(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化３３２】
0006378785.tif 000409
［式中：
Ａは、６員アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｘ１は、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ２およびＸ３は独立に、ＣＲ３またはＮであり、ただし、Ｘ２およびＸ３のうちの最大１個だけがＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂからなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
またはＲ１は、以下の構造：
【化３３３】
0006378785.tif 000410
［式中、Ｂは、Ｃ６〜１０アリールである］
を有し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂからなる群から選択され、
各Ｒ３は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂからなる群から選択され、
各Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリル、および−Ｏ−Ｒ９からなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルは、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
またはＲ５および１個のＲ４が一緒になって、各々１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されている、縮合Ｃ６アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、もしくはＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、Ａ環の結合点に対してメタ（３）位に位置する−ＣＮであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルは、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ８は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＲａからなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルは、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており；またはＲ７およびＲ８は一緒になって、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されている、縮合、スピロ、もしくは架橋されているＣ３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ９は、各々１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜１２員ヘテロシクリルであり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜３であり、
各Ｒ２０は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される、または２個のＲ２０基が一緒に接続して縮合、スピロ、もしくは架橋されているＣ３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員ヘテロシクリル環を形成することができ、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、１から５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で任意選択で置換されており、
各Ｒ２１は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮおよびハロゲンからなる群から選択され、
各ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ；あるいは各々１から５個のＲ２１で任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１から５個のＲ２１基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、
ここで、用語「シクロアルキル」は環状のアルキル基またはアルケニル基を指す］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物：
【化３３２】
0006378785.tif 000411
［式中：
Ａは、６員アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｘ１は、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ２はＮであり、
Ｘ３はＣＲ３であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂからなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
またはＲ１は、以下の構造：
【化３３３】
0006378785.tif 000412
［式中、Ｂは、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択される］
を有し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂからなる群から選択され、
各Ｒ３は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂからなる群から選択され、
各Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリル、および−Ｏ−Ｒ９からなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルは、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
またはＲ５および１個のＲ４が一緒になって、各々１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されている、縮合Ｃ６アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、もしくはＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、Ａ環の結合点に対してメタ（３）位に位置する−ＣＮであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルは、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ８は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＲａからなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルは、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており；またはＲ７およびＲ８は一緒になって、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されている、縮合、スピロ、もしくは架橋されているＣ３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ９は、各々１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜１２員ヘテロシクリルであり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜３であり、
各Ｒ２０は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される、または２個のＲ２０基が一緒に接続して縮合、スピロ、もしくは架橋されているＣ３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員ヘテロシクリル環を形成することができ、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールは、１から５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で任意選択で置換されており、
各Ｒ２１は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮおよびハロゲンからなる群から選択され、
各ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ；あるいは各々１から５個のＲ２１で任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであるか；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１から５個のＲ２１基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、
ここで、用語「シクロアルキル」は環状のアルキル基またはアルケニル基を指す］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
以下の式（Ｉａ）：
【化３３４】
0006378785.tif 000413
を有する請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
以下の式（Ｉｂ）：
【化３３５】
0006378785.tif 000414
［式中：
Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６は独立に、ＮまたはＣＲ４であり、
ただし、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６のうちの少なくとも１個はＣＲ４である］
を有する請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
以下の式（Ｉｃ）：
【化３３６】
0006378785.tif 000415
を有する請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
以下の式（Ｉｄ）：
【化３３７】
0006378785.tif 000416
を有する請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
以下の式（Ｉｅ）：
【化３３８】
0006378785.tif 000417
を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
以下の式（Ｉｆ）：
【化３３９】
0006378785.tif 000418
を有する請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
以下の式（Ｉｇ）：
【化３４０】
0006378785.tif 000419
を有する請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
以下の式（Ｉｈ）：
【化３４１】
0006378785.tif 000420
を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
以下の式（Ｉｊ）：
【化３４２】
0006378785.tif 000421
を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
以下の式（Ｉｋ）：
【化３４３】
0006378785.tif 000422
を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｘ１がＣＨである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｘ１がＮである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｘ２がＣＨである、請求項１および３から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｘ２がＮである、請求項１および３から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｘ３がＮである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｘ３がＣＨである、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｘ２およびＸ３が両方ともＣＨである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、１から３個のＲ２０基で任意選択で置換されている、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリールアミノカルボニル、およびＣ５〜７シクロアルケニルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、
【化３４４】
0006378785.tif 000423
【化３４５】
0006378785.tif 000424
【化３４６】
0006378785.tif 000425
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、構造：
【化３４７】
0006378785.tif 000426
を有する、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
Ｂが、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピロリル、チアゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリデニル、ピロリデニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、イソインドリノニル、インドリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、およびベンゾオキサジノニルからなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
Ｒ７が、アミノ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ、５〜７員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜６アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および（４〜７員ヘテロシクリル）−４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項２２または２３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
Ｒ７が５〜７員ヘテロシクリルである、請求項２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
Ｒ７が、モルホリニル、アミノ、オキセタニル、ヒドロキシオキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルオキシ、ジヒドロピラニル、ピペリデニル、テトラヒドロフラニル、１−（メチルスルホニル）ピペラジニル、３−（４−ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、テトラヒドロフラニルオキシ、ピペラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、およびピロリジニルからなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
Ｒ７がモルホリニルである、請求項２６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
Ｒ７が、Ｂ環の結合点に対してメタ（３）位またはパラ（４）位にある、請求項２２から２７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
Ｒ８が−ＣＮまたはＣ１〜６アルコキシであり、ｎが１である、請求項２２から２８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
ｎが０である、請求項２２から２８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３１】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３２】
Ｘ５がＣＲ４である、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３３】
Ｒ５が−ＮＲａＲｂである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３４】
Ｒ５上のＲａおよびＲｂが、これらが結合している原子と一緒に接続して３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、１から３個のハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、アミノ、またはＣ１〜６アルキルアミノで任意選択で置換されている、請求項３３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３５】
Ｒ５が−ＯＲ９である、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３６】
Ｒ５が、
【化３４８】
0006378785.tif 000427
【化３４９】
0006378785.tif 000428
からなる群から選択される、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３７】
Ｒ９が、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニル、およびＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシからなる群から選択される１個のＲ２０基で置換されている、請求項３５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３８】
Ｒ９が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニルメチル、１−（オキセタン−３−イル）ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル−ピロリニル、およびピペリジニルからなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３９】
Ｒ９が非置換のテトラヒドロピラニルである、請求項３５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４０】
Ｒ９がモノフルオロまたはジフルオロで置換されている、請求項３５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４１】
前記モノフルオロまたはジフルオロがオルト位（２）にある、請求項４０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４２】
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシル３〜６員ヘテロシクリル、ハロ３〜６員ヘテロシクリル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニル、またはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシで置換されている、Ｎ−ピロリジニルオキシまたはＮ−ピペリジニルオキシである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４３】
Ｒ５がパラ位（４）にある、請求項３３から４２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４４】
Ｒ９が、
【化３５０】
0006378785.tif 000429
［式中、
Ｘａは、結合またはＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、ここで、ＲｘおよびＲｙは独立に、Ｈ、ハロおよびメチルからなる群から選択され、
ＸｂおよびＸｃは独立に、Ｈ、ハロ、およびメチルからなる群から選択され、
Ｘｄは、Ｈ；あるいはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、その各々が、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１から５個の基で任意選択で置換されている］
である、請求項３５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４５】
Ｘｄが、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである、請求項４４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４６】
ＸａがＣＨ２である、請求項４４または４５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４７】
Ｘｂがフルオロである、請求項４４から４６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４８】
Ａがフェニルまたは６員ヘテロアリールである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４９】
Ａがピリジルである、請求項４８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５０】
Ａがフェニルである、請求項４８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５１】
【化３５１】
0006378785.tif 000430
【化３５２】
0006378785.tif 000431
【化３５３】
0006378785.tif 000432
【化３５４】
0006378785.tif 000433
【化３５５】
0006378785.tif 000434
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５２】
【化３５６】
0006378785.tif 000435
【化３５７】
0006378785.tif 000436
【化３５８】
0006378785.tif 000437
【化３５９】
0006378785.tif 000438
【化３６０】
0006378785.tif 000439
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５３】
【化３６１】
0006378785.tif 000440
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５４】
【化３６２】
0006378785.tif 000441
【化３６３】
0006378785.tif 000442
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５５】
式：
【化３６４】
0006378785.tif 000443
を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５６】
式：
【化３６５】
0006378785.tif 000444
を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５７】
請求項１から５６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５８】
ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置するための組成物であって、請求項１から５６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項５９】
Ｉ−カッパＢキナーゼ（ＩＫＫε）の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置するための組成物であって、請求項１から５６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項６０】
前記疾患ががんである、請求項５８または５９に記載の組成物。
【請求項６１】
対象におけるＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）を阻害するための組成物であって、請求項１から５６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項６２】
対象におけるＩ−カッパＢキナーゼ（ＩＫＫε）を阻害するための組成物であって、請求項１から５６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項６３】
前記対象にさらなる有効薬剤が投与されることを特徴とする、請求項５８から６２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６４】
ＲＡＳ依存的／変異がんに罹患している対象を処置するための組成物であって、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
【請求項６５】
前記がんが、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、およびメラノーマからなる群から選択される、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
前記対象が、乳がんもしくは卵巣がんに罹患している、請求項５８〜６４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６７】
ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対象を処置するための組成物であって、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
【請求項６８】
関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患している対象を処置するための組成物であって、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本出願は、ＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）およびＩ−カッパＢキナーゼ（ＩＫＫε、ＩＫＢＫΕ）の活性を阻害し、または他の方法でモジュレートし得る化合物、ならびにこのような化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこのような化合物を使用および作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＴＢＫ１は、がん、炎症、および宿主病原体応答において多様な役割を有するセリン／スレオニンキナーゼである。Shen, R. R.およびW. C. Hahn（２０１１年）Oncogene、３０巻（６号）：６３１〜６４１頁。ＴＢＫ１は特定部位を直接リン酸化することにより、その基質であるＩＲＦ３およびＩＲＦ７転写因子を活性化し、直接リン酸化により、これら転写因子の核への局在化が誘発されてＩ型ＩＦＮ遺伝子の転写が駆動される（Sankar, S.、H. Chanら（２００６年）Cell Signal、１８巻（７号）：９８２〜９９３頁）。加えて、ＮＦκＢの活性化は、ＮＦκＢのインヒビターをリン酸化することによって、ＴＢＫ１のキナーゼ活性により増強することができ、それにより、古典的または非古典的なＮＦκＢ転写因子の活性化を可能にする。
【０００３】
ＴＢＫ１は、ＫＲＡＳ依存的ながんに必要とされ、ＨＥＲ２＋乳がんに必要とされ、エルロチニブに対する耐性を獲得する一因となる、鍵遺伝子として意味づけられていた。ｓｈＲＮＡによってＴＢＫ１が枯渇すると、ＫＲＡＳ依存的ながん細胞系および異種移植片モデルでは合成致死性がもたらされ（Barbie, D. A.、P. Tamayoら（２００９年）Nature、４６２巻（７２６９号）：１０８〜１１２頁）、ＴＢＫ１は、マウス胎仔線維芽細胞のＲＡＳ媒介性形質転換に必要とされる（Ou, Y. H.、M. Torresら（２０１１年）Mol Cell、４１巻（４号）：４５８〜４７０頁）。ＴＢＫ１はＲＡＳの下流にあり、ＲＡＬＢ−ＮＦκＢおよびＡＫＴ経路によってＲＡＳの腫瘍原性の性質を引き出す（Chien, Y.、S. Kimら（２００６年）Cell、１２７巻（１号）：１５７〜１７０頁）。加えて、ＴＢＫ１は、ＡＫＴをＳ４７３で直接リン酸化し、結果としてｍＴＯＲＣ１／２経路の下流の活性化を生じる（Ou, Y. H.、M. Torresら（２０１１年）Mol Cell、４１巻（４号）：４５８〜４７０頁）。ＴＢＫ１はまた、ｓｈＲＮＡキノームスクリーニングによってＨＥＲ２＋乳がん細胞系の生存に重要であると同定され、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２キナーゼインヒビターであるラパチニブとの組合せ効果を示した（Deng, T.、J. C. Liuら（２０１４年）Cancer Res、７４巻（７号）：２１１９〜２１３０頁）。加えて、インテグリンアルファＶベータ３は、ＥＧＦＲ治療に抵抗性であり、幹様の性質を有する、細胞のマーカーと同定された。これらの細胞の生存に必要とされるシグナリングカスケードはＫＲＡＳ−ＴＡＬＢ−ＴＢＫ１−ＮＦｋＢ軸に起因し、ＴＢＫ１の阻害はこれらの細胞の生存を阻止するのに十分であった。Seguin, L.、S. Katoら（２０１４年）、Nat Cell Biol、１６巻（５号）：４５７〜４６８頁。
【０００４】
ＩＫＫεはセリン／スレオニンキナーゼであり、その遺伝子増幅は乳がんの最高３０％において同定されていた。これらの増幅を有するｓｈＲＮＡを有する細胞系においてＩＫＫεを枯渇すると、これらの生存性が低下する（Boehm, J. S.、J. J. Zhaoら（２００７年）Cell、１２９巻（６号）：１０６５〜１０７９頁）。卵巣がんにおけるＩＫＫεの過剰発現は、シスプラチンに対する耐性を媒介することが実証され、予後不良因子である（Guo, J. P.、S. K. Shuら（２００９年）Am J Pathol、１７５巻（１号）：３２４〜３３３頁）。
【０００５】
ＴＢＫ１およびＩＫＫεは両方とも、炎症応答および関連の障害にやはり関連する。ＩＫＫεは、細胞外マトリクスの破壊、滑膜の炎症、および生得的な免疫応答の活性化を含む、関節リウマチ（ＲＡ）の顕在化に関与することが示されている（Sweeney, S. E.、D. Hammakerら（２００５年）J Immunol １７４巻（１０号）：６４２４〜６４３０頁）。ＩＫＫεおよびＩＲＦ３タンパク質レベルはＲＡ患者の滑膜において増加し、ＩＫＫεのないマウスは、コラーゲン誘発性関節炎モデルにおいて関節炎の臨床徴候の低下を示し、炎症およびびらんの付随する低下を示す。Corr, M.、D. L. Boyleら（２００９年）、Ann Rheum Dis、６８巻（２号）：２５７〜２６３頁。Ｉ型ＩＦＮ応答、およびＴＬＲ３／ＴＬＲ４または細胞質の核酸センサーの上流の活性化の結果として顕在化する他の炎症性障害は、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎、多発性筋炎、全身性硬化症などの病原状態を開始し維持する、ＴＢＫ１／ＩＫＫεシグナリング軸にも依存する可能性がある。Baccala, R.、K. Hoebeら（２００７年）、Nat Med、１３巻（５号）：５４３〜５５１頁。さらに、ＴＢＫ１およびＩＫＫεの両方が、ＩＦＮに応答して、活性化状態のマクロファージを維持する上で役割を果たすことが示されている。Solis, M.、R. Romieu-Mourezら（２００７年）Eur J Immunol、３７巻（２号）：５２８〜５３９頁。
【０００６】
ＩＫＫεは、炎症およびがんに加えて、肥満、２型糖尿病、およびインスリン耐性に関係する。ＩＫＫεのないマウスは、高脂肪食により誘発される肥満、肝脂肪症、インスリン耐性、ならびに肝臓および脂肪の慢性炎症から保護されている。Chiang, S. H.、M. Bazuineら（２００９年）Cell、１３８巻（５号）：９６１〜９７５頁。これと一致して、高レベルのＮＦκＢ活性化が、肝臓、脂肪細胞、および脂肪組織常在性のマクロファージに見られ、健常マウスを上回ってＩＫＫεレベルを増大する。ＴＢＫ１／ＩＫＫεに対するキナーゼインヒビターで処置すると、高脂肪食を与えたマウスにおける肥満関連代謝不全が改善した（Reilly, S. M.、S. H. Chiangら（２０１３年）Nat Med、１９巻（３号）：３１３〜３２１頁）。
【０００７】
したがって、活性なＴＢＫ１および／またはＩＫＫεの経路を有し得る、がん、炎症、および代謝障害を処置するための、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫεのキナーゼ活性のインヒビターが必要とされる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Shen, R. R.およびW. C. Hahn（２０１１年）Oncogene、３０巻（６号）：６３１〜６４１頁
【非特許文献２】Sankar, S.、H. Chanら（２００６年）Cell Signal、１８巻（７号）：９８２〜９９３頁
【非特許文献３】Barbie, D. A.、P. Tamayoら（２００９年）Nature、４６２巻（７２６９号）：１０８〜１１２頁
【非特許文献４】Ou, Y. H.、M. Torresら（２０１１年）Mol Cell、４１巻（４号）：４５８〜４７０頁
【非特許文献５】Chien, Y.、S. Kimら（２００６年）Cell、１２７巻（１号）：１５７〜１７０頁
【非特許文献６】Deng, T.、J. C. Liuら（２０１４年）Cancer Res、７４巻（７号）：２１１９〜２１３０頁
【非特許文献７】Seguin, L.、S. Katoら（２０１４年）、Nat Cell Biol、１６巻（５号）：４５７〜４６８頁
【非特許文献８】Boehm, J. S.、J. J. Zhaoら（２００７年）Cell、１２９巻（６号）：１０６５〜１０７９頁
【非特許文献９】Guo, J. P.、S. K. Shuら（２００９年）Am J Pathol、１７５巻（１号）：３２４〜３３３頁
【非特許文献１０】Sweeney, S.E.、D. Hammakerら（２００５年）J Immunol １７４巻（１０号）：６４２４〜６４３０頁
【非特許文献１１】Corr, M.、D. L. Boyleら（２００９年）、Ann Rheum Dis、６８巻（２号）：２５７〜２６３頁
【非特許文献１２】Baccala, R.、K. Hoebeら（２００７年）、Nat Med、１３巻（５号）：５４３〜５５１頁
【非特許文献１３】Solis, M.、R. Romieu-Mourezら（２００７年）Eur J Immunol、３７巻（２号）：５２８〜５３９頁
【非特許文献１４】Chiang, S. H.、M. Bazuineら（２００９年）Cell、１３８巻（５号）：９６１〜９７５頁
【非特許文献１５】Reilly, S. M.、S. H. Chiangら（２０１３年）Nat Med、１９巻（３号）：３１３〜３２１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006378785.tif 000002
［式中、
Ａは、６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｘ１は、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ２およびＸ３は独立に、ＣＲ３またはＮであり、ただし、Ｘ２およびＸ３のうちの最大１個だけがＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂからなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
またはＲ１は、以下の構造：
【化２】
0006378785.tif 000003
［式中、Ｂは、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択される］
を有し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂからなる群から選択され、
各Ｒ３は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂからなる群から選択され、
各Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリル、および−Ｏ−Ｒ９からなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルは、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
またはＲ５および１個のＲ４が一緒になって、各々１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されている、縮合Ｃ６アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、もしくはＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、Ａ環の結合点に対してメタ（３）位に位置する−ＣＮであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ８は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＲａからなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルは、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており；またはＲ７およびＲ８は一緒になって、縮合、スピロ、もしくは架橋されているＣ３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、これらは、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜１２員ヘテロシクリルであり、これらは各々、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜３であり、
各Ｒ２０は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、もしくは−ＮＯ２であり、または２個のＲ２０基が一緒に接続して縮合、スピロ、もしくは架橋されているＣ３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員ヘテロシクリル環を形成することができ、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールは、１から５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で任意選択で置換されており、
各Ｒ２１は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮまたはハロゲンであり、
各ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、もしくはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり、これらは各々、１から５個のＲ２１で任意選択で置換されており；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１から５個のＲ２１基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、
ただし、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２およびＲ３基は全てＨである］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１０】
別の実施形態では、Ａは、フェニルまたは６員ヘテロアリールである。
別の実施形態は、以下の式（Ｉａ）を有する化合物：
【化３】
0006378785.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１１】
別の実施形態は、以下の式（Ｉｂ）を有する化合物：
【化４】
0006378785.tif 000005
［式中、
Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６は独立にＮまたはＣＲ４であり、
ただし、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６のうちの少なくとも１個はＣＲ４である］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】
別の実施形態は、以下の式（Ｉｃ）を有する化合物：
【化５】
0006378785.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】
別の実施形態は、以下の式（Ｉｄ）を有する化合物：
【化６】
0006378785.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１４】
別の実施形態は、以下の式（Ｉｅ）を有する化合物：
【化７】
0006378785.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１５】
別の実施形態は、以下の式（Ｉｆ）を有する化合物：
【化８】
0006378785.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１６】
別の実施形態は、以下の式（Ｉｇ）を有する化合物：
【化９】
0006378785.tif 000010
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１７】
別の実施形態は、以下の式（Ｉｈ）を有する化合物：
【化１０】
0006378785.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１８】
別の実施形態は、以下の式（Ｉｊ）を有する化合物：
【化１１】
0006378785.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１９】
別の実施形態は、以下の式（Ｉｋ）を有する化合物：
【化１２】
0006378785.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２０】
別の実施形態では、Ｘ１はＣＨである。別の実施形態では、Ｘ１はＮである。別の実施形態では、Ｘ２はＣＨである。別の実施形態では、Ｘ２はＮである。別の実施形態では、Ｘ３はＮである。別の実施形態では、Ｘ３はＣＨである。別の実施形態では、Ｘ２およびＸ３は両方ともＣＨである。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ１は、１から３個のＲ２０基で任意選択で置換されている、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリールアミノカルボニル、およびＣ５〜７シクロアルケニルからなる群から選択される。
【００２２】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【化１３】
0006378785.tif 000014
【化１４】
0006378785.tif 000015
【化１５】
0006378785.tif 000016
【化１６】
0006378785.tif 000017
からなる群から選択される。
【００２３】
別の実施形態では、Ｒ１は、構造：
【化１７】
0006378785.tif 000018
を有する。
【００２４】
別の実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピロリル、チアゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリデニル（piperidenyl）、ピロリデニル（pyrrolidenyl）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、イソインドリノニル、インドリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、およびベンゾオキサジノニルからなる群から選択される。
【００２５】
別の実施形態では、Ｒ７は、アミノ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ、５〜７員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜６アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および（４〜７員ヘテロシクリル）−４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ７は５〜７員ヘテロシクリルである。
【００２６】
別の実施形態では、Ｒ７は、モルホリニル、アミノ、オキセタニル、ヒドロキシオキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルオキシ、ジヒドロピラニル、ピペリデニル、テトラヒドロフラニル、１−（メチルスルホニル）ピペラジニル、３−（４−ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、テトラヒドロフラニルオキシ、ピペラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、およびピロリジニルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ７はモルホリニルである。
【００２７】
別の実施形態では、Ｒ７は、Ｂ環の結合点に対してメタ（３）位またはパラ（４）位にある。
【００２８】
別の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＯＲａからなる群から独立に選択される。
【００２９】
