(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてのバクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンと、
ｐＨが４．５〜５．５である酢酸緩衝液とを含有する、液剤の剤形の医薬組成物。
【請求項２】
有効成分として、約８．６／３００／１の相対重量比であるバクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンと、
ｐＨが約５．５である酢酸緩衝液と、
約０．１８％ｗ／ｖのパラオキシ安息香酸メチル及び０．０２％ｗ／ｖのパラオキシ安息香酸プロピルと、
約０．０４％ｗ／ｖの酢酸イソアミルとを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
パラベンを含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
抗酸化剤、乳化剤、粘度調整剤、甘味剤、フレーバー増強剤、着色剤、共溶媒、及び／又は溶解剤から選択される少なくとも１つのさらなる化合物を含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
対象におけるシャルコー・マリー・トゥース病の治療に用いるための請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物を含有する容器。
【請求項７】
請求項６に記載の容器と、服用指示書とを含むキット。
【請求項８】
バクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンを準備するステップと、前記バクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンを、ｐＨが４．５〜５．５である酢酸緩衝液の溶液内で混合するステップとを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンを含む新規の医薬組成物とそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明の新規の医薬組成物は、例えば、シャルコー・マリー・トゥース病、神経因性疼痛、薬物若しくはアルコール離脱症、又はパーキンソン病などの神経系疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
有効成分としてバクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンを経口投与することによる経口併用療法がシャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）の治療に効果を有することは、近年になり明らかにされてきている（国際公開第２０１０／１３９６２７号）。これらの医薬有効成分（ＡＰＩ）は実に様々な量で用いられ得るので、各薬剤の物理化学的要件を鑑みて安定性を確実にし、飲み込みやすく、そして適切な服薬コンプライアンスを促しながら、薬剤においてＡＰＩを均一に配分させるガレヌス剤形（ｇａｌｅｎｉｃ  ｆｏｒｍ）が必要性とされる。
【０００４】
バクロフェンは筋弛緩剤であり、一過性の痙縮の治療に対して承認され、アルコール依存やアルコール離脱症の治療に対しては現在のところ開発下にある。また、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の誘導体であり、ＧＡＢＡＢ受容体のアゴニストとして作用する（参考文献１）。筋弛緩剤として種々の医薬剤形で商品化されている。現在は、経口投与用の錠剤及び液剤（例として、リオレサール５ｍｇ／５ｍＬ）として市販されている。また、点滴用の液体製剤も開発されており、他の筋弛緩剤、抗炎症剤及び／又は鎮痛剤と併用して局所的に適用するためのクリーム剤も開発されている。バクロフェンは水性溶液に溶解しにくいことが知られている。バクロフェンの溶解性を増強するために必要とされる強酸又は塩基はしばしば有害であり、薬剤の安全性要件に合わない（参考文献２）。また、経口治療に無反応であるか又は経口治療を許容できない患者には、髄腔内処置（ノバルティス社によって開発されたリオレサール髄腔内処置など）が選択される（参考文献３）。この投与経路は重症のけいれんの処置において経口経路よりも効果的であると考えられている。このため、バクロフェン髄腔内投与用に、いくつかの人工脳脊髄液が開発されている。国際公開第２００８／１５７２８８号においては、複合的で多価性の生理的イオン溶液に存する２ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬのバクロフェン濃縮剤用の液体製剤が公開されている。
【０００５】
ソルビトール又はグルシトールは、一部の果物やベリー類において自然に存在する天然の糖アルコールである。主に食品添加剤（Ｅ４２０）として用いられ、高水溶性であるがエタノールには溶解しにくく、一般に甘味剤として、特にダイエット食品の代用糖として使用されるが、ソルビトールの甘味は、ステビオシド（ショ糖の約２００倍の甘味）などのその他の代用糖と比較して弱い（ショ糖の約半分の甘味）（参考文献４）。また、ソルビトールは、湿潤剤、粘度調整剤、充填剤及び保存剤としても使用され得る。そのような場合、結晶形態、粉末、又は７０重量％溶液として溶液で提供されてもよい。これらの特徴及びその高い安定性のため、加工食品、化粧品及び医薬品において広く用いられている。ソルビトールは、欧州では、浸透圧性下剤としても商品化されている。直腸用液体製剤は４．４６５ｇ／５ｍＬの濃度で市販されている。また、ソルビトールは洗浄溶液（ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）としても使用される（例として、ソルビトール洗浄、３．３ｇ／１００ｍＬ）。
【０００６】
ナルトレキソンは、主にアルコールやあへん依存の治療に用いられる広範囲のオピオイドアンタゴニストであり、血液脳関門を通過することができる小分子である。ナルトレキソンの塩酸塩形態が好ましく、医薬剤形として経口剤（例えば、カプセル、液剤、及び高分子ミクロスフィア）、注射剤、及び埋め込み剤を含む。ナルトレキソンは、多量の飲酒や欲求反応を主に低減し（参考文献５）、ヘロインの作用を阻害する。研究では、服薬コンプライアンスは投与経路よりも患者集団に対して大きく関与することが示されている（経口錠剤に対する埋め込み型徐放性装置）（参考文献６〜８）。ナルトレキソンの経口液剤は１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される。
