(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(III)：
【化１】
0006360149.tif 001016
［式中、
R2は、1〜3個のR6で置換されたC1-C6アルコキシまたは1〜3個のR6で置換されたC6-C10アリールオキシであり；
R3は、C2-C6ヒドロキシアルキルまたはC1-C6ヘテロアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキルであり；
R6は、独立してC1-C6アルキル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、またはC1-C6アルコキシであり；
各Raは、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはハロであり；
nは、1または2であり；そして
mは、1、2、または3である］
で示される化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
化合物が、
【化２】
0006360149.tif 001017
【化３】
0006360149.tif 001018
【化４】
0006360149.tif 001019
【化５】
0006360149.tif 001020
【化６】
0006360149.tif 001021
【化７】
0006360149.tif 001022
【化８】
0006360149.tif 001023
【化９】
0006360149.tif 001024
【化１０】
0006360149.tif 001025
【化１１】
0006360149.tif 001026
【化１２】
0006360149.tif 001027
【化１３】
0006360149.tif 001028
【化１４】
0006360149.tif 001029
【化１５】
0006360149.tif 001030
【化１６】
0006360149.tif 001031
【化１７】
0006360149.tif 001032
【化１８】
0006360149.tif 001033
【化１９】
0006360149.tif 001034
【化２０】
0006360149.tif 001035
【化２１】
0006360149.tif 001036
【化２２】
0006360149.tif 001037
【化２３】
0006360149.tif 001038
【化２４】
0006360149.tif 001039
【化２５】
0006360149.tif 001040
【化２６】
0006360149.tif 001041
【化２７】
0006360149.tif 001042
【化２８】
0006360149.tif 001043
【化２９】
0006360149.tif 001044
【化３０】
0006360149.tif 001045
【化３１】
0006360149.tif 001046
【化３２】
0006360149.tif 001047
【化３３】
0006360149.tif 001048
【化３４】
0006360149.tif 001049
【化３５】
0006360149.tif 001050
【化３６】
0006360149.tif 001051
からなる群より選択される化合物。
【請求項３】
下式：
【化３７】
0006360149.tif 001052
で示される化合物。
【請求項４】
下式：
【化３８】
0006360149.tif 001053
で示される化合物。
【請求項５】
下式：
【化３９】
0006360149.tif 001054
で示される化合物。
【請求項６】
下式：
【化４０】
0006360149.tif 001055
で示される化合物。
【請求項７】
下式：
【化４１】
0006360149.tif 001056
で示される化合物。
【請求項８】
請求項2〜7のいずれか1項に記載の化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項９】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物または請求項8に記載の医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
TRPC5介在障害を処置するための請求項9記載の医薬組成物。
【請求項１１】
TRPC5介在障害が、神経精神障害、神経変性障害、腎症、および発作性障害からなる群より選択される、請求項10記載の医薬組成物。
【請求項１２】
TRPC5介在障害を処置するための医薬の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物もしくは請求項8に記載の医薬的に許容される塩または請求項9〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
TRPC5介在障害が、神経精神障害、神経変性障害、腎症、および発作性障害からなる群より選択される、TRPC5介在障害を処置するための医薬の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物もしくは請求項8に記載の医薬的に許容される塩または請求項9〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物または請求項8に記載の医薬的に許容される塩と、鎮痛剤、抗うつ剤、抗不安剤、抗てんかん剤、抗炎症剤、および抗片頭痛剤からなる群より選択される１つ以上の他の医薬的に活性な薬物との組み合わせを含む、TRPC5介在障害を処置するための剤。
【請求項１５】
該鎮痛剤が、オピオイド、グルココルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラ-アミノフェノール誘導体、プロピオン酸、プロピオン酸誘導体、サリチレート、フェナメート、フェナム酸誘導体、ピロゾール、およびピロゾール誘導体を含む、請求項14記載の剤。
【請求項１６】
TRPC5介在障害が、神経精神障害、神経変性障害、腎症、および発作性障害からなる群より選択される、請求項14または15に記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本願は、2013年3月15日出願の米国仮出願番号61/789,724の優先権を主張し、該出願の内容は参照により本出願に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
様々なイオンチャネルタンパク質が、細胞膜を透過するイオン流束を媒介するために
存在する。イオンチャネルタンパク質の適切な発現および機能は、細胞機能、細胞内情報伝達などの維持に不可欠である。多数の疾患は、膜電位の制御不全または異常カルシウム処理に起因する。細胞での膜電位およびイオン流束を調節することにおいてイオンチャネルが最も重要であることを考慮に入れると、特定のイオンチャネルを促進または阻害できる薬物の同定は、研究手段としておよび可能性のある治療薬としてとても興味深い。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、対象においてTRPC5介在障害を処置する方法を提供し、該方法は式I：
【化１】
0006360149.tif 000002
式I
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含み、ここで構成要素は本明細書で提供される。
【０００４】
本発明はさらに、式I(a)：
【化２】
0006360149.tif 000003
式I(a)
で示される化合物または医薬的に許容される塩を提供し、ここで構成要素は本明細書で提供される。
【０００５】
本発明はさらに、式II：
【化３】
0006360149.tif 000004
式II
で示される化合物または医薬的に許容される塩を提供し、ここで構成要素は本明細書で提供される。
【０００６】
本発明はさらに、式III：
【化４】
0006360149.tif 000005
式III
で示される化合物または医薬的に許容される塩を提供し、ここで構成要素は本明細書で提供される。
【０００７】
本発明はさらに、式I(a)、IIまたはIIIで示される化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【０００８】
本発明はさらに、対象、例えばヒト、においてTRPC5介在障害を処置する方法を提供し、該方法は、式I(a)、IIまたは式IIIで示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の化合物または組成物を対象に投与することを含む。
【０００９】
本発明は、一過性受容体電位陽イオンチャネルサブファミリーC、メンバー5（TRPC5）の活性を調節することにより神経精神障害、神経変性障害、腎症、および発作性障害のような病態を処置するための方法、化合物および組成物を提供し、ここでTRPC5は、TRPC1またはTRPC3のような他のイオンチャネルとのホモ多量体形態およびヘテロ多量体形態（すなわち、TRPC5-TRPC1およびTRPC1-TRPC3-TRPC5）で存在することができる。本明細書に記載の化合物は、TRPC5-介在性イオン流束を阻害することによりまたはTRPC5が介在する内向き電流、外向き電流、または両方の電流を阻害することによりTRPC5の機能を調節する。特定の電流の阻害により、インビトロまたはインビボアッセイにおいてそうした電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を阻害するまたは減少させることができる。特定の電流の活性化により、インビトロまたはインビボアッセイにおいてそうした電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を活性化するまたは増加させることができる。
【００１０】
一態様において、本発明は、TRPC5アンタゴニスト、例えばTRPC5-介在性電流および／またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害する本明細書に記載の化合物、を投与することによるTRPC5活性の低下が病態の重症度を低下し得る該病態を処置する方法に関する。本明細書に記載する化合物は、10ナノモル濃度以下のTRPC5の阻害に対する実測IC50を有するTRPC5アンタゴニストである。ある特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、10ナノモル濃度以下のIC50で内向きおよび外向きのTRPC5-介在性電流の一つまたは両方を阻害するTRPC5アンタゴニストである。ある特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、1ミクロンモル濃度以下で投与されたとき少なくとも95％のTRPC5-介在性電流またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害する。
【００１１】
別の一態様において、本明細書に記載の化合物は、TRPC5の機能、例えばTRPC5-介在性電流および／またはTRPC5-介在性イオン流束、を阻害するのに用いられることができるTRPC5アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、インビトロ、例えば培養中の細胞、においてTRPC5-介在性電流を阻害するのに用いられることができる。他の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、インビボにおいてTRPC5-介在性電流を阻害するのに用いられることができる。ある特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、内向きおよび外向きTRPC5-介在性電流の両方を阻害する。
【００１２】
本発明の別の一態様は、ヒトの患者における使用または動物用途のために適切であって、有効量の本明細書に記載の化合物（またはその塩、または化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化代謝産物またはプロドラッグ）、および1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬製剤を特徴とする。本発明はさらに、本明細書で提供される任意の疾患または病態の症状を処置するまたは減少させる薬物または医薬製剤の製造における本明細書に記載の化合物の使用を企図する。本明細書に記載の化合物は、特定の疾患または病態を処置するために用いられることができ、特定の疾患または病態に対して適切な経路により投与するために製剤化することができる。
【００１３】
本明細書に記載の化合物は、単独または別の治療薬と併用して投与することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、1以上の抗炎症剤、抗ニキビ剤、抗しわ剤、抗瘢痕剤、抗乾癬剤、抗増殖剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗敗血症性剤、抗片頭痛剤、角質溶解薬、または育毛阻害剤と併せて投与することができる。
【００１４】
本明細書に記載の化合物は、局所、経口、経皮、直腸内、膣内、非経口、鼻腔内、経肺、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、胸骨内、舌下、または吸入により投与することができる。
【００１５】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、局所投与することができる。
【００１６】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、経口投与することができる。
【００１７】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、非経口投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図1は、0.5％メチルセルロース（MC）（4000 CPS）を経口的に、試験1時間前に経口投与量0.3、1、3および10 mg/kgで化合物 260を、または試験30分前に腹腔内注射により30 mg/kgでデシプラミンを投与後のNMRIマウスの不動性を示したプロットである。
【００１９】
【図２】図2Aおよび2Bは、0.5％メチルセルロース（4000 CPS）を、試験の1時間前に0.3、1、3および10 mg/kgの投与量で化合物 260を経口的に、または試験の30分前に腹腔内注射により1 mg/kgでミダゾラムを投与後のWistar-KyotoラットのVogel型コンフリクトテストモデルにおける活性を示したプロットである。
【００２０】
【図３】図3A〜3Dは、陽性および陰性コントロールとしてそれぞれミダゾラム1 mg/kgの投与量および0.5％メチルセルロースを、ならびに0.3、1、3および10 mg/kgの投与量で化合物 260を用いた高架十字迷路アッセイに用いられたWistar-Kyotoラットの抗不安作用を示したプロットである。図3Aおよび3Bは、迷路の壁なし走路部分へのラットの侵入％を示したプロットである。図3Cは、迷路の壁あり走路部分へのラットの侵入を示したプロットである。図3Dは、ラットによる走行距離（センチメートル単位）を示したプロットである。
【００２１】
【図４】図4Aおよび4Bは、NMRIマウスにおいて5 mg/kgでフェンシクリジン（PCP）の皮下注を、0.5％メチルセルロース（MC）（ビヒクル）の皮下注（図4A）を、または0.3、1、3および10 mg/kgの投与量で化合物 260（図4B）を投与後のNMRIマウスにおける刺激作用を示した線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（発明の詳細な記載）
TRPC5のような陽イオンチャネルは、細胞膜を透過するカルシウムおよびナトリウムイオンの流束を調節する。ナトリウムおよびカルシウムの流入は、細胞の脱分極を引き起こす。これは、電位依存性イオンチャネルが活性化に必要とされる閾値に到達する可能性を増加させる。結果として、非選択的陽イオンチャネルの活性化は、電気興奮性を増加させ、電位依存性イベントの頻度を増加させることができる。電位依存性イベントとしては、ニューロン活動電位、心筋活動電位、平滑筋収縮、心筋収縮、および骨格筋収縮が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
TRPC5のような非選択的陽イオンチャネルの活性化により生じるカルシウム流入はまた、細胞内遊離カルシウム濃度を変化させる。カルシウムは、細胞内に遍在するセカンドメッセンジャー分子であり、細胞内のカルシウムレベルの変化は、シグナル伝達および遺伝子発現に強く影響する。したがって、TRPC5のような非選択的陽イオンチャネルの活性化は、遺伝子発現および細胞表現型における変化を引き起こし得る。遺伝子発現イベントとしては、細胞表面受容体、イオンチャネル、およびキナーゼをコードするmRNAsの生産が挙げられるが、これらに限定されない。遺伝子発現におけるこれらの変化は、その細胞における過剰興奮性を引き起こし得る。
【００２４】
一過性受容体電位（TRP）ホモマーTRPC5イオンチャネルは、ニューロンに主に発現するシグナル伝達依存性、Ca2+-透過性チャネルである。TRPC5は、ホモ多量体構造、例えばテトラマー（すなわち、TRPC5ホモ多量体）、およびヘテロ多量体構造、例えばテトラマー（すなわち、TRPC5-TRPC1ヘテロ多量体）、を形成する。他に明確に断らない限り、用語TRPC5を本明細書で用いるとき、例えばTRPC5アンタゴニストのようなTRPC5モジュレーターを同定するとき、用語TRPC5を、TRPC5ホモ多量体またはヘテロ多量体（例えば、TRPC5-TPRC1またはTRPC5-TRPC4ヘテロ多量体）のいずれかまたは両方を含むものとして総称的に用いる。文献におけるTRPC5の例としては、以下が挙げられる：Nature. 2008 Jan. 3; 451 (7174):69-72; Mol Pharmacol. 2008 January; 73 (1):42-9; J Biol Chem. 2007 Nov. 16; 282 (46):33868-78; Biochem Biophys Res Commun. 2008 Jan. 11; 365 (2):239-45; J Biol Chem. 2006 Nov. 3; 281 (44):33487-96; Eur J Pharmacol. 2005 Mar. 14; 510 (3):217-22; J Biol Chem. 2006 Feb. 24; 281 (8):4977-82; Biochem Soc Trans. 2007 February; 35 (Pt 1):101-4; Handb Exp Pharmacol. 2007; (179):109-23; J Biol Chem. 2005 Mar. 25; 280 (12):10997-1006; J Physiol. 2006 Jan. 15; 570 (Pt 2):219-35;および Nat Neurosci. (2003) 6: 837-45.
【００２５】
TRPC5タンパク質の機能を調節することは、カルシウム恒常性、ナトリウム恒常性、膜分極、および／または細胞内カルシウムレベルを調節する方法を提供し、そしてTRPC5機能を調節できる化合物は、多くの態様において有用であり、該態様としてはカルシウム恒常性の維持、細胞内カルシウムレベルの調節、膜分極の調節、およびカルシウムおよび／またはナトリウム恒常性または恒常性不全に関連した疾患、障害、または病態の治療または予防が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
一態様において、本発明は、対象においてTRPC5介在障害を処置する方法を提供し、該方法は式I：
【化５】
0006360149.tif 000006
式I
［式中、
R1は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、これらの各々は、1〜4個のR5で適宜置換され；
R2は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、ハロ、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルオキシ、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシ、C7-C16アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、ニトロ、またはシアノであり、ここで、該C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルオキシ、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシ、C7-C16アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、またはアシルの各々は、1〜3個のR6で適宜置換され；
R3は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C7シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アルコキシであり、これらの各々は、1〜4個のR7で適宜置換され；
R4は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、これらの各々は、1〜4個のR8で適宜置換され；
R5、R6、R7、およびR8は、各々独立してC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド、C1-C6アルキルアミド、C2-C12ジアルキルアミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、該C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、アミド、C1-C6アルキルアミド、C2-C12ジアルキルアミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールの各々は、1〜3個のR9で適宜置換され；そして
各R9は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロアリール、C4-C10シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1-C6アルキル、C7-C16アリールアルキル、ヘテロアリール-C1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリールオキシ、C7-C16アリールアルコキシ、C2-C8アルコキシアルコキシル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、C1-C6アルキル-アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキル-アミノ-C2-C12ジアルキル、-S-、-S-C1-C6アルキル、-S(O)2-C1-C6アルキル、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、-C(O)-C6-C10アリール、-NHC(O)-C6-C10アリール、-C(O)NH-C6-C10アリール、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)-C1-C6アルキルアシル、ニトロ、またはシアノである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を対象に投与しその結果対象を処置すること含む。
【００２７】
いくつかの実施態様において、TRPC5介在障害は、神経精神障害、神経変性障害、腎症、および発作性障害からなる群より選択される。
【００２８】
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6アルキルである。
【００２９】
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6アルキルであり、R5は、独立してC6-C10アリールまたはヘテロアリールである。
【００３０】
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6アルキルであり、およびR5は、独立して1〜3個のR9で適宜置換されたフェニルである。
【００３１】
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6アルキルであり、R5は、独立して1〜3個のR9で適宜置換されたピリジル、例えば2-ピリジル、3-ピリジル、または4-ピリジル、である。
【００３２】
いくつかの実施態様において、R2は、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシまたはヘテロアリールオキシである。
【００３３】
いくつかの実施態様において、R2は、C6-C10アリールオキシである。
【００３４】
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルコキシである。
【００３５】
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルキルである。
【００３６】
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルキルであり、R6は、独立して1〜3個のR9で適宜置換された、C6-C10アリールまたはヘテロアリールである。
【００３７】
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルキルであり、R6は、独立して1〜3個のR9で適宜置換されたフェニルである。
【００３８】
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルキルアミノである。
【００３９】
いくつかの実施態様において、R2は、-S(O)-または-S(O)2-である。
【００４０】
いくつかの実施態様において、R3は、C1-C6アルキル、C2-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アルコキシである。
【００４１】
いくつかの実施態様において、R3は、C2-C6ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシプロピルである。
【００４２】
いくつかの実施態様において、R3は、ヒドロキシプロピルである。
【００４３】
いくつかの実施態様において、R4は、C1-C6アルキルである。
【００４４】
いくつかの実施態様において、R5は、独立してC6-C10アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【００４５】
いくつかの実施態様において、R5は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、またはオキサゾリルである。
【００４６】
いくつかの実施態様において、R5は、フェニルである。
【００４７】
いくつかの実施態様において、R5は、ピリジルである。
【００４８】
いくつかの実施態様において、R5は、チアゾリルである。
【００４９】
いくつかの実施態様において、R9は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、またはヘテロシクロアルキルである。
【００５０】
いくつかの実施態様において、R2は、C6-C10アリールまたはC6-C10アリールオキシであり、R6は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6またはハロアルコキシである。
【００５１】
いくつかの実施態様において、R2は、C6-C10アリールオキシであり、R6は、独立してC1-C6ハロアルキル、またはC1-C6ハロアルコキシである。
【００５２】
いくつかの実施態様において、R2は、C6-C10アリールオキシであり、R6は、-CF3または-OCF3である。
【００５３】
別の一態様において、本発明は式I(a)：
【化６】
0006360149.tif 000007
式I(a)
［式中、
R1は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、これらの各々は、1〜4個のR5で適宜置換され；
R2は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、ハロ、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルオキシ、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシ、C7-C16アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、ニトロ、またはシアノであり、ここで、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルオキシ、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシ、C7-C16アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、またはアシルの各々は、1〜3個のR6で適宜置換され；
R3は、C2-C6ヒドロキシアルキルまたはC1-C6ヘテロアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、これらの各々は、1〜4個のR8で適宜置換され；
R5、R6、およびR8は、各々独立してC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド、C1-C6アルキルアミド、C2-C12ジアルキルアミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、該C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、アミド、C1-C6アルキルアミド、C2-C12ジアルキルアミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールの各々は、1〜3個のR9で適宜置換され；そして
各R9は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロアリール、C4-C10シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1-C6アルキル、C7-C16アリールアルキル、ヘテロアリール-C1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリールオキシ、C7-C16アリールアルコキシ、C2-C8アルコキシアルコキシル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、C1-C6アルキル-アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキル-アミノ-C2-C12ジアルキル、-S-、-S-C1-C6アルキル、-S(O)2-C1-C6アルキル、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、-C(O)-C6-C10アリール、-NHC(O)-C6-C10アリール、-C(O)NH-C6-C10アリール、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)-C1-C6アルキルアシル、ニトロ、またはシアノである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５４】
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6アルキルであり、R5は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、またはオキサゾリル、例えばフェニル、ピリジル、またはチアゾリル、である。
【００５５】
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6アルキルであり、R5は、独立して1〜3個のR9で適宜置換されたフェニルである。
【００５６】
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6アルキルであり、R5は、独立して1〜3個のR9で適宜置換されたピリジル、例えば2-ピリジル、3-ピリジル、または4-ピリジル、である。
【００５７】
いくつかの実施態様において、R2は、C6-C10アリールまたはC6-C10アリールオキシであり、R6は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6またはハロアルコキシである。
【００５８】
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルキルであり、R6は、独立して1〜3個のR9で適宜置換された、C6-C10アリールまたはヘテロアリールである。
【００５９】
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルキルであり、R6は、独立して1〜3個のR9で適宜置換されたフェニルである。
【００６０】
いくつかの実施態様において、R3は、C2-C6ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシプロピル、である。
【００６１】
別の一態様において、本発明は式II：
【化７】
0006360149.tif 000008
式II
［式中、
環Aは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、またはオキサゾリルであり；
R2は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、ハロ、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルオキシ、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシ、C7-C16アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、ニトロ、またはシアノであり、ここで、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルオキシ、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシ、C7-C16アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、またはアシルの各々は、1〜3個のR6で適宜置換され；
R3は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アルコキシであり、これらの各々は、1〜4個のR7で適宜置換され；
R4は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、これらの各々は、1〜4個のR8で適宜置換され；
R6、R7、およびR8は、各々独立してC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド、C1-C6アルキルアミド、C2-C12ジアルキルアミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、該C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、アミド、C1-C6アルキルアミド、C2-C12ジアルキルアミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールの各々は、1〜3個のR9で適宜置換され；
各R9は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロアリール、C4-C10シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1-C6アルキル、C7-C16アリールアルキル、ヘテロアリール-C1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリールオキシ、C7-C16アリールアルコキシ、C2-C8アルコキシアルコキシル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、C1-C6アルキル-アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキル-アミノ-C2-C12ジアルキル、-S-、-S-C1-C6アルキル、-S(O)2-C1-C6アルキル、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、-C(O)-C6-C10アリール、-NHC(O)-C6-C10アリール、-C(O)NH-C6-C10アリール、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)-C1-C6アルキルアシル、ニトロ、またはシアノであり；
各Raは、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ハロであり；
nは、1または2であり；そして
mは、1、2、または3である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６２】
いくつかの実施態様において、環Aは、フェニルまたはチアゾリルである。
【００６３】
いくつかの実施態様において、環Aは、ピリジル、例えば2-ピリジル、3-ピリジル、または4-ピリジル、である。
【００６４】
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルキルであり、R6は、独立して1〜3個のR9で適宜置換された、C6-C10アリールまたはヘテロアリールである。
【００６５】
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルキルであり、R6は、独立して1〜3個のR9で適宜置換されたフェニルである。
【００６６】
いくつかの実施態様において、R3は、ヒドロキシプロピルである。
【００６７】
別の一態様において、本発明は式III：
【化８】
0006360149.tif 000009
式III
［式中、
R2は、1〜3個のR6で置換された、C1-C6アルコキシまたはC6-C10アリールオキシであり；
R3は、C1-C6ヘテロアルキルまたはC2-C6ヒドロキシアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキルであり；
R6は、独立してC1-C6アルキル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、またはC1-C6アルコキシであり；
各Raは、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ハロであり；
nは、1または2であり；そして
mは、1、2、または3である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６８】
いくつかの実施態様において、R3は、ヒドロキシプロピルである。
【００６９】
いくつかの実施態様において、Raは、独立してクロロ、フルオロ、またはメチルである。
【００７０】
別の一態様において、本発明は、対象においてTRPC5介在障害を処置する方法を提供し、該方法は請求項23〜33のいずれか1つに記載の化合物または組成物を対象に投与しその結果対象を処置することを含む。
【００７１】
いくつかの実施態様において、TRPC5介在障害は、神経精神障害、神経変性障害、腎症、および発作性障害からなる群より選択される。
【００７２】
ある特定の実施態様において、本願に記載の典型的な化合物としては、表Aおよび実施例に記載の化合物が挙げられる。
【００７３】
表A
【表１】
0006360149.tif 000010
【００７４】
【表２】
0006360149.tif 000011
【００７５】
【表３】
0006360149.tif 000012
【００７６】
【表４】
0006360149.tif 000013
【００７７】
【表５】
0006360149.tif 000014
【００７８】
【表６】
0006360149.tif 000015
【００７９】
【表７】
0006360149.tif 000016
【００８０】
【表８】
0006360149.tif 000017
【００８１】
【表９】
0006360149.tif 000018
【００８２】
【表１０】
0006360149.tif 000019
【００８３】
【表１１】
0006360149.tif 000020
【００８４】
【表１２】
0006360149.tif 000021
【００８５】
【表１３】
0006360149.tif 000022
【００８６】
【表１４】
0006360149.tif 000023
【００８７】
【表１５】
0006360149.tif 000024
【００８８】
【表１６】
0006360149.tif 000025
【００８９】
【表１７】
0006360149.tif 000026
【００９０】
【表１８】
0006360149.tif 000027
【００９１】
【表１９】
0006360149.tif 000028
【００９２】
【表２０】
0006360149.tif 000029
【００９３】
【表２１】
0006360149.tif 000030
【００９４】
【表２２】
0006360149.tif 000031
【００９５】
【表２３】
0006360149.tif 000032
【００９６】
【表２４】
0006360149.tif 000033
【００９７】
【表２５】
0006360149.tif 000034
【００９８】
【表２６】
0006360149.tif 000035
【００９９】
【表２７】
0006360149.tif 000036
【０１００】
【表２８】
0006360149.tif 000037
【０１０１】
【表２９】
0006360149.tif 000038
【０１０２】
【表３０】
0006360149.tif 000039
【０１０３】
【表３１】
0006360149.tif 000040
【０１０４】
【表３２】
0006360149.tif 000041
【０１０５】
【表３３】
0006360149.tif 000042
【０１０６】
【表３４】
0006360149.tif 000043
【０１０７】
【表３５】
0006360149.tif 000044
【０１０８】
【表３６】
0006360149.tif 000045
【０１０９】
【表３７】
0006360149.tif 000046
【０１１０】
【表３８】
0006360149.tif 000047
【０１１１】
【表３９】
0006360149.tif 000048
【０１１２】
【表４０】
0006360149.tif 000049
【０１１３】
【表４１】
0006360149.tif 000050
【０１１４】
【表４２】
0006360149.tif 000051
【０１１５】
【表４３】
0006360149.tif 000052
【０１１６】
【表４４】
0006360149.tif 000053
【０１１７】
【表４５】
0006360149.tif 000054
【０１１８】
【表４６】
0006360149.tif 000055
【０１１９】
【表４７】
0006360149.tif 000056
【０１２０】
【表４８】
0006360149.tif 000057
【０１２１】
【表４９】
0006360149.tif 000058
【０１２２】
【表５０】
0006360149.tif 000059
【０１２３】
【表５１】
0006360149.tif 000060
【０１２４】
【表５２】
0006360149.tif 000061
【０１２５】
【表５３】
0006360149.tif 000062
【０１２６】
【表５４】
0006360149.tif 000063
【０１２７】
【表５５】
0006360149.tif 000064
【０１２８】
【表５６】
0006360149.tif 000065
【０１２９】
【表５７】
0006360149.tif 000066
【０１３０】
【表５８】
0006360149.tif 000067
【０１３１】
【表５９】
0006360149.tif 000068
【０１３２】
【表６０】
0006360149.tif 000069
【０１３３】
【表６１】
0006360149.tif 000070
【０１３４】
【表６２】
0006360149.tif 000071
【０１３５】
【表６３】
0006360149.tif 000072
【０１３６】
【表６４】
0006360149.tif 000073
【０１３７】
【表６５】
0006360149.tif 000074
【０１３８】
【表６６】
0006360149.tif 000075
【０１３９】
【表６７】
0006360149.tif 000076
【０１４０】
【表６８】
0006360149.tif 000077
【０１４１】
【表６９】
0006360149.tif 000078
【０１４２】
【表７０】
0006360149.tif 000079
【０１４３】
【表７１】
0006360149.tif 000080
【０１４４】
【表７２】
0006360149.tif 000081
【０１４５】
【表７３】
0006360149.tif 000082
【０１４６】
【表７４】
0006360149.tif 000083
【０１４７】
【表７５】
0006360149.tif 000084
【０１４８】
【表７６】
0006360149.tif 000085
【０１４９】
【表７７】
0006360149.tif 000086
【０１５０】
【表７８】
0006360149.tif 000087
【０１５１】
【表７９】
0006360149.tif 000088
【０１５２】
【表８０】
0006360149.tif 000089
【０１５３】
【表８１】
0006360149.tif 000090
【０１５４】
【表８２】
0006360149.tif 000091
【０１５５】
【表８３】
0006360149.tif 000092
【０１５６】
【表８４】
0006360149.tif 000093
【０１５７】
【表８５】
0006360149.tif 000094
【０１５８】
【表８６】
0006360149.tif 000095
【０１５９】
【表８７】
0006360149.tif 000096
【０１６０】
【表８８】
0006360149.tif 000097
【０１６１】
【表８９】
0006360149.tif 000098
【０１６２】
【表９０】
0006360149.tif 000099
【０１６３】
【表９１】
0006360149.tif 000100
【０１６４】
【表９２】
0006360149.tif 000101
【０１６５】
【表９３】
0006360149.tif 000102
【０１６６】
【表９４】
0006360149.tif 000103
【０１６７】
【表９５】
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【０１６８】
【表９６】
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【０１６９】
【表９７】
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【０１７０】
【表９８】
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【０１７１】
【表９９】
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【０１７２】
【表１００】
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【０１７３】
【表１０１】
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【０１７４】
【表１０２】
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【０１７５】
【表１０３】
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【０１７６】
【表１０４】
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【０１７７】
【表１０５】
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【０１７８】
【表１０６】
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【０１７９】
【表１０７】
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【０１８０】
【表１０８】
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【０１８１】
【表１０９】
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【０１８２】
【表１１０】
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【０１８３】
【表１１１】
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【０１８４】
【表１１２】
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【０１８５】
【表１１３】
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【０１８６】
【表１１４】
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【０１８７】
【表１１５】
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【０１８８】
【表１１６】
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【０１８９】
【表１１７】
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【０１９０】
【表１１８】
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【０１９１】
【表１１９】
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【０１９２】
【表１２０】
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【０１９３】
【表１２１】
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【０１９４】
【表１２２】
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【０１９５】
【表１２３】
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【０１９６】
【表１２４】
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【０１９７】
【表１２５】
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【０１９８】
【表１２６】
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【０１９９】
【表１２７】
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【０２００】
【表１２８】
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【０２０１】
【表１２９】
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【０２０２】
【表１３０】
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【０２０３】
（定義）
本明細書の様々な箇所において、本願に記載の化合物の置換基は、グループまたは範囲をもって開示される。具体的には、本発明は、そうしたグループおよび範囲の構成要素の各々およびすべてのサブコンビネーションを含むことを意図する。例えば、用語「C1-6アルキル」は、具体的にメチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルをそれぞれ開示することを意図する。
【０２０４】
可変基が1回以上現れる本願に記載の化合物について、各可変基は、可変基を定義するマーカッシュグループより選択された異なる部分であり得る。例えば、化学構造が同一化合物に同時に存在する2個のR基を有すると説明される場合、該2個のR基は、Rを定義するマーカッシュグループより選択された異なる部分であることができる。
【０２０５】
本発明のある特定の特徴は、明確性のために別個の実施態様の文中で説明されるが、これらは単一の実施態様において組み合わせで提供され得るとさらに認められる。反対に、本発明の様々な特徴は、簡潔性のため単一の実施態様の文中において説明されるが、これらは別個にまたは任意の適切なサブコンビネーションで提供され得る。
【０２０６】
本明細書で用いる「アシル」は、(C1-C6アルキル)-C(O)-基を意味する。
【０２０７】
本明細書で用いる「アルキル」はそれ自体または別の置換基の一部として、他に断らない限り、直鎖または分岐鎖を意味し、適宜指定された炭素原子の数を有することができる（すなわち、C1-C6は1〜6個の炭素を意味する）。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、それらの同族体および異性体、例えばn-ペンチル、n-ヘキシルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
本明細書で用いる「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖であることができ、少なくとも一つの二重結合を含み、2〜6個の炭素原子を有する（すなわち、C2-C6アルケニル）。アルケニル基の例としては、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ-1-エニル（すなわち、アリル）、ブタ-1-エニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
本明細書で用いる「アルコキシ」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基であることができる（すなわち、C1-C6アルコキシ）。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、またはヘキシルオキシなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
本明細書で用いる「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖であることができ、少なくとも一つの三重結合を含み、2〜6個の炭素原子を有する（すなわち、C2-C6アルキニル）。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１１】
本明細書で用いる「アミド（amide）」または「アミド（amido）」は、式-C(O)NRa-または-NRaC(O)-で示される化学部分を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
【０２１２】
本明細書で用いる「アミノ」または「アミン」は、-NH2基を意味する。
【０２１３】
本明細書で用いる「アルキルアミノ」は、式-NH(アルキル)で示される基を意味し、ここで各アルキル基は、1〜6個の炭素を有する。
【０２１４】
本明細書で用いる用語「ジアルキルアミノ」は、式-N(アルキル)2で示される基を意味し、ここで2個のアルキル基は、各々独立して1〜6個の炭素を有する。
【０２１５】
本明細書で用いる「アリール」は、単環、または一緒に縮合したもしくは共有結合した多環（例えば、1〜2個の環）であることができる多価不飽和の芳香族性炭化水素部分を意味し、6〜12個の炭素原子を有する（すなわち、C6-C12アリール）。アリール基の例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、および4-ビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１６】
本明細書で用いる「アリールアルキル」は、(アリール)アルキル-基を意味し、ここでアリールおよびアルキル部分は、本明細書で開示されるとおりである。
【０２１７】
本明細書で用いる「アリールオキシ」は、-O-(アリール)を意味し、ここでヘテロアリール部分は、本明細書で定義するとおりである。
【０２１８】
本明細書で用いる「アリールアルコキシ」は、-O-(アリールアルキル)を意味し、ここでヘテロアリール部分は、本明細書で定義するとおりである。
【０２１９】
本明細書で用いる「カルボキシル」は、-(C=O)OH基を意味する。
【０２２０】
本明細書で用いる「シアノ」は、-CN基を意味する。
【０２２１】
本明細書で用いる「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含む単環または多環の基を意味し、飽和または部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基は、3〜10個の環内原子を有する基を含む（すなわち、C3-C10シクロアルキル）。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２２】
本明細書で用いる「C3-C7シクロアルキルオキシ」は、-O-(C3-C7シクロアルキル)を意味し、ここでC3-C7シクロアルキル部分は、本明細書で定義するとおりである。
【０２２３】
本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」は独立してまたは別の置換基の一部として、他に断らない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。用語「ハライド」はそれ自体または別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物原子を意味する。
【０２２４】
本明細書で用いる「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、1個以上のハロ基またはハロ基の組み合わせで置換された、アルキルおよびアルコキシ構造を含むことができる。例えば、用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、それぞれにおいてハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基を含む。
【０２２５】
本明細書で用いる「ヘテロアルキル」は、適宜置換されたアルキルを含むことができ、これは、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リンまたはその組み合わせ、より選択された1個以上の骨格鎖原子を有する。例えばC1-C6ヘテロアルキルの通り、数的範囲を示すことができ、これは鎖中の炭素数を意味し、この例においては1〜6個の炭素原子を含む。例えば、-CH2OCH2CH3基は、「C3」ヘテロアルキルと表現される。残りの分子への結合は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子または炭素のいずれかを介してもよい。
【０２２６】
本明細書で用いる「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄より選択された1個以上の環内ヘテロ原子を含む5〜14員の芳香族基（例えば、C2-C13ヘテロアリール）を意味し、これは、単環式または二環式の環系であってもよい。自由電子価を有する原子から1個の水素原子が取れて名称が「-イル（-yl）」で終わる一価のヘテロアリール基に由来する二価の基は、対応する一価の基の名称に「-イデン（-idene）」を足すことにより名付けられ、例えば、2個の結合位を有するピリジル基は、ピリジリデンである。N-含有の「ヘテロ芳香族の」または「ヘテロアリール」部分は、環内の少なくとも1個の骨格原子が窒素原子である芳香族基を意味する。多環式ヘテロアリール基は、縮合または非縮合であってもよい。ヘテロアリール基中の1つまたは複数のヘテロ原子は、適宜酸化される。1個以上の窒素原子は、存在すれば、適宜四級化される。ヘテロアリールは、任意の環内原子を介して残りの分子に結合される。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル（pyrryl）、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
本明細書で用いる「ヘテロアリールオキシ」は、-O-(ヘテロアリール)を意味し、ここでヘテロアリール部分は、本明細書で定義するとおりである。
【０２２８】
本明細書で用いる「ヘテロシクロアルキル」は、2〜12個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄より選択された1〜6個のヘテロ原子を含む、安定な3〜18員の非芳香環基であることができる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２９】
本明細書で用いる「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、-OHを意味する。
【０２３０】
本明細書で用いる「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基で置換された1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、例えばヒドロキシプロピルである。
【０２３１】
本明細書で用いる「シアノ」は、-CNを意味する。
【０２３２】
本明細書で用いる「ニトロ」は、-NO2を意味する。
【０２３３】
本明細書で用いる「ウレア」は、-NRa-C(O)-NRa2または-NRa-C(O)NRa-を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
【０２３４】
本明細書で用いる「スルホニルウレア」は、-S(O)2-NRa-C(O)-NRa-または
-NRa-C(O)-NRa-SO2-を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
【０２３５】
本明細書で用いる「スルホンアミジル」は、-S(O)2-NRa-または-NRa-S(O)2-を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
【０２３６】
用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」は、生物活性を減少させるまたは抑制する、例えばTRPC5のようなイオンチャネルの活性を抑制する、薬剤を意味するのに区別なく用いられる。本明細書に記載のTRPC5イオンチャネルとしては、ホモ多量体およびヘテロ多量体構造（例えば、ホモ多量体TRPC5およびヘテロ多量体TRPC5-TRPC1またはTRPC5-TRPC4）が挙げられる。TRPC5アンタゴニストとしては、本明細書に開示の構造的および／または機能的特性の任意の組み合わせを有する阻害剤が挙げられる。
【０２３７】
阻害または処置の対象方法に関して、例えばTRPC5アンタゴニストの「有効量」は、所望の投与計画の一部として適用されたとき所望の臨床的または機能的な結果をもたらす製剤中のアンタゴニストの量を意味する。理論に制限されることなく、本願に記載の方法での用途のためのTRPC5アンタゴニストの有効量は、1以上のインビトロまたはインビボにおけるTRPC5チャネルの機能を減少させるのに効果的であるTRPC5アンタゴニストの量を含む。典型的な機能としては、膜分極（例えば、アンタゴニストは細胞の過剰極性化を促進させ得る）、イオン流束、細胞中のイオン濃度、外向き電流、および内向き電流が挙げられるが、これらに限定されない。TRPC5機能を拮抗する化合物としては、インビトロまたはインビボにおけるTRPC5の機能活性を拮抗する化合物が挙げられる。特定の機能活性がインビトロアッセイにおいて容易に観察できるとき、そのインビトロアッセイにおいてTRPC5機能を阻害する化合物の能力は、その化合物の活性について適当な代用物として働く。ある特定の実施態様において、有効量は、TRPC5-介在性電流を阻害するのに十分な量であり、および／またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害するのに十分な量である。
【０２３８】
本願に記載の方法での用途のためのTRPC5アンタゴニストは、1以上の他のイオンチャネルに対するそれらの活性または活性の欠如に従って特徴付けられてもよい。他のイオンチャネルを言及するとき、そうした他のイオンチャネルの機能の阻害は、同様に定義される。例えば、イオンチャネルまたはイオンチャネルの活性の阻害は、アンタゴニストが他のイオンチャネルの1以上の機能活性を阻害することを意味する。そうした機能としては、特定のイオンチャネルが仲介する電流、イオン流束、または膜分極が挙げられる。
【０２３９】
用語「防止すること」とは、当該技術分野で認知されており、病態、例えば局所再発、疾患、例えば癌、複合症候群、例えば心不全、または任意の他の病態との関係において用いられるとき、当該技術分野で十分理解されており、そして組成物を受け取っていない対象と比較して対象における病状の症状の頻度を減少させまたは発症を遅らせる組成物の投与を含む。したがって例えば、癌の防止とは、例えば統計的におよび／または臨床的に十分な量により、未処置のコントロール群に対して予防的処置を受けた患者群において検出可能な癌性増殖の数を減少させること、および／または未処置のコントロール群に対して処置群において検出可能な癌性増殖の発現を遅らせること、を含む。例えば、感染症の防止とは、未処置のコントロール群に対して処置群において感染症の診断の数を減少させること、および／または未処置のコントロール群に対して処置群において感染の症状の発現を遅らせることを含む。例えば、痛みの防止とは、未処置のコントロール群に対して処置群において対象が感じる痛みの感覚の大きさを減少させることまたはその代わりに遅らせることを含む。
【０２４０】
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で本願に記載の治療上有効な薬剤に変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作る一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を示す選別された部分を含ませることである。他の実施態様において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。
【０２４１】
用語「小分子」は、約2500 amu未満、好ましくは約2000 amu未満、またさらに好ましくは約1500 amu未満、さらに一層好ましくは約1000 amu未満、最も好ましくは約750 amu未満、の分子量を有する化合物を意味する。
【０２４２】
用語「TRPC5」、「TRPC5タンパク質」、および「TRPC5チャネル」は、本願全体にわたって区別なく用いられる。明確に断らない限り、用語TRPC5は、ホモ多量体構造（例えば、ホモ多量体TRPC5）およびヘテロ多量体構造（例えば、ヘテロ多量体TRPC5-TRPC1）を含む。
【０２４３】
用語「酸化代謝産物」は、通常の生理学的条件下で親化合物の代謝により生産される化合物を包含することを意図する。具体的には酸化代謝産物は、代謝の間に親化合物の酸化により形成される。例えば、チオエーテル基は、対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化され得る。
【０２４４】
本明細書で用いる用語「溶媒和物」は、溶媒和により形成された化合物（例えば、溶質分子またはイオンと溶媒分子の組み合わせにより形成された化合物）を意味する。
【０２４５】
本明細書で用いる用語「水和物」は、親化合物と水の結合により形成された化合物を意味する。
【０２４６】
用語「処置すること」は、予防的および／または治療的処置を含む。用語「予防的または治療的」処置は、当該技術分野で認知されており、1以上の対象組成物の宿主への投与を含む。望ましくない病態の臨床的兆候（例えば、疾患または宿主動物の他の望ましくない状態）の前に投与された場合、処置は予防的であり（すなわち、望ましくない病態を発症することに対して宿主を保護する）、一方、望ましくない病態の兆候後に投与された場合、処置は治療的である（すなわち、存在する望ましくない病態またはその副作用を弱める、軽減する、または安定させることを意図する）。
【０２４７】
用語「化合物」および「薬剤」は、本発明の阻害剤／アンタゴニストを示すため区別なく用いられる。ある特定の実施態様において、化合物は、有機または無機の小分子であり、例えば、7500 amu未満、好ましくは5000 amu未満、またさらに好ましくは2000、1500、1000、または600 amu未満の分子量を有する。そうした化合物は、TRPC5に結合し、TRPC5の機能を阻害することができる。ある特定の他の実施態様において、化合物は核酸であり、例えば、TRPC5アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはTRPC5RNAi構成物である。そうした化合物は、TRPC5の発現を阻害でき、それによりTRPC5の活性を阻害できる。阻害剤として作用し得る他の典型的な化合物としては、リボザイムおよびペプチドフラグメントが挙げられる。
【０２４８】
上記化合物の予期される均等物は、他にそれに対応する化合物およびその同じ一般的特性（例えば、TRPC5活性を拮抗する能力）をもつ化合物を含み、ここで、置換基の1以上の単純な変更がなされ、これは化合物の効能に悪影響を与えることはない。一般的に、本願に記載の化合物は、一般的な反応スキームで例示された、例えば以下に記載された、方法により、またはその改良された方法により、容易に入手できる出発物質、試薬および従来の合成手順を用いて製造され得る。これらの反応において、本明細書で言及されていないがそれら自身知られている変形物を使用することもまた可能である。
【０２４９】
本発明の目的で、化学元素をthe Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87の内表紙に従って同定する。また本発明の目的で、用語「炭化水素」は、少なくとも1個の水素および1個の炭素原子を有するすべての許容される化合物を含むことと考える。広い態様において、許容される炭化水素は、非環式および環式、分岐鎖および直鎖、炭環式および複素環式、芳香族性および非芳香族性の、置換または非置換であり得る有機化合物を含む。
【０２５０】
本明細書に記載の化合物は、不斉であり得る（例えば、1以上の立体中心を有する）。すべての立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー、を特に明記しない限り対象とする。不斉置換された炭素原子を含む本願に記載の化合物は、光学活性体またはラセミ体で分離され得る。光学活性出発物質から光学活性体を製造する方法は、当該技術分野において公知であり、例えばラセミ混合物の分割によるかまたは立体選択的合成による。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体はまた、本明細書に記載の化合物に存在し得て、すべてのそうした安定な異性体が本発明で企図される。本願に記載の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、記載されており、異性体の混合物としてまたは分離された異性体として単離されてもよい。
【０２５１】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知な任意の多数の方法により実施することができる。方法例としては、光学活性で塩を形成する有機酸である「キラル分割用酸」を用いた分別結晶が挙げられる。分別結晶法のための適切な分割試薬は、例えば、光学活性酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のDおよびL体、または様々な光学活性なカンファースルホン酸、例えばβ-カンファースルホン酸である。分別結晶法のための適切な他の分割用試薬としては、α-メチルベンジルアミン（例えば、SおよびR体、またはジアステレオマーとして純粋な形態）、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサンなどの立体異性として純粋な形態が挙げられる。
【０２５２】
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割用試薬（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充てんされたカラムでの抽出により実施することができる。適切な抽出溶媒組成は、当業者によって決定することができる。本願に記載の化合物はまた、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体、を含む。
【０２５３】
本願に記載の化合物はまた、中間体または最終化合物で生じる原子のすべての同位体を含み得る。例えば、本願に記載の化合物は、放射性同位体、例えば三重水素（3H）または炭素-14（14C）、で放射標識されてもよい。放射性であるかにかかわらずすべての同位体改変は、本発明の範囲内に含包されることが意図される。
【０２５４】
本願に記載の化合物は、非溶媒和物の形態および水和物の形態を含む溶媒和物の形態で存在し得る。一般的に、溶媒和物の形態は、非溶媒和物の形態と同等であり、本発明の範囲内に含包される。式(I)で示される化合物は、複数の結晶質または非晶質の形態で存在してもよい。一般的に、すべての物理的形態は、本発明により企図される用途に対し同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【０２５５】
用語「医薬的に許容される塩」は、比較的無毒性な酸または塩基を用いて製造される本願に記載の化合物の塩を含む。塩基添加塩は、本願に記載の化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基とニートでまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで接触することにより得られる。医薬的に許容される塩基添加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。酸添加塩は、本願に記載の化合物の中性形態を十分な量の所望の酸とニートでまたは適切な不活性溶媒中いずれかで接触することにより得られる。医薬的に許容される酸添加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸由来のもの、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性な有機酸由来の塩が挙げられる。アルギン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノル酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。
【０２５６】
本願に記載の化合物の中性形態は好ましくは、従来の方法で該塩を塩基または酸に接触させ、親化合物を単離することにより再生される。化合物の親形態は、ある特定の物理的特性、例えば極性溶媒中の溶解度、において様々な塩の形態とは異なるが、それ以外は該塩は本発明の目的で化合物の親形態と同等である。
【０２５７】
医薬製剤に関連して用語「十分低い発熱物質活性」は、製剤が投与された対象で有害作用（例えば、刺激、熱、炎症、下痢、呼吸困難、エンドトキシンショックなど）をもたらすであろう量で発熱物質を含まない製剤を意味する。例えば、該用語は、エンドトキシ、例えばリポ多糖体（LPS）、を含まないまたは実質的に含まない製剤を包含することを意味する。
【０２５８】
TRPC5機能に関連した疾患、障害、または病態
ある特定の実施態様において、本発明は、インビトロまたはインビボにおいてTRPC5チャネルの機能を拮抗するための方法および組成物を提供する。典型的な機能としては、TRPC5-介在性電流が挙げられるが、これに限定されない。ある特定の実施態様において、本発明は、本願に記載の化合物を投与することにより疾患、障害または病態を処置する方法を提供する。他の実施態様において、式(I)で示される化合物は、タンパク質の発現レベルおよび／または活性を選択的に阻害する。言い換えると、ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、1以上の他のイオンチャネルの活性と比較してTRPC5タンパク質の活性を選択的に阻害する。
【０２５９】
不安および恐怖に関連した障害の処置
ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、不安および恐怖に関連した障害を防止するまたは処置するために用いられ得る（例えば、Riccio et al. (2009) Cell 137:761-72参照）。そうした障害の例としては、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害、および分離不安が挙げられる。
【０２６０】
記憶、運動および気分障害
本願に記載の化合物はまた、パーキンソン病、癲癇、記憶障害、卒中、発作、および気分障害の処置に有用である。気分障害としては、うつ病（例えば、大うつ、精神的うつ病、気分変調症、および産後うつ病）および双極性障害（例えば、双極性Ｉ、双極性ＩＩ、および気分循環症）が挙げられる。記憶障害は、任意の記憶欠如に関連する病態であり、アルツハイマー病、健忘症、失語症、アテローム性動脈硬化症、脳傷害または障害、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、解離性健忘症、うつ病、徘徊性健忘症、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、痛み、外傷後ストレス障害、統合失調症、スポーツでの怪我、卒中、およびウェルニッケ・コルサコフ症候群により生じ得る。
【０２６１】
痛み、痛みおよび接触に対する感受性、または痛みに関連した疾患もしくは障害の処置
ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、痛みを処置するまたは軽減するために用いられる。式(I)で示される化合物を用いて処置され得る痛みの典型的な分類としては、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、および神経障害性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。該疼痛は、慢性または急性であり得る。
【０２６２】
本願に記載の化合物は、癌、骨関節症、リウマチ性関節炎、ヘルペス後神経痛、やけど、および上記の詳細な他の兆候に関連した痛みの処置において特に有用であり得る。さらに例示すると、本願に記載の化合物が用いられ得る更なる典型的な兆候としては、口腔内疼痛、骨盤痛、ファブリー病、複合性局所疼痛症候群、膵炎、および線維筋痛症候群が挙げられる。
【０２６３】
本願に記載の化合物はまた、痛みおよび接触に対する感受性の防止または処置に関連して用いられ得る。痛みまたは痛みおよび接触に対する感受性は、様々な疾患、障害または病態において示されることがあり、糖尿病性ニューロパシー、乳房痛、乾癬、湿疹、皮膚炎、やけど、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、侵害受容性疼痛、末梢神経および中枢神経障害性疼痛、慢性疼痛、癌および腫瘍痛、脊髄損傷、圧挫損傷および心的外傷による痛み、片頭痛、脳血管および血管痛、鎌状細胞疾患疼痛、リウマチ性関節炎痛、骨関節症およびリウマチ性関節炎の兆候および症状を処置することを含む筋骨格痛、歯、顎関節症、および癌関連を含む口腔顔面および顔面痛、腰または骨盤痛、外科的切開に関連する痛み、炎症性および非炎症性疼痛、内臓痛、心因性疼痛、軟組織炎症性疼痛、線維筋痛症に関連した痛み、反射性交感神経性ジストロフィー、並びに腎臓結石または尿路感染により生じる痛みが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６４】
前述したものは、炎症、損傷、潰瘍、または口腔内疼痛の他の起源を引き起こすまたは生じる疾患および病態の例に過ぎない。他の実施態様において、口腔内疼痛は、口、顎、唇、歯茎、または歯の傷害による。他の実施態様において、口腔内疼痛は、口腔外科手術、例えば癌、抜歯、または顎の再形成のための手術、による。口腔内潰瘍ひいては口腔内疼痛を生じ得る他の病態としては、水痘、帯状疱疹、伝染性単核球症、梅毒、結核、急性潰瘍性歯肉炎、および口腔灼熱症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６５】
線維筋痛症（FMS；線維筋痛症候群）は、幅広い筋骨格痛および疲労障害である。線維筋痛症は、筋肉、靭帯、および腱における痛みにより特徴付けられる。該病態は、男性より女性に影響を及ぼし、すべての年代の人において生じる。全体としては、FMSは、人口の3〜6％を苦しませていると推定される。患者は、深部筋肉が痛む、ズキズキ痛む、痛みが走る、およびキリキリ痛むといった線維筋痛症に関連した痛みを説明している。痛みは、激しい灼熱感を含むときもある。痛みおよび凝りは、朝にまたは特定の筋肉群を繰り返し使用した後にしばしば悪くなる。
【０２６６】
さらに、軽度から動けないほどの範囲の疲労のレベルが変化することは、線維筋痛症にしばしば関連する。線維筋痛症の他の症状としては、消化管症状が挙げられる。過敏性腸症候群ならびにIBS様症状、例えば便秘、下痢、頻発する腹痛、腹部ガス、および悪心、はFMS患者のおよそ40〜70％で生じる。酸の逆流または胃食道逆流性疾患（GERD）は同様の頻度で生じる。
【０２６７】
複合性局所疼痛症候群（CRPS；慢性局所疼痛症候群としても知られる）は、慢性疼痛病態である。CRPSは、以前は反射性交感神経性ジストロフィー（RSD）として知られていた。CRPSは、皮膚、筋肉、関節、および骨に影響する慢性、有痛性、および進行性の神経学的病態である。該症候群は、通常手足の怪我、例えば脚の骨折およびその後の手術、で発症する。しかしながら、多くの場合は、小さな怪我、例えば捻挫、のみを含み、傷害事象を引き起こすものが特定できないこともある。CRPSは、傷害の重症度に不相応である継続した激しい痛みを含む。痛みは、時間とともに改善するよりむしろ悪化する。
【０２６８】
CRPSは体の様々な部位に影響し得るが、腕、脚、手、または足に最も影響を及ぼす。しばしば痛みが手足の一部で始まるが、時間とともに広がり、手足全体を含むまたは異なる手足を含むようになる。典型的な特徴としては、患部の手足または体の部分にわたる皮膚の色および温度における劇的な変化が挙げられ、激しい焼けるような痛み、皮膚の敏感さ、発汗、および腫れが付随する。
【０２６９】
本明細書に開示の化合物はまた、子宮内膜症およびこれに関連した痛みを処置するのに用いられることもできる。
【０２７０】
神経学的または神経変性疾患および障害
神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、および心的外傷または他の加齢を含む損傷によって生じる他の脳障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７１】
カルシウムシグナル伝達に関連するメカニズムは、多くの神経変性疾患においておよび脳傷害により生じる障害において変化し得る。例えば、AD患者の線維芽細胞またはT-リンパ球は、コントロールと比較して細胞内の貯蔵からのCa2+放出の増加を一貫して示している（Ito et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:534-538; Gibson et al. (1996) Biochem. Biophys. ACTA 1316:71-77; Etchenberrigaray et al. (1998) Neurobiology of Disease, 5:37-45）。これらの観察結果と一致して、家族性AD（FAD）に関連するプレセニリン遺伝子の変異体（PS1またはPS2）は、内部貯蔵からのInsP3-介在性Ca2+放出の増加を示している（Guo et al. (1996) Neuro Report, 8:379-383; Leissring et al. (1999) J. Neurochemistry, 72:1061-1068; Leissring et al. (1999) J. Biol. Chem. 274 (46):32535-32538; Leissring et al. (2000) J. Cell Biol. 149 (4):793-797; Leissring et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (15):8590-8593）。さらに、ADにおけるアミロイド生成性アミロイドβペプチドの生成に関連するPS1またはPS2の変異体は、細胞内カルシウムレベルの減少に関連すると報告されている（Yoo et al. (2000) Neuron, 27 (3):561-572）。
【０２７２】
経験に基づく心的外傷の脳傷害は、脳内のCa2+濃度に大規模な障害を引き起こし、更なる神経損傷に寄与し得ると示されている。細胞内Ca2+は、多くの異なるイオンチャネルにより上昇してもよい。さらに、チャネルブロッカーは、急性外傷期に投与されたとき、神経学的運動機能障害の処置に有益であり得ると示されている（Cheney et al. (2000) J. Neurotrauma, 17 (1):83-91）。
【０２７３】
発作
様々な起源の興奮毒性は、発作を生じる。通常の過剰なニューロン発火は、発作活動を生じさせる。関連する神経集団の過剰興奮性を減少させる化合物は、発作活動を減少さることについて大きな潜在的可能性を有する。TRPC5を阻害する本願に記載の化合物は、過剰興奮性を減少させ得て、その結果発作活動を減少させる。
【０２７４】
タンパク尿腎臓疾患
TRPC5はまた、腎臓の糸球体足細胞（podocyte）に発現する。糸球体足細胞においてTRPC5およびTRPC6によるアクチン動態および細胞の拮抗的制御があると提示されている（Tian et al., (2010) Science Signaling）。したがって、TRPC5を阻害することは、傷害に対する糸球体足細胞の反応に影響を与え得る。
【０２７５】
併用治療
