(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
0006379173.tif 000314
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物:
式中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、およびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択されるか; あるいは、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、4員〜8員シクロアルキルを形成し;
R3は、水素、C1〜6アルキル、およびC6〜14アリールからなる群より選択され;
R4は、
0006379173.tif 000315
からなる群より選択され;
X1は、-O-および-N(R8a)-からなる群より選択され;
Y1は、-(CR9aR9b)m-であり;
Z1は、-O-および-N(R8b)-からなる群より選択されるか、あるいは、Z1は存在せず;
R6aは、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R6aは、ヒドロキシ酸付加体またはアミノ酸付加体を形成し;
R7aおよびR7bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され;
R8aおよびR8bは、それぞれ独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
mは、1、2、3、または4であり;
X2は、-O-および-N(R8c)-からなる群より選択され;
Y2は、-(CR9cR9d)n-であり;
Z2は、-O-および-N(R8d)-からなる群より選択されるか、あるいは、Z2は存在せず;
R6bは、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R6bは、ヒドロキシ酸付加体またはアミノ酸付加体を形成し;
R7cおよびR7dは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され;
R8cおよびR8dは、それぞれ独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
R9cおよびR9dは、それぞれ独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
nは、1、2、3、または4であり;
R10aは、水素および-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)からなる群より選択され; かつ
R10b、R10c、およびR10dは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、アルコキシアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルコキシ、およびヘテロアルキルからなる群より選択され; 
R11aおよびR11bは、それぞれ独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
R12aおよびR12bは、ヒドロキシおよびC1〜4アルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R12aおよびR12bは、一緒になって、結合-O(CR13aR13b)pO-を形成するか; あるいは、
-B(R12a)(R12b)はフッ化物付加体を形成し;
R13aおよびR13bは、それぞれ独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
oは、0、1、2、3、4、または5であり;
pは、2、3、または4であり;
R5は、
0006379173.tif 000316
からなる群より選択され;
R10eは、水素および-(CR11cR11d)s-B(R12c)(R12d)からなる群より選択され; かつ
R10f、R10g、およびR10hは、独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され; 
R11cおよびR11dは、それぞれ独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
R12cおよびR12dは、ヒドロキシおよびC1〜4アルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R12cおよびR12dは、一緒になって、結合-O(CR13cR13d)tO-を形成するか; あるいは、
-B(R12c)(R12d)はフッ化物付加体を形成し;
R13cおよびR13dは、それぞれ独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
sは、0、1、2、3、4、または5であり;
tは、2、3、または4であり;
R14aおよびR14bは、それぞれ独立して、水素、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
R15aおよびR15bは、それぞれ独立して、水素、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
ただし、
a) R4がR4-5であり、かつR5がR5-3である場合、R10aまたはR10eのうち一方は水素ではなく; かつ
b) R4がR4-5であり、かつR5がR5-4またはR5-5である場合、R10aは水素ではない。
【請求項２】
式II：
0006379173.tif 000317
を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
oが0であり; かつ
R10bおよびR10cがそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、アルコキシアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される、
請求項2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式III：
0006379173.tif 000318
を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 
【請求項５】
sが0であり; かつ 
R10b、R10c、およびR10dが独立して水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択される、
請求項4に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式V：
0006379173.tif 000319
を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式VI：
0006379173.tif 000320
を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
R7aが、水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択され; 
Z1が存在しないかまたは-O-であり; かつ
X1が-O-であるかまたは-N(H)-である、
請求項6に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
R9aおよびR9bが、水素およびメチルからなる群より選択され; 
Z1が存在せず; かつ
mが1、2、または3である、
請求項8に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式VIII：
0006379173.tif 000321
を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
R7cが、水素、ハロゲン、およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
Z2が存在せず;
X2が-O-であり;
R9cおよびR9dが、水素およびメチルからなる群より選択され; かつ
nが1、2、または3である、
請求項10に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
R4が、
0006379173.tif 000322
からなる群より選択され;
R10eが水素である、
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
R7aが、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され;
R8aが、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択される、
請求項12に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
R1が、C1〜6アルキルであり;
R2が、水素およびC1〜6アルキルからなる群より選択され; かつ
R3が、C1〜6アルキルである、
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
R2が水素であり、かつR3がtert-ブチルである、請求項14に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
R1、R2、およびR3がそれぞれメチルである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
式XI：
0006379173.tif 000323
を有し、式中、R1はR3と等しくない、請求項1、14または15に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
R4が、
0006379173.tif 000324
からなる群より選択され;
R10eが水素である、
請求項17に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
0006379173.tif 000325
0006379173.tif 000326
0006379173.tif 000327
0006379173.tif 000328
0006379173.tif 000329
0006379173.tif 000330
0006379173.tif 000331
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
0006379173.tif 000332
からなる群より選択される、請求項19に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
請求項1〜20のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
対象における、乳がん、リンパ腫、膵がん、結腸がん、黒色腫、神経膠腫、非小細胞肺がん、頭頸部癌、肺癌、子宮頸癌、腎細胞癌、菌状息肉症、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、カポジ肉腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫の処置において用いるための薬学的組成物であって、
前記対象中の宿主細胞が、前記化合物に結合するエクジソン受容体リガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含み、該宿主細胞は、前記遺伝子スイッチによりその発現が制御されるポリヌクレオチドをさらに含む、請求項21に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項1〜20のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、バイオテクノロジー、遺伝子工学、遺伝子発現、および医薬品化学の分野に属する。本発明は、新規ホウ素含有ジアシルヒドラジン、および核内受容体ベースの誘導性遺伝子発現系におけるこれらの化合物の使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景
遺伝子工学の分野では、遺伝子発現の正確な調節が、発生および他の生理的過程を試験、操作、および調節するための有用な手段である。遺伝子発現は、いくつかの特異的タンパク質-タンパク質相互作用を包含する複雑な生物学的過程である。タンパク質合成の第1の段階として必要なRNAが遺伝子発現により産生されるように遺伝子発現を誘発するには、転写活性化因子を、遺伝子転写を調節するプロモーターに近接させなければならない。通常、転写活性化因子それ自体は、遺伝子のプロモーター領域に存在するDNA結合部位に結合する少なくとも1つのDNA結合ドメインを有するタンパク質と会合している。したがって、遺伝子発現を生じさせるには、DNA結合ドメインと該DNA結合ドメインからの適切な距離に位置するトランス活性化ドメインとを含むタンパク質を遺伝子のプロモーター領域内の正確な位置に置かなければならない。
【０００３】
従来の遺伝子導入アプローチは、設計された導入遺伝子の発現を促進するために細胞型特異的プロモーターを利用する。まず、導入遺伝子を含むDNA構築物を宿主ゲノムに組み込む。転写活性化因子により誘発される場合、導入遺伝子の発現は、所与の細胞型において生じる。
【０００４】
細胞における外来遺伝子の発現を制御する別の手段は、誘導性プロモーターを介する手段である。そのような誘導性プロモーターの使用の例としては、PR1-aプロモーター、原核生物リプレッサー-オペレーター系、免疫抑制剤-イムノフィリン系、ならびに、ステロイドホルモン受容体系などの高等真核生物転写活性化系が挙げられ、以下に記載の通りである。
【０００５】
タバコ由来のPR1-aプロモーターは、病原体による攻撃後の全身獲得抵抗性応答の間に誘導される。PR1-aは、病原体、UV-B照射、および汚染物質などの内在性物質および外部因子に応答することが多いため、PR1-aの使用には制限があり得る。熱ショック、インターフェロン、および重金属により誘導されるプロモーターに基づく遺伝子制御系が記載されている（Wurn et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:5414-5418 (1986)（非特許文献1）; Arnheiter et al., Cell 62:51-61 (1990)（非特許文献2）; Filmus et al., Nucleic Acids Research 20:27550-27560 (1992)（非特許文献3）)。しかし、これらの系は非標的遺伝子の発現に効果を示すため、これらの系には制限がある。これらの系は漏出性でもある。
【０００６】
原核生物リプレッサー-オペレーター系は、細菌リプレッサータンパク質と、それらが結合する一意のオペレーターDNA配列とを利用する。大腸菌（Escherichia coli）由来のテトラサイクリン（「Tet」）およびラクトース（「Lac」）の両方のリプレッサー-オペレーター系が、植物および動物において遺伝子発現を調節するために使用されている。Tet系では、テトラサイクリンがTetRリプレッサータンパク質に結合し、それによって該リプレッサータンパク質をオペレーターから遊離させる立体構造変化が生じ、結果として転写が生じる。Lac系では、ラクトースまたはイソプロピル-b-D-チオガラクトシドなどの合成類似体の存在に応答してlacオペロンが活性化される。残念ながら、そのような系の使用は、リガンド（すなわちテトラサイクリンおよびラクトース）の不安定な化学的性質、毒性、天然存在度、または誘導もしくは抑制には相対的に高いレベルが必要なことにより、制限される。同様の理由で、動物におけるそのような系の有用性には制限がある。
【０００７】
FK506、ラパマイシン、およびシクロスポリンAなどの免疫抑制分子は、イムノフィリンであるFKBP12、シクロフィリンなどに結合することができる。この情報を用いて、単に、FK506を2つのタンパク質の各々の表面に配置することによって、または一方の表面にFK506を、もう一方の表面にシクロスポリンAを配置することによって任意の2つのタンパク質を結びつける全般的戦略が考案されている。そこで、FK506の合成ホモ二量体（FK1012）またはFK506-シクロスポリンの融合に起因する化合物（FKCsA）を用いて、これらの分子の二量体化を誘導することができる（Spencer et al., Science 262:1019-24 (1993)（非特許文献4）; Belshaw et al., Proc Natl Acad Sci USA 93:4604-7 (1996)（非特許文献5））。FKBP12に融合したGal4 DNA結合ドメイン、およびシクロフィリンに融合したVP16活性化因子ドメイン、ならびにFKCsA化合物が、Gal4結合部位を含むプロモーターの調節下でのレポーター遺伝子のヘテロ二量体化および活性化を示すために使用された。残念ながら、この系は、望ましくない副作用を示しうる免疫抑制剤を含んでおり、したがって、様々な哺乳動物遺伝子スイッチ用途でのその使用は制限される。
【０００８】
ステロイドホルモン受容体系などの高等真核生物転写活性化系も使用されている。ステロイドホルモン受容体は核内受容体スーパーファミリーのメンバーであり、脊椎動物細胞および無脊椎動物細胞に見出される。残念ながら、遺伝子発現の制御のための受容体を特に植物および哺乳動物において活性化するステロイド化合物の使用には、そのような生物における多くの他の天然の生物学的経路にそれらが関与することから制限がある。そのような困難を克服するために、昆虫エクジソン受容体（EcR）を使用する代替の系が開発された。
【０００９】
昆虫における成長、脱皮、および発生は、エクジソンステロイドホルモン（脱皮ホルモン）および幼若ホルモンにより制御される（Dhadialla et al., Annu. Rev. Entomol. 43: 545-569 (1998)（非特許文献6））。昆虫におけるエクジソンの分子標的は、少なくともエクジソン受容体（EcR）およびウルトラスピラクル（ultraspiracle）タンパク質（USP）からなる。EcRは、シグネチャーDNA結合ドメインおよびリガンド結合ドメインならびに活性化ドメインを特徴とする核内ステロイド受容体スーパーファミリーのメンバーである（Koelle et al., Cell, 67:59-77 (1991)（非特許文献7））。EcR受容体はポナステロンAおよびムリステロンAなどのいくつかのステロイド化合物に応答性がある。Rohm and Haas Companyが販売する市販の殺虫剤テブフェノジドおよびメトキシフェノジドを含む、エクジステロイドアゴニスト活性を有する非ステロイド化合物が記載されている（WO 96/27673（特許文献1）および米国特許第5,530,028号（特許文献2）参照）。両類似体は他の生物における例外的な安全性プロファイルを示す。
【００１０】
昆虫エクジソン受容体（EcR）は、哺乳動物レチノイドX受容体（RXR）の昆虫類似体であるウルトラスピラクル（USP）とヘテロ二量体化するものであり、エクジステロイドおよびエクジソン受容体応答エレメントに結合することでエクジソン応答性遺伝子の転写を活性化する。EcR/USP/リガンド複合体は昆虫の発生および生殖中に重要な役割を果たす。EcRは5つのモジュラードメイン、すなわちA/B（トランス活性化）、C（DNA結合、ヘテロ二量体化）、D（ヒンジ、ヘテロ二量体化）、E（リガンド結合、ヘテロ二量体化、およびトランス活性化）、ならびにF（トランス活性化）ドメインを有する。これらのドメインのうちいくつか、例えばA/B、C、およびEは、他のタンパク質に融合する際に機能を保持する。
【００１１】
厳密に制御された誘導性遺伝子発現系または「遺伝子スイッチ」は、遺伝子治療、細胞におけるタンパク質の大規模産生、細胞ベースのハイスループットスクリーニングアッセイ、機能的ゲノミクス、ならびにトランスジェニック植物およびトランスジェニック動物における形質の制御などの様々な用途に有用である。
【００１２】
EcRベースの遺伝子スイッチの最初のバージョンは、キイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）EcR（DmEcR）およびマウス（Mus musculus）RXR（MmRXR）を使用しており、これらの受容体が、ステロイドであるポナステロンAの存在下で哺乳動物細胞系およびトランスジェニックマウスにおけるレポーター遺伝子をトランス活性化させることが示された（Christopherson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:6314-6318 (1992)（非特許文献8）; No et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3346-3351 (1996)（非特許文献9））。後にSuhr et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 95:7999-8004 (1998)（非特許文献10）は、非ステロイドエクジソンアゴニストであるテブフェノジドが、哺乳動物細胞において、外来性ヘテロ二量体パートナーの非存在下、ボンビクス・モリ（Bombyx mori）EcR（BmEcR）を介してレポーター遺伝子のトランス活性化を高レベルで誘導することを示した。
【００１３】
WO 97/38117（特許文献3）およびWO 99/58155（特許文献4）では、外来遺伝子の発現を調節するための方法が開示されており、この方法では、該外来遺伝子およびエクジソン応答エレメントを含むDNA構築物が、エクジソン受容体を含む第2のDNA構築物により活性化され、このエクジソン受容体は、そのリガンドの存在下および場合によってはサイレントパートナーとして作用しうる受容体の存在下で該エクジソン応答エレメントに結合することで遺伝子発現を誘導する。好ましいエクジソン受容体はキイロショウジョウバエから単離される。通常、そのような系は、最適な活性化を実現するためにサイレントパートナー、好ましくはレチノイドX受容体（RXR）の存在を必要とする。哺乳動物細胞では、昆虫エクジソン受容体（EcR）が、レチノイドX受容体（RXR）とヘテロ二量体化し、標的遺伝子の発現をリガンド依存的に制御する。WO 99/02683（特許文献5）では、カイコガであるボンビクス・モリから単離されるエクジソン受容体が外来性二量体パートナーを必要とせずに哺乳動物系において機能することが開示されている。
【００１４】
米国特許第6,265,173 B1号（特許文献6）では、遺伝子発現系における使用のために、ステロイド/甲状腺受容体スーパーファミリーの様々なメンバーが、キイロショウジョウバエウルトラスピラクル受容体（USP）、またはUSPの二量体化ドメインを少なくとも含むその断片と結合しうることが開示されている。米国特許第5,880,333号（特許文献7）では、植物において使用されるキイロショウジョウバエEcRおよびウルトラスピラクル（USP）ヘテロ二量体系が開示されており、この系では、トランス活性化ドメインおよびDNA結合ドメインが2つの異なるハイブリッドタンパク質上に位置している。残念ながら、これらUSPベースの系は動物細胞において常時発現性であり、したがってレポーター遺伝子発現を制御するために有効ではない。
【００１５】
これらの各場合では、トランス活性化ドメインおよびDNA結合ドメインが（WO 99/02683（特許文献5）のように天然EcRとして、またはWO 97/38117（特許文献3）のように修飾EcRとして）単一の分子に組み込まれ、他のヘテロ二量体パートナーであるUSPまたはRXRが天然状態で使用された。
【００１６】
上記のEcRベースの遺伝子制御系の欠点としては、リガンドの非存在下での相当なバックグラウンド活性、ならびに、植物および動物の両方における使用にこれらの系が適用できないことが挙げられる（米国特許第5,880,333号（特許文献7）参照）。したがって、植物および動物の両方において外来遺伝子の発現を正確に調節するための改善されたEcRベースの系の必要性が、当技術分野において存在する。そのような改善された系は、遺伝子治療、タンパク質および抗体の大規模産生、細胞ベースのハイスループットスクリーニングアッセイ、機能的ゲノミクス、およびトランスジェニック動物における形質の制御などの用途に有用であろう。遺伝子治療などの特定の用途では、合成非ステロイドリガンドに十分に応答すると同時に天然ステロイドには感受性のない誘導性遺伝子発現系の実施が望ましいことがある。したがって、簡素であり、コンパクトであり、かつ、相対的に安価であり、容易に入手可能であり、宿主への毒性が低いリガンドに依存する、改善された系が、生物系を制御するために有用であるとわかるであろう。
【００１７】
トランス活性化ドメインおよびDNA結合ドメインが2つの異なるタンパク質上に配置されることで互いに隔てられた、エクジソン受容体ベースの誘導性遺伝子発現系が、リガンドの非存在下での大幅に減少したバックグラウンド活性、およびリガンドの存在下でのバックグラウンドに比べて著しく増加した活性を生じさせることが示された（WO 01/70816 A1（特許文献8）参照）。このツーハイブリッド系は、出願WO 97/38117（特許文献3）およびWO 99/02683（特許文献5）に開示された2つの系に比べて著しく改善された、誘導性遺伝子発現調節系である。ツーハイブリッド系は、DNA結合ドメインが遺伝子上のDNA結合部位に結合する際にトランス活性化ドメインがプロモーターをより有効に活性化するように、一対の相互作用タンパク質が転写活性化ドメインをDNA結合ドメインに比べて好ましい位置に置く能力を利用する（例えば、米国特許第5,283,173号（特許文献9）参照）。簡潔に言えば、ツーハイブリッド遺伝子発現系は2つの遺伝子発現カセットを含み、第1のカセットは、核内受容体ポリペプチドに融合したDNA結合ドメインをコードし、第2のカセットは、異なる核内受容体ポリペプチドに融合したトランス活性化ドメインをコードする。リガンドの存在下で、第1のポリペプチドと第2のポリペプチドとの相互作用は、DNA結合ドメインをトランス活性化ドメインに有効に繋留する。DNA結合ドメインおよびトランス活性化ドメインが2つの異なる分子上に存在することから、リガンドの非存在下でのバックグラウンド活性は大幅に減少する。
【００１８】
また、ツーハイブリッド系は、ステロイドリガンド、例えばポナステロンA（「PonA」）またはムリステロンA（「MurA」）に対する感受性に比べて向上した、非ステロイドリガンド、例えばジアシルヒドラジンに対する感受性を示す。すなわち、非ステロイドリガンドは、ステロイドに比べてより低い濃度でより高い活性を示す。さらに、ツーハイブリッド系は、未修飾RXRがヘテロ二量体受容体パートナーとして使用される際にしばしば生じるRXRの過剰発現によるいくつかの副作用を回避する。あるツーハイブリッド系では、EcRまたはRXRの天然DNA結合ドメインおよびトランス活性化ドメインが排除され、結果として、これらのハイブリッド分子は、細胞中に存在する他のステロイドホルモン受容体と相互作用する可能性が低くなり、これにより副作用が減少する。さらなる遺伝子スイッチ系としては、以下の特許および特許出願に記載のものが挙げられる: 米国特許第7,091,038号（特許文献10）; WO2004078924（特許文献11）; EP1266015（特許文献12）; US20010044151（特許文献13）; US20020110861（特許文献14）; US20020119521（特許文献15）; US20040033600（特許文献16）; US20040197861（特許文献17）; US20040235097（特許文献18）; US20060020146（特許文献19）; US20040049437（特許文献20）; US20040096942（特許文献21）; US20050228016（特許文献22）; US20050266457（特許文献23）; US20060100416（特許文献24）; WO2001/70816（特許文献8）; WO2002/29075（特許文献25）; WO2002/066612（特許文献26）; WO2002/066613（特許文献27）; WO2002/066614（特許文献28）; WO2002/066615（特許文献29）; WO2005/108617（特許文献30）; 米国特許第6,258,603号（特許文献31）; US20050209283（特許文献32）; US20050228016（特許文献22）; US20060020146（特許文献19）; EP0965644（特許文献33）; 米国特許第7,304,162号（特許文献34）; および米国特許第7,304,161号（特許文献35）。
【００１９】
エクジソン受容体ベースの遺伝子制御系の改善によって、様々な用途でのそれらの使用が増加した。ジアシルヒドラジン（「DAH」）化合物、およびエクジソン受容体ベースの遺伝子制御系におけるリガンドとしてのそれらの用途が、米国特許第8,076,517号（特許文献36）; 第7,456,315号（特許文献37）; 第7,304,161号（特許文献35）; および第6,258,603号（特許文献31）、ならびにこれらの米国特許に引用された特許に開示されている。しかし、改善された生理化学特性および/または薬理特性を有するDAHの必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】WO 96/27673
【特許文献２】米国特許第5,530,028号
【特許文献３】WO 97/38117
【特許文献４】WO 99/58155
【特許文献５】WO 99/02683
【特許文献６】米国特許第6,265,173 B1号
【特許文献７】米国特許第5,880,333号
【特許文献８】WO 01/70816 A1
【特許文献９】米国特許第5,283,173号
【特許文献１０】米国特許第7,091,038号
【特許文献１１】WO2004078924
【特許文献１２】EP1266015
【特許文献１３】US20010044151
【特許文献１４】US20020110861
【特許文献１５】US20020119521
【特許文献１６】US20040033600
【特許文献１７】US20040197861
【特許文献１８】US20040235097
【特許文献１９】US20060020146
【特許文献２０】US20040049437
【特許文献２１】US20040096942
【特許文献２２】US20050228016
【特許文献２３】US20050266457
【特許文献２４】US20060100416
【特許文献２５】WO2002/29075
【特許文献２６】WO2002/066612
【特許文献２７】WO2002/066613
【特許文献２８】WO2002/066614
【特許文献２９】WO2002/066615
【特許文献３０】WO2005/108617
【特許文献３１】米国特許第6,258,603号
【特許文献３２】US20050209283
【特許文献３３】EP0965644
【特許文献３４】米国特許第7,304,162号
【特許文献３５】米国特許第7,304,161号
【特許文献３６】米国特許第8,076,517号
【特許文献３７】米国特許第7,456,315号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Wurn et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:5414-5418 (1986)
【非特許文献２】Arnheiter et al., Cell 62:51-61 (1990)
【非特許文献３】Filmus et al., Nucleic Acids Research 20:27550-27560 (1992)
【非特許文献４】Spencer et al., Science 262:1019-24 (1993)
【非特許文献５】Belshaw et al., Proc Natl Acad Sci USA 93:4604-7 (1996)
【非特許文献６】Dhadialla et al., Annu. Rev. Entomol. 43: 545-569 (1998)
【非特許文献７】Koelle et al., Cell, 67:59-77 (1991)
【非特許文献８】Christopherson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:6314-6318 (1992)
【非特許文献９】No et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3346-3351 (1996)
【非特許文献１０】Suhr et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 95:7999-8004 (1998)
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】RheoSwitch（登録商標）ベクター（RS-1）のベクターマップである。
【図２】図2A〜図2Eは、図1のベクターマップの核酸配列（SEQ ID NO: 1）を記載する。括弧内に記載の核酸配列は以下のベクター配列成分を表す: [6x GalRE]1、[fLuc]2、[VP16]3、[RXR]4、[Gal4DBD]5、および[EcR VY]6。
【図３】右腓腹筋および左腓腹筋に対するAd-RTS-fLUCの筋肉内注射、ならびに100mg/kg体重での化合物番号13、59、67、85、および86の経口投与による、マウス腓腹筋におけるルシフェラーゼの発現を示す棒グラフである。
【発明の概要】
【００２３】
一局面では、本開示は、本明細書において「本開示の化合物」と総称される、下記式I〜XIで表されるホウ素含有ジアシルヒドラジン化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。本開示の化合物は構造中に少なくとも1個のホウ素原子を含む。
【００２４】
別の局面では、本開示は、本開示の化合物と1つまたは複数の賦形剤とを含む、組成物を提供する。さらなる局面では、本組成物は薬学的に許容される組成物である。
【００２５】
別の局面では、本開示は、エクジソン受容体ベースの誘導性遺伝子発現系におけるリガンドとして用いるための、本開示の化合物を提供する。本開示の利点は、本開示が、遺伝子発現を制御しかつ発現レベルをユーザーの所要量に合わせて調整する手段を提供するということにある。
【００２６】
別の局面では、本開示は、単離された宿主細胞または非ヒト生物における関心対象の遺伝子の遺伝子発現を制御する方法であって、該宿主細胞または非ヒト生物と本開示の化合物またはその組成物とを接触させる段階を含む方法を提供する。
【００２７】
別の局面では、本開示は、対象における疾患、障害、損傷、または状態を処置する方法であって、該対象に本開示の化合物またはその組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
【００２８】
別の局面では、本開示は、疾患、障害、損傷、または状態の処置において用いるための、本開示の化合物またはその組成物を提供する。
【００２９】
別の局面では、本開示は、疾患、障害、損傷、または状態を処置するための医薬の製造において用いるための、本開示の化合物またはその組成物を提供する。
【００３０】
別の局面では、本開示は、昆虫を制御する方法であって、該昆虫またはそれらの生息地と殺虫有効量の本開示の化合物またはその組成物とを接触させる段階を含む方法を提供する。
[本発明1001]
式I：
0006379173.tif 000002
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物:
式中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、およびハロアルキルからなる群より選択されるか; あるいは、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、4員〜8員シクロアルキルを形成し;
R3は、水素、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R4は、
0006379173.tif 000003
からなる群より選択され;
X1は、-O-および-N(R8a)-からなる群より選択され;
Y1は、-(CR9aR9b)m-であり;
Z1は、-O-および-N(R8b)-からなる群より選択されるか、あるいは、Z1は存在せず;
R6aは、ヒドロキシ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R6aは、ヒドロキシ酸付加体またはアミノ酸付加体を形成し;
R7aおよびR7bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R7a'およびR7b'は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8aおよびR8bは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
mは、1、2、3、または4であり;
X2は、-O-および-N(R8c)-からなる群より選択され;
Y2は、-(CR9cR9d)n-であり;
Z2は、-O-および-N(R8d)-からなる群より選択されるか、あるいは、Z2は存在せず;
R6bは、ヒドロキシ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R6bは、ヒドロキシ酸付加体またはアミノ酸付加体を形成し;
R7cおよびR7dは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8cおよびR8dは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9cおよびR9dは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは、1、2、3、または4であり;
Xは-O-および-N(R8e)-からなる群より選択され;
R6cは、ヒドロキシ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R6cは、ヒドロキシ酸付加体またはアミノ酸付加体を形成し;
R7eおよびR7fは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8eは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R6dは、ヒドロキシ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R6dは、ヒドロキシ酸付加体またはアミノ酸付加体を形成し;
R6fは、水素、アルキル、アミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され;
X5は、-O-および-N(R8k)-からなる群より選択され;
R7gおよびR7hは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8kは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
X6は、-O-および-N(R8l)-からなる群より選択され;
X7は、-O-および-N(R8n)-からなる群より選択され;
R8lは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R8mは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R8nは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R10aは、水素および-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)からなる群より選択され; かつ
R10b、R10c、およびR10dは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20、またはN(R18)C=N(R21)-アミノからなる群より選択されるか; あるいは、
R10bは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(H)CHO、-N(H)CN、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20、またはN(R18)C=N(R21)-アミノからなる群より選択され; かつ/あるいは、
R10cおよびR10dは、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成し;
R11aおよびR11bは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R12aおよびR12bは、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R12aおよびR12bは、一緒になって、結合-O(CR13aR13b)pO-を形成するか; あるいは、
-B(R12a)(R12b)はフッ化物付加体を形成し;
R13aおよびR13bは、それぞれ独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
oは、0、1、2、3、4、または5であり;
pは、2、3、または4であり;
R5は、R4-3、R4-4、R4-8、R4-9、またはR4-10であるか; あるいは、R5は、
0006379173.tif 000004
からなる群より選択され;
X3は、-O-および-N(R8f)-からなる群より選択され;
Y3は、-(CR9eR9f)q-であり;
Z3は、-O-および-N(R8g)-からなる群より選択されるか、あるいは、Z3は存在せず;
R6eは、ヒドロキシおよびアルキルからなる群より選択されるか; あるいは、
R6eは、ヒドロキシ酸付加体またはアミノ酸付加体を形成し;
R7iおよびR7jは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8fおよびR8gは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9eおよびR9fは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
qは、1、2、3、または4であり;
X4は、-O-および-N(R8h)-からなる群より選択され;
Y4は、-(CR9gR9h)r-であり;
Z4は、-O-および-N(R8i)-からなる群より選択されるか、あるいは、Z4は存在せず;
R6gは、ヒドロキシおよびアルキルからなる群より選択されるか; あるいは、
R6gは、ヒドロキシ酸付加体またはアミノ酸付加体を形成し;
R7kおよびR7lは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8hおよびR8iは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9gおよびR9hは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
rは、1、2、3、または4であり;
R10eは、水素および-(CR11cR11d)s-B(R12c)(R12d)からなる群より選択され; かつ
R10f、R10g、およびR10hは、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20、またはN(R18)C=N(R21)-アミノからなる群より選択されるか; あるいは、
R10fは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20、またはN(R18)C=N(R21)-アミノからなる群より選択され; かつ
R10gおよびR10hは、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成するか; あるいは、
R11cおよびR11dは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R12cおよびR12dは、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R12cおよびR12dは、一緒になって、結合-O(CR13cR13d)tO-を形成するか; あるいは、
-B(R12c)(R12d)はフッ化物付加体を形成し;
R13cおよびR13dは、それぞれ独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
sは、0、1、2、3、4、または5であり;
tは、2、3、または4であり;
R14aおよびR14bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20、またはN(R18)C=N(R21)-アミノからなる群より選択され;
R15aおよびR15bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20、またはN(R18)C=N(R21)-アミノからなる群より選択され;
R16は、水素、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、およびアリールアルキルオキシからなる群より選択され;
R17は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R18は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R19は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、およびアミノからなる群より選択され;
R20は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびアミノからなる群より選択され;
R21は、水素、アルキル、アリール、シアノ、およびニトロからなる群より選択されるが、
ただし、
a) R4がR4-5、R4-6、またはR4-7であり、かつR5がR5-3である場合、R10aまたはR10eのうち一方は水素ではなく; かつ
b) R4がR4-5、R4-6、またはR4-7であり、かつR5がR5-4またはR5-5である場合、R10aは水素ではない。
[本発明1002]
R4がR4-1であり;
R5がR5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; かつ
R10eが水素である、
本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1003]
R4がR4-2であり;
R5がR5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; かつ
R10eが水素である、
本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1004]
R4がR4-3であり;
R5がR5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; かつ
R10eが水素である、
本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1005]
R4がR4-4であり;
R5がR5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; かつ
R10eが水素である、
本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1005]
R4がR4-5であり;
R5がR5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; かつ
R10aが-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)である、
本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1006]
R4がR4-5であり;
R5がR5-3であり; かつ
R10eが-(CR11cR11d)s-B(R12c)(R12d)である、
本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1007]
R4がR4-6であり;
R5がR5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; かつ
R10aが-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)である、
本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1008]
R4がR4-7であり;
R5がR5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; かつ
R10aが-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)である、
本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1009]
R4がR4-8であり;
R5がR5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; かつ
R10aが-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)である、
本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1010]
R4がR4-9であり;
R5がR5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; かつ
R10eが水素である、
本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1011]
式II：
0006379173.tif 000005
を有する、本発明1001もしくは1005の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物:
式中、R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択される。
[本発明1012]
oが0である、本発明1001、1005、もしくは1011の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1013]
R10bおよびR10cがそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、アルコキシアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される、本発明1001、1005、1011、もしくは1012の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1014]
式III：
0006379173.tif 000006
を有する、本発明1001もしくは1006の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1015]
sが0である、本発明1001、1006、もしくは1014の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1016]
R10b、R10c、およびR10dが独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R10bが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択され; かつ
R10cおよびR10dが、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成する、
本発明1001、1006、1014、もしくは1015の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1017]
式IV：
0006379173.tif 000007
を有する、本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物:
式中、
R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され;
R10eは水素であり;
R6aはヒドロキシである。
[本発明1018]
式V：
0006379173.tif 000008
を有する、本発明1017の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1019]
式VI：
0006379173.tif 000009
を有する、本発明1017の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1020]
R7aが、水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択される、本発明1001もしくは1017〜1019のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1021]
Z1が存在しない、本発明1001もしくは1017〜1019のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1022]
Z1が-O-である、本発明1001もしくは1017〜1019のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1023]
Z1が-N(H)-である、本発明1001もしくは1017〜1019のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1024]
X1が-O-である、本発明1001もしくは1017〜1023のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1025]
X1が-N(H)-である、本発明1001もしくは1017〜1023のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1026]
R9aおよびR9bが、水素およびメチルからなる群より選択される、本発明1001もしくは1017〜1025のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1027]
Z1が存在せず、mが1、2、または3である、本発明1001、1017〜1021、もしくは1024〜1026のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1028]
式VII：
0006379173.tif 000010
を有する、本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物:
式中、
R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され;
R6bはヒドロキシであり; かつ
R10eは水素である。
[本発明1029]
式VIII：
0006379173.tif 000011
を有する、本発明1028の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1030]
式IX：
0006379173.tif 000012
を有する、本発明1028の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1031]
R7cが、水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択される、本発明1001もしくは1028〜1030のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1032]
Z2が存在しない、本発明1001もしくは1028〜1031のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1033]
Z2が-O-である、本発明1001もしくは1028〜1031のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1034]
Z2が-N(H)-である、本発明1001もしくは1028〜1031のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1035]
X2が-O-である、本発明1001もしくは1028〜1031のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1036]
X2が-N(H)-である、本発明1001もしくは1028〜1031のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1037]
R9cおよびR9dが、水素およびメチルからなる群より選択される、本発明1001もしくは1028〜1036のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1038]
Z2が存在せず、かつnが1、2、または3である、本発明1001、1028〜1032、もしくは1035〜1037のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1039]
R4が、
0006379173.tif 000013
からなる群より選択され;
R5が、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; かつ
R10eが水素である、
本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1040]
R7aが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択され;
R8aが、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され; かつ
R6fが、水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシ、および-NH2からなる群より選択される、
本発明1039の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1041]
R4がR4-5であり;
R10aが水素であり;
R10b、R10c、およびR10dが、独立して水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R10bが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択され; かつ
R10cおよびR10dが、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成し;
R5が、
0006379173.tif 000014
からなる群より選択され; かつ
R7aが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される、
本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1042]
R1が、置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R2が、水素および置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群より選択され; かつ
R3が、置換されていてもよいC1〜6アルキルである、
