(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Xの化合物
【化４０】
0006258918.tif 000048
又は、その医薬的に許容可能な塩であって、
(I)
R1は、水素、(C1-C6)アルキル又は(C3-C6)シクロアルキルであり;
R2は、(C6-C18)アリール、(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、(C3-C18)ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ハロ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキルであり;
R3は、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニルであり;
R4は、水素、ハロゲン、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル又はN-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレンであり;
R5は、水素、ハロゲン、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル、N-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレン又はアミノ(C6-C18)アリール-オキソ(C2-C6)アルケニルであり;
R6は、水素、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル、N-ヒドロキシアミノ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレン、N-ヒドロキシアミノカルボニルフェニル又はN-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレンである、又は、
(II)
R1、R2、R5及びR6は、それぞれ、上記(I)に規定するものであり;
R3は、水素又はN-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニルであり;
R4は、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル又はN-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレンである、又は、
(III)
R1、R2、R4及びR6は、それぞれ、上記(I)に規定するものであり;
R3は、上記(II)に規定するものであり;
R5は、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル、N-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレン又はアミノ(C6-C18)アリール-オキソ(C2-C6)アルケニルである、又は、
(IV)
R1、R2、R4、R5は、それぞれ、上記(I)に規定するものであり;
R3は、上記(II)に規定するものであり;
R6は、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル、N-ヒドロキシアミノ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレン、N-ヒドロキシアミノカルボニルフェニル又はN-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレンである、
化学式Xの化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
(A)
R1は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル又はイソプロピルであり;
R2は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-(1H-インドール-3-イル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチル又は2-(4-メトキシフェニル)エチルであり;
R3は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R4は、水素、フルオロ、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジルであり;
R5は、水素、クロル、フルオロ、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又は(2E)-3-N-(2-アミノフェニル)-3-オキソ-プロペニルであり;
R6は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)フェニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又はその塩である、又は、
(B)
R1、R2、R5及びR6は、それぞれ、上記(A)に規定するものであり;
R3は、水素又は(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R4は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジルである、又は、
(C)
R1、R2、R4及びR6は、それぞれ、上記(A)に規定するものであり;
R3は、上記(B)に規定するものであり;
R5は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又は(2E)-3-N-(2-アミノフェニル)-3-オキソ-プロペニルである、又は、
(D)
R1、R2、R4及びR5は、それぞれ、上記(A)に規定するものであり;
R3は、上記(B)に規定するものであり;
R6は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)フェニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル)又はその塩である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
(i)
R1は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル又はイソプロピルであり;
R2は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-(1H-インドール-3-イル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチル又は2-(4-メトキシフェニル)エチルであり;
R3は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R4は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジルであり;
R5は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又は(2E)-3-N-(2-アミノフェニル)-3-オキソ-プロペニルであり;
R6は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)フェニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又はその塩である、又は、
(ii)
R1、R2、R5及びR6は、それぞれ、上記(i)に規定するものであり;
R3は、水素又は(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R4は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジルである、又は、
(iii)
R1、R2、R4及びR6は、それぞれ、上記(i)に規定するものであり;
R3は、上記(ii)に規定するものであり;
R5は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又は(2E)-3-N-(2-アミノフェニル)-3-オキソ-プロペニルである、又は、
(iv)
R1、R2、R4及びR5は、上記の(i)に記載の各々であり;
R3は、上記(ii)に規定するものであり;
R6は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)フェニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル)又はその塩である、
請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R1は、エチルであり;
R2は、2-フェニルエチルであり;
R3は、水素であり;
R4は、フルオロであり;
R5は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R6は、水素又はその塩である、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R1は、エチルであり;
R2は、2-フェニルエチルであり;
R3は、水素であり;
R4は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R5は、クロル又はフルオロであり;
R6は、水素又はその塩である、請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-5-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-8-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)キナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-イソプロピル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3-(4-メトキシフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3-(4-フルオロフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、及び
4-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)-N-ヒドロキシベンズアミドからなる群より選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、(2E)-3-(2-エチル-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド又はその塩である、請求項2に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、(2E)-3-(2-エチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(7-クロル-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド又はその塩である、請求項2に記載の化合物。
【請求項９】
治療上有効な量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療上有効な量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む、癌患者におけるヒストンデアセチラーゼ活性の調節解除に伴う癌細胞の成長を阻害する及び/又は癌細胞における細胞毒性を誘導するための医薬組成物。
【請求項１１】
前記癌は、膵癌、肝癌、結腸腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、リンパ腫、及び皮膚腫瘍からなる群より少なくとも1つ選択される、請求項10に記載の癌細胞の成長を阻害する及び/又は癌細胞における細胞毒性を誘導するための医薬組成物。
【請求項１２】
前記皮膚腫瘍疾患は、メラノーマ及び基底カルチノーマからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項11に記載の癌細胞の成長を阻害する及び/又は癌細胞における細胞毒性を誘導するための医薬組成物。
【請求項１３】
前記癌は、乳癌、大腸癌、大細胞肺癌、肺の腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巣腺癌、膵臓カルチノーマ、前立腺カルチノーマ、前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病からなる群より少なくとも１つ選択される、請求項10に記載の癌細胞の成長を阻害する及び/又は癌細胞における細胞毒性を誘導するための医薬組成物。
【請求項１４】
治療上有効な量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む、アルツハイマー病を患っている対象の学習能力を向上させるための医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物は、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-5-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-8-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)キナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-イソプロピル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3-(4-メトキシフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3-(4-フルオロフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(7-クロル-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、及び
4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、からなる群より選択される、請求項14に記載の、アルツハイマー病を患っている対象の学習能力を向上させるための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
WO2008040934, WO2008068170, WO/2008/087514, WO/2009/026446, WO/2009/045440, WO/2011/011186, U.S. Patent Nos. 8,188,138; 8,058,273, 及び7,803,800は、抗腫瘍活性及び抗神経変性(antineurondegenerative)活性を有するヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を開示している。
【発明の概要】
【０００３】
発明の開示