別の実施形態では、Ｒ８は−ＣＮまたはＣ１〜６アルコキシであり、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは０である。
【００３０】
別の実施形態では、ｍは０〜２である。別の実施形態では、ｍは０または１である。
【００３１】
別の実施形態では、Ｒ１はＨではない。別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はＨである。別の実施形態では、Ｘ５はＣＲ４である。
【００３２】
別の実施形態では、Ｒ５は−ＮＲａＲｂである。別の実施形態では、Ｒ５上のＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒に接続して３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、１から３個のハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ＣＮ、アミノ、またはＣ１〜６アルキルアミノで任意選択で置換されている。
【００３３】
別の実施形態では、Ｒ５は、
【化１８】
0006378785.tif 000019
【化１９】
0006378785.tif 000020
からなる群から選択される。
【００３４】
別の実施形態では、Ｒ５は−ＯＲ９である。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニル（alkylcabonyl）、またはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個のＲ２０基で置換されている。別の実施形態では、Ｒ９は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニルメチル、１−（オキセタン−３−イル）ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル−ピロリニル、およびピペリジニルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ９は非置換のテトラヒドロピラニルである。
【００３５】
別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであり、これらは各々、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されている。
【００３６】
別の実施形態では、Ｒ９は、モノフルオロまたはジフルオロで置換されている。より詳しくは、モノフルオロまたはジフルオロはオルト位にある。
【００３７】
別の実施形態では、Ｒ９は、
【化２０】
0006378785.tif 000021
［式中、
Ｘａは、結合またはＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、ここで、ＲｘおよびＲｙは独立に、Ｈ、ハロまたはメチルからなる群から選択され、
ＸｂおよびＸｃは独立に、Ｈ、ハロ、またはメチルからなる群から選択され、
Ｘｄは、Ｈ；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、その各々が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、またはハロゲンから選択される１から５個の基で任意選択で置換されている］
である。
【００３８】
別の実施形態では、Ｘｄは、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、ＸａはＣＨ２である。別の実施形態では、Ｘｂはフルオロである。別の実施形態では、ＸｃはＨである。
【００３９】
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ３〜６員ヘテロシクリル、ハロ３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニル、またはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシで置換されている、Ｎ−ピロリジニルオキシまたはＮ−ピペリジニルオキシである。
【００４０】
別の実施形態では、Ｒ５はパラ位（４）にある。
【００４１】
別の実施形態では、Ａはフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ａはピリジルである。別の実施形態では、Ａはフェニルである。
【００４２】
別の実施形態では、Ｒ５および１個のＲ４は一緒になって、各々１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されている、縮合Ｃ６アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、またはＣ３〜６シクロアルキルを形成する。
【００４３】
別の実施形態は、
【化２１】
0006378785.tif 000022
【化２２】
0006378785.tif 000023
【化２３】
0006378785.tif 000024
【化２４】
0006378785.tif 000025
【化２５】
0006378785.tif 000026
【化２６】
0006378785.tif 000027
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４４】
別の実施形態は、
【化２７】
0006378785.tif 000028
【化２８】
0006378785.tif 000029
【化２９】
0006378785.tif 000030
【化３０】
0006378785.tif 000031
【化３１】
0006378785.tif 000032
【化３２】
0006378785.tif 000033
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４５】
別の実施形態は、
【化３３】
0006378785.tif 000034
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４６】
別の実施形態は、
【化３４】
0006378785.tif 000035
【化３５】
0006378785.tif 000036
【化３６】
0006378785.tif 000037
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４７】
別の実施形態は、式：
【化３７】
0006378785.tif 000038
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４８】
別の実施形態は、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、疾患はがんである。別の実施形態は、ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
別の実施形態は、ＲＡＳ依存的／変異がんに罹患している対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の本明細書に記載する化合物を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、ＲＡＳ依存的／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、およびメラノーマからなる群から選択される。
【００５１】
別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんに罹患している対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の本明細書に記載する化合物を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の本明細書に記載する化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５２】
別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎（Polymositis）、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患している対象を処置する方法を提供する。
【００５３】
別の実施形態は、対象におけるＴＢＫ１を阻害する方法であって、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩の化合物を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態は、対象におけるＩＫＫεを阻害する方法であって、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
別の実施形態は、さらなる有効薬剤を対象にさらに投与することを提供する。
【００５５】
別の実施形態は、治療において使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５６】
別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、疾患はがんである。別の実施形態は、ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５７】
別の実施形態は、ＲＡＳ依存的／変異がんに罹患している対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、ＲＡＳ依存的／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、およびメラノーマからなる群から選択される。
【００５８】
別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんに罹患している対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５９】
別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患している対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６０】
別の実施形態は、がんに罹患している対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６１】
別の実施形態は、対象におけるＴＢＫ１を阻害する方法において使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、対象におけるＩＫＫεを阻害する方法において使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６２】
別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、疾患はがんである。別の実施形態は、ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【００６３】
別の実施形態は、ＲＡＳ依存的／変異がんに罹患している対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、ＲＡＳ依存的／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、およびメラノーマからなる群から選択される。
【００６４】
別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんに罹患している対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。別の実施形態は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００６５】
別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患している対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００６６】
別の実施形態は、対象においてＴＢＫ１を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。別の実施形態は、対象においてＩＫＫεを阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化３３２】
0006378785.tif 000039
［式中、
Ａは、６員アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｘ１は、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ２およびＸ３は独立に、ＣＲ３またはＮであり、ただし、Ｘ２およびＸ３のうちの最大１個だけがＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂからなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
またはＲ１は、以下の構造：
【化３３３】
0006378785.tif 000040
［式中、Ｂは、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択される］
を有し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂからなる群から選択され、
各Ｒ３は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂからなる群から選択され、
各Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリル、および−Ｏ−Ｒ９からなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルは、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
またはＲ５および１個のＲ４が一緒になって、各々１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されている、縮合Ｃ６アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、もしくはＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、Ａ環の結合点に対してメタ（３）位に位置する−ＣＮであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ８は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＲａからなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルは、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており；またはＲ７およびＲ８は一緒になって、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されている、縮合、スピロ、もしくは架橋されているＣ３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ９は、各々１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜１２員ヘテロシクリルであり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜３であり、
各Ｒ２０は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、もしくは−ＮＯ２であり、または２個のＲ２０基が一緒に接続して縮合、スピロ、もしくは架橋されているＣ３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員ヘテロシクリル環を形成することができ、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールは、１から５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で任意選択で置換されており、
各Ｒ２１は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮまたはハロゲンであり、
各ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、もしくは各々１から５個のＲ２１で任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１から５個のＲ２１基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、
ただし、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２およびＲ３基は全てＨである］
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
以下の式（Ｉａ）：
【化３３４】
0006378785.tif 000041
を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
以下の式（Ｉｂ）：
【化３３５】
0006378785.tif 000042
［式中、
Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６は独立に、ＮまたはＣＲ４であり、
ただし、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６のうちの少なくとも１個はＣＲ４である］
を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
以下の式（Ｉｃ）：
【化３３６】
0006378785.tif 000043
を有する項目３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５）
以下の式（Ｉｄ）：
【化３３７】
0006378785.tif 000044
を有する項目４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目６）
以下の式（Ｉｅ）：
【化３３８】
0006378785.tif 000045
を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目７）
以下の式（Ｉｆ）：
【化３３９】
0006378785.tif 000046
を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目８）
以下の式（Ｉｇ）：
【化３４０】
0006378785.tif 000047
を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目９）
以下の式（Ｉｈ）：
【化３４１】
0006378785.tif 000048
を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１０）
以下の式（Ｉｊ）：
【化３４２】
0006378785.tif 000049
を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１１）
以下の式（Ｉｋ）：
【化３４３】
0006378785.tif 000050
を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１２）
Ｘ１がＣＨである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｘ１がＮである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘ２がＣＨである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘ２がＮである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘ３がＮである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘ３がＣＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘ２およびＸ３が両方ともＣＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１が、１から３個のＲ２０基で任意選択で置換されている、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリールアミノカルボニル、およびＣ５〜７シクロアルケニルからなる群から選択される、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１が、
【化３４４】
0006378785.tif 000051
【化３４５】
0006378785.tif 000052
【化３４６】
0006378785.tif 000053
からなる群から選択される、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１が、構造：
【化３４７】
0006378785.tif 000054
を有する、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｂが、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピロリル、チアゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリデニル、ピロリデニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、イソインドリノニル、インドリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、およびベンゾオキサジノニルからなる群から選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ７が、アミノ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ、５〜７員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜６アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および（４〜７員ヘテロシクリル）−４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される、項目２１または２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ７が５〜７員ヘテロシクリルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ７が、モルホリニル、アミノ、オキセタニル、ヒドロキシオキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルオキシ、ジヒドロピラニル、ピペリデニル、テトラヒドロフラニル、１−（メチルスルホニル）ピペラジニル、３−（４−ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、テトラヒドロフラニルオキシ、ピペラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、およびピロリジニルからなる群から選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ７がモルホリニルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ７が、Ｂ環の結合点に対してメタ（３）位またはパラ（４）位にある、項目２１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ８が−ＣＮまたはＣ１〜６アルコキシであり、ｎが１である、項目２１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
ｎが０である、項目２１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ１がＨではない、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＨである、項目１または２に記載の化合物。
（項目３２）
Ｘ５がＣＲ４である、項目１または２に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ５が−ＮＲａＲｂである、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ５上のＲａおよびＲｂが、これらが結合している原子と一緒に接続して３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、１から３個のハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ＣＮ、アミノ、またはＣ１〜６アルキルアミノで任意選択で置換されている、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ５が−ＯＲ９である、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ５が、
【化３４８】
0006378785.tif 000055
【化３４９】
0006378785.tif 000056
からなる群から選択される、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ９が、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニル、またはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個のＲ２０基で置換されている、項目３５に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ９が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニルメチル、１−（オキセタン−３−イル）ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル−ピロリニル、およびピペリジニルからなる群から選択される、項目３５に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ９が非置換のテトラヒドロピラニルである、項目３５に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ９がモノフルオロまたはジフルオロで置換されている、項目３５に記載の化合物。
（項目４１）
前記モノフルオロまたはジフルオロがオルト位にある、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシル３〜６員ヘテロシクリル、ハロ３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニル、またはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシで置換されている、Ｎ−ピロリジニルオキシまたはＮ−ピペリジニルオキシである、項目３５に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ５がパラ位（４）にある、項目３３から４２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ９が、
【化３５０】
0006378785.tif 000057
［式中、
Ｘａは、結合またはＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、ここで、ＲｘおよびＲｙは独立に、Ｈ、ハロまたはメチルからなる群から選択され、
ＸｂおよびＸｃは独立に、Ｈ、ハロ、またはメチルからなる群から選択され、
Ｘｄは、Ｈ；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、その各々が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、またはハロゲンから選択される１から５個の基で任意選択で置換されている］
である、項目３５に記載の化合物。
（項目４５）
Ｘｄが、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
ＸａがＣＨ２である、項目４４または４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｘｂがフルオロである、項目４４から４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４８）
Ａがフェニルまたは６員ヘテロアリールである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４９）
Ａがピリジルである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
Ａがフェニルである、項目４８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
【化３５１】
0006378785.tif 000058
【化３５２】
0006378785.tif 000059
【化３５３】
0006378785.tif 000060
【化３５４】
0006378785.tif 000061
【化３５５】
0006378785.tif 000062
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５２）
【化３５６】
0006378785.tif 000063
【化３５７】
0006378785.tif 000064
【化３５８】
0006378785.tif 000065
【化３５９】
0006378785.tif 000066
【化３６０】
0006378785.tif 000067
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５３）
【化３６１】
0006378785.tif 000068
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５４）
【化３６２】
0006378785.tif 000069
【化３６３】
0006378785.tif 000070
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５５）
式：
【化３６４】
0006378785.tif 000071
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５６）
項目１から５５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目５７）
ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から５５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（項目５８）
Ｉ−カッパＢキナーゼ（ＩＫＫε）の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から５５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む方法。
（項目５９）
前記疾患ががんである、項目５７または５８に記載の方法。
（項目６０）
対象におけるＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）を阻害する方法であって、項目１から５５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（項目６１）
対象におけるＩ−カッパＢキナーゼ（ＩＫＫε）を阻害する方法であって、項目１から５５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（項目６２）
前記対象にさらなる有効薬剤を投与することを含む、項目５７から６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
治療において使用するための、項目１から５５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目６４）
治療；がんなど、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置する方法；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置する方法；非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、およびメラノーマなど、ＲＡＳ依存的／変異がんに罹患している対象を処置する方法；乳がんもしくは卵巣がんに罹患している対象を処置する方法；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対象を処置する方法；または関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患している対象を処置する方法において使用するための、項目１〜５５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目６５）
がんなど、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置し；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置し；非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、およびメラノーマなど、ＲＡＳ依存的／変異がんに罹患している対象を処置し；乳がんもしくは卵巣がんに罹患している対象を処置し；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対象を処置する方法；または関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患している対象を処置するための医薬の製造における、項目１〜５５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
発明の詳細な説明
以下は、本出願を通して使用する略語および頭字語のリストである：
【表１Ａ−１】
0006378785.tif 000072
【表１Ａ−２】
0006378785.tif 000073
【表１Ａ−３】
0006378785.tif 000074
【００６８】
別段の規定がなければ、本明細書で使用する技術用語および科学用語は全て、当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する、単数形「一つの（ａ）」「および（ａｎｄ）」、および「その（ｔｈｅ）」の語には、その文脈が別のものを明らかに指示しなければ複数の指示対象が含まれることが留意されるべきである。よって、例えば、「化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」に対する言及には、複数のこのような化合物が含まれ、「アッセイ（ｔｈｅ  ａｓｓａｙ）」に対する言及には、１つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知である同等物に対する言及が含まれる、などである。
【００６９】
化学基の前または後のダッシュは便宜上のことであり、化学基は、その普通の意味を失わずに１本または複数のダッシュとともに、またはダッシュなしで表すことができる。構造において線を横切って描かれる波線は基の結合点を示す、例えば：
【化３８】
0006378785.tif 000075
【００７０】
破線は任意選択の結合を示す。複数の置換基が特定される場合、結合点は末端の置換基にある（例えば、「アルキルアミノカルボニル」では結合点はカルボニル置換基にある）。
【００７１】
接頭辞の「Ｃｘ〜ｙ」は、その後に記載される基が炭素原子をｘ個（例えば１個）からｙ個（例えば６個）有し、ある種の基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなど）において、そのうちの１個または複数が、１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ原子の基で置き換えられていてもよい。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が１から６個の炭素原子を有することを示す。同様に、「３〜１２員ヘテロシクリル」など、ｘおよびｙが数値範囲である「ｘ〜ｙ員」環の語は、ｘ〜ｙ個の原子（例えば、３〜１２個）を含有し、そのうちの半分までがＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子であってよく、残りの原子が炭素である環を意味する。
【００７２】
また、通常使用されるある種の代替の化学名を使用してもよく、または使用しなくてもよい。例えば、２価の「アルキル」基、２価の「アリール」基などの２価の基は、それぞれ「アルキレン」基または「アルキレニル」基または「アルキリル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基またはアリーリル基と呼ぶこともできる。
【００７３】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素に由来するあらゆる基を意味する。アルキル基には、それだけには限定されないが、メチル、エチル、プロピル、例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソ−プロピル）、ブチル、例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソ−ブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル（dectyl）などが含まれる。別段の特定がなければ、アルキル基は１から１０個の炭素原子、例えば１から６個の炭素原子、例えば１から４個の炭素原子を有する。
【００７４】
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素に由来するあらゆる基を意味する。アルケニル基には、それだけには限定されないが、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、１−ブテニル、１，３−ブタジエニルなどが含まれる。別段の特定がなければ、アルケニル基は、２から１０個の炭素原子、例えば２から６個の炭素原子、例えば２から４個の炭素原子を有する。
【００７５】
「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素に由来するあらゆる基を意味し、三重結合１個および二重結合１個を有する基を含む。アルキニル基の例には、それだけには限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、（Ｅ）−ペンタ−３−エン−１−イニルなどが含まれる。別段の特定がなければ、アルキニル基は、２から１０個の炭素原子、例えば２から６個の炭素原子、例えば２から４個の炭素原子を有する。
【００７６】
「アミノ」は−ＮＨ２を意味する。アミノ基もまた、本明細書に記載する通り、アルキル、カルボニル、または他のアミノ基などで置換されていてもよい。「アルキルアミノ」の語は、１個または２個のアルキル置換基で置換されているアミノ基（例えば、ジメチルアミノまたはプロピルアミノ）を意味する。
【００７７】
「アリール」は、１つまたは複数の芳香環、すなわち、単一の芳香環、二環式、または多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）の環系に由来するあらゆる基を意味する。アリール基には、それだけには限定されないが、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、シクロペンタジエニルアニオン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレンなどに由来する基が含まれる。別段の特定がなければ、アリール基は５から２０個の炭素原子を有する。
【００７８】
「アリールアルキル」は（「アラルキル」も）、アリール基およびアルキル基のあらゆる組合せを意味する。アリールアルキル基には、それだけには限定されないが、ベンジル、トリル、ジメチルフェニル、２−フェニルエタン−１−イル、２−ナフチルメチルなどに由来する基が含まれる。アリールアルキル基は６から３０個の炭素原子を含み、例えば、アルキル基は１から１０個の炭素原子を含むことができ、アリール基は５から２０個の炭素原子を含むことができる。
【００７９】
「架橋されている」は、環上の非隣接原子が、アルキレニル基もしくはヘテロアルキレニル基または単一のヘテロ原子など、２価の置換基によって接続されている、環縮合を意味する。架橋されている環系の例として、キヌクリジニルおよびアダマンタニルがある。
【００８０】
「シクロアルキル」は、環状のアルキル基およびアルケニル基を意味する。シクロアルキル基は１個または複数の環状環を有し得、完全に飽和され、または部分的に不飽和である、縮合および架橋されている基を含む。例として、それだけには限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、メチルシクロプロピル（methylcycloproyl）（シクロプロピルメチル）、エチルシクロプロピル、シクロヘキセニルなどが含まれる。別の一例として、Ｃ５〜７シクロアルケニル（cycloakenyl）が含まれる。
【００８１】
「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００８２】
「ハロアルキル」は、１個または複数の水素原子が各々ハロゲンによって置き換えられているアルキルを意味する。例として、それだけには限定されないが、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３など、および水素原子が全てフッ素原子によって置き換えられているパーフルオロアルキルなどのアルキル基が含まれる。
【００８３】
「ハロ３〜６員ヘテロシクリル」は、炭素原子が少なくとも１個のハロゲン原子で置換されているヘテロシクリル基を意味し、３，３−ジフルオロアゼチジニルなど、複数のハロゲン原子を含むことができる。
【００８４】
「ヘテロアルキル」は、１個または複数の炭素原子（およびあらゆる関連の水素原子）が各々、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子の基で独立に置き換えられているアルキルを意味する。ヘテロ原子には、それだけには限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが含まれる。ヘテロ原子の基には、それだけには限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などが含まれ、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルである。ヘテロアルキル基には、それだけには限定されないが、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３、−ＣＨ２ＮＲＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨなどが含まれ、式中、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは各々、任意選択で置換されていてもよい。ヘテロアルキル基は、１から１０個の炭素原子、および最高３個のヘテロ原子、例えば、１から６個の炭素原子および１から２個のヘテロ原子を含む。
【００８５】
「ヘテロアリール」は、芳香族炭素原子（およびあらゆる関連の水素原子）の１個または複数が独立に、上記に規定した、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子の基で置き換えられている、単環式または多環式アリール基を意味する。多環式環系はヘテロアリールに含まれ、環でヘテロ原子またはアリール環に結合していてもよい。ヘテロアリール基には、それだけには限定されないが、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が含まれる。ヘテロアリール基は、５〜１４員、５〜１０員、または５〜６員を有することができる。
【００８６】
「複素環」、「複素環式」、および「ヘテロシクリル」は、上記に規定したヘテロ原子またはヘテロ原子の基を少なくとも１個有する、飽和されている、もしくは部分的に不飽和の非芳香環、または部分的に非芳香族の多環系を意味する。複素環には、それだけには限定されないが、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、Ｎ−クロロピペリジンなどに由来する基が含まれる。ヘテロシクリル基には、芳香族環１個および非芳香族環１個を有する縮合環系を含めた、１つまたは複数の二重結合を含有するが、完全に芳香族環系ではない、部分的に不飽和の環系も含まれる。例として、ジヒドロキノリン、例えば、３，４−ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、例えば、１，２−ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど、インドリン、イソインドリン、イソインドロン（例えば、イソインドリン−１−オン）、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オンなどが含まれる。複素環基は、３〜１２員、または３〜１０員、または３〜７員、または５〜６員を有することができる。
【００８７】
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は交換可能に使用され、−ＯＨを意味する。「オキソ」は＝Ｏを意味する。化合物の互変異性型が存在する場合、ヒドロキシル基およびオキソ基は交換可能である。
【００８８】
