(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール、
１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール、または
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミン
である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
下記式の１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
0006258331.tif 000024
【請求項３】
下記式の１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
0006258331.tif 000025
【請求項４】
下記式である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化３】
0006258331.tif 000026
【請求項５】
下記式である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化４】
0006258331.tif 000027
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患の治療に使用するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
疾患が、ブドウ膜炎、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群、皮膚炎、急性肺傷害、２型真性糖尿病、関節炎、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、早期発症炎症性腸疾患、腸管外炎症性腸疾患、固形臓器移植における虚血性再潅流傷害の予防、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、喘息、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、類肉腫症、ブラウ症候群／早期発症類肉腫症、ウェゲナー肉芽腫症、および間質性肺疾患から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎またはブラウ症候群である、請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する４−アミノ−キノリンおよびその製造法および使用法に関する。具体的には、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼ阻害剤としての置換４−アミノ−キノリンに関する。
【０００２】
背景技術
受容体相互作用タンパク質−２（ＲＩＰ２）キナーゼは、ＣＡＲＤ３、ＲＩＣＫ、ＣＡＲＤＩＡＫ、またはＲＩＰＫ２とも呼ばれ、自然免疫シグナル伝達に関与するＴＫＬファミリーセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ２キナーゼは、中間（ＩＭ）領域を介して連結されたＮ末端キナーゼドメインとＣ末端カスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）とから構成される((1998) J. Biol. Chem. 273, 12296-12300、(1998) Current Biology 8, 885-889、 および(1998) J. Biol. Chem. 273, 16968-16975)。ＲＩＰ２キナーゼのＣＡＲＤドメインは、ＮＯＤ１およびＮＯＤ２などの他のＣＡＲＤ含有タンパク質との相互作用を媒介する((2000) J. Biol. Chem. 275, 27823-27831および(2001) EMBO reports 2, 736-742)。ＮＯＤ１およびＮＯＤ２は、自然免疫の監視機構に重要な役割を果たす細胞質受容体である。それらはグラム陽性病原体とグラム陰性菌病原体の両方を認識し、それぞれ特定のペプチドグリカンモチーフ、ジアミノピメリン酸（すなわちＤＡＰ）およびムラミルジペプチド（ＭＤＰ）によって活性化される((2007) J Immunol 178, 2380-2386)。
【０００３】
活性化の後、ＲＩＰ２キナーゼはＮＯＤ１またはＮＯＤ２と会合し、主として、ＮＦ−κＢおよびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼの活性化に関与する他のキナーゼ（ＴＡＫ１、ＩＫＫα／β／γ）を統合するための分子足場として機能すると思われる((2006) Nature Reviews Immunology 6, 9-20)。ＲＩＰ２キナーゼは、リシン−２０９においてＫ６３結合型ポリユビキチン化を受け、これがＴＡＫ１の動員を促す((2008) EMBO Journal 27, 373-383)。この翻訳後修飾は、この残基の突然変異がＮＯＤ１／２が介在するＮＦ−ｋＢの活性化を妨げることから、シグナル伝達に必要である。ＲＩＰ２キナーゼはまたセリン−１７６、およびおそらく他の残基でも自己リン酸化を受ける((2006) Cellular Signalling 18, 2223-2229)。キナーゼデッド突然変異体(kinase dead mutant)（Ｋ４７Ａ）と非選択的小分子阻害剤を用いた研究では、ＲＩＰ２キナーゼ活性が、ＲＩＰ２キナーゼ発現およびシグナル伝達の安定性を調節するために重要であることが示されている((2007) Biochem J 404, 179-190および(2009) J. Biol. Chem. 284, 19183-19188)。
【０００４】
ＲＩＰ２依存性シグナル伝達の調節不全が自己炎症性疾患に関連付けられている。ＮＯＤ２のＮＡＣＨＴドメインにおける機能獲得型突然変異は、ブラウ症候群、早期発症類肉腫症、小児肉芽腫性疾患（ブドウ膜炎、皮膚炎、および関節炎を特徴とする）を引き起こす((2001) Nature Genetics 29, 19-20、(2005) Journal of Rheumatology 32, 373-375、  (2005) Current Rheumatology Reports 7, 427-433、(2005) Blood 105, 1195-1197、(2005) European Journal of Human Genetics 13, 742-747、(2006) American Journal of Ophthalmology 142, 1089-1092、(2006) Arthritis & Rheumatism 54, 3337-3344、(2009) Arthritis & Rheumatism 60, 1797-1803、および(2010) Rheumatology 49, 194-196)。ＮＯＤ２のＬＲＲドメインにおける突然変異は、クローン病に対する感受性に強く結びつけられている((2002) Am. J. Hum. Genet. 70, 845-857、(2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212、(2008) Mucosal Immunology (2008) 1 (Suppl 1), S5-S9. 1, S5-S9、(2008) Inflammatory Bowel Diseases 14, 295-302、(2008) Experimental Dermatology 17, 1057-1058、(2008) British Medical Bulletin 87, 17-30、(2009) Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145-1154および(2009) Microbes and Infection 11, 912-918)。ＮＯＤ１の突然変異は、喘息((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 935-941)ならびに早期発症および腸管外炎症性腸疾患((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 1245-1250)に関連付けられている。遺伝的および機能的研究もまた、類肉腫症((2009) Journal of Clinical Immunology 29, 78-89および(2006) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23, 23-29)およびウェゲナー肉芽腫症((2009) Diagnostic Pathology 4, 23)などの他の様々な肉芽腫性障害における、ＲＩＰ２依存性シグナル伝達の役割を示唆している。
【０００５】
ＲＩＰ２キナーゼ活性の強力な選択的小分子阻害剤は、ＲＩＰ２依存性の炎症誘発性シグナル伝達を遮断し、それにより、ＲＩＰ２キナーゼ活性の増強および／または調節不全を特徴とする自己炎症性疾患に治療利益をもたらすと考えられる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、６，７−二置換−４−アミノ−キノリンに関する。具体的には、本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
0006258331.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１個の基で置換されていてもよく、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ２は、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、４〜６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、または４〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−であり、
ここで、前記ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−基のハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分および前記ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−基のハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分は、１、２または３個のフルオロ原子を含有し、
ここで、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ−の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される基で置換されていてもよく、かつ、
ここで、前記４〜６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、または４〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−の４〜６員ヘテロシクロアルキル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、またはトリフルオロメチルであり、かつ、
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩、
［ただし、前記化合物は、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシキノリン−４−アミン、
２−（（４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−７−メトキシキノリン−６−イル）スルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−７−メトキシキノリン−４−アミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（２−メトキシエチル）スルホニル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシ−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−７−メトキシキノリン−４−アミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）キノリン−７−オール、
２−｛［４−［（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−（メチルオキシ）−６−キノリニル］スルホニル｝エタノール、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４−キノリンアミン、
６−（イソプロピル−スルホニル）−７−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキノリン−４−アミン、
７−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン、
２−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）エタノール、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン、または
７−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン、
またはその塩ではない］
に関する。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学的に許容可能な塩は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害剤である。
【０００８】
よって、本発明はまた、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩と接触させることを含んでなる方法に関する。
【０００９】
本発明はさらに、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者（ヒトまたは他の哺乳類、特に、ヒト）に投与することを含んでなる方法に関する。ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の例としては、ブドウ膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、早期発症および腸管外炎症性腸疾患、ならびに肉芽腫性障害、例えば、類肉腫症、ブラウ症候群、早期発症類肉腫症およびウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
【００１０】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。特に、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療のための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール塩酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折(powder x-ray powder diffraction )（ＰＸＲＤ）パターンである。
【図２】図２は、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミン塩酸塩一水和物の結晶形のＰＸＲＤパターンである。
【図３】図３は、ラットに実施例３の化合物を予備投与し、次いでＬ１８−ＭＤＰを投与した後に得られたラット全血サンプルにおけるＩＬ−８サイトカイン応答を示す。
【図４】図４は、ラットに実施例９の化合物を予備投与し、次いで、Ｌ１８−ＭＤＰを投与した後に得られたラット全血サンプルにおけるＩＬ−８サイトカイン応答を示す。
【発明の具体的説明】
【００１２】
本明細書を通じて示される式（Ｉ）の種々の基および置換基の選択的定義は、本明細書に開示される各化合物種を個々に、ならびに１以上の化合物種の群を記載することを意図する。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義のいずれの組合せも含む。本発明の化合物は、当業者に認識されるように「化学的に安定」であることが企図されるもののみである。
【００１３】
また、式（Ｉ）のピラゾリル部分が式（Ｉ−Ａ）および式（Ｉ−Ｂ）により表されるピラゾール異性体として存在し得ることも当業者には認識されるであろう。
【化２】
0006258331.tif 000003
【００１４】
Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、本発明の化合物は、式（Ｉ−Ａ）もしくは式（Ｉ−Ｂ）により表される位置異性体の１つとして、またはそれらの混合物として存在し得る。Ｒ５がＨである場合、本発明の化合物は、式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ−Ｂ）により表される位置異性体の１つとして命名することができる。例えば、Ｒ３およびＲ４が両方ともメチルであり、かつ、Ｒ５がＨである場合、結果として生じるピラゾリル部分は、３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル部分または４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル部分のいずれかで呼ぶことができる。
【００１５】
本明細書において使用する場合、用語「アルキル」は、飽和、直鎖または分岐炭化水素部分を表す。アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびペンチルが挙げられる。用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基または部分を意味する。
【００１６】
「ハロアルキル」、「ヒドロキシアルキル」または「アリールアルキル」など、用語「アルキル」が他の置換基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキル」は、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を包含するものとする。例えば、「アリールアルキル」は、そのアルキル部分が二価の直鎖または分岐鎖炭素基であり、そのアリール部分が本明細書定義される通りである−アルキルアリール基を意味するものとし、ベンジル基（−ＣＨ２−フェニル）に存在する結合配置により表され、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」または「（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐基炭素基であるアルキル部分の１以上の炭素原子に、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有する基を表すものとし、トリフルオロメチル基（−ＣＦ３）により表される。
【００１７】
本明細書において使用する場合、用語「シクロアルキル」は、非芳香族、飽和、環式炭化水素環を意味する。用語「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
【００１８】
「アルコキシ」は、酸素架橋原子によって結合されているアルキル基を含有する基を意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素架橋原子によって結合されている、少なくとも１個〜最大４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００１９】
「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含有する芳香族、単環式または二環式炭化水素基を含んでなる基または部分を表し、１以上のシクロアルキル環と縮合していてもよい。一般に本発明の化合物において、アリールはフェニルである。
【００２０】
複素環式基または部分は、少なくとも２つの異なる元素（炭素ならびに窒素、酸素および／または硫黄の１以上）の原子を環員として有する環式基または部分、前記環式基または部分は、飽和または部分的不飽和（非芳香族、例えば、ヘテロシクロアルキル基もしくは部分）または完全不飽和（芳香族、例えば、ヘテロアリール基もしくは部分）であり得る。
【００２１】
「ヘテロシクロアルキル」は、特に断りのない限り、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜１０個の環原子を含有する飽和または部分的不飽和である、非芳香族、単環式または二環式基を含んでなる基または部分を表す。ヘテロシクロアルキルの実例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル（またはピロリジニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシロ(azabicylo)［３．２．１］オクチル、アザビシロ(azabicylo)［３．３．１］ノニル、アザビシロ(azabicylo)［４．３．０］ノニル、オキサビシロ(oxabicylo)［２．２．１］ヘプチルおよび１，５，９−トリアザシクロドデシルが挙げられる。
【００２２】
ヘテロシクロアルキル基としては、オキセタニル、チエタニルおよびアゼチジニルなどの１個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。
【００２３】
ヘテロシクロアルキル基としては、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含有し、かつ場合により１もしくは２個の付加的窒素原子を含有してもよい、または場合により１個の付加的酸素もしくは硫黄原子を含有してもよい５員ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピロリジル（またはピロリジニル）、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−オキサチオラン−２−オン−イルが含まれる。
【００２４】
ヘテロシクロアルキル基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含有し、かつ、場合により１もしくは２個の付加的窒素原子、または１個の付加的酸素もしくは硫黄原子を含有してもよい、６員ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピペリジル（またはピペリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１ジオキソイド−チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、および１，３−ジチアニルである。
