(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006339564.tif 000237
［式中：
※  ｎは、０または１を表し；
※  Ｙは、
【化２】
0006339564.tif 000238
から選択される架橋モルホリンを表し、
※  Ｌは、カルボニル官能基が置換基Ｒ1に結合しているリンカー−ＣＨ2−ＣＯ−、または（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルを表し、前記アルキルは、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基およびヒド
ロキシル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
※  Ｒ1は：
−  ヒドロキシル基、アリール基およびトリフルオロメチル基および（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、直鎖状、分枝鎖状、環式または部分環式（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、
−  ヒドロキシル基で場合により置換されている（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基、
−  ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＨ2基、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルのウレア基、モルホリン基、式−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルの基、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、前記アルコキシは：
○  ハロゲン原子、
○  ヒドロキシル基または（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基、
○  基−ＣＯＲ3であって、ここで、Ｒ3は、ヘテロシクロアルキル基およびヒドロキシル基から選択される置換基を表す該基−ＣＯＲ3、
○  基−ＣＯＮＲ4Ｒ4'であって、ここで、Ｒ4およびＲ4'は、以下で定義する通りである該基−ＣＯＮＲ4Ｒ4'、
○  基−ＮＲ4Ｒ4'であって、ここで、Ｒ4およびＲ4'は、以下で定義する通りである該基−ＮＲ4Ｒ4'、
○  窒素原子および酸素原子から選択される１つまたは２つのヘテロ元素を含むヘテロシクロアルキル基、
○  ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ2基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、アリール基；
−  窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み：
○  ハロゲン原子、
○  １つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、
○  ハロゲン原子と、（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル基と、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ2基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基とから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基、
○  基−ＮＲ5Ｒ5'であって、ここで、Ｒ5およびＲ5'は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、−ＣＯ2−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル基および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基から選択される置換基を表し、前記アルキル基は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合により置換されている該基−ＮＲ5Ｒ5'
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、ヘテロアリール基、
−  それらを担持する２つの炭素と一緒になって、窒素原子および酸素原子を含むヘテロ環を形成する、２つの連結した隣接する基を担持するピリジン基、
−  酸素および窒素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、前記窒素原子は、ホルミル基、アセチル基および−ＣＯ2−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基から選択される置換基で場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル基、
−  基−ＮＲ6Ｒ6'であって、ここで、Ｒ6およびＲ6'は、異なっており、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基および（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基を表すか、またはＲ6およびＲ6'は、一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルを形成する、該基−ＮＲ6Ｒ6'を表し、
※  Ｒ2は、ｎが１を表す場合は水素原子、ｎが０を表す場合はメチル基を表し；
※  Ｒ4およびＲ4'は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または
（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を表す］
に対応し、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、化合物。
【請求項２】
※  ｎは、０または１を表し；
※  Ｙは、
【化３】
0006339564.tif 000239
から選択される架橋モルホリンを表し、
※  Ｌは、カルボニル官能基が置換基Ｒ1に結合しているリンカー−ＣＨ2−ＣＯ−、または（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルを表し、前記アルキルは、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基およびヒドロキシル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
※  Ｒ1は：
−  ヒドロキシル基およびアリール基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている直鎖状、分枝鎖状、環式または部分環式（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、
−  （Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基、
−  ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＨ2基、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルのウレア基、モルホリン基、式−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルの基、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、前記アルコキシは：
○  ハロゲン原子、
○  ヒドロキシル基または（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基、
○  基−ＣＯＲ3であって、ここで、Ｒ3は、ヘテロシクロアルキル基およびヒドロキシル基から選択される置換基を表す該基−ＣＯＲ3、
○  基−ＣＯＮＲ4Ｒ4'であって、ここで、Ｒ4およびＲ4'は、以下で定義する通りである該基−ＣＯＮＲ4Ｒ4'、
○  基−ＮＲ4Ｒ4'であって、ここで、Ｒ4およびＲ4'は、以下で定義する通りである該基−ＮＲ4Ｒ4'、
○  窒素原子および酸素原子から選択される１つまたは２つのヘテロ元素を含むヘテロシクロアルキル基、
○  ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ2基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、アリール基；
−  窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み：
○  ハロゲン原子、
○  １つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、
○  ハロゲン原子と、（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル基と、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ2基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基とから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基、
○  基−ＮＲ5Ｒ5'であって、ここで、Ｒ5およびＲ5'は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、−ＣＯ2−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル基および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基から選択される置換基を表し、前記アルキル基は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合により置換されている該基−ＮＲ5Ｒ5'から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、ヘテロアリール基、
−  それらを担持する２つの炭素と一緒になって、窒素原子および酸素原子を含むヘテロ環を形成する、２つの連結した隣接する基を担持するピリジン基、
−  酸素および窒素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、前記窒素原子は、ホルミル基、アセチル基および−ＣＯ2−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基から選択される置換基で場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル基、
−  基−ＮＲ6Ｒ6'であって、ここで、Ｒ6およびＲ6'は、異なっており、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基および（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基を表すか、またはＲ6およびＲ6'は、一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルを形成する、該基−ＮＲ6Ｒ6'
を表し、
※  Ｒ2は、ｎが１を表す場合は水素原子、ｎが０を表す場合はメチル基を表し；
※  Ｒ4およびＲ4'は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を表す
ことを特徴とし、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
※  Ｙは、架橋モルホリン（ａ）
【化４】
0006339564.tif 000240
を表す
ことを特徴とし、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
※  ｎは、０または１を表し；
※  Ｙは、架橋モルホリン（ａ）
【化５】
0006339564.tif 000241
を表し、
※  Ｌは、カルボニル官能基が置換基Ｒ1に結合しているリンカー−ＣＨ2−ＣＯ−、または（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルを表し、前記アルキルは、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
※  Ｒ1は：
−  ヒドロキシル基、アリール基、トリフルオロメチル基および（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、直鎖状、分枝鎖状、環式または部分環式（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、
−  ヒドロキシル基で場合により置換されている（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基、
−  ハロゲン原子、ヒドロキシル基、−ＮＨ2基、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルのウレア基、モルホリニル基、式−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルの基、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、前記アルコキシは：
○  ハロゲン原子、
○  ヒドロキシル基または（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基、
○  基−ＣＯＲ3であって、ここで、Ｒ3は、ヘテロシクロアルキル基およびヒドロキシル基から選択される置換基を表す該基−ＣＯＲ3、
○  窒素原子および酸素原子から選択される１つまたは２つのヘテロ元素を含むヘテロシクロアルキル基、
○  ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ2基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、アリール基、
−  窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み：
○  ハロゲン原子、
○  １つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、
○  ハロゲン原子と、（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル基と、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ2基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基とから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基、
○  基−ＮＲ5Ｒ5'であって、ここで、Ｒ5およびＲ5'は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、−ＣＯ2−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル基および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基から選択される置換基を表し、前記アルキル基は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合により置換されている該基−ＮＲ5Ｒ5'
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、ヘテロアリール基、
−  それらを担持する２つの炭素と一緒になって、窒素原子および酸素原子を含むヘテロ環を形成する、２つの連結した隣接する基を担持するピリジン基、
−  酸素および窒素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、前記窒素原子は、ホルミル基、アセチル基および−ＣＯ2−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基から選択される置換基で場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル基、
−  基−ＮＲ6Ｒ6'であって、ここで、Ｒ6およびＲ6'は、異なっており、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基および（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基を表すか、またはＲ6およびＲ6'は、一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルを形成する、該基−ＮＲ6Ｒ6'
を表し、
※  Ｒ2は、ｎが１を表す場合は水素原子、ｎが０を表す場合はメチル基を表し；
※  Ｒ4およびＲ4'は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を表す
ことを特徴とし、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
※  ｎは、０または１を表し；
※  Ｙは、架橋モルホリン（ａ）
【化６】
0006339564.tif 000242
を表し、
※  Ｌは、カルボニル官能基が置換基Ｒ1に結合しているリンカー−ＣＨ2−ＣＯ−、または（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルを表し、前記アルキルは、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
※  Ｒ1は：
−  ヒドロキシル基およびアリール基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、直鎖状、分枝鎖状、環式または部分環式（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、
−  （Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基、
−  ハロゲン原子、ヒドロキシル基、−ＮＨ2基、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルのウレア基、モルホリニル基、式−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルの基、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、前記アルコキシは：
○  ハロゲン原子、
○  ヒドロキシル基または（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基、
○  基−ＣＯＲ3であって、ここで、Ｒ3は、ヘテロシクロアルキル基およびヒドロキシル基から選択される置換基を表す該基−ＣＯＲ3、
○  窒素原子および酸素原子から選択される１つまたは２つのヘテロ元素を含むヘテロシクロアルキル基、
○  ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ2基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、アリール基、
−  窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み：
○  ハロゲン原子、
○  １つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、
○  ハロゲン原子と、（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル基と、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ2基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基とから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基、
○  基−ＮＲ5Ｒ5'であって、ここで、Ｒ5およびＲ5'は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、−ＣＯ2−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル基および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基から選択される置換基を表し、前記アルキル基は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合により置換されている該基−ＮＲ5Ｒ5'
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、ヘテロアリール基、
−  それらを担持する２つの炭素と一緒になって、窒素原子および酸素原子を含むヘテロ環を形成する、２つの連結した隣接する基を担持するピリジン基、
−  酸素および窒素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、前記窒素原子は、ホルミル基およびアセチル基から選択される置換基で場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル基、
−  基−ＮＲ6Ｒ6'であって、ここで、Ｒ6およびＲ6'は、異なっており、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基および（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基を表すか、またはＲ6およびＲ6'は、一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルを形成する、該基−ＮＲ6Ｒ6'
を表し、
※  Ｒ2は、ｎが１を表す場合は水素原子、ｎが０を表す場合はメチル基を表し；
※  Ｒ4およびＲ4'は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を表す
ことを特徴とし、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化７】
0006339564.tif 000243
［式中：
※  ｎは、０または１を表し；
※  Ｙは、式（ｂ）
【化８】
0006339564.tif 000244
の架橋モルホリンを表し、
※  Ｌは、Ｃ2−アルキルを表し、当該アルキルは、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基およびヒドロキシル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
※  Ｒ1は：
−  ヒドロキシル基、アリール基およびトリフルオロメチル基および（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、直鎖状、分枝鎖状、環式または部分環式（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、
−  ヒドロキシル基で場合により置換されている（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基、
−  ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＨ2基、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルのウレア基、モルホリン基、式−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルの基、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、前記アルコキシは：
○  ハロゲン原子、
○  ヒドロキシル基または（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基、
○  基−ＣＯＲ3であって、ここで、Ｒ3は、ヘテロシクロアルキル基およびヒドロキシル基から選択される置換基を表す該基−ＣＯＲ3、
○  基−ＣＯＮＲ4Ｒ4'であって、ここで、Ｒ4およびＲ4'は、以下で定義する通りである該基−ＣＯＮＲ4Ｒ4'、
○  基−ＮＲ4Ｒ4'であって、ここで、Ｒ4およびＲ4'は、以下で定義する通りである該基−ＮＲ4Ｒ4'、
○  窒素原子および酸素原子から選択される１つまたは２つのヘテロ元素を含むヘテロシクロアルキル基、
○  ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ2基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、アリール基；
−  窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み：
○  ハロゲン原子、
○  １つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、
○  ハロゲン原子と、（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル基と、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ2基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基とから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基、
○  基−ＮＲ5Ｒ5'であって、ここで、Ｒ5およびＲ5'は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、−ＣＯ2−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル基および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基から選択される置換基を表し、前記アルキル基は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合により置換されている該基−ＮＲ5Ｒ5'
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、ヘテロアリール基、
−  それらを担持する２つの炭素と一緒になって、窒素原子および酸素原子を含むヘテロ環を形成する、２つの連結した隣接する基を担持するピリジン基、
−  酸素および窒素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、前記窒素原子は、ホルミル基、アセチル基および−ＣＯ2−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基から選択される置換基で場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル基、
−  基−ＮＲ6Ｒ6'であって、ここで、Ｒ6およびＲ6'は、異なっており、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基および（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基を表すか、またはＲ6およびＲ6'は、一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルを形成する、該基−ＮＲ6Ｒ6'を表し、
※  Ｒ2は、ｎが１を表す場合は水素原子、ｎが０を表す場合はメチル基を表し；
※  Ｒ4およびＲ4'は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を表す］
に対応し、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、化合物。
【請求項７】
※  ｎは、０または１を表し；
※  Ｙは、式（ｂ）
【化９】
0006339564.tif 000245
の架橋モルホリンを表し、
※  Ｌは、Ｃ2−アルキルを表し、前記アルキルは、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基およびヒドロキシル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
※  Ｒ1は：
−  ヒドロキシル基およびアリール基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている直鎖状、分枝鎖状、環式または部分環式（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、
−  （Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基、
−  ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＨ2基、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルのウレア基、モルホリン基、式−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルの基、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、前記アルコキシは：
○  ハロゲン原子、
○  ヒドロキシル基または（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基、
○  基−ＣＯＲ3であって、ここで、Ｒ3は、ヘテロシクロアルキル基およびヒドロキシル基から選択される置換基を表す該基−ＣＯＲ3、
○  基−ＣＯＮＲ4Ｒ4'であって、ここで、Ｒ4およびＲ4'は、以下で定義する通りである該基−ＣＯＮＲ4Ｒ4'、
○  基−ＮＲ4Ｒ4'であって、ここで、Ｒ4およびＲ4'は、以下で定義する通りである該基−ＮＲ4Ｒ4'、
○  窒素原子および酸素原子から選択される１つまたは２つのヘテロ元素を含むヘテロシクロアルキル基、
○  ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ2基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、アリール基；
−  窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み：
○  ハロゲン原子、
○  １つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、
○  ハロゲン原子と、（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル基と、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ2基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基とから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基、
○  基−ＮＲ5Ｒ5'であって、ここで、Ｒ5およびＲ5'は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、−ＣＯ2−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル基および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基から選択される置換基を表し、前記アルキル基は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合により置換されている該基−ＮＲ5Ｒ5'から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されて
いる、ヘテロアリール基、
−  それらを担持する２つの炭素と一緒になって、窒素原子および酸素原子を含むヘテロ環を形成する、２つの連結した隣接する基を担持するピリジン基、
−  酸素および窒素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、前記窒素原子は、ホルミル基、アセチル基および−ＣＯ2−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基から選択される置換基で場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル基、
−  基−ＮＲ6Ｒ6'であって、ここで、Ｒ6およびＲ6'は、異なっており、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基および（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基を表すか、またはＲ6およびＲ6'は、一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルを形成する、該基−ＮＲ6Ｒ6'
を表し、
※  Ｒ2は、ｎが１を表す場合は水素原子、ｎが０を表す場合はメチル基を表し；
※  Ｒ4およびＲ4'は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を表す
ことを特徴とし、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
※  ｎは、０または１を表し；
※  Ｙは、式（ｃ）
【化１０】
0006339564.tif 000246
の架橋モルホリンを表し、
※  Ｌは、カルボニル官能基が置換基Ｒ1に結合しているリンカー−ＣＨ2−ＣＯ−、または（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルを表し、前記アルキルは、ヒドロキシル基で場合により置換されており；
※  Ｒ1は：
−  アリール基またはヒドロキシル基で場合により置換されている直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、
−  ハロゲン原子、ヒドロキシル基および（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、前記アルコキシは：
○  基−ＣＯＮＲ4Ｒ4'であって、ここで、Ｒ4およびＲ4'は、以下で定義する通りである該基−ＣＯＮＲ4Ｒ4'、
○  基−ＮＲ4Ｒ4'であって、ここで、Ｒ4およびＲ4'は、以下で定義する通りである該基−ＮＲ4Ｒ4'
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、アリール基、
−  窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、１つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている１つまたはそれ以上の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基で場合により置換されている、ヘテロアリール基、
−  基−ＮＲ6Ｒ6'であって、ここで、Ｒ6およびＲ6'は、異なっており、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基および（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基を表すか、またはＲ6およびＲ6'は、一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルを形成する、該基−ＮＲ6Ｒ6'
を表し、
※  Ｒ2は、ｎが１を表す場合は水素原子、ｎが０を表す場合はメチル基を表し；
※  Ｒ4およびＲ4'は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を表す
ことを特徴とし、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
※  ｎは、０または１を表し；
※  Ｙは、式（ｂ）
【化１１】
0006339564.tif 000247
の架橋モルホリンを表し、
※  Ｌは、Ｃ2−アルキルを表し、当該アルキルは、ヒドロキシル基で場合により置換されており；
※  Ｒ1は：
−  アリール基またはヒドロキシル基で場合により置換されている直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、
−  ハロゲン原子、ヒドロキシル基および（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、前記アルコキシは：
○  基−ＣＯＮＲ4Ｒ4'であって、ここで、Ｒ4およびＲ4'は、以下で定義する通りである該基−ＣＯＮＲ4Ｒ4'、
○  基−ＮＲ4Ｒ4'であって、ここで、Ｒ4およびＲ4'は、以下で定義する通りである該基−ＮＲ4Ｒ4'、
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、アリール基；
−  窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、１つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている、１つまたはそれ以上の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基で場合により置換されているヘテロアリール基；
−  基−ＮＲ6Ｒ6'であって、ここで、Ｒ6およびＲ6'は、異なっており、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基および（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基を表すか、またはＲ6およびＲ6'は、一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルを形成する、該基−ＮＲ6Ｒ6'
を表し、
※  Ｒ2は、ｎが１を表す場合は水素原子、ｎが０を表す場合はメチル基を表し；
※  Ｒ4およびＲ4'は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を表す
ことを特徴とし、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項６または７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
リンカーＬは−ＣＨ2−ＣＯを表すことを特徴とし、塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項１〜５または８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎは１を表すことを特徴とし、塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎは０を表すことを特徴とし、塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1は、ヒドロキシル基で場合により置換されている直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、ヘテロアリール基または基−ＮＲ6Ｒ6'であって、ここで、Ｒ6およびＲ6'は、異なっており、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基および（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基を表すか、またはＲ6およびＲ6'は、一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルを形成する、該基−ＮＲ6Ｒ6'を表すことを特徴とし、塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1は、ヒドロキシル基で場合により置換されている直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、酸素および窒素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基を表し、前記窒素原子は、ホルミル基、アセチル基および−ＣＯ2−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基から選択される置換基で場合により置換されている、または基−ＮＲ6Ｒ6'であって、ここで、Ｒ6およびＲ6'は、異なっており、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基および（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基を表すか、またはＲ6およびＲ6'は、一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルを形成する、該基−ＮＲ6Ｒ6'を表すことを特徴とし、塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
１  （８Ｓ）−９−（２−メチル−２−ピリド−４−イルプロピル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−オキソ−２−ピリド−４−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３  （８Ｓ）−９−［２−（６−アミノピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４  （８Ｓ）−９−［２−（６−メチルピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５  （８Ｓ）−９−［２−（６−メチルアミノピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６  （８Ｓ）−９−［２−（６−ジメチルアミノピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
７  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−オキソ−２−ピリド−３−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８  １−［２−（６−ジメチルアミノピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−
（Ｓ）−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
９  ２−（Ｓ）−メチル−１−［２−（６−メチルアミノピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
１０  （８Ｓ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
１１  （Ｓ）−１−［２−（６−アミノピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
１２  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−ピリド−３−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１３  ２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−１−（２−ピリド−３−イルエチル）−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
１４  （８Ｓ）−９−｛２−［６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリド−３−イル］−２−オキソエチル｝−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１５  （８Ｓ）−９−［２−（５−メチルピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１６  ２−メチル−１−［２−（５−メチルピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
１７  ２−メチル−１−［２−（６−メチルピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
１８  ２−メチル−１−［２−（２−メチルピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
１９  （８Ｓ）−９−［２−（２−メチルピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２０  （８Ｓ）−９−［２−（４−メチルピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２１  ２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１
］ヘプタ−５−イル−１−（２−オキソ−２−ピリド−３−イルエチル）−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
２２  （８Ｓ）−９−［２−（６−シクロプロピルアミノピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２３  １−エチル−３−｛４−［２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］フェニル｝尿素
２４  １−エチル−３−｛４−［２−（（Ｓ）−２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−５−オキソ−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］フェニル｝尿素
２５  （８Ｓ）−９−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２６  ２−メチル−１−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
２７  （８Ｓ）−９−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２８  １−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
２９  （８Ｓ）−９−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３０  １−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
３１  （８Ｓ）−９−［２−（６−アミノ−５−メチルピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３２  １−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
３３  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−オキソ−２−（６−トリフルオロメチルピリド−３−イル）エチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３４  （８Ｓ）−９−（２−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］ピリド−３−イル｝−２−オキソエチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３５  （８Ｓ）−９−［２−（６−エトキシピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３６  （８Ｓ）−９−［２−（６−アミノ−４，５−ジメチルピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３７  （Ｓ）−９−［２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３８  （８Ｓ）−９−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３９  （８Ｓ）−９−［２−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４０  （Ｓ）−９−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４１  （８Ｓ）−９−［２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４２  ４−［２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセチル］ベンゾニトリル
４３  （８Ｓ）−９−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４４  （８Ｓ）−９−［２−（５−クロロピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４５  （８Ｓ）−９−［２−（６−メトキシピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４６  （８Ｓ）−９−［２−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−
５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４７  （８Ｓ）−９−（２−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−２−オキソエチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４８  （８Ｓ）−９−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４９  （８Ｓ）−９−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５０  （８Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５１  （８Ｓ）−９−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５２  （８Ｓ）−９−［２−（２−シクロプロピルメトキシピリミジン−５−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５３  （８Ｓ）−９−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５４  （８Ｓ）−９−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５５  ３−［２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセチル］ベンゾニトリル
５６  （８Ｓ）−９−（３−メチル−２−オキソブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５７  ｛５−［２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセチル］ピリド−２−イル｝カルバミン酸エチルエステル
５８  ｛５−［２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセチル］ピリド−２−イル｝カルバミン酸メチルエステル
５９  （８Ｓ）−９−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６０  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチルピリド−３−イル）エチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６１  （８Ｓ）−９−（２−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−２−オキソエチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６２  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６３  （８Ｓ）−９−｛２−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリド−３−イル］−２−オキソエチル｝−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６４  （８Ｓ）−９−｛２−［３−フルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６５  （８Ｓ）−９−［２−（２−メトキシピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６６  （８Ｓ）−９−［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６７  （８Ｓ）−９−（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６８  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−オキソ−２−ピリド−２−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６９  （８Ｓ）−９−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
７０  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛２−［（Ｓ）−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル］エチル｝フェノキシ）アセトアミド
７１  （８Ｓ）−９−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
７２  （２Ｓ）−１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
７４  （２Ｓ）−１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］エチル
｝−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
７６  （Ｓ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
７７  （Ｓ）−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
７８  （Ｓ）−１−｛２−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル］エチル｝−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
７９  （２Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
