(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
0006266001.tif 000354
[式中:
-  R1およびR6は、同一でありまたは異なり、水素原子;-CN;-OH;-CF3;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3ヘテロアルキルを独立して表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール;C5〜C7シクロアルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているC5〜C7シクロアルケニル;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  R4は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを表し、
-  R5は、ハロゲン原子;-CF3;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル;直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニル;直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル;C3〜C6シクロアルキル;-CH2OH;または-CH2-O-CH3を表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子、または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
-  xは、0または1を独立して表し、
-  yは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物、およびそのラセミ体、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
-  R1およびR6は、水素原子を表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的または全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール;C5〜C7シクロアルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているC5〜C7シクロアルケニル;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  R4は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6-アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを表し、
-  R5は、ハロゲン原子;直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;C3〜C6シクロアルキルまたは-CH2OHを表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルなT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
-  xは、0または1を独立して表し、
-  yは、0、1、2または3を独立して表す、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R4がtBuを表す、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
-  R2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2CH3;-(CH2)2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CF3;-OCH3;-NH2;-N(CH3)2;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子またはメチルを独立して表し、
-  xは、0または1を独立して表し、
-  yは、0、1、2または3を独立して表す、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R5が、直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;ハロゲン原子;C3〜C6シクロアルキルまたは-CH2OHを表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2が、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3が、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;あるいはC5〜C7シクロアルケニルを表す、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;または-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキルを独立して表し、
-  Xは、酸素原子を表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;または分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキルを独立して表し、
-  xは、0または1を独立して表し、
-  yは、0、1、2または3を独立して表す、
請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フェニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(メチルカルバモイル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-[3-(4-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-[3-(3-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-プロピルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  4-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸;
-  3-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-{3-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2-プロピルピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,2-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-[3-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(2-シクロプロピルエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬品として使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ウイルス感染の予防または処置のために使用するための、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
レトロウイルス感染の予防または処置のために使用するための、請求項10または11に記載の化合物。
【請求項１３】
HIVの予防または処置のために使用するための、請求項10から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
活性成分としての請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
さらなる抗ウイルス剤をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ウイルス感染の予防または処置のために使用するための、請求項14または15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
レトロウイルス感染の予防または処置のために使用するための、請求項14から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
HIVに感染しているまたは感染するリスクを有する哺乳動物におけるHIV感染の処置のために使用するための、請求項14から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、HIVを含めたウイルス性障害の処置または予防におけるそれらの使用に関する。本発明は、そのような化合物の調製のための方法にも関する。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明は、そのような化合物の治療的に効果的な量の投与によるウイルス感染の処置にも関する。
【背景技術】
【０００２】
後天性免疫不全症候群(AIDS)は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染に起因する疾患である。HIVは、霊長類レンチウイルスのサブクラスに属するレトロウイルスである。HIVの2つの型は、HIV-1およびHIV-2と同定されている。HIV-1は、世界におけるAIDSの地球規模の流行の大部分の原因であり、実質的にあらゆる国が実例を報告している。
【０００３】
現在では、HIV感染した患者は、異なるクラスに属するいくつかの薬物の組合せに頼る高活性抗レトロウイルス療法(HAART)で処置される。2003年まで、全ての承認された抗HIV薬物は、2つのウイルス酵素の触媒活性の阻害剤、逆転写酵素(RT)阻害剤およびプロテアーゼ(PR)阻害剤であった。逆転写酵素阻害剤としては、2つの異なるクラス、ヌクレオシド/ヌクレオチドRT阻害剤(NRTI)および非ヌクレオシドRT阻害剤(NNRTI)が挙げられる。2003年に、新たなクラスの抗レトロウイルス薬(ARV)、融合阻害剤(エンフビルチド)が導入された(Cerviaら、Clin Infect Dis.、2003、37(8):1102〜6頁)。そして最近、2007年に、ARVの2つの他のクラス、CCR5共受容体を標的にする侵入阻害剤(マラビロク(Pfizer社))、およびインテグラーゼ阻害剤(ラルテグラビル(Merck社)) (Hughesら、J Infect.、2008、57(1):1〜10頁)が承認された。これらの3つの新規な薬物は、RTおよびPR阻害剤への多耐性に起因する治療不全における患者を処置するのに非常に有用であったが、これらの薬物に対する耐性変異がすでに報告されている。
【０００４】
これらの強力な抗HIV薬の開発は、HIV感染した人々がより長く生きること、およびより高い生活の質の恩恵を受けることを可能にしてきたが、これらの薬物がHIV感染を治癒しないことは明らかである。さらに、それらの使用の延長は、しばしば、著しい毒性および薬物耐性ウイルスの出現をもたらす。重要なことに、感染の過程において早期に潜伏リザーバー(latent reservoirs)を樹立するHIVの能力は、集中的薬物治療および激しい抗ウイルス免疫応答に直面してもウイルスの存続を確実にする。
【０００５】
したがって、新規な抗HIV治療の開発が継続的に必要である(2008、13(3):393〜416頁)。
【０００６】
Christらの文献(Christら.、Nat. Chem. Biol.、2010、6: 442頁)および文書WO 2007/131350、WO 2009/062285、WO 2009/062288、WO 2009/062289、WO 2009/062308、WO 2010/130034、WO 2010/130842、WO 2011/015641、WO2011/076765、WO2012/003498、WO2012/0033735、WO2012/102985は、抗HIV剤として部分的または全体的不飽和の6員複素環式誘導体を記載している。
【０００７】
文献WO2012/003497は、抗HIV剤としてナフチル誘導体を記載している。
【０００８】
しかしながら、これらの化合物は、本発明による化合物と異なる。
【０００９】
驚くべきことに、本発明者らは、従来技術化合物との比較において、特にHIVに対して、改善された抗ウイルス活性を有する化合物を同定および調製した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】WO 2007/131350
【特許文献２】WO 2009/062285
【特許文献３】WO 2009/062288
【特許文献４】WO 2009/062289
【特許文献５】WO 2009/062308
【特許文献６】WO 2010/130034
【特許文献７】WO 2010/130842
【特許文献８】WO 2011/015641
【特許文献９】WO2011/076765
【特許文献１０】WO2012/003498
【特許文献１１】WO2012/0033735
【特許文献１２】WO2012/102985
【特許文献１３】WO2012/003497
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Cerviaら、Clin Infect Dis.、2003、37(8):1102〜6頁
【非特許文献２】Hughesら、J Infect.、2008、57(1):1〜10頁
【非特許文献３】Daar ES、Top HIV Med、2008、16(4):110〜6頁
【非特許文献４】Christら.、Nat. Chem. Biol.、2010、6: 442頁
【非特許文献５】Tetrahedron、2012、68、5434〜5444頁
【非特許文献６】Adachiら、J Virol、1986、59(2): 284〜91頁
【非特許文献７】Lopezら、Proc Natl Acad Sci U S A.、2006、103(40):14947〜52頁
【非特許文献８】Gregg S. Jonesら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、2009、53 (3): 1194〜1203頁
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、上述されている問題および欠点を全体的または部分的に解決することができる化合物に関する。
【００１３】
本発明は、抗ウイルス剤、特に抗レトロウイルス剤、より詳細には抗HIV化合物を提供する。
【００１４】
本発明による化合物は、本明細書において詳述されているHIV-1複製アッセイによって判定されるHIV複製の阻害剤である。これらの化合物は、したがって、宿主感染した細胞へのウイルスの複製を阻害することによって、ウイルス、例えばHIV、または他のウイルス病原性の疾患または障害を処置または予防するための有用な薬剤である。
【００１５】
そのため、本発明による化合物は、動物、哺乳動物およびヒトにおけるウイルス感染の処置および/または予防において、より具体的にはヒトにおけるHIVの処置および/または予防のために使用することができる新たな強力な抗ウイルス化合物の有用なクラスを構成する。
【００１６】
本発明は、さらに、医薬品(医薬)としてのそれらの使用のためのそのような化合物、医薬品(医薬)としての、より具体的には抗ウイルス剤としてのそのような化合物の使用、およびウイルス感染、特にレトロウイルス感染、例えば、以下に限定されないが、ヒトにおけるHIVを処置および/または予防するための医薬品を製造するためのそれらの使用に関する。
【００１７】
本発明は、活性成分としてのそのような化合物および少なくとも薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。この医薬組成物は、さらに、少なくともさらなる抗ウイルス剤を含む。
【００１８】
本発明は、任意選択により少なくとも1つのさらなる抗ウイルス剤との組合せにおける、抗ウイルス有効量のそのような化合物を含む医薬組成物にも関する。
【００１９】
本発明は、さらに、ウイルス感染の予防および/または処置、好ましくはレトロウイルス感染の予防および/または処置、より好ましくはHIV感染の予防および/または処置のために使用するための、そのような医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明は、さらに、HIVに感染しているかまたは感染するリスクを有する哺乳動物におけるHIV感染の処置のために使用するための、そのような医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明は、任意選択により1種または複数の他の抗ウイルス剤との組合せにおける1種または複数のそのような化合物を、それを必要とする患者に投与することによる、ウイルス感染、特にレトロウイルス感染、例えば、以下に限定されないが、ヒトにおけるHIVの処置または予防の方法にも関する。
【００２２】
本発明は、HIVの複製が阻害される条件下で1種または複数のそのような化合物の有効量にウイルスを曝露することを含む、HIVの複製を阻害する方法にも関する。
【００２３】
本発明は、式(I):
【００２４】
【化１】
0006266001.tif 000002
【００２５】
[式中:
-  R1およびR6は、同一でありまたは異なり、水素原子;-CN;-OH;-CF3;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3ヘテロアルキルを独立して表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール;C5〜C7シクロアルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているC5〜C7シクロアルケニル;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  R4は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを表し、
-  R5は、ハロゲン原子;-CF3;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル;直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニル;直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル;C3〜C6シクロアルキル;-CH2OH;または-CH2-O-CH3を表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナル（geminal）T2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子、または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
-  xは、0または1を独立して表し、
-  yは、0、1、2または3を独立して表し、または
-  R5およびR6は、それらが結合されている炭素原子とともに、少なくとも1つの窒素原子を含むヘテロアリールを形成する]
による構造を有する6員の炭素環を含む化合物、およびそのラセミ体、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
【００２６】
本発明は、式(I)
[式中:
-  R1およびR6は、水素原子を表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール;C5〜C7シクロアルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているC5〜C7シクロアルケニル;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  R4は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキル;またはC3〜C6シクロアルキルを表し、
-  R5は、ハロゲン原子;直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;C3〜C6シクロアルキルまたは-CH2OHを表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
-  xは、0または1を独立して表し、
-  yは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物も提供する。
【００２７】
本発明は、式(I)
[式中:
-  R1およびR6は、同一でありまたは異なり、水素原子;-CN;-OH;-CF3;ハロゲン原子;直鎖状または分枝状C1〜C3アルキル;直鎖状または分枝状C1〜C3ヘテロアルキルを独立して表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール、またはC3〜C7シクロアルケニルを表し、
-  R4は、直鎖状または分枝状C1〜C6-アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを表し、
-  R5は、ハロゲン原子;直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;C3〜C6シクロアルキルまたは-CH2OHを表し、
-  R5およびR6は、それらが結合されている炭素原子とともに、少なくとも1つの窒素原子を含むヘテロアリールを形成する
-  T1は、水素原子、ハロゲン原子;アルキル;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状または分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状または分枝状C1〜C3アルキル;シクロプロピルまたは-CNを表し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、
-  T3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子、または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、
-  T5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
-  xは、0または1を表し、
-  yは、0、1、2または3を表す]
の化合物、およびそのラセミ体、エナンチオマー、異性体、アトロプ異性体、もしくはジアステレオ異性体または薬学的に許容される塩も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
特定の実施形態または好ましい実施形態に記載されている場合でも、本発明は、そのような特定の実施形態または好ましい実施形態に限定されると理解されるべきではない。
【００２９】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または別の基との組合せのいずれかで、非環式鎖、直鎖状鎖または分枝状鎖のアルキル基を指す。
【００３０】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または別の基との組合せにおいて、1個または複数の炭素原子が、酸素原子、窒素原子または硫黄原子によって置き換えられている非環式アルキルを指す。
【００３１】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または別の基との組合せのいずれかで、単環式または多環式の飽和炭化水素基を指す。
【００３２】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または別の基との組合せのいずれかで、少なくとも別の飽和、不飽和または芳香族の炭素環と縮合することができる、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環基を指す。
【００３３】
「炭素環」という用語は、本明細書で使用される場合および別段に規定されていない限り、単独または別の基との組合せのいずれかで、3員から8員の飽和、不飽和または芳香族の環式基を指し、ここで、該環員の全てが炭素原子であり、該基は少なくとも別の炭素環と縮合することができる。
【００３４】
「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも1つのN、OまたはSを含めた3個から18個の原子の飽和、不飽和または芳香族の環系を意味し、該環系は、少なくとも別の炭素環または複素環と縮合することができる。
【００３５】
「薬学的に許容される」という表現は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に相応する、過度の毒性、過敏、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症がなくヒトおよび動物の組織との接触における使用に適当であるような化合物、材料、組成物および/または剤形を指すのに用いられる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することによって修飾されている開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱物塩もしくは有機酸塩;またはカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩;などが挙げられる。
【００３７】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。
【００３８】
「エナンチオマー」という用語は、本明細書において、他の1つと重ねることができない鏡像であるが反射によって他の1つと関連する2つの特定の立体異性体の1つを指すのに用いられる。
【００３９】
「ジアステレオ異性体」という用語は、本明細書において、他の1つと重ねることができない鏡像であるが反射によって他の1つと関連しない立体異性体の1つを指すのに用いられる。
【００４０】
「ラセミ体」という用語は、本明細書において、等量の2つの特異的エナンチオマーを指すのに用いられる。
【００４１】
「アトロプ異性体（atropisomer）」という用語は、本明細書において、立体的に障害された単結合によって得られる立体異性体を指すのに用いられ、これによって、この結合のいずれか側面上での官能基の自由回転が不可能にされる。
【００４２】
「互変異性体」という用語は、本明細書において、単結合および隣接する二重結合の切り替えに付随する水素原子またはプロトンのホルマール移動によって得られる構造異性体を指すのに用いられる。
【００４３】
「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、患者においてHIV感染の症状を軽減または取り除くためおよび/またはウイルス負荷を低減するために本発明による化合物または組成物を投与することを意味すると意図される。「処置」という用語は、疾患の症状の発生を予防するためおよび/または血液中においてウイルスが検出可能なレベルに達するのを防止するために、ウイルスの個体の曝露後であるが疾患の症状の発生前および/または血液におけるウイルスの検出前に本発明による化合または組成物を投与すること、ならびに出産前の母親および生後第1日以内の小児への投与によって母親から乳児へのHIVの周産期伝染を防止するために本発明による化合物または組成物を投与することも包含する。
【００４４】
「治療有効量」という表現は、それを必要とする患者に投与される場合に化合物が有用性を有する疾患状態、状態、または障害のための処置に効果を持つのに充分である本発明による化合物の量を指す。そのような量は、研究者または臨床医によって求められる組織系または患者の生物学的応答または医学的応答を誘導するのに充分である。治療有効量を構成する本発明による化合物の量は、該化合物およびそれの生物学的活性、投与のために使用される組成物、投与の時間、投与の経路、該化合物の排出速度、処置の持続期間、処置される疾患状態または障害の型およびそれの重症度、本発明の化合物との組合せにおけるまたは同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食餌療法などのような因子に依存して変動する。そのような治療有効量は、当業者によって、かれら自身の知識、最先端技術、およびこの開示を考慮して日常的に決定することができる。
【００４５】
「哺乳動物」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト、ならびにHIVによる感染に感受性である非ヒト哺乳動物またはHIVの非ヒト同等物を包含すると意図される。非ヒト哺乳動物としては、以下に限定されないが、雌ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスなどの家畜動物、および非家畜動物が挙げられる。
【００４６】
本発明による化合物は、本発明の概要に規定の式(I)の化合物であり、本発明の概要に記載されている実施形態を含む。
【００４７】
特に、特色(a)によれば、本発明による化合物は、R4がtBuを表す式(I)の化合物である。
【００４８】
特に、特色(b)によれば、本発明による化合物は、式(I)
[式中
-  非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;あるいは飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OMe;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を表し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、
-  T3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子またはメチルを独立して表し、
-  xは、0または1を独立して表し、
-  yは、0,1、2または3を独立して表す]
の化合物である。
【００４９】
特に、特色(c)によれば、本発明による化合物は、式(I)
[式中
-  R2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2CH3;-(CH2)2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CF3;-OCH3;-NH2;-N(CH3)2;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、
-  T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子またはメチルを独立して表し、
-  xは、0または1を独立して表し、
-  yは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物である。
【００５０】
好ましくは、特色(d)によれば、本発明は、式(I)
[式中、非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3が、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;あるいはC5〜C7シクロアルケニルを表す]
の化合物を提供する。
【００５１】
より好ましくは、特色(e)によれば、本発明は、式(I)
[式中、非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3が、シクロヘキセニルまたはジヒドロベンゾピラニルを表す]
の化合物を提供する。
【００５２】
好ましくは、特色(f)によれば、本発明は、式(I)
[式中、非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表す]
の化合物を提供する。
【００５３】
より好ましくは、特色(g)によれば、本発明は、式(I)
[式中、非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、フェニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジノピラゾリル、ピリミジニル、ピラニル、ピリジノニルまたはピリダジニルを表す]
の化合物を提供する。
【００５４】
より好ましくは、特色(h)によれば、本発明は、式(I)
[式中、非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、チオフェニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジノピラゾリル、ピリミジニル、ピラニル、ピリジノニルまたはピリダジニルを表す]の化合物を提供する。
【００５５】
好ましくは、特色(i)によれば、本発明は、式(I)
[式中
-  T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;または-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキルを独立して表し、
-  Xは、酸素原子を表し、
-  T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;または分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキルを独立して表し
-  xは、0または1を独立して表し、
-  yは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物を提供する。
【００５６】
より好ましくは、特色(j)によれば、本発明は、式(I)
[式中:
-  T1は、水素原子;フッ素原子;臭素原子;塩素原子;-CH3;-CH2CH3;-(CH2)2CH3;-CH2CH(CH3)2;-CF3;-CH2CF3;-OCH3;-NH2;-N(CH3)2;シクロプロピル;フェニル;ベンジルオキシ;ベンジル;メチルシクロプロパン;エチルシクロプロパン;メチルシクロブタン;-C(O)OH;-C(O)NH2;-C(O)NH(CH3);または-NHC(O)CH3を独立して表し、
-  T2は、水素原子を表す]
の化合物を提供する。
【００５７】
好ましくは、特色(k)によれば、本発明は、式(I)
[式中R5は、
-  直鎖状または分枝状C1〜C3アルキル;
-  直鎖状または分枝状フルオロアルキル;
-  ハロゲン原子;
-  C3〜C6シクロアルキル;
-  -CH2OH
を表す]
の化合物を提供する。
【００５８】
好ましくは、特色(l)によれば、本発明は、式(I)
[式中R5は、
-  直鎖状または分枝状C1〜C3アルキル;
-  直鎖状または分枝状C1〜C3フルオロアルキル;
-  ハロゲン原子;
-  C3〜C6シクロアルキル;または
-  -CH2OH
を表す]
の化合物を提供する。
【００５９】
有利には、特色(m)によれば、本発明は、式(I)
[式中、R5は、メチル;エチル;-CH2F;-CHF2;-CF3;-CH2CH2F;-CH2CHF2;-CH2CF3;-CH2OHを表す]
の化合物を提供する。
【００６０】
有利には、特色(n)によれば、本発明は、式(I)
[式中、R5はメチルまたは-CF3を表す]
の化合物を提供する。
【００６１】
好ましくは、本発明は、2つの特色:(a)および(b);(a)および(c);(a)および(d);(a)および(e);(a)および(f);(a)および(g);(a)および(h);(a)および(i);(a)および(j);(a)および(k);(a)および(l);(a)および(m);(a)および(n);(b)および(d);(b)および(e);(b)および(k);(b)および(l);(b)および(m);(b)および(n);(c)および(d);(c)および(e);(c)および(k);(c)および(l);(c)および(m);(c)および(n);(d)および(f);(d)および(g);(d)および(h);(d)および(i);(d)および(j);(d)および(k);(d)および(l);(d)および(m);(d)および(n);(e)および(h);(e)および(f);(e)および(g);(e)および(h);(e)および(i);(e)および(j);(e)および(k);(e)および(l);(e)および(m);(e)および(n);(f)および(i);(f)および(j);(f)および(k);(f)および(l);(f)および(m);(f)および(n);(g)および(i);(g)および(j);(g)および(k);(g)および(l);(g)および(m);(g)および(n);(h)および(i);(h)および(j);(h)および(k);(h)および(l);(h)および(m);または(h)および(n)を含む、式(I)の化合物を提供する。
【００６２】
好ましくは、本発明は、3つの特色:(a)、(b)および(d);(a)、(b)および(e);(a)、(b)および(k);(a)、(b)および(l);(a)、(b)および(m);(a)、(b)および(n);(a)、(c)および(d);(a)、(c)および(e);(a)、(c)および(k);(a)、(c)および(l);(a)、(c)および(m);(a)、(c)および(n);(a)、(d)および(f);(a)、(d)および(h);(a)、(d)および(i);(a)、(d)および(j);(a)、(d)および(k);(a)、(d)および(l);(a)、(d)および(m);(a)、(d)および(n);(a)、(e)および(f);(a)、(e)および(g);(a)、(e)および(i);(a)、(e)および(j);(a)、(e)および(k);(a)、(e)および(l);(a)、(e)および(m);(a)、(e)および(n);(a)、(f)および(i);(a)、(f)および(j);(a)、(f)および(k);(a)、(f)および(l);(a)、(f)および(m);(a)、(f)および(n);(a)、(g)および(i);(a)、(g)および(j);(a)、(g)および(k);(a)、(g)および(l);(a)、(g)および(m);(a)、(g)および(n);(a)、(h)および(i);(a)、(h)および(j);(a)、(h)および(k);(a)、(h)および(l);(a)、(h)および(m);または(a)、(h)および(n)を含む、式(I)の化合物を提供する。
