(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌に罹患している患者を治療するための組み合わせ物であって、前記癌は、結腸癌、乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、黒色腫、ＳＣＬＣ、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または神経芽細胞腫であり、前記組み合わせ物は、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬およびオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬を含み、前記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンまたは薬学的に許容されるその塩であり、前記オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬が、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸または薬学的に許容されるその塩であり、各阻害薬の量が、組み合わせて使用した場合に治療上有効である、前記組み合わせ物。
【請求項２】
前記オーロラＡキナーゼの阻害薬の薬学的に許容される塩が、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウムである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記癌が乳癌である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記癌がＳＣＬＣである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記癌が結腸癌である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１３年３月２２日出願の米国特許仮出願第６１／８０４，３１４号に由来する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
背景
２００８年に、全世界で癌と診断された症例は推定１２７０万件あり、約７６０万人が死亡した。世界全体での癌の負担は、驚くべき速度で増え続けており；２０３０年だけでも、単純に個体群の成長と老化によって、約２１３０万件の新たな癌の症例及び１３１０万件の癌死が生じると予測される。癌は、米国において、心疾患のみが上位にある２番目に多い一般的な死因であり、死亡のほぼ４件につき１件を占めている。米国国立癌研究所は、２０１２年１月１日現在、癌の病歴を有する約１３７０万人のアメリカ人が生存していたと推定している。これらの個体の一部は癌を有さなかったが、他の個体は、癌のエビデンスをなお有し、治療を施されている可能性がある。２０１３年中に米国において、約１，６６０，２９０件の新たな癌症例が診断されると予測される。２０１３年には約５８０，３５０人のアメリカ人が、１日当たりでは約１，６００人が、癌により死亡すると予測される。医学の進歩により、癌の生存率は改善しているが、新しく、より有効な治療が依然として必要とされている。
【０００３】
キナーゼシグナル伝達経路は、多数の生物学的プロセスにおいて中心的な役割を果たす。シグナル伝達経路の様々な構成要素における欠陥が、癌の多数の形態、炎症性障害、代謝障害、血管疾患、及び神経疾患を含む非常に多数の疾患の原因であることが判明している（Ｇａｅｓｔｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４〜２２３４）。近年では、発癌性シグナル伝達経路に関連するキナーゼが、癌における重要な薬物ターゲットとして浮上している。
【０００４】
休止から細胞増殖への遷移を調節する細胞分裂周期にも、癌細胞において過剰発現することが多い様々なプロテインキナーゼが関係している。細胞分裂周期におけるそれらの重要な役割によって、そのような細胞周期キナーゼも、癌療法のためのターゲットとして調査されている。
【０００５】
発癌性シグナル伝達経路に関連しているキナーゼの１種は、ラパマイシンの哺乳動物／機構的ターゲット（ｍＴＯＲ）であり、これは、細胞増殖、翻訳制御、血管形成、及び／または細胞生存を調節するセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ｍＴＯＲは、ＦＫ５０６結合タンパク質１２−ラパマイシン関連タンパク質１（ＦＲＡＰ１）遺伝子によってコードされ、２種の別個のタンパク質複合体、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）及びｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）の触媒サブユニットである。
【０００６】
ｍＴＯＲＣ１機能は、タンパク質翻訳、リボソーム生合成、転写、自食作用、及び低酸素適合などの多くの成長関連プロセスに関係している。ｍＴＯＲＣ１は、真核生物翻訳開始因子４ＥＢＰ１及びＳ６キナーゼをリン酸化するその能力によって、タンパク質翻訳の重要な調節因子として最もよく知られている（Ｈｉｄａｌｇｏ、Ｍ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃ（２０１２）Ｖｏｌ  ３０、１）。
【０００７】
今日までに、ｍＴＯＲＣ２は、Ａｋｔの調節及びアクチン細胞骨格の細胞周期依存性組織化を含む２つの主要な細胞機能を調節すると、最も多く記載されている。ｍＴＯＲＣ２は、そのＣ末端疎水性モチーフ中のセリン４７３（Ｓｅｒ４７３）上でＡｋｔをリン酸化し、これは、トレオニン３０８（Ｔｈｒ３０８）のＰＤＫ１媒介性リン酸化と併せて、Ａｋｔの完全活性化をもたらす（Ｓａｒｂａｓｓｏｖ  Ｄ．Ｄ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００５）３０７：１０９８〜１１０１）。ｍＴＯＲＣ２は、ラパマイシン不感受性である未解明の機構を介して、アクチン細胞骨格を調節する（Ｊａｃｉｎｔｏ  Ｅ．ら、Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（２００４）６：１１２２〜１１２８）。興味深いことに、ｍＴＯＲＣ２は、ＰＫＣ及びＳＧＫ１（血清及びグルココルチコイド誘導性プロテインキナーゼ１）をリン酸化し、また、細胞サイズの制御に関与している（Ｉｋｅｎｏｕｅ  Ｔ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．（２００８）２７：１９１９〜１９３；Ｒｏｓｎｅｒ  Ｍ．ら、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．、（２００９）１８：３２９８〜３３１０）。
【０００８】
ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２複合体は多くの場合に、ラパマイシン及びその類似体（ラパログ）に差次的に結合し、かつそれによって阻害されるそれらの能力によって区別され、これは、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２を同等に阻害し得るｍＴＯＲの触媒的阻害薬とは対照的である。ラパマイシンは、その細胞内受容体ＦＫＢＰ１２と結合することによって、ｍＴＯＲを阻害する。次いで、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン複合体は、ｍＴＯＲ酵素のＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメインに直接結合する（Ｊａｃｉｎｔｏ  Ｅ．ら、Ｃｅｌｌ（２００６）１２７：１２５〜１３７）。したがって、ラパマイシン及びラパログは、ｍＴＯＲＣ１のみの活性を調節するアロステリック阻害薬と考えることができる。さらに、４ＥＢＰ１リン酸化（ｍＴＯＲＣ１阻害の重要な下流作用）を抑制するこれらの阻害薬の能力が部分的に過ぎないと考えられるので、この調節は不完全であると考えられ得る（Ｈｉｄａｌｇｏ、Ｍ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃ（２０１２）Ｖｏｌ  ３０、１）。
【０００９】
細胞周期キナーゼの例には、酵母（Ｉｐｌ１）、アフリカツメガエル（Ｅｇ２）、及びショウジョウバエ（Ａｕｒｏｒａ）において初めて同定されたオーロラキナーゼが含まれる（Ｅｍｂｏ  Ｊ（１９９８）１７、５６２７−５６３７；Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９３）１３５、６７７〜６９１；Ｃｅｌｌ（１９９５）８１、９５〜１０５；Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ（１９９８）１１１（Ｐｔ  ５）、５５７〜５７２）。ヒトでは、オーロラＡ、オーロラＢ、及びオーロラＣを含むオーロラキナーゼの３種のアイソフォームが存在する（Ｃａｒｍｅｎａ  Ｍ、Ｅａｒｎｓｈａｗ  ＷＣ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（２００３）４：８４２〜５４）。オーロラＡ及びオーロラＢは、有糸分裂による細胞の正常な進行において重要な役割を果たす一方で、オーロラＣ活性は主に、減数分裂細胞に限定される。
【００１０】
オーロラＡ遺伝子（ＡＵＲＫＡ）は、染色体２０ｑ１３．２に局在しており、多様な系列の腫瘍種において高い発生率で共通して増幅または過剰発現される（Ｅｍｂｏ  Ｊ（１９９８）１７、３０５２−３０６５；Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（２００６）１１８、３５７〜３６３；Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２００３）１６１、２６７〜２８０；Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ（２００７）６、１８５１〜１８５７；Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ（２００２）９４、１３２０〜１３２９）。オーロラＡ遺伝子発現の増大は、癌の病因及び予後の悪化に相関している（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ（２００４）２５、１６３１〜１６３９；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００７）６７、１０４３６〜１０４４４；Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００４）１０、２０６５〜２０７１；Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００７）１３、４０９８〜４１０４；Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（２００１）９２、３７０〜３７３；Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（２００１）８４、８２４〜８３１；Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ（２００２）９４、１３２０〜１３２９）。この概念は、オーロラＡの過剰発現が発癌性形質転換につながることを実証する実験モデルにおいて裏付けられている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００２）６２、４１１５〜４１２２；Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００９）７、６７８〜６８８；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００６）２５、７１４８〜７１５８；Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ（２００６）１６、３５６〜３６６；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００８）２７、４３０５〜４３１４；Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ（１９９８）２０、１８９〜１９３）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ研究の両方において、オーロラＡはゲノム不安定性によって腫瘍形成を誘導することが実証されている。オーロラＡの潜在的な発癌における役割は、癌を治療するためにこのキナーゼをターゲティングすることに対する多大な関心につながっている。
【００１１】
以前の研究によって、オーロラＡ及び他の細胞タンパク質の間での細胞シグナル伝達クロストークは、完全形質転換表現型に必須であることが示されている。オーロラＡ及びｍＴＯＲシグナル伝達経路の間のクロストークは、この一例を表している。マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）−オーロラＡ遺伝子導入マウスでは、ｍＴＯＲ  Ｓｅｒ２４４８及びＡｋｔ  Ｓｅｒ４７３の構成的リン酸化が、発生した乳癌において発見された（Ｗａｎｇ  Ｘ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００６）２５：７１４８〜７１５８）。オーロラＡ形質転換細胞におけるｍＴＯＲ  Ｓｅｒ２４４８及びＡｋｔ  Ｓｅｒ４７３のリン酸化の上昇は、オーロラＡが、２つのｍＴＯＲ経路、すなわち、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２を調節する可能性があり得ることを示唆している。さらなる証拠が、ｍＴＯＲ阻害は、オーロラＡにより誘導される形質転換表現型を完全に破壊し得るので、ｍＴＯＲＣ１及び２のいずれか、または両方が、オーロラＡ誘導性形質転換に重要であることを示唆している（Ｔａｇａ  Ｍ．ら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ（２００９）１９：４４４〜４５０）。注目すべきことに、乳癌の発生は、ＭＭＴＶ−オーロラＡマウスでは、長期の潜伏期の後に初めて観察され得る。
【００１２】
シグナル伝達経路及び細胞分裂周期に関係するプロテインキナーゼの重要性により、これらのキナーゼをターゲティングするより有効な治療計画を開発することができれば有利であろう。特に、組合せ治療計画は、増殖性障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、及び腎臓疾患を含む疾患状態に罹患している患者の助けとなり得、再発率をさらに低下させ、これらの患者において時に見られる特定の抗癌薬に対する耐性を克服する可能性があり得る。
したがって、組合せ療法を含む新たな癌治療計画が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｇａｅｓｔｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４〜２２３４
【非特許文献２】Ｈｉｄａｌｇｏ、Ｍ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃ（２０１２）Ｖｏｌ  ３０、１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
概要
本発明は、増殖性障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、及び腎臓疾患を含む疾患状態を治療するための方法に関する。特に、本発明は、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬をオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせて投与することによって、増殖性障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、及び腎臓疾患を含む様々な疾患状態を治療するための方法を提供する。本発明はまた、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬を選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬と組み合わせて含む医薬組成物及びキットを提供する。
【００１５】
本発明は、増殖性障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、及び腎臓疾患を含む疾患状態を治療するための新たな組合せ療法を提供する。特に、本発明は、増殖性障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、及び腎臓疾患を含む疾患状態に罹患している患者を治療するための方法であって、上記患者に、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬をオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせて投与することを含み、各阻害薬の量が、組み合わせて使用した場合に治療上有効である方法を提供する。本発明はまた、増殖性障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、及び腎臓疾患を含む疾患状態を治療するための医薬品を製造する際に使用するために、オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせたｍＴＯＲＣ１／２阻害薬を提供し、ここで、各阻害薬の量は、組み合わせて使用した場合に治療上有効である。本発明はまた、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬をオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせて含む医薬組成物及びキットを提供する。
【００１６】
単一薬剤のｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及び単一薬剤のオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬は、一定数の患者ならびに特定の増殖性障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、及び腎臓疾患を含む疾患状態の治療において有効であると証明され得るが、本発明者らは意外にも、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及びオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬を用いる組合せ療法は、いずれかの薬剤を個別に用いても達成されない利益をもたらすことを発見した。
【００１７】
理論に束縛されることは望まないが、本発明者らは、オーロラＡの過剰発現は強力な推進力ではなく、オーロラＡによる細胞形質転換は、ｍＴＯＲ／Ａｋｔ経路の構成的活性化及びＰＴＥＮ腫瘍抑制因子の減少などの追加の発癌性イベントを必要とすると考えている。したがって、オーロラＡ及びｍＴＯＲＣ１／２活性を同時に阻害することで、抗腫瘍効力の増強を得、かつ別個の機構の両方によって影響を受けている腫瘍を有する患者の治療パラダイムを改善することができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬をオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせて投与することを含み、各阻害薬の量が、組み合わせて使用した場合に治療上有効である、前記方法。
（項目２）
前記癌が、結腸癌、乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、ＳＣＬＣ、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または神経芽細胞腫である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬が、式Ｉ−Ｃ１ａ：
【化４４】
0006360881.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩：
［式中、
Ｅ２は、Ｈであり；Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したＲ３によって置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり；
Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
−（Ｗ２）ｋ−は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、前記二環式アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分はそれぞれ、１個または複数個の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、それぞれの場合に独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、ここで、このＣ１〜１０アルキルは、非置換であり；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４及びＲ３５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員飽和または不飽和環を形成しており；ここで、前記環は独立に、非置換であるか、または１個または複数個の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、前記３〜１０員飽和または不飽和環は独立に、窒素に加えて、０、１、または２個のさらなるヘテロ原子を含有する］
によって表される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬が、サブクラス１ａ：
【化４５】
0006360881.tif 000003
によって表される、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬が、３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＭＬＮ０１２８）、または薬学的に許容されるその塩である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬が、式（Ｖ）：
【化４６】
0006360881.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩；
［式中、
Ｒａは、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｒ１、−Ｔ−Ｒ１、−Ｒ２、及び−Ｔ−Ｒ２からなる群から選択され；
Ｔは、フルオロで置換されていてもよいＣ１〜３アルキレン鎖であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
Ｒ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）２、及び−ＯＲ５からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ４は独立に、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ４は、その窒素原子と一緒になって、その窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールまたは４〜８員ヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ５は、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり；
Ｒｂは、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される］
によって表される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬が、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（アリセルチブ（ＭＬＮ８２３７））、または薬学的に許容されるその塩である、項目７に記載の方法。
（項目８）
前記薬学的に許容される塩が、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウムである、項目８に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】Ｃａｌｕ６肺癌細胞系における、ＭＬＮ８２３７と組み合わせたＭＬＮ０１２８についての、フィットさせたアイソボログラムである。等高線は、生存率で１０％ごとに分けて、９０％生存率から１０％生存率の範囲である。
【図２】Ａ２７８０卵巣癌細胞系における、ＭＬＮ８２３７と組み合わせたＭＬＮ０１２８についての、フィットさせたアイソボログラムである。等高線は、生存率で１０％ごとに分けて、９０％生存率から１０％生存率の範囲である。
【図３】ＰＨＴＸ−１４Ｂ乳癌異種移植片腫瘍モデルにおける、ＭＬＮ８２３７と組み合わせたＭＬＮ０１２８の抗腫瘍活性（時間を関数とした平均腫瘍体積）を示すグラフである。
【図４】ＰＨＴＸ−１４７Ｂ乳癌異種移植片腫瘍モデルにおける、ＭＬＮ８２３７と組み合わせたＭＬＮ０１２８の抗腫瘍活性（時間を関数とした平均腫瘍体積）を示すグラフである。
【図５】ＳＵＭ−１４９ＰＴ乳癌異種移植片腫瘍モデルにおける、ＭＬＮ８２３７と組み合わせたＭＬＮ０１２８の抗腫瘍活性（時間を関数とした平均腫瘍体積）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な説明
本発明のいくつかの態様を、説明のための例示的用途を参照して以下で説明する。多数の具体的な詳細、関係、及び方法は、本発明を完全に理解するために記載されていると理解すべきである。しかしながら、関連分野の当業者であれば、具体的な詳細の１つまたは複数を伴うことなく、または他の方法で、本発明を実行することができることを容易に認めるであろう。一部の行為は、別の順序で、かつ／または他の行為もしくは事象と同時に行ってもよいので、本発明は、行為または事象の例示された順序に限定されることはない。さらに、例示した行為または事象のすべてが、本発明による方法を実施するために必要ということではない。
【００２０】
定義
本明細書において使用する用語は、別段に示さない限り、次に定義する意味を与えられていることとする。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「ｍＴＯＲ」という用語は、２種の複合体ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の触媒サブユニットを指す。
【００２２】
「ｍＴＯＲ阻害薬」または「ｍＴＯＲの阻害薬」という用語は、ｍＴＯＲと相互作用し、その酵素的活性を阻害し得る化合物を表すために使用される。ｍＴＯＲ酵素的活性の阻害は、基質ペプチドまたはタンパク質をリン酸化するｍＴＯＲの能力を低減することを意味する。様々な実施形態で、ｍＴＯＲ活性のそのような低減は、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である。様々な実施形態で、ｍＴＯＲ酵素的活性を低減するために必要なｍＴＯＲ阻害薬の濃度は、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、そのような阻害は選択的である。すなわち、上記ｍＴＯＲ阻害薬は、別の関連のない生物学的作用、例えば、異なるキナーゼの酵素的活性の低減をもたらすために必要な阻害薬の濃度未満である濃度で、基質ペプチドまたはタンパク質をリン酸化するｍＴＯＲの能力を低減する。いくつかの実施形態では、上記ｍＴＯＲ阻害薬は、別のキナーゼの酵素的活性、好ましくは、癌に関与している酵素的活性も低減する。
【００２４】
いくつかの実施形態では、上記ｍＴＯＲ阻害薬は、細胞ベースのアッセイまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイによって確認すると、１種または複数種のＩ型ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）よりも、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２活性の両方を選択的に阻害する。
【００２５】
「ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬」という語句は、本明細書において使用する場合、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２複合体の両方のキナーゼ活性と相互作用し、それを低減する触媒的ｍＴＯＲ阻害薬を指す。本発明の方法のいくつかの実施形態では、上記ｍＴＯＲ阻害薬は、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、それらを直接的に阻害する。例えば、上記ｍＴＯＲ阻害薬は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイにおいて確認すると、約５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、または１ｎＭ以下のＩＣ５０値で、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。別の実施形態では、上記ｍＴＯＲ阻害薬は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイにおいて確認すると、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、上記ｍＴＯＲ阻害薬は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ，及びＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される１種または複数種のＩ型ＰＩ３−キナーゼに対して実質的に不活性である。別法では、上記ｍＴＯＲ阻害薬は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイにおいて確認すると、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、そのＩＣ５０値は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、及びＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択されるすべての他のＩ型ＰＩ３−キナーゼに対するそのＩＣ５０値の少なくとも１／２、１／５、または１／１０である。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「オーロラＡキナーゼ」という用語は、有糸分裂進行に関係するセリン／トレオニンキナーゼを指す。オーロラＡキナーゼは、ＡＩＫ、ＡＲＫ１、ＡＵＲＡ、ＢＴＡＫ、ＳＴＫ６、ＳＴＫ７、ＳＴＫ１５、ＡＵＲＯＲＡ２、ＭＧＣ３４５３８、及びＡＵＲＫＡとしても知られている。細胞分裂において役割を果たす様々な細胞タンパク質が、限定ではないが、ｐ５３、ＴＰＸ−２、ＸＩＥｇ５（アフリカツメガエルの場合）、及びＤ−ＴＡＣＣ（ショウジョウバエの場合）を含むオーロラＡキナーゼ酵素によるリン酸化のための基質である。上記オーロラＡキナーゼ酵素自体も、例えば、Ｔｈｒ２８８での自己リン酸化のための基質である。好ましくは、上記オーロラＡキナーゼは、ヒトオーロラＡキナーゼである。
【００２７】
「オーロラＡキナーゼの阻害薬」または「オーロラＡキナーゼ阻害薬」という用語は、オーロラＡキナーゼと相互作用し、その酵素的活性を阻害することができる化合物を表すために使用される。オーロラＡキナーゼ酵素的活性の阻害は、基質ペプチドまたはタンパク質をリン酸化するためのオーロラＡキナーゼの能力を低減することを意味する。様々な実施形態で、オーロラＡキナーゼ活性のそのような低減は、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である。様々な実施形態で、オーロラＡキナーゼ酵素的活性を低減するために必要なオーロラＡキナーゼ阻害薬の濃度は、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満である。好ましくは、オーロラＡキナーゼの酵素的活性を阻害するために必要な濃度は、オーロラＢキナーゼの酵素的活性を阻害するために必要な阻害薬の濃度未満である。様々な実施形態で、オーロラＡキナーゼ酵素的活性を低減するために必要なオーロラＡキナーゼ阻害薬の濃度は、オーロラＢキナーゼ酵素的活性を低減するために必要な上記阻害薬の濃度の少なくとも約１／２倍、少なくとも約１／５倍、少なくとも約１／１０倍、少なくとも約１／２０倍、少なくとも約１／５０倍、少なくとも約１／１００倍、少なくとも約１／５００倍、または少なくとも約１／１０００倍未満である。
【００２８】
オーロラＡの阻害及びオーロラＢの阻害は、著しく異なる細胞表現型をもたらす（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．（２００７）１０４：４１０６；Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ（２００９）８（７）、２０４６〜５６；Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．（２００８）１５（６）５５２〜６２）。例えば、オーロラＢの阻害が存在しない状態でのオーロラＡの阻害は、セリン１０でリン酸化されたヒストンＨ３（ｐＨｉｓＨ３）の定量化によって測定すると、分裂指数の増大をもたらす。ｐＨｉｓＨ３は、生理系（例えば無傷細胞）におけるオーロラＢの独特の基質である。対照的に、オーロラＢの阻害、またはオーロラＡ及びオーロラＢの二重阻害は、ｐＨｉｓＨ３の減少をもたらす。したがって、本明細書で使用する場合、「オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬」または「選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬」という用語は、有効な抗腫瘍濃度でオーロラＡキナーゼ阻害薬表現型を示す阻害薬を指す。いくつかの実施形態では、上記選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬は、血漿中の遊離画分調整濃度（Ｃａｖｅ）が、最大耐用量（ＭＴＤ）でヒトにおいて血漿中で達成される遊離画分調整濃度と同等である用量でマウスに投与された場合に、ｐＨｉｓＨ３の定量化によって測定すると、一過性の分裂遅延を引き起こす。本明細書で使用する場合、「遊離画分調整濃度」は、遊離薬物（タンパク質結合していない）の血漿中濃度を指す。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「組み合わせて」または「組合せ療法」という用語は、同じ患者における同じ疾患または状態の治療における、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及び選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬の両方の使用を指す。以下でさらに説明するとおり、明確に指定しない限り、「組み合わせて」または「組合せ療法」という用語は、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及び選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬の投与のタイミングを制限せず、したがって、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及び選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬の同時投与及び連続投与の両方を含む。
【００３０】
「約」という用語は、本明細書において、「およそ」、「〜の範囲」、「ほぼ」、または「前後」を意味するために使用される。「約」という用語を数値範囲と併用する場合、「約」は、記載の数値の上下の境界を越えて、その範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、本明細書において、示されている値の上下の数値を１０％の差異で修飾するように使用される。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「〜を含む」という用語は、「これだけに限定されないが、〜を含む」を意味する。
【００３２】
別段に述べない限り、化合物名の各部分の接続部は、最も右に挙げられている部分である。すなわち、置換基名は、末端部分から始まり、任意の連結部分が続き、連結部分で終わる。例えば、ヘテロアリールチオＣ１〜４アルキルは、この置換基を持つ化学種に接続しているＣ１〜４アルキルラジカルにチオ硫黄を介して接続しているヘテロアリール基を有する。例えば「−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル」などの式が表されている場合には、この条件は当てはまらない。そのような場合には、末端基は、要素Ｌに結合している連結Ｃ１〜１０アルキル部分に結合しているＣ３〜８シクロアルキル基であり、その要素Ｌ自体は、この置換基を持つ化学種に接続している。
【００３３】
「アシル」は、カルボニル官能基を介して親構造に結合している基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、及び（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指す。いくつかの実施形態では、これは、アシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル部の鎖または環原子と、アシルのカルボニル炭素の総数、すなわち、３個の他の環または鎖原子とカルボニルとの総数を指すＣ１〜Ｃ１０アシルラジカルである。上記Ｒラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、上記ヘテロ環または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。
