(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ｉ）の製造方法であって、前記化合物（Ｉ）が３−ブロモ−６−クロロインデン−１−オンと４，４，５，５−テトラメチル−２−ｄ５−フェニル−［１，３，２］ジオキサボロランとの反応により得られる、化合物（Ｉ）の製造方法。
【化１】
0006290921.tif 000037
【請求項２】
次の工程、
ａ）２，２’−アゾビスイソブチロニトリルおよびＮ−ブロモスクシンイミドを、６−クロロ−１−インダノンを含む溶液に添加する工程と、
ｂ）トリエチルアミンを前記工程ａ）の溶液に添加して、３−ブロモ−６−クロロインデン−１−オンを得る工程と、
ｃ）３−ブロモ−６−クロロインデン−１−オンを分離し、４，４，５，５−テトラメチル−２−ｄ５−フェニル−［１，３，２］ジオキサボロランと適切な触媒および塩基の存在下で反応させて化合物（Ｉ）を得る工程と、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンの存在下で工程ｃ）を行う、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ａ）請求項１に記載の方法により得られた前記化合物（Ｉ）を還元して、６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン−１−オール（ＶＩａ）を得る工程と、
ｂ）化合物（ＶＩａ）を、塩基誘導転位により６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＶＩＩＩａ）に変換する工程と、
を含む方法。
【請求項５】
ａ）請求項１に記載の方法により得られた前記化合物（Ｉ）を、エナンチオ選択的触媒および還元剤の存在下でエナンチオ選択的還元することにより（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン−１−オール（ＶＩＩ）に変換する工程と、
ｂ）化合物（ＶＩＩ）を、塩基誘導転位により（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）に変換する工程と、
を含む方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法により得られた前記化合物（Ｉ）を、触媒の存在下、溶媒中で水素化することにより変換して６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＶＩＩＩａ）を得る工程を含む方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法により得られた前記化合物（Ｉ）を、触媒、および溶媒の存在下、不斉水素化を行うことにより変換して（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）を得る工程を含む方法。
【請求項８】
請求項４〜７のいずれか一項で得られる化合物を、３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダンに変換する方法であって、次の工程、
ａ）（±）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＶＩＩＩ）、６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＶＩＩＩａ）、または（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）を、還元剤の存在下で還元して対応するインダノール、即ち、（±）−ｃｉｓ−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オール（Ｘ）、６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オール（Ｘｂ）または（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オール（Ｘａ）を得る工程と；
ｂ）工程ａ）で得られた前記化合物のいずれかを塩素化して、前記対応する塩素化インダン化合物３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダン（ＸＩ）を得る工程と、
を含む方法。
【請求項９】
請求項８で得られた３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダン（ＸＩ）を、（±）−ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジン、１−（６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジンまたは１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジンの薬学的に許容される塩に変換する方法であって、次の工程、
ａ）２，２−ジメチルピペラジン、または後で（±）−ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジン、１−（６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジン、もしくは１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジンの３，３−ジメチルピペラジン部分に変化し得る化合物と反応させる工程と；
ｂ）対応する酸を添加することにより、前記薬学的に許容される塩を生成し、任意選択により沈殿させる工程と；
を含む方法。
【請求項１０】
請求項９で得られる（±）−ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジン、１−（６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジンまたは１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジンの薬学的に許容される塩を、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジンの薬学的に許容される塩に変換する方法であって、次の工程 
ａ）活性メチル−ｄ３供与体および塩基の存在下でアルキル化する工程と、
ｂ）沈殿させ、および、対応する酸を添加することによる、任意選択の前記薬学的に許容される塩の工程と；
を含む方法。
【請求項１１】
請求項８で得られた、前記３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダンを、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジンの薬学的に許容される塩に変換する方法であって、
ａ）３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダンを、ビス−２，２，２−トリフルオロ酢酸１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジン、または後で４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジンの１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジン部分に変化し得る化合物と求核置換反応させる工程と；
ｂ）沈殿させ、および、対応する酸を添加することによる、任意選択の前記薬学的に許容される塩の工程と；
を含む方法。
【請求項１２】
前記３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダンが、（±）−ｃｉｓ−３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダンまたは（１Ｓ，３Ｓ）−３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダンを含む、請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記還元剤がＮａＢＨ４を含む、請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記触媒がトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライドを含み、前記溶媒が酢酸エチルを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
前記触媒がロジウム塩およびキラルホスフィン配位子を含み、前記溶媒が酢酸エチルを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
前記活性メチル−ｄ３供与体がヨウ化メチル−ｄ３を含み、前記塩基が水酸化カリウムを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記塩素化が、塩化チオニルの存在下で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１８】
重水素（Ｄ）の代わりに水素（Ｈ）を含む前記化合物と前記反応を行い、このようにして対応する非重水素化化合物を得る、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン、この化合物の使用、およびこの化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症治療用の重水素化１−ピペラジノ−３−フェニルインダン類が、米国特許出願第１３／５２７，３６４号明細書に開示された。米国特許出願第１３／５２７，３６４号明細書はまた、６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オンを経て特定の重水素化１−ピペラジノ−３−フェニルインダン類を得る方法も開示している。しかし、開示されたラセミ体の６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オンと鏡像異性的に純粋な６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オンの合成経路は両方とも、高添加量のキラルロジウム触媒またはキラルパラジウム触媒の使用によるものであり、不経済である。従って、ラセミ体の６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オンと鏡像異性的に純粋な６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オンの新規な合成方法が望ましく、本明細書では化合物６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）を経て進行する合成方法について記載する。
【０００３】
Ｃｌａｒｋ，Ｗ．Ｍ．らはＯｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒ，１９９９，Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１８３９−１８４２で、鈴木法を用いてインデノン環のＣ（５）位またはＣ（６）位に電子吸引基（Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２）を有する３−アリールインデノン類、例えば、６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（Ｉ）の製造を試みたが、所望の生成物を認識可能な量で得ることはできなかった。対照的に、本発明は、鈴木法によるこのような３−アリールインデノン類、例えば、６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（Ｉ）の適切な製造について記載する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、化合物６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）
【化１】
0006290921.tif 000002
および、（Ｉ）を得るための合成経路を開示する。別の態様では、本発明は、ラセミ体の６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＶＩＩＩ）または（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）を得るための６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）の使用を開示する。
【０００５】
さらに本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジンおよびその薬学的に許容される塩を得るための６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）の使用を開示する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
化合物のリスト
（Ｉ）：６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン
（ＩＩ）：６−クロロ−１−インダノン
（ＩＩＩ）：３−ブロモ−６−クロロインデン−１−オン
（ＩＶ）：６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン
（Ｖ）：５−クロロ−１−インダノン
（ＶＩ）：（±）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン−１−オール
（ＶＩａ）  ６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン−１−オール
（ＶＩＩ）：（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン−１−オール
（ＶＩＩＩ）：（±）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン
（ＶＩＩＩａ）：６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン
（ＩＸ）：（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン
（Ｘ）：（±）−ｃｉｓ−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オール
（Ｘａ）：（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オール
（Ｘｂ）：６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オール
（ＸＩ）：（±）−ｃｉｓ−３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダン
（ＸＩａ）：（１Ｓ，３Ｓ）−３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダン
（ＸＩｂ）：３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダン
（ＸＩＩ）：マレイン酸（±）−ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジン
（ＸＩＩａ）：マレイン酸１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジン
（ＸＩＩｂ）：１−（６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジンの薬学的に許容される塩
（ＸＩＩＩ）：コハク酸（±）−ｔｒａｎｓ−４−（６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジン
（ＸＩＩＩａ）：４−（６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジン
（ＸＩＶ）：Ｌ−（＋）−酒石酸４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジン
（ＸＶ）：フマル酸４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジン
（ＸＶａ）４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジンの薬学的に許容される塩
（ＸＶＩ）：ビス−２，２，２−トリフルオロ酢酸１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジン
（ＸＶＩＩ）：２，２−ジメチルピペラジン
（ＸＶＩＩＩ）：３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ヘミ−Ｄ，Ｌ−酒石酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ＸＩＸ）：（Ｅ）−１−（６−クロロ−３−フェニル（ｄ５）−１Ｈ−インデン−１−イリデンメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
【０００７】
本発明は、化合物（Ｉ）
【化２】
0006290921.tif 000003
およびこの化合物を製造するための合成経路、ならびに４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジンおよび４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジンの薬学的に許容される塩を製造するための化合物（Ｉ）の使用を提供する。
【０００８】
本発明は、化合物（ＩＩＩ）の合成を含む第１の工程の後、（ＩＩＩ）をアリールボロン酸またはそのエステル、例えば、４，４，５，５−テトラメチル−２−ｄ５−フェニル−［１，３，２］ジオキサボロランと、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、および、例えば、リン酸カリウムなどの塩基の存在下で反応させる第２の工程を行うことにより化合物（Ｉ）の合成を達成する方法を開示する。
【０００９】
本発明は、化合物（ＩＶ）から、エナミン（ＸＩＸ）を、例えば、過ヨウ素酸塩の存在下で酸化することにより化合物（Ｉ）の合成を達成する方法をさらに開示する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、次の経路のいずれかにより化合物（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）を製造するための化合物（Ｉ）の使用を開示する。
（１）還元後、転位を行って化合物（ＶＩＩＩ）を得る（下記のスキーム１の経路ＢおよびＤ２）
（２）エナンチオ選択的還元の後、転位を行って化合物（ＩＸ）を得る（下記のスキーム１の経路ＣおよびＥ１）
（３）水素化して化合物（ＶＩＩＩ）を得る（下記のスキーム１の経路Ｄ１）
（４）有機触媒不斉水素移動を行って化合物（ＩＸ）を得る（下記のスキーム１の経路Ｅ２）
（５）不斉水素化を行って化合物（ＩＸ）を得る（下記のスキーム１の経路Ｅ３）。
【００１１】
本発明のこれらの合成経路は次のように要約することができる：
【化３】
0006290921.tif 000004
【００１２】
別の態様では、本発明は、化合物（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）を経て化合物（ＸＩＶ）を製造するための、上記で開示したように得られる化合物（ＶＩＩＩ）の使用（スキーム２の経路ＡおよびＢ）を開示する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、化合物（Ｘａ）および（ＸＩａ）を経て化合物（ＸＶ）または化合物（ＸＩＶ）を製造するための、上記で開示したように得られる化合物（ＩＸ）の使用を開示する（スキーム２の経路Ｃ）。
【００１４】
別の態様では、本発明は、化合物（Ｘａ）、（ＸＩａ）および（ＸＩＩａ）を経て化合物（ＸＶ）または化合物（ＸＩＶ）を製造するための、上記で開示したように得られる化合物（ＩＸ）の使用を開示する（スキーム２の経路ＡおよびＢ）。
【００１５】
別の態様では、本発明は、化合物（ＸＶＩＩ）から化合物（ＸＶＩＩＩ）を経る化合物（ＸＶＩ）の製造を開示する（スキーム２）。
【００１６】
本発明の合成経路は次のように要約することができる：
【化４】
0006290921.tif 000005
【００１７】
本発明を次の非限定例で説明する。
【００１８】
本発明の実施形態
特記しない限り、下記の実施形態の化合物のいずれかについて言及する場合、それは鏡像異性的に純粋な化合物または任意の比での鏡像異性体の混合物を包含する。例えば、化合物（ＶＩＩＩａ）６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オンは、（ＶＩＩＩａ）のラセミ混合物、即ち、（±）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン、および任意の比での（ＶＩＩＩａ）の鏡像異性体を指す。
【００１９】
第１の実施形態（Ｅ１）では、本発明は構造（Ｉ）を有する化合物（式（Ｉ）の化合物または化合物（Ｉ）とも称される）に関する。
【化５】
0006290921.tif 000006
【００２０】
（Ｅ２）では、（Ｅ１）の化合物（Ｉ）は、３−ブロモ−６−クロロインデン−１−オン（ＩＩＩ）とフェニル−ｄ５のボロン酸またはそのエステルとの反応から得られる。
【００２１】
（Ｅ２）の別の実施形態（Ｅ３）では、化合物（ＩＩＩ）は、出発物質である（ＩＩ）から得られる。
【００２２】
（Ｅ３）の別の実施形態（Ｅ４）では、化合物（Ｉ）の合成は、次の工程：
１．例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルおよびＮ−ブロモスクシンイミドを、６−クロロ−１−インダノン（ＩＩ）を含む溶液に添加することにより化合物（ＩＩ）を臭素化する工程と、
２．例えば、トリエチルアミンなどの塩基を工程１の溶液に添加することにより塩基誘導脱離を行い、３−ブロモ−６−クロロインデン−１−オン（ＩＩＩ）を得る工程と、
３．工程２で得られた３−ブロモ−６−クロロインデン−１−オン（ＩＩＩ）を任意選択により分離し、フェニル−ｄ５ボロン酸またはそのエステル、例えば、４，４，５，５−テトラメチル−２−ｄ５−フェニル−［１，３，２］ジオキサボロランと、適切な触媒および塩基の存在下で反応させて化合物（Ｉ）を得る工程と、
を含む。
【００２３】
（Ｅ１）の一実施形態（Ｅ５）では、化合物（Ｉ）の合成は次の工程：
１．有機金属種（一ハロゲン化ベンゼン−ｄ５から得られる）と５−クロロ−１−インダノン（Ｖ）とを反応させた後、脱水を行うことにより６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン（ＩＶ）を合成する工程と、
２．６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン（ＩＶ）を反応させて化合物（ＸＩＸ）を得、さらにそれを酸化開裂して化合物（Ｉ）を得る工程と、
を含む。
【００２４】
（Ｅ５）の一実施形態（Ｅ６）では、
１．ブロモベンゼン−ｄ５、マグネシウムおよび５−クロロ−１−インダノン（Ｖ）のグリニャール反応の後、脱水を行うことにより６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン（ＩＶ）を合成する工程と、
２．６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン（ＩＶ）を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンと反応させた後、生成した化合物（ＸＩＸ）を酸化開裂して化合物（Ｉ）を得る工程と、
を含む方法により化合物（Ｉ）を得る。
【００２５】
（Ｅ５）および（Ｅ６）の別の実施形態（Ｅ７）では、化合物（Ｉ）の合成における酸化開裂は、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウム、オゾン、二クロム酸カリウム、二クロム酸ナトリウム、一重項酸素およびｍ−クロロ過安息香酸からなる群から選択される酸化剤の使用により行われる。
【００２６】
（Ｅ７）の特定の実施形態（Ｅ８）では、酸化開裂はメタ過ヨウ素酸ナトリウムの使用により行われる。
【００２７】
一実施形態（Ｅ９）では、（Ｅ１）の化合物（Ｉ）を還元して（ＶＩａ）、特に（±）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン−１−オール（ＶＩ）を得る。
【００２８】
（Ｅ９）の別の実施形態（Ｅ１０）では、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素リチウム、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、リチウムトリアセトキシボロハイドライド、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化トリエチルホウ素リチウムからなる群から選択される還元剤の存在下で還元を行う。
【００２９】
（Ｅ１０）の特定の実施形態（Ｅ１１）では、水素化ジイソブチルアルミニウムの存在下で還元を行う。
【００３０】
一実施形態（Ｅ１２）では、（Ｅ９）の化合物（ＶＩａ）を塩基誘導転位により（ＶＩＩＩａ）に、特に（±）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＶＩＩＩ）に変換する。
【００３１】
一実施形態（Ｅ１３）では、（Ｅ１）の化合物（Ｉ）をエナンチオ選択的還元により（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン−１−オール（ＶＩＩ）に変換する。
【００３２】
（Ｅ１３）の特定の実施形態（Ｅ１４）では、エナンチオ選択的触媒と、鏡像異性的に純粋な２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、ｏ−トルイル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、２−ブチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、Ａｌｐｉｎｅ−Ｂｏｒａｎｅ（登録商標）およびＢ−クロロジイソピノカンフェイルボランからなる群から選択される還元剤との存在下でエナンチオ選択的還元を行う。
