(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)薬学的に許容されるランタン化合物、並びに(ii)平均分子量が１１０万以下のアルギン酸のアルカリ金属塩を含有することを特徴とする、経口リン吸着剤。
【請求項２】
前記アルギン酸のアルカリ金属塩の平均分子量が５５万以下である、請求項１に記載の経口リン吸着剤。
【請求項３】
ランタン化合物のランタン原子重量換算の総量１００重量部に対して、アルギン酸のアルカリ金属塩を総量で２００重量部以下の比率で含有する、請求項１又は２に記載の経口リン吸着剤。
【請求項４】
アルギン酸のアルカリ金属塩のマンヌロン酸／グルロン酸のモル比が０．１以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
【請求項５】
アルギン酸のアルカリ金属塩が、全グリコシド結合に対するマンヌロン酸−グルロン酸の結合の比率が５０％以下である、請求項１〜４のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
【請求項６】
ランタン化合物が、炭酸ランタン、水酸化炭酸ランタン、塩化ランタン、及び水酸化ランタンよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１〜５のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
【請求項７】
錠剤、顆粒剤、散剤、又はカプセル剤である、請求項１〜６のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
【請求項８】
(i)薬学的に許容されるランタン化合物、及び(ii)平均分子量が１１０万以下のアルギン酸のアルカリ金属塩を含有する組成物からなる１剤タイプの製剤である、請求項１〜７のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
【請求項９】
(i)薬学的に許容されるランタン化合物を含む第１剤と、(ii)平均分子量が１１０万以下のアルギン酸のアルカリ金属塩を含む第２剤を含む、２剤タイプの組み合わせ製剤である、請求項１〜７のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
【請求項１０】
平均分子量が１１０万以下のアルギン酸のアルカリ金属塩を含有することを特徴とする、薬学的に許容されるランタン化合物を含む経口リン吸着剤によるランタン吸収を抑制するためのアルギン酸製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ランタン低吸収型の経口リン吸着剤に関する。より具体的には、本発明は、ランタン化合物によって体内でリンを吸着でき、しかもランタン化合物に由来するランタンの生体内への吸収を効果的に抑制できる経口リン吸着剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性腎臓病はリン排泄が不十分であることから、体内にリンが蓄積し、しばしば高リン血症に陥る。高リン血症は、二次性副甲状腺機能亢進症及びそれに伴う腎性骨異栄養症の発症原因となり、患者の生命予後やＱＯＬ（クオリティオブライフ）に著しい影響を及ぼす。
【０００３】
従来、高リン血症等の治療には、国内外問わず経口リン吸着剤が一般的に使用されている。経口リン吸着剤には、カルシウム塩、ランタン化合物等の金属塩を有効成分とする無機製剤や、塩酸セベラマー等の有機化合物を有効成分とするポリマー樹脂製剤がある。
【０００４】
従来の経口リン吸着剤の有効成分の内、炭酸ランタン等のランタン化合物は、胆汁排泄型であることから、腎機能低下患者であっても臓器蓄積性は低く、その副作用の少なさから、需要が高まっている。また、ランタン化合物の体内動態については、経口投与されたランタン化合物が、胃液（ｐＨ１．２程度）との接触によってランタンイオンを解離し、消化管内でリンを吸着して難溶性の物質となることにより、糞便中へのリン排出を促して体内へのリン吸収阻害作用を発揮することが分かっている。
【０００５】
しかしながら、ランタン化合物は、胆汁排泄型であるとはいえ、消化管内に存在する余剰のランタンイオンが十二指腸（ｐＨ５．０程度）をはじめとする小腸において吸収され、前述する生体内に蓄積することが知られている。実際、ランタン化合物を投与している腎機能低下患者において、ランタンの体内蓄積があることが報告されており、長期服用時における消化管、肝臓並びに骨組織などへの蓄積による影響が懸念されている（非特許文献１）。
【０００６】
そこで、ランタン化合物を経口リン吸着剤として投与する際の安全性を高めるために、生体内でランタンの吸収を効果的に抑制できる経口リン吸着剤の開発が望まれている。
【０００７】
