(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006285444.tif 000204
［式中、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ピペラジニル、置換ピペリジニル、置換インダニルオキシアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、ナフチル、置換ナフチル、キノリル、置換キノリニル、イソキノリル、置換イソキノリニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル又は置換ベンゾフラン−２−イルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ピペラジニル、置換ピペリジニル、置換インダニルオキシアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェニルアルキニル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換ナフチル、置換キノリニル、置換イソキノリニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル及び置換ベンゾフラン−２−イルは、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で置換されており；
Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
【化２】
0006285444.tif 000205
であり；
Ａは、−Ｎ−又はＣＲ５−であり；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−又は−ＣＲ３Ｒ４−であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル及びシクロアルキルより独立に選択され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルより独立に選択され；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピロリル、置換ピロリル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルより独立に選択され、ここで、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルは、窒素原子上において、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される１〜２個の置換基で置換され、そしてここで、置換フェニル、置換ピロリル、置換ピロリジニル、置換テトラヒドロフラニル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、１又は２より独立に選択され；
Ｒ２は、以下の環系Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪより選択され：
【化３】
0006285444.tif 000206
0006285444.tif 000207
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ１２は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル又はアルコキシである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル又は置換ベンゾフラン−２−イルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェニルアルキニル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル及び置換ベンゾフラン−２−イルは、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で置換されており；
Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
【化４】
0006285444.tif 000208
であり；
Ａが、−Ｎ−又はＣＲ５−であり；
Ｗが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−又は−ＣＲ３Ｒ４−であり；
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、ハロゲン、アルキル及びシクロアルキルより独立に選択され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルより独立に選択され；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルより独立に選択され、ここで、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルは、窒素原子上において、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、そしてここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１又は２より独立に選択され；
Ｒ２が、以下の環系Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ及びＡＥより選択され：
【化５】
0006285444.tif 000209
0006285444.tif 000210
Ｒ１１が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルである、
請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、置換シクロアルキルアルキル、置換ピペラジニル、置換ピペリジニル、置換インダニルオキシアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、ナフチル、置換ナフチル、置換キノリニル、置換イソキノリニル又は置換１Ｈ−インドール−２−イルであり、ここで、置換シクロアルキルアルキル、置換ピペラジニル、置換ピペリジニル、置換インダニルオキシアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ナフチル、置換キノリニル、置換イソキノリニル及び置換１Ｈ−インドール−２−イルは、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で置換されている、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ１が、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル又は置換１Ｈ−インドール−２−イルであり、ここで、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル及び置換１Ｈ−インドール−２−イルは、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ１が、置換フェニルアルキル又は置換フェニルアルケニルであり、ここで、置換フェニルアルキル及び置換フェニルアルケニルは、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で置換されている、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で置換されているフェニルアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は
【化６】
0006285444.tif 000211
である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
Ａが、−Ｎ−である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｗが、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−又は−ＣＲ３Ｒ４−である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−又は−ＣＲ３Ｒ４−である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、環系Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｏ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ及びＡＩより選択される、請求項１又は３〜１４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、環系Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｏ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ及びＡＥより選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、環系Ｂ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｏ、Ｒ及びＡＪより選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
Ｒ２が、環系Ｂ、Ｄ、Ｈ、Ｏ及びＲより選択される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
Ｒ２が、環系Ｂ及びＤより選択される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
Ｒ２が、環系Ｄである、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２１】
Ｒ３及びＲ４が、Ｈである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２２】
Ｒ５が、Ｈである、請求項１〜１０及び１２〜２１のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２３】
Ｒ６が、Ｈ又はアルキルである、請求項１〜１３及び１５〜２２のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２４】
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、フェニル、ピリジニル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキルスルファニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、１個のアルキルで置換されているピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、アルキルカルボニル、並びに窒素原子上においてＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているアミノスルホニル、より独立に選択される、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２５】
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、フェニル、ピリジニル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキルスルファニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、並びに窒素原子上においてＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているアミノスルホニル、より独立に選択される、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２６】
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、フェニル、ピリジニル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキルスルファニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、及び窒素原子上において２個のアルキルで置換されているアミノスルホニルより独立に選択される、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２７】
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン及びアルキルスルホニルより独立に選択される、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２８】
Ｒ８が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、フェニル、ピリジニル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキルスルファニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、１個のアルキルで置換されているピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、アルキルカルボニル、又は窒素原子上において２個のアルキルで置換されているアミノスルホニルである、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２９】
Ｒ８が、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン又はアルキルスルホニルである、請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３０】
Ｒ８が、ハロアルコキシ又はハロゲンである、請求項１〜２９のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３１】
Ｒ８が、ハロゲンである、請求項１〜３０のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３２】
Ｒ９が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノ又はハロゲンである、請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３３】
Ｒ９が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロゲンである、請求項１〜３２のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３４】
Ｒ９が、Ｈ、アルキル又はハロゲンである、請求項１〜３３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３５】
Ｒ８及びＲ９が、ハロゲンである、請求項１〜３４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３６】
Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アルコキシ又はハロゲンである、請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３７】
Ｒ１０が、Ｈ又はアルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３８】
Ｒ１０が、Ｈである、請求項１〜３７のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３９】
Ｒ１１が、ハロアルキルである、請求項１〜３８のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４０】
ｍが、１である、請求項１〜３９のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４１】
ｎが、１である、請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４２】
ｍ及びｎが、１である、請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４３】
ｐ及びｑが、１である、請求項１〜４２のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４４】
ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である、請求項１〜４３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４５】
以下：
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−１−オン；
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ５−（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ５−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ５−（９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ５−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
trans−３，５−ジクロロベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート；
cis−３，５−ジクロロベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，８ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−カルボキシラート；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，６ａＲ）−５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エタンスルホニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（３ａＳＲ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−６−｛（３ａＳ，８ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリロイル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル｝−ヘキサヒドロ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（２−イソプロピル−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
trans−３，５−ジクロロベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
６−｛（３ａＳ，８ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリロイル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＳ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 ３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（３ａＲ，６ａＲ）−３，５−ジクロロベンジル ５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸 ３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸 ３−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
cis−３，５−ジクロロベンジル ５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＳ，７ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 ３−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
trans−３，５−ジクロロベンジル ５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，８ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 １−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イルメチルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 アダマンタン−２−イルメチルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 １−フルオロ−シクロヘキシルメチルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ２−アダマンタン−２−イル−エチルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ２−アダマンタン−１−イル−エチルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 アダマンタン−１−イルメチルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 シクロヘキシルメチルエステル；
cis−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−エチル）−ベンジルエステル；
cis−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンジルエステル；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−シクロヘキシルエチル ５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＲ，６ａＳ）−３−クロロ−５−シアノベンジル ５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＲ，６ａＳ）−３−シアノ−５−フルオロベンジル ５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３−クロロ−５−メトキシベンジル ５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 （１Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 （１Ｒ，４Ｓ）−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチルエステル；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−カルバモイル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−カルバモイル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−１−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ５−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ５−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
６−（（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
４−｛（Ｅ）−３−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル ５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
cis−５−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）ヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−｛（３ａＳ，８ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリロイル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン；
（３ａＲ，７ａＲ）−５−｛（３ａＳ，８ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリロイル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル｝−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−プロパ−２−エン−１−オン；
（３ａＳ，８ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリロイル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド；
（３ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−６−（（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリロイル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド；
（３ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−６−（（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（３ａＳ，８ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリロイル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミド；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（３ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−６−（（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（３ａＳ，８ａＲ）−６−［３−（３−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド；
（３ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エチル）−６−（（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
（＋）−trans−３，５−ジクロロベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート；
（−）−trans−３，５−ジクロロベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート；
（−）−trans−３，５−ジクロロベンジル ５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート；
（＋）−trans−３，５−ジクロロベンジル ５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート；
（Ｅ）−１−［trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛trans−２−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−ｐ−トリルプロパ−２−エン−１−オン；
４−（（Ｅ）−３−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
４−（（Ｅ）−３−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
４−（（Ｅ）−３−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（−）−（Ｅ）−１−［trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（＋）−（Ｅ）−１−［trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，７ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
４−｛（Ｅ）−３−［（３ａＳ，７ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
４−（（Ｅ）−３−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）−３−フルオロベンゾニトリル；
４−（（Ｅ）−３−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）−３−フルオロベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［cis−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
３−（（Ｅ）−３−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
３−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−５−クロロ−ベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（３ａＲ，７ａＲ）−５−｛（３ａＲ，６ａＲ）−５−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリロイル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−オン；
（３ａＲ，７ａＲ）−５−｛（３ａＲ，６ａＲ）−５−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−フェニル−プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（３ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−６−（（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）−Ｎ−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−エタノン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−ビフェニル−４−イル−プロパン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−エタノン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エタノン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−エタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−エタノン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメチルスルフィニル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（３ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−６−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（３ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−６−（３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノイル）−Ｎ−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（２−イソプロピル−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−プロパン−１−オン；
（３ａＳ，８ａＲ）−６−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸［２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−エチル］−アミド；
（Ｅ）−３−［４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル］−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−プロパ−２−エン−１−オン；
及びそれらの薬学的に許容しうる塩
からなる群より選択される請求項１〜４４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４６】
以下：
trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ３−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
１−［trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エタノン；
（Ｅ）−１−［trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（２−シクロプロピルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エタノン；
trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
４−｛２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−２−（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−エタノン；
１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−２−［４−メチル−２−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エタノン；
１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−エタノン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エタノン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−２−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）エタノン；
（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸 ２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エタノン；
１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，５，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−２−（２−tert−ブチル−４−メトキシフェノキシ）エタノン；
４−［２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，５，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−２−オキソエトキシ］−３−プロパン−２−イルベンゾニトリル；
１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，５，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，５，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−［２−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸 ３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジルエステル；
（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸 ２−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジルエステル；
（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸 ４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（４−エトキシキノリン−２−イル）（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（４−エトキシキノリン−２−イル）（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
６−［（３ａＲ，６ａＲ）−２−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパノイル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−シアノ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−ジフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−イルメチルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−シアノ−２−イソプロピル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−シアノ−２−イソプロピル−５−メチル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−シアノ−２−エトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−シアノ−２−イソプロピル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−シアノ−２−イソプロピル−５−メチル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−シアノ−２−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−シアノ−２−エトキシ−５−フルオロ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−シアノ−２−シクロブトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−シアノ−２−イソプロポキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｅ）−１−［trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−スルファモイル−ピペリジン−１−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−イソプロピル−フェノキシ）−エタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（ビフェニル−２−イルオキシ）−エタノン；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン；
１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−ピロール−１−イル−フェノキシ）−エタノン；
４−｛２−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−３−メトキシ−ベンゾニトリル；
４−｛２−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾニトリル；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フェノキシ−エタノン；
２−｛２−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリル；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−２−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
１−［trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（２−シクロプロピルフェニル）プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−エタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
４−｛２−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−３−イソプロピル−ベンゾニトリル；
２−（２−アセチル−フェノキシ）−１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エタノン；
４−｛２−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−イソプロピル−２−メチル−ベンゾニトリル；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（ナフタレン−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
