(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0006266617.tif 000190
［上式中：
Ｗ及びＸは、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルキル及びヘテロ環から独立して選択され、又は、
Ｘ及びＷは、それらが結合する窒素と共に、Ｃ２−９−ヘテロ環を形成してもよく、又は、結合する窒素と共にＷ及び結合する炭素と共にＹは、Ｃ３−９−ヘテロ環を形成してもよく；
Ｙは、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８’Ｒ９’、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ及びＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ及びＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ及びＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、アリール及びＣ３−７−シクロアルキルから独立して選択され、又は、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２によって置換されていてもよいＣ４−７炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；
Ｖは、Ｓ、Ｏ又はＳＯ２であり
Ｚは、Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル，ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル，ＣＯＯＨ−Ｃ１−６−アルキル）、シアノによって置換されていてもよいフェニル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル又はＣＯＯＨ、によって置換されていてもよいアリール；アリール−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ、Ｃ１−６−アルキル）、シアノ又はＣＯＯＨによって置換されていてもよいフェニル、Ｃ１−６−アルコキシ又はシアノ、によって置換されていてもよいヘテロアリール、
多環式芳香族、
ハロ、ＳＯ２−フェニル、Ｃ１−６−アルキル−フェニル、又はシアノによって置換されていてもよいフェニル、によって置換されていてもよい多環式ヘテロ芳香族；
混合アリール及び非アリール多環及び
ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、オキソ、ハロ又はＣ１−６−アルキルによって置換されていてもよい混合アリール及び非アリールポリヘテロ環から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルであり；
Ｒ８及びＲ９は、同一か又は異なっていて、アルキル部分がオキソによって置換されていてもよい、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキル；及びヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ８’は、Ｈ及びＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ９’は、ＨＯＯＣ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル及び、アリール部分がＣＯＯＨによって置換されるアリール−Ｃ１−６−アルキルから選択され、
又は、Ｒ８’及びＲ９’は、それらが結合する窒素と共に、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルによって置換されたヘテロシクリルを形成し；及び
Ｒ１０は、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−Ｃ１−６−アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗ及びＸが、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、及びヘテロ環から独立して選択され、又は、
Ｙが、Ｃ１−６−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８’Ｒ９’、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル又はＮ−スルホニルであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル又はシアノであり；
Ｒ３が、Ｈ、又はハロ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであり、又は、
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する炭素と共に、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２によって置換されていてもよいＣ４−７炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Ｖが、Ｓ又はＯ；ＳＯ２であり
Ｚが、Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル，ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル，ＣＯＯＨ−Ｃ１−６−アルキル）、シアノによって置換されていてもよいフェニル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル又はＣＯＯＨ、によって置換されていてもよいアリール；アリール−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ、Ｃ１−６−アルキル）、シアノ又はＣＯＯＨによって置換されていてもよいフェニル、Ｃ１−６−アルコキシ又はシアノ、によって置換されていてもよいヘテロアリール、
ハロ、ＳＯ２−フェニル、Ｃ１−６−アルキル−フェニル、又はシアノによって置換されていてもよいフェニル、によって置換されていてもよい多環式ヘテロ芳香族；及び
ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、オキソ、ハロ又はＣ１−６−アルキルによって置換されていてもよい混合アリール及び非アリールポリヘテロ環から選択され；
Ｒ８及びＲ９が、同一か又は異なっていて、アルキル部分がオキソによって置換されていてもよい、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキル；及びヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ８’が、Ｈ及びＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ９’が、ＨＯＯＣ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、及びアリール部分がＣＯＯＨによって置換されるアリール−Ｃ１−６−アルキル、
又は、Ｒ８’及びＲ９’が、それらが結合する窒素と共に、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルによって置換されたヘテロシクリルを形成し；及び
Ｒ１０が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−Ｃ１−６−アルキルである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＷがＨである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ＸがＣ１−６−アルキルである、請求項１から３の何れか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
ＹがＣ１−６−アルキルである、請求項１から４の何れか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨである、請求項１から５の何れか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ５及びＲ６が個々に、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ４−７−炭素環から選択される、請求項１から６の何れか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｚが、ハロ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシから選択される０から２個の置換基によって置換されていてもよいナフチルである、請求項１から６の何れか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｗ及びＸが、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−Ｃ１−６−アルキル又はＣ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択されるか、又は、
Ｘ及びＷが、それらが結合する窒素と共に、Ｃ２−９−ヘテロ環を形成してもよいか、又は、結合する窒素と共にＷ及び結合する炭素と共にＹがＣ３−９−ヘテロ環を形成してもよく；
Ｙが、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール又はＣ３−７−シクロアルキルから独立して選択され、又は、
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する炭素と共に、Ｒ５及びＲ６は両方とも水素ではないという条件でＣ４−７炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；
Ｖが、Ｓ又はＯであり；
Ｚが、
アリール、
ヘテロアリール
多環式芳香族、
多環式ヘテロ芳香族、混合アリール及び非アリール多環又は
混合アリール及び非アリールポリヘテロ環から選択され；
Ｒ７が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルであり；
Ｒ８及びＲ９が、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ１０が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−Ｃ１−６−アルキルである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式
0006266617.tif 000191
［上式中：
Ｘが、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−Ｃ１−６−アルキル又はＣ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｙが、Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択され、又は、Ｒ５及びＲ６が、Ｒ５及びＲ６の両方が水素ではないという条件で、それらが結合している炭素と共にＣ３−７−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；
Ｖが、Ｓ又はＯから選択され；
Ｚが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族、多環式ヘテロ芳香族、混合アリール及び非アリール多環又は混合アリール及び非アリールポリヘテロ環から選択され；
Ｒ７が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルから選択され；
Ｒ８及びＲ９が、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−Ｃ１−６−アルキルから選択される］
の請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式
0006266617.tif 000192
［上式中：
Ｘが、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｙが、Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と共にＣ３−６−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；
Ｖが、Ｓ又はＯから選択され；
Ｚが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香族から選択され；
Ｒ７が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルから選択され；
Ｒ１０が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−Ｃ１−６−アルキルから選択される］
の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３、エチル−ｄ５、ｎ−プロピル；ｉ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はオキセタン−３−イルから選択され；
Ｙが、メチル、エチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ヒドロキシメチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル又は（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と共にＣ３−６−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；
Ｖが、Ｓ又はＯから選択され；
Ｚが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香族から選択され；
Ｒ７が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルから選択される；
請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３、エチル−ｄ５、又は２−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｙが、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、Ｎ−アシル又はＮ−スルホニル、シアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、Ｎ−アシル又はＮ−スルホニル、シアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、メチル又はエチルから選択され；
Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と共にＣ３−６−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；
Ｖが、Ｓ又はＯから選択され；
Ｚが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香族から選択される；
請求項１から１２の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３、エチル−ｄ５、又は２−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｙが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と共にＣ３−６−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；
Ｖが、Ｓ又はＯから選択され；
Ｚが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香族から選択される；
請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３又はエチル−ｄ５から選択され；
Ｙが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノから選択され；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と共にＣ３−６−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；
Ｖが、Ｏであり；
Ｚが、２，５−二置換フェニル、２−置換ナフタレン−１−イル、２，５−二置換−ナフタレン−１−イル、２，６−二置換−ナフタレン−１−イル、２，７−二置換−ナフタレン−１−イル、５−置換−ナフタレン−１−イル、１−置換−１Ｈ−インダゾール−３−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、４−キノリニル、５−キノリニル、３−置換キノリン−４−イル、１，２−二置換インドール−３−イル、１，６−二置換−１Ｈ−インダゾール−３−イル、１−置換−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−４−イル、１，６−１Ｈ−キノリン−２−オン−４−イル、２−置換−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル、２−（４−メチル−インドール−１−イル）−ベンゾニトリル、１−置換インドール−４−イルから選択される；
請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３又はエチル−ｄ５から選択され；
Ｙが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノから選択され；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５及びＲ６が、メチル又はＨであるが、両方ともが水素ではなく；
Ｖが、Ｏであり；
Ｚが、５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−（ｄ３−メトキシ）−ナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３−メトキシ−キノリン−４−イル、キノリン−４−イル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−１−イル、２−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−１−イル、
0006266617.tif 000193
請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３又はエチル−ｄ５から選択され；
Ｙが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノから選択され；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５及びＲ６は共に
0006266617.tif 000194
又は
0006266617.tif 000195
から選択される環を形成し
Ｖが、Ｏであり；
Ｚが、５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−（ｄ３−メトキシ）−ナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３−メトキシ−キノリン−４−イル、キノリン−４−イル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−１−イル、２−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−１−イル、
0006266617.tif 000196
請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３又はエチル−ｄ５から選択され；
Ｙが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノから選択され；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、
0006266617.tif 000197
であり
Ｒ６が、
0006266617.tif 000198
であり
Ｖが、Ｏであり；
Ｚが、５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−（ｄ３−メトキシ）−ナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３−メトキシ−キノリン−４−イル、キノリン−４−イル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−１−イル、２−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−１−イル、
0006266617.tif 000199
請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３又はエチル−ｄ５から選択され；
Ｙが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノから選択され；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、
0006266617.tif 000200
であり
Ｒ６が、
0006266617.tif 000201
であり
Ｖが、Ｏであり；
Ｚが、５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−（ｄ３−メトキシ）−ナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３−メトキシ−キノリン−４−イル、キノリン−４−イル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−１−イル、２−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−１−イル、
0006266617.tif 000202
請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−４、５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
６−メトキシ−５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート；
６−メトキシ−５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−ナフタミドトリフルオロアセテート；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−５−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（５−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−メチルアミノプロパンアミド塩酸塩；
Ｎ−（５−ベンジル１，１，４トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−（Ｓ）−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
Ｎ−（５−（４−フェニル−ブチル）−１，１，４トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−（Ｓ）−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
Ｎ−（５−ビフェニル−３−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−（Ｓ）−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｒ）−８，９ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−８，９ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−８−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−８−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−メトキシキノリン−Ｎ−オキシド−４−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチル−ｄ３−アミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）−ナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチル−ｄ３−アミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−アミノプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−アミノプロパン；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｒ）−９−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルアミノ］−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−アミド；
５−オキソ−ヘキサン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−アミド塩酸塩；
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−ベンズアミド塩酸塩；
６−オキソ−ヘプタン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−アミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−９−アミノ−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−ベンズアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（６−シクロプロピル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート；
メチル６−メトキシ−５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート；
６−メトキシ−５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート；
６−メトキシ−７−［（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イルメチル］−ナフタレン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド；
４−（｛６−メトキシ−７−［（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イルメチル］−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−酪酸トリフルオロアセテート；
６−メトキシ−７−［（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イルメチル］−ナフタレン−２−カルボン酸ジメチルアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート；
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−９−（７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−３−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノＮ−［（Ｓ）−９−（７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−３−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２，８−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
メチル５−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２，８ジメチル−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノＮ−［（６Ｓ，７Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３，６−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−３−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−［（６Ｓ，７Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−６−メチル−８−オキソ−２−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［（Ｓ）９−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−
３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸トリフルオロアセテート；
３−｛［（Ｓ）９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸トリフルオロアセテート；
４−（｛［（Ｓ）９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル；
（Ｓ）−５−（（６−カルボキシ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸トリフルオロアセテート；
５−（（（Ｓ）−９−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート；
Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸トリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−９−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−９−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−クロロ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（１−ベンゼンスルホニル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（１−ベンジル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−エチル−２−オキソインドリン−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（オキセタン−３−イルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチル−ｄ５−アミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミド；
Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−８−ブロモ−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−８−シアノ−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
３−シアノ−４−（３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸トリフルオロアセテート；
３−シアノ−Ｎ−エチル−４−（３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ブタンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−５−（（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−９−ブロモ−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−５−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸トリフルオロアセテート、及び
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩、
からなる群から選択される、請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１から２０の何れか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたヘテロアゼピノン及び、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）に結合するＳＭＡＣタンパク質を阻害し、及び／又は、がんなどのヒト疾患の治療のためＩＡＰに結合する活性化カスパーゼタンパク質を阻害するためのそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、局所腫瘍の増殖、及び潜在的には、遠隔転移を起こす制御されない細胞増殖の疾患である。がん細胞が成長することによる一つのメカニズムは、アポトーシスの回避、又はプログラム細胞死によるものである。アポトーシス経路における変化は、標準的な治療、例えば、化学療法又は放射線に対して抵抗性がある癌細胞、及び、癌の発生及び進行に関連している。
【０００３】
アポトーシス細胞死の２つの基本的な経路は、内因性経路及び外因性経路である。内因性アポトーシス経路は、細胞ストレスは、薬剤誘発性損傷又はＤＮＡ損傷を含む様々なメカニズムによって開始し得る。外因性経路は、ケモカインによる細胞死受容体の活性化によって開始され得る。何れかの経路の開始は、カスパーゼと呼ばれるプロテアーゼのファミリーの活性化をもたらす。活性化した後は、カスパーゼは、エフェクターカスパーゼ３及び７の活性化、及び最終的な細胞死を導くイベントのカスケードを作る様々な基質を切断するように作用し得る。タンパク質のＩＡＰファミリーは、カスパーゼに結合し得、そのようにアポトーシスを阻害して、カスパーゼの活性を阻害し得る。
【０００４】
ＩＡＰは、バキュロウイルスＩＡＰ反復（ＢＩＲ）ドメイン、ＢＩＲ１、ＢＩＲ２及びＢＩＲ３と呼ばれる相同構造ドメインのコピーを最大３つまで含み得る。ＩＡＰの原型、ｃＩＡＰ及びＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインは、活性化カスパーゼ９に結合し、阻害し得る。対照的に、ＢＩＲ２ドメインは、カスパーゼ３及び７に結合し、阻害する。アポトーシス促進タンパク質Ｓｍａｃ（ＤＩＡＢＬＯとしても知られている）は、ＩＡＰから活性化カスパーゼの放出及びアポトーシスプログラムの完了をもたらす、活性化カスパーゼと競合するＩＡＰのＢＩＲ２及びＢＩＲ３ドメインに結合し得る。ペプチド及び低分子が、Ｓｍａｃタンパク質の作用を模倣し、ＩＡＰにより阻害された活性化カスパーゼを放出することで、ＸＩＡＰ及びｃＩＡＰのＢＩＲ３領域に結合することが報告されている。ＸＩＡＰを含め、低分子を伴うＩＡＰがＢＩＲ２領域を標的とすることはあまり研究されてこなかった。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、一般式１の化合物又はその薬学的に許容される塩に関するものであり：
0006266617.tif 000002
の式中：
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が本出願に記載されている。これらの化合物は、ＸＩＡＰ及びｃＩＡＰを含むＩＡＰタンパク質のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３領域に結合し、カスパーゼカスケードの活性化又は再活性化をもたらすなどして、がんを含む増殖性疾患の治療に有用である。
【０００６】
発明の詳細な記述
本発明は、
0006266617.tif 000003
の式中：
Ｗ及びＸが、同一か又は異なっていて、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル又はアルキニルから独立して選択され、又は、Ｘ及びＷは、それらが結合する窒素と共にＣ２−９ヘテロ環を形成してもよく、又は、窒素と結合するＷ、及び炭素と結合するＹがＣ３−９ヘテロ環を形成してもよく；ＹがＣ１−６−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり；Ｒ１がＨ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；Ｒ２がＨ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０であり；Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０であり；Ｒ４が、Ｈ、又はＣ１−６−アルキルであり；Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール又はＣ３−７−シクロアルキルから独立して選択され、又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する炭素と共に、Ｒ５及びＲ６は両方ともが水素ではないという条件でＣ４−７炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；Ｖが、Ｓ又はＯであり；Ｚがアリール、ヘテロアリール、多環芳香族、多環式ヘテロ芳香族、混合アリール及び非アリール多環、又は混合アリール及び非アリールポリヘテロ環から選択され；Ｒ７が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルであり；Ｒ８及びＲ９が、同一か又は異なっていて、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルから選択され；及びＲ１０がＣ１−６−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−Ｃ１−６−アルキルである；
化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００７】
本発明の一態様は、
Ｗ及びＸが、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルキル及びヘテロ環から独立して選択され、又は、
Ｘ及びＷが、それらが結合する窒素と共に、Ｃ２−９−ヘテロ環を形成してもよく、又は、結合する窒素と共にＷ及び結合する炭素と共にＹがＣ３−９−ヘテロ環を形成してもよく；
Ｙが、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８’Ｒ９’、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ及びＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ及びＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ及びＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、アリール及びＣ３−７−シクロアルキルから独立して選択され、又は、
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する炭素と共に、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２で置換されていてもよいＣ４−７炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；
Ｖが、Ｓ、Ｏ又はＳＯ２であり
Ｚが、Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル，ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル，ＣＯＯＨ−Ｃ１−６−アルキル）、シアノによって置換されていてもよいフェニル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル又はＣＯＯＨ、によって置換されていてもよいアリール；アリール−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ、Ｃ１−６−アルキル）、シアノ又はＣＯＯＨで置換されていてもよいフェニル、Ｃ１−６−アルコキシ又はシアノ、で置換されていてもよいヘテロアリール、
多環式芳香族、
ハロ、ＳＯ２−フェニル、Ｃ１−６−アルキル−フェニル、又はシアノで置換されていてもよいフェニル、で置換されていてもよい多環式ヘテロ芳香族；
混合アリール及び非アリール多環及び
ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、オキソ、ハロ又はＣ１−６−アルキルによって置換されていてもよい混合アリール及び非アリールポリヘテロ環から選択され；
Ｒ７が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルであり；
Ｒ８及びＲ９が、同一か又は異なっていて、アルキル部分がオキソによって置換されていてもよい、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキル；及びヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ８’が、Ｈ及びＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ９’が、ＨＯＯＣ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル及び、アリール部分がＣＯＯＨで置換されるアリール−Ｃ１−６−アルキルから選択され、
又は、Ｒ８’及びＲ９’が、それらが結合する窒素と共に、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルで置換されたヘテロシクリルを形成し；及び
Ｒ１０が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−Ｃ１−６−アルキルである、
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００８】
本発明の一態様は、
Ｗ及びＸが、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、及びヘテロ環から独立して選択され、又は、
Ｙが、Ｃ１−６−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８’Ｒ９’、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル又はＮ−スルホニルであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル又はシアノであり；
Ｒ３が、Ｈ、又はハロ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルから独立して選択され、又は、
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する炭素と共に、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２で置換されていてもよいＣ４−７炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、
Ｖが、Ｓ又はＯ；ＳＯ２であり
Ｚが、Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル，ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル，ＣＯＯＨ−Ｃ１−６−アルキル）、シアノによって置換されていてもよいフェニル、ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル又はＣＯＯＨ、によって置換されていてもよいアリール；アリール−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ、Ｃ１−６−アルキル）、シアノ又はＣＯＯＨで置換されていてもよいフェニル、Ｃ１−６−アルコキシ又はシアノ、で置換されていてもよいヘテロアリール、
ハロ、ＳＯ２−フェニル、Ｃ１−６−アルキル−フェニル、又はシアノで置換されていてもよいフェニル、で置換されていてもよい多環式ヘテロ芳香族；及び
ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、オキソ、ハロ又はＣ１−６−アルキルによって置換されていてもよい混合アリール及び非アリールポリヘテロ環から選択され；
Ｒ８及びＲ９が、同一か又は異なっていて、アルキル部分がオキソによって置換されていてもよい、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキル；及びヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ８’が、Ｈ及びＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ９’が、ＨＯＯＣ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、及びアリール部分がＣＯＯＨで置換されるアリール−Ｃ１−６−アルキル、
又、Ｒ８’及びＲ９’が、それらが結合する窒素と共に、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルで置換されたヘテロシクリルを形成し；及び
Ｒ１０が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−Ｃ１−６−アルキルである、
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００９】
本発明の一態様は、ＷがＨである、式１の化合物に関する。
【００１０】
本発明の一態様は、Ｘが、Ｃ１−６−アルキル、特にメチルである、式１の化合物に関する。
【００１１】
本発明の一態様は、Ｙが、Ｃ１−６−アルキル、特にメチルである、式１の化合物に関する。
【００１２】
本発明の一態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨである、式１の化合物に関する。
【００１３】
本発明の一態様は、Ｒ５及びＲ６が、個別にＨ及びＣ１−６−アルキルから選択され、又はＣ４−７炭素環と共に形成される、式１の化合物に関する。
【００１４】
本発明の一態様は、Ｒ５及びＲ６が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、特にメチルから個別に選択される、式１の化合物に関する。
【００１５】
本発明の一態様は、Ｚがナフチルであり、ハロ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシから選択される０−２個の置換基で置換されていてもよい、式１の化合物に関する。
【００１６】
本発明の一態様は、ＷがＨであり、Ｘ及びＹがメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、ＶがＳであり、Ｒ５及びＲ６が個々に、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、特にメチルから選択され、Ｚがハロ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシから選択される０から２個の置換基で置換されていてもよいナフチルである、式１の化合物に関する。
【００１７】
本発明の一態様は、ＷがＨであり、Ｘ及びＹがメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、ＶがＳであり、Ｒ５及びＲ６が個々に、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、特にメチルから選択され、Ｚがハロ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシから選択される０から２個の置換基で置換されていてもよいナフチルである、式１の化合物に関する。
【００１８】
本発明の一態様は、ＷがＨであり、Ｘ及びＹがメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、ＶがＯであり、Ｒ５及びＲ６が共にＣ４−７−炭素環を形成し、及びＺがハロ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシから選択される、０から２個の置換基で置換されていてよいナフチルである、式１の化合物に関する。
【００１９】
本発明の一態様は、ＷがＨであり、Ｘ及びＹがメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、ＶがＳであり、Ｒ５及びＲ６が共にＣ４−７−炭素環を形成し、及びＺがハロ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシから選択される、０から２個の置換基で置換されていてよいナフチルである、式１の化合物に関する。
【００２０】
本発明の一態様は、
Ｗ及びＸが、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−Ｃ１−６−アルキル又はＣ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルから独立して選択されるか、又は
Ｘ及びＷが、それらが結合する窒素と共に、Ｃ２−９−ヘテロ環を形成し得、又は、結合する窒素と共にＷ及び結合する炭素と共にＹがＣ３−９−ヘテロ環を形成してもよく；
Ｙが、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール又はＣ３−７−シクロアルキルから独立して選択され、又は、
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する炭素と共に、Ｒ５及びＲ６は両方とも水素ではないという条件でＣ４−７炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；
Ｖが、Ｓ又はＯであり；
Ｚが、
アリール、
ヘテロアリール
多環式芳香族、
多環式ヘテロ芳香族、混合アリール及び非アリール多環又は
混合アリール及び非アリールポリヘテロ環から選択され；
Ｒ７が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルであり；
Ｒ８及びＲ９が、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−Ｃ１−６−アルキルである
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００２１】
本発明の一態様は、
0006266617.tif 000004
の式中：
Ｘが、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキル又はＣ２−６−アルキニルＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｙが、Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択され、又は、Ｒ５及びＲ６が、Ｒ５及びＲ６の両方が水素ではないという条件で、それらが結合している炭素と共にＣ３−７−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；
Ｖが、Ｓ又はＯから選択され；
Ｚが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族、多環式ヘテロ芳香族、混合アリール及び非アリール多環又は混合アリール及び非アリールポリヘテロ環から選択され；
Ｒ７が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルから選択され；
Ｒ８及びＲ９が、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００２２】
本発明の一態様は、
0006266617.tif 000005
の式中：
Ｘが、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｙが、Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と共にＣ３−６−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；
Ｖが、Ｓ又はＯから選択され；
Ｚが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香から選択され；
Ｒ７が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルから選択され；
Ｒ１０が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００２３】
本発明の一態様は、
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３、エチル−ｄ５、ｎ−プロピル；ｉ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はオキセタン−３−イルから選択され；
Ｙが、メチル、エチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ヒドロキシメチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル又は（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と共にＣ３−６−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；
Ｖが、Ｓ又はＯから選択され；
Ｚが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香から選択され；
Ｒ７が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルから選択され；
又はその薬学的に許容される塩から成る基より選択される、化合物を提供する。
【００２４】
本発明の一態様は、
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３、エチル−ｄ５、又は２−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｙが、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、Ｎ−アシル又はＮ−スルホニル、シアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、Ｎ−アシル又はＮ−スルホニル、シアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、メチル又はエチルから選択され；
Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と共にＣ３−６−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；
Ｖが、Ｓ又はＯから選択され；
Ｚが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香から選択され；
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００２５】
本発明の一態様は、
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３、エチル−ｄ５、又は２−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｙが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と共にＣ３−６−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；
Ｖが、Ｓ又はＯから選択され；
Ｚが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香から選択され；
