(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
室温以下で液体であり、体温で2相の濁った系を形成するマウスウォッシュであって、
(i) 石灰化剤、抗う蝕剤、抗炎症剤、抗細菌剤、抗菌剤、抗口臭剤及びこれらの混合物から選択される活性剤、
(ii) 塩、湿潤剤及びこれらの混合物から選択される1種以上の曇点変更剤、
(iii) 32℃〜38℃の範囲の温度でマウスウォッシュ中で曇点を有するヒドロキシプロピルセルロースであって、25℃、2%の濃度で150〜400 mPa sの範囲の粘度、且つ370,000の分子量を有するか、25℃、5%の濃度で150〜400 mPa sの範囲の粘度、且つ140,000の分子量を有するか、25℃、5%の濃度で75〜150 mPa sの範囲の粘度、且つ95,000の分子量を有するか、又は25℃、10%の濃度で200〜600 mPa sの範囲の粘度、且つ80,000の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースを含む、上記マウスウォッシュ。
【請求項２】
塩が、アルカリ金属塩であり、マウスウォッシュの0.1〜10重量%の範囲の量で存在する、請求項1に記載のマウスウォッシュ。
【請求項３】
湿潤剤が、マウスウォッシュの1〜30重量%の範囲の量で存在する、請求項1に記載のマウスウォッシュ。
【請求項４】
ヒドロキシプロピルセルロースが、マウスウォッシュの0.1〜10重量%の範囲の量で存在する、請求項1から3のいずれか一項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項５】
活性剤が、1種以上の以下の薬剤：カルシウムイオン源を含む石灰化剤；フッ化物イオン源を含む抗う蝕剤；4-イソプロピル3-メチルフェノールを含む抗炎症剤；非イオン性又はカチオン性抗細菌化合物及びこれらの混合物から選択される抗細菌剤を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項６】
非イオン性抗細菌化合物が、ハロゲン化ジフェニルエーテル、ハロゲン化カルバニリド、フェノール化合物及びこれらの混合物から選択される、請求項5に記載のマウスウォッシュ。
【請求項７】
カチオン性抗細菌化合物が、ジグルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム及びこれらの混合物から選択される、請求項5に記載のマウスウォッシュ。
【請求項８】
抗菌剤が、ニスタチン、クロトリマゾール、エコナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、シロピロックス、アムホテリシンB、スルコナゾール及びこれらの混合物から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項９】
抗口臭剤が、塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、乳酸亜鉛、リンゴ酸亜鉛、マレイン酸亜鉛、酒石酸亜鉛、炭酸亜鉛、リン酸亜鉛、酸化亜鉛、硫酸亜鉛及びこれらの混合物から選択される亜鉛塩である亜鉛イオン源を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のマウスウォッシュ。
【請求項１０】
口腔内の粘膜細胞及び/又は軟組織への活性剤の送達を増強するための、請求項1から9のいずれか一項に記載のマウスウォッシュ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性剤の口腔中の粘膜/口腔軟組織及び歯面への送達を増強する、1種以上の活性剤及びヒドロキシプロピルセルロースを含む、口腔ケア組成物に関する。ある種の実施形態では、活性剤は、石灰化剤、抗う蝕剤、抗炎症剤、抗細菌剤、抗菌剤(antifungal agent)、抗口臭剤又はこれらの混合物である。
【背景技術】
【０００２】
含嗽剤、歯磨剤などの口腔ケア組成物は、多くの場合、例えば、虫歯、プラーク、歯肉の問題、歯石の形成及び口臭を防止するのに使用するための、活性剤を含有する。このような活性物質の送達を増強するための手段が、活性物質の有効性を改善する観点で、当技術分野において提案されている。
【０００３】
