(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記：
３，５−ジクロロベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
ベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
４−クロロベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−クロロベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−１−オン；
１−（２−（４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−１−オン；
３，５−ジクロロベンジル  ２−（４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
６−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルエステル；
Ｎ−（２−（４−フェニルブタノイル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
Ｎ−（２−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノイル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル］−カルバミン酸３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
６−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
３，５−ジクロロベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート；
３，５−ジクロロベンジル  ７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
３，５−ジクロロベンジル  ６−（４−アミノ−３−ヒドロキシベンズアミド）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル  ２−（４−スルファモイルベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル  ２−（３−スルファモイルベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３，５−ジクロロベンジル  ８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート；
３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  ７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エタンスルホニル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−メタノン；
３，５−ジクロロベンジル  ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル  ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
７−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
３，５−ジクロロベンジル  ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸［２−（４−フェニル−ブチリル）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル］−アミド；
ベンジル  ６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート；
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸｛２−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル｝−アミド；
３，５−ジクロロベンジル  ６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート；
［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル］−カルバミン酸３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル  ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３，５−ジクロロベンジル  ２−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３，５−ジクロロベンジル  ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
６−（７−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）−アミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
（Ｅ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
６−（７−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）エタノン；
（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）（３，５−ジクロロフェニル）メタノン；
６−｛７−［（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）（ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）メタノン；
（７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン；
（７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）（５−クロロベンゾフラン−２−イル）メタノン；
（Ｅ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−７−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキサミド；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（７−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（７−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（７−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）（５−クロロイソインドリン−２−イル）メタノン；
ベンジル  ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
４−クロロ−３−フルオロベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３，４−ジクロロベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
２，４−ジクロロベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（６−クロロピリジン−３−イル）メチル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
４−クロロ−３−（メチルスルホニル）ベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（５−クロロピリジン−３−イル）メチル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（４，６−ジクロロピリジン−２−イル）メチル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−４−フルオロベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（５−クロロチオフェン−３−イル）メチル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
チオフェン−３−イルメチル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（５−ブロモチオフェン−３−イル）メチル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
４−（トリフルオロメチル）ベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３，５−ジクロロベンジル  ７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシラート；
２，４，６−トリクロロベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
６−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
６−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
６−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−クロロ−５−シアノ−ベンジルエステル；
６−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルエステル；
４−（トリフルオロメチル）ベンジル  ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
６−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
６−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−クロロ−４−メチル−ベンジルエステル；
３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル  ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３，５−ジクロロベンジル  ６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イルカルバモイル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イルカルバマート；
３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル  ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
２−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−カルバモイル］−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
およびその薬学的に許容しうる塩から選択される化合物。
【請求項２】
下記：
４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  ２−（４−スルファモイルベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  ２−（４−スルファモイルベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
３−イソプロピル−４−（２−オキソ−２−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）エトキシ）ベンゾニトリル；
１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−（４−クロロ−２−イソプロピルフェノキシ）エタノン；
２−（４−クロロ−２−イソプロピルフェノキシ）−１−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）エタノン；
１−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（３−クロロフェニル）プロパ−２−イン−１−オン；
１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−イン−１−オン；
３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  ７−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  ７−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル  ２−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル  ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル  ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
２−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル  ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル  ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル  ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  ７−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル  ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル  ２−（（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）カルバモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル  ２−（（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）カルバモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（−）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（＋）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル  ２−［４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（エナンチオマーＡ）；
［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル  ２−［４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（エナンチオマーＢ）；
およびその薬学的に許容しうる塩から選択される化合物。
【請求項３】
下記：
３，５−ジクロロベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル  ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３，５−ジクロロベンジル  ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（Ｅ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル  ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（＋）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
およびその薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
下記：
３，５−ジクロロベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル  ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３，５−ジクロロベンジル  ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（Ｅ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
およびその薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項１または３記載の化合物。
【請求項５】
治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物および治療的に不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
腎臓の状態、肝臓の状態、炎症性状態、神経系の状態、線維性疾患、ならびに急性および慢性の臓器移植拒絶反応からなる群より選択される状態の治療または予防のための、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
腎臓の状態、肝臓の状態、炎症性状態、神経系の状態、線維性疾患、ならびに急性および慢性の臓器移植拒絶反応からなる群より選択される状態の治療または予防のための、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
腎臓の状態、肝臓の状態、炎症性状態、神経系の状態、線維性疾患、ならびに急性および慢性の臓器移植拒絶反応からなる群より選択される状態の治療または予防のための医薬の調製のための、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療または予防に有用な有機化合物、詳細にはリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）産生阻害剤であるので、ＬＰＡ濃度および関連するシグナル伝達のモジュレーターである、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症性状態、神経系の状態、呼吸器系の状態、血管および心血管の状態、線維性疾患、癌、目の状態、代謝状態、慢性そう痒の胆汁うっ滞性および他の形態、ならびに急性および慢性の臓器移植拒絶反応の治療または予防のための、オートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006258928.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換されたフェニル、置換された フェニルアルキル、置換されたフェノキシアルキル、置換されたフェニルシクロアルキル、置換されたフェニルアルケニル、置換されたフェニルアルキニル、置換されたピリジニル、置換されたピリジニルアルキル、置換されたピリジニルアルケニル、置換されたピリジニルアルキニル、置換されたチオフェニル、置換されたチオフェニルアルキル、置換されたチオフェニルアルケニル、置換されたチオフェニルアルキニル、置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換された１Ｈ−インドール−２−イル、または置換されたベンゾフラン−２−イルであり、ここで置換されたフェニル、置換されたフェニルアルキル、置換されたフェノキシアルキル、置換されたフェニルシクロアルキル、置換されたフェニルアルケニル、置換されたフェニルアルキニル、置換されたピリジニル、置換されたピリジニルアルキル、置換されたピリジニルアルケニル、置換されたピリジニルアルキニル、置換されたチオフェニル、置換されたチオフェニルアルキル、置換されたチオフェニルアルケニル、置換されたチオフェニルアルキニル、置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換された１Ｈ−インドール−２−イルおよび置換されたベンゾフラン−２−イルは、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０で置換されており、ここでＲ１がアルキルであり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ３は、基Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫおよびＡＬから選択され；
Ｒ２は、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ３であり；
Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
【化２】
0006258928.tif 000003
であり、ここでＲ１が置換されたフェニルアルケニル、置換されたピリジニルアルケニル、または置換されたチオエニルアルケニルである場合、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−ではなく；
Ｗは、下記環系：
【化３】
0006258928.tif 000004
の一つから選択され；
ここで、Ｗが環系ＭまたはＮの一つである場合、Ｒ３は、基Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、およびＡＬから選択され、Ｗが環系Ｏである場合、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ３であり；
Ｒ３は、下記基：
【化４】
0006258928.tif 000005
から選択されるか；