【００６３】
好ましくは、本発明は、4つの特色:(a)、(d)、(f)および(i);(a)、(d)、(f)および(j);(a)、(d)、(f)および(k);(a)、(d)、(f)および(l);(a)、(d)、(f)および(m);(a)、(d)、(f)および(n);(a)、(d)、(g)および(i);(a)、(d)、(g)および(j);(a)、(d)、(g)および(k);(a)、(d)、(g)および(l);(a)、(d)、(g)および(m);(a)、(d)、(g)および(n);(a)、(d)、(h)および(i);(a)、(d)、(h)および(j);(a)、(d)、(h)および(k);(a)、(d)、(h)および(l);(a)、(d)、(h)および(m);(a)、(d)、(h)および(n);(a)、(e)、(f)および(i);(a)、(e)、(f)および(j);(a)、(e)、(f)および(k);(a)、(e)、(f)および(l);(a)、(e)、(f)および(m);(a)、(e)、(f)および(n);(a)、(e)、(g)および(i);(a)、(e)、(g)および(j);(a)、(e)、(g)および(k);(a)、(e)、(g)および(l);(a)、(e)、(g)および(m);(a)、(e)、(g)および(n);(a)、(e)、(h)および(i);(a)、(e)、(h)および(j);(a)、(e)、(h)および(k);(a)、(e)、(h)および(l);(a)、(e)、(h)および(m);または(a)、(e)、(h)および(n)を含む、式(I)の化合物を提供する。
【００６４】
好ましくは、本発明は、5つの特色:(a)、(d)、(f)、(i)および(k);(a)、(d)、(f)、(i)および(l);(a)、(d)、(f)、(i)および(m);(a)、(d)、(f)、(i)および(n);(a)、(e)、(f)、(i)および(k);(a)、(e)、(f)、(i)および(l);(a)、(e)、(f)、(i)および(m);(a)、(e)、(f)、(i)および(n);(a)、(d)、(g)、(i)および(k);(a)、(d)、(g)、(i)および(l);(a)、(d)、(g)、(i)および(m);(a)、(d)、(g)、(i)および(n);(a)、(e)、(g)、(i)および(k);(a)、(e)、(g)、(i)および(l);(a)、(e)、(g)、(i)および(m);(a)、(e)、(g)、(i)および(n);(a)、(d)、(f)、(j)および(k);(a)、(d)、(f)、(j)および(l);(a)、(d)、(f)、(j)および(m);(a)、(d)、(f)、(j)および(n);(a)、(e)、(f)、(j)および(k);(a)、(e)、(f)、(j)および(l);(a)、(e)、(f)、(j)および(m);(a)、(e)、(f)、(j)および(n);(a)、(d)、(g)、(j)および(k);(a)、(d)、(g)、(j)および(l);(a)、(d)、(g)、(j)および(m);(a)、(d)、(g)、(j)および(n);(a)、(e)、(g)、(j)および(k);(a)、(e)、(g)、(j)および(l);(a)、(e)、(g)、(j)および(m);または(a)、(e)、(g)、(j)および(n)を含む、式(I)の化合物を提供する。
【００６５】
有利には、本発明は、式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)または(F):
【００６６】
【化２】
0006266001.tif 000003
【化３】
0006266001.tif 000004
【００６７】
[式中
-  a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、oおよびpは、0または1を独立して表し、
-  Vは、置換または非置換の、部分的または全体的不飽和の炭素環または部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の複素環を表し、
-  Wは、置換または非置換の、部分的不飽和の炭素環または複素環を表し、
-  Q1は、CR7またはNを表し、
-  Q2は、CR8またはNを表し、
-  Q3は、CR9またはNを表し、
-  Q4は、CR10またはNを表し、
-  Q5は、CR11またはNを表し、
-  Q6は、CR12またはNを表し、
-  Q7は、CR13、C=O、NR13、N、S、O、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q8は、CR14、C=O、NR14、N、S、O、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q9は、CR15、C=O、NR15、N、S、O、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q10は、CR16、NR16、N、S、O、 S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q11は、C、CR17、Nを表し、
-  Q12は、C、CR18、C=O、N、NR18;O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q13は、C、CR19、C=O、N、NR19;O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q14は、C、CR20、C=O、N、NR20;O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q15は、C、CR21、C=O、N、NR21;O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  Q16は、C、CR22、C=O、N、NR22;O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
-  R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR22は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2CH3;-(CH2)2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CF3;-OCH3;-NH2;-N(CH3)2;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OMe;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
-  R1、R3、R5、R6、X、x、yおよびT3からT6は、式(I)の化合物と同様に独立して規定されている]
の化合物を提供する。
【００６８】
本発明は、式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)または(F)
[式中:
-  R7、Q1、Q2およびR8は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R8、Q2、Q3およびR9は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R9、Q3、Q4およびR10は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R10、Q4、Q5およびR11は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R13、Q7、Q8およびR14は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R14、Q8、Q9およびR15は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R15、Q9、Q10およびR16は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R18、Q12、Q13およびR19は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R19、Q13、Q14およびR20は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R20、Q14、Q15およびR21は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、あるいは
-  R21、Q15、Q16およびR22は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成する]
の化合物を提供する。
【００６９】
より有利には、本発明は、式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)または(F)
[式中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR22は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C6アルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-C(O)NH2を独立して表す]
の化合物を提供する。
【００７０】
より有利には、本発明は、式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)または(F)
[式中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR22は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C6アルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-C(O)OH;-C(O)NH2;-C(O)NH(CH3);または-NHC(O)CH3を独立して表す]
の化合物を提供する。
【００７１】
好ましくは、本発明は、式(A1)から(A10)、(B1)から(B15)、(C1)から(C９)、(D1)から(D10)、(E1)から(E7)または(F1)から(F8):
【００７２】
【化４】
0006266001.tif 000005
【化５】
0006266001.tif 000006
【化６】
0006266001.tif 000007
【化７】
0006266001.tif 000008
【化８】
0006266001.tif 000009
【化９】
0006266001.tif 000010
【化１０】
0006266001.tif 000011
【化１１】
0006266001.tif 000012
【化１２】
0006266001.tif 000013
【化１３】
0006266001.tif 000014
【００７３】
[式中:
-  R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR22は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2CH3;-(CH2)2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CF3;-OCH3;-NH2;-N(CH3)2;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  T2は、水素原子;ハロゲン原子;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OMe;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;アルキル;直鎖状もしくは分枝状アルキル;シクロアルキル;アルコキシ;ハロゲンアルコキシまたは-CNを表し、
-  R1、R5、R6、T3、T4、T5、T6、X、x、y、g、h、i、j、k、l、m、n、o、pは、式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)または(F)の化合物と同様に規定されている]
の化合物を提供する。
【００７４】
本発明は、また、式(A1)から(A10)、(B1)から(B15)、(C1)から(C9)、(D1)から(D10)、(E1)から(E7)または(F1)から(F8)
[式中:
-  R7、R8およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的または全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R8、R9およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的または全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R9、R10およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的または全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R10、R11およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的または全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、あるいは
-  R12、R13ならびにそれらが結合されている炭素原子および窒素原子は、飽和、部分的または全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成する]
の化合物を提供する。
【００７５】
より好ましくは、本発明は、式(A1)から(A10)、(B1)から(B15)、(C1)から(C9)、(D1)かから(D10)、(E1)から(E7)または(F1)から(F8)
[式中、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR22は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C10アルキルアリール;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-C(O)OH;-C(O)NH2;-C(O)NH(CH3);または-NHC(O)CH3を独立して表す]
の化合物を提供する。
【００７６】
有利には、本発明は、式(A1a)から(A10a)、(A1b)から(A10b)、(A1c)から(A10c)、(A1d)から(A10d)、(B1a)から(B15a)、(B1b)から(B15b)、(B1c)から(B15c)、(B1d)から(B15d)、(C1a)から(C9a)、(C1b)から(C9b)、(C1c)から(C9c)、(C1d)から(C9d)、(D1a)から(D10a)、(D1b)から(D10b)、(D1c)から(D10c)、(D1d)から(D10d)、(E1a)から(E7a)、(E1b)から(E7b)、(E1c)から(E7c)、(E1d)から(E7d)、(F1a)から(F8a)、(F1b)から(F8b)、(F1c)から(F8c)または(F1d)から(F8d)
【００７７】
【化１４】
0006266001.tif 000015
【化１５】
0006266001.tif 000016
【化１６】
0006266001.tif 000017
【化１７】
0006266001.tif 000018
【化１８】
0006266001.tif 000019
【化１９】
0006266001.tif 000020
【化２０】
0006266001.tif 000021
【化２１】
0006266001.tif 000022
【化２２】
0006266001.tif 000023
【化２３】
0006266001.tif 000024
【化２４】
0006266001.tif 000025
【化２５】
0006266001.tif 000026
【化２６】
0006266001.tif 000027
【化２７】
0006266001.tif 000028
【化２８】
0006266001.tif 000029
【化２９】
0006266001.tif 000030
【化３０】
0006266001.tif 000031
【化３１】
0006266001.tif 000032
【化３２】
0006266001.tif 000033
【化３３】
0006266001.tif 000034
【化３４】
0006266001.tif 000035
【化３５】
0006266001.tif 000036
【化３６】
0006266001.tif 000037
【化３７】
0006266001.tif 000038
【化３８】
0006266001.tif 000039
【化３９】
0006266001.tif 000040
【化４０】
0006266001.tif 000041
【化４１】
0006266001.tif 000042
【化４２】
0006266001.tif 000043
【化４３】
0006266001.tif 000044
【化４４】
0006266001.tif 000045
【化４５】
0006266001.tif 000046
【化４６】
0006266001.tif 000047
【化４７】
0006266001.tif 000048
【化４８】
0006266001.tif 000049
【化４９】
0006266001.tif 000050
【化５０】
0006266001.tif 000051
【化５１】
0006266001.tif 000052
【化５２】
0006266001.tif 000053
【化５３】
0006266001.tif 000054
【化５４】
0006266001.tif 000055
【化５５】
0006266001.tif 000056
【化５６】
0006266001.tif 000057
【化５７】
0006266001.tif 000058
【化５８】
0006266001.tif 000059
【化５９】
0006266001.tif 000060
【化６０】
0006266001.tif 000061
【化６１】
0006266001.tif 000062
【化６２】
0006266001.tif 000063
【化６３】
0006266001.tif 000064
【化６４】
0006266001.tif 000065
【化６５】
0006266001.tif 000066
【化６６】
0006266001.tif 000067
【化６７】
0006266001.tif 000068
【化６８】
0006266001.tif 000069
【化６９】
0006266001.tif 000070
【化７０】
0006266001.tif 000071
【化７１】
0006266001.tif 000072
【化７２】
0006266001.tif 000073
【００７８】
[式中
-  R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR22は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2CH3;-(CH2)2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CF3;-OCH3;-NH2;-N(CH3)2;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)yシクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
-  R1、R5、R6、X、x、yおよびT3からT6は、式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(A1)から(A10)、(B1)から(B15)、(C1)から(C9)、(D1)から(D10)、(E1)から(E7)または(F1)から(F8)の化合物と同様に独立して規定されている]
の化合物を提供する。
【００７９】
本発明は、式(A1a)から(A10a)、(A1b)から(A10b)、(A1c)から(A10c)、(A1d)から(A10d)、(B1a)から(B15a)、(B1b)から(B15b)、(B1c)から(B15c)、(B1d)から(B15d)、(C1a)から(C9a)、(C1b)から(C9b)、(C1c)から(C9c)、(C1d)から(C9d)、(D1a)から(D10a)、(D1b)から(D10b)、(D1c)から(D10c)、(D1d)から(D10d)、(E1a)から(E7a)、(E1b)から(E7b)、(E1c)から(E7c)、(E1d)から(E7d)、(F1a)から(F8a)、(F1b)から(F8b)、(F1c)から(F8c)または(F1d)から(F8d)
[式中:
-  R7、R8およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R8、R9およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成する
-  R9、R10およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R10、R11およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R12、R13およびそれらが結合されている炭素原子または窒素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R13、R14およびそれらが結合されている炭素原子または窒素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、あるいは
-  R14、R15およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成する]
の化合物も提供する。
【００８０】
本発明は、式(A1a)から(A10a)、(A1b)から(A10b)、(A1c)から(A10c)、(A1d)から(A10d)、(B1a)から(B15a)、(B1b)から(B15b)、(B1c)から(B15c)、(B1d)から(B15d)、(C1a)から(C9a)、(C1b)から(C9b)、(C1c)から(C9c)、(C1d)から(C9d)、(D1a)から(D10a)、(D1b)から(D10b)、(D1c)から(D10c)、(D1d)から(D10d)、(E1a)から(E7a)、(E1b)から(E7b)、(E1c)から(E7c)、(E1d)から(E7d)、(F1a)から(F8a)、(F1b)から(F8b)、(F1c)から(F8c)または(F1d)から(F8d)
[式中:
-  R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52およびR53は、同一でありまたは異なり、水素原子または直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキルを独立して表し、
-  R24、R25およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、
-  R25、R26およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、あるいは
-  R31、R32およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和の3員、4員、5員または6員の炭素環を形成する]
の化合物も提供する。
【００８１】
有利には、本発明は、式(A1a)から(A10a)、(A1b)から(A10b)、(A1c)から(A10c)、(A1d)から(A10d)、(B1a)から(B15a)、(B1b)から(B15b)、(B1c)から(B15c)、(B1d)から(B15d)、(C1a)から(C9a)、(C1b)から(C9b)、(C1c)から(C9c)、(C1d)から(C9d)、(D1a)から(D10a)、(D1b)から(D10b)、(D1c)から(D10c)、(D1d)から(D10d)、(E1a)から(E7a)、(E1b)から(E7b)、(E1c)から(E7c)、(E1d)から(E7d)、(F1a)から(F8a)、(F1b)から(F8b)、(F1c)から(F8c)または(F1d)から(F8d)
[式中、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR22は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C10アルキルアリール;-C(O)OH;-C(O)NH2;-C(O)NH(CH3);または-NHC(O)CH3を独立して表す]
の化合物も提供する。
【００８２】
式(A1c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フェニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3[4(メチルカルバモイル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-[3-(4-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-[3-(3-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-プロピルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  4-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸;
-  3-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸
を提供する。
【００８３】
式(A2c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
を提供する。
【００８４】
式(A4b)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
を提供する。
【００８５】
式(A4c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-{3-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2-プロピルピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
を提供する。
【００８６】
式(A3c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【００８７】
式(A6c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【００８８】
式(A9c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【００８９】
式(B1c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【００９０】
式(B2c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【００９１】
式(B5c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
を提供する。
【００９２】
式(B6c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
を提供する。
【００９３】
式(B7b)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
を提供する。
【００９４】
式(B7c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸
を提供する。
【００９５】
式(B8b)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【００９６】
式(B8c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
を提供する。
【００９７】
式(B9c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【００９８】
式(B10c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
を提供する。
【００９９】
式(B11c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,2-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【０１００】
式(B12c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【０１０１】
式(B13c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【０１０２】
式(B14c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【０１０３】
式(B15c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【０１０４】
式(C3c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸を提供する。
【０１０５】
式(C5c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸を提供する。
【０１０６】
式(C6c)の化合物の例として、本発明は、
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート;
-  2-[3-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(2-シクロプロピルエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]酢酸;
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]フェニル]酢酸;または
-  2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
を提供する。
【０１０７】
式(C8c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【０１０８】
式(C9c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【実施例】
【０１０９】
以下の実施例は、本発明を例示する目的で提供されており、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０１１０】
第1部は、化合物(中間体および最終化合物)の調製を提示し、一方、第2部は、本発明による化合物の抗ウイルス活性の評価を記載する。
【０１１１】
化合物の調製
本明細書において使用される略語または記号としては、以下が挙げられる。
DMSO:ジメチルスルホキシド
MS:質量分光分析法
NMR:核磁気共鳴分光法
s:シングレット
bs:ブロードシングレット
d: ダブレット
t:トリプレット
q:クワルテット
dd:ダブルダブレット
ddd:ダブルダブルダブレット
dt: ダブルトリプレット
m:マッシーフ
TLC:薄層クロマトグラフィー
【０１１２】
(実施例1)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フェニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０１１３】
【化７３】
0006266001.tif 000074
【０１１４】
ステップ1:中間体1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1a)の調製
無水ジクロロメタン(20mL)中の2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノール(2,0g、11.1mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(3.87mL、22.2mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(1.26mL、16.6mmol)を連続して添加した。混合物を0℃で45分間撹拌した後、水(20mL)を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(30mL)で抽出した。合わせた有機層を2M水酸化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、薄黄色油状物としての1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1a)が提供された(2.49g、11.1mmol、100%)。
【０１１５】
【数１】
0006266001.tif 000075
【０１１６】
ステップ2:中間体エチル2-[3-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(1b)の調製
窒素雰囲気下で、ヘキサン(3.5mL、5.6mmol)中の1.6Mのn-ブチルリチウム溶液およびテトラヒドロフラン(5.6mL、5.6mmol)中の1Mカリウムtert-ブトキシド溶液を、無水テトラヒドロフラン(30mL)に-78℃で添加した。混合物を15分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(10mL)中の1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1a) (1.0g、4.46mmol)の溶液を滴下により添加した。混合物を-78℃で2時間の間撹拌し、カニューレ挿入を介して、テトラヒドロフラン(20mL)中のエチルオキサリルクロリド(1.4mL、9.0mmol)の溶液に-78℃で添加した。混合物を-78℃で45分間撹拌し、水(50mL)を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム(30mL)の飽和溶液、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油状物としてのエチル2-[3-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(840mg、2.59mmol、58%) (1b)が提供された。
【０１１７】
【数２】
0006266001.tif 000076
【０１１８】
ステップ3:中間体エチル2-[3-フルオロ-2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(1c)の調製
ジクロロメタン(7.5mL)およびエタノール(1.5mL)中のエチル2-[3-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(1b) (500mg、1.54mmol)およびp-トルエンスルホン酸(59mg、0.31mmol)の溶液を、50℃で終夜加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル60/40)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油状物としてのエチル2-[3-フルオロ-2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(1c)が提供された(394mg、1.40mmol、91%)。
【０１１９】
【数３】
0006266001.tif 000077
【０１２０】
ステップ4:中間体エチル2-{3-フルオロ-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-オキソアセテート(1d)の調製
無水ジクロロメタン(5mL)中のエチル2-[3-フルオロ-2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(394mg、1.41mmol) (1c)の溶液に、窒素雰囲気下にて-78℃で、トリエチルアミン(0.24mL、1.69mmol)およびトリフル酸無水物(0.26mL、1.55mmol)を連続して添加した。混合物を-78℃で45分間撹拌した後、水(10mL)を添加した。層を分離した。水層をジクロロメタン(10mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色油状物としてのエチル2-{3-フルオロ-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-オキソアセテート(1d)が提供され(548mg、1.32mmol、94%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０１２１】
【数４】
0006266001.tif 000078
【０１２２】
ステップ5:中間体2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-yl)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(1e)の調製
ジオキサン(167mL)および水(33.5mL)中のエチル2-{3-フルオロ-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-オキソアセテート(1d) (8.0g、19.41mmol)、炭酸カリウム(10.73g、77.63mmol)、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン(6.56g、25.23mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (2.24g、1.94mmol)の脱気溶液を、85℃で20時間の間加熱した。水(30mL)を添加し、反応混合物を85℃で1時間超の間加熱した。水(170mL)を添加し、ジオキサンを真空中で蒸発させた。ジエチルエーテル(2×80mL)を添加し、層を分離した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(170mL)で洗浄した。合わせた水層をpH2に2N塩酸で酸性化し、次いで、ジエチルエーテル(2×170mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、オレンジ色油状物としての2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(1e)が提供され(6.09g、16.54mmol、85%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０１２３】