【００３３】
（Ｅ１４）の特定の実施形態（Ｅ１５）では、鏡像異性的に純粋な２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの存在下でエナンチオ選択的還元を行う。
【００３４】
（Ｅ１３）〜（Ｅ１５）の一実施形態（Ｅ１６）では、化合物（ＶＩＩ）を塩基誘導転位により（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）に変換する。
【００３５】
（Ｅ１２）および（Ｅ１６）のいずれかの別の実施形態（Ｅ１７）では、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドからなる群から選択される好適な塩基の存在下で塩基誘導転位を行う。
【００３６】
（Ｅ１７）の特定の実施形態（Ｅ１８）では、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの存在下で塩基誘導転位を行う。
【００３７】
一実施形態（Ｅ１９）では、（Ｅ１）の化合物（Ｉ）を好適な触媒の存在下、好適な溶媒中で水素化することにより変換して（ＶＩＩＩａ）、特に（±）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＶＩＩＩ）を得る。
【００３８】
（Ｅ１９）の特定の実施形態（Ｅ２０）では、化合物（Ｉ）をトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライドの存在下で化合物（ＶＩＩＩ）に変換する。
【００３９】
（Ｅ１９）の特定の実施形態（Ｅ２１）では、溶媒は酢酸エチルである。
【００４０】
一実施形態（Ｅ２２）では、（Ｅ１）の化合物（Ｉ）を好適な触媒の存在下、好適な溶媒中で不斉水素化することにより（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）に変換する。
【００４１】
（Ｅ２２）の別の実施形態（Ｅ２３）では、ロジウム塩の存在下で、化合物（Ｉ）の不斉水素化を行う。
【００４２】
（Ｅ２２）および（Ｅ２３）のいずれかの別の実施形態（Ｅ２４）では、キラルホスフィン配位子の存在下で（Ｉ）の不斉水素化を行う。
【００４３】
（Ｅ２３）の特定の実施形態（Ｅ２５）では、ロジウム塩は、トリフルオロメタンスルホン酸ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）、テトラフルオロホウ酸ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）、テトラフルオロホウ酸ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）、およびテトラキス［（ビス（３，５−トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）からなる群から選択される。
【００４４】
（Ｅ２４）の特定の実施形態（Ｅ２６）では、キラルホスフィン配位子は、（Ｒ）−（−）−５，５’−ビス［ジ（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（（Ｒ）−ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）、（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン（（Ｓ）−Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ）および（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−［２．２］−パラシクロファン（（Ｓ）−ＤＭ−Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ）からなる群から選択される。
【００４５】
（Ｅ２２）の特定の実施形態（Ｅ２７）では、溶媒は酢酸エチルである。
【００４６】
一実施形態（Ｅ２８）では、実施形態（Ｅ１２）および（Ｅ１９）のいずれかの化合物（ＶＩＩＩ）を（Ｘｂ）に、特に（±）−ｃｉｓ−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オール（Ｘ）変換する。
【００４７】
実施形態（Ｅ１６）〜（Ｅ１８）および（Ｅ２２）〜（Ｅ２７）のいずれかの一実施形態（Ｅ２９）では、（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）を（１Ｓ，３Ｓ）−ｃｉｓ−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オール（Ｘａ）に変換する。
【００４８】
（Ｅ２８）の一実施形態（Ｅ３０）では、（Ｘｂ）を塩素化することにより（ＸＩｂ）に、特に（±）−ｃｉｓ−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オール（Ｘ）を塩素化することにより（±）−ｃｉｓ−３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダン（ＸＩ）に変換する。
【００４９】
（Ｅ２９）の一実施形態（Ｅ３１）では、（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オール（Ｘａ）を塩素化することにより（１Ｓ，３Ｓ）−３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダン（ＸＩａ）に変換する。
【００５０】
（Ｅ３０）および（Ｅ３１）のいずれかの別の実施形態（Ｅ３２）では、塩化チオニル、オキシ塩化リンおよび五塩化リンからなる群から選択される試薬の存在下で塩素化を行う。
【００５１】
（Ｅ３２）の特定の実施形態（Ｅ３３）では、塩化チオニルの存在下で塩素化を行う。
【００５２】
（Ｅ３０）の一実施形態（Ｅ３４）では、３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダン（ＸＩｂ）を、２，２−ジメチルピペラジンまたは後で（ＸＩＩｂ）の３，３−ジメチルピペラジン部分に変化し得る化合物と求核置換反応させることにより（ＸＩＩｂ）に変換する；特に（ＸＩ）を、２，２−ジメチルピペラジンまたは後で（ＸＩＩ）の３，３−ジメチルピペラジン部分に変化し得る化合物と求核置換反応させることにより（ＸＩＩ）に変換する。（Ｅ３１）の一実施形態（Ｅ３５）では、（１Ｓ，３Ｓ）−３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダン（ＸＩａ）を、２，２−ジメチルピペラジンまたは後で化合物（ＸＩＩａ）の３，３−ジメチルピペラジン部分に変化し得る化合物と求核置換反応させることにより化合物（ＸＩＩａ）に変換する。（Ｅ３４）および（Ｅ３５）のいずれかの別の実施形態（Ｅ３６）では、塩基の存在下、２，２−ジメチルピペラジンとの求核置換反応を行う。
【００５３】
（Ｅ３６）の特定の実施形態（Ｅ３７）では、塩基は、炭酸塩、例えば、炭酸カリウムである。
【００５４】
一実施形態（Ｅ３８）では、化合物（ＸＩＩ）をアルキル化することにより化合物（ＸＩＩＩ）に変換する。
【００５５】
一実施形態（Ｅ３９）では、化合物（ＸＩＩａ）をアルキル化することにより（ＸＩＶ）または（ＸＶ）などの化合物（ＸＶａ）に変換する。
【００５６】
（Ｅ３８）および（Ｅ３９）のいずれかの別の実施形態（Ｅ４０）では、活性メチル−ｄ３供与体および塩基の存在下でアルキル化を行う。
【００５７】
（Ｅ４０）の特定の実施形態（Ｅ４１）では、活性メチル供与体は、ヨウ化メチル−ｄ３、臭化メチル−ｄ３および硫酸ジメチル−ｄ６からなる群から選択される。
【００５８】
（Ｅ４０）および（Ｅ４１）のいずれかの特定の実施形態（Ｅ４２）では、活性メチル供与体はヨウ化メチル−ｄ３である。
【００５９】
（Ｅ４０）の特定の実施形態（Ｅ４３）では、塩基は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、ならびにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される。
【００６０】
（Ｅ４０）および（Ｅ４３）のいずれかの特定の実施形態（Ｅ４４）では、塩基は水酸化カリウムである。一実施形態（Ｅ４５）では、（Ｅ３１）の（１Ｓ，３Ｓ）−３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダン（ＸＩａ）を、化合物（ＸＶＩ）または後で化合物（ＸＩＶ）もしくは化合物（ＸＶ）の１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジン部分に変化し得る化合物と求核置換反応させることにより化合物（ＸＩＶ）または（ＸＶ）に変換する。
【００６１】
（Ｅ４５）の別の実施形態（Ｅ４６）では、塩基の存在下で化合物（ＸＶＩ）との求核置換反応を行う。
【００６２】
（Ｅ４６）の特定の実施形態（Ｅ４７）では、塩基は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、ならびにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される。
【００６３】
（Ｅ４７）の特定の実施形態（Ｅ４８）では、塩基は炭酸カリウムである。
【００６４】
（Ｅ４６）の特定の実施形態（Ｅ４９）では、化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＸＶＩＩ）から化合物（ＸＶＩＩＩ）を経て得られる。
【００６５】
前述の実施形態のいずれかの一実施形態（Ｅ５０）では、重水素（Ｄ）の代わりに水素（Ｈ）を含む化合物との反応を行い、このようにして対応する非重水素化化合物を得る。
【００６６】
実施形態（Ｅ３４）、（Ｅ３５）、（Ｅ３８）、（Ｅ３９）、（Ｅ４５）および（Ｅ５０）のいずれかの一実施形態（Ｅ５１）では、化合物（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の薬学的に許容される他の任意の塩が得られるように反応を行ってもよい。
【００６７】
定義
鏡像体過剰率は、各鏡像異性体のモル分率の絶対差として定義される。
【００６８】
鏡像体過剰率％は、次のように算出される
（（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ））＊１００％
（式中、ＲおよびＳは混合物中の鏡像異性体の各モル分率であり、Ｒ＋Ｓ＝１となっている）。
【００６９】
次の非限定的な実施例で本発明を説明する。
【００７０】
本明細書に記載の化合物は、化合物の任意の形態、例えば、遊離塩基、その薬学的に許容される塩、例えば、コハク酸塩、酒石酸塩、特にＬ−（＋）−酒石酸塩、およびマロン酸塩などの薬学的に許容される酸付加塩、遊離塩基またはその塩の水和物または溶媒和物、ならびに無水物の形態、非晶形、結晶形、ならびに溶液を示すものとする。
【００７１】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。酸付加塩には無機酸の塩と有機酸の塩が含まれる。好適な無機酸の代表例としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、および硝酸等が挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、および８−ハロテオフィリン類、例えば、８−ブロモテオフィリン等が挙げられる。
【００７２】
特記しない限り、本願に開示する化合物のいずれかについて言及する場合、それは鏡像異性的に純粋な化合物および任意の比での鏡像異性体の混合物を包含する。
【実施例】
【００７３】
実験
一般的実験
特記しない限り、反応は全て窒素下で行った。反応は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析および／またはＬＣ−ＭＳで監視した。試薬は全て購入し、さらに精製することなく使用した。スポットは、紫外（ＵＶ）光（２５４ｎｍ）を照射することにより、またはホスホモリブデン酸（ＰＭＡ）の５％ｗ／ｗエタノール溶液または塩基性過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）水溶液を付けた後、加熱することにより可視化した。Ｍｅｒｃｋ  Ｃ６０（４０〜６３μｍ、２３０〜２４０メッシュ）シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを行った。２５０、５００または６００ＭＨｚ（１Ｈ  ＮＭＲ）でＮＭＲスペクトルを記録し、残留溶媒ピークに対して較正を行った。ＮＭＲデータに関して次の略称を使用する：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｍ、多重項。結合定数は、最も近い０．５Ｈｚ単位の数に丸めてある。鏡像体過剰率はキラルＨＰＬＣにより求めた。
【００７４】
ラセミ化合物の分割は、例えば、国際公開第１２／０９３１６５号パンフレットおよび国際公開第１１／００３４２３号パンフレットに開示するように行うことができる。
【００７５】
ＬＣ−ＭＳ法