化学基の組合せを使用することができ、当業者であれば認識されることが理解される。例えば、「ヒドロキシアルキル」基は、アルキル基に結合しているヒドロキシル基を意味する。多数のこのような組合せが容易に想定され得る。本明細書で使用する置換基の組合せのさらなる例には以下が含まれる：Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル（例えば、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−）Ｃ１〜６アルコキシカルボニル（例えば、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ピペラジニル−ＣＨ２−）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−５〜７員ヘテロシクリル（例えば、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−モルホリニル−）、５〜７員ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ（例えば、ピロリジニル−Ｏ−）、５〜７員ヘテロシクリルオキシ、（４〜７員ヘテロシクリル）−４〜７員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル−ピロリジニル−）、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル（例えば、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニル（例えば、Ｎ−ピペラジニル−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−）、およびＣ６〜１０アリールアミノカルボニル（例えば、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）。
【００８９】
「スピロ」は、２個の結合によって同じ炭素原子が接続されている環置換基を意味する。スピロ基の例には、１，１−ジエチルシクロペンタン、ジメチル−ジオキソラン、および４−ベンジル−４−メチルピペリジンが含まれ、ここで、シクロペンタンおよびピペリジンがそれぞれ、スピロ置換基である。置換基（Ｒ基）が一緒になる場合（例えば、Ｒ７およびＲ８が一緒になる場合）、これらは同じ結合点から取られてスピロ環を形成し得る。
【００９０】
「Ａ環の結合点に対してメタ（３）位」の句は、置換基（例えば、−ＣＮ）が隣接する環上の位置を意味し、以下に矢印で示され、式中、ｚは炭素原子または窒素を表す：
【化３９】
0006378785.tif 000076
【００９１】
同様に、パラ（４）位の置換は、結合点（例えば、Ｂ環の）に関して、以下に示す位置の置換基の結合を意味する：
【化４０】
0006378785.tif 000077
【００９２】
同様に、オルトまたは２位は、結合点に関して、以下に示す位置の置換基の結合を意味する：
【化４１】
0006378785.tif 000078
【００９３】
物質に関して「薬学的に許容される」の語は、安全であり、かつ過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などなく使用するのに適すると一般的に考えられる物質が、理にかなった損益比と釣り合っていることを意味する。
【００９４】
本明細書に記載する化合物には、異性体、立体異性体などが含まれる。本明細書で使用する「異性体」の語は、分子式が同じであるが原子の配置および立体配置が異なる、異なる化合物を意味する。本明細書でやはり使用する「光学異性体」または「立体異性体」の語は、本発明の所与の化合物に存在し得る様々な立体異性体の立体配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基は炭素原子のキラル中心に結合していてよいことが理解される。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ体を含む。
【００９５】
「縮合」の語は、隣接する環に結合している環を意味する。
【００９６】
「エナンチオマー」は、相互に重ねることができない鏡像である、一対の立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物が「ラセミ」混合物である。
【００９７】
この語は、適宜、ラセミ混合物を称するのに使用される。「ジアステレオ異性体」は、不斉原子を少なくとも２個有するが、相互に鏡像ではない立体異性体である。
【００９８】
絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグのＲ−Ｓシステムにしたがって特定するものである。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素の立体化学はＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。絶対立体配置が分かっていない、分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）と示すことができる。本明細書に記載するある種の化合物は１つまたは複数の不斉中心を含有し、よってエナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−と規定することができる他の立体異性型を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間体の混合物を含めた、このような可能な異性体を全て含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−立体配置を有することができる。互変異生体も全て含まれるものとされる。
【００９９】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する（または有する形態に変換することができる）化合物の塩を意味する。このような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される塩；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩；ならびに親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンのいずれかにより置き換えられる場合に形成される塩；またはジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する場合に形成される塩が含まれる。アンモニウム塩、および置換または第四級アンモニウム塩もこの定義に含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的なリストは、両方とも本明細書に参照により援用される、S.M. Bergeら、J. Pharma Sci.、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、およびRemington：The Science and Practice ofPharmacy、R. Hendrickson編、第２１版、Lippincott、Williams & Wilkins、Philadelphia、PA（２００５年）７３２頁、表３８−５に見出すことができる。
【０１００】
「対象」（単数および複数）は、ヒト、飼育動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌ）（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ポケットペット（ｐｏｃｋｅｔ  ｐｅｔ）、ウサギ、イヌ、およびサル）などを意味する。
【０１０１】
疾患を「処置すること」および「処置」は以下を含む：
（１）疾患に曝され得、または疾患の素因があり得るが、疾患の症状を未だ経験もせず、表してもいない対象において、疾患の発症を防止し、または発症する危険性を低減すること、すなわち疾患の臨床症状を発生させないこと、
（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発症を抑止し、または低減すること、あるいは
（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の退行を引き起こすこと。
【０１０２】
「有効量」は、所望の生物学的、臨床的、または医学的な応答を引き出すのに効果的であり得る量を意味し、疾患を処置するために対象に投与する場合は、このような処置をもたらすのに十分である化合物の量を含む。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置しようとする対象の年齢、体重などに応じて変動する。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。
【０１０３】
本発明の化合物には、本発明の化合物の溶媒和物、水和物、互変異生体、立体異性体、および塩の形態が含まれる。
【０１０４】
炭素原子に結合している１からｎ個の水素原子が重水素原子またはＤにより置き換えられ得る化合物も提供し、ここで、ｎは分子における水素原子の数である。当技術分野では公知である通り、重水素原子は、水素原子の非放射性同位元素である。このような化合物の提示は、代謝に対する耐性を増大し得、よって哺乳動物に投与する場合、化合物の半減期を増大するのに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studiesof Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci.、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、例えば、１個または複数の水素原子が重水素によって置き換えられている出発材料を用いて、当技術分野では周知の手段によって合成される。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）〜（Ｉｋ）の化合物を含む）の医薬組成物は、直腸、頬側、鼻腔内、および経皮のルート、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入として、または例えば、ステントもしくは動脈に挿入される円柱状ポリマー（ａｒｔｅｒｙ−ｉｎｓｅｒｔｅｄ  ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  ｐｏｌｙｍｅｒ）などの含浸もしくはコーティングされているデバイスによるものを含めた、参照により援用される特許および特許出願に記載されているものなど、同様の有用性を有する薬剤のあらゆる許容される投与様式によって、単回用量または多回用量のいずれかにおいて投与することができる。
【０１０６】
一態様では、本明細書に記載する化合物は経口投与してもよい。経口投与は、例えば、カプセル剤または腸溶コーティング錠によるものであってよい。少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を作製する上で、通常、賦形剤により希釈され、かつ／またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態であってよい担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、有効成分に対するビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体の材料（上記の通り）の形態であってよい。よって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてもしくは液体媒体中）、例えば最高１０重量％の有効化合物を含有する軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射液剤、および滅菌包装された散剤の形態であってよい。
【０１０７】
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤は以下をさらに含むことができる：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えば、安息香酸メチルおよび安息香酸プロピルヒドロキシ（ｐｒｏｐｙｌｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｅｎｚｏａｔｅ）；甘味剤；ならびに香味剤。
【０１０８】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩を含む組成物は、当技術分野では公知の手順を用いることにより、対象に投与した後、有効成分の急速な、持続性の、または遅延性の放出をもたらすように製剤化することができる。経口投与用の制御放出薬物送達系には、浸透圧ポンプ系、およびポリマーコーティングされているリザバーまたは薬物−ポリマーマトリクス製剤を含有する溶解系が含まれる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；第４，３２６，５２５号；第４，９０２，５１４号；および第５，６１６，３４５号に示されている。本発明の方法において使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ剤」）を用いる。このような経皮パッチ剤は、制御された量の本発明の化合物の持続的または非連続的な注入を提供するのに使用することができる。医薬品を送達するための経皮パッチ剤の構築および使用は、当技術分野では周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号、および第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチ剤は、持続的な、拍動性の、またはオンデマンドの医薬品の送達用に構築され得る。
【０１０９】
一部の実施形態では、組成物を、単位剤形において製剤化してもよい。「単位剤形」の語は、各単位が、所望の治療効果を生成するように計算された予め決定された量の活性材料を、適切な製薬上の賦形剤と関連させて含有する、ヒト対象および他の哺乳動物に対する単位の用量として適する、物理的に別個の単位を意味する（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤）。化合物は一般的に、薬学的に有効な量で投与される。一部の実施形態では、経口投与では、各用量単位は、本明細書に記載する化合物を約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、例えば約５０ｍｇから約５００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ含有する。他の実施形態では、非経口投与では、各用量単位は、本明細書に記載する化合物を０．１から７００ｍｇ含有する。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常、処置しようとする状態、選択する投与ルート、投与する実際の化合物およびその相対活性、個々の対象の年齢、体重、および応答、ならびに対象の症状の重症度を含めた、関連の状況に鑑みて医師が決定することが理解されるであろう。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、用量レベルは、１日あたり体重１キログラムあたり０．１ｍｇから１００ｍｇ、例えば、１キログラムあたり約１ｍｇから約５０ｍｇ、例えば、１キログラムあたり約５ｍｇから約３０ｍｇであってよい。このような用量レベルは、ある場合には、上記に指摘した状態の処置において有用であり得る。他の実施形態では、用量レベルは、１日あたり対象１人あたり約１０ｍｇから約２０００ｍｇであってよい。単一剤形を生成するためにビヒクルと合わせることができる有効成分の量は、処置するホストおよび特定の投与様式に応じて変動する。用量単位形態は、有効成分１ｍｇから５００ｍｇを含有することができる。
【０１１１】
用量の頻度は、使用する化合物、および処置する特定の疾患または状態に応じて、やはり変動し得る。一部の実施形態では、例えば、自己免疫疾患および／または炎症性疾患を処置するために、１日４回またはそれ未満の用量レジメンを使用する。一部の実施形態では、１日１回または２回または３回の用量レジメンを使用する。しかし、あらゆる特定の対象に対する特定の用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与ルート、および排泄速度、複合薬、および治療を受ける対象における特定の疾患の重症度を含めた多様な因子に依存することが理解されるであろう。
【０１１２】
錠剤などの固体組成物を調製するには、主要な有効成分を、製薬上の賦形剤と混合して、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の均一な混合物を含有する、固形の予備製剤（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成してもよい。これら予備製剤組成物を均一と言及する場合、組成物を、錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく効果的な単位剤形に容易に細分することができるように、有効成分を組成物にわたって均等に分散させ得る。
【０１１３】
長時間作用する利点をもたらす剤形を提供するために、または胃の酸性条件から保護するために、本明細書に記載する化合物の錠剤または丸剤をコーティングしてもよく、または他の方法で配合してもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量の成分を含むことができ、後者が前者を覆うエンベロープの形態である。２つの成分は腸溶性層（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｌａｙｅｒ）によって分けられていてよく、この腸溶性層は胃における崩壊に抵抗し、内側成分を十二指腸中にインタクトで通過させ、または放出を遅延させるように働く。このような腸溶性層またはコーティングに多様な材料を使用することができ、このような材料には数々のポリマー性の酸、ならびにポリマー性の酸の、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および適切な包装を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、使用のための指示をさらに含む。一態様では、キットは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および本明細書に記載する疾患または状態の処置において化合物を使用するための指示を含む。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、適切な容器中に含む製造品を提供する。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、予め充填したシリンジ、および静脈内バッグであってよい。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物を、１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい。本出願は、がんまたは骨髄増殖性の新生物などの過剰増殖性障害を処置するための、細胞の成長、増殖、またはアポトーシスに直接または間接的に関連する１つまたは複数の標的を阻害する、１つまたは複数の治療剤を使用し、または含む、方法、組成物、キット、および製造品を提供する。１つまたは複数の治療剤は、Ａｂｌインヒビター、ＡＣＫインヒビター、Ａ２Ｂインヒビター、ＡＳＫインヒビター、Ａｕｒｏａキナーゼインヒビター、ＢＴＫインヒビター、ＢＲＤインヒビター、ｃ−Ｋｉｔインヒビター、ｃ−Ｍｅｔインヒビター、ＣＡＫインヒビター、ＣａＭＫインヒビター、ＣＤＫインヒビター、ＣＫインヒビター、ＤＤＲインヒビター、ＥＧＦＲインヒビター、ＦＡＫインヒビター、Ｆｌｔ−３インヒビター、ＦＹＮインヒビター、ＧＳＫインヒビター、ＨＣＫインヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、ＩＫＫインヒビター、ＩＤＨインヒビター、ＩＫＫインヒビター、ＪＡＫインヒビター、ＫＤＲインヒビター、ＬＣＫインヒビター、ＬＯＸインヒビター、ＬＯＸＬインヒビター、ＬＹＮインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ＭＥＫインヒビター、ＭＡＰＫインヒビター、ＮＥＫ９インヒビター、ＮＰＭ−ＡＬＫインヒビター、ｐ３８キナーゼインヒビター、ＰＤＧＦインヒビター、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＫインヒビター、ＰＬＫインヒビター、ＰＫインヒビター、ＰＹＫインヒビター、ＳＹＫインヒビター、ＴＰＬ２インヒビター、ＳＴＫインヒビター、ＳＴＡＴインヒビター、ＳＲＣインヒビター、ＴＢＫインヒビター、ＴＩＥインヒビター、ＴＫインヒビター、ＶＥＧＦインヒビター、ＹＥＳインヒビター、化学療法剤、免疫治療剤、放射線治療剤、抗悪性腫瘍剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維剤、血管新生阻害剤、治療用抗体、またはこれらのあらゆる組合せである、化合物または分子である。一部の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、膵臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、またはこれらのあらゆる組合せを標的化し、１つまたは複数の標的の阻害をもたらす化合物または分子である。ある特定の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０デルタイソ型（ＰＩ３Ｋδ）を選択的に阻害するＰＩ３Ｋδインヒビターである。一部の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３ＫδインヒビターおよびＪＡＫ１／２インヒビターである。
【０１１７】
ＪＡＫインヒビターは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３を含めたＪＡＫファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合し、阻害する。
【０１１８】
一実施形態では、ＪＡＫインヒビターは、以下の構造：
【化４２】
0006378785.tif 000079
を有する化合物Ａである。
【０１１９】
化合物Ａは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名Ｎ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミドで呼ぶことができる。化合物Ａは、ＣＹＴ０３８７またはモメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）とも呼ばれ、ＪＡＫ３に対して、ＪＡＫ２およびＪＡＫ１の選択的インヒビターである。式Ｉの化合物および化合物Ａを合成するための方法は、以前に米国特許第８，４８６，９４１号に記載されている。この参考文献は、その全文が参照によって本明細書に援用される。
【０１２０】
さらなるＪＡＫインヒビターには、それだけには限定されないが、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）、トファシチニブ、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、レスタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）（ＳＢ１５１８）、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、およびＮＳ０１８が含まれる。
【０１２１】
ＰＩ３Ｋインヒビターは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、またはこれらのあらゆる組合せを含めた、クラスＩ  ＰＩ３Ｋの１つまたは複数のイソ型を阻害する。
【０１２２】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδインヒビターは、以下の構造：
【化４３】
0006378785.tif 000080
を有する化合物Ｂである。
【０１２３】
他の実施形態では、化合物Ｂは、主に、以下の構造：
【化４４】
0006378785.tif 000081
を有するＳエナンチオマーである。
【０１２４】
化合物Ｂの（Ｓ）−エナンチオマーは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンでも呼ぶことができる。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋδインヒビターは、以下の構造を有する化合物Ｃである：
【化４５】
0006378785.tif 000082
【０１２６】
付加的な実施形態では、化合物Ｃは、主に、以下の構造：
【化４６】
0006378785.tif 000083
を有するＳ−エナンチオマーである。
【０１２７】
化合物Ｃの（Ｓ）−エナンチオマーは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンでも呼ぶことができる。
【０１２８】
別の実施形態では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、以下の構造：
【化４７】
0006378785.tif 000084
を有する化合物Ｄである。
【０１２９】
一実施形態では、化合物Ｄは、主に、以下の構造：
【化４８】
0006378785.tif 000085
を有するＳ−エナンチオマーである。
【０１３０】
化合物Ｄの（Ｓ）−エナンチオマーは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンでも呼ぶことができる。
【０１３１】
さらに他の実施形態では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、化合物名により、（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルと命名される化合物Ｅである。いくつかの他の実施形態では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、米国仮出願第６１／５４３，１７６号；第６１／５８１，５２８号；第６１／７４５，４２９号；第６１／７４５，４３７号；および第６１／８３５，３３３号に記載されている化合物を含む。これらの参考文献は、その全文が参照によって本明細書に援用される。
【０１３２】
化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、ＰＩ３Ｋδインヒビターであり、他のＰＩ３Ｋイソ型に比べてＰＩ３Ｋ  ｐ１１０δを選択的に阻害する。式ＩＩの化合物、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを合成するための方法は、以前に米国特許第７，９３２，２６０号または米国仮出願第６１／５８１，５２８号に記載されている。これらの参考文献は、その全文が参照によって本明細書に援用される。
【０１３３】
さらなるＰＩ３Ｋインヒビターには、それだけには限定されないが、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ  １０８２４３９１、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、およびＺＳＴＫ４７４が含まれる。
【０１３４】
ＳＹＫインヒビターには、それだけには限定されないが、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、Ｒ４０６（タマチニブ（ｔａｍａｔｉｎｉｂ））、Ｒ７８８（フォスタマチニブ）、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６１−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ  ２０５  ＡＡ、Ｒ１１２、もしくはＲ３４３、または薬学的に許容されるその塩が含まれる。Kaurら、European Journal of MedicinalChemistry、６７巻（２０１３年）４３４〜４４６頁を参照されたい。一実施形態では、Ｓｙｋインヒビターは、米国特許第８，４５０，３２１号に記載される、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンである。
【０１３５】
多様な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数のＩＤＯ１インヒビターと組み合わせることができる。一実施形態では、ＩＤＯ１インヒビターは、構造
【化４９】
0006378785.tif 000086
を有するＩＮＣＢ２４３６０である。
【０１３６】
別の実施形態では、ＩＤＯ１インヒビターは、以下の構造
【化５０】
0006378785.tif 000087
を有するＮＬＧ−９１９である。
【０１３７】
別の実施形態では、ＩＤＯ１インヒビターは、以下の構造
【化５１】
0006378785.tif 000088
を有するインドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）である。
【０１３８】
別の実施形態は、治療；がんなど、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置する方法；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置する方法；非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、およびメラノーマなど、ＲＡＳ依存的／変異がんに罹患している対象を処置する方法；乳がんもしくは卵巣がんに罹患している対象を処置する方法；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対象を処置する方法；関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患している対象を処置する方法；またはがんに罹患している対象を処置する方法において使用するための、１つまたは複数のさらなる治療剤、例えばさらなる治療剤の上記のリストから１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１３９】
別の実施形態は、治療；がんなど、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象の処置；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象の処置；非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、およびメラノーマなど、ＲＡＳ依存的／変異がんに罹患している対象の処置；乳がんもしくは卵巣がんに罹患している対象の処置；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対象の処置；関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患している対象の処置；またはがんに罹患している対象の処置のための医薬の製造における、１つまたは複数のさらなる治療剤、例えば、さらなる治療剤の上記のリストから１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１４０】
一実施形態では、上記の組合せは、さらなる治療剤を１つ、例えば、上記に列挙したさらなる治療剤から選択されるさらなる治療剤を１つ含む。
【０１４１】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数のさらなる治療剤、例えば、上記に列挙した１つまたは複数のさらなる治療剤を、治療において同時に、別々に、または逐次的に使用するための組合せ調製物として含む製品を提供する。
【０１４２】
ある種の化合物、および化合物を調製するのに使用する中間体の合成を、以下のセクションにおいて詳述する。実施例の番号は便宜上列挙するものである。
【０１４３】
水分および／または酸素に敏感な材料に関する操作は全て、予め乾燥させたガラス器具において乾燥窒素の雰囲気下で行った。別段の記載がなければ、材料は市販の供給源から得、さらなる精製を行わずに使用した。
【０１４４】
核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ共鳴分光計上で記録した。１Ｈ  ＮＭＲの化学シフトは、内部標準としてＴＭＳまたは残留溶媒シグナル（ＣＨＣｌ３＝δ７．２４、ＤＭＳＯ＝δ２．５０）を使用して、テトラメチルシラン（「ＴＭＳ」）から低磁場の百万分率（δ）で示す。１Ｈ  ＮＭＲの情報を以下のフォーマットで作表する：多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）、ヘルツにおける結合定数（Ｊ）、プロトンの数。真のシグナル多重度が未解決であった場合に、接頭辞ａｐｐを時折適用し、ｂｒは、問題のシグナルが幅広であることを示す。
【０１４５】
化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、バージョン１２．０を使用して命名した。
【０１４６】
出発材料の生成を特に記載しない場合、これらの化合物は公知であり、または当技術分野では公知の方法と同様に、もしくは実施例に開示する通りに調製することができる。当業者であれば、本明細書に記載する合成の方法論は、本明細書に記載する化合物を調製するための方法を代表するにすぎないこと、他の公知の方法および本明細書に記載する方法の変法を使用することができることを理解されよう。多様な実施例に記載する方法または特徴を、多様な方法で組み合わせ、または適用して、本明細書に記載する化合物を作製するさらなる方法を提供することができる。
【実施例】
【０１４７】
本明細書に記載されている新規化合物を得るための方法は、当業者には明白であり、好適な手順は、例えば、以下の反応スキームおよび実施例、ならびに本明細書において引用されている参照文献に記載されている。
一般スキーム１
【化５２】
0006378785.tif 000089
【０１４８】
スキーム１は、Ｒ１基の金属を触媒とするクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）から開始して、中間体１−２を生じ、この中間体１−２は、Ａ１基の金属を触媒とする別のクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）を受けて、タイプ１−３の最終化合物を生じる、本発明の化合物の一般合成を示している。
一般スキーム２
【化５３】
0006378785.tif 000090
【０１４９】
スキーム２は、アザインドール中間体２−１の保護（ＳＥＭ−ＣｌまたはＡｒＳＯ２Ｃｌ、塩基は、例えばＮａＨまたはＮａＯＨ）から開始して保護中間体２−２を生じる、本発明の化合物の一般合成を記載している。金属を触媒とする中間体２−２とＲ１基とのクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）により中間体２−３が得られ、この中間体２−３は、金属を触媒とするＡ１基の別のクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）を受けて、中間体２−４を生じる。ＳＥＭ基（例えば、ＴＦＡ／加熱、またはＴＢＡＦ）またはＡｒＳＯ２基（例えばＴＦＡまたはＣｓ２ＣＯ３）などの保護基の脱保護により、タイプ２−５の最終化合物が得られる。
一般スキーム３
【化５４】
0006378785.tif 000091
【０１５０】
スキーム３は、アザインドール中間体３−１の保護（ＳＥＭ−ＣｌまたはＡｒＳＯ２Ｃｌ、塩基は、例えばＮａＨまたはＮａＯＨ）から開始して、保護中間体３−２を生じる、本発明の化合物の一般合成を記載している。金属を触媒とする中間体３−２とＡ１基とのクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）により中間体３−３が得られる。ハロゲン化（Ｉ２によるヨウ素化、ＬＤＡ）により、ヨード中間体３−４が得られ、この中間体は、金属を触媒とする、Ｒ１基とのクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）を受けて、中間体３−５を生じる。ＳＥＭ基（例えば、ＴＦＡ／加熱、またはＴＢＡＦ）またはＡｒＳＯ２基（例えば、ＴＦＡまたはＣｓ２ＣＯ３）の脱保護により、タイプ３−６の最終化合物が得られる。
一般スキーム４
【化５５】
0006378785.tif 000092
【０１５１】
スキーム４は、アザインドール中間体４−１の保護（ＳＥＭ−ＣｌまたはＡｒＳＯ２Ｃｌ、塩基は、例えばＮａＨまたはＮａＯＨ）から開始して、保護中間体４−２を生じる、本発明の化合物の一般合成を記載している。金属を触媒とする中間体４−２とＲ１基とのクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）により中間体４−３が得られる。金属を触媒に使用するハロゲン（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）のボロン酸エステルまたはボロン酸への変換（例えば、Ｐｄ（Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２、塩基：ＫＯＡｃ、溶媒：ジオキサン）により中間体４−４が得られ、この中間体は、金属を触媒とするＡ１基との別のクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）を受けて、中間体４−５を生じる。ＳＥＭ基の脱保護（例えば、ＴＦＡ／加熱、またはＴＢＡＦ）またはＡｒＳＯ２基の脱保護（例えば、ＴＦＡまたはＣｓ２ＣＯ３）により、タイプ４−６の最終化合物が得られる。
一般スキーム５
【化５６】
0006378785.tif 000093
【０１５２】
スキーム５は、Ｒ１基の金属を触媒とするクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）から開始して、中間体５−２を得て、この中間体５−２は、Ａ１基の金属を触媒とする別のクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）を受けて、タイプ５−３の最終化合物を生じる、本発明の化合物の一般合成を示している。
一般スキーム６
【化５７】
0006378785.tif 000094
【０１５３】
スキーム６は、４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン中間体６−１の保護（ＳＥＭ−ＣｌまたはＡｒＳＯ２Ｃｌ、塩基は、例えばＮａＨまたはＮａＯＨ）から開始して、保護中間体６−２を生じる、本発明の化合物の一般合成を記載している。金属を触媒とする中間体６−２とＲ１基とのクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）により中間体６−３が得られ、この中間体６−３は、金属を触媒とするＡ１基の別のクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）を受けて、中間体６−４を生じる。ＳＥＭ基（例えば、ＴＦＡ／加熱、またはＴＢＡＦ）またはＡｒＳＯ２基（例えば、ＴＦＡまたはＣｓ２ＣＯ３）の脱保護により、タイプ６−５の最終化合物が得られる。
一般スキーム７
【化５８】
0006378785.tif 000095
【０１５４】
スキーム７は、対応する酸と４−ハロピリジン−２，３−ジアミン７−１とのカップリング（例：４−クロロピリジン−２，３−ジアミンまたは４−ブロモピリジン−２，３−ジアミン、例えば、ＨＡＴＵまたはＰＯＣｌ３、例えば、溶媒としてＤＭＦ、アセトニトリル、例えば、塩基：ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭ）から開始して中間体７−２を得て、この中間体７−２が、金属を触媒とするＡ１基のクロスカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ）を受けて、タイプ７−３の最終化合物を生じる、本発明の化合物の一般合成を記載している。
【０１５５】
スキーム７はまた、中間体７−２（ＳＥＭ−Ｃｌ、塩基、例えばＫ２ＣＯ３）を保護して、中間体７−４と７−５との混合物を生じる、本発明の化合物の一般合成も記載している。金属を触媒とするカップリング条件（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ）下で、Ａ１基を導入すると、中間体７−６と７−７との混合物になる。ＳＥＭ基の脱保護（例えば、ＴＦＡ／加熱、またはＨＦ）により、タイプ７−８の最終化合物が得られる。
一般スキーム８
【化５９】
0006378785.tif 000096
【０１５６】
スキーム８は、対応する酸と６−クロロピリミジン−４，５−ジアミンとのカップリング（例えば、ＨＡＴＵまたはＰＯＣｌ３、例えば、溶媒としてＤＭＦ、アセトニトリル、例えば、塩基：ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭ）から開始して中間体８−２が得られ、この中間体８−２が、金属を触媒とするＡ１基のクロスカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ）を受けて、タイプ８−３の最終化合物を生じる、本発明の化合物の一般合成を記載している。
中間体Ａ：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化６０】
0006378785.tif 000097
【０１５７】
工程１：ジクロロメタン（２００ｍＬ）と１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）との混合物中に４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を懸濁し、５０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、次いで、重硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムにより処理した。この混合物を激しく撹拌し、塩化ベンゼンスルホニル（９．６ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を滴下して加えながら、氷水浴中で冷却した。この反応混合物を一晩激しく撹拌した。この混合物を蒸発乾固し、得られた固体を水（約１００ｍＬ）、次いでメタノール（約５０ｍＬ）より摩砕した。この固体を真空オーブン中で乾燥させると所望の生成物が得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの計算値：３３７．０；実測値：３３７．３
【０１５８】
工程２：１，４−ジオキサン（１３０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の、４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．５５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を１１５℃の加熱ブロックで約５時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮した。この残留物をジクロロメタンと水との間に分配した。水相をジクロロメタンで３回、抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４６０．１；実測値：４６０．２
【０１５９】
工程３：アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を固体ＣＯ２／アセトン浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、２．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加えた。この混合物を氷水浴に移し、１５分間、撹拌した後、ＣＯ２／アセトン浴中で再冷却した。５−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を滴下して加えた。−７８℃で１時間、撹拌した後、ヨウ素（２．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液をシリンジにより滴下して加えた。この混合物をＩ２の添加後、１５分間、冷却浴中で撹拌した後、浴を取り去り、室温まで再度、戻した。室温で１時間、撹拌した後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。水相を酢酸エチルで３回、抽出した。合わせた抽出物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮乾固すると、５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２０ＩＮ３Ｏ４Ｓの計算値：５８６．０；実測値：５８６．１
中間体Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６１】
0006378785.tif 000098
【０１６０】
工程１：無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（４５ｇ、０．２３ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５５ｇ、０．２７ｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７０．７ｇ、０．２７ｍｏｌ）と混合し、次いで、室温でＤＥＡＤ（４７．７ｇ、０．２７ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１０／１）によりこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz):δ 7.67 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 6.88 (d, J =9.2 Hz, 1H), 4.62-4.61 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 4H), 1.91-1.85 (m, 4H), 1.47 (s,9H)
【０１６１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４６．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）のジオキサン（１０００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．４ｇ、６ｍｍｏｌ）、（Ｂｐｉｎ）２（３７．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３５．３ｇ、０．３６ｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、８０℃で２０時間、撹拌した後、この混合物を濾過してＫＯＡｃを除去し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１０／１）によりこの残留物を２度、精製すると表題化合物が得られた。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz):δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 1.90-1.84(m, 4H), 1.59 (s, 9H),1.47-1.34 (m, 12H).
