(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
0006320570.tif 000071
の化合物、又はその薬学上許容される塩若しくは溶媒和物 (式中、
R1は、ヘテロシクリル又はオキソにより置換されているヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は1つ若しくは複数のC1〜C6アルキルにより置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ又はベンジルオキシカルボニルアミノであり、
但し、R1がピペリジン-1-イル又は2-オキソピペリジン-1-イルであり且つR2が水素である場合を除く)。
【請求項２】
R1がヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、アゼピニル、ジアザピニル又は2-オキソオキサゾリジニルである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、4-メチルピペラジン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピペリジン-1-イル又は2-オキソオキサゾリジン-3-イルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、水素及びベンジルオキシカルボニルアミノからなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R2が水素である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R2がベンジルオキシカルボニルアミノである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R1が4-メチルピペラジン-1-イルであり、R2が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
R1が4-メチルピペラジン-1-イルであり、R2がベンジルオキシカルボニルアミノである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が1-メチルピペリジン-4-イルであり、R2が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
R1が1-メチルピペリジン-4-イルであり、R2がベンジルオキシカルボニルアミノである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
R1がピペリジン-1-イルであり、R2がベンジルオキシカルボニルアミノである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
R1が2-オキソオキサゾリジン-3-イルであり、R2が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
R1が2-オキソオキサゾリジン-3-イルであり、R2がベンジルオキシカルボニルアミノである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド;
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド;
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-モルホリノ-ベンズアミド;
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド;
ベンジルN-[5-[[4-[(trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]カルバメート;
ベンジルN-[4-[[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]カルバメート;
ベンジルN-[5-[[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-(1-ピペリジル)フェニル]カルバメート;
ベンジルN-[5-[[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-モルホリノ-フェニル]カルバメート;
N-[4-[(1S,2R)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;
N-[4-[(1S,2R)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド;
N-[4-[(1R,2S)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;
N-[4-[(1R,2S)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド;
及びそれらの薬学上許容される塩又は溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物又は
式(I)
【化２】
0006320570.tif 000072
の化合物(式中、R1がピペリジン-1-イル又は2-オキソピペリジン-1-イルであり且つR2が水素である)を、薬学上許容される賦形剤及び/又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１７】
KDM1の活性又は発現を阻害するための、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
KDM1A及び/又はKDM1Bを阻害するための、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ヒストンデメチラーゼの活性に関連した疾患及び状態の予防又は治療法において使用するための、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
対象においてがん、感染性疾患、又は細胞エネルギー代謝の異常により特徴づけられる疾患を治療又は予防する方法において使用するための、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
細胞エネルギー代謝の異常により特徴づけられる疾患が、肥満である、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
がんが、急性及び慢性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキン病リンパ腫、皮膚及び末梢T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、大細胞型B細胞リンパ腫;乳房腫瘍;肺腫瘍及び胸膜中皮腫、腺癌、非小細胞肺がん、小細胞肺がん;基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ケラトカントーマを含めた皮膚腫瘍;骨肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、小脳腫瘍、頭頸部がん、精巣及び卵巣腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜及び前立腺腫瘍、甲状腺癌、結腸癌、胃腫瘍及び胃腸腺癌、肝細胞癌、膵癌、腎腫瘍、奇形癌腫並びに胚性癌腫からなる群から選択される、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
対象において白血病、非小細胞肺がん、肝細胞癌又は神経膠芽腫を治療又は予防する方法において使用するための、請求項22に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
神経膠芽腫が、巨細胞膠芽腫又は神経膠肉腫である、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、抗増殖/抗新生物剤、細胞分裂阻害剤、がん細胞浸潤を阻害する薬剤、成長因子機能の阻害剤、抗血管新生剤、細胞周期阻害剤、プロテアソーム阻害剤、HSP90阻害剤、選択的COX-2阻害剤、又は化学療法剤からなる群から好ましくは選択される少なくとも1つの他の治療剤を更に含む、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
錠剤、カプセル剤、経口製剤、散剤、顆粒剤、丸剤、注射剤若しくは浸剤液、液剤、懸濁剤、乳剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、ペースト、又は経皮送達デバイスの形態である、請求項16又は25に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
請求項1に記載の化合物を得る方法であって、
【化３】
0006320570.tif 000073
(式中、R1は、ヘテロシクリル又はオキソにより置換されているヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は1つ若しくは複数のC1〜C6アルキルにより置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ又はベンジルオキシカルボニルアミノでありPGは、保護基であり、LGは、脱離基である)
に表される通り、塩基の存在下で式A1の化合物を適切なアジドと反応させることにより、式A2の化合物を調製する工程;塩基の存在下で式A2の化合物をアミドA3及びCuI(ヨウ化銅(I))と反応させて式A4の化合物を得る工程;並びに式A4の化合物を脱保護して式(I)の化合物を得る工程を含む方法。
【請求項２８】
PGが、カルボキシベンジル、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)又は9-フルオレニルメチルオキシカルボニルである保護基である、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
LGが、臭化物、ヨウ化物又は塩化物である脱離基である、請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
請求項1に記載の化合物を得る方法であって、
【化４】
0006320570.tif 000074
(式中、
R1は、ヘテロシクリル又はオキソにより置換されているヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は1つ若しくは複数のC1〜C6アルキルにより置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ又はベンジルオキシカルボニルアミノであり、PGは、カルボキシベンジル、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)又は9-フルオレニルメチルオキシカルボニルである)
に表される通り、ペプチドカップリング試薬の存在下で式B1の化合物を式B2の化合物と反応させることにより、式B3の化合物を調製する工程、及び式B3の化合物を脱保護して式(I)の化合物を得る工程を含む方法。
【請求項３１】
がんが、急性骨髄性白血病である、請求項20に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2014年11月14日に提出された欧州特許出願第14193312号及び2014年5月30日に提出された欧州特許出願第14170656号に対する優先権及びそれらの利益を主張し、それらの各々の内容は、全体に参照して本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、シクロプロピル化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、及び治療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒストン成分の翻訳後修飾により主に決定される、クロマチンの構造上及び機能上の状態の変化は、多様な疾患の病理発生に関与する。ヌクレオソームにおけるこれらの翻訳後修飾を司る酵素的プロセスは、いわゆるエピジェネティック療法についての潜在的な標的になってきている(Portela, A.ら、Nat. Biotechnol. 2010、28、1057〜1068頁)。
【０００４】
ますます多くのヒストンリジンデメチラーゼの発見は、真核生物のゲノム及び遺伝子制御に関与する主要なクロマチン修飾であるヒストンメチル化の制御の動的性質を強調している。ヒストンリジンデメチラーゼは、その発現及び/又は活性ががんでは誤制御されることが多いので、エピジェネティック薬物にとって魅力的な標的となる(Varier, R. A.ら、Biochim. Biophys. Acta. 2011、1815、75〜89頁)。リジンは、モノ-、ジ-及びトリ-メチル化されることが可能であり、同じアミノ酸上でさえ各修飾は、異なる生物学的効果を発揮しうる。
【０００５】
ヒストンリジンデメチラーゼは、2つの異なるタイプの機構を通してその活性を発揮する(Anand, R.ら、J. Biol. Chem. 2007、282、35425〜35429頁;Metzger, E.ら、Nat. Struct. Mol. Biol. 2007、14、252〜254頁)。鉄及び2-オキソグルタル酸依存性オキシゲナーゼである十文字ドメイン含有ヒストンデメチラーゼは、モノ-、ジ-及びトリメチル化リジンに作用する一方で、フラビン依存性(FAD)ヒストンデメチラーゼは、モノ及びジメチル化リジン残基の切断を触媒する。最近、2つのFAD依存性デメチラーゼが同定された:KDM1Aとしても知られるLSD1、及びKDM1Bとしても知られるLSD2である(Culhane, J. C.ら、Curr Opin Chem Biol 2007、11、561〜568頁、Ciccone, D. N.ら、Nature 2009、461、415〜418頁)。
【０００６】
KDM1Aは、数種のクロマチン再構築複合体における構成要素であり、コリプレッサータンパク質CoRESTにしばしば関連している。KDM1Aは、ヒストンH3のモノ-及びジ-メチルLys4の両方からメチル基を特異的に移動させるが、それは、特徴がはっきりした遺伝子活性化マークである。
【０００７】
KDM1Aは、固形及び血液腫瘍でのそれの過剰発現に関連したデータにより支援されるエピジェネティック薬物として興味深い標的となる(Schulte, J. H.ら、Cancer Res. 2009、69、2065〜2071頁;Lim, S.ら、Carcinogenesis 2010、31、512〜520頁;Hayami, S.ら、Int. J. Cancer 2011、128、574〜586頁;Schildhaus, H. U.ら、Hum. Pathol. 2011、42、1667〜1675頁;Bennani-Baiti, I. M.ら、Hum. Pathol. 2012、43、1300〜1307頁)。その過剰発現は、前立腺がんにおける腫瘍再発に関連し(Kahl, P.ら、Cancer Res. 2006、66、11341〜11347頁)、脂質生成(Musri, M. M.ら、J. Biol. Chem. 2010、285、30034〜30041頁)、筋骨格分化(Choi, J.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010、401、327〜332頁)及び造血(Hu, X.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009、106、10141〜10146頁;Li, Y.ら、Oncogene 2012、31、5007〜18頁)等の種々の分化プロセスで役割を有する。KDM1Aは、細胞のエネルギー消費の制御に(Hino S.ら、Nat Commun. 2012、doi: 10.1038/ncomms1755)、増殖性感染及び潜伏感染でのウイルス遺伝子発現のチェックポイントの制御に(Roizman, B. J. Virol. 2011、85、7474〜7482頁)、更に特定には、ヘルペスウイルス感染(Gu, H. J. Virol. 2009、83、4376〜4385頁)並びにHIV転写(Sakane, N.ら、PLoS Pathog. 2011、7(8):e1002184)の制御に更に関与する。神経幹細胞増殖の制御(Sun, G.ら、Mol. Cell Biol. 2010、30、1997〜2005頁)における並びに神経炎形態発生の制御(Zibetti, C.ら、J. Neurosci. 2010、30、2521〜2532頁)にお
