(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0006333826.tif 000069
Ｉ
［上式中：
Ｗは、
ａ）Ｈ、
ｂ）１−３個の重水素原子を含んでもよいＣ１−６−アルキル、及び
ｃ）ＳＯ２Ｒ５及びＯＲ５で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
の群から選択され；
Ｙは、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｒ１は、
ａ）ＳＯ２Ｒ５で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
ｂ）Ｃ３−７−シクロアルキル、及び
ｃ）ヘテロシクリル、
の群から選択され；
Ｒ２は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、及び
ｃ）ヘテロアリール、
の群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に
ａ）Ｈ、及び
ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
の群から選択され；
Ｒ５は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
ｃ）ＮＲ７Ｒ８、及び
ｄ）アリール、
の群から選択され；
Ｒ６は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ１−６−アルキル、ＯＲ５、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ５、シアノ及びＣＦ３で置換されていてもよいアリール、
ｃ）Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、ＳＯ２Ｒ５並びにＣＦ３で置換されていてもよい、Ｃ１−６−アルキル、及び
ｄ）Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール
の群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、
ａ）Ｈ、及び
ｂ）Ｃ１−６−アルキル
の群から選択され；
Ｒ９は、アリールである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＷがＣ１−６−アルキルである、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｗがメチルである、請求項２に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＹがＣ１−６−アルキルである、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｙがメチル又はエチルである、請求項４に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がＣ１−６−アルキルである、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がＣ３−７シクロアルキルである、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がヘテロシクリルである、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２がＨである、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２がヘテロアリールである、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＨＲ６である、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキル、ＯＲ５、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ５、シアノ及びＣＦ３で置換されていてもよい、アリールである、請求項１１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、ＳＯ２Ｒ５及びＣＦ３で置換されていてもよい、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３及びＲ４がＨである、請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、他方はメチルである、請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ３及びＲ４が両方ともメチルである、請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ５がＣ１−６−アルキルである、請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ５がアリールである、請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＨＲ６であり、Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキル、ＯＲ５、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ５、シアノ及びＣＦ３で置換されてもよい、アリールである、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＨＲ６であり、Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、ＳＯ２Ｒ５、及びＣＦ３で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルである、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＨＲ６であり、Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｗ、Ｙ及びＲ１が、Ｃ１−６−アルキルであり；Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６であり；Ｒ６が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＯＲ５で置換されていてもよいアリールであり；Ｒ５が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｗ、Ｙが、Ｃ１−６−アルキルであり；Ｒ１が、ヘテロシクリルであり；Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６であり；Ｒ６が、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルで置換されていてもよいアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ペンタノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−ペンタノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸アミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸５−クロロ−２−メチル−ベンジルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ビフェニル−２−イルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ナフタレン−１−イルアミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾイル−フェニル）−アミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾイル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フェノキシ−フェニル）−アミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フェノキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−エチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ベンゾイル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−シアノ−フェニル）−アミド；
３−フルオロ−４−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸５−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ピリミジン−５−イルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ベンゾチアゾール−２−イルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（ｄ３−メチル）アミノ−ブチリルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−シクロヘキシル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（ｄ３−メチル）アミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−ブチリルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ブチリルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
１−［（Ｓ）−４−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
１−［（Ｓ）−４−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド；
３−メチル−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド；  からなる群から選択される請求項１１に記載の化合物、又は前記化合物の何れかの薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
からなる群から選択される請求項１０に記載の化合物、又は前記化合物の何れかの薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−２−メチルアミノ−ブチルアミド；
からなる群から選択される請求項９に記載の化合物、又は前記化合物の何れかの薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−２−メチルアミノ−ブチルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
３−メチル−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド；
からなる群から選択される請求項１から２７の何れか一項に記載の化合物、又は前記化合物の何れかの薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、活性成分としての請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
【請求項３０】
治療的活性物質として使用するための、請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
がんの治療的及び／又は予防的処置のために使用するための、請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
がんの治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３３】
請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量を含む、がんを治療又は改善するための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アポトーシスインヒビタータンパク質（ＩＡＰ）に結合するＳＭＡＣタンパク質の阻害剤、及び／又はＩＡＰに結合する活性化カスパーゼタンパク質の阻害剤として作用するアザインドリンに関する。これらの分子は、がん、特に固形腫瘍の改善、治療又はコントロールに有用である。
【０００２】
これらの化合物は、ＸＩＡＰ及びｃＩＡＰを含むＩＡＰタンパク質のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３領域に結合し、カスパーゼカスケードの活性化又は再活性化をもたらすなどして、がんを含む増殖性疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
がんは、局所腫瘍の増殖、及び潜在的には、遠隔転移を起こす制御されない細胞増殖の疾患である。がん細胞が成長することによる一つのメカニズムは、アポトーシスの回避、又はプログラム細胞死によるものである。アポトーシス経路における変化は、標準的な治療、例えば、化学療法又は放射線に対して抵抗性がある癌細胞、及び、癌の発生及び進行に関連している。例えば、E.Deanらの“X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,” Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11(11):1459-1471を参照のこと。
【０００４】
アポトーシス細胞死の２つの基本的な経路は、内因性経路及び外因性経路である。内因性アポトーシス経路は、薬剤誘発性ＤＮＡ損傷及び細胞ストレスを含む様々なメカニズムによって開始し得る。外因性経路は、ケモカインによるデスレセプターの活性化によって開始され得る。何れかの経路の開始は、カスパーゼと呼ばれるプロテアーゼのファミリーの活性化をもたらす。一旦活性化されると、カスパーゼは、エフェクターカスパーゼ３及び７の活性化、及び最終的な細胞死を導くイベントのカスケードを作る様々な基質を切断するように作用し得る。タンパク質のＩＡＰファミリーは、カスパーゼに結合し、カスパーゼの活性を阻害してアポトーシスを阻害し得る。例えば、Dean, supra at 1460を参照のこと。
【０００５】
ＩＡＰは、バキュロウイルスＩＡＰ反復（ＢＩＲ）ドメインと呼ばれる相同構造ドメインの最大３つのコピー、ＢＩＲ１、ＢＩＲ２及びＢＩＲ３を含み得る。ＩＡＰの原型、ｃＩＡＰ及びＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインは、活性化カスパーゼ９に結合し、阻害し得る。対照的に、ＢＩＲ２ドメインは、カスパーゼ３及び７に結合し、阻害する。アポトーシス促進タンパク質Ｓｍａｃ（ＤＩＡＢＬＯとしても知られている）は、ＩＡＰからの活性化カスパーゼの放出及びアポトーシスプログラムの完了をもたらす活性化カスパーゼと競合するＩＡＰのＢＩＲ２及びＢＩＲ３ドメインを阻害し得る。S.Wangらの“Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists,” Current Topics in Microbiology and Immunology 348, DOI 10.1007/82_2010_111, pp. 89-113を参照のこと。
【０００６】
ペプチド及び低分子が、ＸＩＡＰ及びｃＩＡＰのＢＩＲ３領域に結合し、Ｓｍａｃタンパク質の作用を模倣し、活性化カスパーゼを放出することこが報告されている。Dean, supra; 及びM. Gyrd-Hanseらの“IAPs: From caspase inhibitors to modulators of NF-κB, inflammation and cancer,” Nature Review/Cancer, August 2010, Vol 10:561-574を参照のこと。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の別の一態様は、式Ｉ
0006333826.tif 000002
Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本出願に記載されたとおりである。
【０００８】
本発明はまた、本発明の一つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【０００９】
本発明は、哺乳動物に対し治療上有効量の本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、哺乳動物、具体的にはヒトにおける、特に固形腫瘍、例えば、肺、膵臓、結腸、乳房、骨及び前立腺がん、を含むがんを改善、コントロール又は治療する方法に更に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。
【００１１】
本明細書で使用される場合、以下の用語は以下の定義を有するものとする。
【００１２】
「アルキル」は、一価の直鎖状又は分枝鎖状の、炭素原子数が１から１２の飽和炭化水素を意味する。特定の実施態様において、アルキル基は、１から６個の炭素原子を有し、より特定の実施態様においては、１から４個の炭素原子を有する。本明細書で使用する「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子（「Ｃ１−６−アルキル」）を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル（ｎ−ブチルとしても知られる）、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。アルキル基は、場合によって、例えば、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３などのように重水素に富んでいてもよい。
【００１３】
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書で定義されるアルキル−Ｏ−基を指す。「Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルキルが本明細書で定義されるＣ１−６−アルキル−Ｏ−基を指す。例としては、メトキシ（ＯＭｅ）、エトキシ（ＯＥｔ）などが含まれる。
【００１４】
「アリール」は、６から１９個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式単環式、二環式又は三環式環系を意味する。アリール部分の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル（ナフタレニルとも呼ばれる）、トリル、キシリル、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、アントラセニル、テトラゾリル、及びフルオレニルが含まれる。
【００１５】
「ベンゾイル」は、フェニル−ＣＯ−部分を意味する。
【００１６】
「ベンジル」は、フェニル−ＣＨ２−部分を意味する。
【００１７】
「カルバモイル」は、−ＣＯ−Ｎ−部分を意味し、「Ｃ１−６−アルキル−カルバモイル」は、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２を意味する。
【００１８】
「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎを意味する。
【００１９】
「シクロアルキル」は、３から１０個の環炭素原子からなる置換又は無置換の安定した一価の飽和単環、二環又は三環系を意味する。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３から８個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を、さらに特定の実施態様においては、３から７個の環炭素原子「Ｃ３−７−シクロアルキル」を表す。特定のシクロアルキル基は単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル（cyclobutnyl）、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式は、共通の１個又は複数の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルである。三環式は、共通の２個以上の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。三環シクロアルキルの例には、アダマンタンが含まれる。