本発明1001〜1041のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1043]
R1が、メチル、エチル、n-プロピル、およびn-ブチルからなる群より選択され; かつ
R2が、水素およびメチルからなる群より選択される、
本発明1001〜1042のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1044]
R3が、メチルおよびtert-ブチルからなる群より選択される、本発明1043の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1045]
R2が水素であり、かつR3がtert-ブチルである、本発明1044の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1046]
R1が、置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; R2が水素であり; かつR3が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、および置換されていてもよいピリミジニルからなる群より選択される、本発明1001〜1042のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1047]
R1、R2、およびR3がそれぞれメチルである、本発明1044の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1048]
光学活性を示さない、本発明1001〜1047のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1049]
R1、R2、およびR3を有する炭素原子が不斉炭素原子であり、かつ該不斉炭素原子の絶対配置がRである、本発明1001〜1046のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1050]
R1、R2、およびR3を有する炭素原子が不斉炭素原子であり、かつ該不斉炭素原子の絶対配置がSである、本発明1001〜1046のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1051]
式X：
0006379173.tif 000015
を有する、本発明1001〜1046のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物:
式中、R1はR3と等しくない。
[本発明1052]
式XI：
0006379173.tif 000016
を有する、本発明1001〜1046のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物:
式中、R1はR3と等しくない。
[本発明1053]
R4が、
0006379173.tif 000017
からなる群より選択され;
R5が、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; かつ
R10eが水素である、
本発明1051もしくは1052の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1054]
0006379173.tif 000018
0006379173.tif 000019
0006379173.tif 000020
0006379173.tif 000021
0006379173.tif 000022
0006379173.tif 000023
0006379173.tif 000024
からなる群より選択される、本発明1001の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1055]
本発明1001〜1054のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1056]
単離された宿主細胞または非ヒト生物における関心対象の遺伝子の遺伝子発現を制御する方法であって、該宿主細胞と、本発明1001〜1054のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩とを接触させる段階を含む、前記方法。
[本発明1057]
前記宿主細胞または非ヒト生物が、前記化合物または薬学的に許容されるその塩に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む、本発明1056の方法。
[本発明1058]
前記関心対象の遺伝子の発現レベルが、前記化合物または薬学的に許容されるその塩の非存在下での該関心対象の遺伝子の発現レベルに比べて増加する、本発明1056の方法。
[本発明1059]
対象における疾患、障害、損傷、または状態を処置する方法であって、本発明1001〜1054のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を該対象に投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1060]
前記対象内の宿主細胞が、前記化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む、本発明1059の方法。
[本発明1061]
前記対象がヒトである、本発明1060の方法。
[本発明1062]
前記疾患、障害、損傷、または状態が、がん、代謝関連障害、腎疾患、貧血、自己免疫障害、眼障害、血液障害、神経障害、肺障害、リウマチ性障害、心障害、肝障害、および感染性疾患からなる群より選択される、本発明1061の方法。
[本発明1063]
前記遺伝子スイッチが、エクジソン受容体リガンド結合ドメインを含む、本発明1060の方法。
[本発明1064]
前記宿主細胞が、前記遺伝子スイッチにより発現が制御される、ペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含む、本発明1060の方法。
[本発明1065]
前記ポリヌクレオチドが、IL-12またはそのサブユニットをコードする、本発明1064の方法。
[本発明1066]
疾患、障害、損傷、または状態の処置において用いるための、本発明1001〜1054のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
[本発明1067]
前記疾患、障害、損傷、または状態が、がん、代謝関連障害、腎疾患、貧血、自己免疫障害、眼障害、血液障害、神経障害、肺障害、心障害、肝障害、リウマチ性障害、および感染性疾患からなる群より選択される、本発明1066の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[本発明1068]
疾患、障害、損傷、または状態を処置するための医薬の製造における、本発明1001〜1054のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
[本発明1069]
昆虫を制御する方法であって、該昆虫またはその生息地と、殺虫有効量の本発明1001〜1054のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物とを接触させる段階を含む、前記方法。
[本発明1070]
本発明1001〜1054のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む、キット。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
発明の詳細な説明
一態様では、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である:
0006379173.tif 000025
式中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、およびハロアルキルからなる群より選択されるか; あるいは、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、4員〜8員シクロアルキルを形成し;
R3は、水素、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R4は、
0006379173.tif 000026
からなる群より選択され;
X1は、-O-および-N(R8a)-からなる群より選択され;
Y1は、-(CR9aR9b)m-であり;
Z1は、-O-および-N(R8b)-からなる群より選択されるか、あるいは、Z1は存在せず;
R6aは、ヒドロキシ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R6aは、ヒドロキシ酸付加体またはアミノ酸付加体を形成し;
R7aおよびR7bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R7a'およびR7b'は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8aおよびR8bは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
mは1、2、3、または4であり;
X2は、-O-および-N(R8c)-からなる群より選択され;
Y2は、-(CR9cR9d)n-であり;
Z2は、-O-および-N(R8d)-からなる群より選択されるか、あるいは、Z2は存在せず;
R6bは、ヒドロキシ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R6bは、ヒドロキシ酸付加体またはアミノ酸付加体を形成し;
R7cおよびR7dは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8cおよびR8dは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9cおよびR9dは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは1、2、3、または4であり;
Xは-O-および-N(R8e)-からなる群より選択され;
R6cは、ヒドロキシ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R6cは、ヒドロキシ酸付加体またはアミノ酸付加体を形成し;
R7eおよびR7fは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8eは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R6dは、ヒドロキシ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R6dは、ヒドロキシ酸付加体またはアミノ酸付加体を形成し;
R6fは、水素、アルキル、アミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され;
X5は、-O-および-N(R8k)-からなる群より選択され;
R7gおよびR7hは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8kは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
X6は、-O-および-N(R8l)-からなる群より選択され;
X7は、-O-および-N(R8n)-からなる群より選択され;
R8lは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R8mは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R8nは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R10aは、水素および-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)からなる群より選択され; かつ
R10b、R10c、およびR10dは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20、またはN(R18)C=N(R21)-アミノからなる群より選択されるか; あるいは、
R10bは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(H)CHO、-N(H)CN、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20、またはN(R18)C=N(R21)-アミノからなる群より選択され; かつ/あるいは、
R10cおよびR10dは、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成し;例えばR4-5は
0006379173.tif 000027
であり;
例えばR4-6は
0006379173.tif 000028
であり;
例えばR4-7は
0006379173.tif 000029
であり;
R11aおよびR11bは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R12aおよびR12bは、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R12aおよびR12bは、一緒になって、結合-O(CR13aR13b)pO-を形成するか; あるいは、
-B(R12a)(R12b)はフッ化物付加体を形成し;
R13aおよびR13bは、それぞれ独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
oは0、1、2、3、4、または5であり;
pは2、3、または4であり;
R5は、R4-3、R4-4、R4-8、R4-9、またはR4-10であるか; あるいは、R5は、
0006379173.tif 000030
からなる群より選択され;
X3は、-O-および-N(R8f)-からなる群より選択され;
Y3は、-(CR9eR9f)q-であり;
Z3は、-O-および-N(R8g)-からなる群より選択されるか、あるいは、Z3は存在せず;
R6eは、ヒドロキシおよびアルキルからなる群より選択されるか; あるいは、
R6eは、ヒドロキシ酸付加体またはアミノ酸付加体を形成し;
R7iおよびR7jは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8fおよびR8gは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9eおよびR9fは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
qは1、2、3、または4であり;
X4は、-O-および-N(R8h)-からなる群より選択され;
Y4は、-(CR9gR9h)r-であり;
Z4は、-O-および-N(R8i)-からなる群より選択されるか、あるいは、Z4は存在せず;
R6gは、ヒドロキシおよびアルキルからなる群より選択されるか; あるいは、
R6gは、ヒドロキシ酸付加体またはアミノ酸付加体を形成し;
R7kおよびR7lは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8hおよびR8iは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9gおよびR9hは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
rは1、2、3、または4であり;
R10eは、水素および-(CR11cR11d)s-B(R12c)(R12d)からなる群より選択され; かつ
R10f、R10g、およびR10hは、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20、またはN(R18)C=N(R21)-アミノからなる群より選択されるか; あるいは、
R10fは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20、またはN(R18)C=N(R21)-アミノからなる群より選択され;かつ
R10gおよびR10hは、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成し; 例えばR3-3は
0006379173.tif 000031
であり;
R11cおよびR11dは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R12cおよびR12dは、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R12cおよびR12dは、一緒になって、結合-O(CR13cR13d)tO-を形成するか; あるいは、
-B(R12c)(R12d)はフッ化物付加体を形成し;
R13cおよびR13dは、それぞれ独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
sは0、1、2、3、4、または5であり;
tは2、3、または4であり;
R14aおよびR14bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20、またはN(R18)C=N(R21)-アミノからなる群より選択され;
R15aおよびR15bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20、またはN(R18)C=N(R21)-アミノからなる群より選択され;
R16は、水素、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、およびアリールアルキルオキシからなる群より選択され;
R17は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R18は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R19は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、およびアミノからなる群より選択され;
R20は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびアミノからなる群より選択され;
R21は、水素、アルキル、アリール、シアノ、およびニトロからなる群より選択されるが、
ただし、
a) R4がR4-5、R4-6、またはR4-7であり、R5がR5-3である場合、R10aまたはR10eのうち一方は水素ではなく; あるいは、
b) R4がR4-5、R4-6、またはR4-7であり、R5がR5-4またはR5-5である場合、R10aは水素ではない。
【００３２】
別の態様では、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R5は、R5-1、R5-2、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; R1、R2、R3、およびR4は、式Iに関して定義された通りである。
【００３３】
別の態様では、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4はR4-1であり; R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; R10eは水素であり;R1、R2、およびR3は、式Iに関して定義された通りである。
【００３４】
別の態様では、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4はR4-2であり; R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; R10eは水素であり;R1、R2、およびR3は、式Iに関して定義された通りである。
【００３５】
別の態様では、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4はR4-3であり; R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; R10eは水素であり;R1、R2、およびR3は、式Iに関して定義された通りである。
【００３６】
別の態様では、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4はR4-4であり; R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; R10eは水素であり;R1、R2、およびR3は、式Iに関して定義された通りである。
【００３７】
別の態様では、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4はR4-5であり; R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; R10aは、-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)であり; R1、R2、およびR3は、式Iに関して定義された通りである。
【００３８】
別の態様では、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4はR4-5であり; R5はR5-3であり; R10eは、-(CR11cR11d)s-B(R12c)(R12d)であり; R1、R2、およびR3は、式Iに関して定義された通りである。
【００３９】
別の態様では、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4はR4-6であり; R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; R10aは-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)であり; R1、R2、およびR3は、式Iに関して定義された通りである。
【００４０】
別の態様では、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4はR4-7であり; R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; R10aは-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)であり; R1、R2、およびR3は、式Iに関して定義された通りである。
【００４１】
別の態様では、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4はR4-8であり; R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; R10aは-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)であり; R1、R2、およびR3は、式Iに関して定義された通りである。
【００４２】
別の態様では、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4はR4-9であり; R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; R10eは水素であり;R1、R2、およびR3は、式Iに関して定義された通りである。
【００４３】
別の態様では、本開示の化合物は、式II：
0006379173.tif 000032
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である:
式中、R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; R1、R2、R3、R10b、R10c、およびoは式Iに関して定義された通りである。さらなる態様では、oは0である。さらなる態様では、R10bおよびR10cは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、アルコキシアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される。別の態様では、R10bおよびR10cは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、アルコキシアルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択される。さらなる態様では、R5は3,5-ジメチルフェニルである。
【００４４】
別の態様では、本開示の化合物は、式III：
0006379173.tif 000033
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である:
式中、
R1、R2、R3、R10b、R10c、R10d、R10f、R10g、およびsは式Iに関して定義された通りである。さらなる態様では、sは0である。さらなる態様では、R10b、R10c、およびR10dは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R10bは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択され; かつ
R10cおよびR10dは、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成する。
【００４５】
別の態様では、本開示の化合物は、式IV：
0006379173.tif 000034
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である:
式中、R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; R10eは水素であり; R6aはヒドロキシであり; R1、R2、R3、R7a、X1、Y1、およびZ1は、式Iに関して定義された通りである。さらなる態様では、R7aは、水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択される。さらなる態様では、Z1は存在しない。さらなる態様では、Z1は-O-である。さらなる態様では、Z1は-N(H)-である。さらなる態様では、X1は-O-である。さらなる態様では、X1は-N(H)-である。さらなる態様では、R9aおよびR9bは、水素およびメチルからなる群より選択される。さらなる態様では、Z1は存在せず、mは1、2、または3である。さらなる態様では、Z1は存在せず、mは1である。さらなる態様では、R5は3,5-ジメチルフェニルである。
【００４６】
別の態様では、本開示の化合物は、式V：
0006379173.tif 000035
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である:
式中、R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; R10eは水素であり; R6aはヒドロキシであり; R1、R2、R3、R7a、X1、Y1、およびZ1は、式Iに関して定義された通りである。さらなる態様では、R7aは、水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択される。さらなる態様では、Z1は存在しない。さらなる態様では、Z1は-O-である。さらなる態様では、Z1は-N(H)-である。さらなる態様では、X1は-O-である。さらなる態様では、X1は-N(H)-である。さらなる態様では、R9aおよびR9bは、水素およびメチルからなる群より選択される。さらなる態様では、Z1は存在せず、mは1、2、または3である。さらなる態様では、Z1は存在せず、mは1である。さらなる態様では、R5は3,5-ジメチルフェニルである。
【００４７】
別の態様では、本開示の化合物は、式VI：
0006379173.tif 000036
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である:
式中、R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; R10eは水素であり; R6aはヒドロキシであり; R1、R2、R3、R7a、X1、Y1、およびZ1は、式Iに関して定義された通りである。さらなる態様では、R7aは、水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択される。さらなる態様では、Z1は存在しない。さらなる態様では、Z1は-O-である。さらなる態様では、Z1は-N(H)-である。さらなる態様では、X1は-O-である。さらなる態様では、X1は-N(H)-である。さらなる態様では、R9aおよびR9bは、水素およびメチルからなる群より選択される。さらなる態様では、Z1は存在せず、mは1、2、または3である。さらなる態様では、Z1は存在せず、mは1である。さらなる態様では、R5は3,5-ジメチルフェニルである。
【００４８】
別の態様では、本開示の化合物は、式VII：
0006379173.tif 000037
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である:
式中、R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; R6bはヒドロキシであり; R10eは水素であり、R1、R2、R3、R7c、X2、Y2、およびZ2は、式Iに関して定義された通りである。さらなる態様では、R7cは、水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択される。さらなる態様では、Z2は存在しない。さらなる態様では、Z2は-O-である。さらなる態様では、Z2は-N(H)-である。さらなる態様では、X2は-O-である。さらなる態様では、X2は-N(H)-である。さらなる態様では、R9cおよびR9dは、水素およびメチルからなる群より選択される。さらなる態様では、Z2は存在せず、nは1、2、または3である。さらなる態様では、Z2は存在せず、nは1である。さらなる態様では、R5は3,5-ジメチルフェニルである。
【００４９】
別の態様では、本開示の化合物は、式VIII：
0006379173.tif 000038
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である:
式中、R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; R6bはヒドロキシであり; R10eは水素であり、R1、R2、R3、R7c、X2、Y2、およびZ2は、式Iに関して定義された通りである。さらなる態様では、R7cは、水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択される。さらなる態様では、Z2は存在しない。さらなる態様では、Z2は-O-である。さらなる態様では、Z2は-N(H)-である。さらなる態様では、X2は-O-である。さらなる態様では、X2は-N(H)-である。さらなる態様では、R9cおよびR9dは、水素およびメチルからなる群より選択される。さらなる態様では、Z2は存在せず、nは1、2、または3である。さらなる態様では、Z2は存在せず、nは1である。さらなる態様では、R5は3,5-ジメチルフェニルである。
【００５０】
別の態様では、本開示の化合物は、式IX：
0006379173.tif 000039
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である:
式中、R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; R6bはヒドロキシであり; R10eは水素であり、R1、R2、R3、R7c、X2、Y2、およびZ2は、式Iに関して定義された通りである。さらなる態様では、R7cは、水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択される。さらなる態様では、Z2は存在しない。さらなる態様では、Z2は-O-である。さらなる態様では、Z2は-N(H)-である。さらなる態様では、X2は-O-である。さらなる態様では、X2は-N(H)-である。さらなる態様では、R9cおよびR9dは、水素およびメチルからなる群より選択される。さらなる態様では、Z2は存在せず、nは1、2、または3である。さらなる態様では、Z2は存在せず、nは1である。さらなる態様では、R5は3,5-ジメチルフェニルである。
【００５１】
別の態様では、本開示の化合物は、R4が、
0006379173.tif 000040
からなる群より選択され;
R5が、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; R10eが水素であり; R1、R2、およびR3が式Iに関して定義された通りである、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。さらなる態様では、R7aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択され; R8aは、水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され; R6fは、水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシ、および-NH2からなる群より選択される。
【００５２】
別の態様では、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、
R4はR4-5であり;
R10aは水素であり;
R10b、R10c、およびR10dは、独立して水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択されるか; あるいは、
R10bは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択され; かつ
R10cおよびR10dは、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成し;
R5は、
0006379173.tif 000041
からなる群より選択され;
R7aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択され; かつ
R1、R2、およびR3は、式Iに関して定義された通りである。
【００５３】
別の態様では、本開示の化合物は、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、
R4は、
0006379173.tif 000042
からなる群より選択され;
R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され;
R10eは水素であり; かつ
R1、R2、およびR3は、式Iに関して定義された通りである。
【００５４】
別の態様では、本開示の化合物は、式Iを有する化合物であり、式中、
R4は、
0006379173.tif 000043
からなる群より選択され;
R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され; かつ
R10eは水素である。
【００５５】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜IXのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R1は、置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; R2は、水素および置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群より選択され; R3は、置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; R4およびR5は、式Iに関して定義された通りである。
【００５６】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜IXのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、およびn-ブチルからなる群より選択され; R2は、水素およびメチルからなる群より選択され; R4およびR5は、式Iに関して定義された通りである。さらなる態様では、R3は、メチルおよびtert-ブチルからなる群より選択される。さらなる態様では、R2は水素であり、R3はtert-ブチルである。
【００５７】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜IXのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R1は、置換されていてもよいC1〜6アルキルであり; R2は水素であり; R3は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、および置換されていてもよいピリミジニルからなる群より選択され; R4およびR5は、式Iに関して定義された通りである。さらなる態様では、R3は、置換されていてもよいピリジルおよび置換されていてもよいピリミジニルからなる群より選択される。
【００５８】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜IXのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R1、R2、およびR3は、それぞれメチルであり; R4およびR5は、式Iに関して定義された通りである。
【００５９】
別の態様では、本開示の化合物は、光学活性を示さない、すなわちアキラルまたはラセミである、式I〜IXのいずれか1つを有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
【００６０】
別の態様では、本開示の化合物は、R1、R2、およびR3を有する炭素原子が不斉炭素原子であり、該不斉炭素原子の絶対配置がRであり、すなわち化合物のR異性体が鏡像異性的に富化された、式I〜IXのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。さらなる態様では、本開示の化合物は、R異性体の鏡像体過剰率が少なくとも約60%、例えば少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%である、式I〜IXのいずれか1つを有する化合物である。さらなる態様では、R異性体の鏡像体過剰率は少なくとも約90%である。さらなる態様では、R異性体の鏡像体過剰率は少なくとも約95%である。さらなる態様では、R異性体の鏡像体過剰率は少なくとも約98%である。さらなる態様では、R異性体の鏡像体過剰率は少なくとも約98%である。
【００６１】
別の態様では、本開示の化合物は、R1、R2、およびR3を有する炭素原子が不斉炭素原子であり、該不斉炭素原子の絶対配置がSであり、すなわち化合物のS異性体が鏡像異性的に富化された、式I〜IXのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。さらなる態様では、本開示の化合物は、S異性体の鏡像体過剰率が少なくとも約60%、例えば少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%である、式I〜IXのいずれか1つを有する化合物である。さらなる態様では、S異性体の鏡像体過剰率は少なくとも約90%である。さらなる態様では、S異性体の鏡像体過剰率は少なくとも約95%である。さらなる態様では、S異性体の鏡像体過剰率は少なくとも約98%である。さらなる態様では、S異性体の鏡像体過剰率は少なくとも約99%である。
【００６２】
別の態様では、本開示の化合物は、式X：
0006379173.tif 000044
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である:
式中、R1はR3と等しくなく、R1、R3、R4、およびR5は、式Iに関して定義された通りである。さらなる態様では、式Xを有する化合物と式XIを有する化合物との混合物中の式Xを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約60%、例えば少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%である。さらなる態様では、式Xを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約90%である。さらなる態様では、式Xを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約95%である。さらなる態様では、式Xを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約98%である。さらなる態様では、式Xを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約99%である。
【００６３】
別の態様では、本開示の化合物は、式XI：
0006379173.tif 000045
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である:
式中、R1はR3と等しくなく、R1、R3、R4、およびR5は、式Iに関して定義された通りである。さらなる態様では、式Xを有する化合物と式XIを有する化合物との混合物中の式XIを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約60%、例えば少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%である。さらなる態様では、式XIを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約90%である。さらなる態様では、式XIを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約95%である。さらなる態様では、式XIを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約98%である。さらなる態様では、式XIを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約99%である。
【００６４】
別の態様では、本開示の化合物は、式XまたはXIを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、
R4は、
0006379173.tif 000046
からなる群より選択され;
R5は、R5-3、R5-4、およびR5-5からなる群より選択され;
R10eは水素であり; かつ
R1、R2、およびR3は、式Iに関して定義された通りである。さらなる態様では、R7aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される。さらなる態様では、R10bおよびR10cは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、アルコキシアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される。さらなる態様では、R10bおよびR10cは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、アルコキシアルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択される。さらなる態様では、R5はR5-3である。さらなる態様では、R10f、R10g、およびR10hは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される。さらなる態様では、R1は、エチルおよびn-プロピルからなる群より選択され、R3はtert-ブチルである。さらなる態様では、R1はtert-ブチルであり、R3は、置換されていてもよいフェニルである。さらなる態様では、R5は3,5-ジメチルフェニルである。
【００６５】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜XIのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4は、R4-1またはR4-8であり; R6aはヒドロキシ酸付加体を形成し、R1、R2、R3、およびR5は、式Iに関して定義された通りである。
【００６６】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜XIのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4はR4-2であり; R6bはヒドロキシ酸付加体を形成し; R1、R2、R3、およびR5は、式Iに関して定義された通りである。
【００６７】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜XIのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4はR4-3であり; R6cはヒドロキシ酸付加体を形成し、R1、R2、R3、およびR5は、式Iに関して定義された通りである。
【００６８】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜XIのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4はR4-4であり; R6dはヒドロキシ酸付加体を形成し、R1、R2、R3、およびR5は、式Iに関して定義された通りである。
【００６９】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜XIのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R5はR5-1であり; R6eはヒドロキシ酸付加体を形成し、R1、R2、R3、およびR4は、式Iに関して定義された通りである。
【００７０】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜XIのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R5はR5-2であり; R6gはヒドロキシ酸付加体を形成し、R1、R2、R3、およびR4は、式Iに関して定義された通りである。
【００７１】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜XIのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4は、R4-1またはR4-8であり; R6aはアミノ酸付加体を形成し、R1、R2、R3、およびR5は、式Iに関して定義された通りである。
【００７２】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜XIのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4はR4-2であり; R6bはアミノ酸付加体を形成し; R1、R2、R3、およびR5は、式Iに関して定義された通りである。
【００７３】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜XIのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4はR4-3であり; R6cはアミノ酸付加体を形成し、R1、R2、R3、およびR5は、式Iに関して定義された通りである。
【００７４】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜XIのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4はR4-4であり; R6dはアミノ酸付加体を形成し、R1、R2、R3、およびR5は、式Iに関して定義された通りである。
【００７５】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜XIのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R5はR5-1であり; R6eはアミノ酸付加体を形成し、R1、R2、R3、およびR4は、式Iに関して定義された通りである。
【００７６】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜XIのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R5はR5-2であり; R6gはアミノ酸付加体を形成し、R1、R2、R3、およびR4は、式Iに関して定義された通りである。
【００７７】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜XIのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4は、R4-5、R4-6、またはR4-7であり; R10aは、-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)であり; -B(R12c)(R12d)はフッ化物付加体を形成し; R1、R2、R3、およびR5は、式Iに関して定義された通りである。
【００７８】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜XIのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、式中、R4は、R4-5、R4-6、またはR4-7であり; R10eは、-(CR11cR11d)s-B(R12c)(R12d)であり; -B(R12a)(R12b)はフッ化物付加体を形成し; R1、R2、R3、およびR5は、式Iに関して定義された通りである。
【００７９】
別の態様では、本開示の化合物は、下記式を有する化合物である。
0006379173.tif 000047
0006379173.tif 000048
0006379173.tif 000049
0006379173.tif 000050
0006379173.tif 000051
0006379173.tif 000052
【００８０】
別の態様では、本開示の化合物は、表Aの化合物である。
【００８１】
（表Ａ）
0006379173.tif 000053
0006379173.tif 000054
0006379173.tif 000055
【００８２】
本開示の目的の場合、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素（すなわちC1〜12アルキル）、または指定された数の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素（すなわち、メチルなどのC1アルキル、エチルなどのC2アルキル、プロピルまたはイソプロピルなどのC3アルキル、など）を意味する。一態様では、アルキル基は直鎖C1〜10アルキル基より選択される。別の態様では、アルキル基は分岐鎖C3〜10アルキル基より選択される。別の態様では、アルキル基は直鎖C1〜6アルキル基より選択される。別の態様では、アルキル基は分岐鎖C3〜6アルキル基より選択される。別の態様では、アルキル基は直鎖C1〜4アルキル基より選択される。別の態様では、アルキル基は分岐鎖C3〜4アルキル基より選択される。別の態様では、アルキル基は直鎖または分岐鎖C3〜4アルキル基より選択される。別の態様では、アルキル基は部分的にまたは完全に重水素化されており、すなわち、アルキル基の1個または複数個の水素原子は重水素原子で置き換えられている。非限定的なC1〜10アルキル基の例としてはメチル（-CD3を含む）、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、3-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。非限定的なC1〜4アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびイソブチルが挙げられる。
【００８３】
本開示の目的の場合、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいアルキル」という用語は、上記定義のアルキルが非置換であるか、または独立してニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキルなどより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいアルキルは2個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいアルキルは1個の置換基で置換されている。非限定的な置換されていてもよいアルキル基の例としては-CH2CH2NO2、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPh、-CH2C6H11などが挙げられる。
【００８４】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「シクロアルキル」という用語は、3〜12個の炭素原子を有する1〜3個の環を含む飽和および部分不飽和（1個もしくは2個の二重結合を含む）の脂肪族環状炭化水素（すなわちC3〜12シクロアルキル）、または指定された数の炭素を有するそのような脂肪族環状炭化水素を意味する。一態様では、シクロアルキル基は2個の環を有する。一態様では、シクロアルキル基は1個の環を有する。別の態様では、シクロアルキル基はC3〜8シクロアルキル基より選択される。別の態様では、シクロアルキル基はC3〜6シクロアルキル基より選択される。非限定的なシクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００８５】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいシクロアルキル」という用語は、上記定義のシクロアルキルが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいシクロアルキルは2個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいシクロアルキルは1個の置換基で置換されている。
【００８６】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「シクロアルケニル」という用語は、上記定義の部分不飽和シクロアルキル基を意味する。一態様では、シクロアルケニルは1個の炭素-炭素二重結合を有する。別の態様では、シクロアルケニル基はC4〜8シクロアルケニル基より選択される。シクロアルケニル基の例としてはシクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００８７】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいシクロアルケニル」という用語は、上記定義のシクロアルケニルが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいシクロアルケニルは2個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいシクロアルケニルは1個の置換基で置換されている。別の態様では、シクロアルケニルは非置換である。
【００８８】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルケニル」という用語は、1個、2個、または3個の炭素-炭素二重結合を含む上記定義のアルキル基を意味する。一態様では、アルケニル基はC2〜6アルケニル基より選択される。別の態様では、アルケニル基はC2〜4アルケニル基より選択される。非限定的なアルケニル基の例としてはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec-ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【００８９】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアルケニル」という用語は、上記定義のアルケニルが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。
【００９０】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキニル」という用語は、1〜3個の炭素-炭素三重結合を含む上記定義のアルキル基を意味する。一態様では、アルキニルは1個の炭素-炭素三重結合を有する。一態様では、アルキニル基はC2〜6アルキニル基より選択される。別の態様では、アルキニル基はC2〜4アルキニル基より選択される。非限定的なアルキニル基の例としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、2-ブチニル基、ペンチニル基、およびヘキシニル基が挙げられる。
【００９１】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアルキニル」という用語は、上記定義のアルキニルが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていることを意味する。
【００９２】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ハロアルキル」という用語は、1個または複数個のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、および/またはヨウ素原子で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、アルキル基が1個、2個、または3個のフッ素原子および/または塩素原子で置換されている。別の態様では、ハロアルキル基はC1〜4ハロアルキル基より選択される。非限定的なハロアルキル基の例としてはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、4,4,4-トリフルオロブチル基、およびトリクロロメチル基が挙げられる。
【００９３】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、1個または複数個、例えば1個、2個、または3個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、ヒドロキシアルキル基はモノヒドロキシアルキル基であり、すなわち1個のヒドロキシ基で置換されている。別の態様では、ヒドロキシアルキル基はジヒドロキシアルキル基であり、すなわち2個のヒドロキシ基で置換されている。別の態様では、ヒドロキシアルキル基はC1〜4ヒドロキシアルキル基より選択される。非限定的なヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、およびヒドロキシブチル基、例えば1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2-ヒドロキシ-1メチルプロピル、および1,3-ジヒドロキシプロパ-2-イルが挙げられる。