またはＲ３は、置換されたフェニル、置換されたピリジニル、または置換されたチオフェニルであり、ここで置換されたフェニル、置換されたピリジニル、および置換されたチオフェニルは、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、ハロゲン、アルキル、およびシクロアルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１４は、独立してＨ、アルキル、およびシクロアルキルから選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立してＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、置換されたアミノスルホニル、置換されたアミノ、および置換されたアミノアルキルから選択され、ここで置換されたアミノスルホニル、置換されたアミノ、および置換されたアミノアルキルは、窒素原子上で、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、およびシクロアルキルカルボニルから独立して選択される１または２の置換基で置換されており；
ｎは、０、１、２または３である］
の新規化合物、または薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００３】
オートタキシン（ＡＴＸ）は、エクトヌクレオチド（ectonucleotide）・ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２またはリゾホスホリパーゼＤとも称され、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を生理活性なシグナル伝達分子であるリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）へ変換するのに重要な分泌酵素である。血漿中ＬＰＡ濃度がＡＴＸ活性とよく相関していることが示されているため、ＡＴＸは、細胞外ＬＰＡの重要な供給源であると考えられている。プロトタイプのＡＴＸ阻害剤を用いた初期の実験では、このような化合物が、マウス血漿中のＬＰＡ合成活性を阻害することができることが示されている。１９７０年代および１９８０年代初頭に行われた研究では、ＬＰＡが広範囲な細胞応答（平滑筋細胞収縮、血小板活性化、細胞増殖、走化性など）を引き起こすことができることが証明されている。ＬＰＡは、数種のＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）へのシグナル伝達を介してその作用を仲介し；最初のメンバーは、当初、Ｅｄｇ（内皮細胞分化遺伝子）受容体または脳室帯遺伝子−１（ｖｚｇ−１）と称されたが現在では、ＬＰＡ受容体と称されている。プロトタイプ群は、現在では、ＬＰＡ１／Ｅｄｇ−２／ＶＺＧ−１、ＬＰＡ２／Ｅｄｇ−４、およびＬＰＡ３／Ｅｄｇ−７からなる。最近、更に３種のＬＰＡ受容体、ＬＰＡ４／ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３、ＬＰＡ５／ＧＰＲ９２、およびＬＰＡ６／ｐ２Ｙ５が報告されており、これらは、プロトタイプＬＰＡ１〜３受容体よりもヌクレオチド選択的プリン受容体に密接に関連している。ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達軸は、広範囲な生理学的および病態生理学的機能（例えば、神経系機能、血管発生、心血管生理学、生殖、免疫系機能、慢性炎症、腫瘍転移および進行、臓器線維形成、並びに肥満および／または真性糖尿病などのその他の代謝性疾患）に関与している。したがって、ＡＴＸの活性増大および／またはＬＰＡ濃度上昇、ＬＰＡ受容体発現の変化、ならびにＬＰＡに対する応答の変化は、ＡＴＸ／ＬＰＡ軸と関連する多数の異なる病態生理学的状態の開始、進行、および／または転帰に寄与しうる。
【０００４】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステルは、オートタキシンの活性および／またはリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物学的活性と関連する疾患、障害、または状態の治療または予防に用いることができる。
【０００５】
本明細書における式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステルは、オートタキシン活性を阻害するため、ＬＰＡ産生を阻害し、ＬＰＡ濃度および関連するシグナル伝達を調節する。本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤は、ＡＴＸ活性および／またはＬＰＡシグナル伝達が関与するか、その疾患の病因または病態に関与するか、またはその疾患の少なくとも一つの症状に関連している疾患または状態の治療または予防のための医薬として有用である。ＡＴＸ−ＬＰＡ軸は、例えば血管新生、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、癌および腫瘍の転移および進行、目の状態、代謝状態（肥満および／または真性糖尿病など）、慢性そう痒の胆汁うっ滞性または他の形態などの状態、ならびに急性および慢性の臓器移植拒絶反応に関与している。
【０００６】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、およびそれらの上記の塩およびエステル、ならびに治療活性物質としてのそれらの使用、該化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、該化合物、それらの薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを含む医薬、ＡＴＸ活性および／またはリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物学的活性と関連する障害もしくは状態の治療または予防のため、詳細には腎臓の状態、肝臓の状態、炎症性状態、神経系の状態、呼吸器系の状態、血管および心血管の状態、線維性疾患、癌、目の状態、代謝状態、慢性そう痒の胆汁うっ滞性および他の形態、ならびに急性および慢性の臓器移植拒絶反応の治療または予防における該化合物、塩またはエステルの使用、ならびに腎臓の状態、肝臓の状態、炎症性状態、神経系の状態、呼吸器系の状態、血管および心血管の状態、線維性疾患、癌、目の状態、代謝状態、慢性そう痒の胆汁うっ滞性および他の形態、ならびに急性および慢性の臓器移植拒絶反応の治療または予防のための医薬の調製のための該化合物、塩またはエステルの使用である。
【０００７】
語「アルケニル」は、少なくとも１の二重結合を有する、２〜７個の炭素原子の一価の直鎖もしくは分岐鎖状の炭化水素基を意味する。詳細な態様では、アルケニルは、少なくとも１の二重結合を有し、２〜４個の炭素原子を有する。アルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、およびイソブテニルが含まれる。詳細なアルケニル基は、エテニルである。
【０００８】
語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、およびtert−ブトキシが含まれる。詳細なアルコキシ基としては、メトキシが含まれる。
【０００９】
語「アルコキシアルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が別のアルコキシ基で置き換えられているアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシ基の例としては、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、およびエトキシプロポキシが含まれる。詳細なアルコキシアルコキシ基としては、メトキシメトキシおよびメトキシエトキシが含まれる。
【００１０】
語「アルコキシアルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルコキシアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を意味する。アルコキシアルコキシアルキル基の例としては、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエトキシメチル、メトキシプロポキシメチル、エトキシプロポキシメチル、メトキシメトキシエチル、エトキシメトキシエチル、メトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエチル、メトキシプロポキシエチル、およびエトキシプロポキシエチルが含まれる。
【００１１】
語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を意味する。アルコキシアルキル基の例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、およびイソプロポキシメチルが含まれる。詳細なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル、およびイソプロポキシメチルが含まれる。
【００１２】
語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。詳細な態様では、アルキルは、１〜７個の炭素原子を有し、より詳細な態様では１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびsec−ブチル、ペンチルが含まれる。詳細なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが含まれる。より詳細なアルキル基は、メチルである。
【００１３】
語「アルキルカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’ （式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を意味する。アルキルカルボニル基の例としては、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチルまたはエチルである）の基が含まれる。詳細なアルキルカルボニル基としては、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチルである）の基が含まれる。
【００１４】
語「アルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を意味する。アルキルスルホニル基の例としては、式：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはtert−ブチルである）の基が含まれる。詳細なアルキルスルホニル基としては、式：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチルである）の基が含まれる。
【００１５】
語「アルキニル」は、１、２または３の三重結合を含む、２〜７個の炭素原子の一価の 直鎖もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。詳細な態様では、アルキニルは、１または２の三重結合を含み、２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル、イソプロピニル、およびｎ−ブチニルが含まれる。
【００１６】
語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【００１７】
語「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基を意味する。
【００１８】
語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００１９】
語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００２０】
語「シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’ （式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）の基を意味する。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、およびシクロオクチルオキシが含まれる。詳細なシクロアルコキシ基は、シクロプロポキシである。
【００２１】
語「シクロアルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を意味する。シクロアルコキシアルキル基の例としては、シクロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロブトキシメチル、シクロブトキシエチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロヘキシルオキシエチル、シクロヘプチルオキシメチル、シクロヘプチルオキシエチル、シクロオクチルオキシメチル、およびシクロオクチルオキシエチルが含まれる。
【００２２】
語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環もしくは二環の炭化水素基を意味する。詳細な態様では、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環の炭化水素基を意味する。二環とは、２個の炭素原子を共有する２の飽和炭素環からなることを意味する。詳細なシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクタニルである。詳細な単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。より詳細な単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００２３】
語「シクロアルキルアルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルキル基で置き換えられているアルコキシ基を意味する。シクロアルキルアルコキシの例としては、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘプチルメトキシ、およびシクロオクチルメトキシが含まれる。
【００２４】
語「シクロアルキルアルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルキルアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を意味する。シクロアルキルアルコキシアルキルの例としては、シクロプロピルメトキシメチル、シクロプロピルメトキシエチル、シクロブチルメトキシメチル、シクロブチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロヘキシルメトキシメチル、シクロヘキシルメトキシエチル、シクロヘプチルメトキシメチル、シクロヘプチルメトキシエチル、シクロオクチルメトキシメチル、およびシクロオクチルメトキシエチルが含まれる。
【００２５】
語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルキル基で置き換えられているアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル,２−シクロプロピルブチル、およびシクロペンチルブチルが含まれる。シクロアルキルアルキル基の詳細な例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルブチル、および２−シクロプロピルブチルである。
【００２６】
式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）の語「シクロアルキルカルボニル」。シクロアルキルカルボニル基の例としては、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’ （式中、Ｒ’は、シクロプロピルである）の基が含まれる。
【００２７】
語「シクロアルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）の基を意味する。シクロアルキルスルホニル基の例としては、式：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロプロピルである）の基が含まれる。
【００２８】
語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が同一または異なるハロゲン原子で置き換えられているアルコキシ基を意味する。語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のすべての水素原子が同一または異なるハロゲン原子で置き換えられているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが含まれる。詳細なハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシである。
【００２９】
語「ハロアルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロアルコキシアルキルの例としては、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロエトキシメチル、ジフルオロエトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、フルオロメトキシエチル、ジフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシエチル、フルオロエトキシエチル、ジフルオロエトキシエチル、トリフルオロエトキシエチル、フルオロメトキシプロピル、ジフルオロメトキシプロピル、トリフルオロメトキシプロピル、フルオロエトキシプロピル、ジフルオロエトキシプロピル、およびトリフルオロエトキシプロピルが含まれる。詳細なハロアルコキシアルキルは、２，２，２−トリフルオロエトキシエチルである。
【００３０】
語「ハロアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が同一または異なるハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を意味する。語「ペルハロアルキル」は、アルキル基のすべての水素原子が同一または異なるハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル、およびペンタフルオロエチルが含まれる。詳細なハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００３１】
語「ハロゲン」および「ハロ」は、本明細書では区別しないで使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。詳細なハロゲンは、クロロ、フルオロ、およびブロモである。
【００３２】
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の場合、更に詳細なハロゲンは、クロロである。
【００３３】
Ｒ１２の場合、更に詳細なハロゲンは、フルオロである。
【００３４】
語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００３５】
語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル、およびジヒドロキシプロピルが含まれる。詳細な例は、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルである。
【００３６】
語「フェノキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、フェニルである）の基を意味する。
【００３７】
語「フェノキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がフェノキシ基で置き換えられているアルキル基を意味する。フェノキシアルキル基の例としては、フェノキシメチル、フェノキシエチル、およびフェノキシプロピルが含まれる。詳細なアルコキシアルキル基は、フェノキシメチルである。
【００３８】
語「フェニルアルケニル」は、アルケニル基の少なくとも１個の水素原子がフェニルで置き換えられているアルケニル基を意味する。詳細なフェニルアルケニル基は、フェニルエテニルである。
【００３９】
語「フェニルアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がフェニルで置き換えられているアルキル基を意味する。詳細なフェニルアルキル基は、ベンジル、フェネチル、およびフェニルプロピルである。より詳細なフェニルアルキル基は、ベンジル、フェネト−１−イル、フェネト−２−イル、およびフェニルプロピルである。更に詳細なフェニルアルキル基は、ベンジルである。
【００４０】
語「フェニルアルキニル」は、アルキニル基の少なくとも１個の水素原子がフェニルで置き換えられているアルキニル基を意味する。詳細なフェニルアルキニル基は、フェニルエチニルである。
【００４１】
語「フェニルシクロアルキル」は、シクロアルキル基の少なくとも１個の水素原子がフェニルで置き換えられているシクロアルキル基を意味する。詳細なフェニルシクロアルキル基は、フェニルシクロプロピルである。
【００４２】
語「ピリジニルアルケニル」は、アルケニル基の少なくとも１個の水素原子がピリジニルで置き換えられているアルケニル基を意味する。詳細なピリジニルアルケニル基は、ピリジニルエテニルである。
【００４３】
語「ピリジニルアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がピリジニルで置き換えられているアルキル基を意味する。詳細にはピリジニルアルキル基は、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、およびピリジニルプロピルである。より詳細なピリジニルアルキル基は、ピリジニルメチルである。
【００４４】
語「ピリジニルアルキニル」は、アルキニル基の少なくとも１個の水素原子がピリジニルで置き換えられているアルキニル基を意味する。詳細なピリジニルアルキニル基は、ピリジニルエチニルである。
【００４５】
語「チオフェニルアルケニル」は、アルケニル基の少なくとも１個の水素原子がチオフェニルで置き換えられているアルケニル基を意味する。詳細なチオフェニルアルケニル基は、チオフェニルエテニルである。