例えば、英国特許第1 290 627号(Unilever Ltd)は、歯面における結石及びプラークに対する使用のための亜鉛イオンを口腔に送達するための手段として、亜鉛の難溶性塩の使用を記載している。英国特許第1 290 627号によれば、難溶性亜鉛塩は、別の重要な性質を有しており、口内で「貯蔵庫」効果をもたらし得る。この化合物は唾液にゆっくりとしか溶解しないので、亀裂、凹部及び歯と歯の間の隙間並びに歯垢及び他の沈着物の中に留まることができる。亜鉛イオンは時間を掛けて徐々に放出され、プラーク及び結石に対する作用の長期化を促進する。
【０００４】
欧州特許第0 434 284 B1 号(Johnson & Johnson Consumer Products Inc.)もまた、口腔ケアにおける使用のための(生物学的に利用可能な)亜鉛イオン源の提供を試みている。欧州特許第0 434 281号によれば、これは、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はアルギン酸ナトリウムの天然由来のアニオン性ポリマー中の、グルコン酸ナトリウム、マレイン酸、アスパラギン酸、グルコン酸、コハク酸、グルクロン酸、グルタミン酸ナトリウム及びフマル酸からなる群から選択される錯化剤と共溶解する薬学的に許容される亜鉛塩を含む亜鉛塩の、5.7〜6.5のpHを有する水性液体含マウスウォッシュ組成物を使用することによって達成される。
【０００５】
欧州特許第0 558 586 B1号(Pharmacia AB)は、水中で荷電界面活性剤と組み合わせたある種の水溶性非イオン性セルロースエーテルが、室温では液体であり、体温に加温されるとゲルを形成する特性を有することを開示している。このような特性を、特殊な薬物送達に使用することができる。欧州特許第0 558 586 B1号は、そこに記載された発明による口腔洗浄溶液が好適なアニオン性界面活性剤を含有する場合、抗う蝕処置のためのフッ化物イオンを取り込むことができることを開示している。口内で加温された後、その溶液は、薄層の粘膜に粘着するゲルに変化する。次いで、このゲルが、唾液にゆっくりと放出されるフッ化物イオンの供給源となる。
【０００６】
英国特許第2 235 133A号(Colgate-Palmolive Company)は、2,4,4'-トリクロロ-2'-ヒドロキシルジフェニルエーテル(トリクロサン)などの抗細菌剤の抗プラーク有効性が、抗細菌性増強剤(antibacterial-enhancing agent: AEA)の使用によって増強されることを開示している。好適なAEAには、マレイン酸-メチルビニルエーテルコポリマー又はホスホン基を含有するポリマーなどのアニオン性ポリマーが含まれると開示されている。英国特許第2 235 133A号によれば、AEAは少なくとも1つの送達増強基及び少なくとも1つの有機保持増強基、又は好ましくは複数の両方の基を含有する。
【０００７】
米国特許第5,496,541号(Pilot Research & Development Co)は、3元界面活性剤系を含有する歯科製品に関する。米国特許第5,496,541号によれば、界面活性剤系及び配合物中の他の活性成分の有益な効果を増強する、ポロキサマー-アニオン性多糖-非イオン性セルロースエーテル界面活性剤系の使用により、歯面及び口腔粘膜への優れた付着が達成される。
【０００８】
欧州特許第0 864 315B1号(Sunstar Inc.)によれば、殺菌剤の有効性を改善する、薬物(カチオン性殺菌剤)を含有する製剤の付着特性を増強するための手段が、当技術分野において提案されている。製剤の、濡れた表面、例えば口腔内の粘膜に対する付着を改善するために一般的に用いられる技法が記載されており、製剤中にカルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸又はこれらの類似体を組み込むというものであり、これらのそれぞれが口腔内の粘膜に対して優れた付着を示す。このような製剤の例には、特開平7-267839に記載されている、カルボキシビニルポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropylmethyl cellulose: HPMC)を組み合わせて含有する高粘度ゲルなどの、口腔使用のための固体製剤が含まれる。しかし、発明者らによれば、このような従来の製剤は、カチオン性殺菌剤がアニオン性成分、例えばカルボキシビニルポリマーと組み合わせて使用されると、カチオン性殺菌剤が殺菌活性を失うという問題を、未だに有している。欧州特許第0 864 315B1号によれば、この問題は、増粘剤として液体口腔用製剤に組み込まれた特定のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用することによって解決される。このような製剤が口腔組織、とりわけ歯の表面に良好に付着するのは明らかである。欧州特許第0 864 315B1号の実施例には、HPMCの代替としてセルロースエーテル増粘剤を含む配合物の比較例が含まれている。カチオン性殺菌剤である塩化セチルピリジニウムと共に調査された代替的なセルロース増粘剤には、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びメチルセルロースが含まれる。
