(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）
【化７２】
0006266023.tif 000130
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロアリール環は、Ｘ’で置換されており、「１」、「２」、「３」、「４」、「５」、および「６」は、前記ヘテロアリール環の前記フェニル環への結合点を表すが、ただし、前記ヘテロアリール環が、
【化７３】
0006266023.tif 000131
であるとき、Ｒ１はＣ（Ｄ）２ＯＨであり、Ｒ２は存在せず、かつＸ’は存在せず、そして、前記ヘテロアリール環が、
【化７４】
0006266023.tif 000132
であるとき、Ｒ１は存在せず、Ｒ２はＮＨ２であり、かつＸ’は存在せず、
Ｒ１は、Ｃ（Ｄ）２ＯＨであるか、またはＲ１は、Ａ’およびＲ’が、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化７５】
0006266023.tif 000133
形成するとき、存在せず、
Ｒ２は、ＮＨ２であるか、またはＲ２は、Ａ’およびＲ’が、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化７６】
0006266023.tif 000134
を形成するとき、存在せず、
各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、または２個のＤは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環、もしくは
【化７７】
0006266023.tif 000135
【化７８】
0006266023.tif 000136
【化７９】
0006266023.tif 000137
および
【化８０】
0006266023.tif 000138
から選択される飽和複素環を形成し、ここで、「＊」は、２個のＤが結合している炭素原子の位置を表し、
Ｘ’は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ’は、Ａ’およびＲ’が、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化８１】
0006266023.tif 000139
もしくは
【化８２】
0006266023.tif 000140
を形成するとき、存在せず、
ｎは、０、１、または２であるが、ただし、Ｘ’がフェニルであるとき、ｎは、０でなく、
各Ｔは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａ’およびＲ’が、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロアリール環が、Ｘ’で置換されており、Ｘ’が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘ’が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリールである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ’が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａ’およびＲ’が、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化８３】
0006266023.tif 000141
を形成し、Ｒ１が存在せず、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｘ’が存在しないか、または
【化８４】
0006266023.tif 000142
を形成し、Ｒ１がＣ（Ｄ）２ＯＨであり、Ｒ２が存在せず、Ｘ’が存在しない、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
各Ｄが独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｎが０である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ）
【化８５】
0006266023.tif 000143
の化合物である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
ＡおよびＲは、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロアリール環は、Ｘで置換されており、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ｎ１は、１または２であり、
各Ｔ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノであり、
各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、または２個のＤは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環、もしくは
【化８６】
0006266023.tif 000144
【化８７】
0006266023.tif 000145
【化８８】
0006266023.tif 000146
および
【化８９】
0006266023.tif 000147
から選択される飽和複素環を形成し、ここで、「＊」は、２個のＤが結合している炭素原子の位置を表す、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘが、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリールである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
各Ｄが独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｎ１が１である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
各Ｔ１が独立して、ハロゲンである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）
【化９０】
0006266023.tif 000148
の化合物である請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ｎ１は、１または２であり、
各Ｔ１は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはシアノであり、
各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、または２個のＤが、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環、もしくは
【化９１】
0006266023.tif 000149
【化９２】
0006266023.tif 000150
【化９３】
0006266023.tif 000151
および
【化９４】
0006266023.tif 000152
から選択される飽和複素環を形成し、ここで、「＊」は、２個のＤが結合している炭素原子の位置を表す、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｘが、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリールであり、各Ｔ１が独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシアノであり、各Ｄがメチルである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｘが、アリール、メチルで置換されたアリール、シクロプロピルであり、ｎ１が１であり、Ｔ１がＣｌである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
【化９５】
0006266023.tif 000153
【化９６】
0006266023.tif 000154
【化９７】
0006266023.tif 000155
【化９８】
0006266023.tif 000156
および
【化９９】
0006266023.tif 000157
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式（ＩＩ）
【化１００】
0006266023.tif 000158
の化合物である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
ＵおよびＺの一方はＣ（Ｄ）２ＯＨであり、他方はＮＨ２であり、
各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、または２個のＤが、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環、もしくは
【化１０１】
0006266023.tif 000159
【化１０２】
0006266023.tif 000160
【化１０３】
0006266023.tif 000161
および
【化１０４】
0006266023.tif 000162
から選択される飽和複素環を形成し、ここで、「＊」は、２個のＤが結合している炭素原子の位置を表し、
ｎ２は、０、１、または２であり、
各Ｔ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
各Ｄが独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
ｎ２が０である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
各Ｔ２が独立して、ハロゲンである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
ＺがＣ（Ｄ）２ＯＨであり、ＵがＮＨ２であり、各Ｄがメチルであり、ｎ２が０である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
ＺがＮＨ２であり、ＵがＣ（Ｄ）２ＯＨであり、各Ｄがメチルであり、ｎ２が０である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
【化１０５】
0006266023.tif 000163
【化１０６】
0006266023.tif 000164
【化１０７】
0006266023.tif 000165
【化１０８】
0006266023.tif 000166
【化１０９】
0006266023.tif 000167
【化１１０】
0006266023.tif 000168
および
【化１１１】
0006266023.tif 000169
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
【化１１２】
0006266023.tif 000170
【化１１３】
0006266023.tif 000171
【化１１４】
0006266023.tif 000172
【化１１５】
0006266023.tif 000173
【化１１６】
0006266023.tif 000174
【化１１７】
0006266023.tif 000175
および
【化１１８】
0006266023.tif 000176
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
【化１１９】
0006266023.tif 000177
【化１２０】
0006266023.tif 000178
【化１２１】
0006266023.tif 000179
【化１２２】
0006266023.tif 000180
および
【化１２３】
0006266023.tif 000181
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害の処置、その症状の低減、あるいはそれを発症するリスクの低減を、それを必要とする被験体において行う方法で使用するための組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項２８】
前記網膜疾患または障害が黄斑変性症である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害の処置、その症状の低減、あるいはそれを発症するリスクの低減を、それを必要とする被験体において行うための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３０】
前記網膜疾患または障害が黄斑変性症である、請求項２９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年１月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／７５６，７７８号の優先権および利益を主張し、この米国仮特許出願の内容がそのまま、本明細書において参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
黄斑変性症は、進行性視覚喪失の主要原因である。黄斑は、網膜の中央領域であり、高い明瞭度の中心視が処理される中心窩を含有する。黄斑変性症は、黄斑の神経変性疾患であり、それは、中心窩錐体光受容体によって処理される中心視、桿体光受容体によって処理される暗視、および昼光（錐体）および暗闇（桿体）の両方の条件下での暗順応において支障をきたす欠陥を徐々に引き起こす。
【０００３】
複数の形態の黄斑変性症がある。ドライ型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、初期の、かつ最も一般的な形態であり、中年以後に最初に出現する。その臨床徴候は、眼底自発蛍光（ＦＡＦ）および軟性ドルーゼンと呼ばれる細胞外沈着物の形成の増大を含み、ともに、以下に論じられるように網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞内のリポフスチンの蓄積によって引き起こされる。ドライ型ＡＭＤ患者の約４０％は、ＲＰＥ細胞および隣接する網膜光受容細胞の限局性の死によって引き起こされる１種または複数の委縮性網膜病変によって特徴付けられる、ドライ型ＡＭＤに続発し、地図状萎縮（ＧＡ）と呼ばれる疾患の進行型に進行する。ドライ型ＡＭＤ患者の別の１０％は、網膜組織を混乱させ、それによって視覚機能を破壊する、脈絡膜から網膜への新生血管増殖によって特徴付けられるウェット型ＡＭＤに進行する。最後に、シュタルガルト病と呼ばれる早期発症型の黄斑変性症があり、これは、十代の若者および若年成人において最初に出現する。シュタルガルト病は、ドライ型ＡＭＤと同じ病因を有すると考えられているが、それが進行する際に脈絡膜血管新生を伴わない。
【０００４】
複数の証拠は、黄斑変性症が、Ａ２Ｅと呼ばれる天然に存在するビスレチノイド化合物のＲＰＥ細胞内の徐々の蓄積によって引き起こされることを示す（Ｓｐａｒｒｏｗ  Ｊ．Ｒ．ら、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｍｅｅｔｓ  ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ｒｅｔｉｎａｌ：  ｔｈｅ  ｍａｋｉｎｇ  ｏｆ  ＲＰＥ  ｂｉｓｒｅｔｉｎｏｉｄｓ、Ｊ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、２００９年８月７日）。Ａ２Ｅは、オールトランスレチンアルデヒド（ＲＡＬ）と、光受容体外節の円板膜内に見つかる膜リン脂質であるホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）との反応からの細胞傷害性生成物である。ＰＥと反応するＲＡＬは、眼の後部内の代謝経路である視覚サイクル（図１中のステップ３ｂ）から逃れる。視覚サイクルは、（ｉ）ビタミンＡをアルコール（レチノール）から光受容細胞外節内のオプシンタンパク質による光伝達で使用するための光反応性アルデヒド（１１−ｃｉｓ−レチンアルデヒド）に変換し、（ｉｉ）光伝達後にＲＡＬをレチノールに変換する。ＲＡＬが視覚サイクルを逃れる際に、Ａ２Ｅ前駆体が光受容体外節内で可逆的に形成し、これらは、日周期性の脱落（ｄｉｕｒｎａｌ  ｓｈｅｄｄｉｎｇ）後に近接するＲＰＥ細胞によって摂取される。Ａ２Ｅの生合成における最終的な非可逆性のステップは、ＲＰＥ細胞リソソームの酸性環境内で起こる。
【０００５】
Ａ２Ｅは、ＲＰＥ細胞内に蓄積するにつれて、リソソーム欠損および酸化的ストレスを含めた複数の機構によってこれらを徐々に毒する。リソソーム欠損は、リポフスチンと呼ばれる未消化の細胞残屑を蓄積し、リポフスチンは、Ａ２Ｅを含有し、ＦＡＦイメージングによって臨床的に検出されうる。酸化的ストレスは、ＧＡ内でアポトーシス機構によってＲＰＥ細胞死をもたらし、ＲＰＥ細胞によってＶＥＧＦシグナル伝達を誘発し、これは、ウェット型ＡＭＤのホールマークである脈絡膜新生血管増殖を引き起こす。補体カスケードは、ドルーゼン内の酸化されたＡ２Ｅによって活性化され、炎症経路によってさらなる病理を引き起こす。ＲＰＥ細胞が劣化するにつれて、これらは、視覚サイクルに参加するその能力を失い、正常な視覚機能に必要とされる代謝サポートを光受容体に提供することができない。この代謝サポートが絶たれるので、光受容体は、その脱落した外節を新しくすることができず、視覚機能が徐々に失われる。薬理学的にＡ２Ｅの形成を低減することによって、ＲＰＥ細胞は、Ａ２Ｅ毒性から回復し、光受容体細胞のその正常な代謝サポートを再開することができる。
【０００６】
ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／１２７９４５号には、Ａ２Ｅの形成を低減することが示された化合物および組成物が開示されている。これらの化合物は、光受容体外節内のＰＥとの反応に利用可能な遊離ＲＡＬの量を低減することによってＡ２Ｅ生合成を阻害するように設計されている。しかし、改善された効力および／または薬理学的半減期などの望ましい特性を有する化合物の必要性が依然として存在する。本願は、その必要性に対処するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００６／１２７９４５号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓｐａｒｒｏｗ  Ｊ．Ｒ．ら、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｍｅｅｔｓ  ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ｒｅｔｉｎａｌ：  ｔｈｅ  ｍａｋｉｎｇ  ｏｆ  ＲＰＥ  ｂｉｓｒｅｔｉｎｏｉｄｓ、Ｊ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、２００９年８月７日