一つの態様では、本発明は、以下の構造を有する化合物
【化１】
0006258918.tif 000002
又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物に関するものであって、
R1は、水素、(C1-C6)アルキル又は(C3-C6)シクロアルキルであり;
R2は、(C6-C18)アリール、(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、(C3-C18)ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ハロ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキルであり;
R3は、水素又はN-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニルであり;
R4は、水素、ハロゲン、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル又はN-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレンであり;
R5は、水素、ハロゲン、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル、N-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレン又はアミノ(C6-C18)アリール-オキソ(C2-C6)アルケニルであり;
R6は、水素、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル、N-ヒドロキシアミノ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレン又はN-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレンである。
【０００４】
本発明の一実施例において、
R1は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル又はイソプロピルであり;
R2は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-(1H-インドール-3-イル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチル又は2-(4-メトキシフェニル)エチルであり;
R3は、水素又は(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R4は、水素、フルオロ、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジルであり;
R5は、水素、クロル、フルオロ、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又は(2E)-3-N-(2-アミノフェニル)-3-オキソ-プロペニルであり;
R6は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)フェニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又は、その塩である。
【０００５】
本発明の別の実施形態において、
R1は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル又はイソプロピルであり;
R2は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-(1H-インドール-3-イル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチル又は2-(4-メトキシフェニル)エチルであり;
R3は、水素又は(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R4は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジルであり;
R5は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又は(2E)-3-N-(2-アミノフェニル)-3-オキソ-プロペニルであり;
R6は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)フェニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又はその塩である。
【０００６】
本発明の別の実施形態において、
R1は、エチルであり;
R2は、2-フェニルエチルであり;
R3は、水素であり;
R4は、フルオロであり;
R5は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R6は、水素又はその塩である。
【０００７】
本発明の更なる別の実施形態において、
R1は、エチルであり;
R2は、2-フェニルエチルであり;
R3は、水素であり;
R4は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R5は、クロル又はフルオロであり;
R6は、水素又はその塩である。
【０００８】
本発明の更なる別の実施形態において、上記化合物は、(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-5-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-8-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)キナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-イソプロピル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3-(4-メトキシフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3-(4-フルオロフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、4-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)-N-ヒドロキシベンズアミド及び(2E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)アクリルアミドからなる群より選択される。
【０００９】
本発明の別の実施形態において、上記化合物は、(2E)-3-(2-エチル-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド又はその塩である。
【００１０】
別の実施形態において、上記化合物は、(2E)-3-(2-エチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(7-クロル-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド又はその塩である。
【００１１】
別の態様においては、本発明は、治療上有効な量の上述の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む組成物に関する。
【００１２】
別の態様においては、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ活性の調節解除に伴う腫瘍疾患を治療するために使用する組成物に関するものであり、上記組成物は、治療上有効な量の上述の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む。
【００１３】
更に別の態様においては、本発明は、上述の通り、ヒストンデアセチラーゼ活性の調節解除に伴う腫瘍疾患を治療するための組成物に関するものであり、上記腫瘍疾患は、膵癌、肝癌、結腸腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、リンパ腫及び皮膚腫瘍からなる群より選択される少なくとも1つである。
【００１４】
本発明の一実施例において、皮膚腫瘍疾患は、メラノーマ及び基底カルチノーマからなる群より選択される少なくとも1つである。
【００１５】
別の態様においては、本発明は、疾患又は状態を治療するために使用する組成物に関するものであって、HDACの阻害が利益をもたらすものであり、上記組成物は、治療上有効な量の上述の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物、プロドラッグ又はその代謝産物、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む。
【００１６】
別の更なる態様において、本発明は、ハンチントン舞踏病(HD)、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される神経変性疾患を治療するための組成物に関するものであり、上記組成物は、治療上有効な量の上述の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む。
【００１７】
別の更なる態様において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の活性を阻害するための組成物に関するものであり、上記組成物は、有効な量の上述の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む。
【００１８】
他の更なる態様において、本発明は、乳癌、大腸癌、大細胞肺癌、肺の腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巣腺癌、膵臓カルチノーマ、前立腺カルチノーマ、前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病に悩む対象を治療するために使用する組成物に関するものであり、上記組成物は、治療上有効な量の上述の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物、プロドラッグ又は代謝産物、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む。
【００１９】
別の態様においては、本発明は、上述の、ヒストンデアセチラーゼ活性の調節解除に伴う腫瘍疾患又はハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される神経変性疾患を治療するために使用する薬剤の製造における、化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物の使用に関するものである。
【００２０】
本発明の一実施形態において、上記薬剤は、アルツハイマー病を治療するためのものである。
【００２１】
これらの態様及び他の態様は、以下の図面に関連する好適な実施形態に関する以下の記述から明らかになるだろう。但し、その中の変更形態及び修正形態は、開示する新規の概念の精神と範囲から逸脱することなく作用し得るものである。
【００２２】
添付の図面は、本発明の1又は複数の実施形態を例示して、明細書と共に本発明の原理を説明するのに役立つ。可能限り、同じ参照番号を図面の全体にわたって使用して、実施形態における同一又は類似の構成要素を指す。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図1は、ビヒクル又は本発明の一実施形態による化合物を用いて処理したアルツハイマー病動物モデルのロータロッド試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
定義
別途規定されない限り、本願明細書において用いられる全ての技術的及び科学的な用語は、本発明が関係する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味である。不一致の場合、定義を含む本文献が支配的となるだろう。
【００２５】
本明細書で使用しているように、「大体」、「約」又は「およそ」は、一般に、与えられた値又は範囲の20パーセント以内、好ましくは10パーセント以内、そしてより好ましくは5パーセント以内を意味する。本明細書において与えられる数量は、およそであるため、明示的に明言されていない場合は、「大体」、「約」又は「およそ」が暗示され得ることを意味する。
【００２６】
本明細書で使用しているように、単数形「a」、「an」及び「the」は、前後の文脈で別途明確な指示がない限り、複数を言及することが含まれる。請求項は、任意の選択的構成要素を除外するように起草してもよい。点に更に留意されたい。このように、この声明は、請求項における構成要素の記述に関連する「唯一」、「単なる」のような排他的用語の使用又は「否定的」制限の使用の前提となる基準として役立つことを意図する。
【００２７】
遊離基、置換基に関する下記で一覧を記した特定及び好ましい値及び範囲は、例示目的であり、それらは、他の規定された値又は遊離基及び置換基について規定済みの範囲内の他の値を除外しない。
【００２８】
2つの文字又はシンボル間にないダッシュ("-")は、部分又は置換基の結合ポイントを示すために用いている。例えば、部分-CONH2は、炭素原子を通じて結合する。
【００２９】
「アミノ」という用語は、-NH2を指す。アミノ基は、本明細書において「置換」という用語により規定されている通り、任意に置換することができる。
【００３０】
「ヒドロキシアミノ」という用語は、-NHOHを指す。
【００３１】
「アルキル」という用語は、通常、第二級、第三級又は環状炭素原子を含むC1-C18炭化水素を指す。メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-メチル-1-プロピル(イソブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(sec-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(tert-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、3,3-ジメチル-2-ブチルが例である。
【００３２】
アルキルは、これより前に記載し例示した通り、一価の炭化水素ラジカルか二価の炭化水素ラジカル(すなわち、アルキレン)であってもよい。
【００３３】
「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの不飽和(すなわち、炭素-炭素、sp2二重結合)サイトを有する第一級、第二級、第三級又は環状炭素原子を含むC2-C18炭化水素を指す。例として、以下のものを含むが、これらに限定されるものではない。エチレン又はビニル(-CHCH2)、アリル(-CH2CHCH2)、シクロペンテニル(-C5H7)及び5-ヘキセニル(-CH2CH2CH2CH2CHCH2)。アルケニルは、一価の炭化水素ラジカル(上に記載及び例示した通り)であってもよく、二価の炭化水素ラジカル(すなわち、アルケニレン)であってもよい。
【００３４】
