(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
a.一般式A-Xy[式中、Aは、非極性無電荷または酸性アミノ酸であり、Xyは、Aのαアミノ基とアシル化によって結合している脂肪酸部分であり、yは、前記脂肪酸部分中の炭素原子の数を表し、前記アミノ酸が、非極性無電荷アミノ酸である場合には、yは、10、12、14、16または18であり、前記アミノ酸が酸性である場合には、yは、16または18であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]によって表される少なくとも1種のFA-Daaまたはその塩と
b.親水性ペプチドまたはタンパク質と
を含む、医薬組成物であって、
前記親水性ペプチドまたはタンパク質が、インスリン、インスリンペプチドもしくはタンパク質またはインスリン類似体もしくは誘導体であり、
前記インスリン、インスリンペプチドもしくはタンパク質またはインスリン類似体もしくは誘導体は、CysA7とCysB7の間およびCysA20とCysB19の間のジスルフィド架橋ならびにCysA6とCysA11の間の内部ジスルフィド架橋を含み、
「インスリン類似体」という用語は、修飾されたインスリンであって、前記インスリンの1個もしくは複数のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基によって置換されている、および/または1個もしくは複数のアミノ酸残基が、前記インスリンから欠失している、および/または1個もしくは複数のアミノ酸残基が、前記インスリンに付加および/または挿入されている、修飾されたインスリンを意味し、ここで、置換、欠失および付加/挿入の総数は8未満である、
医薬組成物。
【請求項２】
経口組成物である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記塩が、ナトリウム(Na+)およびカリウム(K+)からなる群から選択される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
yが12である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
yが14である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
yが16である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
yが18である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記インスリン誘導体は、化学修飾された親インスリンまたはその類似体であり、前記修飾は、アミド、炭水化物、アルキル基、アシル基、エステルの結合、および/またはPEG化の形態である、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記FA-Daaのアミノ酸残基が、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-アラニナート、N-ドデカノイル-D-アラニン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-アラニナート、N-テトラデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-アラニナート、N-ヘキサデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-アラニナート、N-オクタデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-イソロイシナート、N-ドデカノイル-D-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-イソロイシナート、N-テトラデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-イソロイシナート、N-ヘキサデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-イソロイシナート、N-オクタデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-ロイシナート、N-ドデカノイル-D-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-ロイシナート、N-テトラデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-ロイシナート、N-ヘキサデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-ロイシナート、N-オクタデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-プロリナート、N-ドデカノイル-D-プロリン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-プロリナート、N-テトラデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-プロリナート、N-ヘキサデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-プロリナート、N-オクタデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-バリナート、N-ドデカノイル-D-バリン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-バリナート、N-テトラデカノイルD-バリン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-バリナート、N-ヘキサデカノイルD-バリン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-バリナート、N-オクタデカノイルD-バリン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-アスパルテート、N-ヘキサデカノイルD-アスパラギン酸、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-グルタメート、N-ヘキサデカノイルD-グルタミン酸、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-アスパルテート、N-オクタデカノイルD-アスパラギン酸、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-グルタメートおよびN-オクタデカノイルD-グルタミン酸からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
プロピレングリコールをさらに含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSをさらに含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
10%(w/w)未満の水を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
個体におけるインスリン、インスリンペプチドもしくはタンパク質またはインスリン類似体もしくは誘導体のバイオアベイラビリティを増大するための請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１１に記載の組成物の製造方法であって、前記FA-Daaを、インスリン、インスリンペプチドもしくはタンパク質またはインスリン類似体もしくは誘導体と、SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSの成分との混合物に混合するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野は、治療用親水性ペプチドおよびタンパク質の経口送達のための脂肪酸アシル化D-アミノ酸(FA-Daa)ならびにこのようなFA-Daaを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
何らかの高分子(例えば、タンパク質およびペプチド)の欠乏またはその産生の完全な不全による多数の病理学的状態が、親水性ペプチドまたはタンパク質などの治療用高分子の侵襲的かつ不都合な非経口投与を用いて治療されている。これに関する一例として、1回または複数回の1日用量のインスリンを必要とするインスリン依存性患者の治療におけるインスリンの投与がある。経口経路は、その非侵襲的性質のため、投与に望ましく、薬物投与に関連する患者の不快感を低減し、服薬遵守を高める可能性が高い。しかし、胃腸(GI)管における酵素分解、薬物排出ポンプ、腸管粘膜からの吸収が不十分かつ変動的であること、および肝臓における初回通過代謝という、いくつかの障壁が存在し、今までに、治療用親水性タンパク質の経口送達のための製品が市販されているのは見られていない。
【０００３】
低い刺激作用を有する新規界面活性剤への研究は、アミノ酸由来の種々の界面活性剤の開発につながった(Mitjansら、2003年;Benavidesら、2004年;Sanchezら、2006年)FA-Daaは、アミノ酸ベースの界面活性剤、したがって、毒性の低い穏やかな生分解性界面活性剤である。
【０００４】
Fogerらは、親水性ペプチド薬物の経口吸収に対する分子量の影響を記載し、このような親水性ペプチド薬物の分子量が増大するにつれ浸透性が低下すると示した(Amino Acids(2008年)25:233〜241頁、DOI10.1007/s00726-007-0581-5)。
【０００５】
親水性のタンパク質およびポリペプチドの限定されない例として、ヒトインスリンがある。ヒトインスリンは、胃の中(ペプシン)、腸管腔の中(キモトリプシン、トリプシン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼなど)およびGI管の粘膜表面(アミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、エンテロペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼ、エンドペプチダーゼなど)で見出される種々の消化酵素によって分解される。
【０００６】
WO2004147578は、シクロスポリンなどの非荷電性高分子を含めた非荷電性分子の浸透促進物質として使用される脂肪酸アシル化アミノ酸に関する。
【０００７】
WO2001035998は、親水性ペプチドまたはタンパク質などの高分子の経皮および経粘膜吸収促進物質として使用されるアシル化アミノ酸に関する。
【０００８】
WO2004064758は、アシルアミノ酸を含めた吸収促進剤を含む、インスリン、成長ホルモンおよびGLP-1などの医薬ペプチドを送達するための経口組成物に関する。
【０００９】
US2005282756は、インスリンおよび吸収促進剤を含む乾燥粉末組成物に関する。
【００１０】
WO2003030865は、イオン性界面活性剤などの界面活性剤を含み、トリグリセリドなどのオイルまたは脂質化合物も含有し、長鎖エステル化脂肪酸(C12〜C18)をさらに含むインスリン組成物に関する。
【００１１】
WO2004064758は、吸収促進剤を含む医薬ペプチドを送達するための経口医薬組成物に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】WO2004147578
【特許文献２】WO2001035998
【特許文献３】WO2004064758
【特許文献４】US2005282756
【特許文献５】WO2003030865
【特許文献６】WO2004064758
【特許文献７】WO2005012347
【特許文献８】WO2008034881
【特許文献９】WO2009/115469
【特許文献１０】WO2011068019
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Amino Acids(2008年)25:233〜241頁、DOI10.1007/s00726-007-0581-5
【非特許文献２】Eudragit(登録商標)Application Guidelines、Evonik Industries、第11版、2009年9月
【非特許文献３】Handbook of Pharmaceutical Excipients、Roweら編、第4版、Pharmaceutical Press (2003)
【非特許文献４】http://biorelevant.com/
【非特許文献５】Greene and Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons、1999年
【非特許文献６】Griffin WC:「Classification of Surface-Active Agents by「HLB」」、Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1(1949年):311頁
【非特許文献７】Davies JT:「A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physical chemistry of the emulsifying agent」、Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interface. Proceedings of the International Congress of Surface Activity(1957年):426〜438頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
経口投与経路は、かなり複雑であり、親水性ペプチドまたはタンパク質などの高分子の有効なバイオアベイラビリティを有する、患者の治療に適した許容される組成物を確立する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、少なくとも1種の脂肪酸アシル化D-アミノ酸(FA-Daa)またはその塩および親水性ペプチドまたはタンパク質を含む医薬組成物に関し、前記FA-Daaのアミノ酸部分は、非極性無電荷アミノ酸または酸性アミノ酸から選択され、前記アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、前記FA-Daaの脂肪酸部分は、アシル化によって前記アミノ酸部分のαアミノ基と結合され、前記アミノ酸部分が非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には12、14、16または18個の炭素原子を含み、前記アミノ酸部分が酸性アミノ酸に由来する場合には、16または18個を含む。
【００１６】
本発明のFA-Daaを製造する方法およびこのようなFA-Daaを含む医薬組成物も、本発明の対象である。
【００１７】
さらに、本発明は、個体に投与される医薬組成物インスリン、インスリンペプチドまたはタンパク質、インスリン類似体またはインスリン誘導体中にFA-Daaを含めるステップを含む、インスリン、インスリンペプチドまたはタンパク質、インスリン類似体またはインスリン誘導体のバイオアベイラビリティを増大する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、アミノ酸のD-アイソフォームをベースとする経口浸透促進剤に関する。本発明は、電荷を有する、無電荷のまたは酸性アミノ酸のD-アイソフォームをベースとする経口浸透促進剤に関する。本発明は、非極性無電荷または酸性アミノ酸のD-アイソフォームをベースとする経口浸透促進剤に関し、この適用では、脂肪酸N-アシル化D-アミノ酸(FA-Daa)または脂肪酸アシル化D-アミノ酸(FA-Daa)と呼ばれる。
【００１９】
本発明はまた、経口投与された親水性ペプチドの浸透を促進するために使用されるアミノ酸のD-異性体をベースとする経口浸透促進剤に関する。本発明はまた、経口投与されたインスリンペプチドの浸透を促進するために使用されるアミノ酸のD-異性体をベースとする経口浸透促進剤に関する。本発明はまた、インスリン類似体またはインスリン誘導体などの、経口投与されたインスリンペプチドまたはタンパク質の浸透を促進するために使用される、アミノ酸のD-異性体をベースとする経口浸透促進剤に関する。
【００２０】
本発明はまた、経口投与された親水性ペプチドの浸透を促進するために使用される電荷を有するアミノ酸のD-異性体をベースとする経口浸透促進剤に関する。本発明はまた、経口投与されたインスリンペプチドまたはタンパク質の浸透を促進するために使用される電荷を有するアミノ酸のD-異性体をベースとする経口浸透促進剤に関する。本発明はまた、インスリン類似体またはインスリン誘導体などの、経口投与されたインスリンペプチドまたはタンパク質の浸透を促進するために使用される、電荷を有するアミノ酸のD-異性体をベースとする経口浸透促進剤に関する。
【００２１】
本発明はまた、経口投与された親水性ペプチドの浸透を促進するために使用される酸性アミノ酸のD-異性体をベースとする経口浸透促進剤に関する。本発明はまた、経口投与されたインスリンペプチドまたはタンパク質の浸透を促進するために使用される酸性アミノ酸のD-異性体をベースとする経口浸透促進剤に関する。本発明はまた、インスリン類似体またはインスリン誘導体などの、経口投与されたインスリンペプチドまたはタンパク質の浸透を促進するために使用される、酸性アミノ酸のD-異性体をベースとする経口浸透促進剤に関する。
【００２２】
本発明は、医薬組成物中の電荷を有するアミノ酸のD-異性体をベースとする経口浸透促進剤に関する。本発明は、親水性ペプチドまたはタンパク質をさらに含む、医薬組成物中の電荷を有するアミノ酸のD-異性体をベースとする経口浸透促進剤に関する。本発明は、インスリン類似体またはインスリンペプチドなどの、親水性ペプチドまたはタンパク質をさらに含む、医薬組成物中の電荷を有するアミノ酸のD-異性体をベースとする経口浸透促進剤に関する。本発明は、治療用高分子(すなわち(e.i.)治療用活性ペプチドおよびタンパク質)の経口投与に適した、浸透促進剤として作用するFA-Daaを含む医薬組成物に関する。より詳しくは、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質などの治療用高分子は、治療活性を有する親水性ペプチドおよびタンパク質であり、それだけには限らないが、インスリンが挙げられる。一般式A-Xy(式中、Aは、非極性無電荷または酸性アミノ酸であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノ基と結合している脂肪酸部分であり、yは、前記脂肪酸部分中の炭素原子の数を表し、ここで、前記アミノ酸が非極性無電荷アミノ酸である場合は、yは、12、14、16または18であり、前記アミノ酸が酸性である場合には、yは、16または18であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置はDである)によって表される少なくとも1種のFA-Daaまたはその塩が、そのL-異性体対応物の吸収促進と比較した場合に、インスリンペプチドおよびタンパク質などの親水性ペプチドのより良好な吸収促進剤であることが驚くべきことにわかった。
【００２３】
その低い毒性および親水性ペプチドまたはタンパク質などの治療用高分子の経口バイオアベイラビリティに対するますます増大する効果のために、本発明のFA-Daaは、経口医薬組成物において価値のある成分である。有効成分として親水性ペプチドまたはタンパク質を含む経口医薬組成物中の本発明のFA-Daaは、特に価値がある。これは、通常、薬物の最も非侵襲的な、非毒性投与が、任意の治療において、治療薬の弧発性投与またはバルク投与にとっても好まれるので、治療用高分子(例えば、ペプチドまたはタンパク質)の慢性投与を必要とする疾患にとって興味深いことであるが、それに限定されない。今までのところ、主に、このような親水性タンパク質およびペプチドの酵素分解の大きな課題および極めて低い腸透過性のために、経口製剤として利用可能な市販の親水性タンパク質はない。
【００２４】
本発明はまた、例示的態様の開示内容から明らかとなるさらなる問題も解決し得る。本発明は、治療用高分子(例えば、ペプチドおよびタンパク質)のバイオアベイラビリティおよびその吸収を増大するのに適したFA-Daaを含む経口医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明の一態様は、親水性ペプチドまたはタンパク質などの少なくとも1種の治療用高分子と、少なくとも1種のFA-Daaとを含む医薬組成物である。本発明の一態様は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、少なくとも1種のFA-Daaとを含む医薬組成物であり、前記治療用ペプチドまたはタンパク質は、親水性ペプチドまたはタンパク質である。
【００２６】
本発明の一態様は、少なくとも1種の治療用ペプチドと、少なくとも1種のFA-Daaと、親水性ペプチドまたはタンパク質とを含む医薬組成物である。
【００２７】
本発明の一態様は、少なくとも1種の治療用ペプチドと、少なくとも1種のFA-Daaと、親水性ペプチドまたはタンパク質とを含む医薬組成物であり、前記親水性ペプチドまたはタンパク質は、インスリンである。
【００２８】
本発明の一態様は、少なくとも1種の治療用ペプチドと、少なくとも1種のFA-Daaと、少なくとも1種の親水性ペプチドまたはタンパク質とを含む医薬組成物である。
【００２９】
本発明の一態様は、少なくとも1種の治療用ペプチドと、少なくとも1種のFA-Daaと、少なくとも1種の親水性ペプチドまたはタンパク質とを含む医薬組成物であり、前記親水性ペプチドまたはタンパク質は、インスリンである。
【００３０】
本発明の一態様は、少なくとも1種の治療用ペプチドと、少なくとも1種のFA-Daaと、少なくとも1種の親水性ペプチドまたはタンパク質とを含む医薬組成物であり、前記親水性ペプチドまたはタンパク質は、インスリン、インスリン類似体または誘導体化されたインスリンペプチドもしくはタンパク質である。
【００３１】
本発明の一態様は、少なくとも1種の治療用ペプチドと、少なくとも1種のFA-Daaと、少なくとも1種の親水性ペプチドまたはタンパク質とを含む医薬組成物であり、前記親水性ペプチドまたはタンパク質は、インスリン、インスリン類似体である。
【００３２】
本発明の一態様は、少なくとも1種の治療用ペプチドと、少なくとも1種のFA-Daaと、少なくとも1種の親水性ペプチドまたはタンパク質とを含む医薬組成物であり、前記親水性ペプチドまたはタンパク質は、インスリン、誘導体化されたインスリンペプチドまたはタンパク質である。
【００３３】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用高分子と、非極性無電荷D-アミノ酸をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用高分子と、酸性D-アミノ酸をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。
【００３４】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、非極性無電荷D-アミノ酸をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含み、前記の1種または複数の非極性無電荷D-アミノ酸は、アラニン(Ala、A)、イソロイシン(Ile、I)、ロイシン(Leu、L)、プロリン(Pro、P)およびバリン(Val、V)からなる群から選択され得る。
【００３５】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、酸性D-アミノ酸をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含み、前記の1種または複数の酸性D-アミノ酸は、アスパラギン酸(Asp)およびグルタミン酸(Glu)からなる群から選択され得る。