４−｛２−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−３−エトキシ−ベンゾニトリル；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−クロロ−２−イソプロピル−フェノキシ）−エタノン；
［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル−メタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−［２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−フェノキシ］−エタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−tert−ブチル−フェノキシ）−エタノン；
［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［trans−４−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−メタノン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−ピリジン−３−イルフェノキシ）エタノン；
４−［３−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソプロピル］−２−メチル−５−プロパン−２−イルベンゾニトリル；
４−［３−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソプロピル］−３−プロパン−２−イルベンゾニトリル；
［（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）メタノン；
［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（４−プロパン−２−イルオキシナフタレン−２−イル）メタノン；
［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（４−プロパン−２−イルオキシキノリン−２−イル）メタノン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
４−［２−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソエトキシ］−２−メチル−５−プロパン−２−イルベンゾニトリル；
［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソキノリン−３−イル］メタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−ブロモ−２−tert−ブチルフェノキシ）エタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−ブロモ−２−tert−ブチルフェノキシ）エタノン；
４−［２−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソエトキシ］−３−tert−ブチルベンゾニトリル；
４−［２−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソエトキシ］−３−tert−ブチルベンゾニトリル；
［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［１−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）インドール−２−イル］メタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］エタノン；
［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（１−エトキシイソキノリン−３−イル）メタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−tert−ブチル−４−メトキシフェノキシ）エタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−エトキシキノリン−２−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−シクロブトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，６ａＳ）−５−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，６ａＳ）−５−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；
及びそれらの薬学的に許容しうる塩
からなる群より選択される化合物。
【請求項４７】
以下：
trans−３，５−ジクロロベンジル ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート；
trans−３，５−ジクロロベンジル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−エタノン；
及びそれらの薬学的に許容しうる塩
からなる群より選択される請求項１〜４５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４８】
以下：
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
及びそれらの薬学的に許容しうる塩
からなる群より選択される請求項１〜４４又は４６のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４９】
式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下での式（ＩＩ）で示される化合物の反応：
【化７】
0006285444.tif 000212
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、先に定義したとおりであり、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−である］
を含む、請求項１〜４８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を調製するための方法。
【請求項５０】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜４８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５１】
請求項１〜４８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項５２】
腎疾患、肝疾患、炎症疾患、神経系の疾患、線維性疾患、又は急性の若しくは慢性の臓器移植拒絶反応を治療又は予防するための、請求項１〜４８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
【請求項５３】
腎疾患、肝疾患、炎症疾患、神経系の疾患、線維性疾患、又は急性の若しくは慢性の臓器移植拒絶反応を治療又は予防するための、請求項１〜４８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５４】
腎疾患、肝疾患、炎症疾患、神経系の疾患、線維性疾患、又は急性の若しくは慢性の臓器移植拒絶反応を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜４８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物に関し、特に、腎疾患、肝疾患、炎症疾患、神経系の疾患、呼吸器系の疾患、血管及び心血管疾患、線維性疾患、癌、眼疾患、代謝性疾患、胆汁鬱滞ならびに他の形態の慢性掻痒及び急性と慢性の臓器移植拒絶反応の治療又は予防のための、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）生成の阻害剤、したがってＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達のモジュレーターである、オートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006285444.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ピペラジニル、置換ピペリジニル、置換インダニルオキシアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、ナフチル、置換ナフチル、キノリル、置換キノリニル、イソキノリル、置換イソキノリニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル又は置換ベンゾフラン−２−イルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ピペラジニル、置換ピペリジニル、置換インダニルオキシアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェニルアルキニル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換ナフチル、置換キノリニル、置換イソキノリニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル及び置換ベンゾフラン−２−イルは、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で置換されており；
Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
【化２】
0006285444.tif 000003
であり；
Ａは、−Ｎ−又はＣＲ５−であり；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−又は−ＣＲ３Ｒ４−であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル及びシクロアルキルより独立に選択され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルより独立に選択され；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピロリル、置換ピロリル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルより独立に選択され、ここで、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルは、窒素原子上において、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される１〜２個の置換基で置換され、そしてここで、置換フェニル、置換ピロリル、置換ピロリジニル、置換テトラヒドロフラニル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、１又は２より独立に選択され；
【化３】
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Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ１２は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル及びアルコキシであり；
Ｒ２は、環系Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪより選択される］で示される新規な化合物及び薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００３】
オートタキシン（ＡＴＸ）は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を生理活性シグナル伝達分子リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換させるのに重要である、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２又はリゾホスホリパーゼＤとも呼ばれる、分泌酵素である。血漿ＬＰＡレベルは、ＡＴＸ活性と十分な相関関係があり、したがってＡＴＸは、細胞外ＬＰＡの重要な源であると考えられることが示されている。原型ＡＴＸ阻害剤を用いた初期の実験は、そのような化合物はマウス血漿においてＬＰＡ合成活性を阻害することができるということを示している。１９７０年代及び１９８０年代初頭に行われた実験が、ＬＰＡは平滑筋細胞収縮、血小板活性化、細胞増殖、走化性などを含む幅広い細胞応答を誘発することができるということを証明している。ＬＰＡは、その作用を幾つかのＧタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）に対するシグナル伝達を介して仲介し；最初のメンバーは、当初、Ｅｄｇ（内皮細胞分化遺伝子）レセプター又は脳室帯遺伝子−１（ｖｚｇ−１）と示されていたが、現在はＬＰＡレセプターと呼ばれる。原型のグループは、現在、ＬＰＡ１／Ｅｄｇ−２／ＶＺＧ−１、ＬＰＡ２／Ｅｄｇ−４及びＬＰＡ３／Ｅｄｇ−７からなる。最近、３つの追加のＬＰＡレセプターＬＰＡ４／ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３、ＬＰＡ５／ＧＰＲ９２及びＬＰＡ６／ｐ２Ｙ５は、原型ＬＰＡ１−３レセプターよりもヌクレオチド選択的プリンレセプターにより密接に関係があることが記載された。ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達軸は、例えば、神経系機能、血管発生、心血管生理学、再生、免疫系機能、慢性炎症、腫瘍転移及び腫瘍進行、器官線維症ならびに肥満及び／又は他の代謝疾患（真性糖尿病など）を含む広範な生理的及び病態生理的機能に関与する。したがって、ＡＴＸの活性増加及び／又はＬＰＡのレベル増加、ＬＰＡレセプター発現の変化及びＬＰＡに対する応答の変化は、ＡＴＸ／ＬＰＡ軸に関係している多くの異なる病態生理的疾患の開始、進行及び／又はアウトカムに寄与し得る。
【０００４】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、オートタキシンの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物活性に関連する疾患、障害又は病状の治療又は予防に使用されることができる。
【０００５】
本明細書における式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、オートタキシン活性を阻害し、したがってＬＰＡ生成を阻害し、そしてＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達を調節する。本明細書において記載するオートタキシン阻害剤は、ＡＴＸ活性及び／又はＬＰＡシグナル伝達が参加するか、その疾患の病因又は病理に関与するか、あるいは別様にその疾患の少なくとも１つの症状に関連する、疾患又は病状の治療又は予防のための薬剤として有用である。ＡＴＸ−ＬＰＡ軸は、例えば、血管形成、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、癌及び腫瘍の転移及び進行、眼疾患、肥満及び／又は真性糖尿病などの代謝性疾患、胆汁鬱帯などの病状、あるいは他の形態の慢性掻痒及び急性と慢性の臓器移植拒絶反応に結び付けられてきた。
【０００６】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びそれらの前述の塩及びエステルと、それらの治療活性物質としての使用と、該化合物、中間体、医薬組成物、該化合物を含有する医薬、それらの薬学的に許容しうる塩又はエステルの製造のための方法と、ＡＴＸの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物活性に関連する障害又は病状の治療又は予防のための、特に、腎疾患、肝疾患、炎症疾患、神経系の疾患、呼吸器系の疾患、血管及び心血管状態、線維性疾患、癌、眼疾患、代謝性疾患、胆汁鬱滞ならびに他の形態の慢性掻痒及び急性と慢性の臓器移植拒絶反応の治療又は予防における、該化合物、塩又はエステルの使用と、腎疾患、肝疾患、炎症疾患、神経系の疾患、呼吸器系の疾患、血管及び心血管疾患、線維性疾患、癌、眼疾患、代謝性疾患、胆汁鬱滞ならびに他の形態の慢性掻痒及び急性と慢性の臓器移植拒絶反応の治療又は予防のための医薬の生成のための該化合物、塩又はエステルの使用とである。
【０００７】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を有する、２〜７個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を有する２〜４個の炭素原子を有する。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル及びイソブテニルを含む。特定のアルケニル基は、エテニルである。
【０００８】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル基である）の基を示す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを含む。特定のアルコキシ基は、メトキシを含む。
【０００９】
用語「アルコキシアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が別のアルコキシ基によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。アルコキシアルコキシ基の例は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ及びエトキシプロポキシを含む。特定のアルコキシアルコキシ基は、メトキシメトキシ及びメトキシエトキシを含む。
【００１０】
用語「アルコキシアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシアルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。アルコキシアルコキシアルキル基の例は、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエトキシメチル、メトキシプロポキシメチル、エトキシプロポキシメチル、メトキシメトキシエチル、エトキシメトキシエチル、メトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエチル、メトキシプロポキシエチル及びエトキシプロポキシエチルを含む。
【００１１】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。例示的なアルコキシアルキル基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル及びイソプロポキシメチルを含む。特定のアルコキシアルキル基は、メトキシメチル、メトキシエチル及びイソプロポキシメチルを含む。
【００１２】
用語「アルコキシハロアルキル」は、ハロアルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基によって置き換えられている、ハロアルキル基を示す。例示的なアルコキシハロアルキル基は、メトキシトリフルオロエチル、エトキシトリフルオロエチル、メトキシトリフルオロプロピル、エトキシトリフルオロプロピル及びイソプロポキシトリフルオロエチルを含む。特定のアルコキシハロアルキル基は、メトキシトリフルオロエチルを含む。
【００１３】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子、そしてより特定の実施態様では１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びsec−ブチル、ペンチルを含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む。より特定のアルキル基は、メチル及びイソプロピル（isoropyl）である。
【００１４】
用語「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル基である）の基を示す。アルキルカルボニル基の例は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はメチル又はエチルである）の基を含む。特定のアルキルカルボニル基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はメチルである）の基を含む。
【００１５】
用語「アルキルスルファニル」は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル基である）の基を示す。アルキルスルファニル基の例は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルである）の基を含む。特定のアルキルスルファニル基は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’はメチルである）の基を含む。
【００１６】
用語「アルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル基である）の基を示す。アルキルスルフィニル基の例は、式−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルである）の基を含む。特定のアルキルスルフィニル基は、式−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はメチルである）の基を含む。
【００１７】
用語「アルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル基である）の基を示す。アルキルスルホニル基の例は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルである）の基を含む。特定のアルキルスルホニル基は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’はメチルである）の基を含む。
【００１８】
用語「アルキニル」は、１、２又は３個の三重結合を含む、２〜７個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキニルは、１又は２個の三重結合を含む、２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル、イソプロピニル及びｎ−ブチニルを含む。
【００１９】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を示す。
【００２０】
用語「アミノアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアミノ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。アミノアルキルの例は、アミノメチル、アミノエチル、アミノ−１−メチル−エチル、アミノプロピル、アミノメチルプロピル及びアミノプロピルを含む。特定の例は、アミノメチル及びアミノエチル（haminoethyl）である。
【００２１】
用語「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基を示す。
【００２２】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００２３】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
【００２４】
用語「シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はシクロアルキル基である）の基を示す。シクロアルコキシ基の例は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシを含む。特定のシクロアルコキシ基は、シクロプロポキシである。
【００２５】
用語「シクロアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルコキシ基で置き換えられている、アルキル基を示す。シクロアルコキシアルキル基の例は、シクロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロブトキシメチル、シクロブトキシエチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロヘキシルオキシエチル、シクロヘプチルオキシメチル、シクロヘプチルオキシエチル、シクロオクチルオキシメチル及びシクロオクチルオキシエチルを含む。
【００２６】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルのための例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルのための例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。より特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００２７】
用語「シクロアルキルアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキル基で置き換えられている、アルコキシ基を示す。シクロアルキルアルコキシの例は、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘプチルメトキシ及びシクロオクチルメトキシを含む。
【００２８】
用語「シクロアルキルアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキルアルコキシ基で置き換えられている、アルキル基を示す。シクロアルキルアルコキシアルキルの例は、シクロプロピルメトキシメチル、シクロプロピルメトキシエチル、シクロブチルメトキシメチル、シクロブチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロヘキシルメトキシメチル、シクロヘキシルメトキシエチル、シクロヘプチルメトキシメチル、シクロヘプチルメトキシエチル、シクロオクチルメトキシメチル及びシクロオクチルメトキシエチルを含む。
【００２９】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキル基で置き換えられている、アルキル基を示す。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、２−シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルエチル、アダマンタニルメチル（adamentanylmethyl）及びアダマンタニルエチルを含む。シクロアルキルアルキルの特定の例は、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルエチル、アダマンタニルメチル及びアダマンタニルエチルである。さらに特定の例において、シクロアルキルアルキルは、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル、アダマンタニルメチル及びアダマンタニルエチルである。
【００３０】
用語「シクロアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はシクロアルキル基である）の基を示す。シクロアルキルカルボニル基の例は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はシクロプロピルである）の基を含む。
【００３１】
用語「シクロアルキルスルファニル」は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’はシクロアルキル基である）の基を示す。シクロアルキルスルファニル基の例は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’はシクロプロピルである）の基を含む。
【００３２】
用語「シクロアルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はシクロアルキル基である）の基を示す。シクロアルキルスルフィニル基の例は、式−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はシクロプロピルである）の基を含む。
【００３３】
用語「シクロアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’はシクロアルキル基である）の基を示す。シクロアルキルスルホニル基の例は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’はシクロプロピルである）の基を含む。
【００３４】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシを含む。特定のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシである。
【００３５】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、アルキル基を示す。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを含む。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００３６】
用語「ハロアルキルスルファニル」は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’はハロアルキル基である）の基を示す。ハロアルキルスルファニル基の例は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’はトリフルオロメチルである）の基を含む。
【００３７】
用語「ハロアルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はハロアルキル基である）の基を示す。ハロアルキルスルフィニル基の例は、式−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はトリフルオロメチルである）の基を含む。
【００３８】
用語「ハロアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’はハロアルキル基である）の基を示す。ハロアルキルスルホニル基の例は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’はトリフルオロメチルである）の基を含む。
【００３９】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換可能に使用され、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ、フルオロ及びブロモである。より特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。
【００４０】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。
【００４１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられている、アルキル基を示す。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルを含む。特定の例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
【００４２】
用語「ヒドロキシハロアルキル」は、ハロアルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられている、ハロアルキル基を示す。例示的ヒドロキシハロアルキル基は、ヒドロキシトリフルオロエチル及びヒドロキシトリフルオロプロピルを含む。特定のヒドロキシハロアルキル基は、ヒドロキシトリフルオロエチルを含む。
【００４３】
用語「インダニルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はインダニルである）の基を示す。
【００４４】
用語「インダニルオキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がインダニルオキシ基で置き換えられている、アルキル基を示す。例示的インダニルオキシアルキル基は、インダニルオキシメチル、インダニルオキシエチル及びインダニルオキシプロピルを含む。特定のインダニルオキシアルキル基は、インダニルオキシメチルである。
【００４５】
用語「フェノキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はフェニルである）の基を示す。
【００４６】
用語「フェノキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がフェノキシ基で置き換えられている、アルキル基を示す。例示的フェノキシアルキル基は、フェノキシメチル、フェノキシエチル及びフェノキシプロピルを含む。特定のフェノキシアルキル基は、フェノキシメチルである。
【００４７】
用語「フェニルアルケニル」は、アルケニル基の水素原子の少なくとも１個がフェニルと置き換えられている、アルケニル基を示す。特定のフェニルアルケニル基は、フェニルエテニルである。
【００４８】
用語「フェニルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がフェニルと置き換えられている、アルキル基を示す。特定のフェニルアルキル基は、ベンジル、フェネチル及びフェニルプロピルである。より特定のフェニルアルキル基は、ベンジル及びフェネチルである。さらに特定のフェニルアルキル基は、ベンジルである。
【００４９】
用語「フェニルアルキニル」は、アルキニル基の水素原子の少なくとも１個がフェニルと置き換えられている、アルキニル基を示す。特定のフェニルアルキニル基は、フェニルエチニルである。
【００５０】
用語「フェニルシクロアルキル（phenylcyloalkyl）」は、シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１個がフェニルと置き換えられている、シクロアルキル基を示す。特定のフェニルシクロアルキル基は、フェニルシクロプロピルである。
【００５１】
用語「ピリジニルアルケニル」は、アルケニル基の水素原子の少なくとも１個がピリジニルと置き換えられている、アルケニル基を示す。特定のピリジニルアルケニル基は、ピリジニルエテニルである。
【００５２】
用語「ピリジニルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がピリジニルと置き換えられている、アルキル基を示す。特定のピリジニルアルキル基は、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル及びピリジニルプロピルである。より特定のピリジニルアルキル基は、ピリジニルエチルである。
【００５３】
用語「ピリジニルアルキニル」は、アルキニル基の水素原子の少なくとも１個がピリジニルと置き換えられている、アルキニル基を示す。特定のピリジニルアルキニル基は、ピリジニルエチニルである。用語「チオフェニルアルケニル」は、アルケニル基の水素原子の少なくとも１個がチオフェニルと置き換えられている、アルケニル基を示す。特定のチオフェニルアルケニル基は、チオフェニルエテニルである。
【００５４】
用語「チオフェニルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がチオフェニルと置き換えられている、アルキル基を示す。特定のチオフェニルアルキル基は、チオフェニルメチル、チオフェニルエチル及びチオフェニルプロピルである。より特定のチオフェニルアルキル基は、チオフェニルメチルである。
【００５５】
用語「チオフェニルアルキニル」は、アルキニル基の水素原子の少なくとも１個がチオフェニルと置き換えられている、アルキニル基を示す。特定のチオフェニルアルキニル基は、チオフェニルエチニルである。
【００５６】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも又は他の点でも望ましくないものではない塩を指す。塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸（特に、塩酸）、及び例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機酸と形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製され得る。無機塩基から誘導された塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等を非限定的に含む。有機塩基から誘導された塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などのような、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを包む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を非限定的に含む。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００５７】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容しうる、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。また、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物のいかなる生理学的に許容しうる等価体も本発明の範囲内である。
【００５８】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それと関連する意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）基である。さらに特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【００５９】
略語uMは、マイクロモルを意味し、そして記号μMに相当する。
【００６０】
略語uLは、マイクロリットルを意味し、そして記号μLに相当する。
【００６１】
略語ugは、マイクログラムを意味し、そして記号μgに相当する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００６３】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００６４】
また、本発明の一実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル、特に、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、より具体的には、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
本発明の別の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、置換１Ｈ−インドール−２−イル又は置換ベンゾフラン−２−イルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェニルアルキニル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル，置換１Ｈ−インドール−２−イル及び置換ベンゾフラン−２−イルは、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で置換されており；
Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
【化４】
0006285444.tif 000006
であり；
Ａは、−Ｎ−又はＣＲ５−であり；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−又は−ＣＲ３Ｒ４−であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル及びシクロアルキルより独立に選択され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルより独立に選択され；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルより独立に選択され、ここで、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルは、窒素原子上において、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、そしてここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、１又は２より独立に選択され；
【化５】
0006285444.tif 000007
0006285444.tif 000008
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ２は、環系Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ及びＡＥより選択される］で示される化合物及び薬学的に許容しうる塩である。
【００６６】
本発明のさらなる実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、置換シクロアルキルアルキル、置換ピペラジニル、置換ピペリジニル、置換インダニルオキシアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、ナフチル、置換ナフチル、置換キノリニル、置換イソキノリニル又は置換１Ｈ−インドール−２−イルであり、ここで、置換シクロアルキルアルキル、置換ピペラジニル、置換ピペリジニル、置換インダニルオキシアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ナフチル、置換キノリニル、置換イソキノリニル及び置換１Ｈ−インドール−２−イルは、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で置換されている］の化合物である。
【００６７】
本発明の別のさらなる実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル又は置換１Ｈ−インドール−２−イルであり、ここで、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル及び置換１Ｈ−インドール−２−イルは、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で置換されている］の化合物である。