「アルキレン」という用語は、親アルカンの同一又は異なる炭素原子由来の2つの水素原子を除去することによって誘導された2つの一価のラジカル中心を有する、1-18個の炭素原子の飽和、分岐、直鎖又は環状炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキレンラジカルには、メチレン(-CH2-)、1,2-エチレン(-CH2CH2-)、1,3-プロピレン(-CH2CH2CH2-)、1,4-ブチレン(-CH2CH2CH2CH2-)等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
「アルコキシ」という用語は、アルキル-O-基を指し、アルキルは、本願明細書において規定されるものである。好ましいアルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシ等が挙げられる。
【００３６】
「アリール」という用語は、単環(例えば、フェニル)又は多重縮合(融合)環を有する6から20個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環化学式基を指し、少なくとも一つの環は、芳香族(例えば、ナフチル、ジヒドロフェナントレニル、フルオレニル又はアントリル)である。好ましいアリールには、フェニル、ナフチル等が含まれる。アリールは、任意に二価のラジカルとすることができ、それによって、アリーレンがもたらされる。
【００３７】
アリールは、1又は複数のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NRxRy及び/又はCOORx（各Rx及びRyは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）によって任意に置換することができる。
【００３８】
「アリールオキシ」及び「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、酸素原子に結合したアリール基と、アルキル部分で酸素原子に結合したアラルキル基を指す。例として、フェノキシ、ナフチルオキシ及びベンジルオキシを挙げられるがこれらに限られものではない。
【００３９】
「カルボキシル」という用語は、-COOHを指す。
【００４０】
「本開示の化合物」なる表現は、化学式(X)の化合物並びにその医薬的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマー及び塩類を指す。同様に、中間体に関する言及は、前後の文脈から許されるそれらの塩類を含むことを意味する。
【００４１】
「化合物」は、任意の生物系(例えば細胞、神経又は組織)に影響を及ぼすことができる2以上の元素が化学結合したものを指す。
【００４２】
「シクロアルキル」という用語は、単環又は多重縮合環を有する3〜20個の炭素原子の環状アルキル基を指す。かかるシクロアルキル基は、一例として、単環構造(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等)又は多重環構造(例えばアダマンタニル等)が含まれる。
【００４３】
シクロアルキルは、1又は複数のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NRxRy及び/又はCOORx（各Rx及びRyは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）によって任意に置換することができる。
【００４４】
本明細書で使用しているように、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロル、ブロモ及びヨードを指す。同様に、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００４５】
本明細書で使用しているように、「ヘテロアリール」という用語は、本願明細書において以下のように定義する；単環化学式、二環化学式、又は三環化学式環系であって、1、2又は3つの芳香族環を有し且つ芳香族環に少なくとも一つの窒素、酸素又は硫黄原子を有するものであり、それらは、置換されていないものであったり置換されたものであったりすることができる。ヘテロアリールは、任意に二価のラジカルであってもよく、それによって、ヘテロアリーレンがもたらされる。
【００４６】
ヘテロアリール基の例として、2H-ピロリル、3H-インドリル、4H-キノリジニル、4nH-カルバゾリル、アクリジニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾチアゾリル、(β-カルボリニル、カルバゾリル、クロメニル、シンナオリニル(cinnaolinyl)、ジベンゾ[b,d]フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリシニル(indolisinyl)、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、ナフト[2,3-b]、オキサゾリル、ペリミジニル(perimidinyl)、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態として、「ヘテロアリール」という用語は、非ペルオキシド酸素、硫黄及びN(Z)の群から独立して選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子と炭素を含む5又は6個の環原子を含む単環化学式芳香族環を意味するものであって、Zは、無しか、H、O、アルキル、フェニル又はベンジルである。他の実施形態において、ヘテロアリールは、オルト縮合二環化学式ヘテロ環であって約8〜10個の環原子から誘導されたもの、特にベンズ-誘導体かプロピレン縮合によって誘導されたもの、又はそのテトラメチレンジラジカルを意味する。
【００４７】
ヘテロアリールは、1又は複数のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NRxRy及び/又はCOORx（各Rx及びRyは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）によって任意に置換することができる。
【００５０】
「オキソ」という用語は、=Oを指す。
【００５１】
本願明細書に記載されている化合物の医薬的に許容可能な塩は、従来の化学的な方法によって親化合物から合成することができ、それらは、塩基性又は酸性的な部分を含んでいる。かかる塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態と、適切な塩基又は酸の化学当量とを、水若しくは有機溶媒中又は２つの混合物(一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒が好ましい)中で反応させて調製することができる。多くの適切な塩類の一覧は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, (2005)にある。
【００５５】
「置換」又は「置換された」という用語は、「置換」又は「置換された」を使用する表現にて示した原子の1又は複数の水素が、明示された基から選択されたものと置き換えられることを示すものを意図する。但し、明示された原子の通常の原子価を超えず、そして、置換の結果、安定化合物になる。適切な明示された基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキリデニル(alkylidenyl)、アルケニリデニル(alkenylidenyl)、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NRxRy及び/又はCOORx（各Rx及びRyが、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシであるものが含まれる）である。置換基がオキソ(すなわち、=O)又はチオキソ(すなわち、=S)基であると、原子上の2つの水素は置き換えられる。
【００５６】
多形、溶媒和物、水和物、配座異性体、塩及びプロドラッグ誘導体を含む様々な形態が実施形態には含まれる。多形は、同じ化学式を有する組成であるが、構造が異なる。溶媒和物は、溶媒和(溶媒分子と溶質分子又はイオンとの組合せ)によって形成される組成物である。水和物は、水の組込みによって形成される化合物である。
【００５７】
化学式(X)の化合物作成方法
本明細書に記載の化合物は、適用可能な任意の有機合成技術によって作成することができる。かかる技術の多くは、従来技術として知られている。"Compendium of Organic Synthetic Methods" (John Wiley & Sons, New York) Vol. 1, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison (1971); Vol. 2, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison (1974); Vol. 3, Louis S. Hegedus and Leroy Wade (1977); Vol. 4, Leroy G. Wade Jr., (1980)を参照。本明細書に記載の化合物を作成する例示的な方法は、下記実施例において本明細書に記載されているものとする。
【００５８】
本開示の主題に関する多数の修正形態及び変更形態は、上記教示の観点から可能である。請求項の範囲内において、本開示の主題は、本願明細書において具体的に記載されているもの以外によって実行してもよいことが理解される。本願明細書において提供される特定の範囲、値及び実施形態は、例示のためだけにあり、開示の主題の範囲を別途限度するものではなく、請求項によって定義されるものである。本開示の化合物を合成するのに有効な出発物質は、当業者には公知であり、容易に製造できたり、市販されていたりする。
【００５９】
下記の方法は、説明のために提供するものであり、本開示の請求項の範囲を制限する意図はない。かかる化合物は、従来型の保護基を使用して官能基を保護し、その後、保護基が取り除かれることで本開示の化合物がもたらされるものとして調製する必要があってもよいと認識されるだろう。本開示による保護基の使用に関する詳細は、当業者には公知のことである。
【００６０】
合成
一般式Xの化合物は、以下のスキームの手順によって作成される:
0006258918.tif 000003
0006258918.tif 000004
0006258918.tif 000005
0006258918.tif 000006
0006258918.tif 000007
0006258918.tif 000008
【実施例】
【００６１】
実施例1
N-ヒドロキシ-3-(2-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-アクリルアミド(化合物1b)の調製
ステップ1:
6-クロロ-2-メチル-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オンの調製
【化２】
0006258918.tif 000009
ピリジン(25mL)中でトリフェニルホスファイト(11.1mL、41.08mmol)と混ぜ合わせた5-クロロアントラニル酸(6g、34.27mmol)に塩化アセチル(3.7mL、51.33mmol)を加えて、室温で3時間撹拌した。得られた混合物に、アニリン(4.7mL、51.47mmol)を加えて、140℃で10分間マイクロ波を照射した。次に、反応混合物を酢酸エチル(50mL)にて希釈し、水(3x50mL)によって洗浄した。有機溶液を室温に保持して固体を形成させ、溶液を濾過して白色固体である標的化合物(5.32g、57.3%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.10 (s, 3H), 7.43- 7.45 (m, 2H), 7.51- 7.58 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 0.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 24.0, 121.7, 125.1, 128.2, 128.8, 129.0, 129.5, 130.5, 134.5, 137.5, 145.9, 155.0, 160.3;
【００６２】
ステップ2:
(2E)-エチル3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-6-イル)アクリレートの調製
【化３】
0006258918.tif 000010
DMF(40mL)中においてステップ1の標的固体(4g、14.78mmol)、ハーマンパラダサイクル(0.277g、0.30mmol)及び[(t-Bu)3Ph]BF4(0.171g、0.60mmol)を混ぜ合わせたものに、アクリル酸エチル(1.58mL、14.76mmol)及びCy2NMe(3.27mL、14.78mmol)を加えて、150℃で30分間(2回)マイクロ波を照射した。得られた混合物を蒸発させて濃緑色の残留物を得た。残留物を酢酸エチル(50mL)に懸濁して水(3x 50mL)にて洗浄した。MgSO4を通じて乾燥させた有機層を蒸発させて、ステップ2の標的化合物である粗精製黄色固体を得た。黄色固体は、更なる精製を行わずにステップ3で用いた。
【００６３】
ステップ3:
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物1b)の調製
【化４】
0006258918.tif 000011
メタノール(28mL)中に懸濁したNH2OH.HCl(20.54g、69.49mmol)に、メタノール(60mL)中に溶解されたKOH(16.59g、295.67mmol)溶液を加え、混合溶液を濾過して、メタノール(40mL)中に懸濁されたステップ2由来の黄色固体の溶液に氷浴下で20分かけて滴状で加えた。そして、反応混合物を氷浴から室温に移して5時間撹拌した。得られた溶液を氷水(300mL)に注いで3N HCl(40mL)によって中和して固体を形成させた。そして、溶液を濾過して黄色固体を得た。固体を、CH2Cl2中における5%MeOHにて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体である化合物1b(1.42g、29.9%)を得た。mp 173- 175 ℃ (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3H), 6.57 (d, J = 15.6 Hz), 7.44- 7.60 (m, 6H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.12 (br s, 1H), 10.79 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 24.1, 120.0, 120.7, 125.0, 127.3, 128.4, 129.0, 129.6, 132.9, 133.3, 137.0, 137.7, 147.9, 155.2, 161.1, 162.4; ESIMS(-) m/z 320.0 [M - 1]-; Anal. (C18H15N3O3．0.6 H2O) C, H, N. Calcd: 65.09, 4.92, 12.65. Found: 65.13, 5.01, 12.33.