【００３６】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、非極性無電荷D-アミノ酸と12〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。
【００３７】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、非極性無電荷D-アミノ酸および14〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。
【００３８】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、非極性無電荷D-アミノ酸および16〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。
【００３９】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、酸性D-アミノ酸および12〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。
【００４０】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、酸性D-アミノ酸および16〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。
【００４１】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、酸性D-アミノ酸および16個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。
【００４２】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、酸性D-アミノ酸および18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。
【００４３】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-アラニンおよび12〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-アラニンおよび14〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-アラニンおよび16〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-アラニンおよび12、14、16または18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-アラニンおよび12または14個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。
【００４４】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、非極性無電荷D-アミノ酸および12または14個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、非極性無電荷D-アミノ酸および16または18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。
【００４５】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-イソロイシンおよび12〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-イソロイシンおよび14〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-イソロイシンおよび16〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-イソロイシンおよび12、14、16または18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-イソロイシンおよび12または14個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。
【００４６】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-ロイシンおよび12〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-ロイシンおよび14〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-ロイシンおよび16〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-ロイシンおよび12、14、16または18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-ロイシンおよび12または14個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-ロイシンおよび12個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。
【００４７】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-バリンおよび12〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-バリンおよび14〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-バリンおよび16〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-バリンおよび12、14、16または18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-バリンおよび12または14個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。
【００４８】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-プロリンおよび12〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-プロリンおよび14〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-プロリンおよび16〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-プロリンおよび12、14、16または18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-プロリンおよび12または14個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。
【００４９】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-アスパラギン酸および16〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-アスパラギン酸および16または18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-アスパラギン酸および16個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-アスパラギン酸および18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。
【００５０】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-グルタミン酸および16〜18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-グルタミン酸および16または18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-グルタミン酸および16個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、1種または複数のFA-Daaとを含み、少なくとも1種のFA-Daaは、D-グルタミン酸および18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする。
【００５１】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、非極性無電荷D-アミノ酸および8個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、非極性無電荷D-アミノ酸および10個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、非極性無電荷D-アミノ酸および12個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、非極性無電荷D-アミノ酸および14個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、非極性無電荷D-アミノ酸および16個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、非極性無電荷D-アミノ酸および18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。
【００５２】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、極性無電荷D-アミノ酸および8個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、極性無電荷D-アミノ酸および10個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、極性無電荷D-アミノ酸および12個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、極性無電荷D-アミノ酸および14個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、極性無電荷D-アミノ酸および16個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、極性無電荷D-アミノ酸および18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。
【００５３】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、酸性D-アミノ酸および8個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、酸性D-アミノ酸および10個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、酸性D-アミノ酸および12個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、酸性D-アミノ酸および14個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、酸性D-アミノ酸および16個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、酸性D-アミノ酸および18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。
【００５４】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、塩基性D-アミノ酸および8個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、塩基性D-アミノ酸および10個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、塩基性D-アミノ酸および12個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、塩基性D-アミノ酸および14個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、塩基性D-アミノ酸および16個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、塩基性D-アミノ酸および18個の炭素原子からなる脂肪酸部分をベースとする1種または複数のFA-Daaとを含む。
【００５５】
本発明の一態様では、医薬組成物は、親水性ペプチドまたはタンパク質などの少なくとも1種の治療用ペプチドまたはタンパク質と、FA-Daaの混合物をベースとするFA-Daaとを含む。
【００５６】
一態様では、本発明の医薬組成物は、1種または複数の市販のFA-Daaを含む。
【００５７】
本発明によれば、FA-Daaは、アミノ酸および前記アミノ酸のαアミノ基のアシル化によってアミノ酸と結合している脂肪酸を含む。本発明によれば、FA-Daaは、アミノ酸および前記アミノ酸のαアミノ基のアシル化によってアミノ酸と結合している脂肪酸側鎖(すなわち、脂肪酸部分)を含む。本発明によれば、FA-Daaは、アミノ酸および前記アミノ酸のαアミノ基のアシル化によってアミノ酸と結合している脂肪酸部分を含む。一態様では、本発明のFA-Daaは、アシル化アミノ酸を含み、本発明のFA-Daaの脂肪酸側鎖(すなわち、脂肪酸部分)は、アミノ酸のαアミノ基に位置する。
【００５８】
一態様では、本発明のFA-Daaは、当技術分野で公知の方法によって調製できる。一態様では、アミノ酸のα-カルボキシル基および反応性側鎖基は、活性化脂肪酸のN末端アミノ基とのカップリングに先立って保護される。このような方法の限定されない例は、実施例の節において与えられる。
【００５９】
一態様では、本発明は、FA-Daaを含む組成物を製造するための方法であって、インスリンを含む液体製剤の製造を含み、SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDS製剤は、本発明のFA-Daaがインスリン溶液に添加されるWO08145728実施例1および2、53〜54頁に示された手引きに従って調製されたものである、方法である。
【００６０】
一態様では、本発明は、FA-Daaインスリン、SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSを含む組成物を製造するための方法であって、プロピレングリコール、水および/またはグリセロールなどの溶媒中にインスリンを溶解し、前記インスリン溶液中に本発明のFA-Daaを溶解し、次いで、この混合物にSEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSの脂質相成分を、続いて、界面活性剤を添加するステップを含む、方法である。
【００６１】
一態様では、本発明は、FA-Daaインスリン、SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSを含む組成物を製造するための方法であって、プロピレングリコール、水および/またはグリセロールなどの溶媒中にインスリンを溶解し、前記インスリン溶液中に本発明のFA-Daaを溶解し、次いで、SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSの成分を添加するステップを含む、方法である。
【００６２】
本発明の一態様は、インスリンをプロピレングリコール中に溶解するステップを含む、本発明の組成物を製造するための方法である。
【００６３】
本発明の一態様は、インスリンペプチドまたはタンパク質と、SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSの成分との混合物に前記FA-Daaを混合するステップを含む、本発明の組成物を製造するための方法である。
【００６４】
一態様では、本発明のFA-Daaは、以下のステップのうち少なくとも1つを含む方法によって調製され得る:
1.無水ジクロロメタン中のD-アミノ酸およびトリメチルシリルクロリドの混合物にピリジンを滴下添加する。得られた溶液(A)を、任意選択で一晩、撹拌する。
2.前記溶液(A)を、任意選択で冷却浴中で、約0℃に冷却する。
3.無水ジクロロメタン中の脂肪酸クロリドの溶液(B)を、冷却溶液(A)に滴下添加する。
4.冷却浴を除去し、溶液の混合物(A+B)を室温で撹拌する。
5.溶液(A+B)に塩酸を添加し、淡黄色固体沈殿物が形成されるまで混合物を撹拌する。
6.得られた結晶を濾去し、濾液を塩酸で洗浄し、乾燥させ、任意選択で、無水硫酸ナトリウム上での乾燥および蒸発を実施する。
7.残渣をこれまでの結晶と合わせ、ジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテルおよびヘキサン混合物から結晶化する。
8.生成物を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、任意選択で真空で、乾燥させると、所望のN-脂肪酸D-アミノ酸が、白色結晶またはオイルとして得られる。
【００６５】
一態様では、本発明のFA-Daaは、以下のステップのうち少なくとも1つを含む方法によって調製され得る:
1.無水ジクロロメタン(15mL)中のD-アミノ酸(2.28mmol)およびトリメチルシリルクロリドの混合物に、ピリジン(7.50mmol)を滴下添加する。得られた溶液(A)を、任意選択で一晩、撹拌する。
2.前記溶液(A)を、任意選択で冷却浴中で、0℃に冷却する。
3.冷却溶液(A)に、無水ジクロロメタン(5mL)中の脂肪酸クロリド(2.50mmol)の溶液(B)を滴下添加する。
4.冷却浴を除去し、溶液の混合物(A+B)を室温で1.5時間撹拌する。
5.溶液(A+B)に1M塩酸(20mL)を添加し、混合物を15分間撹拌し、淡黄色の固体沈殿物が形成される。
6.得られた結晶を濾去し、1M塩酸(3×20mL)を用いて洗浄し、乾燥させ、任意選択で、無水硫酸ナトリウム上での前記乾燥および蒸発を実施する。
7.残渣をこれまでの結晶と合わせ、ジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル(10mL)およびヘキサン(15mL)混合物から結晶化する。
8.生成物を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、任意選択で真空で、乾燥させると、所望のN-脂肪酸D-アミノ酸が、白色結晶またはオイルとして得られる。
【００６６】
一態様では、本発明のFA-Daaは、ペプチド合成において使用される当業者によって公知の任意の方法によって調製され得る。
【００６７】
一態様では、本発明のFA-Daaは、ペプチド合成において使用される当業者によって公知の、より詳しくは、アシル化として公知の任意の方法によって調製され得る。
【００６８】
一態様では、本発明のFA-Daaは、以下のステップのうち少なくとも1つを含む方法によって調製され得る:
1.樹脂(C)調製。
2.C-Daa-Fmoc(式中、Cは、樹脂を表し、Daaは、本発明の任意のD-アミノ酸を表し、Fmocは、Fmoc基を表す)をもたらす、Fmoc保護されたD-アミノ酸の、前記樹脂とのカップリング。
3.C-Daa(式中、Cは、樹脂を表し、Daaは、本発明の任意のD-アミノ酸を表す)をもたらす樹脂上でのFmoc-Daaの脱保護。
4.C-Daa-FA(式中、Cは、樹脂を表し、Daaは、本発明の任意のD-アミノ酸を表し、FAは、本発明の任意の脂肪酸を表す)をもたらす(C-Daa)および本発明の脂肪酸のカップリング。
5.C-Daa-FAからのFA-Daa(本発明によれば、Daa-FAと同一である)のデカップリング。
6.別個のステップの間の、当業者によって周知の方法による手順の最後における、濾過および洗浄。
7.最後に、粉末またはオイルとして現れる、最終FA-Daa生成物の乾燥。
【００６９】
一態様では、本発明のFA-Daaは、以下のステップのうち少なくとも1つを含む方法によって調製され得る:
1.樹脂(C)メッシュを、無水ジクロロメタン中で膨潤するよう残す。
2.樹脂(C)に、無水ジクロロメタン中の、Fmoc-D-アミノ酸-OH(Daa-Fmoc)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンの溶液を添加し、混合物を4時間振盪し、その結果、前記樹脂および脂肪D-アミノ酸(C-Daa-Fmoc)のカップリングが得られる。
3.前記樹脂(C-Daa-Fmoc)を濾過し、メタノール/ジクロロメタン混合物中のN,N-ジイソプロピルエチルアミンの溶液で処理する。
4.次いで、樹脂(C-Daa-Fmoc)を、N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルホルムアミドで洗浄する。
5.ジメチルホルムアミド中の20%ピペリジンで処理することによって、樹脂とカップリングしたD-アミノ酸(C-Daa-Fmoc)から、前記Fmoc基を除去する。
6.得られた樹脂D-アミノ酸(C-Daa)を、N,N-ジメチルホルムアミド、2-プロパノールおよびジクロロメタンを用いて洗浄する。
7.樹脂(C-Daa)に、ジクロロメタン/N,N-ジメチルホルムアミド混合物中の、本発明の脂肪酸(FA)(2.22mmol)、エチルシアノ-グリオキシレート-2-オキシム2,4,6-コリジンおよびN,N-ジイソプロピルカルボジイミドの溶液を添加し、混合物を1.5時間振盪し、その結果、前記Dアミノ酸とカップリングした前記樹脂(C-Daa)の、前記脂肪酸(FA)とのカップリング、すなわち、(C-FA-Daa)が得られる。
8.前記樹脂生成物(C-FA-Daa)を濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルを用いて洗浄する。
9.トリフルオロ酢酸:トリエチルシラン:水の混合物を用いて30分間処理することによって前記生成物樹脂(C-FA-Daa)からFA-Daa生成物を切断する。
10.FA-Daa生成物を濾去し、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンおよびジクロロメタンを用いて洗浄する。
11.溶媒を除去する。
12.FA-Daa生成物をトルエンに溶解し、溶媒を除去する。
13.このステップ12の手順を10回反復して、痕跡量のトリフルオロ酢酸を除去する。
14.前記FA-Daaを含む粗生成物を、ジクロロメタン(5mL)に溶解し、この溶液にジエチルエーテルを添加して、生成物を沈殿させ、これを濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させると、褐色を帯びた粉末またはオイルとして標題化合物が得られる。
【００７０】
一態様では、本発明のFA-Daaは、以下のステップのうち少なくとも1つを含む方法によって調製され得る:
1.2-クロロトリチル樹脂(C)100-200メッシュ1.5mmol/g(1.48g、2.22mmol)を、無水ジクロロメタン(10mL)中で20分間膨潤するよう残す。
2.樹脂(C)に、無水ジクロロメタン(5mL)中の、本発明のFmoc-D-アミノ酸-OH(Daa)(1.48mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.98mL、5.62mmol)の溶液を添加し、混合物を4時間振盪し、その結果、前記樹脂および脂肪D-アミノ酸(C-Daa)のカップリングが得られる。
3.前記樹脂(C-Daa)を濾過し、メタノール/ジクロロメタン混合物(4:1、10mL、2×5分)中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.52mL、2.96mmol)の溶液で洗浄する。
4.次いで、樹脂(C-Daa)を、N,N-ジメチルホルムアミド(2×10mL)、ジクロロメタン(2×10mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3×10mL)で洗浄する。
5.ジメチルホルムアミド(1×5分、1×30分、2×10mL)中の20%ピペリジンで処理することによって、Fmoc基を除去する。