【０００９】
米国特許出願公開第2004/0062724号(Daniel G. Moroら)は、活性化合物を歯面に送達する、さらなる代替的な手段を開示している。米国特許出願公開第2004/0062724号は、少なくとも2つの層を含む崩壊性多層ストリップを開示しており、第1の層は水溶性ポリマー又は湿ったエナメル質表面に付着するポリマーの組合せを含み、第2の非付着性支持層は水崩壊性であり、ストリップの滞留時間を制御する。付着性ポリマーは、湿った歯面と接触したときにエナメル質表面に粘着する、口腔用途としてFDAに認可された任意の水溶性ポリマーであると開示されている。この付着性ポリマーは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリエチレンオキシドを単独で、又はこれらの組合せで含み得る。好ましい付着性ポリマーは、ヒドロキシエチルセルロース及びポリビニルピロリドンである。
【００１０】
本発明によれば、ヒドロキシプロピルセルロースを含む口腔ケア組成物が提供され、この組成物は、口腔内の軟組織及び関連する表面への活性剤の送達を増加させるのに役立つ。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】英国特許第1 290 627号
【特許文献２】欧州特許第0 434 284 B1 号
【特許文献３】欧州特許第0 558 586 B1号
【特許文献４】英国特許第2 235 133A号
【特許文献５】米国特許第5,496,541号
【特許文献６】欧州特許第0 864 315B1号
【特許文献７】米国特許出願公開第2004/0062724号
【発明の概要】
【００１２】
一態様において、本発明は、室温以下で液体であり、体温で2相の濁った系を形成し、活性剤及び約32℃〜38℃で組成物中で曇点を有するヒドロキシプロピルセルロースを含む、口腔ケア組成物を提供する。
【００１３】
本発明は、ある特定の種類のセルロースエーテルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースが口腔内の粘膜細胞/軟組織への活性剤の送達を増強し得るという、予期せぬ発見に基づいている。本発明者らは、本発明による組成物が、ヒドロキシプロピルセルロースを含有しない対照組成物と比較して、粘膜細胞による活性剤の取込みの増強をもたらすことを実証した。対照組成物とは異なり、本発明による組成物は、室温で液体であり、且つ、体温に加温されると濁った懸濁液を形成するという特性を有する。いかなる理論にも束縛されるものではないが、このような特性は、活性剤の送達に利用され得るものと考えられる。有利には、活性剤は溶液として体内に導入され、次いで、温度の上昇だけで効果的に粘膜組織に送達され得る。次いで、粘膜組織は、全体で、口腔への活性剤(複数可)の送達における貯蔵庫として働き得る。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明による組成物は、水溶性の非イオン性ポリマーであるヒドロキシプロピルセルロース(hydroxypropyl cellulose: HPC)を含む。種々の重合度及び分子量を有する、数多くの様々な等級のHPCが市販されている。低分子量、すなわち、約80,000〜約370,000の範囲内にある平均分子量(average molecular weight: M.W.)を有する、好適な等級のHPCが使用されてよい。1つの好適なブランドは、Hercules Incorporatedの一部門であるAqualonによって販売されている、Klucel(登録商標)であり、Hercules Incorporated、Aqualon部門、Hercules Plaza、1313 North Market Street、Wilmington、DE 19894-0001、USAから入手できる。好適な例には、Klucel GF、Klucel JF、Klucel LF及びKlucel EF並びにこれらの混合物が含まれる。