(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
核粒子（Ａ）と、
核粒子（Ａ）を被覆し、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）、及び融点が５０℃〜１００℃であり、ＨＬＢ値が６以下であり、かつ、炭素数が１２以上の脂肪族炭化水素鎖を有する化合物（Ｃ）を含む被覆層と、
を有する薬物含有粒子を、溶融造粒により得る溶融造粒工程を含む薬物含有粒子の製造方法。
【請求項２】
溶融造粒工程では、少なくとも、核粒子（Ａ）、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）及び化合物（Ｃ）を含む成分を、化合物（Ｃ）の融点以上に加熱した状態で、転動手段及び撹拌手段から選ばれる少なくとも一方の手段を用いて造粒する請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
核粒子（Ａ）が、Ｄ−マンニトール及び結晶セルロースから選ばれる少なくとも１種を含む請求項１又は請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）の平均粒子径が、２０μｍ以下である請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
被覆層が、崩壊剤（Ｄ）を更に含む請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
崩壊剤（Ｄ）が、クロスポビドン及びカルメロースカルシウムから選ばれる少なくとも１種を含む請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
化合物（Ｃ）が、グリセリン脂肪酸エステル及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる少なくとも１種である請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
化合物（Ｃ）が、モノステアリン酸グリセリン及びショ糖ステアリン酸エステルから選ばれる少なくとも１種である請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）が、オルメサルタンメドキソミルである請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
溶融造粒工程では、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）１００質量部に対して、２０質量部〜１５０質量部の化合物（Ｃ）を用いる請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物含有粒子の製造方法、薬物含有粒子、医薬組成物、及び口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品に用いる薬物には不快な臭いを呈するものがある。例えば、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタンメドキソミル、ファロペネムメドキソミル、レナンピシリン等の（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基（以下、「メドキソミル基」という。）を有する薬物は、不快な臭いを呈することが知られている。
【０００３】
一方、高齢の患者、嚥下困難な患者、水分の摂取を制限されている患者等の服薬コンプライアンス向上のため、より服用しやすい製剤として、水なしでも服用できる口腔内崩壊錠の開発が進められている。口腔内崩壊錠は、服用後速やかに口腔内で崩壊する経口製剤であるため、不快な臭いを呈する薬物を口腔内崩壊錠の剤形とする場合には、薬物に由来する臭いを低減する技術が特に重要になる。
【０００４】
従来、薬物に由来する臭いを低減する技術として、糖衣又はフィルムコーティングを利用する技術、臭いの原因物質を吸着する成分を利用する技術等の種々の技術が提案されている。
【０００５】
例えば、特許文献１には、処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中にポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される化合物の１種又は２種以上を含有するフィルムコーティング製剤が開示されている。
特許文献２には、処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、コーティング中にポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される化合物の１種又は２種以上を含有する医薬組成物が開示されている。
特許文献３には、処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中にデキストロースを含有するフィルムコーティング製剤が開示されている。
特許文献４には、処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中にカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有するフィルムコーティング製剤が開示されている。
特許文献５及び６には、メドキソミル基を有する薬物を有効成分として含有し、シクロデキストリンを添加剤として含有する医薬組成物が開示されている。
特許文献７には、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤を包装するための包装材に臭い吸着剤を配合することで、包装体から製剤を取り出すときの臭いを低減できることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００９／０５７５６９号
【特許文献２】特許第５２４１５１１号公報
【特許文献３】特許第４９７９５７７号公報
【特許文献４】特許第５０００４９１号公報
【特許文献５】国際公開第２０１０／０１８７７７号
【特許文献６】特開２０１５−６１８２８号公報
【特許文献７】特許第５２４１５０３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
薬物に由来する臭いは、糖衣、又は特許文献１〜４に開示されるようなフィルムコーティングの技術によって抑制することが可能である。しかしながら、糖衣によるコーティング技術では、製剤が大きくなることにより服用性が悪化することがある。また、特許文献１〜４に開示されるようなフィルムコーティングの技術によれば、工程が煩雑となるだけでなく、例えば、口腔内崩壊錠のような剤形とした場合に、口腔内での崩壊性を著しく遅延させることがある。
特許文献５及び６に開示される技術では、臭いを十分に抑制するために薬物と同量以上のシクロデキストリンを配合する必要がある。そのため、口腔内崩壊錠等の固形製剤では、製剤が大きくなることにより服用性が悪化することがある。
特許文献７に開示される技術では、包装体から製剤を取り出すときの臭いを低減するために特殊な包装材を使用するが、口腔内崩壊錠等の経口製剤では、包装体を使用せずに保管又は処方されることがあり、このような場合には臭いを抑えることができない。
【０００８】
本発明は、上記のような事情に鑑みてなされたものであり、メドキソミル基を有する薬物に由来する臭いが抑制された薬物含有粒子を得ることができる薬物含有粒子の製造方法、この製造方法により得られる薬物含有粒子、並びにこの薬物含有粒子を含む医薬組成物及び口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するための具体的な手段には、以下の実施態様が含まれる。
＜１＞  核粒子（Ａ）と、核粒子（Ａ）を被覆し、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）、及び融点が５０℃〜１００℃であり、ＨＬＢ値が６以下であり、かつ、炭素数が１２以上の脂肪族炭化水素鎖を有する化合物（Ｃ）を含む被覆層と、を有する薬物含有粒子を、溶融造粒により得る溶融造粒工程を含む薬物含有粒子の製造方法。
＜２＞  溶融造粒工程では、少なくとも、核粒子（Ａ）、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）及び化合物（Ｃ）を含む成分を、化合物（Ｃ）の融点以上に加熱した状態で、転動手段及び撹拌手段から選ばれる少なくとも一方の手段を用いて造粒する＜１＞に記載の製造方法。
＜３＞核粒子（Ａ）が、Ｄ−マンニトール及び結晶セルロースから選ばれる少なくとも１種を含む＜１＞又は＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞  メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）の平均粒子径が、２０μｍ以下である＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜５＞  被覆層が、崩壊剤（Ｄ）を更に含む＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の製造方法。
【００１０】
＜６＞  崩壊剤（Ｄ）が、クロスポビドン及びカルメロースカルシウムから選ばれる少なくとも１種を含む＜５＞に記載の製造方法。
＜７＞  化合物（Ｃ）が、グリセリン脂肪酸エステル及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる少なくとも１種である＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜８＞  化合物（Ｃ）が、モノステアリン酸グリセリン及びショ糖ステアリン酸エステルから選ばれる少なくとも１種である＜１＞〜＜７＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜９＞  メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）が、オルメサルタンメドキソミルである＜１＞〜＜８＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜１０＞  溶融造粒工程では、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）１００質量部に対して、２０質量部〜１５０質量部の化合物（Ｃ）を用いる＜１＞〜＜９＞のいずれか１つに記載の製造方法。
【００１１】
＜１１＞  ＜１＞〜＜１０＞のいずれか１つに記載の製造方法により得られる薬物含有粒子。
＜１２＞  ＜１１＞に記載の薬物含有粒子を含む医薬組成物。
＜１３＞  剤形が、錠剤、カプセル剤、散剤、又は顆粒剤である＜１２＞に記載の医薬組成物。
＜１４＞  ＜１１＞に記載の薬物含有粒子を含む口腔内崩壊錠。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、メドキソミル基を有する薬物に由来する臭いが抑制された薬物含有粒子を得ることができる薬物含有粒子の製造方法、この製造方法により得られる薬物含有粒子、並びにこの薬物含有粒子を含む医薬組成物及び口腔内崩壊錠を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１及び比較例１〜３の製造方法により得られた薬物含有粒子について実施したガスクロマトグラフィを用いたジアセチル面積の測定結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の具体的な実施形態について詳細に説明するが、本発明は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜、変更を加えて実施することができる。
【００１５】
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
本明細書において、薬物含有粒子、医薬組成物、及び口腔内崩壊錠中の各成分の量は、各成分に該当する物質が、薬物含有粒子、医薬組成物、及び口腔内崩壊錠中に複数種存在する場合には、特に断らない限り、薬物含有粒子、医薬組成物、及び口腔内崩壊錠中に存在する複数種の物質の合計量を意味する。
【００１６】
