(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに従う化合物であって、
【化３１】
0006378182.tif 000055
式中、
ＸはＮであり、
Ｚは、（ｉ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１Ａｒ（式中、ｎが０または１である）、または（ｉｉ）１−アルキル−４−アリール−ピロリジン−３−イルアミンまたは４−アリール−ピロリジン−３−イルアミン（式中、アルキルがフェニル環により任意に置換されたＣ１−３アルキルであり、アリールが任意に置換されたフェニルである）であり、
Ｒ１は（ａ）水素、（ｂ）任意に１つ以上のヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｃ）任意に１つ以上のヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル、（ｄ）１つ以上のヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシ基を伴うＣ１〜Ｃ６アルキニル、（ｅ）ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＮまたはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環であって、前記ヘテロ環が、任意にヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の基で置換された、４〜６員ヘテロ環、または（ｇ）ＮまたはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであって、任意にヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の基で置換された、５〜６員ヘテロアリールであり、
Ａｒは、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）ハロゲン、（ｆ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｇ）Ｃ１−６アルキルチオ、（ｆ）シアノ、（ｇ）ベンジル、（ｈ）フェノキシ、（式中、前記ベンジルおよびフェノキシが任意にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換された）、（ｉ）４−メチルピペラジン−１−イル、または（ｊ）ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、任意に１つ以上のＣ１−１０アルキルにより置換された、ヘテロアリール、から独立して選択される１〜３個の基により任意に置換されたフェニル、ピリジニルまたはインドリルであり、
Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）ヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリルが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、ピペリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、またはオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の基により任意に置換された、ヘテロシクリル、（ｅ）ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、ピラゾリル、およびピリジニルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールが１〜３個のＣ１−３アルキル基で任意に置換された、ヘテロアリール、（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（式中、前記シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルが、ヒドロキシルもしくはハロで任意に置換された）、からなる群から選択される、化合物、または
その立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＺがＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１Ａｒであり、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１Ａｒであり、ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、（ａ）水素、（ｂ）１つ以上のヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシ基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、（ｃ）ハロゲンにより任意に置換されたピロリジニル基、または（ｄ）１〜３個のＣ１−６アルキル部分で任意に置換されたピラゾリルまたはイミダゾリル部分であり、Ａｒが任意に置換されたフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）ヒドロキシ基により置換されたＣ１−６アルキルまたは（ｃ）１または２個のＣ１−６アルキル部分で任意に置換されたピラゾリルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、（ａ）（Ｒ）−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）（Ｓ）−Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたは（ｃ）（Ｓ）−１−Ｃ１−６アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、（ａ）（Ｒ）−エチル、（ｂ）（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルまたは（ｃ）（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、（ａ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル、（ｂ）ヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリルがＣ１−６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−３ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換されたテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである、ヘテロシクリルまたは（ｃ）ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、ピラゾリル、Ｎ−アルキル−ピラゾリルまたはピリジニルであり、前記ヘテロアリールが１〜３個のＣ１−６アルキル部分により任意に置換された、ヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イルまたは２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはシアノから独立して選択される１または２個の基により任意に置換されたフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、（Ｒ）−エチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルまたは（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ２が１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イルまたは２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルであり、Ａｒが、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはシアノから独立して選択される１または２個の基により任意に置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−クロロ−４−シアノ−フェニル、４−メトキシ−フェニルまたは４−ジフルオロメトキシ−フェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが１−アルキル−４−アリール−ピロリジン−３−イルアミンまたは４−アリール−ピロリジン−３−イルアミンであり、前記アルキルが、フェニル環により任意に置換されたＣ１−３アルキルであり、アリールが任意に置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
【化３２−１】
0006378182.tif 000056
【化３２−２】
0006378182.tif 000057
【化３２−３】
0006378182.tif 000058
【化３２−４】
0006378182.tif 000059
【化３２−５】
0006378182.tif 000060
【化３２−６】
0006378182.tif 000061
【化３２−７】
0006378182.tif 000062
【化３２−８】
0006378182.tif 000063
【化３２−９】
0006378182.tif 000064
【化３２−１０】
0006378182.tif 000065
【化３２−１１】
0006378182.tif 000066
【化３２−１２】
0006378182.tif 000067
からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、または薬学的に許容可能な塩あるいは請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項１６】
細胞におけるＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する組成物であって、前記組成物は請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、または薬学的に許容可能な塩あるいは請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を含み、前記細胞は前記組成物によって処置されることを特徴とする、組成物。
【請求項１７】
ＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害することが必要な患者においてＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する組成物であって、前記組成物は請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、または薬学的に許容可能な塩あるいは請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を含み、前記患者に前記組成物が投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１８】
過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善することが必要な患者において、過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善する組成物であって、前記組成物は請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、または薬学的に許容可能な塩あるいは請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を含み、前記患者に前記組成物が投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１９】
前記過剰増殖性障害が、腺腫、膀胱癌、脳の癌、乳癌、結腸癌、表皮癌、濾胞癌、尿生殖路の癌、神経膠芽腫、ホジキン病、頭頸部癌、肝癌、角化棘細胞腫、腎臓癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、リンパ障害、黒色腫および非黒色腫皮膚癌、骨髄異形成症候群、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、乳頭癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、小細胞癌、精巣癌、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺癌、および未分化癌からなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記過剰増殖性障害が、黒色腫癌、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌からなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記過剰増殖性障害が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫および骨髄性白血病からなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物が、過剰増殖性障害を処置または改善するのに使用される少なくとも１つの他の化学療法剤と共投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
過剰増殖性疾患の処置のための薬剤の製造における請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、または薬学的に許容可能な塩あるいは請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２４】
薬剤として使用するための組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、または薬学的に許容可能な塩あるいは請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を含む組成物。
【請求項２５】
治療で使用するための組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、または薬学的に許容可能な塩あるいは請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を含む組成物。
【請求項２６】
癌の処置において使用するための組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、または薬学的に許容可能な塩あるいは請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を含む組成物。
【請求項２７】
過剰増殖性疾患の処置において使用するための薬学的組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、または薬学的に許容可能な塩あるいは請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セリン／スレオニンキナーゼを阻害し、癌組織で一般的に過剰活性または過剰発現されるシグナル伝達経路を阻害することにより過剰増殖性および腫瘍性疾患を処置するのに有用である化合物に関する。本化合物は、ＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）の選択的な阻害剤である。本発明は、さらに、癌または過剰増殖性疾患を本発明の範囲内の化合物で処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍の増殖、進行、および転移に関するプロセスは、癌細胞中で活性化されるシグナル伝達経路により媒介される。ＥＲＫ経路は、リガンド結合細胞表面受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ’ｓ）、例えば、ｅｒｂＢファミリー、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、およびＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼからの細胞外シグナルを中継することにより哺乳類細胞増殖を調節する中心的な役割を果たす。ＲＴＫの活性化は、Ｒａｓの活性化から始まる一連のリン酸化事象を誘発する。Ｒａｓの活性化は、Ｒａｆ、セリン−スレオニンキナーゼの漸増および活性化をもたらす。次いで、活性化Ｒａｆは、ＭＥＫ１／２をリン酸化および活性化し、次いで、これは、ＥＲＫ１／２をリン酸化および活性化する。活性化されると、ＥＲＫ１／２は、細胞骨格変化および転写活性化を含む多数の細胞事象に関与するいくつかの下流標的をリン酸化する。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、細胞増殖にとって最も重要なもののうちの１つであり、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、多くの腫瘍において頻繁に活性化されると考えられる。ＥＲＫ１／２の上流にあるＲａｓ遺伝子は、結腸直腸腫瘍、黒色腫、乳房腫瘍および膵臓腫瘍を含むいくつかの癌において変異する。高いＲａｓ活性は、多くのヒト腫瘍における上昇したＥＲＫ活性が付随する。さらに、ＢＲＡＦ、Ｒａｆファミリーのセリン−スレオニンキナーゼ、の変異は、増大したキナーゼ活性と関連する。ＢＲＡＦにおける変異は、黒色腫（６０％）、甲状腺癌（４０％を超える）および結腸直腸癌において同定されてきた。これらの観察は、ＥＲＫ１／２シグナル伝達経路が、ヒト腫瘍の広い範囲において抗癌治療にとっての魅力的経路であることを示す。（Ｍ．ＨｏｈｎｏおよびＪ．Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ、Ｐｒｏｇ．、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓ．２００３  ５：２１９）
【０００３】
したがって、ＥＲＫ活性（すなわち、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２活性）の低分子阻害剤は、例えば、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌等の癌の広い範囲を処置するために有用である。このような寄与は、本発明によって提供される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｍ．ＨｏｈｎｏおよびＪ．Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ、Ｐｒｏｇ．、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓ．２００３  ５：２１９。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一態様において、式Ｉに従う化合物であって、式中、
【化１−１】
0006378182.tif 000002
【０００６】
ＸはＣＨまたはＮであり、
【０００７】
Ｚは、（ｉ）ｎが０または１であるＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１Ａｒ、または（ｉｉ）１−アルキル−４−アリール−ピロリジン−３−イルアミンまたは４−アリール−ピロリジン−３−イルアミンであり、アルキルは任意にフェニル環により置換されたＣ１−３アルキルであり、ピロリジン上のアリール置換基は任意に置換されたフェニルである、１−アルキル−４−アリール−ピロリジン−３−イルアミンまたは４−アリール−ピロリジン−３−イルアミンである。
【０００８】
Ｒ１は（ａ）水素、（ｂ）任意に１つ以上のヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｃ）任意に１つ以上のヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル、（ｄ）１つ以上のヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシ基を伴うＣ１〜Ｃ６アルキニル、（ｅ）ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＮまたはＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環であり、該ヘテロ環が、任意にヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の基で置換された、４〜６員ヘテロ環、または（ｇ）ＮまたはＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、任意にヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の基で置換された、５〜６員ヘテロアリールである。
【０００９】
Ａｒが（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）ハロゲン、（ｆ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｇ）Ｃ１−６アルキルチオ、（ｆ）シアノ、（ｇ）ベンジル、（ｈ）フェノキシであり、該ベンジルおよびフェノキシが任意にハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換され、（ｉ）４−メチルピペラジン−１−イル、または（ｊ）ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが任意に１つ以上のＣ１−１０アルキルにより置換された、ヘテロアリール、から独立して選択される１〜３個の基により任意に置換されたフェニル、ピリジニルまたはインドリルである。
【００１０】
Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）ヘテロシクリルであって、該ヘテロ環が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、ピペリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルが任意にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の基により任意に置換された、ヘテロシクリル、（ｅ）ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールが、ピラゾリルおよびピリジニルからなる群から選択され、該ヘテロアリールが、１〜３個のＣ１−３アルキル基で任意に置換された、ヘテロアリールおよび（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（式中、該シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルがヒドロキシルもしくはハロで任意に置換された）からなる群から選択される、化合物、または
【００１１】
その立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１２】
本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉに従う化合物を、過剰増殖性障害を処置することが必要な患者に投与することによって、過剰増殖性障害を処置する方法に関する。式Ｉの化合物は、単独で投与され得るか、または少なくとも１つの他の抗増殖性化合物もしくは化学療法化合物と共投与され得る。
【００１３】
本発明はまた、細胞を、ＥＲＫキナーゼ活性を低下させるまたは除去するために有効な量において式Ｉに従う化合物で処置することを含む細胞におけるＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
【００１４】
本発明はまた、式Ｉに従う化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉに従う化合物であって、
【化３１】
0006378182.tif 000003
式中、
ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｚは、（ｉ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１Ａｒ（式中、ｎが０または１である）、または（ｉｉ）１−アルキル−４−アリール−ピロリジン−３−イルアミンまたは４−アリール−ピロリジン−３−イルアミン（式中、アルキルがフェニル環により任意に置換されたＣ１−３アルキルであり、アリールが任意に置換されたフェニルである）であり、
Ｒ１は（ａ）水素、（ｂ）任意に１つ以上のヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｃ）任意に１つ以上のヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル、（ｄ）１つ以上のヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシ基を伴うＣ１〜Ｃ６アルキニル、（ｅ）ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ｆ）ＮまたはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環であって、前記ヘテロ環が、任意にヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の基で置換された、４〜６員ヘテロ環、または（ｇ）ＮまたはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであって、任意にヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の基で置換された、５〜６員ヘテロアリールであり、
Ａｒは、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）ハロゲン、（ｆ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、（ｇ）Ｃ１−６アルキルチオ、（ｆ）シアノ、（ｇ）ベンジル、（ｈ）フェノキシ、（式中、前記ベンジルおよびフェノキシが任意にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換された）、（ｉ）４−メチルピペラジン−１−イル、または（ｊ）ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、任意に１つ以上のＣ１−１０アルキルにより置換された、ヘテロアリール、から独立して選択される１〜３個の基により任意に置換されたフェニル、ピリジニルまたはインドリルであり、
Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）ヘテロシクリルであって、前記ヘテロ環が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、ピペリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、またはオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の基により任意に置換された、ヘテロシクリル、（ｅ）ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、ピラゾリル、およびピリジニルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールが１〜３個のＣ１−３アルキル基で任意に置換された、ヘテロアリール、（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（式中、前記シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルが、ヒドロキシルもしくはハロで任意に置換された）、からなる群から選択される、化合物、または
その立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目２）
ＸがＮである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＸがＣＨである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ＺがＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１Ａｒであり、ｎが１である、項目２または３のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
ＺがＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１Ａｒであり、ｎが０である、項目２または３のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、（ａ）水素、（ｂ）１つ以上のヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシ基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、（ｃ）ハロゲンにより任意に置換されたピロリジニル基、または（ｄ）１〜３個のＣ１−６アルキル部分で任意に置換されたピラゾリルまたはイミダゾリル部分であり、Ａｒが任意に置換されたフェニルである、項目２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）ヒドロキシ基により置換されたＣ１−６アルキルまたは（ｃ）１または２個のＣ１−６アルキル部分で任意に置換されたピラゾリルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１が、（ａ）（Ｒ）−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）（Ｓ）−Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたは（ｃ）（Ｓ）−１−Ｃ１−６アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１が、（ａ）（Ｒ）−エチル、（ｂ）（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルまたは（ｃ）（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２が、（ａ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル、（ｂ）ヘテロシクリルであって、前記ヘテロ環がＣ１−６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−３ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換されたテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである、ヘテロシクリルまたは（ｃ）ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、ピラゾリル、Ｎ−アルキル−ピラゾリルまたはピリジニルであり、前記ヘテロアリールが１〜３個のＣ１−６アルキル部分により任意に置換された、ヘテロアリールである、項目１〜９のいずれか1項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イルまたは２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ａｒが、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはシアノから独立して選択される１または２個の基により任意に置換されたフェニルである、項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１が、（Ｒ）−エチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルまたは（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ２が１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イルまたは２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルであり、Ａｒが、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはシアノから独立して選択される１または２個の基により任意に置換されたフェニルである、項目２または３に記載の化合物。
（項目１４）
Ａｒが、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−クロロ−４−シアノ−フェニル、４−メトキシ−フェニルまたは４−ジフルオロメトキシ−フェニルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｚが１−アルキル−４−アリール−ピロリジン−３−イルアミンまたは４−アリール−ピロリジン−３−イルアミンであり、前記アルキルが、フェニル環により任意に置換されたＣ１−３アルキルであり、アリールが任意に置換されたフェニルである、項目２または３のいずれかに記載の化合物。
（項目１６）
化合物が、表ＩのＩ−１〜Ｉ−６１および表ＩＩのＩＩ−１〜ＩＩ−６９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
項目１〜１６に記載の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成物。
（項目１８）
項目１〜１６に記載の化合物で細胞を処置することを含む細胞におけるＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法。
（項目１９）
ＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害することが必要な患者においてＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、項目１〜１６に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目２０）
過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善することが必要な患者において、過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善する方法であって、項目１〜１６に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
（項目２１）
前記過剰増殖性障害が、腺腫、膀胱癌、脳の癌、乳癌、結腸癌、表皮癌、濾胞癌、尿生殖路の癌、神経膠芽腫、ホジキン病、頭頸部癌、肝癌、角化棘細胞腫、腎臓癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、リンパ障害、黒色腫および非黒色腫皮膚癌、骨髄異形成症候群、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、乳頭癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、小細胞癌、精巣癌、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺癌、および未分化癌からなる群から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記過剰増殖性障害が、黒色腫癌、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌からなる群から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記過剰増殖性障害が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫および骨髄性白血病からなる群から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
項目１に記載の化合物が、過剰増殖性障害を処置または改善するのに使用される少なくとも１つの他の化学療法剤と共投与される、項目２０に記載の方法。
（項目２５）
過剰増殖性疾患の処置のための薬剤の製造における項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目２６）
薬剤として使用するための項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
治療で使用するための項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
癌の処置において使用するための項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
過剰増殖性疾患の処置において使用するための項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書で使用される場合、語句「ａ」または「ａｎ」実体は、その実体の１つ以上を意味し、例えば、化合物とは、１つ以上の化合物または少なくとも１つの化合物を意味する。よって、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」、および「少なくとも１つ」とは、本明細書で交換可能に使用され得る。
【００１６】
語句「本明細書において上記で定義されるとおり」とは、発明の概要または最も広い請求項において提供されるとおりの、各群に関する最も広い定義をいう。以下で提供される全ての他の実施形態において、各実施形態において提示され得、明示的に定義されない置換基は、発明の概要において提供される最も広い定義を維持する。
【００１７】
本明細書で使用される場合、接続的な語句においてであろうと、請求項中の本文においてであろうと、用語「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」および「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンエンドの意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、その用語は、語句「少なくとも有する」または「少なくとも含む」と類義語として解釈されるべきである。プロセスの文脈において使用される場合、用語「含む、包含する」は、プロセスが記載されたステップを少なくとも含むが、さらなるステップを含み得ることを意味する。化合物または組成物の文脈において使用される場合、用語「含む」は、化合物または組成物が記載された特徴または成分を少なくとも含むが、さらなる特徴または成分もまた含み得ることを意味する。
【００１８】
用語「独立して」は、変数が、同じ化合物内でのその同じまたは異なる定義を有する変数の存在または非存在に関係なく、任意の一例において適用されることを示すために、本明細書において使用される。したがって、Ｒ”が２回出現し、「独立して炭素または窒素」と定義されるとおり化合物において、両方のＲ”は炭素であり得るか、両方のＲ”は窒素であり得るか、または一方のＲ”は炭素で有り得、他方は窒素であり得る。
【００１９】
任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１またはＨｅｔ））が、本発明において使用されるかまたは特許請求される化合物を示しかつ記載する任意の部分または式において１回より多く出現する場合、各出現に対するその定義は、全ての他の出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような化合物が安定な化合物を生じる場合にのみ許容可能である。
【００２０】
結合の末端にある記号「＊」または結合を通って書かれる
【化１−２】
0006378182.tif 000004
は、官能基または他の化学部分の、一部である分子の残りへの結合点を各々指す。したがって、例えば、
【化１−３】
0006378182.tif 000005
である。
【００２１】
環系へ引き込まれる結合は（別個の頂点に接続されるのとは対照的に）、結合が適切な環原子のうちのいずれかに結合され得ることを示す。
【００２２】
用語「任意の」または「任意に」とは、本明細書で使用される場合、後に続いて記載される事象または状況が起こり得（しかし、起こる必要はない）、その記載が、事象または状況が起こる場合およびこれらが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「任意に置換された」とは、任意に置換された部分が水素または置換基を組み込み得ることを意味する。
【００２３】
用語「約」は、おおよそ、ほぼ、〜あたり、またはおよそを意味するために、本明細書で使用される。用語「約」が数値範囲と一緒に使用される場合、それは、示された数値の上下の境界を拡げることによって、その範囲を加減する。一般的に、用語「約」は、２０％の分散によって示された値の上下の数値を加減するために、本明細書で使用される。
【００２４】
本明細書で使用される場合、変数に関する数値範囲の記載は、本発明がその範囲内の値のうちのいずれかに等しい変数で実施され得ることを意味することが意図される。したがって、本質的に不連続である変数に関して、変数は、範囲の終端を含め、数値範囲の任意の整数値に等しい可能性がある。同様に、本質的に連続している変数に関しては、変数は、範囲の終端を含め、数値範囲の任意の事実上の値に等しい可能性がある。例としては０と２の間の値を有すると記載される変数は、本質的に不連続である変数に関しては、０、１または２であり得、本質的に連続している変数に関しては、０．０、０．１、０．０１、０．００１、または任意の他の事実上の値であり得る。
【００２５】
式Ｉの化合物は互変異性を示す。互変異性化合物は、２つ以上の相互転換可能な種として存在し得る。プロトトロピー互変異性体（Ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、２個の原子の間の共有結合水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般的に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとする試みは、通常、化学的および物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生じさせる。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、多くの脂肪族アルデヒドおよびケトン、例えば、アセトアルデヒド、において、ケトは優勢を形成し、一方フェノールにおいては、エノールが優勢を形成する。一般的なプロトトロピー互変異性体としては、ケト／エノール
【化１−４】
0006378182.tif 000006
アミド／イミド酸
【化１−５】
0006378182.tif 000007
およびアミジン
【化１−６】
0006378182.tif 000008
互変異性体を含む。後者２つは、ヘテロアリールおよびヘテロ環式環に特に共通し、本発明は、化合物の全ての互変異性形態を包含する。
【００２６】
式Ｉの化合物のうちのいくつかは、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって２つ以上の立体異性形態において存在し得ることが、当業者によって認識される。これら異性体のラセミ混合物、個々の異性体および１つのエナンチオマーが富化された混合物、ならびに２つの不斉中心がある場合にはジアステレオマー、および特定のジアステレオマーで部分的に富化された混合物は、本発明の範囲内である。本発明は、式Ｉの化合物の個々の立体異性体（例えば、エナンチオマー）、ラセミ混合物または部分的に分割された混合物、適切な場合、その個々の互変異性形態の全てを含む。