【０００７】
薬剤又は併用薬剤を投与するために広範囲の種々の剤形が用いられる。薬剤におけるガレヌス剤形（ｇａｌｅｎｉｃ  ｆｏｒｍ）の選択は、例えば、ＡＰＩ固有の物理化学的特性、混合されたＡＰＩ及び／又は賦形剤同士の潜在的な適合性の問題、ＡＰＩの代謝、患者の状態と投与経路との相性（例えば、患者は飲み込むことができるか）、患者の服薬コンプライアンスにおける投与剤形の潜在的影響（おいしさ、使用における簡便性）、開発及び生産コスト（薬剤は患者にとって可能な限り入手しやすい価格である必要がある）、及び保管における要件などの複数の条件によって取り決められる。
【０００８】
最も一般的な経口投与剤形は錠剤、カプセル剤、及び液剤である。
【０００９】
錠剤は、その使用が簡便であるため、大多数の薬剤において大部分の投与剤形を占める。また錠剤は、ＡＰＩと、多くの場合に賦形剤及び／又は担体とを含む固体投与剤形であり、成形又は圧縮されて種々の大きさ及び形状の錠剤を取得することができる。
【００１０】
カプセル剤は別の経口投与剤形であり、その中にＡＰＩを粉末又は顆粒形態で包含するシェルである。しかし、後者は、特にＡＰＩ量を多く必要とする場合において、とりわけ子供、老人、又は嚥下に影響のある疾患を有する患者にとっては飲み下しにくいために不都合であり得る。
【００１１】
懸濁剤は、溶媒に分散された不溶性の固体粒子を含む液体製剤である。懸濁剤は、投与におけるばらつきを回避するために使用前によく振る必要がある液体剤形で販売され得る。代替的に、懸濁剤は、使用に先立って希釈される固体剤形（粉末の単位用量）に調剤され得る。また懸濁剤は、所定の温度より低い温度で固体であり、より高い温度で液体である担体賦形剤の使用を伴う錠剤の調製にも用いられる。これにより、医薬有効成分が均一に分散された錠剤を取得することが可能である。
【００１２】
液剤も、ＡＰＩと賦形剤などのその他の化合物との分子が溶媒内に通常は均一に分散された液体製剤である。懸濁剤との違いは、ＡＰＩが媒体に完全に溶解されることである。医薬シロップ剤は、薬局方で規定されるように最小限のショ糖用量と少なくとも１つのＡＰＩとを含有する粘性液体である。医療的観点から糖の使用を断念する場合、ショ糖は増粘剤と混合された代用糖又は人工甘味剤に置き換えられる。液剤における懸念は、その他の投与剤形よりもＡＰＩが化学的に不安定になりやすいことにある。さらに、ＡＰＩの分解を引き起こすか又は患者に中毒症をもたらし得る微生物による汚染の可能性を回避するために、液剤は慎重に取り扱われる必要がある。
【００１３】
現在のところ、バクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンを、安定的で服薬コンプライアンスに適合した１つの医薬製品として併用する製剤は存在しない。上述のように、バクロフェン及びナルトレキソンは液体及び固体製剤にとして商品化されている（例えば、リオレサール、アンタキソン（ａｎｔａｘｏｎｅ））。ソルビトールは、粉末として商品化されて（ソルビトールデラランデ（Sｏｒｂｉｔｏｌ  Ｄｅｌａｌａｎｄｅ）（登録商標）、５ｇ、Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ社）、経口懸濁剤として、又は直腸注入用の液体剤形（ミクロラックス（Ｍｉｃｒｏｌａｘ）（登録商標））において使用される。
【００１４】
このように、障害性で慢性の希少疾患であるＣＭＴの長期的治療に適するそのような薬剤の、安定的で、ＡＰＩ濃度同士で大きな相違があるものの均質であり、服薬コンプライアンスを向上させる製剤がひときわ必要とされている。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、バクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンなどの併用ＡＰＩの投与に適する新規の経口組成物に関する。該組成物は、時間の経過において安定的であり、特に、ヒト対象者が繰り返し摂取することに適する。
【００１６】
より詳細には、本発明の目的は、液剤の剤形において、
バクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンと、
ｐＨが４〜７、好ましくは４．５〜５．５である酢酸緩衝液又はクエン酸緩衝液と、
任意的に、少なくとも１つの保存剤及び／又は少なくとも１つの着香剤と、
を含む医薬組成物である。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、上述で規定されるような組成物の調製方法に関し、バクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンを準備することと、それら有効成分をｐＨが４〜７のクエン酸緩衝液又は酢酸緩衝液の溶液内で混合することとを含む。
【００１８】
本発明の組成物はさらなる成分又は賦形剤を含んでもよい。該組成物は、チューブ、フラスコ、プラスチック又はガラスの単位用量、スティック包装、アンプル、ピペットなどの任意の適切なデバイスにおいて製剤化されてもよい。
【００１９】
本発明の他の目的は、ヒト対象者のＣＭＴを治療するための方法であり、本発明の組成物を対象者に投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、医薬有効成分（「ＡＰＩ」）としてバクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンを含む液剤の剤形における新規の医薬組成物に関する。より詳細には、本発明の液剤は、ＡＰＩと、好ましくはクエン酸又は酢酸緩衝液である、ｐＨが４〜７である緩衝液と、任意に、少なくとも１つの保存剤及び／又は少なくとも１つの着香剤と、を含む。示されるように、上述の少なくとも３つの薬剤が例えば約８．６／３００／１（重量比、上述の順番）など大きく異なる相対濃度で用いられる場合でも、そのような液体製剤によって上述の少なくとも３つの薬剤の安定的で均質である組合せが可能になり、またそのような液体製剤は服薬コンプライアンスを向上させる。
【００２１】
［定義］
本発明の文脈において、用語「溶液」とは、溶解液体媒体又はビヒクルにおいて、分子的に分散された（即ち、溶解された）１つ以上の物質の混合物のことである。溶液は、それぞれのＡＰＩが溶液内で実質的に均一に配分され濃縮されるという意味において、好ましくは均質である。液体溶液は、粘性（シロップなど）であるか、又はそうでなくともよい。既に述べたように、液剤は、固体粒子が溶解されない液相にわたって分散された固体粒子を含む懸濁剤とは異なる。
【００２２】