【００６４】
実施例2
(2E)-3-(2-エチル-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物2a)の調製
ステップ1:
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピオンアミドの調製
【化５】
0006258918.tif 000012
CH2Cl2中に溶解した3-クロロ-4-フルオロアニリン(10g、67.32mmol)に、ウォーターバス下で滴下状にプロピオン酸クロライド(6.6mL、74.10mmol)及びトリエチルアミン(10.2mL、73.58mmol)を加えて、混合物を2時間撹拌した。得られた溶液を水(2x50 mL)及び飽和含水NaHCO3溶液(12mL)にて洗浄した。MgSO4を通じて乾燥させたCH2Cl2層を蒸発させて、淡紫色固体である表題の化合物(13.01g、96.3%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.30 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 9.2 及び 8.8 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.8 及び 4及び 2.8 Hz, 1H), 7.91 ( dd, J = 7.2 及び 2.8 Hz, 1H), 10.04 (br s, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 9.4, 29.4, 116.6, 116.8, 118.8, 119.0, 119.1, 120.2, 136.55, 136.58, 151.5, 153.9, 172.1;
【００６５】
ステップ2:
N-(2-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピオンアミドの調製
【化６】
0006258918.tif 000013
酢酸(70mL)中に溶解したステップ1由来の固体(10g、49.60mmol)に、Br2(12.7mL、247.93mmol)を2時間かけて滴状に加えた。そして、反応混合物を室温で5.5時間撹拌し続けた。得られた混合物を氷水(1L)に注いで、溶液が透明な黄色の懸濁液になるまで過剰量のNaHSO3によってクエンチした。クエンチされた溶液を濾過して表題の化合物(13.52g、97.2%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.36 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.50 ( br s, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ10.1, 29.3, 117.3, 117.4, 119.0, 119.2, 121.0, 121.2, 128.4, 134.45, 134.49, 153.4, 155.9, 173.0;
【００６６】
ステップ3:
4-クロロ-5-フルオロ-2-(プロピオンアミド)安息香酸の調製
【化７】
0006258918.tif 000014
ステップ2由来の固体(10g、35.65mmol)に、Ar下で、トリエチルアミン(26.7mL、192.61mmol)及びトルエン(50mL)中のキサントホス(0.758g、1.28mmol)及びPd(OAc)2(0.288g、1.28mmol)を混ぜ合わせた。反応槽を排気して、次にCOを1気圧まで給気した。このサイクルを3回繰り返して、溶液を1分間COガスによって浄化した。反応混合物を80℃で24時間撹拌した。得られた混合物に水(1mL)を導入して、室温まで冷却した。溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈して、シーライトによって濾過した。フィルタ処理された溶液を飽和含水NaHCO3溶液(2x25 mL)によって抽出した。含水NaHCO3溶液を3N HClにてpH4に酸性化して、粗精製固体の表題の化合物(4.06g)を得た。上記固体は、更なる精製を行わずにステップ4で用いた。
【００６７】
ステップ4:
7-クロロ-2-エチル-6-フルオロ-3-フェネチルキナゾリン-4(3H)-オンの調製
【化８】
0006258918.tif 000015
ピリジン(15mL)中においてトリフェニルホスファイト(4mL、14.81mmol)と混ぜ合わせた上記ステップ3由来の粗精製固体(3g)を室温で4時間撹拌した。混合物にフェネチルアミン(1.55mL、12.18mmol)を加えて、250Wのマイクロ波を照射し、15分間還流した。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈して、水(2x50 mL)によって洗浄した。酢酸エチル処理した溶液を水(50mL)と混ぜ合わせて室温に保持して固体を形成させた。溶液を濾過して黄色固体の表題の化合物(1.1g、27.2%)を得た。mp= 150- 152 ℃ (酢酸エチルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 2.93 (br t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2), 4.19 (br t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2), 7.20- 7.31 (m, 5H, ArH), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H, ArH), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.6, 26.9, 33.5, 44.8, 112.2, 112.4, 119.8, 119.9, 126.6, 126.8, 127.0, 128.5, 128.7, 128.8, 138.0, 144.1, 153.6, 156.1, 158.9, 160.0,; Anal. (C18H16ClFN2O) C, H, N. Calcd: 65.36, 4.88, 8.47. Found: 65.09, 4.77, 8.50.
【００６８】
ステップ5:
(2E)-エチル3-(2-エチル-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)アクリレートの調製
【化９】
0006258918.tif 000016
表題の化合物は、実施例1のステップ2に記載されている手順を使用して調製した。収率69.8%;R f = 0.28 (EA/ ヘキサン= 1: 3); mp= 140- 142 ℃ (酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.66 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 3.00 (br t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2), 4.24- 4.30 (m, 4H, 2CH2), 6.67 (d, J = 16.4 Hz, 1H, C=CH), 7.19- 7.30 (m, 5H, ArH), 7.82 (d, J = 16.4 Hz, 1H, C=CH), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H, ArH), 7.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H, ArH),; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 11.3, 14.4, 28.1, 34.8, 45.6, 61.0, 112.3, 112.5, 122.3, 122.4, 123.9, 124.0, 127.1, 128.26, 128.29, 128.91, 128.97, 129.4, 129.6, 136.24, 136.27, 137.8, 144.02, 144.04, 157.60, 157.68, 160.2, 161.1, 161.2, 166.4, ; Anal. (C23H23FN2O3) C, H, N. Calcd: 70.04, 5.88, 7.10. Found: 70.02, 5.85, 7.10.
【００６９】
ステップ6:
(2E)-3-(2-エチル-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物2a)の調製
【化１０】
0006258918.tif 000017
表題の化合物は、実施例1のステップ3に記載されている手順を使用して調製した。収率45.5%;R f = 0.24(MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp= 219- 221℃ (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.21- 7.32 (m, 5H), 7.55 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.21 (br s, 1H), 10.91 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.6, 26.8, 33.5, 44.7, 111.5 (d, J = 24.0 Hz), 120.9 (d, J = 9.0 Hz), 125.2 (d, J = 6.0 Hz), 126.5, 127.9 (br s), 128.5, 128.7, 129.4 (d, J = 15.0 Hz), 129.8, 138.1, 143.6, 157.8 (d, J = 248.0 Hz), 157.9, 159.0, 160.0, 160.1, 161.8; ESIMS(-) m/z 380.0 [M - 1]-. Anal. (C21H20FN3O3．1/10 H2O) C, H, N. Calcd: 65.82, 5.31, 10.97. Found: 65.50, 5.29, 10.75.
【００７０】
実施例3
(2E)-3-(2-エチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(3a)の調製
ステップ1:
2-アミノ-4-フルオロ-5-ヨード安息香酸の調製
【化１１】
0006258918.tif 000018
酢酸(18mL)中にてNaCl(0.74g、12.66mmol)及びNaIO4(1.35g、6.31mmol)と混ぜ合わせた4-フルオロアントラニル酸(1g、6.32mmol)は、水(2mL)に溶解したKI(1.05g、6.33mmol)を用いて5分かけて滴状に加えた。反応混合物を室温で8.5時間撹拌し続けた。製造した混合物を100mLの氷水に注いで、溶液が透明な懸濁液になるまで過剰量のNaHSO3によってクエンチした。溶液を濾過して水(200mL)にて洗浄し、茶色の固体(1.17g、65.9%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H, ArH), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 62.1, 62.3, 101.9, 102.1, 109.2, 141.7, 141.8, 153.3, 153.4, 162.6, 165.1, 167.6.
【００７１】
ステップ2:
2-エチル-7-フルオロ-6-ヨード-3-フェネチルキナゾリン-4(3H)-オンの調製
【化１２】
0006258918.tif 000019
表題の化合物は、実施例1のステップ1に記載されている手順を使用して調製した。収率81.8%;R f = 0.57 (EA/ ヘキサン= 1: 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 2.94 (br t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2), 4.20 (br t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2), 7.13- 7.26 (m, 6H, ArH), 8.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H, ArH),; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 10.1, 27.2, 33.6, 44.5, 78.4, 78.7, 111.3, 111.5, 117.7, 117.8, 125.9, 127.7, 127.8, 136.6, 137.41, 137.45, 148.1, 148.2, 158.5, 159.1, 162.4, 164.9.
【００７２】
ステップ3:
(2E)-エチル3-(2-エチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)アクリレートの調製
【化１３】
0006258918.tif 000020
表題の化合物は、実施例1のステップ2に記載されている手順に類似した手順を用いて調製し、オイル残留物を得た。それを下記のステップ4の出発原料として使用した。
【００７３】
ステップ4:
(2E)-3-(2-エチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(3a)の調製
【化１４】
0006258918.tif 000021
表題の化合物は、上述した実施例1のステップ3の手順に類似した手順を用いてステップ3のオイル残留物から調製し、赤色固体である化合物3a(36.7%、ステップ2及びステップ3)を得た;R f = 0.42(MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp= 183- 185 ℃ (dec) (メタノールからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 6.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.21- 7.32 (m, 5H), 7.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.17 (br s, 1H), 10.87 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.6, 27.1, 33.5, 44.6, 112.4 (d, J = 22.0 Hz), 117.1, 121.9 (d, J = 14.0 Hz), 122.7 (d, J = 6.0 Hz), 126.6, 127.4 (d, J = 5.0 Hz), 128.5, 128.7, 129.7, 138.1, 148.9 (d, J = 14.0 Hz), 160.0, 160.2, 162.0, 163.5 (d, J = 255.0 Hz),; ESIMS(-) m/z 380.0 [M - 1]-. Anal. (C21H20FN3O3) C, H, N. Calcd: 66.13, 5.29, 11.02. Found: 66.05, 5.15, 10.76.