【００２７】
式Ｉ化合物は、基本的な中心部を含み得、適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。無機酸の塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、およびリン酸水素塩が挙げられる。有機酸の塩の例としては、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、カンシル酸塩、Ｄ乳酸塩およびＬ乳酸塩、Ｄ酒石酸塩およびＬ酒石酸塩、エシレート、メシレート、マロン酸塩、オロテート、グルセプテート、メチルスルフェート、ステアレート、グルクロネート、２−ナプシレート、トシレート、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、エシレート、およびパモ酸塩が挙げられる。適切な塩の総説については、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７  ６６：１−１９およびＧ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７  ５０：６６６５を参照。
【００２８】
本明細書で記載される定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等の化学的に関連する組み合わせを形成するように追加され得る。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の接尾辞として使用される場合、これは、上で定義されるとおり、他の具体的に挙げられた基から選択される１〜２個の置換基で置換されたアルキル基を示すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」とは、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を示すので、ベンジルおよびフェニルエチルを含む。「アルキルアミノアルキル」とは、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基  である。「ヒドロキシアルキル」とは、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを含む。その結果、本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシルアルキル」とは、以下で定義されるとおりヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。用語−（アラ）アルキル（−（ａｒ）ａｌｋｙｌ）とは、置換されていないアルキルまたはアラルキル基のいずれかを示す。用語（ヘテロ）アリールまたは（ｈｅｔ）アリールとは、アリール基またはヘテロアリール基のいずれかである部分を示す。
【００２９】
用語「アルキル」とは、単独でまたは他の基と組み合わせて本明細書で使用される場合、１〜１０個の炭素原子を含む非分枝鎖または分枝鎖の、飽和した一価炭化水素残基を示す。用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素残基を示す「Ｃ１−６アルキル」とは、本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
用語「アルケニル」とは、本明細書で使用される場合、１つまたは２つのオレフィン二重結合を有する２〜１０個の炭素原子を有する非置換炭化水素鎖ラジカルを示す。「Ｃ２−１０アルケニル」とは、本明細書で使用される場合、２〜１０個の炭素から構成されるアルケニルを意味する。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）または２−ブテニル（クロチル）である。
【００３１】
用語「アルキニル」とは、本明細書で使用される場合、２〜１０個の炭素原子を有し、１つまたは可能な場合２つの三重結合を有する非分枝または分枝炭化水素鎖ラジカルを示す。「Ｃ２−１０アルケニルとは、本明細書で使用される場合、２〜１０個の炭素から構成されるアルケニルを意味し、例はエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルまたは３−ブチニルである。
【００３２】
用語「シクロアルキル」とは、３〜１０環炭素原子の一価飽和単環または二環式炭化水素基を示す。融合シクロアルキル基は１個（すなわち、スピロ環）、２個（すなわち、二環式）またはそれ以上の（すなわち、多環式）炭素原子を通常有し得る特定のシクロアルキル基は単環である。「Ｃ３−７シクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、炭素環中の３〜７個の炭素から構成されるシクロアルキルを意味する。  単環シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００３３】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、ラジカルＲ’Ｒ”−を意味し、シクロアルキル部分の付着点がアルキレンラジカル上であろうことを理解すると共に本明細書で定義されるとおり、Ｒ’は、シクロアルキルラジカルであり、Ｒ”は、アルキレンラジカルである。シクロアルキルラジカルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、ラジカルＲ’Ｒ”を意味し、本明細書で定義されるとおり、Ｒ’は、Ｃ３−７シクロアルキルであり、Ｒ”は、Ｃ１−３アルキレンである。
【００３４】
用語「アルキレン」とは、本明細書で使用される場合、特に記載のない限り、１〜１０個の炭素原子（例えば、（ＣＨ２）ｎ）の二価飽和直鎖状炭化水素ラジカルまたは２〜１０個の炭素原子（例えば、−ＣＨＭｅ−または−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）の分枝飽和二価炭化水素ラジカルを示す。「Ｃ０−４アルキレン」とは、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状または分枝飽和二価炭化水素ラジカルを意味し、または、Ｃ０の場合、アルキレンラジカルは、省略される。「（ＣＨ２）０−４」とは、０〜４個の炭素原子を含む直鎖状飽和二価炭化水素ラジカルを意味し、またはＣ０の場合、アルキレンラジカルは省略される。メチレンの場合を除いて、アルキレン基のオープン原子価は、同じ原子に結合しない。アルキレンラジカルの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
用語「アルコキシ」とは、本明細書で使用される場合、−Ｏ−アルキル基、を意味し、アルキルは上で定義されたとおりであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシであり、それらの異性体を含む。「低級アルコキシ」とは、本明細書で使用される場合、前に定義されたとおり「低級アルキル」基を伴うアルコキシ基を示す。「Ｃ１−１０アルコキシ」とは、本明細書使用される場合、−Ｏ−アルキルを示し、アルキルはＣ１−１０である。
【００３６】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書使用される場合、上で定義されたとおりアルキル基を示し、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置換される。例は、１−フルオロメチル１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００３７】
用語「ハロアルコキシ」とは、本明細書で使用される場合、基−ＯＲを意味し、Ｒは本明細書で定義されるとおりハロアルキルである。用語「ハロアルキルチオ」とは、本明細書で使用される場合、基−ＳＲを意味し、Ｒは本明細書で定義されたとおりハロアルキルである。
【００３８】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。用語「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲン化物」は本明細書で交換可能に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを示す。
【００３９】
用語「アルキルチオ」またはアルキルスルファニル」とは、−Ｓ−アルキル基を意味し、アルキルは上で定義されたようであり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ヘキシルチオであり、それらの異性体を含む。「低級アルキルチオ」とは、本明細書で使用される場合、前に定義されたとおり「低級アルキル」基を伴うアルキルチオ基を示す。「Ｃ１−１０アルキルチオ」とは、本明細書で使用される場合、Ｓ−アルキルを意味し、アルキルはＣ１−１０である。
【００４０】
用語「アシルオキシ」とは、本明細書で使用される場合、ラジカル−ＯＣ（Ｏ）Ｒを示し、Ｒは本明細書で定義されるとおり低級アルキルラジカルである。アシルオキシラジカルの例としては、アセトキシ、プロピオニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。アシルオキシ−Ｃ１−２アルキルとは、本明細書で使用される場合、ラジカルＲ’  Ｒ”−を意味し、Ｒ’  はアシルオキシラジカルであり、アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル部分の付着点がアルキルラジカル上であろうことを理解すると共に本明細書で定義されるとおり、Ｒ”はメチレンまたはエチレンラジカルである。
【００４１】
用語「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシアルキル」とは、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるとおりアルキルラジカルであり、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子は、ヒドロキシルまたはアルコキシ基によりそれぞれ置換される。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル部分は、Ｃ１−６アルキル置換基を意味し、１〜３個の水素原子はＣ１−３アルコキシにより置換され、アルコキシの付着点は酸素原子である。
【００４２】
用語「ヘテロ環」および「ヘテロ環式」は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和または一部不飽和環を含む。これらの用語は、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン等の二環式環を含む。特定の例において、これらの用語は、具体的には、５および６員環のみ含む「５〜６員ヘテロ環式」等にさらに限定され得る。
【００４３】
用語「ヘテロシクロアルキル」（または「ヘテロシクリルアルキル」）は、式Ｒ’  Ｒ”のラジカルを示し、Ｒ’  は本明細書で定義されるとおりヘテロ環ラジカルであり、Ｒ”は本明細書で定義されるとおりアルキレンラジカルであり、ヘテロシクロアルキルラジカルの付着点がアルキレンラジカル上であろう。ヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、１−ピペラジニルメチル、２−モルホリノメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
用語「アリール」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの環が本質的に芳香族である１つの個別の環、または１つ以上の融合環からなる６〜１５個の炭素原子を含む一価芳香族炭素環式ラジカルを示す。アリール基は、任意に１つ以上の、好適には１〜３つの置換基で置換され得る。代替的には、アリール環の２個の隣り合う原子は、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基で置換され得る。アリールラジカルの例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル等が挙げられる。
【００４５】
用語「アリールオキシ」とは、本明細書で使用される場合、Ｏ−アリール基を示し、アリールは上で定義されたようである。アリールオキシ基は、１または３つの適した置換基と非置換または置換し得る。用語「フェノキシ」は、アリールオキシ基を意味し、アリール部分はフェニル環である。
【００４６】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族環を含む。特定の例において、これらの用語は、具体的に、ヘテロアリールが１または２個の窒素ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール等にさらに限定され得る。当業者にはよく知られているが、ヘテロアリール環は、その全炭素対応部分より芳香族特性を有さない。したがって、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性しか持たない。
【化２】
0006378182.tif 000009
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「１−アルキル−４−アリール−ピロリジン−３−イルアミン」とは、式ＩＩの断片を意味し、式中、Ｒ３は任意にフェニル環により置換されたＣ１〜３アルキルであり、Ａｒは任意に置換されたフェニルである。４−アリール−ピロリジン−３−イルアミンは、式ＩＩの断片を意味し、式中、Ｒ３は、水素であり、アリールは上述のとおりである。
【００４８】
用語「処置する」および「処置」とは、治療処置であり、ここでその目的が、癌の拡がり等の望ましくない生理学的変化または障害を遅らせる（低下させる）ことであることをいう。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能または検出不能であろうと、症状の軽減、疾患の範囲の制限、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善または一時的緩和、および軽快（部分的であろうと全体的であろうと）が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」とはまた、処置を受けない場合に予測される生存と比較して、長期間の生存を意味し得る。
【００４９】
語句「治療上有効な量」とは、（ｉ）特定の疾患、状態または障害を処置する、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つ以上の症状を低下、改善、または除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態または障害の１つ以上の症状の始まりを予防するまたは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合には、薬物の治療上有効な量は、癌細胞の数を低下させ得、腫瘍サイズを縮小し得、周辺器官への癌細胞浸潤を阻害し得（すなわち、ある程度まで遅らせ得、好適には、停止させ得る）、腫瘍転移を阻害し得（すなわち、ある程度まで遅らせ得、好ましくは、停止させ得る）、腫瘍増殖をある程度まで阻害し得、そして／または癌と関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで軽減させ得る。薬物が、存在している癌細胞の増殖を予防し得るか、そして／または癌細胞を死滅させ得る程度まで、薬物は細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。癌治療に関しては、効力は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または応答速度（ＲＲ）の決定によって測定され得る。
【００５０】
用語「癌」および「癌性」とは、調節されない細胞増殖によって代表的には特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態をいうかまたは記載する。「腫瘍」は、１つ以上の癌細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｎｃｅｒ）（例えば、扁平上皮細胞癌（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｎｃｅｒ））、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌、および肺扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｏｒ  ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰癌（ｖｕｌｖａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、甲状腺癌、肝癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、ならびに頭頸部癌が挙げられる。
【００５１】
「化学療法剤」は、癌の処置において有用な化合物である。化学療法剤の例としては、以下が挙げられる、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｂ）（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｍｉｂ）（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、シクロホスファミド等のアルキル化剤、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンアルキル等のスルホネート、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパ等のアジリジン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチルメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）、カンプトテシン（合成アナログであるトポテカンを含む）、ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）、ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成アナログを含む）、クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成アナログであるＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１）、エリュテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）、スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）、クロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド（ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノブエンビキン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン等のニトロソウレア、エンジイン抗生物質等の抗生物質（例えば、カリケア��イシン、特に、カリケアマイシンγ１Ｉおよびカリケアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４  ３３：１８３−１８６）、ダイネミシンＡを含むダイネミシン、クロドロネート等のビスホスホネート、エスペラミシン、ならびに、ネオカルジノスタチン発色団および色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモミシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗物質、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸アナログ、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリンアナログ、アンシタビン、アザシチジン６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジンアナログ、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎皮質ホルモン（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）、フォリン酸等の葉酸補充剤（ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）、デフォファミン、デメコルチン、ジアジコン、エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）、マイタンシンおよびアンサマイトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｓ）等のマイタンシノイド、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダムノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）、ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｕｒａ���）、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、テヌアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、トリアジコン、２，２’  ，２’  ’  −トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎＡ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ  Ａ）およびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモフォールなし）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子処方物（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））、クロラムブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金アナログ、ビンブラスチン、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））（ビノレルビン）、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、イバンドロネート、ＣＰＴ−１１、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸等のレチノイド、ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体。
【００５２】
「化学療法剤」の定義に含まれるのはまた、以下である。（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤（例えば、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）、（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））（クエン酸トレミフェン）を含む、（ｉｉ）酵素アロマターゼを阻害し、副腎におけるエストロゲン生成を調節するアロマターゼ阻害剤（例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン）、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）、（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異所性の細胞増殖に影響を与えるシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの（例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｆおよびＨ−Ｒａｓ、（ｖｉｉ）リボザイム（例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤）、（ｖｉｉｉ）ワクチン（例えば、遺伝子治療ワクチン（例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２、トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ）、（ｉｘ）抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ならびに（ｘ）上記のうちのいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体。
【００５３】
一実施形態において、式Ｉの化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ＸおよびＺは、本明細書で上記に定義されるとおりである。用語「上記で定義されるとおり」および「本明細書において上記で定義されるとおり」とは、変数に関するとき、参照によって発明の概要または最も広い請求項において提供される変数の最も広い定義が組み込まれる。
【００５４】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、ＸはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、ＡｒおよびＺは、本明細書で上記に定義されるとおりである。
【００５５】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、ＸはＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、ＡｒおよびＺは、本明細書で上記に定義されるとおりである。
【００５６】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、ＸはＮまたはＣＨであり、ＺはＮＨＣＨ２ＣＨＲ１Ａｒであり、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは本明細書で上記に定義されるとおりである。
【００５７】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、ＸはＮであり、ＺはＮＨＣＨ２ＣＨＲ１Ａｒであり、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは本明細書で上記に定義されるとおりである。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、ＸはＣＨであり、ＺはＮＨＣＨ２ＣＨＲ１Ａｒであり、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは本明細書で上記に定義されるとおりである。
【００５９】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｒ１は（ａ）水素、（ｂ）１〜３つのヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシ基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、（ｃ）ハロゲンにより任意に置換されたピロリジニル基、または（ｄ）１〜３個のＣ１−６アルキル部分で任意に置換されたピラゾリルまたはイミダゾリル部分であり、Ａｒは任意に置換されたフェニルである。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、ＸはＮであり、Ｒ１は（ａ）水素、（ｂ）１つ以上のヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシ基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、（ｃ）ハロゲンにより任意に置換されたピロリジニル基、または（ｄ）１〜３個のＣ１−６アルキル部分で任意に置換されたピラゾリルまたはイミダゾリル部分であり、Ａｒは任意に置換されたフェニルである。
【００６１】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、ＸはＣＨであり、Ｒ１は（ａ）水素、（ｂ）１つ以上のヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシで任意に置換されたＣ１−６アルキル（ｃ）ハロゲンにより任意に置換されたピロリジニル基、または（ｄ）１〜３個のＣ１−６アルキル部分で任意に置換されたピラゾリルまたはイミダゾリル部分であり、Ａｒは任意に置換されたフェニルである。
【００６２】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、ＸはＮまたはＣＨであり、ＺはＮＨＣＨＲ１Ａｒであり、Ｒ１は（ａ）水素、（ｂ）１つ以上のヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシ基で任意に置換されたＣ１−６アルキル、（ｃ）ハロゲンにより任意に置換されたピロリジニル基、または（ｄ）１〜３個のＣ１−６アルキル部分で任意に置換されたピラゾリルまたはイミダゾリル部分であり、Ａｒは任意に置換されたフェニルである。一下位実施形態において、ＸはＮである。別の下位実施形態において、ＸはＣＨである。
【００６３】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、ＸはＮまたはＣＨであり、ＺはＮＨＣＨＲ１Ａｒであり、Ｒ１は（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）ヒドロキシ基により置換されたＣ１−６アルキルまたは（ｃ）１または２個のＣ１−６アルキル部分で任意に置換されたピラゾリルであり、Ａｒは任意に置換されたフェニルである。一下位実施形態において、ＸはＮである。別の下位実施形態において、ＸはＣＨである。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、ＸはＮまたはＣＨであり、ＺはＮＨＣＨＲ１Ａｒであり、Ｒ１は（ａ）（Ｒ）−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）（Ｓ）−Ｃ１−６  ヒドロキシアルキルまたは（ｃ）（Ｓ）−１−Ｃ１−６アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、Ａｒは任意に置換されたフェニルである。一下位実施形態において、ＸはＮである。別の下位実施形態において、ＸはＣＨである。
【００６５】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｚは、Ｒ１は（ａ）（Ｒ）−エチル、（ｂ）ヒドロキメチルまたは（ｃ）（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、Ａｒは任意に置換されたフェニルである。一下位実施形態において、ＸはＮである。別の下位実施形態において、ＸはＣＨである。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（ａ）水素、（ｂ）１つ以上のヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環であり、該ヘテロ環が任意にヒドロキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換された、４〜６員ヘテロ環、（ｄ）ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが任意にヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換された、５〜６員ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（ｃ）ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、ヘテロ環が任意にヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアリールが任意にヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換された、５〜６員ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は（ａ）水素、（ｂ）１つのヒドロキシル基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環であり、該ヘテロ環が任意にハロゲンと置換された、４〜６員ヘテロ環、および（ｄ）ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールがＣ１−６アルキルで任意に置換された、５〜６員ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は（ａ）水素、（ｂ）１つのヒドロキシル基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）１個のＮヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環であり、該ヘテロ環が任意にハロゲンと置換された、４〜６員ヘテロ環、および（ｄ）２個のＮヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールがＣ１−６アルキルで任意に置換された、５〜６員ヘテロアリールから選択される。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ヒドロキシメチル、（Ｓ）−ヒドロキシメチル、（Ｒ）−ヒドロキシメチル、エチル、（Ｓ）−エチル、（Ｒ）−エチル、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−２−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−フルオロピリジン−３−イル、（Ｒ）−３−フルオロピリジン−３−イル、（Ｓ）−３−フルオロピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ヒドロキシメチル、（Ｓ）−ヒドロキシメチル、エチル、（Ｓ）−エチル、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−フルオロピリジン−３−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル、（Ｓ）−３−フルオロピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ヒドロキシメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−フルオロピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される。
【００６８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、（ａ）１つ以上のヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環であり、該ヘテロ環がヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換された、４〜６員ヘテロ環および（ｃ）ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールがヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、（ａ）１つまたは２つのヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環であり、該ヘテロ環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの基で任意に置換された、４〜６員ヘテロ環および（ｃ）ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの基で置換された、５〜６員ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、（ａ）１つのヒドロキシル基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環であり、該ヘテロ環が１つのハロゲンで任意に置換された、４〜６員ヘテロ環、および（ｃ）ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールがＣ１−６アルキルで任意に置換された、５〜６員ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、（ａ）１つのヒドロキシル基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、（ｂ）１つのＮヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環であり、該ヘテロ環がハロゲンで任意に置換された、４〜６員ヘテロ環、および（ｃ）２つのＮヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールがＣ１−６アルキルで任意に置換された、５〜６員ヘテロアリールから選択される。
【００６９】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシメチル、（Ｓ）−ヒドロキシメチル、（Ｒ）−ヒドロキシメチル、エチル、（Ｓ）−エチル、（Ｒ）−エチル、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−２−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−フルオロピリジン−３−イル、（Ｒ）−３−フルオロピリジン−３−イル、（Ｓ）−３−フルオロピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシメチル、（Ｓ）−ヒドロキシメチル、エチル、（Ｓ）−エチル、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−フルオロピリジン−３−イル、（Ｒ）−３−フルオロピリジン−３−イル、（Ｓ）−３−フルオロピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび、（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−フルオロピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される。
【００７０】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルがテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルおよびピロリジンイルからなる群から選択され、該ヘテロシクリルがハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の基により任意に置換された、ヘテロシクリル、（ｄ）ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、ピラゾリルおよびピリジニルからなる群から選択され、該ヘテロアリールが、１または２個のＣ１−３アルキル基で任意に置換された、ヘテロアリール、および（ｅ）ヒドロキシルで任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルがテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルおよびピロリジンイルからなる群から選択され、該ヘテロシクリルが、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の基により任意に置換された、ヘテロシクリル、（ｄ）ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、ピラゾリルおよびピリジニルからなる群から選択され、該ヘテロアリールが、１または２個のメチル基で任意に置換されたヘテロアリール、および（ｅ）ヒドロキシルで任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル、３−フルオロプロピル、５−オキソピロリジン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチルおよび（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチルからなる群から選択される。
【００７１】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル、（ｂ）ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルがＣ１−６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−３ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基により任意に置換されたテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである、ヘテロシクリルまたは（ｃ）ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、１〜３つのＣ１−６アルキル部分により任意に置換されたピラゾリルまたはピリジニルである、ヘテロアリールである。一下位実施形態において、ＸはＮである。別の下位実施形態において、ＸはＣＨである。別の下位実施形態において、Ｒ２は１〜３つのＣ１−６アルキル部分により任意に置換されたＮ−Ｃ１−３アルキル−ピラゾリルである。さらに別の下位実施形態において、Ｒ２は、１〜３つのＣ１−６アルキル部分により任意に置換されたＮ−メチル−ピラゾリルである。
【００７２】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ２は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イルまたは２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルである。
【００７３】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ２は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イルまたは２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルであり、Ａｒは、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはシアノから独立して選択される１または２個の基により任意に置換されたフェニルである。一下位実施形態において、ＸはＮである。別の下位実施形態において、ＸはＣＨである。
【００７４】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、ＸはＮまたはＣＨであり、Ａｒは、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはシアノから独立して選択される１または２個の基により任意に置換されたフェニルである。一下位実施形態において、ＸはＮである。別の下位実施形態において、ＸはＣＨである。