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍカラム；２．１×５０ｍｍ、水＋０．１％ギ酸（Ａ）とアセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸（Ｂ）とからなる２液グラジエントの流量１．２ｍＬ／分で６０℃にて操作。２５４ｎｍでＵＶ検出。
【００７６】
キラルＨＰＬＣ法
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５μ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２カラム；２５０×４．６ｍｍ、ｎ−ヘキサン：イソプロパノール：ジエチレンアミン、９０：１０：０．１の流量０．５ｍＬ／分または１．０ｍＬ／分で３０℃にて操作。２２０ｎｍでＵＶ検出。
【００７７】
ＨＰＬＣ法
方法１：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｒｐ−１８ｅ  ２μカラム；１００×４．６ｍｍ、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ３に調節した、水：トリエチルアミン：アセトニトリル、１０００：５．５：１０００の流量２．０ｍＬ／分で３０℃にて操作。２５４ｎｍでＵＶ検出。
【００７８】
方法２：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ  ３．５μカラム；１５０×４．６ｍｍ、流量１．０ｍＬ／分で４０℃にて操作。２２０ｎｍでＵＶ検出。移動相Ａ：水＋トリフルオロ酢酸＝１０００＋０．５ｍＬ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋トリフルオロ酢酸＝１０００＋０．５ｍＬ。勾配：０分：Ａ９０％、Ｂ１０％；２０分：Ａ５％、Ｂ９５％；２５分：Ａ５％、Ｂ９５％；２５．１分：Ａ９０％、Ｂ１０％；３０分：Ａ９０％、Ｂ１０％。
【００７９】
方法３：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ３．０μカラム；１５０×４．６ｍｍ、流量１．０ｍＬ／分で４０℃にて操作。２２０ｎｍでＵＶ検出。移動相Ａ：２５ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４：アセトニトリル＝４０：６０；移動相Ｂ：水：アセトニトリル＝１０：９０。勾配：０分：Ａ１００％、Ｂ０％；３２分：Ａ１００％、Ｂ０％；３５分：Ａ５０％、Ｂ５０％；３７分：Ａ５０％、Ｂ５０％；３９分：Ａ１００％、Ｂ０％；４０分：Ａ１００％、Ｂ０％。
【００８０】
ＧＣ法
Ｒｔｘ−５アミン、０．５μ；３０ｍ×０．２５ｍｍ、ヘリウムの流量１ｍＬ／分。ＦＩＤ検出（２５０℃）。勾配：０分：５０℃；９分：１４０℃；１１分：１４０℃：２４０℃；２３分  ２４０℃；２６分：３００℃；２８分：３００℃。
【００８１】
本発明の化合物の合成
Ａ．６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）の合成
スキーム３：
【化６】
0006290921.tif 000007
Ａ１．鈴木反応（スキーム３、経路Ａ１）による合成：
３−ブロモ−６−クロロインデン−１−オン（ＩＩＩ）の合成
６−クロロ−１−インダノン（ＩＩ）（１００．０ｇ、６００．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．００Ｌ）溶液に２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（９．８６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２２４．３ｇ、１．２６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を急速に加熱還流した。３０分還流した後、さらに２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（９．８６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４．５時間還流し続けた。その後、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１２６ｍＬ、９０４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温に加熱した。水（１．０Ｌ）を添加した。混合物を１５分間激しく撹拌した。撹拌を停止し、吸引により水層を除去した。新しい水（１．０Ｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、吸引により水層を分離した。有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）と共に分液漏斗でさらに振盪した。
【００８２】
有機層を分離し、ＭｇＳＯ４および活性炭と共に３０分間撹拌した。混合物をセライト層で濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固した。これにより、粗３−ブロモ−６−クロロインデン−１−オン（ＩＩＩ）（１９０ｇ）を固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【００８３】
６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）の合成
上記の粗３−ブロモ−６−クロロインデン−１−オン（ＩＩＩ）に、酢酸パラジウム（５．７８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３．５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ｄ５−フェニル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１１６ｇ、５６６ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（１．５０Ｌ）を室温で添加した。水（７５０ｍＬ）およびリン酸カリウム（１１５ｇ、５４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間激しく撹拌した。暗色のほぼ黒色の溶液が生成した。ヘプタン（０．７０Ｌ）を添加した。次いで、有機相を水（１．０Ｌ）および飽和食塩水（０．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。これにより、粗６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）を暗色の固体として得た。粗６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）をヘプタン−ＥｔＯＡｃ（２：１）混合物に溶解し、溶液をシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固した。残渣を、沸騰ヘプタンに溶解し、熱濾過し、室温に徐冷することによりヘプタンから再沈殿させて、６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）（７５．８ｇ、５２％）を暗色の橙色固体として得、ＬＣ−ＭＳ分析による純度は９５％であった。
【００８４】
６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）の分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δＨ  ６．０４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δＣ  １２２．７，１２３．１，１２３．５，１２７．２（ｔ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ），１２８．７（ｔ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ），１３０．６（ｔ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ），１３２．２，１３２．６，１３４．２，１３４．４（ｔ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ），１３５．７，１４２．１，１６２．８；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＰＩ）：Ｃ１５Ｈ５Ｄ５ＣｌＯ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｅ計算値２４６．１、実測値２４６．１．
【００８５】
Ａ２．酸化（スキーム３、経路Ａ２）による合成：
実施例１：
６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン（ＩＶ）の合成
マグネシウム（４．４３ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）懸濁液にＲｅｄ−Ａｌ（０．５０ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ、トルエン中６５％ｗ／ｗ）を添加した。ブロモベンゼン−ｄ５（２９．３ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を少量（約５ｍｌ）、室温で添加した。混合物を穏やかに加熱する（４０〜５０℃）ことにより、反応を開始させた。反応の開始は発熱により検出され、安定した還流を維持するように残りのブロモベンゼン−ｄ５溶液を滴下したが、その終了には３５分かかった。その後、混合物を１．５時間加熱還流した。得られた混合物を室温に冷却し、過剰のマグネシウムから（カニューレを使用して）溶液をデカントした。溶液に５−クロロ−１−インダノン（Ｖ）（２０．０ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を３０分間かけて添加し、それにより温度を５０℃未満に保った（外部加熱または冷却なし）。添加終了後、反応混合物を１時間撹拌した（外部加熱または冷却なし）。反応混合物の温度を５０℃未満に維持しながら、濃硫酸（１３．３ｍＬ、９６％ｗ／ｗ）を非常にゆっくり慎重に添加した。添加が終了した後、水（１２５ｍＬ）を添加した。ＴＨＦの大部分を減圧蒸発させることにより除去した。残りの水性混合物をヘプタンで２回（２×１００ｍＬ）抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４および活性炭と共に２０分間激しく撹拌し、セライト層で濾過した。濾液を蒸発乾固した。残渣をエタノールと共に減圧下で乾固するまで共蒸発（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）させて、大部分のヘプタンを共沸留去した。これにより粗６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン（ＩＶ）（２６．７ｇ）を固体として得た。粗生成物を、最小量の沸騰エタノールに溶解し、撹拌しながら５℃に徐冷することによりエタノールから再沈殿させて、６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン（ＩＶ）（２０．５ｇ、７４％）を、黄色味を帯びた固体として得、ＬＣ−ＭＳ分析による純度は９９％であった。
【００８６】
６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン（ＩＶ）の分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δＨ  ３．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δＣ  ３８．１，１２１．２，１２４．６，１２６．５，１２７．３（ｔ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ），１２７．４（ｔ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ），１２８．３（ｔ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ），１３１．１，１３１．２，１３５．６，１４２．６，１４４．７，１４６．６；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＰＩ）：Ｃ１５Ｈ６Ｄ５Ｃｌ（Ｍ＋）のｍ／ｅ計算値２３１．１、実測値２３１．１．
【００８７】
６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）の合成