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００２６】
本発明の一態様は、
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３又はエチル−ｄ５から選択され；
Ｙが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノから選択され；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と共にＣ３−６−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；
Ｖが、Ｏであり；
Ｚが、２，５−二置換フェニル、２−置換ナフタレン−１−イル、２，５−二置換−ナフタレン−１−イル、２，６−二置換−ナフタレン−１−イル、２，７−二置換−ナフタレン−１−イル、５−置換−ナフタレン−１−イル、１−置換−１Ｈ−インダゾール−３−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、４−キノリニル、５−キノリニル、３−置換キノリン−４−イル、１，２−二置換インドール−３−イル、１，６−二置換−１Ｈ−インダゾール−３−イル、１−置換−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−４−イル、１，６−１Ｈ−キノリン−２−オン−４−イル、２−置換−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル、２−（４−メチル−インドール−１−イル）−ベンゾニトリル、１−置換インドール−４−イルから選択される；
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００２７】
本発明の一態様は、
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３又はエチル−ｄ５から選択され；
Ｙが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノから選択され；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５及びＲ６が、メチル又はＨであるが、両方とも水素ではなく；
Ｖが、Ｏであり；
Ｚが、５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−（ｄ３−メトキシ）−ナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３−メトキシ−キノリン−４−イル、キノリン−４−イル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−１−イル、２−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−１−イル、
0006266617.tif 000006
から選択される；
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００２８】
本発明の一態様は、
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３又はエチル−ｄ５から選択され；
Ｙが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノから選択され；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５及びＲ６は共に
0006266617.tif 000007
又は
0006266617.tif 000008
から選択される環を形成し
Ｖが、Ｏであり；
Ｚが、５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−（ｄ３−メトキシ）−ナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３−メトキシ−キノリン−４−イル、キノリン−４−イル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−１−イル、２−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−１−イル、
0006266617.tif 000009
から選択される；
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００２９】
本発明の一態様は、
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３又はエチル−ｄ５から選択され；
Ｙが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノから選択され；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、
0006266617.tif 000010
であり
Ｒ６が、
0006266617.tif 000011
であり
Ｖが、Ｏであり；
Ｚが、５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−（ｄ３−メトキシ）−ナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３−メトキシ−キノリン−４−イル、キノリン−４−イル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−１−イル、２−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−１−イル、
0006266617.tif 000012
から選択される；
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３０】
本発明の一態様は、
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３又はエチル−ｄ５から選択され；
Ｙが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノから選択され；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、
0006266617.tif 000013
であり
Ｒ６が、
0006266617.tif 000014
であり
Ｖが、Ｏであり；
Ｚが、５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−（ｄ３−メトキシ）−ナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３−メトキシ−キノリン−４−イル、キノリン−４−イル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−１−イル、２−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−１−イル、
0006266617.tif 000015
から選択される；
式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３１】
本発明の一態様は、以下の化合物から選択される、式１の化合物に関する。
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
６−メトキシ−５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート；
６−メトキシ−５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−ナフタミドトリフルオロアセテート；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−５−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（５−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−メチルアミノプロパンアミド塩酸塩；
Ｎ−（５−ベンジル１，１，４トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−（Ｓ）−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
Ｎ−（５−（４−フェニル−ブチル）−１，１，４トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−（Ｓ）−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
Ｎ−（５−ビフェニル−３−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−（Ｓ）−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｒ）−８，９ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−８，９ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩、及び
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩。
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−８−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−８−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−メトキシキノリン−Ｎ−オキシド−４−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチル−ｄ３−アミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）−ナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチル−ｄ３−アミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−アミノプロパン；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−アミノプロパン；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｒ）−９−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルアミノ］−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−アミド、及び
５−オキソ−ヘキサン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−アミド塩酸塩。
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−ベンズアミド塩酸塩；
６−オキソ−ヘプタン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−アミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−９−アミノ−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−ベンズアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（６−シクロプロピル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート；
メチル６−メトキシ−５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート；
６−メトキシ−５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート；
６−メトキシ−７−［（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−
８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イルメチル］−ナフタレン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド；
４−（｛６−メトキシ−７−［（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イルメチル］−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−酪酸トリフルオロアセテート；
６−メトキシ−７−［（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イルメチル］−ナフタレン−２−カルボン酸ジメチルアミドトリフルオロアセテート、及び
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート。
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−９−（７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−３−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノＮ−［（Ｓ）−９−（７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−３−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２，８−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
メチル５−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２，８ジメチル−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノＮ−［（６Ｓ，７Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３，６−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−３−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−［（６Ｓ，７Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−６−メチル−８−オキソ−２−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［（Ｓ）９−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸トリフルオロアセテート、及び
３−｛［（Ｓ）９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸トリフルオロアセテート。
４−（｛［（Ｓ）９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル；
（Ｓ）−５−（（６−カルボキシ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸トリフルオロアセテート；
５−（（（Ｓ）−９−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート；
Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸トリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−９−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−９−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−クロロ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（１−ベンゼンスルホニル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（１−ベンジル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、及び
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−エチル−２−オキソインドリン−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド。
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（オキセタン−３−イルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチル−ｄ５−アミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミド；
Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミド、及び
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド。
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−８−ブロモ−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−８−シアノ−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
３−シアノ−４−（３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸トリフルオロアセテート；
３−シアノ−Ｎ−エチル−４−（３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ブタンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−５−（（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩、及び
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩。
（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−９−ブロモ−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−５−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸トリフルオロアセテート、及び
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩。
【００３２】
本発明の一態様は、ＷがＨであり、Ｘがメチル、メチルｄ３、エチル、エチルｄ５、ｎ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、シクロブチル又はオキセタン−３−イルである、式１の化合物に関する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、Ｙがメチル、エチル、ヒドロキシメチル、又は１−ヒドロキシエチルである、式１の化合物に関する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、Ｒ１がＨ、Ｃ１−６−アルキル、シアノ、又はハロである、式１の化合物に関する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、Ｒ２がＨ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、シアノ、又はアルコキシである、式１の化合物に関する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、Ｒ３がＨ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、シアノ、又はＣ１−６アルコキシである、式１の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、Ｒ４がＨ又はＣ１−６アルキルである、式１の化合物に関する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、Ｚがアリール又はアリール−Ｃ１−６−アルキル−二環式である、式１の化合物に関する。
【００３８】
本発明の別の実施態様は、
0006266617.tif 000016
の式中：
Ｘが、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル−Ｃ１−６−アルキル又はＣ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルキルから選択され；Ｙが、Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルから選択され；Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−  シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；Ｒ４が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから選択され；Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール又はＣ３−７−シクロアルキルから独立して選択され、又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する炭素と共に、Ｒ５及びＲ６は両方ともが水素ではないという条件でＣ４−７炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；Ｖが、Ｓ又はＯから選択され；Ｚが、アリール、ヘテロアリール、多環芳香族、多環式ヘテロ芳香族、混合アリール及び非アリール多環又は混合アリール及び非アリールポリヘテロから選択され；Ｒ７が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルから選択され；Ｒ８及びＲ９が、同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択され；Ｒ１０が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、
0006266617.tif 000017
の式中：
Ｘが、Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルから選択され；Ｙが、Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルから選択さ；Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル、シアノ又はＳＯ２Ｒ１０から選択され；Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから選択され；Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と共にＣ３−６−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく、Ｖが、Ｓ又はＯから選択され；Ｚが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香から選択され；Ｒ７が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルから選択され；Ｒ１０が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はアリール−Ｃ１−６−アルキルから選択される；
式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００４０】
本発明の別の実施態様は、
式中：
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３、エチル−ｄ５、ｎ−プロピル；ｉ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はオキセタン−３−イルから選択され；
Ｙが、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル又は（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、ＯＲ７、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ４が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから選択され；Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と共にＣ３−６−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；Ｖが、Ｓ又はＯから選択され；Ｚが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香から選択され；Ｒ７が、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はスルホニルから選択される；
式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００４１】
本発明の別の実施態様は、
式中：
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３、エチル−ｄ５、２−ヒドロキシエチルから選択され；Ｙが、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、アシル、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ４が、Ｈ、メチル又はエチルから選択され；Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と共にＣ３−６−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；Ｖが、Ｓ又はＯから選択され；Ｚが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香から選択される；
式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００４２】
本発明の別の態様は、
式中：
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３、エチル−ｄ５、２−ヒドロキシエチルから選択され；Ｙが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と共にＣ３−Ｃ６炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；Ｖが、Ｓ又はＯから選択され；Ｚが、アリール、ヘテロアリール、多環式芳香族又は多環式ヘテロ芳香から選択される；
式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４３】
本発明の更に別の態様は、
式中：
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３又はエチル−ｄ５から選択され；Ｙが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノから選択され；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５及びＲ６が、同一か又は異なっていて、Ｈ又はＣ１−６−アルキルから独立して選択されるが、両方ともが水素ではなく、又は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と共にＣ３−６−炭素環又はヘテロ環を形成してもよく；Ｖが、Ｏであり；Ｚが、２，５−二置換フェニル、２−置換−ナフタレン−１−イル、２，５−二置換−ナフタレン−１−イル、２，６−二置換−ナフタレン−１−イル、２，７−二置換−ナフタレン−１−イル、５−置換−ナフタレン−１−イル、１−置換−１Ｈ−インダゾール−３−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、４−キノリニル、５−キノリニル、３−置換−キノリン−４−イル、１，２−二置換−インドール−３−イル、１，６−二置換−１Ｈ−インダゾール−３−イル、１−置換−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−４−イル、１，６−１Ｈ−キノリン−２−オン−４−イル、２−置換−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル、２−（４−メチル−インドール−１−イル）−ベンゾニトリル又は１−置換−インドール−４−イルから選択される；
式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４４】
本発明の別の態様は、
式中：
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３又はエチル−ｄ５から選択され；Ｙが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノから選択され；Ｒ４が、Ｈであり；Ｒ５及びＲ６は、メチル又はＨであるが、両方ともが水素ではなく；Ｖが、Ｏであり；Ｚが、５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−（ｄ３−メトキシ）−ナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３−メトキシ−キノリン−４−イル、キノリン−４−イル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−１−イル、２−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−１−イル、
0006266617.tif 000018
から選択される
式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４５】
本発明の別の態様は、
式中：
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３又はエチル−ｄ５から選択され；Ｙが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノから選択され；Ｒ４が、Ｈであり；Ｒ５及びＲ６は共に
0006266617.tif 000019
又は
0006266617.tif 000020
から選択される環を形成し、ＶがＯであり；Ｚが、５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−（ｄ３−メトキシ）−ナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３−メトキシ−キノリン−４−イル、キノリン−４−イル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−１−イル、２−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−１−イル、
0006266617.tif 000021
から選択される、
式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４６】
本発明の別の態様は、
式中：
Ｘが、メチル、エチル、メチル−ｄ３又はエチル−ｄ５から選択され；Ｙが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノから選択され；Ｒ４が、Ｈであり；Ｒ５が、
0006266617.tif 000022
であり；Ｒ６が、
0006266617.tif 000023
であり、Ｖが、Ｏであり；Ｚが、５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−（ｄ３−メトキシ）−ナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３−メトキシ−キノリン−４−イル、キノリン−４−イル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−１−イル、２−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−１−イル、
0006266617.tif 000024
から選択される、
式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４７】
本発明の別の態様は、
式中：
Ｘがメチル、エチル、メチル−ｄ３又はエチル−ｄ５から選択され；Ｙがメチル、エチル、ヒドロキシメチル又は（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルから選択され；Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシアミド、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニル又はシアノから選択され；Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノから選択され；Ｒ４がＨであり；Ｒ５が
0006266617.tif 000025
であり、Ｒ６が
0006266617.tif 000026
であり、ＶがＯであり；Ｚが５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−（ｄ３−メトキシ）−ナフタレン−１−イル、６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イル、３−メトキシ−キノリン−４−イル、キノリン−４−イル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−１−イル、２−ジフルオロメトキシ−ナフタレン−１−イル、
0006266617.tif 000027
から選択される、
式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４８】
本発明の別の態様は、以下の式、
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
６−メトキシ−５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート；
６−メトキシ−５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−ナフタミドトリフルオロアセテート；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−５−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（５−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−メチルアミノプロパンアミド塩酸塩；
Ｎ−（５−ベンジル１，１，４トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−（Ｓ）−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
Ｎ−（５−（４−フェニル−ブチル）−１，１，４トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−（Ｓ）−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
Ｎ−（５−ビフェニル−３−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−（Ｓ）−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｒ）−８，９ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−８，９ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−８−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−８−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−メトキシキノリン−Ｎ−オキシド−４−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチル−ｄ３−アミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）−ナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチル−ｄ３−アミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−アミノプロパン；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−アミノプロパン；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｒ）−９−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルアミノ］−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−アミド
５−オキソ−ヘキサン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−アミド塩酸塩；
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−ベンズアミド塩酸塩；
６−オキソ−ヘプタン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−アミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−９−アミノ−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−ベンズアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（６−シクロプロピル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート；
メチル６−メトキシ−５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート；
６−メトキシ−５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート；
６−メトキシ−７−［（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イルメチル］−ナフタレン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド；
４−（｛６−メトキシ−７−［（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イルメチル］−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−酪酸トリフルオロアセテート；
６−メトキシ−７−［（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イルメチル］−ナフタレン−２−カルボン酸ジメチルアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート；
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−９−（７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−３−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノＮ−［（Ｓ）−９−（７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−３−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２，８−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
メチル５−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２，８ジメチル−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノＮ−［（６Ｓ，７Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３，６−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−３−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−［（６Ｓ，７Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−６−メチル−８−オキソ−２−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［（Ｓ）９−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸トリフルオロアセテート；
３−｛［（Ｓ）９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸トリフルオロアセテート；
４−（｛［（Ｓ）９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル；
（Ｓ）−５−（（６−カルボキシ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸トリフルオロアセテート；
５−（（（Ｓ）−９−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート；
Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸トリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−９−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−９−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−クロロ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（１−ベンゼンスルホニル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（１−ベンジル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−エチル−２−オキソインドリン−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（オキセタン−３−イルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチル−ｄ５−アミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミド；
Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−８−ブロモ−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−８−シアノ−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
３−シアノ−４−（３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸トリフルオロアセテート；
３−シアノ−Ｎ−エチル−４−（３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ブタンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−５−（（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−９−ブロモ−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−５−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸トリフルオロアセテート
及び
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩、の化合物に関する。
【００４９】
本発明の好適な態様は、以下の式、
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−イル−１−メトキシナフタレン）メチル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，３’−オキセタン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−イル−１−メトキシナフタレン）メチル）−２−（メトキシメチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−３−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（３−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−５−（キノリン−４−イルメチル）−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）プロパンアミド二塩酸塩；
（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−クロロ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ブタンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチル−ｄ５−アミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−８−シアノ−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート、及び
３−シアノ−Ｎ−エチル−４−（３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミドトリフルオロアセテート、の化合物である。
【００５０】
本発明のある態様は、本明細書中で定義されている、治療的に活性な物質として使用するための化合物に関する。
【００５１】
本発明のある態様は、癌の治療又は予防に使用するための請求項１から２０の何れか一項に記載の化合物に関する。
【００５２】
本発明の特定の態様は、本明細書中で定義されている、化合物及び治療上不活性な担体を含む薬学的組成物に関する。
【００５３】
本発明の特定の態様は、本明細書中で定義されている、癌の治療又は予防のための化合物の使用に関する。
【００５４】
本発明の特定の態様は、本明細書中で定義されている、癌の治療又は予防のための医薬の製造のための、化合物の使用に関する。
【００５５】
本発明の特定の態様は、本明細書中で定義されている、化合物の有効量を投与することを含む、癌の治療又は予防のための方法に関する。
【００５６】
定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は以下の定義を有するものとする。
【００５７】
用語「アルキル」は、１から約７個の炭素原子及び１から６個の炭素を有する基を含む、１−約１２の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。ある実施態様では、アルキル置換基は低級アルキルの置換基であってもよい。用語「低級アルキル」とは、炭素原子１−６個（Ｃ１−６−アルキル）、好ましくは炭素原子１−４個（Ｃ１−４−アルキル）を有するアルキル基を指す。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、及びｓ−ペンチルが含まれる。アルキル基は、必要に応じて、例えば、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３などのように重水素で濃縮され得る。
【００５８】
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも一つの二重結合を含み、炭素原子２−６個（「Ｃ２−６−アルケニル」）、好ましくは炭素原子２−４個を有する、直鎖又は分岐鎖の、不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルケニル基」の例は、ビニル、エチニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、及び５−ヘキセニルである。
【００５９】
「Ｃ２−６−アルケニル−Ｃ１−６−アルキル」は、本明細書で定義されるＣ２−６−アルケニルに結合した、本明細書で定義されるＣ１−６−アルキルを意味する。
【００６０】
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」は、酸素原子によって分子の残りに結合している上記低級アルキル基のいずれか（ＲＯ−）を指す。Ｃ１−６−アルコキシは、アルキル部分が１から６個の炭素原子を有しているアルコキシ基を意味する。典型的な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ等が含まれる。アルコキシの意味に更に含まれるのは、複数のアルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等、及び置換アルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ−ホスホリルメトキシ等である。
【００６１】
本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、一つの三重結合を含み、炭素原子２−６個（Ｃ２−６−アルキニル）、好ましくは炭素原子２−４個（Ｃ２−４−アルキニル）を有する、直鎖又は分岐鎖の、不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルキニル基」の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルである。
【００６２】
「Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルキル」は、本明細書で定義されるＣ２−６−アルキニルに結合した、本明細書で定義されるＣ１−６−アルキルを意味する。
【００６３】
「アシル」置換基は、Ｒ１１が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、例えば、アセチル、プロピオニル、ニコチニル等である、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１の基を含む。
【００６４】
「スルホニル」置換基としては、例えば、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシル等の式−ＳＯ２Ｒ１１の基が含まれる。
【００６５】
アミノは、−ＮＨ２．基を意味する。
【００６６】
「アリール」は、単環式、二環式又は多環式芳香族炭素環又は複素環式基、好ましくは６−１４員の芳香環系を意味する。好ましいアリール基としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール、チアゾール及びテトラゾリルが含まれる。アリール基は、場合により、例えば、低級アルキル、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、トリハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルコキシ、により置換されていてもよい。２個以上の置換基がアリール又はヘテロアリール環上に存在する場合、それらはまた、縮合環の形態で存在してもよい。このような縮合環としては、限定されないが、３，４−メチレンジオキシフェニル及び３，４−エチレンジオキシフェニルが含まれる。
【００６７】
「アリール」は、一価の単環式又は二環式芳香族カルボキシ炭化水素基、好ましくは６−１０員の芳香環系を意味する。好ましいアリール基としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルが含まれる。特定のアリールは、フェニルである。
【００６８】
「アリール−Ｃ１−６−アルキル」は、本明細書で定義されるアリール基に結合された本明細書で定義されるＣ１−６−アルキルを意味する。
【００６９】
「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、本明細書で定義されるＣ３−７−シクロアルキルに結合された本明細書で定義されるＣ１−６−アルキルを意味する。
【００７０】
「炭素環」又は「炭素環式環」は、炭素を含有する環を指す。
【００７１】
カルボキシル又はカルボキシは、一価の−ＣＯＯＨ基を意味する。カルボキシ低級アルキルは、Ｒが低級アルキルである、−ＣＯＯＲを意味する。カルボキシ低級アルコシは、Ｒが低級アルキルである、−ＣＯＯＲＯＨを意味する。
【００７２】
カルボニルは、Ｒ’及びＲが、独立してアルキル基を含む化学基数のいずれかであることができる基
0006266617.tif 000028
ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’を意味する。
【００７３】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、炭素原子のみから成り、いずれの環も飽和されている任意の安定な単環系又は多環系を意味するものであり、そして用語「シクロアルケニル」は、炭素原子のみから成り、その少なくとも一つの環が部分的に不飽和である任意の安定な単環系又は多環系を指すものである。特定のシクロアルキルは、「Ｃ３−７−シクロアルキル」であり、３から７個の炭素を有するシクロアルキルである。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［２．２．２］ビシクロオクタン又は［３．３．０］ビシクロオクタンのようなビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナンのようなビシクロノナン、及び［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）のようなビシクロデカン、又はスピロ化合物が含まれる。シクロアルケニルの例としては、限定されないが、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが含まれる。
【００７４】
本明細書で用いられる用語「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基に結合したＣ３−７−シクロアルキル基を意味する。
【００７５】
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（臭素）、又はヨード（Ｉ）、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
【００７６】
本明細書中で定義されている「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、１又は２個のハロゲン基で置換されているＣ１−６−アルキルを意味する。
【００７７】
「ヘテロアリール」は、２つまでの環を含む芳香族複素環系を意味する。好ましいヘテロアリール基には、限定されないが、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール、置換又は非置換トリアゾリル、及び置換又は非置換テトラゾリルが含まれる。
【００７８】
二環式のアリール又はヘテロアリールの場合、一個の環がアリールであり他方の環がヘテロアリールであり、且つ両方の環が置換又は非置換であることができる。
【００７９】
「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される原子を意味する。
【００８０】