【００２０】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される原子を意味する。特定の実施態様において、ハロゲンは、Ｆ及びＣｌを意味する。
【００２１】
「ハロゲンアルキル」は、本明細書で定義される一つ又は複数のハロゲンで置換された、本明細書で定義されるアルキル基を指す。「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、本明細書で定義される一つ又は複数のハロゲンで置換された本明細書で定義されるＣ１−６−アルキル基を指す。例としては、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＦ３等が挙げられる。
【００２２】
「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される原子を意味する。
【００２３】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環は１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、最大２つまでの環を含む、置換又は無置換の芳香族ヘテロ環系を意味する。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、チエニル（チオフェニルとしても知られている）、フリル（フラニルとして知られている）、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル及びシンノリニルを含む。
【００２４】
二環式のヘテロアリールの場合、一つの環がアリールであり、他方がヘテロアリールであり、且つ双方が独立して置換又は無置換であり得ると解される。
【００２５】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」又は「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、置換又は無置換の一価の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式環、３から９個の環原子の非芳香族炭化水素系を意味する。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４から７個の環原子の一価飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。部分的に不飽和なヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリジニル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジヒドロ−オキサジアゾール、ジヒドロ−トリアゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロ−トリアジニル又はジヒドロピラニルである。
【００２６】
「オキソ」は、＝Ｏを意味する。
【００２７】
二環式のヘテロ環の場合、一つの環がヘテロ環であり他方がシクロアルキルであり得、且つ双方又は一方の環が独立に置換されていてもよいと解される。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。
【００２８】
「ＩＣ５０」は、特定の測定された活性の５０％を阻害するのに必要な特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ５０は、とりわけ以下に実施例１００に記載されているように、測定され得る。
【００２９】
「オキソ」又は（「オキシ」）は、＝Ｏを意味する。
【００３０】
例えば、薬学的に許容される担体、賦形剤などの「薬学的に許容される」とは、薬理学的に許容され、特定の化合物が投与される対象に対して実質的に非毒性であることを意味する。
【００３１】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的効能と性質を保持しており、且つ適当な非毒性有機酸もしくは無機酸、又は有機塩基もしくは無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から誘導されるもの、及び、有機酸、例えばｐ?トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等から誘導されるものが含まれる。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第４級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物から誘導されるものが含まれる。化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解度を改善するための塩への薬学的化合物（即ち薬物）の化学的修飾は、薬化学者にとって周知の技術である。例えば、Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) 456-457頁を参照のこと。
【００３２】
置換アルキル、アリール又はヘテロアリール等における「置換」とは、置換（即ち、一個の水素原子の置換）が一つ又は複数の部位で起こりうること、及び、特に記載のない限り、各置換部位の置換基が、特定の選択肢から独立に選択されることを意味する。用語「置換されていてもよい」とは、（一つ又は複数の水素原子を有する）化学基の一つ又は複数の水素原子が、必ずしも必須ではないが、他の置換基で置換され得るということを意味する。
【００３３】
本明細書中に記載の定義は、当該用語が単独で、又は組み合わされて現れるかどうかに関係なく適用される。明細書に記載の定義は、化学的に関連する組み合わせ、例えば、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」又は「アルコキシアルキル」などを形成するために付加されてよいことが意図されている。組み合わせの最後のメンバーは、分子の残りに結合している基である。組み合わせの他のメンバーは、リテラルシーケンスに関して逆の順序で結合基に結合されていて、例えば、アリールアルキルヘテロシクロアルキルの組合せは、アリールによって置換されたアルキルで置換されたヘテロシクロアルキル基を指す。
【００３４】
本出願で使用されるように、式又は基が置換基を欠落しているように見える、つまり、原子価が完全でないように見える場合には、欠落している置換基はＨであると推定される。
【００３５】
本明細書で提示する構造式において、破線の結合（ａ）は、置換基が紙の平面の下にあることを示し、くさび形の結合（ｂ）は、置換基が紙の平面の上にあることを示す。
【００３６】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ
0006333826.tif 000003
Ｉ
［上式中、
Ｗが、
ａ）Ｈ、
ｂ）１−３個の重水素原子を含んでもよいアルキル、
ｃ）ＳＯ２Ｒ５及びＯＲ５で置換されていてもよいアルキル、
の群から選択され；
Ｙが、ＯＲ５で置換されていてもよいアルキルであり；
ＺがＮであり；
Ｒ１が、
ａ）ＳＯ２Ｒ５で置換されていてもよい低級アルキル、
ｂ）シクロアルキル、
ｃ）ヘテロシクリル、及び
ｄ）アリール、
の群から選択され；
Ｒ２が、
ａ）Ｈ
ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、
ｃ）ヘテロシクリル、及び
ｄ）ヘテロアリール、
の群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、
ａ）Ｈ、及び
ｂ）低級アルキル
の群から選択され；
Ｒ５が、
ａ）Ｈ、
ｂ）低級アルキル、
ｃ）ＮＲ７Ｒ８、及び
ｄ）アリール、
の群から選択され；
Ｒ６が、
ａ）Ｈ、
ｂ）低級アルキル、ＯＲ５、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ５、シアノ及びＣＦ３で置換されていてもよいアリール、
ｃ）低級アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、ＳＯ２Ｒ５、並びにＣＦ３で置換されていてもよい、低級アルキル、
ｄ）低級アルキル、ＯＲ５、ハロゲン、アリール及びオキソで置換されていてもよいヘテロアリール、及び
ｅ）ヘテロシクリル、
の群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、
ａ）Ｈ、
ｂ）低級アルキル、及び
ｃ）アリール、
の群から選択され；
Ｒ９が、
ａ）低級アルキル、及び
ｂ）アリール、
の群から選択される］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３７】
一実施態様において、本発明は、
Ｗが、
ａ）Ｈ、
ｂ）１−３個の重水素原子を含んでもよいＣ１−６−アルキル、
ｃ）ＳＯ２Ｒ５及びＯＲ５で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
の群から選択され；
Ｙが、ＯＲ５で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルであり；
ＺがＮであり；
Ｒ１が、
ａ）ＳＯ２Ｒ５で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
ｂ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
ｃ）ヘテロシクリル、及び
ｄ）アリール、
の群から選択され；
Ｒ２が、
ａ）Ｈ
ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、
ｃ）ヘテロシクリル、及び
ｄ）ヘテロアリール
の群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、
ａ）Ｈ、及び
ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
の群から選択され；
Ｒ５が、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
ｃ）ＮＲ７Ｒ８、及び
ｄ）アリール、
の群から選択され；
Ｒ６が、
ａ）Ｈ
ｂ）Ｃ１−６−アルキル、ＯＲ５、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ５、シアノ及びＣＦ３で置換されていてもよいアリール、
ｃ）Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、ＳＯ２Ｒ５及びＣＦ３で置換されていてもよい、Ｃ１−６−アルキル、
ｄ）Ｃ１−６−アルキル、ＯＲ５、ハロゲン、アリール及びオキソで置換されていてもよいヘテロアリール、及び
ｅ）ヘテロシクリル、
の群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｃ）アリール、
の群から選択され；
Ｒ９が、
ａ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｂ）アリール
の群から選択される；
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３８】
一実施態様において、本発明は、
Ｗが、ＣＨ３−Ｏ−、ＣＨ３−ＳＯ２−又はＯＨによって一回置換されていてもよいＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｙが、Ｃ１−６−アルキルであり；
ＺがＮであり；
Ｒ１が、ＣＨ３−ＳＯ２−、Ｃ３−７−シクロアルキル及びヘテロシクリルによって一回置換されていてもよいＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｈ及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、Ｈ及びＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ６が、
ａ）Ｈ；
ｂ）ベンゾイル、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−カルバモイル−、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、フェニル及びピペリジニルから選択される、１つ、２つ又は３つの置換基によって置換されていてもよい、フェニル；
ｃ）Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンから選択される、１つ又は２つの置換基によって置換されていてもよい、ベンジル；
ｄ）ベンゾチアゾリル
ｅ）Ｃ１−６−アルキル；
ｆ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
ｇ）ハロゲン−フェニル−ＣＨ２−；
ｈ）Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−（ＣＨ２）２−；
ｉ）Ｃ１−６−アルキル−チアゾリル；
ｊ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２−ＳＯ２−（ＣＨ２）２−；
ｋ）ナフチル；
ｌ）Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンから選択される１つの置換基によって置換されていてもよい、ピリジニル；
ｍ）ピリミジニル；
ｎ）１Ｈ−ベンゾイミダゾリル；
ｏ）１−メチル−１−フェニル−エチル；及び
ｐ）１−フェニル−エチルから選択される、
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３９】
一実施態様において、本発明は、
Ｗが、ＣＤ３、ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−、ＣＨ３−ＳＯ２−（ＣＨ２）２−、エチル、Ｈ、メチル及びＯＨ−エチルから選択され；
Ｙが、メチル又はエチルから選択され；
ＺがＮであり；
Ｒ１が、ＣＨ３−ＳＯ２−（ＣＨ２）２−、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ、ＣＨ３）−、−シクロヘキシル、イソプロピル、及びテトラヒドロピラニルから選択され；
Ｒ２が、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６及びＨから選択され；
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、Ｈ及びメチルから選択され、
Ｒ６が、
ａ）Ｈ；
ｂ）ベンゾイル、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＣＯＯＣＨ３、シアノ、ジメチルカルバモイル、エチル、Ｆ、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、メチル−ＳＯ２、フェニル及びピペリジニルから選択された、１つ、２つ又は３つの置換基によって置換されていてもよい、フェニル；
ｃ）Ｃｌ、Ｆ及びメチルから選択される１又は２つの置換基によって置換されていてもよい、ベンジル；
ｄ）ベンゾチアゾリル
ｅ）ＣＦ３−ＣＨ２−；
ｆ）エチル；
ｇ）メチル−ＳＯ２−（ＣＨ２）２−；
ｈ）メチル−チアゾリル；
ｉ）Ｎ（メチル）２−ＳＯ２−（ＣＨ２）２−；
ｊ）ナフチル；
ｋ）Ｆ及びメチルから選択される１つの置換基によって置換されていてもよいピリジニル；
ｌ）ピリミジニル；
ｍ）１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
ｎ）１−メチル−１−フェニル−エチル；及び
ｏ）１−フェニル−エチルから選択される、
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４０】
一実施態様において、本発明は、
Ｗが、メチルであり；
Ｙが、メチルであり；
Ｚが、Ｎであり；
Ｒ１が、イソプロピルであり；
Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６であり；
Ｒ３及びＲ４が、Ｈであり；
Ｒ６が、
ａ）ベンゾイル、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＣＯＯＣＨ３、シアノ、ジメチルカルバモイル、エチル、Ｆ、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、メチル−ＳＯ２、フェニル及びピペリジニルから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてもよい、フェニル；
ｂ）Ｃｌ、Ｆ及びメチルから選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい、ベンジル；
ｃ）ナフチル；
ｄ）１−メチル−１−フェニル−エチル；及び
ｅ）１−フェニル−エチルから選択される、
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４１】
本発明の一実施態様は、Ｗが、上記で定義されるとおりに置換されていてもよいＣ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｗは、メチルである。
【００４２】
本発明の別の実施態様は、Ｙが、上記で定義されるとおりに置換されていてもよいＣ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｙは、メチル又はエチルである。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が、上記で定義した置換されていてもよいＣ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ１はプロパニルである。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が、Ｃ３−７−シクロアルキルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ１はシクロヘキシルである。
【００４５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１がヘテロシクリルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ１はテトラヒドロピラニルである。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が、アリールである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ１はフェニルである。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２がＨである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２が、ヘテロアリールである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ２はベンゾイミダゾリルである。
【００４９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＨＲ６である、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ６は、具体的には、フェニル及びナフタレニルを含む、上記で定義したとおりに置換されていてもよいアリールである。別の実施態様において、Ｒ６は、具体的には、メチル及びエチルを含む、上記で定義したとおりに置換されていてもよいＣ１−６−アルキルである。別の実施態様において、Ｒ６は、具体的には、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びベンゾチアゾリルを含む、上記で定義したとおりに置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００５０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、Ｈである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３及びＲ４の一方はＨであり、他方はメチルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３及びＲ４がメチルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ５が、Ｃ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ５はメチルである。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ５が、アリールである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ５はフェニルである。