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明は、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置し、その症状を低減し、あるいはそれを発症するリスクを低減するための化合物、医薬組成物、および方法に関する。
【００１０】
本発明は、式（Ａ）
【化１】
0006266023.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、式中Ｒ’、Ａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、およびｎのそれぞれは、以下で本明細書に定義されている。
【００１１】
本発明は、本明細書に記載の式のそれぞれの化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物にも関する。
【００１２】
本発明は、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置し、その症状を低減し、あるいはそれを発症するリスクを低減するための方法にも関する。
【００１３】
別段の定義のない限り、本明細書で使用するすべての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書が、定義を含めて規制する。本明細書では、単数形は、文脈による別段の明らかな要求のない限り、複数形も含む。本明細書に記載のものと同様のまたは等価の方法および材料が本発明の実行および試験において使用されうるが、適当な方法および材料を以下に記載する。本明細書中で述べられるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照により組み込まれている。本明細書に引用される参考文献は、本発明に対する先行技術であると認められていない。さらに、材料、方法、および実施例は、単に例示的であるに過ぎず、限定的であることは意図されていない。
【００１４】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ａ）
【化７２】
0006266023.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロアリール環は、Ｘ’で置換されており、「１」、「２」、「３」、「４」、「５」、および「６」は、前記ヘテロアリール環の前記フェニル環への結合点を表すが、ただし、前記ヘテロアリール環が、
【化７３】
0006266023.tif 000004
であるとき、Ｒ１はＣ（Ｄ）２ＯＨであり、Ｒ２は存在せず、かつＸ’は存在せず、そして、前記ヘテロアリール環が、
【化７４】
0006266023.tif 000005
であるとき、Ｒ１は存在せず、Ｒ２はＮＨ２であり、かつＸ’は存在せず、
Ｒ１は、Ｃ（Ｄ）２ＯＨであるか、またはＲ１は、Ａ’およびＲ’が、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化７５】
0006266023.tif 000006
形成するとき、存在せず、
Ｒ２は、ＮＨ２であるか、またはＲ２は、Ａ’およびＲ’が、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化７６】
0006266023.tif 000007
を形成するとき、存在せず、
各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、または２個のＤは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環、もしくは
【化７７】
0006266023.tif 000008
【化７８】
0006266023.tif 000009
【化７９】
0006266023.tif 000010
および
【化８０】
0006266023.tif 000011
から選択される飽和複素環を形成し、ここで、「＊」は、２個のＤが結合している炭素原子の位置を表し、
Ｘ’は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、またはＸ’は、Ａ’およびＲ’が、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化８１】
0006266023.tif 000012
もしくは
【化８２】
0006266023.tif 000013
を形成するとき、存在せず、
ｎは、０、１、または２であるが、ただし、Ｘ’がフェニルであるとき、ｎは、０でなく、
各Ｔは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ａ’およびＲ’が、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロアリール環が、Ｘ’で置換されており、Ｘ’が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘ’が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｘ’が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ａ’およびＲ’が、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化８３】
0006266023.tif 000014
を形成し、Ｒ１が存在せず、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｘ’が存在しないか、または
【化８４】
0006266023.tif 000015
を形成し、Ｒ１がＣ（Ｄ）２ＯＨであり、Ｒ２が存在せず、Ｘ’が存在しない、項目１に記載の化合物。
（項目６）
各Ｄが独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
ｎが０である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
式（Ｉ）
【化８５】
0006266023.tif 000016
の化合物である項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
ＡおよびＲは、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロアリール環は、Ｘで置換されており、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ｎ１は、１または２であり、
各Ｔ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノであり、
各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、または２個のＤは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環、もしくは
【化８６】
0006266023.tif 000017
【化８７】
0006266023.tif 000018
【化８８】
0006266023.tif 000019
および
【化８９】
0006266023.tif 000020
から選択される飽和複素環を形成し、ここで、「＊」は、２個のＤが結合している炭素原子の位置を表す、化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目９）
Ｘが、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリールである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
各Ｄが独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
ｎ１が１である、項目８に記載の化合物。
（項目１２）
各Ｔ１が独立して、ハロゲンである、項目８に記載の化合物。
（項目１３）
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）
【化９０】
0006266023.tif 000021
の化合物である項目８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ｎ１は、１または２であり、
各Ｔ１は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはシアノであり、
各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、または２個のＤが、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環、もしくは
【化９１】
0006266023.tif 000022
【化９２】
0006266023.tif 000023
【化９３】
0006266023.tif 000024
および
【化９４】
0006266023.tif 000025
から選択される飽和複素環を形成し、ここで、「＊」は、２個のＤが結合している炭素原子の位置を表す、化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
Ｘが、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリールであり、各Ｔ１が独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシアノであり、各Ｄがメチルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘが、アリール、メチルで置換されたアリール、シクロプロピルであり、ｎ１が１であり、Ｔ１がＣｌである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
【化９５】
0006266023.tif 000026
【化９６】
0006266023.tif 000027
【化９７】
0006266023.tif 000028
【化９８】
0006266023.tif 000029
および
【化９９】
0006266023.tif 000030
からなる群から選択される、項目１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１７）
式（ＩＩ）
【化１００】
0006266023.tif 000031
の化合物である項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
ＵおよびＺの一方はＣ（Ｄ）２ＯＨであり、他方はＮＨ２であり、
各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、または２個のＤが、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環、もしくは
【化１０１】
0006266023.tif 000032
【化１０２】
0006266023.tif 000033
【化１０３】
0006266023.tif 000034
および
【化１０４】
0006266023.tif 000035
から選択される飽和複素環を形成し、ここで、「＊」は、２個のＤが結合している炭素原子の位置を表し、
ｎ２は、０、１、または２であり、
各Ｔ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１８）
各Ｄが独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
ｎ２が０である、項目１７に記載の化合物。
（項目２０）
各Ｔ２が独立して、ハロゲンである、項目１７に記載の化合物。
（項目２１）
ＺがＣ（Ｄ）２ＯＨであり、ＵがＮＨ２であり、各Ｄがメチルであり、ｎ２が０である、項目１７に記載の化合物。
（項目２２）
ＺがＮＨ２であり、ＵがＣ（Ｄ）２ＯＨであり、各Ｄがメチルであり、ｎ２が０である、項目１７に記載の化合物。
（項目２３）
【化１０５】
0006266023.tif 000036
【化１０６】
0006266023.tif 000037
【化１０７】
0006266023.tif 000038
【化１０８】
0006266023.tif 000039
【化１０９】
0006266023.tif 000040
【化１１０】
0006266023.tif 000041
および
【化１１１】
0006266023.tif 000042
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２４）
項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目２５）
【化１１２】
0006266023.tif 000043
【化１１３】
0006266023.tif 000044
【化１１４】
0006266023.tif 000045
【化１１５】
0006266023.tif 000046
【化１１６】
0006266023.tif 000047
【化１１７】
0006266023.tif 000048
および
【化１１８】
0006266023.tif 000049
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、項目２４に記載の医薬組成物。
（項目２６）
【化１１９】
0006266023.tif 000050
【化１２０】
0006266023.tif 000051
【化１２１】
0006266023.tif 000052
【化１２２】
0006266023.tif 000053
および
【化１２３】
0006266023.tif 000054
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、項目２４に記載の医薬組成物。
（項目２７）
網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害の処置、その症状の低減、あるいはそれを発症するリスクの低減を、それを必要とする被験体において行う方法であって、前記被験体に治療有効量の項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目２８）
前記網膜疾患または障害が黄斑変性症である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害の処置、その症状の低減、あるいはそれを発症するリスクの低減を、それを必要とする被験体において行う方法で使用するための組成物であって、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
（項目３０）
前記網膜疾患または障害が黄斑変性症である、項目２９に記載の組成物。
（項目３１）
網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害の処置、その症状の低減、あるいはそれを発症するリスクの低減を、それを必要とする被験体において行うための医薬の製造における、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目３２）
前記網膜疾患または障害が黄斑変性症である、項目３１に記載の使用。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、視覚サイクルを示すスキームである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、本明細書に記載の式のヘテロアリール化合物を提供する。これらの化合物は、望ましい特性、例えば、ＲＡＬを捕捉し、Ａ２Ｅ形成を低減することにおける改善された効力（例えば、様々な公知の化合物より有効な）、および／または増大した薬理学的半減期（例えば、様々な公知の化合物より長い）などを有する。
【００１７】
単離桿体光受容体外節のｉｎ  ｖｉｔｒｏ調製物における外因性ＲＡＬとの反応において、本発明の代表的な化合物は、より好都合な反応エネルギー特性、およびかなりの程度までイミンおよびオキサミナール（ｏｘａｍｉｎａｌ）生成物形成に向かってシフトした平衡定数（Ｋａｐｐ）を有し、したがって本発明の化合物をより有効なＲＡＬトラップにする（表１）。
【００１８】
本発明は、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置し、その症状を低減し、あるいはそれを発症するリスクを低減するための化合物、医薬組成物、および方法に関する。例えば、本発明は、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積によって、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達によって引き起こされる黄斑変性症および他の網膜疾患または障害を処置し、それらの症状を低減し、あるいはそれらを発症するリスクを低減するための化合物、医薬組成物、および方法に関する。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、式（Ａ）
【化２】
0006266023.tif 000055
の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とし、式中、
Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は、Ｘ’で置換されており、「１」、「２」、「３」、「４」、「５」、および「６」は、ヘテロアリール環のフェニル環への結合点を表すが、ただし、ヘテロアリール環が、
【化３】
0006266023.tif 000056
であるとき、Ｒ１は、Ｃ（Ｄ）２ＯＨであり、Ｒ２は、存在せず、Ｘ’は、存在せず、ヘテロアリール環が、
