(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口用の医薬組成物であって、以下の活性成分：
（ａ）（ｉ）ドキシラミン及び（ｉｉ）その医薬的に許容される塩の１つまたは複数を約５〜約４０ｍｇと、
（ｂ）（ｉ）式ＩＩのピリドキシン化合物
【化１】
0006379194.tif 000047
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル基またはホスフェート基であり、
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯまたはＣＨ２ＮＨ２である）
（ｉｉ）（ｉ）の医薬的に許容されるエステル及び（ｉｉｉ）（ｉ）〜（ｉｉ）のいずれかの医薬的に許容される塩の１つまたは複数を約５〜約８０ｍｇと、
（ｃ）（Ｉ）リボフラビン、（ＩＩ）リボフラビン−５−リン酸、（ＩＩＩ）フラビンアデニンジヌクレオチド及び（ＩＶ）（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの医薬的に許容される塩の１つまたは複数を約３０〜約１００ｍｇとを含む、組成物。
【請求項２】
リボフラビンまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
リボフラビン−５−リン酸またはその医薬的に許容される塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ドキシラミン及び／またはその医薬的に許容される塩を約５〜約３０ｍｇ含む、請求項１〜３のいずれ一項に記載の組成物。
【請求項５】
ドキシラミン及び／またはその医薬的に許容される塩を約２０ｍｇ含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
コハク酸ドキシラミンを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記（ｉ）ピリドキシン化合物、（ｉｉ）その医薬的に許容されるエステル、及び／または（ｉｉｉ）（ｉ）〜（ｉｉ）のいずれかの医薬的に許容される塩を約５〜約３０ｍｇ含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記（ｉ）ピリドキシン化合物、（ｉｉ）その医薬的に許容されるエステル、及び／または（ｉｉｉ）（ｉ）〜（ｉｉ）のいずれかの医薬的に許容される塩を約２０ｍｇ含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
塩酸ピリドキシンを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
（Ｉ）リボフラビン、（ＩＩ）リボフラビン−５−リン酸、（ＩＩＩ）フラビンアデニンジヌクレオチド及び／または（ＩＶ）（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの医薬的に許容される塩を約３０〜約６０ｍｇ含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
（Ｉ）リボフラビン、（ＩＩ）リボフラビン−５−リン酸、（ＩＩＩ）フラビンアデニンジヌクレオチド及び／または（ＩＶ）（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの医薬的に許容される塩を約３０〜約５０ｍｇ含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
（Ｉ）リボフラビン、（ＩＩ）リボフラビン−５−リン酸、（ＩＩＩ）フラビンアデニンジヌクレオチド及び／または（ＩＶ）（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの医薬的に許容される塩を約４０ｍｇ含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
（ｉ）活性成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の少なくとも１つを含む遅放性組成物を含むコア；（ｉｉ）コアを取り囲む腸溶性コーティング；並びに（ｉｉｉ）活性成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の少なくとも１つを含む即放性組成物を含む１つまたは複数のコートを含む二重放出製剤である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記即放性組成物が、活性成分（ａ）と（ｂ）を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記遅放性組成物が、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、請求項１３または１４に記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
錠剤または丸薬の形態である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物を含む、ヒト被検体における悪心及び嘔吐の症状を軽減するための医薬。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物を含む、ヒト妊娠時の悪心及び嘔吐（ＮＶＰ）の症状を軽減するための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１３年７月２２日に出願された米国仮出願番号第６１／８５６，９７１号の利益を請求し、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【０００２】
本発明は、一般的に、医薬組成物及び投薬システム、例えば、妊娠時の悪心及び嘔吐（ＮＶＰ）の予防及び／または処置のための悪心及び嘔吐の管理に有用な医薬組成物及び投薬システムに関する。
【背景技術】
【０００３】
妊娠時の悪心及び嘔吐（ＮＶＰ）は、「つわり」とも呼ばれ、非常に一般的である。重篤度はさまざまであるが、妊娠女性の５０％〜８０％が患っている。
【０００４】
一般的に、妊娠初期の４〜１６週の間に起こり、女性の約２０％が、長期間にわたるＮＶＰを経験し続ける。妊娠が終わるまでＮＶＰを患う女性もいるだろう。悪心及び嘔吐は、重篤で有害な影響を有する場合がある。十分に重篤な場合、ＮＶＰは、塩とビタミンの均衡が崩れることと関連して、脱水を引き起こす場合がある。これらの影響及び他の影響は、女性の健康及び胎児の生存に有害な場合がある。その最も重篤な形態では、ＮＶＰは、それ自体が妊娠悪阻としてあらわれることがあり、妊娠悪阻は、妊娠の０．５％〜２％に影響を与える潜在的に生命を脅かす状態であり、入院が必要な長引く嘔吐、むかつき、重篤な脱水及び体重減少を特徴とする。
【０００５】
コハク酸ドキシラミン／ピリドキシンＨＣｌの遅放性の組合せ（それぞれ１０ｍｇ）は、カナダでＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）の商品名で、米国でＤｉｃｌｅｇｉｓ（登録商標）の商品名で上市されており、ＮＶＰを処置するためのカナダ及び米国で承認された唯一の医薬である。ＮＶＰの処置のためのその安全性及び有効性は、医学界によって認識されており、妊娠全時期にわたるその安全性は、長期間をかけて確立されてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
それでも、例えば、ＮＶＰにおいて、悪心及び嘔吐の管理のための新規の医薬組成物、投薬システム及び形態の開発が必要とされている。
【０００７】
本記載は、多くの文書を参照し、その内容は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、医薬組成物及び投薬システム、並びに関連する方法、使用及びキットに関する。医薬組成物、投薬システム、方法、使用及びキットは、例えば、妊娠時の悪心及び嘔吐（ＮＶＰ）の予防及び／または処置のための、例えば、悪心及び嘔吐の管理に使用されてもよい。
【０００９】
一態様において、本発明は、医薬投薬システムであって、
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩の１つ以上を約５〜約４０ｍｇと、
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩の１つ以上を約５〜約８０ｍｇと、
（ｃ）１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006379194.tif 000002
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基、ホスフェート基、または
【化２】
0006379194.tif 000003
である）
またはその医薬的に許容される塩を約２０〜約１００ｍｇとを含む、医薬投薬システムを提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、ヒト妊娠時の悪心及び嘔吐の症状を軽減するための投薬システムであって、前記システムが、
（ａ）有効な量の（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩の１つ以上と、
（ｂ）有効な量の（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩の１つ以上と、
（ｃ）有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化３】
0006379194.tif 000004
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基、ホスフェート基、または
【化４】
0006379194.tif 000005
である）
またはその医薬的に許容される塩とを含む、投薬システムを提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、
（ａ）有効な量の（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩の１つ以上と、
（ｂ）有効な量の（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩の１つ以上と、
（ｃ）有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化５】
0006379194.tif 000006
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基、ホスフェート基、または
【化６】
0006379194.tif 000007
である）
またはその医薬的に許容される塩とから本質的になる、投薬システムを提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、ヒト妊娠時の悪心及び嘔吐の症状を軽減するための方法であって、前記方法は、
（ａ）有効な量の（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩の１つ以上と、
（ｂ）有効な量の（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩の１つ以上と、
（ｃ）有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化７】
0006379194.tif 000008
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基、ホスフェート基、または
【化８】
0006379194.tif 000009
である）
またはその医薬的に許容される塩を、これらを必要とするヒト被検体に投与することを含む、方法を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、ヒト妊娠時の悪心及び嘔吐（ＮＶＰ）の症状を軽減するための、
（ａ）有効な量の（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩の１つ以上と、
（ｂ）有効な量の（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩の１つ以上と、
（ｃ）有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化９】
0006379194.tif 000010
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基、ホスフェート基、または
【化１０】
0006379194.tif 000011
である）
またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、ＮＶＰの症状を軽減するための医薬の調製のための、
（ａ）有効な量の（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩の１つ以上と、
（ｂ）有効な量の（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩の１つ以上と、
（ｃ）有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化１１】
0006379194.tif 000012
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基、ホスフェート基、または
【化１２】
0006379194.tif 000013
である）
またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、ＮＶＰの症状を軽減するための、
（ａ）有効な量の（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩の１つ以上と、
（ｂ）有効な量の（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩の１つ以上と、
（ｃ）有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化１３】
0006379194.tif 000014
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基、ホスフェート基、または
【化１４】
0006379194.tif 000015
である）
またはその医薬的に許容される塩とを含む組成物を提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、ＮＶＰの症状を軽減するための医薬の調製のための、
（ａ）有効な量の（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩の１つ以上と、
（ｂ）有効な量の（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩の１つ以上と、
（ｃ）有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化１５】
0006379194.tif 000016
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基、ホスフェート基、または
【化１６】
0006379194.tif 000017
である）
またはその医薬的に許容される塩とを含む組成物を提供する。
【００１７】
一実施形態において、Ｒがヒドロキシル基である。別の実施形態において、Ｒがホスフェート基である。
【００１８】
一実施形態において、上述のシステムは、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩を約５〜約３５ｍｇ含む。
【００１９】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩を約５〜約３０ｍｇ含む。
【００２０】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩を約５〜約２０ｍｇ含む。
【００２１】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩を約１０〜約２０ｍｇ含む。
【００２２】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩を約２０ｍｇ含む。
【００２３】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩を約１０ｍｇ含む。
【００２４】
一実施形態において、上述のドキシラミン塩は、コハク酸ドキシラミンである。
【００２５】
一実施形態において、上述のシステムは、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩を約５〜約７０ｍｇ含む。
【００２６】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩を約５〜約５０ｍｇ含む。
【００２７】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩を約５〜約３０ｍｇ含む。
【００２８】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩を約５ｍｇ〜約２０ｍｇ含む。
【００２９】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩を約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ含む。