【００９４】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよいアルキニルを意味する。一態様では、アルコキシ基はC1〜4アルコキシ基より選択される。別の態様で、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したC1〜4アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、およびtert-ブトキシより選択される。
【００９５】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキルチオ」という用語は、置換されていてもよいアルキル基で置換された硫黄原子を意味する。一態様では、アルキルチオ基はC1〜4アルキルチオ基より選択される。非限定的なアルキルチオ基の例としては-SCH3および-SCH2CH3が挙げられる。
【００９６】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的なアルコキシアルキル基の例としてはメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、sec-ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチルが挙げられる。
【００９７】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ハロアルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合したハロアルキルを意味する。非限定的なハロアルコキシ基の例としてはフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および2,2,2-トリフルオロエトキシが挙げられる。
【００９８】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロアルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子とO、N、またはSより選択される同一でも異なっていてもよい少なくとも2個のヘテロ原子とを含む、安定な直鎖または分岐鎖の炭化水素基であって、1) 窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく; かつ/または2) 窒素原子が四級化されていてもよい、炭化水素基を意味する。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはヘテロアルキル基が分子の残りに結合した位置に配置されうる。一態様では、ヘテロアルキル基は2個の酸素原子を含む。非限定的なヘテロアルキル基の例としては-CH2OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH2NHCH2CH2OCH2、-OCH2CH2NH2、-NHCH2CH2N(H)CH3、および-OCH2CH2OCH3が挙げられる。
【００９９】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、6〜14個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香環系（すなわちC6〜C14アリール）を意味する。非限定的なアリール基の例としてはフェニル基（「Ph」と略す）、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基、およびフルオレニル基が挙げられる。一態様では、アリール基はフェニルまたはナフチルより選択される。一態様では、アリール基はフェニルである。
【０１００】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアリール」という用語は、上記定義のアリールが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（C1〜C4ハロアルコキシ）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルより選択される1〜5個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいアリールは置換されていてもよいフェニルである。一態様では、置換されていてもよいフェニルは4個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは3個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは2個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは1個の置換基を有する。非限定的な置換アリール基の例としては2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジ-フルオロフェニル、2,6-ジ-クロロフェニル、2-メチル、3-メトキシフェニル、2-エチル、3-メトキシフェニル、3,4-ジ-メトキシフェニル、3,5-ジ-フルオロフェニル、3,5-ジ-メチルフェニル、3,5-ジメトキシ、4-メチルフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、および3-クロロ-4-フルオロフェニルが挙げられる。置換されていてもよいアリールという用語は、置換されていてもよい縮合シクロアルキル環を有する基、および置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ環を有する基を含むように意図されている。例としては以下が挙げられる。
0006379173.tif 000056
【０１０１】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した置換されていてもよいアリールを意味する。非限定的なアリールオキシ基の例としてはPhO-がある。
【０１０２】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した置換されていてもよいヘテロアリールを意味する。
【０１０３】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アラルキルオキシ」または「アリールアルキルオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合したアラルキル基を意味する。非限定的なアラルキルオキシ基の例としてはPhCH2O-がある。
【０１０４】
本開示の目的では、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、5〜14個の環原子と独立して酸素、窒素、および硫黄より選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とを有する単環式および二環式芳香環系（すなわちC5〜C14ヘテロアリール）を意味する。一態様では、ヘテロアリールは3個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは2個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは1個のヘテロ原子を有する。一態様では、ヘテロアリールはC5ヘテロアリールである。別の態様では、ヘテロアリールはC6ヘテロアリールである。非限定的なヘテロアリール基の例としてはチエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一態様では、ヘテロアリールはチエニル（例えば、チエン-2-イルおよびチエン-3-イル）、フリル（例えば、2-フリルおよび3-フリル）、ピロリル（例えば、1H-ピロール-2-イルおよび1H-ピロール-3-イル）、イミダゾリル（例えば、2H-イミダゾール-2-イルおよび2H-イミダゾール-4-イル）、ピラゾリル（例えば、1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、および1H-ピラゾール-5-イル）、ピリジル（例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、およびピリミジン-5-イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、およびチアゾール-5-イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、およびイソチアゾール-5-イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、およびオキサゾール-5-イル）、ならびにイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、およびイソオキサゾール-5-イル）より選択される。また、「ヘテロアリール」という用語は、ありうるN-オキシドを含むように意図されている。N-オキシドの例としてはピリジルN-オキシドなどが挙げられる。
【０１０５】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいヘテロアリール」という用語は、上記定義のヘテロアリールが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルより選択される1〜4個の置換基、例えば1個または2個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、置換されていてもよいヘテロアリールは1個の置換基を有する。一態様では、置換されていてもよいヘテロアリールは置換されていてもよいピリジル、すなわち2-、3-、または4-ピリジルである。任意の利用可能な炭素原子または窒素原子は置換されていてもよい。別の態様では、置換されていてもよいヘテロアリールは置換されていてもよいインドールである。
【０１０６】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「複素環」または「ヘテロシクロ」という用語は、3〜14の環員を有する1個、2個、または3個の環と少なくとも1個のヘテロ原子とを含む、飽和および部分不飽和（例えば、1個または2個の二重結合を含む）環状基（すなわち3〜14員ヘテロシクロ）を意味する。各ヘテロ原子は独立して、酸素原子、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄原子、ならびに/または窒素原子からなる群より選択され、これらは四級化されていてもよい。「ヘテロシクロ」という用語は、2-イミダゾリジノンなどの環状ウレイド基、ならびにβ-ラクタム、γ-ラクタム、δ-ラクタム、およびε-ラクタムなどの環状アミド基を含むように意図されている。また、「ヘテロシクロ」という用語は、置換されていてもよい縮合アリール基を有する基、例えばインドリニルを含むように意図されている。一態様では、ヘテロシクロ基は、1個の環と1個または2個の酸素原子および/または窒素原子とを含む5員または6員環状基より選択される。ヘテロシクロは、炭素原子または窒素原子を通じて分子の残りに結合していてもよい。非限定的なヘテロシクロ基の例としては2-オキソピロリジン-3-イル、2-イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびインドリニルが挙げられる。
【０１０７】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいヘテロシクロ」という用語は、上記定義のヘテロシクロが非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルなどより選択される1〜4個の置換基で置換されていることを意味する。置換は任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上で生じうるものであり、置換によりスピロ環が形成されうる。
【０１０８】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アミノ」という用語は-NH2を意味する。
【０１０９】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキルアミノ」という用語は-NHR22を意味し、式中、R22はアルキルである。
【０１１０】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ジアルキルアミノ」という用語は-NR23aR23bを意味し、式中、R23aおよびR23bは、それぞれ独立して、アルキルであり、あるいは、R23aおよびR23bは、一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクロを形成する。
【０１１１】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヒドロキシアルキルアミノ」という用語は-NHR24を意味し、式中、R24はヒドロキシアルキルである。
【０１１２】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「シクロアルキルアミノ」という用語は-NR25aR25bを意味し、式中、R25aは、置換されていてもよいシクロアルキルであり、R25bは、水素またはアルキルである。
【０１１３】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「（アミノ）アルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的なアミノアルキル基の例としては-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2などが挙げられる。
【０１１４】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「（アルキルアミノ）アルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的な（アルキルアミノ）アルキル基の例としては-CH2CH2N（H）CH3がある。
【０１１５】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「（ジアルキルアミノ）アルキル」という用語は、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的な（ジアルキルアミノ）アルキル基の例としては-CH2CH2N（CH3）2がある。
【０１１６】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「（シクロアルキルアミノ）アルキル」という用語は、シクロアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的な（シクロアルキルアミノ）アルキル基の例としては-CH2N(H)シクロプロピル、-CH2N(H)シクロブチル、および-CH2N(H)シクロヘキシルが挙げられる。
【０１１７】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「（シアノ）アルキル」という用語は、1個または複数個のシアノ基、例えば-CN基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的な（シアノ）アルキル基の例としては-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN、および-CH2CH2CH2CH2CNが挙げられる。
【０１１８】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「カルボキサミド」という用語は、式-C(=O)NR26aR26bの基を意味し、式中、R26aおよびR26bは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、あるいは、R26aおよびR26bは、それらが結合している窒素と一緒になって、3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。一態様では、R26aおよびR26bは、それぞれ独立して、水素または置換されていてもよいアルキルである。非限定的なカルボキサミド基の例としては-CONH2、-CON(H)CH3、CON(CH3)2、およびCON(H)Phが挙げられる。
【０１１９】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「（カルボキサミド）アルキル」という用語は、カルボキサミド基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的な（カルボキサミド）アルキル基の例としては-CH2CONH2、-C(H)CH3-CONH2、および-CH2CON(H)CH3が挙げられる。
【０１２０】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「スルホンアミド」という用語は、式-SO2NR27aR27bの基を意味し、式中、R27aおよびR27bは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールであり、あるいは、R27aおよびR27bは、それらが結合している窒素と一緒になって、3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。非限定的なスルホンアミド基の例としては-SO2NH2、-SO2N(H)CH3、および-SO2N(H)Phが挙げられる。
【０１２１】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキルカルボニル」という用語は、アルキル基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的なアルキルカルボニル基の例としては-COCH3がある。
【０１２２】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アリールカルボニル」という用語は、置換されていてもよいアリール基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的なアリールカルボニル基の例としては-COPhがある。
【０１２３】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキルスルホニル」という用語は、上記の置換されていてもよいアルキル基のいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的なアルキルスルホニル基の例としては-SO2CH3がある。
【０１２４】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アリールスルホニル」という用語は、上記の置換されていてもよいアリール基のいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的なアリールスルホニル基の例としては-SO2Phがある。
【０１２５】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「メルカプトアルキル」という用語は、-SH基で置換された上記アルキル基のいずれかを意味する。
【０１２６】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「カルボキシ」という用語は式-COOHの基を意味する。
【０１２７】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「カルボキシアルキル」という用語は、-COOHで置換された上記アルキル基のいずれかを意味する。非限定的なカルボキシアルキル基の例としては-CH2CO2Hがある。
【０１２８】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的なアルコキシカルボニル基の例としては-CO2Meおよび-CO2Etがある。
【０１２９】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アラルキル」という用語は、1個、2個、または3個の置換されていてもよいアリール基で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、アラルキル基は、1個の置換されていてもよいアリール基で置換されたC1〜4アルキルである。非限定的なアラルキル基の例としてはベンジル、フェネチル、-CHPh2、および-CH(4-F-Ph)2が挙げられる。
【０１３０】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ウレイド」という用語は、式-NR30a-C(=O)-NR30bR30cの基を意味し、式中、R22aは、水素、アルキル、または置換されていてもよいアリールであり、R30bおよびR30cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、または置換されていてもよいアリールであり、あるいは、R30bおよびR30cは、それらが結合する窒素と一緒になって、4〜8員ヘテロシクロ基を形成する。非限定的なウレイド基の例としては-NH-C(C=O)-NH2および-NH-C(C=O)-NHCH3が挙げられる。
【０１３１】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「グアニジノ」という用語は、式-NR28a-C(=NR29)-NR28bR28cの基を意味し、式中、R28a、R28b、およびR28cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、または置換されていてもよいアリールであり、R29は、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、またはスルホンアミドである。非限定的なグアニジノ基の例としては-NH-C(C=NH)-NH2、-NH-C(C=NCN)-NH2、-NH-C(C=NH)-NHCH3などが挙げられる。
【０１３２】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語は、1個、2個、または3個の置換されていてもよいヘテロシクロ基で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、（ヘテロシクロ）アルキルは、1個の置換されていてもよいヘテロシクロ基で置換されたC1〜4アルキルである。
【０１３３】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「（ヘテロアリール）アルキル」という用語は、1個、2個、または3個の置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。一態様では、（ヘテロアリール）アルキル基は、1個の置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたC1〜4アルキルである。
【０１３４】
本開示の目的では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、アミノに結合したアルキルカルボニル基を意味する。非限定的なアルキルカルボニルアミノ基の例としては-NHCOCH3がある。
【０１３５】
本開示は、異なる原子質量または原子質量数を有する原子で1個または複数個の原子が置き換えられることによって同位体標識（すなわち放射性標識）された、本開示の化合物のいずれかを包含する。開示されている化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H(または重水素(D))、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Cl、例えば3H、11C、および14Cが挙げられる。一態様では、本開示の化合物内のある位置における実質的にすべての原子が、異なる分子質量または分子質量数を有する原子で置き換えられた、組成物が提供される。別の態様では、本開示の化合物内のある位置における一部の原子が、異なる原子質量または原子質量数を有する原子で置き換えられた、すなわち、本開示の化合物のある位置においてそのような原子が富化された、組成物が提供される。本開示の同位体標識化合物は、当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０１３６】
本開示の化合物は、1個または複数個の不斉中心を含みうることから、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じさせうる。本開示は、すべてのそのようなありうる形態ならびにそれらのラセミ体および分割体、ならびにその混合物の使用を包含するように意図されている。個々の鏡像異性体は、本開示に鑑みて当技術分野に公知の方法に従って分離することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含む場合、別途指定されない限り、本化合物はEおよびZ幾何異性体の両方を含むように意図されている。同様に、すべての互変異性体は本開示に包含されるように意図されている。例えば、式IのR4-5の以下の互変異性体が本開示に包含される。
0006379173.tif 000057
【０１３７】
式IのR4-6およびR5-4の以下の互変異性体が本開示に包含される。
0006379173.tif 000058
【０１３８】
本明細書において使用される「立体異性体」という用語は、空間内の原子の向きのみが異なる個々の分子のすべての異性体の総称である。この用語は、互いの鏡像ではない、2個以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体（ジアステレオマー）を含む。
【０１３９】
「キラル中心」または「不斉炭素原子」という用語は、4個の異なる基が結合する炭素原子を意味する。
【０１４０】
「鏡像異性体」および「鏡像異性的」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができず、したがって光学的に活性である、分子を意味し、ここで鏡像異性体は偏光面を一方向に回転し、その鏡像化合物は偏光面を反対方向に回転する。
【０１４１】
「ラセミ」という用語は、等しい部数の鏡像異性体の光学不活性混合物を意味する。
【０１４２】
「絶対配置」という用語は、キラル分子実体（または基）の原子の空間配置、およびその立体化学的記述、例えばRまたはSを意味する。
【０１４３】
本明細書において使用される、立体化学に関する用語および命名規則は、別途指示がない限り、Pure & Appl. Chem 68:2193 (1996)に記載のものと一致するように意図されている。
【０１４４】
「鏡像体過剰率」または「ee」という用語は、一方の鏡像異性体が他方に比べてどの程度多く存在するかの尺度を意味する。RおよびS鏡像異性体の混合物では、鏡像体過剰率パーセントは│R - S│×100として定義され、式中、RおよびSは、R+S=1とする混合物中での鏡像異性体のそれぞれのモル分率または重量分率である。キラル物質の旋光度に関する知識により、鏡像体過剰率パーセントは（[α]obs/[α]max）×100として定義され、式中、[α]obsは鏡像異性体混合物の旋光度であり、[α]maxは純粋鏡像異性体の旋光度である。鏡像体過剰率の決定は、NMR分光法、キラルカラムクロマトグラフィー、または旋光分析を含む種々の分析技術を使用することで可能になる。
【０１４５】
「鏡像異性的に純粋な」または「エナンチオピュアな」という用語は、その分子のすべて（検出限界内で）が同一のキラリティーセンスを有するキラル物質の試料を意味する。
【０１４６】
「鏡像異性的に富化された」または「エナンチオ富化された」という用語は、その鏡像異性体比が50:50を超えるキラル物質の試料を意味する。鏡像異性的に富化された化合物は鏡像異性的に純粋でありうる。
【０１４７】
本開示は、薬学的に許容される無毒性塩を含む本開示の化合物の塩の調製および使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例としては無機酸付加塩および有機酸付加塩、ならびに塩基性塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩; カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属; トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩; 塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩; クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩; メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩; およびアルギニン酸塩、アスパラギン酸、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられるがそれに限定されない。
【０１４８】
酸付加塩は、本開示の特定の化合物の溶液と塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容される無毒性酸の溶液とを混合することで形成することができる。塩基性塩は、本開示の化合物の溶液と水酸化ナトリウム、カリウム水酸化物、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容される無毒性塩基の溶液とを混合することで形成することができる。
【０１４９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、一般式:
0006379173.tif 000059
［式中、M+は、H+または一価のカチオンである］を有するボロン酸塩を含むように意図される。例として、化合物53（下記参照）は、以下のスキームに従うNaOHとの反応によって薬学的に許容される塩に変換される。
0006379173.tif 000060
【０１５０】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製および使用を包含する。溶媒和物は、通常は本化合物の生理活性または毒性を著しく改変することはなく、したがって薬理学的等価物として機能しうる。本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と溶媒分子との組み合わせ、物理的会合、および/または溶媒和、例えば、溶媒分子対本開示の化合物の比がそれぞれ約2:1、約1:1、または約1:2である二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物のことである。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を包含する。特定の場合では、例えば1個または複数個の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合では、溶媒和物を単離することができる。したがって、「溶媒和物」は溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在しうるものであり、本開示は、本開示の化合物の溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むように意図されている。溶媒和物の一種は水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定の部分群に関する。通常、溶媒和物は薬理学的等価物として機能しうる。溶媒和物の調製は当技術分野において公知である。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルとの溶媒和物およびフルコナゾールと水との溶媒和物の調製が記載されているM. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)を参照。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製はE.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)およびA.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001)に記載されている。溶媒和物を調製する通常の非限定的な過程は、本開示の化合物を所望の溶媒（有機溶媒、水、またはその混合物）を20℃超〜約25℃の温度で溶解させること、次に結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却すること、および公知の方法、例えば濾過によって結晶を単離することを包含するであろう。溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認するために、赤外分光法などの分析技術を使用することができる。
【０１５１】
本明細書において使用される「フッ化物付加体」という用語は、一般式RB(OH)2を有するボロン酸とKHF2との縮合物を意味する。フッ化物付加体の一般構造は以下の通りである:
0006379173.tif 000061
式中、M+は一価のカチオンである。例えば、R10aが-B(OH)2である、式IのR4-5基のフッ化物付加体は、以下の通りである。
0006379173.tif 000062
【０１５２】
本明細書において使用される「ヒドロキシ酸付加体」という用語は、一般式(R)(RO)B-OHを有するボロン酸と式HOOC-C(R')(R'')-OHを有するヒドロキシ酸との縮合物を意味する。R'およびR''は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、シアノ、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（カルボキシ）アルキル、またはヒドロキシアルキルなどより選択される。R'およびR''は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基またはヘテロシクロ基を形成する。非限定的なR'/R''基の例としては水素、-CH3、-OH、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(Et)、-CH2Ph、-CH2CH2SCH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-(CH2)4NH2、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2Ph-OH、-CH2-イミダゾール、-CH2SH、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、および-CH2CH2OCH2CH2-が挙げられる。一態様では、R'は-CH2Ph、-CO2H、-CH2CO2H、および-CH2CONH2からなる群より選択される。ヒドロキシ酸付加体の一般構造は以下の通りである:
0006379173.tif 000063
式中、M+は一価のカチオンである。例えば、式IのR4-1基のヒドロキシ酸付加体は以下の通りである。
0006379173.tif 000064
【０１５３】
本明細書において使用される「アミノ酸付加体」という用語は、一般式(R)(RO)B-OHを有するボロン酸と、β-アミノ酸を含む天然または非天然のD-またはL-アミノ酸、例えば式HOOC-C(R''')(R'''')-NH2を有するアミノ酸との縮合物を意味する。好適な非天然アミノ酸としては、2-メチルバリン、2-メチルアラニン、(2-i-プロピル)-β-アラニン、フェニルグリシン、4-メチルフェニルグリシン、4-イソプロピルフェニルグリシン、3-ブロモフェニルグリシン、4-ブロモフェニルグリシン、4-クロロフェニルグリシン、4-メトキシフェニルグリシン、4-エトキシフェニルグリシン、4-ヒドロキシフェニルグリシン、3-ヒドロキシフェニルグリシン、3,4-ジヒドロキシフェニルグリシン、3,5-ジヒドロキシフェニルグリシン、2,5-ジヒドロフェニルグリシン、2-フルオロフェニルグリシン、3-フルオロフェニルグリシン、4フルオロフェニルグリシン、2,3-ジフルオロフェニルグリシン、2,4-ジフルオロフェニルグリシン、2,5-ジフルオロフェニルグリシン、2,6-ジフルオロフェニルグリシン、3,4-ジフルオロフェニルグリシン、3,5-ジフルオロフェニルグリシン、2-(トリフルオロメチル)フェニルグリシン、3-(トリフルオロメチル)フェニルグリシン、4-(トリフルオロメチル)フェニルグリシン、2-(2-チエニル)グリシン、2-(3-チエニル)グリシン、2-(2-フリル)グリシン、3-ピリジルグリシン、4-フルオロフェニルアラニン、4-クロロフェニルアラニン、2-ブロモフェニルアラニン、3-ブロモフェニルアラニン、4-ブロモフェニルアラニン、2-ナフチルアラニン、3-(2-キノイル)アラニン、3-(9-アントラセニル)アラニン、2-アミノ-3-フェニルブタン酸、3-クロロフェニルアラニン、3-(2-チエニル)アラニン、3-(3-チエニル)アラニン、3-フェニルセリン、3-(2-ピリジル)セリン、3-(3-ピリジル)セリン、3-(4-ピリジル)セリン、3-(2-チエニル)セリン、3-(2-フリル)セリン、3-(2-チアゾリル)アラニン、3-(4-チアゾリル)アラニン、3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-アラニン、3-(1,2,4-トリアゾール-3-イル)-アラニン、ヘキサフルオロバリン、4,4,4-トリフルオロバリン、3-フルオロバリン、5,5,5-トリフルオロロイシン、2-アミノ-4,4,4-トリフルオロ酪酸、3-クロロアラニン、3-フルオロアラニン、2-アミノ-3-フルオロ酪酸、3-フルオロノルロイシン、4,4,4-トリフルオロスレオニン、L-アリルグリシン、tert-ロイシン、プロパルギルグリシン、ビニルグリシン、S-メチルシステイン、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、3-ヒドロキシノルバリン、4-アザロイシン、3-ヒドロキシロイシン、2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸、4-チアイソロイシン、アシビシン、イボテン酸、キスカル酸、2-インダニルグリシン、2-アミノイソ酪酸、2-シクロブチル-2-フェニルグリシン、2-イソプロピル-2-フェニルグリシン、2-メチルバリン、2,2-ジフェニルグリシン、1-アミノ-1-シクロプロパンカルボン酸、1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸、1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸、3-アミノ-4,4,4-トリフルオロ酪酸、3-フェニルイソセリン、3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸、3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸、3-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)プロピオン酸、3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロピオン酸、3-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸、3-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)プロピオン酸、3-アミノ-3-(2-フルオロフェニル)プロピオン酸、3-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)プロピオン酸、および3-アミノ-3-(1-ナフチル)プロピオン酸の鏡像異性体およびラセミ体が挙げられるがそれに限定されない。これらの非天然アミノ酸は、Aldrich、Sigma、Fluka、Lancaster、ICN、TCI、Advanced ChemTech、Oakwood Products、Indofine Chemical Company、NSC Technology、PCR Research Chemicals、Bachem、Acros Organics、Celgene、Bionet Research、Tyger Scientific、Tocris、Research Plus、Ash Stevens、Kanto、Chiroscience、およびPeninsula Labを含む商業的供給業者から市販されている。以下のアミノ酸を文献の手順に従って合成することができる: 3,3,3-トリフルオロアラニン（Sakai, T.; et al.. Tetrahedron 1996, 52, 233）および3,3-ジフルオロアラニン（D'Orchymont, H. Synthesis 1993, 10, 961）。Zの代わりに使用可能な他のN-保護基としてはアセチル（Ac）、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルが挙げられる。非限定的なR'''/R''''基の例としては水素、CH3、OH、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(Et)、-CH2Ph、-CH2CH2SCH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-(CH2)4NH2、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2Ph-OH、-CH2-イミダゾール、-CH2SH、-CH2C(O)NH2、および-CH2CH2C(O)NH2が挙げられる。ヒドロキシ酸付加体の一般構造は以下の通りである:
0006379173.tif 000065
式中、M+は、H+または一価のカチオンである。例えば、式IのR4-1基のアミノ酸付加体は以下の通りである。
0006379173.tif 000066
【０１５４】
本明細書において使用される「一価のカチオン」という用語は、アルカリ金属イオン、例えばNa+およびK+などであるがそれに限定されない無機カチオン、ならびにアンモニウムイオンならびに置換アンモニウムイオン、例えばNH4+、NHMe3+、NH2Me2+、NHMe3+、およびNMe4+などであるがそれに限定されない有機カチオンを意味する。
【０１５５】
本明細書において使用される「微粉化」という用語は、粒子の集合のサイズがそれによって通常はミクロンスケールに減少する過程または方法を意味する。
【０１５６】
本明細書において使用される「ミクロン」または「μm」という用語は、1x10-6メートルである「マイクロメートル」を意味する。
【０１５７】
別の局面では、本開示は、本開示の化合物と1つまたは複数の賦形剤とを含む、組成物を提供する。一態様では、賦形剤はジメチルスルホキシドまたはアセトンを含む。一態様では、「薬学的に許容される組成物」が得られるように、本組成物は薬学的に許容される賦形剤を含む。別の態様では、本組成物は、微粉化された本開示の化合物を含む。別の態様では、薬学的に許容される賦形剤はMiglyol 812、phospholipon 90G、もしくはトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、またはその混合物を含む。別の態様では、薬学的に許容される賦形剤はMiglyol 812、phospholipon 90G、およびトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネートから本質的になる。別の態様では、薬学的に許容される賦形剤はLabrasol（登録商標）を含む。別の態様では、薬学的に許容される賦形剤はモノラウリン酸ソルビタン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タウロコール酸ナトリウム、ethocel（商標）、もしくはパルミトイル-オレオイル-ホスファチジルコリン、またはその混合物を含む。別の態様では、薬学的に許容される賦形剤は硬化大豆レシチンを含む。当業者に周知の方法を使用して、本開示の化合物と1つまたは複数の賦形剤とを混合することができる。
【０１５８】
別の態様では、賦形剤はエタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、グリセリン、ソルビトール、ショ糖、carbopol、マルトデキストリン、lycasin（マルチトール）、安息香酸ナトリウム、ナトリウムサッカライド、lutrol E、F、メチルパラベン、プロピルパラベン、クエン酸、capryol 90、Tween 80（ポリソルベート80）、Kollidon（登録商標）CL-M、ステアリン酸ポリオキシル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Cremophor（登録商標）RH 40、Cremophor（登録商標）EL、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC）、グアーガム、キサンタンガム、ポリエチレングリコール、もしくはポリビニルピロリドン、またはその混合物を含む。
【０１５９】
別の態様では、賦形剤はLabrafil（登録商標）、Labrasol（登録商標）、Gelucire（登録商標）、Labrafac（登録商標）、Lauroglycol（商標）90、Peceol（商標）、Transcutol（登録商標）、Compritol（登録商標）、Geloil（登録商標）、Geleol（商標）、もしくはPrecirol（登録商標）、またはその混合物を含む。
【０１６０】
別の態様では、賦形剤はcapmul、Captex（登録商標）、もしくはAcconon（登録商標）、またはその混合物を含む。
【０１６１】
別の態様では、賦形剤はDYNACERIN（登録商標）、DYNACET（登録商標）、DYNASAN、GALENOL（登録商標）、IMWITOR（モノオレイン酸、ステアリン酸、カプリル酸グリセリル）、ISOFOL（登録商標）（長鎖アルコール）、LIPOXOL（登録商標）（マクロゴール）、MASSA ESTARINUM（硬化ココ-グリセリド）、MIGLYOL（カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド）、NACOL（登録商標）、Nafol（アルコール）、SOFTIGEN（登録商標）、SOFTISAN（登録商標）、WITEPSOL（硬化ココ-グリセリド）、もしくはWITOCAN（登録商標）（硬化ココ-グリ）、またはその混合物を含む。
【０１６２】
別の態様では、賦形剤は酢酸コハク酸ヒプロメロースを含む。
【０１６３】
別の態様では、賦形剤はSoluplus（登録商標）（ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフト共重合体）を含む。
【０１６４】
組成物は、0.01重量%〜99重量%、例えば約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、もしくは約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、または約95%の本開示の化合物を含みうる。任意の特定の組成物中の量は、有効量、すなわち、所望の遺伝子発現レベルを誘発するために必要な用量に依存する。
【０１６５】
別の局面では、本開示は、微粉化された本開示の化合物、およびその組成物を提供する。一態様では、本開示の化合物の微粉化形態の平均粒径分布は約20μm以下、例えば約19μm、約18μm、約17μm、約16μm、約15μm、約14μm、約13μm、約12μm、または約11μm以下である。別の態様では、平均粒径分布は約10μm以下、例えば約9μm、約8μm、約7μm、約6μm、または約5μm以下である。別の態様では、平均粒径分布は約5μm以下、例えば約4μm、約3μm、約2μm、または約1μm以下である。別の態様では、平均粒径分布は約1μm以下、例えば約0.9μm、約0.8μm、約0.7μm、約0.6μm、約0.5μm、約0.4μm、約0.3μm、約0.2μm、約0.1μm、約0.09μm、約0.08μm、約0.07μm、約0.06μm、約0.05μm、約0.04μm、約0.03μm、約0.02μm、または約0.01μm以下である。
【０１６６】
別の局面では、本開示は、本開示の化合物、または微粉化された本開示の化合物と1つまたは複数の賦形剤を混合する工程を含む、組成物を作製する方法を提供する。一態様では、賦形剤は薬学的に許容される賦形剤である。
【０１６７】
別の局面では、本開示は、宿主細胞における関心対象の遺伝子の遺伝子発現を制御する方法であって、該宿主細胞と本開示の化合物またはその組成物とを接触させる段階を含む方法を提供する。一態様では、宿主細胞は、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含み、ここで関心対象の遺伝子の発現レベルは、本開示の化合物の非存在下での関心対象の該遺伝子の発現レベルに比べて増加する。別の態様では、宿主細胞は単離された宿主細胞である。特定の他の態様では、単離された宿主細胞は、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチド構築物によってエクスビボで遺伝子改変されている（例えば、形質転換されているか、形質移入されているか、または感染している）。別の態様では、エクスビボで遺伝子改変された宿主細胞が対象に投与される。特定の態様では、関心対象の遺伝子の発現は、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチの調節下にある。別の態様では、宿主細胞は対象中、例えば動物中、例えばヒト中にある。例えば、対象中の1つまたは複数の細胞（宿主細胞）のインビボでの遺伝子改変を、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターを該対象（またはその宿主細胞の選択された集団）に投与することで行うことができる。さらに他の態様では、宿主細胞は、哺乳動物対象から得られた自家宿主細胞であり、ここで自家宿主細胞は、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチド構築物によって遺伝子改変されている。別の態様では、宿主細胞は同種幹細胞または免疫細胞であり、ここで同種幹細胞は、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチド構築物によって遺伝子改変されている。別の態様では、本開示の化合物は薬学的に許容される組成物として対象に投与される。別の態様では、遺伝子スイッチは、本開示の化合物に結合するエクジソン受容体（EcR）リガンド結合ドメインを含む。別の態様では、遺伝子スイッチは、本開示の化合物に結合する第1のリガンド結合ドメイン（例えば、EcRリガンド結合ドメイン）と二量体化する第2のリガンド結合ドメインをさらに含む。一態様では、EcRリガンド結合ドメインは、対応する野生型EcRポリペプチド配列に対する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む。別の態様では、第2のリガンド結合ドメインはレチノイドX受容体である。別の態様では、第2のリガンド結合ドメインは野生型昆虫USP（ウルトラスピラクルタンパク質）である。別の態様では、レチノイドX受容体（RxR）リガンド結合ドメインはキメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインである。別の態様では、キメラリガンド結合ドメインは哺乳動物RxR/無脊椎動物USPキメラである。別の態様では、宿主細胞は、遺伝子スイッチによりその発現が制御されるペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。
【０１６８】
別の局面では、本開示は、対象における疾患、障害、損傷、または状態を処置する方法であって、該対象に本開示の化合物またはその組成物を投与する段階を含む方法を提供する。一態様では、1つのベクター（または2つ以上のベクター）は、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む。一態様では、ベクターはDNAベクターまたはRNAベクターでありうる。一態様では、ベクターはプラスミドまたはウイルスベクター（例えば、アデノウイルスベクターまたはアデノ随伴ウイルスベクター）でありうる。一態様では、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを、対象における疾患、障害、損傷、または状態を処置するために対象に投与する。一態様では、本開示の化合物の投与後に、関心対象の遺伝子（GOI）が、GOIをコードするポリヌクレオチドであって、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチを含むポリヌクレオチドを含むベクターから、対象においてインビボで発現される。一態様では、対象または非ヒト生物における宿主細胞は、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む。別の態様では、対象はヒトである。別の態様では、疾患、障害、損傷、または状態は、がん、代謝関連障害、腎疾患、貧血、自己免疫障害、眼障害、血液障害、神経障害、肺障害、リウマチ性障害、心障害、肝障害、および感染性疾患からなる群より選択される。別の態様では、疾患、障害、損傷、または状態はがんである。別の態様では、がんは黒色腫である。別の態様では、遺伝子スイッチはエクジソン受容体（EcR）リガンド結合ドメインを含む。別の態様では、遺伝子スイッチは、本開示の化合物に結合する第1のリガンド結合ドメイン（例えば、EcRリガンド結合ドメイン）と二量体化する第2のリガンド結合ドメインをさらに含む。一態様では、EcRリガンド結合ドメインは、対応する野生型EcRポリペプチド配列に対する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む。別の態様では、第2のリガンド結合ドメインは野生型昆虫USP（ウルトラスピラクルタンパク質）である。別の態様では、第2のリガンド結合ドメインはレチノイドX受容体である。別の態様では、レチノイドX受容体（RxR）リガンド結合ドメインはキメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインである。別の態様では、キメラリガンド結合ドメインは哺乳動物RxR/無脊椎動物USPキメラである。別の態様では、宿主細胞は、遺伝子スイッチによりその発現が制御されるペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。別の態様では、遺伝子スイッチは、IL-12またはそのサブユニットをコードするポリヌクレオチドの発現を制御する（例えば、US 2011/0268766参照）。
【０１６９】
別の態様では、本開示は、対象における疾患、障害、損傷、または状態の処置において用いるための、本開示の化合物またはその組成物を提供する。
【０１７０】
別の態様では、本開示は、対象における疾患、障害、損傷、または状態を処置するための医薬の製造において用いるための、本開示の化合物またはその組成物を提供する。
【０１７１】
別の局面では、本開示は、本開示の化合物を含むキット、または本開示の化合物と1種または複数種の賦形剤との組成物を含むキットを提供する。一態様では、キットは、単離された宿主細胞または対象に本開示の化合物を投与するための説明書をさらに含む。別の態様では、キットはRHEOSWITCH THERAPEUTIC SYSTEM（登録商標）をさらに含む(例えば、the Instruction Manual for "RHEOSWITCH（登録商標）Mammalian Inducible Expression System," New England BioLabs（登録商標）Inc., Version 1.3, November 2007; Karzenowski, D. et al., BioTechiques 39:191-196 (2005); Dai, X. et al., Protein Expr. Purif. 42:236-245 (2005); Palli, S. R. et al., Eur. J. Biochem. 270:1308-1515 (2003); Dhadialla, T. S. et al., Annual Rev. Entomol. 43:545-569 (1998); Kumar, M. B, et al., J. Biol. Chem. 279:27211-27218 (2004); Verhaegent, M. and Christopoulos, T. K., Annal. Chem. 74:4378-4385 (2002); Katalam, A. K., et al., Molecular Therapy 13:S103 (2006); およびKarzenowski, D. et al., Molecular Therapy 13:S194 (2006)を参照)。
【０１７２】
本開示の化合物は、他の薬学的に活性な化合物との組み合わせで対象に投与されることができる。当業者は、本開示の化合物との組み合わせで使用される薬学的に活性な化合物が、レシピエントに対する有害作用、または化合物間の望ましくない相互作用を回避するように選択されることを理解するであろう。本開示の化合物との組み合わせで使用可能な他の薬学的に活性な化合物の例としては、例えば以下が挙げられる: AIDS化学療法剤、アミノ酸誘導体、鎮痛剤、麻酔剤、肛門直腸製剤、制酸剤および整腸剤、抗生物質、抗凝固剤、解毒剤、抗線溶剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗悪性腫瘍剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、解熱剤、防腐剤、鎮痙剤および抗コリン剤、抗ウイルス剤、食欲抑制剤、関節炎治療薬、生体応答修飾物質、骨代謝制御因子、瀉下剤、心血管治療薬、中枢神経刺激剤、脳代謝賦活剤、耳垢水、コリンエステラーゼ阻害剤、風邪および咳用製剤、コロニー刺激因子、避妊薬、細胞保護剤、歯科用製剤、脱臭剤、外皮用薬、無毒化剤、糖尿病治療薬、診断薬、下痢治療薬、ドーパミン受容体アゴニスト、電解質、酵素および消化剤、麦角製剤、妊娠促進剤、繊維サプリメント、抗真菌剤、乳汁漏出阻害剤、胃酸分泌阻害剤、消化管運動機能改善剤、ゴナドトロピン阻害剤、発毛剤、造血剤、血行動態改善剤、止血剤、ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、ホルモン、血糖上昇剤、脂質低下剤、免疫抑制剤、緩下剤、ハンセン病治療薬、白血球除去補助剤、肺表面活性剤、偏頭痛用製剤、粘液溶解剤、筋弛緩剤アンタゴニスト、筋弛緩剤、麻薬アンタゴニスト、鼻腔スプレー、悪心治療薬、ヌクレオシド類似体、栄養サプリメント、骨粗鬆症用製剤、分娩誘発剤、副交感神経遮断薬、副交感神経刺激薬、パーキンソニズム治療薬、ペニシリンアジュバント、リン脂質、血小板凝集抑制剤、ポルフィリン症治療薬、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、そう痒治療薬、向精神剤、キノロン、呼吸促進剤、唾液促進剤、塩代替物、皮膚硬化剤、皮膚創傷用製剤、禁煙補助薬、スルホンアミド、交感神経遮断薬、血栓溶解剤、トゥレット症候群治療薬、振戦用製剤、結核用製剤、尿酸排出促進薬、尿路用薬、子宮収縮剤、子宮弛緩剤、膣用製剤、めまい治療薬、ビタミンD類似体、ビタミン、ならびに医療用イメージング造影剤。いくつかの場合では、本開示の化合物は、例えば特定の薬物を代謝する酵素を産生する遺伝子を「オフにする」ための薬物治療の補助剤として有用でありうる。
