(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化２５１】
0006339175.tif 000274
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、
Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、もしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキル（前記Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、もしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４
（ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
以下の式の部分
【化２５２】
0006339175.tif 000275
であり、ここで、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）であるか、または
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は一緒に、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々が結合している炭素との二重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキリデン基を形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリール基の各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されており、
Ｘは、Ｎ−ＱまたはＯであり、
Ｑは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールの各々は、１〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で場合により置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールの各々は、１〜５個のＲ２１で場合により置換されている）であるか、またはＲａとＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはハロゲンである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）の、請求項１に記載の化合物
【化２５３】
0006339175.tif 000276
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ３は、
Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、もしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキル（前記Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、もしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４
（ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
以下の式の部分
【化２５４】
0006339175.tif 000277
であり、ここで、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）であるか、または
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は一緒に、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々が結合している炭素との二重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキリデン基を形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリール基の各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されており、
Ｑは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールの各々は、１〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で場合により置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールの各々は、１〜５個のＲ２１で場合により置換されている）であるか、またはＲａとＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはハロゲンである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式（Ｉｂ）の、請求項１に記載の化合物
【化２５５】
0006339175.tif 000278
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ３は、
Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、もしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキル（前記Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、もしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４
（ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
以下の式の部分
【化２５６】
0006339175.tif 000279
であり、ここで、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）であるか、または
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は一緒に、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々が結合している炭素との二重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキリデン基を形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリール基の各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されており、
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールの各々は、１〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で場合により置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールの各々は、１〜５個のＲ２１で場合により置換されている）であるか、またはＲａとＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはハロゲンである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり、前記Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキルの各々が、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている、請求項１から３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ３が、以下の式の部分
【化２５７】
0006339175.tif 000280
であり、ここで、Ｒ６は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている、
請求項１から３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ６がＯＨである、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各々が、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリールまたはＣ６ヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリールまたはＣ６ヘテロアリールの各々が、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、Ｃ６アリールまたはＣ６ヘテロアリールであり、前記Ｃ６アリールまたはＣ６ヘテロアリールの各々が、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの各々が、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
以下のリスト
【化２５８】
0006339175.tif 000281
から選択される化合物。
【請求項１２】
以下のリスト
【化２５９−１】
0006339175.tif 000282
【化２５９−２】
0006339175.tif 000283
【化２５９−３】
0006339175.tif 000284
から選択される化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に応答する疾患または状態を有するヒトを処置するための組成物であって、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項１５】
ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に応答する疾患または状態を有するヒトを処置するための医薬を製造するための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１６】
前記ブロモドメイン含有タンパク質がＢＲＤ４である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記疾患または状態が、結腸、直腸、前立腺、肺、膵臓、肝臓、腎臓、子宮頚部、胃、卵巣、胸部、皮膚、脳、髄膜、または中枢神経系の固形腫瘍である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記疾患または状態が多発性骨髄腫である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
前記疾患または状態がＢ細胞リンパ腫である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２０】
前記疾患または状態がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫またはバーキットリンパ腫である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ブロモドメイン含有タンパク質がＢＲＤ４である、請求項１５に記載の使用。
【請求項２２】
前記疾患または状態が、結腸、直腸、前立腺、肺、膵臓、肝臓、腎臓、子宮頚部、胃、卵巣、胸部、皮膚、脳、髄膜、または中枢神経系の固形腫瘍である、請求項１５に記載の使用。
【請求項２３】
前記疾患または状態が多発性骨髄腫である、請求項１５に記載の使用。
【請求項２４】
前記疾患または状態がＢ細胞リンパ腫である、請求項１５に記載の使用。
【請求項２５】
前記疾患または状態がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫またはバーキットリンパ腫である、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年３月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／８０５，９９５号および２０１３年７月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／８６０，２３０号の利益を主張し、これら両方の米国仮特許出願は、その全体が本明細書において参考として援用される。
【０００２】
分野
本出願は、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）を含めたブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害するか、そうでなければモジュレートすることができる化学的化合物、ならびにこうした化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこうした化合物の使用方法および作製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ブロモドメインおよびエクストラターミナル（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａｔｅｒｍｉｎａｌ）（ＢＥＴ）ファミリータンパク質（ＢＥＴタンパク質）は、ヒストン上のリシン残基のアセチル化をクロマチン構造および遺伝子発現の変化に連携させる、エピジェネティックコードを読み取るものである。ＢＥＴファミリーには、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴが含まれ、これらはすべて、その発現が精巣に限定されるＢＲＤＴを除いて、多様な組織のいたるところで幅広く発現する。Ｗｕ，  Ｓ．  Ｙ．  ＆  Ｃｈｉａｎｇ，  Ｃ．  Ｍ．、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２８２巻：１３１４１〜１３１４５頁（２００７年）を参照されたい。ＢＥＴファミリーメンバーの各々は、ヒストンＨ３およびＨ４のアセチル化リシン残基に特異的に結合する、Ｎ末端領域におけるタンデムブロモドメインを含有する。同上。一旦ヒストンに結合すると、ＢＥＴタンパク質は、遺伝子転写を直接モジュレートするタンパク質複合体（転写活性化因子または転写制御因子など）、または間接的にモジュレートするタンパク質複合体（クロマチンリモデリング複合体など）を動員する。ＢＲＤ４は、最もよく研究されているＢＥＴファミリーメンバーであり、テトラアセチル化ヒストンＨ４エピジェネティックマークを優先的に認識することが知られている。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，  Ｐ．ら、Ｃｅｌｌ、１４９巻：２１４〜２３１頁（２０１２年）を参照されたい。ＢＲＤ４は、ｐ−ＴＥＦｂ複合体をヌクレオソームに動員し、ひいては、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣ末端鎖をリン酸化し、隣の遺伝子の転写伸長を向上させる。Ｙａｎｇ，  Ｚ．ら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２８巻：９６７〜９７６頁（２００８年）；Ｕｒａｎｏ，  Ｅ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、５８２巻：４０５３〜４０５８頁（２００８年）を参照されたい。
多くの病理学的疾患状態では、ヒストンのアセチル化を含めたエピジェネティックコードは混乱を受け、細胞運命、細胞分化、細胞生存および炎症過程を制御する遺伝子の異常な発現をもたらす。例えば、Ｃｏｈｅｎ，  Ｉ．ら、Ｇｅｎｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ、２巻：６３１〜６４７頁（２０１１年）；Ｂｒｏｏｋｓ，  Ｗ．  Ｈ．ら、Ｊ．  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．、３４巻：Ｊ２０７〜２１９頁（２０１０年）；Ｗｉｅｒｄａ，  Ｒ．  Ｊ．ら、Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、１４巻：１２２５〜１２４０頁（２０１０年）；Ｓｈｉｒｏｄｋａｒ，  Ａ．  Ｖ．  ＆  Ｍａｒｓｄｅｎ，  Ｐ．  Ａ．、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、２６巻：２０９〜２１５頁（２０１１年）；Ｖｉｌｌｅｎｅｕｖｅ，  Ｌ．  Ｍ．ら、Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、３８巻：４０１〜４０９頁（２０１１年）を参照されたい。ＢＲＤ４を含むＢＥＴタンパク質は、がん、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症、心臓血管障害および腎障害、ならびにウイルス感染を含めた、様々な疾患において見出されている、変化した遺伝子発現プロファイルの重要なメディエーターとして特定されている。Ｍｕｌｌｅｒ，  Ｓ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、１３巻：ｅ２９頁（２０１１年）；Ｚｈｏｕ，  Ｍ．ら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．、８３巻：１０３６〜１０４４頁（２００９年）；Ｃｈｕｎｇ，  Ｃ．  Ｗ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、５４巻：３８２７〜３８３８頁（２０１１年）を参照されたい。例えば、ＭＹＣは、ヒトがんの大部分に関与しており、ＢＥＴタンパク質は、ｃ−Ｍｙｃの調節因子として特定された。ＢＲＤ４を含めた、ＢＥＴの阻害は、ＭＹＣ転写を下方調節することが示されている。Ｄｅｌｍｏｒｅ，  Ｊ．  Ｅ．ら、Ｃｅｌｌ、１４６巻、９０４〜１７頁（２０１１年）；Ｌｏｖｅｎ，  Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ、１５３巻、３２０〜３４頁（２０１３年）を参照されたい。したがって、ＢＲＤ４を含む、ＢＥＴタンパク質の阻害剤およびモジュレーターが必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｗｕ，  Ｓ．  Ｙ．  ＆  Ｃｈｉａｎｇ，  Ｃ．  Ｍ．、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２８２巻：１３１４１〜１３１４５頁（２００７年）
【非特許文献２】Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，  Ｐ．ら、Ｃｅｌｌ、１４９巻：２１４〜２３１頁（２０１２年）
【非特許文献３】Ｙａｎｇ，  Ｚ．ら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２８巻：９６７〜９７６頁（２００８年）
【非特許文献４】Ｕｒａｎｏ，  Ｅ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、５８２巻：４０５３〜４０５８頁（２００８年）
【非特許文献５】Ｃｏｈｅｎ，  Ｉ．ら、Ｇｅｎｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ、２巻：６３１〜６４７頁（２０１１年）
【非特許文献６】Ｂｒｏｏｋｓ，  Ｗ．  Ｈ．ら、Ｊ．  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．、３４巻：Ｊ２０７〜２１９頁（２０１０年）
【非特許文献７】Ｗｉｅｒｄａ，  Ｒ．  Ｊ．ら、Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、１４巻：１２２５〜１２４０頁（２０１０年）
【非特許文献８】Ｓｈｉｒｏｄｋａｒ，  Ａ．  Ｖ．  ＆  Ｍａｒｓｄｅｎ，  Ｐ．  Ａ．、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、２６巻：２０９〜２１５頁（２０１１年）
【非特許文献９】Ｖｉｌｌｅｎｅｕｖｅ，  Ｌ．  Ｍ．ら、Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、３８巻：４０１〜４０９頁（２０１１年）
【非特許文献１０】Ｍｕｌｌｅｒ，  Ｓ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、１３巻：ｅ２９頁（２０１１年）
【非特許文献１１】Ｚｈｏｕ，  Ｍ．ら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．、８３巻：１０３６〜１０４４頁（２００９年）
【非特許文献１２】Ｃｈｕｎｇ，  Ｃ．  Ｗ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、５４巻：３８２７〜３８３８頁（２０１１年）
【非特許文献１３】Ｄｅｌｍｏｒｅ，  Ｊ．  Ｅ．ら、Ｃｅｌｌ、１４６巻、９０４〜１７頁（２０１１年）
【非特許文献１４】Ｌｏｖｅｎ，  Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ、１５３巻、３２０〜３４頁（２０１３年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
一態様は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006339175.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、
Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、もしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキル（それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４
（ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
以下の式の部分
【化２】
0006339175.tif 000003
であり、ここで、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル（それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）であるか、または
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は一緒に、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々が結合している炭素との二重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキリデン基を形成し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリール基の各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されており、
Ｘは、Ｎ−ＱまたはＯであり、
Ｑは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ベンジルまたは置換ベンジルであり、
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールの各々は、１〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で場合により置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（それらの各々は、１〜５個のＲ２１で場合により置換されている）であるか、またはＲａとＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはハロゲンである。
【０００６】
別の態様は、実施例１〜２０１において列挙されている表題化合物からなる群から選択される化合物を提供する。
【０００７】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
別の態様は、治療における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。こうした態様には、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に応答する疾患または状態を有する被験体の処置のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用、およびブロモドメイン含有タンパク質の阻害に応答する疾患または状態を有するヒトを処置するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が含まれる。別の態様は、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に応答する疾患または状態を有する被験体を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部の態様では、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＲＤ４である。一部の態様では、疾患または状態は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、がん、心臓血管障害、腎障害、ウイルス感染、または肥満である。ある種の実施形態では、疾患または状態は、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺臓炎、皮膚炎、脱毛、腎炎、脈管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病を含む）、移植臓器の急性拒絶、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、新生物および固形腫瘍から選択される。一部の態様では、疾患または状態は、結腸、直腸、前立腺、肺、膵臓、肝臓、腎臓、子宮頚部、胃、卵巣、胸部、皮膚、脳、髄膜、または中枢神経系（神経芽細胞腫または膠芽腫を含む）の固形腫瘍である。一部の態様では、疾患または状態は、リンパ腫である。一部の態様では、疾患または状態は、Ｂ細胞リンパ腫である。一部の態様では、疾患または状態は、バーキットリンパ腫である。一部の態様では、疾患または状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一部の態様では、疾患または状態は、多発性骨髄腫である。一部の態様では、疾患または状態は、癌である。一部の態様では、疾患または状態は、ＮＵＴ正中線癌である。一部の態様では、被験体は、ヒトである。
【０００９】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物を被験体に投与するステップを含む、被験体におけるＭＹＣ転写を下方調節または低下させる方法を提供する。別の態様は、式（Ｉ）の化合物を被験体に投与するステップを含む、被験体において、ＭＹＣの活性化に関与している疾患または状態を処置する方法を提供する。
【００１０】
一部の態様では、本化合物は、静脈内、筋肉内、非経口、経鼻、または経口により投与される。一態様では、本化合物は、経口投与される。
【００１１】
被験体に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供するステップを含む、被験体においてブロモドメインを阻害する方法も提供される。細胞に式（Ｉ）の化合物を提供するステップを含む、細胞におけるブロモドメインを阻害する方法も提供される。細胞に提供するステップは、被験体に化合物を投与することにより達成することができると理解される。ブロモドメインを式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む、ブロモドメインを阻害する方法も提供される。
【００１２】
ブロモドメインの阻害に応答する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用も提供される。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むキットも提供される。一態様では、該キットはさらに、使用のための指示を含む。一態様では、キットは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および上記の疾患または状態の処置において、これらの化合物を使用するための指示を含む。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む製造物品も提供される。一実施形態では、容器は、バイアルであっても、ジャーであっても、アンプルであっても、事前充填済みシリンジであっても、静注用バッグであってもよい。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物
【化２５１】
0006339175.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、
Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、もしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキル（前記Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、もしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４
（ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
以下の式の部分
【化２５２】
0006339175.tif 000005
であり、ここで、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）であるか、または
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は一緒に、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々が結合している炭素との二重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキリデン基を形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリール基の各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されており、
Ｘは、Ｎ−ＱまたはＯであり、
Ｑは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ベンジルまたは置換ベンジルであり、
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールの各々は、１〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で場合により置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールの各々は、１〜５個のＲ２１で場合により置換されている）であるか、またはＲａとＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはハロゲンである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
式（Ｉａ）の、項目１に記載の化合物
【化２５３】
0006339175.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ３は、
Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、もしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキル（前記Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、もしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４
（ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
以下の式の部分
【化２５４】
0006339175.tif 000007
であり、ここで、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）であるか、または
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は一緒に、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々が結合している炭素との二重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキリデン基を形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリール基の各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されており、
Ｑは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ベンジルまたは置換ベンジルであり、
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールの各々は、１〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で場合により置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールの各々は、１〜５個のＲ２１で場合により置換されている）であるか、またはＲａとＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはハロゲンである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
式（Ｉｂ）の、項目１に記載の化合物
【化２５５】
0006339175.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ３は、
Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、もしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキル（前記Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、もしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４
（ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
以下の式の部分
【化２５６】
0006339175.tif 000009
であり、ここで、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）であるか、または
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は一緒に、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々が結合している炭素との二重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキリデン基を形成し、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリール基の各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されており、
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールの各々は、１〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で場合により置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールの各々は、１〜５個のＲ２１で場合により置換されている）であるか、またはＲａとＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはハロゲンである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
Ｒ３が、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり、前記Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキルの各々が、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている、項目１から３のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
Ｒ３が、以下の式の部分
【化２５７】
0006339175.tif 000010
であり、ここで、Ｒ６は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている、
項目１から３のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
Ｒ６がＯＨである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルの各々が、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている、項目５に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリールまたはＣ６ヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリールまたはＣ６ヘテロアリールの各々が、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている、項目５に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、Ｃ６アリールまたはＣ６ヘテロアリールであり、前記Ｃ６アリールまたはＣ６ヘテロアリールの各々が、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている、項目５に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの各々が、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている、項目５に記載の化合物。
（項目１１）
以下のリスト
【化２５８】
0006339175.tif 000011
から選択される化合物。
（項目１２）
以下のリスト
【化２５９−１】
0006339175.tif 000012
【化２５９−２】
0006339175.tif 000013
【化２５９−３】
0006339175.tif 000014
から選択される化合物。
（項目１３）
項目１から１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目１４）
ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に応答する疾患または状態を有するヒトを処置するための、項目１から１２のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目１５）
ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に応答する疾患または状態を有するヒトを処置するための医薬を製造するための、項目１から１２のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目１６）
前記ブロモドメイン含有タンパク質がＢＲＤ４である、項目１４または１５のいずれかに記載の使用。
（項目１７）
前記疾患または状態が、結腸、直腸、前立腺、肺、膵臓、肝臓、腎臓、子宮頚部、胃、卵巣、胸部、皮膚、脳、髄膜、または中枢神経系の固形腫瘍である、項目１４または１５のいずれかに記載の使用。
（項目１８）
前記疾患または状態が多発性骨髄腫である、項目１４または１５のいずれかに記載の使用。
（項目１９）
前記疾患または状態がＢ細胞リンパ腫である、項目１４または１５のいずれかに記載の使用。
（項目２０）
前記疾患または状態がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫またはバーキットリンパ腫である、項目１４または１５のいずれかに記載の使用。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を含む、式（Ｉ）の化合物、こうした化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこうした化合物の使用方法および作製方法が、本明細書に記載されている。
【００１６】
本開示の一態様は、式（Ｉ）の化合物
【化３】
0006339175.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩に関しており、式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、
Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、もしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキル（それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４
（ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
以下の式の部分
【化４】
0006339175.tif 000016
であり、ここで、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル（それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）であるか、または
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は一緒に、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々が結合している炭素との二重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキリデン基を形成し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリール基の各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されており、
Ｘは、Ｎ−ＱまたはＯであり、
Ｑは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ベンジルまたは置換ベンジルであり、
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールの各々は、１〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で場合により置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（それらの各々は、１〜５個のＲ２１で場合により置換されている）であるか、またはＲａとＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはハロゲンである。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の一小部分は、式（Ｉａ）の化合物
【化５】
0006339175.tif 000017
または薬学的に許容されるその塩に関しており、式中、
Ｒ３は、
Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、もしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキル（それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４
（ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
以下の式の部分
【化６】
0006339175.tif 000018
であり、ここで、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル（それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）であるか、または
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は一緒に、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々が結合している炭素との二重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキリデン基を形成し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリール基の各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されており、
Ｑは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ベンジルまたは置換ベンジルであり、
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールの各々は、１〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で場合により置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（それらの各々は、１〜５個のＲ２１で場合により置換されている）であるか、またはＲａとＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはハロゲンである。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の別の小部分は、式（Ｉｂ）の化合物
【化７】
0006339175.tif 000019
または薬学的に許容されるその塩に関しており、式中、
Ｒ３は、
Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、もしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキル（それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４
（ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）、または
以下の式の部分
【化８】
0006339175.tif 000020
であり、ここで、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル（それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている）であるか、または
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は一緒に、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々が結合している炭素との二重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキリデン基を形成し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリール基の各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されており、
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリールの各々は、１〜５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で場合により置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール（それらの各々は、１〜５個のＲ２１で場合により置換されている）であるか、またはＲａとＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはハロゲンである。
【００１９】
式（Ｉ）の一部の化合物では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の一部の化合物では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、メチル、エチル、またはプロピルである。式（Ｉ）の一部の化合物では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは異なる。式（Ｉ）の一部の化合物では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは同じである。式（Ｉ）の一部の化合物では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、どちらもメチルである。
【００２０】
式（Ｉ）の一部の化合物では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、どちらもＨである。式（Ｉ）の一部の化合物では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、どちらもハロである。式（Ｉ）の一部の化合物では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はＨであり、他方はハロある。式（Ｉ）の一部の化合物では、ハロは、−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００２１】
式（Ｉ）の一部の化合物では、ＸはＮ−Ｑである。
【００２２】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の一部の化合物では、Ｑは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである。
【００２３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の化合物では、Ｒ３は、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている。
【００２４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の化合物では、Ｒ３は、フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロチオフェニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラナイル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、クロメニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、プリニル、キノリニル、キノリジニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インデニル、ナフタレニル、またはアズレニルであり、それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている。
【００２５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の化合物では、Ｒ３は、以下の式の部分
【化９】
0006339175.tif 000021
であり、式中、Ｒ６は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり、；Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている。一部の化合物では、Ｒ６はＯＨである。一部の化合物では、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の化合物では、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリールまたはＣ６ヘテロアリールであり、それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている。一部の化合物では、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ６アリールまたはＣ６ヘテロアリール（例えば、ピリジル）であり、それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の化合物では、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、それらの各々は、１〜５個のＲ２０基で場合により置換されている。
【００２６】
Ｒ３の他の非限定例には、以下の
【化１０−１】
0006339175.tif 000022
【化１０−２】
0006339175.tif 000023
が含まれる。
【００２７】
Ｒ３のさらなる非限定例には、以下の
【化１１−１】
0006339175.tif 000024
【化１１−２】
0006339175.tif 000025
が含まれる。
【００２８】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物
【化１２】
0006339175.tif 000026
のいずれであってもよい。
【００２９】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物
【化１３−１】
0006339175.tif 000027
【化１３−２】
0006339175.tif 000028
のいずれであってもよい。
【００３０】
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語はすべて、当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で使用する場合、および添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎｄ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「本化合物」という言及には、複数のこうした化合物が含まれ、また「本アッセイ」という言及は、一つまたは複数のアッセイ、および当業者に公知のその等価物などの言及が含まれる。
【００３１】
化学基の前端または終端のダッシュは、便宜的なものである。化学基は、その通常の意味を失うことなく、一つまたは複数のダッシュを含んで、または含まないで図示することができる。構造中の線によりひかれた波線は、基の結合点を示している。破線は、任意選択の結合を示す。化学的または構造的に必要ない限り、化学基が記載されている順番によって、方向性を示しておらず、暗示もしていない。例えば、「−ＳＯ２ＣＨ２−」という基は、「−ＣＨ２ＳＯ２−」に等しく、どちらも、いずれの方向で結合してもよい。接頭語「Ｃｕ〜ｖ」は、後に続く基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを意味し、それらの一つまたは複数は、ある種の基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなど）において、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ原子基で置きかえられていてもよい。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が、１〜６個の炭素原子を有することを示す。
【００３２】
同様に、一般に使用されるある種の代替化学名が使用されてもよく、使用されなくてもよい。例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などの二価の基は、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とも呼ぶことができる。
