(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、イブプロフェンがイブプロフェンナトリウム二水和物の形で含んでなる、口腔内で溶解するように設計された、固形硬度を有する、飴から作られた、舐めるための薬用トローチであって、トローチ１個当たりのイブプロフェンの用量が５〜５０ｍｇ（イブプロフェンナトリウム二水和物の６．４〜６４ｍｇに相当する）の間である、トローチ。
【請求項２】
トローチ１個当たりのイブプロフェンの用量が１５ｍｇ（イブプロフェンナトリウム二水和物の１９．２ｍｇに相当する）である、請求項１に記載のトローチ。
【請求項３】
トローチ１個当たりのイブプロフェンの用量が２５ｍｇ（イブプロフェンナトリウム二水和物の３２ｍｇに相当する）である、請求項１に記載のトローチ。
【請求項４】
トローチ１個当たりのイブプロフェンの用量が３５ｍｇ（イブプロフェンナトリウム二水和物の４４．８ｍｇに相当する）である、請求項１に記載のトローチ。
【請求項５】
口腔咽頭障害において有用な少なくとも１つの他の有効成分も含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載のトローチ。
【請求項６】
有利には、非セルロース性多糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、アクリル酸ポリマー、脂肪性物質およびポリビニルピロリドン、またはそれらの組合せの中から選択される、少なくとも１つのマトリックス剤を、トローチの少なくとも１〜１０重量％含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のトローチ。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬用トローチを調製する方法であって、以下の工程を含んでなる、方法：
ａ）希釈含糖物質から作られたシロップを煮詰める工程、ここで、該希釈含糖物質から作られたシロップが、サッカロース、フルクトース、ラクトース、マルトース、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、グルコース、マルチトール、イソマルト、ポリデキストロース、マルトデキストリンまたはそれらの組合せの中から選択され、
ｂ）工程ａ）での調製物を、好ましくは、１００℃〜１６０℃の間の温度で調理する工程、
ｃ）工程ｂ）で得られた調製物と、１または複数の有効成分ならびに、甘味剤、酸化防止剤、マトリックス剤、着色剤、および香味剤の中から選択される少なくとも１つの助剤とを混合する工程、その後、
ｄ）飴トローチを成形加工する工程。
【請求項８】
甘味剤が、アセスルファム、アスパルテーム、シクラミン酸およびその塩、イソマルト、サッカリンおよびその塩、スクラロース、アリターム、タウマチン、グリチルリチン酸およびその塩、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ステビオール配糖体、ネオテーム、アスパルテーム−アセスルファム塩、タガトース、ポリグリシトールシロップ、マルチトール、マルチトールシロップ、ラクチトール、キシリトール、エリトリトールの中から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
口腔咽頭障害の治療のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載のトローチを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
急性咽喉痛の治療のための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
成人の、または１２歳を超える小児の治療のための、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
６歳を超える小児の治療のための、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、有効成分として、少なくともイブプロフェンをイブプロフェンナトリウム二水和物の形で含んでなる、口腔内で溶解するように設計された、固形硬度（solid consistency）を有する、舐めるための薬用トローチに関する。