【００３０】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩を約１０ｍｇ含む。
【００３１】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの医薬的に許容される塩を約２０ｍｇ含む。
【００３２】
一実施形態において、上述のシステムは、塩酸ピリドキシンを含む。
【００３３】
一実施形態において、上述のシステムは、１つ以上の前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも約２０ｍｇ含む。
【００３４】
一実施形態において、上述のシステムは、１つ以上の前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を約２０ｍｇまたは約２５ｍｇから約９０ｍｇ含む。
【００３５】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、１つ以上の前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を約２０ｍｇまたは約２５ｍｇから約８０ｍｇ含む。
【００３６】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、１つ以上の前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を約２０ｍｇまたは約２５ｍｇから約６０ｍｇ含む。
【００３７】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、１つ以上の前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を約２０ｍｇまたは約２５ｍｇから約５０ｍｇ含む。
【００３８】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、１つ以上の前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を約２０ｍｇまたは約２５ｍｇから約４０ｍｇ含む。
【００３９】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、１つ以上の前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を約３０〜約５０ｍｇ含む。
【００４０】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、１つ以上の前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を約３０ｍｇ含む。
【００４１】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、１つ以上の前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を約４０ｍｇ含む。
【００４２】
さらなる実施形態において、上述のシステムは、１つ以上の前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約９０ｍｇ含む。
【００４３】
一実施形態において、上述の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）が、同じ医薬組成物中にある。別の実施形態において、上述の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）が、複数の医薬組成物の中にある。
【００４４】
一実施形態において、上述のシステムは、即放性成分と遅放性成分とを含む。
【００４５】
一実施形態において、上述の即放性成分が、（ａ）と（ｂ）を含む。
【００４６】
一実施形態において、上述の遅放性成分が、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む。
【００４７】
一実施形態において、上述のシステムは、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤をさらに含む。
【００４８】
一実施形態において、上述のシステムが、１つ以上の経口投薬形態を含む。さらなる実施形態において、上述の１つ以上の経口投薬形態が、錠剤、丸薬、カプセル、溶液または流動性粉末の形態である。
【００４９】
別の態様において、本発明は、ヒト被検体において悪心及び嘔吐の症状を軽減するための方法であって、前記方法は、上述のシステムを、これを必要とするヒト被検体に投与することを含む、方法を提供する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、ヒト被検体の悪心及び嘔吐の症状を軽減するための上述のシステムの使用を提供する。
【００５１】
別の態様において、本発明は、ヒト被検体の悪心及び嘔吐の症状を軽減するための医薬の調製のための上述のシステムの使用を提供する。
【００５２】
別の態様において、本発明は、ヒト被検体の悪心及び嘔吐の症状を軽減するための上述のシステムを提供する。
【００５３】
別の態様において、本発明は、ヒト被検体の悪心及び嘔吐の症状を軽減するための医薬の調製のための上述のシステムを提供する。
【００５４】
別の態様において、本発明は、ヒト妊娠時の悪心及び嘔吐の症状を軽減するための方法であって、前記方法は、上述のシステムを、これを必要とするヒト被検体に投与することを含む、方法を提供する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、ヒト妊娠時の悪心及び嘔吐（ＮＶＰ）の症状を軽減するための上述のシステムの使用を提供する。
【００５６】
別の態様において、本発明は、ＮＶＰの症状を軽減するための医薬の調製のための上述のシステムの使用を提供する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、ヒト妊娠時の悪心及び嘔吐（ＮＶＰ）の症状を軽減するための上述のシステムを提供する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、ヒト妊娠時の悪心及び嘔吐（ＮＶＰ）の症状を軽減するための医薬の調製のための上述のシステムを提供する。
【００５９】
本発明の他の目的、利点及び特徴は、添付の図面を参照しつつ、単なる例として与えられる本発明の具体的な実施形態の以下の非制限的な記載を読めばもっと明らかになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）を投与してから指定された時間での被検体におけるドキシラミン及びＰＬＰ（ピリドキサール−５−リン酸、ピリドキシン代謝物）の平均血漿レベル（左側の軸）  対  ＮＶＰの重篤度の代表例であるつわりと悪心の妊娠に固有の定量化（ＰＵＱＥ）のスコアの結果を示す。
【図２】図２は、（曲線の下の面積ＡＵＣによって測定されるような）投薬後の０〜１２時間のＰＬＰ濃度の箱ひげ図と、異なる被検体群のためのＯｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ分析の結果を示す。ＰＡ−ＤＲ＝２つのＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）錠剤、錠剤あたり１０ｍｇのコハク酸ドキシラミンと１０ｍｇのピリドキシン−ＨＣｌを含む遅放性製剤、ＰＬＰ＝１つのＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）錠剤と、１０ｍｇのコハク酸ドキシラミン及び１０ｍｇのピリドキサール−５’−リン酸の経口溶液、ＰＹＬ＝１つのＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）錠剤と、１０ｍｇのコハク酸ドキシラミン及び１０ｍｇのピリドキサール−ＨＣｌの経口溶液、Ｒ５Ｐ＝１つのＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）錠剤と、１０ｍｇのコハク酸ドキシラミンと１０ｍｇのピリドキシン−ＨＣｌと４０ｍｇのリボフラビン−５−リン酸（Ｉ）の経口溶液。
【図３】図３は、（曲線の下の面積ＡＵＣによって測定されるような）投薬後の０〜２時間のＰＬＰ濃度の箱ひげ図と、異なる被検体群のためのＯｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ分析の結果を示す。ＰＡ−ＩＲ＝２つのＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）錠剤と等価であるが、即放性形態の２０ｍｇのコハク酸ドキシラミン及び２０ｍｇのピリドキシン−ＨＣｌの溶液、ＰＬＰ＝１つのＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）錠剤と、１０ｍｇのコハク酸ドキシラミン及び１０ｍｇのピリドキサール−５’−リン酸の経口溶液、ＰＹＬ＝１つのＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）錠剤と、１０ｍｇのコハク酸ドキシラミン及び１０ｍｇのピリドキサール−ＨＣｌの経口溶液、Ｒ５Ｐ＝１つのＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）錠剤と、１０ｍｇのコハク酸ドキシラミンと１０ｍｇのピリドキシン−ＨＣｌと４０ｍｇのリボフラビン−５−リン酸（Ｉ）の経口溶液。
【図４】図４は、（１）２つのＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）錠剤（ＰＡ−ＤＲ、遅放性形態の２０ｍｇのコハク酸ドキシラミン及び２０ｍｇのピリドキシン−ＨＣｌ）を摂取した健康な女性、（２）即放性形態の等価な投薬量（ＰＡ−ＩＲ、２０ｍｇのコハク酸ドキシラミン及び２０ｍｇのピリドキシン−ＨＣｌの経口溶液）を摂取した健康な女性、及び（３）１つのＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）錠剤（遅放性形態の１０ｍｇのコハク酸ドキシラミン及び１０ｍｇのピリドキシン−ＨＣｌ）と、１０ｍｇのコハク酸ドキシラミンと１０ｍｇのピリドキシン−ＨＣｌと４０ｍｇのリボフラビン−５−リン酸の経口溶液（即放性）（新規）を摂取した健康な女性におけるＰＬＰの血漿濃度の比較を示す。
【図５】図５は、リボフラビンと、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）と、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）の代謝相関関係を示す。リボフラビンは、リボフラビンキナーゼの触媒活性によって（ＡＴＰ存在下）、酵素によってＦＭＮに変換されてもよく、ＦＡＤは、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ１＿３）によって、触媒によってＦＭＮに変換されてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
本明細書に記載される試験において、本願発明者らは、ドキシラミンとピリドキシンの組合せと共に、リボフラビンの代謝物であるフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ、リボフラビン−５−リン酸またはＲ５Ｐとしても知られる）を含む投薬システムは、ドキシラミンとピリドキシン（及び／またはその代謝物）の組合せを含むが、ＦＭＮを含まない投薬システムと比較して、優れた薬物動態プロフィールを示すことを示した。さらに具体的には、ＦＭＮの使用は、代謝物であるピリドキサール−５’−リン酸（ＰＬＰ）の薬物動態を向上させる（例えば、血漿中の出現時間が速い）ことが示された。ドキシラミン及びＰＬＰの血漿レベルは、ＮＰＶの症状の重篤度と逆の相関を示す（図１）ことが示されており、このことは、ＰＬＰが、ピリドキシンの活性代謝物であるという証拠を与え、さらに、優れた薬物動態が、ＮＶＰの症状の減少に対する有効性を向上させるという合理的な推測も与える。ＦＭＮの投与とは対照的に、ドキシラミンとピリドキシンの組合せと共にＰＬＰ（またはピリドキサール（ＰＹＬ）、ピリドキシンの別の代謝物）を投与すると、このような向上（例えば、ＰＬＰの出現時間が速くなる）は得られなかった。従って、ＦＭＮの投与がＰＬＰの薬物動態を向上させることが決定され、このことは、ＰＬＰ自体を直接投与することによっては得られない。
【００６２】
リボフラビンは、補因子ＦＭＮとフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）の前駆体である。ＦＡＤ及びＦＭＮは、特定の酵素（例えば、エネルギー代謝に関与する酸化還元酵素）のための補因子として機能する。ＦＭＮは、リボフラビンが細胞内及び組織内で発見されるときの主要な形態である。リボフラビンと、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）と、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）の代謝相関関係を図５に示す。リボフラビンは、リボフラビンキナーゼの触媒活性によって（ＡＴＰ存在下）、酵素によってＦＭＮに変換され、ＦＡＤは、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ１＿３）によって、触媒によってＦＭＮに変換される。従って、ＦＭＮを直接投与してもよく、または、前駆体リボフラビンまたは代謝物ＦＡＤの投与を介して間接的に投与してもよく、次いで、通常の代謝条件下、酵素によってＦＭＮに変換される。
【００６３】
従って、本発明は、（１）ドキシラミン成分（または化合物）、すなわち、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上と、（２）ピリドキシン成分（または化合物）、すなわち、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上と、（３）リボフラビン化合物、すなわち、リボフラビン、またはその補因子（ＦＭＮまたはＦＡＤ）、またはその塩といった３種類の生物学的に活性な薬剤の組合せ、及び例えば、ＮＶＰの予防及び／または処置のための悪心及び嘔吐の管理におけるこのような組合せの使用に関する。「生物学的に活性な薬剤」は、本明細書で使用される場合、化合物自体またはその代謝物が、被検体に投与されると、特定の細胞に対して１つ以上の生物学的効果を示すことを意味する。
【００６４】
従って、第１の態様において、本発明は、投薬システムであって、
（ａ）ドキシラミン成分（または化合物）、すなわち、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上を約５〜約４０ｍｇと、
（ｂ）ピリドキシン成分（または化合物）、すなわち、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上を約５〜約８０ｍｇと、
（ｃ）１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化１７】
0006379194.tif 000018
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基（ＯＨ）、ホスフェート基（ＰＯ４２−またはＨＰＯ４−またはＨ２ＰＯ４）、または
【化１８】
0006379194.tif 000019
である）
またはその医薬的に許容される塩を少なくとも約２０ｍｇとを含む投薬システムを提供する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、投薬システムであって、
（ａ）ドキシラミン成分（または化合物）、すなわち、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上を約５〜約４０ｍｇと、
（ｂ）ピリドキシン成分（または化合物）、すなわち、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上を約５〜約８０ｍｇと、
（ｃ）１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化１９】
0006379194.tif 000020
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基（ＯＨ）、ホスフェート基（ＰＯ４２−またはＨＰＯ４−またはＨ２ＰＯ４）、または
【化２０】
0006379194.tif 000021
である）
またはその医薬的に許容される塩を約２０〜約１００ｍｇとを含む、投薬システムを提供する。
【００６６】
別の態様において、本発明は、ヒト妊娠時の悪心及び嘔吐の症状を軽減するための投薬システムであって、前記システムが、
（ａ）有効な量のドキシラミン成分（または化合物）、すなわち、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上と、
（ｂ）有効な量のピリドキシン成分（または化合物）、すなわち、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上と、
（ｃ）有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化２１】
0006379194.tif 000022
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基（ＯＨ）、ホスフェート基（ＰＯ４２−またはＨＰＯ４−またはＨ２ＰＯ４）、または
【化２２】
0006379194.tif 000023
である）
またはその医薬的に許容される塩とを含む、投薬システムを提供する。
【００６７】
別の態様において、本発明は、