用語「安定的」及び「安定性」とは、時間に付随する及び／又は特定の環境的条件下（即ち、温度、湿度など）における製品の変化が、所定の期間において、その質、安全性、及び／又は効能に有意な影響を与えないということを意味する。これは、実験の項で例示されるような分解生成物（不純物）の形成、ｐＨ、外見の変化、微生物の発生、及び／又は色によって評価され得る。通常、本発明の組成物は、それぞれのＡＰＩの初期濃度の少なくとも９５％が２５℃で４週間後に見出される場合、及び／又は、同様の期間及び同様の温度条件下で、溶液の外見に実質的な変化が見られない場合に、安定的であると考えられる。安定性は、より好ましくは６０％の相対湿度条件下で検討される。
【００２３】
［組成物］
本発明は、
バクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンと、
好ましくはクエン酸又は酢酸緩衝液である、ｐＨが４〜７である緩衝液と、
任意に、少なくとも１つの保存剤及び／又は少なくとも１つの着香剤と、を含む、経口摂取に適する、液剤の剤形の医薬組成物に関する。
【００２４】
実験の項で例示されるように、このような液剤は、ＡＰＩが均質に分散する補助となり、微生物による汚染を受けず、そしてそれぞれのＡＰＩについて優れた安定性を示す。従って、生涯にわたり摂取される必要があり得り、それゆえ優れた服薬コンプライアンスが必要とされる本薬剤の場合、単一の投与剤形において３つの有効成分を製剤化することは大きく関心を引く。特定の実施形態において、単位投与剤形は、本組成物の１日治療量の１、１／２、１／３、又は１／４を含む。好ましい実施形態において、単位投与剤形は本組成物の１日治療量の１／２を含む。
【００２５】
＜医薬有効成分＞
本発明は、ＡＰＩとして、少なくともバクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンを併用することを含む新規の組成物に関する。例としてのＣＡＳ番号を下記表１に示す。
【００２６】
【表１】
0006300906.tif 000002
【００２７】
本発明の組成物において、ＡＰＩは、具体的に挙げられるような化学化合物の形態か、又は任意の許容可能なそれらの塩、水和物、誘導体、異性体、ラセミ体、複合体及び／若しくはプロドラッグの形態であってよい。
【００２８】
用語「塩」は、薬学的に許容され、そして比較的非毒性である、本発明の組成物におけるＡＰＩの無機又は有機の酸又は塩基付加塩を示す。医薬塩の形成では、酸性、塩基性、又は双性イオン性の薬剤分子をカウンターイオンと対形成させて薬剤の塩型を生成する。中和反応には、幅広い種類の化学種を使用することができる。このように、薬学的に許容される塩は、塩基として機能する主化合物を無機または有機酸と反応させて塩を形成することにより得られる塩を含み、例として、酢酸、硝酸、酒石酸、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、又はクエン酸の塩が挙げられる。また、薬学的に許容される塩は、化合物が酸として機能し、適切な塩基と反応させて、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩又はコリン塩を形成する塩を含む。現在、塩の選択は、Ｈ．Ｓｔａｈｌ及びＣ．Ｇ  Ｗｅｒｍｕｔｈのハンドブック（参考文献９）による教示のように、薬剤開発過程において一般標準的な工程になっている。
【００２９】
本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」は、本発明のＡＰＩの任意の機能性誘導体（または前駆体）を表し、生物システムへ投与されると、例えば自然化学反応（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、酵素触媒化学反応、及び／又は、代謝化学反応などの結果として、前述のＡＰＩを生成する。通常、プロドラッグは、不活性であるか又は生じる薬剤よりも低活性であり、例えば、薬剤の物理化学的特性の向上、特定組織への標的化、薬剤の薬剤動態及び薬力学的特性の改善、並びに／又は、望ましくない副作用の低減などに使用可能である。プロドラッグの設計に適する共通の官能基の一部として、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミン基、リン酸／ホスホン酸基及びカルボニル基を含むが、これらに限定されない。通常はこれらの基の修飾によって製造されるプロドラッグは、エステル類、炭酸塩類、カルバメート類、アミド類及びリン酸塩類を含むが、これらに限定されない。適切なプロドラッグを選択するための詳細な技術的指針は技術常識である（参考文献１０〜１３）。加えて、プロドラッグの調製は当業者には既知の従来の方法によっておこなわれることが可能である。その他のプロドラッグを合成するために使用可能な方法は、本主題の数多くの先行文献に記載されている（参考文献１１、１４〜１８）。例を挙げると、アルバクロフェン・プラカルビルは、ＣｈｅｍＩＤ  ｐｌｕｓ  Ａｄｖａｎｃｅデータベース（ウェブサイト：ｃｈｅｍ．ｓｉｓ．ｎｌｍ.ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｈｅｍｉｄｐｌｕｓ／）に掲載されており、またバクロフェンのプロドラッグとしてよく知られており（参考文献１９及び２０）、本発明の組成物においてバクロフェンの代わりに用いられ得る。バクロフェンのその他のプロドラッグの具体例は、Ｈａｎａｆｉ他の文献（参考文献２１、２０１１年）に掲載されており、具体的にはバクロフェンエステル及びバクロフェンエステルカルバメートが挙げられている。バクロフェンのその他のプロドラッグは、特許出願である、国際公開第２０１０１０２０７１号、米国特許第２００９１９７９５８号、国際公開第２００９０９６９８５号、国際公開第２００９０６１９３４号、国際公開第２００８０８６４９２号、米国特許第２００９２１６０３７号、国際公開第２００５０６６１２２号、米国特許第２０１１０２１５７１号、国際公開第２００３０７７９０２号、及び国際公開第２０１０１２０３７０号において見受けられる。
【００３０】