【００７５】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｒ１は（Ｒ）−エチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシｍエチルまたは（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ２は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イルまたは２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルであり、Ａｒは、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはシアノから独立して選択される１または２個の基により任意に置換されたフェニルである。一下位実施形態において、ＸはＮである。別の下位実施形態において、ＸはＣＨである。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｒ１は（Ｒ）−エチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシｍエチルまたは（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ２は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、または２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルであり、Ａｒは、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはシアノから独立して選択される１または２個の基により任意に置換されたフェニルである。一下位実施形態において、ＸはＮである。別の下位実施形態において、ＸはＣＨである。
【００７７】
特定の実施形態において、Ａｒは、フェニル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、２−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル、３−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−ベンジルフェニル、４−（ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（ピラジン−５−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピラジン−２−イル）フェニル、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−フェノキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−ベンジルピリジン−３−イル、４−ベンジルピリジン−２−イル，  ４−（４−メチルピペラジン１−イル）ピリジン−２−イル、４−フェノキシピリジン−２−イル、２−ベンジルピリジン−３−イル、４−（ｏ−トリル）ピリジン−２−イル、４−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルおよび４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルから選択される。特定の実施形態において、Ａｒは、フェニル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、２−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル、３−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−ベンジルフェニル、４−（ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（ピラジン−５−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピラジン−２−イル）フェニル、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−フェノキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルおよび４−（ジフルオロメトキシ）フェニルから選択される。特定の実施形態において、Ａｒは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−ベンジルピリジン−３−イル、４−ベンジルピリジン−２−イル、４−（４−メチルピペラジン１−イル）ピリジン−２−イル、４−フェノキシピリジン−２−イル、２−ベンジルピリジン−３−イル、４−（ｏ−トリル）ピリジン−２−イルおよび４−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルから選択される。特定の実施形態において、Ａｒは、４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルから選択される。
【００７８】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、Ａｒは、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−クロロ−４−シアノ−フェニル、４−メトキシ−フェニルおよび４−ジフルオロメトキシ−フェニルから選択される。
【００７９】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｒ１は（Ｒ）−エチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシｍエチルまたは（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ２は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、または２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルであり、Ａｒは、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−クロロ−４−シアノ−フェニル、４−メトキシ−フェニルまたは４−ジフルオロメトキシ−フェニルである。一下位実施形態において、ＸはＮである。別の下位実施形態において、ＸはＣＨである。
【００８０】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、式中、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｚは、ｎが０であるＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１Ａｒである。一下位実施形態において、ＸはＮである。別の下位実施形態において、ＸはＣＨである。
【００８１】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物が提供され、式中、Ｒ１は、１−アルキル−４−アリール−ピロリジン−３−イルアミンである。一下位実施形態において、ＸはＮである。別の下位実施形態において、ＸはＣＨである。別の下位実施形態において、ＸはＮであり、アルキルはメチルである。別の下位実施形態において、ＸはＣＨであり、アルキルはメチルである。
【００８２】
特定の実施形態において、ＺはＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１Ａｒであり、ｎは１であり、Ｒ１は水素である。特定の実施形態において、ＸはＮであり、ＺはＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１Ａｒであり、ｎは１であり、Ｒ１は水素である。
【００８３】
特定の実施形態において、ＸはＣＨであり、Ｚは（ｉ）ｎが０であるＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１Ａｒまたは（ｉｉ）１−アルキル−４−アリール−ピロリジン−３−イルアミンまたは４−アリール−ピロリジン−３−イルアミンであり、アルキルはフェニル環により任意に置換されたＣ１−３アルキルであり、アリールは任意に置換されたフェニルである。
【００８４】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、（ａ）水素、（ｂ）１つのヒドロキシル基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｃ）ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環であり、該ヘテロ環が任意にハロゲンと置換された、４〜６員ヘテロ環、および（ｄ）ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールがＣ１−６アルキルで任意に置換された５〜６員ヘテロアリールから選択される。
Ｒ２は（ａ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルおよびピロリジンイルからなる群から選択され、該ヘテロシクリルが、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルまたはオキソで任意に置換された、ヘテロシクリル、（ｄ）ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールがピラゾリルおよびピリジニルからなる群から選択され、該ヘテロアリールが、１または２個のＣ１−３アルキル基で任意に置換された、ヘテロアリール、および（ｅ）ヒドロキシルで任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００８５】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシメチル、（Ｓ）−ヒドロキシメチル、エチル、（Ｓ）−エチル、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−フルオロピリジン−３−イル、（Ｒ）−３−フルオロピリジン−３−イル、（Ｓ）−３−フルオロピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび（Ｒ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される。
Ｒ２は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル、３−フルオロプロピル、５−オキソピロリジン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチルおよび（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチルからなる群から選択される。
【００８６】
本発明の別の実施形態において、表ＩのＩ−１〜Ｉ−６１および表ＩＩのＩＩ−１〜ＩＩ−６９から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。本発明の別の実施形態において、表ＩのＩ−１〜Ｉ−６１から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。本発明の別の実施形態において、表ＩＩのＩＩ−１〜ＩＩ−６９から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００８７】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物を含む薬学的組成物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ＸおよびＺは、本明細書の上記に定義したとおりであり、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤である。
【００８８】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物で細胞を治療することを含む、細胞においてＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法が提供され、式中Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ＸおよびＺは、本明細書の上記に定義したとおりであり、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤である。
【００８９】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物を患者に投与することを含む、ＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害することが必要な患者においてＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ＸおよびＺは、本明細書の上記に定義したとおりであり、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤である。
【００９０】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物を患者に投与することを含む、過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善することが必要な患者において過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善する方法が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ＸおよびＺは、本明細書の上記に定義したとおりであり、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤である。
【００９１】
本発明の別の実施形態において、過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善することが必要な患者において、腺腫、膀胱癌、脳の癌、乳癌、結腸癌、表皮癌、濾胞癌、尿生殖路の癌、神経膠芽腫、ホジキン病、頭頸部癌、肝癌、角化棘細胞腫、腎臓癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、リンパ障害、黒色腫および非黒色腫皮膚癌、骨髄異形成症候群、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、乳頭癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、小細胞癌、精巣癌、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺癌、および未分化癌からなる群から選択される過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善する方法が提供され、該方法は、式Ｉに従う化合物を患者に投与することを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ＸおよびＺは、本明細書の上記に定義したとおりであり、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤である。
【００９２】
本発明の別の実施形態において、過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善することが必要な患者において、黒色腫癌、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌からなる群から選択される過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善する方法が提供され、該方法は、式Ｉに従う化合物を患者に投与することを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ＸおよびＺは、本明細書の上記に定義したとおりであり、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤である。
【００９３】
本発明の別の実施形態において、過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善することが必要な患者において、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫および骨髄性白血病からなる群から選択される過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善する方法が提供され、該方法は、式Ｉに従う化合物を患者に投与することを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ＸおよびＺは、本明細書の上記に定義したとおりであり、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤である。
【００９４】
本発明の別の実施形態において、過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善することが必要な患者において、過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善する方法が提供され、該方法は、式Ｉに従う化合物を患者に共投与することを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ＸおよびＺは、本明細書の上記に定義したとおりであり、使用された少なくとも１つの他の化学療法剤である。
【００９５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物の使用を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ＸおよびＺは、過剰増殖性疾患の処置のための薬剤の製造において本明細書の上記に定義したとおりである。
【００９６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物の使用を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ＸおよびＺは、薬剤としてである。
【００９７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物の使用を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ＸおよびＺは、療法においてである。
【００９８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物の使用を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ＸおよびＺは、癌の療法においてである。
【００９９】
本発明の別の実施形態において、式Ｉに従う化合物を含む過剰増殖性疾患の治療において使用する薬学的組成物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ＸおよびＺは、本明細書の上記に定義したとおりであり、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤である。
【０１００】
一般に使用される略語としては、以下が挙げられる：アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、気圧（Ａｔｍ）、２，２’  −ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’  −ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネートまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ＣＡＳ登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’  −ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融解点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロペル安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、該当なし（Ｎ／Ａ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、飽和（ｓａｔｄ．）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、トリフレートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’  ，Ｎ’  −テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシ��ルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭辞第一級（ｎ−）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−）およびｎｅｏ−を含む従来の命名法は、アルキル部分とともに使用される場合にそれらの慣例の意味を有する。（Ｊ．Ｒｉｇａｕｄｙ  ａｎｄ  Ｄ．Ｐ．Ｋｌｅｓｎｅｙ，Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＵＰＡＣ１９７９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ．）。
【０１０１】
化合物および調製
【０１０２】
本発明の範囲内の代表的化合物の例は、以下の表に提供される。以下に続くこれら例および調製は、当業者がより明瞭に理解し、本発明を実施できるようするために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するとはみなされるべきでなく、単にその例示および代表としてみなされるべきである。
【０１０３】
示される構造と、その構造を与えた名称との間に齟齬があるとしても、上記示される構造は、より重要視されるべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太字または破線とともに示されない場合、その構造または構造の一部は、その全ての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。以下の番号付けシステムは、本明細書で使用される。
【化３】
0006378182.tif 000010
【０１０４】
表Ｉは、本請求項の範囲内のナフチリジンの例を示す。
【表１−１】
0006378182.tif 000011
【表１−２】
0006378182.tif 000012
【表１−３】
0006378182.tif 000013
【表１−４】
0006378182.tif 000014
【表１−５】
0006378182.tif 000015
【表１−６】
0006378182.tif 000016
【表１−７】
0006378182.tif 000017
【表１−８】
0006378182.tif 000018
【表１−９】
0006378182.tif 000019
【０１０５】
表ＩＩは、本請求項の範囲内のイソキノリンの実施例を表す。
【表２−１】
0006378182.tif 000020
【表２−２】
0006378182.tif 000021
【表２−３】
0006378182.tif 000022
【表２−４】
0006378182.tif 000023
【表２−５】
0006378182.tif 000024
【表２−６】
0006378182.tif 000025
【表２−７】
0006378182.tif 000026
【表２−８】
0006378182.tif 000027
【表２−９】
0006378182.tif 000028
【表２−１０】
0006378182.tif 000029
【０１０６】
本発明の化合物は、以下に示され記載される例示的合成反応スキームに書かれた様々な方法によって作製され得る。これら化合物を調製するにあたって使用される出発物質および試薬は、一般に、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．等の商業的供給業者から入手可能であるか、または当業者に周知の方法によって調製されるかのいずれかである。一般的に、適用可能な合成手順は、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−２１；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ１９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｅｄｓ．）ｖｏｌ．１−９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ１９８４，ｖｏｌ．１−９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｗ．  Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ１９９６，ｖｏｌ．１−１１；およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−４０等の参考文献に示される学術論文に記載されてきた。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法の例示に過ぎず、これら合成反応スキームに対する様々な改変が行われ得、本明細書に含まれる開示を参照しながら、当業者に示唆されるであろう。
【０１０７】
合成反応スキームの出発物質および中間体は、所望であれば、従来の技術を使用して単離および精製され得る。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技法を適用するであろう。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、キラル、逆相および順相、サイズ排除、イオン交換、高速、中速、低速の液体クロマトグラフィー法および装置、超臨界流体クロマトグラフィー、小スケール分析、疑似移動床（ＳＭＢ）および分取用薄層クロマトグラフィーまたは厚層（ｔｈｉｃｋ  ｌａｙｅｒ）クロマトグラフィー、ならびに小スケール薄層クロマトグラフィーおよびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む任意の数の方法を含み得る。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む、従来の手段を使用して特徴付けられ得る。
【０１０８】
そうでないと特定されなければ、本明細書に記載される反応は、好適には、不活性雰囲気下で周囲圧下で、約−７８℃〜約１５０℃の反応温度範囲において、より好適には約０℃〜約１２５℃、および最も好適には、便利なことに、ほぼ室温（または周囲温度）例えば、約２０℃において、行われる。
【０１０９】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法等の当業者に周知の方法によって、それらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーへと分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸クロリド等のキラル補助剤）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へと変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体をその対応する純粋なエナンチオマーへと変換（例えば、加水分解）することによって、分離され得る。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【０１１０】
自身の立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えば、エナンチオマー、は、光学的に活性な分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、ラセミ混合物の分割によって得られ得る（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１９７５  １１３（３）：２８３−３０２）。ラセミ混合物は、任意の適切な方法によって分離および単離され得る。上記方法は、以下を含む：（１））キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶法または他の方法による分離、（２））適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸クロリド等のキラル補助剤）との反応によるエナンチオマー混合物の、ジアステレオマー混合物への変換、ジアステレオマーの分離および個々のジアステレオ異性体の、その対応する純粋エナンチオマーへの変換（例えば、加水分解）、ならびに（３）キラル条件下で直接の実質的に純粋なまたは富化された立体異性体の分離。（例えば、Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ１９９３を参照）。
【０１１１】
方法（１）の下で、ジアステレオマー塩は、例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等のエナンチオマーとして純粋なキラル塩基と、カルボン酸およびスルホン酸等の酸性官能基を有する不斉化合物との反応によって、形成され得る。ジアステレオマー塩は、分別結晶法またはイオンクロマトグラフィーによって分離するために誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸等のキラルカルボン酸またはスルホン酸の添加は、ジアステレオマー塩の形成を生じ得る。
【０１１２】
代替的には、方法（２））によって、分割されるべき物質は、ジアステレオマー対を形成するために、キラル化合物の一方のエナンチオマーと反応させられる（Ｅ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、純粋なまたは富化されたエナンチオマーを得るために、不斉化合物とメンチル誘導体等のエナンチオマーとして純粋なキラル誘導体化試薬とを反応させ、続いて、ジアステレオマーの分離および加水分解によって形成され得る。光学的純度を決定する方法は、塩基の存在下でラセミ混合物のキラルエステル（例えば、メンチルエステル、例えば、（−）メンチルクロロホルメート）を、またはモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテートを作製すること（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２  ４７：４１６５）、および２つのアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在に関して１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを包含する。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離の方法の後に順相および逆相クロマトグラフィーによって分離および単離され得る（ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー（「キラル液体クロマトグラフィー（“Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”）」１９８９  Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１９９０  ５１３：３７５−３７８）によって分離され得る。富化または精製されたエナンチオマーは、光学回転および円偏光二色性等の不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために使用される方法によって区別され得る。
【０１１３】
以下のスキームにおけるいくつかの化合物は、一般化された置換基とともに示されるが、当業者は、Ｒ基の性質が、本発明において意図される様々な化合物を得るために変化させられ得ることを直ちに理解するであろう。さらに、反応条件は例示であり、代替条件は周知である。以下の実施例における反応順序は、請求項に記載の本発明の範囲を限定することを意図されない。
【化４】
0006378182.tif 000030
【０１１４】
７−ブロモ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（Ａ−６）は、２，５−ジブロモ−ピリジンのアミノ化２ステップにより調製され得る。ＣＯ２を伴うその結果生じる有機リチウム中間体のメタル化および反応停止はＡ−２を得た。ｔｅｒｔ−ブタノール中のジフェニルリン酸アジドを伴う対応するアシルアジドへのＡ−２の転換およびその後のクルチウス転位はｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−カルバメートＡ−３を得た。ＤＭＦでのメタル化および反応停止によるＡ−３のホルミル化は、Ａ−４を得、それはＡ−５を得るためにｔｅｒｔ−ブチルアセテートのリチウム塩で処理された。Ａ−５を水性酸に曝すことは、アミンの脱保護および分子内環化および脱水を引き起こし、Ａ−６を得る。
【０１１５】
アミンとの臭化物のパラジウム触媒置換は、Ａ−７を得る。所望のカルボキサミドは、ラクタムの塩素化により合成され、続いてＭｅＯＨにおけるパラジウム触媒カルボニル化を受け、それに対応するエステルを産出し、加水分解され対応する酸Ａ−１０になり、ペプチド合成のために開発されたアミド化プロトコルを使用してアミドへと転換した。Ｒ２がテトラヒドロピラン−４−イルである本明細書記載の化合物は、スキームＡの手順により調製された。
【化５】
0006378182.tif 000031
【０１１６】
例において、臭化物とアミンとの置換が非効率的であるとき、臭化物は、対応するフッ化物Ｂ−２へと転換し、スキームＡに記載の順序と同様にカルボキサミドへと転換される。フッ化物と不可欠なアミンとの置換は、所望のアミンＢ−７を得た。参考実施例は、本発明の範囲内のいくつかのアミンの調製を含む。（３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−ブタノール（ＣＡＳＲＮ７４６０８−２６−７）、３−アミノ−２−メチル−ブタノール（ＣＡＳＲＮ６２９１−１７−４）、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＣＡＳＲＮ３５２４−３２−１）、２−メチル−ピリジン−４−アミン（ＣＡＳＲＮ１８４３７−５８−６）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＣＡＳＲＮ１１９２−２１−８）、テトラヒドロ−３−フランアミン（ＣＡＳＲＮ８８６７５−２４−５）、（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フランアミン（ＣＡＳＲＮ１０４５３０−７９−２）、（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フランアミン（ＣＡＳＲＮ１１１７６９−２６−７）および３−フルオロ−１−プロパンアミン（ＣＡＳＲＮ４６２−４１−９）を含む商業的供給源から得られた他のアミン。
【化６】
0006378182.tif 000032
【０１１７】
本発明に包含されるイソキノリンは、スキームＣで記載されたように調製され得る。３−アミノ−６−ブロモ−イソキノリンは、Ｃ−３を得るためにアミンによるフッ素の置換を受ける−６−ブロモ−３−フルオロ−イソキノリンへ転換された。エステルのカルボキシメチル化、けん化および不可欠なアミンとの縮合は、所望のイソキノリンカルボキサミドを得た。
【０１１８】
不可欠なアミンは、スキームＤで記載のように調製され得、そこでアリール−ヘテロアリールアミン（Ｄ−３；Ｒ＝ヘテロアリール）はステップ１から２により調製され得る。アリールグリニャールまたはアリールリチウム試薬をＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミン（Ｄ−２）に添加することは、中間スルフィンアミドの加水分解後にアミン（Ｃ−３）を得た。キラルアミンは、アリールグリニャールまたはリチウムをキラルスルフィンアミドに添加することにより調製される。（Ｄ．Ａ．Ｃｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９９  ５５：８８８３−８９０４）。スルフィニルイミンＤ−２は、同様に、容易に調製または購入可能な広範囲のアルデヒドから得られる。
【化７】
0006378182.tif 000033
【０１１９】
４−アリール−１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸は、置換アクリル酸を得るためにマロン酸とクネーフェナーゲル縮合することにより容易に入手可能な置換ベンズアルデヒドＥ−１から調製された。縮合対応する酸塩化物と（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンとの縮合はキラル補助を導入し、アゾメチンメチリドの１，３−双極性付加後にキラルＥ−４を得る。アミドの加水分解はカルボン酸を産出し、イソシアネートへと転換し得、アミンと縮合し得、脱保護され得、本発明の範囲内の化合物を得る。
【化８】
0006378182.tif 000034
【０１２０】
上述のスキームは、本発明に包含される化合物に適用された一般的な手順を提供する。以下の実施例は、さらなる詳細を含み、これらは、特定の化合物において見いだされる様々な構造特徴を導入するために有用である。
【０１２１】
生物学的活性
【０１２２】
式Ｉの化合物のＥＲＫ活性の活性決定は、多くの直接検出法および間接検出法によって可能である。本明細書に記載される特定の例示的化合物を、それらのＥＲＫ阻害活性アッセイの測定を行った（実施例１８）。ＥＲＫ結合活性の範囲は、１ｎＭ（ナノモル濃度）未満から約１０μＭ（マイクロモル濃度）までであった。細胞ベースの機能アッセイ（実施例２０）を使用して、Ｐ９０ＲＳＫのリン酸化をアッセイすることによって、下流シグナル伝達に対するＥＲＫ阻害剤の効果を決定した。
【０１２３】
式Ｉの例示的化合物の細胞傷害活性または細胞増殖抑制活性を、細胞培養培地中で増殖する哺乳動物腫瘍細胞株を樹立すること、式Ｉの化合物を添加すること、上記細胞を約６時間〜約５日間の期間にわたって培養すること、および細胞生存性を測定することによって測定した（実施例１９）。細胞ベースのインビトロアッセイを使用して、生存性、すなわち、増殖（ＩＣ５０）、細胞傷害性（ＥＣ５０）を測定した。
【０１２４】
投与量および投与
【０１２５】
本発明は、本発明の化合物および少なくとも１つの治療上不活性な担体、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成物または医薬、ならびに本発明の化合物を使用して、このような組成物および医薬を調製する方法を提供する。一例において、所望の程度の純度を有する式Ｉの化合物は、生理学的に許容可能な担体、すなわち、周囲温度においておよび適切なｐＨにおいて投与形態へと使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって処方され得る。製剤のｐＨは、化合物の特定の用途および濃度に主に依存するが、代表的には、約３〜約８のどこかの範囲に及ぶ。一例において、式Ｉの化合物は、ｐＨ５の酢酸バッファー中に処方される。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは無定形組成物として、凍結乾燥製剤として、または水性溶液として、貯蔵され得る。
【０１２６】
組成物は、良質の医療行為と一致する様式において処方され、服用させられ、投与される。この状況における考慮因子としては、処置されている特定の障害、障害の重篤度、処置されている特定の患者、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与法、投与のスケジューリング、および医師に周知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮によって左右され、ＥＲＫ活性を阻害するために必要な最小量である。典型的には、このような量は、正常細胞、または全体として患者に対して毒性である量未満であり得る。
【０１２７】
適用のための薬学的組成物（または製剤）は、薬物の投与のために使用される方法に依存して、様々な方法においてパッケージされ得る。一般的に、流通用の物品は、中に適切な形態で薬学的製剤が置かれた容器を含む。適切な容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどのようなものを含む。容器はまた、パッケージの内容物への無分別なアクセスを防止するために、不正開封防止用組み立てを含み得る。さらに、容器は、容器の内容物を記載するラベルがその上に置かれている。ラベルはまた、適切な警告文を含み得る。
【０１２８】
徐放性調製物が調製され得る。徐放性調製物の適切な例としては、式Ｉの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、そのマトリクスは、成形物品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態にある。徐放性マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸およびγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセテート、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用マイクロスフェア）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１２９】
ヒト患者を処置するための用量は、式Ｉの化合物の約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲におよび得る。典型的用量は、上記化合物の約１ｍｇ〜約３００ｍｇであり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、および排出を含む薬物動態特性および薬力学特性に依存して、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、またはより頻繁に投与され得る。さらに、毒性因子は、投与量および投与レジメンに影響を及ぼし得る。経口投与されるとき、丸剤、カプセル剤、または錠剤は、所定の期間にわたって、毎日またはより頻度が低く、摂取され得る。レジメンは、多くの治療サイクルの間に反復され得る。
【０１３０】
本発明の化合物は、経口、局所（口内および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄膜下、硬膜外および鼻内、ならびに所望であれば、局所処置のために、病変内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与を含む。
【０１３１】
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散物、懸濁物、シロップ剤、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチなどにおいて投与され得る。このような組成物は、薬学的調製物中に従来の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ改変剤、甘味剤、充填剤、およびさらなる活性薬剤を含み得る。
【０１３２】