中間体Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化６２】
0006378785.tif 000099
【０１６２】
表題化合物は、工程１においてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用し、中間体Ｂを調製する手順と同様の手順に従い調製した。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz):δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.71-3.57 (m, 4H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.58(s, 9H),1.34 (s, 12H).
中間体Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化６３】
0006378785.tif 000100
【０１６３】
表題化合物は、工程１においてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用し、中間体Ｂを調製する手順と同様の手順に従い調製した。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz):δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.73-3.59 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.59(s, 9H), 1.36 (s, 12H).
中間体Ｅ：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化６４】
0006378785.tif 000101
【０１６４】
工程１：シクロプロピルメタノール（２．７ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．５２当量）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％懸濁物）（１．５ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．５２当量）を窒素下、０℃で。０℃で３０分後、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、この反応混合物を１６時間、５０℃に加熱した。この反応混合物を氷水および酢酸エチルと混合する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によるカラムによって、粗生成物を精製すると、５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR: (CDCl3): δ 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26-1.33 (m, 1H), 0.65-0.69 (m,2H), 0.37-0.41 (m, 2H).
【０１６５】
工程２：５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリル（３６ｇ、０．１４４ｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）溶液を１０分間、脱気し、次いで、室温で（Ｂｐｉｎ）２（４０．２ｇ、０．１５６ｍｏｌ、１．０８当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．６４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．０２５当量）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．９８ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．０２５当量）および酢酸カリウム（２８．２ｇ、０．２８８ｍｏｌ）を加え、１８時間、還流する。この反応混合物を氷水（２００ｍＬ）と混合し、酢酸エチルにより抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、クロマトグラフィーによるカラムによって粗生成物を精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR: (CDCl3): δ 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.28-1.34 (m, 1H),0.65-0.69 (m, 2H), 0.38-0.42 (m, 2H).
中間体Ｆ：２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化６５】
0006378785.tif 000102
【０１６６】
工程１：ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のテトラヒドロピラノール（３０．０ｇ、２９４ｍｍｏｌ）に、０℃でＮａＨ（１９．６ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を加えた。５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４９．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液として滴下して加えた。この反応物を４５℃で１６時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、この反応物をＨ２Ｏに注ぎ入れることによりクエンチした。この沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルにし、これをさらに精製することなく使用した。
【０１６７】
工程２：ジオキサン（５５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル（５７ｇ、２０２ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６５ｇ、２５６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５０．４ｇ、６０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間、９０℃に加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。水層および有機層を分離した。有機層を水性飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた。1H NMR: (CDCl3): δ 8.02 (d, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 6.95-6.93 (d, 1H), 4.71-4.69 (m,1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.63-3.60(m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H),1.33 (s, 12H).
中間体Ｇ：６−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピコリノニトリルの調製
【化６６】
0006378785.tif 000103
【０１６８】
工程１：３−ヒドロキシピコリノニトリル（１２．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１６０ｍＬおよび水３０ｍＬに溶解した。激しく撹拌しながら、この溶液を−１０℃まで冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）で２時間かけて小分けにして処理し、次に、室温で１６時間、撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、５％ＬｉＣｌで洗浄した（３回）。有機層を分離し、乾燥して濃縮すると、粗製６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルが得られる。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ６Ｈ４ＢｒＮ２Ｏ２の計算値：１９８．９、２００．９；実測値：１９９．０、２０１．０。
【０１６９】
工程２：６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（３．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、５．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５０ｍＬ溶液を炭酸カリウム（７．２９ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．２６２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間、８５℃に加熱した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を５％ＬｉＣｌで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると６−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピコリノニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ２Ｏ２の計算値：２８３．０、２８５．０；実測値：２８２．８、２８４．７。
中間体Ｈ：２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリルの調製
【化６７】
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【０１７０】
５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ニコチノニトリル（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン３０ｍＬに溶解し、４時間、８０℃に加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を酢酸エチルにより希釈し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２３ＢＮ２Ｏ４の計算値：３３１．２；実測値：３３０．９。
（実施例１）：５−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化６８】
0006378785.tif 000105
【０１７１】
工程１：脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（１．５ｍＬ、４／１）中の、５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を８５℃で５分間、予備加熱した。次に、この混合物にＫ２ＣＯ３（５９ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）および２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、封管中でこの反応物を１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これをＥｔＯＡｃにより希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離して無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過して真空で蒸発させた後、得られた油状残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、５−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：５９６．２；実測値：５９６．４
【０１７２】
工程２：無水ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の５−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ）の混合物を３時間、還流し、冷却して水（１０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、真空で濃縮し、残留物を少量のＥｔＯＡｃに溶解した。現れた沈殿物を濾別すると、５−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.07-8.13 (m, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 - 6.97(m, 2H), 4.92 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H),3.53-3.58 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の計算値：４５６．２；実測値：４５６．２
（実施例２）：５−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化６９】
0006378785.tif 000106
【０１７３】
工程１：脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（１．５ｍＬ、４／１）中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２ＣＯ３（５９ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）および４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（７８ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これをＭｅＯＨに希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過した。この濾液を真空で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：６３５．２；実測値：６３５．５
【０１７４】
工程２：無水ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の５−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ）の混合物を３時間、還流し、冷却して水（１０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウムによりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して真空で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.08 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H),7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H),4.92 (m, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 2.36 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３の計算値：４９５．２；実測値：４９５．１
（実施例３）：５−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化７０】
0006378785.tif 000107
【０１７５】
工程１：脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（１．５ｍＬ、４／１）中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２ＣＯ３（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＨにより摩砕し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：５４２．２；実測値：５４２．２
【０１７６】
工程２：無水ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の５−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８８．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ）の混合物を３時間、還流し、冷却して水（１０ｍＬ）により希釈した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して真空で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 - 7.92 (m, 2H), 7.69- 7.41 (m, 3H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 - 6.44 (m, 2H), 4.90 (m, 1H),4.26 (m, 2H), 3.98 - 3.70 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 2.17 - 1.89 (m, 2H), 1.69 (m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の計算値：４０２．２；実測値：４０２．２
（実施例４）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化７１】
0006378785.tif 000108
【０１７７】
工程１：脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（４．５ｍＬ、４／１）中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２３８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＨにより摩砕し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値：６４１．２；実測値６４１．１
【０１７８】
工程２：無水ＥｔＯＨ（８．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）の混合物を３時間、還流し、冷却して水（２５ｍＬ）により希釈した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウムによりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して真空で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.11 (m, 1H), 8.12 - 7.90 (m, 1H), 7.70 - 7.40 (m, 2H), 7.15(m , 1H), 6.64 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.39 - 6.21 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.04(s, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.39 (m, 4H), 2.04 (m , 2H), 1.68 (m, 2H),1.53 - 1.25 (m, 9H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ４の計算値：５０１．２；実測値：５０１．１
（実施例５）：２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化７２】
0006378785.tif 000109
【０１７９】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 - 7.93(m, 2H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 ( s, 1H),6.51 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.70 - 3.44 (m, 4H), 2.75  (m,1H), 2.18 - 1.92 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２の計算値：４０１．２；実測値：４０１．１
（実施例６）：５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７３】
0006378785.tif 000110
工程１：５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【０１８０】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１−（オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ、０．１７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃のブロックで一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値：５８２．２；実測値：５８２．５
工程２：５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【０１８１】
マイクロ波用バイアル中で、５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をメタノール／ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜７０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ３の計算値：４４２．２；実測値：４４２．２  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s,1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.05- 4.92 (m, 5H), 3.93 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
（実施例７）：５−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７４】
0006378785.tif 000111
【０１８２】
工程１：５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（０．０９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃のブロックで２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５３７．２；実測値：５３７．５
【０１８３】
工程２：５−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：マイクロ波用バイアル中で、５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をメタノール／ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、５−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の計算値：３９７．２；実測値：３９７．２  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 9.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 - 8.69 (m, 2H), 8.40(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H),7.81 (dd, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.99 (tt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.62 (m,2H), 2.33 - 1.91 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
（実施例８）：５−（２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７５】
0006378785.tif 000112
【０１８４】
工程１：３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−オールの調製：１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のペンタン（１４ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ヘキサン中１．６Ｍ、２．９ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。この混合物を１時間、撹拌した。白色沈殿物が沈積した。ピペットによってペンタンを除去した。この固体をペンタン（１４ｍＬ）により希釈し、次に、氷水浴中で冷却した３−オキセタノン（０．６３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で３日間、撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりこの混合物をクエンチし、３０分間、撹拌した。酢酸エチルを加え、これらの層を分離した。次に、水層を酢酸エチルで３回、抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。ワックス状固体を最少量のジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを用いて沈殿させた。この固体を濾過により採集してヘキサンで洗浄すると、所望の物質が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 - 7.47 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.68(d, J = 6.5 Hz, 2H).
【０１８５】
工程２：５−（２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−オール（０．２２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物に５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を投入した。この混合物を８５℃のブロックで３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：６０８．２；実測値：６０８．２
【０１８６】
工程３：５−（２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：マイクロ波用バイアル中で、５−（２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をメタノール／ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、５−（２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の計算値：４６８．２；実測値：４６８．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.59(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.98(tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.5 Hz, 2H),3.94 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
（実施例９）：５−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７６】
0006378785.tif 000113
【０１８７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【０１８８】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、０．２１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃のブロックで一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３６Ｎ６Ｏ６Ｓの計算値：６８１．２；実測値：６８１．２
【０１８９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製：マイクロ波用バイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をジクロロメタンにより希釈して濾過し、減圧下で濃縮乾固すると粗製中間体が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３２Ｎ６Ｏ４の計算値：５４１．３；実測値：５４１．２
【０１９０】
工程３：５−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：濃縮残留物（０．４２ｍｍｏｌと見なした）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で一晩、静置した後、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、５−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値：４４１．２；実測値：４４１．２
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H),  8.25 (d, J = 4.8Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J =8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.39 (p, J = 7.4 Hz, 1H),4.97 (tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 3.93 (m, 2H), 3.61(m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
（実施例１０）：５−（２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７７】
0006378785.tif 000114
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０１９１】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．２１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃のブロックで一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ４０Ｎ６Ｏ６Ｓの計算値：７０９．３；実測値：７０９．２
【０１９２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：マイクロ波用バイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をジクロロメタンにより希釈して濾過し、減圧下で濃縮乾固すると粗製中間体が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４の計算値：５６９．３；実測値：５６９．４
【０１９３】
工程３：５−（２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：濃縮残留物（０．４１ｍｍｏｌと見なした）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で一晩、静置した後、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、５−（２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値：４６９．２；実測値：４６９．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (s,1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.97 (tt, J = 8.0,3.9 Hz, 1H), 4.59 (tt, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.04 (m, 4H), 1.76 (m, 2H).
（実施例１１）：５−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７８】
0006378785.tif 000115
【０１９４】
工程１：５−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃のブロックで１時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：５５２．２；実測値：５５２．２
【０１９５】
工程２：５−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：マイクロ波用バイアル中で、５−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をメタノール／ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜５０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、５−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の計算値：４１２．２；実測値：４１２．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (bs,2H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.98 (tt, J =7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
（実施例１２）：２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化７９】
0006378785.tif 000116
【０１９６】
工程１：５−ブロモ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリルの調製：アルゴン雰囲気下、３−メチル−３−オキセタンメタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を氷水浴中で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を０℃で１０分間、撹拌し、次に、冷却浴を取り去った。この混合物を室温で一晩、撹拌した。シリンジにより、この混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液として、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５０℃のブロックで８時間、撹拌し、次に室温まで冷却した。水を加え、得られた懸濁液を酢酸エチルで３回、抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。この粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮＯ２の計算値：２８２．０；実測値：２８１．９
【０１９７】
工程２：２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（０．１７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で３０分間、加熱した。一定分量の反応混合物をＬＣ／ＭＳにより分析すると、出発原料の消費および所望の生成物の存在が確認された。この反応混合物をさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２４ＢＮＯ４の計算値：３３０．２；実測値：３３０．０
【０１９８】
工程３：２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．５９ｍｍｏｌと見なした）を含有する反応混合物に、４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．００５ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を投入した。この混合物を８５℃のブロックで一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：６２１．２；実測値：６２１．１
【０１９９】
工程４：２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：マイクロ波用バイアル中で、２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をメタノール／ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜７５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３の計算値：４８１．２；実測値：４８１．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.12 (m, 2H), 7.92(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H),7.07  (m, 3H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 3.80 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 4H), 3.24 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 4H), 1.48(s, 3H).
（実施例１３）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化８０】
0006378785.tif 000117
【０２００】
工程１：Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−４−クロロブタンアミドの調製：２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化４−クロロブタノイル（１．０ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷水浴を室温に戻して、一晩、撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＬＣ／ＭＳにより残留物を分析すると、Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−４−クロロブタンアミドの存在が確認されたので、さらに精製することなく次に持ち越した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２Ｏの計算値：３０３．０；実測値：３０３．０
【０２０１】
工程２：５−ブロモ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製：粗製Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−４−クロロブタンアミド（７．６ｍｍｏｌと見なした）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．６１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温めて、一晩、撹拌した。この反応を氷酢酸（約５ｍＬ）によりクエンチし、水に注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の生成物が得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ９ＢｒＮ２Ｏの計算値：２６５．０；実測値：２６５．１
【０２０２】
工程３：（３−シアノ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ボロン酸の調製：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で一晩、加熱した。一定分量の反応混合物をＬＣ／ＭＳにより分析すると、出発原料の消費および所望の生成物の存在が確認された。この反応混合物をさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１１ＢＮ２Ｏ３の計算値：２３１．１；実測値：２３１．４
【０２０３】
工程４：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（０．０９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の混合物に、（３−シアノ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ボロン酸（０．７０ｍｍｏｌと見なした）、１，４−ジオキサンのリンセート（rinsate）（３ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を含有する反応混合物を加えた。この混合物を９０℃で３時間、一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：６０４．２；実測値：６０４．２
【０２０４】
工程５：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製：マイクロ波用バイアル中で、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をメタノール／ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固した。この残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H),7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H),7.11 - 7.07 (m, 3H), 3.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.58(m, 2H), 2.24 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の計算値：４６４．２；実測値：４６４．４
（実施例１４）：（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
【化８１】
0006378785.tif 000118
【０２０５】
工程１：２５０ｍＬのｒｂｆ中で、４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．５０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）および４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（２．８１ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）をジオキサン５５ｍＬに溶解した。このフラスコを排気し、５分間、真空下で激しく撹拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４７９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（１９．４ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）、そしてこの反応物を６時間、８０℃に加熱した。次に、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈した。５分間、激しく撹拌した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過して、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４９８．０、５００．０；実測値：４９８．１、５００．０。
【０２０６】
工程２：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１．０２８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．９４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ２０ｍＬに溶解し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＨ２Ｃｌ２錯体）（０．１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（３．４４ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（０．８５９ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を８５℃で１時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３９Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値：７０６．３；実測値：７０６．６。
【０２０７】
工程３：ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬおよびＴＦＡ１０ｍＬ中の、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１６２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液。室温で３０分間、撹拌した後、この反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３との間に分配した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：６０６．２；実測値：６０６．５。
【０２０８】
工程４：適切なサイズのマイクロ波用バイアル中、（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＬｉＯＨ（０．２９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を１００℃で、２時間、加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭにより希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中の２〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H),  8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 4.8 Hz,1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (m, 1H), 5.41(s, 1H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.01 (m, 1H), 2.89(m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.27 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の計算値：４６６．２；実測値：４６６．４。
（実施例１５）：（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化８２】
0006378785.tif 000119
【０２０９】
工程１：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、６−（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ酢酸（３８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を１Ｎクエン酸、炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３３Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値：６６４．２；実測値：６６４．５。
【０２１０】
工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアル中で、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（１０７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（０．１６１ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１８時間、加熱した。この反応物を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中の２〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルがトリフルオロ酢酸塩として単離された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H),  8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H),7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 -6.93 (m, 3H), 5.39 (s, 1H, 回転異性体1), 5.32 (s, 1H, 回転異性体2), 4.13 - 3.93 (m, 2H),   3.81 (dd, J = 12.1, 4.4 Hz,1H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, , 4H), 3.70-3.57 (m, 1H),  3.40-3.43 (m,2H),3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.27 (m, 1H), 2.16 (m, H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ４の計算値：５２４．２；実測値：５２４．３。
（実施例１６）：（Ｒ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化８３】
0006378785.tif 000120
【０２１１】
工程１：（Ｒ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ酢酸をα−シアノ酢酸に置き換えることにより、実施例１５の工程１について使用した手順と同じ手順により調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓの計算値：６７３．２；実測値：６７３．５。
【０２１２】
工程２：実施例１５の工程２の合成と同様の手順に従い、（Ｒ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, 5.2 Hz, 1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.4Hz), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.70 -3.38 (m, 3H), 3.18 (m, 4H), 2.34-2.14 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ２８Ｎ６Ｏ３の計算値：５３３．２；実測値：５３３．３。
（実施例１７）：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化８４】
0006378785.tif 000121
【０２１３】
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１７２μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨを加えた。この混合物を０．５時間、１２０℃に加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過して減圧下で濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣ（水中の２〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）によりこの残留物を精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.86(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H),7.04-6.96 (m, 3H), 5.29 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 4H), 3.66 - 3.35 (m, 4H), 3.18(t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３５Ｎ５Ｏ４の計算値：５６６．３；実測値：５６６．３。
（実施例１８）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
【化８５】
0006378785.tif 000122
【０２１４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートに置き換えることにより、実施例１４の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４０Ｈ４１Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値：７２０．３；実測値：７２０．５。
【０２１５】
工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアル中で、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびトリフルオロエタノール（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で０．５時間、加熱した。この反応物をＤＣＭにより希釈して濾過した。ＤＣＭ中の１０％ＴＦＡを数滴用いてこの残留物を酸性にし、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中の２〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルがトリフルオロ酢酸塩として単離された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H),8.11 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz,3H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.99 (dq, J = 7.2, 3.6Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.31-3.20 (m, 4H), 3.18 (t, J = 5.2 Hz, 4H),(s, 4H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.00-1.96  (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ２の計算値：４８０．２；実測値：４８０．３。
（実施例１９）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化８６】
0006378785.tif 000123
【０２１６】
工程１：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１５の工程１に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ３５Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値：６７８．２；実測値：６７８．５。
【０２１７】
工程２：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.4 Hz,1H), 8.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 5.01-4.95 (m, 1H), 4.12(s, 2H), 3.70 - 3.77 (m, 5H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 1H) , 3.18 (t, J= 4.8 Hz, 4H), a.64-1.81 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５Ｏ４の計算値：５３８．２；実測値：５３８．５。
（実施例２０）：２−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化８７】
0006378785.tif 000124
【０２１８】
工程１：２−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ酢酸をα−シアノ酢酸に置き換えて、実施例１５の工程１において報告されている手順と同様の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓの計算値：６８７．２；実測値：６８７．５。
【０２１９】
工程２：２−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H),8.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.04-6.98 (m,, 3H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.09 (s, 2H),3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.43 - 3.33(m, 1H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.09-2.01 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H),1.86-1.76 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ３０Ｎ６Ｏ３の計算値：５４７．２；実測値：５４７．７。
（実施例２１）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化８８】
0006378785.tif 000125
【０２２０】
表題化合物は、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H),8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H),8.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.75- 7.66 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.98(m, 3H), 4.94-4.98 (m, 2H),  3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.65 - 3.54 (m,2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 2H),1.72-1.62 (qm, 2H), 1.41 (s, 9H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３７Ｎ５Ｏ４の計算値：５８０．３；実測値：５８０．６。
（実施例２２）：（Ｓ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
【化８９】
0006378785.tif 000126
【０２２１】
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートは、実施例１４の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３９Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値：７０６．３；実測値：７０６．６。
【０２２２】
工程２：（Ｓ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルは、実施例１４の工程３に報告されている手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：６０６．２；実測値：６０６．３。
【０２２３】
工程３：（Ｓ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.10-8.06 (m, 3H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H),  7.34 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.96 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.74 (t, J = 4.7 Hz, 3H),3.57 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.19 (m, 4H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H),2.07 (ddd, J = 13.7, 9.1, 5.1 Hz, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の計算値：４６６．２；実測値：４６６．３。
（実施例２３）：（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化９０】
0006378785.tif 000127
【０２２４】
工程１：（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１５の工程１に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３３Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値：６６４．２；実測値：６６４．５。
【０２２５】
工程２：表題化合物は、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 - 8.07 (m, 2H), 8.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 3H),5.41-5.31 (m, 1H), 4.64 (td, J = 5.7, 3.6 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H),4.01 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 12, 4.4 Hz, 1H), 3.79 (t, 4H),3.69-3.58( m, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.18 (t, J = 5.0 Hz, 8H), 2.33-2.24 (m,1H), 2.20-2.08 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ４の計算値：５２４．２；実測値：５２４．３。
（実施例２４）：（Ｓ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化９１】
0006378785.tif 000128
【０２２６】
工程１：（Ｓ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ酢酸をα−シアノ酢酸に置き換えて、実施例１５の工程１において報告されている手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ３３Ｎ６Ｏ５Ｓの計算値：６７３．２；実測値：６７３．７。
【０２２７】
工程２：表題化合物は、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 - 8.06 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.9, 2.8Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.2, 2.2 Hz, 1H), 7.09 -6.95 (m, 3H), 5.43-5.28 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.79 - 3.71(m, 4H), 3.81 - 3.35 (m, 3H), 3.19 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.44 - 2.04 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ２８Ｎ６Ｏ３の計算値：５３３．２；実測値：５３３．４。
（実施例２５）：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化９２】
0006378785.tif 000129
【０２２８】
表題化合物は、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (dd, J= 8.8, 2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 1H),3.74 (m, 4H), 3.57-3.67 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.18 (m,4H), 2.08-2.28 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３５Ｎ５Ｏ４の計算値：５６６．３；実測値：５６６．６。
（実施例２６）：２−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリルの調製
【化９３】
0006378785.tif 000130
【０２２９】
工程１：２−クロロ−５−ヒドロキシイソニコチノニトリル（ＷＯ２０１３９１０９６）（１．２２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに秤量し、ＤＭＦ１０ｍＬに溶解した。激しく撹拌しながら、この溶液を３２５メッシュのＫ２ＣＯ３（３．２７ｇ、２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート（３．０４ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．１３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）により処理した。Ｎ２下、１００℃の反応用ブロック中でこの混合物を１時間、撹拌した。撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈して水に注ぎ入れ、次に、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると２−クロロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリルが黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：２３９．１；実測値：２３８．９。
【０２３０】
工程２：２−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリルは、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを４−（４−（１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンに置き換えることにより、実施例１４の工程２について報告されている方法を使用して、２−クロロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリルから調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値：６２２．２；実測値：６２２．５０。
【０２３１】
工程３：２−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.49 (d, J = 0.7 Hz, 1H),8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H),7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 5.09 (m, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 2H),3.74 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 4H), 3.66 - 3.51 (m, 3H), 3.19 (dd, J = 6.1, 3.7 Hz,4H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.73 (dtd, J = 12.7, 8.5, 3.9 Hz, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４８２．２；実測値：４８２．０。
（実施例２７）：２−（（（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化９４】
0006378785.tif 000131
【０２３２】
工程１：２−（（（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ酢酸をＬ−乳酸に置き換えて、実施例１５の工程１において報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ３５Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値：６７８．２；実測値：６７８．１。
【０２３３】
工程２：２−（（（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.93 (m,3H), 5.36 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.5 Hz, 1H-エピマーA), 4.25 (q, J = 6.7 Hz, 1H-エピマーB), 3.99 -3.80 (m, 1H), 3.70 - 3.40 (m, 6H), 3.28 - 3.07 (m, 4H), 2.38 - 2.05 (m, 2H),1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H-エピマーA), 1.17 (d, J = 6.8 Hz,1H-エピマーB). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５Ｏ４の計算値：５３８．２；実測値：５３８．３。
（実施例２８）：２−アミノ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化９５】
0006378785.tif 000132
【０２３４】
工程１：２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（２．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．９５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．０３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間、撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して真空で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により残留物を精製すると、２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１７ＢＮ２Ｏ２の計算値：２４５．１；実測値：２４５．１。