【０００２】
口腔咽頭領域の炎症と痛みを伴う障害は患者を無能力にさせるが、副作用を制限しながら、迅速で、効果的で、十分に長期的な救済を提供するのに薬局方は役立たないと結論づけることは論理的である。これらの口腔咽頭障害は、起源が様々であり、口の、前部で、下部および側面の粘膜で、または咽頭粘膜の後部で発症する。口腔咽頭領域は、空気や食物の通路によってもたらされる総ての細菌や刺激物の、常時優先の接近手段である。このゾーンはまた、細菌集団、事実上、病原性ウイルスが優先的に発生する場所でもあり、それらが引き起こす炎症の治療の根拠となる。これらの炎症は、実際には、重要になったり、無効化されていたりし、単純な局所的不快感から、口腔アフタ症によって生じるタイプの肉眼で見える病変の存在まで様々である。多くの場合、そのような炎症に関連した、発熱または神経節形成などの重大な臨床徴候はない。
【０００３】
現在の治療としては、局所投与される抗炎症性および／または鎮痛性の製品：スプレー剤、舐めるためのトローチ、洗口剤の使用が挙げられる。医薬として使用される多くの製品、言い換えれば、製造販売承認を受けた組成物が姿を消して以来、利用可能な医薬は極めて限定されている。例えば、酵素、リゾチーム、パパイン、接触麻酔薬および局所抗生物質の組合せを含む製品は製造販売承認が失効している。麻酔薬などの製品は、原因を治療するのではなく、痛みを和らげ、炎症という現実を隠すものであった。１つの解決策は、関連する炎症を治療しながら痛みを軽減する強力な抗炎症薬を使用することからなる。このような有効成分は、関連する総ての不利益を伴う消化経路によって投与される。
【０００４】
それゆえ、その有効成分は、総ての器官および組織中へのその分子の全身拡散が誘導されるように、全身で代謝されなければならない。この広範な拡散は、大部分は無益であり、その理由は口腔咽頭領域内の２％を治療するために、体の１００％が処理を受けるためである。その結果として、いくつかの問題が生じ、それらの問題は必ずしも解決することが容易ではない。第１に、患部に到達する著しく活性な部分が十分に効果的であるように、体内での希釈および分散を考慮に入れて、十分な用量を患者へ投与しなければならない。第２に、分子がその標的に作用し、患者が恩恵を感じるまでの、体内での代謝および分布に起因する反応潜時に関連することがある。第３の問題は、活性分子の上述の大規模な拡散によって体内でもたらされる可能性がある結果、すなわち、既知の副作用をもたらす結果によるものである。
【０００５】
イブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬は、急性疼痛を治療するために長年広く使用されてきた。それらは、炎症のメディエーター、すなわち、組織の酵素、特に、シクロオキシゲナーゼ１および２(cyclo-oxigenases 1 and 2)ならびにプロスタグランジンに作用する。イブプロフェン、すなわち、２−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）プロパン酸は、炎症の場合の鎮痛薬として長い間使用されてきた。イブプロフェンには、急性および慢性炎症に関与する種々の炎症経路ならびに細胞系に対する多くの作用がある。イブプロフェンおよび他の非ステロイド系抗炎症薬の主要な薬力学的作用は、急性疼痛、発熱および急性炎症反応の制御における影響である。４０年以上にわたるヒトへのイブプロフェンの投与により、この非ステロイド系抗炎症薬の総ての利点と欠点について非常によく知られるようになり得たことから、イブプロフェンは別の剤形での使用に理想的な候補になる。イブプロフェンは、２００〜４００ｍｇの間のイブプロフェンを含有する高用量錠として投与され得る(Schachtel et al., 1994, Cli. Pharmacol. Ther., 55 : 464-470)。最近のメタ分析により、咽頭炎における疼痛緩和に関して、アセトアミノフェン(acetaminophene)（１０００ｍｇ、パラセタモール）との比較で、イブプロフェン（４００ｍｇ）の顕著な優位性が明らかにされている(Frye et al., 2011, J. Fam. Pract., 60 :293-294)。これらの比較的高い用量では望ましくない副作用が生じやすい。イブプロフェンの主な副作用は、胃炎、口内炎、腹痛、もっと言えば、消化管潰瘍、黄疸、頭痛、耳鳴り、眠気であり、錯乱も起こることがある。最終的には、アレルギー性皮疹および喘息も観察される可能性がある。そのため、そのような分子の吸収によって起こるまたは起こり得る副作用が、局所的に無効化されている痛みおよび口腔咽頭炎症自体よりも悪化し得ることが観察されている。