【０１７３】
農業用途では、本開示の化合物またはその組成物を、バチルス・チューリンゲンシス（Bacillus thuringiensis）（Bt）毒素などの殺虫性タンパク質の発現を調節するために使用することができる。そのような発現は組織特異的または植物特異的でありうる。さらに、特に植物害虫の制御も必要である場合、1種または複数種の駆除剤と本開示の化合物またはその組成物とを組み合わせることで、駆除剤を別々に散布する場合よりも総散布回数が少ないことを含む、さらなる利点および有効性を実現することができる。駆除剤との混合物が使用される場合、組成物中の各成分の相対割合は、処理すべき作物、害虫、および/または雑草に対する各駆除剤の相対有効性および所望の散布量に依存する。当業者は、駆除剤の混合物によって、1種の駆除剤が単独で使用される場合よりも活性の範囲が広いことなどの利点を実現することができると認識するであろう。組成物中で本開示の化合物と組み合わせ可能な駆除剤の例としては、殺真菌剤、除草剤、殺虫剤、殺ダニ剤、および殺微生物剤が挙げられる。
【０１７４】
他の農業上の態様では、1つまたは複数の関心対象の遺伝子（GOI）の発現を調節するために、本開示の化合物を使用することができる。GOIの例としては、農業形質であれ、除草剤抵抗性または殺虫剤抵抗性などの入力形質であれ、任意の所望の形質を有する、最終消費者（動物またはヒト）にとって栄養的に望ましいGOI、および植物性産物の効率的なプロセシングに望ましいGOIが挙げられる。したがって、特定の態様では、植物細胞、植物組織、植物全体などが、遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドで遺伝子改変され、ここで1つまたは複数のGOIの発現は遺伝子スイッチの調節下にある。同様に、特定の態様では、真菌細胞、細菌細胞、または酵母細胞が、遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドで遺伝子改変され、ここで1つまたは複数のGOIの発現は遺伝子スイッチの調節下にある。
【０１７５】
昆虫におけるエクジソン受容体は、エクジソンステロイドホルモン（脱皮ホルモン）、ならびにポナステロンAおよびムリステロンAなどの他のステロイド化合物に自然に応答性を示す(Graham et al., Insect Biochemistry and Molecular Biology 37:611-626 (2007); Dinan and Hormann, "Ecdysteroid Agonists and Antagonists," Comprehensive Molecular Insect Science, 1st ed.:197-242, (2005))。エクジソン受容体アゴニスト活性を有するジアシルヒドラジンが殺虫剤として記載されている（米国特許第5,530,028号参照）。
【０１７６】
別の局面では、本開示は、昆虫を制御する、例えば昆虫を減少させるかもしくは昆虫の拡散を防止するか、または昆虫を死滅させる方法であって、該昆虫またはそれらの生息地と殺虫有効量の本開示の化合物またはその組成物とを接触させる段階を含む方法を提供する。別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、以下に対して殺虫活性を示す:
（1）鱗翅類（鱗翅目）の昆虫、例えばアグロチス・イプシロン（Agrotis ypsilon）、アグロチス・セゲタム（Agrotis segetum）、アラバマ・アルギラセア（Alabama argillacea）、アンチカルシア・ゲマタリス（Anficarsia gemmatalis）、アルギレスチア・コンジュゲラ（Argyresthia conjugella）、アウトグラファ・ガンマ（Autographa gamma）、ブパルス・ピニアリウス（Bupalus piniarius）、カコエキア・ムリナナ（Cacoecia murinana）、カプア・レチキュラナ（Capua reticulana）、ケイマトビア・ブルマタ（Cheimatobia brumata）、コリストネウラ・フミフェラナ（Choristoneura fumiferana）、コリストネウラ・オクシデンタリス（Choristoneura occidentalis）、シルフィス・ウニプンクタ（Cirphis unipuncta）、シディア・ポモネラ（Cydia pomonella）、デンドロリムス・ピニ（Dendrolimus pini）、ジアファニア・ニチダリス（Diaphania nitidalis）、ジアトラエア・グランジオセラ（Dlatraea grandiosella）、エアリアス・インスラナ（Earias insulana）、エラスモパルプス・リグノセルス（Elasmopalpus lignosellus）、エウポエキリア・アンビゲラ（Eupoecilia ambiguella）、エベトリア・ボウリアナ（Evetria bouliana）、フェルチア・スブテラネア（Feltia subterranea）、ガレリア・メロネラ（Galleria mellonella）、グラホリタ・フネブラナ（Grapholitha funebrana）、グラホリタ・モレスタ（Grapholitha molesta）、ヘリオチス・アルミゲラ（Heliothis armigera）、ヘリオチス・ビレセンス（Heliothis virescens）、ヘリオチス・ゼア（Heliothis zea）、ヘルラ・ウンダリス（Hellula undalis）、ヒベルニア・デフォリアリア（Hibernia defoliaria）、ヒファントリア・クネア（Hyphantria cunea）、ヒポノメウタ・マリネルス（Hyponomeuta malinellus）、ケイフェリア・リコペルシセラ（Keiferia lycopersicella）、ランブジナ・フィスセラリア（Lambdina fiscellaria）、ラフィグマ・エキシグア（Laphygma exigua）、レウコプテラ・コフェエラ（Leucoptera coffeella）、レウコプテラ・スキテラ（Leucoptera scitella）、リトコレティス・ブランカルデラ（Lithocolletis blancardella）、ロベシア・ボトラナ（Lobesia botrana）、ロクソステゲ・スティクティカリス（Loxostege sticticalis）、リマントリア・ジスパル（Lymantria dispar）、リマントリア・モナカ（Lymantria monacha）、リオネチア・クレルケラ（Lyonetia clerkella）、マラコソマ・ネウストリア（Malacosoma neustria）、マメストラ・ブラシカエ（Mamestra brassicae）、オルギア・シュードツガタ（Orgyia pseudotsugata）、オストリニア・ヌビラリス（Ostrinia nubilalis）、パノリス・フラメア（Panolls flammea）、ペクチノフォラ・ゴシピエラ（Pectinophora gossypiella）、ペリドロマ・サウキア（Peridroma saucia）、ファレラ・ブセファラ（Phalera bucephala）、フトリマエア・オペルクレラ（Phthorimaea operculella）、フィロクニスティス・キトレラ（Phyllocnistis citrella）、ピエリス・ブラシカエ（Pieris brassicae）、プラチペナ・スカブラ（Plathypena scabra）、プルテラ・キシロステラ（Plutella xylostella）、シュードプルシア・インクルデンス（Pseudoplusia includens）、リアキオニア・フルストラナ（Rhyacionia frustrana）、スクロビパルプラ・アブソルタ（Scrobipalpula absoluta）、シトトロガ・セレアレラ（Sitotroga cerealella）、スパルガノチス・ピレリアナ（Sparganothis pilleriana）、スポドプテラ・フルギペルダ（Spodoptera frugiperda）、スポドプテラ・リトラリス（Spodoptera littoralls）、スポドプテラ・リツラ（Spodoptera litura）、タウマト��エア・ピチオカンパ（Thaumatopoea pityocampa）、トルトリックス・ビリダナ（Tortrix viridana）、トリコプルシア・ニ（Trichoplusia ni）、およびゼイラフェラ・カナデンシス（Zeiraphera canadensis）;
（2）カブトムシ（甲虫目）、例えばアグリルス・シヌアツス（Agrilus sinuatus）、アグリオテス・リネアツス（Agriotes lineatus）、アグリオテス・オブスクルス（Agriotes obscurus）、アンヒマルス・ソルスチチアリス（Amphimallus solstitialis）、アニサンドルス・ジスパル（Anisandrus dispar）、アントノムス・グランジス（Anthonomus grandis）、アントノムス・ポモルム（Anthonomus pomorum）、アフトナ・エウフォリダエ（Aphthona euphoridae）、アトウス・ハエモロイダリス（Athous haemorrhoidalis）、アトマリア・リネアリス（Atomaria linearis）、ブラストファグス・ピニペルダ（Blastophagus piniperda）、ブリトファガ・ウンダタ（Blitophaga undata）、ブルクス・ルフィマヌス（Bruchus rufimanus）、ブルクス・ピソルム（Bruchus pisorum）、ブルクス・レンチス（Bruchus lentis）、ビクチスクス・ベツラエ（Byctiscus betulae）、カシダ・ネブロサ（Cassida nebulosa）、セロトマ・トリフルカタ（Cerotoma trifurcata）、セトニア・アウラタ（Cetonia aurata）、セウトリンクス・アシミリス（Ceuthorrhynchus assimilis）、セウトリンクス・ナピ（Ceuthorrhynchus napi）、カエトクネマ・チビアリス（Chaetocnema tibialis）、コノデルス・ベスペルチヌス（Conoderus vespertinus）、クリオセリス・アスパラギ（Crioceris asparagi）、クテニセラ属種（Ctenicera ssp.）、ジアブロチカ・ロンギコルニス（Diabrotica longicornis）、ジアブロチカ・セミプンクタタ（Diabrotica semipunctata）、ジアブロチカ・12-プンクタタ（Diabrotica 12-punctata）、ジアブロティカ・スペキオサ（Diabrotica speciosa）、ジアブロチカ・ビルギフェラ（Diabrotica virgifera）、エピラクナ・バリベスチス（Epilachna varivestis）、エピトリックス・ヒルチペニス（Epitrix hiirtpennis）、エウチノボトルス・ブラシリエンシス（Eutinobothrus brasiilensis）、ヒロビウス・アビエチス（Hylobius abietis）、ヒペラ・ブルネイペニス（Hypera brunneipennis）、ヒペラ・ポスチカ（Hypera postica）、イプス・チポグラフス（Ips typographus）、レマ・ビリネアタ（Lema bilineata）、レマ・メラノプス（Lema melanopus）、レプチノタルサ・デセムリネアタ（Leptinotarsa decemlineata）、リモニウス・カリフォルニクス（Limonius californicus）、リソロプトルス・オリゾフィルス（Lissorhoptrus oryzophilus）、メラノツス・コムニス（Melanotus communis）、メリゲテス・アエネウス（Meligethes aeneus）、メロロンタ・ヒポカスタニ（Melolontha hippocastani）、メロロンタ・メロロンタ（Melolontha melolontha）、オウレマ・オリザエ（Oulema oryzae）、オチオリンクス・スルカツス（Otiorrhynchus sulcatus）、オチオリンクス・オバツス（Otiorrhynchus ovatus）、ファエドン・コクレアリアエ（Phaedon cochleariae）、フィロビウス・ピリ（Phyllobius pyri）、フィロトレタ・クリソセファラ（Phyllotreta chrysocephala）、フィロファガ属種（Phyllophaga sp.）、フィロペルタ・ホルチコラ（Phyllopertha horticola）、フィロトレタ・ネモルム（Phyllotreta nemorum）、フィロトレタ・ストリオラタ（Phyllotreta striolata）、ポピリア・ジャポニカ（Popillia japonica）、シトナ・リネアツス（Sitona lineatus）、およびシトフィルス・グラナリア（Sitophilus granaria）;
（3）ハエ、蚊（双翅目）、例えばアエデス・アエギプチ（Aedes aegypti）、アエデス・アルボピクツス（Aedes albopictus）、アエデス・ベキサンス（Aedes vexans）、アナストレファ・ルデンス（Anastrepha ludens）、アノフェレス・マクリペニス（Anopheles maculipennis）、アノフェレス・クルキアンス（Anopheles crucians）、アノフェレス・アルビマヌス（Anopheles albimanus）、アノフェレス・ガンビアエ（Anopheles gambiae）、アノフェレス・フレボルニ（Anopheles freeborni）、アノフェレス・レウコスフィルス（Anopheles leucosphyrus）、アノフェレス・ミニムス（Anopheles minimus）、アノフェレス・クアドリマクラツス（Anopheles quadrimaculatus）、カリフォラ・ビキナ（Calliphora vicina）、セラチチス・カピタタ（Ceratitis capitata）、クリソミア・ベジアナ（Chrysomya bezziana）、クリソミア・ホミニボラックス（Chrysomya hominivorax）、クリソミア・マセラリア（Chrysomya macellaria）、クリソプス・ジスカリス（Chrysops discails）、クリソプス・シラセア（Chrysops silacea）、クリソプス・アトランチクス（Chrysops allanticus）、コクリオミア・ホミニボラックス（Cochliomyla hominivorax）、コンタリニア・ソルギコラ（Contarinia sorghicola）、コルジロビア・アントロポファガ（Cordylobia anthropophaga）、クリコイデス・フレンス（Culicoides furens）、クレックス・ピピエンス（Culex pipiens）、クレックス・ニグリパルプス（Culex nigripalpus）、クレックス・クインクエファシアツス（Culex quinquefasciatus）、クレックス・タルサリス（Culex tarsalis）、クリセタ・イノルナタ（Culiseta inornata）、クリセタ・メラヌラ（Culiseta melanura）、ダクス・ククルビタエ（Dacus cucurbitae）、ダクス・オレアエ（Dacus oleae）、ダシネウラ・ブラシカエ（Dasineura brassicae）、デリア・アンチクエ（Delia antique）、デリア・コアルクタタ（Delia coarctata）、デリア・プラツラ（Delia platura）、デリア・ラジクム（Della radicum）、デルマトビア・ホミニス（Dermatobia hominis）、ファニア・カニクラリス（Fannia canicularis）、ゲオミザ・トリプンクタタ（Geomyza Tripunctata）、ガステロフィルス・インテスチナリス（Gasterophilus intestinalis）、グロシナ・モルシタンス（Glossina morsiftans）、グロシナ・パルパリス（Glossina palpalis）、グロシナ・フシペス（Glossina fuscipes）、グロシナ・タキノイデス（Glossina tachinoides）、ハエマトビア・イリタンス（Haematobia irritans）、ハプロジプロシス・エクエストリス（Haplodiplosis equestris）、ヒッペラテス属種（Hippelates spp.）、ヒレミア・プラツラ（Hylemyia platura）、ヒポデルマ・リネアタ（Hypoderma lineata）、レプトコノプス・トレンス（Leptoconops torrens）、リリオミザ・サチバエ（Liriomyza sativae）、リリオミザ・トリフォリイ（Liriomyza trifolii）、ルキリア・カプリナ（Lucilia caprina）、ルキリア・クプリナ（Lucilia cuprina）、ルキリア・セリカタ（Lucilla sericata）、リコリア・ペクトラリス（Lycoria pectoralis）、マンソニア・チチラヌス（Mansonia titillanus）、マイエチオラ・デストルクトル（Mayetiola destructor）、ムスカ・ドメスチカ（Musca domestica）、ムシナ・スタブランス（Muscina stabulans）、オエストルス・オビス（Oestrus ovis）、オポミザ・フロルム（Opomyza florum）、オシネラ・フリット（Oscinella frit）、ペゴミア・ヒソキアミ（Pegomya hysocyami）、フォルビア・アンチクア（Phorbia antiqua）、フォルビア・ブラシカエ（Phorbia brassicae）、フォルビア・コアルク��タ（Phorbia coarctata）、フレボトムス・アルゲンチペス（Phlebotomus argentipes）、プソロフォラ・コルンビアエ（Psorophora columbiae）、プシラ・ロサエ（Psila rosae）、プソロフォラ・ジスコロル（Psorophora discolor）、プロシムリウム・ミクスツム（Prosimullum mixtum）、ラゴレチス・セラシ（Rhagoletis cerasi）、ラゴレチス・ポモネラ（Rhagoletis pomonella）、サルコファガ・ハエモロイダリス（Sarcophaga haemorrhoidalis）、サルコファガ属種（Sarcophaga sp.）、シムリウム・ビッタツム（Simulium vittatum）、ストモキシス・カルキトランス（Stomoxys calcitrans）、タバヌス・ボビヌス（Tabanus bovinus）、タバヌス・アトラツス（Tabanus atratus）、タバヌス・リネオラ（Tabanus lineola）、およびタバヌス・シミリス（Tabanus similis）、チプラ・オレラセア（Tipula oleracea）、およびチプラ・パルドサ（Tipula paludosa）:
（4）アザミウマ（総翅目）、例えばジクロモトリプス・コルベッティ（Dichromothrips corbetti）、ジクロモトリプス属種（Dichromothrips ssp）、フランクリニエラ・フスカ（Frankliniella fusca）、フランクリニエラ・オクシデンタリス（Frankllniella occidentalls）、フランクリニエラ・トリチキ（Frankllniella tritici）、シルトリプス・キトリ（Scirtothrlps citri）、トリプス・オリザエ（Thrips olyzae）、トリプス・パルミ（Thrips palmi）、およびトリプス・タバキ（Thrips tabaci）、
（5）シロアリ（等翅目）、例えばカロテルメス・フラビコリス（Calotermes flavicollis）、レウコテルメス・フラビペス（Leucotermes flavipes）、ヘテロテルメス・アウレウス（Heterotermes aureus）、レチクリテルメス・フラビペス（Reticulltermes flavipes）、レチクリテルメス・ビルギニクス（Retfculltermes virginicus）、レチクリテルメス・ルキフグス（Reticulltermes lucifugus）、テルメス・ナタレンシス（Termes natalensis）、およびコプトテルメス・フォルモサヌス（Coptotermes formosanus）、
（6）ゴキブリ（ゴキブリ目）、例えばブラテラ・ゲルマニカ（Blattella germanica）、ブラテラ・アサヒナエ（Blattella asahinae）、ペリプラネタ・アメリカナ（Periplaneta americana）、ペリプラネタ・ジャポニカ（Periplaneta japonica）、ペリプラネタ・ブルネア（Periplaneta brunnea）、ペリプラネタ・フリギノサ（Periplaneta fuligginosa）、ペリプラネタ・アウストララシアエ（Periplaneta australasiae）、およびブラッタ・オリエンタリス（Blatta orientalis）;
（7）半翅類（半翅目）、例えばアクロステルヌム・ヒラレ（Acrosternum hilare）、ブリスス・レウコプテルス（Blissus leucopterus）、シルトペルチス・ノタツス（Cyrtopeltis notatus）、ディスデルクス・キングラツス（Dysdercus cingulatus）、ディスデルクス・インテルメジウス（Dysdercus intermedius）、エウリガステル・インテグリセプス（Eurygaster integriceps）、エウシスツス・インピクチベントリス（Euschistus impictivenfris）、レプトグロッスス・フィロプス（Leptoglossus phyllopus）、リグス・リネオラリス（Lygus llneolaris）、リグス・プラテンシス（Lygus pratensis）、ネザラ・ビリデュラ（Nezara viriduia）、ピエスマ・クアドラタ（Piesma quadrata）、ソルベア・インスラリス（Solubea insularis）、チアンタ・ペルジトル（Thyanta perditor）、アクリトシフォン・オノブリキス（Acyrthosiphon onobrychis）、アデルゲス・ラリキス（Adelges laricis）、アフィズラ・ナスツルチ（Aphidula nasturti）; アフィス・ファバエ（Aphis fabae）、アフィス・フォルベシ（Aphis forbesi）、アフィス・ポミ（Aphis pomi）、アフィス・ゴシピ（Aphis gossypii）、アフィス・グロスラリアエ（Aphis grossulariae）、アフィス・シュネイデリ（Aphis schneideri）、アフィス・スピラエコラ（Aphis spiraecola）、アフィス・サンブキ（Aphis sambuci）、アクリトシフォン・ピスム（Acyrthosiphon pisum）、アウラコルツム・ソラニ（Aulacofthum solani）、ベミシア・アルゲンチフォリ（Bemisia argentifolii）、ブラチカウズス・カルズイ（Brachycaudus cardui）、ブラチカウズス・ヘリクリシ（Brachycaudus helichrysi）、ブラチカウズス・ペルシカエ（Brachycaudus persicae）、ブラチカウズス・プルニコラ（Brachycaudus prunicola）、ブレビコリネ・ブラシカエ（Brevicoryne brassicae）、カピトフォルス・ホルニ（Capiftophorus horni）、セロシファ・ゴシピ（Cerosipha gossypii）、カエトシフォン・フラガエフォリ（Chaetosiphon fragaefolii）、クリプトミズス・リビス（Cryptomyzus ribis）、ドレイフシア・ノルドマニアナエ（Dreyfusia nordmannianae）、ドレイフシア・ピセアエ（Dreyfusia piceae）、ジサフィス・ラジコラ（Dysaphis radicola）、ジサウラコルツム・シュードソラニ（Dysaulacorthum pseudosolani）、ジサフィス・プランタギネア（Dysaphis plantaginea）、ジサフィス・ピリ（Dysaphis pyri）、エンポアスカ・ファバエ（Empoasca fabae）、ヒアロプテルス・プルニ（Hyalopterus pruni）、ヒペロミズス・ラクツカエ（Hyperomyzus lactucae）、マクロシフム・アベナエ（Macrosiphum avenae）、マクロシフム・エウホルビアエ（Macrosiphum euphorbiae）、マクロシフォン・ロサエ（Macrosiphon rosae）、メゴウラ・ビキアエ（Megoura viciae）、メラナフィス・ピラリウス（Melanaphis pyrarius）、メトポロフィウム・ジローズム（Metopolophium dirhodum）、ミズス・ペルシカエ（Myzus persicae）、ミズス・アスカロニクス（Myzus ascalonicus）、ミズス・セラシ（Myzus cerasi）、ミズス・バリアンス（Myzus varians）、ナソノビア・リビス-ニグリ（Nasonovia ribis-nigri）、ニラパルバタ・ルゲンス（Nilaparvata lugens）、ペムフィグス・ブルサリウス（Pemphigus bursarius）、ペルキンシエラ・サッカリキダ（Perkinsiella saccharicida）、ホロドン・フムリ（Phorodon humuli）、プシラ・マリ（Psylla mall）、プシラ・ピリ（Psylla piri）、ロパロミズス・アスカロニクス（Rhopalomyzus ascalonicus）、ロパロシフム・マイジス（Rhopalosiphum maidis）、ロパロシフム・パジ（Rhopalosiphum padi）、ロパロシフム・イ��セルツム（Rhopalosiphum inserfum）、サッパフィス・マラ（Sappaphis mala）、サッパフィス・マリ（Sappaphis mali）、シザフィス・グラミヌム（Schizaphis graminum）、シゾネウラ・ラヌジノサ（Schizoneura lanuginosa）、シトビオン・アベナエ（Sitobion avenae）、トリアレウロデス・バポラリオルム（Trialeurodes vaporariorum）、トキソプテラ・アウランチアンド（Toxoptera aurantiiand）、ビテウス・ビチフォリイ（Viteus vitifolli）、キメックス・レクツラリウス（Cimex lectularius）、キメックス・ヘミプテルス（Cimex hemipterus）、レデュビウス・セニリス（Reduvius senilis）、サシガメ属種（Triatoma spp.）、およびアリルス・クリタツス（Arilus critatus）;
（8）アリ、ミツバチ、スズメバチ、ハバチ（膜翅目）、例えばアタリア・ロサエ（Athalia rosae）、アッタ・セファロテス（Atta cephalotes）、アッタ・カピグアラ（Atta capiguara）、アッタ・セファロテス（Atta cephalotes）、アッタ・ラエビガタ（Atta laevigata）、アッタ・ロブスタ（Atta robusta）、アッタ・セクスデンス（Atta sexdens）、アッタ・テキサナ（Atta texana）、クレマトガステル属種（Crematogaster spp.）、ホプロカンパ・ミヌタ（Hoplocampa minuta）、ホプロカンパ・テスツジネア（Hoplocampa testudinea）、モノモリウム・ファラオニス（Monomorium pharaonls）、ソレノプシス・ゲミナタ（Solenopsis geminata）、ソレノプシス・インビクタ（Solenopsis invicta）、ソレノプシス・リクテリ（Solenopsis richteri）、ソレノプシス・キシロニ（Solenopsis xyloni）、ポゴノミルメックス・バルバツス（Pogonomyrmex barbatus）、ポゴノミルレックス・カリフォルニクス（Pogonomyrmex californicus）、フェイドレ・メガセファラ（Pheidole megacephala）、ダシムチラ・オクシデンタリス（Dasymutilla occidentalis）、マルハナバチ属種（Bombus spp.）、ベスプラ・スクアモサ（Vespula squamosa）、パラベスプラ・ブルガリス（Paravespula vulgaris）、パラベスプラ・ペンシルバニカ（Paravespula pennsylvanica）、パラベスプラ・ゲルマニカ（Paravespula germanica）、ドリコベスプラ・マクラタ（Dolichovespula maculata）、ベスパ・クラブロ（Vespa crabro）、ポリステス・ルビギノサ（Polistes rubiginosa）、カンポノツス・フロリダヌス（Camponotus floridanus）、およびリネピテマ・フミレ（Linepithema humile）;
（9）コオロギ、バッタ、イナゴ（直翅目）、例えばアケタ・ドメスティカ（Acheta domestica）、グリロタルパ・グリロタルパ（Gryllotalpa gryllotalpa）、ロクスタ・ミグラトリア（Locusta migratoria）、メラノプルス・ビビタツス（Melanoplus bivittatus）、メラノプルス・フェムルルブルム（Melanoplus femurrubrum）、メラノプルス・メキシカヌス（Melanoplus mexicanus）、メラノプルス・サングイニペス（Melanoplus sanguinipes）、メラノプルス・スプレツス（Melanoplus spretus）、ノマダクリス・セプテムファシアタ（Nomadacris septemfasciata）、シストセルカ・アメリカナ（Schistocerca americans）、シストセルカ・グレガリア（Schistocerca gregaria）、ドキオスタウルス・マロカヌス（Dociostaurus maroccanus）、タキキネス・アシナモルス（Tachycines asynamorus）、オエダレウス・セネガレンシス（Oedaleus senegalensis）、ゾノゼルス・バリエガツス（Zonozerus variegatus）、ヒエログリフス・ダガネンシス（Hieroglyphus daganensis）、クラウサリア・アングリフェラ（Kraussaria angulifera）、カリプタムス・イタリクス（Calliptamus itallcus）、コルトイセテス・テルミニフェラ（Chortoicetes terminifera）、およびロクスタナ・パルダリナ（Locustana pardalina）;
（10）クモ形類動物などのクモガタ類（ダニ目）、例えばヒメダニ科（Argasidae）、マダニ科（Ixodidae）、およびヒゼンダニ科（Sarcoptidae）に属するもの、例えばアンブリオマ・アメリカヌム（Amblyomma americanum）、アンブリオマ・バリエガツム（Amblyomma variegatum）、アンブリオマ・マクラツム（Ambryomma maculatum）、アルガス・ペルシクス（Argas persicus）、ボーフィルス・アヌラツス（Boophilus annulatus）、ボーフィルス・デコロラツス（Boophilus decoloratus）、ボーフィルス・ミクロプルス（Boophilus microplus）、デルマセントル・シルバルム（Dermacentor silvarum）、デルマセントル・アンデルソニ（Dermacentor andersoni）、デルマセントル・バリアビリス（Dermacentor variabllis）、ヒアローマ・トルンカツム（Hyalomma truncatum）、イクソデス・リキヌス（Ixodes ricinus）、イクソデス・ルビクンズス（Ixodes rubicundus）、イクソデス・スカプラリス（Ixodes scapularis）、イクソデス・ホロシクルス（Ixodes holocyclus）、イクソデス・パキフィクス（Ixodes pacificus）、オルニトドルス・モウバタ（Ornithodorus moubata）、オルニトドルス・ヘルムシ（Ornithodorus hermsi）、オルニトドルス・ツリカタ（Ornithodorus turicata）、オルニトニスス・バコチ（Ornithonyssus bacoti）、オトビウス・メグニニ（Otobius megnini）、デルマニススス・ガリナエ（Dermanyssus gallinae）、プソロプテス・オビス（Psoroptes ovis）、リピセファルス・サングイネウス（Rhipicephalus sanguineus）、リピセファルス・アペンジクラツス（Rhipicephalus appendiculatus）、リピセファルス・エベルトシ（Rhipicephalus evertsi）、サルコプテス・スカビエイ（Sarcoptes scabiei）、ならびにフシダニ属種（Eriophyidae spp.）、例えばアクルス・シュレクテンダリ（Aculus schlechtendali）、フィロコプトラタ・オレイボラ（Phyllocoptrata oleivora）、およびエリオフィエス・シェルドニ（Eriophyes sheldoni）、ホコリダニ属種（Tarsonemidae spp.）、例えばフィトネムス・パリズス（Phytonemus pallidus）およびポリファゴタルソネムス・ラツス（Polyphagotarsonemus latus）; ヒメハダニ属種（Tenuipalpidae spp.）、例えばブレビパルプス・フォエニキス（Brevipalpus phoenicis）; ハダニ属種（Tetranychidae spp.）、例えばテトラニクス・キンナバリヌス（Tetranychus cinnabarinus）、テトラニクス・カンザワイ（Tetranychus kanzawai）、テトラニクス・パキフィクス（Tetranychus pacificus）、テトラニクス・テラリウス（Tetranychus telarius）、およびテトラニクス・ウルティカエ（Tetranychus urticae）、パノニクス・ウルミ（Panonychus ulmi）、パノニクス・キトリ（Panonychus citri）、およびオリゴニクス・プラテンシス（Oligonychus pratensis）; 真正クモ類（Araneida）、例えばラトロデクツス・マクタンス（Lafrodectus mactans）およびロクソセレス・レクルサ（Loxosceles reclusa）;
（11）ノミ（ノミ目）、例えばクテノセファリデス・フェリス（Ctenocephalides felis）、クテノセファリデス・カニス（Ctenocephalides canis）、キセノプシラ・ケオピス（Xenopsylla cheopis）、プレックス・イリタンス（Pulex irriftans）、ツンガ・ペネトランス（Tunga penefrans）、およびノソプシルス・ファシアツス（Nosopsyllus fasciatus）;
（12）セイヨウシミ、マダラシミ（シミ目）、例えばレピスマ・サッカリナ（Lepisma saccharins）およびテルモビア・ドメスチカ（Thermobia domestics）;
（13）ムカデ（唇脚綱）、例えばスクチゲラ・コレオプトラタ（Scutigera coleoptrata）;
（14）ヤスデ（倍脚綱）、例えばナルセウス属種（Narceus spp.）;
（15）ハサミムシ（革翅目）、例えばフォルフィクラ・アウリクラリア（forifcula auricularia）; ならびに/または
（16）シラミ（シラミ目）、例えばペジクルス・フマヌス・カピチス（Pediculus humanus capitis）、ペジクルス・フマヌス・コルポリス（Pediculus humanus corporis）、プチルス・プビス（Pthirus pubis）、ハエマトピヌス・エウリステルヌス（Haematopinus eurysternus）、ハエマトピヌス・スイス（Haematopinus suis）、リノグナツス・ビツリ（Linognathus vituli）、ボビコラ・ボビス（Bovicola bovis）、メノポン・ガリナエ（Menopon gallinae）、メナカンツス・ストラミネウス（Menacanthus stramineus）、およびソレノポテス・カピラツス（Solenopotes capillatus）。
【０１７７】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、双翅目、半翅目、および/または鱗翅目の昆虫に対して殺虫活性を示す。別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は鱗翅目の昆虫に対して殺虫活性を示す。別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は半翅目の昆虫に対して殺虫活性を示す。
【０１７８】
本開示の化合物またはその組成物は、従来の高容量液体噴霧、低容量噴霧、エアブラスト、および空中噴霧などの一般に使用される方法によって水性スプレーとして植物の葉に散布することができる。希釈度および散布量は、使用される装置の種類、所望の散布方法および散布頻度、ならびにリガンド散布量に依存する。スプレータンク中にさらなる補助剤が含まれることが望ましいことがある。そのような補助剤としては界面活性剤、分散剤、展着剤、粘着剤、消泡剤、乳化剤、ならびに、いずれもMcCutcheon Division of MC Publishing Company（ニュージャージー州）が毎年刊行しているMcCutcheon's Emulsifiers and Detergents、McCutcheon's Emulsifiers and Detergents/Functional Materials、およびMcCutcheon's Functional Materialsに記載の他の同様の材料が挙げられる。また、本開示の化合物またはその組成物を、それらの散布の前に肥料または施肥材料と混合することができる。本開示の化合物またはその組成物と固体施肥材料とを、混合装置中で混合してもよく、肥料と共に顆粒製剤に組み込んでもよい。作物および雑草を処理するために好適な任意の相対割合の肥料を使用することができる。一般に、本開示の化合物またはその組成物は5%〜50%の施肥用組成物を含む。これらの組成物は、所望の植物の急速な成長を促進すると同時に遺伝子発現を調節する施肥材料を与える。
【０１７９】
本明細書において使用される「治療有効量」という用語は、疾患、状態、損傷、もしくは障害の1つもしくは複数の症状を処置するか、または疾患、状態、損傷、もしくは障害の進行を予防するか、または疾患、状態、損傷、もしくは障害の退行を引き起こすために十分な、本開示の化合物の量を意味する。例えば、がんの処置に関して、一態様では、治療有効量は、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%、腫瘍増殖速度を減少させるか、腫瘍量を減少させるか、転移数を減少させるか、腫瘍進行までの時間を増加させるか、または生存時間を増加させる、本開示の化合物の量を意味する。
【０１８０】
本明細書において使用される「殺虫有効量」という用語は、昆虫を制御する、例えば昆虫を減少させるかもしくは昆虫の拡散を防止するか、または昆虫を死滅させるために十分な、本開示の化合物の量を意味する。例えば、殺虫有効量とは、昆虫において早発性の脱皮および死を誘導する、本開示の化合物の量を意味する。
【０１８１】
「a」および「an」という用語は1つまたは複数を意味する。
【０１８２】
本明細書において使用される「約」という用語は、列挙された数±10%を含む。したがって、「約10」とは9〜11を意味する。
【０１８３】
本明細書において使用される「賦形剤」という用語は、組成物中の本開示の化合物以外の任意の成分を意味する。通常、賦形剤とは、本開示の化合物の加工、取扱い、投与などを容易にするために組成物に加えられる不活性物質のことである。有用な賦形剤としては補助剤、接着防止剤、結合剤、担体、崩壊剤、充填剤、香料、着色料、希釈剤、潤滑剤、滑剤、保存料、吸収剤、溶媒、界面活性剤、および甘味料が挙げられるがそれに限定されない。
【０１８４】
従来の薬学的賦形剤は当業者に周知である。特に、当業者は、The Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press 4th Ed. (2003)およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed. (2005)に列挙された賦形剤を含む多種多様な薬学的に許容される賦形剤が本開示の化合物と混合されて使用可能であることを認識するであろう。一態様では、本組成物は以下の賦形剤のうち1つまたは複数を含む: 水、Labrasol、Lauroglycol 90、Phosal 53 MCT、Miglyol、Cremophor（登録商標）EL、ポリソルベート80、Crillet 1 HP、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、および/またはPEG 400 NF。別の態様では、本組成物は脂質を含む。
【０１８５】
薬学的に許容される担体としては、糖類、例えばトレハロース、乳糖、もしくはショ糖、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物、および/またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウムなどの充填剤、ならびに、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンを例えば使用するデンプンのりなどの結合剤が挙げられる。所望であれば、上記のデンプン、ならびにカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えてもよい。助剤としては、流動調整剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および/あるいはポリエチレングリコールがある。一態様では、それが望ましい場合には胃液に抵抗性のある、好適なコーティングが糖衣錠剤コアに与えられる。この目的で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または有機溶媒混合物を含んでいてもよい濃縮糖類溶液を使用することができる。胃液に抵抗性のあるコーティングを作製するには、酢酸フタル酸セルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロースなどの好適なセルロース調製物の溶液を使用する。例えば、識別のために、または活性化合物用量の組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠剤コーティングに加えることができる。
【０１８６】
経口使用可能な薬学的製剤としては、ゼラチンでできたプッシュフィットカプセル剤や、ゼラチンおよびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤でできた密封軟カプセル剤が挙げられる。プッシュフィットカプセル剤は、顆粒またはナノ粒子の形態の活性化合物を含むことができ、活性化合物は乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに場合によっては安定剤と混合されていてもよい。一態様では、脂肪油または流動パラフィンなどの好適な液体中に場合によっては安定剤と共に溶解または懸濁している。
【０１８７】
脂肪油は、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドを含みうる。モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドとしては、C6、C8、C10、C12、C14、C16、C18、C20、およびC22酸から誘導されたものが挙げられる。ジグリセリドの例としては特にジオレイン、ジパルミトレイン、および混合カプリリン-カプリンジグリセリドが挙げられる。好ましいトリグリセリドとしては植物油、魚油、動物性脂肪、硬化植物油、部分硬化植物油、合成トリグリセリド、修飾トリグリセリド、分画トリグリセリド、中鎖および長鎖トリグリセリド、構造化トリグリセリド、およびその混合物が挙げられる。トリグリセリドの例としてはアーモンド油; ババス油; ボラージオイル; カシスオイル; キャノーラ油; ヒマシ油; ヤシ油; トウモロコシ油; 綿実油; マツヨイグサ油; ブドウ種子油; 落花生油; からし油; オリーブ油; パーム油; パーム核油; ピーナッツ油; ナタネ油; ベニバナ油; ゴマ油; 鮫肝油; 大豆油; ひまわり油; 硬化ヒマシ油; 硬化ヤシ油; 硬化パーム油; 硬化大豆油; 硬化植物油; 硬化綿実油およびヒマシ油; 部分硬化大豆油; 部分硬化大豆油および綿実油; トリカプロン酸グリセリル; トリカプリル酸グリセリル; トリカプリン酸グリセリル; トリウンデカン酸グリセリル; トリラウリン酸グリセリル; トリオレイン酸グリセリル; トリリノール酸グリセリル; トリリノレン酸グリセリル; トリカプリル酸/カプリン酸グリセリル; トリカプリル酸/カプリン酸/ラウリン酸グリセリル; トリカプリル酸/カプリン酸/リノール酸グリセリル; ならびにトリカプリル酸/カプリン酸/ステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【０１８８】
一態様では、トリグリセリドは、商品名LABRAFAC CCとして入手可能な中鎖トリグリセリドである。他のトリグリセリドとしては中性油、例えば中性植物油、特に分画ヤシ油、例えば、製品MIGLYOL 810; MIGLYOL 812; MIGLYOL 818; およびCAPTEX（登録商標）355を含む、公知のものおよび商品名MIGLYOLとして市販されているものが挙げられる。他のトリグリセリドとしてはカプリル酸-カプリン酸トリグリセリド、例えば、製品MYRITOL 813を含む、公知のものおよび商品名MYRITOLとして市販されているものがある。このクラスのさらなるトリグリセリドとしてはCAPMUL MCT、CAPTEX（登録商標）200、CAPTEX（登録商標）300、CAPTEX（登録商標）800、NEOBEE M5、およびMAZOL 1400がある。
【０１８９】
トリグリセリドを含む薬学的組成物は、水性溶媒による溶解時に透明溶液を形成可能な親油性および/または親水性界面活性剤をさらに含みうる。1つのそのような界面活性剤はトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート（ビタミンE TPGS）である。そのような組成物の例は米国特許第6,267,985号に記載されている。
【０１９０】
別の態様では、薬学的に許容される担体は、PEG-8カプリル酸/カプリン酸グリセリドであるLABRASOL（Gattefosse SA）を含む。別の態様では、薬学的に許容される担体はPL90G、ビタミンE TPGS、およびMiglyol 812Nを含む。
【０１９１】
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、疾患、障害、損傷、または状態の寛解または治癒の目的で対象に本開示の化合物またはその組成物を投与することを含むように意図されており、先制処置を含む。
【０１９２】
本明細書において使用される「対象」という用語は、昆虫、植物、藻類、あるいは動物、例えばヒトまたは獣医学的動物、例えば雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、またはネコを意味する。一態様では、対象の宿主細胞は、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む。
【０１９３】
本明細書において使用される「関心対象の遺伝子」という用語は、ペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを発現することが望まれる任意の遺伝子のことである。
【０１９４】
本明細書において使用される「遺伝子発現」という用語は、DNAのメッセンジャーRNA（mRNA）への転写、および/またはmRNAのアミノ酸配列への翻訳を意味する。
【０１９５】
本明細書において使用される「遺伝子発現を制御すること」という用語は、本開示の化合物と本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインとの接触に応答して、遺伝子発現レベルを、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインとの接触の非存在下での遺伝子発現レベルに比べて増加させることを意味する。
【０１９６】
本明細書において使用される「遺伝子スイッチ」という用語は、（a）本開示の化合物、すなわちリガンドに結合し、かつ（b）関心対象の遺伝子の転写をリガンド依存的に制御するように機能する、ペプチド複合体、タンパク質複合体、またはポリペプチド複合体を意味する。遺伝子スイッチは、遺伝子治療、細胞におけるタンパク質の産生、細胞ベースのハイスループットスクリーニングアッセイ、機能的ゲノミクス、ならびにトランスジェニック植物およびトランスジェニック動物における形質の制御などの様々な用途に有用である。
【０１９７】
一態様では、遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドは、組換えポリヌクレオチド、すなわち、遺伝子スイッチをコードするように分子生物学的操作によって操作されたポリヌクレオチドである。別の態様では、組換えポリヌクレオチドは合成ポリヌクレオチドである。例えば米国特許出願公開第2012/0322148号、第2012/0185954号、および第2011/0059530号を参照。
【０１９８】
本明細書において使用される「遺伝子」という用語は、転写のみによって産生される機能分子（例えば、生理活性RNA種）、または転写および翻訳によって産生される機能分子 （例えば、ポリペプチド）を含む機能分子をコードするヌクレオチドを含む、ポリヌクレオチドを意味する。「遺伝子」という用語はcDNAおよびゲノムDNAの核酸を包含する。「遺伝子」とは、コード配列に先行する制御配列（5'非コード配列）、およびコード配列に後続する制御配列（3'非コード配列）を含む、特異的RNA、タンパク質、またはポリペプチドを発現する核酸断片も意味する。「天然遺伝子」とは、それ独自の制御配列を伴って自然界に見出される遺伝子を意味する。「キメラ遺伝子」とは、自然界においては一緒に見出されることのない制御配列および/またはコード配列を含む、天然遺伝子ではない任意の遺伝子を意味する。したがって、キメラ遺伝子は、異なる源に由来する制御配列およびコード配列、または、同一の源に由来するが自然界に見出される様式とは異なる様式で配置された制御配列およびコード配列を含みうる。キメラ遺伝子は、異なる源に由来するコード配列、および/または異なる源に由来する制御配列を含みうる。「内在遺伝子」とは、生物のゲノム中のその自然な位置にある天然遺伝子を意味する。「外来（foreign）」遺伝子または「異種」もしくは「外来（exogenous）」遺伝子とは、宿主生物には通常見出されないが、遺伝子導入によって宿主生物に導入された、遺伝子を意味する。外来遺伝子は、非天然生物に挿入された天然遺伝子を、またはキメラ遺伝子を含みうる。「導入遺伝子」とは、形質転換法によってゲノムに導入された遺伝子のことである。
【０１９９】
一態様では、本開示の化合物は、単離された宿主細胞または対象に組成物として投与される。別の態様では、本開示の化合物は、単離された宿主細胞または対象に、薬学的に許容される組成物として投与される。
【０２００】
本明細書において使用される、「本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化する」という用語は、選択的タンパク質-タンパク質相互作用を意味する。
【０２０１】
一態様では、細胞遺伝子スイッチアッセイにおいて、本開示の化合物の遺伝子スイッチ有効性または「EC50」は、約20μM以下、約10μM以下、約5μM以下、約3μM以下、約2μM以下、約1μm以下、約500nM以下、約300nM以下、約200nM以下、または約100nM以下、例えば約75nM、約50nM、約25nM、約15nM、約10nM、約9nM、約8nM、約7nM、約6nM、約5nM、約4nM、約3nM、約2nM、約1nM、約0.5nM以下である。遺伝子スイッチによって制御された遺伝子発現を測定するためのインビトロアッセイの例は、当業者に周知である。例えばKarzenowski et al., BioTechniques 39: 191-200 (2005)を参照。
【０２０２】
本明細書において使用される「EC50」とは「最大半量有効濃度」のことであり、これは、ベースライン発現レベルと特定の曝露時間後の最大発現レベルとの中間である、遺伝子スイッチによって制御された、関心対象の遺伝子をコードするポリヌクレオチドの発現の変化を誘導する本開示の化合物の濃度を意味する。
【０２０３】
本明細書において使用される、「本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメイン」という用語は、本開示の化合物に選択的に結合するアミノ酸配列を意味する。本明細書において開示されている方法では、本開示の化合物は、関心対象の遺伝子をコードするポリヌクレオチド配列の発現を制御するリガンド依存的転写活性化複合体の一部であるリガンド結合ドメイン、例えばエクジソン受容体リガンド結合ドメインに結合する。したがって、関心対象の遺伝子の発現は、リガンド（本開示の化合物）依存的に制御される。
【０２０４】
一態様では、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメイン、例えばエクジソン受容体リガンド結合ドメインは、別のリガンド結合ドメイン、例えばレチノイドX受容体リガンド結合ドメインと二量体化することで、タンパク質-タンパク質複合体を形成する。
【０２０５】
一態様では、関心対象の遺伝子の発現は、本開示の化合物によって、本開示の化合物の濃度または投与量とは無関係にオン/オフで制御される。別の態様では、関心対象の遺伝子の発現は、本開示の化合物によって濃度（または投与量）依存的に制御され、すなわち、本開示の化合物の濃度（投与量）と関心対象の遺伝子の遺伝子発現レベルとの間には用量反応関係が存在する。例えばUS 2009/0123441参照。
【０２０６】
「機能的に結合している」という用語は、単一のポリヌクレオチド上での複数のポリヌクレオチド配列の結合であって、一つの配列の機能が他の配列によって影響されるものを意味する。例えば、プロモーターがコード配列の発現に影響することが可能な場合（すなわち、そのコード配列がプロモーターの転写調節下にある場合）、プロモーターはそのコード配列と機能的に結合している。コード配列は、センス方向またはアンチセンス方向で制御配列に機能的に結合しうる。
【０２０７】
一態様では、宿主細胞は単離された宿主細胞である。一態様では、「単離された」宿主細胞とは、対象中に存在しない細胞を意味する。一態様では、「単離された」宿主細胞とは、細胞培養装置中または細胞培養調製物中の1つまたは複数の宿主細胞を意味する。
【０２０８】
一態様では、宿主細胞は対象内にあり、当該宿主細胞は、本開示の化合物またはその組成物を対象に投与することによって、本開示の化合物により接触される。別の態様では、宿主細胞は、インビトロで本開示の化合物またはその組成物と接触される。別の態様では、宿主細胞は、エクスビボで本開示の化合物またはその組成物と接触される。別の態様では、宿主細胞はヒト対象中にある。別の態様では、宿主細胞は動物対象中にある。別の態様では、宿主細胞は植物対象中にある。別の態様では、宿主細胞は藻類対象中にある。
【０２０９】
一態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象に投与される。一態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象に経口投与される。別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象に非経口投与される。別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、または腫瘍内投与される。
【０２１０】
上記投与様式に加えて、または上記投与様式と共に、本開示の化合物またはその組成物を、対象が消費する食物に加えることができる。一態様では、本開示の化合物またはその組成物と食材とを組み合わせるか、ブレンドするか、または混合することで、「食品」が得られる。「食材」という用語は、その最も広いありうる意味で使用されるものであり、動物、例えばヒトが消費する、任意の形態（例えば、、固体、乳濁液、液体）の経口摂取可能な材料を含む。食品は、対象がその食事によって適量の本開示の化合物またはその組成物を摂取するように調合することができる。別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、食料への添加向けのプレミックスとして調合される。一態様では、食品またはプレミックスは、本開示の化合物またはその組成物と1種または複数種の脂質とを含む。
【０２１１】
一態様では、本開示の化合物に結合する遺伝子スイッチ中のリガンド結合ドメインは、本開示の化合物に結合するグループH核内受容体リガンド結合ドメインまたはその変異体である。別の態様では、グループH核内受容体リガンド結合ドメインは、本開示の化合物に結合する、エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、ユビキタス受容体リガンド結合ドメイン、オーファン受容体-1リガンド結合ドメイン、NER-1リガンド結合ドメイン、受容体共役タンパク質-15リガンド結合ドメイン、肝臓X受容体-3リガンド結合ドメイン、ステロイドホルモン受容体様タンパク質リガンド結合ドメイン、肝臓X受容体リガンド結合ドメイン、肝臓X受容体リガンド結合ドメイン、ファルネソイドX受容体リガンド結合ドメイン、受容体共役タンパク質-14リガンド結合ドメイン、およびファルネソール受容体リガンド結合ドメイン、またはその変異体からなる群より選択される。
【０２１２】
