(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006300818.tif 000159
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−
、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはヘテロアリール
−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、ここで前記基は、完全に同じように
または異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−
Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−
、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状ア
ミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される
１または２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化２】
0006300818.tif 000160
を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−
Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキ
ル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１１）２、Ｃ
１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、
ヘテロアリールから選択される基を表し、ここで前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７
−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基は、完全に同
じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１
−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルア
ミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル
−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換
されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−
アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フ
ルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−
、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここで前記基は、
完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１
−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルア
ミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル
−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換
されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１０は、互いから独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シク
ロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択さ
れる基を表し、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘ
テロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリール基は、完全に同じようにまた
は異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−
、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−
Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フル
オロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ま
たは
Ｒ９およびＲ１０は、それらが連結される窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し
；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはベンジルから選択される基を表す。）；
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩（但し、
前記化合物は、（ｒａｃ）−エチル［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−
５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−ス
ルファニリデン］カルバメートではない。）。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、フェニルまたはフ
ェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、ここで前記基が、完全に同じ
ようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルア
ミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、
環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択
される１または２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、基
【化３】
0006300818.tif 000161
を表し；
Ｒ３、Ｒ４が、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−ア
ルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フ
ルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ
１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１１）２、Ｃ１−Ｃ３−アルキル
−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、ここで前記Ｃ１
−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル基が、完全に同じよう
にまたは異なってヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状
アミンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７が、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−
アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−
フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−
、フェニルまたはベンジルから選択される基を表し、ここで前記基が、完全に同じように
または異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキ
シ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−
フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく
；
Ｒ９、Ｒ１０が、互いから独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シク
ロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはベンジルから選択される基を表し、こ
こで前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フ
ェニルまたはベンジル基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ
１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジア
ルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、
ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシから選択される１、２
または３個の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ９およびＲ１０が、それらが連結される窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し
；
Ｒ１１が、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される基を表す、請求項１に記載の
一般式（Ｉ）の化合物；
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される基を表し、ここで前記基が、Ｃ１−Ｃ
３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ−、環状アミン、ヒド
ロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよ
く；
Ｒ２が、基
【化４】
0006300818.tif 000162
を表し；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ア
ルコキシまたはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−
ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１１）２またはＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、ここで
前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル基が、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−また
は環状アミンから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７が、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−か
ら選択される基を表し；
Ｒ９、Ｒ１０が、互いから独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シク
ロアルキル−またはベンジルから選択される基を表し、ここで前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル
、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはベンジル基が、完全に同じようにまたは異なって
ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２
、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される１または２個の置換基で置換さ
れていてもよく；または
Ｒ９およびＲ１０が、それらが連結される窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し
；
Ｒ１１が、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルから選択される基を表す、請求項１に記載の
一般式（Ｉ）の化合物；
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表し、ここで前記基が、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−
、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノまたは環状アミンの群から選択される
１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、基
【化５】
0006300818.tif 000163
を表し；
Ｒ３が、ハロゲン原子または−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフルオロ−Ｃ１−
Ｃ３アルキル基から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７が、互いから独立に、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表し
；
Ｒ９、Ｒ１０が、互いから独立に、水素またはＣ１−Ｃ２−アルキル−から選択される
基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物；
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル、２−アミノエチルまたは２−メトキシエチル基を表し；
Ｒ２が２，４−ジフルオロフェニル基を表し；
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＳＦ５、メチル、メトキシまたはトリフ
ルオロメチルから選択される基を表し；
Ｒ４が水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表す、請求項１に記
載の一般式（Ｉ）の化合物；
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル、２−アミノエチルまたは２−メトキシエチル基を表し；
Ｒ２が２，４−ジフルオロフェニル基を表し；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＳＦ５、メチルまたはトリフルオロメチルから
選択される基を表し；
Ｒ４が水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表す、請求項１に記
載の一般式（Ｉ）の化合物；
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項７】
Ｒ１がメチル基を表し；
Ｒ２が２，４−ジフルオロフェニル基を表し；
Ｒ３が、−ＳＦ５またはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ４が水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表す、請求項１に記
載の一般式（Ｉ）の化合物；
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項８】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド
−λ６−スルファニリデン｝シアナミド；
｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スル
ファニリデン｝シアナミド、光学異性体１；
｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スル
ファニリデン｝シアナミド、光学異性体２；
（ｒａｃ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ
−メチルスルホンイミドイル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリミ
ジン−２−アミン；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスル
ホンイミドイル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリミジン−２−ア
ミン、光学異性体１；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスル
ホンイミドイル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリミジン−２−ア
ミン、光学異性体２；
（ｒａｃ）−１−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピ
リミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキ
シド−λ６−スルファニリデン｝尿素；
（ｒａｃ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ
−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
（ｒａｃ）−［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝−５−フルオロベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルフ
ァニリデン］シアナミド；
（ｒａｃ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオ
ロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミ
ン；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（
Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；光学異性
体１；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（
Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；光学異性
体２；
（ｒａｃ）−［（３−クロロ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フ
ルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファ
ニリデン］シアナミド；
（ｒａｃ）−Ｎ−｛３−クロロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フ
ェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
（ｒａｃ）−［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファ
ニリデン］シアナミド；
（ｒａｃ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−メチル
−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
；
（ｒａｃ）−［（３−ブロモ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フ
ルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファ
ニリデン］シアナミド；
（ｒａｃ）−Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フ
ェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
；
（ｒａｃ）−［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝−５−メトキシベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルフ
ァニリデン］シアナミド；
（ｒａｃ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−メトキ
シ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミ
ン；
（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メトキシエチ
ル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド；
１−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２
−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−
スルファニリデン｝尿素；光学異性体１；
１−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２
−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−
スルファニリデン｝尿素；光学異性体２；
（ｒａｃ）−Ｎ−［３−｛［Ｓ−（２−アミノエチル）スルホンイミドイル］メチル｝
−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−
フルオロピリミジン−２−アミントリフルオロアセテート；
Ｎ−［３−｛［Ｓ−（２−アミノエチル）スルホンイミドイル］メチル｝−５−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリ
ミジン−２−アミン；光学異性体１；
Ｎ−［３−｛［Ｓ−（２−アミノエチル）スルホンイミドイル］メチル｝−５−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリ
ミジン−２−アミン；光学異性体２；
（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（
メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド；
｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）オキ
シド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド；光学異性体１；
｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イ
ル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）オキ
シド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド；光学異性体２；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスル
ホンイミドイル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピ
リミジン−２−アミン；光学異性体１；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスル
ホンイミドイル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピ
リミジン−２−アミン；光学異性体２；
１−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２
−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）
オキシド−λ６−スルファニリデン｝尿素；光学異性体１；
１−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２
−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）
オキシド−λ６−スルファニリデン｝尿素；光学異性体２；
［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−
イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）−（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン
］シアナミド；光学異性体１；
［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−
イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）−（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン
］シアナミド；光学異性体２；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−メチル−５−［（Ｓ
−メチルスルホンイミドイル）メチル］−フェニル｝ピリミジン−２−アミン；光学異性
体１；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−メチル−５−［（Ｓ
−メチルスルホンイミドイル）メチル］−フェニル｝ピリミジン−２−アミン；光学異性
体２；
［（３−ブロモ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シ
アナミド；光学異性体１；
［（３−ブロモ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミ
ジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シ
アナミド；光学異性体２；
Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−４
−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；光学異性体
１；
Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−４
−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；光学異性体
２、
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項９】
過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および／または心血管系疾患の処置および
／または予防のための、請求項１から８の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病の処置および
／または予防のための、請求項１から８の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
少なくとも１以上のさらなる活性成分と組み合わせた、請求項１から８の何れか１項に
記載の化合物を含む医薬の組み合わせ剤。
【請求項１２】
不活性で、無毒性で、医薬的に適切なアジュバントと組み合わせた、請求項１から８の
何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および／または心血管系疾患の処置および
／または予防のための、請求項１１に記載の医薬の組み合わせ剤。
【請求項１４】
過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および／または心血管系疾患の処置および
／または予防のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
一般式（１５）の化合物
【化６】
0006300818.tif 000164
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１から７の何れか１項に記載の一般式
（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）
またはその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項１６】
Ｒ５基としてシアノ基を有する、請求項１から８の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合
物の調製のための方法であって、式Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ２−ア
ルキルの脂肪族ケトン中で過マンガン酸のアルカリ塩を用いて、式（１５）の化合物
【化７】
0006300818.tif 000165
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１から７の何れか１項に記載の式（Ｉ
）の化合物に対して定義されるとおりである。）を酸化して、Ｒ５がシアノ基である本発
明による一般式（Ｉ）の化合物を提供する方法であり、得られた化合物を対応する（ｉ）
溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させて、その溶媒和物、塩および／ま
たは塩の溶媒和物としてもよい、方法。
【請求項１７】
式（１５）の化合物
【化８】
0006300818.tif 000166
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１から７の何れか１項に記載の式（Ｉ
）の化合物に対して定義されるとおりである。）の調製のための方法であって、式（１４
）の化合物
【化９】
0006300818.tif 000167
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１から７の何れか１項に記載の式（Ｉ
）の化合物に対して定義されるとおりである。）を溶媒としてのハロゲン化脂肪族炭化水
素中でヨードベンゼンジアセタートの存在下でシアナミドと反応させ、または溶媒として
の式Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨの脂肪族アルコール中での１，３−ジブロモ−５，５−
ジメチルヒダントインの存在下でのソジオシアノアミン（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅ
ｎ  ｃｙａｎａｍｉｄｅ）との反応によって、このようにして式（１５）の化合物を提供
し、得られた化合物を必要に応じて、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基も
しくは酸と反応させて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物としてもよい、方
法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書中に記載され、定義される一般式（Ｉ）のスルホキシイミン基を含有する４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体およびそれらの調製のための方法、障害、特に過剰増殖性障害および／またはウイルス誘導性感染性疾患および／または心血管系疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用に関する。本発明はさらに、この一般式（Ｉ）の化合物の調製において有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）タンパク質のファミリーは、細胞分裂周期の極めて重要な制御因子（細胞周期ＣＤＫ）であるメンバーからなり、これらは、遺伝子転写（転写ＣＤＫ）および他の機能を有するメンバーの制御に関与する。ＣＤＫの活性化には、制御サイクリンサブユニットとの会合が必要である。細胞周期ＣＤＫである、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤおよびＣＤＫ６／サイクリンＤが順次活性化され、細胞を細胞分裂周期に推し進め、進行させる。転写ＣＤＫである、ＣＤＫ９／サイクリンＴおよびＣＤＫ７／サイクリンＨは、カルボキシ末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化を介してＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性を制御する。正の転写因子ｂ（Ｐ−ＴＥＦｂ）は、ＣＤＫ９と、４種類のサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂのうち１つとのヘテロ二量体である。
【０００３】
ＣＤＫ９（ＮＣＢＩ  ＧｅｎＢａｎｋ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ  １０２５）が独占的に転写制御に関与する一方で、ＣＤＫ７はさらにＣＤＫ−活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として細胞周期制御に関与する。
【０００４】
ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる遺伝子の転写は、プロモーター領域での前開始複合体の構築およびＣＤＫ７／サイクリンＨによるＣＴＤのＳｅｒ５およびＳｅｒ７のリン酸化によって開始される。遺伝子の主要画分に対して、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ＤＮＡ鋳型に沿って２０から４０ヌクレオチド動いた後、ｍＲＮＡ転写を停止させる。このプロモーター近位でのＲＮＡポリメラーゼＩＩの休止は、負の伸長因子が介在し、様々な刺激に反応して迅速に誘導される遺伝子の発現を制御するための主要な調節機序として認識されている（Ｃｈｏら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ９，１６９７，２０１０）。Ｐ−ＴＥＦｂは、ＣＴＤのＳｅｒ２のリン酸化によって、ならびに負の伸長因子のリン酸化および不活性化によって、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター−近位休止を乗り越えることおよび生産的な伸長状態への移行に大きく関与する。
【０００５】
Ｐ−ＴＥＦｂそれ自身の活性は、いくつかの機序により制御される。細胞性Ｐ−ＴＥＦｂのおよそ半分が、７ＳＫ小核ＲＮＡ（７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ）、Ｌａ−関連タンパク質７（ＬＡＲＰ７／ＰＩＰ７Ｓ）およびヘキサメチレンビス−アセトアミド誘導性タンパク質１／２（ＨＥＸＩＭ１／２、Ｈｅら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２９，５８８，２００８）との不活性複合体中に存在する。Ｐ−ＴＥＦｂの残りの半分は、ブロモドメインタンパク質Ｂｒｄ４を含有する活性複合体中に存在する（Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９，５３５，２００５）。Ｂｒｄ４は、遺伝子転写に対する刺激を受けたクロマチン領域に、アセチル化ヒストンとの相互作用を通じてＰ−ＴＥＦｂを動員する。その正および負の制御因子との交互の相互作用を通じて、Ｐ−ＴＥＦｂは、機能的な平衡状態に維持され：７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ複合体に結合するＰ−ＴＥＦｂは、細胞内での転写および細胞増殖の要求に応じて活性Ｐ−ＴＥＦｂが放出され得る貯留槽に相当する（ＺｈｏｕおよびＹｉｋ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ７０，６４６，２００６）。さらに、Ｐ−ＴＥＦｂの活性は、リン酸化／脱リン酸化、ユビキチン化およびアセチル化を含む翻訳後修飾により制御される（Ｃｈｏら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ９，１６９７，２０１０で概説）。
【０００６】
Ｐ−ＴＥＦｂヘテロ二量体のＣＤＫ９キナーゼ活性の脱制御活性は、過剰増殖性疾患（例えば癌）、ウイルス誘導性感染性疾患または心血管系疾患など、様々なヒトの病理学的状況と関連がある：
癌は、増殖と細胞死（アポトーシス）との不均衡が介在する過剰増殖性障害とみなされる。高レベルの抗アポトーシスＢｃｌ−２−ファミリータンパク質は様々なヒト腫瘍中で見出されており、腫瘍細胞の生存延長および治療耐性の主要因である。Ｐ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の阻害は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの転写活性を低下させ、短命の抗アポトーシスタンパク質、特にＭｃｌ−１およびＸＩＡＰの減少につながり、腫瘍細胞がアポトーシスを起こす能力を再び導入することが示された。形質転換された腫瘍表現型を伴う多くの他のタンパク質（例えばＭｙｃ、ＮＦ−ｋＢ応答性遺伝子転写産物、有糸分裂キナーゼなど）は、短命なタンパク質であるかまたは、Ｐ−ＴＥＦｂ阻害が介在するＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性低下に感受性がある短命の転写産物によりコードされるかの何れかである（ＷａｎｇおよびＦｉｓｃｈｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，３０２，２００８で概説）。
【０００７】
多くのウイルスは、それら自身のゲノムの転写のために宿主細胞の転写機構に依存する。ＨＩＶ−１の場合、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ウイルスＬＴＲ内のプロモーター領域に動員される。ウイルス転写活性化因子（Ｔａｔ）タンパク質は、新生ウイルス転写産物に結合し、今度は転写伸長を促進するＰ−ＴＥＦｂの動員によって、プロモーター−近位ＲＮＡポリメラーゼＩＩ休止を乗り越える。さらに、Ｔａｔタンパク質は、７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ複合体内でのＰ−ＴＥＦｂ抑制タンパク質ＨＥＸＩＭ１／２の置き換えによって、活性Ｐ−ＴＥＦｂの画分を増加させる。最近のデータから、Ｐ−ＴＥＦｂのキナーゼ活性の阻害が、宿主細胞にとって細胞毒性ではないキナーゼ阻害剤濃度でＨＩＶ−１レプリコンを阻止するのに十分であることが示されている（ＷａｎｇおよびＦｉｓｃｈｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，３０２，２００８において概説）。同様に、核抗原ＥＢＮＡ２タンパク質がＰ−ＴＥＦｂと相互作用するＢ−細胞癌関連エプスタイン−バーウイルス（Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２５，１７７５，２００６）および転写活性化因子ＴａｘがＰ−ＴＥＦｂを動員する１型ヒトＴ−リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ−１）（Ｚｈｏｕら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．８０，４７８１，２００６）など、他のウイルスにおいて、ウイルスタンパク質によるＰ−ＴＥＦｂの動員が報告されている。
【０００８】
機械的過負荷および圧力に対する心臓の適応反応である心臓肥大（血行動態ストレス、例えば高血圧、心筋梗塞）は、長期的には心不全および死亡につながり得る。心臓肥大は、心筋細胞において転写活性上昇およびＲＮＡポリメラーゼＩＩ  ＣＴＤリン酸化増加と関連があることが示された。Ｐ−ＴＥＦｂは、不活性７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ／ＨＥＸＩＭ１／２複合体からの解離により活性化されることが分かった。これらの知見から、心臓肥大を処置するための治療アプローチとしてのＰ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の薬理学的阻害が示唆される（Ｄｅｙら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ６，１８５６，２００７において概説）。
【０００９】
まとめると、複数の線の証拠から、Ｐ−ＴＥＦｂヘテロ二量体（＝ＣＤＫ９および４種類のサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂのうち１つ）のＣＤＫ９キナーゼ活性の選択的阻害は、癌、ウイルス疾患および／または心疾患などの疾患の処置のための斬新なアプローチに相当することが示唆される。ＣＤＫ９は、細胞周期ＣＤＫのサブグループが、細胞増殖の制御における複数の役割を果たす少なくとも１３種類の近縁のキナーゼのファミリーに属する。したがって、細胞周期ＣＤＫ（例えばＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ６／サイクリンＤ）の、およびＣＤＫ９の同時阻害は、腸粘膜、リンパおよび造血器官および生殖器などの正常な増殖組織に影響を及ぼすと予想される。ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤の治療限界を最大化するために、ＣＤＫ９に対する選択性が高い分子が必要とされる。
【００１０】
ＣＤＫ阻害剤全般ならびにＣＤＫ９阻害剤は多くの様々な刊行物に記載されている：  国際公開第２００８／１２９０７０号パンフレットおよび国際公開第２００８／１２９０７１号パンフレットは両者とも、ＣＤＫ阻害剤一般として２，４二置換アミノピリミジンを記載する。これらの化合物の一部が、それぞれ選択的ＣＤＫ９阻害剤として（国際公開第２００８／１２９０７０号パンフレット）およびＣＤＫ５阻害剤として（国際公開第２００８／１２９０７１号パンフレット）作用し得ることも断言されているが、特異的なＣＤＫ９  ＩＣ５０（国際公開第２００８／１２９０７０号パンフレット）またはＣＤＫ５  ＩＣ５０（国際公開第２００８／１２９０７１号パンフレット）データは示されていない。これらの化合物は、ピリミジンコアの５−位にフルオロ原子を含有しない。
【００１１】
国際公開第２００８／１２９０８０号パンフレットは４，６二置換アミノピリミジンを開示し、これらの化合物が、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９などの様々なタンパク質キナーゼのタンパク質キナーゼ活性において阻害効果を示し、ＣＤＫ９阻害に選択的であることを明らかにする（実施例８０）。
【００１２】
国際公開第２００５／０２６１２９号パンフレットは、４，６二置換アミノピリミジンを開示し、これらの化合物が、様々なタンパク質キナーゼ、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ９のタンパク質キナーゼ活性において阻害効果を示すことを明らかにする。
【００１３】
国際公開第２０１１／１１６９５１号パンフレットは、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての置換トリアジン誘導体を開示する。
【００１４】
国際公開第２０１２／１１７０４８号パンフレットは、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての二置換トリアジン誘導体を開示する。
【００１５】
国際公開第２０１２／１１７０５９号パンフレットは、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての二置換ピリジン誘導体を開示する。
【００１６】
国際公開第２０１２／１４３３９９号パンフレットは、選択的ＣＤＫ９阻害剤として置換４−アリール−Ｎ−フェニル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを開示する。
【００１７】
米国特許出願公開第２００４／１１６３８８号明細書、米国特許第７０７４７８９号明細書および国際公開第２００１／０２５２２０号パンフレットに対応する欧州特許第１２１８３６０号明細書は、キナーゼ阻害剤としてトリアジン誘導体を記載するが、強力なまたは選択的ＣＤＫ９阻害剤を開示していない。