【００６８】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、置換フェニルアルキル又は置換フェニルアルケニルであり、ここで、置換フェニルアルキル及び置換フェニルアルケニルは、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で置換されている］の化合物である。
【００６９】
本発明のさらなる実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で置換されているフェニルアルキルである］の化合物である。
【００７０】
本発明はまた、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は
【化６】
0006285444.tif 000009
である］の化合物に関する
【００７１】
本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−である］の化合物である。
【００７２】
本発明の別のさらなる実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−である］及び式（Ｉｎ）の化合物である。
【化７】
0006285444.tif 000010
【００７３】
本発明の別の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である］の化合物である。
【００７４】
本発明のより特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ａは、−Ｎ−である］の化合物である。
【００７５】
また、本発明の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｗは、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−又は−ＣＲ３Ｒ４−である］の化合物である。
【００７６】
本発明の別の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−又は−ＣＲ３Ｒ４−］の化合物である。
【００７７】
本発明の別の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である］の化合物である。
【００７８】
本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、環系Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｏ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ及びＡＩより選択される］の化合物である。
【００７９】
本発明の別のさらなる特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、環系Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｏ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ及びＡＥより選択される］の化合物である。
【００８０】
また、本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、環系Ｂ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｏ、Ｒ及びＡＪより選択される］の化合物である。
【００８１】
本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、環系Ｂ、Ｄ、Ｈ、Ｏ及びＲより選択される］の化合物である。
【００８２】
本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、環系Ｂ及びＤより選択される］の化合物である。
【００８３】
本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、環系Ｄである］の化合物である。
【００８４】
本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３及びＲ４は、Ｈである］の化合物である。
【００８５】
本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、Ｈである］の化合物である。
【００８６】
本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ６は、Ｈ又はアルキルである］の化合物である。
【００８７】
本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、フェニル、ピリジニル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキルスルファニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、１個のアルキルで置換されているピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、アルキルカルボニル、及び窒素原子上においてＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているアミノスルホニルより独立に選択される］の化合物である。
【００８８】
また、本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、フェニル、ピリジニル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキルスルファニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、及び窒素原子でＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているアミノスルホニルより独立に選択される］の化合物である。
【００８９】
本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、フェニル、ピリジニル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキルスルファニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、及び窒素原子上において２個のアルキルで置換されているアミノスルホニルより独立に選択される］の化合物である。
【００９０】
本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン及びアルキルスルホニルより独立に選択される］の化合物である。
【００９１】
本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、フェニル、ピリジニル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキルスルファニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、１個のアルキルで置換されているピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、アルキルカルボニル、又は窒素原子上において２個のアルキルで置換されているアミノスルホニルである］の化合物である。
【００９２】
本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、フェニル、ピリジニル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキルスルファニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、又は窒素原子上において２個のアルキルで置換されているアミノスルホニルである］の化合物である。
【００９３】
本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ８は、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン又はアルキルスルホニルである］の化合物である。
【００９４】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ８は、ハロアルコキシ又はハロゲンである］の化合物である。
【００９５】
また、本発明の一実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ８は、ハロゲンである］の化合物である。
【００９６】
本発明はまた、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノ又はハロゲンである］の化合物に関する。
【００９７】
本発明はまた、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロゲンである］の化合物に関する。
【００９８】
本発明の別の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル又はハロゲンである］の化合物である。
【００９９】
本発明はまた、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ８及びＲ９は、ハロゲンである］の化合物に関する。
【０１００】
また、本発明の一実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノ又はハロゲンである］の化合物である。
【０１０１】
また、本発明の一実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルである］の化合物である。
【０１０２】
本発明の別の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１０は、Ｈである］の化合物である。
【０１０３】
また、本発明の一実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１１は、ハロアルキルである］の化合物である。
【０１０４】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、ｍは、１である］の化合物である。
【０１０５】
本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、ｎは、１である］の化合物である。
【０１０６】
本発明のより特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、ｍ及びｎは、１である］の化合物である。
【０１０７】
また、本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、ｐ及びｑは、１である］の化合物である。
【０１０８】
本発明はまた、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、１である］の化合物に関する。
【０１０９】
本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、置換フェニルアルキル又は置換フェニルアルケニルであり、ここで、置換フェニルアルキル及び置換フェニルアルケニルは、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で置換されており；
Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは、−Ｎ−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ８は、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン又はアルキルスルホニルであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり；
ｍ及びｎは、１であり；
ｐ及びｑは、１又は２より独立に選択され；
Ｒ２は、環系Ｂ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｏ、Ｒ及びＡＪより選択され；
Ｒ１２は、ハロゲンである］の化合物及び薬学的に許容しうる塩である。
【０１１０】
また、本発明のさらに特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、置換フェニルアルキル又は置換フェニルアルケニルであり、ここで、置換フェニルアルキル及び置換フェニルアルケニルは、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で置換されており；
Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは、−Ｎ−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ８は、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン又はアルキルスルホニルであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり；
ｍ及びｎは、１であり；
ｐ及びｑは、１又は２より独立に選択され；
Ｒ２は、環系Ｂ及びＤより選択される］の化合物及び薬学的に許容しうる塩である。
【０１１１】
本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物の特定の例は、以下：
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−１−オン；
６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
trans−３，５−ジクロロベンジル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート；
cis−３，５−ジクロロベンジル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，８ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−カルボキシラート；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，６ａＲ）−５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エタンスルホニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（３ａＳＲ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−６−｛（３ａＳ，８ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリロイル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル｝−ヘキサヒドロ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（２−イソプロピル−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
trans−３，５−ジクロロベンジル２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
６−｛（３ａＳ，８ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリロイル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＳ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（３ａＲ，６ａＲ）−３，５−ジクロロベンジル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸３−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
cis−３，５−ジクロロベンジル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＳ，７ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸３−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
trans−３，５−ジクロロベンジル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，８ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸１−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イルメチルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸アダマンタン−２−イルメチルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸１−フルオロ−シクロヘキシルメチルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸２−アダマンタン−２−イル−エチルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸２−アダマンタン−１−イル−エチルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸アダマンタン−１−イルメチルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸シクロヘキシルメチルエステル；
cis−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−エチル）−ベンジルエステル；
cis−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンジルエステル；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−シクロヘキシルエチル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＲ，６ａＳ）−３−クロロ−５−シアノベンジル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸３−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＲ，６ａＳ）−３−シアノ−５−フルオロベンジル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３−クロロ−５−メトキシベンジル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸（１Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸（１Ｒ，４Ｓ）−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチルエステル；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−カルバモイル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−カルバモイル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−１−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
６−（（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
４−｛（Ｅ）−３−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
cis−５−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）ヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−｛（３ａＳ，８ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリロイル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン；
（３ａＲ，７ａＲ）−５−｛（３ａＳ，８ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリロイル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル｝−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−プロパ−２−エン−１−オン；
（３ａＳ，８ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリロイル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド；
（３ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−６−（（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリロイル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド；
（３ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−６−（（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（３ａＳ，８ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリロイル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミド；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（３ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−６−（（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（３ａＳ，８ａＲ）−６−［３−（３−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミド；
（３ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エチル）−６−（（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
（＋）−trans−３，５−ジクロロベンジル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート；
（−）−trans−３，５−ジクロロベンジル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート；
（−）−trans−３，５−ジクロロベンジル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート；
（＋）−trans−３，５−ジクロロベンジル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート；
（Ｅ）−１−［trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛trans−２−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−ｐ−トリルプロパ−２−エン−１−オン；
４−（（Ｅ）−３−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
４−（（Ｅ）−３−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
４−（（Ｅ）−３−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（−）−（Ｅ）−１−［trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（＋）−（Ｅ）−１−［trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，７ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
４−｛（Ｅ）−３−［（３ａＳ，７ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
４−（（Ｅ）−３−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）−３−フルオロベンゾニトリル；
４−（（Ｅ）−３−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）−３−フルオロベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［cis−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
３−（（Ｅ）−３−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
３−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−５−クロロ−ベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（３ａＲ，７ａＲ）−５−｛（３ａＲ，６ａＲ）−５−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリロイル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−オン；
（３ａＲ，７ａＲ）−５−｛（３ａＲ，６ａＲ）−５−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−フェニル−プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（３ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−６−（（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）−Ｎ−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−エタノン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−ビフェニル−４−イル−プロパン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−エタノン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エタノン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［trans−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−エタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−エタノン；
（Ｅ）−１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメチルスルフィニル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（３ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−６−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（３ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−６−（３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノイル）−Ｎ−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（２−イソプロピル−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−プロパン−１−オン；
（３ａＳ，８ａＲ）−６−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸［２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−エチル］−アミド；
（Ｅ）−３−［４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル］−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩；
及びそれらの薬学的に許容しうる塩
より選択される。
【０１１２】
また、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物の特定の例は、以下：
trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸３−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
１−［trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エタノン；
（Ｅ）−１−［trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（２−シクロプロピルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エタノン；
trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
４−｛２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−２−（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−エタノン；
１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−２−［４−メチル−２−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エタノン；
１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−エタノン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エタノン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−２−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）エタノン；
（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エタノン；
１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，５，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−２−（２−tert−ブチル−４−メトキシフェノキシ）エタノン；
４−［２−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，５，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−２−オキソエトキシ］−３−プロパン−２−イルベンゾニトリル；
１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，５，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，５，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−［２−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジルエステル；
（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸２−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジルエステル；
（３ａＳ，８ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（４−エトキシキノリン−２−イル）（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（４−エトキシキノリン−２−イル）（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
６−［（３ａＲ，６ａＲ）−２−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパノイル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−シアノ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−ジフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸５−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−イルメチルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−シアノ−２−イソプロピル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−シアノ−２−イソプロピル−５−メチル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−シアノ−２−エトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−シアノ−２−イソプロピル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−シアノ−２−イソプロピル−５−メチル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−シアノ−２−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−シアノ−２−エトキシ−５−フルオロ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−シアノ−２−シクロブトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−シアノ−２−イソプロポキシ−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｅ）−１−［trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−スルファモイル−ピペリジン−１−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−イソプロピル−フェノキシ）−エタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（ビフェニル−２−イルオキシ）−エタノン；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン；
１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−ピロール−１−イル−フェノキシ）−エタノン；
４−｛２−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−３−メトキシ−ベンゾニトリル；
４−｛２−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾニトリル；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−フェノキシ−エタノン；
２−｛２−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリル；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−２−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
１−［trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン；
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（２−シクロプロピルフェニル）プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−エタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
４−｛２−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−３−イソプロピル−ベンゾニトリル；
２−（２−アセチル−フェノキシ）−１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エタノン；
４−｛２−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−イソプロピル−２−メチル−ベンゾニトリル；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（ナフタレン−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
４−｛２−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−３−エトキシ−ベンゾニトリル；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−クロロ−２−イソプロピル−フェノキシ）−エタノン；
［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル−メタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−［２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−フェノキシ］−エタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−tert−ブチル−フェノキシ）−エタノン；
［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［trans−４−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−メタノン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−ピリジン−３−イルフェノキシ）エタノン；
４−［３−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソプロピル］−２−メチル−５−プロパン−２−イルベンゾニトリル；
４−［３−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−オキソプロピル］−３−プロパン−２−イルベンゾニトリル；
［（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）メタノン；
［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（４−プロパン−２−イルオキシナフタレン−２−イル）メタノン；
［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（４−プロパン−２−イルオキシキノリン−２−イル）メタノン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン；
４−［２−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソエトキシ］−２−メチル−５−プロパン−２−イルベンゾニトリル；
［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソキノリン−３−イル］メタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−ブロモ−２−tert−ブチルフェノキシ）エタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−ブロモ−２−tert−ブチルフェノキシ）エタノン；
４−［２−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソエトキシ］−３−tert−ブチルベンゾニトリル；
４−［２−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−オキソエトキシ］−３−tert−ブチルベンゾニトリル；
［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−［１−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）インドール−２−イル］メタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］エタノン；
［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（１−エトキシイソキノリン−３−イル）メタノン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−tert−ブチル−４−メトキシフェノキシ）エタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−エトキシキノリン−２−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−シクロブトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）メタノン；