本明細書において「平均粒子径」とは、体積平均粒子径（Ｍｖ）をいい、レーザー回折／散乱式粒度分布測定装置を用いて測定される値である。測定装置としては、例えば、ベックマンコールター社のＬＳ  １３  ３２０（製品名）を好適に用いることができる。但し、測定装置は、これに限定されない。
本明細書において「層」との語は、被覆対象物の全体を被覆している構成に加え、被覆対象物の一部を被覆している構成も、本用語に含まれる。
【００１７】
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
【００１８】
［薬物含有粒子の製造方法］
本実施形態の薬物含有粒子の製造方法（以下、単に「製造方法」ともいう。）は、核粒子（Ａ）と、核粒子（Ａ）を被覆し、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）、及び融点が５０℃〜１００℃であり、ＨＬＢ（Hydrophile-Lipophile Balance）値が６以下であり、かつ、炭素数が１２以上の脂肪族炭化水素鎖を有する化合物（Ｃ）（以下、単に「化合物（Ｃ）」ともいう。）を含む被覆層と、を有する薬物含有粒子を、溶融造粒により得る溶融造粒工程を含む。
本実施形態の製造方法は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、溶融造粒工程以外の他の工程を含んでもよい。
【００１９】
メドキソミル基を有する薬物が加水分解等により分解されると、不快な臭いを呈する２，３−ブタンジオン（以下、「ジアセチル」という。）が発生する。薬物の不快な臭いは服用性を悪化させるため、好ましくない。
本実施形態の製造方法によれば、メドキソミル基を有する薬物に由来する臭いが抑制された薬物含有粒子を得ることができる。
本実施形態の製造方法が、このような効果を奏し得る理由については明らかではないが、本発明者らは以下のように推測している。
【００２０】
本実施形態の製造方法では、核粒子（Ａ）と、核粒子（Ａ）を被覆し、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）、及び融点が５０℃〜１００℃であり、ＨＬＢ値が６以下であり、かつ、炭素数が１２以上の脂肪族炭化水素鎖を有する化合物（Ｃ）を含む被覆層と、を有する薬物含有粒子を溶融造粒により製造することで、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）が化合物（Ｃ）で被覆されると考えられる。メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）は、化合物（Ｃ）によって被覆されることで、保存環境等における湿度の影響を受け難くなり、分解が抑制される結果、不快な臭いを呈するジアセチルの発生が抑制されると考えられる。
【００２１】
本実施形態の製造方法では、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）として、オルメサルタンメドキソミルのような苦味を呈する薬物を用いた場合には、不快な臭いだけでなく、苦味も抑制された薬物含有粒子を得ることができる。
【００２２】
また、本実施形態の製造方法では、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）を含む薬物含有粒子を、溶融造粒により製造するため、従来の造粒方法（噴流流動層造粒、流動層造粒、転動流動層造粒等の造粒方法）に比して少ない工程数で、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）に由来する臭いの抑制を実現することができる。
【００２３】
以下、本実施形態の製造方法における各工程について詳細に説明する。各工程で用いる成分等の詳細については後述する。
【００２４】
＜溶融造粒工程＞
溶融造粒工程は、核粒子（Ａ）と、核粒子（Ａ）を被覆し、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）、及び融点が５０℃〜１００℃であり、ＨＬＢ値が６以下であり、かつ、炭素数が１２以上の脂肪族炭化水素鎖を有する化合物（Ｃ）を含む被覆層と、を有する薬物含有粒子を、溶融造粒により得る工程である。
溶融造粒工程では、核粒子（Ａ）の表面が、化合物（Ｃ）によって被覆されたメドキソミル基を有する薬物（Ｂ）を含む被覆層で被覆された薬物含有粒子を得ることができると考えられる。
【００２５】
溶融造粒工程では、少なくとも、核粒子（Ａ）、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）及び化合物（Ｃ）を含む成分を、化合物（Ｃ）の融点以上に加熱した状態で、転動手段及び撹拌手段から選ばれる少なくとも一方の手段を用いて造粒することが好ましい。
化合物（Ｃ）の融点以上に加熱した状態で、核粒子（Ａ）、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）及び化合物（Ｃ）を含む成分を、転動手段及び撹拌手段から選ばれる少なくとも一方の手段を用いて造粒すると、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）が溶融した化合物（Ｃ）によって良好に被覆されるため、臭いがより抑制された薬物含有粒子を得ることができる。
【００２６】
溶融造粒工程では、化合物（Ｃ）を溶融させて造粒する観点から、少なくとも、核粒子（Ａ）、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）及び化合物（Ｃ）を含む成分を、化合物（Ｃ）の融点以上に加熱した状態で造粒することが好ましい。
造粒するときの造粒物又は造粒物近傍の温度（即ち、造粒温度）は、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）の分解抑制、及び加熱に要するエネルギーの観点から、化合物（Ｃ）の融点以上であって、かつ、融点よりも５０℃高い温度以下であることが好ましく、化合物（Ｃ）の融点以上であって、かつ、融点よりも４０℃高い温度以下であることが好ましい。
【００２７】
化合物（Ｃ）の融点以上の温度は、核粒子（Ａ）、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）、及び化合物（Ｃ）を造粒する際に達成されていればよい。例えば、核粒子（Ａ）、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）、化合物（Ｃ）等を含む成分を、化合物（Ｃ）の融点以上に加熱しながら造粒してもよい。
【００２８】
核粒子（Ａ）、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）、化合物（Ｃ）等を含む成分を、化合物（Ｃ）の融点以上に加熱する方法としては、マントルヒーターのような加温冷却用の外浴（ジャケット）を用いて、核粒子（Ａ）、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）、化合物（Ｃ）等を仕込んだ容器を加熱する方法が挙げられる。また、加熱機構及び造粒機構の両方を備える造粒装置を用いる場合には、加温冷却用の外浴（ジャケット）、加熱気体の給気、マイクロ波加熱等の手段を用いて、造粒装置内の化合物（Ｃ）を融点以上に加熱し、核粒子（Ａ）、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）、化合物（Ｃ）等を含む成分を造粒してもよい。
また、造粒するときに、核粒子（Ａ）、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）、及び化合物（Ｃ）を容器に仕込む順は、特に制限されず、例えば、一括して容器に仕込んでもよく、また、核粒子（Ａ）の表面に、均一にメドキソミル基を有する薬物（Ｂ）及び化合物（Ｃ）を被覆する観点から、核粒子（Ａ）を仕込んだ後、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）及び化合物（Ｃ）を徐々に添加してもよい。
【００２９】
溶融造粒工程では、少なくとも、核粒子（Ａ）、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）及び化合物（Ｃ）を含む成分を、転動手段及び撹拌手段から選ばれる少なくとも一方の手段を用いて造粒することが好ましい。
ここで、「転動」とは、造粒容器の中で撹拌羽根の作用により、１次粒子の原料粉体に転がり運動を与えることを意味し、「撹拌」とは、造粒容器の中で撹拌羽根の作用により、せん断、転がり、圧密作用等を与えることを意味する。
溶融造粒工程における造粒手段としては、転動作用及び撹拌作用の少なくとも一方の作用が、核粒子（Ａ）、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）、化合物（Ｃ）等に対して働く機器（即ち、造粒機器）であれば、特に制限されない。
造粒機器としては、乳鉢及び乳棒、高速撹拌造粒機、転動造粒機、転動流動層造粒機等の公知の造粒装置などが挙げられる。
【００３０】
造粒装置としては、流動層底面が回転する転動流動ユニット（機種名：ＭＰ）を備える転動流動層造粒機（機種名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株））、加熱・撹拌機構を備える高速撹拌造粒機（ＶＧシリーズ、パウレック（株））等が挙げられる。
【００３１】
造粒装置のローター回転数は、特に制限されず、ローターの大きさ、被造粒物の組成等に応じて、適宜設定することができる。
造粒時間は、特に制限されず、造粒機器の種類、造粒スケール、被造粒物の組成等に応じて、適宜設定することができる。例えば、造粒装置を用いて、１ｋｇ〜１０ｋｇの造粒物を得る造粒スケールの場合には、造粒時間は、通常、１０分間〜３０分間である。
【００３２】
核粒子（Ａ）の使用量は、特に制限されず、例えば、核粒子（Ａ）表面を、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）と化合物（Ｃ）とで被覆し、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）及び化合物（Ｃ）のみからなる薬物含有粒子の副成を抑制する観点から、薬物含有粒子を構成する成分の合計１００質量部に対して、２０質量部〜９０質量部であることが好ましく、３０質量部〜８０質量部であることがより好ましい。
【００３３】
メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）の使用量は、薬物の種類、一日投与量等を考慮して、適宜、設定することができる。
メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）の使用量は、例えば、薬物含有粒子を構成する成分の合計１００質量部に対して、１０質量部〜７５質量部であることが好ましく、１５質量部〜５０質量部であることがより好ましい。
【００３４】
化合物（Ｃ）の使用量は、例えば、薬物含有粒子を構成する成分の合計１００質量部に対して、１質量部〜５０質量部であることが好ましく、５質量部〜４５質量部であることがより好ましく、５質量部〜４０質量部であることが更に好ましい。
【００３５】
化合物（Ｃ）の使用量は、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）に由来する臭いの抑制の観点から、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）１００質量部に対して、２０質量部〜１５０質量部であることが好ましく、３０質量部〜１４０質量部であることがより好ましく、４０質量部〜１３０質量部であることが更に好ましい。
【００３６】
溶融造粒工程では、崩壊剤（Ｄ）を、核粒子（Ａ）、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）及び化合物（Ｃ）とともに含んで造粒することが好ましい。
崩壊剤（Ｄ）を含んで造粒することで、服用後の薬物含有粒子からのメドキソミル基を有する薬物（Ｂ）の溶出性が向上し得る。
溶融造粒工程において崩壊剤（Ｄ）を用いる場合、崩壊剤（Ｄ）の使用量は、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）１００質量部に対して、１質量部〜１００質量部であることが好ましく、２質量部〜５０質量部であることがより好ましく、３質量部〜２０質量部であることが更に好ましい。