【化４】
0006266023.tif 000057
であるとき、Ｒ１は、存在せず、Ｒ２は、ＮＨ２であり、Ｘ’は、存在せず、
Ｒ１は、Ｃ（Ｄ）２ＯＨであるか、またはＲ１は、Ａ’およびＲ’が、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化５】
0006266023.tif 000058
を形成するとき、存在せず、
Ｒ２は、ＮＨ２であるか、またはＲ２は、Ａ’およびＲ’が、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化６】
0006266023.tif 000059
を形成するとき、存在せず、
各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいは２個のＤは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環または
【化７】
0006266023.tif 000060
【化８】
0006266023.tif 000061
【化９】
0006266023.tif 000062
および
【化１０】
0006266023.tif 000063
から選択される飽和複素環を形成し、ここで、「＊」は、２個のＤが結合している炭素原子の位置を表し、
Ｘ’は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、あるいはＡ’およびＲ’が、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化１１】
0006266023.tif 000064
または
【化１２】
0006266023.tif 000065
を形成するとき、Ｘ’は、存在せず、
ｎは、０、１、または２であるが、ただし、Ｘ’がフェニルであるとき、ｎは０ではなく、
各Ｔは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノである。
【００２０】
一例では、Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は、Ｘ’で置換されている。一例では、Ｘ’は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）で置換されたアリール（例えば、フェニル）である。さらなる例では、Ｘ’は、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。別の例では、Ｘ’は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、Ｘ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ）である。
【００２１】
一例では、Ｒ１は、Ｃ（Ｄ）２ＯＨであり、Ｒ２は、ＮＨ２である。一例では、各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。さらなる例では、各Ｄは、メチルである。
【００２２】
一例では、Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化１３】
0006266023.tif 000066
を形成する。別の例では、Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化１４】
0006266023.tif 000067
を形成する。一例では、各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。さらなる例では、各Ｄは、メチルである。
【００２３】
一例では、ｎは、１または２である。さらなる例では、ｎは、１である。
【００２４】
一例では、各Ｔは独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）である。さらなる例では、各Ｔは独立して、ＦまたはＣｌである。別の例では、各Ｔは独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、各Ｔは独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）である。
【００２５】
一例では、Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は、Ｘ’で置換されており、Ｘ’は、アリール、メチルで置換されたアリール、またはシクロプロピルであり、ｎは、１であり、Ｔは、Ｃｌであり、Ｒ１は、Ｃ（Ｄ）２ＯＨであり、Ｒ２は、ＮＨ２であり、各Ｄは、メチルである。
【００２６】
式（Ａ）のさらなる例では、Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化１５】
0006266023.tif 000068
を形成し、Ｒ２は、ＮＨ２であり、各Ｄは、メチルであり、ｎは、０である。式（Ａ）の別のさらなる例では、Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化１６】
0006266023.tif 000069
を形成し、Ｒ１は、Ｃ（Ｄ）２ＯＨであり、各Ｄは、メチルであり、ｎは、０である。
【００２７】
一態様では、式（Ａ）の化合物は、式（Ｉ）
【化１７】
0006266023.tif 000070
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＡおよびＲは、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は、Ｘで置換されており、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ｎ１は、１または２であり、
各Ｔ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノであり、
各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいは２個のＤは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環または
【化１８】
0006266023.tif 000071
【化１９】
0006266023.tif 000072
【化２０】
0006266023.tif 000073
および
【化２１】
0006266023.tif 000074
から選択される飽和複素環を形成し、ここで、「＊」は、２個のＤが結合している炭素原子の位置を表す。
【００２８】
一例では、Ｘは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）で置換されたアリール（例えば、フェニル）である。さらなる例では、Ｘは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。なお別の例では、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ）である。
【００２９】
一例では、各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。さらなる例では、各Ｄは、メチルである。
【００３０】
一例では、ｎ１は、１である。
【００３１】
一例では、各Ｔ１は独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）である。さらなる例では、各Ｔ１は独立して、ＦまたはＣｌである。別の例では、各Ｔ１は独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、各Ｔ１は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）である。
【００３２】
式（Ｉ）のさらなる例では、Ｘは、アリール、メチルで置換されたアリール、またはシクロプロピルであり、ｎ１は、１であり、Ｔ１は、Ｃｌであり、各Ｄは、メチルである。
【００３３】
本態様の一クラスは、式（Ｉａ）
【化２２】
0006266023.tif 000075
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｔ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノであり、
各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいは２個のＤは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環または
【化２３】
0006266023.tif 000076
【化２４】
0006266023.tif 000077
【化２５】
0006266023.tif 000078
および
【化２６】
0006266023.tif 000079
から選択される飽和複素環を形成し、ここで、「＊」は、２個のＤが結合している炭素原子の位置を表す。
【００３４】
一例では、Ｘは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）で置換されたアリール（例えば、フェニル）である。さらなる実施形態では、Ｘは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。さらなる実施形態では、Ｘは、フェニル、またはメチルで置換されたフェニルである。別の例では、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ）である。
【００３５】
一例では、各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。さらなる例では、各Ｄは、メチルである。
【００３６】
一例では、Ｔ１は、Ｃｌである。別の例では、Ｔ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、Ｔ１は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）である。
【００３７】
式（Ｉａ）のさらなる例では、Ｘは、アリールまたはメチルで置換されたアリールであり、Ｔ１は、Ｃｌであり、各Ｄは、メチルである。
【００３８】
式（Ｉａ）の化合物をさらに定義するものは、
Ｘが、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリールであり、
Ｔ１が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシアノであり、
各Ｄが独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３９】
１つのサブクラスは、Ｔ１がＦ、Ｃｌ、メチル、またはシアノであり、Ｄがメチルである化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４０】
式（Ｉａ）の化合物をさらに例示するものは、化合物２および３
【化２７】
0006266023.tif 000080
および
【化２８】
0006266023.tif 000081
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４１】
本態様の別のクラスは、式（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）
【化２９】
0006266023.tif 000082
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ｎ１は、１または２であり、
各Ｔ１は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノであり、
各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいは２個のＤは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環または
【化３０】
0006266023.tif 000083
【化３１】
0006266023.tif 000084
【化３２】
0006266023.tif 000085
および
【化３３】
0006266023.tif 000086
から選択される飽和複素環を形成し、ここで、「＊」は、２個のＤが結合している炭素原子の位置を表す。
【００４２】
一例では、Ｘは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）で置換されたアリール（例えば、フェニル）である。さらなる実施形態では、Ｘは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。さらなる実施形態では、Ｘは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。別の例では、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ）である。
【００４３】
一例では、各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。さらなる例では、各Ｄは、メチルである。
【００４４】
一例では、ｎ１は、１である。
【００４５】
一例では、各Ｔ１は、Ｃｌである。別の例では、各Ｔ１は独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、各Ｔ１は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）である。
【００４６】
式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）のさらなる例では、Ｘは、シクロプロピルであり、ｎ１は、１であり、Ｔ１は、Ｃｌであり、各Ｄは、メチルである。
【００４７】
式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物をさらに定義するものは、
ＸがＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリールであり、
ｎ１が１であり、
Ｔ１がＦ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシアノであり、
各Ｄが独立してＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルである化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
式（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）の化合物をさらに例示するものは、式（Ｉｂ−１）もしくは（Ｉｃ−１）
【化３４】
0006266023.tif 000087
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ、Ｔ１、およびＤは、式（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）において上で定義されている。
【００４９】
式（Ｉｂ−１）もしくは（Ｉｃ−１）の化合物をさらに定義するものは、
Ｘが、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリールであり、
Ｔ１が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シクロブチル、シクロプロピル、またはシアノであり、
各Ｄが独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルである化合物
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５０】
例えば、Ｘは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、Ｔ１は、ＦまたはＣｌであり、各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５１】
式（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）の化合物をさらに例示するものは、化合物４および５
【化３５】
0006266023.tif 000088
および
【化３６】
0006266023.tif 000089
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５２】
本態様の第３のクラスは、式（Ｉｄ）
【化３７】
0006266023.tif 000090
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ｎ１は、１または２であり、
各Ｔ１は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはシアノであり、
各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいは２個のＤは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環または
【化３８】
0006266023.tif 000091
【化３９】
0006266023.tif 000092
【化４０】
0006266023.tif 000093
および
【化４１】
0006266023.tif 000094
から選択される飽和複素環を形成し、ここで、「＊」は、２個のＤが結合している炭素原子の位置を表す。
【００５３】
一例では、Ｘは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）で置換されたアリール（例えば、フェニル）である。さらなる実施形態では、Ｘは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。さらなる実施形態では、Ｘは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。別の例では、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ）である。
【００５４】
一例では、各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。さらなる例において、各Ｄは、メチルである。