けるKDM1Aの役割は、神経変性疾患におけるそれの可能な関与を示唆する。
【０００８】
更に、DNAメチル化(Wang, J.ら、Nat. Genet. 2009、41(1):125〜129頁)、細胞増殖(Scoumanne, A.ら、J. Biol. Chem. 2007、282、15471〜15475頁;Cho, H. S.ら、Cancer Res. 2011、71、655〜660頁)、上皮間葉転移(epithelial mesenchimal transition)(Lin, T.ら、Oncogene. 2010、29、4896〜4904頁)及び染色体分離(Lv, S.ら、Eur. J. Cell Biol. 2010、89、557〜563頁)等の他の重要な細胞プロセスの制御におけるKDM1Aの関連性の証拠がある。更に、KDM1A阻害剤が、サイレンス腫瘍抑制遺伝子を再活性化すること(Huang, Y.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2007、104、8023〜8028頁;Huang, Y.ら、Clin. Cancer Res. 2009、15、7217〜7228頁)、多能性幹細胞特性を有するがん細胞を選択的に標的にすること(Wang, J.ら、Cancer Res. 2011、71、7238〜7249頁)、並びに急性骨髄性白血病での全トランス型レチノイン酸分化経路を再活性化すること(Schenk, T.ら、Nat Med. 2012、18、605〜611頁)が可能であったことが見出された。
【０００９】
より最近発見されたデメチラーゼKDM1B(LSD2)は、KDM1Aと類似して、ヒストンH3のモノ-及びジ-メチル化Lys4についての特異性を示す。KDM1Aとは異なって、KDM1Bは、CoRESTを結合せず、現在まで、KDM1A含有タンパク質複合体のいずれでも見出されなかった(Karytinos, A.ら、J. Biol. Chem. 2009、284、17775〜17782頁)。対照的に、KDM1Bは、真性染色質ヒストンメチルトランスフェラーゼG9a及びNSD3並びに転写伸長に関与する細胞因子と活性複合体を形成する。KDM1Bは、KDM1Aについて提案された通りの転写制御因子のものよりむしろ転写伸長の制御因子としての役割を有することが報告されてきた(Fang, R.ら、Mol. Cell 2010、39、222〜233頁)。
【００１０】
KDM1A及びKDM1Bは、両方とも、FADコエンザイム結合モチーフ、SWIRMドメイン及びアミンオキシダーゼドメインを共有するフラボアミノオキシダーゼ依存性タンパク質であり、その全ては、KDM1ファミリーメンバーの酵素的活性に不可欠である。更に、KDM1A及びKDM1Bの両方は、モノアミンオキシダーゼMAO-A及びMAO-Bと構造的類似性を示す。
【００１１】
実際に、抗うつ剤として使用されるMAO阻害剤であるトラニルシプロミンは、LSD1を阻害することもできることが見出された。その化合物は、FADコファクターとの共有結合付加体を形成する不可逆性阻害剤として作用する。(Lee, M. G.ら、Chem. Biol. 2006、13、563頁;Schmidt, D. M. Z.ら、Biochemistry 2007、46、4408頁)。
【００１２】
トラニルシプロミン類似体の合成及びそれらのLSD1阻害活性はBioorg. Med. Chem. Lett. 2008、18、3047〜3051頁に、Bioorg. Med. Chem. 2011、19、3709〜3716頁に、及びJ. Am. Chem. Soc. 2011、132、6827〜6833頁に記載されている。LSD1、MAO-A及び/又はMAO-B酵素阻害剤としての更なるアリールシクロプロピルアミン及びヘテロアリールシクロプロピルアミン誘導体は、US2010/324147で、WO2012/045883で、及びWO2013/022047で開示される。
【００１３】
WO2011/131576では、一般式
【００１４】
【化１】
0006320570.tif 000002
【００１５】
(式中、Aは、R又はCH(R1)-NH-CO-R2であり;R及びR2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノから選択され;R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され;R3は、H、低級アルキルである)
のトラニルシクロプロピルアミン(tranylcyclopropylamine)化合物が開示される。
【００１６】
しかし、MAOA及び/又はMAOB酵素で低い阻害活性を有するKDM1A及び/又はKDM1B酵素活性における阻害活性を賦与された化合物がなお必要とされている。
【００１７】
MAOは、うつ又はパーキンソン病等の中枢神経系の疾患の治療のための周知標的である。しかし、MAOの阻害は、副作用、中でも、チラミン誘発高血圧緊張症又はセロトニン症候群に付随し、MAO阻害剤及び他のセロトニン作動性薬物の併用使用の状況で起こる。(Wimbiscus, M.ら、Cleve. Clin. J. Med.、2010、859〜882頁;Iqbal, M. M. Ann. Clin. Psychiatry、2012、24、310〜318頁)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】US2010/324147
【特許文献２】WO2012/045883
【特許文献３】WO2013/022047
【特許文献４】WO2011/131576
【特許文献５】GB2404658
【特許文献６】WO2003/045913
【特許文献７】WO2009055077
【特許文献８】WO2006/092510
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Portela, A.ら、Nat. Biotechnol. 2010、28、1057〜1068頁
【非特許文献２】Varier, R. A.ら、Biochim. Biophys. Acta. 2011、1815、75〜89頁
【非特許文献３】Anand, R.ら、J. Biol. Chem. 2007、282、35425〜35429頁
【非特許文献４】Metzger, E.ら、Nat. Struct. Mol. Biol. 2007、14、252〜254頁
【非特許文献５】Culhane, J. C.ら、Curr Opin Chem Biol 2007、11、561〜568頁
【非特許文献６】Ciccone, D. N.ら、Nature 2009、461、415〜418頁
【非特許文献７】Schulte, J. H.ら、Cancer Res. 2009、69、2065〜2071頁
【非特許文献８】Lim, S.ら、Carcinogenesis 2010、31、512〜520頁
【非特許文献９】Hayami, S.ら、Int. J. Cancer 2011、128、574〜586頁
【非特許文献１０】Schildhaus, H. U.ら、Hum. Pathol. 2011、42、1667〜1675頁
【非特許文献１１】Bennani-Baiti, I. M.ら、Hum. Pathol. 2012、43、1300〜1307頁
【非特許文献１２】Kahl, P.ら、Cancer Res. 2006、66、11341〜11347頁
【非特許文献１３】Musri, M. M.ら、J. Biol. Chem. 2010、285、30034〜30041頁
【非特許文献１４】Choi, J.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010、401、327〜332頁
【非特許文献１５】Hu, X.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009、106、10141〜10146頁
【非特許文献１６】Li, Y.ら、Oncogene 2012、31、5007〜18頁
【非特許文献１７】Hino S.ら、Nat Commun. 2012、doi:10.1038/ncomms1755
【非特許文献１８】Roizman, B. J. Virol. 2011、85、7474〜7482頁
【非特許文献１９】Gu, H. J. Virol. 2009、83、4376〜4385頁
【非特許文献２０】Sakane, N.ら、PLoS Pathog. 2011、7(8):e1002184
【非特許文献２１】Sun, G.ら、Mol. Cell Biol. 2010、30、1997〜2005頁
【非特許文献２２】Zibetti, C.ら、J. Neurosci. 2010、30、2521〜2532頁
【非特許文献２３】Wang, J.ら、Nat. Genet. 2009、41(1):125〜129頁
【非特許文献２４】Scoumanne, A.ら、J. Biol. Chem. 2007、282、15471〜15475頁
【非特許文献２５】Cho, H. S.ら、Cancer Res. 2011、71、655〜660頁
【非特許文献２６】Lin, T.ら、Oncogene. 2010、29、4896〜4904頁
【非特許文献２７】Lv, S.ら、Eur. J. Cell Biol. 2010、89、557〜563頁
【非特許文献２８】Huang, Y.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2007、104、8023〜8028頁
【非特許文献２９】Huang, Y.ら、Clin. Cancer Res. 2009、15、7217〜7228頁
【非特許文献３０】Wang, J.ら、Cancer Res. 2011、71、7238〜7249頁
【非特許文献３１】Schenk, T.ら、Nat Med. 2012、18、605〜611頁
【非特許文献３２】Karytinos, A.ら、J. Biol. Chem. 2009、284、17775〜17782頁
【非特許文献３３】Fang, R.ら、Mol. Cell 2010、39、222〜233頁
【非特許文献３４】Lee, M. G.ら、Chem. Biol. 2006、13、563頁
【非特許文献３５】Schmidt, D. M. Z.ら、Biochemistry 2007、46、4408頁
【非特許文献３６】Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008、18、3047〜3051頁
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【非特許文献３８】J. Am. Chem. Soc. 2011、132、6827〜6833頁
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【非特許文献５８】Michael P.ら、Cell Notes、2006、14、4〜7頁、Promega Corporation社及びPromega Biosciences, Inc社
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本開示は、KDM1A酵素の及び/又はKDM1B酵素の高度に強力な活性並びにモノアミンオキシダーゼ(MAO)の低い阻害活性を有しうる置換シクロプロピルアミン化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
一態様では、本開示は、KDM1を阻害する化合物に関する。
【００２２】
一態様では、本開示は、MAOより大きな程度までKDM1A及び/又はKDM1B酵素を阻害する化合物に関する。
【００２３】
一態様では、本開示は、ヒストンデメチラーゼの活性に関連した疾患及び状態の予防又は治療法のための化合物に関する。
【００２４】
一態様では、本開示は、一般式(I)
【００２５】
【化２】
0006320570.tif 000003
【００２６】
の化合物、又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグに関する。
【００２７】
一態様では、R1は、ヘテロシクリル(heterocyclyl)又はオキソにより置換されているヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は1つ若しくは複数のC1〜C6アルキル基により置換されている。
【００２８】
別の態様では、R1は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、アゼピニル、ジアザピニル又は2-オキソオキサゾリジニルであり、各々が、未置換であるか、又は1つ若しくは複数のC1〜C6アルキル基により置換されている。
【００２９】
別の態様では、R1は、4-メチルピペラジン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピペリジン-1-イル又は2-オキソオキサゾリジン-3-イルである。
【００３０】
一態様では、R2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル若しくはC1〜C6ハロアルコキシ又はベンジルオキシカルボニルアミノである。
【００３１】
一態様では、R2は、水素又はベンジルオキシカルボニルアミノからなる群から選択される。
【００３２】
一態様では、開示の化合物は、
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド;
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド;
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-モルホリノ-ベンズアミド;
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド;
ベンジルN-[5-[[4-[(trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]カルバメート;
ベンジルN-[4-[[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]カルバメート;
ベンジルN-[5-[[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-(1-ピペリジル)フェニル]カルバメート;
ベンジルN-[5-[[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-モルホリノ-フェニル]カルバメート;
N-[4-[(1S,2R)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;
N-[4-[(1S,2R)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド;
N-[4-[(1R,2S)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;
N-[4-[(1R,2S)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド;又は
それらの薬学上許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ
から選択される。
【００３３】
一態様では、本開示は、開示の化合物、又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、並びに薬学上許容される担体及び/又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００３４】
一態様では、本開示は、疾患又は障害を予防又は治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の開示の化合物、又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は開示の医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【００３５】
一態様では、本出願は、それを必要とする対象において疾患又は障害を予防又は治療するための、開示の化合物、又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は開示の医薬組成物の使用に関する。