「ヘテロ環」又は「複素環」は、１−３個の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄原子から選択されたヘテロ原子により置き換えられている、置換又は非置換の５−８員の単環式又は二環式の非芳香族炭化水素を意味する。例としては、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジニル、モルホリン−４−イル等が含まれ、これらは順に置換することができる。
【００８１】
ヒドロキシ又はヒドロキシルは一価の−ＯＨ基の存在を示す接頭辞である。
【００８２】
本明細書中で定義されている「ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル」とは、１又は２つのヒドロキシ基で置換されているＣ１−６−アルキルを意味する。
【００８３】
「低級」とは、「低級アルケニル」のように１−６個の炭素原子を有する基を意味する。
【００８４】
「混合アリール及び非アリール多環」とは、一方の環が、本明細書中で定義されているアリールであり、他方の環が本明細書中で定義されているシクロアルキルである、２環の環系を指す。
【００８５】
「混合アリール及び非アリールポリヘテロ環」とは、一方の環が本明細書中で定義されているアリールであり、他方の環が本明細書中で定義されているヘテロシクリルである、２環の環系を指す。
【００８６】
「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味する。
【００８７】
オキソは＝Ｏ基を意味する。
【００８８】
置換アルキル等における「置換」とは、置換が一つ又は複数の部位で起こりうること、及び、特に記載のない限り、各置換部位の置換基が、特定の選択肢から独立して選択されることを意味する。用語「置換されていてもよい」とは、（一つ以上の水素原子を有する）化学基の一つ以上の水素原子が、必ずしも必須ではないが、他の置換基で置換され得るということを意味する。本明細書では、様々な基が、Ｈ、カルボキシル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシスルフィド、スルホン、スルホンアミド、スルホキシド、ハロゲン、ニトロ、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環又は置換複素環から成る基より独立して選択される、好ましくは１−３個の置換基によって置換され得ることを示している。
【００８９】
例えば、薬学的に許容される担体、賦形剤などの「薬学的に許容される」とは、薬理学的に許容され、特定の化合物が投与される対象に対して実質的に非毒性であることを意味する。
【００９０】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的効能と性質を保持しており、且つ適当な非毒性有機酸もしくは無機酸、又は有機塩基もしくは無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から誘導されるもの、及び、有機酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等から誘導されるものが含まれる。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第４級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物から誘導されるものがが含まれる。化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解度を改善するための塩への薬学的化合物（即ち薬剤）の化学的修飾は、薬化学者にとって周知の技術である。例えば、Ａｎｓｅｌ等，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９９５）  ４５６−４５７頁を参照のこと。
【００９１】
本明細書中で定義されている用語「多環芳香族化合物」とは、２つ以上の芳香環を含有するアリール基を指す。
【００９２】
本明細書中で定義されている用語「多環式ヘテロ芳香族」とは、２つ以上の芳香環を含有するヘテロアリールを指す。
【００９３】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔内及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、及び、必要に応じた局所治療、病巣内投与用を含めて、任意の適切な手段によって投与されてよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。
【００９４】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルジョン、パッチなど、任意の簡便な投与形態で投与されてもよい。このような組成物は、医薬製剤において、通常の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、及び更なる活性剤を含んでもよい。
【００９５】
典型的な製剤は、本発明の担体又は賦形剤の化合物を混合することによって調製される。適切な担体及び賦形剤は当業者によく知られており、例えば、Ａｎｓｅｌ，  Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．ら  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００；及びＲｏｗｅ，  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｃｈｉｃａｇｏ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  ２００５、に詳細に記載されている。製剤はまた、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び薬剤
（即ち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）の洗練された見栄え（ｅｌｅｇａｎｔ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）を提供するか、又は医薬製品（即ち、医薬）の製造を補助するための既知の添加剤を含んでいてもよい。
【００９６】
式１の化合物、及びそれらの塩は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有しており、それ故、異なる立体異性体の混合物として存在してもよい。様々な異性体は、既知の分離方法、例えば、クロマトグラフィーにより単離され得る。
【００９７】
実施態様は、それ故、式Ｉの化合物、又はその立体異性体又は薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を含む。更なる実施態様には、式Ｉの化合物、又はその立体異性体又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含む薬学的組成物が含まれる。
【００９８】
別の実施態様は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を含む。別の実施態様は、癌の治療に使用するための式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を含む。
【００９９】
一般に、本願で用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法の生成のためのＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０，  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔコンピューターシステムに基づいている。描かれた構造及びその構造に与えられた名称に相違がある場合、描かれた構造が優先されるものとする。更に、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合は、その構造又はその構造の一部分は、その立体異性体の全てを包含すると解釈される。
【０１００】
「治療有効量又は有効量」とは、有意の増殖を阻害し、及び／又はヒト腫瘍細胞株を含むヒト腫瘍細胞の分化を防止する少なくとも１つの指定された化合物の量を意味する。
【０１０１】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、特に腫瘍学的障害などの治療又はコントロールに有用である。これらの化合物及び前記化合物を含む製剤は、血液癌、例えば、急性骨髄性白血病、又は固形腫瘍、例えば、乳房、結腸、肺及び前立腺腫瘍に対する治療又はコントロールにおいて有用であってもよい。
【０１０２】
本発明の化合物は、好ましくは、ＩＡＰが他のタンパク質に結合するのを防ぐＩＡＰのＢＩＲドメインに結合する。Ｂｉｒ結合タンパク質の例としては、限定されないが、カスパーゼ３、カスパーゼ７、カスパーゼ９、Ｓｍａｃなどが含まれる。ＩＡＰｓの例としては、限定されないが、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２又はＮＡＩＰが含まれる。一態様において、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１及び／又はｃＩＡＰ２のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３ドメインに結合する。別の態様において、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１及び／又はｃＩＡＰ２のＢＩＲ２ドメインに結合する。
【０１０３】
本発明の化合物は、細胞においてアポトーシスを誘導するか、又は特定の癌細胞で、アポトーシスシグナルに対して細胞を感作するために有用である。アポトーシスシグナルは、例えば、放射線療法又は抗新生物化学療法によって癌細胞に誘導され得る。別法として、アポトーシスシグナルが細胞死受容体アゴニストによるデスレセプターの活性化により、癌細胞において誘導され得る。デスレセプターアゴニストは、例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）のように、自然発生的なものであり得るか、又は、例えば、ＤＲ４又はＤＲ５抗体などの合成抗体のように、非自然発生的なものであり得る。
【０１０４】
反応スキーム
本発明における化合物（一般式１の化合物）は、スキーム１に示す一般的な反応スキームを用いて調製され得る。
0006266617.tif 000029
工程１：ＰＧ１が合成シークエンスの残りで使用される反応条件に対して、２−アミンＮを不活性化させる基であり、ＰＧ２が合成シークエンスの残りで使用される反応条件に対して、２−アミンＮを不活性化させる任意の基であり、ＰＧ３が合成シークエンスの残りに使用される反応条件に対して、カルボン酸を不活性させる任意の基である、一般式２の適切に保護された２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸又は２−アミノ−３−チオプロピオン酸、及び一般式３の置換又は非置換の１−フルオロ−２−ニトロベンゼンは、一般式（４）の生成物を得るため、十分な時間、適切な溶媒中に適切な温度で塩基と反応し得る。塩基は、無機、例えば、ＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３を又はＣｓ２ＣＯ３、又は有機、例えば、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり得る。溶媒は、塩基及び温度などの他の反応条件と適合するように選択され、限定されないが、例えば、ＴＨＦ又はＤＭＦが含まれる。この反応に適した温度は、約−４０℃〜約１５０℃の範囲であり得る。保護基ＰＧ１、ＰＧ２及びＰＧ３についての好ましい選択は、有機化学の教科書（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら）を参照して化学文献の原典によってなされてよく、又は有機合成分野の当業者には一般的に知られているであろう。特に、２−アミンＮがＰＧ１により単一で保護されている場合、カルバメートベースの保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルが好ましい。２−アミンＮがＰＧ１及びＰＧ２の２つに保護される場合、アリールアルキルベースの保護基、例えばベンジル又は４−メトキシベンジルが好ましい。ＰＧ１単独、又はＰＧ２を伴ったＰＧ１のための他のアミン保護基もまた効果的であり得る。ＰＧ３は、Ｈ、又はアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり得る。
【０１０５】
工程２：この工程は、一般式５の化合物を提供する一般式４の化合物中のニトロ基の還元を含む。当業者は、接触水素化及び化学的還元を含む、この還元を達成するためにいくつかの方法があることを認識するであろう。還元方法の選択は、望ましくない副反応が発生しないように、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、及びその保護基ＰＧ１、ＰＧ２及びＰＧ３によって示されるフェニル環上の置換によって影響されるであろう。例えば、一般式４の化合物は、適切な水素化触媒、例えば、１０％のＰｄ／Ｃで処理され得、適切な溶媒、例えば、ＭｅＯＨで、この変換を行うのに十分な時間、大気圧から約６０  ＰＳＩまでの加圧下の範囲の圧力で水素化され得る。また、一般式４の化合物は、適切な溶媒又は溶媒混合物、例えば、ＥｔＯＡｃ又はＥｔＯＡｃの混合物、及びＥｔＯＨ又はＥｔＯＨ及びＨＣｌの混合物で、この変換を行うのに十分な時間、約０℃〜約８０℃の範囲の適切な温度で、適切な化学的還元剤、例えばＺｎ又はＳｎＣｌ２と共に処置され得る。
【０１０６】
工程３：一般式５の化合物のグループＰＧ３を保護する任意のカルボン酸は、一般式６の化合物を得るために除去され得る。上述したように、グループＰＧ３及びＰＧ３の除去のための工程３の間に使用される条件の保護の選択は、他の潜在的に反応性の官能基は、一般式５の化合物中に存在しているもの、及び出発物質又は反応生成物、即ち、一般式５及び６の化合物それぞれの別の場所での望ましくない反応を回避する必要性によって影響される。例えば、ＰＧ２が、エステル、例えば、メチル又はエチルである場合、一般式４の化合物を、適切な溶媒又は溶媒混合物、例えば、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ又はＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの中で、この変換を行うのに十分な時間で、約０℃〜約８０℃の範囲の適切な温度において、塩基、例えば、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨで処理し得る。当業者は、有機化学の教科書（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら）又は元の化学文献を参照することによって同定することができるカルボン酸から保護基を除去するための様々な条件があることを認識するであろう。ＰＧ３＝Ｈである一般式５の化合物は、一般式６の化合物と同等であると認識されるであろう。
【０１０７】
工程４：この工程は、一般式６の化合物の一般式７のラクタムへの転化を必然的に伴う。この変換を達成するために使用され得る試薬は、ジイミドベースの試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩；又はウロニウムベース試薬、例えば、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を含む。更に、触媒は、必要に応じて反応物、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はＮ−ヒドロキシスクに添加し得る。代替の試薬は、この変換を実行する際にも有効であってよく、その選択は、化学文献の原典を参照することによってなされてよく、又は、一般に有機合成の技術分野の当業者に知られているであろう。
【０１０８】
工程５：この工程は、Ｑが好適な脱離基、例えば、Ｂｒ又はＩなどのハロゲン、又はメタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステルであるか、又はＱがヒドロキシルである、一般構造９の化合物を形成するための、一般構造８の化合物と一般構造７の化合物の反応を含む。Ｑが脱離基である場合には、この変換を行うのに十分な時間、適切な溶媒中で、塩基を伴う一般構造７の化合物及び一般構造９の化合物を処理することにより。工程５を達成し得る。使用される塩基は、無機、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、又は有機、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり得る。溶媒は、塩基及び温度などの他の反応条件と適合するように選択され、限定されないが、例えば、ＴＨＦ又はＤＭＦが含まれる。この反応に適した温度は、約−７８℃〜１００℃の範囲であり得る。当業者は、触媒が反応混合物に添加し得ることを認識するであろう。このような触媒には、限定されないが、例えば、ＮａＩ、又はテトラブチルアンモニウムヨージドを含み得る。
【０１０９】
一般的な構造の化合物で８Ｑがヒドロキシル基である場合、一般式９の化合物への化合物の一般式（７）の変換は、光延反応により達成され得る。例えば、Ｑ＝ＯＨである、一般構造７及び一般構造８の化合物は、この変換を行うのに十分な時間、適切な溶媒中でアゾジカルボキシレート、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート、及びホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン又は別の適切なホスフィンで処理され得る。溶媒は、温度などの他の反応条件と適合するように選択され、限定されないが、例えば、ＴＨＦ、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２又はＤＭＦが含まれる。この反応に適した温度は、約０℃〜１００℃の範囲であり得る。この変換を達成するための更なる方法は、一般的に、有機合成分野の知識がある者に知られているであろう。そして、光延反応の概要は、最近のレビュー：Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，  ２００９，１０９（６），ｐｐ２５５１−２６５１に記載されている。
【０１１０】
工程６：この工程は、一般式１０のアミン含有化合物を形成するため、一般式９の化合物からの保護基ＰＧ１及び任意の保護基ＰＧ２の除去を必要とする。上述したように、保護基ＰＧ１及び任意のＰＧ２の選択、及び、ＰＧ１及び任意のＰＧ２を除去するために工程６の間で使用される条件は、一般式１０の化合物中、潜在的に他のどのような反応性の官能基が存在するか、及び、他の場所での出発物質又は反応の生成物、即ち、一般式９及び１０それぞれの化合物において望ましくない反応を避ける必要条件に影響される。一般式５の化合物中に存在するアミン保護基ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、又は、ｐ−ジオキサン又はエーテル中の塩酸などの酸性条件下で保護基を除去し得る。酸性条件下でのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の除去は、最初に一般式１０の化合物の対応する塩を遊離させ、そこから、一般式１０の遊離アミンは、塩基で処理した後に任意に遊離され得る。また、２−アミノＮが保護基ＰＧ１及びＰＧ２の二つによって保護されており、それらが、例えば、ベンジルである場合、それらの除去は、適当な溶媒、例えば、ＥｔＯＨ中で、適切な触媒、例えば、１０％のＰｄ／Ｃを使用し、水素源との混合物、例えば、Ｈ２又はギ酸アンモニウムで処理する、接触水素化によって達成され得る。当業者は、有機化学の教科書（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら）又は化学文献の原典を参照することによって、同定することができる窒素原子から保護基を除去するための様々な条件があることを認識するであろう。
【０１１１】
工程７：この工程は、ＰＧ４が合成シークエンスの残りの部分に使用される反応条件に対してαアミンＮ不活性化させる基であり、Ｗが上記に記載されているような、一般構造１０の化合物へ、一般構造１１の適切に保護されたα−アミノ酸がカップリングすることを必要とする。保護基ＰＧ４についての好適な選択は、有機化学の教科書（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら）、化学文献の原典を参照することによってなされてよく、又は有機合成分野の当業者には一般的に知られているであろう。特に、カーバメート系保護基で、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルが好適であるが、他のアミン保護基もまた有効であり得る。当業者は、一般式１０の化合物及び一般式１１の化合物を、一般式１２の化合物に変換するために、既知のペプチドカップリング反応法を用いたいくつかの方法があることを認識するであろう。使用してもよい典型的なペプチドカップリング試薬には，ジイミドベースの試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩；又はウロニウムベースの試薬、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートが含まれる。更に、反応物、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドに、必要に応じて、触媒を添加し得る。代替的なペプチドカップリング試薬は、この変換を行うのにも有効であってよい。他のペプチドカップリング剤の選択は、化学文献の原典を参照してなされてよく、又は有機合成の技術分野の当業者には一般的に知られているであろう。
【０１１２】
工程８：この工程は、一般式１３のアミン化合物を得るため、一般式１２の化合物から保護基ＰＧ４の除去を必要とする。この工程のために使用される条件及び方法は、工程６について上述したものと類似している。
【０１１３】
一般式（１）中のＸがＨであることが所望される場合、一般式１３の化合物と一般式１、Ｗ＝Ｈの化合物と同等であるとき、それ以上の反応は必要としない。
【０１１４】
工程９は、一般構造１３の化合物中のＸ基を有する窒素原子に追加的な置換を導くことを含む。当業者は、この変換を行うにはいくつかの方法があることを認識するであろう。これらは、限定されないが、還元的アミノ化又はアルキル化を含む。例えば、一般式１３の化合物は、この変換を行うのに十分な時間、約−２０℃〜約１００℃の範囲の適切な温度で、適切な溶媒、例えば、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ中で、アルデヒド、例えば、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、３−ピリジンカルボキシアルデヒド、及び還元剤、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮで処理し得る。また、化合物は、この変換を行うのに十分な時間、約−２０℃〜約１００℃の範囲の適切な温度で、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はＴＨＦ中で、アルキル化剤、例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル又は臭化アリール、及び塩基、例えば、ピリジン又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）で処理され得る。当業者は、触媒が反応混合物に添加し得ることを認識するであろう。このような触媒には、限定されないが、例えば、ＮａＩ、又はテトラブチルアンモニウムヨージドを含み得る。
【０１１５】
スキーム１に示される化合物において、一つ又は複数のＸ、Ｗ、Ｙ又はＲ１  〜Ｒ６で標識された置換基、又はそれらの定義に含まれる置換基が、それ自体が化学反応基であるか、又は化学反応基が含まれる時、それらの反応基を含む一般式１〜１３の化合物の追加的な修飾が可能であり得ることを、有機合成分野の当業者には明らかであろう。合成シーケンス内の化学反応基の修飾が行われるポイントは、新たに合成された基が、合成シーケンスの残りの工程中に使用される試訳に対して化学的に不活性であり、スキーム１に示される合成シーケンスの残りの工程を阻害しないように選択され得る。また、新たに合成された基が、化学的に不活性でないか、又は合成シークエンスの残りの工程を阻害し得る場合、一時的に適切な保護基で反応性官能基をマスクするか、又は、合成シークエンスで残っている変化に対して安定的である部分に官能基を誘導体化する必要であってよく、反応シーケンスの最終生成物中に存在するであろう。保護基が導入されても、一般構造１の最終化合物において必要とされない場合は、スキーム１に示す合成シーケンス内に残っている条件下か、又は、使用される保護基の性質に応じて、合成シーケンスに追加的な脱保護工程を導入することによって、除去されてよい。
【０１１６】
0006266617.tif 000030
適切に保護された２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸が、文献で知られていないか、又は市販されていない特定の場合において、その化合物を合成することが必要であることを当業者には理解されよう。スキーム２は、保護された２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸の一つの一般的な合成を示す。
【０１１７】
工程１０：適切に保護された２−アミノ酢酸、例えばＮ，Ｎ−ジベンジルグリシンエチルエステルは、一般構造２がＶ＝Ｏの化合物を得るため、この変換を行うために十分な時間、適切な溶媒中で、塩基及び、Ｒ５及びＲ６が上記のとおりである一般構造１５の化合物で処理され得る。使用される塩基は、有機、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、又は無機、例えば、ＮａＨであり得る。溶媒は、塩基及び温度などの他の反応条件と適合するように選択され、例えば、限定されないが、ＴＨＦ又はＤＭＦが含まれる。この反応に適した温度は、約−７８℃〜約８０℃の範囲であり得る。
【０１１８】
いくつかの例では、工程１１に示される一般構造１６の化合物を得るために保護基ＰＧ３を除去することが望ましい場合がある。上述したように、グループＰＧ３及びＰＧ３の除去のための工程１１の間に使用される条件の保護の選択は、他の潜在的に反応性の官能基は、それぞれ、一般式２及び１６の化合物中に存在しているもの、及び出発物質又は反応生成物の別の場所での望ましくない反応を回避する必要性によって影響される。ＰＧ３がアルキルエステルである場合には、Ｖ＝Ｏである一般構造２の化合物は、この変換を行うのに十分な時間で、約０℃〜約１００℃の範囲の適切な温度において、適切な溶媒又は溶媒混合物、例えば、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ又はＴＨＦ／Ｈ２Ｏの中の塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで処理し得る。当業者は、有機化学の教科書（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら）又は元の化学文献を参照することによって同定することができるカルボン酸から保護基を除去するための様々な条件があることを認識するであろう。一般構造１６の化合物は、ＰＧ３が存在してなくともよく、Ｖ＝Ｏである一般構造２の化合物と同等であることは認識されるであろう。
【０１１９】
上記反応のための反応条件は、ある程度変化し得る。当業者は、スキーム３に示すように、スキーム１に記載されるいくつかの反応工程の順序は、変化し得ることを認識するであろう。
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【０１２０】
一般構造１７の化合物を提供する工程６について記載したように、一般構造７の化合物は、上記のように処理され得る。
【０１２１】
一般構造１８の化合物を提供する工程７について記載したように、一般構造１７の化合物は、上記のように処理され得る。
【０１２２】
一般構造１２の化合物を提供する工程５について記載したように、一般構造１８の化合物は、上記のように処理され得る。
【０１２３】
一般構造１３の化合物を提供する工程８について記載したように、一般構造１２の化合物は、上記のように処理され得る。
【０１２４】
一般構造１の化合物を提供する工程９について記載したように、一般構造１３の化合物は、上記のように処理され得る。
【０１２５】
上述の反応及びプロセスを実行する方法は、本開示に基づいて当業者には明らかであろう、又は実施例から同様にして推定され得る。出発物質は市販されているか、又は実施例に記載のものと類似の方法によって製造されてよい。
【０１２６】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を説明するものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２７】
中間体の調製
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
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工程１：０℃のＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、２．８８ｇ、７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（７ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５．２９ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ５．０に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、氷／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸（１０．９ｇ、９７％）を得た。
【０１２８】
工程２：ＭｅＯＨ（２１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸（７．６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１当量）及び１０％のＰｄ／Ｃ（４９６ｍｇ）の混合物を２時間、１気圧で水素添加した。水素の理論吸収後、反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をヘキサンでトリチュレートし、固体を得、それを濾過し、ヘキサンで洗浄し、白色固体として、（Ｓ）−３−（２−アミノフェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３．８ｇ、５５％）を得、これを精製せずに使用した。
【０１２９】
工程３：ＤＭＦ（５６．４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−アミノフェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ−（３−ジメチルアミノはアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、２．４６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を１時間４５分間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄褐色の固体として表題化合物（３．１ｇ、８７％）を得、これを精製せずに使用した。
【０１３０】
（Ｓ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート
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４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＤＣＭ（１６．７ｍＬ）中で０℃のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１６．４ｇ、１０．７ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ、当量：２０．００）を添加した。１時間後、混合物を濃縮し、残留物を５ｍＬのＥｔ２Ｏでトリチュレートし、ガム状のペンタン３５ｍｌを得た。溶液を除去し、このガム状の残留物質を乾燥させ、ピンク色の泡状物として、表題化合物（２．１ｇ）を得、これを精製せずに使用した。
【０１３１】
メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン
−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
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ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、当量：１．００）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（３４８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、当量：１．００）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、６８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、当量：１．０５）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ、２４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、当量：１．０５）の混合物にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、５５３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、当量：２．５０）を添加した。混合物を４５分間撹拌し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ、２％のＫＨＳＯ４、５％のＮａＨＣＯ３及び５％の食塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄褐色の泡状物として表題化合物（５２５ｍｇ、８４％）を得、これを精製せずに使用した。
【０１３２】
（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート
0006266617.tif 000035
工程１：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨの懸濁液（鉱油中６０％、１．４８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、当量：２．１０）を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（３．６１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、当量：１．００）を１５分かけて滴下した。混合物を０℃で３０分間、室温（ＲＴ）で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（３．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、当量：１．００）を１０分間かけて滴下した。２．５時間後、混合物を氷冷Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得、クロマトグラフィーにより精製し、黄色泡状物として、２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（４．３ｇ、５０％）を得た。
【０１３３】
工程２：濾液を濃縮した後に得られた物質をトリチュレートしていないことを除いて、（Ｓ）−３−（２−アミノフェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−３−（２−アミノフェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（４．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３．９ｇ、５０％）に変換し、オフホワイトの泡状物として得、これを精製せずに使用した。
【０１３４】
工程３：粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した以外は、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を表題化合物（１．４６ｇ、６５％）に変換し、白色の泡状物として得た。
【０１３５】
（２Ｒ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006266617.tif 000036
工程１：（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸及びＮａＨ（鉱油中６０％）の混合物を３０分間０℃で、１時間室温で撹拌し、０℃に冷却した以外は、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸の調製について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸（４．９９ｇ）及び１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３．２２ｇ）を（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−フェノキシ）−酪酸（３．６ｇ、５３％）に変換し、黄色の泡状物として得た。
【０１３６】
工程２：濾液を濃縮した後に得られた物質をトリチュレートしていないことを除いて、（Ｓ）−３−（２−アミノフェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ、３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−フェノキシ）−酪酸（３．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を（２Ｓ、３Ｒ）−３−（２−アミノフェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸（３．４ｇ、９０％）に変換し、紫色の泡状物として得、これを精製せずに使用した。
【０１３７】
工程３：粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した以外は、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を表題化合物（０．６５ｇ、４６％）に変換し、白色の固体として得た。
【０１３８】
（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
0006266617.tif 000037
ＤＣＭ（１１．２ｍＬ）において、０℃で、（２Ｒ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＴＦＡ（１２．７ｇ、８．２６ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ、当量：５０．００）を添加した。１時間後、混合物を濃縮し、残留物を５０ｍＬのＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯで洗浄した。ＮａＨＣＯ３の混合物をＤＣＭで抽出し、混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の泡状物として表題化合物（０．４２ｇ、９６％）を得、これを精製せずに使用した。
【０１３９】
メチル−［（Ｓ）−１−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
0006266617.tif 000038
混合物を１．５時間撹拌し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した以外は、メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製について記載した方法と同様の方法で、（２Ｒ、３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］−オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（４２０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を表題化合物（５０５ｍｇ、６１％）に変換し、白色の泡状物として得た。
【０１４０】
（Ｓ）−メチル５−（（６−ブロモ−２−はメトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート
0006266617.tif 000039
ＤＭＦ（２０ｍＬ）において、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、当量：１．００）及び６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（８６６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、当量：１．０２）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．０２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、当量：１．０５）及びＮａＩ（４４６ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、当量：１．０）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、５０℃に加熱した。
７５分後、混合物を室温まで冷却し、１／１のＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、及び混合有機相をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の泡状物として、（Ｓ）−メチル５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート（１．３５ｇ、７５％）を得た。
【０１４１】
（Ｓ）−メチル５−（（６−ブロモが−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート
0006266617.tif 000040
工程１：（Ｓ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテートの調製について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−メチル５−（（６−ブロモが−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート（６５２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレートトリフルオロアセテート（６６０ｍｇ、９９％）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０１４２】
工程２：０℃のＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中において、（Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（（６−ブロモ−２−はメトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレートトリフルオロアセテート（６６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、当量：１．００）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（２２４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、当量：１．０）、ＨＢＴＵ（４１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、当量：１．０）及びＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、当量：１．０）の混合物にＤＩＥＡ（７１２ｍｇ、９７２μｌ、５．５１ｍｍｏｌ、当量：５．００）を添加した。混合物を濾過し、濃縮し、オフホワイトの泡状物として、表題化合物（７２５ｍｇ、９８％）を得、これを精製せずに使用した。
【０１４３】
（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロピオンアミド）−４−オキソ−２，  ３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸
0006266617.tif 000041
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１．３ｍｇ、７４６μｍｏｌ、当量：２．５）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）をＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート（２００ｍｇ、２９８μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に加え、混合物を５０℃に加熱した。９０分後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、濃縮した。混合したＥｔ２Ｏ抽出物は、５％のＮａＨＣＯ３で抽出した。混合した水性混合物を、１ＮのＨＣｌでｐＨ２．０に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、オフホワイトの泡状物として、表題化合物（１８０ｍｇ、９１％）を得、これを精製せずに使用した。
【０１４４】
（Ｓ）−５−（（４−  ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸
0006266617.tif 000042
工程１：０．０１当量のＮａＩを使用し、混合物を２時間、室温で４５分間撹拌したことを除き、（Ｓ）−メチル５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレートについて記載した方法と同様の方法で、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート（３４９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、当量：１．００）及び１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ナフタレン（３１１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、当量：１．０）を（Ｓ）−メチル５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート（５１９ｍｇ、９０％）に変換し、白色の泡状物として得た。
【０１４５】
工程２：（Ｓ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテートについて記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−メチル５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート（５１９ｍｇ、９３４μｍｏｌ）を（Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレートトリフルオロアセテート（５１１ｍｇ、９６％）に変換し、白色の固体として得た。
【０１４６】
工程３：得られた生成物を、Ｅｔ２Ｏ／ペンタンでトリチュレートしたことを除き、（Ｓ）−メチル５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート工程２の調製について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸２，２，２−トリフルオロアセテート（５１１ｍｇ、８９８μｍｏｌ、当量：１．００）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（１８２ｍｇ、８９８μｍｏｌ、当量：１．０）を、（Ｓ）−メチル５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート（５６８ｍｇ、９９％）に変換し、白色の固体として得た。
【０１４７】
工程４：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８．８７ｍＬ、８８７μｍｏｌ、当量：１．００）の０．１Ｍ溶液を、０oＣでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート（５６８ｍｇ、８８７μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、４０℃に加熱した。６．５時間後、ＭｅＯＨを真空中で除去し、水性混合物は、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水性混合物を０℃に冷却し、３ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色の泡状物として、表題化合物４３３ｍｇ、７８％）を得、（これを精製せずに使用した。
【０１４８】
（Ｓ）−３−アミノ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート
0006266617.tif 000043
工程１：ＤＭＦ（９０ｍＬ）中において０℃で、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（５．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を溶解し、ＮａＨ（鉱油６０％、２．５７ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、当量：２．４）を少量ずつ添加した。混合物を３０分間撹拌し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）において、２−フルオロ−４−メチル−１−ニトロベンゼン（４．１６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を滴下した。得られた混合物を６０分間撹拌し、１．０ＭのＫＨＳＯ４で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、赤色の油状物として、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）プロパン酸（７．６０ｇ、８３％）を得た。
【０１４９】
工程２：ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中で、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）プロパン酸（７．５０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、当量：１．００）及び、１０％のＰｄ／Ｃ（０．７５ｇ、当量：０．０３）を室温で４時間、常圧で水素化した。混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、黄色の固体として、（Ｓ）−３−（２−ミノ−５−メチルフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３．８５、５６％）を得、これを精製せずに使用した。
【０１５０】
工程３：（Ｓ）−３−（２−アミノメチルフェノキ−５−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３．８５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びＥＤＣＩ（２．３８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、当量：１．００）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、混合物を３時間室温で撹拌した。混合物はＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水、及び有機溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの泡状物として、８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５１ｇ、６９％）を得た。
【０１５１】
工程４：８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ，  ８．５５ｍｍｏｌ、当量：１．００）がジクロロメタン（ＤＣＭ、１０ｍＬ）中、０℃で溶解され、ＴＦＡ（１０ｍＬ）が添加された。混合物を１．５時間０℃で撹拌し、表題化合物（２．６９ｇ、１０３％）を濃縮して、
これを精製せずに使用した。
【０１５２】
（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート
0006266617.tif 000044
工程1：反応混合物を４時間０oＣで撹拌したことを除き、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）プロパン酸の調製について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ、３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸ＤＣＨＡ（２．０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−メチル−１−ニトロベンゼン（１．５５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を（２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（５−メチル−２−ニトロ−フェノキシ）−酪酸（０．９５ｇ、収率５３．６％）に変換した。
【０１５３】
工程２：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（５−メチル−２−ニトロ−フェノキシ）−酪酸（０．９５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、当量：１．００）及び５％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、９４．０μｍｏｌ、当量：０．０３５１）は、室温及び常圧で一晩水素化し、１０％のＰｄ／Ｃの追加分割量（１００ｍｇ、４７．０μｍｏｌ、当量：０．０１７６）を添加した。２時間後、混合物はセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、固体として（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−５−メチル−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸（２９４ｍｇ、３４％）を得た。
【０１５４】
工程３：１．５当量のＥＤＣＩを用いたことを除き、８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ、３Ｓ）−３−（２−アミノ−５−メチル−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸（２９０ｍｇ、８９４μｍｏｌ）を（２Ｓ、３Ｓ）−２，８ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｍｇ、５５．５％収率）に変換し、固体として得た。
【０１５５】
工程４：反応混合物を０℃で３０分間、及び室温で２０分間、撹拌したことを除き、（Ｓ）−３−アミノ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテートの調製について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ、３Ｓ）−２，８ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを表題化合物（１７５ｍｇ、１１２％）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０１５６】
（Ｓ）−３−アミノ−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート
0006266617.tif 000045
工程３で、反応混合物を４時間撹拌し、工程４で得られた材料をヘキサンでトリチュレートしたことを除き、（Ｓ）−３−アミノ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテートの調製について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（４．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．１８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を表題化合物（１．０６ｇ）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０１５７】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート
0006266617.tif 000046
工程１で混合物を一晩撹拌し、工程２で混合物を３時間撹拌したことを除き、（Ｓ）−３−アミノ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテートの調製について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸ジシクロヘキシルアミン塩（２．０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を表題化合物（５８ｍｇ）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０１５８】
（Ｓ）−３−アミノ−８−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート
0006266617.tif 000047
工程３で１．２当量のＥＤＣＩを使用し、反応混合物を２時間撹拌し、工程４で混合物を１時間撹拌したことを除き、（Ｓ）−３−アミノ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテートの調製について記載した方法と同様の方法で、Ｅｔ２Ｏ／ペンタンでトリチュレートして得られた物質を、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（４．９６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．０５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を表題化合物（１．６ｇ）に変換し、淡黄色の固体として得た。
【０１５９】
（（Ｒ）−９−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
0006266617.tif 000048
工程1：Ｌ−ＢＯＣ−Ｃｙｓ−ＯＨ（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、次いでＣｓ２ＣＯ３（４．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の２−クロロ−１，３−ジニトロベンゼン（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液（２５ｍＬ）に添加し、得られた混合物を１５分間室温で撹拌した。反応物を０℃に冷却し、１．０ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジニトロ−フェニルスルファニル）−プロピオン酸を得、精製（１．９ｇ）をせずに使用した。
【０１６０】
工程２：ＮＨ４Ｃｌ（７．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を含む、３：１（ｖ／ｖ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジニトロ−フェニルスルファニル）−プロピオン酸（１．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液にＺｎ粉（５．７ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液の容積を真空下で減少させ、１．０ＭのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジアミノ−フェニルスルファニル）−プロピオン酸（１．０ｇ）を得、これを精製せずに使用した。
【０１６１】
工程３：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジアミノ−フェニルスルファニル）−プロピオン酸（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（１．６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（８５９ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（２．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）添加した。混合物を３時間室温でＮ２雰囲気下で撹拌した。反応物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を混合し、０．５ＭのＨＣｌ  、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５６０ｍｇ、５９％）を得た。
【０１６２】
［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−９−アミノ−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２、３、４、５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１、４］チアゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
0006266617.tif 000049
工程1：０℃のジオキサン（１５ｍＬ）中で（（Ｒ）−９−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化水素ガスを１分間バブリングし、反応物を室温まで加温した。１時間後、混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、（Ｒ）−３，９ジアミノ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４−オン二塩酸塩（５００ｍｇ、９９％）を得た。
【０１６３】
工程２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３，９ジアミノ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４−オン二塩酸塩（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液にＬ−ＢＯＣ−Ａｌａ−ＯＨ（３９６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（４８９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、０．５ＭのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−９−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６０ｍｇ、９４％）を得た。
【０１６４】
工程３：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（Ｒ）−９−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ  ２  ＣＯ  ３（２．６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−ブロモメチル−ナフタレン（６３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。３６時間後、混合物をクエン酸飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をろ過し、濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．３ｇ、８１％）を得た。
【０１６５】
１−ベンジル−２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゼン
0006266617.tif 000050
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１、１８ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、カリウムベンジルトリフルオロボレート（２．２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］（ＩＩ）二塩化パラジウム（６０ｍｇ、２ｍｏｌ％）を添加し、混合物を８時間１００℃に加熱した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、室温まで冷却した。混合抽出物をろ過し、濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄した。混合抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０１６６】
２−（ベンジルアミノ）−２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸
0006266617.tif 000051
工程１：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチル２−（ジベンジルアミノ）アセテート（４．９２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、当量：１．２）を、−４０℃のＴＨＦ中でＬＤＡの溶液に添加した。１５分後、混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシクロヘキサノン（１．４２ｇ、１．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加した。２時間後、１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物を室温まで加温した。２時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｈ２Ｏで洗浄した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物（１．６３ｇ、３０％）として、２−（ベンジルアミノ）−２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．１（ＭＨ＋）
【０１６７】
工程２：Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中のＫＯＨ（１．４４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、当量：６）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のエチル２−（ジベンジルアミノ）−２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート（１．６３ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液として添加し、混合物を６０℃に加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。飽和ＫＨＳＯ４を使用して、反応物のｐＨを約４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、白色の泡状物（１．４４ｇ、９５％）としての表題化合物を濃縮し、これを精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５４．１  （ＭＨ＋）．
【０１６８】
３−アミノ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−４（５Ｈ）−オン
0006266617.tif 000052
工程１：２−（ベンジルアミノ）−２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸（０．７０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、当量：１．００）及び１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２９３ｍｇ、２１９μｌ、２．０８ｍｍｏｌ、当量：１．０５）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（８．７１ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ、当量：２．２）をトルエン中で０．５Ｍ加えた。１時間後、混合物を室温に冷却し、０．２ｍＬの１−フルオロ−２−ニトロベンゼン及び追加の９ｍＬのカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ）を添加し、混合物を９０分間６０℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、飽和ＫＨＳＯ４で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、明褐色の油状物（０．８０ｇ、８５％）として、２−（１−（２−アミノフェノキシ）シクロヘキシル）−２−（ジベンジルアミノ）酢酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．１  （ＭＨ＋）
【０１６９】
工程２：２−（ジベンジルアミノ）−２−（１−（２−ニトロフェノキシ）シクロヘキシル）酢酸（０．８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、当量：１．００）、ＮＨ４Ｃｌ（１８０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、当量：２）及びＺｎ（１．７１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、当量：１５．５）をＭｅＯＨ（３５．０ｍＬ）と混合し、
灰色の懸濁液を得、混合物を９０分間６５℃に加熱した。セライトを通して、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、飽和ＮａＯＡｃ水溶液とＥｔ２Ｏに分配した。
相を分離し、有機層を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、明褐色の固体（０．６３６５ｇ、８５％）として２−（１−（２−アミノフェノキシ）シクロヘキシル）−２−（ジベンジルアミノ）酢酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．１  （ＭＨ＋）。
【０１７０】
工程３：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２−（１−（２−アミノフェノキシ）シクロヘキシル）−２−（ジベンジルアミノ）酢酸（０．６３６５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、当量：１．００）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（３０７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、当量：１．４）及びＥＤＣＩ（２７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、当量：１．００）の混合物を室温で１時間撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体（０．３８７ｇ、６４％）として、３−（ベンジルアミノ）−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−４（５Ｈ）−オンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．１  （ＭＨ＋）
【０１７１】
工程４：３−（ベンジルアミノ）−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−４（５Ｈ）−オン（０．３８７５ｇ、９０８μｍｏｌ、当量：１．００）及び２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．４７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、当量：３．６８）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及び酢酸（０．１ｍＬ）で混合し、混合物を５０ｐｓｉで水素添加した。１８時間後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解させ、凍結乾燥し、オフホワイトの固体（０．２９７ｇ、１００％）として表題化合物を得、これを精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４７．０  （ＭＨ＋）
【０１７２】
表１中の化合物は、類似の方法によって調製した。
【０１７３】
0006266617.tif 000053
0006266617.tif 000054
【０１７４】
（ｔｅｒｔ−ブチル）−（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸及びメチル−（ｔｅｒｔ−ブチル）−（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸メチル
0006266617.tif 000055
３−アミノ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−４（５Ｈ）−オン（０．２９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、当量：１．００）、ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２８７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、当量：１．２）及びＴＥＡ（３５７ｍｇ、４９２μｌ、３．５３ｍｍｏｌ、当量：３）ＤＭＦ（１０ｍＬ）と混合し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、ＨＢＴＵの溶液（５３６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、当量：１．２）及びＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２１６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。
１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１：１のＮａＨＣＯ３／食塩水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、最初に溶出した（ｔｅｒｔ−ブチル）−（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イル、二番目に溶出した（ｔｅｒｔ−ブチル）−（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸メチルの２つのジアステレオマーを得た。各ジアステレオマーは、個別にＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、凍結乾燥し、白色の固体としてそれぞれ、（ｔｅｒｔ−ブチル）−（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸メチル（９８．２ｍｇ）、及び（ｔｅｒｔ−ブチル）−（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］））−３−イルアミノ］−シクロヘキサンオキサゼピン−２，１’−プロパン−２−イルカルバミン酸メチル（４４．１ｍｇ）のジアステレオマーを得た。
【０１７５】
メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006266617.tif 000056
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のＨＢＴＵの溶液（４３．２ｇ、１１４ｍｍｏｌ、当量：１．２）及びＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１７．４ｇ、１１４ｍｍｏｌ、当量：１．２）を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の３−アミノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（２７ｇ、９４．８ｍｍｏｌ、当量：１．００）、ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２３．１ｇ、１１４ｍｍｏｌ、当量：１．２）及びＴＥＡ（３８．４ｍｇ、５２．９μｌ、３７９ｍｍｏｌ、当量：４）の混合物に添加した。１８時間後、混合物を食塩水（７５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃで抽出した混合物に注いだ。混合抽出物を１：１の飽和炭酸水素ナトリウム／食塩水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、明黄色の固体として、ジアステレオマー（３６．２ｇ）の混合物を得た。ジアステレオマーは、Ｄａｉｃｅｌ社のＡＤカラム（５Ｘ２５ｃｍ）を使用して、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離し、２００ｍＬ／分で１５％のＭｅＯＨ／ＣＯ２、１００ｂａｒの背圧、２２０ｎｍでの検出、及び３５℃のオーブンで溶出した。カラムから溶出した最初のジアステレオマーは、オフホワイトの泡状物として表題化合物（１５．２９ｇ、３７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．１  （ＭＨ＋）．
【０１７６】
３−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン
0006266617.tif 000057
ベンジル２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、当量：１．００、ＷＯ９６／１１９４０）、及び３３％のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（９ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ、当量：２９）を混合し、黄色の溶液を得た。７５分後、混合物を１００ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈した。生じた沈殿物を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを添加した。混合物はＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、白色固体として表題化合物を得（０．３３７０ｇ、８１％）、これを精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．０  （ＭＨ＋）．
【０１７７】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006266617.tif 000058
３−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン（０．３３７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、当量：１．００）、ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（３７０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、当量：１．２）及びＴＥＡ（４６０ｍｇ、６３４μｌ、４．５５ｍｍｏｌ、当量：３）をＤＭＦ（５ｍＬ）と混合し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＨＢＴＵの溶液（６９０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、当量：１．２）及びＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２７９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。１５時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１：１の飽和ＮａＨＣＯ３／食塩水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（最初に溶出、０．２４１ｇ、白色泡状物）、及び（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（二番目に溶出、０．２０７ｇ、白色泡状物）の２つのジアステレオマーに分離された。
【０１７８】
（Ｓ）−１−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006266617.tif 000059
３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、当量：１．００）、ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−ＡＬＡ−ＯＨ（１．２６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、当量：１．２）及びＴＥＡ（２．２ｍＬ、１５．４５ｍｍｏｌ、当量：３．００）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（６９７ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ、当量：１．２０）及びＨＢＴＵ（２．３４ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、当量：１．２０）を添加した。１時間２０分後。混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、１ＮのＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、表題化合物（１．６６ｇ、収率８５％）を濃縮し、これを精製せずに使用した。
【０１７９】
３−アミノ−８，９−ジフルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−４（５Ｈ）−オン
0006266617.tif 000060
工程1：ＴＨＦ中で１Ｍの溶液（４．２２ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ、当量：３．００）のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（ジベンジルアミノ）−２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−酢酸の溶液に室温で添加し、混合物を１５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（１．２５ｇ、０．８３ｍＬ、７ｍｍｏｌ、当量：５．００）を添加し、混合物を４５分間０℃で撹拌した。混合物を０℃でＨ２Ｏで希釈し、室温まで温めた。ｐＨは飽和ＫＨＳＯ４で約２−３に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−（ベンジルアミノ）−２−（４−（５，６−ジフルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−酢酸（０．２３ｇ、収率３２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３．０  （ＭＨ＋）
【０１８０】
工程２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルアミノ）−２−（４−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−酢酸（２３０ｍｇ、４４９μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（４８．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、当量：２）及びＺｎ粉末（４４０ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、当量：１５）を添加し、混合物を６５℃に加熱した。２時間後、混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、１ＮのＮａＯＡｃとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮し、［４−（６−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］ジベンジルアミノ−酢酸（１８５ｍｇ）を得、これを精製せずに使用した。
【０１８１】
工程３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［４−（６−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］ジベンジルアミノ−酢酸（１８５ｍｇ、３８３μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液にＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（７０．５ｍｇ、４６０μｍｏｌ、当量：１．２）及びＥＤＣＩ（８８．２ｍｇ、４６０μｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（ジベンジルアミノ）−８，９ジフルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−４（５Ｈ）−オン（１０２ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．０  （ＭＨ＋）
【０１８２】
工程４：３−（ベンジルアミノ）−８，９ジフルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−４−（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、２１５μｍｏｌ、当量：１．００）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に添加し、混合物を４０℃に温め、淡黄色の懸濁液を得た。２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、２１５μｍｏｌ、当量：１．００）を添加し、混合物を脱気し、６．５時間Ｈ２下で室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し、無色の油状物として、３−アミノ−８，９−ジフルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−４−（５ｈ）−オン（６０ｍｇ、収率９８％）を得、これを精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．０  （ＭＨ＋）
【０１８３】
（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（８，９−ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（８，９−ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006266617.tif 000061
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−アミノ−８，９−ジフルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−４−（５ｈ）−オン（６０ｍｇ、２１１μｍｏｌ、当量：１．００）、ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（５１．５ｍｇ、２５３μｍｏｌ、当量：１．２）及びＴＥＡ（５３．４ｍｇ、７４．２μｌ、５２８μｍｏｌ、当量：２．５）の混合物にＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（３８．８ｍｇ、２５３μｍｏｌ、当量：１．２）及びＨＢＴＵ（９６．１ｍｇ、２５３μｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。２時間後、混合物をＨ２Ｏ／１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を１ＮのＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（８，９−ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（最初に溶出、４０ｍｇ、４０％）及び（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（８，９−ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（二番目に溶出、４２ｍｇ、収率４２％）を得た。
【０１８４】
３−アミノ−９−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−４（５Ｈ）−オン
0006266617.tif 000062
工程４で混合物を一晩水素添加したことを除き、３−アミノ−８，９−ジフルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−４（５Ｈ）−オンの調製について記載した方法と同様の方法で、２，３−ジフルオロニトロベンゼン（４．４８ｇ、２．９８ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を、ベージュ色の固体（４８０ｍｇ）として、表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６．９  （ＭＨ＋）
【０１８５】
（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５  ５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006266617.tif 000063
混合物を１時間撹拌したことを除き、（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（８，９−ジフルオロ−４−オキソ−２’、３’、４，５，５’、６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（８，９−ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製について記載した方法と同様の方法で、３−アミノ−９−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−４（５Ｈ）−オン（８０ｍｇ、３００μｍｏｌ、当量：１．００）及びＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（７３．３ｍｇ、３６１μｍｏｌ、当量：１．２）を、（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（最初に溶出、６４ｍｇ、４７％、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２．０（ＭＨ＋））及び（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（二番目に溶出、４９ｍｇ、３６％、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２．０（ＭＨ＋））に変換した。
【０１８６】
（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５  ５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006266617.tif 000064
混合物を１時間撹拌したことを除き、（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（８，９−ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（８，９−ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製について記載した方法と同様の方法で、３−アミノ−９−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−４（５Ｈ）−オン（８０ｍｇ、３００μｍｏｌ、当量：１．００）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ブタン酸（７８ｍｇ、３６１μｍｏｌ、当量：１．２０）を、（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））ブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（最初に溶出、５０ｍｇ、３６％、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８．０（ＭＨ＋））及び（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（９−フルオロ−４−オキソ−２’、３’、４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））ブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（二番目に溶出、４０ｍｇ、３６％、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８．０（ＭＨ＋））に変換した。
【０１８７】
３−アミノ−８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−４（５Ｈ）−オン
0006266617.tif 000065
工程２で２．５当量のＮＨ４Ｃｌ及び１２当量のＺｎを使用し、工程３で混合物を６時間撹拌し、工程４で混合物を一晩水素添加したことを除き、３−アミノ−８，９−ジフルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−４（５Ｈ）−オンの調製について記載した方法と同様の方法で、２，４−ジフルオロニトロベンゼン（２．６９ｇ、１．７９ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を、、ベージュ色の固体（１１０ｍｇ）として、表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。
【０１８８】
（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（８−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（８−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006266617.tif 000066
混合物を１．５時間撹拌したことを除き、（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（８，９−ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（８，９−ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製について記載した方法と同様の方法で、３−アミノ−８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−４（５Ｈ）−１（５９ｍｇ、２２２μｍｏｌ、当量：１．００）、ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（５４．０ｍｇ、２６６μｍｏｌ、当量：１．２）を、（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（８−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（最初に溶出、４２ｍｇ、４２％、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．０（Ｍ＋Ｎａ＋））及び（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（８−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（二番目に溶出、４２ｍｇ、４２％、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．０（Ｍ＋Ｎａ＋））に変換した。
【０１８９】
（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（８−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−−３−イルアミノ））ブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（８−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５  ５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３イルアミノ））ブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
0006266617.tif 000067
混合物を１．５時間撹拌したことを除き、（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（８，９−ジフルオロ−４−オキソ−２’、３’、４，５，５’、６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（８，９−ジフルオロ−４−オキソ−２’、３’、４，５，５’、６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製について記載した方法と同様の方法で、３−アミノ−８−フルオロ−２’、３’、５’、６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−４（５Ｈ）−オン（５４ｍｇ、２０３μｍｏｌ、当量：１．００）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ブタン酸（５２．９ＭＧ、２４３μｍｏｌ、当量：１．２）を、（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（８−フルオロ−４−オキソ−２’、３’、４，５，５’、６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））ブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（最初に溶出、４０ｍｇ、４２％、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８．０（Ｍ＋Ｎａ＋））及び（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（８−フルオロ−４−オキソ−２’、３’、４，５，５’、６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））ブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（二番目に溶出、４２ｍｇ、４４％、ＭＳのｍ／ｚ  ４８８．０（Ｍ＋Ｎａ＋）に変換した。
【０１９０】
ＢＯＣ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−Ａｌａ−ＯＨ
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ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、０℃で、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びヨードメタン−ｄ３（１２．３ｇ、５．２６ｍＬ、８４．６ｍｍｏｌ、当量：８．００）の混合物に水素化ナトリウム（１．２７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、当量：３．００）を添加し、混合物を室温で、５分間撹拌した。４時間後、混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水性混合物のｐＨを約２に調整し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、これらの混合抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、放置して固化した無色の油状物として表題化合物（２．１ｇ、収率９６％）を得、これを精製することなく使用した。
【０１９１】
ｄ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸メチル及びｄ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸メチル
0006266617.tif 000069
混合物を２．５時間撹拌したことを除き、（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（８，９−ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（８，９−ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製について記載した方法と同様の方法で、３−アミノ−２’、３’、５’、６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（８０ｍｇ、２８１μｍｏｌ、当量：１．００）、ＢＯＣ−Ｎ−（メチル−ｄ３）−Ａｌａ−ＯＨ（６９．５ｍｇ、３３７μｍｏｌ、当量：１．２）を、ｄ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸メチル（最初に溶出、４１ｍｇ、３３％、ＭＳのｍ／ｚ４５９．１（Ｍ＋Ｎａ＋））、及びｄ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸メチル（二番目に溶出、５０ｍｇ、４１％、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．１（Ｍ＋Ｎａ＋））に変換した。
【０１９２】
６−ブロモ−１−クロロメチル−２−（メトキシ−ｄ３）−ナフタレン
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工程１：ＤＭＦ（１００ｍｌ）中で、６−ブロモ−２−ナフトール（５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びＫ２ＣＯ３（４．６５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、当量：１．５）の混合物を、ヨードメタン−ｄ３（３．９ｇ、１．６７ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ、当量：１．２）に添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、得られた沈殿物をＥｔＯＡｃに溶解し、順次、１ＮのＮａＯＨ及び食塩水で洗浄し、濾過した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ベージュ色の固体（５ｇ、９３％）として、６−ブロモ−２−（ｄ３−メトキシ）ナフトールを得、これを精製せずに使用した。
【０１９３】
工程２：ＤＣＭ（１８．３ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ、当量：２．２）中の１．０Ｍの四塩化チタン、及びジクロロメチルエーテル（１．０５ｇ、８１７μｌ、９．１６ｍｍｏｌ、当量：１．１）をＤＣＭ（７０ｍＬ）と混合し、溶液を０℃に冷却した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（ｄ３−メトキシ）ナフトール（２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加し、混合物を室温まで加温した。２．５時間後、混合物１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、６−ブロモ−２−（ｄ３−メトキシ）−ナフタレン−１−カルバルデヒド（２．１１ｇ、９５％）を得、これを精製せずに使用した。
【０１９４】
工程３：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、室温で、６−ブロモ−２−（ｄ３−メトキシ）−ナフタレン−１−カルバルデヒド（２．１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、当量：１．００）に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、当量：４．００）を３回に分けて添加した。１０分後、混合物を１ＮのＨＣｌ及びＨ２Ｏで希釈し、得られた沈殿物を濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（６−ブロモ−２−（ｄ３−メトキシ）−ナフタレン−１−イル）−メタノール（１．３８ｇ、６５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３．９  （Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋
【０１９５】
工程４：ＤＣＭ（３０ｍｌ）中で、（６−ブロモ−２−（ｄ３−メトキシ）−ナフタレン−１−イル）−メタノール（１．３８ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、当量：１．００）に、ピリジン（６０６ｍｇ、６１８μｌ、７．６６ｍｍｏｌ、当量：１．５）及び塩化チオニル（９１２ｍｇ、５５９μｌ、７．６６ｍｍｏｌ、当量：１．５）に添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ベージュ色の固体（１．４ｇ、収率９５％）として、所望の化合物を得た。
【０１９６】
２−（２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾニトリル
0006266617.tif 000071
工程１：マイクロ波バイアル中の１−メチル−２−ピロリジノン中（ＮＭＰ、５ｍＬ）で、２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、２２３ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加した。１０分後、２−フルオロベンゾニトリル（３．３７ｇ、３．０２ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ、当量：５）を添加した。反応物を密閉し、１５０℃で加熱した。１６時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、混合抽出物を濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、明褐色の固体として、２−（２−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、８％）を得た。
【０１９７】
工程２：ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中、０℃で、ベンゾニトリル、２−（２−クロロ−３−ホルミル−１ＨＦインドール−１−イル）（１１５ｍｇ、４１０μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液にＮａＢＨ４（６ｍｇ、１５９μｍｏｌ、当量：０．３８７）を添加し、混合物を室温にした。２時間１５分後、混合物を飽和でＮＨ４Ｃｌ希釈し、ＤＣＭで抽出し、抽出物を濃縮して、表題化合物（１１６ｍｇ、１００％）を得、これを精製せずに使用した。
【０１９８】
２−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾニトリル
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工程１：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中、０℃で、１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３０３ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ、当量：１．１）を添加した。１０分後、混合物を室温まで加温し、２分間超音波処理で処理した。２−フルオロベンゾニトリル（９１８ｍｇ、８２２μｌ、７．５８ｍｍｏｌ、当量：１．１）を添加し、混合物を３分間超音波処理で処理した。３時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、混合抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、濃縮した。残留物をヘキサン／Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、灰色の固体として、２−（４−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾニトリル（１．２ｇ、７０．７％）を得た。
【０１９９】
工程２：ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）中、０℃で、２−（４−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾニトリル（８１０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、当量：０．４）を添加し、混合物を室温まで加温した。３時間後、混合物をＤＣＭを除去し、濃縮した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＤＣＭで抽出し、混合抽出物を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題化合物（８１０ｍｇ、９９％）を得た。
【０２００】
（２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノール
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工程１：ＤＭＦ（５ｍｌ）中で、２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（０．５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホニルクロリド（０．３９ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９９６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。３時間後、混合物を食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として、２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３３ｍｇ、５％）を得た。