【０２３５】
工程２：２−アミノ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１４の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：５３６．２；実測値：５３６．２。
【０２３６】
工程３：２−アミノ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.76 (m, 4H), 7.21(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.15 - 6.89 (m, 4H), 3.74 (dd, J = 5.8, 3.9 Hz, 4H), 3.26- 3.11 (m, 4H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏの計算値：３９６．２；実測値：３９６．３。
（実施例２９）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ニコチノニトリルの調製
【化９６】
0006378785.tif 000133
【０２３７】
工程１：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ニコチノニトリルは、実施例１４の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値：６２２．２；実測値：６２２．２。
【０２３８】
工程２：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ニコチノニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J =5.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87-7.82 (m,1H), 7.26 (dd, J = 6.5, 5.1Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.43 (m, 1H), 3.89(dt, J = 11.3, 4.6 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.7, 8.7, 3.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J =4.9 Hz, 4H), 2.08 (dq, J = 13.2, 3.8 Hz, 2H), 1.76 (dtd, J = 12.8, 8.7, 4.0 Hz,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４８２．２；実測値：４８２．２。
【０２３９】
（実施例３０）：（Ｒ）−２−（（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化９７】
0006378785.tif 000134
【０２４０】
工程１：（Ｒ）−２−（（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ酢酸をＮ，Ｎ−ジメチルグリシンに置き換えることにより、実施例１５の工程１について使用した手順と同じ手順により調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ３８Ｎ６Ｏ５Ｓの計算値：６９１．３；実測値：６９１．２。
【０２４１】
工程２：（Ｒ）−２−（（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.86 (dd, J =8.9, 2.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H),7.06 - 6.93 (m, 3H), 5.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.34 - 4.05 (m, 2H), 3.84 (dd, J= 11.9, 4.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 6H), 3.63 - 3.44 (m, 2H), 3.24 - 3.12 (m,4H), 2.90 - 2.76 (m, 6H), 2.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.22 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ３４Ｎ６Ｏ３の計算値：５５１．３；実測値：５５１．２。
（実施例３１）：（Ｒ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化９８】
0006378785.tif 000135
【０２４２】
工程１：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（１５３ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で１８時間、撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ｐＨ７に中和し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：６７０．２；実測値：６７０．２。
【０２４３】
工程２：（Ｒ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2Hz, 1H),  8.13 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41(t, J = 54 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.82 - 3.24 (m,6H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ２の計算値：５３０．２；実測値：５３０．２。
（実施例３２）：Ｎ−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【化９９】
0006378785.tif 000136
【０２４４】
工程１：適切なサイズのマイクロ波用バイアル中で、２−アミノ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（１０４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（４７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（１８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応を室温まで温め、ｐＨ６のクエン酸緩衝液に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、Ｎ−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：６０４．２；実測値：６０４．２
【０２４５】
工程２：Ｎ−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J =8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 4H), 3.63 - 3.52 (m, 1H),3.22 - 3.12 (m, 4H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 0.96 - 0.80 (m,4H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の計算値：４６４．２；実測値：４６４．３。
（実施例３３）：３−メトキシ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１００】
0006378785.tif 000137
【０２４６】
工程１：３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルは、実施例１４の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５５１．１；実測値：５５１．５。
【０２４７】
工程２：３−メトキシ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 1.4Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.24(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.23- 3.12 (m, 4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の計算値：４１１．２；実測値：４１１．２。
（実施例３４）：２−メトキシ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：
【化１０１】
0006378785.tif 000138
【０２４８】
工程１：２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルは、実施例１４の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５５１．１；実測値：５５１．４。
【０２４９】
工程２：２−メトキシ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 3H),4.00 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 4H), 3.23 - 3.14 (m, 4H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の計算値：４１１．２；実測値：４１１．３。
（実施例３５）：５−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１０２】
0006378785.tif 000139
【０２５０】
工程１：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１６１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６．８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．６５ｍＬ）。この混合物を室温で２０時間、撹拌し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２により希釈してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過した。得られた褐色油状物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：５６８．２；実測値：５６８．２。
【０２５１】
工程２：５−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J =8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.84 (ddt, J = 22.0, 11.5, 4.2Hz, 4H), 3.55 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.45 (ddd, J = 11.7, 9.1, 2.7Hz, 2H), 2.97 (dt, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 2.03 (ddt, J = 12.2, 5.9, 3.1 Hz, 2H),1.85 (dq, J = 12.3, 3.7 Hz, 2H), 1.65 (ddtd, J = 26.4, 13.0, 9.1, 8.7, 3.8 Hz,4H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３の計算値：４２８．２；実測値：４２８．２。
（実施例３６）：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートの調製
【化１０３】
0006378785.tif 000140
【０２５２】
工程１：ジオキサン（２ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）に溶解した炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、およびＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で３時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートが得られた。
【０２５３】
工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）および炭酸セシウム（６６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波用反応器中、この反応混合物を１１０℃で３５分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによりこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートが単離された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.04 (m,1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 6.70(d,  J = 32 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.44 (m,2H), 4.24 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.44(d, J = 5.0 Hz, 9H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ４の計算値：４８７．２；実測値：４８７．１。
（実施例３７）：５−（２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１０４】
0006378785.tif 000141
【０２５４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（trifluoacetic acid）（３００μＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによりこの残留物を精製すると、５−（２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが単離された。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.02 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz,1H), 6.55 (m, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.55 (m,2H), 2.03 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の計算値：３８７．２；実測値：３８７．２。
（実施例３８）：５−（２−（４−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１０５】
0006378785.tif 000142
【０２５５】
実施例３６の合成と同様の手順に従い、（２−（４−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.22(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.95 (m, 1H),3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の計算値：４３５．２；実測値：４３５．２。
（実施例３９）：５−（２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１０６】
0006378785.tif 000143
【０２５６】
実施例３６の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.22 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.38 (s, 2H),3.97 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.17 (m, 2H),2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３の計算値：４９５．２；実測値：４９５．２。
（実施例４０）：３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドの調製
【化１０７】
0006378785.tif 000144
【０２５７】
表題化合物は、実施例３６の合成と同様の手順に従い調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55(dt, J = 7.8, 3.3, 3.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz,1H), 4.93 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.05(m, 2H), 1.71 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値：４５３．２；実測値：４５３．２
（実施例４１）：４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドの調製
【化１０８】
0006378785.tif 000145
【０２５８】
表題化合物は、実施例３６の合成と同様の手順に従い調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.89(m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.05 (m, 2H),1.71 (m, 2H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値：４５３．２；実測値：４５３．１。
【０２５９】
（実施例４２）：５−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製。
【化１０９】
0006378785.tif 000146
【０２６０】
表題化合物は、実施例３６の合成と同様の手順に従い調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 2H), 8.16(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.53(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.92(m, 1H), 3.88 (m, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m,2H), 1.71 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４７４．１；実測値：４７４．１。
（実施例４３）：５−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１１０】
0006378785.tif 000147
【０２６１】
表題化合物は、実施例３６の合成と同様の手順に従い調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.04 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz,1H), 6.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H),3.87 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H),1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 8.2Hz, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.01 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２の計算値：４１２．２；実測値：４１２．２。
【０２６２】
（実施例４４および実施例４５）：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび５−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１１１】
0006378785.tif 000148
【０２６３】
工程１：実施例３６の合成と同様の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを調製した。
【０２６４】
工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）および炭酸セシウム（６６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で３５分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによりこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび５−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが単離された。
【０２６５】
（実施例４４）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.08(m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J =3.7 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H),1.71 (m, 2H), 1.64 (s, 9H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ３０Ｎ４Ｏ４の計算値：５３５．２；実測値：５３５．１。
【０２６６】
（実施例４５）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.16 (m, 1H),8.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 3.88 (m, 2H),3.58 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の計算値：４３５．２；実測値：４３５．１。
（実施例４６）：５−（２−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１１２】
0006378785.tif 000149
【０２６７】
工程１：トルエン（２ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（４００ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）に、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１００μＬ、１．１４０ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５２ｍｇ、１．６９４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間、加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅにより濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると６−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンが得られた。
【０２６８】
工程２：ジオキサン（４ｍＬ）中の６−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１７３ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３４４ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２００ｍｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンが得られた。
【０２６９】
工程３および工程４：表題化合物は、実施例３６の合成と同様の手順に従うことにより調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 8.7, 2.5Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.1Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.97 - 4.86 (m,1H), 4.72 (s, 4H), 4.02 (s, 4H), 3.88 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m,2H), 1.70 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２８Ｎ４Ｏ３の計算値：４９３．２；実測値：４９３．２。
（実施例４７）：５−（５−フルオロ−２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１１３】
0006378785.tif 000150
【０２７０】
工程１：溶液となるまで、ジオキサン（１２ｍＬ）中の４−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．９３１ｍｍｏｌ）を４０℃に温めた。ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（８００μＬ、３．２２４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで冷却して濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。次に、この固体をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、ヨウ化ナトリウム（２．６３ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を８０℃で一晩、加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物が塩基性になるまで、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液により処理した。次に、この混合物を酢酸エチルにより抽出して水で洗浄した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インドールが得られた。
【０２７１】
工程２：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インドール（１６０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）に、塩化ベンゼンスルホニル（１２０μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および水（２ｍＬ）に溶解した水酸化ナトリウム（６１０ｍｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。この反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、５−フルオロ−４−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールが得られた。
【０２７２】
工程３：アセトニトリル（４ｍＬ）中の５−フルオロ−４−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１６２ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）に、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（６９０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
【０２７３】
工程４：２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、１Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液（１６０μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）により処理した。この反応物を０℃で３０分間、撹拌し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解したヨウ素（３７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃でさらに２０分間、撹拌し、次に室温まで温めた。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（５−フルオロ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
【０２７４】
工程５および工程６：表題化合物は、実施例３６の合成と同様の手順に従うことにより調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.95 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.73(m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３の計算値：４９９．２；実測値：４９９．２
【０２７５】
（実施例４８）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１１４】
0006378785.tif 000151
【０２７６】
工程１：試薬の４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、室温でＮａＨ（１４２ｍｇ、鉱油中６０％）を加え、３０分間、撹拌した。この混合物に、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（６４９．５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を直ちに加え、一晩、撹拌した。この反応混合物を水のドロップウイッシュ（drop wish）（５ｍＬ）に加え、固体粒子を濾過して水で洗浄した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＩＮ２Ｏ２Ｓの計算値：４７８．１；実測値：４７８．９。
【０２７７】
工程２：４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（６３６．４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（１．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（３７０ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を１００℃で１時間、撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄して溶媒を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、４−（４−（４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ３Ｓの計算値：５１２．１；実測値：５１２．１０。
【０２７８】
工程３：ジオキサン（４ｍＬ）中の４−（４−（４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７７．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（２６．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９０．３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、１００℃で２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、水に注ぎ入れた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、この溶媒を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ｃＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：５１２．１；実測値：５１２．１０。
【０２７９】
工程４：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３の微粉末を加えた。この混合物を８５℃で４時間、加熱した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, -NH), 8.19 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19,(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H),3.90-3.72 (m, 8H), 3.57-3.52 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H),1.73-1.66 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３の計算値：４８１．２；実測値：４８１．２。
【０２８０】
（実施例４９）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１１５】
0006378785.tif 000152
【０２８１】
実施例４８の合成と同様の手順に従い、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを合成した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, -NH), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.86(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 3H), 6.96, (d, J =9.6 Hz, 1H), 3.72-3.61 (m, 8H), 3.19-3.17 (m, 4H), 1.98-1.96 (m, 4H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏの計算値：４５０．６；実測値：４５０．５。
【０２８２】
（実施例５０）：５−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１１６】
0006378785.tif 000153
【０２８３】
ジオキサン（６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３３３．２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（１１５．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（８２２．５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、８５℃で３時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、水に注ぎ入れた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、その溶媒を濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、５−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが単離された。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, -NH), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4, 1H),8.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.2,1H), 6.3 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.90-4.88 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.57-3.51(m, 2H), 2.07-2.01 (m, 3H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 2H) 0.89-0.86 (m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の計算値：３６０．４；実測値：３６０．２。
【０２８４】
（実施例５１）：５−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１１７】
0006378785.tif 000154
【０２８５】
実施例４８の合成と同様の手順に従い、５−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, -NH), 8.36 (s, 1H), 8.16 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H)4.93-4.46 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H),3.57-3.52 (m, 4H), 2.01-1.69 (m, 8H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４７０．６；実測値：４７０．２
（実施例５２）：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１１８】
0006378785.tif 000155
【０２８６】
表題化合物は、フルオロ置換体をアゼチジン−３−オールにより置き換えて、次いで脱保護することにより、中間体２−フルオロ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（実施例５８）から調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.87- 7.80 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.51 (m,1H), 4.52 - 4.29 (m, 2H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.17(t, J = 4.8 Hz, 4H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の計算値：４５２．５；実測値：４５２．３。
【０２８７】
（実施例５３）：５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１１９】
0006378785.tif 000156
【０２８８】
実施例４８の合成と同様の手順に従い、５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, -NH), 8.43 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4Hz, 1H),8.08 (d, J = 8Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.35 (d, J =4.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H) 3.90-3.85 (m, 2H),3.58-3.52 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.55 (s, 9H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の計算値：４４２．５；実測値：４４２．２。
【０２８９】
（実施例５４）：５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１２０】
0006378785.tif 000157
【０２９０】
工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（２７０．７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（２１５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を１００℃で１時間、撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄して溶媒を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：６２０．７；実測値：６２０．２
【０２９１】
工程２：５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３５．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を２，２，２，−トリフルオロエタノール、Ｍｅ−ＴＨＦの混合物（２：１）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（５５．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、５−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが単離された。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, -NH), 8.11 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H),7.97 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 6.0 Hz,1H), 7.24, (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H),4.82-4.79 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.57-3.56 (m, 4H),3.40-3.39 (m, 4H), 2.16-2.11 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ２の計算値：４８０．６；実測値：４８０．２。
【０２９２】
（実施例５５）：５−（２−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１２１】
0006378785.tif 000158
【０２９３】
１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で、化合物５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ピリジン（３１．９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（１８．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えて、密封した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮乾固した。粗生成物を２，２，２，−トリフルオロエタノール、Ｍｅ−ＴＨＦの混合物（２：１）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、５−（２−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, -NH), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H),8.06 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.17, (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz,1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.34-3.32 (m,4H), 3.25-3.32 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：５５８．７；実測値：５５８．２。
【０２９４】
（実施例５６）：５−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１２２】
0006378785.tif 000159
【０２９５】
１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で、化合物５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、グリコール酸（１２．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６８．７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えて、密封した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮乾固した。粗生成物を２，２，２，−トリフルオロエタノール、Ｍｅ−ＴＨＦの混合物（２：１）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、５−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, -NH), 8.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H),8.08 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.16, (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2 Hz,1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H) 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H),3.90-3.85 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 4H),2.05-2.03 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５Ｏ４の計算値：５３８．６；実測値：５３８．２。
【０２９６】
（実施例５７）：５−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１２３】
0006378785.tif 000160
【０２９７】
１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で、化合物５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（１３．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６８．７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えて、密封した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮乾固した。粗生成物を２，２，２，−トリフルオロエタノール、Ｍｅ−ＴＨＦの混合物（２：１）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、５−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, -NH), 8.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H),8.08 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.16, (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz,1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 4H),3.54-3.48 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 4H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ３０Ｎ６Ｏ３の計算値：５４７．６；実測値：５４７．３。
【０２９８】
（実施例５８）：２−フルオロ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１２４】
0006378785.tif 000161
【０２９９】
工程１：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２７２．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（７０．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（２３３ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を１００℃で１時間、撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄して溶媒を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、２−フルオロ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値：５３８．６；実測値：５３９．２。
【０３００】
工程２：２−フルオロ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を２，２，２，−トリフルオロエタノール、Ｍｅ−ＴＨＦの混合物（２：１）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、２−フルオロ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが単離された。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, -NH), 8.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H),8.16 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz,1H), 3.73 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ４Ｏの計算値：３９９．４；実測値：３９９．２
（実施例５９）：４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１２５】
0006378785.tif 000162
【０３０１】
工程１：ＤＭＥ（６ｍＬ）中のエチル４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６７３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（２．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）。反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、固体を濾過して水で洗浄し、乾燥すると、エチル４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４の計算値：３９２．４、実測値：３９２．１
【０３０２】
工程２：エチル４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌したエタノール／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、１：１）溶液に、２Ｍ水性水酸化リチウム（１．２７ｍｍＬ、２当量）を加えた。６０℃で１時間後、この反応混合物を真空で濃縮し、水で希釈してエーテルで洗浄し（２回）、１Ｎ  水性塩酸により水層のｐＨを約７に調節し、形成した固体を濾過により採集し、真空で乾燥させると、４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２０３ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ４の計算値：３６４．４、実測値：３６４．１
【０３０３】
工程３：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０１２ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５５℃で３時間、撹拌した。追加のシクロプロピルアミン（０．１ｍＬ）を加え、５５℃で撹拌した。１６時間後、この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の計算値：４０３．４、実測値：４０３．１  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H),8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.64 - 3.47(m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 0.69 -0.65 (m, 2H), 0.54 - 0.50 (m, 2H)
（実施例６０）：４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１２６】
0006378785.tif 000163
【０３０４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．０１２ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５５℃で３時間、撹拌した。追加のイソプロピルアミン（０．１ｍＬ）を加え、５５℃で撹拌した。１６時間後、この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値：４０５．４、実測値：４０５．１  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H),8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H),  4.91 - 4.85 (m,1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 2.02 - 1.95(m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
（実施例６１）：４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１２７】
0006378785.tif 000164
【０３０５】
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル（０．０１ｍＬ）およびＤＭＦ１滴を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、この反応混合物を濃縮乾固し、得られた固体にＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびアニリン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間後、アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、固体を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。次に、濾液を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の計算値：４３９．５、実測値：４３９．１
（実施例６２）：５，５’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４−ジイル）ビス（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル）の調製
【化１２８】
0006378785.tif 000165
【０３０６】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。
【０３０７】
工程２：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記の粗製混合物に、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（９２ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．３２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で３０分間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を室温で２時間、撹拌すると、粘着性固体になった。この上澄み液の層をデカンテーションし、粘着性固体をＤＣＭに溶かして乾燥した。濾過、その後の濃縮により、５，５’−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４−ジイル）ビス（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル）が得られ、これを精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：６４９．８；実測値：６４９．２
【０３０８】
工程３：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の５，５’−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４−ジイル）ビス（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル）およびＣｓ２ＣＯ３（２１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４８時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３１Ｈ２８Ｎ４Ｏ４の計算値：５２１．６、実測値：５２１．２  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.10(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 21.8, 9.0Hz, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 4.90 - 4.82 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 4H), 3.54 -3.46 (m, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 4H), 1.68 - 1.59 (m, 4H).
（実施例６３）：５−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１２９】
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【０３０９】
工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および１−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジン（４９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ３６Ｏ５ＳＮ４の計算値：６４９．７；実測値：６４９．２
【０３１０】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記の粗製混合物にＣｓ２ＣＯ３（２１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。このＴＦＡ塩をメタノールに溶解して、ＭＰ−カーボネート樹脂に通すと、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ３の計算値：５０９．６、実測値：５０９．５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 3H), 4.94 - 4.90 (m, 1H),, 4.11(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 2.78 (t, J = 5.9Hz, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 4H), 2.08 - 2.03 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 6H).
（実施例６４）：５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１３０】
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【０３１１】
工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（４０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３１Ｏ５ＳＮ３の計算値：５９４．６；実測値：５９４．２
【０３１２】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記の粗製混合物にＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３の計算値：４５４．５、実測値：４５４．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.31 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz,1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 - 7.52 (m ,3H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H),3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m,2H), 1.44 (s, 6H).
（実施例６５）：５−（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：
【化１３１】
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【０３１３】
工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミン．ＨＣｌ（４６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３２Ｏ４ＳＮ４の計算値：５９３．７；実測値：５９３．２
【０３１４】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記の粗製混合物にＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の計算値：４５３．６、実測値：４５３．１  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 9.75 (brs, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 3H), 7.58 - 7.53 (m, 3H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.31 (d, J = 5.1 Hz, 2H),3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 2.76 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 2.10 - 1.99(m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H).
（実施例６６）：５−（２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：
【化１３２】
0006378785.tif 000169
【０３１５】
工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミン（４６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３２Ｏ４ＳＮ４の計算値：５９３．７；実測値：５９３．２
【０３１６】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記の粗製混合物にＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の計算値：４５３．６、実測値：４５３．１  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 9.72 (brs, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 3H), 7.60 - 7.45 (m, 3H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.31 (d, J = 5.0 Hz, 2H),3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 2.08 - 2.01(m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H).
（実施例６７）：５−（２−（４−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：
【化１３３】
0006378785.tif 000170
【０３１７】
工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および（４−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）ボロン酸（２８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ２８Ｏ４ＳＮ４の計算値：６０１．７；実測値：６０１．２
【０３１８】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記の粗製混合物にＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２の計算値：４６１．５、実測値：４６１．１  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz,1H), 4.91 - 4.83 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 2.03 - 1.96(m, 2H),  1.75 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H),  1.55 - 1.48 (m,2H).
（実施例６８）：５−（２−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１３４】
0006378785.tif 000171
【０３１９】
工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および（２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（３５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３１Ｏ５ＳＮ３の計算値：５９４．６；実測値：５９４．２
【０３２０】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記の粗製混合物にＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３の計算値：４５４．５、実測値：４５４．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H),7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 3.90 - 3.85(m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 2.07 - 2.03 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.48(s, 6H).
（実施例６９）：２−メチル−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１３５】
0006378785.tif 000172
【０３２１】
工程１：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（７５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ２６Ｏ３ＳＮ４の計算値：５３５．１；実測値：５３５．１
【０３２２】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記の粗製混合物にＣｓ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏの計算値：３９５．５、実測値：３９５．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H),8.05 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 3H), 3.75 - 3.73 (m, 4H), 3.21 -3.15 (m, 4H), 2.57 (s, 3H).
（実施例７０）：２−（モルホリノメチル）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：
【化１３６】
0006378785.tif 000173
【０３２３】
工程１：モルホリン（０．２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌したメタノール（１ｍＬ）溶液に、固体の２−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。室温で６時間後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過および濃縮により、５−クロロ−２−（モルホリノメチル）ベンゾニトリルが得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ１２Ｈ１３Ｎ２Ｏの計算値：２３７．７、実測値：２３７．２。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.67(m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.12 -2.99 (m, 2H).
【０３２４】
工程２：ＤＭＥ／水４（３ｍＬ、２：１）中の４−（４−（１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−（モルホリノメチル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＳＩ−ｉＰｒ（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ３３Ｏ４ＳＮ５の計算値：６２０．７；実測値：６２０．２
【０３２５】
工程３：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記の粗製混合物にＣｓ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ２の計算値：４８０．６、実測値：４８０．１  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.00(m, 3H), 4.53 (brs, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 8H), 3.20 - 3.17 (m, 8H).