８０  （８Ｓ）−９−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８１  （８Ｓ）−９−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８２  （８Ｓ）−９−（（Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ヒドロキシエチル）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８３  （８Ｓ）−９−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８４  （８Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−９−（３−フェニルプロピル）−８−トリフルオロメチルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８５  （８Ｓ）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−９−（２−オキソ−２−ピリド−３−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８９  （Ｓ）−９−［２−（１−アセチルピペリド−４−イル）エチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９０  ４−［２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
９１  ４−［２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
９２  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−
オン
９３  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９４  （８Ｓ）−９−（１−アセチルピペリド−４−イルメチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９５  ４−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド
９６  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９７  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルブチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９８  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９９  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１００  （８Ｓ）−９−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１０１  （８Ｓ）−９−（１−ヒドロキシシクロペンチルメチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１０２  （８Ｓ）−９−（３，３−ジシクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１０３  （８Ｓ）−９−（２，２−ジシクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１０４  （８Ｓ）−９−（１−ヒドロキシシクロプロピルメチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１０５  （８Ｓ）−９−［２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１０６  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１
］ヘプタ−５−イル−９−キノリン−５−イルメチル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１０７  （８Ｓ）−９−［２−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１０８  （８Ｓ）−９−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１０９  （８Ｓ）−９−イソキノリン−５−イルメチル−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１１０  （８Ｓ）−９−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１１１  （８Ｓ）−９−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１１２  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
１１３  （８Ｓ）−９−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル−２−オキソエチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１１４  （８Ｓ）−９−［２−（６−ジフルオロメトキシピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１１５  （Ｓ）−９−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１１６  （８Ｓ）−９−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１１７  （８Ｓ）−９−｛２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１１８  ４−［２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
１１９  （８Ｓ）−９−［２−（１−アセチルピペリド−４−イル）−２−オキソエチ
ル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
から選択されることを特徴とし、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式Ｅの化合物
【化１２】
0006339564.tif 000248
［式中、ｎは０または１を表し、Ｒ2は、ｎ＝１である場合は水素原子、またはｎ＝０である場合はメチル基を表す］と、請求項１または６において定義されている架橋モルホリンＹとの、式Ｉの化合物
【化１３】
0006339564.tif 000249
を取得するための反応と、式Ｊ＝Ｒ1−Ｌ−Ｌｇの化合物であって、ここで、Ｒ1およびＬは、請求項１〜１５のいずれか１項において定義されている通りであり、Ｌｇは脱離基である該式Ｊの化合物のＩへの付加によるアルキル化反応とを含む、前記方法。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式Ｅの化合物
【化１４】
0006339564.tif 000250
［式中、ｎは０または１を表し、Ｒ2は、ｎ＝１である場合は水素原子、またはｎ＝０である場合はメチル基を表す］の、式Ｊ＝Ｒ1−Ｌ−Ｌｇの化合物であって、ここで、Ｒ1およびＬは請求項１〜１５のいずれか１項において定義されている通りであり、Ｌｇは脱離基である該式Ｊの化合物の付加による、式Ｋの化合物
【化１５】
0006339564.tif 000251
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｌおよびｎは、請求項１〜１５のいずれか１項において定義されている通りである］を取得するためのアルキル化反応、ならびに、化合物Ｋと、請求項１または６において定義されている架橋モルホリンである式Ｙの化合物との反応を含む、前記方法。
【請求項１８】
リンカーＬがエチル基であり、Ｒ1が、ヒドロキシル基で置換されている直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基であり、Ｙが、請求項１または６において定義されている架橋モルホリンを表し、ｎが１または０を表し、Ｒ2が、ｎ＝１である場合は水素原子、ｎ＝０である場合はメチル基を表す、請求項１〜９または１１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式Ｉの化合物
【化１６】
0006339564.tif 000252
［式中、ｎは０または１を表し、Ｒ2は、ｎ＝１である場合は水素原子、またはｎ＝０である場合はメチル基を表す］の、式Ｍ＝ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2アルキルの化合物との、式Ｎの化合物
【化１７】
0006339564.tif 000253
［式中、ｎは０または１を表し、Ｒ2は、ｎ＝１である場合は水素原子、またはｎ＝０である場合はメチル基を表し、Ｙは、請求項１または６において定義されている架橋モルホリンである］を取得するためのマイケル付加反応、
および、式Ｎの化合物上のアルキルの、式Ｏ＝Ｚ−Ｍｇ−Ｘの化合物との反応を含み、ここで、Ｚは直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子である、前記方法。
【請求項１９】
リンカーＬがメチル基であり、Ｒ1が、ヒドロキシル基で置換されている直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基であり、Ｙが、請求項１または６において定義されている架橋モルホリンを表し、ｎが１または０を表し、Ｒ2が、ｎ＝１である場合は水素原子
、ｎ＝０である場合はメチル基を表す、請求項１〜５または８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式Ｉの化合物
【化１８】
0006339564.tif 000254
［式中、ｎは０または１を表し、Ｒ2は、ｎ＝１である場合は水素原子、またはｎ＝０である場合はメチル基を表す］の、Ｘがハロゲン原子である式Ｐ＝Ｘ−ＣＨ2−ＣＯ2アルキルの化合物との、式Ｑの化合物
【化１９】
0006339564.tif 000255
［式中、Ｙは、請求項１または６で定義されている架橋モルホリンであり、ｎは０または１を表し、Ｒ2は、ｎ＝１である場合は水素原子、またはｎ＝０である場合はメチル基を表す］を取得するための付加反応、
および、式Ｑの化合物と式Ｏ＝Ｚ−Ｍｇ−Ｘの化合物とのアルキル化反応を含み、ここで、Ｚは直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子である、前記方法。
【請求項２０】
リンカーＬがメチル基であり、Ｒ1が基−ＮＲ6Ｒ6'であり、ここで、Ｒ6およびＲ6'はいずれも異なっており、アルキル基およびアルコキシ基を表すか、またはＲ6およびＲ6'は、一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｙが、請求項１または６において定義されている架橋モルホリンを表し、ｎが１または０を表し、Ｒ2が、ｎ＝１である場合は水素原子、ｎ＝０である場合はメチル基を表す、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式Ｑの化合物
【化２０】
0006339564.tif 000256
［式中、Ｙは、請求項１または６において定義されている架橋モルホリンであり、ｎは０または１を表し、Ｒ2は、ｎ＝１である場合は水素原子、またはｎ＝０である場合はメチル基を表す］の、式Ｓの化合物
【化２１】
0006339564.tif 000257
［式中、Ｙは、請求項１または６において定義されている架橋モルホリンを表し、ｎは１または０を表し、Ｒ2は、ｎ＝１である場合は水素原子、またはｎ＝０である場合はメチル基を表す］を取得するための加水分解反応、
および、式Ｓの化合物と式ＨＮＲ6Ｒ6'との間のカップリング反応を含み、ここで、Ｒ6およびＲ6'はいずれも異なっており、アルキル基およびアルコキシ基を表すか、またはＲ6およびＲ6'は、一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルを形成する、前記方法。
【請求項２１】
式Ｉ、Ｎ、ＱおよびＳ：
【化２２】
0006339564.tif 000258
［式中、ｎ、Ｒ2およびＹは、請求項１または６において定義されている通りである］
の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはこの化合物と薬学的に許容される酸もしくは塩基との付加塩を含むことを特徴とする、薬剤。
【請求項２３】
薬剤としての、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはこの化合物の薬学的に許容される塩を、また少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤も含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２５】
寄生虫誘発性マラリアを治療するための薬剤の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
マラリア原虫属、トリパノソーマ属のすべての種、ならびにリーシュマニア属のすべての種によって誘発されたマラリアの治療における、睡眠病の治療、シャーガス病の治療、種々の形態のリーシュマニア症、ならびに他の寄生虫感染症の治療におけるその使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｐ．ファルシパルム、Ｐ．ビバックス、Ｐ．マラリアエ、Ｐ．オバールおよびＰ．ノウレシによって、トリパノソーマ属のすべての種によって、ならびにリーシュマニア属のすべての種によって誘発されたマラリアの治療における、睡眠病の治療、シャーガス病の治療、種々の形態のリーシュマニア症、ならびに住血吸虫症（ビルハルツ住血吸虫症）、トキソプラズマ症およびコクシジウム症の治療におけるその使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジノン誘導体、ならびにその製造および治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは、世界的に感染症が媒介する死亡率の主因の１つである。熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）型の寄生虫による感染症は２億２５００万人近くの人々に影響を及ぼし、年間７８１０００人を超える死亡を引き起こし、大部分が５歳未満の小児に関係する。近年において観察されている疾患の実質的な復活は、
−  標準的な安価な殺虫剤に耐性を持つようになる媒介生物、すなわちハマダラカ、
−  危険地帯における人口の増大、ならびに主として、
−  疾患の致死的な形態の原因となる寄生虫である熱帯熱マラリア原虫の多数の株の、クロロキンおよびメフロキンのような従来使用される薬剤に対する耐性
を包含する数種の要因によるものである。２００１年以来、アルテミシニンおよびその誘導体が、世界保健機関によって、熱帯熱マラリア原虫が媒介する合併症のないマラリアのための最適な治療とみなされてきた。しかしながら、アルテミシニンに対する耐性の発生の明らかな兆候が観察されている。
【０００３】
抗マラリア薬の大多数に対する、マラリア原虫属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）株、特にＰ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）の間での耐性の伝播は、新規作用機序を有し、故に交差耐性のリスクの減少を可能にする新規化合物を開発する差し迫った必要性を実証している。ヒトキナーゼは多数の病理の治療における妥当な標的であり、Ｐ．ファルシパルムのキノームは、マラリアの治療において未だ検討されていない、新規薬剤の開発のための新規標的の保有宿主として提案されている（非特許文献１）。
【０００４】
熱帯熱マラリア原虫のキノームは６４のキナーゼから構成され、そのうちいくつかはヒトキナーゼに対してオーソロガスである（非特許文献２）。このオーソロガスアプローチに続いて、ヒトホスファチジルイノシトール−３−キナーゼに対して活性であるＣＦ３−ピリミジノン誘導体の群が、ヒト赤血球における寄生虫成長阻害剤であるとして同定されている。その上、ＰｆＰＩ３Ｋとして公知であるプラスモジウムホスファチジルイノシトール−３−キナーゼが最近同定され、このキナーゼとヒトホスファチジルイノシトールキナーゼとの間における関係の存在が実証されている（非特許文献３）。ＰｆＰＩ３Ｋは、エンドサイトーシスの機構および宿主ヘモグロビンを輸送することに介入し、そのため感染したヒト赤血球において寄生虫成長を維持する上で重要な役割を果たす。故に、プラスモジウムキナーゼＰｆＰＩ３Ｋは本発明の化合物の標的となるであろうと推測され得る。
【０００５】
ヒトＰＩ３Ｋは、ヒト細胞でのシグナル伝達および輸送において主要な役割を果たす（非特許文献４）。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達機構は、細胞寿命、細胞増殖およびタンパク質合成の必須調節因子である。クラス１ＡのＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋαおよびβ）を伴うＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ軸を介するインスリンシグナル伝達経路は、グルコース恒常性において必須である。インスリン受容体シグナル伝達の下流減衰は、２型糖尿病の発生において重要な役割を果たす。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδの他のアイソフォームは、免疫機能および炎症に関与する（非特許文献５）。マウスにおけるＰＩ３ＫαまたはＰＩ３Ｋβの阻害は、胚性致死性をもたらす（非特許文献６；非特許文献７）。その上、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδの欠乏を示しているマウスは、免疫機能の欠乏を示す（非特許文献８）。ＰＩ３Ｋ阻害の潜在的で観察可能な副作用の概要は、非特許文献９ならびに非特許文献１０による論文において見ることができる。
【０００６】
クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋ、ＰＩＫ３Ｃ３／ＶＰＳ３４の阻害は、知覚ニューロンにおけるＶＰＳ３４の条件付き抑制後のマウスにおける急速なニューロン変性のような有害な副作用を生み出すこともできる（非特許文献１１）。
【０００７】
要約すれば、ヒトにおけるＰＩ３Ｋ阻害による潜在的な副作用の言及され得る非限定的な例は、血中グルコースの増大によるインスリンシグナル伝達の阻害、インスリン感受性の低減、糖尿病、統合失調症のおよびパーキンソン病の症状を誘発する可能性がある大脳機能の調節解除に関連する代謝異常、ならびに神経変性、ならびに免疫抑制も包含する。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ軸の阻害剤を用いる臨床研究中に、悪心、下痢、疲労、嘔吐、皮膚発疹および肝臓損傷が観察されたことにも留意すべきである。
【０００８】
これらの観察に基づいて、ヒトＰＩ３Ｋ脂質キナーゼを阻害することは、極めて望ましくない効果を有し得、マラリア原虫属の脂質キノームがマラリアの治療の標的とされている場合には回避されるべきであることが明白である。
【０００９】
ＣＦ３−ピリミジノン誘導体は、特許出願特許文献１および特許文献２において、種々のがんを治療するための、またマラリアのような寄生虫性疾患を治療するための、薬剤の製造について記述されている。これらの化合物は、ヒトＰＩ３Ｋの阻害剤として記述されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２０１１／００１１１２
【特許文献２】ＷＯ２０１１／００１１１３
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ＤｏｅｒｉｇおよびＭｅｉｊｅｒ（２００７）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  １１、２７９〜２９０
【非特許文献２】Ｗａｒｄら（２００４）ＢＭＣ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ５，７９
【非特許文献３】Ｖａｉｄら（２０１０）Ｂｌｏｏｄ  １１５、２５００〜２５０７
【非特許文献４】Ｅｎｇｅｌｍａｎら（２００６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７、６０６〜６１９
【非特許文献５】ＩｈｌｅおよびＰｏｖｉｓ（２０１０）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １３、４１〜４９
【非特許文献６】Ｂｉら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４、１０９６３〜１０９６８
【非特許文献７】Ｂｉら（２００２）Ｍａｍｍ  Ｇｅｎｏｍｅ  １３、１６９〜１７２
【非特許文献８】Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９７、１０３１〜１０３４
【非特許文献９】Ｃｕｌｌｙら（（２００６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．６、１８４〜１９２）
【非特許文献１０】ＩｈｌｅおよびＰｏｗｉｓ（（２００９）Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．８、１〜９）
【非特許文献１１】Ｚｈｏｕら（２０１０）ＰＮＡＳ  １０７、９４２４〜９４２９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の化合物は、ヒトＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋαの阻害剤に由来するが、それにもかかわらず依然として寄生虫成長の阻害剤のままでありながら、このクラスのヒトキナーゼを阻害しないという利点を有する。
【００１３】
同様のキノームは、Ｐ．ファルシパルム、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、Ｐ．マラリアエ（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、Ｐ．オバール（Ｐ．ｏｖａｌｅ）およびＰ．ノウレシ（Ｐ．ｋｎｏｗｌｅｓｉ）のようなマラリア原虫属のすべての種において存在する。故に、本発明の化合物は、上記で言及したすべての寄生虫によって誘発されたマラリアの治療において有用となり得る。加えて、キナーゼは、トリパノソーマ属（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）（例えば、Ｔ．ブルセイ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ）、Ｔ．クルゼイ（Ｔ．ｃｒｕｚｅｉ））およびリーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）（例えば、Ｌ．メジャー（Ｌ．ｍａｊｏｒ）、Ｌ．ドノヴァンニ（Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ））のような他の寄生虫において見られる。故に、本発明の化合物は、睡眠病、シャーガス病、種々の形態のリーシュマニア症および他の寄生虫感染症の治療において使用され得る。
【００１４】
住血吸虫、トキソプラズマおよびアイメリア属（Ｅｉｍｅｒｉａ）のような他の寄生虫も、それらの細胞調節のためにキナーゼを使用する。結果として、本発明の化合物は、住血吸虫症（ビルハルツ住血吸虫症）、トキソプラズマ症およびコクシジウム症の治療において有用となり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006339564.tif 000002
［式中：
※  ｎは、０または１を表し；
※  Ｙは、
【化２】
0006339564.tif 000003
から選択される架橋モルホリンを表し、
【００１６】
※  Ｌは、カルボニル官能基が置換基Ｒ１に結合しているようなリンカー−ＣＨ２−ＣＯ−、または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルを表し、前記アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基およびヒドロキシル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
※  Ｒ１は：
−  ヒドロキシル基、アリール基、トリフルオロメチル基および（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、直鎖状、分枝鎖状、環式または部分環式（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基、
−  ヒドロキシル基で場合により置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基、
−  ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＨ２基、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのウレア基、モルホリン基、式−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルの基、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、前記アルコキシは：
○  ハロゲン原子、
○  ヒドロキシル基または（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、
○  基−ＣＯＲ３であって、ここで、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル基およびヒドロキシル基から選択される置換基を表す基−ＣＯＲ３、
○  基−ＣＯＮＲ４Ｒ４であって’、ここで、Ｒ４およびＲ４’は、以下で定義する通りである基−ＣＯＮＲ４Ｒ４、
○  基−ＮＲ４Ｒ４’であって、ここで、Ｒ４およびＲ４’は、以下で定義する通りである基−ＮＲ４Ｒ４’、
○  窒素原子および酸素原子から選択される１つまたは２つのヘテロ元素を含むヘテロシクロアルキル基、
○  ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ２基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、アリール基；
−  窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み：
○  ハロゲン原子、
○  １つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、
○  ハロゲン原子と、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基と、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ２基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基とから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、
○  基−ＮＲ５Ｒ５’であって、ここで、Ｒ５およびＲ５’は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基から選択される置換基を表し、前記アルキル基は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合により置換されている基−ＮＲ５Ｒ５’
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、ヘテロアリール基、
−  それらを担持する２つの炭素と一緒になって、窒素原子および酸素原子を含むヘテロ環を形成する、２つの連結した隣接する基を担持するピリジン基、
−  酸素および窒素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、前記窒素原子は、ホルミル基、アセチル基および−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から選択される置換基で場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル基、
−  基−ＮＲ６Ｒ６’であって、ここで、Ｒ６およびＲ６’は、異なっており、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基および（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基を表す基−ＮＲ６Ｒ６’
を表し、
※  Ｒ２は、ｎが１を表す場合は水素原子、ｎが０を表す場合はメチル基を表し；
※  Ｒ４およびＲ４’は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す］
に対応し、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、化合物に関する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含み得る。したがって、該化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を包含するそれらの混合物も、本発明の一部である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態で、または、酸もしくは塩基、とりわけ薬学的に許容される酸もしくは塩基で塩化されて、存在し得る。そのような付加塩は、本発明の一部である。
【００１９】
これらの塩は、薬学的に許容される酸を用いて製造されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製するまたは単離するために役立つ他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。本発明の文脈においては、特に、塩化水素塩が使用されることになる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の文脈において、本文中に別段の言及がない限り：
−  ハロゲン原子：フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子；特に、ハロゲン原子はフッ素原子である；
−  アルキル基：本文中に別段の言及がない限り、１から５個までの炭素を含有する直鎖状または分枝鎖状飽和脂肪族基。言及され得る例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびペンチル基を包含する；
−  部分環式（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基：本文中に別段の言及がない限り、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル基で置換されている直鎖状飽和脂肪族基。言及され得る例は、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチルおよびエチルシクロプロピル基を包含する；
−  シクロアルキル基：環式（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基。言及され得る例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を包含する；
−  アルコキシ基：アルキル基が先に定義した通りである、特にアルキル基がメチルまたはエチルである、基−Ｏ−アルキル；
−  アリール基：５から６個の間の炭素原子を含む環式芳香族基。言及され得るアリール基の例は、フェニル基である；
−  ヘテロアリール基：２から９個の間の炭素原子を含み、１から４個の間の、窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子を含む、単環式または二環式芳香族基。特に、二環式芳香族基は、フェニル基を含む。言及され得る単環式ヘテロアリール基の例は、イミダゾリル、ピリミジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリル基を包含する。言及され得る二環式ヘテロアリール基の例は、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノリニルおよびイソキノリニル基を包含する；
−  ヘテロシクロアルキル：４から８個までの原子を含み、そのうち１または２個が、酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である、単環式または二環式アルキル基。とりわけ言及され得る単環式ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジル、モルホリニルおよびテトラヒドロピラニル基を包含し、言及され得る二環式ヘテロシクロアルキル基の例は、架橋モルホリン型の基：８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルを包含する。
【００２１】
本発明の化合物の中でも、式（Ｉ）：
【化３】
0006339564.tif 000004
［式中：
※  ｎは、０または１を表し、かつ／または
※  Ｙは、
【化４】
0006339564.tif 000005
から選択される架橋モルホリンを表し、かつ／または
【００２２】
※  Ｌは、カルボニル官能基が置換基Ｒ１に結合しているようなリンカー−ＣＨ２−ＣＯ−、または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルを表し、前記アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基およびヒドロキシル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；かつ／または
※  Ｒ１は：
−  ヒドロキシル基、アリール基、トリフルオロメチル基および（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、直鎖状、分枝鎖状、環式または部分環式（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基、
−  ヒドロキシル基で場合により置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基、
−  ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＨ２基、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのウレア基、モルホリン基、式−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルの基、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、前記アルコキシは：
○  ハロゲン原子、
○  ヒドロキシル基または（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、
○  基−ＣＯＲ３であって、ここで、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル基およびヒドロキシル基から選択される置換基を表す基−ＣＯＲ３、
○  基−ＣＯＮＲ４Ｒ４’であって、ここで、Ｒ４およびＲ４’は、以下で定義する通りである基−ＣＯＮＲ４Ｒ４’、
○  基−ＮＲ４Ｒ４’であって、ここで、Ｒ４およびＲ４’は、以下で定義する通りである基−ＮＲ４Ｒ４’、
○  窒素原子および酸素原子から選択される１つまたは２つのヘテロ元素を含むヘテロシクロアルキル基、
○  ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ２基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、アリール基；
−  窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み：
○  ハロゲン原子、
○  １つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、
○  ハロゲン原子と、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基と、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ２基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基とから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、
○  基−ＮＲ５Ｒ５’であって、ここで、Ｒ５およびＲ５’は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基から選択される置換基を表し、前記アルキル基は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合により置換されている基−ＮＲ５Ｒ５’
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、ヘテロアリール基、
−  それらを担持する２つの炭素と一緒になって、窒素原子および酸素原子を含むヘテロ環を形成する、２つの連結した隣接する基を担持するピリジン基、
−  酸素および窒素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、前記窒素原子は、ホルミル基、アセチル基および−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から選択される置換基で場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル基、
−  基−ＮＲ６Ｒ６’であって、ここで、Ｒ６およびＲ６’は、異なっており、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基および（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基を表す基−ＮＲ６Ｒ６’
を表し、かつ／または
※  Ｒ２は、ｎが１を表す場合は水素原子、ｎが０を表す場合はメチル基を表し、かつ／または
※  Ｒ４およびＲ４’は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す］
に対応し、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、化合物の第１の亜群を挙げることができる。
【００２３】
本発明の化合物の中でも、式（Ｉ）［式中：
※  ｎは、０または１を表し；
※  Ｙは、
【化５】
0006339564.tif 000006
から選択される架橋モルホリンを表し
※  Ｌは、カルボニル官能基が置換基Ｒ１に結合しているようなリンカー−ＣＨ２−ＣＯ−、または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルを表し、前記アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基およびヒドロキシル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
※  Ｒ１は：
−  ヒドロキシル基およびアリール基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基、
−  基（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
−  ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＨ２基、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのウレア基、モルホリン基、式−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルの基、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、前記アルコキシは：
○  ハロゲン原子、
○  ヒドロキシル基または（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、
○  基−ＣＯＲ３であって、ここで、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル基およびヒドロキシル基から選択される置換基を表す基−ＣＯＲ３、
○  基−ＣＯＮＲ４Ｒ４’であって、ここで、Ｒ４およびＲ４’は、以下で定義する通りである基−ＣＯＮＲ４Ｒ４’、
○  基−ＮＲ４Ｒ４’であって、ここで、Ｒ４およびＲ４’は、以下で定義する通りである基−ＮＲ４Ｒ４’、
○  窒素原子および酸素原子から選択される１つまたは２つのヘテロ元素を含むヘテロシクロアルキル基、
○  ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ２基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、アリール基、
【００２４】
−  窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み：
○  ハロゲン原子、
○  １つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている基（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
○  ハロゲン原子と、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基と、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ２基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基とから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、
○  基−ＮＲ５Ｒ５’であって、ここで、Ｒ５およびＲ５’は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基から選択される置換基を表し、前記アルキル基は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合により置換されている基−ＮＲ５Ｒ５’
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、ヘテロアリール基、
−  それらを担持する２つの炭素と一緒になって、窒素原子および酸素原子を含むヘテロ環を形成する、２つの連結した隣接する基を担持するピリジン基、
−  酸素および窒素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、前記窒素原子は、ホルミル基およびアセチル基から選択される置換基で場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル基、
−  基−ＮＲ６Ｒ６’であって、ここで、Ｒ６およびＲ６’は、異なっており、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基および（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基を表す基−ＮＲ６Ｒ６’
を表し、
※  Ｒ２は、ｎが１を表す場合は水素原子、ｎが０を表す場合はメチル基を表し；
※  Ｒ４およびＲ４’は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す］
の、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、化合物の第２の亜群を挙げることができる。
【００２５】
本発明の化合物の中でも、式（Ｉ）［式中：
※  ｎは、０または１を表し；
※  Ｙは、架橋モルホリン（ａ）
【化６】
0006339564.tif 000007
を表し、
※  Ｌは、カルボニル官能基が置換基Ｒ１に結合しているようなリンカー−ＣＨ２−ＣＯ−、または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルを表し、前記アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基およびヒドロキシル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
※  Ｒ１は：
−  ヒドロキシル基、アリール基、トリフルオロメチル基および（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、直鎖状、分枝鎖状、環式または部分環式（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基、
−  ヒドロキシル基で場合により置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基、
−  ハロゲン原子、ヒドロキシル基、−ＮＨ２基、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのウレア基、モルホリン基、式−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルの基、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、前記アルコキシは：
○  ハロゲン原子、
○  ヒドロキシル基または（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、
○  基−ＣＯＲ３であって、ここで、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル基およびヒドロキシル基から選択される置換基を表す基−ＣＯＲ３、
○  基−ＣＯＮＲ４Ｒ４’であって、ここで、Ｒ４およびＲ４’は、以下で定義する通りである基−ＣＯＮＲ４Ｒ４’、
○  基−ＮＲ４Ｒ４’であって、ここで、Ｒ４およびＲ４’は、以下で定義する通りである基−ＮＲ４Ｒ４’、
○  窒素原子および酸素原子から選択される１つまたは２つのヘテロ元素を含むヘテロシクロアルキル基、
○  ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ２基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、アリール基、−  窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み：
○  ハロゲン原子、
○  １つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、
○  ハロゲン原子と、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基と、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ２基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基とから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、
○  基−ＮＲ５Ｒ５’であって、ここで、Ｒ５およびＲ５’は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基から選択され
る置換基を表し、前記アルキル基は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合により置換されている基−ＮＲ５Ｒ５’
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、ヘテロアリール基、
−  それらを担持する２つの炭素と一緒になって、窒素原子および酸素原子を含むヘテロ環を形成する、２つの連結した隣接する基を担持するピリジン基、
−  酸素および窒素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、前記窒素原子は、ホルミル基、アセチル基および−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から選択される置換基で場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル基、特に、モルホリニル基、架橋モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基およびピペリジル基、
−  基−ＮＲ６Ｒ６’であって、ここで、Ｒ６およびＲ６’は、異なっており、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基および（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基を表す基−ＮＲ６Ｒ６’
を表し、
※  Ｒ２は、ｎが１を表す場合は水素原子、ｎが０を表す場合はメチル基を表し；
※  Ｒ４およびＲ４’は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す］
の、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、化合物の第３の亜群を挙げることができる。
【００２６】
本発明の化合物の中でも、式（Ｉ）［式中：
※  ｎは、０または１を表し；
※  Ｙは、架橋モルホリン（ａ）
【化７】
0006339564.tif 000008
を表し
※  Ｌは、カルボニル官能基が置換基Ｒ１に結合しているようなリンカー−ＣＨ２−ＣＯ−、または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルを表し、前記アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基およびヒドロキシル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
※  Ｒ１は：
−  ヒドロキシル基およびアリール基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基、
−  （Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基、
−  ハロゲン原子、ヒドロキシル基、−ＮＨ２基、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのウレア基、モルホリン基、式−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルの基、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、前記アルコキシは：
○  ハロゲン原子、
○  ヒドロキシル基または（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、
○  基−ＣＯＲ３であって、ここで、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル基およびヒドロキシル基から選択される置換基を表す基−ＣＯＲ３、
○  基−ＣＯＮＲ４Ｒ４’であって、ここで、Ｒ４およびＲ４’は、以下で定義する通りである基−ＣＯＮＲ４Ｒ４’、
○  基−ＮＲ４Ｒ４’であって、ここで、Ｒ４およびＲ４’は、以下で定義する通りで
ある基−ＮＲ４Ｒ４’、
○  窒素原子および酸素原子から選択される１つまたは２つのヘテロ元素を含むヘテロシクロアルキル基、
○  ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ２基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、アリール基；
−  窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み：
○  ハロゲン原子、
○  １つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、
○  ハロゲン原子と、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基と、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ２基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基とから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、
○  基−ＮＲ５Ｒ５’であって、ここで、Ｒ５およびＲ５’は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基から選択される置換基を表し、前記アルキル基は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合により置換されている基−ＮＲ５Ｒ５’
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、ヘテロアリール基、
−  それらを担持する２つの炭素と一緒になって、窒素原子および酸素原子を含むヘテロ環を形成する、２つの連結した隣接する基を担持するピリジン基、
−  酸素および窒素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、前記窒素原子は、ホルミル基およびアセチル基から選択される置換基で場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル基、特に、モルホリニル基、架橋モルホリニル基およびピペリジル基、
−  基−ＮＲ６Ｒ６’であって、ここで、Ｒ６およびＲ６’は、異なっており、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基および（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基を表す基−ＮＲ６Ｒ６’
を表し、
※  Ｒ２は、ｎが１を表す場合は水素原子、ｎが０を表す場合はメチル基を表し；
※  Ｒ４およびＲ４’は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す］
の、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、化合物の第４の亜群を挙げることができる。
【００２７】
本発明の化合物の中でも、式（Ｉ）［式中：
※  ｎは、０または１を表し；
※  Ｙは、架橋モルホリン（ａ）
【化８】
0006339564.tif 000009
を表し、
※  Ｌは、カルボニル官能基が置換基Ｒ１に結合しているようなリンカー−ＣＨ２−ＣＯ−、または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルを表し、前記アルキルは、１つまたはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で場合により置換されており；
※  Ｒ１は：
−  ヒドロキシル基、アリール基、トリフルオロメチル基および（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、直鎖状、分枝鎖状、環式または部分環式（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基、特にイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル基、
−  ヒドロキシル基で場合により置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基、
−  ハロゲン原子、シアノ基、−ＮＨ２基、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのウレア基、モルホリン基、式−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルの基、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、特にメトキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、前記アルコキシは：