【００１８】
国際公開第２００８／０７９９３３号パンフレットは、アミノピリジンおよびアミノピリミジン誘導体およびＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８またはＣＤＫ９阻害剤としてのそれらの使用を開示する。
【００１９】
国際公開第２０１１／０１２６６１号パンフレットは、ＣＤＫ阻害剤として有用なアミノピリジン誘導体を記載する。
【００２０】
国際公開第２０１１／０２６９１７号パンフレットは、ＣＤＫ９阻害剤として置換４−フェニルピリジン−２−アミン由来のカルボキサミドを開示する。
【００２１】
国際公開第２０１２／０６６０６５号パンフレットは、ＣＤＫ９の阻害剤としてフェニル−ヘテロールアイール（ｈｅｔｅｒｏｒａｙｌ）アミンを開示する。他のＣＤＫアイソフォームよりもＣＤＫ９に対する選択性が好ましいが、ＣＤＫ−阻害データの開示はＣＤＫ９に限定される。ピリミジンコアのＣ４位に連結される二環式環系は開示されない。ピリミジンコアのＣ４に連結される基内で、アルコキシフェニルが包含されるものとみなされ得るが、フルオロ原子がピリミジン環のＣ５に連結することおよび、メタ位に置換スルホニル−メチレン基を備えるピリミジンのＣ２のアニリンを特徴とする具体的な置換パターンに対する示唆はない。実施例で示される化合物は、一般的には、Ｒ１として置換シクロアルキル基を備えるがフェニルは備えない。
【００２２】
国際公開第２０１２／０６６０７０号パンフレットは、ＣＤＫ９の阻害剤として３−（アミノアリール）−ピリジン化合物を開示する。二アリールコアは、２個の複素環式芳香族環からなることが必須である。
【００２３】
国際公開第２０１２／１０１０６２号パンフレットは、ＣＤＫ９の阻害剤として、２−アミノピリジンコアを備える置換二ヘテロアリール化合物を開示する。二アリールコアは、２個の複素環式芳香族環からなることが必須である。
【００２４】
国際公開第２０１２／１０１０６３号パンフレットは、ＣＤＫ９の阻害剤として、置換４−（ヘテロアリール）−ピリジン−２−アミン由来のカルボキサミドを開示する。
【００２５】
国際公開第２０１２／１０１０６４号パンフレットは、ＣＤＫ９の阻害剤としてＮ−アシルピリミジン二アリール化合物を開示する。
【００２６】
国際公開第２０１２／１０１０６５号パンフレットは、ＣＤＫ９の阻害剤としてピリミジン二アリール化合物を開示する。二アリールコアは、２個の複素環式芳香族環からなることが必須である。
【００２７】
国際公開第２０１２／１０１０６６号パンフレットは、ＣＤＫ９の阻害剤としてピリミジン二アリール化合物を開示する。複素環式芳香族コアに連結されるアミノ基の置換Ｒ１は、非芳香族基に限定されるが置換フェニルを包含しない。さらに、二アリールコアは、２個の複素環式芳香族環からなることが必須である。
【００２８】
国際公開第２０１３／０３７８９６号パンフレットは、ＣＤＫ９の選択的阻害剤として二置換５−フルオロピリミジンを開示する。
【００２９】
本願の優先日後に公開された国際公開第２０１３／０３７８９４号パンフレットは、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてスルホキシイミン基を含有する二置換５−フルオロピリミジン誘導体を記載する。この書類は、中間体化合物５５．２として（ｒａｃ）−エチル［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメートを開示するが、これはＣＤＫ９を阻害する活性化合物としてではない。
【００３０】
Ｗａｎｇら（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７，１１１１−１１２１，２０１０）は、動物モデルにおいて抗癌活性を示す２−アニリノ−４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン転写ＣＤＫ阻害剤を記載する。
【００３１】
国際公開第２００４／００９５６２号パンフレットは置換トリアジンキナーゼ阻害剤を開示する。選択される化合物に対して、ＣＤＫ１およびＣＤＫ４試験データは示されるが、ＣＤＫ９データは示されない。
【００３２】
国際公開第２００４／０７２０６３号パンフレットは、ＥＲＫ２、ＧＳＫ３、ＰＫＡまたはＣＤＫ２などのタンパク質キナーゼの阻害剤としてヘテロアリール（ピリミジン、トリアジン）置換ピロールを記載する。
【００３３】
国際公開第２０１０／００９１５５号パンフレットは、ヒストンデアセチラーゼおよび／またはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤としてトリアジンおよびピリミジン誘導体を開示する。選択される化合物に対して、ＣＤＫ２試験データが記載される。
【００３４】
国際公開第２００３／０３７３４６号パンフレット（米国特許第７６１８９６８号明細書、米国特許第７２９１６１６号明細書、米国特許出願公開第２００８／０６４７００号明細書、米国特許出願公開第２００３／１５３５７０号明細書に対応）は、アリールトリアジンおよび、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼβ（ＬＰＡＡＴ−β）活性および／または腫瘍細胞などの細胞の増殖を阻害するためを含む、その使用に関する。
【００３５】
国際公開第２００５／０３７８００号パンフレットは、ＶＥＧＦＲおよびＣＤＫキナーゼ、特にＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２の阻害剤として、ピリミジン環に直接結合する芳香族環がなく、アニリン基に直接結合するスルホキシイミン基を有する、スルホキシイミン置換アニリノ−ピリミジンを開示する。ＣＤＫ９データは開示されない。
【００３６】
国際公開第２００８／０２５５５６号パンフレットは、キナーゼ阻害剤として有用である、ピリミジンコアを有するカルバモイルスルホキシミドを記載する。ＣＤＫ９データは示されない。フルオロピリミジンコアを保持する分子は例示されない。
【００３７】
国際公開第２００２／０６６４８１号パンフレットは、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてピリミジン誘導体を記載する。ＣＤＫ９には言及されず、ＣＤＫ９データは示されない。
【００３８】
国際公開第２００８／１０９９４３号パンフレットは、フェニルアミノピリ（ミ）ジン化合物およびキナーゼ阻害剤として、特にＪＡＫ２キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。具体例は主に、ピリミジンコアを有する化合物に集中する。
【００３９】
国際公開第２００９／０３２８６１号パンフレットは、ＪＮＫキナーゼ阻害剤として置換ピリミジニルアミンを記載する。具体例は主に、ピリミジンコアを有する化合物に集中する。
【００４０】
国際公開第２０１１／０４６９７０号パンフレットは、ＴＢＫＬおよび／またはＩＫＫεの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物に関する。具体例は主に、ピリミジンコアを有する化合物に集中する。
【００４１】
国際公開第２０１２／１４２３２９号パンフレットは、ＴＢＫＬおよび／またはＩＫＫεの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物に関する。
【００４２】
国際公開第２０１２／１３９４９９号パンフレットは、様々なタンパク質キナーゼの阻害剤として尿素置換アニリノ−ピリミジンを開示する。
【００４３】
ＣＤＫの様々な阻害剤が知られているという事実にもかかわらず、次のようなものなど、先行技術から知られる化合物を凌ぐ１以上の長所を提示する、過剰増殖性疾患、ウイルス性疾患および／または心疾患などの疾患の処置のために使用しようとする、選択的ＣＤＫ９阻害剤が依然として必要とされている：
活性および／または有効性向上
個々の治療ニーズに従う、有益なキナーゼ選択性プロファイル
望ましくない副作用の減少、副作用強度の低下または（細胞）毒性低下など、副作用プロファイルの改善
物理化学的特性、例えば水および体液中での溶解度、の改善
例えば用量減少または用量スキームの簡素化を可能にする薬物動態特性の改善
例えば合成経路を短くすることによるかまたは精製の簡素化による、製剤原料製造の簡素化。
【００４４】
本発明の特定の目的は、先行技術から知られている化合物と比較して、ＣＤＫ９活性を阻害する効力の向上（ＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対するＩＣ５０値がより低いことにより示される。）を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００４５】
本発明の別の目的は、先行技術から知られている化合物と比較して、ＣＤＫ２／サイクリンＥと比べた場合にＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対する選択性の向上を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００４６】
本発明の別の目的は、先行技術から知られている化合物と比較して、高ＡＴＰ濃度でＣＤＫ９活性を阻害する効力の向上を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００４７】
本発明の別の目的は、先行技術から知られている化合物と比較して、ＨｅＬａなどの腫瘍細胞株において抗増殖活性の向上を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００４８】
本発明の別の目的は、ラット肝細胞温置などの関連するインビトロ系における代謝安定性向上およびインビボでの投与時の、例えばラットでの静脈内投与時の、終末半減期延長を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００４９】
さらに、本発明の目的はまた、先行技術から知られている化合物と比較して、ＣＤＫ２／サイクリンＥと比べた場合にＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対して非常に選択的であり、および／または、ＣＤＫ９活性を阻害するための効力上昇を示し、および／またはＨｅＬａなどの腫瘍細胞株において抗増殖活性の向上を示し、および／または先行技術から知られている化合物と比べて、高ＡＴＰ濃度でＣＤＫ９活性を阻害する効力の上昇を示し、および／またはラット肝細胞温置などの関連するインビトロ系における代謝安定性の向上およびインビボでの投与時の、例えばラットでの静脈内投与時の、終末半減期延長を備える、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００５０】
選択性ＣＤＫ９／ＣＤＫ２は、１５より大きいことが好ましく、より好ましくは２５より大きく、さらにより好ましくは４０より大きく、特に好ましくは６０より大きく、最も好ましくは１００より大きい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００５１】
【特許文献１】国際公開第２００８／１２９０７０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８／１２９０７１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／１２９０８０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０２６１２９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１１／１１６９５１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１２／１１７０４８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１２／１１７０５９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１２／１４３３９９号パンフレット
【特許文献９】欧州特許第１２１８３６０号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００４／１１６３８８号明細書
【特許文献１１】米国特許第７０７４７８９号明細書
【特許文献１２】国際公開第２００１／０２５２２０号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００８／０７９９３３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２０１１／０１２６６１号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２０１１／０２６９１７号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２０１２／０６６０６５号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２０１２／０６６０７０号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２０１２／１０１０６２号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２０１２／１０１０６３号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２０１２／１０１０６４号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２０１２／１０１０６５号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２０１２／１０１０６６号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２０１３／０３７８９６号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２０１３／０３７８９４号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００４／００９５６２号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２００４／０７２０６３号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２０１０／００９１５５号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第２００３／０３７３４６号パンフレット
【特許文献２９】米国特許第７６１８９６８号明細書
【特許文献３０】米国特許第７２９１６１６号明細書
【特許文献３１】米国特許出願公開第２００８／０６４７００号明細書
【特許文献３２】米国特許出願公開第２００３／１５３５７０号明細書
【特許文献３３】国際公開第２００５／０３７８００号パンフレット
【特許文献３４】国際公開第２００８／０２５５５６号パンフレット
【特許文献３５】国際公開第２００２／０６６４８１号パンフレット
【特許文献３６】国際公開第２００８／１０９９４３号パンフレット
【特許文献３７】国際公開第２００９／０３２８６１号パンフレット
【特許文献３８】国際公開第２０１１／０４６９７０号パンフレット
【特許文献３９】国際公開第２０１２／１４２３２９号パンフレット
【特許文献４０】国際公開第２０１２／１３９４９９号パンフレット
【非特許文献】
【００５２】
【非特許文献１】Ｃｈｏら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ９，１６９７，２０１０
【非特許文献２】Ｈｅら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２９，５８８，２００８
【非特許文献３】Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９，５３５，２００５
【非特許文献４】ＺｈｏｕおよびＹｉｋ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ７０，６４６，２００６
【非特許文献５】ＷａｎｇおよびＦｉｓｃｈｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，３０２，２００８
【非特許文献６】Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２５，１７７５，２００６
【非特許文献７】Ｚｈｏｕら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．８０，４７８１，２００６
【非特許文献８】Ｄｅｙら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ６，１８５６，２００７
【非特許文献９】Ｗａｎｇら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７，１１１１−１１２１，２０１０
【発明の概要】
【００５３】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006300818.tif 000002
【００５４】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化２】
0006300818.tif 000003
【００５５】
を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１１）２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、ここでこのＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１０は、互いから独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、このＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリール基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが連結される窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはベンジルから選択される基を表す。）
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関し、ただし、本化合物は、（ｒａｃ）−エチル［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメートではない。
【００５６】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロールアリール（ｈｅｔｅｒｏｒａｒｙｌ）、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化３】
0006300818.tif 000004
【００５７】
を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ）２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、ここでこのＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１０は、互いから独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、このＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリール基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが連結される窒素原子と一緒になって環状アミンを形成する。）
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）により包含される、本明細書中で以後引用される式の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに、式（Ｉ）により包含され、代表的な実施形態として本明細書中で以後言及される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、式（Ｉ）により包含され、本明細書中で以後言及される化合物は、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない。
【００５９】
本発明による化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（光学異性体、ジアステレオマー）で存在し得る。したがって、本発明は、光学異性体またはジアステレオマーおよびその個々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成物質は、光学異性体および／またはジアステレオマーのこのような混合物から公知のようにして単離され得る。
【００６０】
本発明による化合物が互変異性体の形態であり得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００６１】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば遊離塩基として、または遊離酸として、または両性イオンとして存在し得るか、または塩の形態で存在し得る。この塩は、習慣的に調剤学で使用される、何らかの塩、有機または無機付加塩の何れか、特に何らかの生理学的に許容可能な有機または無機付加塩であり得る。
【００６２】
本発明の目的に対して好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩である。しかし、それ自体医薬適用に対して適切ではないが、例えば本発明による化合物の単離または精製のために使用され得る塩も含まれる。
【００６３】
「生理学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の、比較的無毒性の、無機または有機酸付加塩を指し、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９」を参照のこと。
【００６４】
本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、二硫酸、リン酸、硝酸の塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファスルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸、との塩などを包含する。
【００６５】
本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩はまた、従来の塩基の塩、例えば、例としておよび好ましいものとして、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１から１６個のＣ原子を有する有機アミン由来のアンモニウム塩、例えば、例としておよび好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピぺリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、１，６−ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバック（Ｓｏｖａｋ）塩基および１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールも含む。さらに、本発明による化合物は、例えば低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル−、エチル−、プロピル−およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物など、のような物質；ジメチル−、ジエチル−、ジブチル−およびジアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル−およびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物など、ベンジル−およびフェンエチル臭化物などのようなアラルキルハロゲン化物での塩基性窒素含有基の四級化によって入手可能な四級アンモニウムイオンとともに塩を形成し得る。適切な四級アンモニウムイオンの例は、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムまたはＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムである。
【００６６】
本発明は、単一塩として、またはこの塩の何らかの比率の何らかの混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００６７】
溶媒和物は、固形または液体状態での配位による、溶媒分子と複合体を形成する本発明による化合物のその形態に対して本発明の目的で使用される用語である。水和物は、配位が水とともに起こる溶媒和物の特別な形態である。水和物は、本発明の範囲内の溶媒和物として好ましい。
【００６８】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適切な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、通常または主に天然で見出される原子量とは原子量が異なる原子により置換されるものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどが挙げられる。本発明の化合物のある一定の同位体変種、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの１以上の放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。トリチウム化および炭素−１４、すなわち１４Ｃ、同位体は、それらの調製を容易にすることおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素などの同位体での置換は、代謝安定性の向上、例えばインビボ半減期延長または投与要件の緩和により、ある種の治療的長所を与え得、それ故、ある状況において好ましいものであり得る。本発明の化合物の同位体変種は、一般に、実例となる方法によるかまたは適切な試薬の適切な同位体変種を用いた本明細書中の下記の実施例に記載の調製によるなど、当業者にとって公知の従来の手段によって調製され得る。
【００６９】
さらに、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、それ自身、生物学的に活性があり得るかまたは不活性であり得るが、体内でのそれらの滞留時間中に（例えば代謝または加水分解によって）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。
【００７０】
さらに、本発明は、単一の多形体としてまたは何らかの比率の複数の多形体の混合物としての何れかの、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形体を含む。
【００７１】
したがって、本発明は、単一のその塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えばエステル）としての、またはジアステレオ異性体としての、または何らかの比率での複数のその塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えばエステル）またはジアステレオ異性体の混合物としての、本発明の化合物の、全ての可能なその塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えばエステル）およびジアステレオ異性体を含む。
【００７２】
本発明の目的のために、置換基は、他に規定のない限り、次の意味を有する：
「ハロゲン」、「ハロゲン原子」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特に塩素またはフッ素、好ましくはフッ素を表す。
【００７３】
「アルキル」という用語は、具体的に指定される炭素原子数、例えばＣ１−Ｃ１０  １、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、を有する直鎖状または分岐状アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル−、デシル−、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルまたは１，２−ジメチルブチルを表す。炭素原子数が具体的に指定されない場合、「アルキル」という用語は、通例、１から９個、特に１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐状アルキル基を表す。特に、アルキル基は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」）を有し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル−、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルまたは１，２−ジメチルブチルである。好ましくは、アルキル基は、１、２または３個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００７４】
「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」という用語は、好ましくは３、４、５、６または７個の炭素原子を含有する飽和、一価、単環式炭化水素環を意味するものとして理解されたい。このＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルまたはシクロヘプチル基である。このシクロアルキル環は、非芳香族であるが、１以上の二重結合を含有していてもよく、例えばシクロアルケニル、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニル基などであり、この環とその分子の残りの部分との間の結合は、この環の何らかの炭素原子に対するものであり得、飽和または不飽和であり得る。特に、このシクロアルキル基は、Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキルまたはシクロへキシル基である。
【００７５】
「Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル」という用語は、好ましくは３、４または５個の炭素原子を含有する飽和、一価、単環式炭化水素環を意味するものとして理解されたい。特に、このＣ３−Ｃ５−シクロアルキル基は、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基などである。好ましくはこの「Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル」基はシクロプロピル基である。
【００７６】
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」という用語は、好ましくは３、４、５または６個の炭素原子を含有する、飽和、一価、単環式炭化水素環を意味するものとして理解されたい。特に、このＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基などである。
【００７７】
「ヘテロシクリル」という用語は、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含有し、酸素、硫黄、窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子含有基をさらに含有する、飽和または部分不飽和、一価、単または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されたい。特に、「ヘテロシクリル」という用語は、「４から１０員の複素環」を意味するものとして理解されたい。
【００７８】
「４から１０員の複素環」という用語は、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含有し、酸素、硫黄、窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子含有基をさらに含有する、飽和または部分不飽和、一価、単または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されたい。Ｃ３−Ｃ９−ヘテロシクリルは、少なくとも３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子およびさらに環原子として少なくとも１個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルを意味するものとして理解されたい。したがって、１個のヘテロ原子の場合、環は、４から１０員であり、２個のヘテロ原子の場合、環は、５から１１員であり、３個のヘテロ原子の場合、環は、６から１２員である。
【００７９】
この複素環は、例えば単環式複素環、例えばオキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、１，４−ジオキサニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、１，３−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはキヌクリジニル（ｃｈｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）基などである。この複素環は１以上の二重結合を含有していてもよく、例えば４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１，３−ジオキソリル、４Ｈ−１，３，４−チアジアジニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロチエニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、４，５−ジヒドロイソオキサゾリルまたは４Ｈ−１，４−チアジニル基であるかまたはベンゾ縮合していてもよい。
【００８０】
特に、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクリルは、少なくとも３、４、５、６または７個の炭素原子およびさらに環原子として少なくとも１個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルを意味するものとして理解されたい。したがって、１個のヘテロ原子の場合、環は４から８員であり、２個のヘテロ原子の場合、環は５から９員であり、３個のヘテロ原子の場合、環は６から１０員である。
【００８１】
特に、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクリルは、少なくとも３、４、５または６個の炭素原子およびさらに環原子として少なくとも１個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルを意味するものとして理解されたい。したがって、１個のヘテロ原子の場合、環は４から７員であり、２個のヘテロ原子の場合、環は５から８員であり、３個のヘテロ原子の場合、環は６から９員である。
【００８２】
特に、「ヘテロシクリル」という用語は、３、４または５個の炭素原子および１、２または３個の上述のヘテロ原子含有基（「４から８員の複素環」）を含有する複素環であるものとして理解され、より具体的にはこの環は、４または５個の炭素原子および、１、２または３個の上述のヘテロ原子含有基（「５から８員の複素環」）を含有し得、より具体的には、この複素環は「６員の複素環」であり、４個の炭素原子および２個の上述のヘテロ原子含有基または５個の炭素原子および１個の上述のヘテロ原子含有基、好ましくは４個の炭素原子および２個の上述のヘテロ原子含有基を含有すると理解されたい。
【００８３】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」という用語は、好ましくは、式−Ｏ−アルキルの直鎖状または分岐状、飽和、一価炭化水素基を意味し、「アルキル」という用語は、上記で定義され、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基またはそれらの異性体であるものとして理解されたい。特に、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」基は、「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−」、「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−」、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシまたはプロポキシ基である。さらに好ましいものは、「Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−」基、特にメトキシまたはエトキシ基である。
【００８４】
「Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−」という用語は、好ましくは、水素原子のうち１以上が、完全に同じようにまたは異なって１以上のフルオロ原子により置換されている、前出で定義されるような、直鎖状または分岐状、飽和、一価、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を意味するものとして理解されたい。このＣ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−基は、例えば１，１−ジフルオロメトキシ−、１，１，１−トリフルオロメトキシ−、２−フルオロエトキシ−、３−フルオロプロポキシ−、２，２，２−トリフルオロエトキシ−、３，３，３−トリフルオロプロポキシ−、特に「Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−」基である。
【００８５】
「アルキルアミノ−」という用語は、好ましくは、前出で定義されるような１個の直鎖状または分岐状アルキル基を有するアルキルアミノ基を意味するものとして理解されたい。（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノ−は、例えば、１、２または３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ−を意味する。「アルキルアミノ−」という用語は、例えばメチルアミノ−、エチルアミノ−、ｎ−プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−、ｎ−ペンチルアミノ−またはｎ−ヘキシルアミノ−を含む。
【００８６】
「ジアルキルアミノ−」という用語は、好ましくは、互いから独立である、前出で定義されるような２個の直鎖状または分岐状アルキル基を有するアルキルアミノ基を意味するものとして理解されたい。（Ｃ１−Ｃ３）−ジアルキルアミノ−は、例えば、２個のアルキル基を有し、それらのそれぞれが１個のアルキル基あたり１から３個の炭素原子を有する、ジアルキルアミノ基を表す。「ジアルキルアミノ−」という用語は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−およびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ−を含む。
【００８７】
「環状アミン」という用語は、好ましくは環状アミン基を意味するものとして理解されたい。好ましくは、環状アミンは、少なくとも１個の環原子が窒素原子である、４から１０個、好ましくは４から７個の環原子を有する、飽和、単環式基を意味する。適切な環状アミンは、特にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリンであり、１または２個のメチル基で置換されていてもよい。
【００８８】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は、好ましくは、直鎖状または分岐状、飽和、一価炭化水素基を意味し、この「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」という用語は、前出で定義され、１個以上の水素原子がハロゲン原子で、完全に同じようにまたは異なって、すなわち互いに独立である１個のハロゲン原子によって置換されるものとして理解されたい。特に、このハロゲン原子はフッ素である。好ましいハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基は、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基または、同意語として使用される、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキル−基、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３などであり、好ましくはこれは−ＣＦ３である。
【００８９】
「フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は、好ましくは、水素原子のうち１個が、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基をその分子に連結させる、前出で定義されるようなＣ１−Ｃ３−アルキル基により置換される、フェニル基を意味するものとして理解されたい。特に、「フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−であり、好ましくはベンジル基である。
【００９０】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子（「５から１４員ヘテロアリール」基）、特に５個（「５員ヘテロアリール」）または６個（「６員ヘテロアリール」）または９個（「９員ヘテロアリール」）または１０個の環原子（「１０員ヘテロアリール」）を有し、同一であってもよいしまたは異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、そのヘテロ原子が、酸素、窒素または硫黄などであり、単環式、二環式または三環式であり得、さらに、各場合においてベンゾ縮合され得る、一価、芳香族環系を意味するものとして理解されたい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルなどおよびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニル（ｏｘｅｐｉｎｙｌ）などから選択される。好ましくは、ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールから選択される。
【００９１】
「５員ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、５個の環原子を有し、同一であってもよいしまたは異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子が酸素、窒素または硫黄などである、一価、芳香族環系を意味するものとして理解される。特に、「５員ヘテロアリール」は、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルから選択される。
【００９２】
「６員ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、６個の環原子を有し、同一であってもよいしまたは異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子が酸素、窒素または硫黄などである、一価、芳香族環系を意味するものとして理解される。特に、「６員ヘテロアリール」は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルから選択される。
【００９３】
「ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は、好ましくは、水素原子のうち１個が、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基をその分子に連結する、前出で定義されるようなＣ１−Ｃ３−アルキル基により置換される、それぞれ前出で定義されるような、ヘテロアリール、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリール基を意味するものとして理解されたい。特に、「ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ピリジニルメチル−、ピリジニルエチル−、ピリジニルプロピル−、−ピリミジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ピリミジニルメチル−、ピリミジニルエチル−、ピリミジニルプロピル−、好ましくはピリジニルメチル−またはピリジニルエチル−またはピリミジニルエチル−またはピリミジニルプロピル−基である。
【００９４】
「Ｃ１−Ｃ１０」という用語は、例えば「Ｃ１−Ｃ１０−アルキル」の定義との関連で、この文書全体にわたり使用される場合、１から１０個の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子の有限数を有するアルキル基を意味するものとして理解されたい。前記の用語「Ｃ１−Ｃ１０」は、そこに含まれるあらゆる部分的範囲、例えばＣ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ９、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６  Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ９、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９、Ｃ９−Ｃ１０として解釈すべきものであることをさらに理解されたい。
【００９５】
同様に、本明細書中で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」の定義の関連で、この文書にわたり使用される場合、１から６個の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５または６個の炭素原子の有限数を有するアルキル基を意味するものとして理解されたい。この「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、そこに含まれるあらゆる部分的範囲、例えばＣ１−Ｃ６  Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６として解釈すべきものであることをさらに理解されたい。
【００９６】
同様に、「Ｃ１−Ｃ３」という用語は、本明細書中で使用される場合、例えば「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ」または「Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ」の定義の関連で、この文書全体にわたり使用される場合、１から３個の炭素原子、すなわち１、２または３個の炭素原子の有限数を有するアルキル基を意味するものとして理解されたい。この「Ｃ１−Ｃ３」という用語は、そこに含まれるあらゆる部分的範囲、例えばＣ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ３として解釈すべきものであることをさらに理解されたい。
【００９７】
さらに、本明細書中で使用される場合、「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、例えば「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義の関連で、この文書全体にわたり使用される場合、３から６個の炭素原子、すなわち３、４、５または６個の炭素原子の有限数を有するシクロアルキル基を意味するものとして理解されたい。この「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、そこに含まれるあらゆる部分的範囲、例えばＣ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６として解釈すべきものであることをさらに理解されたい。
【００９８】
さらに、本明細書中で使用される場合、「Ｃ３−Ｃ７」という用語は、例えば「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」の定義の関連で、この文書にわたり使用される場合、３から７個の炭素原子、すなわち３、４、５、６または７個の炭素原子、特に３、４、５または６個の炭素原子の有限数を有するシクロアルキル基を意味するものとして理解されたい。この「Ｃ３−Ｃ７」という用語は、そこに含まれるあらゆる部分的範囲、例えばＣ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ７として解釈すべきものであることをさらに理解されたい。
【００９９】
結合にある記号
【化４】
0006300818.tif 000005
【０１００】
は、分子における連結部位を示す。
【０１０１】
本明細書中で使用される場合、「１回以上」という用語は、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、１、２、３、４または５回、特に１、２、３または４回、より具体的には１、２または３回、さらにより具体的には１または２回を意味するものとして理解される。
【０１０２】
本明細書中で使用される場合、「脱離基」という用語は、それと一緒に結合電子をとる安定種として化学反応において置換される、原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（４−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび（４−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む基から選択される。
【０１０３】
化合物、塩、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書中で使用される場合、これは、単数の化合物、塩、異性体、水和物、溶媒和物なども意味すると解釈される。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
【化５】
0006300818.tif 000006
【０１０５】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化６】
0006300818.tif 000007
【０１０６】
を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１１）２、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、ここでこのＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル基は、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはベンジルから選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１０は、互いから独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはベンジルから選択される基を表し、ここで、このＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはベンジル基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが連結される窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される基を表す。）
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化７】
0006300818.tif 000008
【０１０８】
を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ）２、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、ここでこのＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル基は、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはベンジルから選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１０は、互いから独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはベンジルから選択される基を表し、ここで、このＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはベンジル基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが連結される窒素原子と一緒になって環状アミンを形成する。）
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１０９】
好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される基を表し、ここでこの基は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ−、環状アミン、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化８】
0006300818.tif 000009
【０１１０】
を表し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１１）２またはＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、ここでこのＣ１−Ｃ３−アルキル基は、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ９、Ｒ１０は、互いから独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはベンジルから選択される基を表し、ここで、このＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはベンジル基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが連結される窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルから選択される基を表す。）
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１１１】
好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される基を表し、ここでこの基は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミン、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化９】
0006300818.tif 000010
【０１１２】
を表し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ）２またはＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、ここでこのＣ１−Ｃ３−アルキル基は、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはベンジルから選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１０は、互いから独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはベンジルから選択される基を表し、ここで、この基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが連結される窒素原子と一緒になって環状アミンを形成する。）
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１１３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表し、ここでこの基は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノまたは環状アミンの群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化１０】
0006300818.tif 000011
【０１１４】
を表し；
Ｒ３は、ハロゲン原子または−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表し；
Ｒ９、Ｒ１０は、互いから独立に、水素またはＣ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表す。）
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１１５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表し、ここでこの基は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンの群から選択される１個の置換基であってもよく；
Ｒ２は、基
【化１１】
0006300818.tif 000012
【０１１６】
を表し；
Ｒ３は、ハロゲン原子または、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルキル基から選択される基を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いから独立に、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表し；
Ｒ９、Ｒ１０は、互いから独立に、水素またはＣ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表す。）
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１１７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、メチル、２−アミノエチルまたは２−メトキシエチル基を表し；
Ｒ２は２，４−ジフルオロフェニル基を表し；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＳＦ５、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される基を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
Ｒ５は水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表す。）；
およびその光学異性体、ジアステレオマー、その塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１１８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、メチルまたは２−メトキシエチル基を表し；
Ｒ２は２，４−ジフルオロフェニル基を表し；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される基を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表す。）；
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１１９】
特に好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、メチル、２−アミノエチルまたは２−メトキシエチル基を表し；
Ｒ２は２，４−ジフルオロフェニル基を表し；
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＳＦ５、メチルまたはトリフルオロメチルから選択される基を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表す。）；
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１２０】
特に好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、メチルまたは２−メトキシエチル基を表し；
Ｒ２は２，４−ジフルオロフェニル基を表し；
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルから選択される基を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
Ｒ５は水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表す。）；
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１２１】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１はメチル基を表し；
Ｒ２は２，４−ジフルオロフェニル基を表し；
Ｒ３は、−ＳＦ５またはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表す。）；
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１２２】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１はメチル基を表し；
Ｒ２は２，４−ジフルオロフェニル基を表し；
Ｒ３はトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表す。）；
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１２３】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のサブグループを構成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が一般式（Ｉ）による本発明の一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである、一般式（５）
【化１２】
0006300818.tif 000013
【０１２４】
の化合物に関する。
【０１２５】
一般式（５）の化合物はまた、Ｒ５基が−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５とは異なる一般式（Ｉ）の化合物の調製のための中間体としても使用され得る。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のサブグループを構成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が一般式（Ｉ）による本発明の一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである、一般式（６）
【化１３】
0006300818.tif 000014
【０１２７】
の化合物に関する。
【０１２８】
一般式（６）の化合物はまた、Ｒ５基が水素とは異なる一般式（Ｉ）の化合物の調製のための中間体としても使用され得る。
【０１２９】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のサブグループを構成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が一般式（Ｉ）による本発明の化合物に対して定義されるとおりである、一般式（１６）
【化１４】
0006300818.tif 000015
【０１３０】
の化合物に関する。
【０１３１】
一般式（１６）の化合物はまた、Ｒ５基がシアノとは異なる一般式（Ｉ）の化合物の調製のための中間体としても使用され得る。
【０１３２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し、
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、４から７員の複素環、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基を表し、
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、フェニルまたはヘテロアリール基を表し、
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシの群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表し、
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシの群から選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３９】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表し；
ここでこの基が、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロへキシルまたはフェニルから選択される基を表し；
ここでこの基が、ヒドロキシル、メトキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表し；
ここでこの基が、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンの群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される基を表し；
ここでこの基が、−ＮＨ２、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４４】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルまたは２−メトキシエチル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４５】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メチル、２−アミノエチルまたは２−メトキシエチル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４６】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４７】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１が２−メトキシエチル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４８】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１が２−アミノエチル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が基
【化１５】
0006300818.tif 000016
【０１５０】
を表し；
Ｒ６およびＲ７が、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５１】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が基
【化１６】
0006300818.tif 000017
【０１５２】
を表し；
Ｒ６およびＲ７が、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が基
【化１７】
0006300818.tif 000018
【０１５４】
を表し；
Ｒ６およびＲ７が、互いから独立に、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５５】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が２，４−ジフルオロフェニル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５９】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子またはフルオロ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６０】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、Ｒ４が、水素原子またはフルオロ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルキル−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、ハロゲン原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＳＦ５、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６５】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルから選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６６】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＳＦ５、メチルまたはトリフルオロメチルから選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６７】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がトリフルオロメチル基を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６８】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、−ＳＦ５またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６９】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が−ＳＦ５基を表し、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７３】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７４】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がハロゲン原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がＣ１−Ｃ３−アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が−ＳＦ５基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはＣ１−Ｃ３−フルオロアルキル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、ハロゲン原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＳＦ５、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＳＦ５、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフルオロ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がクロロ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がブロモ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がメチル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がメトキシ基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９０】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９１】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＳＦ５、メチルまたはトリフルオロメチルから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９２】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がトリフルオロメチル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、−ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９７】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４がフルオロ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９９】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２００】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ）２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここでこのＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１１）２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここでこのＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ）２、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、
ここでこのＣ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル基が、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１１）２、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、
ここでこのＣ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル基が、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ）２、メチル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１１）２、メチル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ）２、メチル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１１）２、メチル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０８】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ）２またはＣ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
ここでこのＣ１−Ｃ３−アルキル基が、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２０９】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、−ＣＨ２ＯＰ（ＯＲ１１）２またはＣ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
ここでこのＣ１−Ｃ３−アルキル基が、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２１０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２１１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２１２】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２１３】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２１４】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２１５】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５がシアノ基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２１６】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２１７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６、Ｒ７が、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２１８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、互いから独立に、水素またはフルオロ原子またはＣ１−Ｃ３アルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２１９】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２２０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、互いから独立に、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２２１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６がフルオロ原子を表し、Ｒ７が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２２２】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が５−フルオロピリミジンに対してパラ位にあり、フルオロ原子を表し、Ｒ７が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２２３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２２４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２２５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２２６】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、フルオロ原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２２７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２２８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２２９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６がフルオロ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２３０】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が５−フルオロピリミジンに対してパラ位にあり、フルオロ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２３１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ７が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２３２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ７が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２３３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ７が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２３４】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ７が、水素原子、フルオロ原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２３５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ７が、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２３６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ７がフルオロ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２３７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ７が５−フルオロピリミジンに対してパラ位にあり、フルオロ原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２３８】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ７が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２３９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２４０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２４１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ５−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２４２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはベンジルから選択される基を表し、
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２４３】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはベンジルから選択される基を表し、
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２４４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し、
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２４５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−基を表し、
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２４６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がベンジル基を表し、
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２４７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２４８】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２４９】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がエチル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２５０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０が、互いから独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、
ここでこのＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリール基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、またはＲ９およびＲ１０が、それらが連結される窒素原子と一緒になって、環状アミンを形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２５１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９およびＲ１０が、互いから独立に、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、
ここでこのＣ１−Ｃ５−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２５２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０が、互いから独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはベンジルから選択される基を表し、
ここでこのＣ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはベンジル基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；またはＲ９およびＲ１０が、それらが連結される窒素原子と一緒になって、環状アミンを形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２５３】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ９およびＲ１０が、互いから独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはベンジルから選択される基を表し、
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい；またはＲ９およびＲ１０が、それらが連結される窒素原子と一緒になって、環状アミンを形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２５４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ９およびＲ１０が、互いから独立に、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル−を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２５５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ９およびＲ１０が、互いから独立に、水素またはＣ１−Ｃ２−アルキル−を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２５６】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ９およびＲ１０が水素を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２５７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、
ここでこのＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリール基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２５８】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはベンジルから選択される基を表し、
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２５９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ６アルキル−を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２６０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ２アルキル−を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２６１】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ９が水素を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２６２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、
ここでこのＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリール基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２６３】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはベンジルから選択される基を表し、
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２６４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１０が水素またはＣ１−Ｃ６アルキル−を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２６５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１０が水素またはＣ１−Ｃ２アルキル−を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２６６】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１０が水素を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２６７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２６８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１１が、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２６９】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１１が、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２７０】
本発明が、前出の式（Ｉ）の化合物の本発明の何れかの実施形態内の何らかの部分的組み合わせに関することを理解されたい。
【０２７１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、下記の材料および方法セクションに記載の方法１ａに従い決定して、個々の化合物の他の立体異性体と比較した場合、ＣＤＫ９に対するＩＣ５０が低い、式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体に関する。
【０２７２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、下記の材料および方法セクションに記載の方法１ｂに従い決定して、個々の化合物の他の立体異性体と比較した場合、高ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ９に対するＩＣ５０が低い、式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体に関する。
【０２７３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、下記の材料および方法セクションに記載の方法１ａ（ＣＤＫ９）および２（ＣＤＫ２）に従い決定して、個々の化合物の他の立体異性体と比較した場合、ＣＤＫ２よりもＣＤＫ９に選択的である、高い選択性を備える、式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体に関する。
【０２７４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、下記の材料および方法セクションに記載の方法３に従い決定して、個々の化合物の他の立体異性体と比較した場合、ＨｅＬａなどの腫瘍細胞株においてより高い抗増殖活性を備える、式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体に関する。
【０２７５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、下記の材料および方法セクションに記載の方法５に従い決定して、個々の化合物の他の立体異性体と比較した場合、ラット肝細胞におけるインビトロでのより高い代謝安定性を備える、式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体に関する。
【０２７６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、下記の材料および方法セクションに記載の方法６に従い決定して、個々の化合物の他の立体異性体と比較した場合、インビボでのラットでの静脈内投与時により長い終末半減期を備える、式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体に関する。
【０２７７】
さらにより具体的には、本発明は、下記、本明細書の実施例セクションで開示される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２７８】
極めて好ましいのは、上述の好ましい実施形態のうち２以上の組み合わせである。
【０２７９】
特に、本発明の好ましい対象は、次のものから選択される化合物である：
（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド；
｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド、光学異性体１；
｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド、光学異性体２；
（ｒａｃ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン、光学異性体１；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン、光学異性体２；
（ｒａｃ）−１−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝尿素；
（ｒａｃ）−エチル［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート；
（ｒａｃ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
（ｒａｃ）−［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−フルオロベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；
（ｒａｃ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；光学異性体１；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；光学異性体２；
（ｒａｃ）−［（３−クロロ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；
（ｒａｃ）−Ｎ−｛３−クロロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
（ｒａｃ）−［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；
（ｒａｃ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−メチル−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
（ｒａｃ）−［（３−ブロモ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；
（ｒａｃ）−Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
（ｒａｃ）−［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メトキシベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；
（ｒａｃ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−メトキシ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メトキシエチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド；
１−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝尿素、光学異性体１；
１−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝尿素；光学異性体２；
（ｒａｃ）−Ｎ−［３−｛［Ｓ−（２−アミノエチル）スルホンイミドイル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミントリフルオロアセテート；
Ｎ−［３−｛［Ｓ−（２−アミノエチル）スルホンイミドイル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；光学異性体１；
Ｎ−［３−｛［Ｓ−（２−アミノエチル）スルホンイミドイル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；光学異性体２；
（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド；
｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド；光学異性体１；
｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド；光学異性体２；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン；光学異性体１；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン；光学異性体２；
１−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝尿素；光学異性体１；
１−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝尿素；光学異性体２；
［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）−（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；光学異性体１；
［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）−（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；光学異性体２；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−メチル−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−フェニル｝ピリミジン−２−アミン；光学異性体１；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−メチル−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−フェニル｝ピリミジン−２−アミン；光学異性体２；
［（３−ブロモ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；光学異性体１；
［（３−ブロモ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド；光学異性体２；
Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；光学異性体１；
Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；光学異性体２、
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【０２８０】
一般的用語においてまたは好ましい範囲において詳述されている基の上述の定義はまた、式（Ｉ）の最終生成物および、同様に、調製のために各場合において必要とされる出発物質または中間体にも適用となる。
【０２８１】
本発明は、さらに、式（６）のＮ−非保護スルホキシイミンを反応させて、Ｒ５が水素ではない本発明による式（Ｉ）のＮ−官能性スルホキシイミンを得る、本発明による式（Ｉ）の化合物の調製のための過程であって、
【化１８】
0006300818.tif 000019
【０２８２】
式（６）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）のスルホキシイミン基の窒素を、当技術分野で公知の方法に従い官能化し、このようにしてＲ５が水素ではない本発明による一般式（Ｉ）の化合物を提供し、得られた化合物を必要に応じて、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸でその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換してもよい、過程に関する。
【化１９】
0006300818.tif 000020
【０２８３】
本発明は、したがって、さらに、本発明による、Ｒ５が水素原子である本発明による式（Ｉ）の化合物（上記で示される式（６）のＮ−非保護スルホキシイミンと同一）の調製のための方法であって、式（５）のＮ−保護化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル基を、当技術分野で公知の方法に従い、例えば、エタノールなどのアルコール性溶媒中で、２０℃から個々のアルコール性溶媒の沸点の間の温度で、この式（５）の化合物をアルコキシド塩基、例えばナトリウムエトキシドと反応させることによって脱保護し（例えば：Ｕ．Ｌｕｃｋｉｎｇら、国際公開第２００５／０３７８００号パンフレットを参照）、
このようにしてＲ５が水素原子である本発明による一般式（Ｉ）の化合物を提供し、
得られた化合物（上記で示される式（６）のＮ−非保護スルホキシイミン）を必要に応じて、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物にしてもよい、方法に関する。
【０２８４】
本発明は、さらに、一般式（５）の化合物
【化２０】
0006300818.tif 000021
【０２８５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）による本発明の一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０２８６】
本発明は、さらに、一般式（６）の化合物
【化２１】
0006300818.tif 000022
【０２８７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）による本発明の一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０２８８】
本発明は、さらに、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチルである本発明による一般式（Ｉ）の化合物（上記で示される式（５）のＮ−保護スルホキシイミンと同一）の調製のための方法であって、式（３）の化合物
【化２２】
0006300818.tif 000023
【０２８９】
（式中、Ｒ２は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）を式（４）の化合物
【化２３】
0006300818.tif 000024
【０２９０】
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）と反応させ、このようにしてＲ５が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチルである本発明による一般式（Ｉ）の化合物を提供し、得られた化合物（上記で示される式（５）のＮ−保護スルホキシイミン）を必要に応じて対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸でその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換してもよい、方法に関する。
【０２９１】
本発明は、さらに、Ｒ５がシアノ基である本発明による式（Ｉ）の化合物（式（１６）のＮ−シアノスルホキシイミン
【化２４】
0006300818.tif 000025
【０２９２】
と同一）の調製のための方法であって、過マンガン酸のアルカリ塩を用いて、式Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ２−アルキルの脂肪族ケトン中で、式（１５）の化合物
【化２５】
0006300818.tif 000026
【０２９３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本発明による式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）を酸化し、Ｒ５がシアノ基である本発明による一般式（Ｉ）の化合物を提供し、得られた化合物（上記で示されるような式（１６）のＮ−シアノスルホキシイミン）を、必要に応じて、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物としてもよい、方法に関する。
【０２９４】
本発明は、一般式（１６）の化合物
【化２６】
0006300818.tif 000027
【０２９５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）による本発明の化合物に対して定義されるとおりである。）およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０２９６】
本発明は、さらに、本発明による式（１５）の化合物
【化２７】
0006300818.tif 000028
【０２９７】
の調製のための方法であって、式（１４）の化合物
【化２８】
0006300818.tif 000029
【０２９８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本発明による式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）を、溶媒としてのハロゲン化脂肪族炭化水素中でヨードベンゼンジアセタートの存在下でシアナミドと反応させ、または溶媒としての式Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨの脂肪族アルコール中での１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの存在下でのソジオシアノアミン（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｃｙａｎａｍｉｄｅ）との反応によって、式（１５）の化合物を提供し、得られた化合物を必要に応じて対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物としてもよい、方法に関する。
【０２９９】
本発明は、さらに、一般式（１５）の化合物
【化２９】
0006300818.tif 000030
【０３００】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）による本発明の一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０３０１】
本発明は、さらに、Ｒ５が水素原子である本発明による式（Ｉ）の化合物（式（６）
【化３０】
0006300818.tif 000031
【０３０２】
のスルホキシイミンと同一）の調製のための方法であって、式（２２）の化合物
【化３１】
0006300818.tif 000032
【０３０３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本発明による式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）を溶媒としての式Ｃ１−Ｃ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ２−アルキルの脂肪族ケトン中で過マンガン酸のアルカリ塩で酸化し、続いて、上述の酸化過程中に切断されなかったトリフルオロアセチル基が式（２２）の化合物中に存在する場合、アルコール性溶媒中での得られた中間体の適切な塩基での処理によってこのトリフルオロアセチル基を除去して、Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物を得て、得られた化合物（式（６）のスルホキシイミン）を必要に応じて対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸でその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換してもよい、方法に関する。
【０３０４】
本発明は、さらに、本発明による式（２２）の化合物
【化３２】
0006300818.tif 000033
【０３０５】
の調製のための方法であって、式（１４）の化合物
【化３３】
0006300818.tif 000034
【０３０６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本発明による式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）を溶媒としての環状エーテル中で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの存在下でトリフルオロアセトアミドと反応させて、このようにして式（２２）の化合物を提供し、得られた化合物を、必要に応じて、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物としてもよい、方法に関する。
【０３０７】
本発明は、さらに、一般式（２２）の化合物
【化３４】
0006300818.tif 000035
【０３０８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）による本発明の一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０３０９】
本発明による化合物は、予想され得なかった、有益な薬理学的および薬物動態学的作用スペクトルを示す。
【０３１０】
したがって、これらは、ヒトおよび動物における障害の処置および／または予防のための薬剤としての使用に適切である。
【０３１１】
本発明の範囲内で、「処置」という用語は予防を含む。
【０３１２】
本発明による化合物の薬剤活性は、ＣＤＫ９の阻害剤としてのそれらの作用により説明され得る。したがって、一般式（Ｉ）による化合物ならびにその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物および溶媒和物の塩は、ＣＤＫ９に対する阻害剤として使用される。さらに、本発明による化合物は、ＣＤＫ９活性を阻害することについて特に高い効力（ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１アッセイでのＩＣ５０値が低いことにより示される。）を示す。
【０３１３】
本発明との関連で、ＣＤＫ９に関するＩＣ５０値は、下記の方法セクションに記載の方法によって決定することができる。好ましくは、これは、下記の材料および方法セクションに記載の方法１ａ（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ」）に従い決定される。
【０３１４】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）による化合物ならびにその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物および溶媒和物の塩は、他のサイクリン依存性タンパク質キナーゼと比較して、好ましくはＣＤＫ２と比較して、ＣＤＫ９を選択的に阻害することが分かった。したがって、一般式（Ｉ）による化合物ならびにその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物および溶媒和物の塩は、ＣＤＫ９に対する選択的阻害剤として好ましく使用される。
【０３１５】
一般式（Ｉ）による本発明の化合物は、ＣＤＫ２阻害よりも顕著に強いＣＤＫ９阻害を示す。
【０３１６】
本発明との関連で、ＣＤＫ２に関するＩＣ５０値は、下記の方法セクションに記載の方法によって決定することができる。好ましくは、これは、下記の材料および方法セクションに記載の方法２（「ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ」）に従い決定される。
【０３１７】
さらに、先行技術に記載のＣＤＫ９阻害剤と比較した場合、一般式（Ｉ）による好ましい本発明の化合物は、驚くべきことに、高ＡＴＰ濃度でＣＤＫ９活性を阻害することに対して高い効力を示し、これは、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイでそれらのＩＣ５０値が低いことにより明らかとなる。したがって、これらの化合物は、高細胞内ＡＴＰ濃度ゆえに、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼのＡＴＰ−結合ポケットから競合される可能性はより低い（Ｒ．Ｃｏｐｅｌａｎｄら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００６，５，７３０−７３９）。この特性によれば、本発明の化合物は、古典的なＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤と比較した場合に、より長期間にわたり細胞内でＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１を阻害することが特に可能である。これにより、患者または動物の投薬後、薬物動態学的クリアランスが介在する阻害剤の血清濃度低下時の抗腫瘍細胞効果が向上する。
【０３１８】
本発明との関連で、高ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ９に関するＩＣ５０値は、下記の方法セクションに記載の方法によって決定することができる。好ましくは、これは、下記の材料および方法セクションに記載のような方法１ｂ（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ」）に従い決定される。
【０３１９】
さらに、式（Ｉ）による好ましい本発明の化合物は、先行技術に記載のＣＤＫ９阻害剤と比較して、ＨｅＬａなどの腫瘍細胞株において抗増殖活性の向上を示す。本発明の関連で、ＨｅＬａなどの腫瘍細胞株における抗増殖活性は、好ましくは下記の材料および方法セクションに記載のような方法３（「増殖アッセイ」）に従い決定される。
【０３２０】
さらに、式（Ｉ）による好ましい本発明の化合物は、炭酸脱水酵素−１または−２の顕著な阻害を示さず（ＩＣ５０値は１０μＭ超）、したがって、炭酸脱水酵素−１または−２を阻害する、スルホンアミド基を含有する先行技術に記載のＣＤＫ阻害剤と比較した場合、副作用プロファイルの改善を示す。本発明の関連で、炭酸脱水酵素−１および−２阻害は、好ましくは下記の材料および方法セクションに記載の方法４（「炭酸脱水酵素アッセイ」）に従い決定される。
【０３２１】
さらに、本発明の好ましい化合物は、ラット肝細胞における高いインビトロ代謝安定性およびインビボでラットにおける静脈内投与時に長い終末半減期を示し、したがって、先行技術に記載の化合物と比較した場合に、優れた薬物動態学的プロファイルを備える。本発明の関連で、ラット肝細胞における代謝安定性およびインビボでの静脈内投与時のラットにおける終末半減期は、好ましくは下記の材料および方法セクションに記載の、それぞれ方法５および６に従い決定される。
【０３２２】
本発明のさらなる主題は、障害、好ましくはＣＤＫ９活性に関連するかまたはこれが介在する障害、特に過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および／または心血管系疾患、より好ましくは過剰増殖性障害の処置および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０３２３】
本発明の化合物は、ＣＤＫ９の活性または発現を阻害するために使用され得る。したがって、式（Ｉ）の化合物は、治療剤として有益であると予想される。したがって、別の実施形態において、本発明は、上記で定められるような式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与することを含む、ＣＤＫ９活性に関連するかまたはこれが介在する障害の処置を必要とする患者において、ＣＤＫ９活性に関連するかまたはこれが介在する障害を処置する方法を提供する。ある一定の実施形態において、ＣＤＫ９活性に関連する障害は、過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および／または心血管系疾患、より好ましくは過剰増殖性障害、特に癌である。
【０３２４】
「処置する」または「処置」という用語は、本書類を通じて述べられる場合、従来のように使用され、疾患または障害の状態、例えば癌、に対処する、これを緩和する、軽減する、和らげる、改善する、目的のための被験体の管理またはケアである。
【０３２５】
「被験体」または「患者」という用語は、細胞増殖性障害またはプログラム細胞死（アポトーシス）の減少または不十分なプログラム細胞死が伴う障害に罹患する可能性がある生物または本発明の化合物の投与が有益であり得る生物、例えばヒトおよび非ヒト動物、を含む。好ましいヒトには、本明細書中で記載のような、細胞増殖性障害もしくは付随する状態に罹患しているかまたは罹患する傾向があるヒト患者が含まれる。「非ヒト動物」という用語は、脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよびげっ歯類、例えばマウスなど、および非哺乳動物、例えばニワトリ、両生類、爬虫類などを含む。
【０３２６】
「ＣＤＫ９に関連するかまたはこれが介在する障害」という用語は、ＣＤＫ９活性、例えばＣＤＫ９の活性亢進、を伴うかまたはこれが関与する疾患およびこれらの疾患に付随する状態を含む。「ＣＤＫ９に関連するかまたはこれが介在する障害」の例としては、ＣＤＫ９活性を制御する遺伝子、例えばＬＡＲＰ７、ＨＥＸＩＭ１／２または７ｓｋ  ｓｎＲＮＡなどにおける突然変異によるＣＤＫ９活性上昇の結果起こる障害またはウイルスタンパク質、例えばＨＩＶ−ＴＡＴまたはＨＴＬＶ−ＴＡＸなどによるＣＤＫ９／サイクリンＴ／ＲＮＡポリメラーゼＩＩ複合体の活性化によるＣＤＫ９活性上昇の結果起こる障害または分裂促進性シグナル伝達経路の活性化によるＣＤＫ９活性上昇の結果起こる障害が挙げられる。
【０３２７】
「ＣＤＫ９の活性亢進」という用語は、正常な非疾患細胞と比較した場合のＣＤＫ９の酵素活性上昇を指すか、または望ましくない細胞増殖またはプログラム細胞死（アポトーシス）減少もしくは不十分なプログラム細胞死（アポトーシス）につながる、ＣＤＫ９活性上昇またはＣＤＫ９の構成的活性化に至る突然変異を指す。
【０３２８】
「過剰増殖性障害」という用語は、細胞の不要なまたは無制御の増殖が関わる障害を含み、プログラム細胞死（アポトーシス）減少もしくは不十分なプログラム細胞死（アポトーシス）が関わる障害を含む。本発明の化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂を、妨げ、阻害し、阻止し、減少させ、低下させ、調節するためなど、および／またはアポトーシスを生じさせるために利用され得る。この方法は、ヒトを含め、哺乳動物を含むそれを必要とする被験体に、障害を処置または予防するのに有効である量の本発明の化合物または医薬的に許容可能なその塩、水和物または溶媒和物を投与することを含む。
【０３２９】
本発明との関連での過剰増殖性障害としては、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、子宮内膜症、骨格障害、血管新生または血管増殖性障害、肺高血圧、線維症、メサンギウム細胞増殖性障害、結腸ポリープ、多発性嚢胞腎、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）および固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移が挙げられるが限定されない。これらの障害としてはまた、リンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
【０３３０】
乳癌の例としては、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌およびイヌまたはネコ乳癌が挙げられるが限定されない。
【０３３１】
呼吸器の癌の例としては、小細胞および非小細胞肺癌ならびに気管支腺腫、胸膜肺芽腫および中皮腫が挙げられるが限定されない。
【０３３２】
脳の癌の例としては、脳幹およびハイポフタルミック（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）神経膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、膠芽細胞腫、髄芽腫、上衣腫ならびに神経−外胚葉および松果体腫瘍が挙げられるが限定されない。
【０３３３】
男性生殖器の腫瘍としては、前立腺および精巣腫瘍が挙げられるが限定されない。  女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が挙げられるが限定されない。
【０３３４】
消化管の腫瘍としては、肛門、結腸、結直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、唾液腺癌、肛門腺の腺癌および肥満細胞腫瘍が挙げられるが限定されない。
【０３３５】
尿路の腫瘍としては、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道および遺伝性および散発性乳頭状腎細胞癌が挙げられるが限定されない。
【０３３６】
眼の癌としては、眼内メラノーマおよび網膜芽細胞腫が挙げられるが限定されない。
【０３３７】
肝臓癌の例としては、肝細胞癌（線維層板型変異体があるかまたはない肝細胞癌）、胆管細胞癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞胆管細胞癌が挙げられるが限定されない。
【０３３８】
皮膚癌としては、扁平細胞癌、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、メルケル細胞皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌および肥満細胞腫瘍が挙げられるが限定されない。
【０３３９】
頭頸部癌としては、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌、扁平細胞癌および口腔メラノーマが挙げられるが限定されない。
【０３４０】
リンパ腫としては、ＡＩＤＳ−関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが限定されない。
【０３４１】
肉腫としては、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫および平滑筋肉腫が挙げられるが限定されない。
【０３４２】
白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病が挙げられるが限定されない。
【０３４３】
本発明の化合物および方法で処置され得る、繊維増殖性障害、すなわち細胞外マトリクスの異常な形成としては、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肝硬変および糸球体腎炎などの腎臓疾患を含むメサンギウム細胞増殖性障害、糖尿病性ニューロパチー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植拒絶および糸球体腎症が挙げられる。
【０３４４】
本発明の化合物を投与することによって処置され得るヒトまたは他の哺乳動物における他の状態としては、腫瘍成長、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、未熟児網膜症および加齢性黄斑変性症を含む網膜症、関節リウマチ、乾癬および、水疱性類天疱瘡、多形性紅斑およびヘルペス状皮膚炎を含む表皮下疱疹形成を伴う水疱症が挙げられる。
【０３４５】
本発明の化合物は、気道および肺の疾患、消化管の疾患ならびに膀胱および胆管の疾患を予防および処置するためにも使用され得る。
【０３４６】
上述の障害はヒトにおいて特徴がよく分かっているが、哺乳動物を含む他の動物でも同様の病因が存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって処置され得る。
【０３４７】
本発明のさらなる態様において、本発明による化合物は、感染性疾患、特にウイルス誘導性感染性疾患を予防および／または処置するための方法において使用される。日和見疾患を含むウイルス誘導性感染性疾患は、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス科および／またはアデノウイルスにより引き起こされる。この方法のさらなる好ましい実施形態において、レトロウイルスは、レンチウイルスまたはオンコレトロウイルスから選択され、このレンチウイルスは、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶｓ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶまたはＥＩＡＶ、好ましくはＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２を含む群から選択され、このオンコレトロウイルスは、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩまたはＢＬＶの群から選択される。この方法のさらなる好ましい実施形態において、ヘパドナウイルスは、ＨＢＶ、ＧＳＨＶまたはＷＨＶから選択され、好ましくはＨＢＶであり、ヘルペスウイルスは、ＨＳＶ  Ｉ、ＨＳＶ  ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶまたはＨＨＶ  ８を含む群から選択され、好ましくはＨＣＭＶであり、フラビウイルス科は、ＨＣＶ、ウエストナイルまたは黄熱ウイルスから選択される。
【０３４８】
一般式（Ｉ）による化合物はまた、心血管系疾患、例えば心臓肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、催不整脈性右室異形成、動脈硬化症、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心タンポナーデ、心肥大、うっ血性心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、循環器疾患予防、頸動脈狭窄症、大脳出血、チャーグ・ストラウス症候群、糖尿病、エプスタイン奇形、アイゼンメンゲル症候群、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、線維筋性異形成症、先天性心臓欠陥、心疾患、うっ血性心不全、心臓弁疾患、心臓発作、硬膜外血腫、血腫、硬膜下、ヒッペル・リンドウ病、充血、高血圧、肺高血圧、肥大成長、左心室肥大、右心室肥大、左心低形成症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心疾患、クリッペル−トレノネイ−ウェーバ症候群、外側髄症候群、ＱＴ延長症候群僧帽弁逸脱症、モヤモヤ病、皮膚粘膜リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、心筋炎、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発動脈炎、肺動脈閉鎖、レイノー病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、シンドロームＸ、頻脈、高安動脈炎、遺伝性出血性毛細血管拡張症、毛細血管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、閉塞性血栓性血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖、静脈瘤、血管疾患、脈管炎、血管攣縮、心室細動、ウィリアムス症候群、末梢血管疾患、静脈瘤および下肢潰瘍、深部静脈血栓症、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群などの、予防および／または処置にも有用である。
【０３４９】
心臓肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、アンギナ、狭心症、不整脈、循環器疾患予防、心筋症、うっ血性心不全、心筋梗塞、肺高血圧、肥大成長、再狭窄、狭窄、血栓症および動脈硬化症が好ましい。
【０３５０】
本発明のさらなる主題は、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。本発明のある態様は、障害の処置および／または予防のための（ｒａｃ）−エチル［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメートの使用である。
【０３５１】
本発明のさらなる主題は、上述の障害の処置および／または予防のための方法における使用のための本発明による化合物である。本発明のある態様は、上述の障害の処置および／または予防のための方法における使用のための、（ｒａｃ）−エチル［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメートである。
【０３５２】
本発明のさらなる主題は、障害、特に肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を含む子宮頸癌、結直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特に急性骨髄性白血病の処置および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０３５３】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を含む子宮頸癌、結直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特に急性骨髄性白血病の処置および／または予防のための方法での使用のための本発明による化合物である。
【０３５４】