（実施例７１）：２−イソプロポキシ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：
【化１３７】
0006378785.tif 000174
【０３２６】
工程１：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（７５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．１６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３０Ｏ４ＳＮ４の計算値：５７９．７；実測値：５７９．２
【０３２７】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記の粗製混合物にＣｓ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の計算値：４３９．５、実測値：４３９．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.86(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 -6.98 (m, 3H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 6.1, 3.5 Hz, 4H), 3.18 (dd, J= 5.9, 3.7 Hz, 4H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
【０３２８】
（実施例７２）：５−（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１３８】
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【０３２９】
工程１：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（３４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素で１０分間、脱気した。ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１０５℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物である５−（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ２の計算値：５５７．６６；実測値：５５７．１。
【０３３０】
工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、ＴＨＦ（４ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（２ｍＬ）中の粗製物質５−（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１０５℃で６時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中、１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸（trifluoroacteic acid）緩衝液）によって残留物を精製した。きれいなフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出すると、生成物である、５−（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.6-3.5(m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４１７．５０；実測値：４１７．１。
【０３３１】
（実施例７３）：５−（２−（６−アミノピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１３９】
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【０３３２】
工程１：ジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液中の６−ブロモピラジン−２−アミン（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６３ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．４ｇ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間、撹拌し、次に、蒸発乾固してジクロロメタンに再溶解し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次、洗浄した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させると、粗生成物が得られた。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出は、ヘキサン中の４０〜６０％酢酸エチルのグラジエント）により精製した。純粋なフラクションを蒸発させると、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−ピラジン−２−アミンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ４の計算値：３７５．２；実測値：３７４．１
【０３３３】
工程２：６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−ピラジン−２−アミン（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５５１ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，−テトラメチル−２−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン付加物（２２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。この混合物をマイクロ波中、１０５℃で１時間、加熱した。室温まで冷却した後、固体を濾別して、揮発性物質を真空で除去すると、粗製Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−アミンが得られ、これをさらに精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ３２ＢＮ３Ｏ６の計算値：４２２．３；実測値：４２２．２。
【０３３４】
工程３：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−アミン（２０７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、５−（２−（６−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）ピラジン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３９Ｈ４０Ｎ６Ｏ８Ｓの計算値：７５３．８；実測値：７５３．２。
【０３３５】
工程４：５−（２−（６−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）ピラジン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の合成と同様の手順に従い、５−（２−（６−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３６Ｎ６Ｏ６の計算値：６１３．７；実測値：６１３．２。
【０３３６】
工程５：１００ｍＬ丸瓶型フラスコ（round bottle flask）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）中の化合物５−（２−（６−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で１時間、撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中２〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）によって残留物を精製した。きれいなフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出すると、生成物である、５−（２−（６−アミノピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.97-4.87 (m, 1H),3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の計算値：４１３．４；実測値：４１３．１。
【０３３７】
（実施例７４）：５−（２−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１４０】
0006378785.tif 000177
【０３３８】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、室温で塩化ベンゼンスルホニル（４．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を２４時間、撹拌した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で蒸発させた。次に、形成した固体をアセトニトリルに懸濁し、その後に濾過することにより、４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ８ＢｒＩＮ２Ｏ２Ｓの計算値：４６４．１；実測値：４６４．９。
【０３３９】
工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オン（１２３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１２７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素により１０分間、脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１０５℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物である６−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オンを次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４６９．３；実測値：４６９．９。
【０３４０】
工程３：６−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：５９１．６；実測値：５９１．２。
【０３４１】
工程４：５−（２−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 1H), 8.27(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz,1H), 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H),4.41 (s, 2H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H),1.76-1.66 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の計算値：４５１．５；実測値：４５１．２。
【０３４２】
（実施例７５）：５−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１４１】
0006378785.tif 000178
【０３４３】
工程１：４−クロロ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１４４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の合成と同様の一般手順に従い、７−（４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓの計算値：４４０．９；実測値：４４０．１。
【０３４４】
工程２：７−（４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値：６０７．７；実測値：６０７．２。
【０３４５】
工程３：５−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H),8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz,1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H),7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.67-4.57 (m,2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.75-1.65 (m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の計算値：４６７．５；実測値：４６７．２。
【０３４６】
（実施例７６）：５−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１４２】
0006378785.tif 000179
【０３４７】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（２０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、６−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４９７．４；実測値：４９８．３。
【０３４８】
工程２：６−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：６１９．７；実測値：６１９．２。
【０３４９】
工程３：５−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H),7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H),3.6-3.5 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.27 (s, 6H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の計算値：４７９．５；実測値：４７９．２。
【０３５０】
（実施例７７）：５−（２−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１４３】
0006378785.tif 000180
【０３５１】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）ボロン酸（７７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）モルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ１９ＢｒＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値：５１７．４；実測値：５１８．１。
【０３５２】
工程２：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）モルホリン（１３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ３１ＦＮ４Ｏ５Ｓの計算値：６３９．７；実測値：６３９．３。
【０３５３】
工程３：５−（２−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 14.6, 2.1 Hz, 1H),7.76 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H),3.93-3.83 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 5.9, 3.4 Hz, 4H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.06 (dd,J = 5.8, 3.5 Hz, 4H), 2.1-2.01 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３の計算値：４９９．５；実測値：４９９．２。
【０３５４】
（実施例７８）：５−（２−（３−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１４４】
0006378785.tif 000181
【０３５５】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（１３１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、４−（３−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４９９．４；実測値：５００．０。
【０３５６】
工程２：４−（３−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１１２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：６２１．７；実測値：６２１．２。
【０３５７】
工程３：５−（２−（３−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.43 (dd, J =7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.91-3.81(m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 2.18-2.00(m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３の計算値：４８１．６；実測値：４８１．２。
【０３５８】
（実施例７９）：３−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの合成
【化１４５】
0006378785.tif 000182
【０３５９】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（３．４ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４９９．４；実測値：５００．０。
【０３６０】
工程２：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、３−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：５２１．６；実測値：５２１．２。
【０３６１】
工程３：３−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、３−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 2H), 8.16 (dt, J = 7.9,1.4 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 3H), 3.74 (t, J =4.8 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏの計算値：３８１．４；実測値：３８１．１。
【０３６２】
（実施例８０）：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの合成
【化１４６】
0006378785.tif 000183
【０３６３】
工程１：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５９１．７；実測値：５９１．２。
【０３６４】
工程２：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.03(m, 2H), 7.92 - 7.77 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H),3.82 - 3.65 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 4H), 1.36-1.26 (m, 1H), 0.70 - 0.54 (m, 2H),0.47 - 0.31 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の計算値：４５１．５；実測値：４５１．３。
【０３６５】
（実施例８１）：５−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１４７】
0006378785.tif 000184
【０３６６】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（１３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、４−（５−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ３Ｓの計算値：５００．４；実測値：５０１．１。
【０３６７】
工程２：４−（５−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、５−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値：６２２．７；実測値：６２２．２。
【０３６８】
工程３：５−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と類似の一般法（general similar）に従い、５−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 - 12.09 (m, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.0Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96-4.85 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 4H),3.60 - 3.46 (m, 6H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４８２．５；実測値：４８２．３。
【０３６９】
（実施例８２）：５−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１４８】
0006378785.tif 000185
【０３７０】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（１３７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、４−ブロモ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ２Ｓの計算値：５１１．４３；実測値：５１３．０。
【０３７１】
工程２：４−ブロモ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、５−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：６３４．８；実測値：６３４．２。
【０３７２】
工程３：５−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H),4.96-4.87 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.20 (t, J = 5.0 Hz,4H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.73-1.65 (m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ２の計算値：４９４．６；実測値：４９４．３。
【０３７３】
（実施例８３）：５−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１４９】
0006378785.tif 000186
【０３７４】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（９２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、４−ブロモ−２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの計算値：４１４．３；実測値：４１４．９。
【０３７５】
工程２：４−ブロモ−２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、５−（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５３６．６；実測値：５３６．２。
【０３７６】
工程３：５−（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の計算値：３９６．４；実測値：３９６．２。
【０３７７】
（実施例８４）：５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１５０】
0006378785.tif 000187
【０３７８】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４１８．３；実測値：４１８．９。
【０３７９】
工程２：４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１１４．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：５４０．６；実測値：５４０．２。
【０３８０】
工程３：５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H),8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15(d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.94 - 3.81(m, 5H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.1-2.01 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の計算値：４００．４；実測値：４００．２。
【０３８１】
（実施例８５）：５−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１５１】
0006378785.tif 000188
【０３８２】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および１−（オキセタン−３−イル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（２６７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ３Ｓの計算値：５５４．４；実測値：５５５．０。
【０３８３】
工程２：４−ブロモ−２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７１ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、５−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ３７Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値：６７６．８；実測値：６７６．２。
【０３８４】
工程３：５−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.07 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz,1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H),3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.6-3.51 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 4H), 2.44-2.37(m, 4H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の計算値：５３６．６；実測値：５３６．３。
【０３８５】
（実施例８６）：６−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピコリノニトリルの調製
【化１５２】
0006378785.tif 000189
【０３８６】
工程１：６−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピコリノニトリル（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、真空にして、アルゴンを逆充填した。正のアルゴン流中の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（１７９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２０８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ−ｄｐｐｆ（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。この混合物を真空にし、アルゴンを逆充填して、８０℃で２時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）により希釈して、１０分間、撹拌した。固体粒子をシリカゲルのパッドにより濾過して、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を濃縮乾固すると、生成物である３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルが得られた。この粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０３８７】
工程２：ジオキサン（４ｍＬ）中の４−（４−（４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（１０８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、１００℃で１時間、加熱した。この混合物をジクロロメタンおよび水により希釈した。有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮すると、生成物である６−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピコリノニトリルが得られ、精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ３３Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値：６３６．７；実測値：６３６．２。
【０３８８】
工程３：６−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピコリノニトリル（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２，２，２，−トリフルオロエタノール、Ｍｅ−ＴＨＦ（２：１）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、水に注ぎ入れた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、この溶媒を濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、６−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピコリノニトリルが単離された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, -NH), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H),8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H),7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.01-4.96 (m, 1H),3.94-3.85 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 4H),2.06-2.03 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４８２．６；実測値：４８２．２。
（実施例８７）：（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１５３】
0006378785.tif 000190
【０３８９】
工程１：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、（（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１６２ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ２ｍＬを加え、次に、１００℃に冷却した。オキセタン−３−オン（３８６ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を２時間ごとに、５回に分けて加えた。８時間後、この反応物を室温まで温め、一晩、撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ入れ、１Ｎ炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ３６Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値：６６２．２；実測値：６６２．１。
【０３９０】
工程２：（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.19 (m, 2H), 8.15 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.96(m, 3H), 5.47 (s, 1H), 4.83-4.76 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 2H),4.65-4.56 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.25 - 3.12 (m, 4H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ３２Ｎ５Ｏ３の計算値：５２１．２；実測値：５２２．３。
（実施例１０１）：５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１５４】
0006378785.tif 000191
【０３９１】
工程１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）および４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（２８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、４−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：４５５．９；実測値：４５５．１
【０３９２】
工程２：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（４３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ５Ｓの計算値：６２２．７；実測値：６２２．２
【０３９３】
工程３：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、２ｍＬ）中の工程２に由来する粗生成物にＣｓ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で２時間、撹拌した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、固体を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。次に、この固体を逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４８２．５、実測値：４８２．２  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.2Hz, 2H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 4H), 3.59 -3.53 (m, 2H),  3.23 - 3.21 (m, 4H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m,2H).
（実施例１０２）：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１５５】
0006378785.tif 000192
【０３９４】
工程１：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（４５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１３０３４２３８）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌを加え、この反応混合物を１時間、１４０℃に加熱した。次に、この混合物を濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。
【０３９５】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、２ｍＬ）中の工程２に由来する粗生成物にＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１４時間、撹拌した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、固体を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。次に、この固体を逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の計算値：４５２．５、実測値：４５２．２  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz,1H), 4.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 4H), 3.19 - 3.16 (m, 4H), 1.31 -1.23 (m, 1H), 0.62 - 0.55 (m, 2H), 0.39 - 0.34 (m, 2H).
（実施例１０３）：５−（６−（３−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１５６】
0006378785.tif 000193
【０３９６】
工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（１５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、４−（３−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（２９ｍｇ）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：４５５．９；実測値：４５５．１）、および４−（３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（７５ｍｇ）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算値：３１４．７；実測値：３１５．１）が得られた。
【０３９７】
工程２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間、１３０℃に加熱した。次に、この混合物を濃縮し、次に、逆相クロマトグラフィー、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ニートな酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４８２．５、実測値：４８２．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 5H),7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 3.91 - 3.84(m, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 4H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.24 - 3.21 (m, 4H), 2.09 -2.02 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H).
（実施例１０４）：５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１５７】
0006378785.tif 000194
【０３９８】
工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８３ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ５の計算値：２３４．７；実測値：２３４．１
【０３９９】
工程２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間、１３０℃に加熱した。
【０４００】
アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、形成した固体を濾過して、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄すると表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の計算値：４０１．４、実測値：４０１．１  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 2H), 8.28 (s, 1H),8.08 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.92(m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.08 - 2.01(m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H).
（実施例１０５）：５−（６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１５８】
0006378785.tif 000195
【０４０１】
工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１−（オキセタン−３−イル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（１８１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間、加熱した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、形成した固体を濾過して、ＤＣＭで洗浄して乾燥すると、４−クロロ−６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏの計算値：３６９．９；実測値：３７０．１。次に、この濾液を酢酸エチルにより抽出し（３回）、次に有機層を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、４−クロロ−６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３４ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３Ｓの計算値：５１１．０；実測値：５１０．１
【０４０２】
工程２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−クロロ−６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．０９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間、１３０℃に加熱した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、形成した固体を濾過して、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄して乾燥すると、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ３の計算値：５３７．６、実測値：５３７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.54 - 8.53 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.99- 4.91 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 - 3.85(m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.46 - 3.43 (m, 1H), 3.28 - 3.26 (m, 4H), 2.42 -2.39 (m, 4H), 2.08 - 2.03 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H).
（実施例１０６）：（Ｒ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１５９】
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【０４０３】
工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（６−（４−モルホリノフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ３８Ｎ６Ｏ６Ｓの計算値：７０７．８；実測値：７０７．１
【０４０４】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（６−（４−モルホリノフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。１時間後、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌをさらに０．５ｍＬ加え、室温で１時間、撹拌した。次に、この反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）により希釈し、室温で３０分間、撹拌した。次に、この固体を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥すると、（Ｒ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルがＨＣｌ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値：６０７．８；実測値：６０７．１
【０４０５】
工程３：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、１ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中、１００℃で３０分間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ２の計算値：４６７．５、実測値：４６７．１  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 9.13 (brs, 1H), 8.91 (brs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 -8.56 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.44 - 5.43  (m, 1H), 3.75 - 3.73(m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 8H), 3.22 - 3.20 (m, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.33 -2.28 (m, 1H).
（実施例１０７）：（Ｒ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１６０】
0006378785.tif 000197
【０４０６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌した。１６時間後、この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３０Ｈ２７Ｎ７Ｏ３の計算値：５３４．６、実測値：５３４．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 2H),7.94 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.6 Hz, 2H), 5.45- 5.35 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.76 - 3.51 (m, 10H), 3.27 -3.18 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H).
【０４０７】
（実施例１０８）：５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１６１】
0006378785.tif 000198
【０４０８】
４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２５７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ２の計算値：３２１．３；実測値：３２１．２。
（実施例２０１）：５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１６２】
0006378785.tif 000199
【０４０９】
工程１：ＰＯＣｌ３（８ｍＬ）中の６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（３４９ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、４−モルホリノ安息香酸（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７７４ｍｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６時間、加熱した。この反応混合物を冷却し、この残留物をエーテルで数回洗浄した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水性ＮａＨＣＯ３に溶解した。層を分離して、この水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過して、真空で採集すると、粗製４−（４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏの計算値：３１６．１；実測値：３１６．１
【０４１０】
工程２：脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（２ｍＬ、４／１）中の４−（４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（７０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これをＥｔＯＡｃにより希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離して無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過して真空で蒸発した後、得られた油状残留物を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物を使用してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製すると、所望の５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ３の計算値：４８３．２；実測値：４８３．３。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.21 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H),7.61 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.81 - 3.65(m, 4H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.27-3.57 (m, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.70 (m,2H).
（実施例２０２）：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１６３】
0006378785.tif 000200
【０４１１】
脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（１ｍＬ、４／１）中の４−（４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリン（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これをＥｔＯＡｃにより希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルで溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.36 - 9.02 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 -3.63 (m, 4H), 1.27 (m, 1H), 0.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.41 (d, J = 5.1 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値：４５３．２；実測値：４５３．２
（実施例２０３）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１６４】
0006378785.tif 000201
【０４１２】
脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（１ｍＬ、４／１）中の４−（４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリン（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨにより摩砕し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この固体をＭｅＯＨで洗浄した。この濾液を濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 9.18 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.32 - 8.04 (m, 2H),7.60 (m,, 1H), 7.30 - 7.00 (m, 2H), 5.08 - 4.78 (m, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 6H),3.70 - 3.47 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ３５Ｎ７Ｏ４の計算値：５８２．２；実測値：５８２．０
（実施例２０４）：５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１６５】
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【０４１３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H),7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.02 (m, 1H), 3.81 - 3.65(m, 4H), 3.26 (m, H), 3.16 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.96 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏ２の計算値：４８２．２；実測値：４８２．２
（実施例２０５）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１６６】
0006378785.tif 000203
【０４１４】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ酢酸（３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.21 -4.04 (m, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 4H), 3.30-3.56 (m , 6H), 2.13 - 1.91 (m, 2H),1.87 - 1.60 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２９Ｎ７Ｏ４の計算値：５４０．２；実測値：５４０．２
（実施例２０６）：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１６７】
0006378785.tif 000204
【０４１５】
脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（４．５ｍＬ、４／１）中の４−（４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリン（１３２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３４６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固し、この残留物をＥｔＯＨにより摩砕し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (br s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.31 (br s, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 4H),3.63 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.37 - 2.05 (m, 2H), 1.51 -1.31 (m, 9H), 1.05 (s, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ３３Ｎ７Ｏ４の計算値：５６８．３；実測値：５６７．９
（実施例２０７）：（Ｒ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１６８】
0006378785.tif 000205
【０４１６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、（Ｒ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 - 9.09 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.24 - 8.08 (m, 2H), 7.65 - 7.49(m, 1H), 7.24 - 7.01 (m, 2H), 5.43 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.42 - 2.16 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の計算値：４６８．２；実測値：４６８．２
（実施例２０８）：（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１６９】
0006378785.tif 000206
【０４１７】
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（４．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 9.21 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz,2H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 31.0 Hz,1H), 4.62 (m, 1H), 4.06 (m, 3H), 3.92 - 3.36 (m, 6H), 2.23 (m , 2H) . ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ７Ｏ４の計算値：５２６．２；実測値：５２６．３
（実施例２０９）：２−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１７０】
0006378785.tif 000207
【０４１８】
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸（５．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、２−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 9.21 (d,  2H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (d, J =17.9 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 18.7, 6.7 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 34.8, 6.6 Hz, 1H),4.04 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 5H), 3.67 - 3.42 (m, 4H), 2.37 - 2.05 (m,2H), 1.18 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 3H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２９Ｎ７Ｏ４の計算値：５４０．２；実測値：５４０．３
（実施例２１０）：２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１７１】
0006378785.tif 000208
【０４１９】
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H),  9.21 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H),5.37 (d, J = 30.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 27.5,6.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.38 (m, 9H), 2.41 - 2.04 (m, 2H),1.31 - 1.03 (m, 3H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２９Ｎ７Ｏ４の計算値：５４０．２；実測値：５４０．３
（実施例２１１）：５−（８−（３−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１７２】
0006378785.tif 000209
【０４２０】
工程１：ＰＯＣｌ３（７ｍＬ）中の６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（３４９ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、３−モルホリノ安息香酸（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７７４ｍｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６時間、加熱した。この反応混合物を冷却し、この残留物をエーテルで数回洗浄した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水性ＮａＨＣＯ３に溶解した。層を分離して、この水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、真空で採集すると、粗製４−（３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏの計算値：３１６．１；実測値：３１６．１
【０４２１】
工程２：脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（２．５ｍＬ、４／１）中の４−（３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２０９ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１５時間、加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨに希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると５−（８−（３−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 9.19 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H),7.78 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.94 -3.82 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.06 (m, 2H),1.71 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ３の計算値：４８３．２；実測値：４８３．２
（実施例２１２）：５−（８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１７３】
0006378785.tif 000210
【０４２２】
工程１：ＰＯＣｌ３（８ｍＬ）中の６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（５００ｍｇ、３．４５９ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（７６２ｍｇ、３．４５９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６時間、加熱した。これを室温まで冷却した後、残留物をエーテルで数回洗浄した。次に、この残留物を少量のＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、６−クロロ−８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ６の計算値：３２９．１；実測値：３２９．２
【０４２３】
工程２：脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（１．５ｍＬ、４／１）中の６−クロロ−８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン（５５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これをＭｅＯＨに希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 (s, 1H), 9.18 (br s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.28 - 8.04 (m, 2H),7.73 - 7.51 (m, 1H), 7.27 - 6.98 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.55 (m,2H), 3.29 (m, 4H), 2.62 - 2.33 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.71 ( m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２９Ｎ７Ｏ２の計算値：４９６．２；実測値：４９６．２
（実施例２１３）：５−（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１７４】
0006378785.tif 000211
【０４２４】
工程１：ＰＯＣｌ３（１２ｍＬ）中の６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（５７３ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．２７２ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間、加熱した。これ室温まで冷却した後、この混合物を氷／水に注ぎ入れ、アンモニア溶液で中和した。これをＤＣＥで抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で蒸発後、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製すると６−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ６の計算値：２３５．０；実測値：２３５．２
【０４２５】
工程２：脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（４ｍＬ、４／１）中の６−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（１１０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３０８ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これをＭｅＯＨに希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 1H), 9.26 - 8.98 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.49 (s, 1H),8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.96 (s, 3H),3.87 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.19 - 1.97 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ１９Ｎ７Ｏ２の計算値：４０２．２；実測値：４０２．１
【０４２６】
（実施例２１４）：５−（２−メチル−８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１７５】
0006378785.tif 000212
【０４２７】
工程１：高圧用バイアル中で、イソプロパノール中２Ｎのアンモニア溶液（１５ｍＬ）に４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−アミン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で１８時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。固体をメタノールに懸濁して濾過すると、６−クロロ−２−メチルピリミジン−４，５−ジアミンが得られ、さらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５Ｈ７ＣｌＮ４の計算値：１５９．６；実測値：１５９．１。
【０４２８】
工程２：６−クロロ−２−メチルピリミジン−４，５−ジアミン（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）および４−モルホリノ安息香酸（７１８ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）から開始し、実施例３０５の工程１の合成と同様の手順に従い、４−（４−（６−クロロ−２−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏの計算値：３３０．８；実測値：３３０．１。
【０４２９】
工程３：４−（４−（６−クロロ−２−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリン（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４３９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から開始し、実施例３０５の工程３の合成と同様の手順に従い、５−（２−メチル−８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ３の計算値：４９７．５；実測値：４９７．２。
【０４３０】
（実施例３０１）：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１７６】
0006378785.tif 000213
【０４３１】
工程１：２０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で、４−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、４−モルホリノ安息香酸（１．２１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）を加えた。この反応物を１５０℃で２時間、撹拌した。過剰のＰＯＣｌ３を蒸留によって除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算値：３１５．８；実測値：３１５．３。
【０４３２】
工程２：ジオキサン（３ｍＬ）中の４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（４３．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３０９．７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を加え、１０５℃で１時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, -NH), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 1.34-1.28 (m, 1H),0.65-0.60 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の計算値：４５２．５；実測値：４５２．３。
【０４３３】
（実施例３０２）：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１７７】
0006378785.tif 000214
【０４３４】
ジオキサン（６ｍＬ）中の４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３６．９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（６４．９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６４．６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、１０５℃で１時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮して、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, -NH), 8.84 (s, 1H), 8.82 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.27 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H),  5.30 (m, 1H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz,4H), 3.63 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 3H), 3.25 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.22-2.15 (m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ３４Ｎ６Ｏ４の計算値：５６７．７；実測値：５６７．２。
【０４３５】
（実施例３０３）：（Ｒ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１７８】
0006378785.tif 000215
【０４３６】
工程１：基質である（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、予め混合した２Ｎ  ＨＣｌのジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で２時間、撹拌した。溶媒を真空により除去して乾燥すると、生成物である（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ２の計算値：４６７．５；実測値：４６７．２
【０４３７】
工程２：１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で化合物（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（９．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１２μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、密封した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、（Ｒ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, -NH), 8.84 (s, 1H), 8.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.42-5.32 (m, 1H), 4.03-3.83 (m, 2H),3.74 (t, J = 5.2Hz, 4H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.26 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.31-2.16 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２７Ｎ７Ｏ３の計算値：５３４．６；実測値：５３４．３。
【０４３８】
（実施例３０４）：６−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピコリノニトリルの調製
【化１７９】
0006378785.tif 000216
【０４３９】
ジオキサン（６ｍＬ）中の４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（１７６．２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（６０．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４３３．６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、１０５℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、６−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピコリノニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, -NH), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 7.91(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.65-6.52 (m, 2H), 4.96-4.95 (m, 1H),3.90-3.85 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.28-3.26 (m, 4H),2.07-2.05 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ３の計算値：４８３．５；実測値：４８３．２。
【０４４０】
（実施例３０５）：５−（２−４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１８０】
0006378785.tif 000217
【０４４１】
工程１：２０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で、４−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（１４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−モルホリノ安息香酸（１．０〜１．１ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１０ｍＬ）に溶解した。この反応混合物をマイクロ波用反応器中、１５０℃で４５分間、撹拌した。室温まで冷却した後、激しい撹拌下で、この混合物をゆっくりと水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮すると、４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンが得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算値：３１５．７；実測値：３１５．１。
【０４４２】
工程２：４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１２０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロリド（６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮すると、４−（４−（７−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（仮に帰属した位置異性体）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２Ｓｉの計算値：４４６；実測値：４４５．１。
【０４４３】
工程３：仮に帰属した位置異性体４−（４−（７−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、仮に帰属した位置異性体５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ４１Ｎ５Ｏ４Ｓｉの計算値：６１２．８；実測値：６１２．２。
【０４４４】
工程４：仮に帰属した位置異性体５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７３の工程５の合成と同様の手順に従い、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz,1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz,1H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.97-4.85 (m, 1H),3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.23 (d, J = 9.7Hz, 4H), 2.09-2.0 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４８２．５；実測値：４８２．３。
【０４４５】
（実施例３０６）：５−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１８１】
0006378785.tif 000218
【０４４６】
工程１：４−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（４００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（５１５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）から開始し、実施例３０５の工程１の合成と同様の手順に従い、７−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ５の計算値：３２８．８；実測値：３２８．２。
【０４４７】
工程２：７−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２４１ｍｇ、０．０．７３ｍｍｏｌ）から開始し、実施例３０５の工程３の合成と同様の手順に従い、５−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.2 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H),7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.97-4.86 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.6-6.51 (m,2H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.51-2.41 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.11 - 1.94 (m, 2H),1.80 - 1.57 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ２の計算値：４９５．６；実測値：４９５．２。
【０４４８】
（実施例３０７）：５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１８２】
0006378785.tif 000219
【０４４９】
工程１：４−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３６８ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例３０５の工程１の合成と同様の手順に従い、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ５の計算値：２３４．６；実測値：２３４．２。
【０４５０】
工程２：７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３３８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例３０５の工程３の合成と同様の手順に従い、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.80 - 8.73 (m, 1H), 8.70 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H),8.40 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H),4.99-4.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 2.1-2.01(m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の計算値：４０１．４；実測値：４０１．２。
【０４５１】
（実施例３０８）：５−（２−（３−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１８３】
0006378785.tif 000220
【０４５２】
工程１：４−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および３−モルホリノ安息香酸（６０６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例３０５の工程１の合成と同様の手順に従い、４−（３−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算値：３１５．７；実測値：３１５．２。
【０４５３】
工程２：４−（３−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２５１ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例３０５の工程３の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 8.90 - 8.71 (m, 2H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.41(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 1H), 4.99-4.89 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 2H),3.81-3.75 (m, 4H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 4H), 2.13 - 1.99 (m, 2H),1.75-1.65 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４８２．５；実測値：４８２．２。
【０４５４】
（実施例４０１）：５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１８４】
0006378785.tif 000221
【０４５５】
工程１：５−クロロピリダジン−３，４−ジアミン（６００ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）および４−モルホリノ安息香酸（９４６ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）から開始し、実施例３０５の工程１の合成と同様の手順に従い、４−（４−（６−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−８−イル）フェニル）モルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ５Ｏの計算値：３１６．７；実測値：３１６．１。
【０４５６】
工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、４−（４−（６−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−８−イル）フェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１１４．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素により１０分間、脱気した。ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（２１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１０５℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣＬ水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。固体を熱アセトニトリルに懸濁し、１時間、撹拌した。固体を採集し、分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）によって精製した。きれいなフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出すると、生成物である５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ６Ｏ３の計算値：４８３．５３、実測値：４８３．２。
（実施例１０９）：５−（６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１８５】
0006378785.tif 000222
【０４５７】
工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ボロン酸（２８６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（１．７ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１１０℃で２時間、加熱した。次に、この混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、得られた固体を濾過してエーテルで洗浄し、乾燥すると２−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オールが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４２８．９；実測値：４２８．２
【０４５８】
工程２：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波中、２０分間、１４０℃に加熱した。次に、この反応混合物を濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：５９５．７；実測値：５９５．２
【０４５９】
工程３：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、２ｍＬ）中の工程２に由来する粗生成物にＣｓ２ＣＯ３（３０５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で３０分間、撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られ、次に、この塩をＮａＨＣＯ３で処理し、酢酸エチルで抽出して乾燥すると、遊離塩基が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の計算値：４５５．５、実測値：４５５．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz,2H), 7.56 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.96 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H),3.88 (dt, J = 10.4, 4.6 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.10 -2.00 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.2, 3.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H).