別の態様では、グループH核内受容体リガンド結合ドメインは、本開示の化合物に結合するエクジソン受容体リガンド結合ドメインまたはその変異体である。別の態様では、エクジソン受容体リガンド結合ドメインは、本開示の化合物に結合する節足動物門（Arthropod）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、鱗翅目（Lepidopteran）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、双翅目（Dipteran）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、直翅目（Orthopteran）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、同翅亜目（Homopteran）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、および半翅目（Hemipteran）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、トウヒノシントメハマキであるコリストネウラ・フミフェラナのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、カブトムシであるテネブリオ・モリトル（Tenebrio molitor）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、マンズカ・セクスタ（Manduca sexta）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、ヘリオチス・ビレセンス（Heliothies virescens）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、ユスリカであるキロノムス・テンタンス（Chironomus tentans）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、カイコガであるボンビクス・モリのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、スクインティングブッシュブラウンであるビシクルス・アニナナ（Bicyclus anynana）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、トチノキであるジュノニア・コエニア（Junonia coenia）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、ショウジョウバエであるキイロショウジョウバエのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、蚊であるアエデス・アエギプチのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、クロバエであるルキリア・カピタタ（Lucilia capitata）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、クロバエであるルキリア・クプリナのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、クロバエであるカリフォラ・ビキニア（Calliphora vicinia）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、チチュウカイミバエであるセラチチス・カピタタのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、イナゴであるロクスタ・ミグラトリアのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、アブラムシであるミズス・ペルシカエのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、シオマネキであるセルカ・プギラトル（Celuca pugilator）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、マダニであるアンブリオマ・アメリカヌムのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、コナジラミであるベミシア・アルゲンチホリイ（Bamecia argentifoli）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、ヨコバイであるネホテチクス・シンクチセプス（Nephotetix cincticeps）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、またはその変異体からなる群より選択される。別の態様では、エクジソン受容体リガンド結合ドメインはトウヒノシントメハマキであるコリストネウラ・フミフェラナのエクジソン受容体リガンド結合ドメインであり、そのアミノ酸配列は米国特許出願公開第2006/0100416 A1号に記載されている。
【０２１３】
別の態様では、エクジソン受容体リガンド結合ドメインは、本開示の化合物に結合するトウヒノシントメハマキであるコリストネウラ・フミフェラナのエクジソン受容体リガンド結合ドメインの変異体である。
【０２１４】
好適なエクジソン受容体リガンド結合ドメインとしては、例えば、米国特許第7,935,510号; 第7,919,269号; 第7,563,879号; および米国特許出願公開第2006/0100416 A1号に開示されているものが挙げられる。
【０２１５】
一態様では、遺伝子スイッチは、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメインを含む。一態様では、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメインは、グループB核内受容体リガンド結合ドメインである。別の態様では、グループB核内受容体リガンド結合ドメインは、レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、H-2領域II結合タンパク質リガンド結合ドメイン、核内受容体コレギュレーター1リガンド結合ドメイン、ウルトラスピラクルタンパク質リガンド結合ドメイン、2C1核内受容体リガンド結合ドメイン、およびコリオンファクター1（chorion factor 1）リガンド結合ドメインからなる群より選択される。別の態様では、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメインは、エクジソン受容体リガンド結合ドメインではない。
【０２１６】
一態様では、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメインはレチノイドX受容体リガンド結合ドメインである。別の態様では、レチノイドX受容体リガンド結合ドメインは脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメインである。別の態様では、レチノイドX受容体リガンド結合ドメインはホモサピエンスレチノイドX受容体リガンド結合ドメインである。別の態様では、レチノイドX受容体リガンド結合ドメインはレチノイドX受容体αアイソフォームである。別の態様では、レチノイドX受容体リガンド結合ドメインはレチノイドX受容体βアイソフォームである。別の態様では、レチノイドX受容体リガンド結合ドメインはレチノイドX受容体γアイソフォームである。
【０２１７】
別の態様では、レチノイドX受容体リガンド結合ドメインは無脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメインである。別の態様では、無脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメインはロクスタ・ミグラトリアレチノイドX受容体リガンド結合ドメインである。
【０２１８】
別の態様では、無脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメインは、非鱗翅目、非双翅目レチノイドX受容体リガンド結合ドメインである。
【０２１９】
一態様では、レチノイド受容体リガンド結合ドメインは、脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、無脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、ウルトラスピラクルタンパク質リガンド結合ドメイン、またはキメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインである。
【０２２０】
一態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインは2つのポリペプチド断片を含み、ここで第1のポリペプチド断片は、脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、無脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、またはウルトラスピラクルタンパク質リガンド結合ドメインに由来し、第2のポリペプチド断片は、異なる脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、異なる無脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、または異なるウルトラスピラクルタンパク質リガンド結合ドメインに由来する。
【０２２１】
別の態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインは、米国特許第7,531,326号に開示されたものである。
【０２２２】
別の態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第1のポリペプチド断片は、第1の種のレチノイドX受容体のヘリックス1〜6、ヘリックス1〜7、ヘリックス1〜8、ヘリックス1〜9、ヘリックス1〜10、ヘリックス1〜11、またはヘリックス1〜12をそれぞれ含み、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第2のポリペプチド断片は、第2の種のレチノイドX受容体のヘリックス7〜12、ヘリックス8〜12、ヘリックス9〜12、ヘリックス10〜12、ヘリックス11〜12、ヘリックス12、またはFドメインをそれぞれ含む。
【０２２３】
別の態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第1のポリペプチド断片は本開示の第1の種のRXRのヘリックス1〜6を含み、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第2のポリペプチド断片は第2の種のレチノイドX受容体のヘリックス7〜12を含む。
【０２２４】
別の態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第1のポリペプチド断片は本開示の第1の種のレチノイドX受容体のヘリックス1〜7を含み、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第2のポリペプチド断片は第2の種のレチノイドX受容体のヘリックス8〜12を含む。
【０２２５】
別の態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第1のポリペプチド断片は第1の種のレチノイドX受容体のヘリックス1〜8を含み、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第2のポリペプチド断片は第2の種のレチノイドX受容体のヘリックス9〜12を含む。
【０２２６】
別の態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第1のポリペプチド断片は第1の種のレチノイドX受容体のヘリックス1〜9を含み、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第2のポリペプチド断片は第2の種のレチノイドX受容体のヘリックス10〜12を含む。
【０２２７】
別の態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第1のポリペプチド断片は第1の種のレチノイドX受容体のヘリックス1〜10を含み、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第2のポリペプチド断片は第2の種のレチノイドX受容体のヘリックス11〜12を含む。
【０２２８】
別の態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第1のポリペプチド断片は第1の種のレチノイドX受容体のヘリックス1〜11を含み、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第2のポリペプチド断片は第2の種のレチノイドX受容体のヘリックス12を含む。
【０２２９】
別の好ましい態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第1のポリペプチド断片は第1の種のレチノイドX受容体のヘリックス1〜12を含み、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第2のポリペプチド断片は第2の種のレチノイドX受容体のFドメインを含む。
【０２３０】
一態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメイン中の第1のポリペプチド断片はヒトレチノイドX受容体配列であり、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメイン中の第2のポリペプチド断片は無脊椎動物レチノイドX受容体配列である。別の態様では、無脊椎動物レチノイドX受容体配列はロクスタ・ミグラトリアレチノイドX受容体配列である。
【０２３１】
別の態様では、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第1のポリペプチド断片はヒトレチノイドX受容体のヘリックス1〜8を含み、キメラレチノイドX受容体リガンド結合ドメインの第2のポリペプチド断片はロクスタ・ミグラトリアレチノイドX受容体のヘリックス9〜12を含む。
【０２３２】
一態様では、遺伝子スイッチは、DNA結合ドメイン（「DBD」）をさらに含む。別の態様では、DBDは、GAL4 DBD、LexA DBD、転写因子DBD、ステロイド/甲状腺ホルモン核内受容体スーパーファミリーメンバーDBD、細菌LacZ DBD、および酵母DBDからなる群より選択される。
【０２３３】
一態様では、遺伝子スイッチは、トランス活性化ドメイン（「TD」）をさらに含む。別の態様では、トランス活性化ドメインは、VP16 TD、GAL4 TD、NF-κB TD、BP64 TD、およびB42酸性TDからなる群より選択される。
【０２３４】
一態様では、DNA結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインは、同一のポリヌクレオチドに含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされる。
【０２３５】
別の態様では、DNA結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインは、1つまたは複数の別々のポリヌクレオチド配列に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされる。
【０２３６】
別の態様では、DNA結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインは、2つの別々のポリヌクレオチド配列に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされる。
【０２３７】
別の態様では、DNA結合ドメイン、および本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインは、第1のポリヌクレオチド配列に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされ、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインは、第2のポリヌクレオチド配列に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされる。
【０２３８】
別の態様では、DNA結合ドメイン、および本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメインは、第1のポリヌクレオチド配列に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされ、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインは、第2のポリヌクレオチド配列に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされる。
【０２３９】
DNA結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインのうち1つまたは複数が1つまたは複数の別々のポリヌクレオチド配列に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされる態様では、1つまたは複数の別々のポリヌクレオチド配列は、1つまたは複数の別々のプロモーターに機能的に結合している。別の態様では、1つまたは複数の別々のポリヌクレオチド配列は、1つまたは複数の別々のエンハンサーエレメントに機能的に結合している。別の態様では、プロモーターおよび/またはエンハンサーは恒常的活性型である。別の態様では、プロモーターおよび/またはエンハンサーは、組織特異的プロモーターおよび/またはエンハンサーである。
【０２４０】
一態様では、遺伝子スイッチは、DNA結合ドメイン、エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、エクジソン受容体リガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインを含む。
【０２４１】
別の態様では、遺伝子スイッチは、DNA結合ドメイン、エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインを含む。
【０２４２】
別の態様では、遺伝子スイッチは、DNA結合ドメイン、エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、キメラ脊椎動物/無脊椎動物レチノイドX受容体リガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインを含む。
【０２４３】
別の態様では、遺伝子スイッチは、DNA結合ドメイン（DBD）および第1のリガンド結合ドメイン（LBD）を含む第1のポリペプチドを含み、トランス活性化ドメイン（TAD）および第2のLBDを含む第2のポリペプチドを含む。一態様では、第1のLBDは、EcRリガンド結合ドメインである。一態様では、第1のLBDは、RxR、USP、キメラLBD、またはキメラRxR/USP LBDである。一態様では、第2のLBDは、EcRリガンド結合ドメインである。一態様では、第2のLBDは、RxR、USP、キメラLBD、またはキメラRxR/USP LBDである。一態様では、DBDはGal4 DNA結合ドメインである。一態様では、TADはVP16トランス活性化ドメインである。一態様では、遺伝子スイッチは、Gal4 DNA結合ドメインおよびEcRリガンド結合ドメイン（LBD）を含む第1のポリペプチドを含み、VP16トランス活性化ドメインおよびキメラRxR/USPリガンド結合ドメインを含む第2のポリペプチドを含む。一態様では、EcRリガンド結合ドメインは、対応する野生型EcRポリペプチド配列に対する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む。
【０２４４】
別の態様では、遺伝子スイッチは、GAL4 DNA結合ドメインと、米国特許出願公開第2006/0100416 A1号に記載のコリストネウラ・フミフェラナエクジソン受容体配列に対する変異V107IおよびY127Eを含むように操作されたコリストネウラ・フミフェラナエクジソン受容体リガンド結合ドメインと、キメラホモサピエンス/ロクスタ・ミグラトリアレチノイドX受容体リガンド結合ドメインと、VP16トランス活性化ドメインとを含む。
【０２４５】
「V107I」という用語は、米国特許出願公開第2006/0100416 A1号に記載のコリストネウラ・フミフェラナエクジソン受容体配列中の107位のバリンアミノ酸残基がイソロイシンに変わっていることを意味する。「Y127E」という用語は、米国特許出願公開第2006/0100416 A1号に記載のコリストネウラ・フミフェラナエクジソン受容体配列中の127位のチロシンアミノ酸残基がグルタミン酸に変わっていることを意味する。
【０２４６】
別の態様では、宿主細胞は、遺伝子スイッチによりその発現が制御されるペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。遺伝子スイッチ複合体に結合するプロモーターは、遺伝子スイッチによりその発現が制御されるペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに機能的に結合している。
【０２４７】
別の態様では、遺伝子スイッチによりその発現が制御されるペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、DNA結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインのうち1つまたは複数をコードするポリヌクレオチドと同一のポリヌクレオチドに含まれる。そのような構築物は、例えば米国特許出願公開第2009/0123441号に開示されている。
【０２４８】
別の態様では、遺伝子スイッチによりその発現が制御されるペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、DNA結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメイン、本開示の化合物に結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメインのうち1つまたは複数をコードするポリヌクレオチドとは異なるポリヌクレオチドに含まれる。
【０２４９】
一態様では、遺伝子スイッチは、ステロイドホルモンに対する感受性よりも本開示の化合物に対する感受性の方が高い。別の態様では、遺伝子スイッチは、別のジアシルヒドラジン化合物に対する感受性よりも本開示の化合物に対する感受性の方が高い。
【０２５０】
別のリガンドとの比較での、遺伝子スイッチの本開示の化合物に対する感受性は、インビトロアッセイ、例えばホタルルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子を使用するインビトロアッセイにおいて容易に決定することができる。そのようなインビトロアッセイの例は当業者に周知である。例えばKarzenowski et al., BioTechniques 39: 191-200 (2005)を参照。
【０２５１】
一態様では、遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドはベクターに含まれる。一態様では、ベクターは、プラスミド、発現ベクター、レプリコン、ファージベクター、コスミド、ウイルスベクター、リポソーム、帯電脂質（例えば、cytofectin）、DNA-タンパク質複合体、およびバイオポリマーからなる群より選択される。
【０２５２】
別の態様では、ベクターはレトロウイルスベクターである。別の態様では、ベクターは、アデノ随伴ウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、エプスタイン・バーウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ジェミニウイルスベクター、およびカリモウイルスベクターからなる群より選択される。
【０２５３】
一態様では、宿主細胞は原核宿主細胞である。別の態様では、宿主細胞は真核宿主細胞である。他の態様では、宿主細胞は、免疫細胞（例えば、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞など）または幹細胞（例えば、間葉系幹細胞（MSC）、子宮内膜由来幹細胞、子宮内膜再生細胞など）である。
【０２５４】
別の態様では、宿主細胞は脊椎動物宿主細胞である。別の態様では、宿主細胞は無脊椎動物宿主細胞である。
【０２５５】
別の態様では、宿主細胞は、細菌細胞、真菌細胞、酵母細胞、線虫細胞、昆虫細胞、魚類細胞、植物細胞、鳥類細胞、藻類細胞、動物細胞、および哺乳動物細胞からなる群より選択される。
【０２５６】
別の態様では、宿主細胞は、ゼブラフィッシュ細胞、ニワトリ細胞、ハムスター細胞、マウス細胞、ラット細胞、ウサギ細胞、ネコ細胞、イヌ細胞、ウシ細胞、ヤギ細胞、雌ウシ細胞、ブタ細胞、ウマ細胞、ヒツジ細胞、類人猿（simian）細胞、サル（monkey）細胞、チンパンジー細胞、およびヒト細胞からなる群より選択される。
【０２５７】
別の態様で、宿主細胞は、アスペルギルス細胞、トリコデルマ細胞、サッカロミセス細胞、ピキア細胞、カンジダ細胞、ハンゼヌラ細胞からなる群より選択される。
【０２５８】
別の態様では、宿主細胞は、シネコシスティス細胞、シネココッカス細胞、サルモネラ細胞、バチルス細胞、アシネトバクター細胞、ロドコッカス細胞、ストレプトミセス細胞、エシェリキア細胞、シュードモナス細胞、メチロモナス細胞、メチロバクテル（Methylobacter）細胞、アルカリゲネス細胞、シネコシスティス細胞、アナベナ細胞、チオバチルス細胞、メタノバクテリウム細胞、およびクレブシエラ細胞からなる群より選択される。
【０２５９】
別の態様では、宿主細胞は、リンゴ細胞、シロイヌナズナ細胞、トウジンビエ細胞、バナナ細胞、オオムギ細胞、マメ細胞、テンサイ細胞、ブラックグラム細胞、ヒヨコマメ細胞、チリ細胞、キュウリ細胞、ナス細胞、ソラマメ細胞、トウモロコシ細胞、メロン細胞、アワ細胞、リョクトウ細胞、エンバク細胞、オクラ細胞、キビ細胞、パパイヤ細胞、ピーナッツ細胞、エンドウマメ細胞、コショウ細胞、キマメ細胞、パイナップル細胞、インゲンマメ細胞、ジャガイモ細胞、パンプキン細胞、イネ細胞、モロコシ細胞、ダイズ豆細胞、カボチャ細胞、サトウキビ細胞、サトウダイコン細胞、ヒマワリ細胞、サツマイモ細胞、茶細胞、トマト細胞、タバコ細胞、スイカ細胞、キノコ細胞、およびコムギ細胞からなる群より選択される。
【０２６０】
別の態様では、宿主細胞は、ハムスター細胞、マウス細胞、ラット細胞、ウサギ細胞、ネコ細胞、イヌ細胞、ウシ細胞、ヤギ細胞、雌ウシ細胞、ブタ細胞、ウマ細胞、ヒツジ細胞、サル細胞、チンパンジー細胞、およびヒト細胞からなる群より選択される。
【０２６１】
宿主細胞の形質転換は、当技術分野において周知であり、電気穿孔、ウイルス感染、プラスミド（またはベクター）形質移入、非ウイルスベクター媒介性形質移入、アグロバクテリウム媒介性形質転換、微粒子銃などを含むがそれに限定されない種々の方法により実現することができる。所望の遺伝子産物の発現は、形質転換された宿主細胞を好適な条件下で培養すること、および形質転換された遺伝子の発現を誘導することを包含する。原核細胞および真核細胞における培養条件および遺伝子発現プロトコールは当技術分野において周知である。遺伝子産物に固有のプロトコールに従って、細胞を培養し、遺伝子産物を単離することができる。
【０２６２】
さらに、挿入されたポリヌクレオチドの発現を調節するかまたはポリペプチド産物を所望の特定の様式で修飾およびプロセシングする、宿主細胞を選択することができる。異なる宿主細胞は、タンパク質の翻訳中および翻訳後のプロセシングおよび修飾（例えば、グリコシル化、（例えば、シグナル配列の）切断)に関して特徴的かつ特異的な機構を有する。発現された外来タンパク質の所望の修飾およびプロセシングを確実にするために、適切な細胞系または宿主系を選択することができる。例えば、非グリコシル化コアタンパク質産物を産生するために、細菌系における発現を使用することができる。しかし、細菌中で発現されたポリペプチドは適切にフォールディングされないことがある。酵母における発現によってグリコシル化産物を産生することができる。真核細胞における発現によって、異種タンパク質の「天然」グリコシル化およびフォールディングの可能性を増加させることができる。さらに、哺乳動物細胞における発現によって、ポリペプチドの活性を再構成または構成するための手段を得ることができる。さらに、異なるベクター/宿主発現系は、タンパク質切断などのプロセシング反応に異なる程度に影響しうる。
【０２６３】
一態様では、宿主細胞は2つ以上の直交性遺伝子スイッチを含む。2つ以上の個々の機能的な遺伝子制御系は、（a）所与の各遺伝子スイッチの各リガンドによる調節によって、その遺伝子スイッチにより制御される遺伝子の発現規模の測定可能な変化が生じる場合、および（b）その変化が、宿主細胞中に存在するすべての他の遺伝子スイッチの発現の変化とは統計的に有意に異なる場合、「直交性」であると言われる。一態様では、個々の機能的な遺伝子スイッチ系の制御は、宿主細胞におけるすべての他の機能的な遺伝子スイッチの少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍、70倍、100倍、200倍、300倍、400倍、または500倍の遺伝子発現の変化を生じさせる。非限定的な直交性遺伝子スイッチ系の例は、米国特許出願公開第2002/0110861 A1号に記載されている。
【０２６４】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象におけるがん、例えば以下からなる群より選択されるがんを処置するために、該対象に投与される: 脊髄形成異常症、乳がん、前立腺がん、リンパ腫、皮膚がん、膵がん、結腸がん、黒色腫、悪性黒色腫、卵巣がん、脳がん、原発性脳癌、頭頸部がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、膀胱癌、膵癌、胃癌、結腸癌、前立腺癌、尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、骨髄腫、多発性骨髄腫、副腎癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド癌、絨毛癌、菌状息肉症、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、真性多血症、本態性血小板増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟部組織肉腫、中皮腫、骨肉腫、原発性マクログロブリン血症、および網膜芽細胞腫など。
【０２６５】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における代謝関連障害、例えば以下からなる群より選択される代謝障害を処置するために、該対象に投与される: 脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、MODY、および妊娠糖尿病）、肥満、耐糖能障害、アテローム性疾患、高血圧症、心疾患（冠動脈心疾患、脳卒中、心不全、冠不全、および血圧上昇を含むがそれに限定されない）、高脂血症、ブドウ糖不耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、メタボリックシンドロームX（またはシンドロームX、またはインスリン抵抗性症候群、またはReaven症候群、または代謝性心血管リスク症候群）、高血圧症、慢性疲労、促進老化、変性疾患、加齢内分泌腺不全、Gm1ガングリオシドーシス、モルキオ病B型、クラッベ病、ファブリー病、ゴーシェ病、テイ・サックス病、サンドホフ病、フコシドーシス、炭水化物代謝障害（例えば、糖原病）、アミノ酸代謝障害（例えば、フェニルケトン尿症、メープルシロップ尿症、グルタル酸血症1型）、有機酸代謝障害（例えば、アルカプトン尿症）、脂肪酸酸化およびミトコンドリア代謝の障害（例えば、中鎖アシルデヒドロゲナーゼ欠損症）、ポルフィリン代謝障害（例えば、急性間欠性ポルフィリン症）、プリンまたはピリミジン代謝障害（例えば、レッシュ・ナイハン症候群）、ステロイド代謝障害（例えば、先天性副腎過形成）、ミトコンドリア機能障害（例えば、カーンズ・セイヤー症候群）、ならびにペルオキシソーム機能障害（例えば、ツェルウェーガー症候群）。
【０２６６】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における腎疾患を処置するために、該対象に投与される。一態様では、腎疾患は腎不全である。別の態様では、腎疾患は慢性腎不全である。
【０２６７】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における貧血を処置するために、該対象に投与される。一態様では、貧血は、腎疾患、例えば腎不全または慢性腎不全に関連する貧血である。別の態様では、貧血は、例えば1種または複数種の化学療法剤によるがん治療に関連している。別の態様では、貧血は高齢に関連している。別の態様では、貧血は肺機能不全に関連している。別の態様では、貧血は脊髄形成異常症に関連している。別の態様では、貧血は放射線治療に関連している。別の態様では、貧血は重症疾患に関連している。別の態様では、貧血は心疾患に関連している。別の態様では、貧血は心疾患ではない。「心疾患」の非限定的な種類としては、うっ血性心不全、低酸素症、虚血性心疾患、高血圧性心疾患、冠動脈疾患、末梢血管疾患、および虚血性心イベント、例えば心筋梗塞、心発作、心不全、不整脈、心筋断裂、心膜炎、心原性ショック、血栓症、塞栓症、アテローム性動脈硬化症、ならびに動脈狭窄がある。
【０２６８】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における自己免疫障害、例えば以下からなる群より選択される自己免疫障害を処置するために、該対象に投与される: 無酸症、自己免疫性活動性慢性肝炎、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、アジソン病、ガンマグロブリン血症、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、抗GBM/TBM腎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗合成酵素症候群、関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性末梢神経障害、自己免疫性膵炎、自己免疫性多内分泌腺症候群I型、II型、およびIII型、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性ぶどう膜炎、バロー病/バロー同心円性硬化症、ベーチェット症候群、ベルジェ病、ビッカースタッフ型脳幹脳炎、ブラウ症候群、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、慢性疲労、免疫機能不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性再発性多巣性骨髄炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分2欠損症、頭部動脈炎、クレスト症候群、クローン病、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、デゴス病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、1型糖尿病、びまん性皮膚全身性硬化症、ドレスラー症候群、円板状エリテマトーデス、湿疹、腱付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、進行性骨化性線維異形成症、線維筋炎、線維性肺胞炎、胃炎、胃腸類天疱瘡、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（GBS）、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、ヒューズ症候群（または抗リン脂質抗体症候群）、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、IgA腎症（またはベルジェ病）、封入体筋炎、炎症性脱髄性多発ニューロパチー、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、ランバート・イートン筋無力症症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状IgA病（LAD）、ルー・ゲーリック病、ルポイド肝炎、エリテマトーデス、マジード症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フィッシャー症候群、混合性結合組織病、ムッハ・ハーベルマン病、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病とも）、眼瘢痕性類天疱瘡、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、PANDAS（小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害）、傍腫瘍性小脳変性症、傍腫瘍性小脳変性症、パリー・ロンベルグ症候群、パーソネージ・ターナー症候群、毛様体扁平部炎、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲脳脊髄炎、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、ラスムッセン脳炎、レイノー現象、再発性多発軟骨炎、ライター症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ、リウマチ熱、シ���ミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、シェーグレン症候群、脊椎関節症、粘着血液症候群、スチル病、亜急性細菌性心内膜炎（SBE）、スザック症候群、スイート症候群、シデナム舞踏病、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病、未分化脊椎関節症、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ウィルソン症候群、ならびにウィスコット・アルドリッチ症候群。
【０２６９】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における眼障害、例えば以下からなる群より選択される眼障害を処置するために、該対象に投与される: 開放隅角緑内障（例えば、原発開放隅角緑内障、色素性緑内障、および落屑緑内障、低眼圧緑内障）、閉塞隅角緑内障（臨床的には閉塞角緑内障、狭隅角緑内障、瞳孔ブロック緑内障、および毛様体ブロック緑内障としても知られる）（例えば、急性閉塞隅角緑内障および慢性閉塞隅角緑内障）、無虹彩緑内障、先天性緑内障、若年性緑内障、水晶体原性緑内障、血管新生緑内障（例えば、血管内皮増殖因子（VEGF）デコイ、色素由来増殖因子（PDGF）、エンドスタチン、アンジオスタチン、またはアンジオポエチン-1で構成されるベクターを使用する）、外傷後緑内障、ステロイド緑内障、スタージ・ウェーバー症候群緑内障、ならびにぶどう膜炎性緑内障を含む、緑内障、糖尿病性網膜症（例えば、VEGFデコイ、PDGF、エンドスタチン、アンジオスタチン、またはアンジオポエチン-1で構成されるベクターを使用する）、黄斑変性症（例えば、VEGFデコイ、PDGF、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオポエチン-1、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー4で構成されるベクターを使用する）、黄斑変性症（例えば、VEGFデコイ、PDGF、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオポエチン-1、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー4で構成されるベクターを使用する）、脈絡膜新生血管（例えば、VEGFデコイ、PDGF、エンドスタチン、アンジオスタチン、またはアンジオポエチン-1で構成されるベクターを使用する）、血管漏出、ならびに/あるいは網膜浮腫、細菌性結膜炎、真菌性結膜炎、ウイルス性結膜炎、ぶどう膜炎、角膜後面沈着物、黄斑浮腫（例えば、VEGFデコイ、PDGF、エンドスタチン、アンジオスタチン、またはアンジオポエチン-1で構成されるベクターを使用する）、眼内レンズ挿入術後の炎症応答、ぶどう膜炎症候群（例えば、慢性虹彩毛様体炎または慢性眼内炎）、網膜血管炎（例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、進行性全身性硬化症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、Adamantiades Bechcet病、シェーグレン症候群、再発性多発軟骨炎、およびHLA-B27関連脊椎炎において見られるような）、サルコイドーシス、イールズ病、急性網膜壊死、フォークト・小柳・原田症候群、眼トキソプラズマ症、放射線網膜症、増殖性硝子体網膜症、眼内炎、眼緑内障（例えば、炎症性緑内障）、視神経炎、虚血性視神経症（例えば、異地性NADH脱水素酵素ユニット4で構成されるベクター）、甲状腺眼症、眼窩偽腫瘍、色素散乱症候群（色素性緑内障）、強膜炎、上強膜炎、脈絡膜症（例えば、、急性後部多発性斑状色素上皮症を含むがそれに限定されない「白点」症候群）、網膜症（例えば、嚢胞様黄斑浮腫、中心性漿液性脈絡膜症、および推定眼ヒストプラズマ症候群（例えば、グリア細胞由来神経栄養因子、ペリフェリン-2で構成されるベクター））、網膜血管疾患（例えば、糖尿病性網膜症、コーツ病、および網膜細動脈瘤）、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、網膜色素変性症（例えば、網膜色素特異的65kDaタンパク質で構成されるベクター）、家族性滲出性硝子体網膜症（FEVR）、特発性ポリー���状脈絡膜血管症、黄斑部網膜上膜、ならびに白内障。
【０２７０】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における緑内障、滲出型および萎縮型加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、ならびに黄斑浮腫からなる群より選択される眼障害を処置するために、該対象に投与される。
【０２７１】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における血液障害、例えば以下からなる群より選択される血液障害を処置するために、該対象に投与される: 貧血、出血障害および凝固障害（例えば、播種性血管内凝固（DIC）、血友病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、遺伝性出血性末梢血管拡張症、血小板減少症（ITP、TTP）、血栓形成傾向、フォンウィルブランド病）、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病）、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫）、骨髄増殖性障害（例えば、骨髄線維症、真性多血症、血小板血症）、形質細胞障害（例えば、マクログロブリン血症、意義不明の単クローン性γグロブリン血症、多発性骨髄腫）、脾臓障害、白血球障害（例えば、好塩基球性障害、好酸球性障害、リンパ球減少症、単球障害、好中球減少症、好中球性白血球増多症）、血栓症、深部静脈血栓症（DVT）、ヘモクロマトーシス、月経過多、鎌状赤血球症、ならびにサラセミア。
【０２７２】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における神経障害、例えば以下からなる群より選択される神経障害を処置するために、該対象に投与される: ゴーシェ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、多発性硬化症（MS）、ハンチントン病、フリートライヒ運動失調症、軽度認知障害、脳アミロイド血管症、パーキンソニズム疾患、レビー小体病、前頭側頭型認知症（FTD）、多系統萎縮症（MSA）、進行性核上性麻痺、ならびに運動障害（運動失調、脳性麻痺、舞踏病アテトーゼ、ジストニア、トゥレット症候群、核黄疸を含む）および振戦障害、ならびに白質ジストロフィー（副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、カナバン病、アレキサンダー病、ペリツェウス・メルツバッハー病を含む）、神経セロイドリポフスチン症、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、α-シヌクレイン病（例えば、レビー小体病、多系統萎縮症、ハラーホルデン・スパッツ病、または前頭側頭型認知症）、ニーマン・ピック病C型（NPCD）、脊髄小脳失調症1型、2型、および3型、ならびに歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRLPA）。
【０２７３】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における肺障害、例えば以下からなる群より選択される肺障害を処置するために、該対象に投与される: 喘息、無気肺、気管支炎、COPD（慢性閉塞性肺疾患）、肺気腫、肺がん、中皮腫、肺炎、石綿肺、アスペルギルス腫、アスペルギルス症、急性侵襲性アスペルギルス症、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎（BOOP）、好酸球性肺炎、壊死性肺炎、胸水、じん肺症、気胸、肺放線菌症、肺胞蛋白症、肺炭疽、肺動静脈奇形、肺線維症、肺塞栓症、肺組織球症X（好酸球性肉芽腫）、肺高血圧症、肺水腫、肺出血、肺ノカルジア症、肺結核、肺静脈閉塞症、リウマチ肺疾患、サルコイドーシス、放射線線維症、過敏性肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、新生児呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、リンパ脈管筋腫症、肺ランゲルハンス細胞組織球症、肺胞蛋白症、副鼻腔炎、扁桃炎、中耳炎、咽頭炎、喉頭炎、肺過誤腫、肺分画症、先天性嚢胞性腺腫様奇形（CCAM）、および嚢胞性線維症。
【０２７４】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象におけるリウマチ性障害、例えば以下からなる群より選択されるリウマチ性障害を処置するために、該対象に投与される: 全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、強皮症、全身性壊死性動脈炎、皮膚壊死性細静脈炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群、レイノー現象、ライター症候群、関節炎、乾癬性関節炎、血清陰性脊椎関節症、シェーグレン症候群、全身性硬化症、皮膚筋炎/多発性筋炎、混合性結合組織病、および強直性脊椎炎。
【０２７５】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における感染性疾患、例えば以下からなる群より選択される感染性疾患を処置するために、該対象に投与される: 皮膚糸状菌症（例えば、トリコフィトン感染症、白癬、または白癬感染症）、足白癬、爪囲炎、癜風、紅色陰癬、間擦疹、真菌性おむつ皮膚炎、カンジダ性外陰炎、カンジダ性亀頭炎、外耳道炎、カンジダ症（皮膚および皮膚粘膜）、慢性粘膜皮膚カンジダ症（例えば、鵞口瘡および膣カンジダ症）、クリプトコッカス症、ゲオトリクム症、トリコスポロン症、アスペルギルス症、ペニシリウム症、フサリウム症、接合菌症、スポロトリコーシス、黒色真菌症、コクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、シュードアレシェリア症、菌腫、真菌性角膜炎、外耳道真菌症、ニューモシスチス症、ならびに真菌血症などの真菌性疾患、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病、AIDS（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽、溶血性アルカノバクテリア（Arcanobacterium haemolyticum）感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、セレウス菌（Bacillus cereus）感染症、細菌性肺炎、細菌性膣症（BV）、バクテロイデス感染症、バランチジウム症、バイリサスカリス（Baylisascaris）感染症、BKウイルス感染症、黒色砂毛症、ブラストシスチス・ホミニス（Blastocystis hominis）感染症、ボレリア感染症、ボツリヌス症（および乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症（ノロウイルスおよびサポウイルス）、カンジダ症、ネコひっかき病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水疱、クラミジア、コレラ、黒色分芽菌症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシレ（Clostridium difficile）、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱（CTF）、感冒（急性ウイルス性鼻咽頭炎; 急性コリーザ）、クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症（CLM）、デング熱、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、腸蟯虫症（蟯虫感染症）、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、流行性発疹チフス、伝染性紅斑、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症（FFI）、フィラリア症、フソバクテリウム感染症、ガス壊疽（クロストリジウム性筋壊死）、ゲオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（GSS）、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径肉芽腫（鼠径リンパ肉芽腫症）、グループA連鎖球菌感染症、グループB連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、手足口病（HFMD）、ハンタウイルス肺症候群（HPS）、ピロリ菌（Helicobacter pylori）感染症、溶血性尿毒症症候群（HUS）、腎症候性出血熱（HFRS）、A型、B型、C型、D型、E型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラズマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトエーリキア・エウィンギイ症（ewingii ehrlichiosis）、ヒト顆粒球アナプラズマ症（HGA）、ヒト顆粒球アナプラズマ症（HGA）、ヒト単球性エーリキア症、ヒトパピローマ���イルス（HPV）感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、エプスタイン・バーウイルス伝染性単核球症（Mono）、インフルエンザ（流感）、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ（Kingella kingae）感染症、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症（在郷軍人病）、レジオネラ症（ポンティアック熱）、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア症）、リンパ管フィラリア症（象皮症）、リンパ性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱（MHF）、麻疹（Measles）、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、横川吸虫症、微胞子虫症、伝染性軟属腫（MC）、流行性耳下腺炎、発疹熱（地方性発疹チフス）、マイコプラズマ肺炎、菌腫、ハエ幼虫症、新生児結膜炎（新生児眼炎）、（新）変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（vCJD、nvCJD）、ノカルジア症、オンコセルカ症（河川盲目症）、パラコクシジオイデス症（南アメリカブラストミセス症）、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症（アタマジラミ）、コロモジラミ寄生症（コロモジラミ）、ケジラミ寄生症（ケジラミ（Pubic lice, Crab lice））、骨盤内炎症性疾患（PID）、百日咳（Pertussis （Whooping cough））、ペスト、肺炎球菌感染症、ニューモシスチス肺炎（PCP）、肺炎、灰白髄炎、灰白髄炎、プレボテラ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎（PAM）、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Q熱、狂犬病、鼠咬熱、呼吸器合胞体ウイルス感染症、リノスポリジウム症、イノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱（RVF）、ロッキー山紅斑熱（RMSF）、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、SARS（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢（細菌赤痢）、帯状疱疹（Shingles （Herpes zoster））、天然痘（痘瘡）、スポロトリコーシス、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、梅毒、条虫症、テタヌス（破傷風）、白癬性毛瘡（床屋かゆみ症）、頭部白癬（Tinea capitis （Ringworm of the Scalp））、体部白癬（Tinea corporis （Ringworm of the Body））、股部白癬（頑癬）、手白癬（Tinea manuum （Ringworm of the Hand））、黒癬、爪白癬（爪真菌症）、癜風（Tinea versicolor （Pityriasis versicolor））、トキソカラ症（内臓幼虫移行症（VLM））、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症（鞭虫感染症）、結核、野兎病、ウレアプラズマ・ウレアリチクム（Ureaplasma urealyticum）感染症、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛症（White piedra （Tinea blanca））、仮性結核菌（Yersinia pseudotuberculosis）感染症、エルシニア症、黄熱、ならびに接合菌症。
【０２７６】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における血管浮腫を処置するために、該対象に投与される。別の態様では、血管浮腫は遺伝性血管浮腫である。
【０２７７】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における敗血症、凝固性亢進、肺機能障害、低酸素血症、出血性膵炎、心筋梗塞、肺移植、外傷、熱傷、および血管漏出からなる群より選択される疾患、状態、または障害を処置するために、該対象に投与される。
【０２７８】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、カリクレインの阻害が治療上有益な効果を与える疾患、状態、または障害を処置するために、対象に投与される。そのような疾患、状態、または障害の例としては、接触系の疾患、状態、または障害が挙げられるがそれに限定されない。例えばShariat-Madar et al., Innate Immunity, vol. 10, no. 1, 3-13 (2004)およびFrick, et al., EMBO J., (2006) 25, 5569 - 5578 (2006)を参照。別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象におけるアテローム血栓症、冠動脈疾患、アルツハイマー病、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、血管漏出、急性呼吸窮迫症候群、およびブラジキニン媒介性炎症からなる群より選択される疾患、状態、または障害を処置するために、該対象に投与される。
【０２７９】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、ブラジキニンB2受容体の阻害が治療上有益な効果を与える疾患、状態、または障害を処置するために、対象に投与される。別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における糸球体硬化症、アルツハイマー病、脳浮腫、血管漏出、急性呼吸窮迫症候群、疼痛、炎症、外傷、熱傷、ショック、アレルギー、および心血管疾患からなる群より選択される疾患、状態、または障害を処置するために、該対象に投与される。
【０２８０】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における感染性疾患、例えば以下からなる群より選択される感染性疾患を処置するために、該対象に投与される: ウシ呼吸器疾患、ブタ呼吸器疾患、トリインフルエンザ、トリ伝染性気管支炎、ウシ海綿状脳症、イヌリーシュマニア症、慢性消耗病、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、肝炎、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、ブタコレラ、包虫、流行性肺炎、FIP、口蹄疫、ヤーグジークテ、マエディビスナ、動物における乳腺炎、イヌ小胞子菌（Microsporum canis）、伝染性膿痂疹（動物疾患）、小反芻獣疫、ポックス病、オウム嘴羽病、狂犬病、地中海熱（ブルセラ症）またはバング病または波状熱、マルタ熱、伝染性流産、流行性流産、サルモネラ食中毒、腸パラチフス、細菌赤痢、偽結核症、ペスト、ペスト熱、結核、ビブリオ、旋回病、ワイル病（レプトスピラ症）またはカニコラ熱、出血性黄疸（黄疸出血性レプトスピラ）、酪農家熱（L・ハルジョー（L. hardjo））、回帰熱、ダニ媒介性回帰熱、スピロヘータ熱、バガボンド熱、飢餓熱、ライム関節炎、Bannworth症候群（ライム病）、ダニ媒介性髄膜多発神経炎、慢性遊走性紅斑、ビブリオ症、大腸菌症、大腸菌毒血症、白痢、ブタ腸浮腫、腸パラチフス、ブドウ球菌性食事性中毒症、ブドウ球菌性胃腸炎、イヌコロナウイルス（CCV）またはイヌパルボウイルス腸炎、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、伝染性胃腸炎（TGE）ウイルス、Hagermanレッドマウス病（ERMD）、伝染性造血器壊死症（IHN）、ブタアクチノバチルス（ヘモフィルス）胸膜肺炎、ハンセン病、ストレプトトリックス症、ヒツジ真菌皮膚炎、類鼻疽、ホイットモア病、フランシス病、メクラアブ熱、野兎熱、O'Hara病、ストレプトバチルス熱、ヘーバヒル熱、流行性関節炎性紅斑、鼠毒、輸送熱（Shipping or transport fever）、出血性敗血症、鳥類病、オウム病、クラミジア症、北アメリカブラストミセス症、シカゴ病、ギルクリスト病、ネコひっかき熱、良性リンパ性細網内皮症、良性非細菌性リンパ節炎、細菌性血管腫症、細菌性肝臓紫斑病、クエリー熱、バルカンインフルエンザ、バルカンインフルエンザ（Balkan grippe）、屠殺場熱、ダニ熱、肺リケッチア症、アメリカチックチフス、ダニ媒介性発疹チフス、水疱性リケッチア症、キューガーデン紅斑熱、ノミ媒介性発疹チフス、地方性発疹チフス、都市チフス、白癬、皮膚糸状菌症、白癬、トリコフィトン感染症、小胞子菌症、頑癬、足白癬、スポロトリックス・シェンキイ（Sporothrix schenckii）、二型性真菌、クリプトコッカス症およびヒストプラズマ症、良性上皮性サル痘、BEMP、サルヘルペスウイルス、シミアンB病、ベネズエラウマ脳炎、C型嗜眠性脳炎、黄熱、黒色吐物、ハンタウイルス肺症候群、韓国型出血熱、流行性腎症、流行性出血熱、出血性ネフローゼ型腎炎、リンパ性脈絡髄膜炎、カリフォルニア脳炎/ラクロス脳炎、アフリカ出血熱、ミドリザル病またはサバンナモンキー病、恐水病、リッサ、感染性肝炎、流行性肝炎、流行性肝炎、麻疹（Rubeola）、麻疹（Morbilli）、ブタおよびウマインフルエンザ、家禽ペスト、ニューカッスル病、ピロプラズマ病、トキソプラズマ症、アフリカ睡眠病、ガンビアトリパノソーマ症、ローデシアトリパノソーマ症、シャーガス病、Chagas-Mazza病、南アメリカトリパノソーマ症、赤痢アメーバ、バランチジウム赤痢、クリプトスポリジウム症、ジアルジア症、皮膚リーシュマニア症: チクレロ潰瘍、エスプンディア、ピアンボルス（pianbols）、ウタ（uta）、およびブバ（buba）（米州において）; 東洋瘤腫、アレッポ腫（旧大陸において）; バグダッド腫、デリー腫、バウル潰瘍、内臓リーシュマニア症: カラアザール、微胞子虫症、アニサキス症、旋毛虫症、住血線虫症、好酸球性髄膜炎または髄膜脳炎（広東住血線虫（A. cantonensis））、腹部住血線虫症（A・コスタリセンシス（A. costaricensis））、鉤虫症（Uncinariasis）、アメリカ鉤虫症、鉤虫症（Hookworm Disease）、毛細虫症、糸状虫症、トキソカラ症、エソファゴストム症、糞線虫症、毛様線虫症、回虫症、裂頭条虫症、孤虫症、包虫症（Hydatidosis）、包虫症（Hydatid Disease）、単包条虫（Echinococcus granulosis）、嚢胞性包虫症、条虫症、ならびに住血吸虫。