本発明のある態様は、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を含む子宮頸癌、結直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特に急性骨髄性白血病の処置および／または予防のための方法での使用のための、（ｒａｃ）−エチル［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメートである。
【０３５５】
本発明のさらなる主題は、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための薬剤の製造における本発明による化合物の使用である。本発明のある態様は、障害の処置および／または予防のための薬剤の製造における、（ｒａｃ）−エチル［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメートの使用である。
【０３５６】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を含む子宮頸癌、結直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特に急性骨髄性白血病の処置および／または予防のための薬剤の製造における、本発明による化合物の使用である。  本発明のある態様は、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を含む子宮頸癌、結直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特に急性骨髄性白血病の処置および／または予防のための薬剤の製造における、（ｒａｃ）−エチル［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメートの使用である。
【０３５７】
本発明のさらなる主題は、本発明による化合物の有効量を用いた、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための方法である。本発明のある態様は、有効量の（ｒａｃ）−エチル［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメートを用いた、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための方法である。
【０３５８】
本発明の好ましい主題は、有効量の本発明による化合物を用いた、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を含む子宮頸癌、結直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特に急性骨髄性白血病の処置および／または予防のための方法である。本発明のある態様は、有効量の（ｒａｃ）−エチル［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメートを用いた、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を含む子宮頸癌、結直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特に急性骨髄性白血病の処置および／または予防のための方法である。
【０３５９】
本発明の別の態様は、少なくとも１以上のさらなる活性成分と組み合わせた、本発明による一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬の組み合わせに関する。
【０３６０】
本明細書中で使用される場合、「医薬の組み合わせ」という用語は、さらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒あり、またはなしの、少なくとも１つの他の活性成分と、活性成分としての本発明による一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物との組み合わせを指す。
【０３６１】
本発明の別の態様は、不活性で、無毒性で、医薬的に適切なアジュバントと組み合わせて本発明による一般式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物に関する。
【０３６２】
本明細書中で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つのさらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒との、少なくとも１つの医薬的に活性のある薬剤の生薬処方物を指す。
【０３６３】
本発明の別の態様は、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による医薬の組み合わせおよび／または医薬組成物の使用に関する。
【０３６４】
式（Ｉ）の化合物は、単独の医薬品として、または、組み合わせが許容できない有害作用を生じさせない場合は１以上のさらなる治療剤と組み合わせて、投与され得る。この医薬の組み合わせは、式（Ｉ）の化合物および１以上のさらなる治療剤を含有する１個の医薬剤形の投与ならびにそれ自身の個別の医薬剤形での式（Ｉ）の化合物およびさらなる各治療剤の投与を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療剤は、錠剤またはカプセルなどの単回経口投与組成物中で一緒に患者に投与され得るか、または各薬剤が、個別の剤形中で投与され得る。
【０３６５】
個別の剤形が使用される場合、式（Ｉ）の化合物および１以上のさらなる治療剤は、基本的に同じ時に（例えば同時に）または個別に時間差で（例えば連続的に）投与され得る。
【０３６６】
特に、本発明の化合物は、他の抗腫瘍剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗物質、植物由来抗腫瘍剤、ホルモン療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン誘導体、キナーゼ阻害剤、標的薬、抗体、インターフェロンおよび／または生物反応修飾物質、抗血管新生化合物および他の抗腫瘍薬など、と固定または個別の組み合わせで使用され得る。これに関して、次のものは、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る第二の薬剤の例の非限定的リストである。
【０３６７】
アルキル化剤としては、窒素マスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、マホスファミド、ベンダムスチンおよびミトラクトールが挙げられるが限定されず；白金配位アルキル化化合物としては、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンが挙げられるが限定されず；
代謝拮抗物質としては、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、単独またはロイコボリンと組み合わせた５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、オクフォスフィト（ｏｃｆｏｓｆｉｔｅ）、プレメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられるが限定されず；
ホルモン療法剤としては、エキセメスタン、ルプロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０リアーゼ阻害剤、例えばアビラテロン酢酸エステルなど、５−αレダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリドおよびエプリステリドなど、抗エストロゲン、例えばクエン酸タモキシフェンおよびフルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、抗アンドロゲン、例えばビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックスなど、および抗プロゲステロンおよびそれらの組み合わせが挙げられるが限定されず；
植物由来抗腫瘍物質としては、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばエポチロン、例えばサゴピロン、イキサベピロンおよびエポチロンＢ、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセルおよびパクリタキセルから選択されるものが挙げられ；
細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤としては、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナファイド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン（ｅｐｉｍｂｉｃｉｎ）、エトポシド、エキサテカン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン（ｐｉｒａｍｂｉｃｉｎ）、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシドおよびそれらの組み合わせが挙げられるが限定されず；
免疫薬としては、インターフェロン、例えばインターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａおよびインターフェロンγ−ｎ１など、および他の免疫促進剤、例えばＬ１９−ＩＬ２および他のＩＬ２誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、セラシス（ＴｈｅｒａＣｙｓ）、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン、チマラシン、トシツモマブ、ビムリジン（Ｖｉｍｌｉｚｉｎ）、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）およびプロベンジ；Ｍｅｒｉａｌメラノーマワクチンが挙げられ；
生物反応修飾物質は、それが抗腫瘍活性を有するようにするために、生物の防御機構または、組織細胞の生存、成長もしくは分化などの生体反応を修飾する物質であり、このような物質としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、プロミューンおよびウベニメクスが挙げられ；
抗血管新生化合物としては、アシトレチン、アフリベルセプト、アンジオスタチン、アプリジン、アセンタール（ａｓｅｎｔａｒ）、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニネート、シレングタイド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクラインおよびビタキシンが挙げられるが限定されず；
抗体としては、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブおよびアレムツズマブが挙げられるが限定されず；
ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、ブリバニブアラニンエステル、バタラニブ、パゾパニブおよびラニビズマブなど；パラジウム
ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）阻害剤、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクティマなど；
ＨＥＲ２阻害剤、例えば、ラパチニブ、トラツズマブおよびペルツズマブなど；
ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、テムシロリムス、シロリムス／ラパマイシンおよびエベロリムスなど；
ｃ−Ｍｅｔ阻害剤；
ＰＩ３ＫおよびＡＫＴ阻害剤；
ＣＤＫ阻害剤、例えばロスコビチンおよびフラボピリドールなど；
紡錘体集合チェックポイント阻害剤および標的抗有糸分裂剤、例えばＰＬＫ阻害剤、オーロラ阻害剤（例えばヘスペラジン）、チェックポイントキナーゼ阻害剤およびＫＳＰ阻害剤；
ＨＤＡＣ阻害剤、例えばパノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタットおよびＬＢＨ５８９など；
ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０阻害剤；
プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブおよびカーフィルゾミブなど；
ＭＥＫ阻害剤（例えばＲＤＥＡ  １１９など）およびＲａｆ阻害剤、例えばソラフェニブなどを含むセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばティピファルニブなど；
例えば、ダサチニブ、ニロチビブ（ｎｉｌｏｔｉｂｉｂ）、ＤＡＳＴ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、メシル酸イマチニブ、ブリバニブアラニンエステル、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラツズマブ、ペルツズマブおよびｃ−Ｋｉｔ阻害剤を含む、チロシンキナーゼ阻害剤；パラジウム、マシチニブ
ビタミンＤ受容体アゴニスト；
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤、例えばオバトクラックス、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポールなど；
分化クラスター２０受容体アンタゴニスト、例えばリツキシマブなど；
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えばゲムシタビンなど；
腫瘍壊死アポトーシス誘導性リガンド受容体１アゴニスト、例えばマパツムマブなど；
５−ヒドロキシトリプタミン受容体アンタゴニスト、例えば、ｒＥＶ５９８、キサリプローデ（ｘａｌｉｐｒｏｄｅ）、パロノセトロン塩酸塩、グラニセトロン、ジンドール（Ｚｉｎｄｏｌ）およびＡＢ−１００１；
例えば、Ｅ７８２０、ＪＳＭ６４２５、ボロシキシマブおよびエンドスタチンなど、α５−β１インテグリン阻害剤を含むインテグリン阻害剤；
例えばデカン酸ナンドロロン、フルオキシメステロン、アンドロイド（Ａｎｄｒｏｉｄ）、プロストエイド（Ｐｒｏｓｔ−ａｉｄ）、アンドロムスチン（ａｎｄｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロキュア（Ａｎｄｒｏｃｕｒ）、Ｔａｂｉ、酢酸シプロテロンおよびニルタミドを含む、アンドロゲン受容体アンタゴニスト；
アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタンなど；
マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；
例えばアリトレチノイン、アンプリジェン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、ホテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケイド、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシン（ｄａｒｉｎａｐａｒｓｉｎ）およびトレチノインなどを含む、他の抗癌剤である。
【０３６８】
本発明の化合物は、放射線療法および／または外科的処置と合わせた癌処置においても使用され得る。
【０３６９】
一般に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性および／または細胞分裂阻害剤の使用は、次のことに役立つ：
（１）何れかの薬剤単独の投与と比較した場合、腫瘍の成長を抑えるかまたはさらに腫瘍を除去することにおいて、より良好な有効性を生じさせること、
（２）化学療法剤の投与量をより少なくすること、
（３）単剤化学療法およびある種の他の併用療法で観察されるものよりも有害な薬理学的合併症が少ない、患者において良好な耐容性を示す化学療法処置を提供すること、
（４）哺乳動物、特にヒトにおけるより広域のスペクトルの様々な癌のタイプの処置を提供すること、
（５）処置を受ける患者間でより高い奏効率を提供すること、
（６）標準的な化学療法処置と比べて、処置を受ける患者間で生存時間がより長くなること、
（７）腫瘍進行に対する時間がより長くなること、および／または
（８）他の癌薬物の組み合わせがアンタゴニスト性の影響を生じさせる既知の例と比較して、少なくとも単独で使用される薬剤の場合と同程度良好な有効性および忍容性の結果を生じさせること。
【０３７０】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、それ自体としてまたは組成物中で、当技術分野で周知である、研究および診断において、または分析参照標準物質などとして、利用され得る。
【０３７１】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。このために、これらは、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳の経路など、またはインプラントもしくはステントとして、適切に投与され得る。
【０３７２】
これらの投与経路に対して、適切な適用形式で本発明による化合物を投与することが可能である。
【０３７３】
経口投与に適切であるのは、先行技術に記載のように働き、本発明による化合物を迅速におよび／または修飾形態で送達し、結晶性および／または非晶質および／または溶解形態、例えば、錠剤（被覆または非被覆、例えば腸溶性コーティングまたは溶解を遅延させるかもしくは不溶性であり、本発明による化合物の放出を調節するコーティング付きで提供される錠剤）、口腔中で迅速に分解する錠剤またはフィルム／ウエハース、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末、エマルション、縣濁液、エアゾール剤または溶液などの形態で本発明による化合物を含む投与形態である。
【０３７４】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内（ｉｎｔｒａｌｕｍｂａｌｌｙ）に）または吸収（例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内に）を含めて行われ得る。非経口投与に適切な投与形態は、とりわけ、液剤、縣濁液、エマルション、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態の、注射および点滴のための製剤である。
【０３７５】
他の投与経路に適切な例は、吸入（とりわけ粉末吸入器、噴霧器）のための医薬形態、点鼻薬／液剤／スプレー剤；舌側に、舌下にまたは頬側に投与すべき錠剤、フィルム／ウエハースまたはカプセル、坐薬、眼または耳用製剤、膣カプセル、水性縣濁液（ローション、振とう混合液（ｓｈａｋｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ））、脂溶性縣濁液、軟膏、クリーム、経皮療法系（例えばパップ剤など）、乳液、ペースト、泡状物質、散布剤、インプラントまたはステントである。
【０３７６】
本発明による化合物は、定められた投与形態に変換され得る。これは、不活性で、無毒性で、医薬的に適切なアジュバントとの混合によって、それ自身公知のように行われ得る。これらのアジュバントとしては、とりわけ、担体（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色剤（例えば無機顔料、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気遮蔽剤（ｏｄｏｕｒ−ｍａｓｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が挙げられる。
【０３７７】
本発明は、通常は１以上の不活性で、無毒性で、医薬的に適切なアジュバントと一緒に少なくとも１つの本発明による化合物を含む薬剤および上述の目的のためのそれらの使用をさらに提供する。
【０３７８】
本発明の化合物がヒトまたは動物に医薬品として投与される場合、これらは、そのままで、または１以上の不活性で、無毒性で、医薬的に適切なアジュバントと組み合わせて、例えば、０．１％から９９．５％（より好ましくは０．５％から９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として与えられ得る。
【０３７９】
選択される投与経路にかかわらず、一般式（Ｉ）の本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者にとって公知の従来の方法によって医薬的に許容可能な剤形に製剤化される。
【０３８０】
実際の投与量レベルおよび本発明の医薬組成物中の活性成分の投与のタイムコースは、患者に毒性となることなく特定の患者に対して所望の治療反応を達成するのに有効である活性成分の量を得るために変動させ得る。
【０３８１】
材料および方法：
次の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、別段の断りがない限り、重量パーセントであり；部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈率および濃度データは、それぞれの場合において体積に基づく。
【０３８２】
実施例は、選択された生物学的アッセイで１回以上、試験した。複数回試験した場合、データは、平均値または中央値の何れかとして報告し、
算術平均値とも呼ばれる平均値は、得られた値の合計を試験回数で除したものに相当し、
中央値は、昇順または降順で並べられた場合、値の群の中央の数に相当する。データセット中の値の個数が奇数である場合、中央値は中央の値である。データセット中の値の個数が偶数である場合、中央値は中央の２個の値の算術平均である。
【０３８３】
実施例は１回以上合成した。複数回合成した場合、生物学的アッセイからのデータは、１回以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算した平均値または中央値に相当する。
【０３８４】
本化合物のインビトロでの薬理学的特性は、次のアッセイおよび方法に従い決定され得る。
【０３８５】
１ａ．ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ：
次の段落に記載のようにＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して、本発明の化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１−阻害活性を定量した：
昆虫細胞で発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーにより精製した組み換え全長Ｈｉｓ−タグ付加ヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カタログ番号ＰＶ４１３１）から購入した。キナーゼ反応に対する基質として、例えばＪＥＲＩＮＩ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入できるビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（ａｍｉｄ型のＣ−末端）を使用した。
【０３８６】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の５０ｎＬの試験化合物の１００倍濃縮溶液をピペットで黒色低体積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に入れ、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭオルト−バナジウム酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中の２μＬのＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１溶液を添加し、キナーゼ反応の開始前に酵素に試験化合物を予備結合させるために２２℃で１５分間混合物を温置した。次に、アッセイ緩衝液中の３μＬのアデノシン−三リン酸溶液（ＡＴＰ、１６．７μＭ＝＞５μＬアッセイ体積中の最終濃度は１０μＭ）および基質（１．６７μＭ＝＞５μＬアッセイ体積中の最終濃度は１μＭ）の添加によってキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたり温置した。酵素ロットの活性によってＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を調整し、直線的範囲でアッセイを行うのに適切であるように選択し、典型的な濃度は１μｇ／ｍＬの範囲であった。ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中の５μＬのＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬溶液（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）−抗体および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）の添加によって、反応を停止させた。
【０３８７】
得られた混合物を２２℃で１時間温置してリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間で複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー遷移の測定によって、リン酸化基質の量を評価した。したがって、ＨＴＲＦリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光放射を測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比率をリン酸化基質の量に対する目安とみなした。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、全ての他のアッセイ構成要素は入っているが酵素はなし＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、各濃度に対して２つ組の値で、２０μＭから０．１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈によってＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルにおいてアッセイ前に希釈系列を個別に調製）で同じマイクロタイタープレート上で試験し、社内ソフトウェアを用いて４パラメーターフィットによってＩＣ５０値を計算した。
【０３８８】
１ｂ．ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ
次の段落に記載のようにＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して、酵素および試験化合物の予備温置後、高ＡＴＰ濃度で本発明の化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１−阻害活性を定量した。
【０３８９】
昆虫細胞で発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーにより精製した、組み換え全長Ｈｉｓ−タグ付加ヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カタログ番号ＰＶ４１３１）から購入した。キナーゼ反応に対する基質として、例えばＪＥＲＩＮＩ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入できるビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（ａｍｉｄ型のＣ−末端）を使用した。
【０３９０】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の５０ｎＬの試験化合物の１００倍濃縮溶液をピペットで黒色低体積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に入れ、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭオルト−バナジウム酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中の２μＬのＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１溶液を添加し、キナーゼ反応の開始前に酵素に試験化合物を予備結合させるために２２℃で１５分間、混合物を温置した。次に、アッセイ緩衝液中の３μＬのアデノシン−三リン酸溶液（ＡＴＰ、３．３ｍＭ＝＞５μＬアッセイ体積中の最終濃度は２ｍＭ）および基質（１．６７μＭ＝＞５μＬアッセイ体積中の最終濃度は１μＭ）の添加によってキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたり温置した。酵素ロットの活性によってＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を調整し、直線的範囲でアッセイを行うのに適切であるように選択し、典型的な濃度は０．５μｇ／ｍＬの範囲であった。ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中の５μＬのＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬溶液（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）−抗体および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）の添加によって、反応を停止させた。
【０３９１】
得られた混合物を２２℃で１時間温置してリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間で複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー遷移の測定によって、リン酸化基質の量を評価した。したがって、ＨＴＲＦリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光放射を測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比率をリン酸化基質の量に対する目安とみなした。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、全ての他のアッセイ構成要素は入っているが酵素はなし＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、各濃度に対して２つ組の値で、２０μＭから０．１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈によってＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルにおいてアッセイ前に希釈系列を個別に調製）で同じマイクロタイタープレート上で試験し、社内ソフトウェアを用いて４パラメーターフィットによってＩＣ５０値を計算した。
【０３９２】
２．ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ：
次の段落に記載のようにＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して、本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ−阻害活性を定量した：
昆虫細胞（Ｓｆ９）中で発現され、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製された、ＧＳＴおよびヒトＣＤＫ２の、ならびにＧＳＴおよびヒトＣｙｃＥの、組み換え融合タンパク質をＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。キナーゼ反応に対する基質として、例えばＪＥＲＩＮＩ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入できるビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（ａｍｉｄ型のＣ−末端）を使用した。
【０３９３】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の５０ｎＬの試験化合物の１００倍濃縮溶液をピペットで黒色低体積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に入れ、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭオルト−バナジウム酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中の２μＬのＣＤＫ２／ＣｙｃＥ溶液を添加し、キナーゼ反応の開始前に酵素に試験化合物を予備結合させるために２２℃で１５分間混合物を温置した。次に、アッセイ緩衝液中の３μＬのアデノシン−三リン酸溶液（ＡＴＰ、１６．７μＭ＝＞５μＬアッセイ体積中の最終濃度は１０μＭ）および基質（１．２５μＭ＝＞５μＬアッセイ体積中の最終濃度は０．７５μＭ）の添加によってキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたり温置した。酵素ロットの活性によってＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を調整し、直線的範囲でのアッセイを行うのに適切であるように選択し、典型的な濃度は１３０ｎｇ／ｍＬの範囲であった。ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中の５μＬのＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬溶液（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）−抗体および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）の添加によって、反応を停止させた。
【０３９４】
得られた混合物を２２℃で１時間温置してリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間で複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー遷移の測定によって、リン酸化基質の量を評価した。したがって、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光放射を測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比率をリン酸化基質の量に対する目安とみなした。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、全ての他のアッセイ構成要素は入っているが酵素はなし＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、各濃度に対して２つ組の値で、２０μＭから０．１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈によってＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルにおいてアッセイ前に希釈系列を個別に調製）で同じマイクロタイタープレート上で試験し、社内ソフトウェアを用いて４パラメーターフィットによってＩＣ５０値を計算した。
【０３９５】
３．増殖アッセイ：
１０％ウシ胎仔血清を補給した２００μＬの次の細胞の個々の増殖培地中で、培養腫瘍細胞（ＨｅＬａ、ヒト子宮頸癌細胞、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２；ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト非小細胞肺癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１７７；Ａ２７８０、ヒト卵巣癌細胞、ＥＣＡＣＣ＃９３１１２５１９；ＤＵ１４５、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−８１；ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ  Ｂｅｒｌｉｎ；Ｃａｃｏ−２、ヒト結直腸癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−３７；Ｂ１６Ｆ１０、マウスメラノーマ細胞、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−６４７５）を、９６−ウェルのマルチタイタープレート中、５，０００個細胞／ウェル（ＤＵ１４５、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ）、３，０００個細胞／ウェル（ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＨｅＬａ）、２，５００個細胞／ウェル（Ａ２７８０）、１，５００個細胞／ウェル（Ｃａｃｏ−２）または１，０００個細胞／ウェル（Ｂ１６Ｆ１０）の密度で播種した。２４時間後、１枚のプレートの細胞（０−ポイントプレート）をクリスタルバイオレットで染色し（下記参照）、一方で他のプレートの培地を新鮮な培養液（２００μＬ）に交換し、これに様々な濃度（０μＭ、ならびに０．００１から１０μＭの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％であった。）で試験物質を添加した。試験物質の存在下で細胞を４日間温置した。クリスタルバイオレットで細胞を染色することによって細胞増殖を調べた：室温で１５分間、２０μＬ／測定ポイントの１１％グルタルアルデヒド溶液を添加することによって細胞を固定した。固定細胞の水での３回の洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。１００μＬ／測定ポイントの０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ３．０）を添加することによって細胞を染色した。水での染色細胞の３回の洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。１００μＬ／測定ポイントの１０％酢酸溶液を添加することによって色素を溶解させた。５９５ｎｍの波長で測光法によって吸光度を測定した。０−ポイントプレートの吸光度の値（＝０％）および未処理（０μｍ）細胞の吸光度（＝１００％）に対する測定値の正規化によって、％での細胞数の変化を計算した。４パラメーターフィットによってＩＣ５０値（最大効果の５０％の阻害濃度）を決定した。
【０３９６】
１０％ウシ胎仔血清を補給した１００μＬ増殖培地中で非接着ＭＯＬＭ−１３ヒト急性骨髄性白血病細胞（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ  ５５４）を９６ウェルマルチタイタープレートにおいて５，０００個細胞／ウェルの密度で播種した。２４時間後、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  細胞生存能アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で１プレートの細胞生存能（ゼロポイントプレート）を決定し、一方で５０μＬの試験化合物含有培地を他のプレートのウェルに添加した（０．００１から１０μＭの範囲の最終濃度およびＤＭＳＯ対照；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％であった。）。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ細胞生存能アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）との７２時間曝露後に、細胞生存能を評価した。ビヒクル（ＤＭＳＯ）処理細胞（＝１００％）および化合物曝露直前に得た測定値読み取り（＝０％）に対して正規化した測定データにおいて、ＩＣ５０値（最大効果の５０％での阻害濃度）を４パラメーターフィットにより決定した。
【０３９７】
４．炭酸脱水酵素アッセイ
アッセイの原理は、炭酸脱水酵素による４−ニトロフェニルアセテートの加水分解（Ｐｏｃｋｅｒ  ＆  Ｓｔｏｎｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６７，６，６６８）と、続く９６−チャンネルスペクトル光度計による４００ｎｍでの色素生成物４−ニトロフェノラートの光度定量に基づく。
【０３９８】
０．０３から１０μｍｏｌ／Ｌ（最終）の濃度範囲でＤＭＳＯ中で溶解させた２μＬの試験化合物（１００倍最終濃度）を４つ組でピペットで９６穴マイクロタイタープレートのウェルに入れた。試験化合物なしで溶媒を含有したウェルを参照値として使用した（１．基質の非酵素性加水分解の補正のための炭酸脱水酵素が入っていないウェルおよび２．阻害されていない酵素の活性を決定するための炭酸脱水酵素入りのウェル）。
【０３９９】
炭酸脱水酵素−１阻害を決定するための３単位／ウェルの炭酸脱水酵素−１［＝ヒト炭酸脱水酵素−１（Ｓｉｇｍａ，＃Ｃ４３９６）］または炭酸脱水酵素−２阻害を測定するための３単位／ウェルの炭酸脱水酵素−２［＝ヒト炭酸脱水酵素−２（Ｓｉｇｍａ、＃Ｃ６１６５）］ありまたはなしの１８８μＬのアッセイ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、８０ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ）をピペットでマイクロタイタープレートのウェルに入れた。無水アセトニトリル中で溶解させた１０μＬの基質溶液（１ｍｍｏｌ／Ｌの４−ニトロフェニルアセテート（Ｆｌｕｋａ  ＃４６０２）（最終基質濃度：５０μｍｏｌ／Ｌ）の添加によって、酵素反応を開始させた。プレートを室温で１５分間温置した。４００ｎｍの波長で測光法によって吸収を測定した。酵素が入っていないウェル中の反応の吸収（＝１００％阻害）および酵素が阻害されていないウェル中の反応の吸収（＝０％阻害）に対して測定値を正規化した後、酵素阻害を計算した。社内ソフトウェアを用いて４パラメーターフィットによってＩＣ５０値を決定した。
【０４００】
５．ラット肝細胞におけるインビトロ代謝安定性の検討
２−段階灌流法を介してＨａｎ  Ｗｉｓｔａｒラットからの肝細胞を単離した。灌流後、肝臓をラットから慎重に摘出し：肝臓被膜を開き、肝細胞を穏やかに氷冷ウィリアムス培地Ｅ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯより購入）入りのペトリ皿に振り落とした。得られた細胞縣濁液を５０ｍＬファルコンチューブ中に滅菌ガーゼに通してろ過し、室温にて５０×ｇで３分間遠心した。細胞ペレットを３０ｍＬ  ＷＭＥ中で再懸濁し、１００×ｇで２回、Ｐｅｒｃｏｌｌ（登録商標）勾配を通じて遠心した。ウィリアムス培地Ｅ（ＷＭＡ）で肝細胞を再び洗浄し、５％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ａｕｃｋｌａｎｄ，ＮＺより購入）を含有する培地中で再懸濁した。トリパンブルー排除によって細胞生存能を決定した。
【０４０１】
代謝安定性アッセイに対して、５％ＦＣＳを含有するＷＭＥ中で、１．０×１０６個生存細胞／ｍＬの密度で、肝臓細胞をガラスバイアルに分配した。試験化合物を１μＭの最終濃度になるように添加した。温置中、肝細胞縣濁液を継続的に振盪し、２、８、１６、３０、４５および９０分でアリコートを採取し、これに等体積の冷アセトニトリルをすぐに添加した。続いて３０００ｒｐｍで１５分間遠心し、ＬＣＭＳ／ＭＳ検出付きのＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ−システムで上清を分析した後、試料を−２０℃で一晩凍結した。
【０４０２】
濃度−時間プロットから試験化合物の半減期を決定した。半減期から、固有クリアランスを計算した。さらなるパラメーターと一緒に、肝臓血流、インビボおよびインビトロでの肝臓細胞の量。次のスケーリングパラメーター：肝臓血流（ラット）−４．２Ｌ／ｈ／ｋｇ；具体的な肝臓重量−３２ｇ／ｋｇラット体重；インビボでの肝臓細胞−１．１×１０８個細胞／ｇ肝臓、インビトロでの肝臓細胞−０．５×１０６／ｍＬを用いて、最大経口バイオアベイラビリティ（Ｆｍａｘ）を計算した。