（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，６ａＳ）−５−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，６ａＳ）−５−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；
及びそれらの薬学的に許容しうる塩
より選択される。
【０１１３】
本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物のさらに特定の例は、以下：
trans−３，５−ジクロロベンジル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート；
trans−３，５−ジクロロベンジル２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−エタノン；
及びそれらの薬学的に許容しうる塩
より選択される。
【０１１４】
また、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物のさらに特定の例は、以下：
trans−３，５−ジクロロベンジル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート；
trans−３，５−ジクロロベンジル２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸３−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−エタノン；
及びそれらの薬学的に許容しうる塩
より選択される。
【０１１５】
本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物の製造のための方法は、本発明の目的である。
【０１１６】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施されることができる。本発明の合成は、以下の一般スキームに示す。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書において記載する方法又は当業者に公知の方法、例えば（キラル）クロマトグラフィー又は結晶化などによって分離されることができる。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書において示される意味を有する。
【０１１７】
一般式（Ｉ）の化合物を、アミン前駆体１及び適切な試薬から、当技術分野において周知の方法を使用して合成することができる。
【化８】
0006285444.tif 000011
【０１１８】
例えば、アミン１を、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（２）の適切なクロロホルマートエステル、又は式（３Ａ）のイミダゾール−１−カルボキシラートエステル、又は式（３Ｂ）のスクシンイミジルカルボナート誘導体と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｙは−ＯＣ（Ｏ）−である］の化合物をもたらす。
【化９】
0006285444.tif 000012
【０１１９】
反応を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水又はそれらの混合物などの適切な溶媒中、塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下又は非存在下で、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で実施する。
【０１２０】
クロロホルマートエステル２は、市販されているか、又は文献に記載されているようにホスゲン又はホスゲン等価物（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン）との反応によって式Ｒ１−ＯＨの対応するアルコールから合成することができる。
【０１２１】
イミダゾール−１−カルボキシラートエステル３Ａを、１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応によって、式Ｒ１−ＯＨの対応するアルコールから合成する。反応を、室温で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルなどの溶媒中で、実施する。イミダゾール−１−カルボキシラートエステル３Ａを、典型的には単離せずに、先に記載したようにアミン１と直接反応させる。
【０１２２】
スクシンイミジルカルボナート誘導体３Ｂを、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナートとの反応によって、式Ｒ１−ＯＨの対応するアルコールから合成する。反応を、室温で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルなどの溶媒中、任意で、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、実施する。スクシンイミジルカルボナート誘導体３Ｂを、典型的には単離せずに、先に記載したようにアミン１と直接反応させる。
【０１２３】
式Ｒ１−ＯＨのアルコールは、市販されているか、又は本明細書において記載するか、もしくは当技術分野において公知の方法によって生成することができる。
【０１２４】
代替的に、アミン１を、式Ｒ１−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（４）の適切なＮ−（クロロカルボニル）アミンと、又はＲ７がＨである場合には式Ｒ１−ＮＣＯ（５）のイソシアナートと反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｙは、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−である］の化合物をもたらす。
【０１２５】
Ｎ−（クロロカルボニル）アミン（４）を、文献に記載されているように、ホスゲン又はホスゲン等価物との反応によって、式Ｒ１−Ｎ（Ｒ７）Ｈの対応するアミンから合成する。
【０１２６】
イソシアナート５は、市販されているか、あるいは文献に記載されているように、ホスゲン又はホスゲン等価物（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール）との反応によって、式Ｒ１−ＮＨ２の対応するアミンから調製することができる。
【０１２７】
代替的に、アミン１を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（６）の適切なカルボン酸と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である］の化合物をもたらす。反応を、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファートなどのカップリング剤の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びそれらの混合物などの非プロトン性溶媒中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下又は非存在下で、実施する。
【０１２８】
またアミン１を、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（７）の塩化アシルなどの適切なアシル化試薬と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である］の化合物をもたらすことができる。反応を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、０℃〜８０℃の間の温度で、実施する。
【０１２９】
カルボン酸（６）及びハロゲン化アシル（７）は、市販されているか、又は本明細書もしくは文献において記載されているように調製することができる。
【０１３０】
代替的に、アミン１を、式Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ（８）の適切なスルホニルクロリドと反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｙは−Ｓ（Ｏ２）−である］の化合物をもたらす。反応を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水又はそれらの混合物などの適切な溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、実施する。
【０１３１】
スルホニルクロリド（８）は、市販されているか、又は本明細書もしくは文献において記載されているように合成することができる。
【０１３２】
代替的に、アミン１を、一般式９の適切なクロロ−オキサジアゾール試薬又はオキサジアゾロン試薬１０と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｙは、
【化１０】
0006285444.tif 000013
である］の化合物をもたらす。
【化１１】
0006285444.tif 000014
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物を、アミン１及びクロロ−オキサジアゾール９から生成する場合、反応を、塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）の存在下、トルエン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の間の温度で、実施する。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物を、アミン１及びオキサジアゾロン１０から生成する場合、反応を、文献に記載されているように、カップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート）及び塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又は４−メチルモルホリン）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃〜１００℃の間の温度で、実施する。
【０１３５】
オキサジアゾロン１０は、市販されているか、又は文献に記載されているように生成することができる。
【０１３６】
クロロ−オキサジアゾール９は、市販されているか、又は６０℃〜１２０℃の間の温度で適切なハロゲン化試薬（例えば、オキシ塩化リン及び／又は五塩化リン）との反応によって、対応するオキサジアゾロンから生成することができる。
【０１３７】
代替的に、アミン１を、一般式１１（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）の適切なハロ−チアジアゾール試薬又はチアジアゾールチオン試薬１２と反応させて、（Ｉ）［式中、Ｙは：
【化１２】
0006285444.tif 000015
である］の化合物をもたらす。
【化１３】
0006285444.tif 000016
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物を、アミン１及びハロ−チアジアゾール１１から生成する場合、反応を、塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）の存在下、トルエン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の間の温度で、実施する。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物を、アミン１及びチアジアゾールチオン１２から生成する場合、反応を、文献に記載されているように、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃〜１００℃の間の温度で、実施する。
【０１４０】
チアジアゾールチオン１２は、市販されているか、又は文献に記載されているように生成することができる。
【０１４１】
ハロ−チアジアゾール１１は、市販されているか、又は文献に記載されているように生成することができる。
【０１４２】
一般式１のアミンを、適切に保護された前駆体１３から合成する。
【化１４】
0006285444.tif 000017
【０１４３】
適切な保護基（ＰＧ）は、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び３，５−ジクロロベンジルオキシカルボニルなどの置換ベンジルオキシカルボニルである。中間体１３の脱保護を、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して実施することができる。
【０１４４】
例えば、ＰＧが、場合により置換されているベンジルオキシカルボニルである場合、脱保護を、１bar〜１００barの間の圧力で、パラジウム担持活性炭などの適切な触媒の存在下、２０℃〜１５０℃の間の温度で、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、水素化することによって、実施してもよい。
【０１４５】
代替的に、ＰＧが、tert−ブトキシカルボニルである場合、脱保護を、適切な酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸）の存在下、水、２−プロパノール、ジクロロメタン又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜３０℃の間の温度で、実施してもよい。
【０１４６】
ＡがＮであるカルバマート１３は、一般構造１３Ａによって表される。
【化１５】
0006285444.tif 000018
【０１４７】
ＰＧは、適切な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び３，５−ジクロロベンジルオキシカルボニルなどの置換ベンジルオキシカルボニルである。
【０１４８】
カルバマート１３Ａを、当技術分野において公知の方法を使用し、適切な試薬との反応によって、一般式１４のアミン前駆体から生成することができる。
【化１６】
0006285444.tif 000019
【０１４９】
例えば、１４を、一般式Ｘ−ＣＲ３Ｒ４−Ｒ２（１５）のアルキル化剤［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＨ３などの脱離基である］と反応させて、１３Ａ［式中、Ｗは−ＣＲ３Ｒ４−である］をもたらす。この反応を、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウム）の存在下、０℃〜１００℃の間の温度で、実施する。
【０１５０】
代替的に、式１３Ａ［式中、Ｗは−ＣＲ３Ｒ４−であり、Ｒ４は水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてＲ３はＨである］の化合物について、アミン１４を、還元的アミノ化反応において、一般式Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２（１６）のアルデヒド又はケトンと反応させて、１３Ａをもたらす。この反応を、適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン又はそれらの混合物などの溶媒中、０℃〜５０℃の間の温度で．実施する。
【０１５１】
代替的に、アミン１４を、式Ｒ２−ＣＯＯＨ（１７）の適切なカルボン酸と反応させて、式１３Ａ［式中、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である］の化合物をもたらす。反応を、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファートなどのカップリング剤の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びそれらの混合物などの非プロトン性溶媒中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下又は非存在下で、実施する。
【０１５２】
代替的に、アミン１４を、式Ｒ２−ＳＯ２Ｃｌ（１８）の適切なスルホニルクロリドと反応させて、式１３Ａ［式中、Ｗは−Ｓ（Ｏ２）−である］の化合物をもたらす。反応を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水又はそれらの混合物などの適切な溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、実施する。
【０１５３】
代替的に、アミン１４を、式Ｒ２−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（１９）の適切なＮ−（クロロカルボニル）アミンと反応させて、式１３Ａ［式中、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−である］の化合物をもたらすか、又は式Ｒ２−ＮＣＯ（２０）のイソシアナートと反応させて、式１３Ａ［式中、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−であり、そしてＲ６はＨである］の化合物をもたらす。
【０１５４】
代替的に、アミン１４を、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、ホスゲン又はホスゲン等価物（ジホスゲン、トリホスゲン）と反応させて、式２１の対応するＮ−（クロロカルボニル）アミンを提供し、次にそれを、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、式ＨＮ（Ｒ６）Ｒ２（２２）のアミンと反応させて、式１３Ａ［式中、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−である］の化合物をもたらす。
【化１７】
0006285444.tif 000020
【０１５５】
代替的に、アミン１４を、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、ホスゲン又はホスゲン等価物（ジホスゲン、トリホスゲン）と反応させて、式２１の対応するＮ−（クロロカルボニル）アミンを得て、次にそれを、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、式Ｈ−Ｏ、Ｈ−Ｐ、Ｈ−Ｑ、Ｈ−Ｒ、Ｈ−Ｔ、Ｈ−Ｕ、Ｈ−Ｖ、Ｈ−Ｘ、Ｈ−ＡＡ又はＨ−ＡＦのアミンと反応させて、式１３Ａ［式中、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ２はＯ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＡＡ又はＡＦである］の化合物をもたらす。
【０１５６】
Ｎ−（クロロカルボニル）アミン１９を、文献に記載されているようにホスゲン又はホスゲン等価物（ジホスゲン、トリホスゲン）との反応によって、対応するアミン２２から合成する。
【０１５７】
イソシアナート２０は、市販されているか、又は文献に記載されているようにホスゲン又はホスゲン等価物（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール）との反応によって、式Ｒ２−ＮＨ２の対応するアミンから調製することができる。
【０１５８】
アミン１４、アルキル化剤１５、アルデヒド／ケトン１６、カルボン酸１７、スルホニルクロリド１８及びアミン２２は、市販されているか、又は文献に記載されているように合成することができる。
【０１５９】
カルバマート１３［式中、ＡはＣＲ５であり、そしてＲ５はＨである］は、一般式１３Ｂによって表され、ここで、ＰＧは、適切な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び３，５−ジクロロベンジルオキシカルボニルなどの置換ベンジルオキシカルボニルである。
【化１８】
0006285444.tif 000021
【０１６０】
化合物１３Ｂ［式中、Ｗは−ＮＲ６−である］を、ケトン２３から、適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン又はそれらの混合物などの溶媒中、０℃〜５０℃の間の温度での式ＨＮ（Ｒ６）Ｒ２（２２）のアミンとの反応によって、生成する。
【化１９】
0006285444.tif 000022
【０１６１】
ケトン２３及びアミン２２は、市販されているか、又は文献に記載されているように調製することができる。
【０１６２】
化合物１３Ｂ［式中、Ｗは−Ｏ−又は−Ｓ−である］を、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して、アルコール２４から生成する。
【化２０】
0006285444.tif 000023
【０１６３】
例えば、アルコール２４を、室温で、トリフェニルホスフィン及びジアルキルアゾジカルボキシラート（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート又はジエチルアゾジカルボキシラート）の存在下、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、フェノールＨＯ−Ｒ２又はチオフェノールＨＳ−Ｒ２と反応させて、１３Ｂ［式中、Ｗは−Ｏ−又は−Ｓ−である］をもたらす。
【０１６４】
Ｗが−Ｏ−であり、そしてＲ２がＢである場合、式１３Ｂの化合物を、三工程シークエンスでアルコール２４から生成することもできる。したがって、２４を、工程１において、室温でトリフェニルホスフィン及びジアルキルアゾジカルボキシラート（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート又はジエチルアゾジカルボキシラート）の存在下、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、２，４−ジヒドロキシ安息香酸アルキルエステルと反応させて、ヒドロキシ基を３−ヒドロキシ−４−（アルコキシカルボニル）−フェニルエーテル置換基に変換させる。これを、工程２において、水中の水酸化ナトリウムなどの塩基を使用し、かつテトラヒドロフラン及び／又はメタノールもしくはエタノールなどの共溶媒の存在下で、対応する３−ヒドロキシ−４−カルボキシフェニル基へと加水分解する。工程３において、３−ヒドロキシ−４−カルボキシフェニルエーテル中間体を、文献に記載されているように、例えば、トルエンなどの溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、６０℃〜１１０℃の間の温度でジフェニルホスホリルアジド（diphenylphorphoryl azide）を使用することによって、クルチウス転位に付し、対応する２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルエーテル１３Ｂ［式中、Ｗは−Ｏ−であり、そしてＲ２はＢである］をもたらすことができる。
【０１６５】
代替的に、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、−２０℃〜＋３０℃の間の温度でメタンスルホニルクロリドを使用する、アルコール２４の対応するメタンスルホナートへの変換、及び塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルなどの溶媒中、２０℃〜１００℃の間の温度での、メタンスルホナート中間体のフェノールＨＯ−Ｒ２又はチオフェノールＨＳ−Ｒ２での処理により、１３Ｂ［式中、Ｗは−Ｏ−又は−Ｓ−である］をもたらす。
【０１６６】
化合物１３Ｂ［式中、Ｗは−ＳＯ２−である］を、化合物１３Ｂ［式中、Ｗは−Ｓ−である］から、ギ酸、酢酸又はジクロロメタンなどの溶媒中、０℃〜５０℃の間の温度で、適切な試薬（例えば、過酸化水素又は３−クロロ過安息香酸）を用いた酸化によって、生成する。
【０１６７】
アルコール２４を、ケトン２３から、メタノールなどの溶媒中、０℃〜５０℃の間の温度で適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を使用して、生成する。
【０１６８】
カルバマート１３［式中、ＡはＣＲ５であり、Ｒ５はＨであり、そしてＷは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−である］は、一般式１３Ｃ［式中、Ｒ１２は、Ｎ（Ｒ６）Ｒ２、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＡＡ又はＡＦである］によって表される。
【化２１】
0006285444.tif 000024
【０１６９】
アミド１３Ｃを、カルボン酸２５から、式ＨＮ（Ｒ６）Ｒ２（２２）、Ｈ−Ｏ、Ｈ−Ｐ、Ｈ−Ｑ、Ｈ−Ｒ、Ｈ−Ｔ、Ｈ−Ｕ、Ｈ−Ｖ、Ｈ−Ｘ、Ｈ−ＡＡ又はＨ−ＡＦのアミンとのカップリング反応によって生成する。
【化２２】
0006285444.tif 000025
【０１７０】
反応を、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファートなどのカップリング剤の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びそれらの混合物などの非プロトン性溶媒中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下又は非存在下で、実施する。
【０１７１】
カルボン酸２５は、市販されているか、又は文献に記載されているように生成することができる。
【０１７２】
式（Ｉ）［式中、ＡはＮである］の化合物を、一般式２６のアミン前駆体から、当技術分野において公知の方法を使用し、適切な試薬を用いた反応によって、生成することができる。
【化２３】
0006285444.tif 000026
【０１７３】
例えば、式２６のアミンを、一般式Ｘ−ＣＲ３Ｒ４−Ｒ２（１５）［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＨ３などの脱離基である］のアルキル化剤と反応させ、式（Ｉ）［式中、ＡはＮであり、そしてＷは−ＣＲ３Ｒ４−である］の化合物をもたらす。この反応を、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウム）の存在下、０℃〜１００℃の間の温度で、実施する。
【０１７４】
代替的に、式２６のアミンを、還元的アミノ化反応において、一般式Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２（１６）のアルデヒド又はケトンと反応させて、式（Ｉ）［式中、ＡはＮであり、Ｗは−ＣＲ３Ｒ４−であり、Ｒ４は水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてＲ３はＨである］の化合物をもたらす。この反応を、適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン又はそれらの混合物などの溶媒中、０℃〜５０℃の間の温度で、実施する。
【０１７５】
代替的に、アミン２６を、式Ｒ２−ＣＯＯＨ（１７）の適切なカルボン酸と反応させて、式（Ｉ）［式中、ＡはＮであり、そしてＷは−Ｃ（Ｏ）−である］の化合物をもたらす。反応を、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファートなどのカップリング剤の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びそれらの混合物などの非プロトン性溶媒中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下又は非存在下で、実施する。
【０１７６】
代替的に、アミン２６を、式Ｒ２−ＳＯ２Ｃｌ（１８）の適切なスルホニルクロリドと反応させ、（Ｉ）［式中、ＡはＮであり、そしてＷは−Ｓ（Ｏ２）−である］をもたらす。反応を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水又はそれらの混合物などの適切な溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、実施する。
【０１７７】
代替的に、式２６のアミンを、式Ｒ２−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（１９）の適切なＮ−（クロロカルボニル）アミンと反応させ、式（Ｉ）［式中、ＡはＮであり、そしてＷはＣ（Ｏ）−ＮＲ６である］の化合物をもたらすか、あるいはイソシアナートＲ２−ＮＣＯ（２０）と反応させて、式（Ｉ）［式中、ＡはＮであり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−であり、そしてＲ６はＨである］の化合物をもたらす。
【０１７８】
代替的に、アミン２６を、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、ホスゲン又はホスゲン等価物（ジホスゲン、トリホスゲン）と反応させて、式２７の対応するＮ−（クロロカルボニル）アミンを得て、次にそれを、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、式Ｈ−Ｏ、Ｈ−Ｐ、Ｈ−Ｑ、Ｈ−Ｒ、Ｈ−Ｔ、Ｈ−Ｕ、Ｈ−Ｖ、Ｈ−Ｘ、Ｈ−ＡＡ又はＨ−ＡＦのアミンと反応させて、式（Ｉ）［式中、ＡはＮであり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ２はＯ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＡＡ又はＡＦである］の化合物をもたらす。
【化２４】
0006285444.tif 000027
【０１７９】
アミン２６を、カルバマート脱保護によって、式２８のそれらのtert−ブチルカルバマート誘導体から合成することができる。脱保護を、適切な酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸）の存在下、水、２−プロパノール、ジクロロメタン又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜３０℃の間の温度で、実施してもよい。
【化２５】
0006285444.tif 000028
【０１８０】
tert−ブチルカルバマート２８を、当技術分野において周知の方法を使用して、式２９のアミン前駆体及び適切な試薬から合成することができる。
【化２６】
0006285444.tif 000029
【０１８１】
例えば、式２９のアミンを、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（２）の適切なクロロホルマートエステル、又は式（３Ａ）のイミダゾール−１−カルボキシラートエステル、又は式（３Ｂ）のスクシンイミジルカルボナート誘導体と反応させて、式２８［式中、Ｙは−ＯＣ（Ｏ）−である］の化合物をもたらす。反応を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水又はそれらの混合物などの適切な溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下又は非存在下で、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、実施する。
【０１８２】
代替的に、式２９のアミンを、式Ｒ１−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（４）の適切なＮ−（クロロカルボニル）アミンと反応させて、式２８［式中、Ｙは−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−である］の化合物をもたらすか、あるいは、式Ｒ１−ＮＣＯ（５）のイソシアナートを反応させて式２８［式中、Ｙは−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ７はＨである］の化合物をもたらす。
【０１８３】
代替的に、アミン２９を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（６）の適切なカルボン酸と反応させて、式２８［式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である］の化合物をもたらす。反応を、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファートなどのカップリング剤の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びそれらの混合物などの非プロトン性溶媒中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下又は非存在下で、実施する。
【０１８４】
アミン２９を、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（７）の塩化アシルなどの適切なアシル化試薬と反応させて、式２８［式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である］の化合物を提供することもできる。反応を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、０℃〜８０℃の間の温度で、実施する。
【０１８５】
代替的に、アミン２９を、式Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ（８）の適切なスルホニルクロリドと反応させて、式２８［式中、Ｙは−Ｓ（Ｏ２）−である］の化合物をもたらす。反応を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水又はそれらの混合物などの適切な溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、実施する。
【０１８６】
代替的に、アミン２９を、一般式９の適切なクロロ−オキサジアゾール試薬、又はオキサジアゾロン試薬１０と反応させて、式２８［式中、Ｙは、
【化２７】
0006285444.tif 000030
である］の化合物をもたらす。
【０１８７】
２８を、アミン２９及びクロロ−オキサジアゾール９から生成する場合、反応を、塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）の存在下、トルエン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の間の温度で、実施する。
【０１８８】
２８を、アミン２９及びオキサジアゾロン１０から生成する場合、反応を、文献に記載されているように、カップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート）及び塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又は４−メチルモルホリン）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃〜１００℃の間の温度で、実施する。
【０１８９】
代替的に、アミン２９を、一般式１１（ＸはＣｌ又はＢｒである）の適切なハロ−チアジアゾール試薬、又はチアジアゾールチオン試薬１２と反応させて、式２８［式中、Ｙは、
【化２８】
0006285444.tif 000031
である］の化合物をもたらす。
【０１９０】
２８を、アミン２９及びハロ−チアジアゾール１１から生成する場合、反応を、塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）の存在下、トルエン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の間の温度で、実施する。
【０１９１】
２８を、アミン２９及びチアジアゾールチオン１２から生成する場合、反応を、文献に記載されているように、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃〜１００℃の間の温度で、実施する。
【０１９２】
代替的に、アミン２９を、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、−７８℃〜＋２０℃の間の温度で、ハロゲン化ハロアルカノイル（例えば、ブロモアセチルクロリド）でアシル化して、対応するハロアルカンアミド中間体をもたらし、それが、塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、置換フェノールを用いた求核置換反応を受けて、式２８［式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ１は置換フェノキシアルキルである］の化合物をもたらす。
【０１９３】
式２９のアミンは、市販されているか、又は文献に記載されているように生成することができる。
【０１９４】
式（Ｉ）［式中、ＡはＣＲ５であり、そしてＷは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−である］の化合物を、当技術分野において公知の方法を使用して、一般式３０のカルボン酸前駆体から、一般式ＨＮ（Ｒ６）Ｒ２、Ｈ−Ｏ、Ｈ−Ｐ、Ｈ−Ｑ、Ｈ−Ｒ、Ｈ−Ｔ、Ｈ−Ｕ、Ｈ−Ｖ、Ｈ−Ｘ、Ｈ−ＡＡ又はＨ−ＡＦの適切なアミン試薬との反応によって、生成することができる。
【化２９】
0006285444.tif 000032
【０１９５】
例えば、この反応を、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファートなどのカップリング剤の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びそれらの混合物などの非プロトン性溶媒中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下又は非存在下で、実施する。
【０１９６】
カルボン酸３０を、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して、対応するエステル前駆体３１［式中、Ｒａは低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである］から生成することができる。例えば、反応を、塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の存在下、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物などの溶媒中、２０℃〜１００℃の間の温度で、実施する。
【化３０】
0006285444.tif 000033
【０１９７】
式３１の化合物を、当技術分野において周知の方法を使用して、式３２のアミン前駆体及び適切な試薬から合成することができる。
【化３１】
0006285444.tif 000034
【０１９８】
例えば、式３２のアミンを、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（２）の適切なクロロホルマートエステル、又は式３のイミダゾール−１−カルボキシラートエステルと反応させて、式３１［式中、Ｙは−ＯＣ（Ｏ）−である］の化合物をもたらす。反応を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水又はそれらの混合物などの適切な溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、実施する。
【０１９９】
代替的に、式３２のアミンを、式Ｒ１−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（４）の適切なＮ−（クロロカルボニル）アミンと反応させて、式３１［式中、Ｙは−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−である］の化合物をもたらすか、あるいは式Ｒ１−ＮＣＯ（５）のイソシアナートと反応させて、式３１［式中、Ｙは−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ７はＨである］の化合物をもたらす。
【０２００】
代替的に、アミン３２を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（６）の適切なカルボン酸と反応させて、式３１［式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である］の化合物をもたらす。反応を、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファートなどのカップリング剤の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びそれらの混合物などの非プロトン性溶媒中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下又は非存在下で、実施する。
【０２０１】
アミン３２を、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（７）の塩化アシルなどの適切なアシル化試薬と反応させて、式３１［式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である］の化合物をもたらすこともできる。反応を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、０℃〜８０℃の間の温度で、実施する。
【０２０２】
代替的に、アミン３２を、式Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ（８）の適切なスルホニルクロリドと反応させて、式３１［式中、Ｙは−Ｓ（Ｏ２）−である］の化合物をもたらす。反応を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水又はそれらの混合物などの適切な溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、実施する。
【０２０３】
代替的に、アミン３２を、一般式９の適切なクロロ−オキサジアゾール試薬、又はオキサジアゾロン試薬１０と反応させて、式３１［式中、Ｙは、
【化３２】
0006285444.tif 000035
である］の化合物をもたらす。
【０２０４】
３１を、アミン３２及びクロロ−オキサジアゾール９から生成する場合、反応を、塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）の存在下、トルエン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の間の温度で、実施する。
【０２０５】