本発明は、インビトロおよびインビボにおける使用のための本願に記載の化合物を提供する。本発明はまた、TRPC5活性を阻害する式(I)で示される化合物を含む組成物および医薬組成物を提供する。ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、選択的である。言い換えると、ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、TRPC5活性を他のイオンチャネルの活性を越えて優先的に阻害する。ある特定の実施態様において、式(I)で示される化合物は、TRPC5活性をTRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1、および／またはTRPM8活性を越えて優先的に阻害する。例えば、ある特定の実施態様においては、式(I)で示される化合物は、TRPC5の活性を阻害し、また1以上のTRPC4、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1、およびTRPM8の活性を阻害する。
【０２７６】
本願に記載の化合物は、単独または他の医薬的に活性な薬物と組み合わせて用いられ得る。そうした他の医薬的に活性な薬物の例としては、抗うつ剤、抗不安剤、抗てんかん剤、抗炎症剤（例えば、NSAIDS、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、ホルモン類およびオータコイド類、例えばコルチコステロイド）、または抗片頭痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の活性な薬物は1以上のカテゴリーに属する。
【０２７７】
ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、鎮痛剤と配合して投与される。適切な鎮痛剤としては、オピオイド、グルココルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラ-アミノフェノール誘導体、プロピオン酸、プロピオン酸誘導体、サリチレート、フェナメート、フェナム酸誘導体、ピロゾール、およびピロゾール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。そうした鎮痛剤化合物の例としては、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール（levorpharnol）、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、オキサプロジン、アスピリン、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、プレドニゾロン、およびデキサメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい鎮痛剤は、非ステロイド性抗炎症薬およびオピオイド（好ましくはモルヒネ）である。
【０２７８】
いくつかの実施態様において、本願に記載の化合物は、その投与により痛みを引き起こす治療薬と併せて投与することができる。例えば、本願に記載の化合物は、麻酔薬と併せて投与して、麻酔の投与により引き起こされる痛みを軽減することができる。本願に記載の化合物はまた、化学療法剤と併せて投与して、化学療法剤の投与により引き起こされる痛みを軽減することができる。
【０２７９】
ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、非ステロイド性抗炎症薬と配合して投与される。適切な非ステロイド性抗炎症薬化合物としては、ピロキシカム、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトララック（ketoralac）、オキサプロジン、トルメチン、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾン、アスピリン、セレコキシブおよびロフェコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８０】
医薬組成物
本願に記載の化合物は単独で投与されることが可能である一方、医薬製剤として化合物を投与することが好ましく、ここで化合物は、1以上の医薬的に許容される賦形剤または担体と組み合わされる。本願に記載の化合物は、投与するためにヒトまたは動物用薬の用途に任意の適当な方法により製剤化されてもよい。ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、プロドラッグでもよく、例えば、生理学的環境で活性化合物に変換されることが可能であるものである。
【０２８１】
語句「医薬的に許容される」は、本明細書において、理にかなった医学判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー性反応、または他の問題もしくは合併症がなく、合理的な利益／リスク割合につり合った、ヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに適している、これらの化合物、物質、組成物、および／または剤形を意味するのに用いられる。
【０２８２】
医薬的に許容される担体の例としては、(1)糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；(2)デンプン類、例えばトウモロコシデンプンおよびポテトデンプン；(3)セルロース、およびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；(4)トラガカント末；(5)麦芽；(6)ゼラチン；(7)タルク；(8)賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ろう；(9)油類、例えばピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；(10)グリコール類、例えばプロピレングリコール；(11)ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；(12)エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；(13)寒天；(14)緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；(15)アルギン酸；(16)発熱物質を含まない水；(17)等張の生理食塩水；(18)リンゲル液；(19)エチルアルコール；(20)リン酸緩衝液類；(21)シクロデキストリン類、例えばキャプティソル（Captisol、登録商標）；および(22)医薬製剤において用いられる他の無毒性で親和性のある物質が挙げられる。
【０２８３】
医薬的に許容される抗酸化剤の例としては、(1)水に可溶な抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；(2)油に可溶な抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど；および(3)金属のキレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
【０２８４】
固形剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）は、1以上の医薬的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下の任意のものを含むことができる：(1)充填剤または増量剤、例えばデンプン類、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；(2)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；(3)湿潤剤（humectants）、例えばグリセロール；(4)崩壊剤、例えば寒天、炭素カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリカ類、および炭酸ナトリウム；(5)溶液遅延剤、例えばパラフィン；(6)吸収促進剤、例えば第4級アンモニウム化合物；(7)湿潤剤（wetting agents）、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリン；(8)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ；(9)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、固体状ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；ならびに(10)着色剤。
【０２８５】
液体剤形としては、医薬的に許容されるエマルジョン、ミクロンエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。本願に記載の化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に用いられる不活性な希釈液、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、小麦胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、およびソルビタンの脂肪酸エステル類、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。
【０２８６】
懸濁液は、本願に記載の化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。
【０２８７】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本願に記載の化合物に加えて、賦形剤、例えば動物および植物脂肪類、油類、ろう類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体類、ポリエチレングリコール類、シリコン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含んでもよい。
【０２８８】
粉末剤およびスプレー剤は、本願に記載の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム類およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレー剤は、さらに通常の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素類および揮発性非置換の炭化水素類、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。
【０２８９】
製剤は、便宜上単位用量形態で提示されてもよく、薬学分野で周知な任意の方法により製造されてもよい。単回用量形態を製造するために担体材料と組み合わされ得る本願に記載の化合物の量は、処置される宿主、投与の特定の方式に依存して変化するであろう。単回用量形態を製造するために担体材料と組み合わされ得る本願に記載の化合物の量は、一般的に治療的効果を生じる化合物量となるであろう。一般的に100パーセントのうち、この量は、本願に記載の化合物の約1パーセントから約99パーセント、好ましくは約5パーセントから約70パーセント、最も好ましくは約10パーセントから約30パーセントに及ぶであろう。
【０２９０】
錠剤、および本明細書に開示された医薬組成物の他の固形剤形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤、は適宜刻印されまたはコーティング剤および外殻、例えば腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティング、と製造されてもよい。それらはまた、例えば所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロンスクフェアを用いて有効成分の徐放性または放出制御を提供するように、製剤化されてもよい。それらはまた、例えば細菌保持フィルターによるろ過により、または滅菌水またはいくつかの他の滅菌な注射用媒質に使用直前に溶解させることができる滅菌の固体組成物の形態で安定化剤を組み込むことにより、滅菌化されてもよい。これらの組成物はまた、適宜乳白剤（pacifying agents）を含んでもよく、また消化管のある特定の部位で適宜遅延様式で放出し1つまたは複数の有効成分をそれのみまたは優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、重合物質またはろうが挙げられる。有効成分はまた、適切な場合、1以上の上記賦形剤とミクロンカプセル化された形態中であることもできる。
【０２９１】
本願に記載の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、医薬的に許容される担体と、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と滅菌条件下で混合されてもよい。
【０２９２】
本明細書に開示の製剤は、デバイスにより送達されることができる。典型的なデバイスとしては、カテーテル、ワイヤー、ステント、または他の腔内デバイスが挙げられるが、これらに限定されない。さらに典型的な送達デバイスとしてはまた、パッチ、包帯、マウスガード、または歯科用器具が挙げられる。経皮パッチは、体内への本願に記載の化合物の制御送達を提供するという付加的利点を有する。そうした剤形は、適切な溶剤に本願に記載の化合物を溶解または分散させることにより作られることができる。吸収促進剤はまた、皮膚を通過する化合物の流動を増加させるために用いられることができる。該流動の速度は、速度制御膜を提供するまたはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることのいずれかにより制御することができる。
【０２９３】
眼軟膏、点眼剤、液剤などの眼科用製剤はまた、本発明の範囲内であるとして企図される。
【０２９４】
いくつかの場合において、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射から薬物の吸収を遅くすることが好ましい。これは、低い水への溶解性を有する結晶質または非晶質の物質の懸濁液の使用により達成され得る。その結果薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、同様に結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物の遅延吸収は、油性溶剤中に薬物を溶解または分散させることにより達成される。
【０２９５】
注射持続性形態は、対象化合物のポリ乳酸-ポリグリコール酸のような生分解性ポリマー中のミクロンカプセルマトリックスを形成することにより作られる。ポリマーに対する薬物の割合および用いた特定のポリマー特性に応じて、薬物放出速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル）およびポリ(無水物)が挙げられる。注射持続性製剤はまた、体内組織と親和するリポソームまたはミクロンエマルジョンに薬物を封入することにより製造される。
【０２９６】
本願に記載の化合物がヒトおよび動物に医薬品として投与されるとき、それ自体で、
または医薬的に許容される担体と組み合わせて本願に記載の化合物の例えば0.1〜99.5％（より好ましくは、0.5〜90％）を含む医薬組成物として与えられることができる。
【０２９７】
製剤は、局所、経口、経皮、直腸内、膣内、非経口、鼻腔内、経肺、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、胸骨内、舌下、または吸入により投与することができる。
【０２９８】
用量
本願に記載の医薬組成物中における本願に記載の化合物の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式に対して患者に毒性なく所望の治療的反応を達成するのに効果的である有効成分の量を確立するために変えることができる。
【０２９９】
選択された用量レベルは、用いた本明細書に開示の本願に記載の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いた特定の化合物の排泄速度、処置、他の薬物、化合物および／または用いた特定の化合物と組み合わせて使用された物質の持続性、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康、以前の病歴、ならびに医療分野で周知な同様の要因を含む様々な要因に依存するだろう。
【０３００】
当該技術分野における通常の技術知識を有する医者または獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方できる。例えば、医者または獣医であれば、所望の治療効果を得るため必要とされるより低いレベルの医薬組成物中の本願に記載の化合物の用量で開始し、所望の効果を達成するまで段階的に用量を増加させ得るだろう。
【０３０１】
一般的に、本願に記載の化合物の適切な1日投与量は、治療効果を生じるのに効果的である最も低い投与量である化合物の量となるであろう。そうした効果的な投与量は、一般的に上記の要因に依存するだろう。一般的に、患者への本願に記載の化合物の静脈内、脳室内および皮下の投与量は、約0.0001〜約100 mg/kg体重/日に及ぶだろう。例えば、投与量は、0.1〜50、0.1〜25、0.5〜10、1〜10、または5〜10 mg/kgであり得る。
【０３０２】
必要に応じて、本願に記載の化合物の有効な1日投与量は、分割して投与される2、3、4、5、6またはそれ以上の分割投与（sub-dose）として1日を通して適切な間隔で、適宜単位用量形態で投与され得る。
【０３０３】
疾患および傷害モデル
TRPC5機能を拮抗する本願に記載の化合物は、任意の前述した傷害、疾患、障害、または病態の予防及び処置において有用であり得る。本願に記載の化合物の活性のインビトロアッセイに加えて、その有効性は1以上の動物モデルで容易に試験され得る。例として、多数のよく知られた動物モデルが存在する。1以上の適切な動物モデル（例えば、特定の兆候を踏まえて適切である）を選択できる。
【０３０４】
恐怖に関連した行動を、例えばRiccioらの文献に記載の通り測定できる。疼痛行動を、傷害、疾患、または他の病態により生じる痛みを擬似化するための様々な薬剤または手順を用いて試験できる（Blackburn-Munro (2004) Trends in Pharmacological Sciences 25: 299-305）（例えば表1参照）。その後チャレンジされている動物の行動特性を観察できる。動物において痛みを軽減し得る化合物類または手順は、1つまたは複数の化合物または手順の非存在下に対する存在下でチャレンジされる動物の行動特性を観察することにより容易に試験をすることができる。
【０３０５】
慢性疼痛を試験するのに用いられる典型的な行動試験としては、自発痛、異痛、および痛覚過敏の試験が挙げられる。自発痛を評価するために、姿勢、歩き方、防衛兆候（例えば、前脚をなめる、過剰に見繕いする、過剰に探索的行動をする、けがをした体の部位を守る、および自傷する）が観察され得る。誘発疼痛を評価するために、行動反応は、熱への曝露後に調べることができる（例えば熱傷モデル）。
【０３０６】
痛みの典型的な動物モデルとしては、チャンモデル、カラギーナン誘発痛覚過敏モデル、フロイント完全アジュバント誘発痛覚過敏モデル、熱傷モデル、ホルマリンモデルおよびベネットモデルが挙げられるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛（炎症無し）のチャンモデルは、1以上の脊髄神経を結紮することを含む（Chung et al. (2004) Methods Mol Med 99: 35-45; Kim and Chung (1992) Pain 50: 355-363）。脊髄神経の結紮は、動物における熱痛覚過敏、冷感異痛、および持続性疼痛を含む行動変化の多様性を生じる。TRPC5を拮抗する化合物を、結紮された動物に投与し、化合物を投与していないものと比較してこれらの結紮誘発行動変化が減少するか評価できる。
【０３０７】
有用な不安およびうつ病モデルとしては、母子分離モデル、高架十字迷路モデル、強制水泳試験、尾懸垂試験、明暗選好モデル、光増強性驚愕モデル、および超音波発生モデルが挙げられる。
【０３０８】
有用な発作モデルとしては、最大電気ショック（MES）、感受性動物（例えばDBAマウス）における聴覚驚愕、および化学物質誘発発作（ピロカルピン、ペンタレンテトラゾール、カイニン酸、N-メチル-D-アスパラギン酸のような痙攣誘発化合物を用いる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０９】
腎機能の有用なモデルとしては、LPS誘発タンパク尿（他を参照に待つ）が挙げられる。
【実施例】
【０３１０】
実施例
方法A：パッチクランプ実験
パッチクランプ実験は、上記の細胞株におけるTRPC5チャネル通る電流の測定を可能にする。通常の全細胞パッチクランプ記録において、ガラス電極を単一細胞に接触させ、高抵抗（ギガオーム）シールを細胞膜に設置する。その後膜を断裂し、全細胞配置を得て、細胞膜電位のコントロールおよび電極に接続した増幅器を用いた膜を通る電流の測定を可能にし、そしてピペット溶液での細胞質の置換を生じる。潅流システムは、電流のブロッカーおよびアクティベーターの添加を含む細胞外溶液のコントロールを可能にする。電流を、ピペット（細胞内）溶液中に1.4 μMの遊離 Ca2+、および細胞外溶液中に80 μMのLaCl3を含ませることにより活性化できる。
【０３１１】
TRPC5細胞を20〜48時間誘導し、増殖プレートから除去し、（十分に単一細胞の物理的分離を達成するため）測定用ガラスカバーストリップ上に低密度で再プレート化した。いくつかの場合において、細胞は、低密度で一晩ガラスカバーストリップ上で増殖した。パッチクランプ記録を、-40 mVの保持電位を保持する全細胞方法で作成した。5秒ごとに、電圧ランプを-120から+100 mVまで、400 ms間持続して適用する。誘発電流を、-80 mVおよび+80 mVで測定する。内部溶液は、1,400 nMに計算された遊離Ca2+を含む140 mMアスパラギン酸セシウム、10 mM HEDTA、2 mM CaCl2、2.27 mM MgCl2および10 mM HEPES、pH 7.2からなる。外部溶液は、150 mM NaCl、4.5 mM KCl、1 mM MgCl2、2 mM CaCl2、10 mM HEPES、10 mMグルコース、1 mM EGTA、pH 7.4からなる。LaCl3を添加して、TRPC5電流をTRPC5発現細胞のみに誘導し、親のHEK293 TREx細胞に誘導させない。LaCl3刺激の除去は、ほとんどの電流が消失するのを引き起こす。潜在的ブロッカーを、内向きおよび外向き両方の電流をブロックする能力についてLaCl3の持続的な存在中で試験する。
【０３１２】
本願に記載の化合物のIC50を、5 μMおよび500 nMで化合物を試験することにより推定した。5 μMの化合物がブロックを示さないとき、IC50を＞10 μMとして推定した。5 μMの化合物が50％以下のブロックを示したとき、5〜10 μMの範囲の概算IC50とした。500 nMと5 μMの間の式Iまたは式IIで示される化合物のIC50を同様に推定した。
【０３１３】
本明細書に記載の化合物を、TRPC5チャネルを通る内向きおよび外向き両方の電流をブロックする能力について、例えば実施例1に記載通りのアッセイにより試験してもよい。例えば、本願に記載の化合物のIC50を、5 μMおよび500 nMで化合物を試験することにより推定した。5 μMの化合物がブロックを示さないとき、IC50を＞10 μMとして推定した。5 μMの化合物が50％以下のブロックを示したとき、5〜10 μMの範囲の概算IC50とした。500 nMと5 μMの間の本願に記載の化合物のIC50を同様に推定した。典型的な化合物を以下の表Bに示す。表Bに示す、「A」は、IC50＜100 nMを意味する。「B」は、100 nMと500 nMの間のIC50を意味する。「C」は、500 nMと1000 nMの間のIC50を意味する。「D」は、1 μMと2 μMの間のIC50を意味する。「E」は、2 μMと10 μMの間のIC50を意味する。「F」は、アゴニスト化合物を意味する。「ND」は、IC50を測定しなかった化合物を意味する。
【０３１４】
表B
【表１３１】
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【０３１５】
【表１３２】
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【０３１６】
【表１３３】
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【０３１７】
【表１３４】
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【０３１８】
【表１３５】
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【０３１９】
【表１３６】
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【０３２０】
【表１３７】
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【０３２１】
【表１３８】
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【０３２２】
【表１３９】
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【０３２３】
【表１４０】
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【０３２４】
【表１４１】
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【０３２５】
【表１４２】
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【０３２６】
【表１４３】
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【０３２７】
【表１４４】
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【０３２８】
【表１４５】
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【０３２９】
【表１４６】
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【０３３０】
【表１４７】
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【０３３１】
【表１４８】
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【０３３２】
【表１４９】
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【０３３３】
【表１５０】
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【０３３４】
【表１５１】
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【０３３５】
【表１５２】
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【０３３６】
【表１５３】
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【０３３７】
【表１５４】
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【０３３８】
【表１５５】
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【０３３９】
【表１５６】
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【０３４０】
【表１５７】
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【０３４１】
【表１５８】
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【０３４２】
【表１５９】
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【０３４３】
【表１６０】
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【０３４４】
【表１６１】
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【０３４５】
【表１６２】
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【０３４６】
【表１６３】
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【０３４７】
【表１６４】
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【０３４８】
【表１６５】
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【０３４９】
【表１６６】
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【０３５０】
【表１６７】
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【０３５１】
【表１６８】
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【０３５２】
【表１６９】
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【０３５３】
【表１７０】
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【０３５４】
【表１７１】
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【０３５５】
【表１７２】
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【０３５６】
【表１７３】
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【０３５７】
【表１７４】
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【０３５８】
【表１７５】
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【０３５９】
【表１７６】
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【０３６０】
【表１７７】
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【０３６１】
【表１７８】
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【０３６２】
【表１７９】
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【０３６３】
【表１８０】
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【０３６４】
【表１８１】
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【０３６５】
【表１８２】
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【０３６６】
【表１８３】
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【０３６７】
【表１８４】
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【０３６８】
【表１８５】
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【０３６９】
【表１８６】
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【０３７０】
【表１８７】
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【０３７１】
【表１８８】
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【０３７２】
【表１８９】
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【０３７３】
【表１９０】
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【０３７４】
【表１９１】
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【０３７５】
【表１９２】
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【０３７６】
【表１９３】
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【０３７７】
【表１９４】
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【０３７８】
【表１９５】
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【０３７９】
【表１９６】
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【０３８０】
【表１９７】
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【０３８１】
【表１９８】
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【０３８２】
【表１９９】
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【０３８３】
【表２００】
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【０３８４】
【表２０１】
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【０３８５】
【表２０２】
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【０３８６】
【表２０３】
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【０３８７】
【表２０４】
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【０３８８】
【表２０５】
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【０３８９】
【表２０６】
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【０３９０】
【表２０７】
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【０３９１】
【表２０８】
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【０３９２】
【表２０９】
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【０３９３】
【表２１０】
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【０３９４】
【表２１１】
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【０３９５】
【表２１２】
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【０３９６】
【表２１３】
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【０３９７】
【表２１４】
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【０３９８】
【表２１５】
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【０３９９】
【表２１６】
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【０４００】
方法B：ハイスループットスクリーニングアッセイ
ハイスループットアッセイは、TRPC5チャネルを誘導発現した細胞におけるチャンネル活性化後、細胞内Ca2+濃度（[Ca2+]i）の上昇の検出によって決めた。Ca2+増加を細胞に入れた蛍光Ca2+指示薬を用いて測定し、その後TRPC5チャネルの活性化後、[Ca2+]i Ca2+流入を示した。[Ca2+]i上昇を阻害した化合物を、さらに調べるための当たりと判断した。
【０４０１】
市販のHEK293/TREx細胞株（Invitrogen）を、TRPC5構成物で安定にトランスフェクトし、従来のカルシウムイメージングにより調べ、1 μg/mlテトラサイクリンで刺激後、TRPC5発現したクローンを見つけた。これらの細胞を、製造元推奨の100 μg/mlハイグロマイシンが追加された増殖培地中で維持し、TRPC5構成物の保持を促進した。密接な密集度まで増殖後、細胞をl μg/mlテトラサイクリンの存在下で384ウェルセルバインドプレート（Corning）中〜35,000細胞／ウェルの密度で固定し、20〜30時間増殖させた。密接な密集単層が得られた。その後細胞を、Ca2+染料：Fura-2/AMまたはFluo4/AMで満たし、最終濃度4 μMまたは0.5 μMとそれぞれなるようウェルへ添加し、80分または60分それぞれ室温でインキュベートした。上澄みを鋭く弾いてプレートをひっくり返すことで細胞から除去し、その後25 μlハンクス平衡塩液（HBSS；0.185 g/1 D-グルコース、0.9767 g/1 MgS04 (無水)、0.4 g/1 KCl、0.06 g/l KH2PO4 (無水)、0.35 g/1 NaHCO3、8.0 g/1 NaCl、および0.04788 g/1 Na2HPO4 (無水)；pH 7.4）を各ウェルに加えた。付加から回復する〜0.5時間後、細胞を、Hamamatsu FDSS 6000システムを用いてアッセイし、ここで、該システムは交互にFura-2実験に対しては340 nmおよび380 nmの、またはFluo4実験に対しては485 nmの光を可能にする。フレームを0.2 Hzのレートで得た。アッセイの間、プレートを絶えずボルテックスし、各試薬の添加後ウェルをピペット混合した。
【０４０２】
スクリーニングアッセイについて、ショート（4フレーム）ベースラインを収集した2分後、26μlの希釈した化合物ストック（50 μM）を各ウェルに加えた。その後13 μlの62 mM高Ca2+リンゲル溶液（4.17 mlの通常リンゲル（2 mM Ca2+）と5.83 mlの等張カルシウムリンゲル（105 mM Ca2+；このリンゲル中のすべてのナトリウムをカルシウムで置き換えている））を各ウェルに加え、最終濃度14 mM Ca2+および10 μMの試験化合物を得た。高Ca2リンゲルを加えた〜3分後、データを収集し、ここで、蛍光強度（Fluo4について）およびF340/F380比（Fura-2について）は、高Ca2+溶液に暴露したが化合物には暴露していないHEK293/TREx TRPC5細胞からなる[Ca2+]i陰性コントロールに比例した。陽性コントロール状態は、2-APB、TRPC5および他のチャネルの雑多なブロッカーのプレートの23および24列への添加からなり、最終濃度200 μMである。これらの対象は、スクリーニングウィンドウを定義し、「当たり」を、少なくとも40％まで蛍光反応を阻害した化合物と定義した。「当たり」として定義された化合物についてIC50値を測定した。Fluo4細胞ベース蛍光アッセイを用いて、様々な薬物濃度の存在下で細胞内Ca2+濃度を測定した。試験化合物の最終濃度を、20 μM、6.667 μM、2.222 μM、0.741 μM、0.247 μM、0.082 μM、および0.027 μMとした。すべての濃度で化合物を繰り返し3回試験した。標準ソフトフェアを用い、IC50曲線に適合させた。
【０４０３】
追加的にまたは代替的に、有効性を、化合物の（所定の化合物濃度で）存在下に対する非存在下でまたは対象化合物との比較で、％阻害として表すことができる。例えば、有効性を、化合物の存在下に対する非存在下でイオン流束の％阻害として表すことができる。典型的な化合物を以下の表Cに示す。表Cに示す、「A」は、IC50＜100 nMを意味する。「B」は、100 nMと500 nMの間のIC50を意味する。「C」は、500 nMと1000 nMの間のIC50を意味する。「D」は、1 μMと2 μMの間のIC50を意味する。「E」は、2 μMと10 μMの間のIC50を意味する。「F」は、アゴニスト化合物を意味する。「ND」は、IC50を測定しなかった化合物を意味する。
【０４０４】
【表２１７】
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【０４０５】
【表２１８】
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【０４０６】
【表２１９】
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【０４０７】
【表２２０】
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【０４０８】
【表２２１】
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【０４０９】
【表２２２】
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【０４１０】
【表２２３】
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【０４１１】
【表２２４】
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【０４１２】
【表２２５】
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【０４１３】
【表２２６】
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【０４１４】
【表２２７】
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【０４１５】
【表２２８】
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【０４１６】
【表２２９】
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【０４１７】
【表２３０】
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【０４１８】
【表２３１】
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【０４１９】
【表２３２】
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【０４２０】
【表２３３】
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【０４２１】
【表２３４】
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【０４２２】
【表２３５】
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【０４２３】
【表２３６】
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【０４２４】
【表２３７】
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【０４２５】
【表２３８】
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【０４２６】
【表２３９】
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【０４２７】
【表２４０】
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【０４２８】
【表２４１】
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【０４２９】
【表２４２】
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【０４３０】
【表２４３】
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【０４３１】
【表２４４】
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【０４３２】
【表２４５】
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【０４３３】
【表２４６】
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【０４３４】
【表２４７】
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【０４３５】
【表２４８】
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【０４３６】
【表２４９】
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【０４３７】
【表２５０】
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【０４３８】
【表２５１】
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【０４３９】
【表２５２】
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【０４４０】
【表２５３】
0006360149.tif 000262
【０４４１】
【表２５４】
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【０４４２】
【表２５５】
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【０４４３】
【表２５６】
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【０４４４】
【表２５７】
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【０４４５】
【表２５８】
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【０４４６】
【表２５９】
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【０４４７】
【表２６０】
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【０４４８】
【表２６１】
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【０４４９】
【表２６２】
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【０４５０】
【表２６３】
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【０４５１】
【表２６４】
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【０４５２】
【表２６５】
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【０４５３】
【表２６６】
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【０４５４】
【表２６７】
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【０４５５】
【表２６８】
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【０４５６】
【表２６９】
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【０４５７】
【表２７０】
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【０４５８】
【表２７１】
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【０４５９】
【表２７２】
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【０４６０】
【表２７３】
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【０４６１】
【表２７４】
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【０４６２】
【表２７５】
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【０４６３】
【表２７６】
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【０４６４】
【表２７７】
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【０４６５】
【表２７８】
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【０４６６】
【表２７９】
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【０４６７】
【表２８０】
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【０４６８】
【表２８１】
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【０４６９】
【表２８２】
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【０４７０】
【表２８３】
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【０４７１】
【表２８４】
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【０４７２】
【表２８５】
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【０４７３】
【表２８６】
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【０４７４】
【表２８７】
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【０４７５】
【表２８８】
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【０４７６】
【表２８９】
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【０４７７】
【表２９０】
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【０４７８】
【表２９１】
0006360149.tif 000300
【０４７９】
【表２９２】
0006360149.tif 000301
【０４８０】
【表２９３】
0006360149.tif 000302
【０４８１】
【表２９４】
0006360149.tif 000303
【０４８２】
【表２９５】
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【０４８３】
【表２９６】
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【０４８４】
【表２９７】
0006360149.tif 000306
【０４８５】
【表２９８】
0006360149.tif 000307
【０４８６】
【表２９９】
0006360149.tif 000308
【０４８７】
【表３００】
0006360149.tif 000309
【０４８８】
【表３０１】
0006360149.tif 000310
【０４８９】
【表３０２】
0006360149.tif 000311
【０４９０】
【表３０３】
0006360149.tif 000312
【０４９１】
【表３０４】
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【０４９２】
【表３０５】
0006360149.tif 000314
【０４９３】
【表３０６】
0006360149.tif 000315
【０４９４】
【表３０７】
0006360149.tif 000316
【０４９５】
【表３０８】
0006360149.tif 000317
【０４９６】
【表３０９】
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【０４９７】
【表３１０】
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【０４９８】
【表３１１】
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【０４９９】
【表３１２】
0006360149.tif 000321
【０５００】
【表３１３】
0006360149.tif 000322
【０５０１】
【表３１４】
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【０５０２】
【表３１５】
0006360149.tif 000324
【０５０３】
【表３１６】
0006360149.tif 000325
【０５０４】
【表３１７】
0006360149.tif 000326
【０５０５】
【表３１８】
0006360149.tif 000327
【０５０６】
【表３１９】
0006360149.tif 000328
【０５０７】
【表３２０】
0006360149.tif 000329
【０５０８】
【表３２１】
0006360149.tif 000330
【０５０９】
【表３２２】
0006360149.tif 000331
【０５１０】
【表３２３】
0006360149.tif 000332
【０５１１】
【表３２４】
0006360149.tif 000333
【０５１２】
【表３２５】
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【０５１３】
【表３２６】
0006360149.tif 000335
【０５１４】
【表３２７】
0006360149.tif 000336
【０５１５】
【表３２８】
0006360149.tif 000337
【０５１６】
【表３２９】
0006360149.tif 000338
【０５１７】
実施例2：
一般的な手順
すべての試薬を、市販業者から購入し、他に明記しない限りさらに精製することなく用いた。THFを、連続的に還流し、新しくナトリウムおよびベンゾフェノンから窒素下蒸留し、DCMを連続的に還流し、新しくCaH2から窒素下蒸留した。
【０５１８】
反応を、TLCシリカゲルプレート（60 HSGF254浸透プレート（0.15〜0.2 mm SiO2）またはベーカー-フレックスIB2-F TLCプレートいずれか）により追跡し、およびUVライト（254 nmまたは365 nm）を用いて可視化し、および／またはDNP溶液で（12 g、2,4-ジニトロフェニルヒドラジン、60 mL濃H2SO4、80 ml H2O、200 mLエタノール）染色し、その後加熱する、またはLCMSにより追跡した。
【０５１９】
ミクロン波反応を、Biotage製Smith Synthesizerで実施した。
【０５２０】
LCMSを、SHIMADZU製LCMS-2010EV装置で2セットある条件のうちの1つを用いて実施した。LCMS条件1：（Chromolith SpeedROD、RP-18eカラム、50 x 4.6 mm、移動相：溶媒A：CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05、溶媒B：CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05、0.8分間10％B、2.7分間グラジェント（10〜95％B）、その後0.8分間95％B、流速：3 mL/分、温度：40℃）。LCMS条件2：（Zorbax、3.5ミクロン、2.1 x 50 mm C18カラム、移動相：溶媒A：0.1％ギ酸／アセトニトリル、溶媒B：0.1％ギ酸／水、グラジェント：5分または8分ランタイムをかけて5％〜95％B）。
【０５２１】
分取HPLCを、SHIMADZU製LC-8A装置でいずれかにより実施した。（カラム：YMC Pack ODS-A（150 x 30 mm、10μm））またはLC-6AD（カラム：Shim=Pack PREP-ODS-H（250 x 20 mm、10μm））、LCソリューションケミステーションソフトウェアによりコントロールしたUV検出器を用いる。指示流速で移動相としてH2O（0.1％ HCOOH）およびメタノール（MeCN）。
【０５２２】
分析HPLCを、SHIMADZU製LC-2010A装置で実施した。（Chromolith SpeedROD、RP-18e、50 x 4.6 mm、移動相：溶媒A：CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05、溶媒B：CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05、0.8分間10％B、2.7分間グラジェント（10〜95％B）、その後0.8分間95％B、流速：3 mL/分、温度：40℃）。
【０５２３】
1H-NMRスペクトルを、Bruker製Avance II 400MHz装置またはVarian製Unity Inova 400 MHz装置のいずれかで記録した。化学シフト（δ）をテトラメチルシラン（δ = 0.000 ppm）に対するppmで説明し、スペクトルをクロロホルム（δ = 7.26）、ジメチルスルホキシド（δ = 2.50）、メタノール（δ = 3.30）の残留溶媒シグナルにキャリブレートした。1H-NMRスペクトルのデータを以下の通り説明する：化学シフト（多重度、水素数）。略語は以下の通りである：s（1重線）、d（2重線）、t（3重線）、q（4重線）、quint（5重線）、m（多重線）、br（ブロード）。
【０５２４】
略語および用語リスト
BPO  過酸化ベンゾイル
CDI  カルボニルジイミダゾール
クロマトグラフィー  シリカゲルを用いた化合物精製
濃縮（または減圧濃縮）  ロータリーエバポレーション装置を用いた溶媒除去
DCM  ジクロロメタン
DBU  1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
デス・マーチン（またはデス・マーチン ペルヨージナン）  1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン
希HCl  1 N塩酸
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMAP  4-ジメチルアミノピリジン
乾燥  硫酸ナトリウムのような無機乾燥剤の使用を含意する有機溶液から残留水の除去
真空乾燥（または真空下で乾燥）  真空ポンプを用いた溶媒除去
DMSO  ジメチルスルホキシド
イートン試薬  7.7 重量％のメタンスルホン酸中の五酸化リン
EDCI  1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
エバポレート  ロータリーエバポレーション装置を用いた溶媒除去
h  時間
HMDS  ヘキサメチルジシラザン
LAH  水素化アルミニウムリチウム
MCPBA  3-クロロペルオキシ安息香酸
min  分
n-BuLi  n-ブチルリチウム
NBS  N-ブロモスクシンイミド
NCS  N-クロロスクシンイミド
NMP  N-メチルピロリジノン
オキソン  ペルオキソ一硫酸カリウム
Pd/C  パラジウム炭素
Pd-dppf  1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン複合体
PMB  4-メトキシベンジル
PPTS  p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
分取TLC  分取薄層クロマトグラフィー
SEM  (トリメチルシリル)エトキシメチル
TBAI  ヨウ化テトラブチルアンモニウム
TBAF  フッ化テトラブチルアンモニウム
TBAH  水酸化テトラブチルアンモニウム
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドラフラン
tlc  薄層シリカゲルクロマトグラフィー
X-phos  2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
【０５２５】
プリンの番号付け
【化９】
0006360149.tif 000339
【０５２６】
中間体の製造
中間体1  2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
【化１０】
0006360149.tif 000340
2-(2-クロロエトキシ)エタノール (10 g, 0.071 mol) のDCM (150 mL) 中の溶液に、PPTS (891 mg, 3.6 mmol) を加え、その後ジヒドロピラン (10.2 g, 0.107 mol) を0℃で滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した。それをDCMおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (11.9 g, 79.8％収率) を淡黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 4.65-4.67 (t, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 3.78-.381 (m, 2H), 3.71-3.73 (t, 2H), 3.64-3.67(t, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.51-1.64(m, 6H). 
【０５２７】
中間体2  2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
【化１１】
0006360149.tif 000341
2-ブロモエタノール (15 g, 0.12 mol) のDCM (150 mL) 中の溶液に、PPTS (891 mg, 3.6 mmol) を加え、その後ジヒドロピラン (10.6 g, 0.126 mol) を0℃で滴下した。混合物を室温で4時間撹拌した。それをDCMおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (50：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (18.0 g, 72.0％収率) を淡黄色の油状物として得た。
【０５２８】
中間体3  2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
【化１２】
0006360149.tif 000342
3-ブロモプロパン-1-オール (8 g, 57.9 mmol) の DCM (100 mL) 中の溶液に、PPTS (891 mg, 3.6 mmol) を加え、その後ジヒドロピラン (7.3 g, 86.9 mmol) を0℃で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。それをDCMおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (50：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (8.9 g, 69.0％収率) を淡黄色の油状物として得た。
【０５２９】
中間体4  2-(クロロメチル)-5-メチルチアゾール
【化１３】
0006360149.tif 000343
【０５３０】
工程1  (5-メチルチアゾール-2-イル)メタノール
【化１４】
0006360149.tif 000344
n-BuLi (8.4 ml, 13.48 mmol) の THF (30 mL) 中の溶液に、2-ブロモ-5-メチルチアゾール (2.0 g, 11.23 mmol) を窒素雰囲気下-70℃で滴下し；その後それをこの温度で1.5時間撹拌した。DMF (1.3 ml, 16.85 mmol) を窒素雰囲気下-70℃で滴下した。得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。その後混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液 (5 mL) でクエンチし、混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。黄色の油状物をメタノール (15 ml) に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (512 mg, 13.48 mmol) を数回に分けて窒素雰囲気下 -60℃で加えた。混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応混合物をアセトンでクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、その後石油／酢酸エチル= 3：1で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、チアゾール-2-イルメタノール (1.3 g, 90.3％) を褐色の油状物として得た。LCMS保持時間 0.366分；LCMS MH+  130. 
【０５３１】
工程2  2-(クロロメチル)-5-メチルチアゾール
【化１５】
0006360149.tif 000345
(5-メチルチアゾール-2-イル)メタノール (0.5 g, 3.87 mmol) の DCM (5 mL) 中の溶液に、塩化チオニル (0.19 ml, 2.6 mmol) を0℃で加え、その後混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮して、2-(クロロメチル)-5-メチルチアゾール (570 mg) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 0.912分；LCMS MH+ 148. 
【０５３２】
中間体5  2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エタノール
【化１６】
0006360149.tif 000346
3-(トリフルオロメトキシ)フェノール (3 g, 16.8 mmol) のDMF (30 mL) 中の溶液に、2-ブロモエタノール (3.16 g, 25.3 mmol)、炭酸カリウム (4.65 g, 33.7 mmol) を加えた。混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (10：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エタノール (3.5 g, 94.5％収率) を黄色の油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.28-7.30 (t, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.07-4.09 (t, 2H), 3.95-3.99 (m, 2H), 2.58 (t, 1H). 
【０５３３】
中間体6  8-ブロモ-7-エチル-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１７】
0006360149.tif 000347
【０５３４】
工程1  8-ブロモ-7-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１８】
0006360149.tif 000348
8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.4 g, 1.32 mmol, 中間体16工程2の生成物) の DMF (10 mL) 中の溶液に、ヨードエタン (0.25 g, 1.58 mmol) および炭酸カリウム (0.27 g, 1.98 mmol) を加えた。反応物を50℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、8-ブロモ-7-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.4 g, 91.7％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.674分；LCMS MH+  331. 
【０５３５】
工程2  8-ブロモ-7-エチル-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１９】
0006360149.tif 000349
8-ブロモ-7-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.4 g, 1.2 mmol) のDCM (10 mL) 中の溶液に、PPTS (27 mg, 0.1 mmol) を加え；その後ジヒドロピラン (0.15 g, 1.8 mmol) を0℃で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCMおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (3：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、8-ブロモ-7-エチル-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.38 g, 76.9％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.871分；LCMS MH+-THP 331. 
【０５３６】
中間体7  7-(4-クロロベンジル)-8-メルカプト-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２０】
0006360149.tif 000350
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (400 mg, 0.781 mmol, 中間体14) のDMF (10 mL) 中の溶液に、硫化ナトリウム九水和物 (375 mg, 1.563 mmol) を加えた。反応物を85℃で16時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-8-メルカプト-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (230 mg, 63.4％) をオレンジ色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.517分；LCMS MH+-THP  381. 
【０５３７】
中間体8  8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２１】
0006360149.tif 000351
【０５３８】
工程1  8-ブロモ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２２】
0006360149.tif 000352
3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (11.3 g, 6.8 mmol) の酢酸 (300 mL) 中の溶液に、酢酸ナトリウム (8.37 g, 13.6 mmol) を加え、続いて臭素 (13.04 g, 8.2 mmol) を50℃で滴下した。添加後、混合物を65℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、氷水 (500 g) へ注ぎ、生成物を沈殿させた。スラリーをろ過し、ろ過ケーキを水で2回洗浄し、真空下で乾燥して、8-ブロモ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (16.1 g, 96.6％収率) を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.541分；LCMS MH+ 245. 
【０５３９】
工程2  8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２３】
0006360149.tif 000353
8-ブロモ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (10. 8 g, 4.42 mmol) のDMF (200 mL) 中の溶液に、1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン (10 g, 4.86 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (9.16 g, 6.63 mmol) を加えた。得られた混合物を45℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル (300 mL) で希釈し、食塩水 (200 mL) で洗浄した。層を分離し、有機スラリーをろ過し、ろ過ケーキを氷冷エタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (10.6 g, 64.9％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.637分；LCMS MH+  369. 
【０５４０】
中間体9  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２４】
0006360149.tif 000354
表題化合物を、中間体12、工程2に記載の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.97 g, 80.1％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.724分, LCMS MH+  467. 
【０５４１】
中間体10  8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２５】
0006360149.tif 000355
【０５４２】
工程1  6-アミノ-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化２６】
0006360149.tif 000356
6-アミノピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (15 g, 118 mmol) の1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン (50 mL) 中の溶液に、硫酸アンモニウム (0.671 g, 5 mmol) を加え、その後得られた混合物を撹拌しながら6時間加熱還流した。混合物を濃縮して、淡黄色固体を得た。この固体をアセトニトリル (50 mL) と合わせ、ヨードメタン (15 mL, 250 mmol) を加えた。得られた混合物を40℃で16時間撹拌した。その後混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムでpH =7に中和し、ろ過し、ろ過ケーキを食塩水およびエタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、6-アミノ-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (7.1 g, 42.6％収率) を黄色固体として得た。LCMS MH+  142. 
【０５４３】
工程2  6-アミノ-3-メチル-5-ニトロソピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化２７】
0006360149.tif 000357
6-アミノ-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (6 g, 42.6 mmol) の酢酸 (50 mL) 中の溶液に、亜硝酸ナトリウム (6.8 g, 98.6 mmol) の水 (20 mL) 中の溶液を滴下し、その後混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、6-アミノ-3-メチル-5-ニトロソピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを紫色固体として得て、これを次の工程で直接用いた。
【０５４４】
工程3  5,6-ジアミノ-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化２８】
0006360149.tif 000358
6-アミノ-3-メチル-5-ニトロソピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの水酸化アンモニウム (100 mL) 中の溶液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム (6.8 g, 39.1 mmol) を少しずつ70℃で加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、氷水を加えた。スラリーをろ過し、ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、5,6-ジアミノ-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (2.0 g, 2工程で30.1％収率) を黄色固体として得た。LCMS MH+  157. 
【０５４５】
工程4  6-アミノ-5-(4-クロロベンジルアミノ)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化２９】
0006360149.tif 000359
5,6-ジアミノ-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.8 g, 5.13  mmol) の水 (10 mL) および酢酸 (0.5 mL) 中の溶液に、4-クロロベンズアルデヒド(0.72 g, 5.14 mmol) を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、シアノ 水素化ホウ素ナトリウム (0.3 g, 4.76 mmol) を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ろ過して、ろ過ケーキをメタノールで洗浄し、真空乾燥して、6-アミノ-5-(4-クロロベンジルアミノ)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.6 g, 42.9％収率) を黄色固体として得た。LCMS MH+  281. 
【０５４６】
工程5  6-アミノ-5-(4-クロロベンジルアミノ)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化３０】
0006360149.tif 000360
6-アミノ-5-(4-クロロベンジルアミノ)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.56  g, 2.0 mmol) のトルエン (10 mL) 中の溶液に、オルトギ酸トリメチル (20 mL, 183 mmol) を加え、混合物を110℃で5時間撹拌した。その後混合物を濃縮し、ろ過して、ろ過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、6-アミノ-5-(4-クロロベンジルアミノ)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.5 g, 86.2％収率) を淡黄色固体として得た。質量分析：291(M+H). 
【０５４７】
工程6  8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３１】
0006360149.tif 000361
6-アミノ-5-(4-クロロベンジルアミノ)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.5  g, 1.72 mmol) のTHF (20 ml) 中の溶液に、NCS (0.3 g, 2.26 mmol) を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。その後混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、生成物8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (500 mg, 89.3％収率) を淡黄色固体として得た。LCMS MH+  325. 
【０５４８】
中間体11  8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３２】
0006360149.tif 000362
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.2 g, 0.54 mmol, 中間体8) のDMF (3 mL) 中の溶液に、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (169 mg, 0.81 mmol, 中間体1)、炭酸カリウム (150 mg, 1.08 mmol) および触媒量のTBAIを加えた。混合物を50℃で一晩撹拌した。それを酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (260 mg, 88.8％) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.712分, LCMS MH+-THP 459. 
【０５４９】
中間体12  1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３３】
0006360149.tif 000363
【０５５０】
工程1  8-ブロモ-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３４】
0006360149.tif 000364
8-ブロモ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (3.5 g, 14.3 mmol, 中間体8工程1) のDMF (30 mL) 中の溶液に、炭酸カリウム (3.9 g, 28.6 mmol) を加えた。その後2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド (2.37 g, 14.3 mmol) を0℃で滴下し、それを室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製生物を得て、エタノールで洗浄し、真空乾燥して、8-ブロモ-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (4.0 g, 74.9％) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.458分, LCMS MH+  377. 
【０５５１】
工程2  3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３５】
0006360149.tif 000365
8-ブロモ-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.5 g, 6.65 mmol) のDMF (30 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)フェノール (1.78 g, 9.97 mmol) および炭酸カリウム (3.9 g, 28.6 mmol) を加えた。それを80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製生物を得て、エタノールで洗浄し、真空乾燥して、3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.7 g, 54.3％) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.850分, LCMS MH+  473. 
【０５５２】
工程3  3-メチル-1-(2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)エチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３６】
0006360149.tif 000366
3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.2 g, 2.54 mmol) のDMF (15 mL) 中の溶液に、2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (0.79 g, 3.82 mmol, 中間体1)、炭酸カリウム (0.7 g, 5.08 mmol)、TBAI (2 mg, 0.02 mmol) を加えた。それを80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物 (1.6 g, 98.1％) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 2.179分, LCMS MH+-THP  561. 