【０００６】
従って、口腔咽頭障害に対して可能な限り迅速に作用しかつ望ましくない効果を最小限に抑えることが可能な適当な剤形で活性分子の局所投与を適用する医学的必要性がある。安全性の問題を最小限に抑えるために選ばれたのは、非常によく知られている製品であるイブプロフェンであった。別の非ステロイド系抗炎症薬であるフルルビプロフェンは、この適応症においてすでに記載されている（ＷＯ２００６／０９２５６９）。イブプロフェンの半減期約２時間は、フルルビプロフェンの４時間と比べて短く、局所治療に有利であるが、その理由は、１日の間に複数回服用することができ、そのため、患者の救済のためにより多くの機会が与えられ、その結果として、需要に対して服用量をよりうまく対応させられることを意味することからである。
【０００７】
局所治療に適当であると思われるのは、２つの剤形、すなわち、舐めるためのトローチおよび医薬錠剤である。舐めるためのトローチは、多くの特許出願において開示されており、例えば、イブプロフェンリシナートに基づいたものがある（ＦＲ２８６５６４８）。しかしながら、これらの舐めるためのトローチは問題を引き起こすことがある。それらは、完全に溶解する前に飲み込まれることがあり、医薬の経口摂取に起因してその後問題が生じる（気道の閉塞による窒息、喉の閉塞による窒息）。さらに、これらの不都合な点によって治療停止になる可能性もある。これらの問題は、高齢者および小児にとって特に重要である。これが、剤形としてトローチが選ばれる理由である。
【０００８】
舐めるための薬用トローチは、飴(boiled sugar)とも呼ばれ、口腔内で溶解することが意図された、固形硬度を有する、含糖物質を基剤とする製剤である。それらのトローチは、様々な形態、球形、円筒形、正方形、長方形または多角形を有していてよい。トローチは、沸点にした後、より高い温度、典型的には１００℃〜１６０℃で煮詰めた希釈含糖物質から作られたシロップから調製される。この含糖基剤（sugary base）に、甘味剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤などの助剤および１または複数の有効成分が添加される。有効成分および助剤は、煮詰めている間または冷却している間にミキサー内で塊に添加される。そのように調製された塊は、適当な冷表面で混練され、その後、圧延され、ストリップに成形された後、プレスされ、必要な形状および寸法のトローチに切断される。
【発明の概要】
【０００９】
これらの舐めるための薬用トローチ（剤）は、飴から作られ、本質的に、それらが溶解する場所から、口および口腔咽頭領域(oropharyngian area)の局所治療を目的とされるが、舌下吸収される有効成分としても使用することができる。従って、これらの作用様式に選択される有効成分は、適用場所または選択された吸収経路でのそれらの効率を低下させるという結果をもたらすであろう消化管内の迅速かつ大量の通過を回避しながら、口腔咽頭領域との接触が可能な限り長く続くように、徐々に放出されなければならない。一般的には、飴から作られた薬用トローチは、平均して１０分以内に溶解する。
【発明の具体的説明】
【００１０】
本発明の一実施態様によれば、マトリックス剤を、組成物に添加して、１または複数の有効成分の放出を遅らせることができる。口腔内でのトローチの溶解時間は、その際、少なくとも１５分である。さらに、マトリックス剤は、トローチの耐性を高め、患者がトローチをかみ砕き、それらの一部を飲み込むことができないように、トローチが唾液と接触する場合であっても、この耐性を長持ちさせる。
【００１１】
前記マトリックス剤は、非セルロース性多糖、セルロース誘導体、アクリル酸ポリマー、脂肪性物質およびポリビニルピロリドンからなる群から選択され、これらの物質は、単独で使用されるか、または一緒に混合され、トローチの１〜１０重量％に相当する。
【００１２】