○  ハロゲン原子、特にフッ素原子、
○  ヒドロキシル基または（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、
○  基−ＣＯＲ３であって、ここで、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル基およびヒドロキシル基から選択される置換基を表す基−ＣＯＲ３、
○  窒素原子および酸素原子から選択される１つまたは２つのヘテロ元素を含むヘテロシクロアルキル基、特にモルホリニル基、
○  ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ２基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、アリール基、特にフェニル基；
−  窒素原子、特にピリジル基、ならびに硫黄および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み：
○  ハロゲン原子、
○  １つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、
○  ハロゲン原子と、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基と、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ２基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基とから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、
○  基−ＮＲ５Ｒ５’であって、ここで、Ｒ５およびＲ５’は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基から選択される置換基を表し、前記アルキル基は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合により置換されている基−ＮＲ５Ｒ５’
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、ヘテロアリール基
−  それらを担持する２つの炭素と一緒になって、窒素原子および酸素原子を含むヘテロ環を形成する、２つの連結した隣接する基を担持するピリジン基、特に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン基、
−  酸素および窒素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、前記窒素原子は、ホルミル基、アセチル基および−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から選択される置換基で場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル基、
−  基−ＮＲ６Ｒ６’であって、ここで、Ｒ６およびＲ６’は、異なっており、アルキル基および（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基を表す基−ＮＲ６Ｒ６’
を表し；
※  Ｒ２は、ｎが１を表す場合は水素原子、ｎが０を表す場合はメチル基を表す］
の、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、化合物の第５の亜群を挙げることができる。
【００２８】
本発明の化合物の中でも、式（Ｉ）［式中：
※  ｎは、０または１を表し；
※  Ｙは、架橋モルホリン（ａ）
【化９】
0006339564.tif 000010
を表し、
※  Ｌは、カルボニル官能基が置換基Ｒ１に結合しているようなリンカー−ＣＨ２−ＣＯ−、または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルを表し、前記アルキルは、１つまたはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で場合により置換されており；
※  Ｒ１は：
−  １つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合により置換されている、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基、特にイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル基、
−  （Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基、
−  ハロゲン原子、シアノ基、−ＮＨ２基、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのウレア基、モルホリン基、式−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルの基、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、特にメトキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、前記アルコキシは：
○  ハロゲン原子、特にフッ素原子、
○  ヒドロキシル基または（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、
○  基−ＣＯＲ３であって、ここで、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル基およびヒドロキシル基から選択される置換基を表す基−ＣＯＲ３、
○  窒素原子および酸素原子から選択される１つまたは２つのヘテロ元素を含むヘテロシクロアルキル基、特にモルホリニル基、
○  ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ２基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、アリール基、特にフェニル基；
−  窒素原子、特にピリジル基、ならびに硫黄および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み：
○  ハロゲン原子、
○  １つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、
○  ハロゲン原子と、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基と、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ２基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基とから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、
○  基−ＮＲ５Ｒ５’であって、ここで、Ｒ５およびＲ５’は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基から選択される置換基を表し、前記アルキル基は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合により置換されている基−ＮＲ５Ｒ５’
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、ヘテロアリール基
−  それらを担持する２つの炭素と一緒になって、窒素原子および酸素原子を含むヘテロ環を形成する、２つの連結した隣接する基を担持するピリジン基、特に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン基、
−  酸素および窒素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、前記窒素原子は、ホルミル基およびアセチル基から選択される置換基で場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル基、
−  基−ＮＲ６Ｒ６’であって、ここで、Ｒ６およびＲ６’は、異なっており、アルキル基および（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基を表す基−ＮＲ６Ｒ６’
を表し、
※  Ｒ２は、ｎが１を表す場合は水素原子、ｎが０を表す場合はメチル基を表す；］
の、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、化合物の第６の亜群を挙げることができる。
【００２９】
本発明の化合物の中でも、式（Ｉ）［式中：
※  Ｙは、架橋モルホリン（ａ）
【化１０】
0006339564.tif 000011
を表し、
※  Ｌは、カルボニル官能基が置換基Ｒ１に結合しているようなリンカー−ＣＨ２−ＣＯ−を表し、
※  Ｒ１は：
−  直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基、特にイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル基、
−  （Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基、
−  ハロゲン原子、シアノ基、−ＮＨ２基、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのウレア基、モルホリニル基、式−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルの基、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、特にメトキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、前記アルコキシは：
○  ハロゲン原子、特にフッ素原子、
○  ヒドロキシル基または（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、
○  基−ＣＯＲ３であって、ここで、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル基およびヒドロキシル基から選択される置換基を表す基−ＣＯＲ３、
○  窒素原子および酸素原子から選択される１つまたは２つのヘテロ元素を含むヘテロシクロアルキル基、特にモルホリニル基、
○  ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ２基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、アリール基、特にフェニル基；
−  窒素原子、特にピリジル基、ならびに硫黄および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み：
○  ハロゲン原子、
○  １つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、
○  ハロゲン原子と、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基と、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ
３）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ２基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基とから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているアルコキシ基、
○  基−ＮＲ５Ｒ５’であって、ここで、Ｒ５およびＲ５’は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基から選択される置換基を表し、前記アルキル基は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合により置換されている基−ＮＲ５Ｒ５’
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、ヘテロアリール基
−  それらを担持する２つの炭素と一緒になって、窒素原子および酸素原子を含むヘテロ環を形成する、２つの連結した隣接する基を担持するピリジン基、特に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン基、
−  酸素および窒素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、前記窒素原子は、ホルミル基、アセチル基および−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基から選択される置換基で場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル基、
−  基−ＮＲ６Ｒ６’であって、ここで、Ｒ６およびＲ６’は、異なっており、アルキル基および（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基を表す基−ＮＲ６Ｒ６’
を表す］
の、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、化合物の第７の亜群を挙げることができる。
【００３０】
本発明の化合物の中でも、式（Ｉ）［式中：
※  Ｙは、架橋モルホリン（ａ）
【化１１】
0006339564.tif 000012
を表し、
※  Ｌは、カルボニル官能基が置換基Ｒ１に結合しているようなリンカー−ＣＨ２−ＣＯ−を表し、
※  Ｒ１は：
−  直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基、特にイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル基、
−  （Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基、
−  ハロゲン原子、シアノ基、−ＮＨ２基、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのウレア基、モルホリニル基、式−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルの基、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、特にメトキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、前記アルコキシは：
○  ハロゲン原子、特にフッ素原子、
○  ヒドロキシル基または（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基、
○  基−ＣＯＲ３であって、ここで、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル基およびヒドロキシル基から選択される置換基を表す基−ＣＯＲ３、
○  窒素原子および酸素原子から選択される１つまたは２つのヘテロ元素を含むヘテロシクロアルキル基、特にモルホリニル基、
○  ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ２基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、アリール基、特にフェニル基；
−  窒素原子、特にピリジル基、ならびに硫黄および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み：
○  ハロゲン原子、
○  １つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、
○  ハロゲン原子と、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基と、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基および−ＮＨ２基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基とから選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されているアルコキシ基、
○  基−ＮＲ５Ｒ５’であって、ここで、Ｒ５およびＲ５’は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル基および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基から選択される置換基を表し、前記アルキル基は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合により置換されている基−ＮＲ５Ｒ５’
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、ヘテロアリール基
−  それらを担持する２つの炭素と一緒になって、窒素原子および酸素原子を含むヘテロ環を形成する、２つの連結した隣接する基を担持するピリジン基、特に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン基、
−  酸素および窒素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、前記窒素原子は、ホルミル基およびアセチル基から選択される置換基で場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル基、特に、モルホリニル基、架橋モルホリニル基およびピペリジル基、
−  基−ＮＲ６Ｒ６’であって、ここで、Ｒ６およびＲ６’は、異なっており、アルキル基およびアルコキシ基を表す基−ＮＲ６Ｒ６’
を表す］
の、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態である、化合物の第８の亜群を挙げることができる。
【００３１】
本発明による式（Ｉ）の化合物の第９の亜群は：
※  ｎが、０または１を表し；
※  Ｙは、（ｂ）および（ｃ）
【化１２】
0006339564.tif 000013
から選択される架橋モルホリンを表し、
※  Ｌは、カルボニル官能基が置換基Ｒ１に結合しているようなリンカー−ＣＨ２−ＣＯ−、または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルを表し、前記アルキルは、ヒドロキシル基で場合により置換されており；
※  Ｒ１は：
−  アリール基で場合により置換されている直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基、
−  ハロゲン原子、ヒドロキシル基および（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、前記アルコキシは：
○  基−ＣＯＮＲ４Ｒ４’であって、ここで、Ｒ４およびＲ４’は、以下で定義する通りである基−ＣＯＮＲ４Ｒ４’、
○  基−ＮＲ４Ｒ４’であって、ここで、Ｒ４およびＲ４’は、以下で定義する通りである基−ＮＲ４Ｒ４’
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、アリール基、
−  窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、１つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている１つまたはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で場合により置換されている、ヘテロアリール基
を表し、
※  Ｒ２は、ｎが１を表す場合は水素原子、ｎが０を表す場合はメチル基を表し；
※  Ｒ４およびＲ４’は、独立に、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態であるようなものである。
【００３２】
本発明による式（Ｉ）の化合物の第１０の亜群は、Ｌが、カルボニル官能基が置換基Ｒ１に結合しているようなリンカー−ＣＨ２−ＣＯ−を表す、塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態であるようなものである。
【００３３】
本発明による式（Ｉ）の化合物の第１１の亜群は、ｎが１を表す、塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態であるようなものである。
【００３４】
本発明による式（Ｉ）の化合物の第１２の亜群は、ｎが０を表す、塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態であるようなものである。
【００３５】
本発明による式（Ｉ）の化合物の第１３の亜群は、Ｒ１が、ヘテロアリール基、特にピリジル基を表す、塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態であるようなものである。
【００３６】
本発明による式（Ｉ）の化合物の第１４の亜群は、Ｒ１が、酸素および窒素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基、特に、モルホリニル基、架橋モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基およびピペリジル基を表し、前記窒素原子は、ホルミル基、アセチル基および−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から選択される置換基で場合により置換されている、塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態であるようなものである。
【００３７】
別個にまたは組み合わせて服用される、上記で定義した亜群も、本発明の一部を形成する。第１１および第１２の亜群は、一緒に組み合わせることができないことに留意すべきである。
【００３８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、下記の化合物：
１  （８Ｓ）−９−（２−メチル−２−ピリド−４−イルプロピル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−オキソ−２−ピリド−４−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３  （８Ｓ）−９−［２−（６−アミノピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４  （８Ｓ）−９−［２−（６−メチルピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５  （８Ｓ）−９−［２−（６−メチルアミノピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６  （８Ｓ）−９−［２−（６−ジメチルアミノピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
７  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−オキソ−２−ピリド−３−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８  １−［２−（６−ジメチルアミノピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（Ｓ）−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
９  ２−（Ｓ）−メチル−１−［２−（６−メチルアミノピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
１０  （８Ｓ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【００３９】
１１  （Ｓ）−１−［２−（６−アミノピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
１２  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−ピリド−３−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１３  ２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−１−（２−ピリド−３−イルエチル）−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
１４  （８Ｓ）−９−｛２−［６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリド−３−イル］−２−オキソエチル｝−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１５  （８Ｓ）−９−［２−（５−メチルピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１６  ２−メチル−１−［２−（５−メチルピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
１７  ２−メチル−１−［２−（６−メチルピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
１８  ２−メチル−１−［２−（２−メチルピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
１９  （８Ｓ）−９−［２−（２−メチルピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２０  （８Ｓ）−９−［２−（４−メチルピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【００４０】
２１  ２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−１−（２−オキソ−２−ピリド−３−イルエチル）−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
２２  （８Ｓ）−９−［２−（６−シクロプロピルアミノピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２３  １−エチル−３−｛４−［２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］フェニル｝尿素
２４  １−エチル−３−｛４−［２−（（Ｓ）−２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−５−オキソ−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］フェニル｝尿素
２５  （８Ｓ）−９−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２６  ２−メチル−１−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
２７  （８Ｓ）−９−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２８  １−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
２９  （８Ｓ）−９−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３０  １−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【００４１】
３１  （８Ｓ）−９−［２−（６−アミノ−５−メチルピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３２  １−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
３３  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−オキソ−２−（６−トリフルオロメチルピリド−３−イル）エチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３４  （８Ｓ）−９−（２−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］ピリド−３−イル｝−２−オキソエチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３５  （８Ｓ）−９−［２−（６−エトキシピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３６  （８Ｓ）−９−［２−（６−アミノ−４，５−ジメチルピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３７  （Ｓ）−９−［２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３８  （８Ｓ）−９−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３９  （８Ｓ）−９−［２−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４０  （Ｓ）−９−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【００４２】
４１  （８Ｓ）−９−［２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４２  ４−［２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセチル］ベンゾニトリル４３  （８Ｓ）−９−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４４  （８Ｓ）−９−［２−（５−クロロピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４５  （８Ｓ）−９−［２−（６−メトキシピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４６  （８Ｓ）−９−［２−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４７  （８Ｓ）−９−（２−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−２−オキソエチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４８  （８Ｓ）−９−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４９  （８Ｓ）−９−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５０  （８Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【００４３】
５１  （８Ｓ）−９−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５２  （８Ｓ）−９−［２−（２−シクロプロピルメトキシピリミジン−５−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５３  （８Ｓ）−９−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５４  （８Ｓ）−９−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５５  ３−［２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセチル］ベンゾニトリル５６  （８Ｓ）−９−（３−メチル−２−オキソブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５７  ｛５−［２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセチル］ピリド−２−イル｝カルバミン酸エチルエステル
５８  ｛５−［２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセチル］ピリド−２−イル｝カルバミン酸メチルエステル
５９  （８Ｓ）−９−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６０  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチルピリド−３−イル）エチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【００４４】
６１  （８Ｓ）−９−（２−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−２−オキソエチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６２  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６３  （８Ｓ）−９−｛２−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリド−３−イル］−２−オキソエチル｝−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６４  （８Ｓ）−９−｛２−［３−フルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６５  （８Ｓ）−９−［２−（２−メトキシピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６６  （８Ｓ）−９−［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６７  （８Ｓ）−９−（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６８  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−オキソ−２−ピリド−２−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６９  （８Ｓ）−９−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
７０  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛２−［（Ｓ）−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル］エチル｝フェノキシ）アセトアミド
【００４５】
７１  （８Ｓ）−９−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
７２  （２Ｓ）−１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
７３  （８Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−９−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
７４  （２Ｓ）−１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］エチル｝−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
７５  （８Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−９−（２−オキソ−２−ピリド−４−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
７６  （Ｓ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
７７  （Ｓ）−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
７８  （Ｓ）−１−｛２−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル］エチル｝−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
７９  （２Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
８０  （８Ｓ）−９−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【００４６】
８１  （８Ｓ）−９−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８２  （８Ｓ）−９−（（Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ヒドロキシエチル）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８３  （８Ｓ）−９−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８４  （８Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−９−（３−フェニルプロピル）−８−トリフルオロメチルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８５  （８Ｓ）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−９−（２−オキソ−２−ピリド−３−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８６  （８Ｓ）−９−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８７  （８Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−９−（２−オキソ−２−ピリド−３−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８８  （８Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−９−（２−オキソ−２−ピリド−２−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８９  （Ｓ）−９−［２−（１−アセチルピペリド−４−イル）エチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９０  ４−［２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
【００４７】
９１  ４−［２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
９２  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９３  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９４  （８Ｓ）−９−（１−アセチルピペリド−４−イルメチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９５  ４−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド
９６  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９７  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルブチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９８  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
９９  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１００  （８Ｓ）−９−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【００４８】
１０１  （８Ｓ）−９−（１−ヒドロキシシクロペンチルメチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１０２  （８Ｓ）−９−（３，３−ジシクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１０３  （８Ｓ）−９−（２，２−ジシクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１０４  （８Ｓ）−９−（１−ヒドロキシシクロプロピルメチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１０５  （８Ｓ）−９−［２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１０６  （８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−キノリン−５−イルメチル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１０７  （８Ｓ）−９−［２−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１０８  （８Ｓ）−９−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１０９  （８Ｓ）−９−イソキノリン−５−イルメチル−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１１０  （８Ｓ）−９−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【００４９】
１１１  （８Ｓ）−９−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１１２  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
１１３  （８Ｓ）−９−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル−２−オキソエチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１１４  （８Ｓ）−９−［２−（６−ジフルオロメトキシピリド−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１１５  （Ｓ）−９−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１１６  （８Ｓ）−９−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１１７  （８Ｓ）−９−｛２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１１８  ４−［２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
１１９  （８Ｓ）−９−［２−（１−アセチルピペリド−４−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
の、
塩基の、または酸もしくは塩基との付加塩の形態であるものをとりわけ挙げることができる。
【００５０】
上記化合物は、Ａｕｔｏｎｏｍソフトウェアを利用して、ＩＵＰＡＣ命名法に従って命名されたことに留意すべきである。
【００５１】
本発明に従って、一般式（Ｉ）の化合物は、この後の方法によって製造され得る。
【００５２】
ｎ＝１であり、Ｒ２が水素原子を表す中間化合物Ｅ１の合成を、スキーム１において記述する：
【００５３】
【化１３】
0006339564.tif 000014
【００５４】
グアニジンＡは、Ｌｏｃｈｅａｄ，Ａ．Ｗ．らによる特許出願ＥＰ１４６００７６において記述されている方法に従って製造する。化合物Ｃは、Ｒがアルキル基、好ましくはエチル基であるマロン酸ジアルキルＢによる、ナトリウムメトキシドのような強塩基の存在下、６０℃から１００℃の間の温度で、例えば、Ｂａｄａｗｅｙ  Ｅ．−Ｓ．Ａ．Ｍ．ら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、３３（５）、３４９〜３６１）によって記述されている条件下での、グアニジンＡの縮合によって取得することができる。化合物Ｄは、Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ａ．ら（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００４）、３４（５）、７９５〜８０３）によって記述されている通りに、溶媒の非存在下、２０℃から１２０℃の間の温度で、または１，２−ジクロロエタンのような極性溶媒の存在下、２０℃から溶媒の沸点の間の温度で、オキシ塩化リンのような塩素化剤による処理によって、化合物Ｃから取得することができる。化合物Ｅ１は、式Ｄの化合物のエナンチオマーの分離後に、キラル支持体上でのクロマトグラフィーによって取得される。
【００５５】
ｎ＝０であり、Ｒ２がメチル基を表す中間化合物Ｅ０の合成を、スキーム２において記述する：
【００５６】
【化１４】
0006339564.tif 000015
【００５７】
ジアミンＦは、市販されているか、またはＢｒｉｇａｕｄ，Ｔ．らによるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６、７１（１８）、７０７５〜７０７８）において記述されている方法に従って製造されるかのいずれかである。グアニジンＧは、ジアミンＦおよび臭化シアンを、水またはアセトニトリルのような極性溶媒中、０℃から溶媒の沸点の間の温度で、Ｇａｌｌｅｔ，Ｔ．らによる特許出願ＥＰ１３４０７６１において記述されている条件に従って反応させることによって取得される。既述の通り、化合物Ｈは、Ｒが、アルキル基、好ましくはエチル基であるマロン酸ジアルキルＢによる、ナトリウムメトキシドのような強塩基の存在下、６０℃から１００℃の間の温度での、グアニジンＧの縮合によって取得することができる。
【００５８】
化合物Ｅ０は、化合物Ｈから、オキシ塩化リンのような塩素化剤による、溶媒の非存在下、２０℃から１２０℃の間の温度での、または１，２−ジクロロエタンのような極性溶媒の存在下、２０℃から溶媒の沸点の間の温度での処理によって取得される。
【００５９】
その後、本発明による上記で定義した式（Ｉ）の生成物は、スキーム３に従ってこのように製造され得る。
【００６０】
【化１５】
0006339564.tif 000016
【００６１】
化合物Ｉは、ｎが０または１を表し、Ｒ２が、ｎ＝１であれば水素原子、またはｎ＝０であればメチル基を表す化合物Ｅから、架橋モルホリンＹとの、溶媒の非存在下、２０℃から１４０℃の間の温度での、またはメチルイソブチルケトンもしくはブチロニトリルのような極性溶媒の存在下、２０℃から溶媒の還流温度の間の温度での反応によって取得される。次いで、化合物（Ｉ）は、アルキル化反応を介し、式Ｒ１−Ｌ−Ｌｇの、Ｒ１およびＬが上記で定義された通りであり、Ｌｇが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホネート）のような脱離基である化合物Ｊを、化合物Ｉ、および過剰の水素化ナトリウム、炭酸セシウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基とともに、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような極性溶媒中、０℃から１５０℃の間の温度で、Ｔｉｎｇ  Ｐ．Ｃ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９０）、３３（１０）、２６９７〜２７０６）によって記述されている通りに添加することによって取得することができる。
【００６２】
Ｅ．Ｐ．Ｓｅｅｓｔらによって、Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １７（２００６）２１５４〜２１８２に記述されている手順に準じることにより、キラル１−アリール−２−クロロエタノールまたは１−ヘテロアリール−２−クロロエタノールに対応する化合物Ｊは、それら自体が市販のアセチル誘導体の塩素化に由来する、対応するクロロケトン誘導体から、標準的な条件下で合成された。
【００６３】
代替として、化合物（Ｉ）は、化合物Ｋから、架橋モルホリンとの、溶媒の非存在下、２０℃から１４０℃の間の温度での、またはメチルイソブチルケトンもしくはブチロニトリルのような溶媒の存在下、２０℃から溶媒の還流温度の間の温度での反応によって取得することができる。
【００６４】
化合物Ｋは、アルキル化反応を介し、式Ｒ１−Ｌ−Ｌｇの、Ｒ１およびＬが上記で定義された通りであり、Ｌｇが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆのような脱離基である化合物Ｊを、化合物Ｅ、および過剰の水素化ナトリウム、炭酸セシウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基とともに、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、０℃から１５０℃の間の温度で、例えば、Ｔｉｎｇ  Ｐ．Ｃ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９０）、３３（１０）、２６９７〜２７０６）によって記述されている通りに添加することによって取得することができる。
【００６５】
リンカーＬがエチル基であり、Ｒ１が、ヒドロキシル基で置換されている直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基であり、Ｙが、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択される架橋モルホリンを表し、ｎが１または０を表し、Ｒ２が、ｎ＝１である場合は水素原子、ｎ＝０である場合はメチル基を表す、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ）−１と表記される。リンカーＬがメチル基であり、Ｒ１が、ヒドロキシル基で置換されている直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基であり、Ｙが、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択される架橋モルホリンを表し、ｎが１または０を表し、Ｒ２が、ｎ＝１である場合は水素原子、ｎ＝０である場合はメチル基を表す化合物は、（Ｉ）−２と表記される。リンカーＬがメチル基であり、Ｒ１が基−ＮＲ６Ｒ６’であり、ここで、Ｒ６およびＲ６’はいずれも異なっており、アルキル基およびアルコキシ基を表すか、またはＲ６およびＲ６’が一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｙが、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択される架橋モルホリンを表し、ｎが１または０を表し、Ｒ２が、ｎ＝１の場合は水素原子、ｎ＝０の場合はメチル基を表す、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ）−３と表記される。式（Ｉ）−１、（Ｉ）−２および（Ｉ）−３の化合物は、スキーム４に従って取得することができる。
【００６６】
【化１６】
0006339564.tif 000017
【００６７】
化合物（Ｉ）−１は、アルキル化反応を介し、化合物Ｎに、式Ｚ−Ｍｇ−Ｘの、Ｚが直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表し、ＸがＣｌまたはＢｒのようなハロゲン原子である化合物Ｏを、テトラヒドロフランのような極性溶媒中、０℃から２５℃の温度で、例えば、Ｔｉｎｇ  Ｐ．Ｃ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９０）、３３（１０）、２６９７〜２７０６）によって記述されている通りに付加することによって取得することができる。化合物Ｎは、マイケル型の化合物Ｅの、式ＣＨ２＝ＣＨ２−ＣＯ２アルキルの化合物Ｍとの、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中、２５℃の温度での付加反応を介して、取得することができる。
【００６８】
同様に、化合物（Ｉ）−２は、アルキル化反応を介し、上述した化合物Ｏを、化合物Ｑに、テトラヒドロフランのような極性溶媒中、０℃から２５℃の間の温度で付加することによって取得することができる。化合物Ｑは、アルキル化反応を介し、式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲン原子である式Ｘ−ＣＨ２−ＣＯ２アルキルの化合物Ｐを、化合物Ｅおよび過剰の水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムのようなアルカリ性塩基に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような極性溶媒中、２５℃の温度で付加することによって取得することができる。
【００６９】
化合物（Ｉ）−３は、化合物Ｓと、式ＨＮＲ６Ｒ６’の、Ｒ６およびＲ６’が、異なっており、アルキル基およびアルコキシ基を表すか、またはＲ６およびＲ６’が、一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルを形成するかのいずれかである化合物との間の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなカップリング剤の存在下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を用いるカップリング反応を介して取得することができる。化合物Ｓは、例えば水酸化リチウム一水和物を使用する、水／テトラヒドロフラン混合
物中での化合物Ｑの加水分解によって取得される。
【００７０】
先に記述した本発明による方法を実行するために、副反応を回避するための、アミノ、カルボキシルおよびアルコール官能基用の保護基を導入することが必要となり得ることが、当業者には明らかである。
【００７１】
保護基の、ならびにまた保護および脱保護方法の例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅら、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）において記載されている。反応性官能基の保護の例として、下記の包括的でないリストを挙げることができる：
−  ヒドロキシル基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルのようなアルキル基で保護されていてよく、
−  アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルもしくはフタルイミド基、またはペプチド化学において公知である他の基で保護されていてよく、
−  酸官能基は、例えば、ベンジルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステルのような容易に切断可能なエステルと形成されたエステルまたはペプチド化学において公知であるエステルの形態で保護されていてよい。
【００７２】