６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン（３．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４．３０ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を４５℃で２．５時間加熱した。水（１５．０ｍＬ）、続いてメタ過ヨウ素酸ナトリウム（８．３１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を激しく撹拌しながら６０℃で１．５時間さらに加熱した。混合物をセライト層で濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで十分に洗浄した。合わせた濾液を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をヘプタン−ＥｔＯＡｃ（２０：１）混合物でカラムクロマトグラフィー溶出することにより精製し、６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）（２．８６ｇ、９０％）を黄橙色固体として得、ＬＣ−ＭＳ分析による純度は９７％であった。
【００８８】
化合物（Ｉ）の分析データ（ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ）は上記で報告したものと同じであった。
【００８９】
実施例２：
（Ｅ）−１−（６−クロロ−３−フェニル（ｄ５）−１Ｈ−インデン−１−イリデンメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＸＩＸ）の合成
削り状マグネシウム（５．６０ｇ、２３０ｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（２１．３Ｌ）に懸濁した。イソプロピルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（２５ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を削り状マグネシウムに添加し、削り状マグネシウム懸濁液を撹拌しながら加熱還流した。ブロモベンゼン−ｄ５（３４．２３ｋｇ、２１１ｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（７９．６Ｌ）溶液を削り状マグネシウムに１時間３分かけて添加した。２−ＭｅＴＨＦ（１０．５Ｌ）を添加し、反応を３８分間還流した。次いで、反応を２２℃に冷却した後、２−ＭｅＴＨＦ（１９８Ｌ）に溶解した５−クロロ−１−インダノン（Ｖ）（３２．５ｋｇ、１９５ｍｏｌ）溶液を４２分かけて添加し、その最高温度は４４℃であった。２−ＭｅＴＨＦ（１０．５Ｌ）を添加し、反応を終夜撹拌した。ＨＣｌ水溶液（８０Ｌ、１５％ｗ／ｗ）を反応に添加し、反応を２時間４６分間撹拌した。相を分離し、有機相をＮａＣｌ水溶液（４０Ｌ、１５％ｗ／ｗ）で洗浄した。相を分離し、有機相の体積を蒸留により１７０Ｌに減少させた。反応を３０℃に冷却した後、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３１．０ｋｇ、２６０ｍｏｌ）を添加した。反応を終夜撹拌した後、６℃に冷却した。生じた沈殿物を濾別し、ヘプタンで２回（２×３８Ｌ）洗浄した。得られた固体を５０℃の真空乾燥機で２日間乾燥し、（Ｅ）−１−（６−クロロ−３−フェニル（ｄ５）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（ＸＩＸ）（４８．０ｇ、８６％）を得、そのＨＰＬＣ分析（方法１）による純度は＞９９％であった。
【００９０】
（Ｅ）−１−（６−クロロ−３−フェニル（ｄ５）−１Ｈ−インデン−１−イリデンメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＸＩＸ）の分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δＨ  ３．２６（ｓ，６Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【００９１】
６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）の合成
（Ｅ）−１−（６−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＸＩＸ）（８０３ｇ、２．８０ｍｏｌ）と、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．８０ｇ、８，４０ｍｏｌ）と、ＴＨＦ（３．９Ｌ）と水（３．９Ｌ）との混合物を３０℃で撹拌した。４８分後、反応の発熱により混合物は３６℃に昇温し、反応中、最高温度に達した。反応を３０℃で終夜撹拌した後、２１℃に冷却した。トルエン（２８０ｍＬ）、メタンスルホン酸（５４６ｍＬ）およびヘプタン（４．２Ｌ）を添加し、反応を２９℃に昇温させた。相を分離し、有機相を水（２×４Ｌ）で洗浄した。ヘプタン（４Ｌ）を有機相に添加し、有機相の体積を減圧蒸留（最大４５℃）により３Ｌに減少させた。ＴＨＦ（２８０ｍＬ）およびヘプタン（４Ｌ）を添加し、反応を終夜撹拌した。反応を５℃に２時間冷却した後、生じた沈殿物を濾別し、ヘプタン（２．５Ｌ）で洗浄した。固体を４０℃の真空乾燥機で終夜乾燥し、６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）（５０８ｇ、７４％）を得、そのＨＰＬＣ分析（方法１）による純度は＞９９％であった。
【００９２】
化合物（Ｉ）の分析データ（ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ）は上記に報告したものと同じであった。
【００９３】
Ｂ．（±）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン−１−オール（ＶＩ）の合成
スキーム４：
【化７】
0006290921.tif 000008
６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）（１．００ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、４５分かけて水素化ジイソブチルアルミニウムのＴＨＦ溶液（５．７０ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を−１０℃で撹拌しながら添加した。得られた反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。メタノール（３．０ｍＬ）を−１０℃で添加し、冷却を取り除いた。５分後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）、続いてジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。
【００９４】
残渣を、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（４：１）でカラムクロマトグラフィー溶出することにより精製し、（±）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン−１−オール（ＶＩ）（９０７ｍｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得、そのＬＣ−ＭＳ分析による純度は９８％であった。
【００９５】
（±）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン−１−オール（ＶＩ）の分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δＨ  ５．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δＣ  ７４．８，１２１．７，１２４．３，１２７．０（ｔ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ），１２７．８，１２８．１（ｔ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ），１２８．６（ｔ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ），１３１．１，１３４．１，１３６．５，１４０．２，１４２．４，１５０．５；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＰＩ）：Ｃ１５Ｈ７Ｄ５ＣｌＯ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｅ計算値２４８．１、実測値２４８．２．
【００９６】
Ｃ．（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン−１−オール（ＶＩＩ）の合成
スキーム５：
【化８】
0006290921.tif 000009
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンのＴＨＦ溶液（６１μＬ、６１μｍｏｌ、１．０Ｍ）にＴＨＦ（４．０ｍＬ）、続いてボラン−ＴＨＦ錯体のＴＨＦ溶液（１．３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を添加した。得られた溶液を−１０℃に冷却し、６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）、（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液を１．５時間かけてゆっくり添加した。反応混合物を−１０℃でさらに４５分間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を添加して反応を停止させ、混合物を室温に昇温させた。混合物をシリカゲルと共に共蒸発させた。得られた物質をシリカゲルカラムにロードし、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出することにより（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン−１−オール（ＶＩＩ）（２４３ｍｇ、８０％）を白色固体として得、それはキラルＨＰＬＣ分析により９７％ｅｅであった。
【００９７】
化合物（ＶＩＩ）の分析データ（ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ）は、化合物（ＶＩ）に関して上記に報告したものと同じであった。
【００９８】
Ｄ．（±）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＶＩＩＩ）の合成
Ｄ１．水素化による合成：
スキーム６：
【化９】
0006290921.tif 000010
一般的方法：
６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）（２００ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）とトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライド（７．５ｍｇ、８．１μｍｏｌ）との固体混合物に、溶媒（３．０ｍＬ、詳細については表１を参照）を添加した。得られた溶液を４ｂａｒの水素ガスで、室温で２２時間水素化した。反応混合物を蒸発させてシリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムにロードし、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出することにより（±）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＶＩＩＩ）を得た。得られた化合物（ＶＩＩＩ）をＬＣ−ＭＳで分析したが、詳細については表１を参照されたい。
【００９９】
【表１】
0006290921.tif 000011
【０１００】
実施例：
６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）（２００ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）とトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライド（７．５ｍｇ、８．１μｍｏｌ）との固体混合物にＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を４ｂａｒの水素ガスで、室温で２２時間水素化した。反応混合物を蒸発させてシリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムにロードし、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出することにより（±）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＶＩＩＩ）（１６４ｍｇ、８１％）を得た。
【０１０１】