【数５】
0006266001.tif 000079
【０１２４】
ステップ6:中間体メチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(1f)の調製
無水N,N-ジメチルホルムアミド(14mL)中の油状物中60%の水素化ナトリウム (340mg、14.2mmol)の懸濁液に、0℃にて窒素雰囲気下で、無水ベンジルアルコール(1.47mL、14.2mmol)を滴下により添加した。混合物を室温で30分間撹拌した後、無水N,N-ジメチルホルムアミド(13mL)中の2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(1e) (1.306g、3.55mmol)の溶液を、0℃で、滴下により添加した。暗赤色の混合物を60℃で3時間の間撹拌した。暗緑色の溶液を0℃で冷却し、水(80mL)を注意して添加した。結果として得られた塩基性溶液をジエチルエーテル(2×70mL)で抽出した。水性相をpH2に1M塩酸で酸性化し、次いで、AcOEt (3×70mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をトルエン中に溶解させ、濃縮した。残渣をシクロヘキサン(41.0mL)およびメタノール(20.5mL)中に0℃で溶解させ、ジエチルエーテル中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液(4.4mL、8.87mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した後、酢酸(0.5mL)を添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(120mL)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(120mL)、ブライン(120mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、次いでトルエンと共蒸発させることで、オレンジ色油状物としてのメチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(1f)が提供され(1.31g、2.78mmol、78%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０１２５】
【数６】
0006266001.tif 000080
【０１２６】
ステップ7:中間体メチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(1g)の調製
テトラヒドロフラン(44mL)中のメチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(1f) (1.32g、2.81mmol)の溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(159mg、4.21mmol)を少量ずつ添加した。混合物を0℃で90分間撹拌した。酢酸(0.5mL)、続いて水(60mL)を添加した。結果として得られた溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、メチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(1g)が提供された(1.04g、2.20mmol、78%)。
【０１２７】
【数７】
0006266001.tif 000081
【０１２８】
ステップ8:中間体メチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1h)の調製
窒素下で、メチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(1g) (5.36g、11.35mmol)を、tert-酢酸ブチル(142mL)中に溶解させ、0℃で冷却し、70%過塩素酸(2.94mL、34.04mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間の間撹拌した。次いで、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をDCVC (250mLのシリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から60/40を使用する乾燥カラム真空クロマトグラフィー)によって精製することで、黄色油状物としてのメチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1h)が提供された(3.58g、6.77mmol、58%)。
【０１２９】
【数８】
0006266001.tif 000082
【０１３０】
ステップ9:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1i)の調製
酢酸エチル(130mL)中のメチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1h) (3.48g、6.57mmol)の溶液を、H-Cube (0.8mL/min、フルH2モード、40℃)の中に通過させた。結果として得られた溶液を真空中で濃縮することで、白色の固体としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1i)が提供された(2.62g、5.97mmol、91%)。
【０１３１】
【数９】
0006266001.tif 000083
【０１３２】
ステップ10:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j)の調製
無水ジクロロメタン(16mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1i) (1.00g、2.28mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて-78℃で、トリエチルアミン(0.95mL、6.84mmol)およびトリフル酸無水物(0.48mL、2.85mmol)を連続して添加した。無色の溶液を-78℃で45分間撹拌した後、水(30mL)を添加した。層を分離した。水層をジクロロメタン(30mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、オレンジ色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j)が提供された(1.30g、2.28mmol、100%)。
【０１３３】
【数１０】
0006266001.tif 000084
【０１３４】
ステップ11:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フェニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1k)の調製
ジオキサン(3mL)および水(0.6mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (200mg、0.351mmol)、炭酸カリウム(194mg、1.40mmol)、フェニルボロン酸(52.3mg、0.421mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (40.5mg、0.035mmol)の脱気溶液を、85℃で終夜加熱した。水(2mL)を添加し、ジオキサンを真空中で蒸発させた。水性残渣を酢酸エチル(3×4mL)で抽出した。合わせた有機物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(4mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)によって精製することで、白色の固体としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フェニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1k)が提供された(128mg、0.264mmol、73%)。
【０１３５】
【数１１】
0006266001.tif 000085
【０１３６】
ステップ12: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フェニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例1)の調製
水酸化リチウム水溶液(2N、257μL、0.513mmol)を、テトラヒドロフラン(1.5mL)およびメタノール(1.5mL)の混合物中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フェニル-6-トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1k) (128mg、0.256mmol)の溶液に添加した。混合物を次いで60℃で4時間の間加熱した。混合物を室温で冷却し、水酸化リチウム水溶液(2N、257μL、0.513mmol)を添加し、結果として得られた溶液を70℃で3時間の間さらに撹拌した。水酸化リチウム水溶液(2N、257μL、513μmol)を添加し、溶液を50℃でさらに撹拌した。有機物を真空中で除去し、次いでジオキサンを添加した(1.5mL)。結果として得られた溶液を100℃にて撹拌下で6時間の間加熱し、次いで4℃で3日間置いた。溶液を次いで100℃にて撹拌下で6時間の間さらに加熱した。溶媒を除去し、残渣を水(10mL)中に部分的に溶解させた。溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水性相をpH2にHCl 1Nで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層(ジエチルエーテルおよび酢酸エチル)を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ペンタン/酢酸エチル/酢酸70/30/0.07)によって精製することで、白色の泡状物としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フェニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例1)が提供された(85mg、0.175mmol、68%)。
【０１３７】
【数１２】
0006266001.tif 000086
【０１３８】
(実施例2)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０１３９】
【化７４】
0006266001.tif 000087
【０１４０】
ステップ1: 中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(2a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (95mg、0.166mmol)を、ピリジン-4-イルボロン酸(26mg、0.2mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、白色の固体としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(2a)に変換する(57mg、0.114mmol、69%)。
【０１４１】
【数１３】
0006266001.tif 000088
【０１４２】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例2)の調製
ジオキサン(1mL)および水(0.5mL)の混合物中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(2a) (57mg、0.114mmol)の溶液に、水酸化リチウム(14mg、0.333mmol)を添加した。反応混合物を95℃で終夜加熱した。ジオキサン(0.5mL)および水(0.2mL)を添加し、混合物を100℃で9時間の間撹拌した。さらに水酸化リチウム(5mg、0.111mmol)を添加し、混合物を100℃で3時間の間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水(4mL)を残渣に添加し、溶液をpH5に1M塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチル(4×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸20/80/0.1)によって精製することで、ベージュ色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例2)が提供された(43mg、0.088mmol、78%)。
【０１４３】
【数１４】
0006266001.tif 000089
【０１４４】
(実施例3)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０１４５】
【化７５】
0006266001.tif 000090
【０１４６】
ステップ1: 中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(3a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (120mg、0.210mmol)を、1-シクロペンテニルボロン酸(28mg、0.252mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(3a)に変換する(69mg、0.141mmol、67%)。
【０１４７】
【数１５】
0006266001.tif 000091
【０１４８】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例3)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(3a) (69mg、0.141mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例3)に変換する(40mg、0.084mmol、59%)。
【０１４９】
【数１６】
0006266001.tif 000092
【０１５０】
(実施例4)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０１５１】
【化７６】
0006266001.tif 000093
【０１５２】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(4a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (100mg、0.175mmol)を、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(43mg、0.210mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル25/75)による精製後に黄色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(4a)に変換する(44mg、0.087mmol、50%)。
【０１５３】
【数１７】
0006266001.tif 000094
【０１５４】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例4)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(4a) (44mg、0.087mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例4)に変換する(30mg、0.061mmol、70%)。
【０１５５】
【数１８】
0006266001.tif 000095
【０１５６】
(実施例5)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０１５７】
【化７７】
0006266001.tif 000096
【０１５８】
ステップ1:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(5a)の調製
無水ジメチルアセトアミド(2mL)中の2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(1e) (124mg、0.34mmol)および3-フェニル-1H-ピラゾール(97mg、0.67mmol)の溶液に、室温にて窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (40mg、1.01mmol)を添加した。反応混合物を90℃で終夜加熱し、次いで水(10mL)中に注いだ。混合物をpH2に1M塩酸で酸性化し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(2mL)およびシクロヘキサン(4mL)の混合物中に溶解させ、ジエチルエーテル中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液(0.5mL、1mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、数滴の酢酸を添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル75/25)によって精製することで、白色の固体としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(5a)が提供された(42mg、0.082mmol、24%)。
【０１５９】
【数１９】
0006266001.tif 000097
【０１６０】
ステップ2:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(5b)の調製
無水メタノール(3mL)中のメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(5a) (42mg、0.082mmol)の溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(6.1mg、0.153mmol)を添加した。混合物を室温で45分間撹拌した後、水(2mL)を添加した。メタノールを真空中で蒸発させた。結果として得られた溶液を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させることで、白色の固体としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(5b)が提供された(42mg、0.082mmol、100%)。
【０１６１】
【数２０】
0006266001.tif 000098
【０１６２】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(5c)の調製
実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(5b) (42mg、0.082mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(5c)に変換する(21mg、0.037mmol、44%)。
【０１６３】
【数２１】
0006266001.tif 000099
【０１６４】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例5)の調製
エタノール(3mL)および水(1mL)の混合物中の2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(5c) (21mg、0.037mmol)および水酸化カリウム(21mg、0.37mmol)の溶液を、100℃で18時間の間撹拌した。エタノールを真空中で蒸発させた。残渣を水(2mL)で希釈し、ペンタン(5mL)で洗浄した。水層をpH1に1M塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル(2×5mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)によって精製することで、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例5)が提供された(11mg、0.020mmol、55%)。
【０１６５】
【数２２】
0006266001.tif 000100
【０１６６】
(実施例6)
2-{3-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
【０１６７】
【化７８】
0006266001.tif 000101
【０１６８】
ステップ1: 中間体メチル2-{3-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(tert-ブトキシ)アセテート(6a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (120mg、0.210mmol)を、2-(ベンジルオキシ)-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(78mg、0.252mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル85/15)による精製後に、薄黄色油状物としてのメチル2-{3-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(tert-ブトキシ)アセテート(6a)に変換する(74mg、0.122mmol、58%)。
【０１６９】
【数２３】
0006266001.tif 000102
【０１７０】
ステップ2: 2-{3-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例6)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-{3-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(tert-ブトキシ)アセテート(6a) (74mg、0.122mmol)を、白色の固体としての2-{3-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例6)に変換する(68mg、0.115mmol、94%)。
【０１７１】
【数２４】
0006266001.tif 000103
【０１７２】
(実施例7)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０１７３】
【化７９】
0006266001.tif 000104
【０１７４】
ステップ1: 中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(7a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (120mg、0.210mmol)を、(チオフェン-2-イル)ボロン酸(32mg、0.252mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル85/15)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(7a)に変換する(71mg、0.141mmol、67%)。
【０１７５】
【数２５】
0006266001.tif 000105
【０１７６】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例7)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(7a) (65mg、0.128mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例7)に変換する(62mg、0.126mmol、98%)。
【０１７７】
【数２６】
0006266001.tif 000106
【０１７８】
(実施例8)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０１７９】
【化８０】
0006266001.tif 000107
【０１８０】
ステップ1: 中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(8a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (100mg、0.175mmol)を、(4-メトキシフェニル)ボロン酸(32mg、0.210mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(8a)に変換する(71mg、0.134mmol、76%)。
【０１８１】
【数２７】
0006266001.tif 000108
【０１８２】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例8)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(8a) (71mg、0.134mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例8)に変換する(65mg、0.126mmol、94%)。
【０１８３】
【数２８】
0006266001.tif 000109
【０１８４】
(実施例9)
2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
【０１８５】
【化８１】
0006266001.tif 000110
【０１８６】
ステップ1:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(9a)の調製
ジオキサン(10mL)および水(2mL)中のエチル2-{3-フルオロ-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-オキソアセテート(1d) (478mg、1.16mmol)、炭酸カリウム(641mg、4.64mmol)、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン(392mg、1.51mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (134mg、0.12mmol)の脱気溶液を、85℃で終夜加熱した。水(10mL)を添加し、ジオキサンを真空中で蒸発させた。ジエチルエーテル(10mL)を添加し、層を分離した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で洗浄した。合わせた水層をpH2に37%塩酸で酸性化し、次いでジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシクロヘキサン(5mL)およびメタノール(2.5mL)中に0℃で溶解させ、ジエチルエーテル中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液(4mL、8mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、0℃で冷却し、泡立ちが終わるまで酢酸を添加した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色の固体としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(9a)が提供され(343mg、0.90mmol、77%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０１８７】
【数２９】
0006266001.tif 000111
【０１８８】
ステップ2:中間体メチル2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(9b)の調製
無水ジメチルアセトアミド(3mL)中のメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(9a) (300mg、0.78mmol)および4-ブロモ-1H-ピラゾール(231mg、1.57mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (94mg、2.35mmol)を添加した。混合物を70℃で1時間の間、次いで100℃で4時間の間加熱した。次いで混合物を水(10mL)中に注ぎ、1M塩酸をpH2まで添加した。反応混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシクロヘキサン(6mL)およびメタノール(3mL)の混合物中に、0℃で溶解させ、ジエチルエーテル中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液(1mL、2.0mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した後、数滴の酢酸を添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル85/15)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、メチル2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(9b)が提供された(200mg、0.39mmol、50%)。
【０１８９】
【数３０】
0006266001.tif 000112
【０１９０】
ステップ3:中間体メチル2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(9c)の調製
実施例5、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(9b) (200mg、0.39mmol)を、メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(9c)に変換する(196mg、0.38mmol、97%)。
【０１９１】
【数３１】
0006266001.tif 000113
【０１９２】
ステップ4:中間体メチル2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(9d)の調製
tert-酢酸ブチル(2mL)中のメチル2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(9c) (196mg、0.38mmol)の溶液に、0℃で、過塩素酸(0.25mL)を添加した。混合物を0℃で2時間30分の間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(15mL)中に注いだ。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)によって精製することで、無色油状物としてのメチル2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(9d)が提供された(115mg、0.20mmol、53%)。
【０１９３】
【数３２】
0006266001.tif 000114
【０１９４】
ステップ5: 2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例9)の調製
実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(9d) (85mg、0.15mmol)を、白色の固体としての2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例9)に変換する(63mg、0.11mmol、76%)。
【０１９５】
【数３３】
0006266001.tif 000115
【０１９６】
(実施例10)
2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
【０１９７】
【化８２】
0006266001.tif 000116
【０１９８】
ステップ1:中間体メチル2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(10a)の調製
無水ジメチルアセトアミド(2mL)中のメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(9a) (201mg、0.53mmol)および4-クロロ-1H-ピラゾール(108mg、1.05mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (63mg、1.58mmol)を添加した。混合物を100℃で90分間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、硫酸ジメチル(149μL、1.58mmol)を添加した。混合物を室温で1時間の間撹拌し、次いで水(10mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を2M水酸化ナトリウム溶液(10mL)、ブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル85/15)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色の固体としてのメチル2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(10a)が提供された(130mg、0.28mmol、53%)。
【０１９９】
【数３４】
0006266001.tif 000117
【０２００】
ステップ2:中間体メチル2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(10b)の調製
無水ジメチルエチレングリコール(3mL)中のメチル2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(10a) (130mg、0.28mmol)の溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(21mg、0.56mmol)を添加した。混合物を0℃で45分間撹拌した後で、水(2mL)を添加した。結果として得られた溶液を、酢酸エチルで(2×10mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させることで、白色の固体としてのメチル2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(10b)が提供された(131mg、0.28mmol、100%)。
【０２０１】
【数３５】
0006266001.tif 000118
【０２０２】
ステップ3:中間体メチル2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(10c)の調製
実施例9、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(10b) (131mg、0.28mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(10c)に変換する(70mg、0.13mmol、47%)。
【０２０３】
【数３６】
0006266001.tif 000119
【０２０４】
ステップ4: 2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例10)の調製
実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(10c) (70mg、0.13mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール97/3)による精製後に、白色の固体としての2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例10)に変換する(36mg、0.07mmol、53%)。
【０２０５】
【数３７】
0006266001.tif 000120
【０２０６】
(実施例11)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０２０７】
【化８３】
0006266001.tif 000121
【０２０８】
ステップ1:中間体エチル2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(11a)の調製
テトラヒドロフラン(20mL)および水(5mL)中のエチル2-{3-フルオロ-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-オキソアセテート(1d) (2.1g、5.09mmol)、炭酸カリウム(2.11g、15.28mmol)、2-(4,4-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.99g、7.64mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (589mg、0.51mmol)の脱気溶液を、65℃で2時間の間加熱した。混合物を水(30mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、無色油状物としてのエチル2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(11a)が提供された(712mg、1.91mmol、37%)。