Klucel GFは25℃、2%の濃度で150〜400 mPa sの範囲の粘度を有し、約370,000の分子量を有する。Klucel JFは25℃、5%の濃度で150〜400 mPa sの範囲の粘度を有し、約140,000の分子量を有する。Klucel LFは25℃、5%の濃度で75〜150 mPa sの範囲の粘度を有し、約95,000の分子量を有する。Klucel EFは25℃、10%の濃度で200〜600 mPa sの範囲の粘度を有し、約80,000の分子量を有する。種々の等級のHPCに対する粘度の決定に関するさらなる詳細については、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第5版、(2006年)、336〜340ページを参照されたい。好適には、本発明において使用するためのHPCは、組成物の0.1〜10重量%、例えば1〜5重量%の範囲の量で使用される。
【００１５】
欧州特許第0 558 586 B1号は、40℃以下の曇点を有する水溶性の非イオン性セルロースエーテルを含む組成物を開示しているが、このようなエーテルは、本明細書における使用には好適でない。欧州特許第0 558 856 B1号による組成物は、体温に加温されるとゲルを形成し(濁った相を形成しない)、粘度の増大が観察される。対照的に、本発明による組成物は、体温に加温されると粘度が減少する液体である。
【００１６】
本明細書において、「曇点(cloud point: CP)」とは、ヒドロキシプロピルセルロースの透明な水溶液が濁り、バルク相分離が始まる温度を意味する。いかなる理論にも束縛されるものではないが、相分離は、ポリマー-水相互作用の有利性が低下したときに生じ、例えば、温度が、例えば室温から体温に上昇したときに生じ得る。曇点は、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液が濁る又は混濁する温度を観察することにより、視覚的に観察することができる。代替的には、相分離によって粘度が低下するので、レオロジー技法を利用して曇点を決定することもできる。例えば、0.3mmの間隔を有する直径50mmの平行板(蒸気トラップを備える)、20/sの剪断速度及び20℃〜45℃の温度勾配を利用した、Anton-Paar社製エアベアリング式レオメーターを使用して、温度-粘度曲線の作成を実施することによる。
【００１７】
室温では本発明による組成物は均質な液体の形態であるが、約32℃〜38℃の範囲のより高温では、より好適には口腔体温では、本組成物は相転移し、一方の相が他方の相に分散した、2相の濁った系を形成する。室温以下で均質な液体の形態であり、体温で2相の濁った系の形態とするために、本発明で使用するヒドロキシプロピルセルロースは、組成物中で約38℃以下のCPを有する。
【００１８】
一態様において、本発明による組成物は、曇点変更剤を含む。曇点変更剤は、ヒドロキシプロピルセルロースの本来のCPを所望の温度へ、例えば、約45℃から約38℃以下へと変化させるために使用することができる。「本来のCP」とは、単純水性溶液におけるCPを意味する。一実施形態において、曇点変更剤は、本来のCPを約41℃から約32℃へと変化させる。
【００１９】
好適な曇点変更剤には、塩又は湿潤剤などの、溶媒の性質に影響を与える薬剤が含まれる。本明細書において使用するための好適な塩には、塩化ナトリウムなどのアルカリ金属塩が含まれる。好適な塩は、組成物の0.1〜10重量%、典型的には0.5〜5重量%の範囲の量で使用され得る。
【００２０】
本明細書において使用するための好適な湿潤剤には、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物から選択されるものが含まれる。好適な湿潤剤は、組成物の1〜30重量%、典型的には2〜15重量%の範囲の量で使用され得る。
【００２１】
一態様において、本発明による組成物は、1種以上の活性剤又はこれらの混合物を含む。活性剤の例には、石灰化剤、抗う蝕剤、抗炎症剤、抗細菌剤、抗菌剤、抗口臭剤及びこれらの混合物が含まれる。一部の活性剤は2種以上の治療的役割を有し得ることが認識されよう。例えば、亜鉛イオンは口臭対策と同時に抗細菌剤として使用されることが知られており、フッ化物イオンは石灰化剤と抗う蝕剤の両方として使用されることが知られている。
【００２２】