【０４０３】
６．ラットにおけるインビボでの薬物動態
インビボ薬物動態実験のために、ラット血漿または耐容性良好な量のＰＥＧ４００などの可溶化剤の何れかを用いて、溶液として処方された０．３から１ｍｇ／ｋｇの用量で雄Ｗｉｓｔａｒラットに試験化合物を静脈内投与した。
【０４０４】
静脈内投与後の薬物動態に対して、試験化合物をｉ．ｖ．ボーラスとして与え、投与後２分、８分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間で血液試料を採取した。予想半減期に依存して、さらに後の時間点（例えば４８時間、７２時間）でさらなる試料を採取した。血液をリチウム−ヘパリンチューブ（Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅｎ（登録商標）、Ｓａｒｓｔｅｄｔ）に回収し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。上清（血漿）からの１００μＬのアリコートを採取し、４００μＬの氷冷アセトニトリルの添加によって沈殿させ、−２０℃で一晩凍結した。続いて試料を凍結融解し、４℃にて３０００ｒｐｍで２０分間遠心した。ＬＣＭＳ／ＭＳ検出付きのＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ−システムを用いた分析試験のために上清のアリコートを採取した。ＰＫ計算ソフトウェアを用いて非コンパートメント分析によってＰＫパラメーターを計算した。
【０４０５】
ｉ．ｖ．後の濃度−時間プロファイル由来のＰＫパラメーター：ＣＬｐｌａｓｍａ：試験化合物の総血漿クリアランス（Ｌ／ｋｇ／ｈ）；ＣＬｂｌｏｏｄ：試験化合物の総血中クリアランス：Ｃｐ／Ｃｂが血漿および血液中濃度の比率である、ＣＬｐｌａｓｍａ＊Ｃｐ／Ｃｂ（Ｌ／ｋｇ／ｈ）、ＡＵＣｎｏｒｍ：ｔ＝０ｈから無限大（外挿）の濃度−時間曲線下面積を投与された用量で除したもの（ｋｇ＊ｈ／Ｌ）；ｔ１／２：終末半減期（時間）。
【０４０６】
調製例
化合物の合成
本発明の化合物の合成は、好ましくは下記スキーム１から６に従い行われ得る。
【０４０７】
下記の経路に加えて、有機合成の技術分野の熟練者の共通する一般的知識に従い、標的化合物を合成するために他の経路も使用され得る。したがって、次のスキームで例示される変換の順序は、限定的なものではなく、さらなる合成順序を形成するために様々なスキームからの適切な合成段階を組み合わせ得る。さらに、例示される変換の前および／または後に置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５の何れかの相互変換を達成し得る。これらの変更は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、金属触媒カップリング反応、置換または当業者にとって公知の他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適切な保護基およびそれらの導入および切断は、当業者にとって周知である（例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照）。具体例は、続く段落に記載する。さらに、例えば当業者にとって周知である場合、「ワンポット」反応など、段階と段階との間に検査を行うことなく２以上の連続的段階を行い得る可能性がある。
【０４０８】
スルホキシイミン部分の配置によって、そのサブ区画（５）、（６）および（１６）を含む一般式（Ｉ）の化合物がキラルになる。ラセミスルホキシイミンのそれらの光学異性体への分離は、当業者にとって公知の方法によって、好ましくはキラル固定相上での分取ＨＰＬＣによって達成され得る。
【０４０９】
スキーム１（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（ＣＡＳ＃２９２７−７１−１，１）からの一般式（Ｉ）の化合物の調製を概説する。この出発材料（１）を式（２）のボロン酸誘導体と反応させて、式（３）の化合物を得る。ボロン酸誘導体（２）は、ボロン酸（Ｒ＝−Ｈ）またはボロン酸のエステル、例えばそのイソプロピルエステル（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）、好ましくはボロン酸中間体が２−アリール−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−）−を形成するピナコール由来であるエステルであり得る。ボロン酸およびそれらのエステルは市販されており、当業者にとって周知である；例えばＤ．Ｇ．Ｈａｌｌ，Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８およびそこで引用される参考文献を参照。
【化３５】
0006300818.tif 000036
0006300818.tif 000037
【０４１０】
このカップリング反応は、Ｐｄ触媒により、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］のようなＰｄ（０）触媒により、またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンのようなＰｄ（ＩＩ）触媒により、または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］により、触媒される。
【０４１１】
この反応は、好ましくは、水との、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦまたはイソプロパノールのような溶媒の混合液中で、炭酸カリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液またはリン酸カリウムのような塩基の存在下で行われる。
【０４１２】
この反応は、室温（＝２０℃）から溶媒の沸点の範囲の温度で行われる。さらに、この反応は、圧力試験管および電子レンジを用いて沸点を上回る温度で行われ得る（概説：Ｄ．Ｇ．Ｈａｌｌ，Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８およびそこで引用される参考文献）。この反応は、好ましくは１から３６時間の反応時間後に完遂される。
【０４１３】
第二段階において、式（３）の化合物を式（４）の適切なアニリンと反応させて、式（５）の対応するクロスカップリング生成物を得る。式（５）の化合物は、パラジウム−触媒Ｃ−Ｎクロスカップリング反応によって調製され得る（Ｃ−Ｎクロスカップリング反応における概説について、例えば：  ａ）  Ｌ．Ｊｉａｎｇ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ  ｅｄ．：Ａ．ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｅｄｓ．：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００４参照）。
【０４１４】
好ましいのは、容易に活性化され、活性単連結（ｍｏｎｏ−ｌｉｇａｔｅｄ）Ｐｄ（０）錯体の形成を確実にする、二アリールモンホスフィン（ｍｏｎｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）に基づく適切なパラジウムプレ触媒の使用である（例えばａ）Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，６６８６；ｂ）Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，１３５５２を参照）。この反応は、高温で弱塩基の存在下で行われる（例えば：ａ）Ｓ．Ｌ：Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００９，５０，３６７２参照）。最も好ましいのは、本明細書中に記載の、トルエンおよび１−メチルピロリジン−２−オン中のクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加化合物、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルおよびリン酸カリウムの使用である。この反応は、好ましくは電子レンジ中または油浴中で１３０℃で３時間、アルゴン雰囲気下で行われる。
【０４１５】
一般式（Ｉ）のサブ区画を構成する式（５）の化合物の脱保護によって、式（６）の対応するＮ−非保護スルホキシイミンが得られ、これもまた式（Ｉ）のサブ区画を構成する。脱保護は、好ましくは、６０℃でエタノール中でナトリウムエタノラートを用いて行われる（例えば：Ｕ．Ｌｕｃｋｉｎｇら、国際公開第２００５／３７８００号パンフレット参照）。
【０４１６】
式（６）のＮ−非保護スルホキシイミンを反応させて、式（Ｉ）のＮ−官能性誘導体を得る。スルホキシイミン基の窒素の官能化によるＮ−官能性スルホキシイミンの調製のための方法が複数ある：
アルキル化：例えば：ａ）Ｕ．Ｌｕｃｋｉｎｇら、米国特許出願公開第２００７／０２３２６３２号明細書；ｂ）Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，１９２２；ｃ）Ｃ．Ｂｏｌｍら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００９，１０，１６０１参照。
【０４１７】
アシル化：例えば：ａ）Ｃ．Ｂｏｌｍら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．２００４，１０，２９４２；ｂ）Ｃ．Ｂｏｌｍら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，７，８７９；ｃ）Ｃ．Ｂｏｌｍら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．２００１，７，１１１８参照。
【０４１８】
アリール化：例えば：ａ）Ｃ．Ｂｏｌｍら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，５７３１；ｂ）Ｃ．Ｂｏｌｍら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１６９；ｃ）Ｃ．Ｂｏｌｍら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，７，９１１；ｄ）Ｃ．Ｂｏｌｍら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，２３４６；ｅ）Ｕ．Ｌｕｃｋｉｎｇら、国際公開第２００７／７１４５５号パンフレット参照。
【０４１９】
イソシアナートとの反応：例えば：ａ）Ｖ．Ｊ．Ｂａｕｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６６，３１，３４４０；ｂ）Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７０，９２，６５９４；ｃ）Ｓ．Ａｌｌｅｎｍａｒｋら、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ  １９８３，３２５；ｄ）Ｕ．Ｌｕｃｋｉｎｇら、米国特許出願公開第２００７／０１９１３９３号明細書参照。
【０４２０】
スルホニルクロリドとの反応：例えば：ａ）Ｄ．Ｊ．Ｃｒａｍら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７０，９２，７３６９；ｂ）Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，４１３６；ｃ）Ａ．Ｃ．Ｂａｒｎｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２２，４１８；ｄ）Ｄ．Ｃｒａｉｇら、Ｔｅｔ．１９９５，５１，６０７１；ｅ）Ｕ．Ｌｕｃｋｉｎｇら、米国特許出願公開第２００７／１９１３９３号明細書参照。
【０４２１】
クロロギ酸エステル（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅ）との反応：例えば：ａ）Ｐ．Ｂ．Ｋｉｒｂｙら、ＤＥ２１２９６７８；ｂ）Ｄ．Ｊ．Ｃｒａｍら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７４，９６，２１８３；ｃ）Ｐ．Ｓｔｏｓｓら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７８，１１１，１４５３；ｄ）Ｕ．Ｌｕｃｋｉｎｇら、国際公開第２００５／３７８００号パンフレット参照。
【０４２２】
式（４）のアニリンは、スキーム２（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりであり、ＬＧは、脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す。）に記載のように調製され得る：
【化３６】
0006300818.tif 000038
【０４２３】
塩基性条件下での式（８）の適切なチオールとの式（７）の適切な化合物の反応によって、式（９）の対応するチオエーテルが得られる（例えば：Ｓａｍｍｏｎｄら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，３５１９参照）。式（７）および（８）の出発材料は、多岐にわたり市販されているか、または当業者にとって公知の方法によって（例えば式（７）の化合物に対して対応するベンジルアルコールから）調製され得る。
【０４２４】
式（９）のチオエーテルの酸化によって、式（１０）の対応するスルホキシドが得られる。公知の過程と同様に酸化が行われ得る（例えば：（ａ）Ｍ．Ｈ．Ａｌｉら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，７６４；（ｂ）Ｍ．Ｃ．Ｃａｒｒｅｎｏ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，１７１７；（ｃ）Ｉ．Ｐａｔｅｌら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００２，６，２２５；（ｄ）Ｎ．Ｋｈｉａｒら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００３，１０３，３６５１参照）。好ましいのは、本明細書中に記載の、過ヨウ素酸および塩化鉄（ＩＩＩ）の使用である。
【０４２５】
式（１０）のスルホキシドのロジウム触媒イミノ化とそれに続く脱保護によって、式（１１）の対応するＮ−非保護スルホキシイミンが得られる（例えば：Ｂｏｌｍら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，１３０５参照）。
【０４２６】
適切な保護基の導入は、Ｎ−保護化スルホキシイミン、例えば式（１２）の化合物に至る（例えば：Ｌｕｃｋｉｎｇら、国際公開第２００５／０３７８００号パンフレット参照）。
【０４２７】
ニトロ基の還元は最終的に式（４）の所望のアニリンを与える。還元は、公知の過程と同様に調製され得る（例えば：（ａ）Ｓａｍｍｏｎｄら；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，３５１９；（ｂ）Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９，４１１−４１５参照）。
【０４２８】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物に対する代替的な合成アプローチは、スキーム３（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）で示す。
【０４２９】
第一段階において、式（３）の化合物を式（１３）の適切なアニリンと反応させ、式（１４）の化合物を得る。
【化３７】
0006300818.tif 000039
【０４３０】
このカップリング反応は、塩化水素または４−メチルベンゼンスルホン酸のような酸の存在下で、１−ブタノールのようなアルコール中で、またはＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンのような不活性溶媒中で、またはこのような溶媒の混合液中で行われ得る。好ましくは、この反応は、高温で、例えば１４０℃で行われる。
【０４３１】
あるいは、スキーム１との関連で、上述のようなパラジウム−触媒Ｃ−Ｎクロスカップリング反応が用いられ得る。
【０４３２】
第二段階において、式（１４）の化合物を窒素源としてのシアナミドまたはソジオシアノアミン（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｒｏｇｅｎｃｙａｎａｍｉｄｅ）と反応させて、式（１５）の対応するＮ−シアノスルフィルイミンを得る。
【０４３３】
この反応は、室温でメタノール中でＮＢＳおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて行われ得る（例えば：ａ）Ｃ．Ｂｏｌｍら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，３８０９を参照）。ＮＢＳの代わりに、ヨウ素またはヨードベンゼンジアセタート（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２）を用い得る（例えば：ａ）Ｃ．Ｂｏｌｍら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，３８０９；ｂ）Ｃ．Ｂｏｌｍら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１１，２１，４８８８；ｃ）Ｊ．Ｍ．Ｂａｂｃｏｃｋ，米国特許出願公開第２００９／００２３７８２号明細書を参照）。特に好ましいのは、本明細書中に記載の、溶媒としてのヨードベンゼンジアセタートおよびハロゲン化脂肪族炭化水素、好ましくはＤＣＭの使用である。本明細書中に記載の、脂肪族アルコールＣ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ、好ましくはメタノール中での、窒素源としてのソジオシアノアミン（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｃｙａｎａｍｉｄｅ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの使用も、特に好ましい代替的方法である。
【０４３４】
最後に、式（１５）のＮ−シアノスルフィルイミンを酸化して、Ｒ５がシアノである式（Ｉ）の別のサブ区画を構成する式（１６）の対応するＮ−シアノスルホキシイミンにする。式（１５）のＮ−シアノスルフィルイミンの式（１６）のＮ−シアノスルホキシイミンへの酸化のための方法が複数ある（例えば：ａ）Ｃ．Ｂｏｌｍら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，３８０９；ｂ）Ｊ．Ｅ．Ｇ．Ｋｅｍｐら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９７９，３９，３７８５；ｃ）Ｍ．Ｒ．Ｌｏｓｏら、米国特許出願公開第２００７／０２０３１９１号明細書；ｄ）Ｊ．Ｍ．Ｂａｂｃｏｃｋ，米国特許出願公開第２００９／００２３７８２号明細書；ｅ）Ｃ．Ｂｏｌｍら、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２０１０，３５２，３０９を参照。）。この反応は、式Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ２−アルキルの脂肪族ケトン中で過マンガン酸のアルカリ塩を用いて行われ得る。最も好ましいのは、本明細書中に記載の、アセトン中での過マンガン酸カリウムの使用である。
【０４３５】
式（１６）のＮ−シアノスルホキシイミンを式（６）の対応するＮ−非保護スルホキシイミンに変換し得る。この反応は、好ましくは、ＤＣＭ中で無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）を用いて行い、続いてメタノール中で炭酸カリウムとの反応を行う（例えば：ａ）Ｃ．Ｂｏｌｍら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，３８０９を参照）。
【０４３６】
式（１３）のアニリンは、スキーム４（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）に記載のように調製され得る：
【化３８】
0006300818.tif 000040
【０４３７】
スキーム２で示されるように調製され得る式（９）の化合物のニトロ基の還元によって、式（１３）の所望のアニリンを得る。還元は、公知の過程と同様に行われ得る（例えば：（ａ）Ｓａｍｍｏｎｄら；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，３５１９；（ｂ）Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９，４１１−４１５参照）。あるいは、適切に式（１７）の個々のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）誘導体などのＮ−保護前駆体を用い得る。類似体中に存在するアミノ基に対する保護基およびそれらの導入および除去のための方法は、当業者にとって周知であり、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（１９９９）を参照のこと。より具体的に、式（１７）の化合物におけるようなＢｏｃ保護基は、それぞれジクロロメタンまたは１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中での、トリフルオロ酢酸または塩化水素などの酸性試薬への曝露によって容易に除去される。式（１７）の化合物中に存在するチオエーテル部分は、例えば、スキーム２で概説される方法と同様にして導入され得る。
【０４３８】
一般式（１４）の化合物に対する代替的な合成アプローチは、スキーム５（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）で示す。一般式（１４）の化合物は、スキーム３に記載される方法を用いて、本発明による一般式（Ｉ）のサブ区画を構成する式（１６）および（６）の化合物に変換し得る。
【化３９】
0006300818.tif 000041
【０４３９】
第一段階において、式（３）の化合物を式（１８）の適切なアニリンと反応させ、式（１９）の化合物を得る。
【０４４０】
このカップリング反応は、塩化水素または４−メチルベンゼンスルホン酸のような酸の存在下で、１−ブタノールのようなアルコール中で、またはＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンのような不活性溶媒中で、またはこのような溶媒の混合液中で行われ得る。好ましくは、この反応は、高温で、例えば１４０℃で行われる。
【０４４１】
あるいは、スキーム１との関連で、上述のようなパラジウム−触媒Ｃ−Ｎクロスカップリング反応が用いられ得る。
【０４４２】
第二段階において、式（１９）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）を式（２０）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりであり、ＬＧは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す。）に変換する。好ましいのは、本明細書に記載の、塩化ベンジル誘導体（ＬＧ＝Ｃｌ）の形成のためのＮＭＰまたはＤＭＦおよびＤＣＭ中での塩化チオニルの使用である。臭化ベンジル誘導体（ＬＧ＝Ｂｒ）の形成に対する可能性は、ＤＣＭ中でのテトラブロモメタンおよびトリフェニルホスファンの使用である（例えば：Ｐｏｌｌａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２，１１５１参照）。
【０４４３】
第三段階において、塩基性条件下での式（２１）の適切なチオール（式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）との反応によって、式（２０）の化合物を式（１４）のチオエーテル（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）に変換し、式（１４）の対応するチオエーテルを得る（例えば：Ｓａｍｍｏｎｄら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，３５１９を参照）。式（２１）のチオールおよび同様に式（１８）のアニリンは、当業者にとって公知であり、非常に多岐にわたり市販されている。
【０４４４】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物に対するさらなる代替的な合成は、スキーム６（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されるとおりである。）で示す。
【化４０】
0006300818.tif 000042
【０４４５】
第一段階において、式（１４）の化合物のイミノ化によって、式（２２）の対応するスルフィルイミンが得られる（例えば：ａ）Ｃ．Ｂｏｌｍら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，６，１３０５；ｂ）Ｊ．Ｋｒｕｇｅｒら、国際公開第２０１２／０３８４１１号パンフレットを参照）。このイミノ化は、好ましくは、テトラヒドロフランもしくはジオキサンまたはそれらの混合液などの環状エーテル中で、塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で式（１４）の化合物をトリフルオロアセトアミドおよび適切な酸化剤、例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどと反応させることによって行われる。
【０４４６】
式（２２）のスルフィルイミンの酸化とそれに続くトリフルオロアセチル基の脱保護によって、式（Ｉ）のＮ−非保護スルホキシイミン（Ｒ５＝Ｈ）が得られる（例えば：ａ）Ａ．Ｐｌａｎｔら、国際公開第２００６／０３７９４５号パンフレット；ｂ）Ｊ．Ｋｒｕｇｅｒら、国際公開第２０１２／０３８４１１号パンフレットを参照）。この酸化は、好ましくは、式Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ２−アルキルの脂肪族ケトン中で過マンガン酸のアルカリ塩と式（２２）の化合物を反応させることによって行われ得る。最も好ましいのは、本明細書中に記載の、アセトン中での過マンガン酸カリウムの使用である。式（２２）の化合物に存在するトリフルオロアセチル基が上述の酸化過程中に切断されていない限り、これは、適切なアルコール、例えば式Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨの脂肪族アルコール、好ましくはメタノール中で、適切な塩基、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムにより、得られる中間体を処理することによって除去され得る。あるいは、酸化は、適切な溶媒混合物、例えばメタノール／水中で、環境がさらなるＤＭＦを必要とするので、水酸化カリウム水溶液で反応混合物のｐＨを調節しながら、式（１７）の化合物をペルオキソ一硫酸塩に基づく酸化剤、例えばＯｘｏｎｅ（登録商標）（ＣＡＳ  Ｎｏ．３７２２２−６６−５）と反応させることによって行われ得る。この両方法の結果、一般式（Ｉ）（Ｒ５＝Ｈ）のサブ区画を構成する式（６）のＮ−非保護スルホキシイミンが形成される。
【０４４７】
化合物の調製
化学物質の記載および続く実施例で使用される略語は次のとおりである：
ａｐｐｒｏｘ．（およそ）；ｂｒ（ブロード（ｂｒｏａｄ））；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）；ｄ（ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ））；ｄｄ（ダブレット・オブ・ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅｔｓ））；ｄｄｄ（ダブレット・オブ・ダブレット・オブ・ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅｔｓ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅｔｓ））；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジ−イソ−プロピルエチルアミン）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｅｑ（当量）；ＥＳ（エレクトロスプレー）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｉＰｒＯＨ（イソ−プロパノール）；ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロペルオキシ安息香酸）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＳ（質量分析）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｐ（ペンテット（ｐｅｎｔｅｔ））；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ジクロロメタンとの、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体）；ｉＰｒＯＨ（イソ−プロパノール）；ｑ（カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ））；ＲＴ（室温）；ｓ（シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ））；ｓａｔ．ａｑ．（飽和水溶液）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｔｒｄ（トリプレット・オブ・ダブレット（ｔｒｉｐｌｅｔ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅｔｓ））；ｔｒ（トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ））。
【０４４８】
実施例のＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤ  ＬＡＢＳからのプログラム「ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｂａｔｃｈ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１」を使用して作成した。
【０４４９】
［実施例１］
（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド
【化４１】
0006300818.tif 000043
【０４５０】
中間体１．１の調製：
２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン
【化４２】
0006300818.tif 000044
【０４５１】
アルゴン雰囲気下で、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１７３ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（４９６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１９．３ｇ；１１５．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）、（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（２０．０ｇ；１２７．０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．４ｇ；１１．５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）の混合物を９０℃で９０分間撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、希釈塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて有機相をろ過し、濃縮した。残渣を最初にクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ２０から５０％）により精製し、次いでヘキサンで消化して、所望の生成物（１５．０ｇ；６１．２ｍｍｏｌ）を得た。
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．５６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ）．
中間体１．２の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバメート
【化４３】
0006300818.tif 000045
【０４５３】
ナトリウム・メタンチオラート（２．３２ｇ；３０．０ｍｍｏｌ）を−４０℃でエタノール（１８５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［３−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（９．７ｇ；３０．０ｍｍｏｌ；Ｅｎａｍｉｎｅ）の撹拌溶液に２回に分けて添加した。冷却槽を取り除き、バッチを室温で２時間撹拌した。さらなるナトリウム・メタンチオラート（０．４６ｇ；５．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。バッチを塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して所望の生成物（１０．０ｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
中間体１．３の調製：
３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化４４】
0006300818.tif 000046
【０４５５】
ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバメート（５０２ｍｇ；１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。氷浴を取り除き、混合物をＲＴで４５分間撹拌した。バッチを濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。バッチを酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して粗製生成物（３３６ｍｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ）．
中間体１．４の調製：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化４５】
0006300818.tif 000047
【０４５７】
ジオキサン（０．６３ｍＬ；２．５２ｍｍｏｌ）中の塩化水素の４Ｎ溶液を室温で１−ブタノール（７．５ｍＬ）中の、２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（６１８ｍｇ；２．５３ｍｍｏｌ）および３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン（６５８ｍｇ；２．５３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した１４０℃で３日間、バッチを撹拌した。冷却後、バッチを濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７％から６０％）によって精製して、所望の生成物（７１１ｍｇ；１．５４ｍｍｏｌ）を得た。
【０４５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．４１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．
中間体１．５の調製：
（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）−λ４−スルファニリデン｝シアナミド
【化４６】
0006300818.tif 000048
【０４５９】
ヨードベンゼンジアセタート（２２８ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン（３０４ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）およびシアナミド（５４ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。バッチを０℃にて４０分間および室温で３０分間撹拌した後、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９５：５）によってこれを精製して、純粋な生成物（２９７ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）を得た。
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ＝１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．
最終生成物の調製：
過マンガン酸カリウム（１４６ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）を室温でアセトン（８．５ｍＬ）中の（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）−λ４−スルファニリデン｝シアナミド（３０４ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。４０℃で３０分間、バッチを撹拌した。バッチを濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９５：５）によって精製して、所望の生成物（２１０ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）を得た。
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ＝１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）．
［実施例２および３］
｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミドの光学異性体
【化４７】
0006300818.tif 000049
【０４６２】
（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミドを分取ＨＰＬＣによって光学異性体に分離した。
【表１】
0006300818.tif 000050
【０４６３】
［実施例４］
（ｒａｃ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化４８】
0006300818.tif 000051
【０４６４】
ＴＦＡＡ（０．０４３ｍＬ；０．３１ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド（６９ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をＲＴで５時間反応させた。さらなるＴＦＡＡ（０．０８６ｍＬ；０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）中で再溶解させ、炭酸カリウム（８９ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴで１００分間反応させた。反応混合物を酢酸エチルおよびＴＨＦで希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて有機相をろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９２：８）によって残渣を精製し、所望の生成物（１３ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を得た。
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）．
［実施例５］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン；光学異性体１
【化４９】
0006300818.tif 000052
【０４６６】
｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド、光学異性体１を用いて、実施例４の調製において記載のものと同様の条件下で実施例５を調製した。
【０４６７】
旋光度：１５．３°＋／−０．１２°（ｃ＝１．００００ｇ／１００ｍＬ  ＤＭＳＯ；Ｔ＝２０℃；波長：５８９ｎｍ）
［実施例６］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン；光学異性体２
【化５０】
0006300818.tif 000053
【０４６８】
｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド、光学異性体２を用いて、実施例４の調製において記載のものと同様の条件下で実施例６を調製した。
【０４６９】
旋光度：−１８．２°＋／−０．１３°（ｃ＝１．００００ｇ／１００ｍＬ  ＤＭＳＯ；Ｔ＝２０℃；波長：５８９ｎｍ）
［実施例７］
（ｒａｃ）−１−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝尿素
【化５１】
0006300818.tif 000054
【０４７０】
ＴＦＡＡ（０．００９ｍＬ；０．０６３ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド（１１ｍｇ；０．０２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をＲＴで１７時間反応させた。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９３：７）によって残渣を精製し、所望の生成物（４．１ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）を得た。
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ＝１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ，１Ｈ），６．０６（ｂｒ，１Ｈ），４．８７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）．
［実施例８］
（ｒａｃ）−エチル［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート
【化５２】
0006300818.tif 000055
【０４７２】
中間体８．１の調製：
１−［（メチルスルファニル）メチル］−３−ニトロベンゼン
【化５３】
0006300818.tif 000056
【０４７３】
ナトリウム・メタンチオラート（１３．５ｇ；１９２ｍｍｏｌ）を−１５℃でエタノール（３６０ｍＬ）中の１−（クロロメチル）−３−ニトロベンゼン（３０．０ｇ；１７５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）の撹拌溶液に２回に分けて添加した。冷却槽を取り除き、バッチを室温で３時間撹拌した。バッチを塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して所望の生成物（３２．２ｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
中間体８．２の調製：
（ｒａｃ）−１−［（メチルスルフィニル）メチル］−３−ニトロベンゼン
【化５４】
0006300818.tif 000057
【０４７５】