化合物の「誘導体」という用語は、その化合物に機能上及び／又は構造上関連する任意の分子を含み、そのような化合物の酸、アミド、エステル、エーテル、アセチル化変異体、ヒドロキシル化変異体、またはアルキル化（Ｃ１−Ｃ６）変異体などのことである。また、誘導体という用語は、先に挙げたような１つ以上の置換基を失った状態の構造上関連した化合物を含む。化合物の好ましい誘導体は、既知の方法で定められているように、該化合物に対して実質的な類似性を有する分子である。親分子との類似性指標を備える類似化合物は、ＰｕｂＣｈｅｍ（ｈｔｔｐ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｅａｒｃｈ／）又はＤｒｕｇＢａｎｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／）など、数多くのデータベースに見受けられる。より好ましい実施形態では、誘導体は、親薬剤に対して、０．４を超える、好ましくは０．５を超える、より好ましくは０．６を超える、さらにより好ましくは０．７を超える谷本類似係数（Ｔａｎｉｍｏｔｏ  ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）を有する必要がある。谷本類似係数は、２分子間の構造的類似の程度を測定するために広く用いられている。また谷本類似係数は、インターネット上で使用可能なｔｈｅ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｓｕｂｇｒａｐｈ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｔｈｏｒｎｔｏｎ−ｓｒｖ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／ＳＭＳＤ／）（参考文献２２〜２３）などのソフトウェアにより解析可能である。用語「誘導体」はまた、ＡＰＩの任意の代謝物、つまり、親薬剤の活性の少なくとも一部を保持する改変又は処理された薬剤をも含む。
【００３１】
特に好適なＡＰＩは（ＲＳ）バクロフェン、Ｄ−ソルビトール、及びナルトレキソンＨＣｌである。
【００３２】
＜緩衝液＞
提示されるように、本発明の医薬組成物では、適切な緩衝液においてＡＰＩが混合される。本発明者らは、安定性及び安全性を保ちながら、濃度の大きく異なる３つの個別のＡＰＩを単一の経口液剤に混合することを可能にする緩衝液の特定の条件を実際に発見した。より詳細には、適切な緩衝液が、４〜７の、より好ましくは４〜６の、さらにより好ましくは４.５〜５．５のｐＨを有することを本発明は提示する。さらに、本発明者らは、該成分が酢酸又はクエン酸緩衝液において製剤化される場合に優れた安定性及び均質性を有する溶液が得られることを驚くべきことに発見した。最も注目すべきことには、そのような製剤は、保存剤なしでも微生物による汚染（バクテリア汚染など）をうけにくい。
【００３３】
つまり、本発明の好適な目的は、
バクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンと、
ｐＨが４〜７であるクエン酸又は酢酸緩衝液と、
任意に、保存剤及び／又は着香剤と、
を含む、経口摂取に適する、液剤の剤形の医薬組成物に関する。
【００３４】
実験の項で例示されるように、本発明の液剤では、国の主要な保険機構のガイダンスに沿い、ＡＰＩの安定性が保持される。本発明の液体製剤は、ＡＰＩが均質に分散されることを可能にし、微生物汚染されず、また、それぞれのＡＰＩについて優れた安定性を示す。
【００３５】
好ましい実施形態において、選択された酢酸又はクエン酸緩衝液は４.５〜５．５のｐＨを有する。
【００３６】
より好ましい実施形態において、選択された酢酸又はクエン酸緩衝液は約５．５のｐＨを有する。
【００３７】
酢酸又はクエン酸緩衝液は、他の緩衝液（例えばリン酸塩）と比較して、高い安定性、無汚染又は低い汚染性、及び高い均質性を有する３つのＡＰＩの液体製剤を提供することを実験結果は驚くべきことに提示している。特に酢酸緩衝液を伴う本発明の組成物は、高い安定性を示し、保存剤なしでも微生物汚染に耐性がある。より詳細には、媒体として酢酸緩衝液を含む溶液が、安定性要件を満たすために任意の保存剤を必要としないことも本発明者らは発見した。
【００３８】
このため、本発明の所定の目的は、
バクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンと、
ｐＨが４〜７、好ましくは４.５〜５．５である酢酸緩衝液と、
任意に着香剤とを含む、経口摂取に適し液剤の剤形である医薬組成物に関する。
【００３９】
通常、そのような組成物は保存剤を有しない。より好ましくは、そのような組成物はパラオキシ安息香酸（パラベン）化合物を有しない。
【００４０】
従って、特定の実施形態では、そのような組成物は特に子供に使用することに適する。
【００４１】
他の特定の実施形態では、そのようなパラベン不使用の組成物は単位用量で包装される。そのような単位投与剤形は、本組成物の１日治療量の１、１／２、１／３、又は１／４を含む。好ましい実施形態において、単位投与剤形は１日治療量の１／２を含む。
【００４２】
本組成物の成分は、当業者によって調節され得る種々の濃度又は相対比で用いられてもよい。
【００４３】
一実施形態において、バクロフェンとナルトレキソンとは、２〜２０の間に含まれ、好ましくは５〜１０の間に含まれ、より好ましくは約８．６であるバクロフェン／ナルトレキソンの相対重量比率で存在する。
【００４４】
好ましい実施形態において、ソルビトールとナルトレキソンとは、１００〜５００の間に含まれ、好ましくは２００〜４００の間に含まれ、より好ましくは約３００であるソルビトール／ナルトレキソンの相対重量比率で存在する。
【００４５】
好ましい実施形態において、バクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンは、ｘ／ｙ／１であるバクロフェン／ソルビトール／ナルトレキソンの相対重量比で溶液内に存在し、ｘは２〜２０の間に含まれ、好ましくは５〜１０の間に含まれ、より好ましくは約８．６であり、ｙは１００〜５００の間に含まれ、好ましくは２００〜４００の間に含まれ、より好ましくは約３００である。
【００４６】
この点について、本発明の目的は、バクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンを、ｘ／ｙ／１であるバクロフェン／ソルビトール／ナルトレキソンの相対重量比で含む液剤の剤形の医薬組成物であり、ｘは２〜２０の間に含まれ、好ましくは５〜１０の間に含まれ、より好ましくは約８．６であり、ｙは１００〜５００の間に含まれ、好ましくは２００〜４００の間に含まれ、より好ましくは約３００である。
【００４７】
別の実施形態において、ナルトレキソンは、１〜２００μｇ／ｍＬの、好ましくは１０〜１００μｇ／ｍＬの最終濃度で溶液内に存在する。
【００４８】
特定の実施形態において、ナルトレキソン濃度は約７μｇ／ｍＬである。
【００４９】
別の特定の実施形態において、ナルトレキソン濃度は約１４μｇ／ｍＬである。
【００５０】