【０２０９】
【数３８】
0006266001.tif 000122
【０２１０】
ステップ2:中間体メチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(11b)の調製
無水N,N-ジメチルホルムアミド(7mL)中のエチル2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(11a) (712mg、1.91mmol)および無水ベンジルアルコール(0.40mL、3.86mmol)の溶液に、0℃にて窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (229mg、5.74mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を60℃で1時間の間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、硫酸ジメチル(0.54mL、5.74mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、水(40mL)中に注いだ。結果として得られた溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を無水ジメトキシエタン(7mL)中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(145mg、3.82mmol)を0℃で少量ずつ添加した。混合物を0℃で1時間の間撹拌した。水(10mL)。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、中間体メチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(11b)が提供された(566mg、1.26mmol、66%)。
【０２１１】
【数３９】
0006266001.tif 000123
【０２１２】
ステップ3:中間体メチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11c)の調製
tert-酢酸ブチル(6mL)中のメチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(11b) (377mg、0.84mmol)の溶液に、0℃で、70%過塩素酸(0.75mL)を添加した。反応混合物を0℃で1時間の間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(50mL)中に注いだ。混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。結果として得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、無色油状物としてのメチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11c)が提供された(130mg、0.257mmol、30%)。
【０２１３】
【数４０】
0006266001.tif 000124
【０２１４】
ステップ4:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11d)の調製
酢酸エチル(5mL)中のメチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11c) (225mg、0.446mmol)の溶液を、水素雰囲気下で48時間の間撹拌した。反応混合物をミリポア上で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、薄黄色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11d)が提供された(111mg、0.267mmol、60%)。
【０２１５】
【数４１】
0006266001.tif 000125
【０２１６】
ステップ5:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11e)の調製
無水ジクロロメタン(3mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11d) (111mg、0.267mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて-78℃で、トリエチルアミン(45μL、0.330mmol)およびトリフル酸無水物(50μL、0.297mmol)を連続して添加した。混合物を-78℃で1時間の間撹拌した後、水(5mL)を添加した。層を分離した。水層をジクロロメタン(10mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11e)が提供された(137mg、0.250mmol、94%)。
【０２１７】
【数４２】
0006266001.tif 000126
【０２１８】
ステップ6:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11f)の調製
ジオキサン(1mL)および水(0.25mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11e) (67mg、0.122mmol)、炭酸カリウム(51mg、0.369mmol)、4-ピリジンボロン酸ピナコールエステル(38mg、0.185mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (14mg、0.012mmol)の脱気溶液を、85℃で終夜加熱した。水(5mL)を添加した。水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル60/40)によって精製することで、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11f)が提供された(40mg、0.084mmol、69%)。
【０２１９】
【数４３】
0006266001.tif 000127
【０２２０】
ステップ7: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例11)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11f) (40mg、0.084mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例11)に変換する(33mg、0.071mmol、84%)。
【０２２１】
【数４４】
0006266001.tif 000128
【０２２２】
(実施例12)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０２２３】
【化８４】
0006266001.tif 000129
【０２２４】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(12a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (100mg、0.175mmol)を、3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(64mg、0.263mmol、Tetrahedron、2012、68、5434〜5444頁に記載されている手順を使用して調製された)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(12a)に変換する(83mg、0.154mmol、88%)。
【０２２５】
【数４５】
0006266001.tif 000130
【０２２６】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例12)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(12a) (83mg、0.154mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例12)に変換する(65mg、0.124mmol、81%)。
【０２２７】
【数４６】
0006266001.tif 000131
【０２２８】
(実施例13)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０２２９】
【化８５】
0006266001.tif 000132
【０２３０】
ステップ1: 中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(13a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (75mg、0.131mmol)を、(4-カルバモイルフェニル)ボロン酸(32.5mg、0.197mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(13a)に変換する(58.8mg、0.108mmol、82%)。
【０２３１】
【数４７】
0006266001.tif 000133
【０２３２】
ステップ2:中間体ベンジル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(13b)の調製
ジオキサン(1.8mL)および水(0.9mL)の混合物中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(13a) (58.8mg、0.108mmol)の溶液に、水酸化リチウム(29.5mg、0.869mmol)を添加した。混合物を90℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水(2mL)を残渣に添加し、水層をジエチルエーテル(2mL)で洗浄し、pH3に1M塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル(2×3mLで抽出した)。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中に溶解させた。臭化ベンジル(39μL、0.326mmol)および炭酸カリウム(45mg、0.326mmol)を添加し、反応混合物を室温で5時間の間撹拌した。水(3mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/メタノール:97/3)によって精製することで、ベンジル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(13b)が提供された(27.8mg、0.045mmol、41%)。
【０２３３】
【数４８】
0006266001.tif 000134
【０２３４】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例13)の調製
酢酸エチル(3mL)中のベンジル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(13b) (27.8mg、0.045mmol)および炭素担持パラジウム(7mg)の混合物を、水素雰囲気下で3時間の間撹拌した。混合物をミリポア上で濾過し、濾液を真空中で濃縮することで、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例13)が提供された(20mg、0.038mmol、84%)。
【０２３５】
【数４９】
0006266001.tif 000135
【０２３６】
(実施例14)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０２３７】
【化８６】
0006266001.tif 000136
【０２３８】
ステップ1: 中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(14a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (79mg、0.138mmol)を、(3-カルバモイルフェニル)ボロン酸(34mg、0.206mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル20/80)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(14a)に変換する(54mg、0.099mmol、72%)。
【０２３９】
【数５０】
0006266001.tif 000137
【０２４０】
ステップ2:中間体ベンジル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(14b)の調製
実施例13、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(14a) (54mg、0.099mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル40/60)による精製後に、ベンジル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(14b)に変換する(20mg、0.032mmol、32%)。
【０２４１】
【数５１】
0006266001.tif 000138
【０２４２】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例14)の調製
実施例13、ステップ3に記載されている手順を使用して、中間体ベンジル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(14b) (20mg、0.032mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例14)に変換する(13mg、0.024mmol、77%)。
【０２４３】
【数５２】
0006266001.tif 000139
【０２４４】
(実施例15)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０２４５】
【化８７】
0006266001.tif 000140
【０２４６】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(15a)の調製
実施例11、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11e) (80mg、0.146mmol)を、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(46mg、0.22mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル60/40)による精製後に、白色の固体としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(15a)に変換する(44mg、0.092mmol、63%)。
【０２４７】
【数５３】
0006266001.tif 000141
【０２４８】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例15)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(15a) (44mg、0.092mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例15)に変換する(26mg、0.056mmol、60%)。
【０２４９】
【数５４】
0006266001.tif 000142
【０２５０】
(実施例16)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０２５１】
【化８８】
0006266001.tif 000143
【０２５２】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(16a)の調製
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (437mg、0.766mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(125mg、0.153mmol)、ビス[ピナコレート]ジボロン(389mg、1.53mmol)および酢酸カリウム(225mg、2.30mmol)を含有する炎乾燥バイアルを、アルゴンで10分間パージし、次いで、脱気した無水ジオキサン(5mL)を添加した。結果として得られた混合物を、予備加熱した油浴(80℃)に入れ、22時間の間撹拌した。LCMSは、残留している出発トリフレートを示し、混合物を室温に冷却し、無水ジオキサン(2mL)を添加し、混合物をアルゴン(10分)でパージし、その後、ビス[ピナコレート]ジボロン(194mg、0.765mmol)、酢酸カリウム(113mg、1.15mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(62mg、0.076mmol)の添加が続き、アルゴンでさらにパージし、次いで、80℃でさらに24時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)中に希釈し、水(2×15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(30mL) (シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から最大70/30まで)上の乾燥カラム真空クロマトグラフィーによって精製することで、黄色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(16a)が提供された(520mg、定量的収率)。
【０２５３】
【数５５】
0006266001.tif 000144
【０２５４】
ステップ2:中間体中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(16b)の調製
ジオキサン(1.5mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(16a) (120mg、0.218mmol)の溶液に、4-ブロモ-ピリミジンヒドロクロリド(57mg、0.291mmol)および炭酸ナトリウム飽和水溶液(1.5mL)を添加した。この混合物を室温で20分間、アルゴン流を通過させながら撹拌した。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(14mg、0.018mmol)を添加し、結果として得られた混合物を80℃で72時間の間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(70mL)で希釈した。有機相を水(2×15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)上で精製することで、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(16b)が提供された(38mg、0.075mmol、35%)。
【０２５５】
【数５６】
0006266001.tif 000145
【０２５６】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例16)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(16b) (50mg、0.100mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例16)に変換する(46mg、0.094mmol、94%)。
【０２５７】
【数５７】
0006266001.tif 000146
【０２５８】
(実施例17)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０２５９】
【化８９】
0006266001.tif 000147
【０２６０】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(17a)の調製
実施例16、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(16a) (48mg、0.087mmol)を、4-ブロモ-3-フルオロ-ピリジンヒドロクロリド(37mg、0.174mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル80/20)による精製後にメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(17a)に変換する(37mg、0.071mmol、82%)。
【０２６１】
【数５８】
0006266001.tif 000148
【０２６２】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例17)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(17a) (36mg、0.069mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例17)に変換する(26mg、0.051mmol、74%)。
【０２６３】
【数５９】
0006266001.tif 000149
【０２６４】
(実施例18)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０２６５】
【化９０】
0006266001.tif 000150
【０２６６】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(18a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.122mmol)を、N-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-ボロン酸、ピナコールエステル(43mg、0.183mmol)との反応によって、分取TLC (酢酸エチル)による精製後にメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(18a)に変換する(35mg、0.066mmol、54%)。
【０２６７】
【数６０】
0006266001.tif 000151
【０２６８】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例18)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(18a) (35mg、0.066mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例18)に変換する(25mg、0.048mmol、73%)。
【０２６９】
【数６１】
0006266001.tif 000152
【０２７０】
(実施例19)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(メチルカルバモイル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０２７１】
【化９１】
0006266001.tif 000153
【０２７２】
ステップ1: 中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(メチルカルバモイル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(19a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、[4-(メチルカルバモイル)フェニル]ボロン酸(33mg、0.184mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル30/70)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(メチルカルバモイル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(19a)に変換する(65mg、0.117mmol、95%)。
【０２７３】
【数６２】
0006266001.tif 000154
【０２７４】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(メチルカルバモイル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例19)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(メチルカルバモイル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(19a) (65mg、0.117mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル20/80)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(メチルカルバモイル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸に変換する(32.5mg、0.060mmol、51%)。
【０２７５】
【数６３】
0006266001.tif 000155
【０２７６】
(実施例20)
2-[3-(4-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
(実施例21)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０２７７】
【化９２】
0006266001.tif 000156
【０２７８】
ステップ1: 中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(20a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、(4-アセトアミドフェニル)ボロン酸(33mg、0.184mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(20a)に変換する(63mg、0.113mmol、92%)。
【０２７９】
【数６４】
0006266001.tif 000157
【０２８０】
ステップ2: 2-[3-(4-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例20)および2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例21)の調製
ジオキサン(1.9mL)および水(1.0mL)の混合物中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(20a) (63mg、0.113mmol)の溶液に、水酸化リチウム(22mg、0.91mmol)を添加した。混合物を90℃で16時間の間、続いて5時間105℃で撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を水(2mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル(2×2mL)で抽出した。水層をpH3に1M塩酸溶液で酸性化し、続いてジエチルエーテル(2×2mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル20/80)によって精製することで、2-[3-(4-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例20) (15mg、0.03mmol、26%)および2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例21) (16.4mg、0.030mmol、27%)が提供された。
【０２８１】
【数６５】
0006266001.tif 000158
【０２８２】
(実施例22)
2-(tert-ブトキシ)-2-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-yl]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸の合成
【０２８３】
【化９３】
0006266001.tif 000159
【０２８４】
ステップ1:中間体4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール(22a)の調製
N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中の4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(250mg、1.29mmol)の溶液に、炭酸セシウム(630mg、1.93mmol)および2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.37mL、2.58mmol)を添加した。混合物を100℃で50分間撹拌した。混合物を次いで水(15mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール(22a)が提供され(271mg、0.98mmol、76%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０２８５】
【数６６】
0006266001.tif 000160
【０２８６】
ステップ2:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(22b)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (62mg、0.108mmol)を、4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール(22a) (45mg、0.163mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル60/40)による精製後にメチル2-(tert-ブトキシ)-2-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(22b)に変換する(51mg、0.089mmol、82%)。
【０２８７】
【数６７】
0006266001.tif 000161
【０２８８】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例22)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(22b) (59mg、0.101mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸に変換する(10mg、0.018mmol、18%)(実施例22)。
【０２８９】
【数６８】
0006266001.tif 000162
【０２９０】
(実施例23)
2-[3-(3-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
(実施例24)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０２９１】
【化９４】
0006266001.tif 000163
【０２９２】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(23a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、(3-アセトアミドフェニル)ボロン酸(33mg、0.184mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル70/30)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(23a)に変換する(46mg、0.082mmol、67%)。
【０２９３】
【数６９】
0006266001.tif 000164
【０２９４】
ステップ2: 2-[3-(3-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例23)および2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例24)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(46mg、0.082mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル20/80)による精製後に、2-[3-(3-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例23) (18mg、0.036mmol、43%)および2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例24)(14mg、0.026mmol、31%)に変換する。
【０２９５】
【数７０】
0006266001.tif 000165
【０２９６】
(実施例25)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０２９７】
【化９５】
0006266001.tif 000166
【０２９８】
ステップ1:中間体5-ブロモ-1-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(25a)の調製
窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (0.23g、5.75mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中の5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(1.00g、5.75mmol)の溶液に少量ずつ添加した。10分撹拌した後、ヨードプロパン(1.68mL、17.24mmol)を添加し、反応混合物を50℃で40時間の間撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、5-ブロモ-1-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(25a)が提供された(776mg、3.59mmol、62%)。
【０２９９】
【数７１】
0006266001.tif 000167
【０３００】
ステップ2:中間体1-プロピル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(25b)の調製
[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (293mg、0.36mmol)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の5-ブロモ-1-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(25a) (776mg、3.59mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(1.37g、5.39mmol)および酢酸カリウム(1.23g、12.57mmol)の事前に脱気したアルゴン溶液に添加した。反応混合物を95℃で16時間の間加熱した。水(50mL)を添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。水(50mL)を残渣に添加し、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール100/0から95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによって、次いで分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル60/40)によって精製することで、1-プロピル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(25b)が提供された(467mg、1.77mmol、49%)。
【０３０１】
【数７２】
0006266001.tif 000168
【０３０２】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(25c)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、1-プロピル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(25b) (64mg、0.245mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(25c)に変換する(43mg、0.077mmol、63%)。
【０３０３】
【数７３】
0006266001.tif 000169
【０３０４】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例25)の調製
ジオキサン(1.0mL)および水(0.5mL)の混合物中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(25c) (43mg、0.077mmol)の溶液に、水酸化リチウム(15mg、0.62mmol)を添加した。混合物を110℃で80時間の間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水(2mL)を残渣に添加し、水層をジエチルエーテル(2mL)で洗浄し、pH3に1M塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル(2×3mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例25)が提供された(37mg、0.068mmol、88%)。