【００３４】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用する場合、完全に飽和しているか、または不飽和の１個または複数個のユニットを含有するが、芳香族ではない置換または非置換直鎖、分枝、または環式Ｃ１〜１２炭化水素を意味する。例えば、適切な脂肪族基には、置換または非置換直鎖、分枝、または環式アルキル、アルケニル、アルキニル基、及びそれらのハイブリッド、例えば（シルコアルキル（ｃｙｌｃｏａｌｋｙｌ））アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルなどが含まれる。
【００３５】
「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」という用語は、単独で、またはより大きな部分の一部として使用する場合、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖脂肪族基を指す。本明細書において存在するときはいつも、「１〜１２」などの数値範囲は、所与の範囲における各整数を指し；例えば、「１〜１２個の炭素原子」は、そのアルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１２個の炭素原子まで（１２個の炭素原子を含む）からなってよいことを意味するが、この定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の存在にも及ぶ。本発明の目的では、「アルキル」という用語は、脂肪族基を残りの分子に結合する炭素原子が、飽和炭素原子であるときに使用される。しかしながら、アルキル基は、他の炭素原子に不飽和を含んでもよい。したがって、アルキル基には、限定ではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、プロパルギル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが含まれる。
【００３６】
本発明の目的では、「アルケニル」という用語は、脂肪族基を残りの分子に結合する炭素原子が、炭素−炭素二重結合の一部を形成しているときに使用される。アルケニル基には、限定ではないが、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニル、及び１−ヘキセニルが含まれる。
【００３７】
本発明の目的では、「アルキニル」という用語は、脂肪族基を残りの分子に結合する炭素原子が、炭素−炭素三重結合の一部を形成しているときに使用される。アルキニル基には、限定ではないが、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、及び１−ヘキシニルが含まれる。
【００３８】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数個のメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について下記するものが含まれる。アルキレン鎖はまた、１つまたは複数の位置で、脂肪族基または置換脂肪族基で置換されていてよい。
【００３９】
「アリール」及び「アラ−（ａｒ−）」という用語は、単独で、またはより大きな部分の一部として、例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」として使用される場合、それぞれ置換されていてもよい１〜３個の環を含むＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素を指す。好ましくは、上記アリール基は、Ｃ６〜１０アリール基である。アリール基には、限定ではないが、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルが含まれる。いくつかの実施形態では、アリール環上の２個の隣接する置換基は、介在する環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５〜６員芳香環または４〜８員非芳香環を形成している。したがって、「アリール」という用語には、本明細書で使用する場合、芳香環が１個または複数個のヘテロアリール、脂環族、またはヘテロシクリル環に縮合していて、そのラジカルまたは結合点が芳香環上にある基が含まれる。そのような縮合環系の非限定的例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノオキサジニル、ベンゾジオキサニル、及びベンゾジオキソリルが含まれる。アリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは、単環式、二環式、または三環式、より好ましくは、単環式または二環式であってよい。「アリール」という用語は、「アリール基」、「アリール部分」、及び「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。
【００４０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基と共有結合で結合したアリール基を含み、そのいずれかは、独立に置換されていてもよい。好ましくは、上記アラルキル基は、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル、またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜３）アルキルであり、限定ではないが、置換されていてもよいベンジル、フェネチル、フェンプロピル、及びフェンブチル、例えば、４−クロロベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、３−（３−クロロフェニル）プロピル、３−（２−メチルフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル、４−フェニルブチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、４−（２−メチルフェニル）ブチル、４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチル、４−（２−メトクスフェニル（ｍｅｔｈｏｘｐｈｅｎｙｌ））ブチル、及び１０−フェニルデシルを含む。この部分のいずれの一部も、非置換であるか、または置換されている。
【００４１】
「Ｃ１〜１０アルキルアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、１〜１０個の炭素原子を含有し、分枝または非分枝であり、アリール基がアルキル基上の１個の水素に置き換わっている上記で定義したとおりのアルキル基、例えば、３−フェニルプロピルを指す。この部分のいずれの一部も、非置換であるか、または置換されている。
【００４２】
「アミノ」または「アミン」は、例えば、水素または炭素原子が窒素に結合している、２個のさらなる置換基を有する窒素部分を意味する。例えば、代表的なアミノ基には、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（（Ｃ１〜１０）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜１０）アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２などが含まれる。場合により、上記２個の置換基は、上記窒素と一緒に、環を形成していてもよい。別段に示さない限り、アミノ部分を含有する本発明の化合物には、その保護誘導体が含まれ得る。アミノ部分のための適切な保護基には、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。
【００４３】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、及びヘテロ脂環族（環炭素を介して結合）からなる群から選択され、これらはそれぞれ、それ自体が置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、これは、ラジカル中の炭素の総数にアミドカルボニルを含むＣ１〜Ｃ４アミドまたはアミドラジカルである。アミドの−Ｎ（Ｒ）２のＲ２は、場合により、それが結合している窒素と一緒になって、４員、５員、６員、または７員環を形成していてよい。本明細書において具体的に別段に規定しない限り、アミド基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルについて本明細書において記載したとおりの置換基の１個または複数個によって、独立に置換されていてもよい。アミドは、式（Ｉ）の化合物に結合しているアミノ酸またはペプチド分子であり、それによって、プロドラッグを形成していてよい。本明細書に記載の化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖をアミド化することができる。そのようなアミドを作製するための手順及び具体的な基は、当業者に知られており、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９９などの参照元において容易に見出すことができる。
【００４４】
「アルコキシ」という用語は、酸素を介して親構造に結合している直鎖、分枝、環式配置、及びその組み合わせの１〜８個の炭素原子を含む基−Ｏ−アルキルを指す。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ基を指す。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖アルキルの両方を包含するアルキル基である。
【００４５】
「ハロアルコキシ」という用語は、１個または複数個のハロ基で置換されているアルコキシ基、例えば、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロイソブトキシなどを指す。
【００４６】
「ビシクロアルキル」という用語は、非置換または置換で、２個以上の原子を共有する２個のシクロアルキル部分からなる構造を指す。上記シクロアルキル部分がちょうど２個の原子を共有すると、それらは、「縮合している」と記載される。例には、これらだけに限定されないが、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチルなどが含まれる。上記シクロアルキル部分が２個よりも多い原子を共有すると、それらは、「架橋されている」と記載される。例には、これらだけに限定されないが、ビシクロ［３．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれる。特定の実施形態では、「ビシクロアルキル」は、単独か、または別のラジカルと共に表される場合に、（Ｃ４〜１５）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１０）ビシクロアルキル、（Ｃ６〜１０）ビシクロアルキル、または（Ｃ８〜１０）ビシクロアルキルであってよい。別法では、「ビシクロアルキル」は、単独か、または別のラジカルと共に表される場合に、（Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ９）ビシクロアルキル、または（Ｃ１０）ビシクロアルキルであってよい。
【００４７】
「ビシクロアリール」は、そのアセンブリを構成する環の少なくとも１個が芳香族である縮合、スピロ、または架橋二環式環アセンブリを意味する。（ＣＸ）ビシクロアリール及び（ＣＸ〜Ｙ）ビシクロアリールは、典型的には、Ｘ及びＹが、環に直接結合する二環式環アセンブリにおける炭素原子の数を示す場合に使用される。特定の実施形態では、「ビシクロアリール」は、単独か、または別のラジカルと共に表される場合に、（Ｃ４〜１５）ビシクロアリール、（Ｃ４〜１０）ビシクロアリール、（Ｃ６〜１０）ビシクロアリール、または（Ｃ８〜１０）ビシクロアリールであってよい。別法では、「ビシクロアルキル」は、単独か、または別のラジカルと共に表される場合に、（Ｃ８）ビシクロアリール、（Ｃ９）ビシクロアリール、または（Ｃ１０）ビシクロアリールであってよい。「Ｃ１〜１０アルキルビシクロアリール」という用語は、例えば、２−（１−ナフチル）−エチルなど、分枝鎖または直鎖の末端アルキル基を含有し、二環式である連結アリール基に結合している２〜１０個の原子を含有する基を指す。この部分のいずれの一部も、非置換であるか、または置換されている。
【００４８】
「カルボニル」は、ラジカル−Ｃ（＝Ｏ）−及び／または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味し、ここで、Ｒは、水素またはさらなる置換基である。上記カルボニルラジカルは、様々な置換基でさらに置換されて、酸、酸ハロゲン化物、アルデヒド、アミド、エステル、及びケトンを含む種々のカルボニル基を形成していてもよいことに留意する。
【００４９】
「カルボキシ」は、ラジカル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−及び／または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲを意味し、ここで、Ｒは、水素またはさらなる置換基である。カルボキシ部分を含有する本発明の化合物は、それらの保護された誘導体、すなわち、酸素が保護基で置換されている誘導体を含み得ることに留意する。カルボキシ部分のための適切な保護基には、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれる。
【００５０】
「カルボキシルアルキル」という用語は、上記で定義したとおりの分枝鎖または直鎖アルキル基に結合している末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【００５１】
「シアノ」は、ラジカル−ＣＮを意味する。
【００５２】
単独か、またはより大きな部分の一部として使用される「脂環族」という用語は、３〜約１４員を有し、置換されていてもよい飽和または部分不飽和環式脂肪族環系を指す。いくつかの実施形態では、上記脂環族は、３〜８個または３〜６個の環炭素原子を有する単環式炭化水素である。非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、及びシクロオクタジエニルが含まれる。いくつかの実施形態では、上記脂環族は、６〜１２個、６〜１０個、または６〜８個の環炭素原子を有する架橋または縮合二環式炭化水素であり、二環式環系中のいずれの個々の環も、３〜８員を有する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、脂環族環上の２個の隣接する置換基は、介在する環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５〜６員芳香環または３〜８員非芳香環を形成している。したがって、「脂環族」という用語には、１個または複数個のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環に縮合している脂肪族環が含まれる。非限定的例には、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、デカヒドロナフチル、またはテトラヒドロナフチルが含まれ、上記ラジカルまたは結合点は、脂肪族環上にある。「脂環族」という用語は、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語と互換的に使用され得る。
【００５４】
「シクロアルキル」は、炭素及び水素のみを含有し、飽和、または部分不飽和であってよい非芳香族、飽和または部分不飽和、単環式、二環式または多環式環アセンブリを意味する。（ＣＸ）シクロアルキル及び（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキルは、典型的には、Ｘ及びＹが環アセンブリ中の炭素原子の数を示す場合に使用される。例えば、（Ｃ３〜１０）シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルなどが含まれる。特定の実施形態では、単独か、または別のラジカルと共に表される「シクロアルキル」は、（Ｃ３〜１４）シクロアルキル、（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ８〜１０）シクロアルキル、または（Ｃ５〜７）シクロアルキルであってよい。別法では、単独か、または別のラジカルと共に表される「シクロアルキル」は、（Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ９）シクロアルキル、または（Ｃ１０）シクロアルキルであってよい。
【００５５】
単独か、またはより大きな部分、例えば、ヘテロアラルキル、または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、５〜１４個の環原子、好ましくは、５、６、９、または１０個の環原子を有し；環式配列中に６、１０、または１４個のπ共有電子を有し；かつ炭素原子に加えて、１〜４個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄のあらゆる酸化形態、及び塩基性窒素のあらゆる四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、限定ではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール上の２個の隣接する置換基は、介在する環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５〜６員芳香環または４〜８員非芳香環を形成する。したがって、「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ−」という用語には、本明細書で使用する場合、ヘテロ芳香環が１個または複数個のアリール、脂環族環、またはヘテロシクリル環に縮合していて、そのラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上にある基も含まれる。非限定的例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリールの追加の例には、これらだけに限定されないが、アゼピニル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾチオフェニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，���，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル，イソチアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタンｏ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、ピラニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノキサリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が含まれる。
【００５６】
ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは、単環式、二環式、または三環式、より好ましくは、単環式または二環式であってよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用され得、これらのいずれの用語も、置換されていてもよい環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、ここで、上記アルキル及びヘテロアリール部は独立に、置換されていてもよい。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環式環」という用語は、互換的に使用され、飽和もしくは部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、上記で定義したとおりの１個または複数個、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する安定な３〜７員単環式部分、または縮合７〜１０員もしくは架橋６〜１０員二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語には、置換窒素が含まれる。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環において、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてなど）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてなど）、または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてなど）であり得る。
【００５８】
複素環式環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合していてよく、環原子のいずれも、置換されていてもよい。そのような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例には、限定ではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが含まれる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、複素環式環上の２個の隣接する置換基は、介在する環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５〜６員芳香環または３〜８員非芳香環を形成している。したがって、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環式部分」、「ヘテロシクロアルキル」、及び「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書において互換的に使用され、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなど、ヘテロシクリル環が１個または複数個のアリール、ヘテロアリール、または脂環族環と縮合していて、そのラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは、単環式、二環式、または三環式、より好ましくは、単環式または二環式であってよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、ここで、上記アルキル及びヘテロシクリル部は独立に、置換されていてもよい。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「部分的に不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義されるとおりのアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
【００６１】
「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルコキシ」という用語は、場合により、１個または複数個のハロゲン原子で置換されている脂肪族基、アルキル基、アルケニル基、またはアルコキシ基を指す。非限定的例には、クロロメチル、２−ブロモエチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、及び８−クロロノニルが含まれる。本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。「フルオロ脂肪族」という用語は、ハロゲンがフルオロであるハロ脂肪族を指す。
【００６２】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」には、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、またはそれらの組み合わせから選択される１個または複数の骨格鎖原子を有する置換されていてもよいアルキル、アルケニル、及びアルキニルラジカルが含まれる。例えば、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルなど、全体鎖長を指す数値範囲が示されていることがあり、この例では４原子長さである。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは、「Ｃ４」ヘテロアルキルと称され、これは、原子鎖長の説明にヘテロ原子中心を含む。残りの分子への接続は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子または炭素のいずれを介してもよい。ヘテロアルキル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）である１個または複数個の置換基で置換されていてもよい。
【００６３】
「ヘテロアルキルアリール」という用語は、アリール基に結合していて、末端点で、またはヘテロアルキルの分枝部分を介して結合していてよい上記で定義したとおりのヘテロアルキル基、例えば、ベンジルオキシメチル部分を指す。部分の一部はいずれも、非置換であるか、または置換されている。
【００６４】
「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリール−アルキル」、「ヘテロアリール−アルキル」、「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」、及び「ヘテロアラルキル」という用語は、そのアルキル鎖が、上記で定義したとおりの末端ヘテロアリール部とのヘテロアラルキル部分の連結部を形成する分枝鎖または直鎖であってよい基、例えば、３−フリルメチル、テニル、フルフリルなどを説明するために使用される。部分の一部はいずれも、非置換であるか、または置換されている。
【００６５】
「ヘテロアルキルヘテロアリール」という用語も同様に、ヘテロアリール部分に結合しているヘテロアルキル基、例えば、エトキシメチルピリジル基を指す。部分の一部はいずれも、非置換であるか、または置換されている。
【００６６】
「ヘテロアルキル−ヘテロシクリル」という用語は、複素環基に結合している上記で定義したとおりのヘテロアルキル基、例えば、４（３−アミノプロピル）−Ｎ−ピペラジニルを指す。部分の一部はいずれも、非置換であるか、または置換されている。
【００６７】
「ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含有する環式アルキルに結合している上記で定義したとおりのヘテロアルキル基、例えば、１−アミノブチル−４−シクロヘキシルを指す。部分の一部はいずれも、非置換であるか、または置換されている。
【００６８】
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、非置換であるか、または置換されており、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、及び硫黄から独立に選択されるヘテロ原子で置き換えられているビシクロアルキル構造を指す。
【００６９】
「ヘテロスピロアルキル」という用語は、非置換であるか、または置換されており、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、及び硫黄から独立に選択されるヘテロ原子で置き換えられているスピロアルキル構造を指す。
【００７０】
「ニトロ」は、ラジカル−ＮＯ２を意味する。
【００７１】
「ヒドロキシ」は、ラジカル−ＯＨを意味する。
【００７２】
「イミノ」は、Ｒ及びＲ’がそれぞれ独立に水素またはさらなる置換基であるラジカル−ＣＲ（＝ＮＲ’）及び／または−Ｃ（＝ＮＲ’）−を意味する。
【００７３】
「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を指す。当業者であれば、「オキソ」が、オキソが結合している原子からの第２の結合を必要とすることを理解する。したがって、互変異性体として芳香族系の一部を形成しない限り、オキソは、アリールまたはヘテロアリール環上で置換され得ないことは理解されるであろう。
【００７４】
「置換（されている）」という用語は、本明細書で使用する場合、指定の部分の水素ラジカルが、指定の置換基のラジカルで置き換えられていることを意味するが、ただし、その置換が、安定しているか、または化学的に実現可能である化合物をもたらすことを条件とする。「１個または複数個の置換基」という語句は、本明細書で使用する場合、１個から、利用可能な結合部位の数に基づき可能な最大個数の置換基に等しいいくつかの置換基を指すが、ただし、上記の安定性及び化学的実現可能性の条件が満たされることを条件とする。別段に示さない限り、置換されていてもよい基は、基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有してよく、その置換基は、同じでも異なってもよい。
【００７５】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどにおけるアリール部分を含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアルアルコキシなどにおけるヘテロアリール部分を含む）基は、１個または複数個の置換基を含有し得る。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基の例には、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ○、−Ｓ（Ｏ）Ｒ○、−ＳＯ２Ｒ○、−ＳＯ３Ｒ○、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ○、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ○、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＊）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＊、及び−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２が含まれるか、または２個の隣接する置換基は、それらの介在原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される０〜３個の環原子を有する５〜６員不飽和または部分不飽和環を形成する。
【００７６】
各Ｒ＋は独立に、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ＋は、その窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜８員芳香環または非芳香環を形成する。各Ｒ＊は独立に、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基である。各Ｒ○は、置換されていてもよい脂肪族またはアリール基である。
【００７７】
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１個または複数個の置換基で置換されていてもよい。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基の例には、限定ではないが、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記で列挙したもの及び次のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ○、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ○、または＝Ｎ−Ｒ＊が含まれる（ここで、各Ｒ＊及びＲ○は、上記で定義したとおりである）。
【００７８】
非芳香族複素環式環の窒素原子上の適切な置換基には、−Ｒ＊、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊  −Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＊）２、及び−ＮＲ＊ＳＯ２Ｒ＊が含まれ、ここで、各Ｒ＊は上記で定義したとおりである。
【００７９】
別段に述べない限り、本明細書において図示する構造は、１個または複数個の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意図されている。例えば、水素原子がジュウテリウムまたはトリチウムに置き換えられているか、または炭素原子が１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素に置き換えられていることを除いて、目下の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００８０】
本明細書に記載の特定の化合物は、互変異性型として存在し得、その化合物のそのような互変異性型はすべて、本発明の範囲内であることは当業者には明らかであろう。別段に述べない限り、本明細書において図示されている構造は、構造の立体化学形態のすべて；すなわち、各不斉中心についてのＲ及びＳ立体配置を含むことが意図されている。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体も、さらには鏡像異性体混合物及びジアステレオマー混合物も、本発明の範囲内である。
【００８１】
例示的なｍＴＯＲＣ１／２阻害薬化合物
ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の酵素的活性を阻害することができる任意の分子を、本発明の方法、医薬組成物、及びキットにおいて使用することができる。ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２に選択的に結合し、かつ／またはそれを阻害するそれらの能力について、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイすることができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、基質タンパク質またはペプチドをリン酸化するｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の能力の選択的阻害を決定するアッセイが含まれる。別のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでは、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２に選択的に結合する化合物の能力を定量する。結合前に阻害薬を放射標識し、阻害薬／ｍＴＯＲ複合体を単離し、かつ結合した放射標識量を決定することによって、選択的阻害薬の結合を測定することができる。別法では、新たな阻害薬を、既知の放射性リガンドに結合しているｍＴＯＲと共にインキュベートする競合実験を実行することによって、選択的阻害薬の結合を決定することができる。上記化合物を、ｍＴＯＲ活性に媒介される細胞または生理学的機能に影響を及ぼすその能力についてアッセイすることもできる。これらの活性のそれぞれについてのアッセイは、当技術分野で公知である。
【００８２】
本発明の方法のいくつかの実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイにおいて確認すると、約５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、または１ｎＭ以下のＩＣ５０値で、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。別の実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイにおいて確認すると、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、及びＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される１種または複数種のＩ型ＰＩ３−キナーゼに対しては実質的に不活性である。別法では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイにおいて確認すると、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、そのＩＣ５０値は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、及びＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択されるすべての他の種類のＩ型ＰＩ３−キナーゼに対するそのＩＣ５０値の少なくとも１／２、１／５、または１／１０である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、式Ｉの化合物：
【化１】
0006360881.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩である
［式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、ＣまたはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり；２個以上の窒素環原子は隣接せず；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシリル（ｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したＲ３により置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−，−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり；
Ｅ１及びＥ２は独立に、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり；
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、ここで、これらの環系は、単環式または二環式であり、Ｒ５で置換されており、加えて、１個または複数個の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されていてもよく；
各ｋは、０または１であり；
Ｅ１中のｊまたはＥ２中のｊは独立に、０または１であり；