本発明による一実施形態において、活性剤は、フッ化物イオン源を含む石灰化剤を含む。フッ化物イオンは、歯の再石灰化を促進し、う蝕、歯の侵食(すなわち、酸による摩耗)及び/又は歯の摩耗に対抗するための、歯系硬組織の酸抵抗性を増加させるのを助ける。本発明で使用するための好適なフッ化物イオン源には、25〜3500ppm、好ましくは50〜500ppmのフッ化物イオンをもたらす量の、フッ化ナトリウムなどのアルカリ金属フッ化物、モノフルオロリン酸ナトリウムなどのアルカリ金属モノフルオロリン酸塩、フッ化第一スズ又はフッ化アミンが含まれる。典型的なフッ化物源はフッ化ナトリウムであり、例えば、本組成物は、0.01〜0.1重量%、例えば、0.0553重量%(250ppmのフッ化物イオンに等しい)のフッ化ナトリウムを含有し得る。
【００２３】
本発明による一実施形態において、活性剤は、カルシウムイオン源を含む石灰化剤を含む。好適なカルシウムイオン源は、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、重炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、マレイン酸カルシウム、酒石酸カルシウム及び塩化カルシウムなどのカルシウム塩である。好適には、カルシウム塩は、組成物の約0.02〜2重量%、例えば、組成物の0.05〜1重量%の範囲の量で存在する。
【００２４】
本発明による代替的な実施形態において、活性剤は、フッ化物イオン源及びカルシウムイオン源を含む石灰化剤を含む。このような実施形態において、フッ化物イオン源はカルシウムイオン源と有害に相互作用することはない。フッ化物イオン源及びカルシウムイオン源を含む一部の実施形態において、フッ化物イオン源は、例えば、フッ化ナトリウムよりもモノフルオロリン酸ナトリウムを優先して含み得る。
【００２５】
本発明による一実施形態において、活性剤は、非イオン性抗炎症性化合物などの抗炎症剤を含む。このような化合物の例には、ビタミン化合物、クルクミノイド、香辛料及び植物由来の油及び抽出物、タイム、オレガノ及びセージ由来の油及び抽出物、フラボノイド及びフラボン、植物供給源由来のフェノール類並びにIPMP(4-イソプロピル3-メチルフェノール、ビオゾール又はp-チモールとしても知られる)が含まれる。
【００２６】
本発明による一実施形態において、活性剤は、IPMPを含む。好適には、IPMPは組成物の0.005重量%〜0.50重量%、例えば、0.01重量%〜0.20重量%又は0.02重量%〜0.10重量%の量で存在する。
【００２７】
本発明による一実施形態において、活性剤は、非イオン性若しくはカチオン性抗細菌化合物又はこれらの混合物などの、抗細菌剤を含む。非イオン性抗細菌化合物の例には、トリクロサンなどのハロゲン化ジフェニルエーテル化合物、トリクロロカルバニリドなどのハロゲン化カルバニリド及びチモールなどのフェノール化合物並びにこれらの混合物が含まれる。カチオン性抗細菌化合物の例には、ジグルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム及び塩化セチルピリジニウムが含まれる。典型的には、抗細菌剤は組成物の0.01〜0.5重量%、例えば、組成物の0.02〜0.2重量%の範囲の量で使用される。
【００２８】
本発明による一実施形態において、活性剤は、口腔真菌症の治療において有効な抗菌剤を含む。このような抗菌剤の例には、ニスタチン、クロトリマゾール、エコナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、シロピロックス(cilopirox)、アムホテリシンB及びスルコナゾールが含まれる。典型的には、抗菌剤は、組成物の0.1〜5重量%、例えば、組成物の約0.5〜2.5重量%の範囲の量で使用される。
【００２９】
本発明による一実施形態において、活性剤は、亜鉛イオン源などの口臭剤(malodour agent)を含む。好適には、亜鉛イオン源は、塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、乳酸亜鉛、リンゴ酸亜鉛、マレイン酸亜鉛、酒石酸亜鉛、炭酸亜鉛、リン酸亜鉛、酸化亜鉛又は硫酸亜鉛などの亜鉛塩である。さらなる亜鉛塩は、米国特許第4,022,880号(Vinsonら)中にて参照される。好適には、亜鉛塩は、組成物の0.02重量%〜2重量%、例えば、0.05重量%〜1重量%の量で存在する。
【００３０】