【０５５３】
工程4  1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３７】
0006360149.tif 000367
3-メチル-1-(2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)エチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.64 g, 1.16 mmol) のエタノール (15 mL) 中の溶液に、HCl (3 mL) を加え；その後それを一晩還流した。溶媒を濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (420 mg, 84％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.209分, LCMS MH+  431. 
【０５５４】
中間体13  8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３８】
0006360149.tif 000368
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.0 g, 5.4 mmol, 中間体8) のDMF (10 mL) 中の溶液に、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (1.35 g, 6.5 mmol, 中間体2)、炭酸カリウム (1.49 g, 10.8 mmol) を加えた。混合物を50℃で一晩撹拌した。それを酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製生物を得て、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.10 g, 74.4％) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.669分, LCMS MH+-THP 415. 
【０５５５】
中間体14  8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３９】
0006360149.tif 000369
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.5 g, 1.35 mmol, 中間体8) のDMF (5 mL) 中の溶液に、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (0.45 g, 2.03 mmol, 中間体3)、炭酸カリウム (0.37 g, 2.7 mmol) を加えた。混合物を50℃で3時間撹拌し；その後それを酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製生物を得て、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.5 g, 72.2％) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.732分, LCMS MH+-THP  429. 
【０５５６】
中間体15  1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４０】
0006360149.tif 000370
【０５５７】
工程1  3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４１】
0006360149.tif 000371
3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.0 g, 2.12 mmol, 中間体12, 工程2) のDMF (10 mL) 中の溶液に、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (0.57 g, 2.54 mmol, 中間体3) および炭酸カリウム (0.88 g, 6.36 mmol) を加えた。反応物を50℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (1：3) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.9 g, 70.0％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.270分, LCMS MH+-THP  531. 
【０５５８】
工程2  1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４２】
0006360149.tif 000372
3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.9 g, 1.5 mmol) のエタノール (10 mL) 中の溶液に、HCl (2 mL) を加え、その後それを一晩還流した。溶媒を濃縮して、粗生成物を得て、収集し、エタノールで洗浄し、真空乾燥して、1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.5 g, 80％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.52 (br, 1H), 7.55-7.59(t, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36-7.38 (d, 1H), 7.28-7.30 (d, 1H), 4.45 (br, 1H), 3.89-3.93 (t, 2H), 3.39-3.43 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.66-1.69 (m, 2H). LCMS保持時間 1.308分, LCMS MH+  401. 
【０５５９】
中間体16  8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４３】
0006360149.tif 000373
【０５６０】
工程1  8-ブロモ-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-7-((2 (トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４４】
0006360149.tif 000374
8-ブロモ-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (4.0 g, 10.6 mmol, 中間体12工程1) のDMF (50 mL) 中の溶液に、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (2.6 g, 11.6 mmol, 中間体3)、炭酸カリウム (2.4 g, 17.4 mmol) を加えた。それを60℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物 (5.2 g, 94.5％) を黄色の油状物として得て、これを次の工程で直接用いた。LCMS MH+  518. 
【０５６１】
工程2  8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４５】
0006360149.tif 000375
8-ブロモ-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-7-((2 (トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (4.2 g, 8.12 mmol) のエタノール (30 mL) 中の溶液に、HCl (6 mL) を加えた。混合物を一晩還流した。溶媒を除去して、粗製生物を得て、エタノールで洗浄し、真空乾燥し、8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.0 mg, 81.3％収率) を白色固体として得た。LCMS MH+  303. 
【０５６２】
工程3  8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４６】
0006360149.tif 000376
8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.5 g, 1.65 mmol) のDMF (50 mL) 中の溶液に、2-(クロロメチル)-5-メチルチアゾール (0.27 g, 1.81 mmol, 中間体4)、炭酸カリウム (0.34 g, 2.48 mmol) およびTBAI (2 mg, 0.02 mmol) を加えた。混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を冷却し；その後酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をDCM/メタノール (60：1から30：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.4 g, 58.4％) を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく用いた。LCMS MH+  416. 
【０５６３】
中間体17  3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４７】
0006360149.tif 000377
【０５６４】
工程1  3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４８】
0006360149.tif 000378
2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エタノール (0.64 g, 2.9 mmol, 中間体5) のTHF (15 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (0.23 g, 9.67 mmol) を0℃で加えた。それを0℃で30分間撹拌し、その後8-ブロモ-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.0 g, 1.93 mmol, 中間体16工程1) を加えた。混合物を16時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液 (2 mL) で 0℃でクエンチし；その後それを酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 2.144；LCMS MH+-THP  575. 
【０５６５】
工程2  3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４９】
0006360149.tif 000379
3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.2 g, 1.82 mmol) のTHF (15 mL) 中の溶液に、TBAF (3.7 mL, 3.64 mmol) を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。その後それを冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (2：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (900 mg, 93.7％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.613；LCMS MH+-THP  445. 
【０５６６】
中間体18  7-ベンジル-8-クロロ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５０】
0006360149.tif 000380
【０５６７】
工程1  2-アミノ-7-ベンジル-1H-プリン-6(7H)-オン
【化５１】
0006360149.tif 000381
2-アミノ-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-プリン-6(9H)-オン (14 g, 49.47 mmol) のDMSO (50 mL) 中の溶液に、(ブロモメチル)ベンゼン (10 g, 59.36 mmol) を加えた。混合物を50℃で一晩撹拌した。その後混合物を室温まで冷却し、HCl (50 mL, 10％ w.w) を加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、2-アミノ-7-ベンジル-1H-プリン-6(7H)-オン (10 g, 74.2％収率) を灰色固体として得た。LCMS保持時間 0.529分；LCMS MH+  242. 
【０５６８】
工程2  2-アミノ-7-ベンジル-1H-プリン-6(7H)-オン
【化５２】
0006360149.tif 000382
2-アミノ-7-ベンジル-1H-プリン-6(7H)-オン (6.8 g, 28.33 mmol) の酢酸 (80 mL) および水 (10 mL) 中の溶液に、亜硝酸ナトリウム (1.95 g, 28.26 mmol) の水 (10 mL) 中の溶液を50℃で滴下した。混合物を50℃で1時間撹拌した。その後混合物を室温まで冷却し、さらに1.5時間撹拌した。混合物をろ過し；その後ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、真空乾燥して、2-アミノ-7-ベンジル-1H-プリン-6(7H)-オン (6.5 g, 94.9％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.502分；LCMS MH+  243. 
【０５６９】
工程3  7-ベンジル-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５３】
0006360149.tif 000383
2-アミノ-7-ベンジル-1H-プリン-6(7H)-オン (6.5 g, 26.86 mmol) のDMF (50 mL) 中の溶液に、炭酸カリウム (5.6 g, 40.58 mmol) を加え、続いて2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド (4.45 g, 27.08 mmol) を0℃で加えた。得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを水で2回洗浄し、真空乾燥して、7-ベンジル-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (10.8 g, 100％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.523分；LCMS MH+-58  315. 
【０５７０】
工程4  7-ベンジル-8-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５４】
0006360149.tif 000384
7-ベンジル-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (6.0 g, 16.13 mmol) のDMF (50 mL) 中の溶液に、NCS (3.23 g, 24.19 mmol) を加え、得られた混合物を室温で8時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-ベンジル-8-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5.1 g, 77.9％収率) を淡黄色の油状物として得た。生成物のtlc [石油エーテル／酢酸エチル (15：1) ヨウ素検出, Rf  0.6)
【０５７１】
工程5  7-ベンジル-8-クロロ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５５】
0006360149.tif 000385
7-ベンジル-8-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5 g, 12.32 mmol) のDMF (30 mL) 中の溶液に、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (3.60 g, 16.22 mmol, 中間体14工程1) を加え、続いて炭酸カリウム (3.4 g, 24.64 mmol) を加えた。混合物を65℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-ベンジル-8-クロロ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (6.3 g, 93.3％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 3.574分；LCMS MNa+  571. 
【０５７２】
中間体19  1-(4-(ブロモメチル)フェニル)エタノン
【化５６】
0006360149.tif 000386
1-p-トリルエタノン (600 mg, 4.47 mmol) の四塩化炭素 (15 mL) 中の溶液に、N-ブロモスクシンイミド (955 mg, 5.37 mmol) およびBPO (31 mg, 0.13 mmol) を加えた。混合物を3時間還流し；その後それを冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して、1-(4-(ブロモメチル)フェニル)エタノン (683 mg, 71％) を褐色の油状物として得た。LCMS MH+  213. 
【０５７３】
中間体20  2-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェニル)酢酸
【化５７】
0006360149.tif 000387
【０５７４】
工程1  2-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェニル)アセトニトリル
【化５８】
0006360149.tif 000388
3-(シアノメチル)ベンズアミド (200 mg, 1.25 mmol) の1-クロロプロパン-2-オン (2 mL) 中の溶液を120℃で20分間密閉管中でミクロン波照射した。混合物を濃縮して、粗生成物 (110 mg) を得て、これを精製することなく次の反応で直接用いた。LCMS MH+  199. 
【０５７５】
工程2  2-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェニル)酢酸
【化５９】
0006360149.tif 000389
2-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェニル)アセトニトリル (110 mg, 0.555 mmol) の1,4-ジオキサン (3 mL) 中の溶液に、6N HCl (1 mL) を加えた。その後混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、DCM／メタノール (20：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェニル)酢酸 (85 mg, 70.5％) を黄色シロップ物として得た。LCMS保持時間 0.920分, LCMS MH+  218. 
【０５７６】
中間体21  1-(4-クロロフェニル)エチル メタンスルホネート
【化６０】
0006360149.tif 000390
表題化合物を、中間体34に記載の方法を用いて製造して、1-(4-クロロフェニル)エチル メタンスルホネート (258 mg, 23.6％収率) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく次の反応で直接用いた。
【０５７７】
中間体22  2-(ブロモメチル)-5-メチルチアゾール
【化６１】
0006360149.tif 000391
2,5-ジメチルチアゾール (200 mg, 1.77 mmol) の四塩化炭素 (5 mL) 中の溶液に、NBS (377 mg, 2.12 mmol) を加え、続いてBPO (20 mg, 0.083 mmol) を加えた。その後混合物を4時間撹拌しながら加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物2-(ブロモメチル)-5-メチルチアゾール (260 mg, 76.9％) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。
【０５７８】
中間体23  2-(クロロメチル)チアゾール
【０５７９】
工程1  チアゾール-2-イルメタノール
【化６２】
0006360149.tif 000392
n-BuLi (8.4 ml, 1.6 mol/l, 13.4 mmol) のTHF (30 mL) 中の溶液に、2-ブロモチアゾール (377 mg, 2.12 mmol) を窒素雰囲気下-70℃で滴下し、混合物を該温度で1時間撹拌した。その後DMF (1.4 ml, 18.3 mmol) を該溶液へ窒素雰囲気下-70℃で滴下した。得られた混合物を該温度で1時間撹拌した。その後混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。該黄色の油状物をメタノール (15 ml) に溶解し、-60℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (463 mg, 12.2 mmol) を数回に分けて窒素雰囲気下加えた。混合物を該温度で1時間撹拌した。反応物をアセトンでクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、その後石油／酢酸エチル= 3：1で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、チアゾール-2-イルメタノール (230 mg, 16.4％収率) を褐色の油状物として得た。LCMS MH+  116. 
【０５８０】
工程2  2-(クロロメチル)チアゾール
【化６３】
0006360149.tif 000393
チアゾール-2-イルメタノール (230 mg, 2.0 mmol) のDCM (5 mL) 中の溶液に、塩化チオニル (0.19 ml, 2.6 mmol) を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、2-(クロロメチル)チアゾール (240 mg, 粗製物) を得て、これを精製することなく用いた。
【０５８１】
中間体24  5-(クロロメチル)-2-メチルピリミジン
【０５８２】
工程1  (2-メチルピリミジン-5-イル)メタノール
【化６４】
0006360149.tif 000394
2-メチルピリミジン-5-カルボン酸 (150 mg, 1.23 mmol) のエタノール (5 mL) 中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (93 mg, 2.46 mmol) を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。それをHCl水溶液 (2 N, 2 mL) でクエンチし、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物の生成物 (2-メチルピリミジン-5-イル)メタノール (95 mg, 62.6％) を得た。LCMS MH+  125. 
【０５８３】
工程2  5-(クロロメチル)-2-メチルピリミジン
【化６５】
0006360149.tif 000395
(2-メチルピリミジン-5-イル)メタノール (95 mg, 0.77 mmol) の塩化チオニル (1 mL) 中の溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、精製することなく用いた。LCMS MH+  143. 
【０５８４】
中間体25  3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェノール
【化６６】
0006360149.tif 000396
【０５８５】
工程1  2-(3-メトキシフェニル)-4-メチルオキサゾール
【化６７】
0006360149.tif 000397
3-メトキシベンズアミド (1.5 g, 9.9 mmol) のトルエン (15 mL) 中の溶液に、1-クロロプロパン-2-オン (1.37 g, 14.9 mmol) を加え、混合物を16時間還流撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、粗生成物を得て、これを酢酸エチル／石油エーテル (1：5) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(3-メトキシフェニル)-4-メチルオキサゾール (1.21 g, 64.6％収率) を黄色シロップ物として得た。LCMS MH+  190. 
【０５８６】
工程2  3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェノール
【化６８】
0006360149.tif 000398
2-(3-メトキシフェニル)-4-メチルオキサゾール (1.1 g, 5.79 mmol) の臭化水素水溶液 (10 mL, 48％w/w) 中の溶液を100℃まで16時間加熱した。混合物を濃縮して、3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェノール (0.97 g, 粗製物) を得て、これを精製することなく用いた。LCMS MH+  176. 
【０５８７】
中間体26  8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６９】
0006360149.tif 000399
【０５８８】
工程1  7-ベンジル-8-クロロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化７０】
0006360149.tif 000400
7-ベンジル-8-クロロ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (500 mg, 0.912 mmol, 中間体18) のエチルアルコール (20 mL) 中の溶液に、濃HCl (5 mL) を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。その後混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-ベンジル-8-クロロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (280 mg, 91.9％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.710分；LCMS MH+  335. 
【０５８９】
工程2  7-ベンジル-8-クロロ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化７１】
0006360149.tif 000401
7-ベンジル-8-クロロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 0.449 mmol) のDMF (5 mL) 中の溶液に、ヨードエタン (0.16 g, 0.13 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (0.4 g, 2.90 mmol) を加えた。混合物を40℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および食塩水で洗浄し；その後それを硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-ベンジル-8-クロロ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.15 g, 92.3％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.296分；LCMS MH+  363. 
【０５９０】
工程3  7-ベンジル-8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化７２】
0006360149.tif 000402
ナトリウム (50 mg, 2.17 mmol) のエチルアルコール (10 mL) 中の溶液を40℃で窒素下、ナトリウムが消費されるまで撹拌した。その後7-ベンジル-8-クロロ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 0.414 mmol) を0℃で加え、混合物を40℃で4時間撹拌した。混合物を氷水 (15 mL) でクエンチし、濃縮した。残留水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-ベンジル-8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (120 mg, 77.9％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.488分；LCMS MH+  373. 
【０５９１】
工程4  8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化７３】
0006360149.tif 000403
7-ベンジル-8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.12 g, 0.323 mmol) をエタノール (20 mL) に溶解し、混合物を脱気し、窒素で3回再び満たした。ギ酸アンモニウム (0.5 g, 7.94 mmol) および10％Pd/C (30 mg) を加えた。混合物を再度脱気し、窒素で3回再び満たし；その後それを80℃まで温め、一晩撹拌した。混合物を冷却し、ろ過し、ろ過ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して、8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 77.1％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 0.413分；LCMS MH+  283. 
【０５９２】
中間体27  3-(モルホリノメチル)フェノール
【化７４】
0006360149.tif 000404
3-ヒドロキシベンズアルデヒド (1 g, 8.19 mmol) のメタノール (15 mL) 中の溶液に、モルホリン (1.42 g, 16.4 mmol) を加えた。その後混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を-5℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (403 mg, 10.6 mmol) を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を希塩酸でクエンチし、濃縮した。該水溶液を酢酸エチルで洗浄し、その後水酸化アンモニウムを添加することで塩基性にした。塩基性スラリー水溶液を酢酸エチルで抽出し、この有機層を乾燥し、濃縮して、3-(モルホリノメチル)フェノール (0.76 g, 48.2％) を白色固体として得た。LCMS保持時間 0.871分, LCMS MH+  194. 
【０５９３】
中間体28aおよび28b  2-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド (28a) および4-クロロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド (28b)
【化７５】
0006360149.tif 000405
3-ヒドロキシベンズアルデヒド (1 g, 10 mmol) のアセトニトリル (50 mL) 中の溶液に、p-トルエンスルホン酸 (3.4 g, 20 mmol) を数回に分けて加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、NCS (1.33 g, 10 mmol) を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル/酢酸エチル (10：1から5：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド (340 mg, 21.7％収率 中間体28a) を黄色固体として； 1H-NMR (CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 7.54-7.56 (d, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H) および4-クロロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド (310 mg, 19.7％収率, 中間体28b) を黄色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.06-7.09 (dd, 1H). 
【０５９４】
中間体29  4-クロロ-3-(モルホリノメチル)フェノール
【化７６】
0006360149.tif 000406
2-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド (200 mg, 1.27 mmol, 中間体28a) およびモルホリン (280 mg, 3.21 mmol) のメタノール (10 mL) の混合物に、2滴の酢酸を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に、水素化ホウ素ナトリウム (97 mg, 2.56 mmol) を加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を希塩酸でクエンチし、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物を石油エーテル／酢酸エチル (5：1から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-クロロ-3-(モルホリノメチル)フェノール (150 mg, 51.8％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 0.378；LCMS MH+  228. 
【０５９５】
中間体30  4-クロロ-3-(モルホリノメチル)フェノール
【化７７】
0006360149.tif 000407
表題化合物を、中間体29に記載の方法を用いて中間体28bから開始するがナトリウム トリアセトキシボロハイドライドを還元剤として用い製造して、4-クロロ-3-(モルホリノメチル)フェノール (190 mg, 68.1％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.347；LCMS MH+  228. 
【０５９６】
中間体31  3-(クロロメチル)-5-メチルイソオキサゾール
【化７８】
0006360149.tif 000408
【０５９７】
工程1  (5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メタノール
【化７９】
0006360149.tif 000409
エチル 5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシレート (500 mg, 3.22 mmol) のエタノール (8 mL) 中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (244 mg, 6.44 mmol) を小分けにして0℃で加えた。添加後、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を希塩酸でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メタノール (370 mg, 100％収率) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく次の反応で直接用いた。LCMS保持時間 0.391分；LCMS MH+  114. 
【０５９８】
工程2  3-(クロロメチル)-5-メチルイソオキサゾール
【化８０】
0006360149.tif 000410
(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メタノール (370 mg, 3.27 mmol) のDCM (5 mL) 中の溶液に、塩化チオニル (5 mL) を滴下した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮して、3-(クロロメチル)-5-メチルイソオキサゾール (350 mg, 粗製物) を褐色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 0.768分；LCMS MH+  132. 
【０５９９】
中間体32  2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル メタンスルホネート
【化８１】
0006360149.tif 000411
【０６００】
工程1  メチル 2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)アセテート
【化８２】
0006360149.tif 000412
メチル 3-オキソペンタノエート(3 g, 23.1 mmol) のトルエン (30 mL) 中の溶液に、エタン-1,2-ジオール (3 mL, 70.2 mmol) およびp-トルエンスルホン酸 (500 mg, 2.91 mmol) を加え、得られた混合物を120℃で一晩撹拌した。その後混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し；その後それをろ過し、濃縮して、メチル 2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)アセテート (1.7 g, 42.5％) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。生成物のtlc [石油エーテル／酢酸エチル (15：1) ヨウ素呈色, Rf 0.6]
【０６０１】
工程2  2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エタノール
【化８３】
0006360149.tif 000413
メチル 2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)アセテート (1 g, 5.75 mmol) の無水THF (40 mL) 中の溶液に、LAH (900 mg, 23.7 mmol) を0℃で窒素雰囲気下加え、得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを混合物に加えた。得られたスラリーをろ過し、ろ液を濃縮乾固した。粗生成物をDCM／メタノール (100：1から20：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エタノール (233 mg, 27.4％) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。
【０６０２】
工程3  2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル メタンスルホネート
【化８４】
0006360149.tif 000414
2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エタノール (233 mg, 1.59 mmol) およびTEA (327 mg, 3.2 mmol) のDCM (10 mL) 中の溶液に、メタンスルホニル クロリド (0.23 ml, 2.92 mmol) を0℃で加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル メタンスルホネート (500 mg, 100％) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。生成物のtlc [DCM/メタノール (100：1) 過マンガン酸カリウム呈色, Rf  0.6]
【０６０３】
中間体33  3-ヒドロキシブチル 4-メチルベンゼンスルホネート
【化８５】
0006360149.tif 000415
ブタン-1,3-ジオール (1 g, 11.1 mmol)、TEA (4.6 mL, 33.2 mmol) およびDMAP (30 mg, 0.25 mmol) のDCM (20 mL) 中の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド (2.75 g, 14.4 mmol) を0℃で加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、3-ヒドロキシブチル 4-メチルベンゼンスルホネート (3 g, 100％収率) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。生成物のtlc [DCM/メタノール (100：1) 過マンガン酸カリウム呈色, Rf  0.4]
【０６０４】
中間体34  2-(2-メトキシエトキシ)エチル メタンスルホネート
【化８６】
0006360149.tif 000416
2-(2-メトキシエトキシ)エタノール (300 mg, 2.5 mmol) のDCM (5 mL) 中の溶液に、メタンスルホニル クロリド (370 mg, 2.6 mmol) を0℃で滴下した。この温度で5分間撹拌した後、TEA (505 mg, 5.0 mmol) を加えた。それを室温で一晩撹拌した。混合物をDCMおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製油状生成物を得て、これを精製することなく用いた。生成物のtlc [石油エーテル／酢酸エチル (1：1) ヨウ素呈色, Rf  0.5]
【０６０５】
中間体35  3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロパン-1-オール
【化８７】
0006360149.tif 000417
3-(トリフルオロメトキシ)フェノール (0.3 g, 1.68 mmol) のDMF (10 mL) 中の溶液に、3-ブロモプロパン-1-オール (0.47 g, 3.37 mmol) および炭酸カリウム (0.47 g, 3.37 mmol) を加えた。反応物を80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (10：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロパン-1-オール (0.32 g, 80.6％収率) を黄色の油状物として得た。
【０６０６】
中間体36  3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒド
【化８８】
0006360149.tif 000418
表題化合物を、反応を140℃で行うことを除いて中間体5に記載の方法を用いて製造して、3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒド (1.1 g, 73.4％収率) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.98(s, 1H), 7.53-7.51(m, 2H), 7.44-7.43(m, 1H), 7.30-7.29(m, 1H), 4.95-4.93(t, 1H), 4.08-4.06(t, 2H), 3.77-3.73(q, 2H)
【０６０７】
中間体37  3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-1-オール
【化８９】
0006360149.tif 000419
【０６０８】
工程1  3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-2-イン-1-オール
【化９０】
0006360149.tif 000420
1-ヨード-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (0.5 g, 1.73 mmol) のトルエン (10 mL) 中の溶液に、プロパ-2-イン-1-オール (0.15 g, 2.62 mmol) およびモルホリン (0.5 mL) を加えた。その後ヨウ化第一銅 (4 mg, 0.02 mmol) およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド (14 mg, 0.02 mmol) を混合物に窒素下加えた。反応物を80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを酢酸エチル／石油エーテル (1：6から1：3) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-2-イン-1-オール (0.3 g, 80.2％) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.552分. 
【０６０９】
工程2  3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-1-オール
【化９１】
0006360149.tif 000421
3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-2-イン-1-オール (0.3 g, 1.39 mmol) のTHF (10 mL) 中の溶液に、LAH (63 mg, 1.68 mmol) を数回に分けて0℃で加えた。反応物を0℃で3時間撹拌した。反応物を酢酸エチルの滴下により0℃で慎重にクエンチし、混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを酢酸エチル／石油エーテル (1：4から1：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-1-オール (0.26 g, 85.2％) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。1H-NMR (CD3OD) δ 7.37-7.39(d, 1H), 7.31-7.35(m, 1H), 7.15-7.17 (d, 1H), 4.07-4.11(t, 2H), 2.72-2.76(t, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H). 
【０６１０】
中間体38  2-(シクロヘキシルオキシ)エタノール 
【化９２】
0006360149.tif 000422
【０６１１】
工程1  1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン (JF-000357-022)
【化９３】
0006360149.tif 000423
シクロヘキサノン (10 g, 0.102 mol) のエチレングリコール (50 mL) 中の溶液に、ヨウ素 (3.88 g, 15.3 mmol) を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを酢酸エチル／石油エーテル (1：8) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン (6.8 g, 46.9％収率) を明色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 3.93(s, 4H), 1.58-1.59 (d, 8H), 1.39-1.41(m, 2H). 
【０６１２】
工程2  2-(シクロヘキシルオキシ)エタノール
【化９４】
0006360149.tif 000424
四塩化ジルコニウム (10.65 g, 45.7 mmol) のTHF (100 mL) のスラリーに、水素化ホウ素ナトリウム (4.3 g, 114.3 mmol) を少しずつ室温で加えた。1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン (6.5 g, 45.7 mmol) のTHF (20 mL) 中の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を慎重に1N HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (3：2) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(シクロヘキシルオキシ)エタノール (3.9 g, 59.2％収率) を淡黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 3.68-3.70 (t, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.27-3.29 (m, 1H), 2.54 (br, 1H), 1.89-1.93 (m, 2H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 1H), 1.17-1.28 (m, 5H). 
【０６１３】
中間体39  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化９５】
0006360149.tif 000425
【０６１４】
工程1  8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化９６】
0006360149.tif 000426
5,6-ジアミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (80 mg, 0.289 mmol, 中間体59) のエタノール (2 mL) 中の溶液に、2-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸 (68.8 mg, 0.289 mmol) を加え、続いてEDCI (66.5 mg, 0.347 mmol) を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール (3 mL) およびに溶解し、1 mM水酸化ナトリウム (1 mL) を加えた。得られた混合物を3時間還流撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗製固体生成物を得て、これをエタノールで粉砕し、収集し、乾燥して、8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (67 mg, 48.4％収率) を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.611分；LCMS MH+  479. 
【０６１５】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化９７】
0006360149.tif 000427
8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (67 mg, 0.14 mmol) のDMF (3 mL) 中の溶液に、1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン (43.2 mg, 0.21 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (38.7 mg, 0.28 mmol) を加えた。反応物を60℃まで3時間加熱した。反応物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM/メタノール (60：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (71.2 mg, 84.3％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.375分；LCMS MH+  603. 
【０６１６】
工程3  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化９８】
0006360149.tif 000428
7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (71 mg, 0.118 mmol) のDCM (1 mL) 中の溶液に、TFA (0.3 mL) およびトリフルオロメタンスルホン酸 (0.2 mL) を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をDCMおよび重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (39 mg, 68.4％収率) を黄色シロップ物として得て、これを精製することなく直接用いた。LCMS保持時間 1.686分；LCMS MH+  483. 
【０６１７】
中間体40  (5-メチルオキサゾール-2-イル)メタノール
【化９９】
0006360149.tif 000429
【０６１８】
工程1  エチル 2-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)-2-オキソアセテート
【化１００】
0006360149.tif 000430
1-アミノプロパン-2-オール (2 g, 26.6 mmol) およびTEA (4.03 g, 39.9 mmol) のDCM (50 mL) の混合物に、エチル 2-クロロ-2-オキソアセテート (4.36 g, 31.95 mmol) を0℃で滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、食塩水で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (2：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル 2-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)-2-オキソアセテート (2.19 g, 51％収率) を黄色シロップ物として得た。LCMS保持時間 0.348分, LCMS MH+  176. 
【０６１９】
工程2  エチル 2-オキソ-2-(2-オキソプロピルアミノ)アセテート
【化１０１】
0006360149.tif 000431
エチル 2-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)-2-オキソアセテート (2.1 g, 13 mmol) のDCM (30 mL) 中の溶液に、デス・マーチン ペルヨージナン (6.2 g, 14.6 mmol) を小分けにして0℃で加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM/メタノール (60：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル 2-オキソ-2-(2-オキソプロピルアミノ)アセテート (1.7 g, 81.2％収率) を黄色シロップ物として得た。LCMS保持時間 0.392分, LCMS MH+  174. 
【０６２０】
工程3  エチル 5-メチルオキサゾール-2-カルボキシレート
【化１０２】
0006360149.tif 000432
エチル 2-オキソ-2-(2-オキソプロピルアミノ)アセテート (1.7 g, 9.8 mmol) のトルエン (10 mL) 中の溶液に、オキシ塩化リン (2 mL) を加えた。混合物をで3時間加熱還流した。反応物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル (20 mL) に溶解させた。この有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (4：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル 5-メチルオキサゾール-2-カルボキシレート (0.68 g, 44.1％収率) を黄色シロップ物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 6.97 (s, 1H), 4.44-4.49 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.42-1.46 (t, 2H). LCMS保持時間 0.643分；LCMS MH+  156. 
【０６２１】
工程4  (5-メチルオキサゾール-2-イル)メタノール
【化１０３】
0006360149.tif 000433
エチル 5-メチルオキサゾール-2-カルボキシレート (0.68 g, 4.38 mmol) の無水THF (10 mL) 中の溶液に、LAH (250 mg, 6.59 mmol) を小分けにして0℃で加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルでクエンチし、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチルで数回洗浄し、合わせたろ液を濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM／メタノール (65：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(5-メチルオキサゾール-2-イル)メタノール (0.33 g, 66.6％収率) を黄色シロップ物として得た。LCMS保持時間 0.328分；LCMS MH+  114. 
【０６２２】
中間体41  5-(クロロメチル)イソオキサゾール
【化１０４】
0006360149.tif 000434
イソオキサゾール-5-カルボン酸 (1.0 g, 8.8 mmol) のTHF (10 mL) 中の溶液に、ボラン-THF複合体 (26.4 mL, 26.4 mmol) を0℃で加えた。反応物を室温で基質が消費されるまで撹拌した。反応物をエタノール (5 mL) で0℃でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (2：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソオキサゾール-5-イルメタノール (670 mg, 77.0％収率) を淡黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 0.329分；LCMS MH+ 100. 
【０６２３】
イソオキサゾール-5-イルメタノール (50 mg, 0.5 mmol) を塩化チオニル (1 mL) に0℃で溶解した。反応物を室温で基質が消費されるまで撹拌した。反応物を濃縮して、5-(クロロメチル)イソオキサゾールを褐色固体として得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 0.349分；LCMS MH+ 118. 
【０６２４】
中間体42  (1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル メタンスルホネート
【化１０５】
0006360149.tif 000435
シクロプロパン-1,1-ジイルジメタノール (0.1 g, 0.98 mmol) のDCM (5 mL) 中の溶液に、TEA (0.15 g, 1.44 mmol) を加えた。メタンスルホニル クロリド (0.11 g, 0.98 mmol) を0℃で滴下した。反応物を室温で2時間撹拌した。混合物をDCMおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。
【０６２５】
中間体43  2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル メタンスルホネート
【化１０６】
0006360149.tif 000436
【０６２６】
工程1  tert-ブチル 2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)アセテート
【化１０７】
0006360149.tif 000437
tert-ブチル アセテート (5.0 g, 42.8 mmol) のTHF (20 mL) 中の溶液に、リチウム ジイソプロピルアミド (21.4 mL, 42.8 mmol) を-60℃で加えた。-60℃で30分間撹拌した後、シクロペンタノン (3.0 g, 35.7 mmol) を-60℃で加えた。反応物を1時間撹拌し；その後それを塩化アンモニウム水溶液 (5 mL) で-60℃でクエンチし、混合物を室温まで温めた。反応物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (3：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)アセテート (5.0 g, 70.1％収率) を黄色の油状物として得た。
【０６２７】
工程2  1-(2-ヒドロキシエチル)シクロペンタノール
【化１０８】
0006360149.tif 000438
tert-ブチル 2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)アセテート (0.5 g, 2.5 mmol) のTHF (10 mL) 中の溶液に、水素化アルミニウムリチウム (0.28 g, 7.5 mmol) を数回に分けて0℃で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (1：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(2-ヒドロキシエチル)シクロペンタノール (0.33 g, 100％) を黄色の油状物として得た。
【０６２８】
工程3  2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル メタンスルホネート
【化１０９】
0006360149.tif 000439
1-(2-ヒドロキシエチル)シクロペンタノール (19 0 mg, 1.46 mmol) の乾燥ジクロロメタン (2 mL) 中の溶液に、メタンスルホニル クロリド (200.3 mg, 1.75 mmol) を0℃で滴下し、続いてTEA (295 mg, 2.92 mmol) を加えた。その後混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物 (50 mg, 31.1％収率) を得て、これを精製することなく用いた。
【０６２９】
中間体44  2-(1-ヒドロキシシクロブチル)エチル メタンスルホネート
【化１１０】
0006360149.tif 000440
表題生成物を、中間体43に記載の方法を用いて製造した。
【０６３０】
中間体45  4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オール
【化１１１】
0006360149.tif 000441
メチル 3-ブロモプロパノエート (0.2 g, 1.2 mmol) のTHF (5 mL) 中の溶液に、メチルマグネシウム ブロミド (2.4 mL, 2.4 mmol) を0℃で加えた。混合物をこの温度で基質がtlc [石油エーテル／酢酸エチル (3：1)；生成物Rf 0.3] に基づいて消費されるまで撹拌した。反応物を塩化アンモニウム (2 mL) で0℃でクエンチした。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (3：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オール (0.15 g, 75.1％収率) を黄色の油状物として得た。
【０６３１】
中間体46  1-(2-ブロモエチル)シクロプロパノール
【化１１２】
0006360149.tif 000442
エチル 3-ブロモプロパノエート (0.5 g, 2.76 mmol) のTHF (5 mL) 中の溶液に、チタン テトラ-イソプロパノレート (0.8 mL, 0.27 mmol) を0℃で加えた。エチルマグネシウム ブロミド (8.27 mL, 8.27 mmol) を混合物に0℃で加えた。反応物をこの温度で2時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液 (2 mL) で0℃でクエンチした。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (5：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(2-ブロモエチル)シクロプロパノール (0.35 g, 77.7％収率) を黄色の油状物として得た。
【０６３２】
中間体47  7-ベンジル-3-エチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１１３】
0006360149.tif 000443
【０６３３】
工程1  7-ベンジル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１１４】
0006360149.tif 000444
7-ベンジル-8-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (500 mg, 1.232 mmol, 中間体18, 工程4の生成物) のDMF (3 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)フェノール (280 mg, 1.55 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (400 mg, 2.90 mmol) を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、7-ベンジル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.59 g, 87.3％収率) を褐色の油状物として得た。LCMS保持時間 2.157分；LCMS MH+  549. 
【０６３４】
工程2  7-ベンジル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１１５】
0006360149.tif 000445
7-ベンジル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.59 g, 1.07 mmol) のエタノール (20 mL) 中の溶液に、濃HCl (2 mL) を加えた。反応物を80℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、7-ベンジル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (390 mg, 87.1％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.543分；LCMS MH+  419. 
【０６３５】
工程3  7-ベンジル-3-エチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１１６】
0006360149.tif 000446
7-ベンジル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (390 mg, 0.93 mmol) のDMF (3 mL) 中の溶液に、ヨードエタン (150 mg, 0.962 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (350 mg, 2.54 mmol) を加えた。反応物を40℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、7-ベンジル-3-エチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (271 mg, 65.2％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.765分；LCMS MH+  447. 
【０６３６】
工程4  8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１１７】
0006360149.tif 000447
7-ベンジル-8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.12 g, 0.323 mmol) をエタノール (20 mL) に溶解し、脱気し、窒素で3回再び満たした。ギ酸アンモニウム (0.5 g, 7.94 mmol) および10％Pd/C (30 mg) を加え、混合物を再度脱気し、窒素で3回再び満たした。反応物を80℃で一晩撹拌した。その後混合物を冷却し、ろ過し、ろ過ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して、8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 77.1％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 0.413分；LCMS MH+  283. 
【０６３７】
中間体48  1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１１８】
0006360149.tif 000448
【０６３８】
工程1  N-(6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド
【化１１９】
0006360149.tif 000449
5,6-ジアミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (50 mg, 0.181 mmol, 中間体59) のエタノール (3 ml) 中の溶液に、2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸 (40 mg, 0.181 mmol) およびEDCI (52 mg, 0.271 mmol) を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ろ過し、固体を水洗した。固体の残渣を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、N-(6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド (70 mg, 80.1％) をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間 1.239分；LCMS MH+  479. 
【０６３９】
工程2  1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１２０】
0006360149.tif 000450
N-(6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド (70 mg, 0.146 mmol) のエタノール (7 ml) 中の溶液に、2N 水酸化ナトリウム (1 ml) を加えた。反応物を80℃で3時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液で中和し、ろ過し、固体を水洗した。固体の残渣を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 89.1％) を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.499分；LCMS MH+  461. 
【０６４０】
中間体49  3-(5-メチルチアゾール-2-イル)プロピオン酸
【化１２１】
0006360149.tif 000451
【０６４１】
工程1  (E)-エチル 3-(5-メチルチアゾール-2-イル)アクリレート
【化１２２】
0006360149.tif 000452
n-BuLi (4.2 ml, 6.74 mmol) のTHF (15 mL) 中の溶液に、2-ブロモ-5-メチルチアゾール (1.0 g, 5.65 mmol) を窒素下-70℃で滴下した。反応物をこの温度で1.5時間撹拌した。DMF (0.65 ml, 8.43 mmol) を-70℃で滴下した。反応物をこの温度で1時間維持した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液 (5 mL) でクエンチし、室温まで温めた。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、アルデヒドの中間体を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。
【０６４２】
水素化ナトリウム (0.27 g, 6.78 mmol) のTHF (10 mL) の懸濁液に、エチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセテート (1.52 g, 6.78 mmol) を0℃で滴下した。反応物を30分撹拌した後、アルデヒドのTHF (3 mL) 中の溶液を0℃で滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液 (5 mL) でクエンチし、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物を得て、これを石油エーテル/酢酸エチル (4：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)-エチル 3-(5-メチルチアゾール-2-イル)アクリレート (600 mg, 54.1％収率) を淡黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.410分；LCMS MH+  198. 
【０６４３】
工程2  エチル 3-(5-メチルチアゾール-2-イル)プロパノエート
【化１２３】
0006360149.tif 000453
(E)-エチル 3-(5-メチルチアゾール-2-イル)アクリレート (200 mg, 1.01 mmol) のメタノール (5 mL) 中の溶液に、5％Pd/C (20 mg) を加えた。反応物を窒素で、その後水素でパージし、そして水素雰囲気下 (バルーン) 撹拌した。反応物をろ過した。ろ液を濃縮して、エチル 3-(5-メチルチアゾール-2-イル)プロパノエート (200 mg, 99％収率) を淡黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.33分；LCMS MH+  200. 
【０６４４】
工程3  3-(5-メチルチアゾール-2-イル)プロピオン酸
【化１２４】
0006360149.tif 000454
エチル 3-(5-メチルチアゾール-2-イル)プロパノエート (0.2 g, 1 mmol) のTHF/水 (3 mL/3 mL) 中の溶液に、水酸化リチウム (61 mg, 1.5 mmol) を数回に分けて室温で加えた。得られた混合物を3時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を濃HClで酸性にし、pHを1〜2に調整した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、3-(5-メチルチアゾール-2-イル)プロピオン酸 (0.17 g, 87.7％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 0.436分；LCMS MH+  172. 
【０６４５】
中間体50  2-(クロロメチル)-5-メチルピリジン 塩酸
【化１２５】
0006360149.tif 000455
【０６４６】
工程1  2,5-ジメチルピリジン 1-オキシド
【化１２６】
0006360149.tif 000456
2,5-ジメチルピリジン (2.24 g, 21 mmol) のCHCl3 (20 mL) 中の溶液に、MCPBA (4.31 g, 25 mmol) を小分けにし30分かけて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化カルシウム (4 g, 54 mmol) を加え、反応をクエンチし、混合物を激しく3時間撹拌した。混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を濃縮し、真空下で乾燥して、2,5-ジメチルピリジン 1-オキシド (2.5 g, 97.1％収率) を白色固体として得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 0.442分；LCMS MH+  124. 
【０６４７】
工程2  (5-メチルピリジン-2-イル)メタノール
【化１２７】
0006360149.tif 000457
2,5-ジメチルピリジン 1-オキシド (2.5 g, 20.3 mmol) を酢酸無水物 (8.2 mL) に100℃で30分間かけて加えた。その後混合物を1時間還流した。混合物を室温まで冷却し、慎重にエタノール (11 mL) でクエンチした。反応混合物を濃縮した。残渣を1N HCl (6 mL) で処理し、1時間還流した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、(5-メチルピリジン-2-イル)メタノール (2 g, 80.0％収率) を淡黄色の油状物として得た。LCMS MH+  124. 
【０６４８】
工程3  2-(クロロメチル)-5-メチルピリジン 塩酸
【化１２８】
0006360149.tif 000458
(5-メチルピリジン-2-イル)メタノール のSOCl2 (10 mL) 中の溶液を30分間還流した。混合物を濃縮し、真空乾燥して、2-(クロロメチル)-5-メチルピリジン 塩酸 (2.1 g, 91.3％収率) を白色固体として得た。LCMS MH+  142. 
【０６４９】
中間体51  3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１２９】
0006360149.tif 000459
【０６５０】
工程1  1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１３０】
0006360149.tif 000460
1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (110 mg, 0.238 mmol, 中間体48) のDMF (4 mL) 中の溶液に、2-(クロロメチル)-5-メチルピリジン (33.8 mg, 0.238 mmol, 中間体50) を加え、続いて炭酸カリウム (49.5 mg, 0.358 mmol) を加えた。反応物を55℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色固体の生成物 (120 mg, 88.8％収率) を得て、これを精製することなく用いた。LCMS MH+  566. 
【０６５１】
工程2  3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１３１】
0006360149.tif 000461
1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (120 mg, 0.212 mmol) のDCM (1.4 mL) 中の溶液に、トリフリン酸 (0.7 mL) およびTFA (0.7 mL) を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油／酢酸エチル (10：1から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 63.5％収率) を白色固体として得た。LCMS MH+  446. 
【０６５２】
中間体52  4,4,4-トリフルオロブチル メタンスルホネート
【化１３２】
0006360149.tif 000462
4,4,4-トリフルオロブタン-1-オール (100 mg, 83 mmol) の乾燥DCM (2 mL) 中の溶液に、メタンスルホニル クロリド (107.3 mg, 72 mmol) を加え、その後TEA (158 mg, 216 mmol) を0℃で加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物の生成物 (50 mg, 31.1％収率) を得て、これを精製することなく用いた。生成物のtlc [石油エーテル／酢酸エチル (3：1) Rf  0.4]
【０６５３】
中間体53  8-アミノ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１３３】
0006360149.tif 000463
【０６５４】
工程1  8-アジド-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１３４】
0006360149.tif 000464
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.28 g, 0.4 mmol, 中間体14) のDMSO (10 mL) 中の溶液に、ナトリウムアジド (65 mg, 1 mmol) を加えた。反応物を65℃で2.5時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 1.800分；LCMS MH+-THP 390. 
【０６５５】
工程2  8-アミノ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１３５】
0006360149.tif 000465
8-アジド-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.19 g, 0.4 mmol) をTHF (5 mL) に溶解し、10％Pd/C (20 mg) を加えた。反応物を水素雰囲気 (バルーン) で覆い、一晩室温で撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ過ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を真空下濃縮して、8-アミノ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.2 g, 100％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.324分；LCMS MH+-THP 364
【０６５６】
中間体54  2-(クロロメチル)-4-メチルチアゾールの合成
【化１３６】
0006360149.tif 000466
【０６５７】
工程1  (4-メチルチアゾール-2-イル)メタノールの合成
【化１３７】
0006360149.tif 000467
4-メチルチアゾール (1.0 g, 10.1 mmol) のTHF (30 mL) 中の溶液に、n-BuLi (7.56  mL, 13.48 mmol) を窒素雰囲気下-60℃で滴下した。反応物を1時間撹拌し；その後-60℃を維持したままDMF (1.4 ml, 18.2 mmol) を滴下した。得られた混合物をこの温度で30分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液 (5 mL) でクエンチし、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物をメタノール (15 ml) に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (460 mg, 12.1 mmol) を数回に分けて窒素雰囲気下-60℃で加えた。混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応混合物をアセトンでクエンチし、室温まで温め、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル (3：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(4-メチルチアゾール-2-イル)メタノール (1.3 g, 90.3％) を褐色の油状物として得た。LCMS保持時間 0.375分；LCMS MH+ 130. 
【０６５８】
工程2  2-(クロロメチル)-4-メチルチアゾールの合成
【化１３８】
0006360149.tif 000468
(4-メチルチアゾール-2-イル)メタノール (0.5 g, 3.87 mmol) のDCM (5 mL) 中の溶液に、塩化チオニル (0.19 ml, 2.6 mmol) を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮して、2-(クロロメチル)-4-メチルチアゾール (570 mg, 粗製物) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 0.895分；LCMS MH+  148
【０６５９】
中間体55  2-(クロロメチル)-5-メチルピラジン
【化１３９】
0006360149.tif 000469
2,5-ジメチルピラジン (500 mg, 4.62 mmol) の四塩化炭素 (7 mL) 中の溶液に、NCS (679 mg, 5.09 mmol) を加え、続いてBPO (20 mg) を加え、混合物を80℃まで6時間加熱した。混合物をDCMで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (1：0から15：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(クロロメチル)-5-メチルピラジン (133 mg, 20.19％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 0.557分；LCMS MH+  143. 
【０６６０】
中間体56  8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１４０】
0006360149.tif 000470
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 0.405 mmol, 中間体8) のDMF (5 mL) 中の溶液に、1-(2-ブロモエチル)シクロプロパノール (94 mg, 0.568 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (84 mg, 0.609 mmol) およびTBAI (触媒量) を加えた。得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (5：1から2：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 81.6％収率) を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.523分；LCMS MH+  455. 
【０６６１】
中間体57  1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１４１】
0006360149.tif 000471
【０６６２】
工程1  8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１４２】
0006360149.tif 000472
8-ブロモ-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (3 g, 8 mmol, 中間体12、工程1の生成物) のDMF (15 mL) 中の溶液に、3-ヒドロキシブチル 4-メチルベンゼンスルホネート (2.3 g, 8.8 mmol, 中間体33) を加え、続いて炭酸カリウム (2.2 g, 16 mmol) およびTBAI (触媒量) を加えた。得られた混合物を80℃で4時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (3.5 g, 97.9％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.428分；LCMS MH+  448. 
【０６６３】
工程3  1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１４３】
0006360149.tif 000473
8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1 g, 2.2 mmol) のDNF (10 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)フェノール (0.6 g, 3 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (0.6 g, 4.4 mmol) を加えた。反応物を80℃で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.1 g, 91.8％収率) を黄色シロップ物として得た。LCMS保持時間 2.036分；LCMS MH+  545. 
【０６６４】
工程3 1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオンの合成
【化１４４】
0006360149.tif 000474
1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.1 g, 2.02 mmol) のTHF (5 mL) 中の溶液に、TBAF (5 mL, THF中1 mmol/L) を加え、混合物を16時間加熱還流した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し；その後それを乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM／メタノール (45：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(701 mg, 83.8％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.372分；LCMS MH+  415. 
【０６６５】
中間体58  1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１４５】
0006360149.tif 000475
表題化合物を、中間体57に記載の方法を用いて製造し、石油エーテル／酢酸エチル (1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (400 mg, 87.0％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.457分；LCMS MH+  427. 
【０６６６】
中間体59  5,6-ジアミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化１４６】
0006360149.tif 000476
【０６６７】
工程1  (E)-N'-(1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド
【化１４７】
0006360149.tif 000477
6-アミノ-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (13.1 g, 92.9 mmol) のDMF (200 mL) 中の溶液に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン (13 mL, 97.9 mmol) を加え、混合物を40℃で3時間撹拌した。その後1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン (15.05 mL, 111.5 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (25.64 g, 0.186 mmol) およびDMF (100 mL) を加え、得られた混合物を80℃で48時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをメタノール／DCM (1：80から1：20) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(E)-N'-(1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド (7.8 g, 26.5％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.023分；LCMS MH+  317. 
【０６６８】
工程2  6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化１４８】
0006360149.tif 000478
(E)-N'-(1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド (7.8 g, 24.7 mmol) のメタノール (90 mL) 中の溶液に、水酸化アンモニウム (155 mL, 28％ wt/wt) を加え、混合物を室温で48時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗生成物を得て、これをメタノール／DCM (1：15) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (4.3 g, 66.6％) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.445分；LCMS MH+  262. 
【０６６９】
工程3  6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-5-ニトロソピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化１４９】
0006360149.tif 000479
6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (4.3 g, 16.45 mmol) の水 (20 mL) および酢酸 (20 mL) 中の溶液に、亜硝酸ナトリウム (3.4 g, 49.4 mmol) を少しずつ70℃で加えた。添加後、混合物を70℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮した。該固体を収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-5-ニトロソピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (4.1 g, 85.9％収率) を紫色固体として得た。LCMS保持時間 0.885分；LCMS MH+  291. 
【０６７０】
工程4  5,6-ジアミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化１５０】
0006360149.tif 000480
6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-5-ニトロソピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (4.1 g, 14.1 mmol) の水酸化アンモニウム (100 mL, 14％ wt/wt) 中の溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム (4.9 g, 28.2 mmol) を少しずつ60℃で加え、混合物をこの温度で4時間撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈した。該固体を収集し、水洗し、真空下で乾燥して、5,6-ジアミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (3.5 g, 89.8％収率) を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.404分；LCMS MH+  277. 
【０６７１】
中間体60  1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１５１】
0006360149.tif 000481
【０６７２】
工程1  エチル 3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロパノエート
【化１５２】
0006360149.tif 000482
エチル 4-ブロモブタノエート(2 g, 10.26 mmol) のアセトン (20 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)フェノール (1.52 g, 8.54 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (3.5 g, 25.36 mmol) を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCMおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油／酢酸エチル (10：1から5：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル 3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロパノエート (2.3 g, 92.1％収率) を無色の油状物として得た。
【０６７３】
工程2  3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピオン酸
【化１５３】
0006360149.tif 000483
エチル 3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロパノエート (1.0 g, 3.42 mmol) のTHF (8 mL) 中の溶液に、水酸化リチウム (164 mg, 6.83 mmol) の水 (4 mL) 中の溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を希HClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピオン酸 (0.9 g, 99.1％収率) を無色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。
【０６７４】
工程3  N-(6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ブタンアミド
【化１５４】
0006360149.tif 000484
5,6-ジアミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (100 mg, 0.362 mmol, 中間体59) のエタノール (3 mL) 中の溶液に、3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピオン酸 (96 mg, 0.364 mmol) およびEDCI (105 mg, 0.546 mmol) を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。その後混合物を水で希釈し、沈殿をろ過により収集し、水洗した。その後該固体を酢酸エチルに溶解した。この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、N-(6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ブタンアミド (150 mg, 79.3％) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.422分；LCMS MH+  523. 
【０６７５】
工程4  1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１５５】
0006360149.tif 000485
N-(6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ブタンアミド (150 mg, 0.287 mmol) のエタノール (7 mL) 中の溶液に、2N NaOH (1 mL) を加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムで中和し、生成物を沈殿させた。該固体を収集し、水で洗浄した。該固体を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (130 mg, 89.7％) を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.635分；LCMS MH+  505. 