【０３０５】
【数７４】
0006266001.tif 000170
【０３０６】
(実施例26)
2-[3-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
【０３０７】
【化９６】
0006266001.tif 000171
【０３０８】
ステップ1:中間体1-ベンジル-5-ブロモ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(26a)の調製
窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (0.23g、5.75mmol)を、無水テトラヒドロフラン(20mL)中の5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(1.00g、5.75mmol)の溶液に少量ずつ添加した。10分撹拌した後、臭化ベンジル(2.05mL、17.24mmol)を添加し、反応混合物を50℃で5時間の間撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から85/15)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、1-ベンジル-5-ブロモ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(26a)が提供された(1.47g、5.57mmol、97%)。
【０３０９】
【数７５】
0006266001.tif 000172
【０３１０】
ステップ2:中間体1-ベンジル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(26b)の調製
実施例25、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体1-ベンジル-5-ブロモ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(26a) (1.45g、5.49mmol)を、シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製およびジエチルエーテル中の倍散の後に、1-ベンジル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(26b)に変換する(734mg、2.36mmol、43%)。
【０３１１】
【数７６】
0006266001.tif 000173
【０３１２】
ステップ3:中間体メチル2-[3-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(26c)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、1-ベンジル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(26b) (76mg、0.245mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50)による精製後に、メチル2-[3-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(26c)に変換する(48mg、0.079mmol、65%)。
【０３１３】
【数７７】
0006266001.tif 000174
【０３１４】
ステップ4: 2-[3-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例26)の調製
実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[3-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(26c) (48mg、0.079mmol)を、2-[3-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例26)に変換する(43mg、0.073mmol、62%)。
【０３１５】
【数７８】
0006266001.tif 000175
【０３１６】
(実施例27)
2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸の合成
【０３１７】
【化９７】
0006266001.tif 000176
【０３１８】
ステップ1:中間体5-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(27a)の調製
窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (0.41g、10.34mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(25mL)中の5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(1.50g、8.62mmol)の溶液に少量ずつ添加した。10分撹拌した後、(ブロモメチル)シクロプロパン(1.25mL、12.93mmol)を添加し、反応混合物を50℃で7日間撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から85/15)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、5-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(27a)が提供された(1.45g、6.36mmol、74%)。
【０３１９】
【数７９】
0006266001.tif 000177
【０３２０】
ステップ2:中間体1-(シクロプロピルメチル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(27b)の調製
実施例25、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体5-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(27a) (0.70g、3.07mmol)を、シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、1-(シクロプロピルメチル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(27b)に変換する(384mg、1.40mmol、45%)。
【０３２１】
【数８０】
0006266001.tif 000178
【０３２２】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(27c)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、1-(シクロプロピルメチル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(27b) (68mg、0.245mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(27c)に変換する(42mg、0.074mmol、60%)。
【０３２３】
【数８１】
0006266001.tif 000179
【０３２４】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例27)の調製
実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(27c) (42mg、0.074mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例27)に変換する(39mg、0.070mmol、95%)。
【０３２５】
【数８２】
0006266001.tif 000180
【０３２６】
(実施例28)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2-プロピルピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０３２７】
【化９８】
0006266001.tif 000181
【０３２８】
ステップ1:中間体4-ブロモ-2-プロピルピリジン(28a)の調製
窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン(20mL)中の4-ブロモピリジンヒドロクロリド(1.0g、5.14mmol)の懸濁液を-78℃に冷却した。ジエチルエーテル中プロピルマグネシウムクロリド2.0M (5.66mL、11.31mmol)、続いてクロロギ酸フェニル(0.77mL、6.17mmol)を5分後に滴下により添加した。混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで10℃に到達させて、塩化アンモニウム(20mL)の飽和溶液を添加することによってクエンチした。ジエチルエーテル(10mL)を添加し、有機層を1N塩酸(20mL)、水(20mL)およびブライン(20mL)で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を無水トルエン(20mL)中に溶解させた。この溶液に、氷酢酸(15mL)中のo-クロラニル(1.39g、5.66mmol)の溶液を滴下により添加した。混合物を室温で16時間の間撹拌し、次いで0℃に冷却し、pH10まで1N水酸化ナトリウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を1N塩酸(2×10mL)で抽出した。酸性水層を酢酸エチル(2×10mL)で洗浄し、pH10まで1N水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、無色油状物としての4-ブロモ-2-プロピルピリジン(28a)が提供された(649mg、3.24mmol、63%)。
【０３２９】
【数８３】
0006266001.tif 000182
【０３３０】
ステップ2:中間体2-プロピル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(28b)の調製
ジ(1-アダマンチル)-n-ブチルホスフィン(8.1mg、0.022mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0) (6.8mg、0.007mmol)を、無水ジメチルアセトアミド(0.5mL)中の4-ブロモ-2-プロピルピリジン(28a) (150mg、0.75mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(228mg、0.90mmol)および酢酸カリウム(221mg、2.25mmol)の事前に脱気した溶液に添加した。反応混合物を90℃で16時間の間加熱した。水(5mL)を添加し、沈殿物を濾過し、水(2mL)ですすいだ。濾過物を酢酸エチル(2×8mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、トルエンと共蒸発させることで、2-プロピル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(28b)が提供され(126mg、0.51mmol、68%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０３３１】
【数８４】
0006266001.tif 000183
【０３３２】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2-プロピルピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(28c)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (80mg、0.140mmol)を、2-プロピル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(28b) (69mg、0.280mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル80/20)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2-プロピルピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(28c)に変換する(45mg、0.083mmol、59%)。
【０３３３】
【数８５】
0006266001.tif 000184
【０３３４】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2-プロピルピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例28)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2-プロピルピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(28c) (45mg、0.083mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2-プロピルピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例28)に変換する(35mg、0.066mmol、80%)。
【０３３５】
【数８６】
0006266001.tif 000185
【０３３６】
(実施例29)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-プロピルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０３３７】
【化９９】
0006266001.tif 000186
【０３３８】
ステップ1:中間体1-(3-ブロモフェニル)プロパン-1-オール(29a)の調製
窒素雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム(106mg、2.82mmol)を、無水メタノール(20mL)中の3'-ブロモプロピオフェノン(500mg、2.35mmol)の溶液に少量ずつ添加した。混合物を3時間の間撹拌し、水を添加した(5mL)。メタノールを真空中で除去し、水層を酢酸エチル(2×6mL)で抽出した。有機層を水(3mL)およびブライン(3mL)で連続して洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、1-(3-ブロモフェニル)プロパン-1-オール(29a)が提供され(502mg、2.33mmol、99%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０３３９】
【数８７】
0006266001.tif 000187
【０３４０】
ステップ2:中間体1-ブロモ-3-プロピルベンゼン(29b)の調製
窒素雰囲気下で、トリエチルシラン(4.46mL、27.90mmol)および三フッ化ホウ素エチルエーテレート(0.92mL、7.44mmol)を、無水ジクロロメタン(30mL)中の1-(3-ブロモフェニル)プロパン-1-オール(29a) (400mg、1.86mmol)の溶液に、-78℃で連続して添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。水(15mL)を添加し、層を分離した。有機層を水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、1-ブロモ-3-プロピルベンゼン(29b)が提供され(338mg、1.70mmol、91%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０３４１】
【数８８】
0006266001.tif 000188
【０３４２】
ステップ3:中間体4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-プロピルフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(29c)の調製
実施例25、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体1-ブロモ-3-プロピルベンゼン(29b) (100mg、0.50mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)による精製後に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-プロピルフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(29c)に変換する(122mg、0.49mmol、99%)。
【０３４３】
【数８９】
0006266001.tif 000189
【０３４４】
ステップ4:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-プロピルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(29d)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (80mg、0.140mmol)を、4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-プロピルフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(29c) (69mg、0.280mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル75/25)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-プロピルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(29d)に変換する(62mg、0.11mmol、82%)。
【０３４５】
【数９０】
0006266001.tif 000190
【０３４６】
ステップ5: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-プロピルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例29)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-プロピルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(29d) (62mg、0.11mmol)を、2回の分取TLC (ジクロロメタン/メタノール98/2)および(シクロヘキサン/酢酸エチル55/45)による精製後に、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-プロピルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例29)に変換する(20mg、0.038mmol、33%)。
【０３４７】
【数９１】
0006266001.tif 000191
【０３４８】
(実施例30)
2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸の合成
【０３４９】
【化１００】
0006266001.tif 000192
【０３５０】
ステップ1:中間体5-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(30a)の調製
テトラヒドロフラン中のカリウムtert-ブトキシド1N (5.75mL、5.75mmol)を、ジメトキシエタン(10mL)中の5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(1.00g、5.75mmol)の懸濁液に添加した。室温で30分撹拌した後、炭酸カリウム(0.56g、4.02mmol)および(ブロモメチル)シクロブタン(1.29mL、11.49mmol)を添加し、反応混合物を24時間の間還流した。その結果得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチル(20mL)ですすいだ。濾液を水(20mL)およびブライン(20mL)で連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル: 100/0から80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、5-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(30a)が提供された(1.10g、4.54mmol、79%)。
【０３５１】
【数９２】
0006266001.tif 000193
【０３５２】
ステップ2:中間体1-(シクロブチルメチル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(30b)の調製
実施例25、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体5-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(30a) (1.0g、4.13mmol)を、シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーおよびペンタン中の倍散による精製後に1-(シクロブチルメチル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(30b)に変換する(554mg、1.92mmol、46%)。
【０３５３】
【数９３】
0006266001.tif 000194
【０３５４】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(30c)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、1-(シクロブチルメチル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(30b) (53mg、0.183mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル70/30)による精製後にメチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(30c)に変換する(59mg、0.101mmol、81%)。
【０３５５】
【数９４】
0006266001.tif 000195
【０３５６】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例30)の調製
実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(30c) (59mg、0.101mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例30)に変換する(37mg、0.065mmol、63%)。
【０３５７】
【数９５】
0006266001.tif 000196
【０３５８】
(実施例31)
2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(2-シクロプロピルエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸の合成
【０３５９】
【化１０１】
0006266001.tif 000197
【０３６０】
ステップ1:中間体2-シクロプロピルエチル-4-メチルベンゼン-1-スルホネート(31a)の調製
ピリジン(1.41mL、17.42mmol)およびp-トルエンスルホニルクロリド(2.10g、11.03mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中の2-シクロプロピルエタノール(1.00g、11.61mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水(20mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。有機層を10%塩酸水溶液(20mL)および重炭酸ナトリウムの飽和溶液(20mL)で連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をにシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル: 80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、無色油状物としての2-シクロプロピルエチル4-メチルベンゼン-1-スルホネート(31a)が提供された(2.10g、8.74mmol、75%)。
【０３６１】
【数９６】
0006266001.tif 000198
【０３６２】
ステップ2:中間体5-ブロモ-1-(2-シクロプロピルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(31b)の調製
実施例30、ステップ1に記載されている手順を使用して、中間体2-シクロプロピルエチル4-メチルベンゼン-1-スルホネート(31a) (2.02g、8.40mmol)を、5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(0.75g、4.31mmol)との反応によって、シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から85/15)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に5-ブロモ-1-(2-シクロプロピルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(31b)に変換する(743mg、3.07mmol、71%)。
【０３６３】
【数９７】
0006266001.tif 000199
【０３６４】
ステップ3:中間体1-(2-シクロプロピルエチル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(31c)の調製
実施例25、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体5-ブロモ-1-(2-シクロプロピルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(31b) (800mg、3.31mmol)を、シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル: 100/0から75/25)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に1-(2-シクロプロピルエチル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(31c)に変換する(677mg、2.34mmol、71%)。
【０３６５】
【数９８】
0006266001.tif 000200
【０３６６】
ステップ4:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(2-シクロプロピルエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(31d)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、1-(シクロプロピルエチル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(31c) (89mg、0.31mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル: 70/30)による精製後にメチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(2-シクロプロピルエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(31d)に変換する(54mg、0.092mmol、75%)。
【０３６７】
【数９９】
0006266001.tif 000201
【０３６８】
ステップ5: 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(2-シクロプロピルエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例31)の調製
実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(2-シクロプロピルエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(31d) (54mg、0.092mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(2-シクロプロピルエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例31)に変換する(35mg、0.061mmol、66%)。
【０３６９】
【数１００】
0006266001.tif 000202
【０３７０】
(実施例32)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０３７１】
【化１０２】
0006266001.tif 000203
【０３７２】
ステップ1:中間体5-ブロモ-1-(2-メチルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(32a)の調製
実施例30、ステップ1に記載されている手順を使用して、5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(0.5g、2.87mmol)を、1-ブロモ-2-メチルプロパン(0.63mL、5.75mmol)との反応によって、シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、5-ブロモ-1-(2-メチルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(32a)に変換する(416mg、1.81mmol、63%)。
【０３７３】
【数１０１】
0006266001.tif 000204
【０３７４】
ステップ2:中間体1-(2-メチルプロピル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(32b)の調製
実施例25、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体5-ブロモ-1-(2-メチルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(32a) (400mg、1.74mmol)を、シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーおよびペンタン中の倍散による精製後に、1-(2-メチルプロピル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(32b)に変換する(250mg、0.90mmol、52%)。
【０３７５】
【数１０２】
0006266001.tif 000205
【０３７６】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(32c)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、1-(2-メチルプロピル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(32b) (85mg、0.307mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル60/40)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(32c)に変換する(58mg、0.101mmol、82%)。
【０３７７】
【数１０３】
0006266001.tif 000206
【０３７８】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例32)の調製
実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(32c) (57mg、0.100mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例32)、に変換する(45mg、0.081mmol、80%)。
【０３７９】
【数１０４】
0006266001.tif 000207
【０３８０】
(実施例33)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０３８１】
【化１０３】
0006266001.tif 000208
【０３８２】
ステップ1:中間体4-ブロモ-1-エチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(33a)の調製
実施例25、ステップ1に記載されている手順を使用して、2-ヒドロキシ-4-ブロモピリジン(1.00g、5.75mmol)を、ヨードエタン(1.39mL、17.24mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から85/15)による精製後に、4-ブロモ-1-エチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(33a)に変換する(981mg、4.86mmol、84%)。
【０３８３】
【数１０５】
0006266001.tif 000209
【０３８４】
ステップ2:中間体1-エチル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(33b)の調製
実施例28、ステップ2に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-1-エチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(33a) (300mg、1.48mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に、1-エチル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(33b)に変換する(70mg、0.28mmol、19%)。
【０３８５】
【数１０６】
0006266001.tif 000210
【０３８６】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(33c)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、1-エチル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(33b) (37mg、0.147mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(33c)に変換する(37mg、0.068mmol、55%)。
【０３８７】
【数１０７】
0006266001.tif 000211
【０３８８】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例33)の調製
実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(33c) (37mg、0.068mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例33)に変換する(25mg、0.047mmol、69%)。
【０３８９】
【数１０８】
0006266001.tif 000212
【０３９０】
(実施例34)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]酢酸の合成
【０３９１】
【化１０４】
0006266001.tif 000213
【０３９２】
ステップ1:中間体2-ブロモ-4-メトキシメトキシ-1-メチル-ベンゼン(34a)の調製
無水ジクロロメタン(40mL)中の3-ブロモ-4-メチルフェノール(3,87g、20.7mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(5,4mL、31.0mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(2.0mL、26.9mmol)を連続して添加した。混合物を0℃で3時間の間撹拌した後、水(40mL)を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(40mL)で抽出した。合わせた有機層を2M水酸化ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色油状物としての2-ブロモ-4-メトキシメトキシ-1-メチル-ベンゼン(34a)が提供された(4.55g、19.7mmol、95%)。
【０３９３】
【数１０９】
0006266001.tif 000214
【０３９４】
ステップ2:中間体5-メトキシメトキシ-2-メチル-ベンズアルデヒド(34b)の調製