【００５５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキル、ＯＲ５、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ５、シアノ及びＣＦ３で置換されていてもよい、アリールである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５６】
本発明の別の実施態様は、Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリール、ＳＯ２Ｒ５及びＣＦ３で置換されていてもよい、Ｃ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキル、ＯＲ５、ハロゲン、アリール、及びオキソと置換されていてもよい、ヘテロアリールである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５８】
本発明の別の実施態様は、Ｗ、Ｙ及びＲ１が、Ｃ１−６−アルキルであり；Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６であり；Ｒ６が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、及びＯＲ５で置換されていてもよい、アリールであり；Ｒ５が、Ｃ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、Ｗ、ＹがＣ１−６−アルキルであり；Ｒ１がヘテロシクリルであり；Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＨＲ６であり；且つＲ６がハロゲン及びＣ１−６−アルキルで置換されていてもよいアリールである、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００６０】
Ｒ２がＣＯＮＨＲ６である、本発明による化合物は以下を含む。
（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（実施例１）；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（実施例４）；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（実施例５）；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ペンタノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（実施例６）；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−ペンタノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（実施例７）；
（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（実施例８）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド（実施例９）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド（実施例１０）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例１１）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例１２）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸のｏ−トリルアミド（実施例１３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸のｏ−トリルアミド（実施例１４）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ベンジルアミド（実施例１５）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ベンジルアミド（実施例１６）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸５−クロロ−２−メチル−ベンジルアミド（実施例１７）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ビフェニル−２−イルアミド（実施例１８）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ナフタレン−１−イルアミド（実施例１９）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（実施例２０）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例２１）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド（実施例２２）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例２３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（実施例２４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド（実施例２５）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾイル−フェニル）−アミド（実施例２６）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾイル−フェニル）−アミド（実施例２７）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例２８）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例２９）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フェノキシ−フェニル）−アミド（実施例３０）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フェノキシ−フェニル）−アミド（実施例３１）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド（実施例３２）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジメチル−フェニル）−アミド（実施例３３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例３６）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（実施例３７）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（実施例３８）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例３９）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−エチル−フェニル）−アミド（実施例４０）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド（実施例４１）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ベンゾイル−フェニル）−アミド（実施例４２）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−フェニル）−アミド（実施例４３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アミド（実施例４４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３，５−ジメチル−フェニル）−アミド（実施例４５）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミド（実施例４６）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド（実施例４７）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−シアノ−フェニル）−アミド（実施例４８）；
３−フルオロ−４−（｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル（実施例４９）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミド（実施例５０）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド（実施例５１）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド（実施例５２）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド（実施例５３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（実施例５４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸５−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド（実施例５５）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ピリミジン−５−イルアミド（実施例５６）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド（実施例５７）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例５８）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例５９）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例６０）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例６１）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例６２）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例６３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド（実施例６４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例６５）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例６６）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例６７）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ベンゾチアゾール−２−イルアミド（実施例６８）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド（実施例６９）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例７０）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミド（実施例７１）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミド（実施例７２）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例７３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例７４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例７５）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例７６）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例７７）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例７８）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例７９）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８０）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８１）；
１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８２）；
１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（ｄ３−メチル）アミノ−ブチリルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−シクロヘキシル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８５）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（ｄ３−メチル）アミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８６）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８７）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−ブチリルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８８）；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例８９）；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ブチリルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例９０）；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例９１）；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例９２）；
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例９３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例９４）；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例９５）；
１−［（Ｓ）−４−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例９６）；
１−［（Ｓ）−４−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（実施例９７）；
３−メチル−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例９８）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド（実施例９９）；
又は前述の化合物の何れかの薬学的に許容される塩。
【００６１】
Ｒ２がヘテロアリールである、本発明による化合物は以下を含む：
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（実施例３４）；及び
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（実施例３５）；
又は前述の化合物の何れかの薬学的に許容される塩。
【００６２】
Ｒ２がＨである、本発明による化合物は以下を含む：
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（実施例２）；及び
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−２−メチルアミノ−ブチルアミド（実施例３）；
又は前述の化合物の何れかの薬学的に許容される塩を含む。
【００６３】
本発明の別の実施態様は、以下から選択される化合物に関する：
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−２−メチルアミノ−ブチルアミド（実施例３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸のｏ−トリルアミド（実施例１４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド（実施例２５）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例２８）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド（実施例３２）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例３６）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アミド（実施例４４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミド（実施例４６）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド（実施例４７）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例６１）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例６３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例７０）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミド（実施例７１）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−アミド（実施例７２）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例７４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例７８）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例９４）；
３−メチル−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例９８）；及び
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド（実施例９９）；又は前述の化合物の何れかの薬学的に許容される塩。
【００６４】