（ａ）有効な量のドキシラミン成分（または化合物）、すなわち、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上と、
（ｂ）有効な量のピリドキシン成分（または化合物）、すなわち、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上と、
（ｃ）有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化２３】
0006379194.tif 000024
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基（ＯＨ）、ホスフェート基（ＰＯ４２−またはＨＰＯ４−またはＨ２ＰＯ４）、または
【化２４】
0006379194.tif 000025
である）
またはその医薬的に許容される塩と、
（ｄ）１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とから本質的になる、投薬システムを提供する。
【００６８】
別の態様において、本発明は、
（ａ）有効な量のドキシラミン成分（または化合物）、すなわち、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上と、
（ｂ）有効な量のピリドキシン成分（または化合物）、すなわち、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上と、
（ｃ）有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化２５】
0006379194.tif 000026
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基（ＯＨ）、ホスフェート基（ＰＯ４２−またはＨＰＯ４−またはＨ２ＰＯ４）、または
【化２６】
0006379194.tif 000027
である）
またはその医薬的に許容される塩と、
（ｄ）１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とからなる、投薬システムを提供する。
【００６９】
別の態様において、本発明は、二重放出型経口投薬システムであって、（ａ）有効な量のドキシラミン成分、すなわち、（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上と、（ｂ）有効な量のピリドキシン成分、すなわち、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上と、（ｃ）有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化２７】
0006379194.tif 000028
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基（ＯＨ）、ホスフェート基（ＰＯ４２−またはＨＰＯ４−またはＨ２ＰＯ４）、または
【化２８】
0006379194.tif 000029
である）
またはその医薬的に許容される塩とを含み、
この二重放出型経口投薬システムが、
（Ａ）（ａ）、（ｂ）及び／または（ｃ）を含む即放性成分と、
（Ｂ）（ａ）、（ｂ）及び／または（ｃ）を含む遅放性成分とを含み、
即放性成分が、その中に含まれる（ａ）、（ｂ）及び／または（ｃ）の放出を行うためのものであり、胃腸管の中で、遅放性成分からの（ａ）、（ｂ）及び／または（ｃ）の放出より前に始まる、二重放出型投薬システムを提供する。
【００７０】
本明細書全体で、用語「（ａ）」または「成分（ａ）」は、「ドキシラミン成分」または「ドキシラミン化合物」を指すために用いられ、用語「（ｂ）」または「成分（ｂ）」は、「ピリドキシン成分」または「ピリドキシン化合物」を指すために用いられ、用語「（ｃ）」または「成分（ｃ）」は、式Ｉの化合物またはその塩を指すために用いられる。
【００７１】
用語「ドキシラミン成分」（または「ドキシラミン化合物」）は、本明細書で使用される場合、ドキシラミン、ドキシラミン類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝物及び／または塩を指す。用語「ピリドキシン成分」（または「ピリドキシン化合物」）は、本明細書で使用される場合、ピリドキシン、ピリドキシン類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝物及び／または塩を指す。
【００７２】
用語「類似体」または「誘導体」は、本明細書で使用される場合、「親」化合物（例えば、ドキシラミンまたはピリドキシン）と類似の構造を有するが、親構造とは構造が異なる（例えば、１個以上の原子が異なる元素の原子によって交換、特定の基の存在または非存在など）化合物を指す。類似体／誘導体は、典型的には、「親」化合物と類似する全体的な生物学的効果を示すが、１つ以上の物理化学特性及び／または薬物動態特性（有効性、安定性、溶解度、吸収、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期、ｉｎ  ｖｉｖｏでの分布など）が異なっていてもよい。
【００７３】
「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、投与後、望ましい薬理活性に影響を与える（例えば、活性な薬剤またはもっと活性な薬剤になる）ように化合物に変換される代謝プロセスによって化学変換を受ける形態での投与のための化合物（例えば、不活性であるか、または顕著に活性が低い形態）を指す。
【００７４】
「代謝物」は、本明細書で使用される場合、ｉｎ  ｖｉｖｏでの代謝プロセス／経路によって第１の化合物の生化学的変換から得られる化合物を指す。代謝物は、第１の化合物（プロドラッグまたは活性薬剤であってもよい）と比較して、１つ以上の物理化学特性及び／または薬物動態特性（有効性、安定性、溶解度、吸収、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期、ｉｎ  ｖｉｖｏでの分布など）が異なっていてもよい。その構造が知られている場合、このような代謝物を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで調製し、被検体に直接投与し、生物学的効果を発揮させることができる。所与の代謝物は、それ自体が代謝プロセス／経路によって代謝され、それにより、「第１の」代謝物と比較して、物理化学特性及び／または薬物動態特性がもっと異なり得る１つ以上のさらなる代謝物を得てもよい。
【００７５】
用語「約」は、ある値が、その値を決定するために使用されるデバイスまたは方法のための固有の誤差変動を含むことを示し、引用した値に近い値（例えば、引用した値（または引用した値範囲の極限値）の１０％以内）を包含するために用いられる。
【００７６】
一実施形態において、ドキシラミン化合物は、ドキシラミンである。
【００７７】
ピリドキシン類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝物及び塩としては、例えば、ピリドキシン、塩酸ピリドキシン（ピリドキシン−ＨＣｌ）、リン酸ピリドキシン、ピリドキサール、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、塩酸ピリドキサール、ピリドキサミン、ピリドキサミン−５−リン酸または二塩酸ピリドキサミンの医薬的に許容されるエステルまたはアミンが挙げられる。
【００７８】
一実施形態において、ピリドキシン化合物は、式ＩＩの化合物
【化２９】
0006379194.tif 000030
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル（ＯＨ）基またはホスフェート（ＰＯ４２−またはＨＰＯ４−またはＨ２ＰＯ４）基であり、
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯまたはＣＨ２ＮＨ２である）
またはその医薬的に許容される塩である。
【００７９】
一実施形態において、ピリドキシン化合物は、ピリドキシン（ＰＹＲ）、ピリドキシン５−リン酸（ＰＹＰ）、ピリドキサール（ＰＹＬ）、ピリドキサール−５−リン酸（ＰＬＰ）、ピリドキサミン（ＰＹＭ）、ピリドキサミン−５−リン酸（ＰＭＰ）及び／またはＰＹＲ、ＰＹＰ、ＰＹＬ、ＰＬＰ、ＰＹＭ及び／またはＰＭＰの医薬的に許容される塩である。
【００８０】
本明細書で使用される場合、用語「医薬的に許容される塩」は、親化合物の生体活性を保持し、生物学的に、またはその他の様式で望ましくないものではない化合物（活性成分）の塩を指し、すなわち、被検体にとって毒性ではない一種の塩及び／またはそのような量で使用するためのものである。妊娠女性被検体の場合には、医薬的に許容される塩は、胚または胎児にとって毒性ではない濃度であり（すなわち、妊娠女性に投与するために許容される医薬的な塩）、ヒトの妊娠中に使用するのに禁忌ではない。従って、妊娠被検体に投与するための投薬形態において、催奇特性を有する医薬的に許容される塩は除外される。
【００８１】
医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製されてもよい。代表的な酸付加塩としては、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオネート）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロパン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。医薬的に許容される酸付加塩を生成するために使用可能な酸の例としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸）及び有機酸（例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸）が挙げられる。一実施形態において、ドキシラミンの医薬的に許容される塩は、コハク酸ドキシラミンである。
【００８２】
別の態様において、本発明は、投薬システムであって、
（ｉ）コハク酸ドキシラミンを約５〜約４０ｍｇと、
（ｉｉ）塩酸ピリドキシン（ピリドキシンＨＣｌ）を約５〜約８０ｍｇと、
（ｉｉｉ）１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化３０】
0006379194.tif 000031
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基（ＯＨ）、ホスフェート基（ＰＯ４２−またはＨＰＯ４−またはＨ２ＰＯ４）、または
【化３１】
0006379194.tif 000032
である）
またはその医薬的に許容される塩を約２０〜約１００ｍｇとを含む、投薬システムを提供する。
【００８３】
別の態様において、本発明は、ヒト妊娠時の悪心及び嘔吐の症状を軽減するための投薬システムであって、前記システムが、
（ｉ）コハク酸ドキシラミンと、
（ｉｉ）ピリドキシンＨＣｌと、
（ｉｉｉ）１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化３２】
0006379194.tif 000033
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基（ＯＨ）、ホスフェート基（ＰＯ４２−またはＨＰＯ４−またはＨ２ＰＯ４）、または
【化３３】
0006379194.tif 000034
である）
またはその医薬的に許容される塩とを含む、投薬システムを提供する。
【００８４】
別の態様において、本発明は、
（ｉ）コハク酸ドキシラミンと、
（ｉｉ）ピリドキシンＨＣｌと、
（ｉｉｉ）１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化３４】
0006379194.tif 000035
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基（ＯＨ）、ホスフェート基（ＰＯ４２−またはＨＰＯ４−またはＨ２ＰＯ４）、または
【化３５】
0006379194.tif 000036
である）
またはその医薬的に許容される塩と、
（ｉｖ）１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とから本質的になる投薬システムを提供する。
【００８５】
別の態様において、本発明は、
（ｉ）コハク酸ドキシラミンと、
（ｉｉ）ピリドキシンＨＣｌと、
（ｉｉｉ）１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化３６】
0006379194.tif 000037
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基（ＯＨ）、ホスフェート基（ＰＯ４２−またはＨＰＯ４−またはＨ２ＰＯ４）、または
【化３７】
0006379194.tif 000038
である）
またはその医薬的に許容される塩と、
（ｉｖ）１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とからなる投薬システムを提供する。
【００８６】
別の態様において、本発明は、二重放出型経口投薬システムであって、（ｉ）コハク酸ドキシラミンと、（ｉｉ）ピリドキシンＨＣｌと、（ｉｉｉ）１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化３８】
0006379194.tif 000039
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基（ＯＨ）、ホスフェート基（ＰＯ４２−またはＨＰＯ４−またはＨ２ＰＯ４）、または
【化３９】
0006379194.tif 000040
である）
またはその医薬的に許容される塩とを含み、
この二重放出型経口投薬システムが、
（Ａ）（ｉ）、（ｉｉ）及び／または（ｉｉｉ）を含む即放性成分と、
（Ｂ）（ｉ）、（ｉｉ）及び／または（ｉｉｉ）を含む遅放性成分とを含み、
即放性成分が、（ｉ）、（ｉｉ）及び／または（ｉｉｉ）の放出を行うためのものであり、胃腸管の中で、遅放性成分からの（ｉ）、（ｉｉ）及び／または（ｉｉｉ）の放出より前に始まる、二重放出型投薬システムを提供する。
【００８７】
一実施形態において、上述のシステムは、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物及び／またはその塩の最大１日投薬量が約３０〜約４０ｍｇ、さらなる実施形態において、約３０ｍｇ、約３５ｍｇまたは約４０ｍｇである。
【００８８】
一実施形態において、上述のシステムは、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物及び／またはその塩の１日投薬量が、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、さらなる実施形態において、約１０〜約３０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約３０ｍｇである。一実施形態において、上述のシステムは、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物及び／またはその塩の１日投薬量が約４０ｍｇである。
【００８９】
一実施形態において、上述のシステムは、ピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物及び／またはその塩の最大１日投薬量が、約６０〜約８０ｍｇ、さらなる実施形態において、約８０ｍｇである。
【００９０】
一実施形態において、上述のシステムは、ピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物及び／またはその塩の１日投薬量が、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、例えば、約５、１０、１５、２０、２５ｍｇから、約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５または８０ｍｇである。一実施形態において、上述のシステムは、ピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物及び／またはその塩の１日投薬量が、約２０〜６０ｍｇ、さらなる実施形態において、約４０ｍｇである。
【００９１】
一実施形態において、上述のシステムは、式Ｉの化合物またはその塩の１日投薬量が、約４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば、約４０、４５、５０、５５または６０ｍｇから、約８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０または１６０ｍｇである。一実施形態において、上述のシステムは、式Ｉの化合物またはその塩の１日投薬量が、約４０〜１００ｍｇ、さらなる実施形態において、約８０ｍｇである。
【００９２】
一実施形態において、上述のシステムは、１日１回のシステムである。別の実施形態において、上述のシステムは、１日２回のシステムである。
【００９３】
（投薬）
最適な予防／治療応答を与えるために、有効な量（例えば、予防及び／または治療に有効な量）の成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の投与を介する投薬計画を調節してもよい。有効な量は、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の毒性または有害な影響が、有益な予防効果または治療効果（例えば、ＮＶＰの１つ以上の症状の軽減）を上回らないような量である。一実施形態において、成分（ｃ）について、有益な効果は、（成分（ｃ）を投与されないコントロール被検体と比較して）被検体におけるＰＬＰの血漿レベルの迅速な増加を誘発することを含む。ヒト妊娠女性被検体への投与のために、活性薬剤の有効な量は、胚または胎児に毒性がない量である。