以上の文中において、用語「脱離基Ｌｇ」は、ヘテロリシス結合を破壊することによって分子から容易に切断され得る、電子対が欠損した基を意味する。故に、この基は、例えば置換反応において、別の基で簡単に置きかえることができる。そのような脱離基は、例えば、ハロゲン、またはメシレート、トシレート、トリフレート、アセチル等のような活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例およびそれらを製造するための参考文献も、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、３１０〜３１６頁において記載されている。
【００７３】
スキーム１、２、３および４において、出発化合物および試薬は、それらを製造するための方法が記述されていない場合、市販されているか、もしくは文献において記述されているか、または他に、その中に記述されているもしくは当業者に公知である方法に従って製造することができる。
【００７４】
その態様の別のものによれば、本発明の主題は、式Ｉ、Ｎ、ＱおよびＳの化合物でもある。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。
【００７５】
下記の略号および分子式が使用される：
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｂｒ：臭素
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
Ｃｌ：塩素
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＣｌ：塩酸
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＭＨｚ：メガヘルツ
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
Ｐｈ：フェニル
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ：水酸化パラジウム炭
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
℃：セルシウス度
Ｔｒ：保持時間
ｍｉｎ：分
ＥＳＩ＋：陽性モードエレクトロスプレーイオン化
【００７６】
下記の実施例は、本発明に従うある特定の化合物の製造について記述するものである。これらの実施例は、限定ではなく、本発明を単に例証しているにすぎない。例示されている化合物の番号は、以後の表において記載されている番号を指し、該表は、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的特性を示すものである。
【００７７】
実験の項において記述されている化合物は、Ａｕｔｏｎｏｍソフトウェアを利用して、ＩＵＰＡＣ命名法に従って命名されたことに留意すべきである。
【００７８】
以下の手順および実施例において：
−  使用したマイクロ波オーブンは、Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｅｉｇｈｔ、最大４００Ｗ、２４５０ＭＨｚ装置である。
−  プロトン磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は、後述する通り、３００Ｋの温度、３００、４００または６００ＭＨｚで、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３中、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３ピークを基準として使用して、記録する（交換可能なプロトンは記録しない）。化学シフトδは、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表現する。観察されたシグナルは、下記の通りに表現する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝広域シグナル、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線。
−  後述するＬＣ／ＭＳ特徴（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ）は、連続的に、以下で使用され詳述される分析方法、分で表現される化合物の保持時間（Ｔｒ）および質量分析によって同定されるピーク［Ｍ＋Ｈ］＋を示す。
【００７９】
＊方法Ａ
機器：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ鎖（Ｗａｔｅｒｓ）；ＳＱＤ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ  ２．７μｍ、Ｔ°＝５５℃
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０２％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０１４％ＴＦＡ
流速：１ｍＬ／分
勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分２％Ｂ、ｔ１分９８％Ｂ、ｔ１．３分９８％Ｂ、ｔ１．３３分２％Ｂ検出：ＵＶ２２０ｎｍ
イオン化：エレクトロスプレー陽性モード
【００８０】
＊方法Ｂ
機器：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ鎖（Ｗａｔｅｒｓ）；ＬＣＴ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＢＨＥ  Ｃ８  ５０×２．１ｍｍ  １．７μｍ、Ｔ°＝５５℃
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０２％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０１４％ＴＦＡ
流速：１ｍＬ／分
勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分２％Ｂ、ｔ１分９８％Ｂ、ｔ１．３分９８％Ｂ、ｔ１．３３分２％Ｂ検出：ＵＶ２２０ｎｍ
イオン化：エレクトロスプレー陽性モード
【００８１】
＊方法Ｃ
機器：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ鎖（Ｗａｔｅｒｓ）；ＳＱＤ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＢＨＥ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ  １．７μｍ、Ｔ°＝５０℃
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２％ＨＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０２％ＨＣＯ２Ｈ流速：１ｍＬ／分
勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分５％Ｂ、ｔ２分１００％Ｂ、ｔ２．５分１００％Ｂ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
イオン化：エレクトロスプレー陽性モード
【００８２】
＊方法Ｄ
機器：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ鎖（Ｗａｔｅｒｓ）；ＳＱＤ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＨＥ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ  １．７μｍ、Ｔ°＝５０℃
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ
流速：１ｍＬ／分
勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分５％Ｂ、ｔ０．８分５０％Ｂ、ｔ１．２分１００％Ｂ、ｔ１．８５分１００％Ｂ、ｔ１．９５分５％Ｂ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
イオン化：エレクトロスプレー陽性モード
【００８３】
＊方法Ｅ
機器：ＨＰＬＣ鎖（Ｗａｔｅｒｓ）；ＺＱ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５０×３ｍｍ  ２．５μｍ、Ｔ°＝７０℃
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ
流速：０．９ｍＬ／分
勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分５％Ｂ、ｔ５．３分１００％Ｂ、ｔ５．５分１００％Ｂ、ｔ６．３分５％Ｂ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
イオン化：エレクトロスプレー陽性モード
【００８４】
＊方法Ｆ
機器：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ型ＨＰＬＣ鎖（Ｗａｔｅｒｓ）；ＳＱＤ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＢＨＥ  Ｃ１８  ３０×２．１ｍｍ  １．７μｍ、Ｔ°＝５０℃
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ
流速：１ｍＬ／分
勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分５％Ｂ、ｔ２分１００％Ｂ、ｔ２．５分１００％Ｂ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
イオン化：エレクトロスプレー陽性モード
【００８５】
＊方法Ｇ
機器：Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ鎖（Ｗａｔｅｒｓ）；ＺＱ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ３０×２．１ｍｍ  ２．５μｍ、Ｔ°＝５５℃
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０２％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ
流速：０．７ｍＬ／分
勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分２％Ｂ、ｔ３分１００％Ｂ、ｔ３．５分１００％Ｂ、ｔ３．６分２％Ｂ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
イオン化：エレクトロスプレー陽性モード
【００８６】
旋光度［α］Ｄ２５は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ製のモデル３４１偏光計で測定した。波長：ナトリウムα線（５８９ｎｍ）。
【００８７】
〔実施例１〕
（８Ｓ）−９−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物４８）
【化１７】
0006339564.tif 000018
【００８８】
工程１．１：４−トリフルオロメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミン
【化１８】
0006339564.tif 000019
水８０ｍＬ、イソプロパノール２５０ｍＬおよびメタンスルホン酸２４ｍＬ（３７０ｍｍｏｌ）に溶解した１０％Ｐｄ／Ｃ６ｇおよび２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン６０ｇ（３７０ｍｍｏｌ）の混合物を、オートクレーブ内、５バール、４０℃で５時間水素化した。次いで、得られた混合物を濾過し、イソプロパノールおよび水ですすいだ。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、取得された残留物を真空下で乾燥させて、４−トリフルオロメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミンメタンスルホネート９３．５ｇを白色固体の形態で得た。白色固体をメチルイソブチルケトン２５０ｍＬに溶解した。次いで、１０Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍＬを添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。静置することによって相を分離し、水性相をメチルイソブチルケトンで再抽出した。有機相を合わせ、次いで真空下で蒸発させた。このようにして、４−トリフルオロメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミン５９．５０ｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５１〜５．２０（ｂｓ、２Ｈ）、５．５５〜６．３０（ｂｓ、１Ｈ）。
【００８９】
工程１．２：２−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１９】
0006339564.tif 000020
ナトリウムメトキシド６２．１０ｇ（１１５０ｍｍｏｌ）を、４０℃に加熱したジエチルマロネート３４０ｍＬ（２２３０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を、透明溶液が取得されるまで１００℃で加熱した。次いで、メタノール１００ｍＬに溶解した４−トリフルオロメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミン５９．５０ｇ（３６０ｍｍｏｌ）を、反応媒質に添加した。取得された混合物を１００℃で１時間維持し、次いで室温に終夜冷却した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。取得された残留物を水２５０ｍＬに溶かした。取得された濃厚懸濁液に、１２Ｎ塩酸を、ｐＨ＝５〜６になるまで添加した。取得された懸濁液を焼結漏斗に通して濾過し、不溶物をアセトニトリルですすいで、２−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン６８．１０ｇを黄色固体の形態で得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）、ＥＳＩ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２３６；ｔｒ（分）＝０．２６１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５１〜５．２０（ｂｓ、２Ｈ）、５．５５〜６．３０（ｂｓ、１Ｈ）。
【００９０】
工程１．３：２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２０】
0006339564.tif 000021
オキシ塩化リン１３６ｍＬ（１４４０ｍｍｏｌ）を、室温およびアルゴン雰囲気下で、１，２−ジクロロエタン９５０ｍＬ中の２−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン６８．１０ｇ（２９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。次いで、取得された混合物を６５℃で３時間加熱した。冷却した後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。取得された残留物を、冷水１４０ｍＬおよび酢酸エチル４３０ｍＬに溶かした。取得された混合物に、３２％水酸化ナトリウムを、ｐＨ＝５になるまで添加した。得られた有機相を分離して取り出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−クロロ−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン６０ｇを橙色固体の形態で得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）、ＥＳＩ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２５４；ｔｒ（分）＝０．５１１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１６（ｍ、２Ｈ）３．４５（ｍ、１Ｈ）４．１２（ｍ、１Ｈ）４．４２（ｍ、１Ｈ）５．８３（ｓ、１Ｈ）９．１２（ｓ、１Ｈ）
【００９１】
工程１．４：（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２１】
0006339564.tif 000022
２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１００ｇ）の２つのエナンチオマーの分離を、キラルクロマトグラフィーによって実行した：固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６）５μｍ；温度２５℃；移動相：メタノール（１００％）。左旋性エナンチオマーを濃縮して、（８Ｒ）−２−クロロ−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン４９．１０ｇを白色粉末の形態で得た。右旋性エナンチオマーを濃縮して、（８Ｓ）−２−クロロ−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン４８．５ｇを白色粉末の形態で取得し、その特徴は下記の通りであった：ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）、ＥＳＩ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２５４；ｔｒ（分）＝０．５１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）。
５８９ｎｍにおける［α］Ｄ２５＝＋２１．３±０．５°（ＭｅＯＨ）
【００９２】
工程１．５：（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２２】
0006339564.tif 000023
（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１．６０ｇ（６．３１ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩１．３０ｇ（９．４６ｍｍｏｌ）を一緒に混合した。取得された粉末をチューブに入れ、トリエチルアミン２．２１ｍＬ（１５．７７ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、油浴中１３０℃で６時間加熱した。冷却した後、粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製した。画分を減圧下で蒸発させた後、（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１．２０ｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３１７  ｔｒ（分）＝１．３７１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：２（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、３．９５〜４．３２（ｍ、４Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、４．８９〜５．２（ｂｓ、１Ｈ）、５．４９〜５．７７（ｂｓ、１Ｈ）。
【００９３】
工程１．６：（８Ｓ）−９−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２３】
0006339564.tif 000024
アセトニトリル１０ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１５０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム４６３．５７ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。次いで、２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン２２２．９３ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−９−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１３０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４７１  ｔｒ（分）＝０．６８
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５８〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．１３〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３９〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜３．１３（ｂｓ、４Ｈ）、３．１６〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．５８〜４．７１（ｍ、３Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、８（ｑ、１Ｈ）
【００９４】
〔実施例２〕
（８Ｓ）−９−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物２５）
【化２４】
0006339564.tif 000025
【００９５】
工程２．１：５−（２−ブロモエチル）−４−メチルチアゾール
【化２５】
0006339564.tif 000026
ジクロロメタン１５ｍＬ中の４−メチル−５−チアゾリルエタノール１ｇ（７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で０℃に冷却した。第１の段階において、トリフェニルホスフィン１．８ｇ（７ｍｍｏｌ）を添加した。次に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド１．３０ｇ（７ｍｍｏｌ）を５分間かけて小分けにして添加した。０℃で２時間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発除去した。取得された残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：５０／５０  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、５−（２−ブロモエチル）−４−メチルチアゾール９００ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２０７  ｔｒ（分）＝１．５２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３〜３．３５（ｔ、２Ｈ）、３．５〜３．５５（ｔ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）。
【００９６】
工程２．２：（８Ｓ）−９−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２６】
0006339564.tif 000027
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム４１５ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中の５−（２−ブロモエチル）−４−メチルチアゾール１５０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応媒質を８０℃で終夜加熱した。取得された反応混合物を蒸発乾固させた。取得された残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。
【００９７】
残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−９−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン４０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４４２  ｔｒ（分）＝０．５５
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８５（ｔ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、３．０５〜３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｄ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、１Ｈ）、４．１５〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．８（ｓ、１Ｈ）、８．８（ｓ、
１Ｈ）。
【００９８】
〔実施例３〕
（８Ｓ）−９−［２−（５−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物１５）
【化２７】
0006339564.tif 000028
【００９９】
工程３．１：１−（５−メチルピリダ−３−イル）エタノン
【化２８】
0006339564.tif 000029
下記のものをマイクロ波管に連続的に導入した：
Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ：（１／３：ｖ／ｖ）２０ｍＬ中の３−ブロモ−５−メチルピリジン４８４μｌ（４．０７ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ２．０３ｍＬ（５．７０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド５７．１２ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．１２ｇ（８．１４ｍｍｏｌ）。この混合物を、１１０℃で１時間、マイクロ波照射に供した。反応混合物を蒸発乾固させ、次いで、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。取得された残留物を、メタノール６ｍＬおよび６Ｎ  ＨＣｌ１ｍＬに溶かし、溶液を室温で終夜撹拌した。反応媒質を蒸発乾固させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：５０／５０  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１−（５−メチルピリダ−３−イル）エタノン３００ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１３６  ｔｒ（分）＝０．７８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）。
【０１００】
工程３．２：２−ブロモ−１−（５−メチルピリダ−３−イル）エタノン臭化水素酸塩
【化２９】
0006339564.tif 000030
１−（５−メチルピリダ−３−イル）エタノン３００ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を、氷酢酸１５ｍＬに溶解した。臭化水素酸３６５μｌ（２．２２ｍｍｏｌ）および臭素１２６μｌ（２．４４ｍｍｏｌ）を媒質に添加した。反応混合物を、室温で２時間、磁気撹拌下に置いた。エチルエーテルを溶液に、沈殿物が現れるまで添加した。２−ブロモ−１−（５−メチルピリダ−３−イル）エタノン臭化水素酸塩に対応する沈殿物を濾過除去し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。取得された生成物６００ｍｇは、下記の特徴を有する：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２１４  ｔｒ（分）＝１．１７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４６（ｓ、３Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）。
【０１０１】
工程３．３：（８Ｓ）−９−［２−（５−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３０】
0006339564.tif 000031
ＤＭＦ５ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１５０ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍＬ中の水素化ナトリウム５０．０８ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で１５分間、磁気撹拌下に置いた。ＤＭＦ５ｍＬ中の３−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩１５３．８８ｍｇ（０．５２２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応媒質に滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応媒質を蒸発乾固させた。粗生成物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−９−［２−（５−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン７０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４５０  ｔｒ（分）＝０．５１
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６２〜１．７（ｄｄ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．９６〜３．２（ｍ、３Ｈ）、３．２〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．６３〜４．７（ｍ、２Ｈ）、５．６（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）。
【０１０２】
〔実施例４〕
（８Ｓ）−９−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物５３）
【化３１】
0006339564.tif 000032
【０１０３】
工程４．１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【化３２】
0006339564.tif 000033
ピリジン６５９μｌ（８．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍＬ中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩３４３．０７ｍｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を、完全に溶解するまで室温で撹拌した。次いで、ジクロロメタン５ｍＬ中の３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリド５２６．３２ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かし、数分間撹拌し、静置することによって層を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。取得された残留物をトルエンに溶かし、蒸発させ、操作を二度繰り返した。次いで、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド５７０ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１８５  ｔｒ（分）＝１．０８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）。
【０１０４】
工程４．２：１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エタノン
【化３３】
0006339564.tif 000034
ＴＨＦ２０ｍＬ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド５８０ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。エーテル中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム１．５７ｍＬ（４．７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で４時間撹拌した後、反応媒質を１Ｎ  ＨＣｌ１０ｍＬに溶かし、室温でさらに１時間撹拌した。次いで、混合物をＫ２ＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エタノン４２０ｍｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１４０  ｔｒ（分）＝１．０６
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：２．４８（ｓ、６Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
【０１０５】
工程４．３：２−ブロモ−１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エタノン
【化３４】
0006339564.tif 000035
１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エタノン４００ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ）を、氷酢酸２０ｍＬに溶解した。臭化水素酸１．４２ｍＬ（８．６２ｍｍｏｌ）および臭素１６３μｌ（３．１６ｍｍｏｌ）を媒質に添加した。反応混合物を、室温で２時間、磁気撹拌下に置いた。溶液を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、２−ブロモ−１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エタノン５４０ｍｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２１８  ｔｒ（分）＝１．３５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）。
【０１０６】
工程４．４：（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３５】
0006339564.tif 000036
アセトニトリル１０ｍＬ中の（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１５０ｍｇ（０．５９１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム５７８．１３ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。次いで、２−ブロモ−１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エタノン１５４．７６ｍｇ（０．７０９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２３０ｍｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３９１  ｔｒ（分）＝２．０６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：２．４４（ｓ、２Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、４（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、３Ｈ）、５．５３（ｄ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０１０７】
工程４．５：（８Ｓ）−９−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３６】
0006339564.tif 000037
（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩８３．２８ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を一緒に混合した。取得された粉末をチューブに入れ、トリエチルアミン１７８μｌ（１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、油浴中１３０℃で６時間加熱した。取得された粗生成物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−９−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１３０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４５４  ｔｒ（分）＝０．５８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：２．４４（ｓ、２Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、４（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、３Ｈ）、５．５３（ｄ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０１０８】
〔実施例５〕
（８Ｓ）−９−（３−メチル−２−オキソブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物５６）
【化３７】
0006339564.tif 000038
【０１０９】
工程５．１：１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン
【化３８】
0006339564.tif 000039
メタノール６ｍＬ中の３−メチルブタン−２−オン１ｇ（１１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０℃の温度に冷却した。その温度に達したら、臭素５９７μｌ（１１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、完全に脱色するまで１０℃で撹拌し、次いで、撹拌を室温で３０分間続けた。水１０ｍＬを溶液に添加した後、撹拌を室温で１時間続けた。次いで、反応混合物を水に溶かし、エチルエーテルで抽出した。有機相を１０％Ｎａ２ＣＯ３
水溶液で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン１．５０ｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：１．１５（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、２．９２〜３．０６（ｍ、１Ｈ）、４（ｓ、２Ｈ）。
【０１１０】
工程５．２：（８Ｓ）−２−クロロ−９−（３−メチル−２−オキソブチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３９】
0006339564.tif 000040
アセトニトリル１０ｍＬ中の（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１７０ｍｇ（０．６７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム６５５．２１ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。次いで、１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン１３２．７５ｍｇ（０．８０４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、（８Ｓ）−２−クロロ−９−（３−メチル−２−オキソブチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２２０ｍｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３３８  ｔｒ（分）＝２．２０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：１．１３（ｍ、６Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、５．２（ｄ、１Ｈ）、５．９（ｓ、１Ｈ）。
【０１１１】
工程５．３：（８Ｓ）−９−（３−メチル−２−オキソブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４０】
0006339564.tif 000041
（８Ｓ）−２−クロロ−９−（３−メチル−２−オキソブチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２２０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩１０５．９９ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を一緒に混合した。取得された粉末をチューブに入れ、トリエチルアミン２２７μｌ（１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、油浴中１３０℃で３時間加熱した。取得された粗生成物を酢酸エチルに溶かし、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−９−（３−メチル−２−オキソブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１００ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４０１  ｔｒ（分）＝０．６
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０２（ｍ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜３．２６（ｂｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．７５（ｂｓ、２Ｈ）、４．１８（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．６３〜４．９６（ｂｓ、２Ｈ）、５（ｍ、１Ｈ）。
【０１１２】
〔実施例６〕
（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−オキソ−２−ピリダ−３−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物７）
【化４１】
0006339564.tif 000042
【０１１３】
工程６．１：（８Ｓ）−２−クロロ−９−（２−オキソ−２−ピリダ−３−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４２】
0006339564.tif 000043
ＤＭＦ５０ｍＬ中の水素化ナトリウム７５０ｍｇ（１５．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン下で０℃に冷却した。ＤＭＦ５０ｍＬ中の（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２ｇ（７．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。反応媒質を０℃に冷却した後、３−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩２．９２ｇ（９．８６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。反応媒質を蒸発乾固させ、残留物を水に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。取得された粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。画分を減圧下で蒸発させた後、（８Ｓ）−２−クロロ−９−（２−オキソ−２−ピリダ−３−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１．９０ｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３７３  ｔｒ（分）＝１．７６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：１．６６（ｓ、１Ｈ）、２．３〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、４（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）。
【０１１４】
工程６．２：（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−オキソ−２−ピリダ−３−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４３】
0006339564.tif 000044
（８Ｓ）−２−クロロ−９−（２−オキソ−２−ピリダ−３−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩５４５．６７ｍｇ（４．０２ｍｍｏｌ）を一緒に混合した。取得された粉末をチューブに入れ、トリエチルアミン９３４．８６μｌ（６．７１ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、油浴中１３０℃で６時間加熱した。取得された粗生成物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−オキソ−２−ピリダ−３−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン９８０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４３６  ｔｒ（分）＝０．５１
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６７（ｄ、１Ｈ）、１．７５（ｄ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｄ、１Ｈ）、３．１７〜３．２５（ｂｓ、１Ｈ）、３．２５〜３．４（ｂｓ、３Ｈ）、４．４４（ｄｄ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、１Ｈ）、５．７（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、８．４１（ｍ、１Ｈ）８．８８（ｍ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）。
【０１１５】
〔実施例７〕
２−メチル−１−［２−（５−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（化合物１６）
【化４４】
0006339564.tif 000045
【０１１６】
工程７．１：（Ｒ）−２−メチル−４−フェニル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジン
【化４５】
0006339564.tif 000046
（Ｒ）−フェニルグリシノール２５ｇ（１８０ｍｍｏｌ）、次いでパラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム４ｇ（１６ｍｍｏｌ）を、ディーン・スターク装置が取り付けられた三つ口フラスコ内、トルエン２００ｍＬ中のトリフルオロアセトン２５．８ｇ（２３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、取得された混合物を１１０℃で５時間加熱した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。取得された残留物を、シリカ上での濾過（溶離液：ジクロロメタン）によって精製して、（Ｒ）−２−メチル−４−フェニル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジン３５．１０ｇを無色液体の形態で得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２３２  ｔｒ（分）＝０．９６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５５（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、５Ｈ）。
５８９ｎｍにおける［α］Ｄ２５＝−２３．４±０．８°（ｃ＝１．７９４ｍｇ／０．５ｍＬ  ＭｅＯＨ）
【０１１７】
工程７．２：（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−２−メチルプロピオニトリル
【化４６】
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シアン化トリメチルシリル２５ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、三つ口フラスコ内、ジクロロメタン３００ｍＬ中の（Ｒ）−２−メチル−４−フェニル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジン３０．１０ｇ（１３０ｍｍｏｌ）の２℃に冷却した溶液に滴下添加し、続いて三フッ化ホウ素エーテル２５ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、冷浴を除去して、混合物を室温に加温させた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液をｐＨ＝７になるまで添加した。有機相を分離して取り出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。取得された残留物を、シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ペンタン／ＥｔＯＡｃ、Ａ／Ｂ勾配：ｔ０分０％Ｂ、ｔ２０分１０％Ｂ、ｔ４０分４０％Ｂ）によって精製して、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−２−メチルプロピオニトリル３．５０ｇを無色油の形態で、および（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−２−メチルプロピオニトリル１０ｇを白色固体の形態で得、それらの特徴は以下であった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２５９  ｔｒ（分）＝０．８６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、５Ｈ）。
５８９ｎｍにおける［α］Ｄ２５＝（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（Ｒ）−
２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−２−メチルプロピオニトリルについて−７７．６±１．４°（ｃ＝１．８１８ｍｇ／０．５ｍＬ  ＤＭＳＯ）
【０１１８】
工程７．３：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノメチル−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミノ）−２−フェニルエタノール
【化４７】
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テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液６５．１０ｍＬ（６５．１０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、三つ口フラスコ内、無水テトラヒドロフラン５０ｍＬ中の（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−２−メチルプロピオニトリル１６．８０ｇ（６５．１０ｍｍｏｌ）の２℃に冷却した溶液に添加した。添加終了時に、反応混合物を室温に加温させ、次いで終夜撹拌した。取得された混合物を０℃に冷却し、続いて水１２ｍＬを非常にゆっくり滴下添加した。実質的なガスの発生および４℃への温度上昇が観察された。１５％水酸化カリウム１２ｍＬ、次いで水２５ｍＬを、得られた混合物に添加し、０℃に維持した。形成された白色沈殿物を濾過除去し、取得された濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノメチル−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミノ）−２−フェニルエタノール１０．５０ｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２６３  ｔｒ（分）＝０．４３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９０（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、５Ｈ）。
５８９ｎｍにおける［α］Ｄ２５＝−５１．２±１．３°（ｃ＝１．５７６ｍｇ／０．５ｍＬ  ＤＭＳＯ）
【０１１９】
工程７．４：（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン
【化４８】
0006339564.tif 000049
メタノール中の（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノメチル−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミノ）−２−フェニルエタノール１０．５０ｇ（７０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸４．５ｍＬ（６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）１．５０ｇの混合物を、オートクレーブ内、５バールの水素圧下、２５℃で２４時間水素化した。次いで、取得された混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。取得された油を３Ｍ塩酸溶液（４２ｍＬ）に溶かした。取得された混合物をエチルエーテルで抽出した。次いで、エチルエーテルおよび３５％水酸化ナトリウム１５ｍＬを水性相に、ｐＨ１２になるまで添加した。次いで、静置することによって水性相を分離して取り出し、エチルエーテル２００ｍＬで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮して、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン４．５０ｇを淡黄色油の形態で得、その特徴は下記の通りであった：ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１４３  ｔｒ（分）＝０．３４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（ｓ、３Ｈ）、１．６０〜１．８５（ｂｓ、２Ｈ）、２．４８（ｄ、１Ｈ）、２．７２（ｄ、１Ｈ）、３．２０〜３．５０（ｂｓ、２Ｈ）。