6.前記樹脂(C-Daa)を、N,N-ジメチルホルムアミド(3×10mL)、2-プロパノール(2×10mL)およびジクロロメタン(20mL、2×10mL)で洗浄する。
7.樹脂(C-Daa)に、ジクロロメタン/N,N-ジメチルホルムアミド混合物(4:1、10mL)中の、本発明の脂肪酸(FA)(2.22mmol)、エチルシアノ-グリオキシレート-2-オキシム(OXYMA、0.32g、2.22mmol)2,4,6-コリジン(0.52mL、4.00mmol)およびN,N-ジイソプロピルカルボジイミド(0.35mL、2.22mmol)の溶液を添加し、混合物を1.5時間振盪し、その結果、前記Dアミノ酸とカップリングした前記樹脂(C-Daa)の、前記脂肪酸(FA)とのカップリング、すなわち、(C-FA-Daa)が得られる。
8.前記樹脂生成物(C-FA-Daa)を濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(6×10mL)、ジクロロメタン(6×10mL)、メタノール(6×10mL)、ジクロロメタン(12×10mL)およびジエチルエーテル(3×10mL)で洗浄する。
9.トリフルオロ酢酸:トリエチルシラン:水の混合物(30mL、9.25:0.5:0.25)を用いて30分間処理することによって、前記生成物樹脂(C-FA-Daa)からFA-Daa生成物を切断する。
10.FA-Daa生成物を濾去し、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1:1、15mL)およびジクロロメタン(5×10mL)を用いて洗浄する。
11.溶媒を除去する。
12.FA-Daa生成物をトルエン(15mL)に溶解し、溶媒を除去する。
13.このステップ12の手順を10回反復して、トリフルオロ酢酸の痕跡を除去する。
14.前記FA-Daaを含む粗生成物を、ジクロロメタン(5mL)に溶解し、この溶液にジエチルエーテル(70mL)を添加して、生成物を沈殿させ、これを濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させると、褐色を帯びた粉末またはオイルとして標題化合物が得られる。
【００７１】
一態様では、本発明のアミノ酸は、その遊離酸または塩の形態を含む。一態様では、本発明のアミノ酸は、その遊離酸またはナトリウム(Na+)塩の形態を含む。一態様では、本発明のアミノ酸は、その遊離酸またはカリウム(K+)塩の形態を含む。
【００７２】
一態様では、本発明のFA-Daaは、その遊離酸または塩の形態のアミノ酸残基を含む。一態様では、本発明のFA-Daaは、その遊離酸またはナトリウム(Na+)塩の形態のアミノ酸残基を含む。一態様では、本発明のFA-Daaは、その遊離酸またはカリウム(K+)塩の形態のアミノ酸残基を含む。
【００７３】
一態様では、本発明のFA-Daaは、GI管において見られるpH値で可溶性である。一態様では、本発明のFA-Daaは、GI管において見られるpH値、特に、2.0〜8.0の範囲において可溶性である。一態様では、本発明のFA-Daaは、pH2.0〜8.0のpH値で可溶性である。一態様では、本発明のFA-Daaは、pH2.0〜4.0のpH値で可溶性である。一態様では、本発明のFA-Daaは、pH3.0〜8.0のpH値で可溶性である。一態様では、本発明のFA-Daaは、pH4.0〜8.0のpH値で可溶性である。一態様では、本発明のFA-Daaは、pH5.0〜8.0のpH値で可溶性である。一態様では、本発明のFA-Daaは、pH6.0〜8.0のpH値で可溶性である。一態様では、本発明のFA-Daaは、pH3.0〜4.0のpH値で可溶性である。一態様では、本発明のFA-Daaは、pH4.0〜5.0のpH値で可溶性である。一態様では、本発明のFA-Daaは、pH5.0〜6.0のpH値で可溶性である。一態様では、本発明のFA-Daaは、pH6.0〜7.0のpH値で可溶性である。一態様では、本発明のFA-Daaは、pH7.0〜8.0のpH値で可溶性である。
【００７４】
一態様では、本発明のFA-Daaは、腸管内pH値で、特に、5.5〜8.0の範囲において可溶性である。一態様では、本発明のFA-Daaは、5.5〜8.0の腸管内pH値で可溶性である。一態様では、本発明のFA-Daaは、6.5〜8.0の腸管内pH値で可溶性である。一態様では、本発明のFA-Daaは、7.5〜8.0の腸管内pHで可溶性である。一態様では、本発明のFA-Daaは、腸管内pH値で、特に、6.5〜7.0の範囲において可溶性である。
【００７５】
一態様では、本発明のFA-Daaは、少なくとも5mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、少なくとも10mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、少なくとも20mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、少なくとも30mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、少なくとも40mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、少なくとも50mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、少なくとも60mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、少なくとも70mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、少なくとも80mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、少なくとも90mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、少なくとも100mg/mLの溶解度を有する。
【００７６】
一態様では、本発明のFA-Daaは、水において少なくとも5mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、水において少なくとも10mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、水において少なくとも20mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、水において少なくとも30mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、水において少なくとも40mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、水において少なくとも50mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、水において少なくとも60mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、水において少なくとも70mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、水において少なくとも80mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、水において少なくとも90mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、水において少なくとも100mg/mLの溶解度を有する。
【００７７】
一態様では、本発明のFA-Daaは、絶食状態人工腸液(FASSIF)において少なくとも5mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FASSIFにおいて少なくとも10mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FASSIFにおいて少なくとも20mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FASSIFにおいて少なくとも30mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FASSIFにおいて少なくとも40mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FASSIFにおいて少なくとも50mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FASSIFにおいて少なくとも60mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FASSIFにおいて少なくとも70mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FASSIFにおいて少なくとも80mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FASSIFにおいて少なくとも90mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FASSIFにおいて少なくとも100mg/mLの溶解度を有する。
【００７８】
一態様では、本発明のFA-Daaは、給餌状態人工腸液(FESSIF)において少なくとも5mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FESSIFにおいて少なくとも10mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FESSIFにおいて少なくとも20mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FESSIFにおいて少なくとも30mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FESSIFにおいて少なくとも40mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FESSIFにおいて少なくとも50mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FESSIFにおいて少なくとも60mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FESSIFにおいて少なくとも70mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FESSIFにおいて少なくとも80mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FESSIFにおいて少なくとも90mg/mLの溶解度を有する。一態様では、本発明のFA-Daaは、FESSIFにおいて少なくとも100mg/mLの溶解度を有する。
【００７９】
本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、D-アミノ酸をベースとするアミノ酸残基であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノ基と結合している脂肪酸であり、yは、前記脂肪酸中の炭素原子の数である)によって表され得る。
【００８０】
本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、D-アミノ酸をベースとする非極性無電荷アミノ酸残基であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノ基と結合している脂肪酸であり、yは、前記脂肪酸中の炭素原子の数である)によって表され得る。
【００８１】
本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、D-アミノ酸をベースとする酸性アミノ酸残基であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノ基と結合している脂肪酸であり、yは、前記脂肪酸中の炭素原子の数である)によって表され得る。
【００８２】
本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、D-アミノ酸をベースとする非極性無電荷アミノ酸残基であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノ基と結合している脂肪酸であり、yは、前記脂肪酸中の炭素原子の数であり、yは、12、14、16または18である)によって表され得る。
【００８３】
本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、D-アミノ酸をベースとする酸性アミノ酸残基であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノ基と結合している脂肪酸であり、yは、前記脂肪酸中の炭素原子の数であり、yは、16または18である)によって表され得る。本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、D-アミノ酸をベースとする酸性アミノ酸残基であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノ基と結合している脂肪酸であり、yは、前記脂肪酸中の炭素原子の数であり、yは、16である)によって表され得る。本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、D-アミノ酸をベースとする酸性アミノ酸残基であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノ基と結合している脂肪酸であり、yは、前記脂肪酸中の炭素原子の数であり、yは、18である)によって表され得る。
【００８４】
本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、D-アミノ酸をベースとする非極性無電荷アミノ酸残基であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノ基と結合している脂肪酸であり、yは、前記脂肪酸中の炭素原子の数であり、yは、12または14である)によって表され得る。本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、D-アミノ酸をベースとする非極性無電荷アミノ酸残基であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノ基と結合している脂肪酸であり、yは、前記脂肪酸中の炭素原子の数であり、yは、12である)によって表され得る。本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、D-アミノ酸をベースとする非極性無電荷アミノ酸残基であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノ基と結合している脂肪酸であり、yは、前記脂肪酸中の炭素原子の数であり、yは、14である)によって表され得る。
【００８５】
本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、D-アミノ酸をベースとする非極性無電荷アミノ酸残基であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノ基と結合している脂肪酸であり、yは、前記脂肪酸中の炭素原子の数であり、yは、16または18である)によって表され得る。
【００８６】
【表１】
0006285447.tif 000002
【００８７】
本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、Table 1(表1)のアミノ酸であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、前記脂肪酸側鎖中の炭素原子の数を表す)によって表され得る。
【００８８】
本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、Table 1(表1)のアミノ酸であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、Table 1(表1)の炭素原子の数である)によって表され得る。
【００８９】
本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、Table 1(表1)のアミノ酸であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノと結合している脂肪酸側鎖であり、Table 1(表1)のA-Xyの組合せは、本発明の個々の態様を表す)によって表され得る。
【００９０】
【表２】
0006285447.tif 000003
【００９１】
本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、Table 1(表1)のアミノ酸であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、前記脂肪酸側鎖中の炭素原子の数を表す)によって表され得る。
【００９２】
本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、Table 1(表1)のアミノ酸であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、Table 1A(表2)の炭素原子の数である)によって表され得る。
【００９３】
本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、Table 1(表1)のアミノ酸であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノと結合している脂肪酸側鎖であり、Table 1A(表2)のA-Xyの組合せは、本発明の個々の態様を表す)によって表され得る。
【００９４】
したがって、一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-アスパラギン酸であり、Xyは、アシル化によってD-アスパラギン酸のαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、16または18である。
【００９５】
一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-グルタミン酸であり、Xyは、アシル化によってD-グルタミン酸のαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、16または18である。
【００９６】
一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-アラニンであり、Xyは、アシル化によってD-アラニンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、12、14、16または18である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-イソロイシンであり、Xyは、アシル化によってD-イソロイシンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、12、14、16または18である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-ロイシンであり、Xyは、アシル化によってD-ロイシンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、12、14、16または18である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-プロリンであり、Xyは、アシル化によってD-プロリンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、12、14、16または18である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-バリンであり、Xyは、アシル化によってD-バリンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、12、14、16または18である。
【００９７】
一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-アラニンであり、Xyは、アシル化によってD-アラニンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、16または18である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-アラニンであり、Xyは、アシル化によってD-アラニンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、16である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-アラニンであり、Xyは、アシル化によってD-アラニンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、18である。
【００９８】
一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-イソロイシンであり、Xyは、アシル化によってD-イソロイシンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、16または18である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-イソロイシンであり、Xyは、アシル化によってD-イソロイシンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、16である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-イソロイシンであり、Xyは、アシル化によってD-イソロイシンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、18である。
【００９９】
一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-ロイシンであり、Xyは、アシル化によってD-ロイシンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、16または18である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-ロイシンであり、Xyは、アシル化によってD-ロイシンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、16である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-ロイシンであり、Xyは、アシル化によってD-ロイシンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、18である。
【０１００】
一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-プロリンであり、Xyは、アシル化によってD-プロリンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、16または18である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-プロリンであり、Xyは、アシル化によってD-プロリンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、16である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-プロリンであり、Xyは、アシル化によってD-プロリンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、18である。