そのような低用量（即ち、ナルトレキソン濃度が約７又は１４μｇ／ｍＬである）に基づく組成物は、小児への使用において特に関心が高い。故に、特定の実施形態では、そのような組成物は特に小児用製剤に適する。
【００５１】
好ましい実施形態において、ナルトレキソン濃度は約７０μｇ／ｍＬである。
【００５２】
別の好ましい実施形態において、ナルトレキソン濃度は約１４０μｇ／ｍＬである。
【００５３】
特定の実施形態では、本発明の溶液における、例えばクエン酸又は酢酸緩衝液である媒体の濃度は０．２Ｍである。
【００５４】
さらに特定の実施形態において、本発明の溶液は、いずれのパラベン化合物も不使用であり、
活性成分として、それぞれ約８．６／３００／１の相対重量比であるバクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンと、
媒体として、約５．５のｐＨの酢酸緩衝液と、
任意に、着香剤とを含む。
【００５５】
パラベンの任意の潜在的な毒性について科学的根拠が欠如しているものの、パラベン不使用の組成物が好ましいことから、そのような組成物は特に有利である。
【００５６】
＜保存剤＞
緩衝液の用量及び／又はｐＨ及び／又は性質によっては、安定性をさらに向上させるために、組成物に保存剤を添加することが所望され得る。
【００５７】
保存剤は、パラベン類、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、安息香酸、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、カプリル酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、エリソルビン酸、グアヤクガム（ｇｕｍ  ｇｕａｉａｃ）、グルタチオン、重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、塩化第一スズ、二酸化硫黄、チオジプロピオン酸、及び／又はトコフェロールなどの薬学的に許容される保存剤から選択されてもよい。
【００５８】
従って、一実施形態において、本発明は、
活性成分として、バクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンと、
ｐＨが４〜７、好ましくは４．５〜５．５であるクエン酸又は酢酸緩衝液と、
少なくとも１つの保存剤とを含む溶液に関する。
【００５９】
より詳細には、少なくとも１つのパラベン化合物を添加することで、経口液体製剤において特に有利である、微生物発生を抑止する効果が示される。少なくとも１つのパラベン化合物は、ベンジルパラベン、ブチルパラベン、エチルパラベン、イソブチルパラベン、イソプロピルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、又は任意のその塩から選択されることが可能である。メチルパラベンナトリウム及びプロピルパラベンナトリウムは特に好ましい。
【００６０】
従って、一実施形態において、本発明は、
活性成分として、バクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンと、
ｐＨが４〜７、好ましくは４．５〜５．５であるクエン酸緩衝液と、
少なくとも１つのパラベンとを含む溶液に関する。
【００６１】
他の実施形態において、本発明は、
活性成分として、バクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンと、
ｐＨが４〜７、好ましくは４．５〜５．５である酢酸緩衝液と、
少なくとも１つのパラベンとを含む溶液に関する。
【００６２】
特定の実施形態において、少なくとも１つのパラベン化合物はメチルパラベン及び／又はプロピルパラベンである。さらなる特定の実施形態において、少なくとも１つのパラベン化合物はメチルパラベンナトリウム及び／又はプロピルパラベンナトリウムである。メチルパラベンナトリウム及び／又はプロピルパラベンナトリウムは、それぞれ約０．１８％ｗ／ｖと０．０２％ｗ／ｖとの濃度で使用されてもよい。実験の項で例示されるように、本発明者らは、欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）のガイドラインの示す安全な用量、即ち、１６６ｍｇ／日のメチルパラベンや５０ｍｇ／日のプロピルパラベン（参考文献２４）よりも顕著に低いパラベン濃度において、ＡＰＩが分解されない安定的な溶液を見いだした。これについては、子供における又は生涯・長期にわたる治療における使用に対して特に関心が高い。
【００６３】
また、一実施形態において、メチルパラベン及びプロピルパラベンの用量は、それぞれ１６６ｍｇ／日及び５０ｍｇ／日未満である。
【００６４】
好ましい実施形態において、メチルパラベン及びプロピルパラベンの用量は、それぞれ８０ｍｇ／日及び２５ｍｇ／日未満である。
【００６５】
より好ましい実施形態において、メチルパラベン及びプロピルパラベンの用量は、それぞれ約１８ｍｇ／日及び約２ｍｇ／日である。
【００６６】
さらにより好ましい実施形態において、本発明の組成物はパラベン不使用である。
【００６７】
＜着香剤＞
特定の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも１つの香料又は着香剤さらに含む。そのような香料は、ＡＰＩ、及び／又は緩衝液などの他の化合物の味を隠し、経口摂取しやすくすることができる。着香剤は、花、果物若しくは根に由来する精油など、天然源より抽出されるか、又は人工的に合成されてもよい。多種多様の薬学的に許容される着香剤が使用され得る。好適な着香剤は、ＡＰＩの定量化を妨害せず、本発明の製剤の安定性を妨げない。フレーバーは、好ましくない味を隠すように機能するために調節される必要がある。着香剤は、バニリン、酢酸イソアミル、アセトアルデヒド、アセトイン、アコニット酸、アネトール、ベンズアルデヒド、Ｎ−ブタン酸、Ｄ−若しくはＬ−カルボンシンナムアルデヒド、シトラール、デカナール、ジアセチル、酢酸エチル、酪酸エチル、エチルバニリン、オイゲノール、ゲラニオール、酢酸ゲラニル、グリセロールトリブチレート、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、ｌ−リンゴ酸、アントラニル酸メチル、３−メチル−３−フェニルグリシド酸エチル、又はピペロナールなどの薬学的に許容されるフレーバーから選択されてもよい。好ましい着香剤は、バニリン又は酢酸イソアミル（バナナ油）である。
【００６８】
本発明の好ましい溶液は、
活性成分として、バクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンと、