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２〜１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１〜１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１〜１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１〜１０アルキルヘタリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘタリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロシクルシル（ｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘタリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシリル（ｃｙｌｙｌ）、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−Ｃ１〜１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２〜１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはビシクロアリール−Ｃ１〜１０アルキル）、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分はそれぞれ、１個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、１個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３及びＲ４は独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルアリール、Ｃ１〜１０アルキルヘタリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘタリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロシクルシル（ｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘタリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシリル（ｃｙｌｙｌ）、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、ここで、このＣ１〜１０アルキルは、非置換であるか、または１個または複数個のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４及びＲ３５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員飽和または不飽和環を形成しており；ここで、上記環は独立に、非置換であるか、または１個または複数個の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員飽和または不飽和環は独立に、窒素原子に加えて、０、１、または２個のさらなるヘテロ原子を含有し；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３〜１０シクロアルキルであり、これらはそれぞれ、水素を除いて、非置換であるか、または１個または複数個の独立したＲ６によって置換されており；
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル；アリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル；アリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている］。
【００８４】
Ｍ１は、単環式または二環式である５、６、７、８、９、または１０員環系である。上記単環式Ｍ１環は、非置換であるか、または１個または複数個のＲ５置換基（０、１、２、３、４、または５個のＲ５置換基を含む）で置換されている。いくつかの実施形態では、上記単環式Ｍ１環は、芳香族（フェニルを含む）またはヘテロ芳香族（これだけに限定されないが、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルを含む）である。上記単環式Ｍ１環は、５員または６員環（これだけに限定されないが、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルを含む）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｍ２は、Ｎ、Ｓ、またはＯである１個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香族基である。別の実施形態では、Ｍ２は、窒素及び酸素、または窒素及び硫黄である２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香族基である。
【００８５】
二環式Ｍ１環は、非置換であるか、または１個または複数個のＲ５置換基（０、１、２、３、４、５、６または７個のＲ５置換基を含む）で置換されている。二環式Ｍ１環は、７、８、９、または１０員芳香族またはヘテロ芳香族である。芳香族二環式Ｍ１環の例には、ナフチルが含まれる。他の実施形態では、上記二環式Ｍ１環は、ヘテロ芳香族であり、これには、これだけに限定されないが、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾイミダゾリルが含まれる。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｍ１は、式Ｍ１−Ａまたは式Ｍ１−Ｂの構造：
【化２】
0006360881.tif 000006
を有する部分である
［式中、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ７は独立に、ＮまたはＣ−Ｒ５であり；Ｗ４及びＷ１０は独立に、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり；Ｗ６及びＷ８は独立に、ＮまたはＣ−Ｒ５であり；Ｗ５及びＷ９は独立に、ＮまたはＣ−Ｒ２であり；Ｗ３は、ＣまたはＮであるが、ただし、２個より多いＮ及び／またはＮ−Ｒ５が隣接することはなく、２個のＯまたはＳが隣接することはない］。
【００８７】
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｍ１−Ａの上記Ｍ１部分は、式Ｍ１−Ａ１、式Ｍ１−Ａ２、式Ｍ１−Ａ３、または式Ｍ１−Ａ４の部分である：
【化３】
0006360881.tif 000007
［式中、Ｗ４は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり；Ｗ６は、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ５は、ＮまたはＣ−Ｒ２である］。
【００８８】
式Ｍ１−ＡのＭ１部分のいくつかの非限定的例には、下式が含まれる：
【化４】
0006360881.tif 000008
［式中、Ｒ５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり；ｋはそれぞれ独立に、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３及びＲ５５は、上記で定義したとおりである］。
【００８９】
本発明の他の実施形態では、式Ｍ１−ＢのＭ１部分は、式Ｍ１−Ｂ１、式Ｍ１−Ｂ２、式Ｍ１−Ｂ３、または式Ｍ１−Ｂ４の部分である：
【化５】
0006360881.tif 000009
式Ｍ１−Ｂ１        式Ｍ１−Ｂ２        式Ｍ１−Ｂ３        式Ｍ１−Ｂ４
［式中、Ｗ１０は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ８は、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ５は、ＮまたはＣ−Ｒ２である］。
【００９０】
式Ｍ１−ＢのＭ１部分のいくつかの非限定的例には、下式が含まれる：
【化６】
0006360881.tif 000010
「式中、Ｒ５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり；ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３及びＲ５５は、上記で定義したとおりである］。
【００９１】
本発明のいくつかの他の実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、式Ｉ−Ａ：
【化７】
0006360881.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩を有する
［式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであるか；またはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したＲ３によって置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり；
Ｍ１は、式Ｍ１−Ｆ１またはＭ１−Ｆ２の構造：
【化８】
0006360881.tif 000012
式Ｍ１−Ｆ１          式Ｍ１−Ｆ２
を有する部分であり；
ｋは、０または１であり、；
Ｅ１及びＥ２は独立に、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり；
ｊは、それぞれの場合に（すなわち、Ｅ１におけるか、またはＥ２におけるｊ）、独立に、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２〜１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１〜１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１〜１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロシクルシル（ｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−Ｃ１〜１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２〜１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはビシクロアリール−Ｃ１〜１０アルキル）、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分はそれぞれ、１個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、ｏｒ−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３及びＲ４は独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルアリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロシクルシル（ｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、上記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、それぞれの場合に独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、このＣ１〜１０アルキルは、非置換であるか、または１個または複数個のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４及びＲ３５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員飽和または不飽和環を形成しており；ここで、上記環は独立に、非置換であるか、または１個または複数個の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員飽和または不飽和環は独立に、窒素原子に加えて、０、１、または２個のさらなるヘテロ原子を含有し；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３〜１０シクロアルキルであり、これらはそれぞれ、水素を除いて、非置換であるか、または１個または複数個の独立したＲ６によって置換されており；
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル；アリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル；アリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている］。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９である。
【００９３】
本発明のいくつかの他の実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、上記で定義したとおりであり、その化合物は、式Ｉ−Ｂの化合物：
【化９】
0006360881.tif 000013
式Ｉ−Ｂ
または薬学的に許容されるその塩である［式中、置換基は上記で定義したとおりである］。
【００９４】
様々な実施形態で、上記式Ｉ−Ｂの化合物またはその薬学的に許容されるその塩は、式Ｉ−Ｂ１または式Ｉ−Ｂ２の構造を有する化合物：
【化１０】
0006360881.tif 000014
または薬学的に許容されるその塩である。
【００９５】
式Ｉ−Ｂ１の様々な実施形態で、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１はＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。また他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。
【００９６】
さらなる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【００９７】
式Ｉ−Ｂ２の様々な実施形態で、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【００９８】
様々な実施形態で、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ここで、ｊは、０である。
【００９９】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、ここで、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０１００】
Ｘ１の様々な実施形態で、これは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＮＲ７−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＮＨ−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｓ（Ｏ）０〜２−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ２である。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−ハロゲンであり、ここで、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０１０２】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
【０１０３】
様々な実施形態で、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃである。
【０１０４】
様々な実施形態で、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ここで、ｊは、０である。
【０１０５】
別の実施形態では、Ｅ２は、ＣＨである。また別の実施形態では、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、ここで、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０１０６】
Ｅ２の様々な実施形態で、これは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＮＲ７−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＮＨ−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｓ（Ｏ）０〜２−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１０７】
Ｍ１が式Ｍ１−Ｆ１の部分である様々な実施形態で、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｊ−Ｒ２で２位において置換されているベンゾオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｊ−Ｒ２で２位において置換されていてもよい５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分のいずれかである。例示的な式Ｍ１−Ｆ１  Ｍ１部分には、これらだけに限定されないが、次のもの：
【化１１】
0006360881.tif 000015
が含まれる。
【０１０８】
Ｍ１が式Ｍ１−Ｆ２の部分である様々な実施形態で、式Ｍ１−Ｆ２は、下式：
【化１２】
0006360881.tif 000016
のいずれかの構造を有するアザ置換ベンゾオキサゾリル部分である。
【０１０９】
例示的な式Ｍ１−Ｆ２  Ｍ１部分には、これらに限定されないが、次のもの：
【化１３】
0006360881.tif 000017
が含まれる。
【０１１０】
Ｍ１の様々な実施形態で、ｋは、０である。Ｍ１の他の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−のいずれか１つから選択される。Ｍ１のまた別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｍ１のさらなる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１のまた別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１１１】
いくつかの他の実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、式Ｉ−Ｃまたは式Ｉ−Ｄの化合物：
【化１４】
0006360881.tif 000018
または薬学的に許容されるその塩である
［式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであるか；またはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したＲ３によって置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり；
Ｅ１及びＥ２は独立に、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり；
Ｅ１中のｊまたはＥ２中のｊは独立に、０または１であり；
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
ｋは、０または１であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２〜１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１〜１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１〜１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロシクルシル（ｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−Ｃ１〜１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２〜１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはビシクロアリール−Ｃ１〜１０アルキル）、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分はそれぞれ、１個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３及びＲ４は独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルアリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロシクルシル（ｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、それぞれの場合に独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、ここで、このＣ１〜１０アルキルは、非置換であるか、または１個または複数個のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４及びＲ３５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員飽和または不飽和環を形成しており；ここで、上記環は独立に、非置換であるか、または１個または複数個の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員飽和または不飽和環は独立に、窒素原子に加えて、０、１、または２個のさらなるヘテロ原子を含有し；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３〜１０シクロアルキルであり、これらはそれぞれ、水素を除いて、非置換であるか、または１個または複数個の独立したＲ６によって置換されており；Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０アルキニルであるか；またはＲ６は、アリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている］。
【０１１２】
式Ｉ−Ｃの化合物の様々な実施形態で、上記化合物は、式Ｉ−Ｃ１または式Ｉ−Ｃ２：
【化１５】
0006360881.tif 000019
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
【０１１３】
式Ｉ−Ｃ１のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。また他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０１１４】
式Ｉ−Ｃ２のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。また他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０１１５】
式Ｉ−Ｄの化合物の様々な実施形態では、上記化合物は、式Ｉ−Ｄ１または式Ｉ−Ｄ２：
【化１６】
0006360881.tif 000020
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
【０１１６】
式Ｉ−Ｄ１のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。また他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０１１７】
式Ｉ−Ｄ２のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０１１８】
様々な実施形態で、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ここで、ｊは、０である。
【０１１９】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、ここで、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０１２０】
Ｘ１の様々な実施形態で、これは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＮＲ７−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＮＨ−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｓ（Ｏ）０〜２−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１２１】
様々な実施形態で、Ｘ１は、ＣＨ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ここで、ｊは、０である。
【０１２２】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ２である。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−ハロゲンであり、ここで、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０１２３】
Ｘ１の様々な実施形態で、これは、ＣＨ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＮＲ７−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＮＨ−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｓ（Ｏ）０〜２−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１２４】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
【０１２５】
様々な実施形態で、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃである。
【０１２６】
様々な実施形態で、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ここで、ｊは、０である。
【０１２７】
別の実施形態では、Ｅ２は、ＣＨである。また別の実施形態では、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、ここで、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０１２８】
Ｅ２の様々な実施形態で、これは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＮＲ７−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＮＨ−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｓ（Ｏ）０〜２−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。
【０１２９】
Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１３０】
様々な実施形態で、ｋは、０である。他の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｏ−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＮＲ７−である。また別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｓ（Ｏ）０〜２−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。さらなる一実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。また別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。いっそうまた別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。さらなる一実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。さらなる一実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。また別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。また別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１３１】
いくつかの他の実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、式Ｉ−Ｅの化合物：
【化１７】
0006360881.tif 000021
または薬学的に許容されるその塩である
［式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、及びＸ３は、Ｃであるか；またはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したＲ３によって置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり；
Ｍ１は、式Ｍ１−Ｆ１または式Ｍ１−Ｆ２の構造：
【化１８】
0006360881.tif 000022
を有する部分であり；
ｋは、０または１であり；
Ｅ１及びＥ２は独立に、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり；
Ｅ１中のｊまたはＥ２中のｊは独立に、０または１であり；
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２〜１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１〜１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１〜１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロシクルシル（ｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−Ｃ１〜１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２〜１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはビシクロアリール−Ｃ１〜１０アルキル）、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分はそれぞれ、１個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３及びＲ４は独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルアリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロシクルシル（ｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、それぞれの場合に独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、ここで、このＣ１〜１０アルキルは、非置換であるか、または１個または複数個のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４及びＲ３５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員飽和または不飽和環を形成しており；ここで、上記環は独立に、非置換であるか、または１個または複数個の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員飽和または不飽和環は独立に、窒素原子に加えて、０、１、または２個のさらなるヘテロ原子を含有し；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、これらはそれぞれ、水素を除いて、非置換であるか、または１個または複数個の独立したＲ６によって置換されており；
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル；アリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル；アリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている］。
【０１３２】
式Ｉ−Ｅの化合物の様々な実施形態で、上記化合物は、式Ｉ−Ｅ１または式Ｉ−Ｅ２：
【化１９】
0006360881.tif 000023
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
【０１３３】
式Ｉ−Ｅ１のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。また他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０１３４】
式Ｉ−Ｅ２のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０１３５】
様々な実施形態で、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ここで、ｊは、０である。
【０１３６】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、ここで、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０１３７】
Ｘ１の様々な実施形態で、これは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＮＲ７−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＮＨ−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｓ（Ｏ）０〜２−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１３８】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
【０１３９】
様々な実施形態で、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃである。
【０１４０】
様々な実施形態で、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ここで、ｊは、０である。
【０１４１】
別の実施形態では、Ｅ２は、ＣＨである。また別の実施形態では、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、ここで、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０１４２】
Ｅ２の様々な実施形態で、これは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＮＲ７−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＮＨ−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｓ（Ｏ）０〜２−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１４３】
Ｍ１が式Ｉ−Ｅ１の部分である様々な実施形態で、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｍ１は、２位において−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリル部分である。いくつかの実施形態では、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されていてもよい５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分のいずれかである。例示的な式Ｉ−Ｅ１  Ｍ１部分には、これらだけに限定されないが、次のもの：
【化２０】
0006360881.tif 000024
が含まれる。
【０１４４】
Ｍ１が式Ｉ−Ｅ２の部分である様々な実施形態で、式Ｉ−Ｅ２は、下式のいずれかの構造を有するアザ置換ベンゾオキサゾリル部分である：
【化２１】
0006360881.tif 000025
【０１４５】
例示的な式Ｉ−Ｅ２  Ｍ１部分には、これらだけに限定されないが、次のものが含まれる：
【化２２】
0006360881.tif 000026
【０１４６】
Ｍ１の様々な実施形態で、ｋは、０である。Ｍ１の他の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｏ−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＮＲ７−である。Ｍ１のまた別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｓ（Ｏ）０〜２−である。Ｍ１の他の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｍ１のさらなる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１のまた別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１のいっそうまた別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｍ１のさらなる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｍ１のさらなる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１のまた別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１４７】
Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅなどを含む式Ｉの化合物の追加の実施形態を、以下に記載する。
【０１４８】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｌは存在しない。別の実施形態では、Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。さらなる一実施形態では、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１−である。また別の実施形態では、Ｌは、−Ｓ−である。一実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−である。また別の実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−である。別の実施形態では、Ｌは、−ＮＲ３１−である。
【０１４９】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルである。また別の実施形態では、Ｒ１は、Ｌが存在しない−Ｌ−非置換Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルである。
【０１５０】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されているＬ−Ｃ３〜８シクロアルキルである。また別の実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３で置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキルである。
【０１５１】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、Ｈである。
【０１５２】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−アリールである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−アリールである。
【０１５３】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−ヘテロアリールである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−ヘテロアリールである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−ヘテロアリールであり。
【０１５４】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。
【０１５５】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリールである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリールである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリールである。
【０１５６】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリールである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリールである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリールである。
【０１５７】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリルである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリルである。
【０１５８】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニルである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニルである。
【０１５９】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニルである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニルである。
【０１６０】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。
【０１６１】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。
【０１６２】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。
【０１６３】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−ヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−ヘテロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキルである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキルである。
【０１６４】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−ヘテロアルキルアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−ヘテロアルキルアリールである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキルアリールである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキルアリールである。
【０１６５】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールである。
【０１６６】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルである。
【０１６７】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。
【０１６８】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−アラルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−アラルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−アラルキルである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−アラルキルである。
【０１６９】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−ヘテロアラルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−ヘテロアラルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−ヘテロアラルキルである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−ヘテロアラルキルである。
【０１７０】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、非置換である−Ｌ−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−ヘテロシクリルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、非置換であり、かつＬが存在しない−Ｌ−ヘテロシクリルである。また別の実施形態では、Ｒ１は、１個または複数個の独立したＲ３によって置換されていて、かつＬが存在しない−Ｌ−ヘテロシクリルである。
【０１７１】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ１は、以下に示すとおりの置換基である：
【化２３−１】
0006360881.tif 000027
【化２３−２】
0006360881.tif 000028
【０１７２】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ２は、水素である。別の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、二環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、置換単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２〜１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、単環式アリール−Ｃ２〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜１０アルキル−二環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、二環式アリール−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２〜１０アルケニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロシクルシル（ｃｙｃｌｃｙｌ）である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２〜１０アルキニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２〜１０アルキニルＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２〜１０アルキニルＣ３〜８シクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−ヘテロシクリルＣ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリルＣ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリルＣ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−Ｃ２〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−ヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−ヘテロシクリルである。
【０１７３】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ３は、水素である。別の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２〜１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、単環式アリール−Ｃ２〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル−二環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、二環式アリール−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２〜１０アルケニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロシクルシル（ｃｙｃｌｃｙｌ）である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２〜１０アルキニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２〜１０アルキニルＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２〜１０アルキニルＣ３〜８シクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクリル−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−ヘテロシクリルＣ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、アリール−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、アリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、アリール−Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−ヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−ヘテロシクリルである。
【０１７４】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ４は、水素である。別の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜１０アルキルアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。Ｒ４は、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２〜１０アルケニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２〜１０アルケニル−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロシクルシル（ｃｙｃｌｃｙｌ）である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ２〜１０アルキニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２〜１０アルキニルＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロシクリルＣ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロシクリルＣ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、アリール−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、アリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、アリール−Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルキニルである。
【０１７５】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ５は、水素である。別の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
【０１７６】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ７は、水素である。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換アリールである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、１個または複数個の独立したＲ６によって置換されているＣ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、１個または複数個の独立したＲ６によって置換されているＣ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ７は、１個または複数個の独立したＲ６によって置換されているアリールである。別の実施形態では、Ｒ７は、１個または複数個の独立したＲ６によって置換されているヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ７は、１個または複数個の独立したＲ６によって置換されているヘテロシクリ（ｃｙｃｌｙ）である。別の実施形態では、Ｒ７は、１個または複数個の独立したＲ６によって置換されているＣ３〜１０シクロアルキルである。
【０１７７】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ８は、水素である。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換アリールである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、１個または複数個の独立したＲ６によって置換されているＣ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、１個または複数個の独立したＲ６によって置換されているＣ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ８は、１個または複数個の独立したＲ６によって置換されているアリールである。別の実施形態では、Ｒ８は、１個または複数個の独立したＲ６によって置換されているヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ８は、１個または複数個の独立したＲ６によって置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ８は、１個または複数個の独立したＲ６によって置換されているＣ３〜１０シクロアルキルである。
【０１７８】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ６は、ハロである。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＳＨである。別の実施形態では、Ｒ６は、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＯ２アリールである。別の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリールである。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換アリール−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換アリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換アリール−Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１個または複数個の独立したハロによって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１個または複数個の独立したシアノによって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１個または複数個の独立したニトロによって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１個または複数個の独立した−ＯＣ１〜１０アルキルによって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１個または複数個の独立した−Ｃ１〜１０アルキルによって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１個または複数個の独立した−Ｃ２〜１０アルケニルによって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１個または複数個の独立した−Ｃ２〜１０アルキニルによって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１個または複数個の独立した−（ハロ）Ｃ１〜１０アルキルによって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１個または複数個の独立した−（ハロ）Ｃ２〜１０アルケニルによって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１個または複数個の独立した−（ハロ）Ｃ２〜１０アルキニルによって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１個または複数個の独立した−ＣＯＯＨによって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１個または複数個の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１個または複数個の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１個または複数個の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１個または複数個の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１個または複数個の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１個または複数個の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。
【０１７９】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ９は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ９は、ハロである。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＳＨである。別の実施形態では、Ｒ９は、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＣＯ２アリールである。別の実施形態では、Ｒ９は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ９は、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリールである。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、非置換アリール−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、非置換アリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、非置換アリール−Ｃ２〜１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、非置換ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、非置換ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１個または複数個の独立したハロによって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１個または複数個の独立したシアノによって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１個または複数個の独立したニトロによって置換されているアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニルである。式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ３１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３１は、非置換Ｃ１〜１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３１は置換Ｃ１〜１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３１は、１個または複数個のアリールで置換されているＣ１〜１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３１は、１個または複数個のヘテロアルキルで置換されているＣ１〜１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３１は、１個または複数個のヘテロシクリルで置換されているＣ１〜１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３１は、１個または複数個のヘテロアリールで置換されているＣ１〜１０アルキルである。
【０１８０】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ３２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２は、非置換Ｃ１〜１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２は、１個または複数個のアリールで置換されているＣ１〜１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２は、１個または複数個のヘテロアルキルで置換されているＣ１〜１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２は、１個または複数個のヘテロシクリルで置換されているＣ１〜１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２は、１個または複数個のヘテロアリールで置換されているＣ１〜１０アルキルである。
【０１８１】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、Ｒ３３は、非置換Ｃ１〜１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３は、１個または複数個のアリールで置換されているＣ１〜１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３は、１個または複数個のヘテロアルキルで置換されているＣ１〜１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３は、１個または複数個のヘテロシクリルで置換されているＣ１〜１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３は、１個または複数個のヘテロアリールで置換されているＣ１〜１０アルキルである。
【０１８２】
式Ｉの化合物の様々な実施形態で、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４及びＲ３５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員飽和または不飽和環を形成しており；ここで、上記環は独立に、非置換であるか、または１個または複数個の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員飽和または不飽和環は独立に、窒素に加えて、０、１、または２個のさらなるヘテロ原子を含有する。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４及びＲ３５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって：
【化２４】
0006360881.tif 000029
を形成している。
【０１８４】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ＮＨ２である。
【０１８５】
様々な実施形態で、Ｘ１は、Ｃ−ＮＨ−Ｒ４であり、ここで、−ＮＨ−Ｒ４は：
【化２５】
0006360881.tif 000030
である。
【０１８６】
一実施形態では、本発明は、Ｒ５がＨである式Ｉ−Ｃ１の阻害薬を提供する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ５がＨである式Ｉ−Ｃ２の阻害薬を提供する。
【０１８７】
本発明のいくつかの実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物：
【化２６】
0006360881.tif 000031
または薬学的に許容されるその塩である：
［式中、
Ｅ２は、Ｈであり；
Ｘ１及びＸ２は、Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したＲ３によって置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり；
Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
−（Ｗ２）ｋ−は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニルアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロシクルシル（ｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２〜１０アルキニルアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１〜１０アルキル、ヘテロシクリルＣ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分はそれぞれ、１個または複数個の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、ｏｒ−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、それぞれの場合に独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、ここで、このＣ１〜１０アルキルは、非置換であり；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４及びＲ３５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員飽和または不飽和環を形成しており；ここで、上記環は独立に、非置換であるか、または１個または複数個の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員飽和または不飽和環は独立に、窒素に加えて、０、１、または２個のさらなるヘテロ原子を含有する］。
【０１８８】
別の態様では、式Ｉ−Ｃ１のｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物：
【化２７】
0006360881.tif 000032
または薬学的に許容されるその塩である
［式中、
Ｅ２は、−Ｈであり；Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したＲ３によって置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり；
Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
−（Ｗ２）ｋ−は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分はそれぞれ、１個または複数個の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、それぞれの場合に独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、ここで、このＣ１〜１０アルキルは、非置換であり；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４及びＲ３５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員飽和または不飽和環を形成しており；ここで、上記環は独立に、非置換であるか、または１個または複数個の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員飽和または不飽和環は独立に、窒素に加えて、０、１、または２個のさらなるヘテロ原子を含有する］。
【０１８９】
いくつかの他の実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、式Ｉ−Ａの化合物：
【化２８】
0006360881.tif 000033
または薬学的に許容されるその塩である
［式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであるか；またはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したＲ３によって置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり；
Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾチアゾリルであり；
ｋは、０または１であり；
Ｅ１及びＥ２は独立に、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり；
ｊは、それぞれの場合に（すなわち、Ｅ１中、またたはＥ２中のＪ）独立に、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２〜１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１〜１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１〜１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロシクルシル（ｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−Ｃ１〜１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２〜１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１〜１０アルキル、またはビシクロアリール−Ｃ１〜１０アルキル）、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分はそれぞれ、１個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３及びＲ４は独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルアリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニルヘテロシクルシル（ｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２〜１０アルケニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２〜１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルキニル−Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、それぞれの場合に独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、ここで、このＣ１〜１０アルキルは、非置換であるか、または１個または複数個のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）（Ｃ１〜１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ３４及びＲ３５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員飽和または不飽和環を形成しており；ここで、上記環は独立に、非置換であるか、または１個または複数個の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員飽和または不飽和環は独立に、窒素原子に加えて、０、１、または２個のさらなるヘテロ原子を含有し；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３〜１０シクロアルキルであり、これらはそれぞれ、水素を除いて、非置換であるか、または１個または複数個の独立したＲ６によって置換されており；
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル；アリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル；アリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または１個または複数個の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている］。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９である。
【０１９１】
本発明のいくつかの他の実施形態では、上記で定義したとおりｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、式Ｉ−Ｂの化合物：
【化２９】
0006360881.tif 000034
または薬学的に許容されるその塩である［式中、その置換基は上記で定義したとおりである］。
【０１９２】
様々な実施形態で、上記式Ｉ−Ｂの化合物または薬学的に許容されるその塩は、式Ｉ−Ｂ１または式Ｉ−Ｂ２の構造を有する阻害薬：
【化３０】
0006360881.tif 000035
または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９３】