典型的製剤は、本発明の化合物および担体または賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体および賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒ．Ｃ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ２００５に詳細に記載される。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の簡潔な提示を提供するために、または薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上のバッファー、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、加工処理補助物質、着色剤、甘味剤、芳香剤、矯味矯臭剤、希釈剤および他の周知の添加剤を含み得る。
【０１３３】
経口投与に関しては、クエン酸等の様々な賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸および特定の複雑なシリケート等の様々な崩壊剤と、およびスクロース、ゼラチンおよびアカシア等の結合剤とともに使用され得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の滑沢剤は、しばしば、錠剤形成目的に有用である。類似の種類の固体組成物はまた、軟質および硬質充填のゼラチンカプセル剤において使用され得る。したがって、好適な材料としては、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁物またはエリキシル剤が経口投与に望ましいとき、その中の活性化合物は、様々な甘味剤または矯味矯臭剤、着色物質または色素、および所望であれば、乳化剤または懸濁剤とともに、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組み合わせ等の希釈剤と一緒に組み合わされ得る。
【０１３４】
適切な経口投与形態の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合した、本発明の化合物の約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、次いで、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物は、乾燥され得、造粒され得、ステアリン酸マグネシウムと混合され得、従来の装置を使用して錠剤形態へと圧縮され得る。エアロゾル製剤の例は、バッファー溶液、例えば、リン酸バッファー溶液中の本発明の化合物、例えば、５〜４００ｍｇを溶解することにより調製され得、所望であれば、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば、塩化ナトリウム等の塩を添加することにより調製され得る。溶液は、不純物および汚染物質を除去するために、例えば、０．２ミクロンフィルターを使用して濾過され得る。
【０１３５】
一実施形態において、薬学的組成物はまた、少なくとも１つのさらなる抗増殖剤を含む。
【０１３６】
したがって、一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を包含する。さらなる実施形態は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と一緒に含む薬学的組成物を包含する。
【０１３７】
本発明は、上記に規定されるとおりの少なくとも１つの活性成分を、したがっての獣医学的担体と一緒に含む獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学的担体は、組成物を投与する目的で有用な材料であり、固体、液体または気体の材料であり得、これらは、別の点では、獣医学分野において不活性かつ許容可能であり、活性成分と適合性である。これら獣医学的組成物は、非経口的に、経口的にまたは任意の他の所望の経路によって投与され得る。
【０１３８】
組み合わせ治療  
【０１３９】
式Ｉの化合物は、単独で、または過剰増殖性障害（例えば、癌）等の本明細書に記載される疾患もしくは障害の処置のための他の治療剤と組み合わせて、使用され得る。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、抗過剰増殖特性を有するか、または過剰増殖性障害（例えば、癌）を処置するために有用である第２の化合物と、薬学的組み合わせ製剤において、または組み合わせ治療として投与レジメンにおいて組み合わされる。薬学的組み合わせ製剤または投与レジメンの第２の化合物は、好適には、互いに有害に影響を及ぼさないように、式Ｉの化合物に対する補完的活性を有する。組み合わせ治療は、「相乗効果」を提供し得、「相乗効果的」と判明し得る。すなわち、活性成分が一緒に使用される場合に達成される効果は、化合物を別個に使用することから生じる効果を足したものより高い。
【０１４０】
組み合わせ治療は、同時または逐次的なレジメンとして施され得る。逐次的に施される場合、上記組み合わせは、２回以上の投与において施され得る。組み合わされた投与は、別個の製剤または単一の薬学的製剤を使用する共投与、および好適には、両方の（または全ての）活性薬剤が、それらの生物学的活性を同時に発揮する間の時間であるいずれの順序においても連続的な投与を含む。
【０１４１】
共投与される薬剤のうちのいずれかに適した投与量は、現在使用されるものであり、新たに同定された薬剤および他の化学療法剤または処置の組み合わせ作用（相乗効果）に起因して、下がり得る。
【０１４２】
したがって、本発明に従う組み合わせ治療は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩の投与、および少なくとも１つの他の癌処置法の使用を含む。式Ｉの化合物および他の薬学的に活性な化学療法剤の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の組み合わされる治療効果を達成するために選択される。
【０１４３】
製造物品
【０１４４】
本発明の別の実施形態において、疾患および障害の処置のために有用な材料を含む製造物品、または「キット」が提供される。一実施形態において、キットは、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩を含む容器を含む。キットは、容器にまたは上記容器に関連づけられて、ラベルまたはパッケージ挿入物をさらに含み得る。用語「パッケージ挿入物」とは、このような治療用製品の使用に関する、指標、使用法、投与量、投与、禁忌および／または警告についての情報を含む、治療用製品の市販のパッケージ中に慣習的に含まれる指示に言及するために使用される。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成され得る。容器は、上記状態を処置するために有効な式Ｉの化合物またはその処方物を保持し得、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針による穿刺可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、式Ｉの化合物である。代替的には、またはさらに、製造物品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液等の薬学的希釈剤を含む第２の容器をさらに含み得る。製造物品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジ等の商業的かつユーザー視点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０１４５】
別の実施形態において、キットは、錠剤またはカプセル剤等の式Ｉの化合物の固体経口形態の送達に適している。このようなキットは、多くの単位投与量を含み得る。このようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、パッケージ産業において周知であり、薬学的単位投与形態をパッケージするために広く使用されている。
【０１４６】
一実施形態によれば、キットは、（ａ）中に含まれる式Ｉの化合物を有する第１の容器、および任意に（ｂ）第２の薬学的処方物が、抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む、中に含まれる第２の薬学的処方物を有する第２の容器を含み得る。代替的には、またはさらに、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液等の薬学的に許容可能なバッファーを含む第３の容器をさらに含み得る。キットは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジ等の商業的かつユーザー視点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【実施例】
【０１４７】
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製および生物学的評価を例示する。以下に続くこれら例および調製は、当業者がより明瞭に理解し、本発明を実施できるようするために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するとはみなされるべきでなく、単にその例示および代表としてみなされるべきである。以下の参考例は、本発明に包含されるＥＲＫ阻害剤を組み立てるために必要とされるアミンを調製する手順を例示する。
【０１４８】
以下のクロマトグラフィー法は、表ＩおよびＩＩで列挙される手順を参照する。
【０１４９】
方法Ａ：実験を、１．２ｍＬ／分流量でＸｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（３μｍ）、３０×２．１ｍｍカラムを伴うＥＳＩをイオン源として使用するＡｇｉｌｅｎｔまたはＳｈｉｍａｄｚｕシステム上で実施した。溶媒系は、０．０３７５％のＴＦＡを伴う９０％の水（溶媒Ａ）および０．０１８７５％のＴＦＡを伴う１０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で始まり、２分にわたって最大２０％の溶媒Ａおよび８０％の溶媒Ｂまで急増する勾配であった。
【０１５０】
方法Ｂ：実験を、１．２ｍＬ／分流量でＸｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（３μｍ）、３０×２．１ｍｍカラムを伴うＥＳＩをイオン源として使用するＡｇｉｌｅｎｔまたはＳｈｉｍａｄｚｕシステム上で実施した。溶媒系は、０．０３７５％のＴＦＡを伴う１００％の水（溶媒Ａ）および０．０１８７５％のＴＦＡを伴う０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で始まり、２分にわたって最大４０％の溶媒Ａおよび６０％の溶媒Ｂまで急増する勾配であった。
【０１５１】
方法Ｃ：実験を、１．２ｍＬ／分の流量でＸｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（３μｍ）、３０×２．１ｍｍカラムを伴うＥＳＩをイオン源として使用するＡｇｉｌｅｎｔまたはＳｈｉｍａｄｚｕシステム上で実施した。溶媒系は、０．０３７５％のＴＦＡを伴う１００％の水（溶媒Ａ）および０．０１８７５％のＴＦＡを伴う０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で始まり、２分にわたって最大７０％の溶媒Ａおよび３０％の溶媒Ｂまで急増する勾配であった。
【０１５２】
方法Ｄ：実験を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ｃ１８  １００ｘ３．０ｍｍカラムおよび０．７ｍＬ／分流量を使用してＥＳＩをイオン源として使用するＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計を伴うＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣ上で実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを伴う９８％の水（溶媒Ａ）および０．０５％のＴＦＡを伴う２％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で始まり、２５．５分にわたって最大２％の溶媒Ａおよび９８％の溶媒Ｂまで急増する勾配であった。最終溶媒系を、さらに２．５分間一定の状態に保った。
【０１５３】
方法Ｅ：実験を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ｃ１８  ３０ｘ２．１ｍｍカラムおよび０．４ｍＬ／分流量を使用してＥＳＩをイオン源として使用するＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計を伴う１１００ＨＰＬＣ上で実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを伴う９７％の水（溶媒Ａ）および０．０５％のＴＦＡを伴う３％アセトニトリル（溶媒Ｂ）で始まり、７分にわたって最大５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂまで急増する勾配であった。最終溶媒系を、さらに１．５分間一定の状態に保った。
【０１５４】
方法Ｆ：実験を、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７ｕｍ、２．１＊５０ｍｍカラムおよび０．６ｍＬ／分流量を使用してＥＳＩをイオン源として使用するＷａｔｅｒｓ−ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ質量分析計を伴うＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＨＰＬＣ上で実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを伴う９８％の水（溶媒Ａ）および０．０５％のＴＦＡを伴う２％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で始まり、２．５分にわたって最大２％の溶媒Ａおよび９８％の溶媒Ｂまで急増する勾配であった。最終溶媒系を、さらに０．５分間一定の状態に保った。
【０１５５】
方法Ｇ：実験を、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７ｕｍ、２．１＊５０ｍｍカラムおよび０．６ｍＬ／分流量を使用して、ＥＳＩをイオン源として使用するＷａｔｅｒｓ−ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ質量分析計を伴うＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＨＰＬＣ上で実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを伴う９８％の水（溶媒Ａ）および０．０５％のＴＦＡを伴う２％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で始まり、１７分にわたって最大２％の溶媒Ａおよび９８％の溶媒Ｂまで急増する勾配であった。最終溶媒系を、さらに１．５分間一定の状態に保った。
【０１５６】
方法Ｈ：実験を、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７ｕｍ、２．１＊５０ｍｍカラムおよび０．６ｍＬ／分流量を使用して、ＥＳＩをイオン源として使用するＷａｔｅｒｓ−ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ質量分析計を伴うＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＨＰＬＣ上で実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを伴う９８％の水（溶媒Ａ）および０．０５％のＴＦＡを伴う２％アセトニトリル（溶媒Ｂ）で始まり、７．５分にわたって最大２％の溶媒Ａおよび９８％の溶媒Ｂまで急増する勾配であった。最終溶媒系を、さらに１．０分間一定の状態に保った。
【０１５７】
方法Ｉ：実験を、１．２ｍＬ／分流量でＸｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（３μｍ）、３０×２．１ｍｍカラムを伴うＥＳＩをイオン源として使用するＡｇｉｌｅｎｔまたはＳｈｉｍａｄｚｕシステム上で実施した。溶媒系は、０．０３７５％のＴＦＡを伴う７０％の水（溶媒Ａ）および０．０１８７５％のＴＦＡを伴う３０％アセトニトリル（溶媒Ｂ）で始まり、２分にわたって最大１０％の溶媒Ａおよび９０％の溶媒Ｂまで急増する勾配であった。
【０１５８】
方法Ｊ：実験を、１．２ｍＬ／分流量でＸｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（３μｍ）、３０×２．１ｍｍカラムを伴うＥＳＩをイオン源として使用するＡｇｉｌｅｎｔまたはＳｈｉｍａｄｚｕシステム上で実施した。溶媒系は、０．０３７５％のＴＦＡを伴う９０％の水（溶媒Ａ）および０．０１８７５％のＴＦＡを伴う１０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で始まり、７分にわたって最大２０％の溶媒Ａおよび８０％の溶媒Ｂまで急増する勾配であった。
【０１５９】
方法Ｋ：実験を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ４．６ｘ５０ｍｍ（またはＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ１２０ＳＢ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ）カラムおよび１．２ｍＬ／分流量を使用して、ＥＳＩをイオン源として使用するＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計を伴うＡｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣ上で実施した。溶媒系は、０．０１％のＴＦＡを伴う９５％の水（溶媒Ａ）および０．０１％のＴＦＡを伴う５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で始まり、８．０分にわたって最大５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂまで急増する勾配であった。最終溶媒系を、さらに２．０分間一定の状態に保った。
【０１６０】
方法Ｌ：実験を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６ｘ５０ｍｍ（またはＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ４．６ｘ５０ｍｍ）カラムおよび１．２ｍＬ／分流量を使用して、ＥＳＩをイオン源として使用するＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計を伴うＡｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣ上で実施した。溶媒系は、０．０１％のアンモニアを伴う９５％の水（溶媒Ａ）および５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で始まり、８．０分にわたって最大５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂまで急増する勾配であった。最終溶媒系を、さらに２．０分間一定の状態に保った。
【０１６１】
方法Ｍ：  実験を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６ｘ５０ｍｍ（またはＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ４．６ｘ５０ｍｍ）カラムおよび１．２ｍＬ／分流量を使用して、ＥＳＩをイオン源として使用するＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計を伴うＡｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣ上で実施した溶媒系は、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウムを伴う９５％の水（溶媒Ａ）および５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で始まり、８．０分にわたって最大５％の溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまで急増する勾配であった。最終溶媒系を、さらに２．０分間一定の状態に保った。
【０１６２】
方法Ｎ：実験を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６ｘ５０ｍｍ（またはＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ４．６ｘ５０ｍｍ）カラムおよび１．２ｍＬ／分流量を使用して、ＥＳＩをイオン源として使用するＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計を伴うＡｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣ上で実施した。溶媒系は、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウムを伴う９５％の水（溶媒Ａ）および５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で始まり、１．６分にわたって最大５％の溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまで急増する勾配であった。最終溶媒系を、さらに２．０分間一定の状態に保った。
【０１６３】
参考実施例１
【０１６４】
２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−アミンヒドロクロリド
【化９】
0006378182.tif 000035
【０１６５】
ステップ１：トルエン（５．０ｍＬ）中の３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（２０ａ、０．５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＰＰＡ（０．９７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３８４ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で１００℃にて撹拌し、次に、フェニルメタノール（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生じた混合物を１３０℃でさらに２時間撹拌した。反応物を水（１．０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、６００ｍｇ（７２％）の２０ｂを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．０８−５．００（ｍ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６６】
ステップ２：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２０ｂ（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＣａＣｌ２（０．８５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（０．５８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。余剰分の試薬を濃縮物とともに分解した。ＨＣｌ、および溶液を濃縮した。残留物を、ＣＨＣｌ３（３ｘ１００ｍＬ）と共に抽出し、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗生成物を、石油エーテルから再結晶化し、７５０ｍｇ（７５％）の２２を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８−７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、１Ｈ）。
【０１６７】
ステップ３：０℃のトルエン中（６．０ｍＬ）の２２（１００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．０ｍＬ）の溶液に、トルエン（３．０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（２９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温で温め、２日間撹拌した。次に、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．３％ＮＨ４ＨＣＯ３）勾配（５〜９５％ＭｅＣＮ）で溶出する逆相Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、５８ｍｇ（６２％）の２４ａを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７−７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、１Ｈ）、２．０７−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６８】
ステップ４：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２４ａ（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で室温にて１６時間撹拌した。混合物をｐＨ約４に１Ｎ  ＨＣｌ／メタノールで調整した。その結果生じた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、３００ｍｇ（１００％）の２４ｂを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４３（ｓ、１Ｈ）、３．７２−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、１Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６９】
参考実施例２
【０１７０】
（Ｓ）−１−（１−アミノエチル）シクロプロパノール
【０１７１】
ステップ１：ＭｅＣＮ中の（Ｓ）−エチル２−アミノプロパノエートヒドロクロリド（４．５９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２．４ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（１２．９ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた。濃縮後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、８．８ｇ（９８％）の（Ｓ）−エチル２−（ジベンジルアミノ）プロパノエート（２６）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
ステップ２：乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２６（８．８０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソプロポキシド（１．２８ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）溶液にＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、３．０Ｎ）を０℃で添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させた。固体を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、７．５ｇ（９０％）の７．５ｇ（９０％）の（Ｓ）−１−（１−（ジベンジルアミノ）エチル）シクロプロパノール（２８）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
ステップ３：ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の２８（７．５０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．５０ｇ）を室温で添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気（１気圧）下で室温にて１５時間撹拌した。濾過および濃縮後、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、１．４ｇ（５４％）の（Ｓ）−１−（１−アミノエチル）シクロプロパノール（３０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．５８（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０−０．７４（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．５１（ｍ、２Ｈ）。
【０１７４】
参考実施例３
【０１７５】
（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（３８）
【０１７６】
ステップ１：ナトリウム（２．３０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に０〜５℃で１０分間添加し、新しいナトリウムエトキシド溶液を調製した。ＥｔＯＨ中の（８０ｍＬ）１−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（１４．４ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１５．３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液を上記の溶液に添加し、その結果生じた混合物を次に、４５分間還流した。冷却後、赤黒い溶液を水（１００ｍＬ）で希釈した。エタノール除去後、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約３〜４に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、４．５ｇ（２１％）の３−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−２−オキソプロパン酸（３２）を赤色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．１［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０１７７】
ステップ２：４％のＮＨ４ＯＨ（６０ｍＬ）中の３２（４．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）溶液を水中の（２００ｍＬ）硫酸第一鉄七水和物（５２．４５ｇ、１８８．７ｍｍｏｌ）および濃縮ＮＨ４ＯＨ（２３ｍＬ）から調製された水酸化第一鉄の懸濁液に添加した。混合物を沸点で５分間維持した。水酸化第二鉄を濾過により分離し、希釈したＮＨ４ＯＨおよび水で繰り返し洗浄した。濾液を希釈したＨＣｌで酸性化した。その結果生じた固体を濾過により捕集し、１．２ｇ（２２％）の４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３４）をさらなる精製をすることなく次のステップで使用された白色固体として得た。
【０１７８】
ステップ３：無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３４（１７９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）溶液にＮＨ４Ｃｌ（１６０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止させ、その結果生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ６ｍＬ）で抽出した。組み合わされた抽出物を乾燥および濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１〜３：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１３０ｍｇ（７３％）の４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３６）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
ステップ４：無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の３６（１３０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（１３８ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を０−５℃で添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、混合物を水性Ｎａ２ＳＯ４で処理した。その結果生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥および濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ（１０：１０：０．５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４０ｍｇ（３３％）の（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（３８）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４８．１［Ｍ＋Ｈ−１７］＋。
【０１８０】
参考実施例４
【０１８１】
（Ｓ）−４−（アミノ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロベンゾニトリル  ヒドロクロリド（４４）
【化１０】
0006378182.tif 000036
【０１８２】
ステップ１：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（３．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．６ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（２２．３ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１２時間加熱した。冷却後、混合物を水に注いだ。固体を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、５．６ｇ（９８％）の（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド４０を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
ステップ２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＣｌの懸濁液（９２０ｍｇ、２２．０ｍｍｏｌ）にイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｎ、１１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その結果生じた混合物を４０℃で３０分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（４．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生じた混合物を０℃で１時間撹拌し、次に−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４０（２．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を次に添加した。反応物を０℃で４時間撹拌し、次に、水（５０ｍＬ）で反応停止させた。その結果生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ｓａｔ．ＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１．０ｇ（１９％）の４２を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
ステップ３：ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の４２の溶液（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）に３Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２．２ｍＬ）を室温で添加した。１時間撹拌した後、固体を濾過し、５００ｍｇ（６８％）の４４を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
参考実施例５
【０１８６】
（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン  ヒドロクロリド（５０ａ）
【０１８７】
ステップ１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの溶液（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）に（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（９．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物６５℃で１４時間加熱した。冷却後、混合物を水に注いだ。固体を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４．０ｇ（８３％）の（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（４６）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
ステップ２：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（１１．７ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）および削り屑状マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｔｕｒｎｉｎｇ）（２．１ｇ、８４ｍｍｏｌ）の混合物に室温で数滴の１，２−ジブロモエタン（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。−７８℃に冷却した後、（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（４．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で６時間撹拌した。反応物を水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、２．９ｇ（４５％）の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４８）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
ステップ３：ＭＢＴＥ（４０ｍＬ）中の４８の溶液（２．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）に３Ｎ  ＨＣｌ／メタノール（６．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。その結果生じた固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、６５０ｍｇ（３５％）の５０ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｂ）を同様に調製したが、ただしステップ２においては、４−トリフルオロメトキシ−ブロモベンゼンが４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼンに取って代わった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．１［Ｍ＋Ｈ−１７］＋。
【０１９１】
（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｃ）を同様に調製したが、ただしステップ２においては、４−メトキシ−３−フルオロ−１−ブロモベンゼンが４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼンに取って代わった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ  １Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｄ）を同様に調製したが、ただしステップ  １においては、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドと置換し、ステップ２においては、４−メトキシ−３−フルオロ−１−ブロモベンゼンが４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼンに取って代わった。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，  ３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２１９．１［Ｍ＋Ｈ−１７］＋。
【０１９３】
（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｅ）を同様に調製したが、ただしステップ１においては、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドと置換し、ステップ２においては、４−メトキシ−３−フルオロ−１−ブロモベンゼンが４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼンに取って代わった。
【０１９４】
（Ｓ）−（３−フルオロ−フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｆ）を同様に調製したが、ただしステップ１においては、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドと置換し、ステップ２においては、４−メトキシ−３−フルオロ−１−ブロモベンゼンが１−ブロモ−３−フルオロベンゼンに取って代わった。
【０１９５】
（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｇ）を同様に調製したが、ただしステップ１においては、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドと置換した。
【０１９６】
（Ｓ）−（３−フルオロ−フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｈ）を同様に調製したが、ただしステップ２においては、４−メトキシ−３−フルオロ−１−ブロモベンゼンが１−ブロモ−３−フルオロベンゼンに取って代わった。