【００９４】
一実施形態において、投薬システムは、約４０ｍｇ以下（例えば、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、またはもっと少ない）ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物及び／またはその塩を含む。一実施形態において、投薬システムは、約３０ｍｇ以下（例えば、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、またはもっと少ない）ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物及び／またはその塩を含み、いくつかの実施形態において、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５ｍｇから、約１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍｇを含む。一実施形態において、投薬システムは、約約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物及び／またはその塩（例えば、コハク酸ドキシラミン）を含む。一実施形態において、投薬システムは、ドキシラミンまたはその塩、さらなる実施形態において、コハク酸ドキシラミンを含む。
【００９５】
一実施形態において、投薬システムは、約８０ｍｇ以下（例えば、約７５、７０、６５、６０、５５、５０ｍｇ、またはもっと少ない）ピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物及び／またはその塩を含み、いくつかの実施形態において、約０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０ｍｇから、約３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５または８０ｍｇを含む。一実施形態において、投薬システムは、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｇのピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物及び／またはその塩（例えば、ピリドキシン、ＰＹＬ、ＰＹＰ、ＰＬＰ、ＰＹＭ及び／またはＰＭＰ）を含む。一実施形態において、投薬システムは、ピリドキシンまたはその塩、さらなる実施形態において、ピリドキシン−ＨＣｌを含む。
【００９６】
一実施形態において、投薬システムは、式Ｉの化合物またはその塩を少なくとも約２０ｍｇ含む。一実施形態において、投薬システムは、少なくとも約２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩を含む。一実施形態において、投薬システムは、式Ｉの化合物またはその塩を約１００ｍｇ以下含む。別の実施形態において、投薬システムは、式Ｉの化合物またはその塩を約９５ｍｇ以下含む。別の実施形態において、投薬システムは、式Ｉの化合物またはその塩を約９０ｍｇ以下含む。別の実施形態において、投薬システムは、約８０ｍｇ以下（例えば、約７５、７０、６５、６０、５５、５０ｍｇ、またはもっと少ない）式Ｉの化合物またはその塩を含み、いくつかの実施形態において、約２０、２５、３０ｍｇから、約３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５または８０ｍｇを含む。一実施形態において、投薬システムは、約２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８または５０ｍｇの式Ｉの１つ以上の化合物またはその塩を含む。一実施形態において、投薬システムは、ＲがＯＨである式Ｉの化合物またはその塩を含む。
【００９７】
（賦形剤）
生物学的に活性な成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤と共に配合してもよい。「賦形剤」は、本明細書で使用される場合、当該技術分野で通常の意味を有し、それ自体が生物学的に活性な成分（薬物）ではない、投薬形態（例えば、経口投薬形態）の任意の成分である。賦形剤としては、例えば、バインダー、滑沢剤、希釈剤、フィラー、増粘剤、崩壊剤、可塑剤、コーティング、バリア層製剤、滑沢剤、安定化剤、放出遅延剤及び他の成分が挙げられる。「医薬的に許容される賦形剤」は、本明細書で使用される場合、活性成分の生体活性の有効性を妨害せず、被検体にとって毒性ではない任意の賦形剤を指し、すなわち、一種の賦形剤であり、及び／または被検体にとって毒性ではない量で使用するためのものである。妊娠女性被検体の場合には、医薬的に許容される賦形剤は、胚または胎児にとって毒性ではなく、すなわち、妊娠女性に投与するために許容される医薬的な賦形剤である（すなわち、このような賦形剤の種類及び／または量を基準として）。従って、妊娠被検体に投与するための投薬形態において、催奇特性を有し、及び／または妊娠中に使用するのに禁忌である医薬的に許容される賦形剤は除外される。賦形剤は、当該技術分野でよく知られており、本発明のシステムは、これらの観点で制限されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編集、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０）、Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ８８−９１。特定の実施形態において、投薬形態の１つ以上の製剤は、賦形剤を含み、賦形剤は、例えば、限定されないが、１つ以上のバインダー（結合剤）、増粘剤、界面活性剤、希釈剤、放出遅延剤、着色剤、フィラー、崩壊剤／崩壊促進剤、滑沢剤、可塑剤、シリカ流動調整剤、滑剤、ケーキング防止剤、粘着防止剤、安定化剤、静電防止剤、膨潤剤及びこれらの任意の組合せが挙げられる。当業者が認識するように、１種類の賦形剤が、一度に２つより多い機能を充足する場合があり、例えば、結合剤及び増粘剤の両方として作用する場合がある。これも当業者が認識するように、これらの用語は、必ずしも相互に排他的ではない。
【００９８】
このような製剤で使用可能な有用な希釈剤（例えば、フィラー）としては、例えば、限定されないが、リン酸二カルシウム、二リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、デンプン、粉糖、コロイド状二酸化ケイ素、酸化チタン、アルミナ、タルク、コロイド状シリカ、微結晶性セルロース、珪化された微結晶性セルロース及びこれらの組合せが挙げられるだろう。十分な大きさ及び重量の錠剤を製造するために最小限の薬物投薬量を含む錠剤に塊状で加えてもよいフィラーとしては、クロスカルメロースナトリウムＮＦ／ＥＰ（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、無水ラクトースＮＦ／ＥＰ（例えば、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）ＤＣＬ  ２１）、及び／またはポビドンＵＳＰ／ＥＰが挙げられる。一実施形態において、希釈剤またはフィラーは、微結晶性セルロースである。
【００９９】
このような製剤に使用可能なバインダー材料としては、例えば、限定されないが、デンプン（トウモロコシデンプン及び糊化デンプンを含む）、ゼラチン、糖類（スクロース、グルコース、デキストロース及びラクトースを含む）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポビドン、ワックス、並びに天然及び合成のゴム、例えば、アカシアナトリウムアルギネート、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素ＮＦ／ＥＰ（例えば、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（商標）Ｍ５Ｐ）、珪化された微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、例えば、珪化された微結晶性セルロースＮＦ／ＥＰ（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（商標）ＳＭＣＣ  ９０）及び二酸化ケイ素、これらの混合物など）、ビーガム及びこれらの組合せが挙げられるだろう。
【０１００】
このような製剤で使用可能な有用な滑沢剤としては、例えば、キャノーラ油、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物油（Ｉ型）、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛、グリセリルビハペート、ラウリル硫酸マグネシウム、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム／酢酸ナトリウム（組み合わせた状態で）、ＤＬロイシン、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリン酸ナトリウム、これらの混合物などが挙げられるだろう。一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１０１】
このような製剤で使用可能な有用な増量剤としては、例えば、微結晶性セルロース、例えば、バインダー特性も有するＡＶＩＣＥＬ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．）またはＥＭＣＯＣＥＬ（登録商標）（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）、リン酸二カルシウム、例えば、ＥＭＣＯＭＰＲＥＳＳ（登録商標）（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）、硫酸カルシウム、例えば、ＣＯＭＰＡＣＴＲＯＬ（登録商標）（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）、デンプン、例えば、Ｓｔａｒｃｈ  １５００、及びポリエチレングリコール（ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標））が挙げられるだろう。
【０１０２】
このような製剤に使用可能な適切な崩壊剤または崩壊促進剤としては、限定されないが、デンプン、クレイ、セルロース、アルギネート、ゴム、架橋したポリマー、コロイド状二酸化ケイ素、酵素源、これらの混合物など、例えば、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））、ナトリウムクロスカルメロース、ナトリウムデンプングリコレート（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）、ＰＲＩＭＯ  ＪＥＬ（登録商標））架橋したポリビニルポリピロリドン（ＰＬＡＳＯＮＥ−ＸＬ（登録商標））、塩化ナトリウム、スクロース、ラクトース、及びポリオール／糖アルコール、例えば、マンニトール及びソルビトールが挙げられるだろう。一実施形態において、崩壊剤は、ナトリウムクロスカルメロースである。
【０１０３】
このような製剤に使用可能な粘着防止剤及び滑剤としては、特に、タルク、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、セルロース、二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化シリカ及び金属ステアレートが挙げられるだろう。
【０１０４】
シリカ流動調整剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、マグネシウムアルミニウムシリケート及びグアーゴムが挙げられる。一実施形態において、シリカ流動調整剤は、二酸化ケイ素である。
【０１０５】
このような製剤に使用可能な適切な界面活性剤としては、医薬的に許容される非イオン性、イオン性及びアニオン性の界面活性剤が挙げられる。界面活性剤の一例は、ラウリル硫酸ナトリウムである。所望な場合、投与される医薬組成物は、少量の非毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレエートなども含有していてもよい。所望な場合、香味剤、着色剤及び／または甘味剤を同様に加えてもよい。
【０１０６】
安定化剤の例としては、アカシア、アルブミン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、ベントナイト、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン、グリセリルモノステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、プロピレングリコール、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、カルナバワックス、キサンタンゴム、デンプン、ステアレート、ステアリン酸、ステアリンモノグリセリド及びステアリルアルコールが挙げられる。一実施形態において、安定化剤は、三ケイ酸マグネシウムである。
【０１０７】
場合により、正確に時間どおりの崩壊挙動を有する投薬形態（例えば、錠剤）を与えるために、増粘剤を加えてもよい。この投薬形態は、場合により、簡単に飲み込むことができるほど十分にゆっくりと、しかし６０秒以内に優れた水懸濁物を与えるのに十分なほど速い速度で崩壊する。増粘剤は、例えば、タルクＵＳＰ／ＥＰ、天然ゴム、例えば、グアーゴムまたはアラビアゴム、またはセルロース誘導体、例えば、微結晶性セルロースＮＦ／ＥＰ（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ  １０２）、メチルセルロース、エチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースであってもよい。有用な増粘剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、種々の粘度グレードで入手可能なアジュバントである。
【０１０８】
同様に、このような製剤で使用可能な適切な可塑剤としては、アセチル化されたモノグリセリド、クエン酸アルキル、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ、ＴＥＣより高い沸点と低い揮発性）、クエン酸トリブチル（ＴＢＣ）、クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ、ＰＶＣ及び塩化ビニルコポリマーと相溶性）、クエン酸トリオクチル（ＴＯＣ、ゴム及び放出制御された医薬のためにも使用される）、クエン酸アセチルトリオクチル（ＡＴＯＣ）、クエン酸トリヘキシル（ＴＨＣ、ＰＶＣと相溶性、放出制御された医薬のためにも使用される）、クエン酸アセチルトリヘキシル（ＡＴＨＣ、ＰＶＣと相溶性）、クエン酸ブチリルトリヘキシル（ＢＴＨＣ、クエン酸トリヘキシル  ｏ−ブチリル、ＰＶＣと相溶性）、クエン酸トリメチル（ＴＭＣ、ＰＶＣと相溶性）、アルキルスルホン酸フェニルエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（登録商標）（モノグリセリドとジグリセリド（ＧＭＳ）及び可塑剤（クエン酸トリエチル）の２０％エマルション）またはこれらの任意の組合せが挙げられる。場合により、可塑剤は、クエン酸トリエチルＮＦ／ＥＰを含んでいてもよい。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、上述の投薬システムは、さらに、フィラーまたはバインダー、崩壊剤または崩壊促進剤、滑沢剤、シリカ流動調整剤及び安定化剤を含む。一実施形態において、フィラーまたはバインダーは、微結晶性セルロースである。一実施形態において、崩壊剤または崩壊促進剤は、ナトリウムクロスカルメロースである。一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。一実施形態において、シリカ流動調整剤は、二酸化ケイ素である。一実施形態において、安定化剤は、三ケイ酸マグネシウムである。
【０１１０】
（即放性及び遅放性）
一実施形態において、投薬システムは、即放性成分と、遅放性成分とを含む（二重放出型投薬システム）。
【０１１１】
一実施形態において、即放性成分と遅放性成分は、同じドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物またはその塩（またはドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物及び／またはその塩の同じ組合せ）を含む。別の実施形態において、即放性成分と遅放性成分は、異なるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物またはその塩（またはドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物及び／またはその塩の異なる組合せ）を含む。一実施形態において、即放性成分及び／または遅放性成分は、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物またはその塩のうち１つのみを含む。一実施形態において、即放性成分及び／または遅放性成分は、コハク酸ドキシラミンを含む。一実施形態において、即放性成分だけが、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物及び／またはその塩を含む。別の実施形態において、遅放性成分だけが、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物及び／またはその塩を含む。