【００４６】
語「チオフェニルアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がチオフェニルで置き換えられているアルキル基を意味する。詳細なチオフェニルアルキル基は、チオフェニルメチル、チオフェニルエチル、およびチオフェニルプロピルである。より詳細なチオフェニルアルキル基は、チオフェニルメチルである。
【００４７】
語「チオフェニルアルキニル」は、アルキニル基の少なくとも１個の水素原子がチオフェニルで置き換えられているアルキニル基を意味する。詳細なチオフェニルアルキニル基は、チオフェニルエチニルである。
【００４８】
語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を維持し、生物学的または他の面で望ましくないわけではないそれらの塩を意味する。塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、詳細には塩化水素酸；および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マイレン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と形成される。更には、これらの塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を添加することにより調製しうる。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミン；天然に存在する置換アミンを含む置換アミン；環状アミン；および塩基性イオン交換樹脂（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂など）の塩が含まれるが、これらに限定されない。詳細な式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩およびクエン酸塩である。
【００４９】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、インビボにおいて変換により親化合物に戻りうる誘導体になるように官能基において誘導体化されうることを意味する。このような化合物の例としては、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、およびピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容され、代謝されやすいエステル誘導体が含まれる。更には、代謝されやすいエステルに類似しており、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物をもたらすことができる、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる同等物は、本発明の範囲内である。
【００５０】
語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において慣例的に関連する意味において、多官能性化合物における別の保護されていない反応部位で選択的に化学反応を行い得るように、反応性部位を選択的に遮断する基を意味する。保護基は、適切な時期に除去することができる。保護基の例としては、アミノ−保護基、カルボキシ−保護基、またはヒドロキシ−保護基がある。詳細な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、およびベンジル（Ｂｎ）である。更に詳細な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より詳細な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００５１】
略語uMは、マイクロモルを意味し、記号μMと同等である。
【００５２】
略号uLは、マイクロリットルを意味し、記号μLと同等である。
【００５３】
略号ugは、マイクログラムを意味し、記号μgと同等である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を有し、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物（例えば、ラセミ化合物）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物、またはジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物の形で存在し得る。
【００５５】
カーン・インゴルド・プレローグ順位則によると、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」配置であることができる。
【００５６】
本発明の一態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩またはエステルであり、詳細には本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩であり、より詳細には本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
置換基ＹおよびＲ２は、本明細書に記載されるように、環系Ｗの左手側および右手側にそれぞれ結合している。例えば、ＷがＡである場合、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物である。
【化５】
0006258928.tif 000006
【００５８】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、置換されたフェニル、置換されたフェニルアルキル、置換されたフェノキシアルキル、置換されたフェニルシクロアルキル、置換されたフェニルアルケニル、置換されたフェニルアルキニル、置換されたピリジニルアルキル、置換されたチオフェニルアルキル、置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換された１Ｈ−インドール−２−イル、または置換されたベンゾフラン−２−イルであり、ここで置換されたフェニル、置換されたフェニルアルキル、置換されたフェノキシアルキル、置換されたフェニルシクロアルキル、置換されたフェニルアルケニル、置換されたピリジニルアルキル、置換されたチオフェニルアルキル、置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換された１Ｈ−インドール−２−イル、および置換されたベンゾフラン−２−イルは、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
本発明の更なる態様は、Ｒ１が、置換されたフェニル、置換されたフェニルアルキル、置換されたフェノキシアルキル、置換されたフェニルシクロアルキル、置換されたフェニルアルケニル、置換されたピリジニルアルキル、 置換されたチオフェニルアルキル、置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換された１Ｈ−インドール−２−イル、または置換されたベンゾフラン−２−イルであり、ここで置換されたフェニル、置換されたフェニルアルキル、置換されたフェノキシアルキル、置換されたフェニルシクロアルキル、置換されたフェニルアルケニル、置換されたピリジニルアルキル、置換されたチオフェニルアルキル、置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換された１Ｈ−インドール−２−イル、および置換されたベンゾフラン−２−イルは、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
本発明の詳細な態様は、Ｒ１が、置換されたフェニル、置換されたフェニルアルキル、置換されたフェノキシアルキル、置換されたフェニルシクロアルキル、または置換されたフェニルアルケニルであり、ここで置換されたフェニル、置換されたフェニルアルキル、置換されたフェノキシアルキル、置換されたフェニルシクロアルキル、および置換されたフェニルアルケニルは、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
本発明の更なる態様は、Ｒ１が、置換されたフェニルアルキルまたは置換されたフェニルアルケニルであり、ここで置換されたフェニルアルキルおよび置換されたフェニルアルケニルは、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３，５−ジクロロベンジル、３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル、３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル、または３，５−ジクロロフェニルエテニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
本発明はまた、Ｒ１が、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で置換されたフェニルアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６４】
本発明の更なる詳細な態様は、Ｒ１が、３，５−ジクロロベンジル、３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル、または３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
本発明の別の更なる態様は、Ｒ１が、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で置換されたフェニルアルケニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３，５−ジクロロフェニルエテニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
本発明のより詳細な態様は、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
また、本発明の一態様は、Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ１が、置換されたフェニルアルケニル、置換されたピリジニルアルケニル、または置換されたチオフェニルアルケニルである場合、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−ではない、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
本発明はまた、Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１が、置換されたフェニルアルケニル、置換されたピリジニルアルケニル、または置換されたチオフェニルアルケニルではない、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物にも関する。
【００７０】
本発明の別の態様は、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
本発明の別の態様は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、式（Ｉｎ）である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【化６】
0006258928.tif 000007
【００７２】
本発明の更なる詳細な態様は、Ｗが、環系Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｑ、およびＲの一つから選択され、ここでＷが、環系ＭまたはＮのいずれかである場合、Ｒ３は、基Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、およびＡＬから選択され、ここでＷが、環系Ｏである場合、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ３である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００７３】
本発明の更なる詳細な態様は、ＷがＡであり、式（Ｉａ）である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【化７】
0006258928.tif 000008
【００７４】
本発明の更なる詳細な態様は、ＷがＣであり、式（Ｉｂ）である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【化８】
0006258928.tif 000009
【００７５】
本発明の更なる詳細な態様は、ＷがＤであり、式（Ｉｃ）である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【化９】
0006258928.tif 000010
【００７６】
本発明の更なる詳細な態様は、ＷがＨであり、式（Ｉｄ）である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【化１０】
0006258928.tif 000011
【００７７】
本発明の更なる詳細な態様は、ＷがＩであり、式（Ｉｅ）である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【化１１】
0006258928.tif 000012
【００７８】
本発明の更なる詳細な態様は、ＷがＪであり、式（Ｉｆ）である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【化１２】
0006258928.tif 000013
【００７９】
本発明の更なる詳細な態様は、ＷがＬであり、式（Ｉｇ）である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【化１３】
0006258928.tif 000014
【００８０】
本発明の更なる詳細な態様は、ＷがＭであり、Ｒ３が、基Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、およびＡＬから選択され、式（Ｉｈ）である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【化１４】
0006258928.tif 000015
【００８１】
本発明の更なる詳細な態様は、ＷがＮであり、Ｒ３が、基Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、およびＡＬより選択され、式（Ｉｉ）である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【化１５】
0006258928.tif 000016
【００８２】
本発明の更なる詳細な態様は、Ｗが、Ｏであり、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ３であり、式（Ｉｊ）である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【化１６】
0006258928.tif 000017
【００８３】
本発明の更なる詳細な態様は、Ｗが、Ｑであり、式（Ｉｋ）である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【化１７】
0006258928.tif 000018
【００８４】
本発明の更なる詳細な態様は、Ｗが、Ｒであり、式（Ｉｍ）である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【化１８】
0006258928.tif 000019
【００８５】
本発明の詳細な態様は、Ｗが、環系ＡおよびＨの一つから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８６】
また、本発明の態様は、Ｗが、環系Ａである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８７】
本発明はまた、Ｒ３が、置換されたフェニル、置換されたピリジニル、または置換されたチオフェニルであり、ここで置換されたフェニル、置換されたピリジニル、および置換されたチオフェニルは、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８８】
本発明の別の態様は、Ｒ３が、基Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、およびＡＤから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８９】
本発明はまた、Ｒ３が、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物にも関する。
【００９０】
本発明の態様はまた、Ｒ３が、基Ｓ、Ｕ、Ｘ、ＡＡ、およびＡＦから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００９１】
本発明の態様はまた、Ｒ３が、基Ｓ、Ｕ、Ｘ、およびＡＡから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００９２】
本発明の別の態様は、Ｒ３が、基Ｓ、Ｕ、およびＡＦから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００９３】
本発明の別の態様は、Ｒ３が、基ＳおよびＵから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００９４】
本発明の態様はまた、Ｒ４およびＲ５が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００９５】
本発明の詳細な態様は、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１４が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００９６】
本発明の更なる詳細な態様は、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびアルキルスルホニルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００９７】
本発明のより詳細な態様は、Ｒ８が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルスルホニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００９８】
また、本発明の詳細な態様は、Ｒ８が、ハロアルコキシ、ハロゲン、またはアルキルスルホニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００９９】
また、本発明の詳細な態様は、Ｒ８が、ハロゲンまたはアルキルスルホニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１００】
本発明はまた、Ｒ９が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、またはハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０１】
本発明の更なる詳細な態様は、Ｒ９が、アルキル、ハロアルキル、またはハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１０２】
本発明のより詳細な態様は、Ｒ９が、ハロアルキルまたはハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１０３】
また、本発明の態様は、Ｒ１０が、Ｈまたはハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１０４】
本発明はまた、Ｒ１０が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０５】
本発明の別の態様は、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、独立してＨ、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されたアミノスルホニル、および置換されたアミノから選択され、ここで置換されたアミノスルホニルおよび置換されたアミノは、窒素原子上で２個の水素で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１０６】
本発明の更なる詳細な態様は、Ｒ１１が、ハロアルコキシ、ハロゲン、置換されたアミノスルホニル、または置換されたアミノであり、ここで置換されたアミノスルホニルおよび置換されたアミノは、窒素原子上で２個の水素で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１０７】
本発明の詳細な態様は、Ｒ１２が、Ｈまたはヒドロキシである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１０８】
また、本発明の態様は、Ｒ１３が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１０９】
本発明はまた、ｎが、０または１である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１０】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の詳細な例は、下記：
３，５−ジクロロベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
ベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
４−クロロベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−クロロベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−１−オン；
１−（２−（４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−１−オン；