【００３３】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素に由来する任意の基である。アルキル基には、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル（プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソ−プロピル）など）、ブチル（ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソ−ブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）など）、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシルなどが含まれる。特に指定がない限り、アルキル基は、１〜約１０個の炭素原子、例えば１〜１０個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子、例えば１〜４個の炭素原子を有する。
【００３４】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素に由来する任意の基を指す。アルケニル基には、以下に限定されないが、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、１−ブテニル、１，３−ブタジエニルなどが含まれる。特に指定がない限り、アルケニル基は、２〜約１０個の炭素原子、例えば２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子、例えば２〜４個の炭素原子を有する。
【００３５】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素に由来する任意の基を指し、１個の三重結合および１個の二重結合を有するこうした基を含む。アルキニル基の例には、以下に限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、（Ｅ）−ペンタ−３−エン−１−イニルなどが含まれる。特に指定がない限り、アルキニル基は、２〜約１０個の炭素原子、例えば２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子、例えば２〜４個の炭素原子を有する。
【００３６】
「アリール」とは、一つまたは複数の芳香環、すなわち単一芳香環、二環式または多環式環系に由来する任意の基を指す。アリール基には、以下に限定されないが、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、シクロペンタジエニルアニオン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレンなどに由来するこうした基が含まれる。
【００３７】
「アリールアルキル」（同様に、「アラルキル」）は、一つまたは複数のアリール基と一つまたは複数のアルキル基との任意の組合せを指す。アリールアルキル基には、以下に限定されないが、ベンジル、トリル、ジメチルフェニル、２−フェニルエタン−１−イル、２−ナフチルメチル、フェニルメチルベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）などに由来する、こうした基が含まれる。アリールアルキル基は、６〜約３０個の炭素原子を含み、例えばアルキル基は、１〜約１０個の炭素原子を含むことができ、アリール基は、５〜約２０個の炭素原子を含むことができる。
【００３８】
「シクロアルキル」とは、環式アルキル基を指す。シクロアルキル基は、一つまたは複数の環式環を有することができ、縮合基および架橋基を含む。例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、メチルシクロプロピル（ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｙｌ）（シクロプロピルメチル）、エチルシクロプロピルなどが含まれる。
【００３９】
「ハロ」および「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００４０】
「ハロアルキル」とは、１個または複数の水素原子がハロゲンにより、それぞれ置きかえられている、アルキルを指す。例には、以下に限定されないが、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３など、およびすべての水素原子がフッ素原子により置きかえられているパーフルオロアルキルなどのアルキル基が含まれる。
【００４１】
「ヘテロアルキル」とは、炭素原子の１個または複数（および任意の結合している水素原子）が、それぞれ独立して、同じもしくは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基により置きかえられている、アルキルを指す。ヘテロ原子には、以下に限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが含まれる。ヘテロ原子基には、以下に限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などが含まれ、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルである。用語「ヘテロアルキル」には、ヘテロシクロアルキル（環式ヘテロアルキル基）、アルキル−ヘテロシクロアルキル（環式ヘテロアルキル基に結合している直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基）などが含まれる。ヘテロアルキル基には、以下に限定されないが、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３、−ＣＨ２ＮＲＣＨ３などが含まれ、ここでは、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらの各々は場合により置換されていてもよい。ヘテロアルキル基は、１〜約１０個の炭素原子およびヘテロ原子、例えば１〜６個の炭素原子およびヘテロ原子を含む。
【００４２】
「ヘテロアリール」とは、上で定義した通り、１個または複数の炭素原子（および任意の結合している水素原子）が、それぞれ独立して、同じもしくは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基により置きかえられている、アリール基を指す。ヘテロアリール基には、以下に限定されないが、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が含まれる。
【００４３】
「ヘテロアリールアルキル」とは、上で定義した通り、１個または複数の炭素原子（および任意の結合している水素原子）が、独立して、同じもしくは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基により置きかえられている、アリールアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキル基には、以下に限定されないが、アルキル置換基（例えば、メチルピリジン、エチルチオフェン、メチルチアゾール、ジメチルイソオキサゾールなど）、水素化ヘテロアリール基（ジヒドロキノリン、例えば３，４−ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、例えば１，２−ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど）、インドリン、イソインドリン、イソインドロン（例えば、イソインドリン−１−オン）、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オンなどを有するヘテロアリール基に由来する基が含まれる。
【００４４】
「複素環」、「複素環式」、および「ヘテロシクリル」とは、上で定義した通り、少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有する、飽和もしくは部分不飽和の単一非芳香環系または非芳香族多環系を指す。複素環には、以下に限定されないが、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、Ｎ−クロロピペリジンなどに由来する基が含まれる。
【００４５】
物質に関する「薬学的に許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく使用するのに安全かつ適切と一般に見なされ、妥当な利益／リスク比とつりあいのとれている物質を指す。
【００４６】
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、かつその親化合物の所望の薬理学的活性を有する（または、それを有する形態に変換することができる）化合物の塩を指す。こうした塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩、または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩、および親化合物中に存在する酸性プロトンがいずれかの金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンにより置きかえられて形成される塩、またはジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合して形成される塩を含む。この定義には、アンモニウムおよび置換または四級化アンモニウム塩も含まれる。代表的な薬学的に許容される塩の非限定的なリストは、そのどちらも参考として本明細書に援用されている、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉ．、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｒ．  Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ編、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、（２００５年）、７３２頁、表３８−５に見出すことができる。
【００４７】
「被験体（単数）」および「被験体（複数）」は、ヒト、家庭動物（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌおよびサル）などを指す。
【００４８】
疾患を「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」およびその「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、
（１）疾患を発症するリスクを予防または低減させること、すなわち該疾患に曝露され得るかまたは該疾患に罹患しやすい可能性があるが、まだ該疾患を経験しておらず、その症状を示してもいない被験体において、疾患の臨床的症状を発症させないこと、
（２）疾患を阻害すること、すなわち疾患の発症もしくはその臨床的症状を抑止するまたは低減させること、
（３）疾患を緩和すること、すなわち疾患またはその臨床的症状の退行を引き起こすこと
を含む。
【００４９】
「有効量」とは、疾患を処置するために被験体に投与した場合、こうした処置をもたらすのに十分な化合物の量を含めた、所望の生物的、臨床的または医療的応答を引き出すのに有効であり得る量を指す。この有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される被験体の年齢、体重などに応じて変わる。この有効量は、ある範囲の量を含むことができる。
【００５０】
化学基の組合せを使用することができ、当業者により認識されることが理解される。例えば、基「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合しているヒドロキシル基を指す。こうした多くの組合せを容易に考えることができる。
【００５１】
炭素原子に結合している１〜ｎ個の水素原子が、重水素原子、すなわちＤにより置き換えることができる化合物も提供され、ｎは、その分子中の水素原子数である。当技術分野において公知の通り、重水素原子は、水素原子の非放射性同位元素である。こうした化合物は、代謝に対する耐性が向上していることがあり、したがって、哺乳動物に投与した場合、該化合物の半減期を向上させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。こうした化合物は、当技術分野で周知の手段により、例えば、１個または複数の水素原子が重水素により置きかえられている出発原料を使用することにより合成される。
【００５２】
本明細書に記載されている所与の式の化合物は、特に指定がない限り、開示されている化合物、ならびにそれらの薬学的に許容されるすべての塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および重水素化形態を包含する。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の医薬組成物（式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を含む）は、単回または多回用量のいずれかで、例えば、参考として援用されている特許および特許出願に記載されている通り、類似の有用性を有する剤の許容される投与形式（直腸、舌下、鼻内および経皮経路を含む）のいずれかによって、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所により、吸入剤として、あるいはステント、例えば、または動脈内に挿入される円筒状ポリマーなどの含浸もしくはコーティング装具により、投与することができる。
【００５４】
一態様では、本明細書に記載されている化合物は、経口投与することができる。経口投与は、例えば、カプセル剤または腸溶性コーティング錠剤による投与であり得る。少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、または溶媒和物を含む医薬組成物を作製する際には、活性成分は、通常、添加剤により希釈され、そして／またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態であり得る担体などの内部に包まれる。添加剤が賦形剤として働く場合、これは、固体、半固体、または液体の物質の形態（上記の通り）とすることができ、活性成分用のビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルション剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体として、または液体媒体中で）、例えば、活性化合物を最大１０重量％含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、滅菌注射溶液剤、および滅菌包装した散剤の形態であり得る。
【００５５】
適切な添加剤の一部の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。本製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油などの滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、メチルヒドロキシベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、甘味剤、および着香剤をさらに含むことができる。
【００５６】
少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、または溶媒和物を含む組成物は、当技術分野で公知の手順を使用することにより、被験体への投与後、活性成分の迅速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように製剤化することができる。経口投与向けの制御放出薬物送達系には、ポリマーコーティングしたレザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する、逆浸透ポンプシステムおよび溶出システムが含まれる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、および同第５，６１６，３４５号に示されている。本発明の方法において使用するための別の製剤は、経皮送達用装具（「パッチ剤」）を使用する。こうした経皮パッチ剤を使用して、量を制御した、本発明の化合物の連続または非連続注入を提供することができる。医薬剤を送達するための経皮パッチ剤の構成および使用は、当技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、および同第５，００１，１３９号を参照されたい。こうしたパッチ剤は、医薬剤を連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達するように構成することができる。
【００５７】
本組成物は、一部の実施形態では、単位剤形で製剤化することができる。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物用の単位投薬量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果が生じるように計算された所定量の活性物質を、適切な医薬用添加剤と一緒に含有する（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）。本化合物は、一般に、医薬有効量で投与される。一部の実施形態では、経口投与の場合、各投薬単位は、本明細書に記載されている化合物の約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇを含有する。別の実施形態では、非経口投与の場合、各投薬単位は、本明細書に記載されている化合物の０．１〜７００ｍｇを含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の被験体の年齢、体重および応答、ならびに被験体の症状の重症度を含めた、関連状況に照らして、医師により決定されることが理解されよう。
【００５８】
ある種の実施形態では、投薬量レベルは、１日あたり、体重１キログラムあたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば１キログラムあたり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば１キログラムあたり約５ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。こうした投薬量レベルは、ある場合には、上で示されている状態を処置するのに有用であり得る。別の実施形態では、投薬量レベルは、１日あたり、被験体あたり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇであり得る。単回剤形を生成するためにビヒクルと混合され得る活性成分の量は、処置される宿主、および特定の投与形式に応じて変わる。投薬単位形態は、活性成分の１ｍｇ〜５００ｍｇを含有することができる。
【００５９】
投薬頻度も、使用される化合物、および処置される特定の疾患または状態に応じて変わり得る。一部の実施形態では、例えば自己免疫疾患および／または炎症性疾患の処置の場合、１日４回またはそれ未満の投与レジメンが使用される。一部の実施形態では、１日１回または２回の投与レジメンが使用される。しかし、任意の特定の被験体にとっての具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、治療を受ける被験体における、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、ならびに排出速度、薬物の組合せ、ならびに特定の疾患の重症度を含めた、様々な要因に依存することが理解されよう。
【００６０】
錠剤などの固体組成物を調製する場合、主要な活性成分は、医薬用添加剤と混合されて、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、または溶媒和物の均一な混合物を含有する、固体の予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均一と言う場合、活性成分が、該組成物全体に均一に分散することができ、その結果、該組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に小分けにすることができる。
【００６１】
本明細書に記載されている化合物の錠剤または丸剤は、持続性作用という利点をもたらす剤形を提供するため、または胃の酸性条件から保護するために、コーティングされていてもよく、またはそうでない場合、調合されていてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬構成成分および外部投薬構成成分を含むことができ、外部構成成分は、内部構成成分を取り囲む被包形態である。これら２種の構成成分は、胃の中での崩壊に耐え、そして、内部構成成分が無傷のまま十二指腸まで通過することまたは内部構成成分の放出を遅延させることを可能にする役目をする腸溶層により分離され得る。こうした腸溶層またはコーティングに対して様々な物質を使用することができ、こうした物質には、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの物質との混合物が含まれる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むキット、および適切な包装が提供される。一実施形態では、キットはさらに、使用のための指示を含む。一態様では、キットは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および本明細書に記載されている疾患または状態の処置において、これらの化合物を使用するための指示を含む。
【００６３】
適切な容器中の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む製造物品が提供される。該容器は、バイアル、ジャー、アンプル、事前充填済みシリンジ、および静注用バッグであり得る。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、以下のいずれかを含む、１種または複数種の追加的な抗がん剤または抗炎症剤と組み合わせることができる。様々ながんを処置するために、様々なキナーゼ阻害剤が使用されており、かつ開発されている。例えば、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路の活性化がヒトがんにおいて観察されており、ＰＩ３Ｋを阻害する剤が、潜在的な抗がん薬として、および抗がん治療において使用するために、研究または開発されている。さらなるキナーゼ阻害剤には、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）およびヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤が含まれる。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を阻害する剤を含む、関連経路を阻害する他の剤も、抗がん剤または抗炎症剤として関心がもたれている。本明細書に記載されている通り、こうした阻害剤には、標的のサブクラス（例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、デルタ、およびガンマ）すべてを阻害する剤、主に一つのサブクラスを阻害する剤、およびすべてのサブクラスの小部分を阻害する剤が含まれる。式（Ｉ）の化合物はまた、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）の阻害剤またはアンタゴニスト、およびアデノシンＡ２Ｂ受容体の阻害剤またはアンタゴニストを含めた、１種または複数種のさらなる抗がん剤または抗炎症剤と組み合わせてもよい。
【００６５】
様々な態様では、式（Ｉ）の化合物は、１種または複数種のキナーゼ阻害剤と組み合わせることができる。キナーゼ阻害剤の例には、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、およびＪＡＫ阻害剤が含まれる。
【００６６】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、化合物Ａ、化合物Ｂ、および化合物Ｃ
【化１４】
0006339175.tif 000029
が含まれる。
【００６７】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の追加的な例には、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０が含まれる。
【００６８】
ｍＴＯＲの阻害剤には、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ２０１４、およびＣＣ−２２３が含まれる。
【００６９】
ＡＫＴの阻害剤には、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８およびＧＳＫ７９５が含まれる。
【００７０】
Ｓｙｋ阻害剤の例には、化合物Ｄ
【化１５】
0006339175.tif 000030
が含まれる。
【００７１】
追加的なＳｙｋ阻害剤には、Ｒ７８８（ホスタマチニブ）、Ｒ−４０６（タマチニブ）、およびＰＲＴ０６２６０７が含まれる。
【００７２】
ＪＡＫ阻害剤の例には、化合物Ｅ
【化１６】
0006339175.tif 000031
が含まれる。
【００７３】
追加的なＪＡＫ阻害剤には、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウルチニブ、パクリチニブ、およびＴＧ１０１３４８が含まれる。
【００７４】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、ＬＯＸＬ２、アデノシンＡ２Ｂ受容体、ＭＭＰ−９、ＡＳＫ１、ＢＴＫ、ｍＴＯＲ、ＨＤＡＣ、およびＭＥＫのうちの１種または複数種の阻害剤またはモジュレーター（例えばアンタゴニスト）と組み合わせることができる。
【００７５】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＨＯＰ治療（シクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン）の１種または複数種の構成成分と組み合わせることができる。
【００７６】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、リバビリンおよびインターフェロンの１種または複数種と組み合わせることができる。
【００７７】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、潜伏中のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を活性化または再活性化する１種または複数種の剤と組み合わせることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（上に列挙）またはタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子と組み合わせることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ロミデプシンまたはパノビノスタットと組み合わせることができる。
【実施例】
【００７８】
一般的方法。ある種の化合物、および化合物を調製するために使用される中間体の合成は、以下の項目において詳述する。便宜上、化合物番号を一覧表示する。
【００７９】
水分および／または酸素に敏感な物質が関与する操作はすべて、事前に乾燥したガラス器具中、乾燥窒素の雰囲気下で行った。特に明記しない限り、物質は市販の供給元から得られ、さらに精製することなく使用した。
【００８０】
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩｓｃｏによるＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆシリカゲルカートリッジを使用する、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで実施した。薄層クロマトグラフィーは、Ｅ．  Ｍｅｒｃｋから購入した事前コーティングされているプレート（シリカゲル６０  ＰＦ２５４、０．２５ｍｍ）を使用して実施し、スポットは、長波長紫外線光線、次いで適切な染色試薬により視覚化した。
【００８１】
核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ共鳴分光計で記録した。１Ｈ  ＮＭＲケミカルシフトは、内部標準として、テトラメチルシラン（「ＴＭＳ」）または残留溶媒のシグナル（ＣＨＣｌ３＝δ７．２４、ＤＭＳＯ＝δ２．５０）を使用する、ＴＭＳからの低磁場の度合いを百万分率（δ）で示す。１Ｈ  ＮＭＲの情報を以下の形式で表にしている：多重度（ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット）、カップリング定数（Ｊ）（ヘルツで）、プロトン数。接頭語のａｐｐは、シグナルの真の多重度が解明されなかった場合に時として適用し、ｂｒは、対象とするシグナルが幅広かったことを示す。
【００８２】
化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ１２．０を使用して命名した。
【００８３】
ＬＣＭＳ分析は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５ミクロンＣ１８  カラムを備えた、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００分光計を使用して行った。
【００８４】
分取ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（Ｇｅｍｉｎｉ１０  □、Ｃ１８、１１０Ａ）およびＵＶ／ＶＩＳ１５６検出器を備えた、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ２１５リキッドハンドラーで実施した。
【００８５】
出発原料の生成が、特に記載されていない場合、該化合物は公知であるか、または当技術分野で公知の方法と同様に、または実施例において開示されている通りに調製することができる。当業者であれば、本明細書に記載されている合成法が、本明細書に記載されている化合物を調製するための単なる代表的な方法に過ぎないこと、ならびに他の公知の方法、および本明細書に記載されている方法の変形を使用することができることを理解するであろう。様々な実施例において記載されている方法または特徴を組み合わせるか、または様々な方法で適合させて、本明細書に記載されている化合物を作製する追加的な方法を提供することができる。
【００８６】
本明細書に記載されている新規化合物を得るための方法は、当業者に明らかになり、手順は、たとえば、以下の反応スキームおよび実施例、ならびに本明細書において引用されている参照文献中に記載されている。
実施例
【００８７】
本明細書に記載されている新規化合物を得るための方法は、当業者に明らかになり、適切な手順は、例えば、以下の反応スキームおよび実施例、ならびに本明細書において引用されている参照文献中に記載されている。
【化１７】
0006339175.tif 000032
【００８８】
式（１−ａ）の化合物は、塩基の存在下、式（ａ）の市販の化合物と、上で示されている市販のイソオキサゾールボロン酸エステルとのＳｕｚｕｋｉカップリングにより調製することができる。化合物（ａ）中の置換基Ｘは、任意の適切な脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ）であり得る。適切な触媒は、二塩化（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ）などのパラジウム触媒を含むことができる。適切な塩基は、例えば、炭酸セシウムまたは１，８−ジアゾビシクロウンデカ−７−エンを含むことができる。適切な溶媒は、例えば、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミドと水を含めた、有機溶媒と水との組合せを含むことができる。反応は、窒素下、約７０℃〜１５０℃の高温で、約３０秒〜５時間、適切な溶媒中で行われる。反応が実質的に完了したら、この反応物を室温まで冷却する。この反応混合物を水相と有機相との間で分配することができる。この水相を廃棄して有機相を減圧下で濃縮し、アセトニトリルと水などの適切な溶媒混合物により溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーにより、残留物を精製すると、式（Ａ）の化合物が単離される。
【００８９】
式（Ｂ）の化合物を調製する別の例示的な方法は、反応スキーム番号２に示されている。
【化１８】
0006339175.tif 000033
ステップ１−式（Ｂ−１）の調製
【００９０】
式（Ｂ−１）の化合物は、二つの可変付着結合（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｂｏｎｄ）として、上で示されているさらなるヘテロアリール環を有することができる、市販化合物であるクロロ−ブロモ置換芳香族複素環の化合物を、塩基の存在下で上に示されている市販のイソオキサゾールボロン酸エステルとＳｕｚｕｋｉカップリングすることにより調製することができる。適切な触媒は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒を含むことができる。適切な塩基は、例えば、炭酸セシウムまたは１，８−ジアゾビシクロウンデカ−７−エンを含むことができる。適切な溶媒は、例えば、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミドと水を含めた、有機溶媒と水との組合せを含むことができる。反応は、窒素下、約７０℃〜１５０℃の高温で、約３０秒〜５時間、適切な溶媒中で行われる。反応が実質的に完了したら、この反応物を室温まで冷却する。この反応混合物を水相と有機相との間で分配することができる。この水相を廃棄して有機相を減圧下で濃縮し、アセトニトリルと水などの適切な溶媒混合物により溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーにより、残留物を精製すると、式（Ｂ−１）の化合物が単離される。式（Ｂ−１）の化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーなどの他の従来の手段によっても精製することができる。
ステップ２−式（Ｂ−２）の調製
【００９１】
式（Ｂ−２）の化合物は、式（Ｂ−１）の化合物を、式（Ｉ）の化合物に関して本明細書において定義した置換基Ｒ３を有する市販のボロン酸誘導体とＳｕｚｕｋｉカップリングすることにより調製することができる。適切な触媒は、二塩化（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ）などのパラジウム触媒を含むことができる。適切な塩基は、例えば、炭酸セシウムまたは１，８−ジアゾビシクロウンデカ−７−エンを含むことができる。適切な溶媒は、例えば、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミドと水を含めた、有機溶媒と水との組合せを含むことができる。反応は、窒素下、約７０℃〜１５０℃の高温で、約３０秒〜５時間、適切な溶媒中で行われる。反応が実質的に完了したら、この反応物を室温まで冷却する。この反応混合物を水相と有機相との間で分配することができる。この水相を廃棄して有機相を減圧下で濃縮し、アセトニトリルと水などの適切な溶媒混合物により溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーにより、残留物を精製すると、式（Ｂ−２）の化合物が単離される。
【００９２】
式（Ｃ−２）の化合物を調製する別の例示的な方法は、反応スキーム番号３に示されている。
【化１９】
0006339175.tif 000034
ステップ１−式（Ｃ−１）の調製
【００９３】
適切な溶媒中、適切な炭素導入試薬を式（Ｃ−１）の化合物（Ｈまたはメチルのどちらかとして置換基Ｑを有する）と反応させ、８０〜１５０℃の高温で１〜５時間などのある時間にわたって反応させる。適切な溶媒には、テトラヒドロフランなどの有機溶媒が含まれる。反応が実質的に完了したら、真空下で溶媒を除去して、ヘキサンおよび酢酸エチルなどの適切な溶媒混合物中で再結晶または摩砕などの従来の手段による精製により、（Ｃ−１）の化合物を単離する。
ステップ２−式（Ｃ−２）の調製
【００９４】
式（Ｃ−２）の化合物は、塩基の存在下、式（Ｃ−１）の化合物を、上で示されているボロン酸とＳｕｚｕｋｉカップリングすることにより調製することができる。上で示されている通り、ボロン酸は、式（Ｉ）の化合物に関して本明細書において定義されている、炭素連結フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールＲ３基で置換されている。ボロン酸の代わりに、ボロン酸エステルまたは他の適切なボロン錯体（すなわち、−ＢＦ３Ｋ塩など）も使用することができることを理解すべきである。適切な触媒は、二塩化（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ）などのパラジウム触媒を含むことができる。適切な塩基は、例えば、炭酸セシウムまたは１，８−ジアゾビシクロウンデカ−７−エンを含むことができる。適切な溶媒は、例えば、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミドと水を含めた、有機溶媒と水との組合せを含むことができる。反応は、窒素下、約７０℃〜１５０℃の高温で、約３０秒〜５時間、適切な溶媒中で行われる。反応が実質的に完了したら、この反応物を室温まで冷却する。
【００９５】
この反応混合物を水相と有機相との間で分配することができる。この水相を廃棄して有機相を減圧下で濃縮し、アセトニトリルと水などの適切な溶媒混合物により溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーにより、残留物を精製すると、式（Ｃ−２）の化合物が単離される。代替として、式（Ｃ−２）の化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶などの他の従来の手段によって精製することができる。
【００９６】
本明細書に記載されている反応が実質的に完了したら、この反応物を室温まで冷却することができる。次に、この反応混合物を濃縮し、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣを含めた任意の適切な方法により精製し、以下に提供されている実施例における化合物の各々を含めた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）の化合物を得ることができる。
ステップ３：式（Ｃ１〜Ｃ５）の調製
【００９７】
式（Ｃ−４、Ｃ−５およびＣ−６）の化合物は、以下の通り調製することができる。（Ｃ−１）を既に記載した適切なカルボニル源と反応させると、（Ｃ−２）が得られる。次に、（Ｃ−２）は、メタル化アルキルまたはアリール試薬（例えば、以下に限定されないが、ＬｉまたはＭｇ）と反応して対称カルビノール（Ｃ−４）になるか、またはＷｅｉｎｒｅｂアミド（Ｃ−３）に変換され、次いでメタル化アルキルおよびアリール試薬との反応によりケトン（Ｃ−５）が得られる。次に、ケトン（Ｃ−５）は、再度、メタル化アルキルおよびアリール試薬と反応させると、非対称カルビノール（Ｃ−６）が得られる。
【００９８】
あるいは、上記化合物は、（Ｃ−１）を対応する２−アルコキシ−ベンゾイミダゾール（Ｃ−７）に変換し、次にこれをさらに上記方法を使用して、（Ｃ−６）を含め、（Ｃ−４）に変換することにより調製され得る。
【化２０】
0006339175.tif 000035
【００９９】
以下の実施例は、ある種の好ましい実施形態を実証するために含まれている。以下に続く実施例において開示されている技法は、本発明を実施する際に十分に機能する、本発明者により発見された技法を表しており、したがって、その実施のための、ある種の好ましい様式を構成するものとみなされ得ることが、当業者により理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示されている具体的な実施形態において多くの変更を行うことができること、およびそれでも本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果を得ることができることを理解すべきである。
【０１００】
以下の実施例において、以下の略語が使用される。
ＤＭＥ        １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
Ｈｅｐｅｓ    ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｍＣＰＢＡ    メタクロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＮＢＳ        Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ（またはＰＥＰＰＳＩ  ｉＰｒまたはＰＥＰＰＳＩ（商標）−ｉＰｒ）
二塩化（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ
［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＯＣｌ３    塩化ホスホリル
ｒｆ          保持係数
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
（実施例１）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド
【化２１】
0006339175.tif 000036
【０１０１】
２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＣＤＩ（３６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）を加えた。この反応物をマイクロ波中、１５０℃で１０時間、加熱した。この溶媒を蒸発させて、分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、この残留物を精製すると、Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミドが得られた。
【０１０２】
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓ．  ３７７．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６３−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．６０  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．４９−１．３１  （ｍ，  ４Ｈ）．
（実施例２）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２２】
0006339175.tif 000037
【０１０３】
マイクロ波用反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、ＰＥＰＰＳＩ  ｉＰｒ（３．７ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ、０．０５当量）の存在下、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（３８．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（３０．９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．５当量）、２Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３（水性）（１ｍＬ）により、１５０℃で２０分間、処理した。この反応混合物に水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加えた。全部をセライト（３ｇ）を通してろ過し、次に有機層をろ液から分離した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。分取ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム上）、およびシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝３：９７〜１０：９０）により、この粗生成物を精製すると、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０１０４】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ３７１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ９．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例３）
４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２３】
0006339175.tif 000038
【０１０５】
４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンは、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例２）と同様の方法で、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールおよびＣｓ２ＣＯ３を使用して合成した。
【０１０６】
Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ３．  ＭＳ．３２５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例４）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２４】
0006339175.tif 000039
【０１０７】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンは、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例２）と同様の方法で、２−フェニルピリジン−３−イルボロン酸およびＣｓ２ＣＯ３を使用して合成した。
Ｃ２３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２．  ＭＳ．３８３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．７，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例５）
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２５】
0006339175.tif 000040
【０１０８】
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンは、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例２）と同様の方法で、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよびＣｓ２ＣＯ３を使用して合成した。
【０１０９】
Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ２．  ＭＳ．３２４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例６）
５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２６】
0006339175.tif 000041
【０１１０】
マイクロ波用反応器中で、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２６．１ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の存在下で、５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１７１．４ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２７２．０ｍｇ、１．０７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（２１０．２ｍｇ、２．１４２ｍｍｏｌ、３．０当量）により、１００℃で２０分間、処理した。この反応混合物に水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加えた。この混合物をセライト（３ｇ）に通してろ過し、次に有機層をろ液から分離した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。分取ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム上）、およびシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝３：９７〜１０：９０）により、この粗生成物を精製すると、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１１７．２ｍｇ）が得られた。Ｃ１６Ｈ２２ＢＮＯ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ３８９．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２７】
0006339175.tif 000042
【０１１１】
５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンは、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例２）と同様の方法で、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびＣｓ２ＣＯ３を使用して合成した。
【０１１２】
５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ３８９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８  −  ２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  −  ２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例７）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリンの調製
【化２８】
0006339175.tif 000043
【０１１３】
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリン（１０００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているフラスコに、ＤＭＦ（１５ｍＬ、０．２Ｍ）を加えた後、炭酸セシウム（１．４ｇｍ、４．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびヨードメタン（ｉｄｏｍｅｔｈａｎｅ）（２６０μＬ、４．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加える。１時間後、この反応を水によりクエンチし、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行うと、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン（６１５ｍｇ、６０％）が得られた。
【０１１４】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３７３．８５。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｃｄｃｌ３）  δ  ７．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ステップ２：４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−ヨード−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【化２９】
0006339175.tif 000044
【０１１５】
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン（６１０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているマイクロ波用バイアルに、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ、０．２５Ｍ）および塩化スズ（ＩＩ）（６２２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、２当量）を加える。この反応物を１１０℃で３０分間、加熱した。次に、この反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液中で２０分間撹拌した後、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行うと、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−ヨード−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンが得られた。
【０１１６】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３４４．０２。
ステップ３：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの調製
【化３０】
0006339175.tif 000045
【０１１７】
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−ヨード−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（２９９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているフラスコに、ＴＨＦ（８ｍＬ、０．１Ｍ）およびＣＤＩ（２８２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２当量）を加える。この反応物を１２０℃で２時間、加熱した。次に、この反応物を真空で濃縮し、固体をジエチルエーテルと共に摩砕した後、空気乾燥すると、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが薄黄色固体として得られた。
【０１１８】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３７０．００。
ステップ４：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの調製
【化３１】
0006339175.tif 000046
【０１１９】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているマイクロ波用バイアルに、３，５−６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、ｖ／ｖ）に溶解させた。この混合物を１４０Ｃに加熱した。２時間後、この反応が完了した。冷却後、この反応物をＥｔＯＡｃにより抽出し、水および飽和ＮＨ４Ｃｌにより洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した後、それをろ過して濃縮乾固させた。逆相ＨＰＬＣにより精製を行うと、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０１２０】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３８５．２３。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｃｄ３ｏｄ）  δ  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例８）
７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３２】
0006339175.tif 000047