【０１０１】
一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-バリンであり、Xyは、アシル化によってD-バリンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、16または18である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-バリンであり、Xyは、アシル化によってD-バリンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、16である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-バリンであり、Xyは、アシル化によってD-バリンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、18である。
【０１０２】
【表３】
0006285447.tif 000004
【０１０３】
本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、Table 2(表3)のアミノ酸であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、前記脂肪酸側鎖中の炭素原子の数を表す)によって表され得る。
【０１０４】
本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、Table 2(表3)のアミノ酸であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、Table 2(表3)の炭素原子の数である)によって表され得る。
【０１０５】
本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、Table 2(表3)のアミノ酸であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノと結合している脂肪酸側鎖であり、Table 1(表1)のA-Xyの組合せは、本発明の個々の態様を表す)によって表され得る。
【０１０６】
本発明のFA-Daaは、一般式A-Xy(式中、Aは、Table 2(表3)のアミノ酸であり、Xyは、アシル化によってAのαアミノと結合している脂肪酸側鎖であり、Table 1A(表2)のA-Xyの組合せは、本発明の個々の態様を表す)によって表され得る。
【０１０７】
したがって、一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-アスパラギン酸であり、Xyは、アシル化によってD-アスパラギン酸のαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、16である。したがって、一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-アスパラギン酸であり、Xyは、アシル化によってD-アスパラギン酸のαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、18である。
【０１０８】
一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-グルタミン酸であり、Xyは、アシル化によってD-グルタミン酸のαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、16である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-グルタミン酸であり、Xyは、アシル化によってD-グルタミン酸のαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、18である。
【０１０９】
一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-アラニンであり、Xyは、アシル化によってD-アラニンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、12または14である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-アラニンであり、Xyは、アシル化によってD-アラニンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、12である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-アラニンであり、Xyは、アシル化によってD-アラニンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、14である。
【０１１０】
一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-イソロイシンであり、Xyは、アシル化によってD-イソロイシンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、12または14である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-イソロイシンであり、Xyは、アシル化によってD-イソロイシンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは12である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-イソロイシンであり、Xyは、アシル化によってD-イソロイシンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、14である。
【０１１１】
一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-ロイシンであり、Xyは、アシル化によってD-ロイシンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、12または14である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-ロイシンであり、Xyは、アシル化によってD-ロイシンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、12である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-ロイシンであり、Xyは、アシル化によってD-ロイシンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、14である。
【０１１２】
一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-プロリンであり、Xyは、アシル化によってD-プロリンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、12または14である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-プロリンであり、Xyは、アシル化によってD-プロリンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、12である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-プロリンであり、Xyは、アシル化によってD-プロリンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、14である。
【０１１３】
一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-バリンであり、Xyは、アシル化によってD-バリンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、12または14である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-バリンであり、Xyは、アシル化によってD-バリンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、12である。一態様では、本発明のFA-Daaにおいて、一般式A中のAは、D-バリンであり、Xyは、アシル化によってD-バリンのαアミノ基と結合している脂肪酸側鎖であり、yは、14である。
【０１１４】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１１５】
【化１】
0006285447.tif 000005
【０１１６】
[式中、R1は、11〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R3は、Hであるか、または存在しない]
によって表され得る。
【０１１７】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１１８】
【化２】
0006285447.tif 000006
【０１１９】
[式中、R1は、13〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R3は、Hであるか、または存在しない]
によって表され得る。
【０１２０】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１２１】
【化３】
0006285447.tif 000007
【０１２２】
[式中、R1は、15〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R3は、Hであるか、または存在しない]
によって表され得る。
【０１２３】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１２４】
【化４】
0006285447.tif 000008
【０１２５】
[式中、R1は、11〜15個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R3は、Hであるか、または存在しない]
によって表され得る。
【０１２６】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１２７】
【化５】
0006285447.tif 000009
【０１２８】
[式中、R1は、17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R3は、Hであるか、または存在しない]
によって表され得る。
【０１２９】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１３０】
【化６】
0006285447.tif 000010
【０１３１】
[式中、R1は、15個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R3は、Hであるか、または存在しない]
によって表され得る。
【０１３２】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１３３】
【化７】
0006285447.tif 000011
【０１３４】
[式中、R1は、12〜18個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置であり、R1は、12、18、16または18個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０１３５】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式:
【０１３６】
【化８】
0006285447.tif 000012
【０１３７】
[式中、R1は、12〜18個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０１３８】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１３９】
【化９】
0006285447.tif 000013
【０１４０】
[式中、R1は、16〜18個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置である]
によって表され得る。
【０１４１】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１４２】
【化１０】
0006285447.tif 000014
【０１４３】
[式中、R1は、16〜18個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０１４４】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１４５】
【化１１】
0006285447.tif 000015
【０１４６】
[式中、R1は、12〜14個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置である]
によって表され得る。
【０１４７】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１４８】
【化１２】
0006285447.tif 000016
【０１４９】
[式中、R1は、12〜14個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０１５０】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１５１】
【化１３】
0006285447.tif 000017
【０１５２】
[式中、R1は、12個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置である]
によって表され得る。
【０１５３】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式:
【０１５４】
【化１４】
0006285447.tif 000018
【０１５５】
[式中、R1は、12個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩であり、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、R1は、12個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０１５６】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１５７】
【化１５】
0006285447.tif 000019
【０１５８】
[式中、R1は、14個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置である]
によって表され得る。
【０１５９】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１６０】
【化１６】
0006285447.tif 000020
【０１６１】
[式中、R1は、14個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０１６２】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１６３】
【化１７】
0006285447.tif 000021
【０１６４】
[式中、R1は、16個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置である]
によって表され得る。
【０１６５】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１６６】
【化１８】
0006285447.tif 000022
【０１６７】
[式中、R1は、16個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０１６８】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１６９】
【化１９】
0006285447.tif 000023
【０１７０】
[式中、R1は、18個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置である]
によって表され得る。
【０１７１】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１７２】
【化２０】
0006285447.tif 000024
【０１７３】
[式中、R1は、18個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０１７４】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１７５】
【化２１】
0006285447.tif 000025
【０１７６】
[式中、R1は、12〜18個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置であり、R1は、12、18、16または18個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０１７７】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式:
【０１７８】
【化２２】
0006285447.tif 000026
【０１７９】
[式中、R1は、12〜18個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０１８０】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１８１】
【化２３】
0006285447.tif 000027
【０１８２】
[式中、R1は、16〜18個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置である]
によって表され得る。
【０１８３】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１８４】
【化２４】
0006285447.tif 000028
【０１８５】
[式中、R1は、16〜18個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０１８６】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１８７】
【化２５】
0006285447.tif 000029
【０１８８】
[式中、R1は、12〜14個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置である]
によって表され得る。
【０１８９】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１９０】
【化２６】
0006285447.tif 000030
【０１９１】
[式中、R1は、12〜14個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０１９２】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１９３】
【化２７】
0006285447.tif 000031
【０１９４】
[式中、R1は、12個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置である]
によって表され得る。
【０１９５】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１９６】
【化２８】
0006285447.tif 000032
【０１９７】
[式中、R1は、12個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、R1は、12個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０１９８】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０１９９】
【化２９】
0006285447.tif 000033
【０２００】
[式中、R1は、14個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置である]
によって表され得る。
【０２０１】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２０２】
【化３０】
0006285447.tif 000034
【０２０３】
[式中、R1は、14個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０２０４】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２０５】
【化３１】
0006285447.tif 000035
【０２０６】
[式中、R1は、16個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置である]
によって表され得る。
【０２０７】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２０８】
【化３２】
0006285447.tif 000036
【０２０９】
[式中、R1は、16個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０２１０】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２１１】
【化３３】
0006285447.tif 000037
【０２１２】
[式中、R1は、18個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置である]
によって表され得る。
【０２１３】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２１４】
【化３４】
0006285447.tif 000038
【０２１５】
[式中、R1は、18個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０２１６】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２１７】
【化３５】
0006285447.tif 000039
【０２１８】
[式中、R1は、16〜18個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置である]
によって表され得る。
【０２１９】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２２０】
【化３６】
0006285447.tif 000040
【０２２１】
[式中、R1は、16〜18個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０２２２】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２２３】
【化３７】
0006285447.tif 000041
【０２２４】
[式中、R1は、16個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置である]
によって表され得る。
【０２２５】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２２６】
【化３８】
0006285447.tif 000042
【０２２７】
[式中、R1は、16個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０２２８】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２２９】