【０２０１】
工程２：１：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で、２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７．８１ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物（３３ｍｇ、９９％）を得、これを精製せずに使用した。
【０２０２】
（２−（メチルスルホニル）イソインドリン−４−イル）メタノール
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工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、メチルイソインドリン−４−カルボキシレート（０．５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（０．３６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．４３８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間後、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体として、メチル２−（メチルスルホニル）イソインドリン−４−カルボキシレート（０．３７ｇ、５２％）を得た。
【０２０３】
工程２：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、メチル２−（メチルスルホニル）イソインドリン−４−カルボキシレートの溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ、ＴＨＦ中１Ｍ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。１０時間後、混合物を５％ＮａＯＨ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＤＣＭから再結晶化し、灰色の固体として、表題化合物（２００ｍｇ、６１％）を得た。
【０２０４】
４−（ブロモメチル）−６−フルオロ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
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工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、６−フルオロ−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１３５ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＩ（１３０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させ、白色固体として６−フルオロ−１，４−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、６８％）を得、これを精製せずに使用した。
【０２０５】
工程２：ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中、７０℃で、６−フルオロ−１，４−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ、１７．２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、９７．７ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、追加の２当量のＮＢＳ、及び０．４当量のＡＩＢＮを添加し、混合物を１時間７０℃で加熱した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製し、白色固体として、所望の表題化合物（５５ｍｇ、３１％）を得た。
【０２０６】
１−ベンジル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で、１−ベンジル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（０．５１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７１．５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、白色固体として、表題化合物（３５０ｍｇ、６８％）を得、これを精製せずに使用した。
【０２０７】
（１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール
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エタノール（３０ｍｌ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）中、０℃で、１−エチル−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（８００ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＮａＢＨ４（４９．８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、当量：０．３）を添加し、混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。ＤＣＭを除去するために、混合物を濃縮し、得られた混合物をＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油状物として表題化合物（７００ｍｇ、９１％）を得た。
【０２０８】
２−（３−（ブロモメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル
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工程１：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で、３−メチルインダゾール（０．６３４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び２フルオロベンゾニトリル（１ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間室温で撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、沈殿物が形成された。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１ｇ、８９％）を得、これを精製せずに使用した。
【０２０９】
工程２：ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中で、２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡＩＢＮ（１４１ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（８３９ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流加熱した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体として、表題化合物（１．２５ｇ、９３％）を得た。
【０２１０】
３−（ブロモメチル）−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
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工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゾニトリル（３８８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、沈殿物が形成された。濾過により固体を回収し、Ｈ２Ｏ及びヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として、１−（２−シアノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（７８０ｍｇ、９４．６％）を得、それを精製せずに使用した。
【０２１１】
工程２：混合物を１．５時間加熱還流したことを除き、３−（ブロモメチル）−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル工程２の調製について記載した方法と同様の方法で、１−（２−シアノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを、表題化合物（１．０ｇ、９８％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。
【０２１２】
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル−エチル（ｄ５）−アミノ）−プロピオン酸
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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸（０．８９２ｇ、４ｍｍｏｌ）及びｄ５−エチルヨウ化物（５．１５ｇ、２．６４ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）にＮａＨ（鉱油中６０％、４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩６０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ分配し、有機層をＨ２Ｏで洗浄した。混合水性混合物をクエン酸溶液でｐＨ  ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、無色の油状物として、表題化合物（４４０ｍｇ、４０％）を得、これを精製せずに使用した。
【０２１３】
２−（３−（ブロモメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル
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工程１で混合物をＨ２Ｏで希釈し、工程２で混合物を一晩還流させながら加熱したことを除き、２−（３−（ブロモメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの調製について記載した方法と同様の方法で、６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及び２−フルオロベンゾニトリル（１．７３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を表題化合物（８００ｍｇ、６１％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。
【０２１４】
２−（３−（ブロモメチル）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル
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工程１で混合物をＨ２Ｏで希釈し、工程２で混合物を一晩還流させながら加熱したことを除き、２−（３−（ブロモメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの調製について記載した方法と同様の方法で、６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及び２フルオロベンゾニトリル（０．６１７ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を表題化合物（８００ｍｇ、６４％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。
【０２１５】
（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン
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工程１：ＥｔＯＨ（７０．０ｍＬ）中で、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メルカプト−３−メチルブタン酸（１９．５ｇ、６８．８ｍｍｏｌ、式：１．００）のスラリーに、ＮａＨＣＯ３（１４．５ｇ、１７２ｍｍｏｌ、当量：２．５）及びＨ２Ｏ（２１０ｍＬ）を添加した。２０分後、混合物が均一になり、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（９．７１ｇ、７．００ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加し、混合物を６時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、明黄色の油状物として、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−３−（２−ニトロフェニルチオ）ブタン酸（１８．７ｇ、６７．２％）を得、これを精製せずに使用した。
【０２１６】
工程２：ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−３−（２−ニトロフェニル）ブタン酸（１８．３ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、当量：１．００）、ＮＨ４Ｃｌ（４．８４ｇ、９０．５ｍｍｏｌ、当量：２）及びＺｎ（４５．９ｇ、７０１ｍｍｏｌ、当量：１５．５）の混合物を６時間還流させながら加熱し、混合物をセライトで濾過した。フィルターケーキを熱ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ、１：３のＥｔ２Ｏ／ヘキサンでトリチュレートし、トルエンと共沸させた。得られた物質を真空下で乾燥させ、（Ｒ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１６．９ｇ、１００％）を得、これを精製せずに使用した。
【０２１７】
工程３：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中で、（Ｒ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、当量：１．００）に、ＤＩＥＡ（４．１４ｇ、５．６ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ、当量：２）及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ、１２．５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、当量：１．５）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、３時間８０℃に加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌに混合物を注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｒ）−ベンジル（３ｇ、５２％）を得た。
【０２１８】
工程４：ＡｃＯＨ（１３．４ｇ、９ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ、当量：２９．１）中で、３３％のＨＢｒに、（Ｒ）−ベンジル２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加した。混合物を７５分間室温で撹拌し、１００ｍＬのＥｔ２Ｏに注いで、沈殿を得、これを濾過して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体物質を飽和ＮａＨＣＯ３に添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、混合抽出物を濃縮し、油として、表題化合物（３４３ｍｇ、８２．２％）を得、これを精製せずに使用した。
【０２１９】
メチル３−シアノ−４−（３−（ブロモメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸
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工程１で混合物をＨ２Ｏで希釈し、生成物をＭｅＯＨから再結晶させ、工程２で１，２−ジクロロエタンを塩化炭素の代わりに使用したことを除き、２−（３−（ブロモメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの調製について記載した方法と同様の方法で、白色の固体として、３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ））及びメチル３−シアノ−４−フルオロベンゾエート（１．３６ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を得た。
【０２２０】
４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
0006266617.tif 000085
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中で、ＮａＨ（鉱油中６０％、４０２ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のＢＯＣ−Ｓｅｒ−ＯＨ（９８１ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−フルオロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ混合抽出物をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、明黄色の固体として、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン酸（１．５３ｇ、８１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７  （Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２２１】
工程２：ＭｅＯＨ中で、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン酸（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２下で撹拌した。４時間後、セライトを通して、混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を濃縮し、（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．２３ｇ、８９％）を得、これを精製せずに使用した。
【０２２２】
工程３：ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．２３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８０３ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。混合水性洗浄液をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡褐色の油状物として、表題化合物（１．０４ｇ、８９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９  （Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２２３】
（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）メチルメタンスルホネート
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工程１：ＥｔＯＨ（２９．９ｍＬ）中で、２−（ジフルオロメトキシ）−１−ナフトアルデヒド（０．９９７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ４（２５５ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、混合抽出物を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ色の固体として、（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）メタノール（３８７ｍｇ、３９％）を得た。
【０２２４】
実施例５
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（８．６３ｍＬ）及びＴＥＡ（５０５μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）中で、（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）メタノール（３８７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物にメタンスルホニルクロリド（１６０μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、褐色の油状物として、（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）メチルメタンスルホネート（３４２ｍｇ）を得、それを更に精製することなく使用した。
【実施例】
【０２２５】
実施例１
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−４、５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
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工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブチル）−（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸メチル（４４．１ｍｇ、１０２μｍｏｌ、当量：１．００）、６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（４３．８ｍｇ、１５３μｍｏｌ、当量：１．５）、ＮａＩ（２３．０ｍｇ、１５３μｍｏｌ、当量：１．５）及びＣｓ２ＣＯ３（４９．９ｍｇ、１５３μｍｏｌ、当量：１．５）の混合物を６５℃に加熱した。１８時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物として、（２Ｓ）−１−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３．７ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８２．０  （ＭＨ＋）
【０２２６】
工程２：Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、当量：８０．８）中の（２Ｓ）−１−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３．７ｍｇ、４９．５μｍｏｌ、当量：１．００）及び２ＭのＨＣｌをＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で混合し、無色の溶液を得た。混合物を濃縮した９０分後に、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解させ、凍結乾燥し、表題化合物（２６．０ｍｇ、白色固体、８５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８２．０  （ＭＨ＋）．
【０２２７】
（ｔｅｒｔ−ブチル）−（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸メチルの調製のために記載された類似の手順に従い、（ｔｅｒｔ−ブチル）−（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸メチル、及び、実施例１における（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−はメトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，１’−シクロヘキサン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩の調製のため、表２の化合物が調製された。
【０２２８】
0006266617.tif 000088
0006266617.tif 000089
0006266617.tif 000090
0006266617.tif 000091
【０２２９】
以下に例示するように、表２に記載された生成物を調製する過程で得られる中間体は、更なる化合物を得るため、更に誘導体化され得る。
【０２３０】
実施例２
６−メトキシ−５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート
0006266617.tif 000092
工程１：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、２４９μｍｏｌ、当量：１．００）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２４ｍｇ、９．９６μｍｏｌ、当量：０．０４）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（１１．５ｍｇ、１９．９μｍｏｌ、当量：０．０８）を５ｍＬのマイクロ波管中で混合し、容器を排気し、Ｎ２でパージした。ＭｅＯＨ（７９．８ｍｇ、１０１μｌ、２．４９ｍｍｏｌ、当量：１０）及びＴＥＡ（０．５ｍＬ）を添加し、容器を約３０秒間ＣＯガスでパージし、７０℃に加熱した油浴に入れた。１８時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、及び食塩水で洗浄した。有機混合物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ３Ｈスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエを（淡黄色の泡状物として、１１０．５ｍｇ、６７％）得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６２．３  （ＭＨ＋）
【０２３１】
工程２：ＴＨＦ（３ｍｌ）中のメチル５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２’、３’、５’、６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（１１０．５ｍｇ、１６７μｍｏｌ、式：１．００）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの溶液（３５．０ｍｇ、８３５μｍｏｌ、当量：５）を添加した。１８時間後、混合物を１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、凍結乾燥させ、白色固体（９５．２ｍｇ、８８％）の５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸を得、これを精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４８．２  （ＭＨ＋）
【０２３２】
工程３：ＤＣＭ（１ｍｌ）中で、５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（３６．５ｍｇ、５６．４μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、５６．４μｍｏｌ、当量：１．００）を添加した。１時間後、混合物を濃縮し、残留物はＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解させ、凍結乾燥させ、オフホワイトの固体として、表題化合物（３１．０ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４８．４  （ＭＨ＋）
【０２３３】
実施例３
６−メトキシ−５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−ナフタミドトリフルオロアセテート
0006266617.tif 000093
ＤＣＭ（５ｍＬ）中で、５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（５９．４ｍｇ、９１．７μｍｏｌ、当量：１．００）、ＥＤＣＩ（２２．０ｍｇ、１１５μｍｏｌ、当量：１．２５）及びＤＭＡＰ（１４．０ｍｇ、１１５μｍｏｌ、当量：１．２５）の混合物に、メタンスルホンアミド（１０．９ｍｇ、１１５μｍｏｌ、当量：１．２５）を添加した。２時間後、混合物をＤＣＭで希釈し、１ＭのＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、白色の泡状物として、５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−ナフトアミド（６５．４ｍｇ）を得、これを精製せずに使用した。
【０２３４】
工程２：ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した、５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−ナフトアミド、及び、０．２５ｍＬのＴＦＡが添加された。９０分後、混合物を濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解させ、凍結乾燥させ、白色の固体として、表題化合物（４５．４ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２５．４  （ＭＨ＋）
【０２３５】
実施例４
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−５−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
0006266617.tif 000094
工程１において混合物を１５時間加熱し、工程２において混合物を２時間撹拌したことを除き、実施例１について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０６７ｇ、５０７μｍｏｌ、当量：１．００）及び６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（２１７ｍｇ、７６１μｍｏｌ、当量：１．５）を表題化合物（４９．０ｍｇ）に変換し、黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．７  （ＭＨ＋）
【０２３６】
（Ｓ）−Ｎ−（５−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−メチルアミノプロパンアミド塩酸塩；
0006266617.tif 000095
工程１：ＤＭＦ中、室温で（Ｓ）−１−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、当量：１．５０）を添加した。５分後、臭化ベンジル（３５μｌ、０．２９ｍｍｏｌ、当量：１．１０）を添加し、混合物を３５分間撹拌し、１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−１−（５−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６ｍｇ、７７％）を得た。
【０２３７】
工程２：Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ（２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ、当量：２６．７）１Ｍが、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（５−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、７５μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に添加された。室温で２時間後、混合物を一晩冷凍庫に保存して、冷凍庫から取り出し、室温で更に２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解させ、凍結乾燥し、表題化合物（２５ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．０  （ＭＨ＋）
【０２３８】
実施例６
Ｎ−（５−ベンジル１，１，４トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−（Ｓ）−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000096
工程１：ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中で、（Ｓ）−１−（５−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、１２８μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、７７％の３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ、７２ｍｇ、３１９μｍｏｌ、当量：２．５０）を添加した。４５分後、反応物を１ＮのＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、放置すると固化する無色の油状物として、（Ｓ）−１−（５−ベンジル１，１，４トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ、収率８１％）を得、これを精製することなく使用した。
【０２３９】
工程２：ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（５−ベンジル１，１，４トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液にＥｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、当量：４０）を添加した。混合物を濃縮した３時間後に、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解させ、凍結乾燥し、表題化合物（４５ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．０  （ＭＨ＋）
【０２４０】
実施例７
Ｎ−（５−（４−フェニル−ブチル）−１，１，４トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−（Ｓ）−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000097
工程１：ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中で、（Ｓ）−１−（４−オキソ−５−（４−フェニル−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｍｇ、１０９μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、７７％のｍＣＰＢＡ（６２ｍｇ、２７４μｍｏｌ、当量：２．５０）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を１ＮのＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−１−（５−（４−フェニル−ブチル）−１，１，４トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｍｇ、９５％）を得、これを精製せずに使用した。
【０２４１】
工程２：混合物を２時間撹拌しことを除き、実施例１の工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（５−（４−フェニル−ブチル）−１，１，４トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｍｇ、１０３μｍｏｌ）を表題化合物（４８ｍｇ、８５％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．０  （ＭＨ＋）
【０２４２】
実施例８
Ｎ−（５−ビフェニル−３−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−（Ｓ）−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000098
工程１：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、５２７μｍｏｌ、当量：１．００）、３−ブロモメチル−ビフェニル（１９５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、当量：１．５）、及びＣｓ２ＣＯ３（４９．９ｍｇ、１５３μｍｏｌ、当量：１．５）の混合物を６０℃に加熱した。１時間後、混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−１−（（５−ビフェニル−３−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６４ｍｇ、９２％）を得た。
【０２４３】
工程２：混合物を３時間撹拌したことを除き、実施例１工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（５−ビフェニル−３−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４ｍｇ、８０μｍｏｌ）を表題化合物（３８ｍｇ、１００％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．９  （ＭＨ＋）
【０２４４】
実施例９
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｒ）−８，９ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000099
工程１で混合物を６０℃に加熱し、工程２で混合物を６時間撹拌したことを除き、実施例１について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（８，９−ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、８５．２μｍｏｌ）を表題化合物（４０ｍｇ）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１９．８  （ＭＨ＋）
【０２４５】
実施例１０
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−８，９ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000100
工程１で混合物を６０℃に加熱し、工程２で混合物を６時間撹拌したことを除き、実施例１について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（８，９−ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｍｇ、８９．５μｍｏｌ）を表題化合物（３６ｍｇ）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１９．８  （ＭＨ＋）
【０２４６】
実施例１１
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000101
工程１で混合物を４．５時間撹拌し、工程２で混合物を一晩撹拌したことを除き、実施例１について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４ｍｇ、１４２μｍｏｌ）を表題化合物（６３ｍｇ）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０１．９  （ＭＨ＋）
【０２４７】
実施例１２
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000102
工程１で混合物を４．５時間撹拌し、工程２で混合物を一晩撹拌したことを除き、実施例１について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（９−ジフルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を表題化合物（４９ｍｇ）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０１．９  （ＭＨ＋）
【０２４８】
実施例１３
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000103
工程１で混合物を４時間撹拌し、工程２で混合物を一晩撹拌したことを除き、実施例１について記載した方法と同様の方法で、（ｔｅｒｔ−ブチル）−（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｒ）−（９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））ブタン−２−イルカルバミン酸メチル（５０ｍｇ、１０７μｍｏｌ）を表題化合物（５７ｍｇ）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１６．０  （ＭＨ＋）
【０２４９】
実施例１４
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000104
工程１で混合物を４時間撹拌し、工程２で混合物を一晩撹拌したことを除き、実施例１について記載した方法と同様の方法で、（ｔｅｒｔ−ブチル）−（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（９−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））ブタン−２−イルカルバミン酸メチル（５１．５ｍｇ、１８０μｍｏｌ）を表題化合物（５８ｍｇ）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１５．９  （ＭＨ＋）
【０２５０】
実施例１５
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−８−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000105
工程１で混合物を４時間撹拌し、工程２で混合物を４時間撹拌したことを除き、実施例１について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（８−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９．８ｍｇ、１４０μｍｏｌ）を表題化合物（３０ｍｇ）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０１．９  （ＭＨ＋）
【０２５１】
実施例１６
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−８−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000106
工程1：で混合物を４時間撹拌し、工程２で混合物を４時間撹拌したことを除き、実施例１について記載した方法と同様の方法で、（ｔｅｒｔ−ブチル）−（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（８−フルオロ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））ブタン−２−イルカルバミン酸メチル（３８．６ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を表題化合物（２９ｍｇ）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１６．０  （ＭＨ＋）
【０２５２】
実施例１７
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000107
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．１４ｍｇ、８１．８μｍｏｌ、当量：１．５０）は、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−アミノプロパンアミド（３１ｍｇ、５４．５μｍｏｌ、当量：１．００）、グリコールアルデヒド二量体（３．６ｍｇ、３０．０μｍｏｌ、当量：０．５５）及び酢酸（３．２７ｍｇ、３．１５μｌ、５４．５μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に添加され、混合物は一晩室温で撹拌された。混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、Ｈ２Ｏ／１ＮのＮａＯＨのｐＨを約８−９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、食塩水で洗浄した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１３．８  （ＭＨ＋）．
【０２５３】
実施例１８
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−メトキシキノリン−Ｎ−オキシド−４−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000108
工程1：ＤＣＭ（１ｍＬ）中で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（３−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、４９．６μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、７７％のｍＣＰＢＡ（２３．３ｍｇ、１０４μｍｏｌ、当量：２．１）を添加し、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を、０．１ＮのＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、混合抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（３−メトキシキノリン−Ｎ−オキシド−４−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２１．１  （ＭＨ＋）
【０２５４】
工程２：ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（３−メトキシキノリン−Ｎ−オキシド−４−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、３２．２μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、２ＭのＨＣｌのエーテル（４０３μｌ、８０６μｍｏｌ、当量：２５）を添加した。２．５時間後、混合物を濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解させ、その溶液を凍結乾燥した。得られた物質をＥｔＯＡｃ及び１ＮのＨＣｌに分配し、層を分離して、水層を１０ＮのＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、物質を得、それをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、表題化合物（１４ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１．１  （ＭＨ＋）
【０２５５】
実施例１９
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチル−ｄ３−アミノ）プロパンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000109
工程1：メチルｄ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸（５０ｍｇ、１１５μｍｏｌ、当量：１．００）及び６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（４９．１ｍｇ、１７２μｍｏｌ、当量：１．５）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５６．０ｍｇ、１７２μｍｏｌ、当量：１．５）及びＮａＩ（２５．８ｍｇ、１７２μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、混合物を６５℃で一晩撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、混合抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−はメトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル−ｄ３）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８７．０  （ＭＨ＋）
【０２５６】
工程２：混合物を３時間撹拌した以外は、実施例１の工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル−ｄ３）がカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｍｇ、８３．１μｍｏｌ）を表題化合物（４２ｍｇ、８１％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８７．０  （ＭＨ＋）
【０２５７】
実施例２０
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）−ナフタレン−１−イル）メチル）−（３Ｓ）−４−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチル−ｄ３−アミノ）プロパンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000110
工程１でＮａＩを省き、工程２で混合物を２時間撹拌したことを除き、実施例１９について記載した方法と同様の方法で、メチルｄ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（３Ｓ）−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ））プロパン−２−イルカルバミン酸（６５ｍｇ、１４９μｍｏｌ、当量：１．００）及び６−ブロモ−１−クロロ−２−（メトキシ−ｄ３）−ナフタレン（６４．５ｍｇ、２２３μｍｏｌ、当量：１．５）を表題化合物（３５ｍｇ）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８９．８  （ＭＨ＋）
【０２５８】
実施例２１
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−アミノプロパン、及び（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−アミノプロパン；
0006266617.tif 000111
工程1：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−アミノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−４（５Ｈ）−オン（０．３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、当量：１．００）、ＢＯＣ−Ａｌａ−ＯＨ（２２９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びＴＥＡ（３６７ｍｇ、５０５μｌ、３．６２ｍｍｏｌ、当量：３）の溶液に、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＨＢＴＵ（５５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、当量：１．２）及びＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２２２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、当量：１．２）の溶液を添加した。２日後に、混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、１：１の飽和ＮａＨＣＯ３／飽和ＮａＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
-残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡状物として、（２Ｓ）−１−オキソ−１−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ、９１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．０  （ＭＨ＋）
【０２５９】
工程２：実施例１の工程１について記載した方法と同様の方法で、混合物を６時間６０℃で加熱したことを除き、（２Ｓ）−１−オキソ−１−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ、１．１ｍｍｏｌ、当量：１．００）、及び６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（４７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、当量：１．５）を、（２Ｓ）−１−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２２２ｇ、７１．２％）に変換し、白色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６９．９  （ＭＨ＋）
【０２６０】
工程３：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）において、（２Ｓ）−１−（５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２２２ｇ、７８１μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中の２．０ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ、５０．  ０ｍｍｏｌ、当量：６４．０）を添加した。９０分後、反応物をＥｔ２Ｏ中で除去して濃縮し、得られた溶液を１ＭのＮａＯＨ中に注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、白色の固体として、化合物のジアステレオマー混合物（０．４１８６ｇ）を得た。ジアステレオマーは、キラルＳＦＣにより分離し、最初に溶出した（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−アミノプロパン（４７．５ｍｇ）（ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９．９  （ＭＨ＋））、及び二番目に溶出した（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−アミノプロパン（４２．７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９．９  （ＭＨ＋）
【０２６１】
実施例２２
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｒ）−９−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルアミノ］−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000112