【０１９７】
（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｉ）を同様に調製したが、ただしステップ２においては、４−メトキシ−１−ブロモベンゼンが１−ブロモ−３−フルオロベンゼンに取って代わった。
【０１９８】
参考実施例６
【０１９９】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）エタノールヒドロクロリド６２ａ（Ａｒ＝３−フルオロフェニル）
【化１１】
0006378182.tif 000037
【０２００】
ステップ１：無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の削り屑状マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｔｕｒｎｉｎｇ）（２．１０ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（１０．０ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．１０ｍＬ）を緩徐に添加した。アルゴン下で４０分撹拌した後、混合物を−７８℃に冷却し、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（９．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生じた混合物を０℃で温め、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５．０ｍＬ）で反応停止させ、不溶性物質を濾過した。濾液を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１０．３ｇ（９３％）の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−フルオロフェニル）エタノン（５８ａ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
ステップ２：ＴＨＦ（２００ｍＬ）５８ａ（１１．３ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．６０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の混合物に室温でＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（２９．９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下で一晩還流まで加熱した。混合物を冷却し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（５．０ｍＬ）で処理し、不溶性物質を濾過した。濾液を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（６０：１〜２０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、７．６ｇ（４９
％）の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５８ｂ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
ステップ３：無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の５８ｂ（７．６０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（５１．１ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を食塩水（１６ｍＬ）で−７８℃において処理し、次に室温で温めた。不溶性物質を濾過し、その濾液を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（２０：１〜６：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、６．５ｇ（８６％）の６０を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
ステップ４：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の６０（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に３Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、８８０ｍｇ（５７％）の６２ａを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，  ２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，  １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｂ）（Ａｒ＝４−トリフルオロメトキシフェニル）を同様に調製したが、ただしステップ１においては、３−フルオロ−ブロモベンゼンを４−フルオロメトキシ−ブロモベンゼンと置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｃ）（Ａｒ＝４−メトキシフェニル）を同様に調製したが、ただしステップ１においては、３−フルオロ−ブロモベンゼンを４−メトキシ−ブロモベンゼンと置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５１．３［Ｍ＋Ｈ−１７］＋。
【０２０６】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｄ）（Ａｒ＝３−フルオロ−４−メトキシフェニル）を同様に調製したが、ただしステップ１においては、３−フルオロ−ブロモベンゼンを３−フルオロ−４−メトキシ−ブロモベンゼンと置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２８−７．１７（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６９．３［Ｍ＋Ｈ−１７］＋。
【０２０７】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｅ）（Ａｒ＝４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）を同様に調製し得るが、ただしステップ１においては、３−フルオロ−ブロモベンゼンを４−クロロ−３−フルオロ−ブロモベンゼと置換する。
【０２０８】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｆ）（Ａｒ＝３−クロロ−４−フルオロ−４−フェニル）を同様に調製し得るが、ただしステップ１においては、３−フルオロ−ブロモベンゼンを３−クロロ−４−フルオロ−ブロモベンゼンと置換する。
【０２０９】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（６２ｇ）（Ａｒ＝４−フルオロフェニル）を同様に調製し得るが、ただしステップ１においては、３−フルオロ−ブロモベンゼンを４−フルオロ−ブロモベンゼンと置換する。
【０２１０】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）エタノール（６２ｈ）（Ａｒ＝４−ジフルオロメトキシ−フェニル）を同様に調製し得るが、ただしステップ１においては、３−フルオロ−ブロモベンゼンを４−ジフルオロメトキシ−ブロモベンゼンと置換する。
【０２１１】
参考実施例７
【０２１２】
（Ｓ）−４−（１−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−クロロベンゾニトリルヒドロクロリド（６２ｉ、Ａｒ＝３−クロロ−４−シアノ−フェニル）
【０２１３】
ステップ１：４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセチル）−２−クロロベンゾニトリル−ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル  （１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＬｉＣｌ（３．３９ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）およびイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１．３Ｎ、６２ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの溶液（１２ｇ、５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次に、水（５０ｍＬ）で反応停止させ、その結果生じた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をｓａｔ．ＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３７ｇ（８８％）の５８（Ａｒ＝３−クロロ−４−シアノフェニル）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
ステップ２：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、参考実施例６のステップ２の手順に従って調製したが、ただし５８ａ（Ａｒ＝３−クロロ−４−シアノフェニル）が反応物質であった。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出するＳｉＯ２  クロマトグラフィーにより精製し、４．９ｇ（２５％）の５８ｂ（Ａｒ＝３−クロロ−４−シアノフェニル）を黄色固体として得た。［ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ステップ３：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５８ｂ（Ａｒ＝３−クロロ−４−シアノフェニル）（４．９０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（７００ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ｓａｔ．ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１ｇ（２２％）の６０（Ａｒ＝３−クロロ−４−シアノフェニル）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ステップ４：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の６０（Ａｒ＝３−クロロ−４−シアノフェニル）（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に３ＮＨＣｌ／メタノール（１．２ｍＬ）を室温で添加した。１時間撹拌した後、固体を濾過し、４００ｍｇ（１００％）の６２ｉ（Ａｒ＝３−クロロ−４−シアノフェニル）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
参考実施例８
【０２１８】
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（７０ａ）
【０２１９】
ステップ１：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．８４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（５．９２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水に注いた。固体を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。濾液を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４，）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３．０ｇ（９０％）の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６６）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６６（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＴＨＦ（１Ｎ、１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中のエチルマグネシウムブロミドの溶液を添加した。４時間撹拌した後、反応混合物を２５℃に温め、室温で一晩撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃで希釈した。組み合わされた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１．５ｇ（４５％）の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６８）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ステップ３：Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の６８（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で３Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌された後、固体を、濾過し、真空中で乾燥させ、９００ｍｇ（８０％）の７０ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ，３Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６７．１［Ｍ＋Ｈ−１７］＋。
【０２２１】
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（７０ｂ）を同様に調製し得るが、ただしステップ１においては、３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドと置換する。
【０２２２】
（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（７０ｃ）を同様に調製し得るが、ただしステップ１において、３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドと置換する。
【０２２３】
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−アミンヒドロクロリド（７０ｄ）を同様に調製し得るが、ただしステップ１においては、３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドと置換する。ステップ２において、エチルマグネシウムブロミドをビニルマグネシウムブロミドと置換する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．４６（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２４】
参考実施例９
【０２２５】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（７１ｃ）および（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（７１ｄ）
【化１２】
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【０２２６】
ステップ１：３Ｌ丸底フラスコ内の窒素下で０℃に冷却されたＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、８００ｍＬ）中の１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス−テトラフルオロボレートの撹拌溶液（１４７ｇ、４１４ｍｍｏｌ、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））にＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中の６７の溶液（４５．０ｇ、３９４ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ１７３２７−２２−９）を滴下した。浴を除去する前に、反応物を３０分間氷浴中で撹拌し、反応物をさらに１時間撹拌した。固体ＮａＣｌ（２００ｇ）を、次に、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と共に反応物に添加した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を、ｐＨが１０になるまで緩徐に添加した。混合物を、４Ｌ分離漏斗へと移し、ＤＣＭへと３回抽出した。水層を、次に、連続液体−液体抽出器の中にＤＣＭとともに入れ、５８℃へと１８時間にわたって加熱した。組み合わされた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、２０℃でロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：３〜５００：５  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３０ｇ（６４．４％）の３−フルオロジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（６９）を得た。
【０２２７】
ステップ２：０℃に窒素下で冷却した６９（３０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（８００ｍＬ）の溶液にフェニルメタンアミン（２９．８ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１０分間撹拌した。反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５．４ｇ、３５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、氷酢酸（ｇｌａｃｉａｌ  ＨＯＡｃ）（１４．５ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を２時間撹拌し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨへと注ぎ、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（０〜４０％  ＭｅＣＮ）を使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、３９ｇ（７３．４％）のラセミｃｉｓ生成物［（３Ｓ，４Ｓ）−および（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン、それぞれ、（７１ａ）および（７１ｂ）］を得た。
【０２２８】
エナンチオマーを、１０％ＩＰＡ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）／９０％ＣＯ２で３００ｍＬ／分の流量および４０℃の温度において溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５ｘ２５ｃｍカラムでのクロマトグラフィーにより分離し得る。背圧は、１００バールであった。
【０２２９】
ステップ３：７１ａ（３．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の溶液に室温でＰｄ／Ｃ（３．８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、その結果生じた懸濁液をＨ２下で１８時間撹拌した。触媒を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒をの濃縮し、２．１ｇ（１００％）（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（７１ｃ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５８−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，１Ｈ）。エナンチオマー、（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（７１ｄ）を７１ａを７１ｂで置換することにより同様に調製し得る。
【０２３０】
参考実施例１０
【０２３１】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（７７ａ）および（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（７７ｂ）
【化１３】
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【０２３２】
ステップ１：窒素下で−７８℃に冷却された７３（３４．５８ｇ、２９２．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３５０ｍＬ）の撹拌溶液にＬ−セレクトリド（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）（３０７．４ｍＬ、３０７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を３０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（３５．５８ｍＬ、８７８．４ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（８７８．４ｍＬ、８７８．４ｍｍｏｌ）を次に、添加し、反応物を０℃まで温めた。溶液にＨ２Ｏ２（９９．５９ｍＬ、１４６４ｍｍｏｌ）を注意しながら滴下し、反応物をさらに４０分間撹拌した。飽和食塩水（５０ｍＬ）を次に、添加し、反応物を濃縮し、ＴＨＦを除去した。溶液を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、液体−液体連続抽出器に移し、これを、５８℃で２４時間加熱した。有機画分を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配（５：１〜３：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、２１ｇ（６０．２％）のラセミｃｉｓ生成物（３Ｒ，４Ｓ）−および（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、それぞれ、（（７５ａ）および（７５ｂ））を得た。
【０２３３】
ステップ２：窒素下で０℃に冷却した７５ａおよび７５ｂ（１５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン（２０．２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、ならびに２−（ジフェニルホスフィノ）ピリジン（４２．７ｇ、１６２ｍｍｏｌ）ならびにＴＨＦ（５５０ｍＬ）の溶液に（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（３７．４ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物にジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１５６ｍＬ、６２４ｍｍｏｌ）を添加し、その結果生じた溶液を二時間撹拌し、次に、乾燥するまで濃縮した。残留物をエーテル中に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌで６回洗浄した。エーテル中に溶解しなかった固体を、後の精製のために除けておいた（バッチ１）。有機溶液を次に、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮した。粗製物質をＴＨＦ中に懸濁し、濾過して、固体生成物を得た（バッチ２）。濾液を次に濃縮し、ＤＣＭ中に再懸濁し、濾過した。その固体を廃棄した。濾液を、上記最初の２つの固体バッチ（バッチ１および２）と合わせ、濃縮し２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：２〜５００：５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１４ｇ（４５％）のラセミ２−（（３Ｓ，４Ｒ）および（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、それぞれ、（（７７ａ）および（７７ｂ））を得た。
【０２３４】
エナンチオマーを、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１）／９０％ＣＯ２と３００ｍＬ／分の流量および４０℃の温度で溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ、５ｘ２５ｃｍカラム上のクロマトグラフィーにより分離した。背圧は、１００バールであった。
【０２３５】
ステップ３：７７ｂ（８．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１６０ｍＬ）の溶液にヒドラジン一水和物（１７ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で６時間撹拌し、次に、室温で２４時刊冷却した。その結果生じた混合物を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配（５００：２０〜５００：２５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４．０ｇ（１００％）の（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（７９ａ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２８−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，１Ｈ）。他のエナンチオマー、（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（７９ｂ）を７７ａから同様に調製した。
【０２３６】
参考実施例１１
【０２３７】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−テトラヒドロピラン−４−イルアミン
【化１４】
0006378182.tif 000040
【０２３８】
ステップ１：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（７９、３．５６５ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）（−Ｐａｑｕｅｔｔｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｏｐｌｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８  ５３：２９５３−２９５９の手順に従う（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオールから調製される）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）の溶液に４A分子篩（７ｇ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３．４１８ｇ、２９．１７ｍｍｏｌ）およびテトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（０．２５６３ｇ、０．７２９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１．５時間室温で撹拌した。混合物はＳｉＯ２のプラグを通過させ、ＤＣＭで溶出した。濾液を濃縮し、その結果生じた残留物を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３．０９７ｇ（８７．６％）の８１を得た。
【０２３９】
ステップ２：８１（３．０９７ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．５４３９ｇ、０．２５５５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の懸濁液を撹拌し、水素バルーン圧力下で１８時間維持した。反応物にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通過させ、濾過し、濃縮された。その結果生じた残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２  クロマトグラフィーにより精製し、２．０３５ｇ（６５．１７％）の８３を得た。
【０２４０】
ステップ３：８３（１．８８５ｇ、７．７１３ｍｍｏｌ）、フェニルメタンアミン（０．９４７０ｍＬ、８．４８４ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（４０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．２８８ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機抽出物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮した。その結果生じた残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０〜３％ＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（８７ａ、１．６８６ｇ、６５．１５％収率）およびトランス（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（８５ａ、１．０４ｇ、４０．１８％収率）を得た。
【０２４１】
ステップ４：８５ａ（１．０４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．６６０ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を撹拌し、バルーン水素圧力下で１８時間撹拌した。混合物をザップキャップメンブレンフィルターを通して濾過した。濾液を濃縮し、さらなる精製をせずに使用された６６４ｍｇ（８７．３％）の８５ｂを得た。
【０２４２】
８７ａの（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（８７ｂ）への転換を同様に実施した。
【０２４３】
参考実施例１２
【０２４４】
７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸（７２）［Ａ−１０、スキームＡ、Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル）］
【０２４５】
ステップ１：Ｎ２雰囲気下でパージされ保たれた２０−Ｌ４つ首丸底フラスコをＴＨＦ（４．２Ｌ）中のジイソプロピルアミン（５８２ｇ、５．７６ｍｏｌ、１．０５等量）の溶液で満たし、続いて、−３０℃で撹拌しながら３０分かけてｎ−ＢｕＬｉ（２．４Ｍ、２．４Ｌ、１．０５等量）を滴下した。その結果生じた溶液を−３０℃で３０分間撹拌し、次に、−８０℃に冷却した。ＬＤＡ溶液に１時間かけて撹拌しながら、ＴＨＦ（５．２Ｌ）中の２，５−ジブロモピリジン（１．３Ｋｇ、５．４９ｍｏｌ、１．００等量）の溶液を滴下した。その結果生じた溶液を−７０℃で３０分間撹拌した。混合物にいくつかのバッチ中のＣＯ２（ドライアイス）（１２６７ｇ、２８．８０ｍｏｌ、５．００等量）を−７０℃で添加した。その結果生じた溶液を−７０℃で３０分間撹拌し、５Ｌの水を−７０℃で添加することにより反応停止させ、真空中で濃縮し、３ｘ４ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。水層のｐＨ値をＨＣｌ（１２ｍｏｌ／Ｌ）で３〜４に調整した。沈殿物を濾過により捕集し、２，５−ジブロモイソニコチン酸（Ａ−２）白色固体を得た。
【０２４６】
ステップ２：Ｎ２雰囲気下でパージされ保たれた２０−Ｌ４つ首丸底フラスコを２，５−ジブロモイソニコチン酸（１．０３０Ｋｇ、３．６７ｍｏｌ、１．００等量）、ＴＥＡ（４８４ｇ、４．７８ｍｏｌ、１．３０等量）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０Ｌ）で満たし、続いて、ＤＰＰＡ（１２１５ｇ、４．４１ｍｏｌ、１．２０等量）を添加した。その結果生じた溶液を一晩８０℃で撹拌した。この反応を５回繰り返した。その結果生じた混合物を真空中で濃縮し、２０Ｌの水で希釈し、３ｘ１５ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせ、２ｘ１５Ｌの食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濾過および濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配（１：３０〜１：１５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３．２Ｋｇ（４１％）のｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジブロモピリジン−４−イルカルバメート（Ａ−３）を白色固体として得た。
【０２４７】
ステップ３：Ｎ２雰囲気下でパージされ保たれた１０−Ｌ４つ首丸底フラスコを次に、Ａ−３（４２０ｇ、１．１９ｍｏｌ、１．００等量）、ＭＴＢＥ（３．２Ｌ）、ＴＨＦ（１．４Ｌ）で満たし、次に、−８０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５２ｍＬ、２．４０等量）を３０分かけて撹拌しながら滴下した。その結果生じた溶液を−７０℃で３０分間撹拌し、次に、ＤＭＦ（１４００ｍＬ、５．００等量）を−７０℃で撹拌しながら滴下した。その結果生じた溶液を−７０℃で３０分間撹拌した。溶液のｐＨ値を、ＨＯＡｃで５〜６に調整した。その結果生じた溶液を３ｘ２．０ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせ、２ｘ３．０Ｌの食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：３０〜１：１０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、２００ｇ（５６％）のＡ−４を白色固体として得た。
【０２４８】
ステップ４：Ｎ２雰囲気下でパージされ保たれた２Ｌ４つ首丸底フラスコをＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３０．３ｇ、２９９．４４ｍｍｏｌ、２．００等量）の溶液で満たし、次に、ｎ−ブチルリチウム（１２５ｍＬ、２．００等量）を−６０℃で撹拌しながら滴下した。その結果生じた溶液を−２０〜−３０℃で１時間撹拌した。−６０〜−７０℃に冷却されたこの撹拌溶液にＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（３４．８ｇ、２９９．５９ｍｍｏｌ、２．００等量）の溶液を滴下した。その結果生じた溶液を−５０℃で１時間撹拌した。混合物にＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＡ−４（４５ｇ、１４９．４３ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を−６０〜−７０℃で添加した。その結果生じた溶液を−５０〜−６０℃で１時間撹拌し、３００ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加することにより反応停止させ、真空中で濃縮し、２ｘ３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせ、食塩水（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、６０ｇ（９６％）のＡ−５を黄色油として得た。
【０２４９】
ステップ５：２Ｌ丸底フラスコをＮ２雰囲気でパージし、保ち、Ａ−５（６０ｇ、１４３．７８ｍｍｏｌ、１．００等量）、６Ｎ  ＨＣｌ（３６０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２４０ｍＬ）で満たした。その結果生じた溶液を一晩、還流まで加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。溶液のｐＨをＮａＯＨで８〜９に調整した。沈殿物を濾過により捕集し、減圧下においてオーブンで乾燥させ、２０ｇ（６２％）のＡ−６を灰白色固体として得た。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ）：１２．０９（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９７〜８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．６０〜６．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、９．６Ｈｚ）。
【０２５０】
ステップ６：Ｎ２雰囲気でパージされ保持された５Ｌ４つ首丸底フラスコをＡ−６（１００ｇ、４４４．３６ｍｍｏｌ、１．００等量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１０等量）、キサントホス（２５．８ｇ、４４．５６ｍｍｏｌ、０．１０等量）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンヒドロクロリド（６７ｇ、４８６．８８ｍｍｏｌ、１．１０等量）、およびＴＨＦ（１Ｌ）で満たし、次に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ上の１Ｍ）（２０００ｍＬ、４．５０等量）の溶液を添加した。その結果生じた溶液を還流まで２時間加熱し、真空中で濃縮し、４Ｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２Ｌ）で抽出した。水層を組み合わせ、ｐＨをＮａＨＣＯ３（固体）で８〜９に調整した。沈殿物を濾過により捕集し、真空中で乾燥させ、８１．７ｇ（７５％）のＡ−７（Ｒ２＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）を黄色固体として得た。
【０２５１】
ステップ７：２Ｌ丸底フラスコをＡ−７（Ｒ２＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（７１．７ｇ、２８９．９４ｍｍｏｌ、１．００等量）およびＰＯＣｌ３（３６０ｍＬ）で満たした。その結果生じた溶液を還流まで１時間加熱し、０℃に冷却し、５Ｌの飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３Ｌ）で抽出した。有機層を組み合わせ、食塩水（２ｘ４Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（５：１〜２：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３０ｇ（３９％）のＡ−８（Ｒ２＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）を黄色固体として得た。
【０２５２】
ステップ８：１Ｌ圧力タンク反応装置（２０気圧）をＡ−８（Ｒ２＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（３０ｇ、１１３．７６ｍｍｏｌ、１．００等量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．５ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ、０．１５等量）、ＴＥＡ（３３．３ｇ、３２９．０８ｍｍｏｌ、３．００等量）、およびＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で満たした。ＣＯ（余剰分）を導入した。その結果生じた溶液を８０℃で５時間撹拌し、次に、室温で冷却した。固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（２：１〜０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、２９．５ｇ（９０％）のＡ−９（Ｒ２＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）を黄色固体として得た。
【０２５３】
ステップ９：５００−ｍＬ丸底フラスコをＡ−９（Ｒ２＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２９．５ｇ、１０２．６８ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＬｉＯＨ（２．７５ｇ、１１４．８２ｍｍｏｌ、１．１０等量）、およびＴＨＦ／水（３００／６０ｍＬ）で満たした。その結果生じた溶液を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮し、５００ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨ値をＨＣｌ（１２ｍｏｌ／Ｌ）で５に調整した。沈殿物を濾過により捕集し、減圧下でオーブンにおいて乾燥させ、２７．２６ｇ（９７％）のＡ−１０（Ｒ２＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）を赤色固体として得た。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ）δ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３６〜８．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６６〜７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０３〜７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、３．８８〜３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．４２〜３．４９（ｍ、３Ｈ）、１．９１〜１．９４（ｄ、２、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１．４６〜１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【０２５４】
参考実施例１３
【０２５５】
７−フルオロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸（７４）（スキームＢ、Ｂ−５）
【０２５６】
ステップ１：２Ｌ圧力タンク反応装置をＡ−６（９３．５ｇ、４１５．４８ｍｍｏｌ、１．００等量）、アンモニア（１Ｋｇ）、およびＣｕ（１０．７ｇ、１６７．１９ｍｍｏｌ、０．４０等量）を満たした。その結果生じた溶液を１２０℃で一晩撹拌し、次いで、２５℃に冷却した。固体を濾過により捕集し、２ｘ３５０ｍＬのアンモニアで洗浄し、４８．８ｇ（７３％）のＢ−１を黄色固体として得た。