媒体として、ｐＨが４〜７、より好ましくは４．５〜５．５である酢酸又はクエン酸緩衝液と、
任意に少なくとも１つの保存料と、
バニリン又は酢酸イソアミルから好ましくは選択される着香剤とを含む。
【００６９】
媒体として酢酸緩衝液を使用する場合、酢酸イソアミルは特に好ましい。酢酸イソアミルの好ましい濃度は０．１ｍｇ／ｍＬ〜２．０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．４ｍｇ／ｍＬである。
【００７０】
故に、本発明のより好ましい溶液は、
活性成分として、好ましくはそれぞれ約８．６／３００／１の相対重量比であるバクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンと、
媒体として、ｐＨが４〜７、好ましくは４．５〜５．５である酢酸緩衝液と、
好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ〜２．０ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸イソアミルとを含む。
【００７１】
本発明の組成物の具体的な実施例は以下の表２に詳細に示される。
【００７２】
【表２】
0006300906.tif 000003
【００７３】
＜その他の化合物＞
当業者によってその必要性が認識されることで、経口医薬剤形と適合するさらなる化合物が本発明の製剤に追加されてもよい。例えば、少なくとも１つの他の適合性薬剤若しくは栄養補助食品、他の適合性賦形剤（糖若しくは甘味剤など）、着色剤、抗酸化剤、粘度調整剤、フレーバー増強剤、共溶媒、又は保存剤などであり得る。
【００７４】
例として、甘味剤又は糖は、デキストロース、グリセリン、マルチトール、ステビア、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム、アセスルファムカリウム、及び／又はサッカリンから選択されることができる。特に子供のために溶液を製剤化する場合に有利な製剤として考慮されるシロップは、溶液に添加される糖の量次第で取得され得る。
【００７５】
着色剤の例は、Ｅ１０２（タートラジン）、Ｅ１０３（クリソインＳ（Ｃｈｒｙｓｏｉｎｅ  Ｓ））、Ｅ１０４（キノリンイエロー）、Ｅ１０５（ファストイエローＡＢ）、Ｅ１１０（オレンジイエローＳ、サンセットイエローＦＣＦ）、Ｅ１１１（オレンジＧＧＮ）、Ｅ１２０（コチニール、カルミン酸）、Ｅ１２２（アゾルビン、カルモイシン）、Ｅ１２３（アマランス）、Ｅ１２４（コチニールレッドＡ、ポンソー４Ｒ）、Ｅ１２５（スカーレットＧＮ）、Ｅ１２６（ポンソー６Ｒ）、Ｅ１３１（パテントブルーＶ）、Ｅ１３２（インジゴチン、インジゴカルミン）、Ｅ１４１（クロロフィルとクロロフィリンの銅錯体）、Ｅ１５１（ブリリアントブラックＢＮ、ブラックＰＮ）、Ｅ１５２（ブラック７９８４）、Ｅ１５３（カルボメディシナリスベジタリス（Ｃａｒｂｏ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌｉｓ  ｖｅｇｅｔａｌｉｓ）（炭））、Ｅ１６０（ａ）（アルファ−、ベータ−、ガンマ−カロテン）、Ｅ１６０（ｂ）（ビキシン及びノルビキシン（ルークー（Ｒｏｕｃｏｕ）、アナトー））、Ｅ１６２（ビート根の赤色、ベタニン）、Ｅ１７１（二酸化チタン）、Ｅ１７２（酸化鉄及び水酸化鉄）、又はＥ１８１（バーントアンバー）である。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、上述の組成物のうちの１つを調製する方法に関し、バクロフェン、ソルビトール、及びナルトレキソンを提供することと、ｐＨが４〜７であるクエン酸又は酢酸緩衝液の溶液内でそれらの活性成分を混合することとを含む。該方法は、特に保存剤及び／又は着香剤などの１つ以上のさらなる作用剤を溶液に添加することをさらに含んでもよい。また組成物は追加の活性剤をさらに含んでもよい。
【００７７】
本発明の組成物を調製するための具体的な方法は、
ｉ）所望の最終量の酢酸緩衝液（例として０．１７Ｍ）の約２０％を準備し、
メチルパラベンナトリウム及びプロピルパラベンナトリウムを溶解し、
溶解するまで撹拌しながら、４５℃〜５５℃、好ましくは約５０℃まで加熱し、
２５℃〜３５℃、通常は約３０℃まで冷却することによって溶液を調製するステップと、
ｉｉ）所望の最終量の酢酸緩衝液（例として０．１７Ｍ）の約７０％を準備し、
ソルビトール、ナルトレキソン及びバクロフェンを添加し、
溶解するまで混合することによって別の溶液を調製するステップと、
ｉｉｉ）  ステップｉ）及びステップｉｉ）で得られた溶液を、好ましくは適度に撹拌しながら、５分間混合するステップと、
ｉｖ）  ステップｉｉｉ）で得られた溶液に着香剤（例としてバナナフレーバー）を添加して、溶解するまで混合するステップと、
ｖ）必要であれば、５０％ｗ／ｗＮａＯＨ溶液又は氷酢酸（＞９９．０％）でｐＨを５．４〜５．６に調整するステップと
ｖｉ）酢酸緩衝液（例として０．１７Ｍ）で最終量を調整するステップとを含む。
【００７８】
本発明の組成物を調製するための別の適切な方法は、
ｉ）要求される全バッチサイズの約９０％の水を準備するステップと、
ｉｉ）任意に、メチルパラベンナトリウム及びプロピルパラベンナトリウムを添加して、溶解するまで混合するステップと、
ｉｉｉ）酢酸ナトリウム三水和物及び氷酢酸を添加して、溶解するまで混合するステップと、
ｉｖ）ソルビトール、ナルトレキソン及びバクロフェンを添加するステップと、
ｖ）酢酸イソアミルを添加して、溶解するまで混合するステップと、
ｖｉ）必要であれば、５０％ｗ／ｗのＮａＯＨ溶液又は氷酢酸（＞９９．０％）で、ｐＨを５．４〜５．６に調整するステップと、
ｖｉｉ）水で重量を調節するステップと、を含む。
【００７９】
組成物は、通常は無菌状態において、フラスコ、ビン、ガラス又はプラスチック製単位用量容器（スティック包装など）、チューブ、アンプルなど任意の適切なデバイス又は容器にパッケージ化されてもよい。より一般的には、本発明の医薬剤形は、幾つかの投与単位を含む「患者用パック」にして、又は個別の治療期間に単一包装（通常はブリスターパック）で使用される計量単位用量を投与するための他の手段で患者に処方される。また、添付文書を封入することで、医師の指示に対する患者の服薬コンプライアンスが改善されることが示されている。患者用パックは、本明細書に開示されるような適切な量の液剤を含有する単一用量の分包袋又はアンプルのセットを含む。
【００８０】
また、ビンとして大容器で提供されることも可能である。本発明はまた、本明細書に開示されるような任意の液剤を含有するビン、フタ及び／若しくはピペット、又はピペットとフタの装置、並びに任意に服用指示書を含む部分品の医薬キットにも関する。