３１を、アミン３２及びオキサジアゾロン１０から生成する場合、反応を、文献に記載されているように、カップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート）及び塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又は４−メチルモルホリン）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃〜１００℃の間の温度で、実施する。
【０２０６】
代替的に、アミン３２を、一般式１１（ＸはＣｌ又はＢｒである）の適切なハロ−チアジアゾール試薬、又はチアジアゾールチオン試薬１２と反応させて、式３１［式中、Ｙは、
【化３３】
0006285444.tif 000036
である］の化合物をもたらす。
【０２０７】
３１を、アミン３２及びハロ−チアジアゾール１１から生成する場合、反応を、塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）の存在下、トルエン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の間の温度で、実施する。
【０２０８】
３１を、アミン３２及びチアジアゾールチオン１２から生成する場合、反応を、文献に記載されているように、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃〜１００℃の間の温度で、実施する。
【０２０９】
一般式３２のアミンを、適切に保護された前駆体３３から合成する。
【化３４】
0006285444.tif 000037
【０２１０】
適切な保護基（ＰＧ）は、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである。中間体３３の脱保護を、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して実施することができる。
【０２１１】
例えば、ＰＧがベンジルオキシカルボニルである場合、脱保護を、１bar〜１００barの間の圧力で、パラジウム担持活性炭などの適切な触媒の存在下、２０℃〜１５０℃の間の温度で、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、水素化することによって実施してもよい。
【０２１２】
代替的に、ＰＧがtert−ブトキシカルボニルである場合、脱保護を、適切な酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸）の存在下、水、２−プロパノール、ジクロロメタン又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜３０℃の間の温度で、実施してもよい。
【化３５】
0006285444.tif 000038
【０２１３】
置換基Ｒ５を、エステル前駆体３４から出発して、当技術分野において公知の適切な試薬及び方法を使用して導入してもよい。例えば、３４を、一般式Ｒ５−Ｘ［式中、Ｒ５はアルキル又はシクロアルキルであり、そしてＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＨ３などの脱離基である］のアルキル化剤と反応させて、３３［式中、Ｒ５はアルキル又はシクロアルキルである］をもたらす。この反応を、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムピロリジド）の存在下、テトラヒドロフラン又はトルエンなどの溶媒中、−７８℃〜＋５０℃の間の温度で、実施する。
【０２１４】
エステル３４［式中、Ｒａはメチル又はエチルである］を、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して、カルボン酸２５から生成する。例えば、２５を、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、−２０℃〜＋３０℃で、ヨウ化メチル又は臭化エチルを用いてアルキル化して、それぞれメチル又はエチルエステル３４をもたらす。
【０２１５】
また、本発明の一実施態様は、先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であり、式（ＩＩＩ）の化合物の存在下での、式（ＩＩ）の化合物の反応；
【化３６】
0006285444.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、先に定義したとおりであり、Ｙは−ＯＣ（Ｏ）−である］を含む。
【０２１６】
特に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファートなどのカップリング剤の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、４−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、かつ−７８℃〜還流の間、特に−１０℃〜室温の間を含む温度で。
【０２１７】
また、本発明の目的は、治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【０２１８】
同様に、本発明の目的は、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
【０２１９】
本発明の目的は、腎疾患、肝疾患、炎症疾患、神経系の疾患、呼吸器系の疾患、血管及び心血管疾患、線維性疾患、癌、眼疾患、代謝性疾患、胆汁鬱滞ならびに他の形態の慢性掻痒及び急性と慢性の臓器移植拒絶反応の治療又は予防のための、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２２０】
腎疾患は、急性腎損傷、及び末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を含む、タンパク尿を伴う慢性腎疾患及び蛋白尿を伴わない慢性腎疾患を非限定的に含む。より詳細には、これは、減少したクレアチニンクリアランス、低下した糸球体濾過率、微量アルブミン尿、アルブミン尿及びタンパク尿、著しい細胞過形成を伴うか又は伴わない網状メサンギウム基質の膨張を有する糸球体硬化症（特に糖尿病ネフロパシー及びアミロイドーシス）、糸球体毛細血管の局所血栓症（特に血栓性微小血管症）、全節性フィブリノイド壊死（global fibrinoid necrosis）、虚血性病変、悪性腎硬化症（虚血性退縮、減少した腎血流及び腎臓動脈症など）、糸球体腎炎の実体などにおける毛細管内（内皮及び糸球体間質）及び／又は管外性細胞（半月体）の膨張及び増殖、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡネフロパシー、脈管炎／全身性疾患、ならびに急性及び慢性の腎移植拒絶反応を含む。
【０２２１】
肝疾患は、肝硬変、肝臓うっ血、掻痒を含む胆汁鬱滞肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎ならびに急性及び慢性の肝移植拒絶反応を非限定的に含む。
【０２２２】
炎症疾患は、関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、異常な排出障害等、ならびに特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は慢性気管支喘息などの炎症性気道疾患を非限定的に含む。
【０２２３】
呼吸器系のさらなる病状は、医原性薬物誘発線維症、職業及び／又は環境誘発線維症を含む異なる病因の他のびまん性実質性肺疾患、全身性疾患及び脈管炎、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原病性脈管疾患、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ管平滑筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積障害、家族性間質性肺疾患）、放射線誘発線維症、珪肺症、アスベストに誘発された肺線維症又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を非限定的に含む。
【０２２４】
神経系の疾患は、神経障害性疼痛、統合失調症、神経炎症（例えばアストログリオーシス）、末梢性及び／又は自律神経（糖尿病性）ニューロパシー等を非限定的に含む。
【０２２５】
脈管疾患は、アテローム性動脈硬化、血栓性血管疾患ならびに血栓性微小血管症、増殖性動脈症（粘液性細胞外マトリックスによって囲まれた膨潤した血管内膜平滑筋細胞及び結節性肥厚など）、アテローム性動脈硬化、減少した脈管コンプライアンス（例えば硬化度、減少した心室コンプライアンス及び低下した脈管コンプライアンスなど）、内皮機能不全等を非限定的に含む。
【０２２６】
心血管疾患は、急性冠症候群、冠動脈心疾患、心筋梗塞、動脈及び肺高血圧、心不整脈（心房細動など）、卒中及び他の血管損傷を非限定的に含む。
【０２２７】
線維性疾患は、心筋及び脈管線維症、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症ならびに被包性腹膜炎を非限定的に含む。
【０２２８】
特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、臓器又は皮膚線維症の治療又は予防のために使用されることができる。
【０２２９】
別の実施態様では、線維性疾患は、腎臓尿細管間質性線維症又は糸球体硬化症である。
【０２３０】
別の実施態様では、線維性疾患は、非アルコール性脂肪肝、肝線維症又は肝硬変である。
【０２３１】
別の実施態様では、線維性疾患は、特発性肺線維症である。
【０２３２】
癌及び癌転移は、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、肝癌、胃腸癌ならびにそれらの進行及び転移攻撃性を非限定的に含む。
【０２３３】
眼疾患は、増殖性及び非増殖性（糖尿病性）網膜症、萎縮型及び滲出型の加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中心動脈／静脈閉塞、外傷性損傷、緑内障等を非限定的に含む。
【０２３４】
代謝性疾患は、肥満及び糖尿病を非限定的に含む。
【０２３５】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、胆汁鬱滞性又は非胆汁鬱滞の慢性掻痒の治療又は予防のために使用されることができる。
【０２３６】
本発明はまた、腎疾患、肝疾患、炎症疾患、神経系の疾患、線維性疾患ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶反応の治療又は予防のための、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２３７】
本発明はまた、腎疾患、肝疾患及び線維性疾患の治療又は予防のための、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２３８】
本発明の特定の実施態様は、腎疾患、肝疾患、炎症疾患、神経系の疾患、線維性疾患ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶反応の治療又は予防のための、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【０２３９】
本発明の特定の実施態様は、腎疾患、肝疾患及び線維性疾患の治療又は予防のための、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【０２４０】
本発明はまた、腎疾患、肝疾患、炎症疾患、神経系の疾患、線維性疾患ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶反応の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２４１】
本発明はまた、腎疾患、肝疾患及び線維性疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２４２】
また、本発明の一目的は、腎疾患、肝疾患、炎症疾患、神経系の疾患、線維性疾患ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶反応の治療又は予防のための方法であり、この方法は、有効量の本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０２４３】
また、本発明の一目的は、腎疾患、肝疾患及び線維性疾患の治療又は予防のための方法であり、この方法は、有効量の本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０２４４】
特定の実施態様では、腎疾患は、急性腎損傷、慢性腎疾患、糖尿病性ネフロパシー、急性腎移植拒絶反応及び慢性同種移植ネフロパシーからなる群より選択される。
【０２４５】
別の特定の実施態様では、腎疾患は、急性腎損傷である。
【０２４６】
別の特定の実施態様では、腎疾患は、慢性腎疾患である。
【０２４７】
さらに特定の実施態様では、腎疾患は、糖尿病性ネフロパシーである。
【０２４８】
別の特定の実施態様では、腎疾患は、急性腎移植拒絶反応である。
【０２４９】
別の特定の実施態様では、腎疾患は、慢性同種移植ネフロパシーである。
【０２５０】
特定の実施態様では、肝疾患は、急性及び慢性の肝移植拒絶反応である。
【０２５１】
特定の実施態様では、炎症疾患は、関節炎である。
【０２５２】
特定の実施態様では、神経系の疾患は、神経障害性疼痛である。
【０２５３】
別の実施態様では、線維性疾患は、被包性腹膜炎である。
【０２５４】
別の実施態様では、線維性疾患は、特発性肺線維症である。
【０２５５】
別の実施態様では、線維性疾患は、非アルコール性脂肪肝、肝線維症又は肝硬変である。
【０２５６】
また、本発明の一実施態様は、記載する方法のいずれか一つに従って製造される場合の、本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【０２５７】
アッセイ手順
HIS TAGを有するか又は有しないヒト全長ＡＴＸの生成
オートタキシン（ＡＴＸ−ＥＮＰＰ２）クローニング：ｃＤＮＡを、市販のヒト造血細胞の全ＲＮＡから調製し、そして重複ＰＣＲにおいてテンプレートとして使用して、3’-6xHis tagを有するか又は有しない全長ヒトENPP2 ORFを産生した。これらの全長インサートを、pcDNA3.1V5-His TOPO（Invitrogen）ベクターにクローン化した。幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を実証した。正確な全長クローンからのＤＮＡを使用して、タンパク質発現の実証のために、Ｈｅｋ２９３細胞をトランスフェクトした。コード化ＥＮＰＰ２の配列は、追加のＣ末端6xHis tagを有するか、又は有さずに、Swissprot entry Q13822に適合する。
【０２５８】
ＡＴＸ発酵：組換えタンパク質を、２０Ｌの制御型撹拌タンクバイオリアクター（Sartorius）内での大規模な一過性トランスフェクションによって生成した。細胞増殖及びトランスフェクションの間、温度、攪拌機速度、ｐＨ及び溶解した酸素濃度を、それぞれ、３７℃、１２０rpm、７．１及び３０％ＤＯに維持した。FreeStyle 293-F細胞（Invitrogen）を、FreeStyle 293培地（Invitrogen）における懸濁液中で培養し、複合剤（complexing agent）としてX-tremeGENE Ro-1539（市販製品、Roche Diagnostics）を使用して、上記のプラスミドＤＮＡで、およそ１〜１．５×１０Ｅ６細胞／mLでトランスフェクトした。細胞に濃縮した栄養溶液を与え（J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (page 193)）、そして細胞をトランスフェクションの７２時間後、酪酸ナトリウム（２mM）によって誘導して、トランスフェクションの９６時間後、収集した。発現を、ウェスタンブロット、酵素アッセイ及び／又は分析的ＩＭＡＣクロマトグラフィーによって分析した。流水式（flow-through）熱交換器内で細胞懸濁液を４℃に冷却した後、細胞分離及び上澄みの滅菌濾過を、Zeta Plus 60M02 E16（Cuno）及びSartopore 2 XLG（Sartorius）フィルターユニットを通す濾過により実施した。上澄みを、精製の前に４℃で保管した。
【０２５９】
ＡＴＸ精製：２０Ｌの培養上澄みを、限外濾過のために、０．０２％の最終濃度までBrij 35を加えることによって、そして１M ＨＣｌを使用してｐＨを７．０に調節することによって調整した。次に、上澄みを最初に、０．２μm Ultran-Pilot Open Channel PESフィルター（Whatman）に通してマイクロ濾過し、そしてその後、３０kDa MWCO（Whatman）を備えたUltran-Pilot Screen Channel PESフィルターを通して、１リットルまで濃縮した。ＩＭＡＣクロマトグラフィーの前に、ＮｉＳＯ４を、１mMの最終濃度まで加えた。次に、除去された上澄みを、５０mM Ｎａ２ＨＰＯ４ｐＨ７．０、０．５M ＮａＣｌ、１０％ グリセリン、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３に予め平衡化したHisTrapカラム（GE Healthcare）に適用した。そのカラムを、それぞれ２０mM、４０mM及び５０mMイミダゾールを含有する同じ緩衝液で、段階的に洗浄した。その後、タンパク質を、１５カラム容量中０．５Mイミダゾールまで直線的勾配を使用して、溶離した。ＡＴＸ含有画分をプールし、そして３０kDa PESフィルター膜を備えたAmiconセルを使用して濃縮した。さらに、タンパク質を、２０mM ＢＩＣＩＮＥ ｐＨ８．５、０．１５M ＮａＣｌ、１０％ グリセリン、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３でのSuperdex S-200 prep grade（XK 26/100）（GE Healthcare）のサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。精製後のタンパク質の最終収量は、培養上澄み１リットル当たりＡＴＸ ５〜１０mgであった。タンパク質を、−８０℃で保管した。
【０２６０】
ヒトＡＴＸ酵素阻害アッセイ
ＡＴＸ阻害を、特異的に標識された基質類似体（ＭＲ１２１基質）を使用して、蛍光消光アッセイによって測定した。このＭＲ１２１基質を得るために、ＢＯＣ及びＴＢＳ保護された６−アミノ−ヘキサン酸（Ｒ）−３−（｛２−［３−（２−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオニルアミノ］−エトキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（Ferguson et al., Org Lett 2006, 8 (10), 2023）を、エタノールアミン側の遊離アミンに、ＭＲ１２１フルオロフォア（CAS 185308-24-1、１−（３−カルボキシプロピル）−１１−エチル−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｉ］フェノキサジン−１３−イウム）で標識し、そして次に脱保護後、それに続いて、アミノヘキサン酸の側にトリプトファンで標識した。
【０２６１】
アッセイ作業溶液を以下のようにして作成した：
アッセイ緩衝液（５０mM トリス−ＨＣｌ、１４０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、ｐＨ８．０；
ＡＴＸ溶液：ＡＴＸ（ヒトHisタグ付）原液（２０mM ビシン中１．０８mg／mL、ｐＨ８．５、０．１５M ＮａＣｌ、１０％ グリセリン、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３）、アッセイ緩衝液中、１．４〜２．５×最終濃度まで希釈した；
ＭＲ１２１基質溶液：ＭＲ１２１基質原液（ＤＭＳＯ中８００μM ＭＲ１２１基質）、アッセイ緩衝液中、２〜５×最終濃度まで希釈した。
【０２６２】
試験化合物（ＤＭＳＯ中１０mM 原液、８μL）を、３８４ウェルサンプルプレート（Corning Costar #3655）内に得て、そしてＤＭＳＯ ８μLで希釈した。列方向の段階希釈を、列Ｏまでｃｐｄ溶液 ８μLを隣の列に移すことによって行った。化合物及び対照溶液を、５回混合し、そして２μLを、３８４ウェルアッセイプレート（Corning Costar # 3702）に移した。次に、４１．７nM ＡＴＸ溶液 １５μLを加え（３０nM最終濃度）、５回混合し、そして次に３０℃で１５分間インキュベートした。ＭＲ１２１基質溶液 １０μLを加え（１μM最終濃度）、３０回混合し、そして次に、３０℃で１５分間インキュベートした。次に、蛍光を、２分毎に１時間測定し（Perkin Elmer plate：ビジョンマルチモードリーダー（vision multimode reader））；光強度：２．５％；照射時間：１．４秒、フィルター：Fluo_630/690nm）及びＩＣ５０値を、これらの読み取りから計算した。
【０２６３】
【表１】
0006285444.tif 000040
0006285444.tif 000041
0006285444.tif 000042
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【０２６４】
本明細書において記載するとおりの式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩又はそのエステルは、０．００００１μM〜１０００μMの間のＩＣ５０値を有し、特定の化合物は、０．０００５μM〜５００μMの間のＩＣ５０値を有し、さらに特定の化合物は、０．０００５μM〜５０μMの間のＩＣ５０値を有し、より特定の化合物は、０．０００５μM〜５μMの間のＩＣ５０値を有する。これらの結果を、先に記載した酵素アッセイを使用して得た。
【０２６５】
式（Ｉ）の化合物及びそれら薬学的に許容しうる塩は、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用されることができる。この医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、経鼻（例えば、スプレー式点鼻薬の形態で）又は直腸内（例えば、坐剤の形態で）など、体内投与されることができる。しかしながら、投与はまた、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液剤の形態で）など、非経口的に達成することができる。
【０２６６】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工されることができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための補助剤として使用されることができる。
【０２６７】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール等である。
【０２６８】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【０２６９】
注射液剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【０２７０】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
【０２７１】
さらには、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上有益な物質を含有することができる。
【０２７２】
投薬量は、広い範囲内で変わることができ、そして当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせられるであろう。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなることができる）に分割した、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mgの１日投薬量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかしながら、本願明細書において示された上限値は、必要が示されれば、これを超えることができることは明らかであろう。
【０２７３】
本発明は、実施例により以下で説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０２７４】
調製例が、エナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書において記載する方法によって、又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により、得ることができる。
【０２７５】
実施例
全ての実施例及び中間体は、特に指示しない限り、窒素雰囲気下で調製した。
【０２７６】
略語：
aq.＝水性；CAS-RN＝ケミカルアブストラクトサービス登録番号（Chemical Abstracts Service Registry Number）；e.r.＝エナンチオマー比；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；MS＝質量スペクトル；sat.＝飽和
【０２７７】
実施例１
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン
【化３７】
0006285444.tif 000045
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩（中間体５；４０mg、１０２μmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（５１．８mg、５１２μmol）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸（CAS-RN 33062-47-4；１７．１mg、１０２μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（４２．８mg、１１３μmol）を室温で加え、次に１６時間後、反応混合物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（４１mg、８０％）を得た。無色のガム状物、MS: 504.7 (M+H)+.
【０２７８】
以下の実施例を、実施例１に従い、（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩及び４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸をそれぞれ適切なアミン及びカルボン酸試薬によって置き換えて、調製した。
【０２７９】
【表２】
0006285444.tif 000046
0006285444.tif 000047
0006285444.tif 000048
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【０２８０】
実施例２
trans−３，５−ジクロロベンジル２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート
【化３８】
0006285444.tif 000067
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中のtrans−３，５−ジクロロベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩（中間体１．１；５０mg、１３７μmol）の溶液に、４−メチルモルホリン（６９．１mg、６８４μmol）、４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（２０．９mg、１３７μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（６２．４mg、１６４μmol）を室温で加え、次に１８時間後、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５０．３mg、３０１μmol）を加えた。１時間後、反応混合物を、酢酸エチルと１M 塩酸水溶液で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン  ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）によって、標記化合物（３５mg、５２％）を得た。明黄色のガム状物、MS: 490.5 (M+H)+.
【０２８１】
次の実施例を、実施例２に従い、trans−３，５−ジクロロベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩を適切な出発物質によって置き換えて、調製した。
【０２８２】
【表３】
0006285444.tif 000068
【０２８３】
実施例３
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化３９】
0006285444.tif 000069
トルエン（２mL）中の４−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（（３，５−ジクロロベンジルオキシ）カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１２．１；６３mg、１３５μmol）、トリエチルアミン（１３．７mg、１３５μmol）及びジフェニルホスホリルアジド（３７．２mg、１３５μmol）の混合物を、１１０℃で２０時間加熱した。溶媒の蒸発後、残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）によって精製して、標記化合物（１９mg、３０％）を得た。白色の固体、MS: 463.2 (M+H)+.
【０２８４】
実施例３．０１
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化４０】
0006285444.tif 000070
標記化合物を、実施例３と同様にして、４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（（３，５−ジクロロベンジルオキシ）カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１２）から得た。白色の固体、MS: 463.2 (M+H)+.
【０２８５】
実施例４
（３ａＳ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化４１】
0006285444.tif 000071
アセトニトリル（５mL）中の（３，５−ジクロロフェニル）メタノール（２１．４mg、１２１μmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２０．６mg、１２７μmol）を室温で加え、次に３時間後、トリエチルアミン（６１．３mg、６０６μmol）及び（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン二塩酸塩（中間体２．４；４０mg、１２１μmol）を加え、そして反応混合物を、加熱還流した。１６時間後、反応混合物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分液し、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（３８mg、６８％）を得た。明黄色の泡状物、MS: 460.4 (M+H)+.
【０２８６】
以下の化合物を、実施例４と同様にして、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン二塩酸塩及び（３，５−ジクロロフェニル）メタノールをそれぞれ適切なアミン及びアルコール前駆体によって置き換えて、得た。
【０２８７】
【表４】
0006285444.tif 000072
0006285444.tif 000073
0006285444.tif 000074
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【０２８８】
実施例５
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化４２】
0006285444.tif 000095
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２１mg、５５６μmol）を室温で、１，２−ジクロロエタン（２．５mL）中の（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（中間体１３；１２８mg、３７１μmol）、６−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（CAS-RN 22876-17-1；５７．３mg、３７１μmol）及び酢酸（１３４mg、２．２２mmol）の溶液に加え、次に１６時間後、さらに別のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９．３mg、１８５μmol）を加えた。さらに６時間後、反応混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５）、それに続くＨＰＬＣクロマトグラフィー（Reprosil Chiral-NR、ヘプタン／エタノール ３：２）により、標記化合物（７０mg、４１％）を得た。白色の固体、MS: 462.2 (M+H)+.
【０２８９】
実施例６
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化４３】
0006285444.tif 000096
テトラヒドロフラン（２mL）中の（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩（中間体１；３５mg、９９．５μmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボアルデヒド（１５．０mg、９９．５μmol）の白色の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１．６mg、１４９μmol）及び酢酸（９．０mg、１５０μmol）を加え、次に３時間後、反応混合物を、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（４２mg、９５％）を得た。白色の泡状物、MS: 445.3 (M+H)+.
【０２９０】
以下の化合物を、実施例６と同様にして、（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボアルデヒドをそれぞれ適切なアミン及びアルデヒド試薬によって置き換えて、得た。
【０２９１】
【表５】
0006285444.tif 000097
0006285444.tif 000098
0006285444.tif 000099
【０２９２】
実施例７
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化４４】
0006285444.tif 000100
アセトン（２mL）中の（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩（中間体１；４０mg、１１４μmol）及びピリジン（４５．０mg、５６９μmol）の懸濁液に、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホニルクロリド（２５．２mg、１０８μmol）を室温で加え、次に４０時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、酢酸エチルに溶解し、次に４０分後、形成された懸濁液を、酢酸エチル／ヘプタン １：１で処理し、そして沈殿物を、濾過により回収して、標記化合物（２４mg、４１％）を得た。白色の固体、MS: 512.2 (M+H)+.
【０２９３】
実施例８
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化４５】
0006285444.tif 000101
ジクロロメタン（８mL）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（CAS-RN 706757-05-3；５２．５mg、４２３μmol）の懸濁液に、ジクロロメタン（２mL）中の（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（クロロカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（中間体９；１６８mg、４２３μmol）の溶液を室温で滴下し、次に１時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）を加えた。９６時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（１３６mg、６９％）を得た。無色の油状物、MS: 465.5 (M+H)+.
【０２９４】
以下の実施例を、実施例８と同様にして、（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（クロロカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを（３ａＲ，８ａＳ）−６−（（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボニルクロリド（中間体９．１）によって置き換え、そして４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを適切なアミン前駆体によって置き換えて、得た。
【０２９５】
【表６】
0006285444.tif 000102
0006285444.tif 000103
0006285444.tif 000104
【０２９６】
実施例９
（３ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−６−（（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化４６】
0006285444.tif 000105
酢酸エチル（１０mL）中のビス（トリクロロメチル）−カルボナート（７３．７mg、２４８μmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（５mL）中の（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体５；１７６mg、４９７μmol）の溶液に０℃で５分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、次に３０分後、反応混合物を、２時間加熱還流した。真空下での濃縮後、残留物を、テトラヒドロフラン（７mL）に溶解し、次に（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタンアミン塩酸塩（６６．８mg、４９７μmol）及びトリエチルアミン（２５１mg、２．４８mmol）の添加後、反応混合物を、室温で１７時間撹拌し、そして次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／酢酸エチル ４：１、次にジクロロメタン／メタノール ９５：５）により、標記化合物（６８mg、２８％）を得た。白色の固体、MS: 479.5 (M+H)+.
【０２９７】
以下の実施例を、実施例８と同様にして、（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを適切な出発物質によって置き換え、そして（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタンアミン塩酸塩を適切なアミン試薬によって置き換えて、得た。
【０２９８】
【表７】
0006285444.tif 000106
0006285444.tif 000107
0006285444.tif 000108
0006285444.tif 000109
【０２９９】
実施例１０Ａ及び１０Ｂ
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルエステル及び（３ａＳ，７ａＲ）−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルエステル
【化４７】
0006285444.tif 000110
ラセミのcis−３，５−ジクロロベンジル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート（実施例１．０２；６１６mg、１．３０mmol）を、固定相としてReprosil Chiral-NRカラムを、そして移動相としてヘプタン／エタノール ３：２を使用する分取ＨＰＬＣによって分離した。これにより、より速く溶離するエナンチオマー（実施例１０Ａ；２２７mg、３７％；橙色の泡状物、MS:474.5(M+H)+）及びより遅く溶離するエナンチオマー（実施例１０Ｂ；２１１mg、３４％；橙色の泡状物、MS: 474.5 (M+H)+）を得た。
【０３００】
以下の実施例を、実施例１０Ａ及び１０Ｂと同様にして、それらのラセミ体のＨＰＬＣ分離によって調製した：
【０３０１】
【表８】
0006285444.tif 000111
【０３０２】
実施例１３
（Ｅ）−１−［trans−２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オン
【化４８】
0006285444.tif 000112
エタノール（２mL）中のtrans−３，５−ジクロロベンジル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート（実施例１．０８；１０５mg、２２１μmol）の溶液を、水素雰囲気下（１bar）、パラジウムの存在下（炭素上に１０％、１００mg、９４μmol）で７２時間撹拌し、次に不溶性物質を、珪藻土を通す濾過により除去した。濾液を蒸発させて、塩酸溶液（２−プロパノール中５〜６M、１mL）に溶かし、次に真空下で１時間濃縮した後、残留物を、酢酸エチルでトリチュレートして、オフホワイトの固体（３２mg）を得た。この物質を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）に溶解し、次に４−メチルモルホリン（４４．８mg、４４３μmol）、３，５−ジクロロケイ皮酸（１９．２mg、８８．５μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（５０．５mg、１３３μmol）を、室温で加え、次に１８時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（９mg、９％）を得た。無色のガム状物、MS: 470.5 (M+H)+.