【００２５】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を含有する芳香族単環式または二環式基を含んでなる基または部分を意味する。この用語はまた、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル環部分と縮合されたアリール環部分を含有する二環式複素環式アリール化合物を包含する。ヘテロアリールの実例としては、限定されるものではないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（またはフラニル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル（またはピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフトリジニル(naphthridinyl)、キンゾリニル(quinzolinyl)、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、およびイソチアゾリルが挙げられる。
【００２６】
いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、５員および／または６員単環式ヘテロアリール基である。選択される５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素または硫黄環ヘテロ原子を含有し、場合により、１、２または３個の付加的窒素環原子を含有してよい。選択される６員ヘテロアリール基は、１、２、３または４個の窒素環ヘテロ原子を含有する。選択される５または６員ヘテロアリール基としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（フラニル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル、またはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが含まれる。
【００２７】
他の実施態様では、ヘテロアリール基は、９員または１０員単環式ヘテロアリール基である。選択される９〜１０員ヘテロアリール基は、窒素、酸素または硫黄環ヘテロ原子を含有し、かつ、場合により１、２、３または４個の付加的窒素環原子を含有してもよい。
【００２８】
ヘテロアリール基としては、９員ヘテロアリール基を含み、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，３−ベンゾキサチオール−２−オン−イル（２−オキソ−１，３−ベンゾキサチオニル）、プリニルおよびイミダゾピリジニルが含まれる。
【００２９】
ヘテロアリール基としては、１０員ヘテロアリール基を含み、クロメニル、クロマニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフトリジニル(naphthridinyl)、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、およびプテリジニルが含まれる。
【００３０】
用語複素環式、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、環窒素ヘテロ原子が場合により酸化されていてもよい（例えば、Ｎ−オキシドを含有する複素環式基、例えば、ピリジン−Ｎ−オキシド）、または環硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されていてもよい（例えば、スルホンまたはスルホキシド部分を含有する複素環式基、例えば、テトラヒドロチエニル−１−オキシド（テトラヒドロチエニルスルホキシド）またはテトラヒドロチエニル−１，１−ジオキシド（テトラヒドロチエニルスルホン））安定な複素環式基を包含することを意図するものと理解されるべきである。
【００３１】
「オキソ」は、二重結合酸素部分を表し、例えば、炭素原子と直接結合されている場合には、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。用語「ハロゲン」および「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味するものとする。
【００３２】
本明細書において使用する場合、用語「発明の化合物」または「本発明の化合物」は、任意の形態、すなわち、任意の塩または非塩形態の（例えば、遊離酸もしくは塩基形態としての、または塩、特に、その薬学的に許容可能な塩としての）、およびその任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶形態、特定の多形形態、水和物形態（例えば、一水和物、二水和物、三水和物および半水和物）を含む溶媒和物を含む）、および種々の形態の混合物（塩の水和物）の、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を意味する。
【００３３】
本明細書において使用する場合、用語「置換されていてもよい（optionally substituted）」とは、基（例えば、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基）または環または部分（例えば、炭素環式または複素環式環または部分）が置換されていなくても、前記基、環または部分が、定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基がいくつかの選択的基から選択され得る場合には、それらの選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
【００３４】
用語「独立して」とは、いくつかの可能性のある置換基から２個以上の置換基が選択される場合には、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【００３５】
なおさらなる実施態様において、Ｒ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい）または４〜６員ヘテロシクロアルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、かつ、
前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記４〜６員のヘテロシクロアルキル基はいずれも、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する。特に、この実施態様では、Ｒ１が置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−からなる群から選択される基で置換されていてもよい。
【００３６】
Ｒ１がヘテロシクロアルキル基である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は環炭素原子により−ＳＯ２Ｒ１部分の硫黄原子と結合されていると理解されるべきである。
【００３７】
別の実施態様では、Ｒ１は、１〜９個のハロゲン原子を含有するハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。特定の実施態様では、Ｒ１は、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、特に、１、２、３、４、または５個のハロゲン原子、具体的には、フッ素原子（フルオロ）を含有するハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。
【００３８】
本発明の一実施態様では、Ｒ１は非置換（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである。本発明の化合物のさらなる実施態様では、Ｒ１は非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。別の実施態様では、Ｒ１は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−基で置換された、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、特に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。さらなる実施態様では、Ｒ１は、１個のヒドロキシル基で置換された、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、特に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。さらに別の実施態様では、Ｒ１は、１または２個の独立して選択された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフルオロ基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル基である。さらに別の実施態様では、Ｒ１はテトラヒドロピラニル基である。
【００３９】
一実施態様では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（ＣＨ３）３である。別の実施態様では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。別の実施態様では、Ｒ１は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、または−ＣＦ（ＣＨ３）２である。さらに別の実施態様では、Ｒ１は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。さらなる実施態様では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨである。なおさらなる実施態様では、Ｒ１は、オキシラン−３−イル、３−メチル−オキシラニ−３−イル、４−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−メチルテトラヒドロフラン−３−イルまたは２−メチルテトラヒドロフラン−３−イルである。特定の実施態様では、Ｒ１は−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００４０】
本発明の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、４〜６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、または４〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−である。
【００４１】
本発明の別の実施態様では、Ｒ２は、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−である。
【００４２】
なおさらなる実施態様では、Ｒ２はフルオロであるか、またはＲ２は、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、もしくはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−である。
【００４３】
一実施態様では、Ｒ２は、クロロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＯＣＨ２−シクロヘキシル、または−Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【００４４】
さらに別の実施態様では、Ｒ２はフルオロであるか、またはＲ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３である。
【００４５】
さらに別の実施態様では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＯＣＨ２−テトラヒドロフラン−３−イル、−ＯＣＨ２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、−ＯＣＨ２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、−ＯＣＨ２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、または−ＯＣＨ２−オキシラン−３−イルである。
【００４６】
別の実施態様では、Ｒ２はフルオロであるか、またはＲ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３である。さらに別の実施態様では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００４７】
本発明の化合物の別の実施態様では、Ｒ３はＨまたはメチルであり、Ｒ４はメチルまたはトリフルオロメチルであり、かつ、Ｒ５はＨまたはメチルである。さらなる実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれメチルである。さらなる実施態様では、Ｒ３およびＲ４は両方ともメチルであり、かつ、Ｒ５はＨである。
【００４８】
本発明の代表的化合物としては、実施例１〜１０の化合物が含まれる。
【００４９】
別の実施態様では、本発明の化合物は、下記の化合物から選択される：
１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール、
（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール、
（Ｓ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール、
１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−４−アミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（３−メトキシプロポキシ）キノリン−４−アミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−４−アミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミン、および
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−フルオロキノリン−４−アミン、
またはその塩、特に、その薬学的に許容可能な塩。
【００５０】
別の実施態様では、本発明の代表的化合物としては、下記の化合物が含まれる：
１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール、
１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−４−アミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（３−メトキシプロポキシ）キノリン−４−アミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−４−アミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−フルオロキノリン−４−アミン、
またはその塩、特に、その薬学的に許容可能な塩。
【００５１】
本発明は、遊離塩基としての、およびその塩としての、例えば、その薬学的に許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を包含すると考えられる。一実施態様では、本発明は、遊離塩基の形態の式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらに、式（Ｉ）の化合物およびその塩は、一水和物などの水和形態で存在し得ると考えられる。
【００５２】
本発明の特定の化合物は、遊離塩基としての１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールである。別の実施態様では、本発明の化合物は、１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールまたはその塩である。別の実施態様では、本発明の化合物は、１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【００５３】
別の実施態様では、本発明の化合物は、遊離塩基としての（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールまたは（Ｓ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールである。別の実施態様では、本発明の化合物は、（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールまたは（Ｓ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールまたはその塩である。別の実施態様では、本発明の化合物は、（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールまたは（Ｓ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【００５４】
本発明の特定の化合物は、遊離塩基としての（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールである。本発明のある特定の実施態様は、化合物（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールまたはその塩である。本発明の別の特定の実施態様は、化合物（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールまたはその薬学的に許容可能な塩である。本発明のある特定の実施態様は、化合物（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール塩酸塩である。本発明のさらに特定の実施態様は、図１のＰＸＲＤを備えた化合物（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール塩酸塩である。
【００５５】
本発明の別の特定の化合物は、遊離塩基としての１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オールである。本発明のある特定の実施態様は、化合物１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オールまたはその塩である。本発明の別の特定の実施態様は、化合物１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オールまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【００５６】
本発明の別の特定の化合物は、遊離塩基としての６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミンである。本発明のある特定の実施態様は、化合物６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミン、またはその塩である。本発明の別の特定の実施態様は、化合物６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。本発明の別の特定の実施態様は、化合物６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミン塩酸塩である。本発明の化合物の別の特定の実施態様は、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミン塩酸塩一水和物である。本発明の化合物のさらなる特定の実施態様は、図２のＰＸＲＤを備えた６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミン塩酸塩一水和物である。
【００５７】
よって、本発明の化合物としては、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、その薬学的に許容可能な塩が含まれる。具体的には、本発明の化合物としては、式（Ｉ）の化合物、特に、本明細書に記載される特定の化合物、またはその塩、特に、その薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００５８】
一実施態様では、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させることを含んでなる方法に関する。別の実施態様では、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる方法に関する。
【００５９】
本発明は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる方法に関する。本発明はまた、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる方法に関する。
【００６０】
本発明はなおさらに、ＲＩＰ２キナーゼを阻害し、かつ／またはＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療するための、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物の使用に関する。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでもよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。本発明の化合物にはまたキラル炭素などのキラル中心も存在し得る。本発明の化合物（例えば、化合物名）中または本明細書に例示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されてない場合には、その化合物、化合物名、または構造は、あらゆる個々の立体異性体およびあらゆるそれらの混合物を包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として存在し得る。以上のことから、化合物名１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールの使用は、あらゆる個々の立体異性体およびそれらの混合物を包含すると考えられる。
【００６２】
１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割することができる。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成によるか、（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元によるか、または（３）キラル環境での、例えば、キラルリガンドが結合されたシリカなどのキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分割手順の１つによって別の化学実体に変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によるか、または不斉変換によりある鏡像異性体から他の鏡像異性体へ変換することによって合成することができる。