【０２５７】
ステップ２：１Ｌ４つ首丸底フラスコをＮ２雰囲気でパージし、保ち、次に、Ｂ−１（４８．８ｇ、３０２．８０ｍｍｏｌ、１．００等量）およびＢＭＩＭ．ＢＦ４（６８５ｇ、３．０３ｍｏｌ、１０．００等量）で満たし、続いて、いくつかのバッチ中のＮＯ・ＢＦ４（５３．２ｇ、４５５．４４ｍｍｏｌ、１．５０等量）を添加した。その結果生じた溶液を室温で１．５時間撹拌し、水（５００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過により捕集し、水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１．５Ｌ）で抽出し、組み合わされた有機を食塩水（２ｘ１．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を以前に得た固体と組み合わせた。粗生成物をＨ２Ｏ（２ｘ２０ｍ）で洗浄し、乾燥させ、３５ｇ（７０％）のＢ−２を黄色固体として得た。
【０２５８】
ステップ３：５００ｍＬ丸底フラスコをＢ−２  ３５ｇ、２１３．２４ｍｍｏｌ、１．００等量）およびＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）で満たし。その結果生じた溶液を還流まで１時間加熱し、３０℃に冷却し、冷たい飽和水性ＮａＨＣＯ３（３Ｌ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機を食塩水（２ｘ４Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜  ２５％ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、２４ｇ（６２％）のＢ−３を灰白色固体として得た。
【０２５９】
ステップ４：１Ｌ圧力タンク反応装置（２０気圧）をＢ−３（１８ｇ、９８．５９ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＭｅＯＨ（３６０ｍＬ）、ＴＥＡ（２８．４ｇ、２８０．６６ｍｍｏｌ、３．００等量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３．４ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ、０．１５等量）で満たした。余剰分ＣＯを導入し、その結果生じた溶液を６０℃で２時間撹拌し、次に一晩７０℃で撹拌した。その結果生じた混合物を３０℃に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するＳｉＯ２により精製し、１５．８ｇ（７８％）のＢ−４を灰白色固体として得た。
【０２６０】
ステップ５：１Ｌ３つ首丸底フラスコをＢ−４（１６．２ｇ、７８．５７ｍｍｏｌ、１．００等量）およびＴＨＦ（２３０ｇ、３．１９ｍｏｌ、４０．５９等量）で満たし、次に、水（４０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２．１ｇ、８７．５０ｍｍｏｌ、１．１０等量）の溶液を撹拌しながら滴下した。その結果生じた溶液を室温で１．５時間撹拌し、真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨをａｑ．ＨＣｌ（１２ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整した。沈殿物を濾過により捕集し、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、１３．８ｇ（９１％）のＢ−５を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．８８（１Ｈ、ｓ）、９．３５（１Ｈ、ｓ）、８．８４〜８．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２０〜８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８１  １Ｈ、ｓ）。
【０２６１】
参考実施例１４
【０２６２】
（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール（９１ａ）および（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（９１ｂ）
【０２６３】
ステップ１：３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）、マロン酸（２．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．８５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の溶液を８０℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、２．０ｇ（１６％）の３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（９３）をさらなる精製を伴わずに使用される白色固体として得た。
【０２６４】
ステップ２：Ｎ２下において０℃で９３（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の撹拌懸濁液にＴＨＦ（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４を滴下し、反応物を０℃で氷浴内で１．５時間撹拌した。冷たい反応混合物を、反応混合物を氷浴で冷却され、十分に通気されたロッシェル塩（５０ｍＬ）の飽和溶液に注意しながら添加することにより反応停止させた。氷浴が溶けるにつれ緩徐に室温にまで暖められながらその結果生じた混合物を１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで数回すすがれた固体を除去した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で再抽出した。組み合わされた有機抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中のＭｅＯＨ中の５％７Ｎ  ＮＨ３で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（５００ｍＬから予洗カラム、続いて、５００ｍＬの溶離液、次にＤＣＭ中のＭｅＯＨ中の５００ｍＬの７．５％７Ｎ  ＮＨ３）により精製し、０．４３ｇ（２２％）の３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール（９１ａ）を得た。
【０２６５】
（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（９１ｂ）を同様に調製するが、ただしステップ１においては、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドと置換した。
【０２６６】
実施例１
【０２６７】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２１）方法Ａ
【化１５】
0006378182.tif 000041
【０２６８】
ＤＭＦ（６．１４ｍＬ、７９．０３ｍｍｏｌ）中の７２（７２０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５０３ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．３８ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌した（溶液は茶褐色になる）。５分後、５０ｃ（８５９．０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を一部、固体として添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。生成物包含断片を組み合わせ、真空中で蒸発させ、所望の生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によりさらに精製される黄色／橙発泡体として得て、１．３８ｇ（９３％）のＩ−２１  を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＲＴ＝９．９７ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋＝４９１．０。
【０２６９】
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（Ｉ−５）を同様に調製したが、ただし５０ｃを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｅ）と置換した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），  ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，  １Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０２７０】
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（Ｉ−６）を同様に調製したが、ただし５０ｃを７０ａと置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７１】
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メチル］−アミド（Ｉ−９）を同様に調製したが、ただし５０ｃを５０ｂに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２７２】
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１０）を同様に調製したが、ただし５０ｃを６２ｂに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０２７３】
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸４−クロロ−３−フルオロ−ベンジルアミド（Ｉ−１１）を同様に調製したが、ただしステップ２において、５０ｃを４−クロロ−３−フルオロ−ベンジルアミンと置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０２７４】
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（Ｉ−１２）を調製したが、ただし５０ｃを６２ｄと置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０２７５】
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−４）を調製したが、ただし５０ｃを５０ａと置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０２７６】
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−２２）を同様に調製したが、ただし５０ｃを５０ｈと置換した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０２７７】
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−２６）を同様に調製したが、ただし５０ｃを４４と置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０２７８】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７）を同様に調製したが、ただし５０ｃを５０ｅと置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０２７９】
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［２−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド（Ｉ−２８）を同様に調製したが、ただし５０ｃを２−ブロモ−ベンゼンエタンアミン（ＣＡＳＲＮ６５１８５−５８−２）と置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｑｄ，Ｊ＝１１．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８０】
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド（Ｉ−２９）を同様に調製したが、ただし５０ｃを４−ブロモ−ベンゼンエタンアミン（ＣＡＳＲＮ７３９１８−５６−６）と置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０２８１】
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸フェネチルアミドベンゼンエタンアミン（Ｉ−３０）を同様に調製したが、ただし５０ｃをベンゼンエタンアミン（ＣＡＳＲＮ６４−０４−０）と置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｑｄ，Ｊ＝  １１．８，  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２８２】
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド（Ｉ−３１）を同様に調製したが、ただし５０ｃを２−ピリジンエタンアミン（ＣＡＳＲＮ２７０６−５６−１）と置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２−８．９７（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｑｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８３】
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド（Ｉ−３２）を同様に調製したが、ただし５０ｃを３−ピリジンエタンアミン（ＣＡＳＲＮ２０１７３−２４−４）と置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｑｄ，Ｊ＝１１．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８４】
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド（Ｉ−３３）を同様に調製したが、ただし５０ｃを４−ピリジンエタンアミン（ＣＡＳＲＮ１３２５８−６３−４）と置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，１１．９，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８５】
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−３４）を同様に調製したが、ただし５０ｃを５０ｇと置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０２８６】
実施例２
【０２８７】
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−７−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２４）方法Ｂ
【０２８８】
ステップ１：７４（４５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３．５７ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．５４６ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．１２３ｍＬ、０．７０３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌した。溶液には、１回の量で、（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｃ）（７６．３６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合物は、室温で１時間撹拌した。反応混合物は、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層は、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、および真空内で濃縮した。残留物は、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、８０ｍｇ（８３％）の（Ｓ）−７−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（７６）を黄色油（８０ｍｇ、８３％）として得、さらなる精製を伴わずに次のステップにおいて使用した。
【０２８９】
ステップ２：７６（８０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（７５ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（０．５５１ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）の混合物を混合し、１１０℃で４８時間加熱した。反応混合物は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層は、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、および真空内で濃縮した。残留物は、１４分間を超えてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ含有）勾配（５〜８５％ＭｅＣＮ）で溶離する逆相ＨＰＬＣ精製によって精製し、Ｉ−２４を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。（方法Ｇ）：室温＝８．９７分、Ｍ＋Ｈ＋＝４６５．２。
【０２９０】
７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−１）を、同様に調製したが、ただし、ステップ１においては、５０ｃを（Ｓ）−（３−フルオロ−フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｆ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９１】
７−（５−オキソ−ピロリジン−３−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−２）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−（＋）−アミノ−１−プロパノールを、４−アミノ−ピロリジン−２−ワン（ＣＡＳＲＮ８８０１６−１７−５、（Ｓ）−１６０８０６−４０−６、（Ｒ）−１２９２３２４−６６−３）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９２】
７−（３−フルオロ−プロピルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−３）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールを、３−フルオロ−プロピルアミンに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０２９３】
７−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピルアミノ）−［１，６」ナフチリジン−２−カルボン酸［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−１３およびＩ−１４）を同様に調製したが、ステップ２においては、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールを、３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オールに置換した。
【０２９４】
直径１（Ｉ−１３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｍ，９Ｈ）。滞留時間０．５２秒。
【０２９５】
直径２（Ｉ−１４）：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｍ，９Ｈ）。滞留時間０．６２秒。
【０２９６】
７−（２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−１６およびＩ−２３）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールを、２４ｂに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０２９７】
７−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−１７）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールを７１ｃに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝３９．３，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０２９８】
７−［（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−エチルアミノ］−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−１８）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールを３０に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．６２−０．４２（ｍ，４Ｈ）。
【０２９９】
７−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−１９）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールを、８７ｂに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．３３（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝３５．７，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．１１（ｍ，１Ｈ）。
【０３００】
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミド（Ｉ−３９）を同様に調製したが、ただし、ステップ１においては、５０ｃを４−（４−メチル−１−ピペラジニルｐ）−２−ピリジンメタンアミンに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０３０１】
実施例３
【０３０２】
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミドおよびＮ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−５２およびＩ−５３）
【化１６】
0006378182.tif 000042
【０３０３】
表題化合物は、実施例２における手順に従ってラセミ化合物として調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールを、テトラヒドロフラン−３−アミンで置換し、その後キラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分割した（ジアステレオマーは、任意に指定した）。
【０３０４】
ジアステレオマー１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：室温＝９．８２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４７７．２。ＥＲＫ  ＩＣ５０  １．２７ｎＭ。
【０３０５】
ジアステレオマー２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：室温＝９．７７分、Ｍ＋Ｈ＋＝４７７．２。ＥＲＫ  ＩＣ５０  ２．７５ｎＭ。
【０３０６】
実施例４
【０３０７】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２５）
【０３０８】
ステップ１：７４（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、２−メチルピラゾール−３−アミン（１８２ｍｇ、１．８７４ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウム（鉱油内で６０％ｗ／ｗ分散、３１２ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（３．６４ｍＬ、４６．８４ｍｍｏｌ）で希釈し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物は、１０ｍＬの水で希釈し、真空内で黒色固体へ濃縮し、その後水（１５ｍＬ）中で溶解させ、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。水相は分離され、水（０．８１ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）中へのＨＣｌ溶液（１１．６ｍｏｌ／Ｌ）の添加により中和し、生じた沈殿物を真空濾過によって捕集し、３００ｍｇ（７１％）の７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸（８０）を赤色／茶色固体として得、さらなる精製を伴わずに次のステップにおいて使用した。
【０３０９】
ステップ２：８０（５０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１２ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．７２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．１６２ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて５分間撹拌した（溶液は濃茶色である）。５分後に、５０ｃ（６１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を固体として１回の量で添加し、反応混合物は、室温にて１時間撹拌した。反応混合物はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物は、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、黄色／橙色の泡として生成物を得、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣ精製（０．１％ＮＨ４ＯＨ含有）（５〜８５％ＭｅＣＮ、１４分）によってさらに精製し、Ｉ−２５を、明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：室温＝４．１４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４８７．１。
【０３１０】
７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−７）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、５０ｃを５０ａに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０３１１】
７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（Ｉ−８）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、５０ｃを６２ｅに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１２】
７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ｅｔｈｙｌ］−アミド（Ｉ−１５）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、５０ｃを６２ｄに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１３】
実施例５
【０３１４】
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−４）方法Ｄ
【０３１５】
ステップ１：ＢＭＩＭ．ＢＦ４（５０ｍＬ、０．２６ｍｏｌ、９．７等量）中の、Ｃ−１（６．０１８ｇ、２６．９８ｍｍｏｌ、１．００等量）の、冷却し（０℃）撹拌懸濁液に、ＮＯ．ＢＦ4（３．９０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、１．２１等量）を数回の量に分けて３分間にわたり添加した。混合物は、淡黄茶色から黄橙色に色が急速に変化し、窒素の放出で周囲温度まで温めた。１５分後に、泡立ちは収まり、流動的な黄橙色の懸濁液を生成した。６０分後、室温にて、混合物は飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。３つの層の下部は廃棄し、上部ＥｔＯＡｃ相は分離させた。橙茶色中間相は、均質にするために十分な水で希釈し、再びＥｔＯＡｃで抽出した。複合したＥｔＯＡｃ相は、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、および真空内で濃縮し、６．７９２ｇの淡茶結晶性固体を得た。粗残留物は、シリカゲル上に吸収させ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、４．２４８ｇ（７０％）の６−ブロモ−３−フルオロイソキノリン（Ｃ−２）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋２２６．１／２２８．２。
【０３１６】
ステップ２：ＤＭＡ（３．０ｍＬ）中のＣ−２（１．０１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（４０３ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．２０等量）およびＤＩＰＥＡ（１．１７ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ、１．５０等量）で、液滴処理し、混合物は１００℃まで２２時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物（ＭＨ＋２８１／２８３）および出発物質（ＭＨ＋２２６／２２８）の混合が１．５：１（２５４ｎｍ）の比率であるということを明らかにした。混合物は、１２０℃まで４８時間加熱し、その後室温まで冷却した。ＬＣＭＳは、所望の生成物および出発物質の混合は、Ｏアリール化副生成物によって汚染され、９：１（２５４ｎｍ）の割合であるということを示した。濃茶色の混合物を真空内で濃縮し、１．５６ｇの黄茶色油状固体を得た。粗生成物は、ＥｔＯＡｃで処理し、水その後食塩水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮した。ＮＭＲにより生じた緑黄色固体（１．０８ｇ）は、所望の生成物対出発物質の１：１．５の混合物であった。粗生成物は、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離する、自動化ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３８８ｍｇ（３１％）の（Ｓ）−２−（６−ブロモイソキノリン−３−イルアミノ）プロパン−１−オール（Ｃ−３、Ｒ２＝（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３（１Ｈ，不明瞭），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋２８１．２／２８３．２。
【０３１７】
ステップ３：脱気ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を含有するフラスコを、窒素下で、Ｃ−３（Ｒ２＝（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）（３７７ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，１．００等量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１．９ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ，０．１０６等量）、１，３−ビス（ジシクロヘキシルジシクロヘキシルホスフィノ）−プロパンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（９０．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、０．１０７等量）およびＫ２ＣＯ３（３８１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、２．０４等量）で満たし、ＭｅＯＨ（０．５５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、１０等量）で処理した。生じた黄橙色混合物を、ＣＯで洗浄する間１００℃まで加熱した。１時間後のＬＣＭＳ分析は、残留する出発物質は無く、該混合物は所望のメチルエステル（ＭＨ＋２６１）およびカルボン酸（ＭＨ＋２４７）の３．３：１混合物（２５４ｎｍ）であるということを示した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。複合した有機相は、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空で濃縮し、３１５ｇの濃黄茶色固体を得た。粗残留物は、ＳｉＯ２上に吸収し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．１５８２ｇ（４５％）のＣ−４（Ｒ２＝（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１８】
ステップ４：ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＣ−４（Ｒ２＝（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）（１５８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を、室温の１．０ＭのＬｉＯＨ溶液（０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２等量）で処理した。出発物質の形跡が溶液中に残っていない場合、溶液は、２ＮのＨ２ＳＯ４溶液（４００μＬ）および食塩水でｐＨ４に調節し、およそ１０％のＭｅＯＨ含有のＥｔＯＡｃへと抽出した。分離した黄色水相は、ＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。複合した有機相は乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮し、１０８．８ｍｇ（７３％）のＣ−５（Ｒ２＝（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）を黄色固体として得、さらなる精製を伴わずに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｓ  Ｍ＋Ｈ＋＝２４７。
【０３１９】
ステップ５：Ｃ−５（Ｒ２＝（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）（３６．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．００等量）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５７．３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、１．０３等量）の懸濁液を、室温のＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０等量）で処理した。１０分後に、生じたこはく色の溶液を、１回の量で、５０ｃ（４７．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１．１９等量）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０等量）の室温の溶液に添加した。出発物質が消費されると、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮し、４２．３ｍｇの黄色油（４２．３ｍｇ）を得た。粗残留物は、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う）勾配で溶離する、Ｃ−１８逆相ＨＰＬＣによって精製し、１５．０ｍｇ（２２％）のＩＩ−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３（不明瞭１時間），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２０】
３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙｌ）−メチル］−アミド（ＩＩ−１）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを、４−アミノ−テトラヒドロピランに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０３２１】
３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩ−２）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを４−アミノ−テトラヒドロピランに置換し、ステップ５においては、５０ｃを（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（７０ｂ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２２】
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−３）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを６２ｅに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２３】
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（ＩＩ−５）を同様に調製したが、ただし、ステップ５においては、（Ｓ）−５０ｃを５０ｈに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．４９（１Ｈ），３．４５−３．３５（不明瞭，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２４】
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（ＩＩ−６）を同様に調製したが、ただし、ステップ５においては、５０ｃを５０ｉで置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５−３．３（不明瞭、１時間）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２５】
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩ−７）を同様に調製したが、ただし、ステップ５においては、５０ｃを７０ａに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２６】
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（ＩＩ−８）を同様に調製したが、ただし、ステップ５においては、５０ｃを５０ａに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２７】
３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙｌ）−メチル］−アミド（ＩＩ−９）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを４−アミノ−テトラヒドロピランに置換し、ステップ５においては、５０ｃを（Ｓ）−（３−フルオロ−フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｈ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１２．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２８】
３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙｌ）−メチル］−アミド（ＩＩ−１０）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを４−アミノ−テトラヒドロピランに置換し、ステップ５においては、５０ｃを（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙｌ）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｉ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，１２．０，４．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２９】
３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙｌ）−メチル］−アミド（ＩＩ−１１）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを、４−アミノ−テトラヒドロピランに置換し、ステップ５においては、５０ｃを（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ａ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１２．０，４．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３３０】
３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−１２）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを、４−アミノ−テトラヒドロピランに置換し、ステップ５においては、５０ｃを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｅ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０３３１】