【化３９】
0006285447.tif 000043
【０２３０】
[式中、R1は、18個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置である]
によって表され得る。
【０２３１】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２３２】
【化４０】
0006285447.tif 000044
【０２３３】
[式中、R1は、18個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０２３４】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２３５】
【化４１】
0006285447.tif 000045
【０２３６】
[式中、R1は、16〜18個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群(roup)から選択される酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置である]
によって表され得る。
【０２３７】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式:
【０２３８】
【化４２】
0006285447.tif 000046
【０２３９】
[式中、R1は、16〜18個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群から選択される酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０２４０】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２４１】
【化４３】
0006285447.tif 000047
【０２４２】
[式中、R1は、16個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群から選択される酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置である]
によって表され得る。
【０２４３】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２４４】
【化４４】
0006285447.tif 000048
【０２４５】
[式中、R1は、16個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群から選択される酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０２４６】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２４７】
【化４５】
0006285447.tif 000049
【０２４８】
[式中、R1は、18個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群から選択される酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置である]
によって表され得る。
【０２４９】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２５０】
【化４６】
0006285447.tif 000050
【０２５１】
[式中、R1は、18個の炭素原子を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群から選択される酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０２５２】
一態様では、本発明のFA-Daaは、式(d)[式中、R1は、11〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(d)[式中、R1は、11個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(d)[式中、R1は、13個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(d)[式中、R1は、13個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(d)[式中、R1は、15個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(d)[式中、R1は、17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。
【０２５３】
一態様では、本発明のFA-Daaは、式(d)[式中、R1は、11〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(d)[式中、R1は、11個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(d)[式中、R1は、13個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(d)[式中、R1は、15個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(d)[式中、R1は、17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。
【０２５４】
一態様では、本発明のFA-Daaは、式(d)[式中、R1は、13〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。
【０２５５】
一態様では、本発明のFA-Daaは、式(d)[式中、R1は、13〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。
【０２５６】
一態様では、本発明のFA-Daaは、(d)[式中、R1は、15〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。
【０２５７】
一態様では、本発明のFA-Daaは、(d)[式中、R1は、15〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。
【０２５８】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２５９】
【化４７】
0006285447.tif 000051
【０２６０】
[式中、R1は、11〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置であり、ただし、R4が、非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、11、13、15または17個の炭素原子を含み、R4が、酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15または17個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０２６１】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式:
【０２６２】
【化４８】
0006285447.tif 000052
【０２６３】
[式中、R1は、11〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、ただし、R4が、非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、11、13、15または17個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15または17個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０２６４】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２６５】
【化４９】
0006285447.tif 000053
【０２６６】
[式中、R1は、15〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置であり、ただし、R4が、非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、15個の炭素原子を含み、R4が、酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０２６７】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２６８】
【化５０】
0006285447.tif 000054
【０２６９】
[式中、R1は、13〜15個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、ただし、R4が、非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、15個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０２７０】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２７１】
【化５１】
0006285447.tif 000055
【０２７２】
[式中、R1は、13〜15個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置であり、ただし、R4が、非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、13個の炭素原子を含み、R4が、酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、13個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０２７３】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２７４】
【化５２】
0006285447.tif 000056
【０２７５】
[式中、R1は、13〜15個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、ただし、R4が、非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、13個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、13個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０２７６】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２７７】
【化５３】
0006285447.tif 000057
【０２７８】
[式中、R1は、11〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置であり、ただし、R4が、非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、11、13、15または17個の炭素原子を含み、R4が、酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15または17個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０２７９】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２８０】
【化５４】
0006285447.tif 000058
【０２８１】
[式中、R1は、11〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、ただし、R4が、非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、11、13、15または17個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15または17個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０２８２】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２８３】
【化５５】
0006285447.tif 000059
【０２８４】
[式中、R1は、15〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置であり、ただし、R4が、非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、15個の炭素原子を含み、R4が、酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０２８５】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２８６】
【化５６】
0006285447.tif 000060
【０２８７】
[式中、R1は、13〜15個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、ただし、R4が、非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、15個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０２８８】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２８９】
【化５７】
0006285447.tif 000061
【０２９０】
[式中、R1は、13〜15個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置であり、ただし、R4が、非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、13個の炭素原子を含み、R4が、酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、13個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０２９１】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２９２】
【化５８】
0006285447.tif 000062
【０２９３】
[式中、R1は、13〜15個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、ただし、R4が、非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、13個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、13個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０２９４】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２９５】
【化５９】
0006285447.tif 000063
【０２９６】
[式中、R1は、11〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置であり、ただし、R4が、非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、11、13、15または17個の炭素原子を含み、R4が、酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15または17個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０２９７】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０２９８】
【化６０】
0006285447.tif 000064
【０２９９】
[式中、R1は、11〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、ただし、R4が、非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、11、13、15または17個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15または17個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０３００】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３０１】
【化６１】
0006285447.tif 000065
【０３０２】
[式中、R1は、11〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかであり、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０３０３】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式:
【０３０４】
【化６２】
0006285447.tif 000066
【０３０５】
[式中、R1は、11〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０３０６】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３０７】
【化６３】
0006285447.tif 000067
【０３０８】
[式中、R1は、11〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置であり、ただし、R4が、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、1、13、15または17個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15または17個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０３０９】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式:
【０３１０】
【化６４】
0006285447.tif 000068
【０３１１】
[式中、R1は、11〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、ただし、R4がアラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、11、13、15または17個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15または17個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０３１２】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３１３】
【化６５】
0006285447.tif 000069
【０３１４】
[式中、R1は、15〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置であり、ただし、R4が、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、15個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０３１５】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３１６】
【化６６】
0006285447.tif 000070
【０３１７】
[式中、R1は、13〜15個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、ただし、R4がアラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、15個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０３１８】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３１９】
【化６７】
0006285447.tif 000071
【０３２０】
[式中、R1は、13〜15個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置であり、ただし、R4が、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、13個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、13個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０３２１】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３２２】
【化６８】
0006285447.tif 000072
【０３２３】
[式中、R1は、13〜15個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、ただし、R4がアラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、13個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、13個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０３２４】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３２５】
【化６９】
0006285447.tif 000073
【０３２６】
[式中、R1は、11〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置であり、ただし、R4が、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、11、13、15または17個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15または17個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０３２７】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３２８】
【化７０】
0006285447.tif 000074
【０３２９】
[式中、R1は、11〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、ただし、R4がアラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、11、13、15または17個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15または17個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０３３０】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３３１】
【化７１】
0006285447.tif 000075
【０３３２】