【００３７】
溶融造粒工程では、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、賦形剤、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）以外の有効成分（以下、「他の有効成分」ともいう。）等の他の成分を、核粒子（Ａ）、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）、化合物（Ｃ）等とともに含んで造粒してもよい。
【００３８】
溶融造粒工程において賦形剤を用いる場合、賦形剤の使用量は、例えば、薬物含有粒子を構成する成分の合計１００質量部に対して、１０質量部〜９０質量部であることが好ましく、２０質量部〜８０質量部であることがより好ましく、３０質量部〜７０質量部であることがより好ましい。
【００３９】
溶融造粒工程において他の有効成分を用いる場合、他の有効成分の使用量は、例えば、他の有効成分の種類、一日投与量等を考慮して、適宜、設定することができる。
【００４０】
＜他の工程＞
本実施形態の製造方法は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、溶融造粒工程以外の他の工程を含んでもよい。
他の工程としては、溶融造粒工程で造粒した造粒物の表面を、溶出制御能を有する膜（所謂、溶出制御層）で被覆する被覆工程、溶融造粒工程で造粒した造粒物の粒子径を調整する整粒工程等が挙げられる。
【００４１】
《被覆工程》
被覆工程は、溶融造粒工程で造粒した造粒物の表面を、溶出制御能を有する膜（所謂、溶出制御層）で被覆する工程である。
被覆工程では、溶融造粒工程で造粒した造粒物の表面を、溶出制御層で被覆することで、薬物含有粒子に時限放出性又は徐放性を付与することができる。薬物含有粒子が溶出制御層を有する態様は、薬物含有粒子を口腔内崩壊錠の細粒として使用する場合に、特に好適な態様である。
【００４２】
溶出制御層を形成する膜としては、具体的には、接触する液体のｐＨに応じて溶解性が変化することにより目的とする部位で薬物を放出する胃溶性膜及び腸溶性膜、ある一定時間で水に溶解するがその間薬物の放出を妨げる水溶性膜、水への溶解度が低い又は水不溶性であるために薬物を膜間から徐々にしか放出しない水不溶性膜、これらの機能を組み合わせた膜等が挙げられる。
【００４３】
溶出制御層を形成する膜成分としては、特に制限されず、医薬の分野において公知の膜成分を用いることができる。
溶融造粒工程で造粒した造粒物の表面を、溶出制御層で被覆する方法としては、一般的な造粒方法を採用することができる。例えば、溶出制御層を形成する膜成分を溶媒に溶解した溶出制御層用スプレー液を調製し、被覆対象となる造粒物に噴霧すればよい。
溶出制御層用スプレー液の噴霧速度、噴霧時間、液温度、噴霧後の乾燥条件等は、特に制限されず、スプレー液の組成、粘度等に応じて、適宜設定することができる。
【００４４】
《整粒工程》
整粒工程は、溶融造粒工程で造粒した造粒物の粒子径を調整する工程である。
整粒工程は、本実施形態の製造方法が上述した被覆工程を含む場合には、被覆工程の後に行うことが好ましい。
造粒物の粒子径を調整する方法としては、篩による篩過、整粒機による整粒等が挙げられる。
【００４５】
以下、本実施形態の製造方法で用いられる成分等について詳細に説明する。
【００４６】
＜核粒子（Ａ）＞
核粒子（Ａ）は、薬物含有粒子を製造する際の基材となり得る粒子である。
核粒子（Ａ）を構成する成分は、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されない。
核粒子（Ａ）を構成する成分としては、Ｄ−マンニトール、乳糖、結晶セルロース、精製白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、ケイ酸カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム等が挙げられる。
これらの中でも、核粒子（Ａ）は、粒子の球形度、強度、及び薬物の安定性の観点から、Ｄ−マンニトール及び結晶セルロースから選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。
核粒子（Ａ）としては、上記の成分の原末そのものを用いてもよいし、上記の成分の原末の造粒物を用いてもよい。
【００４７】
核粒子（Ａ）の平均粒子径は、例えば、５０μｍ〜３５０μｍであることが好ましく、１００μｍ〜３００μｍであることがより好ましい。
核粒子（Ａ）の平均粒子径が上述の好ましい範囲の上限値に近づくほど、均一な造粒物を得ることができ、核粒子（Ａ）の平均粒子径が上述の好ましい範囲の下限値に近づくほど、薬物含有粒子の口触りが良くなる。
【００４８】
核粒子（Ａ）としては、市販品を用いてもよい。
核粒子（Ａ）の市販品の例としては、セルフィア（登録商標）  ＣＰ−２０３（商品名、結晶セルロース（粒）、旭化成ケミカルズ（株））、ノンパレル（登録商標）−１０８（商品名、Ｄ−マンニトール、フロイント産業（株））、ノンパレル（登録商標）−１０５（商品名、乳糖及び結晶セルロース、フロイント産業（株））、フローライト  ＲＥ（商品名、ケイ酸カルシウム、エーザイフード・ケミカル（株））、ＰＣＳ（登録商標）（商品名、部分アルファー化でんぷん、旭化成ケミカルズ（株））、シュクレーヌ（登録商標）  ＳＲ６０／８０（商品名、精製白糖、塩水港精糖（株））等が挙げられる。
【００４９】
＜メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）＞
メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）としては、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタンメドキソミル、ファロペネムメドキソミル、レナンピシリン等が挙げられる。
オルメサルタンメドキソミル及びアジルサルタンメドキソミルは、降圧薬等として知られる薬物であり、ファロペネムメドキソミル及びレナンピシリンは、抗生物質等として知られる薬物である。
これらの中でも、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）としては、オルメサルタンメドキソミルが好ましい。
オルメサルタンメドキソミルは、加水分解等により分解されて不快な臭いを呈するだけではなく、苦味を有する薬物として知られている。
本実施形態の製造方法では、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）として、オルメサルタンメドキソミルのような苦味を呈する薬物を用いることにより、オルメサルタンメドキソミルに由来する不快な臭い及び苦味の両方が抑制された薬物含有粒子を得ることができるという有利な効果を奏する。
【００５０】
メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）は、合成品であってもよいし、市販品であってもよい。
例えば、オルメサルタンメドキソミルは、特許第２０８２５１９号公報に記載される方法に従って製造することができる。
【００５１】
溶融造粒工程では、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）を１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５２】
メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）は、通常、粒状物の形態を有する。
メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）の平均粒子径は、核粒子（Ａ）を被覆する上では、核粒子の平均粒子径よりも十分に小さい方がよく、例えば、２０μｍ以下であることが好ましく、１０μｍ以下であることがより好ましい。
また、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）の平均粒子径は、１μｍ以上であることが好ましい。
【００５３】
＜化合物（Ｃ）＞
化合物（Ｃ）は、融点が５０℃〜１００℃であり、ＨＬＢ値が６以下であり、かつ、炭素数が１２以上の脂肪族炭化水素鎖を有する化合物である。
溶融造粒工程において、化合物（Ｃ）は、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）を含む被覆層を形成する際の結合剤、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）の被覆剤等として作用する。
【００５４】
化合物（Ｃ）の融点は、５０℃〜１００℃であり、５０℃〜９５℃であることが好ましく、５０℃〜９０℃であることがより好ましい。
化合物（Ｃ）の融点が５０℃以上であることにより、薬物含有粒子の保存時の安定性が損なわれ難い。また、化合物（Ｃ）の融点が５０℃以上であることにより、得られた薬物含有粒子の４０℃程度の高温での保管安定性を得ることができる。
化合物（Ｃ）の融点が１００℃以下であることにより、溶融造粒工程における加熱に要するエネルギーを抑えることができる。また、化合物（Ｃ）の融点が１００℃以下であることにより、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）の熱分解を抑制することができる。
【００５５】
化合物（Ｃ）のＨＬＢ値は、６以下であり、５以下であることが好ましく、４以下であることがより好ましい。
化合物（Ｃ）のＨＬＢ値が６以下であることにより、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）に由来する臭いを抑制することができる。また、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）がオルメサルタンメドキソミルである場合には、オルメサルタンメドキソミルに由来する苦味も抑制することができる。
また、化合物（Ｃ）のＨＬＢ値は、服用後の薬物含有粒子からのメドキソミル基を有する薬物（Ｂ）の溶出性の観点から、０．５以上であることが好ましく、１以上であることがより好ましい。
【００５６】
本明細書における化合物（Ｃ）のＨＬＢ値としては、化合物（Ｃ）として市販品を使用し、かつ、市販品のカタログ等の文献において、その市販品のＨＬＢ値が明確に示されている場合には、カタログ等の文献に示された値を採用する。
化合物（Ｃ）が市販品ではない場合、或いは、市販品であってもＨＬＢ値がカタログ等の文献に明確に示されていない場合には、本明細書における化合物（Ｃ）のＨＬＢ値としては、Ｄａｖｉｅｓ法によって求められる値を採用する。Ｄａｖｉｅｓ法では、下記のＤａｖｉｅｓ式に従ってＨＬＢ値が計算される。
ＨＬＢ値＝７＋（親水基の基数の総和）−（親油基の基数の総和）
【００５７】
化合物（Ｃ）が有する脂肪族炭化水素鎖の炭素数は、１２以上であり、１５以上であることが好ましく、１８以上であることがより好ましい。
また、化合物（Ｃ）が有する脂肪族炭化水素鎖の炭素数は、２２以下であることが好ましい。
化合物（Ｃ）が有する脂肪族炭化水素鎖の炭素数が１２以上であることにより、融点が上昇し、保存安定性に優れた薬物含有粒子を得ることができる。
【００５８】
服用後の薬物含有粒子からの薬物の溶出性の観点から、化合物（Ｃ）は、エステル結合、カルボキシ基、及び水酸基から選ばれる少なくとも１種の部分構造を有することが好ましい。
【００５９】
化合物（Ｃ）としては、グリセリン脂肪酸エステル（硬化ひまし油、硬化なたね油等の硬化油を含む）、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、パルミチン酸等の脂肪酸、ステアリルアルコール、パルミトイルアルコール等の脂肪族アルコール、カルナウバロウ等のロウなどが挙げられる。
これらの中でも、化合物（Ｃ）としては、グリセリン脂肪酸エステル及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、グリセリンモノ脂肪酸エステル及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる少なくとも１種であることがより好ましい。
【００６０】
グリセリン脂肪酸エステルとしては、モノステアリン酸グリセリン、モノベヘン酸グリセリン、モノラウリン酸グリセリン等が挙げられ、経口投与実績の観点から、モノステアリン酸グリセリンが好ましい。
ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル等が挙げられ、経口投与実績及び融点の観点から、ショ糖ステアリン酸エステルが好ましい。
【００６１】
化合物（Ｃ）としては、例えば、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）に由来する臭いの抑制、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）がオルメサルタンメドキソミルのような苦味を呈する薬物である場合における苦味の抑制、及び服用後の薬物含有粒子からのメドキソミル基を有する薬物（Ｂ）の溶出性の観点から、ＨＬＢ値が０．５〜６の範囲の、グリセリン脂肪酸エステル及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。
【００６２】
溶融造粒工程では、化合物（Ｃ）を１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６３】
化合物（Ｃ）は、市販品としても入手可能である。
化合物（Ｃ）であるグリセリン脂肪酸エステルの市販品の例としては、Ｐ−１００（商品名、モノステアリン酸グリセリン、ＨＬＢ値：約４．３（カタログ値）、融点：６３℃〜８３℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１８、理研ビタミン（株））、リケマール（登録商標）  Ｂ−１００（商品名、モノベヘン酸グリセリン、ＨＬＢ値：４．２（カタログ値）、融点：７５℃〜８５℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：２２、理研ビタミン（株））、ポエム（登録商標）  Ｍ−３００（商品名、モノラウリン酸グリセリン、ＨＬＢ値：５．４（カタログ値）、融点：約５７℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１２、理研ビタミン（株））等が挙げられる。
【００６４】
化合物（Ｃ）である硬化油の市販品の例としては、ラブリワックス（登録商標）−１０１（商品名、硬化ひまし油、ＨＬＢ値：−５．８（Davies法により算出）、融点：８６℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：主に１８、フロイント産業（株））、ラブリワックス（登録商標）−１０３（商品名、硬化なたね油、ＨＬＢ値：−１１．５（Davies法により算出）、融点：６９℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：主に１８、フロイント産業（株））等が挙げられる。
【００６５】
化合物（Ｃ）であるショ糖脂肪酸エステルの市販品の例としては、サーフホープ（登録商標）  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１８０３Ｆ（商品名、ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約３（カタログ値）、融点：６０．５℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１８、三菱化学フーズ（株））、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−０７０（商品名、ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約０、融点：６５．７℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１８、三菱化学フーズ（株））、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−１７０（商品名、ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約１（カタログ値）、融点：６８．３℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１８、三菱化学フーズ（株））、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−３７０Ｆ（商品名、ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約３（カタログ値）、融点：６０．５℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１８、三菱化学フーズ（株））等が挙げられる。
なお、本明細書において、ＨＬＢ値が「約０」とは、カタログに１以下と記載されているものであり、そのＨＬＢは０以上０．５未満を意味する。
【００６６】
化合物（Ｃ）である脂肪酸の市販品の例としては、Ｓｔｅａｒｉｃ  Ａｃｉｄ，Ｐｏｗｄｅｒ，ＮＦ−ＧｅｎＡＲ（商品名、ステアリン酸、ＨＬＢ値：１．０（Davies法により算出）、融点：５３℃〜５９℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１８、Avantor Performance Materials社）等が挙げられる。
化合物（Ｃ）である脂肪族アルコールの市販品の例としては、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）脱臭ステアリルアルコール（商品名、ステアリルアルコール、ＨＬＢ値：約１（Davies法により算出）、融点：５９℃〜６０℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１８、日光ケミカルズ（株））等が挙げられる。
【００６７】
化合物（Ｃ）であるロウの市販品の例としては、ポリシングワックス−１０５（商品名、カルナウバロウ、ＨＬＢ値：−１６．７（Davies法により算出）、融点：８０℃〜８６℃、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：２４〜２８、フロイント産業（株））等が挙げられる。
【００６８】
＜崩壊剤（Ｄ）＞
崩壊剤としては、崩壊剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の崩壊剤を用いることができる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等）、アルファー化デンプン（部分アルファー化デンプンを含む）、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプン及びこれらの誘導体、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む）、結晶セルロース、結晶セルロース／カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ヒプメロース等のセルロース及びこれらの誘導体、及びクロスポビドン等のポビドン誘導体が挙げられる。
これらの中でも、崩壊剤は、服用後の薬物含有粒子からの薬物の溶出性の観点から、クロスポビドン及びカルメロースカルシウムから選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。
溶融造粒工程では、崩壊剤を１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６９】
崩壊剤の平均粒子径は、特に制限されないが、例えば、核粒子（Ａ）の表面を被覆する観点から、１μｍ〜１００μｍであることが好ましく、１０μｍ〜７０μｍであることがより好ましい。
【００７０】
＜賦形剤＞
賦形剤としては、賦形剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の賦形剤を用いることができる。
賦形剤は、有機賦形剤であってもよく、無機賦形剤であってもよい。
有機賦形剤としては、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、乳糖、精製白糖、結晶セルロース、エチルセルロース等が挙げられる。
無機賦形剤としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、含水ケイ酸マグネシウム（即ち、タルク）等が挙げられる。
溶融造粒工程において賦形剤を用いる場合、賦形剤を１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００７１】
＜他の有効成分＞
他の有効成分としては、高血圧治療薬、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、高尿酸血症治療薬等が挙げられる。
高血圧治療薬としては、カルシウム拮抗薬、利尿薬等が挙げられる。
カルシウム拮抗薬としては、アムロジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、ベニジピン、バルニジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、アゼルニジピン、マニジピン、エフォニジピン、シルニジピン、アラニジピン、フェロジピン、ニモジピン、クレビジピン、ラシジピン、レルカニジピン等が挙げられる。
利尿薬としては、フロセミド、トラセミド、アゾセミド、ピレタニド、ヒドロクロロサイアザイド、トリクロルメチアジド、インダパミド、クロルタリドン、トリアムテレン、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノン、 アセタゾラミド、カルペリチド、トルバプタン等が挙げられる。
溶融造粒工程において他の有効成分を用いる場合、他の有効成分を１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００７２】
［薬物含有粒子］
本実施形態の薬物含有粒子は、上述した本実施形態の製造方法により得られる。
本実施形態の薬物含有粒子は、核粒子（Ａ）と、核粒子（Ａ）を被覆し、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）、及び融点が５０℃〜１００℃であり、ＨＬＢ値が６以下であり、かつ、炭素数が１２以上の脂肪族炭化水素鎖を有する化合物（Ｃ）を含む被覆層と、を有する。
本実施形態の薬物含有粒子は、メドキソミル基を有する薬物を含みながらも、メドキソミル基を有する薬物に由来する臭いが抑制されており、不快臭による服用の困難性が低い。また、本実施形態の薬物含有粒子は、メドキソミル基を有する薬物としてオルメサルタンメドキソミルのような苦味を呈する薬物を含む場合には、苦味も抑制されているため、苦味による服用の困難性も低い。
【００７３】
本実施形態の薬物含有粒子に含まれる核粒子（Ａ）、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）、及び化合物（Ｃ）、崩壊剤（Ｄ）、製剤用添加物等の任意成分の詳細については、上述したので、ここでは説明を省略する。
【００７４】
薬物含有粒子中の核粒子（Ａ）の含有比率は、例えば、薬物含有粒子の全質量に対して２０質量％〜９０質量％であることが好ましく、３０質量％〜８０質量％であることがより好ましい。
【００７５】
薬物含有粒子中のメドキソミル基を有する薬物（Ｂ）の含有比率は、薬物の種類、一日投与量等を考慮して、適宜、設定することができる。
薬物含有粒子中のメドキソミル基を有する薬物（Ｂ）の含有比率は、例えば、錠剤にする場合の錠剤の大きさの観点から、薬物含有粒子の全質量に対して５質量％以上であることが好ましく、１０質量％以上であることがより好ましい。
また、薬物含有粒子中のメドキソミル基を有する薬物（Ｂ）の含有比率は、例えば、核粒子（Ａ）表面への均一な被覆の観点から、薬物含有粒子の全質量に対して９５質量％以下であることが好ましく、９０質量％以下であることがより好ましい。
【００７６】
薬物含有粒子中の化合物（Ｃ）の含有比率は、例えば、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）に由来する臭いの抑制、及びメドキソミル基を有する薬物（Ｂ）がオルメサルタンメドキソミルのような苦味を呈する薬物である場合における苦味の抑制の観点から、薬物含有粒子の全質量に対して１質量％以上であることが好ましく、５質量％以上であることがより好ましい。