【００７４】
実施例4
4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物4c)の調製
ステップ1:
8-クロロ-2-エチル-3-フェネチルキナゾリン-4(3H)-オンの調製
【化１５】
0006258918.tif 000022
表題の化合物は、上述した実施例1のステップ1の手順を用いて3-クロロアントラニル酸(5g、29.14mmol)から調製し、白色針状結晶(4.3g、47.2%)を得た;R f = 0.53 (EA/ ヘキサン= 1: 2),; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.79 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20- 7.31 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.5, 27.1, 33.5, 44.7, 121.4, 125.2, 126.4, 126.5, 128.5, 128.7, 130.3, 134.1, 138.1, 143.1, 158.7, 160.5,;. Anal. (C18H17ClN2O) C, H, N. Calcd: 69.12, 5.48, 8.96. Found: 69.11, 5.38, 8.94.
【００７５】
ステップ2:
エチル4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)メチル)ベンゾエートの調製
【化１６】
0006258918.tif 000023
NMP(20mL)中にて[(t-Bu)PH]BF4(0.207g、0.71mmol)及びPd2(DBA)3(0.169g、0.18mmol)と混ぜ合わせたステップ1由来の固体(2.8g、8.95mmol)に、室温で5時間撹拌済みのエチル4-(ブロモメチル)ベンゾエート(2.28g、9.47mmol)とZn(0.64g、9.79mmol)との混合物を室温で加えた。そして、反応混合物を175℃で25分間、250Wのマイクロ波で照射した。得られた混合物を、EA/ヘキサン(1:4)にて溶出するカラムクロマトグラフィーにアプライして、白色固体である表題の化合物(1.84g、44.1%)を得た。
【００７６】
ステップ3-5:
4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物4c)の調製
【化１７】
0006258918.tif 000024
THF(20mL)及びMeOH(4mL)の混合物に溶解したステップ2の白色固体(1.3g、2.95mmol)に含水LiOH溶液(2.5M)を加えて、室温で24時間撹拌した。得られた溶液を蒸発させて乾燥状態にし、水(100mL)に懸濁して、1N HClを用いてpH3に酸性化し、沈降物を形成させた。上記溶液を濾過して白色固体を得た。そして、CH2Cl2(30mL)中にトリエチルアミン(0.45mL、3.25mmol)、HOBt(0.45g、3.26mmol)、EDCI(0.62g、3.24mmol)及びNH2OBn.HCl(0.52g、3.26mmol)と混ぜ合わせた上記固体を室温で15時間撹拌した。15時間後、反応混合物を蒸発させて乾燥状態にし、EA(50mL)に懸濁した。EA溶液を水(3x50 mL)にて洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させたEA層を蒸発させて淡褐色の固体を得た。淡褐色の固体を、Ar下で、MeOH(21mL)及びTHF(7mL)の混合物中にて炭(10%、0.13g)上のパラジウムと混ぜ合わせた。反応槽を蒸発させて、次にH2を1気圧まで給気した。このサイクルを三回繰り返した。そして、反応混合物をH2下で室温で3時間撹拌した。3時間後、得られた混合物をシーライトによって濾過して、ろ液をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体である化合物4c(0.62g、3つのステップ49.1%)を得た。；R f = 0.37 (MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp=204- 206 ℃ (dec) (メタノール/アセトニトリルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.81 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.25- 7.43 (m, 8H), 7.61- 7.63 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 7.2 and 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0 and 1.2 Hz, 1H), 8.94 (br s, 1H), 11.08 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.5, 26.9, 33.6, 35.6, 44.5, 120.1, 124.5, 126.0, 126.5, 126.8, 128.5, 128.6, 128.7, 130.3, 134.5, 137.6, 138.2, 144.6, 144.7, 156.8, 161.2, 164.1; ESIMS(-) m/z 426.0 [M - 1]-. Anal. (C26H25N3O3) C, H, N. Calcd: 73.05, 5.89, 9.83. Found: 72.79, 5.81, 9.81.
【００７７】
実施例5
4-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物5a)の調製
ステップ1:
8-クロロ-2-エチル-3-フェネチルキナゾリン-4(3H)-オンの調製
【化１８】
0006258918.tif 000025
表題の化合物は、上述した実施例1のステップ1の手順を用いて3-クロロアントラニル酸(5g、29.14mmol)から調製し、白色針状結晶(4.3g、47.2%)を得た;R f = 0.53 (EA/ ヘキサン= 1: 2),; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.79 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20- 7.31 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.5, 27.1, 33.5, 44.7, 121.4, 125.2, 126.4, 126.5, 128.5, 128.7, 130.3, 134.1, 138.1, 143.1, 158.7, 160.5,;. Anal. (C18H17ClN2O) C, H, N. Calcd: 69.12, 5.48, 8.96. Found: 69.11, 5.38, 8.94.
【００７８】
ステップ2:
メチル4-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)ベンゾエートの調製
【化１９】
0006258918.tif 000026
Ar下でDMF(30mL)中にてDBU(0.18mL、1.20mmol)、炭酸セシウム(3.87g、11.82mmol)、[(t-Bu)PH]BF4(0.206g、0.71mmol)及びハーマンパラダサイクル(0.166g、0.18mmol)と混ぜ合わせたステップ1由来の白色結晶(3.7g、11.83mmol)に、4-(カルボメトキシ)フェニルボロン酸(2.17g、11.82mmol)を加えた。反応混合物に120Wのマイクロ波を照射して20分間還流させた。照射後、得られた混合物を蒸発させてオイル残留物を得た。EA(50mL)に懸濁した残留物を水(3x50 mL)にて洗浄した。MgSO4を通じて乾燥させたEA層を蒸発させて、淡褐色の固体である表題の化合物(2.57g、52.7%)を得た。R f = 0.11 (EA/ ヘキサン= 1: 4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18- 7.27 (m, 5H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69- 7.71 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 7.6 及び 1.2 Hz, 1H), 8.03- 8.05 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 8.0 及び 1.6 Hz, 1H),; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 10.7, 28.0, 34.7, 45.3, 52.1, 121.2, 126.2, 126.9 (2C), 127.2, 128.7, 128.83, 128.85, 128.9, 130.2, 130.7, 134.8, 137.5, 138.0, 143.2, 144.3, 156.4, 162.3, 167.2,;
【００７９】
ステップ3-5:
4-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物5a)の調製
【化２０】
0006258918.tif 000027
表題の化合物5aは、上述した実施例4のステップ3、ステップ4及びステップ5の手順を用いて実施例5のステップ2の淡褐色の固体(2g、4.85mmol)から調製して、白色固体としての化合物5a(0.99g、3つのステップ49.4%)を得た。R f = 0.36 (MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp= 202- 204 ℃ (dec) (ジクロロメタンからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21- 7.33 (m, 5H), 7.57 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75- 7.83 (m, 4H), 7.87 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.18 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.04 (br s, 1H), 11.27 (br s, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.4, 27.0, 33.6, 44.5, 120.6, 126.1, 126.2, 126.5, 128.5, 128.7, 130.3, 131.3, 134.7, 136.7, 138.2, 140.7, 143.7, 157.1, 161.1, 164.0,; ESIMS(-) m/z 412.0 [M - 1]-. Anal. (C25H23N3O3．1/10 H2O) C, H, N. Calcd: 72.31, 5.63, 10.12. Found: 72.10, 5.58, 9.93.
【００８０】
実施例6
(2E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)アクリルアミド(化合物6a)の調製
ステップ1:
7-クロロ-2-メチル-3-フェネチルキナゾリン-4(3H)-オンの調製
【化２１】
0006258918.tif 000028
無水酢酸(25mL、264.47mmol)に懸濁した4-クロロアンスラニル酸(6g、34.27mmol)を3時間還流した。得られた溶液を室温まで冷却して結晶を形成させた。溶液を濾過して過剰量のヘキサンによって洗浄し、淡黄色の針状結晶を得た。上記結晶を酢酸(25mL)中にてフェネチルアミン(4.6mL、36.15mmol)と混ぜ合わせて、18.5時間還流させた。18.5時間後、反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈して、水(3x50 mL)及び飽和含水NaHCO3溶液(7x40 mL)にて洗浄した。MgSO4を通じて乾燥させた有機層を約20mLまで濃縮して、過剰量のMeOHを加えて結晶を形成させた。上記溶液を濾過して白色結晶である表題の化合物(5.2g、50.8%)を得た。R f = 0.3 (エチル酢酸塩/ヘキサン = 1 : 2); mp 133- 135 ℃ (メタノールからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.46 (s, 3H, CH3), 2.96 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2), 4.20 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2), 7.23- 7.25 (m, 3H, ArH), 7.28- 7.32 (m, 2H, ArH), 7.49 (dd, 1H, J = 8.4, 2 Hz, ArH), 7.60 (d, J = 2 Hz, 1H, ArH), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 23.2, 33.9, 46.2, 119.2, 126.1, 127.0, 127.1, 128.7, 129.1, 129.3, 138.7, 139.4, 148.6, 157.1, 160.9; ESIMS(+) m/z 299.0 [M + 1]+. Anal. (C17H15ClN2O) C, H, N. Calcd: 68.34, 5.06, 9.38. Found: 68.56, 5.07, 9.57.