【０１１２】
一実施形態において、上述の即放性成分及び／または遅放性成分は、ピリドキシン（ＰＹＲ）及び／またはさらなる成分、例えば、ＰＹＲの１つ以上の代謝物、例えば、ＰＹＰ、ＰＹＬ、ＰＬＰ、ＰＹＭ及び／またはＰＭＰ、またはその医薬的に許容される塩を含む。一実施形態において、即放性成分及び／または遅放性成分は、ピリドキサールを含む。一実施形態において、ピリドキシンの医薬的に許容される塩は、ピリドキシンＨＣｌである。一実施形態において、即放性成分と遅放性成分は、同じピリドキシン、その代謝物またはその塩（またはピリドキシン、その代謝物及び／またはその塩の同じ組合せ）を含む。別の実施形態において、即放性成分と遅放性成分は、異なるピリドキシン、プロドラッグ、その代謝物またはその塩（またはピリドキシン、そのプロドラッグ及び／またはその代謝物及び／またはその塩の異なる組合せ）を含む。一実施形態において、即放性成分のみが、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。別の実施形態において、遅放性成分だけが、（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び／または（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩を含む。例えば、即放性成分及び／または遅放性成分は、ＰＹＲ、ＰＹＬ、ＰＬＰ、ＰＹＭまたはＰＭＰ、またはＰＹＰ、または任意のこれらの組合せ（例えば、ＰＹＲ＋ＰＹＬ、ＰＹＲ＋ＰＬＰ、ＰＹＲ＋ＰＹＭ、ＰＹＲ＋ＰＭＰ、ＰＹＲ＋ＰＹＰ、ＰＹＬ＋ＰＬＰ、ＰＹＬ＋ＰＹＭ、ＰＹＬ＋ＰＭＰ、ＰＬＰ＋ＰＹＭ、ＰＬＰ＋ＰＭＰ、ＰＹＬ＋ＰＹＰ、ＰＹＲ＋ＰＹＬ＋ＰＬＰ、ＰＹＲ＋ＰＹＬ＋ＰＹＭ、ＰＹＲ＋ＰＹＬ＋ＰＭＰ、ＰＹＬ＋ＰＬＰ＋ＰＹＭ、ＰＹＲ＋ＰＹＬ＋ＰＹＰ、ＰＹＲ＋ＰＬＰ＋ＰＭＰ、ＰＹＲ＋ＰＬＰ＋ＰＹＰ、ＰＹＲ＋ＰＹＭ＋ＰＭＰ、ＰＬＰ＋ＰＹＭ＋ＰＹＰなど）を含んでいてもよい。
【０１１３】
一実施形態において、上述の即放性成分及び／または遅放性成分は、式Ｉの化合物を含む。一実施形態において、即放性成分と遅放性成分は、式Ｉの化合物を含む。別の実施形態において、即放性成分だけが式Ｉの化合物を含む。別の実施形態において、遅放性成分だけが式Ｉの化合物を含む。
【０１１４】
一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む。一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ａ）及び（ｂ）を含む。一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ｂ）及び（ｃ）を含む。一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ａ）及び（ｃ）を含む。一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ａ）を含む。一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ｂ）を含む。一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ｃ）を含む。
【０１１５】
一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ａ）及び（ｂ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む。一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ａ）及び（ｂ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ｂ）及び（ｃ）を含む。一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ａ）及び（ｂ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ａ）及び（ｃ）を含む。一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ａ）及び（ｂ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ｃ）を含む。
【０１１６】
一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ａ）及び（ｃ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む。一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ａ）及び（ｃ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ｂ）及び（ｃ）を含む。一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ａ）及び（ｃ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ａ）及び（ｂ）を含む。一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ａ）及び（ｃ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ｂ）を含む。
【０１１７】
一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ｂ）及び（ｃ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む。一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ｂ）及び（ｃ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ａ）及び（ｃ）を含む。一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ｂ）及び（ｃ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ａ）及び（ｂ）を含む。一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ｂ）及び（ｃ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ａ）を含む。
【０１１８】
一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ａ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む。一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ａ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ｂ）及び（ｃ）を含む。
【０１１９】
一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ｂ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む。一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ｂ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ａ）及び（ｃ）を含む。
【０１２０】
一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ｃ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む。一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ｃ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ａ）及び（ｂ）を含む。
【０１２１】
一実施形態において、即放性成分（Ａ）は、成分（ａ）及び（ｂ）を含み、遅放性成分（Ｂ）は、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む。さらなる実施形態において、即放性成分（Ａ）は、ドキシラミンまたはその塩（例えば、コハク酸ドキシラミン）と、ピリドキシンまたはその塩（例えば、ピリドキシン−ＨＣｌ）とを含み、遅放性成分（Ｂ）は、ドキシラミン（例えば、コハク酸ドキシラミン）またはその塩と、ピリドキシンまたはその塩（例えば、ピリドキシン−ＨＣｌ）と、式Ｉの化合物（例えば、ＲがＯＨである式Ｉの化合物、またはその塩）とを含む。
【０１２２】
一実施形態において、投薬システムは、１つ以上の投薬形態を含む。一実施形態において、投薬システムは、少なくとも２つの投薬形態を含む。一実施形態において、この少なくとも２つの投薬形態が、同じである（すなわち、同じ成分、同じ投薬量、同じ賦形剤、同じ単位形態（例えば、錠剤））。別の実施形態において、すべての経口投薬形態が同じである。一実施形態において、異なる経口投薬形態は、前記異なる投薬形態を互いに識別することができるように、それぞれ、特定する特徴（例えば、形状、大きさ、色、特定するマーク、任意のこれらの組合せ）を含む。
【０１２３】
別の態様において、本発明は、上に定義されるような成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む投薬形態を提供する。一実施形態において、投薬形態は、経口投薬形態である。用語「経口投薬形態」、「単位投薬形態」などは、相互に置き換え可能に使用され、当該技術分野で通常の意味を有する（すなわち、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルキャップ、ジェルタブ、丸薬、流動性粉末などの形態の医薬組成物を指す）。
【０１２４】
一実施形態において、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、同じ組成物中にある。別の実施形態において、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、異なる組成物中にある。例えば、成分（ａ）及び（ｂ）は、第１の組成物中にあってもよく、成分（ｃ）は、第２の組成物中にあってもよく、または、成分（ａ）は、第１の組成物中にあってもよく、成分（ｂ）及び（ｃ）は、第２の組成物中にあってもよいなど。
【０１２５】
（即放性）
用語「即放性成分／組成物」は、本明細書で使用される場合、放出を高めたり、遅らせたり、または時間を長くしたりすることなく、投与後に比較的短期間で実質的にすべての成分（成分（ａ）、（ｂ）及び／または（ｃ））を放出するように配合された投薬形態の成分／組成物を指す。ある実施形態において、比較的短期間は、例えば、約０．１〜約２時間、例えば、約５、１０、１５、２０、３０、４０、６０、９０または１２０分であってもよい。ある実施形態において、即放性成分は、投与後のこのような比較的短期間に、投薬形態から大部分の成分、例えば、活性成分の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％を放出する。例えば、本明細書に記載されるような標準的な崩壊アッセイによって測定される場合、成分の約８０％は、投与から約１５分、３０分または４５分以内に放出されてもよい。一実施形態において、即放性組成物は、胃の中で実質的な放出を行うためのものである（少なくとも約８０％または９０％が放出される）。
【０１２６】
（遅放性）
用語「遅放性成分／組成物」は、本明細書で使用される場合、被検体に投与した後の初期期間中に成分の放出がゼロであるか、または比較的低いように配合され、その後に放出が起こる投薬システム／形態の成分／組成物を指す。この期間は、典型的には、約０．５から、１２時間、１８時間または２４時間の範囲、例えば、約１時間または約２時間から、約６、７、８または９時間までの範囲、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、または９時間である。いくつかの実施形態において、遅放性の放出は、投与後の約２時間〜約３時間、または約３時間〜約４時間、または約４時間〜約５時間、または約５時間〜約６時間の初期期間の後に始まる。一実施形態において、遅放性組成物は、腸の中で実質的な放出をする、すなわち、胃の中の放出がないか、または実質的にない（約１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１％より少ない）ためのものである。
【０１２７】
一実施形態において、投薬システム／形態からの遅放性成分／組成物が、即放性成分／組成物より遅い時間点で溶解を開始し、急な放出が開始すると、遅放性成分／組成物の放出パターンは、上に記載した即放性成分／組成物のパターンと同様である。例えば、比較的短い放出期間（例えば、６０分未満、例えば、約５０、４０、３０、２０、１５、１０または５分未満）は、即放性の放出及び／または遅れた急な放出を特徴とするだろう。遅れた急な放出は、放出が始まると、実質的に妨げられず、及び／または比較的迅速な様式で起こるだろう。例えば、拡散、膨潤、等張性の急な放出または浸食によって（例えば、薬剤及び組み込まれた賦形剤の固有の溶解に基づく）、遅れた急な放出を与えるための多くの方法は、当該技術分野で公知であり、特定の方法を以下に記載する。
【０１２８】
（放出の組合せ）
即放性及び遅放性の成分／組成物は、２つの成分の逐次的な放出を生じ、投与後比較的すぐに第１の（即放性の）放出が起こり、第２の（遅放性の）放出がその後に起こる。成分の第１の即放性の放出と、その後の成分の遅放性の放出との間の期間は、「放出インターバル」と呼ばれることがある。本発明の単位投薬形態において、放出インターバルは、一般的に、約０．５時間から、２４時間、１８時間または１２時間の範囲、例えば、約１時間または約２時間から、約６、７、８または９時間の範囲、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８または９時間であってもよい。いくつかの実施形態において、遅放性の放出は、約２時間〜約３時間、または約３時間〜約４時間、または約４時間〜約５時間、または約５時間〜約６時間の期間の後に始まる。場合により、遅放性の放出は、空腹状態及び／または食事状態の被検体の小腸で投薬形態が発見されるときの時間に、時間どおり行われる。成分の即放性の放出は、例えば、投与から約１時間以内に、例えば、約３０分以内または約１５分以内に行われてもよい。
【０１２９】
放出インターバルをｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで決定することができる。薬物の血漿濃度が、胃腸管中の実際の放出時間の後に低くなる場合があるが、放出インターバルは、即放性成分／組成物によって達成される成分のＣｍａｘ（すなわち、最大血漿濃度）と、遅放性成分／組成物によって達成される成分のＣｍａｘとの間の時間間隔として、ｉｎ  ｖｉｖｏでおおよそ決定することができる。または、放出インターバルは、単なる成分の即放性の放出によって達成されるものと比較して、即放性の放出の後の遅放性の放出によって生じる成分の増加した血漿濃度によって監視することができる。
【０１３０】
放出は、一般的に使用されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解アッセイを用いて評価することもできる。一般的に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解アッセイは、適切な攪拌デバイスを備える容器中の既知の容積の溶解媒体に投薬形態（例えば、錠剤）を入れることによって行われる。少量の媒体が、種々の時間点で抜き取られ、溶解した活性物質を分析し、溶解速度を決定する。ある手法において、投薬形態（例えば、錠剤）が、３７℃で９００ｍｌまたは１０００ｍｌの溶解媒体が入った米国薬局法の溶解装置ＩＩ（パドル）に入れられる。パドル速度は、５０、７５または１００ＲＰＭである。独立した測定を、少なくとも３個の錠剤、例えば、６個の錠剤について行う。溶解媒体は、中性の溶解媒体、例えば、５０ｍＭのリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．２）（「中性条件」）または水または酸性媒体、例えば、ｐＨ４．５の５０ｍＭの酢酸カリウム（またはナトリウム）バッファーであってもよい。典型的には、単位投薬形態をこの容器に加え、溶解を開始する。特定の時間点で（例えば、５、１０、１５、２０、３０、４５または６０分）、少量（例えば、２ｍｌ）の媒体を抜き取り、溶液中の活性成分の量を通常の分析方法（例えば、ＨＰＬＣ）を用いて決定する。
【０１３１】
一例として、単位投薬形態からの薬物の即放性及び／または遅放性の放出を、米国薬局法に記載されるように溶解装置ＩＩ（パドル）を用いて監視することができ、１個の錠剤をそれぞれ、温度３７℃、速度１００ｒｐｍの１０００ｍｌの放出媒体を含む６個の容器に入れることによって溶解を行う。場合により、０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．２または４．５）の放出媒体を２時間の段階１に使用し、ｐＨ６．８に調節された０．２Ｍ三塩基性リン酸ナトリウムバッファーを５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０及び１２０分に段階２（バッファー段階）に使用し、ＨＰＬＣによって薬物含有量をアッセイする。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解アッセイのための種々の媒体（例えば、シミュレートされた胃液（ＳＧＦ）、シミュレートされた腸液（ＳＩＦ）、食事状態または空腹状態をシミュレートした態様（食事状態のためにＦｅＳＳＧＦまたはＦｅＳＳＩＦ、空腹状態のためにＦａＳＳＧＦまたはＦａＳＳＩＦ）など）を使用してもよく、これらは、当該技術分野でよく知られている。