【０２８１】
別の態様では、本開示の化合物またはその組成物は、対象における慢性腎疾患、変形性関節症、腫瘍疾患、ウイルス性上気道感染症、ネコ形質細胞口内炎、ネコ好酸球性肉芽腫、ネコ白血病ウイルス感染症、イヌジステンパー感染症、全身性真菌感染症、心筋症, およびムコ多糖症VII型を処置するために、該対象に投与される。
【０２８２】
本開示の方法では、遺伝子スイッチは、ペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの発現を制御する。一態様では、遺伝子スイッチは、対象、例えばヒトにおける疾患、状態、または障害の処置のために、治療上の関心対象のペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの発現を制御する。別の態様では、関心対象のペプチド、タンパク質、またはポリペプチドは以下からなる群より選択される: Her-2/neu（ERBB2/c-erbB-2）、オステオカルシン、ストロメライシン-1、前立腺特異抗原、ヒトナトリウム・ヨウ素共輸送体、H19、IF-1、IGF-2、チモシンβ15、T細胞因子、軟骨由来レチノイン酸感受性タンパク質、プロスタシン、テロメラーゼ触媒サブユニット、サイクリン-A、ミッドカイン; c-erbB-2、前立腺特異的膜抗原、p51、テロメラーゼRNA、前立腺酸性ホスファターゼ、PCA3dd3、DF3/MUC1、hex II、シクロオキシゲナーゼ-2、スーパーPSA、skp2、PRL-3、CA125/M17S2、IAI.3B、CRG-L2、TRPM4、RTVP、TARP、テロメア逆転写酵素、A4アミロイドタンパク質、アミロイドβ-タンパク質前駆体、アルツハイマー病A4アミロイドタンパク質前駆体、ニューロペプチドFF、小胞体ストレスエレメント、ウロコルチンII、チロシン水酸化酵素、補体因子3; 血清アミロイドA3、組織メタロプロテアーゼ阻害物質-3（TIMP-3）、p75腫瘍壊死因子受容体、腫瘍壊死因子-α、TRPM4、RTVP、TARP、テロメア逆転写酵素、A4アミロイドタンパク質、アミロイドβ-タンパク質前駆体、アルツハイマー病A4アミロイドタンパク質前駆体、ニューロペプチドFF、小胞体ストレスエレメント、ウロコルチンII、チロシン水酸化酵素、補体因子3; 血清アミロイドA3、組織メタロプロテアーゼ阻害物質-3（TIMP-3）、p75腫瘍壊死因子受容体、腫瘍壊死因子-α、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体/IIA-1非膵臓分泌性ホスホリパーゼA2、SOCS-3、SR-BI、Ob、サイト-1プロテアーゼ、TIGR、VL30、興奮性アミノ酸トランスポーター2、MDTS9、LIM、ピロリン5-カルボン酸還元酵素、SIM2、Bax、Fas、bbc3、PINK-1、トロポニンT、myoD、アクチン、平滑筋22α、ユートロフィン、ミオスタチン、平滑筋ミオシン重鎖、心臓アンキリンリピートタンパク質、MLP、スムーセリン（Smoothelin）、MYBPC3、Tα1 α-チューブリン、細胞接着分子-4（ICAM-4）、γ-アミノ酪酸タイプA受容体β1サブユニット、ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体β2-サブユニット、プレセニリン-1、カルシウム・カルモジュリン依存性キナーゼIIα、CRF2α受容体、神経成長因子、GLP-2受容体、I型トランスグルタミナーゼ、K14、ステアロイル-CoA不飽和酵素、メグシン（Megsin）、プロラクチン、GDF-9、PSP94、NRL、NGAL、長鎖乳清酸性タンパク質、乳房関連アミロイドA、エンドセリン-1、セルグリシン、血小板内皮細胞接着分子-1（PECAM-1）、Tie受容体チロシンキナーゼ、KDR/flk-1、エンドグリン、CCR5、CD11d、血小板糖タンパク質IIb、プレプロエンドセリン-1、インターロイキン-18結合タンパク質、CD34、Tecチロシンキナーゼ、MLH1、MSH2、MSH6、PMS1、APC、LEF-1、F2受容体、TGF-βタイプII受容体、EYA4、PCA3、K2、PROST 03、PCAM-1、PCADM-1、PCA3dd3、PCAV、PAcP、ATB0、CSA-1、SYG972、Urb-ctf、BCU399、TBX2、Cyr61、DIAPH3、BEHAB、IL-8、BLSA、BP1、DAP-キナーゼ、HOXA9、ARP、Nbk、CD43、β7-hcG、β6-hCG、β6e-hCG、β5-hCG、β8-hcG、β3-hCG、MTA1s、Old-35、Old-64、LAGE-1、CIF150/hTAFII150、P65が���胎児性タンパク質、テロメラーゼ、CYP1B1、14-3-3σ、NES1、CAR-1、HMGI、MAG、ELL2、エフリンB2、WAF1、CIF130、C35、BMP2、BUB3、ポリメラーゼκ、EAG1、EAG2、HMG I、HLTF、Barx2、Pp 32r1、BMP4、TS10q23.3、核紡錘体関連タンパク質、PFTAIRE、SEMA3B、MOGp、フォルティリン（Fortilin）、IGFBP-3、ポリホメオティック2（Polyhomeotic 2）、PNQALRE、SCN5A、miR15、miR16、ヘッドピン（Headpin）、PAOh1/SMO、Hippo、Mst2、PSMA様、JAB1、NF-AT、P28ING5、MTG16、ErbB-2、HDAC9、GPBP、MG20、KLF6、ARTS1、Dock 3、アネキシン8、MH15、DELTA-N p73、RapR6、StarD10、Ciz1、HLJ1、RapR7、A34、Sef、キリン（Killin）、SGA-1M、TGFβタイプII受容体、GCA関連遺伝子、PRV-1、Vezf1、MLP、VEGI、PRO256、AOP2、レモデリン（Remodelin）、ホスホジエステラーゼ4D、プロスタグランジン受容体サブタイプEP3、CARP、HOP、PLTP、UCP-2、FLJ11011、コダニン-1（Codanin-1）、レジスチン、アルチペリン（Archipelin）、ニューロナチン、Ncb5or、7B2、PTHrP、PEX、KChIPl、SLIT-3、CX3CR1、SMAP-2、IC-RFX、E2IG4、UCP2、Ob受容体、Ob、Dp1、NRG-1、シナプシンIII、NRG1AG1、AL-2、プロリン脱水素酵素、MNR2、ATM、Ho-1、CON202、アタキシン-1、NR3B、NIPA-1、DEPP、アドレノメデュリン、csdA、Inf-20、EOPA、SERT、FRP-1、血清アミロイドA、BMP2、BMPR1A、ACLP、レジスチン様分子β、Dlg5、TRANCE、マトリリン-3、シノビオリン（Synoviolin）、HIV LTR、SHIVA、EBI 1、EBI 2、EBI 3、NM23、Eps8、Beta-10、毛包成長因子、コルネオデスモシン（Corneodesmosin）、GCR9、Bg、FGF23、BBSR、MIC-1、MIA-2、IL-17B、ホルミルグリシン生成酵素、LPLA2、CXCL1O、HFE2A、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10R DNまたはそのサブユニット、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23、IL-24、IL-27、GM-CSF、IFN-α、IFN-γ、IFN-α1、IFNα2、IL-15-R-α、CCL3（MIP-1a）、CCL5 （RANTES）、CCL7（MCP3）、XCL1（リンホタクチン）、CXCL1（MGSA-α）、CCR7、CCL19（MIP-3b）、CXCL9（MIG）、CXCL10（IP-10）、CXCL12（SDF-1）、CCL21（6Ckine）、OX40L、4-1BBL、CD40、CD70、GITRL、LIGHT、b-デフェンシン、HMGB1、Flt3L、IFN-β、TNF-α、dnFADD、BCG、TGF-α、PD-L1 RNAi、PD-L1アンチセンスオリゴヌクレオチド、TGFbRII DN、ICOS-L、S100、CD40L、p53、サバイビン、p53-サバイビン融合物、MAGE3、ミエリン塩基性タンパク質、PSA、およびPSMA。
【０２８３】
別の態様では、関心対象のペプチド、タンパク質、またはポリペプチドは、毛様体神経栄養因子、バソヒビン、IL-10、エリスロポエチン、VEGFトラップ、またはPDGFである。
【０２８４】
別の態様では、関心対象のペプチド、タンパク質、またはポリペプチドは、JUN-キナーゼ阻害剤、バソインヒビン（vasoinhibin）、EPO、またはCTNFである。
【０２８５】
別の態様では、遺伝子スイッチは、IL-12またはそのサブユニットをコードするポリヌクレオチドの発現を制御する。別の態様では、IL-12またはそのサブユニットは、ヒトIL-12またはそのサブユニットである。
【０２８６】
別の態様では、遺伝子スイッチは、C1エステラーゼ阻害剤（例えば、ヒトC1エステラーゼ阻害剤）、カリクレイン阻害剤、またはブラジキニンB2受容体アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドの発現を制御する。
【０２８７】
カリクレイン阻害剤の例としては、エカランチド、ならびに米国特許出願公開第2010/0034805号、第2009/0264350号、第2009/0234009号、第2008/0221031号、第2007/0213275号、第2006/0264603号、および第2005/0089515号に記載のカリクレイン阻害剤が挙げられるが、それに限定されない。
【０２８８】
ブラジキニンB2受容体阻害剤の例としては、ヘロキネスタチン（helokinestatin）および抗ブラジキニンB2受容体抗体が挙げられるがそれに限定されない。ヘロキネスタチンのアミノ酸配列は、Kwok, H.F. et al., Peptides 29I 65-72 (2008)に記載されている。非限定的な抗ブラジキニンB2受容体抗体の例はAlla, S.A. et al., J. Biol. Chem. 271: 1748-1755 (1996)に記載されている。
【０２８９】
別の態様では、遺伝子スイッチは、対象、例えばヒトにおけるがん、例えば黒色腫の処置のために、IL-12またはそのサブユニットをコードするポリヌクレオチドの発現を制御する。
【０２９０】
別の態様では、ポリヌクレオチドは、（a）GAL4 DNA結合ドメインと、変異V107IおよびY127E（米国特許出願公開第2006/0100416 A1号に記載のコリストネウラ・フミフェラナエクジソン受容体配列に対する）を有するコリストネウラ・フミフェラナエクジソン受容体リガンド結合ドメインと、ホモサピエンスRXRのヘリックス1〜8およびロクスタ・ミグラトリアRXRのヘリックス9〜12からなるキメラRXRリガンド結合ドメインと、VP16トランス活性化ドメインとを含む、遺伝子スイッチ、ならびに（b）ヒトIL-12をコードし、当該ポリヌクレオチドによってコードされた遺伝子スイッチは、当該遺伝子スイッチ中のエクジソン受容体リガンド結合ドメインが本開示の化合物に結合する際にヒトIL-12の発現を制御する。さらなる態様では、ポリヌクレオチドは、黒色腫などのがんを有する対象に投与される。ポリヌクレオチドは、薬学的に許容される担体中で、または樹状細胞などの免疫細胞に含まれる形で、腫瘍内投与することができる。一態様では、ポリヌクレオチドを対象に投与した後に、本開示の化合物またはその組成物を投与する。別の態様では、本開示の化合物またはその組成物を対象に投与した後に、ポリヌクレオチドを投与する。例えば、本開示の化合物またはその組成物を、ポリヌクレオチドを対象に投与する日に対して-1日目、0日目、+1日目、+2日目、+3日目、+4日目、+5日目、+6日目、+7日目、またはそれを超える日に対象に投与することができる。
【０２９１】
別の態様では、遺伝子スイッチは、対象における再生医療において、例えば、血液ファーミング（blood pharming）（すなわち、赤血球または他の血液産物の産生）の過程における、造血幹細胞、造血前駆細胞、または人工多能性幹細胞の分化、分化転換、初期化、自己再生、または増殖において使用されるための、転写因子（例えばGATA-1、フレンドオブGATA（FOG-1）、EKLF（クルッペル様転写因子）、p45/赤血球系核因子2（NF-E2）、幹細胞白血病（SCL）もしくはT細胞性急性リンパ性白血病-1、OCT4、またはSry関連HMGボックス転写因子（Sox6））、あるいは増殖因子（例えばIGFII、bFGF、Flt3、幹細胞因子（SCF）、トロンボポエチン（TPO）、骨形成タンパク質4（BMP4）、組換えヒト血管内皮増殖因子（VEGF-A165）、インターロイキン-3（IL-3）、インターロイキン-6（IL-6）、もしくはインターロイキン-11（IL-11）、またはエリスロポエチン）をコードする、ポリヌクレオチドの発現を制御する。
【０２９２】
一般的合成方法
本開示の化合物は、本開示に鑑みて当業者に公知の方法を使用して（例えば、米国特許第8,076,517号、第7,456,315号、第7,304,161号、および第6,258,603号）、かつ/または以下の一般スキームに示す例示的方法によって、調製される。
【０２９３】
0006379173.tif 000067
0006379173.tif 000068
【０２９４】
R4がR4-1（JがCHである場合）またはR4-8（JがNである場合）である、式Iを有する本開示の化合物は、一般スキーム2および3に記載のように調製することができる。簡潔に言えば、一般スキーム2では、式Aのピナコールボラン化合物を式Bのボロキソールに変換し、ボロキソールと式Cを有するヒドラジンとを反応させて、式Dを有するアシルヒドラジンを得る。アシルヒドラジンと酸塩化物とを反応させて、式Eを有するジアシルヒドラジンを得る。
【０２９５】
一般スキーム3では、式Fを有する化合物と式Cを有するヒドラジンとを反応させて、式Gを有するアシルヒドラジンを得る。アシルヒドラジンと酸塩化物とを反応させて、式Hを有するジアシルヒドラジンを得る。式Hを有する化合物のブロモ基を式Jを有するピナコールボランに変換した後、ボロン酸に変換し、これを環化して式Kを有するジアシルヒドラジンを得る。
【０２９６】
0006379173.tif 000069
【０２９７】
R4がR4-2である、式Iを有する本開示の化合物は、一般スキーム4に記載のように調製することができる。簡潔に言えば、式Lを有するジアシルヒドラジンのオレフィンを、式Mを有するピナコールボランに変換する。ピナコールボランを式Nを有するボロン酸に変換し、式Nを有する化合物を環化して化合物Oを得る。
【０２９８】
0006379173.tif 000070
【０２９９】
R4がR4-3であり、R6cがOHであり、R7eおよびR7fが水素である、式Iを有する本開示の化合物は、一般スキーム5に記載のように調製することができる。
【０３００】
0006379173.tif 000071
【０３０１】
R4がR4-4であり、R6dがOHであり、R7gおよびR7hが水素である、式Iを有する本開示の化合物は、一般スキーム6、7、および8に記載のように調製することができる。
【０３０２】
0006379173.tif 000072
【０３０３】
R4がR4-9であり、R7a'およびR7b'がそれぞれ水素である、式Iを有する本開示の化合物は、一般スキーム9に記載のように調製することができる。
【０３０４】
0006379173.tif 000073
【０３０５】
R4がR4-10であり、X6が-O-であり、R7a'およびR7b'がそれぞれ水素である、式Iを有する本開示の化合物は、一般スキーム10に記載のように調製することができる。また、R4がR4-10であり、X6が-N(R8l)-であり、R7a'およびR7b'がそれぞれ水素である、式Iを有する本開示の化合物は、一般スキーム7に記載のように調製することができる。
【実施例】
【０３０６】
実施例1
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド（化合物番号50）の合成
0006379173.tif 000074
【０３０７】
工程1: 3-ボロノ-4-メチル安息香酸の合成
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2つの滴下漏斗およびアルゴン入口を取り付けた500ml三つ口丸底フラスコ中の無水THF（150ml）に3-ブロモ-4-メチル安息香酸（11.00g、51.2mmol）をアルゴン下で溶解させた。攪拌溶液を-78℃に冷却し、n-BuLi（ヘキサン中1.6M、60.7ml、97.0mmol）を滴下漏斗から滴下した（1時間かけて）。添加の完了後、溶液を-78℃でさらに1時間攪拌した。これにB(OMe)3（17.7ml、159.0mmol）を第2の滴下漏斗からゆっくりと加えた。混合物を-78℃で1時間攪拌した後、室温に終夜昇温させた。溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をエーテルに溶解させ、HCl水溶液（1N）に注いだ。混合物をエーテル（3X150ml）で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をISCOシステム（220gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配、後にDCM/MeOH勾配）を使用して精製した。不純物をヘキサン/EtOAc中で洗い流し、純粋な生成物をMeOH/DCM（5:95）溶媒混合物中で溶離して純粋なSKC-01-126 3.3g（収率33%）を得た。
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【０３０８】
工程2: 4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチルの合成
0006379173.tif 000077
還流冷却器および防湿管を取り付けた250ml丸底フラスコ中のSKC-01-126（3.3g、18.3mmol）のMeOH（100ml）中攪拌溶液に濃H2SO4 3mlを加えた。混合物を終夜還流させた。室温に冷却後、溶媒を減圧蒸発させた。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させてメチルエステルSKC-01-127を白色固体として得た。さらに精製せずに、ディーン・スタークトラップを取り付けた250ml丸底フラスコ中の乾燥トルエン（100ml）にメチルエステル（4.00g、20.6mmol）を溶解させた。攪拌反応混合物に2,3-ジメチルブタン-2,3-ジオール（3.66g、30.9mmol）を加えた後、触媒量のp-TSOH.H2O（0.196g、1.03mmol）を加えた。反応混合物を還流温度に2日間終夜加熱した。水を収集し（約2ml）、除去した。冷却後、反応混合物は固体になった。粗生成物をISCOシステム（80gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製してSKC-01-138を得た。
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【０３０９】
工程3: 1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボン酸の合成
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SKC-01-138（1.50g、5.43mmol）の無水CCl4（30ml）溶液にN-ブロモスクシンイミド（1.01g、5.70mmol）を加えた。この攪拌混合物にジシクロヘキサンカルボニトリルを触媒（0.07g、0.27mmol）として1時間かけて4回に分けて加えた。混合物を70℃で終夜攪拌した。LCMSは臭化ベンジルの予想質量に関する5.75分の主ピークを示した。冷却後、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をエーテルに溶解させ、濾過してすべてのスクシンイミドを除去した。濾液をKOH(H2O中15% w/v、3X70ml)で抽出した。水相を室温（「rt」）で1〜2時間攪拌した。溶液を0℃で冷却し、HCl(H2O中6N、約120ml)をゆっくりと加えてpH 2未満に到達させた。白色析出物をフリットガラス漏斗を通じて濾取し、風乾させて5-カルボキシベンゾボロキソールSKC-01-150（0.800g、収率83%）を白色固体粉末として得た。
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【０３１０】
工程4: N'-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジドの合成
0006379173.tif 000081
SKC-01-150（150mg、0.84mmol）の無水DMF（1.5ml）中攪拌溶液にBOP（373mg、0.84mmol）、HOBt（129mg、0.84mmol）およびDIPEA（0.294ml、1.68mmol）をアルゴン下、室温で加えた。反応混合物を5分間攪拌した。これにtert-ブチルヒドラジン塩酸塩（105mg、0.84mmol）を加え、反応混合物を40℃で1時間攪拌した。LCMSはボロキソゾール（boroxozole）カルボン酸の完全な変換を示した。反応混合物をシンチレーションバイアルに移し、DMFをGenevacを使用して除去した。粘着性の粗混合物を15% KOH水溶液およびエーテルに溶解させた。反応混合物をエーテルで抽出し、KOH水溶液で3回洗浄した。生成物を含有する水性画分を氷浴上で冷却し、6N HClをゆっくりと加えてそれをpH 1〜2にした。混合物を酢酸エチルを使用して抽出した。生成物は水性画分中に留まっており、生成物を減圧蒸発乾固させた。生成物をDCM中5% MeOHで洗浄し、濾液を収集することで、固体KClを生成物から除去することにより、純度95%の生成物を得た。生成物を中性アルミナ（中性アルミナカラム24g、MeOH:DCM溶媒混合物）上に吸着させた後で、これをISCOシステムを使用してさらに精製した。生成物をDCM中約5% MeOHを使用して溶離した。画分を収集し、乾燥させて純粋なボロキサゾール（boroxazole）カルボヒドラジドSKC-02-011（0.187g、収率89%）を得た。粘稠生成物を水および少量のTHFに溶解させ、凍結させ、凍結乾燥させて明黄色粉末を得た。
0006379173.tif 000082
【０３１１】
上記の手順を使用して以下の反応を行ってSCK-02-021を得た。
0006379173.tif 000083
上記反応において、無水DMF（1.7ml）中SKC-01-150（170mg、0.96mmol）、BOP（423mg、0.96mmol）、HOBt（146mg、0.96mmol）、DIPEA（0.834ml、4.78mmol）、およびヒドラジン塩酸塩（105mg、0.84mmol）を組み合わせた。粗混合物をISCOシステム（24g中性アルミナ、MeOH/DCM勾配）を使用して精製した。
0006379173.tif 000084
【０３１２】
上記の手順にわずかな修正を加えて以下の反応を行って、(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジドを得た。
0006379173.tif 000085
【０３１３】
工程4: N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド（化合物番号50）の合成:
0006379173.tif 000086
100ml丸底フラスコ中の酸塩化物（0.061g、0.363mmol）の無水DCM（2ml）溶液にアルゴン下でボロキサゾールカルボヒドラジドSKC-02-011（0.090g、0.363mmol）を加えた後、トリエチルアミン（0.051ml、0.0363mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。LCMSはいくつかのピークを予想生成物と共に示した。分取HPLCによる精製によって化合物番号50 20mg（14%）を得た。
0006379173.tif 000087
【０３１４】
また、化合物番号50を、SKC-01-150（100mg、0.56mmol）、BOP（249mg、0.56mmol）、HOBt（86mg、0.56mmol）、DIPEA（0.098ml、0.56mmol）によるワンポット手順を使用して調製した。ヒドラジドを除くすべての試薬を、100ml丸底フラスコ中で混合し、無水DMF(2ml)に溶解させ、アルゴン下、室温で5分間攪拌した。これにN-(tert-ブチル)-3,5-ジメチルヒドラジド（124mg、0.56mmol）を加え、反応混合物を75℃で終夜加熱した。LCMSは2つの近接したピークを示し、一方のピークはES+およびES-モードで予想生成物の質量（分子量380.24）を示した。反応混合物をエーテルで希釈し、10% w/v KOH水溶液で抽出した。水性画分のLCMSは予想生成物質量に関する単一のピークを示した。水層を0℃に冷却し、6N HCLを滴下して処理してそれを酸性（pH 1〜2）にし、酢酸エチルで抽出した。有機画分を収集し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCを使用して精製して化合物番号50 20mg（9%）を得た。
【０３１５】
上記の手順を使用して以下の反応を行って化合物番号51を得た。
0006379173.tif 000088
ジクロロメタン2ml中でSKC-02-021（70mg、0.24mmol）、塩化3,5-ジメチルベンゾイル（40.7mg、0.24mmol）、およびトリエチルアミン（0.101ml、0.72mmol）を使用して反応を行った。粗反応混合物を分取HPLCを使用して精製して化合物番号51を得た。
【０３１６】
上記の手順を使用して以下の反応を行って、(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド（化合物番号59）を得た。
0006379173.tif 000089
化合物番号59: 
0006379173.tif 000090
【０３１７】
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-((R)-2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-5'-オキソ-3H-1l4-スピロ[ベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1,2'-[1,3,2]オキサザボロリジン]-6-カルボヒドラジド（化合物番号95）を以下のように化合物番号59から調製した。
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攪拌機を備えた25mlフラスコにグリシン（11.93mg、0.159mmol）の乾燥トルエン5.3mlおよびジメチルスルホキシド1ml溶液を入れた。(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド（70mg、0.159mmol）を加え、混合物を28時間還流下に保持した。トルエンを減圧除去した後、生成物のDMSO溶液を15.5g Teledyne ISCO C18逆相カラム中に移し、0〜100% CH3CN-H2O（30分）で溶離した。所望の画分をプールし、凍結乾燥させてスピロ付加体19mg（収率11.4%）を得た。
0006379173.tif 000092
【０３１８】
上記の手順を使用して以下の反応を行って、(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド（化合物番号67）を得た。
0006379173.tif 000093
【０３１９】
2-フルオロ-3メチル-4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル:
0006379173.tif 000094
RBフラスコ中の無水ジオキサン（90mL）中で4-ブロモ-2-フルオロ-3-メチル安息香酸メチル（2.6g、10.52mmol）、酢酸カリウム（3.61g、36.8mmol）、および二量体4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2-2'ビス(1,3,2-ジオキサボロラン（4.01g、15.79mmol）を一緒に混合した。混合物を脱気し、アルゴンを3回再充填し、室温で攪拌した。この混合物にPd(dppf)2Cl2.DCMを加え、脱気し、混合物にアルゴンを3回再充填し、混合物を80℃で終夜加熱した。暗色反応混合物を冷却し、ショートセライトパッドを通じて濾過し、溶媒を除去した。水およびEtOAcを加え、混合物を抽出した。有機画分を収集し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗混合物をシリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物SKC-09-031（2.8g、収率90%）を得た。
0006379173.tif 000095
【０３２０】
4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボン酸
0006379173.tif 000096
還流冷却器を取り付けた200mL RBフラスコ中の上記エステル（2.00g、6.80mmol）の無水CCl4（80mL）溶液にNBS（1.20g、6.80mmol）および(E)-1,1'-(ジアゼン-1,2-ジイル)ジシクロヘキサンカルボニトリル（0.166g、0.68mmol）を加え、反応混合物をアルゴン下、80℃で終夜攪拌した。NBSの総量（1.2g）および触媒（0.166g）を1時間かけて4回に分けて加えた。LCMSは4.59の1つの主ピークを示した。反応混合物を冷却し、溶媒をロータリーエバポレーター（rotavapor）上で減圧除去した。固体をエーテルに懸濁させ、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮して溶媒を除去し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機画分を収集し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去した。LCMS (M+2) 374.60。
【０３２１】
7% KOH水溶液（約80mL）を粗中間体に加え、室温で2時間攪拌した。エーテルで抽出し、生成物は水性画分中に入り（LCMSに基づく）、何らかの不純物を含むエーテル層を廃棄した。水性画分を冷却し、6N HClでpH 3にゆっくりと酸性化した。白色析出物が形成され、析出物を濾取し、減圧乾燥させた。LCMSは2.55の単一のピークを示した。
0006379173.tif 000097
【０３２２】
2工程カップリングの一般的手順
シンチレーションバイアル中にて4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボン酸（1.0当量）、PyBOP（1.0当量）、DIEA（2.0当量）をDMF中で一緒に混合し、アルゴン下、40℃で3分間攪拌した。この混合物にヒドラジン塩（1当量）を加え、混合物を40℃で1〜2時間攪拌した。反応をLCMSでモニタリングした。Genevacを使用して溶媒を除去した。7% KOH水溶液を加え、15分間攪拌し、エーテルで抽出した。水性画分を収集し、冷却し、6N HClでpH 3に酸性化した。EtOAcで直ちに抽出し、有機画分を収集し、無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を除去した。最後に粗混合物を、中性アルミナカラム（MeOH/DCM溶媒勾配）を使用して、またはISCO上でのRediSep C18カラム（水/アセトニトリル溶媒勾配中0.1%ギ酸）を使用して精製した。
【０３２３】
第2の工程では、上記中間体（1.0当量）のDCM中攪拌溶液にTEA（1.2当量）および酸塩化物（1.0当量）をアルゴン下、室温で加え、混合物を35分間攪拌した。反応をLCMSでモニタリングした。溶媒を除去し、粗製混合物を、ISCO上でのRediSep C18カラム（水/アセトニトリル溶媒勾配中0.1%ギ酸）を使用して精製した。
【０３２４】
0006379173.tif 000098
4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボン酸（1.0g、5.10mmol）、PyBOP（2.66g、5.10mmol）、DIEA（1.78mL、10.21mmol）をDMF（15mL）中で一緒に混合し、(R)-(2,2-ジメチル-ペンタン-3-イル)ヒドラジン4-メチルベンゼンスルホネート（1.54g、5.10mmol）を加えた。反応混合物を40℃で1.5時間攪拌した。LCMSは予想生成物質量に関する単一のピークを示した。一般的ワークアップ手順の後、最後に粗混合物をISCO上でのRediSep C18カラム（100gカラム、水/アセトニトリル溶媒勾配中0.1%ギ酸）を使用して精製して、SKC-09-034（0.820g、収率52%）を無色固体として単離した。
0006379173.tif 000099
【０３２５】
中間体SKC-09-034（0.600g、1.95mmol）、DCM（10mL）中TEA（0.326mL）、および塩化3,5-ジメチルベンゾイル（0.328g、1.95mmol）を室温で使用して化合物番号67を合成した。反応を35分後に停止させたところ、3つのピークがあり（LCMSに基づく）、1つの主ピークは予想生成物質量(441.91, M+1)に関するものであった。Redisep C18カラム（C18 100g、水/アセトニトリル溶媒勾配中0.1%ギ酸）を使用した精製の後、最終DAHを化合物番号67（0.575g、収率67%）として単離した。
0006379173.tif 000100
【０３２６】
0006379173.tif 000101
DCM（2mL）中にてSKC-07-068（0.200g、0.65mmol）、TEA（0.109mL、0.779mmol）、および塩化3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル（0.136g、0.779mmol）をアルゴン下、室温で終夜使用して上記反応を行った。LCMSは予想生成物質量447.14 (M+1)に関するピークを2つのさらなるピークと共に示した。生成物を単離した。
【０３２７】
N'-(tert-ブチル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド:
0006379173.tif 000102
一般的手順に従って、DMF（6mL）中で4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボン酸（0.500g、2.55mmol）、PyBOP（1.34g、2.55mmol）、DIEA（0.89mL、5.10mmol）を一緒に混合した後、tert-ブチルヒドラジン塩酸塩（0.318g、2.55mmol）を加え、混合物を40℃で1時間攪拌した。LCMSは予想生成物質量267.01 (M+1)に関する2.43の主ピークを示した。一般的ワークアップ手順の後、粗乾燥試料（SKC-07-069、0.800g、いくらかのDMFを含む）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３２８】
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド:
0006379173.tif 000103
上記で合成したモノB（SKC-7-069、0.400g、1.50mmol）のDCM（3mL）中攪拌溶液にTEA（0.210mL、1.50mmol）および塩化3,5-ジメチルベンゾイル（0.253g、1.50mmol）をアルゴン下、室温で終夜加えた。LCMSはいくつかのピークを、予想生成物質量399.09 (M+1)に関する3.45の鋭いピークと共に示した。溶媒をロータリーエバポレーター上で除去し、粗混合物を分取HPLC（水/アセトニトリル溶媒勾配中0.1%ギ酸）を使用して精製して生成物番号65 0.080gを得た。
0006379173.tif 000104
【０３２９】
N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-N'-(tert-ブチル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド:
0006379173.tif 000105
DCM（3mL）中でモノB（粗SKC-07-069、0.400g、1.50mmol）、TEA（0.210mL、1.50mmol）、および塩化3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル（0.263g、1.50mmol）をアルゴン下、室温で終夜使用して標記化合物を合成した。分取HPLC（水/アセトニトリル溶媒勾配中0.1%ギ酸）による精製後、純粋な生成物である化合物番号66 0.148gを単離した。
0006379173.tif 000106
【０３３０】
N'-(2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド:
0006379173.tif 000107
一般的手順に従って、DMF（10mL）中で4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボン酸（0.500g、2.55mmol）、PyBOP（1.34g、2.55mmol）、DIEA（0.89mL、5.10mmol）を一緒に混合した後、(2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)ヒドラジド塩酸塩（0.548g）を加え、混合物を40℃で1.5時間攪拌した。LCMSは予想生成物質量に関する単一のピークを示した。一般的ワークアップ手順の後、最後に粗混合物をISCO上でのRediSep C18カラム（水/アセトニトリル溶媒勾配中0.1%ギ酸）を使用して精製し、標記化合物SKC-09-041（0.400g、収率44%）を無色固体として単離した。LCMS (M+1) 357.25。
【０３３１】
N'-(2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-N'(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド:
0006379173.tif 000108
上記で合成したモノB（SKC-09-041、0.200g、0.56mmol）のDCM（5mL）中攪拌溶液にTEA（0.094mL、0.67mmol）および塩化3,5-ジメチルベンゾイル（0.095g、0.56mmol）をアルゴン下、室温で35分かけて加えた。LCMSはいくつかのピークを予想生成物質量および未反応出発原料に関する小さなピークと共に示した。溶媒をロータリーエバポレーター上で除去し、粗混合物をRediSepカラム（C18、13g、水/アセトニトリル勾配中0.1%ギ酸）を使用して精製し、化合物番号89（0.070g、収率25%）を単離した。
0006379173.tif 000109
【０３３２】
実施例2
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシ-9メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,2]オキサボレピン-8-カルボヒドラジド（化合物番号70）の合成:
0006379173.tif 000110
【０３３３】
工程1: 3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸メチルの合成
0006379173.tif 000111
冷却器およびマグネチックスターラーを備えた1L三つ口丸底フラスコに3-ヒドロキシ2-メチル安息香酸（15.2g、100mmol）および無水MeOH（400ml）を加えた。これに濃H2SO4 7mlを加え、混合物をアルゴン下で終夜還流させた。LCMSは生成物への完全な変換を示した。反応混合物を収集し、溶媒を減圧除去した。粗混合物を酢酸エチルで希釈した。水性ワークアップおよび酢酸エチルでの抽出の後、混合物をISCOシステム（120gシリカゲルカラム、ヘキサン:酢酸エチル溶媒混合物）を使用して精製して安息香酸メチル誘導体（主ピーク、ヘキサン中約12% EtOAcで溶離）を単離収率84%で得た。
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【０３３４】
工程2: 3-(アリルオキシ)-2-メチル安息香酸メチルの合成
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1L丸底フラスコ中の3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸メチル（30g、180.0mmol）のアセトン中攪拌溶液に炭酸カリウム（42.4g、30.6mmol）をアルゴン下、室温で加えた。これに臭化アリル（39.3g、28.1ml）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。水性ワークアップおよび酢酸エチルでの抽出の後、粗生成物をISCOシステム（シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc溶媒混合物）を使用して精製して生成物を油状物（収率89%）として得た。
0006379173.tif 000114
【０３３５】
工程3: 4-アリル-3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸メチルの合成
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キャップで閉鎖したマイクロ波バイアル中で4-アリル-3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸メチル（3.5g、16.97mmol）を1-メチルピロリジン-2-オン（4ml）に溶解させ、220℃、最大圧力300psi、照射時間5分、保持時間50分で、攪拌しながらマイクロ波照射（CEM discover）に供した。冷却後、粗混合物をシリカゲルカラム（220g）に直接載せ、ISCOシステム（ヘキサン:EtOAc溶媒混合物、生成物をヘキサン中約12% EtOAcで溶離）を使用して精製して生成物SKC-03-012 2.1g（主ピーク、収率60%）を明黄色固体として得た。
0006379173.tif 000116
【０３３６】
工程4: 4-アリル-3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸の合成
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4-アリル-3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸メチル（6.5g、31.6mmol）のTHF:MeOH混合物（3:1比、80ml）中攪拌溶液に50w/w% NaOH水溶液25.3g（316mmol）を室温で加え、反応混合物を50℃で4時間攪拌した。LCMSはそれをクリーンな溶液として示した。反応混合物を室温に冷却し、メタノールをロータリーエバポレーター上で除去し、酢酸エチルで希釈した。粗反応混合物を1N HClで酸性化した。生成物の一部が析出した。それを水で希釈し、酢酸エチルを使用して抽出した。有機画分を収集し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をISCOシステム（80gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中約30% EtOAcで溶離し、生成物画分を収集し、濃縮した。
0006379173.tif 000118
【０３３７】
工程5: 3-アセトキシ-4-アリル-2-メチル安息香酸の合成
0006379173.tif 000119
4-アリル-3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸（2.0g、10.4mmol）を500ml丸底フラスコ中の水6ml中でスラリー化し、氷浴中で冷却し、攪拌した。NaOH水溶液（水6ml中50% NaOH 4.2g）をゆっくりと加えた。溶液が透明になるまで混合物を数分間攪拌した。pH 6が得られるまで無水酢酸を滴下し、その時点で反応混合物は帯黄白色の濃厚スラリーになった。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物は濃厚白色スラリーになった。pHを濃HClで2に調整した。析出物が形成され、これを減圧濾過し、乾燥させた。一緒にした乾燥生成物をDCMに溶解させ、40gシリカカラムおよびヘキサン/EtOAc溶媒勾配を使用するISCOシステム上で精製した。生成物をヘキサン中約30% EtOAcで溶離し、画分を収集し、減圧乾燥させてSKC-01-116（2.4g、98%）を得た。
0006379173.tif 000120
【０３３８】
工程6: 酢酸(R)-6-アリル-3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジンカルボニル)-2-メチルフェニルの合成
0006379173.tif 000121
乾燥管で閉鎖した250ml丸底フラスコ中の3-アセトキシ-4-アリル-2-メチル安息香酸（1.5g、6.40mmol）の溶液に無水DCM（10ml）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。これに過剰の塩化チオニル（2ml）および1滴の無水DMFを加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。トラップをドライアイスで冷却した後、過剰の塩化チオニルを水浴上にて40℃で減圧除去した。無水DCMを加え、減圧除去して生成物を乾燥させた。これをそのまま次の工程に使用した。
【０３３９】
上記酸塩化物（1.55g、6.15mmol）を無水DCM（6ml）に溶解させ、既に合成した(R)-N-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-3,5-ジメチルベンゾヒドラジド（1.7g、6.15mmol、95% ee）の無水DCM 6ml中攪拌溶液にアルゴン下、室温で加えた。無水トリエチルアミン（0.86ml、6.15mmol）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。LCMSは予想生成物質量に関する主ピークを示した。粗混合物をシリカ上に吸着させ、減圧乾燥させた。乾燥粉末をカートリッジに載せ、ISCOシステム（40gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中約20% EtOAcで溶離し、生成物画分を収集し、濃縮してSKC-03-019（2.8g、93%）を得た。これをそのまま次の脱アセチル化工程に使用した。
0006379173.tif 000122
【０３４０】
同様に、無水エーテル（25ml）中で酸塩化物（400mg、1.58mmol）、N-(tert-ブチル)-3,5-ジメチルベンゾヒドラジド（291mg、1.32mmol）、TEA（0.184ml、1.32mmol）を使用して以下の反応を行った。LCMSは予想生成物質量に関する主ピークを示し、粗混合物をISCOシステム（24gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中約35% EtOAcで溶離した。生成物画分を収集し、減圧乾燥させてSKC-01-120（260mg、45%）を得た。
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【０３４１】
工程7: (R)-4-アリル-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
0006379173.tif 000125
SKC-03-019（2.7g、5.48mmol）を250ml丸底フラスコ中のMeOH:H2O混合物（3:1比、40ml）に溶解させた。これに過剰の炭酸水素ナトリウム（6.91g、82mmol）を加え、反応混合物を60℃で終夜攪拌した。LCMSは予想生成物質量に関する単一のピークを示した。反応混合物を冷却し、MeOHをロータリーエバポレーター上で減圧除去した。水性ワークアップおよび酢酸エチルでの抽出の後、有機画分を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をDCMに溶解させ、シリカ上に吸着させ、易流動性になるまで乾燥させた。これをカートリッジに載せ、ISCOシステム（40gシリカゲルカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中30% EtOAcで溶離し、画分を収集し、減圧乾燥させてSKC-03-023 2.2g（89%）を得た。
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【０３４２】
同様に、MeOH:H2O混合物（3:1比、12ml）中でSKC-01-120（710mg、1.63mmol）および炭酸水素ナトリウム（1.37g、16.26mmol）を使用して以下の反応を行い、混合物を45℃で終夜攪拌した。水性ワークアップおよびEtOAcでの抽出の後、粗混合物をISCOシステム（24gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中約38% EtOAcで溶離してSKC-01-135（320mg、50%）を得た。
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【０３４３】
工程8: (R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピルベンゾヒドラジドの合成
0006379173.tif 000129
オーブン乾燥100ml二つ口丸底フラスコはテフロンコーティング磁気攪拌子および2つのラバーセプタムを備えており、一方のセプタムは、アルゴン/真空マニホールドに接続された針を有していた。アルゴンで洗い流したこの丸底フラスコにSKC-01-140（510mg、1.13mmol）、無水THF（5ml）、および改良ウィルキンソン触媒（40mg、0.057mmol）を添加した。3回の真空/アルゴン掃流サイクルの後で、すべての試薬が溶解するまで（2分未満）、混合物を室温で攪拌した。この攪拌透明反応混合物にシリンジを介して4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（Bpin-H）（0.494ml、3.40mmol）を加えた後、別のアルゴン/真空/アルゴン掃流を行った。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物の色は明黄色から暗褐色溶液に変化した。終夜攪拌後、LCMSは生成物への完全な変換を示した。水数滴（1ml未満）およびMeOH（5ml）を慎重に加えることで反応混合物を反応停止させ、溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去した。乾燥粗生成物をDCMに溶解させ、シリカ上に吸着させ、減圧乾燥させた。易流動性になった時点でそれを空のカートリッジに載せ、ISCOシステム（12gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物画分を収集し（10% EtoAc/ヘキサンで）、減圧乾燥させた（630mg、収率96%）。
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【０３４４】
上記と同じ手順を使用して以下の反応を行った。
0006379173.tif 000131
オーブン乾燥100ml二つ口丸底フラスコはテフロンコーティング磁気攪拌子および2つのラバーセプタムを備えており、一方のセプタムは、アルゴン/真空マニホールドに接続された針を有していた。アルゴンで洗い流したこの丸底フラスコに4-アリル-3-ヒドロキシ-DAH（320mg、0.811mmol）、改良ウィルキンソン触媒（28mg、0.041mmol）、および無水THF（5ml）を添加した。3回の真空/アルゴン掃流サイクルの後で、すべての試薬が溶解するまで（2分未満）、混合物を室温で攪拌した。この攪拌透明反応混合物にシリンジを介して4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（Bpin-H）（0.354ml、2.43mmol）を加えた後、別のアルゴン/真空/アルゴン掃流を行った。反応混合物を室温で終夜攪拌した。終夜攪拌後、LCMSは生成物への完全な変換を示した。水数滴（1ml未満）およびMeOH（5ml）を慎重に加えることで反応混合物を反応停止させ、溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去した。乾燥粗生成物をDCMに溶解させ、シリカ上に吸着させ、減圧乾燥させた。易流動性になった時点でそれを空のカートリッジに載せ、ISCOシステム（12gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中約30% EtOAcで溶離した。生成物画分を収集し、減圧乾燥させた（310mg、収率73%）。この実験を繰り返した（SKC-01-128、収率63%およびSKC-01-134、収率73%）。
0006379173.tif 000132
【０３４５】
工程9: 化合物番号70の合成
0006379173.tif 000133
上記Bpin-DAH（630mg、1.09mmol）とTHF:水混合物（4:1、20ml）および過ヨウ素酸ナトリウム（1.4g、6.53mmol）とを混合し、HClのTHF中2.0M溶液（1.09ml、2.18mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。LCMSは1つの主ピークを示した。溶媒をロータリーエバポレーター上で除去し、残渣をEtOAcで希釈し、抽出した。有機画分を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を中性アルミナ上に吸着させ、ISCOシステム（8g中性アルミナカラム、DCM/MeOH溶媒混合物）を使用して精製した。生成物をDCM中約5% MeOHで溶離し、収集し、乾燥させた。DMSO-d6中での1H NMRスペクトルは少なくとも3つの生成物の混合物を示した。D2Oを加えた。
0006379173.tif 000134
【０３４６】
同様にして、化合物番号69を以下のように調製した。
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上記Bpin-DAH（75mg、0.11mmol）とTHF:H2O混合物（4:1、10ml）および過ヨウ素酸ナトリウム（184mg、0.861mmol）とを混合し、HClのTHF中2.0M溶液（0.144ml、0.287mmol）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。LCMSは単一のピークを示した。溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去し、残渣をEtOAcで希釈し、抽出した。有機画分を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を中性アルミナ上に吸着させ、ISCOシステム（8g中性アルミナカラム、DCM/MeOH溶媒混合物）を使用して精製した。単一の生成物をDCM中約5% MeOHで溶離し、収集し、乾燥させた。生成物はCDCl3に可溶性ではなかったことから、1H NMR分析用にDMSO-d6に溶解させた。DMSO-d6中での1H NMRスペクトルは少なくとも3つの生成物の混合物を示した。D2O数滴を加えてすべての交換可能なプロトンを重水素化した。
0006379173.tif 000136
【０３４７】
実施例3
(R)-(3-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジンカルボニル)-2-メトキシ-3-メチルフェニル)プロピル)ボロン酸（化合物番号27）の合成:
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【０３４８】
工程1: (R)-4-アリル-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
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還流冷却器を取り付けた一つ口100ml丸底フラスコ中のSKC-03-023（500mg、1.11mmol）の無水アセトン（5ml）溶液に無水K2CO3（169mg、1.22mmol）をアルゴン下、室温で加えた。反応混合物を50℃で30分間攪拌した。これにMeI（0.104ml、1.66mmol）を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。LCMSはそれがクリーンな溶液であることを示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過してK2CO3を除去した。濾液を減圧乾燥させた。粗混合物をシリカ上に吸着させ、乾燥させて易流動性にし、カートリッジに載せ、ISCOシステム（24gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中約15% EtOAcで溶離した。生成物画分を収集し、濃縮してメチル化生成物SKC-03-036（270mg、52%）を得た。
0006379173.tif 000139
【０３４９】
工程2: (R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピルベンゾヒドラジドの合成
0006379173.tif 000140