【０１２１】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているマイクロ波用バイアルに、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、ｖ／ｖ）に溶解させた。この混合物を１４０℃に加熱した。１時間後、この反応が完了した。冷却後、この反応物をＥｔＯＡｃにより抽出し、水および飽和ＮＨ４Ｃｌにより洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した後、それをろ過して濃縮乾固させた。逆相ＨＰＬＣにより精製を行うと、７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０１２２】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３３８．１９。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｃｄ３ｏｄ）  δ  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ７Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例９）
７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３３】
0006339175.tif 000048
【０１２３】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているマイクロ波用バイアルに、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、ｖ／ｖ）に溶解させた。この混合物を１４０℃に加熱した。１時間後、この反応が完了した。冷却後、この反応物をＥｔＯＡｃにより抽出し、水および飽和ＮＨ４Ｃｌにより洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した後、それをろ過して濃縮乾固させた。逆相ＨＰＬＣにより精製を行うと、７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０１２４】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３３９．１５。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｃｄ３ｏｄ）  δ  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ３．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  −  ２．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１０）
５，７−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３４】
0006339175.tif 000049
【０１２５】
マイクロ波用反応器中で、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（１１．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の存在下、５，７−ジブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（３０４．７ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ、４．０当量）、２Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３（水性）（１ｍＬ）により、１５０℃で１０分間、処理した。この反応混合物に水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加えた。この混合物をセライト（３ｇ）に通してろ過し、次に有機層をろ液から分離した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。分取ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム上）、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝３：９７〜１０：９０）により、この粗生成物を精製すると、５，７−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０１２６】
Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ４．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ３２６．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１１）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（６−メチルキノリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：
【化３５】
0006339175.tif 000050
【０１２７】
油浴中、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１４．７ｍｇ、０．０２０１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）の存在下、５−ブロモ−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、０．４０２５ｍｍｏｌ）を３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（８９．８ｍｇ、０．４０２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＢＵ（１８３．８ｍｇ、１．２０７５ｍｍｏｌ、３．０当量）により、１２０℃で１時間、処理した。この反応混合物に水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加えた。この混合物をセライト（３ｇ）に通してろ過し、次に有機層をろ液から分離した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。分取ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム上）、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により、この粗生成物を精製すると、７−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０１２８】
Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ２６５．０（Ｍ−１）、２６７．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：
【化３６】
0006339175.tif 000051
【０１２９】
マイクロ波用反応器中で、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、ＰＥＰＰＳＩ  ｉＰｒ（２．９ｍｇ、０．００３９３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の存在下、７−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（２０．８ｍｇ、０．０７８６ｍｍｏｌ）を６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（４４．１ｍｇ、０．２３５８ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５３．７ｍｇ、０．４７１６ｍｍｏｌ、６．０当量）により、１５０℃で１時間、処理した。この反応混合物に水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加えた。この混合物をセライト（３ｇ）に通してろ過し、次に有機層をろ液から分離した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。分取ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム上）により、この粗生成物を精製すると、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（６−メチルキノリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０１３０】
Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ３７２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ９．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ）
（実施例１２）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（２−フェニルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３７】
0006339175.tif 000052
表題化合物は、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（６−メチルキノリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１１）と同様の方法で、２−フェニルピリジン−３−イルボロン酸を使用して合成した。
【０１３１】
Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３Ｏ３．  ＭＳ．３８４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  −  ６．５５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１３）および
（実施例１４）
（Ｒ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
および
（Ｓ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３８】
0006339175.tif 000053
【０１３２】
（Ｒ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンは、キラルカラム（２５％ＭｅＯＨ（０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム上）での超臨界流体クロマトグラフィーにより、ラセミ体（実施例２）を分割することにより得た。
【０１３３】
最初に溶離する化合物：（Ｒ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン。Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２．  ３７１．１（Ｍ＋１）。ＳＦＣ保持時間３．５２５分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ２５０ｍｍ×１０ｍｍ、１６ｍＬ／分、操作時間１０分間、カラムオーブン４０℃、１０ＭＰａの背圧限度）。ラセミ化合物と同一の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【０１３４】
２番目に溶離する化合物：（Ｓ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン。Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２．  ３７１．１（Ｍ＋１）。ＳＦＣ保持時間４．９９２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ２５０ｍｍ×１０ｍｍ、１６ｍＬ／分、操作時間１０分間、カラムオーブン４０℃、１０ＭＰａの背圧限度）。ラセミ化合物と同一の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
（実施例１５）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３９】
0006339175.tif 000054
【０１３５】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンは、実施例１１と同様の方法で、２，４−ジメチルピリジン−３−イルボロン酸およびＣｓ２ＣＯ３を使用して合成した。
【０１３６】
Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ２．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ３３５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１６）
４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）シンノリン−３−カルボン酸
【化４０】
0006339175.tif 000055
【０１３７】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、３００．０ｍｇ、１．９７１ｍｍｏｌ、７．０当量）の存在下で、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１００．０、０．２８２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−８−クロロ−６−メチルキノリン（９４．０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）をＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（２０．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を、油浴中、１１０℃で１２分間、加熱した。この反応混合物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣに注入すると、４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）シンノリン−３−カルボン酸が得られた。
【０１３８】
Ｃ２１Ｈ１５Ｎ５Ｏ４．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４０２．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１７）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（３−メチルイソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化４１】
0006339175.tif 000056
【０１３９】
実施例１６のそれと同様の方法で合成した。
【０１４０】
Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ３７１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１８）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−メチルナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化４２】
0006339175.tif 000057
【０１４１】
２〜５ｍＬのＳｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓバイアル中に、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、（２−メチルナフタレン−１−イル）ボロン酸（１７６．０ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ、３．３６当量）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（１９．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３３７．０ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ、４当量）を入れた。Ｎ２下、この混合物を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に懸濁させた。マイクロ波用反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）を使用して、この混合物を１５０℃で７５分間、加熱した。水を後処理した後、シリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：８０）により粗生成物を精製すると、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−メチルナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０１４２】
Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ３７０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ６Ｈ）．
（実施例１９）
４−（２−（ジフルオロメチル）−３−メチルキノリン−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化４３】
0006339175.tif 000058
【０１４３】
表題化合物は、実施例１７のそれと同様の方法で合成した。
【０１４４】
Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４２１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  −  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  −  ６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  −  ２．４０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例２０）
４−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの調製
【化４４】
0006339175.tif 000059
【０１４５】
０．５〜２ｍＬのＳｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓバイアル中で、中間体（２５．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（３６．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。この混合物を、油浴中、８０℃で２時間、加熱した。この反応混合物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム上）に直接、注入すると、所望の生成物が得られた。
【０１４６】
Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ２．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４０５．１（Ｍ＋１）、４０７．１（Ｍ＋２＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．２５  −  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  −  ８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  −  ７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３／２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３／２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３／２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３／２Ｈ）  ２．２１  （ｓ，  ３／２Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３／２Ｈ）．
（実施例２１）
５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：
【化４５】
0006339175.tif 000060
【０１４７】
５−ブロモ−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０３．５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に室温でＮａＨ（１７．４ｍｇ、鉱物油中６０％）を加えた。２時間撹拌した後、この混合物に、室温でＣＦ３ＣＨ２ＯＴｆ（２０１．８ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）によりクエンチした。全部をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）により抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。Ｇｉｌｓｏｎ  ＰＨＰＬＣ精製により、５−ブロモ−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ステップ２：
【化４６】
0006339175.tif 000061
【０１４９】
２〜５ｍＬのＳｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓバイアル中に、ボロン酸ピナコールエステル（２９．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、臭化物（２６．１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１当量）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（２．８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５３．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。Ｎ２下、この混合物を１，４−ジオキサンおよび水に懸濁させた。マイクロ波用反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）を使用して、この混合物を１５０℃で２０分間、加熱した。この混合物にＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。全部をセライト（３ｇ）に通してろ過し、このろ液をブライン（３０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物（２３．０ｍｇ、６０％）が得られた。
【０１５０】
Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４６９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例２２）
５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１，６−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：
【化４７】
0006339175.tif 000062
【０１５１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（５００．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、０℃で１５分間、ＫＨＭＤＳ（２．３１ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）により処理した。この反応混合物に、０℃でＭｅＩ（０．２６ｍＬ、５９６．２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温めて、同じ温度で一晩撹拌すると、沈殿物が形成された。ガラスフィルターを使用して、この沈殿物をろ別した。このろ液を濃縮して、シリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０：５０〜０：１００）により精製すると、５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１，６−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オンが無色結晶として得られた。
【０１５２】
Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮＯ．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４６９．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：
【化４８】
0006339175.tif 000063
【０１５３】
５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１，６−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オンは、実施例２１のそれと同様の方法で合成した。
【０１５４】
Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４０１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例２３）
４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化４９】
0006339175.tif 000064
【０１５５】
実施例２３の化合物は、実施例２２のそれと同様の方法で合成した。
【０１５６】
Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ３７６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００−０．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８７−０．７８  （ｍ，  ４Ｈ）．
（実施例２４）
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：
【化５０】
0006339175.tif 000065
【０１５７】
４−ブロモ−３，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液に室温でＮａＨ（１７．６ｍｇ、鉱物油中６０％、０．４４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（６２．５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２当量）を室温でこの混合物に加えた。この反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）によりクエンチした。全部をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）により抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。シリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８７：１３〜７０：３０）精製により、４−ブロモ−３，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５１．８ｍｇ、９７．６％）が得られた。
【０１５８】
Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ２．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ２４１．０（Ｍ−１＋１）、２４３．０（Ｍ＋１＋１）。
ステップ２：
【化５１】
0006339175.tif 000066
【０１５９】
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンは、実施例２１のそれと同様の方法で合成した。
【０１６０】
Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ３９０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．００−０．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．３８−０．２８  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例２５）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：
【化５２】
0006339175.tif 000067
【０１６１】
２〜５ｍＬのＳｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓバイアル中に、２，３−ジブロモピリジン（３００．０ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１７７．２ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７３．２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。窒素雰囲気下、この混合物を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および２Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）に懸濁させた。マイクロ波用反応器を使用して、この混合物を８０℃で１０分間、加熱した。この混合物にＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。全部をセライト（３ｇ）に通してろ過し、このろ液をブライン（３０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣにより精製すると、３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピリジンが得られた。
【０１６２】
Ｃ１１Ｈ７ＢｒＦＮ．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ２４１．０（Ｍ−１＋１）、２４３．０（Ｍ＋１＋１）。
ステップ２：
【化５３】
0006339175.tif 000068
【０１６３】
この変換は、実施例２１のそれと同様の方法で行った。
【０１６４】
Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４０１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．６  Ｈｚ），  ７．７７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．６  Ｈｚ），  ７．５５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．６  Ｈｚ），  ７．４２−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ６．６５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例２６）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：
【化５４】
0006339175.tif 000069
【０１６５】
３−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）ピリジンは、３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピリジンと同様の方法で合成した。Ｃ１１Ｈ７ＢｒＦＮ．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ２４１．０（Ｍ−１＋１）、２４３．０（Ｍ＋１＋１）。
ステップ２：
【化５５】
0006339175.tif 000070
【０１６６】
この変換は、実施例２１のそれと同様の方法で行った。
【０１６７】
Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４０１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．６  Ｈｚ），  ７．９８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．６  Ｈｚ），  ７．５７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．８  Ｈｚ），  ７．３０−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ６．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例２７）
４−（３，５−ジシクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：
【化５６】
0006339175.tif 000071
【０１６８】
油浴中、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で、１，３−ジシクロプロピルプロパン−１，３−ジオン（３００．０ｍｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１６２．０ｍｇ、２．３６５ｍｍｏｌ、２当量）を１００℃に加熱した。反応の完了後、この反応混合物を直接Ｇｉｌｅａｄ分取ＨＰＬＣに注入すると、４−ブロモ−３，５−ジシクロプロピルイソオキサゾールが得られた。
【０１６９】
Ｃ９Ｈ１１ＯＮ．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ２２８．０（Ｍ−１＋１）、２３０．０（Ｍ＋１＋１）。
ステップ２：
【化５７】
0006339175.tif 000072
【０１７０】
ＣＨ２Ｃｌ２中、３，５−ジシクロプロピルイソオキサゾール（７０．０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を、室温でＮＢＳ（１６７．０ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ、当量）により１２時間、処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン  ＥｔＯＡｃ  ８７：１３）にロードすると、４−ブロモ−３，５−ジシクロプロピルイソオキサゾールが得られた。
【０１７１】
Ｃ９Ｈ１０ＢｒＯＮ．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ２２８．０（Ｍ−１＋１）、２３０．０（Ｍ＋１＋１）。
ステップ３：
【化５８】
0006339175.tif 000073
【０１７２】
この変換は、実施例２１のそれと同様の方法で行った。
【０１７３】
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ３７７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ６．９５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  （五重線，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  １．６０  （五重線，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  １．０１  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ０．９１  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ）．
（実施例２８）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（８−フルオロ−６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：
【化５９】
0006339175.tif 000074
【０１７４】
ＣＨ２Ｃｌ２中、３，５−ジシクロプロピルイソオキサゾール（７０．０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を、室温でＮＢＳ（１６７．０ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ、２当量）により１２時間、処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン  ＥｔＯＡｃ  ８７：１３）にロードすると、５−ブロモ−８−フルオロ−６−メチルキノリン（６８．７ｍｇ、６４．２％）が得られた。
【０１７５】
Ｃ９Ｈ１０ＢｒＯＮ．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ２３９．９（Ｍ−１＋１）、２４１．９（Ｍ＋１＋１）。
ステップ２：
【化６０】
0006339175.tif 000075
【０１７６】
この変換は、実施例２１のそれと同様の方法で行った。
【０１７７】
Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ３９８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ８．０８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ７．６７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．０  Ｈｚ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例２９）
−（３，５−ジシクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：
【化６１】
0006339175.tif 000076
【０１７８】
４−ブロモ−３，５−ジシクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾールは、５−ブロモ−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンと同様の方法で合成した。Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ２．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ３０９．０（Ｍ−１＋１）、３１１．０（Ｍ＋１＋１）。
ステップ２：
【化６２】
0006339175.tif 000077
【０１７９】
この変換は、実施例２１のそれと同様の方法で行った。
【０１８０】
Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４５８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ６．８５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ４．９５  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６−１．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４−０．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．４２−０．３２  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例３０）
６−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−７−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：
【化６３】
0006339175.tif 000078
【０１８１】
ＭｅＳＯ３Ｈ（３ｇ）中、０℃〜室温で、５−ブロモ−６−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４７７．７ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）を、ＮａＮ３（１９４．８ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ、１．５当量）により１時間、処理した。この混合物をＮａＨＣＯ３により中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）から再結晶すると、６−ブロモ−７−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０１８２】
Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＯＮ．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ２５４．０（Ｍ−１＋１）、２５６．０（Ｍ＋１＋１）。
ステップ２：
【化６４】
0006339175.tif 000079
【０１８３】
この変換は、実施例２１のそれと同様の方法で行った。
【０１８４】
Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４０３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ７．２４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ６．７３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ２．６０−２．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４−１．９４  （ｍ，  ３Ｈ）．
（実施例３１）
６−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−７−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：
【化６５】
0006339175.tif 000080
【０１８５】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、０℃〜室温で、６−ブロモ−７−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（１８．９ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、１．２当量）により３０分間、処理した。この混合物にＭｅＩ（１１１．７ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８７：１３〜５０：５０）により精製すると、６−ブロモ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（８８．５ｍｇ、８３．９％）が得られた。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−１．９０  （広幅，  ６Ｈ）．
ステップ２：
【化６６】
0006339175.tif 000081
【０１８７】
この変換は、実施例２１のそれと同様の方法で行った。
【０１８８】
Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４１７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．３４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ６．７３  （広幅，  １Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例３２）
４−（８−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：
【化６７】
0006339175.tif 000082
【０１８９】
５−ブロモ−８−クロロ−６−メチルキノリンは、５−ブロモ−８−フルオロ−６−メチルキノリンを使用する同様の方法で合成した。
Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ２５８．０（Ｍ−１＋１）、２５６．１（Ｍ＋１＋１）、２６０．０（Ｍ＋１＋２）。
ステップ２：
【化６８】
0006339175.tif 000083
【０１９０】
ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、２０４．０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、４．７６当量）の存在下で、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１００．０、０．２８２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−８−クロロ−６−メチルキノリン（７２．２ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の混合物をＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（２０．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を、油浴中、１２０℃で加熱した。反応混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）により希釈し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣにより精製を行うと、４−（８−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０１９１】
Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．６  Ｈｚ），  ８．０８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．０９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６，  １．６  Ｈｚ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），７．６６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ４．８  Ｈｚ），  ７．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例３３）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（７−フルオロキノリン−２−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：
【化６９】
0006339175.tif 000084
【０１９２】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートをＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、−７８℃で塩化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、０．５０８ｍｍｏｌ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加後、この反応物を室温まで温めた。この反応物を同じ温度で１７時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）によりクエンチした。全部をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）により抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：１〜３：１）により粗生成物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートが得られた。
【０１９３】
Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ５．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４６２．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：
【化７０】
0006339175.tif 000085
【０１９４】
７−フルオロ−２−ブロモキノリン（５４．１ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、−７８℃でＢｕＬｉ（１．６Ｍ、０．２５ｍＬ）を加えた。５分後、−７８℃でフェニルケトン（６０．０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を直ちに室温まで温め、３０分間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）によりクエンチした。全部をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）により抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。この粗生成物をＴＦＡにより処理し、Ｂｏｃ基を開裂させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：１〜３：１）により粗生成物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートが得られた。
【０１９５】
Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ５．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ５０９．２（Ｍ＋１）。
ステップ３：
【化７１】
0006339175.tif 000086
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１８．０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、７０℃で３０分間、加熱した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）によりクエンチした。全部をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：１〜３：１）により粗生成物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートが得られた。
【０１９７】
Ｃ２８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４８１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．３１  （１，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０  −  ７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例３４）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（フェニル）（キノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７２】
0006339175.tif 000087
【０１９８】
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（キノリン−２−イル）メタノールは、ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートと同様の方法で合成した。Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４９１．２（Ｍ＋１）。
【化７３】
0006339175.tif 000088
【０１９９】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（フェニル）（キノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンは、実施例３３のそれと同様の方法で合成した。
Ｃ２８Ｈ２２Ｎ４Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４６３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ７．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ７．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例３５）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）（キノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７４】
0006339175.tif 000089
【０２００】
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（キノリン−２−イル）メタノールは、ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートと同様の方法で合成した。Ｃ２９Ｈ２５Ｎ５Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４９２．２（Ｍ＋１）。
【化７５】
0006339175.tif 000090
【０２０１】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）（キノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンは、実施例３３のそれと同様の方法で合成した。
Ｃ２８Ｈ２２Ｎ４Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４６３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  −  ８．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．００  −  ７．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例３６）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（７−フルオロキノリン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：
【化７６】
0006339175.tif 000091
【０２０２】
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（７−フルオロキノリン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールは、ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートと同様の方法で合成した。
【０２０３】
Ｃ２９Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ５１０．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：
【化７７】
0006339175.tif 000092
【０２０４】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（７−フルオロキノリン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンは、実施例３３のそれと同様の方法で合成した。