５８９ｎｍにおける［α］Ｄ２５＝−４．３±０．６°（ｃ＝１．７７８ｍｇ／０．５ｍＬ  ＤＭＳＯ）
【０１２０】
工程７．５：（Ｓ）−４−メチル−４−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩
【化４９】
0006339564.tif 000050
ジクロロメタンに溶解した臭化シアン１１．６０ｍＬ（３４．９０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２０ｍＬ中の（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン４．５０ｇ（３１．７０ｍｍｏｌ）の４℃に冷却した溶液に、温度を５から１０℃の間に維持しながら、小分けにして添加した。添加終了時に、反応混合物を５℃で３０分間放置した。次いで、取得された混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。取得された残留物をエタノールで２回、次いでトルエンで２回溶かし、毎回蒸発乾固させた。取得された固体をエチルエーテルで粉砕し、次いで濾過除去して、（Ｓ）−４−メチル−４−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩４．５０ｇを白色固体の形態で得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１６８  ｔｒ（分）＝０．１４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５２（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）。
５８９ｎｍにおける［α］Ｄ２５：−５．２±０．３°（ｃ＝４．９０９ｍｇ／０．５ｍＬ  ＤＭＳＯ）
【０１２１】
工程７．６：（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化５０】
0006339564.tif 000051
（Ｓ）−４−メチル−４−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩３６．９０ｇ（１４８．７６ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド２４．１０ｇ（４４６ｍｍｏｌ）を、メタノール２００ｍＬ中のジエチルマロネート２９．５０ｇ（２１６．４３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１８時間還流させた。冷却した後、取得された混合物を真空下で濃縮乾固させた。取得された残留物に冷水６５ｍＬを添加して、濃厚懸濁液を取得し、これに２５％塩酸をｐＨ５になるまで添加した。得られた懸濁液を氷浴中で３時間撹拌し、次いで濾過した。取得された不溶物を水ですすぎ、次いで乾燥させて、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン３７．６０ｇを白色固体の形態で得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２３６  ｔｒ（分）＝０．３２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５３（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、５．８０〜７．０１（ｂｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）。
５８９ｎｍにおける［α］Ｄ２５＝−５．６±０．６°（ｃ＝１．７８９ｍｇ／０．５ｍＬ  ＤＭＳＯ）
【０１２２】
工程７．７：（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化５１】
0006339564.tif 000052
オキシ塩化リン４１．６０ｍＬ（４４６．５０ｍｍｏｌ）を、室温およびアルゴン雰囲気下で、１，２−ジクロロエタン３５０ｍＬ中の（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン３５ｇ（１４８．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。次いで、得られた混合物を７０℃で４時間加熱した。冷却した後、反応混合物を真空下で蒸発乾固させた。取得された残留物を、冷水３５ｍＬおよび酢酸エチル５００ｍＬに溶かした。取得された混合物に、３２％水酸化ナトリウムをｐＨ＝６〜７になるまで添加した。次いで、有機相を分離して取り出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン２０ｇを得、その特徴は下記の通りであった：ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２５４  ｔｒ（分）＝０．５１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５７（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）。
５８９ｎｍにおける［α］Ｄ２５＝−６４．８±１．１°（ｃ＝２．２ｍｇ／０．５ｍＬ
ＤＭＳＯ）
【０１２３】
工程７．８：２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化５２】
0006339564.tif 000053
（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン１ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩８４４．１８ｍｇ（５．９１ｍｍｏｌ）を一緒に混合した。取得された粉末をチューブに入れ、トリエチルアミン１．３８ｍＬ（９．８６ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、油浴中１４０℃で４時間加熱した。冷却した後、粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製した。画分を減圧下で蒸発させた後、２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン７５０ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３１７  ｔｒ（分）＝１．３４１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、１Ｈ）、４．１〜４．８１（ｂｓ、３Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）。
【０１２４】
工程７．９：２−メチル−１−［２−（５−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化５３】
0006339564.tif 000054
ＤＭＦ５ｍＬ中の２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン１５０ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍＬ中の水素化ナトリウム５０．０８ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で１５分間、磁気撹拌下に置いた。ＤＭＦ５ｍＬ中の３−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩１５３．８８ｍｇ（０．５２１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応媒質に滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応媒質を蒸発乾固させた。粗生成物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、２−メチル−１−［２−（５−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン１００ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４５０  ｔｒ（分）＝０．５２
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、３〜３．２（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、４（ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、３Ｈ）４．８１（ｄ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）。
【０１２５】
〔実施例８〕
２−メチル−１−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（化合物２６）
【化５４】
0006339564.tif 000055
【０１２６】
工程８．１：５−（２−ブロモエチル）−４−メチルチアゾール
【化５５】
0006339564.tif 000056
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エタノール１ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５ｍＬに溶解した。溶液を０℃に冷却した。その温度に達したら、トリフェニルホスフィン１．８５ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ−ブロモコハク酸イミド１．３０ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。０℃で２時間撹拌した後、混合物を蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：５０／５０  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、５−（２−ブロモエチル）−４−メチルチアゾール９００ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２０６  ｔｒ（分）＝１．５２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：２．４２（ｓ、３Ｈ）３．３〜３．３５（ｔ、２Ｈ）３．５〜３．５５（ｔ、２Ｈ）８．６２（ｓ、１Ｈ）
【０１２７】
工程８．２：２−メチル−１−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化５６】
0006339564.tif 000057
ＤＭＦ５ｍＬ中の２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン１５０ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍＬ中の水素化ナトリウム４５．５３ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を８０℃で１５分間加熱した。ＤＭＦ５ｍＬ中の５−（２−ブロモエチル）−４−メチルチアゾール２９３．２４ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応媒質に滴下添加した。反応物を８０℃で終夜加熱した。反応媒質を蒸発乾固させた。粗生成物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、２−メチル−１−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン４５ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４４２  ｔｒ（分）＝０．５６
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３〜３．４８（ｍ、７Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）。
【０１２８】
〔実施例９〕
（８Ｓ）−９−［２−（２−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物１９）
【化５７】
0006339564.tif 000058
【０１２９】
工程９．１：１−（２−メチルピリダ−３−イル）エタノン
【化５８】
0006339564.tif 000059
下記のものをマイクロ波管に連続的に導入した：
Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ：（１／３：ｖ／ｖ）２０ｍＬ中の３−ブロモ−５−メチルピリジン４６９．８０μｌ（４．０７ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ２．０３ｍＬ（５．７０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド５７．１２ｍｇ（８１．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．１２ｇ（８．１４ｍｍｏｌ）。マイクロ波を１１０℃で１時間照射した後、反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、メタノール６ｍＬおよび１Ｎ塩酸１ｍＬを含有する溶液に溶かした。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：５０／５０  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１−（２−メチルピリダ−３−イル）エタノン１６０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１３６  ｔｒ（分）＝０．３８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｍ、１Ｈ）。
【０１３０】
工程９．２：２−ブロモ−１−（２−メチルピリダ−３−イル）エタノン臭化水素酸塩
【化５９】
0006339564.tif 000060
１−（２−メチルピリダ−３−イル）エタノン１５０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を、氷酢酸１０ｍＬに溶解した。臭化水素酸３６５μｌ（２．２２ｍｍｏｌ）および臭素６３μｌ（１．２２ｍｍｏｌ）を媒質に添加した。反応混合物を、室温で１時間、磁気撹拌下に置いた。エチルエーテルを溶液に、沈殿物が現れるまで添加した。２−ブロモ−１−（２−メチルピリダ−３−イル）エタノン臭化水素酸塩に対応する沈殿物を濾過除去し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。取得された生成物２８０ｍｇは、下記の特徴を有する：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２１４  ｔｒ（分）＝０．７２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７３（ｓ、３Ｈ）、５（ｓ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．８６（ｍ、１Ｈ）。
【０１３１】
工程９．３：（８Ｓ）−９−［２−（２−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化６０】
0006339564.tif 000061
ＤＭＦ３ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１４０ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４ｍＬ中の水素化ナトリウム４６．７４ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で１５分間、磁気撹拌下に置いた。ＤＭＦ３ｍＬ中の２−ブロモ−１−（２−メチルピリダ−３−イル）エタノン臭化水素酸塩１４３．６２ｍｇ（０．４４３ｍｍｏｌ）の溶液を、反応媒質に滴下添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応媒質を蒸発乾固させた。粗生成物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−９−［２−（２−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１００ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４５０  ｔｒ（分）＝０．４８
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、３．１〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．５２（ｂｓ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、５．５（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）。
【０１３２】
〔実施例１０〕
（８Ｓ）−９−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物４３）
【化６１】
0006339564.tif 000062
【０１３３】
工程１０．１：２−ブロモ−１−（４−メチルチアゾール−５−イル）エタノン臭化水素酸塩
【化６２】
0006339564.tif 000063
１−（４−メチルチアゾール−５−イル）エタノン２２０ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を、氷酢酸１０ｍＬに溶解した。臭化水素酸７６９μｌ（４．６７ｍｍｏｌ）および臭素８８μｌ（１．７１ｍｍｏｌ）を媒質に添加した。反応混合物を、室温で２時間、磁気撹拌下に置いた。エチルエーテルを溶液に、沈殿物が現れるまで添加した。２−ブロモ−１−（４−メチルチアゾール−５−イル）エタノン臭化水素酸塩に対応する沈殿物を濾過除去し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。取得された生成物３５０ｍｇは、下記の特徴を有する：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２２０  ｔｒ（分）＝１．３２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６７（ｓ、３Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）。
【０１３４】
工程１０．２：（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化６３】
0006339564.tif 000064
アセトニトリル１０ｍＬ中の（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１５０ｍｇ（０．５９１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム５７８．１３ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。次いで、２−ブロモ−１−（４−メチルチアゾール−５−イル）エタノン臭化水素酸塩２１３．６４ｍｇ（０．７０９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１９０ｍｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３９３  ｔｒ（分）＝１．９５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）。
【０１３５】
工程１０．３：（８Ｓ）−９−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化６４】
0006339564.tif 000065
（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１７０ｍｇ（０．５１１ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩７０．４２ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を一緒に混合した。取得された粉末をチューブに入れ、トリエチルアミン１５１μｌ（１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、油浴中１３０℃で３時間加熱した。取得された粗生成物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−９−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１２０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４５６  ｔｒ（分）＝０．５５
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６９（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄ、１Ｈ）、３．１２（ｄ、１Ｈ）、３．２１〜３．３３（ｍ、３Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、４．５（ｓ、１Ｈ）、４．５５〜４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）。
【０１３６】
〔実施例１１〕
（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物６２）
【化６５】
0006339564.tif 000066
【０１３７】
工程１１．１：（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化６６】
0006339564.tif 000067
アセトニトリル１０ｍＬ中の（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１５０ｍｇ（０．５９１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム５７８．１３ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。次いで、２−ブロモ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）エタノン１４６．９７ｍｇ（０．７０９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２２０ｍｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３８０  ｔｒ（分）＝１．９４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：１．５８〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５（４Ｈ）、３．９（ｄ、１Ｈ）、３．９６〜４．０２（ｍ、４Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）。
【０１３８】
工程１１．２：（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化６７】
0006339564.tif 000068
（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２２０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩９４．２６ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を一緒に混合した。取得された粉末をチューブに入れ、トリエチルアミン２０２μｌ（１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、油浴中１３０℃で３時間加熱した。取得された粗生成物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２２０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４４３  ｔｒ（分）＝０．５２
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｂｓ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜３．２５（ｂｓ、３Ｈ）、３．３１〜３．５９（ｂｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｄ、１Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜５．３（ｂｓ、５Ｈ）。
【０１３９】
〔実施例１２〕
（８Ｓ）−９−［２−（４−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物２０）
【化６８】
0006339564.tif 000069
【０１４０】
工程１２．１：１−（４−メチルピリダ−３−イル）エタノン
【化６９】
0006339564.tif 000070
Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（１／４：ｖ／ｖ）１５ｍＬ中の３−ブロモ−４−メチルピリジン６７１μｌ（５．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブチルビニルエーテル１．９３ｍＬ（１４．５３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）３９．１５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン１６３．１４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム９７３．８４ｍｇ（６．９８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管に入れた。マイクロ波を１２０℃で２時間照射した後、５％塩酸溶液２０ｍＬを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：５０／５０  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１−（４−メチルピリダ−３−イル）エタノン３２０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１３６  ｔｒ（分）＝０．５６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、９（ｓ、１Ｈ）。
【０１４１】
工程１２．２：２−ブロモ−１−（４−メチルピリダ−３−イル）エタノン臭化水素酸塩
【化７０】
0006339564.tif 000071
１−（４−メチルピリダ−３−イル）エタノン３００ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を、氷酢酸２０ｍＬに溶解した。臭化水素酸７３０μｌ（４．４４ｍｍｏｌ）および臭素１２６μｌ（２．４４ｍｍｏｌ）を媒質に添加した。反応混合物を、室温で２時間、磁気撹拌下に置いた。エチルエーテルを溶液に、沈殿物が現れるまで添加した。２−ブロモ−１−（４−メチルピリダ−３−イル）エタノン臭化水素酸塩に対応する沈殿物を濾過除去し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。取得された生成物５５０ｍｇは、下記の特徴を有する：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２１４  ｔｒ（分）＝１．０１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５９（ｓ、３Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０１４２】
工程１２．３：（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（４−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化７１】
0006339564.tif 000072
アセトニトリル１０ｍＬ中の（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１００ｍｇ（０．３９４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム３８５．４２ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。次いで、２−ブロモ−１−（４−メチルピリダ−３−イル）エタノン臭化水素酸塩１３９．５７ｍｇ（０．４７３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（４−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１４０ｍｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３８７  ｔｒ（分）＝１．８７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、８．６（ｄ、１Ｈ）、９（ｓ、１Ｈ）。
【０１４３】
工程１２．４：（８Ｓ）−９−［２−（４−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化７２】
0006339564.tif 000073
（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（４−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１４０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩９４．２６ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を一緒に混合した。取得された粉末をチューブに入れ、トリエチルアミン１２６μｌ（０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、油浴中１２０℃で２時間加熱した。取得された粗生成物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−９−［２−（４−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１２０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４５０  ｔｒ（分）＝０．４８
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３〜３．２（ｍ、２Ｈ）、３．２４〜３．５３（ｂｓ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．６５〜４．７６（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）。
【０１４４】
〔実施例１３〕
（８Ｓ）−９−（２−メチル−２−ピリダ−４−イルプロピル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物１）
【化７３】
0006339564.tif 000074
【０１４５】
工程１３．１：エチル２−メチル−２−ピリダ−４−イルプロピオネート
【化７４】
0006339564.tif 000075
反応は、アルゴン下で実行した：エチルピリダ−４−イルアセテート２ｇ（１２．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍＬに溶解した。ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液１５．２５ｍＬ（１５．１５ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン１．２１ｍＬ（１９．３９ｍｍｏｌ）を穏やかに添加し、取得された溶液を室温で１時間３０分撹拌した。ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液１５．２５ｍＬ（１５．１５ｍｍｏｌ）の第２の部分を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ヨードメタン１．２１ｍＬ（１９．３９ｍｍｏｌ）の第２の部分も添加し、撹拌を室温で２時間続けた。形成された沈殿物を濾過除去し、濾液を蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタンに溶かした。有機相を水および塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させて、エチル２−メチル−２−ピリダ−４−イルプロピオネート１．８０ｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１９４  ｔｒ（分）＝１．０３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１１（ｔ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、８．５２（ｄ、２Ｈ）。
【０１４６】
工程１３．２：２−メチル−２−ピリダ−４−イルプロパン−１−オール
【化７５】
0006339564.tif 000076
ＴＨＦ３０ｍＬ中のエチル２−メチル−２−ピリダ−４−イルプロピオネート１．５８ｇ（７．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０℃に冷却した。その温度に達したら、トルエン中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム溶液２２．０８ｍＬ（２２．０８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。１Ｎ塩酸溶液を反応媒質に添加し、次いでこれを酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、２−メチル−２−ピリダ−４−イルプロパン−１−オール１．６０ｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１５２  ｔｒ（分）＝０．４０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１９（ｓ、６Ｈ）、３．４２（ｄ、２Ｈ）、４．７６（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、８．４４（ｄ、２Ｈ）。
【０１４７】
工程１３．３：２−メチル−２−ピリダ−４−イルプロピルベンゼンスルホネート
【化７６】
0006339564.tif 000077
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７１０μｌ（４．０７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン３３．１３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍＬ中の２−メチル−２−ピリダ−４−イルプロパン−１−オール４１０ｍｇ（２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、ジクロロメタン２ｍＬ中の４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド７７５．４２ｍｇ（４．０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応媒質を室温に加温させ、終夜撹拌した後、それを水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、２−メチル−２−ピリダ−４−イルプロピルベンゼンスルホネート６６０ｍｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３０６  ｔｒ（分）＝１．４９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２２（ｓ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、８．４３（ｄ、２Ｈ）。
【０１４８】
工程１３．４：（８Ｓ）−９−（２−メチル−２−ピリダ−４−イルプロピル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化７７】
0006339564.tif 000078
下記のものを管に入れた：ＤＭＦ５ｍＬ中の、（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１３０ｍｇ（０．４１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１３３．９２ｍｇ（０．４１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム６．１６ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ピリダ−４−イルプロピルベンゼンスルホネート１７５．７４ｍｇ（０．５７５ｍｍｏｌ）。反応混合物を、密封管内、１５０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却させた後、溶媒を蒸発除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−９−（２−メチル−２−ピリダ−４−イルプロピル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１８ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４５０  ｔｒ（分）＝０．５３
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｓ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｄ、１Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、２Ｈ）。
【０１４９】
〔実施例１４〕
１−エチル−３−｛４−［２−（（８Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］フェニル｝ウレア（化合物２３）
【化７８】
0006339564.tif 000079
【０１５０】
工程１４．１：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］カルバメート
【化７９】
0006339564.tif 000080
２−（４−アミノフェニル）エタノール５ｇ（３５．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．１７ｍＬ（３５．３６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１０ｍＬ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート８．４９ｇ（３８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルに溶かし、溶液を１Ｎ塩酸溶液で、次いで水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］カルバメート７．８５ｇを得、その特徴は下記の通りであった：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、２Ｈ）、４．６０（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、９．１３〜９．３（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１５１】
工程１４．２：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−ブロモエチル）フェニル］カルバメート
【化８０】
0006339564.tif 000081
トリフェニルホスフィン８．６８ｇ（３３．０８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン８５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］カルバメート７．８５ｇ（３３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド５．９５ｇ（３３．０８ｍｍｏｌ）を２５分間かけて小分けにして添加した。撹拌を０℃で３時間続けた。次いで、溶媒を蒸発除去し、取得された油をエーテルに溶かし、形成された沈殿物を濾過除去し、廃棄した。濾液を蒸発させ、残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：１０／９０  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−ブロモエチル）フェニル］カルバメート６．９０ｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋：３２２  ｔｒ（分）＝２．４６
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４７（ｓ、９Ｈ）、３．０４（ｔ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）。
【０１５２】
工程１４．３：ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［２−（（８Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］フェニル｝カルバメート
【化８１】
0006339564.tif 000082
ＤＭＦ３ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン３００ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン２ｍＬ中の水素化ナトリウム７５．８７ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で１０分間、磁気撹拌下に置いた。ＤＭＦ３ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−ブロモエチル）フェニル］カルバメート５６９．４８ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応媒質に滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応媒質を蒸発乾固させた。粗生成物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［２−（（８Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］フェニル｝カルバメート２４０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５３６  ｔｒ（分）＝２．４６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．９（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．２４〜３．４７（ｂｓ、２Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．４７〜５（ｂｓ、４Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０１５３】
工程１４．４：（８Ｓ）−９−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化８２】
0006339564.tif 000083
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液４ｍＬ（１７．９３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［２−（（８Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］フェニル｝カルバメート２４０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間３０分撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残留物をメタノール／ジクロロメタン混合物に溶かし、次いで蒸発させて、（８Ｓ）−９−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２４５ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４３６  ｔｒ（分）＝１．６０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７９〜２．１２（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、１Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｂｓ、３Ｈ）、７．３３（ｓ、４Ｈ）、９．８〜１０．６（ｂｓ、２Ｈ）。
【０１５４】
工程１４．５：１−エチル−３−｛４−［２−（（８Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］フェニル｝ウレア
【化８３】
0006339564.tif 000084
イソシアン酸エチル５０μｌ（０．６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１ｍＬ中の（８Ｓ）−９−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１５０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３９μｌ（０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で終夜撹拌した後、溶媒を蒸発除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、逆相クロマトグラフィー（ＲＰ１８カラム）（溶離液：５０／５０  Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１−エチル−３−｛４−［２−（（８Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］フェニル｝ウレア９２ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５０７  ｔｒ（分）＝０．６
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０５（ｔ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．６〜５．１（ｂｓ、３Ｈ）、６（ｔ、１Ｈ）、７（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）。
【０１５５】
〔実施例１５〕
１−エチル−３−（４−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−７−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−５−オキソ−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル］エチル｝フェニル）ウレア（化合物２４）
【化８４】
0006339564.tif 000085
【０１５６】
工程１５．１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−７−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−５−オキソ−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル］エチル｝フェニル）カルバメート
【化８５】
0006339564.tif 000086
ＤＭＦ５ｍＬ中の２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン３００ｍｇ（０．９４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム３０９．０５ｍｇ（０．９４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８５℃で１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−ブロモエチル）フェニル］カルバメート２８４．７４ｍｇ（０．９４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。８５℃で終夜反応させた後、混合物を蒸発させ、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−７−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−５−オキソ−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル］エチル｝フェニル）カルバメート３８５ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５３６  ｔｒ（分）＝２．４８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．２９〜３．４６（ｍ、５Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）。
【０１５７】
工程１５．２：１−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化８６】
0006339564.tif 000087
トリフルオロ酢酸１ｍＬを、ジクロロメタン４ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−７−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−５−オキソ−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル］エチル｝フェニル）カルバメート３８５ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、１−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン２７５ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４３６  ｔｒ（分）＝０．４８
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．５３（ｂｓ、６Ｈ）、３．６８（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、６．５（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ）。
【０１５８】
工程１５．３：１−エチル−３−（４−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−７−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−５−オキソ−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル］エチル｝フェニル）ウレア
【化８７】
0006339564.tif 000088
イソシアン酸エチル１０４μｌ（１．２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１ｍＬ中の１−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン１４０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、逆相クロマトグラフィー（ＲＰ１８カラム）（溶離液：５０／５０  Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１−エチル−３−（４−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−７−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−５−オキソ−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル］エチル｝フェニル）ウレア８３ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５０７  ｔｒ（分）＝０．６
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０８（ｔ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｄ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｂｓ、１Ｈ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）。
【０１５９】
〔実施例１６〕
（８Ｓ）−９−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物３８）
【化８８】
0006339564.tif 000089
【０１６０】
工程１６．１：１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）エタノン
【化８９】
0006339564.tif 000090
使用した手順は、工程１２．１のものと同じである。
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン８００ｍｇ（３．６１ｍｍｏｌ）を反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９０／１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）エタノン３２０ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１７９  ｔｒ（分）＝０．６６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｑ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０１６１】
工程１６．２：２−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）エタノン臭化水素酸塩
【化９０】
0006339564.tif 000091
使用した手順は、工程１２．２のものと同じである。
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）エタノン３２０ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）を反応において使用した。エチルエーテルでの沈殿および濾過後、２−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）エタノン臭化水素酸塩６９０ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２５７  ｔｒ（分）＝１．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：３．５７（ｔ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．５〜９（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１６２】