オーブン乾燥100ml二つ口丸底フラスコはテフロンコーティング磁気攪拌子および2つのラバーセプタムを備えており、一方のセプタムは、アルゴン/真空マニホールドに接続された針を有していた。アルゴンで洗い流したこの丸底フラスコに無水THF（2ml）中4-アリル-3-ヒドロキシ-DAH（SKC-03-036、270mg、0.58mmol）、および改良ウィルキンソン触媒（20.08mg、0.029mmol）を添加し、3回の真空/アルゴン掃流サイクルを行った。すべての試薬が溶解するまで（2分未満）、混合物を室温で攪拌した。この攪拌透明反応混合物にシリンジを介して4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（Bpin-H）（0.254ml、1.74mmol）を加えた後、別のアルゴン/真空/アルゴン掃流を行い、反応混合物を5時間攪拌した。反応混合物の色は明黄色から暗褐色になった。LCMSは反応が5時間で完了したことを示したが、それを終夜攪拌した。水数滴をゆっくりと加えた。発泡が停止した時点でMeOHを加え、反応混合物を濃縮した。粗混合物をISCOシステム（12gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）上で精製した。生成物を20% EtOAc/ヘキサンで溶離した。生成物画分を収集し、減圧乾燥させて化合物番号29 230mg（67%）を得た。
0006379173.tif 000141
【０３５０】
工程3: (R)-(3-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジンカルボニル)-2-メトキシ-3-メチルフェニル)プロピル)ボロン酸（化合物番号27）の合成
0006379173.tif 000142
化合物番号29（230mg、0.388mmol）のTHF/水混合物（4:1比、5ml）溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（498mg、2.33mmol）、次にエーテル中2M HCl（0.388ml、0.776mmol）を加えた。反応混合物を室温で数時間攪拌し、LCMSを点検し、反応液を終夜攪拌し続けた。反応混合物を濾過して固体を除去し、DCMで洗浄し、減圧乾燥させた。粗反応混合物を中性アルミナ上に吸着させ、乾燥させた。易流動性になった時点でそれをISCOカートリッジに載せ、精製した（24g中性アルミナカラム、MeOH-DCM溶媒混合物）。生成物をDCM中2% MeOHで溶離して化合物番号27 130mg（66%）を＞95% eeで得た。
0006379173.tif 000143
【０３５１】
実施例4
(R)-(3-(2-ジフルオロメトキシ)-4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジンカルボニル)-3-メチルフェニル)プロピル)ボロン酸（化合物番号28）の合成
0006379173.tif 000144
【０３５２】
工程1: (R)-4-アリル-3-(ジフルオロメトキシ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
0006379173.tif 000145
還流冷却器を取り付けた丸底フラスコ中のDMF/水混合物（6:1比、11.6ml）に3-ヒドロキシ-4-アリルDAH（2.8g、6.21mmol）を溶解させた。これに炭酸セシウム（4.05g, 12.43mmol）およびジフルオロ酢酸ナトリウム塩（1.42g、9.3mmol）を加えた。反応混合物を130℃（冷却器を空気に対して開放）で2時間30分間攪拌した。LCMSは67%の生成物への変換および33%の出発原料を示した。水性ワークアップおよびEtOAcでの抽出の後、粗生成物をISCOシステム（24gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中約18% EtOAcで溶離し、出発原料をヘキサン中25% EtOAcで溶離した。生成物画分を収集し、乾燥させて純粋な生成物1.13gを無色固体として得た（反応SMに対して収率64%）。出発原料1.2gを回収した。生成物構造をLCMSデータに基づいて割り当てた。
【０３５３】
工程2: (R)-3-(ジフルオロメトキシ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピルベンゾヒドラジドの合成
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100ml二つ口丸底フラスコ中の上記で合成した4-アリル-3-(ジフルオロメトキシ)-DAH（600mg、1.2mmol）の無水THF（6ml）溶液に触媒（41.4mg、0.06mmol）をアルゴン下、室温で加えた。真空/アルゴン掃流の3回サイクルの後、Bpin-H（0.523ml、3.60mmol）をシリンジを介して加え、真空/アルゴンのさらに2回の掃流サイクルを行った。反応混合物をアルゴン下で還流させながら4時間攪拌した。20分で反応混合物の色は明褐色になった。2時間後のLCMSは約46%の生成物への変換を示した。温度を76℃に低下させ、反応混合物を終夜攪拌した。LCMSはさらなる2つのより極性の低いピークを未反応出発原料および予想生成物と共に示した。反応後、MeOH 2mlおよび水数滴を反応混合物に加え、溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去し、粗混合物をDCMに溶解させ、シリカ上に吸着させた。乾燥させて易流動性になった時点でそれをカートリッジに載せ、ISCOシステム（12gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。ISCOカラム後に混合物（ヘキサン中約15% EtOAcで溶離、SM+生成物、36:62比）660mgを収集し、次の工程にそのまま使用した。
【０３５４】
工程3: (R)-(3-(2-ジフルオロメトキシ)-4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジンカルボニル)-3-メチルフェニル)プロピル)ボロン酸（化合物番号28）の合成:
0006379173.tif 000147
上記混合物（660mg）をTHF:水混合物（4:1、30ml）および過ヨウ素酸ナトリウム（1.35g、6.30mmol）に溶解させ、THF中2.0M HCl（1.05ml、2.10mmol）を加えた。反応混合物を40℃で1時間攪拌した。LCMSは予想生成物に関する主ピークを示した。反応を40℃でさらに30分間、室温で終夜攪拌し続けた。水性ワークアップおよび酢酸エチルでの抽出の後、有機画分を収集し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を分取HPLCを使用して精製して、LCMSデータに基づく化合物番号28を得た（＞95% ee）。
【０３５５】
実施例5
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド（化合物番号75）の合成:
0006379173.tif 000148
【０３５６】
工程1: 3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸メチルの合成
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実施例1に記載の実験手順。
【０３５７】
工程2: 4-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸メチルの合成:
0006379173.tif 000150
500ml三つ口丸底フラスコには2つの滴下漏斗が取り付けられていた。これにtert-ブチルアミン（4.4g、60.2mmol）のCH2Cl2（140ml）溶液を加え、フラスコを-78℃に冷却した。滴下漏斗から臭素（9.6g、60.2mmol）のCH2Cl2（60ml）溶液を30分かけて滴下した。混合物を-78℃でさらに1時間攪拌した。第2の滴下漏斗から3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸メチル（10.0g、60.2mmol）のCH2Cl2（25ml）溶液を1時間にかけて加えた（US 2005110979）。反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。LCMSは3つのピークを示した。水性ワークアップおよびDCMでの抽出に続いて、ISCOシステム（2X80gシリカゲルカラム、ヘキサン/EtOAc溶媒混合物）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを行って生成物（第1のピーク、画分4〜5、3.3g、収率22%）。副生成物を単離し、ジブロモ誘導体および5-ブロモ誘導体として特徴づけた。
0006379173.tif 000151
【０３５８】
工程2: 4-ブロモ-2-メチル-3-2((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)安息香酸メチルの合成:
0006379173.tif 000152
4-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸メチル（1.0g、4.08mmol）の無水DMF（20ml）溶液に無水K2CO3（1.12g、8.16mmol）をアルゴン下で加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。この攪拌混合物に2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン（1.28g、6.12mmol）を加えた。反応混合物を60℃で4時間加熱した。LCMSは予想生成物質量に関する単一のピークを示した。加熱を停止し、攪拌を室温で終夜続けた。水性ワークアップおよびEtOAcでの抽出の後、有機画分を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をISCOシステム（40gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中約10% EtOAcで溶離した。生成物画分を収集し、濃縮してSKC-02-034 1.48g（収率97%）を得た。
0006379173.tif 000153
【０３５９】
工程3: 4-ブロモ-2-メチル-3-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)安息香酸の合成:
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MeOH 2ml中の上記メチルエステル（330mg、0.884mmol）にKOH水溶液（水10ml中KOH 1.0g）を加え、反応液を室温で6時間攪拌した。LCMSは約5%の生成物形成を示した。MeOH 3mlを反応混合物に加え、60℃に加熱した。LCMSは単一のピークを示した。飽和NaHCO3を加えてpH 9にした。EtOAc中で生成物を抽出しようとしたがそれは水性画分中に留まった。反応混合物を氷浴中で冷却し、1N HClをゆっくりと加えてpH 4にした。EtOAcを使用して生成物を抽出し、両画分のLCMSはほぼ同量の生成物を示した。水性画分を再度pH 0〜1に酸性化し、LCMSは主ピークに加えてさらなる（副）ピークを示した。有機画分を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をISCOシステム（12gシリカゲルカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中25% EtOAcで溶離して生成物220mg（収率70%）を得た。
【０３６０】
MeOH 30mlと10% KOH水溶液50mlとの混合物中にて2.2gスケールで実験を繰り返した。反応は55℃にて6時間で完了した。飽和NaHCO3を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、1N HClをゆっくりと加えてpH 3〜4にした。EtOAcを使用して抽出した後、水性画分を再度1N HClでpH 1〜2に酸性化した。再度抽出した。一緒にした有機画分を濃縮し、ISCOシステム（40gシリカ金カラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。主ピークをヘキサン中35% EtOAcで溶離してSKC-02-042を得た。
0006379173.tif 000155
【０３６１】
工程4: 4-ブロモ-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)安息香酸パーフルオロフェニルの合成
0006379173.tif 000156
200ml丸底フラスコ中の無水酢酸エチル（9ml）に上記の酸（SKC-02-042、770mg、2.14mmol）をアルゴン下で溶解させ、室温で攪拌した。これにペンタフルオロフェノール（434mg、2.36mmol）およびDCM中1M DCC（2.36ml、2.36mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。さらに10分間攪拌しながら水5mlを加えた。析出物を濾去した。濾液をEtOAcおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機画分を収集し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカ上に吸着させ、ISCOシステム（12gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中約8% EtOAcで溶離した。生成物画分を収集し、乾燥させてSKC-02-044（1.1g、収率98%）を得た。
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【０３６２】
工程5: 4-ブロモ-N'-(tert-ブチル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾヒドラジドの合成
0006379173.tif 000158
200ml丸底フラスコ中のK2CO3水溶液の攪拌溶液（25重量%、水3.4ml中K2CO3 600mg）にEtOAc（4ml）を室温で加えた。これにtert-ブチルヒドラジン塩酸塩（267mg、2.14mmol）を加えた後、Pfエステル誘導体（750mg、1.43mmol）のEtOAc（3ml）溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。LCMSを点検するために、少量の試料とわずかに酸性の緩衝溶液（pH 6.5、Aldrichから）とを混合することですべての未反応遊離ヒドラジンを反応停止させた。粗混合物を緩衝溶液（pH 6.5）で希釈し、数分間攪拌した。LCMSは2つのピークを示し、主ピークは予想生成物質量に関するピークであった。通常の水性ワークアップおよび酢酸エチルでの抽出の後、有機画分を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をDCMに再溶解させ、シリカ上に吸着させ、ISCOシステム（12gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中約45% EtOAcで溶離した。生成物画分を収集し、濃縮して490mg、収率80%のヒドラジド生成物SKC-02-050を得た。
0006379173.tif 000159
【０３６３】
工程6: 4-ブロモ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾヒドラジドの合成
0006379173.tif 000160
100ml丸底フラスコ中のSKC-02-045（500 mg、1.16mmol）のDCM（2ml）中攪拌溶液に塩化3,5-ジメチルベンゾイル（196mg、1.16mmol）を加えた。溶液は透明になった。これにTEA（0.162ml、1.16mmol）を滴下した。反応混合物をアルゴン下、室温で終夜攪拌した。LCMSは2つのピークを示し、主ピークは予想生成物質量を示した。粗混合物をシリカ上に吸着させ、ISCOシステム（12gシリカゲルカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中約40% EtOAcで溶離した。生成物画分を収集し、濃縮して固体生成物SKC-02-047 560mg（収率86%）を得た。
0006379173.tif 000161
【０３６４】
工程7: N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
0006379173.tif 000162
100ml二つ口丸底フラスコ中の上記で合成した4-ブロモ-DAH（200mg、0.36mmol）の無水1,4-ジオキサン（2ml）中攪拌溶液に酢酸パラジウム(II)（4.0mg、0.018mmol）、ホスフィン配位子（25.0mg、0.071mmol）、およびトリエチルアミン（0.15ml、1.069mmol）をアルゴン下、室温で加えた。真空/アルゴン掃流の3回サイクルの後、Bpin-H（0.16ml、1.069mmol）をシリンジを介して加えた後、真空/アルゴンのさらに2回の掃流サイクルを行った。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、40℃に加熱し、4時間攪拌した。LCMSは生成物のピークを示した。反応後、MeOH 2mlおよび水数滴を反応混合物に加え、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去した。粗混合物をDCMに再溶解させ、シリカ上に吸着させた。乾燥させて易流動性になった時点でそれをカートリッジに載せ、ISCOシステム（12gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製してSKC-02-048 50mgを得た。
【０３６５】
工程8: N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジドの合成
0006379173.tif 000163
0.1%ギ酸を含む水/アセトニトリルの1:1混合物2ml中でSKC-02-048 50mgを40℃で終夜攪拌し、LCMSで点検した。反応が完了した後、溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去し、粗生成物を分取HPLCで精製し、凍結乾燥させて化合物番号75 17mgを純粋な乾燥粉末として得た。
0006379173.tif 000164
【０３６６】
実施例6
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド（化合物番号79）の合成
0006379173.tif 000165
【０３６７】
工程1: 4-ブロモ-N'-((R)-2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾヒドラジドの合成
0006379173.tif 000166
丸底フラスコ中の25重量% K2CO3水溶液の攪拌溶液（水3.2ml中K2CO3 800mg）にEtOAc（6ml）を室温で加えた。これにtert-ブチルヒドラジンを加えた後、Pfエステル化合物（1.0g、1.904mmol）のEtOAc（4ml）溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。LCMSは単一のピークを示した。粗混合物をMeOHで希釈し、濃縮し、DCMに溶解させ、シリカ上に吸着させ、ISCOシステム（40gシリカゲルカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中約35% EtOAcで溶離して生成物610mg（68%）を得た。
0006379173.tif 000167
【０３６８】
工程2: 4-ブロモ-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-((R)-2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾヒドラジドの合成
0006379173.tif 000168
SKC-03-034（310mg、0.658mmol）のDCM 2ml溶液に酸塩化物（111mg、0.658mmol）を加えた。溶液は透明になった。TEA（66.5mg、0.092ml）を滴下し、反応混合物をアルゴン下、室温で2時間攪拌した。反応混合物は無色濃厚スラリーになり、それを終夜攪拌した。LCMSは予想生成物質量に関する単一のピークを示した。反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、ISCOシステム（12gシリカゲルカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中約20% EtOAcで溶離してSKC-03-037 380mg（96%）を得た。
0006379173.tif 000169
【０３６９】
工程3: (R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド（化合物番号79）の合成
0006379173.tif 000170
100ml二つ口丸底フラスコ中のSKC-03-037（380mg、0.630mmol）の無水1,4-ジオキサン（3ml）溶液に酢酸パラジウム（II）（7.07mg、0.031mmol）、ホスフィン配位子（44.1mg、0.126mmol）、およびトリエチルアミン（0.263ml、1.889mmol）をアルゴン下、室温で加えた。真空/アルゴン掃流の3回サイクルの後、Bpin-H（0.273ml、1.889mmol）をシリンジを介して加えた後、真空/アルゴンのさらに2回の掃流サイクルを行った。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、40℃に昇温させ、4時間攪拌した。LCMSは生成物のピーク、およびプロトン化生成物（SKC-03-040-1）に対応するより極性の高いピークを示した。反応後、MeOH 2mlおよび水数滴を反応混合物に加え、それを減圧濃縮した。粗混合物をDCMに再溶解させ、シリカ上に吸着させた。乾燥させて易流動性になった時点でそれをカートリッジに載せ、ISCOシステム（12gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。主画分（化合物番号70）をヘキサン中20% EtOAcで溶離した。第2のピーク（SKC-03-040-1）をヘキサン中25% EtOAcで溶離した。2つの生成物ピークを分離した。
0006379173.tif 000171
【０３７０】
得られたBpin化生成物（SKC-03-040）を、0.1%ギ酸を含む水/アセトニトリルの1:1混合物2mlと共に、40℃で終夜攪拌した。LCMSはそれをクリーンな溶液として示した。溶媒を除去し、残渣を分取HPLCで精製し、凍結乾燥させて化合物番号79（83mg; ＞95% ee）を乾燥粉末として得た。
【０３７１】
また、第1の工程から得られたプロトン化生成物を、0.1%ギ酸を含む水/アセトニトリルの1:1混合物2mlと共に、40℃で終夜攪拌して、SKC-03-040-2 41mg（＞95% ee）を乾燥粉末として得た。
【０３７２】
上記手順を使用して化合物番号82をSKC-06-005から調製した。
0006379173.tif 000172
化合物番号82 LCMS [MH+] = 443。
【０３７３】
実施例7
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジンカルボニル)-2-(2-メトキシエトキシ)-3-メチルフェニル)ボロン酸（化合物番号26）の合成:
0006379173.tif 000173
【０３７４】
工程1: 4-ブロモ-3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチル安息香酸メチルの合成
0006379173.tif 000174
還流冷却器を取り付けた100ml丸底フラスコ中の無水DMF（20ml）に2-メチル-3-ヒドロキシル-4-ブロモメチルエステル（2.0g、8.16mmol）を溶解させ、無水炭酸カリウム（2.26g、16.32mmol）をそれに加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で15分間攪拌した。これに1-ブロモ-2-メトキシエタン（1.70g、12.24mmol）を加え、反応混合物を90℃に加熱し、アルゴン下で終夜攪拌した。LCMSは単一のピークを示した。反応混合物を冷却した。水性ワークアップおよびEtOAcでの抽出の後、有機画分を収集し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３７５】
工程2: 4-ブロモ-3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチル安息香酸の合成
0006379173.tif 000175
上記メチルエステルSKC-04-011（粗生成物重量3.1g、但し純粋な化合物2.0gについて計算）のMeOH（25ml）溶液に10% KOH水溶液50mlを加えた。反応混合物を50℃で終夜攪拌した。LCMSは反応が75%しか完了していないことを示した。反応液をさらに7時間加熱した後、室温で終夜攪拌した。LCMSは予想生成物質量に関する単一のピークを示した。すべてのMeOHを減圧除去した。水性反応混合物を氷浴中で冷却し、1N HClをゆっくりと加えてpH 4〜5にした。白色生成物が析出した。それを濾過し、40℃で終夜減圧乾燥させて酸SKC-04-012 1.34g（70%）を無色粉末として得た。
0006379173.tif 000176
【０３７６】
工程3: 4-ブロモ-3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチル安息香酸パーフルオロフェニルの合成
0006379173.tif 000177
250ml丸底フラスコ中の無水EtOAc（20ml）に4-ブロモ-3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチル安息香酸（SKC-04-012、1.37g、4.74mmol）をアルゴン下で溶解させ、室温で攪拌した。これにペンタフルオロフェノール（0.959g、5.21mmol）およびDCM中1M DCC（5.21ml、5.21mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。さらに10分間攪拌しながら水2 mlを加えた。析出物を濾去した。濾液をEtOAcで希釈し、抽出した。水性ワークアップの後、有機画分を収集し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカ上に吸着させ、ISCOシステム（24gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物画分をヘキサン中5% EtOAcで溶離してPfエステル誘導体SKC-04-017 1.79g（収率83%）を無色固体として得た。
【０３７７】
工程4: (R)-4-ブロモ-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
0006379173.tif 000178
丸底フラスコ中の25重量% K2CO3水溶液の攪拌溶液（水6.5ml中K2CO3 1.63g）にEtOAc（12 ml）を室温で加えた。これにtert-ブチルヒドラジン塩（1.784g、5.90mmol）を加えた後、上記Pfエステル誘導体（1.79g、3.93mmol）のEtOAc（8ml）溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。LCMSは予想生成物質量に関する主ピークを示した。粗混合物を酸性緩衝溶液（Aldrich、pH 6.5）で希釈し、EtOAcで抽出した。有機画分を収集し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をDCMに再溶解させ、シリカ上に吸着させ、ISCOシステム（40gシリカゲルカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中約30% EtOAc混合物で溶離してSKC-04-026 1.6g（99%）を得た。
0006379173.tif 000179
【０３７８】
工程5: (R)-4-ブロモ-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
0006379173.tif 000180
(R)-4-ブロモ-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルベンゾヒドラジド（SKC-04-026、750mg、1.869mmol）の無水DCM（2ml）溶液に塩化3,5-ジメチルベンゾイル（315mg、1.869mmol）およびトリエチルアミン（0.260ml、1.869mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で終夜攪拌した。LCMSは2つの主ピークを示した。粗混合物をDCMに溶解させ、シリカ上に吸着させ、ISCOシステム（40gシリカゲルカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物画分をヘキサン中30% EtOAcで溶離してSKC-04-028-3を得た。
0006379173.tif 000181
【０３７９】
工程6: (R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジンカルボニル)-2-(2-メトキシエトキシ)-3-メチルフェニル)ボロン酸（化合物番号26）の合成
0006379173.tif 000182
100ml二つ口丸底フラスコ中の上記で合成した4-ブロモ-DAH（SKC-04-028-3、400mg、0.750mmol）の無水1,4-ジオキサン（4ml）溶液に酢酸パラジウム(II)（8.42mg、0.037mmol）、ホスフィン配位子（52.6mg、0.150mmol）、およびトリエチルアミン（0.314ml、2.249mmol）をアルゴン下、室温で加えた。真空/アルゴン掃流の3回サイクルの後、Bpin-H（0.327ml、2.249mmol）をシリンジを介して加えた後、真空/アルゴンのさらに2回の掃流サイクルを行った。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、40℃に昇温させ、終夜攪拌した。LCMSはBpin化生成物のピーク、およびプロトン化生成物に対応する質量に関するより極性の高いピークを示した。反応後、MeOH 2mlおよび水数滴を反応混合物に加えた。溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去し、粗混合物をDCMに再溶解させ、シリカ上に吸着させた。乾燥させて易流動性になった時点でそれをカートリッジに載せ、ISCOシステム（24gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。2つの生成物を一緒に溶離した。画分を一緒にし、分取HPLCを使用して精製した。SKC-04-032 Pk1を単離した（31mg、＞95% ee）。HPLC精製の間にBpin化生成物はゆっくりと加水分解されてボロン酸誘導体になった。HPLC溶媒混合物（水/ACN混合物中0.1% HCO2H、2ml）にて40℃で終夜攪拌した後、材料を分取HPLCで再精製して化合物番号26（9mg）（＞95% ee）を得た。
【０３８０】
実施例8
(R)-(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-5-メチルフェニル)ボロン酸（化合物番号33）の合成
0006379173.tif 000183
【０３８１】
工程1: 塩化3-メチル-5-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルの合成:
0006379173.tif 000184
攪拌子を備えた100ml丸底フラスコに3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸（700mg、2.67mmol）を入れた。無水クロロホルム3.0mlをフラスコに加えた後、塩化チオニル2.0mlおよび無水DMF 1滴を加えた。反応混合物を35℃で3時間、次に室温で終夜攪拌した。少量をMeOHで反応停止させた後の試料のLCMSは、酸が残らなかったことを示した。溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧除去してSKC-03-071を得た。SKC-03-071をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３８２】
工程2: (R)-N'-2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチル-N'-(3-メチル-5-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)ベンゾヒドラジドの合成:
0006379173.tif 000185
上記酸塩化物（SKC-03-071、403mg、1.437mmol）を無水DCM（2ml）に溶解させ、既に合成した(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド（400mg、1.437mmol、＞95% ee）の無水DCM 3ml中攪拌溶液にアルゴン下、室温で加えた。無水トリエチルアミン（0.200ml、1.437mmol）を加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。LCMSは予想生成物質量に関する主ピークをいくつかの他の副ピークと共に示した。粗混合物を中性アルミナ上に吸着させ、減圧乾燥させた。乾燥粉末をカートリッジに載せ、ISCOシステム（24g中性アルミナカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。ヘキサン中約15% EtOAcで生成物を加水分解生成物と共に溶離してSKC-03-072（270mg）を混合物として得た。これをそのまま次の加水分解工程に使用した。
【０３８３】
工程3: (R)-(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-5-メチルフェニル)ボロン酸（化合物番号33）の合成
0006379173.tif 000186
上記混合物SKC-03-072（270mg、0.517mmol）とTHF:H2O混合物（4:1、15ml）および過ヨウ素酸ナトリウム（221mg、1.034mmol）とを混合し、HClのTHF中2.0M溶液（1.55ml、3.10mmol）を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。LCMSはボロン酸の予想質量に関する単一のピークを示した。溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去した。水性ワークアップおよびEtOAcでの抽出の後、有機画分を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCを使用して精製して化合物番号33 32mg（14%）を得た。
0006379173.tif 000187
【０３８４】
上記の方法を使用して、(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジンカルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸（化合物番号13）をSKC-07-018から調製した。
0006379173.tif 000188
化合物番号13 LCMS [MH+] = 443。
【０３８５】
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム（化合物番号93）を以下のように化合物番号13から調製した。
0006379173.tif 000189
フッ化水素カリウム溶液（1.81ml、5.43mmol、H2O中3.0M、Aldrichから）を化合物番号13（0.300g、0.68mmol）の攪拌溶液に室温で加えた(J. Org. Chem. 77:6384-6393 (2012))。無色透明溶液は5分でゆっくりと析出しはじめ、20分で濃厚白色析出物を生じさせた。混合物を室温で2.5時間攪拌した後、減圧濃縮して白色固体を得た。アセトンを白色固体に加え、濾過用漏斗を通じて濾過した。少量の析出が観察されるまで濾液をロータリーエバポレーター上で減圧濃縮した。得られた白色固体にジエチルエーテルを加えて析出を促進した。析出物を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて白色ホウ酸塩である化合物番号93（0.276g、収率81%）を得た。
0006379173.tif 000190
【０３８６】
上記の方法を使用して、(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジンカルボニル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸（化合物番号22）をSKC-07-055Aから調製した。
0006379173.tif 000191
化合物番号22 LCMS [MH+] = 443。
【０３８７】
上記の方法を使用して、(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸（化合物番号23）をSKC-07-055Bから調製した。
0006379173.tif 000192
【０３８８】
上記の方法を使用して、(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジンカルボニル)-3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸（化合物番号24）をSKC-07-043Aから調製した。
0006379173.tif 000193
化合物番号24 LCMS [MH+] = 461。
【０３８９】
上記の方法を使用して、(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸（化合物番号25）をSKC-07-043Bから調製した。
0006379173.tif 000194
【０３９０】
実施例9
合成中間体の調製
0006379173.tif 000195
【０３９１】
工程1: 3-ヒドロキシ-2-メチル-4-(プロパ-1-エン-1イル)安息香酸メチルの合成
0006379173.tif 000196
滴下漏斗を取り付けた丸底フラスコ中に無水DMSO（20ml）中4-アリル-3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸メチル（4.12g、20mmol）をアルゴン下、室温で加えた。1.0M THF中t-BuOK（5.61g、50mmol）を攪拌溶液に滴下した。添加後、反応混合物を55℃で終夜加熱した。反応をLCMSを使用してモニタリングした。反応が完了した後にそれを冷却し、1N HClで酸性化し、30分間攪拌した。水性ワークアップおよび酢酸エチルでの抽出により粗混合物を得て、これをISCOシステム（40gシリカゲルカラム、ヘキサン/EtOAc溶媒勾配）を使用して精製して生成物4.12g（77%）を得た。
0006379173.tif 000197
【０３９２】
工程2: 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸メチルの合成
0006379173.tif 000198
3-ヒドロキシ-2-メチル-4-(プロパ-1-エン-1イル)安息香酸メチル（1.66g、8.05mmol）のジオキサン/水（280ml、2.5/1比）溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（3.96g、18.51mmol）、および四酸化オスミウムのtert-ブタノール中2.5重量%溶液（3.3ml、2.66mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。LCMSは予想生成物質量に関する単一のピークを示した。水性ワークアップおよびEtOAcでの抽出の後、粗生成物をISCOシステム（40gシリカゲルカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）上で精製してアルデヒド1.2g（収率77%）を得た。
0006379173.tif 000199
【０３９３】
工程3: 4-ホルミル-2-メチル-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)安息香酸メチルの合成
0006379173.tif 000200
4-ホルミル-3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸メチル（1.1g、5.66mmol）の無水DCM（22ml）中攪拌溶液にアルゴン下、-78℃で無水トリフリン酸（1.6g、5.66mmol）、続いてトリエチルアミン（0.79ml、5.66mmol）を滴下した。反応混合物を終夜攪拌し、室温に昇温させた。反応混合物は添加中に無色から黄色になった後、終夜で明褐色になった。終夜攪拌後のLCMSは単一のピークを示した。通常の水性ワークアップおよびDCMでの抽出の後、有機画分を収集し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲル上に吸着させ、乾燥させた。これをカートリッジに載せ、ISCOシステム（24gシリカゲルカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物画分を収集し、減圧乾燥させて1.58g（最終生成物の85%）を得た。
0006379173.tif 000201
【０３９４】
工程4: 4-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)安息香酸メチルの合成
0006379173.tif 000202
上記化合物（1.58g、4.84mmol）のMeOH（10ml）中攪拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（0.183g、4.84mmol）をアルゴン下、氷温で加えた。2時間後のLCMSは新たな主ピークを示した。反応液を水（約2ml）を加えることで反応停止させた。MeOHをロータリーエバポレーター上で除去した。反応混合物をEtOAcで抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCOシステム（24gシリカカラム、ヘキサン-EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物画分を収集して最終アルコール970mg（61%）を得た。
0006379173.tif 000203
【０３９５】
工程5: 2-メチル-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)安息香酸メチルの合成
0006379173.tif 000204
丸底フラスコ中の上記アルコール（970mg、2.95mmol）の無水DCM（35ml）中攪拌溶液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（2.48g、29.5mmol）およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム（371mg、1.47mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で終夜攪拌した。LCMSは単一のピークを示した。水性ワークアップおよびDCMでの抽出の後、粗反応混合物をISCOシステム-シリカゲルカラム（24g、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製して最終生成物780mg（64%）を得た。
0006379173.tif 000205
【０３９６】
0006379173.tif 000206
【０３９７】
工程1: 3-アセトキシ-2-メチル安息香酸2-(トリメチルシリル)エチルの合成:
0006379173.tif 000207
500ml丸底フラスコ中の上記安息香酸（15.54g、80.00mmol）の無水DCM（100ml）溶液に塩化チオニル10mlおよび無水DMF 1滴を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧除去して生成物SKC-01-048を得た。SKC-01-048をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３９８】
乾燥管を取り付けた500ml丸底フラスコ中の上記酸塩化物（13.61g、64.00mmol）の無水DCM（100ml）中攪拌溶液にシリルアルコール（11.35g、96.00mmol）を加えた。この混合物にトリエチルアミンを滴下した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。LCMSは新たな主ピークを示した。反応液を室温で48時間攪拌した。水性ワークアップおよびDCMでの抽出の後、有機画分を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をISCOシステム（120gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中5% EtOAcで溶離してSKC-01-049 18.84g（77%）を得た。
0006379173.tif 000208
【０３９９】
工程2: 3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸2-(トリメチルシリル)エチルの合成
0006379173.tif 000209
上記シリルエステル（SKC-01-049、14.43g、49.00mmol）とMeOH:水（1:4、100ml）および炭酸水素ナトリウム（20.57g、245.00mmol）とを混合し、室温で終夜攪拌した。LCMSは単一のピークを示した。メタノールを除去し、反応混合物をDCMで抽出した。有機画分を収集し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をISCOシステム（120gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製してSKC-01-053 12.0（99%）を得た。
0006379173.tif 000210
【０４００】
工程3: 3-(アリルオキシ)-2-メチル安息香酸2-(トリメチルシリル)エチルの合成
0006379173.tif 000211
100ml丸底フラスコ中のシリルエステル（SKC-01-053、290mg、1.15mmol）の無水アセトン（20ml）中攪拌溶液に無水炭酸カリウム（318mg、2.30mmol）を加えた後、臭化アリル（0.15ml、1.73mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。LCMSは予想生成物質量に関する単一のピークを示した。溶媒をロータリーエバポレーター上で除去し、反応混合物をDCMで抽出した。粗生成物をISCOシステム（12gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中約5% EtOAcで溶離して生成物SKC-01-055 180mg（54%）を得た。
0006379173.tif 000212
【０４０１】
工程4: 4-アリル-3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸2-(トリメチルシリル)エチルの合成
0006379173.tif 000213
キャップで閉鎖したマイクロ波バイアル中で3-(アリルオキシ)-2-メチル安息香酸2-(トリメチルシリル)エチル（500mg、1.70mmol）を1-メチルピロリジン-2-オン（1ml）に溶解させ、220℃、最大圧力300psi、照射時間5分、保持時間15分で、攪拌しながらマイクロ波照射（CEM discover）に供した。LCMSは、予想生成物質量に関する主ピークを含む3つのピークを示した。冷却後、粗混合物をシリカゲルカラム（12g）に直接載せ、ISCOシステム（ヘキサン:EtOAc溶媒混合物、生成物をヘキサン中約5% EtOAcで溶離）を使用して精製してSKC-01-056を得た。上記実験を1〜2gスケールで数回繰り返した。単離生成物の総重量は3.6gであった。
【０４０２】
工程5: 3-ヒドロキシ-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)安息香酸2-(トリメチルシリル)エチルの合成
0006379173.tif 000214
オーブン乾燥100ml二つ口丸底フラスコはテフロンコーティング磁気攪拌子および2つのラバーセプタムを備えており、一方のセプタムは、アルゴン/真空マニホールドに接続された針を有していた。アルゴンで洗い流したこの丸底フラスコに4-アリル-3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸2-(トリメチルシリル)エチル（1.2g、4.10mmol）、改良ウィルキンソン触媒（129mg、0.129mmol）、および無水THF（13ml）を添加した。3回の真空/アルゴン掃流サイクルを行い、すべての試薬が溶解するまで（2分未満）、混合物を室温で攪拌した。この攪拌透明反応混合物にシリンジを介して4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（Bpin-H）（1.790ml、12.31mmol）を加えた後、別のアルゴン/真空/アルゴン掃流を行った。終夜攪拌後、LCMSは生成物への完全な変換を示した。水数滴（1ml未満）およびMeOH（5ml）を慎重に加えることで反応混合物を反応停止させ、溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去した。乾燥粗生成物をDCMに溶解させ、シリカ上に吸着させ、減圧乾燥させた。易流動性になった時点でそれを空のカートリッジに載せ、ISCOシステム（40gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中約5% EtOAcで溶離してSKC-02-014（1.32g、収率77%）を得た。
0006379173.tif 000215
【０４０３】
工程6: (3-(2-ヒドロキシ-3-メチル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)フェニル)プロピル)ボロン酸の合成
0006379173.tif 000216
SKC-02-014（1.32g、3.14mmol）のTHF/水混合物（4:1比、90ml）溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（4.03g、18.84mmol）、次にエーテル中2M HCl（3.14ml、6.28mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。粗反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、乾燥させた。易流動性になった時点でそれをISCOカートリッジ（40gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc溶媒混合物）に載せた。生成物をヘキサン中約32% EtOAcで溶離してSKC-02-016 700mg（66%）を得た。最も好ましい構造は、1H NMRに基づく閉環型である。
0006379173.tif 000217
【０４０４】
工程7: 2-ヒドロキシ-9-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,2]オキサボレピン-8-カルボン酸の合成
0006379173.tif 000218
いくらかの5Aモレキュラーシーブおよび冷却器を含む滴下漏斗を取り付けた丸底フラスコ中の無水トルエンにSKC-02-16（150mg、0.443mmol）をアルゴン下で溶解させた。これにp-トルエンスルホン酸一水和物（56.2mg、0.296）を加えた。反応混合物を1時間還流させ、冷却した。LCMSは完全な変換を示した。トルエンを減圧除去し、粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、ISCOシステム（4gシリカカラムおよびヘキサン/EtOAc溶媒勾配を使用）上で精製した。生成物をヘキサン中30% EtOAcで溶離して生成物を得た。
0006379173.tif 000219
【０４０５】
実施例10
IXS-1-54-1の合成
0006379173.tif 000220
【０４０６】
工程1: 2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸
0006379173.tif 000221
冷却器、マグネチックスターラー、および不活性ガス出口を備えた300ml丸底三つ口フラスコに3-ヨード-2-メチル-安息香酸（10g、38.2mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（11.64g、46.0mmol）、酢酸カリウム（11.23g、112.0mmol）、および無水DMSO 100mlを加えた。フラスコを窒素で15〜20分間掃流した。触媒ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン（0.85g、1.1mmol）をわずかに陽性の窒素流下でオープンネックを通じて加えた。反応混合物を80℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却した後、水500mlに注いだ。室温で1時間攪拌した後、帯褐色析出物を濾過用フリット漏斗上で濾過し、水で洗浄した。析出物をエーテル200mlに再溶解させ、1インチ厚のセライト層を通じて濾過して微量のPdを除去した。濾過ケークをエーテル100mlで洗浄した。一緒にしたエーテル溶液を2N NaOH 4x200mlで洗浄した。水相を一緒にし、pH = 5〜6になるまで6N HCl（約100ml）で酸性化した。白色析出物をフリットフィルター上で濾過し、水200mlで洗浄し、真空オーブン中にて60℃で2時間乾燥させた。濾液を終夜冷蔵庫に入れ、第2の白色析出物を濾過により単離した。得られた生成物の総量は5.5g（収率55%）であった。
0006379173.tif 000222
【０４０７】
工程2: 塩化2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾイル
0006379173.tif 000223
小さな攪拌子を備えた40mlシンチレーションバイアルに2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸（1.2g、46.0mmol）を入れた。無水クロロホルム10.0mlを加えた後、塩化チオニル1.8mlおよび無水DMF 2滴を加えた。3時間後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧蒸発させた。褐色残渣をヘキサン40mlで処理し、濾過し、濃縮して生成物985mg（収率 = 70.5%）を帯緑色油状物として得た。
0006379173.tif 000224
反応を数回実行し、収率は60〜99%の範囲であった。
【０４０８】
工程2: 3-メトキシ-2-メチル-安息香酸N'-(1-エチル-2,2-ジメチル-プロピル)-ヒドラジド
0006379173.tif 000225
ミニ攪拌子付きの20mlシンチレーションバイアル中で反応を行った。塩化2,2-ジ-me-ペンチルヒドラジン（0.181g、1.0mol）の無水エーテル（10ml）中攪拌懸濁液に塩化2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾイル（0.281g、1.0mmol）および過剰のトリエチルアミン（0.28ml、2.0mmol）を室温で加えた。析出物が直ちに形成された。反応混合物を室温で2時間攪拌し、析出物を濾去し、塩化メチレン（20ml）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル数滴と共にペンタン20mlに溶解させた。フラスコを2時間冷却して析出物を得て、これを濾過し、1時間減圧乾燥させた。W1 = 0.05g。1H NMRおよびMSはこれがIXS-1-52-1であることを示した。濾液を蒸発させ、塩化メチレン1mlに再溶解させ、24g ISCOカラム上でヘキサン/酢酸エチル勾配を用いて精製した。生成物画分を一緒にしてIXS-1-52-2 0.110g（収率 = 44%）を得た。
0006379173.tif 000226
【０４０９】
工程3: 2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸N'-(1-tert-ブチル-ブチル)-ヒドラジド
0006379173.tif 000227
ミニ攪拌子付きの20mlシンチレーションバイアル中で反応を行った。2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸N'-(1-tert-ブチル-ブチル)-ヒドラジド（IXS-1-44-1、0.194g、0.5mmol）のエーテル（5ml）中攪拌懸濁液に塩化3,5-ジメチル-ベンゾイル（0.084g、0.0005mol）を加えた後、トリエチルアミン（0.07ml、0.5mmol）を加えた。析出物が直ちに形成された。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、析出物を濾去し、いくらかのエーテル（10〜20ml）で洗浄した。50:50 = ヘキサン:酢酸エチル中エーテル溶液のTLCは、主スポットが一置換生成物であり、Rf = 0.6であることを示す。溶媒をほぼ乾固するまで蒸発させ、ヘキサン20mlに再溶解させた。析出物が形成され、それを冷ヘキサンで洗浄し、2時間減圧乾燥させてIXS-1-54-1 0.177g（収率 = 68%）を得た。構造を1H NMR (CDCl3, 400 MHz)およびMS:([MH+] = 521mv)により確認した。
【０４１０】
実施例11
化合物番号58の合成
0006379173.tif 000228
【０４１１】
工程1: 2-フルオロ-3-ヨード-4-メチル-ベンゾニトリルの合成
0006379173.tif 000229
マグネチックスターラー、温度計、添加漏斗、および窒素入口付きのオーブン乾燥三つ口500ml丸底フラスコをN2で20分間掃流した。シリンジを介して2,2,6,6-テトラメチルピペリジン（41.84ml、241mmol）をフラスコに導入した後、無水THF 100mlを導入した。反応混合物を-78℃に冷却し、n-BuLi（ヘキサン中2.5M溶液、102ml、254mmol）をカニューレを介して導入した。この添加をゆっくりと滴下により行うことで（約40分）、温度が-70℃〜-80℃の範囲に留まることを確実にした。添加漏斗を無水THF 100mlで洗浄し、反応混合物を-50℃に30分間昇温させ、その間に透明溶液は混濁した。反応混合物を再度-78℃に冷却し、内温を-70℃未満に維持しながら攪拌溶液に2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリル（30g、222mmol）の無水THF 80ml溶液を滴下した（約20分）。添加漏斗をTHF各100mlで1回洗浄し、反応混合物を-50℃に60分間昇温させた。反応混合物を再度-78℃に冷却し、ヨウ素（62g、244mmol）のTHF 100ml中飽和溶液を添加漏斗に導入した。反応停止を段階的に行い、得られた黄色混合物を内温-60℃未満に保持した（約20分）。添加漏斗をTHF 50mlで2回洗浄した後、混合物を室温に昇温させた。終夜攪拌した後、チオ亜硫酸塩20gの水1000ml溶液に混合物全体を加え、1時間攪拌し、酢酸エチル3x250mlで洗浄した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をISCOシステムを使用して精製した。生成物画分を一緒にし、濃縮した。生成物をエーテル/ヘキサンから再結晶して生成物33g（57%）を得た。