工程1：ピリジン（２ｍＬ）中［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−９−アミノ−５−ナフタレン−１−イルメチル４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、１８７μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．１ｍｇ、９．４μｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０４μＬ、７４８μｍｏｌ）の溶液に（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルクロライド（２９．８μＬ、２２４μｍｏｌ）が添加された。６時間後、混合物を０．５ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（（Ｓ）−１−｛（Ｒ）−９−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルアミノ］−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、６６％）を得た。
【０２６２】
工程２：ジオキサン（５ｍＬ）において１分間０℃で、（（Ｓ）−１−｛（Ｒ）−９−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルアミノ］−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、１０８μｍｏｌ）の溶液に塩化水素ガスをバブリングし、混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、表題化合物（２５ｍｇ、４０％）を得た。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値  （ＭＨ＋）  ５５１．２３２６、実測値  ５５１．２３２３。
【０２６３】
実施例２２の調製について記載された手順に従って、表３中の化合物を調製した。
【０２６４】
0006266617.tif 000113
0006266617.tif 000114
【０２６５】
実施例２３
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−アミド
0006266617.tif 000115
実施例２２について記載した方法と同様の方法で、［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−９−アミノ−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１−アセチルピペリジン−４−カルボニルクロリドを、１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−アミド塩酸塩に変換した。トリチュレーション後に得られた物質を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−アミドトリフルオロアセテートを得、この物質をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）に分配した。有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値  （ＭＨ＋）  ５８８．２６３９、実測値  ５８８．２６３９
【０２６６】
実施例２４
５−オキソ−ヘキサン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−アミド塩酸塩
0006266617.tif 000116
ピリジン（１．０ｍＬ）中の［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−９−アミノ−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び５−オキソ−ヘキサン酸（２９．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にオキシ塩化リン（３４．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を０．５ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、混合抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＨＲ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値  （ＭＨ＋）  ５４７．２３７４、実測値  ５４７．２３７４
【０２６７】
実施例２５
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−ベンズアミド塩酸塩
0006266617.tif 000117
実施例２４について記載した方法と同様の方法で、［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−９−アミノ−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び３，４，５−トリメトキシ−安息香酸を表題化合物に変換した。ＨＲ−ＭＳ：Ｃ３４Ｈ３６Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値  （ＭＨ＋）  ６２９．２４２９、実測値  ６２９．２４２８
【０２６８】
実施例２６
６−オキソ−ヘプタン酸［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−アミド塩酸塩
0006266617.tif 000118
実施例２４について記載した方法と同様の方法で、［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−９−アミノ−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び６−オキソヘプタン酸を、表題化合物に変換した。ＨＲ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値  （ＭＨ＋）  ５６１．２５３０、実測値  ５６１．２５３０
【０２６９】
実施例２７
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−９−アミノ−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000119
実施例２２の工程２について記載した方法と同様の方法で、［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−９−アミノ−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを表題化合物に変換した。ＨＲ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値  （ＭＨ＋）  ４３５．１８４９、実測値  ４３５．１８５０
【０２７０】
実施例２８
Ｎ−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−９−イル］−ベンズアミド塩酸塩
0006266617.tif 000120
実施例２２について記載した方法と同様の方法で、［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−９−アミノ−５−ナフタレン−１−イルメチル−４−オキソ２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び塩化ベンゾイルを表題化合物に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９  （ＭＨ＋）
【０２７１】
実施例２９
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
0006266617.tif 000121
工程1：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、当量：１．００）（実施例１）、６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（９５１ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、当量：１．１０）、Ｃｓ２ＣＯ３の（１．０８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、当量：１．１０）、及びＮａＩ（４９９ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、当量：１．１）の混合物を室温で３．５の間撹拌し、その後、１時間５０℃で、その後３０分間６０℃で加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、明黄色の泡状物として、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、５３．９％）を得た。
【０２７２】
工程２：ＤＣＭ中、０℃で（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ、８４．９μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液にＴＦＡ（１．４８ｇ、１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：１５３）を添加した。１時間後、混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、明褐色の固体として、表題化合物（３０ｍｇ、５８．５μｍｏｌ、６９．０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＭＨ＋）  ３６３．０
実施例２９について記載した方法と同様の方法で、温度が５０℃〜７０℃の範囲とすることができるように、条件は変更し得、反応時間は２〜２４時間の範囲であり得、１〜３当量のＮａＩを任意に添加し得、メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、表４に示す化合物に変換し得る。
【０２７３】
0006266617.tif 000122
【０２７４】
実施例３０
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（６−シクロプロピル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
0006266617.tif 000123
工程1：５分間、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、３２７μｍｏｌ、当量：１．００）、シクロプロピルボロン酸（３３．７ｍｇ、３９２μｍｏｌ、当量：１．２０）、Ｎａ２ＣＯ３（４０８μｌ、８１６μｍｏｌ、当量：２．５０）の混合物中に、Ｎ２をバブリングし、その後、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８．９ｍｇ、１６．３μｍｏｌ、当量：０．０５）を添加した。混合物を一晩加熱還流し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−シクロプロピル−２−はメトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｍｇ、４１．８μｍｏｌ、１２．８％）を得、これを精製せずに使用した。
【０２７５】
工程２：混合物を室温で１時間、その後０℃で１時間撹拌したことを除き、実施例２９の工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−シクロプロピル−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｍｇ、４１．８μｍｏｌ）を表題化合物（２３ｍｇ、９６％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＭＨ＋）  ４７４．１
【０２７６】
実施例３１
メチル６−メトキシ−５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート
0006266617.tif 000124
工程1：マイクロ波管中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、当量：１．００）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３．０ｍｇ、１４７μｍｏｌ、当量：０．０５）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（１７０ｍｇ、２９４μｍｏｌ、当量：０．１０）の混合物を排気した後、Ｎ２でパージした。ＭｅＯＨ（１．４３ｇ、１．８ｍｌ、４４．５ｍｍｏｌ、当量：１５．１）及びＴＥＡを加え、容器をＣＯでパージし、一晩ＣＯ下で、７０℃で加熱した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（１．２４ｇ、２．１ｍｍｏｌ、７１．３％）を得た。
【０２７７】
工程２：実施例２９の工程２について記載した方法と同様の方法で、メチル５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（１００ｍｇ、１６９μｍｏｌ）を表題化合物（７５ｍｇ、１２４μｍｏｌ、７３．３％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＭＨ＋）  ４９２．２
【０２７８】
実施例３２
６−メトキシ−５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート
0006266617.tif 000125
工程1：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４．０ｍｇ、５７３μｍｏｌ、当量：３）を水に溶解し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のメチル５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（１１３ｍｇ、１９１μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、その溶液を添加し、混合物を５０℃まで１時間、その後６０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、ＫＨＳＯ４溶液を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として、５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（１０３ｍｇ、９３％）を得た。
【０２７９】
工程２：実施例２９の工程２について記載した方法と同様の方法で、５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（１０２ｍｇ、１７７μｍｏｌ）を表題化合物（７３ｍｇ、５８％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＭＨ＋）  ４７８．２
【０２８０】
実施例３３
６−メトキシ−７−［（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−
８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イルメチル］−ナフタレン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド
0006266617.tif 000126
工程1：ＤＭＦ中の５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（１００ｍｇ、１７３μｍｏｌ、当量：１．００）、２−（メチルアミノ）エタノール（２６．０ｍｇ、２７．８μｌ、３４６μｍｏｌ、当量：２．００）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（３１．８ｍｇ、２０８μｍｏｌ、当量：１．２０）、ＨＢＴＵ（７８．８ｍｇ、２０８μｍｏｌ、当量：１．２）、ＤＩＥＡ（６７．１ｍｇ、９０．５μｌ、５１９μｍｏｌ、当量：３．００）の混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、水、食塩水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで希釈した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、油状物として、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９４ｍｇ、収率８５％）を得た。
【０２８１】
工程２：ＴＦＡ（１．４８ｇ、１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：８８．６）が、ＤＣＭ中、０℃で（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３ｍｇ、１４７μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に添加した。１時間後、混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。得られた物質をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色粉末として表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＭＨ＋）  ５３５．２
【０２８２】
実施例３４
４−（｛６−メトキシ−７−［（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イルメチル］−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−酪酸トリフルオロアセテート
0006266617.tif 000127
工程1：ＤＭＦ中の５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（１００ｍｇ、１７３μｍｏｌ、当量：１．００）、ＤＩＥＡ（９０．５μｌ、５１９μｍｏｌ、当量：３．００）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（３１．８ｍｇ、２０８μｍｏｌ、当量：１．２０）、ＨＢＴＵ（７８．８ｍｇ、２０８μｍｏｌ、当量：１．２）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロパン塩酸塩（３１．６ｍｇ、１７３μｍｏｌ、当量：１．００）の混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３−［（５−｛（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−−５−オキサ−９−アザシクロヘプテン−９−イルメチル｝−６−メトキシナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９３ｍｇ、７６％）を得た。
【０２８３】
工程２：実施例２９の工程２について記載した方法と同様の方法で、３−［（５−｛（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−９−イルメチル｝−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１ｍｇ、１２９μｍｏｌ）を表題化合物に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＭＨ＋）  ５４９．５
【０２８４】
実施例３５
６−メトキシ−７−［（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イルメチル］−ナフタレン−２−カルボン酸ジメチルアミドトリフルオロアセテート
0006266617.tif 000128
工程１においてＤＩＥＡを省いたことを除いて、実施例３３について記載した方法と同様に、ＴＨＦはＤＭＦの代わりとして使用し、物質は精製しなかった。５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（９６ｍｇ、１６６μｍｏｌ、当量：１．００）及びジメチルアミン（２４９μｌ、４９９μｍｏｌ、当量：３．００）は、表題化合物（９９ｍｇ）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＭＨ＋）  ５０５．２
【０２８５】
実施例３６
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
0006266617.tif 000129
工程1：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート（１．６０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、当量：１．００）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（１．０６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、当量：１．００）、ＨＯＢＴ（８０１ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、当量：１．００）、０℃のＨＢＴＵ（１．９８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、当量：１．００）、及びＤＩＥＡ（２．０３ｇ、２．７３ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ、当量：３．００）の混合物を１時間０℃で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０４ｇ）を得、これを精製せずに使用した。
【０２８６】
工程２：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４１ｍｇ、６３９μｍｏｌ、当量：１．００）、ＮａＩ（９５．７ｍｇ、６３９μｍｏｌ、当量：１．００）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１２ｍｇ、９５８μｍｏｌ、当量：１．５０）、６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（２１９ｍｇ、７６６μｍｏｌ、当量：１．２０）の混合物を室温で１時間、及び５０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、水、食塩水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３ｍｇ、１６％）を油状物として得た。
【０２８７】
工程３：実施例２９の工程２について記載した方法と同様の方法で、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−メチル−８−オキソ−−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、９５．８μｍｏｌ）を表題化合物（３７ｍｇ）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ５２７．８
【０２８８】
実施例３７
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−９−（７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−３−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート
0006266617.tif 000130
工程1：４当量のＤＩＥＡを使用し、混合物を２時間０℃で撹拌したことを除き、実施例３６の工程１について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−３−アミノ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート（０．５０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（３５８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ、３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、７８％）に変換し、明黄色の泡状物として得た。
【０２８９】
工程２：混合物を２時間５０℃で加熱したことを除き、実施例３６の工程２について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ、３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、４０７μｍｏｌ、当量：１．００）、及び６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（１７４ｍｇ、６１０μｍｏｌ、当量：１．５０）を、（２Ｓ、３Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２８ｍｇ、４９％）に変換し、白色粉末として得た。
【０２９０】
工程３：実施例２９の工程２について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇを、１２５μｍｏｌ）を表題化合物（５４ｍｇ、６６％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ５４３．９
【０２９１】
実施例３８
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノＮ−［（Ｓ）−９−（７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−３−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート
0006266617.tif 000131
工程1：４当量のＤＩＥＡを使用し、混合物を２時間０℃で撹拌したことを除き、実施例３６の工程１について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−３−アミノ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート（０．３ｇ、９８０μｍｏｌ）、及び（２Ｓ、３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸ジシクロヘキシルアミン塩（０．３９ｍｇ、９８０μｍｏｌ、当量：１．００）を、［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３７ｇ、９９％）に変換した。
【０２９２】
工程２：実施例３６の工程２について記載した方法と同様の方法で、混合物を２時間５０℃で加熱し、［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、７１２μｍｏｌ）、及び６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（２４４ｍｇ、８５４μｍｏｌ）を、｛（１Ｓ、２Ｓ）−１−［（Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−メチル−８−オキソ−−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ、４２％）に変換した。
【０２９３】
工程３：実施例２９の工程２について記載した方法と同様の方法で、｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−メチル−８−オキソ−−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８５ｍｇ、２８８μｍｏｌ）を表題化合物（１８０ｍｇ、２７４μｍｏｌ）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ５４４．１
【０２９４】
実施例３９
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２，８−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート
0006266617.tif 000132
工程1：４当量のＤＩＥＡを使用したことを除き、実施例３６の工程１について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート（１００ｍｇ、２７８μｍｏｌ）、及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（５６．５ｍｇ、２７８μｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２，８ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ、８７％）に変換した。
【０２９５】
工程２：実施例３６の工程２について記載した方法と同様の方法で、混合物を１時間６０℃で加熱し、ＮａＩを省き、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２，８ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｍｇ、２３５μｍｏｌ）、及び６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（１０１ｍｇ、３５２μｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２，８ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８９ｍｇ、５９％）に変換した。
【０２９６】
工程３：生成物をトリチュレートしなかったことを除き、実施例２９の工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２，８ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ、２３．４μｍｏｌ）を、表題化合物（１２．４ｍｇ、８１％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ５４２．２
【０２９７】
実施例４０
メチル５−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２，８ジメチル−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート
0006266617.tif 000133
工程1：マイクロ波管中の（Ｓ）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２，８ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、１０９μｍｏｌ、当量：１．００）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．４５ｍｇ、１０．９μｍｏｌ、当量：０．１）、キサントホス（１２．６ｍｇ、２１．９μｍｏｌ、当量：０．２）、ＭｅＯＨ（３５．０ｍｇ、４４．２μｌ、１．０９ｍｍｏｌ、当量：１０）、及びＴＥＡの混合物をＣＯでパージし、一晩ＣＯ下で、７０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ、水、食塩水で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、メチル５−（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２，８−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（４３ｍｇ、６３％）を得た。
【０２９８】
工程２：実施例２９の工程２について記載した方法と同様の方法で、メチル５−（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２，８ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（４１ｍｇ、６６．２μｍｏｌ）を、表題化合物（３５ｍｇ、８３％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ５２０．２
【０２９９】
実施例４１
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノＮ−［（６Ｓ，７Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３，６−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−３−ヒドロキシ−ブチルアミドトリフルオロアセテート
0006266617.tif 000134
工程1：４当量のＤＩＥＡを使用し、混合物を２時間０℃で撹拌したことを除き、実施例３６の工程１について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２、８−ジメチル−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート（７５ｍｇ、２０８μｍｏｌ）、及び（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸ジシクロヘキシルアミン塩（８３．４ｍｇ、２０８μｍｏｌ、当量：１．００）を、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２，８ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２ｍｇ、８５％）に変換した。
【０３００】
工程２：混合物を２時間６０℃で加熱し、ＮａＩを省いたことを除き、実施例３６の工程２について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２，８ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、１７２μｍｏｌ、当量：１．００）、及び６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（７３．６ｍｇ、２５８μｍｏｌ、当量：１．５０）を、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２，８ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｍｇ、３％）に変換した。
【０３０１】
工程３：生成物をトリチュレートしなかった以外は、実施例２９の工程２について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２，８ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｍｇ、５．３３μｍｏｌ）を表題化合物（３．１ｍｇ、８６％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋５５８．１
【０３０２】
実施例４２
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート
0006266617.tif 000135
工程1：６当量のＤＩＥＡを使用して、混合物を３０分間０℃で撹拌し、その生成物を、精製せずに使用したことを除き、実施例３６の工程１について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−３−アミノ−８−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート（０．７０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、当量：１．００）、及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（０．４０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、当量：１．００）を、（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９０ｇ）に変換した。
【０３０３】
工程２：Ｃｓ２ＣＯ３の１当量を使用したことを除き、実施例３６の工程２について記載した方法と同様の方法で、メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及び６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（５７１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１ｇ、３８％）に変換し、黄色の泡状物として得た。
【０３０４】
工程３：実施例２９の工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−  イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、７３５μｍｏｌ）を表題化合物（２４５ｍｇ、４８％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ５８２．０
【０３０５】
実施例４３
（Ｓ）−Ｎ−［（６Ｓ，７Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−６−メチル−８−オキソ−２−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
0006266617.tif 000136
工程1：４当量のＤＩＥＡを用いたことを除き、実施例３６の工程１について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート（５８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（３１．５ｍｇ、１５５μｍｏｌ）を物質に変換し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル−［（Ｓ）−１−（（６Ｓ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−２−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ｍｇ、７５％）を得た。
【０３０６】
工程２：２当量のＣｓ２ＣＯ３を使用し、混合物を２時間５０℃で加熱したことを除き、実施例３６の工程２について記載した方法と同様の方法で、メチル−［（Ｓ）−１−（（６Ｓ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−２−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、及び６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（６６．７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２ｍｇ、８８％）に変換した。
【０３０７】
工程３：実施例２９の工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を表題化合物（５５ｍｇ、７７％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋５９６．２
【０３０８】
実施例４４
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［（Ｓ）９−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−プロピオンアミド
0006266617.tif 000137
工程1：−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、（（Ｓ）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８５５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＨＦ（３．０７ｍＬ、１当量）中の１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを添加した。３０分後、１−（クロロメチル）−２−メチルナフタレン（５８６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＩ（４６１ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２時間かけて室温に加温した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに懸濁させ、Ｈ２Ｏで洗浄した。水性抽出物をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、黄色の泡状物として、５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０１ｇ、７５％）を得た。
【０３０９】
工程２：５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液にＴＦＡ（７．６８ｇ、６７．３ｍｍｏｌ、当量：２８．８）を添加し、混合物を２時間撹拌し、溶媒を除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の泡状物として、（Ｓ）−３−アミノ−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６０６ｍｇ、７６％）を得た。
【０３１０】
工程３：ＤＭＦ中の（Ｓ）−３−アミノ−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、４５１μｍｏｌ、当量：１．００）、（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパン酸（４６．５ｍｇ、４５１μｍｏｌ、当量：１．００）、ＨＢＴＵ（１８０ｍｇ、４７４μｍｏｌ、当量：１．０５）、及びＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（６４．０ｍｇ、４７４μｍｏｌ、当量：１．０５）の混合物にＤＩＥＡ（１４６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、当量：２．５０）を添加した。２時間後、室温で混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、２％のＫＨＳＯ４、５％のＮａＨＣＯ３及び５％の食塩水で洗浄した。有機混合物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、同じ手順に従って調製した物質の第２バッチと混合して、残留物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、その物質をＥｔ２Ｏ／ペンタン中でトリチュレートし、表題化合物（５１ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３の計算値：（ＭＨ＋）  ４１８．２１２４、実測値  ４１８．２１２５
【０３１１】
実施例４５
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000138
工程1：ＤＭＦ中のメチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、４６８μｍｏｌ、当量：１．００）及び１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（１４４ｍｇ、７０２μｍｏｌ、当量：１．５０）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（２２９ｍｇ、７０２μｍｏｌ、当量：１．５０）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、黄色の泡状物として、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、７５％）を得た。
【０３１２】
工程２：ＤＣＭ（１．４２ｍＬ）中、０℃で（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、３４８μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＴＦＡ（７９４ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ、当量：２０．００）を添加した。３０分後、溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ／５％のＮａＨＣＯ３の１／１混合物中で、スラリー化し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、物質を得、それをＥｔ２Ｏ／ペンタンでトリチュレートして、淡黄色の泡状物として、表題化合物（１１８ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．２１  （ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５６  （ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４５  （ｍ、１Ｈ），７．１７−７．３６  （ｍ、６Ｈ）、５．３０  （ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．００  （ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３  （ｄｔ、Ｊ＝１１．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．５０  （ｍ、２Ｈ）、２．９３  （ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８  （ｓ、３Ｈ）、２．０６  （ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．０８  （ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）
【０３１３】
実施例４６
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000139
工程１において混合物を室温で２時間撹拌したことを除いて、実施例４５について記載した方法と同様の方法で、メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５ｍｇ、４８２μｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（１０４ｍｇ、５０６μｍｏｌ））を表題化合物（１２５ｍｇ）に変換し、オフホワイトの泡状物として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｃｌの計算値：（ＭＨ＋）  ３８８．１４２１、実測値  ３８８．１４２３
【０３１４】
実施例４７
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000140
工程２においてクロマトグラフィー後に得られた物質がトリチュレートされなかったことを除いて、実施例４５について記載した方法と同様の方法で、メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７３ｍｇ、４７６μｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（１０３ｍｇ、５００μｍｏｌ）を表題化合物（１１３ｍｇ）に変換し、オフホワイトの泡状物として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｃｌの計算値：（ＭＨ＋）  ３８８．１４２２、実測値  ３８８．１４２３
【０３１５】
実施例４８
（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸トリフルオロアセテート
0006266617.tif 000141
実施例４５工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−５−（（６−ブロモが−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸（６８ｍｇ、１０４μｍｏｌ）をオフホワイトの固体として表題化合物（５１ｍｇ、７３％）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １３．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ９．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）  ８．７７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ８．０２−８．０９（ｍ、２Ｈ）  ７．８２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）  ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）  ７．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）  ７．３６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）  ７．２５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）  ５．９１（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）  ５．２６（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）  ４．６９−４．８６（ｍ、１Ｈ）  ４．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）  ４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、９．８Ｈｚ、１Ｈ）  ３．８１−３．９５（ｍ、１Ｈ）  ３．８０（ｓ、３Ｈ）  ２．５１２．５３（ｍ、３Ｈ）  １．４２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）
【０３１６】
実施例４９
（Ｓ）−５−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸トリフルオロアセテート
0006266617.tif 000142
工程1：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート（１００ｍｇ、１４９μｍｏｌ、当量：１．００）及び１０％のＰｄ／Ｃ（５．２２ｍｇ、４．９２μｍｏｌ、当量：０．０３３）の混合物を室温で一晩水素添加した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、黄褐色の泡状物として、（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−５−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート（９５ｍｇ、９７％）を
得た。
【０３１７】
工程２：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−５−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート（９５ｍｇ、１４５μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．１ｍｇ、２１７μｍｏｌ、当量：１．５）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃に加熱した。２時間後、水酸化リチウム・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、４２９μｍｏｌ、当量：２．９５）を添加し、温度を６０℃に上昇させた。４時間後、混合物を約１．５ｍＬの容積まで濃縮した。この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した物質を得、オフホワイトの泡状物として、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−５−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸（３１ｍｇ、３７％）を得た。
【０３１８】
工程３：ＤＣＭ（８０６μＬ）中、０℃で（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−５−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸（３１ｍｇ、５３．７μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液にＴＦＡ（１．２２ｇ、７９７μＬ、１０．７ｍｍｏｌ、当量：２００．００）を添加した。４５分後、混合物を濃縮した。残留物は最小量のＤＣＭに溶解させ、Ｅｔ２Ｏを添加し、白色固体の形成をもたらした。ペンタンを添加し、上澄みをデカントし、得られた物質を真空中で乾燥させ、表題化合物（２９ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｍ  １３．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ９．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）  ８．７５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）  ７．７９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）  ７．４０−７．４７（ｍ、２Ｈ）  ７．１６−７．３７（ｍ、３Ｈ）  ５．９４（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）  ５．２８（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）  ４．７５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ４．４５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）  ４．１３−４．２６（ｍ、１Ｈ）  ３．８２−３．９０（ｍ、１Ｈ）  ３．８０（ｓ、３Ｈ）  ２．５１−２．５２（ｍ、３Ｈ）  １．４２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）
【０３１９】
実施例５０
３−｛［（Ｓ）９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸トリフルオロアセテート
0006266617.tif 000143
工程1：ＤＭＦ（３．４１ｍＬ）中、０℃で、（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸（１８０ｍｇ、２７４μｍｏｌ、当量：１．００）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロパン塩酸塩（４９．８ｍｇ、２７４μｍｏｌ、当量：１．００）、ＨＢＴＵ（１０４ｍｇ、２７４μｍｏｌ、当量：１．０）及びＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（３７．０ｍｇ、２７４μｍｏｌ、当量：１．０）の混合物にＤＩＥＡ（１７７ｍｇ、２４２μｌ、１．３７ｍｍｏｌ、当量：５．００）を添加し、混合物を室温まで加温した。４５分後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの泡状物として、３−（｛（Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−７−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、６９％）を得た。
【０３２０】