【００６３】
本発明の化合物の固体形態は、結晶形、非結晶形またはそれらの混合物として存在し得ると理解されるべきである。このような結晶形はまた、多形（すなわち、異なる結晶形で存在する能力）を示し得る。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の結晶化／再結晶化に使用される条件を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。
【００６４】
本発明の化合物（Ｉ）が塩基である（塩基性部分を含む）場合、所望の塩形態は、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸などの有機酸で、またはグルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸で、またはクエン酸もしくは酒石酸などのα−ヒドロキシ酸で、またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸で、または安息香酸もしくは桂皮酸などの芳香族酸で、またはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製され得る。
【００６５】
好適な付加塩としては、酢酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、ヒドロフマル酸塩、リン酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルメート(palmate)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩        、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩が含まれる。
【００６６】
酸付加塩の他の例としては、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート(phenylbutrate)、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩、例えば、キシレンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【００６７】
塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、その塩を、無機または有機塩基、好適には、その化合物の遊離塩基よりも高いｐＫａを有する無機または有機塩基で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製され得る。
【００６８】
本発明の化合物が酸である（酸性部分を含む）場合、所望の塩は、遊離酸を無機または有機塩基、例えば、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製され得る。好適な塩の実例としては、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、および環状アミン、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の塩は、それらの医薬における潜在的使用のために、好ましくは、薬学的に許容可能な塩である。好適な薬学的に許容可能な塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19および"Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd Revised Edition,"  P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), Wiley, Hoboken, NJ, US (2011)に記載されているものなどの酸または塩基付加塩が含まれる。用語「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合って、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題、または合併症無く、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するために好適な、化合物、材料、組成物および投与形を意味する。
【００７０】
「薬学的に許容可能な塩」とは、医薬的使用に好適な化合物を意味する。医薬における使用に好適な式（Ｉ）の化合物の塩および溶媒和物（例えば、水和物および塩の水和物）形態は、対イオンまたは会合溶媒が薬学的に許容可能な。しかしながら、薬学上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も、例えば、本発明の他の化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物の作製における中間体としての使用のために、本発明の範囲内にある。
【００７１】
薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、樟脳酸塩、カンファー−スルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、炭酸塩、重炭酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホレート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、プロプリオネート(proprionate)、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデシレン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、２，２−ジクロロ酢酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、２−オキソグルタル酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、および４−アミノサリチル酸塩が挙げられる。一実施態様では、薬学的に許容可能な酸付加塩は塩酸塩である。薬学上許容されない塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩も、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離において使用可能であり、本発明の範囲内に含まれる。
【００７２】
薬学的に許容可能な塩基付加塩の例としては、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モルホリン塩、ピリジン塩、ピペリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、リシンおよびアルギニンが挙げられる。
【００７３】
本発明の化合物のあるものは、１当量以上の酸（その化合物が塩基性部分を含む場合）または塩基（その化合物が酸性部分を含む場合）とともに塩を形成し得る。本発明は、その範囲内に可能性のあるすべての化学量論的および非化学量論的塩形態を含む。
【００７４】
塩基性部分と酸性部分の両方を含む本発明の化合物は、両性イオン、塩基性部分の酸付加塩または酸性部分の塩基付加塩の形態であり得る。
【００７５】
本発明はまた、本発明の化合物のある薬学的に許容可能な塩の、本発明の化合物の別の薬学的に許容可能な塩への変換も提供する。
【００７６】
塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離酸または遊離塩基形態は、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製され得る。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物を含む、結晶形である式（I）の化合物の溶媒和物については、当業者ならば、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれた薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることが分かるであろう。溶媒和物は、結晶格子に組み込まれる溶媒として、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、およびＥｔＯＡｃなどの非水性溶媒を含んでもよいし、または水を含んでもよい。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明は、このような溶媒和物、特に、水和物、例えば、一水和物をすべて含む。よって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または溶媒和物、特に、水和物、例えば、一水和物としてのその塩、特に、その薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用が意図されるので、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度（％は重量に対する重量に基づく）で提供されるのが好ましいことが容易に理解されよう。本化合物の不純な調製物も、医薬組成物に使用されるより純度の高い形態を調製するために使用可能である。
【００７９】
一般合成法
式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームに示される合成手順を使用することにより、または熟練の有機化学者の知識に頼ることによって得ることができる。これらのスキームに示される合成は、適当な前駆体を用い、様々な異なる置換基を有する本発明の化合物を作製するために適用可能であり、これらの前駆体は、本明細書で概略を示した反応との適合性を図るために、必要があれば適宜保護される。その後、必要に応じて脱保護すると、一般に開示されている性質の化合物が得られる。これらのスキームは式（Ｉ）の化合物でのみ示されているが、それらは本発明の化合物を製造するために使用可能なプロセスの例である。
【００８０】
中間体（本発明の化合物の製造において使用される化合物）はまた塩として存在してもよい。よって、中間体に関して、「式（番号）の化合物」は、その構造式を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
【００８１】
スキーム１：６−ブロモ−４−クロロ−７−（メチルオキシ）キノリンは、アニリンとメルドラム酸の縮合とその後のヒドロキシキノリンの環化によって合成され得る。ヒドロキシキノリンの、クロロキノリンへの変換は、ＰＯＣｌ３を用いて行うことができる。
【化３】
0006258331.tif 000004
【００８２】
スキーム２：６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−オールは、臭化アリールのパラジウム触媒置換と、その後のチオエーテルのスルホンへのオキソン媒介酸化および続いてのＬｉＩによる脱メチル化によって合成され得る。
【化４】
0006258331.tif 000005
【００８３】
スキーム３：１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールは、クロロアセトンを用いた７−キノリノールのアルキル化とその後の水素化ホウ素ナトリウムでの還元によって製造することができる。
【化５】
0006258331.tif 000006
【００８４】
スキーム４：置換基「Ｚ」基は、触媒ＨＣｌによって媒介される、高温下でのエタノール中、適当な芳香族アミンでのクロロキノリンコアの処理によって「Ｒａ」が固定された後に、キノリンコアに付加され得る。Ｎ−メチルピロリジノンもまた、１００℃、中性条件（ＨＣｌ無し）下でのこの反応の溶媒として使用可能である。
【化６】
0006258331.tif 000007
【００８５】
スキーム５：置換基「Ｒａ」は、０℃〜１００℃の範囲の温度、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの溶媒中、触媒（ＮａＩなど）を用い、または用いずに、塩基、一般にＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、またはＫＯｔＢｕの作用下でのアルキルハリドまたはエポキシドなどの求電子物質のアルキル化によって、７−キノリノールに付加され得る。この反応はまた、ヒドロキシアルキル基による光延置換によって行うこともできる。
【化７】
0006258331.tif 000008
【００８６】
スキーム６：６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−７−フルオロキノリン／６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−５−フルオロキノリンは、４−ブロモ−３−フルオロアニリンとメルドラム酸の縮合と、その後のフルオロキノロンの５−異性体および７−異性体への環化によって合成され得る。これらの異性体は、ＰＯＣｌ３で塩素化した後、パラジウムにより触媒されるチオエーテル形成およびオキソンによるスルホンの酸化を行うことができる。最終的な６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−７−フルオロキノリンおよび６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−５−フルオロキノリンは、順相カラムクロマトグラフィーによって分離可能である。
【化８】
0006258331.tif 000009
【００８７】
本発明の化合物は、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害、特に、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害、例えば、ブドウ膜炎、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られる）関連発熱症候群（ＩＣＥ熱）、皮膚炎、急性肺傷害、２型真性糖尿病、関節炎（具体的には、関節リウマチ）、炎症性腸障害（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、早期発症炎症性腸疾患、腸管外炎症性腸疾患、心臓手術、臓器移植、敗血症およびその他の傷害によって誘発される虚血に応答した固形臓器（具体的には、腎臓）における虚血性再潅流傷害の予防、肝臓疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、および自己免疫性肝炎）、アレルギー性疾患（例えば、喘息）、移植反応（例えば、移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡、および多発性硬化症）、および肉芽腫性障害（例えば、類肉腫症、ブラウ症候群、早期発症類肉腫症、ウェゲナー肉芽腫症、および間質性肺疾患）の治療に特に有用であり得る。
【００８８】
本発明の化合物は、ブドウ膜炎、ＩＣＥ熱、ブラウ症候群、早期発症類肉腫症、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウェゲナー肉芽腫症および類肉腫症の治療に特に有用であり得る。
【００８９】
一実施態様では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ブドウ膜炎の治療方法に関する。別の実施態様では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群の治療方法に関する。別の実施態様では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ブラウ症候群の治療方法に関する。別の実施態様では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与すること含んでなる、早期発症類肉腫症の治療方法に関する。別の実施態様では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、潰瘍性大腸炎の治療方法に関する。別の実施態様では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、クローン病の治療方法に関する。別の実施態様では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ウェゲナー肉芽腫症の治療方法に関する。さらなる実施態様では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、類肉腫症の治療方法に関する。
【００９０】
ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患もしくは障害の治療、またはより広義には、限定されるものではないが、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植拒絶の予防などを含む免疫介在疾患の治療は、単剤療法として、または二重もしくは多重併用療法で、特に、他の抗炎症薬および／もしくは抗ＴＮＦ薬との組合せなどの、難治性症例の治療のために、本発明の化合物を使用して達成することができ、当技術分野で公知のように、治療上有効な量で投与することができる。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用可能である。従って、本発明による併用療法は、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与と、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤の使用を含んでなる。好ましくは、本発明による併用療法は、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の他の治療活性薬剤の投与を含んでなる。１または複数の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩と１または複数の他の治療活性薬剤は、単一の医薬組成物として一緒に投与してもよいし、または別個に投与してもよく、別個に投与する場合には、これは同時に、または任意の順序で逐次に行うことができる。１または複数の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩と１または複数の他の治療活性薬剤の量、および相対的投与タイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択される。よって、さらなる側面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、１以上の他の治療活性薬剤とともに含んでなる組合せが提供される。
【００９２】
よって、一側面において、本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物は、１以上の他の治療薬、例えば、抗炎症薬および／または抗ＴＮＦ薬と併用可能であるか、またはそれらを含み得る。
【００９３】
本発明の化合物は、ブラウ症候群、早期発症類肉腫症を治療するためにコルチコステロイドおよび／もしくは抗ＴＮＦ薬と組み合わせて、またはクローン病を治療するために抗ＴＮＦ生物製剤もしくは他の抗炎症性生物製剤と組み合わせて、または潰瘍性大腸炎を治療するために５−ＡＳＡ（メサラミン）もしくはスルファサラジンと組み合わせて、またはウェゲナー肉芽腫症もしくは類肉腫症もしくは間質性肺疾患を治療するために低用量コルチコステロイドおよび／またはメトトレキサートと組み合わせて、または関節リウマチを治療するために生物製剤（例えば、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−６など）と組み合わせて、またはＩＣＥ熱を治療するための抗ＩＬ６および／またはメトトレキサートと組み合わせて投与することができる。
【００９４】
好適な抗炎症薬の例としては、５−アミノサリチル酸(5-aminosalicyclic acid)およびメサラミン製剤、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン(hydroxycloroquine)、チオプリン（アザチオプリン、メルカプトプリン）、メトトレキサート、シクロホスファミド、シクロスポリン、ＪＡＫ阻害剤（トファシチニブ）、コルチコステロイド、特に、低用量コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン（デルタゾン（商標）およびブンデソニド(bundesonide)）および抗炎症生物製剤、例えば、抗ＩＬ６Ｒ  ｍＡｂ（アクテムラ（商標）（トシリズマブ））、抗ＩＬ６生物製剤、抗ＩＬ１またはＩＬ１２またはＩＬ２３生物製剤（ウステキヌマブ（ステラーラ（商標））、抗インテグリン薬（ナタリズマブ（タイサブリ（商標）））、抗ＣＤ２０ｍＡｂ（リツキシマブ（リツキサン（商標））およびオファツムマブ（アルゼラ（商標）））、ならびにアバタセプト（オレンシア（商標））、アナキンラ（キネレット（商標））、およびベリムマブ（ベンリスタ（商標））、ＣＤ４生物製剤およびＴ細胞もしくはＢ細胞受容体に対する他のサイトカイン阻害剤もしくは生物製剤またはインターロイキンなどの他の薬剤が挙げられる。好適な抗ＴＮＦ薬の例としては、エンブレル（商標）（エタンセプト(etanecerpt)）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、シムジア（商標）（セルトリズマブ(certolizumab)）、およびシンポニー（商標）（ゴリムマブ）などの抗ＴＮＦ生物製剤が挙げられる。
【００９５】
本発明は、療法において使用するための本発明の化合物を提供する。本発明はまた、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。具体的には、本発明は、療法において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。
【００９６】