無水テトラヒドロフラン(100mL)中の2-ブロモ-4-メトキシメトキシ-1-メチル-ベンゼン(34a) (4.54g、19.6mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて-78℃で、ヘキサン中の1.6Mのn-ブチルリチウム溶液(15.3mL、24.5mmol)を滴下により添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、N,N-ジメチルホルムアミド(2.3mL、29.7mmol)を添加した。-78℃で30分後、水を添加した(100mL)。層を分離した。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色油状物としての5-メトキシメトキシ-2-メチル-ベンズアルデヒド(34b)が提供された(3.29g、18.2mmol、93%)。
【０３９５】
【数１１０】
0006266001.tif 000215
【０３９６】
ステップ3:中間体2-ブロモ-3-メトキシメトキシ-6-メチル-ベンズアルデヒド(34c)の調製
無水トルエン(30mL)中のN,N',N'-トリメチルエチレンジアミン(2.6mL、20mmol)の溶液に、0℃にて窒素雰囲気下で、ヘキサン中の1.6Mのn-ブチルリチウム溶液(12mL、19.2mmol)を滴下により添加した。混合物を室温で15分間撹拌した後、無水トルエン(10mL)中の5-メトキシメトキシ-2-メチル-ベンズアルデヒド(34b) (3.28g、18.2mmol)の溶液を添加した。室温で15分後、混合物を氷浴で冷却し、ジブチルエーテル中の1.8Mフェニルリチウム溶液(30mL、54mmol)を滴下により添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。無水テトラヒドロフラン(50mL)を、結果として得られた懸濁液に添加し、混合物を-78℃で冷却した。ジブロモテトラクロロエタン(17.8g、54.6mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温で90分間撹拌した後、水(100mL)を添加した。層を分離した。水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を1M塩酸(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル30/70)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の固体としての2-ブロモ-3-メトキシメトキシ-6-メチル-ベンズアルデヒド(34c)が提供された(2.78g、10.7mmol、59%)。
【０３９７】
【数１１１】
0006266001.tif 000216
【０３９８】
ステップ4:中間体2-(2-ブロモ-3-メトキシメトキシ-6-メチルフェニル)-2-トリメチルシラニルオキシ-アセトニトリル(34d)の調製
無水ジクロロメタン(40mL)中の2-ブロモ-3-メトキシメトキシ-6-メチル-ベンズアルデヒド(34c) (2.78g、10.7mmol)の溶液に、0℃にて窒素雰囲気下で、ヨウ化亜鉛(685mg、2.15mmol)およびトリメチルシリルシアニド(2.0mL、16.1mmol)を連続して添加した。混合物を0℃で90分間撹拌し後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(40mL)を添加した。層を分離した。水層をジクロロメタン(40mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色油状物としての2-(2-ブロモ-3-メトキシメトキシ-6-メチル-フェニル)-2-トリメチルシラニルオキシ-アセトニトリル(34d)が提供された(3.78g、10.5mmol、98%)。
【０３９９】
【数１１２】
0006266001.tif 000217
【０４００】
ステップ5:中間体メチル2-(2-ブロモ-3-ヒドロキシ-6-メチルフェニル)-2-ヒドロキシアセテート(34e)の調製
無水メタノール(50mL)中の2-(2-ブロモ-3-メトキシメトキシ-6-メチル-フェニル)-2-トリメチルシラニルオキシ-アセトニトリル(34d) (3.78g、10.5mmol)の溶液に、0℃にて窒素雰囲気下で、硫酸(23mL)を滴下により添加した。混合物を終夜還流し、室温で冷却し、水(150mL)中に注いだ。水層をジエチルエーテル(2×50mL)で、次いで酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、茶色油状物としてのメチル2-(2-ブロモ-3-ヒドロキシ-6-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシアセテート(34e)が提供された(2.58g、9.38mmol、89%)。
【０４０１】
【数１１３】
0006266001.tif 000218
【０４０２】
ステップ6:中間体メチル2-(3-ベンジルオキシ-2-ブロモ-6-メチルフェニル)-2-ヒドロキシアセテート(34f)の調製
アセトン(50mL)中のメチル2-(2-ブロモ-3-ヒドロキシ-6-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシアセテート(34e) (2.58g、9.38mmol)の溶液に、炭酸セシウム(3.67g、11.25mmol)臭化ベンジル(1.23mL、10.32mmol)およびヨウ化ナトリウム(281mg、1.88mmol)を連続して添加した。混合物を45分間還流し、次いで真空中で濃縮した。水(50mL)を残渣に添加した。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を2M水酸化ナトリウム溶液(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル: 80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色の固体としてのメチル2-(3-ベンジルオキシ-2-ブロモ-6-メチルフェニル)-2-ヒドロキシアセテート(34f)が提供された(2.38g、6.51mmol、69%)。
【０４０３】
【数１１４】
0006266001.tif 000219
【０４０４】
ステップ7:中間体メチル2-[3-ベンジルオキシ-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]-2-ヒドロキシアセテート(34g)の調製
ジオキサン(4mL)および水(0.8mL)中のメチル2-(3-ベンジルオキシ-2-ブロモ-6-メチルフェニル)-2-ヒドロキシアセテート(34f) (383mg、1.05mmol)、炭酸ナトリウム(333mg、3.15mmol)、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン(327mg、1.26mmol)の脱気混合物に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (121mg、0.10mmol)を添加した。混合物を120℃で終夜加熱した。水(10mL)を添加した。水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル: 80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の泡状物としてのメチル2-[3-ベンジルオキシ-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]-2-ヒドロキシアセテート(34g)が提供された(347mg、0.83mmol、79%)。
【０４０５】
【数１１５】
0006266001.tif 000220
【０４０６】
ステップ8:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-ベンジルオキシ-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]アセテート(34h)の調製
実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[3-ベンジルオキシ-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]-2-ヒドロキシアセテート(34g) (347mg、0.83mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-ベンジルオキシ-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]アセテート(34h)に変換する(263mg、0.55mmol、66%)。
【０４０７】
【数１１６】
0006266001.tif 000221
【０４０８】
ステップ9:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-ヒドロキシ-6-メチルフェニル]アセテート(34i)の調製
酢酸エチル(5mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-ベンジルオキシ-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]アセテート(34h) (263mg、0.55mmol)および炭素担持パラジウム(30mg)の懸濁液を、室温にて水素雰囲気下で36時間の間撹拌した。混合物をミリポア上で濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル: 80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-ヒドロキシ-6-メチルフェニル]アセテート(34i)が提供された(120mg、0.31mmol、56%)。
【０４０９】
【数１１７】
0006266001.tif 000222
【０４１０】
ステップ10:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチル-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル]アセテート(34j)の調製
無水ジクロロメタン(5mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-ヒドロキシ-6-メチルフェニル]アセテート(34i) (145mg、0.038mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて-78℃で、トリエチルアミン(158μL、1.136mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(79μL、0.47mol)を連続して添加した。混合物をこの温度で1時間の間撹拌した後、水(5mL)を添加した。層を分離した。水層をジクロロメタン(5mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)で洗浄し、塩化ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチル-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル]アセテート(34j)が提供された(193mg、0.37mmol、99%)。
【０４１１】
【数１１８】
0006266001.tif 000223
【０４１２】
ステップ11:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]アセテート(34k)の調製
ジオキサン(0.5mL)および水(0.125mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチル-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル]アセテート(34j) (31mg、0.06mmol)、1-シクロブチルメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン(30b) (26mg、0.09mmol)、炭酸カリウム(22mg、0.16mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (7mg、0.006mmol)の脱気溶液を、マイクロ波中にて110℃で1時間の間加熱した。水(5mL)を添加した。水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル: 50/50)によって精製することで、黄色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]アセテート(34k)が提供された(21mg、0.039mmol、65%)。
【０４１３】
【数１１９】
0006266001.tif 000224
【０４１４】
ステップ12: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]酢酸(実施例34)の調製
実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]アセテート(34k) (21mg、0.039mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]酢酸(実施例34)に変換する(9mg、0.017mmol、45%)。
【０４１５】
【数１２０】
0006266001.tif 000225
【０４１６】
(実施例35)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０４１７】
【化１０５】
0006266001.tif 000226
【０４１８】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a)の調製
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (437mg、0.766mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(125mg、0.153mmol)、ビス[ピナコレート]ジボロン(389mg、1.53mmol)および酢酸カリウム(225mg、2.30mmol)を含有する炎乾燥バイアルを、アルゴンで10分間パージし、次いで脱気無水ジオキサン(5mL)を添加した。結果として得られた混合物を、予備加熱した油浴(80℃)に入れ、22時間の間撹拌した。LCMSは、残留している出発トリフレートを示し、混合物を室温に冷却し、無水ジオキサン(2mL)を添加し、混合物をアルゴン(10分)でパージし、続いてビス[ピナコレート]ジボロン(194mg、0.765mmol)、酢酸カリウム(113mg、1.15mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(62mg、0.076mmol)を添加し、アルゴンでさらにパージし、次いで80℃でさらに24時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)中に希釈し、水(2×15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(30mL) (シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から最大70/30まで)上のDCVCによって精製することで、黄色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a)が提供された(520mg、定量的収率)。
【０４１９】
【数１２１】
0006266001.tif 000227
【０４２０】
ステップ2:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35b)の調製
ジオキサン(1.0mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a) (50mg、0.091mmol)の溶液に、2-ブロモ-6-プロピルピリジン(36mg、0.182mmol)および炭酸ナトリウム飽和水溶液(1.0mL)を添加した。この混合物を、アルゴン流を通過させながら室温で20分間撹拌した。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(7.45mg、0.009mmol)を添加し、結果として得られた混合物を80℃で16時間の間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(15mL)で希釈した。有機相を水(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)上で精製することで、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35b)が提供された(22mg、0.041mmol、44%)。
【０４２１】
【数１２２】
0006266001.tif 000228
【０４２２】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例35)の調製
実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35b) (22mg、0.041mmol)を、ジエチルエーテル中の倍散による精製後に、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例35)に変換する(20mg、0.038mmol、93%)。
【０４２３】
【数１２３】
0006266001.tif 000229
【０４２４】
(実施例36)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０４２５】
【化１０６】
0006266001.tif 000230
【０４２６】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(36a)の調製
実施例35、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a) (50mg、0.091mmol)を、2-ブロモ-4-プロピル-ピリジン(36mg、0.180mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル: 70/30)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(36a)に変換する(39mg、0.072mmol、79%)。
【０４２７】
【数１２４】
0006266001.tif 000231
【０４２８】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例36)の調製
実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(36a) (39mg、0.072mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例36)に変換する(20mg、0.038mmol、52%)。
【０４２９】
【数１２５】
0006266001.tif 000232
【０４３０】
(実施例37)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]フェニル]酢酸の合成
【０４３１】
【化１０７】
0006266001.tif 000233
【０４３２】
ステップ1:中間体1-クロロ-4-メチル-2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼン(37a)の調製
アセトニトリル(200mL)中の2-クロロ-5-メチルフェノール(10.0g、0.07mol)および炭酸カリウム(11.7g、0.08mol)の懸濁液に、82℃で、アセトニトリル(50mL)中の臭化アリル(9.6mL、0.11mol)の溶液を滴下により添加した。混合物を終夜還流した。室温で1回、混合物を濾過し、沈殿物をジエチルエーテルですすいだ。次いで濾液を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル(250mL)中に溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(150mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、1-クロロ-4-メチル-2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼン(37a)が提供され(12.72g、0.07mol、99%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０４３３】
【数１２６】
0006266001.tif 000234
【０４３４】
ステップ2:中間体6-クロロ-3-メチル-2-(プロパ-2-エン-1-イル)フェノール(37b)の調製
1-クロロ-4-メチル-2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼン(37a) (12.6g、0.07mol)に、マイクロ波中にて20分間240℃で照射することで、6-クロロ-3-メチル-2-(プロパ-2-エン-1-イル)フェノール(37b)が提供され(12.6g、0.07mol、100%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０４３５】
【数１２７】
0006266001.tif 000235
【０４３６】
ステップ3:中間体6-クロロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチルフェノール(37c)の調製
窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン(300mL)中の6-クロロ-3-メチル-2-(プロパ-2-エン-1-イル)フェノール(37b) (8.70g、47.6mmol)の溶液を0℃に冷却した。ボラン-テトラヒドロフラン錯体、テトラヒドロフラン中の1.0M溶液(100mL、0.10mol)を滴下により添加した。反応混合物を室温で2時間の間撹拌し、次いで再び0℃に冷却した。10N水酸化ナトリウム溶液(32.7mL)、続いて30%過酸化水素溶液を滴下により添加した。結果として得られた混合物を室温に加温し、90分間撹拌した。反応混合物を10%塩酸溶液(163mL)でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×70mL)で抽出した。合わせた有機物層をブライン(3×100mL)で洗浄し、次いで氷浴で冷却した。亜硫酸ナトリウムの飽和溶液(150mL)を慎重に添加し、混合物を数分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から75/25)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、6-クロロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチルフェノール(37c)が提供された(6.74g、33.6mmol、70%)。
【０４３７】
【数１２８】
0006266001.tif 000236
【０４３８】
ステップ4:中間体8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(37d)の調製
窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン(500mL)中の6-クロロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチルフェノール(37c) (6.74g、33.6mmol)の溶液を0℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(11.45g、43.7mmol)、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(8.60mL、43.7mmol)を添加した。反応混合物を16時間の間室温で撹拌した。真空中での濃縮後、残渣をジエチルエーテル中に溶解させ、沈殿物を濾別した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、薄黄色油状物としての8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(37d)が提供された(5.74g、31.4mmol、94%)。
【０４３９】
【数１２９】
0006266001.tif 000237
【０４４０】
ステップ5:中間体6-ブロモ-8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(37e)の調製
8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(37d) (5.74g、31.4mmol)および酢酸(75mL)の混合物を、AcOH (35mL)中の臭素(1.93mL、37.7mmol)で処理する。混合物を室温で15分間撹拌し、次いでトルエン(100mL)で希釈した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(70mL)中に溶解させ、15%チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)および炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(50mL)で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をエタノール中で再結晶化させることで、白色の固体としての6-ブロモ-8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(37e)が提供された(4.44g、17.0mmol、54%)。
【０４４１】
【数１３０】
0006266001.tif 000238
【０４４２】
ステップ6:中間体2-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(37f)の調製
[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (761mg、0.93mmol)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の6-ブロモ-8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(37e) (2.44g、9.33mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(3.55g、14.0mmol)および酢酸カリウム(3.20g、32.6mmol)の事前に脱気した溶液に添加した。反応混合物を95℃で16時間の間加熱した。水(50mL)を添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水(50mL)中に取り、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、トルエンと共溶出した。該粗製物をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から98/2)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物をシクロヘキサン中に倍散し、濾過することで、白色の固体としての2-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(37f) (1.62g、5.24mmol、58%)が提供された。
【０４４３】
【数１３１】
0006266001.tif 000239
【０４４４】
ステップ7:中間体4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(37g)の調製
活性炭上のパラジウム(質量による10% Pd、120mg)を、メタノール(20mL)中の2-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(37f) (1.20g、3.89mmol)およびギ酸アンモニウム(2.45g、38.89mmol)の溶液に添加した。混合物を60分間還流した。混合物を次いで室温に冷却し、セライト(登録商標)のパッドに濾過させ、メタノールですすいだ。濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(20mL)中に溶解させ、水(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色の固体としての4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(37g)が提供され(1.00g、3.66mmol、94%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０４４５】
【数１３２】
0006266001.tif 000240
【０４４６】
ステップ8:中間体メチル2-(3-ベンジルオキシ-2-ブロモ-6-メチルフェニル)-2-(tert-ブトキシ)-アセテート(37h)の調製
tert-酢酸ブチル(14mL)中のメチル2-(3-ベンジルオキシ-2-ブロモ-6-メチルフェニル)-2-ヒドロキシアセテート(34f) (500mg、1.37mmol)の懸濁液に、0℃で、硫酸(0.292mL、5.48mmol)を添加した。混合物を室温で8時間の間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色の固体としてのメチル2-(3-ベンジルオキシ-2-ブロモ-6-メチルフェニル)-2-(tert-ブトキシ)-アセテート(37h)が提供された(469mg、1.11mmol、81%)。
【０４４７】
【数１３３】
0006266001.tif 000241
【０４４８】
ステップ9:中間体メチル2-[3-ベンジルオキシ-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(37i)の調製
ジオキサン(1mL)および水(0.2mL)中のメチル2-(3-ベンジルオキシ-2-ブロモ-6-メチルフェニル)-2-(tert-ブトキシ)-アセテート(37h) (70mg、0.17mmol)、炭酸ナトリウム(53mg、0.50mmol)および3,4-ジヒドロ-5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-1-ベンゾピラン(37g) (55mg、0.20mmol)の脱気混合物に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (19mg、0.02mmol)を添加した。混合物を120℃で終夜加熱した。水(5mL)を添加した。水層を酢酸エチル(2×5mL)、ジクロロメタン(2×5mL)およびテトラヒドロフラン(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から最大98/2まで)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、メチル2-[3-ベンジルオキシ-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(37i)およびメチル2-(3-ベンジルオキシ-6-メチルフェニル)-2-(tert-ブトキシ)-アセテート(37j)の混合物が提供され(84mg、75/25比)、これをさらに精製することなく使用した。
【０４４９】
【数１３４】
0006266001.tif 000242
【０４５０】
ステップ10:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-ヒドロキシ-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]-フェニル]アセテート(37j)の調製
メタノール(5mL)中のメチル2-[3-ベンジルオキシ-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(37i)およびメチル2-(3-ベンジルオキシ-6-メチルフェニル)-2-(tert-ブトキシ)-アセテート(37j) (84mg、75/25)および炭素担持パラジウム(18mg)の混合物の懸濁液を、室温にて5バールの水素圧力下で3.5時間の間撹拌した。混合物をミリポア上で濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル98/2)によって精製することで、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-ヒドロキシ-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]-フェニル]アセテート(37j)が提供された(30mg、0.075mmol、2つのステップで45%)。
【０４５１】
【数１３５】
0006266001.tif 000243
【０４５２】
ステップ11:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル]アセテート(37k)の調製
実施例34、ステップ10に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-ヒドロキシ-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]-フェニル]アセテート(37j) (30mg、0.075mmol)を、無色油状物としての中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル]アセテート(37k)に変換する(40mg、0.075mmol、100%)。
【０４５３】
【数１３６】
0006266001.tif 000244
【０４５４】
ステップ12:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]フェニル]アセテート(37l)の調製
実施例34、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル]アセテート(37k) (40mg、0.075mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50)による精製後に、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]フェニル]アセテート(37l)に変換する(27mg、0.049mmol、65%)。
【０４５５】
【数１３７】
0006266001.tif 000245
【０４５６】
ステップ13: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]フェニル]酢酸(実施例37)の調製
実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]フェニル]アセテート(37l) (27mg、0.049mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]フェニル]酢酸(実施例37)に変換する(15mg、0.028mmol、57%)。
【０４５７】
【数１３８】
0006266001.tif 000246
【０４５８】
(実施例38)
2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸の合成
【０４５９】
【化１０８】
0006266001.tif 000247
【０４６０】
ステップ1:中間体3-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(38a)の調製
実施例30、ステップ1に記載されている手順を使用して、中間体3-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン(500mg、2.87mmol)を、シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、3-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(38a)に変換する(310mg、1.28mmol、45%)。
【０４６１】
【数１３９】
0006266001.tif 000248
【０４６２】
ステップ2:中間体1-(シクロブチルメチル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(38b)の調製
実施例25、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体3-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(38a) (300mg、1.24mmol)を、分取TLC (酢酸エチル/メタノール95/5)による精製後に、1-(シクロブチルメチル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(38b)に変換する(60mg、0.21mmol、17%)。
【０４６３】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(38c)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、1-(シクロブチルメチル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(38b) (60mg、0.207mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル80/20)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(38c)に変換する(45mg、0.077mmol、63%)。
【０４６４】
【数１４０】
0006266001.tif 000249
【０４６５】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例38)の調製