【００５５】
一例では、ｎ１は、１である。
【００５６】
一例では、各Ｔ１は、Ｃｌである。別の例では、各Ｔ１は独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、各Ｔ１は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）である。
【００５７】
式（Ｉｄ）のさらなる例では、Ｘは、シクロプロピルであり、ｎ１は、１であり、Ｔ１は、Ｃｌであり、各Ｄは、メチルである。
【００５８】
式（Ｉｄ）の化合物をさらに定義するものは、
ＸがＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリールであり、
ｎ１が１であり、
Ｔ１がＦ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシアノであり、
各Ｄが独立してＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルである化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５９】
このクラスをさらに例示するものは、化合物６
【化４２】
0006266023.tif 000095
またはその薬学的に許容される塩である。
【００６０】
第２の態様では、式（Ａ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化４３】
0006266023.tif 000096
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＵおよびＺの１つは、Ｃ（Ｄ）２ＯＨであり、他方は、ＮＨ２であり、
各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいは２個のＤは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環または
【化４４】
0006266023.tif 000097
【化４５】
0006266023.tif 000098
【化４６】
0006266023.tif 000099
および
【化４７】
0006266023.tif 000100
から選択される飽和複素環を形成し、ここで、「＊」は、２個のＤが結合している炭素原子の位置を表し、
ｎ２は、０、１、または２であり、
各Ｔ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノである。
【００６１】
一例では、各Ｄは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。さらなる例では、各Ｄは、メチルである。
【００６２】
一例では、ｎ２は、０または１である。さらなる例では、ｎ２は、０である。
【００６３】
一例では、各Ｔ２は独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）である。さらなる例では、各Ｔ２は独立して、ＦまたはＣｌである。別の例では、各Ｔ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、各Ｔ２は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）である。
【００６４】
式（ＩＩ）のさらなる例では、ｎ２は、０であり、各Ｄは、メチルである。
【００６５】
本態様の一クラスは、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）
【化４８】
0006266023.tif 000101
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ｎ２は、０、１、または２であり、
各Ｔ２は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノである。
【００６６】
一例では、ｎ２は、０または１である。さらなる例では、ｎ２は、０である。
【００６７】
一例では、各Ｔ２は、Ｃｌである。別の例では、各Ｔ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、各Ｔ２は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）である。
【００６８】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のさらなる例示は、化合物７および８
【化４９】
0006266023.tif 000102
および
【化５０】
0006266023.tif 000103
である。
【００６９】
代表的な本発明の化合物としては、以下の表に列挙された化合物がある。
【化５１】
0006266023.tif 000104
【００７０】
本発明の化合物は、望ましい特性を有する。例えば、本発明の化合物は、少なくとも５，０００、１０，０００、１２，５００、１５，０００、２０，０００、２５，０００、２６，０００、または３０，０００（Ｍ−１・ｈ−１）のＲＡＬ枯渇の見かけ上の二次速度定数、ｋａｐｐを有する。さらなる例では、本発明の化合物は、少なくとも１２，５００、２０，０００、または２６，０００（Ｍ−１・ｈ−１）のｋａｐｐを有する。別の例では、本発明の化合物は、少なくとも１．３×１０６、１．４×１０６、１．５×１０６、１．６×１０６、１．７×１０６、１．８×１０６、１．９×１０６、または２．０×１０６のＲＡＬ枯渇の見かけ上の平衡定数、Ｋａｐｐを有する。さらなる例では、本発明の化合物は、少なくとも１．５×１０６、１．６×１０６、１．７×１０６、１．８×１０６、１．９×１０６、または２．０×１０６のＫａｐｐを有する。別の例では、本発明の化合物は、−８．７、−８．８、−８．９、−９．０、−９．１、−９．２、−９．３、−９．４、−９．５、−９．６、−９．７、−９．８、−９．９、−１０．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ未満のＲＡＬ枯渇の見かけ上の自由エネルギー変化、ΔＧａｐｐを有する。さらなる例では、本発明の化合物は、−８．８、−９．０、−９．１、または−９．２ｋｃａｌ／ｍｏｌ未満のΔＧａｐｐを有する。ｋａｐｐ、Ｋａｐｐ、およびΔＧａｐｐは、本明細書に記載のものなどの様々な公知の方法によって測定されうる。
【００７１】
本発明の第２の実施形態は、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置し、その症状を低減し、あるいはそのリスクを低減する方法を対象とする。例えば、本発明は、ドライ型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、ドライ型ＡＭＤに続発する地図状萎縮（ＧＡ）、ウェット型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病を含めた、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積によって、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達によって引き起こされる黄斑変性症および他の網膜疾患または障害を処置し、その症状を低減し、あるいはそのリスクを低減する方法を対象とする。本方法は、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物などの本発明の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする被験体に、例えば、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する黄斑変性症、または網膜疾患もしくは障害を有する、あるいはこれらを発症するリスクにある患者などに投与するステップを含む。本態様を例証するものは、黄斑変性症、ドライ型ＡＭＤ、またはドライ型ＡＭＤに続発するＧＡを処置し、それらの症状を低減し、またはそれらのリスクを低減する方法である。やはり本態様を例証するものは、ウェット型ＡＭＤを処置し、その症状を低減し、またはそのリスクを低減する方法である。本態様は、シュタルガルト病を処置し、その症状を低減し、またはそのリスクを低減する方法によっても例証される。
【００７２】
本発明の方法では、Ａ２Ｅのレベルは、式（Ａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物などの本発明の化合物を含む組成物を投与する前の被験体（例えば、患者）のものと比べて低下するはずである。より具体的には、本方法は、化合物が、
【化５２】
0006266023.tif 000105
【化５３】
0006266023.tif 000106
【化５４】
0006266023.tif 000107
および
【化５５】
0006266023.tif 000108
から選択されるまたはその薬学的に許容される塩である組成物を投与するステップを含む。
【００７３】
本方法は、化合物が、
【化５６】
0006266023.tif 000109
【化５７】
0006266023.tif 000110
【化５８】
0006266023.tif 000111
【化５９】
0006266023.tif 000112
および
【化６０】
0006266023.tif 000113
から選択されるまたはその薬学的に許容される塩である組成物を投与することによってさらに例示される。
【００７４】
本方法は、化合物が、
【化６１】
0006266023.tif 000114
および
【化６２】
0006266023.tif 000115
から選択されるまたはその薬学的に許容される塩である組成物を投与することによってなおさらに例示される。
【００７５】
本方法は、化合物が、
【化６３】
0006266023.tif 000116
および
【化６４】
0006266023.tif 000117
から選択される組成物を投与することによってさらに例示される。
【００７６】
各型の黄斑変性症は、本発明の方法で処置されうることが理解されるべきである。
【００７７】
本発明の化合物は、当業者によって容易に調製されうる。特に、本発明の化合物は、以下に例示したスキームに従って調製されうる。
一般的な合成スキーム１
【化６５】
0006266023.tif 000118
【００７８】
一般的な合成スキーム２
Ｔ＝Ｃｌであるとき、本発明の化合物（例えば、式（Ｉａ））は、スキーム２に示すように調製することができる。
【化６６】
0006266023.tif 000119
【００７９】
一般的な合成スキーム３
本発明の化合物（例えば、式（Ｉｂ）および（Ｉｄ））は、スキーム３に示すように調製することができる。
【化６７】
0006266023.tif 000120
【００８０】
一般的な合成スキーム４
本発明の化合物（例えば、式（Ｉｃ））は、スキーム４に示すように調製することができる。
【化６８】
0006266023.tif 000121
【００８１】
一般的な合成スキーム５−１および５−２
本発明の化合物（例えば、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ））は、スキーム５−１および５−２に示すように調製することができる。
スキーム５−１
【化６９】
0006266023.tif 000122
スキーム５−２
【化７０】
0006266023.tif 000123
【００８２】
本明細書において、以下の定義が適用可能である。
【００８３】
「アルキル」は、直鎖状または分岐状でありうる炭素鎖を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルには、直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび分岐状Ｃ３〜Ｃ６アルキルが含まれ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルには、直鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよび分岐状Ｃ３〜Ｃ１０アルキルが含まれる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。アルキルがメチルであるとき、ジュウテロメチルもメチルの定義および本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。
【００８４】
「シクロアルキル」、「炭素環」、または「炭素環式の」は、指定数の炭素原子を有する飽和炭素環式環を意味し、例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、３、４、５、または６個の炭素原子を含有する環であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル（ｃｙｃｌｃｏｈｅｘｙｌ）を含む。
【００８５】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【００８６】
「アリール」は、芳香族部分、例えば、フェニル、ナフチル、およびトリルなどを意味する。
【００８７】
「ヘテロアリール」基は、環構造において１〜４個のヘテロ原子を有する上記に定義されているようなアリール基であり、また「アリール複素環」または「複素環式芳香族化合物」と称しうる。本明細書において使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、１個または１〜２個または１〜３個または１〜４個または１〜５個または１〜６個のヘテロ原子からなる、安定的な５員、６員、もしくは７員単環式、または７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員二環式の芳香族複素環式環を含むことを意図する。窒素原子は、置換されていてもよく、または非置換でもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、式中、Ｒは、Ｈまたは定義されているような他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化しうる（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝１または２である）。芳香族複素環におけるＳおよびＯ原子の総数は、１以下であることに留意すべきである。
【００８８】
用語「アルコキシ」または「アルコキシル」は、酸素原子に共有結合した置換および非置換のアルキル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が含まれる。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。
【００８９】
本発明の範囲内の化合物は、不斉中心を含有する場合があり、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、および単一鏡像異性体として存在することができる。すべてのこのような形態は、本発明の範囲内であると理解されるべきである。
【００９０】
用語「置換された」は、本明細書において使用する場合、指定された原子上の任意の１個もしくは複数の水素が、示された基から選択されたもので置き換えられているが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えておらず、置換によって安定的な化合物がもたらされることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）であるとき、原子上の２個の水素が置き換えられている。環二重結合は、本明細書において使用する場合、２個の隣接する環原子間に形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）。
【００９１】
用語「薬学的に許容される塩」は、当技術分野で認識されており、限定することなく、本発明の化合物、賦形剤、担体などを含む組成物の比較的無毒性の無機および有機酸付加塩を含む。薬学的に許容される塩の例としては、鉱酸、例えば、塩酸および硫酸から誘導されるもの、有機酸、例えば、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などから誘導されるものなどが挙げられる。塩を形成するのに適当な無機塩基の例としては、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩、および炭酸水素塩が挙げられる。塩は、無毒性で、そのような塩を形成するのに十分強いものを含めて、適当な有機塩基を用いて形成されてもよい。例示目的で、このような有機塩基のクラスとして、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、およびトリアルキルアミン、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、およびトリエチルアミンなど；モノヒドロキシアルキルアミン、ジヒドロキシアルキルアミン、またはトリヒドロキシアルキルアミン、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンなど；アミノ酸、例えば、アルギニンおよびリシンなど；グアニジン；Ｎ−メチルグルコサミン；Ｎ−メチルグルカミン；Ｌ−グルタミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；（トリヒドロキシメチル）アミノエタンなどを挙げることができる。例えば、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、６６巻：１〜１９頁（１９７７年）を参照。
【００９２】