Ｃ２７Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４８２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．５２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ４．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例３７）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７８】
0006339175.tif 000093
【０２０５】
トルエン（４ｍＬ）中の塩化イソプロピルマグネシウム（１．３２ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）に、トルエン（１ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３８８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、このグリニャール溶液（１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、０℃でトルエン／２−メチル−ＴＨＦ１：１混合物（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２エトキシピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を２０℃まで温めた。１６時間後、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。得られた残留物（１００ｍｇ）を直接脱保護に供した。
【０２０６】
エタノール（３ｍＬ）中の粗製ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）１００ｍｇに、塩酸（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この混合物を０．５時間、７０℃に加熱し、次に、真空で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（２５〜５０％アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有）、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μ）による精製により、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンのＴＦＡ塩が薄黄色固体として得られた。
【０２０７】
Ｃ２３Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３．  ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ３−アセトニトリル）  δ  １０．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｍ，１Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ｄ３−アセトニトリル）  δ  −７４．７，  −１３０．９５．
（実施例３８）
４−（（２，６−ジフルオロフェニル）（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７９】
0006339175.tif 000094
【０２０８】
ＴＨＦ（０．５２ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．０２ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．１２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。３０分後、この反応物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（５−フルオロピコリノイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。６０分後、この反応物を温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。エタノール（３．５ｍＬ）中のこの粗製残留物に塩酸（０．３５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を加え、この混合物を、マイクロ波用反応器中、４５分間、７０℃まで加熱した。逆相ＨＰＬＣ（４０〜５０％アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有）、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μ）による精製により、４−（（２，６−ジフルオロフェニル）（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩が白色固体として得られた。
【０２０９】
Ｃ２４Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３．  ４６７．０３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ３−アセトニトリル）  δ  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ｄ３−アセトニトリル）  δ  −７７，  −１０７，  −１３１．
（実施例３９）
４−（（２，４−ジフルオロフェニル）（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８０】
0006339175.tif 000095
【０２１０】
実施例４０について記載されたプロセスに従う合成プロセスにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（５−フルオロピコリノイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、ジエチルエーテル中での１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンを用いる金属−ハロゲン交換から得られた有機リチウム種との反応により、シリカゲルクロマトグラフィー後に、４−（（２，４−ジフルオロフェニル）（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが白色固体として得られた。
【０２１１】
Ｃ２４Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３．  ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ３−アセトニトリル）  δ  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  −６．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ｄ３−アセトニトリル）  δ  −１０５，  −１１１，  −１３２．
（実施例４０）
４−（（３，５−ジフルオロフェニル）（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８１】
0006339175.tif 000096
【０２１２】
実施例４０について記載されたプロセスに従う合成プロセスにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（５−フルオロピコリノイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、ジエチルエーテル中での１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンの金属ハロゲン交換から得られた有機リチウム種との反応により、逆相ＨＰＬＣ（４０〜５０％アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸を含有）、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μ）による最終物質の精製後に、４−（（３，５−ジフルオロフェニル）（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩が白色固体として得られた。
【０２１３】
Ｃ２４Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３．  ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １０．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  −７５，  −１１１，  −１３０．
（実施例４１）
４−（（２，５−ジフルオロフェニル）（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８２】
0006339175.tif 000097
【０２１４】
実施例４０について記載されたプロセスに従う合成プロセスにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（５−フルオロピコリノイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、ジエチルエーテル中での１−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンの金属ハロゲン交換から得られた有機リチウム種との反応により、逆相ＨＰＬＣ（４０〜５０％アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸を含有）、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μ）による最終物質の精製後に、４−（（２，５−ジフルオロフェニル）（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩が白色固体として得られた。
【０２１５】
Ｃ２４Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３．  ４６６．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １０．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１−７．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｓ，１Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  −７６，  −１１４，  −１２０，  −１３０．
（実施例４２）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８３】
0006339175.tif 000098
【０２１６】
実施例４０について記載されたプロセスに従う合成プロセスにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（５−フルオロピコリノイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、ジエチルエーテル中での１−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゼンの金属ハロゲン交換から得られた有機リチウム種との反応により、逆相ＨＰＬＣ（４０〜５０％アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸を含有）、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μ）による最終物質の精製後に、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩が白色固体として得られた。
【０２１７】
Ｃ２４Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ３．  ４８５．１２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ３−アセトニトリル），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，１Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ｄ３−アセトニトリル）  δ  −７７，  −１１０，  −１３７，  −１３５，  −１４５．
（実施例４３）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８４】
0006339175.tif 000099
【０２１８】
実施例４０について記載されたプロセスに従う合成プロセスにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（５−フルオロピコリノイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ中のＬｉＴＭＰによるピラジンの脱プロトン化から得られた有機リチウム種（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９５年、６０巻、３７８１〜３７８６頁に記載されている文献方法を使用）との反応。最後の脱保護の後、合わせた有機物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが白色固体として得られた。
【０２１９】
Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ６Ｏ３．  ４３３．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ３−アセトニトリル），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６−８．４４  （ｍ，３Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ｄ３−アセトニトリル）  δ  −１３０．
（実施例４４）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：
【化８５】
0006339175.tif 000100
【０２２０】
トルエン（１．４ｍＬ）中の塩化イソプロピルマグネシウム（０．６３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）に、トルエン（４ｍＬ）中の２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、このグリニャール溶液（１．９ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、０℃でトルエン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を２０℃まで温めた。１６時間後、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。得られた未精製の生成物１００ｍｇを、ＤＣＭ１０ｍＬ中、デス−マーチンペルヨージナン試薬（１５４．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）により処理して酸化した。１５分後、この反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水性）（１０ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、２３％）が、未反応アルデヒドの混入した、こはく色残留物として得られた。
【０２２１】
Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ５：５３１．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
【化８６】
0006339175.tif 000101
【０２２２】
トルエン（４ｍＬ）中の塩化イソプロピルマグネシウム（１．３２ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）に、トルエン（１ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３８８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、このグリニャール溶液（１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、０℃でトルエン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２エトキシピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を２０℃まで温めた。１６時間後、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。得られた残留物（１００ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、それに、塩酸（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この混合物を０．７５時間、７０℃に加熱し、次に、真空で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（２５〜５０％アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有）、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μ）による精製により、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンのＴＦＡ塩が薄黄色固体として得られた。
【０２２３】
Ｃ２４Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ３．  ５００．１２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ３−アセトニトリル）  δ  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ｄ３−アセトニトリル）  δ  −６８，  −７６，  −１３１．
（実施例４５）
ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（ヒドロキシ（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
【化８７】
0006339175.tif 000102
【０２２４】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．３６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。１５分後、この反応物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。６０分後、この反応物を温め、水（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。フラッシュカラム（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により得られた残留物の精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（ヒドロキシ（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート３０ｍｇが得られ、これを最後の脱保護に直接、供した。
【０２２５】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（ヒドロキシ（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート３０ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍＬに溶解させ、塩酸（０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この混合物を０．５時間、７０℃に加熱し、次に、真空で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（２５〜５０％アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有）、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μ）による精製により、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンのＴＦＡ塩が薄黄色固体として得られた。
【０２２６】
Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３ｌＮ４Ｏ３．  ４０５．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ３−アセトニトリル）  δ  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １Ｈ），  ６．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ｄ３−アセトニトリル）  δ  −６３．４５，  −７４．７．
（実施例４６）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８８】
0006339175.tif 000103
【０２２７】
Ａｒ下、Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（０．２ｍＬ、１５８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＴＨＦ（２．６ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．４Ｍ、０．９７ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を−７８℃で４０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、上記の反応物にシリンジにより滴下して加え、−７８℃で１０分間撹拌した。この反応を水によりクエンチしてＥｔＯＡｃにより３回抽出し、合わせた有機層をブラインにより１回洗浄して濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５３ｍｇ、３０％）が白色粉末として得られた。この固体（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨＣｌ（１ｍＬ）中に溶解させ、６５℃で１２時間、加熱した。この反応物を冷却して濃縮すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
【０２２８】
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３  ３２９．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  １０．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ９．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  −  ３．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｓ，  １Ｈ）．（１：１．４のジアステレオマー混合物）
（実施例４７）
４−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８９】
0006339175.tif 000104
【０２２９】
マグネシウム金属（３９．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（結晶１個）を乾燥ジエチルエーテル（１．２ｍＬ）に溶かし、ヨウ素の色が消失するまで（２−ブロモエチル）シクロプロパン（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、穏やかな還流を維持するように残りを１５分かけて滴下して加え、次に０℃に冷却した。アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、臭化（２−シクロプロピルエチル）マグネシウム（１．１Ｍ、０．３８ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。この反応物を水によりクエンチしてＥｔＯＡｃにより３回抽出し、合わせた有機層を濃縮して、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、３−シクロプロピル−１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール中間体が得られた。この中間体をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）中に溶かし、２時間、６５℃まで加熱し、濃縮すると所望の生成物が白色粉末として得られた。
【０２３０】
Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３  ４０５．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．８，  １．６，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ５．７，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ８．６，  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ７．２，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２６  −  １．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７６  −  ０．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４３  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ５．４，  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．０６  −  −０．０５  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例４８）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−エチル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化９０】
0006339175.tif 000105
【０２３１】
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。臭化ペンタン−３−イルマグネシウム（２．０Ｍ、０．２１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を１０分間撹拌し、次に水によりクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃにより３回抽出して合わせた有機層を水により１回洗浄し、濃縮して、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−エチル−１−（ピリジン−２−イル）ブタン−１−オール中間体が得られた。この中間体をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）中に溶かし、２時間、６５℃に加熱して濃縮すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
【０２３２】
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３  ４０７．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  −  １．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例４９）
４−（（２，６−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）（ピラジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化９１】
0006339175.tif 000106
【０２３３】
−７８℃に冷却した１，３−ジフルオロベンゼン（０．１０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．５８ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１時間撹拌した。ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を−７８℃で５分間撹拌し、塩化アンモニウムでクエンチして、ＥｔＯＡｃにより抽出して濃縮した。次に、この粗製物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、デス−マーチンペルヨージナン（２９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１５分間撹拌した。この反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３によりクエンチしてＥｔＯＡｃにより抽出し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートが得られた。
【０２３４】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）溶液に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．２１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、５分間撹拌した。ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のピラジン（２４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をさらに５分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を５分間撹拌し、次に水によりクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃにより３回抽出し、ブラインにより１回洗浄して濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより粗製物を精製し、次に、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨＣｌ（０．１ｍＬ）中に溶かし、２時間、６５℃まで加熱した。反応を冷却して濃縮すると、所望の生成物が淡褐色粉末として得られた。
【０２３５】
Ｃ２５Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ３  ４７８．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  −  ６．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例５０）
４−（（２，６−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）（ピリダジン−３−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【０２３６】
以下の化合物は、ピラジンの代わりにピリダジンを使用した以外、実施例４９のそれと同様の方法で作製した。
【化９２】
0006339175.tif 000107
【０２３７】
Ｃ２５Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ３  ４７８．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  −  ８．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  −  ６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例５１）
（実施例５２）および
（実施例５３）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
および
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（フルオロビス（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化９３】
0006339175.tif 000108
【０２３８】
トルエン（１．４ｍＬ）中の塩化イソプロピルマグネシウム（０．６３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）に、トルエン（０．４８ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１８４．６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、このグリニャール溶液（１．９ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６２．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を２０℃まで温めた。１６時間後、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートが、黄色残留物として得られた。
【０２３９】
エタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（４１．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、塩酸（０．６６ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この混合物を６時間、６０℃に加熱し、次に、真空で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（２５〜５０％アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有）、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μ）による精製によって、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが白色固体として得られた。
【０２４０】
Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３．  ３３５．０３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −７６．４２，  −１３１．９７．
【０２４１】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、デス−マーチンペルヨージナン（１５４．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、この反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水性）（１０ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この粗製溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２０．９ｍｇ）を加えた。９０分後、この反応混合物を水（２×３０ｍＬ）により洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（５−フルオロピコリノイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートが、こはく色残留物として得られた。
【０２４２】
ジエチルエーテル（０．５２ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４，６−トリフルオロベンゼン（０．０２ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．１２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。３０分後、この反応物に、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（５−フルオロピコリノイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。６０分後、この反応を温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。エタノール（３．５ｍＬ）中のこの粗製残留物に塩酸（０．３５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を加え、この混合物を、マイクロ波用反応器中、４５分間、７０℃に加熱した。逆相ＨＰＬＣ（４０〜５０％アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有）、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μ）による精製により、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが白色固体として得られた。
【０２４３】
Ｃ２４Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ３．  ４８５．１２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６８  −  ６．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  −７６．５１，  −１０２．５４  −  −１０３．０６  （ｍ），  −１０６．６２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  −１２７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ３．８  Ｈｚ）．
【０２４４】
トルエン（０．２６ｍＬ）中の塩化イソプロピルマグネシウム（０．３４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）に、トルエン（０．７８ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、このグリニャール溶液（１．２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に加えた。６０分後、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。エタノール（２．５ｍＬ）に溶解させた上記の粗製物に、塩酸（０．２９ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を加え、この混合物を、マイクロ波用反応器中、４５分間、７０℃に加熱した。逆相ＨＰＬＣ（３０〜４５％アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有）、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μ）による精製により、４−（ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが白色固体として得られた。
【０２４５】
Ｃ２３Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３．  ４５０．１１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  −  ８．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −７５．０１，  −１３０．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ４．４  Ｈｚ）．
【０２４６】
ジクロロメタン（２．３ｍＬ）中の４−（ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１０．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（９．１５μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、６０分間撹拌した後、さらに三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．０１ｍｌ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。２回目の添加から６０分後、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（５ｍＬ）に注ぎ入れ、両層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（２５〜７５％アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有）、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μ）による精製により、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（フルオロビス（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンがオフホワイト固体として得られた。
【０２４７】
Ｃ２３Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２．  ４５２．０５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −７４．１４，  −１２７．９７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ４．０  Ｈｚ），  −１３６．８１．
（実施例５４）
４−（（５−クロロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化９４】
0006339175.tif 000109
【０２４８】
トルエン（１ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロピリジン（５５．４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．４１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．６Ｍ）を加えた。６０分後、この反応物に、トルエン（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。６０分後、この反応を温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。この粗製物質をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、デス−マーチンペルヨージナン（１４３．０６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水性）（１０ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロピコリノイル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートが、黄色残留物として得られた。
【０２４９】
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（０．０２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．１５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。３０分後、この反応物に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロピコリノイル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、この反応物を温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。エタノール（３ｍＬ）中のこの粗製残留物に塩酸（０．１７ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を加え、この混合物を、マイクロ波用反応器中で、４５分間、７０℃に加熱した。逆相ＨＰＬＣ（２３〜４０％アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有）、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μ）による精製により、４−（（５−クロロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンがオフホワイトの固体として得られた。
【０２５０】
Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３．  ４４８．２２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  −  ８．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０４  −  ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  −  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例５５）
４−（ビス（５−クロロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【０２５１】
以下の類似体は、２−ブロモピリジンの代わりに２−ブロモ−５−クロロピリジンを用いることにより、４−（（５−クロロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンと同一の方法で調製した。
【化９５】
0006339175.tif 000110
オフホワイトの固体としての４−（ビス（５−クロロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン。
【０２５２】
Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３．  ４８２．２９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  −  ８．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例５６）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（ピラジン−２−イル）（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化９６】
0006339175.tif 000111
【０２５３】
テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．２７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．９７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。５分後、この反応物を０℃に温めた。この反応物を３０分間撹拌した後、−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（３．３ｍＬ）中のピラジン（１３７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４９８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とを同時に滴下して加えた。６０分間撹拌した後、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（ヒドロキシ（ピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートが得られた。ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（ヒドロキシ（ピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、デス−マーチンペルヨージナン（７２．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、この反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水性）（１０ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（ピラジン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートが、黄色油状物として得られた。
【０２５４】
ジエチルエーテル（０．５ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４，６−トリフルオロベンゼン（０．０１ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．１３ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。３０後、この反応物に、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（ピラジン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３６．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。９０分後、この反応を温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。エタノール（１．５ｍＬ）中のこの粗製残留物に塩酸（０．２０ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を加え、この混合物を、マイクロ波用反応器中、４５分間、７０℃に加熱した。逆相ＨＰＬＣ（３５〜５０％アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有）、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μ）による精製により、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（ピラジン−２−イル）（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが淡黄色固体として得られた。
【０２５５】
Ｃ２３Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３．  ４６８．０９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６０  −  ８．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３  −  ６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −７４．７３，  −１００．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），  −１０８．９０  （ｐ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）．
（実施例５７）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：１−メチル−４−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化９７】
0006339175.tif 000112
【０２５６】
５−ブロモ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（８７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３７３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に加えた。上記混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１８１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間、加熱した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）により希釈し、ブライン（５０ｍｌ×２）により洗浄した。有機溶媒を蒸発させて、残留物をＤＣＭに溶解させ、ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（生成物は、４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）により精製すると、生成物である１−メチル−４−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールが１４１ｍｇ得られた。
【０２５７】
Ｃ１６Ｈ２１ＢＮ２Ｏ２．  ２８５．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：４−（２−エトキシ−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールの調製
【化９８】
0006339175.tif 000113
【０２５８】
１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）の溶媒混合物に、４−（２−エトキシ−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波用反応器中、この反応混合物を１３０℃で３０分間、加熱した。次に、この反応混合物をろ過し、有機溶媒を蒸発させて、分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により残留物を精製すると、生成物である４−（２−エトキシ−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールが８ｍｇ得られた。
【０２５９】
Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２．  ４１４．５（Ｍ＋１）。
ステップ３：
【化９９】
0006339175.tif 000114
【０２６０】
４−（２−エトキシ−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍｌ）に溶解させ、この溶液に、濃ＨＣｌ（０．１ｍｌ）を加えて、６０ｏＣで２時間、加熱した。溶媒を蒸発させて、分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により残留物を精製すると、生成物である６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが２ｍｇ得られた。
【０２６１】
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２．  ３８６．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例５８）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１００】