【００３６】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象において疾患又は障害を予防又は治療するための医薬の製造における、開示の化合物、又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は開示の医薬組成物の使用に関する。
【００３７】
一態様では、開示の化合物は、がん、感染性疾患、又は肥満等の細胞エネルギー代謝の異常により特徴づけられる疾患の治療及び/又は予防における使用のためのものである。
【００３８】
一態様では、開示の化合物は、肥満の治療及び/又は予防における使用のためのものである。
【００３９】
一態様では、開示の化合物は、白血病、非小細胞肺がん、肝細胞癌又は神経膠芽腫の治療及び/予防における使用のためのものである。
【００４０】
一態様では、神経膠芽腫は、巨細胞膠芽腫又は神経膠肉腫である。
【００４１】
一態様では、上で定義される通りの開示の化合物を含む医薬組成物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター(retinoid receptor modulator)、抗増殖/抗新生物剤(anti-proliferative/antineoplastic agent)、細胞分裂阻害剤、がん細胞浸潤を阻害する薬剤、成長因子機能の阻害剤、抗血管新生剤、細胞周期阻害剤、プロテアソーム阻害剤、HSP90阻害剤、選択的COX-2阻害剤、又は化学療法剤からなる群から選択される少なくとも1つの他の治療剤を更に含む。
【００４２】
一態様では、本開示は、対象において疾患又は障害を治療する方法であって、対象に、KDM1の活性又は発現を阻害する有効量の開示の化合物、又はその医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【００４３】
一態様では、本開示は、錠剤、カプセル剤、経口製剤、散剤、顆粒剤、丸剤、注射剤若しくは浸剤液、液剤、懸濁剤、乳剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、ペースト、又は経皮送達デバイスの形態の医薬組成物に関する。
【００４４】
開示の別の態様は、上に定義される通りの式(I)の化合物の調製の方法であって、下のスキームA:
【００４５】
【化３】
0006320570.tif 000004
【００４６】
(式中、R1及びR2は、先に定義される通りであり;PG及びLGは、本明細書に定義される)
で表される通り、
(1)塩基の存在下で式A1の化合物を適切なアジドと反応させることにより、式A2の化合物を調製する工程;
(2)塩基の存在下で式A2の化合物をアミドA3及びCuI(ヨウ化銅(I))と反応させて式A4の化合物を得る工程;並びに
(3)式A4の化合物を脱保護して式(I)の化合物の化合物を得る工程
を含む方法である。
【００４７】
開示の別の態様は、上に定義される通りの式(I)の化合物を調製する方法であって、下のスキームB:
【００４８】
【化４】
0006320570.tif 000005
【００４９】
(式中、R1、R2及びPGは、本明細書に定義される)
で表される通り、
(1)ペプチドカップリング試薬の存在下で式B1の化合物を式B2の化合物と反応させる工程、及び
(2)式B3の化合物を脱保護して式(I)の化合物を得る工程
を含む方法である。
【００５０】
開示の別の態様は、がん、感染性疾患、又は肥満等の細胞エネルギー代謝の異常により特徴づけられる疾患の治療及び/又は予防において使用するための、上に定義される通りの化合物、及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、抗増殖/抗新生物剤、細胞分裂阻害剤、がん細胞浸潤を阻害する薬剤、成長因子機能の阻害剤、抗血管新生剤、細胞周期阻害剤、プロテアソーム阻害剤、HSP90阻害剤、選択的COX-2阻害剤、又は化学療法剤からなる群から好ましくは選択される少なくとも1つの治療剤を含むキットである。
【００５１】
任意に、開示の化合物及び少なくとも1つの治療剤は、別個の容器にある。
【００５２】
上の説明は、続くそれらの詳細な説明が理解されうるために、及び当業界に対する本寄与が、いっそう評価されうるために、本出願のいっそう重要な特徴よりむしろ広範に示す。本出願の他の目的及び特徴は、実施例と併せて考慮して以下の詳細な説明から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１Ａ】化合物1、N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩(実施例1)の確立されたマウスの前骨髄球性(promielocytic)白血病モデルでのインビボ効力実験を示すグラフである。化合物1及びそれの個々のビヒクルで治療された白血病マウスのKaplan-Meier生存曲線。治療がいったん開始されると、芽球細胞が、レシピエントの末梢血で検出される(細胞注入の10日後)。化合物1が、2週間、週当たり5日間27mg/kgの用量で、及び2週間、週当たり3日間45mg/kgの用量で経口で投与された。白血病モデル中のマウスの生存の増加が、治療群で観察される。
【図１Ｂ】化合物10、N-[4-[(1S,2R)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩の確立されたマウスの前骨髄球性白血病モデルでのインビボ効力実験を示すグラフである。化合物10及びそれの個々のビヒクルで治療された白血病マウスのKaplan-Meier生存曲線。治療がいったん開始されると、芽球細胞が、レシピエントの末梢血で検出される(細胞注入の10日後)。化合物10が、3週間、週当たり3日間、11.25及び22.5mg/kgの用量で経口で投与された。白血病モデル中のマウスの生存増加が、治療群で観察される。
【図２Ａ】化合物1、N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩でのインビボ治療を開始した3日後に、浸潤脾臓から回収された白血病細胞中のGFI-1BのmRNA発現の定量的リアルタイムPCR分析を示すグラフである。白血病マウスの脾臓から回収された細胞中のGFI-1BのmRNA発現増加が、治療群で観察される。
【図２Ｂ】化合物10、N-[4-[(1S,2R)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩でのインビボ治療を開始した3日後に、浸潤脾臓から回収された白血病細胞中のGFI-1BのmRNA発現の定量的リアルタイムPCR分析を示すグラフである。白血病マウスの脾臓から回収された細胞中でのGFI-1BのmRNA発現増加が、治療群で観察される。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本出願の1つ又は複数の実施形態の詳細は、下の付随の説明で示される。本明細書で記載されるものに類似又は等価な任意の方法及び物質が、本出願の実施又は試験に使用されうるが、好ましい方法及び物質が、ここで記載される。本出願の他の特徴、目的及び利点は、その説明から明らかになる。本明細書では、その文脈が他の点で明確に指示しない限り、単数形態も、複数を含む。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び学術用語は、本出願が属する業界の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。不一致の場合には、本明細書は制御する。
【００５５】
本開示は、KDM1A酵素の及び/又はKDM1B酵素の高度に強力な活性並びにモノアミンオキシダーゼ(MAO)の低い阻害活性を有しうる置換シクロプロピルアミン化合物に関する。
【００５６】
一態様では、本開示は、KDM1を阻害する化合物に関する。
【００５７】
一態様では、本開示は、MAOより大きな程度までKDM1A及び/又はKDM1B酵素を阻害する化合物に関する。
【００５８】
一態様では、本開示は、ヒストンデメチラーゼの活性に関連した疾患及び状態の予防又は治療法のための化合物に関する。
【００５９】
本開示は、一般式(I)
【００６０】
【化５】
0006320570.tif 000006
【００６１】
の化合物、又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ(式中、
R1は、ヘテロシクリル又はオキソにより置換されているヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は1つ若しくは複数のC1〜C6アルキル基により置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、若しくはC1〜C6ハロアルコキシ又はベンジルオキシカルボニルアミノである)に関する。
【００６２】
一態様では、R1は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、アゼピニル、ジアザピニル又は2-オキソオキサゾリジニルであり、ここで各々は、未置換であるか、又は1つ若しくは複数のC1〜C6アルキル基により置換されている。
【００６３】
一態様では、R1は、4-メチルピペラジン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピペリジン-1-イル又は2-オキソオキサゾリジン-3-イルである。
【００６４】
一態様では、R1はヘテロシクリルである。
【００６５】
一態様では、R1は、1つ又は複数のC1〜C6アルキル基により置換されているヘテロシクリルである。
【００６６】
一態様では、R1は、オキソにより置換されているヘテロシクリルであり、1つ又は複数のC1〜C6アルキル基により更に置換されている。
【００６７】
一態様では、R1は未置換ヘテロシクリルである。
【００６８】
一態様では、R1は、ピペリジニル、ピペラジニル又は2-オキソオキサゾリジニルであり、ここで各々は、未置換であるか、又は1つ若しくは複数のC1〜C6アルキル基により置換されている。
【００６９】
一態様では、R2は水素である。
【００７０】
一態様では、R2はベンジルオキシカルボニルアミノである。
【００７１】
一態様では、R2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、又はC1〜C6ハロアルコキシである。
【００７２】
一態様では、R1はヘテロシクリルであり、R2は水素である。
【００７３】
一態様では、R1はヘテロシクリルであり、R2はベンジルオキシカルボニルアミノである。
【００７４】
一態様では、R1は、ヘテロシクリルであり、R2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、又はC1〜C6ハロアルコキシである。
【００７５】
一態様では、R1は、1つ又は複数のC1〜C6アルキル基により置換されているヘテロシクリルであり、R2は、水素である。
【００７６】
一態様では、R1は、1つ又は複数のC1〜C6アルキル基により置換されているヘテロシクリルであり、R2は、ベンジルオキシカルボニルアミノである。
【００７７】
一態様では、R1は、1つ又は複数のC1〜C6アルキル基により置換されているヘテロシクリルであり、R2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシである。
【００７８】
一態様では、R1は、オキソにより置換されており、更に1つ又は複数のC1〜C6アルキル基により置換されているヘテロシクリルであり、R2は、水素である。
【００７９】
一態様では、R1は、オキソにより置換されており、更に1つ又は複数のC1〜C6アルキル基により置換されているヘテロシクリルであり、R2は、ベンジルオキシカルボニルアミノである。
【００８０】
一態様では、R1は、オキソにより置換されており、更に1つ又は複数のC1〜C6アルキル基により置換されているヘテロシクリルであり、R2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシである。
【００８１】
一態様では、R1は未置換ヘテロシクリルであり、R2は水素である。
【００８２】
一態様では、R1は未置換ヘテロシクリルであり、R2はベンジルオキシカルボニルアミノである。
【００８３】
一態様では、R1は、未置換ヘテロシクリルであり、R2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシである。
【００８４】
一態様では、R1は、ピペリジニル、ピペラジニル又は2-オキソオキサゾリジニルであり、ここで各々は、未置換であるか、又は1つ若しくは複数のC1〜C6アルキル基により置換されており、R2は、水素である。
【００８５】
一態様では、R1は、ピペリジニル、ピペラジニル又は2-オキソオキサゾリジニルであり、ここで各々は、未置換であるか、又は1つ若しくは複数のC1〜C6アルキル基により置換されており、R2は、ベンジルオキシカルボニルアミノである。
【００８６】
一態様では、R1は、ピペリジニル、ピペラジニル又は2-オキソオキサゾリジニルであり、ここで各々は、未置換であるか、又は1つ若しくは複数のC1〜C6アルキル基により置換されており、R2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシである。
【００８７】
一態様では、R1は4-メチルピペラジン-1-イルであり、R2は水素である。
【００８８】
一態様では、R1は4-メチルピペラジン-1-イルであり、R2はベンジルオキシカルボニルアミノである。
【００８９】
一態様では、R1は4-メチルピペラジン-1-イルであり、R2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシである。
【００９０】
一態様では、R1は1-メチルピペリジン-4-イルであり、R2は水素である。
【００９１】
一態様では、R1は1-メチルピペリジン-4-イルであり、R2はベンジルオキシカルボニルアミノである。
【００９２】
一態様では、R1は1-メチルピペリジン-4-イルであり、R2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシである。
【００９３】
一態様では、R1はピペリジン-1-イルであり、R2は水素である。
【００９４】
一態様では、R1はピペリジン-1-イルであり、R2はベンジルオキシカルボニルアミノである。
【００９５】
一態様では、R1はピペリジン-1-イルであり、R2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシである。
【００９６】
一態様では、R1は2-オキソオキサゾリジン-3-イルであり、R2は水素である。
【００９７】
一態様では、R1は2-オキソオキサゾリジン-3-イルであり、R2はベンジルオキシカルボニルアミノである。
【００９８】
一態様では、R1は2-オキソオキサゾリジン-3-イルであり、R2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシである。
【００９９】
一態様では、開示の化合物は、
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド;
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド;
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-モルホリノ-ベンズアミド;
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド;
ベンジルN-[5-[[4-[(trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]カルバメート;
ベンジルN-[4-[[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]カルバメート;
ベンジルN-[5-[[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-(1-ピペリジル)フェニル]カルバメート;
ベンジルN-[5-[[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-モルホリノ-フェニル]カルバメート;
N-[4-[(1S,2R)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;