[式中、R1は、15〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置であり、ただし、R4が、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、15個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０３３３】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３３４】
【化７２】
0006285447.tif 000076
【０３３５】
[式中、R1は、13〜15個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、ただし、R4がアラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、15個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０３３６】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３３７】
【化７３】
0006285447.tif 000077
【０３３８】
[式中、R1は、13〜15個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置であり、ただし、R4が、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、13個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、13個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０３３９】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３４０】
【化７４】
0006285447.tif 000078
【０３４１】
[式中、R1は、13〜15個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、ただし、R4がアラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、13個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、13個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０３４２】
本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３４３】
【化７５】
0006285447.tif 000079
【０３４４】
[式中、R1は、11〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、D-配置であり、ただし、R4が、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、11、13、15または17個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15または17個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０３４５】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３４６】
【化７６】
0006285447.tif 000080
【０３４７】
[式中、R1は、11〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、ただし、R4がアラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、11、13、15または17個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15または17個の炭素原子を含む]
によって表され得る。
【０３４８】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３４９】
【化７７】
0006285447.tif 000081
【０３５０】
[式中、R1は、11〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかであり、R4は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０３５１】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式:
【０３５２】
【化７８】
0006285447.tif 000082
【０３５３】
[式中、R1は、11〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置がDである]
によって表され得る。
【０３５４】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３５５】
【化７９】
0006285447.tif 000083
【０３５６】
[式中、R1は、13〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかであり、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０３５７】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式:
【０３５８】
【化８０】
0006285447.tif 000084
【０３５９】
[式中、R1は、13〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０３６０】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３６１】
【化８１】
0006285447.tif 000085
【０３６２】
[式中、R1は、13〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかであり、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０３６３】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３６４】
【化８２】
0006285447.tif 000086
【０３６５】
[式中、R1は、13〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、非極性無電荷アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０３６６】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３６７】
【化８３】
0006285447.tif 000087
【０３６８】
[式中、R1は、15〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかであり、R4は、酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０３６９】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３７０】
【化８４】
0006285447.tif 000088
【０３７１】
[式中、R1は、15〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０３７２】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３７３】
【化８５】
0006285447.tif 000089
【０３７４】
[式中、R1は、17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかであり、R4は、酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０３７５】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３７６】
【化８６】
0006285447.tif 000090
【０３７７】
[式中、R1は、17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０３７８】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３７９】
【化８７】
0006285447.tif 000091
【０３８０】
[式中、R1は、15個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかであり、R4は、酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０３８１】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３８２】
【化８８】
0006285447.tif 000092
【０３８３】
[式中、R1は、15個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０３８４】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３８５】
【化８９】
0006285447.tif 000093
【０３８６】
[式中、R1は、15〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかであり、R4は、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群から選択される酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０３８７】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式:
【０３８８】
【化９０】
0006285447.tif 000094
【０３８９】
[式中、R1は、15〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群から選択される酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０３９０】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３９１】
【化９１】
0006285447.tif 000095
【０３９２】
[式中、R1は、17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかであり、R4は、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群から選択される酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０３９３】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３９４】
【化９２】
0006285447.tif 000096
【０３９５】
[式中、R1は、17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群から選択される酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０３９６】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０３９７】
【化９３】
0006285447.tif 000097
【０３９８】
[式中、R1は、15個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかであり、R4は、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群から選択される酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０３９９】
一態様では、本発明のFA-Daaは、一般式;
【０４００】
【化９４】
0006285447.tif 000098
【０４０１】
[式中、R1、15個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのカリウム(K+)塩もしくはナトリウム(Na+)塩のいずれかであり、R4は、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群から選択される酸性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]
によって表され得る。
【０４０２】
一態様では、本発明のFA-Daaは、式(m)および式(n)[式中、R1は、15〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。
【０４０３】
一態様では、本発明のFA-Daaは、式(m)および式(n)[式中、R1は、15〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。
【０４０４】
一態様では、本発明のFA-Daaは、式(m)および式(n)[式中、R1は、15個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(m)および式(n)[式中、R1は、17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。
【０４０５】
一態様では、本発明のFA-Daaは、式(m)および式(n)[式中、R1は、15〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(m)および式(n)[式中、R1は、15個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(m)および式(n)[式中、R1は、17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。
【０４０６】
一態様では、本発明のFA-Daaは、(m)および(n)[式中、R1は、15〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、(m)および(n)[式中、R1は、15〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。
【０４０７】
一態様では、本発明のFA-Daaは、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)および式(l)[式中、R1は、11〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)および式(l)[式中、R1は、11個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)および式(l)[式中、R1は、13個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)および式(l)[式中、R1は、13個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)および式(l)[式中、R1は、15個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)および式(l)[式中、R1は、17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。
【０４０８】
一態様では、本発明のFA-Daaは、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)および式(l)[式中、R1は、11〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)および式(l)[式中、R1は、11個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)および式(l)[式中、R1は、13個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)および式(l)[式中、R1は、15個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。一態様では、本発明のFA-Daaは、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)および式(l)[式中、R1は、17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。
【０４０９】
一態様では、本発明のFA-Daaは、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)および式(l)[式中、R1は、13〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。
【０４１０】
一態様では、本発明のFA-Daaは、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)および式(l)[式中、R1は、13〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。
【０４１１】
一態様では、本発明のFA-Daaは、(h)、(i)、(j)、(k)および(l)[式中、R1は、15〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはその塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。
【０４１２】
一態様では、本発明のFA-Daaは、(h)、(i)、(j)、(k)および(l)[式中、R1は、15〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである]からなる群から選択され得る。
【０４１３】
一態様では、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)および式(l)は、以下の通りに存在し、式中、R1は、11〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである:
【０４１４】
【化９５】
0006285447.tif 000099
【０４１５】
例示目的で、L-プロリンFA-Laa構造(structre)が示されており、式中、R1は、11〜17個の炭素原子を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hまたはそのナトリウム(Na+)塩もしくはカリウム(K+)塩のいずれかである:
L-Pro:
【０４１６】
【化９６】
0006285447.tif 000100
【０４１７】
一態様では、FA-Daaは、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-アラニナート、N-ドデカノイル-D-アラニン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-アラニナート、N-テトラデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-アラニナート、N-ヘキサデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-アラニナートおよびN-オクタデカノイルD-アラニンからなる群から選択され得る。
【０４１８】
一態様では、FA-Daaは、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-イソロイシナート、N-ドデカノイル-D-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-イソロイシナート、N-テトラデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-イソロイシナート、N-ヘキサデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-イソロイシナートおよびN-オクタデカノイルD-イソロイシンからなる群から選択され得る。
【０４１９】
一態様では、FA-Daaは、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-ロイシナート、N-ドデカノイル-D-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-ロイシナート、N-テトラデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-ロイシナート、N-ヘキサデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-ロイシナートおよびN-オクタデカノイルD-ロイシンからなる群から選択され得る。
【０４２０】
一態様では、FA-Daaは、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-プロリナート、N-ドデカノイル-D-プロリン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-プロリナート、N-テトラデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-プロリナート、N-ヘキサデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-プロリナート、およびN-オクタデカノイルD-プロリンからなる群から選択され得る。
【０４２１】
一態様では、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-バリナート、N-ドデカノイル-D-バリン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-バリナート、N-テトラデカノイルD-バリン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-バリナート、N-ヘキサデカノイルD-バリン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-バリナートおよびN-オクタデカノイルD-バリンからなる群から選択され得る。
【０４２２】