３，５−ジクロロベンジル ２−（４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
６−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルエステル；
Ｎ−（２−（４−フェニルブタノイル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
Ｎ−（２−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノイル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル］−カルバミン酸３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
６−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
３，５−ジクロロベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート；
３，５−ジクロロベンジル ７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
３，５−ジクロロベンジル ６−（４−アミノ−３−ヒドロキシベンズアミド）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル ２−（４−スルファモイルベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル ２−（３−スルファモイルベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３，５−ジクロロベンジル ８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート；
３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エタンスルホニル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−メタノン；
３，５−ジクロロベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル  ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
７−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
３，５−ジクロロベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸［２−（４−フェニル−ブチリル）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル］−アミド；
ベンジル ６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート；
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸｛２−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル｝−アミド；
３，５−ジクロロベンジル ６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート；
［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−スルホニル）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル］−カルバミン酸３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３，５−ジクロロベンジル ２−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３，５−ジクロロベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
６−（７−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）−アミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
（Ｅ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
６−（７−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）エタノン；
（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）（３，５−ジクロロフェニル）メタノン；
６−｛７−［（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）（trans−２−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）メタノン；
（７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン；
（７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）（５−クロロベンゾフラン−２−イル）メタノン；
（Ｅ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−７−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキサミド；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（７−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（７−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（７−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）（５−クロロイソインドリン−２−イル）メタノン；
ベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
４−クロロ−３−フルオロベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３，４−ジクロロベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
２，４−ジクロロベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（６−クロロピリジン−３−イル）メチル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
４−クロロ−３−（メチルスルホニル）ベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（５−クロロピリジン−３−イル）メチル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（４，６−ジクロロピリジン−２−イル）メチル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−４−フルオロベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（５−クロロチオフェン−３−イル）メチル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
チオフェン−３−イルメチル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（５−ブロモチオフェン−３−イル）メチル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
４−（トリフルオロメチル）ベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３，５−ジクロロベンジル ７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシラート；
２，４，６−トリクロロベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
６−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
６−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
６−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−クロロ−５−シアノ−ベンジルエステル；
６−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルエステル；
４−（トリフルオロメチル）ベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
６−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
６−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−クロロ−４−メチル−ベンジルエステル；
３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３，５−ジクロロベンジル ６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イルカルバモイル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イルカルバマート；
３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
２−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−カルバモイル］−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
およびその薬学的に許容しうる塩から選択される。
【０１１１】
また、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の詳細な例は、下記：
４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４−スルファモイルベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４−スルファモイルベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
３−イソプロピル−４−（２−オキソ−２−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）エトキシ）ベンゾニトリル；
１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−（４−クロロ−２−イソプロピルフェノキシ）エタノン；
２−（４−クロロ−２−イソプロピルフェノキシ）−１−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）エタノン；
１−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（３−クロロフェニル）プロパ−２−イン−１−オン；
１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−イン−１−オン；
３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ７−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ７−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル ２−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
２−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ７−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート；
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）カルバモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）カルバモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（−）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（＋）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル ２−［４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（エナンチオマーＡ）；
［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル ２−［４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（エナンチオマーＢ）；
およびその薬学的に許容しうる塩から選択される。
【０１１２】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の更なる詳細な例は、下記：
３，５−ジクロロベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３，５−ジクロロベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（Ｅ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（＋）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
およびその薬学的に許容しうる塩から選択される。
【０１１３】
また、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の更なる詳細な例は、下記：
３，５−ジクロロベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
３，５−ジクロロベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（Ｅ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
およびその薬学的に許容しうる塩から選択される。
【０１１４】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【０１１５】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、連続的または収束的合成ルートにより行い得る。本発明の合成を、下記の一般的スキームに示す。反応を行い、得られた生成物を精製するのに要する技術は、当業者には公知である。エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成する場合には、これらのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体は、本明細書に記載の方法、または当業者に知られた方法（例えばキラルクロマトグラフィーまたは結晶化など）によって分割することができる。下記の方法の記載において使用される置換基および指標は、本明細書に記載の意味を有する。
【０１１６】
一般式（Ｉ）の化合物は、当該技術において良く知られた方法を用い、アミン前駆体Ｈ−Ｗ−Ｒ２（１）および適切な試薬から合成することができる。
【０１１７】
例えば、アミン１を、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（２）の適切なクロロギ酸エステル、または式（３Ａ）のイミダゾール−１−カルボン酸エステル、または式（３Ｂ）のスクシンイミジルカルボナート誘導体と反応させて、Ｙが−ＯＣ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物を得る。
【化１９】
0006258928.tif 000020
【０１１８】
反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、またはそれらの混合物などの適切な溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムの存在下または非存在下、０℃〜溶媒または溶媒混合物の沸点の間の温度で行う。
【０１１９】
クロロギ酸エステル２は、市販されているか、または式Ｒ１−ＯＨの対応するアルコールから、ホスゲンまたはホスゲン同等物（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン）との反応により、当業者には知られた方法で合成することができる。
【０１２０】
イミダゾール−1−カルボン酸エステル３Ａは、式Ｒ１−ＯＨの対応するアルコールから、１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応により合成される。反応は、室温で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルなどの溶媒中で行う。イミダゾール−１−カルボン酸エステル３Ａは、通常は単離せず、上述したようにアミン１と直接反応させる。
【０１２１】
スクシンイミジルカーボナート誘導体３Ｂは、式Ｒ１−ＯＨの対応するアルコールから、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボナートとの反応により合成される。反応は、室温で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン,またはアセトニトリルなどの溶媒中、場合により、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行う。スクシンイミジルカーボナート誘導体３Ｂは、通常は単離せず上述したようにアミン１と直接反応させる。
【０１２２】
式Ｒ１−ＯＨのアルコールは、市販されているか、あるいは本明細書に記載されているか、または当該技術では知られた方法で調製することができる。
【０１２３】
あるいはまた、アミン１を、式Ｒ１−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（４）の適切なＮ−(クロロカルボニル)アミンと反応させるか、またはＲ１４がＨである場合は式Ｒ１−ＮＣＯ（５）のイソシアナートと反応させて、Ｙが−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１２４】
Ｎ−(クロロカルボニル)アミン（４）は、文献に記載されているように、式Ｒ１−Ｎ（Ｒ１４）Ｈの対応するアミンから、ホスゲンまたはホスゲン同等物との反応により合成される。
【０１２５】
イソシアナート５は、市販されているか、あるいは文献に記載されているように、式Ｒ１−ＮＨ２の対応するアミンから、ホスゲンまたはホスゲン同等物（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール）との反応により調製することができる。
【０１２６】
あるいはまた、アミン１を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（６）の適切なカルボン酸と反応させて、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物を得る。反応は、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート、またはブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファートなどのカップリング剤の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、およびそれらの混合物などの非プロトン性溶媒中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、および／または４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下または非存在下で行う。
【０１２７】
アミン１を、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（７）の塩化アシルなどの適切なアシル化剤と反応させて、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、０℃〜８０℃の間の温度で行う。
【０１２８】
カルボン酸（６）およびハロゲン化アシル（７）は、市販されているか、あるいは本明細書または文献に記載されているように調製することができる。
【０１２９】
あるいはまた、アミン１を、式Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ（８）の適切なスルホニルクロリドと反応させて、Ｙが−Ｓ（Ｏ２）−である式（Ｉ）の化合物を得る。反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、またはこれらの混合物などの適切な溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、０℃〜溶媒または溶媒混合物の沸点の間の温度で行う。
【０１３０】
スルホニルクロリド（８）は、市販されているか、あるいは本明細書または文献に記載されているように合成することができる。
【０１３１】
あるいはまた、アミン１を一般式９の適切なクロロ−オキサジアゾール試薬、またはオキサジアゾロン試薬１０と反応させて、Ｙが、
【化２０】
0006258928.tif 000021
である式（Ｉ）の化合物を得る。
【化２１】
0006258928.tif 000022