本発明の組成物は、一以上の口腔に許容可能な担体又は賦形剤を含む。かかる担体及び賦形剤として、かかる目的の為に口腔ケア組成物の分野において慣習的に用いられているものから選択される適切な製剤化剤（formulating agent）、例えば研磨剤、界面活性剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、乳白剤又は着色剤、pH緩衝剤、及び保存料が挙げられる。かかる剤の例は、EP 929287又はWO 6/013081に記載されている。
【００３１】
本発明の口腔組成物は、典型的に口内洗浄液、スプレー、又は口腔トレーのための水溶液の形態で製剤化される。
【００３２】
本発明に従う組成物は、成分を都合の良い任意の順に適切な相対量で混合することによって、調製され得る。
【００３３】
本発明は、以下の実施例によってさらに詳細に説明される：
【実施例】
【００３４】
実施例1
HPC溶液のレオロジー評価
以下の水溶液（処方1〜4）を調製した：
【表１】
0006339504.tif 000002
【００３５】
方法
粘度を、処方1〜4について、0.3mm間隙を有する（蒸気トラップを有する）50mm直径のパラレルプレート、20/sのせん断速度、及び最初の20℃〜30℃の静置期間（settling periood）に続いて、20℃〜45℃の温度勾配を用いるAnton-Paarの空気ベアリングレオメーターを用いて決定した。
【００３６】
結果
HPCの水溶液の粘度に対する温度上昇の影響の結果を、以下の表1に示す。粘度に対する塩及び湿潤剤の添加の影響もまた示す。
【表２】
0006339504.tif 000003
【００３７】
結論
ポリマーのみを含む溶液の粘度は、その曇点に達し、ポリマーの相転移に起因する大幅な低下が観察されるときである、約42.5℃になるまで温度の上昇と共にゆっくり減少する。他の処方は、曇点のシフト及びそれに対応するポリマーの沈殿をもたらす相転移の変化の結果として、より低い温度でこの粘度の低下を示す。
【００３８】
実施例2
曇点の視覚による決定
以下のさらなる水溶液（処方5〜11）を調製した：
【表３】
0006339504.tif 000004
【００３９】
曇点の決定
曇点を、所定の温度で水浴におけるサンプルの平衡化によって決定した。サンプルを視覚的に検査し、サンプルが濁った温度を記録した。
【００４０】
結果
結果を以下の表2に示す。
【表４】
0006339504.tif 000005
【００４１】
結論
結果は、HPCを含まないか又はHPCのみを含む溶液と比較して、観察される曇点がより低いことを示す。これはある範囲のHPC濃度及び分子量で生じ、処方の成分を含むことの影響を実証する。
【００４２】
実施例3
組織保持試験
以下の追加の水溶液を調製した（処方12〜17）:
【表５】
0006339504.tif 000006
【００４３】
方法
ヒト歯肉組織(Matek Corporationから入手した3D Epigingival組織)を使用し、以下の活性物質の保持について調査した:4-イソプロピル-3-メチルフェノール(IPMP)、フッ化物(フッ化ナトリウムとして)及び亜鉛(塩化亜鉛として)。
【００４４】
保持試験を、調査されている各活性物質について独立に実施した。
【００４５】
100ulの処置剤を、37℃のインキュベーターから取り出した組織の頂部に直接添加し、次いで、組織プレートを即座にインキュベーター中に戻した。処置剤と組織との1分間の接触時間の後、プレートを取り出し、処置剤を吸引除去し、オートクレーブされた脱イオン滅菌水中で簡単に洗浄した。この工程をさらに3回繰り返した(すなわち、総計4回の組織処置)。各処置レジームを3連で実施した。
【００４６】
組織処置の後、組織をプラスチック製のインサートから注意深く切除することによって回収し、組織を適切な抽出緩衝液中に入れた。
【００４７】
IPMP分析用に、組織を1mlの50:50脱イオン水:メタノール溶液中に入れた。亜鉛分析用に、組織を5mlの5%硝酸中に入れ、フッ化物組織を1mlの18.2Ohmの水中に入れた。
【００４８】
次いで、各試料を15分間超音波処理した。超音波処理の後、試料のアリコートをガラスバイアルに移し、2000rpmで2分間遠心分離した。次いで、上清を分析のためにHPLCバイアルに移し、次いで、分析を実施するまで2〜8℃で保存した。
【００４９】
保持されたフッ化物イオンの量を、標準的なイオンクロマトグラフィー技法による分析の後に計算した。
【００５０】
保持されたIPMPの量を、標準的なHPLC(高速液体クロマトグラフィー:High Performance Liquid Chromatography)技法による分析の後に計算した。
【００５１】