【０１３２】
（遅放性の放出を行うための方法及び薬剤）
遅放性の放出を、１つ以上の放出遅延剤の使用によって行うことができる。本明細書に記載されるものを含む放出遅延剤の任意の組合せを投薬形態に使用することができる。放出遅延剤は、投薬形態から放出が始まるまでの時間を長くするように作用する。遅放性の放出が起こる前の遅延期間の長さは、当業者に知られている方法を用いて、例えば、放出遅延剤の選択、組合せ、形態、形状及び／または量を変えることによって制御することができる。
【０１３３】
遅放性製剤は、例えば、成分または成分を含有する組成物を１つ以上の放出遅延剤でコーティングすることによって調製することができる。他の場合において、放出遅延剤を、成分と共に混合してもよく、または成分と一緒に溶解してもよい。例えば、等張性の破裂による遅放性の放出は、半透過性コーティング中の成分と組み合わせて含まれる１つ以上の膨潤剤を含む投薬形態によって達成することができる。単位投薬形態を体液にさらしたときの膨張剤の体積の増加が、半透過性コーティングを破壊する。この薬剤において、膨潤剤と半透過性コーティングの両方が放出遅延剤と考えられるだろう。従って、放出遅延剤の組合せによって遅放性の放出を達成することができ、それぞれの放出遅延剤は、必ずしもそれ自体が放出を遅らせるわけではない。
【０１３４】
遅放性の放出は、例えば、溶解、拡散、浸食（例えば、薬剤及び組み込まれた賦形剤の固有の溶解に基づく）及び／または破壊（例えば、膨潤による）のような種々のプロセスによって達成することができる。共通の機構は、薬物の拡散を制限するポリマー全体の腐食、表面腐食（例えば、層状の医薬の表面腐食）または破壊を含む。破壊は、浸透圧によって、例えば、水分の等張性注入から得られる膨潤によって制御することができる。破壊は、発泡剤（例えば、クエン酸／炭酸水素ナトリウム）と、投薬形態に浸透する水または他の流体との反応から得られる場合もある。単位投薬形態からの放出（遅放性の放出を含む）は、１つより多い機構によって達成することができる。例えば、放出は、例えば、同時の膨潤と拡散、同時の拡散及び腐食、同時の膨潤、拡散及び腐食によって起こってもよい。
【０１３５】
遅放性の急な放出の製剤を製造する方法は、当業者の技術の範囲内である。例は、本明細書に提示され、米国特許第４，８６５，８４９号、第４，８７１，５４９号、第４，８９７，２７０号、第５，０１７，３８１号、第５，１１０，５９７号、第５，２６０，０６８号、第５，２６０，０６９号、第５，３８７，４２１号、第５，４７２，７０８号、第５，５０８，０４０号、第５，５９３，６９７号、第５，８４０，３２９号、第６，５００，４５７号、第６，５３１，１５２号、第６，５５５，１３６号、第６，６２７，２２３号、第６，６３２，４５１号及び第７，０４８，９４５号を含む多くの刊行物中にも発見することができる。
【０１３６】
または、遅放性の放出は、シグナル（例えば、温度の変動または電磁パルス）が引き金となることによって開始することができる。例えば、米国特許出願公開第２００１／６２５１３６５号、第２００６／９９７８６３号、第２００３／６５１４４８１号、第２００６／００５７７３７号、第２００６／０１７８６５５号、第２００６／０１２１４８６号及び第２００６／０１００６０８号を参照。
【０１３７】
２種類の一般的な放出遅延剤は、「腸溶性」（胃腸管の特殊な環境で放出することができる）及び「固定時間型」（胃腸管の環境にかかわらず、投与後の「所定の」時間または「固定された」時間経過後に放出することができる）であり、それぞれ、以下にもっと詳細に記載する。腸溶性の放出遅延剤は、例えば、特定のｐＨで、または放出が望ましい胃腸管の特定の位置に特徴的に存在する分解性酵素存在下で放出することができる。投薬形態は、任意の種類からの１種類より多い放出遅延剤（例えば、腸溶性の放出遅延剤と固定時間型の放出遅延剤の組合せ）を含んでいてもよい。別の実施形態において、放出遅延剤は、組成物と体液が接触してから所定期間後に薬物を放出することができる（「固定時間遅れた放出」）。腸溶性の放出とは異なり、固定時間型の放出は、特に、環境のｐＨまたは酵素によって影響を受けない。
【０１３８】
多数の固定時間型の放出遅延剤は、当業者に知られている。本発明の時間放出型コーティングを製造するのに有用な例示的な材料としては、一例として、限定されないが、水溶性多糖ゴム、例えば、カラゲナン、フコイダン、ガッチゴム、トラガカント、アラビノガラクタン、ペクチン及びキサンタン、多糖ゴムの水溶性塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムトラガカンチン及びナトリウムゴムガッタッテ、アルキル部が１〜７個の炭素の直鎖または分枝鎖である水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース、合成水溶性セルロース系ラミナ生成剤、例えば、メチルセルロース及びそのヒドロキシアルキルメチルセルロースセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシブチルメチルセルロースからなる群から選択されるもの、他のセルロースポリマー、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及びエチルセルロース、及び当業者に知られている他の材料が挙げられる。この目的のために使用可能な他の膜形成材料としては、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ゼラチンとポリビニルピロリドンのブレンド、ゼラチン、グルコース、糖類、ポビドン、コポビドン、ポリ（ビニルピロリドン）−ポリ（酢酸ビニル）コポリマーが挙げられる。時間放出型のコーティングに使用することができる他の材料としては、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ、ＲＬ及びＲＳ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ（登録商標）、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース（ＭＣＣ、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．製のＡｖｉｃｅｌ（商標））、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）（６０：４０）コポリマー（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．製のＥＶＡＣ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ＭＭＡ及びカルシウムペクチネートが挙げられるだろう。医薬品産業で賦形剤として使用される物質も、放出遅延剤として作用することもある。
【０１３９】
一般的な種類の固定時間放出型の投薬形態としては、崩壊性製剤、等張性の破壊を受ける製剤、または遅放性の放出のための機構の任意の組合せを使用する単位投薬形態が挙げられる。
【０１４０】
固定時間型の放出遅延剤は、場合により、等張性の破壊によって、遅れた急な放出を達成する。このようなＲＤＡの例としては、膨潤剤、酵素源、バインダー、滑沢剤、膜形成剤、孔形成剤、コーティングポリマー及び／または可塑剤が挙げられる。
【０１４１】
等張性の破壊は、半透過性コーティング（例えば、エチルセルロース）中に薬物と膨張剤とを含むコーティングされた単位投薬形態を含む遅放性成分によって達成される。半透過性コーティングの重さ（厚み）は、等張性の破壊によって放出を望ましい期間遅らせるように選択することができる。特定の遅れのための正しいコーティングの重さを特定するために、所定範囲のコーティングの重さを含む単位投薬形態をｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解によって試験し、急な放出が起こる時間を決定することができる。これらの結果に基づき、望ましい遅延期間を達成するコーティングの重さが選択されるだろう。それに加えて、コーティング中のコーティング強度調整剤（例えば、タルク）の量及び／または比率を同様に調節することができる。等張性の破壊によって望ましい放出を得るように調整することもできる他の製剤の変数は、製剤中の膨潤層、膨潤剤及び／またはフィラーの量を含む。破壊性錠剤の場合には、膨潤剤の量は、製造することができる錠剤に十分な圧縮性及び許容可能な低い脆砕性を有する錠剤を与えつつ、目標とする放出を達成するように選択されるだろう。
【０１４２】
一実施形態において、投薬形態は、薬物を含有するコアへの体液の浸透を制御する１つ以上の「拡散制御剤」を含んでいてもよい。例示的な拡散制御剤としては、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、アミノ酸及び医薬品科学において当業者に知られている他のものが挙げられる。一例において、固定時間型の放出遅延剤は、固定時間後の成分の放出を可能にするコーティングを含む。コーティングの厚みは、製剤への流体の浸透に必要な時間に影響を与えることがある。例えば、限定されないが、約０．５〜２．５時間の固定された遅延期間後に放出を与える、拡散を制御する時間放出型コーティングは、厚みが約２００〜１０００ミクロンであり、２．５〜５．０時間の固定された遅延期間後に放出を与えるものは、厚みが約１０００〜３０００ミクロンであってもよい。
【０１４３】
崩壊性製剤は、固定時間放出型の製剤の別の例を与える。崩壊性コーティングされた錠剤からの放出の遅れは、崩壊性層コーティングの重さを制御することによって、当業者によって調整することができる。正しいコーティングの重さを特定するために、所定範囲のコーティングの重さの錠剤を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解（及び／または浸食）によって試験し、急な放出が起こる時間を決定することができる。性能に影響を与え得る他の製剤の変数としては、コーティング層ポリマーの種類及び粘度の選択が挙げられる。一実施形態において、単位投薬形態は、コーティングの浸食速度を制御する１つ以上の「浸食制御剤」を含んでいてもよい。任意の材料または材料の組合せが、浸食制御剤として機能するだろう。例示的な浸食及び／または拡散制御剤としては、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、アミノ酸及び医薬品科学における当業者に知られているその他ノモノが挙げられる。コーティングの厚みは、コーティングの浸食に必要な時間に影響を与えるだろう。例えば、限定されないが、約０．５〜２．５時間の固定時間後の放出を与える崩壊性の時間放出型コーティングは、厚みが約１００〜２０００ミクロンであってもよく、約２．５〜５．０時間の固定遅延期間後の放出を与えるものは、厚みが約２０００〜５０００ミクロンであってもよい。
【０１４４】
放出遅延剤は、胃腸管の特徴的な態様または環境にさらされたときに放出を可能にするように設計された「腸溶性」材料を含んでいてもよい。一実施形態において、腸溶性材料は、ｐＨ感受性であり、胃腸管中で直面するｐＨ変化によって影響を受ける（ｐＨ感受性の放出）。腸溶性材料は、典型的には、胃のｐＨでは不溶性のままであり、胃腸管の下流のもっとｐＨの高い環境で活性成分の放出を可能にする（例えば、多くは、十二指腸、または時には大腸）。別の実施形態において、腸溶性材料は、下側胃腸管、特に、大腸に存在する細菌の酵素によって分解可能な酵素分解性ポリマーを含む。場合により、単位投薬形態は、特定のｐＨ以上になったとき、約０〜２時間以内に放出が生じるように設計されたｐＨ感受性腸溶性材料を用いて配合される。種々の実施形態において、特定のｐＨは、例えば、約４〜約７、例えば、約４．５、５、５．５、６、６．５または７であってもよい。
【０１４５】
腸溶性製剤に使用される材料（例えば、コーティング）は、当該技術分野でよく知られており、限定されないが、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、アクリル酸ポリマー及びコポリマー、好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及び／またはメタクリル酸エチル、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５及びＬ１００−５５（ｐＨ５．５以上で可溶性）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−ＩＯＯ（ｐＨ６．０以上で可溶性）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（ｐＨ７．０以上で可溶性、高度のエステル化の結果として）及びＥｕｄｒａｇｉｔｓ（登録商標）ＮＥ、ＲＬ及びＲＳ（異なる透過度及び膨張度を有する水不溶性ポリマー）、Ｅｓｔａｃｒｙｌ（登録商標）を含む、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ＵＳＡ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ、Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の商品名で市販されている他のメタクリル系樹脂、ビニルポリマー及びコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー、酵素分解性ポリマー、例えば、アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロース及びグアーゴム、ゼイン及びシェラックが挙げられる。異なる腸溶性材料の組合せを使用してもよい。異なるポリマーを用いる多層コーティングを適用してもよい。腸に運ぶ系の特性、製造及び設計は、当業者によく知られている。例えば、Ｂｏｎｔｅｍｐｏ（Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（Ｊｕｌｙ  ２５、１９９７））による、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を参照。
【０１４６】
当業者は、腸溶性コーティングの重さ及び組成を変えることによって、腸溶性コーティングされた複数粒子からの遅放性の放出が起こるまでの時間を調節することができる。例えば、胃の中の時間が４時間未満であり、投薬形態が胃から出た後に、ある程度の保護（１〜３時間）が望ましい場合、投与と薬物放出との間に４時間までの保護を与える適切なレベルのコーティングを調製することができる。
【０１４７】
（単位投薬形態）
モノリス型の投薬形態。一実施形態において、単位投薬形態は、モノリスの性質を有し、例えば、錠剤またはカプセルまたはカプレットの形態である（カプセル形態の錠剤）。モノリス型の単位投薬形態は、形状がさまざまであってもよく、例えば、円形、楕円形、縦長型、円筒形（例えば、円板形状）または任意の他の幾何形状、例えば、直線状であってもよい。例えば、単位投薬形態は、円板形状または卵型形状、または平坦な円板または魚雷型の形状であってもよい。縁は、傾斜していてもよく、または丸まっていてもよい。単位投薬形態自体は、２個または３個の別個のサブユニット、例えば、２つの組成物を含み、１つは、活性成分の即放性の放出のために設計され、第２の組成物は、成分の遅放性の放出のために設計される。単位投薬形態は、別個の成分を含むキットとして特定の実施形態で（例えば、非モノリス型の実施形態で）与えられてもよい。
【０１４８】
複数粒子の形態。単位投薬形態は、モノリス型のものであってもよいが、単位投薬形態中に含まれる成分は、モノリス形態中に存在する必要はない。例えば、１つ以上の成分は、複数粒子の形態であってもよい。複数粒子形態中の成分は、例えば、複数の薬物を含有するビーズ、粒子または顆粒を含む。このような複数粒子の形態は、例えば、錠剤またはカプセルである単位投薬形態に組み込まれる。
【０１４９】
製剤の錠剤／カプセルの組合せ−コーティングされたコア錠剤。１つ以上の成分が、単位投薬形態の中の錠剤またはカプセルの形態で存在していてもよい。錠剤形態中の成分は、カプセルである単位投薬形態に組み込まれてもよい。または、錠剤型の成分を、「コーティングされたコア」錠剤型の単位投薬形態の内側コアとして使用してもよい。このような１つの例において、単位投薬形態は、複数層の錠剤を含み、遅放性の放出のための成分の内側コアと、即放性の放出のための成分を含む１つ以上の外側層とを有する。一実施形態において、遅放性の放出を与える腸溶性コーティングされた錠剤を含む単位投薬形態は、即放性製剤を含むもっと大きな錠剤を含んでいる。
【０１５０】
カプセル投薬形態中の遅放性の錠剤またはカプセル。別の例において、遅放性成分は、錠剤またはカプセルの形態であり、一方、即放性成分は、流動性粉末の形態である。成分は、独立して、または組み合わせて配合されてもよい。最終的な単位投薬形態は、カプセルの形態であってもよく、このような場合には、即放性成分が同様に含まれつつ、遅放性成分は、カプセル内に簡単に収容されるような大きさ及び形状であってもよい。当業者によって理解されるように、遅放性製剤の錠剤またはカプセルの構造は、このような目的のための特殊な大きさ及び形状であってもよい。投与のときに、単位投薬形態のカプセルは、流動性粉末中に存在する即放性成分を放出し、遅放性の錠剤またはカプセルは、その後の時間点で成分を放出する。
【０１５１】