塩化鉄（ＩＩＩ）（０．５５ｇ；３．４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２８０ｍＬ）中の１−［（メチルスルファニル）メチル］−３−ニトロベンゼン（２１．６ｇ；１１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、バッチを室温で１０分間撹拌した。撹拌下で過ヨウ素酸（２８．８ｇ；１２６．１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、冷却によって温度を３０℃未満に維持した。バッチを室温で９０分間撹拌した後、これを氷水（１５００ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム五水和物（１６３ｇ；６６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。固形塩化ナトリウムでバッチを飽和させ、ＴＨＦ（２ｘ）で抽出した。
【０４７６】
合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ／エタノール  ９５：５）によって残渣を精製し、所望の生成物（１６．６ｇ；８３．１ｍｍｏｌ）を得た。
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．
中間体８．３の調製：
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［メチル（３−ニトロベンジル）オキシドλ６−スルファニリデン］アセトアミド
【化５５】
0006300818.tif 000058
【０４７８】
ＤＣＭ（２２９０ｍＬ）中の（ｒａｃ）−１−［（メチルスルフィニル）メチル］−３−ニトロベンゼン（１６．６ｇ；８３．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアミド（１８．８ｇ；１６６．１ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（１３．４ｇ；３３２．３ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（１．７ｇ；８．３ｍｍｏｌ）の縣濁液に室温でヨードベンゼンジアセタート（４０．１ｇ；１２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。バッチを室温で１６時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ／エタノール  ９７：３）によって残渣を精製し、所望の生成物（２５．６ｇ；８２．４ｍｍｏｌ）を得た。
【０４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）．
中間体８．４の調製：
（ｒａｃ）−１−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３−ニトロベンゼン
【化５６】
0006300818.tif 000059
【０４８０】
室温でＭｅＯＨ（１７６８ｍＬ）中の（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［メチル（３−ニトロベンジル）オキシド−λ６−スルファニリデン］アセトアミド（２５．６ｇ；８２．４ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（５６．９ｇ；４１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。バッチを室温で１時間撹拌した後、これを酢酸エチルおよび塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈した。酢酸エチル（２ｘ）での抽出後、合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して所望の生成物（１３．９ｇ；６５．１ｍｍｏｌ）を得た。
【０４８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．２９（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｂｒ，１Ｈ）．
中間体８．５の調製：
（ｒａｃ）−エチル［メチル（３−ニトロベンジル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート
【化５７】
0006300818.tif 000060
【０４８２】
クロロ炭酸エチル（８．１ｍＬ；８４．６ｍｍｏｌ）を０℃でピリジン（６１５ｍＬ）中の（ｒａｃ）−１−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−３−ニトロベンゼン（１３．９ｇ；６５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して添加した。バッチをゆっくりと室温に温めた。２４時間後、バッチを濃縮し、残渣を酢酸エチル中で溶解し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて、有機相をろ過し、濃縮して所望の生成物（１９．７ｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．３０（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔｒ，３Ｈ）．
中間体８．６の調製：
（ｒａｃ）−エチル［（３−アミノベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート
【化５８】
0006300818.tif 000061
【０４８４】
塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（およそ１０％塩酸中およそ１５％、１１８ｍＬ；Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ  ＯＨＧ）を室温でＴＨＦ（２２０ｍＬ）中の（ｒａｃ）−エチル［メチル（３−ニトロベンジル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート（５．０ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１８時間、バッチを撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、氷浴で冷却しながら反応混合物のｐＨ値を８に上昇させた。固形塩化ナトリウムでバッチを飽和させ、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して所望の生成物（４．２ｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ＝７．００（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｂｒ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）．１．１３（ｔｒ，３Ｈ）．
最終生成物の調製：
アルゴンを用いて、トルエン（１２．０ｍＬ）および１−メチルピロリジン−２−オン（２．４ｍＬ）中の（ｒａｃ）−エチル［（３−アミノベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート（４１９ｍｇ；１．６４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（４００ｍｇ；１．６４ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加化合物（１０１ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．ＫＧ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５８ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（３４７ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）入りのバッチを脱気した。電子レンジ中でバッチをアルゴン雰囲気下で１３０℃で３時間撹拌した。冷却後、バッチを塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて、合わせた有機相をろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９５：５）によって残渣を精製し、所望の生成物（４３０ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ）を得た。
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．３９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ  ２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔｒ，３Ｈ）．
［実施例９］
（ｒａｃ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
【化５９】
0006300818.tif 000062
【０４８７】
アルゴン下でエタノール（１０８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）中の新たに調製したナトリウムエタノラートの２Ｍ溶液をエタノール（０．５ｍＬ）中の（ｒａｃ）−エチル［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート（１００ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。６０℃で２１時間、バッチを撹拌した。エタノール（２２μＬ；０．０４ｍｍｏｌ）中のさらなるナトリウムエタノラートの２Ｍ溶液を添加し、バッチを６０℃でさらに２３時間撹拌した。エタノール（４３μＬ；０．０９ｍｍｏｌ）中のさらなるナトリウムエタノラートの２Ｍ溶液を添加し、バッチを６０℃でさらに２８時間撹拌した。エタノール（６４μＬ；０．１３ｍｍｏｌ）中のさらなるナトリウムエタノラートの２Ｍ溶液を添加し、バッチを６０℃でさらに９０分間撹拌した。
【０４８８】
冷却後、バッチを塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて、合わせた有機相をろ過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製し、所望の生成物（４３ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を得た。
【表２】
0006300818.tif 000063
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．３８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｂｒ，１Ｈ）．
［実施例１０］
（ｒａｃ）−［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−フルオロベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド
【化６０】
0006300818.tif 000064
【０４９０】
中間体１０．１の調製：
１−フルオロ−３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロベンゼン
【化６１】
0006300818.tif 000065
【０４９１】
１−（クロロメチル）−３−フルオロ−５−ニトロベンゼン（Ｈａｎｓａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＧｍｂＨ）を用いて、中間体８．１の調製において記載のものと同様の条件下で中間体１０．１を調製した。
【０４９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．００（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
中間体１０．２の調製：
３−フルオロ−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン
【化６２】
0006300818.tif 000066
【０４９３】
塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（およそ１０％塩酸中およそ１５％、１０１ｍＬ；Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ  ＯＨＧ）をＲＴでＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１−フルオロ−３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロベンゼン（３．００ｇ；１４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１７時間、バッチを撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、氷浴で冷却しながら反応混合物のｐＨ値を８に上昇させた。水層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて、合わせた有機相をろ過し、濃縮して粗製生成物（２．５５ｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝６．４１（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
中間体１０．３の調製：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化６３】
0006300818.tif 000067
【０４９５】
アルゴンを用いて、トルエン（１９．５ｍＬ）および１−メチルピロリジン−２−オン（３．９ｍＬ）中の３−フルオロ−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン（５００ｍｇ；２．９２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（９２８ｍｇ；３．８９ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加化合物（１８１ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．ＫＧ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０４ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（３０９８ｍｇ；１４．６ｍｍｏｌ）入りのバッチを脱気した。バッチをアルゴン雰囲気下で１３０℃で３時間撹拌した。冷却後、バッチを塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて、合わせた有機相をろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル２７％）によって残渣を精製し、所望の生成物（７４７ｍｇ；１．９７ｍｍｏｌ）を得た。
【０４９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．３９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ  １Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．
中間体１０．４の調製：
（ｒａｃ）（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−フルオロベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミド
【化６４】
0006300818.tif 000068
【０４９７】
ヨードベンゼンジアセタート（６９６ｍｇ；２．１６ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１１ｍＬ）中の４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン（７４５ｍｇ；１．９６ｍｍｏｌ）およびシアナミド（１６５ｍｇ；３．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。バッチを０℃で４時間撹拌した後、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３５％から１００％）によってこれを精製して、純粋な生成物（６２８ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ）を得た。
【０４９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．４３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）．
最終生成物の調製：
過マンガン酸カリウム（４６７ｍｇ；２．９６ｍｍｏｌ）をＲＴでアセトン（１４．７ｍＬ）中の（（ｒａｃ）−［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−フルオロベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミド（６２０ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。５０℃で１時間、バッチを撹拌した。バッチを濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２０％から１００％）によって精製して、所望の生成物（３９８ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）を得た。
【０４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．４３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ）．
［実施例１１］
（ｒａｃ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化６５】
0006300818.tif 000069
【０５００】
ＴＦＡＡ（０．３８ｍＬ；２．６９ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中の（ｒａｃ）−［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−フルオロベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド（３９０ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をＲＴで２時間反応させた。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（６．３ｍＬ）中で再溶解させ、炭酸カリウム（６１９ｍｇ；４．４８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴで２時間反応させた。反応混合物を酢酸エチルおよびＴＨＦで希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて有機相をろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ０％から２０％）によって残渣を精製し、所望の生成物（１２１ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．３９（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）．
［実施例１２および１３］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミンの光学異性体
【化６６】
0006300818.tif 000070
【０５０２】
（ｒａｃ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミンを分取ＨＰＬＣによって光学異性体に分離した。
【表３】
0006300818.tif 000071
【０５０３】
［実施例１４］
（ｒａｃ）−［（３−クロロ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド
【化６７】
0006300818.tif 000072
【０５０４】
中間体１４．１の調製：
（３−クロロ−５−ニトロフェニル）メタノール
【化６８】
0006300818.tif 000073
【０５０５】
０℃でＴＨＦ（４８ｍＬ）中の３−クロロ−５−ニトロ安息香酸（５．００ｇ；２４．８ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．ＫＧ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（９９．２ｍＬ；９９．２ｍｍｏｌ）中のボラン−ＴＨＦ錯体の１Ｍ溶液を添加した。混合物をＲＴで一晩反応させた。次に、氷浴で冷却しながら撹拌混合物にＭｅＯＨを慎重に添加した。バッチを酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー  ヘキサン／酢酸エチル５０％から１００％）によって残渣を精製して、純粋な生成物（４．２２ｇ；２２．５ｍｍｏｌ）を得た。
【０５０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｂｒ，１Ｈ）．
中間体１４．２の調製：
１−クロロ−３−（クロロメチル）−５−ニトロベンゼン
【化６９】
0006300818.tif 000074
【０５０７】
ＲＴのＤＣＭ（６７ｍＬ）およびＮＭＰ（９ｍＬ）中の（３−クロロ−５−ニトロフェニル）メタノール（４．２０ｇ；２２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（４．１ｍＬ；６０．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物をＲＴで一晩反応させた。次に、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液／塩化ナトリウム飽和水溶液／氷に注いだ。バッチを１５分間撹拌した後、これを酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて、合わせた有機相をろ過し、濃縮して粗製生成物（６．４０ｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．１７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）．
中間体１４．３の調製：
１−クロロ−３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロベンゼン
【化７０】
0006300818.tif 000075
【０５０９】
１−クロロ−３−（クロロメチル）−５−ニトロベンゼンを用いて、中間体１．２の調製において記載のものと同様の条件下で中間体１４．３を調製した。
【０５１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
中間体１４．４の調製：
３−クロロ−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン
【化７１】
0006300818.tif 000076
【０５１１】
１−クロロ−３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロベンゼンを用いて、中間体８．６の調製において記載のものと同様の条件下で中間体１４．４を調製した。
【０５１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
中間体１４．５の調製：
Ｎ−｛３−クロロ−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化７２】
0006300818.tif 000077
【０５１３】
３−クロロ−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリンおよび２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジンを用いて、中間体１０．３の調製において記載のものと同様の条件下で中間体１４．５を調製した。
【０５１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．３９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
中間体１４．６の調製：
（ｒａｃ）−［（３−クロロ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミド
【化７３】
0006300818.tif 000078
【０５１５】
Ｎ−｛３−クロロ−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンを用いて、中間体１０．４の調製において記載のものと同様の条件下で中間体１４．６を調製した。
【０５１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．４３（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）．
最終生成物の調製：
（ｒａｃ）−［（３−クロロ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミドを用いて、実施例１０の調製において記載のものと同様の条件下で実施例１４を調製した。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル  ７５％）によってバッチを精製した。
【０５１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ＝１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）．
［実施例１５］
（ｒａｃ）−Ｎ−｛３−クロロ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化７４】
0006300818.tif 000079
【０５１８】
（ｒａｃ）−［（３−クロロ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミドを用いて、実施例１１の調製において記載のものと同様の条件下で実施例１５を調製した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９４：６）によってバッチを精製した。
【０５１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．４０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｂｒ，１Ｈ）．
［実施例１６］
（ｒａｃ）−［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド
【化７５】
0006300818.tif 000080
【０５２０】
中間体１６．１の調製：
３−（クロロメチル）−５−メチルアニリン
【化７６】
0006300818.tif 000081
【０５２１】
０℃のＤＣＭ（１５５ｍＬ）中の（３−アミノ−５−メチルフェニル）メタノール（６．９８ｇ；４７．３ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．ＫＧ）の溶液に塩化チオニル（１０．３ｍＬ；１４１．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物をＲＴで一晩反応させた。次に、混合物を蒸発させた。得られた物質をＤＣＭ中で再溶解させ、再び蒸発させた。得られた固形物（９．８ｇ）をさらに精製せずに使用した。
【０５２２】
中間体１６．２の調製：
３−メチル−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン
【化７７】
0006300818.tif 000082
【０５２３】
３−（クロロメチル）−５−メチルアニリン（中間体１６．１）を用いて、中間体８．１の調製において記載のものと同様の条件下で中間体１６．２を調製した。
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００  Ｋ）δ＝６．３０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）．
中間体１６．３の調製：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−メチル−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化７８】
0006300818.tif 000083
【０５２５】
３−メチル−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリンおよび２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（中間体１．１）を用いて、中間体１０．３の調製において記載のものと同様の条件下で中間体１６．３を調製した。
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００  Ｋ）δ＝９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｔｒｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔｒｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）．
中間体１６．４の調製：
（ｒａｃ）−（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミド
【化７９】
0006300818.tif 000084
【０５２７】
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−メチル−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン（中間体１６．３）を用いて、中間体１．５の調製において記載のものと同様の条件下で中間体１６．４を調製した。
【０５２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００  Ｋ）δ＝９．９５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｔｒｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔｒｄ，１Ｈ），７．３４（ｔｒｄ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
最終生成物の調製：
（ｒａｃ）−（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミドを用いて、実施例１０（最終段階）の調製において記載のものと同様の条件下で、実施例１６を調製した。
【０５２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００  Ｋ）δ＝９．９６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｔｒｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔｒｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．９６−４．８３（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
［実施例１７］
（ｒａｃ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−メチル−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化８０】
0006300818.tif 000085
【０５３０】
（ｒａｃ）−［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミドを用いて、実施例１１の調製において記載のものと同様の条件下で実施例１７を調製した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ９：１）によってバッチを精製した。
【０５３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００  Ｋ）δ＝９．８３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｔｒｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔｒｄ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
［実施例１８］
（ｒａｃ）−［（３−ブロモ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド
【化８１】
0006300818.tif 000086
【０５３２】
中間体１８．１の調製：
ビス｛３−ブロモ−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝ジアゼンオキシド
【化８２】
0006300818.tif 000087
【０５３３】
ＲＴのＤＣＭ（６５ｍＬ）およびＮＭＰ（９ｍＬ）中の（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタノール（５．００ｇ；２１．５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｌａｂ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＬＬＣ）の撹拌溶液に塩化チオニル（３．９ｍＬ；５３．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物をＲＴで一晩反応させた。次に、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液／塩化ナトリウム飽和水溶液／氷に注いだ。バッチを１時間撹拌した後、これを酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて、合わせた有機相をろ過し、濃縮して粗製１−ブロモ−３−（クロロメチル）−５−ニトロベンゼン（１０．３ｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０５３４】
残渣をＥｔＯＨ（８５ｍＬ）中で再溶解させ、０℃で撹拌下で３回に分けてナトリウム・メタンチオラート（４．０４ｇ；５７．６ｍｍｏｌ）を添加した。冷却槽を取り除き、バッチを室温で一晩撹拌した。さらなるナトリウム・メタンチオラート（２．０３ｇ；２８．９ｍｍｏｌ）を撹拌下で添加した。４時間後、バッチを塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル  ４：１）によって残渣を精製して、生成物（３．７８ｇ；７．９４ｍｍｏｌ）を得た。
【０５３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．３５（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｍ，６Ｈ）．
中間体１８．２の調製：
３−ブロモ−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン
【化８３】
0006300818.tif 000088
【０５３６】
ジオキサン（６０ｍＬ）中のビス｛３−ブロモ−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝ジアゼンオキシド（３．６５ｇ；７．７ｍｍｏｌ）および鉄粉（６．２０ｇ；１１０．９ｍｍｏｌ）の還流混合物に、塩化水素（３７．５％水溶液；２７．４ｍＬ）を４時間にわたり滴下して添加した。冷却後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。固形重炭酸ナトリウムを用いて混合物を塩基性化し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いてろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル  １：１）によって残渣を精製し、所望の生成物（２．５０ｇ；１０．７７ｍｍｏｌ）を得た。
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｍ  １Ｈ），３．７１（ｂｒ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
中間体１８．３の調製：
Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化８４】
0006300818.tif 000089
【０５３８】
３−ブロモ−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン（中間体１８．２）および２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（中間体１．１）を用いて、中間体１．４の調製において記載のものと同様の条件下で中間体１８．３を調製した。
【０５３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００  Ｋ）δ＝１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｔｒ，１Ｈ），７．８３（ｔｒｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔｒｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）
中間体１８．４の調製：
（ｒａｃ）−［（３−ブロモ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミド
【化８５】
0006300818.tif 000090
【０５４０】
Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（中間体１８．３）を用いて、中間体１．５の調製において記載のものと同様の条件下で中間体１８．４を調製した。
【０５４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００  Ｋ）δ＝１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｔｒ，１Ｈ），７．８５（ｔｒｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔｒｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．２１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．
最終生成物の調製：
（ｒａｃ）−［（３−ブロモ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミド（中間体１８．４）を用いて、実施例１０（最終段階）の調製において記載のものと同様の条件下で、実施例１８を調製した。
【０５４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００  Ｋ）δ＝１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｔｒ，１Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔｒｄ，１Ｈ），７．２５（ｔｒ，１Ｈ），５．０５−４．９２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）．
［実施例１９］
（ｒａｃ）−Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化８６】
0006300818.tif 000091
【０５４３】
（ｒａｃ）−［（３−ブロモ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド（実施例１８）を用いて、実施例１１の調製において記載のものと同様の条件下で実施例１９を調製した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ９：１）によってバッチを精製した。
【０５４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００  Ｋ）δ＝１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｔｒ，１Ｈ），７．８３（ｔｒｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｔｒｄ，１Ｈ），７．２２（ｔｒ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．
［実施例２０］
（ｒａｃ）−［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メトキシベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド
【化８７】
0006300818.tif 000092
【０５４５】
中間体２０．１の調製：
１−メトキシ−３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロベンゼン
【化８８】
0006300818.tif 000093
【０５４６】
１−（クロロメチル）−３−メトキシ−５−ニトロベンゼン（ＦＣＨ  Ｇｒｏｕｐ，Ｕｋｒａｉｎｅ）を用いて、中間体８．１の調製において記載のものと同様の条件下で中間体２０．１を調製した。
【０５４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００  Ｋ）δ＝７．７９（ｔｒ，１Ｈ），７．６０（ｔｒ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）．
中間体２０．２の調製：
３−メトキシ−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン
【化８９】
0006300818.tif 000094
【０５４８】
１−メトキシ−３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロベンゼン（中間体２０．１）を用いて、中間体８．６の調製において記載のものと同様の条件下で中間体２０．２を調製した。
【０５４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００  Ｋ）δ＝６．１０（ｔｒ，１Ｈ），６．０５−５．９６（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．
中間体２０．３の調製：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−メトキシ−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化９０】
0006300818.tif 000095
【０５５０】
３−メトキシ−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン（中間体２０．２）および２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（中間体１．１）を用いて、中間体１．４の調製において記載のものと同様の条件下で中間体２０．３を調製した。
【０５５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００  Ｋ）δ＝９．８９−９．８２（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）．
中間体２０．４の調製：