0006339175.tif 000115
【０２６２】
１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）の溶媒混合物に、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ（５．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波用反応器中、この反応混合物を１３０ｏＣで３０分間加熱した。次に、この反応混合物をろ過し、有機溶媒を蒸発させて、分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により残留物を精製すると、生成物である６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが３．９ｍｇ（収率＝１２％）得られた。
【０２６３】
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２．  ３８６．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２６４】
以下の化合物は、実施例５８のそれと同様の方法で作製した。
（実施例５９）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０１】
0006339175.tif 000116
【０２６５】
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２．３８６．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例６０）
４−（１，４−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０２】
0006339175.tif 000117
【０２６６】
Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２．３７６．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７１−３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６−１．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５−１．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６１−０．５９  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例６１）
４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０３】
0006339175.tif 000118
【０２６７】
Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ２．３５０．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５−１．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６５−０．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４５−０．３８  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例６２）
４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０４】
0006339175.tif 000119
【０２６８】
Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ２．３５０．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８３−０．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５０−０．４２  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例６３）
４−（１，３−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０５】
0006339175.tif 000120
【０２６９】
Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２．３７６．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４８−３．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１−１．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０−０．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．５６−０．４６  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例６４）
４−（２−シクロプロピルフェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０６】
0006339175.tif 000121
【０２７０】
Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ２．３４６．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３５−７．３１（ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７９−０．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６７  （ｂｓ，  ２Ｈ）．
（実施例６５）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（３−メチルシンノリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０７】
0006339175.tif 000122
【０２７１】
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２．３８６．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例６６）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０８】
0006339175.tif 000123
【０２７２】
Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ３．３８６．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８３−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５８−１．４０  （ｍ，  ６Ｈ）．
（実施例６７）
４−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０９】
0006339175.tif 000124
【０２７３】
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２．３６１．３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７−７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．９２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  １．７８−１．７１（ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例６８）
４−（４−アミノ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１０】
0006339175.tif 000125
【０２７４】
Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２．３６２．３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １０．６３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５−１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９８−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６９−０．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４７−０．４４  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例６９）
４−（４−シクロプロピルチアゾール−５−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１１】
0006339175.tif 000126
【０２７５】
Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓ．３５３．３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ０．８６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ０．８２  （ｂｓ，  ２Ｈ）．
（実施例７０）
４−（［２，３’−ビピリジン］−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１２】
0006339175.tif 000127
【０２７６】
Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ２．３８４．３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例７１）
４−（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１３】
0006339175.tif 000128
【０２７７】
Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２．３４７．３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８−６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ０．７８  （ｂｓ，  ２Ｈ）．
（実施例７２）
４−（３−シクロプロピルピリジン−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１４】
0006339175.tif 000129
【０２７８】
Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２．３４７．３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８−１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．００−０．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８５−０．８１  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例７３）
４−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１５】
0006339175.tif 000130
【０２７９】
Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２．３４７．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１５  （ｂｓ，  ４Ｈ）．
（実施例７４）
２−シクロプロピル−３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリジン１−オキシド
【化１１６】
0006339175.tif 000131
【０２８０】
４−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、３−クロロ過安息香酸（６９．７５ｍｇ、０．４ｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この有機溶媒を蒸発させて、分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によりこの残留物を精製すると、２−シクロプロピル−３−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリジン１−オキシドが得られた。
【０２８１】
Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ３．  ３６３．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ０．６１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ０．５４  （ｂｓ，  １Ｈ）．
（実施例７５）
４−（５−アミノ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１７】
0006339175.tif 000132
【０２８２】
１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶媒混合物に、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−６−シクロプロピルピリジン−３−アミン（１８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、ＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波用反応器中、この反応混合物を１３０℃で３０分間加熱した。次に、この反応混合物をろ過し、有機溶媒を蒸発させて、分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により残留物を精製すると、４−（５−アミノ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが１２９ｍｇ得られた。
【０２８３】
Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２．  ３６２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １０．９８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ０．８２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ０．６２  （ｂｓ，  ２Ｈ）．
（実施例７６）
６−シクロプロピル−５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ニコチノニトリル
【化１１８】
0006339175.tif 000133
【０２８４】
４−（５−アミノ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（２１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の混合物に懸濁させ、懸濁液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の水溶液をゆっくりと加えた。５分後、ＮａＨＣＯ３溶液を加えることにより、この反応混合物を中和した。次に、得られた懸濁液を、シアン化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の水溶液に室温で、ある量ずつ分けて加えた。３０分間、７０℃に加熱した。ＥｔＯＡｃにより抽出し、有機溶媒を蒸発させて、分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によりこの残留物を精製すると、６−シクロプロピル−５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ニコチノニトリルが１．２ｍｇ得られた。
【０２８５】
Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏ２．  ３７２．４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７８−０．７５  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例７７）
４−（５−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１９】
0006339175.tif 000134
【０２８６】
４−（５−アミノ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解させ、室温で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ブラインにより洗浄して有機溶媒を蒸発させて、分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製すると、４−（５−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが６ｍｇ得られた。
【０２８７】
Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２．  ４２５．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７１−０．６４  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例７８）
Ｎ−（６−シクロプロピル−５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化１２０】
0006339175.tif 000135
【０２８８】
４−（５−アミノ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、室温で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ブラインにより洗浄して有機溶媒を蒸発させて、分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製すると、Ｎ−（６−シクロプロピル−５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミドが１６ｍｇ得られた。
【０２８９】
Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ３．  ４０４．４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８２−１．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９９−０．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７７−０．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例７９）
４−（４−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１２１】
0006339175.tif 000136
【０２９０】
４−（４−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンは、４−（５−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンと同様の方法で作製した。
【０２９１】
Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２．  ４２５．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８２−０．６８  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例８０）
４−（２，４−ジシクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１２２】
0006339175.tif 000137
【０２９２】
４−（４−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（１００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物にＫ３ＰＯ４（５０ｍｇ、０．２４ｍｏｌ）およびジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、ブラインにより洗浄して有機溶媒を蒸発させて、分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製すると、４−（２，４−ジシクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが５．４ｍｇ得られた。
【０２９３】
Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２．  ３８７．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７−１．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７−０．９５  （ｍ，  ６Ｈ）．
（実施例８１）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：
【化１２３】
0006339175.tif 000138
【０２９４】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆＰｄＣｌ２（６３０ｍｇ、５％）、ＫＯＡｃ（３．３ｇ、２当量）およびビスピナコラトジボロン（８．６ｇ、２当量）が中に入っている丸底フラスコに、脱気したジオキサン（１２０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を超音波照射して塊を除き、次に、一晩、１２０℃に加熱した。この反応は、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により完了した。この反応混合物をシリカゲルに乾式ロードし、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中でｒｆ０．４、酢酸エチル／メタノールにより溶出）により精製した。６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを単離して、一晩、高真空乾燥を施し、ＮＭＲによりピナコール副生成物を１当量含有した。
ステップ２：
【化１２４】
0006339175.tif 000139
【０２９５】
窒素下、５−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン（６−トリフルオロメトキシキノリンのブロモ化により得た）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（９１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の溶液を１２０℃で１時間、加熱した。反応混合物をろ過し、逆相ＨＰＬＣにより精製を行うと、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０２９６】
Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ３．  ４４１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  −  ７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  −  ６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例８２）
４−（５，７−ジフルオロキノリン−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１２５】
0006339175.tif 000140
【０２９７】
Ｎ２下、水／ジオキサン（各１ｍＬ）中の６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ）、市販の４−ブロモ−５，７−ジフルオロキノリン（０．１３７ｇ）、Ｐｅｐｐｓｉ触媒（０．００９ｇ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１８３ｇ）の混合物を、１４０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、ブライン（１ｍＬ）を加え、有機層を分離して、揮発物を真空下で除去した。分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、５〜９５％ＭｅＣＮ）により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
【０２９８】
Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ２；３９３．２０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．６，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １８．３，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例８３）
４−（５，８−ジフルオロキノリン−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１２６】
0006339175.tif 000141
【０２９９】
４−（５，８−ジフルオロキノリン−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンは、実施例８２のそれと同様の方法で作製した。
【０３００】
Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ２；３９３．１８（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ８．７，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例８４）
４−（５−クロロキノリン−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１２７】
0006339175.tif 000142
【０３０１】
Ｎ２下、水／ジオキサン（各１ｍｌ）中のボロン酸（０．０５ｇ）、臭化物（０．１３７ｇ）、Ｐｅｐｐｓｉ触媒（０．００９ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１８３ｇ）を１４０Ｃで３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、ブライン（１ｍＬ）を加え、有機層を分離して、揮発物を真空下で除去した。分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、５〜９５％ＭｅＣＮ）により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
【０３０２】
Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２；３９１．１５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ７．８３  −  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３０３】
以下の化合物は、適切なブロモまたはクロロ誘導体を使用して、実施例８２のそれと同様の方法で調製した。
（実施例８５）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１２８】
0006339175.tif 000143
【０３０４】
Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３．４５５．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｄｄｑ，  Ｊ  ＝  ５６．９，  １２．０，  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例８６）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１２９】
0006339175.tif 000144
【０３０５】
Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２．４３９．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８９  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例８７）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１３０】
0006339175.tif 000145
【０３０６】
Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２．４２５．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例８８）
４−（６−シクロプロピルキノリン−５−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１３１】
0006339175.tif 000146
【０３０７】
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２．３９７．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８３  −  ８．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
（実施例８９）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（３−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１３２】
0006339175.tif 000147
【０３０８】
Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２．３７１．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例９０）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（３−メチルシンノリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１３３】
0006339175.tif 000148
【０３０９】
Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏ２．３７２．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  −  ８．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７  −  ７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ６．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例９１）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１３４】
0006339175.tif 000149
【０３１０】
Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３．４０５．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  −  ７．４１  （ｍ，１Ｈ），  ７．００  −  ６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  −  ６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１２８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ）．
（実施例９２）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２，６−ジメチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１３５】
0006339175.tif 000150
【０３１１】
Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２．３８５．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例９３）
４−（３−クロロキノリン−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１３６】
0006339175.tif 000151
【０３１２】
Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２．３９１．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  −  ８．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  −  ７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例９４）
４−（６−（ジフルオロメトキシ）キノリン−５−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１３７】
0006339175.tif 000152
【０３１３】
Ｃ２２Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ３．４２３．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９８  −  ８．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７４．５，  ７２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  −  ６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例９５）
４−（３−クロロ−８−フルオロキノリン−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１３８】
0006339175.tif 000153
【０３１４】
Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＦＮ４Ｏ２．４０９．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  −  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  −  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例９６）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１３９】
0006339175.tif 000154
【０３１５】
Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓ．３７７．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  −  ７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  −  ６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例９７）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１４０】
0006339175.tif 000155
【０３１６】
Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ２．３６０．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｍ，  ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例９８）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチル−１，７−ナフチリジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１４１】
0006339175.tif 000156
【０３１７】
Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏ２．３７２．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  −  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例９９）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（８−メトキシ−３−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１４２】
0006339175.tif 000157
【０３１８】
Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３．４０１．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．６９  −  １０．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
（実施例１００）
４−（３−クロロ−２−メチルキノリン−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１４３】
0006339175.tif 000158
【０３１９】
Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２．４０５．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例１０１）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（３−エチル−２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１４４】
0006339175.tif 000159
【０３２０】
Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２．３９９．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ５Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例１０２）
４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−メチルキノリン−８−カルボニトリル
【化１４５】
0006339175.tif 000160
【０３２１】
Ｃ２３Ｈ１７Ｎ５Ｏ２．３９６．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  −  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  −  ６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１０３）
４−（３−（ジフルオロメチル）キノリン−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１４６】
0006339175.tif 000161
【０３２２】
Ｃ２２Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ２．４０７．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  −  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ６．８，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  −  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  −  ６．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１０４）
４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）シンノリン−３−カルボン酸
【化１４７】
0006339175.tif 000162
【０３２３】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、３００．０ｍｇ、１．９７１ｍｍｏｌ、７．０当量）の存在下で、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）および４−クロロシンノリン−３−カルボン酸メチル（９４．０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の混合物をＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（２０．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を、油浴中、１１０℃で１２分間、加熱した。この反応混合物をＨＰＬＣにより精製すると、４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）シンノリン−３−カルボン酸が得られた。
【０３２４】
Ｃ２１Ｈ１５Ｎ５Ｏ４．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４０２．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１０５）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（３−メチルイソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１４８】
0006339175.tif 000163
【０３２５】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（３−メチルイソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンは、実施例１０４と同様の方法で、４−ヨード−３−メチルイソキノリンから調製した。
【０３２６】
Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ３７１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  ９．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１０６）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−メチルナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１４９】
0006339175.tif 000164
【０３２７】
２〜５ｍＬのＳｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓバイアル中に、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、（２−メチルナフタレン−１−イル）ボロン酸（１７６．０ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ、３．３６当量）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（１９．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３３７．０ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ、４当量）を入れた。Ｎ２下、この混合物を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中に懸濁させた。マイクロ波用反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）を使用して、この混合物を１５０℃で７５分間、加熱した。水で後処理をした後、シリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：８０）により粗生成物を精製すると、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−メチルナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０３２８】
Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ３７０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ６Ｈ）．
（実施例１０７）
４−（２−（ジフルオロメチル）−３−メチルキノリン−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１５０】
0006339175.tif 000165
【０３２９】
４−（２−（ジフルオロメチル）−３−メチルキノリン−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンは、実施例１０４と同様の方法で、２−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−３−メチルキノリンから調製した。
【０３３０】
Ｃ２３Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４２１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  −  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  −  ６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４（ｓ，  ６Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１０８）
４−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【０３３１】
０．５〜２ｍＬのＳｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓバイアル中で、基質（２５．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（３６．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。この混合物を、油浴中、８０℃で２時間、加熱した。この反応混合物をＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル：水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム上）により精製すると、所望の生成物が得られた。
【化１５１】
0006339175.tif 000166
【０３３２】
Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４０５．１（Ｍ＋１）、４０７．１（Ｍ＋２＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．２５  −  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  −  ８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  −  ７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３／２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３／２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３／２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３／２Ｈ）  ２．２１  （ｓ，  ３／２Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３／２Ｈ）．
（実施例１０９）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（８−フルオロ−６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１５２】
0006339175.tif 000167
ステップ１：
【０３３３】
ＣＨ２Ｃｌ２中、３，５−ジシクロプロピルイソオキサゾール（７０．０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を、室温でＮＢＳ（１６７．０ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ、２当量）により１２時間、処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン  ＥｔＯＡｃ  ８７：１３）にロードすると、５−ブロモ−８−フルオロ−６−メチルキノリンが得られた。
【０３３４】
Ｃ９Ｈ１０ＢｒＯＮ．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ２３９．９（Ｍ−１＋１）、２４１．９（Ｍ＋１＋１）。
ステップ２：
【化１５３】
0006339175.tif 000168
【０３３５】
Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ３９８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ８．０８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ７．６７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．０  Ｈｚ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１１０）
（実施例１１１）および
（実施例１１２）
７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１５４】
0006339175.tif 000169
【０３３６】
マイクロ波用バイアル中に、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を入れ、次いでＰＥＰＰＳＩ（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５８．９ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この物質をＤＭＥ１．５ｍＬおよび水１．５ｍＬ中に溶解させた。次に、バイアルをマイクロ波中に置き、ここで１時間、１６５℃に加熱した。次に、この粗製溶液を水により希釈し、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製を行うと、７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０３３７】
Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２；３３８．２（ｍ／ｚ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｃｄ３ｏｄ）  δ  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ６Ｈ）．
（実施例１１３）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−（４−フルオロフェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１５５】
0006339175.tif 000170
【０３３８】
密封したマイクロ波用バイアル中の１−メチル−２−ピロリジノン（６ｍｌ）および水（３ｍｌ）中で、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）ビニルボロン酸、ピナコールエステル（２０９．５９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（１９．１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２５ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ）溶液を混合し、マイクロ波用反応器中、３０分間、１１０℃に加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、次にブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製すると、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−（４−フルオロフェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０３３９】
Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２；３５０．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）．    １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ−１１４．９６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４，  ９．１，  ５．５  Ｈｚ）．
【０３４０】
以下の化合物は、適切に置換されているボロン酸またはエステルを使用し、同様の方法で作製した。
（実施例１１４）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１５６】
0006339175.tif 000171
【０３４１】
Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３；４０５．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １４．７，  ７．３，  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ５Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ６．９，  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例１１５）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１５７】
0006339175.tif 000172
【０３４２】