【０３０３】
実施例１４
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛trans−２−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン
【化４９】
0006285444.tif 000113
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００mL）中の５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（CAS-RN 1711-61-1；３０mg、１５３μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８．６mg、７６３μmol）の溶液に、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−trans−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル−メタノン塩酸塩（中間体２．１；５１．７mg、１６８μmol）を室温で加え、次に１０分後、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（７５．８mg、１６８μmol）を加えた。１６時間後、反応混合物を、水と酢酸エチルで分液した。有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（４２mg、６１％）を得た。白色の固体、MS: 450.4 (M+H)+.
【０３０４】
実施例１５
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【化５０】
0006285444.tif 000114
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩（中間体２．２；３０mg、１０２μmol）、４−メチルモルホリン（５１．６mg、５１１μmol）及び（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（２３．７mg、１０２μmol）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（３８．８mg、１０２μmol）を０℃で加え、次に反応混合物を、１６時間かけて室温に達するにまかせた。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した後、有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（３８mg、７９％）を得た。白色の泡状物、MS: 472.4 (M+H)+.
【０３０５】
以下の化合物を、実施例１５と同様にして、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩及び（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸をそれぞれ適切なアミン及びカルボン酸によって置き換えて、得た。
【０３０６】
【表９】
0006285444.tif 000115
0006285444.tif 000116
0006285444.tif 000117
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【０３０７】
実施例１６
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメチルスルフィニル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【化５１】
0006285444.tif 000148
酢酸（１mL）中の（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例１５．６９；２５mg、４８．５μmol）の溶液に、３５％過酸化水素水溶液（９．４３mg、９７．０μmol）を加えた。反応混合物を、９５℃で加熱し、次に３時間後、さらに別の３５％過酸化水素水溶液（１８．９mg、１９４μmol）を加えた。さらに１５時間後、反応混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（１１mg、４３％）を得た。白色の泡状物、MS: 532.4 (M+H)+.
【０３０８】
実施例１７
１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン
【化５２】
0006285444.tif 000149
メタノール（４mL）中の（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例１．１５；６３mg、１２２μmol）の溶液を、水素雰囲気下（１bar）、パラジウムの存在下（活性炭上１０％、３９mg、０．３７mmol）、室温で撹拌し、次に１８時間後、不溶性物質を、珪藻土を通す濾過により除去した。濾液を蒸発させて、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により精製して、標記化合物（４８mg、７４％）を得た。白色の泡状物、MS: 520.7 (M+H)+.
【０３０９】
以下の実施例を、実施例１７と同様にして、（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを適切な出発物質によって置き換えて、得た。
【０３１０】
【表１０】
0006285444.tif 000150
0006285444.tif 000151
0006285444.tif 000152
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0006285444.tif 000155
0006285444.tif 000156
【０３１１】
実施例１８
（Ｅ）−３−［４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル］−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩
【化５３】
0006285444.tif 000157
工程１：（Ｓ）−ジ−tert−ブチル６−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１，５（４Ｈ）−ジカルボキシラート
標記化合物を、実施例１５と同様にして、（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩（中間体５）及び（Ｓ）−１，５−ビス（tert−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（CAS-RN 175289-42-6）から得た。白色の泡状物、MS: 704.3 (M+H)+.
【０３１２】
工程２：（Ｅ）−３−［４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル］−１−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−（（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩
標記化合物を、中間体１、工程２と同様にして、（Ｓ）−ジ−tert−ブチル６−（（３ａＲ，８ａＳ）−６−（（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１，５（４Ｈ）−ジカルボキシラートから得た。白色の固体、MS: 504.2 (M+H)+.
【０３１３】
実施例１９
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−（２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−エタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩（中間体２．０４；２５mg、８５．１μmol、当量：１．００）、Ｎ−メチルモルホリン（４３．０mg、４２６μmol）及び２−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）酢酸（１７．７mg、８５．１μmol）の懸濁液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（３２．４mg、８５．１μmol）を０℃で加え、次に反応混合物を、１６時間かけて室温に達するにまかせた。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した後、有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（３７mg、９７％）を得た。白色の泡状物、MS: 448.6 (M+H)+.
【０３１４】
以下の化合物を、実施例１９と同様にして、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩及び２−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）酢酸をそれぞれ適切なアミン及びカルボン酸によって置き換えて、得た。
【０３１５】
【表１１】
0006285444.tif 000158
0006285444.tif 000159
0006285444.tif 000160
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【０３１６】
実施例２０
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，６ａＳ）−５−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン
【化５４】
0006285444.tif 000173
ジクロロメタン（４mL）中の（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩（中間体２．４；４０mg、１３６μmol）及びトリエチルアミン（６８．９mg、６８１μmol）の白色の懸濁液に、ジクロロメタン（２mL）中の４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボニルクロリド（中間体９．３；４４．９mg、１６３μmol）の溶液を室温で加え、次に１９時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（５０mg、７７％）を得た。白色の泡状物、MS: 479.6 (M+H)+.
【０３１７】
以下の実施例を、実施例２０と同様にして、４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボニルクロリドを適切な試薬によって置き換えて、得た。
【０３１８】
【表１２】
0006285444.tif 000174
【０３１９】
中間体
中間体１
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩
工程１：（３ａＲ，６ａＳ）−２−tert−ブチル５−（３，５−ジクロロベンジル）テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボキシラート
ジクロロメタン（７mL）中の（３，５−ジクロロフェニル）メタノール（４２５mg、２．３５mmol）の明褐色の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４０１mg、２．４７mmol）を加えた。溶液を、室温で３時間撹拌し、次に（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（CAS-RN 250275-15-1；５２６mg、２．３５mmol）を加え、次に１５時間後、反応混合物を、１M 塩酸水溶液とジクロロメタンで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（９７２mg、９９％）を得た。明褐色の粘性油状物、MS: 359.2 (M+H-イソブテン)+.
【０３２０】
工程２：（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩
２−プロパノール（４mL）中の（３ａＲ，６ａＳ）−２−tert−ブチル５−（３，５−ジクロロベンジル）テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボキシラート（９６２mg、２．３２mmol）の溶液に、塩酸（２−プロパノール中５〜６M）（１１．６mL、５７．９mmol）を加え、次に３時間後、反応混合物を、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル及び数滴のエタノールに溶かし、次に沈殿物を、濾過により回収して、標記化合物（７３８mg、９１％）を得た。白色の固体、MS: 315.3 (M+H)+.
【０３２１】
以下の中間体を、中間体１に従って、（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート及び（３，５−ジクロロフェニル）メタノールをそれぞれ適切なアミン及びアルコールによって置き換えて、調製した。
【０３２２】
【表１３】
0006285444.tif 000175
0006285444.tif 000176
【０３２３】
中間体２
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−cis−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル−メタノン塩酸塩
工程１：cis−tert−ブチル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中のcis−tert−ブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（中間体１４；５０mg、２１０μmol）の溶液に、４−メチルモルホリン（８４．９mg、８４０μmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸（３６．０mg、２２０μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（１２０mg、３１５μmol）を室温で加え、次に１６時間後、反応混合物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（５２mg、６７％）を得た。明黄色のガム状物、MS: 370.5 (M-H)-.
【０３２４】
工程２：（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−cis−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル−メタノン；塩酸塩
標記化合物を、中間体１、工程２と同様にして、（３ａＳ，７ａＳ）−tert−ブチル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートから得た。白色の固体、MS: 272.5 (M+H)+.
【０３２５】
以下の中間体を、中間体２に従って、（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸をそれぞれ適切なアミン及びカルボン酸によって置き換えて、調製した。
【０３２６】
【表１４】
0006285444.tif 000177
【０３２７】
中間体３
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン塩酸塩
工程１：（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチル５−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン酸（１０３mg、４７０μmol）、（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（CAS-RN 250275-15-1；１００mg、４７１μmol）及び４−メチルモルホリン（２３８mg、２．３５mmol）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（２６８mg、７０５μmol）を室温で加え、次に１６時間後、反応混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（１６１mg、８３％）を得た。無色の油状物、MS: 357.1 (M-イソブテン+H)+.
【０３２８】
工程２：３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン塩酸塩
標記化合物を、中間体１、工程２と同様にして、（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチル５−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから得た。白色の固体、MS: 313.1 (M+H)+.
【０３２９】
中間体４
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−tert−ブチル５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルカルバモイル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ジクロロメタン（２mL）中の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボン酸（WuXi AppTec (Wuhan) Co., Ltd.; catalogue No. WX110047；１００mg、３９２μmol）及び（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタンアミン塩酸塩（５２．７mg、３９２μmol）の溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（１２７mg、９７９μmol）及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（１８２mg、４１１μmol）を加え、次に室温で１５時間後、反応混合物を蒸発させて、そして残留物を酢酸エチルと水で分液した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−メタノール勾配）により、標記化合物（１００mg、７５％）を得た。白色の泡状物、MS: 334.5 (M-H)-.
【０３３０】
工程２：（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
トリフルオロ酢酸（３４０mg、２．９８mmol）を、室温でジクロロメタン中の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−tert−ブチル５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルカルバモイル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１００mg、２９８μmol）の溶液に加え、次に４時間後、反応混合物を蒸発させて、標記化合物を得て、これを次の工程で直接使用した。明黄色の油状物、MS: 236.5 (M+H)+.
【０３３１】
中間体５
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩
工程１：（３ａＲ，８ａＳ）−tert−ブチル６−（（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の（３ａＲ，８ａＳ）−tert−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩（CAS-RN 1251013-07-6；１．５０ｇ、５．４２mmol）、４−メチルモルホリン（２．１９ｇ、２１．７mmol）及び（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（１．２６ｇ、５．４２mmol）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（２．０６ｇ、５．４２mmol）を０℃で加えた。６０分後、氷浴を取り外し、次に１６時間後、反応混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル ９：１でトリチュレートして、標記化合物（２．２０ｇ、８９％）を得た。白色の固体、MS: 399.5 (M+H-イソブテン)+.
【０３３２】
工程２：（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩
標記化合物を、中間体１、工程２と同様にして、（３ａＲ，８ａＳ）−tert−ブチル６−（（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシラートから得た。白色の固体、MS: 355.5 (M+H)+.
【０３３３】
次の中間体を、中間体５に従って、（３ａＲ，８ａＳ）−tert−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩及び（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸をそれぞれ適切なアミン及びカルボン酸前駆体によって置き換えて、得た。
【０３３４】
【表１５】
0006285444.tif 000178
【０３３５】
中間体６
cis−３，５−ジクロロベンジル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート
メタノール（３mL）中のcis−３，５−ジクロロベンジル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート（実施例１．０２；１００mg、２１１μmol）の溶液を、水素雰囲気下（１０bar）、パラジウムの存在下（炭素上１０％、１０mg）、１００℃で２０時間撹拌し、次に不溶性物質を、珪藻土を通す濾過により除去し、そして濾液を蒸発させて、標記化合物（６２mg）を得て、これを次の工程で直接使用した。明黄色の泡状物、MS: 272.5 (M+H)+.
【０３３６】
以下の中間体を、中間体６に従って、cis−３，５−ジクロロベンジル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラートを適切な出発物質によって置き換えて、調製した。
【０３３７】
【表１６】
0006285444.tif 000179
【０３３８】
中間体７Ａ
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−trans−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル−メタノン塩酸塩、エナンチオマーＡ
工程１：trans−tert−ブチル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
標記化合物を、中間体２、工程１と同様にして、trans−tert−ブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（CAS-RN 1251014-37-5）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸から得た。明黄色の泡状物、MS: 370.4 (M-H)-.
【０３３９】
工程２：（−）−trans−tert−ブチル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート及び（＋）−trans−tert−ブチル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
Reprosil Chiral-NRカラムを固定相として、そしてヘプタン／エタノール３：２を溶離剤として使用するラセミのtrans−tert−ブチル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（６６８mg、１．８０mmol）のＨＰＬＣ分離によって、より速く溶離する（−）−エナンチオマー（２５１mg、３７％；無色のガム状物、MS: 370.6 (M-H)-）、続いてより遅く溶離する（＋）−エナンチオマー（２１２mg、３２％；無色のガム状物、MS: 370.6 (M-H)-）を得た。
【０３４０】
工程３：（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−trans−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル−メタノン塩酸塩  エナンチオマーＡ
標記化合物を、中間体１、工程２と同様にして、（−）−trans−tert−ブチル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラートから得た。白色の固体、MS: 272.5 (M+H)+.
【０３４１】
中間体７Ｂ
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−trans−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル−メタノン塩酸塩、エナンチオマーＢ
以下の中間体を、中間体７Ａ、工程３に従って、（＋）−trans−tert−ブチル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（中間体７Ａ、工程２）から調製した。白色の固体、MS: 272.5 (M+H)+.
【０３４２】
中間体８
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン二塩酸塩
工程１：trans−tert−ブチル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
標記化合物を、中間体２、工程１と同様にして、trans−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（中間体１６）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸から得た。明黄色の泡状物、MS: 358.5 (M+H)+.
【０３４３】
工程２：（＋）−（３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート及び（−）−（３ａＳ，６ａＳ）−tert−ブチル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Chiralpak ADカラムを固定相として、そしてヘプタン／エタノール ７：３を溶離剤として使用するラセミのtrans−tert−ブチル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（７９０mg、２．２１mmol）のＨＰＬＣ分離によって、より速く溶離する（＋）−（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマー（３５０mg、４４％；明黄色の泡状物、MS: 358.5 (M+H)+；e. r. １００：０）、続いてより遅く溶離する（−）−（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマー（３８８mg、４９％；明黄色の泡状物、MS: 358.5 (M+H)+；e. r. ４：９６）を得た。
【０３４４】
工程３：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン二塩酸塩
標記化合物を、中間体１、工程２と同様にして、（３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから得た。白色の固体、MS: 258.5 (M+H)+.
【０３４５】
中間体９
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（クロロカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ジクロロメタン（２mL）中の（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩（中間体１；１５２mg、４３２μmol）及びピリジン（１０６mg、１．３４mmol）の無色の溶液に、ジクロロメタン（２mL）中のトリホスゲン（５７．７mg、１９５μmol）の溶液を０℃で滴下し、次に３０分後、氷浴を取り外した。１６時間後、反応混合物を、１M 塩酸水溶液とジクロロメタンで分液した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（１７２mg）を得て、これを次の工程で直接使用した。無色の油状物、MS: 401.3 (M+Na)+.
【０３４６】
以下の中間体を、中間体９に従って、（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩を適切な出発物質によって置き換えて、調製した。
【０３４７】
【表１７】
0006285444.tif 000180
【０３４８】
中間体１０
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
工程１：（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−tert−ブチル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
メタノール（１００mL）中の（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチル５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（CAS-RN 146231-54-1；４．３ｇ、１９．１mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．４４ｇ、３８．２mmol）を０℃で加え、次に１時間後、反応混合物を、氷水で処理し、そしてメタノールを、減圧下で除去した。反応混合物を、酢酸エチルとブラインで分液した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（４．３８ｇ、１００％）を得た。オフホワイトの固体、MS: 228.3 (M+H)+.
【０３４９】
工程２：（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オール塩酸塩
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−tert−ブチル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（４．３７ｇ、１９．０mmol）を、塩酸溶液（２−プロパノール中５〜６M）（４９mL、２４５mmol）と合わせ、次に２時間後、反応混合物を蒸発させて、そして残留物を、酢酸エチルでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体（２．８４ｇ、９１％）として得た。
【０３５０】
工程３：（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ジクロロメタン（１０mL）中の（３，５−ジクロロフェニル）メタノール（５４１mg、３．０６mmol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５２０mg、３．２１mmol）を室温で加えた。次に３時間後、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オール塩酸塩（５００mg、３．０６mmol）及びトリエチルアミン（３０９mg、３．０６mmol）を加え、次に１８時間後、反応混合物を、ジクロロメタンと水で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（８４７mg、８４％）を得た。無色の油状物、MS: 330.1 (M+H)+.
【０３５１】
中間体１１
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
工程１：（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ジエチルアゾジカルボキシラート溶液（トルエン中４０％；１６８μL、４２４μmol）を室温で、トルエン（１０mL）中の（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（中間体１０；１４０mg、４２４μmol）、４−ニトロ安息香酸（８５．０mg、５０９μmol）及びトリフェニルホスフィン（１１１mg、４２４μmol）の溶液に加え、次に１６時間後、さらに別のトリフェニルホスフィン（３３．４mg、１２７μmol）及びジエチルアゾジカルボキシラート溶液（トルエン中４０％；５０μL、１２７μmol）を加えた。反応混合物を、室温でさらに５時間撹拌し、蒸発させて、そして残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により精製して、標記化合物（１６７mg、８２％）を得た。無色の油状物、MS 479.0 (M+H)+.
【０３５２】
工程２：（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２mL）中の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１６３mg、３４０μmol）及び２M 水酸化ナトリウム水溶液（１mL、２mmol）の混合物を、室温で６時間撹拌した。揮発物物質の蒸発後、残留物を、１M 塩酸水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させて、標記化合物（１０９mg、９７％）を得た。無色の油状物、MS: 330.1 (M+H)+.
【０３５３】
中間体１２
４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（（３，５−ジクロロベンジルオキシ）カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸
工程１：（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ジエチルアゾジカルボキシラート溶液（トルエン中４０％、１５７μL、３９８μmol）を室温で、トルエン（２mL）中の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１０１mg、３０６μmol）、メチル２，４−ジヒドロキシベンゾアート（６８．９mg、３９８μmol）及びトリフェニルホスフィン（１０４mg、３９８μmol）の溶液に加えた。次に１８時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により精製し、標記化合物（１４４mg、９８％）を得た。無色のガム状物、MS: 480.1 (M+H+).
【０３５４】
工程２：４−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（（３，５−ジクロロベンジルオキシ）カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸
標記化合物を、中間体１１、工程２と同様にして、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから得た。無色のガム状物、MS: 466.2 (M+H)+.
【０３５５】
中間体１２．１
４−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（（３，５−ジクロロベンジルオキシ）カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸
標記化合物を、中間体１２と同様にして、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（中間体１０）から得た。無色のガム状物、MS: 466.2 (M+H)+.
【０３５６】
中間体１３
（３ａＲ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ジクロロメタン（３mL）中の（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−３，５−ジクロロベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（中間体１０；１４４mg、４３６μmol）の撹拌した溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン溶液（ジクロロメタン中１５％；１．４８ｇ、５２３μmol）を０℃で加えた。次に２．５時間後、固体重炭酸ナトリウム（２５６mg、３．０５mmol）を加え、そして反応混合物を、さらに５分間撹拌し、そして次に珪藻土を通して濾過した。濾液を蒸発させて、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により精製して、標記化合物（１３２mg、８８％）を得た。無色の油状物、MS ':328.2 (M+H)+.