一実施形態において、単位投薬形態は、１つより多い別個の分離可能な製剤を含んでいてもよく、それぞれの製剤は、単位投薬形態の少なくとも１つの成分を含む。このような場合に、製剤は、別個に調製され、組み合わされて最終的な単位投薬形態になってもよい。別の実施形態において、成分は、物理的に分離することができないように一緒に配合されてもよい。一実施形態において、即放性製剤の成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、粉末であり、単位投薬形態は、成分（ａ）を含有する粒子が、成分（ｂ）を含有する粒子と混合した粉末ブレンドを含み、成分（ｃ）を含有する粒子を含む。別の実施形態において、例えば、スプレー乾燥または凍結乾燥によって、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を一緒に含む溶液を処理して、即放性粉末にし、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、単一の粉末粒子中に一緒に見つけられるだろう。場合により、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、このような粒子中の固体溶液であってもよく、及び／または１つの連続した相を形成していてもよい。
【０１５２】
一実施形態において、即放性組成物及び遅放性組成物は、互いに層状の配置で二重放出型投薬形態中に含まれる。別の実施形態において、即放性組成物及び遅放性組成物は、互いに隣接して二重放出型投薬形態中に含まれる。
【０１５３】
一実施形態において、二重放出型経口投薬形態は、（ｉ）前記遅放性組成物を含むコアと、（ｉｉ）コアを実質的に取り囲む１つ以上のコーティングとを含み、この１つ以上のコーティングは、即放性組成物を含む。一実施形態において、コアを実質的に取り囲むコーティングは、腸溶性コーティング、すなわち、上に定義されるような腸溶性材料から作られるコーティングを含む。さらなる実施形態において、二重放出型経口投薬形態は、（ｉ）成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む遅放性組成物を含むコアと、（ｉｉ）前記コアを取り囲む腸溶性コーティングと、（ｉｉｉ）前記腸溶性コーティングを取り囲み、即放性組成物を含むコーティングまたはシェルとを含み、即放性組成物は、成分（ａ）及び（ｂ）を含む。
【０１５４】
一実施形態において、二重放出型投薬形態は、（ｉ）遅放性組成物を含む遅放性の顆粒または微粒子と、（ｉｉ）即放性組成物を含む即放性の顆粒または微粒子とを含む。
【０１５５】
一実施形態において、前記二重放出型投薬形態の中で、即放性組成物を遅放性組成物と接触させる。別の実施形態において、前記二重放出型投薬形態の中で、即放性組成物は遅放性組成物と接触していない（すなわち、遅放性組成物から空間があけられている）。
【０１５６】
一実施形態において、経口投薬形態は、１日１回の投与に合うように調整される。別の実施形態において、経口投薬形態は、１日２回の投与に合うように調整される。
【０１５７】
（投薬形態の製造）
成分は、簡便には、単位投薬形態中に存在していてもよく、医薬分野で周知のいずれかの方法によって調製されてもよい。技術及び製剤は、一般的には、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）中に見出される。このような方法は、１つ以上の成分と任意のさらなる賦形剤とを会合させる工程を含む。一般に、投薬形態は、成分と液体担体または微細に分けられた固体担体またはその両方とを均一に、密に会合させ、必要な場合には、生成物を成形するか、またはカプセルに充填することによって調製される。
【０１５８】
一実施形態において、単位投薬形態及び／または１つ以上の製剤は、錠剤形態である。錠剤を調製する種々の方法は、当業者によく知られている。例えば、Ｌａｒｒｙ  Ｌ．Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ及びＳｔｅｐｈｅｎ  Ｗ．Ｈｏａｇ（Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １５、２００７）による、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎを参照。これらの方法は、直接的な圧縮及び顆粒化を含む（例えば、濡れた状態または乾いた状態、または流体床）。
【０１５９】
ペレットは、例えば、単純な顆粒化（例えば、濡れた状態の顆粒化または乾いた状態の顆粒化）の後、ふるい分け、押出成形及び制粒（球状化）、回転による顆粒化、または合理的な大きさ及び丈夫さを有するペレットが得られる任意の凝集プロセスによって作ることができる。押出成形及び制粒のために、成分及び他の添加剤を、バインダー溶液を加えることによって顆粒化する。濡れた塊を、特定の大きさのふるいを備える押出成形機を通し、押出成形物を制粒機で球状化する。得られるペレットを乾燥させ、さらなる用途のためにふるい分けする。高剪断顆粒化を使用してもよく、薬物及び他の添加剤を乾燥状態で混合し、次いで、高剪断顆粒化機／混合機中、バインダー溶液を加えることによって、混合物を濡らす。混合し、粉砕する作業を合わせることによって濡らした後、顆粒を混練する。得られた顆粒またはペレットを乾燥させ、さらなる用途のためにふるい分けする。または、即放性のビーズペレットまたはペレットは、溶液または懸濁物の層形成によって調製され、それによって、バインダーを含むか、または含まず、場合により、粘着防止剤（例えば、タルク）を含む成分の溶液または分散物を、流体床処理機または他の適切な装置中、コアまたは開始時の種（調製された生成物または市販製品のいずれか）に噴霧する。コアまたは開始時の種は、例えば、糖の球または微結晶性セルロースから作られる球であってもよい。従って、開始時の種の表面に成分をコーティングする。所望な場合、上述の成分を含むペレットの上で成分を層状にしてもよい。薬物を層状にした後、得られた成分が保持されたペレットをさらなる用途のために乾燥させる。保護層またはオーバーコーティングは、処理中または保存時に、成分を保持するペレットが凝集しないことを確実にすることが望ましいだろう。保護コーティング層を、水または適切な有機溶媒中のポリマー溶液を用いるパンコーティングまたは流動床コーティングのような従来のコーティング技術によって、または水性ポリマー分散物を用いることによって、コア（成分を含有するコアまたは成分が層状になったコアのいずれか）のすぐ外側に塗布してもよい。ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、ＯＰＡＤＲＹ  ＩＩ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）及びＣｏｌｏｒｃｏｎ製の対応する着色グレード及び無色グレードを使用し、ペレットが粘着性になるのを防ぎ、製品に色を与えることができる。異なる無水物系ポリマー（例えば、セバシン酸／フマル酸コポリマー、例えば、Ｓｐｈｅｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．製のＳｐｈｅｒｏｍｅｒ（商標）ＩまたはＳｐｈｅｒｏｍｅｒ（商標）ＩＩ）を保護層として使用してもよい。特定の実施形態において、例えば、可塑剤：クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど、滑沢剤：タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、二酸化チタン、ケイ酸マグネシウムなどの多くの成分が、オーバーコーティング配合物に組み込まれ、例えば、もっと迅速な即放性の放出を与えてもよい。
【０１６０】
特定の実施形態において、即放性組成物は、コーティングされていない錠剤として調製されてもよく、または、水溶性薬物またはプロドラッグのためのマトリックスとして作用するデンプン及び親水性ポリマーを含むコーティング前の錠剤コアは、高速錠剤作製操作（錠剤を容器に充填することを含み、この工程までのすべての工程を含む）中に与えられる機械応力に起因する破壊及び／または摩擦に耐えることができるように、特定の最小限の硬さを有する必要がある。
【０１６１】
さらに他の実施形態において、単位投薬形態は、カプセル形態である。多様なカプセルを製造し、設計する方法は、当業者によく知られている。例えば、Ｍａｒｋ  Ｇｉｂｓｏｎ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ａｕｇｕｓｔ  １、２００１）による、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｒｏｍ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  Ｄｒｕｇ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍを参照。単位投薬形態がカプセルである場合、この方法は、さらに、例えば、錠剤、カプセル及び／または粉末として、製剤を保持及び／または運搬のための形態に調製し、製剤をカプセルに入れ、医薬単位投薬物を作製することを含む。
【０１６２】
（悪心及び嘔吐の症状の処置または軽減）
別の態様において、本発明は、例えば、ヒト妊娠時の悪心及び嘔吐（ＮＶＰ）の症状の悪心及び嘔吐の症状を軽減するための方法であって、前記方法が、上に定義される投薬システムまたは投薬形態を、これらを必要とするヒト被検体に投与することを含む方法を提供する。
【０１６３】
別の態様において、本発明は、例えば、ヒト妊娠時の悪心及び嘔吐（ＮＶＰ）の症状の悪心及び嘔吐の症状を軽減するための方法であって、前記方法が、
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上と、
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上と、
（ｃ）１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化４０】
0006379194.tif 000041
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基、ホスフェート基、または
【化４１】
0006379194.tif 000042
である）
またはその医薬的に許容される塩を、これらを必要とするヒト被検体に投与することを含む方法を提供する。
【０１６４】
別の態様において、本発明は、例えば、ヒト妊娠時の悪心及び嘔吐（ＮＶＰ）の症状の悪心及び嘔吐の症状を軽減するための、
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上と、
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上と、
（ｃ）１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化４２】
0006379194.tif 000043
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基、ホスフェート基、または
【化４３】
0006379194.tif 000044
である）
またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【０１６５】
別の態様において、本発明は、例えば、ヒト妊娠時の悪心及び嘔吐（ＮＶＰ）の症状の悪心及び嘔吐の症状を軽減するための医薬の調製のための、
（ａ）（ｉ）ドキシラミン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上と、
（ｂ）（ｉ）ピリドキシン、（ｉｉ）その類似体、（ｉｉｉ）その誘導体、（ｉｖ）そのプロドラッグ、（ｖ）その代謝物及び（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの塩の１つ以上と、
（ｃ）１つ以上の式（Ｉ）の化合物
【化４４】
0006379194.tif 000045
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基、ホスフェート基、または
【化４５】
0006379194.tif 000046
である）
またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【０１６６】
別の態様において、本発明は、ヒト被検体における悪心及び嘔吐の症状を軽減するための方法であって、前記方法が、有効な量の上述の投薬システムまたは投薬形態を、これらを必要とするヒト被検体に投与することを含む方法を提供する。
【０１６７】
別の態様において、本発明は、ヒト妊娠時の悪心及び嘔吐（ＮＶＰ）の症状を軽減する方法であって、この方法が、有効な量の上述の投薬システムまたは経口投薬形態を、これらを必要とするヒト女性妊婦に投与することを含む方法を提供する。
【０１６８】
別の態様において、本発明は、ヒト被検体における悪心及び嘔吐の症状を軽減するための上述の投薬システムまたは投薬形態の使用を提供する。
【０１６９】
別の態様において、本発明は、ＮＶＰの症状を軽減するための上述の投薬システム投薬形態の使用を提供する。
【０１７０】
別の態様において、本発明は、ヒト被検体における悪心及び嘔吐の症状を軽減するための医薬の調製のための上述の投薬システムまたは投薬形態の使用を提供する。
【０１７１】
別の態様において、本発明は、ＮＶＰの症状を軽減するための医薬の調製のための上述の投薬システムまたは投薬形態の使用を提供する。
【０１７２】
別の態様において、本発明は、ヒト被検体における悪心及び嘔吐の症状の軽減に使用するための上述の投薬システムまたは投薬形態を提供する。
【０１７３】
別の態様において、本発明は、ＮＶＰの症状を軽減するための医薬の調製に使用するための上述の投薬システムまたは投薬形態を提供する。
【０１７４】
別の態様において、本発明は、ヒト被検体における悪心及び嘔吐の症状を軽減するための医薬の調製に使用するための上述の投薬システムまたは投薬形態を提供する。
【０１７５】
別の態様において、本発明は、ＮＶＰの症状の軽減に使用するための上述の投薬システムまたは投薬形態を提供する。
【０１７６】
一実施形態において、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の量は、上に定義されるとおりである。
【０１７７】
一実施形態において、上述の少なくとも２つの投薬形態は、１日に（すなわち、２４時間以内に）２〜４回の投与のためのものである。一実施形態において、投与は、以下の計画に従う。夜（例えば、約１０ＰＭ）に第１の投薬形態、朝（例えば、約８ＡＭ）に第２の投薬形態、午後（例えば、約４ＰＭ）に第３の投薬形態。いくつかの実施形態において、第１、第２及び／または第３の投薬形態は、同じであってもよく、または異なっていてもよい。一実施形態において、第１、第２及び／または第３の投薬形態は、同じである。
【０１７８】
別の実施形態において、投与は、以下の計画に従う。夜（例えば、約１０ＰＭ）に第１の投薬形態、朝（例えば、約１０ＡＭ）に第２の投薬形態。第１の投薬形態と第２の投薬形態は、同じであってもよく、または異なっていてもよい。一実施形態において、第１の投薬形態と第２の投薬形態は、同じである。
【０１７９】
一実施形態において、上述の少なくとも２つの投薬形態は、食事状態で（例えば、食事中、または食事から２時間経過するまでに）投与されるか、及び／または空腹状態で（例えば、食事から少なくとも２時間前後に）投与される。
【０１８０】
別の実施形態において、上述の方法または使用は、１日１回の投与を含む（１回の投薬形態が、毎日投与される）。別の実施形態において、上述の方法または使用は、１日２回の投与を含む（２回の投薬形態が、毎日投与される）。
【０１８１】
別の態様において、本発明は、上述の投薬システムまたは投薬形態を含む、ヒト被検体における悪心及び嘔吐の症状を軽減するためのキットを提供する。一実施形態において、キットは、さらに、ヒト被検体における悪心及び嘔吐の症状を軽減するための投薬システムまたは投薬形態を使用するための指示を含む。キットは、さらに、１つ以上の容器を含んでいてもよい。
【０１８２】
別の態様において、本発明は、上述の経口投薬システムまたは投薬形態を含む、ヒト妊娠時の悪心及び嘔吐（ＮＶＰ）の症状を軽減するためのキットを提供する。一実施形態において、キットは、さらに、ＮＶＰの症状を軽減するための投薬システムまたは投薬形態を使用するための指示を含む。キットは、さらに、１つ以上の容器を含んでいてもよい。
【０１８３】
一実施形態において、キットは、１日の異なる時間帯に摂取されるように特定される少なくとも２つの投薬形態を含む。例えば、キットは、１日の特定の時間帯に（例えば、夜に、例えば、約１０ＰＭに）摂取されなければならない指標（形状、色、マーキングなど）を含む第１の投薬形態と、１日の別の時間帯に（例えば、朝に、例えば、約１０ＡＭに）摂取されなければならない指標（形状、色、マーキングなど）を含む第２の投薬形態とを含んでいてもよい。少なくとも２つの投薬形態は、同じであってもよく、または異なっていてもよい。
【０１８４】
別の実施形態において、キットは、以下の計画に従って投薬システム投薬形態を用いるための指示を含む。夜（例えば、約１０ＰＭ）に第１の投薬形態、朝（例えば、約１０ＡＭ）に第２の投薬形態。第１の投薬形態と第２の投薬形態は、同じであってもよく、または異なっていてもよい。一実施形態において、第１の投薬形態と第２の投薬形態は、同じである。
【０１８５】
一実施形態において、キットは、上述の投薬システムまたは投薬形態が包装される容器をさらに含む。
【０１８６】
本発明のキットは、好ましくは、それぞれの場合に、中に入った投薬形態を１日２回投与するために設計される。キットは、好ましくは、例えば、特定の治療計画に従って特定の期間（１週間、２週間、３週間、１ヶ月）投与するのに必要なすべての投薬形態を含む。キットは、投薬形態の使用及び順序を説明する指示材料、マーキングまたは配列も含んでいてもよい。投薬形態は、キット中の投薬形態を投与するのに適切な時間及び／または配列を視覚的に、及び／または触ってわかるように示すように包装されていてもよい。