また、薬物含有粒子中の化合物（Ｃ）の含有比率は、例えば、薬物の溶出性の観点から、薬物含有粒子の全質量に対して５０質量％以下であることが好ましく、４０質量％以下であることがより好ましい。
【００７７】
また、薬物含有粒子中の化合物（Ｃ）の含有量は、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）１００質量部に対して２０質量部〜１５０質量部であることが好ましく、５０質量部〜１００質量部であることがより好ましい。
薬物含有粒子中の化合物（Ｃ）の含有量が、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）１００質量部に対して、上記範囲内であると、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）に由来する不快な臭いがより抑制される。また、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）がオルメサルタンメドキソミルのような苦味を呈する薬物である場合には、苦味がより抑制される。
【００７８】
薬物含有粒子が崩壊剤（Ｄ）を含む場合、薬物含有粒子中の崩壊剤（Ｄ）の含有比率は、例えば、薬物の溶出性の観点から、薬物含有粒子の全質量に対して１質量％以上であることが好ましく、２質量％以上であることがより好ましい。
また、薬物含有粒子中の崩壊剤（Ｄ）の含有比率は、例えば、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）に由来する臭いの抑制、及びメドキソミル基を有する薬物（Ｂ）がオルメサルタンメドキソミルのような苦味を呈する薬物である場合における苦味の抑制の観点から、薬物含有粒子の全質量に対して４０質量％以下であることが好ましく、３０質量％以下であることがより好ましい。
【００７９】
薬物含有粒子が崩壊剤（Ｄ）を含む場合、薬物含有粒子は、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）１００質量部に対して、化合物（Ｃ）を２０質量部〜１５０質量部含み、かつ、崩壊剤（Ｄ）を１質量部〜４０質量部含むことが好ましく、化合物（Ｃ）を５０質量部〜１００質量部含み、かつ、崩壊剤（Ｄ）を２質量部〜３０質量部含むことがより好ましい。
薬物含有粒子は、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）、化合物（Ｃ）、及び崩壊剤（Ｄ）を上記のような割合で含むことにより、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）に由来する不快な臭いを良好に抑制することができ、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）がオルメサルタンメドキソミルのような苦味を呈する薬物である場合には、更に苦味も良好に抑制することができ、かつ、服用後には、薬物を良好に溶出することができる。
【００８０】
＜薬物含有粒子の平均粒子径＞
本実施形態の薬物含有粒子の平均粒子径は、例えば、５０μｍ〜２０００μｍであることが好ましく、２５０μｍ〜１５００μｍであることがより好ましい。
本実施形態の薬物含有粒子を口腔内崩壊錠の細粒として用いる場合には、平均粒子径は、５０μｍ〜５００μｍであることが好ましく、７５μｍ〜４５０μｍであることがより好ましく、１００μｍ〜４００μｍであることが更に好ましい。
【００８１】
［医薬組成物］
本実施形態の医薬組成物は、上述した本実施形態の薬物含有粒子を含む。
本実施形態の医薬組成物は、剤形に応じて、本実施形態の薬物含有粒子の他に、薬理学的に許容し得る製剤用添加物を含んでもよい。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、流動化剤等が挙げられる。
製剤用添加物は、１つの成分が２つ以上の機能を担うものであってもよい。
【００８２】
賦形剤は、医薬組成物の成形性の向上に寄与し得る成分である。
賦形剤としては、賦形剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の賦形剤を用いることができる。
賦形剤は、有機賦形剤であってもよく、無機賦形剤であってもよい。
有機賦形剤としては、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、乳糖、精製白糖、結晶セルロース、エチルセルロース、トウモロコシデンプン等が挙げられる。
無機賦形剤としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、無水リン酸カルシウム等が挙げられる。
【００８３】
崩壊剤は、医薬組成物の崩壊性の促進に寄与し得る成分である。
崩壊剤としては、崩壊剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の崩壊剤を用いることができる。
崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。
【００８４】
滑沢剤は、医薬組成物の製造性の向上に寄与し得る成分である。
滑沢剤としては、滑沢剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の滑沢剤を用いることができる。
滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ロイシン、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
【００８５】
結合剤は、医薬組成物の成形性の向上に寄与し得る成分である。
結合剤としては、結合剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の結合剤を用いることができる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、ゼラチン、アルファー化デンプン、プルラン等が挙げられる。
【００８６】
流動化剤は、医薬組成物の製造性の向上に寄与し得る成分である。
流動化剤としては、流動化剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の流動化剤を用いることができる。
流動化剤としては、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。
【００８７】
本実施形態の医薬組成物は、製剤用添加物を１種単独で含んでもよく、２種以上を組み合わせて含んでもよい。
医薬組成物中の製剤用添加物の含有量は、医薬組成物中の薬物含有粒子の含有比率、薬物含有粒子の粒子径等を考慮して、適宜設定することができる。
【００８８】
本実施形態の医薬組成物の剤形としては、錠剤、カプセル剤、散剤、又は顆粒剤が好ましい。これらの中でも、本実施形態の医薬組成物の剤形としては、錠剤が好ましく、特に口腔内崩壊錠が好ましい。
【００８９】
［口腔内崩壊錠］
本実施形態の口腔内崩壊錠は、上述した本実施形態の薬物含有粒子を含む。
本実施形態の口腔内崩壊錠は、本実施形態の薬物含有粒子の他に、賦形成分を含むことができる。
口腔内崩壊錠は、服用後速やかに口腔内で崩壊する経口製剤であるため、不快臭があると服用が困難となる。上述したように、本実施形態の薬物含有粒子は、メドキソミル基を有する薬物に由来する臭いが抑制されているため、本実施形態の薬物含有粒子を含む口腔内崩壊錠は、メドキソミル基を有する薬物を含みながらも、不快臭による服用の困難性が低い。また、本実施形態の薬物含有粒子は、メドキソミル基を有する薬物としてオルメサルタンメドキソミルのような苦味を呈する薬物を含む場合には、苦味も抑制されているため、本実施形態の薬物含有粒子を含む口腔内崩壊錠は、苦味による服用の困難性も低い。
【００９０】
＜薬物含有粒子＞
本実施形態の口腔内崩壊錠に含まれる薬物含有粒子の詳細については、上述したので、ここでは説明を省略する。
本実施形態の口腔内崩壊錠中の薬物含有粒子の含有比率は、例えば、口腔内崩壊錠の全質量に対して１０質量％〜５０質量％であることが好ましく、２０質量％〜４０質量％であることがより好ましい。
【００９１】
＜賦形成分＞
本実施形態の口腔内崩壊錠は、薬物含有粒子に対して外側に賦形成分（以下、単に「賦形成分」ともいう。）を含むことができる。ここでいう「賦形成分」は、薬物含有粒子を含む錠剤の成形性及び服用性の向上に寄与し得る成分である。賦形成分は、薬理学的に許容し得る製剤用添加物として、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、流動化剤、臭い吸着剤、甘味料、香料、着色料等を、本発明の効果を阻害しない範囲において、含んでもよい。製剤用添加物は、１つの成分が２つ以上の機能を担うものであってもよい。
【００９２】
賦形剤としては、医薬組成物の項にて説明した賦形剤と同様の成分が挙げられる。
本実施形態の口腔内崩壊錠では、賦形剤は、口腔内崩壊錠の崩壊性の観点から、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、乳糖、エリスリトール、ソルビトール、トウモロコシデンプン、及びエチルセルロースから選ばれる少なくとも１種が好ましい。
【００９３】
賦形剤の平均粒子径は、特に制限されないが、例えば、服用したときの口当たりの観点から、５００μｍ以下であることが好ましく、３５０μｍ以下であることがより好ましく、２５０μｍ以下であることが更に好ましい。
【００９４】
崩壊剤としては、医薬組成物の項にて説明した崩壊剤と同様の成分が挙げられる。
本実施形態の口腔内崩壊錠では、崩壊剤は、口腔内崩壊錠の崩壊性の観点から、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンから選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。
【００９５】
滑沢剤としては、医薬組成物の項にて説明した滑沢剤と同様の成分が挙げられる。
本実施形態の口腔内崩壊錠では、滑沢剤は、口腔内崩壊錠の製造性の観点から、ステアリン酸カルシウムが好ましい。
【００９６】
結合剤としては、医薬組成物の項にて説明した結合剤と同様の成分が挙げられる。
また、流動化剤としては、医薬組成物の項にて説明した流動化剤と同様の成分が挙げられる。
【００９７】
本実施形態の口腔内崩壊錠では、賦形成分は、マグネシウム塩及びアルミニウム塩から選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。賦形成分がマグネシウム塩及びアルミニウム塩から選ばれる少なくとも１種を含むことにより、薬物含有粒子に含まれる、メドキソミル基を有する薬物に由来する臭いを抑制することができる。
マグネシウム塩及びアルミニウム塩の中でも、臭い吸着性の観点から、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、及び水酸化アルミニウムから選ばれる少なくとも１種が好ましい。水酸化アルミニウムとしては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲルが挙げられる。
【００９８】
賦形成分がマグネシウム塩及びアルミニウム塩から選ばれる少なくとも１種を含む場合、マグネシウム塩及びアルミニウム塩から選ばれる少なくとも１種の含有量は、賦形成分１００質量部に対して、１質量部〜１０質量部とすることができる。
なお、マグネシウム塩及びアルミニウム塩から選択される少なくとも１種は、薬物含有粒子内に含まれていてもよい。
【００９９】
甘味料としては、アスパルテーム、タウマチン、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア等が挙げられる。
【０１００】
本実施形態の口腔内崩壊錠は、製剤用添加物を１種単独で含んでもよく、２種以上を組み合わせて含んでもよい。
賦形成分中における製剤用添加物の含有量は、口腔内崩壊錠中の薬物含有粒子の含有比率、薬物含有粒子の粒子径等を考慮して、適宜設定することができる。
【０１０１】
本実施形態の口腔内崩壊錠は、メドキソミル基を有する薬物（Ｂ）としてオルメサルタンメドキソミルを含む場合には、薬物の有効性の観点から、口腔内崩壊錠１錠あたり、５ｍｇ〜４０ｍｇのオルメサルタンメドキソミルを含むことが好ましい。
【０１０２】