式１の化合物、及びそれらの塩は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有しており、それ故、異なる立体異性体の混合物として存在してもよい。様々な異性体は、既知の分離方法、例えば、クロマトグラフィーにより単離され得る。
【００６５】
本明細書に開示され、上記式Ｉによってカバーされた化合物は、互変異性又は構造異性を示してもよい。本発明はそのような形態のこれらの化合物、又はそれらの混合物の任意の互変異性又は構造的異性体を包含することが意図され、上記の式に示されるいずれかの互変異性又は構造異性形態に限定されるものではない。
【００６６】
投与量
本発明の化合物は、好ましくは、ＩＡＰのＢＩＲドメインに結合し、ＩＡＰが他のタンパク質に結合するのを防ぐ。Ｂｉｒ結合タンパク質の例としては、限定されないが、カスパーゼ３、カスパーゼ７、カスパーゼ９、Ｓｍａｃなどが含まれる。ＩＡＰｓの例としては、限定されないが、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２又はＮＡＩＰが含まれる。一態様において、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１及び／又はｃＩＡＰ２のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３ドメインに結合する。別の態様において、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１及び／又はｃＩＡＰ２のＢＩＲ２ドメインに結合する。
【００６７】
本発明の化合物は、特に癌細胞に対し、細胞においてアポトーシスを誘導するか、又はアポトーシスシグナルに対して細胞を感受性化するために有用である。アポトーシスシグナルは、例えば、放射線療法又は抗新生物化学療法によって癌細胞に誘導され得る。別法として、アポトーシスシグナルは、デスレセプターアゴニストによるデスレセプターの活性化により、癌細胞において誘導され得る。デスレセプターアゴニストは、例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）のように天然に存在するものであるか、又は、例えば、ＤＲ４又はＤＲ５抗体などのような合成抗体のように非天然のものであり得る。
【００６８】
本発明の化合物は、特に腫瘍学的疾患のような細胞増殖性障害の改善、コントロール又は治療に有用である。これらの化合物及び前記化合物を含有する製剤は、例えば、急性骨髄性白血病のような血液がん、又は、例えば、乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍のような固形腫瘍の治療又はコントロールに有用であると期待される。
【００６９】
本発明による化合物の「治療有効量」又は「有効量」は、疾患の症状を予防、軽減又は改善するか、又は治療を受けている被験体の生存期間を延長するのに有効である化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当業者の技術範囲内である。
【００７０】
本発明に係る化合物の治療有効量又は投与量は広い範囲内で変更してよく、当技術分野で既知の方法で決定されてもよい。そのような用量は、投与される患者と同様に、投与される特定の化合物、投与経路、投与される状態を含む、それぞれの特定の症例における個別の要件に適合される。一般に、約７０Ｋｇの体重の成人への経口又は非経口投与の場合には、指示があれば上限を超えてもよいが、約１０ｍｇから約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇの１日投与量が適切とされる。１日投与量は、単回投与として又は分割投与量として投与することができ、又は非経口投与については、一回又は複数回のボーラス注射又は持続注入として与えられてもよい。
【００７１】
本発明の実施に有用な薬学的調製物、即ち、本発明の化合物を含むものは、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、経鼻（例えば、鼻スプレーの形態で）又は直腸（例えば、坐剤の形態で）などで内用されてもよい。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内（例えば、注射溶液の形態で）など非経口的に行われてもよい。更に、投与は、局所的（例えば、軟膏、クリーム剤又は油剤の形態で）に行われてもよい。
【００７２】
組成物／製剤
代替的な実施態様において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体を含む薬学的組成物を含む。
【００７３】
これらの薬学的組成物は、経口、経鼻、直腸、膣及び／又は非経口投与（口腔及び舌下を含む）局所に適していてもよい。製剤は、単位投与形態で簡便に提供されてよく、薬学の分野で知られている任意の方法によって調製されてもよい。単一投与形態を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分量は、特定の投与方式と同様に治療されるホストに応じて変化するであろう。単一投与形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般的に、治療効果を生じる式Ｉの化合物の量であろう。一般的に、百パーセントのうち、この量は、活性成分の約１％から約９９％までの範囲で、好ましくは、約５％から約７０％で、最も好ましくは、約１０％から約３０％であろう。
【００７４】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、場合によって１つ又は複数の副成分と共に、担体と本発明の化合物とを会合させる工程を含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体又は微粉固体担体、又は両方と均一かつ緊密に会合させ、その後、必要に応じて生成物を成形することにより調製される。
【００７５】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントと共に加工してよい。ラクトース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのためのアジュバントとして使用してよい。
【００７６】
軟ゼラチンカプセル剤に適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。液剤及びシロップ剤の製造に適したアジュバントは、例えば、Ｈ２Ｏ、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。注射液に適したアジュバントは、例えば、Ｈ２Ｏ、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適したアジュバントは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。局所製剤に適したアジュバントは、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液体ロウ、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００７７】
更に、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、フレーバー、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含んでよい。それらはまた、他の治療物質を含んでいてもよい。
【００７８】
本発明における化合物（一般式Ｉの化合物）は、以下のスキームに示す一般的な反応スキームを用いて調製され得る。
スキーム１
0006333826.tif 000004
【００７９】
一般構造２の適切に保護されたアザインドリンのアミン保護基ＰＧ２は、一般式３の化合物を得るために除去されてよい。一般式３の化合物は、一般式５の化合物を得るために、一般式４の化合物でアシル化されてよい。アシル化の方法は、限定されないが、ハロゲン化アシル、アシルアジド、及び標準的なペプチドカップリング試薬を含む。一般式５の化合物のアミン保護基ＰＧ３は、一般式６の化合物を得るために除去されてよい。一般式６の化合物は、一般式８の化合物を得るために、一般式７の化合物でアシル化されてよい。アシル化の方法は、限定されないが、標準的なペプチドカップリング試薬を含む。一般的な構造８の化合物のカルボン酸保護基ＰＧ１は、一般構造９の化合物を形成するために除去されてよい。一般式９の化合物は、一般式１１の化合物を提供するために、アシル化試薬及び一般構造１０の適切なアミンで処理されてよい。アミン保護基ＰＧ４は、一般式１の化合物を得るために除去されてよい。
【００８０】
スキーム２及びスキーム３に示されるように、工程の順序は変更されてもよい。
スキーム２
0006333826.tif 000005
スキーム３
0006333826.tif 000006
【００８１】
上述の反応及びプロセスを実行する方法は、本開示に基づいて当業者には明らかであろう、又は実施例から同様にして推定されてよい。出発物質は市販されているか、又は以下の実施例に記載のものと類似の方法によって製造されてよい。
【００８２】
結晶形態
本発明の化合物が固体である場合、これらの化合物及びその塩が、異なる結晶又は多形形態で存在してよく、それらのいずれも本発明及び指定された式の範囲内であることが意図されることが当業者によって理解される。
【実施例】
【００８３】
本発明の化合物は、既知の技術に従って合成されてもよい。以下の実施例及び参考文献は、本発明の理解を助けるために提供される。しかし、実施例は、添付の特許請求の範囲に記載されている本発明の真の範囲を限定するものではない。実施例中の反応体及び最終生成物の名前は、ＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００  Ａｄｄ−ｉｎ  ｖ４．０  ＳＰ２（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／ＭＤＬのＩＳＩＳ  Ｄｒａｗにおける機能）、又はＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００  ＴＴ  ｖ４．０１．３０５（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／ＭＤＬ）、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  １１．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社）で利用可能な機能、又はｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｎｏｔｅｂｏｏｋｓのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ機能を使用して作成した。
【００８４】
中間体の調製
中間体１
（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド
0006333826.tif 000007
工程１：２５０ｍＬの丸底フラスコで、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボキシレート（M Boehringerらの方法を用いて調製。米国特許第７４１７１４４号）（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。水酸化リチウム一水和物（４５２ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、オフホワイトの固体（２．９ｇ）として、リチウム１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート、ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【００８５】
工程２：１００ｍＬの丸底フラスコで、リチウム１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、当量：１．００）、エタンアミン塩酸塩（１４５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、当量：１．２）及びＨＡＴＵ（６７５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、当量：１．２）をＤＭＦ（６ｍＬ）中で混合し、淡黄色の懸濁液を得た。トリエチルアミン（０．４５ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ、当量：２．２）を添加した。次いで、反応物を一晩撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水層を分離して、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した後、混合有機層を１ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をｎ−ヘプタン（３０ｍＬ×３）と共沸させ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（３２２ｍｇ）、ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【００８６】
工程３：１００ｍＬの丸底フラスコで、ｔｅｒｔ−ブチル２−（エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（４０２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）で混合し、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ、当量：１８．８）を添加し、反応物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、オフホワイトの固体（２１０ｍｇ）として、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド、ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【００８７】
中間体２
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸アミド、トリフルオロ酢酸塩
0006333826.tif 000008
工程１：ＴＨＦ（１．２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボキシレート（M Boehringerらの方法を用いて調製。米国特許第７４１７１４４号）（２００ｍｇ、６８４μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＬｉＯＨ（１６．４ｍｇ、６８４μｍｏｌ、当量：１．００）を一度に添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で処理し、オフホワイトの固体（２００ｍｇ）として、リチウム１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく使用した。
【００８８】
工程２：ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のリチウム１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、３７０μｍｏｌ、当量：１．００）の懸濁液に、重炭酸アンモニウム（９０．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、当量：３．０８）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、５５２μｍｏｌ、当量：１．４９）及びトリエチルアミン（１００μＬ、７１７μｍｏｌ、当量：１．９４）を順次添加した。得られた暗黄色の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ｎ−ヘプタンを用いて残留ＤＭＦを共沸除去し、真空中で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中の０％から１０％のＭｅＯＨ）により精製して、白色固体（１００ｍｇ）として、ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート、ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【００８９】
工程３：得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中の０％から１０％のＭｅＯＨ）により精製して、白色固体（１００ｍｇ）として、ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート、ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）を得た。反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で共沸した。得られた残留物をエーテルでトリチュレートし、オフホワイトの固体（９５ｍｇ）として、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸アミド、トリフルオロ酢酸塩を得た。
【００９０】
中間体３
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド
【００９１】
中間体４
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド
0006333826.tif 000009
工程１：１００ｍＬの丸底フラスコで、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル酢酸（２．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、当量：３．６）を、ＤＣＭ（３１ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン（２．２７ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、当量：５．８）及びビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオリド（２．２３ｇ、１．８６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、当量：３．６）を添加した。１０分後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加し、反応物を室温に加温し、その後４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘキサン中０％から２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、その後、フラッシュクロマトグラフィーによる第二の精製（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中の０％から２％のＥｔＯＡｃ）により、メチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（６６０ｍｇ）を得た。
【００９２】
工程２：５０ｍＬの丸底フラスコで、メチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（６６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を、ＴＨＦ（１４．８ｍＬ）及びメタノール（４．９５ｍＬ）で混合し、無色の溶液を得た。溶液を氷浴で冷却し、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（４．７４ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ、当量：３）を添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で１時間撹拌した。０．１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（４ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮し、白色固体（６００ｍｇ）として、１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸、ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【００９３】