エタノール５ｍＬ中の、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−（４−フルオロフェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）の懸濁液に水素ガスをパージし、２時間撹拌した。次に、この反応混合物をろ過して、溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣにより残留物を精製すると、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０３４３】
Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２；３５２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ−１１７．５５  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ５．６  Ｈｚ）．
（実施例１１６）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−エチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１５８】
0006339175.tif 000173
ステップ１：
【０３４４】
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリン（４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１００ｍＬに溶解させ、この溶液にピリジン（２．７ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた後、アルゴン下、０℃に冷却した。次に、この溶液にトリフル酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、この反応物を一晩かけてゆっくりと室温まで温めた。撹拌しているＤＣＭ／水中に、この反応混合物をゆっくり入れて懸濁させた後、ＤＣＭにより３回抽出した。次に、有機物を水、ブラインにより洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗製Ｎ−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが褐色油状物として得られた。
ステップ２：
【０３４５】
アルゴン下、Ｎ−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．９４ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を室温で撹拌した。この混合物にヨードエタン（３．７７ｇ、２４．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩、４５℃に加熱した。粗製混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃにより３回、抽出した。有機物を水、水性ＬｉＣｌ、次にブラインにより洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固させると、粗製Ｎ−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロフェニル）−Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが、暗色油状物として得られた。
ステップ３：
【０３４６】
粗製Ｎ−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロフェニル）−Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶解させた。この混合物にメタノール中の１Ｍナトリウムメトキシド（１５．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで室温で撹拌した。次に、反応を１５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌにより、またはｐＨがほぼ中性になるまでクエンチし、次に、水性塩化アンモニウムにより希釈した。メタノールを減圧下で除去し、次に残留懸濁液をＥｔＯＡｃにより抽出した。この溶液を水、ブラインにより洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、次に、この残留物をエタノール２０ｍＬに溶解させて、塩化スズ（ＩＩ）（２．２ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）と共に密封した耐圧管に入れた。この混合物を１２０℃で１時間、加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。この混合物に１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この時点で、この反応混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（３回）。この溶液を水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製すると、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ１−エチル−６−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（３１０ｍｇ、２２％）が得られた。
ステップ４：
【０３４７】
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ１−エチル−６−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（１０５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（２７４．８６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）、および水（２ｍＬ）をマイクロ波用バイアルに入れ、２分間、予備撹拌し、次に、１５分間、１１０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水性塩化アンモニウムにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（３回）。有機物を塩化アンモニウム、水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により粗製物質を精製すると、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ１−エチル−６−（６−メチルキノリン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンが得られた。
ステップ５：
【０３４８】
密封した容器中で、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ１−エチル−６−（６−メチルキノリン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（８６．２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、一晩、１０５℃に加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水性塩化アンモニウムで希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（３回）。有機物を塩化アンモニウム、水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、次に分取ＨＰＬＣにより粗製物質を精製すると、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−エチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０３４９】
Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２．  ３９９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  −  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ３．００  （ｍ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例１１７）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１５９】
0006339175.tif 000174
ステップ１：
【０３５０】
４−ブロモ−２−クロロアニリン（５０００ｍｇ、２４．２２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中に溶解させ、次に、アルゴン下で０℃に冷却した。この混合物に２−ピコリンボラン錯体（１２９５１．３４ｍｇ、１２１．０８ｍｍｏｌ）を加え、次にこの反応混合物を９０分間、１１０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物質を１Ｎ  ＨＣｌに溶かし、１１０℃で３０分間撹拌した。次に、粗製混合物をＥｔＯＡｃおよび水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（３回）。有機物を水、次にブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発乾固させた。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリンが得られた。
ステップ２：
【０３５１】
ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（２：１）１２０ｍＬ中の、４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン（５２８０ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸、ピナコールエステル（４０８２．７６ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（１２４７．２４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７８８９．５２ｍｇ、５４．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、９０℃に加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、次にブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）での精製により、２−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリンが得られた。
ステップ３：
【０３５２】
２−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、アルゴン下、０℃に冷却した。この反応混合物に０．５Ｍニトロニウムテトラフルオロボレート（１．８４ｍｌ）を２０分かけて、ゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温めた。３時間後、この反応混合物を再度０℃に冷却し、スルホラン中０．５Ｍのニトロニウムテトラフルオロボレート（１．８４ｍｌ）を加え、この反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去し、この残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、この溶液を水性ＮａＨＣＯ３、次に、水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、暗赤色油状物／液体が得られた。この物質をエタノール２ｍＬおよび酢酸２ｍＬ中に溶解させた。この溶液に亜鉛末を加え、懸濁液を撹拌した。３０分間の撹拌後、亜鉛末をろ別し、溶媒を減圧下で除去した。この残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、溶液を水性ＮａＨＣＯ３、次に、水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により粗製残留物を精製すると、６−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼン−１，２−ジアミンが、薄着色油状物として得られた。
（実施例１１８）
以下の化合物は、実施例１１７のそれと同様の方法で合成した。
【化１６０】
0006339175.tif 000175
【０３５３】
Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２；４５３．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  −  ７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  −  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  −  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．    １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −６９．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ）．
（実施例１１９）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン
【化１６１】
0006339175.tif 000176
【０３５４】
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリン（１０００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているフラスコに、ＤＭＦ（１５ｍＬ、０．２Ｍ）、炭酸セシウム（１．４ｇｍ、４．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびヨードメタン（２６０μＬ、４．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１時間後、この反応を水によりクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行うと、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン（６１５ｍｇ、６０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｃｄｃｌ３）  δ  ７．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３５５】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３７３。
ステップ２：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１６２】
0006339175.tif 000177
【０３５６】
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン（６１０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているマイクロ波用バイアルに、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ、０．２５Ｍ）および塩化スズ（ＩＩ）（６２２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で３０分間、加熱した。次に、この反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液中で２０分間撹拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行うと、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−ヨード−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンが得られた。
【０３５７】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３４４．０２
ステップ３：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１６３】
0006339175.tif 000178
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−ヨード−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（２９９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているフラスコに、ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＣＤＩ（２８２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を１２０℃で２時間、加熱した。次に、この反応混合物を真空で濃縮し、固体をジエチルエーテルと共に摩砕すると、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが薄黄色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３７０．００。
ステップ４：
【化１６４】
0006339175.tif 000179
【０３５８】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているマイクロ波用バイアルに、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、ｖ／ｖ）中の３，５−６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この混合物を１４０℃に加熱した。２時間後、この反応が完了した。この反応混合物を冷却した後、ＥｔＯＡｃにより抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌにより洗浄した。ＭｇＳＯ４により乾燥後、それをろ過して減圧下で濃縮乾固させた。逆相ＨＰＬＣにより精製を行うと、表題化合物が得られた。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｃｄ３ｏｄ）  δ  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）  ３８５．２３。
（実施例１２０）
７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１６５】
0006339175.tif 000180
【０３６０】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているマイクロ波用バイアルに、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、ｖ／ｖ）を加えた。この混合物を１４０℃に加熱した。１時間後、この反応が完了した。この反応物を冷却した後、ＥｔＯＡｃにより抽出し、この有機溶液を水、飽和ＮＨ４Ｃｌにより洗浄した。ＭｇＳＯ４により乾燥後、それをろ過して減圧下で濃縮乾固させた。逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製すると、所望の生成物が得られた。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｃｄ３ｏｄ）  δ  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ７Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）  ３３８．１９。
（実施例１２１）
５，７−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１６６】
0006339175.tif 000181
【０３６２】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているマイクロ波用バイアルに、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４当量）、ＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、ｖ／ｖ）を加えた。この混合物を１４０℃に加熱した。１時間後、この反応が完了した。この反応混合物を冷却した後、ＥｔＯＡｃにより抽出し、この有機溶液を水、飽和ＮＨ４Ｃｌにより洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した後、それをろ過して濃縮乾固させた。得られた固体をＥｔＯＡｃにより洗浄した。逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｃｄ３ｏｄ）  δ  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ３．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  −  ２．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）  ３３９．１５。
（実施例１２２）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１６７】
0006339175.tif 000182
【０３６４】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているマイクロ波用バイアルに、５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール１１（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＤＢＵ（１０１μＬ、６当量）およびＤＭＳＯ−Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、ｖ／ｖ）を加えた。この混合物を、マイクロ波中、３０分間、１２０℃に加熱した。この反応物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製を実施した。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２８．３，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ４Ｈ），  １．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）  ３３８．２２。
（実施例１２３）
５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１６８】
0006339175.tif 000183
【０３６６】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているマイクロ波用バイアルに、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＢＵ（２５３μＬ、１．６９ｍｍｏｌ、６当量）を加え、ＤＭＳＯ−Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、ｖ／ｖ）に溶解させた。この混合物を、マイクロ波中、３０分間、１２０℃に加熱した。この反応物を真空で濃縮し、次に、逆相ＨＰＬＣにより精製を実施した。
【０３６７】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５２．９９。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
（実施例１２４）
１−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１６９】
0006339175.tif 000184
【０３６８】
耐圧管中の４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−ヨード−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１．８９ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＣＤＩ（２．６７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。マイクロ波用反応器中で、この混合物を３０分間、１２０℃に加熱した。この反応物を真空で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製を行うと、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０３６９】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３７０．１６。
ステップ２：Ｎ−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリン
【化１７０】
0006339175.tif 000185
【０３７０】
耐圧管中の４−（４−ブロモ−３−ヨード−５−ニトロフェニル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＭＰ（１０ｍＬ）およびシクロプロピルアミン（９８２μＬ、１４．２ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。マイクロ波用反応器中で、この混合物を６０分間、１３０℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリンが得られた。
【０３７１】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４００．０２
ステップ３：１−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１７１】
0006339175.tif 000186
【０３７２】
耐圧管中のＮ１−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＣＤＩ（２２３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。マイクロ波用反応器中で、この混合物を３０分間、１２０℃に加熱した。この反応物を真空で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製を行うと、１−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３９６．３。
ステップ４：
【化１７２】
0006339175.tif 000187
【０３７３】
１−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているマイクロ波用バイアルに、３，５−６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、６当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＤＢＵ（７６μＬ、０．５１ｍｍｏｌ、８当量）を加え、ＤＭＳＯ−Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、ｖ／ｖ）に溶解させた。マイクロ波用反応器中で、この混合物を３０分間、１４０℃に加熱した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行った。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  −  ７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ０Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４１１．２４。
（実施例１２５）および
（実施例１２６）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
および
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−７−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１７３】
0006339175.tif 000188
【０３７５】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているマイクロ波用バイアルに、５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キノロン（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、５当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（４５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、ｖ／ｖ）に溶解させた。この混合物を、マイクロ波中、３０分間、１２０℃に加熱した。この反応物を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製を実施した。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  −  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４２５．３８
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．０３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２０．６，  ４．３，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  −  ８．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．３  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３２．１，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４２５．３８。
（実施例１２７）および
（実施例１２８）
（Ｓ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
および
（Ｒ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１７４】
0006339175.tif 000189
【０３７８】
この粗製物をＨＰＬＣキラル分離を使用することにより分離すると、二つのアトロプ異性体が得られた。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  −  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４２５．３８。
（実施例１２９）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１７５】
0006339175.tif 000190
【０３８０】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているマイクロ波用バイアルに、５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）キノリン（６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、４当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、ｖ／ｖ）に溶解させた。この混合物を、マイクロ波中、３０分間、１２０℃に加熱した。この反応物を真空で濃縮し、次に、逆相ＨＰＬＣにより精製を実施した。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  −  ８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ６．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ６．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３８５．２２
（実施例１３０）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１７６】
0006339175.tif 000191
【０３８２】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているマイクロ波用バイアルに、５−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン（１２４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、５当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（９．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、ｖ／ｖ）に溶解させた。この混合物をマイクロ波中、３０分間、１２０℃に加熱した。この反応物を真空で濃縮し、次に、逆相ＨＰＬＣにより精製を実施した。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．３，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  −  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −５８．５３．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５５．２９
（実施例１３１）
４−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−メチルキノリン１−オキシド
【化１７７】
0006339175.tif 000192
【０３８４】
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（３−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応を亜硫酸ナトリウム溶液によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出して、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０３８５】
Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ３．  ３８７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  −  ８．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  −  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ６．９，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  −  ７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１３２）
（Ｒ）−５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−メチルキノリン１−オキシド
【化１７８】
0006339175.tif 000193
【０３８６】
Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ３．  ３８７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  −  ８．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  −  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  −  ６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
（実施例１３３）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１７９】
0006339175.tif 000194
【０３８７】
２−ブロモピリジン（３．７ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）のメチル−ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、２４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下して加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）安息香酸メチル（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のメチル−ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌して、水によりクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルにより抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（９０：９：１  酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製すると、（２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノールが橙色粉末として得られた。
【０３８８】
（２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１．４３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１．１ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３日間撹拌した。この反応混合物を水１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬにより希釈し、超音波照射してろ過すると、所望の生成物が得られた。
【０３８９】
Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ３．  ４１４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ４．８，  １．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３９０】
以下の化合物は、臭化２−ピリジル−６−マグネシウムを使用し、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンと同様に作製した。
（実施例１３４）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシビス（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１８０】
0006339175.tif 000195
【０３９１】
ＧＳ−６９４４７２  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ３．４４２．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１３５）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：
【化１８１】
0006339175.tif 000196
【０３９２】
メチルエステル（２５ｇ、０．０９６ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）との混合物に溶解させ、空気コンデンサを取り付け、この反応物を１．５時間、６０℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。次に、残留物を最少量の水で希釈し、ｐＨ６〜７となるまで、１Ｍ  ＨＣｌにより中和した。吸引ろ過により沈殿物を収集し、ＭｅＯＨに溶かし、真空で濃縮すると、２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）安息香酸が褐色粉末として得られた。物質は、さらに精製することなく使用した。
【０３９３】
Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３  ２４８．１（Ｍ＋１）
【化１８２】
0006339175.tif 000197
【０３９４】
２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）安息香酸（２２ｇ、０．０８９ｍｏｌ）をＤＭＦに溶解（Ｃ＝３．０Ｍ）させ、ＨＡＴＵ（１．３当量）、ＤＩＰＥＡ（７当量）、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５当量）を１回で加え、空気下、この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させた。この溶液をＮａＨＣＯ３により１回、ブラインにより３回洗浄した。粗製物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドが薄褐色粉末として得られた。
【０３９５】
２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２５ｇ、０．０８６ｍｏｌ）をオルト炭酸テトラエチルおよびＡｃＯＨの１：１混合物（全量３２ｍＬ）に溶解させ、空気下、室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を室温で真空で濃縮し、粗製残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。この溶液を炭酸水素ナトリウムにより３回、水により１回洗浄し、有機層を真空で濃縮すると６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミドが、暗色油状物として得られた。粗製物質は、さらに精製することなく使用した。
【化１８３】
0006339175.tif 000198
【０３９６】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（２３ｇ、０．０６７ｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ、１．０Ｍ）に溶解させ、この反応混合物にＢｏｃ２Ｏ（２当量）、ＤＭＡＰ（０．４当量）およびトリエチルアミン（３．５当量）を加え、空気下、室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート％）が白色粉末として得られた。
【化１８４】
0006339175.tif 000199
【０３９７】
２−ブロモピリジン（４．５ｍｍｏｌ、２当量）を２−ＭｅＴＨＦ（Ｃ＝０．１５Ｍ）に溶解させて、Ａｒ下、−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、２当量）を１５分かけて滴下して加え、この反応物を−７８℃で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を最少量の２−ＭｅＴＨＦに溶解させて、上記の反応物にシリンジにより１回で加え、次に、この反応物を室温までゆっくり温めた。この反応を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより希釈してブラインにより２回洗浄し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、２９％）が黄色粉末として得られ、（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（４６０ｍｇ、５６％）が淡黄色粉末として得られた。
【化１８５】
0006339175.tif 000200
【０３９８】
アルゴン下、（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（０．５５ｍＬ）に溶解させた。臭化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２７ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を１０分間撹拌した。反応を水によりクエンチし、濃縮して、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）ブタン−１−オール中間体が得られた。中間体を０．５ｍＬのＥｔＯＨおよび０．３ｍＬの４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン中に溶かし、１時間、６５℃に加熱した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物が得られた。
【０３９９】
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３  ３９３．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ０．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例１３６）
４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１８６】
0006339175.tif 000201
【０４００】
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．１ｍＬ）に溶解させ、臭化シクロプロピルマグネシウム（ジエチルエーテル中０．５Ｍ、１．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、この反応物を１０分間撹拌した。この反応を水によりクエンチして濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、シクロプロピル（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール中間体が得られ、これを１．０ｍＬのＥｔＯＨおよび０．７ｍＬの４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン中に溶かし、６５℃で２時間、加熱した。次に、反応物を濃縮減量（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｄｏｗｎ）し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
【０４０１】
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ３  ３７７．３（Ｍ＋１）
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ０．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．
（実施例１３７）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１８７】
0006339175.tif 000202
【０４０３】
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、臭化エチルマグネシウム（１．０Ｍ、０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応物を室温で１０分間撹拌し、次に、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、この反応物を３時間、６５℃に加熱した。この反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
【０４０４】
Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ３  ３６５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例１３８）
４−（シクロペンチル（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１８８】
0006339175.tif 000203
【０４０５】
アルゴン下、（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。塩化シクロペンチルマグネシウム（２．０Ｍ、０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を１０分間撹拌し、次に水によりクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃにより３回抽出し、合わせた有機層を水により１回洗浄して濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．７５ｍＬ）中に溶かし、２時間、６５℃に加熱した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
【０４０６】
Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３．  ４０５．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５５  −  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９  −  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１２  （ｓ，  １Ｈ）．
（実施例１３９）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）ペンタ−４−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１８９】
0006339175.tif 000204
【０４０７】
マグネシウム金属（２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かし、（ブロモメチル）シクロプロパン（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を１時間、６５℃に加熱した。次に、０℃に冷却した（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液に、臭化（シクロプロピルメチル）マグネシウム（０．５Ｍ、０．８３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、水によりクエンチして、ＥｔＯＡｃにより３回抽出した。合わせた有機層を水により１回洗浄し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．７５ｍＬ）の混合物に溶解させて、６５℃で２時間、加熱した。次に、反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
【０４０８】
Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３．  ３９１．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  −  ４．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ）．
（実施例１４０）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１９０】
0006339175.tif 000205
【０４０９】
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。臭化（３，３，３−トリフルオロプロピル）マグネシウム（０．５Ｍ、０．５５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を１０分間撹拌し、次に水によりクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃにより３回抽出し、合わせた有機層を水により１回洗浄して濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．７５ｍＬ）中に溶かし、２時間、６５℃に加熱し、濃縮して、次に逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
【０４１０】
Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３  ４３３．４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１４１）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１９１】
0006339175.tif 000206
【０４１１】
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。臭化イソプロピルマグネシウム（２．０Ｍ、０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を１０分間撹拌し、次に水によりクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃにより３回抽出し、合わせた有機層を水により１回洗浄して濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．７５ｍＬ）中に溶かし、２時間、６５℃に加熱し、濃縮して、次に逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
【０４１２】
Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３  ３７９．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ０Ｈ），  １．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例１４２）
４−（シクロブチル（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１９２】
0006339175.tif 000207
【０４１３】
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。塩化シクロブチルマグネシウム（０．５Ｍ、１．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を１０分間撹拌し、次に水によりクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃにより３回抽出して合わせた有機層を水により１回洗浄して濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、シクロブチル（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール中間体が得られた。この中間体をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン中に溶かし、２時間、６５℃に加熱して濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると所望の生成物が白色粉末として得られた。
【０４１４】
Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３  ３９１．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  −  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  −  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  −  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  （ｓ，  １Ｈ），  １．８０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．２，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．