一実施態様によれば、前記マトリックス剤は、グアーガム、ローカストビーンガム、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カリウム、寒天、カラギーナン、アラビアガム、アラヤガム、トラガカントガムからなる群から選択される。
【００１３】
一実施態様によれば、前記マトリックス剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロースからなる群から選択される。
【００１４】
一実施態様によれば、前記アクリル酸ポリマーは、カルボマーまたはポリメタクリラート、酢酸ビニルコポリマーである。
【００１５】
一実施態様によれば、前記脂肪性物質は、ワックス、ゲルシレ（gelucire）類、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリルからなる群の中から選択される。
【００１６】
飴から作られる薬用トローチは、その製剤の基剤を形成する含糖希釈物質または賦形剤で大部分が構成され、これらは、サッカロース、フルクトース、ラクトース、マルトース、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、グルコース、マルチトール、イソマルト、ポリデキストロース、マルトデキストリンであってよく、単独で使用されるか、または一緒に混合され、トローチの８０〜９９重量％に相当する。
【００１７】
一実施態様によれば、前記トローチは、甘味剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤の中から選択される少なくとも１つの助剤も含んでなる。
【００１８】
１種または複数種の甘味剤を、アセスルファム、アスパルテーム、シクラミン酸およびその塩、イソマルト、サッカリンおよびその塩、スクラロース、アリターム、タウマチン、グリチルリチン酸およびその塩、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ステビオール配糖体、ネオテーム、アスパルテーム−アセスルファム塩、タガトース、ポリグリシトールシロップ、マルチトール、マルチトールシロップ、ラクチトール、キシリトール、エリトリトールからなる群の中から選択してよい。
【００１９】
１種または複数種の酸化防止剤を、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビルジアセタート、アスコルビルパルミタート、アスコルビルステアラート、種々のトコフェロール類、没食子酸塩類、グアヤク樹脂、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、イソアスコルビン酸カリウムまたはイソアスコルビン酸カルシウム、ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエンからなる群の中から選択してよい。
【００２０】
着色剤および香味剤は、天然および／または人工のものであってよく、当業者に周知である。
【００２１】
薬用トローチの製造方法は、４工程、すなわち、煮詰める工程、調理する工程、混合する工程および飴トローチを成形加工するための工程を含む。成形加工方法は、既存の製薬要件に準拠する。生薬のトローチ形態は非常に特異的であり、フランス薬局方ではそれについてモノグラフが作成されている。それらのトローチは、口内でゆっくり崩壊する固形糖状物質である。特に、それらは半球形で、通常、重量は１ｇ〜３ｇの間である。
【００２２】
本発明の目的では、口腔咽頭障害には、ほとんどの場合で原因がウイルスである、総ての咽喉痛、特に、急性咽喉痛、言い換えれば、口腔、喉頭および／または咽頭での炎症によって起こる咽頭痛が含まれる。嚥下困難を伴う喉の赤みは、咽喉痛の古典的症状である。また、口腔咽頭障害には、咽頭炎(pharangitis)、言い換えれば、咽頭および扁桃の炎症、上咽頭の炎症である鼻咽頭炎、口蓋そう痒を引き起こし得る鼻炎などのアレルギー、喉頭炎、喉頭の急性炎症、さらに口内炎、アフタおよび歯肉炎も当然含まれるであろう。
【００２３】
本発明は、イブプロフェンに基づいた、飴から作られた新規固形薬用トローチを開示する。それらは、口腔領域における病変の局所治療のために、使用することができ、既存の剤形のものよりも用量がわずかに少ないながら、処置を受けるべき口腔咽頭ゾーンの表面上に有効成分を放出することができる。