式Ｉ−Ｂ１の様々な実施形態で、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。また他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０１９４】
式Ｉ−Ｂ２の様々な実施形態で、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。さらなる実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０１９５】
様々な実施形態で、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ここで、ｊは、０である。
【０１９６】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、ここで、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０１９７】
Ｘ１の様々な実施形態で、これは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＮＲ７−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＮＨ−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｓ（Ｏ）０〜２−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１９８】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ２である。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−ハロゲンであり、ここで、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０１９９】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
【０２００】
様々な実施形態で、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃである。
【０２０１】
様々な実施形態で、Ｅ２は−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、ここで、ｊは、０である。
【０２０２】
別の実施形態では、Ｅ２は、ＣＨである。また別の実施形態では、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、ここで、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２０３】
Ｅ２の様々な実施形態で、これは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＮＲ７−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＮＨ−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｓ（Ｏ）０〜２−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。
【０２０４】
Ｅ２の様々な実施形態で、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２０５】
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ１、及びＩ−Ｂ２の様々な実施形態で、Ｍ１は：
【化３１】
0006360881.tif 000036
である。
【０２０６】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾチアゾリルである。Ｗ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（これだけに限定されないが、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−を含む）、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であってよい。他の実施形態では、Ｗ１は、−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−であり、ここで、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（これには、これだけに限定されないが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルが含まれる）、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（これだけに限定されないが、例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニルなどのアルケニルを含む）である。加えて、Ｗ２が、−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−である場合、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、非置換または置換アリール（フェニル及びナフトチル（ｎａｐｈｔｈｔｙｌ）を含む）である。また他の実施形態では、Ｗ２が−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−である場合、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、ヘテロアリールであり、ここで、このヘテロアリールは、非置換であるか、または置換されている。Ｒ６及びＲ７ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールであり、これには、これだけに限定されないが、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピリジニルが含まれる。いくつかの他の実施形態では、Ｗ２は、−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−である場合、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、非置換もしくは置換ヘテロシクリル（これには、これだけに限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルが含まれる）、または非置換もしくは置換Ｃ３〜８シクロアルキル（これだけに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを含む）である。非限定的で例示的なＷ２には、−ＮＨ−、−Ｎ（シクロプロピル）、及び−Ｎ（４−Ｎ−ピペリジニル）が含まれる。
【０２０７】
例えば、本発明の例示的なｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、下式：
【化３２】
0006360881.tif 000037
を有する。
【０２０８】
いくつかの例示的なｍＴＯＲＣ１／２阻害薬化合物を、以下に記載する。本発明において使用することができるｍＴＯＲＣ１／２阻害薬化合物が、本明細書において例示されている化合物に限定されることは決してない。
【化３３−１】
0006360881.tif 000038
【化３３−２】
0006360881.tif 000039
【化３３−３】
0006360881.tif 000040
【化３３−４】
0006360881.tif 000041
【化３３−５】
0006360881.tif 000042
【０２０９】
本発明の例示的な化合物には、サブクラス１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、１１ａ、１１ｂ、１２ａ、１２ｂ、１３ａ、１３ｂ、１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂ、１６ａ、または１６ｂのものが含まれ、ここで、その置換基Ｒ１、Ｘ１、及びＶは、以下で記載するとおりである。
【０２１０】
他の実施形態では、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉＰｒ、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピリジン−２−イル、Ｎ−メチルアミノシクロヘキサ−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルアミノシクロブタ−３−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−シアノ−ブタ−４−イル、１−シアノ−プロパ−３−イル、３−アゼチジニル、
【化３４】
0006360881.tif 000043
であり、Ｘ１がＮである場合、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。一実施形態では、Ｒ１は、ｉＰｒであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｖは、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１は、ｉＰｒであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｖは、ＮＨＣＯＭｅである。
【０２１１】
他の実施形態では、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉＰｒ、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピリジン−２−イル、Ｎ−メチルアミノシクロヘキサ−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルアミノシクロブタ−３−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−シアノ−ブタ−４−イル、１−シアノ−プロパ−３−イル、３−アゼチジニル、
【化３５】
0006360881.tif 000044
であり、Ｘ１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がｉＰｒであり、Ｘ１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。
【０２１２】
特記した上記の実施形態において、ピリジン−２−イルは、
【化３６】
0006360881.tif 000045
であり、Ｎ−メチルアミノシクロヘキサ−４−イルは、
【化３７】
0006360881.tif 000046
であり、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルは、
【化３８】
0006360881.tif 000047
であり、Ｎ−メチルアミノシクロブタ−３−イルは、
【化３９】
0006360881.tif 000048
である。
【０２１３】
本発明の例示的な化合物には、サブクラス１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、１１ａ、１１ｂ、１２ａ、１２ｂ、１３ａ、１３ｂ、１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂ、１６ａ、または１６ｂのものが含まれ、ここで、その置換基Ｒ１、Ｘ１、及びＶは、以下に記載するとおりである。他の実施形態では、Ｒ１がｉＰｒであり、Ｘ１がＮである場合、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。
【０２１４】
【表１−１】
0006360881.tif 000049
【表１−２】
0006360881.tif 000050
【表１−３】
0006360881.tif 000051
【表１−４】
0006360881.tif 000052
【０２１５】
他の実施形態では、本発明は、次の化合物を提供する：
【化４０】
0006360881.tif 000053
【０２１６】
ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬である追加の化合物を、表２において示す。
【０２１７】
【表２−１】
0006360881.tif 000054
【表２−２】
0006360881.tif 000055
【表２−３】
0006360881.tif 000056
【表２−４】
0006360881.tif 000057
【表２−５】
0006360881.tif 000058
【表２−６】
0006360881.tif 000059
【表２−７】
0006360881.tif 000060
【表２−８】
0006360881.tif 000061
【表２−９】
0006360881.tif 000062
【０２１８】
他の実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、ＣＣ２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＯＳＩ０２７（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＤＳ３０７８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＡＺＤ８０５５（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、またはＡＺＤ２０１４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）である。
【０２１９】
例示的なｍＴＯＲＣ１／２阻害薬の構造を以下に示す：
【表Ａ】
0006360881.tif 000063
【０２２０】
いくつかの実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、米国特許第７，６５１，６８７号もしくは同第７，５８５，８６８号において記載されているとおりの化合物；または国際特許出願ＷＯ２００７／０７９１６４、ＷＯ２００７／０６１７３７、ＷＯ２００７／１０６５０３、ＷＯ２００７／１３４８２８、もしくはＷＯ２０１１／０２５８８９において記載されているとおりの化合物である（これらは、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる）。式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ１、Ｉ−Ｂ２、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｃ１、Ｉ−Ｃ２、Ｉ−Ｄ１、Ｉ−Ｄ２、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｅ１、Ｉ−Ｅ２、Ｉ−Ｃ１ａの化合物は、当技術分野で公知であり、上記で言及した特許及び特許出願の方法によって調製することができる。一実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＭＬＮ０１２８）または薬学的に許容されるその塩である。
【０２２１】
例示的なオーロラＡキナーゼ阻害薬化合物
オーロラＡキナーゼの酵素的活性を選択的に阻害することができるあらゆる分子を、本発明の方法、医薬組成物、及びキットにおいて使用することができる。オーロラＡキナーゼ阻害薬は、オーロラＡキナーゼに選択的に結合し、かつ／またはそれを阻害するそれらの能力について、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイすることができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、基質タンパク質またはペプチドをリン酸化するオーロラＡキナーゼの能力の選択的阻害を決定するアッセイが含まれる。別のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでは、オーロラＡキナーゼに選択的に結合する化合物の能力を定量する。結合前に阻害薬を放射標識し、阻害薬／オーロラＡキナーゼ複合体を単離し、かつ結合した放射標識量を決定することによって、選択的阻害薬結合を測定することができる。別法では、新たな阻害薬を、既知の放射性リガンドに結合しているオーロラＡキナーゼと共にインキュベートする競合実験を実行することによって、選択的阻害薬結合を決定することができる。上記化合物を、オーロラＡキナーゼ活性に媒介される細胞または生理学的機能に影響を及ぼすその能力についてアッセイすることもできる。オーロラＢキナーゼをに関するオーロラＡキナーゼについての選択性を評価するために、オーロラＡキナーゼについて上記したアッセイと類似したアッセイを使用して、阻害薬を、オーロラＢキナーゼに選択的に結合し、かつ／またはそれを阻害するそれらの能力について、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイすることもできる。阻害薬を、ｐＨｉｓＨ３の免疫蛍光検出によって、オーロラＢキナーゼ阻害が存在しない状態で、オーロラＡキナーゼを阻害するそれらの能力について、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイすることができる（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．（２００７）１０４、４１０６）。これらの活性それぞれについてのアッセイは、当技術分野で公知である。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、上記選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬は、低分子量化合物である。特に、オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬には、本明細書に記載の化合物、さらには、例えば、米国特許出願公開第２００８／００４５５０１号、米国特許第７，５７２，７８４号、ＷＯ０５／１１１０３９、ＷＯ０８／０２１０３８、米国特許第７，７１８，６４８号、ＷＯ０８／０６３５２５、米国特許出願公開第２００８／０１６７２９２号、米国特許第８，０２６，２４６号、ＷＯ１０／１３４９６５、米国特許出願公開第２０１０／０３１０６５１号、ＷＯ１１／０１４２４８、米国特許出願公開第２０１１／００３９８２６号、及び米国特許出願公開第２０１１／０２４５２３４号（これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）において開示されている化合物、さらには、化合物４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム、ＥＮＭＤ−２０７６（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、及びＭＫ−５１０８（Ｖｅｒｔｅｘ／Ｍｅｒｃｋ）が含まれる。これらの化合物のいずれの溶媒和形態及び水和形態も、本発明の方法、医薬組成物、及びキットにおいて使用するために適している。上記化合物のいずれの薬学的に許容される塩、ならびにそのような塩の溶媒和形態及び水和形態も、本発明の方法、医薬組成物、及びキットにおいて使用するために適している。これらの選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬は、これだけに限定されないが、本明細書において言及した参考文献において詳細に記載されている合成方法を含む、有機合成の当業者に周知のいくつかの方法において調製することができる
【０２２３】
いくつかの実施形態では、上記選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物：
【化４１】
0006360881.tif 000064
または薬学的に許容されるその塩である；
［式中、
環Ａは、置換または非置換５員または６員アリール、ヘテロアリール、脂環族、またはヘテロシクリル環であり；
環Ｂは、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、脂環族、またはヘテロシクリル環であり；
環Ｃは、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または脂環族環であり；
Ｒｅは、水素、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ５、またはＲ３もしくはＲ７で置換されていてもよいＣ１〜３脂肪族であり；
Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立に、水素、フルオロ、または置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族であるか；またはＲｘ及びＲｙは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員脂環族環を形成しており；
各Ｒ３は独立に、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）からなる群から選択され；
各Ｒ４は独立に、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ４は、その窒素原子と一緒になって、その窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールまたは４〜８員ヘテロシクリル環を形成しており；
各Ｒ５は独立に、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ７は独立に、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基である］。
【０２２４】
環Ａは、置換または非置換５もしくは６員アリール、ヘテロアリール、脂環族、またはヘテロシクリル環である。環Ａの例には、フラノ、ジヒドロフラノ、チエノ、ジヒドロチエノ、シクロペンテノ、シクロヘキセノ、２Ｈ−ピロロ、ピロロ、ピロリノ、ピロリジノ、オキサゾロ、チアゾロ、イミダゾロ、イミダゾリノ、イミダゾリジノ、ピラゾロ、ピラゾリノ、ピラゾリジノ、イソオキサゾロ、イソチアゾロ、オキサジアゾロ、トリアゾロ、チアジアゾロ、２Ｈ−ピラノ、４Ｈ−ピラノ、ベンゾ、ピリジノ、ピペリジノ、ジオキサノ、モルホリノ、ジチアノ、チオモルホリノ、ピリダジノ、ピリミジノ、ピラジノ、ピペラジノ、及びトリアジノが含まれ、これらの基のいずれも、置換されていても、非置換であってもよい。環Ａについての好ましい値には、限定ではないが、フラノ、チエノ、ピロロ、オキサゾロ、チアゾロ、イミダゾロ、ピラゾロ、イソオキサゾロ、イソチアゾロ、トリアゾロ、ベンゾ、ピリジノ、ピリダジノ、ピリミジノ、及びピラジノからなる群から選択される置換または非置換環が含まれる。
【０２２５】
環Ａは、置換されていても、非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、環Ａ中のそれぞれ置換可能な飽和環炭素原子は、非置換であるか、または＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ６、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６、＝Ｎ−Ｒ５、または−Ｒｂで置換されており、ここで、Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、以下で定義するとおりである。環Ａ中のそれぞれ置換可能な不飽和環炭素原子は、非置換であるか、または−Ｒｂで置換されている。環Ａ中のそれぞれ置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、または−Ｒ９ｂで置換されており、環Ａ中の１個の環窒素原子は、酸化されていてもよい。各Ｒ９ｂは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、またはＲ３もしくはＲ７で置換されていてもよいＣ１〜４脂肪族である。
【０２２６】
各Ｒｂは独立に、Ｒ２ｂ、置換されていてもよい脂肪族、または置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基であるか；または２個の隣接するＲｂは、介在する環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合４〜８員芳香環または非芳香環を形成している。
【０２２７】
各Ｒ２ｂは独立に、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ１０）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２であり、ここで、その変項Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、上記の値を有し；各Ｒ６は独立に、置換されていてもよい脂肪族またはアリール基であり；各Ｒ１０は独立に、−ＣＯ２Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、０〜２個の置換基Ｒｂによって置換されている。いくつかのそのような実施形態では、各Ｒｂは独立に、Ｃ１〜３脂肪族またはＲ２ｂであり、各Ｒ２ｂは独立に、−ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、及び−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒｂは独立に、−ハロ、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、及び−ＯＲ５からなる群から選択され、ここで、Ｒ５は、水素またはＣ１〜３脂肪族である。特定の好ましい実施形態では、環Ａは、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、及びメトキシからなる群から独立に選択される０、１、または２個の置換基、好ましくは０または１個の置換基で置換されている。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルからなる群から選択される置換または非置換単環式または二環式アリールまたはヘテロアリール環である。
【０２３０】
環Ｂ中のそれぞれ置換可能な飽和環炭素原子は、非置換であるか、または＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ６、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６、＝Ｎ−Ｒ５、または−Ｒｃで置換されている。環Ｂ中のそれぞれ置換可能な不飽和環炭素原子は、非置換であるか、または−Ｒｃで置換されている。環Ｂ中のそれぞれ置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、または−Ｒ９ｃで置換されており、環Ｂ中の１個の環窒素原子は、酸化されていてもよい。各Ｒ９ｃは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、またはＲ３もしくはＲ７で置換されていてもよいＣ１〜４脂肪族である。環Ｂは、非置換であってもよいし、その構成環のいずれか１個または複数個の上で置換されていてもよく、ここで、その置換基は、同じでも異なってもよい。いくつかの実施形態では、環Ｂは、０〜２個の独立に選択されるＲｃ及び０〜３個の独立に選択されるＲ２ｃまたはＣ１〜６脂肪族基で置換されている。上記変項Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、環Ａについて上記で定義したとおりであり、Ｒｃ及びＲ２ｃは、以下で定義する。
【０２３１】
各Ｒｃは独立に、Ｒ２ｃ、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、または置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基である。
【０２３２】
各Ｒ２ｃは独立に、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ１０）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２である。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、０〜２個の独立に選択されるＲｃ及び０〜２個の独立に選択されるＲ２ｃまたはＣ１〜６脂肪族基で置換されている単環式５員または６員アリールまたはヘテロアリール環である。特定のこのような実施形態では、環Ｂは、置換または非置換フェニルまたはピリジル環である。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、０〜２個の置換基Ｒｃで置換されている。いくつかのそのような実施形態では、各Ｒｃは独立に、Ｃ１〜３脂肪族またはＲ２ｃであり、各Ｒ２ｃは独立に、−ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、及び−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒｃは独立に、−ハロ、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３ハロ脂肪族、及び−ＯＲ５からなる群から選択され、ここで、Ｒ５は、水素またはＣ１〜３脂肪族である。特定の好ましい実施形態では、環Ｂは、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、及びメトキシからなる群から独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている。
【０２３５】
環Ｃ中のそれぞれ置換可能な飽和環炭素原子は、非置換であるか、または＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ６、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６、＝Ｎ−Ｒ５、または−Ｒｄで置換されている。環Ｃ中のそれぞれ置換可能な不飽和環炭素原子は、非置換であるか、または−Ｒｄで置換されている。環Ｃ中のそれぞれ置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、または−Ｒ９ｄで置換されており、環Ｃ中の１個の環窒素原子は、酸化されていてもよい。各Ｒ９ｄは独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、またはＲ３もしくはＲ７で置換されていてもよいＣ１〜４脂肪族である。環Ｃは、非置換であってもよいし、その構成環のいずれか１個または複数個の上で置換されていてもよく、ここで、その置換基は、同じでも異なってもよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、０〜２個の独立に選択されるＲｄ及び０〜３個の独立に選択されるＲ２ｄまたはＣ１〜６脂肪族基で置換されている。上記変項Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、環Ａ及びＢについて上記したとおりである。上記変項Ｒｄ及びＲ２ｄは、以下に記載する。
【０２３６】
各Ｒｄは独立に、Ｒ２ｄ、置換されていてもよい脂肪族、または置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基である。
【０２３７】
各Ｒ２ｄは独立に、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２（Ｒ１０）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２である。加えて、Ｒ２ｄは、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であってよい。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、０〜２個の独立に選択される置換基Ｒｄ及び０〜２個の独立に選択されるＲ２ｄまたはＣ１〜６脂肪族基で置換されている単環式５員または６員アリールまたはヘテロアリール環である。いくつかのそのような実施形態では、環Ｃは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルからなる群から選択される置換されていてもよいヘテロアリール環である。いくつかの他の実施形態では、環Ｃは、置換または非置換フェニル環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、上記で定義したとおりの０、１、または２個の置換基Ｒｄで置換されている単環式５員または６員アリールまたはヘテロアリール環である。
【０２３９】
いくつかの他の実施形態では、環Ｃは、０〜２個の独立に選択される置換基Ｒｄ及び０〜２個の独立に選択されるＲ２ｄまたはＣ１〜６脂肪族基で置換されている単環式５員または６員ヘテロシクリルまたは脂環族環である。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、上記選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬は、式（ＩＶ）によって表される化合物：
【化４２】
0006360881.tif 000065
または薬学的に許容されるその塩である
［式中、
Ｒｅは、水素か、またはＲ３もしくはＲ７で置換されていてもよいＣ１〜３脂肪族であり；
環Ａは、０〜３個のＲｂで置換されており；
各Ｒｂは独立に、Ｃ１〜６脂肪族、Ｒ２ｂ、Ｒ７ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、及び−Ｔ１−Ｒ７ｂからなる群から選択され；
各Ｒ２ｂは独立に、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２であり；
各Ｒ７ｂは独立に、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基であり；
環Ｂは、０〜２個の独立に選択されるＲｃ及び０〜２個の独立に選択されるＲ２ｃまたはＣ１〜６脂肪族基で置換されており；
各Ｒｃは独立に、Ｃ１〜６脂肪族、Ｒ２ｃ、Ｒ７ｃ、−Ｔ１−Ｒ２ｃ、及び−Ｔ１−Ｒ７ｃからなる群から選択され；
各Ｒ２ｃは独立に、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２であり；
各Ｒ７ｃは独立に、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基であり；
Ｔ１は、Ｒ３またはＲ３ｂで置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、Ｔ１またはその一部は、３〜７員の環の一部を形成していてもよく；
環Ｃは、０〜２個の独立に選択されるＲｄ及び０〜３個の独立に選択されるＲ２ｄまたはＣ１〜６脂肪族基で置換されており；
各Ｒｄは独立に、Ｃ１〜６脂肪族、Ｒ２ｄ、Ｒ７ｄ、−Ｔ２−Ｒ２ｄ、−Ｔ２−Ｒ７ｄ、−Ｖ−Ｔ３−Ｒ２ｄ、及び−Ｖ−Ｔ３−Ｒ７ｄからなる群から選択され；
Ｔ２は、Ｒ３またはＲ３ｂで置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、このアルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−によって中断されていてもよく、Ｔ２またはその一部は、３〜７員環の一部を形成していてもよく；
Ｔ３は、Ｒ３またはＲ３ｂで置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、このアルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−によって中断されていてもよく、Ｔ３またはその一部は、３〜７員環の一部を形成していてもよく；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ−、−Ｃ（ＯＲ５）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、または−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｒ２ｄは、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２であり；
各Ｒ７ｄは独立に、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基であり；
各Ｒ３は独立に、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３  アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３  アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−３  アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３  アルキル）からなる群から選択され；
各Ｒ３ｂは独立に、Ｒ３またはＲ７で置換されていてもよいＣ１〜３脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の２個の置換基Ｒ３ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員炭素環式環を形成しており；
各Ｒ４は独立に、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ４は、その窒素原子と一緒になって、その窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成しており；
各Ｒ５は独立に、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ６は独立に、置換されていてもよい脂肪族またはアリール基であり；
各Ｒ７は独立に、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基である］。
【０２４１】
表３に、式（ＩＶ）の化合物の具体例の化学名を提示する。
【表３−１】
0006360881.tif 000066
【表３−２】
0006360881.tif 000067
【表３−３】
0006360881.tif 000068
【表３−４】
0006360881.tif 000069
【表３−５】
0006360881.tif 000070
【表３−６】