工程２：実施例４９の工程３について記載した方法と同様の方法で、（｛（Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−７−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、７６．６μｍｏｌ）をオフホワイトの固体として表題化合物（５４ｍｇ、９５％）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １２．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ９．０６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）  ８．７７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ８．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ８．０２−８．１２（ｍ、２Ｈ）  ７．８２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）  ７．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）  ７．３７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）  ７．１６−７．３２（ｍ、２Ｈ）  ５．８９（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）  ５．２６（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）  ４．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ４．３７−４．５０（ｍ、１Ｈ）  ４．１４−４．２８（ｍ、１Ｈ）  ３．８３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ３．７９（ｓ、３Ｈ）  ３．２３−３．３６（ｍ、２Ｈ）  ２．４１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）  １．４４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）
【０３２１】
実施例５１
４−（｛［（Ｓ）９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル
0006266617.tif 000144
工程1：実施例５０工程１について記載した方法と同様の方法で、反応混合物を１時間１５分撹拌した以外は、（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸（８０ｍｇ、１２２μｍｏｌ）及びメチル４−（アミノメチル）安息香酸塩酸塩（２５ｍｇ、１２２μｍｏｌ）を４−［（｛（Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−７−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（６７ｍｇ、６８％）に変換し、オフホワイトの泡状物として得た。
【０３２２】
工程２：ＤＣＭ（３００μｌ）中、０℃で、４−［（｛（Ｓ）−９−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−７−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−４−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（１２ｍｇ、１４．９μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液にＴＦＡ（３４０ｍｇ、２２２μｌ、２．９９ｍｍｏｌ、当量：２００．００）を添加した。１時間後、混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解させた。溶液は飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＮａＨＣＯ３溶液をＤＣＭで逆抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物は最小量のＤＣＭに溶解させた。Ｅｔ２Ｏ、続いてペンタンを添加し、その沈殿物が生じた。上澄みをデカントし、残留物はペンタンで洗浄し、白色固体として表題化合物（１０ｍｇ、９５％）を得、真空下で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．８１  （ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２２  （ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−８．１２  （ｍ、２Ｈ）、７．８７  （ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９  （ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５  （ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３  （ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．４０  （ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．３１  （ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２５  （ｍ、１Ｈ）、５．８７  （ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４  （ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６−４．８２  （ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．５２  （ｍ、４Ｈ）、３．７８  （ｓ、３Ｈ）、２．９４  （ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０  （ｓ、３Ｈ）、１．０８  （ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）
【０３２３】
実施例５２
（Ｓ）−５−（（６−カルボキシ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸トリフルオロアセテート
0006266617.tif 000145
工程1：（Ｓ）−メチル５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート（１００ｍｇ、１７１μｍｏｌ、当量：１．００）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５３ｍｇ、６．８３μｍｏｌ、当量：０．０４）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７．９１ｍｇ、１３．７μｍｏｌ、当量：０．０８）、ＴＥＡ（０．７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８２．１ｍｇ、１０４μｌ、２．５６ｍｍｏｌ、当量：１５．００）の混合物を５分間マイクロ波管の中でＮ２をバブリングした。ＣＯを混合物に５分間バブリングし、混合物を７０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を０．５ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して残留物を得、これを濾過し、濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（（２−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート（９０ｍｇ、９０％）を得た。
【０３２４】
工程２：実施例４９の工程３について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（（２−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート（１６９ｍｇ、２９９μｍｏｌ）は、（Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（（２−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩（１７３ｍｇ、９９％）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０３２５】
工程３：（Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（（２−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレートトリフルオロアセテート（１７３ｍｇ、２９９μｍｏｌ、当量：１．００）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（６０．８ｍｇ、２９９μｍｏｌ、当量：１．０）、ＨＢＴＵ（１１３ｍｇ、２９９μｍｏｌ、当量：１．０）及びＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（４０．４ｍｇ、２９９μｍｏｌ、当量：１．０）の混合物に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中、０℃で、ＤＩＥＡ（１９３ｍｇ、２６４μｌ、１．５ｍｍｏｌ、当量：５．００）を添加した。混合物を１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、室温まで加温した。得られた混合物をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して残留物を得、これを濾過し、濃縮して、白色の泡状物として、（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−５−（（２−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート（１６９ｍｇ、８７％）を得た。
【０３２６】
工程４：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−５−（（２−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート（１７０ｍｇ、２６２μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２．０ｍｇ、５２３μｍｏｌ、当量：２．００）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃に加熱した。３．５時間後、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、温度は６０℃まで上昇した。１．５時間後、ＭｅＯＨを真空下で除去し、水性混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水性混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ２．０に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、濃縮して残留物を得、それをＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体として、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−５−（（６−カルボキシ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸（４７ｍｇ）を得た。
【０３２７】
工程５：実施例４９の工程３について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−５−（（６−カルボキシ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸（４７ｍｇ、７５．６μｍｏｌ）をオフホワイトの固体として表題化合物（４８ｍｇ、９９％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．４  （ＭＨ＋）
【０３２８】
実施例５３
５−（（（Ｓ）−９−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート
0006266617.tif 000146
工程1：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレート（０．３５ｇ、５９８μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．９８ｍＬ、５９８μｍｏｌ、当量：１．００）の０．１Ｍ水溶液を添加し、混合物を４５〜５０℃まで加温した。７時間後、ＭｅＯＨを真空中で除去し、混合物を飽和ＮａＨＣＯで希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。水性混合物を３ＮのＨＣｌでｐＨ３．０に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、０℃に冷却した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した物質を濃縮し、（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸（３１０ｍｇ、９０％）を白色の泡状物として得た。
【０３２９】
工程２：実施例５０工程１について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸（１５０ｍｇ、２６３μｍｏｌ、当量：１．００）及び２−（メチルアミノ）エタノール（２１．７ｍｇ、２８９μｍｏｌ、当量：１．１）を５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２８ｍｇ）に変換し、白色の泡状物として得た。
【０３３０】
工程３：実施例５２の工程１について記載した方法と同様の方法で、５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｍｇ、１９６μｍｏｌ、当量：１．００）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．４２ｍｇ、１０．８μｍｏｌ、当量：０．０５５）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９．０６ｍｇ、１５．７μｍｏｌ、当量：０．０８）、ＴＥＡ（８９６μＬ）及びＭｅＯＨ（９４．１ｍｇ、１１９μｌ、２．９４ｍｍｏｌ、当量：１５．００）を反応させて、物質を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの泡状物として、（Ｓ）−メチル５−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−９−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（１０３ｍｇ、８７％）を得た。
【０３３１】
工程４：実施例４９の工程３について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−メチル５−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−９−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（１０３ｍｇ、１７０μｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル５−（（３−アミノ−９−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−４−オキソ３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸、トリフルオロ酢酸（１０４ｍｇ、９８％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。
【０３３２】
工程５：工程１で（Ｓ）−メチル５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシレートの調製について記載した同様の方法で、（Ｓ）−メチル５−（（３−アミノ−９−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸トリフルオロアセテート（１０４ｍｇ、１６７μｍｏｌ、当量：１．００）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（３４．０ｍｇ、１６７μｍｏｌ、当量：１．０）を、メチル５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−９−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（５９ｍｇ、５０％）に変換した。
【０３３３】
工程６：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中でメチル５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−９−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（５９ｍｇ、８５．２μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７．１５ｍｇ、１７０μｍｏｌ、当量：２．００）及びＨ２Ｏ（２００μＬ）を添加し、混合物を５０℃に加熱した。４時間後、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２ｍｇ、４８μｍｏｌ、当量：０．６５）の追加分割量を添加した。１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水性混合物を、１ＮのＨＣｌでｐＨ２．０に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−９−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（４３ｍｇ、７４％）を得、これを精製せずに使用した。
【０３３４】
工程７：実施例４９の工程３について記載した方法と同様の方法で、５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−９−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトエ酸（４３ｍｇ、６３．４μｍｏｌ）を表題化合物（４０ｍｇ、９１％）に変換し、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ：８．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１−８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．９１−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、５Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）
【０３３５】
実施例５４
Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸トリフルオロアセテート
0006266617.tif 000147
実施例４９の工程３について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸（２５ｍｇ、３９．９μｍｏｌ）を表題化合物（２１ｍｇ、８２％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７．４  （ＭＨ＋）
【０３３６】
実施例５５
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−９−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000148
工程1：物質を精製しなかったことを除き、実施例５０の工程１について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸（１３０ｍｇ、２０８μｍｏｌ、当量：１．００）及び２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（２７ｍｇ、２０８μｍｏｌ、当量：１）を、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−９−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、８６％）に変換し、白色泡状物として得た。
【０３３７】
工程２：実施例５１の工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−９−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、１７６μｍｏｌ）を表題化合物（８３ｍｇ、７４％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３９  （ＭＨ＋）
【０３３８】
実施例５６
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−９−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000149
工程1：物質を精製しなかったことを除き、実施例５０の工程１について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）を−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸（７０ｍｇ、１１２μｍｏｌ、当量：１．００）及び３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（１６．１ｍｇ、１１２μｍｏｌ、当量：１．００）を、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−９−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９ｍｇ、９４％）に変換し、白色泡状物として得た。
【０３３９】
工程２：実施例５１の工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−９−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９ｍｇ、１０５μｍｏｌ）を表題化合物（５０ｍｇ、７３％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５３  （ＭＨ＋）
【０３４０】
実施例５７
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−クロロ−１−（２−シアノフェニル）−
１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000150
工程1：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２６ｍｇ、６２１μｍｏｌ、当量：１．５）、２−（２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾニトリル（１１７ｍｇ、４１４μｍｏｌ、当量：１．００）及びＰｈ３Ｐ（２１７ｍｇ、８２８μｍｏｌ、当量：２）の溶液に、トルエン中の４０ｗｔ．％のアゾジカルボン酸ジエチル溶液（４０％ｗ／ｗのＤＥＡＤ、３６０ｍｇ、３７７μｌ、８２８μｍｏｌ、当量：２）を添加し、混合物を２．５日間室温で撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製し、黄色の固体として、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（２−クロロ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、５０％）を得た。
【０３４１】
工程２：ＤＣＭ（５ｍＬ）で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（２−クロロ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、２０７μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、残留物及び混合物をＤＣＭで抽出した。混合有機抽出物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製し、白色の固体として、表題化合物（５０ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９  （ＭＨ＋）
【０３４２】
実施例５８
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
0006266617.tif 000151
工程１で混合物を２．５日間６０℃で加熱したこと、及び工程２で物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製したことを除き、実施例５７について記載した方法と同様の方法で、メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、６８８μｍｏｌ、当量：１．００）、２−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾニトリル（４４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、当量：２．５８）を表題の化合物（３５ｍｇ）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４  （ＭＨ＋）
【０３４３】
実施例５９
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
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工程1：ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の（２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノール（４４ｍｇ、１３７μｍｏｌ、当量：１．００）、メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９．４ｍｇ、２７３μｍｏｌ、当量：２）及びＰｈ３Ｐ（７１．７ｍｇ、２７３μｍｏｌ、当量：２）の溶液に、４０％ｗ／ｗのＤＥＡＤ（１１９ｍｇ、１２４μｌ、２７３μｍｏｌ、当量：２）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、混合物を食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製し、白色の固体として、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｍｇ、３６％）を得た。
【０３４４】
工程２：実施例５７の工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｍｇ、６３．０μｍｏｌ）を表題化合物（３２ｍｇ、８９．６％）に変換し、ワックス状固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６８  （ＭＨ＋）
【０３４５】
実施例６０
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（１−ベンゼンスルホニル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000153
工程1：混合物を１６時間撹拌したことを除き、実施例５７の工程１について記載した方法と同様の方法で、メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、４１３μｍｏｌ、当量：１．００）、（２−（メチルスルホニル）イソインドリン−４−イル）メタノール（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、当量：２．６６）を、メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（２−（メチルスルホニル）イソインドリン−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、７２％）に変換した。
【０３４６】
工程２：ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（８．４ｇ、７ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ、当量：９４．３）及びメチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（２−（メチルスルホニル）イソインドリン−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１７０ｍｇ、２９７μｍｏｌ、当量：１．００）を混合し、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、表題化合物（１２０ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３  （ＭＨ＋）
【０３４７】
実施例６１
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000154
工程1：実施例１の工程１について記載した方法と同様の方法で、ＮａＩを省き、生成物を分取ＴＬＣによって精製したことを除き、メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７．５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、及び４−（ブロモメチル）−６−フルオロ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ４０％）に変換した。
【０３４８】
工程２：ジオキサン中の３ＭのＨＣｌの混合物（３６．０ｇ、３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、当量：１６６０）及び（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、７２．４μｍｏｌ、当量：１．００）を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製し、白色の固体として表題化合物（２６ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３  （ＭＨ＋）
【０３４９】
実施例６２
Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−９−（１−ベンジル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド
0006266617.tif 000155
３当量のＰｈ３Ｐ及びＤＥＡＤのそれぞれを使用したことを除き、実施例５９の工程１について記載した方法と同様の方法で、（１−ベンジル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノール（３１０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、当量：３．０３）及びメチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３７ｍｇ、３７７μｍｏｌ、当量：１．００）を、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（１−ベンジル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、３９％）に変換し、粘性油状物として得た。
【０３５０】
工程２：Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（２４．０ｇ、２０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、当量：１３７）を（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（１−ベンジル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、１４６μｍｏｌ、当量：１．００）に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物（８ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７  （ＭＨ＋）
【０３５１】
実施例６３
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−エチル−２−オキソインドリン−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000156
工程1：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、２７５μｍｏｌ、当量：１．００）、（１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール（４８．２ｍｇ、２７５μｍｏｌ、当量：１．００）、及びポリマー結合Ｐｈ３Ｐ（５００ｍｇ、２７５μｍｏｌ、当量：１．００）の混合物に４０％ｗ／ｗのＤＥＡＤ（３５９ｍｇ、３７６μｌ、８２６μｍｏｌ、当量：３）を添加した。２．５日後に、（１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノールの追加分割量（４８．２ｍｇ、２７５μｍｏｌ、当量：１．００）、ポリマー結合Ｐｈ３Ｐ（１当量）及びＤＥＡＤ（１当量）を添加した。１日後、混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ及びＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製し、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３ｍｇ、５１％）を得た。
【０３５２】
工程２：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、１７．２ｍｇ、１２９μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液を、０℃でＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｍｇ、１２９μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に滴下した。混合抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍｇ、９１％）を得た。
【０３５３】
工程３：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、１０８μｍｏｌ、当量：１．００）にリン酸（１３．２ｍｇ、２ｍＬ、１０８μｍｏｌ、当量：１．００）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物は飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合抽出物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製し、固体として、表題化合物（７ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７  （ＭＨ＋）
【０３５４】
実施例６４
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）プロパンアミド
0006266617.tif 000157
工程1：ＮａＩを省き、生成物を分取ＴＬＣによって精製したことを除き、実施例１の工程１について記載した方法と同様の方法で、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５８９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び２−（３−（ブロモメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（６７３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９１５ｍｇ、１００％）に変換した。
【０３５５】
工程２：混合物を１時間０℃で撹拌し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製したことを除き、実施例５７の工程２について記載した方法と同様の方法で、５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９１５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（３−（（３−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（６５０ｍｇ、８８％）に変換した。
【０３５６】
工程３：ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（（３−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、７３３μｍｏｌ、当量：１．００）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、当量：１．５）及びＤＩＥＡ（２８４ｍｇ、３８３μｌ、２．２ｍｍｏｌ、当量：３）の混合物に（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、４８６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、次に、混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、８９％）を得た。
【０３５７】
工程４：実施例５７の工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、５１．７μｍｏｌ）を表題化合物（１８ｍｇ、７２．５％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１  （ＭＨ＋）
【０３５８】
実施例６５
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート
0006266617.tif 000158
工程1：ＮａＩを省き、混合物を室温で１６時間撹拌し、生成物を分取ＴＬＣにより精製したことを除き、実施例１の工程１について記載した方法と同様の方法で、メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、８２．６μｍｏｌ、当量：１．００）及び３−（ブロモメチル）−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（４０ｍｇ、１１９μｍｏｌ、当量：１．４４）を、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、８８％）に変換した。
【０３５９】
工程２：０℃で、ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、７２．７μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＴＦＡ（１．４８ｇ、１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：１７８）を添加した。１時間後、混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンでトリチュレートし、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、固体として、表題化合物を得た（４３ｍｇ、９３．５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９  （ＭＨ＋）
【０３６０】
実施例６６
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（オキセタン−３−イルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000159
ＭｅＯＨ中の（５ｍＬ）（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）プロパンアミド（４０ｍｇ、８３．２μｍｏｌ）及びオキセタン−３−オン（１９ｍｇ、２６４μｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ  ３  ＣＮ（１０ｍｇ、１５９μｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加した。１６時間後、混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理された残留物、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製し、表題化合物（１０ｍｇ、２２．４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７  （ＭＨ＋）
【０３６１】
実施例６７
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000160
マイクロ波反応バイアル中、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）プロパンアミド（５０ｍｇ、１０４μｍｏｌ、当量：１．００）、ＬｉＣｌＯ４（１１．１ｍｇ、４．５６μｌ、１０４μｍｏｌ、当量：１．００）、２，２−ジメチルオキシラン（１ｍＬ）をＥｔＯＨ（７ｍｌ）と混合し、バイアルを密封し、１００℃でマイクロ波中で加熱した。２時間後、２０当量の２，２−ジメチルオキシランを添加し、３時間１００℃で、マイクロ波下で加熱を続けた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５３  （ＭＨ＋）
【０３６２】
実施例６８
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000161
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）プロパンアミド（２３ｍｇ、４７．９μｍｏｌ、当量：１．００）及びグリコールアルデヒド二量体（３．１６ｍｇ、２６．３μｍｏｌ、当量：０．５５）の溶液にＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１４．２ｍｇ、６７．０μｍｏｌ、当量：１．４）を添加した。７２時間後、室温で混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出し、混合抽出物を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製し、固体として、表題化合物（１６ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５  （ＭＨ＋）
【０３６３】
実施例６９
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000162
工程1：ＮａＩを省き、生成物を分取ＴＬＣによって精製したことを除き、実施例１の工程１について記載した方法と同様の方法で、メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ、１２７μｍｏｌ、当量：１．００）及び２−（３−（ブロモメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（７８ｍｇ、２５０μｍｏｌ、当量：１．９７）を、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）プロパンアミド（６０ｍｇ、７１．１％）に変換した。
【０３６４】
工程２：混合物を１時間０℃で撹拌したことを除き、実施例５７の工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、９０．３μｍｏｌ）を表題化合物（４８ｍｇ、９４．２％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６５  （ＭＨ＋）
【０３６５】
実施例７０
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチル−ｄ５−アミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000163
工程1：ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシエチル（ｄ５）−アミノ）−プロピオン酸（１０６ｍｇ、４１４μｍｏｌ、当量：１．５）、（Ｓ）−２−（３−（（３−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１１３ｍｇ、２７６μｍｏｌ、当量：１．００）及びＤＩＥＡ（７１．３ｍｇ、９６．４μｌ、５５２μｍｏｌ、当量：２）の混合物に、ＰｙＢＯＰ（２１５ｍｇ、４１４μｍｏｌ、当量：１．５）を添加した。２時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製し、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−９−［１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル］−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル｝−エチル）−エチル−ｄ５−カルバミン酸ベンジルエステル（７７ｍｇ、４３．１％）を得た。
【０３６６】
工程２：ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−９−［１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル］−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル｝−エチル）−エチル−ｄ５−カルバミン酸ベンジルエステル（７７ｍｇ、１１９μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に５％のＰｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を添加し、この混合物をＨ２下で撹拌した。４時間後、セライトを通して、混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製し、表題化合物（４０ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４  （ＭＨ＋）
【０３６７】
実施例７１
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000164
工程1：ＮａＩを省き、生成物を精製せずに使用したことを除き、実施例１の工程１について記載した方法と同様の方法で、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２５ｇ、４４９μｍｏｌ）及び２−（３−（ブロモメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１６２ｍｇ、４９４μｍｏｌ）を、５−（（１−（２−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２３７ｍｇ、１００％）に変換した。
【０３６８】
工程２：混合物を１．５時間０℃で撹拌し、生成物を精製せずに使用したことを除き、実施例５７の工程２について記載した方法と同様の方法で、５−（（１−（２−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、２８４μｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（３−（（３−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１２１ｍｇ、１００％）に変換した。
【０３６９】
工程３：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（（３−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１２２ｍｇ、２８５μｍｏｌ、当量：１．００）及び（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシカルボニル）（エチル）アミノ）プロパン酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００８，  １９，９７０−９７５、１０８ｍｇ、４２８μｍｏｌ、当量：１．５）及びＤＩＥＡ（１１１ｍｇ、１５０μｌ、８５６μｍｏｌ、当量：３）の混合物にＰｙＢＯＰ（２２３ｍｇ、４２８μｍｏｌ、当量：１．５）を添加した。３時間後、混合物をＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製し、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（エチル）カルバメート（１５０ｍｇ、７９．５％）を得た。
【０３７０】
工程４：混合物を４時間、Ｈ２下で撹拌したことを除き、実施例７０について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（エチル）カルバメート（１５０ｍｇ、２２７μｍｏｌ）を表題化合物（３０ｍｇ、２３％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７  （ＭＨ＋）
【０３７１】
実施例７２
Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート
0006266617.tif 000165
工程1：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２５ｇ、４４９μｍｏｌ）及び２−（３−（ブロモメチル）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１９３ｍｇ、４９４μｍｏｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、４９４μｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌに注いで、沈殿物を得た。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、５−（（６−ブロモ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２３７ｍｇ、１００％）を得、これを精製せずに使用した。
【０３７２】
工程２：混合物を１．５時間０℃で撹拌し、生成物を精製せずに使用したことを除き、実施例５７の工程２について記載した方法と同様の方法で、５−（（６−ブロモ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ、１６１μｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（３−（（３−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（７９ｍｇ、１００％）に変換した。
【０３７３】
工程３：実施例７１の工程３について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−２−（３−（（３−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（７８ｍｇ、１６０μｍｏｌ、当量：１．００）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（６５ｍｇ、３２０μｍｏｌ、当量：２．００）を、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、７０％）に変換し、白色の固体として得た。
【０３７４】
工程４：実施例６５について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、１１１μｍｏｌ）を表題化合物（６５ｍｇ、８５％）に変換し、白色粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７５  （ＭＨ＋）
【０３７５】
実施例７３
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000166
工程1：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−（ブロモメチル）−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（９．８９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、当量：１．５）及びメチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、当量：１．００）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（９．５８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、混合物を１時間７０℃に加熱した。混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、物質を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、明黄色の固体として、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３ｇ、９６．３％）を得た。
【０３７６】
工程２：０℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３７．０ｇ、２５ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ、当量：５５．９）を２時間かけて滴下した。３０分後、混合物を１：１の飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏに添加し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、明黄色の固体として表題化合物（３．４ｇ、９７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８９  （ＭＨ＋）
【０３７７】
実施例７４
（２Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート
0006266617.tif 000167
工程1：１．３当量でＤＩＥＡ及びＰｙＢＯＰのそれぞれを使用し、飽和ＮａＨＣＯ３の洗浄を省いたことを除き、実施例７１の工程３について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（１１３ｍｇ、５８８μｍｏｌ、当量：１．００）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）プロパン酸（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｆｕｎｃｔ．，  Ｐｒｏｃ．  Ａｍ．  Ｐｅｐｔ．  Ｓｙｍｐ．  １９８３，  ８，  １４３−６、１６６ｍｇ、７６４μｍｏｌ、当量：１．３）を、エチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、８２％）に変換した。
【０３７８】
工程２：生成物を凍結乾燥しなかったことを除き、実施例６５について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、５６．２μｍｏｌ）を表題化合物（３０ｍｇ、８０％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３  （ＭＨ＋）