N-[4-[(1S,2R)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド;
N-[4-[(1R,2S)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;
N-[4-[(1R,2S)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド;又は
それらの薬学上許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ
から選択される。
【０１００】
一態様では、本開示は、開示の化合物、又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、並びに薬学上許容される担体及び/又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【０１０１】
一態様では、本開示は、疾患又は障害を予防又は治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の開示の化合物、又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は開示の医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１０２】
一態様では、本出願は、それを必要とする対象において疾患又は障害を予防又は治療するための、開示の化合物、又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は開示の医薬組成物の使用に関する。
【０１０３】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象において疾患又は障害を予防又は治療するための医薬の製造における、開示の化合物、又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は開示の医薬組成物の使用に関する。
【０１０４】
一態様では、本開示は、対象において疾患又は障害を治療する方法であって、対象に、KDM1の活性又は発現を阻害する有効量の開示の化合物、又はその医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１０５】
一態様では、開示の化合物は、がん、感染性疾患、又は肥満等の細胞エネルギー代謝の異常により特徴づけられる疾患の治療及び/又は予防における使用のためのものである。
【０１０６】
一態様では、開示の化合物は、がんが、急性及び慢性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚及び末梢T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、大細胞型B細胞リンパ腫;乳房腫瘍;肺腫瘍及び胸膜中皮腫、腺癌、非小細胞肺がん、小細胞肺がん;基底細胞癌(基底細胞癌(basalioma))、黒色腫、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ケラトカントーマ(keratocanthoma)を含めた皮膚腫瘍;骨肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、小脳腫瘍、頭頸部がん、精巣及び卵巣腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜及び前立腺腫瘍(例えば、進行前立腺がん)、甲状腺癌(例えば、甲状腺濾胞がん)、結腸がん(例えば、結腸腺癌、結腸腺腫)、胃腫瘍及び胃腸腺癌、肝細胞癌、膵癌(例えば、膵外分泌癌)、腎腫瘍、奇形癌腫並びに胚性癌腫(embryonic carcinoma)からなる群から選択される、がんの治療及び/又は予防において有用である。
【０１０７】
一態様では、開示の化合物は、白血病、非小細胞肺がん、肝細胞癌又は神経膠芽腫の治療及び/又は予防における使用のためのものである。
【０１０８】
一態様では、神経膠芽腫は、巨細胞膠芽腫又は神経膠肉腫である。
【０１０９】
一態様では、本開示の化合物は、感染性疾患の治療及び/又は予防に有用である。
【０１１０】
一態様では、開示の化合物は、細胞エネルギー代謝の異常により特徴づけられる疾患の治療及び/又は予防において有用である。
【０１１１】
一態様では、開示の化合物は、肥満の治療及び/又は予防において有用である。
【０１１２】
一態様では、上に定義される通りの開示の化合物を含む医薬組成物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、抗増殖/抗新生物剤、細胞分裂阻害剤、がん細胞浸潤を阻害する薬剤、成長因子機能の阻害剤、抗血管新生剤、細胞周期阻害剤、プロテアソーム阻害剤、HSP90阻害剤、選択的COX-2阻害剤、又は化学療法剤からなる群から選択される少なくとも1つの他の治療剤を更に含む。
【０１１３】
一態様では、本開示は、錠剤、カプセル剤、経口製剤、散剤、顆粒剤、丸剤、注射剤若しくは浸剤液、液剤、懸濁剤、乳剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、ペースト、又は経皮送達デバイスの形態の医薬組成物に関する。
【０１１４】
一態様では、本出願の化合物又は組成物は、経口で、非経口で、皮下で、静脈内に、筋肉内に、腹腔内に、鼻腔内滴下により、腔内若しくは膀胱内滴下により、外用で、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより又は粘膜への適用(application)により投与される。別の態様では、本出願の化合物又は組成物は、経口で、非経口で、又は静脈内に投与される。
【０１１５】
一態様では、本出願の化合物又は組成物は、経口で投与される。
【０１１６】
一態様では、本出願の化合物又は組成物は、非経口で投与される。
【０１１７】
一態様では、本出願の化合物又は組成物は、静脈内に投与される。
【０１１８】
一態様では、本開示は、上に定義される通りの式(I)の化合物、又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの調製の方法であって、下のスキームA:
【０１１９】
【化６】
0006320570.tif 000007
【０１２０】
(式中、R1及びR2は、先に定義される通りであり;
PGは、当業界で知られるものの中から選択される保護基であり;
LGは、当業界で知られるものの中から選択される保護基である)
で表される通り、
(1)塩基の存在下で式A1の化合物を適切なアジドと反応させることにより、式A2の化合物を調製する工程;
(2)塩基の存在下で式A2の化合物をアミドA3及びCuI(ヨウ化銅(I))と反応させて式A4の化合物を得る工程;並びに
(3)式A4の化合物を脱保護して式(I)の化合物を得る工程
を含む方法に関する。
【０１２１】
一態様では、PGは、カルボキシベンジル、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)及び9-フルオレニルメチルオキシカルボニルからなる群から選択される。
【０１２２】
一態様では、LGは、臭化物、ヨウ化物及び塩化物からなる群から選択される。
【０１２３】
開示の別の態様は、上で定義される通りの式(I)の化合物、又はその薬学上許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを調製する方法であって、下のスキームB:
【０１２４】
【化７】
0006320570.tif 000008
【０１２５】
(式中、R1及びR2は、先に定義される通りであり;
PGは、当業界で知られるものの中から選択される保護基であり;
LGは、当業界で知られるものの中から選択される保護基である)
で表される通り、
(1)ペプチドカップリング試薬の存在下で式B1の化合物を式B2の化合物と反応させる工程、及び
(2)式B3の化合物を脱保護して式(I)の化合物を得る工程
を含む方法である。
【０１２６】
一態様では、PGは、カルボキシベンジル、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、及び9-フルオレニルメチルオキシカルボニルからなる群から選択される。
【０１２７】
一態様では、LGは、臭化物、ヨウ化物又は塩化物からなる群から選択される。
【０１２８】
開示の別の態様は、がん、感染性疾患、又は肥満等の細胞エネルギー代謝の異常により特徴づけられる疾患の治療及び/又は予防において使用するための、上に定義される通りの式(I)の化合物、及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、抗増殖/抗新生物剤、細胞分裂阻害剤、がん細胞浸潤を阻害する薬剤、成長因子機能の阻害剤、抗血管新生剤、細胞周期阻害剤、プロテアソーム阻害剤、HSP90阻害剤、選択的COX-2阻害剤、又は化学療法剤からなる群から好ましくは選択される少なくとも1つの治療剤を含むキットである。任意に、開示の化合物及び少なくとも1つの治療剤は、別個の容器にある。
【０１２９】
上の説明は、続くそれらの詳細な説明が理解されうるために、及び当業界に対する本寄与が、いっそう評価されうるために、本出願のいっそう重要な特徴よりむしろ広範囲に示す。本出願の他の目的及び特徴は、実施例と併せて考慮して以下の詳細な説明から明らかになる。
【０１３０】
開示の化合物の調製
一般式(I)の化合物は、スキームAにより調製されうる:
【０１３１】
【化８】
0006320570.tif 000009
【０１３２】
(式中、R1及びR2は、式(I)について上に定義される通りであり、PGは、当業界で知られるものの中から選択される保護基、例えば、カルボキシベンジル、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル等であり、LGは、脱離基、例えば、臭化物、ヨウ化物又は塩化物である)。
【０１３３】
式A1及びA3の化合物は、既知化合物であるか、又は既知方法により調製されうる。例えば、シクロプロピルカルボキシレート化合物A1は、既知エポキシド及びホスホランから出発することにより記載される手段(Denneyら、J. Am. Chem. Soc. 1959、6330〜6331頁)に従って、得ることができる。
【０１３４】
式A1のカルボン酸は、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下で、tert-ブタノール等の適切な溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの範囲の温度で、ジフェニルホスホリルアジド等の適切なアジドとの反応により、式A2の保護アミンに変換されうる。
【０１３５】
式A4の化合物は、Cs2CO3、K2CO3、トリエチルアミン、N,N'-ジメチルエタン-l,2-ジアミン、N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン又は2-アミノエタノール等の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中、例えば、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、室温から溶媒の沸点までの範囲の温度で、式A2の化合物及び式A3の化合物をCuI(ヨウ化銅(I))と反応させることにより、Ullmann型反応により調製されうる。
【０１３６】
式A4の化合物は、既知方法により、例えば、ジオキサン、Et2O又はジクロロメタン等の適切な溶媒中で、0℃から室温までの範囲の温度で、HCl又はTFA(トリフルオロ酢酸)でのBOC誘導体の処理により、式(I)の化合物を得るために脱保護されうる。
【０１３７】
実施例1〜5の標記化合物は、スキームAにより合成された。それらはTable 1(表1)に列挙される。
【０１３８】
【表１】
0006320570.tif 000010
【０１３９】
代わりに、一般式(I)の化合物は、スキームBにより調製されうる:
【０１４０】
【化９】
0006320570.tif 000011
【０１４１】
(式中、R1、R2及びPGは、上に定義される通りである)。
【０１４２】
式B1の化合物と式B2の化合物との反応は、PyBOP(ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)又はEDC(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド)等のペプチドカップリング試薬を用いて、任意に適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はDMF)中の適切な塩基(例えば、トリエチルアミン又はジ-イソプロピルエチルアミン)の存在下で行われうる。一般に、HOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)又はHOAt(1-ヒドロキシ-7-アザ-ベンゾトリアゾール)等の縮合反応の活性化剤を、その反応混合物に添加しうる。反応は、室温で、約2から24時間の間続く期間、行うことができる。式B3の化合物は、既知方法により、例えば、ジオキサン、Et2O又はジクロロメタン等の適切な溶媒中で、0℃から室温までの範囲の温度で、HCl又はTFA(トリフルオロ酢酸)でのBOC誘導体の処理により、式(I)の化合物を得るために脱保護されうる。
【０１４３】
実施例6〜9の標記化合物は、スキームBにより合成された。それらは、Table 2(表2)に列挙される。
【０１４４】
【表２】
0006320570.tif 000012
【０１４５】
式B2の化合物は、既知化合物であるか(J. Am. Chem. Soc. 2010、132、6827〜6833頁、GB2404658)、又は既知方法により調製されうる。
【０１４６】
式B1の化合物は、既知化合物であるか、又は既知方法により調製されうる。R1が、モルホリニル、4-メチルピペラジン-1-イル又はピペリジン-1-イルであり、R2が、ベンジルオキシカルボニルアミノである場合には、式B1の化合物は、以下のスキームCにより調製することができる:
【０１４７】
【化１０】
0006320570.tif 000013
【０１４８】
(式中、PG1は、当業界で知られるものの中から選択される保護基、例えば、メチル、tert-ブチル等であり、LG1は、脱離基、例えば、フッ化物又は塩化物である)。
【０１４９】
式C1の化合物は、既知化合物であるか、又は既知方法により調製されうる。
【０１５０】
式C1の化合物は、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はDMF)中の塩基(例えば、K2CO3)の存在下で、モルホリン、4-メチルピペラジン又はピペリジンとの反応により、式C2の化合物に変換されうる。ニトロ誘導体C2の式C3のアミン類似体への還元は、従来の触媒水素化、例えばパラジウム又はプラチナ触媒を使用したParr又はHキューブ装置で達成させることができる。その後、式C3の化合物は、トリエチルアミン等の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中、例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、0℃から室温までの範囲の温度で、ベンジルクロロホルメートとの反応により、式C4の化合物に変換されうる。式C4の化合物は、既知方法により、例えばジオキサン、THF、Et2O又はジクロロメタン等の適切な溶媒中で、0℃から室温までの範囲の温度で、HCl又はTFA(トリフルオロ酢酸)でのtert-ブチル誘導体の処理により、式B1の化合物を得るために脱保護されうる。
【０１５１】
実施例10及び11の標記化合物(Table 3(表3))は、実施例1について記載される手段により、(1S,2S)-2-(4-ヨードフェニル)シクロプロパンカルボン酸(中間体4)から出発して、(1R,2R)-2-(4-ヨードフェニル)シクロプロパンカルボン酸(中間体3)並びに実施例12及び13(Table 3(表3))から合成した。
【０１５２】
【表３】
0006320570.tif 000014
【０１５３】
本明細書で記載される通り、開示の化合物の調製は、種々の中間体化合物の合成を伴った。これらとしては、Table 4(表4)で下に列挙される化合物が挙げられる。
【０１５４】
【表４Ａ】
0006320570.tif 000015
【０１５５】
【表４Ｂ】
0006320570.tif 000016
【０１５６】