別の実施態様では、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。別の実施態様では、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。具体的には、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害の治療において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。別の実施態様では、本発明は、ブドウ膜炎、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群、皮膚炎、急性肺傷害、２型真性糖尿病、関節炎、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、早期発症炎症性腸疾患、腸管外炎症性腸疾患、固形臓器移植（solid organ transplant）における虚血性再潅流傷害の予防、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、喘息、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus）、多発性硬化症、類肉腫症(sarcoidosis)、ブラウ症候群／早期発症類肉腫症、ウェゲナー肉芽腫症または間質性肺疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、ブドウ膜炎の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、ブラウ症候群の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、早期発症類肉腫症の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、潰瘍性大腸炎の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、クローン病の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、早期発症炎症性腸疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、腸管外炎症性腸疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、ウェゲナー肉芽腫症の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、類肉腫症の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００９７】
本発明は、具体的には、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害の治療における、有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。より具体的には、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害の治療のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明は具体的には、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害の治療のための本明細書に記載の化合物の使用を提供する。よって、本発明は、それを必要とする、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患を有するヒトの治療における、有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００９８】
本発明はまた、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。より具体的には、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。よって、本発明は、それを必要とする、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患または障害を有するヒトの治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。一実施態様では、本発明は、ブドウ膜炎、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群、皮膚炎、急性肺傷害、２型真性糖尿病、関節炎、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、早期発症炎症性腸疾患、腸管外炎症性腸疾患、固形臓器移植における虚血性再潅流傷害の予防、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、喘息、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、類肉腫症、ブラウ症候群／早期発症類肉腫症、ウェゲナー肉芽腫症または間質性肺疾患の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、ブドウ膜炎の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、早期発症類肉腫症の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、潰瘍性大腸炎の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、クローン病の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、ウェゲナー肉芽腫症の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、類肉腫症の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、早期発症炎症性腸疾患の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、腸管外炎症性腸疾患の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施態様では、本発明は、ブラウ症候群の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００９９】
治療上「有効な量」は、そのような治療を必要とする患者に投与した際に、本明細書に定義されるような治療を達成するのに十分な化合物の量を意味するものとする。よって、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量は、それを必要とするヒトに投与した際に、ＲＩＰ２キナーゼの活性を変調または阻害して、その活性により媒介される病態が軽減、緩和または予防されるに十分な本発明の薬剤の量である。このような量に相当する所与の化合物の量は、特定の化合物（例えば、特定の化合物の効力（ｐＩＣ５０）、有効性（ＥＣ５０）、および生体半減期）、病態およびその重篤度、治療を必要とする患者の特徴（例えば、年齢、大きさおよび体重）などの因子によって異なるが、当業者によって慣例的に決定することができる。同様に、化合物の治療期間および投与時間（投与間の時間、および投与のタイミング、例えば、食前／食中／食後）は、治療を必要とする哺乳類の特徴（例えば、体重）、特定の化合物およびその特性（例えば、薬学的特徴）、疾患または障害およびその重篤度、ならびに使用する具体的な組成物および方法によって異なるが、当業者によって決定することができる。
【０１００】
「治療する」または「治療」は、患者における疾患または障害の少なくとも緩和を意味するものとする。疾患または障害の緩和のための治療方法は、例えば、媒介疾患または障害の防止、遅延、予防、療法または治癒のための任意の従来の許容される様式での本化合物の使用を含む。本発明の化合物を用いた治療に特に従いやすいと思われる具体的疾患および障害は本明細書に示されている。
【０１０１】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路によって投与され得る。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、経腸、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に、注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔からの吸入であれ鼻腔からの吸入であれ、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への塗布が含まれる。
【０１０２】
本発明の化合物は一度に投与されてもよいし、または所与の期間、様々な時間間隔で複数の用量が投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回または４回投与することができる。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与することができる。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期などの、その化合物の薬物動態特性によって異なり、当業者により決定することができる。さらに、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような投与計画を施す期間を含め、治療される疾患または障害、治療される疾患または障害の重篤度、治療される患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって異なる。当業者にはさらに、好適な投与計画は、その投与計画に対する個々の患者の応答を考慮して、または個々の患者が変更を必要とする場合には経時的に調整する必要があり得ることが理解されるであろう。
【０１０３】
療法における使用のためには、本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、本発明はまた、本発明の化合物と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０１０４】
一実施態様では、遊離塩基としての１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールと１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールまたはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１０５】
別の実施態様では、遊離塩基としての（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールまたは（Ｓ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールと１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールもしくは（Ｓ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールまたはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１０６】
別の実施態様では、遊離塩基としての（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールと１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールまたはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール塩酸塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、図１のＰＸＲＤを備えた（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール塩酸塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１０７】
別の実施態様では、遊離塩基としての１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オールと１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オールまたはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１０８】
別の実施態様では、遊離塩基としての６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミンと１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミンまたはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミン塩酸塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミン塩酸塩一水和物と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、図２のＰＸＲＤを備えた６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミン塩酸塩一水和物と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製および包装されてよく、有効量の本発明の化合物が抽出された後、散剤、シロップ、および注射溶液などで患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてもよい。経口適用としては、例えば、１以上の錠剤またはカプセル剤を投与することができる。医薬組成物の一用量は、少なくとも治療上有効な量の本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩）を含有する。単位投与形で調製される場合、本医薬組成物は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有し得る。
【０１１０】
本明細書で提供される場合、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する単位投与形（医薬組成物）は、ＲＩＰ２により媒介される疾患または障害の治療を達成するために、１日１回、２回、３回または４回、好ましくは、１日１回、２回または３回、より好ましくは、１日１回または２回投与することができる。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。さらに、本発明の医薬組成物は、場合により、さらに１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなってよい。
【０１１２】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、組成物に形態または濃密性を与える際に含められる材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用、および薬学上許容されない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、混合した際にその医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は、それを薬学的に許容可能なものとするに十分高純度でなければならない。
【０１１３】
本発明の化合物および薬学的に許容可能な１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。従来の投与形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合したもの、（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用の散剤などの非経口投与に適合したもの、（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合したもの、（４）坐剤などの直腸投与に適合したもの、（５）エアゾールおよび溶液などの吸入に適合したもの、ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合したものが含まれる。
【０１１４】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物に提供し得る特定の機能に関して選択されてもよい。例えば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形を製造することを助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形を製造することを助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与されると、本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分へ運搬または輸送することを助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力に関して選択され得る。
【０１１５】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、下記の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は２つ以上の機能を提供する場合があり、どのくらいの量の賦形剤がその方物中に存在するか、および他のどんな成分がその方物中に存在するかによって別の機能を提供し得ることが分かるであろう。
【０１１６】
当業者ならば、本発明における使用に適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技術を持っている。さらに、当業者に利用可能な、薬学的に許容可能な賦形剤を記載している多くの資料があり、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択する上で有用であり得る。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１１７】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当技術分野で慣用されている方法は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１１８】
一側面において、本発明は、有効量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤を含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形に関する。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形はさらに結合剤を含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形はさらに崩壊剤を含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形はさらに滑沢剤を含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
【実施例】
【０１１９】
以下の実施例により本明細書を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するために当業者に指針を示すことを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更および改変が行えることが分かるであろう。
【０１２０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の様々な重水素化形態も含む。炭素原子に結合している利用可能な水素原子はそれぞれ独立して重水素原子との置換が可能である。当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の重水素化形態をどのように合成すればよいかを知っている。
【０１２１】
本明細書に記載の中間体および最終化合物の名称は、Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th Floor, Toronto, Ontario, Canada, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/)から入手可能な命名プログラムＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  Ｖ６．０２またはCambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA (www.cambridgesoft.com)から入手可能なＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａの一部としてのＣｈｅｍＤｒａｗ，  Ｓｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  １２．０のソフトウエアを用いて生成した。当業者ならば、ある場合には、このプログラムが構造的に示された化合物をその化合物の互変異性体として命名することが分かるであろう。命名された化合物または構造的に示された化合物は、このような化合物のすべての互変異性体およびその互変異性体のいずれの混合物も包含することが意図されると理解されるべきである。
【０１２２】
以下の実験の記載では、下記の略号が使用される場合がある。
【０１２３】
【表１】
0006258331.tif 000010
0006258331.tif 000011
【０１２４】
製法１
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−オール
【化９】
0006258331.tif 000012
工程１．  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−７−メトキシキノリン：  ６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシキノリン（５０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５．３０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４８．６ｇ、４５９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（８９５ｍＬ）の混合物を１０分間窒素でパージした。２−メチル−２−プロパンチオール（ｔＢｕＳＨ、２２．７５ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃で４日間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、溶出剤として１００％ＥｔＯＡｃを用い、予めＥｔＯＡｃで湿らせたシリカゲルプラグでフラッシュした。生成物含有画分をＭｅＯＨで摩砕し、合わせて、６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−７−メトキシキノリン（３７．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ、収率６９．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.79 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.63 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 1.31 (s, 9 H).  MS (m/z) 282.