【０６７６】
中間体61  8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１５６】
0006360149.tif 000486
【０６７７】
工程1  2-アミノ-7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-6(7H)-オン
【化１５７】
0006360149.tif 000487
2-アミノ-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-プリン-6(9H)-オン (14 g, 49.47 mmol) のDMSO (50 mL) 中の溶液に、1-クロロ-4-(クロロメチル)ベンゼン (10 g, 62.16 mmol) を加えた。反応物を50℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、HCl (50 mL, 10％ w.w) を加えた。反応物を70℃で2時間撹拌した。反応物を冷却し、沈殿を収集し、水およびエタノールで洗浄した。生成物を真空下で乾燥して、2-アミノ-7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-6(7H)-オン (10 g, 74.1％収率) を灰色固体として得た。LCMS保持時間 0.529分；LCMS MH+ 276. 
【０６７８】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１５８】
0006360149.tif 000488
2-アミノ-7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-6(7H)-オン (6.8 g, 24.7 mmol) の酢酸 (80 mL) および水 (10 mL) 中の溶液に、亜硝酸ナトリウム (3.4 g, 24.7 mmol) の水 (10 mL) 中の溶液を50℃で滴下した。反応物を50℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、さらに1.5時間撹拌した。沈殿を収集し、水およびエタノールで洗浄し、真空乾燥して、7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (6.5 g, 95.3％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.635分；LCMS MH+  277. 
【０６７９】
工程3  8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１５９】
0006360149.tif 000489
7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.2 g, 7.97 mmol) のTHF (30 mL) 中の溶液に、NCS (1.1 g, 8.27 mmol) を0℃で小分けにして加えた。その後得られた混合物を室温で無色な溶液となるまで撹拌した。反応物をすぐに氷水でクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。この物質をDCM／メタノール (50：1から20：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (450 mg, 18.2％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.071；LCMS MH+-58  311. 
【０６８０】
工程4  8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１６０】
0006360149.tif 000490
8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (450 mg, 1.45 mmol) のDMF (20 mL) 中の溶液に、炭酸カリウム (0.4 g, 2.90 mmol) を加え、続いて2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド (0.7 mL, 3.96 mmol) を0℃で加えた。得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。この物質を石油／酢酸エチル (3：1から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (250 mg, 39.2％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.886；LCMS MH+-28  413. 
【０６８１】
工程5  7-ベンジル-1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-8-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１６１】
0006360149.tif 000491
8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (250 mg, 0.568 mmol) のDMF (30 mL) 中の溶液に、(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (0.2 g, 0.794 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (160 mg, 1.13 mmol) を加えた。混合物を70℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、7-ベンジル-1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-8-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (340 mg, 97.4％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 4.675分；LCMS MH+  613. 
【０６８２】
工程6  8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１６２】
0006360149.tif 000492
7-ベンジル-1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-8-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (340 mg, 0.56 mmol) のエチルアルコール (20 mL) 中の溶液に、濃HCl (2 mL) を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (180 mg, 87.5％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.990分；LCMS MH+  369. 
【０６８３】
中間体62  8-ブロモ-7-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１６３】
0006360149.tif 000493
【０６８４】
工程1および2  8-ブロモ-7-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１６４】
0006360149.tif 000494
表題化合物を、中間体8、工程2および中間体14に記載の方法を用いて製造して、8-ブロモ-7-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (26 g, 64.3％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.694分；LCMS MH+-THP  411. 
【０６８５】
工程3  8-ブロモ-7-(4-フルオロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１６５】
0006360149.tif 000495
8-ブロモ-7-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (26 g, 52.5 mmol) のエタノール (500 mL) 中の溶液に、濃HCl (50 mL) を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をその半分の体積まで濃縮し、生成物を沈殿させた。該固体を収集し、水およびエタノールで洗浄し；その後真空下で乾燥して、8-ブロモ-7-(4-フルオロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (18.1 g, 83.9％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.243分；LCMS MH+  411. 
【０６８６】
中間体63  8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１６６】
0006360149.tif 000496
表題化合物を、中間体62に記載の方法を用いて製造して、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (21 g, 93.1％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.375分；LCMS MH+  429. 
【０６８７】
中間体64  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホニル クロリド
【化１６７】
0006360149.tif 000497
【０６８８】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-8-メルカプト-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１６８】
0006360149.tif 000498
表題化合物を、中間体7に記載の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-8-メルカプト-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (710 mg, 81.5％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.973分；LCMS MH+  323. 
【０６８９】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホニル クロリド
【化１６９】
0006360149.tif 000499
7-(4-クロロベンジル)-8-メルカプト-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (400 mg, 1.24 mmol) の濃硫酸 (5 mL) 中の溶液に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (5 mL, 5％有効塩素) を0℃で滴下し、混合物を室温で15分間撹拌した。混合物を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホニル クロリド (230 mg, 47.6％収率) を褐色固体として得て、これを精製することなく直接すぐに用いた。
【０６９０】
以下の中間体65〜71を、中間体5に記載の方法を用いて製造した。
【０６９１】
中間体65  2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)エタノール
【化１７０】
0006360149.tif 000500
淡黄色の油状物, mg, 87.6％収率. TLC 石油エーテル／酢酸エチル (1：2), UV検出, Rf=0.4
【０６９２】
中間体66  2-(3-クロロフェノキシ)エタノール
【化１７１】
0006360149.tif 000501
淡黄色の油状物, 350 mg, 89.1％収率. TLC 石油エーテル／酢酸エチル (1：2), UV検出, Rf=0.4
【０６９３】
中間体67  2-(m-トリルオキシ)エタノール
【化１７２】
0006360149.tif 000502
淡黄色の油状物, 357 mg, 91％収率. TLC 石油エーテル／酢酸エチル (1：2), UV検出, Rf=0.35
【０６９４】
中間体68  2-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エタノール
【化１７３】
0006360149.tif 000503
淡黄色の油状物, 332 mg, 81.9％収率. TLC 石油エーテル／酢酸エチル (1：2), UV検出, Rf=0.4
【０６９５】
中間体69  2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エタノール
【化１７４】
0006360149.tif 000504
淡黄色の油状物, 100 mg, 78.9％収率. TLC 石油エーテル／酢酸エチル (1：2), UV検出, Rf=0.4
【０６９６】
中間体70  2-(2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エタノール
【化１７５】
0006360149.tif 000505
淡黄色の油状物, 105 mg, 85％収率. TLC 石油エーテル／酢酸エチル (1：2), UV検出, Rf=0.4
【０６９７】
中間体71  2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エタノール
【化１７６】
0006360149.tif 000506
淡黄色の油状物, 100 mg, 81％収率. TLC 石油エーテル／酢酸エチル (1：2), UV検出, Rf=0.4
【０６９８】
中間体72  (2-ヒドロキシシクロペンチル)メチル メタンスルホネート
【化１７７】
0006360149.tif 000507
【０６９９】
工程1  2-(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール
【化１７８】
0006360149.tif 000508
エチル 2-オキソシクロペンタンカルボキシレート (1 g, 6.41 mmol) の無水THF (40 mL) 中の溶液に、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド (6.41 mL, 6.41 mmol, THF中1 mmol/L) を0℃で窒素下加えた。反応物を0℃で40分間撹拌した。その後LAH (500 mg, 13.2 mmol) を小分けにして上記溶液へ0℃で加えた。反応物を0℃で1時間撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM／メタノール (30：1から10：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール (40 mg, 5.4％) を黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 4.03-4.05(m, 1H), 3.76-3.80 (q, 1H), 3.54-3.59 (t, 1H), 1.57-2.01 (m, 7H). 
【０７００】
工程2  (2-ヒドロキシシクロペンチル)メチル メタンスルホネート
【化１７９】
0006360149.tif 000509
表題化合物を、中間体42に記載の方法を用いて製造して、(2-ヒドロキシシクロペンチル)メチル メタンスルホネート (50 mg, 73.5％収率) を黄色の油状物として得た。
【０７０１】
中間体73  1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１８０】
0006360149.tif 000510
【０７０２】
工程1  エチル 4-(3-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)ウレイド)-1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート
【化１８１】
0006360149.tif 000511
3-(ベンジルオキシ)シクロブタンカルボン酸 (442 mg, 2.14 mmol) のトルエン (10 mL) 中の溶液に、ジフェニルホスホリル アジド (589 mg, 2.14 mmol) を加え、続いてTEA (216 mg, 2.14 mmol) を加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。エチル 4-アミノ-1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート (300 mg, 1.07 mmol) を混合物に加え、得られた混合物を110℃で6時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM／メタノール (50：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4-(3-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)ウレイド)-1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート (310 mg, 59.9 収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.909分；LCMS MH+  483. 
【０７０３】
工程2  1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１８２】
0006360149.tif 000512
エチル 4-(3-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)ウレイド)-1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート (310 mg, 0.64 mmol) のエタノール (50 mL) 中の溶液に、新たに調製したナトリウムエトキシド (87.4 mg, 1.28 mmol) を加え、反応物を4時間加熱還流した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (240 mg, 85.5％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.764分；LCMS MH+  437. 
【０７０４】
工程3  1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１８３】
0006360149.tif 000513
1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (240 mg, 0.62 mmol) のDMF (5 mL) 中の溶液に、ヨードメタン (105.3 mg, 0.74 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (128 mg, 0.93 mmol) を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (220 mg, 78.9％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.914分；LCMS MH+  451. 
【０７０５】
工程4  1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１８４】
0006360149.tif 000514
1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (220 mg, 0.49 mmol) のDMF (3 mL) 中の溶液に、NCS (71.7 mg, 0.54 mmol) を小分けにして0℃で加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM／メタノール (60：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (170 mg, 71.8％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.079分；LCMS MH+  485. 
【０７０６】
中間体74  3-ヒドロキシシクロペンチル メタンスルホネート
【化１８５】
0006360149.tif 000515
表題化合物を、中間体42工程1に記載の方法を用いて製造して、3-ヒドロキシシクロペンチル メタンスルホネート (100 mg, 89.1％収率) を黄色の油状物として得て、これを同定することなく用いた。
【０７０７】
中間体75  ベンジル 3-(メチルスルホニルオキシ)シクロブタンカルボキシレート
【化１８６】
0006360149.tif 000516
表題化合物を、中間体42に記載の方法を用いて製造して、ベンジル 3-(メチルスルホニルオキシ)シクロブタンカルボキシレート (0.71 g, 79.8％収率) を黄色固体として得て、これを同定することなく用いた。
【０７０８】
中間体76  3-(クロロメチル)-5-フルオロピリジン
【化１８７】
0006360149.tif 000517
【０７０９】
工程1  (5-フルオロピリジン-3-イル)メタノール
【化１８８】
0006360149.tif 000518
5-フルオロニコチン酸 (1.0 g, 7.09 mmol) のTHF (10 mL) 中の溶液に、TEA (0.9 mL, 7.73 mmol) を加え、続いてクロロギ酸エチル (0.6 mL, 7.73 mmol) を0℃で加えた。反応物を室温で2時間撹拌し；その後それをろ過した。残渣を少量のTHFで洗浄した。ろ液を0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (0.67 g, 17.73 mmol) を加え、続いて水 (5 mL) を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(5-フルオロピリジン-3-イル)メタノール (197 mg, 21.8％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 0.375分；LCMS MH+  128. 
【０７１０】
工程2  3-(クロロメチル)-5-フルオロピリジン
【化１８９】
0006360149.tif 000519
(5-フルオロピリジン-3-イル)メタノール (0.19 g, 1.50 mmol) のDCM (5 mL) 中の溶液に、塩化チオニル (0.19 ml, 2.6 mmol) を0℃で加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を真空乾燥して、3-(クロロメチル)-5-フルオロピリジン (166 mg) を得て、これを同定することなく用いた。
【０７１１】
中間体77  8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１９０】
0006360149.tif 000520
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (33.4 g, 90.4 mmol, 中間体8)、炭酸カリウム (25.0 g, 180.8 mmol) およびTBAI (0.225 g) を、DMF (460 mL) 中で合わせた。混合物に(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (25.17 g, 99.4 mmol) を加え、反応物を100℃で4時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水 (1.2 L) で希釈し、酢酸エチル (3 x 400 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 500 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、淡金色の油状物を得た。該油を10％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した2 x 120 gのシリカゲルカラムを用いて精製して、8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (38.3 g, 78％収率) をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間 = 5.083分, 99％純度, LCMS MH+  543. 1H NMR (CDCl3) δ 7.29-7.34 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J= 8 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.53 (s, 3H), 1.83-1.90 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H). 
【０７１２】
中間体78  8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１９１】
0006360149.tif 000521
【０７１３】
工程1  7-アリル-2-アミノ-1H-プリン-6(7H)-オン
【化１９２】
0006360149.tif 000522
2-アミノ-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-プリン-6(9H)-オン (50 g, 176.7 mmol) のDMSO (150 mL) 中の溶液に、アリルブロミド (36 mL, 420 mmol) を加え、混合物を室温で一晩窒素雰囲気下撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、濃HCl (100 mL) を加え、反応物を70℃で4時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水 (800 mL) へ注ぎ、6N 水酸化ナトリウムでpH7〜8へ中和した。形成した固体を収集し、ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、その後真空下で乾燥して、7-アリル-2-アミノ-1H-プリン-6(7H)-オン (20 g, 59.2％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.330分；LCMS MH+  192. 
【０７１４】
工程2  7-アリル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１９３】
0006360149.tif 000523
7-アリル-2-アミノ-1H-プリン-6(7H)-オン (20 g, 104.7 mmol) の酢酸 (500 mL) および水 (70 mL) 中の溶液に、亜硝酸ナトリウム (30 g, 434.8 mmol) の水 (70 mL) 中の溶液を50℃で滴下した。反応物を50℃で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、氷水へ注いだ。形成した固体をろ過し、ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、その後真空下で乾燥して、7-アリル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 g, 74.4％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.555分；LCMS MH+  193. 
【０７１５】
工程3  7-アリル-3-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１９４】
0006360149.tif 000524
7-アリル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 g, 78.13 mmol) のDMF (200 mL) 中の溶液に、炭酸カリウム (23.7 g, 171.74 mmol) を加え、続いてヨードエタン (3.6 mL, 44.54 mmol) を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油／酢酸エチル (6：1から3：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-アリル-3-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (7 g, 40.7％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.402分；LCMS MH+  221. 
【０７１６】
工程4  7-アリル-8-クロロ-3-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１９５】
0006360149.tif 000525
7-アリル-3-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (7 g, 31.82 mmol) のDMF (50 mL) 中の溶液に、NCS (5 g, 37.45 mmol) を小分けにして0℃で加えた。得られた混合物を室温で5時間窒素下撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、7-アリル-8-クロロ-3-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (11.8 g, 〜50％純度) を淡黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 0.764分；LCMS MH+  255. 
【０７１７】
工程5  7-アリル-1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-8-クロロ-3-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１９６】
0006360149.tif 000526
7-アリル-8-クロロ-3-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (6.8 g, 26.77 mmol) のDMF (50 mL) 中の溶液に、(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (8 g, 31.75 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (5 g, 36.23 mmol) およびTBAI (5 mg, 0.014 mmol) を加えた。反応物を60℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油／酢酸エチル (15：1から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-アリル-1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-8-クロロ-3-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5.88 g, 51.6％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 2.224分；LCMS MH+  427. 
【０７１８】
工程6  7-アリル-8-クロロ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１９７】
0006360149.tif 000527
7-アリル-1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-8-クロロ-3-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (3.8 g, 8.92 mmol) のエタノール (20 mL) 中の溶液に、濃HCl (2 mL) を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、7-アリル-8-クロロ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (3.8 g) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 0.999分；LCMS MH+  313. 
【０７１９】
工程7  8-クロロ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１９８】
0006360149.tif 000528
7-アリル-8-クロロ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (3.8 g, 12.18 mmol) のTHF (40 mL) およびDMSO (10 mL) 中の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (800 mg, 0.693 mmol) およびモルホリン (5.4 mL, 62.07 mmol) を加えた。反応物を脱気し、窒素で3回再び満たした。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水 (20 mL) および酢酸エチル (100 mL) へ注いだ。固体の沈殿を収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、8-クロロ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.2 g, 66.4％収率) を灰色固体として得た。LCMS保持時間 0.404分；LCMS MH+  273. 
【０７２０】
工程8  8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化１９９】
0006360149.tif 000529
8-クロロ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.2 g, 8.09 mmol) のDMF (10 mL) 中の溶液に、1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン (2.47 g, 12.11 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (2.23 g, 16.18 mmol) およびTBAI (15 mg, 0.042 mmol) を加えた。反応物を50℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油／酢酸エチル (5：1から1：2) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.3 g, 71.8％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.485分；LCMS MH+  397. 
【０７２１】
中間体79  3,3,3-トリフルオロプロピル メタンスルホネート
【化２００】
0006360149.tif 000530
3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール (500 mg, 4.38 mmol) のDCM (10 mL) 中の溶液に、TEA (1.22 mL, 8.77 mmol) を加え、続いてメタンスルホニル クロリド (0.51 mL, 6.58 mmol) を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (5：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3,3,3-トリフルオロプロピル メタンスルホネート (490 mg, 58.2％収率) を淡黄色の油状物として得た。TLC (石油エーテル／酢酸エチル=3：1), Rf=0.6. 
【０７２２】
中間体80  3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２０１】
0006360149.tif 000531
【０７２３】
工程1  3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２０２】
0006360149.tif 000532
3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (500 mg, 1.06 mmol, 中間体12, 工程2) のDMF (6 mL) 中の溶液に、3,3,3-トリフルオロプロピル メタンスルホネート (305 mg, 1.59 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (439 mg, 3.17 mmol) を加えた。反応物を60℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (510 mg, 84.6％収率) を黄色シロップ物として得た。LCMS保持時間 2.275分；LCMS MH+  569. 
【０７２４】
工程2  3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２０３】
0006360149.tif 000533
表題化合物を、中間体17、工程2のように製造して、3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (228 mg, 56.3％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.626分；LCMS MH+ 439. 
【０７２５】
中間体81  8-ブロモ-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２０４】
0006360149.tif 000534
8-ブロモ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.0 g, 8.16 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (2.13 mL, 12.24 mmol) および1-ブロモ-3-メチルブタン (0.98 mL, 8.16 mmol) を、DMF (20 mL) 中で合わせ、室温で15時間撹拌した。反応物を水 (200 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 100 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N LiCl (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、8-ブロモ-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.2 g, 78％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.654分, 98％純度, LCMS MH+  315. 
【０７２６】
中間体82  8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２０５】
0006360149.tif 000535
8-ブロモ-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.0 g, 6.35 mmol), (3-ブロモプルポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (1.77 g, 6.98 mmol, 中間体81)、炭酸カリウム (1.76 g, 12.70 mmoL) およびTBAI (0.020 g) を、DMF (45 mL) 中で合わせ、室温で6時間撹拌した。反応物を水 (200 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 100 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N LiCl (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、金色の油状物を残した。該油を10％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した40 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.73 g, 88％収率) を無色の油状物として得た：LCMS保持時間 = 5.271分, 92％純度, LCMS MH+ = 489. 
【０７２７】
中間体83  7-ベンジル-8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２０６】
0006360149.tif 000536
表題化合物を、中間体81および82に記載の方法を用いて製造した。淡金色の油状物, 15.5 g, 100％収率：LCMS保持時間 = 4.872分, 96％純度, LCMS MH+ = 509. 
【０７２８】
実施例
実施例1  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２０７】
0006360149.tif 000537
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (240 mg, 0.649 mmol, 中間体8) のジメチル ホルムアミド (5 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメチル)フェノール (105 mg, 0.649 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (107 mg, 0.779 mmol) を加えた。得られた混合物を80℃で6時間撹拌した。混合物を酢酸エチル (15 mL) で希釈し、食塩水および飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。その後有機層を乾燥し、濃縮して、粗製固体生成物を得て、これを収集し、エタノールで洗浄して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (237 mg, 81.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 11. 24 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.71 (m, 3H), 7.43 (s, 4H), 5.42 (s, 2H), 3.22 (s, 3H). LCMS保持時間 2.306分；LCMS MH+  451. 
【０７２９】
実施例2  7-(4-クロロベンジル)-1-エチル-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２０８】
0006360149.tif 000538
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.11 mmol, 実施例1) のDMF (1 mL) 中の溶液に、ヨードエタン (18.7 mg, 0.12 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (23 mg, 0.16 mmol) を加えた。その後混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水および飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗製固体生成物を得て、これを収集し、エタノールで洗浄して、7-(4-クロロベンジル)-1-エチル-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 26.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 3H), 7.43 (s, 4H), 5.46 (s, 2H), 3.91-3.93 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.11-1.14 (t, 3H). LCMS保持時間 3.109分；LCMS MH+  479. 
【０７３０】
実施例3  2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド
【化２０９】
0006360149.tif 000539
表題化合物を、触媒量のTBAIを加えることを除いて実施例2に記載の方法を用いて製造して、2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (36 mg, 62.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.97-7.98 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 3H), 7.44 (s, 4H), 5.45 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.91-3.93 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.58-2.59 (d, 3H). LCMS保持時間 2.547分；LCMS MH+  522. 
【０７３１】
実施例4  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２１０】
0006360149.tif 000540
表題化合物を、触媒量のTBAIを加えることを除いて実施例2に記載の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (29 mg, 39.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 3H), 7.44 (s, 4H),6.12 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.35 (S, 3H).  LCMS保持時間 2.920分；LCMS MH+  546. 
【０７３２】
実施例5  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２１１】
0006360149.tif 000541
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 0.133 mmol, 実施例1) のDMF (1 mL) 中の溶液に、2-ブロモエタノール (16.5 mg, 0.133 mmol) および炭酸セシウム (86.6 mg, 0.266 mmol) を加えた。得られた混合物を120℃で20分間密閉管中でミクロン波照射にさらした。混合物を酢酸エチル (5 mL) で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (19 mg, 28.8％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.69-7.71 (m, 3H), 7.43 (s, 4H), 5.45 (s, 2H), 4.77-4.78 (d, 1H), 3.95-3.98 (t, 2H), 3.51-3.54 (t, 2H), 3.28 (s, 3H).  LCMS保持時間 2.608分；LCMS MH+  495. 
【０７３３】
実施例6  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
【化２１２】
0006360149.tif 000542
【０７３４】
工程1  1-(2-ブロモエチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２１３】
0006360149.tif 000543
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.215 mmol, 中間体9) のDMF (3 mL) 中の溶液に、1,2-ジブロモエタン (100 mg, 0.532 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (60 mg, 0.429 mmol) を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、エタノールからの再結晶により精製して、1-(2-ブロモエチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (120 mg, 97.6％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.103分；LCMS MH+  573. 
【０７３５】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
【化２１４】
0006360149.tif 000544
1-(2-ブロモエチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (120 mg, 0.0.210 mmol) をジメチルアミン水溶液 (3 mL) に溶解し、その後混合物を100℃まで密閉管中で撹拌しながら一晩加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製し、凍結乾燥して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (29 mg, 25.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.67(s, 1H), 7.64-7.60(t, 1H), 7.47-7.41(m, 6H), 7.36-7.34(m, 1H), 5.46(s, 2H), 4.23-4.21(m, 2H), 3.37-3.34(m, 2H), 3.31(s, 3H), 2.87-2.86(d, 6H). LCMS保持時間 2.174分；LCMS MH+  538. 
【０７３６】
以下の実施例7aから7kを、実施例6、工程1に記載の方法を用いて製造した。
【０７３７】
実施例7a  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２１５】
0006360149.tif 000545
表題化合物を、実施例6、工程1に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (10 mg, 17.3％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.57-7.53(t, 1H), 7.46-7.44(d, 2H), 7.37-7.33(m, 4H), 7.26-7.24(d, 1H), 5.49(s, 2H), 4.13-4.09(t, 1H), 3.64-3.60(t, 2H), 3.42(s, 3H), 1.89-1.86(m, 2H). LCMS保持時間 3.059分；LCMS MH+  525. 
【０７３８】
実施例7b  2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
【化２１６】
0006360149.tif 000546
表題化合物を、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミドを用いて製造し、分取HPLCにより精製して、2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (20 mg, 17.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ= 7.64-7.59(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.48-7.40(m, 5H), 7.35-7.33(d, 1H), 5.42(s, 2H), 4.69(s, 2H), 3.30(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.84(s, 3H). LCMS保持時間 3.079分；LCMS MH+  552. 
【０７３９】
実施例7c  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２１７】
0006360149.tif 000547
表題化合物を、1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパンを用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (30 mg, 35.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.64-7.59(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.41(m, 5H), 7.35-7.33(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.15-4.12(t, 2H), 3.22(s, 3H), 2.63-2.55(m, 2H). LCMS保持時間 3.575分；LCMS MH+  563. 
【０７４０】
実施例7d  7-(4-クロロベンジル)-1-(4-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２１８】
0006360149.tif 000548
表題化合物を、反応物を120℃で45分間のミクロン波照射により促進することを除いて実施例58、工程1に記載の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-1-(4-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (10 mg, 8.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.58(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.44-7.42(m, 5H), 7.38-7.32(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.41(s, 1H), 3.89-3.86(t, 2H), 3.39-3.34(m, 2H), 3.29(s, 3H), 1.61-1.54(m, 2H), 1.45-1.38(m, 2H). LCMS保持時間 3.053分；LCMS MH+  539. 
【０７４１】
実施例7e  7-(4-クロロベンジル)-1-(5-ヒドロキシペンチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２１９】
0006360149.tif 000549
表題化合物を、5-ブロモペンタン-1-オールを用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-1-(5-ヒドロキシペンチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (30 mg, 20.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.58(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.44-7.42(m, 5H), 7.34-7.32(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.40-3.78(t, 1H), 3.88-3.84(t, 2H), 3.40-3.36(m, H), 3.29(s, 3H), 1.56-1.52(m, 2H), 1.46-1.42(m, 2H), 1.31-1.27(m, 2H). LCMS保持時間 3.057分；LCMS MH+  553. 
【０７４２】
実施例7f 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２２０】
0006360149.tif 000550
表題化合物を、1-クロロ-3-メトキシプロパン-2-オールから130℃まで加熱して製造した。白色固体, 70 mg, 58.8％収率：1H-NMR (400 Hz, CD3OD) δ 7.57-7.53(t, 1H), 7.47-7.44(d, 2H), 7.37-7.33(m, 4H), 7.26-7.24(d, 1H), 5.49(s, 2H), 4.24-4.19(m, 1H), 4.12-4.11(m, 1H), 4.04-3.99(m, 1H), 3.45-3.42(m, 5H), 3.36-3.30(d, 3H). LCMS保持時間 3.044分；LCMS MH+  555. 
【０７４３】
実施例7g  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２２１】
0006360149.tif 000551
表題化合物を、1-ブロモ-2-メトキシエタンを用いて製造し、分取HPLCにより精製した。白色固体, 40 mg, 50.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.59(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.43(m, 5H), 7.34-7.32(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.08-4.05(t, 2H), 3.88-3.84(t, 2H), 3.52-3.49(t, 2H), 3.29(s, 3H), 3.24(s, 3H). LCMS保持時間 3.322分；LCMS MH+  525. 
【０７４４】
実施例7h  7-(4-クロロベンジル)-1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２２２】
0006360149.tif 000552
表題化合物を、5-(クロロメチル)イソオキサゾールを用いて製造し、反応をTBAIで触媒した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (21 mg, 8.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.50-8.49(d, 1H), 7.64-7.59(t, 1H), 7.51(s, 1H), 7.46-7.43(m, 5H), 7.36-7.33(d, 1H), 6.39-6.38(d, 1H), 5.44(s, 2H), 5.22(s, 2H), 3.32(s, 3H). LCMS保持時間 3.269分；LCMS MH+  548. 
【０７４５】
実施例7i  N-tert-ブチル-1-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)メタンスルホンアミド
【化２２３】
0006360149.tif 000553
表題化合物を、N-tert-ブチル-1-クロロメタンスルホンアミドを用いて製造した。白色固体, 180 mg, 68.3％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.64-7.59(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.45-7.39(m, 6H), 7.35-7.33(d, 1H), 7.14(s, 1H), 5.45(s, 2H), 5.21(s, 2H), 3.31(s, 3H), 1.28(s, 9H).LCMS保持時間 3.426分；LCMS MH+  616. 
【０７４６】
実施例7j  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２２４】
0006360149.tif 000554
表題化合物を、2-ブロモエタノールを用いて製造した。白色固体, 11 mg, 16.7％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.58-7.62 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 5H), 7.31-7.32 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.76-4.79 (t, 1H), 3.95-3.98 (t, 2H), 3.50-3.54 (t, 2H), 3.28 (s, 3H). LCMS保持時間 2.690分；LCMS MH+  511. 
【０７４７】
実施例7k  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２２５】
0006360149.tif 000555
表題化合物を、3-ヒドロキシブチル-4-メチルベンゼンスルホネート (中間体33) を用いて製造した。白色固体, 70 mg, 61.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.59-7.55(t,1H), 7.46-7.39(d,6H), 7.30-7.28(d,1H), 5.41(s,2H), 4.49-4.48(d,1H), 4.02-3.97(m,1H), 3.84-3.79(m,1H), 3.64-3.61(m,1H), 3.26(s,3H), 1.59-1.52(m,2H), 1.06-1.05(d,3H). LCMS保持時間 3.159分；LCMS MH+  539. 
【０７４８】
実施例8  3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロパンニトリル
【化２２６】
0006360149.tif 000556
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.215 mmol, 中間体9) のTHF (3 mL) およびアセトニトリル (5 mL) の混合溶液中の溶液に、TBAH (0.05 ml, 0.193 mmol) およびアクリロニトリル (40 mg, 0.642 mmol) を加えた。混合物を60℃で一晩撹拌した。その後混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物を石油／酢酸エチル (3：1から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロパンニトリル (75 mg, 68.8％) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.59(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.40(m, 5H), 7.35-7.33(d, 1H), 5.45(s, 2H), 4.16-4.13(t, 2H), 3.31(s, 3H), 2.89-2.86(t, 2H). LCMS保持時間 3.248分；LCMS MH+  520. 
【０７４９】
実施例9  2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)酢酸
【化２２７】
0006360149.tif 000557
【０７５０】
工程1  tert-ブチル 2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)アセテート
【化２２８】
0006360149.tif 000558
表題化合物を、実施例6、工程1に記載の方法を用いて製造して、200 mg (100％収率) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。LCMS M-tBu+H 525. 
【０７５１】
工程2  2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)酢酸
【化２２９】
0006360149.tif 000559
tert-ブチル 2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)アセテート (200 mg, 0.342 mmol) のDCM (5 ml) 中の溶液に、トリフルオロ酢酸 (2 ml, 26.9 mmol) を0℃で加えた。混合物を0℃から室温で3時間撹拌した。その後混合物を濃縮し、DCMおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)酢酸 (180 mg, 99.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.06(s, 1H), 7.64-7.59(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.48-7.43(m, 5H), 7.36-7.34(d, 1H), 5.43(s, 2H), 4.53(s, 2H), 3.37(s, 3H). LCMS保持時間 2.994分；LCMS MH+  525. 
【０７５２】
実施例10  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２３０】
0006360149.tif 000560
2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)酢酸 (80 mg, 0.152 mmol, 実施例9) のNMP (2 mL) 中の溶液に、TEA (0.1 mL, 0.614 mmol)、1-メチルピペラジン (0.07 mL, 0.614 mmol) およびO-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (87 mg, 0.231 mmol) を加え；その後混合物を60℃で16時間撹拌した。その後混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をメタノールからの再結晶により精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (25 mg, 27.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.62-7.59(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.49-7.39(m, 5H), 7.36-7.34(d, 1H), 5.43(s, 2H), 4.71(s, 2H), 3.55-3.48(m, 4H), 3.30(s, 3H), 2.46-2.36(m, 4H), 2.21(s, 3H). LCMS保持時間 2.298分；LCMS MH+  607. 
【０７５３】
実施例11  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-(ジメチルアミノ)-2-オキソプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
【化２３１】
0006360149.tif 000561
表題化合物を、実施例6に記載の2工程の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-(ジメチルアミノ)-2-オキソプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (20 mg, 25.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 7.65-7.61(t, 1H), 7.54(s, 1H), 7.48-7.40(m, 5H), 7.37-7.35(d, 1H), 5.43(s, 2H), 4.85(s, 2H), 4.52(s, 2H), 3.32(s, 3H), 2.80(s, 6H). LCMS保持時間 2.352分；LCMS MH+  566. 
【０７５４】
実施例12  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２３２】
0006360149.tif 000562
表題化合物を、実施例6に記載の2工程の方法を用いて1-メチルピペラジンと製造して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (40 mg, 38.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.59-7.55(t, 1H), 7.46-7.34(m, 6H), 7.27-7.25(d, 2H), 5.51(s, 2H), 4.19-4.16(t, 2H), 3.43(s, 3H), 3.33-3.32(m, 4H), 3.03-3.93(bs, 4H), 2.82-2.73(t, 2H), 2.69(s, 3H). LCMS保持時間 2.310分；LCMS MH+  593. 
【０７５５】
実施例13  7-(4-クロロベンジル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２３３】
0006360149.tif 000563
【０７５６】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(オキシラン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２３４】
0006360149.tif 000564
表題化合物を、実施例6、工程1に記載の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(オキシラン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (220 mg, 100％収率) を黄色固体として得て、これを精製することなく用いた。LCMS MH+  523. 
【０７５７】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２３５】
0006360149.tif 000565
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(オキシラン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (140 mg, 0.268 mmol) の1,4-ジオキサン (10 mL) 中の溶液に、TFA (0.11 mL, 1.48 mmol) および水 (2 mL) を加え；その後混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し；その後DCM／メタノール (50：1から20：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 48.4％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.58(t, 1H), 7.48(s, 1H), 7.44-7.41(m, 5H), 7.34-7.31(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.68-4.67(d, 1H), 4.55-4.52(m, 1H), 4.01-3.98(m, 1H), 3.84-3.80(m, 2H), 3.33(s, 2H), 3.29(s, 3H). LCMS保持時間 2.811分；LCMS MH+  541. 
【０７５８】
実施例14  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシ-2-メトキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２３６】
0006360149.tif 000566
【０７５９】
工程1  1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２３７】
0006360149.tif 000567
7-(4-クロロベンジル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.185 mmol, 実施例13の生成物) のDCM (10 mL) 中の溶液に、イミダゾール (11 mg, 0.16 mmol) およびDMAP (10 mg, 0.08 mmol) を0℃で加え、その後tert-ブチルクロロジメチルシラン (40 mg, 0.27 mmol) を一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製物1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (180 mg, 100％収率) を白色固体として得た。LCMS MH+  655. 
【０７６０】
工程2  1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メトキシプロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２３８】
0006360149.tif 000568
水素化ナトリウム (240 mg, 9.6 mmol) の無水THF (10 ml) のスラリーに、1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (124 mg, 0.19 mmol) のTHF (3 mL) 中の溶液を0℃で窒素下滴下した。反応物を0℃で10分間撹拌した。その後ヨードメタン (1.2 ml, 19.4 mmol) を滴下し、得られた混合物を0℃から室温まで2時間かけて昇温した。混合物を氷水 (5 mL) でクエンチした。混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物 (150 mg, 100％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS MH+  669. 
【０７６１】
工程3  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシ-2-メトキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２３９】
0006360149.tif 000569
1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メトキシプロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 0.22 mmol) のエチルアルコール (5 mL) 中の溶液に、濃HCl (0.1 mL) を加えた。反応物を10分間撹拌した。その後それを濃縮し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシ-2-メトキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (18 mg, 16.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.59(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.43(m, 5H), 7.34-7.32(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.65-4.62(t, 1H), 4.12-4.08(q, 1H), 3.84-3.79(q, 1H), 3.53-3.41(m, 2H), 3.29-3.28(d, 6H). LCMS保持時間 3.089分；LCMS MH+  555. 
【０７６２】
実施例15  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２４０】
0006360149.tif 000570
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(オキシラン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.192 mmol, 実施例13, 工程1) のTHF (10 mL) 中の溶液に、ジメチルアミン 塩酸 (160 mg, 1.98 mmol) およびリチウム ペルクロラート (20 mg, 0.189 mmol) を加えた。混合物を25℃で密閉管中で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈た。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物を分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 46.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.48(s, 1H), 7.59-7.54(t, 1H), 7.47-7.45(d, 2H), 7.38-7.34(m, 4H), 7.27-7.25(d, 1H), 5.51(s, 2H), 4.34-4.31(m, 1H), 4.23-4.18(m, 1H), 4.07-4.02(m, 1H), 3.44(s, 1H), 3.22-3.21(d, 2H), 2.90(s, 6H). LCMS保持時間 2.227分；LCMS MH+  568. 
【０７６３】
実施例16  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-メトキシ-2-オキソプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２４１】
0006360149.tif 000571
7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (40 mg, 0.072 mmol, 実施例7f) のメチルスルホキシド (4 mL) 中の溶液に、酢酸無水物 (37 mg, 0.363 mmol) を滴下した。その後25℃で16時間混合物を撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をさらに分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-メトキシ-2-オキソプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (12 mg, 30.2％) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.56-7.52(t, 1H), 7.42-7.39(d, 2H), 7.36-7.31(m, 4H), 7.24-7.22(d, 1H), 5.45(s, 2H), 4.92(s, 2H), 4.24(s, 2H), 3.46(s, 3H), 3.39(s, 3H). LCMS保持時間 3.210分；LCMS MH+  553. 
【０７６４】
実施例17  N-(2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)エチル)プロパン-2-スルホンアミド
【化２４２】
0006360149.tif 000572
【０７６５】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２４３】
0006360149.tif 000573
表題化合物を、実施例6、工程1に記載の方法を用いて2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオンと製造して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 72.9％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.045分；LCMS MH+  640. 
【０７６６】
工程2  1-(2-アミノエチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２４４】
0006360149.tif 000574
7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.157 mmol) のエタノール (10 mL) 中の溶液に、ヒドラジン水和物 (2 ml) を滴下し、その後混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、1-(2-アミノエチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 100％) を黄色の油状物として得た。LCMS MH+  510. 
【０７６７】
工程3  N-(2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)エチル)プロパン-2-スルホンアミド
【化２４５】
0006360149.tif 000575
1-(2-アミノエチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.197 mmol) およびTEA (40 mg, 0.393 mmol) のDCM (10 mL) 中の溶液に、プロパン-2-スルホニル クロリド (42 mg, 0.295 mmol) を0℃で滴下した。得られた混合物を40℃で16時間撹拌した。混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をエタノールから再結晶して、N-(2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)エチル)プロパン-2-スルホンアミド (20 mg, 16.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.59(t, 1H), 7.48(s, 1H), 7.45-7.41(m, 5H), 7.35-7.33(d, 1H), 7.26-7.18(m, 1H), 5.45(s, 2H), 4.01-3.97(t, 1H), 3.29(s, 6H). LCMS保持時間 3.195分；LCMS MH+  616. 
【０７６８】
実施例18  (7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)メタンスルホンアミド
【化２４６】
0006360149.tif 000576
N-tert-ブチル-1-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)メタンスルホンアミド (120 mg, 0.195 mmol, 実施例7i) のTFA (2 ml, 26.9 mmol) 中の溶液を50℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後DCM／メタノール  (40：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)メタンスルホンアミド (79 mg, 72.4％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.65-7.61(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.47-7.41(m, 6H), 7.36-7.35(d, 1H), 7.05(s, 2H), 5.45(s, 2H), 5.23(s, 2H), 3.31(s, 3H). LCMS保持時間 3.004分；LCMS MH+  560. 
【０７６９】
実施例19  1-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド
【化２４７】
0006360149.tif 000577
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)メタンスルホンアミド (0.1 g, 0.18 mmol, 実施例18) のDMF (3 mL) 中の溶液に、ヨードメタン (16 mg, 0.18 mmol) および炭酸カリウム (36 mg, 0.26 mmol) を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、1-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8 (3-(トリフルオロメトキシ)-フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (23 mg, 22.3％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63(t, 1H), 7.50(d, 1H), 7.41-7.46(m, 4H), 7.34-7.37(m, 1H), 7.19-7.23(m, 1H), 5.45(s, 2H), 5.20(s, 2H), 3.31(s, 3H), 2.60(d, 3H).LCMS保持時間 3.097分；LCMS MH+  574
【０７７０】
実施例20  8-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２４８】
0006360149.tif 000578
【０７７１】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２４９】
0006360149.tif 000579
表題化合物を、実施例6、工程1に記載の方法を用いて中間体32と製造して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (360 mg, 100％収率) を白色固体として得た。LCMS MH+  595. 
【０７７２】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-オキソペンチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２５０】
0006360149.tif 000580
表題化合物を、実施例14、工程3に記載の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-オキソペンチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 64.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.59-7.55(t, 1H), 7.46-7.39(d, 6H), 7.31-7.29(d, 1H), 5.39(s, 2H), 4.06-4.03(m, 2H), 3.26(s, 3H), 2.69-2.65(t, 2H), 2.48-2.42(t, 2H), 0.91-0.87(t, 3H). LCMS保持時間 3.384分；LCMS MH+  551. 
【０７７３】
実施例21  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシペンチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２５１】
0006360149.tif 000581
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-オキソペンチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 0.273 mmol, 実施例20) のメタノール (20 mL) 中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (40 mg, 1.05 mmol) を0℃で窒素下加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシペンチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 33.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.58(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.44-7.42(m, 5H), 7.34-7.31(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.48-4.46(d, 1H), 4.08-4.01(m, 1H), 3.89-3.83(m, 1H), 3.42-3.37(m, 1H), 3.29(s, 3H), 1.63-1.55(m, 2H), 1.44-1.31(m, 2H), 0.87-0.84(t, 3H). LCMS保持時間 3.372分；LCMS MH+  553. 
【０７７４】
実施例22  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２５２】
0006360149.tif 000582
【０７７５】
工程1  8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２５３】
0006360149.tif 000583
表題化合物を、中間体12、工程2に記載の方法を用いて中間体8から製造して、8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (77 mg, 39.5％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.809分；LCMS MH+  485
【０７７６】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２５４】
0006360149.tif 000584
表題化合物を、実施例6、工程1に記載の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20 mg, 24.4％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.94-7.93(d, 1H), 7.86-7.84(d, 1H), 7.79-7.77(m, 1H), 7.46(s, 4H), 5.44(s, 2H), 3.94-3.89(m, 2H), 3.29(s, 3H), 1.14-1.10(t, 3H).LCMS保持時間 3.400分；LCMS MH+  513
【０７７７】
実施例23  3-ベンジル-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２５５】
0006360149.tif 000585
【０７７８】
工程1  3-ベンジル-8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２５６】
0006360149.tif 000586
8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.154 mmol, 中間体10) のDMF (3 mL) 中の溶液に、(ブロモメチル)ベンゼン (50 mg, 0.29 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (40 mg, 0.29 mmol) を加えた。混合物を40℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を石油／酢酸エチル (5：1から3：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3-ベンジル-8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 93.6％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.893分；LCMS MH+  415. 
【０７７９】
工程2  3-ベンジル-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２５７】
0006360149.tif 000587
3-ベンジル-8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 0.145 mmol) のDMF (3 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメチル)フェノール (35 mg, 0.215 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (40 mg, 0.29 mmol) を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を分取HPLCにより精製して、3-ベンジル-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (31 mg, 41.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.65(s, 1H), 7.58-7.57(m, 2H),7.45-7.41(m, 5H), 7.33-7.27(m, 5H), 5.42(s, 2H), 5.09(s, 2H), 3.41(s, 3H). LCMS保持時間 3.649分；LCMS (M+H) 541. 
【０７８０】
以下の実施例24aから24mを、実施例23に記載の2工程の方法を用いて製造した。
【０７８１】
実施例24a  7-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２５８】
0006360149.tif 000588
白色固体, 7 mg, 10.1％収率：1H-NMR (CDCl3) δ 7.57-7.51(m, 3H), 7.44-7.42(m, 3H), 7.34-7.32(m, 2H), 5.44(s, 2H),4.21-4.18(m, 2H), 3.88-3.84(m, 2H), 3.42(s, 3H). LCMS保持時間 3.045分；LCMS MH+  495. 
【０７８２】
実施例24b  7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２５９】
0006360149.tif 000589
白色固体, 30 mg, 50.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.43-8.41(d, 1H), 7.71-7.63(m, 5H), 7.49-7.44(m, 4H), 7.28-7.23(m, 2H), 5.46(s, 2H), 5.14(s, 2H), 3.26(s, 3H). LCMS保持時間 3.279分；LCMS MH+  542. 
【０７８３】
実施例24c  3-ベンジル-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２６０】
0006360149.tif 000590
白色固体, 15 mg, 10.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61-7.56(m, 1H), 7.49(bs, 1H), 7.41-7.39(m, 5H), 7.31-7.24(m, 6H), 5.41(s, 2H), 4.99(s, 2H), 3. 22(s, 3H). LCMS保持時間 3.705分；LCMS MH+  557. 
【０７８４】
実施例24d  7-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２６１】
0006360149.tif 000591
白色固体, 58 mg, 18.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.59(m, 1H), 7.49-7.42(m, 6H), 7.34-7.31(m, 1H), 5.44(s, 2H), 4.81-4.78(t, 1H), 3.94-3.90(m, 2H), 3.60-3.37(m, 2H), 3.24 (s, 3H). LCMS保持時間 3.002分；LCMS MH+  511. 
【０７８５】
実施例24e  7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２６２】
0006360149.tif 000592
白色固体, 38 mg, 62.0％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.43-8.42(d, 1H), 7.73-7.69(m, 1H), 7.56-7.52(t, 1H), 7.48-7.43(m, 4H), 7.38-7.34(m, 2H), 7.29-7.23(m, 3H), 5.45(s, 2H), 5.15(s, 2H), 3.26 (s, 3H). LCMS保持時間 3.266分；LCMS MH+  558. 
【０７８６】
実施例24f  8-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２６３】
0006360149.tif 000593
白色固体, 10 mg, 26.2％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.23(s, 2H), 8.05(s, 1H), 7.48-7.39(dd, 4H), 5.42(s, 2H), 3.86-3.84(m, 2H), 3.22(s, 3H), 1.14-1.11(t, 3H). LCMS保持時間 3.591分；LCMS MH+  547. 
【０７８７】
実施例24g  7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２６４】
0006360149.tif 000594
白色固体, 20 mg, 20.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61-7.59(t, 1H), 7.52(s, 1H), 7.43(s, 5H), 7.33-7.32(d, 1H), 5.44(s, 2H), 3.89-3.88(m, 2H), 3.24(s, 3H), 1.17-1.13(t, 3H). LCMS保持時間 3.561分；LCMS MH+  495. 
【０７８８】
実施例24h  7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２６５】
0006360149.tif 000595
白色固体, 20 mg, 24.5％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.79(s, 1H), 7.73-7.67(m, 3H), 7.47-7.42(m, 4H), 5.45(s, 2H), 3.90-3.85(q, 2H), 3.30(s, 3H), 1.24-1.13(t, 3H). LCMS保持時間 3.511分；LCMS MH+  479. 
【０７８９】
実施例24i  7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２６６】
0006360149.tif 000596
白色固体, 10 mg, 6.21％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.48-8.46(d, 2H), 7.59-7.55(t, 1H), 7.47-7.45(m, 5H), 7.43-7.39(d, 1H), 7.38-7.37(d, 1H), 7.31-7.24(m, 2H), 5.45(s, 2H), 5.05(s, 2H), 3.25(s, 3H). LCMS保持時間 2.856分；LCMS MH+  558. 
【０７９０】
実施例24j  7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-3-(2-オキソプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２６７】
0006360149.tif 000597
白色固体, 11 mg, 9.93％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61-7.59(t, 1H), 7.44-7.38(m, 6H), 7.32-7.30(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.74(s, 2H), 3.24(s, 3H), 2.16(s, 3H). LCMS保持時間 3.210分；LCMS MH+  523. 
【０７９１】
実施例24k  7-(4-クロロベンジル)-3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２６８】
0006360149.tif 000598
白色固体, 31 mg, 45.3％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.59-7.56(t, 1H), 7.44-7.37(m, 6H), 7.31-7.29(d, 1H), 5.42(s, 2H), 4.01-3.98(t, 2H), 3.35(s, 4H), 3.22(s, 3H). LCMS保持時間 2.969分；LCMS MH+  555. 
【０７９２】
実施例24l  7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-3-プロピル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２６９】
0006360149.tif 000599
白色固体, 15 mg, 26.8％収率：1H-NMR (CDCl3) δ 7.49-7.43(m, 3H), 7.35-7.31(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 5.44(s, 2H), 3.97-3.93(t, 2H), 3.43(s, 3H), 1.76-1.70(m, 2H), 0.94-0.90(t, 3H). LCMS保持時間 3.526分；LCMS MH+  509. 
【０７９３】
実施例24m  7-(4-クロロベンジル)-3-(イソオキサゾール-5-イルメチル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２７０】
0006360149.tif 000600
白色固体, 16 mg, 16.3％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.33-8.31(d, 2H), 7.61-7.57(t, 1H), 7.45-7.41(m, 6H), 7.32-7.29(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.34(bs, 2H), 3.26(s, 3H). LCMS保持時間 3.114分；LCMS MH+  548. 
【０７９４】
実施例25  7-(4-クロロベンジル)-3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２７１】
0006360149.tif 000601
【０７９５】
工程1  3-(2-ブロモエチル)-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２７２】
0006360149.tif 000602
7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.215 mmol) のDMF (3 mL) 中の溶液に、1,2-ジブロモエタン (0.2 mL, 2.32 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (60 mg, 0.435 mmol) を加えた。混合物を50℃で16時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を(110 mg, 91.6％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.099分；LCMS MH+  573. 
【０７９６】
工程2 7-(4-クロロベンジル)-3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２７３】
0006360149.tif 000603
3-(2-ブロモエチル)-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (110 mg, 0.192 mmol) のDMF (3 mL) 中の溶液に、ジメチルアミン 塩酸 (150 mg, 1.84 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (100 mg, 0.725 mmol) を加えた。混合物を40℃で16時間撹拌し；その後それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 13.3％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.69(s, 1H), 7.64-7.60(t, 1H), 7.54(s, 1H), 7.49-7.43(m, 5H), 7.35-7.33(d, 1H), 5.47(s, 2H), 4.21-4.18(t, 2H), 3.39(m, 2H), 3.26(s, 3H), 2.79-2.78(d, 6H). LCMS保持時間 3.266分；LCMS MH+  558. 
【０７９７】
実施例26  7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-3-(2-オキソプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２７４】
0006360149.tif 000604
7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-3-(2-オキソプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (80 mg, 0.153 mmol, 実施例24j) のエタノール (3 mL) 中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (12 mg, 0.317 mmol) を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製して、表題生成物 (6 mg, 7.47％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.58(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.43-7.41(m, 5H), 7.33-7.31(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.80-4.79(d, 1H), 4.02-3.99(bs, 1H), 3.89-3.84(m, 1H), 3.69-3.65(dd, 1H), 3.24(s, 3H), 1.01-0.99(d, 3H). LCMS保持時間 3.095分；LCMS MH+  525. 
【０７９８】
実施例27  8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２７５】
0006360149.tif 000605
【０７９９】
工程1  8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２７６】
0006360149.tif 000606
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 0.28 mmol, 中間体11) のDMF (5 mL) 中の溶液に、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール (81 mg, 0.45 mmol) および炭酸カリウム (76 mg, 0.55 mmol) を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 2.112分；LCMS MH+-THP 573. 