【０３５７】
中間体１４
cis−tert−ブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
工程１：cis−tert−ブチル６−オキソヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチル５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（CAS-RN 146231-54-1；５．００ｇ、１７．８mmol）を、乾燥ジクロロメタン（２５０mL）に溶解し、そして次にリン酸水素二ナトリウム（６３．０ｇ、４４４mmol）及び３−クロロ過安息香酸（１０．９ｇ、４４．４mmol）を加えた。懸濁液を、室温で７２時間撹拌し、次に２M 亜硫酸ナトリウム水溶液（２００mL）を加えた。さらに３０分間撹拌した後、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（MS: 264.5 (M+Na)+）を主生成物として、いくらかの未反応出発物質と共に含有する混合物（４．６６ｇ）を得た。
【０３５８】
工程２：cis−tert−ブチル３−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
cis−tert−ブチル６−オキソヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（工程１からの粗混合物；４．４６ｇ）を、エタノール（３００mL）に溶解し、次に新たに粉末化した無水塩化カルシウム（３．６９ｇ、３３．３mmol）を一度に加え、次に水素化ホウ素ナトリウム（２．５２ｇ、６６．５mmol）を室温で少量ずつ加えた。１時間後、反応物を、氷水（８００mL）及び酢酸エチル（８００mL）に注いだ。二相を、固体塩化ナトリウムで飽和し、そして１５分間撹拌し、次に有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（２．５７ｇ、２工程でおよそ６０％収率）を得た。無色の油状物、MS: 268.5 (M+Na)+.
【０３５９】
工程３：cis−tert−ブチル３−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン（５mL）中のメタンスルホニルクロリド（３．６０ｇ、３１．４mmol）の溶液を０℃で、ジクロロメタン（７０mL）中のcis−tert−ブチル３−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．５７ｇ、１０．５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．１２ｇ、６２．９mmol）の溶液に加え、次に１時間後、混合物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分液した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（３．４７ｇ、８３％）を得た。明黄色の油状物、MS: 424.5 (M+Na)+.
【０３６０】
工程４：cis−tert−ブチル５−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
アセトニトリル（１００mL）中のcis−tert−ブチル３−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３．０５ｇ、７．６０mmol）の溶液に、フェニルメタンアミン（２．４４ｇ、２２．８mmol）及び炭酸カリウム（５．２５ｇ、３８．０mmol）加えた。反応混合物を、９５℃で２２時間加熱し、そして次に酢酸エチルと水で分液した。有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５）により、標記化合物（１．６３ｇ、６４％）を得た。明黄色の油状物、MS: 317.6 (M+H)+.
【０３６１】
工程５：cis−tert−ブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート
メタノール（３３mL）中のcis−tert−ブチル５−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１．６３ｇ、４．８９mmol）の溶液に、パラジウム（炭素上１０％；２６０mg、２４５μmol）を加え、そして反応混合物を、水素雰囲気下（１bar）、室温で２４時間撹拌し、次に不溶性物質を、珪藻土を通す濾過により除去した。濾液を濃縮し、そして残留物を、クロマトグラフィーに付して（シリカゲル、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５）、標記化合物（８９５mg、８１％）を得た。明黄色の油状物、MS: 227.5 (M+H)+.
【０３６２】
中間体１５
（３ａＳ，６ａＳ）−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
工程１：（３Ｒ，４Ｒ）−tert−ブチル３，４−ビス（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
標記化合物を、中間体１４、工程３と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS-RN 895245-32-6）から得た。明黄色の油状物、MS: 332.4 (M-イソブテン+H)+.
【０３６３】
工程２：（３ａＳ，６ａＳ）−tert−ブチル５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
標記化合物を、中間体１４、工程４と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−tert−ブチル３，４−ビス（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラートから得た。明黄色の固体、MS: 303.5 (M+H)+.
【０３６４】
工程３：（３ａＳ，６ａＳ）−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
メタノール（２０mL）中の（３ａＳ，６ａＳ）−tert−ブチル５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２．２２ｇ、７．３４mmol）の溶液に、パラジウム（炭素上１０％、２２０mg、７．３４mmol）を加え、そして反応混合物を、水素雰囲気下（１bar）、室温で２４時間撹拌し、次に不溶性物質を、珪藻土を通す濾過により除去した。濾液を濃縮して、標記化合物（１．６０ｇ、１００％）を得た。白色のロウ状の固体、MS: 213.5 (M+H)+.
【０３６５】
中間体１５．１
（３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
標記化合物を、中間体１５と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS-RN 895245-30-4）によって置き換えて、得た。白色のロウ状の固体、MS: 213.3 (M+H)+.
【０３６６】
中間体１６
trans−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
標記化合物を、中間体１５と同様にして、trans−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS-RN 895245-31-5）から得た。白色のロウ状の固体、MS: 213.5 (M+H)+.
【０３６７】
中間体１７
（３−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール
テトラヒドロフラン（５mL）中の３−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸（CAS-RN 151104-63-1；５００mg、２．１３mmol）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（テトラヒドロフラン中１M溶液、５．３３mL、５．３３mmol）を０℃でゆっくりと加え、次に３時間後、氷浴を取り外し、そして反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次に混合物を、メタノール（３mL）で注意深く処理し、そして蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと水で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（４２８mg、９１％）を得た。白色の固体、MS: 221.3 (M+H)+.
【０３６８】
以下の中間体を、中間体１７に従って、３−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸を適切なカルボン酸と置き換えて、得た。
【０３６９】
【表１８】
0006285444.tif 000181
【０３７０】
中間体１８
２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタノール
水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中２M、１．１５mL、２．３１mmol）を０℃で、テトラヒドロフラン（６mL）中のメチル３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾアート（CAS-RN 1188323-28-5；１８０mg、７６９μmol）の溶液に滴下し、次に１５分後、氷浴を除去し、そして反応混合物を、２１時間加熱還流した。次にさらに別の水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中２M、０．７７mL、１．５４mmol）を加え、そして反応混合物を、さらに５時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を、１M塩酸水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（８６mg、５３％）を得た。白色の固体、MS: 206.0 (M+).
【０３７１】
中間体１９
（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）メタノール
工程１：メチル３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）ベンゾアート
水素化ナトリウム分散液（鉱油中６０％、９３．２mg、２．３３mmol）を−５℃で、テトラヒドロフラン（８mL）中のメチル３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾアート（３０３mg、１．２９mmol）の溶液に加え、次に３０分後、ヨードメタン（６４３mg、４．５３mmol）を、５分間かけて滴下した。１時間後、氷浴を取り外し、そして反応混合物を、さらに９０分間撹拌した。次に反応混合物を、酢酸エチルと水で分液し、有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（純度 およそ９０％；２６３mg、７４％）を得た。明黄色の液体、MS: 248.0 (M+).
【０３７２】
工程２：（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）メタノール
標記化合物を、中間体１８と同様にして、メチル３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）ベンゾアートから得た。無色の液体、MS: 220.0 (M+).
【０３７３】
中間体２０
（３ａＲ，６ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
工程１：（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチル５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルカルバモイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
酢酸エチル（１２mL）中のトリホスゲン（１４０mg、、４７１μmol）の溶液を０℃で、テトラヒドロフラン（５mL）中の（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（CAS-RN 250275-15-1；２００mg、９４２μmol）の溶液に加えた。氷浴を取り外し、次に３０分後、反応混合物を、２時間加熱還流し、そして次に真空下で濃縮した。残留物を、テトラヒドロフラン（２０mL）に溶かし、次にトリエチルアミン（２８６mg、２．８３mmol）及び（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタンアミン塩酸塩（１２７mg、９４２μmol）の添加後、反応混合物を、室温で１５時間撹拌した。水と酢酸エチルで分液した後、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン−メタノール勾配）により、標記化合物（１１０mg、３４％）を得た。白色の泡状物、MS: MS: 337.5 (M+H)+.
【０３７４】
工程２：（３ａＲ，６ａＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
標記化合物を、中間体４、工程２と同様にして、（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチル５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルカルバモイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから得た。明黄色の油状物、MS: 237.5 (M+H)+.
【０３７５】
以下の中間体を、中間体２０に従って、（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタンアミン塩酸塩を適切なアミンによって置き換えて、得た。
【０３７６】
【表１９】
0006285444.tif 000182
【０３７７】
中間体２１
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（３−クロロフェネチルスルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
工程１：（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチル５−（３−クロロフェネチルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（CAS-RN 250275-15-1；３００mg、１．３４mmol）の溶液に、２−（３−クロロフェニル）エタンスルホニルクロリド（３２１mg、１．３４mmol）  トリエチルアミン（２９１mg、２．８７mmol）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加え、次に１６時間後、反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル（ethyl aceate）で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（５２０mg、９３％）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０３７８】
工程２：（３ａＲ，６ａＳ）−２−（３−クロロフェネチルスルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
メタノール（１０mL）中の（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチル５−（３−クロロフェネチルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（５２０mg、１．２５mmol）の溶液に、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４M、６．３mL）を加え、次に１時間後、数滴の３７％塩酸水溶液を加え、次にさらに２時間後、反応混合物を、容量の１／３まで濃縮した。これを、２M 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させて、標記化合物（３２０mg、８１％）を得た。無色の油状物、MS: 315.4 (M+H)+.
【０３７９】
中間体２２
３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド
ジクロロメタン（１０mL）中の（３−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（中間体１７；５０５mg、２．２９mmol）の清澄な無色の溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン溶液（ジクロロメタン（dichlomethane）中１５％；５．７mL、２．７５mmol）を０℃で加え、次に１時間後、反応混合物を、１時間かけて室温に達するにまかせた。ジクロロメタンと１M チオ硫酸ナトリウム水溶液で分液した後、有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン）により、標記化合物（３７６mg、７５％）を得た。白色の固体、MS: 218 (M+).
【０３８０】
以下の中間体を、中間体２０に従って、（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタンアミン塩酸塩を適切なアミンによって置き換えて、得た。
【０３８１】
【表２０】
0006285444.tif 000183
【０３８２】
中間体２３
（Ｅ）−３−（３−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸
ピリジン（３mL）中の３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（中間体２２；３７０mg、１．６９mmol）及びマロン酸（３５２mg、３．３８mmol）の清澄な黄色の溶液に、ピペリジン（２８．８mg、３３８μmol）を加え、そして反応混合物を、２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を、４M 塩酸水溶液で処理した。沈殿物を、濾過により回収し、水で洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物（３５２mg、７８％）を得た。白色の固体、MS: 259.5 (M-H)-.
【０３８３】
以下の中間体を、中間体２３に従って、３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒドを適切なアルデヒドによって置き換えて、調製した。
【０３８４】
【表２１】
0006285444.tif 000184
【０３８５】
中間体２４
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸
工程１  （Ｅ）−tert−ブチル３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の１−ブロモ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（CAS-RN 1330750-28-1；１．００ｇ、３．６２mmol）の無色の溶液に、トリエチルアミン（１．１ｇ、１０．８mmol）、tert−ブチルアクリラート（５６７mg、４．３４mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６．２mg、７２．３μmol）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（８８mg、２８９μmol）を加えた。明黄色の反応混合物を排気し、そしてアルゴンで３回充填し戻した。反応混合物を、１２０℃で加熱し、次に１６時間後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（９８４mg、８５％）を得た。無色の油状物、MS: 318 (M+).
【０３８６】
工程２：（Ｅ）−３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸
ジクロロメタン（９mL）中の（Ｅ）−tert−ブチル３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリラート（９６６mg、３．０３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．５mL）を加え、次に２時間後、反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、ヘプタンでトリチュレートし、標記化合物（７５２mg、９５％）を得た。白色の固体、MS: 261.2 (M-H)-.
【０３８７】
以下の中間体を、中間体２４に従って、１−ブロモ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを適切な出発物質によって置き換えて、調製した。
【０３８８】
【表２２】
0006285444.tif 000185
【０３８９】
中間体２５
（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩
工程１：（３ａＳ，６ａＳ）−tert−ブチル５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（CAS-RN 706757-05-3；１０２mg、８１９μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２mg、１．７２mmol）の無色の溶液に、ジクロロメタン（８mL）中の（３ａＲ，６ａＲ）−tert−ブチル５−（クロロカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（中間体９．２；２２５mg、８１９μmol）の溶液を加え、次に７０時間後、反応混合物を、ジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（２２５mg、７６％）を得た。白色の泡状物、MS: 363.6 (M+H)+.
【０３９０】
工程２：（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン塩酸塩
標記化合物を、中間体１、工程２と同様にして、（３ａＳ，６ａＳ）−tert−ブチル５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから得た。白色の固体、MS: 263.5 (M+H)+.
【０３９１】
以下の中間体を、中間体２５に従って、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを適切なアミンによって置き換えて、得た。
【０３９２】
【表２３】
0006285444.tif 000186
【０３９３】
中間体２６
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン
工程１：（３ａＲ，８ａＳ）−tert−ブチル６−（（Ｅ）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシラートから
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（３ａＲ，８ａＳ）−tert−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（CAS-RN 1251013-07-6；３５３mg、１．４７mmol）及び（Ｅ）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（３４１mg、１．４７mmol）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５７０mg、４．４１mmol）を、アルゴン雰囲気下、室温で２分間かけて滴下した。混合物を、０℃まで冷却し、そしてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（５６３mg、１．４７mmol）を加え、次に１時間後、氷浴を取り外した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（７６８mg、８７％）を得た。白色の泡状物、MS: 399.5 (M+H-イソブテン)+.
【０３９４】
工程２：（Ｅ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン
トリフルオロ酢酸（１．１mL、１５mmol）を、ジクロロメタン（１２mL）中の（３ａＲ，８ａＳ）−tert−ブチル６−（（Ｅ）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロイル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（７６８mg、１．４９mmol）の溶液に室温で５分間かけて加え、次に５時間後、反応混合物を、氷水に注ぎ、２M 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、そしてクロロホルムで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール ９：１）により、標記化合物（５２６mg、９５％）を得た。黄色のガム状物、MS: 355.5 (M+H)+.
【０３９５】
以下の中間体を、中間体２６に従って、（３ａＲ，８ａＳ）−tert−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシラートを適切なアミンに置き換え、そして（Ｅ）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸を適切なカルボン酸に置き換えて、調製した。
【０３９６】
【表２４】
0006285444.tif 000187
0006285444.tif 000188
0006285444.tif 000189
【０３９７】
中間体２７
（３ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
工程１：（３ａＲ，７ａＲ）−tert−ブチル２−オキソヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００mL）中の（３Ｒ，４Ｒ）−tert−ブチル４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（CAS-RN 1007596-95-3；５００mg、２．３１mmol）の溶液に、イミダゾール（１５７mg、２．３１mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３７５mg、２．３１mmol）を室温で加え、次に１８時間後、反応混合物を、酢酸エチルと水で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィーに付し（シリカゲル；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５）、標記化合物（４０１mg、７２％）を白色の固体として得た。
【０３９８】
工程２：（３ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
標記化合物を、中間体１、工程２と同様にして、（３ａＲ，７ａＲ）−tert−ブチル２−オキソヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラートから得た。白色の固体、MS: 143.2 (M+H)+.
【０３９９】
中間体２８
cis−ヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
工程１：cis−tert−ブチル２−オキソヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラート
トルエン（２mL）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸（CAS-RN 1260876-51-4；１９６mg、７９９μmol）の明黄色の溶液に、トリエチルアミン（９７mg、０．９６mmol）及びジフェニルホスホリルアジド（２６９mg、９５９μmol）を加えた。反応混合物を、１８時間加熱還流し、そして次に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル−メタノール勾配）により、標記化合物（６６mg、３４％）を得た。白色の固体、MS: 241.4 (M-H)-.
【０４００】
工程２：cis−ヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
標記化合物を、中間体１、工程２と同様にして、cis−tert−ブチル２−オキソヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシラートから得た。白色の固体、MS: 142.1 (M+).
【０４０１】
中間体２９
（３ａＳＲ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−２−オキソオクタヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸
工程１：（１ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−メチル４−ブロモ−３−（フェノキシカルボニルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラート
ジクロロメタン（８mL）中の（１ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−メチル４−ブロモ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（CAS 38361-11-4；５００mg、２．１１mmol）及びピリジン（１７５mg、２．２１mmol）の溶液に、ジクロロメタン（１mL）中のカルボノクロリジン酸フェニル（３４７mg、２．２１mmol）の溶液を−５℃で加え、次に１時間後、反応混合物を、ジクロロメタンと水で分液した。有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（５４５mg、７２％）を得た。無色の油状物、MS: 357.4 (M+H)+.
【０４０２】
工程２：（１ＳＲ，３ＳＲ，４ＳＲ）−メチル４−アジド−３−（フェノキシカルボニルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（１ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−メチル４−ブロモ−３−（フェノキシカルボニルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラート（５３３mg、１．４９mmol）及び１５−クラウン−５（２３．０mg、１０４μmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（４３７mg、６．７１mmol）を加えた。反応混合物を、７５℃で７２時間加熱し、そして次に、水と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン）により、標記化合物（６０mg、１３％）を得た。無色の油状物、MS: 337.2 (M+NH4)+.
【０４０３】
工程３：（３ａＳＲ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−メチル２−オキソオクタヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２mL）及び水（５０μL）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−アジド−３−（フェノキシカルボニルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラート（５６mg、１７５μmol）の無色の溶液に、トリフェニルホスフィン（１３８mg、５２６μmol）を加えた。溶液を、５０℃に３時間加熱し、そして次に、酢酸エチルとブラインで分液した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５）により、標記化合物（４９mg）を得て、これは、トリフェニルホスフィンオキシドを分離できない不純物として含有した。
【０４０４】
工程４：（３ａＳＲ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−２−オキソオクタヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸
標記化合物を、中間体１１、工程２と同様にして、（３ａＳＲ，６ＳＲ，７ａＳＲ）−メチル２−オキソオクタヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキシラートから得た。白色の固体、MS: 184.3 (M-H)-.
【０４０５】
中間体３０Ａ及び３０Ｂ
（＋）−（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸及び（−）−（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸
ラセミの４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸（CAS-RN 33062-47-4；１．１０ｇ、６．５８mmol）を、Chiralpak ADカラムを固定相として、そしてヘプタン／エタノール ３：２を移動相として使用する分取ＨＰＬＣによって分離した。これにより、より速く溶離する（＋）−（Ｒ）−エナンチオマー（４５２mg、４１％）、続いてより遅く溶離する（−）−（Ｓ）−エナンチオマー（３８１mg、３５％）を得た。
【０４０６】
中間体３１
２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩
工程１：（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチル５−（２−ブロモアセチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（CAS-RN 250275-15-1；４００mg、１．８８mmol）及びトリエチルアミン（１９１mg、１．８８mmol）の溶液に、２−ブロモアセチルクロリド（２９７mg、１．８８mmol）を−４０℃で加え、次に２時間後、反応混合物を０℃で、水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（６２８mg、１００％）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０４０７】
工程２：（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチル５−（２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アセチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチル５−（２−ブロモアセチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１００．６mg、３０２μmol）及び４−クロロ−２−メチルフェノール（６４．６mg、４５３μmol，）の溶液に、炭酸セシウム（１９７mg、６０４μmol）を室温で加え、次に１６時間後、反応混合物を、水と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（５７mg、４８％）を得た。無色の油状物、MS: 339.5 (M+H-イソブテン)+.
【０４０８】
工程３：２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩
標記化合物を、中間体１、工程２と同様にして、（３ａＲ，６ａＳ）−tert−ブチル５−（２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アセチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートから得た。明褐色の固体、MS: 295.5 (M+H)+.