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物が、アミン１およびクロロ−オキサジアゾール９から調製される場合、反応は、塩基、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下、トルエン、エタノール、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、または１，４−ジオキサンなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の間の温度で行う。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物が、アミン１およびオキサジアゾロン１０から調製される場合、反応は、カップリング剤、例えばベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート、および塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、または４−メチルモルホリンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃〜１００℃の間の温度で、文献（Org. Lett. 2008, 10, 1755）に記載されたように行う。
【０１３４】
オキサジアゾロン１０は、市販されているか、または実験の部に記載したように調製することができる。
【０１３５】
クロロ−オキサジアゾール９は、市販されているか、または対応するオキサジアゾロンから、適切なハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リン、および／または五塩化リンとの反応により、６０℃〜１２０℃の間の温度で調製することができる。
【０１３６】
あるいはまた、アミン１を、一般式１１（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）の適切なハロ−チアジアゾール試薬、またはチアジアゾールチオン試薬１２と反応させて、Ｙが、
【化２２】
0006258928.tif 000023
である式（Ｉ）の化合物を得る。
【化２３】
0006258928.tif 000024
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物が、アミン１およびハロ−チアジアゾール１１から調製される場合、反応は、塩基、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下、トルエン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または１，４−ジオキサンなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の間の温度で行う。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物が、アミン１およびチアジアゾールチオン１２から調製される場合、反応は、エタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃〜１００℃の間の温度で、文献に記載されたように行う。
【０１３９】
チアジアゾールチオン１２は、市販されているか、または文献に記載されたように調製することができる。
【０１４０】
ハロ−チアジアゾール１１は、市販されているか、または文献に記載されたように調製することができる。
【０１４１】
一般式Ｈ−Ｗ−Ｒ２（１）のアミンは、適切に保護された前駆体ＰＧ−Ｗ−Ｒ２（１３）から合成される。適切な保護基（ＰＧ）は、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、および置換されたベンジルオキシカルボニル（３，５−ジクロロベンジルオキシカルボニルなど）である。中間体１３の脱保護は、当該技術において知られた方法および試薬を用いて行うことができる。
【０１４２】
例えば、ＰＧが、場合により置換されたベンジルオキシカルボニルである場合、脱保護は、１bar〜１００barの間の圧力下、活性炭担持パラジウムなどの適切な触媒の存在下、２０℃〜１５０℃の間の温度で、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中での水素化により行い得る。
【０１４３】
あるいはまた、ＰＧが、tert−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、適切な酸、例えば塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸の存在下、水、２−プロパノール、ジクロロメタン、または１，４-ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜３０℃の間の温度で行い得る。
【０１４４】
Ｗが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、またはＱであるカルバマート１３は、一般式ＰＧ−Ｗ−Ｒ２（１３Ａ）で表される。ＰＧは、適切な保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、および置換されたベンジルオキシカルボニル（３，５−ジクロロベンジルオキシカルボニルなど）である。
【０１４５】
カルバマート１３Ａは、一般式ＰＧ−Ｗ−Ｈ（１４）のアミン前駆体から、適切な試薬との反応により、当該技術において知られた方法を用いて調製することができる。
【０１４６】
例えば、１４を、一般式Ｘ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｒ３（１５）（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＳＯ２ＣＨ３などの脱離基である）のアルキル化剤と反応させて、Ｒ２が−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｒ３である１３Ａを得る。この反応は、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下、０℃〜１００℃の間の温度で行う。
【０１４７】
あるいはまた、Ｒ２が、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｒ３であり、Ｒ４が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、Ｒ５が、Ｈであり、そしてｎが、１である式１３Ａの化合物については、アミン１４を、一般式Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３（１６）のアルデヒドまたはケトンと、還元的アミノ化反応により反応させることにより、１３Ａが得られる。この反応は、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、またはこれらの混合物などの溶媒中、０℃〜５０℃の間の温度で行う。
【０１４８】
あるいはまた、アミン１４を、式Ｒ３−ＣＯＯＨ（１７）の適切なカルボン酸と反応させて、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３である式１３Ａの化合物を得る。この反応は、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロ−ホスファート、またはブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファートなどのカップリング剤の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、およびこれらの混合物などの非プロトン性溶媒中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、および／または４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下または非存在下で行う。
【０１４９】
あるいはまた、アミン１４を、式Ｒ３−ＳＯ２Ｃｌ（１８）の適切なスルホニルクロリドと反応させて、Ｒ２が−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ３である式１３Ａの化合物を得る。反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、またはこれらの混合物などの溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム 、炭酸カリウムの存在下、０℃〜溶媒または溶媒混合物の沸点の間の温度で行う。
【０１５０】
あるいはまた、アミン１４を、式Ｒ３−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（１９）の適切なＮ−（クロロカルボニル）アミンと反応させて、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ３である式１３Ａの化合物を得るか、または式Ｒ３−ＮＣＯ（２０）のイソシアナートと反応させて、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ３であり、そしてＲ６がＨである式１３Ａの化合物を得る。
【０１５１】
あるいはまた、アミン１４を、ホスゲンまたはホスゲン同等物（ジホスゲン、トリホスゲン）と、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させて、式ＰＧ−Ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（２１）の対応するＮ−（クロロカルボニル）アミンを得、これを次いで式ＨＮ（Ｒ６）Ｒ３（２２）のアミンと反応させて、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ３である式１３Ａの化合物を得る。
【０１５２】
Ｎ−（クロロカルボニル）アミン１９は、対応するアミン２２から、ホスゲンまたはホスゲン同等物（ジホスゲン、トリホスゲン）との反応により、文献に記載されているように合成される。
【０１５３】
イソシアナート２０は、市販されているか、または式Ｒ３−ＮＨ２の対応するアミンから、ホスゲンまたはホスゲン同等物（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール）との反応により、文献に記載されているように調製することができる。
【０１５４】
アミン１４、アルキル化剤１５、アルデヒド／ケトン１６、カルボン酸１７、スルホニルクロリド１８、およびアミン２２は、市販されているか、または実験の部に記載されているように合成することができる。
【０１５５】
ＷがＣまたはＨであり、Ｒ２が−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｒ３であり、ｎが０であるカルバマート１３は、一般式１３Ｂ（式中、ｐは、１または２であり、ＰＧは、適切な保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、および置換されたベンジルオキシカルボニル（３，５−ジクロロベンジルオキシカルボニルなど）である）で表される。
【化２４】
0006258928.tif 000025
【０１５６】
化合物１３Ｂは、ｐが１または２であるケトン２３から、式ＨＮ（Ｒ７）Ｒ３（２４）のアミンとの反応により、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、またはこれらの混合物などの溶媒中、０℃〜５０℃の間の温度で調製される。
【０１５７】
【化２５】
0006258928.tif 000026
ケトン２３およびアミン２４は、市販されているか、または実験の部に記載されているように調製することができる。
【０１５８】
ＷがＯまたはＲであり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）Ｒ３であるカルバマート１３は、一般式１３Ｃで表される。
【化２６】
0006258928.tif 000027
【０１５９】
アミド１３Ｃは、カルボン酸２５から、式ＨＮ（Ｒ６）Ｒ３（２２）のアミンとのカップリング反応により調製される。
【化２７】
0006258928.tif 000028
【０１６０】
この反応は、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート、またはブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファートなどのカップリング剤の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチルピロリジノン、およびこれらの混合物などの非プロトン性溶媒中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、および／または４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下または非存在下で行う。
【０１６１】
カルボン酸２５は、市販されているか、または文献に記載されているように調製することができる。
【０１６２】
ＷがＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＰまたはＱである式（Ｉ）の化合物は、一般式Ｒ１−Ｙ−Ｗ−Ｈ（２６）のアミン前駆体から、適切な試薬との反応により、当該技術において知られた方法を用いて調製することができる。
【０１６３】
例えば、式２６のアミンを、一般式Ｘ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｒ３（１５）（式中、Ｘは、Ｃl、Ｂr、Ｉ、またはＯＳＯ２ＣＨ３などの脱離基である）のアルキル化剤と反応させて、Ｗが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、またはＱであり、Ｒ２が、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｒ３である一般式（Ｉ）の化合物を得る。反応は、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下、０℃〜１００℃の間の温度で行う。
【０１６４】
あるいはまた、式２６のアミンを、一般式Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３（１６）のアルデヒドまたはケトンと、還元的アミノ化反応で反応させることにより、Ｗが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、またはＱであり、Ｒ２が、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｒ３であり、Ｒ４が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、Ｒ５が、Ｈであり、ｎが、１である式（Ｉ）の化合物を得る。この反応は、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、またはこれらの混合物などの溶媒中、０℃〜５０℃の間の温度で行う。
【０１６５】
あるいはまた、アミン２６を、式Ｒ３−ＣＯＯＨ（１７）の適切なカルボン酸と反応させて、Ｗが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、またはＱであり、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３である式（Ｉ）の化合物を得る。この反応は、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート、またはブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファートなどのカップリング剤の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、およびこれらの混合物などの非プロトン性溶媒中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、および／または４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下または非存在下で行う。
【０１６６】
あるいはまた、アミン２６を、式Ｒ３−ＳＯ２−Ｃｌ（１８）の適切なスルホニルクロリドと反応させて、Ｗが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、またはＱであり、Ｒ２が、−ＳＯ２−Ｒ３である化合物を得る。この反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、またはこれらの混合物などの適切な溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムの存在下、０℃〜溶媒または溶媒混合物の沸点の間の温度で行う。
【０１６７】
あるいはまた、式２６のアミンを、式Ｒ３−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（１９）の適切なＮ−（クロロカルボニル)アミンと反応させて、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ３である式（Ｉ）の化合物を得るか、またはイソシアナートＲ３−ＮＣＯ（２０）と反応させて、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ３であり、Ｒ６が、Ｈである式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１６８】
アミン２６は、式Ｒ１−Ｙ−Ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３（２７）のそれらのカルバミン酸tert−ブチル誘導体から、カルバマート脱保護により合成することができる。脱保護は、適切な酸、例えば塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸の存在下、水、２−プロパノール、ジクロロメタン、または１，４−ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜３０℃の間の温度で行い得る。
【０１６９】
カルバミン酸tert−ブチル２７は、式Ｈ−Ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３（２８）のアミン前駆体および適切な試薬から、当該技術において良く知られた方法を用いて合成することができる。
【０１７０】
例えば、式２８のアミンを、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（２）の適切なクロロギ酸エステル、または式（３Ａ）のイミダゾール−１−カルボン酸エステル、または式（３Ｂ）のスクシンイミジルカルボナート誘導体と反応させて、Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−である式２７の化合物を得る。反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、またはこれらの混合物などの適切な溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムの存在下または非存在下、０℃〜溶媒または溶媒混合物の沸点の間の温度で行う。
【０１７１】
あるいはまた、式２８のアミンを、式Ｒ１−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（４）の適切なＮ−（クロロカルボニル）アミンと反応させて、Ｙが、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−である式２７の化合物を得るか、または式Ｒ１−ＮＣＯ（５）のイソシアナートと反応させて、Ｙが、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１４が、Ｈである式２７の化合物を得る。
【０１７２】
あるいはまた、アミン２８を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（６）の適切なカルボン酸と反応させて、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−である式２７の化合物を得る。反応は、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロ−ホスファート、またはブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファートなどのカップリング剤の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、およびこれらの混合物などの非プロトン性溶媒中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、および／または４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下または非存在下で行う。
【０１７３】
アミン２８を、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（７）の塩化アシルなどの適切なアシル化剤と反応させて、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−である式２７の化合物を得ることができる。反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、トリエチルアミンまたは４−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、０℃〜８０℃の間の温度で行う。
【０１７４】
あるいはまた、アミン１を、式Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ（８）の適切なスルホニルクロリドと反応させて、Ｙが、−Ｓ（Ｏ２）−である式２７の化合物を得る。反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、またはこれらの混合物などの適切な溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムの存在下、０℃〜溶媒または溶媒混合物の沸点の間の温度で行う。