工程１６．３：（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化９１】
0006339564.tif 000092
使用した手順は、工程１２．３のものと同じである。
（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２００ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）エタノン臭化水素酸塩３１９．８６ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９０／１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１１０ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４３０  ｔｒ（分）＝１．７７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｄ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．５８〜４．７７（ｍ、２Ｈ）、５．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）。
【０１６３】
工程１６．４：（８Ｓ）−９−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化９２】
0006339564.tif 000093
使用した手順は、工程１２．４のものと同じである。
（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１１０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩４１．６４ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を反応において使用した。ＲＰ１８逆相カラム（溶離液：３０分間かけて１００％Ｈ２Ｏから１００％ＣＨ３ＣＮまで）を通過させることによる精製後、（８Ｓ）−９−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン３０ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４９３  ｔｒ（分）＝０．４９
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６５（ｄ、１Ｈ）、１．７２（ｄ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、２Ｈ）４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、２Ｈ）４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０１６４】
〔実施例１７〕
（８Ｓ）−９−（２−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−２−オキソエチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物４７）
【化９３】
0006339564.tif 000094
【０１６５】
工程１７．１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボキサミド
【化９４】
0006339564.tif 000095
使用した手順は、工程４．１のものと同じである。
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボニルクロリド５００ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）を反応において使用した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボキサミド６２０ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２２４  ｔｒ（分）＝１．３６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、８．５（ｄ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）。
【０１６６】
工程１７．２：１−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イルエタノン
【化９５】
0006339564.tif 000096
使用した手順は、工程４．２のものと同じである。
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボキサミド６２０ｍｇ（２．７８ｍｍｏｌ）を反応において使用した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、１−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イルエタノン４３０ｍｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２２４  ｔｒ（分）＝１．４９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：２．７８（ｓ、３Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）。
【０１６７】
工程１７．３：１−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−２−ブロモエタノン
【化９６】
0006339564.tif 000097
使用した手順は、工程１２．２のものと同じである。
１−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イルエタノン４３０ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）を反応において使用した。反応混合物を蒸発乾固させ、ジクロロメタンに溶かした。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させて、１−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−２−ブロモエタノン３００ｍｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２５７  ｔｒ（分）＝１．７１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：５．１９（ｓ、２Ｈ）、
８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）。
【０１６８】
工程１７．４：（８Ｓ）−９−（２−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−２−オキソエチル）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化９７】
0006339564.tif 000098
使用した手順は、工程１２．３のものと同じである。
（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１５０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）および１−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−２−ブロモエタノン１６７．２５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９０／１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、（８Ｓ）−９−（２−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−２−オキソエチル）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２１０ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４３０  ｔｒ（分）＝２．２９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３６〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、１Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）。
【０１６９】
工程１７．５：（８Ｓ）−９−（２−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−２−オキソエチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化９８】
0006339564.tif 000099
使用した手順は、工程１２．４のものと同じである。
（８Ｓ）−９−（２−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−２−オキソエチル）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２１０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩７９．５０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：６０／４０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、（８Ｓ）−９−（２−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−２−オキソエチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１００ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４９３  ｔｒ（分）＝０．６４
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３６〜１．７８（ｂｓ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．５（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜３．２５（ｂｓ、４Ｈ）、４．２３〜４．９８（ｂｓ、６Ｈ）、５．９（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）。
【０１７０】
〔実施例１８〕
（８Ｓ）−９−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物５１）
【化９９】
0006339564.tif 000100
【０１７１】
工程１８．１：（８Ｓ）−２−クロロ−９−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１００】
0006339564.tif 000101
使用した手順は、工程１２．３のものと同じである。
（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１８０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）および３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール１４５．３９ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：８０／２０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、（８Ｓ）−２−クロロ−９−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２５０ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３９８  ｔｒ（分）＝２．２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２４〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）。
【０１７２】
工程１８．２：（８Ｓ）−９−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１０１】
0006339564.tif 000102
使用した手順は、工程１２．４のものと同じである。
（８Ｓ）−２−クロロ−９−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２５０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩１０２．２６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：６０／４０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、（８Ｓ）−９−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２３０ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４６１  ｔｒ（分）＝０．６８
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｄ、１Ｈ）、２．６〜３．３（ｂｓ、５Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、４．４〜４．６７（ｔ、３Ｈ）、４．６６〜４．９（ｂｓ、２Ｈ）、５．８９（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）。
【０１７３】
〔実施例１９〕
（８Ｓ）−９−［２−（２−シクロプロピルメトキシピリミジン−５−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物５２）
【化１０２】
0006339564.tif 000103
【０１７４】
工程１９．１：５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシピリミジン
【化１０３】
0006339564.tif 000104
ＴＨＦ５０ｍＬ中の水素化ナトリウム６０７．９２ｍｇ（１５．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン下で製造した。ＴＨＦ５ｍＬ中のシクロプロパンメタノール１．１０ｇ（１５．２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を室温で５０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ５ｍＬ中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン１ｇ（５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させて、５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシピリミジン１．１０ｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２２９  ｔｒ（分）＝２．０６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：０．３３（ｍ、２Ｈ）、０．５５（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、２Ｈ）。
【０１７５】
工程１９．２：２−シクロプロピルメトキシ−５−（１−エトキシビニル）ピリミジン
【化１０４】
0006339564.tif 000105
下記のものをマイクロ波管に連続的に導入した：
ジオキサン１５ｍＬ中の５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシピリミジン７６０ｍｇ（３．３２ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ１．３６ｍＬ（３．８２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド５８．２２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム１．１２ｇ（７．３０ｍｍｏｌ）。この混合物を、１１０℃で１時間、マイクロ波照射に供した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をエチルエーテル１００ｍＬに溶かした。水１０ｍＬ中のフッ化セシウム２．８０ｇの溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３水溶液で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：１０／９０  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２−シクロプロピルメトキシ−５−（１−エトキシビニル）ピリミジン４８０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２２１  ｔｒ（分）＝２．３４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：０．３５（ｍ、２Ｈ）、０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｔ、３Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、２Ｈ）。
【０１７６】
工程１９．３：２−ブロモ−１−（２−シクロプロピルメトキシピリミジン−５−イル）エタノン
【化１０５】
0006339564.tif 000106
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物：（６／２：ｖ／ｖ）８ｍＬ中の２−シクロプロピルメトキシ−５−（１−エトキシビニル）ピリミジン４８０ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で０℃に冷却した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド３８０．０２ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を０℃で１時間維持した。取得された溶液を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：８０／２０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、２−ブロモ−１−（２−シクロプロピルメトキシピリミジン−５−イル）エタノン４１０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２７１  ｔｒ（分）＝１．８７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、９．１５（ｓ、２Ｈ）。
【０１７７】
工程１９．４：（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（２−シクロプロピルメトキシピリミジン−５−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１０６】
0006339564.tif 000107
使用した手順は、工程１２．３のものと同じである。
（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１８０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（２−シクロプロピルメトキシピリミジン−５−イル）エタノン２１１．６６ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：８０／２０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（２−シクロプロピルメトキシピリミジン−５−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１６０ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４４４  ｔｒ（分）＝２．３３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｄ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、２Ｈ）。
【０１７８】
工程１９．５：（８Ｓ）−９−［２−（２−シクロプロピルメトキシピリミジン−５−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１０７】
0006339564.tif 000108
使用した手順は、工程１２．４のものと同じである。
（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（２−シクロプロピルメトキシピリミジン−５−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１６０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩５８．６６ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：６０／４０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、（８Ｓ）−９−［２−（２−シクロプロピルメトキシピリミジン−５−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１２５ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５０７  ｔｒ（分）＝０．６５
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．６（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．５４〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜３．９（ｂｓ、５Ｈ）、４．２８（ｄ、２Ｈ）、４．３１〜４．９８（ｍ、６Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、２Ｈ）。
【０１７９】
〔実施例２０〕
（８Ｓ）−９−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物６９）
【化１０８】
0006339564.tif 000109
【０１８０】
工程２０．１：２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド
【化１０９】
0006339564.tif 000110
ＤＣＭ３０ｍＬ中の２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸８００ｍｇ（６．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴン下に置き、０℃に冷却した。その温度に達したら、塩化オキサリル１．３２ｍＬ（１５．０７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、残留物をＤＣＭに溶かし、再度蒸発させて、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド８５０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：４．１０（ｓ、３Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）。
【０１８１】
工程２０．２：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１１０】
0006339564.tif 000111
使用した手順は、工程４．１のものと同じである。
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド８５０ｍｇ（５．８８ｍｍｏｌ）を反応において使用した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボキサミド８９０ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１７０  ｔｒ（分）＝１．０３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）。
【０１８２】
工程２０．３：１−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノン
【化１１１】
0006339564.tif 000112
使用した手順は、工程４．２のものと同じである。
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボキサミド８９０ｍｇ（２．７８ｍｍｏｌ）を反応において使用した。混合物を水および１Ｎ  ＨＣｌ数滴に溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、１−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノン５７０ｍｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１２５  ｔｒ（分）＝０．９３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：２．５（ｓ、３Ｈ）４．０４（ｓ、３Ｈ）７．１３（ｓ、１Ｈ）７．５３（ｓ、１Ｈ）
【０１８３】
工程２０．４：１−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノン臭化水素酸塩
【化１１２】
0006339564.tif 000113
使用した手順は、工程１２．２のものと同じである。
１−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノン５５０ｍｇ（４．４３ｍｍｏｌ）を反応において使用した。１−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノン臭化水素酸塩に対応する沈殿物を濾過除去し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。取得された生成物１．１５ｇは、下記の特徴を有する：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２０３  ｔｒ（分）＝１．１９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：４．７８（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）。
【０１８４】
工程２０．５：（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１１３】
0006339564.tif 000114
使用した手順は、工程１２．３のものと同じである。
（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１８０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）および１−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノン臭化水素酸塩２６２ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：８０／２０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２３０ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３７６  ｔｒ（分）＝１．９８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：２．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．６６〜４．８４（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｄ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）。
【０１８５】
工程２０．６：（８Ｓ）−９−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１１４】
0006339564.tif 000115
使用した手順は、工程１２．４のものと同じである。
（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２３０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩１０７．９０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：６０／４０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、（８Ｓ）−９−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１６０ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４３９  ｔｒ（分）＝０．５４
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４８〜１．８（ｂｓ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｄ、１Ｈ）、２．６６〜３．２６（ｂｓ、５Ｈ）、４（ｓ、３Ｈ）、４．２８〜４．８８（ｂｓ、６Ｈ）、５．５（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）。
【０１８６】
〔実施例２１〕
エチル｛５−［２−（（Ｓ）８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセチル］ピリダ−２−イル｝カルバメート（化合物５７）
【化１１５】
0006339564.tif 000116
【０１８７】
工程２１．１：１−（６−アミノピリダ−３−イル）エタノン
【化１１６】
0006339564.tif 000117
１−（６−クロロピリダ−３−イル）エタノン２ｇ（１１．５７ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム７０ｍＬをＰａｒｒ反応器に入れた。溶液を１３０℃で終夜加熱した。取得された混合物を蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチルに溶かし、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、１−（６−アミノピリダ−３−イル）エタノン１．１４ｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１３７  ｔｒ（分）＝０．３５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：２．４１（ｓ、３Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）。
【０１８８】
工程２１．２：２−ブロモ−１−（６−アミノピリダ−３−イル）エタノン
【化１１７】
0006339564.tif 000118
使用した手順は、工程１２．２のものと同じである。
１−（６−アミノピリダ−３−イル）エタノン１．１４ｇ（８．３７ｍｍｏｌ）を反応において使用した。反応混合物をジクロロメタンに溶かした。有機相をＫ２ＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：６０／４０  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、２−ブロモ−１−（６−クロロピリダ−３−イル）エタノン５３０ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２１５  ｔｒ（分）＝０．４４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：４．７０（ｓ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）。
【０１８９】
工程２１．３：（８Ｓ）−９−［２−（６−アミノピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１１８】
0006339564.tif 000119
ＤＭＦ１０ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン５００ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍＬ中の水素化ナトリウム６９．５５ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で１５分間、磁気撹拌下に置いた。ＤＭＦ５ｍＬ中の２−ブロモ−１−（６−クロロピリダ−３−イル）エタノン３７３．９６ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応媒質に滴下添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応媒質をメタノールに溶かし、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：６０／４０  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−９−［２−（６−アミノピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン５３０ｍｇを取得し、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４５１  ｔｒ（分）＝０．３８
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：１．５〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜３．３３（ｂｓ、５Ｈ）、４．２３〜４．７６（ｍ、６Ｈ）、５．６（ｄ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）８．７１（ｓ、１Ｈ）。
【０１９０】
工程２１．４：エチル｛５−［２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセチル］ピリダ−２−イル｝カルバメート
【化１１９】
0006339564.tif 000120
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６８μｌ（１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル６５μｌ（０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ５ｍＬ中の（８Ｓ）−９−［２−（６−アミノピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１５０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。不均一混合物を室温で１５分間撹拌した。溶液をＤＣＭに溶かし、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をエタノール１０ｍＬに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗生成物を酢酸エチルに溶かし、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：６０／４０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、エチル｛５−［２−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセチル］ピリダ−２−イル｝カルバメート１２０ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５２３  ｔｒ（分）＝０．６
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２７（ｔ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、１Ｈ）、１．７（ｄ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｄ、１Ｈ）、２．５７〜３．１７（ｂｓ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｑ、２Ｈ）、４．２９〜４．５２（ｍ、３Ｈ）、４．５９（ｍ、３Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．６２（ｓ、１Ｈ）。
【０１９１】
〔実施例２２〕
（８Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−９−（３−フェニルプロピル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物８４）
【化１２０】
0006339564.tif 000121
【０１９２】
工程２２．１：（８Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１２１】
0006339564.tif 000122
（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン５００ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８８４ｍｇ（５．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８２０μｌ（５．９１ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れた。混合物を１５０℃で１０分間照射した。反応媒質を、ＲＰ１８逆相カラム（溶離液：Ｈ２Ｏ：１００％からＣＨ３ＣＮ：１００％）に通過させることによって直接精製して、（８Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン６００ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３３１  ｔｒ（分）＝０．５３
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０１９３】
工程２２．２：（８Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−９−（３−フェニルプロピル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１２２】
0006339564.tif 000123
ＤＭＦ１０ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム７９０ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１０分間加熱した。（３−ブロモプロピル）ベンゼン６００μｌ（１．２１ｍｍｏｌ）の添加後、反応を９０℃で２時間続けた。溶媒を蒸発除去した。残留物を、ＲＰ１８逆相クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ１００％からＣＨ３ＣＮ１００％）によって精製して、（８Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−９−（３−フェニルプロピル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１００ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４４９  ｔｒ（分）＝０．８５
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、３Ｈ）、２（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｄ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｄ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）。
【０１９４】
〔実施例２３〕
（８Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−９−（２−オキソ−２−ピリダ−４−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物７５）
【化１２３】
0006339564.tif 000124
ＤＭＦ１０ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１．１８ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１０分間加熱した。混合物を０℃に冷却し、次いで２−ブロモ−１−ピリダ−４−イルエタノン３４０ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２時間続けた。溶媒を蒸発除去した。残留物を、シリカのカラム上でのクロマトグラフィー（溶離液：９０／１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。単離された画分をアセトニトリルから再結晶させて、（８Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−９−（２−オキソ−２−ピリダ−４−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１６ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４５０  ｔｒ（分）＝０．５５
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３２（ｍ、１Ｈ）１．５（ｍ、１Ｈ）１．６２（ｍ、２Ｈ）２．２（ｍ、１Ｈ）２．４２（ｄ、１Ｈ）２．５１（ｄ、１Ｈ）２．６９（ｄ、１Ｈ）３．２（ｍ、１Ｈ）３．３８（ｄ、２Ｈ）４．０５（ｄ、２Ｈ）４．３１（ｄ、１Ｈ）４．６１（ｍ、１Ｈ）４．８５（ｓ、２Ｈ）５．４５（ｄ、１Ｈ）７．８９（ｓ、２Ｈ）８．８５（ｓ、２Ｈ）
【０１９５】
〔実施例２４〕
（８Ｓ）−９−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物８０）
【化１２４】
0006339564.tif 000125
ＤＭＦ５ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍＬ中の水素化ナトリウム６０ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を５０℃で１０分間加熱した。（Ｓ）−２−クロロ−１−フェニルエタノール１４２ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の添加後、反応を９０℃で終夜続けた。反応媒質を蒸発乾固させた。残留物を、シリカのカラム上でのクロマトグラフィー（溶離液：９０／１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。単離された画分をアセトニトリルから再結晶させて、（８Ｓ）−９−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン３３ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４５１  ｔｒ（分）＝０．６８
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７０（ｍ、２Ｈ）１．８４（ｍ、２Ｈ）２．２５（ｍ、１Ｈ）２．４（ｍ、１Ｈ）３．０２（ｍ、３Ｈ）３．２（ｍ、１Ｈ）３．７７（ｍ、２Ｈ）４．２６（ｍ、２Ｈ）４．４１（ｓ、２Ｈ）４．８０（ｍ、１Ｈ）４．９２（ｓ、１Ｈ）５．０１（ｍ、１Ｈ）５．７１（ｄ、１Ｈ）７．３７（ｍ、５Ｈ）
【０１９６】
〔実施例２５〕
（８Ｓ）−９−［２−（６−ジメチルアミノピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物６）
【化１２５】
0006339564.tif 000126
【０１９７】
工程２５．１：１−（６−ジメチルアミノピリダ−３−イル）エタノン
【化１２６】
0006339564.tif 000127
１−（６−クロロピリダ−３−イル）エタノン５００ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）、エタノール２ｍＬおよびテトラヒドロフラン中の２Ｍジメチルアミン７．２３ｍＬ（１４．４６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのマイクロ波反応器に入れた。溶液に、１３０℃で１０分間、マイクロ波を照射した。取得された混合物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、１−（６−ジメチルアミノピリダ−３−イル）エタノン４７０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、６Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）。
【０１９８】
工程２５．２：２−ブロモ−１−（６−ジメチルアミノピリダ−３−イル）エタノン臭化水素酸塩
【化１２７】
0006339564.tif 000128
使用した手順は、工程１２．２のものと同じである。
１−（６−ジメチルアミノピリダ−３−イル）エタノン５１４ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ）を反応において使用した。２−ブロモ−１−（６−ジメチルアミノピリダ−３−イル）エタノン臭化水素酸塩に対応する沈殿物を濾過除去し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。取得された生成物９５０ｍｇは、下記の特徴を有する：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：３．２２（ｓ、６Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）。
【０１９９】
工程２５．３：（８Ｓ）−９−［２−（６−ジメチルアミノピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１２８】
0006339564.tif 000129
ＤＭＦ２ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍＬ中の水素化ナトリウム１３．９１ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で１５分間、磁気撹拌下に置いた。ＤＭＦ５ｍＬ中の２−ブロモ−１−（６−ジメチルアミノピリダ−３−イル）エタノン８４．５５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、反応媒質に滴下添加した。反応物を室温で５分間撹拌した。反応媒質をエタノールに溶かし、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−９−［２−（６−ジメチルアミノピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン３４ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４７９  ｔｒ（分）＝０．４８
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６２（ｂｓ、１Ｈ）、１．７３（ｄ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜３．２７（ｍ、１１Ｈ）、４．０５〜４．９６（ｍ、６Ｈ）、５．６３（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）。
【０２００】
〔実施例２６〕
（８Ｓ）−９−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物２９）
【化１２９】
0006339564.tif 000130
【０２０１】
工程２６．１：（８Ｓ）−２−クロロ−９−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１３０】
0006339564.tif 000131
使用した手順は、工程１２．３のものと同じである。
（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１５０ｍｇ（０．５９１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム５７８．７１ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）、１−ブロモピナコロン９９μｌ（０．７０９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１０ｍＬを、反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ１２分４％Ｂ、ｔ１５分４％Ｂ、ｔ３０分１０％Ｂ）による精製後、（８Ｓ）−２−クロロ−９−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１８８ｍｇが取得
され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３５２  ｔｒ（分）＝２．３８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１７（ｓ、９Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０２０２】
工程２６．２：（８Ｓ）−９−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１３１】
0006339564.tif 000132
使用した手順は、工程１２．４のものと同じである。
（８Ｓ）−２−クロロ−９−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１８０ｍｇ（０．５１１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩７６．３２ｍｇ（０．５６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１７９μｌ（１．２８ｍｍｏｌ）を、反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ１５分４％Ｂ、ｔ１８分４％Ｂ、ｔ３３分１０％Ｂ）による精製後、（８Ｓ）−９−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１３０ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４１５  ｔｒ（分）＝０．６７
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１５（ｓ、９Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ）。
【０２０３】
〔実施例２７〕
（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−オキソ−２−ピリダ−４−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物２）
【化１３２】
0006339564.tif 000133
【０２０４】
工程２７．１：（８Ｓ）−２−クロロ−９−（２−オキソ−２−ピリダ−４−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１３３】
0006339564.tif 000134
使用した手順は、工程１２．３のものと同じである。
（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１ｇ（３．９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム３．８５ｇ（１１．８３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−ピリダ−４−イルエタノン臭化水素酸塩１．３３ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１００ｍＬを、反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分６０％Ｂ、ｔ２５分１００％Ｂ、ｔ３０分１００％Ｂ）による精製後、（８Ｓ）−２−クロロ−９−（２−オキソ−２−ピリダ−４−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン８０４ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３７３  ｔｒ（分）＝１．７７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０２０５】
工程２７．２：（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−オキソ−２−ピリダ−４−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１３４】
0006339564.tif 000135
使用した手順は、工程１２．４のものと同じである。
（８Ｓ）−２−クロロ−９−（２−オキソ−２−ピリダ−４−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩１０９ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２３０μｌ（１．６８ｍｍｏｌ）を、反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ２５分１０％Ｂ、ｔ３０分１０％）による精製後、（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−オキソ−２−ピリダ−４−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２３０ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４３６  ｔｒ（分）＝０．５０
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、８．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０２０６】