0006379173.tif 000230
【０４１２】
工程2: 2-フルオロ-3-ヨード-4-メチル安息香酸の合成
0006379173.tif 000231
冷却器およびマグネチックスターラーを備えた500ml丸底三つ口フラスコに2-フルオロ-3-ヨード-4-メチル-ベンゾニトリル（33g、126.4mmol）、メタノール70ml、および60%硫酸水溶液70mlを加えた。フラスコを封止し、温度を115℃に上昇させた。反応混合物をこの温度で終夜攪拌した。形成された析出物をフリットフィルター上で濾過し、水1Lで洗浄し、2時間減圧乾燥させた後、真空オーブン中にて60℃で3時間乾燥させてIXS-4-95-1 31.5gを得た。
0006379173.tif 000232
【０４１３】
工程3: 2-フルオロ-3-ヨード-4-メチル-安息香酸メチルエステルの合成
0006379173.tif 000233
磁気攪拌子および冷却器を備えた500ml一つ口フラスコに2-フルオロ-3-ヨード-4-メチル-安息香酸（31.5g、112.5mmol）、メタノール250ml、および硫酸10mlを加えた。反応液を90℃で終夜加熱した。LCMSは反応が90%完了したことを示した。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機相をpH=9になるまで25% NaOH水溶液でゆっくりと塩基性にした。有機相を水2x200mlで洗浄した。分離した水洗浄液を酢酸エチル100mlで2回抽出した。すべての有機相を一緒にし、濃縮して油状残渣を得て、これをエーテル/ヘキサンから再結晶した。結晶を2つのバッチで単離し、純ヘキサンで洗浄し、2時間減圧乾燥させて生成物31g（94%）を得た。
0006379173.tif 000234
【０４１４】
工程4: 2-フルオロ-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチルの合成
0006379173.tif 000235
冷却器、マグネチックスターラー、および窒素出口を備えた100ml三つ口丸底フラスコに2-フルオロ-3-ヨード-4-メチル安息香酸メチル（2.0g、6.80mmol）、無水1,4-ジオキサン10.0ml、ジアセトキシパラジウム（0.076g、0.340mmol）、および[1,1'-ビフェニル]-2-イルジシクロヘキシルホスフィン（0.477g、1.360mmol）を窒素下で入れた。4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（2.96ml、20.40mmol）をシリンジを介して滴下した。反応混合物を60℃で2時間加熱し、室温で終夜攪拌した。LCMSはほぼ100%の変換を示した。ジオキサンを除去し、残渣を80g ISCOシリカカラム上で酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用して精製した後、メタノール/DCM勾配に切り替えてIXS-5-48-1 1.25g（62.5%）を得た。
0006379173.tif 000236
【０４１５】
工程5: 7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボン酸の合成
0006379173.tif 000237
2-フルオロ-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル（0.6g、2.040mmol）のCCl4 40ml溶液にN-ブロモスクシンイミド（0.363g、2.040mmol）および(E)-1,1'-(ジアゼン-1,2-ジイル)ジシクロヘキサンカルボニトリル（0.050g、0.204mmol）を加えた。混合物を80℃で終夜攪拌した。反応混合物を水中5% KOH（3x20ml）で抽出した。水相を1時間攪拌した後、溶液を0℃に冷却し、1N HClでpH＜1にゆっくりと酸性化した。形成された析出物をフリットフィルター上で濾過し、終夜減圧乾燥させてIXS-5-49-1 0.137gを得た。DMSO-d6中での1H NMRは所望の生成物と一致している。MS [MH+] = 196。
【０４１６】
工程6: N'-(tert-ブチル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジドの合成:
0006379173.tif 000238
窒素で掃流した20mlシンチレーションバイアル中のボロキソゾールカルボン酸（INX-5-49-1、130.0mg、0.663mmol）の無水DMF（1.5ml）中攪拌溶液にBOP（197.0mg、0.663mmol）、HOBt（90.0mg、0.663mmol）、およびDIPEA（0.579ml、3.32mmol）を室温で加えた。反応混合物を5分間攪拌した。これにtert-ブチルヒドラジン塩酸塩（105mg、0.84mmol）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。LCMSはボロキソゾールカルボン酸の完全な変換、新たなピークを示した。DMFをGenevacを使用して除去した。粘着性の粗混合物を5% KOH水溶液（50ml）およびEtOAc（50ml）に溶解させ、抽出した。生成物を含む一緒にした水性画分を0.1N HClで中和した後、水をロータリーエバポレーター上で除去した。残渣をDCM中10% MeOHで洗浄し、ISCOシステムを使用して精製した。生成物をDCM中約2% MeOH中で溶離してボロキサゾールカルボヒドラジドINX-5-57-1 100mg（57%）を得て、これを次の工程に使用した。
0006379173.tif 000239
【０４１７】
工程7: N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド（化合物番号58）の合成:
0006379173.tif 000240
丸底フラスコ中の塩化3,5-ジメチルベンゾイル（0.076g、0.451mmol）をジエチルエーテル（2.0ml）に溶解させた。これにN'-(tert-ブチル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド（0.100g、0.376mmol）を加えた後、TEA（0.105ml、0.752mmol）を加えた。トリエチルアミン添加の後、析出物が溶液から出てきた。90分攪拌後、1当量のTEAをさらに加え、反応液を室温で60分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCを使用して精製して化合物番号58を得た。
0006379173.tif 000241
【０４１８】
実施例12
4-ヒドロキシメチル-2-フルオロ-安息香酸の合成
0006379173.tif 000242
【０４１９】
工程1: 2-フルオロ-4-メチル-安息香酸の合成
0006379173.tif 000243
磁気攪拌子、添加漏斗、および窒素入口を備えた1L三つ口丸底フラスコに1-ブロモ-2-フルオロ-4-メチル-ベンゼン（43.0g、227.47mmol）および無水THF 300mlを加えた。フラスコを窒素で30分間掃流した後、アセトン-ドライアイス浴を使用して-78℃に冷却した。T-BuLiのヘキサン中2.5M溶液（100.00ml、250.00mmol）を30分かけて滴下した。添加漏斗を無水THF 100mlで反応フラスコ中に向けて洗浄した。得られたわずかに黄色の反応混合物を-78℃で1時間攪拌した。混合物全体をカニューレで移すことでTHF 150ml中ドライアイス200g上に注いだ。混合物を攪拌しながら室温に昇温させ、水500mlで希釈し、分液漏斗中に移し、エーテル（2x500ml）で抽出した。エーテル相を廃棄した。水相をpH＜＜2になるまで1N HClで酸性化した後、再度のエーテル（2x500ml）および酢酸エチル（2x200ml）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。こうして得られた白色結晶性残渣を1時間減圧乾燥させてIXS-4-49粗生成物35.06gを得た。
0006379173.tif 000244
全収率は89.55%である。
【０４２０】
工程2: 2-メチル-3-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステルの合成
0006379173.tif 000245
磁気攪拌子および冷却器を備えた500ml一つ口丸底フラスコに2-フルオロ-4-メチル-安息香酸（10.0g、64.88mmol）、メタノール250ml、および硫酸5mlを加えた。反応液を90℃で終夜加熱した。メタノールを蒸発させ、残渣を125gフィルターシリカISCOカラム上でヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製してIXS-4-52-1 10.01gを得た。全収率は91.75%である。
0006379173.tif 000246
【０４２１】
工程3: 4-ブロモメチル-2-フルオロ安息香酸メチルの合成
0006379173.tif 000247
磁気攪拌子および冷却器およびガラス栓を備えた250ml三つ口丸底フラスコに2-フルオロ-4-メチル安息香酸メチル（10.01g、59.52mmol）、四塩化炭素100ml、N-ブロモスクシンイミド（10.70g、60.12mmol）、および2,2'-アゾビスイソブチロニトリル（AIBN、0.39g、2.38mmol）を加えた。反応液を100℃で6時間加熱した後、室温で終夜攪拌した。フラスコを氷中で30分間冷却し、得られた析出物を濾取し、ヘキサンで洗浄した。濾液を取り除いた。析出物を酢酸エチルに再溶解させ、ヘキサンを固体が形成され始めるまで加えた。フラスコを1時間静置した。析出した固体を濾取し、乾燥させた。固体を三角フラスコに入れ、水100mlで3時間攪拌した。固体を濾過により再単離し、ヘキサンで洗浄し、真空オーブン中にて60℃で2時間乾燥させて、
0006379173.tif 000248
により示される4-ブロモメチル-2-フルオロ安息香酸メチル（IXS-4-53-1）4.36gを得た。
【０４２２】
工程4: 4-ヒドロキシメチル-2-フルオロ-安息香酸の合成
0006379173.tif 000249
磁気攪拌子および冷却器を備えた250ml一つ口丸底フラスコに2-フルオロ-4-ブロモメチル安息香酸メチル（5.94g、24.04mmol）、無水酢酸70ml、および酢酸ナトリウム（2.56g、31.26mmol）を加えた。反応液を150℃で終夜加熱した。反応液を室温に冷却し、TLCで点検した。水200mlを慎重に加え、反応混合物を分液漏斗に移した。水相をエーテル2x100mlおよび酢酸エチル3x100mlで抽出した。有機画分を一緒にし、濃縮した。残渣をメタノール50mlに溶解させ、磁気攪拌子を備えた250ml一つ口フラスコ中に移した。水酸化カリウム（6.75g、120mmol）をメタノール20mlに溶解させ、反応フラスコ中に加え、反応混合物を90℃で終夜加熱した。反応液を室温に冷却し、TLCで点検した。水100mlを慎重に加え、反応混合物をpH＜2になるまで3M HCl溶液で慎重に酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、ISCOシステム上で酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用して精製してIXS-4-60-2 2.32gを得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz) 全収率は57.0%である。
0006379173.tif 000250
【０４２３】
実施例13
N'-ベンゾイル-N'-(tert-ブチル)-1-ブチル-7-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド（化合物番号64）の合成
0006379173.tif 000251
【０４２４】
工程1: 2-フルオロ-4-メチル安息香酸の合成
0006379173.tif 000252
マグネチックスターラー、添加漏斗、還流冷却器、および窒素入口を取り付けたオーブン乾燥1L三つ口丸底フラスコを窒素で45分間掃流した。漏斗に1-ブロモ-2-フルオロ-4-メチルベンゼン（43.0g、227.47mmol）および無水THF（250ml）を添加した。混合物をドライアイス-アセトン浴中で-78℃に冷却し、温度を約-78℃に維持しながらn-BuLi（ヘキサン中2.5M溶液、100.09ml、250.22mmol）を攪拌溶液に滴下した。添加漏斗を無水THF各10mlで2回洗浄した後、反応液を-78℃で1時間攪拌した。混合物全体をTHF（50ml）中固体二酸化炭素上に注ぎ、室温に昇温させた。水300mlを加え、すべてのものを溶解させた。得られた混合物を分液漏斗に移し、エーテル（2X500ml）で抽出した。エーテル相を廃棄した。一緒にした水相を3N HClでpH＜3に酸性化し、白色析出物が形成された。水相をエーテル（2x500ml）および酢酸エチル（3x500ml）で抽出した。一緒にした有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してIXS-3-48 31.4gを帯桃色白色結晶性粉末として得た。
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【０４２５】
工程2: 4-(ブロモメチル)-2-フルオロ安息香酸の合成
0006379173.tif 000254
還流冷却器、磁気攪拌子、乾燥管を取り付けた500ml三つ口丸底フラスコに4-フルオロ-4-メチル安息香酸（10.0g、64.88mmol）を加えた。CCl4 100mlを加え、反応混合物を80℃に加熱した。NBSを20mlシンチレーションバイアル中に秤量し、スパーテルを使用して4時間かけて8回に分けて加えた。同様にAIBNを8回に分けて加えた。得られた混合物を80℃でさらに3時間攪拌した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。明黄色懸濁液を約1.5インチのシリカゲル層付きの濾過用漏斗上で濾過した後、ジクロロメタン1Lで洗浄した。いくらかの析出物が濾液から出てきたことから、酢酸エチルを加えてそれを透明にした。濾液を小さな三角フラスコ中で100mlアリコートずつ収集し、これをTLCで分析した。出発原料および他の不純物を含むアリコートを廃棄した。生成物アリコートを一緒にし、濃縮した。残渣をエーテル50mlでトリチュレートし、フリットフィルター上で濾過し、1時間減圧乾燥させて粗生成物14.98gを得た。1H NMRはそれを生成物およびスクシンイミド副生成物の1:2混合物として示した。生成物をフリット漏斗に移し、水およびヘキサンで洗浄し、2時間減圧乾燥させた。1H NMRは、それがまだ20%のスクシンイミド副生成物を含んでいることを示した。混合物をISCOシステム（40gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製してIXS-2-56-3（800mg）を得た。
0006379173.tif 000255
【０４２６】
工程3: N'-ベンゾイル-4-(ブロモメチル)-N'-(tert-ブチル)-2-フルオロベンゾヒドラジドの合成:
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乾燥管を取り付けた250ml一つ口丸底フラスコに上記安息香酸（IXS-3-56-3、8.0g、0.034mmol）を加えた。無水クロロホルム50mlを加え、反応混合物を攪拌した。この攪拌混合物に塩化チオニル（12.49ml、0.17mmol）を加えた後、無水DMF 3滴を加えた。終夜攪拌後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧除去し、得られた残渣を無水ジクロロメタンで数回洗浄し、蒸発させ、減圧乾燥させた。ヘキサン40mlを加え、得られた混合物を濾過用フリット漏斗を通じて濾過して帯緑色油状物8.0gを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４２７】
次の工程のために、250ml一つ口丸底フラスコ中にヒドラジン（4.89g、25.45mmol）、酸塩化物（8.0g、31.81mmol）、およびエーテル100mlを加え、反応混合物を室温で攪拌した。これにトリエチルアミン（4.43ml、31.81mmol）を加えた。終夜攪拌後、TLCは生成物への完全な変換を示した。ジクロロメタンを加えてすべての析出物を溶解させ、生成物をISCOシステム（2X80gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製してIXS-3-58 8.75gを得た。
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【０４２８】
工程4: N'-ベンゾイル-N'-(tert-ブチル)-2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾヒドラジドの合成:
0006379173.tif 000258
250ml一つ口丸底フラスコに上記4-ブロモメチルDAH誘導体（8.75g、21.48mmol）、CaCO3（1.08g、10.74mmol）、ならびにジオキサンおよび水の1:1混合物（140ml）を加え、混合物を85℃で終夜攪拌した。ジオキサンの大部分をロータリーエバポレーター上で除去した。水性ワークアップおよびEtOAcでの抽出の後、有機相を一緒にし、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をISCOシステム（80gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製してIXS-3-59-2（6.35g、86%）を得た。
0006379173.tif 000259
【０４２９】
工程5: N'-ベンゾイル-N'-(tert-ブチル)-1-ブチル-7-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド（化合物番号64）の合成:
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マグネチックスターラー、温度計、目盛り付き均圧添加漏斗、および窒素入口付きのオーブン乾燥三つ口250ml丸底フラスコを窒素で20分間掃流した。フラスコに2,2,6,6-テトラメチルピペリジン（3.65ml、21.48mmol）および無水THF（40ml）を添加し、ドライアイス-アセトン浴中で-30℃に冷却した。温度を-30℃〜-35℃に維持しながらn-BuLi（13.07ml、20.91mmol）を攪拌溶液に滴下した（約10分）。添加漏斗を無水THF各10mlで2回洗浄し、反応混合物を-76℃に冷却した。内温を-73℃未満に維持しながらホウ酸トリイソプロピル（5.34ml、23.23mmol）を攪拌クリームイエロー色溶液に滴下した（約10分）。IXS-3-59-2（2.0g、5.81mmol）を無水THF（10ml）に溶解させ、反応混合物に10分かけて滴下した。添加漏斗を無水THF各10mlで2回洗浄し、反応混合物を-76℃に3.5時間冷却し、室温にゆっくりと昇温させた。室温で1時間後、反応混合物を水中2M H2SO4 20mlで反応停止させた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後、水およびエーテルで希釈した。有機相を分離し、水相をエーテル（2X100ml）およびEtOAc（2X100ml）で洗浄した。有機画分を一緒にし、濃縮し、ISCOシステム（80gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製して化合物番号69 71mgを得た。
0006379173.tif 000261
【０４３０】
実施例14
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[f][1,4,5]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジド（化合物番号91）および(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[f][1,4,5]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジド（化合物番号92）の合成
0006379173.tif 000262
【０４３１】
3-アセトキシ-4-ブロモ-2-メチル安息香酸
0006379173.tif 000263
三角フラスコ中の4-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸（5g、21.6mmol）に水（12mL）を加え、氷浴中で冷却した。50% NaOH水溶液（8.06gを水12mLと混合、108mmol）を加え、溶液が透明になるまで混合物を数分間攪拌した。pH 5に達するまで無水酢酸（2.04mL、21.6mmol）を滴下し、その時点で反応混合物は帯黄白色を有する濃厚スラリーになった。混合物を室温で終夜攪拌した。LCMSは予想生成物質量に関する主ピークおよび出発原料の副極性ピークを示した。pHを2に調整し、析出物を濾過した。析出物のLCMSは、それを予想酢酸塩および出発フェノールの3:1混合物として示した。濾液がいくらかの生成物も含んでいたことから、すべてを一緒にし、乾燥させ、シリカ上に吸着させ、ISCOを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した。主ピークを収集し、溶媒を除去し、生成物を減圧乾燥させた。
0006379173.tif 000264
【０４３２】
上記酸SKC-09-060（3.3g、12.1mmol）の無水クロロホルム（12mL）溶液に塩化オキサリル（2.12mL、24.2mmol）およびDMF 1滴を加えた。反応混合物を40℃で1時間攪拌した。LCMSは酸塩化物への完全な変換を示した。溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去し、乾燥させて酢酸6-ブロモ-3-(クロロカルボニル)-2-メチルフェニル（SKC-09-062）を固体として得た。
【０４３３】
酢酸(R)-6-ブロモ-3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-メチルフェニル:
0006379173.tif 000265
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3,5-ジメチルベンゾヒドラジド（2.86g、10.9mmol、＞95% ee）の無水DCM（10mL）中攪拌溶液にTEA（2.288mL、16.4mmol）をアルゴン下、室温で加えた。これに酸塩化物（3.5g、12.0mmol）のDCM溶液（5mL）を加え、室温で攪拌した。30分後のLCMSは反応が完了したことを示した。粗混合物をシリカ上に吸着させ、ISCO（ヘキサン/EtOAc勾配）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。主画分を収集し、乾燥させて無色固体生成物SKC-09-063（2.2g、39%）を得た。
0006379173.tif 000266
【０４３４】
酢酸6-ブロモ-3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-メチルフェニル:
0006379173.tif 000267
同じ手順に従って、N-(tert-ブチル)-3,5-ジメチルベンゾヒドラジド（1.37g、6.2mmol）、TEA（1.3mL、9.4mmol）、およびDCM（10mL）中酸塩化物（2.0g、6.9mmol）から出発して標記化合物を収率77%（2.29g）で作製した。
0006379173.tif 000268
【０４３５】
(R)-4-ブロモ-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-メチルベンゾヒドラジド:
0006379173.tif 000269
無色のSKC-09-063（2.2g、4.3mmol）のMeOH 20ml懸濁液にK2CO3（1.76g、12.8mmol）を室温で加えた。数分で反応混合物の色は明黄色になり、酢酸塩は溶解し始めた。反応はLCMSに基づいて30分で完了した。固体を濾去し、EtOAcですすぎ、溶媒を減圧除去し、粗混合物をISCO（ヘキサン/EtOAc勾配）上でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してSKC-09-066の白色粉末（1.8g、89%）を得た。LCMS: 477.19 (M+1)。
【０４３６】
4-ブロモ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-メチルベンゾヒドラジド:
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SKC-09-015（2.29g、4.8mml）およびK2CO3（1.99g、14.5mmol）をMeOH 20mL中で30分間用いて上記手順に従って、ペンタン/エーテル溶媒混合物中でトリチュレートした後にSKC-09-021を単離した（1.83g、収率88%）。
0006379173.tif 000271
【０４３７】
(R)-4-ブロモ-3-(シアノメトキシ)-N'(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-メチルベンゾヒドラジド:
0006379173.tif 000272
丸底フラスコ中の無水DMF（10mL）中でSKC-09-066（1.35g、2.8mmol）、K2CO3（0.510g、3.7mmol）、および2-ブロモアセトニトリル（0.24mL、3.4mmol）をアルゴン下で一緒に混合し、50℃に加熱した。反応は10分で完了し（LCMSに基づく）、無色RMは黄色になった。水で希釈し、EtOAc中で抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗混合物をシリカ上に吸着させ、ISCO（12gシリカカラム、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。白色固体生成物SKC-09-068（1.53g）を定量的収率で単離した。
0006379173.tif 000273
【０４３８】
4-ブロモ-N'-(tert-ブチル)-3-(シアノメトキシ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-メチルベンゾヒドラジド:
0006379173.tif 000274
SKC-09-021（1.8g、4.2mmol）、K2CO3（0.750g、5.4mmol）、および2-ブロモアセトニトリル（0.35mL、4.9mmol）を無水DMF（7mL）中、50℃で使用して上記手順に従った。反応は2時間で完了した。クロマトグラフィー後、生成物SKC-09-023 1.67gを収率85%で単離した（LCMS: 473, M+1）。
【０４３９】
(R)-3-(シアノメトキシ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド:
0006379173.tif 000275
SKC-09-068（1.53g、2.9mmol）の1,4-ジオキサン（10mL）溶液にKOAc（0.876g、8.9mmol）、Pin2B2（1.13g、4.5mmol）を加えた。混合物を脱気し、アルゴンを再充填し、この過程を3回繰り返した。PdCl2[dppf].DCM（0.097g、0.119mmol）を加えた。RMを速やかに脱気し、アルゴンを合計3回再充填し、反応液をアルゴン下にて80℃で終夜攪拌し、冷却し、濾過し、蒸発させた。水を粗混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。ISCO、ヘキサン/EtOAc溶媒勾配を使用するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、SKC-09-071（0.600g、収率36%）を単離した。
0006379173.tif 000276
【０４４０】
N'-(tert-ブチル)-3-(シアノメトキシ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド:
0006379173.tif 000277
SKC-09-023（1.20g、2.5mmol）の1,4-ジオキサン（8mL）溶液にKOAc（0.748g、7.6mmol）、Pin2B2（0.968g、3.8mmol）を加えた。混合物を脱気し、アルゴンを再充填し、この過程を3回繰り返した。PdCl2[dppf].DCM（0.062g、0.076mmol）を加えた。RMを速やかに脱気し、アルゴンを合計3回再充填し、反応液をアルゴン下にて80℃で終夜攪拌し、冷却し、濾過し、蒸発させた。水を粗混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。ISCO、ヘキサン/EtOAc溶媒勾配を使用するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、SKC-09-071（0.650g、収率49%、LCMS: 520.41、M+1）を単離した。
【０４４１】
0006379173.tif 000278
100ml二つ口丸底フラスコ中のメトキシニトリル（SKC-09-028、0.200g、0.39mmol）の氷冷MeOH（8mL）溶液にBoc無水物およびNiCl2六水和物をアルゴン下で加えた。RMを速やかに脱気し、アルゴンを合計3回再充填し、0℃で5分間攪拌した。これに水素化ホウ素ナトリウムを3回に分けて加えた。透明無色溶液は数分で黒色になり、多くの気泡形成も観察された。反応混合物を終夜攪拌し続け、室温に昇温させた。LCMSは、予想生成物質量に関するより極性の低いピークを含む3つのピークを示した。水数滴を加えて反応液を反応停止させた。MeOHを減圧除去した。水性ワークアップおよびEtOAcでの抽出の後、有機画分を収集し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去した。最後に粗混合物を、アセトニトリル/水溶媒勾配を使用するC18 RediSepカラム（100g）を使用して精製した。3つのピークを単離し、より極性の低いピークを1H NMRおよびLCMSに基づいて予想のN-Boc保護アミン（SKC-09-035; 0.040g）と特徴づける。
0006379173.tif 000279
【０４４２】
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[f][1,4,5]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジド(化合物番号92):
0006379173.tif 000280
水素化ビン中のSKC-09-071（0.500g、0.89mmol）のMeOH（20mL）溶液に微量のラネーNi（ラネーNiの市販試料を水中にてMeOHで数回すすいだ後の）を加えた。混合物をParr振盪機中で24時間水素化した（H2、50psi）。LCMSを点検したところ、それは2つの主ピークを示し、1つのピークは予想生成物質量に関するものであり、第2のピークはスキームに示すフェノール化合物であった。粗混合物（pH 8.0）をショートセライトパッドを通じて濾過し、溶媒を減圧除去した。水で希釈し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。生成物は水性画分中に入り、一方、副生成物（フェノール誘導体）は有機画分中に留まった。水性画分を氷浴上でpH約3に酸性化し、直ちに酢酸エチルで抽出した。生成物はEtOAc画分中に入り、これを無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。最後に粗混合物をISCOによる逆相カラム（C18カラム、CH3CN/水溶媒勾配）を使用して精製して化合物番号92（0.233g、収率56%）を得た。LCMS: 466.3 (M+1)。
【０４４３】
1H NMRスペクトルは、化合物が混合物であって、それが異なる互変異性体、および/または開環型と閉環型との平衡でありうることを示唆した。同じ試料にD2O 2滴を加えた後、別の1H NMRを取得した。
0006379173.tif 000281
【０４４４】
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[f][1,4,5]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジド（化合物番号91）
0006379173.tif 000282
上記手順に従って、Parr振盪機中にて水素（50psi）下でSKC-09-028（240mg）、ラネーNiから出発して化合物番号91（0.040g）を調製した。LCMS: 424 (M+1)。1H NMRスペクトルは、化合物が混合物であって、それが異なる互変異性体、および/または開環型と閉環型との平衡でありうることを示唆した。
0006379173.tif 000283
【０４４５】
実施例15
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-フルオロ-4-(メトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド（化合物番号94）; (3-(2-tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-6-(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸（化合物番号88）; (R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-フルオロ-4-(メトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド（化合物番号87）; および(R)-(3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-6-(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸（化合物番号86）の合成:
0006379173.tif 000284
【０４４６】
2-フルオロ-4-(メトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル:
0006379173.tif 000285
SKC-10-014（2g、5.4mmol）のDCM（40mL）中攪拌溶液にNH3のMeOH中冷溶液（Aldrichから）100mLを室温で加えた。LCMSは反応が15分で完了したことを示した。溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去し、水およびEtOAcで希釈し、反応混合物を氷浴上で冷却し、6N HClでゆっくりと酸性化した。直ちに冷混合物をEtOAcで抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗混合物をRediSep C18カラム（アセトニトリル/水勾配）を使用して精製した。単離された主生成物の1H NMRはそれをメトキシメチル誘導体（SKC-10-015-Pk2、1.34g、収率74%）として確認し、予想されたベンジルアミン化合物としては確認しなかった。
0006379173.tif 000286
【０４４７】
2-フルオロ-4-(メトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸:
0006379173.tif 000287
氷浴中の上記エステルSKC-10-015-Pk2（620mg、1.9mmol）の水（2ml）中攪拌懸濁液に7% KOH水溶液10mLを加えた。5分後のLCMSはすべての出発原料が反応したことを示し、予想生成物に関する新たな極性ピークが観察された。攪拌反応混合物に6N HClを0℃でゆっくりと加え、pHを約2に調整し、白色析出物が形成された。直ちにそれを濾過用漏斗を通じて濾過し、析出物を収集し、水、次にペンタンですすぎ、減圧乾燥させてSKC-10-016（460mg、収率78%）を白色粉末として得た。
【０４４８】
SKC-10-016（350mg、1.1mmol）、塩化オキサリル（0.19mL、2.3mmol）をクロロホルム2mLおよびDMF 1滴中にて0℃で反応させることで対応する酸塩化物（SKC-10-017）を作製した。反応は30分未満で完了した。溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去し、高真空乾燥させ、次の工程にそのまま使用した。
0006379173.tif 000288
【０４４９】
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-フルオロ-4-(メトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド（化合物番号94）および(3-(2-tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-6-(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸（化合物番号88）:
0006379173.tif 000289
N-(tert-ブチル)-3,5-ジメチルベンゾヒドラジド（0.300g、0.83mmol）の無水DCM（2mL）中攪拌溶液にTEA（0.17mL、1.25mmol）をアルゴン下で加えた。反応混合物を氷水浴上で冷却した。これに上記で調製した酸塩化物（SKC-10-019）を加え、混合物を数分間攪拌した。5分後のLCMSは、予想生成物質量513 (M+1)に関する4.02分の主ピーク、対応するボロン酸に対応する質量431 (M+1)に関する2.98の副ピークを示し、すべての出発原料は消費されていた。溶媒を減圧除去し、シリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（RediSepカラム、シリカ24g）で精製し、最初にヘキサン/EtOAc勾配中でBpin生成物である化合物番号94を溶離し、後に溶媒を2% NH4OH含有DCM/MeOHに変えて第2の生成物（化合物番号88）を単離した。画分を収集し、溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去し、最後に凍結乾燥させて化合物番号94（0.220g、収率52%）および化合物番号88（0.120g、収率34%）を粉末として得た。化合物番号94: 
0006379173.tif 000290
【０４５０】
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-フルオロ-4-(メトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド（化合物番号87）および(R)-(3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-6-(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸（化合物番号86）:
0006379173.tif 000291
上記手順に従って、(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3,5-ジメチルベンゾヒドラジド（0.254g、0.97mmol、＞96% ee）、TEA（0.202mL、1.45mmol）をDCM（2mL）中で一緒に混合した後、酸塩化物SKC-10-017（0.350g、1.07mmol）を加え、10分間攪拌し、最後にカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物番号87（0.070g）を、RedeisepC18カラム（溶媒混合物として0.1%ギ酸を有する水/アセトニトリル）上での2回目の精製後に化合物番号86（0.100g）を得た。化合物番号87: 
0006379173.tif 000292
【０４５１】
実施例16
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸（化合物番号85）の合成
0006379173.tif 000293
【０４５２】
工程1
磁気攪拌子を備えた25mL丸底フラスコ中にCH2Cl2 7mL中(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3,5-ジメチルベンゾヒドラジド（1.317g、5.02mmol）と、炭酸カリウム（1.388g、10.04mmol）の蒸留水（4mL）溶液とを加え、氷浴中にて0〜4℃で冷却し、10分間攪拌した。塩化2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル（1.714g、6.02mmol）をジクロロメタン3.5mL中溶液として加えた。反応液を0〜4℃で30分間攪拌し、氷浴を取り外し、混合物を室温で16時間攪拌した。反応液をLCMSで分析したところ、反応が完了したことが示された。有機層を、Biotage相分離カラムを使用して分離し、ISCO HPLCシステム上の40g Redisep SiO2カラムに移した。化合物を0〜100% EtOAc-ヘキサン、次に10% MeOH-CH2Cl2で溶離した。所望の画分を一緒にし、ロータリーエバポレーター上で濃縮して所望の化合物を帯黄白色泡状物（1.518g、収率59%）を得た。MS (ESI) C29H40BFN2O4の計算値([M+H]+) 511、実測値511。
【０４５３】
工程2
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド（1.518g、2.97mmol）のTHF（24mL）および水（6mL）溶液を過ヨウ素酸ナトリウム（2.148g、10.04mmol）およびHCl（2.0M）（3.77ml、7.53mmol）で処理し、得られた黄色混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。濾液をH2O 10mlで希釈し、EtOAc（2x20mL）で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。得られた残渣をISCO HPLCシステム上にて0〜100% EtOAc-ヘキサン、次に10% MeOH-CH2Cl2で溶離した。所望の画分を一緒にし、ロータリーエバポレーター上で減圧濃縮して化合物番号85を白色粉末（1.25g、収率58%）として得た。
0006379173.tif 000294
【０４５４】
実施例17
N'-(2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド（化合物番号83）の合成
0006379173.tif 000295
【０４５５】
4-ブロモ-N'-(2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾヒドラジド:
0006379173.tif 000296
丸底フラスコ中の25重量% K2CO3水溶液の攪拌溶液（水6mL中K2CO3 0.947g）にEtOAc（6ml）を室温で加えた。これに(2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)ヒドラジン塩酸塩（0.736g、3.43mmol）を加えた後、Pfエステル化合物（SKC-05-069、1.20g、2.28mmol）のEtOAc（6ml）溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。LCMSは質量521.14に関する4.77の主ピークを示した。水性ワークアップおよびEtOAcでの抽出の後、有機画分を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去した。最後にRediSepカラム（シリカ40g、ヘキサン/EtOAc溶媒勾配）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、予想生成物SKC-06-023 1.15g（1.15g、収率97%）を単離した。
0006379173.tif 000297
【０４５６】
4-ブロモ-N'-(2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾヒドラジド:
0006379173.tif 000298
SKC-06-023（0.600g、1.16mmol）のDCM 3mL溶液に酸塩化物（0.195g、1.16mmol）を加えた。溶液は透明になった。TEA（0.161mL、1.16mmol）を滴下し、反応混合物をアルゴン下、室温で終夜攪拌した。LCMSは予想生成物質量651.09 (M+1)に関するピーク、および質量569.01に関する別のピークを示した。反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、ISCOシステム（RediSepカラム、シリカ24g、ヘキサン/EtOAc勾配）を使用して精製した。生成物をヘキサン中約30% EtOAcで溶離して予想生成物SKC-06-025 0.230g（収率30%）を得た。化合物SKC-06-025-ピーク4をヘキサン中約40% EtOAcで溶離し、2-ヒドロキシエトキシ誘導体（0.450g、収率69%）として特徴づけた。反応を繰り返し、精製をRediSepカラム（Al2O3 pH=7、24g）上で行い、予想生成物（収率46%）を単離した。この場合、THP基の脱保護は観察されない。
0006379173.tif 000299
【０４５７】
(4-2-(2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル-3-メチル-2-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)フェニル)ボロン酸:
0006379173.tif 000300
SKC-06-025（0.410g、0.63mmol）の1,4-ジオキサン（2mL）溶液にKOAc（0.185g、1.88mmol）、Pin2B2（0.240g、0.94mmol）を加えた。混合物を脱気し、アルゴンを再充填し、この過程を3回繰り返した。PdCl2[dppf].DCM付加体（0.015g、0.02mmol）を加えた。RMを速やかに脱気し、アルゴンを合計3回再充填し、反応液を攪拌し、80℃に加熱した。偶発的に温度は190℃になり、反応混合物の色は明赤色から暗褐色になった。反応は10分で停止した。LCMSは、Bpin化化合物の予想生成物質量（697.32, M+1）に関する5.35の主ピーク、およびホウ素が結合していない副生成物に対応する質量571.34に関する4.80の副ピークを示した。反応混合物を冷却し、精製し、溶媒を減圧除去した。粗混合物を中性アルミナ上に吸着させ、RediSepカラム（Al2O3 pH = 7、24g）を使用して精製した。副生成物をヘキサン中約15% EtOAcで溶離し、主生成物をヘキサン中90% EtOAcで溶離し、標記化合物SKC-09-029 0.041gを得た。Bpinは加水分解されてボロン酸（LCMSに基づく: 615.24 M+1）になったようである。同じカラムでのランをMeOH/DCM勾配で再度行い、ボロン酸誘導体0.196gをさらに単離した（SKC-06-029、合計0.237g、収率61%）。LCMS: 615.24 (M+1)。そのまま次の工程に使用した。
【０４５８】
N'-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド:
0006379173.tif 000301
上記で合成したボロン酸誘導体（SKC-06-030、0.236g）を、ギ酸を含む水/アセトニトリル混合物（水10mL:アセトニトリル20mLおよびギ酸0.5mL）10mLと共に40℃で終夜攪拌した。LCMSはそれを透明溶液、予想生成物質量515.28 (M+1)に関する4.22の単一のピークとして示した。溶媒を除去し、残渣をRediSepカラム（Al2O3 pH = 7、24g、ジクロロメタン/MeOH溶媒勾配）を使用して精製した。生成物をDCM中約7% MeOH混合物で溶離した。画分を乾燥させた後、化合物番号83（0.140g、収率71%）を固体として単離した。
0006379173.tif 000302
【０４５９】
実施例18
インビトロ活性
本開示の代表的化合物を、生物活性についてインビトロ遺伝子スイッチアッセイにおいて試験した（表1および表1A）。遺伝子スイッチアッセイは、例えば米国特許第8,076,517号; 第7,456,315号; 第7,304,161号; および第6,258,603号に開示されている。
【０４６０】
安定発現株の産生
RheoSwitch（登録商標）の調節下でホタルルシフェラーゼ（fLUC）をコードするプラスミド（RS-1、図1）をCHO-K1細胞に安定的に形質移入することによって、安定発現株CHO-K1_RS-1を得た。1バイアル当たりの細胞が5×106個のバイアル約100個を含むマスター細胞バンクを作り出した。1個のCHO-K1_RS-1バイアルを解凍し、各インビトロ効力スクリーニングの前に2週間培養した。成分の位置を示すRS-1の核酸配列を、図2A〜図2Eに提示する。
【０４６１】
効力スクリーニング
対照および試験化合物による処理の24時間前に、CHO-K1_RS-1細胞を白色不透明384ウェル細胞培養プレート中に、培地30μl中ウェル当たり細胞3,600個で播種した。化合物処理まで、細胞を加湿CO2インキュベーター中にて37℃でインキュベートした。
【０４６２】
化合物を100%乾燥DMSO中25mMで調製し、引き続く希釈およびアッセイの前に1ml封管中にて室温で貯蔵した。細胞処理の日に、対照を含む管と試験化合物を含む管とを選別し、引き続く希釈のためにリガンドを96ウェルポリプロピレンプレートに移した。Biomek FX自動液体ハンドラーを使用して、化合物を、100%乾燥DMSO中で25mM〜2.5nMの範囲の8地点10倍希釈系列で希釈した。
【０４６３】
次に、希釈化合物を384ウェルポリプロピレンプレートの各ウェルに四連で移すことで、プレートの異なる四分円中に各化合物希釈の4つの複製を有する単一の384ウェルプレートが得られた。384ウェルプレート上の各ウェルは希釈化合物20μlを受け取った。希釈化合物を含む384ウェルプレート、および培養中の細胞を含むプレートをBiomek FX上に載せ、384ピンV&P Scientific Pin Toolを使用して、細胞を含む各ウェルに化合物30nlを送達した。得られた1000倍希釈（30nl〜30μl）により、0.1% DMSO中25μM〜2.5pMという最終投与範囲が生成された。ルシフェラーゼ発現アッセイおよびAPH細胞生存率アッセイの専用プレートを供給するために、2つの複製プレートを作製した。
【０４６４】
細胞を化合物と共に加湿CO2インキュベーター中にて37℃で24時間インキュベートした。インキュベーション後、Promega製のSteady Gloアッセイを使用して、細胞をルシフェラーゼ発現についてアッセイした（fLUCアッセイ）。試薬添加前に、細胞を室温にて15分間平衡化した。アッセイ試薬30マイクロリットル（30μl）を384ウェルプレートの各ウェルにBiomek FXを使用して加えた。試薬を細胞と共に10〜120分間インキュベートした後、Molecular Devices Spectramax Lルミノメーター上で読み取った。アッセイ試薬は製造者の説明書に従って調製した。
【０４６５】
データ解析
ルシフェラーゼ発現データを、DMSOのみで処理した細胞からのベースラインシグナルに対して正規化した。処理された細胞からのシグナルと、媒体で処理された細胞からのシグナルとの比をプロットし、Graph Pad Prismソフトウェアを使用して非線形回帰を行った。EC50、(log)EC50、およびヒル勾配のデータを作成した。レポーター遺伝子発現、例えばルシフェラーゼ発現は、関心対象の遺伝子の発現のプロキシとして役立つ。例えばUS 2009/0123441およびWO 2011/119773参照。
【０４６６】
【表１】
0006379173.tif 000303
0006379173.tif 000304
0006379173.tif 000305
0006379173.tif 000306
0006379173.tif 000307
【０４６７】
表1で使用されている略語を表2に示す。
【０４６８】
【表２】
0006379173.tif 000308
【０４６９】
（表１Ａ）
0006379173.tif 000309
【０４７０】
実施例19
薬物動態（PK）試験
本開示の代表的化合物（チャート1）の薬物動態と、ホウ素原子を含まない代表的DAH（チャート2）の薬物動態を、以下のプロトコールに従って決定した。
【０４７１】
動物への投与
雌Sprague Dawleyラットを少なくとも8時間（終夜）絶食させ、秤量した後、化合物を強制栄養により経口投与した（10mg/kg; 媒体 = Capryol 90/トリアセチン（1:1、v/v）2mg/mL; 動物3匹/化合物）。正確な量の適切な製剤をその日の（動物）体重に基づいて投与した。体重、投与容量、および投与時間を各動物について記録した。活性化因子リガンド投与後、少なくとも4時間は動物に餌を与えなかった。
【０４７２】
血漿採取
各動物から各時点で、EDTA管中のカテーテルの試料採取点から血液試料約200μLを採取した。各動物について採血の正確な時間を記録した。血液試料を採取後直ちに4℃（ウェットアイス）で保持し、採取から15分以内に2500rpmで12分間遠心分離した。遠心分離後、血漿試料をアッセイまで-80℃で貯蔵した。試料採取時間は以下の通りとした: 0日目: 0、0.5、1、2、3、4、6、および8時間; 1日目: 24時間。
【０４７３】
血漿中の化合物の決定
LC-MS/MS法
タンパク質析出法を用いる液体クロマトグラフィータンデム質量分析を使用することで、リガンドを投与したすべての動物から採取したラット血漿試料中の化合物を定量化した。直線性範囲を1ng/mL〜1000ng/mLとし、検量線の相関係数を0.99超とし、すべての標準物質濃度において分析物は目標値の±15%以内で定量化された。
【０４７４】
薬物動態（PK）パラメータ決定
血漿中の化合物の以下のPKパラメータをWinNonlinソフトウェアバージョン5.3以上の非コンパートメント法を使用して計算した: 最高濃度（Cmax）、最高濃度の時間（Tmax）、半減期（t1/2）、ゼロ時間から最終試料採取までの曲線下面積（AUC0-t）、および経口クリアランス。
【０４７５】
統計分析
記述統計値（平均値、標準偏差[SD]、変動係数[CV%]、中央値、最小値、および最大値）を使用して、すべての群における化合物のPKパラメータを集約した（データは示さず）。
【０４７６】
結果および考察
analyst（登録商標）ソフトウェアプログラムにより作成された検量線から試料の曲線下面積値を外挿することで、血漿中リガンド濃度を計算した。すべての動物を代表する血漿試料のng/mL値を使用して薬物動態（PK）パラメータを作成した。表3に示すように、本開示の化合物は、ホウ素原子を含まないDAHに比べて予想外に高いCmax値およびTmax値ならびに予想外に低いクリアランス値を示す。
0006379173.tif 000310
【０４７７】
【表３】
0006379173.tif 000311
【０４７８】
実施例20
マウスにおけるインビボでのAd-RTS-fLUC発現
雌CD1マウスにおけるAd-RTS-fLUCの筋肉内（IM）注射後のfLUC発現および本開示の代表的化合物の経口強制栄養による経口投与後のfLUC発現を、以下のプロトコールに従って決定した。
【０４７９】
化合物の製剤化
化合物をCapryol90/トリアセチン（1:1、v/v）中20mg/mLの濃度で製剤化し、投与量100mg/kgでの経口強制栄養により経口投与した。
【０４８０】
DNA
Ad-RTS-fLUC（出発濃度1.1x1012 vp/mL）をA195貯蔵緩衝液（10mM Tris、pH 7.4、0.1mM EDTA、1mM MgCl2、10mMヒスチジン、75mM NaCl、5%ショ糖、0.02% Ps-80、および0.5% EtOH）中で貯蔵した（Evans et al., 1997）。この試験におけるAd-RTS-fLUCの投与経路は右腓腹筋および左腓腹筋の筋肉内とした。
【０４８１】
投与用量
以下の表に従って雌CD1マウスに投与した。
GOI構築物
0006379173.tif 000312
本開示の化合物（経口強制栄養）
0006379173.tif 000313
【０４８２】
インビボ試験の概要
試験の-1日目に、マウスは、投与量1x1010vpのAd-RTS-fLUCを、右腓腹筋および左腓腹筋に各50μl（合計100μl）として筋肉内で受け取った。
【０４８３】
0日目のAd-RTS-fLUC注射の最終セットの24時間後に、指定の群に体重に基づいて経口強制栄養により試験化合物の単回投与を実行した。
【０４８４】
IVIS
0日目の最終強制栄養/投与の6、24、および48時間後にIVISを行った。動物を適切に麻酔した時点で、ルシフェリン150mg/kg（PBSで希釈）を腹腔内経路で投与した。動物をIVIS表面上のノーズコーンに入れた。イメージングパラメータおよび検量線を経験的に決定した（Caliper Life Sciences Living Image Software）。注射後約15分以内に画像を取得した。イメージング後、動物をかごに戻し、麻酔から完全に回復するまでモニタリングした。
【０４８５】
データ解析および画像再構築をLiving Imageソフトウェアバージョン4.0を使用して行った。関心対象の区域の周りに手描きされた個々の関心対象領域（ROI）のマーカーを測定することで、発光レベルを定量化した。これらのマーカーによってROIが隔離されて、任意の望ましくない発現レベルが選別除外される。ソフトウェア補正ツールを使用してバックグラウンドノイズおよびピクセル化ブリードオーバーを除去することで変動性を減少させた。ROIが放出する1秒当たりの光子粒子の量（光子/秒）によって表面放射輝度レベル（組織表面から放出される光の強度）を測定した。これらの値を最大放射輝度または全流束として表す。
【０４８６】
統計分析
IVISデータを集約し、処理群の間で比較してfLUC誘導能を評価した。結果を図3に提示している。データは、本開示の代表的化合物がRheoswitchをインビボで活性化することを示している。図3に示すプラセボデータは、同様の試験から取得した。
【０４８７】
先に記載された態様および例示がいかなる点でも本開示の範囲を限定するようには意図されていないこと、ならびに、本明細書において提示される特許請求の範囲が、本明細書において明確に提示されている場合であれ、そうでない場合であれ、すべての態様および例示を包含するように意図されていることを理解すべきである。
【０４８８】
本明細書において引用されるすべての特許および刊行物は参照によりその全体が完全に組み入れられる。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図３】
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【配列表】
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