【０１２５】
工程２．  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−メトキシキノリン：  ＥｔＯＡｃ（３１５ｍＬ）および水（３１５ｍＬ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−７−メトキシキノリン（１８．５ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（４４．６ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮乾固し、最少量の１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、Ｂｉｏｔａｇｅ  ３４０ｇシリカカラムにロードし、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−１、３４０ｇ、２０分間１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、０％−２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。最も純度の高い画分を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで摩砕し、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−メトキシキノリン（１５．２ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.95 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.71 - 7.79 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 1.31 (s, 9 H).  MS (m/z) 314.
【０１２６】
工程３．  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−オール：  炉で乾燥させたｒｂｆに、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−メトキシキノリン（５．８５ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）、次いで、ヨウ化リチウム（７．４９ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（３７．３ｍｌ）を加えた。これを４時間１００℃に加熱した。反応物を激しく撹拌してｉＰｒ２Ｏで希釈し、濾過して固体を得た。ブフナー漏斗で濾過する際に、空気に曝されないように濾過ケーク上に溶媒層を保持しながら十分な量のｉＰｒ２Ｏですすいだ。次に、極めて迅速に濾過を完了させ、濾過ケークをビーカーに移した。１Ｎ  ＨＣｌ（１２５ｍＬ）および２−ＭｅＴＨＦで希釈した。層を分離し、２−ＭｅＴＨＦで４回、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層を水、次いで、５％チオ硫酸ナトリウムで洗浄した（これらの洗浄は、副反応を起こさないように迅速に行った）。合わせた有機層をブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物を褐色固体として得た：６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−オール（５．０７ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ、収率９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.33 (s, 9 H) 7.56 (s, 1 H) 7.66 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.85 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 11.46 (s, 1 H) MS:m/z: 300.0 [M+H]+.
【０１２７】
実施例１
１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール
【化１０】
0006258331.tif 000013
工程１：  １−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オン：  ＤＭＦ（８１６２μｌ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−オール（５００ｍｇ、１．６６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６９２ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、次いで、１−クロロプロパン−２−オン（１７８μｌ、２．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。これを３０分間６０℃に加熱した。粗サンプルをＢｉｏｔａｇｅ順相クロマトグラフィー（２５ｇ  ＳＮＡＰカラム、０％−６５％、６５％．ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、生成物を灰白色固体として得た：１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オン（１９２ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、収率３２．３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.34 (s, 9 H) 2.27 (s, 3 H) 5.21 (s, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.76 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.93 (d, J=4.80 Hz, 1 H).  MS:m/z: 356.1 [M+H]+.
【０１２８】
工程２：  １−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール：  ＭｅＯＨ（２８１０μｌ）中、１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オン（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＮａＢＨ４（１３．２９ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で２０分間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。ＤＣＭに再溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。分離し、ＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール（９８．８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、収率９８％）を灰白色泡沫として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.25 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 1.33 (s, 9 H) 4.00 - 4.20 (m, 3 H) 4.81 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.76 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.94 (d, J=4.80 Hz, 1 H).  MS:m/z: 358.1 [M+H]+.
【０１２９】
工程３：  １−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール：  １−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール（９８ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）および３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３９．６ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）にＥｔＯＨ（６８５μｌ）、次いで、１滴の２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（９．９９ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、ブラストシールド下で一晩、８０℃に加熱した。反応物を濃縮した。粗サンプルを濾過し、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ３０×１００ｍｍカラムを用いたＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣシステムにて、１０−４５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配および３０ｍＬ／分を用いて１０分間精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。得られた黄色残渣をＭｅＯＨで再構成した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅカートリッジに通し、ＭｅＯＨですすいだ。濃縮すると、帯黄色固体が得られた。ｉＰｒ２Ｏで摩砕し、濾過し、生成物の遊離塩基を淡黄色粉末として得た：１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール（５１．３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率４２．４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.24 (d, J=5.81 Hz, 3 H) 1.32 (s, 9 H) 1.76 (s, 3 H) 2.18 (s, 4 H) 3.91 - 4.13 (m, 3 H) 4.72 (br. s., 1 H) 6.37 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 8.38 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 9.33 (br. s., 1 H).  MS:m/z: 433.3 [M+H]+.
【０１３０】
実施例２
（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール塩酸塩および（Ｓ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール塩酸塩
【化１１】
0006258331.tif 000014
１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールのラセミ混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ、ＵＳＡから入手可能  溶出剤：７０：１５：１５−ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＣＨ３ＯＨ、４５  ｍｌ／分）により分割し、その純粋な鏡像異性体を得た。（Ｓ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールが最初に溶出した（９９．５％ｅｅ）。（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オールが次に溶出した（９９．５％ｅｅ）。分割された鏡像異性体を次に、個々にＭｅＯＨに溶かし（溶解させるには４５℃に加温する必要があった）、室温まで冷却した後、１．５当量のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌを加え、この溶液を１０分間撹拌した。個々の溶液を濃縮し、真空下に置き、黄色固体を得た。個々の固体を、音波処理を用いてＡＣＮ（２０ｍＬ）で１０分間摩砕した。これらの固体を濾過し、乾燥させ、それぞれの鏡像異性体のＨＣｌ塩を淡黄色／黄褐色固体として得た。（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール塩酸塩の分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 14.47 (br. s., 1H), 12.73 (br. s., 1H), 11.24 (s, 1H), 9.24 (br. s., 1H), 8.50 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.64 (d, J = 6.82 Hz, 1H), 3.97 - 4.18 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.28 (d, J = 5.81 Hz, 3H),  MS (m/z) 433. [α]D = + 0.4 deg (c = 1.3, CH3OH). 融点２７５〜２７６℃。（Ｓ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール塩酸塩の分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 14.47 (br. s., 1H), 12.73 (br. s., 1H), 11.24 (s, 1H), 9.24 (br. s., 1H), 8.50 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.64 (d, J = 6.82 Hz, 1H), 3.97 - 4.18 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.28 (d, J = 5.81 Hz, 3H), MS (m/z) 433. [α]D = - 0.3 deg (c = 1.3, CH3OH). 融点266〜267℃。
【０１３１】
実施例３
（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール塩酸塩
【化１２】
0006258331.tif 000015
工程１．  ６−ブロモ−４−クロロ−７−（（２Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）キノリン：  ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中、粗６−ブロモ−４−クロロキノリン−７−オール（６７．５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル(Jones, B. et. al. J. Het. Chem. 1982, 19(3), 551)（６１．６ｇ、１９６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０２ｇ、６１９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２時間加熱した後、２５℃で２日間撹拌した。この反応物を水（１２００ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）の混合物に加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、６−ブロモ−４−クロロ−７−（（２Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）キノリンを油状物として得た（５７．８ｇ、収率６９．９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.75 - 8.85 (m, 1 H), 8.34 - 8.42 (m, 1 H), 7.65 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 4.95 - 5.05 (m, 1 H), 4.85 (t, J=3.0 Hz, 1 H), 4.23 - 4.37 (m, 2 H), 4.12 - 4.23 (m, 2 H), 3.88 - 4.01 (m, 1 H), 3.78 - 3.88 (m, 1 H), 3.40 - 3.54 (m, 1 H), 1.54 - 1.80 (m, 3 H), 1.28 (m, 3 H). MS (m/z) 402.0.
【０１３２】
工程２．  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−７−（（２Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）キノリン：  ジオキサン（３９７ｍｌ）中、６−ブロモ−４−クロロ−７−（（２Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）キノリン（３７．８ｇ、９４ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら、Ｎ２ガスで５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６．３５ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２５．００ｇ、２３６ｍｍｏｌ）、次いで、２−メチルプロパン−２−チオール（１１．１７ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をパージし（Ｎ２）、５回排気した後、７０℃で撹拌した。１８時間後、さらなるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−チオール（１．２ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を再び７０℃まで２時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、混合物を濾過した。濾液を真空濃縮して濃密な油状物を得、これをヘキサン（８０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物に溶かした。溶液を、２Ｌのヘキサン、次いで、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ  ４．５Ｌ、最後にヘキサン中５０％酢酸エチル  ２Ｌで溶出するシリカゲルパッドで精製し、真空下で溶媒を除去した後に６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−７−（（２Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）キノリン（２６．２ｇ、収率６７．８％）を濃密な赤みがかった褐色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.78 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.62 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 5.00 - 5.22 (m, 1 H), 4.73 - 4.97 (m, 1 H), 4.14 - 4.28 (m, 4 H), 4.03 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.75 - 3.86 (m, 2 H), 3.38 - 3.61 (m, 3 H), 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 1.58 - 1.65 (m, 1 H), 1.3
2 - 1.34 (m, 9 H).  MS (m/z) 410.0. 