一方、アルギン酸は、渇藻類に含まれる多糖類で、食物繊維の一種である。アルギン酸塩は、Ｄ−マンヌロン酸とＬ−グルロン酸からなり、Ｄ−マンヌロン酸だけのブロック（ＭＭブロック）、Ｌ−グルロン酸だけのブロック（ＧＧブロック）、さらにＤ−マンヌロン酸とＬ−グルロン酸がランダムにつながったブロック（ＭＧブロック）が任意に結合したブロック共重合体の塩である。ＧＧブロックのＬ−グルロン酸は、２価の金属イオンが配位結合しやすく、Ｅｇｇ Ｂｏｘ Ｊｕｎｃｔｉｏｎと呼ばれる架橋領域を形成し、分子としての運動が抑制される。このため、ＧＧブロックの割合が多いほど、より硬いゲルを形成するという性質がある。
【０００８】
アルギン酸塩は、水に容易に溶けて増粘作用を示すことや、カルシウムイオンとの共存により容易にゲル化することから、増粘剤やゲル化剤、安定剤などとして、食品分野で古くから利用されており、食品添加物としても指定されている。上記の性質から、アルギン酸塩は、カルシウム吸収への阻害作用が懸念されたが、ヒト及びラットによる投与試験において、生体内でアルギン酸塩はカルシウムの吸収を阻害しないことが報告されている（非特許文献２及び３参照）。
【０００９】
これら先行文献では、アルギン酸塩とランタン化合物を投与した際の相互作用、並びに、アルギン酸塩がランタンの吸収を抑制することについては報告されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃａｌｃｉｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ. ２００６；７８（４）：２４１−２４７．
【非特許文献２】Ｊ  Ｍｉｌｌｉｓ，Ｆａｙ  Ｂ  Ｒｅｅｄ    Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９４７；４１（２）：２７３−２７５
【非特許文献３】Ｙ  Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｙ  Ｔｏｎｏｇａｉ  ｅｔ  ａｌ．    Ｊ．Ｆｏｏｄ  Ｈｙｇ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．４  ２４０−２４８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
そこで、本発明は、ランタン化合物によって体内でリンを吸着でき、しかもランタン化合物に由来するランタンの吸収を効果的に抑制できる経口リン吸着剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、経口リン吸着剤としてランタン化合物を投与する際に、平均分子量が１１０万以下のアルギン酸のアルカリ金属塩を併用することによって、ランタン化合物のリン吸着能力を有効に発揮させつつ、生体へのランタン吸収を効果的に抑制できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
【００１３】
即ち、本発明は、以下に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  (i)薬学的に許容されるランタン化合物、並びに(ii)平均分子量が１１０万以下のアルギン酸のアルカリ金属塩を含有することを特徴とする、経口リン吸着剤。
項２．  前記アルギン酸のアルカリ金属塩の平均分子量が５５万以下である、項１に記載の経口リン吸着剤。
項３．  ランタン化合物のランタン原子重量換算の総量１００重量部に対して、アルギン酸のアルカリ金属塩を総量で２００重量部以下の比率で含有する、項１又は２に記載の経口リン吸着剤。
項４．  アルギン酸のアルカリ金属塩のマンヌロン酸／グルロン酸のモル比が０．１以上である、項１〜３のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項５．  アルギン酸のアルカリ金属塩が、全グリコシド結合に対するマンヌロン酸−グルロン酸の結合の比率が５０％以下である、項１〜４のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項６．  ランタン化合物が、炭酸ランタン、水酸化炭酸ランタン、塩化ランタン、及び水酸化ランタンよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１〜５のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項７．  錠剤、顆粒剤、散剤、又はカプセル剤である、項１〜６のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項８．  (i)薬学的に許容されるランタン化合物、及び(ii)平均分子量が１１０万以下のアルギン酸のアルカリ金属塩を含有する組成物からなる１剤タイプの製剤である、項１〜７のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項９．  (i)薬学的に許容されるランタン化合物を含む第１剤と、(ii)平均分子量が１１０万以下のアルギン酸のアルカリ金属塩を含む第２剤を含む、２剤タイプの組み合わせ製剤である、項１〜７のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項１０．  平均分子量が１１０万以下のアルギン酸のアルカリ金属塩を含有することを特徴とする、薬学的に許容されるランタン化合物を含む経口リン吸着剤によるランタン吸収を抑制するためのアルギン酸製剤。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、ランタン化合物のリン吸着能力を有効に発揮させつつ、生体へのランタン吸収を効果的に抑制できるので、ランタン低吸収型の経口リン吸着剤を提供することができる。従って、本発明によれば、ランタン化合物の長期服用、過剰服用等によるランタンの蓄積を抑制しつつ、高リン血症等を効果的に予防又は治療することが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】試験例１において、ランタン（Ｌａ）とリン（Ｐ）の残存量を測定した結果を示す図である。
【図２】試験例２において、ランタン（Ｌａ）とリン（Ｐ）の残存量を測定した結果を示す図である。
【図３】試験例３において、ランタン（Ｌａ）とリン（Ｐ）の残存量を測定した結果を示す図である。
【図４】試験例４において、ランタン（Ｌａ）とリン（Ｐ）の残存量を測定した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
１．経口リン吸着剤
本発明の経口リン吸着剤は、薬学的に許容されるランタン化合物、及び平均分子量が１１０万以下のアルギン酸のアルカリ金属塩を含有することを特徴とする。以下、本発明の経口リン吸着剤について詳述する。
【００１７】
含有成分
本発明の経口リン吸着剤は、生体内でリンを吸着する成分として、ランタン化合物を使用する。
【００１８】
本発明で使用されるランタン化合物の種類については、薬学的に許容され、且つ消化管内でランタンイオンを遊離でき、且つ薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、炭酸ランタン、水酸化炭酸ランタン、塩化ランタン、水酸化ランタン、クエン酸ランタン、硫酸ランタン、硝酸ランタン、酢酸ランタン、酸化ランタン、アセチル酢酸ランタン、オクタン酸ランタン、グリコール酸ランタン、酒石酸ランタン等のランタン化合物が挙げられる。また、これらのランタン化合物は、無水物であってもよく、また水和物であってもよい。これらのランタン化合物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１９】
これらのランタン化合物の中でも、好ましくは、炭酸ランタン、水酸化炭酸ランタン、塩化ランタン、及び水酸化ランタンが挙げられる。とりわけ、リン吸着能が高く、且つランタンイオンの溶出が少ないという観点から、好ましくは炭酸ランタン、及び塩化ランタン、更に好ましくは炭酸ランタンが挙げられる。
【００２０】
また、本発明の経口リン吸着剤は、平均分子量が１１０万以下のアルギン酸のアルカリ金属塩を含有する。このように、特定の平均分子量のアルギン酸のアルカリ金属塩を使用することによって、炭酸ランタンによるリン吸着作用を有効に発揮させつつ、生体内で炭酸ランタン由来のランタン吸収を効果的に抑制することが可能になる。
【００２１】
本発明において、アルギン酸のアルカリ金属塩の平均分子量については、１１０万以下であることを限度として特に制限されないが、ランタン吸収抑制作用をより一層効果的に向上させるという観点から、好ましくは５５万以下、更に好ましくは１０万以下が挙げられる。また、アルギン酸のアルカリ金属塩の平均分子量の下限値については、特に制限されないが、通常１千以上、好ましくは１万以上が挙げられる。なお、本発明において、前記平均分子量は、ＧＰＣ法によって求められるプルラン換算の重量平均分子量である。
【００２２】
また、本発明で使用されるアルギン酸のアルカリ金属塩において、マンヌロン酸とグルロン酸の比率（モル比）については、特に制限されないが、例えば、グルロン酸に対するマンヌロン酸の比率（Ｍ／Ｇ比）として、０．１以上が挙げられる。アルギン酸のアルカリ金属塩のＭ／Ｇ比の上限値については、特に制限されないが、例えば１１以下が挙げられる。特に、ランタンの吸収をより一層効果的に抑制させるという観点から、アルギン酸のアルカリ金属塩のＭ／Ｇ比は、好ましくは０．１５〜２、更に好ましくは０．２５〜２が挙げられる。
【００２３】