【０１７５】
あるいはまた、アミン２８を、一般式９の適切なクロロ−オキサジアゾール試薬、またはオキサジアゾロン試薬１０と反応させて、Ｙが、
【化２８】
0006258928.tif 000029
である式２７の化合物を得る。
【０１７６】
２７が、アミン２８およびクロロ−オキサゾール９から調製される場合、反応は、塩基、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下、トルエン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または１，４−ジオキサンなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の間の温度で行う。
【０１７７】
２７が、アミン２８およびオキサジアゾロン１０から調製される場合、反応は、カップリング剤、例えばベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート、および塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたは４−メチルモルホリンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃〜１００℃の間の温度で、文献（Org. Lett. 2008, 10, 1755）に記載されているように行う。
【０１７８】
あるいはまた、アミン２８を、一般式１１（Ｘは、ＣｌまたはＢｒである）の適切なハロ−チアジアゾール試薬、またはチアジアゾールチオン試薬１２と反応させて、Ｙが、
【化２９】
0006258928.tif 000030
である式２７の化合物を得る。
【０１７９】
２７が、アミン２８およびハロ−チアジアゾール１１から調製される場合、反応は、塩基、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下、トルエン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または１，４−ジオキサンなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の間の温度で行う。
【０１８０】
２７が、アミン２８およびチアジアゾールチオン１２から調製される場合、反応は、エタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃〜１００℃の間の温度で、文献に記載されているように行う。
【０１８１】
また、本発明の態様は、上記の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
ａ）  式（III）の化合物の存在下での式（II）の化合物の反応；
【化３０】
0006258928.tif 000031
【０１８２】
または、
ｂ）  式（Ｖ）の化合物の存在下での式（IV）の化合物の反応；
【化３１】
0006258928.tif 000032
［式中、工程ａ）においては、Ｒ１、Ｒ２、およびＷは、上記で定義したとおりであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ）であり、式中、工程ｂ）においては、Ｒ１およびＹは、上記で定義したとおりであり、Ｗは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、またはＱであり、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３である］
を含む方法である。
【０１８３】
詳細には、工程ａ）では、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファートなどのカップリング剤の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、４−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、−７８℃〜還流温度の間を含む温度、詳細には−１０℃〜室温の間の温度で行う。
【０１８４】
詳細には、工程ｂ）では、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、０℃〜還流温度の間を含む温度、詳細には室温〜還流温度の間の温度で行う。
【０１８５】
また、本発明の目的は、治療的に活性な物質として使用するための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【０１８６】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および治療的に不活性な担体を含む医薬組成物である。
【０１８７】
本発明の目的は、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症性状態、神経系の状態、呼吸器系の状態、血管および心血管の状態、線維性疾患、癌、目の状態、代謝状態、慢性そう痒の胆汁うっ滞性および他の形態、ならびに急性および慢性の臓器移植拒絶反応の治療または予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１８８】
腎臓の状態は、タンパク尿を伴う、または伴わない、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を含む急性腎傷害および慢性腎疾患を含むが、これらに限定されない。より詳細には、クレアチニンクリアランス低下および糸球体ろ過速度低下、微量アルブミン尿、アルブミン尿、およびタンパク尿、網状メサンギウム基質の膨張を伴い、有意な細胞過形成を伴うか、または伴わない糸球体硬化症（詳細には、糖尿病性ネフロパシーおよびアミロイドーシス）、糸球体毛細管の局所的血栓症（詳細には、血栓性微小血管症）、全体的な（global）フィブリノイド壊死、虚血性病変、悪性腎硬化症（虚血性退縮、腎血流量低下、および腎動脈症など）、糸球体腎炎実体（entities）におけるような毛細管内（内皮および糸球体間質）および／または毛細血管外細胞(半月体)の腫脹および増殖、限局性分節性糸球体硬化症、ＩｇＡネフロパシー、多様な形態の脈管炎（vasculitides）／全身性疾患、ならびに急性および慢性の腎移植拒絶反応を含む。
【０１８９】
肝臓の状態は、肝硬変、肝臓うっ血、掻痒を含む胆汁うっ滞性の肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに急性および慢性肝移植拒絶反応を含むが、これらに限定されない。
【０１９０】
炎症性状態は、関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、異常排泄障害など、ならびに突発性肺線維症（ＩＰＦ）などの炎症性気道疾患、慢性閉そく性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または慢性気管支喘息を含むが、これらに限定されない。
【０１９１】
呼吸器系の更なる状態は、医原性の薬物誘発線維症、職業性および／または環境誘発線維症、全身疾患および多様な形態の脈管炎（vasculitides）、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン血管疾患、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患（ハーマンスキー−プゥドラック症候群、結節硬化症、神経線維腫症、代謝性貯蔵障害、家族性間質性肺疾患）、放射線誘発線維症、ケイ肺症、アスベスト誘発肺線維症または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、他の各種原因のびまん性実質性肺疾患を含むが、これらに限定されない。
【０１９２】
神経系の状態は、ニューロパチー性疼痛、統合失調症、神経炎症（例えば、アストログリオーシス）、末梢および／または自律神経性（糖尿病性）ニューロパチーなどを含むが、これらに限定されない。
【０１９３】
血管の状態は、アテローム性動脈硬化、血栓性血管疾患、加えて血栓性細小血管症、増殖性動脈症（粘液性の細胞外マトリックスおよび結節性の肥厚に包囲された腫大筋内膜細胞など）、アテローム性動脈硬化、血管コンプライアンス低下（硬直、心室コンプライアンス低下、および血管コンプライアンス低下など）、内皮機能不全などを含むが、これらに限定されない。
【０１９４】
心血管の状態は、急性冠動脈症候群、冠動脈心疾患、心筋梗塞、動脈性および肺性高血圧、発作、および他の血管障害を含むが、これらに限定されない。
【０１９５】
線維性疾患は、心筋および血管線維症、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症、および被包性腹膜炎を含むが、これらに限定されない。
【０１９６】
詳細な態様では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステルは、器官または皮膚の線維症の治療または予防に使用することができる。
【０１９７】
別の態様では、線維性疾患は、腎尿細管間質性の線維症または糸球体硬化症である。
【０１９８】
別の態様では、線維性疾患は、非アルコール性肝脂肪症、肝線維症または肝硬変である。
【０１９９】
癌および癌転移は、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、グリオーマ、肝癌、胃腸癌、ならびにそれらの進行および転移攻撃性を意味するが、これらに限定されない。
【０２００】
目の状態は、増殖性および非増殖性（糖尿病性）網膜症、乾燥および湿潤加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中心性動脈／静脈閉塞、外傷性障害、緑内障などを含むが、これらに限定されない。
【０２０１】
代謝状態は、肥満および糖尿病を含むが、これらに限定されない。
【０２０２】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステルは、胆汁うっ滞性または非胆汁うっ滞性の慢性掻痒の治療または予防に使用することができる。
【０２０３】
本発明はまた、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症性状態、神経系の状態、線維性疾患、ならびに急性および慢性の臓器移植拒絶反応の治療または予防のための使用にも関する。
【０２０４】
本発明はまた、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の、腎臓の状態、肝臓の状態、および線維性疾患の治療または予防のための使用にも関する。
【０２０５】
本発明の詳細な態様は、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症性状態、神経系の状態、線維性疾患、ならびに急性および慢性の臓器移植拒絶反応の治療または予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０２０６】
本発明の詳細な態様は、腎臓の状態、肝臓の状態、および線維性疾患の治療または予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０２０７】
本発明はまた、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症性状態、神経系の状態、線維性疾患、ならびに急性および慢性の臓器移植拒絶反応の治療または予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に使用にも関する。
【０２０８】
本発明はまた、腎臓の状態、肝臓の状態、および線維性疾患の治療または予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に使用にも関する。
【０２０９】
また、本発明の目的は、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症性状態、神経系の状態、線維性疾患、ならびに急性および慢性の臓器移植拒絶反応の治療または予防のための方法であって、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法である。
【０２１０】
また、本発明の目的は、腎臓の状態、肝臓の状態、および線維性疾患の治療または予防のための方法であって、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法である。
【０２１１】
詳細な態様では、腎臓の状態は、急性腎臓損傷、慢性腎臓疾患、糖尿病性ネフロパシー、急性腎移植拒絶反応および慢性同種移植腎症からなる群から選択される。
【０２１２】
別の詳細な態様では、腎臓の状態は、急性腎臓損傷である。
【０２１３】
別の詳細な態様では、腎臓の状態は、慢性腎臓疾患である。
【０２１４】
別の詳細な態様では、腎臓の状態は、糖尿病性ネフロパシーである。
【０２１５】
別の詳細な態様では、腎臓の状態は、急性腎移植拒絶反応である。
【０２１６】
別の詳細な態様では、腎臓の状態は、慢性同種移植腎症である。
【０２１７】
詳細な態様では、肝臓の状態は、急性および慢性肝移植拒絶反応である。
【０２１８】
詳細な態様では、炎症性状態は、関節炎である。
【０２１９】
詳細な態様では、神経系の状態は、神経障害性疼痛である。
【０２２０】
別の態様では、線維性疾患は、被包性腹膜炎である。
【０２２１】
別の態様では、線維性疾患は、特発性の肺線維症である。
【０２２２】
別の態様では、線維性疾患は、非アルコール性肝脂肪症、肝線維症、または肝硬変である。
【０２２３】
また、本発明の態様は、記載される方法のいずれかにより製造される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０２２４】
アッセイ方法
ＨＩＳタグを有するか、または有しないヒト全長ＡＴＸの調製
オートタキシン（ＡＴＸ−ＥＮＰＰ２）のクローニング：  ｃＤＮＡは、市販のヒト造血細胞全ＲＮＡから調製し、ＰＣＲのオーバーラッピングにおいてテンプレートとして使用して、全長ヒトＥＮＰＰ２ＯＲＦ（３’−６ｘＨｉｓタグを有するか、または有しない）を得た。これらの全長挿入断片は、ｐｃＤＮＡ３．１Ｖ５−Ｈｉｓ ＴＯＰＯ（Invitrogen）ベクターへクローニングした。幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を検証した。タンパク質発現の検証のために、正しい全長クローン由来のＤＮＡを用いて、Ｈｅｋ２９３細胞をトランスフェクトした。コードされたＥＮＰＰ２の配列は、Swissprot entry Q13822（追加のＣ末端６ｘＨｉｓタグを有するか、または有しない）と一致した。
【０２２５】
ＡＴＸ発酵：  組換えタンパク質を、２０リットルの撹拌制御タンクバイオリアクター（Sartorius）中、大規模一過性形質転換により調製した。細胞増殖と形質転換の間、温度、撹拌速度、ｐＨ、および溶存酸素濃度は、それぞれ３７℃、１２０rpm、７．１および３０％ ＤＯに維持した。FreeStyle 293-F細胞（Invitrogen）を、FreeStyle 293培地（Invitrogen）懸濁液中で培養し、錯化剤としてX-tremeGENE Ro-1539（市販品、Roche Diagnostics）を用い、約１〜１．５×１０６細胞/mLで、上記のプラスミドＤＮＡでトランスフェクトした。細胞に、濃縮栄養液(J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (page 193))を与え、トランスフェクト７２時間後に酪酸ナトリウム（２mM）で誘導し、トランスフェクト９６時間後に回収した。発現を、ウエスタンブロット法、酵素アッセイ、および／または分析用ＩＭＡＣクロマトグラフィーにより分析した。フロースルー熱交換器中で細胞懸濁液を４℃に冷却後、Zeta Plus 60M02 E16（Cuno）およびSartopore 2 XLG（Sartorius）ろ過ユニットによるろ過により、細胞分離と、上清のろ過滅菌を行った。上清は、精製まで４℃で貯蔵した。
【０２２６】
ＡＴＸ精製：  Brij 35を最終濃度０．０２％となるように加え、１M ＨＣｌを用いてｐＨを７．０に調整することによって、培養上清２０リットルを、限外ろ過のためにコンディショニングした。次いで、まず上清を、０．２μmのUltran-Pilot Open Channel PESフィルター（Whatman）を介して精密ろ過し、その後、ＭＷＣＯが３０kDaであるUltran-Pilot Screen Channel PESフィルター（Whatman）を介して、１リットルまで濃縮した。ＩＭＡＣクロマトグラフィーの前に、ＮｉＳＯ４を、最終濃度が１mMになるように加えた。次に、５０mM Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．０、０．５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中であらかじめ平衡させておいたHisTrapカラム（GE Healthcare）に、澄明な上清を適用した。それぞれ２０mM、４０mM、および５０mMのイミダゾールを含有する同一の緩衝液で、カラムを順次、洗浄した。その後、１５倍のカラム容積中、０．５Mイミダゾールまでの直線勾配を用いて、タンパク質を溶出した。ＡＴＸを含有する画分を貯蔵し、３０kDaのＰＥＳろ過膜を装着したアミコンセル（Amicon cell）を用いて濃縮した。２０mM ＢＩＣＩＮＥ、ｐＨ８．５、０．１５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中、Superdex S-200分取用グレード（XK26/100）（GE Healthcare）を用いたサイズ排除クロマトグラフィーにより、タンパク質を更に精製した。精製後のタンパク質の最終収量は、培養上清１リットル当たりＡＴＸ５〜１０mgであった。タンパク質は、−８０℃で貯蔵した。
【０２２７】
ヒトＡＴＸ酵素阻害アッセイ
特異的に標識した基質アナログ（ＭＲ１２１基質）を用いた蛍光消光アッセイにより、ＡＴＸ阻害を測定した。このＭＲ１２１基質を得るために、ＢＯＣおよびＴＢＳで保護した６−アミノ−ヘキサン酸（Ｒ）−３−（｛２−［３−（２−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオニルアミノ］−エトキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（Ferguson et al., Org Lett 2006, 8 (10), 2023）を、エタノールアミン側の遊離アミン上で、ＭＲ１２１フルオロフォア（CAS 185308-24-1、１−（３−カルボキシプロピル）−１１−エチル−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｉ］フェノキサジン−１３−イウム）により標識し、次いで、脱保護後、アミノヘキサン酸の側でトリプトファンにより標識した。
【０２２８】
アッセイの作業用溶液は、以下のように調製した。
アッセイ用緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１４０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＣａＣｌ２，１mM ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、ｐＨ ８．０）；
ＡＴＸ溶液：ＡＴＸ（ヒトＨｉｓタグ付き）保存溶液（２０mMビシン中、１．０８mg/mL、ｐＨ ８．５、０．１５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３）、アッセイ用緩衝液中、最終濃度まで１．４〜２．５倍希釈；
ＭＲ１２１基質溶液：ＭＲ１２１基質保存溶液（ＤＭＳＯ中、８００μM ＭＲ１２１基質）、アッセイ用緩衝液中、最終濃度まで２〜５倍希釈。
【０２２９】
試験化合物（ＤＭＳＯ中、１０mMの保存溶液、８μL）を、３８４ウエルの試料プレート（Corning Costar #3655）に得、ＤＭＳＯ ８μLで希釈した。８μLの化合物（cpd）溶液を、０行になるまで次の行に移すことにより、行方向連続希釈を行った。化合物および対照溶液を、５回混合し、２μLを３８４ウエルのアッセイプレート（(Corning Costar # 3702）へ移した。次いで、４１．７nMのＡＴＸ溶液１５μLを加え（最終濃度３０nM）、５回混合し、次いで３０℃で１５分間インキュベートした。ＭＲ１２１基質溶液１０μLを加え（最終濃度１μM）、３０回混合し、次いで３０℃で１５分間インキュベートした。次いで、２分毎に１時間、蛍光を測定し（Perkin Elmerプレート：ビジョンマルチモードリーダー）；光強度：２．５％；実験時間：１．４秒、フィルター：Fluo_630/690 nm)、ＩＣ５０値を、これらの読み取り値から算出した。
【０２３０】
【表１】
0006258928.tif 000033
0006258928.tif 000034
【０２３１】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩またはエステルは、０．００００１μM〜１０００μMの間のＩＣ５０値を有し、特定の化合物は、０．０００５μM〜５００μMの間のＩＣ５０値を有し、更に特定の化合物は、０．０００５μM〜５０μMの間のＩＣ５０値を有し、より特定の化合物は、０．０００５μM〜５μMの間のＩＣ５０値を有する。これらの結果は、上述の酵素アッセイを用いて得られた。
【０２３２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として（例えば、医薬製剤の形で）用いることができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠（dragees）、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルション、または懸濁剤の形で）、経鼻的（例えば、点鼻薬の形で）、または直腸内（例えば、坐剤の形で）など、内服（internally）投与することができる。しかし、投与は、筋肉内または静脈内など（例えば、注射液の形で）、非経口的に行うこともできる。