【０１３３】
工程３．  （Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール：  ＥｔＯＡｃ（３６２ｍｌ）および水（３６２ｍｌ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−７−（（２Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）キノリン（３０ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）とオキソン（６７．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１８時間撹拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層をＮａＨＣＯ３固体で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×４００ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して油状物を得た。この油状物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし、カラムクロマトグラフィー（３０〜７０％ヘキサンから３：１  ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃへ、Ｉｓｃｏ  Ｒｆ、３３０ｇシリカゲルカラム）により精製し、真空下で溶媒を除去した後に（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール（１４．０ｇ、収率５３．５％）を薄桃色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.94 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.76 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 4.81 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 3.89 - 4.29 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.26 (d, J=6.1 Hz, 3 H). MS (m/z) 358.0。この材料をさらなるバッチと合わせ、Ｐｄスカベンジングを行った：  ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２５８ｍＬ／２５８ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール（６０．１ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ（３３５．９ｍｍｏｌ、２５８．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ／ｇ）とともに２５℃で４時間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてガラス濾紙で濾過し、移してすすいだ。固体残渣を各２ＬのＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、およびＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を再びガラス濾紙で濾過した後、真空濃縮して白色固体の（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール（６０ｇ、収率１２５％）を得、これはそれ以上精製せずに使用可能である。
【０１３４】
工程４．  （Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール塩酸塩：  ＥｔＯＨ（４６８ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０．１７９ｍｌ、２．１５２ｍｍｏｌ）中、（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール（５５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）と３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２２．２１ｇ、２００ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１８時間撹拌した。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中、さらなる３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を２時間加熱した。この反応物を冷却し、真空濃縮して濃密な黄褐色スラリーを得た。このスラリーをＭｅＣＮ（２４０ｍＬ）中で激しく撹拌しながら４５分間、還流下で加熱した。この反応混合物を２５℃に冷却し、１分間音波処理を施し、固体を濾過し、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを２時間乾燥させた後、溶解するまで加熱してＭｅＯＨ（１Ｌ）に溶かした。溶液を真空濃縮し、濃密な泥状物を得た（総容量１００ｍＬ）。アセトニトリル（２５０ｍＬ）を加えて白色沈殿を得た。この混合物を１時間、還流下で加熱した後、１７時間２５℃に冷却した。白色固体を濾過し、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、（Ｒ）−１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール塩酸塩（４６．０ｇ、収率６３．８％）を白色固体として得たところ、これは一塩酸塩であることが分かった。この材料のサンプルのＰＸＲＤを図１に示す。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 14.11 - 14.47 (m, 1 H), 12.72 (s, 1 H), 11.22 (br. s., 1 H), 9.23 (br. s., 1 H), 8.49 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 6.64 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 3.82 - 4.05 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.84 (s, 3 H), 1.35 (s, 9 H), 1.28 (d, J=5.8 Hz, 3 H) MS (m/z) 477.0.
【０１３５】
実施例４
１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１３】
0006258331.tif 000016
工程１：  １−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール：  ＤＭＦ（２７５６μｌ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−オール（２５０ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５７６ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、次いで、１−クロロ−２−メチルプロパン−２−オール（２０９μｌ、２．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＬＣＭＳは生成物が存在しないことを示した。この反応物を６０℃に加熱した。この温度で３時間後に反応は無かった。ヨウ化ナトリウム（３７５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルオキシラン（３７１μｌ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、２日間６０℃までで撹拌した。粗サンプルをＢｉｏｔａｇｅ順相クロマトグラフィー（２５ｇ  ＳＮＡＰカラム、０％−８０％、８０％．ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、生成物を灰白色固体として得た：１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（４６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率１４．８３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.29 (s, 6 H) 1.33 (s, 9 H) 4.03 (s, 2 H) 4.56 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.76 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.94 (d, J=4.80 Hz, 1 H).  MS (m/z) 372.2 (M+H+).
【０１３６】
工程２：  １−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール：  マイクロ波バイアル内の１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（４５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）および３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１７．４８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（３０３μｌ）、次いで、１滴の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４．４１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、ブラストシールド下で一晩、８０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な変換を示した。反応物を濃縮した。粗材料を濾過し、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ３０×１００ｍｍカラムを用いたＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣシステムにて、２５−６５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配および流速３０ｍＬ／分を用いて１５分間精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。得られた黄色残渣をＭｅＯＨで再構成し、得られた混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅカートリッジに通し、これをＭｅＯＨですすいだ後、濃縮し、黄色固体を得た。ｉＰｒ２Ｏで摩砕し、濾過し、生成物の遊離塩基を灰白色粉末として得た：１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（１３．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率２４．９８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.29 (s, 6 H) 1.34 (s, 9 H) 1.77 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 4.49 (s, 1 H) 6.38 (br. s., 1 H) 7.36 (s, 1 H) 8.39 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 8.94 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) 12.26 (br. s., 1 H).  MS (m/z) 447.3 (M+H+).
【０１３７】
実施例５
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−４−アミン
【化１４】
0006258331.tif 000017
工程１：  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）キノリン：  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−オール（１００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ）、次いで、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（４４．１μｌ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。これを一晩６０℃に加熱した。ＬＣＭＳは不完全な変換を示した。さらなる１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（４４．１μｌ、０．５００ｍｍｏｌ）を追加し、反応物を６０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳによればこの反応はなお不完全であったので、さらなるアリコートの１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（４４．１μｌ、０．５００ｍｍｏｌ）を追加し、反応物を再び６０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは目的生成物への完全かつ明瞭な変換を示した。粗サンプルをＢｉｏｔａｇｅ順相クロマトグラフィー（２５ｇ  ＳＮＡＰカラム、０％−５０％、５０％ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、生成物を灰白色固体として得た：６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）キノリン（８８．８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、収率７３．２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.32 (s, 9 H) 4.66 (td, J=14.53, 3.54 Hz, 2 H) 6.28 - 6.63 (m, 1 H) 7.80 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.97 (d, J=4.80 Hz, 1 H). MS: m/z: 364.1 [M+H]+.
【０１３８】
工程２：  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−４−アミン：  マイクロ波バイアル内の６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）キノリン（８５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）および３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３３．８ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（７７９μｌ）、次いで、１滴の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（８．５２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密閉し、ブラストシールド下で一晩８０℃に加熱した。ＬＣＭＳは生成物への完全な変化を示した。反応物を濃縮し、得られた残渣を約２ｍＬのＭｅＣＮで、約１分の音波処理を用いて摩砕した。生じた固体を濾過し、ＭｅＣＮですすぎ、真空下で乾燥させ、生成物６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−４−アミン塩酸塩（９３．５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、収率８４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.70 (s, 1H), 11.25 (br. s., 1H), 9.26 (br. s., 1H), 8.51 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 6.47 (tt, J = 3.28, 53.81 Hz, 1H), 4.63 (td, J = 3.16, 14.46 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).  MS: m/z: 439.3 [M+H]+.
【０１３９】
実施例６
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（３−メトキシプロポキシ）キノリン−４−アミン
【化１５】
0006258331.tif 000018
工程１：  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−（３−メトキシプロポキシ）キノリン：  ＤＭＦ（１ｍｌ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−オール（６０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．０８８ｍｌ、０．７８５ｍｍｏｌ）を７０℃に加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとで分液した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰカートリッジＫＰ  Ｓｉｌ  １０ｇ、３０−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−（３−メトキシプロポキシ）キノリン（０．０７１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.33 (s, 9 H) 1.99 - 2.08 (m, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.58 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 4.32 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 7.76 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.94 (d, J=4.55 Hz, 1 H), MS: m/z: 372.1 [M+H]+.
【０１４０】
工程２：  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（３−メトキシプロポキシ）キノリン−４−アミン：  ＮＭＰ（１ｍＬ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−（３−メトキシプロポキシ）キノリン（０．０７ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．０２５ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で加熱した。反応混合物を冷却した後、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、１０−５０％アセトニトリル／水  ０．１％ＴＦＡ、３５ｍｌ／分、１０分）により精製し、トリフルオロ酢酸塩を得た。この塩を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥させ、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（３−メトキシプロポキシ）キノリン−４−アミン（０．０５０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率５６．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.33 (s, 9 H) 1.78 (s, 3 H) 1.98 - 2.06 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H)  3.27 (s, 3 H) 3.59 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.22 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 6.38 (br. s., 1 H) 7.37 (s, 1 H) 8.39 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.94 (s, 1 H) 9.33 (br. s., 1 H) 12.27 (br. s., 1 H), MS: m/z: 447.2 [M+H]+.
【０１４１】
下記の例も上記の実施例と同じ様式で、アルキル化剤としてＣＦ３ＣＨ２Ｉを用いて合成した。
【０１４２】
【表２】
0006258331.tif 000019
【０１４３】
実施例８
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミン塩酸塩
【化１６】
0006258331.tif 000020
工程１：  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン：  ＤＭＦ（８．５０ｍｌ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン−７−オール（０．８１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１４３ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．５０８ｍｌ、５．４０ｍｍｏｌ）を７０℃で加熱した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃとブラインとで分液した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰカートリッジＫＰ  Ｓｉｌ  ２５ｇ、１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（０．４６１ｇ、１．２６２ｍｍｏｌ、収率４６．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.93 (d, J = 4.55 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 3.54, 5.31 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 3.66, 5.18 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), MS: m/z: 358.1 [M+H]+.
【０１４４】
工程２：  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミン塩酸塩：  ＥｔＯＨ（３．０６ｍｌ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（０．４６１ｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）、４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１７５ｇ、１．５４６ｍｍｏｌ）、および２滴のＨＣｌ水溶液（０．１６１ｍｌ、０．３２２ｍｍｏｌ）を８０℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、沈殿を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、真空乾燥させ、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミン塩酸塩（０．２９０ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を得た。融点１８１〜１８４℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.71 (s, 1H), 11.20 (br. s., 1H), 9.22 (br. s., 1H), 8.48 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 4.29 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.29 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H),  2.24 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). MS: m/z: 433.2 [M+H]+.
【０１４５】
実施例９
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミン塩酸塩一水和物
【化１７】
0006258331.tif 000021
工程１．  ６−ブロモ−４−クロロキノリン−７−オール：  ＤＣＥ（２００ｍｌ）中、６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシキノリン（５０．００ｇ、１８３ｍｍｏｌ）と三臭化ホウ素（３７．３ｍｌ、３９４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、９０℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、約８３ｇの褐色固体を得た。この材料を２つの等量バッチに分けた。各バッチを５００ｍＬのｉ−Ｐｒ２Ｏとともに１Ｌの丸底フラスコに入れ、７０℃で１５分間加熱した。この混合物は固化し、室温まで冷却し、さらなるｉ−Ｐｒ２Ｏで希釈し、濾過した後、乾燥させ、６−ブロモ−４−クロロキノリン−７−オール（５９．９９ｇ、１２６％）を褐色固体として得た。このサンプルには無機塩が混入している可能性があり、それにより超過重量が説明される。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.97 (d, J = 5.56 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.56 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H).  MS (m/z) 258/260.