（実施例１４３）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１９３】
0006339175.tif 000208
【０４１５】
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。塩化ネオペンチルマグネシウム（１．０Ｍ、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を１０分間撹拌し、次に水によりクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃにより３回抽出して合わせた有機層を水により１回洗浄し、濃縮して、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）ブタン−１−オール中間体が得られた。この中間体をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン中に溶かし、２時間、６５℃に加熱し、濃縮して逆相ＨＰＬＣにより精製すると所望の生成物が白色粉末として得られた。
【０４１６】
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３  ４０７．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  ９Ｈ）．
（実施例１４４）
４−（シクロヘキシル（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１９４】
0006339175.tif 000209
【０４１７】
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。塩化シクロヘキシルマグネシウム（２．０Ｍ、０．２１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を１０分間撹拌し、次に水によりクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃにより３回抽出して合わせた有機層を水により１回洗浄し、濃縮して、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、シクロヘキシル（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール中間体が得られた。この中間体をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）中に溶かし、２時間、６５℃に加熱して濃縮すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
【０４１８】
Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３  ４１９．８（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  −  １．７２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５５  −  １．３３  （ｍ，  ５Ｈ）．
（実施例１４５）
４−（（６−クロロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１９５】
0006339175.tif 000210
【０４１９】
−７８℃に冷却した２−ブロモ−６−クロロピリジン（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、０．２７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を４０分間撹拌した。この反応物に、（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、この反応物をさらに１０分間、−７８℃で撹拌し、次に水によりクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃにより３回抽出し、合わせた有機層を水により１回洗浄して濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、（６−クロロピリジン−２−イル）（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（５１ｍｇ、４１％）が白色固体として得られた。この固体（２６．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）中に溶かし、６５℃で２時間、加熱し、次に、濃縮すると所望の生成物が、淡黄色粉末として得られた。
【０４２０】
Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３  ４４８．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８０  −  １０．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ９．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１４６）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１９６】
0006339175.tif 000211
【０４２１】
２−メトキシエタノール（２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１回で加え、この反応物を室温にし、１０分間撹拌した。次に、この反応物を０℃に戻し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を密封して、一晩、８０℃に加熱した。反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）中に溶かし、６０℃で２時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ろ過してナトリウム塩を除去した。ろ液を濃縮すると、所望の生成物が褐色フィルムとして得られた。
【０４２２】
Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ５  ４８８．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  −  ６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１４７）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（６−メチルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１９７】
0006339175.tif 000212
【０４２３】
二つ口の５０ｍＬ丸底フラスコ中、窒素下、撹拌しながら、６−ブロモ−２−ピコリン（２８．６ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。この撹拌溶液に、ヘキサン中１．４２Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（０．１２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３４．８ｍｇ、０．０７５２ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の溶液として滴下して加えた。この反応混合物を３０分間、室温まで温めた後、この反応をブラインによりクエンチし、酢酸エチルにより希釈した。有機層を分離して、残しておき、水層を酢酸エチルにより３回、抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして濃縮した。Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ５．  ５５６．１（Ｍ＋１）。
【０４２４】
粗製中間体をエタノール２ｍＬに溶かし、マイクロ波用バイアルに移した。この反応混合物にジオキサン中４Ｍの塩酸（０．１０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルを密封し、７０℃で１時間、または反応が完了するまで加熱した。この反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより生成物を黄色油状物として単離した。
【０４２５】
Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ３．  ４２８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．３，  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  −  ８．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  −  ７．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１４８）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（６−エチルピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【０４２６】
実施例１６２で使用した手順と類似の手順を使用して、中間体（Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ５、５７０．１（Ｍ＋１））を生成し、これを直接脱保護ステップへと進めて、黄色油状物を得た。
【化１９８】
0006339175.tif 000213
【０４２７】
Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ３．  ４４２．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７５  −  ８．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ５．４，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例１４９）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１９９】
0006339175.tif 000214
【０４２８】
二つ口の５０ｍＬ丸底フラスコ内で、（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（３１．５ｍｇ、０．０８７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を、窒素下で撹拌しながら０℃に冷却した。この反応混合物に、テトラヒドロフラン中２Ｍの塩化フェニルマグネシウム溶液（０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、３０分間、室温まで温めた。この反応混合物を２Ｍ水性塩酸によりクエンチし、水性炭酸水素ナトリウムにより中和した。水層を酢酸エチルにより３回、抽出し、合わせた有機層を濃縮して、直接脱保護ステップへと進めた。Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ３、４４１．１（Ｍ＋１）。
【０４２９】
粗製中間体をエタノール３ｍＬに溶解させ、マイクロ波用バイアルに移した。ジオキサン中の塩酸（０．１０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この反応用バイアルを密封し、７０℃で１時間加熱した。この反応混合物を濃縮減量し、分取ＨＰＬＣにより生成物を白色固体として単離した。
【０４３０】
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ３．  ４１３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．８０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  １．７，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ５．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１５０）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（３−エチルフェニル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２００】
0006339175.tif 000215
【０４３１】
二つ口の５０ｍＬ丸底フラスコ中、窒素下、撹拌しながら、テトラヒドロフラン２ｍＬ中の１−ブロモ−３−エチルベンゼン（４３．２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。ペンタン中１．４７Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液（３１０μＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン１ｍＬの溶液中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３５．０ｍｇ、０．０７５７ｍｍｏｌ）を、滴下して加えた。この反応混合物を室温まで温める一方で、窒素下、１５分間または反応が完了するまで撹拌した。この反応混合物をブラインによりゆっくりとクエンチし、酢酸エチルにより希釈した。有機層を分離して、残しておき、水層を酢酸エチルにより３回、抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして濃縮した。
【０４３２】
粗製中間体をエタノール１ｍＬに溶解させ、マイクロ波用バイアルに移した後、ジオキサン中４Ｍの塩酸（０．１００ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密封し、７０℃で１時間、または反応が完了するまで加熱した。この反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより単離することにより表題化合物が得られた。
【０４３３】
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ３．  ４４１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．８９  −  ８．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ５．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）
（実施例１５１）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）（ｍ−トリル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【０４３４】
実施例１６５で使用した手順と類似の手順を使用して、中間体（Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ３、４５５．１（Ｍ＋１））を生成し、これを直ちに、脱保護ステップへと進めて、黄色固体（７．７ｍｇ、２３％）を得た。
【化２０１】
0006339175.tif 000216
【０４３５】
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３．  ４２７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  −  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  −  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１５２）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（３−メトキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【０４３６】
実施例１６６の化合物を合成するために使用した手順と類似の手順を使用して、生成物を白色固体として生成した。
【化２０２】
0006339175.tif 000217
【０４３７】
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ４．  ４４３．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１５３）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（７−フルオロキノリン−２−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの調製
【化２０３】
0006339175.tif 000218
【０４３８】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートをＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、−７８℃で塩化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、０．５０８ｍｍｏｌ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加後、この反応物を室温まで温めた。この反応物を同じ温度で１７時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）によりクエンチした。全部をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）により抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：１〜３：１）により粗生成物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートが得られた。
【０４３９】
Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ５．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４６２．２（Ｍ＋１）。
【化２０４】
0006339175.tif 000219
【０４４０】
７−フルオロ−２−ブロモキノリン（５４．１ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、−７８℃でＢｕＬｉ（１．６Ｍ、０．２５ｍＬ）を加えた。５分後、−７８℃でフェニルケトン（６０．０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を直ちに室温まで温め、３０分間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）によりクエンチした。全部をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）により抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。この粗生成物をＴＦＡにより処理し、Ｂｏｃ基を開裂させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：１〜３：１）により粗生成物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１８．０ｍｇ）が得られた。ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ５．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ５０９．２（Ｍ＋１）。
【化２０５】
0006339175.tif 000220
【０４４１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１８．０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を、７０℃で３０分間、加熱した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）によりクエンチした。全部をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：１〜３：１）により粗生成物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートが得られた。
【０４４２】
Ｃ２８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４８１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．３１  （１，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０  −  ７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１５４）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（フェニル）（キノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２０６】
0006339175.tif 000221
【０４４３】
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（キノリン−２−イル）メタノールは、ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートと同様の方法で合成した。
【０４４４】
Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４９１．２（Ｍ＋１）。
【化２０７】
0006339175.tif 000222
【０４４５】
Ｃ２８Ｈ２２Ｎ４Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４６３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ７．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ７．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１５５）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）（キノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２０８】
0006339175.tif 000223
【０４４６】
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（キノリン−２−イル）メタノールは、ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートと同様の方法で合成した。Ｃ２９Ｈ２５Ｎ５Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４９２．２（Ｍ＋１）。
【化２０９】
0006339175.tif 000224
【０４４７】
Ｃ２８Ｈ２２Ｎ４Ｏ３．  ＭＳ．  ｍ／ｚ  ４６３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  −  ８．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．００  −  ７．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１５６）
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレート
【化２１０】
0006339175.tif 000225
【０４４８】
２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル（２５ｇ、０．１２６ｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍｌ）に溶解させ、それに炭酸カリウム（３４．７ｇ、０．２５ｍｏｌ）、次いでメチルアミン（２０．６３ｍｌ、０．５ｍｏｌ）を加えた。アルゴン下、反応を室温で撹拌した。完了したら、反応を水により希釈し、ＤＣＭ（３×）により抽出して、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、２−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチルが黄色固体として得られた。
【０４４９】
２−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル（２５．５ｇ、０．１２１ｍｏｌ）を酢酸（１００ｍｌ）およびＤＣＭ（４０ｍｌ）中に溶解させた。別のフラスコ中で、臭素（７．４６ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を酢酸（１５ｍｌ）に溶解させた。次に、添加漏斗により、上記の臭素溶液に最初の溶液をゆっくりと加え、この反応物を９０分間撹拌した。この時点で、反応物を氷（２００ｇ）上に注いだ。氷が溶けた後、ＤＣＭを加え、この反応物をＤＣＭ（３×）により抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に、減圧下で溶媒を除去すると、５−ブロモ−２−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチルが、明橙色固体として得られた。
【０４５０】
５−ブロモ−２−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル（２０．１ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（２４．８２ｇ、１１１．２５ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（２．６３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７．９６ｇ、２０８．５９ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を一緒に混合して、この溶液を５分間、脱気した後、１時間、１１０℃に加熱した。次に、反応混合物を冷却し、ＥｔＡｃおよび水により希釈して、ＥｔＡｃ（３×）により抽出した。有機物を水、次に、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発乾固させた。溶離液としてＥｔＡｃ／Ｈｅｘを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル（２０．５ｇ、９６％）が得られた。
【０４５１】
耐圧管中の５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル（２０００ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）に、塩化スズ（ＩＩ）（３７２６．６６ｍｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）を加えた。次に、密封した容器中で、この懸濁液を９０分間、１２０℃に加熱し、加熱を終えた時点で、反応を冷却し、次に、ＥｔＡｃ／１Ｎ  ＮａＯＨの混合物中で１時間、または沈殿物が形成するまで撹拌した。沈殿物をろ過し、粗製混合物をＥｔＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＡｃにより抽出した（３×）。有機物を水、次にブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発乾固させた。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルアミノ）安息香酸メチルが暗色泡状物（１．１ｇ、６１％）として得られた。
密封した耐圧容器内で、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルアミノ）安息香酸メチル（１．１ｇ、４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．３ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を撹拌した。反応物を１００℃に加熱し、一晩、反応させた。翌日、溶媒を減圧下で除去した。物質を最少量のＤＣＭ中でスラリーにし、超音波照射してろ過した。固体を空気乾燥すると、メチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレートが、オフホワイト粉末（４１７ｍｇ、３５％）として得られた。
【０４５２】
メチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（４１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、それに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９７％（５９３．９７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、次いで４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３３．２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および最後にトリエチルアミン（０．５７ｍｌ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下、反応物を室温で３時間、または完了するまで撹拌した。次に、反応物をＥｔＡｃおよび水性塩化アンモニウムで希釈して、ＥｔＡｃ（３×）により抽出した。有機物を塩化アンモニウム、水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔＡｃ／ヘキサン）により粗製物質を精製すると、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレートが、不透明な油状物として得られた。
（実施例１５７）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（ヒドロキシジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２１１】
0006339175.tif 000226
【０４５３】
アルゴンパージした乾燥フラスコに、ＴＨＦ５ｍＬおよび２−ブロモピリジン（０．０６ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下、反応物を−７８℃に冷却し、次に、１０分かけて、ヘキサン中１．６ＭのＮ−ブチルリチウム（０．４３ｍｌ）を加えた。リチオ種を３０分間で形成させ、形成し終えた時点で、ＴＨＦ０．５ｍＬ中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を−７８℃で５分間撹拌し、次に温めた。反応容器が０℃に近づいたとき、１Ｎ  ＨＣｌによりクエンチした。反応物をＥｔＡｃ／Ｈ２Ｏにより希釈し、中性まで１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。混合物をＥｔＡｃ（３×）により抽出し、次に、有機物を水、次にブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、分取ＨＰＬＣにより粗製混合物を精製すると、ＧＳ−６５０７２１（１１０ｍｇ、２１％）が得られた。
【０４５４】
Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ３；４２８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  −  ８．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１５８）
（実施例１５９）および
（実施例１６０）
ｆ４−（シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
４−（ジシクロペンチル（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
および
４−（シクロペンタンカルボニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２１２】
0006339175.tif 000227
【０４５５】
メチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を含有する混合物に、０℃で塩化シクロペンチル（ｃｙｌｏｐｅｎｔｙｌ）マグネシウム（０．８８ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、７当量）を５分間で加える。完了後、この反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出して、水、飽和ＮＨ４Ｃｌにより洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した後、それをろ過して濃縮乾固させた。逆相ＨＰＬＣにより精製を行った。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３  −  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  −  １．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ０Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３２８．３８
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ６．９４  −  ６．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ０Ｈ），  ２．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５９  −  １．４３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４３  −  １．３１  （ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３９６．４９
【０４５８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２  −  １．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，  ３．３  Ｈｚ，  ４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３２６．３６
（実施例１６１）および
（実施例１６２）
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
および
メチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート
【化２１３】
0006339175.tif 000228
【０４５９】
メチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているフラスコ内に、０℃で塩化シクロペンチルマグネシウム（０．８８ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、７当量、１Ｍヘキサン）を５分間で加える。完了後、この反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出して、水、飽和ＮＨ４Ｃｌにより洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した後、それをろ過して濃縮乾固させた。逆相ＨＰＬＣにより精製を行い、ＧＳ−６４６０１３およびＧＳ−６４６０１２が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．０７  −  ６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２８８．１５
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２８８．２９
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．３，  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ７Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３１６．３８
（実施例１６３）および
（実施例１６４）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−７−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
および
７−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン１−オキシド
【化２１４】
0006339175.tif 000229
【０４６２】
７−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているマイクロ波用バイアルに、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノロン（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７０４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、６当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．４当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、ｖ／ｖ）に溶解させた。この混合物を、マイクロ波中、３０分間、１２０℃に加熱した。この反応物を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製を実施した。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  −  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４３９．４
【０４６４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  −  ８．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０７  −  ７．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ７．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５５．２６
（実施例１６５）
４−（１−シクロペンチル−１−ヒドロキシプロピル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２１５】
0006339175.tif 000230
【０４６５】
上記ケトン（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているフラスコ内に、０℃で臭化エチルマグネシウム（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ、４当量、１Ｍ）を５分かけて添加する。完了後、この反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出して水、飽和ＮＨ４Ｃｌにより洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した後、それをろ過して濃縮乾固させた。逆相ＨＰＬＣにより精製を行った。
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．０３  −  １．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ２９．４，  １５．０，  １３．９，  ７．８  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ０．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３５５．９６
（実施例１６６）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２１６】
0006339175.tif 000231
【０４６７】
７−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているマイクロ波用バイアルに、３，５−６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、６当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（７ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、ｖ／ｖ）に溶解させた。この混合物を１４０℃に加熱した。２時間後、この反応が完了した。冷却後、この反応物をＥｔＯＡｃにより抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌにより洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した後、それをろ過して濃縮乾固させた。得られた固体をＥｔＯＡｃにより洗浄した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行うと、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０４６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  −  ７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４６９】
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −１３６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３８９．２８
（実施例１６７）および
（実施例１６８）
（７Ｒおよび７Ｓ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２１７】
0006339175.tif 000232
【０４７０】
実施例１６６のラセミ体を、ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、２０％ＭｅＯＨ、１５ｍＬ／分、４０℃、１５ａｔｍ）を使用する超臨界カラムクロマトグラフィー（ＪＡＳＣＯ  ＳＦＣ）により分離した。ＲＴ２．７３３分、１．９ｍｇ（ＧＳ−６４９９５１）。ＲＴ３．７４２分、２．６ｍｇ。
（実施例１６９）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−７−（ヒドロキシジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ安息香酸メチル
【化２１８】
0006339175.tif 000233
【０４７１】
１，２−ジメトキシメタン（１２０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）の溶媒混合物に、２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチル（２０ｇ、８０．６ｍｏｌ）および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２４．２ｇ、１０８．９ｍｏｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ（３１２０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（７８．８ｇ、２４１ｍｏｌ、３当量）を加えた。耐圧管中で、この反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）により希釈し、ブライン（５０ｍｌ×２）により洗浄した。有機溶媒を蒸発させて、残留物をＤＣＭに溶解させ、ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（生成物は、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）により精製すると、２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ安息香酸メチルが得られた。
【０４７２】
１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  −  ６．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  −９６．８３  −  −１０１．９９  （ｍ），  −１０５．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２６５．３２。
ステップ２：２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル
【化２１９】
0006339175.tif 000234
【０４７３】
２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ安息香酸メチル（１４ｇ、５３ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（１００ｍＬ）の混合物に、ニトロニウムテトラフルオロボレート（９．１ｇ、６８．９ｍｍｏｌ、１．３当量）をゆっくりと加える。完了後、この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を溶解させ、次に、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解させて、ブライン（３０ｍｌ×２）により洗浄した。有機溶媒を蒸発させた。さらに精製することなく、２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチルを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．０７  −  ３．８５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４６  −  ２．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３１  −  ２．２２  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０４７４】
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  −７６．４４，  −１２１．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３１０．２
ステップ３：２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ安息香酸メチル
【化２２０】
0006339175.tif 000235
【０４７５】
Ｎ−メチル２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（１６．５ｇ、５３．２ｍｏｌ、１当量）が中に入っている耐圧管に、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および塩化スズ（ＩＩ）（２０．２ｇ、１０７ｍｏｌ、２当量）を加える。この反応物を１３０℃で３時間、加熱した。次に、この反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液中で２０分間撹拌した後、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行うと、２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ安息香酸メチル（５７００ｍｇ、３９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２７０．２。
ステップ４：
【化２２１】
0006339175.tif 000236
【０４７６】
２−ブロモピリジン（１３５μＬ、１．３７ｍｍｏｌ、７当量）およびＴＨＦ（３ｍＬ）が中に入っているフラスコを−７８℃に冷却した後、ＢｕＬｉ（０．８６ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ、７当量）を加える。３０分後、この反応混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させたメチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１当量）を加える。完了後、この反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出して水、飽和ＮＨ４Ｃｌにより洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した後、それをろ過して濃縮乾固させた。逆相ＨＰＬＣにより精製を行った。
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．３，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．８８，  −１３７．０６．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４３１．９２
（実施例１７０）
（実施例１７１）および
（実施例１７２）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−７−（ヒドロキシジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
７−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
および
７−（ジ（ピリジン−２−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２２２】
0006339175.tif 000237
【０４７８】
代替として、表題化合物は、（２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノールから作製した。（２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）が中に入っているマイクロ波用バイアルに、ＴＨＦ（５ｍ）およびＣＤＩ（３０ｍｇ、０１８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加える。マイクロ波用反応器中で、この混合物を３０分間１２０℃に加熱した。この反応物を真空で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。
【０４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６５  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．４，  １．６，  ０．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３３  −  ８．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ５．４，  ０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ４Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．９５，  −１３６．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ）．
【０４８０】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４３１．９２
【０４８１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ８．６７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  −  ７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ７．４７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．７，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ２．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０４８２】
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．７４，  −１３４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４８２．１７
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ４．９，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  １Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −７８．２９，  −１２８．１５，  −１４０．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４１６．１９。
（実施例１７３）および
（実施例１７４）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
および
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２２３】
0006339175.tif 000238
【０４８４】
メチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬに溶解させて室温で撹拌し、次いで、臭化イソプロピルマグネシウム（０．８７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。出発原料が消費されるまで、追加のグリニャールを１時間の間隔で加えた。完了したら、粗製反応混合物をＤＩ水によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した（３×）。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、真空で濃縮してＨＰＬＣにより精製した。
【０４８５】
Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ３；３４４．２（ｍ／ｚ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｃｄ３ｏｄ）  δ  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０４８６】
Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ３；３００．１（ｍ／ｚ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｃｄ３ｏｄ）  δ  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
（実施例１７５）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）ペンチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２２４】