【０４０９】
以下の中間体を、中間体３１と同様にして、工程２における４−クロロ−２−メチルフェノールを適切なフェノールによって置き換えて、得た。
【０４１０】
【表２５】
0006285444.tif 000190
【０４１１】
中間体３２
（３ａＲ，８ａＳ）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−カルボキシラート
工程１：（３ａＲ，８ａＳ）−２−tert−ブチル６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジカルボキシラート
標記化合物を、中間体１、工程１と同様にして、cis−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩（CAS-RN 1251013-07-6）及び（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（CAS-RN 1240257-07-1）から得た。
【０４１２】
工程２：（３ａＲ，８ａＳ）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−カルボキシラート
標記化合物を、中間体４、工程２と同様にして、（３ａＲ，８ａＳ）−２−tert−ブチル６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジカルボキシラートから得た。明褐色のガム状物、MS: 377.6 (M+H)+.
【０４１３】
次の中間体を、中間体３２に従って、cis−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩及び（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノールをそれぞれ適切なアミン及びアルコールによって置き換えて、得た。
【０４１４】
【表２６】
0006285444.tif 000191
【０４１５】
中間体３３
２−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェノキシ）酢酸
工程１：エチル２−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェノキシ）アセタート
アセトン（４mL）中の２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェノール（CAS-RN 40324-49-0；５１０mg、３．１１mmol）の溶液に、炭酸カリウム（８５９mg、６．２１mmol）及びエチル２−ブロモアセタート（５４５mg、３．２６mmol）を室温で加え、次に３時間後、反応混合物を、酢酸エチルと水で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（７５４mg、９７％）を得た。明黄色の油状物、MS:251.5 (M+H)+.
【０４１６】
工程２：２−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェノキシ）酢酸
メタノール（２．５mL）及びテトラヒドロフラン（１２mL）中のエチル２−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェノキシ）アセタート（７５４mg、３．０１mmol）の溶液に、１M 水酸化リチウム水溶液（５．１２mL、５．１２mmol）を加え、次に９０分後、反応混合物を、２M 塩酸水溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（６５０mg、９７％）を得た。白色の固体、MS: 221.2 (M-H)-.
【０４１７】
次の中間体を、中間体３３に従って、２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェノールを適切なフェノールによって置き換えて、得た。
【０４１８】
【表２７】
0006285444.tif 000192
【０４１９】
中間体３４
２−（４−シアノ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）酢酸
工程１：tert−ブチル２−（４−シアノ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）アセタート
アセトン（４mL）中の４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−メチルベンゾニトリル（CAS-RN 858026-56-9；１５６mg、８９０μmol）の溶液に、炭酸カリウム（２４６mg、１．７８mmol）及びtert−ブチル２−ブロモアセタート（１８８mg、９３５μmol）を室温で加え、次に３時間後、反応混合物を、酢酸エチルと水で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（２５３mg９８％）を得た。白色の固体、MS: 290.5 (M+H)+.
【０４２０】
工程２：２−（４−シアノ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）酢酸
ジクロロメタン（３mL）中のtert−ブチル２−（４−シアノ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）アセタート（２４８mg、８５７μmol）の無色の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．９５ｇ、１７．１mmol）を加え、次に３時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物をヘプタンでトリチュレートした。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン−メタノール勾配）により精製して、標記化合物（１７９mg、９０％）を得た。白色の固体、MS: 232.5 (M-H)-.
【０４２１】
次の中間体を、中間体３４に従って、４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−メチルベンゾニトリルを適切なフェノールによって置き換えて、得た。
【０４２２】
【表２８】
0006285444.tif 000193
【０４２３】
中間体３５
３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸
メタノール（７mL）中の（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（中間体２３．３；５００mg、２．００mmol）の溶液を、水素雰囲気下（１bar）、パラジウムの存在下（活性炭上１０％；５０mg）で撹拌し、次に２０時間後、不溶性物質を、珪藻土を通す濾過により除去した。濾液を濃縮して、標記化合物（４８５mg、９６％）を得た。白色の固体、MS: 251.2 (M-H)-.
【０４２４】
次の中間体を、中間体３５に従って、（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸を適切な出発物質によって置き換えて、得た。
【０４２５】
【表２９】
0006285444.tif 000194
【０４２６】
中間体３６
２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）エタノン
工程１：（３ａＲ，８ａＳ）−tert−ブチル６−（２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシラート。
炭酸セシウム（１３２mg、４０４μmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（４７．７mg、２４２μmol）及び（３ａＲ，８ａＳ）−tert−ブチル６−（２−ブロモアセチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（中間体３７；７３mg、２０２μmol）の溶液に室温で加え、次に１８時間後、反応混合物を、氷水と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（８２mg、８３％）を得た。白色の泡状物、MS: 421.5 (M+H-イソブテン)+.
【０４２７】
工程２：２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（３ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ）−イル）エタノン
標記化合物を、中間体２６、工程２と同様にして、（３ａＲ，８ａＳ）−tert−ブチル６−（２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシラートから得た。明黄色の泡状物、MS: 377.5 (M+H)+.
【０４２８】
次の中間体を、中間体３６に従って、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノールを適切なフェノールによって置き換えて、得た。
【０４２９】
【表３０】
0006285444.tif 000195
0006285444.tif 000196
【０４３０】
中間体３７
（３ａＲ，８ａＳ）−tert−ブチル６−（２−ブロモアセチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ジクロロメタン（４０mL）中の（３ａＲ，８ａＳ）−tert−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（１Ｈ）−カルボキシラート塩酸塩（CAS-RN 1251013-07-6；６００mg、２．１７mmol）及びトリエチルアミン（４３９mg、４．３４mmol）の懸濁液に、２−ブロモアセチルクロリド（３４１mg、２．１７mmol）を−４０℃で滴下し、次に反応混合物を、２時間かけて室温に達するにまかせ、そして水とジクロロメタンで分液した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（６００mg、６９％；褐色の油状物）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０４３１】
中間体３８
［２−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メタノール
水素化ホウ素ナトリウムを０℃で、メタノール（３mL）中の２−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（中間体３９；５００mg、２．２５mmol）の溶液に少量ずつ加え、次に反応混合物を、３時間かけて室温に達するにまかせた。水（５mL）の添加及びメタノールの蒸発後、反応混合物を、酢酸エチルと水で分液した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（４５０mg、８７％）を得た。無色の油状物、MS: 224 (M+).
【０４３２】
中間体３９
２−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、７．１４mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７mmol）及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１．９９ｇ、８．５６mmol）を室温で加えた。反応混合物を、５０℃で２時間加熱し、次に酢酸エチルと水で分液した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（１．３０ｇ、８０％）を得た。白色の固体、MS: 222 (M+).
【０４３３】
中間体４０
２−（２−tert−ブチル−４−シアノフェノキシ）酢酸
２−（４−ブロモ−２−tert−ブチルフェノキシ）酢酸（CAS-RN 425372-86-7；４５３mg、１．５８mmol，）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２６．２mg、４７．３μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４．４mg、１５．８μmol）、シアン化亜鉛（１０２mg、８６８μmol）、亜鉛粉末（４．１３mg、６３．１μmol）及び酢酸亜鉛（１１．６mg、６３．１μmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５mL）及び水（４５μｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１８０℃で１５分間加熱し、次に真空下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチルに溶かし、次に不溶性物質を、珪藻土を通す濾過により除去した。濾液を蒸発させて、そして残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル−メタノール勾配、次にジクロロメタン−メタノール勾配）により精製して、標記化合物（６４mg、２２％）を得た。暗褐色の固体。MS: 232.5 (M-H)-.
【０４３４】
中間体４１
４−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピルベンゾニトリル
工程１：４−シアノ−２−イソプロピルフェニルトリフルオロメタンスルホナート
ジクロロメタン（７０mL）中のピリジン（８９５mg、１１．３mmol）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．９３ｇ、１０．４mmol）を０℃で加え、次に１０分後、ジクロロメタン（４０mL）中の４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンゾニトリル（CAS-RN 46057-54-9；１．５２ｇ、９．４３mmol）の溶液を、形成された白色の懸濁液に滴下した。氷浴を取り外し、次に７５分後、反応混合物を、ジクロロメタンと水で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−ジクロロメタン勾配）により、標記化合物（２．６３ｇ、９５％）を得た。黄色の液体、MS: 292.1 (M-H)-.
【０４３５】
工程２：メチル４−シアノ−２−イソプロピルベンゾアート
４−シアノ−２−イソプロピルフェニルトリフルオロメタンスルホナート（２．６２ｇ、８．９３mmol）、トリエチルアミン（２．２６ｇ、２２．３mmol）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３６５mg、４４７μmol）の溶液を、一酸化炭素雰囲気下（５０bar）、１１０℃で２０時間撹拌した。冷却後、反応混合物を蒸発させて、そして残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ヘプタン １：１）により精製して、標記化合物（１．４０ｇ、７７％）を得た。明黄色の油状物、MS: 218.5 (M+H)+.
【０４３６】
工程３：４−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピルベンゾニトリル
水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中２M、９．０６mL、１８．１mmol）を室温で、テトラヒドロフラン（１５mL）中のメチル４−シアノ−２−イソプロピルベンゾアート（１．２２７ｇ、６．０４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、１時間加熱還流し、次に酢酸エチルと水で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５）により、標記化合物（８０２mg、７６％）を得た。明黄色の油状物、MS: 176.2 (M+H)+.
【０４３７】
次の中間体を、中間体４１に従って、４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンゾニトリルを適切なフェノールによって置き換えて、得た。
【０４３８】
【表３１】
0006285444.tif 000197
【０４３９】
中間体４２
３−（４−シアノ−２−イソプロピルフェニル）プロパン酸
トリエチルアミン（１．２２ｇ、１２．１mmol）を、ギ酸（１．３６ｇ、２９．６mmol）に０℃で滴下した。これを、４−ホルミル−３−イソプロピルベンゾニトリル（１９０mg、１．１mmol）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１５８mg、１．１mmol）に加えた。溶液を、室温で３時間撹拌し、次に氷水に注ぎ、４M 塩酸水溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、粗４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−３−イソプロピル−ベンゾニトリル（３３４mg）を明黄色の泡状物として得た、MS:302.4(M+H)+。これを、アセトニトリル／水 １００：１（２mL）に溶解し、そしてマイクロ波照射下、１００℃で３０分間加熱し、次に真空下で濃縮した。残留物を、２M 塩酸溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（２４０mg）を得て、これを次の工程で直接使用した。黄色の油状物、MS: 216.3 (M+H)+.
【０４４０】
以下の中間体を、中間体４２に従って、４−ホルミル−３−イソプロピルベンゾニトリルを適切なアルデヒドによって置き換えて、得た。
【０４４１】
【表３２】
0006285444.tif 000198
【０４４２】
中間体４３
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸
工程１：メチル６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキシラート
メタノール（６mL）中の５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（CAS-RN 1242336-69-1；４９２mg、２．２８mmol）、トリエチルアミン（５７６mg、５．６９mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（７４．４mg、９１．１μmol）の溶液を、一酸化炭素雰囲気下（７０bar）、１１０℃で１８時間撹拌した。冷却後、不溶性物質を、珪藻土を通す濾過により分離した。濾液を蒸発させて、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン−メタノール勾配）により精製して、標記化合物（２８１mg、６３％）を得た。明赤色の固体、MS: 194.2 (M-H)-.
【０４４３】
工程２：６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３mL）及びメタノール（１．５mL）中のメチル６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキシラート（２７６mg、１．４１mmol）の溶液に、水中１Mの１M 水酸化リチウム水溶液（４．２４mL、４．２４mmol）を加えた。５時間後、ほとんどの有機溶媒を、減圧下での濃縮によって除去し、次に水溶液を、１M 塩酸水溶液で酸性化した。沈殿物を、濾過により回収し、そして乾燥させて、標記化合物（２６６mg、１００％）を得た。オフホワイトの固体、MS: 180.2 (M-H)-.
【０４４４】
次の中間体を、中間体４３に従って、５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールを適切な出発物質によって置き換えて、得た。
【０４４５】
【表３３】
0006285444.tif 000199
【０４４６】
実施例４４
５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
水（０．５mL）中の亜硝酸ナトリウム（１８５mg、２．６８mmol）の溶液を室温で、水（５mL）及び酢酸（１．８mL）中の５−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（５００mg、２．４４mmol）の溶液に滴下した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次に８５℃でさらに１時間加熱し、次に水と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（４９８mg、９４％）を得た。明褐色の固体、MS: 214.1 (M-H)-.
【０４４７】
以下の中間体を、中間体４４に従って、５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールを適切な出発物質によって置き換えて、得た。
【０４４８】
【表３４】
0006285444.tif 000200
【０４４９】
中間体４５
３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
工程１：メチル３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
水（１．５mL）中の亜硝酸ナトリウム（４１３mg、５．９９mmol）の溶液を、０℃の水（１０mL）及び酢酸（２mL）中のメチル４，５−ジアミノピコリナート（CAS-RN  850689-13-3；９１０mg、５．４４mmol）の溶液に０℃で滴下し、次に１時間後、酢酸（２mL）を、形成された懸濁液に加えた。反応混合物を、８５℃で１時間撹拌し、そして高温で濾過した。沈殿物を、メタノールでトリチュレートして、標記化合物（７５８mg、７８％）を得た。赤色の固体、MS: 177.2 (M-H)-.
【０４５０】
工程２：３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
標記化合物を、中間体４３、工程２と同様にして、エチル３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラートから得た。明褐色の固体、MS: 163.1 (M-H)-.
【０４５１】
以下の中間体を、中間体４５に従って、メチル４，５−ジアミノピコリナートを適切な出発物質によって置き換えて、得た。
【０４５２】
【表３５】
0006285444.tif 000201
【０４５３】
中間体４６
３−シクロブトキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
工程１：４−シアノ−２−シクロブトキシ安息香酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５４５mg、１３．６mmol）の懸濁液に、シクロブタノール（１．０５ｇ、１３．９mmol）を３０℃未満で滴下した。得た清澄な溶液を２時間撹拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（１．００ｇ、６．０６mmol）の溶液を、３５℃未満で滴下した。明黄色の懸濁液を、室温で６６時間撹拌し、次に水及びヘプタンで分液した。水層を分離し、そしてｐＨ２．５まで３M 塩酸水溶液でｐＨ２．５に酸性化した。沈殿物を、濾過により回収し、水で洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物（１．０３ｇ、７９％）を得た。白色の泡状物、MS: 216.2 (M-H)-.
【０４５４】
工程２：３−シクロブトキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
ボランジメチルスルフィド錯体（４２９mg、５．６４mmol）を０℃で、テトラヒドロフラン（８mL）中の４−シアノ−２−シクロブトキシ安息香酸（６１３mg、２．８２mmol）の溶液に加えた。３０分後、氷浴を取り外し、次に３時間後、反応を、水を注意深く加えることによって停止させた。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン）により、標記化合物（４５２mg、７９％）を得た。白色の固体、MS: 203 (M+).
【０４５５】
以下の中間体を、中間体４６に従って、シクロブタノールを適切なアルコールによって置き換えて、得た。
【０４５６】
【表３６】
0006285444.tif 000202
【０４５７】
中間体４７
（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）メタノール
工程１：エチル４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロベンゾアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８mL）中のメチル４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾアート（CAS-RN 1214361-01-9；８４８mg、４．１１mmol）の溶液に、新たに調製したナトリウムエトキシド溶液（エタノール ２mL中、９４．４mg／４．１１mmol ナトリウム）を０℃で加えた。反応混合物を、３０分間かけて室温に達するにまかせ、次に酢酸エチルと１M 塩酸溶液で分液した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（４８４mg、４８％）及びメチル４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロベンゾアート（１９２mg、２０％）を得た。白色の固体、MS: 247.2 (M+H)+.
【０４５８】
工程２：（４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）メタノール
標記化合物を、中間体４１、工程３と同様にして、エチル４−クロロ−２−エトキシ−５−フルオロベンゾアートから得た。白色の固体、MS:204(M+).
【０４５９】
以下の中間体を、中間体４７に従って、メチル４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾアートtert−ブチルエステル塩酸塩及びエタノールをそれぞれ適切なエステル及びアルコールによって置き換えて、得た。
【０４６０】
【表３７】
0006285444.tif 000203
【０４６１】
中間体４８
４−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
工程１：４−シアノ−２−（メチルチオ）ベンゾアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のメチル４−シアノ−２−フルオロベンゾアート（５００mg、２．７９mmol）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（２９３mg、４．１９mmol、当量：１．５）を０℃で加えた。２時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで３回分液した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（４３４mg、７５％）を得た。白色の固体、MS: 207 (M+).
【０４６２】
工程２：４−シアノ−２−（メチルスルホニル）ベンゾアート
ジクロロメタン（１０mL）中のメチル４−シアノ−２−（メチルチオ）ベンゾアート（４２０mg、２．０３mmol）の溶液に、ジクロロメタン（１５mL）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（１．８２ｇ、８．１１mmol）の懸濁液を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を、０℃で４５分間、そして室温で４５分間撹拌し、次にジクロロメタンと１M 亜硫酸ナトリウム溶液で分液した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル ７：３でトリチュレートして、標記化合物（４５３ｇ、９３％）を得た。白色の固体、MS: 239 (M+).
【０４６３】
工程３：４−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
エタノール（１０mL）中の塩化カルシウム（３９０mg、３．５１mmol）の溶液を室温で、テトラヒドロフラン（１０mL）中のメチル４−シアノ−２−（メチルスルホニル）ベンゾアート（４２０mg、１．７６mmol）の溶液に加えた。次に水素化ホウ素ナトリウム（２６６mg、７．０２mmol）を、２０分間かけて少量ずつ加えた。２時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール １９：１）により、標記化合物（１２３mg、３３％）を得た。白色の固体、MS: 211 (M+).
【０４６４】
中間体４９
５−エトキシ−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
工程１：エチル４−ブロモ−２−エトキシ−５−フルオロベンゾアート
標記化合物を、中間体４７、工程１と同様にして、メチル４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾアート（CAS-RN 1193162-21-8）から得た。白色の固体、MS: 290 (M+).
【０４６５】
工程２：エチル４−シアノ−２−エトキシ−５−フルオロベンゾアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μL）及び水（５μL）中のエチル４−ブロモ−２−エトキシ−５−フルオロベンゾアート（５０mg、１７２μmol）、シアン化亜鉛（１１．１mg、９４．５μmol）、亜鉛粉末（０．４mg、７μmol、当量：．０４）、酢酸亜鉛（１．３mg、７μmol、当量：．０４）１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．９mg、５．２μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．６mg、１．８μmol）の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で１５分間加熱し、次に不溶性物質を、珪藻土を通す濾過により除去し、そして濾液を蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−ジクロロメタン勾配）により精製して、標記化合物（４１mg、定量的）を得た。白色の固体。MS: 237 (M+).
【０４６６】
工程３：５−エトキシ−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
標記化合物を、中間体４１、工程３と同様にして、エチル４−シアノ−２−エトキシ−５−フルオロベンゾアートから得た。白色の固体。MS: 195 (M+).
【０４６７】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の有効成分として使用することができる：
１錠当たり
有効成分                            ２００mg
微晶質セルロース                    １５５mg
トウモロコシデンプン                  ２５mg
タルク                                ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ２０mg
４２５mg
【０４６８】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の有効成分として使用することができる：
１カプセル当たり
有効成分                    １００．０mg
トウモロコシデンプン          ２０．０mg
乳糖                          ９５．０mg
タルク                          ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム        ０．５mg
２２０．０mg