【００８１】
ステップ2:
(2E)-エチル3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)アクリレートの調製
【化２２】
0006258918.tif 000029
表題の化合物は、上述した実施例1のステップ2の手順と類似した手順を用いて実施例6のステップ1の表題の化合物の淡褐色の固体(4.5g、15.06mmol)から調製して、淡黄色の固体(3.5g、64.1%)を得た。R f = 0.2 (エチル酢酸塩/ヘキサン = 1: 2); mp 149- 151 ℃ (酢酸エチルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.96 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2), 4.18- 4.23 (m, 4H, CH2), 6.81 (d, J = 16 Hz, 1H, C=CH), 7.23- 7.33 (m, 5H, ArH), 7.76 (d, J = 16 Hz, 1H, C=CH), 7.82- 7.86 (m, 2H, ArH), 8.09 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 14.1, 22.6, 33.4, 45.6, 60.2, 120.7, 121.1, 124.8, 126.5, 126.6, 127.0, 128.5, 128.7, 138.2, 139.5, 143.0, 147.3, 155.6, 160.6, 165.8; ESIMS(+) m/z 363.1 [M + 1]+. Anal. (C22H22N2O3) C, H, N. Calcd: 72.91, 6.12, 7.73. Found: 72.73, 6.09, 7.86.
【００８２】
ステップ3-4:
(2E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)アクリルアミド(化合物6a)の調製
【化２３】
0006258918.tif 000030
ステップ2由来の固体(1g、2.76mmol)を、THF(20mL)及びMeOH(4mL)の混合物中の含水LiOH(2.5M)と混ぜ合わせて、室温で1.5時間撹拌した。得られた溶液を氷水(50mL)に注いで、3N HCl(3mL)を用いてpH1に酸性化した。そして、溶液を濾過して粗精製白色固体を得た。そして、THF(20mL)に溶解した固体にEDCI(0.66g、3.37mmol)を加えて、室温で45分間撹拌した。そして、1,2-ジアミノベンゼン(2.11g、19.12mmol)を反応混合物に加えて、室温で24時間撹拌し続けた。24時間後、得られた混合物を蒸発させて乾燥状態にし、EA(70mL)に懸濁して、水(3x50 mL)及び飽和含水NaHCO3(4x30 mL)にて洗浄した。MgSO4を通じて乾燥させた有機層を蒸発させて黄色固体を得た。黄色固体をMeOH(50mL)に懸濁して濾過し、黄色固体である化合物6a(0.707g、2つのステップ69.7%)を得た。mp 246- 248 ℃ (dec) (アモルファスの黄色固体); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.48 (s, 3H, CH3), 2.97 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2), 4.22 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2), 4.97 (br s, 2H, NH2), 6.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.09 (d, J = 16 Hz, 1H, C=CH), 7.22- 7.37 (m, 6H, ArH), 7.65- 7.76 (m, 3H, ArH, C=CH), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 9.46 (br s, 1H, NH); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 22.7, 33.5, 45.6, 115.9, 116.2, 120.2, 123.2, 124.2, 124.7, 125.4, 125.9, 126.2, 126.5, 126.8, 128.5, 128.7, 138.2, 140.5, 141.6, 147.4, 155.6, 160.6, 163.0; ESIMS(+) m/z 425.1 [M + 1]+; Anal. (C26H24N4O2．0.4 H2O) C, H, N. Calcd: 72.34, 5.79, 12.98. Found: 72.18, 5.76, 13.34.
【００８３】
スキーム1及び実施例1に記載の手順と類似した手順を用いて調製した化合物:
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-5-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1a)
【化２４】
0006258918.tif 000031
R f = 0.2 (MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp 233-235 ℃ (dec);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (s, 3H), 6.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47- 7.69 (m, 6H), 7.88- 7.95 (m, 2H), 8.54 (d, J = 16 Hz), 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 22.2, 117.0, 122.8, 123.9, 126.5, 128.2, 129.6, 129.8, 135.1, 136.4, 137.6, 137.8, 143.9, 157.9, 160.3, 162.2; ESIMS(+) m/z 322.1 [M +Na]+ .
【００８４】
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1c)
【化２５】
0006258918.tif 000032
R f = 0.45 (メタノール/クロロホルム = 1 : 5); mp 239- 240 ℃ (dec) (メタノール/アセトニトリルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3H), 6.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.42- 7.68 (m, 7H), 7.78 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.18 (br s, 1H), 10.90 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 24.0, 120.6, 122.3, 124.3, 126.1, 126.9, 128.4, 128.9, 129.5, 137.1, 137.7, 140.7, 147.7, 155.1, 160.9, 162.1; ESIMS(-) m/z 320.0 [M - 1]-. Anal. (C18H15N3O3) C, H, N. Calcd: 67.28, 4.71, 13.08. Found: 67.29, 4.87, 13.45.
【００８５】
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-8-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1d)
【化２６】
0006258918.tif 000033
R f = 0.23 (MeOH/ CHCl3 = 1 : 9); mp= 169- 171 ℃ (dec). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (s, 3H), 6.80 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.45- 7.47 (m, 2H), 7.50- 7.59 (m, 4H), 8.06- 8.11 (m, 2H), 8.32 (d, J = 16 Hz, 1H), 9.08 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 24.3, 121.1, 121.2, 126.2, 127.4, 128.3, 129.0, 129.5, 130.9, 131.7, 133.5, 137.7, 145.1, 154.4, 161.1, 162.8; ESIMS(-) m/z 320.0 [M - 1]-. Anal. (C18H15N3O3．1/3CHCl3) C, H, N. Calcd: 60.98, 4.28, 11.64; Found: 61.23, 4.42, 11.65.
【００８６】
(2E)-3-(3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1e)
【化２７】
0006258918.tif 000034
R f = 0.45 ( MeOH/ CHCl3 = 1 : 7); mp 216- 218 ℃ (dec) (メタノール/アセトニトリルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.48 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.18 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25- 7.35 (m, 3H), 7.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.15 (br s, 1H), 10.87 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ22.9, 46.3, 120.0, 122.3, 124.4, 126.1, 126.3, 127.1, 127.3, 128.8, 136.4, 137.1, 140.7, 147.5, 155.9, 161.1, 162.2; ESIMS(-) m/z 334.0 [M - 1]-. Anal. (C19H17N3O3) C, H, N. Calcd: 68.05, 5.11, 12.53. Found: 67.88, 5.06, 12.20.
【００８７】
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1f)
【化２８】
0006258918.tif 000035
R f = 0.25 (メタノール/クロロホルム = 1 : 9); mp 227-229 ℃ (dec) (メタノール/アセトニトリルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.45 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.21- 7.32 (m, 5H), 7.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.15 (br s, 1H), 10.90 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 22.6, 33.5, 45.6, 120.1, 122.2, 124.1, 125.9, 126.5, 126.7, 128.5, 128.7, 137.0, 138.2, 140.4, 147.4, 155.6, 160.6, 162.1; ESIMS(-) m/z 348.0 [M - 1]-. Anal. (C20H19N3O3) C, H, N. Calcd: 68.75, 5.48, 12.03. Found: 68.81, 5.51, 12.17.
【００８８】
(2E)-3-(3-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1g)
【化２９】
0006258918.tif 000036
R f = 0.38 (MeOH/ CHCl3 = 1 : 7);  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.47 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56- 7.70 (m, 4H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.16 (br s, 1H), 10.88 (br s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ22.7, 23.6, 45.1, 110.5, 111.4, 118.1, 118.4, 120.2, 121.1, 122.1, 123.2, 124.1, 125.9, 126.8, 127.0, 136.2, 1371, 140.4, 147.5, 155.6, 160.7, 162.1; ESIMS(-) m/z 387.0 [M - 1]-. Anal. (C22H20N4O3．1.2 H2O) C, H, N. Calcd: 64.44, 5.51, 13.66. Found: 64.77, 5.51, 13.30.