【００２４】
しかしながら、技術的な問題が生じた、つまり、基本形態のイブプロフェンの溶融温度が７２℃程度であるということであった。しかし、これらのトローチの調製のために到達しなければならない温度は１００℃よりもはるかに高く、場合によっては、１６０℃ほどに高いことは既に記述されている。溶融形態での基本的なイブプロフェンを使用すると、有効成分を前記物質中に均質化することが難しくなり、ひどい味になる程度まで、イブプロフェンの急速な酸化が引き起こされる。従って、基本的なイブプロフェンの使用は、これらの薬用トローチの成形加工方法と適合しない。
【００２５】
出願ＷＯ２００６／０９２５６９には、咽喉痛を治療するために使用するための、非ステロイド系抗炎症性物質、主として、フルルビプロフェンを含んでなる、飴で作られた、舐めるための薬用トローチが開示されている。開示された発明は、トローチ用の医薬処方物を生産するための新規方法に関することであり、その方法は、特に、非ステロイド系抗炎症薬の塩を含んでなる液体組成物を得るための工程を含む。液体組成物の調製の例はその特許出願において報告されている。フルルビプロフェンを含有する多くの異なる液体組成物はこのように記載されており、イブプロフェンをナトリウム塩またはカリウム塩の形で含有するいくつかの例も言及されている。しかしながら、これらの液体組成物の安定性研究ではフルルビプロフェンしか言及されていない。
【００２６】
本発明は、温度上昇に対するより良好な耐性を得るためにイブプロフェン塩を利用することを目的としている。この方法によれば、３つの塩、すなわち、アルギニン、リシナートおよびナトリウム二水和物を使用することができる。
【００２７】
薬物の水和および脱水の反応についての知識は、安定な医薬処方物を開発し、適当な保存条件を得るために重要である。イブプロフェンナトリウムの水和および脱水の機構に関する研究の著者らは、ナトリウム二水和物塩の形のイブプロフェンが最も安定な形態であると結論付けている(Censi et al., 2013, J. Therm Anal Calorim, 111; 2009-2018)。これが、ナトリウム塩二水和物が選択された理由の説明である。
【００２８】
考えられる３つのイブプロフェン塩のうちの１つを含有するトローチの３バッチに関して行われた分析研究により、驚くべきことに、イブプロフェンナトリウム二水和物だけが医薬開発のための総ての基準を満たしていると結論付けられた。
【００２９】
従って、本発明は、有効成分としてイブプロフェンナトリウム二水和物（ＣＡＳ番号３１１２１−９３−４）を含有する、口内で溶解するように設計された、飴から作られた、舐めるための固形薬用トローチを対象とする。
【００３０】
本発明によれば、トローチ１個当たりのイブプロフェンの用量は５〜５０ｍｇ（イブプロフェンナトリウム二水和物の６．４〜６４ｍｇに相当する）の間である。
【００３１】
好ましくは、トローチ１個当たりのイブプロフェンの用量は１５ｍｇ（イブプロフェンナトリウム二水和物の１９．２ｍｇに相当する）である。
【００３２】
さらに好ましくは、トローチ１個当たりのイブプロフェンの用量は２５ｍｇ（イブプロフェンナトリウム二水和物の３２ｍｇに相当する）である。
【００３３】
さらに好ましくは、トローチ１個当たりのイブプロフェンの用量は３５ｍｇ（イブプロフェンナトリウム二水和物の４４．８ｍｇに相当する）である。
【００３４】
本発明のさらに別の実施態様では、イブプロフェンナトリウム二水和物に基づいた薬用トローチは、成人または１２歳を超える小児に対して使用される。
【００３５】
別の実施態様によれば、イブプロフェンナトリウム二水和物に基づいた薬用トローチは、６歳を超える小児に向けられる。薬理学的安全性プロフィールが小児に向けて作成され、この剤形、すなわち、飴で作られた薬用トローチは、６歳を超える小児に対して使用することができる。
【００３６】
本発明の別の実施態様によれば、イブプロフェンナトリウム二水和物に基づいた薬用トローチは、口腔咽頭障害において有用な少なくとも１つの他の有効成分も含んでなる。
【００３７】
別の有効成分とは、鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬、局所麻酔薬、防腐剤、局所抗菌薬、または局所用コルチコイドを意味する。
【００３８】