工程３：５０ｍＬの丸底フラスコで、１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、７４４μｍｏｌ、当量：１．００）及びＨＡＴＵ（３３９ｍｇ、８９２μｍｏｌ、当量：１．２）をＤＭＦ（７ｍｌ）と混合し、無色の溶液を得た。トリエチルアミン（１２４μＬ、８９２μｍｏｌ、当量：１．２）及びアニリン（８３ｍｇ、８９２μｍｏｌ、当量：１．２）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘキサン中の５％から２５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（２−（フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エチルカルバメート（最初に溶出、１６０ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（２−（フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エチルカルバメート（二番目に溶出、１３０ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【００９４】
中間体３の場合：１００ｍＬの丸底フラスコで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（２−（フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エチルカルバメート（１３０ｍｇ、２７２μｍｏｌ、当量：１．００）を、ＤＣＭ（２．６ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（２．６ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ、当量：１２４）を添加し、反応物を１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮し、無色の油状物（８０ｍｇ）として、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド、ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【００９５】
中間体４の場合：１００ｍＬの丸底フラスコで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（２−（フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エチルカルバメート（１００ｍｇ、２０９μｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭ（２ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ、当量：１２４）を添加し、反応物を１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮し、白色固体（５６ｍｇ）、ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）として、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミドを得た。
【００９６】
中間体５
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド
0006333826.tif 000010
表題化合物は、以下の変更を加え、原則的に中間体３と同様に合成した。
工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル酢酸の代わりに使用した。
【００９７】
中間体６
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロフェニル）−アミド
0006333826.tif 000011
以下の変更を加えて、中間体３について記載したように表題化合物を合成した。
【００９８】
工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル酢酸の代わりに使用した。
工程３：ＤＣＭ（７．８ｍＬ）中の１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２６０ｍｇ、７１５μｍｏｌ、当量：１．００）及びジイソプロピルエチルアミン（３７５μＬ、２．１５ｍｍｏｌ、当量：３）の溶液に、ジフェニルホスフィンクロリド（３７２ｍｇ、３００μＬ、１．５７ｍｍｏｌ、当量：２．２）を添加した。５分間撹拌した後、２，６−ジフルオロアニリン（１０９μＬ、１．０７ｍｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０．１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の０％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（１００ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメートの白色の固体（８０ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｎａ）を得た。
【００９９】
中間体７
（Ｒ，Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
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工程１：ＤＣＭ中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２．２２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、室温でピリジン（１．４ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ、当量：１．７）、その後、フッ化シアヌル（２．０５ｇ、１．３ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、当量：１．４９）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。氷（８０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１０分間急速に撹拌し、その後、混合物を粗いフリット漏斗を通して濾過し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）を使用して沈殿物を洗浄した。ろ液を分液漏斗に入れ、有機層を分離した。その後、有機層を冷水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で短時間乾燥させ、その後、約１０ｍＬの容積まで真空中で濃縮した。この溶液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（６５７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びＮ−メチル（２．０８ｇ、２．２６ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ、当量：６）の溶液に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、及び１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で再抽出した。混合有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、０．１ＭのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の０％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を含有する混合留分を、０．１ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮し、（Ｒ，Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．０５ｇ）、ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１００】
工程２：２５０ｍＬの丸底フラスコで、（Ｒ，Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、当量：１．００）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で混合し、無色の溶液を得た。ＨＣｌ（ジオキサン中の２Ｍ、１５．３ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ、当量：１２）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をｎ−ヘプタンで共蒸発させ、淡黄色固体（０．８２ｇ）として、エチル１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート塩酸塩、ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１０１】
工程３：２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（６１０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、当量：１．２）、（Ｒ，Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（８２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．００ｍｍｏｌ、当量：１．２）をＤＭＦ（１２ｍＬ）と混合し、淡黄色の溶液を得た。ジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ、当量：２．５）を添加し、その反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中の０％から４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色の油状物（０．９ｇ）、ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）として、１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを得た。
【０１０２】
工程４：２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、（Ｒ，Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（０．９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、当量：１．００）を、ＴＨＦ（１７ｍＬ）及びメタノール（５．６７ｍＬ）と混合し、淡黄色の溶液を得た。水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、５．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ、当量：３）を滴下し、その反応を室温で１時間撹拌した。ＫＨＳＯ４水溶液（０．１Ｍ、３０ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、（Ｒ，Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（０．８２ｇ）、ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１０３】
中間体８
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
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工程１：ＤＣＭ中で、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６．３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ピリジン（４．０１ｇ、４．１ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ、当量：１．７５）、その後、フッ化シアヌル（５．９８ｇ、３．８ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ、当量：１．５３）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。氷（１６０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５分間急速に撹拌した。得られた混合物を粗いフリット漏斗を通して濾過し、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）を使用して沈殿物を洗浄した。混合した濾液を分液漏斗に入れ、層を分離した。水層をＤＣＭ（１×５０ｍＬ）で抽出し、その後、有機層を混合して、氷冷水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で短時間乾燥させ、その後約２０ｍＬの容積まで真空中で濃縮した。この溶液を、ＤＣＭ中（５０ｍＬ）のエチル（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２．７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びＮ−メチル（５．７ｇ、６．２ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ、当量：４．０１）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、０．１ＭのＫＨＳＯ４水溶液で洗浄した。水層を、生成物全てがＥｔＯＡｃ層になるまでに（一度に５０ｍＬ）をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合ＥｔＯＡｃ層を、０．２ＭのＮａＯＨ水溶液及び食塩水で洗浄し、真空中で濃縮し、約２５０ｍＬに濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中０％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。得られた物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（約２００ｍＬ）中に取り、０．１ＭのＮａＯＨで洗浄し、真空中で濃縮し、ラセミ体の所望の生成物（４．４８ｇ）を、無色の粘性油状物として得た。ジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、０％から２０％のＥｔＯＡｃ／トルエン）によって分離し、（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．９ｇ）及び（Ｒ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２．１ｇ）、ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１０４】
工程２：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＨＣｌ（エーテル中２Ｍ、３８．０ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ、当量：１５．７）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ｎ−ヘプタン１×７５ｍＬ）と共沸させ、白色の固体（１．６ｇ）として、（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩を得た。
【０１０５】
工程３：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（１．６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ、当量：１．２１）及びＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、当量：１．１９）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、当量：２．５８）を添加し、得られた黄色溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、０．１ＭのＫＨＳＯ４水溶液、０．１ＭのＮａＯＨ水溶液、及び食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、０％から２０％のＥｔＯＡｃ／（ＤＣＭ：ヘキサン  １：１）、第１のスポットを溶出した後、２０％から４０％のＥｔＯＡｃ／（ＤＣＭ：ヘキサン  １：１））により精製し、（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（二番目に溶出１．９ｇ）、ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１０６】
工程４：ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．９ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液及びＭｅＯＨ（１２ｍＬの）を氷浴で冷却した。この溶液に、水中（１２ｍＬ）の水酸化リチウム一水和物（０．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、当量：２．９９）の溶液を添加し、冷却浴を除去した。１時間後、０．１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２００ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチし、混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をｎ−ヘプタン（１×１００ｍＬ）で共沸し、白色の固体として、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．８ｇ）、ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１０７】
中間体９
（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸
0006333826.tif 000014
工程１：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、２−（メチルスルホニル）エタノール（１．２４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で混合した。得られた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、当量：１．２）及びメタンスルホニルクロリド（１．３７ｇ、９３１μＬ、１２．０ｍｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。氷浴を取り除き、反応を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中の１０％から８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、２−（メチルスルホニル）エチルメタンスルホネート（１．０１ｇ）を得た。
【０１０８】