【０１４６】
工程２．  ６−ブロモ−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン：  ＤＭＦ（３９５ｍｌ）中、６−ブロモ−４−クロロキノリン−７−オール（４２．８２ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１８．６８ｍｌ、１９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６２ｇ、４９７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、８０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（約５００ｍＬ）を加えた。およそ１／１６の混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、固体を濾過した。すべてのサンプルが消費されるまでこのプロセスを繰り返し、その都度同じブフナー漏斗で固体を濾過した。濾過後、固体を１５００ｍＬの水で洗浄し、真空下で数時間乾燥させた後、結晶皿に移し、真空下の乾燥炉に８０℃で６５時間置き、６−ブロモ−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（２７．３８ｇ、５２．２％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.81 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.66 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.37 - 4.41 (m, 2H), 3.77 - 3.82 (m, 2H), 3.38 (s, 3H). MS (m/z) 316/318.
【０１４７】
工程３．  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン：  １，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中、６−ブロモ−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（２７．１８ｇ、８６ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間窒素でパージしつつ室温で撹拌した。パージが完了した後、Ｎａ２ＣＯ３（２２．７５ｇ、２１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．４８０ｇ、２．１４６ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−チオール（１０．１６ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃で３時間加熱した。最小の進行しか見られなかったので、さらなるバッチのＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４８０ｇ、２．１４６ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−チオール（１０．１６ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を２時間続けた。このプロセスを２回繰り返したところ、すべての出発臭化物が消費された。この反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルプラグ（予めＥｔＯＡｃで湿らせた）に通し、酢酸エチルを用いて生成物を溶出させた。溶出液を濃縮して黒色油状物を得た。この材料をセライトで再濃縮し、精製のために２バッチに分けた。各バッチを次のように精製した：粗サンプルをＩｓｃｏ順相クロマトグラフィー（３３０ｇカラム、０％−６０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して生成物：６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（２５．５３ｇ、９１％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.76 - 8.80 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.25 - 4.39 (m, 2H), 3.68 - 3.83 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).  MS (m/z) 326.
【０１４８】
工程４．  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン：  ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（２５．５１ｇ、７８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。次に、オキソン（商標）（５５．３ｇ、９０ｍｍｏｌ）を１０分間少量ずつ加えた後、一晩撹拌した。反応は完全でなく、さらに５．５ｇのオキソン（商標）（０．１当量）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。このプロセスを２回繰り返し、その後、反応は完全であった。得られた反応混合物を分液漏斗に注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、橙色油状物を得、これは静置すると固化した。この材料をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、セライトで濃縮し、精製のために２バッチに分けた。各バッチを次のように精製した：粗サンプルをＩｓｃｏ順相クロマトグラフィー（３３０ｇ  Ｇｏｌｄカラム、０％−１００％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、生成物：６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（１９．５１ｇ、６９．６％）を薄橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.93 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.62 - 7.82 (m, 2H), 4.31 - 4.46 (m, 2H), 3.68 - 3.81 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).  MS (m/z) 358。この材料をさらなるバッチと合わせ、Ｐｄスカベンジングを行った：６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン材料（２４．１８ｇ、６７．５７ｍｍｏｌ）を３：１  ＤＣＭ：ＥｔＯＨに溶かした。この溶液にＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ樹脂（２７０．２８ｍｍｏｌ、２０７．６ｇ、４当量）を加え、得られた懸濁液を室温で４時間撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてすすいだ。濾液を濃縮し、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（２６ｇ）を粘稠な黄色油状物として得、これはそれ以上精製せずに使用可能である。
【０１４９】
工程５．  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミン塩酸塩一水和物：  ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（２４ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）および４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９．６９ｇ、８７ｍｍｏｌ）および６Ｎ  ＨＣｌ（ピペットで数滴）の混合物を窒素下、８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。濃密なスラリーが残るまで、大部分のＥｔＯＨを真空下で除去した。ＭｅＣＮ（７００ｍＬ）を加え、この懸濁液を激しく撹拌しながら、還流下で４５分間加熱した。この懸濁液を室温まで冷却した後、１５分音波処理を施した。固体を濾過し、ＭｅＣＮですすいだ。この材料を吸引下で４５分間乾燥させた後、丸底フラスコに移し、真空下に数時間おいた（収量２８．５ｇ）。次に、この固体を真空炉内に５０℃で一晩置いた。得られた固体を結晶皿に移し、手で摩砕してより流動性の粉末とした後、真空炉で４８時間加熱を続けた。このサンプルにさらなる摩砕を施し、再び真空炉内に５０℃一晩置き、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−アミン塩酸塩一水和物（２６．９ｇ、８６％）を淡黄色粉末として得、これは一塩酸塩かつ一水和物であることが分かった。この材料のサンプルのＰＸＲＤを図２に示す。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.05 - 14.15 (m, 1H), 12.69 (s, 1H), 11.21 (br. s., 1H), 9.24 (br. s., 1H), 8.49 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.65 (d, J = 6.82 Hz, 1H), 4.32 - 4.43 (m, 2H), 3.73 - 3.83 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). MS (m/z) 433.
【０１５０】
実施例１０
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−フルオロキノリン−４−アミン
【化１８】
0006258331.tif 000022
工程１：  ５−（（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
オルトギ酸トリメチル（１２５ｍＬ）中、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３６．４ｇ、２５３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。この混合物を８０℃まで冷却し、移行を助けるためにＡＣＮを用い、４−ブロモ−３−フルオロアニリン（４０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間１００℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（７５０ｍＬ）に注ぎ、数分間撹拌した。生じた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、５−（（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６１．４１ｇ、１７８ｍｍｏｌ、収率８５％）を淡黄色粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6) δppm 11.25 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.85 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 1.68 (s, 6H).
【０１５１】
工程２：  ６−ブロモ−７−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン／６−ブロモ−５−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン
５−（（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６１．１４ｇ、１７７．６ｍｍｏｌ）を２４５℃でダウサム（２７０ｍＬ）に少量ずつ加えた。添加後、２４５℃で２０分間撹拌した。室温まで冷却した。ヘキサン（約８３０ｍＬ）を加え、固体を濾過し、さらなるヘキサンで洗浄し、固体を乾燥させ、６−ブロモ−７−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン／６−ブロモ−５−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン（３８．０２ｇ、８８．５％）を褐色固体および位置異性体の混合物（４６：５４、ＬＣＭＳによる）として得た。MS:m/z: 242.0/244.0 [M+H]+。この混合物をそのまま次の工程に使用した。
【０１５２】
工程３：  ６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン／６−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロキノリン
６−ブロモ−７−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン／６−ブロモ−５−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン（３７．６ｇ、１５５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１０１ｍｌ、１０８７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＰＯＣｌ３を回転蒸発により除去し、得られた材料をＤＣＭに溶かした。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液のピペット添加によりこの混合物を急冷した（極めて注意深く）。混合物が中和されたところで、層を分離した。水層をさらにＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。得られた材料をＥｔＯＡｃにとり、シリカゲルショートプラグに通し、濃縮し、褐色固体の６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン／６−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロキノリン（４０．４２ｇ、１００％）を得、これは位置異性体の混合物（３１：６９、ＬＣＭＳによる）であった。MS:m/z: 260.0/262.0 [M+H]+。
【０１５３】
工程４：  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−７−フルオロキノリン／６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−５−フルオロキノリン
１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン／６−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロキノリン（２０．３５ｇ、７８ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−チオール（９．６８ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）、ナトリウムＮａ２ＣＯ３（２４．８４ｇ、２３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（７．１５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（４．５２ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、一晩９５℃で撹拌した。室温まで冷却し、濃縮した。得られた材料をＤＣＭ／水に溶かし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗サンプルをＩｓｃｏ順相クロマトグラフィー（３３０ｇカラム、０％−１５％、Ｅ／Ｈ）により精製し、６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−７−フルオロキノリン／６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−５−フルオロキノリン（約２０．５ｇ）を黄色固体として得たところ、これはなおｄｂａを含んでいた。MS:m/z: 270.0 [M+H]+。このサンプルは位置異性体の混合物であり、そのまま次の工程に使用した。
【０１５４】
工程５：  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−フルオロキノリン／  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−５−フルオロキノリン
ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−７−フルオロキノリンおよび６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−５−フルオロキノリン（２１．２４ｇ、７９ｍｍｏｌ）およびオキソン（４８．４ｇ、７９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、スルホキシドならびにスルホンを示した。さらに１５ｇのオキソンを追加し、３時間撹拌したところ、なおスルホキシドが存在した。さらに１５ｇのオキソンを追加し、さらに３時間撹拌した。スルホキシドがなお存在した。さらに５ｇのオキソンを追加し、一晩撹拌した。オキソンを追加する度に、ＥｔＯＡｃおよび水の量も同様に増やす必要があることに留意されたい。溶媒の最終量は約５００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび約５００ｍＬの水であった。層を分離し、水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を濾過し、濃縮した。精製のために材料を２バッチに分けた。各バッチは次のように精製した：粗サンプルをＩｓｃｏ順相クロマトグラフィー（３３０ｇ  Ｇｏｌｄカラム、０％−２０％、Ｅ／Ｈ）により精製した。この精製により位置異性体が分割された。これら２バッチの精製生成物を合わせた。ピーク１は、クリーム状の白色固体としての６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−クロロ−７−フルオロキノリン生成物（９．８６ｇ）であった。1H NMR (アセトニトリル-d3) δppm 8.96 (d, 1H), 8.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 1.0 Hz, 9H). MS:m/z: 302.0 [M+H]+。ピーク２は、白色粉末としての６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−５−フルオロキノリン生成物（１．７１ｇ）であった。1H NMR (アセトニトリル-d3) δppm 8.94 (d, 1H), 8.04 - 8.15 (m, 2H), 7.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 1.3 Hz, 9H). MS:m/z: 302.0 [M+H]+。
【０１５５】
工程６：  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−フルオロキノリン−４−アミン
３滴（シリンジによる）の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を含有するＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−フルオロキノリン（０．２００ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）と３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．１１０ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で一晩撹拌した。冷却し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅカートリッジに通し、ＭｅＯＨですすいだ。ＭｅＯＨ洗液を濃縮し、粗サンプルをＩｓｃｏ順相クロマトグラフィー（１２ｇ  Ｇｏｌｄカラム、０％−１０％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。生成物を含有するすべての画分を合わせ、濃縮し、約３００ｍｇの黄色泡沫固体を得た（＞１００％）。ＡＣＮに溶かし、音波処理を施したところ、白色沈殿が形成された。Ｇｅｎｅｖａｃに入れ（材料の遠心分離のため）、液体を除去した。得られた材料をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過し、さらなるＥｔ２Ｏおよびヘキサンで固体を洗浄した。この固体を乾燥させ、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−フルオロキノリン−４−アミンを白色粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6) δppm 12.33 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.47 - 6.58 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). MS:m/z: 377.0 [M+H]+. 