【表４Ｃ】
0006320570.tif 000017
【０１５７】
生物学的試験
本開示の化合物の生物活性は、当業界で知られるものを含めた数種のアッセイで評価されうる。これらのアッセイとしては、KDM1A(LSD1)活性における化合物の酵素阻害効果の決定(Forneris, F.ら、Trends Biochem. Sci. 2008、33、181〜189頁;Forneris, F.ら、J. Biol. Chem. 2007、282、20070〜20074頁);ヒト白血病細胞、すなわちMV4-11細胞での化合物のIC50値の決定;MAO-A及びMAO-B活性における化合物の阻害効果の決定(Binda, C.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2003、9750〜9755頁);細胞でのKDM1A活性における化合物の阻害効果の立証(Harris, WJら、Cancer Cell. 2012、21、473〜487頁);ヒトTHP-1細胞における化合物の抗クローン原性能の評価;マウスモデルにおける化合物のインビボ活性の評価であって、ここでマウスは、白血病を発症し、モデルは、急性前骨髄球性白血病を表す(Minucci, S.ら、Blood 2002、100、2989〜2995頁);並びにKDM1Aを阻害する化合物の能力を立証するためのマウスでのインビボ標的モジュレーションアッセイ(Saleque, S.ら、Mol. Cell、27(2007)、562〜572頁)が挙げられる。
【０１５８】
定義
本開示で、「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個、2個又は3個の異種原子並びに3個から11個の炭素原子を含有する、それぞれ4員から12員の単環又は二環の飽和又は部分的飽和の非芳香族環システムを表す。このようなヘテロ環の例としては、それに限定されないが:ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、アゼピニル及びジアザピニルが挙げられる。「オキソにより置換されているヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個、2個又は3個の異種原子を含有し、オキソ基により置換されている、それぞれ、4員から12員の単環又は二環の飽和又は部分的飽和の非芳香族環システムを表す。例としては、それに限定されないが、2-オキソオキサゾリジン-3-イルが挙げられる。
【０１５９】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【０１６０】
用語「C1〜C6アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、1個から6個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素鎖基を指す。C1〜C6アルキルの適切な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。
【０１６１】
用語「C1〜C6アルコキシ」は、直鎖状又は分岐鎖状O-C1〜C6アルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書で定義される通りである。「C1〜C6アルコキシ」基は、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状C1〜C4アルコキシ基、更に好ましくはC1〜C2アルコキシ基である。
【０１６２】
用語「C1〜C6ハロアルキル」は、1個又は複数のハロゲン原子により置換されており、1個から6個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素鎖基を指す。「C1〜C6ハロアルキル」基は、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状C1〜C4ハロアルキル基、更に好ましくはC1〜C2ハロアルキル基であり、特にCF3である。
【０１６３】
用語「C1〜C6ハロアルコキシ」は、直鎖状又は分岐鎖状O-C1〜C6ハロアルキルを指し、ここで、ハロアルキルは、本明細書で定義される通りである。「C1〜C6ハロアルコキシ」基は、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状C1〜C4ハロアルコキシ基、更に好ましくはC1〜C2ハロアルコキシ基であり、特にOCF3、OCHF2又はOCH2Fである。
【０１６４】
前述の反応の1つを行う前に、本開示の化合物及び/又はその中間体の化学基を保護することが必要である場合に、上記化学基は、既知方法により保護及び脱保護されうる。保護/脱保護工程の徹底的な検討は、例えば、Greene及びWuts(Greene, T. W.;Wuts, P. G. M.「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons Inc.社、2006)で、又はKocienski(Kocienski, P. J.「Protecting Groups」、George Thieme Verlag社、2005)で提供される。
【０１６５】
置換基に対する結合が、環中の2個の原子をつなげる結合と交わることが示されている場合、そのような置換基は、環中の任意の原子に結合されうる。置換基が、そのような置換基が、残りの所定の式の化合物に結合される原子を示すことなく列挙される場合、そのような置換基は、このような置換基上の任意の原子を介して結合されうる。
【０１６６】
R1とR2の組合せが、本明細書で明確には開示されていない式(I)の化合物は、そのような組合せが、安定な化合物を生じる場合のみで、許容できる。
【０１６７】
式(I)の化合物の塩化、及びそれらの塩を含まない式(I)の化合物の調製は、既知従来の方法により行われうる。
【０１６８】
薬学上許容される塩は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸)を用いた、又は有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、スルファニル酸、2-アセトキシ-安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸(naphthalensulfonic acid))を用いた式(I)の化合物の塩化により得られる従来の非毒性塩を含む。適切な薬学上の塩についての検討のために、Berge S. M.ら、J. Pharm. Sci. 1977、66、1〜19頁;Gould P. L. Int. J. Pharm 1986、33、201〜217頁;及びBighleyら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、Marcel Dekker Inc.社、New York 1996、13巻、453〜497頁を参照されたい。薬学上許容できない他の塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩は、本開示の化合物の調製に有用でありうる。これらは、開示の更なる態様を形成する。本開示は、その範囲内に、全ての可能性のある化学量論的及び非化学量論的形態の式(I)の化合物の塩を含む。
【０１６９】
更に、式(I)の化合物は、未溶媒和形態並びに水、EtOH等の薬学上許容される溶媒と溶媒和形態で存在しうる。
【０１７０】
式(I)の所定の化合物は、立体異性形態で存在しうる(例えば、それらは、1個又は複数の不斉炭素原子を含有しうる)。個々の立体異性体(エナンチオマー及びジアステレオマー)及びこれらの混合物は、本開示の範囲内に含まれる。本開示は、1つ又は複数の不斉中心が反転されるそれらの異性体との混合物として式(I)により表される化合物の個々の異性体も網羅する。
【０１７１】
本開示は、開示の化合物の全ての適切なアイソトープ変動も含む。開示の化合物に組み込まれうるアイソトープの例としては、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F及び36Cl等のアイソトープが挙げられる。開示の所定のアイソトープ変動、例えば、3H又は14C等の放射線アイソトープが組み込まれているものは、薬物及び/又は基質組織分布研究で有用である。更に、重水素2H等のアイソトープとの置換は、より大きな代謝安定性から生じる所定の治療上の利点を提供しうる。開示の化合物のアイソトープ変動は、一般に、例示の方法による、又は適切な試薬の適切なアイソトープ変動を使用して、この後の実施例で記載される調製による等の従来の手段で調製されうる。
【０１７２】
説明を通して、組成物が、特定の成分を有する、含む(including)又は含む(comprising)と記載される場合、組成物も、基本的に列挙成分からなる、又は列挙成分からなることが考えられる。同様に、プロセスが、特定のプロセス工程を有する、含む(including)又は含む(comprising)と記載される場合、そのプロセスも、基本的に列挙プロセシング工程からなる、又は列挙プロセシング工程からなる。更に、工程の順序又は所定の作用を行うための順序は、適用が操作可能なままである限り重要ではないことを理解すべきである。更に、2つ以上の工程又は作用は、同時に行われうる。
【０１７３】
開示の化合物についての作用の上で記載される機構を考慮して、これらの化合物は、それに限定されないが、急性及び慢性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚及び末梢T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、大細胞型B細胞リンパ腫;乳房腫瘍;肺腫瘍及び胸膜中皮腫、腺癌、非小細胞肺がん、小細胞肺がん;基底細胞癌(基底細胞癌(basalioma))、黒色腫、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ケラトカントーマを含めた皮膚腫瘍;骨肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、小脳腫瘍、頭頸部がん、精巣及び卵巣腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜及び前立腺腫瘍(例えば、進行前立腺がん)、甲状腺癌(例えば、甲状腺濾胞がん)、結腸がん(例えば、結腸腺癌、結腸腺腫)、胃腫瘍及び胃腸腺癌、肝細胞癌、膵癌(例えば、膵外分泌癌)、腎腫瘍、奇形癌腫並びに胚性癌腫を含めた腫瘍タイプの疾患の予防又は治療に有用である。
【０１７４】
開示の化合物は、それに限定されないが、原生動物、真菌、植物毒性剤、ウイルス及び寄生生物により引き起こされる感染、例えば、HIV又はヘルペスウイルス感染を含めた、感染の予防又は治療でも有用である。
【０１７５】
脂肪細胞における細胞のエネルギー消費の制御におけるKDM1Aの役割、並びに高脂肪食マウスの脂肪組織におけるKDM1A機能とその標的遺伝子の間の直接的関係を考慮すると、開示の化合物は、肥満等の細胞エネルギー代謝の異常により特徴づけられる疾患の予防又は治療においても有用である(Hino S.ら、Nat Commun. 2012、doi:10.1038/ncomms1755)。
【０１７６】
「併用療法」(又は「共療法」)は、本出願の化合物、及びこれらの治療剤の共作用から有益な効果を供することが意図される特定の治療計画の一部としての少なくとも1つの第二の剤の投与を含む。併用の有益な効果としては、それに限定されないが、治療剤の併用から生じる薬物動態学的又は薬理学的共作用が挙げられる。組合せでのこれらの治療剤の投与は、典型的には、定義された期間(選択される組合せにより通常、分、時、日又は週)にわたり行われる。「併用療法」は、本出願の組合せを付随的に且つ任意に生じる別個の単剤療法の治療計画の一部としての2つ以上のこれらの治療剤の投与を包含することが意図されうるが、一般に意図されない。
【０１７７】
「併用療法」は、逐次手段でのこれらの治療剤の投与、すなわち、ここで各治療剤が、異なる回数で投与される、投与、並びに実質的に同時手段でのこれらの治療剤、又は治療剤の少なくとも2つの投与を包括的に捉えることが意図される。例えば、対象に、固定比率の各治療剤を有する単一カプセル剤、又は複数回、各々の治療剤についての単独カプセル剤で投与することにより、実質的に同時の投与が達成されうる。各治療剤の逐次又は実質的に同時の投与は、それに限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路及び粘膜組織を通した直接吸収を含めた、任意の適切な経路により達成されうる。治療剤は、同じ経路により、又は異なる経路により投与されうる。例えば、選択された組合せの第一の治療剤は、静脈内注射により投与されうる一方で、組合せの他の治療剤は、経口で投与されうる。代わりに、例えば、全ての治療剤は、経口で投与されうるか、全ての治療剤は、静脈内注射により投与されうる。治療剤が投与される配列は、それほど重大でない。
【０１７８】
「併用療法」は、他の生物学的な活性成分及び非薬物療法(例えば手術又は放射線治療)との更なる組合せで上に記載される通りの治療剤の投与も包括的に捉える。併用療法が、非薬物治療を更に含む場合、非薬物治療は、治療剤と非薬物治療の組合せの共作用からの有益な効果が達成される限り、任意の適切な時に行われうる。例えば、適切な事例では、有益な効果は、非薬物治療が治療剤の投与から一時的に、おそらく数日又は数週まで離れる時も、なお達成される。
【０１７９】
式(I)の化合物は、別個の投与によるか、又は同じ製薬製剤中に2つの活性成分を含むかのいずれかにより、追加の剤、特に抗腫瘍剤及び分化剤と組み合わせて使用することもできる。適切な追加の剤の包括的でない例としては:
a)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、それに限定されないが、SAHA、PXD101、JNJ-26481585、SB939、ITF-2357、LBH589、PCI-24781、バルプロ酸、酪酸、MS-275、MGCD0103及びFK-228);
b)13-cis-レチノイン酸、9-cis-レチノイン酸、ベキサロテン、アリトレチノイン又はトレチノイン等のレチノイド受容体モジュレーター;ビタミンD;
c)腫瘍内科学で使用される通り、アルキル化剤(例えば、cis-プラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、サトラプラチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン等のプラチン化合物;クロラムブシル、メルファラン、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、ウラムスチン、ベンダムスチン、エストラムスチン;ブスルファン、テモゾロミド又はニトロソウレア)等のナイトロジェンマスタード;抗代謝産物(例えば、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド等の葉酸代謝拮抗薬);クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、チオグアニン等のプリン;カペシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビン等のピリミジン;アザシチジン、デシタビン;シトシンアラビノシド又はヒドロキシウレア;抗腫瘍抗生物質(例えば、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン(idarabicin)、バルルビシン、ゾルビシン等のアントラサイクリン;ミトキサントロン;又はアクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン若しくはプリカマイシン等のストレプトマイセス(streptomyces)から得られる抗生物質);有糸分裂阻害薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン又はビノレルビン等のビンカアルカロイド;ドセタキセル、パクリタキセル又はテセタキセル(tesetaxel)等のタキソイド;イクサベピロン等のエポチロン)及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシド等のエピポドフィロトキシン;アムサクリン、カンプトテシン、イリノテカン、ルビテカン及びトポテカン)等の抗増殖/抗新生物薬物及びそれらの組合せ;