【０２３３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、薬学的に不活性である、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセルの調製用の無機または有機佐剤と共に製剤化し得る。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば錠剤、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル用のこのような佐剤として用いることができる。
【０２３４】
軟ゼラチンカプセル用の適切な佐剤は、例えば植物油、ろう、脂肪、半固形物質、および液状ポリオールなどである。
【０２３５】
液剤およびシロップ剤の調製のための適切な佐剤は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
【０２３６】
注射液のための適切な佐剤は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物などである。
【０２３７】
坐剤のための適切な佐剤は、例えば天然または硬化油、ろう、脂肪、半固形または液状ポリオールなどである。
【０２３８】
更に、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、粘性増加物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または抗酸化剤を含有することができる。これらはまた、他の治療上有用な物質を更に含むことができる。
【０２３９】
用量は、広い範囲で変化させることができ、個々の特定の症例における個々の要件に合わせられることは当然である。一般的には、経口投与の場合、一日当たり約０．１mg〜２０mg／kg・体重、好ましくは約０．５mg〜４mg／kg・体重（例えば、約３００mg／人）の投与量を、好ましくは１〜３回の個々の投与量（例えば、同じ量からなる）に分けて投与するのが適切である。しかし、本明細書に挙げた上限は、指示されることが示されれば、超えることができる。
【０２４０】
以下に本発明を実施例により説明するが、何ら制限的な性格があるものではない。
【０２４１】
調製例が、エナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法、または例えばキラルクロマトグラフィーまたは結晶化などの当業者に知られた方法で分割することができる。
【０２４２】
実施例
他に特定されない限り、すべての実施例および中間体は、アルゴン雰囲気下で調製された。
略語：ａｑ．＝水性；ＣＡＳ−ＲＮ＝ケミカル・アブストラクツ・サービス登録番号；ＭＳ＝質量スペクトラム；ｓａｔ．＝飽和。
【０２４３】
実施例１
３，５−ジクロロベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【化３２】
0006258928.tif 000035
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）に３，５−ジクロロベンジル ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート塩酸塩（中間体１．１８；３０mg、８２μmol）、４−メチルモルホリン（４１．５mg、４１０μmol）、および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸（１３mg、８２μmol）を含む溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（４６．８mg、１２３μmol）を０℃で加えた。透明な黄色の溶液を室温で撹拌し、次に２時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；グラジエント ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）により、表題化合物（２２mg、５７％）が得られた。淡黄色の泡状物、MS: 474.1 (M+H)+。
【０２４４】
表１の実施例化合物は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート塩酸塩および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸を、それぞれ、表１に記載した対応するアミン試薬およびカルボン酸試薬に替えて、実施例１に従って調製した。
【表２】
0006258928.tif 000036
0006258928.tif 000037
0006258928.tif 000038
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【０２４５】
実施例２
３，５−ジクロロベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート
【化３３】
0006258928.tif 000045
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）に３，５−ジクロロベンジル ２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート塩酸塩（中間体１．１４；５０mg、１４２μmol）、４−メチルモルホリン（７２mg、７１１μmol）、および４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（２１．８mg、１４２μmol）を含む溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（６４．９mg、１７１μmol）を０℃で加えた。２時間後、氷浴を除去した。次いで、４時間後、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５２．３mg、３１３μmol）を加えた。１６時間後、反応混合物を、酢酸エチルおよび１M塩酸水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンで共沸蒸留し、次いでクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィー（シリカゲル；グラジエント  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、表題化合物（３５mg、５２％）が得られた。淡黄色のゴム状物、MS: 476.5 (M+H)+。
【０２４６】
表２の実施例化合物は、３，５−ジクロロベンジル ２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート塩酸塩を、表２に記載の対応するアミン試薬に替えて、実施例２に従って調製した。
【表３】
0006258928.tif 000046
【０２４７】
実施例３
３，５−ジクロロベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【化３４】
0006258928.tif 000047
アセトン（２mL）に３，５−ジクロロベンジル ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート塩酸塩（中間体１．１８；３０mg、８２μmol）およびピリジン(３２mg、４１０μmol)を含む懸濁液に、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホニルクロリド（１８mg、７８μmol）を室温で加えた。次いで１６時間後、反応混合物を、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）により、表題化合物が得られた（１６mg、３７％）。白色固体、MS: 524.1 (M-H)-。
【０２４８】
表３の実施例３．１〜３．６の化合物は、３，５−ジクロロベンジル ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート塩酸塩および２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホニルクロリドをそれぞれ表３に記載の対応するアミン試薬およびスルホニルクロリドに替えて、実施例３に従って調製した。
【表４】
0006258928.tif 000048
0006258928.tif 000049
【０２４９】
実施例４
３，５−ジクロロベンジル ２−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【化３５】
0006258928.tif 000050
テトラヒドロフラン（１mL）に３，５−ジクロロベンジル ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（中間体１．１８；４４mg、１２１μmol）および２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルバルデヒド（CAS-RN 54903-15-0；２１mg、１２８μmol）を含む淡黄色の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９mg、１８２μmol）および酢酸（１１mg、１８２μmol）を室温で加えた。次いで、１６時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；グラジエント  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９５：５：０．２５）により、表題化合物が得られた（１２mg、２１％）。白色泡状物、MS: 476.2 (M+H)+。
【０２５０】
実施例５
３，５−ジクロロベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【化３６】
0006258928.tif 000051
テトラヒドロフラン（１mL）に３，５−ジクロロベンジル ２−（４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（実施例１．６；５０mg、１０８μmol）を含む黄色の溶液に、テトラヒドロフラン（０．５mL）にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２１．０mg、１２９μmol）を含む溶液を室温で滴下により加えた。次いで１６時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をヘプタン／酢酸エチル１：１中でトリチュレートして、表題化合物（３６mg、６８％）を得た。淡黄色の固体、MS: 490.2 (M+H)+。
【０２５１】
表４の実施例化合物は、３，５−ジクロロベンジル ２−（４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラートを表４に記載の対応する出発物質に替えて、実施例５に従って調製した。
【表５】
0006258928.tif 000052
【０２５２】
実施例６
（Ｅ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【化３７】
0006258928.tif 000053
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン塩酸塩（中間体１．２；５０mg、１６２μmol）、４−メチルモルホリン（８２．２mg、８１２μmol）、および（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）アクリル酸（３５．３mg、１６２μmol）を含む懸濁液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（６１．８mg、１６２μmol）を０℃で加えた。次いで室温で１６時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；グラジエント  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により、表題化合物が得られた（７２mg、９４％）。白色泡状物、MS: 470.4 (M+H)+。
【０２５３】
表５の実施例化合物は、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン塩酸塩および（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）アクリル酸をそれぞれ表５に記載の対応するアミン試薬およびカルボン酸試薬に替えて、実施例６に従って調製した。
【表６】
0006258928.tif 000054
0006258928.tif 000055
0006258928.tif 000056
0006258928.tif 000057
【０２５４】
実施例７
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（７−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン
【化３８】
0006258928.tif 000058
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８mL）に５−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（CAS-RN 129221-01-8；５０mg、２１６μmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０mg、１．０８mmol）を含む溶液に、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン塩酸塩（中間体１．２；７３．３mg、２３８μmol）を室温で加えた。次いで５分後、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート（１０７mg、２３８μmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間加熱し、次いで水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／メタノール１９：１中でトリチュレートして、表題化合物を得た（３３mg、３２％）。白色固体、MS: 484.5 (M+H)+。
【０２５５】
表６の実施例化合物は、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン塩酸塩および５−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンをそれぞれ表６に記載の対応するアミン試薬およびオキサジアゾロン試薬に替えて、実施例７に従って調製した。
【表７】
0006258928.tif 000059
【０２５６】
実施例８
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（７−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン
【化３９】
0006258928.tif 000060
トルエン（３mL）に（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン塩酸塩（中間体１．２；４０mg、１３０μmol）を含む懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７９．１mg、５２０μmol）および２−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール（５３．７mg、１９５μmol）を加えた。反応混合物を還流下、１５時間加熱し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；グラジエント  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）に付した後、粗生成物を酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物（２７mg、４５％）を得た。淡黄色の泡状物、MS: 466.4 (M+H)+。
【０２５７】
実施例９
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド
【化４０】
0006258928.tif 000061
アセトニトリル（２mL）に（３，５−ジクロロフェニル）メタンアミン（２７．１mg、１４６μmol）を含む溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２４．９mg、１５４μmol）を室温で加え、次いで２時間後、トリエチルアミン（５９．２mg、５８５μmol）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン塩酸塩（中間体１．２；４５mg、１４６μmol）を加えた。淡黄色の懸濁液を還流下、３０分間加熱し、次いで酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；グラジエント  ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９５：５：０．２５〜９０：１０：０．２５）により表題化合物を得た（３７mg、５３％）。白色泡状物、MS: 473.1 (M+H)+。
【０２５８】
実施例１０
（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）（５−クロロイソインドリン−２−イル）メタノン
【化４１】
0006258928.tif 000062
ジクロロメタン（４mL）に（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン塩酸塩（中間体１．２；４０mg、１３０μmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０．４mg、３９０μmol）を含む懸濁液に、５−クロロイソインドリン−２−カルボニルクロリド（CAS-RN 681483-91-0；３３．７mg、１５６μmol）を０℃で加えた。１時間後、氷浴を除去し、淡褐色の懸濁液を室温で撹拌した。次いで１６時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；グラジエント  ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９５：５：０．２５〜９０：１０：０．２５）により表題化合物を得た（３７mg、６３％）。淡黄色の泡状物、MS: 451.4 (M+H)+。
【０２５９】
実施例１１
ベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【化４２】
0006258928.tif 000063
アセトン（１mL）および水（１．００mL）に６−（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩（中間体１．１１；６０mg、１７３μmol）および炭酸水素ナトリウム（８７．３mg、１．０４mmol、当量：６）を含む無色透明な溶液に、クロロギ酸ベンジル（３１．１mg、１７３μmol）を室温で加えた。次いで１６時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；グラジエント  ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９５：５：０．２５〜９０：１０：０．２５）により表題化合物を得た（７mg、１０％）。白色泡状物、MS: 408.3 (M+H)+。
【０２６０】
実施例１２
４−クロロ−３−フルオロベンジル  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【化４３】
0006258928.tif 000064
アセトニトリル（２mL）に（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（１８．３mg、１１４μmol）を含む溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１９．４mg、１１９μmol）を室温で加えた。次いで２時間後、トリエチルアミン（４６．０mg、４５５μmol）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン塩酸塩（中間体１．２；３５mg、１１４μmol）を加えた。反応混合物を還流下、１６時間加熱し、次いで酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；グラジエント  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により表題化合物を得た（４０mg、７７％）。白色泡状物、MS:458.5 (M+H)+。
【０２６１】
表７の実施例化合物は、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン塩酸塩および（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メタノールをそれぞれ表７に記載の対応するアミン試薬およびベンジルアルコールに替えて、実施例１２に従って調製した。
【表８】
0006258928.tif 000065
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【０２６２】
実施例１３
４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【化４４】
0006258928.tif 000081
水素化ナトリウム分散液（鉱物油中６０％、１０．２mg、２５４μmol）およびヨウ化ナトリウム（６．３５mg、４２．４μmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ４−（クロロメチル）−４−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体３；４５mg、８５μmol）を含む溶液に室温で加えた。１８時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチルグラジエント、続いてジクロロメタン／メタノール  １９：１）により精製して、表題化合物を得た（１３mg、３０％）。白色泡状物、MS: 495.5 (M+H)+。
【０２６３】
実施例１３．１
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【化４５】
0006258928.tif 000082