0006339175.tif 000239
【０４８７】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの溶液を、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．５当量）により処理した。反応物を１５分間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌによりクエンチして濃縮し、エタノール（１ｍＬ）およびジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）中に溶解させて、１時間、８０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物が得られた。
【０４８８】
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３．  ３９３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  −  １．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２２  −  １．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
（実施例１７６）
【化２２５】
0006339175.tif 000240
【０４８９】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１８３．９５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を濃縮し、１Ｍ水性ＨＣｌ（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌して濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）アセトアルデヒドが得られた。
【０４９０】
０℃の２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）アセトアルデヒド（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のメチル−ＴＨＦ溶液に、臭化エチルマグネシウム（３Ｍ、０．６１ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌによりクエンチして濃縮し、この物質の一部を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、主要なジアステレオマーである４−（１，２−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）ブチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０４９１】
４−（１，２−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）ブチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【０４９２】
Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ４．  ３９５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７３  −  １０．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ９．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０  −  １．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４９３】
ジクロロメタンおよびＴＨＦの混合物中の４−（１，２−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）ブチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で７２時間撹拌し、濃縮して逆相ＨＰＬＣにより精製した。この生成物の一部を濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、８０℃で３時間加熱し、濃縮すると、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０４９４】
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ４．  ３９３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  −  ８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  −  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．２，  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
（実施例１７７）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（５，５，５−トリフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）ペンチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２２６】
0006339175.tif 000241
【０４９５】
以下の２種のジアステレオマーも同様に、臭化エチルマグネシウムの代わりに、臭化トリフルオロメチルエチルマグネシウムを使用して調製した。
【０４９６】
主要ジアステレオマー：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４．  ４６３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４９７】
少量のジアステレオマー：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４．  ４６３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５９  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  ２Ｈ）  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例１７８）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２２７】
0006339175.tif 000242
【０４９８】
窒素下、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロヨードエタン（３５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦの溶液を、−１５℃に冷却した。テトラ（ジメチルアミノ（ｄｉｍｅｔｈｌａｍｉｎｏ））エチレン（０．３３ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物に太陽灯を照射した。濃厚な沈殿物が形成し、３０分後、この反応混合物を酢酸エチルにより希釈してろ過した。このろ液を水により洗浄し、有機層を濃縮してエタノール（３ｍＬ）およびジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）中に溶解させ、１時間、７０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
【０４９９】
Ｃ１５Ｈ１２Ｆ５Ｎ３Ｏ３．  ３７８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ６．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６４  −  ５．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１７９）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２２８】
0006339175.tif 000243
【０５００】
以下の化合物も同様に、トリフルオロヨードメタンから調製し、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを白色粉末として得た。
【０５０１】
Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ３．  ３２８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９５  −  １０．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  −  ７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１８０）
４−（１，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）ヘキシル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【０５０２】
以下の化合物が、その前の一連の反応に由来する副生成物として単離された。
【化２２９】
0006339175.tif 000244
【０５０３】
Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ５．  ４３７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  −  ６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．９，  ８．６，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４５  −  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５５  −  １．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例１８１）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−エトキシ−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２３０】
0006339175.tif 000245
【０５０４】
２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりにエチルビニルエーテルを使用して、同様に調製すると、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０５０５】
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ４．  ４０９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  −  ８．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  −  ３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  −  ３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０２  −  ０．８５  （ｍ，  ６Ｈ）．
（実施例１８２）
１−（６−（２−（２−（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセチル）ヒドラジニル）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１，３，３−トリメチルインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−３Ｈ−インドール−１−イウム
【化２３１】
0006339175.tif 000246
【０５０６】
２−（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶解させ、この溶液にＨＡＴＵ（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、この反応混合物に、室温で１−（６−ヒドラジニル−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１，３，３−トリメチルインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−３Ｈ−インドール−１−イウム（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を室温で一晩、撹拌した。次に、溶媒を蒸発させて、分取ＨＰＬＣにより残留物を精製すると、生成物である１−（６−（２−（２−（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセチル）ヒドラジニル）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１，３，３−トリメチルインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−３Ｈ−インドール−１−イウムが、３．６ｍｇ得られた。
【０５０７】
Ｃ５１Ｈ５６ＣｌＮ８Ｏ２Ｓ．  ８７９．４（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１８−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４４−６．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３５−６．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２２−６．１７  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．５８−５．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２３−５．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８−２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８２−０．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６２−０．６０  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．５４−０．４８  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１８３）
４−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【０５０８】
出発原料として６−ブロモ−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを使用し、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（６−メチルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンに関して使用した手順と類似の手順を使用して、中間体（Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ５、５８５．２（Ｍ＋１））を生成し、これを直接脱保護ステップへと進めて、表題化合物を黄色油状物として得た。
【化２３２】
0006339175.tif 000247
【０５０９】
Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ３．  ４５７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．７８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，  １．７，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ５．３，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１８４）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【０５１０】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（６−メチルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンと類似の手順を使用して、中間体（Ｃ３２Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ５、６０９．２（Ｍ＋１））を合成し、これを直接脱保護ステップへと進めて、黄色固体を得た。
【化２３３】
0006339175.tif 000248
【０５１１】
Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３．  ４８１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７７  −  ８．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ６．６，  ３．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１８５）
４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【０５１２】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（６−メチルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンと同様の手順を使用して、中間体（Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５、５７５．２（Ｍ＋１））を合成し、これを直接脱保護ステップへと進めて、黄色固体（９．８ｍｇ）を得た。
【化２３４】
0006339175.tif 000249
【０５１３】
Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３．  ４４７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．３，  １．７，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  −  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  −  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１８６）
４−（（６−アミノピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２３５】
0006339175.tif 000250
二つ口の５０ｍＬ丸底フラスコ内の、２−アミノ−６−ブロモピリジン（２６５．５ｍｇ、１．５３５ｍｍｏｌ）および１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（３２９．９ｍｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で撹拌しながら−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．４２Ｍ、３．２６ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、四つの等しい分量で滴下して加え（各々の間で５分間待機）、最後に添加を行った後、この反応混合物を３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３００．８ｍｇ、０．６５０４ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。室温まで温めながら、この反応混合物を４５分間、または反応が完了するまで撹拌した。反応混合物をブラインによりクエンチし、酢酸エチルにより希釈した。有機層を分離して、残しておき、水層を酢酸エチルにより抽出した（各４０ｍＬで３回）。この有機フラクションを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、濃縮した。粗生成物を直接脱保護ステップへと進めた。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ３．  ４５７．２（Ｍ＋１）。
【０５１４】
この粗製物質をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波用バイアルに移した。塩酸（ジオキサン中４Ｍ、１．６ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応用バイアルを密封し、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して濃縮すると、褐色の油状物が得られ、これをジクロロメタンと共に摩砕した。残留油状物をアセトニトリルに溶かし、濃縮すると、黄白色固体が得られ、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、黄色油状物が得られた。
【０５１５】
Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ３．  ４２９．１（Ｍ＋１）。Ｒｆ＝０．２（２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ４．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１８７）
１−アセチル−４−（（６−アミノピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２３６】
0006339175.tif 000251
【０５１６】
窒素雰囲気中、セプタムにより栓をしたマイクロ波用バイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。無水酢酸（４．４μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、この反応混合物に４−（（６−アミノピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。この反応物を室温まで温めて、３０分間（または、完了するまで）撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルにより希釈した。有機層を分離して、残しておき、有機層を酢酸エチルにより抽出した（各２０ｍＬで３回）。この有機フラクションを収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣにより生成物を単離すると、濁りのない油状物が得られた。
【０５１７】
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ４．  ４７１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  −  ７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  −  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  −  ６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１８８）
４−（（６−アミノピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−１−（シクロプロパンカルボニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【０５１８】
１−アセチル−４−（（６−アミノピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンに類似した手順を使用した。
【化２３７】
0006339175.tif 000252
【０５１９】
Ｃ２７Ｈ２４Ｎ６Ｏ４．  ４９７．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ４．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．６，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．２，  ３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１５  −  １．０６  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１８９）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２３８】
0006339175.tif 000253
【０５２０】
二つ口の５０ｍＬ丸底フラスコに、６−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（４１．５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（２９μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた。窒素下、曇りのある白色懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次に、この反応混合物を−７８℃に冷却した後、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（０．２３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この溶液を３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートのテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下して加え、この反応物を周囲温度まで温め、２０分間、または反応が完了するまで撹拌した。この反応混合物をブラインによりクエンチし、酢酸エチルにより希釈した。有機層を分離して、残しておき、水層を中和して、続いて酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして濃縮した。粗製中間体を直接脱保護ステップへと進めた。Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ５．  ６１１．３（Ｍ＋１）。
【０５２１】
マイクロ波用バイアル中で、この粗製中間体をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中４Ｍの塩酸（１ｍＬ）を加えた。このバイアルを密封し、６５℃で１時間、加熱した。反応混合物を濃縮してろ過し、表題化合物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、黄色固体が得られた。
【０５２２】
Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ３．  ４４３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ４．９，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１９０）
４−（（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２３９】
0006339175.tif 000254
【０５２３】
２−ブロモ−５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジン（４１１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＢｕＬｉ（０．８６ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を加え、この溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、上記リチオ体（ｌｉｔｈｉａｔｅ）の溶液を加え、この溶液を−７８℃で１時間撹拌した。水性ＮＨ４Ｃｌを加え、この溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により抽出した。有機溶液をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＯＳ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をジオキサン中４ＮのＨＣｌ０．８ｍＬを含むＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、７０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。溶媒を除去し、この残留物をＨＰＬＣにより精製すると、４−（（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０５２４】
Ｃ２４Ｈ１９ＢｒＦＮ５Ｏ３．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３．９（Ｍ＋１）。
（実施例１９１）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２４０】
0006339175.tif 000255
【０５２５】
上で得られた４−（（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンとＰｄ／Ｃ（５％、１００ｍｇ）との、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物をＨ２風船下で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固させた。残留物をＨＰＬＣにより精製すると、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０５２６】
Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．０２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．５６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ５．０，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１９２）
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン
【化２４１】
0006339175.tif 000256
【０５２７】
１，２−ジメトキシエタン（１．５Ｌ）および水（７００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミン（１５０ｇ、０．６９１ｍｏｌ、１．０当量）および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１６９ｇ、０．７２５ｍｏｌ、１．０５当量）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５６ｇ、６９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１９０ｇ、１．３８ｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を９５℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）により希釈し、ブライン（２×５００ｍＬ）により洗浄した。有機溶媒を蒸発させて、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜１：１）により残留物を精製すると、１５０ｇの４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ニトロアニリンが赤色固体として得られた。
【０５２８】
Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ３．  ２３４．２（Ｍ＋１）
（実施例１９３）
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリン
【化２４２】
0006339175.tif 000257
【０５２９】
化合物である４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン（３３４ｇ、１．４３ｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３．３Ｌ）溶液に、ヨウ素（７２６ｇ、２．８ｍｏｌ、２．０当量）および硝酸銀（４８５ｇ、２．８ｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５Ｌ）に溶解させ、水およびブラインにより洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を蒸発させると残留物が得られ、これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１〜３：１）により精製すると、３９３ｇの４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリンが橙色固体として得られた。
【０５３０】
Ｃ１１Ｈ１０ＩＮ３Ｏ３．  ３６０．１（Ｍ＋１）
（実施例１９４）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン
【化２４３】
0006339175.tif 000258
【０５３１】
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリン（３９３ｇ、１．０９ｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（４Ｌ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（１．０３ｋｇ、５．４６ｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応混合物を７５℃で１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃ（５Ｌ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム（３×１Ｌ）により洗浄した（沈殿析出した固体は、ろ過すべきである）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、残留物が得られた。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１〜３：２）により残留物を精製すると、２５３ｇの５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミンがわずかに褐色の固体として得られた。
【０５３２】
Ｃ１１Ｈ１２ＩＮ３Ｏ．  ３３０．１（Ｍ＋１）
（実施例１９５）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２４４】
0006339175.tif 000259
【０５３３】
ＴＨＦ（２．５Ｌ）中で、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（２５３ｇ、０．７７ｍｏｌ、１．０当量）をカルボニルジイミダゾール（１８７ｇ、１．１５ｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（４７ｇ、３８４ｍｍｏｌ、０．５当量）により８０℃で１６時間、処理した。沈殿物をろ過により得た。この固体をＥＡ／ＰＥ（１／１）と共に摩砕すると、１９７ｇの６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが白色固体として得られた。
【０５３４】
Ｃ１２Ｈ１０ＩＮ３Ｏ２  ３５６．１（Ｍ＋１）１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１９６）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２４５】
0006339175.tif 000260
【０５３５】
脱気したジオキサン（３．５Ｌ）中の、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１６６ｇ、４６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｇ、５％ｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９２ｇ、９３５ｍｍｏｌ、２当量）およびビスピナコラトジボロン（２３７ｇ、９３５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に窒素を勢いよく流した。Ｎ２下、この反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。次に、この反応混合物を濃縮し、シリカゲル上に乾式ロードし、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜３：１）により精製すると、７２ｇの６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。
【０５３６】
Ｃ１８Ｈ２２ＢＮ３Ｏ４．  ３５６．０（Ｍ＋１）  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例１９７）
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン
【化２４６】
0006339175.tif 000261
【０５３７】
１，２−ジメトキシメタン（１２ｍｌ）および水（６ｍｌ）の溶媒混合物に、４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ（３１２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（４．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で３０分間、加熱した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）により希釈し、ブライン（５０ｍｌ×２）により洗浄した。有機溶媒を蒸発させて、残留物をＤＣＭに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ニトロアニリンが得られた。
（実施例１９８）
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリン
【化２４７】
0006339175.tif 000262
【０５３８】
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に加え、この混合物にＩ２（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（０．９４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この溶媒を蒸発させて、次に、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解させて、ブライン（３０ｍｌ×２）により洗浄した。有機溶媒を蒸発させて、残留物をＤＣＭに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（生成物は、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）により精製すると、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリンが得られた。
（実施例１９９）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン
【化２４８】
0006339175.tif 000263
【０５３９】
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリン（０．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に加え、この混合物にＳｎＣｌ２（２．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃で７時間撹拌した。この溶媒を蒸発させて、次に、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解させて、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ×３）により洗浄した。有機溶媒を蒸発させて、残留物をＤＣＭに溶解させ、ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（生成物は、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）により精製すると、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミンが得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１２ＩＮ３Ｏは、３３０．００を必要とする。測定値３３０．０３  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  １Ｈ）．
（実施例２００）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２４９】
0006339175.tif 000264
【０５４０】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（１５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡＰ（２．９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、０．５当量）およびカルボニルジイミダゾール（１１．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を３時間、還流した。反応を室温まで冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると固体が得られ、これは、イミダゾールおよびＤＭＡＰをいくらか含有した。この固体をＴＨＦ（２×）と共に摩砕してろ過すると、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ：３５４．０  ［Ｍ−Ｈ］− １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例２０１）
生化学アルファアッセイ
【０５４１】
ブロモドメインＢＲＤ４＿Ｉのアセチル化ヒストンＨ４ペプチドへの結合を、ビーズをベースとする増幅発光近接ホモジニアスアッセイ（ＡＬＰＨＡ）を使用して測定した。ヒストンＨ４のアミノ酸１〜１８を含有する合成ペプチドは、リシン５、８、１２、１６においてアセチル化され、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入したビオチン（ＳＧＲＧＡＣＫＧＧＡＣＫＧＬＧＡＣＫＧＧＡＡＣＫＲＨ−ＧＳＧＳＫ−ビオチン）にコンジュゲートさせた。ＢＲＤ４＿Ｉを発現させて、Ｎ−末端Ｈｉｓ６−タグ付きタンパク質として、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉから精製した。ニッケル−キレートＡＬＰＨＡアクセプタービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ＢＲＤ４＿１に特異的に結合させ、ＡＬＰＨＡストレプトアビジンドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）は、ビオチン化Ｈ４ペプチドを特異的に認識するので、これを使用した。ＢＲＤ４＿１のペプチドへの結合は、ドナーおよびアクセプタービーズの近接で起こり、ＡＬＰＨＡシグナルの増加をもたらす一方、このタンパク質−ペプチドの小分子阻害剤との相互作用の途絶により、ＡＬＰＨＡシグナルは減少した。アッセイは、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ、０．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、２００ｎＭ  Ｈ４ペプチド、およびＢＲＤ４＿１タンパク質１５ｎＭで行った。２５℃で６０分間のアッセイ反応時間の後、２０μｇ／ｍｌストレプトアビジンドナービーズおよび２０μｇ／ｍｌニッケルキレートアクセプタービーズを使用することにより結合を測定した。ＡＬＰＨＡシグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（励起：３２０ｎｍ；発光：５７０ｎｍ；励起時間：１８０ｍｓ）で検出した。データは、ポジティブ（２μＭ  Ｉ−ＢＥＴ）およびネガティブ（ＤＭＳＯ）対照に基づいて正規化し、ＩＣ５０値は、用量−応答曲線を４パラメータ方程式に当てはめて算出した。ＩＣ５０値はすべて、最低四つの決定値の幾何平均値を表す。これらのアッセイは、一般に、報告されている平均値の３倍以内の結果を生じた。
生化学ＨＴＲＦアッセイ
【０５４２】
二つのタンデムブロモドメインであるＢＲＤ４＿ＩおよびＢＲＤ４＿２のアセチル化ヒストンＨ４ペプチドへの結合を、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して測定した。ヒストンＨ４のアミノ酸１〜１８を含有する合成ペプチドは、リシン５、８、１２、１６においてアセチル化され、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入したビオチン（ＳＧＲＧＡＣＫＧＧＡＣＫＧＬＧＡＣＫＧＧＡＡＣＫＲＨ−ＧＳＧＳＫ−ビオチン）にコンジュゲートさせた。ＢＲＤ４＿ＩおよびＢＲＤ４＿２を発現させて、Ｎ−末端Ｈｉｓ６−タグ付きタンパク質として、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉから精製した。ＸＬ６６５標識抗Ｈｉｓ抗体（Ｃｉｓｂｉｏ）を使用して、ＢＲＤ４に特異的に結合させ、クリプテート標識ストレプトアビジンタンパク質は、ビオチン化Ｈ４ペプチドを特異的に認識するので、これを使用した。ＢＲＤ４のペプチドへの結合により、ＦＲＥＴシグナルが増加した一方、このタンパク質−ペプチドの小分子阻害剤との相互作用の途絶により、ＦＲＥＴシグナルが減少した。アッセイは、各ＢＲＤ４のアイソフォームについて以下の濃度：６０ｎＭ  ＢＲＤ４＿１および１２０ｎＭ  ＢＲＤ４＿２で、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ、０．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯおよび２００ｎＭ  Ｈ４ペプチドで行った。２５℃で６０分間のアッセイ反応時間の後、２ｎＭクリプテート標識ストレプトアビジンおよび１０ｎＭ抗Ｈｉｓ−ＸＬ６６５抗体を使用して、結合を測定した。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（励起：３２０ｎｍ；発光：６１５／６６５ｎｍ；１００μｓの遅延、および２００μｓの読取り領域）で検出した。データは、ポジティブ（２μＭ  Ｉ−ＢＥＴ）およびネガティブ（ＤＭＳＯ）対照に基づいて正規化し、ＩＣ５０値は、用量−応答曲線を４パラメータ方程式に当てはめて算出した。ＩＣ５０値はすべて、最低四つの決定値の幾何平均値を表す。これらのアッセイは、一般に、報告されている平均値の３倍以内の結果を生じた。
ＢＲＤ４−１リガンドＫＩおよびＢＲＤ４−２リガンドＫＩのアッセイ：
【０５４３】
二つのタンデムブロモドメインであるＢＲＤ４−ＩおよびＢＲＤ４−２のＣｙ５標識プローブ／リガンド（化合物２０１−Ａ）への結合を、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して測定した。
【化２５０】
0006339175.tif 000265
【０５４４】
標識リガンドはＢＲＤ４−１およびＢＲＤ４−２に特異的に結合し、類似または重複結合部位を共有する、小分子阻害剤によって置きかえることができる。ＢＲＤ４−ＩおよびＢＲＤ４−２を発現させて、Ｎ−末端Ｈｉｓ６−タグ付きタンパク質として、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉから精製した。Ｅｕ−クリプテート標識抗Ｈｉｓ抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ＢＲＤ４に特異的に結合させた。ＢＲＤ４の標識プローブ／リガンドへの結合により、ＦＲＥＴシグナルが増加した一方、ＢＲＤ４に由来するこの標識リガンドを小分子阻害剤により置きかえることにより、ＦＲＥＴシグナルが減少した。アッセイは、各ＢＲＤ４のアイソフォームについて以下の濃度：２ｎＭ  ＢＲＤ４−１および０．５ｎＭ  ＢＲＤ４−２で、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ、０．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯおよび１０ｎＭ標識リガンドで行った。２５℃で６０分間のアッセイ反応時間の後、２ｎＭ  Ｅｕ−クリプテート標識抗Ｈｉｓ抗体を使用して結合を測定した。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（励起：３２０ｎｍ；発光：６１５／６６５ｎｍ；１００μｓの遅延、および２００μｓの読取り領域）で検出した。データは、ポジティブ（２μＭ  Ｉ−ＢＥＴ）およびネガティブ（ＤＭＳＯ）対照に基づいて正規化し、ＩＣ５０値は、用量−応答曲線を４パラメータ方程式に当てはめて算出した。ＩＣ５０値はすべて、最低四つの決定値の幾何平均値を表す。競合的阻害剤作用形式に関する、チェン−プルソフの式を使用し、ＩＣ５０値をＫｉ値（ＢＲＤ４−阻害剤複合体の解離定数）に変換した。これらのアッセイは、一般に、報告されている平均値の３倍以内の結果を生じた。
３８４ウェルフォーマットにおけるＭＴ−４増殖アッセイ
【０５４５】
化合物は、標準化ハイスループット３８４ウェルアッセイフォーマットで試験した。Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸワークステーションを使用して、ポリプロピレン製３８４ウェルプレート中、１００％ＤＭＳＯで、各化合物を段階的に３倍希釈し、４０μＬのＲＰＭＩ培地を含むアッセイプレートに、化合物０．４μＬを添加した。化合物を、１化合物あたり１０種の濃度、および１プレートあたり８種の化合物を添加して、横方向のパターンで配列した。ＤＭＳＯの許容性が低いので、最終ＤＭＳＯ濃度は、決して０．５％（ｖ／ｖ）を超えなかった。各アッセイプレートは、ポジティブ対照およびネガティブ対照として、それぞれＲＰＭＩ−１６４０中の１０μＭピューロマイシおよび０．５％ＤＭＳＯを含んだ。Ｂｉｏｔｅｋ  ｕＦｌｏｗワークステーション（Ｂｉｏｔｅｋ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）を使用して、ＭＴ−４細胞（ＨＴＬＶ−１形質転換、ヒトＴリンパ芽球細胞、ＮＩＨ  Ａｉｄｓ試薬プログラム）を、１ウェルあたり体積３５μＬおよび１ウェルあたり２，０００個の細胞で加え、続いて、このプレートを、５％ＣＯ２および湿度９０％に設定されているインキュベータ内で、３７℃で５日間、インキュベートした。
【０５４６】
５日後、Ｂｉｏｔｅｋ  ｕＦｌｏｗワークステーションにより、このアッセイプレートにＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）２２μＬを加えた。続いて、プレートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーに５分間、置いた後、発光シグナルを読み取った。毒性の指標である、ＣＣ５０値は、発光シグナルの５０％減少を引き起こした化合物濃度から算出し、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ  Ｐｉｌｏｔソフトウェア（Ａｃｃｅｌｒｙｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用した、非線形回帰により算出した。
ｃ−Ｍｙｃ下方調節および生存率アッセイ
【０５４７】
Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ（ＭＳＤ）技法を使用する、酵素結合免疫吸着法を使用して、ＭＭ１Ｓ細胞（ＡＴＣＣ）において産生したｃ−Ｍｙｃのレベルを検出した。ＭＭ１Ｓ細胞は、１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、２−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で培養し、体積１００μｌの培地中に、滴定した小分子阻害剤またはＤＭＳＯ（０．４％）を含む、細胞４０Ｋ個／ウェルの密度で、３８４組織培養処理済みフィルター結合プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に播種した。２４時間のインキュベート時間の後、細胞を溶解（プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ）を補充した、１Ｘ溶解緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ））させ、このプレートを遠心分離（１０００ｒｐｍ、１分）にかけて、モノクローナルｃ−Ｍｙｃ抗体（Ｏｒｉｇｅｎｅ）によりコーティングした、ＭＳＤプレート上でｃ−Ｍｙｃを捕捉した。アッセイ用ウェルを洗浄（３Ｘ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ洗浄用緩衝液）し、ＭＳＤプラットホーム上のｃ−Ｍｙｃのレベルを検出するために、ポリクローナルｃ−Ｍｙｃ抗体（Ａｂｃａｍ）およびＭＳＤ検出抗体溶液により検査した。ｃ−Ｍｙｃ捕捉は、組換えｃ−Ｍｙｃタンパク質（Ｐｒｏｓｃｉ）を使用した標準曲線に基づいて、ｐｇ／ｍｌで報告した。ＥＣ５０値は、用量−応答曲線を４パラメータ方程式に当てはめて算出した。ＥＣ５０値はすべて、最低四つの決定値の幾何平均値を表す。これらのアッセイは、一般に、報告されている平均値の３倍以内の結果を生じた。
【０５４８】
ＭＭ１Ｓ細胞系における細胞生存率については、滴定した小分子阻害剤またはＤＭＳＯ（０．２％）を含む、細胞６０Ｋ個／ウェルの密度で、３８４組織培養処理済みプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に播種した。７２時間のインキュベート後、細胞は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を上記アッセイプレートに添加することにより、細胞生存率を分析した。室温で１５分間のインキュベート後、生存細胞由来のシグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で分析した。ＥＣ５０値は、用量−応答曲線を４パラメータ方程式に当てはめて算出した。ＥＣ５０値はすべて、最低四つの決定値の幾何平均値を表す。これらのアッセイは、一般に、報告されている平均値の３倍以内の結果を生じた。
【０５４９】
結果を表１および２に示す。「ｎ／ａ」は、その化合物について、アッセイを行わなかったことを示す。
【表１−１】
0006339175.tif 000266
【表１−２】
0006339175.tif 000267
【表１−３】
0006339175.tif 000268
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【０５５０】
上記の説明は、具体的な実施形態および態様を記載したものであるが、当業者であれば、様々な変更および代替物を生じさせ得ることが理解されよう。したがって、上記の特定の実施形態および態様は、単なる例示に過ぎないこと、ならびに本発明の範囲を限定しないことが意図されており、それは、添付の特許請求の範囲およびそのあらゆる等価物の全容を与えられるものである。