（実施例１１０）：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（６−（３−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化１８６】
0006378785.tif 000223
【０４６０】
工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（１５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、４−（３−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（２９ｍｇ）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：４５５．９；実測値：４５５．１）、および４−（３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（７５ｍｇ）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算値：３１４．７；実測値：３１５．１）が得られた。
【０４６１】
工程２：工程２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（２７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波中、３０分間、１２５℃に加熱した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、形成した固体を濾過して、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄すると表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値：４５３．５、実測値：４５３．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.96 -6.63 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.20 (m,4H).
（実施例１１１）：５−（６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（モルホリノメチル）ベンゾニトリル
【化１８７】
0006378785.tif 000224
【０４６２】
工程１：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）および２−（モルホリノメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波中、２５分間、１２５℃に加熱した。次に、この反応混合物を濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。
【０４６３】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、２ｍＬ）中の工程１に由来する粗生成物にＣｓ２ＣＯ３（３０５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で３０分間、撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られ、次に、この塩をＮａＨＣＯ３で処理し、酢酸エチルで抽出して乾燥すると、遊離塩基が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の計算値：４５４．５、実測値：４５４．１
（実施例１１２）：２−（モルホリノメチル）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化１８８】
0006378785.tif 000225
【０４６４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−（モルホリノメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波中、３０分間、１２５℃に加熱した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、形成した固体を濾過して、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄すると表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値：４８１．６、実測値：４８１．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 - 8.45 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.75(m, 10H), 3.60 (m, 4H), 3.21 (m, 4H).
（実施例１１３）：２−（モルホリノメチル）−５−（６−（３−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化１８９】
0006378785.tif 000226
【０４６５】
表題化合物は、実施例１１０と同様の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値：４８１．６、実測値：４８１．２。
（実施例１１４）：５−（６−（４−（（１Ｈ−イミダゾール（imidzol）−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１９０】
0006378785.tif 000227
【０４６６】
工程１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（５７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。室温まで冷却し、この混合物に２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、この反応混合物を１００℃で１６時間、さらに加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／メタノール）により精製すると、６−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３８Ｎ６Ｏ３Ｓｉの計算値：６０７．９；実測値：６０７．３
【０４６７】
工程２：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（４３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）。この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ５Ｓの計算値：６２２．７；実測値：６２２．２
【０４６８】
工程３：ＴＦＡ（１．５ｍＬ）およびＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の６−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１．５時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（０．３ｍＬ）により室温で一晩、処理した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、形成した固体をアセトニトリル／水により処理し、室温で１５分間、撹拌して濾過し、アセトニトリルで洗浄すると表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値：４７７．５、実測値：４７７．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 - 8.45 (m, 2H), 8.17 - 7.92 (m,2H), 7.80 (s, 1H), 7.62 - 7.37 (m, 3H), 7.31 - 7.16 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.25(s, 2H), 4.96 (dq, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.06 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 8.1, 3.8 Hz, 2H).
（実施例１１５）：５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化１９１】
0006378785.tif 000228
【０４６９】
工程１：窒素下、０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピロリジン−２−オン（０．３１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（１７６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間、撹拌し、再度、０℃まで冷却した。５−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾニトリル（９２１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２０℃で２時間、撹拌した。残留物を氷／水に注ぎ入れ、酢酸エチルに抽出し、合わせた有機物を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させると粗生成物が得られた。フラッシュシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固すると、５−クロロ−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ１２Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏの計算値：２３５．７、実測値：２３５．２
【０４７０】
工程２：５−クロロ−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（１５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１９４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン３ｍＬ中の溶液を、マイクロ波中、１５０℃で１５分間、加熱した。得られた混合物をＤＣＭにより希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドにより濾過して濃縮すると、２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０４７１】
工程３：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）触媒（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波中、３０分間、１２５℃に加熱した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、形成した固体を濾過して、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄すると表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２６Ｎ６Ｏ２の計算値：４７９．６、実測値：４７９．２
（実施例１１６）：５−（２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１９２】
0006378785.tif 000229
【０４７２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０１２ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で４８時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４の計算値：４３３．５、実測値：４３３．１
（実施例１１７）：５−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１９３】
0006378785.tif 000230
【０４７３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０１ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で４８時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値：４１７．５、実測値：４１７．１
（実施例１１８）：５−（２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１９４】
0006378785.tif 000231
【０４７４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．００６ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で４８時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４４６．５、実測値：４４６．１
（実施例１１９）：５−（６−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１９５】
0006378785.tif 000232
【０４７５】
表題化合物は、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールの代わりに（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）ボロン酸を使用し、実施例１１４と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値：４７７．５、実測値：４７７．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.15 - 7.95 (m, 2H), 7.78 (d, J = 1.1Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 1.3 Hz,1H), 6.91 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (dq, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.77(m, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.2 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.71(dtd, J = 12.3, 8.1, 3.9 Hz, 2H).
（実施例１２０）：５−（６−（２−メチル−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化１９６】
0006378785.tif 000233
【０４７６】
工程１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で３時間、加熱した。室温まで冷却し、この混合物に（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−３−シアノフェニル）ボロン酸（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、さらに加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（６−（２−メチル−４−モルホリノフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４０Ｈ５２Ｎ６Ｏ５Ｓｉの計算値：７２５．９；実測値：７２５．３
【０４７７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（６−（２−メチル−４−モルホリノフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと３回、共沸させた（azeotrope）。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）により室温で２時間、処理した。次に、この混合物をアセトニトリル／水により希釈し、室温で１５分間、撹拌し、得られた固体を濾過して水、アセトニトリル、ヘキサンおよびエーテルで洗浄すると、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ２の計算値：４９５．６、実測値：４９５．２。
（実施例１２１）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（２−メチル−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化１９７】
0006378785.tif 000234
【０４７８】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（６−（２−メチル−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、グリコール酸（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ４の計算値：５５３．６、実測値：５５３．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 6.99- 6.81 (m, 3H), 5.00 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.92 - 3.63 (m, 8H), 3.20 - 3.17(m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H).
（実施例１２２）：５−（６−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化１９８】
0006378785.tif 000235
【０４７９】
表題化合物は、４−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンの代わりに４−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンを使用し、実施例１２０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ３の計算値：５１１．６、実測値：５１１．２。
（実施例１２３）：５−（６−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化１９９】
0006378785.tif 000236
【０４８０】
表題化合物は、４−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンの代わりに（４−メトキシフェニル）ボロン酸を使用し、実施例１２０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の計算値：４２６．５、実測値：４２６．２
（実施例１２４）：５−（２−（２−メチル−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２００】
0006378785.tif 000237
【０４８１】
工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および４−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１２０℃で３時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、５−（２−（２−メチル−４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３４Ｏ５ＳＮ４の計算値：６３５．７；実測値：６３５．２
【０４８２】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の、５−（２−（２−メチル−４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られ、次に、この塩をＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出して乾燥すると、遊離塩基が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３の計算値：４９５．６、実測値：４９５．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.15 - 7.97 (m, 2H), 7.48(dd, J = 26.3, 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.78 (m, 2H), 6.61(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 10.5, 4.6Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz,4H), 2.43 (s, 3H), 2.04 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.70 (ddd, J = 12.9, 8.4, 4.0 Hz,2H).
（実施例１２５）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２０１】
0006378785.tif 000238
【０４８３】
５−（６−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、グリコール酸（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られ、次に、この塩をＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出して乾燥すると、遊離塩基が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ５の計算値：５６９．６、実測値：５６９．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 - 8.52 (m, 2H), 7.71 - 7.52 (m,3H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 1H),4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.56 - 3.45 (m, 4H), 3.08- 3.00 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 2H).
（実施例１２６）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２０２】
0006378785.tif 000239
【０４８４】
５−（６−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（２７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、グリコール酸（６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られ、次に、この塩をＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出して乾燥すると、遊離塩基が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ４の計算値：４８４．５、実測値：４８４．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.65 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 - 8.53 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.07 - 7.05 (m, 2H), 5.05 -4.98 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.1.3 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.73 (m,2H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H).
（実施例１２７）：５−（６−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２０３】
0006378785.tif 000240
【０４８５】
表題化合物は、（４−クロロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１２０および実施例１２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２６Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３の計算値：４８８．５、実測値：４８８．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 - 8.54 (m, 2H), 8.11 (d, J =8.4  Hz, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 4H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.12 (s,2H),  3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.79- 1.65 (m, 2H).
（実施例１２８）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２０４】
0006378785.tif 000241
【０４８６】
表題化合物は、（４−トリフルオロメトキシフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１２０および実施例１２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２７Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４の計算値：５３８．５、実測値：５３８．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.56 - 8.54 (m, 2H), 8.20 (d, J =8.8  Hz, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 4H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 4.12 (s,2H),  3.73 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m,2H).
（実施例１２９）：５−（６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２０５】
0006378785.tif 000242
【０４８７】
表題化合物は、２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールを使用し、実施例１１４と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ３の計算値：４５６．５、実測値：４５６．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 9.13 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48(tt, J = 6.0, 2.9 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H),7.52 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 2.07 - 1.90(m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.44 (s, 6H).
（実施例１３０）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２０６】
0006378785.tif 000243
【０４８８】
表題化合物は、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、実施例１１４および実施例１２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ４の計算値：４８５．５、実測値：４８５．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.88 - 8.82 (m, 2H), 8.56 - 8.52 (m, 2H), 8.39 -8.36 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.0  Hz, 1H), 5.07 - 5.01(m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.91 (s, 3H),  3.73 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.02 -1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H).
（実施例１３１）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２０７】
0006378785.tif 000244
【０４８９】
表題化合物は、（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１２０および実施例１２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ４の計算値：４９８．５、実測値：４９８．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 - 8.37 (m, 2H), 7.54 (dd, J =17.3, 9.1 Hz, 2H), 7.05 - 6.81 (m, 3H), 5.01 (dt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.00 (s, 2H),1.73 (d, J = 29.7 Hz, 2H).
（実施例１３２）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル：
【化２０８】
0006378785.tif 000245
【０４９０】
表題化合物は、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、実施例１２０および実施例１２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ４の計算値：５１３．６、実測値：５１３．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.75 - 8.41 (m, 3H),7.92 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.13 (s,2H), 3.82 - 3.24 (m, 5H), 2.01 (s, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.51 (d, J = 2.0 Hz, 6H).
（実施例１３３）：４−メトキシ−３−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２０９】
0006378785.tif 000246
【０４９１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．１７ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ触媒（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を加熱クロック（clock）中、３０分間、１２５℃に加熱した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、形成した固体を濾過して、アセトニトリル、メタノールおよびエーテルで洗浄して乾燥すると表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の計算値：４１２．６、実測値：４１２．１
（実施例１３４）：５−（６−（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２１０】
0006378785.tif 000247
【０４９２】
工程１：トルエン（３６ｍＬ）中で、５−ブロモ−２−ヨードアニソール（４ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（２．５ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６９９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（３．８ｇ、４０．２７ｍｍｏｌ）を一緒にして、６０℃で３時間、加熱した。この反応物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して濾過し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により粗生成物を精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０４９３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ジクロロ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中で混合し、Ｎ２を勢いよく流し、１１０℃で３時間、撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃにより希釈してＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によりこの粗製物質を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０４９４】
工程３：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１５℃で４時間、加熱した。室温まで冷却し、この混合物に２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１０１５℃で１６時間、さらに加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４０Ｈ５２Ｎ６Ｏ６Ｓｉの計算値：７４１．９；実測値：７４１．３
【０４９５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で２時間、撹拌した。ＴＦＡをさらに０．７ｍＬ加え、室温で１６時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと３回、共沸させた。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）により室温で１６時間、処理した。次に、この混合物をアセトニトリル／水により希釈し、室温で１５分間、撹拌し、得られた固体を濾過して、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、５−（６−（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルがＴＦＡ塩として得られ、これをメタノール中、ＭＰカーボネート樹脂で処理すると、遊離塩基が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ３の計算値：５１１．６、実測値：５１１．２。
【０４９６】
工程５：５−（６−（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、グリコール酸（８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で４８時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ５の計算値：５６９．６、実測値：５６９．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.60 - 8.37 (m, 2H), 7.69 - 7.33 (m,4H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.98 (dt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H),3.93 (s, 3H), 3.90 - 3.81 (m, 3H), 3.68 - 3.41 (m, 6H), 3.03 (m, 4H), 2.12 -2.00 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.2, 3.8 Hz, 2H).
（実施例１３５）：５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２１１】
0006378785.tif 000248
【０４９７】
５−（６−（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸無水物（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた濁った溶液を室温で４８時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３０Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓの計算値：５８９．７、実測値：５８９．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz,2H), 7.77 - 7.37 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 (dt, J =8.0, 4.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.6, 8.0, 3.0 Hz,2H), 3.31 - 3.21 (m, 4H), 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.13 - 1.95(m, 2H), 1.71 (ddp, J = 12.3, 8.3, 4.1 Hz, 2H).
（実施例１３６）：５−（６−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２１２】
0006378785.tif 000249
【０４９８】
工程１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で５時間、加熱した。室温まで冷却し、この混合物に２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、さらに加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、５−（６−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ４３Ｎ５Ｏ５Ｓｉの計算値：６４２．８；実測値：６４２．３
【０４９９】
工程２：５−（６−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと３回、共沸させた。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）により室温で２時間、処理した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ４の計算値：５１２．６、実測値：５１２．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 7.73 - 7.51 (m, 4H),7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 3.56 (ddd, J = 11.4, 8.3,3.1 Hz, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.06 (dd, J = 9.6, 5.0 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4,8.2, 3.9 Hz, 2H).
（実施例１３７）：５−（６−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２１３】
0006378785.tif 000250
【０５００】
工程１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で５時間、加熱した。室温まで冷却し、この混合物に２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、さらに加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、５−（６−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ４３Ｎ５Ｏ５Ｓｉの計算値：６４２．８；実測値：６４２．３
【０５０１】
工程２：５−（６−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと３回、共沸させた。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）により室温で２時間、処理した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ４の計算値：５１２．６、実測値：５１２．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 7.89 - 7.77 (m,3H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.99 -4.93 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 4H), 3.59 -3.53 (m, 2H),  3.26 - 3.23 (m, 4H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m,2H).
（実施例１３８）：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２１４】
0006378785.tif 000251
【０５０２】
工程１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１５℃で５時間、加熱した。室温まで冷却して、形成した固体を濾過してメタノールで洗浄して乾燥すると、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ４３Ｎ５Ｏ３Ｓｉの計算値：６１０．８；実測値：６１０．３
【０５０３】
工程２：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと３回、共沸させた。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）により室温で２時間、処理した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ２の計算値：４８０．６、実測値：４８０．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.06 (m, 2H),4.41 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 4H), 3.17 - 2.96 (m,2H), 1.96 - 1.86 (m, 4H),  1.28 - 1.22 (m, 1H), 0.65 - 0.58 (m, 2H), 0.42- 0.42 (m, 2H).
（実施例１３９）：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２１５】
0006378785.tif 000252
【０５０４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５２１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、アセトニトリルと共沸させて乾燥すると、１−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０５０５】
工程２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）中の１−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（５２１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキセタン−３−オン（１．０５ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間、撹拌し、次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５５℃で４時間、撹拌した。この反応混合物を冷却して、ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃにより抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過、次いで濃縮すると、１−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２０Ｈ３１ＢＮ２Ｏ４の計算値：３７５．３、実測値：３７５．２。
【０５０６】
工程３：ＤＭＥ（７ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（３３２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．７ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１５℃で５時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、４−クロロ−６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２６Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓｉの計算値：５３１．１、実測値：５３１．２。
【０５０７】
工程４：４−クロロ−６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．１５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１５℃で５時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製すると、２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ４８Ｎ６Ｏ６ＳＳｉの計算値：７４５．９；実測値：７４５．２
【０５０８】
工程４：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で４時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと３回、共沸させた。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）により室温で１６時間、処理した。次に、この混合物をアセトニトリル／水により希釈し、室温で１５分間、撹拌し、得られた固体を濾過して、逆相クロマトグラフィー（２回）により精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３２Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓの計算値：６１５．７、実測値：６１５．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 - 8.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.0Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.77 (m 4H), 4.50 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 -3.45 (m, 4H), 3.30 - 3.17 (m, 4H), 3.15 - 2.90 (m, 4H), 2.40 - 2.33 (m,4H).
（実施例１４０）：２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２１６】
0006378785.tif 000253
【０５０９】
工程１：ＤＭＥ中の４−クロロ−６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５６３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１０９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１５℃で５時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製すると、２−フルオロ−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ６Ｏ３Ｓｉの計算値：６１５．８；実測値：６１５．３
【０５１０】
工程２：２−フルオロ−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（８４４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を加え、室温で１時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと３回、共沸させた。残留物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（３ｍＬ）により室温で１６時間、処理した。次に、この混合物をアセトニトリル／水で希釈し、室温で１５分間、撹拌し、得られた固体を濾過して乾燥すると、２−フルオロ−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２７Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２の計算値：４８５．５、実測値：４８５．２。
【０５１１】
工程３：ラセミ混合物のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ（９ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を１回で加え、この混合物を０℃で４０分間、撹拌し、次に、２−フルオロ−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後、水を加え、この混合物を減圧下で蒸発させて、粗製ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートが得られ、これをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で（st rt）１６時間、撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ３の計算値：６０２．７、実測値：６０２．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.68 - 8.48 (m, 2H),7.75 - 7.60 (m, 3H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 - 5.41(m, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.74(m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 6H), 3.35 - 3.22 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.41 -2.15 (m, 2H).
（実施例１４１）：２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２１７】
0006378785.tif 000254
【０５１２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、グリコール酸（３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３４Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ５の計算値：６６０．７、実測値：６６０．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.78 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 - 7.60 (m, 3H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J =8.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.37 (m, 1H), 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.58 - 4.45 (m,1H), 4.19 -  4.05 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 - 3.45 (m, 10H), 3.20 - 2.95(m, 4H), 2.20 - 1.90 (m,2H).
（実施例１４２）：（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２１８】
0006378785.tif 000255
【０５１３】
２−フルオロ−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（４２ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３１Ｈ３３Ｎ７Ｏ３の計算値：５５２．７、実測値：５５２．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 - 8.24 (m, 2H),7.65 (dt, J = 3.8, 2.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 34.5,9.0 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87- 3.71 (m, 3H), 3.71 - 3.40 (m, 7H), 3.18 - 2.98  (m, 4H), 2.07 - 1.92 (m,2H).
（実施例１４３）：５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２１９】
0006378785.tif 000256
【０５１４】
工程１：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の４−クロロ−６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１５℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製すると、５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ４８Ｎ６Ｏ５Ｓｉの計算値：６９７．９；実測値：６９７．３
【０５１５】
工程２：５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で４時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと３回、共沸させた。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）により室温で１６時間、処理した。次に、この混合物をアセトニトリル／水により希釈し、室温で１５分間、撹拌し、得られた固体を濾過して乾燥した。次に、この固体を逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３２Ｈ３４Ｎ６Ｏ４の計算値：５６７．７、実測値：５６７．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 - 8.39 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 2H),7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00 -4.94 (m, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 4H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.35 - 4.05 (m, 4H),3.93 (s, 3H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.20 - 2.95 (m, 4H),2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H).
（実施例１４４）：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２２０】
0006378785.tif 000257
【０５１６】
表題化合物は、ラセミ混合物のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１４０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３２Ｈ３４ＦＮ７Ｏ３の計算値５８４．７、実測値：５８４．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.70 - 8.48 (m, 2H),7.79 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35 -5.10 (m, 2H), 4.83 - 4.75 (m, 4H), 4.59 - 4.44 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 -3.32 (m, 8H), 3.20 - 2.95 (m, 4H), 2.21 - 2.10 (m, 2H).
（実施例１４５）：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２２１】
0006378785.tif 000258
【０５１７】
表題化合物は実施例１４１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３４Ｈ３６ＦＮ７Ｏ５の計算値：６４２．７、実測値：６４２．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.63 - 8.39 (m, 2H),7.79 - 7.60 (m, 3H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.19 -4.99 (m, 3H), 4.80 - 4.74 (m, 2H), 4.58 - 4.33 (m, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 4H),3.93 (s, 3H), 3.70 - 3.30 (m, 6H), 3.20 - 2.90 (m, 4H), 2.05 - 1.99 (m, 2H).