工程２：１００ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３３１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、当量：１．００）をＴＨＦ（９ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。水素化ナトリウム（１３１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、当量：２．２）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、２−（メチルスルホニル）エチルメタンスルホネート（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を水及び食塩水で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の１０％から６０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸（２０１ｍｇ）を得た。
【０１０９】
中間体１０
（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸
0006333826.tif 000015
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、当量：１．００）をＤＭＦ（１０ｍＬ）で混合し、無色の溶液を得た。水素化ナトリウム（３９４ｍｇ、９．８６ｍｍｏｌ、当量：２．２）を添加した。３０分後、１−ブロモ−２−メトキシエタン後（７４７ｍｇ、５０５μＬ、５．３８ｍｍｏｌ、当量：１．２）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を水及び食塩水で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ＤＣＭ中の０％から１０％のＭｅＯＨ）により精製し、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸（０．１５ｇ）を得た。
【０１１０】
中間体１１
３−メチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
0006333826.tif 000016
工程１：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、３７％ホルムアルデヒド水溶液（４．４９ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ、当量：６）に、ジメチルアミン塩酸塩（４．９１ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、当量：６）を添加した。酢酸（５．００ｍＬ、８７．３ｍｍｏｌ、当量：８．７）の後に、エタノール（５０ｍＬ）中のエチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加した。反応混合物を８５℃に加熱し、週末を通じて撹拌した。粗反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、元の体積の約２０％まで真空中で濃縮して、水（１００ｍＬ）を添加し、その後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を冷却し、３ＭのＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨ１１まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、淡黄色固体（１．９ｇ）として、３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１１１】
工程２：５００ｍＬの水素化ジャー内で、エチル３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（０．８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、当量：１．００）及び炭素上の１０％パラジウム（３４４ｍｇ、３２４μｍｏｌ、当量：０．１）をエタノール（２００ｍＬ）と混合し、黒色の懸濁液を得た。過塩素酸（６滴）を添加し、混合物を一晩水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で振盪した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。
【０１１２】
残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び酢酸（０．２ｍＬ）に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、エチル３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（０．２３５ｇ）、ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１１３】
工程３：２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、エチル３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、当量：１．００）をアセトニトリル（１０ｍＬ）と混合し、灰色の懸濁液を得た。ＢＯＣ無水物（３０１ｍｇ、３２１μＬ、１．３８ｍｍｏｌ、当量：１．２）及びＤＭＡＰ（７．０３ｍｇ、５７．５μｍｏｌ、当量：０．０５）を添加した。週末の間、室温で撹拌した後、追加のＢｏｃ−無水物（３０１ｍｇ、３２１μＬ、１．３８ｍｍｏｌ、当量：１．２）及びＤＭＡＰ（７．０３ｍｇ、５７．５μｍｏｌ、当量：０．０５）を添加し、反応物を一晩７０℃で加熱した。粗反応混合物を真空中で濃縮して、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中０％から１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸２−エチル（２３５ｍｇ）、ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１１４】
工程４：１００ｍＬの丸底フラスコ中で、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボキシレート（２３５ｍｇ、７７２μｍｏｌ、当量：１．００）はＥｔＯＨ（３４ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。炭素上１０％パラジウム（８２．２ｍｇ、７７．２μｍｏｌ、当量：０．１）を添加し、反応物を水素雰囲気（バルーン）において、室温で一晩撹拌した。セライトを通して、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−３−メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボキシレート（２３５ｍｇ）、ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１１５】
工程５：１００ｍＬの丸底フラスコ中で、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−３−メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボキシレート（２３５ｍｇ、７６７μｍｏｌ、当量：１．００）に、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）及びエタノール（２．３ｍＬ）と混合し、無色の懸濁液を得る。１ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、当量：３）を添加し、反応物を７日間室温で撹拌した。０．１ＭのＫＨＳＯ４水溶液を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、３−メチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０３ｍｇ）、ｍ／ｚ＝２７７を得た。
【０１１６】
中間体１２
３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
0006333826.tif 000017
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｂ．アトキンソンらに従って調製、ＷＯ２０１１９２２９３）（１５３ｍｇ、９４３μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、室温で、水素化アルミニウムリチウム（２ＭのＴＨＦ中、０．９５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、当量：２．０１）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。更に水素化アルミニウムリチウム、（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．９５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、当量：２．０１）を添加し、撹拌を室温で１時間続けた。反応混合物を水（約１ｍＬ）、その後、酢酸エチル（約２ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られたスラリーに、ロッシェル塩水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７３ｍｇ）、ｍ／ｚ＝１４９（Ｍ＋Ｈ）得た。
【０１１７】
実施例１
（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド
0006333826.tif 000018
工程１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（中間体１）（３２ｍｇ、１６７μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル、１−クロロ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（７１．９ｍｇ、２０１μｍｏｌ、当量：１．２）、その後、ピリジン（２６．４ｍｇ、２７μＬ、３３４μｍｏｌ、当量：１．９９）を添加し、その反応混合物を室温で撹拌した。（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−クロロ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（３５ｍｇ、９７．８μｍｏｌ、当量：０．５８５）を追加した１時間後、ピリジン（２６．５ｍｇ、２７μＬ、３３５μｍｏｌ、当量：２．００）を添加し、撹拌を２時間続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を真空中で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２Ｓ）−１−（２−（エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（９３ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１１８】
工程２：アセトニトリル（４ｍＬ）中の、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２Ｓ）−１−（２−（エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（８５ｍｇ、１６６μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ピペリジン（０．１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ、当量：６．０９）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。水層をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（約１：１０）で抽出し、混合有機層を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中の０％から１０％のＭｅＯＨ）により精製し、１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−エチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３９ｍｇ）、ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１１９】
工程３：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸
（４０．９ｍｇ、２０１μｍｏｌ、当量：１．５）及び１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−エチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３９ｍｇ、１３４μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＨＡＴＵ（７６．６ｍｇ、２０１μｍｏｌ、当量：１．５）、その後、トリエチルアミン（３０μＬ、２１５μｍｏｌ、当量：１．６）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を真空中で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５０ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１２０】
工程４：ＤＣＭ（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５０ｍｇ、１０５μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、当量：６１．７）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で処理した。得られた水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、その後、真空中で濃縮した。エチルエーテル及びヘキサンで得られた残留物の処理により、白色の固体（３３ｍｇ）として、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド、ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１２１】
表１中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例１と同様の手順を用いて調製した。
0006333826.tif 000019
0006333826.tif 000020
【０１２２】
実施例９
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１２３】
実施例１０
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド
0006333826.tif 000021
工程１：（Ｒ，Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（中間体７）（５９．７ｍｇ、１３３μｍｏｌ、当量：１．００）、ｏ−アニシジン（０．１５ｍＬ、当量：１０）、及びＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（３５μｌ、２００μｍｏｌ、当量：１．５）の溶液に、ＨＡＴＵ（６５．７ｍｇ、１７３μｍｏｌ、当量：１．３）を添加し、得られた淡橙色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び１ＭのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をヘキサン（５ｍＬ）で希釈し、食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（２−メトキシフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（最初に溶出、３６ｍｇ）、及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（２−メトキシフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（二番目に溶出、４０ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１２４】
実施例１０について：ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（２−メトキシフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（４０ｍｇ、７２．２μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：１８０）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を真空中で濃縮した後、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で処理し、得られた混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ＤＣＭ中０％から１０％ＭｅＯＨ）により精製し、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシフェニル）−アミド（２２ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１２５】
実施例９について：ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（２−メトキシフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３６ｍｇ、６５．０μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：２００）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を真空中で濃縮した後、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で処理し、得られた混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ＤＣＭ中０％から１０％ＭｅＯＨ）により精製し、（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシフェニル）−アミド（２２ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１２６】
表２中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例９及び実施例１０と同様の手順を用いて調製した。
0006333826.tif 000022
0006333826.tif 000023
0006333826.tif 000024
【０１２７】
実施例２６
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾイル−フェニル）−アミド
【０１２８】
実施例２７
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾイル−フェニル）−アミド
0006333826.tif 000025