0006360881.tif 000071
【表３−７】
0006360881.tif 000072
【表３−８】
0006360881.tif 000073
【表３−９】
0006360881.tif 000074
【表３−１０】
0006360881.tif 000075
【表３−１１】
0006360881.tif 000076
【表３−１２】
0006360881.tif 000077
【表３−１３】
0006360881.tif 000078
【表３−１４】
0006360881.tif 000079
【表３−１５】
0006360881.tif 000080
【表３−１６】
0006360881.tif 000081
【表３−１７】
0006360881.tif 000082
【表３−１８】
0006360881.tif 000083
【表３−１９】
0006360881.tif 000084
【表３−２０】
0006360881.tif 000085
【表３−２１】
0006360881.tif 000086
【表３−２２】
0006360881.tif 000087
【表３−２３】
0006360881.tif 000088
【表３−２４】
0006360881.tif 000089
【表３−２５】
0006360881.tif 000090
【表３−２６】
0006360881.tif 000091
【表３−２７】
0006360881.tif 000092
【表３−２８】
0006360881.tif 000093
【表３−２９】
0006360881.tif 000094
【表３−３０】
0006360881.tif 000095
【表３−３１】
0006360881.tif 000096
【表３−３２】
0006360881.tif 000097
【表３−３３】
0006360881.tif 000098
【表３−３４】
0006360881.tif 000099
【表３−３５】
0006360881.tif 000100
【表３−３６】
0006360881.tif 000101
【０２４２】
いくつかの実施形態では、上記選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬は、式（Ｖ）：
【化４３】
0006360881.tif 000102
または薬学的に許容されるその塩によって表される；
［式中、
Ｒａは、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｒ１、−Ｔ−Ｒ１、−Ｒ２、及び−Ｔ−Ｒ２からなる群から選択され；
Ｔは、フルオロで置換されていてもよいＣ１〜３アルキレン鎖であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
Ｒ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）２、及び−ＯＲ５からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ４は独立に、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ４は、その窒素原子と一緒になって、その窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールまたは４〜８員ヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ５は、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり；
Ｒｂは、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される］。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜３脂肪族、及びＣ１〜３フルオロ脂肪族からなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい５員または６員アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環である。ある種の実施形態では、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜３脂肪族、及びＣ１〜３フルオロ脂肪族からなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、フリル、ピロリジニル、またはチエニル環である。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、または−ＣＨ２−ＯＣＨ３である。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜３脂肪族、またはＣ１〜３フルオロ脂肪族である。
【０２４６】
ある種の実施形態では、Ｒａは、ハロ、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）、−Ｏ（Ｃ１〜３フルオロ脂肪族）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３、または置換されていてもよいピロリジニル、チエニル、フリル、もしくはフェニル環であり、ここで、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、または−ＣＨ２−ＯＣＨ３である。ある種の特定の実施形態では、Ｒａは、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、Ｎ−メチルピロリジニル、チエニル、メチルチエニル、フリル、メチルフリル、フェニル、フルオロフェニル、及びトリルからなる群から選択される。ある種の実施形態では、Ｒａは、ハロ、Ｃ１〜３脂肪族、及びＣ１〜３フルオロ脂肪族からなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、フリル、ピロリジニル、またはチエニル環である。
【０２４７】
表４に、式（Ｖ）の化合物の具体例の化学名を提示する。
【表４】
0006360881.tif 000103
【０２４８】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（アリセルチブ（ＭＬＮ８２３７））、または薬学的に許容されるその塩である。特定の一実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム（アリセルチブナトリウム）である。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム一水和物である。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００８／０１６７２９２号、米国特許第８，０２６，２４６号、及び米国特許出願公開第２０１１／０２４５２３４号において記載されているとおりの４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム多形２型である。
【０２４９】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物は、当技術分野で公知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００８／００４５５０１号、米国特許第７，５７２，７８４号、ＷＯ０５／１１１０３９、ＷＯ０８／０２１０３８、米国特許第７，７１８，６４８号、ＷＯ０８／０６３５２５、米国特許出願公開第２００８／０１６７２９２号、米国特許第８，０２６，２４６号、ＷＯ１０／１３４９６５、米国特許出願公開第２０１０／０３１０６５１号、ＷＯ１１／０１４２４８、米国特許出願公開第２０１１／００３９８２６号、及び米国特許出願公開第２０１１／０２４５２３４号の方法によって調製することができる。
【０２５０】
別の態様では、本発明は、細胞成長／細胞増殖を阻害するための方法であって、細胞を、オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬（本明細書に記載のとおり）と組み合わせたｍＴＯＲＣ１／２阻害薬（本明細書に記載のとおり）と接触させることを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明は、細胞成長／細胞増殖を阻害するための方法であって、細胞を、オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬、例えば、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウムと組み合わせたｍＴＯＲＣ１／２阻害薬と接触させることを含む方法を提供する。別の一実施形態では、本発明は、細胞成長／細胞増殖を阻害するための方法であって、細胞を、オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせたｍＴＯＲＣ１／２阻害薬、例えば、３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−アミンまたは薬学的に許容されるその塩と接触させることを含む方法を提供する。
【０２５１】
好ましくは、本発明による方法は、接触細胞の細胞増殖の阻害を引き起こす。「細胞増殖を阻害する」という語句は、阻害薬と接触していない細胞と比較して、接触細胞における細胞数または細胞成長を阻害する、オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせたｍＴＯＲＣ１／２阻害薬の能力を述べるために使用される。細胞増殖の評価は、細胞カウンターを使用しての細胞のカウントによって、または細胞生存率のアッセイ、例えば、ＢｒｄＵ、ＭＴＴ、ＸＴＴ、もしくはＷＳＴアッセイによって行うことができる。細胞が固体成長（例えば、充実性腫瘍または臓器）の場合、そのような細胞増殖の評価は、例えばキャリパーを用いて成長を測定し、非接触細胞と、接触細胞の成長のサイズを比較することによって行うことができる。
【０２５２】
好ましくは、オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせたｍＴＯＲＣ１／２阻害薬と接触した細胞の成長は、非接触細胞の成長と比較して、少なくとも約５０％遅延される。様々な実施形態で、接触細胞の細胞増殖は、非接触細胞と比較して、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％阻害される。いくつかの実施形態では、「細胞増殖を阻害する」という語句は、非接触細胞と比較して、接触細胞の数の減少を含む。したがって、接触細胞において細胞増殖を阻害する、オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせたｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、接触細胞が成長遅延を起こす、成長停止を起こす、プログラム細胞死（すなわち、アポトーシス）を起こす、または壊死性細胞死を起こすように誘導し得る。
【０２５３】
別の態様では、本発明は、ｉ）ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬（本明細書に記載のとおり）；及びｉｉ）オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬（本明細書に記載のとおり）を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、ａ）式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ１、Ｉ−Ｂ２、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｃ１、Ｉ−Ｃ２、Ｉ−Ｄ１、Ｉ−Ｄ２、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｅ１、Ｉ−Ｅ２、Ｉ−Ｃ１ａの化合物；ｂ）例えば、米国特許第７，６５１，６８７号もしくは同第７，５８５，８６８号；または国際特許出願ＷＯ２００７／０７９１６４、ＷＯ２００７／０６１７３７、ＷＯ２００７／１０６５０３、ＷＯ２００７／１３４８２８、もしくはＷＯ２０１１／０２５８８９（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）において記載されているとおりの化合物；ｃ）化合物３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、ＣＣ２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＯＳＩ０２７（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＤＳ３０７８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＡＺＤ８０５５（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、またはＡＺＤ２０１４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；及びｄ）薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、上記オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬は、ａ）式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）の化合物；ｂ）例えば、米国特許出願公開第２００８／００４５５０１号、米国特許第７，５７２，７８４号、ＷＯ０５／１１１０３９、ＷＯ０８／０２１０３８、米国特許第７，７１８，６４８号、ＷＯ０８／０６３５２５、米国特許出願公開第２００８／０１６７２９２号、米国特許第８，０２６，２４６号、ＷＯ１０／１３４９６５、米国特許出願公開第２０１０／０３１０６５１号、ＷＯ１１／０１４２４８、米国特許出願公開第２０１１／００３９８２６号、及び米国特許出願公開第２０１１／０２４５２３４号において開示されている化合物；ｃ）４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム、ＥＮＭＤ−２０７６（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、及びＭＫ−５１０８（Ｖｅｒｔｅｘ／Ｍｅｒｃｋ）；及びｄ）上述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０２５４】
上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬またはオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬の薬学的に許容される塩をこれらの組成物において利用する場合、その塩は好ましくは、無機または有機の酸または塩基に由来する。適切な塩の総説については、例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：１〜１９（１９７７）及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ  Ｅｄ．、ｅｄ．  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００を参照されたい。
【０２５５】
適切な酸付加塩の非限定的例には、次のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩（ｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩。
【０２５６】
適切な塩基付加塩には、限定ではないが、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、及びコリンなどの有機塩基との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。
【０２５７】
また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及び臭化フェネチルなどのアラルキルハロゲン化物などの薬剤で四級化されていてよい。それにより、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。
【０２５８】
「薬学的に許容される担体」という用語は、受容対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトと適合性があり、活性薬剤の活性を停止させることなく、その活性薬剤をターゲット部位に送達するために適している材料を指すために、本明細書において使用される。担体に関連する毒性または有害作用は、もしあるならば、好ましくは、その活性薬剤の意図されている使用について合理的なリスク／利益の比率に相応する。
【０２５９】
「担体」、「アジュバント」、または「ビヒクル」という用語は、本明細書において互換的に使用され、所望の特定の剤形に適するような、いずれもすべての溶媒、希釈剤、ならびに他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤、または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ  Ｅｄ．、ｅｄ．  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００は、薬学的に許容される組成物を製剤化する際に使用される様々な担体及びそれらを調製するための公知の技法を開示している。いずれかの従来の担体媒体が、何らかの望ましくない生物学的作用をもたらすことによって、または別段に、薬学的に許容される組成物のいずれか他の構成要素（複数可）と有害な様態で相互作用することによってなど、本発明の化合物と適合性がない場合を除き、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例には、これらだけに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化マグネシウム、及び水酸化アルミニウムなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、発熱物質不含の水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩などの塩もしくは電解質類、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、粉末トラガント；麦芽、ゼラチン、タルク、カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油などの油、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなどのグリコール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、アルギン酸、等張性生理食塩水、リンゲル液、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、及びグリセロールなどのアルコール、シクロデキストリン、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、鉱油及びペトロラタムなどの石油系炭化水素が含まれる。着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤、ならびに抗酸化剤も、配合者の判断により組成物中に存在し得る。
【０２６０】
本発明の医薬組成物は、特に従来の造粒、混合、溶解、カプセル封入、凍結乾燥、または乳化プロセスなどの当技術分野において周知の方法によって製造することができる。組成物は、顆粒剤、沈殿剤、または微粒子剤、凍結乾燥、回転乾燥、もしくはスプレー乾燥粉末を含む散剤、非晶質散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤、または液剤を含む、様々な形態で生産され得る。製剤は、場合により、所望の特定の剤形に適するような、溶媒、希釈剤、及び他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、増粘剤、または乳化剤、安定剤、及び防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などを含有し得る。
【０２６１】
好ましい実施形態では、本発明の組成物を、哺乳動物、好ましくは、ヒトへの薬学的投与用に製剤化する。そのような本発明の医薬組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーにより、局所で、直腸で、経鼻で、頬側で、膣で、または移植レザバーを介して投与し得る。「非経口」という用語には、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、及び頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、上記組成物を、経口で、静脈内で、または皮下で投与する。本発明の製剤は、短時間作用型、高速放出型、または長時間作用型であるように設計し得る。なおさらには、化合物を、腫瘍部位での投与（例えば、注射による）など、全身的にではなく、局所で投与することができる。
【０２６２】
経口投与用の液体剤形には、これらだけに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、上記液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、シクロデキストリン、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤などの当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤を含有してよい。不活性な希釈剤に加えて、上記経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤などのアジュバント、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤を含むことができる。
【０２６３】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知の技術により製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤、または乳剤であってよい。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無刺激性不揮発性油も使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製の際に使用される。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、または使用前に、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤に組み込むことによって、滅菌することができる。非経口投与用に製剤化された組成物は、大量注射によって、または持続押圧によって注射され得るか、または連続注入によって投与され得る。
【０２６４】
本発明の化合物の効果を延長するために、多くの場合に、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましい。これは、水溶性が不十分な結晶または非結晶材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。したがって、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで、その溶解速度は、結晶のサイズ及び結晶形に依存し得る。別法では、非経口投与される化合物形態の吸収の遅延は、油性ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー剤形態は、化合物のマイクロカプセルマトリックスを、ポリラクチド−ポリグリコシドなどの生分解性ポリマー中に形成することによって作製する。ポリマーに対する化合物の比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を封入することによって調製される。
【０２６５】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが、体温で液体となり、したがって、直腸または膣腔で溶けて、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０２６６】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、及び／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、及びそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合には、それらの剤形は、リン酸塩または炭酸塩などの緩衝剤を含んでもよい。
【０２６７】
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、さらには高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング及び薬学的製剤分野において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらは場合により、不透明化剤を含有してよく、また、活性成分（複数可）のみを放出するか、または優先的に腸管の特定の部分で、場合により遅延様式で放出される組成物であってもよい。使用することができる埋封組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、さらには高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。
【０２６８】
活性化合物はまた、上述のとおりの１種または複数種の賦形剤を伴うマイクロカプセル封入形態であってもよい。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び薬学的製剤分野において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形はまた、通常の慣行においてのとおり、不活性希釈剤以外の追加的な物質、例えば、製錠用滑沢剤、ならびにステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースなどの他の製錠用補助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合には、剤形は、緩衝剤も含んでよい。これらは場合により、不透明化剤を含有してよく、また、活性成分（複数可）のみを放出するか、または優先的に腸管の特定の部分で、場合により遅延様式で放出される組成物であってもよい。使用することができる埋封組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。
【０２６９】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤、または貼付剤が含まれる。活性成分を、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得るならば、任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合する。眼用製剤、点耳剤、及び点眼剤もまた、本発明の範囲内であると企図される。加えて、本発明は、身体への化合物の制御送達をもたらす追加的利点を有する経皮貼付剤の使用を企図している。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤もまた、皮膚を通過する化合物の流動を増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を用意することによってか、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによってかのいずれかで制御することができる。
【０２７０】
別の態様では、本発明は、増殖性障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、及び腎臓疾患を含む疾患状態を治療するための新たな組合せ療法を提供する。
【０２７１】
本明細書で使用する場合、「増殖性障害」または「増殖性疾患」という用語には、これだけに限定されないが、棘細胞腫、加速骨髄性白血病、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、肺の腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維種、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、甲状腺未分化癌、アンドロゲン依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性前立腺癌、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、神経膠星状細胞腫、非定型奇形棒状体腫瘍、基底細胞癌、基底様（Ｂａｓａｌ−ｌｉｋｅ）癌腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベリーニ管癌、胆管癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、骨腫瘍、脳幹膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞上皮癌、褐色腫瘍、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、類癌腫、癌腫、上皮内癌、陰茎の癌、未知の原発部位の癌腫、癌肉腫、カストルマン病、中枢神経系胎児性腫瘍、小脳神経膠星状細胞腫、大脳神経膠星状細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛上皮腫、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性転化期慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、慢性好中球性白血病、透明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ドゴー病、隆起性皮膚線維肉腫、類皮嚢胞、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎児性癌腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、脳室上衣細胞腫、扁平上皮癌、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング腫瘍、ユーイングファミリー肉腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、乳房外ページェット病、ファロピウス管癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経細胞神経膠腫、神経節細胞腫、胃癌、胃リンパ腫、胃腸癌、胃腸類癌腫、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、生殖細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛上皮腫、妊娠性絨毛腫瘍、骨の巨細胞腫瘍、多形神経膠芽細胞腫、膠腫、脳神経膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴノーマ、生殖腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫瘍、婦人科癌、ヘアリーセル白血病、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、頭頚部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管腫、血管外皮細胞種、血管肉腫、血液悪性疾患、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳房−卵巣癌症候群、ホジキン病、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫瘍、若年性骨髄性単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラツキン腫瘍、クルーケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、口唇及び口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨の悪性線維性組織球腫、悪性膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性棒状体腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔生殖細胞腫瘍、縦隔腫瘍、髄様甲状腺癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、潜在原発を伴う転移性扁平上皮頸部癌、転移性尿路上皮癌、混合型ミュラー管腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液腫瘍、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫（ＭＭ）、菌状息肉症、菌状息肉症、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、粘液腫、鼻腔癌、鼻咽頭癌、上咽頭癌、新生物、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経内分泌癌、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、眼腫瘍、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣生殖細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房のページェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、乳頭状甲状腺癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、小児肉腫、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞種、中分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、血漿細胞新生物、胸膜肺芽細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉腫瘍、進行性上皮性卵巣癌、前立腺癌、腹膜偽性粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、染色体１５のＮＵＴ遺伝子に関係する気道癌、網膜芽細胞腫、不応性貧血、筒状鉄芽球（ｒｉｎｇｅｄ  ｓｉｄｅｒｂｌａｓｔ）を伴う不応性貧血、過剰な芽細胞を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）及び形質転換でのＲＡＥＢ、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター形質転換、仙尾骨奇形腫、唾液腺癌、肉腫、神経鞘腫症、皮脂腺癌、続発性新生物、精上皮腫、血清腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、性器索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、青色小（Ｓｍａｌｌ  ｂｌｕｅ）円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性肬贅、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表面上皮性間質性腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞大型顆粒リンパ球性白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末期リンパ性癌、睾丸癌、卵胞膜細胞腫、咽頭癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行細胞癌、移行上皮癌、腫瘍血管形成、尿膜管癌、尿道癌、尿生殖器新生物、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナー−モリソン症候群、疣状癌、視路膠腫、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、��ルティン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。これらの「増殖性障害」及び「増殖性疾患」には、原発性癌と、一過性転移を含む転移性または進行癌との両方が包含される。一実施形態では、上記癌は転移性である。一実施形態では、上記癌は、充実性組織癌または血管（ｈｅｍｅ）−リンパ性癌である。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及びオーロラＡキナーゼ選択的阻害薬の組み合わせによって治療可能な疾患状態には、膀胱癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、頭頚部癌、胃腸癌、脳腫瘍、黒色腫、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、子宮内膜癌、神経膠芽細胞腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、膠腫、肉腫、及び神経芽細胞腫が含まれる。いくつかの他の実施形態では、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及びオーロラＡキナーゼ選択的阻害薬の組み合わせによって治療可能な疾患状態には、結腸癌、乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、黒色腫、ＳＣＬＣ、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、及び神経芽細胞腫が含まれる。いくつかの他の実施形態では、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及びオーロラＡキナーゼ選択的阻害薬の組み合わせによって治療可能な疾患状態には、乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、ＳＣＬＣ、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、及び神経芽細胞腫が含まれる。いくつかの他の実施形態では、上記疾患状態は、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ突然変異腫瘍である。