【０１５６】
医薬組成物
実施例Ａ
錠剤は常法を用いて調製され、次のように処方される。
成分                            １錠当たりの量
実施例１の化合物                      ５ｍｇ
微晶質セルロース                  １００ｍｇ
ラクトース                        １００ｍｇ
グリコール酸ナトリウムデンプン      ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
総量                              ２３７ｍｇ
【０１５７】
実施例Ｂ
カプセル剤は常法を用いて調製され、次のように処方される。
成分                            １錠当たりの量
実施例３の化合物                    １５ｍｇ
乾燥澱粉                          １７８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
総量                              １９５ｍｇ
【０１５８】
生物学的アッセイ：
ＲＩＰＫ２のＡＴＰ結合ポケットにおける新規な試験化合物の相互作用を、蛍光標識ＡＴＰ競合リガンドとの競合により定量するために蛍光偏光に基づく結合アッセイを開発した。バキュロウイルス発現系から全長ＦＬＡＧ  Ｈｉｓタグを有するＲＩＰＫ２を精製し、ＫＤａｐｐａｒｅｎｔの２倍の最終アッセイ濃度で用いた。蛍光標識リガンド（５−（｛［２−（｛［３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸、ＷＯ２０１１／１２００２５に記載のように製造）を５ｎＭの最終アッセイ濃度で用いた。酵素およびリガンドの両方を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、および１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ中の溶液として調製した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に調製し、１００ｎＬをマルチウェルプレートの個々のウェルに分注した。次に、５μｌのＲＩＰＫ２を最終アッセイ濃度の２倍で試験化合物に加え、室温で１０分間インキュベートした。インキュベーション後、５μｌの蛍光標識リガンド溶液を最終アッセイ濃度の２倍で各反応物に加え、室温で少なくとも１０分間インキュベートした。最後に、サンプルを蛍光偏光を測定することができる装置で読み取った。試験化合物の阻害は、内部アッセイ対照の阻害率（％）として表した。
【０１５９】
濃度／用量応答試験では、正規化データを当てはめ、従来の技術を用いてｐＩＣ５０を求めた。ｐＩＣ５０の平均を採り、最低２回の実験の平均値を求めた。
【０１６０】
【表３】
0006258331.tif 000023
【０１６１】
ＦＬＡＧ  Ｈｉｓタグを有するＲＩＰＫ２の調製：
全長ヒトＲＩＰＫ２（受容体相互作用セリン−トレオニンキナーゼ２）ｃＤＮＡを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カールズッバッド、カリフォルニア州、ＵＳＡ、クローンＩＤ：ＩＯＨ６３６８、ＲＩＰＫ２−ｐＥＮＴＲ  ２２１）から購入した。Ｇａｔｅｗａｙ（商標）ＬＲクローニングを用い、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎが記載しているプロトコールに従い、指定ベクターｐＤＥＳＴ８−ＦＬＡＧ−Ｈｉｓ６内に含まれているＮ末端ＦＬＡＧ−６Ｈｉｓの下流のＲＩＰＫ２を部位特異的に組み換えた。セルフェクチン（商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を製造者のプロトコールに従って用い、ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)（Ｓｆ９）昆虫細胞へのトランスフェクションを行った。
【０１６２】
Ｓｆ９細胞を、振盪フラスコにて２７℃、８０ｒｐｍ、Ｅｘｃｅｌｌ  ４２０（ＳＡＦＣ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、レネクサ、カンサス州、ＵＳ、アンドーヴァー、ハンプシャー州  ＵＫ）増殖培地中で、バイオリアクターに植え込むのに十分な容量となるまで増殖させた。これらの細胞を有効容量５０リットルのバイオリアクター（Ａｐｐｌｉｋｏｎ、フォスターシティー、カルフォルニア州、ＵＳ、シーダム、オランダ）にて、２７℃、溶存酸素３０％および振盪速度６０〜１４０ｒｐｍで、細胞濃度およそ３．７×ｅ６細胞／ｍＬを含む必要容量となるまで増殖させた。これらの昆虫細胞にバキュロウイルスを多重感染度（ＭＯＩ）１２．７で感染させた。４３時間の発現相の間、培養を続けた。Ｖｉａｆｕｇｅ（Ｃａｒｒ）連続遠心機を流速８０リットル／時で用いて２５００ｇで遠心分離を行うことによって、培養培地から感染細胞を取り出した。細胞ペレットをすぐに冷凍し、その後、精製に供した。
【０１６３】
精製手順Ｉ：  ９．８３×１０１０の昆虫細胞を１．４Ｌの溶解バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＮａＦ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＬ／リットルのプロテアーゼ阻害剤カクテルＳｅｔ  ＩＩＩ（ＥＭＤ  Ｇｒｏｕｐ、ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ／Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ギブスタウン、ニュージャージー州、ＵＳ、ダルムシュタット、ドイツから入手可能）中に再懸濁させ、氷上でダウンス型ホモジナイゼーションにより処理した。その後、懸濁液を４℃にて、４７，９００ｇで２時間遠心分離を行うことにより明澄化した。この溶解液を不溶性ペレットからデカントし、１０カラム容量のバッファーＡ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＬ／リットルのプロテアーゼ阻害剤カクテルＳｅｔ  ＩＩＩ）で予め平衡化した５５ｍＬのＦＬＡＧ−Ｍ２アフィニティーカラム（２．６×１０．４ｃｍ）に線形流速１６ｃｍ／時でロードした。次に、このカラムを１５カラム容量のバッファーＡで洗浄し、６カラム容量のバッファーＢ（バッファーＡ＋１５０μｇ／ｍＬ  ３Ｘ  ＦＬＡＧペプチド）で線形流速５７ｃｍ／時にて溶出を行った。ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより目的のタンパク質を含有すると同定された画分を、１０ｋＤａ  ＭＷＣＯ  ＳｎａｋｅＳｋｉｎ  Ｐｌｅａｔｅｄ透析チューブを用い、５ＬのバッファーＡ（プロテアーゼ阻害剤カクテル不含）に対して一晩透析して調製物から３Ｘ  ＦＬＡＧペプチドを除去した。この精製プロセスから総タンパク質１１．３ｍｇが得られ、ゲルデンシトメトリースキャニングによればＲＩＰＫ２は純度４０％で存在しており、ペプチドマスフィンガープリンティングにより同一性が確認された。この調製物中の主要な夾雑タンパク質は、ＲＩＰＫ２の低分子量分解種であることが確認された。
【０１６４】
精製手順ＩＩ：  １００ｇ細胞（１０リットル規模の発酵）を冷凍し、解凍し、１Ｌの溶解バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣＬ  ｐＨ７．５、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ、３ｍｌプロテアーゼ阻害剤カクテル）に再懸濁させ、１０，０００ｐｓｉで１回の高圧ホモジナイゼーション（Ａｖｅｓｔｉｎ）により溶解させた。その後、懸濁液を４℃にて、３５，０００ｇで４５分間遠心分離を行うことにより明澄化した。上清を遠心分離により回収し、バッファーＡ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣＬ  ｐＨ７．５、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ）で予め平衡化した５ｍｌの抗ＦＬＡＧ−Ｍ２とともにインキュベートした。４℃で１時間のタンパク質結合の後、この樹脂を２本の２５ｍｌディスポーザブルカラムに充填した。各カラムを２５ｍｌのバッファーＡで洗浄し、１０ｍｌ（バッファーＡ＋２００μｇ／ｍｌ  Ｆｌａｇペプチド）で溶出させた。溶出プールを１ｍｌに濃縮し、ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００（１６／６０）サイズ分画カラムに適用した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析結果に従い、全長ＲＩＰＫ２を含有する画分を回収した。この精製プロセスによって１．３６ｍｇ／Ｌの８０％純度ＲＩＰＫ２タンパク質が得られ、ペプチドマスフィンガープリンティングによって同一性が確認された。
【０１６５】
生物学的ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
ＲＩＰ２阻害剤の有効性はｉｎ  ｖｉｖｏにおいて齧歯類でも評価することができる。マウスにおけるＬ１８−ＭＤＰの腹腔内（ｉ．ｐ．）または静脈内（ｉ．ｖ．）投与は、ＮＯＤ２シグナル伝達経路の活性化を介して炎症性応答を誘導することが示されている(Rosenweig, H. L., et al. 2008. Journal of Leukocyte Biology 84:529-536)。Ｌ１８−ＭＤＰ処置マウス／ラットにおける炎症性応答のレベルは、血清および／または腹腔洗浄液中のサイトカインレベル（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６およびＩＬ−１β）の増加を測定すること、および腹腔空間への好中球の流入（Ｌ１８−ＭＤＰが腹腔内投与される場合）を測定することによる従来の技術を用いてモニタリングする。処置された齧歯類におけるＬ１８−ＭＤＰ誘導性の炎症性応答の阻害は、本発明の選択された化合物を予め経口投与し、その後、従来の技術を用いて血清および／または腹腔洗浄液中のサイトカインレベル（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６およびＩＬ−１β）ならびに腹腔空間への好中球の流入（Ｌ１８−ＭＤＰが腹腔内投与される場合）を測定および比較することによって示すことができる。
【０１６６】
例えば、ラットに実施例３の化合物を０．０２、０．２および２ｍｇ／ｋｇの用量で経口予備投与し（ｎ＝８ラット／群）、その後、化合物の予備投与の０．２５時間後にＬ１８−ＭＤＰ（５０μｇ／ラット）を投与した。本研究においてラットから採取した全血サンプル中のＩＬ８サイトカインレベルは、抗体に基づく検出（Ｍｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプラットフォーム）を用いて測定した。ＩＬ８サイトカインパーセンテージレベルは、ビヒクル処置ラットに対して見られた相対的レベルとして計算し、平均±平均の標準誤差（ｎ＝８ラット／群）として図３に示す。
【０１６７】
別の例において、ラットに実施例９の化合物を０．０１６、０．１６および１．６ｍｇ／ｋｇの用量で経口予備投与し（ｎ＝８ラット／群）、その後、化合物の予備投与の０．２５時間後にＬ１８−ＭＤＰ（５０μｇ／ラット）を投与した。ＩＬ８サイトカインレベルおよびパーセンテージレベルは上記のように計算し、平均±平均の標準誤差（ｎ＝８ラット／群）として図４に示す。
【０１６８】
参照文献：ＷＯ９８／１３３５０、ＷＯ２０１１／１２００２５、ＷＯ２０１１／１２００２６、ＷＯ２０１１／１２３６０９、ＷＯ２０１１／１４０４４２、ＷＯ２０１２／０２１５８０、ＷＯ２０１２／１２２０１１、ＷＯ２０１３／０２５９５８、Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007), 17(21), 5886-5893
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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