【００８９】
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1h)
【化３０】
0006258918.tif 000037
R f = 0.33 (メタノール/ジクロロメタン = 1 : 19); mp 197- 199 ℃ (dec) (メタノール/アセトニトリルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.18- 7.29 (m, 5H), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 8.13- 8.18 (m, 2H), 9.16 (br s, 1H), 10.95 (br s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 34.2, 47.4, 121.6, 122.5, 125.1, 126.4, 126.6, 126.7, 128.5, 128.8, 136.9, 137.8, 140.5, 148.3, 148.5, 159.8, 162.1; ESIMS(-) m/z 334.0 [M - 1]-. Anal. (C19H17N3O3．1 H2O) C, H, N. Calcd: 64.58, 5.42, 11.89. Found: 64.57, 5.47, 11.55.
【００９０】
(2E)-3-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1i)
【化３１】
0006258918.tif 000038
R f = 0.25 (メタノール/ジクロロメタン = 1 : 9); mp 209- 211 ℃  (メタノール/アセトニトリルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.20- 7.31 (m, 5H), 7.56 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.64 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.25 (br s, 1H), 10.84 (br s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.7, 27.0, 33.6, 44.6, 120.0, 122.2, 124.3, 126.0, 126.5, 126.8, 128.5, 128.7, 136.9, 138.2, 140.5, 147.2, 158.5, 160.7, 162.1; ESIMS(-) m/z 362.1 [M - 1]-. Anal. (C21H21N3O3) C, H, N. Calcd: 69.41, 5.82, 11.56. Found: 69.35, 5.79, 11.50.
【００９１】
(2E)-3-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)キナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1j)
【化３２】
0006258918.tif 000039
R f = 0.25 (メタノール/クロロホルム= 1 : 9); mp= 189- 191 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.92 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.14- 7.18 (m, 1H), 7.23- 7.29 (m, 4H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.62 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.9, 27.0, 29.4, 32.4, 42.7, 120.0, 122.3, 124.2, 125.9 (2C), 126.7, 128.2, 128.3, 136.8, 140.4, 140.9, 147.2, 158.5, 160.7, 162.0; ESIMS(-) m/z 376.0 [M - 1]-. Anal. (C22H23N3O3) C, H, N. Calcd: 70.01, 6.14, 11.13. Found: 69.74, 6.08, 11.11.
【００９２】
(2E)-3-(2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1k)
【化３３】
0006258918.tif 000040
R f = 0.27 (MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp= 204- 206 ℃ (dec) (メタノール/アセトニトリルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01- 1.10 (m, 4H), 2.20- 2.26 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.20- 7.31 (m, 5H), 7.54 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.59- 7.61 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.17 (br s, 1H), 10.85 (br s, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 9.0 (2C), 13.6, 34.0, 44.5, 119.9, 122.2, 124.0, 125.8, 126.5, 126.8, 128.5, 128.8, 137.1, 138.1, 140.4, 147.4, 158.6, 160.7, 162.2,; ESIMS(-) m/z 373.9 [M - 1]- . Anal. (C22H21N3O3) C, H, N. Calcd: 70.38, 5.64, 11.19. Found: 70.41, 5.59, 11.23.
【００９３】
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-イソプロピル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1l)
【化３４】
0006258918.tif 000041
R f = 0.27 (MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp 173- 174 ℃ (dec) (メタノール/アセトニトリルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.93- 3.00 (m, 3H, CH2 and CH), 4.27 (dd, J = 7.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.18- 7.29 (m, 5H), 7.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.65 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.16 (br s, 1H), 10.85 (br s, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 21.1 (2C), 31.3, 34.1, 44.2, 120.0, 122.3, 124.4, 126.0, 126.5, 126.8, 128.5, 128.8, 137.0, 138.0, 140.5, 147.2, 160.9, 162.2, 162.3; ESIMS(-) m/z 376.0 [M - 1]- . Anal. (C22H23N3O3) C, H, N. Calcd: 70.01, 6.14, 11.13. Found: 69.72, 6.14, 11.04.
【００９４】
(2E)-3-(3-(4-メトキシフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1m)
【化３５】
0006258918.tif 000042
R f = 0.32(MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp= 215- 217℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.16 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.85- 6.87 (m, 2H), 7.14- 7.16 (m, 2H), 7.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.64 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.15 (br s, 1H), 10.84 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ10.8, 27.0, 32.8, 44.8, 55.0, 113.9, 120.0, 122.2, 124.3, 126.0, 126.7, 129.7, 130.0, 137.0, 140.4, 147.2, 158.0, 158.5, 160.7, 162.1; ESIMS(-) m/z 392.0 [M - 1]-. Anal. (C22H23N3O4) C, H, N. Calcd: 67.16, 5.89, 10.68. Found: 66.78, 5.91, 10.33.
【００９５】
(2E)-3-(3-(4-フルオロフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1n)
【化３６】
0006258918.tif 000043
R f = (MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp= mp 195- 197 ℃ (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.79 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 7.2 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.10- 7.15 (m, 2H), 7.27- 7.30 (m, 2H), 7.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.65 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.14 (br s, 1H), 10.83 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.8, 27.0, 32.8, 44.5, 115.2 (d, J = 21 Hz), 120.0, 122.2, 124.3, 126.0, 126.8, 130.6 (d, J = 8 Hz), 134.4 (d, J = 3 Hz), 137.0, 140.5, 147.2, 158.5, 160.7, 161.0 (d, J = 241 Hz), 162.1; ESIMS(-) m/z 379.9 [M - 1]-. Anal. (C21H20FN3O3．1/10 H2O) C, H, N. Calcd: 65.82, 5.31, 10.97. Found: 65.44, 5.11, 10.80.
【００９６】
スキーム3及び実施例3に記載の手順と類似した手順を用いて調製された化合物
(2E)-3-(7-クロル-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(3b)
【化３７】
0006258918.tif 000044
R f = 0.50 (MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp= 194- 196℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.23- 7.32 (m, 5H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.6, 27.1, 33.5, 44.7, 119.1, 122.9, 124.8, 126.6, 127.3, 128.5, 128.7, 130.6, 132.4, 138.1, 138.6, 147.6, 160.1, 160.4, 161.8; ESIMS(-) m/z 395.9 [M - 1]-. Anal. (C21H20ClN3O3．H2O) C, H, N. Calcd: 60.65, 5.33, 10.10. Found: 60.52,
【００９７】
スキーム4及び実施例4に記載の手順と類似した手順を用いて調製された化合物
4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド(4a)
【化３８】
0006258918.tif 000045
R f = 0.27 (MeOH/ CHCl3 = 1: 19); mp 181- 183 ℃(メタノール/アセトニトリルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22- 7.35 (m, 7H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65- 7.69 (m, 3H), 7.95 (br s, 1H), 8.97 (br s, 1H), 11.13 (br s, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.8, 26.8, 33.7, 40.2, 44.5, 119.7, 125.3, 126.5, 127.0, 127.1, 128.5, 128.73, 128.78, 130.7, 135.1, 138.2, 139.1, 144.1, 145.3, 157.3, 161.0, 164.1; ESIMS(-) m/z 426.0 [M - 1]-. Anal. (C26H25N3O3) C, H, N. Calcd: 73.05, 5.89, 9.83. Found: 72.82, 5.96, 9.84.
【００９８】
4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド(4b)
【化３９】
0006258918.tif 000046
R f = 0.26 (MeOH/ CHCl3 = 1: 19); mp 181- 183 ℃ (dec) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15- 7.26 (m, 5H), 7.31- 7.38 (m, 4H), 7.62- 7.64 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.12 (br s, 1H), 11.22 (br s, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 11.4, 27.5, 34.1, 41.2, 45.1, 118.4, 126.6, 126.9, 127.1, 127.7, 127.9, 129.1, 129.2, 129.4, 131.0, 138.6, 144.4, 147.5, 148.3, 158.9, 161.7, 165.1; ESIMS(-) m/z 426.0 [M - 1]-.  Anal. (C26H25N3O3．2/5 H2O ) C, H, N. Calcd: 71.84, 5.98, 9.67. Found: 71.97, 5.95, 9.43.