（±）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（ＶＩＩＩ）の分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δＨ  ２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１９．５Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１９．５Ｈｚ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δＣ  ４４．０，４７．２，１２３．２，１２６．８（ｔ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ），１２７．３（ｔ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ），１２８．７（ｔ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ），１３４．４，１３５．１，１３８．２，１４２．９，１５６．０，２０６．４；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＰＩ）：Ｃ１５Ｈ７Ｄ５ＣｌＯ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｅ計算値２４８．１、実測値２４７．６．
【０１０２】
Ｄ２．転位による合成：
スキーム７：
【化１０】
0006290921.tif 000012
（±）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン−１−オール（ＶＩ）（２００ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）とＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）（４５．３ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（２８１μＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲルと共に共蒸発させた。得られた物質をシリカゲルカラムにロードし、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出することにより、（±）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＶＩＩＩ）（１８８ｍｇ、９４％）を得た。
【０１０３】
化合物（ＶＩＩＩ）の分析データ（ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ）は、上記に報告したものと同じであった。
【０１０４】
Ｅ．（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）の合成
Ｅ１．転位による合成：
スキーム８：
【化１１】
0006290921.tif 000013
（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−インデン−１−オール（ＶＩＩ）（２００ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ、９７％ｅｅ）とＤＡＢＣＯ（４５．３ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（２８１μＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲルと共に共蒸発させた。得られた物質をシリカゲルカラムにロードし、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出することにより（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）（１８８ｍｇ、９４％）を得、それはキラルＨＰＬＣ分析により８０％ｅｅであった。
【０１０５】
化合物（ＩＸ）の分析データ（ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ）は、化合物（ＶＩＩＩ）について上記に報告したものと同じであった。
【０１０６】
Ｅ２．有機触媒不斉水素移動による合成：
スキーム９：
【化１２】
0006290921.tif 000014
一般的方法：
６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）（３００ｍｇ）を溶媒に溶解した溶液に、触媒および還元剤を室温または６０℃で添加した（詳細については表２を参照）。反応混合物を１０〜２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させてシリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムにロードし、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出することにより（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）を得た。
【０１０７】
【表２】
0006290921.tif 000015
【０１０８】
実施例：
触媒４は、等モル量の（Ｒ）−ＴＲＩＰとＬ−バニリンｔｅｒｔ−ブチルエステルとをＥｔ２Ｏ中で混合することにより製造した。生じた沈殿物を濾別し、減圧乾燥させて、触媒４を得た。
【０１０９】
６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と、還元剤６（４０２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）と、触媒４（５７ｍｇ、０．０６１０ｍｍｏｌ）との固体混合物に、Ｂｕ２Ｏを室温で添加した。反応混合物を６０℃で１０時間加熱した。反応混合物をシリカゲルと共に共蒸発させ、シリカゲルカラムにロードし、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（２０：１〜１０：１）で溶出することにより（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）（２８７ｍｇ、９５％）を得、それはキラルＨＰＬＣ分析により４６％ｅｅであった。
【０１１０】
化合物（ＩＸ）の分析データ（ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ）は、化合物（ＶＩＩＩ）について上記に報告したものと同じであった。
【０１１１】
Ｅ３．不斉水素化による合成（スキーム９）：
一般的方法：
金属前駆体と配位子との固体混合物、または触媒に、溶媒を添加した。混合物を室温で３０分間激しく撹拌した後、６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）を溶媒に溶解した溶液を添加した（詳細については表３〜６を参照）。得られた混合物を撹拌しながら４ｂａｒの水素ガスで、室温で１８〜７０時間水素化した。反応混合物をＬＣ−ＭＳおよびキラルＨＰＬＣで直接分析した。生成物（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）の単離は、反応混合物を減圧下で蒸発させ、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（２０：１）を用いてカラムクロマトグラフィー溶出することにより精製する、またはエタノールから再沈殿することにより行うことができた。
【０１１２】
【表３】
0006290921.tif 000016
【０１１３】
【表４】
0006290921.tif 000017
【０１１４】
【表５】
0006290921.tif 000018
【０１１５】
【表６】
0006290921.tif 000019
【０１１６】
【表７】
0006290921.tif 000020
【０１１７】
【表８】
0006290921.tif 000021
【０１１８】
【表９】
0006290921.tif 000022
【０１１９】
【表１０】
0006290921.tif 000023
【０１２０】
【表１１】
0006290921.tif 000024
【０１２１】
【表１２】
0006290921.tif 000025
【０１２２】
【表１３】
0006290921.tif 000026
【０１２３】
【表１４】
0006290921.tif 000027
【０１２４】
実施例１：
（ＮＢＤ）２ＲｈＢＦ４（０．８ｍｇ、２μｍｏｌ）と（Ｓ）−Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ（３．５ｍｇ、６．１μｍｏｌ）との固体混合物に、ＥｔＯＡｃ（酸素非含有、４．０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間激しく撹拌した後、６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）（１．００ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（酸素非含有、３．０ｍＬ）溶液を曇った溶液に添加した。得られた混合物を撹拌しながら４ｂａｒの水素ガスで１８時間水素化した。反応混合物のキラルＨＰＬＣにより分析すると、（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）が生成し、それは８６％ｅｅであることが分かった。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣を最小量の沸騰エタノールに再溶解し、溶液を室温に徐冷した。生じた沈殿物を溶液から濾別し、減圧乾燥させて（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）（７１２ｍｇ、７１％）をオフホワイトの粉末として得、それはキラルＨＰＬＣ分析により９８％ｅｅであった。濾液を冷凍室（−５℃）で冷却し、（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）（６４ｍｇ、６％）得ることにより２回目の収量を得ることができ、それはキラルＨＰＬＣ分析により９３％ｅｅであった。
【０１２５】
化合物（ＩＸ）の分析データ（ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ）は、化合物（ＶＩＩＩ）について上記に報告したものと同じであった。
【０１２６】
実施例２：
［（Ｓ）−Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ］［ＮＢＤ］ＲｈＢＦ４錯体（１７ｍｇ、２０μｍｏｌ）と６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）（１０．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）との固体混合物に、ＥｔＯＡｃ（酸素非含有、１００ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌しながら４ｂａｒの水素ガスで２時間水素化した。キラルＨＰＬＣによる反応混合物の分析から、（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）が生成し、それは８９％ｅｅであることが分かった。反応混合物を活性炭（１ｇ）と共に１時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、残渣を最小量の沸騰エタノールに再溶解し、溶液を室温に徐冷した。生じた沈殿物を溶液から濾別し、減圧乾燥させ、（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）（７．１ｇ、７０％）を得、それはキラルＨＰＬＣ分析により９９％ｅｅであった。
【０１２７】
化合物（ＩＸ）の分析データ（ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ）は、化合物（ＶＩＩＩ）について上記に報告したものと同じであった。
【０１２８】
実施例３：
（ＮＢＤ）２ＲｈＢＦ４（４３５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ（１．３１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）との固体混合物に、ＥｔＯＡｃ（酸素非含有、３００ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間激しく撹拌し、６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インデン−１−オン（Ｉ）（４００ｇ、１．６３ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（酸素非含有、２．７Ｌ）懸濁液に添加した。混合物を２５Ｌオートクレーブに移し、４ｂａｒの水素ガスで、室温で２２時間水素化した。次いで、反応混合物を活性炭（５６ｇ）と混合し、１時間撹拌し、追加のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いてＡｒｂｏｃｅｌ  ＢＣ  ２００（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、エタノール（１．２Ｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱して、均質な溶液を形成し、その後、これを撹拌しながら室温に徐冷し、得られた懸濁液を氷水浴でさらに冷却し、濾過した。沈殿物を、氷冷したエタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１日間減圧乾燥させて（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）（３３９ｇ、８４％）を固体として得、これはキラルＨＰＬＣ分析により９９％ｅｅ、ＬＣ−ＭＳ分析による純度が＞９９％であった。