本発明の化合物は、親形態で、または薬学的に許容される塩として投与されうる。本発明の化合物なる用語は、両方を含むと理解されるべきである。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から調製されうる。酸付加塩としては、以下に限らないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエート］）が挙げられる。本発明のある特定の化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。適当な塩基塩としては、以下に限らないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエタノールアミンの塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の概説については、参考として本明細書に援用される、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ、Ｌ．  Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ、およびＤ．  Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、６６巻、（１９７７年）、１〜１９頁、ならびにＰ．  Ｈ．  ＳｔａｈｌおよびＣ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ：ＷｉｌｅｙおよびＺｕｒｉｃｈ：Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、２００２年［ＩＳＢＮ３−９０６３９０−２６−８］を参照。親化合物またはその塩への言及は、上記化合物のすべての水和物および溶媒和物ならびに親化合物のすべての多形を含むと理解されるべきである。
【００９３】
本方法によって処置される「患者」、「被験体」、または「宿主」は、ヒトまたは非ヒト動物、例えば、霊長類、哺乳動物、および脊椎動物などを意味しうる。
【００９４】
本発明は、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置し、その症状を低減し、そのリスクを低減するための化合物、組成物、および方法を提供する。例えば、本発明は、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積によって、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達によって引き起こされる黄斑変性症または他の網膜疾患もしくは障害を処置し、それらの症状を低減し、それらのリスクを低減するための化合物、組成物、および方法を提供する。具体的には、化合物は、ドライ型ＡＭＤ、ドライ型ＡＭＤに続発するＧＡ、ウェット型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病を含めたすべての型の黄斑変性症を処置するのに有用である。複数の証拠は、疾患のすべてのこのような型の根本的原因が、リソソーム欠損および酸化的ストレスを引き起こす、ＲＰＥ細胞内部のＡ２Ｅおよびリポフスチンの蓄積から生じる細胞傷害性であることを示す。これはひいては、ＧＡのアポトーシス、ＲＰＥ細胞内のＶＥＧＦシグナル伝達を誘発し、それは、ウェット型ＡＭＤの脈絡膜血管新生、およびＡ２Ｅ−オキシラン誘導体が相補体活性化を誘発するドルーゼンの形成をもたらす。Ａ２Ｅ合成および蓄積は、薬理学的に低減することができ、それはひいては、Ａ２Ｅ生合成経路の第１のステップであるＰＥとの反応に利用可能なＲＡＬの量、およびドライ型ＡＭＤからＧＡおよびウェット型ＡＭＤへの進行を制限することによって、ドライ型ＡＭＤおよび他の型の黄斑変性症を含めた黄斑変性症を処置し、またはそのリスクを低下させる。ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／１２７９４５号では、ＲＡＬと不可逆的に化学的に反応することによって光受容体外節内のＲＡＬ濃度を低減し、したがって、患者における黄斑変性症を処置し、またはそのリスクを低下させるのに有用である化合物が記載されている。本発明の化合物は、ＷＯ２００６／１２７９４５に記載されたものより強力であり、代謝性酸化に対する感受性の低下、ならびにｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物動態および薬力学の改善を示しうる。
【００９５】
用語「処置する」は、当技術分野で認識されており、被験体における疾患、障害、または状態を阻害すること、例えば、その進行を妨害すること、および疾患、障害、または状態を軽減すること、例えば、疾患、障害、および／または状態の後退を引き起こすことを含む。疾患、障害、または状態を処置することには、基礎をなす病態生理が影響されていない場合でも、特定の疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状を寛解させることが含まれる。
【００９６】
用語「予防する」は、当技術分野で認識されており、疾患、障害、および／または状態に罹りやすい場合があるが、まだそれを有すると診断されていない被験体において、疾患、障害、または状態が発生するのを停止することを含む。疾患に関連した状態を予防することには、疾患が診断された後であるが、状態が診断される前に状態が発生するのを停止することが含まれる。
【００９７】
用語「〜のリスクを低減する」は、疾患、障害、または状態を罹患する被験体の可能性が、例えば、５０％から１００％の間から、０から９０％の間、０から８０％の間、０から７０％の間、０から６０％の間、もしくは０から５０％の間に減少し、または１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％減少することを意味する。
【００９８】
本発明は、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害の処置、その症状の低減、あるいはそれを発症するリスクの低減を、それを必要とする被験体において行うための医薬の製造であって、組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、製造も対象とする。一例示では、本発明は、患者における黄斑変性症を処置し、その症状を低減し、またはそのリスクを低減するための医薬を製造するための方法を対象とする。より具体的には、本発明のこの態様は、ドライ型ＡＭＤ、ドライ型ＡＭＤに続発するＧＡ、ウェット型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病を含めた患者における黄斑変性疾患を処置し、またはそのリスクを低減するための医薬の製造を対象とする。
【００９９】
本発明は、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害の処置、その症状の低減、あるいはそれを発症するリスクの低減を、それを必要とする被験体において行う方法で使用するための組成物であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物も対象とする。一例示では、本発明は、黄斑変性症を処置し、その症状を低減し、またはそれを発症するリスクを低減するための方法で使用するための組成物を対象とする。より具体的には、本発明のこの態様は、ドライ型ＡＭＤ、ドライ型ＡＭＤに続発するＧＡ、ウェット型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病を含めた患者における処置、症状を低減し、または発症するリスクを低減するための方法で使用するための組成物を対象とする。
【０１００】
本発明の化合物は、医薬組成物中の薬学的に許容される担体とともに投与されうる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混ぜることによって作製される任意の組成物を包含する。投与は、経口、非経口、局部的、または眼内の手段によるものでありうる。局部投与は、滴薬、またはフィルムおよび粘着剤を含む制御放出局部製剤の形態でありうる。眼内投与は、結膜下、テノン嚢下、眼球後、または硝子体内の注射、デポー、またはインプラントの形態をとりうる。これらのルートによって投与される化合物は、溶液または懸濁液形態でありうる。デポー注射による化合物の投与は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する場合があり、これらは、天然または合成の、生分解性または非生分解性であり得、制御された様式での薬物放出を促進しうる。化合物の制御放出に使用されるインプラントは、天然または合成の、生分解性または非生分解性材料で構成されうる。担体は、これが組成物の他の成分と適合性であり、患者に対して傷害性でない点で許容される。担体のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロースなど、（２）デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど、（３）セルロース、ならびに（４）シクロデキストリンがある。有用な局部製剤は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０７２１４１号に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１０１】
一事例では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物を、オリゴマーまたはポリマー担体、例えば、シクロデキストリン、またはトリメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩（もしくはカリウム塩）を含めた化学修飾されたシクロデキストリンなどと混和することによって作製される組成物を包含する。オリゴマーまたはポリマー担体を例示するものは、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩である。組成物中のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の量は、約０．０１重量／体積％〜３０重量／体積％の範囲でありうる。一例示では、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度は、５〜２５重量／体積％である。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度をさらに例示するものは、６〜２０重量／体積％である。一事例では、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルの濃度は、６〜１２重量／体積％である。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルの濃度をさらに例示するものは、９．５重量／体積％を含めた９〜１０重量／体積％である。組成物中の本発明の化合物の量は、０．０１〜２０％、０．０２〜１５％、０．０４〜１０％、０．０６〜５％、０．０８〜１％、または０．０９〜０．５％（重量／体積）の範囲でありうる。より具体的には、組成物は、０．１％などの０．０９〜０．５％（重量／体積）の濃度で本発明の化合物を含有しうる。本発明の化合物およびシクロデキストリンを含む効果的なレベルの組成物は、眼の後部、具体的にはＲＰＥおよび網膜に送達されうる。組成物は、生理食塩水をさらに含み得、例えば、リン酸塩緩衝液で緩衝されている場合があり、その結果組成物のｐＨは、５．５〜８．５のｐＨ範囲、またはより具体的には、６．５〜７．５のｐＨ範囲にされる。防腐剤を組成物中に任意選択で含めてもよい。このような防腐剤は、抗酸化剤などの化学安定剤、および消毒剤の両方を含みうる。
【０１０２】
点眼剤製剤では、組成物は、０．０１〜２０％、０．０２〜１５％、０．０４〜１０％、０．０６〜５％、０．０８〜１％、または０．０９〜０．５％（重量／体積）の濃度で活性化合物を含有しうる。より具体的には、点眼剤製剤は、０．１％などの０．０９〜０．５％（重量／体積）の濃度で本発明の化合物を含有する。
【０１０３】
活性構成要素を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末、または顆粒剤、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ、またはエリキシル剤のような経口使用に適した形態でありうる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野で公知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのいい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種または複数種の薬剤を含有しうる。
錠剤は、錠剤の製造に適している無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和した活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど、顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア、ならびに潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクでありうる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはこれらは、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたる持続的作用をもたらすように、公知の技法によってコーティングされていてもよい。
経口製剤中の本発明の化合物の治療有効用量は、１日当たり、０．０１ｍｇ／ｋｇ患者体重から５０ｍｇ／ｋｇ患者体重まで、より具体的には、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇで変動してもよく、これは、１日に単回または複数回用量で投与されうる。経口投与について、薬物は、１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分、具体的には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、および５００ｍｇを含有する錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または少なくとも１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有する錠剤（ｔａｂｌｅ）もしくはカプセル剤の形態で送達されうる。例えば、カプセル剤は、５０ｍｇの活性成分、または５〜１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有しうる。例えば、錠剤は、１００ｍｇの活性成分、または２０〜５０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有しうる。例えば、錠剤は、活性成分に加えて、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースまたはそのナトリウム塩、およびメチルセルロース）、希釈剤（例えば、微結晶性セルロース）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）を含有しうる。薬物は、１日ベースで、１日当たり１回、２回、またはそれより多い回数で投与されうる。
【０１０４】
本発明の化合物を含む非経口製剤は、水性の等張液または懸濁液中で調製することができ、坐剤は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から有利に調製される。製剤は、滅菌することができ、かつ／またはアジュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／もしくは緩衝剤を含有することができる。さらに、これらは、他の治療的に価値のある物質も含有しうる。組成物は、従来法によって調製され、約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の本発明の化合物を含有しうる。
【０１０５】
語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、当技術分野で認識されている用語であり、注射などの、経腸および局部投与以外の投与の方式を含み、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内の注射および注入が含まれる。
【０１０６】
「医薬組成物」は、被験体に投与するのに適した形態で開示した化合物を含有する製剤である。好適な実施形態では、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上の単一ポンプ、またはバイアルを含めた様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性構成要素（例えば、開示した化合物またはその塩の製剤）の分量は、有効量であり、関与する特定の処置によって変動する。患者の年齢および状態に応じて投与量に慣例的なバリエーションを行うことが時に必要であることを当業者は理解するであろう。投与量は、投与ルートにも依存することになる。経口、非経口、局部的、眼内などを含めた様々なルートが企図されている。本発明の化合物の局部投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション剤、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤がある。好適な実施形態では、活性化合物は、薬学的に許容される担体と、かつ任意選択で、必要とされうる任意の防腐剤、緩衝液、または噴霧剤と滅菌条件下で混合される。
【０１０７】
本発明の化合物は、治療用組成物で提供される。化合物は、治療上有効である量で存在し、その量は、使用される特定の化合物に大部分は広く依存して変動する。医薬組成物または薬理学的組成物の調製は、本開示を踏まえると当業者に分かることになる。
【０１０８】
用語「〜の投与」または「〜を投与する」は、本発明の化合物またはそのプロドラッグを処置またはリスクの低減の必要のある患者に提供することを意味すると理解されるべきである。
【０１０９】
製剤化されると、治療剤は、投与製剤と適合性の様式で、かつ薬理学的に有効な量で投与されることになる。製剤は、上述した形態などの様々な剤形で容易に投与される。
【０１１０】
この脈絡では、投与される活性構成要素の分量および組成物の体積は、処置される宿主動物に依存する。投与に要求される活性化合物の正確な量は、開業医の判断に依存し、各個体に特有である。
【０１１１】