保持された亜鉛の量を、標準的なAAS(原子吸光分析:Atomic Absorbtion Spectroscopy)技法による分析の後に計算した。
【００５２】
結果
結果を以下の表3に示す。
【表６】
0006339504.tif 000007
【００５３】
結論
以上の結果は、HPCの含有により、非イオン性IPMP、アニオン性フッ化物イオン及びカチオン性亜鉛イオンの、epigingival組織への取込みが顕著に増強されることを示す。
本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
(1)  室温以下で液体であり、体温で2相の濁った系を形成する口腔ケア組成物であって、石灰化剤、抗う蝕剤、抗炎症剤、抗細菌剤、抗菌剤、抗口臭剤及びこれらの混合物から選択される活性剤、並びに32℃〜38℃の範囲の温度で組成物中で曇点を有するヒドロキシプロピルセルロースを含む、上記口腔ケア組成物。
(2)  1種以上の曇点変更剤をさらに含む、(1)に記載の口腔ケア組成物。
(3)  曇点変更剤が、塩若しくは湿潤剤又はこれらの混合物を含む、(2)に記載の口腔ケア組成物。
(4)  アルカリ金属塩などの塩を含む、(3)に記載の口腔ケア組成物。
(5)  塩が、組成物の0.1〜10重量%の範囲の量で存在する、(4)に記載の口腔ケア組成物。
(6)  湿潤剤を含む、(3)に記載の口腔ケア組成物。
(7)  湿潤剤が、組成物の1〜30重量%の範囲の量で存在する、(6)に記載の口腔ケア組成物。
(8)  ヒドロキシプロピルセルロースが、Klucel GF (M.W.約370,000)、Klucel JF (M.W.約140,000)、Klucel LF (M.W.約95,000)及びKlucel EF (M.W.約80,000)から選択される、(1)から(7)のいずれかに記載の口腔ケア組成物。
(9)  ヒドロキシプロピルセルロースが、組成物の0.1〜10重量%の範囲の量で存在する、(1)から(8)のいずれかに記載の口腔ケア組成物。
(10)  活性剤が、カルシウムイオン源を含む石灰化剤を含む、(1)から(9)のいずれかに記載の口腔ケア組成物。
(11)  活性剤が、フッ化物イオン源を含む抗う蝕剤を含む、(1)から(10)のいずれかに記載の口腔ケア組成物。
(12)  活性剤が、IPMPを含む抗炎症剤を含む、(1)から(11)のいずれかに記載の口腔ケア組成物。
(13)  活性剤が、非イオン性又はカチオン性抗細菌化合物及びこれらの混合物から選択される抗細菌剤を含む、(1)から(12)のいずれかに記載の口腔ケア組成物。
(14)  抗細菌剤が、ハロゲン化ジフェニルエーテル、ハロゲン化カルバニリド、フェノール化合物及びこれらの混合物から選択される非イオン性抗細菌化合物を含む、(13)に記載の口腔ケア組成物。
(15)  抗細菌剤が、ジグルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム及びこれらの混合物から選択されるカチオン性抗細菌化合物を含む、(13)に記載の口腔ケア組成物。
(16)  活性剤が、抗菌剤を含む、(1)から(15)のいずれかに記載の口腔ケア組成物。
(17)  抗菌剤が、ニスタチン、クロトリマゾール、エコナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、シロピロックス、アムホテリシンB、スルコナゾール及びこれらの混合物から選択される、(16)に記載の口腔ケア組成物。
(18)  活性剤が、口臭剤を含む、(1)から(17)のいずれかに記載の口腔ケア組成物。
(19)  口臭剤が、塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、乳酸亜鉛、リンゴ酸亜鉛、マレイン酸亜鉛、酒石酸亜鉛、炭酸亜鉛、リン酸亜鉛、酸化亜鉛、硫酸亜鉛及びこれらの混合物から選択される亜鉛塩などの亜鉛イオン源を含む、(18)に記載の口腔ケア組成物。
(20)  口腔内の粘膜細胞及び/又は軟組織への活性剤の送達を増強するための、ヒドロキシプロピルセルロースの使用。
(21)  口腔ケア組成物中の活性剤の送達を増強するための、(20)に記載のヒドロキシプロピルセルロース(HPC)の使用であって、前記口腔ケア組成物が、室温以下で液体であり、体温で2相の濁った系を形成し、前記HPCが32℃〜38℃の範囲の温度で組成物中で曇点を有する、上記使用。
(22)  活性剤が、石灰化剤、抗う蝕剤、抗炎症剤、抗細菌剤、抗菌剤、抗口臭剤及びこれらの混合物から選択される、(21)又は(22)に記載の使用。