【０２７３】
いくつかの他の実施形態では、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及びオーロラＡキナーゼ選択的阻害薬の組み合わせにより治療可能な疾患状態には、アテローム硬化症、心臓肥大、心筋細胞機能不全、高血圧、及び血管狭窄を含む心臓状態が含まれる。いくつかの他の実施形態では、上記疾患状態は、脈管形成または血管形成に関連する。
【０２７４】
いくつかの他の実施形態では、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及びオーロラＡキナーゼ選択的阻害薬の組み合わせにより治療可能な疾患状態には、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、アテローム硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、及び類表皮の癌が含まれる。
【０２７５】
いくつかの他の実施形態では、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及びオーロラＡキナーゼ選択的阻害薬の組み合わせにより治療可能な疾患状態には、総じて「自己免疫疾患」と称される、哺乳動物における望ましくないか、過活動性か、有害か、または有毒な免疫応答に関連する状態が含まれる。自己免疫障害には、これらだけに限定されないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、乾癬性、若年性関節炎、及び強直性脊椎炎が含まれる。自己免疫障害の他の非限定的例には、自己免疫性糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎、アレルギー、自己免疫性ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、多系統自己免疫疾患、自己免疫性難聴、成人呼吸窮迫症候群、ショック肺、慢性肺炎症性疾患、肺サルコイドーシス、肺線維症、特発性肺線維症、珪肺症、特発性間質性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、再狭窄、脊椎関節症、ライター症候群、自己免疫性肝炎、炎症性皮膚障害、大血管、中血管、または小血管の脈管炎、子宮内膜症、前立腺炎、及びシェーグレン症候群が含まれる。望ましくない免疫応答はまた、例えば、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー、自己免疫疾患、リウマチ様関節炎、移植片対宿主病、移植拒絶、肺損傷、及び紅斑性狼瘡に関連し得るか、またはそれらをもたらし得る。本発明の医薬組成物は、これだけに限定されないが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道、または呼吸のための神経及び筋肉に影響を及ぼす疾患を含む他の呼吸器疾患を治療するために使用することができる。
【０２７６】
いくつかの他の実施形態では、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及びオーロラＡキナーゼ選択的阻害薬の組み合わせによって治療可能な疾患状態には、肝臓疾患（糖尿病を含む）、膵臓炎、または腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病誘導性腎疾患を含む）が含まれる。
【０２７７】
いくつかの他の実施形態では、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及びオーロラＡキナーゼ選択的阻害薬の組み合わせによって治療可能な疾患状態には、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテローム硬化症、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、及び類表皮の癌として症状発現し得る、哺乳動物における脈管形成または血管形成が含まれる。
【０２７８】
いくつかの他の実施形態では、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及びオーロラＡキナーゼ選択的阻害薬の組み合わせによって治療可能な疾患状態には、これだけに限定されないが、ベルナール−スリエ症候群、グランツマン血小板無力症、スコット症候群、フォン−ウィルブランド病、ヘルマンスキー−プドゥラック症候群、及び灰色血小板症候群を含む血小板凝集または血小板粘着を伴う障害が含まれる。
【０２７９】
いくつかの他の実施形態では、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及びオーロラＡキナーゼ選択的阻害薬の組み合わせによって治療可能な疾患状態には、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、癌組織における白血球動員、侵襲性転移、黒色腫、カポジ肉腫、急性及び慢性の細菌及びウイルス感染症、敗血症、糸球体硬化症、腎炎、または進行性腎線維症が含まれる。
【０２８０】
「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを意味する。いくつかの実施形態では、上記患者は、本発明の方法による治療を開始する前に、薬剤、例えば、オーロラＡキナーゼ選択的阻害薬またはｍＴＯＲＣ１／２阻害薬で治療されている。いくつかの実施形態では、上記患者は、増殖性障害を発症するか、または再発させる危険性のある患者である。
【０２８１】
「治療上有効」及び「治療効果」という表現は、これだけに限定されないが、本明細書において論じる増殖性障害の症状の治療または寛解を含む利益を指す。治療上有効な量または治療効果を得るために必要な薬剤の量は、意図されている用途（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）、または治療する対象及び疾患状態（例えば、治療する状態の重症度の性質、特定の阻害薬、投与経路、ならびに個々の患者の年齢、体重、全身健康、及び反応）に応じて変わり、当業者であれば容易に決定することができることは分かるであろう。例えば、ある量のｍＴＯＲＣ１／２阻害薬と組み合わせたオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬の量は、本明細書において論じている増殖性障害の症状の治療または寛解をもたらすために十分であれば、治療上有効である。
【０２８２】
「予防的に有効」及び「予防効果」という表現は、これだけに限定されないが、本明細書において論じている増殖性障害の症状の予防を含む利益を指す。予防的に有効な量または予防効果を得るために必要な薬剤の量は、意図されている用途（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）、または予防する対象及び疾患状態（例えば、予防する状態の重症度の性質、特定の阻害薬、投与経路、ならびに個々の患者の年齢、体重、全身健康、及び反応）に応じて変わり、当業者であれば容易に決定することができることは分かるであろう。例えば、ある量のオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせたｍＴＯＲＣ１／２阻害薬の量は、本明細書において論じている増殖性障害の症状の予防をもたらすために十分であれば、予防的に有効である。
【０２８３】
本発明の方法において使用する組成物は、投与を容易にし、投薬量を均一にするための単位剤形で製剤化することができる。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用する場合、治療する患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、主治医によって決定されることは理解されるであろう。非経口投与用の単位投与量は、アンプル中または多回投与用容器中にあってよい。
【０２８４】
上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬は、単一剤形で、または別々の剤形として、オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬と共に投与することができる。一実施形態では、別々の剤形として投与する場合、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬を、本発明のオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。別の実施形態では、別々の剤形として投与する場合、１つまたは複数の用量の上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬を、本発明のオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬の前に投与することができる。別の実施形態では、別々の剤形として投与する場合、１つまたは複数の用量の上記オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬を、本発明のｍＴＯＲＣ１／２阻害薬の前に投与することができる。
【０２８５】
いくつかの特定の実施形態では、本発明の方法は、増殖性障害に罹患している患者に、本明細書において定義するとおりの式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ１、Ｉ−Ｂ２、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｃ１、Ｉ−Ｃ２、Ｉ−Ｄ１、Ｉ−Ｄ２、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｅ１、Ｉ−Ｅ２、またはＩ−Ｃ１ａのｍＴＯＲＣ１／２阻害薬を、本明細書において定義するとおりの式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせて投与することを含み、その際、各阻害薬の量は、組み合わせて使用した場合に、治療上有効である。
【０２８６】
別の実施形態では、本発明の方法は、増殖性障害に罹患している患者に、３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、本明細書において定義するとおりの式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせて投与することを含み、その際、各阻害薬の量は、組み合わせて使用した場合に、治療上有効である。
【０２８７】
別の実施形態では、本発明の方法は、増殖性障害を罹患している患者に、本明細書において定義するとおりの式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ１、Ｉ−Ｂ２、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｃ１、Ｉ−Ｃ２、Ｉ−Ｄ１、Ｉ−Ｄ２、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｅ１、Ｉ−Ｅ２、またはＩ−Ｃ１ａのｍＴＯＲＣ１／２阻害薬を、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウムと組み合わせて投与することを含み、その際、各阻害薬の量は、組み合わせて使用した場合に、治療上有効である。
【０２８８】
別の実施形態では、本発明の方法は、増殖性障害に罹患している患者に、３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウムと組み合わせて投与することを含み、その際、各阻害薬の量は、組み合わせて使用した場合に、治療上有効である。
【０２８９】
加えて、本発明は、増殖性障害を治療するためのオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬との組合せ療法において使用するための医薬品の製造における、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬の使用に関する。他の特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬（本明細書において定義するとおりの）との組合せ療法において使用するための医薬品の製造における、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ１、Ｉ−Ｂ２、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｃ１、Ｉ−Ｃ２、Ｉ−Ｄ１、Ｉ−Ｄ２、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｅ１、Ｉ−Ｅ２、またはＩ−Ｃ１ａのｍＴＯＲＣ１／２阻害薬（本明細書において定義するとおりの）の使用に関する。
【０２９０】
別の実施形態では、本発明は、増殖性障害を治療するための式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬（本明細書において定義するとおりの）との組合せ療法において使用するための医薬品の製造における、３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの使用に関する。
【０２９１】
別の実施形態では、本発明は、増殖性障害を治療するための、本明細書において定義するとおりの４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウムとの組合せ療法において使用するための医薬品の製造における、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ１、Ｉ−Ｂ２、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｃ１、Ｉ−Ｃ２、Ｉ−Ｄ１、Ｉ−Ｄ２、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｅ１、Ｉ−Ｅ２、またはＩ−Ｃ１ａのｍＴＯＲＣ１／２阻害薬の使用に関する。
【０２９２】
別の実施形態では、本発明は、増殖性障害を治療するための４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウムとの組合せ療法において使用するための医薬品の製造における、３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの使用に関する。
【０２９３】
本明細書において具体的に企図されるとおり、本発明は、次の方法を含む：
ａ．
増殖性障害に罹患している患者を治療する方法であって、上記患者に、本明細書において定義するとおりのｍＴＯＲＣ１／２阻害薬を、本明細書において定義するとおりのオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせて投与することを含み、その際、各阻害薬の量は、組み合わせて使用した場合に、治療上有効である方法。いくつかの実施形態では、上記増殖性障害は、乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、ＳＣＬＣ、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、及び神経芽細胞腫からなる群から選択される。一実施形態では、上記増殖性障害は乳癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害は卵巣癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害は腎細胞癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害はＳＣＬＣである。別の実施形態では、上記増殖性障害は神経芽細胞腫である。
ｂ．
増殖性障害に罹患している患者を治療する方法であって、上記患者に、３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を、本明細書において定義するとおりのオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせて投与することを含み、その際、各阻害薬の量は、組み合わせて使用した場合に、治療上有効である方法。いくつかの実施形態では、上記増殖性障害は、乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、ＳＣＬＣ、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、及び神経芽細胞腫からなる群から選択される。一実施形態では、上記増殖性障害は乳癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害は卵巣癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害は腎細胞癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害はＳＣＬＣである。別の実施形態では、上記増殖性障害は神経芽細胞腫である。
ｃ．
増殖性障害に罹患している患者を治療する方法であって、上記患者に、本明細書において定義するとおりのｍＴＯＲＣ１／２阻害薬を、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウムと組み合わせて投与することを含み、その際、各阻害薬の量は、組み合わせて使用した場合に、治療上有効である方法。いくつかの実施形態では、上記増殖性障害は、乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、ＳＣＬＣ、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、及び神経芽細胞腫からなる群から選択される。一実施形態では、上記増殖性障害は乳癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害は卵巣癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害は腎細胞癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害はＳＣＬＣである。別の実施形態では、上記増殖性障害は神経芽細胞腫である。
ｄ．
増殖性障害に罹患している患者を治療する方法であって、上記患者に、３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウムまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与することを含み、その際、各阻害薬の量は、組み合わせて使用した場合に、治療上有効である方法。いくつかの実施形態では、上記増殖性障害は乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、ＳＣＬＣ、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、及び神経芽細胞腫からなる群から選択される。一実施形態では、上記増殖性障害は乳癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害は卵巣癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害は腎細胞癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害はＳＣＬＣである。別の実施形態では、上記増殖性障害は神経芽細胞腫である。
【０２９４】
本発明の方法では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬を、細胞増殖性障害を有する患者に、選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬の投与の前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前に）、それと同時に、またはその後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後に）投与することができる。いくつかの実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及び上記選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬を、患者の同一の来院の間に投与する。いくつかの実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及び上記選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬を、自宅で患者が、患者の来院とおよそ同じ期間である一定期間にわたって投与する。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及び選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬を、患者、例えば、ヒトなどの哺乳動物に、最初に投与される阻害薬が、２番目に投与される阻害薬と一緒に作用して、各阻害薬が別の方法で投与された場合よりも大きな利益を提供するような順序及び時間間隔内で投与する。例えば、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及び選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬は、同時に、または異なる時点に任意の順序で順に投与することができるが、同時に投与しない場合、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及び選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬を、それら２種の阻害薬の組み合わせの所望の治療効果または予防効果が得られるように、時間的に十分に近接して投与する。一実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及び選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬は、重複する時間でそれらの効果を発揮する。いくつかの実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及びオーロラＡキナーゼ阻害薬をそれぞれ、別個の剤形として、任意の適切な形態で、かつ任意の適切な経路によって投与する。他の実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及び選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬を、単一の剤形で同時に投与する。
【０２９６】
これらの治療薬のうちのいずれかを投与することができる頻度は、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約２０日間、約２８日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１カ月の期間にわたって１回または複数回、約２カ月毎、約３カ月毎、約４カ月毎、約５カ月毎、約６カ月毎、約７カ月毎、約８カ月毎、約９カ月毎、約１０カ月毎、約１１カ月毎、約１年毎、約２年毎、約３年毎、約４年毎、または約５年毎であってよいことは分かるであろう。
【０２９７】
本発明のいくつかの実施形態では、薬剤を、特定の一定期間にわたって、毎日、毎週、２週間毎、または毎月投与し得る。例えば、薬剤を、２８日間にわたって毎日、２１日間にわたって毎日、１４日間にわたって毎日、または７日間にわたって毎日投与し得る。別の例では、薬剤を、２８日間にわたって１日２回、２１日間にわたって１日２回、１４日間にわたって１日２回、または７日間にわたって１日２回投与し得る。別の例では、薬剤を、１週間にわたって週１回、２週間にわたって週１回、３週間にわたって週１回、または４週間にわたって週１回投与し得る。別法では、薬剤を、特定の一定期間にわたって、毎日、毎週、２週間毎、または毎月投与し、それに、特定期間の無治療を続けてよい。いくつかの実施形態では、特定の量のｍＴＯＲＣ１／２阻害薬を、５日間にわたって毎日投与し、それに、２日間の無治療を続け、５日間にわたる毎日の投与、それに続く２日間の無治療からなるサイクルを１回または複数回繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、特定の量のｍＴＯＲＣ１／２阻害薬を、３日間にわたって毎日投与し、それに、４日間の無治療を続け、３日間にわたる毎日の投与、それに続く４日間の無治療からなるサイクルを１回または複数回繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、特定の量の選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬を、７日間にわたって１日２回投与し、それに、１４日間の無治療を続けることができ、これを、７日間にわたる１日２回投与、それに続く１４日間の無治療からなる１回または複数回のサイクルで繰り返すことができる。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、治療クールを、患者に、共存投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ）、すなわち、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及び上記選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬の個別の用量を、別々の剤形としてではあるが、なおもそれらの２つの阻害剤が一緒に作用し得るような時間間隔内（例えば、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、５日間、６日間、１週間、または２週間以内）で投与する。言い換えると、サイクルの毎日の間、治療薬が同時にまたは同日中に投与されない場合であっても、各サイクルの１日目が同日に開始するので、この投与計画は共存的に実施される。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、治療薬を投与する治療期間には次いで、治療薬を患者に投与しない特定の期間の無治療期間が続く。この無治療期間には次いで、同じか、または異なる時間の長さにわたって同じか、または異なる頻度の、一連のその後の治療及び無治療期間が続いてよい。いくつかの実施形態では、上記治療期間及び無治療期間を交互にする。サイクリング療法における治療期間は、患者が完全応答または部分応答を達成するまで継続することができ、その応答時点で、治療を停止することができることは理解されるであろう。別法では、サイクリング療法における治療期間は、患者が完全応答または部分応答を達成するまで継続することができ、その応答時点で治療期間を、特定の数のサイクルにわたって継続することができる。いくつかの実施形態では、治療期間の長さは、患者の応答に関わらず、特定の数のサイクルであってよい。いくつかの他の実施形態では、治療期間の長さは、患者が再発するまで継続してよい。
【０３００】
いくつかの実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及び上記選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬を、患者に、周期的に投与する。サイクリング療法は、一定期間にわたる第１の薬剤（例えば、第１の予防薬または治療薬）の投与、続く、一定期間にわたる第２の薬剤及び／または第３の薬剤（例えば、第２の及び／または第３の予防薬または治療薬）の投与、ならびにこの順次の投与の繰り返しを伴う。サイクリング療法は、療法のうちの１つまたは複数に対する耐性の発生を低減し、療法のうちの１つの副作用を回避もしくは低減し、かつ／またはその治療の有効性を改善することができる。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及び選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬をそれぞれ、単一薬剤として使用するときにその薬剤について典型的に使用される用量及びスケジュールで投与する。いくつかの他の実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及び選択的オーロラＡキナーゼ阻害薬を共存投与する場合、それらの薬剤の一方または両方を有利に、その薬剤が単一の薬剤として使用される場合に典型的に投与される用量よりも少なく、かつ有害な副作用が生じる閾値未満に該当するような用量で、投与することができる。
【０３０２】
治療上有効な量または適切な投薬量の上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及び上記オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬の組み合わせは、治療される状態の重症度の性質、特定の阻害薬、投与経路、ならびに個々の患者の年齢、体重、全体的な健康、及び応答を含む、いくつかの因子に依存する。ある種の実施形態では、適切な用量レベルは、細胞増殖性障害を有する患者における、皮膚有糸分裂指数の増加、または腫瘍有糸分裂細胞における染色体整列及び紡錘体双極性の低下、または有効な曝露量の他の標準的測定値によって測定される、有効な曝露量を達成するものである。ある種の実施形態では、適切な用量レベルは、腫瘍退縮、または疾患進行、無増悪生存、もしくは全体的な生存の他の標準測定によって測定した場合に、治療反応を達成するものである。他の実施形態では、適切な用量レベルは、この治療反応を達成し、また、治療薬の投与に関連するいずれの副作用も最小化するものである。
【０３０３】
ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬キナーゼの適切な１日投薬量は、一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、単一薬剤としての最大耐用量の約１０％〜約１２０％の範囲であり得る。ある種の実施形態では、適切な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約２０％〜約１００％である。いくつかの他の実施形態では、適切な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約２５％〜約９０％である。いくつかの他の実施形態では、適切な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約３０％〜約８０％である。いくつかの他の実施形態では、適切な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約４０％〜約７５％である。いくつかの他の実施形態では、適切な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約４５％〜約６０％である。他の実施形態では、適切な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、または約１２０％である。
【０３０４】
ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬の適切な１日投薬量は、一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であり得る。ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬の他の適切な１日投薬量は、一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約２．５ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲であり得る。ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬の他の適切な１日投薬量は、一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約５ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲であり得る。他の実施形態では、適切な１日投薬量は、１日当たり約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、または約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬を、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、または約２０ｍｇの量で１日１回投与する。いくつかの他の実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬を、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇの量で１日２回投与する。
【０３０５】
ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬の適切な１週間投薬量は、一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約５ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲であり得る。ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬の他の適切な１週間投薬量は、一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であり得る。他の実施形態では、適切な１週間投薬量は、１日当たり約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約２５ｍｇである。
【０３０６】
ＭＬＮ０１２８の適切な１日投薬量は、一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であり得る。ＭＬＮ０１２８の他の適切な１日投薬量は、一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約４ｍｇ〜約１６ｍｇの範囲であり得る。ＭＬＮ０１２８の他の適切な１日投薬量は、一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約６ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲であり得る。他の実施形態では、適切な１日投薬量は、１日当たり約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、または約１４ｍｇである。別の実施形態では、適切な１日投薬量は、１日当たり約５ｍｇである。
【０３０７】
ＭＬＮ０１２８の適切な１週間投薬量は一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約２０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲であり得る。ＭＬＮ０１２８の他の適切な１週間投薬量は一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約３０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲であり得る。ＭＬＮ０１２８の他の適切な１週間投薬量は一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約３５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲であり得る。他の実施形態では、適切な１週間投薬量は、１日当たり約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、または約４５ｍｇである。別の実施形態では、適切な１週間投薬量は、１週間当たり約３０ｍｇである。別の実施形態では、適切な１週間投薬量は、１週間当たり約４０ｍｇである。
【０３０８】
ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬の適切な投薬量を昼夜のいずれの時間にも服用してよいことは理解されるであろう。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬の適切な投薬量を朝に服用する。いくつかの他の実施形態では、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬の適切な投薬量を夕方に服用する。ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬の適切な投薬量を、食物と共にまたは食物なしに服用してよいことは理解されるであろう。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬の適切な投薬量を、食事と共に服用する。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬の適切な投薬量を、絶食の間に服用する。
【０３０９】
オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬の適切な１日投薬量は一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、単一薬剤としての最大耐用量の約１０％〜約１２０％の範囲であり得る。ある種の実施形態では、適切な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約２０％〜約１００％である。いくつかの他の実施形態では、適切な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約２５％〜約９０％である。いくつかの他の実施形態では、適切な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約３０％〜約８０％である。いくつかの他の実施形態では、適切な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約４０％〜約７５％である。いくつかの他の実施形態では、適切な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約４５％〜約６０％である。他の実施形態では、適切な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、または約１２０％である。
【０３１０】
アリセルチブの適切な１日投薬量は一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約２０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり得る。アリセルチブの他の適切な１日投薬量は一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約３０ｍｇ〜約９０ｍｇの範囲であり得る。アリセルチブの他の適切な１日投薬量は一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲であり得る。ある種の実施形態では、適切な投薬量は、１日２回約１０ｍｇ〜１日２回約５０ｍｇである。いくつかの他の実施形態では、適切な投薬量は、１日２回約１５ｍｇ〜１日２回約４５ｍｇである。いくつかの他の実施形態では、適切な投薬量は、１日２回約２０ｍｇ〜１日２回約４０ｍｇである。いくつかの他の実施形態では、適切な投薬量は、１日２回約２５ｍｇ〜１日２回約４０ｍｇである。いくつかの他の実施形態では、適切な投薬量は、１日２回約３０ｍｇ〜１日２回約４０ｍｇである。他の実施形態では、適切な投薬量は、１日当たり約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約１００ｍｇである。ある種の他の実施形態では、適切な投薬量は、１日２回約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇである。別の実施形態では、適切な１日投薬量は、１日２回約３０ｍｇである。別の実施形態では、適切な１日投薬量は、１日２回約４０ｍｇである。別の実施形態では、適切な１日投薬量は、１日２回約５０ｍｇである。
【０３１１】
オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬の適切な投薬量を昼夜のいずれの時間にも服用してよいことは理解されるであろう。いくつかの実施形態では、オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬の適切な投薬量を朝に服用する。いくつかの他の実施形態では、オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬の適切な投薬量を夕方に服用する。いくつかの他の実施形態では、オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬の適切な投薬量を、朝と夕方の両方に服用する。オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬の適切な投薬量を、食物と共にまたは食物なしに服用してよいことは理解されるであろう。いくつかの実施形態では、オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬の適切な投薬量を、食事と共に服用する。いくつかの実施形態では、オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬の適切な投薬量を、絶食の間に服用する。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬の第１の量を投与する第１の治療期間に、同じまたは異なるオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬の同じまたは異なる量を投与する別の治療期間を続けることができる。本発明のｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及びオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬の組み合わせと組み合わせると、広範囲の様々な治療薬が、治療上関連のある追加の利益を有し得る。１種または複数種の他の治療薬と共に、本発明のｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及びオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬を含む組合せ療法を使用して、例えば、１）本発明の方法及び／または１種もしくは複数種の他の治療薬の治療効果（複数可）を増強し、２）本発明の方法及び／または１種もしくは複数種の他の治療薬によって示される副作用を低減し、かつ／または３）本発明のｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及びオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬及び／または１種もしくは複数種の他の治療薬の有効な用量を低減することができる。例えば、そのような治療薬を、本発明のｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及びオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせて、望ましくない良性状態または腫瘍成長をもたらす不適切な細胞成長などの望ましくない細胞成長を阻害し得る。
【０３１３】
本発明のｍＴＯＲＣ１／２阻害薬及びオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬の組み合わせと組み合わせて使用することができる治療薬の例には、これらだけに限定されないが、抗増殖薬、抗癌薬、アルキル化薬、抗生薬、代謝拮抗薬、ホルモン薬、植物由来薬、及び生物学的薬剤が含まれる。
【０３１４】
本発明はまた、増殖性疾患を治療するためのキット及び他の製品も対象とする。一実施形態では、本明細書に記載のとおりのｍＴＯＲＣ１／２阻害薬、またはその薬学的に許容される塩と、本明細書に記載のとおりのオーロラＡキナーゼの選択的阻害薬、またはその薬学的に許容される塩と、指示書とを含むキットを提供する。上記キットは、場合により、１種または複数種の追加の治療薬をさらに含んでもよい。上記指示書は、キットが使用されるべき病態、貯蔵情報、投薬情報、ならびに／または上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬、上記オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬、及び／もしくは追加の治療薬（単数または複数）をどのように投与するかに関する指示を指定し得る。上記キットはまた、包装材料を含んでもよい。上記包装材料は、上記キットの内容物を収容するための容器を含んでもよい。上記キットはまた、場合により、上記キットの内容物を投与するためのシリンジなどの追加の構成要素を含んでもよい。上記キットは、単回用量または多回用量形態で上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬、上記選択的阻害薬オーロラＡキナーゼ、及び／または追加の治療薬（単数または複数）を含んでもよい。
【０３１５】
別の実施形態では、上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬、または薬学的に許容されるその塩と、上記オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬、または薬学的に許容されるその塩と、包装材料とを含む製品を提供する。上記製品は、場合により、１種または複数種の追加の治療薬をさらに含んでよい。上記包装材料は、上記製品の内容物を収容するための容器を含んでもよい。上記容器は、場合により、製品が使用されるべき病態、貯蔵情報、投薬情報、ならびに／または上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬、オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬、及び／もしくは追加の治療薬（単数または複数）をどのように投与するかに関する指示を指定するラベルを含んでよい。上記製品はまた、場合により、上記組成物を投与するためのシリンジなどの追加の構成要素を含んでもよい。上記製品は、単回用量または多回用量形態で上記ｍＴＯＲＣ１／２阻害薬、オーロラＡキナーゼの選択的阻害薬、及び／または追加の治療薬（単数または複数）を含んでもよい。
【０３１６】
別段に規定しない限り、本明細書で使用する全ての専門用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様または同等のいずれの方法及び材料も、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法、デバイス、及び材料を本明細書において記載する。本明細書において上述したすべての刊行物は、本発明に関連して使用される場合がある刊行物に報告されている材料及び手法を説明し、開示する目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３１７】
実施例
以下に記載する実施例において、ＭＬＮ８２３７は、ナトリウム塩である４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム一水和物を指し、ＭＬＮ０１２８は、３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを指す。ＭＬＮ８２３７及びＭＬＮ０１２８は、上記で言及した特許及び特許出願に記載の方法によって調製した。
【０３１８】
実施例１：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞生存率アッセイ
細胞培養及び化合物処理
Ａ３７５、ＣＡＬＵ６、ＨＣＣ７０、ＨＣＴ１１６、ＨＬ−６０、ＰＡ−１、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＷ６２０、ＴＨＰ−１、Ｕ８７−ＭＧ、及びＷＭ２６６．４ヒト腫瘍細胞系は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ  ［Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ］）から得、ＡＴＣＣの推奨に従って維持した。Ａ２７８０ヒト腫瘍細胞系は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ［Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ］が配布）から得、ＥＣＡＣＣの推奨に従って維持した。ＳＷ４８、Ｇ１２Ｖ−ＳＷ４８−ＫＲＡＳ、及びＧ１３Ｄ−ＳＷ４８−ＫＲＡＳヒト腫瘍細胞系は、Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）から得、その推奨に従って維持した。ＮＢ４及びＳＫ−ＭＥＬ−３０ヒト腫瘍細胞系は、Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＤＳＭＺ  ［Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ］）から得、その推奨に従って維持した。（Ａ２７８０：Ｂｅｈｒｅｎｓ  ＢＣら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９８７）４７：４１４〜４１８；Ｇ１３Ｄ−ＳＷ４８−ＫＲＡＳ：Ｃｈｅｎ  ＴＲら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．（１９８３）１０：３５１〜３６２；ＨＣＴ１１６：Ｂｒａｔｔａｉｎ  ＭＧら、Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．（１９８２）６９：７６７〜７７１；ＳＷ６２０：Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ  Ａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９７６）３６：４５６２〜４５６９；ＣＡＬＵ−６：Ｆｏｇｈ  Ｊら、Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．（１９７７）５９：２２１〜２２６；ＮＢ４：Ｌａｎｏｔｔｅ，  Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ（１９９１）７７：１０８０〜１０８６；Ａ３７５：Ｇｉａｒｄ  ＤＪら、Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．（１９７３）５１：１４１７〜１４２３；Ｇ１２Ｖ−ＳＷ４８−ＫＲＡＳ：Ｃｈｅｎ  ＴＲら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．（１９８３）１０：３５１〜３６２；ＳＷ４８：Ｃｈｅｎ  ＴＲら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．（１９８３）１０：３５１〜３６２；ＰＡ−１：Ｚｅｕｔｈｅｎ  Ｊら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ（１９８０）２５：１９〜３２；ＨＣＣ７０：Ｇａｚｄａｒ  ＡＦら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ（１９９８）７８：７６６〜７７４；Ｕ−８７  ＭＧ：Ｐｏｎｔｅｎ  Ｊ，  Ｍａｃｉｎｔｙｒｅ  ＥＨ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  Ｓｃａｎｄ．（１９６８）７４：４６５〜４８６；ＳＫ−ＭＥＬ−３０：Ｃａｒｅｙ，  Ｔ．  Ｅ．ら、ＰＮＡＳ（１９７６）７３：３２７８〜３２８２；ＳＫ−ＭＥＬ−２：Ｆｏｇｈ  Ｊら、Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．（１９７７）５９：２２１〜２２６；ＷＭ２６６−４：Ｌｅｅ  ＫＨら、  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（１９９２）９８：７９〜８５）。
【０３１９】
ＭＬＮ８２３７及びＭＬＮ０１２８を、１０ｍＭ濃度でＤＭＳＯに溶解させ、凍結解凍サイクルの回数を減らすために、小さなバイアルに分取した。アリコットを−２０℃で貯蔵した。ＤＭＳＯをビヒクルとして使用した。細胞に添加する前に、すべての化合物を、それぞれ特定の細胞系のための成長培地内で希釈した。
【０３２０】
ＭＬＮ８２３７及びＭＬＮ０１２８の組み合わせを、様々な用量で両方の化合物を単一薬剤として含有する個別の３８４ウェルプレート内で、さらには、２種の試験化合物の混合物を含有する２種の１０×１０マトリックス内で、１５の細胞系において評価した。細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ２で、化合物処理の前に２４時間にわたってインキュベートした。７２時間後に、ＡＴＰレベルを測定して、細胞生存率を評価した。化合物希釈プレートを使用して、コンビネーションマトリックスプレートマップに従って、化合物をアッセイプレートに移動した。すべてのウェルを再充填して、一定のパーセンテージのＤＭＳＯを得た。
【０３２１】
最終ＤＭＳＯ濃度を、プレート全体のすべてのウェルにおいて一定に保持し、０．５％未満に維持した。それぞれのターゲティングされた薬剤の用量濃度は、不活性から、最大有効（最大成長阻害を引き起こすと定義）までの範囲であった。ＭＬＮ８２３７の最高濃度は、６５〜２５，０００ｎＭの範囲であり、ＭＬＮ０１２８の最高濃度は、１，４００〜２５，０００ｎＭの範囲であった。これらの細胞生存率データセットを使用して、５０％有効（ＥＣ５０）値をもたらす単一薬剤濃度を計算し、阻害薬の組み合わせ応答を分類した。ビヒクル（ＤＭＳＯ）で処理した細胞を、未処理対照として役立てた。化合物を添加した後に、アッセイプレートを混合し、加湿細胞培養チャンバー内で、３７℃及び５％ＣＯ２で７２時間にわたってインキュベートした。
【０３２２】
１７の細胞系における化合物活性を、ＡＴＰ検出試薬、ＡＴＰＬｉｔｅ（商標）１  Ｓｔｅｐ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ［Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ］）を使用して評価した。７２時間のインキュベーションの後に、上記プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＴＰＬｉｔｅ  １  Ｓｔｅｐ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ＡＴＰ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍについての添付文書プロトコルに従って処理した。簡単には、基質溶液２５μＬ（キットの形態で提供される）を各ウェルに添加し、上記プレートをオービタルシェーカー上、室温で５分間にわたって混合した。ルミネセンスを、ＡＴＰルミノメトリ３８４ウェルプロトコルに従って、ＰＨＥＲＡｓｔａｒマルチラベルカウンター（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  ［Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ］）を使用して測定した。ＥＣ５０曲線を生成し、相乗作用を評価するために社内開発したプログラムであるＤｏｕｂｌｅ−Ａｇｅｎｔソフトウェアを使用して、ルミネセンス値を分析した。
【０３２３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータの統計的解析
ＥＣ５０曲線を生成し、相乗作用を評価するために社内開発したソフトウェアプログラムを使用して、データを分析した。単一薬物の組み合わせを表す各プレートを別々に分析した。初めに、生存率測定値（ルミネセンス値）を、データをスケーリングすることによって正規化して、陰性対照の中央値が０になり、陽性対照の中央値が１００となるようにした。プレート上のウェルの一部は、１種の薬物のみを含有し、上記ソフトウェアプログラムは、このデータを使用して、このデータをＨｉｌｌ式（Ｈｉｌｌ、１９１０）にフィットさせることによって単一薬物のＥＣ５０を計算した。
【０３２４】
正規化。
生存率データを、データをスケーリングすることによって各プレートについて別々に正規化して、陰性対照の中央値が０になり、陽性対照の中央値が１００となるようにした。より正式には、以下のとおりである：
【数１】
0006360881.tif 000104
［式中、Ｖｉは、第ｉウェルの正規化生存率であり、Ｕｉは、生の生存率測定値であり、中央値（Ｕ＿）は、陰性対照の中央値であり、中央値（Ｕ＋）は、陽性対照の中央値である］。正規化の後に、対照を廃棄した。
【０３２５】
応答面モデル及びフィッティング。
Ｍｉｎｔｏら（Ｃ．Ｆ．  Ｍｉｎｔｏら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、２０００、９２、１６０３〜１６１６）の応答面モデルと同様の応答面モデルを使用して、正規化生存率と薬物濃度との間の関係を説明した。所与のプレートでは、以下のとおりとした
【数２】
0006360881.tif 000105
［式中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｉ１、Ｉ２、Ｉ３、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、及びＳ４は、パラメーターであり、ＣＡ及びＣＢは、薬物Ａ及びＢの個々の濃度であり、Ｖは、正規化生存率測定値である］。上記エラー値は、独立した、等しく分布している正常な確立変数であると想定した。このモデルは、単一薬物の効果をモデリングするために一般に使用されるＨｉｌｌ式（Ａ．Ｖ．  Ｈｉｌｌ、Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９１０、４０、ｉｖ−ｖｉｉ）の延長である。統計ソフトウェアプログラムＲ（Ｒ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｒｅ  Ｔｅａｍ、２００８、ＩＳＢＮ  ３−９０００５１−０７−０、ＵＲＬ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．Ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ）を用いる最大尤度法を使用して、上記データをこのモデルにフィットさせた。
【０３２６】
反復試験の各セットから、２つのプレートを無作為に選択した。上記データを、二乗和剰余を最小化することによって、上記モデルにフィットさせた。データポイントの一部が、大きな剰余を有したならば、これらのポイントを異常値とマークし、その分析から除外した。次いで、残りのデータを再度フィットさせた。フィットさせた応答面に基づき、アイソボログラムと称される一定生存率のプロットを作成した。アイソボログラム内の輪郭は、９０％〜１０％生存率の範囲であり、生存率１０％毎であった。
【０３２７】
品質チェック。
３種の品質チェックを、上記プレートに適用した。第１では、陽性対照の偏差及び陰性対照の平均が小さいことをチェックした。次いで、新たなデータが、先行する単一薬物実験からのデータと一致することをチェックした。最後に、応答面フィットからの剰余を、二乗和剰余が十分に小さいことを保証するために分析した。これらの品質チェックはすべて、合否を判断するための数値閾値に基づき、同じ閾値を、上記実験におけるプレートのすべてについて使用した。プレートが、品質チェックのいずれか１つについて不合格であった場合、それを分析から除外した。
【０３２８】
相乗作用の測定。
併用指数（Ｍ．Ｃ．  Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ、Ｊ．  Ｔｈｅｏｒ．  Ｂｉｏｌ．、１９８５、１１４、４１３〜４３１）及び非線形ブレンディング（Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  Ｂｌｅｎｄｉｎｇ）（Ｊ．Ｊ  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ及びＳ．Ｊ．  Ｎｏｖｉｋ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ、２００７、２７：１２５〜１４６）を、薬物相乗作用の測定値として使用した。併用指数は、一定生存率を伴う用量応答面のスライス（ｓｌｉｃｅ）であるアイソボログラムに基づき計算される。本分析では、５０％生存率を有する用量輪郭である５０％アイソボログラムを使用した。ＥＣ５０Ａ及びＥＣ５０Ｂは、５０％の生存率を有する単独での薬物Ａ及びＢの個々の用量であると定義される。５０％アイソボログラムに沿ったポイント（ＤＡ、ＤＢ）では、上記併用指数は、（ＤＡ／ＥＣ５０Ａ）＋（ＤＢ／ＥＣ５０Ｂ）と定義される。（ＤＡ、ＤＢ）の選択は任意であり得るので、制約条件ＤＡ／ＤＢ＝ＥＣ５０Ａ／ＥＣ５０Ｂを使用した。
【０３２９】
場合によっては、ＥＣ５０ＡまたはＥＣ５０Ｂが存在しないので、上記併用指数を計算することができない。そのような場合には、非線形ブレンディングを、相乗作用の代替測定値として使用することができた。非線形ブレンディングは、両方の濃度の軸を横切り、生存率の軸に平行に走る用量応答面のスライスを考慮することによって見出される。ＶＡ及びＶＢは、そのスライスが薬物Ａ及びＢの軸をそれぞれ横切る生存率とする。Ｖｍａｘ及びＶｍｉｎは、スライスに沿った最大及び最小生存率とする。
【数３】
0006360881.tif 000106
とする。
別段に、ＮＬＢＳ＞ＮＬＢＡ及び−ＮＬＢＡであれば、非線形ブレンディング値は、ＮＬＢＳであると定義する。スライスの選択は任意であるので、単独での各薬物のＥＣ５０値（または、ＥＣ５０が存在しなかったならば、最高用量値）の間のスライスを選択した。上記併用指数及び上記非線形ブレンディングの両方についての標準エラーを、Ｃｒａｍｅｒ−Ｒａｏの下限（Ｈ  Ｃｒａｍｅｒ、１９４６．  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ；Ｃ．Ｒ．  Ｒａｏ、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｌｃｕｔｔａ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９４５、３７：８１〜８９）を使用して見出した。
【０３３０】
反復試験のまとめ。
個々のプレートの分析を完了した後に、その結果を、反復試験全体でまとめた。所与の相乗作用測定値及び反復試験のセットでは、全体平均値及び標準エラーを、加重平均を使用して計算した。次いで、相加作用に対応するヌル平均値を、全体平均値と比較した。ヌル平均値は、併用指数では１であり、非線形ブレンディングでは０であった。次いで、両側Ｚ検定（ｔｗｏ  ｓｉｚｅｄ  Ｚ−ｔｅｓｔ）を、推定平均値及び標準エラーに基づき行った。これにより、各相乗作用測定値及び各細胞系についてのｐ値が生じた。
【０３３１】
反復試験の各セットについての上記平均値、標準エラー、及びｐ値を計算した後に、これらの値は、説明を必要とした。したがって、各ケースにおいて呼出し（ｃａｌｌ）（相乗作用、相加作用、劣相加作用、拮抗作用、または不確定）を生じさせるための標準手順を作成した。反復試験の半数より多くで、併用指数が存在するならば、これらの測定値を使用して、呼出しを生じさせた。反復試験の大部分について、併用指数が存在しなければ、非線形ブレンディングに基づく同様の手順を使用して、呼出しを生じさせた。ｐ値が０．０５を超える場合、その併用指数についての推定値は、１とは統計的に異ならない。しかしながら、標準エラーも非常に大きければ、その推定値は、不確実すぎて情報価値がない。したがって、その呼出しは「不確定」である。別段に、上記呼出しは「相加作用」である。上記ｐ値が０．０５未満である場合、その併用指数についての推定値は、１とは統計的に異なる。しかしながら、その平均値が１になお近接しているならば、その相違は実質的に有意ではない。したがって、その結果は、平均値に基づき分類される。表５及び６は、これらの呼出しをどのように生じさせたかを記載している。
【０３３２】
ｐ値が０．０５よりも大きい場合、その併用指数についての推定値は、１と統計的に異ならない。しかしながら、標準エラーも非常に大きければ、その推定値は、不確実すぎて情報価値がない。したがって、その呼出しは「不確定」である。別段に、上記呼出しは「相加作用」である。上記ｐ値が０．０５未満である場合、その併用指数についての推定値は、１とは統計的に異なる。しかしながら、上記平均値が１になお近接しているならば、その相違は実質的に有意ではない。したがって、その結果は、平均値に基づき分類される。
【０３３３】
【表５】
0006360881.tif 000107
【０３３４】
非線形ブレンディングの結果を、併用指数と同様の手法で分類する。
【０３３５】
【表６】
0006360881.tif 000108
【０３３６】
結果：
図１及び２は、代表的なアイソボログラムを示している。相乗作用分析の結果を、表７にまとめている。ＭＬＮ８２３７及びＭＬＮ０１２８は、試験した１７のヒト腫瘍細胞系のうちの５種において、相乗作用を実証した。上記組み合わせは、試験した他の１２の細胞系において、相加作用を示した。これらのデータは、それぞれ単一の薬剤と比べて、ＭＬＮ８２３７及びＭＬＮ０１２８の組み合わせは、単独でのいずれの単一の薬剤よりも大きな阻害を実証したこと、及びこの阻害の増大は、一部の条件において相乗的と判断し得ることを実証している。
【表７】
0006360881.tif 000109
【０３３７】
実施例２：Ｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍有効性モデル
腫瘍モデル
ＰＨＴＸ−１４Ｂ乳房異種移植片モデルを、ＩＨＣによって三重陰性乳癌（ＥＲ−／ＰＲ−／Ｈｅｒ２−）と分類された腺管癌を有する４３歳の白人女性から外科手術の間に収集された患者由来腫瘍から樹立した。継代７のＰＨＴＸ−１４Ｂ腫瘍断片（約２×２×３ｍｍ３）を、１３ゲージトロカール腫瘍移植針を使用して、雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウス（４〜６週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＩＮＯ−Ｂｒｉｔｉｓｈ  ＳＩＰＰＲ／ＢＫ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌ  Ｌｔｄ）の右背側側腹部の皮下スペースに移植する。
【０３３８】
ＰＨＴＸ−１４７Ｂ乳房異種移植片モデルを、ＩＨＣによって三重陰性乳癌（ＥＲ−／ＰＲ−／Ｈｅｒ２−）と分類された腺管癌を有する６２歳の白人女性から外科手術の間に収集された患者由来腫瘍から樹立した。継代７のＰＨＴＸ−１４７Ｂ腫瘍断片（約２×２×３ｍｍ３）を、雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウス（４〜６週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＩＮＯ−Ｂｒｉｔｉｓｈ  ＳＩＰＰＲ／ＢＫ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌ  Ｌｔｄ）の右背側側腹部の皮下スペースに移植する。
【０３３９】
ＳＵＭ−１４９ＰＴ（５×１０６）は、等体積のＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と混合された５μｇ／ｍｌインスリン及び１μｇ／ｍｌヒドロコルチゾン培地を補充された５％ＦＢＳを含むＨａｍ’ｓ  Ｆ１２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）培地中で成長させた腫瘍細胞系である。継代８４の細胞懸濁液を、２５ゲージ針を使用して、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス（８週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＩＮＯ−Ｂｒｉｔｉｓｈ  ＳＩＰＰＲ／ＢＫ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌ  Ｌｔｄ）の右背側側腹部の皮下スペースに無菌注射した。
【０３４０】
試験薬剤：
ＭＬＮ８２３７を、１０％ＨＰｂＣＤ＋１％ＮａＨＣＯ３に配合し、経口注射（１ｃｃシリンジ、２０〜２２ゲージ、強制経口投与針）によって、２１日間にわたって、３ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇで、１日１回のスケジュールで投与した。実験セクションにおいて使用しているＭＬＮ８２３７は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム一水和物を指し、言及されている量は、投与されたアリセルチブの量である。３つのモデルすべてにおいて、ＭＬＮ８２３７を、ＭＬＮ０１２８の２４時間前に投与する。
【０３４１】
ＭＬＮ０１２８を、１００％ＰＥＧ４００に配合し、経口注射（１ｃｃシリンジ、２０〜２２ゲージ、強制経口投与針）によって、２１日間にわたって、０．３ｍｇ／ｋｇで、１日１回のスケジュールで投与した。３週間にわたって１ｍｇ／ｋｇで１日１回×３／週。ＭＬＮ０１２８を、ＭＬＮ８２３７投与の２４時間後に投与する。
【０３４２】
腫瘍測定値：
腫瘍を、ノギスを使用して週に２回測定する。腫瘍体積を、標準的な手順（０．５×（長さ×幅２））を使用して計算する。腫瘍が約２００ｍｍ３（ＰＨＴＸ−１４Ｂ、ＰＨＴＸ−１４７Ｂ）または１６７ｍｍ３（ＳＵＭ−１４９ＰＴ）の体積に達したら、マウスを、以下の表に記載のとおりに８つの群に無作為化し、ビヒクル、ＭＬＮ８２３７、もしくはＭＬＮ０１２８、またはＭＬＮ８２３７とＭＬＮ０１２８との組み合わせを、表８ａ〜１０ａにおいて以下に記載するとおりの様々な用量で投与する。腫瘍サイズ及び体重を、研究期間の間、ほぼ週に２回測定する。その腫瘍体積が、その体重の１０％に達したときか、または処理群または対照群の平均腫瘍体積が約２０００ｍｍ３に達したときに、マウスを安楽死させる。一部の研究では、投与期間の後に、腫瘍成長をモニターし続けた。すべての研究のすべての群での研究２１日目での腫瘍体積を、表８ａ〜１０ａに示す。平均腫瘍体積を図３、４、及び５において、選択された研究の選択された群について、時間を関数として報告する。
【０３４３】
皮下異種移植片モデルにおける腫瘍成長に対する組み合わせ効果の統計的分析
０〜２１日目の測定値を、表８ａ〜１０ａにおいて指定されているとおりに分析する。すべての腫瘍体積は、ｌｏｇ１０変換前に、１の値を加えられている。各動物について、０日目のｌｏｇ腫瘍体積を、後続の日でのｌｏｇ腫瘍体積から引く。この差ｖｓ．時間を使用して、台形公式を使用して各動物での曲線下面積（ＡＵＣ）を計算する。処理群の動物が、研究から早期に除外された場合には、最後に観察された腫瘍値を、その後の時点すべてにわたって繰り越す。薬剤Ａ及びＢの組み合わせでの相乗作用スコアを、次のとおりに定義する：
【数４】
0006360881.tif 000110
：
［式中、ＡＵＣＡＢ、ＡＵＣＡ、ＡＵＣＢ、及びＡＵＣｃｔｌは、それぞれ、組み合わせ群、Ａ群、Ｂ群、及び対照群における動物でのＡＵＣ値である］。相乗作用スコアの標準エラーは、動物でのＡＵＣ値の変化に基づき計算されている。相乗作用スコアがゼロと有意に異なるかを決定するために、両側ｔ検定を使用する。Ｐ値が０．０５を超えているならば、その組み合わせは相加的と判断される。Ｐ値が０．０５未満であり、かつ相乗作用スコアがゼロ未満であれば、その組み合わせは、相乗的と判断される。Ｐ値が０．０５未満であり、相乗作用スコアがゼロを上回り、かつその組み合わせが、単独でのいずれかの薬剤よりも有効であれば、その組み合わせは、劣相加的と判断される。別段に、その組み合わせは、拮抗的と分類される。
【０３４４】
結果：
２種の原発性乳房癌モデル（ＰＨＴＸ−１４Ｂ及びＰＨＴＸ−１４７Ｂ）；及び単一のヒト乳癌細胞系（ｃａｌｌ  ｌｉｎｅ）モデル（ＳＵＭ−１４９ＰＴ）を含む３種のマウス腫瘍異種移植片モデルを、ＭＬＮ８２３７及びＭＬＮ０１２８の組み合わせに対するそれらの応答について評価した。各研究の詳細は、表８ａ〜１０ａにおいて以下に示すとおりである。結果を、上記の統計的分析を使用して分析し、上記組み合わせの分類を、表８ｂ〜１０ｂにおいて以下に示す。
【０３４５】
ＰＨＴＸ−１４Ｂ乳房異種移植片モデル
上記ＰＨＴＸ−１４Ｂ乳房異種移植片モデル（図３に図示）において、単独でのＭＬＮ８２３７（２０ｍｇ／ｋｇ）またはＭＬＮ０１２８（１．０または０．３ｍｇ／ｋｇ）の投与量の投与（１日１回×２１）は、雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスにおけるＰＨＴＸ−１４Ｂ異種移植片の成長を有意に遅延させた。単独で３ｍｇ／ｋｇでのＭＬＮ８２３７の抗腫瘍活性（１日１回×２１）は限定的であり、有意ではなかった。ＰＨＴＸ１４Ｂ異種移植片成長における有意な遅延は、ＭＬＮ８２３７及びＭＬＮ０１２８の組み合わせで処理された動物において観察された。上記研究からの処理群すべてを、表８ａにおいて示す。この研究におけるこの組み合わせでの組み合わせ利益は、評価したすべての用量及びスケジュールで、相加的とスコアリングされた（表８ｂ）。
【０３４６】
【表８ａ】
0006360881.tif 000111
【０３４７】
【表８ｂ】
0006360881.tif 000112
【０３４８】
ＰＨＴＸ−１４７Ｂ乳房異種移植片モデル
ＰＨＴＸ−１４７Ｂ乳房異種移植片モデル（図４に図示）において、１．０ｍｇ／ｋｇ（経口、１日１回×３／週×３）で単独でのＭＬＮ０１２８の投与は、雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスにおけるＰＨＴＸ−１４７Ｂ異種移植片の増殖を有意に遅延させた。ＰＨＴＸ−１４７Ｂの成長も、０．３ｍｇ／ｋｇ（経口、１日１回×２１）で単独でのＭＬＮ０１２８に中程度に応答した。しかし、２０または３ｍｇ／ｋｇ（経口、１日１回×２１）で単独でのＭＬＮ８２３７は、ＰＨＴＸ−１４７Ｂ異種移植片成長に対して、わずかな効果しか有さないか、効果を有さなかった。ＰＨＴＸ−１４７Ｂ異種移植片成長における強力で有意な遅延が、ＭＬＮ８２３７及びＭＬＮ０１２８の組み合わせで処理された動物において観察された。上記研究からの処理群すべてを、表９ａにおいて示す。この研究におけるこの組み合わせでの組み合わせ利益は、相加的とスコアリングされた（表９ｂ）。
【０３４９】
【表９ａ】
0006360881.tif 000113
【０３５０】
【表９ｂ】
0006360881.tif 000114
【０３５１】
ＳＵＭ−１４９ＰＴ乳房異種移植片モデル
ＳＵＭ−１４９ＰＴ乳房異種移植片モデル（図５に図示）において、２０もしくは３ｍｇ／ｋｇ（経口、１日１回×２１）で単独のＭＬＮ８２３７、または０．３ｍｇ／ｋｇ（経口、１日１回×２１）で単独でのＭＬＮ０１２８の投与は、雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスにおけるＳＵＭ１４９ＰＴヒト乳癌異種移植片の成長を有意に遅延させた。ＳＵＭ１４９ＰＴの成長は、１．０ｍｇ／ｋｇ（経口、１日１回×３／週×３週間）で単独でのＭＬＮ０１２８での処理にわずかに応答しただけであった。ＳＵＭ１４９ＰＴ異種移植片成長における強力で有意な遅延は、ＭＬＮ８２３７及びＭＬＮ０１２８の組み合わせで処理された動物において観察された。この研究からの処理群すべてを、表１０ａに示す。この研究におけるこの組み合わせでの組み合わせ利益は、相加的とスコアリングされた（表１０ｂ）。
【０３５２】
【表１０ａ】
0006360881.tif 000115
【０３５３】
【表１０ｂ】
0006360881.tif 000116
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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