一態様では、FA-Daaは、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-アラニナート、N-ドデカノイル-D-アラニン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-アラニナート、N-テトラデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-アラニナート、N-ヘキサデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-アラニナート、N-オクタデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-イソロイシナート、N-ドデカノイル-D-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-イソロイシナート、N-テトラデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-イソロイシナート、N-ヘキサデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-イソロイシナート、N-オクタデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-ロイシナート、N-ドデカノイル-D-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-ロイシナート、N-テトラデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-ロイシナート、N-ヘキサデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-ロイシナート、N-オクタデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-プロリナート、N-ドデカノイル-D-プロリン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-プロリナート、N-テトラデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-プロリナート、N-ヘキサデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-プロリナート、N-オクタデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-バリナート、N-ドデカノイル-D-バリン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-バリナート、N-テトラデカノイルD-バリン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-バリナート、N-ヘキサデカノイルD-バリン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-バリナートおよびN-オクタデカノイルD-バリンからなる群から選択され得る。
【０４２３】
一態様では、FA-Daaは、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-アラニナート、N-ドデカノイル-D-アラニン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-イソロイシナート、N-ドデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-ロイシナート、N-ドデカノイル-D-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-プロリナート、N-ドデカノイル-D-プロリン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-バリナートおよびN-ドデカノイル-D-バリンからなる群から選択され得る。
【０４２４】
一態様では、FA-Daaは、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-アラニナート、N-ドデカノイル-D-アラニン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-イソロイシナート、N-ドデカノイル-D-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-ロイシナート、N-ドデカノイル-D-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-プロリナート、N-ドデカノイル-D-プロリン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-バリナートおよびN-ドデカノイル-D-バリンからなる群から選択され得る。
【０４２５】
一態様では、FA-Daaは、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-アラニナート、N-テトラデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-イソロイシナート、N-テトラデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-ロイシナート、N-テトラデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-プロリナート、N-テトラデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-バリナートおよびN-テトラデカノイルD-バリンからなる群から選択され得る。
【０４２６】
一態様では、FA-Daaは、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-アラニナート、N-ヘキサデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-イソロイシナート、N-ヘキサデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-ロイシナート、N-ヘキサデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-プロリナート、N-ヘキサデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-バリナートおよびN-ヘキサデカノイルD-バリンからなる群から選択され得る。
【０４２７】
一態様では、FA-Daaは、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-アラニナート、N-オクタデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-イソロイシナート、N-オクタデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-ロイシナート、N-オクタデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-プロリナート、N-オクタデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-バリナートおよびN-オクタデカノイルD-バリンからなる群から選択され得る。
【０４２８】
一態様では、FA-Daaは、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-アラニナート、N-ドデカノイル-D-アラニン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-イソロイシナート、N-ドデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-ロイシナート、N-ドデカノイル-D-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-プロリナート、N-ドデカノイル-D-プロリン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-バリナート、N-ドデカノイル-D-バリン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-アラニナート、N-ドデカノイル-D-アラニン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-イソロイシナート、N-ドデカノイル-D-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-ロイシナート、N-ドデカノイル-D-ロイシン、ナトリウムまたたはカリウムラウロイルD-プロリナート、N-ドデカノイル-D-プロリン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-バリナートおよびN-ドデカノイル-D-バリンからなる群から選択され得る。
【０４２９】
一態様では、FA-Daaは、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-アスパルテート、N-ヘキサデカノイルD-アスパラギン酸、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-グルタメート、N-ヘキサデカノイルD-グルタミン酸、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-アスパルテート、N-オクタデカノイルD-アスパラギン酸、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-グルタメートおよびN-オクタデカノイルD-グルタミン酸からなる群から選択され得る。
【０４３０】
一態様では、FA-Daaは、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-アスパルテート、N-ヘキサデカノイルD-アスパラギン酸、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-グルタメートおよびN-ヘキサデカノイルD-グルタミン酸からなる群から選択され得る。
【０４３１】
一態様では、FA-Daaは、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-アスパルテート、N-オクタデカノイルD-アスパラギン酸、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-グルタメートおよびN-オクタデカノイルD-グルタミン酸からなる群から選択され得る。
【０４３２】
アシル化によるアミノ酸の修飾は、アミノ酸の遊離αアミノ基と反応する当技術分野で公知のアシル化剤を使用して容易に実施される。
【０４３３】
本発明によれば、FA-Daaは、経口医薬組成物の一部であり得る。
【０４３４】
本発明の一態様では、医薬組成物は、親水性ペプチドまたはタンパク質などの少なくとも1種の治療用高分子と、少なくとも1種の(on)FA-Daaおよびプロピレングリコールとを含む。
【０４３５】
一態様では、アミノ酸FA-Daaは、液体または半固体液体および界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSなどの液体または半固体液体および界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、固体界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSなどの固体界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。本発明のFA-Daaを含む、液体または半固体SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSを、任意の利用可能なソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化した結果、固体経口医薬投与形を得ることができる。したがって、用語「固体」とは、本明細書において使用される場合、ソフトまたはハードカプセル技術においてカプセル化される液体組成物、錠剤および多粒子(multiparticulates)を指す。
【０４３６】
本発明の液体または半固体SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDを、任意の利用可能なソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化した結果、腸溶性または遅延放出コーティングをさらに含み得る固体経口医薬投与形を得ることができる。
【０４３７】
本発明のFA-Daaを含む液体または半固体SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSを、任意の利用可能なソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化して、Eudragit(登録商標)として市販されているポリ(メタ)アクリレートなどの腸溶性または遅延放出コーティングをさらに含み得る固体経口医薬投与形を得ることができる。
【０４３８】
本発明の一態様では、医薬組成物は、親水性ペプチドまたはタンパク質などの少なくとも1種の治療用高分子と、少なくとも1種のFA-Daa、プロピレングリコールとを含むSEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSである。
【０４３９】
一態様では、本発明の医薬組成物は、10%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、9%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、8%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、7%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、6%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、5%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、4%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、3%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、2%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、1%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、0%(w/w)未満の水を含む。
【０４４０】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体である。一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、10%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、9%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、8%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、7%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、6%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、5%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、4%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、3%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、2%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、1%(w/w)未満の水を含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、0%(w/w)未満の水を含む。
【０４４１】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用高分子(macromoecule)を含む。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質などの治療用高分子は、治療用の活性ペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の治療用ペプチドまたはタンパク質は、親水性ペプチドまたはタンパク質である。
【０４４２】
一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも50mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも60mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも70mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも80mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも90mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも100mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも110mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも120mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも130mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも140mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも150mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも160mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも170mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも180mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも190mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である
。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも200mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも210mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも220mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも230mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の親水性ペプチドまたはタンパク質は、少なくとも240mg/mLの水への溶解度を有するペプチドまたはタンパク質である。
【０４４３】
一態様では、本発明の治療用の活性ペプチドまたはタンパク質は、1500Daを超えるペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の治療用の活性ペプチドまたはタンパク質は、1750Daを超えるペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の治療用の活性ペプチドまたはタンパク質は、2000Daを超えるペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の治療用の活性ペプチドまたはタンパク質は、2250Daを超えるペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の治療用の活性ペプチドまたはタンパク質は、2500Daを超えるペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の治療用の活性ペプチドまたはタンパク質は、2750Daを超えるペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の治療用の活性ペプチドまたはタンパク質は、3000Daを超えるペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の治療用の活性ペプチドまたはタンパク質は、3250Daを超えるペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の治療用の活性ペプチドまたはタンパク質は、3500Daを超えるペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の治療用の活性ペプチドまたはタンパク質は、3750Daを超えるペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の治療用の活性ペプチドまたはタンパク質は、4000Daを超えるペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の治療用の活性ペプチドまたはタンパク質は、4250Daを超えるペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の治療用の活性ペプチドまたはタンパク質は、4500Daを超えるペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の治療用の活性ペプチドまたはタンパク質は、4750Daを超えるペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の治療用の活性ペプチドまたはタンパク質は、5000Daを超えるペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の治療用の活性ペプチドまたはタンパク質は、1500Daを超えるペプチドまたはタンパク質である。一態様では、本発明の治療用の活性ペプチドまたはタンパク質は、1500Daから5000Daの間のペプチドまたはタンパク質である。
【０４４４】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、少なくとも1種の治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよび極性または半極性溶媒をさらに含む。
【０４４５】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよび極性または半極性溶媒をさらに含み、ここで、溶媒は、水およびプロピレングリコールからなる群から選択される。
【０４４６】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、少なくとも1種の治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルをさらに含み、ここで、前記ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルは、Tween20、Tween40、Tween60およびTween80からなる群から選択される。一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルをさらに含み、ここで、前記ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルは、Tween20、Tween40、Tween60およびTween80からなる群から選択される。
【０４４７】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、少なくとも1種の治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよび極性または半極性溶媒をさらに含み、ここで、溶媒は、水およびプロピレングリコールからなる群から選択される。
【０４４８】
一態様では、本発明の医薬組成物は液体であり、少なくとも1種の治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよび極性または半極性溶媒をさらに含み、ここで、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルは、Tween85として商業的に知られているポリエチレングリコールソルビタントリオレエートである。
【０４４９】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、少なくとも1種の治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルと、極性または半極性溶媒とをさらに含み、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルは、Tween85として一般に知られているポリエチレングリコールソルビタントリオレエートであり、溶媒は、水およびプロピレングリコールからなる群から選択される。