本発明で使用されるアルギン酸のアルカリ金属塩において、全グリコシド結合に対するマンヌロン酸−グルロン酸の結合の比率（以下、「Ｍ-Ｇ結合率」と表記することもある）については、特に制限されないが、好ましくは５０％以下が挙げられる。また、アルギン酸のアルカリ金属塩のＭ-Ｇ結合率の下限値については、特に制限されないが、通常１０％以上が挙げられる。
【００２４】
なお、本発明において、前記Ｍ-Ｇ結合率は、ＮＭＲ分析によって求められる値であり、その具体的測定方法は以下の通りである。先ず、アルギン酸のアルカリ金属塩の1Ｈ−ＮＭＲのスペクトルを取得し、マンヌロン酸−マンヌロン酸の結合（Ｍ-Ｍ結合）由来のピーク（1,4-グリコシド結合の１位の側に位置するマンヌロン酸の１位のプロトンのピーク）の積分値、マンヌロン酸−グルロン酸の結合（Ｍ-Ｇ結合）由来のピーク（マンヌロン酸の１位のプロトンのピーク）の積分値、マンヌロン酸−グルロン酸−マンヌロン酸の結合（Ｍ-Ｇ-Ｍ結合）由来のピーク（グルロン酸の５位のプロトンのピーク）の積分値、グルロン酸−グルロン酸−グルロン酸の結合（Ｇ-Ｇ-Ｇ結合）由来のピーク（中央に位置するグルロン酸の５位のプロトンのピーク）の積分値、マンヌロン酸−グルロン酸−グルロン酸の結合（Ｍ-Ｇ-Ｇ結合）由来のピーク（中央に位置するグルロン酸の５位のプロトンのピーク）の積分値、及びグルロン酸−グルロン酸−マンヌロン酸の結合（Ｇ-Ｇ-Ｍ結合）由来のピーク（中央に位置するグルロン酸の５位のプロトンのピーク）の積分値を求める。次いで、下記式に従ってＭ-Ｇ結合率を算出する。
【００２５】
【数１】
0006360415.tif 000002
【００２６】
前記Ｍ-Ｇ結合率を有するアルギン酸のアルカリ金属塩は、公知の製造方法で得ることができる。例えば、アルギン酸のアルカリ金属塩において、Ｍ-Ｇ結合は、Ｍ-Ｍ結合及びＧ-Ｇ結合に比べて、高温条件下で加水分解され易いことが知られているので、Ｍ-Ｇ結合率が５０％超のアルギン酸のアルカリ金属塩を高温条件下で加水分解することにより、Ｍ-Ｇ結合率が前記範囲を満たすアルギン酸のアルカリ金属塩を得ることができる。
【００２７】
本発明で使用されるアルギン酸のアルカリ金属塩の種類については、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。これらのアルギン酸のアルカリ金属塩の中でも、好ましくはナトリウム塩が挙げられる。これらのアルギン酸のアルカリ金属塩は１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２８】
本発明の経口リン吸着剤において、前記ランタン化合物とアルギン酸のアルカリ金属塩の比率については、使用するランタン化合物の種類とアルギン酸のアルカリ金属塩の種類等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、ランタン化合物のランタン原子重量換算の総量１００重量部当たり、前記アルギン酸のアルカリ金属塩が２００重量部以下、好ましくは１００重量部以下となる範囲が挙げられる。また、ランタン化合物のランタン原子重量換算の総量１００重量部当たりの前記アルギン酸のアルカリ金属塩の比率の下限値は特に制限されないが、例えば１重量部以上、好ましくは５重量部以上が挙げられる。
【００２９】
また、本発明の経口リン吸着剤には、前記ランタン化合物とアルギン酸のアルカリ金属塩以外に、必要に応じてアルギン酸の誘導体を含んでいてもよい。アルギン酸の誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、プロピレングリコールエステル等のエステル誘導体が挙げられる。
【００３０】
本発明の経口リン吸着剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、ランタン化合物以外に、必要に応じてリン吸着作用を示す他の成分を含んでいてもよい。このようなリン吸着作用を示す成分（ランタン化合物以外）としては、例えば、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩酸セベラマー、ポリリジン、アルミゲル等が挙げられる。
【００３１】
また、本発明の経口リン吸着剤は、所望の剤型に調製するために、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の添加剤が含まれていてもよい。賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ショ糖、果糖、フルクトオリゴ糖、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、還元乳糖等の糖類；Ｄ−マンニトール、エリスリトール、Ｄ−ソルビトール、マルチトール、キシリトール等の糖アルコール類；コーンスターチ、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプン等のデンプン類等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、プルラン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３２】