d)抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御因子(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン薬(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、リアロゾール又は酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン又はブセレリン)、黄体ホルモン剤(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール(vorazole)及びエキセメスタン)及びフィナステリド等の5-アルファ-レダクターゼの阻害剤等の細胞分裂阻害剤;
e)がん細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤);
f)成長因子機能の阻害剤、例えば、成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば、抗erbb2抗体トラスツズマブ、抗erbb1抗体セツキシマブ及びパニツムマブ、抗IGF1R抗体フィギツムマブ)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、MEK阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、エンザスタウリン、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エベロリムス、シロリムス又はテムシロリムス;
g)血管内皮成長因子の効果を阻害するもの等の抗血管新生剤、例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ、レナリドミド又はサリドマイド;
h)例えば、CDK阻害剤(例えば、それに限定されないが、フラボピリドール、ロスコビチン)及び細胞周期チェックポイントの他の阻害剤を含めた細胞周期阻害剤;有糸分裂及び細胞質分裂制御に関与したオーロラキナーゼ及び他のキナーゼの阻害剤;
i)プロテアソーム阻害剤(例えば、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン);
j)HSP90阻害剤(例えば、それに限定されないが、AT-13387、KOS-953、KOS-1022、CNF-1010、CNF-2024、SNX5422、STA-9090、NVP-HSP990、NVP-AUY922、PU-H17及びXL-888)、
k)選択的COX-2阻害剤(例えば、セレコキシブ)又は非選択的NSAID(例えば、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン又はナプロキセン)
が挙げられる。
【０１８０】
別の態様では、一般式(I)の化合物は、放射線療法と組み合わせて使用されうる。更に別の態様では、一般式(I)の化合物は、CMF(シクロホスファミド、メトトレキサート及び5-フルオロウラシル)、CAF(シクロホスファミド、ドキソルビシン及び5-フルオロウラシル)、AC(ドキソルビシン及びシクロホスファミド)、FEC(5-フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミド)、ACT若しくはATC(ドキソルビシン、シクロホスファミド及びパクリタキセル)、又はCMFP(シクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル及びプレドニゾン)等の標準化学療法併用の組合せで投与されうる。
【０１８１】
本開示は、1つ又は複数の本開示の化合物並びに1つ又は複数の薬学上許容される賦形剤及び/又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、治療要件に基づいて選択されうる。そのような組成物は、ブレンド化により調製され、経口又は非経口投与に適切に適合され、したがって、錠剤、カプセル剤、経口製剤、散剤、顆粒剤、丸剤、注射剤若しくは浸剤液、液剤、懸濁剤、又は坐剤の形態で投与されうる。「対象」としては、哺乳類、例えばヒト、愛玩動物(例えば、イヌ、ネコ、トリ等)、家畜動物(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、家禽等)及び実験動物(例えば、ラット、マウス、テンジクネズミ、トリ等)が挙げられる。一実施形態では、対象はヒトである。
【０１８２】
本明細書で使用される場合、語句「薬学上許容される」は、過剰の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしに、妥当な利益/リスク比での釣り合った、確実な医療上の判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織に接触して使用するために適している、それらの化合物、物質、組成物、担体及び/又は剤形を指す。
【０１８３】
経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、通常、単位用量形態で示され、結合剤、充填剤(セルロース、マンニトール、ラクトースを含む)、希釈剤、錠剤化剤(tableting agent)、潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムを含む)、界面活性剤、崩壊剤(例えば、ポリビニルピロリドン、及びデンプングリコール酸ナトリウム等のデンプン化合物)、着色剤、香味剤及び湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)等の従来の賦形剤を含有する。
【０１８４】
経口固形組成物は、ブレンド化、充填又は錠剤化の従来の方法により調製されうる。ブレンド化操作は、大量の充填剤を含有する組成物を通して、活性成分を分配するために繰り返されうる。そのような操作は、通常のものである。
【０１８５】
経口液体製剤は、例えば、水性又は油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤若しくはエリキシル剤の形態でありうるか、又は使用前に、水で、若しくは適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品として示されうる。このような液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ剤、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、又は水素化食用油脂;レシチン、ソルビタンモノオレート又はアカシア等の乳化剤;アーモンド油、分画ヤシ油等の非水性ビヒクル(食用油を含みうる)、グリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコールのエステル等の油性エステル;メチル又はプロピルp-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸等の保存剤、及び所望の場合、従来の香味剤又は着色剤等の従来の添加剤を含有しうる。経口製剤は、腸溶コーティング錠剤又は顆粒剤等の従来の徐放製剤も含む。
【０１８６】
吸入による投与のための医薬製剤は、吸入器又は噴霧吸引器加圧パックから送達されうる。
【０１８７】
非経口投与のために、化合物及び滅菌ビヒクルを含有する流動体単位投与量を調製しうる。化合物は、ビヒクル及び濃度により、懸濁されるか、又は溶解されるかのいずれかでありうる。非経口液剤は、ビヒクル中に化合物を溶解させ、ろ過により滅菌し、適切なバイアルに充填し、密閉することにより、通常調製される。有利には、局所麻酔薬、保存剤及び緩衝剤等のアジュバントも、ビヒクル中に溶解させうる。安定性を増加させるために、組成物は、バイアルに充填された後に凍結し、真空下で水を除去しうる。非経口懸濁剤は、化合物が、溶解される代わりにビヒクル中で懸濁され、滅菌ビヒクル中に懸濁される前に、エチレンオキシドに暴露することにより滅菌されていてもよいことを除き、実質的に同じ手段で調製される。有利には、開示の化合物の均一な分布を促進するために、界面活性剤又は湿潤剤を、組成物中に含みうる。
【０１８８】
口腔内投与又は舌下投与については、組成物は、錠剤、トローチ剤、トローチ(pastille)、又はゲルでありうる。
【０１８９】
化合物は、坐剤又は滞留浣腸として、例えば直腸投与のためのカカオ脂、ポリエチレングリコール又は他のグリセリド等の従来の坐剤基剤を含有するものとして薬学的に製剤化されうる。
【０１９０】
開示の化合物を投与する別の手段は、外用治療を考慮する。外用製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、液剤、ペーストを含有でき、並びに/又はリポソーム、ミセル及び/若しくはマイクロスフェアを含有しうる。軟膏剤の例としては、植物油、動物性脂肪、半固形炭化水素等の油性軟膏剤、ヒドロキシステアリンスルフェート(hydroxystearin sulfate)、無水ラノリン、親水性鉱油、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸等の乳化性軟膏剤、種々の分子量のポリエチレングリコールを含有する水溶性軟膏剤が挙げられる。製剤の専門家に知られている通りクリーム剤は、粘性液剤又は半固形乳剤であり、油性相、乳化剤及び水性相を含有する。油性相は、一般に、鉱油及びセチルアルコール又はステアリン酸アルコール等のアルコールを含有する。眼に対する外用投与のために適した製剤は、活性成分が、適切な担体、特に、活性成分についての水性溶媒に溶解又は懸濁される、点眼剤も含む。
【０１９１】
開示の化合物を投与する更なる方法は、経皮送達を考慮する。典型的な経皮製剤は、クリーム剤、油、ローション剤若しくはペースト等の従来の水性及び非水性ベクターを含むか、又は膜若しくは医療用パッチの形態でありうる。
【０１９２】
製剤についての参照は、Remingtonによる書籍である(「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、Lippincott Williams & Wilkins社、2000)。
【０１９３】
本開示の化合物は、唯一の治療法として単独で、又は上述の状態の治療のための1つ若しくは複数の他の治療剤(追加の剤の列挙は、先に示されたものであり、標準的化学療法剤も含むことを参照されたい)と組み合わせて使用されうる。その組合せは、治療の個々の成分の別個の組成物(同時の、逐次の)として、又は1つ若しくは複数の剤を含有する単一剤形として投与されうる。本開示の化合物が、1つ又は複数の他の活性成分と組み合わせられる場合、活性成分は、1つの上述の形態の単一成分製剤に個別に製剤化されていてもよく、その後同時に、若しくは異なる時に付与される合わせた製剤として提供されるか、又は2つ以上の成分製剤に一緒に製剤化されうる。
【０１９４】
一般式(I)の化合物は、例えば、毎日0.001から1000mg/kg体重の総日用量で患者に投与されうる。投与単位組成物は、日用量を達成するためにこのような量のその約数を含有しうる。特定の患者についての最適な投与量の決定は、当業者に周知である。
【０１９５】
一般的慣行として、組成物には通常、問題の治療において使用するための書面の又は印刷された指示が添付される。
【０１９６】
以下の制限のない例及び生物学的データが示され、開示を更に例示するために以下の図面が参照される。
【実施例】
【０１９７】
1.化学合成
特に指示されない限り、市販で利用可能な試薬及び溶媒(HPLCグレード)を、更なる精製なしに使用した。特に、以下の略語は、実験方法の説明で使用されうる:
【０１９８】
【表５】
0006320570.tif 000018
【０１９９】
特に指示される場合を除き、全ての温度は、℃(摂氏)又はK(ケルビン)で表される。
【０２００】
1H-NMRスペクトルを、Varian 500MHz装置で得るか、又は明記されている場合、Bruker AC400分光光度計で400MHzで得た。化学シフトは、百万当たりの部(ppm、δ単位)で表される。カップリング常数は、ヘルツ(Hz)で表され、スプリットパターンは、s(一重項)、bs(広域シグナル)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、quint(五重項)、m(多重項)として記載される。
【０２０１】
LC-MS分析は、Acquity UPLC BEH C18(50×2.1mm、1.7μm)又はAcquity UPLC HSS T3(50×2.1mm、1.8μm)カラムを使用して、SQD Single四重極(Waters社)と共に連結されたWaters Acquity UPLC又はWaters Acquity UPLC H-クラス上で行われた。相Aは、Milli-Q水/CH3CN 95/5+0.07%ギ酸又はMilli-Q水+0.07%ギ酸のいずれかにより構成された;相Bは、CH3CN+0.05%ギ酸により構成された;流速:0.6mL/分;UV検出(DIODEアレイ)210から400nm;ESI+100〜2000m/z範囲での検出。特に規定されない場合、生成物が100%純度であったことを推定して、収率を計算した。
【０２０２】
中間体1:3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド
【０２０３】
【化１１】
0006320570.tif 000019
【０２０４】
15mL乾燥CH2Cl2中の0.56g(2.7mmol)3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)安息香酸(WO2003/045913)の懸濁液を、0.246mL(3.38mmol)塩化チオニル及び2滴の乾燥DMFで処理した。還流で2時間撹拌した後、混合物を、RTに冷却し、4mL NH3(水中28〜30%)に注いだ。1時間後、得られた混合物をろ取して、白色固体を得、それを水で洗浄した。水性相を、CH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過して0.549gの3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド(98%)を白色固体として得た。
【０２０５】
【数１】
0006320570.tif 000020
【０２０６】
中間体2:4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド
【０２０７】
【化１２】
0006320570.tif 000021
【０２０８】
4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)安息香酸(エナミン、カタログ番号EN300-39599)から出発して、中間体1についての手段により中間体2を調製した。
【０２０９】
【数２】
0006320570.tif 000022
【０２１０】
中間体3:(1R,2R)-2-(4-ヨードフェニル)シクロプロパンカルボン酸
【０２１１】
【化１３】
0006320570.tif 000023
【０２１２】
エチル(1R,2R)-2-フェニルシクロプロパンカルボキシレート
ヘキサン中のn-ブチルリチウムの2.5M溶液69mL(173mmol)を、25℃で、滴下で、5分間かけて、75mLの乾燥DME中の39g(170mmol)トリエチル2-ホスホノアセテートの溶液に添加した。反応混合物を、RTで、5分間撹拌し、その後、16.0g(133mmol)のS-スチレンオキシド(Sigma-Aldrich社、カタログ番号540102)を、一度に添加した。反応物を、135℃で、60分間、MW下で加熱した。その後、オレンジ色の反応混合物を、RTに冷却し、飽和NH4Cl水溶液を添加し、生成物を、Et2Oで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をシリカゲルパッドでろ過して、21g(83%)のエチル(1R,2R)-2-フェニルシクロプロパンカルボキシレートを黄色油状物として得た。
【０２１３】
【数３】
0006320570.tif 000024
【０２１４】
(1R,2R)-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸
200mLのH2O中の10.58g(441.6mmol)LiOHを、220mLのエタノール/THF混合物(10;1、v:v)中に溶解した21g(110mmol)のエチル(1R,2R)-2-フェニルシクロプロパンカルボキシレートの溶液に添加し、その溶液を115℃で、50分間、MW照射下で加熱した。その後、溶液を濃縮し、H2Oで希釈し、0℃で2M HClを用いて急冷した。沈殿物をろ取し、H2Oで洗浄し、Et2Oで粉砕して、14.85g(83%)(1R,2R)-2-フェニルシクロプロパンカルボキシレートを白色固体として供した。
【０２１５】
【数４】
0006320570.tif 000025
【０２１６】
(1R,2R)-2-(4-ヨードフェニル)シクロプロパンカルボン酸
75mlのH2O中の13g(50mmol)のヨウ素、4.5g(21mmol)ヨウ素酸カリウム及び7.5mL濃縮H2SO4を、300mLのAcOH中の14.7g(90.6mmol)の(1R,2R)-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸の撹拌溶液に添加した。混合物を、約2時間還流するまで加熱し、その後、700mLの1M NaHSO4を添加することにより反応を停止させた。形成された沈殿物をろ過し、乾燥させ、得られた固体を、ヘキサンで破砕して、19gの(1R,2R)-2-(4-ヨードフェニル)シクロプロパンカルボン酸(73%)を白色固体として供した。
【０２１７】
【数５】
0006320570.tif 000026
【０２１８】
中間体4:(1S,2S)-2-(4-ヨードフェニル)シクロプロパンカルボン酸
【０２１９】
【化１４】
0006320570.tif 000027
【０２２０】
(R)-スチレンオキシド(Sigma-Aldrich社、カタログ番号5400990)から出発して、(1R,2R)-2-(4-ヨードフェニル)シクロプロパンカルボン酸(中間体3)について記載される手段により、(1S,2S)-2-(4-ヨードフェニル)シクロプロパンカルボン酸を調製した。
【０２２１】
【数６】
0006320570.tif 000028
【０２２２】
4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミドの合成は、WO2009055077に記載され、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミドの合成は、WO2006/092510に記載され、4-モルホリノベンズアミドの合成は、Eur. J. Med. Chem. 2010、45、3709〜3718頁に記載されている。
【０２２３】
(実施例1)
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩
【０２２４】
【化１５】
0006320570.tif 000029
【０２２５】
tert-ブチルN-[trans-2-(4-ヨードフェニル)シクロプロピル]カルバメート
7.4g(27mmol)ジフェニルホスホリルアジド及び4.4mL(32mmol)TEAを、150mL乾燥t-BuOH中の7.05g(24.5mmol)のtrans-2-(4-ヨードフェニル)シクロプロパンカルボン酸(J. Med. Chem. 2012、6624〜6628頁)の溶液に添加した。20時間、90℃で撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣を10%のNa2CO3水溶液とEt2Oの間に分画した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1、v:v)により精製して、5.2g(57%)のtert-ブチルN-[trans-2-(4-ヨードフェニル)シクロプロピル]カルバメートを白色固体として得た。
【０２２６】
【数７】
0006320570.tif 000030
【０２２７】
N-[trans-2-[4-[[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]フェニル]シクロプロピル]カルバメート
6mg(0.03mmol)のCuI、220mg(0.613mmol)のtert-ブチルN-[trans-2-(4-ヨードフェニル)シクロプロピル]カルバメート、0.15mg(0.67mmol)の4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド及び0.17g(1.23mmol)のK2CO3をバイアルに入れ、窒素を充填した。5mg(0.06mmol)N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン及び2mLジオキサンをシリンジで添加し、バイアルを、20時間、110℃に加熱した。得られた懸濁物を、RTに冷却させ、その後、25mlの9:1 CH2Cl2/MeOHで溶出するシリカゲルパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー(CH2Cl2対CH2Cl2/MeOH 95/5)により精製して、223mg(81%)のN-[trans-2-[4-[[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]フェニル]シクロプロピル]-カルバメートを、白色固体として得た。
【０２２８】
【数８】
0006320570.tif 000031
【０２２９】
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩
Et2O中の2mLの2M HClを、0℃に冷却した3mL Et2O/MeOH(2:1、v:v)中の200mg(0.44mmol)のN-[trans-2-[4-[[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]フェニル]シクロプロピル]カルバメートの溶液に添加した。RTで20時間撹拌した後、形成された沈殿物をろ取し、明るい黄色の固体を、Et2Oで洗浄し、真空下で40℃で乾燥させて、167mg(89%)のN-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミドを、その二塩酸塩として得た。
【０２３０】
【数９】
0006320570.tif 000032
【０２３１】
実施例1について記載される手段により、実施例2、3、4及び5は、適切なベンズアミド及びtert-ブチルN-[trans-2-(4-ヨードフェニル)シクロプロピル]カルバメートから出発して合成された。
【０２３２】
(実施例2)
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド塩酸塩
【０２３３】
【化１６】
0006320570.tif 000033
【０２３４】
【数１０】
0006320570.tif 000034
【０２３５】
(実施例3)
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド塩酸塩
【０２３６】
【化１７】
0006320570.tif 000035
【０２３７】
【数１１】
0006320570.tif 000036
【０２３８】
(実施例4)
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-モルホリノ-ベンズアミド塩酸塩
【０２３９】
【化１８】
0006320570.tif 000037
【０２４０】
【数１２】
0006320570.tif 000038
【０２４１】
(実施例5)
N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド塩酸塩
【０２４２】
【化１９】
0006320570.tif 000039
【０２４３】
【数１３】
0006320570.tif 000040
【０２４４】
(実施例6)
ベンジルN-[4-[[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]カルバメート二塩酸塩
【０２４５】
【化２０】
0006320570.tif 000041
【０２４６】
tert-ブチル3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-ニトロベンゾエート
tertブチル3-クロロ-4-ニトロ-ベンゾエート(7.76mmol、2g、(Bujok, R.ら、Tetrahedron 2010、66、698〜708頁)、乾燥K2CO3(23.3mmol、3.22g)及びN-メチルピペラジン(23.3mmol、2.58mL)の懸濁物を、乾燥DMF(10mL)中で、90℃で5時間、密閉管で撹拌した。この後、反応混合物を、水(50mL)で急冷し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。収集した有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル(溶出剤:EtOAc)上で精製して、tert-ブチル3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-ニトロベンゾエートを黄色固体として得た。
【０２４７】
【数１４】
0006320570.tif 000042
【０２４８】
tert-ブチル4-アミノ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート
MeOH(30mL)中のtert-ブチル3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-ニトロベンゾエート(2.5mmol、0.8g)の懸濁物及び炭素上の10%パラジウム(0.12mmol、0.13g)を、Parr装置に入れ、50psi及び25℃で5時間水素添加した。その後、パラジウムをろ取し、MeOHを蒸発させて、油性残渣を得て、それをシリカゲル(溶出剤:CHCl3/MeOH、10:1、v:v)で精製して、tert-ブチル4-アミノ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾエートを黄色固体として供した。
【０２４９】
【数１５】
0006320570.tif 000043
【０２５０】
tert-ブチル4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート
ベンジルクロロホルメート(2.1mmol、0.3mL)を、THF(10mL)及びTEA(2.1mmol、0.29mL)中のtert-ブチル4-アミノ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(1.72mmol;0.5g)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を、RTで、1.5時間撹拌し、その後それを水(20mL)で急冷し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、それを、シリカゲル(溶出剤EtOAc/CHCl3、1:1、v:v)で精製して、tert-ブチル4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(72%)を供した。
【０２５１】
【数１６】
0006320570.tif 000044
【０２５２】
4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸
乾燥CH2Cl2(5mL)中のtert-ブチル4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.47mmol、0.2g)及びTFA(9.4mmol、0.72mL)の溶液を、RTで一夜撹拌した。溶媒を除去し、得られた固体を、Et2O(10mL)で粉砕して、4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸を無色固体(83%)として得た。
【０２５３】
【数１７】
0006320570.tif 000045
【０２５４】
4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸の調製について記載される手段により、以下の中間体化合物(Table 5(表6))を、tertブチル4-クロロ-3-ニトロ-ベンゾエートから出発して合成した。
【０２５５】
【表６Ａ】
0006320570.tif 000046
【０２５６】
【表６Ｂ】
0006320570.tif 000047
【０２５７】
ベンジルN-[4-[[4-[trans-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]カルバメート
TEA(1.08mmol、0.15mL)及びPyBop(0.32mmol、0.169g)を、窒素雰囲気下で、乾燥DMF中の4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸(0.27mmol、0.1g)の溶液に添加し、得られた混合物を、RTで45分間撹拌した。tert-ブチルN-[trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバメート(2.71mmol、0.067g)を、N2雰囲気下で添加し、反応を一夜継続し、その後、水(20mL)で急冷し、生成物を、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、残渣を供給し、それをシリカゲル(溶出剤:EtOAc/CHCl3、1:1、v:v)上でのクロマトグラフィーにより精製して、ベンジルN-[4-[[4-[trans-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]カルバメート(74%)を得た。
【０２５８】
【数１８】
0006320570.tif 000048
【０２５９】
製剤ベンジルN-[4-[[4-[trans-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]カルバメートについて記載される手段により、以下の中間体化合物を、対応のカルボン酸及びtert-ブチルN-[trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバメートから出発して合成した(Table 6(表7))。
【０２６０】
【表７】
0006320570.tif 000049
【０２６１】
ベンジルN-[4-[[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]カルバメート二塩酸塩
ベンジルN-[4-[[4-[trans-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]-フェニル]カルバモイル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]カルバメート(0.1mmol、0.06g)及び4M HCl(2.0mmol、0.5mL)の溶液を、RTで一夜撹拌した。その後固体をろ取し、Et2O(3×5mL)で洗浄して、ベンジルN-[4-[[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]カルバメート二塩酸塩を無色固体(79%)として得た。
【０２６２】
【数１９】
0006320570.tif 000050
【０２６３】
実施例6について記載される手段により、実施例7、8及び9の化合物を、適切なtert-ブチルN-[trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバメートから出発して合成した。
【０２６４】
(実施例7)
ベンジルN-[5-[[4-[(trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]カルバメート二塩酸塩
【０２６５】
【化２１】
0006320570.tif 000051
【０２６６】
【数２０】
0006320570.tif 000052
【０２６７】
(実施例8)
ベンジルN-[5-[[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-(1-ピペリジル)フェニル]カルバメート塩酸塩
【０２６８】
【化２２】
0006320570.tif 000053
【０２６９】
【数２１】
0006320570.tif 000054
【０２７０】
(実施例9)
ベンジルN-[5-[[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]カルバモイル]-2-モルホリノ-フェニル]カルバメート塩酸塩
【０２７１】
【化２３】
0006320570.tif 000055
【０２７２】