【０８００】
工程2  8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２７７】
0006360149.tif 000607
8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.15 mmol) のエタノール (5 mL) 中の溶液に、アセチル クロリド (0.2 mL) を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (37 mg, 43.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.95(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.77-7.80(m, 1H),7.44(s, 4H), 5.44(s, 2H), 4.58-4.61(m, 1H), 4.06(t, 2H), 3.59(t, 2H), 3.43-3.46(m, 4H), 3.29(s, 3). LCMS保持時間 3.070分；LCMS MH+  573. 
【０８０１】
以下の実施例28aから28gを、実施例27に記載の方法を用いて製造した。
【０８０２】
実施例28a  8-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２７８】
0006360149.tif 000608
白色固体, 27 mg, 30.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.25(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.48(d, 2H), 7.42(d, 2H), 5.46(s, 2H), 4.59(s, 1H), 4.07(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.40-3.46(m, 4H), 3.29(s, 3H). LCMS保持時間 3.150分；LCMS MH+  607. 
【０８０３】
実施例28b  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２７９】
0006360149.tif 000609
白色固体, 30 mg, 40.5％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.78(s, 1H), 7.70-7.73(m, 3H), 7.44 (s, 4H), 5.45(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.06(t, 2H), 3.60(t, 2H), 3.44(s, 4H), 3.32(s, 3H). LCMS保持時間 2.923分；LCMS MH+  539. 
【０８０４】
実施例28c  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(m-トリルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２８０】
0006360149.tif 000610
白色固体, 21 mg, 29.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.37-7.46(m, 4H), 7.33(t, 1H), 7.09-7.12(m, 3H), 5.42(s, 2H), 4.58(t, 1H), 4.06(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.45(t, 4H), 3.32(s, 3H), 2.32(d, 3H). LCMS保持時間 2.801分；LCMS MH+  485. 
【０８０５】
実施例28d  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-8-(3-メトキシフェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２８１】
0006360149.tif 000611
白色固体, 26 mg, 37.7％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.38-7.47(m, 4H), 7.36(t, 1H), 6.88-6.90(m, 3H), 5.42(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.06(t, 2H), 3.76(s, 3H), 3.56(t, 2H), 3.45(s, 4H), 3.29(s, 3H). LCMS保持時間 2.631分；LCMS MH+  501. 
【０８０６】
実施例28e  7-(4-クロロベンジル)-8-(3-クロロフェノキシ)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２８２】
0006360149.tif 000612
白色固体, 33 mg, 36.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.48-7.52(m, 2H), 7.35-7.42(m, 6H), 5.43(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.06(t, 2H), 3.58(t, 2H), 3.45(s, 4H), 3.30(s, 3H). LCMS保持時間 2.856分；LCMS MH+  505. 
【０８０７】
実施例28f  7-(4-クロロベンジル)-8-(3-エチルフェノキシ)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２８３】
0006360149.tif 000613
白色固体, 27 mg, 36.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.36-7.46(m, 5H), 7.11-7.15(m, 3H), 5.43(s, 2H), 4.61(t, 1H), 4.06(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.43-3.47(m, 4H), 3.28(s, 3H), 2.62(q, 2H), 1.17(t, 3H). LCMS保持時間 2.909分；LCMS MH+  499. 
【０８０８】
実施例28g  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(モルホリノメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２８４】
0006360149.tif 000614
白色固体, 41 mg, 41.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 5H), 5.43 (s, 2H), 4.32-4.37 (m, 2H), 4.03-4.06(m, 2H), 3.85-3.90 (m, 4H), 3.54-3.57 (t, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.00-3.09 (m, 4H). LCMS保持時間 1.699分；LCMS MH+  570. 
【０８０９】
実施例29  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-メチルベンジルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２８５】
0006360149.tif 000615
【０８１０】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-メチルベンジルオキシ)-1-(2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２８６】
0006360149.tif 000616
m-トリルメタノール (37 mg, 0.3 mmol) のDMF (2 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (18 mg, 0.45 mmol) を0℃で加えた。0℃で30分間撹拌した後、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (80 mg, 0.15 mmol, 中間体11) を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、その後塩化アンモニウム水溶液 (2 mL) を0℃で加えた。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 1.967分；LCMS MH+-THP 499. 
【０８１１】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-メチルベンジルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２８７】
0006360149.tif 000617
表題生成物を、実施例27、工程2に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 12 mg, 16.2％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.39(d, 2H), 7.25-7.28(m, 3H), 7.15-7.21(m, 3H), 5.49(s, 2H), 5.25(s, 2H), 4.57(d, 1H), 4.03(t, 2H), 3.54(t, 2H), 3.44(t, 4H), 3.41(s, 3H). LCMS保持時間 2.888分；LCMS MH+  499. 
【０８１２】
以下の実施例30aから30dを、実施例29に記載の2工程の方法を用いて製造した。
【０８１３】
実施例30a  7-(4-クロロベンジル)-8-(3-クロロベンジルオキシ)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２８８】
0006360149.tif 000618
白色固体, 15 mg, 19.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.37-7.44(m, 6H), 7.28(d, 2H), 5.53(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.58(t, 1H), 4.03(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.45(t, 4H), 3.39(s, 3H). LCMS保持時間 2.894分；LCMS MH+  519. 
【０８１４】
実施例30b 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２８９】
0006360149.tif 000619
白色固体, 18 mg, 21.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.79(s, 1H), 7.74(d, 2H), 7.63(t, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.28(d, 2H), 5.62(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.58(t, 1H), 4.04(t, 2H), 3.55(t, 2H), 3.44-3.45(m, 4H), 3.42(s, 3H). LCMS保持時間 2.921分；LCMS MH+  553. 
【０８１５】
実施例30c 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-8-(3-メトキシベンジルオキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２９０】
0006360149.tif 000620
白色固体, 17 mg, 22.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.36-7.38(m, 2H), 7.25-7.32(m, 3H), 6.91-6.99(m, 3 H), 5.50(s, 2H), 5.25(s, 2H), 4.60(t, 1H), 4.03(t, 2H), 3.73(s, 3H), 3.54(t, 2H), 3.42-3.47(m, 7H). LCMS保持時間 2.718分；LCMS MH+  515. 
【０８１６】
実施例30d 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ) ベンジルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２９１】
0006360149.tif 000621
白色固体, 31 mg, 22.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.53(t, 1H), 7.37-7.47(m, 5H), 7.28 (d, 2H), 5.58(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.58(t, 1H), 4.04(t, 2H), 3.54(t, 2H), 3.44(t, 4H), 3.42(s, 3H). LCMS保持時間 2.984分；LCMS MH+  569. 
【０８１７】
実施例31  1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-7-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２９２】
0006360149.tif 000622
1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.116 mmol, 中間体12) のDMF (3 mL) 中の溶液に、1-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン (35 mg, 0.174 mmol) および炭酸カリウム (32 g, 0.232 mmol) を加えた。反応物を50℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-7-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (14 mg, 22.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61(t, 1H), 7.48(s, 1H),7.32-7.44(m, 4H), 6.91 (d, 2H), 5.37(s, 2H), 4.60(t, 1H), 4.08(t, 2H), 3.73(s, 3H), 3.58(t, 2H), 3.46(s, 4H), 3.29(s, 3H). LCMS保持時間 2.581分；LCMS MH+  551. 
【０８１８】
以下の生成物32aから32hを、実施例31に記載の方法を用いて製造した。
【０８１９】
実施例32a  7-(3-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２９３】
0006360149.tif 000623
白色固体, 16 mg, 25.0％収率：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.61(t, 1H), 7.49(d, 2H),7.34-7.44(m, 3H), 7.33(d, 2H), 5.45(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.45(s, 4H), 3.30(s, 3H). LCMS保持時間 2.876分；LCMS MH+  555. 
【０８２０】
実施例32b  1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-7-(4-メチルベンジル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２９４】
0006360149.tif 000624
白色固体, 23 mg, 25.0％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61(t, 1H), 7.47(d, 1H), 7.42(dd, 1H),7.29-7.34(m, 3H), 7.16(d, 2H), 5.77(s, 2H), 4.60(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.44-3.47(m, 4H), 3.30(s, 3H), 2.27(s, 3H). LCMS保持時間 2.750分；LCMS MH+  535. 
【０８２１】
実施例32c  1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２９５】
0006360149.tif 000625
白色固体, 19 mg, 27.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.74(d, 2H), 7.61(t, 3H), 7.44-7.48(m, 2H),7.33(d, 1H) 5.55(s, 2H), 4.58(q, 1H), 4.09(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.45(s, 4H), 3.31(s, 3H). LCMS保持時間 2.831分；LCMS MH+  589. 
【０８２２】
実施例32d  7-(4-エチルベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２９６】
0006360149.tif 000626
白色固体, 16 mg, 25.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61(t, 1H), 7.46(s, 1H),7.42(d, 1H), 7.31-7.34(m, 3H), 7.19(d, 2H), 5.40(s, 2H), 4.60(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.47(s, 4H), 3.29(s, 3H), 2.57(q, 2H), 1.14(t, 3H). LCMS保持時間 2.897分；LCMS MH+  549. 
【０８２３】
実施例32e  1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-7-(3-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２９７】
0006360149.tif 000627
白色固体, 10 mg, 25.0％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61(t, 1H), 7.48(s, 1H), 7.40-7.43(m, 1H), 7.26-7.34(m, 2H), 6.87-6.98(m, 3H), 5.41(s, 2H), 4.60(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.71(s, 3H), 3.57(t, 2H), 3.46(s, 4H), 3.30(s, 3H). LCMS保持時間 2.644分；LCMS MH+  551. 
【０８２４】
実施例32f  1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-7-(3-メチルベンジル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２９８】
0006360149.tif 000628
白色固体, 12 mg, 19.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61(t, 1H), 7.46(s, 1H),7.40(dd, 1H), 7.33(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.11-7.19(m, 3H), 5.41(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.47(s, 4H), 3.30(s, 3H), 2.27(s, 3H). LCMS保持時間 2.726分；LCMS MH+  535. 
【０８２５】
実施例32g  1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-7-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化２９９】
0006360149.tif 000629
白色固体, 22 mg, 31.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61(t, 1H), 7.53(t, 1H),7.41-7.49(m, 4H), 7.33(d, 2H), 5.50(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.46(s, 4H), 3.30(s, 3H). LCMS保持時間 2.865分；LCMS MH+  605. 
【０８２６】
実施例32h  1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３００】
0006360149.tif 000630
白色固体, 10 mg, 31.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.81(s, 1H), 7.58-7.71(m, 4H), 7.41-7.46(m, 2H), 7.33(d, 2H), 5.55(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.47(s, 4H), 3.30(s, 3H). LCMS保持時間 2.795分；LCMS MH+  589. 
【０８２７】
実施例33 1-(2-(2-アミノエトキシ)エチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３０１】
0006360149.tif 000631
【０８２８】
工程1  1-(2-(2-ブロモエトキシ)エチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３０２】
0006360149.tif 000632
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (120 mg, 0.26 mmol, 中間体9) のDMF (3 mL) 中の溶液に、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン (77 mg, 0.33 mmol)、炭酸カリウム (71 mg, 0.51 mmol) を加えた。反応物を60℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物 (100 mg, HPLCによる70％純度) を得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 2.054分；LCMS MH+  617
【０８２９】
工程2  1-(2-(2-アミノエトキシ)エチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３０３】
0006360149.tif 000633
1-(2-(2-ブロモエトキシ)エチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.16 mmol) を事前に調製したアンモニアのメタノール (15 mL) 中の溶液に溶解した。反応物を60℃で一晩密閉管中で加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶媒をエバポレートした。残渣を分取HPLCにより精製して、1-(2-(2-アミノエトキシ)エチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (35 mg, 39％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.94(s, 3H), 7.62(t, 1H), 7.41-7.49(m, 6H), 7.34(d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.65-3.67(m, 4H), 3.30(s, 3H), 2.94(q, 2H).LCMS保持時間 2.323分；LCMS MH+  554. 
【０８３０】
実施例34  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３０４】
0006360149.tif 000634
表題生成物を、実施例33、工程1に記載の方法を用いてアルキル化剤として2-(2-メトキシエトキシ)エチル メタンスルホネート (51 mg, 0.26 mmol, 中間体34) と製造した。白色固体, 44 mg, 45％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.61(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.40-7.45(m, 5H), 7.33(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.05(t, 2H), 3.51-3.57(m, 4H), 3.36(s, 2H), 3.29(s, 3H), 3.20(s, 3H).LCMS保持時間 3.161分；LCMS MH+  569. 
【０８３１】
実施例35  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３０５】
0006360149.tif 000635
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (120 mg, 0.257 mmol) のDMF (5 mL) 中の溶液に、2-ブロモエタノール (128.9 mg, 1.028 mmol) を加え、続いて炭酸セシウム (167 mg, 0.515 mmol) を加えた。得られた混合物を120℃で30分間ミクロン波照射した。反応物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、残渣を得て、これを分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (17 mg, 34.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.43(t, 1 H), 7.27-7.32(m,4 H), 6.95-7.03(m, 3 H), 5.20(s, 2 H), 4.81(t, 2 H), 4.75(t, 1 H), 4.41(t,2 H), 3.92-3.95(m,2 H), 3.47-3.52(m,2 H), 3.31(s,3 H). LCMS保持時間 2.731分；LCMS MH+  555. 
【０８３２】
実施例36  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３０６】
0006360149.tif 000636
【０８３３】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３０７】
0006360149.tif 000637
2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エタノール (61 mg, 0.275 mmol, 中間体5) の無水THF (10 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (66 mg, 2.75 mmol) を0℃で窒素雰囲気下加えた。混合物を0℃で20分間撹拌し；その後8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 0.137 mmol, 中間体14) のTHF (3 mL) 中の溶液を滴下し、得られた混合物を0℃から室温で16時間窒素雰囲気下撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (1：0から2：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 78.2％) を黄色の油状物として得た。LCMS MH+-THP 569. 
【０８３４】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３０８】
0006360149.tif 000638
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 0.107 mmol) のメタノール (3 mL) 中の溶液に、濃HCl (4滴) を加えた。混合物を1時間室温で撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、エタノールから再結晶して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (16 mg, 25.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.45-7.41(t, 1H), 7.32-7.27(m, 4H), 7.03-6.95(m, 3H), 5.19(s, 2H), 4.81(s, 2H), 4.49-4.46(t, 1H), 4.41-4.40(d, 2H), 3.91-3.88(t, 2H), 3.44-3.40(m, 5H), 1.69-1.65(t, 2H). LCMS保持時間 3.142分；LCMS MH+  569. 
【０８３５】
実施例37  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロポキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３０９】
0006360149.tif 000639
【０８３６】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロポキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３１０】
0006360149.tif 000640
3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロパン-1-オール (95 mg, 0.4 mmol, 中間体35) のTHF (5 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (19 mg, 0.40 mmol) を0℃で加えた。0℃で30分間撹拌した後、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.1 g, 0.20 mmol, 中間体13) を加えた。混合物を室温まで昇温し、16時間撹拌した。その後反応物を0℃まで冷却し、塩化アンモニウム水溶液 (2 mL) を加えた。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。LCMS MH+-THP 569. 
【０８３７】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロポキシ)1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３１１】
0006360149.tif 000641
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロポキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.09 mmol) のエタノール (5 mL) 中の溶液に、アセチルクロリド (0.2 mL) を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し；その後それを酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後この有機層をろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ) フェノキシ)プロポキシ)1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20 mg, 39.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.40(t, 1 H), 7.28-7.33(m, 4H), 6.92(dd, 2H), 6.85(s, 1H),5.23(s, 2H), 4.76(t, 1H), 4.62(t, 2H), 4.08(t, 2H), 3.93(t, 2H), 3.49(q, 2H), 3.33(s, 3H), 2.18-2.24(m, 2H). LCMS保持時間 3.058分；LCMS MH+  569. 
【０８３８】
以下の実施例38aから38lを、実施例36および／または37に記載の方法を用いて製造した。
【０８３９】
実施例38a  8-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)エトキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３１２】
0006360149.tif 000642
表題生成物を、中間体65を用いて製造した。白色固体, 49 mg, 44.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.66(s, 1H), 7.60(s, 2H),7.23-7.29(m, 4H), 5.20(s, 2H), 4.85(t, 2H), 4.84(t, 1H), 4.55-4.57(m, 2H), 3.94(t, 2H), 3.49(q, 2H), 3.33(s, 3H). LCMS保持時間 3.229分；LCMS MH+  607. 
【０８４０】
実施例38b  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(3-クロロフェノキシ)エトキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３１３】
0006360149.tif 000643
表題生成物を、中間体66を用いて製造した。白色固体, 10 mg, 22.2％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.30-7.34(m, 5H), 7.01-7.04(m, 2H),6.92-6.94(m, 1H), 5.19(s, 2H), 4.74-4.80(m, 3H), 4.37-4.40 (m, 2H), 3.93(t, 2H), 3.49(q, 2H), 3.34(s, 3H). LCMS保持時間 2.837分；LCMS MH+  505. 
【０８４１】
実施例38c  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(2-(m-トリルオキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３１４】
0006360149.tif 000644
表題生成物を、中間体67を用いて製造した。白色固体, 12 mg, 27.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.27-7.32(m, 4H), 7.15-7.19(m, 1H),6.74-6.79(m, 3H), 5.19(s, 2H), 4.74-4.80(m, 3H), 4.32-4.34(m, 2H), 3.94(t, 2H), 3.49(q, 2H), 3.35(s, 3H), 2.27(s, 3H). LCMS保持時間 2.676分；LCMS MH+  485. 
【０８４２】
実施例38d  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３１５】
0006360149.tif 000645
表題生成物を、中間体68を用いて製造した。白色固体, 10 mg, 20.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.54(t, 1H), 7.24-7.33(m, 7H),6.74-6.79(m, 3H), 5.19(s, 2H), 4.81-4.83(m, 2H), 4.75(t, 1H), 4.45-4.46(m, 2H), 3.94(t, 2H), 3.49(q, 2H), 3.35(s, 3H). LCMS保持時間 2.857分；LCMS MH+  539. 
【０８４３】
実施例38e  8-(2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エトキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３１６】
0006360149.tif 000646
表題生成物を、中間体71を用いて製造した。白色固体, 30 mg, 49.2％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.64-7.62(d, 1H), 7.31-7.26(m, 6H), 5.20(s, 2H), 4.83-4.80(m, 2H), 4.76-4.73(t, 1H), 4.46-4.44(m, 2H), 3.95-3.92(t, 2H), 3.52-3.49(m, 2H), 3.47(s, 3H).LCMS保持時間 2.973分；LCMS MH+  573
【０８４４】
実施例38f  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(2-(2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３１７】
0006360149.tif 000647
表題生成物を、中間体70を用いて製造した。白色固体, 18 mg, 29.7％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.36-7.34(d, 2H), 7.29-7.24(m, 5H), 7.07-7.03(t, 1H), 5.17(s, 2H), 4.85-4.83(m, 2H), 4.77-4.74(t, 1H), 4.46-4.44(m, 2H), 3.95-3.92(t, 2H), 3.51-3.48(m, 2H), 3.47(s, 3H).LCMS保持時間 2.828分；LCMS MH+  555. 
【０８４５】
実施例38g  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３１８】
0006360149.tif 000648
表題生成物を、中間体69を用いて製造した。白色固体, 30 mg, 49.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.32-7.26(m, 6H), 7.06-7.03(m, 2H), 5.19(s, 2H), 4.82-4.80(m, 2H), 4.76-4.73(t, 1H), 4.38-4.36(m, 2H), 3.95-3.92(t, 2H), 3.52-3.47(m, 2H), 3.39(s, 3H).LCMS保持時間 2.908分；LCMS MH+  555. 
【０８４６】
実施例38h  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロポキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３１９】
0006360149.tif 000649
表題生成物を、実施例36および37に記載の方法を用いて、および中間体37を第一の工程で用いて製造した。白色固体, 12 mg, 21.4％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.35-7.49(m, 5 H), 7.07-7.17(m, 3 H), 5.28(s, 2 H), 4.54(t, 2 H), 4.10(t, 2 H), 3.67(t, 2 H), 3.45(s, 2 H), 2.75(t, 2 H), 2.11-2.18(m, 2 H), 1.83-1.91(m, 2 H). LCMS保持時間 3.125分；LCMS MH+  567. 
【０８４７】
実施例38i  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３２０】
0006360149.tif 000650
表題生成物を、実施例36および37に記載の方法を用いて、および3-トリフルオロメトキシ-ベンジル アルコールを第一の工程で用いて製造した。白色固体, 12 mg, 16.0％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.27-7.55 (m, 8H), 5.57(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.47(t, 1H), 3.90(t, 2H), 3.56-3.45(m, 5H), 1.65-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 2.870分；LCMS MH+  539. 
【０８４８】
実施例38j  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-((5-メチルチアゾール-2-イル)メトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３２１】
0006360149.tif 000651
表題化合物を、実施例36および37に記載の方法を用いて、および(5-メチルチアゾール-2-イル)メタノール (中間体4, 工程1) を第一の工程で用いて製造した。白色固体, 46 mg, 54.1％収率：1H-NMR (CDCl3) δ 7.50(d,1 H), 7.33-7.32(m, 2 H), 7.26-7.28(m, 2 H), 5.74(s, 2 H), 5.27(s, 2 H), 4.19(t, 2 H), 3.61(t, 1 H), 3.51-3.55(m, 5 H), 2.51(d, 3 H), 1.88-1.92(m, 2 H). LCMS保持時間 2.366分；LCMS MH+  476. 
【０８４９】
実施例38k  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-((5-メチルオキサゾール-2-イル)メトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３２２】
0006360149.tif 000652
表題化合物を、実施例36および37に記載の方法を用いて、および(5-メチルオキサゾール-2-イル)メタノール (中間体40) を用いて製造した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-((5-メチルオキサゾール-2-イル)メトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (17 mg, 40.9％) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.38-7.40 (d, 2H), 7.26-7.28 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.45-4.48 (t, 1H), 3.87-3.91 (t, 2H), 3.39-3.44 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.65-1.68 (m, 2H). LCMS保持時間 2.284分；LCMS MH+  460. 
【０８５０】
実施例38l  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-((5-メチルチアゾール-2-イル)メトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３２３】
0006360149.tif 000653
表題化合物を、実施例36および37に記載の方法を用いて、および(5-メチルオキサゾール-2-イル)メタノール (中間体40) を用いて製造した。白色固体, 46 mg, 54.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.37-7.39 (d, 2H), 7.26-7.28 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.58(s, 2H), 5.23(s, 2H), 4.73-4.76 (t, 1H), 3.93-3.95 (t, 2H), 3.47-3.51 (m ,2H), 3.43(s, 3H), 2.28(s, 3H). LCMS保持時間 2.194分；LCMS MH+  446. 
【０８５１】
実施例39  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エトキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
【化３２４】
0006360149.tif 000654
【０８５２】
工程1  3-(2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルオキシ)エトキシ)ベンズアルデヒド
【化３２５】
0006360149.tif 000655
表題化合物を、実施例36、工程1に記載の方法を用いて、中間体36を用いて製造した。生成物を石油／酢酸エチル (3：1から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3-(2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルオキシ)エトキシ)ベンズアルデヒド (64 mg, 36.4％収率) を黄色シロップ物として得た。LCMS MH+-THP 499. 
【０８５３】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エトキシ)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３２６】
0006360149.tif 000656
3-(2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルオキシ)エトキシ)ベンズアルデヒド (100 mg, 0.171 mmol) のメタノール (3 mL) およびTHF (3 mL) 中の溶液に、酢酸 (0.2 ml, 3.49 mmol) およびジメチルアミン 塩酸 (90 mg, 1.10 mmol) を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。その後混合物を0℃まで冷却し、シアノ 水素化ホウ素ナトリウム (16.1 mg, 0.256 mmol) を窒素雰囲気下加えた。得られた混合物を撹拌し、室温まで一晩昇温した。混合物を濃縮し、DCM／メタノール (60：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エトキシ)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (26.1 mg, 24.9％) を白色固体として得た。LCMS MH+  613. 
【０８５４】
工程3  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エトキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
【化３２７】
0006360149.tif 000657
表題化合物を、実施例37、工程2に記載の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エトキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (13.6 mg, 65.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.11(bs, 1H), 7.42-7.38(t, 1H), 7.33-7.28(m, 4H), 7.18(s, 1H), 7.11-7.09(d, 1H), 7.06-7.04(m, 1H), 5.20(s, 2H), 4.85-4.83(m, 2H), 4.76-4.73(t, 1H), 4.39-4.37(m, 2H), 4.22(s, 2H), 3.96-3.92(t, 2H), 3.52-3.46(m, 2H), 3.29(s, 3H), 2.69(s, 6H). LCMS保持時間 1.678分；LCMS MH+  553. 
【０８５５】
実施例40  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３２８】
0006360149.tif 000658
【０８５６】
工程1  8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３２９】
0006360149.tif 000659
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.2 g, 0.54 mmol, 中間体8) のDMF (5 mL) 中の溶液に、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン (0.87 mg, 0.83 mmol)、炭酸カリウム (0.15 g, 1.08 mmol)、およびTBAI (2 mg, 0.02 mmol) を加えた。反応物を80℃で一晩加熱し、混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物 (0.2 g, 84％) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。LCMS MH+  442. 
【０８５７】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３３０】
0006360149.tif 000660
表題化合物を、実施例36、工程1に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20 mg, 16.4％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.18(s. 1H), 7.43(t, 1H), 7.26-7.32(m, 4H), 6.93-7.02(m, 3H), 5.20(s, 2H), 4.80-4.82(m, 2H), 4.39-4.41(m, 2H), 3.99(t, 2H), 3.67(s, 3H), 2.58(t, 2H), 2.30(s, 6H). LCMS保持時間 2.352分；LCMS MH+  582
【０８５８】
実施例41  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-プロピル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３３１】
0006360149.tif 000661
表題化合物を、実施例40に記載の2工程の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-プロピル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (80 mg, 29.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.45-7.41(t, 1H), 7.32-7.26(m, 4H), 7.02-6.94(m, 3H), 5.19(s, 2H), 4.82-4.79(m, 2H), 4.41-4.39(m, 2H), 3.81-3.78(t, 2H), 1.58-1.49(m, 2H), 0.86-0.83(t, 3H). LCMS保持時間 3.571分；LCMS MH+  553
【０８５９】
実施例42  7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３３２】
0006360149.tif 000662
【０８６０】
工程1  7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３３３】
0006360149.tif 000663
3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 0.14 mmol, 中間体17) のDMF (5 mL) 中の溶液に、5-クロロ-2-(クロロメチル)ピリジン (33 mg, 0.20 mmol)、炭酸カリウム (37 mg, 0.27 mmol) およびTBAI (2 mg, 0.02 mmol) を加えた。反応物を50℃で8時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。LCMS MH+-THP 570. 
【０８６１】
工程2  7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３３４】
0006360149.tif 000664
7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (80 mg, 0.14 mmol) のエタノール (5 mL) 中の溶液に、アセチル クロリド (0.2 mL) を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 19.0％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.33(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.35(t, 1H), 7.26(d, 1H), 6.87(dd, 1H), 6.76(s, 1H), 5.43(s, 2H), 4.86-4.87(m, 2H), 4.33-4.35(m, 2H), 4.04(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.54(s, 3H), 1.80-1.85(m, 2H). LCMS保持時間 2.606分；LCMS MH+  570. 
【０８６２】
以下の実施例43aから43eを、実施例42に記載の方法を用いて製造した。
【０８６３】
実施例43a  1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３３５】
0006360149.tif 000665
白色固体, 20 mg, 26.3％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 8.55(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.39(dd, 2H),6.96(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 6.81(s, 1H), 5.37(s, 2H), 4.93-4.95(m, 2H), 4.43-4.45(m, 2H), 4.07(t, 2H), 3.61(t, 2H),3.50(s, 3H), 2.55(s, 3H), 1.84-1.88(m, 2H). LCMS保持時間 2.022分；LCMS MH+  550. 
【０８６４】
実施例43b  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３３６】
0006360149.tif 000666
白色固体, 17 mg, 23.0％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.43(t, 1H), 7.23-7.32(m, 5H), 6.95-7.04(m, 3H), 5.20(s, 2H), 4.80-4.82(m, 2H), 4.70(t, 1H), 4.40-4.43(m, 2H), 3.90(t, 2H), 3.33-3.44(m, 5H), 1.65-1.70(m, 2H).  LCMS保持時間 2.897分；LCMS MH+  535. 
【０８６５】
実施例43c  1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３３７】
0006360149.tif 000667
白色固体, 20 mg, 43.2％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.39-7.35(t, 1H), 7.28(s, 1H), 6.93-6.80(m, 2H), 6.79(s, 1H), 5.56(s, 2H), 4.89(s, 2H), 4.39-4.36(dd, 2H), 4.10-4.06(t, 2H), 3.61-3.58(t, 2H), 3.53(s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.90-1.85(m, 2H). LCMS保持時間 2.536分；LCMS MH+  556. 
【０８６６】
実施例43d  7-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３３８】
0006360149.tif 000668
白色固体, 33 mg, 37.1％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.39(t, 1H), 7.01(dd, 1H), 6.88-6.90(m, 2H), 4.87-4.88(m, 2H), 4.44-4.46(m, 2H), 4.08-4.16(m, 4H), 3.61(t, 2H), 3.51(s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.32(t, 3H).LCMS保持時間 1.526分；LCMS MH+  473. 
【０８６７】
実施例43e  1-(2-ヒドロキシエチル)-3,7-ジメチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３３９】
0006360149.tif 000669
白色固体, 16 mg, 50.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.41-7.45(t, 1H), 7.04-7.06(dd, 1H), 6.97-7.00(m, 2H), 4.75-4.79(m, 4H), 4.42-4.44(t, 2H), 3.92-3.95 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.50-3.52 (t, 2H), 3.47 (s, 3H). LCMS保持時間 2.411分；LCMS MH+  445. 
【０８６８】
実施例44  1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３４０】
0006360149.tif 000670
1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.25 mmol, 中間体13) のDMF (5 mL) 中の溶液に、2-(クロロメチル)-4-メチルチアゾール (47.9 mg, 0.32 mmol, 中間体54) を加え、続いて炭酸カリウム (51.6 mg, 0.37 mmol) および触媒量のTBAIを加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水および飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。その後有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (29 mg, 22.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.62 (t, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.73(s, 2H), 4.49 (t, 1H), 3.91(t, 2H), 3.35(t, 2H), 3.31(s, 3H),2.29(d, 3H), 1.67-1.71(m, 2H). LCMS保持時間 2.681分；LCMS MH+  512. 
【０８６９】
以下の実施例45aから45mを、実施例44に記載の方法を用いて製造した。
【０８７０】
実施例45a  1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-(チアゾール-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３４１】
0006360149.tif 000671
白色固体, 42 mg, 38.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.74-7.77(m, 2H)7.62 (t, 1H), 7.41-7.49(m, 2H), 7.33(d, 1H), 5.80(s, 2H), 4.47(t, 1H), 3.91(t, 2H), 3.43(t, 2H), 3.31(s, 3H),2.29(d, 3H), 1.65-1.70(m, 2H). LCMS保持時間 2.378分；LCMS MH+  498. 
【０８７１】
実施例45b  1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３４２】
0006360149.tif 000672
白色固体, 22 mg, 28.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.70 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.50(m, 1H), 7.34-7.37(m, 1H), 5.60(s, 2H), 4.50 (t, 1H), 3.95(t, 2H), 3.46(t, 2H), 3.30(s, 3H),2.59(s, 3H), 1.67-1.74(m, 2H). LCMS保持時間 2.419分；LCMS MH+  512. 
【０８７２】
実施例45c  7-(4-フルオロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３４３】
0006360149.tif 000673
白色固体, 23 mg, 30.2％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.46-7.55 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (t, 2H), 5.48(s, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.60(t, 2H), 3.40(s, 3H), 1.84-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 2.944分；LCMS MH+  509. 
【０８７３】
実施例45d  1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-(4-メチルベンジル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３４４】
0006360149.tif 000674
白色固体, 28 mg, 37.3％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.51 (t, 1H), 7.19-7.31 (m, 4H), 7.14 (d, 2H), 5.44(s, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.60(t, 2H), 3.40(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.83-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 3.075分；LCMS MH+  505. 
【０８７４】
実施例45e  4-((1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)メチル)ベンゾニトリル
【化３４５】
0006360149.tif 000675
白色固体, 16 mg, 20.7％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.72 (d, 2H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 5.58(s, 2H), 4.08(t, 1H), 3.59(t, 2H), 3.41(s, 3H), 1.82-1.87(m, 2H). LCMS保持時間 2.750分；LCMS MH+  516. 
【０８７５】
実施例45f  1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３４６】
0006360149.tif 000676
白色固体, 22 mg, 28.2％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.52 (t, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 6.87 (d, 2H), 5.41(s, 2H), 4.10(t, 1H), 3.75(s, 3H), 3.60(t, 2H), 3.40(s, 3H), 1.83-1.89(m, 2H). LCMS保持時間 2.899分；LCMS MH+  521. 
【０８７６】
実施例45g  1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３４７】
0006360149.tif 000677
白色固体, 45 mg, 29.7％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.53-8.52(d, 1H), 7.71-7.69(dd, 1H), 7.63-7.59(t, 1H), 7.52(s, 1H), 7.46-7.44(dd, 1H), 7.34-7.32(d, 1H), 7.25-7.23(d, 1H), 5.43(s, 2H), 4.53(bs, 1H), 3.95-3.91(t, 2H), 3.46-3.43(t, 2H), 3.28(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.71-1.68(m, 2H). LCMS保持時間 1.923分；LCMS MH+  506. 
【０８７７】
実施例45h  7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３４８】
0006360149.tif 000678
白色固体, 49 mg, 37.3％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.54(s, 1H), 7.94-7.97(dd, 1H), 7.57-7.61(t, 1H), 7.49-7.51(d, 1H), 7.38-7.43(m, 2H), 7.30-7.32(d, 1H), 5.58(s, 2H), 4.44-4.47(t, 1H), 3.85-3.89(t, 2H), 3.40-3.42(t, 2H), 3.30(s, 3H), 1.63-1.66(m, 2H). LCMS保持時間 2.710分；LCMS MH+  526. 
【０８７８】
実施例45i  7-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３４９】
0006360149.tif 000679
白色固体, 20 mg, 22.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.50-8.49(d, 1H), 7.90-7.87(dd, 1H), 7.63-7.58(t, 1H), 7.54-7.45(m, 3H), 7.33-7.31(d, 1H), 5.48(s, 2H), 3.94-3.90(t, 2H), 3.62-3.59(t, 2H), 3.28(s, 3H), 1.71-1.67(t, 2H). LCMS保持時間 2.625分；LCMS MH+  526. 
【０８７９】
実施例45j  7-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３５０】
0006360149.tif 000680
白色固体, 40 mg, 54.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.64-7.60(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.47-7.45(dd, 1H), 7.34-7.32(d, 1H), 4.25-4.20(m, 2H), 3.95-3.91(t, 2H), 3.46-3.42(m, 2H), 3.28(s, 3H), 1.72-1.68(m, 2H), 1.39-1.35(t, 3H). LCMS保持時間 2.525分；LCMS MH+  429. 
【０８８０】
実施例45k 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3,7-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３５１】
0006360149.tif 000681
白色固体, 40 mg, 55.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.64-7.60(t, 1H), 7.54(s, 1H), 7.47-7.45(dd, 1H), 7.32-7.31(dd, 1H), 4.49-4.46(t, 1H), 3.94-3.90(t, 2H), 3.78(s, 3H),3.46-3.42(m, 2H), 3.28(s, 3H), 11.73-1.66(m, 2H). LCMS保持時間 2.363分；LCMS MH+  415. 
【０８８１】
実施例45l  1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３５２】
0006360149.tif 000682
淡黄色固体, 18 mg, 20.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.76(s, 2H), 7.64-7.58(m, 2H), 7.50-7.48(m, 1H), 7.35-7.32(dd, 1H), 5.45(s, 2H), 3.94-3.91(t, 2H), 3.46-3.42(m, 2H), 3.29(s, 3H),  2.96(s, 3H), 1.71-1.68(m, 2H). LCMS保持時間 2.226分；LCMS MH+  507. 
【０８８２】
実施例45m  1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルオキサゾール-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３５３】
0006360149.tif 000683
淡黄色固体, 15 mg, 20.2％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.64-7.60(t, 1H), 7.45-7.40(m, 2H), 7.34-7.32(d, 1H), 6.78(s, 1H), 5.59(s, 2H), 4.50(bs, 1H), 3.91-3.88(t, 2H), 3.48(s, 2H), 3.31(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.71-1.64(m, 2H). LCMS保持時間 2.358分；LCMS MH+  496. 
【０８８３】
実施例46  7-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３５４】
0006360149.tif 000684
【０８８４】
工程1  7-(4-(ブロモメチル)ベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３５５】
0006360149.tif 000685
表題化合物を、実施例44に記載の方法を用いて製造して、7-(4-(ブロモメチル)ベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (126 mg, 43.3％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.758分；LCMS MH+  583. 
【０８８５】
工程2  7-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３５６】
0006360149.tif 000686
表題化合物を、実施例25、工程2に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 35.3％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.94(s, 1H), 7.62-7.57(m, 3H), 7.50(s, 1H), 7.46-7.44(m, 2H), 7.42-7.39(dd, 1H), 7.33-7.31(d, 1H), 5.48(s, 2H), 4.25-4.24(d, 2H), 3.95-3.91(t, 2H), 3.45-3.42(t, 2H), 3.30(s, 3H), 2.65-2.64(d, 6H), 1.71-1.67(m, 2H). LCMS保持時間 3.183分；LCMS MH+  548. 
【０８８６】
実施例47  7-ベンジル-3-エチル-1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３５７】
0006360149.tif 000687
7-ベンジル-3-エチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (40 mg, 0.090 mmol, 中間体47) のDMF (3 mL) 中の溶液に、5-(クロロメチル)イソオキサゾール (30 mg, 0.256 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (50 mg, 0.362 mmol) およびTBAI (5 mg, 0.014 mmol) を加えた。反応物を60℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-ベンジル-3-エチル-1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5.9 mg, 12.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.33-8.32(d, 1H), 7.57-7.53(t, 1H), 7.47-7.45(d, 2H), 7.38-7.31(m, 5H), 7.25-7.23(d, 1H), 6.34-6.33(dd, 1H), 5.52(s, 2H), 5.36(s, 2H), 4.06-4.01(q, 2H), 1.27-1.24(t, 3H). LCMS保持時間 3.269分；LCMS MH+  528. 
【０８８７】
実施例48  7-(4-クロロ-3-メトキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３５８】
0006360149.tif 000688
【０８８８】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３５９】
0006360149.tif 000689
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (300 mg, 0.588 mmol, 中間体14) の無水DMF (12 mL) 中の溶液に、プロパ-2-イン-1-オール (0.15 ml, 2.545 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド (10 mg, 0.043 mmol)、ヨウ化銅(10 mg, 0.053 mmol) (45 mg, 0.402 mmol) およびTEA (3 mL, 21.6 mmol) を加えた。その後混合物を脱気し、窒素で3回再び満たした。反応物を85℃で一晩窒素下撹拌した。混合物を冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM／酢酸エチル (3：1から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (170 mg, 59.5％収率) を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.523分；LCMS MH+  487. 
【０８８９】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３６０】
0006360149.tif 000690
7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (120 mg, 0.247 mmol) のメタノール (15 mL) 中の溶液を脱気し、窒素で3回再び満たし；その後10％Pd/C (30 mg) を加えた。混合物を脱気し、水素で3回再び満たし、45 psiの水素下の室温で20分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 82.6％収率) を灰色固体として得た。LCMS保持時間 1.447分；LCMS MH+  491. 
【０８９０】
工程3  7-(4-クロロベンジル)-8-(3-エトキシプロピル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３６１】
0006360149.tif 000691
7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.204 mmol) のDMF (3 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (24.5 mg, 0.612 mmol, 60％鉱油中に分散) を0℃で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。ヨードエタン (63.6 mg, 0.408 mmol) を反応物に加え、それを室温で16時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (2：1から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(3-エトキシプロピル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (96 mg, 90.6％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.870分；LCMS MH+  519. 
【０８９１】
工程4  7-(4-クロロ-3-メトキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３６２】
0006360149.tif 000692
表題化合物を、実施例14、工程3のように製造して、7-(4-クロロ-3-メトキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (51 mg, 56.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.38-7.35(d, 2H), 7.24-7.22(d, 2H), 5.62(s, 2H), 4.12-4.18(t, 2H), 3.62-3.59(t, 2H), 3.57(s, 3H), 3.46-3.43(m, 4H), 2.86-2.82(t, 2H), 1.98-1.84(m, 4H), 1.18-1.14(t, 3H). LCMS保持時間 2.384分；LCMS MH+  435. 
【０８９２】
実施例49  7-(4-クロロベンジル)-1,8-ビス(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３６３】
0006360149.tif 000693
7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (30 mg, 0.061 mmol, 実施例48, 工程3) のエチルアルコール (20 mL) 中の溶液に、アセチルクロリド (0.2 mL, 2.80 mmol) を加えた。反応物を0℃で10分間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1,8-ビス(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 60.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.37-7.35(d, 2H), 7.21-7.22(d, 2H), 5.62(s, 2H), 4.11-4.08(t, 2H), 3.62-3.59(t, 4H), 3.56(s, 3H), 2.87-2.83(t, 2H), 1.95-1.83(m, 4H). LCMS保持時間 1.801分；LCMS MH+  407. 
【０８９３】
実施例50  8-(シクロペンチルオキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３６４】
0006360149.tif 000694
【０８９４】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロペンチルオキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (GG-000317-120)
【化３６５】
0006360149.tif 000695
シクロペンタノール (67 mg, 0.78 mmol) のTHF (5 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (39 mg, 0.98 mmol) を0℃で加えた。0℃で30分間撹拌した後、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.2 g, 0.39 mmol, 中間体14) を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し；その後塩化アンモニウム水溶液 (2 mL) を0℃で加えた。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製固体生成物を得た。この物質を、氷冷エタノール中でスラリーにし、ろ過により収集し、真空下で乾燥して、7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロペンチルオキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (180 mg, 89.5％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.085分；LCMS MH+-THP 433. 
【０８９５】
工程2  8-(シクロペンチルオキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３６６】
0006360149.tif 000696
7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロペンチルオキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (180 mg, 0.35 mmol) のメタノール (10 mL) 中の溶液に、ギ酸アンモニウム (220 mg, 3.5 mmol) および5％Pd/C (20 mg) を加えた。反応物を窒素雰囲気下で一晩還流した。混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して、8-(シクロペンチルオキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (120 mg, 87.6％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.345分；LCMS MH+-THP 309. 
【０８９６】
工程3  8-(シクロペンチルオキシ)-3-メチル-7-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３６７】
0006360149.tif 000697
8-(シクロペンチルオキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.12 g, 0.31 mmol) のDMF (5 mL) 中の溶液に、2-(クロロメチル)-4-メチルチアゾール (91 mg, 0.62 mmol, 中間体54)、炭酸カリウム (85 mg, 0.62 mmol)、およびTBAI (2 mg, 0.02 mmol) を加えた。反応物を50℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 1.704分；LCMS MH+-THP 470. 
【０８９７】
工程4  8-(シクロペンチルオキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３６８】
0006360149.tif 000698
表題化合物を、実施例48、工程2に記載の方法を用いて製造して、8-(シクロペンチルオキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 60.4％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 6.84(d. 1H), 5.55(s, 2H), 5.46-5.50(m, 1H), 4.19(t, 2H), 3.69(s, 1H), 3.56(s, 3H), 3.52(s, 2H), 2.42(d, 3H), 1.87-1.97(m, 6H), 1.62-1.79(m, 4H). LCMS保持時間 2.163分；LCMS MH+  420. 
【０８９８】
以下の実施例51aから51jを、実施例50に記載に従って製造した。
【０８９９】
実施例51a  7-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-イソプロポキシ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３６９】
0006360149.tif 000699
白色固体, 50 mg, 58.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 5.15-5.20(m, 1H), 4.46(t, 1H), 4.02(q, 2H), 3.90(t, 2H), 3.42(q, 2H), 3.34(s, 3H), 1.66-1.70(m, 2H), 1.38(d, 6H), 1.25(t, 3H). LCMS保持時間 1.946分；LCMS MH+  311. 
【０９００】
実施例51b  1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-イソプロポキシ-3-メチル-7-プロピル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３７０】
0006360149.tif 000700
白色固体, 39 mg, 44.3％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 5.15-5.21(m, 1H), 4.46(t, 1H), 3.95(t, 2H), 3.90(t, 2H), 3.41(q, 2H), 3.37(s, 3H), 1.64-1.71(m, 4H), 1.37(d, 6H), 0.81(t, 3H). LCMS保持時間 2.149分；LCMS MH+  325. 
【０９０１】
実施例51c  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-イソプロポキシ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３７１】
0006360149.tif 000701
白色固体, 26 mg, 31.7％収率：1H-NMR (CDCl3) δ 7.40-7.42(dd, 2H), 7.28-7.36 (m, 3H), 5.27(s, 2H), 4.17-4.20(t, 2H), 3.77(m, 1H), 3.51(m, 5H), 1.88-1.92(m, 2H), 1.43-4.44(d, 6H). LCMS保持時間 2.336分；LCMS MH+  373. 
【０９０２】
実施例51d  1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-イソプロポキシ-3-メチル-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３７２】
0006360149.tif 000702
白色固体, 50 mg, 30.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.47(s, 1H), 7.78-7.76(dd, 1H), 7.31-7.29(d, 1H), 5.32(s, 3H), 4.11-4.08(t, 2H), 3.62-3.59(t, 2H), 3.50(s, 3H), 2.52(s, 3H), 1.88-1.85(m, 2H), 1.45-1.44(d, 6H). LCMS保持時間 1.581分；LCMS MH+  388. 
【０９０３】
実施例51e  8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３７３】
0006360149.tif 000703
白色固体, 17 mg, 28.7％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.47(s, 1H), 7.75-7.78(dd, 1H), 7.28-7.30(d, 1H), 5.32 (s, 3H), 4.58-4.63(q, 2H), 4.07-4.10 (t, 2H), 3.58-3.61 (t, 2H), 3.49(s, 3H), 2.52(s, 3H), 1.84-1.88(q, 2H), 1.45-1.48(t, 3H). LCMS保持時間 1.371分；LCMS MH+  374. 
【０９０４】
実施例51f  8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルオキサゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３７４】
0006360149.tif 000704
白色固体, 19 mg, 30.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 6.73(s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.57-4.62(q, 2H), 4.04-4.07(t, 2H), 3.56-3.59(t, 2H), 3.53(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.82-1.86(q, 2H), 1.40-1.44(t, 3H). LCMS保持時間 1.516分；LCMS MH+  364. 
【０９０５】
実施例51g  7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３７５】
0006360149.tif 000705
白色固体, 13 mg, 31.2％収率：1H-NMR (CDCl3) δ 8.49(s, 1H), 7.64-7.66(dd, 1H), 7.20-7.22(d, 1H), 5.40(s, 2H), 4.55-4.60(q, 2H), 4.14-4.16 (t, 2H), 3.59-3.61 (t, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.46-3.49 (t, 3H), 1.86-1.88 (m, 2H), 1.40-1.42 (t, 2H). LCMS保持時間 1.896分；LCMS MH+  394. 
【０９０６】
実施例51h  8-(シクロペンチルメトキシ)-7-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３７６】
0006360149.tif 000706
淡黄色固体, 11 mg, 20.7％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 4.45-4.35(t, 1H), 4.35-4.33(d, 2H), 4.07-4.02(m, 2H), 3.92-3.88(t, 2H), 3.45-3.40(q, 2H), 3.30(s, 3H), 2.39-2.32(m, 1H), 1.80-1.52(m, 8H), 1.37-1.24(m, 5H). LCMS保持時間 2.485分；LCMS MH+  351. 
【０９０７】
実施例51i  8-(シクロペンチルメトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-プロピル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３７７】
0006360149.tif 000707
白色固体, 16 mg, 31.5％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 4.45-4.34(t, 1H), 4.35-4.33(d, 2H), 3.99-3.96(t, 2H), 3.91-3.88(t, 2H), 3.44-3.40(m, 2H), 3.37(s, 3H), 2.37-2.34(m, 1H), 1.78-1.52(m, 8H), 1.35-1.31(m, 2H), 0.84-0.80(t, 3H). LCMS保持時間 2.670分；LCMS MH+  365. 
【０９０８】
実施例51j  8-(シクロペンチルメトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３７８】
0006360149.tif 000708
白色固体, 25 mg, 49.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.43(s, 1H), 7.61-7.58(dd, 1H), 7.24-7.22(d, 1H), 5.22(s, 2H), 4.47-4.44(t, 1H), 4.35-4.34(d, 2H), 3.93-3.89(t, 2H), 3.45-3.38(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.13-2.11(m, 1H), 1.70-1.51(m, 8H), 1.28-1.25(m, 2H). LCMS保持時間 1.761分；LCMS MH+  428. 
【０９０９】
実施例52  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
【化３７９】
0006360149.tif 000709
【０９１０】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３８０】
0006360149.tif 000710
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.195 mmol, 中間体14) のDMF (5 mL) 中の溶液に、6-メチルピリジン-3-オール (24 mg, 0.22 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (76 mg, 0.55 mmol) を加え、混合物を85℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (79 mg, 75％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.297分；LCMS MH+-THP  456. 
【０９１１】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３８１】
0006360149.tif 000711
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (79 mg, 0.146 mmol) の1N エタノール酸HCl (3 mL) 中の溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (35 mg, 52.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.69(s, 1H), 8.03-8.01(d, 1H), 7.59-7.57(d, 1H), 7.45(s, 4H), 5.45(s, 2H), 4.06-3.98(m, 2H), 3.45-3.42(t, 2H), 3.28(s, 3H), 2.59(s, 3H), 1.71-1.67(t, 2H). LCMS保持時間 2.207分；LCMS MH+  456. 
【０９１２】
以下の実施例53aおよび53bを、実施例52に記載の方法を用いて製造した。
【０９１３】
実施例53a  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-メチルピリジン-4-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
【化３８２】
0006360149.tif 000712
白色固体, HCl塩として単離, 30 mg, 36.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.48-8.46(d, 1H), 8.17(s, 1H), 7.43-7.33(m, 4H), 7.26-7.22(m, 2H), 5.42(s, 2H), 4.52(s, 1H), 3.95-3.92(t, 2H), 3.44-3.42(m, 2H), 3.37(s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.72-1.69(t, 2H). LCMS保持時間 1.716分；LCMS MH+  456. 
【０９１４】
実施例53b  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３８３】
0006360149.tif 000713
白色固体, 40 mg, 48.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.45-8.44(d, 1H), 8.36(s, 1H), 7.65(s,1H), 7.46-7.41(m, 4H), 5.44(s, 2H), 4.50-4.47(t, 1H), 3.94-3.91(t, 2H), 3.46-3.40(m, 2H), 3.28(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.73-1.66(m, 2H). LCMS保持時間 2.259分；LCMS MH+  456. 
【０９１５】
実施例54  7-ブチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３８４】
0006360149.tif 000714
【０９１６】
工程1  3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３８５】
0006360149.tif 000715
表題化合物を、実施例52、工程1に記載の方法を用いて中間体16、工程1から製造して、3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (300 mg, 97.6％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.838分；LCMS M-THP+H 462. 