更に、本発明の経口リン吸着剤は、服用感を向上させるために、必要に応じて、甘味剤、矯味剤、着色剤、安定化剤等の添加剤が含まれていてもよい。
【００３３】
製剤形態
本発明の経口リン吸着剤は、前記ランタン化合物及び前記アルギン酸のアルカリ金属塩を含む組成物からなる１剤タイプの製剤であってもよく、前記ランタン化合物を含む第１剤と前記アルギン酸のアルカリ金属塩を含む第２剤とが別々に製剤化されている２剤タイプの製剤であってもよい。服用簡易性の観点からは、好ましくは１剤タイプの製剤が挙げ
られる。
【００３４】
本発明の経口リン吸着剤を１剤タイプの製剤として提供する場合、前記ランタン化合物及び前記アルギン酸のアルカリ金属塩の含有量については、剤型、用途等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、ランタン化合物の含有量として１０〜９９重量％、好ましくは２０〜９０重量％が挙げられ、アルギン酸のアルカリ金属塩の含有量として１〜９０重量％、好ましくは１〜８０重量％が挙げられる。
【００３５】
また、本発明の経口リン吸着剤を２剤タイプの製剤として提供する場合、前記第１製剤中のランタン化合物の含有量、及び前記第２製剤中のアルギン酸のアルカリ金属塩の含有量については、剤型、用途等に応じて適宜設定すればよい。例えば、前記第１製剤中のランタン化合物の含有量としては、１０〜１００重量％、好ましくは２０〜９０重量％が挙げられる。また、前記第２製剤中のアルギン酸のアルカリ金属塩の含有量としては、１０〜１００重量％が挙げられる。
【００３６】
また、本発明の経口リン吸着剤を２剤タイプの製剤として提供する際に、前述するアルギン酸の誘導体、リン吸着作用を示す成分（ランタン化合物以外）、添加剤等を配合する場合、これらは、前記第１剤又は第２剤のいずれか一方に含まれていてもよく、またこれらの双方に含まれていてもよい。
【００３７】
剤型
本発明の経口リン吸着剤の剤型については、経口投与が可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形状；シロップ等の液体状が挙げられる。これらの中でも、好ましくは錠剤、顆粒剤、カプセル剤が挙げられる。また、本発明の経口リン吸着剤を錠剤、丸剤、又は顆粒剤の剤型にする場合には、必要に応じて、糖衣コーティング、腸溶性コーティング等のコーティングを施しておいてもよい。
【００３８】
また、本発明の経口リン吸着剤を２剤タイプの製剤として提供する場合、前記第１剤と前記第２剤は、相互に同じ剤型であってもよく、また相互に異なる剤型であってもよい。
【００３９】
このような剤型に製剤化する方法は公知であり、例えば、日本薬局方の製剤総則に記載の方法によって行うことができる。
【００４０】
適用対象・投与方法
本発明の経口リン吸着剤は、ランタン化合物によって食物由来のリンを吸着し、リン吸収を抑制することができるので、リンの過剰摂取等に起因する種々の疾患、例えば、高リン血症、腎不全、骨粗鬆症等の症状の予防又は治療用の医薬として好適に使用される。また、本発明の経口リン吸着剤は、ランタン化合物に由来するランタンの吸収を抑制できるので、長期間継続的にランタン化合物を含むリン吸着剤の服用が必要とされる透析患者並びに保存期腎不全患者等の慢性腎臓病患者においても、ランタン蓄積が少ない長期使用に適した医薬として好適に使用される。
【００４１】
本発明の経口リン吸着剤の投与量及び投与回数については、投与対象者の年齢や症状の程度等に応じて適宜設定されるが、例えば、ランタン化合物のランタン原子重量換算の投与量で１日当たり約０．２５〜３．００ｇ、好ましくは０．７５〜２．２５ｇになるように設定し、投与回数は、通常、１日３回毎食時に設定すればよい。また、本発明の経口リン吸着剤として２剤タイプの製剤を使用する場合であれば、前記第１剤と第２剤を、同時に又は任意の順で投与すればよい。
【００４２】
２．アルギン酸製剤
前述するように、平均分子量が１１０万以下のアルギン酸のアルカリ金属塩は、生体内でランタン化合物由来のランタン吸収を抑制する作用を示す。従って、本発明は、更に、平均分子量が１１０万以下のアルギン酸のアルカリ金属塩を含有することを特徴とする、薬学的に許容されるランタン化合物を含む経口リン吸着剤によるランタン吸収を抑制するためのアルギン酸製剤を提供する。
【００４３】