工程１：ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（中間体７）（８０ｍｇ、１７８μｍｏｌ、当量：１．００）及びジイソプロピルエチルアミン（９５μＬ、５４４μｍｏｌ、当量：３．０５）の溶液にジフェニルホスフィンクロリド（９３．２ｍｇ、７５μＬ、３９４μｍｏｌ、当量：２．２１）を添加した。５分間撹拌した後、（２−アミノフェニル）（フェニル）メタノン（５３ｍｇ、２６９μｍｏｌ、当量：１．５１）を添加し、得られた溶液を週末にわたって室温で撹拌した。反応混合物をシリカカラムに直接ロードし、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（２−ベンゾイルフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（最初に溶出、３２ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（２−ベンゾイルフェニル−カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（二番目に溶出、２７ｍｇ）、ｍ／ｚ＝  ６２８（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１２９】
実施例２６：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（２−ベンゾイルフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（２８ｍｇ、４４．６μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、当量：１４５）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を真空中で濃縮した。
粗製残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／エーテルで処理し、オフホワイトの固体（２１ｍｇ）として、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾイル−フェニル）−アミド、ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１３０】
実施例２７：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（２−ベンゾイルフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３２ｍｇ、５１．０μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、当量：１２７）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を真空中で濃縮した。粗製残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／エーテルで処理し、オフホワイトの固体（２４ｍｇ）として、（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾイル−フェニル）−アミド、ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１３１】
表３中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例２６及び実施例２７と同様の手順を用いて調製した。
0006333826.tif 000026
0006333826.tif 000027
【０１３２】
実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド
【０１３３】
実施例３５
（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド
0006333826.tif 000028
工程１：（Ｒ，Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（中間体７）（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ、当量：１．００）及びＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、４５８μｍｏｌ、当量：２．０５）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０２ｍｇ、２６８μｍｏｌ、当量：１．２）、その後、ベンゼン−１，２−ジアミン（２９ｍｇ、２６８μｍｏｌ、当量：１．２）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。
【０１３４】
工程２：２５ｍＬのフラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｓ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（２−アミノフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（０．１５５ｇ、２３０μｍｏｌ、当量：１．００）は、酢酸（２ｍｌ）と混合し、得られた溶液を１時間９０℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。クイックカラム（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中の０％から１０％のＭｅＯＨ）を実行し、より下側の移動スポットを除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｓ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（９５ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１３５】
工程３：ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：７５．１）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｓ）−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（９０ｍｇ、１７３μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に添加し、得られた溶液を２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を残留物に添加した。生成物をＤＣＭに抽出し、混合有機層を真空中で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ＤＣＭ中の０％から１０％のＭｅＯＨ）により精製した。単離された物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／エーテルで処理し、（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（最初に溶出、３３ｍｇ）及び（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（二番目に溶出、３４ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）を、オフホワイトの固体として得た。
【０１３６】
実施例３６
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド
0006333826.tif 000029
工程１：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（中間体８）（５０ｍｇ、１１１μｍｏｌ、当量：１．００）及びＨＡＴＵ（５０．９ｍｇ、１３４μｍｏｌ、当量：１．２）をＤＭＦ中で混合し、無色の溶液を得た。ジイソプロピルエチルアミン（２３．４μＬ、１３４μｍｏｌ、当量：１．２）及び２−フルオロアニリン（１４．９ｍｇ、１３４μｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中１０％から４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色の油状物（３９ｍｇ）として、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−フルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート、ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１３７】
工程２：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−フルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３９ｍｇ、７２．０μｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：１８０）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、オフホワイトの固体（２５ｍｇ）として、（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１３８】
表４中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例３６と同様の手順を用いて調製した。
0006333826.tif 000030
0006333826.tif 000031
【０１３９】
実施例４４
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アミド
0006333826.tif 000032
工程１：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（中間体８）（５０ｍｇ、１１１μｍｏｌ、当量：１．００）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（５８．４μＬ、３３４μｍｏｌ、当量：３）の溶液に、ジフェニルホスフィンクロリド（５８．０ｍｇ、４６．７μＬ、２４５μｍｏｌ、当量：２．２）を添加した。５分間撹拌した後、２−フルオロ−５−メチルアニリン（２１ｍｇ、１６７μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、得られた溶液を室温で２日間撹拌した。反応混合物を０．１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％から４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色の油状物（４９ｍｇ）として、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート、ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１４０】
工程２：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（４９ｍｇ、８８．２μｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭ（３ｍｌ）と混合し、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：１４７）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、白色の泡状物（３７ｍｇ）として、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アミド、ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１４１】
表５中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例４４と同様の手順を用いて調製した。
0006333826.tif 000033
0006333826.tif 000034
0006333826.tif 000035
0006333826.tif 000036
0006333826.tif 000037
0006333826.tif 000038
0006333826.tif 000039
【０１４２】
実施例７３
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
0006333826.tif 000040
工程１：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（１２．２ｍｇ、１２．９μＬ、１６７μｍｏｌ、当量：１．５）をＤＣＭ（１ｍＬ）で混合し、無色の溶液を得た。反応混合物を氷浴で冷却し、及びオキサリルクロリド（２１．２ｍｇ、１４．６μＬ、１６７μｍｏｌ、当量：１．５）を添加した。ピリジン（１３．２ｍｇ、１３．５μＬ、１６７μｍｏｌ、当量：１．５）、その後、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（中間体８）（５０ｍｇ、１１１μｍｏｌ、当量：１．００）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（３０．０ｍｇ、１６７μｍｏｌ、当量：１．５）及びＮ−メチル（１８μＬ、１６７μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、反応混合物を週末の間、室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ヘキサン中０％から４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートを、無色の油状物（２０ｍｇ）として得た。
【０１４３】
工程２：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（２０ｍｇ、３２．８μｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）で混合し、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ、当量：１９８）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、白色の固体（１０ｍｇ）として、（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、ｍ／ｚ＝５１０を得た。
【０１４４】
表６中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例７３と同様の手順を用いて調製した。
0006333826.tif 000041
【０１４５】
実施例７６
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド
0006333826.tif 000042
工程１：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル）−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（中間体３）（２６ｍｇ、６８．７μｍｏｌ、当量：１．００）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）プロパン酸（１７．９ｍｇ、８２．４μｍｏｌ、当量：１．２）及びＨＡＴＵ（３１．３ｍｇ、８２．４μｍｏｌ、当量：１．２）をＤＭＦ（１．８５ｍＬ）で混合し、無色の溶液を得た。トリエチルアミン（１２μＬ、８２．４μｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ヘキサン中１０％から２５％のＥｔＯＡｃ）（３３ｍｇ）により精製した。
【０１４６】
工程２：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−（フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（エチル）カルバメート（３３ｍｇ、５７．１μｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭ（３ｍｌ）と混合し、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：２２７）を添加した。３０分後、粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、白色固体（２３ｍｇ）として、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−エチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド、ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１４７】
表７中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例７６と同様の手順を用いて調製した。
0006333826.tif 000043
0006333826.tif 000044
0006333826.tif 000045
【０１４８】
実施例８９
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド
0006333826.tif 000046
工程１：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（５８ｍｇ、１７１μｍｏｌ、当量：１．００）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３８．９ｍｇ、２０６μｍｏｌ、当量：１．２）及びＨＡＴＵ（７８．２ｍｇ、２０６μｍｏｌ、当量：１．２）をＤＭＦ（３．９８ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。トリエチルアミン（３０μＬ、２０６μｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中１０％から５０％のＥｔＯＡｃ）（７５ｍｇ）により精製した。
【０１４９】
工程２：１００ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（７５ｍｇ、１４７μｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭ（６ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。
ＴＦＡ（１．９ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ、当量：１６９）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空中で濃縮し、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（５５ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。
【０１５０】
工程３：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−メチルブタノイル）−Ｎ−フェニル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（５５ｍｇ、１３４μｍｏｌ、当量：１．００）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で混合し、無色の溶液を得た。１，４−ジオキサン−２，５−ジオール（８．８７ｍｇ、７３．９μｍｏｌ、当量：０．５５）、その後、酢酸（８μＬ、１３４μｍｏｌ、当量：１．００）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、２１０μｍｏｌ、当量：１．５）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、その後、１ＭのＨＣｌ水溶液を滴下してクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、０．１ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、白色固体として、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸フェニルアミド（４９ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４５４を得た。