３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−１７）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを４−アミノ−テトラヒドロピランに置換し、ステップ５においては、５０ｃを（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｄ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０３３２】
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−１８）を同様に調製したが、ただし、ステップ５においては、（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリドを、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｄ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３３】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−２０）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを３−アミノ−テトラヒドロフランに置換し、ステップ５においては、５０ｃを（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ａ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０３３４】
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−２１）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを３−アミノ−テトラヒドロフランに置換し、ステップ５においては、５０ｃを６２ｃに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，５Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０３３５】
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−ｅｔｈイルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−２２）を同様に調製したが、ただし、ステップ５においては、５０ｃを６２ａに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３６】
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミド（ＩＩ−２３）を同様に調製したが、ただし、ステップ５においては、５０ｃを３８に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３７】
３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミド（ＩＩ−２５）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを３−アミノ−テトラヒドロフランに置換し、ステップ５においては、５０ｃを３８に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０３３８】
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド（ＩＩ−２４）を同様に調製したが、ただし、ステップ５においては、５０ｃを（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｄ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，８Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３９】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−２６）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを３−アミノ−テトラヒドロフランに置換し、ステップ５においては、（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−ｙｌ）メタンアミンヒドロクロリドを（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｄ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０３４０】
Ｎ−（（Ｒ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−２７）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを３−アミノ−テトラヒドロフランに置換し、ステップ５においては、５０ｃを（Ｒ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｄ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，０．４Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０３４１】
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（ＩＩ−２８）を同様に調製したが、ただし、ステップ５においては、（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリドを６２ｃに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４２】
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−２９）を同様に調製したが、ただし、ステップ５においては、５０ｃを６２ｆに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４３】
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（ＩＩ−３０）を同様に調製したが、ただし、ステップ５においては、（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリドを６２ｂに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４４】
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−３１）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを３−アミノ−テトラヒドロフランに置換し、ステップ５においては、（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリドを（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｆ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｓ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０３４５】
３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−ｙｌ）−メチル］−アミド（ＩＩ−３２）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを、３−アミノ−テトラヒドロピランに置換し、ステップ５においては、（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリドを（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｄ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６０（ｍ，５Ｈ）。
【０３４６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−３８）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを３−アミノ−テトラヒドロフランに置換し、ステップ５においては、５０ｃを（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）エタノールヒドロクロリド６２ｆに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０３４７】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−３９）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを、３−アミノ−テトラヒドロフランに置換し、ステップ５においては、５０ｃを６２ｉに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０３４８】
３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−４０）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを３−アミノ−テトラヒドロピランに置換し、ステップ５においては、５０ｃを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（６２ｇ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０３４９】
３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（ＩＩ−４１）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを３−アミノ−テトラヒドロピランに置換し、ステップ５においては、５０ｃを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール６２ｃに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０３５０】
３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−４２）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを３−アミノ−テトラヒドロピランに置換し、ステップ５においては、５０ｃを６２ｉに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５−８．９２（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．７０（ｍ，５Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０３５１】
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（ＩＩ−４３）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（７１ｃ）に置換し、ステップ５においては、５０ｃを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｃ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５０（ｍ，７Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０３５２】
３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド（ＩＩ−５０）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを３−アミノ−テトラヒドロピランに置換し、ステップ５においては、５０ｃを（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｄ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，７Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０３５３】
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド（ＩＩ−５１）を同様に調製したが、ただし、ステップ５においては、（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリドを、（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｄ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，７Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０３５４】
３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−ｙｌ）−メチル］−アミド（ＩＩ−５２）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを３−アミノ−テトラヒドロフランに置換し、ステップ５においては、（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリドを（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｄ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，０．４Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７２（ｍ，８Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０３５５】
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−５３）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（７１ｃ）に置換し、ステップ５においては、５０ｃを（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｆ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．２１−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，１Ｈ），
【０３５６】
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−５４）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（７１ｃ）に置換し、ステップ５においては、５０ｃを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｅ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０３５７】
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−５５）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（７１ｃ）に置換し、ステップ５においては、５０ｃを６２ｉに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０３５８】
３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−５６）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、５０ｃを３−アミノ−テトラヒドロフランに置換し、ステップ５においては、５０ｃを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｈ）に置換した。
【０３５９】
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−５８）を同様に調製したが、ただし、ステップ５においては、５８ｃを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｂ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．２２（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６０】
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（ＩＩ−５９）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（７１ｃ）に置換し、ステップ５においては、５０ｃを（Ｓ）−４−（アミノ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−クロロベンゾニトリルヒドロクロリド（４４）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．４９（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−６１）を    同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを４−アミノ−テトラヒドロピランに置換し、ステップ５においては、（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリドを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４ジフルオロメトキシ−フェニル）エタノール（６２ｈ）に置換した。
【０３６２】
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミド（ＩＩ−６７）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、７１ｃが（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールに取って代わり、ステップ５においては、３８が５０ｃに取って代わった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．４９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（ＩＩ−６８）を同様に調製したが、ただし、ステップ２においては、７１ｃが（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールに取って代わった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例６
【０３６５】
（Ｓ）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−４４）
【化１７】
0006378182.tif 000043
【０３６６】
ステップ１：オーブンで乾燥させた、撹拌子を備えた１００ｍＬの丸底フラスコを、窒素下で冷却し、１，３−ジメチル−１Ｈピラゾール−５−アミン（４９１．７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）および４５ｍＬの無水ＴＨＦ（０．１Ｍ）で満たした。ＴＨＦ溶液を、固体ＬｉＨＭＤＳ（１．４８１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて５分間撹拌し、その後黄色固体が形成した。Ｃ−２（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を１回の量で添加した。フラスコは還流凝縮器を備え、該反応混合物は８０度まで加熱した。反応は、ＬＣＭＳにより観察され、８０℃で２時間後に９０％完了であった。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦを回転蒸発器上で除去した。粗残留物を、ＤＣＭと水との間で区分した。ＤＣＭ層は、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗残留物は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に吸収し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、３２８ｍｇ（４７％）の６−ブロモ−Ｎ−（１，３ジメチル−１Ｈピラゾール−５−イル）−イソキノリン−３−アミン（８２）を得た。
【０３６７】
ステップ２：８２（４２９ｍｇ）のカルボニル化は、実施例５のステップ３に記載する手順を使用してカルボニル化し、３５０ｍｇ（８７％）のメチル３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキシレート（８４）を黄色／茶色固体として得、さらなる精製を伴わずに次のステップにおいて使用した。
【０３６８】
ステップ３：ＴＨＦ（５．７５ｍＬ）および水（０．８５ｍＬ）中の、８４（３５０ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（６２．２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のスラリーを、室温にて２４時間撹拌した。ＴＨＦを回転蒸発器上で除去した。反応混合物は、水（６ｍＬ）中で懸濁し、水（０．７１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）中の１０ＭのＨＣｌで処理した。黄色−茶色の沈殿物が形成し、濾過によって捕集し、３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボン酸（８６）を得、さらなる精製を伴わずに次のステップにおいて使用した。
【０３６９】
ステップ４：１０ｍＬのマイクロ波管を、８６（２９．７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、６２ｄ（１５ｍｇ、０．０８１）、およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）で満たし、ＨＡＴＵ（４７．６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物は、事前活性化するために室温で３０分間撹拌し、その後ＴＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物は、濾過し、その後分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８（３．０×１００ｃｍ，１０μｍ）を６０ｍＬ／分で、ＮＨ４ＯＨ５〜５０％ＭｅＣＮを１０分以内で使用するＶａｒｉａｎ  ＨＰＬＣ）によって精製し、２２．１ｍｇ（６０．７％）のＩＩ−４５を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．８６−８．６９（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．８Ｈｚ１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋４５０．２。
【０３７０】
（Ｓ）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−３７）を同様に調製したが、ただし、ステップ４においては、６２ｄを（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｃ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，６Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０３７１】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−４５）を同様に調製したが、ただし、ステップ４においては、６２ｄを（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｅ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０３７２】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピル）−３−（１，３−ｄｉメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−４６）を同様に調製したが、ただし、ステップ４においては、６２を（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（７０ｂ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，Ｊ＝２０．８，１３．８，６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７３】
（Ｓ）−Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−４８）を同様に調製したが、ただし、ステップ４においては、６２を（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ａ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０３７４】
実施例７
【０３７５】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−３６）
【化１８】
0006378182.tif 000044
【０３７６】
ステップ１：Ｃ−２（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のカルボニル化は、実施例５のステップ３に記載される手順を使用して実行し、４１３ｍｇ（９１％）のメチル３−フルオロイソキノリン−６−カルボキシレート（８８）を白色固体として得、さらなる精製を伴わずに次のステップにおいて使用した。
【０３７７】
ステップ２：ＴＨＦ（９．８ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の８８（４１３ｍｇ、２．０１３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（５６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のスラリーを、室温で１．５時間撹拌した。追加の５０ｍｇのＬｉＯＨを添加し（計１０６ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、反応物をさらに２時間撹拌した。ＴＨＦを回転蒸発器上で除去した。反応混合物は、水（１０ｍＬ）中で懸濁し、水（０．６０４ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）中の１０Ｍ  ＨＣｌで処理した。真空濾過により白色の濁った沈殿物が捕集された。沈殿物は水（２×２ｍＬ）で洗浄し、ハウス真空下で一晩乾燥させ、３４９ｍｇ（１００％）の３−フルオロイソキノリン−６−カルボン酸（９０）を白色固体として得、さらなる精製を伴わずに次のステップにおいて使用した。
【０３７８】
ステップ３：窒素雰囲気下で、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２８４．５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（１７．８ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（５．８６ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＬｉＨＭＤＳで処理した。反応物を１０分間激しく撹拌し、その後９０（２８０ｍｇ、１．４６４７ｍｍｏｌ）を固体として１回の量で添加した。１００ｍＬの丸底反応フラスコは、水で冷却した凝縮器を備え、８０℃まで加熱した。反応は３．５時間後に３０％完了であったため、追加の１．０ＭのＬｉＨＭＤＳを添加し（８．８６ｍＬ、計：１４．７２ｍＬ、１４．７２ｍｍｏｌ）、反応物を８０℃でさらに２．５時間加熱した（８０℃での合計時間＝６時間）。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、ＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭで洗浄したものを複合し、水性層を１．２６ｍＬの１１．６Ｍ水性ＨＣｌの添加により中和した。生じた沈殿物は、真空濾過により捕集し、３７３ｍｇ（９４％）の３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボン酸（９２）を得、さらなる精製を伴わずに次のステップにおいて使用した。
【０３７９】
ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミドを、実施例７のステップ４において記載したようにＨＡＴＵ媒介結合によって、（Ｓ）−２−アミノ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｄ）をアミン成分として使用し、９２（１５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ  １．０等量）から調製し、８．３ｍｇ（２４％）のＩＩ−３７を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋４３６．１。
【０３８０】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−１３）を同様に調製したが、ただし、ステップ４においては、６２ｄを（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（７０ｂ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，Ｊ＝２０．７，１３．７，６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８１】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−１４）を同様に調製したが、ただし、ステップ４においては、６２を（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｅ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−４．９７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０３８２】
（Ｓ）−Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−１５）を同様に調製したが、ただし、ステップ４においては、６２を（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ａ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝０．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０３８３】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−１６）を同様に調製したが、ただし、ステップ４においては、６２を（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｃ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．０，１Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０３８４】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−１５）を同様に調製したが、ただし、ステップ４においては、６２を（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（７０ｃ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８５】
実施例８
【０３８６】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−４７）
【０３８７】
ステップ１：テフロン（登録商標）インサートを伴うねじぶたを備えた乾いた４０ｍＬのシンチレーションバイアルを窒素下で冷却し、撹拌子を備え、２−メチルピリジン−４−アミン（２６３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２７ｍＬ）で満たし、Ｎ２雰囲気下で維持した。ＬｉＨＭＤＳを固体（０．９２５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）として添加した。反応混合物を室温で窒素下で５分間撹拌した。混合物に、６−ブロモ−３−フルオロイソキノリン（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルはＮ２で洗浄し、きつく蓋をしめて８５℃に予熱した油槽内に配置された。８５℃で４時間後、追加の２−メチルピリジン−４−アミン（９６ｍｇ、計：３５９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳｉ（１８５ｍｇ、計：１．１１ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８５℃でさらに２時間加熱した。反応物を冷却し、ＴＨＦを真空内で除去した。粗反応混合物を、水と１０％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭとの間に位置付けた。有機層は、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗残留物は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に吸収し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１９６ｍｇ（２８％）の６−ブロモ−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）イソキノリン−３−アミン（９４）を黄色固体として得、さらなる精製を伴わずに次のステップにおいて使用した。
【０３８８】
ステップ２：９４（１９６ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）のカルボニル化は、実施例５のステップ３において記載した手順を使用して実行し、１３２ｍｇ（７２％）のメチル３−（２−メチルピリジン−４−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキシレート（９６）を黄色固体として得、さらなる精製を伴わずに次のステップにおいて使用した。
【０３８９】
ステップ３：ＴＨＦ（２．１９ｍＬ）および水（０．３２４ｍＬ）中の９６（１３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のスラリーを、固体ＬｉＯＨ（２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。ＴＨＦを真空内で除去し、混合物を水（６．０ｍＬ）中で懸濁させ、水性ＨＣｌ（１０Ｍ、０．２７ｍＬ）で処理した。黄色−茶色沈殿物を真空濾過により捕集し、３−（２−メチルピリジン−４−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボン酸（９８）を黄色固体として得、さらなる精製を伴わずに次のステップにおいて使用した。
【０３９０】
ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミドを、実施例６のステップ４において記載したように、ＨＡＴＵ媒介結合によって、（Ｓ）−２−アミノ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）エタノールヒドロクロリド（６２ｅ）を使用して、９２（１５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ１．０等量）から調製した。結合反応および脱シリル化からの粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８（６０ｍＬ／分で、３．０×１００ｃｍ、１０μｍ、１０分内でＮＨ４ＯＨ  ２０〜６０％  ＭｅＣＮ）を使用するＷａｔｅｒｓ  Ｍａｓｓ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＨＰＬＣ）によって精製し、ＩＩ−４８を黄色固体（５４ｍｇ、３２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．０７（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．１。
【０３９１】
３−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（ＩＩ−３３）を同様に調製したが、ただし、結合反応においては、６２ｅを（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｃ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０３９２】
３−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（ＩＩ−３４）を同様に調製したが、ただし、結合反応においては、６２ｅを（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙｌ）−メタンアミンヒドロクロリド（５０ａ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０３９３】
３−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩ−３５）を同様に調製したが、ただし、結合反応においては、６２を（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（７０ｃ）に置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，Ｊ＝１４．１，８．８，５．０Ｈｚ，５Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，Ｊ＝２７．７，１３．９，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９４】
実施例９
【０３９５】
Ｎ−（（５−ベンジルピリジン−３−イル）メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２０）
【０３９６】
ステップ１：Ｎ−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（１００）を、（５−ブロモピリジン−３−イル）メタンアミンを５０ｃの代わりに使用して、実施例１における手順に従って調製することができる。生成物は、さらなる精製を伴わずに次のステップにおいて使用した。
【０３９７】
ステップ２：１００（７０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．９ｍＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）中のベンジル亜鉛ブロミド（０．５ｍｏｌ／Ｌ）、およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．２ｍｇ、０．０１５８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。反応混合物は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（０．１％ＮＨ４ＯＨ含有、１４分間）で溶離する逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製された残留物を提供し、１７．４ｍｇ（２４％）のＩ−２０を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９〜１．４６（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：室温＝３．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２。
【０３９８】
Ｎ−（（４−ベンジルピリジン−２−イル）メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−３６）を同様に調製したが、ただし、ステップ１においては、（５−ブロモピリジン−３−イル）メタンアミンを、（４−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミンに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｔｄ，Ｊ＝１５．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３９９】
Ｎ−（３−ベンジルベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−４２）を同様に調製したが、ただし、ステップ１においては、３−ブロモ−ベンジルアミンを５０ｉの代わりに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．０１（ｍ，１０Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，４Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，１２．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４００】
Ｎ−（（２−ベンジルピリジン−３−イル）メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−５４）を同様に調製したが、ただし、ステップ１においては、（５−ブロモピリジン−３−イル）メタンアミンを（２−ブロモピリジン−３−イル）メタンアミンに置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０４０１】
実施例１０
【０４０２】
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド（Ｉ−３５）およびＮ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェネチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−４１）
【０４０３】
ステップ１：Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−７−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−３５）を、ステップ１において、２−（３−ブロモフェニル）エタンアミンを５０ｃの代わりに使用し、実施例１に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｑｄ，Ｊ＝１１．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０４】