【０３７９】
実施例７５
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000168
工程1：反応物を室温で１６時間撹拌したことを除き、実施例７１の工程３について記載した方法と同様の方法で、（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン（３４３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、当量：１．００）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）プロパン酸（４３６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、当量：１．３）を、エチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、７７％）に変換した。
【０３８０】
工程２：実施例１の工程１について記載した方法と同様の方法で、ＮａＩを省きし、生成物を分取ＴＬＣによって精製したことを除き、エチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｍｇ、６９．０μｍｏｌ、当量：１．００）及び２−（３−（ブロモメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（３２．３ｍｇ、１０３μｍｏｌ、当量：１．５）を、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、８１．５％）に変換した。
【０３８１】
工程３：混合物を１時間０℃で撹拌したことを除き、実施例５７の工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（エチル）カルバメート（２００ｍｇ、２９５μｍｏｌ）を表題化合物（８２ｍｇ、収率４５．７％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７７  （ＭＨ＋）
【０３８２】
実施例７６
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000169
工程1：ＮａＩを省き、反応混合物を１．５時間６５℃で加熱し、生成物を分取ＴＬＣによって精製したことを除き、実施例１の工程１について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １９９４，  ４，  １７８９−９４、４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、当量：１．００）及び３−（ブロモメチル）−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（５９８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、当量：１．３）を（２Ｓ、３Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、４３％）に変換した。
【０３８３】
工程２：混合物を１時間０℃で撹拌し、生成物を精製しなかったことを除き、実施例５７の工程２について記載した方法と同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカーバメート（３２０ｍｇ、５８４μｍｏｌ）を３−（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（２６１ｍｇ、９９％）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０３８４】
工程３：反応物を１６時間、１．５当量を室温で撹拌し、ＤＩＥＡ及びＰｙＢＯＰのそれぞれを使用したことを除き、実施例７１の工程３について記載した方法と同様の方法で、３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（９５ｍｇ、２１２μｍｏｌ、当量：１．００）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（６４．７ｍｇ、３１８μｍｏｌ、当量：１．５）を（Ｓ）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１０２ｍｇ、７６％）に変換した。
【０３８５】
工程４：混合物を１時間０℃で撹拌したことを除き、実施例５７の工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロが［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０２ｍｇ、１６１μｍｏｌ）を表題化合物（７８ｍｇ  、９５％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３  （ＭＨ＋）
【０３８６】
実施例７７
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミド
0006266617.tif 000170
工程1：反応物を１６時間、１．５当量を室温で撹拌し、ＤＩＥＡ及びＰｙＢＯＰのそれぞれを使用したことを除き、実施例７１の工程３について記載した方法と同様の方法で、３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（９５ｍｇ、２１２μｍｏｌ、当量：１．００）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）プロパン酸（６９．２ｍｇ、３１８μｍｏｌ、当量：１．５）を、（Ｓ）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、８７％）に変換した。
【０３８７】
工程２：混合物を１時間０℃で撹拌したことを除き、実施例５７の工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（２−シアノ−１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、１８６μｍｏｌ）を表題化合物（６９ｍｇ、６８％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７  （ＭＨ＋）
【０３８８】
実施例７８
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−８−ブロモ−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロアセテート
0006266617.tif 000171
工程1：メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、４６１μｍｏｌ、当量：１．００）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（３３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、当量：２．２）を添加し、混合物を０℃に冷却し、２ｍＬのＤＭＦ中のＮＢＳ（８２．１ｍｇ、４６１μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液を５分間かけて滴下して、混合物を室温まで加温した。１０時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を、Ｈ２Ｏで洗浄し、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製し、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−ブロモ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、９８％）を得た。
【０３８９】
工程２：ＮａＩを省き、生成物を分取ＴＬＣにより精製したことを除き、実施例１の工程１について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−ブロモ−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、５８５μｍｏｌ、当量：１．００）及び２−（３−（ブロモメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２７４ｍｇ、８７８μｍｏｌ、当量：１．５）を、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−ブロモ−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、６９％）に変換した。
【０３９０】
工程３：実施例６５の工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−ブロモ−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３．５ｍｇ、４５．０μｍｏｌ）を表題化合物（３０ｍｇ、８８％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４４．８（ＭＨ＋）
【０３９１】
実施例７９
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−８−シアノ−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
0006266617.tif 000172
工程1：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−ブロモ−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、６７．２μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液をアルゴンで脱気し、Ｚｎ（ＣＮ）２（１５．８ｍｇ、１３４μｍｏｌ、当量：２）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２３．３ｍｇ、２０．２μｍｏｌ、当量：０．３）を添加した。３０分間１１０℃で、混合物をマイクロ波で加熱し、冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、その後、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製し、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−シアノ−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’、６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３．５ｍｇ、９４％）を得た。
【０３９２】
工程２：実施例６５の工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−シアノ−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３．５ｍｇ、６３．１μｍｏｌ）を表題化合物（４０ｍｇ、８６％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９０  （ＭＨ＋）
【０３９３】
実施例８０
３−シアノ−４−（３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸トリフルオロアセテート
0006266617.tif 000173
工程1：混合物を１時間７０℃で加熱したことを除き、実施例７２の工程１について記載した方法と同様の方法で、（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバメート（２００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）及びメチル４−（３−（ブロモメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−シアノベンゾエートをメチル４−（３−（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−シアノベンゾエート（３９５ｍｇ、９７％）に変換し、白色の固体として得た。
【０３９４】
工程２：反応混合物を１時間０℃で撹拌したことを除き、実施例５７の工程２について記載した方法と同様の方法で、メチル４−（３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−シアノベンゾエート（２５４ｍｇ、４３７μｍｏｌ）を、メチル４−（３−（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−シアノベンゾエート（２１０ｍｇ、９９％）に変換し、褐色の油状物として得た。
【０３９５】
工程３：ＴＨＦ（７ｍｌ）中のメチル４−（３−（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−シアノベンゾエート（２１０ｍｇ、４３６μｍｏｌ、当量：１．００）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（１１５ｍｇ、５６７μｍｏｌ、当量：１．３）及びＤＩＥＡ（７３．３ｍｇ、９９．０μｌ、５６７μｍｏｌ、当量：１．３）の混合物にＰｙＢｏｐ（２９５ｍｇ、５６７μｍｏｌ、当量：１．３）を添加した。１６時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を、Ｈ２Ｏで洗浄し、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製し、４−（３−（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−シアノベンゾエート（２３０ｍｇ、７９．１％）を得た。
【０３９６】
工程４：０℃のＴＨＦ（７ｍＬ）中の４−（３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−シアノベンゾエート（２３０ｍｇ、３４５μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｎ、４４８μｌ、４４８μｍｏｌ、当量：１．３）を添加し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を加えた。７時間後、混合物をクエン酸でｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−（３−（（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−シアノ安息香酸（２２０ｍｇ、９７．７％）を得、これを精製せずに使用した。
【０３９７】
工程５：実施例６５の工程２について記載した方法と同様の方法で、４−（３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−シアノ安息香酸（２８．５ｍｇ、４３．７μｍｏｌ）を表題化合物（２６ｍｇ、８５％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５３  （ＭＨ＋）
【０３９８】
実施例８１
３−シアノ−Ｎ−エチル−４−（３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
0006266617.tif 000174
工程1：４−（３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−シアノ安息香酸（４２ｍｇ、６４．３μｍｏｌ、当量：１．００）、ＤＩＥＡ（３７．０ｍｇ、５０μｌ、２８６μｍｏｌ、当量：４．４５）、及びＰｙＢＯＰ（４３．５ｍｇ、８３．７μｍｏｌ、当量：１．３）の混合物にエチルアミン（１００μｌ、２００μｍｏｌ、当量：３．１１）を添加した。１６時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を飽和ＮａＨＣＯ、ＮＨ４Ｃｌ、及びＨ２Ｏで洗浄し、次いでＮａ２  ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残留物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（１−（２−シアノ−４−（エチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−メチル４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、９２％）を得た。
【０３９９】
工程２：実施例６５の工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−５−（（１−（２−シアノ−４−（エチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、５８．８μｍｏｌ）を表題化合物（３０ｍｇ、７５％）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０  （ＭＨ＋）
【０４００】
実施例８２
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩；
0006266617.tif 000175
工程1：ＤＭＦ（１６．９ｍＬ）中の４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４１２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（１．５９ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、及びＮａＩ（９１３ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の混合物を２２時間室温で撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、食塩水で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体として、５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８０４ｇ、６７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９／５５１  （ＭＮａ）＋
【０４０１】
工程２：ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１７．１ｍＬ）で、５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８０３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、オフホワイトの固体として、（Ｓ）−３−アミノ−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩−２，３−ジヒドロベンゾ（１．４１５ｇ、８９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７／４２９  ＭＨ＋．
【０４０２】
工程３：ＤＭＦ（３８８μＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩−２，３−ジヒドロベンゾ（  ５４ｍｇ、１１６μｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ブタン酸（２７．８ｍｇ、１２８μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８０．６μＬ、４６６μｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（４８．６ｍｇ、１２８μｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７．５ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４８／６５０  （ＭＮａ）＋
【０４０３】
工程４：Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（４１９μＬ）を、ＭｅＯＨ（１０５μＬ）中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５．７ｍｇ、１０５μｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、混合物を濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解させ、その溶液を凍結乾燥し、白色の固体として、表題化合物（５５．９ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６／５２８  （ＭＨ）＋
【０４０４】
実施例８３
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ブタンアミドトリフルオロアセテート
0006266617.tif 000176
工程１：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（３４８ｍｇ、７５０μｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１６８ｍｇ、８２５μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５１９μＬ、３．００ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（３１３ｍｇ、８２５μｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して残留物を得、白色固体として、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３１、９４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３４／６３６  （ＭＮａ）＋
【０４０５】
工程２：ジオキサン（３．５１ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３０ｍｇ、７０２μｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、白色固体として、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）ブタンアミド塩酸塩（３５７ｍｇ、９３％）を得た。
【０４０６】
工程３：２５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）ブタンアミド塩酸塩（２８３ｍｇ）溶液を、１時間、シリカ担持炭酸塩（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、約３当量）で処理し、ろ過し、その後、ろ液を濃縮し、白色の泡状物として、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）ブタンアミド（２６４ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２／５１４  （ＭＨ）＋
【０４０７】
工程４：ジクロロエタン（１．５２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−はメトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）ブタンアミド（７７．８ｍｇ、１５２μｍｏｌ）及びグリコールアルデヒドダイマー（９．５７ｍｇ、７９．７μｍｏｌ）の溶液に、ＮＡ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４５．１ｍｇ、２１３μｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を飽和ＮａＨＣＯで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、残留物を得、それを分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥後、白色の固体として、表題化合物（３６．９ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６／５５８  （ＭＨ）＋
【０４０８】
実施例８４
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000177
工程1：ＤＭＦ（９００μＬ）中のメチル（（２Ｓ）−１−オキソ−１−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５６ｍｇ、３６０μｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（８３．９ｍｇ、３９６μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、４３２μｍｏｌ）及びＮａＩ（６４．７ｍｇ、４３２μｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって精製し、白色の泡状物として、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４．５ｍｇ、２７％）を得た。
【０４０９】
工程２：実施例８２の工程４について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１．６ｍｇ、９１．４μｍｏｌ）を表題化合物（４２．２ｍｇ、９２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５  （ＭＨ）＋
【０４１０】
実施例８５
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
0006266617.tif 000178
工程1：ＤＭＦ（６８１μＬ）中のメチル（（２Ｓ）−１−オキソ−１−（４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１８ｍｇ，２７２μｍｏｌ）、（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）メチルメタンスルホネート（９８．７ｍｇ，３２７μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１５ｍｇ，３５４μｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して残留物を得た。得られた物質をＳＦＣにより精製し、白色の泡状物（ＭＳ  ｍ／ｚ６６２（ＭＮＡ）＋）として、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２．６ｍｇ、３０％）、及び、白色の泡状物（ＭＳ  ｍ／ｚ６６２（ＭＮＡ）＋）として、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−（（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６「−ヘキサヒドロ−−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２．８ｍｇ、４２％）を得た。
【０４１１】
工程２：実施例８２の工程４について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２．６ｍｇ，８２．２μｍｏｌ）を表題化合物（４６．３ｍｇ，９８％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０  （ＭＨ）＋
【０４１２】
実施例８６
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−５−（（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000179
実施例８２の工程４について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−（（２−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２’，３’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−２，４’−ピラン］−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（７２．８ｍｇ、１１４μｍｏｌ）に変換し、白色の固体として、表題化合物（６１．７ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０  （ＭＨ）＋
【０４１３】
実施例８７
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000180
工程1：ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中のＢＯＣ−Ｓｅｒ−ＯＨ（２．５８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨの懸濁液（鉱油中６０％、１．０６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）に添加した。０℃で１時間後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼンの溶液（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間０℃で撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液を濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の泡状物として、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）プロパン酸（２．９４ｇ、６８％）を得た。
【０４１４】
工程２：ＭｅＯＨ中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）プロパン酸（２．９４ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）の混合物を４時間Ｈ２下で撹拌した。セライトを通して、混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−フルオロフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２．６ｇ、９７％）を得、これを精製せずに使用した。
【０４１５】
工程３：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−フルオロフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２．６ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１．９７ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。混合水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ色の固体として、９−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｇ、４２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９  （Ｍ＋Ｎａ）＋
【０４１６】
工程４：実施例８２の工程１について記載した方法と同様の方法で、９−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（５８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６３４ｍｇ、６９％）に変換し、オレンジ色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６７／５６９  （ＭＮａ）＋
【０４１７】
工程５：実施例８２の工程２について記載した方法と同様の方法で、５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６３４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノ−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（５４５ｍｇ、９７％）に変換し、明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５／４４７  （ＭＨ）＋
【０４１８】
工程６：実施例８２の工程３について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−３−アミノ−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（８６．８ｍｇ、１８０μｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（４０．３ｍｇ、１９８μｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３．２ｍｇ、９１％）に変換し、明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５２／６５４  （ＭＮａ）＋
【０４１９】
工程７：実施例８２の工程４について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを表題化合物（８５．９ｍｇ、９４％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３０／５３２  （ＭＨ）＋
【０４２０】
実施例８８
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000181
工程1：ＤＭＦ（１５．６ｍＬ）中の４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３８９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（４８１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２５３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５４９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を６時間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色ワックス状固体として、５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３２１ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１７／６１９  （ＭＮａ）＋
【０４２１】
工程２：実施例８２の工程２について記載した方法と同様の方法で、５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、５３７μｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノ−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（２５２ｍｇ、８８％）に変換し、明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５／４９７  （ＭＨ）＋
【０４２２】
工程３：実施例８２の工程３について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−３−アミノ−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（７７．９ｍｇ、１４６μｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（３２．８ｍｇ、１６１μｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８．７ｍｇ、７９％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０２／７０４  （ＭＮａ）＋
【０４２３】
工程４：実施例８２の工程４について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを表題化合物６４．１ｍｇ、９２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０／５８２  （ＭＨ）＋
【０４２４】
実施例８９
（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）プロパンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000182
工程1：実施例８８の工程１について記載した方法と同様の方法で、４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、５７８μｍｏｌ）及び１−（クロロメチル）−２−メチルナフタレン（１６５ｍｇ、８６６μｍｏｌ）を５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８４ｍｇ、６４％）に変換し、無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３  （ＭＮａ）＋
【０４２５】
工程２：０℃でＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７１ｍｇ、１４２μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５３３μｌ）を添加した。２．５時間後、混合物を濃縮し、残留物をＭｅＣＮと共沸して、（Ｓ）−３−アミノ−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−９−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート（７３ｍｇ、１００％）を得、これを精製せずに使用した。
【０４２６】
工程３：実施例８２の工程３について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−３−アミノ−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−９−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート（７３ｍｇ、１４２μｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（３２ｍｇ、１５６μｍｏｌ）をメチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６ｍｇ、７９％）に変換し、無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０８  （ＭＮａ）＋
【０４２７】
工程４：ＭｅＯＨ中（４００μＬ）のメチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６ｍｇ、１１３μｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌの２Ｍ溶液（１．２６ｍＬ）を添加した。２．５時間混合物を濃縮した後、ＭｅＣＮを残留物に添加し、この混合物を濃縮した。残留物残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、白色粉末として、表題化合物（４８ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６  （ＭＨ）＋
【０４２８】
実施例９０
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000183
工程1：実施例８８の工程１について記載した方法と同様の方法で、４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、５７８μｍｏｌ）及び３−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１８４ｍｇ、８６６μｍｏｌ）を５−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１６８ｍｇ、６１％）に変換し、白色泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００  （ＭＮａ）＋
【０４２９】
工程２：実施例８９の工程２について記載した方法と同様の方法で、５−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７３ｍｇ、１５３μｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノ−５−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート（７５ｍｇ、１００％）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０４３０】
工程３：実施例８９の工程３について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−３−アミノ−５−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート（７５ｍｇ、１５３μｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（３４ｍｇ、１６８μｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６ｍｇ、８９％）に変換し、無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８５  （ＭＮａ）＋
【０４３１】
工程４：実施例８９の工程４について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を表題化合物（５５ｍｇ、８２％）に変換し、白色粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３  （ＭＨ）＋
【０４３２】
実施例９１
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−９−ブロモ−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
0006266617.tif 000184
工程1：実施例８７の工程１について記載した方法と同様の方法で、ＢＯＣ−Ｓｅｒ−ＯＨ（１．８７ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−（２−ブロモ−６−ニトロフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２．４５ｇ、６７％）に変換し、黄色のガム状物として得た。
【０４３３】
工程２：１：１（４０ｍＬ）のＭｅＯＨ  ／ＴＨＦ中の、（Ｓ）−３−（２−ブロモ−６−ニトロフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２．１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（３．３９ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２．７７ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、室温で撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、オフホワイトの泡状物として、（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−ブロモフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．８８ｇ、９７％）を得、これを精製せずに使用した。
【０４３４】
工程３：反応混合物を一晩撹拌した以外は、実施例８７の工程３について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−ブロモフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．８８ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１．１９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を９−ブロモ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４５２ｍｇ、２５％）に変換し、褐色の油状物として得た。
【０４３５】
工程４：実施例８８の工程１について記載した方法と同様の方法で、９−ブロモ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、５６０μｍｏｌ）及び１−（クロロメチル）−２−メチルナフタレン（１６０ｍｇ、８４０μｍｏｌ）を９−ブロモ−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ、３３％）に変換し、オレンジ色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３／５３５  （ＭＮａ）＋
【０４３６】
工程５：反応物を４５分間撹拌したことを除き、実施例８９の工程２について記載した方法と同様の方法で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の９−ブロモ−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、７８．２μｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＴＦＡ（３００μｌ）で処理した。４５分後、混合物を濃縮乾固し、残留物をＭｅＣＮと共沸して、（Ｓ）−３−アミノ−９−ブロモ−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート（４１ｍｇ）を得、これを精製せずに使用した。
【０４３７】
工程６：１．５当量のＨＢＴＵ及び６．４当量のＤＩＥＡを使用し、混合物を１時間撹拌したことを除き、実施例８２の工程３について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−３−アミノ−９−ブロモ−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート（４１ｍｇ、７６μｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（２２ｍｇ、１０７μｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（（Ｓ）−９−ブロモ−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７ｍｇ、６４％）に変換し、無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１８／６２０  （ＭＮａ）＋
【０４３８】
工程７：実施例８９の工程４について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−９−ブロモ−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、５８．７μｍｏｌ）を表題化合物（２９ｍｇ、９３％）に変換し、白色粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６／４９８  （ＭＨ）＋
【０４３９】
実施例９２
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩。
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工程1：実施例８７の工程１について記載した方法と同様の方法で、ＢＯＣ−Ｓｅｒ−ＯＨ（１．９８ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−１−メチル−３−ニトロベンゼン（１．５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−メチル−６−ニトロフェノキシ）プロパン酸（２．９３ｇ、８９％）に変換し、黄色の油状物として得た。
【０４４０】
工程２：実施例８７の工程２について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−メチル−６−ニトロフェノキシ）プロパン酸（２．９３ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−メチルフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２．６０ｇ、９７％）に変換し、褐色の油状物として得た。
【０４４１】
工程３：実施例８７の工程３について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−メチルフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２．６０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を９−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８４６ｍｇ、３５％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５  （ＭＮａ）＋
【０４４２】
工程４：実施例８８の工程１について記載した方法と同様の方法で、９−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、５１３μｍｏｌ）及び６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（２２０ｍｇ、７７０μｍｏｌ）を５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｍｇ、４４％）に変換し、無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３／５６５  （ＭＮａ）＋
【０４４３】
工程５：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｍｇ、２２５μｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（７５０μｌ）で処理した。２．５時間後、混合物を濃縮乾固し、残留物をＭｅＣＮと共沸させ、（Ｓ）−３−アミノ−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート（１２５ｍｇ）を得、これを精製せずに使用した。
【０４４４】
工程６：混合物を５時間撹拌した以外は、実施例８２の工程３について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−３−アミノ−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート（１２５ｍｇ、２２５μｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（５０ｍｇ、２４８μｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１７ｍｇ、８３％）へ変換し、無色のロウ状固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４８／６５０  （ＭＮａ）＋
【０４４５】
工程７：実施例８９の工程４について記載した方法と同様の方法で、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−９−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１４ｍｇ、１８２μｍｏｌ））を、表題化合物（９５ｍｇ、９３％）に変換し、淡黄色粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６／５２８  （ＭＨ）＋
【０４４６】
実施例９３
生化学的アッセイ
ＢＩＲ２及びＢＩＲ３に対するＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ペプチドＡ（後述のＳＭＡＣ由来ペプチド）のＸＩＡＰタンパク質のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３ドメインの結合を阻害する試験化合物の能力は、試験化合物が細胞のアポトーシス経路の活性化をもたらすＳＭＡＣ模倣として作用することを証明する。
【０４４７】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのために、スウィーニーら（Biochemistry, 2006,45,14740-14748）によって報告された配列に基づいて合成された２９個のペプチドのセットに対して、ＸＩＡＰの６×ヒスチジンで標識されたＢＩＲ２ドメイン及びＢＩＲ３ドメインをスクリーニングすることにより、ペプチドＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ１：２  ＴＦＡ（「ペプチドＡ」）を基質と同定した。ペプチドは、蛍光タグＦＩＴＣ又はＴＡＭＲＡで標識し、Ｋｄ値は、蛍光偏光アッセイにより測定した。配列ＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫはアッセイで使用するために最適であると同定された。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのための基質として、ＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ  １：２  ＴＦＡを得るため、ペプチド配列をビオチンで誘導体化した。
【０４４８】
ＸＩＡＰタンパク質配列は、ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴタンパク質配列データベースから得られ、ＢＩＲ２及びＢＩＲ３ドメインは、それに由来した。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのために使用されるＢＩＲ２ドメインの配列は、ＭＲＨＨＨＨＨＨＲＤＨＦＡＬＤＲＰＳＥＴＨＡＤＹＬＬＲＴＧＱＶＶＤＩＳＤＴＩＹＰＲＮＰＡＭＹＳＥＥＡＲＬＫＳＦＱＮＷＰＤＹＡＨＬＴＰＲＥＬＡＳＡＧＬＹＹＴＧＩＧＤＱＶＱＣＦＡＣＧＧＫＬＫＮＷＥＰＧＤＲＡＷＳＥＨＲＲＨＦＰＮＣＦＦＶＬＧＲＮＬＮＩＲＳＥである。
【０４４９】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのために使用されるＢＩＲ３ドメインの配列は、ＭＲＨＨＨＨＨＨＲＳＤＡＶＳＳＤＲＮＦＰＮＳＴＮＬＰＲＮＰＳＭＡＤＹＥＡＲＩＦＴＦＧＴＷＩＹＳＶＮＫ
ＥＱＬＡＲＡＧＦＹＡＬＧＥＧＤＫＶＫＣＦＨＣＧＧＧＬＴＤＷＫＰＳＥＤＰＷＥＱＨＡＫＷＹＰＧＣＫＹＬＬ
ＥＱＫＧＱＥＹＩＮＮＩＨＬＴＨＳＬＥＥＣＬＶＲＴＴである。
【０４５０】
５０ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ７．５）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）及び０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の存在下で、１０ナノモルの６ｘヒスチジンで標識されたＸＩＡＰのアミノ酸１２４〜２４０に相当するＢＩＲ２ドメイン、又はＸＩＡＰのアミノ酸２４１〜３５６に相当するＢＩＲ３ドメインを２０ｎＭのペプチドのＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ１：２のＴＦＡ、と混合した。４５分間の３７℃でのインキュベーションに続いて、ユーロピウム−ストレプトアビジン及びアロフィコシアニン結合抗ヒスチジン抗体を、それぞれ１．５及び１５ｎＭの最終濃度まで添加した。時間分解蛍光−共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナルを、１時間後に室温で測定した。試験化合物の効力は、１０段階の希釈した濃度で評価した。各試験化合物のＩＣ５０値を算出するため、各濃度における阻害率を測定した。
【０４５１】
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