〔実施例２８〕
（８Ｓ）−９−［２−（６−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物４）
【化１３５】
0006339564.tif 000136
【０２０７】
工程２８．１：
２−ブロモ−１−（６−メチルピリダ−３−イル）エタノン臭化水素酸塩
【化１３６】
0006339564.tif 000137
使用した手順は、工程１２．２のものと同じである。
１−（６−メチルピリダ−３−イル）エタノン５００ｍｇ（３．５９ｍｍｏｌ）、臭化水素酸５９０μｌ（３．５９ｍｍｏｌ）、臭素２０４μｌ（３．９５ｍｍｏｌ）および氷酢酸１０ｍＬを、反応において使用した。エチルエーテルでの沈殿および濾過後、２−ブロモ−１−（６−メチルピリダ−３−イル）エタノン臭化水素酸塩１．０２ｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２１４  ｔｒ（分）＝１．００
【０２０８】
工程２８．２：（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（６−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１３７】
0006339564.tif 000138
（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１ｇ（３．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４０ｍＬ中の水素化ナトリウム３９４．２７ｍｇ（９．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で１５分間、磁気撹拌下に置いた。ＤＭＦ１０ｍＬ中の２−ブロモ−１−（６−メチルピリダ−３−イル）エタノン臭化水素酸塩１．１６ｇ（３．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応媒質に０℃で滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応媒質を蒸発乾固させた。粗生成物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分３０％Ｂ、ｔ３５分６０％Ｂ、ｔ４０分６０％Ｂ）による精製後、（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（６−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン４８０ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３８７  ｔｒ（分）＝１．８５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、９．０９（ｍ、１Ｈ）。
【０２０９】
工程２８．３：（８Ｓ）−９−［２−（６−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１３８】
0006339564.tif 000139
使用した手順は、工程１２．４のものと同じである。
（８Ｓ）−２−クロロ−９−［２−（６−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン４８０ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩２０１．９４ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３１３．９７ｍｇ（３．１０ｍｍｏｌ）を、反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分３０％Ｂ、ｔ３５分６０％Ｂ、ｔ４０分６０％Ｂ）による精製後、（８Ｓ）−９−［２−（６−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン３３５ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４５０  ｔｒ（分）＝０．４９
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．７０〜３．１０（ｂｓ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、３Ｈ）、４．６５（ｍ、３Ｈ）、５．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）、９．１０（ｍ、１Ｈ）。
【０２１０】
〔実施例２９〕
２−メチル−１−［２−（６−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（化合物１７）
【化１３９】
0006339564.tif 000140
【０２１１】
工程２９．１：（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−１−［２−（６−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化１４０】
0006339564.tif 000141
（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン５００ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２０ｍＬ中の水素化ナトリウム１４１．９４ｍｇ（５．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で１５分間、磁気撹拌下に置いた。ＤＭＦ１０ｍＬ中の２−ブロモ−１−（６−メチルピリダ−３−イル）エタノン臭化水素酸塩８７２．３２ｍｇ（２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、反応媒質に０℃で滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応媒質を蒸発乾固させた。粗生成物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分３０％Ｂ、ｔ３５分６０％Ｂ、ｔ４０分６０％Ｂ）による精製後、（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−１−［２−（６−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン１５０ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３８７  ｔｒ（分）＝１．７９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｄ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．８．１７（ｍ、１Ｈ）、９．００（ｍ、１Ｈ）。
【０２１２】
工程２９．２：２−メチル−１−［２−（６−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化１４１】
0006339564.tif 000142
使用した手順は、工程１２．４のものと同じである。
（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−１−［２−（６−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン１５０ｍｇ（０．３８８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩６３．１１ｍｇ（０．４６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン９８．６１ｍｇ（０．９７０ｍｍｏｌ）を、反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ３５分１０％Ｂ、ｔ４０分１０％Ｂ）による精製後、２−メチル−１−［２−（６−メチルピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン６５ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４５０  ｔｒ（分）＝０．４９
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．６７〜１．７６（ｂｓ、２Ｈ）、２．９６〜３．２４（ｂｓ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、３Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）、９．１０（ｍ、１Ｈ）。
【０２１３】
〔実施例３０〕
２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−１−（２−オキソ−２−ピリダ−３−イルエチル）−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（化合物２１）
【化１４２】
0006339564.tif 000143
２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン１５０ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍＬ中の水素化ナトリウム４７．４２ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で１５分間、磁気撹拌下に置いた。ＤＭＦ５ｍＬ中の２−ブロモ−１−ピリダ−３−イルエタノン臭化水素酸塩１６８．３１ｍｇ（０．５６９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応媒質に０℃で滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応媒質を蒸発乾固させた。粗生成物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ３５分１０％Ｂ、ｔ４０分１０％Ｂ）による精製後、２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−１−（２−オキソ−２−ピリダ−３−イルエチル）−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン５８ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４３６  ｔｒ（分）＝０．５１
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜３．２５（ｂｓ、５Ｈ）３．９５（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｍ、１Ｈ）、９．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０２１４】
〔実施例３１〕
（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−ピリダ−３−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物１２）
【化１４３】
0006339564.tif 000144
【０２１５】
工程３１．１：２−ピリダ−３−イルエチルトルエン−４−スルホネート
【化１４４】
0006339564.tif 000145
トリエチルアミン６．６２ｍＬ（４７．２６ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホニルクロリド８．２６ｇ（４３．３２ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン３００ｍＬ中の２−ピリダ−３−イルエタノール５ｇ（３９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応媒質を室温に加温させ、終夜撹拌した後、これを水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：４／６  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）による精製後、２−ピリダ−３−イルエチルトルエン−４−スルホネート８ｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、８．４０（ｍ、２Ｈ）。
【０２１６】
工程３１．２：（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−ピリダ−３−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１４５】
0006339564.tif 000146
アセトニトリル１０ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１５０ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１７０．１５ｍｇ（０．５２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８５℃で１５分間撹拌した。次いで、２−ピリダ−３−イルエチルトルエン−４−スルホネート１３１．５３ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）を添加した。８５℃で終夜撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ３５分１０％Ｂ、ｔ４０分１０％Ｂ）による精製後、（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−ピリダ−３−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１４５ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４２２  ｔｒ（分）＝０．３９
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０２１７】
〔実施例３２〕
（８Ｓ）−９−［２−（６−メトキシピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物４５）
【化１４６】
0006339564.tif 000147
【０２１８】
工程３２．１：１−（６−メトキシピリダ−３−イル）エタノン
【化１４７】
0006339564.tif 000148
メタノール１５ｍＬ、１−（６−クロロピリダ−３−イル）エタノン５００ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド１．１７ｇ（２１．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内、１６０℃で４時間加熱した。反応媒質を蒸発乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ５分２０％Ｂ、ｔ３０分４０％Ｂ）による精製後、１−（６−メトキシピリダ−３−イル）エタノン２３０ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１５２  ｔｒ（分）＝１．３３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．８３（ｍ、１Ｈ）。
【０２１９】
工程３２．２：２−ブロモ−１−（６−メトキシピリダ−３−イル）エタノン臭化水素酸塩
【化１４８】
0006339564.tif 000149
使用した手順は、工程１２．２のものと同じである。
１−（６−メトキシピリダ−３−イル）エタノン２３０ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）、臭化水素酸４１３μｌ（７．６１ｍｍｏｌ）、臭素８７μｌ（１．６７ｍｍｏｌ）および氷酢酸５ｍＬを、反応において使用した。エチルエーテルでの沈殿および濾過後、２−ブロモ−１−（６−メトキシピリダ−３−イル）エタノン臭化水素酸塩４３０ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２３０  ｔｒ（分）＝１．６１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．８８（ｍ、１Ｈ）。
【０２２０】
工程３２．３：（８Ｓ）−９−［２−（６−メトキシピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１４９】
0006339564.tif 000150
使用した手順は、工程１２．３のものと同じである。
（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１５０ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム４６４．０４ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（６−メトキシピリダ−３−イル）エタノン臭化水素酸塩１７６．９８ｍｇ（０．５６９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１０ｍＬを、反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ２５分１０％Ｂ、ｔ３０分１０％Ｂ）による精製後、（８Ｓ）−９−［２−（６−メトキシピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１００ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４６６  ｔｒ（分）＝０．６１
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜３．１７（ｂｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｍ、３Ｈ）、５．７０（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）。
【０２２１】
〔実施例３３〕
（Ｓ）−９−｛２−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリダ−３−イル］−２−オキソエチル｝−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物６３）
【化１５０】
0006339564.tif 000151
【０２２２】
工程３３．１：１−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリダ−３−イル］エタノン
【化１５１】
0006339564.tif 000152
２−フルオロエタノール５３０μｌ（８．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍＬ中の水素化ナトリウム３４７．０５ｍｇ（８．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で１５分間、磁気撹拌下に置いた。ＤＭＦ３ｍＬ中の１−（６−クロロピリダ−３−イル）エタノン５００ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応媒質に滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応媒質を蒸発乾固させた。粗生成物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ５分１０％Ｂ、ｔ３０分３０％Ｂ）による精製後、１−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリダ−３−イル］エタノン３６２ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１８４  ｔｒ（分）＝１．４１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５７（ｓ、３Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．８３（ｍ、１Ｈ）。
【０２２３】
工程３３．２：２−ブロモ−１−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリダ−３−イル］エタノン臭化水素酸塩
【化１５２】
0006339564.tif 000153
使用した手順は、工程１２．２のものと同じである。
１−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリダ−３−イル］エタノン３６２ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）、臭化水素酸４１３μｌ（７．６１ｍｍｏｌ）、臭素５３７μｌ（９．８８ｍｍｏｌ）および氷酢酸５ｍＬを、反応において使用した。エチルエーテルでの沈殿および濾過後、２−ブロモ−１−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリダ−３−イル］エタノン臭化水素酸塩６０２ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２６４  ｔｒ（分）＝１．６９
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｍ、１Ｈ）、９．８０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２２４】
工程３３．３：（８Ｓ）−９−｛２−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリダ−３−イル］−２−オキソエチル｝−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１５３】
0006339564.tif 000154
使用した手順は、工程１２．３のものと同じである。
（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１５０ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム４６４．０４ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリダ−３−イル］エタノン臭化水素酸塩１９５．２０ｍｇ（０．５６９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１０ｍＬを、反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ２５分１０％Ｂ、ｔ３０分１０％Ｂ）による精製後、（８Ｓ）−９−｛２−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリダ−３−イル］−２−オキソエチル｝−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１３０ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４９８  ｔｒ（分）＝０．６２
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜３．１７（ｂｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．５５〜４．７０（ｍ、５Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．９７（ｍ、１Ｈ）。
【０２２５】
〔実施例３４〕
（８Ｓ）−９−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物７１）
【化１５４】
0006339564.tif 000155
ＤＭＦ５ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍＬ中の水素化ナトリウム６０ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を５０℃で１０分間加熱した。（Ｓ）−２−クロロ−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノール１６２ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の添加後、反応を室温で終夜続けた。反応媒質を蒸発乾固させた。残留物を、シリカのカラム上でのクロマトグラフィー（溶離液：９０／１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。（８Ｓ）−９−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン４０ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４９９  ｔｒ（分）＝０．７１
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、３Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、３Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）。
【０２２６】
〔実施例３５〕
（Ｓ）−１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（化合物７２）
【化１５５】
0006339564.tif 000156
【０２２７】
工程３５．１：（Ｓ）−１−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化１５６】
0006339564.tif 000157
ＤＭＦ４０ｍＬ、（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン２ｇ（７．８９ｍｍｏｌ）、１−ベンジルオキシ−４−（２−ブロモエチル）ベンゼン３．４４ｇ（１１．８４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム５．１４ｇ（１５．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内、１２０℃で２０分間加熱した。反応媒質を蒸発乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分２０％Ｂ、ｔ２５分５０％Ｂ、ｔ３５分５０％Ｂ）による精製後、（Ｓ）−１−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン２．８ｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４６４  ｔｒ（分）＝２．９１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：１．３６（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、１Ｈ）、５．０７（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、５Ｈ）。
【０２２８】
工程３５．２：（Ｓ）−１−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化１５７】
0006339564.tif 000158
使用した手順は、工程１２．４のものと同じである。
（Ｓ）−１−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン１．４０ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩９０３ｍｇ（６．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７６３ｍｇ（７．５４ｍｍｏｌ）を、反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：２／８  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）による精製後、（Ｓ）−１−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン１．２ｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５４１  ｔｒ（分）＝２．８４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、５Ｈ）。
【０２２９】
工程３５．３：（Ｓ）−１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化１５８】
0006339564.tif 000159
ギ酸アンモニウム７００ｍｇ（１１．１０ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム１５６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を、０℃で、メタノール１５ｍＬ中の（Ｓ）−１−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン１．２０ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１時間還流させ、次いで室温に冷却させた。反応媒質をセライトに通して濾過し、次いで濾液を蒸発乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ２５分１０％Ｂ、ｔ３０分１０％Ｂ）による精製後、（Ｓ）−１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン７３２ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４５１  ｔｒ（分）＝０．６８
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、３Ｈ）、４．０９（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）。
【０２３０】
〔実施例３６〕
（Ｓ）−１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］エチル｝−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（化合物７４）
【化１５９】
0006339564.tif 000160
炭酸セシウム２８２ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍＬ中の（Ｓ）−１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン１３０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。８０℃で２０分間加熱した後、（２−クロロエチル）ジメチルアミン６２．４０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒質を８０℃で終夜加熱した。反応媒質を蒸発乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ２５分１０％Ｂ、ｔ３０分１０％Ｂ）による精製後、（Ｓ）−１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］エチル｝−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン１１６ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５２２  ｔｒ（分）＝０．５６
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、７Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．５７〜３７８（ｂｓ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、１０．２（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２３１】
〔実施例３７〕
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛２−［（Ｓ）−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル］エチル｝フェノキシ）アセトアミド（化合物７０）
【化１６０】
0006339564.tif 000161
炭酸セシウム２３５ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍＬ中の（Ｓ）−１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン１３０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。８０℃で２０分間加熱した後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５２．６０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム４３．３０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒質を８０℃で終夜加熱した。反応媒質を蒸発乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ２５分１０％Ｂ、ｔ３０分１０％Ｂ）による精製後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛２−［（Ｓ）−２−メチル−７−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル］エチル｝フェノキシ）アセトアミド１３８ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５３６  ｔｒ（分）＝０．６９
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０２３２】
〔実施例３８〕
（８Ｓ）−９−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物５４）
【化１６１】
0006339564.tif 000162
【０２３３】
工程３８．１：メチル（（８Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセテート
【化１６２】
0006339564.tif 000163
ＤＭＦ３ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１５０ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７ｍＬ中の水素化ナトリウム１８．９７ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ブロモ酢酸メチル４５μｌ（０．４７４ｍｍｏｌ）の添加後、反応物を室温で終夜撹拌した。反応媒質を蒸発乾固させた。残留物を、シリカのカラム上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。メチル（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセテート１４７ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３８９  ｔｒ（分）＝１．７０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、４Ｈ）。
【０２３４】
工程３８．２：（８Ｓ）−９−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１６３】
0006339564.tif 000164
エチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液６３１μｌ（１．８９ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ１０ｍＬ中のメチル（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセテート１４７ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応媒質を０℃で４時間撹拌し、続いて飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍＬを添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ２５分１０％Ｂ、ｔ３０分１０％Ｂ）による精製後、（８Ｓ）−９−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン８０ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４１７  ｔｒ（分）＝０．６３
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７６（ｍ、３Ｈ）、０．８３（ｍ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、３Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）。
【０２３５】
〔実施例３９〕
（８Ｓ）−９−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物４９）
【化１６４】
0006339564.tif 000165
【０２３６】
工程３９．１：メチル３−（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）−プロピオネート
【化１６５】
0006339564.tif 000166
ＤＢＵ１μｌ（０．００６ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル２７４．９４ｍｇ（３．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２００ｍｇ（０．６３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応媒質を蒸発乾固させた。残留物を、シリカのカラム上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。メチル３−（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）−プロピオネート２４５ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４０３  ｔｒ（分）＝１．８３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、４Ｈ）。
【０２３７】
工程３９．２：（８Ｓ）−９−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１６６】
0006339564.tif 000167
エチルエーテル中の臭化エチルマグネシウムの３Ｍ溶液９１１μｌ（２．７３ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ１０ｍＬ中のメチル３−（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）−プロピオネート２２０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応媒質を０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍＬを反応媒質に添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ２５分１０％Ｂ、ｔ３０分１０％Ｂ）による精製後、（８Ｓ）−９−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１２８ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４３１  ｔｒ（分）＝０．６３
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８０（ｍ、６Ｈ）、１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｍ、２Ｈ）、５．０１〜５．１２（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２３８】
〔実施例４０〕
（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−オキソ−２−ピリダ−２−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物６８）
【化１６７】
0006339564.tif 000168
【０２３９】
工程４０．１：（８Ｓ）−２−クロロ−９−（２−オキソ−２−ピリダ−２−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１６８】
0006339564.tif 000169
使用した手順は、工程１２．３のものと同じである。
（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１５０ｍｇ（０．５９１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム５７８．７１ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−ピリダ−２−イルエタノン臭化水素酸塩１９９．４０ｍｇ（０．７０９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１０ｍＬを、反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ１５分５０％Ｂ、ｔ２５分７０％Ｂ）による精製後、（８Ｓ）−２−クロロ−９−（２−オキソ−２−ピリダ−２−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２１８ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３７３  ｔｒ（分）＝２．１４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、１Ｈ）、５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０２４０】
工程４０．２：（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−オキソ−２−ピリダ−２−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１６９】
0006339564.tif 000170
使用した手順は、工程１２．４のものと同じである。
（８Ｓ）−２−クロロ−９−（２−オキソ−２−ピリダ−２−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２１８ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩９５．１７ｍｇ（０．７０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２０５μｌ（１．４６ｍｍｏｌ）を、反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−オキソ−２−ピリダ−２−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１０３ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４３６  ｔｒ（分）＝０．５９
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜３．２０（ｂｓ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｍ、１Ｈ）。
【０２４１】
〔実施例４１〕
（８Ｓ）−９−｛２−［６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリダ−３−イル］−２−オキソエチル｝−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物１４）
【化１７０】
0006339564.tif 000171
【０２４２】
工程４１．１：（８Ｓ）−９−［２−（６−クロロピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１７１】
0006339564.tif 000172
ＤＭＦ３ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍＬ中の水素化ナトリウム４１．７３ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。２−ブロモ−１−（６−クロロピリダ−３−イル）エタノン２４４．６５ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の添加後、反応を室温で終夜続けた。反応媒質を蒸発乾固させた。残留物を、シリカのカラム上でのクロマトグラフィー（溶離液：９０／１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。（８Ｓ）−９−［２−（６−クロロピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン８５ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４７０  ｔｒ（分）＝１．８６
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、３Ｈ）、３．１９（ｍ、３Ｈ）、４．４５（ｍ、３Ｈ）、４．７１（ｍ、３Ｈ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．４１（ｍ、１Ｈ）、９．１０（ｍ、１Ｈ）。
【０２４３】
工程４１．２：（８Ｓ）−９−｛２−［６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリダ−３−イル］−２−オキソエチル｝−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１７２】
0006339564.tif 000173
エタノール０．５０ｍＬ、（８Ｓ）−９−［２−（６−クロロピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン３３ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン２１．４１μｌ（０．３５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内、１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を水１０ｍＬに溶かした。沈殿物を濾過除去し、次いで真空下で乾燥させた。（８Ｓ）−９−｛２−［６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリダ−３−イル］−２−オキソエチル｝−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１７ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４９５  ｔｒ（分）＝０．４０
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９１〜３．１２（ｂｓ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０２４４】
〔実施例４２〕
（８Ｓ）−９−［２−（６−メチルアミノピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物５）
【化１７３】
0006339564.tif 000174
【０２４５】
工程４２．１：１−（６−メチルアミノピリダ−３−イル）エタノン
【化１７４】
0006339564.tif 000175
エタノール２ｍＬ、１−（６−クロロピリダ−３−イル）エタノン２８０ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ溶液４．５０ｍＬ（９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内、１３０℃で３０分間加熱した。反応媒質を蒸発乾固させた。粗生成物を水に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。１−（６−メチルアミノピリダ−３−イル）エタノン２５８ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、６．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｍ、１Ｈ）。
【０２４６】
工程４２．２：２−ブロモ−１−（６−メチルアミノピリダ−３−イル）エタノン
【化１７５】
0006339564.tif 000176
使用した手順は、工程１２．２のものと同じである。
１−（６−メチルアミノピリダ−３−イル）エタノン３８０ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ）、臭化水素酸４１６μｌ（２．５３ｍｍｏｌ）、臭素１３０μｌ（２．５３ｍｍｏｌ）および氷酢酸５ｍＬを、反応において使用した。エチルエーテルでの沈殿および濾過後、沈殿物を水に溶かした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。形成された沈殿物を濾過除去し、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥させた。２−ブロモ−１−（６−メチルアミノピリダ−３−イル）エタノン３７０ｍｇが取得され、その特徴は下記の通りであった：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８５（ｓ、３Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、８．７１（ｍ、１Ｈ）。
【０２４７】
工程４２．３：（８Ｓ）−９−［２−（６−メチルアミノピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１７６】
0006339564.tif 000177
ＤＭＦ３ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍＬ中の水素化ナトリウム１３．９１ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＤＭＦ３ｍＬに溶解した２−ブロモ−１−（６−メチルアミノピリダ−３−イル）エタノン７９．６７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の滴下添加後、反応を室温で１時間続けた。反応媒質を蒸発乾固させた。残留物を、シリカのカラム上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ２５分１０％Ｂ、ｔ３０分１５％Ｂ）によって精製した。（８Ｓ）−９−［２−（６−メチルアミノピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン７５ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４６５  ｔｒ（分）＝０．４１
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．９２〜３．１６（ｂｓ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）、５．６０（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｍ、１Ｈ）。
【０２４８】
〔実施例４３〕
２−メチル−１−［２−（６−メチルアミノピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（化合物９）
【化１７７】
0006339564.tif 000178
ＤＭＦ３ｍＬ中の２−メチル−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍＬ中の水素化ナトリウム１３．９１ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＤＭＦ３ｍＬに溶解した２−ブロモ−１−（６−メチルアミノピリダ−３−イル）エタノン７９．６７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の滴下添加後、反応を室温で１時間続けた。反応媒質を蒸発乾固させた。残留物を、シリカのカラム上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ２５分１０％Ｂ、ｔ３０分１５％Ｂ）によって精製した。２−メチル−１−［２−（６−メチルアミノピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−７−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２−（（Ｓ）−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン１００ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４６５  ｔｒ（分）＝０．４２
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）、２．９３〜３．２６（ｂｓ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、３Ｈ）、４．６４（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、８．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０２４９】
〔実施例４４〕
４−［２−（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルバルデヒド（化合物９０）
【化１７８】
0006339564.tif 000179
【０２５０】
工程４４．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７９】
0006339564.tif 000180
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート１．０３ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム５３０ｍｇ（３．５４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１５ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン８００ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２．４７ｇ（７．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内、１００℃で１時間１５分加熱した。反応媒質を蒸発乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９０／１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート７３０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５２８  ｔｒ（分）＝２．５７