本発明のアルギン酸製剤は、ランタン化合物を含む経口リン吸着剤を投与する際に、当該ランタン化合物由来のランタン吸収を抑制するために使用される。即ち、本発明のアルギン酸製剤は、ランタン化合物を含み、且つ平均分子量が１１０万以下のアルギン酸のアルカリ金属塩を含まない経口リン吸着剤が処方される患者に対して投与される製剤である。
【００４４】
本発明のアルギン酸製剤において使用される平均分子量が１１０万以下のアルギン酸のアルカリ金属塩の組成や種類等については、前記「１.経口リン吸着剤」に記載する通りである。また、本発明のアルギン酸製剤における平均分子量が１１０万以下のアルギン酸のアルカリ金属塩の含有量、他の添加可能な成分、剤型、適用対象、投与方法等については、前記「１.経口リン吸着剤」の欄に示す第２剤の場合と同様である。
【実施例】
【００４５】
以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００４６】
製造例
以下に示す方法で、ランタン化合物、及び各種アルギン酸ナトリウムを製造又は準備した。
【００４７】
[炭酸ランタン]
３Ｌのビーカーに塩化ランタン７水和物１７０．８ｇ（０．４６ｍｏｌ、和光純薬工業株式会社）と精製水を添加し、全量を９９２．６ｇにした後、３０℃に維持しながら撹拌溶解し、塩化ランタン水溶液を得た。炭酸ナトリウム１１５ｇに精製水を添加し、全量を５４０ｍＬとした炭酸ナトリウム水溶液を上記の撹拌した塩化ランタン水溶液に滴下しｐＨが９．７となるところで、滴下を停止した。この反応生成物をろ過・水洗して、得られた水洗後反応生成物を乾燥機に入れ、８０℃にて１２時間乾燥し、炭酸ランタン４水和物を得た。
【００４８】
[塩化ランタン]
塩化ランタンとして、塩化ランタン７水和物（和光純薬工業株式会社）を使用した。
【００４９】
[アルギン酸ナトリウム１]
アルギン酸ナトリウム１として、アルギン酸ナトリウム（「キミカアルギンＩＬ−６」、株式会社キミカ）を使用した。当該アルギン酸ナトリウム１は、Ｍ-Ｇ結合率４３％、Ｇ-Ｇ結合率２１％、Ｍ-Ｍ結合率３６％、Ｍ／Ｇ比０．８、平均分子量１０５万であった。
【００５０】
[アルギン酸ナトリウム２]
アルギン酸ナトリウム２として、アルギン酸ナトリウム（「キミカアルギンＵＬＶ−５」、株式会社キミカ）を使用した。当該アルギン酸ナトリウム２は、Ｍ-Ｇ結合率４０％、Ｇ-Ｇ結合率２０％、Ｍ-Ｍ結合率４０％、Ｍ／Ｇ比１．１５、平均分子量１５万であった。
【００５１】
[アルギン酸ナトリウム３]
アルギン酸ナトリウム３として、アルギン酸ナトリウム（「キミカアルギンＵＬＶ−３」、株式会社キミカ）を使用した。当該アルギン酸ナトリウム３は、Ｍ-Ｇ結合率４０％、Ｇ-Ｇ結合率２５％、Ｍ-Ｍ結合率３５％、Ｍ／Ｇ比１．２１、平均分子量１３万であった。
【００５２】
[アルギン酸ナトリウム４]
アルギン酸ナトリウム４として、アルギン酸ナトリウム（「キミカアルギンＵＬＶ−１」、株式会社キミカ）を使用した。当該アルギン酸ナトリウム４は、Ｍ-Ｇ結合率３９％、Ｇ-Ｇ結合率２５％、Ｍ-Ｍ結合率３６％、Ｍ／Ｇ比１．１９、平均分子量１１万であった。
【００５３】
[アルギン酸ナトリウム５]
アルギン酸ナトリウム５として、アルギン酸ナトリウム（「キミカアルギンＵＬＶ−Ｌ３」、株式会社キミカ）を使用した。当該アルギン酸ナトリウム５は、Ｍ-Ｇ結合率３３％、Ｇ-Ｇ結合率３５％、Ｍ-Ｍ結合率３２％、Ｍ／Ｇ比１．１５、平均分子量６万であった。
【００５４】
[アルギン酸ナトリウム６]
アルギン酸ナトリウム６として、アルギン酸ナトリウム（「アルギン酸ナトリウム 80〜120」、和光純薬工業株式会社）を使用した。当該アルギン酸ナトリウム６は、Ｍ-Ｇ結合率４９％、Ｇ-Ｇ結合率１５％、Ｍ-Ｍ結合率３６％、Ｍ／Ｇ比１.２５、平均分子量２０５万であった。
【００５５】
[アルギン酸ナトリウム７]
アルギン酸ナトリウム（「キミカアルギンＩＬ−６Ｍ」、株式会社キミカ）を１重量％となるように精製水に溶解し、塩酸水溶液を添加して、アルギン酸ゲルに変換した。得られたアルギン酸ゲル溶液を９５℃で約１２０分間、加熱処理した。加熱処理終了後、常温まで冷却して、アルギン酸を水洗した後に、脱水、乾燥及び粉砕を行い、アルギン酸を得た。得られたアルギン酸は、Ｍ-Ｇ結合率２０％、Ｇ-Ｇ結合率２７％、Ｍ-Ｍ結合率５３％、Ｍ／Ｇ比１．７、平均分子量４万であった。このアルギン酸を１．２５重量％となるように精製水に懸濁し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７としアルギン酸ナトリウム７を得た。
【００５６】
[アルギン酸ナトリウム８]
非膨潤性のアルギン酸（「和光一級アルギン酸」、和光純薬工業株式会社）を８０℃で１３日間加温処理し、アルギン酸を得た。得られたアルギン酸は、Ｍ-Ｇ結合率４３％、Ｇ-Ｇ結合率１４％、Ｍ-Ｍ結合率４３％、Ｍ／Ｇ比１．４、平均分子量５万であった。このアルギン酸を１．２５重量％となるように精製水に懸濁し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７としアルギン酸ナトリウム８を得た。