本実施形態の口腔内崩壊錠の形状は、医薬上許容されるものであれば、特に制限されない。本実施形態の口腔内崩壊錠の形状は、例えば、円形錠であってもよく、変形錠であってもよく、服薬コンプライアンスを考慮して、適宜設定するとよい。
本実施形態の口腔内崩壊錠の大きさは、医薬上許容されるものであれば、特に制限されない。一般に、口腔内崩壊錠が嚥下困難な患者に用いられることが多いことに鑑みると、本実施形態の口腔内崩壊錠の大きさは、薬効を考慮した上で、極力小さいことが好ましい。
【０１０３】
本実施形態の口腔内崩壊錠は、服薬コンプライアンスの観点から、口腔内崩壊時間が、６０秒未満であることが好ましく、３０秒未満であることがより好ましい。
本明細書における「口腔内崩壊時間」とは、口腔内崩壊錠測定装置を用い、口腔内崩壊錠に対して、３７℃の精製水を６ｍＬ／分にて滴下したときに測定される錠剤の崩壊時間をいう。口腔内崩壊錠測定装置としては、例えば、岡田精工（株）のトリコープテスタ（製品名）を好適に用いることができる。但し、口腔内崩壊錠測定装置は、これに限定されない。
【０１０４】
本実施形態の口腔内崩壊錠は、薬物の有効性の観点から、薬物の吸収部位である小腸での薬物の溶出を想定した日本薬局方溶出試験（パドル法：パドル回転数５０ｒｐｍ（round per minute；以下同じ。）、溶出試験液：日本薬局方溶出試験第２液）において、試験開始から３０分後の溶出率が、２０％以上であることが好ましく、２５％以上であることがより好ましい。
溶出試験の測定装置としては、例えば、日本分光（株）の溶出試験器「ＤＴ−８１０」を好適に用いることができる。但し、測定装置は、これに限定されない。
【０１０５】
［口腔内崩壊錠の製造方法］
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は、特に限定されず、公知の方法を用いることができる。本発明の口腔内崩壊錠は、例えば、上述した薬物含有粒子と賦形成分とを混合し、得られた混合末を打錠し、乾燥することで得ることができる。
薬物含有粒子と賦形成分とを混合する方法は、特に制限されない。薬物含有粒子と賦形成分とを混合する方法としては、例えば、Ｖ型混合器（筒井理化学器械（株））、流動層造粒機（パウレック（株））等の公知の混合器を用いて混合する方法が挙げられる。
混合に要する時間等の条件は、薬物含有粒子及び賦形成分の種類により、適宜調整することができる。
薬物含有粒子と賦形成分との混合末を打錠する方法は、特に制限されない。打錠する際の温度は、特に制限されるものではなく、適宜設定することができる。
薬物含有粒子と賦形成分との混合末を打錠する方法としては、例えば、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））、高速回転式打錠剤機（製品名：ＡＱＵＡＲＩＵＳ  Ｇ、菊水製作所（株））等の打錠機を用いて打錠する方法が挙げられる。
混合末を打錠した打錠物を乾燥する方法は、特に制限されない。混合末を打錠した打錠物を乾燥する方法としては、真空乾燥、流動層乾燥等により乾燥する方法が挙げられる。
【実施例】
【０１０６】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
【０１０７】
［薬物含有粒子の製造］
＜実施例１：溶融造粒＞
オルメサルタンメドキソミル（平均粒子径：７．８０μｍ）１００ｇと、崩壊剤としてＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）  ＣＬ−Ｆ（商品名、クロスポビドン、ＢＡＳＦ製）１９ｇと、サーフホープ（登録商標）  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１８０３Ｆ（商品名、ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約３（カタログ値）、融点：６０．５℃、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１８、三菱化学フーズ（株））４９ｇとをそれぞれ秤量した後、ポリ袋にて混合し、４２ｇずつ４分割した（混合物１）。
次に、核粒子としてセルフィア（登録商標）  ＣＰ−２０３（商品名、結晶セルロース（粒）、粒子径１５０μｍ〜３００μｍの球状粒子、旭化成ケミカルズ（株））３７２ｇを、転動流動ユニット（機種名：ＭＰ）をセットした転動流動層造粒機（機種名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株））に仕込み、造粒機のローター回転数を４００ｒｐｍ、給気温度を８０℃付近にそれぞれ調整した。
次に、造粒機に混合物１を４２ｇ添加し、４分間造粒することを４回繰り返した。造粒終了後、給気温度を５０℃に調整し、１５分間冷却を行い、造粒物を得た。
得られた造粒物を４２号の丸篩（３５５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、薬物含有粒子を得た。
【０１０８】
＜比較例１：噴流流動層造粒＞
核粒子としてセルフィア（登録商標）  ＣＰ−２０３（商品名、結晶セルロース（粒）、粒子径１５０μｍ〜３００μｍの球状粒子、旭化成ケミカルズ（株））４００ｇを、微粒子コーティング装置／ワースターユニット（機種名：ＳＰＣ）をセットした転動流動層造粒機（機種名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株））に仕込んだ。
そして、造粒機の給気温度を６０℃に調整し、予め調製した下記組成の被覆層（１）用スプレー液８８３．４ｇを転動流動層造粒機内に噴霧した。噴霧終了後、給気温度を８０℃に調整し、１５分間乾燥を行い、造粒物を得た。
得られた造粒物を４２号の丸篩（３５５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、薬物含有粒子を得た。
【０１０９】
〔被覆層（１）用スプレー液〕
・オルメサルタンメドキソミル（平均粒子径：７．８０μｍ）    ５４．０ｇ
・Ｄ−マンニトール                                          ５３．０ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース１０質量％水溶液            ２６５．０ｇ
・タルク                                                    １７．７ｇ
・精製水                                                  ４９３．７ｇ
【０１１０】
＜比較例２：流動層造粒＞
オルメサルタンメドキソミル（平均粒子径：７．８０μｍ）２９．７ｇと、セオラス（登録商標）  ＰＨ−３０１Ｄ（商品名、結晶セルロース、旭化成ケミカルズ（株））２２０ｇと、Ｄ−マンニトール２９．２ｇと、タルク９．７ｇとを、流動造粒ユニット（機種名：ＦＤ）をセットした転動流動層造粒機（機種名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株））に仕込んだ。
そして、造粒機の給気温度を６０℃〜７０℃に調整し、予め調製した下記組成の被覆層（２）用スプレー液４８５．９ｇを転動流動層造粒機内に噴霧した。噴霧終了後、給気温度を８０℃に調整し、１５分間乾燥を行い、造粒物を得た。
得られた造粒物を４２号の丸篩（３５５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、薬物含有粒子を得た。
【０１１１】
〔被覆層（２）用スプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース１０質量％水溶液          １４５．８ｇ
・精製水                                                ３４０．１ｇ
【０１１２】
＜比較例３：転動流動層造粒＞
核粒子としてセルフィア（登録商標）  ＣＰ−２０３（商品名、結晶セルロース（粒）、粒子径１５０μｍ〜３００μｍの球状粒子、旭化成ケミカルズ（株））５００ｇと、タルク１１．２ｇとを、転動流動ユニット（機種名：ＭＰ）をセットした転動流動層造粒機（機種名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株））に仕込んだ。
そして、造粒機のローター回転数を４００ｒｐｍ、給気温度を６０℃〜７０℃にそれぞれ調整し、オルメサルタンメドキソミル（平均粒子径：７．８０μｍ）４４ｇを添加した後、予め調製した下記組成の被覆層（３）用スプレー液２７５ｇを転動流動層造粒機内に噴霧した。次に、噴霧を中断し、オルメサルタンメドキソミル（平均粒子径：７．８０μｍ）４４ｇを転動流動層造粒機内に添加した後、予め調製した下記組成の被覆層（３）用スプレー液２７５ｇを転動流動層造粒機内に噴霧することを、２回繰り返した。次に、噴霧を中断し、オルメサルタンメドキソミル（平均粒子径：７．８０μｍ）４６．１ｇを転動流動層造粒機内に添加した後、予め調製した下記組成の被覆層（３）用スプレー液２８７．９ｇを転動流動層造粒機内に噴霧した（オルメサルタンメドキソミルを合計１７８．１ｇ添加、被覆層（３）用スプレー液を合計１１１２．９ｇ噴霧）。噴霧終了後、給気温度を８０℃に調整し、１５分間乾燥を行い、造粒物を得た。
得られた造粒物を４２号の丸篩（３５５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、薬物含有粒子を得た。
【０１１３】
〔被覆層（３）用スプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース１０質量％水溶液          ３３３．９ｇ
・タルク                                                  １１．１ｇ
・精製水                                                ７６７．９ｇ
【０１１４】
［評価１］
（評価１−１：ガスクロマトグラフィを用いたジアセチル面積の測定）
実施例１及び比較例１〜３の薬物含有粒子を、オルメサルタンメドキソミルが４０ｍｇとなるように量り取り、飽和食塩水を入れた開放瓶とともに、４個のガラス瓶にそれぞれ入れて密栓した。密栓した各ガラス瓶を４０℃の条件下で１週間保管した。保管後のガラス瓶のヘッドスペースの気体を抜き取り、ガスクロマトグラフィを用いて、ジアセチルに帰属されるピークの面積（ジアセチル面積）を測定した。
測定機器及び測定条件は、以下の通りである。
【０１１５】
−測定機器及び測定条件−
ガスクロマトグラフィシステム：７８９０Ａ（型番、アジレントテクノロジー（株））
ヘッドスペースサンプラ：７６９７Ａ（型番、アジレントテクノロジー（株））
検出器：水素炎イオン化検出器
分析カラム：ＤＢ−ＷＡＸ（商品名、アジレントテクノロジー（株））
インジェクション量：１．０ｍＬ
流速：５．０ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
【０１１６】
（評価１−２：臭いについての官能評価）
ジアセチル面積の測定に用いた保管後のガラス瓶を開栓し、瓶内の臭いを０〜４の５段階のレベルで評価した。評価は５名のパネラーにより行い、評価結果を平均し、小数点第１位を四捨五入した値を臭いスコアとした。
評価基準は以下の通りである。レベル０及び１が、実用上許容できるレベルである。
なお、評価基準に併記した括弧内の数値は、官能評価の評価基準との相関関係が確認された、ガスクロマトグラフィにおけるジアセチル面積の範囲である。
【０１１７】
＜評価基準＞
０：無臭（２未満）
１：やっと感知できる程度の臭い（２以上５未満）
２：何の臭いかがわかる程度の弱い臭い（５以上１０未満）
３：容易に感知できる程度の臭い（１０以上１５未満）
４：強い不快臭（１５以上）
【０１１８】
（評価１−３：苦味についての官能評価）
実施例１及び比較例１〜３の薬物含有粒子を、オルメサルタンメドキソミルが４０ｍｇとなるように、それぞれ量り取った。量り取った薬物含有粒子の全量を、３０秒間口に含んだ後、口から吐き出し、味を０〜５の６段階のレベルで評価した。評価は５名のパネラーにより行い、評価結果を平均し、小数点第１位を四捨五入した値を苦味スコアとした。
評価基準は以下の通りである。レベル０及び１が、実用上許容できるレベルである。
【０１１９】
＜評価基準＞
０：無味
１：やっと感知できる程度の味
２：かすかな苦味
３：容易に感知できる程度の苦味
４：強い苦味
５：強烈な苦味
【０１２０】