実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(38c) (45mg、0.077mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例38)に変換する(15mg、0.026mmol、34%)。
【０４６６】
【数１４１】
0006266001.tif 000250
【０４６７】
(実施例39)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０４６８】
【化１０９】
0006266001.tif 000251
【０４６９】
ステップ1:中間体5-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-ピリジン-2-オン(39a)の調製
1,2-ジクロロエタン(7mL)中の5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(217mg、1.25mmol)、シクロプロピルボロン酸(214mg、2.49mmol)、2,2'-ビピリジン(205mg、1.31mmol)、酢酸銅(I) (236mg、1.30mmol)および炭酸ナトリウム(291mg、2.74mmol)の混合物を、70℃で終夜撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加した(20mL)。層を分離した。水層をジクロロメタン(2×15mL)で抽出した。有機層を水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル50/50から0/100)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、5-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-ピリジン-2-オン(39a)が提供された(127mg、0.59mmol、47%)。
【０４７０】
【数１４２】
0006266001.tif 000252
【０４７１】
ステップ2:中間体1-シクロプロピル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン(39b)の調製
実施例25、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体35-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-ピリジン-2-オン(39a) (127mg、0.59mmol)を、分取TLC (酢酸エチル)による精製後に、1-シクロプロピル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン(39b)に変換する(35mg、0.13mmol、22%)。
【０４７２】
【数１４３】
0006266001.tif 000253
【０４７３】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(39c)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (50mg、0.087mmol)を、1-シクロプロピル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン(39b) (34mg、0.130mmol)との反応によって、分取TLC (酢酸エチル)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(39c)に変換する(36mg、0.065mmol、73%)。
【０４７４】
【数１４４】
0006266001.tif 000254
【０４７５】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例39)の調製
実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(39c) (36mg、0.065mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例39)に変換する(19mg、0.035mmol、54%)。
【０４７６】
【数１４５】
0006266001.tif 000255
【０４７７】
(実施例40)
2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸の合成
【０４７８】
【化１１０】
0006266001.tif 000256
【０４７９】
ステップ1:中間体6-ブロモ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(40a)の調製
カリウムtert-ブトキシド(4.74g、42.2mmol)を、tert-ブチルアルコール(25mL)中の2,6-ジブロモピリジン(1.00g、4.22mmol)の溶液に添加した。反応混合物を18時間の間還流し、真空中で濃縮した。氷および水(20mL)の混合物を残渣に添加した。水層を酢酸エチル(2×25mL)で洗浄し、pH3に濃塩酸で酸性化し、ジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、6-ブロモ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(40a)が提供された(125mg、0.72mmol、17%)。
【０４８０】
【数１４６】
0006266001.tif 000257
【０４８１】
ステップ2:中間体6-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(40b)の調製
テトラヒドロフラン(0.72mL、0.72mmol)中のカリウムtert-ブトキシド1Nを、ジメトキシエタン(1.2mL)中の6-ブロモ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(40a) (125mg、0.72mmol)の懸濁液に添加した。室温で30分撹拌した後、炭酸カリウム(69mg、0.50mmol)および(ブロモメチル)シクロブタン(0.16mL、1.44mmol)を添加し、反応混合物を4日間還流した。その結果得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチル(5mL)ですすいだ。濾液を水(20mL)およびブライン(20mL)で連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)によって精製することで、6-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(40b)が提供された(61mg、40.25mmol、35%)。
【０４８２】
【数１４７】
0006266001.tif 000258
【０４８３】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(40c)の調製
実施例35、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a) (70mg、0.128mmol)を、6-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(40b) (46mg、0.191mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル60/40)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(40c)に変換する(50mg、0.086mmol、72%)。
【０４８４】
【数１４８】
0006266001.tif 000259
【０４８５】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例40)の調製
実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(40c) (50mg、0.086mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例40)に変換する(38mg、0.067mmol、78%)。
【０４８６】
【数１４９】
0006266001.tif 000260
【０４８７】
(実施例41)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０４８８】
【化１１１】
0006266001.tif 000261
【０４８９】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(41a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.122mmol)を、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリダジン(38mg、0.184mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(41a)に変換する(19mg、0.038mmol、31%)。
【０４９０】
【数１５０】
0006266001.tif 000262
【０４９１】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例41)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(41a) (19mg、0.038mmol)を、黄色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例41)に変換する(17mg、0.035mmol、92%)。
【０４９２】
【数１５１】
0006266001.tif 000263
【０４９３】
(実施例42)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０４９４】
【化１１２】
0006266001.tif 000264
【０４９５】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(42a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.122mmol)を、1-メチルピロール-3-ボロン酸、ピナコールエステル(38mg、0.183mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル: 80/20)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(42a)に変換する(45mg、0.089mmol、73%)。
【０４９６】
【数１５２】
0006266001.tif 000265
【０４９７】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例42)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(42a) (45mg、0.089mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール:97/3)による精製後に、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例42)に変換する(10mg、0.020mmol、23%)。
【０４９８】
【数１５３】
0006266001.tif 000266
【０４９９】
(実施例43)
4-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸の合成
【０５００】
【化１１３】
0006266001.tif 000267
【０５０１】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-シアノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(43a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (82mg、0.143mmol)を、(4-シアノフェニル)ボロン酸(32mg、0.218mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-シアノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(43a)に変換する(48mg、0.091mmol、61%)。
【０５０２】
【数１５４】
0006266001.tif 000268
【０５０３】
ステップ2: 4-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸(実施例43)の調製
ジオキサン(1.5mL)および水(0.75mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-シアノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(43a) (48mg、0.091mmol)の溶液に、水酸化リチウム(18mg、0.75mmol)を添加した。混合物を95℃で18時間の間加熱した。さらに水酸化リチウム(18mg、0.75mmol)を添加し、混合物を110℃で24時間の間加熱した。混合物を水(10mL)中に注ぎ、pH2に1M塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色の固体としての4-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸(実施例43)が提供された(39mg、0.073mmol、81%)。
【０５０４】
【数１５５】
0006266001.tif 000269
【０５０５】
(実施例44)
3-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸の合成
【０５０６】
【化１１４】
0006266001.tif 000270
【０５０７】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-シアノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(44a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、(3-シアノフェニル)ボロン酸(27mg、0.184mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル: 60/40)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-シアノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(44a)に変換する(52mg、0.099mmol、81%)。
【０５０８】
【数１５６】
0006266001.tif 000271
【０５０９】
ステップ2:3-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸(実施例44)の調製
実施例43、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-シアノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(51mg、0.097mmol)を、3-{3-[(tert-ブトキシ) (カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸(実施例44)に変換する(45mg、0.088mmol、91%)。
【０５１０】
【数１５７】
0006266001.tif 000272
【０５１１】
(実施例45)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０５１２】
【化１１５】
0006266001.tif 000273
【０５１３】
ステップ1-2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例45)の調製
ジオキサン(1mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a) (100mg、0.182mmol)の溶液に、4-ブロモ-1-メチルイミダゾール(36μL、0.36mmol)および炭酸ナトリウム飽和水溶液(1.mL)を添加した。この混合物を、アルゴン流を通過させながら室温で20分間撹拌した。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(14mg、0.018mmol)を添加し、結果として得られた混合物を80℃で24時間の間撹拌した。さらに4-ブロモ-1-メチルイミダゾール(36μL、0.36mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(14mg、0.018mmol)を添加し、結果として得られた混合物を80℃で24時間の間撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル: 90/10)上で精製した。残渣(42mg)をジオキサン(1.5mL)および水(0.75mL)の混合物中に溶解させ、水酸化リチウム(16mg、0.67mmol)を添加した。混合物を110℃で終夜加熱した。混合物を水(5mL)中に注ぎ、pH4に1M塩酸溶液で酸性化し、続いて酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル(2mL)中の倍散によって精製することで、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例45)が提供された(3mg、0.006mmol、3%)。
【０５１４】
【数１５８】
0006266001.tif 000274
【０５１５】
(実施例46)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,2-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０５１６】
【化１１６】
0006266001.tif 000275
【０５１７】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,2-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(46a)の調製
実施例35、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a) (100mg、0.182mmol)を、4-ブロモイソチアゾール(59mg、0.36mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,2-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(46a)に変換する(51mg、0.100mmol、56%)。
【０５１８】
【数１５９】
0006266001.tif 000276
【０５１９】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,2-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例46)の調製
ジオキサン(1.5mL)および水(0.75mL)の混合物中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,2-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(46a) (51mg、0.100mmol)の溶液に、水酸化リチウム(19mg、0.81mmol)を添加した。混合物を90℃で3日間加熱した。さらに水酸化リチウム(19mg、0.81mmol)を添加し、混合物を110℃で18時間の間撹拌した。混合物を水(5mL)中に注ぎ、pH2に1M塩酸溶液で酸性化し、続いて酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/メタノール97/3)によって精製することで、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,2-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例46)が提供された(22mg、0.044mmol、44%)。
【０５２０】
【数１６０】
0006266001.tif 000277
【０５２１】
(実施例47)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０５２２】
【化１１７】
0006266001.tif 000278
【０５２３】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(47a)の調製
実施例35、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a) (100mg、0.182mmol)を、2-ブロモピリジン(57mg、0.36mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(47a)に変換する(31mg、0.062mmol、34%)。
【０５２４】
【数１６１】
0006266001.tif 000279
【０５２５】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例47)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(47a) (31mg、0.062mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例47)に変換する(24mg、0.049mmol、79%)。
【０５２６】
【数１６２】
0006266001.tif 000280
【０５２７】
(実施例48)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０５２８】
【化１１８】
0006266001.tif 000281
【０５２９】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(48a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.122mmol)を、3-ピリジンボロン酸(29mg、0.244mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後にメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(48a)に変換する(46mg、0.092mmol、75%)。
【０５３０】
【数１６３】
0006266001.tif 000282
【０５３１】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例48)の調製
実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-6-(triフルオロメチル)フェニル]アセテート(48a) (46mg、0.092mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に黄色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例48)に変換する(20mg、0.041mmol、44%)。
【０５３２】
【数１６４】
0006266001.tif 000283
【０５３３】
(実施例49)
2-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
【０５３４】
【化１１９】
0006266001.tif 000284
【０５３５】
ステップ1:中間体メチル2-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(49a)の調製
実施例35、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a) (110mg、0.200mmol)を、2-ブロモベンゾチアゾール(85mg、0.4mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、メチル2-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(49a)に変換する(35mg、0.063mmol、31%)。
【０５３６】
【数１６５】
0006266001.tif 000285
【０５３７】
ステップ2: 2-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例49)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(49a) (35mg、0.063mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸:70/30/0.1)による精製後に、白色の固体としての2-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例49)に変換する(24mg、0.044mmol、70%)。
【０５３８】
【数１６６】
0006266001.tif 000286
【０５３９】
(実施例50)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０５４０】
【化１２０】
0006266001.tif 000287
【０５４１】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(50a)の調製
実施例35、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a) (120mg、0.218mmol)を、2-ブロモチアゾール(72mg、0.438mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、(3-シアノフェニル)ボロン酸(27mg、0.184mmol)、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(40a)に変換する(38mg、0.075mmol、35%)。
【０５４２】
【数１６７】
0006266001.tif 000288
【０５４３】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例50)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(50a) (38mg、0.075mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸70/30/0.1)による精製後に白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例50)に変換する(20mg、0.040mmol、54%)。
【０５４４】
【数１６８】
0006266001.tif 000289
【０５４５】
(実施例51)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０５４６】
【化１２１】
0006266001.tif 000290
【０５４７】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(51a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (100mg、0.175mmol)を、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(55mg、0.264mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(51a)に変換する(47mg、0.093mmol、53%)。
【０５４８】
【数１６９】
0006266001.tif 000291
【０５４９】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例51)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(47mg、0.093mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸50/50/0.1)による精製後に、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例51)に変換する(43mg、0.088mmol、95%)。
【０５５０】
【数１７０】
0006266001.tif 000292
【０５５１】
(実施例52)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０５５２】
【化１２２】
0006266001.tif 000293
【０５５３】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(52a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (100mg、0.175mmol)を、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(44mg、0.210mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル60/40)による精製後、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(52a)に変換する(41mg、0.082mmol、47%)。
【０５５４】
【数１７１】
0006266001.tif 000294
【０５５５】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例52)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(52a) (41mg、0.082mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸50/50/0.1)による精製後に、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例52)に変換する(33mg、0.067mmol、83%)。
【０５５６】
【数１７２】
0006266001.tif 000295
【０５５７】
(実施例53)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０５５８】
【化１２３】
0006266001.tif 000296
【０５５９】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(53a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (200mg、0.350mmol)を、(2,5-ジメチル-3-チエニル)ボロン酸(66mg、0.420mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル85/15)による精製後に、黄色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(53a)に変換する(154mg、0.289mmol、82%)。
【０５６０】
【数１７３】
0006266001.tif 000297
【０５６１】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例53)の調製
実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(53a) (50mg、0.094mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例53)に変換する(46mg、0.088mmol、94%)。
【０５６２】
【数１７４】
0006266001.tif 000298
【０５６３】
(実施例54)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０５６４】
【化１２４】
0006266001.tif 000299
【０５６５】
ステップ1:中間体1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(54a)の調製
無水ジクロロメタン(20mL)中の2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノール(2.0g、11.1mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(3.87mL、22.2mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(1.26mL、16.6mmol)を連続して添加した。混合物を0℃で45分間撹拌した後、水(20mL)を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(30mL)で抽出した。合わせた有機層を2M水酸化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、薄黄色油状物としての1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(54a)が提供された(2.49g、11.1mmol、100%)。
【０５６６】
【数１７５】
0006266001.tif 000300
【０５６７】
ステップ2:中間体エチル2-[3-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(54b)の調製
窒素雰囲気下で、ヘキサン中の1.6Mのn-ブチルリチウム溶液(3.5mL、5.6mmol)およびテトラヒドロフラン中の1Mカリウムtert-ブトキシド溶液(5.6mL、5.6mmol)を、無水テトラヒドロフラン(30mL)に-78℃で添加した。混合物を15分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(10mL)中の1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(54a) (1.0g、4.46mmol)の溶液を滴下により添加した。混合物を-78℃で2時間の間撹拌し、カニューレ挿入を介して、テトラヒドロフラン(20mL)中のエチルオキサリルクロリド(1.4mL、9.0mmol)の溶液に-78℃で添加した。混合物を-78℃で45分間撹拌し、水(50mL)を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油状物としてのエチル2-[3-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(34b)が提供された(840mg、2.59mmol、58%)。
【０５６８】
【数１７６】
0006266001.tif 000301
【０５６９】
ステップ3:中間体エチル2-[3-フルオロ-2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(54c)の調製
ジクロロメタン(7.5mL)およびエタノール(1.5mL)中のエチル2-[3-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(54b) (500mg、1.54mmol)およびp-トルエンスルホン酸(59mg、0.31mmol)の溶液を、50℃で終夜加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル60/40)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油状物としてのエチル2-[3-フルオロ-2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(54c)が提供された(394mg、1.40mmol、91%)。
【０５７０】
【数１７７】
0006266001.tif 000302
【０５７１】
ステップ4:中間体エチル2-{3-フルオロ-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-オキソアセテート(54d)の調製
無水ジクロロメタン(5mL)中のエチル2-[3-フルオロ-2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(54c) (394mg、1.41mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて-78℃で、トリエチルアミン(0.24mL、1.69mmol)およびトリフル酸無水物(0.26mL、1.55mmol)を連続して添加した。混合物を-78℃で45分間撹拌した後、水(10mL)を添加した。層を分離した。水層をジクロロメタン(10mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色油状物としてのエチル2-{3-フルオロ-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-オキソアセテート(54d)が提供され(548mg、1.32mmol、94%)、これをさらに精製することなく使用した。
【０５７２】
【数１７８】
0006266001.tif 000303
【０５７３】
ステップ5:中間体2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(54e)の調製