活性化合物を分散させるのに要求される組成物の最低体積が典型的に利用される。投与に適したレジームも多様であるが、化合物を最初に投与し、結果を監視し、次いでさらなる間隔でさらに制御された用量を与えることによって典型化されるはずである。組成物中に組み込まれる化合物の量も、所望の放出プロファイル、生物学的効果に要求される化合物の濃度、および生物学的活性物質が処置のために放出されなければならない時間の長さに依存する。ある特定の実施形態では、生物学的活性物質は、様々な装填レベルで、一実施形態では、室温で、有機溶媒を必要とすることなく、ポリマーマトリックスとブレンドされうる。他の実施形態では、組成物は、ミクロスフェアとして製剤化されうる。一部の実施形態では、化合物は、徐放用に製剤化されうる。
【０１１２】
錠剤またはカプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル）の形態での経口投与については、活性薬物成分を、経口無毒性の薬学的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望される、または必要な場合、適当な結合剤、滑剤、崩壊剤、および着色剤も、混合物中に組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ−ラクトースなど、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウムなど、ポリエチレングリコール、ワックスなどがある。これらの剤形で使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコールなどがある。崩壊薬としては、限定することなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、クロスカルメロースもしくはそのナトリウム塩などがある。希釈剤としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシンがある。
【０１１３】
本発明の化合物は、持続放出および徐放錠剤またはカプセル剤、ピル、粉末、顆粒剤、エリキシル剤（ｅｌｉｘｅｒ）、チンキ、懸濁液、シロップ、およびエマルジョンのような経口剤形で投与することもできる。
【０１１４】
本発明の化合物は、眼に直接的になど局部的に、例えば、点眼剤または眼軟膏として投与することもできる。点眼剤は典型的に、有効量の本発明の少なくとも１種の化合物、および眼に安全に適用されうる担体を含む。例えば、点眼剤は、等張液の形態であり、溶液のｐＨは、眼に刺激がまったくないように調整される。多くの場合、上皮バリアは、眼の中への分子の浸透を妨げる。したがって、最も現在使用されている点眼薬は、ある形態の浸透エンハンサーを補充されている。これらの浸透エンハンサーは、最も上方の上皮細胞のタイトジャンクションを緩めることによって働く（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ、１９８５年、Ｔｒａｎｓ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｓｏｃ  ＵＫ、１０４巻（パート４）：４０２〜９頁；Ａｓｈｔｏｎら、１９９１年、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、２５９巻（２号）：７１９〜２４頁；Ｇｒｅｅｎら、１９７１年、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、７２巻（５号）：８９７〜９０５頁）。最も一般に使用されている浸透エンハンサーは、塩化ベンザルコニウムであり（Ｔａｎｇら、１９９４年、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８３巻（１号）：８５〜９０頁；Ｂｕｒｓｔｅｉｎら、１９８０年、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ、１９巻（３号）：３０８〜１３頁）、これは、微生物汚染に対する防腐剤としても働く。
【０１１５】
語句「薬学的に許容される」は、当技術分野で認識されている。ある特定の実施形態では、この用語は、合理的な利益／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した、妥当な医学的判断の範囲内である組成物、ポリマー、ならびに他の材料および／または剤形を含む。
【０１１６】
語句「薬学的に許容される担体」は、当技術分野で認識されており、例えば、１つの臓器または体の部分から別の臓器または体の部分に任意の本組成物を搬送または輸送することに関与する薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料などを含む。各担体は、本組成物の他の構成要素と適合性であり、患者に傷害性でないという意味で「許容され」なければならない。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は、非発熱性である。薬学的に許容される担体として機能を果たしうる材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロースなど；（２）デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど；（３）セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックスなど；（９）油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油など；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）無発熱物質水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤中に使用される他の無毒性適合性物質がある。
【実施例】
【０１１７】
実施例１
２−（５−アミノ−７−クロロ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−６−イル）プロパン−２−オール（２）の合成
【０１１８】
３−メトキシ−４−（トリフルオロアセチルアミノ）安息香酸（２−１）
４−アミノ−３−メトキシ安息香酸５．０ｇのＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬ懸濁液に、撹拌しながらＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬ中の（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ  ５．０ｍＬの溶液を添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温にて２時間さらに撹拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解して蒸発させることを２回行った。最終残留物を高真空下にて乾燥させ、純粋な（２−１）を白色固体として得た。
【０１１９】
５−メトキシ−２−ニトロ−４−（トリフルオロアセチルアミノ）安息香酸（２−２）
９６％Ｈ２ＳＯ４  ８０ｍＬ中の（２−１）７．５５ｇの懸濁液を、均質な溶液が形成されるまで室温にて撹拌した。９６％Ｈ２ＳＯ４  ２０ｍＬ中の９０．６％発煙ＨＮＯ３  ２．０３ｇの溶液を冷却しながら滴下する一方、溶液を撹拌しながら氷浴で冷却した。温度を１０℃未満に維持した。完全に添加した後、混合物を１０分間さらに撹拌し、次いで、２００ｇの氷上に活発に撹拌しながらゆっくりと添加した。混合物をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、蒸発させ、純粋な（２−２）を薄茶色固体として得た。
【０１２０】
４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（２−３）
２０％ＮａＯＨ水溶液３５ｍＬ中の（２−２）６．９４ｇの混合物をアルゴン下にて１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した。これに、１２ＮのＨＣｌ  ２０ｍＬを氷浴による冷却下で滴下した。完全に添加した後、溶液を蒸発させ、残留物を無水ＥｔＯＨ  ２００ｍＬで抽出した。固体ＮａＣｌを濾別し、濾液を蒸発させ、（２−３）の粗製ＨＣｌ塩を濃灰色固体として得た。
【０１２１】
４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（２−４）
上記の（２−３）の粗製ＨＣｌ塩６．９５ｇを、無水ＥｔＯＨ  ２５０ｍＬに溶解した。この溶液を乾燥ＨＣｌで殆ど飽和までパージし、次いで、８０℃で３６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬとブライン２００ｍＬとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、２ｍＬのＨＯＡｃで酸性化し、次いで、短いシリカゲルカラムに通過させた。カラムを１％ＨＯＡｃ／ＥｔＯＡｃで溶出させた。合わせた黄色画分を蒸発させ、粗製（２−４）を赤色粘性油として得た。
【０１２２】
５−ヒドロキシ−４−（４−メチルベンゾイルアミノ）−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（２−５）
１，４−ジオキサン２５ｍＬ中の粗製（２−４）２．２６およびｐ−トルオイルクロリド（ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）２．１ｇの混合物を、９５℃で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨで２回蒸発させ、次いで、ＥｔＯＡｃで２回蒸発させた。最終残留物を６０℃で高真空下にて乾燥させ、粗製（２−５）を黄褐色固体として得た。
【０１２３】
２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルベンゾイルアミノ）−６−ニトロ安息香酸エチルエステル（２−６）
ジオキサン１００ｍＬ中の（２−５）３．３５ｇの懸濁液を、透明な溶液が形成されるまで撹拌し、次いで、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）７０μＬを添加した。ＳＯ２Ｃｌ２  １．９６ｍＬを添加する一方で、溶液を５０℃で撹拌した。反応混合物をアルゴン下にて５０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を６０℃で高真空下にて乾燥させ、粗製（２−６）を茶色固体として得た。
【０１２４】
７−クロロ−５−ニトロ−２−（ｐ−トリル）ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチルエステル（２−７）
乾燥ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の粗製（２−６）４．３５ｇおよびＰｈ３Ｐ  ３．９３ｇの混合物を、室温にて溶液が形成されるまで撹拌した。それに、４０％ＤＥＡＤ／トルエン６．７ｍＬを添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＨ  ５０ｍＬで希釈し、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（２−７）を白色固体として得た。
【０１２５】
５−アミノ−７−クロロ−２−（ｐ−トリル）ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチルエステル（２−８）
（２−７）１．１７ｇ、鉄粉１．０７ｇおよび氷ＨＯＡｃ  ２５ｍＬの混合物を、６０℃で活発に撹拌しながら３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで希釈した。スラリーをセライトペレットに通過させ、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を短いシリカゲルカラムに通過させ、カラムをＥｔＯＡｃで溶出させた。合わせた黄色画分を蒸発させ、残留物をヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化し、純粋な（２−８）を鮮黄色固体として得た。
【０１２６】
２−（５−アミノ−７−クロロ−２−（ｐ−トリル）ベンゾオキサゾール−６−イル）プロパン−２−オール（２）
３．０ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  ７．０ｍＬおよびＴＨＦ  ６ｍＬの混合物を、アルゴン下で保護し、活発に撹拌しながら氷浴中で冷却した。これに、ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の（２−８）８８６ｍｇの溶液を滴下した。完全に添加した後、混合物を０℃で５分間撹拌した。混合物に、氷浴で冷却し、活発に撹拌しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ  １００ｍＬを添加した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ヘプタン／ＤＣＭから結晶化し、純粋な（２）をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．８９  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４５  （ｂｒ，  ３Ｈ，  ＮＨ２およびＯＨ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ８．０７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ２１．７，  ３１．０，  ７６．９，  １０６．２，  １１３．５，  １２４．０，  １２６．８，  １２７．６，  １２９．６，  １４０．９，  １４２．２，  １４２．９，  １４５．３，  １６４．１．
ＬＣ−ＭＳ：３１７．０（ＭＨ）＋、３１９．０［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
ＲＡＬ枯渇の見かけ上の二次速度定数：ｋａｐｐ：２４，７００（Ｍ−１・ｈ−１）
ＲＡＬ枯渇の見かけ上の平衡定数：Ｋａｐｐ：２．２９×１０６
ＲＡＬ枯渇の見かけ上の自由エネルギー変化：ΔＧａｐｐ：−９．０（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）
【０１２７】
実施例２
２−（５−アミノ−７−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−６−イル）プロパン−２−オール（３）の合成
【０１２８】
４−ベンゾイルアミノ−５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（３−１）
１，４−ジオキサン２５ｍＬ中の粗製４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（２−４）２．２６ｇおよび塩化ベンゾイル１．９１ｇの混合物を、９５℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨで２回蒸発させた。残留物をさらにＥｔＯＡｃで２回蒸発させ、次いで、高真空下にて６０℃で乾燥させ、粗製（３−１）を黄褐色固体として得た。
【０１２９】
４−ベンゾイルアミノ−２−クロロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロ安息香酸エチルエステル（３−２）
透明な溶液が形成されるまで、ジオキサン１００ｍＬ中の（３−１）３．２３ｇの懸濁液を撹拌した。それに、ＤＩＰＡ  ７０μＬを添加し、溶液を５０℃にまで撹拌し、それに続いてＳＯ２Ｃｌ２  ２．０３ｍＬを添加した。反応混合物をアルゴン下にて５０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を６０℃で高真空下にて乾燥させ、粗製（３−２）を茶色固体として得た。
【０１３０】
７−クロロ−５−ニトロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチルエステル（３−３）
溶液が形成されるまで、乾燥ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の粗製（３−２）３．７４ｇおよびＰｈ３Ｐ  ３．９３ｇの混合物を室温にて撹拌した。それに、４０％ＤＥＡＤ／トルエン６．７ｍＬを添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＨで希釈し、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（３−３）を白色固体として得た。
【０１３１】
５−アミノ−７−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチルエステル（３−４）
（３−３）０．８９ｇ、鉄粉２．０ｇおよび氷ＨＯＡｃ  ２５ｍＬの混合物を、６０℃で活発に撹拌しながら１．５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで希釈した。スラリーをセライトペレットに通過させ、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を短いシリカゲルカラムに通過させ、カラムをＥｔＯＡｃで溶出させた。合わせた黄色画分を蒸発させ、残留物をヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化し、純粋な（３−４）を鮮黄色固体として得た。
【０１３２】
２−（５−アミノ−７−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−６−イル）プロパン−２−オール（３）