【０９１７】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３８６】
0006360149.tif 000716
3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (300 mg, 0.554 mmol) のエチルアルコール (10 mL) 中の溶液に、濃HCl (3 mL) を加え、混合物を6時間還流撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、ろ過して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (159 mg, 86.6％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.356分；LCMS MH+  332. 
【０９１８】
工程3  7-ブチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３８７】
0006360149.tif 000717
表題化合物を、実施例44、工程3に記載の方法を用いて製造して、7-ブチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (30 mg, 42.8％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) =  8.48-8.47(d, 1H), 8.37-8.36(d, 1H), 7.71(s, 1H), 4.51-4.48(t, 1H), 4.22-4.19(t, 2H), 3.94-3.91(t, 2H), 3.46-3.43(t, 2H), 3.28(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.81-1.66(m, 4H), 1.35-1.30(m, 2H), 0.93-0.89(t, 3H). LCMS保持時間 1.854分；LCMS MH+  388. 
【０９１９】
実施例55  8-(3-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３８８】
0006360149.tif 000718
8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.12 mmol, 中間体16) のDMF (3 mL) 中の溶液に、3-フルオロフェノール (23 mg, 0.17 mmol) および炭酸カリウム (75 g, 0.24 mmol) を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、8-(3-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (11 mg, 20.75％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.42-7.48(m, 2H), 7.18-7.22(m, 2H), 7.06-7.10(m, 1H), 5.76(s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.45(s, 3H), 2.47(d, 3H), 1.85-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 1.273分；LCMS MH+  446. 
【０９２０】
以下の実施例56aから56iを、実施例55に記載の方法を用いて製造した。
【０９２１】
実施例56a  8-(3-クロロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３８９】
0006360149.tif 000719
白色固体, 17 mg, 30.9％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.42-7.47(m, 3 H), 7.30-7.35(m, 2 H), 5.76(s, 2 H), 4.10 (t, 2 H), 3.61(t, 2 H), 3.44(s,3 H), 2.48(d,3 H),1.85-1.90(m,2 H). LCMS保持時間 2.246分；LCMS MH+  462. 
【０９２２】
実施例56b  1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-8-(m-トリルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３９０】
0006360149.tif 000720
白色固体, 25 mg, 47.1％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.42(d, 1H), 7.29-7.34(m, 1H), 7.09-7.13(m, 3H), 5.75(s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.43(s, 3H), 2.48(d, 3H),2.38(s, 3H),1.84-1.91(m, 2H). LCMS保持時間 2.199分；LCMS MH+  442. 
【０９２３】
実施例56c  1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-メトキシフェノキシ)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３９１】
0006360149.tif 000721
白色固体, 18 mg, 47.1％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.41(d, 1H), 7.33(t, 1H), 6.85-6.91(m, 3H), 5.74(s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.61(t, 2H), 3.43(s, 3H), 2.47(d, 3H), 1.84-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 2.092分；LCMS MH+  458. 
【０９２４】
実施例56d  1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３９２】
0006360149.tif 000722
白色固体, 45 mg, 47.1％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.64-7.71(m, 4 H), 7.41(d, 1 H), 5.78(s, 2 H), 4.10 (t, 2 H), 3.61(t, 2 H), 3.45(s,3 H), 2.47(d,3 H), 1.85-1.91(m,2 H). LCMS保持時間 2.349分；LCMS MH+  496. 
【０９２５】
実施例56e  8-(4-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３９３】
0006360149.tif 000723
白色固体, 23 mg, 43.4％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.42(d, 1H), 7.35-7.39(m, 2H), 7.17-7.22(m, 2H), 5.76(s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.45(s, 3H), 2.48(d, 3H), 1.85-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 2.108分；LCMS MH+  446. 
【０９２６】
実施例56f  1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３９４】
0006360149.tif 000724
白色固体, 20 mg, 40.4％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.78(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.41(d, 1H), 5.78(s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.45(s, 3H), 2.48(d, 3H), 1.85-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 2.386分；LCMS MH+  496. 
【０９２７】
実施例56g  1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-8-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３９５】
0006360149.tif 000725
白色固体, 19 mg, 31.1％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.46-7.49(m, 2H), 7.38-7.42(m, 3H), 5.77(s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.44(s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.85-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 2.432分；LCMS MH+  512. 
【０９２８】
実施例56h  8-(4-クロロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３９６】
0006360149.tif 000726
白色固体, 15 mg, 31.1％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.42-7.48(m, 3H), 7.35-7.38(m, 2H), 5.76(s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.43(s, 3H), 2.48(d, 3H), 1.85-1.91(m, 2H). LCMS保持時間 2.273分；LCMS MH+  462. 
【０９２９】
実施例56i  1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(4-メトキシフェノキシ)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３９７】
0006360149.tif 000727
白色固体, 13 mg, 31.1％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.42 (d, 1H), 7.23(dd, 2H), 6.98(dd, 2H), 5.74(s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.82(s, 3H), 3.60(t, 2H), 3.42(s, 3H), 2.48(d, 3H), 1.85-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 2.104分；LCMS MH+  458. 
【０９３０】
実施例57  8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３９８】
0006360149.tif 000728
8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.12 mmol, 中間体16) のエタノール (2 mL) 中の溶液に、ナトリウム (10 mg, 0.4 mmol) を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製して、8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (27 mg, 59.3％) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.38 (d, 1H), 5.55(s, 2H) ,4.60(q, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.59(t, 2H), 3.52(s, 3H), 2.45(d, 3H), 1.83-1.88(m, 2H), 1.43(d, 3H). LCMS保持時間 1.680分；LCMS MH+  380. 
【０９３１】
実施例58  7-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-((5-メチルチアゾール-2-イル)メトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化３９９】
0006360149.tif 000729
表題化合物を、実施例36に記載の2工程の方法を用いて中間体6から製造した。生成物を分取HPLCにより精製して、7-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-((5-メチルチアゾール-2-イル)メトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5 mg, 6.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.53(s, 1H), 5.76(s, 2H), 4.18(q, 2H), 4.10(t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.54(s, 3H), 2.52(s, 3H), 1.80-1.90(m, 2H), 1.36(t, 3H). LCMS保持時間 1.760分；LCMS MH+  380. 
【０９３２】
実施例59  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４００】
0006360149.tif 000730
【０９３３】
工程1  7-ベンジル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４０１】
0006360149.tif 000731
7-ベンジル-8-クロロ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (4.7 g, 8.58 mmol, 中間体18) のDMF (15 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)フェノール (1.83 g, 10.28 mmol) および炭酸カリウム (2.4 g, 17.39 mmol) を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-ベンジル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5.3 g, 89.3％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 3.974分；LCMS M+Na 713. 
【０９３４】
工程2  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４０２】
0006360149.tif 000732
7-ベンジル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5.3 g, 7.68 mmol) のエチルアルコール (20 mL) 中の溶液に、濃HCl (5 mL) を加えた。反応物を80℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで中和した。この水層を酢酸エチルで抽出し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (4.5 g, 100％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.93(s, 1H), 7.62-7.57(t, 1H), 7.44-7.32(m, 8H), 5.42(s, 2H), 4.49-4.46(t, 1H), 3.89-3.86(t, 2H), 3.46-3.41(m, 2H), 1.72-1.65(m, 2H). LCMS保持時間 2.560分；LCMS MH+  477. 
【０９３５】
実施例60  7-ベンジル-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４０３】
0006360149.tif 000733
7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.2 g, 2.52 mmol, 実施例59) のDMF (5 mL) 中の溶液に、ヨードエタン (0.7 g, 4.49 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (0.7 g, 5.07 mmol) を加えた。反応物を80℃で2時間撹拌し；その後それを冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-ベンジル-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.62 g, 49.2％収率) を黄色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.62-7.57(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.42-7.31(m, 7H), 5.44(s, 2H), 4.51-4.48(t, 1H), 3.95-3.85(m, 4H), 3.47-3.42(q, 2H), 1.73-1.67(m, 2H), 1.16-1.13(t, 3H). LCMS保持時間 2.974分；LCMS MH+  505. 
【０９３６】
実施例61  3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４０４】
0006360149.tif 000734
【０９３７】
工程1  3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４０５】
0006360149.tif 000735
7-ベンジル-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.62 g, 1.23 mmol, 実施例60) をエタノール (20 mL) に溶解し；その後混合物を脱気し、窒素で3回再び満たした。ギ酸アンモニウム (0.5 g, 7.94 mmol) および10％Pd/C (30 mg) を加えた。混合物を再度脱気し、窒素で3回再び満たし；その後それを80℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して、3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.6 g, 100％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61-7.57(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.40-7.38(dd, 1H), 7.31-7.29(d, 1H), 4.50(s, 1H), 3.95-3.85(m, 4H), 3.44-3.43(m, 2H), 1.73-1.66(t, 2H), 1.17-1.13(t, 3H).LCMS保持時間 1.350分；LCMS MH+  415. 
【０９３８】
工程2  3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４０６】
0006360149.tif 000736
3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (110 mg, 0.22 mmol) のDMF (3 mL) 中の溶液に、5-(クロロメチル)-2-メチルピリジン (50 mg, 0.4 mmol)、炭酸カリウム (91 mg, 0.66 mmol)、およびTBAI (2 mg, 0.02 mmol) を加えた。反応物を50℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (30 mg, 44.8％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.53(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.55-7.63(m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 7.25(d, 1H), 5.43(s, 2H), 4.48(t, 1H), 3.85-3.96(m, 4H), 3.44(q, 2H), 2.44(s, 3H), 1.68-1.73(m, 2H), 1.14(t, 3H). LCMS保持時間 2.097分；LCMS MH+  520. 
【０９３９】
以下の実施例62aから62dを、実施例61に記載の方法を用いて製造した。
【０９４０】
実施例62a  7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４０７】
0006360149.tif 000737
白色固体, 30 mg, 28.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.47(s, 1H), 7.84-7.87(dd, 1H), 7.53-7.57(t, 1H), 7.46-7.48(d, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.22-7.24 (d, 1H), 5.63(s, 2H), 4.03-4.08(m, 4H), 3.56-3.59(t, 2H), 1.82-1.85 (q, 2H), 1.26-1.29(t, 3H). LCMS保持時間 2.701分；LCMS MH+  540. 
【０９４１】
実施例62b  7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４０８】
0006360149.tif 000738
白色固体, 15 mg, 20.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.60-7.56(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.43-7.39(m, 5H), 7.30-7.28(d, 1H), 5.40(s, 2H), 4.49(bs, 1H), 3.92-3.82(m, 4H), 3.43-3.36(m, 2H), 1.71-1.64(m, 2H), 1.14-1.10(t, 3H). LCMS保持時間 1.906分；LCMS MH+  539. 
【０９４２】
実施例62c  3,7-ジエチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４０９】
0006360149.tif 000739
白色固体, 15 mg, 20.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.64-7.57(m, 2H), 7.47-7.45(dd, 1H), 7.34-7.32(d, 1H), 4.49-4.47(t, 1H), 4.25-4.20(q, 2H), 3.96-3.85(m, 4H), 3.47-3.38(m, 2H), 1.74-1.67(m, 2H), 1.39-1.36(t, 3H), 1.16-1.13(t, 3H). LCMS保持時間 2.667分；LCMS MH+  443. 
【０９４３】
実施例62d  3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４１０】
0006360149.tif 000740
白色固体, 15 mg, 14.2％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.64-7.59(t, 1H), 7.56(s, 1H), 7.47-7.44(dd, 1H), 7.33-7.31(d, 1H), 4.50-4.48(t, 1H), 3.95-3.84(m, 4H), 3.46-3.42(m, 2H), 1.73-1.66(m, 2H), 1.15-1.12(t, 3H). LCMS保持時間 2.504分；LCMS MH+  429. 
【０９４４】
実施例63  1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-3-プロピル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４１１】
0006360149.tif 000741
【０９４５】
工程1  1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-プロピル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４１２】
0006360149.tif 000742
表題化合物を、実施例60および61、工程1に記載の方法を用いて実施例59の生成物から製造した。白色固体, 180 mg, 70.1％収率：LCMS保持時間 1.452分；LCMS MH+  429. 
【０９４６】
工程2  1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-3-プロピル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４１３】
0006360149.tif 000743
表題化合物を、実施例61、工程2に記載の方法を用いて製造した。生成物を分取HPLCにより精製して、1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-3-プロピル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (7.1 mg, 15.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.53-8.52(d, 1H), 7.72-7.68(dd, 1H), 7.63-7.56(m, 2H), 7.45-7.42(dd, 1H), 7.33-7.31(dd, 1H), 7.26-7.24(d, 1H), 5.42(s, 2H), 4.50-4.47(t, 1H), 3.95-3.91(t, 2H), 3.82-3.78(t, 2H), 3.46-3.42(q, 2H), 2.44(s, 3H), 1.73-1.58(m, 4H), 0.82-0.78(t,3H). LCMS保持時間 2.276分；LCMS MH+  534. 
【０９４７】
実施例64  7-(4-クロロベンジル)-8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-プロピル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４１４】
0006360149.tif 000744
【０９４８】
工程1  8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-プロピル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４１５】
0006360149.tif 000745
表題化合物を、実施例60に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 160 mg, 72.3％収率：LCMS保持時間 1.574分；LCMS MH+  411. 
【０９４９】
工程3  3-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2,6-ジオキソ-3-プロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルオキシ)ベンズアルデヒド
【化４１６】
0006360149.tif 000746
表題化合物を、実施例59、工程1に記載の方法を用いて製造した。黄色の油状物, 190 mg, 70.9％収率：LCMS保持時間 1.663分；LCMS MH+  497. 
【０９５０】
工程4  7-(4-クロロベンジル)-8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-プロピル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
【化４１７】
0006360149.tif 000747
表題生成物を、実施例39、工程2に記載の方法を用いて製造し、粗生成物を分取HPLCにより精製した。白色固体, 15 mg, 14.3％：1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.04(bs, 1H), 7.60(bs, 1H), 7.57-7.49(m, 2H), 7.46-7.41(m, 5H), 5.43(s, 2H), 4.29-4.28(d, 2H), 3.95-3.91(t, 2H), 3.81-3.77(t, 2H), 3.45-3.42(t, 2H), 2.68-2.67(d, 6H), 1.72-1.66(m, 2H), 1.63-1.54(m, 2H), 0.81-0.77(t, 3H). LCMS保持時間 1.755分；LCMS MH+  526. 
【０９５１】
実施例65  7-(4-クロロベンジル)-8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
【化４１８】
0006360149.tif 000748
表題化合物を、実施例64に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 13 mg, 14.5％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.15(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.58-7.50(m, 2H), 7.47-7.42(m, 5H), 5.43(s, 2H), 4.31-4.29(d, 2H), 3.95-3.91(t, 2H), 3.89-3.83(m, 2H), 3.46-3.42(t, 2H), 2.69-2.67(d, 6H), 1.73-1.66(m, 2H), 1.15-1.11(t, 3H). LCMS保持時間 1.668分；LCMS MH+  512 . 
【０９５２】
実施例66  7-(4-クロロベンジル)-8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４１９】
0006360149.tif 000749
8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 0.248 mmol, 中間体26) のDMF (3 mL) 中の溶液に、1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン (80 mg, 0.390 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (60 mg, 0.435 mmol) を加えた。混合物を60℃で4時間撹拌し、その後酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 14.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.43-7.41(d, 2H), 7.34-7.32(d, 2H), 5.21(s, 2H), 4.53-4.44(m, 3H), 3.99-3.88(m, 4H), 3.45-3.39(m, 2H), 1.71-1.64(m, 2H), 1.37-1.33(t, 3H), 1.23-1.19(t, 3H). LCMS保持時間 2.654分；LCMS MH+  407. 
【０９５３】
実施例67  7-(4-クロロベンジル)-8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-プロピル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４２０】
0006360149.tif 000750
表題化合物を、中間体26および実施例66に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 5 mg, 17.0％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.43-7.42(d, 2H), 7.33-7.31(d, 2H), 5.21(s, 2H), 4.52-4.47(m, 3H), 3.92-3.87(m, 4H), 3.44-3.41(m, 2H), 1.72-1.63(m, 4H), 1.36-1.33(t, 3H), 0.88-0.84(t, 3H). LCMS保持時間 2.837分；LCMS MH+  421. 
【０９５４】
実施例68  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-エトキシエトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４２１】
0006360149.tif 000751
表題化合物を、実施例36に記載の2工程を用いて製造した。白色固体, 33 mg, 26.2％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.34-7.41(m, 4 H), 5.21(s, 2 H), 4.58(t, 2 H), 4.47(t, 1 H), 3.90(t, 2 H), 3.69-3.72(m, 2 H), 3.41-3.47(m, 7 H), 1.65-1.70(m, 2 H), 1.08(t, 3 H).  LCMS保持時間 2.423分；LCMS MH+  437. 
【０９５５】
実施例69  7-(4-クロロベンジル)-8-(イソプロピルスルホニル)-1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４２２】
0006360149.tif 000752
【０９５６】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-8-(イソプロピルチオ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４２３】
0006360149.tif 000753
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.2 g, 0.54 mmol, 中間体8) のDMF (5 mL) 中の溶液に、プロパン-2-チオール (0.2 g, 2.7 mmol) および炭酸カリウム (0.38 g, 2.7 mmol) を加えた。80℃で一晩反応物を加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物 (0.2 g) を得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 1.015分；LCMS MH+ 365. 
【０９５７】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-8-(イソプロピルスルホニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４２４】
0006360149.tif 000754
7-(4-クロロベンジル)-8-(イソプロピルチオ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.2 g, 0.55 mmol) のクロロホルム (10 mL) 中の溶液に、MCPBA (0.19 g, 1.37 mmol) を数回に分けて0℃で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製固体生成物を得て、これをエタノールで粉砕し、収集して、7-(4-クロロベンジル)-8-(イソプロピルスルホニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.19 g, 84.5％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.322分；LCMS MH+ 397. 
【０９５８】
工程3  7-(4-クロロベンジル)-8-(イソプロピルスルホニル)-1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４２５】
0006360149.tif 000755
7-(4-クロロベンジル)-8-(イソプロピルスルホニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (80 mg, 0.20 mmol) のDMF (5 mL) 中の溶液に、5-(クロロメチル)イソオキサゾール (55 mg, 0.5 mmol, 中間体41)、炭酸カリウム (58 mg, 0.42 mmol)、およびTBAI (2 mg, 0.02 mmol) を加えた。反応物を50℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(イソプロピルスルホニル)-1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (39 mg, 40.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.49(d, 1H), 7.41(dd, 2 H), 7.28(d, 2H), 6.43(d, 1H), 5.87(s, 2H), 5.21(s, 2H),3.60-3.73(m, 1H), 3.47(s, 3H), 1.25(d, 6H). LCMS保持時間 2.772分；LCMS MH+  478
【０９５９】
実施例70  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(メチルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４２６】
0006360149.tif 000756
【０９６０】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(メチルチオ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４２７】
0006360149.tif 000757
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.15 g, 0.35 mmol, 中間体14) をナトリウム チオメトキシド (5 mL) に溶解した。反応物を80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 1.875分；LCMS MH+-THP 395. 
【０９６１】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(メチルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４２８】
0006360149.tif 000758
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(メチルチオ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.14 g, 0.35 mmol) のクロロホルム (10 mL) 中の溶液に、MCPBA (0.15 g, 0.87 mmol) を数回に分けて0℃で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物をエタノール (5 mL) に溶解し；その後アセチル クロリド (0.2 mL) を0℃で滴下した。反応物をこの温度で1時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(メチルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 10.0％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.34-7.42 (m, 4 H), 5.97(s, 2 H), 4.11(t, 2H), 3.61(t, 2 H), 3.57(s, 3 H), 3.38(s, 3 H),1.84-1.89(m, 2 H).  LCMS保持時間 2.052分；LCMS MH+  427
【０９６２】
実施例71  7-(4-クロロベンジル)-8-(エチルスルホニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４２９】
0006360149.tif 000759
【０９６３】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-8-(エチルチオ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４３０】
0006360149.tif 000760
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.15 g, 0.29 mmol, 中間体14) のDMF (10 mL) 中の溶液に、エタンチオール (27 mg, 0.44 mmol) および炭酸カリウム (81 mg, 0.58 mmol) を加えた。反応物を80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 1.912分；LCMS MH+-THP 409. 
【０９６４】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-8-(エチルスルホニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４３１】
0006360149.tif 000761
表題化合物を、実施例70、工程2に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(エチルスルホニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (26 mg, 20.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ = 7.34-7.41(m, 4H), 5.98(s, 2H), 4.11(t, 1H), 3.62(t, 2H), 3.57(s, 3H),3.47-3.53(m, 2H), 1.85-1.90(m, 2H), 1.31(t, 3H). LCMS保持時間 2.192分；LCMS MH+  441. 
【０９６５】
実施例72  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(イソプロピルスルホニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４３２】
0006360149.tif 000762
表題化合物を、実施例71に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(エチルスルホニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (26 mg, 20.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.43-7.45(d, 2H), 7.31-7.34 (d, 2H), 5.97(s, 2H), 4.19-4.22(t, 2H), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.04-3.06 (t, 1H), 1.90-1.93 (m, 2H), 1.38-1.40 (d, 6H). LCMS保持時間 2.311分；LCMS MH+  455. 
【０９６６】
実施例73  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４３３】
0006360149.tif 000763
【０９６７】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４３４】
0006360149.tif 000764
表題化合物を、実施例71、工程1に記載の方法を用いて、および3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンチオールを用いて製造した。黄色の油状物, 100 mg, 81.9％収率.  LCMS保持時間 2.098分；LCMS MH+-THP  541
【０９６８】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４３５】
0006360149.tif 000765
表題化合物を、実施例37、工程2に記載の方法を用いて製造した。淡黄色固体, 20 mg, 23.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.47-7.42(t, 1H), 7.33-7.30(m, 5H), 7.24-7.22(d, 2H), 5.63(s, 2H), 4.49-4.46(t, 1H), 3.95-3.92(t, 2H), 3.47-3.42(m, 2H), 3.39(s, 3H), 1.72-1.69(m, 2H). LCMS保持時間 2.950分；LCMS MH+  541
【０９６９】
実施例74  8-(ブチルスルホニル)-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４３６】
0006360149.tif 000766
表題化合物を、実施例71に記載の方法を用いて製造した。淡黄色の油状物, 30 mg, 39.3％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.40-7.35(m, 4H), 5.99(s, 2H), 4.14-4.10(t, 2H), 3.64-3.61(t, 2H), 3.57(s, 3H), 3.44-3.40(m, 2H), 1.90-1.86(m, 2H), 1.69-1.65(m, 2H), 1.44-1.38(m, 2H), 0.92-0.89(t, 3H). LCMS保持時間 1.671分；LCMS MH+  469
【０９７０】
実施例75  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４３７】
0006360149.tif 000767
表題化合物を、実施例71に記載の方法を用いて製造した。淡褐色固体, 30 mg, 39.5％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.40-7.34(m, 4H), 5.99(s, 2H), 4.13-4.09(t, 2H), 3.63-3.60(t, 2H), 3.57(s, 3H), 3.43-3.39 (t, 2H), 1.89-1.85(m, 2H), 1.80-1.75(m, 2H), 1.04-0.99(t, 3H). LCMS保持時間 2.353分；LCMS MH+  455
【０９７１】
実施例76  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４３８】
0006360149.tif 000768
【０９７２】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４３９】
0006360149.tif 000769
7-(4-クロロベンジル)-8-メルカプト-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.216 mmol) のDMF (5 mL) 中の溶液に、1-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (66 mg, 0.259 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (89 mg, 0.645 mmol) を加えた。反応物を80℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (120 mg, 87.3％) を淡黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 2.106分；LCMS MH+-THP  555. 
【０９７３】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４４０】
0006360149.tif 000770
表題化合物を、実施例70、工程2に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 14.3％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.47-7.43(t, 1H), 7.32-7.30(d, 2H), 7.27-7.23(d, 2H), 7.18-7.16(d, 3H), 5.64(s, 2H), 4.91(s, 2H), 4.10-4.07(t, 2H), 3.62-3.59(s, 5H), 1.88-1.81(m, 2H). LCMS保持時間 2.922分；LCMS MH+  587. 
【０９７４】
実施例77  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルスルフィニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４４１】
0006360149.tif 000771
【０９７５】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルスルフィニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４４２】
0006360149.tif 000772
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 0.108 mmol, 実施例129, 工程2) のTHF (4 mL) および水 (2 mL) 中の溶液に、オキソン (73 mg, 0.119 mmol) を0℃で加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、DCMおよび水の間で分配し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物を石油／酢酸エチル (1：0から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルスルフィニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 97.6％) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.499分；LCMS MH+-THP  571. 
【０９７６】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルスルフィニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４４３】
0006360149.tif 000773
表題化合物を、実施例37、工程2に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 30 mg, 57.4％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.43-7.39(t, 1H), 7.27-7.23(m, 4H), 7.17-7.12(m, 3H), 5.59(s, 2H), 4.89-4.74(m, 2H), 4.12-4.08(t, 2H), 3.62-3.59(m, 5H), 1.88-1.84(m, 2H). LCMS保持時間 2552分；LCMS MH+  571. 
【０９７７】
実施例78  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド
【化４４４】
0006360149.tif 000774
【０９７８】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-N-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド
【化４４５】
0006360149.tif 000775
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホニル クロリド (115 mg, 0.295 mmol, 中間体64) のDCM (5 mL) 中の溶液に、イソプロピルアミン (17.4 mg, 0.59 mmol) を加え、続いてTEA (60 mg, 0.59 mmol) を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM／メタノール (50：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-N-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド (59 mg, 48.6％収率) を黄色シロップ物として得た。LCMS保持時間 1.436分；LCMS MH+  412. 
【０９７９】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-N-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド
【化４４６】
0006360149.tif 000776
7-(4-クロロベンジル)-N-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド (59 mg, 0.143 mmol) のDMF (3 mL) 中の溶液に、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (32 mg, 0.143 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (30 mg, 0.214 mmol) を加え、混合物を60℃で4時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-N-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド (61 mg, 77％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.805分；LCMS MH+-THP 470. 
【０９８０】
工程3  7-(4-クロロベンジル)-N-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド
【化４４７】
0006360149.tif 000777
7-(4-クロロベンジル)-N-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド (61 mg, 0.11 mmol) の1 mMエタノール酸HCl (1 mL, 1 mmol/L) 中の溶液を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド (17.9 mg, 34.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.31-7.38(m, 4H), 5.89(s, 2H), 4.06-4.10 (t, 2H), 3.58-3.63 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.19-1.21 (d, 6H). LCMS保持時間 2.315分；LCMS MH+  470. 
【０９８１】
実施例79  7-(4-クロロベンジル)-N-シクロプロピル-N,1-ビス(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド
【化４４８】
0006360149.tif 000778
表題化合物を、工程2において2当量の2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピランを加えたことを除いて実施例78に記載の方法を用いて製造した。最終生成物を分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-N-シクロプロピル-N,1-ビス(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド (21 mg, 38.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.32-7.39(m, 4H), 5.92(s, 2H), 4.07-4.11 (t, 2H), 3.57-3.62 (m, 6H), 3.53 (s, 3H), 2.71-2.75 (m, 1H),1.84-1.95 (m, 4H), 0.91-0.94 (m, 2H), 0.75-.078 (m, 2H). LCMS保持時間 2.238分；LCMS MH+  526. 
【０９８２】
実施例80  N-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)プロパン-2-スルホンアミド
【化４４９】
0006360149.tif 000779
【０９８３】
工程1  N-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)プロパン-2-スルホンアミド
【化４５０】
0006360149.tif 000780
8-アミノ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (95 mg, 0.21 mmol, 中間体53) のTHF (5 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (10 mg, 0.23 mmol) を0℃で加えた。反応物を室温で1時間撹拌し；その後イソプロピルスルホニル クロリド (29 mg, 0.21 mmol) を0℃で滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液 (2 mL) で0℃でクエンチし、その後酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、生成物を黄色シロップ物として (60 mg) 得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 1.519分；LCMS MH+-THP 470. 
【０９８４】
工程2  N-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)プロパン-2-スルホンアミド
【化４５１】
0006360149.tif 000781
表題化合物を、実施例37、工程2に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製した。白色固体, 19 mg, 37.2％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.44(d, 2H), 7.31-7.33(m, 2H), 5.37(s, 2H), 4.19(t, 2H), 3.56(s, 2H), 3.52(s, 3H), 3.39(brs, 1). 3.10(brs, 1H), 1.88-1.94 (m, 2H), 1.40(d, 6H).  LCMS保持時間 1.942分；LCMS MH+  470
【０９８５】
実施例81  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４５２】
0006360149.tif 000782
【０９８６】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (WYS-000356-026)
【化４５３】
0006360149.tif 000783
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.196 mmol, 中間体14) のトルエン (30 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)アニリン (45 mg, 0.254 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (10 mg, 0.011 mmol)、X-phos (10 mg, 0.021 mmol) およびカリウム tert-ブタノレート (45 mg, 0.402 mmol) を加えた。混合物を脱気し、窒素で3回再び満たした。反応物を100℃で一晩窒素下撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得て、これを石油／酢酸エチル (3：1から3：2) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を収集し、濃縮し、真空乾燥して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 57.6％) を黄色固体として得た。LCMS MH+-THP  524. 
【０９８７】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４５４】
0006360149.tif 000784
表題化合物を、エタノール酸HCl水溶液を用いるが実施例36、工程2のように製造した。白色固体, 13 mg, 12.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.63(s,1H), 7.91(s,1H), 7.63-7.61(d,1H), 7.45-7.38(m,3H), 7.24-7.22(d,2H), 6.97-6.94(d,1H), 5.57(s,2H), 4.44-4.42(t,1H), 3.89-3.86(t,2H), 3.42-3.38(m,4H), 3.31(s,3H), 1.69-1.61(m,2H).  LCMS保持時間 2.853分；LCMS MH+  524. 
【０９８８】
実施例82  7-(4-クロロベンジル)-1-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４５５】
0006360149.tif 000785
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (80 mg, 0.17 mmol, 中間体9) のDMF (5 mL) 中の溶液に、(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル メタンスルホネート (0.1 g, 0.5 mmol, 中間体42)、炭酸カリウム (47 mg, 0.34 mmol) およびTBAI (2 mg, 0.02 mmol) を加えた。反応物を50℃で8時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)-3-メチル-8-(3(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (36 mg, 39.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.39(t, 1H), 7.01(dd, 1 H), 6.88-6.90(m, 2H), 4.87-4.88(m, 2H), 4.44-4.46(m, 2H), 4.08-4.16(m, 4H), 3.61(t, 2H), 3.51(s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.32(t, 3H).  LCMS保持時間 3.099分；LCMS MH+  533. 
【０９８９】
以下の実施例83aおよび83dを、実施例82に記載の方法を用いて製造した。
【０９９０】
実施例83a  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４５６】
0006360149.tif 000786
表題化合物を、中間体9および43から製造した。白色固体, 18 mg, 17.9％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.54(t, 1H), 7.44(dd, 2H), 7.32-7.36(m, 4H), 7.22-7.25(m, 1H), 5.48(s, 2H), 4.14-4.18(m, 2H), 3.51(s, 3H), 1.88-1.92(m, 2H), 1.62-1.82(m, 8H).  LCMS保持時間 3.304分；LCMS MH+  561
【０９９１】
実施例83b  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロブチル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４５７】
0006360149.tif 000787
表題化合物を、中間体9および44から製造した。白色固体, 20 mg, 17.9％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.55(t, 1H), 7.54(d, 2H), 7.32-7.38(m, 4H), 7.23-7.26(m, 1H), 5.51(s, 2H), 4.11-4.15(m, 2H), 3.50(s, 3H), 2.05-2.17(m, 4H), 1.93-1.97(m, 2H), 1.76-1.80(m, 1H) 1.59-1.63(m, 1H).  LCMS保持時間 3.111分；LCMS MH+  547
【０９９２】
実施例83c  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４５８】
0006360149.tif 000788
表題化合物を、中間体9および45から製造した。白色固体, 23 mg, 39.6％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.55(t, 1H), 7.44(d, 2H), 7.32-7.38(m, 4H), 7.24(d, 1H), 5.50(s, 2H), 4.11-4.15(m, 2H), 3.42(s, 3H), 1.78-1.82(m, 2H), 1.29(s, 6H).  LCMS保持時間 3.235分；LCMS MH+  535
【０９９３】
実施例83d  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４５９】
0006360149.tif 000789
表題化合物を、中間体9および46から製造した。白色固体, 39 mg, 33.9％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.55(t, 1H), 7.44(d, 2H), 7.34-7.36(m, 4H), 7.25(d, 1H), 5.49(s, 2H), 4.26(t, 2H), 3.42(s, 3H),1.84(t, 2H), 0.62(t, 2H), 0.38(t, 2H).  LCMS保持時間 3.301分；LCMS MH+  551
【０９９４】
実施例84  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(シクロヘキシルオキシ)エトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４６０】
0006360149.tif 000790
【０９９５】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(シクロヘキシルオキシ)エトキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４６１】
0006360149.tif 000791
2-(シクロヘキシルオキシ)エタノール (63.4 mg, 0.439 mmol, 中間体38) のTHF (5 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (23.4 mg, 0.586 mmol, 60％鉱油中に分散) を0℃で加え、混合物を室温で30分間撹拌した。その後8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 0.293 mmol, 中間体14) のTHF (1 mL) 中の溶液を加え、得られた混合物を1時間還流撹拌した。反応物を冷却し、氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(シクロヘキシルオキシ)エトキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (123 mg, 73％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.064分；LCMS MH+-THP  491. 
【０９９６】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(シクロヘキシルオキシ)エトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４６２】
0006360149.tif 000792
7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(シクロヘキシルオキシ)エトキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (123 mg, 0.214 mmol) の1 mM エタノール酸HCl (2 mL) 中の溶液を室温で30分間撹拌した。反応物を濃縮乾固して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(シクロヘキシルオキシ)エトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (64 mg, 60.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.41-7.44 (d, 2H), 7.28-7.31 (d, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.63-4.65 (m, 2H), 4.17-4.20 (t, 2H), 3.81-3.84 (m, 2H), 3.68-3.70 (br, 1H), 3.21 (m, 5H), 3.30-3.34 (m, 1H), 1.87-1.93 (m, 4H), 1.75-1.77 (t, 2H), 1.55-1.58 (m, 1H), 1.23-1.36 (m, 5H). LCMS保持時間 2.893分；LCMS MH+  491. 
【０９９７】
実施例85  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-プロポキシエトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４６３】
0006360149.tif 000793
表題化合物を、実施例84に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-プロポキシエトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (39 mg, 38.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.39-7.42(d, 2H), 7.31-7.33 (d, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.63-4.65 (m, 2H), 4.06-4.10 (t, 2H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.58-3.61 (t, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.44-3.47 (t, 2H), 1.84-1.87 (t, 2H), 1.55-1.60 (m, 2H), 0.90-0.94 (t, 3H). LCMS保持時間 2.561分；LCMS MH+  451. 
【０９９８】
実施例86  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
【化４６４】
0006360149.tif 000794
表題化合物を、6-メチルピリジン-3-オールを用いることを除いて実施例55に記載の方法を用いて中間体63から製造して、35 mg (44.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.69(s, 1H), 8.03-8.01(d, 1H), 7.59-7.57(d, 1H), 7.45(s, 4H), 5.45(s, 2H), 4.06-3.98(m, 2H), 3.45-3.42(t, 2H), 3.28(s, 3H), 2.59(s, 3H), 1.71-1.67(t, 2H).  LCMS保持時間 2.207分；LCMS MH+  456. 
【０９９９】
実施例87  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-メチルピリジン-4-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
【化４６５】
0006360149.tif 000795
表題化合物を、実施例55に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 30 mg, 36.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.48-8.46(d, 1H), 8.17(s, 1H), 7.43-7.33(m, 4H), 7.26-7.22(m, 2H), 5.42(s, 2H), 4.52(s, 1H), 3.95-3.92(t, 2H), 3.44-3.42(m, 2H), 3.37(s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.72-1.69(t, 2H).  LCMS保持時間 1.716分；LCMS MH+  456. 
【１０００】
実施例88  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４６６】
0006360149.tif 000796
表題化合物を、実施例55に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 40 mg, 48.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.45-8.44(d, 1H), 8.36(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.46-7.41(m, 4H), 5.44(s, 2H), 4.50-4.47(t, 1H), 3.94-3.91(t, 2H), 3.46-3.40(m, 2H), 3.28(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.73-1.66(m, 2H).  LCMS保持時間 2.259分；LCMS MH+  456
【１００１】
実施例89  7-ブチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４６７】
0006360149.tif 000797
【１００２】
工程1  3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４６８】
0006360149.tif 000798
表題化合物を、実施例52、工程1に記載の方法を用いて製造した。黄色の油状物, 300 mg, 97.6％収率：LCMS保持時間 1.838分；LCMS MH+-THP 462
【１００３】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４６９】
0006360149.tif 000799
3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (300 mg, 0.554 mmol) のエチルアルコール (10 ml) 中の溶液に、濃HCl (3 ml) を加えた。反応物を6時間90℃で撹拌した。反応物を冷却し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (180 mg, 98.9％) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 0.356分；LCMS MH+  332. 
【１００４】
工程3  7-ブチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４７０】
0006360149.tif 000800
表題化合物を、実施例61、工程2に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 30 mg, 42.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.48-8.47(d, 1H), 8.37-8.36(d, 1H), 7.71(s, 1H), 4.51-4.48(t, 1H), 4.22-4.19(t, 2H), 3.94-3.91(t, 2H), 3.46-3.43(t, 2H), 3.28(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.81-1.66(m, 4H), 1.35-1.30(m, 2H), 0.93-0.89(t, 3H).  LCMS保持時間 1.854分；LCMS MH+  388. 
【１００５】
実施例90  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-イソプロポキシエトキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４７１】
0006360149.tif 000801
【１００６】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-イソプロポキシエトキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４７２】
0006360149.tif 000802
表題化合物を、実施例50、工程1に記載の方法を用いて製造した。黄色の油状物, 100 mg, 95.2％.  LCMS保持時間 1.864分；LCMS MH+-THP  451
【１００７】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-イソプロポキシエトキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４７３】
0006360149.tif 000803
表題化合物を、実施例37、工程2に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 30 mg, 35.1％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.43-7.41(d, 2H), 7.34-7.32(d, 2H), 5.30(s, 2H), 4.66-4.64(m, 2H), 4.11-4.07(t, 2H), 3.83-3.81(m, 2H), 3.68-3.58(m, 3H), 3.50(s, 3H), 1.88-1.85(m, 2H), 1.17-1.56(d, 6H).  LCMS保持時間 2.464分；LCMS MH+  451
【１００８】
実施例91  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４７４】
0006360149.tif 000804
【１００９】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４７５】
0006360149.tif 000805
表題化合物を、中間体16、工程3に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 15 mg, 21.5％収率.  LCMS保持時間 2.159分；LCMS MH+  599. 
【１０１０】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４７６】
0006360149.tif 000806
7-(4-クロロベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 0.025 mmol) のDCM (1 ml) 中の溶液に、TFA (1 ml) を滴下し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸 (0.25 ml) を両方0℃で加えた。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後室温で16時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (10 mg, 83.7％) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.821分；LCMS MH+ 479. 
【１０１１】
工程3  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４７７】
0006360149.tif 000807
表題化合物を、中間体14に記載の方法を用いて製造した。黄色の油状物, 10 mg, 76.8％収率：LCMS保持時間 2.176分；LCMS MH+-THP  537. 
【１０１２】
工程4  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４７８】
0006360149.tif 000808
表題化合物を、実施例37、工程2に記載の方法を用いて製造した。淡黄色固体, 8 mg, 92.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.20-8.16(m, 2H), 7.74-7.72(m, 2H), 7.40-7.37(d, 2H), 7.30-7.28(d, 2H), 5.93(s, 2H), 4.51(s, 1H), 3.97-3.93(t, 2H), 3.47-3.39(m, 5H), 1.73-1.69(m, 2H).  LCMS保持時間 2.996分；LCMS MH+  537
【１０１３】
実施例92  7-(4-クロロベンジル)-8-(ヒドロキシ(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４７９】
0006360149.tif 000809
7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.081 mmol, 実施例91) のメタノール (3 mL) 中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (10 mg, 0.263 mmol) を0℃で窒素下加えた。反応物を0℃で2時間撹拌した。反応物をクエンチし、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(ヒドロキシ(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (10 mg, 22.9％) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.36-7.31(t, 1H), 7.23-7.14(m, 5H), 6.94-6.92(d, 2H), 5.87-5.85(d, 1H), 5.60-5.56(d, 1H), 5.39-5.35(d, 1H), 4.20-4.17(t, 2H), 3.65-3.63(s, 4H), 3.54-3.51(m, 2H), 3.31(s, 1H), 1.91-1.88(t, 2H).  LCMS保持時間 2.605分；LCMS MH+  539. 
【１０１４】
実施例93  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４８０】
0006360149.tif 000810
【１０１５】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４８１】
0006360149.tif 000811
1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (130 mg, 0.261 mmol, 中間体60) のDMF (3 mL) 中の溶液に、1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン (70 mg, 0.345 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (107 mg, 0.775 mmol) およびTBAI (5 mg, 0.014 mmol) を加えた。混合物を60℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を7-(4-クロロベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 92.5％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 2.075分；LCMS MH+  629. 
【１０１６】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４８２】
0006360149.tif 000812
7-(4-クロロベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (105 mg, 0.167 mmol) のDCM (4 mL) 中の溶液に、TFA (1 mL) を滴下し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸 (0.25 mL) を0℃で加えた。反応物を0℃で10分間その後室温で16時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (66 mg, 77.6％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 2.868分；LCMS MH+  509. 
【１０１７】
工程3  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４８３】
0006360149.tif 000813
表題化合物を、中間体14に記載の方法を用いて製造し、石油／酢酸エチル (10：1から2：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (39 mg, 38.5％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 2.048分；LCMS MH+-THP  567. 
【１０１８】
工程4  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４８４】
0006360149.tif 000814
表題化合物を、実施例37、工程2のように製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (17 mg, 38.3％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.41-7.36(m, 3H), 7.23-7.21(d, 2H), 6.93-6.90(dd, 2H), 6.84(s, 1H), 5.56(s, 2H), 4.48-4.46(t, 1H), 4.05-4.02(t, 2H), 3.93-3.89(t, 2H), 3.45-3.33(m, 5H), 2.89-2.85(t, 2H), 2.09-2.06(t, 2H), 1.70-1.66(t, 2H).  LCMS保持時間 2.925分；LCMS MH+  567. 
【１０１９】
実施例94  7-(4-クロロベンジル)-8-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４８５】
0006360149.tif 000815
表題化合物を、中間体48および実施例91に記載の方法を用いて、およびプロピオン酸を用いて製造した。白色固体, 15 mg, 22.8％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.35-7.33(d, 2H), 7.20-7.18(d, 2H), 5.58(s, 2H), 4.09-4.06(t, 2H), 3.59-3.55(m, 5H), 2.78-2.73(q, 2H), 1.88-1.81(m, 2H), 1.23-1.19(t, 3H).  LCMS保持時間 2.207分；LCMS MH+  377. 
【１０２０】
実施例95  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-プロピル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４８６】
0006360149.tif 000816
表題化合物を、中間体48および実施例91に記載の方法を用いて、および酪酸を用いて製造した。白色固体, 10 mg, 30.4％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.33-7.31(d, 2H), 7.20-7.17(d, 2H), 5.58(s, 2H), 4.07-4.04(t, 2H), 3.59-3.56(t, 2H), 3.53(s, 3H), 2.72-2.69(t, 2H), 1.87-1.80(m, 2H), 1.70-1.61(m, 2H), 0.93-0.90(t, 3H).  LCMS保持時間 2.379分；LCMS MH+  391. 
【１０２１】
実施例96  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-(5-メチルチアゾール-2-イル)エチル)-3,4,5,7-テトラヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
【化４８７】
0006360149.tif 000817
表題化合物を、中間体48および実施例91に記載の方法を用いて、および中間体49を用いて製造した。白色固体, 15 mg, 45.4％収率：1H-NMR (CD3OD) δ = 7.32(d, 2H), 7.28(d, 1H), 7.18(d, 1H), 5.58(s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.60(t, 2H), 3.57(s, 3H), 3.41(t, 2H),3.20(t, 2H), 2.40(d, 3H), 1.85-1.89(m, 2H).  LCMS保持時間 2.334分；LCMS MH+  474. 
【１０２２】
実施例97  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４８８】
0006360149.tif 000818
【１０２３】
工程1  8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４８９】
0006360149.tif 000819
表題化合物を、実施例7kに記載の方法を用いて中間体8および33から製造した。白色固体, 275 mg, 57.5％収率. LCMS保持時間 1.465分；LCMS MH+  441
【１０２４】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４９０】
0006360149.tif 000820
表題化合物を、実施例86に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 35 mg, 43.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.46-8.45(d, 1H), 7.78-7.75(dd, 1H),7.47-7.45(d, 2H), 7.42-7.37(m, 3H), 5.52(s, 2H), 4.17-4.05(m, 2H), 3.82-3.77(m, 1H), 3.40(s, 3H), 2.58(s, 3H), 1.79-1.73(m, 2H), 1.23-1.21(d, 3H).  LCMS保持時間 2.390分；LCMS MH+  470
【１０２５】
実施例98  1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４９１】
0006360149.tif 000821
3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6 (3H,7H)-ジオン (30 mg, 0.067 mmol, 中間体51) のDMF (3 mL) 中の溶液に、3-ヒドロキシブチル-4-メチルベンゼンスルホネート (24.68 mg, 0.10 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (27.93 mg, 0.20 mmol) を加えた。反応物を70℃で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (9 mg, 25.8％) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.216(s,1H), 7.491-7.467(d,1H), 7.312-7.272(m,1H), 7.154-6.995(m,4H), 5.688(s,2H), 4.305(s,2H), 4.143-4.011(m,2H), 3.772-3.440(m,1H), 3.585(s,3H), 2.283(s,3H), 1.761-1.703(m,2H), 1.194-1.179(d,3H). LCMS保持時間 2.569分；LCMS MH+  518. 
【１０２６】
実施例99  1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４９２】
0006360149.tif 000822
表題化合物を、実施例98に記載の方法を用いて、および1-(2-ブロモエチル)シクロプロパノール, 中間体46) を用いて製造した。白色固体, 8.7 mg, 24.4％：1H-NMR (CD3OD) δ 8.220(s,1H), 7.487-7.463(d,1H), 7.319-7.279(m,1H), 7.169-6.984(m,4H), 5.690(s,2H), 4.315(s,2H), 4.256-4.221 (m, 2H), 3.589(s, 3H), 2.282(s,3H), 1.834-1.799(m,2H), 0.585-0.569(m,2H), 0.386-0.356(m,2H).  LCMS保持時間 2.717分；LCMS MH+  530. 
【１０２７】
実施例100  1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４９３】
0006360149.tif 000823
1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.121 mmol, 中間体57) のDMF (3 mL) の溶液に、2-(クロロメチル)-5-メチルピリジン 塩酸 (30 mg, 0.182 mmol, 中間体50) を加え、続いて炭酸カリウム (50 mg, 0.363 mmol) およびTBAI (10 mg, 0.027 mmol) を加えた。反応物を65℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20 mg, 31.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.319(s,1H), 7.663-7.640(d,1H),7.553-7.510(t,1H), 7.348-7.316(m,3H), 7.233-7.208(m,1H), 5.609(s,2H), 4.112-4.004(m,2H), 3.763-3.731(m,1H), 3.457(s,3H), 2.339(s,3H), 1.758-1.698(m,2H), 1.197-1.182(d,2H).  LCMS保持時間 2.714分；LCMS MH+  520. 
【１０２８】
実施例101  1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４９４】
0006360149.tif 000824
1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン- 2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.117 mmol, 中間体58) のDMF (3 mL) 中の溶液に、2-(クロロメチル)-5-メチルピリジン 塩酸 (24.9 mg, 0.176 mmol, 中間体50) を加え、続いて炭酸カリウム (48.6 mg, 0.351 mmol) およびTBAI (10 mg, 0.027 mmol) を加えた。反応物を65℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-7- ((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (21 mg, 33.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.320-8.315(d,1H), 7.662-7.636(d,1H), 7.561-7.517(t,1H), 7.363-7.315(m,3H), 7.240-7.215(m,1H), 5.608(s,2H), 4.247-4.212(t,2H), 3.462(s,3H), 2.338(s,3H), 1.829-1.793(t,2H), 0.582-0.554(m, 2H), 0.370-0.340(m, 2H).  LCMS保持時間 2.869分；LCMS MH+  532. 
【１０２９】
実施例102  1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４９５】
0006360149.tif 000825
表題化合物を、実施例101に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 20 mg, 32.9％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 8.488-8.475(d,1H), 7.831-7.627(t,1H), 7.562-7.521(t,1H), 7.446-7.427(d,1H), 7.375-7.341(m,3H), 7.240-7.220(d,1H), 5.656(s,2H), 4.242-4.207(t,2H), 3.465(s,3H), 1.823-1.788(t,2H), 0.562-0.546(m,2H), 0.364-0.335(m,2H).  LCMS保持時間 2.759分；LCMS MH+  518. 
【１０３０】
実施例103  7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４９６】
0006360149.tif 000826
表題化合物を、実施例101に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 30 mg, 49.4％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 8.469-8.464(d,1H), 7.868-7.841(d,1H), 7.557-7.535(t,1H), 7.484-7.463(d,1H), 7.385-7.370(m,2H), 7.252-7.231 (d,1H), 5.638(s,2H), 4.237-4.201(t,2H), 3.460(s,3H), 1.820-1.784(t,2H), 0.563-0.548(m,2H), 0.366-0.337(m,2H).  LCMS保持時間 3.058分；LCMS MH+  552. 
【１０３１】
実施例104  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４９７】
0006360149.tif 000827
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-1H-プリン- 2,6(3H,7H)-ジオン (128 mg, 0.282 mmol, 中間体56) のDMF (5 mL) 中の溶液に、6-メチルピリジン-3-オール (37 mg, 0.338 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (58 mg, 0.423 mmol) を加えた。反応物を80℃で2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (110 mg, 80.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.457-8.451(d,1H), 7.776-7.748(d,1H), 7.470-7.374(m,5H), 5.519(s,2H), 4.291-4.256(t,2H), 3.411(s,3H), 2.584 (s,3H), 1.867-1.832(t,2H), 0.618-0.610(m, 2H), 0.403-0.387(m, 2H). LCMS保持時間 2.619分；LCMS MH+  482. 
【１０３２】
実施例105  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(4,4,4-トリフルオロブチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４９８】
0006360149.tif 000828
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (80 mg, 0.171 mmol, 中間体9) のDMF (2 mL) 中の溶液に、4,4,4-トリフルオロブチル メタンスルホネート (50 mg, 0.239 mmol, 中間体52) を加え、続いて炭酸カリウム (71 mg, 0.518 mmol) を加えた。反応物を50℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20 mg, 31.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.571-7.529(t,1H), 7.458-7.431(m,2H), 7.377-7.255(m,4H), 7.237-7.231(m,1H), 5.496(s,2H), 4.098-4.063(t,2H), 3.423(s,3H), 2.288-2.219(m,2H), 1.958-1.901(m,2H). LCMS保持時間 3.653分；LCMS MH+  577. 