【００９９】
HDAC酵素アッセイ
これらの化合物は、ヒトヒストンデアセチラーゼ(HDAC) 1,2,3,6,8,10及び11に対する阻害作用を有していた。IC50値は、以下の等級区分IからIVを用いて決定した: Iは、≧10μMのIC50を表し、IIは、>1μMであるが<10μMのIC50を表し、IIIは、>0.1μMであるが<1μMのIC50表し、IVは、≦0.1μMのIC50を表す。HDAC酵素アッセイ方法は、従来技術として知られている。これらの化合物は、それぞれ、以下の通りのIC50にて、HDAC1、HDAC6及びHDAC8を阻害することが明らかになった:それぞれ、化合物Ia:I、IV及びII、化合物Ib、1m、1n、3a:II、IV及びIII、化合物Id、4c:I、III及びIII、化合物Ic、Ie、If、Ii、Ij、2a:II、IV及びII、化合物1g:III、IV及びII、化合物1h:III、IV及びIII、化合物2a:II、IV及びII、化合物3b:I、III及びII、化合物4a:II、IV及びIV、化合物6a:II、I及びI。
【０１００】
化合物1k及び1lの各々は、それぞれ、III及びIVのIC50にてHDAC1、HDAC6の阻害を示した。HDAC6に対する化合物4bのIC50は、IVであった。
【０１０１】
化合物1b、1c、1e、1f、1g、1h、1i、1j、2a、3a、4a、4b及び4cがHDAC6に対して選択的阻害を示したため、HDAC6-選択的阻害剤は、自己免疫、癌及び多くの神経変性疾患の治療に使用可能である。(S. Minucci et al., Nat. Rev. Cancer. 2006, 6, 38-51; L. Wang et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8, 969-81; J.P. Dompierre et al., J. Neurosci. 2007, 27, 3571-83; and A.G. Kazantsev et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 854-68.)
【０１０２】
HDAC阻害剤の細胞毒性に関するMTT又はSRBアッセイ
これらの化合物を、以下の細胞に対する細胞毒性についてアッセイした:A549細胞(ヒト肺胞基底上皮腺癌細胞)、HCT-116細胞(ヒト結腸癌細胞)、PANC-1細胞(ヒト膵癌、上皮様細胞株)及びHepG2細胞(ヒト肝癌細胞株)、神経細胞PC12(ラットクロム親和性細胞腫細胞株)及びSH-SY5Y(ヒト神経芽腫細胞株)。MTT(3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)還元は、トリパンブルー除外アッセイを用いて共同して行った。
【０１０３】
IC50値は、以下の等級区分IからIVを用いて決定した: Iは、≧10μMのIC50(無毒性)を表し、IIは、>1μMであるが<10μMのIC50(弱毒性)を表し、IIIは、>0.1μMであるが<1μMのIC50(毒性)を表し、IVは、≦0.1μMのIC50(より高い毒性)を表す。
【０１０４】
これらの化合物は、神経細胞及びベロー細胞に対しては無毒性であるが、以下の通りの各等級区分にて癌細胞(A549、HCT116、PANC1及びHepG2固形腫瘍細胞株)に対して細胞毒性であることが明らかになった:それぞれ、化合物1i及び4c:I、I、I及びII、化合物1m、1n、2a:II、II、II及びII、化合物3a:II、I、I、I、化合物3b:II、I、III、I、化合物4b:II、II、II、III、化合物5a:I、I、II、I、化合物6a:I、I、III、III。
【０１０５】
神経突起伸長アッセイ
神経突起伸長に対する化合物の効果は、PC 12及びSH-SY5Y細胞にてアッセイした。これらの化合物は、以下の通りのEC50(μM)にて神経突起伸長を促進又は増進させることが明らかになった:それぞれ、化合物1c:15.86±2.03及び12.68±1.54 8.21±0.37及び8.20±0.92、化合物1f:6.49±0.78及び6.77±0.96、化合物1h:14.51±1.47及び4.93±1.34、化合物1i:7.21±0.32及び0.88±0.45、化合物1j:6.95±0.82、9.97±1.17、化合物1k:0.76±0.69及び>30、化合物1l:5.28±0.51及び6.74±0.78、化合物1m:20.62±3.12及び20.62±2.51、化合物1n:13.92±0.94及び22.17±2.01、化合物3b:10.71±1.26及び7.63±0.74、化合物4a:2.89±0.45及び4.06±0.58、化合物6a:6.59±1.06及び8.81±1.04μM。スチューデントt検定(p < 0.005)。したがって、これらの化合物は、神経変性疾患の治療に使用可能である。
【０１０６】
抗アミロイド凝集アッセイ
β-アミロイド凝集の阻害に関する化合物の効果をアッセイした。β-アミロイド凝集体のレベルは、チオフラビンS、BCA又はCRアッセイによって決定した(表1)。チオフラビンS及びコンゴーレッドは、凝集β-アミロイドのインビトロ染色のためのものである。ビシンコニン酸(BCA)アッセイは、総タンパク質レベル又は濃度を決定する。
【０１０７】
【表１】
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【０１０８】
従って、本発明の化合物は、β-アミロイド凝集毒性を低下させ、神経突起伸長を促進し、変性ニューロンの機能を向上させるのに有効である可能性がある。
【０１０９】
神経突起シナプス取り込み活性分析
蛍光指示薬FM1-43の神経突起シナプス取り込みに関する化合物の効果をアッセイした。染料の取り込みが神経突起のシナプスの機能を明らかにした。PC 12及びSH-SY5Y細胞を使用した。実験群の細胞は、テスト化合物及びFM1-43を用いて処理した;ポジティブコントロールの細胞は、NGF及びFM1-43を用いて処理した;ネガティブコントロールの細胞は、ビヒクル及びFM1-43を用いて処理した。ポジティブコントロールにおける蛍光を100%とした。
【０１１０】
これらの化合物は、それぞれ、以下の通りのEC50(μM)にてPC 12及びSH-SY5Y細胞による染料取り込みを増加させることが明らかになった:それぞれ、化合物1a:8.15 ±0.39及び14.73±1.58、化合物1c:15.86±2.03及び12.68±1.54、化合物1d:7.81±0.65及び8.03±0.53、化合物1e:8.21±0.37及び8.20±0.92、化合物1f:6.49±0.78及び6.77±0.96、化合物1h:14.51±1.47及び4.932±1.34、化合物1i:7.21±0.32及び0.88±0.45、化合物1j:6.95±0.82及び9.97±1.17、化合物1k:0.76±0.69及び>30、化合物1l:5.28±0.51、6.74±0.78、化合物1m:20.62±3.12及び20.62±2.51、化合物1n:13.92±0.94及び22.17±2.01、化合物3b:10.71±1.26、7.63±0.74、化合物4a:2.89±0.45、4.06±0.58、化合物6a:6.59±1.06、8.81±1.04μM。化合物2a、3a、4cは、それぞれ、1.66±0.76、0.78±0.49及び5.34±0.85(μM)のEC50にてPC 12による染料取り込みを増加させた。このデータから、これらの化合物が機能的なシナプス取り込み活性を有することになる神経突起伸長を促進させることが示された。これは、神経変性疾患を治療する及び/又は神経変性疾患の神経突起機能を向上させるためにこれらの化合物を使用する観点から重要である。
【０１１１】
ロータロッド試験
アルツハイマー病モデルの動物における学習能力の向上に関する化合物の効果を試験するために、β-凝集体誘導海馬損傷を用いて学習障害マウスを作成した。海馬障害マウスは、化合物1c及び1fを用いて処置した(30日間、毎日、i.p. 10mg/kg)。図1は、ロータロッド試験の結果を示す。化合物1c及び1fは、海馬障害マウスにおけるコントロール(ビヒクル)と比較して、学習成績を向上させた。
【０１１２】
本発明の例示的な実施形態に関する前述の説明は、図示及び説明の目的のためだけに示しており、網羅的であったり開示される厳密な形態に本発明を制限したりすることを意図するものではない。上記説明の観点から多くの修正形態及び変更形態が可能である。
【０１１３】
実施形態及び実施例は、本発明及びそれらの実用的な応用の原理を説明する目的で選択し記載しており、他の当業者が本発明及び各種実施形態を、予想される特定の用途に適している各種変更形態を伴って利用することができるようにしている。代わり実施形態は、その趣旨及び範囲を逸脱しない範囲内で、関係する当業者にとって明らかになるだろう。従って、本発明の範囲は、ここで記載されている前述の記述及び例示的な実施形態よりは、むしろ添付の特許請求の範囲によって規定される。
【０１１４】
特許、特許出願及び様々な刊行物を含み得るいくつかの文献は、本発明の記述において引用及び議論されている。かかる文献の引用又は議論は、単に本発明の記述を明確にするためだけに提供しているものであり、かかる任意の文献が本明細書に記載されている本発明に対する「先行技術」であることを自認するものではない。この明細書中で引用され議論されている全ての文献は、それらの全体が本願明細書に引用によって組み込まれており、各文献が引用によって個々に組み込まれているのと同程度に組込まれている。
【図１】
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