【数２２】
0006320570.tif 000056
【０２７３】
実施例1について記載される手段により、実施例10及び11を、(1R,2R)-2-(4-ヨードフェニル)シクロプロパンカルボン酸(中間体3)から出発して合成し、実施例12及び13を、(1S,2S)-2-(4-ヨードフェニル)シクロプロパンカルボン酸(中間体4)から出発して合成した。
【０２７４】
(実施例10)
N-[4-[(1S,2R)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩
【０２７５】
【化２４】
0006320570.tif 000057
【０２７６】
【数２３】
0006320570.tif 000058
【０２７７】
(実施例11)
N-[4-[(1S,2R)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド塩酸塩
【０２７８】
【化２５】
0006320570.tif 000059
【０２７９】
【数２４】
0006320570.tif 000060
【０２８０】
(実施例12)
N-[4-[(1R,2S)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩
【０２８１】
【化２６】
0006320570.tif 000061
【０２８２】
【数２５】
0006320570.tif 000062
【０２８３】
(実施例13)
N-[4-[(1R,2S)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアミド塩酸塩
【０２８４】
【化２７】
0006320570.tif 000063
【０２８５】
【数２６】
0006320570.tif 000064
【０２８６】
2.生物学的試験
2.1  KDM1A(LSD1)の酵素阻害のアッセイ
ヒト組換えKDM1A(LSD1)/CoRestタンパク質の複合体を、別個のタンパク質として大腸菌(E. coli)で産生させ、先に報告された手段(Forneris F.ら、Trends Biochem. Sci. 2008、33、181〜189頁;Forneris F.ら、J. Biol. Chem. 2007、282、20070〜20074頁)に従って同時精製した。基質として21個のアミノ酸を含有するモノメチル化H3-K4ペプチド(カスタム合成が、Thermo Scientific社により行われた)を使用して、50mM TRIS、pH8.0及び0.05mg/ml BSAで実験を行った。ペプチド純度は、分析用高速液体クロマトグラフィー及び質量分析法により検査した場合>90%であった。
【０２８７】
デメチラーゼ活性は、ペルオキシダーゼアッセイに結合したAmplex(登録商標)UltraRed検出システムによる触媒プロセスの間に生成されたH2O2の放出を測定することにより、好気性条件下で、RTで推定された。簡潔には、固定量のKDM1A/CoRest複合体が、RTで、15分間、種々の濃度の阻害剤(例えば、阻害剤強度により、0から100μM)及びペルオキシダーゼアッセイに結合したAmplex(登録商標)UltraRed検出システムの不在下及び/又は存在下でインキュベートされた。阻害剤を、各濃度で二重に2回試験した。トラニルシプロミン(Sigma社)が対照として使用された。阻害剤との酵素の予備インキュベーションの後、4.5μMのモノメチル化H3-K4ペプチドを添加し、実験を追加の12分間静置した。Amplex(登録商標)UltraRed試薬のレゾルフィンへの変換を、マイクロプレートリーダー(Infinite200、Tecan社)を使用して、蛍光(540nmでの励起、590nmでの発光)により継続して監視した。阻害の不在下及び/又は存在下で生成されるH2O2のレベルを測定するために任意の単位を使用した。KDM1A/CoRestの最大限のデメチラーゼ活性が、阻害剤の不在下で得られ、KDM1A/CoRestの不在下でバックグラウンドの蛍光について修正された。GraphPadソフトウエアを使用して、IC50を計算した。
【０２８８】
化合物1〜13は、1.0μM未満のIC50値を示した。
【０２８９】
2.2  細胞成長
CellTiter-Flor(登録商標)(Promega社)は、実験操作後の培養集団での生存細胞の相対数を測定する非溶解性の単一試薬添加蛍光アッセイ(single-reagent-addition fluorescence assay)である。CellTiter-Fluor(商標)細胞生存アッセイが、生存細胞中の保存的及び構成的プロテアーゼ活性を測定し、したがって、細胞の生存についてのマーカーとして作用する。
【０２９０】
指数増殖中のヒト白血病MV4-11細胞(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen社から得られた、ACC102)を、異なる濃度の阻害剤(例えば、0から100μM)と48時間インキュベートした。48時間後、細胞培養培地の容量と等しい容量のCellTiter-Fluor(登録商標)試薬を添加した。内容物を混合し、安定な信号を得るために少なくとも90分間、37℃でインキュベートした。360nmの励起波長及び535nmでの発光を使用して、蛍光を記録した。IC50を、GraphPadソフトウエアを使用して計算した。
【０２９１】
得られた結果は、Table 7(表8)で例示される。IC50結果は、以下の通り3つのレンジの内の1つに割り当てられた:レンジA:IC50、50から100μM;レンジB:5から50μM;レンジC:IC50≦5μM。
【０２９２】
【表８Ａ】
0006320570.tif 000065
【０２９３】
【表８Ｂ】
0006320570.tif 000066
【０２９４】
2.3  モノアミンオキシダーゼ(MAO-Gloアッセイ)についてのバイオルミネッセンス結合アッセイ
Promega社から得られるMAO-Gloアッセイ(カタログV1402、Promega社、Madison、WI)を、MAO-A及びMAO-B活性における阻害剤の効果を測定するために使用した。
【０２９５】
ヒト組換えMAO A及びMAO Bは、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)で発現され、刊行される通りに精製された(Binda C.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2003、9750〜9755頁)。アッセイを、RTで、50μL(25μL反応溶液+25μL検出試薬)で、96ウエルの不完全白色プレート(カタログ3693、Corning社、Corning、NY)で行った。ウエル当たり0.25sの積分時間で、マイクロプレートリーダー(Infinite F200、Tecan Group社、Switzerland)を使用して、暗所で、発光を、20分インキュベーション後に測定した。
【０２９６】
50nM MAO-A又は125nM MAO-Bが、5つの異なる阻害剤濃度(0.004μMから100μM)で、15分間、RTで、Promega MAO緩衝液又はPromega MAO-B緩衝液(MAO-Gloアッセイキット、カタログ番号V1402、Promega社、Madison、WI)中でインキュベートされた。Promega MAO基質は、計算されたKm(MAO-Aについては40μM及びMAO-Bについては14μM)に等しい濃度であった。30分のインキュベーション後、Promega検出試薬で、反応を停止させた。実験は、二重に行われた。GraphPad Prismバージョン4.0(GraphPad Software社、San Diego、CA)を使用して、IC50を計算した。化合物のいずれかが、ルシフェリン検出試薬を阻害するかどうかを決定するために、各化合物を、基質として0.5μM D-ルシフェリンメチルエステルを使用して、MAOの不在下で再スクリーニングした(Michael P.ら、Cell Notes、2006、14、4〜7頁、Promega Corporation社及びPromega Biosciences, Inc社)。
【０２９７】
Table 8(表9)では、本開示の化合物及びPCT出願WO2011/131576の代表的化合物5bのLSD1について得られたもので割ったMAO-Aに対するIC50値の比が報告されている(化合物5bについてのIC50値は、特に、アッセイを行う前に酵素との化合物の15分の予備インキュベーションの後に、上に記載されるプロトコールにより確立された)。
【０２９８】
【表９Ａ】
0006320570.tif 000067
【０２９９】
【表９Ｂ】
0006320570.tif 000068
【０３００】
WO2011/131576で開示される化合物5eは、KDM1A(LSD1)で不活性であることが分かり、それは、0.054μMのIC50値でMAO-A阻害を表示した。化合物1〜2及び6〜13は、0.1μMより大きなIC50値でMAO-A阻害を示す。
【０３０１】
更に、開示の化合物は、10より大きな選択性を表示する実施例4及び5を除いて、100より大きなIC50のMAO-B/LSD1の比で、MAO-Bを超える選択性を表示する。
【０３０２】
2.4  THP-1標的モジュレーション
化合物の能力が、細胞中でKDM1Aを阻害することができると立証するために、マクロファージ分化を制御する上でのKDM1Aの能力を支持する実験的証拠を考えれば、マクロファージ特異的遺伝子(CD14)のmRNAレベルにおける変化が追跡された(Harris, WJら、Cancer Cell. 2012、21、473〜487頁))。
【０３０３】
KDM1Aは、マクロファージ分化の制御に関与していることが示された(Harris, WJら、Cancer Cell. 2012、21、473〜487頁)。特に、KDM1A阻害剤が、マクロファージ特異的遺伝子(CD14)のmRNA細胞レベルにおける変化に至ることが分かった。他の遺伝子の中でも、CD14は、単球/マクロファージ分化の間上方調節される。
【０３０４】
この範囲について、THP-1細胞(ACC16:DSMZ Leibniz Institute DSMZ German collection of Microorganism and cell culture)を、50.000細胞/mLの細胞密度で平板培養し、5日間0.1μMの固定濃度で阻害剤と共にインキュベートされた。その後、細胞を回収し、マクロファージ特異的遺伝子CD14のmRNAレベルに追従してmRNAを抽出した。mRNA発現を、特定のプライマーを使用する定量的RT-PCR(Fast SYBR Green Master mix、Applied Biosystems社、Foster City、CA)により測定し、TBPのmRNAに対して正規化させた。結果は、ビヒクル処理細胞(DMSO)と比較した倍数として示される。この研究で使用されるプライマーは、
TBP:GCTGGCCCATAGTGATCTTT(配列番号:1)-CTTCACACGCCAAGAAACAGT(配列番号:2)
CD14:GTTCGGAAGACTTATCGACCA(配列番号:3)-ATCGTCCAGCTCACAAGGTT(配列番号:4)
であった。
【０３０５】
【表１０】
0006320570.tif 000069
【０３０６】
2.5  THP-1メチルセルロースアッセイ
KDM1A阻害剤を、ヒトTHP-1細胞(ACC16:DSMZ Leibniz Institute DSMZ German collection of Microorganism and cell culture)におけるそれらの抗クローン原性能について試験した。
【０３０７】
THP-1細胞を、プレート当たり250個の細胞の密度で平板培養し、製造業者の指示により、13日間、MethoCult(商標)H4435 Enriched培地(StemCell Technologies社、Vancouver、BC)中500nMの固定用量で、阻害剤と共に培養した。その後、コロニー形成能を、倒立顕微鏡を使用した直接可視化により採点し、ビヒクルを越える阻害の百分率を評価した。更に、細胞を回収し、化合物で誘発される成熟化は、上で報告されているマクロファージ特異的遺伝子(CD14)のmRNAレベルにおける変化により監視された。
【０３０８】
【表１１】
0006320570.tif 000070
【０３０９】
2.6  インビボ活性
インビボ活性を、Minucciら(Minucci S.ら、Blood 2002、100、2989〜2995頁)により特徴づけられる通りのマウスモデルで行った。モデルは、骨髄、肝臓等の数種の臓器の、特に脾臓の芽球浸潤に関連しているヒト急性前骨髄球性白血病に類似する、白血病の発症により特徴づけられる。
【０３１０】
インビボ分析のために、百万の白血病細胞(129SvEvマウスから得られた、Minucci S.ら、Blood 2002、100、2989〜2995頁、Taconic社、One Hudson City Centre Hudson、NY(USA)から得た)を、非照射同系レシピエントに静脈内で注射した。マウスは、少なくとも6匹のマウスの実験群でランダム化され、いったん芽球細胞が、レシピエントの末梢血で検出されると、その治療は開始される(注射の10日後)。N-[4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩(実施例1)を、5%グルコース溶液中に40%PEG400を含むビヒクルに溶解させ、27mg/kgの用量で2週間、週当たり5日間、及び45mg/kgの用量で2週間、週当たり3日間経口で投与された。Kaplan-Meier生存プロットにより表される、異なる実験群のマウスの生存を分析し、グラフで報告された。生存の顕著な増加が、2つの試験された用量で得られた(図1A)。N-[4-[(1S,2R)-2-アミノシクロプロピル]フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩(実施例10)を、5%グルコース溶液中に40%PEG400を含むビヒクルに溶解させ、11.25mg/kg及び22.5mg/kgの用量で、3週間、週当たり3日間経口で投与された。Kaplan-Meier生存プロットにより表される、異なる実験群のマウスの生存を分析し、グラフで報告された。生存の顕著な用量依存性増加が得られた(図1B)。
【０３１１】
2.7  インビボ標的モジュレーションアッセイ
Gfi-1bの転写誘発は、KDM1Aを阻害する能力を立証するために、3日の治療の後に犠牲にされた白血病マウスの脾臓から回収された細胞で追跡された。造血分化に関連した遺伝子である、Gfi-1bにおける効果に続く選択は、GFI-1bレベルが、増加されて、KDM1A欠失に続くという観察、及び遺伝子が、KDM1Aの直接転写標的であるという観察に基づいた(Saleque, S.ら、Mol. Cell、27(2007)、562〜572頁)。実験群当たり3匹のマウスを、実施例1での、27及び45mg/kgの用量で経口で投与される3日の治療後に犠牲にし、実施例10での、22.5mg/kgの用量で経口で投与される3日の治療後に犠牲にした。細胞を、脾臓から得て、RNeasyミニキット(Qiagen社、Valencia、CA)を使用して全RNAを精製し、定量し、逆転写した。特定のプライマーを使用して定量的RT-PCR(Fast SYBR Green Master mix、Applied Biosystems社、Foster City、CA)により、mRNAレベルを測定し、GADPH mRNAに対して正規化させた。結果は、ビヒクルと比較した倍数として示される(図2A及び2B)。この研究で使用されたプライマーは、
GFI1b:GAGATGTTGCTGAACCAGAGC(配列番号:5)-TTGGGGTGTCACGAGAGG(配列番号:6)
GADPH:AACTTTGGCATTGTGGAAGG(配列番号:7)-CACATTGGGGGTAGGAACAC(配列番号:8)
であった。
【０３１２】
他の実施形態
本発明は、それらの詳細な説明と合わせて記載されている一方で、前述の説明は、例示することが意図され、本発明の範囲を限定せず、それは、付随の特許請求の範囲により定義される。他の態様、利点、及び改変は、以下の特許請求の範囲内である。形態及び詳細における種々の変動は、付随の特許請求の範囲により包含される本発明の範囲を逸脱することなく、そこで行われうることは、当業者に理解される。
【図１Ａ】
0006320570.tif 000075
【図１Ｂ】
0006320570.tif 000076
【図２Ａ】
0006320570.tif 000077
【図２Ｂ】
0006320570.tif 000078
【配列表】
0006320570000001.app