【１０３３】
実施例106  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化４９９】
0006360149.tif 000829
【１０３４】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(プロピルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５００】
0006360149.tif 000830
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.23 mmol, 実施例97, 工程1) のDMF (5 mL) 中の溶液に、プロパン-1-チオール (20.7 mg, 0.27 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (93.9 mg, 0.68 mmol) を加えた。反応物を60℃で3時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物 (80 mg, 80.9％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS MH+  437. 
【１０３５】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５０１】
0006360149.tif 000831
7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(プロピルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (80 mg, 0.18 mmol) のCHCl3 (10 mL) 中の溶液に、MCPBA (126 mg, 0.73 mmol) を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をNa2S2O3およびNaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。層を分離した。有機層をNaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し；その後有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6 (3H,7H)-ジオン (30 mg, 34.9％) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.429-7.408(d,2H), 7.278-7.257(d,2H), 5.870(s,2H), 4.511-4.500(d,1H), 4.044-3.973(m,1H), 3.874-3.805(m,1H), 3.675-3.619(m,1H), 3.499-3.459(m,2H), 3.446(s,3H), 1.691-1.540(m,4H), 1.081-1.065(m,3H), 0.934-0.897(m,3H). LCMS保持時間 2.599分；LCMS MH+  469. 
【１０３６】
実施例107  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５０２】
0006360149.tif 000832
【１０３７】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(プロピルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５０３】
0006360149.tif 000833
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.27 mmol, 中間体8) のDMF (5 mL) 中の溶液に、プロパン-1-チオール (24.7 mg, 0.32 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (112.2 mg, 0.81 mmol) を加えた。反応物を60℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製白色固体の生成物 (124 mg, 99.9％収率) を得た。LCMS MH+  365. 
【１０３８】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(プロピルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５０４】
0006360149.tif 000834
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(プロピルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (124 mg, 0.34 mmol) のDMF (7 mL) 中の溶液に、1-(2-ブロモエチル)シクロプロパノール (67.3 mg, 0.41 mmol, 中間体46) を加え、続いて炭酸カリウム (141 mg, 1.02 mmol) を加えた。反応物を70℃で5時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製黄色の油状物の生成物 (100 mg, 66.9％収率) を得た。LCMS MH+  449. 
【１０３９】
工程3  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５０５】
0006360149.tif 000835
7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(プロピルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.22 mmol) のCHCl3 (7 mL) 中の溶液に、MCPBA (153 mg, 0.89 mmol) を小分けにして加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応物をNa2S2O3水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20 mg, 18.7％) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.392-7.336(m,4H), 5.982(s,2H), 4.285-4.248(t,2H), 3.567(s,3H), 3.445-3.406(m,2H), 1.855-1.756(m,4H), 1.042-1.005(m,3H), 0.633-0.604(m,2H), 0.433-0.403(m,2H). LCMS保持時間 2.734分；LCMS MH+  481. 
【１０４０】
実施例108  8-(3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５０６】
0006360149.tif 000836
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.116 mmol, 中間体63) のDMF (2 mL) 中の溶液に、3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール (29.82 mg, 0.140 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (24.24 mg, 0.175 mmol) を加えた。反応物を85℃で2時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、8-(3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (35 mg, 53.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.458-7.435(m,3H), 7.381-7.365(m,3H), 7.361(s,1H), 5.507(s,2H), 4.138-4.102(t,2H), 3.640-3.608(t,2H), 3.448(s,3H), 1.905-1.871(m,2H). LCMS保持時間 3.325分；LCMS MH+  559. 
【１０４１】
実施例109  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５０７】
0006360149.tif 000837
表題化合物を、実施例108に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 30 mg, 47.27％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.588-7.566(m,1H), 7.491-7.425(m,3H), 7.392-7.371(d,2H), 7.347-7.310(m,1H), 5.520(s,2H), 4.127-4.091(t,2H), 3.633-3.602(t,2H), 3.390(s,3H), 1.914-1.847(m,2H). LCMS保持時間 3.099分；LCMS MH+  543. 
【１０４２】
実施例110  1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５０８】
0006360149.tif 000838
表題化合物を、実施例42に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、1-(2-ヒドロキシエチル)-3,7-ジメチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (13.1 mg, 29.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.45 (s, 2H), 7.57-7.59 (d, 1H), 7.41-7.45(t, 1H), 7.09-7.11(d, 1H), 6.97-7.04(m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.79-4.81(m, 4H), 4.73-4.75 (t, 1H), 4.41-4.43(t, 2H), 3.92-3.96 (t, 2H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). LCMS保持時間 2.003分；LCMS MH+  536. 
【１０４３】
実施例111  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５０９】
0006360149.tif 000839
8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.195 mmol, 中間体14) のトルエンおよびエタノール (6 mL/2 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸 (60.2 mg, 0.293 mmol) を加え、続いて1 mM炭酸ナトリウム水溶液 (1 mL) を加えた。混合物を脱気し、窒素雰囲気で3回再び満たした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (12 mg, 0.01 mmol) を加え、反応物を100℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物 (110 mg) を得た。この粗生成物を1 mM エタノール酸HCl (2 mL) に溶解し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (49 mg, 49.4％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.62-7.64(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.51-7.53(m, 1H), 7.29-7.31 (d, 2H), 7.22-7.24 (d, 2H), 5.71(s, 2H), 4.11-4.14(t, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.61-3.63 (t, 2H), 1.87-1.90 (m, 2H). LCMS保持時間 2.746分；LCMS MH+  509. 
【１０４４】
実施例112  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５１０】
0006360149.tif 000840
【１０４５】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (JF-000357-069)
【化５１１】
0006360149.tif 000841
表題化合物を、中間体39から中間体14に記載の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (43.1 mg, 85.1％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.046, LCMS MH+-THP 541. 
【１０４６】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５１２】
0006360149.tif 000842
表題化合物を、実施例111に記載の加水分解法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (17 mg, 38.8％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.22-7.25(m, 2H), 7.08-7.17(m, 4H), 7.01-7.02(d, 1H), 5.67(s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.08-4.11(t, 2H), 3.59-3.62(t, 2H), 3.54(s, 3H), 1.85-1.89(s, 2H). LCMS保持時間 2.862分；LCMS MH+  541. 
【１０４７】
以下の実施例113aから113cを、中間体39および実施例112に記載の方法を用いて製造した。
【１０４８】
実施例113a  8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５１３】
0006360149.tif 000843
白色固体, 10.7 mg, 35.2％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.35-7.37(d, 1H), 7.19-7.23(m, 3H), 7.02-7.04(m, 3H), 5.65(s, 2H), 4.24(s, 2H), 4.09-4.12(t, 2H), 3.58-3.62(t, 2H), 3.59(s, 3H), 1.86-1.89(m, 2H). LCMS保持時間 3.033分；LCMS MH+  557. 
【１０４９】
実施例113b  8-(3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５１４】
0006360149.tif 000844
白色固体, 24.7 mg, 35.5％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.19-7.21(m, 2H), 7.12(s, 1H), 6.97-7.04(m, 4H), 5.67(s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.09-4.13(t, 2H), 3.60-3.63(t, 2H), 3.59(s, 3H), 1.86-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 3.044分；LCMS MH+  557. 
【１０５０】
実施例113c  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５１５】
0006360149.tif 000845
白色固体, 36.5 mg, 60.1％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.22-7.24 (m, 2H), 7.10-7.13 (d, 1H), 7.04-7.06 (d, 2H), 6.90-6.98 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.07-4.11 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.58-3.61 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.85-1.88 (m, 2H). LCMS保持時間 2.914分；LCMS MH+  553. 
【１０５１】
実施例114  1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５１６】
0006360149.tif 000846
【１０５２】
工程1  1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５１７】
0006360149.tif 000847
表題化合物を、中間体39に記載の方法を用いて製造し、エタノールでの粉砕により精製して、1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (136 mg, 81.6％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.638分；LCMS MH+ 461. 
【１０５３】
工程2  1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５１８】
0006360149.tif 000848
1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (136 mg, 0.295 mmol) のDMF (2 mL) 中の溶液に、2-(ブロモメチル)ピリジン ヒドロブロミド (112 mg, 0.442 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (102 mg, 0.738 mmol) を加えた。反応物を65℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM／メタノール (45：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (96 mg, 59％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.791分；LCMS MH+  552. 
【１０５４】
工程3  3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５１９】
0006360149.tif 000849
表題化合物を、中間体39、工程3に記載の方法を用いて製造して、3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (61 mg, 81.2％収率) を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.276分；LCMS MH+  432. 
【１０５５】
工程4  1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５２０】
0006360149.tif 000850
3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (30 mg, 0.07 mmol) のDMF (1 mL) 中の溶液に、3-ヒドロキシブチル 4-メチルベンゼンスルホネート (25.6 mg, 0.105 mmol, 中間体33) を加え、続いて炭酸カリウム (14.5 mg, 0.105 mmol) および触媒量のTBAIを加えた。反応物を60℃で2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (11.2 mg, 32％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.38-8.39 (d, 1H), 7.65-7.69 (t, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.07-7.17 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.75-3.77 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.71-1.75 (m, 2H), 1.17-1.19 (d, 3H). LCMS保持時間 2.480分；LCMS MH+  504. 
【１０５６】
実施例115  1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５２１】
0006360149.tif 000851
表題化合物を、実施例114、工程4に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (14.1 mg, 33.8％) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.39-8.40 (d, 1H), 7.65-7.69 (t, 1H), 7.28-7.32 (t, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.16-7.19 (d, 1H), 7.08-7.12 (m, 3H), 5.72 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.21-4.24 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.79-1.82 (t, 2H), 0.55-0.58 (t, 2H), 0.34-0.37 (t, 2H). LCMS保持時間 2.609分；LCMS MH+  516. 
【１０５７】
実施例116  7-(4-クロロベンジル)-1-((2-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５２２】
0006360149.tif 000852
表題化合物を、中間体9および72から実施例82に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-((2-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20 mg, 33.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.62-7.58(t, 1H), 7.48(s, 1H), 7.44-7.42(m, 5H), 7.33-7.31(dd, 1H), 5.44(s, 2H), 4.43-4.42(d, 1H), 3.92-3.87(m, 1H), 3.81-3.71(m, 2H), 3.29(s, 3H), 2.21-2.16(m, 1H), 1.85-1.19(m, 6H). LCMS保持時間 3.307分；LCMS MH+  565. 
【１０５８】
実施例117  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５２３】
0006360149.tif 000853
【１０５９】
工程1  1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５２４】
0006360149.tif 000854
表題化合物を、実施例52、工程1に記載の方法を用いて製造し、DCM／メタノール (60：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (110 mg, 50.1％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.378分；LCMS MH+  627. 
【１０６０】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５２５】
0006360149.tif 000855
1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (110 mg, 0.175 mmol) のメタノール中の溶液に、5％Pd/C (15 mg) を加えた。混合物を45 psiで30分間水素化した。反応物をろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (11 mg, 17.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.53-7.57 (t, 1H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.36-7.38 (d, 2H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.23-7.25 (d, 1H), 5.79-5.84 (m, 0.65H), 5.50 (s, 2H), 4.83-4.85 (m, 0.35H), 4.64-4.66 (m, 0.65H), 4.00-4.02 (m, 0.35H), 3.40(s, 3H), 3.16-3.19 (m, 1.3H), 2.88-2.91 (m, 0.7H), 2.66-2.70 (m, 0.7H), 2.25-2.30 (m, 1.3H). LCMS保持時間 3.131分；LCMS MH+  537. 
【１０６１】
実施例118  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５２６】
0006360149.tif 000856
表題化合物を、実施例117の生成物から実施例117、工程2に記載の方法を用いるがより長い時間水素化して製造した。生成物を分取HPLCにより精製して、7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (46 mg, 52.3％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.54-7.58 (t, 1H), 7.42-7.44 (d, 2H), 7.23-7.37 (m, 5H), 7.22-7.24 (d, 1H), 5.80-5.84 (m, 0.6H), 5.50 (s, 2H), 4.77-4.82 (m, 0.4H), 4.62-4.66 (m, 0.6H), 4.00-4.04 (m, 0.4H), 3.39(s, 3H), 3.16-3.23 (m, 1.2H), 2.83-2.91 (m, 0.8H), 2.68-2.73 (m, 0.8H), 2.25-2.31 (m, 1.2H). LCMS保持時間 2.961分；LCMS MH+  503. 
【１０６２】
実施例119  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５２７】
0006360149.tif 000857
表題化合物を、実施例82に記載の方法を用いて中間体9および74と製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (29 mg, 24.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.53-7.57 (t, 1H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.32-7.38 (m, 6H), 7.24-7.26 (dd, 1H), 5.52-5.56 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.21-4.24 (m, 0.4H), 3.42(s, 3H), 2.33-2.38 (m, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.13-2.16 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 2H), 1.77-1.80 (m, 1H). LCMS保持時間 3.168；LCMS MH+  551. 
【１０６３】
実施例120  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５２８】
0006360149.tif 000858
【１０６４】
工程1  ベンジル 3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)シクロブタンカルボキシレート
【化５２９】
0006360149.tif 000859
表題化合物を、実施例82に記載の方法を用いて中間体9および75と製造して、ベンジル 3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)シクロブタンカルボキシレート (59 mg, 26.1％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.981分；LCMS MH+  655. 
【１０６５】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５３０】
0006360149.tif 000860
ベンジル 3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)シクロブタンカルボキシレート (59 mg, 0.09 mmol) のTHF (3 mL) 中の溶液に、LAH (6.8 mg, 0.18 mmol) を一度に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を慎重に酢酸エチルでクエンチし、ろ過した。ろ液を濃縮乾固して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (17 mg, 34.3％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.40-7.48 (m, 3H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.15-7.17 (d, 1H), 5.52-5.63 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.11-3.17 (q, 1H), 2.96-2.98 (m, 1H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.34-2.38 (m, 1H), 2.08-2.14 (m, 1H). LCMS保持時間 3.054；LCMS MH+  551. 
【１０６６】
実施例121  1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５３１】
0006360149.tif 000861
表題化合物を、中間体57から実施例100に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (40 mg, 21.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.49-8.48(d, 1H), 7.88-7.81(t, 1H), 7.53-7.51(t, 1H), 7.45-7.43(d, 1H), 7.36-7.33(m, 3H), 7.23-7.19(d, 1H), 5.66(s, 2H), 4.14-3.98(m, 2H), 3.78-3.71(m, 1H), 3.46(s, 3H), 1.75-1.71(m, 2H), 1.19-1.18(d, 3H). LCMS保持時間 2.575分；LCMS MH+  506. 
【１０６７】
実施例122  7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５３２】
0006360149.tif 000862
表題化合物を、中間体57から実施例100に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (40 mg, 21.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.47-8.46(d, 1H), 7.87-7.84(d, 1H), 7.57-7.46(t, 1H), 7.37-7.36(d, 1H), 7.25-7.22(m, 2H), 7.14-7.12(d, 1H), 5.64(s, 2H), 4.13-3.97(m, 2H), 3.78-3.72(m, 1H), 3.45(s, 3H), 1.75-1.69(m, 2H), 1.19-1.18(d, 3H). LCMS保持時間 2.944分；LCMS MH+  540. 
【１０６８】
実施例123  7-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５３３】
0006360149.tif 000863
表題化合物を、中間体57から実施例100に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (40 mg, 21.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.38-8.37(d, 1H), 7.66-7.51(m, 3H), 7.37-7.35(m, 2H), 7.24-7.22(d, 1H), 5.64(s, 2H), 4.12-3.97(m, 2H), 3.77-3.72(m, 1H), 3.45(s, 3H), 1.75-1.68(m, 2H), 1.19-1.18(d, 3H). LCMS保持時間 2.733分；LCMS MH+ 524. 
【１０６９】
実施例124  7-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５３４】
0006360149.tif 000864
表題化合物を、中間体58から実施例100に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (25 mg, 33.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.49(d, 1H), 7.51-7.65(m, 3H), 7.36-7.39(m, 2H), 7.24(dd, 1H), 5.64(s, 2H), 4.22(t, 2H), 3.44(s, 3H), 1.81(t, 2H), 0.56(t, 2H), 0.35 (t, 2H). LCMS保持時間 2.894分；LCMS MH+  536. 
【１０７０】
実施例125  7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-((5-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５３５】
0006360149.tif 000865
8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (30 mg, 0.08 mmol, 中間体78) のDMF (2 mL) 中の溶液に、5-メチルピリジン-3-オール (12.36 mg, 0.12 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (15.66 mg, 0.11 mmol) を加えた。反応物を80℃で3時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-((5-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (8 mg, 22.5％) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.35-8.42(d, 2H), 7.68(s, 1H), 7.38-7.48(m, 4H), 5.52(s, 2H), 4.01-4.14(m, 4H), 3.61-3.64(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.87-1.90(m, 2H), 1.22-1.26(m, 3H). LCMS保持時間 2.511分；LCMS MH+  470. 
【１０７１】
実施例126  7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５３６】
0006360149.tif 000866
表題化合物を、実施例106に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (7 mg, 16.3％) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.35-7.41 (m, 4H), 5.98 (s, 2H), 4.10-4.18 (m, 4H), 3.60-3.64(m, 2H), 3.40-3.44 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 4H), 1.32-1.36(m, 3H), 1.00-1.04 (m, 3H). LCMS保持時間 2.521分；LCMS MH+  469. 
【１０７２】
実施例127  8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５３７】
0006360149.tif 000867
表題化合物を、中間体63から実施例108に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (39.4 mg, 30.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.66-7.68(d, 2H), 7.58(s, 1H), 7.44-7.46 (d, 2H), 7.36-7.40(m, 2H), 5.51(s, 2H), 4.10-4.13 (t, 2H), 3.60-3.63(t, 2H), 3.43(s, 3H), 1.87-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 3.268分；LCMS MH+  559. 
【１０７３】
実施例128  7-(4-クロロベンジル)-8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５３８】
0006360149.tif 000868
表題化合物を、中間体63から実施例108に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (52.9 mg, 55.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ=7.55-7.56(m, 1H), 7.44-7.46(d, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.37-7.39(d, 2H), 5.50(s, 2H), 4.13-4.09 (t, 2H), 3.60-3.63(t, 2H), 3.42(s, 3H), 1.86-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 3.114分；LCMS MH+  543. 
【１０７４】
実施例129  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５３９】
0006360149.tif 000869
表題化合物を、中間体63から実施例108に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (56.5 mg, 43.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.50-7.52(d, 2H), 7.38-7.40(d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 5.49(s, 2H), 4.08-4.11 (t, 2H), 3.75(s, 3H), 3.59-3.62(t, 2H), 3.36(s, 3H), 1.85-1.89(m, 2H). LCMS保持時間 3.066分；LCMS MH+  555. 
【１０７５】
実施例130  7-ベンジル-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５４０】
0006360149.tif 000870
表題化合物を、中間体80から実施例100に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-ベンジル-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (35.6 mg, 59.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.52-7.56(t, 1H), 7.44-7.46(d, 2H), 7.29-7.38 (m, 5H), 7.22-7.24 (d, 1H), 5.52(s, 2H), 4.27-4.30 (t, 2H), 3.42(s, 3H), 2.54-2.60(m, 2H). LCMS保持時間 3.382分；LCMS MH+  529. 
【１０７６】
実施例131  7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５４１】
0006360149.tif 000871
表題化合物を、実施例100に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-ベンジル-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (18.7 mg, 29.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.52(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.84-7.87 (dd, 1H), 7.53-7.57 (t, 1H), 7.47-7.49 (d, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H), 7.22-7.24 (d, 1H), 5.63(s, 2H), 4.19-4.23 (t, 2H), 3.45(s, 3H), 2.50-2.55(m, 2H). LCMS保持時間 3.369分；LCMS MH+  564. 
【１０７７】
実施例132  7-(4-フルオロベンジル)-8-(2-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５４２】
0006360149.tif 000872
8-ブロモ-7-(4-フルオロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.121 mmol, 中間体62) のDMF (1 mL) 中の溶液に、2-フルオロフェノール (16.4 mg, 0.146 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (25.2 mg, 0.182 mmol) を加えた。反応物を80℃で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-フルオロベンジル)-8-(2-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (19.8 mg, 36.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.52-7.56 (m, 2H), 7.43-7.45 (t, 1H), 7.2-7.38 (m, 3H), 7.08-7.13 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.09-4.13 (t, 2H), 3.60-3.63 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.86-1.90 (m, 2H). LCMS保持時間 2.604；LCMS MH+  443. 
【１０７８】
表1に記載の化合物を、実施例132に記載の方法を用いて製造した。
表1
【表３３０】
0006360149.tif 000873
【１０７９】
【表３３１】
0006360149.tif 000874
【１０８０】
【表３３２】
0006360149.tif 000875
【１０８１】
【表３３３】
0006360149.tif 000876
【１０８２】
【表３３４】
0006360149.tif 000877
【１０８３】
【表３３５】
0006360149.tif 000878
【１０８４】
【表３３６】
0006360149.tif 000879
【１０８５】
【表３３７】
0006360149.tif 000880
【１０８６】
【表３３８】
0006360149.tif 000881
【１０８７】
【表３３９】
0006360149.tif 000882
【１０８８】
【表３４０】
0006360149.tif 000883
【１０８９】
【表３４１】
0006360149.tif 000884
【１０９０】
【表３４２】
0006360149.tif 000885
【１０９１】
【表３４３】
0006360149.tif 000886
【１０９２】
【表３４４】
0006360149.tif 000887
【１０９３】
実施例277  7-(4-フルオロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-p-トリル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５４３】
0006360149.tif 000888
8-ブロモ-7-(4-フルオロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.121 mmol, 中間体62) のトルエン (2 mL) およびエタノール (0.5 mL) 中の溶液に、p-トリルボロン酸 (19.7 mg, 0.145 mmol) を加え、続いて炭酸ナトリウム水溶液 (0.5 mL) を加え、混合物を窒素雰囲気下で3回脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)白金 (7.5 mg, 0.006 mmol) を反応物に窒素下加え、得られた混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-フルオロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-p-トリル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20.9 mg, 40.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.51-7.53 (d, 2H), 7.34-7.36 (d, 2H), 6.97-7.07 (m, 4H), 5.66 (s, 2H), 4.09-4.12 (t, 2H), 3.59-3.62 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.85-1.89 (m, 2H). LCMS保持時間 2.306；LCMS MH+  423. 
【１０９４】
表2に記載の実施例を、実施例277に記載の方法を用いて製造した。
表2
【表３４５】
0006360149.tif 000889
【１０９５】
【表３４６】
0006360149.tif 000890
【１０９６】
【表３４７】
0006360149.tif 000891
【１０９７】
【表３４８】
0006360149.tif 000892
【１０９８】
【表３４９】
0006360149.tif 000893
【１０９９】
実施例319  7-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５４４】
0006360149.tif 000894
1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 0.15 mmol, 中間体15) のDMF (5 mL) 中の溶液に、3-(クロロメチル)-5-フルオロピリジン (80 mg, 0.55 mmol)、炭酸カリウム (0.55 g, 0.6 mmol)、およびTBAI (2 mg, 0.02 mmol) を加えた。反応物を60℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、7-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (35 mg, 46％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.577分；LCMS MH+  510. 
【１１００】
実施例320  1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５４５】
0006360149.tif 000895
表題化合物を、実施例319に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20 mg, 36.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.60-7.56(t, 1H), 7.42-7.40(m, 2H), 7.27-7.25(d, 1H), 4.30-4.26(t, 2H), 4.13-4.10(t, 2H), 3.64-3.61(t, 2H), 3.44(s, 3H), 1.94-1.87(m, 4H), 1.02-0.980(t, 3H). LCMS保持時間 2.803分；LCMS MH+  443. 
【１１０１】
表3に記載の実施例を、実施例319に記載の方法を用いて製造した。
表3
【表３５０】
0006360149.tif 000896
【１１０２】
【表３５１】
0006360149.tif 000897
【１１０３】
実施例335  7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-プロポキシ-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５４６】
0006360149.tif 000898
8-クロロ-3-エチル-7-(4-フルオロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.117 mmol, 中間体78) のプロパノール (5 mL) 中の溶液に、ナトリウム (10 mg, 0.43 mmol) を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-プロポキシ-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (11.6 mg, 24.4％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.24-7.29(s, 4H), 5.21(s, 2H), 4.39-4.42(t, 2H), 3.98-4.05(m, 4H), 3.49-3.53(m, 2H), 1.73-1.81(m, 4H), 1.20-1.23(m, 3H), 0.90-0.94(m, 3H). LCMS保持時間 2.881；LCMS MH+  421. 
【１１０４】
表4に記載の実施例を、実施例335に記載の方法を用いて製造した。
表4
【表３５２】
0006360149.tif 000899
【１１０５】
【表３５３】
0006360149.tif 000900
【１１０６】
実施例348  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５４７】
0006360149.tif 000901
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 0.54 mmol, 中間体9)、炭酸カリウム (0.11 g, 0.80 mmol)、TBAI (0.10 g) および1-クロロプロパン-2-オン (0.040 mL, 0.59 mmol) を、DMF (3 mL) 中で合わせ、50℃で1.5時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 75 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下オフホワイトの固体までエバポレートした。該固体を、1％メタノール／DCMで溶出した25 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.22 g, 79％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 4.433分, 99％純度, LCMS MH+  523. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 5H), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.40 (s, 2H), 4.73 (s, 2H) 3.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). 
【１１０７】
実施例349  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-((3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５４８】
0006360149.tif 000902
表題化合物を、実施例348に記載の方法を用いて製造した。白色固体. LCMS保持時間 = 4.601分, 99％純度, LCMS MH+  562. 1H NMR (DMSO-d6) δ (DMSO-d6) δ 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 5H), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.20 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). 
【１１０８】
実施例350  エチル2- (7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)アセテート
【化５４９】
0006360149.tif 000903
表題化合物を、実施例348に記載の方法を用いて製造した。白色固体. LCMS保持時間 = 4.697分, 99％純度, LCMS MH+  553. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.58 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 5H), 7.32 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.12 (dd, 2H, J = 8 Hzおよび16 Hz), 3.30 (s, 3H). 1.18 (t, 3H, J = 8 Hz). 
【１１０９】
実施例351  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５５０】
0006360149.tif 000904
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.18 g, 0.35 mmol, 実施例348) をメタノール (3 mL) に溶解し、0℃まで冷却した。その後水素化ホウ素ナトリウム (0.040 g, 1.05 mmol) を20分間かけて滴下した。反応物を冷却下2時間撹拌した。反応溶媒を減圧下除去し、その後水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下淡金色固体までエバポレートした。該固体を、1％メタノール／DCMで溶出した12 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.15 g, 79％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 4.280分, 97％純度, LCMS MH+  525. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 5H), 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.65 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.90-3.95 (m, 2H), 3.68-3.74 (m,1H), 3.28 (s, 3H), 1.02 (d, 3H, J = 8 Hz). 
【１１１０】
実施例352  (S*)-1-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロパン-2-イル アセテート
【化５５１】
0006360149.tif 000905
および(R*)-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５５２】
0006360149.tif 000906
7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 0.48 mmol, 実施例351)、ビニル アセテート (0.15 mL, 1.67 mmol) およびカンジダアンターティカ (candida antartica) アクリル基質樹脂(「ノボザイム」) (0.14 g) を、酢酸エチル (5 mL) 中で合わせ、室温で24時間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液を減圧下透明な油までエバポレートした。該油を、20％から30％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出した25 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、以下の両生成物を得た。(S*)-1-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロパン-2イル アセテート (0.12 g, 91％収率). LCMS保持時間 = 4.448分, 94％純度, LCMS MH+  567. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 5H), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.42 (s, 2H), 5.10-5.19 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 3.27 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 4 Hz) および(R*)-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,6(3H,7H)-ジオン (0.11 g, 88％収率), 透明な油. LCMS保持時間 = 4.019分, 95％純度, LCMS MH+ = 525. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 5H), 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.65 (d, 1H, J = 4 Hz),  3.89-4.00 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.02 (d, 3H, J = 8 Hz). 
【１１１１】
実施例353  2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド
【化５５３】
0006360149.tif 000907
表題化合物を、実施例348に記載の方法を用いて50℃で15時間加熱し製造した。白色固体：0.18 g, 63％収率：LCMS保持時間 = 4.084分, 99％純度, LCMS MH+  538. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.92-7.98 (m, NH), 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 5H), 7.29-7.34 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.57 (d, 3H, J = 4 Hz). 
【１１１２】
実施例354  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(チアゾール-5-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５５４】
0006360149.tif 000908
表題化合物を、実施例348に記載の方法を用いて50℃で3時間加熱し製造した。白色固体, 0.088 g, 29％収率：LCMS保持時間 = 4.552分, 99％純度, LCMS MH+  564. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 5H), 7.30 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.43 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.29 (s, 3H). 
【１１１３】
実施例355  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルペンチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５５５】
0006360149.tif 000909
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 0.48 mmol, 実施例348) を、THF (6 mL) に溶解し、0℃まで冷却し、THF (0.36 mL, 0.72 mmol) 中の2.0 M臭化マグネシウムプロピルを滴下した。反応物を冷却下15分間撹拌し、その後室温まで温め、1時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下金色の油状物までエバポレートした。該油を、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した25 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルペンチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.88 g, 32％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 4.792分, 98％純度, LCMS MH+ = 567. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 5H), 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.23 (s, 1H) 3.92-4.02 (dd, 2H, J = 4 Hzおよび16 Hz), 3.29 (s, 3H), 1.30-1.41 (m, 4H), 0.99 (s, 3H), 0.80 (t, 3H, J = 8 Hz). 
【１１１４】
実施例356  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５５６】
0006360149.tif 000910
【１１１５】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-2,6(3H,7H)-ジオン (3.73 g, 7.99 mmol, 中間体9) および炭酸カリウム (1.66 g, 11.99 mmol) を、DMF (56 mL) 中で合わせ、(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (2.43 g, 9.59 mmol) を加えた。反応物を100℃で加熱した。3時間加熱後、反応物を冷却し、水 (200 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 200 ml) で抽出した。合わせた抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下エバポレートして、1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5.7 g 粗製物) を淡金色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 5.646および98％純度, LCMS MH+ 639. 
【１１１６】
工程2  1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5.7 g粗製物, 7.99 mmol) を、エタノール (40 mL) に溶解し、6N HCl水溶液 (4 mL) を加えた。透明な液を室温で撹拌した。1時間後、反応物を減圧下エバポレートし、水 (200 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 100 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下透明な油までエバポレートした。該油を、1：1の酢酸エチル／ヘキサンで溶出した80 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製し、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (3.8 g, 90.9％収率) を白色の結晶性固体として得た。LCMS保持時間 = 3.955, 100％純度, LCMS MH+ 525. 1HNMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 4H), 7.41(m, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.44 (t, OH, J = 1 Hz), 3.92 (t, 2H, J = 1 Hz), 3.41 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.68 (m, 2H). 
【１１１７】
実施例357  1-(3-アミノプロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
【化５５７】
0006360149.tif 000911
【１１１８】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.0 g, 2.14 mmol, 中間体9)、2-(3-ブロモプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン (0.63 g, 2.36 mmol)、炭酸カリウム (0.44 g, 3.21 mmol) およびTBAI (0.040 g) を、DMF (20 mL) 中で合わせ、100℃で3時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水 (200 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 100 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、透明な油を得た。該油を、25％から50％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出した80 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.4 g, 100％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 4.660分, 100％純度, LCMS MH+ 654. 1H NMR (CDCl3) δ 7.78-7.83 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.41 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.32 (dd, 4H, J = 12 Hzおよび28 Hz), 7.10-7.23 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 4.05-4.14 (m, 2H), 3.76 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.38 (s, 3H), 2.01-2.11 (m, 2H). 
【１１１９】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.4 g, 2.14 mmol) を、エタノール (20 mL) 中でスラリーにし、ヒドラジン水和物 (0.42 mL, 8.56 mmol) を加え、反応物を加熱還流した。反応物を還流で透明な溶液まで変化させ、30分後白色の塊として得た。反応物を室温まで冷却し、水 (100 mL) で希釈し、DCM (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、油を得た。該油を、10％メタノール／DCMで溶出した40 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、淡黄褐色固体を得た。該固体をDCM (5 mL) に溶解し、過剰な1N HCl／ジエチルエーテルを加えた。溶媒を減圧下除去して、1-(3-アミノプロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (0.87 g, 49％収率) を黄褐色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.802分, 97％純度, LCMS MH+ 524. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.91-8.11 (brd s, NH2およびHCl), 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.38-7.48 (m, 6H), 7.31 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.43 (s, 2H), 3.93 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.29 (s, 3H), 2.73-2.85 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H). 
【１１２０】
実施例358  1-(2-アミノエチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
【化５５８】
0006360149.tif 000912
表題化合物を、実施例357に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.062 g, 33％収率：LCMS保持時間 = 2.802分, 99％純度, LCMS MH+ 510. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.82-7.99 (brd s, NH2およびHCl), 7.62 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.38-7.48 (m, 6H), 7.31 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.11 (m, 2H) 3.29 (s, 3H), 2.99-2.15 (m, 2H). 
【１１２１】
実施例359  N-(3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロピル)アセトアミド
ノート：C5-0249-047
【化５５９】
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1-(3-アミノプロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.10 g, 0.19 mmol, 実施例357) およびTEA (0.80 mL, 0.57 mmol) を、THF (1 mL) 中で合わせた。アセチル クロリド (0.28 mL, 0.42 mmol) を加え、反応物を室温で4時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、および酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下油までエバポレートした。該油を、5％メタノール／DCMで展開した2000ミクロン分取TLCプレートを用いて精製した。目的バンドをプレートから削り落とし、溶離剤でシリカゲルを溶離させ、N-(3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロピル)アセトアミド (0.053 g, 49％収率) を淡黄褐色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.789分, 99％純度, LCMS MH+ 566. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78-7.82 (m, 1H), 7.59  (t, 1H, J = 8 Hz), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 5H),  7.31 (d, 1H, J = 8 Hz),  5.42 (s, 2H), 3.87 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.28 (s, 3H), 2.04 (dd, 2H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 1.78 (s, 3H), 1.61-1.70 (m, 2H). 
【１１２２】
実施例360  N-(3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
【化５６０】
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1-(3-アミノプロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.10 g, 0.19 mmol, 実施例357) およびTEA (0.80 mL, 0.57 mmol) を、THF (1 mL) 中で合わせた。メタンスルホニル クロリド (0.30 mL, 0.38 mmol) を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下油までエバポレートした。該油を、5％メタノール／DCMで展開した2000ミクロン分取TLCプレートを用いて精製した。目的バンドをプレートから削り落とし、溶離剤でシリカゲルを溶離させ、N-(3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド (0.045 g, 39％収率) を黄褐色固体として得た。LCMS保持時間 = 4.048分, 99％純度, LCMS MH+ 602. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59  (t, 1H, J = 8 Hz), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 5H),  7.31 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.96 (t, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.91 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.29 (s, 3H), 2.96 (dd, 2H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 2.87 (s, 3H), 1.69-1.79 (m, 2H). 
【１１２３】
実施例361  2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)酢酸
【化５６１】
0006360149.tif 000915
【１１２４】
工程1  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.0 g, 2.14 mmol, 中間体9)、tert-ブチル 2-ブロモアセテート (0.34 mL, 2.36 mmol)、および炭酸カリウム (0.45 g, 3.21 mmol) を、DMF (20 mL) 中で合わせ、50℃で2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水 (200 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 100 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、tert-ブチル2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)アセテート (1.24 g, 100％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 4.817分, 97％純度, LCMS MH+ 581. 
【１１２５】
工程2  tert-ブチル2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)アセテート (0.20 g, 0.34 mmol) を、DCM (4 mL) に溶解し、およびTFA (0.26 ml, 3.4 mmol) を加えた。反応物を室温で15時間撹拌し、その後減圧下エバポレートして、2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)酢酸 (0.18 g, 100％収率) を得た。LCMS保持時間 = 3.915分, 97％純度, LCMS MH+ 525. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.41 (s, 4H), 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.30 (s, 3H)
【１１２６】
実施例362  2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N-プロピルアセトアミド
【化５６２】
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2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)酢酸 (0.25 g, 0.48 mmol, 実施例361) およびCDI (0.93 g, 0.57 mmol) を、DMF (4 mL) 中で合わせ、室温で20分間撹拌した。プロパン-1-アミンを加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 75 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下白色固体までエバポレートした。該固体を、1％メタノール／DCMで溶出した25 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N-プロピルアセトアミド (0.13 g, 47％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 4.070分, 99％純度, LCMS MH+ 566. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.99 (t, NH), 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 5H), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.00 (dd, 2H, J = 8 Hzおよび16 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H), 0.83 (t, 3H, J = 8 Hz). 
【１１２７】
実施例363  7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソブチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５６３】
0006360149.tif 000917
表題化合物を、実施例348に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.49 g, 85％収率：LCMS保持時間 = 4.408分, 99％純度, LCMS MH+ 537. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 5H), 7.30-7.33 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.55 (dd, 2H, J = 8 Hzおよび16 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 8 Hz). 
【１１２８】
実施例364  7-(4-クロロベンジル)-8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５６４】
0006360149.tif 000918
【１１２９】
工程1  ナトリウム (0.35 g, 15.03 mmol) を、エタノール (30 mL) に溶解し、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.63 g, 3.01 mmol, 中間体77) を加え、反応物を室温で24時間撹拌した。反応物を減圧下蒸発乾固し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-8-エトキシ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.5 g, 100％収率) を淡金色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 5.317分, 95％純度, LCMS MH+ 507. 
【１１３０】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.5 g, 3.01 mmol) をエタノール (20 mL) に溶解し、6N HCl水溶液 (4 mL) を加えた。透明な溶液を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (150 mL) で希釈し、DCM (3 x 100 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒をオフホワイトの固体まで減圧下除去した。該固体を2％メタノール／DCMで溶出した80 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製し、7-(4-クロロベンジル)-8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.0 g, 84％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.173分, 98％純度, LCMS MH+ 393. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (dd, 4H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 5.20 (s, 2H), 4.47 (dd, 2H, J = 8 Hzおよび16 Hz), 4.43 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.40 (dd, 2H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 3.36 (s, 3H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 8 Hz). 
【１１３１】
実施例365  7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５６５】
0006360149.tif 000919
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソブチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.44 g, 0.82 mmol, 実施例363) を、メタノール (8 mL) およびDCM (1 mL) に溶解し、その後O℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム (0.93 g, 2.46 mmol) を20分かけて滴下し、反応物を冷却下2時間撹拌した。反応溶媒を減圧下除去し、その後混合物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、透明な油を得た。該油を、1％メタノール／DCMで溶出した40 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.32 g, 73％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 4.265分, 97％純度, LCMS MH+ 539. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59  (t, 1H, J = 8 Hz), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 5H), 7.30 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.56 (d, 1H, J = 4 Hz), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.23-1.41 (m, 2H). 
【１１３２】
実施例366  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(プロピルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
【化５６６】
0006360149.tif 000920
【１１３３】
工程1  8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 0.46 mmol, 中間体77) およびプロパン-1-アミン (1.44 mL, 9.2 mmol) を、エタノール (5 mL) 中で合わせ、24時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水 (75 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下エバポレートして、淡金色の油状物を得た。該油を、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した25 gのシリカゲルカラムを用いて精製して、1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(プロピルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.15 g, 63％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 5.013分, 97％純度, LCMS MH+ 520. 
【１１３４】
工程2  1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(プロピルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.15 g, 0.29 mmol) を、エタノール (3 mL) に溶解し、6N HCl水溶液 (0.5 mL) を加えた。透明な液を室温で1時間撹拌した。反応溶媒を減圧下除去して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(プロピルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (0.13 g, 100％収率) を白色泡沫として得た。LCMS保持時間 = 3.021分, 99％純度, LCMS MH+ 406. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.31 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび42 Hz), 6.15-6.48 (brd s, NH2およびHCl), 5.30 (s, 2H), 3.84 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.38 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.34 (s, 3H), 3.26 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 2H), 0.81 (s, 3H, J = 8 Hz). 
【１１３５】
実施例367  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-プロポキシ-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５６７】
0006360149.tif 000921
表題化合物を、実施例364に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.14 g, 78％収率：LCMS保持時間 = 2.914分, 98％純度, LCMS MH+ 379. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (dd, 4H, J = 12 Hzおよび40 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.36-4.44 (m, 3H), 3.89 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.41 (dd, 2H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 3.35 (s, 3H), 1.62-1.78 (m, 4H), 0.88 (t, 3H, J = 8 Hz). 
【１１３６】
実施例368  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-メトキシ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５６８】
0006360149.tif 000922
表題化合物を、実施例364に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.14 g, 78％：LCMS保持時間 = 2.914分, 98％純度, LCMS MH+ 379. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび48 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.42 (t, 1H, J = 4 Hz), 4.08 (s, 3H), 3.88 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.38-3.43 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.62-1.70 (m, 2H). 
【１１３７】
実施例369  8-ブトキシ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５６９】
0006360149.tif 000923
表題化合物を、実施例364に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.15 g, 77％収率：LCMS保持時間 = 3.690分, 97％純度, LCMS MH+ 421. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 4H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.43 (m, 3H), 3.89 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.41 (dd, 2H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.25-1.36 (m, 2H), 0.86 (t, 3H, J = 8 Hz). 
【１１３８】
実施例370  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-イソプロポキシ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５７０】
0006360149.tif 000924
表題化合物を、実施例364に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.056 g, 30％収率：LCMS保持時間 = 3.355分, 94％純度, LCMS MH+ 407. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.36 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび48 Hz), 5.19 (s, 2H), 5.12-5.18 (m, 1H), 4.44 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.80 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.34 (d, 6H, J = 8 Hz). 
【１１３９】
実施例371  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-モルホリノエトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
【化５７１】
0006360149.tif 000925
【１１４０】
工程1  ナトリウム (0.053 g, 2.31 mmol) を、2-モルホリノエタノール (5 mL) に溶解し、8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 0.46 mmol, 中間体77) を加えた。反応物を室温で24時間撹拌した。反応物を水 (75 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(2-モルホリノエトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.27 g, 100％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 2.990分, 96％純度, LCMS MH+ 592. 
【１１４１】
工程2  1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(2-モルホリノエトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.27 g, 0.46 mmol) を、エタノール (5 mL) および6N HCl水溶液 (1 mL) に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応物をエバポレートし、メタノール (3 x 10 mL) と共沸した。固体の残渣をメタノール (5 mL) で粉砕し、ろ過した。白色固体ジエチルエーテル (2 x 10 mL) で洗浄し、高真空乾燥して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-モルホリノエトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (0.14, 57％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 1.908分, 95％純度, LCMS MH+ 478. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.54 (s, HCl), 7.38 (dd, 4H, J = 12および28 Hz), 5.33 (2, 2H), 4.82-4.89 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 5H), 3.06 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H). 
【１１４２】
実施例372  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
【化５７２】
0006360149.tif 000926
表題化合物を、実施例371に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.153 g, 95％収率：LCMS保持時間 = 1.837分, 94％純度, LCMS MH+ 436. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.70 (s, HCl), 7.37-7.42 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 4.77-4.83 (m, 2H), 3.87-3.93 (m, 3H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.40-3.44 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.50 (s, 6H), 1.62-1.72 (m, 2H). 
【１１４３】
実施例373  7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロペンチルオキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５７３】
0006360149.tif 000927
【１１４４】
工程1  シクロペンタノール (0.21 mL, 2.31 mmol) を、THF (5 mL) に溶解し、水素化ナトリウム (油中60％, 0.092 g, 2.31 mmol) を加えた。反応物を1時間撹拌した。8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 0.46 mmol, 中間体77) を加え、反応物を室温で15時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロペンチルオキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 100％収率) を金色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 5.843分, 71％純度, LCMS MH+ 547. 
【１１４５】
工程2  1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロペンチルオキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 0.46 mmol) を、エタノール (5 mL) に溶解し、6N HCl水溶液 (1 mL) を加えた。透明な液を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 100 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下金色の油状物まで除去した。該油を、酢酸エチルで展開した2000ミクロン分取TLCプレートを用いて精製した。目的バンドをプレートから削り落とし、酢酸エチルでシリカゲルを溶離させ、減圧下エバポレートして、7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロペンチルオキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.028 g, 14％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.656分, 98％純度, LCMS MH+ 433. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 4H, J = 12および48 Hz), 5.34-5.40 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.42 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.89 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.55- 1.93 (m, 8H). 
【１１４６】
実施例374  7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロヘキシルオキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５７４】
0006360149.tif 000928
表題化合物を、実施例373に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.86 g, 42％収率：LCMS保持時間 = 3.929分, 97％純度, LCMS MH+ 447. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (dd, 4H, J = 12 Hzおよび36 Hz), 5.20 (s, 2H), 4.92-4.99 (m, 1H), 4.42 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.50-1.72 (m, 6H), 1.20-1.45 (m, 4H). 
【１１４７】
実施例375  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(ペンチルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５７５】
0006360149.tif 000929
表題化合物を、実施例373に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.13 g, 63％収率：LCMS保持時間 = 3.886分, 98％純度, LCMS MH+ 435. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび44 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.36-4.49 (m, 3H), 3.99 (t, 3H, J = 8 Hz), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.62-1.72 (m, 4H), 1.16-1.30 (m, 4H), 0.82 (t, 3H, J = 8 Hz). 
【１１４８】
実施例376  7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロペンチルメトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
実施例373に記載の方法を用いた。白色固体, 0.13 g, 63％収率：LCMS保持時間 = 3.970分, 95％純度, LCMS MH+ 447. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび44 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.42 (brd s, 1H), 4.31 (d, 2H, J = 4 Hz), 3.89 (t, 3H, J = 8 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.23-2.35 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 4H), 1.44-1.59 (m, 4H), 1.16-1.28 (m, 2H). 
【１１４９】
実施例377  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-((6-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５７６】
0006360149.tif 000930
表題化合物を、実施例373に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.0.87 g, 44％収率：LCMS保持時間 = 2.255分, 97％純度, LCMS MH+ 470. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび44 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.36-4.49 (m, 3H), 3.99 (t, 3H, J = 8 Hz), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.62-1.72 (m, 4H), 1.16-1.30 (m, 4H), 0.82 (t, 3H, J = 8 Hz).
【１１５０】
実施例378  エチル 2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)アセテート
【化５７７】
0006360149.tif 000931
【１１５１】
工程1  マロン酸ジエチル (0.35 mL, 2.31 mmol) を、DMF (5 mL) に溶解し、水素化ナトリウム (油中60％, 0.74 g, 1.85 mmol) を滴下した。混合物を15分間撹拌し、8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 0.92 mmol, 中間体77) を加えた。反応物を100℃で15時間加熱した。反応物を冷却し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下金色の油状物まで除去した。該油を、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した25 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、ジエチル2-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)マノネート (0.23 g, 40％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 5.015分, 95％純度, LCMS MH+ 621. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.27 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび72 Hz), 5.62 (d, 2H, J = 12 Hz), 5.54 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 3.90-4.03 (m, 6H), 3.62 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.37 (s, 3H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.08 (t, 6H, J = 8 Hz), 0.80 (s, 9H). 
【１１５２】
工程2  ジエチル2-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメチル)フェニル)マノネート (0.23 g, 0.36 mmol) を、18％HCl水溶液 (3 mL) 中でスラリーにし、3時間加熱還流して、透明な溶液を得た。溶媒を減圧下除去し、残渣を15時間高真空乾燥して、2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)酢酸 (0.14 g, 100％収率) を黄褐色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.318分, 70％純度, LCMS MH+ 407. 
【１１５３】
工程3  粗製物2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)酢酸 (0.14 g, 0.36 mmol) を、エタノール (5 mL) および濃硫酸 (1滴) に溶解した。反応物を1時間加熱還流した。反応物を冷却し、減圧下エタノールが除去されるまでエバポレートし、その後水 (50 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 40 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下淡金色の油状物まで除去した。該油を、12 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製し、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、エチル 2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)アセテート (0.062, 40％収率) を淡黄褐色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.804分, 99％純度, LCMS MH+ 435. 1H NMR (CDCl3) δ 7.21 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび84 Hz), 5.57 (s, 2H), 4.11-4.23 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.32-3.39 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 8 Hz). 
【１１５４】
実施例379  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H, 7H)-ジオン
【化５７８】
0006360149.tif 000932
【１１５５】
工程1  水素化ナトリウム (油中60％, 0.15 g, 3.69 mmol) をDMF (5 mL) 中のエチル2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセテート (1.03 g, 4.15 mmol) に滴下し、暗金色の溶液を室温で20分間撹拌した。8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 0.92 mmol, 中間体77) を加え、反応物を100℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 100 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下金色の油状物まで除去した。該油を、10％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した40 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、エチル2-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)アセテート (0.54 g, 82％収率) を淡金色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 5.407分, 99％純度, LCMS MH+ 709. 
【１１５６】
工程2  エチル2-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)アセテートを、6N HCl (6 mL) 中でスラリーにし、1時間加熱還流した。反応液を冷却し、水 (50 mL) で希釈し、DCM (3 x 50 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下淡金色の油状物まで除去した。該油を、20％酢酸エチル／ヘキサンから100％酢酸エチルのグラジェントで溶出した12 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H, 7H)-ジオン (0.088 g, 60％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 3.623分, 98％純度, LCMS MH+ 523. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.33 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.05-7.18 (m, 5H), 5.61 (s, 2H), 4.41 (t, 1H, J = 4 Hz), 4.24 (s, 2H), 3.89 (t, 2H, J = 12 Hz), 3.40 (s, 3H), 3.38-3.43 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H). 
【１１５７】
実施例380  エチル2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパノエート
【化５７９】
0006360149.tif 000933
ナトリウム (0.025 g, 1.07 mmol) を、エタノール (3 mL) に溶解し、エチル2-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)アセテート (0.33 g, 0.47 mmol, 実施例379, 工程1) を加えた。反応物を10分間撹拌し、メチルヨウ化物 (0.29 mL, 4.7 mmol) および反応物を1時間加熱還流した。反応物を冷却し、減圧下エバポレートし、水 (50 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 50 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下金色の油状物まで除去した。該油を、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した25 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、エチル2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパノエート (0.17 g, 67％収率) を白色泡沫として得た。LCMS保持時間 = 3.263分, 99％純度, LCMS MH+ 609. 1H NMR (CDCl3) δ 7.06-7.24  (m, 5H), 6.73 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.14 (s, 2H), 4.39 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 8 Hz). 
【１１５８】
実施例381  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５８０】
0006360149.tif 000934
【１１５９】
工程1  エチル2-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメチル)フェニル)アセテートを、中間体77およびエチル 3-トリフルオロメチルフェニルアセテートから実施例378、工程1に記載の方法を用いて製造した。(0.45 g, 70％収率) 黄色泡沫. LCMS保持時間 = 5.334分, 87％純度, LCMS MH+ 693. 
【１１６０】
工程2  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオンを、実施例379、工程2に記載の方法を用いて製造した。透明な油, 0.032 g, 44％収率：LCMS保持時間 = 3.523分, 99％純度, LCMS MH+ 507. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.65-7.75 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.17 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび68 Hz), 5.53 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.11-4.15 (m, 1H), 3.90 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.40 (s, 3H), 3.37-3.45 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 2H). 