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ４−（クロロメチル）−４−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体３．１）から、実施例１３と同様にして、表題化合物を得た。白色泡状物、MS: 513.5 (M+H)+。
【０２６４】
実施例１４
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル ２−（（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）カルバモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【化４６】
0006258928.tif 000083
酢酸エチル（５mL）にトリホスゲン（２９mg、９７μmol）を含む溶液を、テトラヒドロフラン（５mL）に４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（中間体１．２７；６７mg、１９５μmol）を含む溶液に、室温で、５分間かけて滴下により加えた。反応混合物を還流下、２時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（７mL）にとり、次いで（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタンアミン塩酸塩（２６．２mg、１９５μmol）およびトリエチルアミン（９８．４mg、９７３μmol）を室温で加えた。１５時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン−メタノールグラジエント）により表題化合物を得た（３５mg、３８％）。白色泡状物、MS: 469.2 (M+H)+。
【０２６５】
実施例１４．１
［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル  ２−（（１Ｈ−トリアゾール−４−イルメチル）カルバモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【化４７】
0006258928.tif 000084
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（中間体１．２８）および（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタンアミン塩酸塩から、実施１４と同様にして、表題化合物を得た。白色泡状物、MS: 487.2 (M+H)+。
【０２６６】
実施例１５Ａおよび１５Ｂ
（−）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、および（＋）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【化４８】
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ラセミの２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（実施例１２．３６；２８mg、５５μmol）を、キラルパックＡＤカラムを固定相として、ヘプタン／エタノール３：２を溶出液として使用する分取ＨＰＬＣにより分割した。これにより、最初に溶出した（−）−エナンチオマー（実施例１５Ａ；９mg、３１％、淡黄色の泡状物、MS: 512.5 (M+H)+）と、後に溶出した（＋）−エナンチオマー（実施例１５Ｂ、１０mg、３４％、淡黄色の泡状物、MS: 512.5 (M+H)+）が得られた。
【０２６７】
実施例１６Ａおよび１６Ｂ
（Ｓ）−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル  ２−［４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラートおよび（Ｒ）−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル ２−［４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【化４９】
0006258928.tif 000086
ラセミの［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル ２−［４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（実施例１２．３６；３５mg、７１mmol）を、キラルパックＡＤカラムを固定相として、ヘプタン／エタノール３：２を溶出液として使用する分取ＨＰＬＣにより分割した。これにより、最初に溶出したエナンチオマー(実施例１６Ａ；２mg、５％、淡黄色の泡状物、MS: 496.2 (M+H)+) と、後に溶出したエナンチオマー(実施例１６Ｂ、３mg、８％、淡黄色の泡状物、MS: 496.2 (M+H)+)が得られた。
【０２６８】
中間体
一般的操作Ａ：アミドカップリング、方法１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）にスピロ環状アミン（出発物質１、１mmol）を含む溶液に、カルボン酸（出発物質２、１．０５mmol）、４−メチルモルホリン（４mmol）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（１．５mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび１M塩酸水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンにとり、真空下で濃縮し、グラジエントとしてジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液９０：１０：０．２５を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、アミド中間体を無色の固体、泡状物、または油状物として得た。
【０２６９】
一般的操作Ｂ：閉環反応
テトラヒドロフラン（８mL）に４−アミノ−３−ヒドロキシベンズアミド誘導体（１mmol、一般的操作Ａに従って得られた）を含む淡黄色の懸濁液に、テトラヒドロフラン（４mL）にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．２mmol）を含む溶液を、滴下により加えた。次いで１６時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をヘプタン／酢酸エチル１：１中でトリチュレートして、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール中間体を白色の固体として得た。
【０２７０】
一般的操作Ｃ：アミドカップリング、方法２
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）に、カルボン酸（出発物質１、１mmol）、アミン（出発物質２、１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．３mmol）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１mmol）を含む溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンにとり、真空下で濃縮し、ジクロロメタン−メタノールグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、アミド中間体をオフホワイト色の泡状物として得た。
【０２７１】
一般的操作Ｄ：還元的アミノ化
テトラヒドロフラン（５mL）にケトン（出発物質１、１mmol）、アミン（出発物質２、１mmol）を含む淡黄色の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５mmol）および酢酸（１．５mmol）を室温で加えた。次いで１５時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘプタン４：１中でトリチュレートして、第二級アミン中間体を白色の固体として得た。
【０２７２】
一般的操作Ｅ：カルバマート合成、方法１
ジクロロメタン（５mL）にベンジルアルコール（出発物質２、１mmol）を含む溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．０５mmol）を室温で加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、続けてスピロ環状アミン（出発物質１、１mmol）およびトリエチルアミン（１mmol）を加えた。次いで１８時間後、反応混合物をジクロロメタンおよびブラインに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ベンジルカルバマート中間体を無色の油状物として得た。
【０２７３】
一般的操作Ｆ：カルバマート合成、方法２
ジクロロメタン（１０mL）にスピロ環状アミン（出発物質１、１mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３mmol）を含む溶液に、クロロギ酸エステル（出発物質２、１．２mmol）を０℃で加えた。次いで２時間後、氷浴を除去し、室温で撹拌を続けた。１６時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘプタン−酢酸エチルグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ベンジルカルバマート中間体を無色の油状物として得た。
【０２７４】
一般的操作Ｇ：Ｎ−スルホニル化
テトラヒドロフラン（５mL）にスピロ環状アミン（出発物質１、１mmol）およびトリエチルアミン（３mmol）を含む溶液または懸濁液に、テトラヒドロフラン(1mL)にスルホニルクロリド（出発物質２、１．２mmol）を含む溶液を０℃で加えた。氷浴を除去し、次いで１６時間後、反応混合物を１M塩酸水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。場合により残渣をヘプタン／酢酸エチル１：１中でトリチュレートして、スルホンアミド中間体を得た。
【０２７５】
一般的操作Ｈ：Ｂｏｃ−脱保護、方法１
一般的操作Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、またはＧから得たtert−ブチルカルバマート生成物（１００mg）を塩化水素溶液（２−プロパン中５M〜６M、１mL）と合わせ、周囲温度で１８時間撹拌した。次いで反応混合物の溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルから沈澱させて、中間体１を塩酸塩として得た。
【０２７６】
一般的操作Ｉ：Ｂｏｃ−脱保護、方法２
一般的操作Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、またはＧから得たtert−ブチルカルバマート生成物（１mmol）をジクロロメタン（１０mL）に含む溶液に、トリフルオロ酢酸（１０mmol）を室温で加えた。次いで２時間後、反応混合物を真空下で濃縮して、中間体１をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２７７】
一般的操作Ｊ：Ｂｏｃ−脱保護、方法３
一般的操作Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、またはＧから得たtert−ブチルカルバマート生成物（１mmol）をジクロロメタン（１０mL）に含む溶液に、トリフルオロ酢酸（１０mmol）を室温で加えた。次いで２時間後、反応混合物を２M水酸化ナトリウム水溶液およびクロロホルムに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、中間体１を遊離塩基として得た。
【０２７８】
中間体１
中間体１．１〜１．２５および１．２６〜１．３０を、出発物質１および出発物質２から、一般的操作Ａ〜Ｇの一つまたはそれ以上に従って調製し（工程１）、続いて一般的操作Ｈ〜Ｊに従って、Ｂｏｃ−脱保護を行った（工程２）。
【０２７９】
【表９】
0006258928.tif 000087
0006258928.tif 000088
0006258928.tif 000089
0006258928.tif 000090
0006258928.tif 000091
【０２８０】
中間体２
（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール
テトラヒドロフラン（５mL）に４−クロロ−３−（メチルスルホニル）安息香酸（５００mg、２．１３mmoｌ）を含む溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（テトラヒドロフラン中、１M、５．３３mL、５．３３mmol）を０℃で緩徐に加えた。２時間後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール（４mL）を慎重に加えた後、反応混合物の溶媒を蒸発させた。残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；グラジエント  酢酸エチル／ヘプタン１：１〜酢酸エチル）により、表題化合物を得た（４５５mg、９７％）。無色のガム状物、MS: 238.0 (M+NH４)+ 。
【０２８１】
中間体２．１
（３−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール
中間体２と同様にして、３−クロロ−５−（メチルスルホニル）−安息香酸（CAS-RN 151104-63-1）から表題化合物を調製した。白色の固体、MS:221.1(M+H)+。
【０２８２】
中間体３
４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ４−（クロロメチル）−４−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
アセトニトリル（4mL）に（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（３８．５mg、２００μmol）を含む溶液に、トリエチルアミン（２０．３mg、２００μmol）およびＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（５１．３mg、２００μmol）を室温で加えた。３．５時間後、Ｎ−（（４−（クロロメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（中間体４；７０mg、２００μmol）およびトリエチルアミン（４０．６mg、４０１μmol）を加え、次いで６５時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチルグラジエント、次いでジクロロメタン/メタノール１９：１）により精製して、表題化合物を調製した（５０mg、４６％）。白色の固体、MS: 531.5 (M+H)+。
【０２８３】
中間体３．１
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル ４−（クロロメチル）−４−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
中間体３と同様にして、Ｎ−（（４−（クロロメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（中間体４）および（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（CAS-RN 1240257-07-1）から表題化合物を調製した。白色の固体、MS: 549.5 (M+H)+。
【０２８４】
中間体４
Ｎ−（（４−（クロロメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩
工程１：  tert−ブチル ２−（クロロカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
ジクロロメタン（6mL）にtert−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（CAS-RN 896464-16-7；３００mg、１．３３mmol）およびピリジン（３１５mg、３．９８mmol）を含む無色の溶液に、ジクロロメタン（３mL）にトリホスゲン（１５７mg、５３０μmol）を含む溶液を、０℃で５分間かけて滴下により加えた。３０分後、氷浴を除去し、混合物を２時間かけて室温まで温めた。反応混合物を２M塩酸水溶液および酢酸エチルに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を調製し（２９０mg、７２％）、これを次の工程に直接用いた。
【０２８５】
工程２：  tert−ブチル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）に４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（CAS-RN 706757-05-3；１２３mg、９８７μmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５５mg、１．９７mmol）を含む無色の溶液に、ジクロロメタン（８mL）にtert−ブチル ２−（クロロカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（２８５mg、９８７μmol）を含む溶液を室温で１０分間かけて滴下により加えた。１８時間後、反応混合物を、ジクロロメタンおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチルグラジエント、次いでジクロロメタン／メタノール１９：１）により、表題化合物を調製した（２１２mg、５６％）。淡黄色の泡状物、MS: 321.5 (M+H-イソブテン)+。.
【０２８６】
工程３：  Ｎ−（（４−（クロロメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩
２−プロパノール（４mL）にtert-ブチル ２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（２０８mg、５５３μmol）を含む溶液に、塩化水素溶液（２−プロパノール中、５〜６M、２．４mL、１２mmol）を室温で加えた。３．５時間後、反応混合物の溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５mL）およびエタノール（３滴）にとり、次いで３０分後に沈澱をろ過により回収し、乾燥して、表題化合物を調製した（２００mg、１００％）。白色の固体、MS: 313.5 (M+H)+。
【０２８７】
中間体５
３−イソプロピル−４−（２−オキソ−２−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）エトキシ）ベンゾニトリル
工程１：  tert−ブチル ７−（２−ブロモアセチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート
ジクロロメタン（１５mL）にtert−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（CAS-RN 236406-55-6；５００mg、２．２１mmol）およびトリエチルアミン（２９１mg、２．８７mmol）を含む懸濁液に、２−ブロモアセチルクロリド（３４８mg、２．２１mmol）を加え、反応混合物を１６時間かけて室温に到達させ、氷水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチルグラジエント）により精製して、表題化合物を調製した（５３１mg、６８％）。淡褐色のゴム状物、MS: 247.4 (M-Me３COCO+H)+。
【０２８８】
工程２：  tert−ブチル ７−（２−（４−シアノ−２−イソプロピルフェノキシ）アセチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）にtert−ブチル ７−（２−ブロモアセチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（２００mg、５７６μmol）および４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンゾニトリル（CAS-RN46057-54-9；９２．８mg、５７６μmol）を含む溶液に、炭酸セシウム（３７５mg、１．１５mmol）を室温で加えた。１８時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチルグラジエント）により精製して、表題化合物を調製した（１９７mg、７８％）。白色の泡状物、MS: 372.6 (M-イソブテン+H)+。
【０２８９】
工程３：  ３−イソプロピル−４−（２−オキソ−２−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）エトキシ）ベンゾニトリル
ジクロロメタン（５mL）にtert−ブチル ７−（２−（４−シアノ−２−イソプロピルフェノキシ）アセチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（１８８mg、４４０μmol）を含む溶液に、トリフルオロ酢酸（５００mg、４．４mmol）を滴下により加えた。４時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た（６９mg、４７％）。淡黄色の泡状物、MS: 328.6 (M+H)+。
【０２９０】
中間体５．１
２−（４−クロロ−２−イソプロピルフェノキシ）−１−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）エタノン
工程２において４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンゾニトリルを４−クロロ−２−イソプロピルフェノールに替えて、中間体５と同様にして、表題化合物を調製した。淡黄色のガム状物、MS: 337.5 (M+H)+。