（ｒａｃ）（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メトキシベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミド
【化９１】
0006300818.tif 000096
【０５５２】
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−メトキシ−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン（中間体２０．３）を用いて、中間体１．５の調製において記載のものと同様の条件下で中間体２０．４を調製した。
【０５５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００  Ｋ）δ＝１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｔｒｄ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），４．４５−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．
最終生成物の調製：
（ｒａｃ）−［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メトキシベンジル）（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミド（中間体２０．４）を用いて、実施例１０（最終段階）の調製において記載のものと同様の条件下で、実施例２０を調製した。
【０５５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００  Ｋ）δ＝１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｔｒｄ，１Ｈ），７．５６（ｔｒ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔｒｄ，１Ｈ），６．７１−６．６６（ｍ，１Ｈ），４．９８−４．８４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）．
［実施例２１］
（ｒａｃ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−メトキシ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化９２】
0006300818.tif 000097
【０５５５】
（ｒａｃ）−［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メトキシベンジル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド（実施例２０）を用いて、実施例１１の調製において記載のものと同様の条件下で実施例２１を調製した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ９：１）によってバッチを精製した。
【０５５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００  Ｋ）δ＝９．９１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｔｒｄ，１Ｈ），７．５７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），４．３３−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）．
［実施例２２］
（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メトキシエチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド
【化９３】
0006300818.tif 000098
【０５５７】
中間体２２．１の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル−｛３−［（（２−メトキシエチル）スルファニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバメート
【化９４】
0006300818.tif 000099
【０５５８】
メタノール（６．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［３−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（０．３２６ｇ；１．０ｍｍｏｌ；Ｅｎａｍｉｎｅ）の撹拌溶液に２−メトキシエタンチオール（０．１０３ｇ；１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。炭酸セシウム（０．６５７ｇ；２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで３時間撹拌した。バッチを塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して所望の生成物（０．３９８ｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０５５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝７．５９（ｓ，１  Ｈ），７．５０（ｓ，１  Ｈ），６．５８（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），３．７６（ｓ，２  Ｈ），３．５３（ｔｒ，２  Ｈ），３．３４（ｓ，３  Ｈ），２．６１（ｔｒ，２  Ｈ），１．５２（ｓ，９  Ｈ）．
中間体２２．２の調製：
３−［（（２−メトキシエチル）スルファニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化９５】
0006300818.tif 000100
【０５６０】
ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（（２−メトキシエチル）スルファニル）メチル］−５−（トリ−フルオロメチル）フェニル｝カルバメート（３９８ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。氷浴を取り除き、混合物をＲＴで９０分間撹拌した。バッチを濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。バッチを酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して粗製生成物（２８６ｍｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０５６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝６．９４（ｓ，１  Ｈ），６．８１（ｓ，１  Ｈ），６．７７（ｓ，１  Ｈ），３．７０（ｓ，２  Ｈ），３．５２（ｔｒ，２  Ｈ），３．３４（ｓ，３  Ｈ），２．６２（ｔｒ，２  Ｈ）．
中間体２２．３の調製：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（（２−メトキシエチル）スルファニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化９６】
0006300818.tif 000101
【０５６２】
ジオキサン（０．２０９ｍＬ；０．８３６ｍｍｏｌ）中の塩化水素の４Ｎ溶液を室温で１−ブタノール（０．７５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（２０４ｍｇ；０．８３３ｍｍｏｌ）および３−［（（２−メトキシエチル）スルファニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２５７ｍｇ；０．８３３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１４０℃で２０時間、バッチを撹拌した。冷却後、バッチを濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７％から４５％）によって精製して、所望の生成物（１２５ｍｇ）を得た。
【０５６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．４１（ｄ，１  Ｈ），８．００（ｓ，１  Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，２  Ｈ），７．３３（ｓ，１  Ｈ），７．２５（ｓ，１  Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，１  Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，１  Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，２  Ｈ），３．５４（ｔｒ，２  Ｈ），３．３４（ｓ，３  Ｈ），２．６５（ｔｒ，２  Ｈ）．
中間体２２．４の調製：
（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メトキシエチル）−λ４−スルファニリデン｝シアナミド
【化９７】
0006300818.tif 000102
【０５６４】
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４２ｍｇ；０．１４５ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール（２．２ｍＬ）中の４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（（２−メトキシエチルスルファニル））メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン（１０９ｍｇ；０．２０７ｍｍｏｌ）およびソジオシアノアミン（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｃｙａｎａｍｉｄｅ）（１９ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。バッチを０℃で６０分間撹拌した後、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、０から５％）によってこれを精製して、８０％純度の生成物（２３ｍｇ）を得た。
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．４３（ｄ，１  Ｈ），８．１２（ｓ，１  Ｈ），７．９０（ｓ，１  Ｈ），７．６８−７．７９（ｍ，１  Ｈ），７．６５（ｓ，１  Ｈ），７．２２（ｓ，１  Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，１  Ｈ），６．９３−７．０３（ｍ，１  Ｈ），４．２０−４．４６（ｍ，２  Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，２  Ｈ），３．３９−３．４４（ｍ，３  Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，２  Ｈ）．
最終生成物の調製：
過マンガン酸カリウム（１１ｍｇ；０．０６９ｍｍｏｌ）を室温でアセトン（０．５ｍＬ）中の（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メトキシエチル）−λ４−スルファニリデン｝シアナミド（２２ｍｇ；８０％純度、０．０３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。４０℃で３０分間、バッチを撹拌した。バッチを濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、０から５％）によって精製して、所望の生成物（１１ｍｇ）を得た。
【０５６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝８．４４（ｄ，１  Ｈ），８．１９（ｓ，１  Ｈ），７．９５（ｓ，１  Ｈ），７．６８−７．７８（ｍ，１  Ｈ），７．５６（ｓ，１  Ｈ），７．３７（ｓ，１  Ｈ），７．０８（ｔｒｄ，１  Ｈ），６．９３−７．０３（ｍ，１  Ｈ），４．７２（ｓ，２  Ｈ），３．９０（ｔｒ，２  Ｈ），３．４９（ｓ，３  Ｈ），３．３１−３．４３（ｍ，２  Ｈ）．
［実施例２３］
１−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝尿素；光学異性体１
【化９８】
0006300818.tif 000103
【０５６７】
｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド、光学異性体１を用いて、実施例７の調製において記載のものと同様の条件下で実施例２３を調製した。
【０５６８】
旋光度：３２．９°＋／−０．１４°（ｃ＝１．００００ｇ／１００ｍＬ  ＤＭＳＯ；Ｔ＝２０℃；波長：５８９ｎｍ）
［実施例２４］
１−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝尿素；光学異性体２
【化９９】
0006300818.tif 000104
【０５６９】
｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド、光学異性体２を用いて、実施例７の調製において記載のものと同様の条件下で実施例２４を調製した。
【０５７０】
旋光度：−２８．３°＋／−０．０９°（ｃ＝１．００００ｇ／１００ｍＬ  ＤＭＳＯ；Ｔ＝２０℃；波長：５８９ｎｍ）
［実施例２５］
（ｒａｃ）−Ｎ−［３−｛［Ｓ−（２−アミノエチル）スルホンイミドイル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミントリフルオロアセテート
【化１００】
0006300818.tif 000105
【０５７１】
中間体２５．１の調製：
［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
【化１０１】
0006300818.tif 000106
【０５７２】
１−ブタノール（２ｍＬ）中の２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（１．００ｇ；３．８８ｍｍｏｌ）および［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（０．７６ｇ；３．８８ｍｍｏｌ、［ＣＡＳ−Ｎｒ．５３７０３９−４４−４］）の混合物に、トリフルオロ酢酸０．３ｍＬ；３．８８ｍｍｏｌ）を添加し、密封試験管中で混合物を１４０℃で１７時間撹拌した。バッチを冷却し、濃縮して粗製生成物（２．２３ｇ）を得て、これをシリカゲル（ヘキサン中１０から７５％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（７７３ｍｇ；１．７８ｍｍｏｌ）を得た。
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１０．２２（ｓ，１Ｈ），．８．７５（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔｒｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｔｒ，１Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ）．
中間体２５．２の調製：
Ｎ−［３−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン塩酸塩（１：１）
【化１０２】
0006300818.tif 000107
【０５７４】
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（１．９８ｇ；４．６ｍｍｏｌ）の縣濁液を塩化チオニル（０．６８ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃から２５℃で７時間撹拌した。バッチを濃縮し、塩酸塩として粗製生成物（２．１５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ［ｐｐｍ］＝１０．３５（ｓ，１  Ｈ），８．７７（ｄ，１  Ｈ），８．２２（ｓ，１  Ｈ），８．０７（ｓ，１  Ｈ），７．７７−７．８９（ｍ，１  Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，１  Ｈ），７．３６（ｓ，１  Ｈ），７．３３（ｄ，１  Ｈ），４．８１（ｓ，２  Ｈ）．
中間体２５．３の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝エチル）カルバメート
【化１０３】
0006300818.tif 000108
【０５７６】
室温のエタノール（４２ｍＬ）中のＮ−［３−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン塩酸塩（１：１）（２．１１ｇ；４．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６５ｇ、８ｍｍｏｌ）の縣濁液を２−（ＢＯＣ−アミノ）エタンチオール（０．７５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）で処理した。バッチを２時間撹拌し、濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶解させ、次いで酢酸エチルで２回抽出した。  合わせた有機層を塩化ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル  ７％から５０％上でカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望の生成物（２．３６ｇ）を得た。
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝１０．２３（ｓ，１  Ｈ）８．７５（ｄ，１  Ｈ）８．１０（ｓ，１  Ｈ）７．９６（ｓ，１  Ｈ）７．８４（ｄｄ，１  Ｈ）７．４４−７．５５（ｍ，１  Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ，１  Ｈ）７．２４（ｓ，１  Ｈ）６．８７−６．９５（ｍ，１  Ｈ）３．７８（ｓ，２  Ｈ）３．０９（ｄ，２  Ｈ）２．４４（ｓ，２  Ｈ）１．３４（ｓ，９  Ｈ）．
中間体２５．４の調製：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛Ｓ−［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルフィンイミドイル｝エチル）カルバメート
【化１０４】
0006300818.tif 000109
【０５７８】
０℃のＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル酸ナトリウム（３４５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオルアセトアミド（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｍｉｄｅ）（６０８ｍｇ；５．２２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。次いで、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（７６１ｍｇ；２．６１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（３６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝エチル）カルバメート（６７％純度、２．９ｇ；３．４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、バッチを１０℃で１時間撹拌した。冷却下でバッチをトルエン（８．０ｍＬ）で希釈し、冷却下で亜硫酸ナトリウム七水和物の水溶液（８７７ｍｇ；２０．０ｍＬの水中、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物の温度を１５℃未満に留まるようにした。１０分後、バッチを酢酸エチルで３回抽出した。  合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中７％から１００％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、純粋な生成物（１．５７ｇ）を得た。
【０５７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ［ｐｐｍ］＝１０．３５（ｓ，１  Ｈ）８．７４（ｄ，１  Ｈ）８．２０（ｓ，１  Ｈ）８．０１（ｓ，１  Ｈ）７．８４（ｄｄ，１  Ｈ）７．４８（ｄｄｄ，１  Ｈ）７．２９−７．３７（ｍ，１  Ｈ）７．２０（ｓ，１  Ｈ）７．１７（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）４．７５（ｄ，１  Ｈ）４．５０（ｄ，１  Ｈ）３．３２−３．４２（ｍ，１  Ｈ）３．１５−３．２９（ｍ，２  Ｈ）３．０７（ｄ，１  Ｈ）１．３５（ｓ，９  Ｈ）．
中間体２５．５の調製：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛Ｓ−［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル｝エチル）カルバメート
【化１０５】
0006300818.tif 000110
【０５８０】
室温でアセトン（３２ｍＬ）中の（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛Ｓ−［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル｝エチル）カルバメート（１．５７ｇ；２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過マンガン酸カリウム（新たに粉砕、２．６ｇ；１６．４ｍｍｏｌ）を４回に分けて添加した。バッチを４０℃で２１時間撹拌し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中、ＥｔＯＨ  ７から１００ｖｏｌ％）上でカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望の生成物（７６１ｍｇ）を得た。
【０５８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ［ｐｐｍ］＝１０．４２（ｓ，１  Ｈ），８．７４（ｄ，１  Ｈ），８．２９（ｓ，１  Ｈ），８．０８（ｓ，１  Ｈ），７．８４（ｍ，１  Ｈ），７．４２−７．５６（ｍ，１  Ｈ），７．３２（ｓ，２  Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），５．１３−５．３２（ｍ，２  Ｈ），３．６９−３．８３（ｍ，２  Ｈ），３．４７（ｍ，２  Ｈ），１．３５（ｓ，９  Ｈ）．
中間体２５．６の調製：
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛Ｓ−［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホンイミドイル｝エチル）カルバメート
【化１０６】
0006300818.tif 000111
【０５８２】
室温のメタノール（７．６ｍＬ）中の（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛Ｓ−［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルフィンイミドイル｝エチル）カルバメート（７６０ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウム（４３７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）で処理した。バッチを０．５時間撹拌し、水（８０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで３回（３ｘ）抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、所望の生成物（５７６ｍｇ）を得た。
【０５８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ［ｐｐｍ］＝１０．２９（ｓ，１  Ｈ），８．７４（ｄ，１  Ｈ），８．２１（ｓ，１  Ｈ），７．９９（ｓ，１  Ｈ），７．７９−７．９０（ｍ，１  Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，１  Ｈ），７．３７（ｓ，１  Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，１  Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，１  Ｈ），４．３７−４．５１（ｍ，２  Ｈ），３．８５（ｓ，１  Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，２  Ｈ），３．０５（ｄ，２  Ｈ），１．３５（ｓ，９  Ｈ）．
最終生成物の調製：
室温のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛Ｓ−［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホンイミドイル｝エチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理した。バッチを２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ、ジクロロメタン（７ｍＬ、ｉｎｃｌ．エタノール（０．５ｍＬ）で２回（２ｘ）抽出）で残渣を処理し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（２５ｍｇ）を得た。
【０５８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ［ｐｐｍ］＝１０．３４（ｓ，１  Ｈ），８．７６（ｄ，１  Ｈ），８．２６（ｓ，１  Ｈ），７．９８（ｓ，１  Ｈ），７．６７−７．９５（ｍ，３  Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，１  Ｈ），７．３９（ｓ，１  Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，１  Ｈ），４．５９（ｍ，２  Ｈ），３．５０（ｓ，１  Ｈ），３．２３（ｍ，４  Ｈ）．
［実施例２６および２７］
Ｎ−［３−｛［Ｓ−（２−アミノエチル）スルホンイミドイル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンの光学異性体
【化１０７】
0006300818.tif 000112
【０５８５】
（ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛Ｓ−［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホンイミドイル｝エチル）カルバメート（中間体２５．６）をキラル分取ＨＰＬＣによって光学異性体に分離した。
【表４】
0006300818.tif 000113
【０５８６】
これらの光学異性体は両者とも、実施例２５における上記のようなトリフルオロ酢酸での脱保護によって所望の光学異性体的に純粋な化合物に変換した。
【０５８７】
［実施例２６］
光学異性体１：旋光度：［α］Ｄ２０＝＋１０．４°＋／−０．２２°（ｃ＝１．００００ｇ／１００ｍＬ  ＤＭＳＯ；Ｔ＝２０℃；波長：５８９ｎｍ）。
【０５８８】
［実施例２７］
光学異性体２：旋光度：［α］Ｄ２０＝−７．３°＋／−０．３７°（ｃ＝１．００００ｇ／１００ｍＬ  ＤＭＳＯ；Ｔ＝２０℃；波長：５８９ｎｍ）。
【０５８９】
［実施例２８］
（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド
【化１０８】
0006300818.tif 000114
【０５９０】
中間体２８．１の調製：
［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］メタノール
【化１０９】
0006300818.tif 000115
【０５９１】
１−ブタノール（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン（１０．０ｇ；３８．８ｍｍｏｌ）および［３−アミノ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］メタノール（［ＣＡＳ−Ｎｒ．１４２７３１６−３７−７］１０．０ｇ；３９．３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ；３８．６ｍｍｏｌ）を添加し、密封試験管中で混合物を１４０℃で１７時間撹拌した。バッチを冷却し、濃縮して粗製生成物（２５．３ｇ）を得て、これをシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０から８０％）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（１０．２５ｇ）を得た。
【０５９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１０．３０（ｓ，１  Ｈ），８．７６（ｄ，１  Ｈ），８．４１（ｓ，１  Ｈ），７．８３−７．８９（ｍ，１  Ｈ），７．７５−７．８３（ｍ，１  Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，１  Ｈ），７．３８（ｓ，１  Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，１  Ｈ），５．４６（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），４．５４（ｄ，２  Ｈ）．
中間体２８．２の調製：
Ｎ−［３−（クロロメチル）−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化１１０】
0006300818.tif 000116
【０５９３】
０℃のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］メタノール（１１．４２ｇ；２３．７ｍｍｏｌ）の縣濁液を塩化チオニル（１４ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０から２５℃で３時間撹拌した。バッチを濃縮し、粗製生成物（１２．４９ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ［ｐｐｍ］＝１０．４０（ｓ，１  Ｈ），８．７８（ｄ，１  Ｈ），８．４６（ｓ，１  Ｈ），８．０４（ｓ，１  Ｈ），７．７６−７．８９（ｍ，１  Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１  Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，１  Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，１  Ｈ），４．８４（ｍ，２  Ｈ）．
中間体２８．３の調製：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化１１１】
0006300818.tif 000117
【０５９５】
−１５℃でエタノール（１００ｍＬ）中のＮ−［３−（クロロメチル）−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（１１．４ｇ；２１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウム・メタンチオラート（３．２３ｇ；４１．４ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。冷却槽を取り除き、バッチを室温で７時間撹拌した。バッチを塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して所望の生成物（１１．３８ｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０５９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ［ｐｐｍ］＝８．４５（ｓ，１  Ｈ），８．２９（ｓ，１  Ｈ），７．７１−７．８４（ｍ，１  Ｈ），７．６４（ｓ，１  Ｈ），７．３７（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），７．０９（ｔ，１  Ｈ），６．９１−７．０５（ｍ，１  Ｈ），３．７３（ｓ，２  Ｈ），２．０５（ｓ，３  Ｈ）．
中間体２８．４の調製：
（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）−λ４−スルファニリデン｝シアナミド
【化１１２】
0006300818.tif 000118
【０５９７】
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（３．３２ｇ；１１．４ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール（１５０ｍＬ）中の４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミン（７．４７ｇ；１５．２ｍｍｏｌ）およびソジオシアノアミン（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｃｙａｎａｍｉｄ）（１．３８８ｇ；２１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。バッチを０℃で６０分間撹拌し、次いで濃縮し、その後、これをチオ硫酸ナトリウム水溶液および水で希釈した。バッチをＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を得て、８０％純度の生成物（８．７ｇ）を得た。
【０５９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ［ｐｐｍ］＝８．４５（ｄ，１  Ｈ），８．３６−８．４３（ｍ，１  Ｈ），７．８４（ｓ，１  Ｈ），７．６７−７．７７（ｍ，１  Ｈ），７．６３（ｄ，１  Ｈ），７．３５（ｓ，１  Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，１  Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，１  Ｈ），４．４３（ｄ，１  Ｈ），４．２０（ｄ，１  Ｈ），２．８３（ｓ，３  Ｈ）．
最終生成物の調製：
室温でアセトン（１７５ｍＬ）中の（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミド（８．７１ｇ；１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過マンガン酸カリウム（新たに粉砕、４．２ｇ；２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。バッチを４０℃で１時間撹拌し、濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ中、ＥｔＯＨ  ０から６％）上でカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望の生成物（５．２７ｇ）を得た。
【０５９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ［ｐｐｍ］＝８．４５（ｄ，１  Ｈ），８．４０（ｓ，１  Ｈ），７．９６（ｓ，１  Ｈ），７．６７−７．７８（ｍ，１  Ｈ），７．６２（ｓ，１  Ｈ），７．４１（ｓ，１  Ｈ），７．０８（ｔｒｄ，１  Ｈ），６．９９（ｄｄｄ，１  Ｈ），４．５６−４．７３（ｍ，２  Ｈ），３．１２（ｓ，３  Ｈ）．
［実施例２９および３０］
｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミドの光学異性体
【化１１３】
0006300818.tif 000119
【０６００】
（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミドをキラル分取ＨＰＬＣによって光学異性体に分離した。
【表５】
0006300818.tif 000120
【０６０１】
［実施例３１および３２］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル｝ピリミジン−２−アミンの光学異性体
【化１１４】
0006300818.tif 000121
【０６０２】
｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド（実施例２９および３０）の単一光学異性体を用いて、実施例４の調製において記載のものと同様の条件下で実施例３１および３２を調製した。
【０６０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１０．３４（ｓ，１  Ｈ），８．７４（ｄ，１  Ｈ），８．４３−８．４９（ｍ，１  Ｈ），７．９６（ｓ，１  Ｈ），７．７８−７．８９（ｍ，１  Ｈ），７．５６（ｓ，１  Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，１  Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，１  Ｈ），４．４７（ｓ，２  Ｈ），３．７０（ｓ，１  Ｈ），２．８３（ｓ，３  Ｈ）．
［実施例３１］
旋光度：［α］Ｄ２０＝−１１．７°＋／−０．１０°（ｃ＝１．００００ｇ／１００ｍＬ  ＤＭＳＯ；Ｔ＝２０℃；波長：５８９ｎｍ）。
【０６０４】
［実施例３２］
旋光度：［α］Ｄ２０＝＋１３．３°＋／−０．１１°（ｃ＝１．００００ｇ／１００ｍＬ  ＤＭＳＯ；Ｔ＝２０℃；波長：５８９ｎｍ）。
【０６０５】
［実施例３３および３４］
１−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝尿素の光学異性体
【化１１５】
0006300818.tif 000122
【０６０６】
｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド（実施例２９および３０）の単一光学異性体を用いて、実施例７の調製において記載のものと同様の条件下で実施例３３および３４を調製した。
【０６０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１０．３６（ｓ，１  Ｈ），８．７５（ｄ，１  Ｈ），８．４６（ｓ，１  Ｈ），８．０１−８．０７（ｍ，１  Ｈ），７．７８−７．８７（ｍ，１  Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，１  Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，１  Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，１  Ｈ），５．９７−６．３２（ｍ，２  Ｈ），４．９３（ｓ，２  Ｈ），３．０５（ｓ，３  Ｈ）
［実施例３５および３６］
［（３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）−（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミドの光学異性体
【化１１６】
0006300818.tif 000123
【０６０８】
（ｒａｃ）−｛［３−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルベンジル）−（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝シアナミド（実施例１６）をキラル分取ＨＰＬＣによって光学異性体に分離した。
【表６】
0006300818.tif 000124
【０６０９】
［実施例３７および３８］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−メチル−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−フェニル｝ピリミジン−２−アミンの光学異性体
【化１１７】
0006300818.tif 000125
【０６１０】
（ｒａｃ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ−｛３−メチル−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−フェニル｝ピリミジン−２−アミン（実施例１７）をキラル分取ＨＰＬＣによって光学異性体に分離した。
【表７】
0006300818.tif 000126
【０６１１】
［実施例３９および４０］
［（３−ブロモ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）−（メチル）−オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミドの光学異性体
【化１１８】
0006300818.tif 000127
【０６１２】
（ｒａｃ）−［（３−ブロモ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド（実施例１８）をキラル分取ＨＰＬＣによって光学異性体に分離した。
【表８】
0006300818.tif 000128
【０６１３】
［実施例４１および４２］
Ｎ−｛３−ブロモ−５−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンの光学異性体
【化１１９】
0006300818.tif 000129
【０６１４】
（ｒａｃ）−［（３−ブロモ−５−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）（メチル）−オキシド−λ６−スルファニリデン］シアナミド（実施例１９）をキラル分取ＨＰＬＣによって光学異性体に分離した。
【表９】
0006300818.tif 000130
【０６１５】
次の表１は、実施例セクションに記載の化合物に対する概観を提供する：
表１
【表１０】
0006300818.tif 000131
0006300818.tif 000132
0006300818.tif 000133
0006300818.tif 000134
0006300818.tif 000135
0006300818.tif 000136
【０６１６】
結果
【表１１】
0006300818.tif 000137
0006300818.tif 000138
0006300818.tif 000139
0006300818.tif 000140
0006300818.tif 000141
0006300818.tif 000142
0006300818.tif 000143
0006300818.tif 000144
【表１２】
0006300818.tif 000145
0006300818.tif 000146
0006300818.tif 000147
【０６１７】
表３ｂ：増殖の阻害
【表１３】
0006300818.tif 000148
0006300818.tif 000149
0006300818.tif 000150
0006300818.tif 000151
0006300818.tif 000152
0006300818.tif 000153
【表１４】
0006300818.tif 000154
0006300818.tif 000155
【表１５】
0006300818.tif 000156
0006300818.tif 000157
0006300818.tif 000158