３．０ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  ６ｍＬおよびＴＨＦ  ６ｍＬの混合物を、アルゴン下で保護し、活発に撹拌しながら氷浴中で冷却した。これに、ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の（３−４）６３８ｍｇの溶液を滴下した。完全に添加した後、混合物を０℃で５分間撹拌した。混合物に、冷却し、活発に撹拌しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ  １００ｍＬを添加した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ヘプタン−ＤＣＭから結晶化し、純粋な（３）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．９２  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．６９  （ｂｒ，  ３Ｈ，  ＮＨ２およびＯＨ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５４  （３Ｈ），  ８．２１  （ｍ，  ２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ３１．０，  ７７．０，  １０６．３，  １１３．６，  １２６．８，  １２６．９，  １２７．７，  １２８．９，  １３１．６，  １４０．９，  １４３．０，  １４５．４，  １６３．９．
ＬＣ−ＭＳ：３０３．１（ＭＨ）＋、３０５．０［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
ＲＡＬ枯渇の見かけ上の二次速度定数：ｋａｐｐ：２１，６００（Ｍ−１・ｈ−１）
ＲＡＬ枯渇の見かけ上の平衡定数：Ｋａｐｐ：７．１４×１０６
ＲＡＬ枯渇の見かけ上の自由エネルギー変化：ΔＧａｐｐ：−９．７（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）
【０１３３】
実施例３
２−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール（４）の合成
【０１３４】
（２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル）シクロプロピルメタノン（４−１）
１−クロロ−３，５−ジメトキシベンゼン２８．２８ｇおよびシクロプロパンカルボニルクロリド１７．８ｍＬの乾燥１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）３００ｍＬ溶液をアルゴンで保護し、ドライアイス／アセトン浴中で−３０〜−４０℃まで冷却した。これに、ＡｌＣｌ３粉末３２．４ｇを活発に撹拌しながら少しずつ添加した。完全に添加した後、溶液を−３０〜−４０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。室温にて２０分間さらに撹拌した後、混合物を１ｋｇの氷上に撹拌しながら添加した。混合物をエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（４−１）を白色固体として得た。
【０１３５】
（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロピルメタノン（４−２）
乾燥ＤＣＭ  １００ｍＬ中の（４−１）１３．４５ｇの溶液をアルゴンで保護し、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）にて撹拌しながら冷却した。これに、１ＭのＢＢｒ３／ＤＣＭ  ６２ｍＬを添加した。完全に添加した後、混合物を−７８℃で１時間さらに撹拌した。混合物に、ドライアイス／アセトン浴によって冷却し、活発に撹拌しながらＭｅＯＨ  ５０ｍＬをゆっくりと注入した。完全な注入の後、混合物を−７８℃で１０分間さらに撹拌し、次いで、室温まで加温した。混合物をＤＣＭ  ５００ｍＬとブライン５００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、水３００ｍＬ中のＮａＯＨ  ４．０ｇの溶液と混合した。室温にて１時間撹拌した後、混合物を撹拌しながら１２ＮのＨＣｌ水溶液１０ｍＬで酸性化した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（４−２）を白色固体として得た。
【０１３６】
（Ｅ）−および（Ｚ）−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロピルメタノンオキシム（４−３）
乾燥ピリジン１５０ｍＬ中の（４−２）１０．３８ｇおよびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ  １５．９５ｇの混合物を、アルゴン下で保護し、８０℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を０．１ＮのＨＣｌ／ブライン４００ｍＬとＥｔ２Ｏ  ４００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をヘプタン−ＥｔＯＡｃから結晶化し、純粋な（４−３）を白色固体として得た。
【０１３７】
（Ｅ）−および（Ｚ）−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロピルメタノンＯ−アセチルオキシム（４−４）
ＥｔＯＡｃ  ４０ｍＬ中の（４−３）９．７５ｇの懸濁液に、Ａｃ２Ｏ  ６．５ｍＬを撹拌しながら室温にて添加した。完全に添加した後、混合物を室温にて１時間撹拌した。それに、ＭｅＯＨ  ５０ｍＬおよびピリジン２０ｍＬを添加し、混合物を室温にて３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１ＮのＨＣｌ／ブライン３００ｍＬとＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗製（４−４）を薄茶色油として得た。
【０１３８】
４−クロロ−３−シクロプロピル−６−メトキシベンゾイソオキサゾール（４−５）
粗製（４−４）を、アルゴン下で保護し、油浴中で１５０℃で３時間加熱した。粗生成物を溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な（４−５）を淡褐色固体として得た。
【０１３９】
４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−オール（４−６）
乾燥ＤＣＭ  ７５ｍＬ中の（４−５）７．６１ｇの溶液を、アルゴン下で保護し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。これに、ＤＣＭ中の１ＭのＢＢｒ３  ８０ｍＬを活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を室温に加温し、次いで、室温にて１時間撹拌した。混合物を、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に再び冷却した。それに、活発に撹拌しながらＭｅＯＨ  ２０ｍＬを添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温に加温し、次いで、ブライン１．５ＬとＥｔＯＡｃ  １．５Ｌとの間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、短いシリカゲルカラムに通過させ、これをＥｔＯＡｃで溶出させた。合わせた画分を蒸発させ、純粋な（４−６）を薄茶色油として得、これは、静置すると固化した。
【０１４０】
４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（４−７）
ＤＣＭ  ５０ｍＬ中の（４−６）６．８８ｇおよびピリジン４ｍＬの混合物を、アルゴン下で保護し、０℃で氷浴中で撹拌した。これに、Ｔｆ２Ｏ  ６．７３ｍＬを活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を室温まで加温した。室温にて１０分間さらに撹拌した後、混合物を１ＮのＨＣｌ  ２００ｍＬとＤＣＭ  ３００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ  １００ｍＬ、ブライン１００ｍＬ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍＬおよびブライン１００ｍＬで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、蒸発させた。残留物を溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な（４−７）をオフホワイト色固体として得た。
【０１４１】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イル）カルバメート（４−８）
乾燥トルエン１２０ｍＬ中の（４−７）８．０２ｇ、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．８７ｇ、ｔＢｕＯＮａ  ２．３７ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）１．０８ｇ、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ブチルＸｐｈｏｓ）２．０ｇおよび４Å分子篩７ｇの混合物を、アルゴンでパージし、次いで、１１０℃で活発に撹拌しながら２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬで希釈し、セライトペレットに通過させ、これを次いでＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた溶液を蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、粗製（４−８）を薄茶色油として得た。
【０１４２】
６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール（４−９）
粗製（４−８）４．０９ｇをＤＣＭ  １０ｍＬに溶解し、それに続いてＴＦＡ  １０ｍＬを添加した。混合物を室温にて３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ  ２００ｍＬと１０％ＮａＨＣＯ３  ２００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（４−９）を白色固体として得た。
【０１４３】
５−ブロモ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イルアミン（４−１０）および７−ブロモ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イルアミン（６−１）
ＤＣＭ  １００ｍＬ中の（４−９）１．９６ｇの溶液に、固体ＮＢＳ  １．６７ｇを活発に撹拌しながら室温にて少しずつ添加した。完全に添加した後、混合物を室温にて３０分間さらに撹拌し、ＤＣＭ  １００ｍＬで希釈し、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（２００ｍＬ）および水（２×２００ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、（４−１０）および（６−１）の１：１混合物を黄褐色油として得て、これは、静置すると固化した。
【０１４４】
６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−カルボニトリル（４−１１）および６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−７−カルボニトリル（６−２）
乾燥ＤＭＦ  ２５ｍＬ中の（４−１０）および（６−１）の混合物２．７２ｇ、ＣｕＣＮ  １．７０ｇならびにＣｕＩ  ３．６２ｇの懸濁液を、アルゴンでパージし、次いで、油浴中で活発に撹拌しながら１１０℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却した。これに、３０％ＮＨ３水溶液１００ｍＬを添加した。室温にて１時間撹拌した後、混合物を水３００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（４−１１）を淡黄色固体として、および（６−２）を淡褐色固体として得た。
【０１４５】
４−クロロ−５−シアノ−３−シクロプロピル−６−（トリチルアミノ）ベンゾイソオキサゾール（４−１２）
ＤＣＭ  ２０ｍＬ中の（４−１１）４３５ｍｇおよびＴＥＡ  ７００μＬの混合物に、固体塩化トリチル１．０９ｇを撹拌しながら室温にて少しずつ添加した。完全に添加した後、混合物を室温にて３０分間さらに撹拌した。反応混合物をＤＣＭ  ３００ｍＬで希釈し、水（４×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、蒸発させた。残留物を溶離液としてＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（４−１２）を白色固体として得た。
【０１４６】
４−クロロ−３−シクロプロピル−６−（トリチルアミノ）ベンゾイソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（４−１３）
乾燥ＴＨＦ  １３ｍＬ中の（４−１２）４８１ｍｇの溶液を、氷浴中で撹拌しながら冷却した。それに、１ＭのＤＩＢＡＬ／トルエン７ｍＬを滴下した。完全に添加した後、反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。反応を１％酒石酸水溶液１００ｍＬでクエンチし、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲル上に吸着させた。混合物を空気乾燥させ、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、粗製（４−１３）を黄色固体として得た。
【０１４７】
１−［４−クロロ−３−シクロプロピル−６−（トリチルアミノ）ベンゾイソオキサゾール−５−イル］エタノール（４−１４）
上記の粗製（４−１３）２５７．８ｍｇを乾燥ＴＨＦ  １０ｍＬに溶解し、溶液を３ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  ２．０ｍＬおよび乾燥ＴＨＦ  ２ｍＬの混合物に０℃で（氷浴）撹拌しながら添加した。完全に添加した後、混合物を０℃で５分間さらに撹拌し、次いで、氷浴による冷却下で５％ＮＨ４Ｃｌ  １００ｍＬでクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（４−１４）を白色固体として得た。
【０１４８】
１−［４−クロロ−３−シクロプロピル−６−（トリチルアミノ）ベンゾイソオキサゾール−５−イル］エタノン（４−１５）
乾燥ＤＣＭ  ２０ｍＬ中の（４−１４）１５０．５ｍｇの溶液に、固体デス−マーチンペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン、ＤＭＰ）２７１ｍｇを室温にて活発に撹拌しながら少しずつ添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温にて１０分間さらに撹拌した。反応混合物をＤＣＭ  ３００ｍＬで希釈し、水（４×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（４−１５）を淡黄色固体として得た。
【０１４９】
１−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル）エタノン（４−１６）
乾燥ＤＣＭ  ２０ｍＬ中の（４−１５）１８２ｍｇの溶液に、ＴＦＡ  ２ｍＬを撹拌しながら室温にて滴下した。溶液を室温にて１０分間撹拌し、ＤＣＭ  ２００ｍＬで希釈し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗製（４−１６）を白色固体として得た。
【０１５０】
２−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール（４）
粗製（４−１６）１７４．７ｍｇを乾燥ＴＨＦ  ２０ｍＬに溶解し、溶液を３ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  ２．５ｍＬおよびＴＨＦ  ２ｍＬのよく撹拌した混合物に０℃（氷浴）で滴下した。完全に添加した後、混合物を０℃で５分間さらに撹拌した。これに、氷浴によって冷却し、撹拌しながら５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液１００ｍＬを滴下で添加した。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ヘプタン−ＤＣＭから結晶化し、純粋な（４）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ６．５７  （ｓ，  １Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６８，  ９．３５，  ３０．０，  ７７．４，  ９７．４，  １２１．２，  １２５．１，  １３３．１，  １４５．７，  １４９．３，  １６６．４．
ＬＣ−ＭＳ：２６６．９（ＭＨ）＋、２６９．０［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
ＲＡＬ枯渇の見かけ上の二次速度定数：ｋａｐｐ：３１，７００（Ｍ−１・ｈ−１）
ＲＡＬ枯渇の見かけ上の平衡定数：Ｋａｐｐ：２×１０７超
ＲＡＬ枯渇の見かけ上の自由エネルギー変化：ΔＧａｐｐ：−１０（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）未満
【０１５１】
実施例４
２−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−７−イル）プロパン−２−オール（６）の合成
【０１５２】
１−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピル−ベンゾイソオキサゾール−７−イル）エタノン（６−３）
撹拌し、氷浴によって冷却しながら、（６−２）６３６ｍｇおよびＣｕＩ  ４３ｍｇの混合物に、３ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  ８．１６ｍＬをゆっくりと添加した。懸濁液をアルゴン下で保護し、油浴中で７０℃で１５分間加熱した。混合物を氷浴中で０℃に冷却した。これに、ＭｅＯＨ  １３６ｍＬ、それに続いて固体ＮＨ４Ｃｌ  ２．１７ｇおよび水１３．６ｍＬを添加した。混合物を撹拌しながら室温に加温し、透明な溶液を得て、これをシリカゲル上に吸着させ、空気乾燥させ、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（６−３）を黄色固体として得た。