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．５７〜３．７５（ｄｄ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｍ、２Ｈ）。
【０２５１】
工程４４．２：（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１８０】
0006339564.tif 000181
ギ酸１０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート２５０ｍｇ（０．４７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間３０分撹拌した。
【０２５２】
反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をＤＣＭに溶かし、蒸発させて、（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−ピペリド−４−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２２４ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４２８  ｔｒ（分）＝１．３４
【０２５３】
工程４４．３：４−［２−（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
【化１８１】
0006339564.tif 000182
ギ酸アンモニウム３３ｍｇ（０．５２１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン１０ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（２−ピペリド−４−イルエチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２２４ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を１００℃で４時間加熱し、次いで蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭに溶かし、溶液を水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。取得された生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９０／１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、４−［２−（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルバルデヒド８５ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４５６  ｔｒ（分）＝０．５４
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８３〜１．１１（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．０２〜３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．７５（ｍ、３Ｈ）、４．０７〜４．２１（ｍ、３Ｈ）、４．５５〜４．９９（ｍ、４Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。
【０２５４】
〔実施例４５〕
（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物９２）
【化１８２】
0006339564.tif 000183
【０２５５】
工程４５．１：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化１８３】
0006339564.tif 000184
トリエチルアミン６２９μＬ（４．４７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド８１３ｍｇ（４．１０ｍｍｏｌ）を、予め０℃に冷却したＤＣＭ１５ｍＬ中の２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エタノール５００ｍｇ（３．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。
【０２５６】
反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶液をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：２０／８０  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート８４０ｍｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：１．１５〜１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．７４（ｍ、５Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｔｄ、２Ｈ）、３．８８〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）。
【０２５７】
工程４５．２：（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１８４】
0006339564.tif 000185
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート１９８ｍｇ（０．６９８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム１０４ｍｇ（０．６９８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１７０ｍｇ（０．５３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム５２５ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内、１００℃で１時間１５分加熱した。反応媒質を蒸発乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１４０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４２９  ｔｒ（分）＝０．６１
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０９〜１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．５８〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．９６〜２−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．２３〜３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．５７〜５．０１（ｍ、３Ｈ）。
【０２５８】
〔実施例４６〕
（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物９３）
【化１８５】
0006339564.tif 000186
【０２５９】
工程４６．１：（８Ｓ）−２−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１８６】
0006339564.tif 000187
アセトニトリル１０ｍＬ中の（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２００ｍｇ（０．７８８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム７７１ｍｇ（２．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。次いで、（ブロモメチル）テトラヒドロピラン１８７ｍｇ（０．７８８ｍｍｏｌ）を添加した。
【０２６０】
反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内、１００℃で５０分間加熱した。粗生成物を蒸発させ、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−２−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２２０ｍｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３５２  ｔｒ（分）＝２．０８
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０４〜１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．５７（ｍ、２Ｈ）、２．０４〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３４〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．１７〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．７９〜３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．０４〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）。
【０２６１】
工程４６．２：（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１８７】
0006339564.tif 000188
（８Ｓ）−２−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２２０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩１２７ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を一緒に混合した。取得された粉末をチューブに入れ、トリエチルアミン２４４μＬ（１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、油浴中１３０℃で４時間加熱した。取得された粗生成物を酢酸エチルに溶かし、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１８０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４１５  ｔｒ（分）＝０．５７
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０〜１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．０６〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．０７〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．６０〜４．９６（ｍ、３Ｈ）。
【０２６２】
〔実施例４７〕
４−（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド（化合物９５）
【化１８８】
0006339564.tif 000189
【０２６３】
工程４７．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモメチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化１８９】
0006339564.tif 000190
ＴＨＦ２５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボキシレート１ｇ（４．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。次いで、トリフェニルホスフィン１．３４ｇ（５．０７ｍｍｏｌ）および四臭化炭素２．０２ｇ（５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。
【０２６４】
反応混合物を室温で週末にわたって撹拌した。溶液をエチルエーテルに溶かし、不溶物を濾過除去し、有機相を蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：８０／２０  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモメチルピペリジン−１−カルボキシレート９６０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２７９  ｔｒ（分）＝２．１３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＣＤＣｌ３）：１．０９〜１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．７１〜１．８８（ｍ、３Ｈ）、２．６２〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｄ、２Ｈ）、４．０７〜４．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０２６５】
工程４７．２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９０】
0006339564.tif 000191
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモメチルピペリジン−１−カルボキシレート７８８ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム４２５ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１０ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン６９０ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２．１３ｇ（６．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内、１００℃で３時間加熱した。反応媒質を蒸発乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート５１０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５１４  ｔｒ（分）＝２．４５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９３〜１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．１１〜１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．４４〜１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．７８〜３．３２（ｍ、５Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８６〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．４８〜４．９２（ｍ、３Ｈ）。
【０２６６】
工程４７．３：（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−ピペリド−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１９１】
0006339564.tif 000192
ギ酸１０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート２８０ｍｇ（０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をＤＣＭに溶かし、蒸発させて、（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−ピペリド−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２５０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４１４  ｔｒ（分）＝１．３１
【０２６７】
工程４７．４：４−（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド
【化１９２】
0006339564.tif 000193
ギ酸アンモニウム４１ｍＬ（０．８１７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン１０ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−ピペリド−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２５０ｍｇ（０．５４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで蒸発乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。取得された生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９０／１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、４−（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルバルデヒド１２０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４４２  ｔｒ（分）＝０．８２
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９１〜１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．５６〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８１〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．２３（ｍ、３Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．５８〜４．８４（ｍ、３Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）。
【０２６８】
〔実施例４８〕
（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物９６）
【化１９３】
0006339564.tif 000194
ビス（トリフルオロメチル）オキシラン２６４ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン５ｍＬ中の（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン３００ｍｇ（０．９４８ｍｍｏｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム１．６６ｍＬ（１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内、１３０℃で２時間加熱した。反応媒質を蒸発乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピル）−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２５０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４９７  ｔｒ（分）＝０．７１
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８１〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．４７〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．５７〜５．０５（ｍ、４Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｍ、１Ｈ）。
【０２６９】
〔実施例４９〕
（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物９９）
【化１９４】
0006339564.tif 000195
【０２７０】
工程４９．１：（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）酢酸
【化１９５】
0006339564.tif 000196
水酸化リチウム一水和物９５ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（１／１：ｖ／ｖ）２０ｍＬ中のメチル（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセテート（工程３８．１において記述されている製造）７２０ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、ＴＨＦを蒸発除去し、溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固させて、（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−
イル）酢酸６９０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３７５  ｔｒ（分）＝１．６３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．０２〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３２〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．４９〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．２４〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．３７〜４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．５７〜４．８６（ｍ、４Ｈ）、１２．７１（ｍ、１Ｈ）。
【０２７１】
工程４９．２：（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１９６】
0006339564.tif 000197
Ｎ−メチルモルホリン９８μＬ（０．８８１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物６９ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍＬ中の（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）酢酸１５０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩６６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で５時間続けた。ＤＭＦを蒸発除去し、取得された残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−［２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−オキソエチル］−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１３０ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４７０  ｔｒ（分）＝０．５
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）１４０℃で実施：１．７７〜１．９５（ｍ、６Ｈ）、２．２１〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．５３〜３．７２（ｍ、６Ｈ）、３．９８（ｄ、１Ｈ）、４．２７〜４．４８（ｍ、４Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、１Ｈ）。
【０２７２】
〔実施例５０〕
（８Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
（化合物５０）
【化１９７】
0006339564.tif 000198
エチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液４３０μＬ（１．２９ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ１０ｍＬ中のメチル３−（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）−プロピオネート（工程３９．１において記述されている製造）１７３ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応媒質を０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍＬを反応媒質に添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、（８Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１２８ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４０３  ｔｒ（分）＝０．５３
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０９（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、１．６４〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２４〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．５９〜５．０３（ｍ、４Ｈ）。
【０２７３】
〔実施例５１〕
（８Ｓ）−９−（１−ヒドロキシシクロプロピルメチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物１０４）
【化１９８】
0006339564.tif 000199
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド１４６ｍｇ（０．５１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３ｍＬ中のメチル（（２Ｓ）−８−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）アセテート（工程３８．１において記述されている製造）２００ｍｇ（０．５１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を０℃に冷却し、続いてエチルエーテル中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム８５８μＬ（２．５８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍＬを反応媒質に添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、（８Ｓ）−９−（１−ヒドロキシシクロプロピルメチル）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン８０ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３８７  ｔｒ（分）＝０．５２
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．５２〜０．７１（ｍ、４Ｈ）、１．７７〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．２９（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｄ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．５９〜５．０１（ｍ、４Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）。
【０２７４】
〔実施例５２〕
（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−キノリン−５−イルメチル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物１０６）
【化１９９】
0006339564.tif 000200
【０２７５】
工程５２．１：キノリン−５−イルメタノール
【化２００】
0006339564.tif 000201
ＴＨＦ２０ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウム１７１ｍｇ（４．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃に冷却した。次いで、ＴＨＦ５ｍｌ中のメチルキノリン−５−カルボキシレート７００ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、この順序で、Ｈ２Ｏ０．１７ｍｌ、ＮａＯＨ０．１７ｍｌおよびＨ２Ｏ３×０．１７ｍｌで加水分解した。形成された沈殿物を濾過除去し、ＴＨＦで、次いでＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、キノリン−５−イルメタノール１９０ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１６０  ｔｒ（分）＝０．４３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．９７（ｄ、２Ｈ）、５．４０（ｔ、１Ｈ）、７．５１〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、８．８８〜８．９３（ｍ、１Ｈ）。
【０２７６】
工程５２．２：５−クロロメチルキノリン塩酸塩
【化２０１】
0006339564.tif 000202
塩化チオニル５ｍｌ中のキノリン−５−イルメタノール１９０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌し、次いで２時間還流させた。反応混合物を蒸発させ、取得された固体をエチルエーテルに溶かし、溶液を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、５−クロロメチルキノリン塩酸塩２５５ｍｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１７８  ｔｒ（分）＝１．０７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．４０（ｓ、２Ｈ）、７．９６〜８．１０（ｍ、３Ｈ）、８．３４（ｍ、１Ｈ）、９．１７（ｍ、１Ｈ）、９．２７（ｍ、１Ｈ）。
【０２７７】
工程５２．３：（８Ｓ）−２−クロロ−９−キノリン−５−イルメチル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２０２】
0006339564.tif 000203
アセトニトリル１０ｍＬ中の（８Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１８０ｍｇ（０．７０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム６９３ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。次いで、５−クロロメチルキノリン塩酸塩１８２ｍｇ（０．８５１ｍｍｏｌ）を、触媒量のヨウ化ナトリウムとともに添加した。
【０２７８】
反応混合物を室温で５時間撹拌した。粗生成物を蒸発させ、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−２−クロロ−９−キノリン−５−イルメチル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１６０ｍｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３９５  ｔｒ（分）＝２．００
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２４〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３５〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、４．２６〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．６６〜４．８０（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．９５（ｍ、１Ｈ）。
【０２７９】
工程５２．４：（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−キノリン−５−イルメチル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２０３】
0006339564.tif 000204
（８Ｓ）−２−クロロ−９−キノリン−５−イルメチル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１６０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩８２ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を一緒に混合した。取得された粉末をチューブに入れ、トリエチルアミン１５８μＬ（１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、油浴中１３０℃で７時間加熱した。取得された粗生成物をＤＣＭに溶かし、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−９−キノリン−５−イルメチル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１２５ｍｇを得、その特徴は下記の通りであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４５８  ｔｒ（分）＝０．４７
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４２〜１．６７（ｂｍ、２Ｈ）、２．２９〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．７４〜３．２０（ｂｍ、４Ｈ）、３．２７〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．５２〜４．８０（ｂｍ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．９２（ｍ、１Ｈ）。
【０２８０】
〔実施例５３〕
（Ｓ）−９−［２−（６−ジフルオロメトキシピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物１１４）
【化２０４】
0006339564.tif 000205
【０２８１】
工程５３．１：５−ブロモ−２−ジフルオロメトキシピリジン
【化２０５】
0006339564.tif 000206
クロロジフルオロ酢酸ナトリウム５．４２ｇ（３４．４８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、アセトニトリル１２０ｍＬ中の５−ブロモ−１Ｈ−ピリダ−２−オン５ｇ（２８．７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。
【０２８２】
取得された白色懸濁液を終夜還流させ、次いで蒸発乾固させた。残留物を塩化アンモニウム水溶液に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：３５分間かけて０／１００  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから２０／８０  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、５−ブロモ−２−ジフルオロメトキシピリジン２．２ｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２２６  ｔｒ（分）＝２．０８
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）。
【０２８３】
工程５３．２：５−（１−ブトキシビニル）−２−ジフルオロメトキシピリジン
【化２０６】
0006339564.tif 000207
Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（１／４：ｖ／ｖ）２０ｍＬ中の５−ブロモ−２−ジフルオロメトキシピリジン１ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブチルビニルエーテル１．４６ｍＬ（１１．１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）３０．６８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン１２５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７４６ｍｇ（５．３６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管に入れた。１２０℃で１時間マイクロ波照射後、粗生成物を水に溶かし、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：３５分間かけて０／１００  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから２０／８０  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、５−（１−ブトキシビニル）−２−ジフルオロメトキシピリジン１１０ｍｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２４４  ｔｒ（分）＝２．７４
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９４（ｔ、３Ｈ）、１．３８〜１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｔ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）。
【０２８４】
工程５３．３：２−ブロモ−１−（６−ジフルオロメトキシピリダ−３−イル）エタノン
【化２０７】
0006339564.tif 000208
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／１：ｖ／ｖ）４ｍＬ中の５−（１−ブトキシビニル）−２−ジフルオロメトキシピリジン１００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。次いで、Ｎ−ブロモコハク酸イミド７４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。黄色溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで水に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
次いで蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：１５分間かけて２０／８０  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから４０／６０  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２−ブロモ−１−（６−ジフルオロメトキシピリダ−３−イル）エタノン８２ｍｇを得、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２６６  ｔｒ（分）＝１．８４
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．９１（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ）。
【０２８５】
工程５３．４：（８Ｓ）−９−［２−（６−ジフルオロメトキシピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２０８】
0006339564.tif 000209
使用した手順は、工程１２．３のものと同じである。
（８Ｓ）−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン１２０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム３７１ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（６−ジフルオロメトキシピリダ−３−イル）エタノン１２１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１５ｍＬを、反応において使用した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液Ａ／Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配Ａ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ、ｔ２５分１０％Ｂ、ｔ３０分１０％Ｂ）による精製後、（８Ｓ）−９−［２−（６−ジフルオロメトキシピリダ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン３８ｍｇが取得され、下記の特徴に対応するものであった：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ＥＳＩ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５０２  ｔｒ（分）＝０．６７
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、δ  ｐｐｍ単位、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５６〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．７８〜３．０９（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４７〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．４１〜４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．５３〜４．７１（ｍ、３Ｈ）、５．６６〜５．７８（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、１Ｈ）、９．０１（ｍ、１Ｈ）。
【０２８６】
この後の表は、本発明による化合物のいくつかの例の化学構造および物理的特性を例証するものである。この表において：
−  「塩」の欄において、「−」は遊離塩基形態の化合物を表し、一方、「ＨＣｌ」は塩酸塩形態の化合物を表す；
−  「データ」の欄は、連続的に、実験の項で使用し詳述したＬＣ／ＭＳ分析方法（Ａ、Ｂ、ＣまたはＦ）、分で表現される化合物の保持時間（ｔｒ）および質量分析によって同定されるピーク［Ｍ＋Ｈ］＋を示す。
【０２８７】
【表１】
0006339564.tif 000210
【０２８８】
【表２】
0006339564.tif 000211
【０２８９】
【表３】
0006339564.tif 000212
【０２９０】
【表４】
0006339564.tif 000213
【０２９１】
【表５】
0006339564.tif 000214
【０２９２】
【表６】
0006339564.tif 000215
【０２９３】
【表７】
0006339564.tif 000216
【０２９４】
【表８】
0006339564.tif 000217
【０２９５】
【表９】
0006339564.tif 000218
【０２９６】
【表１０】
0006339564.tif 000219
【０２９７】
【表１１】
0006339564.tif 000220
【０２９８】
【表１２】
0006339564.tif 000221
【０２９９】
【表１３】
0006339564.tif 000222
【０３００】
【表１４】
0006339564.tif 000223
【０３０１】
【表１５】
0006339564.tif 000224
【０３０２】
【表１６】
0006339564.tif 000225
【０３０３】
【表１７】
0006339564.tif 000226
【０３０４】
【表１８】
0006339564.tif 000227
【０３０５】
【表１９】
0006339564.tif 000228
【０３０６】
【表２０】
0006339564.tif 000229
【０３０７】
【表２１】
0006339564.tif 000230
【０３０８】
【表２２】
0006339564.tif 000231
【０３０９】
本発明による化合物は、熱帯熱マラリア原虫の成長に対するそれらの阻害効果を決定するための薬理学的試験を受けた。
【０３１０】
抗マラリア活性試験
本発明による化合物は、感染したヒト赤血球を使用するインビトロ試験において、熱帯熱マラリア原虫（クロロキンによる阻害に感受性である株ＮＦ５４）の成長に対するそれらの阻害効果を決定するための薬理学的試験を受けた。寄生虫の成長は、薬物の非存在下での組み入れと比較した、トリチウム化ヒポキサンチンの組み入れを介して測定した。試験は、ＨＥＰＥＳ（５．９４ｇ／ｌ）、ＮａＨＣＯ３（２．１ｇ／ｌ）、ネオマイシン（１００ｇ／ｍＬ）＋Ａｌｂｕｍａｘ（登録商標）ＩＩ（５ｇ／ｌ）に、最終ヘマトクリット１．２５％および最終寄生虫血症０．１５％を持つヒト赤血球を補充したものを加えたＲＰＭＩ１６４０溶液（１０．４４ｇ／ｌ）（ヒポキサンチンなし）中、９６ウェルマイクロプレート（Ｆａｌｃｏｎ（商標）９６ウェルマイクロタイタープレート、参照番号３５３０７２）内で実行した。
【０３１１】
化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯ中、１０ｍｇ／ｍＬで調製した。試験のために、所望の濃度の新しい溶液をＲＰＭＩ培地中で調製した。試験のために、化合物１００μｌを、感染した血液１００μｌと混合した。ＩＣ５０値の決定のために、化合物を２倍連続希釈で試験した。
【０３１２】
プレートを、９３％Ｎ２、４％ＣＯ２および３％Ｏ２を加えた湿った環境下、３７℃でインキュベートした。４８時間後、ＲＰＭＩ培地中の３Ｈ−ヒポキサンチン（＝０．５μＣｉ）５０μｌを各ウェルに添加し、インキュベーションをさらに２４時間続けた。次に、プレートを蒸留水で洗浄し、細胞溶解物（ｌｙｚａｔｅ）をガラス繊維フィルターに移した。フィルターを乾燥させ、放射能を液体シンチレーションによって決定した。ｃｐｍでの結果を阻害のパーセンテージに変換した。阻害活性は、化合物のない対照と比べて寄生虫の成長の５０％を阻害する濃度によって記載した。
【０３１３】
ＩＣ５０値は、３ｎＭから４０００ｎＭの間、特に３ｎＭから３８４ｎＭの間、一層詳細には２００ｎＭ以下である。
【０３１４】
抗マラリア活性試験について結果の表を以下に記載する：
【０３１５】
【表２３】
0006339564.tif 000232
【０３１６】
【表２４】
0006339564.tif 000233
【０３１７】
ヒトＰＩ３Ｋα活性試験
本発明による化合物は、ヒト脂質キナーゼ、とりわけヒトＰＩ３Ｋαに対する選択性を測定するための薬理学的試験を受けた。試験では、酵素反応中におけるＡＴＰの濃度およびその消費を測定するために、ルシフェリン／ルシフェラーゼ系を使用した。試験は、９６ウェルフォーマット（Ｃｏｒｎｉｎｇ／Ｃｏｓｔａｒ９６黒色平底ハーフウェルプレート、参照番号３６９４）、全体積３０μｌで実行した。
【０３１８】
１００％ＤＭＳＯ中の阻害剤１μｌに、（最終濃度）５０μＭの基質ＰＩＰ２（トリス／ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＥＧＴＡ  １ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、Ｃｈａｐｓ  ０．０３％、１ｍＭ  ＤＴＴの緩衝液中、（Ｌ−α−ホスファチジル−Ｄ−ミオイノシトール４，５−二リン酸、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ５２４６４４）、２μＭのＡＴＰおよび１．７μｇ／ｍＬのＰＩ３Ｋα（ｐ１１０α／ｐ８５α、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ４７８８）を添加した。９０分後、キナーゼＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｖ６７１３）２０μｌ／ウェルを添加することによって反応物をクエンチした。暗所で１０分後、発光は、ＰＨＥＲＡＳｔａｒマイクロプレートリーダー（０．８秒／ウェルで読み取る）を使用して読み取った。
【０３１９】
ＩＣ５０値は、少なくとも１００００超のスケールで、連続３倍希釈の製造によって決定した。ＩＣ５０値は、１９０ｎＭから１００００ｎＭ超の間、特に１０４０ｎＭから１００００ｎＭ超の間であり、一層詳細には２０００ｎＭより大きい。
【０３２０】
ヒトＰＩ３Ｋの他のアイソフォームの活性は同じ様式で測定することができる。
【０３２１】
ヒトＰＩ３Ｋαの活性試験について結果の表を以下に記載する：
【０３２２】
【表２５】
0006339564.tif 000234
【０３２３】
【表２６】
0006339564.tif 000235
【０３２４】
以下の表は、上記で言及した出願ＷＯ２０１１／００１１１２およびＷＯ２０１１／００１１１３に由来する公知の化合物について、ヒトＰＩ３Ｋα活性試験結果を示すものである。
【０３２５】
【表２７】
0006339564.tif 000236
【０３２６】
本発明の化合物は、ヒトＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋの阻害剤に由来するが、そのような化合物はこのクラスのヒトキナーゼをもはや阻害しない、またはわずかに阻害するのみであることが分かる。故に、該化合物は、特許出願ＷＯ２０１１／００１１１２およびＷＯ２０１１／００１１１３において記述されている、ヒトＰＩ３Ｋαの強力な阻害剤であり、マラリアだけでなく、中でもヒトにおける種々のがんの治療に使用され得る、既知のＣＦ３ピリミジノンとは明らかに区別される。
【０３２７】
同様のキノームは、Ｐ．ファルシパルム、Ｐ．ビバックス、Ｐ．マラリアエ、Ｐ．オバールおよびＰ．ノウレシのようなマラリア原虫属のすべての種において存在する。故に、本発明の化合物は、上記で言及したすべての寄生虫によって誘発されたマラリアの治療において有用となり得る。加えて、これらのキナーゼは、トリパノソーマ属（例えば、Ｔ．ブルセイ、Ｔ．クルゼイ）およびリーシュマニア属（例えば、Ｌ．メジャー、Ｌ．ドノヴァンニ）のような他の寄生虫において見られる。故に、本発明の化合物は、睡眠病、シャーガス病、種々の形態のリーシュマニア症および他の寄生虫感染症の治療において使用され得る。
【０３２８】
故に、本発明による化合物は、薬剤、特に、寄生虫成長を阻害するための薬剤の製造に使用され得る。
【０３２９】
故に、その態様の別のものによれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される酸もしくは塩基との付加塩を含む薬剤である。
【０３３０】
これらの薬剤は、治療法、とりわけ、Ｐ．ファルシパルム、Ｐ．ビバックス、Ｐ．マラリアエ、Ｐ．オバールおよびＰ．ノウレシのようなマラリア原虫属によって誘発されたものだけでなく、他の種の寄生虫、例えば、Ｔ．ブルセイ、Ｔ．クルゼイのようなトリパノソーマ属、およびリーシュマニア属、例えばＬ．メジャー、Ｌ．ドノヴァンニによって誘発されたマラリアの治療においても使用を見出している。
【０３３１】
これらの薬剤は、睡眠病、シャーガス病、種々の形態のリーシュマニア症、ならびに、他の寄生虫、それぞれ住血吸虫、トキソプラズマおよびアイメリア属によって引き起こされた、住血吸虫症（ビルハルツ住血吸虫症）、トキソプラズマ症およびコクシジウム症のような感染症の治療における治療法においても使用を見出している。
【０３３２】
その態様の別のものによれば、本発明は、活性原料として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効用量の少なくとも１つの本発明による化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩を、また少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤も含有する。
【０３３３】
前記添加剤は、医薬形態および所望の投与モードにより、当業者に公知である通常の添加剤から選択される。
【０３３４】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性原料またはその塩は、単位投与形態で、従来の医薬添加剤との混合物として、上記の障害または疾患の治療のために動物またはヒトに投与され得る。
【０３３５】
適切な単位投与形態は、錠剤、軟もしくは硬ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁剤のような経口ルート形態、舌下、口腔、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態ならびに移植片を包含する。局所適用のために、本発明による化合物は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤で使用され得る。
【０３３６】
例として、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、下記の成分を含み得る：
本発明による化合物                                  ５０．０ｍｇ
マンニトール                                        ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロース（Croscaramellose）ナトリウム     ６．０ｍｇ
コーンスターチ                                      １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ３．０ｍｇ
【０３３７】
より高いまたはより低い投薬量が適切な特定の事例があってよく；そのような投薬量は、本発明の文脈から逸脱しない。通常の実務によれば、各患者に適切な投薬量は、医師により、投与の方法ならびに患者の体重および応答に従って決定される。
【０３３８】
その態様の別のものによれば、本発明は、患者への、有効用量の本発明による化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与を含む、上記に示した病的状態を治療するための方法にも関する。