【００８１】
ビンは、ポリマー、金属及びガラスなどを含む、保管や使用における要件に都合のよい任意の材料製であってよい。ビン材料が本明細書に開示されるような液剤の組成物に影響を与えないことは重要である。一実施形態においては、ビンはガラス製である。好ましい実施形態では、ＡＰＩを光誘発分解からまもるため、アンバーガラスビンが含まれる。
【００８２】
ビン容量は、本明細書に開示されるような液剤が安定的である期間に投与される量に適応させることが可能である。例として、開封後に１０日間安定的である溶液は、１日当たり５ｍＬを２回用量投与することに関連して、約１００ｍＬのビンに保管されてもよい。当業者は、ビン量を上述されるような必要量に容易に適応させることができる。
【００８３】
ピペットは、ガラス、プラスチック、又は本明細書に開示されるような液剤を使用及び保管しやすい任意の材料製である。ピペットは、液剤の投与を容易にするように適応されてもよい。一実施形態において、ピペットは５ｍＬ目盛りピペットである。
【００８４】
フタ（又は閉止部）は、適切に形成された開口部を閉じるための任意の物品である。これには小児の誤飲防止用閉止部、防水閉止部、ピペットに関連するフタ、固体フタ、プラスチック又はポリマーフタを含むが、これらに限定されない。一実施形態において、フタは、ビン上部にねじって取り付けられるか、又はビン上部にインターロックされる。
【００８５】
封止要素は、ビン・フタ、又はビン・ピペット・フタ、又はビン・ピペット、又はビン・フタの装置を締結するために必要とされ得る。この要素は、それ自体で提供され、ビン首に、若しくはピペット周囲に、若しくはフタ内に適合されるか、又はビン、フタ、若しくはピペットに予め適合されていてもよい。
【００８６】
本発明はまた、本明細書に開示されるような液剤の４つのビン及び、必要量の液剤を取り出すことを目的とする４つのピペットを含有するパッケージ、並びに／又は服用指示書を含む部分品のキットにも関する。
【００８７】
他の態様において、本発明は、本発明の溶液をその場で調製することを可能にする部分品のキットに関する。
【００８８】
好ましい態様では、本発明は、アンプル、スティック包装、チューブなどの複数の単位用量を含む部分品のキットに関する。これらの単位用量は、反復される投与において特に関心が高い。そのような単位投与剤形は、本組成物の１日治療量の１、１／２、１／３、又は１／４を含む。他の実施形態において、単位投与剤形は本組成物の１日治療量の１／２を含む。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、本組合せが効果的である任意の疾患、特に神経系疾患（例として、ＣＭＴ（特にＣＭＴ１Ａ）、神経因性疼痛、薬物又はアルコール離脱症、及びパーキンソン病）の治療において、哺乳類の対象者、特にヒト対象者に用いられてもよく、さらに特には、ＣＭＴの治療に適する。
【００９０】
故に、一実施形態において、本発明はＣＭＴの治療に使用するための本発明の組成物にも関する。
【００９１】
また、本発明は、本発明の組成物を必要とする対象者において、本発明の組成物の有効量を対象者に投与することを含む、神経系疾患（例として、ＣＭＴ、神経因性疼痛、薬物又はアルコール離脱症、パーキンソン病など）を治療する方法、特にＣＭＴを治療する方法に関する。
【００９２】
本発明のさらなる態様及び有利性は、本発明の例証である以下の実験の項にて開示される。
【００９３】
［実施例］
Ｉ．投与剤形としての液剤
液剤及びカプセル製剤における懸濁剤の両方の使用が考慮された。後者の投与形態は、４０℃より低い温度で固体であり、約５５℃で溶融状態である担体賦形剤の使用に基づき、ナルトレキソン（薬剤に低量で存在する活性成分）を確実に均質に分散させるための投与剤形の選択肢として考慮された。Ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール−１０００サクシネート（ＶＥＴＰＧＳ）は、広く用いられ、また特性が明らかにされたＧＲＡＳ賦形剤であることから担体として選択された。
【００９４】
液剤又は懸濁剤内の化合物の安定性は、２５℃で１週間後におけるＡＰＩの残留濃度又は分解生成物の発生を測定することによって評価された。驚くべきことに、半固体の製剤では、２５℃及び１週間で、バクロフェン濃度は約１４％低下したが、不純物Ａ（バクロフェンの主要な分解生成物）は７５％増加し、半固体製剤のバクロフェンにおいて温度及び時間依存的に実質的な分解がおこなわれることが示された。一方で、ＡＰＩは液剤内で安定的であった。結果は以下の表３にまとめられる。
【００９５】
【表３】
0006300906.tif 000004
【００９６】
＋は、欧州薬局方規格書に準じた安定特性を示し、−は、欧州薬局方規格書の安定性要件を満たさない安定特性を示し、Ｎ／Ａは適用なしを示す。
【００９７】
これらの結果は、薬局方ガイダンスによるところの化合物の長期安定性を表すと考えられる、５０℃で１週間おこなわれた安定性分析によって確証された。
【００９８】
ＩＩ．本発明の溶液の調製及び物理化学的特性
以下の表４．Ａと表４．Ｂとは、調製された液剤の剤形の組成物（緩衝液で１００ｍＬに調整された量）を表す。
【００９９】
【表４．Ａ】
0006300906.tif 000005
【０１００】
※は０．０１Ｍのオルトリン酸二水素カリウム、０．０５Ｍオルトリン酸水素二ナトリウムである。
【０１０１】
％  ｗ／ｗは、１００ｇの最終組成物におけるｇでの量を示す。
【０１０２】
％  ｗ／ｖは、１００ｍＬの最終組成物におけるｇでの量を示す。
【０１０３】
【表４．Ｂ】
0006300906.tif 000006
【０１０４】
％  ｗ／ｗは、１００ｇの最終組成物におけるｇでの量を示す。
【０１０５】
％  ｗ／ｖは、１００ｍＬの最終組成物におけるｇでの量を示す。
【０１０６】
これらの組成物の安定性は様々な条件下でテストされた。以下に示されるように、本発明の溶液は多くのテストにおいて安定的であることが理解される。例えば、活性成分の沈殿若しくは分解が起こらず、透明性及び安定性を維持した（以下の化学的安定性の結果を参照のこと）。さらに、溶液は、冷却及び室温状態に交互にさらされたが、溶液の外見及び安定性に任意の変化は認められなかった。
【０１０７】
Ａ．化学的安定性・微生物の発生