【００５７】
[アルギン酸ナトリウム９]
アルギン酸ナトリウム（「キミカアルギンＩ−３」、株式会社キミカ）を１重量％となるように精製水に溶解し、塩酸水溶液を添加して、アルギン酸ゲルに変換させた。次いで、アルギン酸を回収して水洗した後に、脱水、乾燥及び粉砕を行い、アルギン酸を得た。得られたアルギン酸は、Ｍ-Ｇ結合率４９％、Ｇ-Ｇ結合率１８％、Ｍ-Ｍ結合率３３％、Ｍ／Ｇ比０．８、平均分子量４１万であった。このアルギン酸を１．２５重量％となるように精製水に懸濁し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７としアルギン酸ナトリウム９を得た。
【００５８】
[アルギン酸ナトリウム１０]
アルギン酸ナトリウムとして、「キミカアルギンＩＬ−６Ｇ」（株式会社キミカ）を使用したこと以外は前記アルギン酸ナトリウム９の場合と同条件で操作し、アルギン酸を得た。得られたアルギン酸は、Ｍ-Ｇ結合率３２％、Ｇ-Ｇ結合率４９％、Ｍ-Ｍ結合率１９％、Ｍ／Ｇ比０．１５、平均分子量５１万であった。このアルギン酸を１．２５重量％となるように精製水に懸濁し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７としアルギン酸ナトリウム１０を得た。
【００５９】
[アルギン酸ナトリウム１１]
アルギン酸ナトリウムとして、「キミカアルギンＩＬ−６Ｍ」（株式会社キミカ）を使用したこと以外は前記アルギン酸ナトリウム９の場合と同条件で操作し、アルギン酸を得た。得られたアルギン酸は、Ｍ-Ｇ結合率４５％、Ｇ-Ｇ結合率１０％、Ｍ-Ｍ結合率４５％、Ｍ／Ｇ比１．６、平均分子量５３万であった。このアルギン酸を１．２５重量％となるように精製水に懸濁し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７としアルギン酸ナトリウム１１を得た。
【００６０】
前記Ｍ-Ｇ結合率、Ｇ-Ｇ結合率、Ｍ-Ｍ結合率、Ｍ／Ｇ比、及び平均分子量については、以下に記載の方法で測定した。
【００６１】
＜Ｍ-Ｇ結合率、Ｇ-Ｇ結合率、Ｍ-Ｍ結合率、及びＭ／Ｇ比の測定方法＞
アルギン酸ナトリウム、又はアルギン酸ナトリウムを構成するアルギン酸について1Ｈ−ＮＭＲのスペクトルを求めた。Ｍ-Ｇ結合率は、1Ｈ−ＮＭＲのスペクトルに基づいて、前述する方法に従って求めた。また、Ｇ-Ｇ結合率及びＭ-Ｍ結合率は、1Ｈ−ＮＭＲのスペクトルに基づいて、下記式に従って算出した値である。
【００６２】
【数２】
0006360415.tif 000003
【００６３】
また、Ｍ／Ｇ比については、「松嶋景一郎ら、超臨界・亜臨界水マイクロリアクションによるアルギン酸の選択的分解反応、北海道立工業試験場報告 Ｎｏ．３０５、２００６年、３９〜４４頁」に記載の方法に従って、1Ｈ−ＮＭＲによって測定した。
【００６４】
＜平均分子量の測定方法＞
アルギン酸ナトリウム、又はアルギン酸ナトリウムを構成するアルギン酸の平均分子量については、島津製作所社製ＧＰＣシステムを用いてプルラン換算の重量平均分子量を算出した。具体的な測定条件は以下の通りである。
測定溶液の調製：０．１Ｍの硝酸ナトリウム水溶液を用いて、０．１重量％のアルギン酸ナトリウム溶液を調製した。
使用カラム：Shodex社製  SB-806M HQ
標準物質：プルラン（Shodex社製  STANDARD P-82）
移動相：０．１Ｍ硝酸ナトリウム水溶液
検出器：示差屈折計
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
【００６５】
試験例１
前記アルギン酸ナトリウム１〜６を用いて、炭酸ランタンによるリン吸着能、及びアルギン酸ナトリウムによるランタン吸収抑制効果を評価した。具体的な試験方法は以下の通りである。
【００６６】
先ず、塩酸にてｐＨ１．２に調整した１０ｍＭリン酸水溶液５０ｍＬを１００ｍＬのビーカーに入れ、スターラー（ＲＣＮ−７、東京理化器械株式会社製）を用い、表１に示す経口リン吸着剤を添加して１０分間撹拌した。その後、０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を定量ポンプ（ＭＰ−２０００、東京理化器械株式会社）にて１ｇ／ｍｉｎの速度で滴下し、ビーカー内のｐＨを経時的に変化させて、ｐＨ５．０になった時点で２ｍＬサンプリングを行った。サンプリングした溶液は、０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過した後、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）発光分光分析装置にてランタン及びリン濃度の測定を行った。