【０１５３】
２−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−７−イル）プロパン−２−オール（６）
３ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  １．５４ｍＬおよび乾燥ＴＨＦ  ５ｍＬの混合物を、アルゴン下で保護し、氷浴によって冷却しながら撹拌した。これに、乾燥ＴＨＦ  １５ｍＬ中の（６−３）３８７．１ｍｇの溶液を活発に撹拌しながら添加した。完全に添加した後、溶液を０℃で２０分間さらに撹拌した。それに、氷浴によって冷却し、活発に撹拌しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１００ｍＬを添加した。混合物を室温に加温し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン−ＤＣＭから結晶化し、純粋な（６）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８１，  ９．２６，  ３０．１，  ７４．１，  １１２．７，  １１４．４，  １２１．８，  １３１．３，  １４３．８，  １４８．６，  １６６．１．
ＬＣ−ＭＳ：２６７．０（ＭＨ）＋、２６８．９［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
ＲＡＬ枯渇の見かけ上の二次速度定数：ｋａｐｐ：１２，７００（Ｍ−１・ｈ−１）
ＲＡＬ枯渇の見かけ上の平衡定数：Ｋａｐｐ：３．３５×１０６
ＲＡＬ枯渇の見かけ上の自由エネルギー変化：ΔＧａｐｐ：−９．２（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）
【０１５４】
（実施例５）
２−（５−アミノ−７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イル）プロパン−２−オール（５）の合成。
【０１５５】
シクロプロパンカルボン酸メトキシメチルアミド（５−１）
ＤＣＭ  ２００ｍＬ中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド９．７５ｇおよびピリジン９．７ｍＬの懸濁液を室温で１０分間撹拌し、次いで撹拌しながら氷浴中で冷却した。これに、ＤＣＭ  ４０ｍＬ中のシクロプロパンカルボニルクロリド９．０３ｍＬの溶液を、活発に撹拌しながら滴下した。添加が完了した後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。溶液をＤＣＭ  １００ｍＬで希釈し、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を真空蒸留した。４３〜４５℃／１ｍｍＨｇで収集した画分により、（５−１）を無色液体として得た。
【０１５６】
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（５−２）
乾燥ＴＨＦ  １００ｍＬ中の３−クロロ−４−フルオロアニリン７．３ｇの溶液をアルゴン下で保護し、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で冷却した。これに、ヘキサン中２．５Ｍ  ｎＢｕＬｉ  ２１ｍＬを活発に撹拌しながらゆっくりと添加した。添加が完了した後、懸濁液を−７８℃で１０分間さらに撹拌した。後者に、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）６．６５ｍＬを活発に撹拌しながらゆっくりと添加した。添加が完了した後、混合物を−７８℃で３０分間さらに撹拌した。後者に、２．５Ｍ  ｎＢｕＬｉ  ２４ｍＬ、その後ＴＭＳＣｌ  ７．６５ｍＬを活発に撹拌しながら再び添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで加温させた。溶媒を除去し、残留物を真空蒸留した。９５℃／１ｍｍＨｇ未満で収集した画分をプールして、（５−２）を無色液体として得た。
【０１５７】
（５−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノン（５−３）
乾燥ＴＨＦ  １００ｍＬ中の（５−２）９．１１ｇの溶液を、アルゴン下でドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。これに、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎＢｕＬｉ  １５．７ｍＬを活発に撹拌しながら滴下した。添加が完了した後、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。これに、（５−１）５．２ｇを撹拌しながらゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温させた。反応混合物を、冷えた１：１のＭｅＯＨ／１Ｎ  ＨＣｌ  ４００ｍＬ中に撹拌しながら注いだ。３０分間さらに撹拌した後、混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗製の（５−３）を淡褐色油状物として得た。
【０１５８】
Ｎ−［３−クロロ−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−フルオロフェニル］アセトアミド（５−４）
粗製の（５−３）（６．０９ｇ）をＤＣＭ  １００ｍＬ中に溶解させた。これに、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）６ｍＬおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ）９．６ｍＬを、氷浴で冷却し、活発に撹拌しながら順次添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で１時間さらに撹拌し、ＤＣＭ  ２００ｍＬで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いでヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化して純粋な（５−４）を白色固体として得た。
【０１５９】
（Ｅ）−および（Ｚ）−Ｎ−｛３−クロロ−５−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝アセトアミド（５−５）
（５−４）２．２８ｇ、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ  ３．１ｇ、ピリジン３０ｍＬ、およびＥｔＯＨ  ３０ｍＬの混合物を５０℃で２２時間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏ  ２００ｍＬと１Ｎ  ＨＣｌ／ブライン２００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて純粋な（５−５）をオフホワイト色非晶質固体として得た。
【０１６０】
Ｎ−（７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル）アセトアミド（５−６）
乾燥ＤＭＦ  ４０ｍＬ中の（５−５）２．０１ｇの溶液をアルゴンで保護し、氷浴で冷却しながら撹拌した。これに、鉱油中の６０％ＮａＨ  １．４８ｇを活発に撹拌しながら少しずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３  ３００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬの混合物中に慎重に添加した。有機層を分離し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィーによって分離して純粋な（５−６）を白色固体として得た。
【０１６１】
ｔｅｒｔ−ブチルアセチル（７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル）カルバメート（５−７）
乾燥ＤＣＭ  ４０ｍＬ中の（５−６）７８９．３ｍｇ、Ｂｏｃ２Ｏ  ８０８ｍｇ、およびＤＭＡＰ  ３８ｍｇの混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗製の（５−７）を白色固体として得た。
【０１６２】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル）カルバメート（５−８）
上記粗製の（５−７）をＭｅＯＨ  １００ｍＬ中に溶解させた。溶液を２５ｗｔ．％  ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ  ０．１ｍＬで塩基性化し、次いで室温で３０分間撹拌した。溶液に固体ＮＨ４Ｃｌ  １ｇを添加し、溶媒を蒸発させた。残留物を０．１Ｎ  ＨＣｌ／ブライン３００ｍＬとＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、０．１Ｎ  ＨＣｌ／ブライン１００ｍＬ、水１００ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ３  １００ｍＬ、および水１００ｍＬで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をヘプタン−ＥｔＯＡｃから結晶化させて純粋な（５−８）を白色固体として得た。
【０１６３】
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−カルボン酸（５−９）
乾燥ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の（５−８）７７０ｍｇの溶液をアルゴン下で保護し、ドライアイス／アセトン浴で冷却しながら撹拌した。これに、１．７Ｍ  ｔＢｕＬｉ／ペンタン５．９ｍＬを活発に撹拌しながら滴下した。添加が完了した後、混合物を−７８℃で５分間さらに撹拌した。後者に、新たに粉砕したドライアイス７．２ｇを活発に撹拌しながらすべて一度に添加した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで室温まで加温させた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ／ブライン３００ｍＬとＥｔＯＡｃ３００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、０．１Ｎ  ＨＣｌ／ブライン１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（５−９）をオフホワイト色発泡体として得た。
【０１６４】
メチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−カルボキシレート（５−１０）
ＤＣＭ  １０ｍＬ中の（５−９）８１５ｍｇおよびＭｅＯＨ  ５ｍＬの溶液を、氷浴で冷却しながら撹拌した。これに、ヘキサン中の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ２）２．３１ｍＬを撹拌しながら滴下した。添加が完了した後、溶液を室温で１０分間撹拌し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ  １００ｍＬ中に溶解させ、溶液を短いシリカゲルカラムに通過させた。カラムをＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出し、組み合わせた画分を蒸発させて（５−１０）をオフホワイト色固体として得た。
【０１６５】
メチル５−アミノ−７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−カルボキシレート（５−１１）
ＤＣＭ  １０ｍＬ中の（５−１０）８１３ｍｇの溶液を、氷浴で冷却しながら撹拌した。これに、ＴＦＡ  １０ｍＬを撹拌しながら滴下した。添加が完了した後、混合物を室温で３０分間撹拌し、蒸発させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３  ２００ｍＬとＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、（５−１１）を黄色油状物として得、これは、静置した状態で固化した。
【０１６６】
２−（５−アミノ−７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イル）プロパン−２−オール（５）
乾燥ＴＨＦ  ６ｍＬ中の３Ｍ  ＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  ７．７３ｍＬの溶液をアルゴン下で保護し、氷浴で冷却しながら撹拌した。これに、乾燥ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の（５−１１）６２０ｍｇの溶液を活発に撹拌しながら滴下した。添加が完了した後、混合物を加温させ、次いで室温で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液３００ｍＬ中に、撹拌し、氷浴で冷却しながら慎重に添加した。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いでヘプタン−ＤＣＭから結晶化させて純粋な（５）をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｂｒ，  ３Ｈ，  ＮＨ２およびＯＨ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．１１，  ７．２５，  ３０．７，  ７７．１，  １０５．６，  １１３．７，  １２０．４，  １３２．５，  １４４．４，  １５５．４，  １６０．５．
ＬＣ−ＭＳ：２６７．１（ＭＨ）＋、２６９．１［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
ＲＡＬ枯渇の見かけ上の二次速度定数：ｋａｐｐ：３５，３００（Ｍ−１・ｈ−１）
ＲＡＬ枯渇の見かけ上の平衡定数：Ｋａｐｐ：２×１０７超
ＲＡＬ枯渇の見かけ上の自由エネルギー変化：ΔＧａｐｐ：−１０（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）未満
【０１６７】
（実施例６）
速度論的パラメータおよび平衡パラメータの定義
【０１６８】
ＲＡＬ枯渇化学に関連したパラメータは、以下の通りである。
【化７１】
0006266023.tif 000124
ｋａｐｐ：薬物によるＲＡＬ枯渇の見かけ上の二次速度定数。
Ｋａｐｐ：薬物によるＲＡＬ枯渇の見かけ上の平衡定数。
【数１】
0006266023.tif 000125
ΔＧａｐｐ：薬物によるＲＡＬ枯渇の見かけ上の自由エネルギー変化。
【数２】
0006266023.tif 000126
Ｋｒｉｎｇ：イミンからオキサミナール（環が閉じている）への互変異性の平衡定数。
【数３】
0006266023.tif 000127
ΔＧｒｉｎｇ：イミンからオキサミナール（環が閉じている）への互変異性の自由エネルギー変化。
【数４】
0006266023.tif 000128
【０１６９】
（実施例７）
桿体外節内のｋａｐｐ、Ｋａｐｐ、およびΔＧａｐｐの判定。
【０１７０】
凍結ウシ桿体外節標本（６４μＭのオプシン）を解凍し、徹底的にボルテックスする。この試料のアリコート２００μＬを０．５ｍＬのエッペンドルフチューブ内に移す。これにＥｔＯＨ中２０ｍＭ薬物原液を１０μＬ添加し、混合物を１分間ボルテックスする。チューブを３７℃にてＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃマイクロプロセッサー制御２８０シリーズ水浴内で３分間インキュベートした後、新たに調製したＥｔＯＨ中２．４ｍＭ  ＲＡＬ溶液を５μＬ添加する（薬物およびＲＡＬの名目上の出発濃度はそれぞれ、１．００ｍＭおよび６０μＭである）。１分間ボルテックスした後、チューブを３７℃で時間をかけてインキュベートする。反応混合物のアリコート（それぞれ２５μＬ）を定期的に採取し、０．５ｍＬのエッペンドルフチューブ内の固体ＮａＢＨ４  １０ｍｇ上に添加する。後者に２：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ  ４００μＬを慎重に添加する。還元混合物を１分間ボルテックスし、遠心分離する。上清を分離し、標準的なＨＰＬＣ法を使用してＨＰＬＣによって分析する。
計測器：ＨＰＬＣ−ＰＥ−９７
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ／４．６×１００ｍｍカラム（カタログ番号１８６００２５５３）
溶媒Ａ：０．０５％  ＨＣＯＯＨ／９５％  ＨＰＬＣグレード水／５％  ＨＰＬＣグレードＭｅＣＮ
溶媒Ｂ：０．０５％  ＨＣＯＯＨ  ＨＰＬＣグレードＭｅＣＮ
ポンププログラム：０〜３分  ５〜１００％Ｂ、３〜３０分  １００％Ｂ、３１〜３２分  １００％〜５％Ｂ、３２〜３５分  ５％Ｂ
流量：１ｍＬ／分
検出器波長：３２９および２５０ｎｍ
参照波長：４００ｎｍ
注入量：５０μＬ。
【０１７１】
ＲＡＬ枯渇百分率をＲＯＬおよびＲｅ−ＲＡＬ−薬物のピーク積分の正規化によって計算し、次いでこれらを反応時間に対してプロットする。疑一次速度式によってＲＡＬ枯渇プロットを最小二乗フィットすると、観察された一次速度定数ｋｏｂｓｄが得られ、ｋａｐｐは、ｋｏｂｓｄ＝ｋａｐｐ［薬物］によって計算する。Ｋａｐｐは、式（１）によって遊離ＲＡＬ、遊離薬物、およびＲＡＬ−薬物の平衡濃度から計算する。ΔＧａｐｐは、式（２）によって計算した。
【０１７２】
【表１】
0006266023.tif 000129
【０１７３】
均等物
当業者は、本明細書に記載の特定の実施形態および方法の多くの均等物を認識するか、または単なる日常の実験を使用して確認することができる。このような均等物は、本発明の範囲に包含されることが意図されている。
【０１７４】
本明細書に引用したすべての特許、特許出願、および文献参照は、参照により本明細書に明白に組み込まれている。
【図１】
0006266023.tif 000182