本発明はまた、口腔咽頭障害の治療のための医薬の調製のための、イブプロフェンナトリウム二水和物に基づいた薬用トローチの使用に関する。
【００３９】
分析研究の例を下に示し、イブプロフェン塩の選択を強調する。
【実施例】
【００４０】
実施例１：不純物の分析
イブプロフェン安定性研究を、イブプロフェンのアルギニン塩、ナトリウム塩またはリシナート塩を含有するトローチ２．５ｇについて実施した。異なる保存条件、温度（２５℃または４０℃）、相対湿度（ＲＨ）６０％または７５％を試験し、これらの試験を、Ｔ０、１５日、１ヶ月、２ヶ月および３ヶ月の時点で行った。
【００４１】
不純物の総含量を測定した。
【００４２】
【表１】
0006258342.tif 000002
Ｔ０は基準時間である。Ｔ１５ｄ：１５日時点
Ｔ℃＝温度、ＲＨ＝相対湿度；Ｃｏ  ｐｉ＝丸剤箱コンディショニング；Ｃ：丸剤箱閉鎖；Ｏ：丸剤箱開放；Ａｒｇ：アルギニン；Ｓｏｄ：ナトリウム、Ｌｙｓ：リシナート
【００４３】
下線を施した値は、初期含量と比べて０．２５％を超えて高い、かなりの量の不純物が存在することを表している。
【００４４】
不純物含量が最少の組成物は、長期の温度・湿度条件に関係なく、ナトリウム二水和物塩であることが判明した（表１）。特定の温度・湿度条件下での分解が最も少ない形態はナトリウム二水和物塩であり、アルギニン塩およびリシナート塩と違い、不純物の割合は大きく変わらない。
【００４５】
実施例２：本発明によるトローチの組成
【表２】
0006258342.tif 000003
【００４６】
実施例３：本発明によるトローチの組成
【表３】
0006258342.tif 000004
【００４７】
実施例４：本発明によるトローチの組成
【表４】
0006258342.tif 000005
【００４８】
実施例５：臨床研究
有効性・安全保障研究を実施して、本発明による錠剤とプラセボとを、急性咽喉痛に罹患している人の治療について比較する。
【００４９】
主な目的は、イブプロフェン２５ｍｇで添加した本発明によるトローチの効果を、プラセボに対して、製品初回投与後の２時間にわたっての疼痛の改善度の総和について比較することである。
【００５０】
副次的目的もまた、種々の測定時間にわたっての疼痛改善度の評価、効果初期のプラセボ対照比較評価、最後に、本発明によるトローチの局所および全体忍容性の反復投与プラセボ対照比較のように定められている。それは多施設共同無作為化プラセボ対照２群並行群間比較２段階試験である。
・調査施設での入院期(a stationary phase)、ここで、製品初回投与においてトローチを舐め始めてから１５分、３０分、４５分、６０分、９０分および１２０分の時点において行った評価を調査する。
・Ｄ１〜Ｄ４の外来通院期(an ambulatory phase)。
【００５１】
最後に、研究訪問の終了はＤ５／Ｄ６の予定である。
【００５２】
有効性および忍容性のパラメーターの臨床評価は、舐め始めてから１２０分後まで３０分おきに、その後、３６０分後まで６０分おきに行う。研究は、咽喉痛に関する長年にわたる経験を有する専門施設で行う。合計３８５名の患者を４カ国から組み入れた。
【００５３】
２時間後の疼痛改善度の総和という主要基準の結果は有望なものであり、プラセボと比べて、イブプロフェン２５ｍｇを添加した本発明によるトローチに有利になる統計的に有意な効果がある（ｐ＝０．０４５）。
【００５４】
他の測定時間でのこの主要基準の結果もまた、本発明によるトローチに有利になり、統計的に有意な差がある、
・１５分：ｐ＝０．０１２；
・３０分：ｐ＝０．００７；
・４５分：ｐ＝０．００５；
・６０分：ｐ＝０．００７；
・９０分：ｐ＝０．０１２。
【００５５】
２時間にわたっての疼痛改善度の総和に対する効果の差は、本発明によるトローチに有利になる＋０．４４、すなわち、プラセボに対して＋１４％の疼痛改善度の総和である。２群間におけるこの効果差は、短時間でなされ、治療初期に最大であり、イブプロフェン２５ｍｇで添加した本発明によるトローチの群では、投与後１５分以内に、プラセボに対して約＋３０％の改善がある。
【００５６】
最後に、忍容性では２群間に差は認められず、本発明によるトローチの最適な安全が示される。
【００５７】
結論として、この臨床研究によって、本発明によるトローチは急性咽喉痛の治療に効果があり、かつ安全であることが示される。