【０１８７】
一実施形態において、キットは、前記投薬形態の催奇性がない態様を絵によって確認するための妊娠に優しい印を有する医薬投薬形態を含む。このような妊娠に優しい印の例は、ＰＣＴ公開第ＷＯ／２００４／００４６９４号に記載される。一実施形態において、この印は、投薬形態自体または容器／パッケージに貼り付けられた妊娠女性の絵の形状である。
【０１８８】
別の態様において、本発明は、上に定義されるような１つ以上の式Ｉの化合物またはその塩を被検体に投与することを含む、ピリドキシンまたはその塩を投与された被検体の血漿中のＰＬＰの薬物動態を向上する（例えば、出現時間を短くする、または出現を促進する、一定状態のレベルに達するまでの時間を短くする）ための方法を提供する。
【０１８９】
別の態様において、本発明は、上に定義されるような１つ以上の式Ｉの化合物またはその塩を被検体に投与することを含む、ピリドキシンまたはその塩を投与された被検体の血漿中のＰＬＰのバイオアベイラビリティを向上するための方法を提供する。
【０１９０】
別の態様において、本発明は、上に定義されるような１つ以上の式Ｉの化合物またはその塩を被検体に投与することを含む、被検体におけるピリドキシンまたはその塩の作用速度を高めるための方法を提供する。
【０１９１】
別の態様において、本発明は、上に定義されるような１つ以上の式Ｉの化合物またはその塩を被検体に投与することを含む、ピリドキシンまたはその塩を投与された被検体においてＮＶＰの予防及び／または処置を向上するための方法を提供する。
【０１９２】
別の態様において、本発明は、被検体におけるピリドキシンまたはその塩の作用速度を高めるための上に定義されるような１つ以上の式Ｉの化合物またはその塩の使用を提供する。
【０１９３】
別の態様において、本発明は、ピリドキシンまたはその塩を用いた被検体の血漿中のＰＬＰの薬物動態を向上する（例えば、出現時間を短くする、または出現を促進する、一定状態のレベルに達するまでの時間を短くする）ための上に定義されるような１つ以上の式Ｉの化合物またはその塩の使用を提供する。
【０１９４】
別の態様において、本発明は、ピリドキシンまたはその塩を用いた被検体の血漿中のＰＬＰのバイオアベイラビリティを向上するための上に定義されるような１つ以上の式
Ｉの化合物またはその塩の使用を提供する。
【０１９５】
別の態様において、本発明は、ピリドキシンまたはその塩を用いた被検体においてＮＶＰの予防及び／または処置を向上するための上に定義されるような１つ以上の式Ｉの化合物またはその塩の使用を提供する。
【０１９６】
一実施形態において、ピリドキシンまたはその塩の投与または使用の前に、式Ｉの１つ以上の化合物またはその塩が投与されるか、または使用される。別の実施形態において、式Ｉの１つ以上の化合物またはその塩は、ピリドキシンまたはその塩の投与または使用と同時に投与されるか、または使用される。
【０１９７】
一実施形態において、「被検体」または「患者」は、ヒト被検体である。さらなる実施形態において、被検体は、女性であり、さらなる実施形態において、被検体は、妊娠した女性である。
【０１９８】
本発明を以下の非限定的な実施例によってさらに詳細に示す。
【実施例】
【０１９９】
［実施例１：妊娠症状の悪心及び嘔吐の管理−ドキシラミンとＰＬＰレベルとの相関関係］
【０２００】
妊娠女性におけるＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）  対  プラセボのランダム化比較有効性試験を以下のように行い、結果を図１に示す。
【０２０１】
目的
Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）で処置された妊娠女性において、ドキシラミン及びＰＬＰの血漿レベルと、妊娠症状の悪心及び嘔吐の重篤度を評価すること。
【０２０２】
被検体
被検体の人口統計学及び医療特徴は、Ｋｏｒｅｎら、Ａｍ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２０１０、２０３（６）：５７１．ｅ１−７に記載される。
【０２０３】
試験設計
試験設計は、Ｋｏｒｅｎら、２０１０（前出）に記載される。簡単にいうと、治療意図により分析し、妊娠の悪心及び嘔吐を患う妊娠女性を試験する、多施設共同プラセボ対照二重盲検無作為化比較試験。女性は、１４日間、Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ（ｎ＝１３１）またはプラセボ（ｎ＝１２５）を摂取した。つわりの妊娠に固有の定量化スケールを用い、妊娠症状の悪心及び嘔吐を毎日評価した（ＰＵＱＥ−２４、Ｅｂｒａｈｉｍｉら、Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎａｅｃｏｌ  Ｃａｎ．２００９  Ｓｅｐ、３１（９）：８０３−７）。以前に記載されたように、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分光法を用い、ドキシラミン及びピリドキシン及びその代謝物を測定した（Ｎｕｌｍａｎ及びＫｏｒｅｎ、Ｃａｎ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｖｏｌ  １６（３）：ｅ４００−ｅ４０６、２００９）。
【０２０４】
結果
図１に示される結果は、ドキシラミン及びＰＬＰの平均血漿濃度の上昇が、ＮＶＰの重篤度の減少と相関関係にあることを示し（ＰＵＱＥスコアによって評価されるように）、従って、ドキシラミン及びＰＬＰの血漿濃度の上昇が、ＮＶＰの重篤度の減少と相関関係にあるため、これらの化合物の血漿レベルの上昇をＮＶＰの処置に使用してもよいことを示している。特に、これらの結果は、ピリドキシンの種々の代謝物の中で、ＰＬＰが、ＮＶＰの重篤度を下げるのに効果的な代謝物であると思われることを示す。
【０２０５】
［実施例２：ピリドキシン代謝物及びリボフラビン−５−リン酸が、ドキシラミン、ピリドキシン及びピリドキシン代謝物の薬物動態に及ぼす影響−試験設計及び結果］
【０２０６】
健康な女性のランダム化比較バイオアベイラビリティ試験から、図２及び３に示される結果を得た。試験は以下のように行った。
【０２０７】
目的
ピリドキサール−５’−リン酸（ＰＬＰ）の薬物動態プロフィールの特性を決定すること、及び即放性製剤中のリボフラビン−５−リン酸（Ｒ５Ｐ）、ＰＬＰまたはＰＹＬを使用し、現行のＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤（現行のＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）製剤は、１０ｍｇのコハク酸ドキシラミン及び１０ｍｇのピリドキシン−ＨＣｌを含む遅放性製剤である）と比較して、ＰＬＰの動力学を積極的に変えることができるかどうかを決定すること。
【０２０８】
被検体
ボディマス指数が１９〜３０ｋｇ／ｍ２の１８〜４５歳の健康な女性（ｎ＝１２）参加者に、胃が空の（空腹）状態で、以下に記載される処置を投与した。投与１時間前から投与２４時間後まで、広範囲にわたって血液サンプリングを行った。２１日間の休薬期間の後、投薬量の投与及び血液サンプリングを上述のように再び行った。以前に記載されたように、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分光法を用い、ドキシラミン、ピリドキシン及びピリドキシン代謝物を測定した（Ｎｕｌｍａｎ及びＫｏｒｅｎ、Ｃａｎ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｖｏｌ  １６（３）：ｅ４００−ｅ４０６、２００９）。
【０２０９】
試験設計
Ｔｈｒｅｅ  Ｗａｙクロスオーバー設計。
【０２１０】
製剤
Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）：１０ｍｇのコハク酸ドキシラミン及び１０ｍｇのピリドキシン−ＨＣｌを含む遅放性製剤（ＰＡ−ＤＲ）。
【０２１１】
即放性：２０ｍｇのコハク酸ドキシラミン及び２０ｍｇのピリドキシン−ＨＣｌの経口溶液（ＰＡ−ＩＲ）。
【０２１２】
処置群Ａ：１つのＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）錠剤（１０ｍｇのドキシラミン及び１０ｍｇのピリドキシン−ＨＣｌの現行の遅放性製剤）と、１０ｍｇのドキシラミン及び１０ｍｇのピリドキサールＨＣｌの経口溶液（即放性）（ＰＹＬ）。
【０２１３】
処置群Ｂ：１つのＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）錠剤（１０ｍｇのドキシラミン及び１０ｍｇのピリドキシン−ＨＣｌの現行の遅放性製剤）と、１０ｍｇのドキシラミン及び１０ｍｇのピリドキサール−５’−リン酸の経口溶液（即放性）（ＰＬＰ）。
【０２１４】
処置群Ｃ：１つのＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）錠剤（１０ｍｇのドキシラミン及び１０ｍｇのピリドキシン−ＨＣｌの現行の遅放性製剤）と、１０ｍｇのドキシラミンと１０ｍｇのピリドキシンＨＣｌと４０ｍｇのリボフラビン−５−リン酸（Ｒ５Ｐ）の経口溶液（即放性）。
【０２１５】
分析したパラメータ
バイオアベイラビリティ、各処置間のＴｍａｘ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔ  以前に記載されたように、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分光法を用い、ドキシラミン及びピリドキシン及びその代謝物を測定した（Ｎｕｌｍａｎ及びＫｏｒｅｎ、Ｃａｎ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｖｏｌ  １６（３）：ｅ４００−ｅ４０６、２００９）。
【０２１６】
結果
図２に示した結果は、０〜１２時間にわたってＰＬＰ濃度を比較したときに（ＡＵＣを用いて）、Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）（ＰＡ＿ＤＲ）と、上述の３処置群（Ａ、Ｂ及びＣ）との間に有意な差はない（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ  Ｐ＞０．０５）。０〜１２時間のＰＬＰ  ＡＵＣの結果は、１２時間にわたって、Ｒ５Ｐは、ＰＬＰレベルを顕著に上昇させず、他の処置はＰＬＰレベルを下げたことを示す。
【０２１７】
図３は、０〜２時間にわたって、処置Ａ（ＰＹＬ）及びＣ（Ｒ５Ｐ）と、コハク酸ドキシラミン及びピリドキシン−ＨＣｌの即放性製剤（ＰＡ−ＩＲ）と等価な製剤とを比較したとき、有意な差があることを示す（ｐ＜０．０５）。箱ひげ図は、処置Ａ（ＰＹＬ）及びＣ（Ｒ５Ｐ）が、即放性（ＰＡ−ＩＲ）と比較して、０〜２時間にわたってＰＬＰのレベルを上昇させるが、この上昇が、Ｒ５Ｐ（処置Ｃ）を用いたときにさらに顕著であり、ＩＲ製剤を用いて測定した場合と比較して、ＰＬＰレベルが約５０％高かったことを示す。しかし、即放性の放出製剤にＰＬＰを添加することによってＰＬＰの直接投与（処置Ｂ、ＰＬＰ）すると、０〜２時間にわたって、コハク酸ドキシラミン及びピリドキシン−ＨＣｌの即放性製剤（ＰＡ−ＩＲ）の投与後に得られたのと同様の血漿ＰＬＰレベルが得られた。従って、図２及び３に示す結果は、１２時間目のＰＬＰレベルに顕著に影響を与えないが、４０ｍｇのＲ５Ｐを併用投与すると、ピリドキシン投与後にＰＬＰの血漿レベルがすばやく増加する（ＡＵＣ  ０〜２ｈ）ことを示す。さらに、Ｒ５Ｐを併用投与すると、ＰＬＰ自体の直接投与によっては得られなかった血漿ＰＬＰレベルの迅速な上昇が得られた。このように、これらの結果は、活性代謝物ＰＬＰの血漿レベルが、Ｒ５Ｐの投与によってもっと迅速に上昇し得ることを示す。また、これらの結果は、Ｒ５Ｐの投与が、被検体間の変動が少なく、一定状態のＰＬＰレベルに達するまでの時間が短くなることを含め、薬物動態プロフィールの全体的な向上と関係があるという証拠を与える。別の試験において、５ｍｇ、１０ｍｇまたは２０ｍｇのＲ５Ｐ（すなわち、４０ｍｇのＲ５Ｐではなく、５ｍｇ、１０ｍｇまたは２０ｍｇのＲ５Ｐを用いた以外は、上の処置群Ｃに投与した製剤と等価、それぞれの投薬量について８人の健康な女性）の異なる投薬量のＲ５Ｐを試験し、ＰＬＰレベルを、Ｒ５Ｐを投与しなかったコントロールの健康な女性（２４被検体、上の処置群Ａと等価）で測定したものと比較した。この薬物動態結果は、５ｍｇまたは１０ｍｇのＲ５Ｐの投与が、ＰＬＰレベルに顕著な影響を与えず（すなわち、コントロールと顕著に異ならず）、一方、２０ｍｇのＲ５Ｐの投与が、コントロールと比較してＰＬＰの薬物動態をいくらか向上させた（例えば、ＰＬＰの血漿レベルの迅速な上昇）ことを示した。２０ｍｇのＲ５Ｐを投与して観察された効果は、４０ｍｇのＲ５Ｐを投与した被検体において観察される効果より低かった。
【０２１８】
［実施例３：Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ遅放性  対  経口溶液（即放性）の等価な投薬量のバイオアベイラビリティの比較−試験設計及び結果］
【０２１９】
図４に示す結果を、健康な女性におけるランダム化比較バイオアベイラビリティ試験から得た。
【０２２０】
目的
Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ遅放性及び即放性の等価物の投与後のドキシラミン、ピリドキシン及びその代謝物のバイオアベイラビリティを特性決定すること。
【０２２１】
被検体
ボディマス指数が１９〜３０ｋｇ／ｍ２の１８〜４５歳の健康な女性（ｎ＝１８）参加者に、胃が空の（空腹）状態で、以下に記載される処置を投与した。投与１時間前から投与２４時間後まで、広範囲にわたって血液サンプリングを行った。２１日間の休薬期間の後、投薬量の投与及び血液サンプリングを上述のように再び行った。以前に記載されたように、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分光法を用い、ドキシラミン、ピリドキシン及びピリドキシン代謝物を測定した（Ｎｕｌｍａｎ及びＫｏｒｅｎ、Ｃａｎ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｖｏｌ  １６（３）：ｅ４００−ｅ４０６、２００９）。
【０２２２】
試験設計
Ｔｗｏ−Ｗａｙクロスオーバー設計。
【０２２３】
製剤
処置群Ａ（ＰＡ−ＤＲ）：２つのＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）錠剤（現行の遅放性製剤）。
処置群Ｂ（ＰＡ−ＩＲ）：２０ｍｇのコハク酸ドキシラミン及び２０ｍｇのピリドキシン−ＨＣｌの経口溶液（即放性）。
【０２２４】
分析したパラメータ
バイオアベイラビリティ：各処置間のＴｍａｘ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔ
【０２２５】
この結果を、上の実施例２の処置群Ｃを用いて得られた結果と比較し、図４に示す。図４は、（１）２つのＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）錠剤（ＰＡ−ＤＲ）、（２）即放性形態での等価な投薬量（ＰＡ−ＩＲ）及び（３）１つのＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）錠剤（遅放性形態の１０ｍｇのコハク酸ドキシラミン及び１０ｍｇのピリドキシン−ＨＣｌ）と、１０ｍｇのコハク酸ドキシラミンと１０ｍｇのピリドキシン−ＨＣｌと４０ｍｇのリボフラビン−５−リン酸の経口溶液（即放性）（新規）を健康な女性に投与した後のドキシラミン及びＰＬＰの薬物動態プロフィールを示す。これらの結果は、Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）のみの投与、または即放性形態のＤｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標）の等価な投与と比較して、遅放性（Ｄｉｃｌｅｃｔｉｎ（登録商標））錠剤と、コハク酸ドキシラミン、ピリドキシン−ＨＣｌ及びリボフラビン−５−リン酸を含む経口溶液（即放性）の組合せを投与した後の向上したバイオアベイラビリティを示す（例えば、血漿中のＰＬＰの出現が速くなる）。
【０２２６】
上のことから、ピリドキシン（または類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝物及び／またはその塩）の投与を含む投薬計画において、ＰＬＰの薬物動態プロフィール（例えば、血漿中のＰＬＰの出現が速くなる、ＰＬＰレベルの被検体間の変動が少なく、及び／または一定状態のＰＬＰレベルに達するまでの時間が短くなる）が、Ｒ５Ｐ（またはその前駆体であるリボフラビンまたは代謝物ＦＡＤ）の投与によって向上し得ることが理解されるだろう。
【０２２７】
本発明を具体的な実施形態によって上に記載してきたが、添付した特許請求の範囲に定義されるような発明の主題の精神及び性質から逸脱することなく本発明を改変することができる。特許請求の範囲は、実施例に示される好ましい実施形態によって制限されるべきではないが、全体としてその記載と一致する最も広い解釈を与えるべきである。特許請求の範囲において、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、包括的な用語として使用され、「を含むが、限定されない」という句と実質的に等価である。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、特に明確に示されていない限り、対応する複数の対象物を含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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