実施例１及び比較例１〜３の製造方法において用いた各成分の配合量及び配合率、並びに得られた薬物含有粒子の評価結果を表１に示す。また、実施例１及び比較例１〜３の製造方法により得られた薬物含有粒子について実施したガスクロマトグラフィを用いたジアセチル面積の測定結果を図１に示す。
【０１２１】
なお、表１における各成分の欄に記載の「−」は、その成分を配合しないことを示す。
また、図１における「（a.u.）」は、arbitrary unitの略称である。
【０１２２】
【表１】
0006360007.tif 000002
【０１２３】
表１に示すように、実施例１の溶融造粒法により得られた薬物含有粒子は、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭いが顕著に抑制されていた。
一方、比較例１の噴流流動層造粒法、比較例２の流動層造粒法、及び比較例３の転動流動層造粒法により得られた薬物含有粒子では、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭いが感じられた。
表１及び図１から分かるように、実施例１の溶融造粒法により得られた薬物含有粒子では、比較例１の噴流流動層造粒法、比較例２の流動層造粒法、及び比較例３の転動流動層造粒法により得られた薬物含有粒子と比較して、薬物含有粒子からのジアセチルの放出が顕著に抑制されていた。
【０１２４】
また、表１に示すように、実施例１の溶融造粒法により得られた薬物含有粒子は、オルメサルタンメドキソミルに由来する苦味も、顕著に抑制されていた。
一方、比較例１の噴流流動層造粒法、比較例２の流動層造粒法、及び比較例３の転動流動層造粒法により得られた薬物含有粒子では、実施例１の溶融造粒法により得られた薬物含有粒子と比較して、オルメサルタンメドキソミルに由来する苦味が非常に強く感じられた。
【０１２５】
［口腔内崩壊錠の製造］
＜実施例２＞
オルメサルタンメドキソミル（平均粒子径：７．８０μｍ）５ｇと、核粒子としてノンパレル（登録商標）−１０８（商品名、Ｄ−マンニトール、粒子径１５０μｍ〜２５０μｍの球状粒子、フロイント産業（株））１０ｇと、崩壊剤としてＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）  ＣＬ−Ｆ（商品名、クロスポビドン、ＢＡＳＦ製）０．２５ｇと、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−３７０Ｆ（商品名、ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約３（カタログ値）、融点：６０．５℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１８、三菱化学フーズ（株））５ｇとを、マントルヒーター（アズワン（株））を用いて６０．５℃〜１００．５℃の範囲内に温度調整したアルミナ製の乳鉢に仕込んだ。
乳鉢に仕込んだ原料を、乳棒を用いて１５分間程度撹拌・造粒し、造粒物を得た。
得られた造粒物を４２号の丸篩（３５５μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）とで篩過することで、薬物含有粒子を得た。
得られた薬物含有粒子と賦形成分とを下記の処方（１）の比率で混合し、打錠末（混合末）を得た。薬物含有粒子は、オルメサルタンメドキソミルが２０ｍｇ含まれるように８１ｍｇ計量し、配合した。なお、賦形成分の配合量は、約２０２．５ｍｇである。
得られた打錠末（混合末）を、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））を用いて、９．０ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約１０ｋＮで圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１２６】
〔処方（１）〕
・薬物含有粒子                                        ２８．６質量部
・Ｄ−マンニトール／トウモロコシデンプン造粒物        ５９．０質量部
・エチルセルロース                                      ３．０質量部
・乾燥水酸化アルミニウムゲル                            ３．０質量部
・クロスポビドン                                        ０．８質量部
・クロスカルメロースナトリウム                          １．２質量部
・アスパルテーム                                        ２．０質量部
・ケイ酸カルシウム                                      １．０質量部
・含水二酸化ケイ素                                      １．０質量部
・香料                                                  ０．１質量部
・ステアリン酸カルシウム                                ０．３質量部
【０１２７】
＜実施例３＞
実施例２において、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−３７０Ｆ（ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約３、融点：６０．５℃）５ｇの代わりにＰ−１００（商品名、モノステアリン酸グリセリン、ＨＬＢ値：約４．３（カタログ値）、融点：６３℃〜８３℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１８、理研ビタミン（株））５ｇを用いたこと、及び乳鉢の温度を６３℃〜１２３℃の範囲内に調整したこと以外は、実施例２と同様にして、薬物含有粒子及び口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１２８】
＜実施例４＞
実施例２において、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−３７０Ｆ（ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約３、融点：６０．５℃）５ｇの代わりに、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−１７０（商品名、ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約１（カタログ値）、融点：６８．３℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１８、三菱化学フーズ（株））５ｇを用いたこと、及び乳鉢の温度を６８．３℃〜１０８．３℃の範囲内に調整したこと以外は、実施例２と同様にして、薬物含有粒子及び口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１２９】
＜実施例５＞
実施例２において、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−３７０Ｆ（ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約３、融点：６０．５℃）５ｇの代わりに、ラブリワックス（登録商標）−１０３（商品名、硬化なたね油、ＨＬＢ値：−１１．５（Davies法により算出）、融点：６９℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：主に１８、フロイント産業（株））５ｇを用いたこと、及び乳鉢の温度を６９℃〜１０９℃の範囲内に調整したこと以外は、実施例２と同様にして、薬物含有粒子及び口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１３０】
＜実施例６＞
実施例２において、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−３７０Ｆ（ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約３、融点：６０．５℃）５ｇの代わりに、Ｓｔｅａｒｉｃ  Ａｃｉｄ，Ｐｏｗｄｅｒ，ＮＦ−ＧｅｎＡＲ（商品名、ステアリン酸、ＨＬＢ値：１．０（Davies法により算出）、融点：５３℃〜５９℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１８、Avantor Performance Materials社）５ｇを用いたこと、及び乳鉢の温度を５３℃〜９９℃の範囲内に調整したこと以外は、実施例２と同様にして、薬物含有粒子及び口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１３１】
＜実施例７＞
実施例２において、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−３７０Ｆ（ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約３、融点：６０．５℃）５ｇの代わりに、ポリシングワックス−１０５（商品名、カルナウバロウ、ＨＬＢ値：−１６．７（Davies法により算出）、融点：８０℃〜８６℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：２４〜２８、フロイント産業（株））５ｇを用いたこと、及び乳鉢の温度を８０℃〜１２６℃の範囲内に調整したこと以外は、実施例２と同様にして、薬物含有粒子及び口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１３２】
＜実施例８＞
実施例２において、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−３７０Ｆ（ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約３、融点：６０．５℃）５ｇの代わりに、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）脱臭ステアリルアルコール（商品名、ステアリルアルコール、ＨＬＢ値：０．８（Davies法により算出）、融点：５９℃〜６０℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１８、日光ケミカルズ（株））５ｇを用いたこと、及び乳鉢の温度を５９℃〜１００℃の範囲内に調整したこと以外は、実施例２と同様にして、薬物含有粒子及び口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１３３】
＜実施例９＞
実施例２において、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−３７０Ｆ（ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約３、融点：６０．５℃）５ｇの代わりに、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−０７０（商品名、ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約０、融点：６５．７℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１８、三菱化学フーズ（株））５ｇを用いたこと、及び乳鉢の温度を６５．７℃〜１０５．７℃の範囲内に調整したこと以外は、実施例２と同様にして、薬物含有粒子及び口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１３４】
＜比較例４＞
実施例２において、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−３７０Ｆ（ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約３、融点：６０．５℃）５ｇの代わりに、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−７７０（商品名、ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約７（カタログ値）、融点：６２．４℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１８、三菱化学フーズ（株））５ｇを用いたこと、及び乳鉢の温度を６２．４℃〜１０２．４℃の範囲内に調整したこと以外は、実施例２と同様にして、薬物含有粒子及び口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１３５】