種々の製剤を、その安定性についてテストした。ｐＨや、外見、呈色についての変化は、５℃、２５℃、及び４０℃において、一週間間隔で、１ヵ月にわたり検証された（データは表５.Ａにまとめられる）。クエン酸及び酢酸緩衝液は、ｐＨ、呈色及び外見について安定的であり（表５.Ａ）、リン酸塩緩衝液でも同様であった。１週の時点における初期の観察では、溶液１４及び溶液１５のｐＨ、色、及び外見は、２５℃、４０℃、及び５℃〜４０℃の２４時間周期温度において安定的であったことが確認される。さらに、溶液１４及び溶液１５では、検証される各条件において、バクロフェン、ナルトレキソン、又はソルビトール含有量は安定的であった（表５.Ａ）。最大の安定性はｐＨ５．５の酢酸緩衝液で観察された。ＡＰＩの分解について、クエン酸及び酢酸緩衝液では保存剤がなくとも非常に安定的であった。リン酸塩緩衝液は微生物汚染を受けやすいことが見受けられ、クエン酸緩衝液も、より少ない程度ではあるが、保存剤なしでは微生物汚染を受けやすい（表６）。
【０１０８】
ＡＰＩの化学的安定性について、ＡＰＩ濃度が２５℃で４週間後に５％未満減少する場合に、製剤は安定的であると考えられる（表５.Ａ）。媒体として酢酸緩衝液を含む溶液（溶液１〜３）は最大の安定性を示した。バクロフェン含有量の減少は、媒体としてリン酸塩緩衝液用いた製剤において見受けられ、特に、溶液５ではバクロフェン含有量の４０％の低下（初期濃度に対して）が観察された。ナルトレキソン濃度の減少は、溶液５（リン酸塩緩衝液、ｐＨ５．０）において見受けられた。また、ソルビトール濃度の減少もリン酸塩緩衝液（溶液４及び溶液６）において見受けられた。
【０１０９】
故に、酢酸及びクエン酸緩衝液は、溶液の安定性及びＡＰＩの化学的安定性において最適な媒体であることが理解される。酢酸緩衝液が微生物汚染を受けにくいことは注目すべきである（表６）。
【０１１０】
【表５．Ａ】
0006300906.tif 000007
【０１１１】
＋＋＋、＋＋、及び＋は、充足スコアを示す（多い順）。
【０１１２】
Ｎ／Ａは該当なしを示す。
【０１１３】
【表５．Ｂ】
0006300906.tif 000008
【０１１４】
【表６】
0006300906.tif 000009
【０１１５】
なしは、微生物汚染なしを示す。
【０１１６】
＋＋及び＋＋＋は、それぞれ、中及び高微生物汚染を示す。
【０１１７】
特にクエン酸組成物の安定性をさらに増大させるため、複数の保存剤がテストされた（例として、プロピレングリコール又はパラベン）。パラベン（メチルパラベンナトリウム及びプロピルパラベンナトリウム、表７）の使用は、微生物汚染に耐性のあるクエン酸系の溶液と結び付くということがわかった。しかし、リン酸塩緩衝液系の溶液は、保存剤の存在下においても、安定化も微生物汚染回避もおこなわれることができなかった（表６及び表７）。
【０１１８】
【表７】
0006300906.tif 000010
【０１１９】
なしは、微生物汚染なしを示す。
【０１２０】
＋＋及び＋＋＋は、それぞれ、中及び高微生物汚染を示す。
【０１２１】
Ｂ．口当たりのよさ及び服薬コンプライアンス
口当たりのよさは経口薬剤の場合に特に重要であり、特に慢性的疾患の治療の場合、患者の服薬コンプライアンスと直接的に関連する。着香剤の要件はＡＰＩと干渉しないことであり、つまりその安定性を妨げないことである。特に、ＡＰＩの質及び定量分析を妨害すべきではない。
【０１２２】
複数のフレーバーがテストされ、そのうちの一部は、ＡＰＩと干渉しさらなる定量化を妨げるので最終的に排除された。バニリン及び酢酸イソアミルはその口当たりのよさについてテストされた。一滴の各テスト製剤がボランティアの舌に短時間乗せられ、ボランティアは、０（著しく口当たりが悪い）〜１０（著しく口当たりがよい）の溶液の口当たりのよさを採点するように依頼された。酢酸イソアミル含有溶液は最大スコアを取得した。
【０１２３】
Ｃ．規制条件
薬剤はすべて、医薬製品における不純物の濃度を制限する薬局方ガイダンスに従う必要がある。要求される条件はＩＣＨ（日米欧医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｕｓｅ））によって規定される。
【０１２４】
溶液１３の安定性を調査した。溶液１３は、ＩＣＨの規格書に従って、室温で長期間置かれた。２５℃、６０％相対湿度（ＲＨ）で保管された溶液について、ＡＰＩ分解生成物及び関連生成物の出現を２４ヵ月にわたって調査した。
【０１２５】
（ＲＳ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）酪酸ラクタム（相対保持期間（ＲＲＴ、ＨＰＬＣ分析）０．８２〜０．８３）である不純物Ａは、バクロフェンの合成プロセス中に生成され、また、分解生成物として、薬剤の保管中に増加することで知られる。
【０１２６】
調査されたソルビトール関連物質は、マンニトール（ＲＲＴ  １．２１〜１．２３）とイジトール（ＲＲＴ  ０．８８〜０．８９）である。
【０１２７】
表８に示されるように、生成物の特性は規制における規格に適合する。
【０１２８】
【表８】
0006300906.tif 000011
【０１２９】
￥アラームは、初期値から±５％（全エリア）を示す。※アラームは、０．１％以上の増加（全エリア）を示す。
【０１３０】
ＲＨは相対湿度を示す。
【０１３１】
最初の１週間観測した後、溶液１４及び溶液１５も、現在の薬剤製品規格の制限について合格した。表９の組成物は、本発明の特に有利である実施形態を表す。
【０１３２】
【表９】
0006300906.tif 000012
【０１３３】
％  ｗ／ｗは、１００ｇの最終組成物におけるｇでの量を示す。
【０１３４】
％  ｗ／ｖは、１００ｍＬの最終組成物におけるｇでの量を示す。
【０１３５】
Ｄ．製品の調製
本発明の組成物を調製するため、２つの優れた方法が開発された。これらの方法は２つの模式図によって以下に示される。
【０１３６】
以下の模式図は、本発明の組成物の製造についての第１の方法を表す。
0006300906.tif 000013
【０１３７】
以下の第２の模式図は、本発明の組成物のバッチ製造の他の方法を示す。この方法は、ステップがより少ないため特に有利であり、さらに初期の加熱ステップを必要としない。
0006300906.tif 000014
【０１３８】
これらの方法で取得された組成物では、安定化形態で濃度に大きな相違があるＡＰＩが、選択的にパラベン不使用で組み合わせられ、子供や生涯にわたって薬剤を摂取する必要のある人々にとっては特に関心を引き得る製剤おけるさし迫った要求に応える。また、目盛りピペットと共にガラスビンを使用すること及び単位用量パックを使用することは、シャルコー・マリー・トゥース病などの、生涯にわたるか慢性的であるかの少なくとも一方である障害性疾患における服薬コンプライアンスが向上されることから、関心が高い。
【０１３９】
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