（実施例１４６）：５−（８−（４−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２２２】
0006378785.tif 000259
【０５１８】
工程１：８−ヨード−６−（フェニルチオ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４００ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）および（４−メトキシフェニル）ボロン酸（boronic）（１５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（８ｍＬ、２：１）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１０５℃で１６時間、加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、Ｃｅｌｉｔｅにより濾過して洗浄した。次に、濾液を濃縮し、残留物を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）に溶解して、４．０Ｍ  ＨＣｌジオキサン（１ｍＬ）を加えた。室温で１５分後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、形成した固体を濾過してエーテルで洗浄して乾燥すると、８−（４−メトキシフェニル）−６−（フェニルチオ）−９Ｈ−プリンが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４１９．５、実測値：４１９．１。
【０５１９】
工程２：２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（６ｍＬ）中の８−（４−メトキシフェニル）−６−（フェニルチオ）−９Ｈ−プリン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＴＣ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリ（フラン−２−イル）ホスフィン（ＴＦＰ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴンにより５分間、脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３触媒（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を５０℃で一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製（２回）すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ３の計算値：４２８．５、実測値：４２８．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.20 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.2  Hz, 2H),7.64 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8  Hz, 2H), 4.99 - 4.93 (m,1H), 3.89 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.72- 1.67 (m, 2H).
（実施例１４７）：４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
【化２２３】
0006378785.tif 000260
【０５２０】
５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をシアン化銅（Ｉ）（１０３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）により処理し、この混合物を１６時間、１００℃に加熱した。濾過および濃縮により褐色半固体が得られ、これをＴＨＦ１ｍＬおよびＴＦＥ０．４ｍＬに溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をμ波用反応器中、１００℃で３５分間、加熱した。高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリルが得られた。ＥＳ／ＭＳ  ３４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１４８）：５−（２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２２４】
0006378785.tif 000261
【０５２１】
ジオキサン１ｍＬおよびＴＥＡ０．２５ｍＬ中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を室温で２０時間、撹拌した。この反応物をＤＣＭにより希釈し、濾過して濃縮すると、暗色半固体が得られた。残留物をＴＨＦ０．５ｍＬおよびＴＦＥ０．２ｍＬに溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１００℃で３０分間、加熱し、次に、室温まで冷却して濾過し、濃縮した。ＲＰ高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、５−（２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＥＳ／ＭＳ  ３７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１４９）：（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２２５】
0006378785.tif 000262
【０５２２】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：２−（４−（４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（５４７ｍｇ、１．１２７ｇ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４６７ｍｇ、１．１２７ｍｇ）のジオキサンの１０ｍＬ溶液を、水性Ｎａ２ＣＯ３（１．４１ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、２Ｍ）、水性ＮａＨＣＯ３（０．５６３ｍＬ、０．５６３ｍｍｏｌ、１Ｍ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（９２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）により処理し、この混合物を８０℃で２０時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭ７０ｍＬで希釈した。ＭｇＳＯ４を加え、この反応物を５分間、撹拌し、濾過して濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９３２ｍｇ、１１９％収率）が、未同定不純物が混入している堅い発泡状物として得られた。ＥＳ／ＭＳ  ６９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２３】
工程２：（Ｒ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９３２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍＬ溶液をＴＦＡ１０ｍＬにより処理し、１５分間、撹拌した。この反応物を濃縮し、この残留物をＥｔＯＡｃと２Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮すると、（Ｒ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（８２１ｍｇ、１０３％収率）が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ５９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２４】
工程３：（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：（Ｒ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１５３ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（２９ｍｇ、３８７ｍｍｏｌ）の溶液をＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）により処理し、３０分間、撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３との間に分配し、有機層を分離して乾燥し、濃縮した。残留物をＴＨＦ１ｍＬおよびＴＦＥ０．４ｍＬに溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理し、μ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。ＲＰ高速液体クロマトグラフィーによる精製によって、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) d 13.92 (s,1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.5,1.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.26 (s,1H), 5.39 - 5.25 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.72(m, 2H), 3.72 - 3.48 (m, 4H), 2.37 (td, J = 8.5, 8.0, 3.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.21(m, 1H), 1.55 (s, 6H). ＥＳ／ＭＳ４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５０）：（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２２６】
0006378785.tif 000263
【０５２５】
ＴＨＦ１ｍＬおよびＴＦＥ０．４ｍＬ中の（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（１２８ｍｇ、２５８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ０．５ｍＬにより処理し、２０分間、静置した。ＲＰ高速液体クロマトグラフィーによるこの混合物の精製によって、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.76 - 8.55 (m, 2H), 8.49 - 8.30 (m, 2H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 8.00(dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz,1H), 6.09 (s, 1H), 5.86 (d, J = 25.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.61(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.23 (m, 2H), 4.24 - 4.04 (m, 2H), 2.92 (d, J = 7.8Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.73 (s, 3H). ＥＳ／ＭＳ４７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５１）：（Ｒ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化２２７】
0006378785.tif 000264
【０５２６】
（Ｒ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルは、実施例１４９に類似したものを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５２）：２−（（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２２８】
0006378785.tif 000265
【０５２７】
２−（（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１４９と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H),8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 2H), 8.00 (s, 3H), 7.86 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 3.94 (d, J = 6.1 Hz, 2H),3.80-3.72 (m, 1H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.34(m, 1H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.66 (m, 2H). ＥＳ／ＭＳ５３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５３）：２−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２２９】
0006378785.tif 000266
【０５２８】
２−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１４９と同じ手順を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ４９４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５４）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２３０】
0006378785.tif 000267
【０５２９】
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１４９と同じ手順を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ５１０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５５）：５−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２３１】
0006378785.tif 000268
【０５３０】
工程１：５−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：４−（５−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（２２５ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１９９ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、水性Ｎａ２ＣＯ３（０．６０１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ、２Ｎ）および水性ＮａＨＣＯ３（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１Ｎ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液を［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）により処理し、１００℃で１時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈してＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、５−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１９ｍｇ、６４％収率）が得られた。ＥＳ／ＭＳ６１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３１】
工程２：５−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：５−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１９９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１０ｍＬおよびＴＦＡ１０ｍＬに溶解し、室温で１０分間、撹拌した。この反応物を真空下で濃縮し、残留物をジオキサンに溶解し、再度、濃縮した。この残留物をＭｅＯＨ１０ｍＬに溶解し、ＴＥＡ２ｍＬにより処理した。この反応物を室温で３０分間、撹拌した後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、５−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.83(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 9.0, 2.5Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.96 (dq, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 10.4, 7.5, 4.1 Hz, 2H),3.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.62 - 3.48 (m, 6H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.71 (dtd,J = 12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H). ＥＳ／ＭＳ４８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５６）：５−（６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化２３２】
0006378785.tif 000269
【０５３２】
５−（６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）は、実施例１５５と類似の方法で調製した。δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H),8.78 (s, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 14.6, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96 (dt, J= 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 3H), 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.61 - 3.47(m, 1H), 3.08 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.05 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J =12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H). ＥＳ／ＭＳ５００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５７）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２３３】
0006378785.tif 000270
【０５３３】
５−（６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）は、実施例１５５と類似の方法で調製した。δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H),8.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H),7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.77 (d, J =6.5 Hz, 4H), 4.43 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.61  - 3.45 (m, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.25 - 2.90 (m, 4H), 3.25 -2.90 (m, 2H), 2.007 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H). ＥＳ／ＭＳ５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５８）：５−（６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２３４】
0006378785.tif 000271
【０５３４】
５−（６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１５５と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H),8.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (dd, J = 14.5, 2.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 1H),7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.9 Hz, 1H),5.03 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.78-3.69 (m, 5H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.40 - 3.32(m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 4H),  2.08 - 7.95 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 2H).   ＥＳ／ＭＳ５５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５９）：メチル４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾエート
【化２３５】
0006378785.tif 000272
【０５３５】
メチル４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾエートは、実施例１５５と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H),8.86 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.06 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H),4.13 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 2.01 (s,2H), 1.75 (s, 2H). ＥＳ／ＭＳ５１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６０）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２３６】
0006378785.tif 000273
【０５３６】
工程１：４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸の調製：ＴＨＦ５ｍＬおよびＭｅＯＨ４ｍＬ中のメチル４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾエート（１．０４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を水性ＬｉＯＨ（２．４３ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）により処理し、この反応物を２時間、希釈した。この混合物をｐＨ３のクエン酸緩衝液およびＤＣＭで希釈し、有機層を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮すると、４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（１．０１７ｇ、９０％収率）が得られた。ＥＳ／ＭＳ６２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３７】
工程２：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：ＤＭＦ３ｍＬ中の４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２６ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７６ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）により処理し、室温で１６時間、撹拌した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃとｐＨ７のリン酸緩衝液との間に分配し、５％ＬｉＣｌ溶液で２度、洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（１６７ｍｇ、８０％収率）が得られた。ＥＳ／ＭＳ６９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３８】
工程３：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：ガラス製バイアル中、２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（１３３ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を１Ｎ  ＴＢＡＦ（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）で希釈して、密封した。反応物を７０℃で２４時間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈して濾過し、有機層を濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 - 12.88(m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (h, J = 2.3 Hz, 2H), 8.21 - 8.07 (m, 2H), 7.64 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 3H), 5.10 - 4.99 (m, 1H), 4.13 (s,2H), 3.71 (d, J = 80.1 Hz, 13H), 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 2H). ＥＳ／ＭＳ５６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６１）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２３７】
0006378785.tif 000274
【０５３９】
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１６０と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 5.04 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.78 (d, J = 5.4 Hz,2H), 3.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.38 (m, 3H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 3.55 -3.45 (m, 1H), 2.97 (s, 4H), 2.10 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 2H). ＥＳ／ＭＳ５８０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６２）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２３８】
0006378785.tif 000275
【０５４０】
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１６０と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H),8.84 (s, 1H), 8.59 - 8.51 (m, 2H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 3H),7.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 3H), 3.77 - 3.69(m, 1H), 3.64 - 3.28 (m, 8H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.61 (m, 6H). ＥＳ／ＭＳ５５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６３）：４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドの調製
【化２３９】
0006378785.tif 000276
【０５４１】
４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドは、実施例１６０と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J =8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.07 - 5.01(m, 1H), 4.90 - 4.73 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.91 (dd, J =11.7, 4.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 4H), 3.54 - 3.46 (m, 1H),  2.15 - 2.03(m, 2H),  1.86 - 2.01 (m, 2H). ＥＳ／ＭＳ５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６４）：２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２４０】
0006378785.tif 000277
【０５４２】
２−（２−）オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１４９と類似の方法で調製した。ＥＳ／ＭＳ４９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６５）：エチル３−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾエート
【化２４１】
0006378785.tif 000278
【０５４３】
エチル３−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾエートは、実施例１６０と類似の方法で調製した。ＥＳ／ＭＳ５２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６６）：２−（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化２４２】
0006378785.tif 000279
【０５４４】
２−（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１５５と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.44 - 8.28 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 -7.22 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 - 4.95 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m,5H), 3.65 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 2.26- 2.15 (m, 1H). ＥＳ／ＭＳ５４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６７）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２４３】
0006378785.tif 000280
【０５４５】
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１６０と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64 - 8.49 (m, 2H), 8.19 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 (m,3H), 5.09 - 4.96 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.46 (dt, J = 28.4, 6.6 Hz, 2H),3.40 -3.31 (m, 1H),  3.19 - 3.07 (m, 6H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.65 (m,6H). ＥＳ／ＭＳ５５３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６８）：２−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）酢酸
【化２４４】
0006378785.tif 000281
【０５４６】
２−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）酢酸は、実施例１６０と類似の方法で調製した。δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H),8.82 (s, 1H), 8.60 - 8.46 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.7Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.97 (dt, J = 7.9,4.0 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 10.5, 4.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.4,8.2, 3.1 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.0, 3.8 Hz,2H). ＥＳ／ＭＳ４５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６９）：２−（２−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル
【化２４５】
0006378785.tif 000282
【０５４７】
２−（２−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリルは、実施例１５５と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H),9.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.61 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2 Hz, 2H),5.11 (dt, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 10.3, 4.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.52(m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 8.6, 4.3 Hz, 2H),1.47 (s, 6H). ＥＳ／ＭＳ４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７０）：２−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル
【化２４６】
0006378785.tif 000283
【０５４８】
２−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリルは、実施例１５５と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H),9.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.60(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.11 (dt, J= 8.3, 4.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.89 (dt, J = 10.3, 4.6 Hz, 2H), 3.61 - 3.52(m, 2H), 2.10 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.73 (dtd, J = 12.8, 8.5, 3.9 Hz, 2H), 1.45(s, 6H). ＥＳ／ＭＳ４５５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７１）：３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド
【化２４７】
0006378785.tif 000284
【０５４９】
３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミドは、実施例１６０と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H),8.82 (s, 1H), 8.60 - 8.49 (m, 3H), 8.18 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (s,1H), 7.87 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 4H), 4.96 (dq, J = 8.1,4.0 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 10.5, 4.5 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz,2H), 2.05 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.9 Hz, 2H). ＥＳ／ＭＳ４４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７２）：５−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２４８】
0006378785.tif 000285
【０５５０】
工程１：５−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：４−（４−（４−クロロ−５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェニル）モルホリン（１５７ｍｇ、０．４７７ｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２７１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（０．７１６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）により処理し、１６時間、１００℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭとブラインとの間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮すると、暗赤色油状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、５−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２２９ｍｇ、１０４％収率）が黄色固体として得られた。ＥＳ／ＭＳ６８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５１】
工程２：５−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ＴＨＦ４ｍＬおよびＴＦＥ２ｍＬ中の５−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３３９ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４８４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を１時間、１００℃に加熱した。Ｒｘｎを室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈して濾過し、濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣにより残留物を精製すると、５−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.99- 7.80 (m, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 3H), 7.03 - 6.83 (m, 2H), 4.92 (dp, J = 11.2,3.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 5H), 3.73 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.55 (ddd, J =11.5, 8.6, 3.1 Hz, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 4H), 2.09 - 2.10 (m, 2H), 1.71 (dtd, J= 12.5, 8.3, 3.9 Hz, 2H). ＥＳ／ＭＳ５２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７３）：５−（５−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２４９】
0006378785.tif 000286
【０５５２】
５−（５−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１７２に類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H),8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H),7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 3H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.05 (s,1H), 4.93 (dt, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 11.0, 4.5 Hz, 2H), 3.66 -3.50 (m, 2H), 2.05 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.8 Hz, 2H),1.43 (s, 6H). ＥＳ／ＭＳ４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７４）：５−（５−フルオロ−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化２５０】
0006378785.tif 000287
【０５５３】
５−（５−フルオロ−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１７２と同じ方法により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (d, J =2.2 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz,1H), 8.00 - 7.90 (m, 3H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.90(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.93 (dq, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 2H),3.89 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 6H), 3.14 (q, J = 10.1, 8.7Hz, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 4H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 8.2,3.8 Hz, 2H). ＥＳ／ＭＳ５２７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７５）：５−（６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２５１】
0006378785.tif 000288
【０５５４】
ＴＨＦ中の１Ｎ  ＴＢＡＦ溶液（５．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）中の、５−（６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３により希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、５−（６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３ｍｇ、１．０％収率）が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.36 (dq, J = 5.3, 2.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.6 Hz,1H), 6.76 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.01 (s,4H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 2.77 - 2.71(m, 2H),  2.53 - 2.49 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.94 (t, J = 6.5 Hz,2H). ＥＳ／ＭＳ５１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７６）：５−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イソニコチノニトリルの調製
【化２５２】
0006378785.tif 000289
【０５５５】
工程１：５−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イソニコチノニトリルの調製：グリコール酸（４５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ溶液を、ＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、次いで５−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イソニコチノニトリル（２１７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０８ｕＬ、１．０ｍｍｏｌ）により処理した。２時間、撹拌した後、この溶液をＥｔＯＡｃおよび２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３により希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、５−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イソニコチノニトリル（７１ｍｇ、３０％収率）が黄色固体として得られた。ＥＳ／ＭＳ７８４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５６】
工程２：５−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イソニコチノニトリルの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＴＦＥ（４ｍＬ）中の５−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イソニコチノニトリル（３３４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で９０分間、撹拌した。次に、この反応物をＴＨＦにより希釈して濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＣＮに再溶解した。ＰＲ  ＨＰＬＣにより精製すると、５−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イソニコチノニトリル（８３ｍｇ、３１％収率）が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.14 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz,1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 10.0 Hz,1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.27 - 4.12 (m, 2H),3.90 - 3.75 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.25 (s, 4H),2.41 (s, 4 H), 2.28 - 1.98 (m, 2H). ＥＳ／ＭＳ６３０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７７）：５−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２５３】
0006378785.tif 000290
【０５５７】
工程１：５−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ジオキサン（２ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）に、（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、水に溶解した炭酸セシウム（１６６ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、およびＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（１３９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で３時間、加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
【０５５８】
工程２：５−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：マイクロ波用バイアルに、５−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）および炭酸セシウム（９３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波用反応器中、この反応混合物を１１０℃で４５分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによりこの残留物を精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H),8.16 - 8.07 (m, 4H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.57 (m, 1H), 4.97 - 4.89 (m,1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の計算値：４６２．２；実測値：４６２．１。
（実施例１７８）：５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２５４】
0006378785.tif 000291
【０５５９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートの調製：ジオキサン（２５ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１００ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５５４ｍｇ、１．８７７ｍｍｏｌ）、水に溶解した炭酸セシウム（１８２７ｍｇ、５．６０７ｍｍｏｌ）、およびＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（１３９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で３時間、加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートが得られた。
【０５６０】
工程２：５−（２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した、Ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２２１ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２００μＬ、２．６１２ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、５−（２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
【０５６１】
工程３：５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した、５−（２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、３−オキセタノン（１０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次に、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
【０５６２】
工程４：５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：マイクロ波用バイアルに、５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）および炭酸セシウム（４５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波用反応器中、この反応混合物を１１０℃で４５分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによりこの残留物を精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 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Ⱙ㈠㠮″洨‬䠲Ⱙ㈠㘮″洨‬䠲Ⱙ㈠ㄮ‶洨‬䠲Ⱙㄠ㤮⠰Ɑ㈠⥈ਮ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈菣궃菣銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯螽胣钼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯뚺뛦銂苧뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂苣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁蟦膿뛦銂냦뒰뗦궸臣랆跥鞁臣芀菣뾂裢꾂菣궃臩覮臦馦藩袼뷯ꎼ볯ꊼ볯膀볯覽뷯趽뷯₁ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽胣ꚉ볯鞼볯膀볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼苣醼鯥ꞁ諥袁臣芀냦뒰뗦銂뻥薀臣꒮룦뺁臣뮈臣ꪁ臣覂胣鎁臣랷郥ꦉ苣肸駦膀鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣膀菣ꪃ菣袃믤趁볦鞖臣袂苣뺿臩鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뚺蟥鞁臣芀뿦늶苣閼볯鲺ꇧ뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣袂臣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ볯麛臣ꒁ胣鞴뗦鞁臣芀鳦龩觧銂蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣ꚁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣讂臣膀触鮜臣ꦉ돨貁뻥覂苣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯銽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺁꣨鞮胥骼볯鎼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯銼볯躼볯ઙ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨ骼菣릂볯钃菣뎂菣袃볯뢂菣궃菣袼볯躼볯螽胣鎼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뮼볯貼볯馀裢鎃���袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃볯뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯醼볯鎼뷯膀볯邼뷯辽뷯薼볯꺁럦袐觧ꮁ胣閼裢隃菣ꊃ裢銼裢袼볯醼볯醼裢뢂苣궂苣覃菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯閼볯馼뷯膀볯颼뷯趽뷯貽볯꺁苣ꪂ苣떂菣袼볯閼뷯겼볯뚺뛦銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼볯莄臣肸駦膀諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣ꎼ뷯貽뷯钽뷯ꪏ韨龜臣醃菣覃臣袂苣뺿臩鞁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣议闧ꦉ苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣늂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣讂臣肉鳦꺁觧ꪳ臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵ꊼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯꺁꣨鞮胥骼볯鞼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯鞼볯躼볯ઑ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣볯꒼볯ꚼ볯醼뷯겼볯궸臣钼裢袼볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鞼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣ꮃ菣ꪃ菣袼볯醼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶苣膀볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯邼볯醼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯醼뷯겼볯뚺뛦誁苣뎁볯醼볯醼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣붼苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃賩鎽볯醼볯趽뷯膀볯邼뷯辽뷯薼볯ꮁ苣誂蟥蚐臣龁胣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦袼볯궼胣邼볯钼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣麃苣꾂菣ꊳ铧趏뿥ꢙ룤膀볯銼볯莄臣鎼볯蚈雩膀藧蒰臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣랆跥芙臣膀냦ꊅ藩銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣궸鋥鞁胣ꆬ臣膀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ苣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀룦ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣袂苣ꦑꃧ鞁臣뺿臩鞁臣貾臣膀볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢���볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뎼臣袨껧ꒀ볯閼볯邼볯銼볯龮룦ꒀ볯閼볯邼볯銼†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎ㄠ⸲㌶⠠ⱳㄠ⥈‬⸸〸⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㘶ⴠ㠠㔮‴洨‬䠲Ⱙ㜠㤮‹搨‬⁊‽⸸䠰ⱺ㈠⥈‬⸷〶⠠Ɽ䨠㴠㠠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤳⠠ⱳㄠ⥈‬⸷〱⠠Ɽ䨠㴠㠠〮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵㐱瀨‬⁊‽⸴‷穈‬䠱Ⱙ㌠㠮‰洨‬䠴Ⱙ㌠㈮‸洨‬䠸Ⱙ㈠㌮‹洨‬䠴⸩戼㹲 袼껥붖뻤銼볯醼볯骼볯銈볯颼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯醼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌶㠷㠷⸵楴≦〾〰㌶㠷㠷⸵楴쉦゠〰㐳㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯钼裢袼볯銈볯隼裢꾂菣궃裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃臣뾪ꏨ骼냥ꆮ룤ꞁ胣낼볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣躃菣ꪃ菣뢂菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣覮臦馦藩袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯鎽蟩覼臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖胣ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣膀臣꺁껦馕觧銂苣벃菣ꮃ臣낕鯥鞴뗦鞁臣芀껦馕觧銂볯ꎼ볯誁苣뎁냦Ꞁ볯膽볯ꎼ볯鎼臣뚺꟨鞁臣芀냦꒱苣꒼볯궼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩觧銂ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣뺹蟧袼볯膽볯뎼볯钼볯鞁胣뺿臩鞁臣ꆎ鯩馁苣ꢁ鯥鎽臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꎼ뷯ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼臣袨껧ꒀ볯鎼볯钼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯钼볯銼胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯궼볯袼볯躼볯���볯覼룤꺁볯銈볯颼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣銃菣궃苣랂藩뢅볯馼뷯螽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯鎼뷯螽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯馼뷯螽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩膀鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧뺹鯥鞁臣芀볯ꎼ볯궸볯鲀볯閼볯궼뷯꾼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣议闧ꦉ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣鞾苣貂臣芀䠱丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㙤 듎ㄠ⸳㠹⠠ⱳㄠ⥈㤬㌮‵‭⸹㈰⠠Ɑ㈠⥈‬⸸㜸⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㘱ⴠ㜠㤮‴洨‬䠲Ⱙ㜠㘮‴搨‬⁊‽⸹‱穈ㄬ⥈‬⸷㐲⠠ⱴ䨠㴠㠠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㄰⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㐵⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㈱⠠Ɽ䨠㴠㔠㐮䠠ⱺ䠲Ⱙ㌠㜮‶洨‬䠵Ⱙ㌠㘮‷‭⸳ㄴ⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㤲⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㈲ⴠ㌠〮‶洨‬䠴Ⱙ㈠〮⠲Ɑ㈠⥈‬⸱㌷⠠Ɑ㈠⥈‮볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꺁꣨鞮胥骼볯閼볯躼볯鮼껥겸胥뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯颼볯銼戼㹲 袼껥붖뻤銼볯銼볯骼볯銈볯颼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜳㜸㔸琮晩㸢〰㘰㜳㜸㔸琮晩ꃂ〰㌰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†蓨鞰臣龁苣ꪂ苣떂菣込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣랷郥ꦉ볯鎼뷯겼胣钼볯醼볯궸臣钼裢袼볯銈볯隼裢꾂菣궃裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯銼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶苣ꮐ鳦馁苣膰껧銂胣颼볯莄臣閼裥鎖胣论觥ꂊ蛧鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣랷郥ꦉ臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼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