【０１２９】
化合物（ＩＸ）の分析データ（ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ）は、化合物（ＶＩＩＩ）について上記に報告したものと同じであった。
【０１３０】
Ｆ．（±）−ｃｉｓ−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オール（Ｘ）の合成
スキーム１０：
【化１３】
0006290921.tif 000028
水素化ホウ素ナトリウム（４４３ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１０．０ｍＬ）懸濁液に、（±）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＶＩＩＩ）（１．４５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１０．０ｍＬ）とＴＨＦ（５．０ｍＬ）とに溶解した溶液を−１０℃で添加した。混合物を終夜、室温にゆっくり昇温させた。反応混合物を氷水浴で冷却して温度を室温以下に保ちながら、ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を慎重に添加した。得られた混合物を減圧蒸発することにより濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃで３回（３×３０ｍＬ）抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液をシリカゲルと共に共蒸発させた。得られた物質をシリカゲルカラムにロードし、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出することにより、（±）−ｃｉｓ−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オール（Ｘ）（１．４３ｇ、９８％）をオフホワイトの固体として得、これは１Ｈ  ＮＭＲ分析によるｃｉｓ：ｔｒａｎｓ比が９７：３、ＬＣ−ＭＳ分析による純度が９７％であった。
【０１３１】
（±）−ｃｉｓ−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オール（Ｘ）の分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δＨ  １．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δＣ  ４７．３，４７．８，７４．７，１２４．１，１２６．３，１２６．４，１２８．０，１２８．５，１２９．３，１３３．２，１４３．６，１４４．１，１４７．２；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＰＩ）：Ｃ１５Ｈ９Ｄ５ＣｌＯ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｅ計算値２５０．１、実測値２５０．０．
【０１３２】
Ｇ．（±）−ｃｉｓ−３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダン（ＸＩ）を経た、マレイン酸（±）−ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジン（ＸＩＩ）の合成
スキーム１１：
【化１４】
0006290921.tif 000029
塩化チオニル（２．０１ｋｇ、１６．９ｍｏｌ）とＴＨＦ（７．２ｋｇ）を混合し、混合物を１０〜１５℃に冷却した。（±）−ｃｉｓ−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オール（Ｘ）（２．７６ｋｇ、１１．１ｍｏｌ）のＴＨＦ（７．２ｋｇ）溶液をゆっくり添加し、終了後、ＴＨＦ（５．９ｋｇ）を添加した。反応混合物を１５℃で約９０時間撹拌した。水（１６．７ｋｇ）を１１℃に冷却し、反応混合物にゆっくり添加し、その後、ＮａＯＨ水溶液（７．８ｋｇ、２７．７％ｗ／ｗ）をゆっくり添加した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｋｇ）を添加した。混合物を２０〜４０分間撹拌した。相を分離し、有機相を蒸留により体積約６Ｌに減少させた。ＭＩＢＫ（１６ｋｇ）を添加し、蒸留により体積を約８Ｌに減少させて化合物（ＸＩ）の溶液を得た。炭酸カリウム（１．５８ｋｇ、１１．４ｍｏｌ）、２，２−ジメチルピペラジン（１．６９ｋｇ、１４．８ｍｏｌ）およびＭＩＢＫ（１３．６ｋｇ）を添加した。反応混合物を９０〜９５℃で３５時間撹拌した。室温に冷却した後、水（１１ｋｇ）を添加し、混合物を３０〜６０分間撹拌した。相を分離した。水（１３．７ｋｇ）を有機相に添加し、混合物を３０〜６０分間ゆっくり撹拌した。相を分離し、有機相をブランク濾過（ｂｌａｎｋ  ｆｉｌｔｅｒｅｄ）した。ＭＩＢＫ（５ｋｇ）、水（７．８ｋｇ）およびＨＣｌ水溶液（５．９ｇ、３６％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を５０℃で３０〜６０分間撹拌した。相を分離し、ＭＩＢＫ（８ｋｇ）を水相に添加し、混合物を１０〜１５℃に冷却した。この混合物に、ＭＩＢＫ（３．５ｋｇ）とＮＨ３水溶液（７．８ｋｇ、２５％ｗ／ｗ）との混合物をゆっくり添加し、反応混合物を２０〜２５℃で６０〜９０分間撹拌した。相を分離し、有機相を水（１０．５ｋｇ）で洗浄した。有機相を蒸留により８Ｌに減少させた。マレイン酸（１．１９ｋｇ、１０．３ｍｏｌ）およびＭＩＢＫ（９ｋｇ）を添加し、その後、反応混合物を７５〜８０℃に昇温させた。１０〜１５℃に冷却した後、沈殿物を濾別し、ＭＩＢＫ（１０ｋｇ）で洗浄した。固体を５０℃の真空乾燥機で約２０時間乾燥し、マレイン酸（±）−ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジン（ＸＩＩ）（３．４７ｋｇ、６８％）を得た。
【０１３３】
マレイン酸（±）−ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジン（ＸＩＩ）の分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ  １．３１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，８．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｂｓ，１Ｈ），３．１６（ｂｓ，２Ｈ），３．３７（ｂｓ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ，マレイン酸），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｂｓ，２Ｈ）．
【０１３４】
Ｈ．コハク酸（±）−ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジン（ＸＩＩＩ）の合成
スキーム１２：
【化１５】
0006290921.tif 000030
化合物（ＸＩＩ）（１．１ｋｇ、２．３８ｍｏｌ）、ＴＢＭＥ（１１Ｌ）、水（１．８Ｌ）およびＮＨ３水溶液（１Ｌ、２５％ｗ／ｗ）を１〜２時間撹拌した。相を分離し、有機相を水（２×２Ｌ）で洗浄した。ＫＯＨ水溶液（２５４ｇ、３．８５ｍｏｌ、８５％ｗ／ｗ）および水（１．５Ｌ）を有機相に添加した後、ヨウ化メチル−ｄ３（４５０ｇ、３．１１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０〜２５℃で１６〜２４時間撹拌した。水（２Ｌ）を添加し、沈殿した副生成物を濾別した。水（０．８Ｌ）およびＮＨ３水溶液（０．２Ｌ、２５％ｗ／ｗ）を濾液に添加し、混合物を２０〜４０分間撹拌した。相を分離し、有機相を水（２Ｌ）で洗浄した。相を分離し、塩化アセチル（３８ｇ、０．４８ｍｏｌ）を有機相に添加し、それを２０〜４０分間撹拌した。水（０．８Ｌ）およびＮＨ３水溶液（０．２Ｌ、２５％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を２０〜４０分間撹拌した。相を分離し、有機相を水（２Ｌ）で洗浄した。有機相を蒸発乾固した。全反応体積が６〜６．５Ｌに達するように、コハク酸（２２５ｇ、１．９１ｍｏｌ）およびアセトンを添加した。反応混合物を加熱還流し、その後、５〜１０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、アセトン（１Ｌ）で洗浄した。固体を５０℃の真空乾燥機で１６時間超乾燥し、化合物（ＸＩＩＩ）（６３０ｇ、５５％）を得た。
【０１３５】
コハク酸（±）−ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジン（ＸＩＩＩ）の分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ  １．０２（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，８．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｂｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，４Ｈ，コハク酸），２．４６−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，４Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３６】
Ｉ．分割によるＬ−（＋）−酒石酸４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジン（ＸＩＶ）の合成
スキーム１３：
【化１６】
0006290921.tif 000031
化合物（ＸＩＩＩ）（１．００ｋｇ、２．０８ｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（８Ｌ）、水（２Ｌ）およびＮＨ３水溶液（１Ｌ、２５％ｗ／ｗ）を０．５〜１時間撹拌した。相を分離し、有機相を水（２Ｌ）で洗浄した。有機相を蒸留により約１．５Ｌに減少させた。アセトン（１０Ｌ）およびＬ−（＋）−酒石酸（３１２ｇ、２．０８ｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱還流し、その後、５〜１０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、アセトン（１．２Ｌ）で洗浄した。湿潤濾過ケーキをエタノール（１１Ｌ）と混合した。混合物を加熱還流し、その後、５〜１０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、無水エタノール（１．２Ｌ）で洗浄した。固体を５０℃の真空乾燥機で１６時間超乾燥し、化合物（ＸＩＶ）（３９５ｇ、収率３７％）を得た。
【０１３７】
Ｌ−（＋）−酒石酸４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジン（ＸＩＶ）の分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ  １．１８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，８．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｂｓ，１Ｈ），２．９５（ｂｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ，酒石酸基），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）．
【０１３８】
Ｊ．（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オール（Ｘａ）の合成
スキーム１４：
【化１７】
0006290921.tif 000032
水素化ホウ素ナトリウム（６７ｇ、１．７７ｍｏｌ）をＩＰＡ（２．１Ｌ）に溶解し、溶液を−１０℃に冷却した。（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）（４３８ｇ、１．７７ｍｏｌ）をＴＨＦ（２．３Ｌ）およびＩＰＡ（０．４Ｌ）に溶解した。（Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オン（ＩＸ）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム溶液に２時間２４分かけて添加し、添加中の最高温度は−４℃であった。反応を終夜撹拌し、その間、温度は室温に達した。反応を−２℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１．５５Ｌ、４Ｍ）を１時間３５分かけて添加した。減圧蒸留により反応の体積を約２．５Ｌに減少させた。水（２．５Ｌ）およびトルエン（４Ｌ）を添加し、反応を４５℃で１５分間撹拌した。相を分離し、有機相をＮａＣｌ水溶液（３Ｌ、５％ｗ／ｗ）で洗浄した。相を分離し、減圧蒸留（最大７０℃）することにより有機相を約１．４Ｌに減少させた。有機相を９分かけてヘプタン（１２．５Ｌ）に添加した。反応を−５℃に冷却し、１時間２０分後、生じた沈殿物を濾別した。沈殿物をヘプタン（１Ｌ）で洗浄した後、４０℃の真空乾燥機で終夜乾燥し、（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−オール（Ｘａ）（３７７ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として得、ＨＰＬＣ分析（方法２）による純度は９９．５％であった。