【０１５１】
表８中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例８９と同様の手順を用いて調製した。
0006333826.tif 000047
【０１５２】
実施例９２
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド
0006333826.tif 000048
工程１：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（中間体６）（２９ｍｇ、７７．５μｍｏｌ、当量：１．００）、（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシカルボニル）（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロパン酸（中間体９）（３０．６ｍｇ、９３．０μｍｏｌ、当量：１．２）、ＨＡＴＵ（３５．３ｍｇ、９３．０μｍｏｌ、当量：１．２）及びジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ、９３．０μｍｏｌ、当量：１．２）をＤＭＦ（２ｍｌ）と混合し、無色の溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中、４ｇ、０％から５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ベンジル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（２−（メチルスルホニル）エチル）カルバメート（３３ｍｇ）を得た。
【０１５３】
工程２：１００ｍＬの丸底フラスコ中で、ベンジル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（２−（メチルスルホニル）エチル）カルバメート（３３ｍｇ、４８．１μｍｏｌ、当量：１．００）及び炭素上の１０％パラジウム（５．１２ｍｇ、４．８１μｍｏｌ、当量：０．１）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で混合し、室温で水素雰囲気（バルーン）下において１時間撹拌し、黒色懸濁液を得た。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（１８ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１５４】
表９中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例と同様の手順を用いて調製した。
0006333826.tif 000049
【０１５５】
実施例９４
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド
0006333826.tif 000050
工程１：リチウム１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５８９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、当量：１．００）及び２，６−ジフルオロアニリン（４８０ｍｇ、０．４ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ、当量：１．７１）ピリジン（７ｍｌ）（氷浴）の懸濁液に、三塩化ホスホリル（６６０ｍｇ、０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ、当量：１．９７）を滴下した。冷却浴を除去し、得られた黄色／オレンジ色の懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、混合有機層を食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ／ヘキサン（１：１）中の０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。混合されたフラクションを濃縮した後、オフホワイトの固体を５％のＭｅＯＨ／エーテル（約１０ｍＬ）で処理し、白色の固体（５３２ｍｇ）として、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０１５６】
工程２：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、５３３μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ、当量：４８．７）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、オフホワイトの固体（０．１５ｇ）、ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）として、Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。
【０１５７】
工程３：ＤＣＭ（２ｍｌ）中の、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（９４．２ｍｇ、３６３μｍｏｌ、当量：２）及びジイソプロピルエチルアミン（１２７μＬ、７２７μｍｏｌ、当量：４）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１５ｍｇ、４３６μｍｏｌ、当量：２．４）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、１８２μｍｏｌ、当量：１．００）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、０．１ＭのＫＨＳＯ４水溶液、０．１ＭのＮａＯＨ水溶液及び食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）エチルカルバメート（４８ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）エチルカルバメート（４６ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１５８】
工程４：ＤＣＭ（１ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）エチルカルバメート（４６ｍｇ、８９．１μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：１４６）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で処理し、混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、次の反応において直接使用した生成物（３７ｍｇ）を得た。
【０１５９】
工程５：ＤＭＦ中の、１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３７ｍｇ、８８．９μｍｏｌ、当量：１．００）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（２７．１ｍｇ、１３３μｍｏｌ、当量：１．５）及びジイソプロピルエチルアミン（６２μＬ、３５５μｍｏｌ、当量：４）の溶液に、ＨＡＴＵ（６０．８ｍｇ、１６０μｍｏｌ、当量：１．８）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。その後、有機層を０．１ＭのＮａＯＨ水溶液及び食塩水で洗浄し、その後、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５４ｍｇ）、ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１６０】
工程６：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５４ｍｇ、８９．８μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：１４５）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ヘキサンで処理し、白色固体（４５ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）として、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドを得た。
【０１６１】
実施例９５
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド
0006333826.tif 000051
上記実施例９４と同様の手順を以下のように変更して実施した。
【０１６２】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルカルバメート（４８ｍｇ）を使用して、工程４〜６を実施し、（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（４５ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１６３】
表１０中の以下の実施例は、記載された反応物の変更を伴う、実施例９４及び９５と同様の手順を用いて調製した。
0006333826.tif 000052
【０１６４】
実施例９９
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド
0006333826.tif 000053
工程１：１００ｍＬの丸底フラスコで、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（２７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭと混合した（１０ｍＬ）、無色の溶液を得た。ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ、当量：４）、その後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（８２４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、当量：３）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、（Ｓ）−エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘキサン中０％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（２２０ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１６５】
工程２：１００ｍＬの丸底フラスコで、（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（２２０ｍｇ、５０７μｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭ（１０ｍＬ）と混合した。ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ、当量：１２８）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、混合有機層を抽出し、次いで、真空中で濃縮し、（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１４０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
工程３：１００ｍＬの丸底フラスコで、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（１２８ｍｇ、６３０μｍｏｌ、当量：１．５）、（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１４０ｍｇ、４２０μｍｏｌ、当量：１．００）及びＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、６３０μｍｏｌ、当量：１．５）をＤＭＦ（２ｍＬ）で混合し、淡黄色の溶液を得た。ジイソプロピルエチルアミン（１１０μＬ、６３０μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、反応物を週末の間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水と分離した有機層との間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％から４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１８８ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１６７】
工程４：１００ｍＬの丸底フラスコで、（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１８８ｍｇ、３６３μｍｏｌ、当量：１．００）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、当量：３）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。０．１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１３５ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１６８】
工程５：ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（６０ｍｇ、１２２μｍｏｌ、当量：１．００）及びジイソプロピルエチルアミン（６４μＬ、３６７μｍｏｌ、当量：３）の溶液に、ジフェニルホスフィンクロリド（６３．７ｍｇ、５１μＬ、２６９μｍｏｌ、当量：２．２）を添加した。５分間撹拌した後、２−フルオロ−６−メチルアニリン（１８．４ｍｇ、１４７μｍｏｌ、当量：１．２）を添加し、得られた溶液を２日間室温で撹拌した。反応混合物を０．１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空中で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ヘキサン中の１０％から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−６−メチルフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３０ｍｇ）、ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１６９】
工程６：５０ｍＬの丸底フラスコで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−６−メチルフェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３０ｍｇ、５０．２μｍｏｌ、当量：１．００）をＤＣＭ（３ｍｌ）と混合し、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：２５９）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、混合有機層を真空中で濃縮し、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アミド（１３ｍｇ）、ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１７０】
実施例１００
生化学的アッセイ
ＢＩＲ２及びＢＩＲ３に対するＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＸＩＡＰタンパク質のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３ドメインのペプチドＡ（後述のＳＭＡＣ由来ペプチド）への結合を阻害する試験化合物の能力は、試験化合物が細胞のアポトーシス経路の再活性化をもたらすＳＭＡＣ模倣として作用することを証明する。
【０１７１】
Sweenyら(Biochemistry, 2006, 45, 14740 14748)によって報告された配列に基づいて合成された２９個のペプチドのセットに対して、ＸＩＡＰの６×ヒスチジンでタグ化されたＢＩＲ２ドメイン及びＢＩＲ３ドメインをスクリーニングすることにより、ペプチドＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ１：２  ＴＦＡ（「ペプチドＡ」）を、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのための基質として同定した。ペプチドは、蛍光タグＦＩＴＣ又はＴＡＭＲＡで標識し、Ｋｄ値は、蛍光偏光アッセイにより測定した。配列ＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫはアッセイで使用するために最適であると同定された。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのための基質として、ＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ  １：２  ＴＦＡを得るため、ペプチド配列をビオチンで誘導体化した。
【０１７２】
ＸＩＡＰタンパク質配列は、ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴタンパク質配列データベースから得られ、ＢＩＲ２及びＢＩＲ３ドメインは、それに由来した。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのために使用されるＢＩＲ２ドメインの配列は、ＭＲＨＨＨＨＨＨＲＤＨＦＡＬＤＲＰＳＥＴＨＡＤＹＬＬＲＴＧＱＶＶＤＩＳＤＴＩＹＰＲＮＰＡＭＹＳＥＥＡＲＬＫＳＦＱＮＷＰＤＹＡＨＬＴＰＲＥＬＡＳＡＧＬＹＹＴＧＩＧＤＱＶＱＣＦＡＣＧＧＫＬＫＮＷＥＰＧＤＲＡＷＳＥＨＲＲＨＦＰＮＣＦＦＶＬＧＲＮＬＮＩＲＳＥである。
【０１７３】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのために使用されるＢＩＲ３ドメインの配列は、ＭＲＨＨＨＨＨＨＲＳＤＡＶＳＳＤＲＮＦＰＮＳＴＮＬＰＲＮＰＳＭＡＤＹＥＡＲＩＦＴＦＧＴＷＩＹＳＶＮＫ
ＥＱＬＡＲＡＧＦＹＡＬＧＥＧＤＫＶＫＣＦＨＣＧＧＧＬＴＤＷＫＰＳＥＤＰＷＥＱＨＡＫＷＹＰＧＣＫＹＬＬＥＱＫＧＱＥＹＩＮＮＩＨＬＴＨＳＬＥＥＣＬＶＲＴＴである。
【０１７４】
５０ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ７．５）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）及び０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の存在下で、１０ナノモルの６ｘヒスチジンでタグ化されたＸＩＡＰのアミノ酸１２４〜２４０に相当するＢＩＲ２ドメイン、又はＸＩＡＰのアミノ酸２４１〜３５６に相当するＢＩＲ３ドメインを、２０ｎＭのペプチドのＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ１：２  ＴＦＡと混合した。４５分間の３７℃でのインキュベーションに続いて、ユーロピウム−ストレプトアビジン及びアロフィコシアニン結合抗ヒスチジン抗体を、それぞれ１．５ｎＭ及び１５ｎＭの最終濃度まで添加した。時間分解蛍光−共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナルを、１時間後に室温で測定した。試験化合物の効力は、１０段階の希釈した濃度で評価した。各試験化合物のＩＣ５０値を算出するため、各濃度における阻害率を測定した。
【０１７５】
これらの値は、表１１に一覧される。
0006333826.tif 000054
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