【１１６１】
実施例382  エチル 2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセテート
【化５８１】
0006360149.tif 000935
エチル2-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメチル)フェニル)アセテート (0.050 g, 0.72 mmol, 実施例381, 工程1) を、エタノール (3 mL) に溶解し、6N HCl水溶液 (0.3 mL) を加えた。透明な液を室温で1時間撹拌した。反応溶媒を減圧下除去し、DCM (3 mL) を加え、2000ミクロン分取TLCプレートに直接スポットし、これを50％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。目的バンドをプレートから削り落とし、酢酸エチルでシリカゲルを溶離させ、溶媒を減圧下除去して、エチル 2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセテート (0.025 g, 50％収率) を白色泡沫として得た。LCMS保持時間 = 3.731分, 96％純度, LCMS MH+ 579. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.55-7.65 (m, 3H), 7.48 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.12 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび72 Hz), 5.69 (dd, 2H, J = 16 Hzおよび32 Hz), 4.40 (brd s, 1H), 4.05 (dd, 2H, J = 8 Hzおよび16 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.41 (s, 3H), 1.61-1.69 (m, 2H). 
【１１６２】
実施例383  エチル 2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノエート
【化５８２】
0006360149.tif 000936
エチル 2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノエートを、実施例380に記載の方法を用いて実施例381、工程1から製造した。淡黄色泡沫, 0.13 g, 61％収率：LCMS保持時間 = 3.999分, 96％純度, LCMS MH+ 593. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.51 (s, 2H), 7.40 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.90 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび92 Hz), 5.15 (s, 2H), 4.39 (t, 1H), 3.98-4.07 (m, 2H), 3.84-3.95 (m, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.59-1.78 (m, 2H), 1.12 (t, 3H, J = 8 Hz). 
【１１６３】
実施例384  2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル
【化５８３】
0006360149.tif 000937
【１１６４】
工程1  水素化ナトリウム (油中60％, 0.15 g, 3.69 mmol) を2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル (0.84 g, 4.15 mmol) に滴下し、室温で15分以上撹拌した。8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 0.92 mmol, 中間体77) を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 100 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 75 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下金色の油状物まで除去した。該油を、10％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した25 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、2-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル (0.58 g, 95％収率) を淡黄色泡沫として得た。LCMS保持時間 = 5.265分, 90％純度, LCMS MH+ 662. 
【１１６５】
工程2  2-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル (0.20 g, 0.30 mmol) を、エタノール (5 mL) に溶解し、6N HCl水溶液 (1 mL) を加えた。透明な液を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (50 mL) で希釈し、DCM (3 x 50 ml) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、金色の油状物を得た。該油を、20％から50％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出した25 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル (0.082 g, 50％収率) を白色泡沫として得た。LCMS保持時間 = 3.709分, 97％純度, LCMS MH+ 548. 1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.05-7.25 (m, 5H), 6.88 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.54 (dd, 2H, J = 12 Hzおよび80 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 8 Hz). 3.64 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.13 (t, 1H, J = 8 Hz), 1.85-1.93 (m, 2H). 
【１１６６】
実施例385  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(1-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル-1H-プリン- 2,6(3H,7H)-ジオン
【化５８４】
0006360149.tif 000938
エチル2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパノエート (0.14 g, 0.23 mmol, 実施例380) を、6N HCl (6 mL) 中でスラリーにし、15時間加熱還流した。透明な液を冷却し、水 (75 mL) で希釈し、DCM (3 x 50 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下透明な油まで除去した。該油を、50％酢酸エチル／ヘキサンで展開した2000ミクロン分取TLCプレートを用いて精製した。目的バンドを収集し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を減圧下エバポレートして、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(1-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.026 g, 22％収率) を白色泡沫として得た。LCMS保持時間 = 4.029分, 96％純度, LCMS MH+ 537. 1H NMR (CDCl3) δ 7.20-7.30 (m, 3H), 7.09 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.00-7.05 (m, 2H), 6.91 (d, 2H, J = 12 Hz), 5.38 (dd, 2H, J = 16 Hzおよび100 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.00-4.09 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.39 (t, 1H, J = 4 Hz), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.66 (d, 3H, J = 8 Hz). 
【１１６７】
実施例386  7-(4-クロロベンジル)-8-(2-ヒドロキシ-1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５８５】
0006360149.tif 000939
エチル 2-)1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)アセテート (0.25 g, 0.352 mmol, 実施例379, 工程1) を、THF (4 mL) に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (0.080 g, 2.11 mmol) を加えた。反応物を15分間還流し、その後メタノール (2 mL) をコンデンサーから滴下した。さらに15分間還流した後、反応物を冷却し、6N HClでpH 1となるまで酸性にした。混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、DCM (3 x 75 ml) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、油を得た。該油を、5％から10％メタノール／DCMのグラジェントで溶出した25 gのシリカゲルカラムを用いて精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(2-ヒドロキシ-1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.030 g, 13％収率) を白色泡沫として得た。LCMS保持時間 = 2.665分, 98％純度, LCMS MH+ 553. 1H NMR (CDCl3) δ 7.25-7.30 (m, 2H), 7.03 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび91 Hz), 7.11(d, 1H, J = 8 Hz), 6.99-7.02 (m, 1H), 5.26-5.57 (dd, 2H, J = 16 Hzおよび91 Hz), 5.30 (s, 1H), 4.17 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.04-4.10 (m, OH), 3.67 (s, 3H), 3.46-3.50 (m, 3H), 3.20-3.27 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 2H). 
【１１６８】
実施例387  7-(4-クロロベンジル)-8-(1-ヒドロキシエチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５８６】
0006360149.tif 000940
【１１６９】
工程1  8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 0.46 mmol, 中間体77) をTHF (5 mL) に溶解し、-78℃まで冷却した。透明な液に、ヘキサン (0.20 mL, 0.51 mmol) 中の2.5 M n-ブチルリチウムを滴下した。反応物を冷却下5分間撹拌し、アセトアルデヒド (0.13 mL, 2.31 mmol) を加えた。反応物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、金色の油状物を残した。該油を、50％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した2個の1000ミクロン分取TLCプレートを用いて精製した。目的バンドを酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下除去して、1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-8-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.052 g, 30％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 4.490分, 97％純度, LCMS MH+ 507. 
【１１７０】
工程2  1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-8-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.052 g, 0.10 mmoL) を、エタノール (2 mL) に溶解し、6N HCl水溶液 (0.5 mL) を加えた。透明な液を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (25 mL) で希釈し、DCM (3 x 25 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下金色の油状物まで除去した。該油を、50％酢酸エチル／ヘキサンで展開した2000ミクロン分取TLCプレートを用いて精製した。目的バンドを酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下除去して、7-(4-クロロベンジル)-8-(1-ヒドロキシエチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.012 g, 29％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 2.429分, 96％純度, LCMS MH+ 393. 1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび64 Hz), 5.65 (dd, J = 12 Hzおよび40 Hz), 4.91-4.97 (m, 1H), 4.19 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.51-3.55 (m, 2H), 2.52 (d, 1H, J = 4 Hz), 1.87-1.93 (m, 2H), 1.57 (d, 3H, J = 4 Hz). 
【１１７１】
実施例388  7-(4-クロロベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５８７】
0006360149.tif 000941
【１１７２】
工程1  8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 0.923 mmol, 中間体77) をTHF (5 mL) に溶解し、-78℃まで冷却した。透明な液に、THF (0.35 mL, 0.877 mmol) 中の2.5 M n-ブチルリチウムをゆっくり滴下し、イソブチルアルデヒド(0.42 mL, 4.61 mmol) を続いてすぐに滴下した。反応物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応物を水 (75 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、油を得た。該油を、10％から30％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出した25 gのシリカカラムを用いて精製して、1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.20 g, 40％収率) を淡金色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 4.923分, 98％純度, LCMS MH+ 535. 
【１１７３】
工程2  1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.19 g, 0.355 mmol) を、エタノール (5 mL) に溶解し、6N HCl (0.5 mL) を加えた。透明な液を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (75 mL) で希釈し、DCM (3 x 50 ml) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、白色固体を得た。該固体を、ジエチルエーテル (4 mL) 中でスラリーにし、収集して、7-(4-クロロベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.085 g, 56％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.263分, 94％純度, LCMS MH+ 421. 1H NMR (CDCl3) δ 7.23 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび68 Hz), 5.59 (dd, 2H, J = 16 Hzおよび40 Hz), 4.43 (t, 1H, J = 8 Hz). 4.17 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.59 (s, 3H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 1H), 2.48 (d, 1H, J = 8 Hz), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.03 (d, 3H, J = 8 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 8 Hz). 
【１１７４】
実施例389  7-(4-クロロベンジル)-8-(3-クロロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５８８】
0006360149.tif 000942
【１１７５】
工程1  8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 0.92 mmol, 中間体77), 炭酸カリウム (0.255 g, 1.85 mmol) および3-クロロフェノール (0.104 mL, 0.97 mmol) を、DMF (5 mL) 中で合わせ、90℃で3時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、淡金色の油状物 (0.65 g) を得た。該油を、10％から20％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出した24 gのシリカゲルカラムを用いて精製して、1-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-8-(3-クロロフェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオンをオフホワイトの固体として得た (0.413 g, 76％収率)。LCMS保持時間 = 5.598分, 98％純度, LCMS MH+ 589. 
【１１７６】
工程2  1-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-8-(3-クロロフェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.413 g, 0.70 mmol) を、エタノール (8 mL) に溶解し、6N HCl (1 mL) を加えた。透明な液を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (75 mL) で希釈し、DCM (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、オフホワイトの固体を残した。該固体を、ジエチルエーテル (3 mL) 中でスラリーにし、ろ過して、7-(4-クロロベンジル)-8-(3-クロロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.30 g, 90％収率) をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間 = 3.810分, 99％純度, LCMS MH+ 475. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.15-7.41 (m, 8H), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8Hz), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.87-1.93 (m, 2H). 
【１１７７】
以下の実施例390aから390rを、実施例389に記載の2工程の方法を用いて製造した。
【１１７８】
実施例390a  7-(4-クロロベンジル)-8-(3,4-ジクロロフェノキシ)1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５８９】
0006360149.tif 000943
白色固体, 0.34 g, 92％収率：LCMS保持時間 = 4.080分, 99％純度, LCMS MH+ = 509. 1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.31-7.44 (m, 5H), 7.15 (dd, 2H, J = 4 Hzおよび8 Hz), 5.41 (s, 2H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.87-1.95 (m, 2H). 
【１１７９】
実施例390b  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(m-トリルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５９０】
0006360149.tif 000944
白色固体, 0.29 g, 76％収率：LCMS保持時間 = 3.724分, 96％純度, LCMS MH+ = 455. 1H NMR (CDCl3) δ 7.27-7.45 (m, 5H), 7.01-7.13 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.86-1.94 (m, 2H). 
【１１８０】
実施例390c  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-メトキシフェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５９１】
0006360149.tif 000945
白色固体, 0.14 g, 41％収率：LCMS保持時間 = 3.550分, 97％純度, LCMS MH+ = 471. 1H NMR (CDCl3) δ 7.29-7.44 (m, 5H), 6.79-6.86 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H). 
【１１８１】
実施例390d  7-(4-クロロベンジル)-8-(3-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５９２】
0006360149.tif 000946
白色固体, 0.23 g, 74％収率：LCMS保持時間 = 3.584分, 99％純度, LCMS MH+ = 459. 1H NMR (CDCl3) δ 7.30-7.43 (m, 5H), 6.98-7.10 (m, 3H), 5.42 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.88-1.93 (m, 2H). 
【１１８２】
実施例390e  7-(4-クロロベンジル)-8-(4-クロロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５９３】
0006360149.tif 000947
白色固体, 0.28 g, 76％収率：LCMS保持時間 = 3.814分, 99％純度, LCMS MH+ = 475. 1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.43 (m, 5H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8Hz), 3.47-3.56 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.86-1.94 (m, 2H). 
【１１８３】
実施例390f  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(p-トリルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５９４】
0006360149.tif 000948
白色固体, 0.14 g, 41％収率：LCMS保持時間 = 3.732分, 99％純度, LCMS MH+ = 455. 1H NMR (CDCl3) δ (CDCl3) δ 7.46 (dd, 4H, J = 8 HzおよびJ = 44 Hz), 7.24 (dd, 4H, J = 8 HzおよびJ = 36 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.19 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.88-1.92 (m, 2H). 
【１１８４】
実施例390g  7-ベンジル-8-(3-クロロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５９５】
0006360149.tif 000949
表題化合物を、中間体83から実施例389に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.11 g, 61％収率：LCMS保持時間 = 3.503分, 98％純度, LCMS MH+ = 441. 1H NMR (CDCl3) δ 7.42-7.47 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 5H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J= 8Hz), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H). 
【１１８５】
実施例390h  7-ベンジル-8-(3-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５９６】
0006360149.tif 000950
表題化合物を、中間体83から実施例389に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.17 g, 88％収率：LCMS保持時間 = 3.282分, 98％純度, LCMS MH+ = 425. 1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.47 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.04-7.08 (m, 2H), 6.96-7.02 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8Hz), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H). 
【１１８６】
実施例390i  7-ベンジル-8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５９７】
0006360149.tif 000951
表題化合物を、中間体83から実施例389に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.25 g, 56％収率：LCMS保持時間 = 3.860分, 99％純度, LCMS MH+ = 459. 1H NMR (CDCl3) δ 7.15-7.48 (m, 8H), 5.46 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.50-3.61 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.87 -1.94 (m, 2H). 
【１１８７】
実施例390j  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-フェノキシ-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５９８】
0006360149.tif 000952
表題化合物を、中間体83から実施例389に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.18 g, 46％収率：LCMS保持時間 = 3.435分, 99％純度, LCMS MH+ = 407. 1H NMR (CDCl3) δ 7.15-7.48 (m, 10H), 5.46 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.50-3.61 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H). 
【１１８８】
実施例390k  7-ベンジル-8-(3-ジフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化５９９】
0006360149.tif 000953
表題化合物を、中間体83から実施例389に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.18 g, 39％収率：LCMS保持時間 = 3.581分, 97％純度, LCMS MH+ = 473. 1H NMR (CDCl3) δ 7.31-7.47 (m, 6H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 6.34-6.72 (t, 1H, J = 18Hz), 5.46 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 2Hz). 3.51-3.55 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H)
【１１８９】
実施例390l  7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ジフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６００】
0006360149.tif 000954
白色固体, 0.14 g, 27％収率：LCMS保持時間 = 3.820分, 99％純度, LCMS MH+  507. 1H NMR (CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, 4H, J = 12 Hzおよび32 Hz), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.54 (t, 1H, J = 72 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 2 Hz), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H). 
【１１９０】
実施例390m  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-フェノキシ-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６０１】
0006360149.tif 000955
白色固体, 0.24 g, 59％収率：LCMS保持時間 = 3.471分, 99％純度, LCMS MH+ = 441. 1H NMR (CDCl3) δ 7.41-7.45 (m, 4H), 7.24-7.33 (m, 4H), 5.42 (s, 3H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H). 
【１１９１】
実施例390n  3-((7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)オキシ)ベンゾニトリル
【化６０２】
0006360149.tif 000956
表題化合物を、中間体83から実施例389に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.32 g, 74％収率：LCMS保持時間 = 3.292分, 99％純度, LCMS MH+ = 466. 1H NMR (CDCl3) δ 7.52-7.65 (m, 4H), 7.36 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび24 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J= 8 Hz), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.88-1.93 (m, 2H). 
【１１９２】
実施例390o  3-((7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)オキシ)ベンゾニトリル
【化６０３】
0006360149.tif 000957
表題化合物を、中間体83から実施例389に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.24 g, 74％：LCMS保持時間 = 3.581分, 99％純度, LCMS MH+ = 432. 1H NMR (CDCl3) δ 7.54 (s, 3H), 7.46 (d, 3H, J = 8 Hz), 7.30-7.40 (m, 3H), 5.48 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.88-1.96 (m, 2H)
【１１９３】
実施例390p  7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(4-イソプロピルフェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６０４】
0006360149.tif 000958
白色固体, 0.33 g, 88％収率：LCMS保持時間 = 4.160分, 99％純度, LCMS MH+ = 483. 1H NMR (CDCl3) δ 7.38 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび44 Hz), 7.22 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび40 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.91-2.98 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.28 (d, 2H, J = 2 Hz). 
【１１９４】
実施例390q  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(4-イソプロピルフェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６０５】
0006360149.tif 000959
表題化合物を、中間体83から実施例389に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.33 g, 91％収率：LCMS保持時間 = 3.894分, 99％純度, LCMS MH+ = 449. 1H NMR (CDCl3) δ 7.48 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.21 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび32 Hz), 5.45 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.62 (brd s, 1H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.90-2.93 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 2 Hz). 
【１１９５】
実施例390r  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６０６】
0006360149.tif 000960
表題化合物を、中間体83から実施例389に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.20 g, 79％収率：LCMS保持時間 = 3.600分, 99％純度, LCMS MH+ = 475. 1H NMR (CDCl3) δ 7.34-7.59 (m, 8H), 5.48 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 2H)
【１１９６】
実施例391  7-ベンジル)-8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６０７】
0006360149.tif 000961
【１１９７】
工程1  7-ベンジル-8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 0.985 mmol, 中間体83)、炭酸カリウム (0.272 g, 1.97 mmol) および4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール (0.19 g, 1.03 mmol) を、DMF (5 mL) 中で合わせた。反応物を90℃で加熱した。6時間後、反応物を冷却し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、白色固体を得た。この固体を20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した25 gのシリカカラムを用いて精製して、7-ベンジル-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.54 g, 90％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 5.342分, 97％純度, LCMS MH+ = 607. 
【１１９８】
工程2  7-ベンジル-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.44 g, 0.686 mmol) を、エタノール (15 mL) およびDCM (1 mL) に溶解し、その後6N HCl水溶液 (2.0 mL) を加えた。透明な液を室温で撹拌した。1時間後、反応物を水 (100 mL) で希釈し、DCM (3 x 75 ml) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、白色固体を得た。該固体を、ジエチルエーテル (6 mL) 中でスラリーにし、ろ過して、7-ベンジル)-8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.35 g, 79％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.641分, 99％純度, LCMS MH+ = 493. 1H NMR (CDCl3) δ 7.23-7.52 (m, 8H), 5.47 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.88-1.92 (m, 2H). 
【１１９９】
実施例392  7-(4-クロロベンジル)-8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６０８】
0006360149.tif 000962
表題化合物を、実施例391に記載の2工程の方法を用いて製造した。白色固体, 0.33 g, 95％収率：LCMS保持時間 = 3.870分, 99％純度, LCMS MH+ = 527. 1H NMR (CDCl3) δ 7.25-7.56 (m, 7H), 5.43 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.45 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H), 1.89-1.92 (m, 2H). 
【１２００】
実施例393  8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６０９】
0006360149.tif 000963
表題化合物を、エーテル中でスラリーとし、ろ過により精製することを除いて実施例391に記載の2工程の方法を用いて製造した。白色固体, 0.33 g, 95％収率：LCMS保持時間 = 3.840分, 99％純度, LCMS MH+ = 493. 1H NMR (CDCl3) δ 7.45 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.36 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび24 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J= 8 Hz), 3.51 - 3.55 (m, 2H), 3.43-3.47 (m, 5H), 1.89-1.92 (m, 2H).
【１２０１】
実施例394  3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロパノール
【化６１０】
0006360149.tif 000964
7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.0 g, 3.81 mmol, 実施例356) およびピリジニウム クロロクロメート (1.64 g, 7.62 mmol) DCM (40 mL) に溶解した。オレンジ色の溶液を室温で15時間撹拌した。溶媒を塩からデカントに離し、シリカゲルに吸収させ、40％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した40 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロパノール (1.25 g, 63％収率) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 7.12-7.47 (m, 8H), 5.40 (s, 2H), 4.38 (t, 2H, J= 8 Hz), 3.45 (s, 3H), 2.75-2.83 (m, 2H). 
【１２０２】
実施例395  7-ベンジル-8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６１１】
0006360149.tif 000965
【１２０３】
工程1  ナトリウム金属 (0.11 g, 4.93 mmol) を、エタノール (10 mL) に溶解し、7-ベンジル-8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 0.985 mmol, 中間体83) を加えた。透明な液を室温で15時間撹拌した。反応物をで水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、7-ベンジル-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-3-エトキシ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.47 g, 100％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 5.074分, 97％純度, LCMS MH+ = 473. 
【１２０４】
工程2  7-ベンジル-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-3-エトキシ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.47 g, 0.985 mmol) を、エタノール (8 mL) に溶解し、6N HCl (2.0 mL) を加えた。透明な液を室温で撹拌した。1時間後、反応物を水 (75 mL) で希釈し、DCM (3 x 50 ml) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、白色固体を得た。該固体を、ヘキサン (5 mL) 中でスラリーにし、ろ過して、7-ベンジル-8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.26 g, 73％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.848分, 97％純度, LCMS MH+ = 359. 1H NMR (CDCl3) δ 7.26-7.40 (m, 5H), 5.26 (s, 2H), 4.53-4.59 (m, 2H), 4.17 (t, 2H, J = 8Hz), 3.49-3.51 (m, 5H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.45 (t, 3H, J = 8 Hz). 
【１２０５】
実施例396  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-プロポキシ-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６１２】
0006360149.tif 000966
表題生成物を、実施例395に記載の2工程の方法を用いて製造した。白色固体, 0.32 g, 87％収率：LCMS保持時間 = 3.119分, 99％純度, LCMS MH+ = 373. 
【１２０６】
実施例397  tert-ブチル 3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロパノエート
【化６１３】
0006360149.tif 000967
7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 1.07 mmol, 中間体9)、tert-ブチル 3-ブロモプロパノエート (0.22 mL, 1.29 mmol) および炭酸カリウム (0.22 g, 1.61 mmol) を、DMF (5 mL) 中で合わせ、100℃で24時間加熱した。反応物を冷却し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 50 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、白色固体を残した。この固体を10％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した25 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、tert-ブチル 3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロパノエート (0.26 g, 41％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 4.841分, 99％純度, LCMS MH+ = 595. 1H NMR (CDCl3) δ 7.12-7.46 (m, 8H), 5.41 (s, 2H), 4.29 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.53 (s, 3H), 2.61 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.43 (s, 9H). 
【１２０７】
実施例398  3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロピオン酸
【化６１４】
0006360149.tif 000968
tert-ブチル 3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロパノエート (0.23 g, 0.383 mmol, 実施例397) を、DCM (4 mL) に溶解し、TFA (0.57 mL, 7.66 mmol) を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し；その後溶媒を減圧下除去して、金色の油状物 (0.21 g) を残した。該油を、5％メタノール／DCMで溶出した12 gのシリカゲルカラムを用いて精製して、3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロピオン酸 (0.13 g, 63％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.903分, 99％純度, LCMS MH+ = 539. 1H NMR (CDCl3) δ 7.14-7.47 (m, 8H), 5.41 (s, 2H), 4.35 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H), 2.77 (t, 2H, J = 8 Hz). 
【１２０８】
実施例399  8-(3-クロロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６１５】
0006360149.tif 000969
【１２０９】
工程1  8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 1.03 mmol, 中間体82)、3-クロロフェノール (0.14 g, 1.08 mmol)、炭酸カリウム (0.29 g, 2.06 mmol) を、DMF (5 mL) 中で合わせ、90℃で15時間加熱した。反応物を冷却し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N LiCl (2 x 75 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル-8-(3-クロロフェノキシ)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.55 g, 100％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 6.238分, 85％純度, LCMS MH+ = 535. 
【１２１０】
工程2  1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル-8-(3-クロロフェノキシ)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.55 g, 1.03 mmol) を、エタノール (10 mL) に溶解し、6N HCl (2 mL) を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、DCM (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、金色の油状物を残した。該油を、50％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した24 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、8-(3-クロロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.21 g, 49％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.859分, 98％純度, LCMS MH+ = 421. 1H NMR (CDCl3) δ 7.35-7.38 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 4.27 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.52-3.58 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 1H), 0.98 (d, 6H, J = 8 Hz). 
【１２１１】
実施例400  1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-8-イソプロポキシ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６１６】
0006360149.tif 000970
ナトリウム (0.12 g, 5.15 mmol) を、イソプロパノール (8 mL) に溶解し、8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 1.03 mmol, 中間体82) を加えた。反応物を室温で15時間撹拌した。反応物を6N HClで処理して、pH = 1を達成し、室温で1時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、DCM (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、金色の油状物を残した。該油を、50％酢酸エチル／ヘキサンで展開した2個の2000ミクロン分取TLCプレートを用いて精製して、1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-8-イソプロポキシ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.27 g, 75 収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.325分, 97％純度, LCMS MH+ = 353. 1H NMR (CDCl3) δ 5.20-5.30 (m, 1H), 4.17 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.73 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.45-3.54 (m, 5H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.48-1.57 (m, 1H), 1.42 (d, 6H, J = 8 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 8 Hz). 
【１２１２】
実施例401  8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６１７】
0006360149.tif 000971
表題化合物を、実施例400に記載の方法を用いて白色固体として製造した。LCMS保持時間 = 3.050分, 96％純度, LCMS MH+  339. 1H NMR (CDCl3) δ 4.53 (dd, 2H, J = 8 Hzおよび16 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.71 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.47-3.53 (m, 5H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.45 (t, 2H, J = 4 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 4 Hz). 
【１２１３】
実施例402  1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-8-プロポキシ-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６１８】
0006360149.tif 000972
表題化合物を、実施例400に記載の方法を用いて白色固体として製造した。LCMS保持時間 = 3.383分, 95％純度, LCMS MH+ = 352. 1H NMR (CDCl3) δ 4.42 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.70 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.45-3.56 (m, 5H), 1.78-1.94 (m, 4H), 1.51-1.72 (m, 3H), 1.04 (t, 3H, J = 8 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 8 Hz). 
【１２１４】
実施例403  8-ブトキシ 1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６１９】
0006360149.tif 000973
表題化合物を、実施例400に記載の方法を用いて白色固体として製造した。LCMS保持時間 = 3.681分, 99％純度, LCMS MH+ = 367. 1H NMR (CDCl3) δ 4.47 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.70 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.45-3.59 (m, 5H), 1.73-1.93 (m, 4H), 0.99 (t, 3H, J = 8 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 8 Hz). 
【１２１５】
実施例404  7-ベンジル-8-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６２０】
0006360149.tif 000974
【１２１６】
工程1  7-ベンジル-8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 0.985 mmol, 中間体83)、炭酸カリウム (0.326 g, 2.36 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(0) (0.032 g, 0.028 mmol) および3,4-ジクロロフェニル ボロン酸 (0.206 g, 1.08 mmol) を、エタノール (12.0 mL)、トルエン (2.0 mL) および水 (2.0 mL) 中で密封バイアルにおいて合わせた。反応物を85℃で18時間加熱した。反応物を冷却し、セライトでろ過した。ろ液を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、金色固体を得た。該固体を、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した25 gのシリカゲルCombiFlashカラムを用いて精製して、7-ベンジル-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.49 g, 86％収率) を金色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 5.489分, 97％純度, LCMS MH+ = 573. 
【１２１７】
工程2  7-ベンジル-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.49 g, 0.854 mmol) を、エタノール (15 mL) に溶解し、6N HCl (2.0 mL) を加えた。透明な液を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、DCM (3 x 75 ml) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、白色固体を得た。該固体を、ジエチルエーテル (5 mL) 中でスラリーにし、ろ過して、7-ベンジル-8-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.28 g, 71％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.567分, 96％純度, LCMS MH+ = 459. 1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.38-7.41 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.30 (t, 2H, J = 8 Hz). 
【１２１８】
実施例405  8-(3-クロロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６２１】
0006360149.tif 000975
表題化合物を、中間体82から実施例404に記載の方法を用いて製造した。明るい黄色固体, 0.31 g, 74％収率：LCMS保持時間 = 3.516分, 85％純度, LCMS MH+ = 405. 1H NMR (CDCl3) δ 7.65-7.70 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 4.33-4.39 (m, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.52-3.58 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.53-1.64 (m, 2H), 0.89 (d, 6H, J = 4 Hz). 
【１２１９】
実施例406  1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６２２】
0006360149.tif 000976
表題化合物を、中間体82から実施例404に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.089 g, 40％収率：LCMS保持時間 = 3.598分, 97％純度, LCMS MH+ = 438. 
【１２２０】
実施例407  1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-8-(2-イソプロピルフェニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６２３】
0006360149.tif 000977
表題化合物を、中間体82から実施例404に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.089 g, 40％収率：LCMS保持時間 = 3.749分, 99％純度, LCMS MH+ = 413. 
【１２２１】
実施例408  8-(3-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６２４】
0006360149.tif 000978
8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 1.03 mmol, 中間体82)、3-フルオロフェノール (0.098 mL, 1.08 mmol) および炭酸カリウム (0.29 g, 2.06 mmol) を、DMF (8 mL) 中で合わせ、90℃で15時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、6N HClでpH = 1まで酸性にした。反応物を1時間撹拌し、その後水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N LiCl (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、金色の油状物を得た。該油を、20％酢酸エチル／ヘキサンから100％酢酸エチルのグラジェントで溶出した24 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、8-(3-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.20 g, 48％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.524分, 96％純度, LCMS MH+ = 405. 
【１２２２】
実施例409  1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６２５】
0006360149.tif 000979
表題化合物を、実施例408に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.26 g, 55％収率：LCMS保持時間 = 3.838分, 99％純度, LCMS MH+ = 455. 
【１２２３】
以下の実施例410aから410wを、実施例404に記載の方法を用いて製造した。
【１２２４】
実施例410a  7-ベンジル-8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６２６】
0006360149.tif 000980
白色固体, LCMS保持時間 = 3.625分, 97％純度, LCMS MH+ = 493. 1H NMR (CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.01 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.55 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.28 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.89-1.93 (m, 2H). 
【１２２５】
実施例410b  7-ベンジル-8-(3-フルオロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６２７】
0006360149.tif 000981
白色固体, 0.051 g, 80％収率：LCMS保持時間 = 3.004分, 99％純度, LCMS MH+ = 409. 
【１２２６】
実施例410c  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(m-トリル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６２８】
0006360149.tif 000982
白色固体, 0.054 g, 85％収率：LCMS保持時間 = 3.133分, 99％純度, LCMS MH+ = 405. 
【１２２７】
実施例410d  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６２９】
0006360149.tif 000983
白色固体, 0.051 g, 84％収率：LCMS保持時間 = 2.950分, 99％純度, LCMS MH+ = 421. 
【１２２８】
実施例410e  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６３０】
0006360149.tif 000984
白色固体, 0.052 g, 80％収率：LCMS保持時間 = 3.312分, 99％純度, LCMS MH+ = 459. 
【１２２９】
実施例410f  7-ベンジル-8-(4-クロロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６３１】
0006360149.tif 000985
白色固体, 0.050 g, 91％収率：LCMS保持時間 = 3.227分, 98％純度, LCMS MH+ = 425. 
【１２３０】
実施例410g  7-ベンジル-8-(4-フルオロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６３２】
0006360149.tif 000986
白色固体, 0.052 g, 60％収率：LCMS保持時間 = 2.977分, 99％純度, LCMS MH+ = 409. 
【１２３１】
実施例410h  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(p-トリル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６３３】
0006360149.tif 000987
透明な油, 0.028 g, 55％収率：LCMS保持時間 = 3.122分, 98％純度, LCMS MH+ = 405. 
【１２３２】
実施例410i  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６３４】
0006360149.tif 000988
白色固体, 0.049 g, 91％収率：LCMS保持時間 = 2.944分, 96％純度, LCMS MH+ = 421. 
【１２３３】
実施例410j  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６３５】
0006360149.tif 000989
白色固体, 0.052 g, 76％収率：LCMS保持時間 = 3.348分, 99％純度, LCMS MH+ = 459. 
【１２３４】
実施例410k  7-ベンジル-8-(2-クロロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６３６】
0006360149.tif 000990
透明な油, 0.057 g, 93％収率：LCMS保持時間 = 2.979分, 99％純度, LCMS MH+ = 425. 
【１２３５】
実施例410l  7-ベンジル-8-(2-フルオロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６３７】
0006360149.tif 000991
金色の油状物, 0.030 g, 91％収率：LCMS保持時間 = 2.858分, 99％純度, LCMS MH+ = 409. 
【１２３６】
実施例410m  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(o-トリル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６３８】
0006360149.tif 000992
白色固体, 0.027 g, 77％収率：LCMS保持時間 = 2.995分, 98％純度, LCMS MH+ = 405. 
【１２３７】
実施例410n  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６３９】
0006360149.tif 000993
白色固体, 0.061 g, 86％収率：LCMS保持時間 = 2.831分, 98％純度, LCMS MH+ = 421. 
【１２３８】
実施例410o  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６４０】
0006360149.tif 000994
白色固体, 0.017 g, 57％収率：LCMS保持時間 = 3.055分, 97％純度, LCMS MH+ = 459. 
【１２３９】
実施例410p  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(4-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６４１】
0006360149.tif 000995
無色の油状物, 0.057 g, 88％収率：LCMS保持時間 = 2.886分, 98％純度, LCMS MH+ = 498. 
【１２４０】
実施例410q  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(2-イソプロピルフェニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６４２】
0006360149.tif 000996
無色の油状物, 0.038 g, 79％収率  LCMS保持時間 = 3.520分, LCMS MH+ = 433, 99％純度. 
【１２４１】
実施例410r  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-イソプロピルフェニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６４３】
0006360149.tif 000997
無色の油状物, 0.026 g, 81％収率：LCMS保持時間 = 3.609分, 98％純度, LCMS MH+ = 433. 
【１２４２】
実施例410s  8-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６４４】
0006360149.tif 000998
無色の油状物, 0.045 g, 80％収率：LCMS保持時間 = 3.609分, LCMS MH+ = 467, 99％純度. 
【１２４３】
実施例410t  7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６４５】
0006360149.tif 000999
無色の油状物, 0.048 g, 83％収率：LCMS保持時間 = 3.231分, 99％純度, LCMS MH+ = 475. 
【１２４４】
実施例410u  7-ベンジル-8-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６４６】
0006360149.tif 001000
無色の油状物, 0.048 g, 83％：LCMS保持時間 = 3.150分, 99％純度, LCMS MH+ = 457. 
【１２４５】
実施例410v  7-ベンジル-8-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６４７】
0006360149.tif 001001
無色の油状物,0.050 g, 78％収率：LCMS保持時間 = 3.161分, 99％純度, LCMS MH+ = 457. 
【１２４６】
実施例410w  7-ベンジル-8-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６４８】
0006360149.tif 001002
無色の油状物, 0.048 g, 75％収率：LCMS保持時間 = 3.098分, 99％純度, LCMS MH+ = 441. 
【１２４７】
実施例433  1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3,7-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
【化６４９】
0006360149.tif 001003
ペントキシフィリン (1.0 g, 3.59 mmol) を、メタノール (20 mL) およびDCM (3 mL) に溶解し、その後0℃まで冷却した。反応物に水素化ホウ素ナトリウム (0.41 g, 10.8 mmol) を数回に分けて30分かけて加えた。反応物を冷却下2時間撹拌し；その後それを減圧下蒸発乾固し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3,7-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.72 g, 71％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 1.849分, 98％純度, LCMS MH+ 281. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 4 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.84 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.51-3.59 (m, 1H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.25-1.37 (m, 4H), 1.02 (d, 3H, J = 4 Hz). 
【１２４８】
実施例434  うつ病の強制水泳試験モデルにおける本願に記載の化合物の抗うつ作用
強制水泳試験（FST）は、最も広く用いられる抗うつ作用活性のインビボモデルの1つである。この試験で観察される不動性は、すべての主要な分類の抗うつ剤により改善させることができるうつ病性ストレス惹起行動を意味する（Porsolt et al., Arch Int Pharmacodyn Ther. 229(2):327-36, 1977; Porsolt et al., Nature 266: 730 - 732, 1977) (Lucki, et al., Psychopharmacology (Berl). 155(3):315-22, 2001）。要するに、雄性CD-1マウス（7週齢、Charles RiverLabs）群に0.5％メチルセルロース（MC）または様々な濃度の本願に記載の化合物を経口投与した。陽性コントロール、イミプラミン、を腹腔内注射（IP）により20 mg/kgで投与した。投与直後に、マウスをホームケージに戻した。メチルセルロース投与または本願に記載の化合物投与の60分後、およびイミプラミン投与の45分後、マウスをポリカーボネートシリンダー（直径22.2 cm、高さ25.3 cm；Fisher Scientific、ピッツバーグ、ペンシルベニア州）にそれぞれ入れ、15 cmの水で満たし、24±1℃の温度で維持した。以下の実施例において、本願に記載の化合物を投与した後、不動性または水泳行動を6分間記録した。6分間の水泳セッション後、マウスをタオルで乾燥し、ホームケージに戻した。
【１２４９】
水泳セッションのデジタルビデオ出力を、ノルダス製ソフトフェア（Ethovision XT Version 8 Video Tracking、Noldus Information Technology、ヴァーヘニンゲン、オランダ）を使用したコンピューターにより解析した。それぞれのマウスの不動時間を取得し、解析した6分間の水泳セッションのうち後ろの4分間を解析した。ソフトフェアは、定義した領域内の各動物の移動を追跡した；これら移動のイメージを1秒につき5回取得した。多数の実施例において、本願に記載の化合物は、マウスが不動であった時間を減少させることができた。不動性はうつ病性ストレス惹起行動に関連するので、不動性を改善する化合物の能力は抗うつ作用の処置作用を実証した。
【１２５０】
化合物 31
マウスに10 mL/kgの0.5％メチルセルロース（MC）を経口で、または0.1、0.3もしくは1 mg/kgの化合物 31を経口で、チャンバーに入れる60分前に投与した。イミプラミンを腹腔内注射により20 mg/kgで試験の45分前に投与した。
【表３５４】
0006360149.tif 001004
【１２５１】
化合物 260
マウスに10 mL/kgの0.5％メチルセルロース（MC）を経口で、または0.3、1もしくは3 mg/kgの化合物 260を、チャンバーに入れる60分前に投与した。陽性コントロール、イミプラミンを腹腔内注射により20 mg/kgで試験の45分前に投与した。
【表３５５】
0006360149.tif 001005
【１２５２】
化合物 587
マウスに10 mL/kgの0.5％メチルセルロース（MC）を、または3、10、30もしくは100 mg/kgの用量で化合物 587を、試験の1時間前に経口投与により与えた；あるいはそれらに20 mg/kgのイミプラミンを腹腔内注射により試験の45分前に投与により与えた。
【表３５６】
0006360149.tif 001006
【１２５３】
化合物 458
マウスに10 mL/kgの0.5％メチルセルロース（MC）を、または3、10もしくは30 mg/kgの化合物 458を、試験の1時間前に経口投与により与えた；あるいはそれらに20 mg/kgのイミプラミンを腹腔内注射により試験の45分前に投与により与えた。化合物 458は、抗不安作用を示すマウスが不動であった時間を減少させた。
【表３５７】
0006360149.tif 001007
【１２５４】
化合物 556
マウスに10 mL/kgの0.5％メチルセルロース（MC）をまたは0.3、1、もしくは3 mg/kgの化合物 556を、試験の1時間前に経口投与により与えた；あるいはそれらに20 mg/kgのイミプラミンを腹腔内注射により試験の45分前に投与により与えた。
【表３５８】
0006360149.tif 001008
【１２５５】
実施例435  うつ病の尾懸垂モデルにおける化合物 260の抗うつ作用
Steruらにより説明された尾懸垂試験（L. Steru, R. Chermat, B. Thierry, and P. Simon, Psychopharmacology 85(3): 367-370, 1985）が、強制水泳試験とともに最も広く用いられるうつ病の動物モデルの1つとなっている（Cryan JF, Mombereau C, Vassout A., Neurosci. Biobehav. Rev. 29(4-5): 571-625, 2005）。
【１２５６】
要するに、NMRIマウスを0.5％メチルセルロース（MC）（4000 CPS）を経口でまたは0.3、1、3および10 mg/kgの経口用量で化合物 260を試験の1時間前に、または30 mg/kgのデシプラミンを腹腔内注射により試験の30分前に処置した。その後、マウスを合計6分間尾懸垂で、上下逆さにした。マウスを順応させるために1分間経過した後、5分以内でマウスが真直ぐになろうとする時間を記録した。歴史的に未処置のマウスは不動になり、これは状況からくる不可避で避けられないストレスに対する反応である。これは、うつ病患者で見られる絶望型行動をモデル化したと考えられる。臨床的に有効な抗うつ剤は、歴史的にそうした不動性を改善する（Steru参照）。すべての用量レベルの化合物 260はまた、図1に示す通り不動性を改善できた。
【１２５７】
実施例436  ガラス玉埋めテストモデルを用いた化合物の抗不安作用
齧歯動物は、有害な物質を埋めるため敷料を用いることを示しているが、しかしながらそれらはまた、ラット用固形飼料およびガラス玉などの無害な対象を埋める。この行動は、セロトニン吸収阻害剤の投与により防止される。それは、強迫神経障害のヒトにおいて効果的であると見出されているセロトニン吸収阻害剤により減少できるため、ガラス玉埋めは強迫行動であると提示されている（Njung'e, K., et al. Pharmacol. Biochem. Behav. 38(1): 63-7, 1991）。
【１２５８】
以下の実施例において、雌性C57BL/6マウス（7週齢、Charles River Laboratories）群に0.5％メチルセルロース（MC）または様々な用量の本願に記載の化合物を経口投与した。陽性コントロール、10 mg/kgのジメリジン、を腹腔内注射（IP）により試験の45分前に投与した。投与直後に、マウスをホームケージに戻した。ビヒクルもしくは化合物投与の60分後、またはジメリジン投与の45分後、マウスをきれいなラットケージ（45cm x 24.5cm x 13cm）に入れ、BetaChip床材で5cm満たし30分間の試験セッションに対しBetaChip床材一面に均一に配置した20個の黒色のガラス玉を含めた。完了次第、動物を注意深く移動させ、各ケージを後で見直すために撮影した。写真を、手作業で＞25％見えるガラス玉の数について処置について盲目にされた記録員により記録した。以下の実施例は、本願に記載の化合物はマウスにおいて埋める行動を減少させることができることを示し、ここで、処置されたマウスはコントロール群より埋められていないガラス玉の数が多かった。
【１２５９】
化合物 31
マウスに10 mL/kgの0.5％メチルセルロース（MC）を経口で、または0.1、0.3もしくは1 mg/kgの化合物 31を経口で、試験の60分前に投与した。陽性コントロール、10 mg/kgのジメリジン、を腹腔内注射により試験の45分前に投与した。0.3および1 mg/kgにおいて、化合物 31は、経口投与したコントロールと比較して埋められたガラス玉の数を減少させることができた。
【表３５９】
0006360149.tif 001009
【１２６０】
化合物 260
マウスに10 mL/kgの0.5％メチルセルロース（MC）を経口で、または1、3もしくは10 mg/kgの化合物 260を経口で、試験の60分前に投与した。陽性コントロール、10 mg/kgのジメリジン、を腹腔内注射により試験の45分前に投与した。
【表３６０】
0006360149.tif 001010
【１２６１】
化合物 587
マウスに10 mL/kgの0.5％メチルセルロース（MC）を経口で、または3、10もしくは30 mg/kgの化合物 587を経口で、試験の60分前に投与した。陽性コントロール、10 mg/kgのジメリジン、を腹腔内注射により試験の45分前に投与した。
【表３６１】
0006360149.tif 001011
【１２６２】
化合物 458
マウスに10 mL/kgの0.5％メチルセルロース（MC）を経口で、または3、10、30もしくは60 mg/kgの化合物 458を経口で、試験の15分前に投与した。陽性コントロール、10 mg/kgのジメリジン、を腹腔内注射により試験の45分前に投与した。
【表３６２】
0006360149.tif 001012
【１２６３】
実施例437  不安についてのVogel型コンフリクトテストを用いた化合物の抗不安作用
30年以上の間、Vogel型コンフリクトテストは、齧歯動物において不安を取り除く薬物の能力を測定するインビボ動物モデルとして用いられている（Millan MJ, Brocco M, Eur J Pharmacol. 463(1-3): 67-96, 2003）。要するに、水を48時間などのある特定の期間動物に控えさせる。その期間経過後、動物に水を自由に摂取できるようにするが、定義された数なめた後生じる間欠期に弱い電気ショック、例えば20回なめた毎にショック、を動物は水源から受ける。未処置ラットは、飲水を拒否することにより顕在化された回避行動を生じる。ラットにおけるこの回避型行動または内面葛藤行動は、ヒトにおける回避葛藤に類似する（Cryan JF, Sweeney FF, British Journal of Pharmacology, 2011; 164: 1129-1161）。
【１２６４】
しかしながらRiccioら（Riccio A. et al., Cell 137: 761-772, 2009）は、葛藤回避試験のこれらの形式は抗不安作用のすべてのメカニズムに対しては適切なモデルではないかもしれないことを示した。Riccioは、TrpC5ノックアウトマウスが上記Vogel型と同様の葛藤回避試験、水よりむしろ食べ物を用いた新規な抑制摂食試験、において、葛藤回避モデルにおける野生型マウスとは異なった行動をしないが、ノックアウトマウスが他の不安行動モデルにおいて行動の相違点を示すことを示した。
【１２６５】
化合物 260をVogel型コンフリクトテストモデルにおける活性について試験した。要するに、3月齢雄性Wistar-Kyotoラット、体重225〜250 g、に0.5％メチルセルロース（4000 CPS）、または0.3、1、3および10 mg/kgの用量で化合物 260を経口で試験の1時間前に、または1 mg/kgのミダゾラムを腹腔内注射により試験の30分前に投与した。結果を図2Aおよび図2Bに示す。予想通り、化合物 260、TrpC5アンタゴニストは、この葛藤回避モデルにおいてコントロール群と比較したとき陽性な活性を示さなかった
【１２６６】
実施例438  本願に記載の化合物の抗不安作用
高架十字迷路試験は、抗不安活性を評価するためのインビボモデルである。該試験は、壁なしまたは壁あり走路に暴露された齧歯動物が壁あり走路でより長い時間を過ごすというMontgomeryによる観察（Montgomery, KC., T Comp Physiol Psychol. 48: 254-260, 1958）に基づいており、これは接近−回避葛藤として特徴づけられる。これに基づいて、は、HandleyおよびMithani（Handley SL, Mithani S., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 327: 1-5, 1984）は、2個の壁ありおよび2個の壁なし走路を有する形の高架迷路を用いた適応を考案した。高架十字迷路試験において、動機付け葛藤を規定し、ここで、新しい環境を探索する動物の生まれ持った傾向が、壁なし走路を恐れることにより妨害される。抗不安操作は、壁なし領域を避ける活力を減少させ、したがって壁なし走路への侵入および滞在時間を増加させる。さらに、Riccioらは、C57/BL6 TrpC5ノックアウトマウスの使用により、TrpC5の活性化は高架十字迷路における恐怖反応の増加を生じる（Riccio A et al., Cell 137: 761-772, 2009）が、葛藤回避の新規な抑制摂食試験においては生じないことを示した。
【１２６７】
以下の実施例において、本願に記載の化合物を、これら化合物がC57/BL6野生型マウスで不安についての高架十字迷路において試験したときにノックアウトマウスで見られた結果を再現するかを測定するため試験した。本願に記載の化合物を用いた野生型マウスにおけるTrpC5の不活性化は、不安処置の利益に相関するだろう。要するに、Riccioに記載のモデルを用いて、C57/BL6野生型マウスにビヒクル、陽性コントロール、または本願に記載の化合物を投与した。背面光下、雄性C57/BL6マウス（10週齢、Jackson Labs）群に0.5％メチルセルロースまたは本願に記載の化合物を経口投与した。陽性コントロール、1.5 mg/kgのジアゼパム、を腹腔内注射により試験の30分前に投与した。投与直後に、マウスをホームケージに戻した。ビヒクルまたは化合物投与の60分後、およびジアゼパム投与の30分後、マウスを高架十字迷路、（0547M、Mouse Elevated Plus Maze、Columbus Instruments、コロンバス、オハイオ州）上に1回に1匹置き、セッションを5分間記録した。末端壁なし走路侵入は、マウスが十字迷路中の壁なし走路構造の最も遠い位置まで進んだとき生じ、壁なし走路の結果は、マウスが十字構造の壁なし部分へ進んだが該走路の最も遠い部分へは進まなかったとき生じた。ビデオを、処置に対して盲目にされた記録員により手作業で壁なし走路侵入数について記録した。いくつかの試験において、十字路からのマウスの落下を含めた。データを解析する更なる方法として、落下したマウスを上述のいくつかの実施例の解析から除外した。高架十字迷路アッセイの説明において両方の方法が用いられ、有効であったので、両方の結果を以下の表に含める。壁なし走路への侵入数を5分間記録した。試験の結果を以下の表に要約する。
【表３６３】
0006360149.tif 001013
【表３６４】
0006360149.tif 001014
【１２６８】
実施例439  化合物 31を用いた処置効果の持続性
上記の方法を用いて、化合物 31で処置したマウスで見られた作用の持続性を試験した。マウスに、試験の30分前に0.5％メチルセルロース（MC）の経口投与；または試験の30分、60分、もしくは120分前に1 mg/kgの用量で化合物 31の経口投与のいずれかをした。ビデオを、処置に対して盲目にされた記録員により手作業で壁なし走路侵入数について記録した。化合物 31で処置したマウスは、MCで処置したマウスより多くおよびより長く迷路の壁なし走路領域に滞在し、化合物 31で見られた効果は少なくとも2時間の持続性を有することを示した。より長い持続性は試験しなかった。
【表３６５】
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【１２６９】
実施例440  不安についてのWistar-Kyotoラット高架十字迷路における本願に記載の化合物の抗不安作用
Wistar-Kyotoラットを高架十字迷路アッセイで用い、1 mg/kg用量のミダゾラムおよび0.5％メチルセルロースをそれぞれ陽性および陰性コントロールとして、ならびに0.3、1、3および10 mg/kgの用量で化合物 260を用いた。結果は、ラットは迷路の壁なし部分で有意な時間滞在しなかった（図3Aおよび3B）；しかしながら、それらは、壁あり走路部分においてビヒクルまたはミダゾラムを投与したラットより活動的である（図3C）ことを示した。化合物 260を投与したとき（図3D）、より長い距離（センチメーター単位で測定）を進んだラットは増加した。
【１２７０】
実施例441  NMRIマウスにおける本願に記載の化合物の刺激効果
ラットが本願に記載の化合物の刺激効果に対して反応しないことを保証するため、化合物 260を試験した。この実施例において、皮下投与により0.5％メチルセルロース（MC）（ビヒクル）と5 mg/kg用量でフェンシクリジン（PCP）（図4A）を、または様々な用量の化合物 260（図4B）をNMRIマウスにおいて試験した。PCPで処置したマウスは、メチルセルロースと比較して有意に高いレベルの運動活性化を有し、顕著な刺激効果を示したが、一方複数の用量での化合物 260は、コントロールと比べまったく刺激効果の違いを示さなかった。この実施例は、高架十字迷路における化合物 260処置ラットの探索が増加したことは、化合物 260のPCP様効果によるものではないことを実証する。
【１２７１】
参照による組み込み
個々の公報または特許が具体的におよび個々に参照により組み込まれると示されているように、本明細書で言及したすべての公報および特許は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【１２７２】
均等物
当業者は、本明細書に記載された発明の具体的な実施態様に対する多くの均等物を、単なる通常の実験を用いて認識または確認できるであろう。そうした均等物を以下の請求の範囲に含包することを意図する。
【図１】
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【図２Ａ】
0006360149.tif 001058
【図２Ｂ】
0006360149.tif 001059
【図３Ａ】
0006360149.tif 001060
【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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