ステップ２：ＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）中のＩ−３５（６３．１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１．００等量．）、１−メチルピラゾール−４−ボリン酸ピナコールエステル（１０２、１２０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、３．９７等量）およびビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）−ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．２１２等量）の懸濁液を１．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、７．２等量）で処理し、混合物をマイクロ波シンセサイザ（ＣＥＭ、３００ワット）で１３０℃において２０分間照射した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、９０．３ｍｇの黄色油を得た。粗製をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％水酸化アンモニウムを伴う）勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、４３．８ｍｇ（６９％）のＩ−４１を山吹色固体として得た（４３．８ｍｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑｄ，Ｊ＝１１．６，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ４．１３分、ＭＨ＋  ４５７．２。
【０４０５】
Ｎ−（３−（ピリジン−４−イル）フェネチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−４７）を同様に調製したが、ただしステップ２においては、１０２を４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０６】
Ｎ−（３−（４−メチルピリジン−３−イル）フェネチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−４０）を同様に調製したが、ただしステップ２、において、１０２を４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑｄ，Ｊ＝１１．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０７】
Ｎ−（３−（ピラジン−２−イル）フェネチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−４８）を同様に調製したが、ただしステップ２においては、１０２を２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジンと置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０８】
Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェネチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド  （Ｉ−４９）を同様に調製したが、ただしステップ２においては、Ｉ−３５をＩ−２８と置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５−８．９９（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｑｄ，Ｊ＝１１．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０９】
Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェネチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド  （Ｉ−３７）を同様に調製したが、ただしステップ２においては、Ｉ−３５をＩ−２９と置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑｄ，Ｊ＝１１．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４１０】
Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェネチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−３８）を同様に調製したが、ただしステップ２においては、Ｉ−３５をＩ−２９と置換し、１−メチルピラゾール−４−ボリン酸ピナコールエステルを４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｑｄ，Ｊ＝１１．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４１１】
Ｎ−（４−（ピラジン−２−イル）フェネチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−４５）を同様に調製したが、ただしステップ２においては、Ｉ−３５をＩ−２９と置換し、１−メチルピラゾール−４−ボリン酸ピナコールエステルを２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジンと置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０４１２】
Ｎ−（４−（ピリジン−４−イル）フェネチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−４６）を同様に調製したが、ただしステップ２においては、Ｉ−３５をＩ−２９と置換し、１−メチルピラゾール−４−ボリン酸ピナコールエステルを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑｄ，Ｊ＝１１．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４１３】
Ｎ−（４−（ピリミジン−５−イル）フェネチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−４４）を同様に調製したが、ただしステップ２においては、Ｉ−３５をＩ−２９と置換し、１−メチルピラゾール−４−ボリン酸ピナコールエステルを５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンと置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，２Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４１４】
Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−４３）を同様に調製したが、ただしステップ１においては、（２−ブロモフェニル）メチルアミンが２−（３−ブロモフェニル）エタンアミンに取って代わった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，４Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４１５】
Ｎ−（３−（４−メチルピリジン−３−イル）フェネチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−５０）を同様に調製したが、ただしステップ２においては、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（ＣＡＳＲＮ１１７１８９１−３１−８）が１−メチルピラゾール−４−ボリン酸ピナコールエステルに取って代わった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑｄ，Ｊ＝１１．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４１６】
実施例１１
【０４１７】
Ｎ−（（４−フェノキシピリジン−２−イル）メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−５１）
【０４１８】
ステップ１：Ｎ−（（４−クロロピリジン−２−イル）メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（１０４）を実施例１の手順に従い調製したが、ただし５０ｃを（５−ブロモピリジン−３−イル）メタンアミンと置換した。その手順をさらなる精製を伴わずに使用した。
【０４１９】
ステップ２：１０４（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、フェノール（１７．８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３．６ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（０．２５ｍＬ）の混合物を１２０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％  ＮＨ４ＯＨを含む）勾配（５〜８５％、１４分）を使用する逆相ＨＰＬＣ精製により精製される残留物を提供した。所望の断片を組み合わせ、真空中で蒸発させ、１７．６ｍｇ（３１％）のＩ−５１を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０４２０】
７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−Ｎ−（（４−（ｏ−トリルオキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−５５）を同様に調製したが、ただしステップ２においては、フェノールを２−メチルフェノールと置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０４２１】
Ｎ−（（４−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−５６）を同様に調製したが、ただしステップ２においては、フェノール−オルト−クロロフェノールと置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０４２２】
７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸３−フェノキシ−ベンジルアミド（Ｉ−５７）を同様に調製したが、ただしステップ１においては、（５−ブロモピリジン−３−イル）メタンアミンを３−フェノキシ−ベンジルアミンと置換し、ステップ２は省略された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１５−６．９６（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０４２３】
実施例１２
【０４２４】
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（ＩＩ−５７）およびＮ−（（１Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−６０）。
【化１９】
0006378182.tif 000045
【０４２５】
ステップ１：ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の７０ｄ（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）溶液にＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｎ、１．０ｍＬ）を−７８℃で添加した。混合物を次に、０℃で４時刊撹拌した。Ｈ２Ｏ２（３０％、０．３１ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、１．４ｍＬ）を順次添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．５％ＮＨ３  ＨＣＯ３／ＣＨ３ＣＮ）により精製し、２５ｍｇ（４５％）の（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（１０６ａ）および（１Ｓ）−１−アミノ−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（１０６ｂ）の混合物を得た。：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
ステップ２：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１０６aおよび１０６ｂの混合物、Ｃ−５（Ｒ２＝（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９３．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１．０ｍＬ）を添加しした。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１５ｍｇ（１４％）のＩＩ−５７および５ｍｇ（４．６％）のＩ−６０を得た。
【０４２７】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−５７）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．５９（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−６０）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
実施例１３
【０４３０】
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（ＩＩ−６１）
【化２０】
0006378182.tif 000046
【０４３１】
ステップ１：ジオキサン（５ｍＬ）およびエーテル（３ｍＬ）中の１０８ａ（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に３０にわたって撹拌しながら臭素（１．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）液滴を添加した。室温でさらに３０分間撹拌した後、混合物を水に注いだ。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をヘキサンから再結晶化し、１．２ｇ（８５％収率）の１０８ｂを得た。
【０４３２】
ステップ２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１０８ｂ（１．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＣｓＯＣＨＯ（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：３）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、０．９０ｇ（６５％）の１０８ｃを得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
ステップ３：乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１０８ｃ（８５０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４２８ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で乾燥ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（９５３ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：６）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、８５０ｍｇ（６２％）の１０８ｄを得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
ステップ４：乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１０８ｄ（１．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（５．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮した。残留物を石油エーテル／エチルアセテート（１００：１５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、０．８０（４２％）の１１０を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
ステップ５：乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１１０（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で乾燥ヘキサン液滴中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。ＭｅＯＨを−７８℃で滴下し、反応物を反応停止させた。混合物を室温で温め、濾過し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、３２ｍｇ（３２％）の１１２を灰黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
ステップ６：メタノール（５．０ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌ中の１１２（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。その結果生じた固体を捕集し、４０ｍｇ（８１％）の１１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３７】
ステップ７：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の７２（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１１４（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈された後、その結果生じた混合物を水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、３．５ｍｇ（４％）のＩＩ−６１を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３８】
実施例１４
【０４３９】
３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（３−フルオロ−ピロリジン−３−イル）−メチル］−アミド（ＩＩ−６５）
【化２１】
0006378182.tif 000047
【０４４０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−３−フルオロベンゾニル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（１２ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液にマグネシウム（１．４ｇ、５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で脱気し、少量の１，２−ジブロモエタンを添加した。反応物を１時間撹拌し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液を上記の混合物に−７８℃で添加した。１０分後、反応混合物を０℃まで温め、３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、その結果生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を食塩水で荒い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（２０：１〜８：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、８．８ｇ（８８％）の１１８ｂを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０４４１】
ステップ２：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１１８ｂ（６．３０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．３１ｇ  ２７．４ｍｍｏｌ）、およびＴｉ（ＯＥｔ）４（１１ｍＬ  ４６ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１２時間加熱した。冷却後、混合物を水に注いだ。固体を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、５．６ｇ（６８％）の１２０を無色油として得た。
【０４４２】
ステップ３：乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１２０（５．６０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）に−６５℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（３７．５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間−６５℃で撹拌された後、反応物を水（２．０ｍＬ）で反応停止させた。不溶性物質を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、２４０ｍｇ（４．３％）の１２４（絶対配置は無作為に指定された）および４００ｍｇ（７．１％）の他の異性体および１．８ｇ（３２％）の２つの異性体の混合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０４４３】
ステップ４：ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）中の１２４（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶離にメタノール（０．４ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを室温で添加した。３０分間撹拌された後、固体を濾過により補修し、１３０ｍｇ（７６％）の１２４を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０４４４】
ステップ５：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１２４（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、７２（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。その結果生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１２０ｍｇ（１００％）の１２６ａ  をさらなる精製を伴わずに次のステップで使用される黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
ステップ６：メタノール（２．０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中の１２６ａ  １２０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間室温で撹拌した。その結果生じた混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で約１０に調製し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ）により精製し、８．０ｍｇ（８．０％）のＩＩ−６５を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，３Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
他のジアステレオマーはＩＩ−６６であり、また単独であり得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．４５（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
実施例１５
【０４４８】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−６２）
【０４４９】
撹拌子を備える２〜５ｍＬマイクロ波バイアルを９２（９４ｍｇ、０．３５０６ｍｍｏｌ、１．１等量）、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−アミン（９０ｍｇ、０．３１８７ｍｍｏｌ、１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ１１４６１６−８６−５）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）およびＨＡＴＵ（１８７．４ｍｇ、０．４７８０ｍｍｏｌ、１．５等量）で満たした。反応混合物を室温で２０分撹拌し、ＴＥＡ（０．１３４７ｍＬ、０．９５６ｍｍｏｌ、３．０等量）で処理した。マイクロ波バイアルに栓をし、反応物を２時間室温で撹拌した。ＤＭＦ溶液を、ＥｔＯＡｃと水（１２０ｍＬ／４０ｍＬ）に分割した。ＥｔＯＡｃ層を２回食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した、粗製油を得た。粗製の一部（２０％）をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、３．５ｍｇのＮ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（純度＝１００％、２５４ｎＭ）を得た。粗製の残余（８０％）をＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（２〜８％ＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２カラム（ＩＳＣＯ）により精製し、追加の４８ｍｇ（合計５１．５ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ＋＝５３４。
【０４５０】
実施例１６
【０４５１】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−６３）および  ３−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド（ＩＩ−６４）
【０４５２】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミドをアミンとして（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−アミン（９０ｍｇ、０．３１８７ｍｍｏｌ、１．０等量）と媒介結合するＨＡＴＵを介して３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）イソキノリン−６−カルボン酸（９９ｍｇ、０．３５０６ｍｍｏｌ、１．１等量）から調製した。続く手順および精密検査はＮ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）イソキノリン−６−カルボキサミドの調製のために使用されたとおりの同様のものであった。粗生成物の一部（約３０％の物質）を分取ＲＰ  ＨＰＬＣを介して収率９．４ｍｇのＩＩ−６３（純度＝１００％、ｕｖ２５４ｎＭ）に精製した。水素化反応において粗製の残余をさらなる精製なしに使用し、Ｎ−ベンジルを除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ＋＝５４７．３。
【０４５３】
ＩＩ−６３（４８ｍｇ、０．０８７８ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５６ｍｇ、６．０等量）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）の懸濁液を３回脱気し、２４時間１気圧の水素（バルーン）雰囲気下で撹拌した。Ｎ−ベンジル基が分裂して、Ｎ−メチル化生成物を得た。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをメタノールで洗浄した。メタノールを濃縮し、残留物を分取ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し、２．４ｍｇ（５．８％）のＩＩ−６４（純度＝９８％ｕｖ＠２５４ｎＭ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ＋＝４７１．２。
【０４５４】
実施例１７
【０４５５】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−６０）
【０４５６】
ステップ１：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１．４６ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．８９３ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ）、およびテトラエトキシチタニウム（１０．８９ｇ、４７．７３ｍｍｏｌ）溶液を６５℃で１２時間加熱した。反応物を冷却し、水の上に注いだ。固体を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層を濃縮した。その結果生じた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１．５〜２％ＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２により精製し、１．４４４（５１．１％）の（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（１２８）を得た。
【０４５７】
ステップ２：１２８（１．４４４ｇ、６．７７０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を−１０℃に冷却し、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）マグネシウムブロミド  （２．７１７ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を追加の漏斗を介して添加した。反応物を−１０℃で１時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、その結果生じた残留物を逆相クロマトグラフィー（０〜６５％ＭｅＣＮ／水で溶出する）により精製し、０．２０３ｇ（８．８３％）の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３０ａ）および３１５ｍｇ（１３．７１％）の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３０ｂ）を得た。
【０４５８】
ステップ３：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１３０ｂ（１６０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、反応物を１５分間撹拌した。エーテルを混合物に添加し、固体を濾過し、１０６ｍｇ（８２．８％）の（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン  ヒドロクロリド（１３２）を得た。
【０４５９】
ステップ４：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１３２（４９．７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３１．９μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液に７２（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７６．３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、その結果生じた残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、０−５０％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配で溶出する）により精製し、６２．１ｍｇ（６９．２％）のＩ−６１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，２Ｈ），４．４５（ｄ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４９１．１。
【０４６０】
（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−５９）を同様に調製したが、ただしステップ３においては、１３０ｂを、７２との結合後に６９ｍｇ（７７％）のＩ−５９  を最終的に得た（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３０ａ）と置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，２Ｈ），４．４５（ｄ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４９１．１。
【０４６１】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−５８）を同様に調製したが、ただしステップ４においては、７２を８０と置換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４８７．２．
【０４６２】
生物学的実施例１
【０４６３】
ＥＲＫ−２酵素アッセイ
【０４６４】
化合物を、ヒトＥＲＫ−２（Ｍｉｔｏｇｅｎ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  １）を使用する酵素アッセイにおいて試験し、Ｅ．ｃｏｌｉにおいてアミノ酸８〜３６０に対応するＮ末端６−Ｈｉｓ融合タンパク質として組換え発現させた。使用した基質は、蛍光性ＯｍｎｉａペプチドＳ／Ｔ１７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ；Ｃａｔ．ＫＮＺ１１７１Ｃ）であった。試験化合物を、１００×最終濃度で３倍連続希釈においてＤＭＳＯ中に希釈した。化合物に加えて、アッセイは、総反応体積２５μＬにつき、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．３］、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．００５％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、５ｎＭ  ＥＲＫ−２酵素、６．２５μＭ  Ｓ／Ｔ１７ペプチド基質および２５μＭ  ＡＴＰ（観察されるＫｍに対応）を含んだ。アッセイを、周囲温度において白色３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ，Ｉｎｃ  ｏｆ  Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ，ＩＬ；Ｃａｔ．２６７４６２）中で行い、約３０分間にわたって、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．  ｏｆ  Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）上、励起３４０ｎｍ／発光４９５ｎｍで５０秒ごとにデータを集めた。各ウェルから集めたデータを、直線にフィットさせ、その結果生じた割合を、コントロールの％を計算するために使用した。コントロールの％を化合物濃度に対してプロットし、ＩＣ５０値を、４パラメーターフィットを使用して決定した。表３は本明細書で開示される化合物の代表データを含む。代表データは表３にある。（下記参照）
【０４６５】
生物学的実施例２
【０４６６】
細胞Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）リン酸化アッセイ
【０４６７】
細胞を化合物と１．５時間にわたってインキュベートし、固定した細胞上の蛍光ｐＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）シグナルを定量し、ＧＡＰＤＨシグナルに対して正規化することを包含するインビトロ細胞機械的アッセイによってＰＭＡ刺激Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）リン酸化の阻害を決定した。
【０４６８】
材料および方法：ＨｅｐＧ２細胞をＡＴＣＣから得、１０％のウシ胎仔血清を補充されたＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を、３５，０００細胞／ウェルにおいて９６ウェルプレートに入れ、３７℃／５％ＣＯ２において一晩付着させた。次いで、希釈した化合物を、最終濃度０．５％ＤＭＳＯにおいて添加した。１．５時間の化合物とのインキュベーションの後、細胞を、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬでのＰＭＡ（ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート）の添加により刺激した。ＰＭＡ刺激は、３７℃／５％ＣＯ２で３０分間のインキュベーションであった。３０分間のＰＭＡ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中の３．７％ホルムアルデヒドで室温において１５〜２０分間にわたって固定した。この次に、ＰＢＳ中でさらに洗浄し、次いで、１００％ＭｅＯＨ中で室温において１０〜１５分間にわたって透過化した。透過化インキュベーションの後に、細胞をＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０中で洗浄し、続いて、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で少なくとも１時間にわたってブロックした。リン酸化Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）に対する抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃９３３５、ウサギモノクローナル抗体）およびＧＡＰＤＨに対する抗体（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ  １０Ｒ−Ｇ１０９ａ、マウスモノクローナル抗体）を、細胞に添加し、一晩４℃においてインキュベートした。ｐＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）抗体を、１：２５０希釈において使用し、ＧＡＰＤＨを、１：１０，０００希釈において使用した。ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で洗浄した後、細胞を、蛍光標識した二次抗体（Ａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｏｕｒ６８０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃Ａ２１１０９；Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ−ＩＲＤｙｅ８００ＣＷ、Ｒｏｃｋｌａｎｄ  Ｉｎｃ．Ｃａｔ＃６１０−１３１−１２１）とともに１時間にわたってインキュベートした。両方の二次抗体を、１：１０００希釈において使用した。次いで、細胞を洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、両方の波長において蛍光を分析した。リン酸化Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）シグナルを、ＧＡＰＤＨシグナルに対して正規化した。代表的データは、表３にある。（下記参照）
【表３】
0006378182.tif 000048
【０４６９】
製剤実施例２１
【０４７０】
いくつかの経路を介して投与するための本発明の化合物の薬学的組成物は、本実施例に記載されるように調製され得る。
【０４７１】
【表４】
0006378182.tif 000049
【０４７２】
成分を混合し、各々約１００ｍｇを含むカプセル剤へと調剤する。
【０４７３】
【表５】
0006378182.tif 000050
【０４７４】
成分を合わせ、メタノール等の溶媒を使用して造粒する。次いで、製剤を乾燥させ、適切な錠剤機で錠剤（約２０ｍｇの活性化合物を含む）へと形成する。
【０４７５】
【表６】
0006378182.tif 000051
【０４７６】
成分を混合して、経口投与のための懸濁物を形成する。
【０４７７】
【表７】
0006378182.tif 000052
【０４７８】
活性成分を、注射用水の一部の中に溶解する。次いで、十分量の塩化ナトリウムを、溶液を等張性にするために撹拌しながら添加する。溶液を注射用水の残りで重くし、０．２ミクロンメンブレンフィルターを通して濾過し、無菌条件下でパッケージする。
【０４７９】
【表８】
0006378182.tif 000053
【０４８０】
成分を一緒に融解し、スチーム浴上で混合し、２．５ｇ総重量を含む型へと注ぐ。
【０４８１】
【表９】
0006378182.tif 000054
【０４８２】
水を除いて、全ての成分を合わせ、約６０℃へと撹拌しながら加熱する。次に、約６０℃の十分量の水を、激しく撹拌しながら添加して、成分を乳化し、次いで、水を約１００ｇになるまで十分量添加する。
【０４８３】
具体的な形態または開示される機能を実施するための手段に関して表される、前述の説明、または以下の特許請求の範囲において開示される特徴、または適切な場合、開示される結果を達成する方法もしくはプロセスは、別個に、またはこのような特徴の任意の組み合わせにおいて、それらの多様な形態において本発明を実現するために利用され得る。
【０４８４】
前述の発明は、明瞭さおよび理解の目的で、図示および例示によって幾分詳細に記載されたきた。変更および改変が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかである。したがって、上記の説明が、例示であって限定ではないと意図されることが、理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるべきではなく、代わりに以下の特許請求の範囲と、このような特許請求の範囲に権利が与えられる等価物の全範囲とを参照して決定されるべきである。
【０４８５】
本明細書で言及される特許、公開特許出願、および科学文献は、当業者の知識を確証し各々が、具体的にかつ個々に参考として援用されることが示されるのと同程度までそれらの全体において参考として組み込まれる。