【００６７】
【表１】
0006360415.tif 000004
【００６８】
ランタン及びリン濃度の測定の具体的な測定条件は、以下の通りである。
サンプリングした溶液１ｍＬ、希硝酸１ｍＬ及びイットリウム標準液（１００ｐｐｍ）１ｍＬを加え、超純水で正確に２０ｍＬとしたものを、試料溶液とし、誘導結合プラズマ発光分光分析法によって、試料溶液中のランタン、及びリン残存量を算出した。使用した装置、条件等は以下の通りである。
ＩＣＰ発光分光分析装置：ＳＰＥＣＴＲＯ  ＡＲＣＯＳ（エスアイアイ・ナノテクノロジー株式会社）
検出波長：リン  １７７．４９５ ｎｍ、ランタン  ４０８．６７２ｎｍ、イットリウム  ３７７．４３３ｎｍ
原子吸光分析用標準液：和光純薬工業株式会社製
【００６９】
得られた結果を図１に示す。炭酸ランタンと平均分子量１１０万以下のアルギン酸ナトリウムを組み合わせた場合（実施例１〜５）では、炭酸ランタン単独の場合（比較例１）と同様にリン濃度が１ｐｐｍ以下に低減されており、平均分子量１１０万以下のアルギン酸ナトリウムは炭酸ランタンのリン吸着能を低下させないことが確認された。また、炭酸ランタンと平均分子量１１０万以下のアルギン酸ナトリウムを組み合わせた場合（実施例１〜５）では、炭酸ランタン単独の場合（比較例１）に比べて、ランタン濃度を低減できており、平均分子量１１０万以下のアルギン酸ナトリウムには、ランタン吸着能があることが確認された。特に、アルギン酸ナトリウムのランタン吸着能は、平均分子量１１０万以下の範囲内でも、平均分子量が小さくなる程、向上することも明らかとなった。一方、一般的なアルギン酸ナトリウムである分子量２０５万（比較例２）ではリン酸濃度は１ｐｐｍ以下であったが、ランタン吸着能は炭酸ランタン単独の場合（比較例１）とほとんど変わらなかった。
【００７０】
試験例２
表２に示す経口リン吸着剤を使用したこと以外は、前記試験例１と同条件で、炭酸ランタンによるリン吸着能、及びアルギン酸ナトリウムによるランタン吸収抑制効果を評価した。
【００７１】
【表２】
0006360415.tif 000005
【００７２】
得られた結果を図２に示す。炭酸ランタンと平均分子量１１０万以下のアルギン酸ナトリウムを組み合わせた場合（実施例６〜１０）では、炭酸ランタン単独の場合（比較例３）に比べて、ランタン濃度を低減できており、試験例１同様に平均分子量が低い程、アルギン酸ナトリウムのランタン吸着能が高くなる傾向が認められた。また、平均分子量１１０万以下のアルギン酸ナトリウムにおいて、Ｍ／Ｇ比が０．１５〜１．７の範囲、特にＭ／Ｇ比が１前後の場合に、格段に優れたランタン吸着能を示すことも確認された。
【００７３】
試験例３
表３に示す経口リン吸着剤を使用したこと以外は、前記試験例１と同条件で、炭酸ランタンによるリン吸着能、及びアルギン酸ナトリウムによるランタン吸収抑制効果を評価した。
【００７４】
【表３】
0006360415.tif 000006
【００７５】
得られた結果を図３に示す。炭酸ランタンと平均分子量１１０万以下のアルギン酸ナトリウムを組み合わせた場合（実施例１１〜１５）では、炭酸ランタン単独の場合（比較例４）に比べて、ランタン濃度を低減できていた。また、この結果から、ランタン原子重量換算１００重量部に対してアルギン酸ナトリウムを５〜２００重量部含有させることによりランタンを効果的に吸着できることが確認された。
【００７６】
試験例４
前記アルギン酸ナトリウム５を用いて、塩化ランタンによるリン吸着能、及びアルギン酸ナトリウムによるランタン吸収抑制効果を評価した。具体的には、表４に示す経口リン吸着剤を使用したこと以外は、前記試験例１と同条件で、塩化ランタンによるリン吸着能、及びアルギン酸ナトリウムによるランタン吸収抑制効果を評価した。
【００７７】
【表４】
0006360415.tif 000007
【００７８】
得られた結果を図４に示す。この結果から、リン吸着剤として塩化ランタンを用いた場合でも炭酸ランタンを用いた場合と同様にアルギン酸ナトリウムがランタンのリン吸着を阻害することなくランタンを吸着することが明らかとなった。
【００７９】
以上の結果から、平均分子量１１０万以下のアルギン酸ナトリウムを使用することにより、ランタン化合物のリン吸着能に影響を与えることなく、ランタンの生体吸収性を効果的に抑制する経口リン吸着剤の提供が可能となることが明らかとなった。
【図１】
0006360415.tif 000008
【図２】
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【図３】
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【図４】
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