＜比較例５＞
実施例２において、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−３７０Ｆ（ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約３、融点：６０．５℃）５ｇの代わりに、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−１１７０Ｆ（商品名、ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約１１（カタログ値）、融点：６０．９℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１８、三菱化学フーズ（株））５ｇを用いたこと、及び乳鉢の温度を６０．９℃〜１００．９℃の範囲内に調整したこと以外は、実施例２と同様にして、薬物含有粒子及び口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１３６】
＜比較例６＞
実施例２において、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−３７０Ｆ（ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約３、融点：６０．５℃）５ｇの代わりに、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−１６７０（商品名、ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約１６（カタログ値）、融点：６０．７℃（カタログ値）、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１８、三菱化学フーズ（株））５ｇを用いたこと、及び乳鉢の温度を６０．７℃〜１００．７℃の範囲内に調整したこと以外は、実施例２と同様にして、薬物含有粒子及び口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１３７】
＜比較例７＞
実施例２において、リョートー（登録商標）シュガーエステル  Ｓ−３７０Ｆ（ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約３（カタログ値）、融点：６０．５℃）５ｇの代わりに、マクロゴール６０００（粉末）（商品名、マクロゴール６０００、ＨＬＢ値：約１９（カタログ値）、融点：５５℃〜６０℃（カタログ値）、三洋化成（株））５ｇを用いたこと、及び乳鉢の温度を５５℃〜１００℃の範囲内に調整したこと以外は、実施例２と同様にして、薬物含有粒子及び口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１３８】
＜実施例１０＞
オルメサルタンメドキソミル（平均粒子径：７．８０μｍ）１００ｇと、崩壊剤としてＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）  ＣＬ−Ｆ（商品名、クロスポビドン、ＢＡＳＦ製）１９ｇと、サーフホープ（登録商標）  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１８０３Ｆ（商品名、ショ糖ステアリン酸エステル、ＨＬＢ値：約３（カタログ値）、融点：６０．５℃、脂肪族炭化水素鎖の炭素数：１８、三菱化学フーズ（株））４９ｇとをそれぞれ秤量した後、ポリ袋にて混合し、４２ｇずつ４分割した（混合物１）。
次に、核粒子としてノンパレル（登録商標）−１０８（商品名、Ｄ−マンニトール、粒子径１５０μｍ〜２５０μｍの球状粒子、フロイント産業（株））３７２ｇを、転動流動ユニット（機種名：ＭＰ）をセットした転動流動層造粒機（機種名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株））に仕込み、造粒機のローター回転数を４００ｒｐｍ、給気温度を８０℃付近にそれぞれ調整した。
次に、造粒機に混合物１を４２ｇ添加し、４分間造粒することを４回繰り返した。造粒終了後、給気温度を５０℃に調整し、１５分間冷却を行い、造粒物を得た。
得られた造粒物を４２号の丸篩（３５５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、薬物含有粒子を得た。
【０１３９】
得られた薬物含有粒子と賦形成分とを上記の処方（１）の比率で混合し、打錠末（混合末）を得た。薬物含有粒子は、オルメサルタンメドキソミルが２０ｍｇ含まれるように計量し、配合した。
得られた打錠末（混合末）を、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））を用いて、９．５ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約１０ｋＮで圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１４０】
＜実施例１１＞
実施例１０において、核粒子として、ノンパレル（登録商標）−１０８（Ｄ−マンニトール、粒子径１５０μｍ〜２５０μｍの球状粒子）３７２ｇの代わりに、セルフィア（登録商標）  ＣＰ−２０３（結晶セルロース（粒）、粒子径１５０μｍ〜３００μｍの球状粒子）３７２ｇを用いたこと以外は、実施例１０と同様にして、薬物含有粒子及び口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１４１】
＜実施例１２＞
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）  ＣＬ−Ｆ（クロスポビドン）の使用量を、１９ｇから３８ｇに変更したこと以外は、実施例１０と同様にして、薬物含有粒子及び口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１４２】
＜実施例１３＞
実施例１０において、崩壊剤として、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）  ＣＬ−Ｆ（クロスポビドン）１９ｇの代わりに、ＥＣＧ５０５（商品名、カルメロースカルシウム、五徳薬品（株）製）１９ｇを用いたこと以外は、実施例１０と同様にして、薬物含有粒子及び口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１４３】
＜実施例１４＞
実施例１０において、崩壊剤を用いなかったこと以外は、実施例１０と同様にして、薬物含有粒子及び口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１４４】
［評価２］
（評価２−１：溶出試験）
実施例２〜１４及び比較例４〜７の口腔内崩壊錠について、第１６改正日本薬局方第二追補「オルメサルタンメドキソミル錠」に記載の溶出試験に準じて、溶出試験を行った。溶出試験は、日本分光（株）の溶出試験器「ＤＴ−８１０」を用い、パドル法（パドル回転数：５０ｒｐｍ）で実施した。溶出試験液としては、日本薬局方溶出試験第２液（容積：９００ｍＬ）を使用し、５０℃で２時間以上の加温脱気後、温度を３７±０．５℃に維持した。
試験時間３０分における錠剤から放出されるオルメサルタンメドキソミルの量を、紫外線分光光度計を用いて２５７ｎｍの波長で測定し、溶出率（％）を算出した。
【０１４５】
（評価２−２：ガスクロマトグラフィを用いたジアセチル面積の測定）
実施例２〜１４及び比較例４〜７の口腔内崩壊錠を、飽和食塩水を入れた開放瓶とともに、１７個のガラス瓶にそれぞれ入れて密栓した。密栓した各ガラス瓶を４０℃の条件下で１週間保管した。保管後のガラス瓶のヘッドスペースの気体を抜き取り、ガスクロマトグラフィを用いて、ジアセチルに帰属されるピークの面積（ジアセチル面積）を測定した。
測定機器及び測定条件は、以下の通りである。
【０１４６】
−測定機器及び測定条件−
ガスクロマトグラフィシステム：７８９０Ａ（型番、アジレントテクノロジー（株））
ヘッドスペースサンプラ：７６９７Ａ（型番、アジレントテクノロジー（株））
検出器：水素炎イオン化検出器
分析カラム：ＤＢ−ＷＡＸ（商品名、アジレントテクノロジー（株））
インジェクション量：１．０ｍＬ
流速：５．０ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
【０１４７】
（評価２−３：臭いについての官能評価）
ジアセチル面積の測定に用いた保管後のガラス瓶を開栓し、瓶内の臭いを０〜４の５段階のレベルで評価した。評価は５名のパネラーにより行い、評価結果を平均し、小数点第１位を四捨五入した値を臭いスコアとした。
評価基準は以下の通りである。レベル０及び１が、実用上許容できるレベルである。
なお、評価基準に併記した括弧内の数値は、官能評価の評価基準との相関関係が確認された、ガスクロマトグラフィにおけるジアセチル面積の範囲である。
【０１４８】
＜評価基準＞
０：無臭（２未満）
１：やっと感知できる程度の臭い（２以上５未満）
２：何の臭いかがわかる程度の弱い臭い（５以上１０未満）
３：容易に感知できる程度の臭い（１０以上１５未満）
４：強い不快臭（１５以上）
【０１４９】
（評価２−４：苦味についての官能評価）
実施例２〜１４及び比較例４〜７の口腔内崩壊錠のそれぞれについて、３０秒間口に含んだ後に吐き出し、味を０〜５の６段階のレベルで評価した。なお、実施例２〜１４及び比較例４〜７の口腔内崩壊錠は、３０秒間口に含むことで、錠剤が崩壊する。評価は５名のパネラーにより行い、評価結果を平均し、小数点第１位を四捨五入した値を苦味スコアとした。
評価基準は以下の通りである。レベル０及び１が、実用上許容できるレベルである。
【０１５０】
＜評価基準＞
０：無味
１：やっと感知できる程度の味
２：かすかな苦味
３：容易に感知できる程度の苦味
４：強い苦味
５：強烈な苦味
【０１５１】
実施例２〜１４及び比較例４〜７の製造方法により得られた薬物含有粒子１錠あたりの各成分の含有量（単位：ｍｇ）、及び評価結果を表２及び表３に示す。
なお、表２及び表３における各成分の欄に記載の「−」は、その成分を含有しないことを示す。
【０１５２】
【表２】
0006360007.tif 000003
【０１５３】
【表３】
0006360007.tif 000004
【０１５４】
表２及び表３に示すように、実施例２〜１４の口腔内崩壊錠は、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭いが抑制されていた。
一方、比較例４〜７の口腔内崩壊錠では、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭いが感じられた。
表２及び表３から分かるように、実施例２〜１４の口腔内崩壊錠は、比較例４〜７の口腔内崩壊錠と比較して、口腔内崩壊錠からのジアセチルの放出が顕著に抑制されていた。
【０１５５】
また、表２及び表３に示すように、実施例２〜１４の口腔内崩壊錠は、オルメサルタンメドキソミルに由来する苦味も、顕著に抑制されていた。
一方、比較例４〜７の口腔内崩壊錠は、実施例２〜１４の口腔内崩壊錠と比較して、オルメサルタンメドキソミルに由来する苦味が強く感じられた。
【０１５６】
薬物含有粒子の被覆層中に、化合物（Ｃ）としてモノステアリン酸グリセリン及びショ糖ステアリン酸エステルから選ばれる少なくとも１種を含む実施例２〜４の口腔内崩壊錠は、実施例５〜９の口腔内崩壊錠と比較して、オルメサルタンメドキソミルの溶出性に優れていた。
薬物含有粒子の被覆層中に、崩壊剤（Ｄ）を含む実施例１０〜１３の口腔内崩壊錠は、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭い及び苦味については、崩壊剤（Ｄ）を含まない実施例１４の口腔内崩壊錠とほぼ同程度の抑制を示したが、オルメサルタンメドキソミルの溶出性については、崩壊剤（Ｄ）を含まない実施例１４の口腔内崩壊錠よりも優れていた。
【図１】
0006360007.tif 000005