ジオキサン(40mL)および水(10mL)中のエチル2-{3-フルオロ-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-オキソアセテート(54d) (2.00g、4.88mmol)、炭酸カリウム(2.68g、19.4mmol)、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン(1.64g、6.31mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (0.56g、0.49mmol)の脱気溶液を、85℃で終夜加熱した。ジオキサンを真空中で蒸発させた。ジエチルエーテル(20mL)を添加し、層を分離した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で洗浄した。合わせた水層をpH2に37%塩酸で酸性化し、次いでジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をトルエン(30mL)中に溶解させ、真空中で濃縮した。該操作を2回反復することで、結晶化した油状物としての2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(54e)が提供された(0.736mg、2.0mmol、41%)。
【０５７４】
【数１７９】
0006266001.tif 000304
【０５７５】
ステップ6:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(54f)の調製
無水ジメチルアセトアミド(2mL)中の2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(54e) (100mg、0.27mmol)および3-ニトロ-1H-ピラゾール(61mg、0.54mmol)の溶液に、室温にて窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (33mg、0.81mmol)を添加した。混合物を150℃で終夜加熱した。混合物を水(10mL)中に注ぎ、pH2に1M塩酸で酸性化し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(2mL)およびシクロヘキサン(4mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液(0.9mL、1.8mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、数滴の酢酸を添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(54f)が提供された(69mg、0.145mmol、53%)。
【０５７６】
【数１８０】
0006266001.tif 000305
【０５７７】
ステップ7:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(54g)の調製
無水メタノール(4mL)中のメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(54f) (69mg、0.145mmol)の溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(12mg、0.29mmol)を添加した。混合物を室温で45分間撹拌した後、水(2mL)を添加した。メタノールを真空中で蒸発させた。結果として得られた溶液を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させることで、メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(54g)が提供された(66mg、0.138mmol、95%)。
【０５７８】
【数１８１】
0006266001.tif 000306
【０５７９】
ステップ8:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(54h)の調製
実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(54g) (66mg、0.138mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、無色油状物としての中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(54h)に変換する(32mg、0.060mmol、43%)。
【０５８０】
【数１８２】
0006266001.tif 000307
【０５８１】
ステップ9:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(54i)の調製
メタノール(3mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(54g) (32mg、0.060mmol)および炭素担持パラジウム(8mg)の懸濁液を、室温で1時間の間撹拌した。混合物をミリポア上で濾過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)中に溶解させた。混合物に37%ホルムアルデヒド水溶液(47μL、0.60mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.30mmol)を、酢酸の添加でpH5に維持しながら添加した。混合物を室温で1時間の間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)を添加した。水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル: 60/40)によって精製することで、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(54i)が提供された(20mg、0.037mmol、62%)。
【０５８２】
【数１８３】
0006266001.tif 000308
【０５８３】
ステップ10: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例54)の調製
実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(54i) (20mg、0.037mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例54)に変換する(9mg、0.017mmol、47%)。
【０５８４】
【数１８４】
0006266001.tif 000309
【０５８５】
(実施例55)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０５８６】
【化１２５】
0006266001.tif 000310
【０５８７】
ステップ1:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(55a)の調製
無水ジメチルアセトアミド(2mL)中の2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(54e) (150mg、0.41mmol)および4-ニトロ-1H-ピラゾール(92mg、0.81mmol)の溶液に、室温にて窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (49mg、1.22mmol)を添加した。混合物を70℃で1時間の間、次いで110℃で2時間の間加熱した。混合物を水(10mL)中に注ぎ、酢酸エチル(10mL)で洗浄した。水層をpH2に1M塩酸で酸性化し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(2mL)およびシクロヘキサン(4mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液(0.5mL、1mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、数滴の酢酸を添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル: 75/25)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色の固体としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(55a)が提供された(104mg、0.218mmol、53%)。
【０５８８】
【数１８５】
0006266001.tif 000311
【０５８９】
ステップ2:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(55b)の調製
実施例54、ステップ7に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(55a) (104mg、0.219mmol)を、白色の固体としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(55b)に変換する(100mg、0.209mmol、96%)。
【０５９０】
【数１８６】
0006266001.tif 000312
【０５９１】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(55c)の調製
実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(55b) (100mg、0.209mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル75/25)による精製後に、無色油状物としての中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(55c)に変換する(44mg、0.082mmol、39%)。
【０５９２】
【数１８７】
0006266001.tif 000313
【０５９３】
ステップ4:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(55d)の調製
実施例54、ステップ9に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(55c) (44mg、0.082mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール97/3)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(55d)に変換する(23mg、0.043mmol、52%)。
【０５９４】
【数１８８】
0006266001.tif 000314
【０５９５】
ステップ5: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例55)の調製
実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(55d) (23mg、0.043mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例55)に変換する(18mg、0.034mmol、81%)。
【０５９６】
【数１８９】
0006266001.tif 000315
【０５９７】
(実施例56)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０５９８】
【化１２６】
0006266001.tif 000316
【０５９９】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(56a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (100mg、0.175mmol)を、(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(41mg、0.210mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル25/75)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(56a)に変換する(39mg、0.068mmol、39%)。
【０６００】
【数１９０】
0006266001.tif 000317
【０６０１】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例56)の調製
実施例2、ステップ12に記載されている手順を使用して、中間体2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(56a) (39mg、0.068mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸70/30/0.1)による精製後に、ベージュ色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例56)に変換する(24mg、0.043mmol、63%)。
【０６０２】
【数１９１】
0006266001.tif 000318
【０６０３】
(実施例57)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０６０４】
【化１２７】
0006266001.tif 000319
【０６０５】
ステップ1:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(57a)およびメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(57b)の調製
無水ジメチルアセトアミド(2mL)中の2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(54e) (150mg、0.41mmol)および3-メチルピラゾール(66μL、0.81mmol)の溶液に、室温にて窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (49mg、1.22mmol)を添加した。混合物を70℃で5時間の間加熱し、次いで水(10mL)中に注いだ。混合物をpH2に1M塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(2mL)およびシクロヘキサン(4mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル中のトリメチルシリルジアゾメタン2M溶液(0.5mL、1mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、数滴の酢酸を添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル75/25)によって精製することで、無色油状物としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(57a) (30mg、0.067mmol、16%)および無色油状物としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(57b) (90mg、0.20mmol、49%)が提供された。
(57b)
【０６０６】
【数１９２】
0006266001.tif 000320
【０６０７】
(57a)
【０６０８】
【数１９３】
0006266001.tif 000321
【０６０９】
ステップ2:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(57c)の調製
実施例54、ステップ7に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(54a) (30mg、0.067mmol)を、白色の固体としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(57c)に変換する(25mg、0.056mmol、83%)。
【０６１０】
【数１９４】
0006266001.tif 000322
【０６１１】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(57d)の調製
実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(57c) (25mg、0.56mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル60/40)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(57d)に変換する(11mg、0.022mmol、39%)。
【０６１２】
【数１９５】
0006266001.tif 000323
【０６１３】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例57)の調製
実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(57d) (11mg、0.022mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例57)に変換する(10mg、0.020mmol、91%)。
【０６１４】
【数１９６】
0006266001.tif 000324
【０６１５】
(実施例58)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０６１６】
【化１２８】
0006266001.tif 000325
【０６１７】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(58a)の調製
実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (100mg、0.175mmol)を、(1-シクロヘキセン-1-イル-ボロン酸ピナコールエステル(44mg、0.210mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(58a)に変換する(58mg、0.115mmol、66%)。
【０６１８】
【数１９７】
0006266001.tif 000326
【０６１９】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例58)の調製
実施例2、ステップ12に記載されている手順を使用して、中間体2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(58a) (57mg、0.113mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸20/80/0.1)による精製後に、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例58)に変換する(30mg、0.061mmol、54%)。
【０６２０】
【数１９８】
0006266001.tif 000327
【０６２１】
(実施例59)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０６２２】
【化１２９】
0006266001.tif 000328
【０６２３】
ステップ1:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(59a)の調製
実施例54、ステップ7に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(57b) (90mg、0.20mmol)を、白色の固体としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(59a)に変換する(90mg、0.20mmol、100%)。
【０６２４】
【数１９９】
0006266001.tif 000329
【０６２５】
ステップ2:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(59b)の調製
実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(59a) (90mg、0.20mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(59b)に変換する(48mg、0.095mmol、45%)。
【０６２６】
【数２００】
0006266001.tif 000330
【０６２７】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例59)の調製
実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(59b) (45mg、0.089mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例59)に変換する(30mg、0.061mmol、68%)。
【０６２８】
【数２０１】
0006266001.tif 000331
【０６２９】
(実施例60)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０６３０】
【化１３０】
0006266001.tif 000332
【０６３１】
ステップ1:中間体2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(60a)の調製
テトラヒドロフラン(1.7mL)および水(0.3mL)中のエチル2-{3-フルオロ-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-オキソアセテート(54d) (100mg、0.24mmol)、炭酸ナトリウム(77mg、0.73mmol)、2-(4,4-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(74mg、0.32mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (28mg、0.02mmol)の脱気溶液に、60℃で1時間の間照射した。混合物を水(5mL)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)で洗浄した、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、無色油状物としての2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(60a) (64mg、0.17mmol、71%)が提供された。
【０６３２】
【数２０２】
0006266001.tif 000333
【０６３３】
ステップ2:中間体メチル2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(60b)の調製
実施例57、ステップ1に記載されている手順を使用して、中間体2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(60a) (311mg、0.84mmol)を、ピラゾール(114mg、1.67mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、無色油状物としてのメチル2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(60b)に変換する(177mg、0.43mmol、52%)。
【０６３４】
【数２０３】
0006266001.tif 000334
【０６３５】
ステップ3:中間体メチル2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(60c)の調製
実施例54、ステップ7に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(177mg、0.44mmol) (60b) (90mg、0.20mmol)を、無色油状物としてのメチル2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(60c)に変換する(178mg、0.44mmol、100%)。
【０６３６】
【数２０４】
0006266001.tif 000335
【０６３７】
ステップ4:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(60d)の調製
実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(60c) (178mg、0.44mmol)を、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(60d)に変換する(69mg、0.148mmol、34%)。
【０６３８】
【数２０５】
0006266001.tif 000336
【０６３９】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例60)の調製
実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(60d) (69mg、0.15mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例60)に変換する(50mg、0.11mmol、74%)。
【０６４０】
【数２０６】
0006266001.tif 000337
【０６４１】
(実施例61)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０６４２】
【化１３１】
0006266001.tif 000338
【０６４３】
ステップ1:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(61a)の調製
実施例57、ステップ1に記載されている手順を使用して、中間体2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(54e) (150mg、0.39mmol)を、4-メチルピラゾール(65μL、0.78mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、無色油状物としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(61a)に変換する(116mg、0.26mmol、66%)。
【０６４４】
【数２０７】
0006266001.tif 000339
【０６４５】
ステップ2:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(61b)の調製
実施例54、ステップ7に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(61a) (116mg、0.26mmol)を、シクロヘキサン中の再結晶化後に、白色の固体としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(61b)に変換する(32mg、0.07mmol、27%)。
【０６４６】
【数２０８】
0006266001.tif 000340
【０６４７】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(61c)の調製
実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(61b) (32mg、0.07mmol) (178mg、0.44mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(61c)に変換する(20mg、0.039mmol、55%)。
【０６４８】
【数２０９】
0006266001.tif 000341
【０６４９】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例61)の調製
実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(61c) (20mg、0.039mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例61)に変換する(12mg、0.024mmol、63%)。
【０６５０】
【数２１０】
0006266001.tif 000342
【０６５１】
(実施例62)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０６５２】
【化１３２】
0006266001.tif 000343
【０６５３】
ステップ1:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(62a)の調製
無水ジメチルアセトアミド(2mL)中の2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(54a) (117mg、0.32mmol)およびイミダゾール(43mg、0.64mmol)の溶液に、0℃にて窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (51mg、1.27mmol)を添加した。混合物を110℃で3時間の間加熱した。室温で、5滴の水を混合物に添加した。混合物を次い酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をトルエン中に溶解させ、真空中で濃縮した。手順を2回実施した。残渣をメタノール(5mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液(1mL、2mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(100%酢酸エチル)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、無色油状物としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(62a) (57mg、0.13mmol、41%)が提供された。
【０６５４】
【数２１１】
0006266001.tif 000344
【０６５５】
ステップ2:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(62b)の調製
実施例54、ステップ7に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(62a) (56mg、0.13mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(62b)に変換する(40mg、0.095mmol、71%)。
【０６５６】
【数２１２】
0006266001.tif 000345
【０６５７】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(62c)の調製
実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(62b) (40mg、0.09mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(62c)に変換する(16mg、0.032mmol、35%)。
【０６５８】
【数２１３】
0006266001.tif 000346
【０６５９】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例62)の調製
実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(62c) (16mg、0.032mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例62)に変換する(11mg、0.023mmol、68%)。
【０６６０】
【数２１４】
0006266001.tif 000347
【０６６１】
(実施例63)
2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【０６６２】
【化１３３】
0006266001.tif 000348
【０６６３】
ステップ1:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(63a)の調製
実施例62、ステップ1に記載されている手順を使用して、中間体2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(54e) (50mg、0.14mmol)を、ピラゾール(18mg、0.27mmol)との反応によって変換することで、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、無色油状物としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(63a)が提供された(33mg、0.076mmol、57%)。
【０６６４】
【数２１５】
0006266001.tif 000349
【０６６５】
ステップ2:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(63b)の調製
実施例54、ステップ7に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(63a) (33mg、0.076mmol)を、無色油状物としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(63b)に変換する(30mg、0.07mmol、91%)。
【０６６６】
【数２１６】
0006266001.tif 000350
【０６６７】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(63c)の調製
実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(63b) (30mg、0.07mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(63c)に変換する(20mg、0.04mmol、58%)。
【０６６８】
【数２１７】
0006266001.tif 000351
【０６６９】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例63)の調製
実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(63c) (20mg、0.04mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例63)に変換する(12mg、0.025mmol、63%)。
【０６７０】
【数２１８】
0006266001.tif 000352
【０６７１】
抗ウイルス活性
本発明による化合物の、特にHIVに対しての抗ウイルス活性を、下に記載されているプロトコールによって評価する。
【０６７２】
HIV-1のNL4-3菌株のウイルスストックの調製(Adachiら、J Virol、1986、59(2): 284〜91頁)。
以下の修飾で、2×106個の293T細胞(CRL-1573、ATCC)をトランスフェクトすることによって、Lopezら(Lopezら、Proc Natl Acad Sci U S A.、2006、103(40):14947〜52頁に記載されている通り、ウイルスを調製した。NL4-3プロウイルスDNA分子クローン6μgを、Roche社からのFugene 6トランスフェクション試薬と混合し、製造者の指示に従って使用した。48時間後に、トランスフェクトされた細胞の上清を収集し、0.45μmの細孔サイズのフィルターに通して濾過し、Innotest HIV抗原mAbアッセイ(Ingen社)を使用することによって製造者の指示に従ってHIV-1 p24抗原について定量化し、感染実験において使用した。
【０６７３】
化合物の調製:
試験される化合物の系列希釈物を、10mMのDMSOストック溶液から完全なRPMI培地中に調製し、96ウェルのFalcon社353072 Microtest(商標)組織培養プレート中に20μlの体積で分配することで、感染細胞の添加後に各ウェル中において0.5%のDMSO最終濃度を得た。対照ウェルも0.5%のDMSO最終濃度を含有していたが、化合物を含有していなかった。
【０６７４】
細胞の感染:
RPMI完全培地中のMT4細胞(NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから)をカウントし(Falcon社353047 Multiwell(商標)24ウェル中1ウェル当たり10×106個の細胞)、2時間の間37°で、0.0001〜0.00001の感染多重度(moi)にて感染させた。次いで細胞を3分3000rpmで遠心分離し、1mlのPBS中で2回洗浄することで、細胞に進入していないウイルスを除去した。感染細胞を完全なRPMI中に1.25×106細胞/mlで再懸濁し、感染細胞80μlを、試験される化合物を含有する各ウェルまたは対照ウェルの中に分配した。次いでプレートを37°で5日間インキュベートした。
【０６７５】
該化合物によるHIV複製の阻害を測定するために使用されるアッセイ(Gregg S. Jonesら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、2009、53 (3): 1194〜1203頁に従う)。
【０６７６】
インキュベーションの5日後、CellTiter-Glo試薬(Promega Biosciences、Inc.社、Madison WI、USA) 50μlを各ウェルに添加した。細胞溶解を室温で10分の間実施し、ライセート150μlをPackard Optiplate 96ウェル中に移し、発光をFluoroskan (Thermo Scientific社)上で読み取った。
【０６７７】
EC50、または有効濃度50は、NL4-3ウイルスに感染させたMT4細胞に基づくCell-Titer-Glo(登録商標)生存能アッセイにおいて細胞保護50%をもたらす化合物の濃度である[Table 1 (表1)]。
【０６７８】
【表１】
0006266001.tif 000353
【０６７９】
結果は、本発明による化合物がHIV複製を阻害することができ、したがって、抗HIV化合物として使用することができることを示している。