【０１３９】
化合物（Ｘａ）の分析データ（ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ）は、化合物（Ｘ）について上記に報告したものと同じであった。
【０１４０】
Ｋ．（１Ｓ，３Ｓ）−３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダン（ＸＩａ）を経た、Ｌ−（＋）−酒石酸４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジン（ＸＩＶ）の合成
スキーム１５：
【化１８】
0006290921.tif 000033
化合物（Ｘａ）（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した氷冷溶液を、塩化チオニル（１１．０ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した氷冷溶液に１０分かけて添加し、その最高温度は１℃であった。反応を室温で終夜撹拌した後、２℃に冷却し、その後、水（１８０ｍＬ）を２５分かけて添加し、温度を１８℃未満に保った。ＮＨ３水溶液（３４ｍＬ、２５％ｗ／ｗ）を添加することによりｐＨを７に調節し、その後、相を分離した。有機相を減圧蒸発し、得られた油状物をＭＩＢＫ（５０ｍＬ）で１回ストリッピングし、粗化合物（ＸＩａ）を得た。ＭＩＢＫ（１６０ｍＬ）、炭酸カリウム（４２．８ｇ、３１０ｍｍｏｌ）および化合物（ＸＶＩ）（４３．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を９０℃で２４時間加熱した。反応を室温に冷却した後、水（３００ｍＬ）を添加した。反応を１５分間撹拌し、相を分離し、有機相を水（３００ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、塩化アセチル（１．０ｍｌ）を有機相に添加した。反応を３時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）およびＮＨ３水溶液（６ｍＬ、２５％ｗ／ｗ）を添加した。相を分離し、有機相を水（１３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＡｒｂｏｃｅｌ  ＢＣ−２００で濾過した後、ＨＣｌ水溶液（２４０ｍＬ、１．０８ｍｏｌ、４．５Ｍ）を添加した。反応を５０℃に昇温させ、相を分離し、水相にＭＩＢＫ（３００ｍＬ）、次いでＮＨ３水溶液（１８０ｍＬ、２５％ｗ／ｗ）を添加した。相を分離し、有機相を水（３００ｍＬ）で洗浄し、その後、減圧蒸発することにより体積を減少させた。得られた油状物をアセトン（１００ｍＬ）でストリッピングした。次いで、油状物をエタノール（３００ｍＬ）に溶解し、Ｌ−（＋）−酒石酸（１５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応を加熱還流した後、室温に冷却した。得られた沈殿物を濾別し、固体をアセトン（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を５０℃の真空乾燥機で終夜乾燥し、化合物（ＸＩＶ）（２９．８ｇ、５８％）を得、そのＨＰＬＣ分析（方法３）による純度は９７．８％であった。
【０１４１】
化合物（ＸＩＶ）の分析データ（ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ）は上記に報告したものと同じであった。
【０１４２】
Ｌ．（１Ｓ，３Ｓ）−３，５−ジクロロ−１−（フェニル−ｄ５）インダン（ＸＩａ）を経た、フマル酸４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジン（ＸＶ）の合成
スキーム１６：
【化１９】
0006290921.tif 000034
化合物（Ｘａ）（２３．７ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した氷冷溶液を、塩化チオニル（１０．３ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した氷冷溶液に１０分かけて添加し、その最高温度は１℃であった。反応を室温で終夜撹拌した後、３℃に冷却し、その後温度を１６℃未満に保ちながら、水（１８０ｍＬ）を２５分かけて添加した。ＮＨ３水溶液（３５ｍＬ、２５％ｗ／ｗ）を添加することによりｐＨを７に調節し、その後、相を分離した。有機相を減圧蒸発し、得られた油状物をＭＩＢＫ（５０ｍＬ）で１回ストリッピングし、粗化合物（ＸＩａ）を得た。ＭＩＢＫ（１６０ｍＬ）、炭酸カリウム（４０．７ｇ、２９５ｍｍｏｌ）および化合物（ＸＶＩ）（４０．９ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を８０℃で６８時間加熱した。反応を３９℃に冷却した後、水（２７０ｍＬ）を添加した。反応を１５分間撹拌し、相を分離し、有機相を水（２７０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、塩化アセチル（０．９ｍｌ）を有機相に添加した。反応を７２時間撹拌した後、水（２５ｍＬ）およびＮＨ３水溶液（７ｍＬ，２５％ｗ／ｗ）を添加した。相を分離し、有機相をＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ、７．５％ｗ／ｗ）、その後、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＡｒｂｏｃｅｌ  ＢＣ−２００で濾過た後、ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ、１．０ｍｏｌ、４．０Ｍ）を添加した。反応を５５℃に昇温させ、相を分離し、水相にＭＩＢＫ（３００ｍＬ）、次いでＮＨ３水溶液（１００ｍＬ、２５％ｗ／ｗ）を添加した。相を分離し、有機相を水（３００ｍＬ）で洗浄し、その後、減圧蒸発することにより体積を減少させた。得られた油状物をアセトン（２００ｍＬ）、次いでエタノール（２００ｍＬ）でストリッピングした。次いで、油状物をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、フマル酸（９．７５ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を５５℃に昇温させた後、室温に冷却した。得られた沈殿物を濾別し、固体をエタノールで２回（２×２５ｍＬ）洗浄した。固体を５０℃の真空乾燥機で２日間乾燥し、化合物（ＸＶ）（２６．４ｇ、５８％）を得、そのＨＰＬＣ分析（方法３）による純度は９９．２％であった。
【０１４３】
フマル酸４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−（フェニル−ｄ５）インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジン（ＸＶ）の分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δＨ  １．１４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，８．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．４１（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ，フマル酸基），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４４】
Ｍ．３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ヘミ−Ｄ，Ｌ−酒石酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＶＩＩＩ）の合成
スキーム１７：
【化２０】
0006290921.tif 000035
２，２−ジメチルピペラジン（１１．５ｋｇ、１０１ｍｏｌ）をエタノール（４８．５Ｌ）に溶解し、溶液を約９℃に冷却した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．９ｋｇ、１００ｍｏｌ）をエタノール（４１．７Ｌ）に溶解した。反応の温度を１５℃未満に保ちながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチルの溶液をジメチルピペラジンの溶液に２時間３０分かけて添加した。エタノール（１２．４Ｌ）を添加し、溶液を１２〜２５℃の室温で終夜撹拌した。反応を加熱還流し、７５Ｌを留去した。エタノール（７６Ｌ）を反応に添加し、溶液を５２℃に加熱して、Ｄ，Ｌ−酒石酸（７．５ｋｇ、５０．０ｍｏｌ）のエタノール（２５．２Ｌ）懸濁液に移し、５１℃に昇温させた。エタノール（２５．３Ｌ）を添加し、反応を終夜２０℃に保った。沈殿物を濾別し、エタノール（２８．１Ｌ）で洗浄した。固体を５０℃の真空乾燥機で終夜乾燥して、化合物（ＸＶＩＩＩ）（２７．１ｋｇ、９３％）を得、ＧＣ分析による純度は９９％であった。
【０１４５】
３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ヘミ−Ｄ，Ｌ−酒石酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＶＩＩＩ）の分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δＨ  １．３５（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），３．１０（ｂｓ，２Ｈ），３．４２（ｂｓ，２Ｈ），３．６３（ｂｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ，酒石酸基），７．６０ｐｐｍ（ｂｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δＣ  ２２．３，２８．３，３９．０，４０．８，５０．２，５１．８，５３．６，７３．６（酒石酸基），８０．６，１５４．２，１７８．３（酒石酸基）．
【０１４６】
Ｎ．ビス−２，２，２−トリフルオロ酢酸１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジン（ＸＶＩ）の合成
スキーム１８：
【化２１】
0006290921.tif 000036
化合物ＸＶＩＩＩ（２３．０ｋｇ、７９．５ｍｏｌ）をトルエン（１３３Ｌ）に懸濁し、水（８５．２Ｌ）およびＮａＯＨ水溶液（１４．１ｇ、２７．７％ｗ／ｗ）を添加し、反応を１時間撹拌した。相分離後、有機相を炭酸カリウム（１１．１ｋｇ、８０．３ｍｏｌ）に添加した。Ｎ−メチルピロリドン（７．０ｋｇ）を添加した。ヨードメタン−ｄ３（１２．７ｋｇ、８７．６ｍｏｌ）をトルエン（１１．５Ｌ）に溶解した後、反応に添加し、続いてトルエン（１１．５Ｌ）を添加した。反応を２３℃で終夜撹拌した。工程内管理の後、５．７％の化合物（ＸＶＩＩＩ）が残留したことが分かり、ヨードメタン−ｄ３（０．９ｋｇ、６．２１ｍｏｌ）およびトルエン（１２．７Ｌ）を添加し、反応を２３℃で終夜撹拌した。水（８５Ｌ）およびＮＨ３水溶液（３．５ｋｇ、２５％ｗ／ｗ）を添加し、反応を４０分間撹拌した。相を分離し、有機相を減圧蒸留することにより約２０Ｌに減少させた。反応を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３８．０ｋｇ、３３３ｍｏｌ）を３６分かけて添加した。反応を３９℃で終夜撹拌した後、１３℃に冷却した。ジエチルエーテル（７７．１Ｌ）を添加し、反応を約２２℃で終夜撹拌した。反応を８℃に冷却し、その温度で３．５時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキをジエチルエーテル（４４．９Ｌ）で洗浄した後、さらにジエチルエーテル（３０．８Ｌ）で洗浄した。得られた固体を５０℃の真空乾燥機で終夜乾燥して化合物（ＸＶＩ）（２３．４ｋｇ、８２％）を得、ＧＣ分析による純度は９３．２％であった。
【０１４７】
ビス−２，２，２−トリフルオロ酢酸１（ｄ３），２，２−トリメチルピペラジン（ＸＶＩ）の分析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δＨ  １．３５（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．３５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δＣ  １７．０，２３．８，３７．０，４１．９，４７．３，５１．７，６０．８，１１７．６（ｑ，Ｊ＝３６Ｈｚ，ＴＦＡ），１６４．０（ｑ，Ｊ＝２９１Ｈｚ，ＴＦＡ）．