【０４５０】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、少なくとも1種の治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、Tween85として一般に知られているポリエチレングリコールソルビタントリオレエートと、水およびプロピレングリコールからなる(consistin of)群から選択される極性または半極性溶媒とをさらに含み、組成物は、水性培地で希釈後にマイクロエマルジョンを形成する。
【０４５１】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、Tween85として一般に知られているポリエチレングリコールソルビタントリオレエートと、水およびプロピレングリコールからなる群から選択される極性または半極性溶媒とをさらに含み、組成物は、水性培地で希釈後にマイクロエマルジョンを形成する。
【０４５２】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、少なくとも1種の治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルと、極性または半極性溶媒とをさらに含み、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルは、Tween20として一般に知られているポリエチレングリコールソルビタントリオレエートである。
【０４５３】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、少なくとも1種の治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよび極性または半極性溶媒をさらに含み、ここで、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルは、Tween20として商業的に知られるポリエチレングリコールソルビタンモノラウレートであり、溶媒は、水およびプロピレングリコールからなる群から選択される。
【０４５４】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、少なくとも1種の治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、Tween20として商業的に知られているポリエチレングリコールソルビタンモノラウレートおよび水およびプロピレングリコールからなる群から選択される極性または半極性溶媒をさらに含み、ここで、組成物は、水性媒体に希釈した後にマイクロエマルジョンを形成する。
【０４５５】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、Tween20として商業的に知られているポリエチレングリコールソルビタンモノラウレートおよび水およびプロピレングリコールからなる群から選択される極性または半極性溶媒をさらに含み、ここで、組成物は、水性媒体に希釈した後にマイクロエマルジョンを形成する。
【０４５６】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、少なくとも1種の治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよび極性または半極性溶媒をさらに含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルと、極性または半極性溶媒とをさらに含む。
【０４５７】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、少なくとも1種の治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよび極性または半極性溶媒をさらに含み、ここで、前記極性または半極性溶媒は、水およびプロピレングリコールからなる群から選択される。一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよび極性または半極性溶媒をさらに含み、ここで、前記極性または半極性溶媒は、水およびプロピレングリコールからなる群から選択される。
【０４５８】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、少なくとも1種の治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルを含み、ソルビタン脂肪酸エステルおよび極性または半極性溶媒(水またはプロピレングリコールなど)をさらに含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、液体でり、治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ソルビタン脂肪酸エステル(Span40)および極性または半極性溶媒(水またはプロピレングリコールなど)をさらに含む。
【０４５９】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、少なくとも1種の治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ソルビタン脂肪酸エステルをさらに含み、ここで、前記ソルビタン脂肪酸エステルは、Span40である。一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ソルビタン脂肪酸エステルをさらに含み、ここで、前記ソルビタン脂肪酸エステルは、Span40として商業的に知られているモノパルミチン酸ソルビタンである。
【０４６０】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、少なくとも1種の治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ソルビタン脂肪酸エステルおよび極性または半極性溶媒をさらに含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ソルビタン脂肪酸エステルおよび極性または半極性溶媒をさらに含む。
【０４６１】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体であり、少なくとも1種の治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種のポリグリセロール脂肪酸エステルとを含み、ソルビタン脂肪酸エステルおよび極性または半極性溶媒をさらに含み、ここで、前記極性または半極性溶媒は、水またはプロピレングリコールからなる群から選択される。
【０４６２】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種の治療用の活性ペプチドまたはタンパク質を含む。一態様では、前記少なくとも1種の治療用活性ペプチドまたはタンパク質が、親水性タンパク質である。
【０４６３】
本発明の一態様では、医薬組成物は、pH中和されている少なくとも1種の治療用活性ペプチドまたはタンパク質を含む。
【０４６４】
本発明の一態様では、治療用活性ペプチドまたはタンパク質が溶解され、得られた溶液のpHが、インスリンペプチドのpIより1単位、あるいは、2単位、あるいは、2.5pH単位高いまたは低い標的pH値の値に調整され、その後、前記得られた溶液が凍結乾燥または噴霧乾燥される。一態様では、前記pH調整は、不揮発性(non-volitale)酸または不揮発性塩基を用いて実施される。
【０４６５】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種のインスリンペプチドと、少なくとも1種のFA-Daaとを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種のペプチドまたはタンパク質と、少なくとも1種のFA-Daaとを含む。
【０４６６】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種のインスリンペプチドと、少なくとも1種のFA-Daaと、プロピレングリコールとを含む。
【０４６７】
一態様では、アミノ酸FA-Daaは、液体または半固体液体および界面活性剤をベースとする送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、10%(w/w)未満の水を含む液体または半固体液体および界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、9%(w/w)未満の水を含む液体または半固体液体および界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、8%(w/w)未満の水を含む液体または半固体液体および界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、7%(w/w)未満の水を含む液体または半固体液体および界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、6%(w/w)未満の水を含む液体または半固体液体および界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、5%(w/w)未満の水を含む液体または半固体液体および界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、4%(w/w)未満の水を含む液体または半固体液体および界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、3%(w/w)未満の水を含む液体または半固体液体および界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、2%(w/w)未満の水を含む液体または半固体液体および界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、1%(w/w)未満の水を含む液体または半固体液体および界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、0%(w/w)未満の水を含む液体または半固体液体および界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。
【０４６８】
一態様では、本発明の医薬組成物は、少なくとも1種の治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種の高HLB界面活性剤と、少なくとも1種の低HLB補助界面活性剤と、極性溶媒とを含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも1種の高HLB界面活性剤と、少なくとも1種の低HLB補助界面活性剤と、極性溶媒とを含む。
【０４６９】
一態様では、本発明の医薬組成物は、少なくとも1種の治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも2種の高HLB界面活性剤と、極性溶媒とを含む。一態様では、本発明の医薬組成物は、治療用親水性タンパク質またはポリペプチドと、少なくとも1種の脂肪酸アシル化アミノ酸と、少なくとも2種の高HLB界面活性剤と、極性溶媒とを含む。
【０４７０】
一態様では、アミノ酸FA-Daaは、SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSなどの液体または半固体液体および界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、10%(w/w)未満の水を含む固体界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、9%(w/w)未満の水を含む固体界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、8%(w/w)未満の水を含む固体界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、7%(w/w)未満の水を含む固体界面活性剤をベースとする送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、6%(w/w)未満の水を含む固体界面活性剤をベースとする送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、6%(w/w)未満の水を含む固体界面活性剤をベースとする送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、5%(w/w)未満の水を含む固体界面活性剤をベースとする送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、4%(w/w)未満の水を含む固体界面活性剤をベースとする送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、3%(w/w)未満の水を含む固体界面活性剤をベースとする送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、2%(w/w)未満の水を含む固体界面活性剤をベースとする送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、1%(w/w)未満の水を含む固体界面活性剤をベースとする送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、0%(w/w)未満の水を含む固体界面活性剤をベースとする送達系において使用することができる。一態様では、アミノ酸FA-Daaは、SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSなどの固体界面活性剤ベースの送達系において使用することができる。
【０４７１】
一態様では、本発明の医薬組成物は、液体である。
【０４７２】
一態様では、医薬組成物は、本発明のFA-Daaを含む、液体または半固体SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSであり、任意の利用可能なソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化され、その結果、固体経口医薬投与形が得られる。一態様では、本発明の組成物をカプセル化するために使用されるソフトカプセル技術は、ゼラチンを含まない。一態様では、Catalent(登録商標)製のVegicaps(登録商標)の名称の下で商業的に知られているゼラチンを含まないソフトカプセル技術が、本発明の医薬組成物のカプセル化に使用される。
【０４７３】
一態様では、本発明のFA-Daaを含む医薬組成物液体または半固体SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSは、任意の利用可能なソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化され、その結果、10%(w/w)未満の水を含む固体経口医薬投与形が得られる。一態様では、本発明のFA-Daaを含む医薬組成物液体または半固体SEDDS、SMEDDSもしくはSNEDDSは、任意の利用可能なソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化され、その結果、9%(w/w)未満の水を含む固体経口医薬投与形が得られる。一態様では、本発明のFA-Daaを含む医薬組成物液体または半固体SEDDS、SMEDDSもしくはSNEDDSは、任意の利用可能なソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化され、その結果、8%(w/w)未満の水を含む固体経口医薬投与形が得られる。一態様では、本発明のFA-Daaを含む医薬組成物液体または半固体SEDDS、SMEDDSもしくはSNEDDSは、任意の利用可能なソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化され、その結果、7%(w/w)未満の水を含む固体経口医薬投与形が得られる。一態様では、本発明のFA-Daaを含む医薬組成物液体または半固体SEDDS、SMEDDSもしくはSNEDDSは、任意の利用可能なソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化され、その結果、6%(w/w)未満の水を含む固体経口医薬投与形が得られる。一態様では、本発明のFA-Daaを含む医薬組成物液体または半固体SEDDS、SMEDDSもしくはSNEDDSは、任意の利用可能なソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化され、その結果、5%(w/w)未満の水を含む固体経口医薬投与形が得られる。一態様では、本発明のFA-Daaを含む医薬組成物液体または半固体SEDDS、SMEDDSもしくはSNEDDSは、任意の利用可能なソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化され、その結果、4%(w/w)未満の水を含む固体経口医薬投与形が得られる。一態様では、本発明のFA-Daaを含む医薬組成物液体または半固体SEDDS、SMEDDSもしくはSNEDDSは、任意の利用可能なソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化され、その結果、3%(w/w)未満の水を含む固体経口医薬投与形が得られる。一態様では、本発明のFA-Daaを含む医薬組成物液体または半固体SEDDS、SMEDDSもしくはSNEDDSは、任意の利用可能なソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化され、その結果、2%(w/w)未満の水を含む固体経口医薬投与形が得られる。一態様では、本発明のFA-Daaを含む医薬組成物液体または半固体SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSは、任意の利用可能なソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化され、その結果、1%(w/w)未満の水を含む固体経口医薬投与形が得られる。一態様では、本発明のFA-Daaを含む医薬組成物液体または半固体SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSは、任意の利用可能なソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化され、その結果、0%(w/w)未満の水を含む固体経口医薬投与形が得られる。
【０４７４】
一態様では、本発明の液体または半固体製剤は、任意の利用可能なソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化され、その結果、腸溶性または遅延放出コーティングをさらに含む固体経口医薬投与形が得られる。
【０４７５】
一態様では、本発明の液体または半固体製剤は、任意の利用可能な腸溶性ソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化され、その結果、固体経口医薬投与量が得られる。
【０４７６】
一態様では、本発明のFA-Daaを含む液体または半固体SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSは、任意の利用可能なソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化され、その結果、腸溶性または遅延放出コーティングをさらに含む固体経口医薬投与形が得られる。一態様では、本発明のFA-Daaを含む液体または半固体SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSは、任意の利用可能な腸溶性ソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化され、その結果、固体経口医薬投与量が得られる。
【０４７７】
一態様では、本発明のFA-Daaを含む液体または半固体SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSは、任意の利用可能なソフトまたはハードカプセル技術を用いてカプセル化され、その結果、Eudragit(登録商標)として商業的に知られているポリ(メタ)アクリレートなどの腸溶性または遅延放出コーティングをさらに含む固体経口医薬投与形が得られる。
【０４７８】
一態様では、コーティングは、薬物(インスリン誘導体)が放出される部位を制御するために使用できる少なくとも1種の放出修飾ポリマーを含む。修飾された放出ポリマーは、Eudragit(登録商標)商品名(Evonik Rohm GmbH、Darmstadt、Germany)のもとで販売されるもの、例えば、Eudragit(登録商標)L30 D55、Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)L100、Eudragit(登録商標)S100、Eudragit(登録商標)S12.5、Eudragit(登録商標)FS30D、Eudragit(登録商標)NE30Dおよびそれらの混合物、例えば、Eudragit(登録商標)Application Guidelines、Evonik Industries、第11版、2009年9月に記載されるものなどのポリメタクリレートポリマーであり得る。
【０４７９】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種のインスリンと、少なくとも1種のFA-Daaと、プロピレングリコールとを含む製剤である。
【０４８０】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種のインスリンと、少なくとも1種のFA-Daaと、プロピレングリコールとを含む。
【０４８１】
本発明の一態様では、医薬品は、少なくとも1種のペプチドまたはタンパク質と、少なくとも1種のFA-Daaと、プロピレングリコールとを含む。
【０４８２】
本発明の一態様では、医薬組成物は、少なくとも1種のペプチドまたはタンパク質と、少なくとも1種のFA-Daaと、プロピレングリコールとを含むSEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSである。
【０４８３】
薬物送達システムの成分は、任意の相対量で存在し得る。一態様では、薬物送達システムは、最大90%の界面活性剤またはポリエチレングリコール(PEG)300g/mol、PEG 400g/mol、PEG 600g/mol、PEG 1000g/molなどの最大90%の極性有機溶媒または最大90%の脂質成分を含む。PEGは、エチレンオキシドの重合によって調製され、300g/mol〜10,000,000g/molの分子量の広い範囲にわたって市販されている。
【０４８４】
一態様では、経口医薬組成物は、5〜20%のプロピレングリコールを含む。
【０４８５】
一態様では、経口医薬組成物は、少なくとも1種のFA-Daaと、プロピレングリコールと、少なくとも2種の非イオン性界面活性剤とを含む。
【０４８６】
一態様では、経口医薬組成物は、少なくとも1種のFA-Daaと、プロピレングリコールと、ポリソルベート20と、補助界面活性剤とを含む。ポリソルベート20は、いくつかの家庭内適用、科学的適用および薬理学的適用において、洗浄剤および乳化剤として使用することを可能にする安定性および相対的な非毒性を有するポリソルベート界面活性剤である。番号20とは、分子中に見られるオキシエチレン-(CH2CH2O)-基の総数を指す。
【０４８７】
本発明の一態様では、経口医薬組成物は、少なくとも1種のFA-Daaと、プロピレングリコールと、ポリソルベート20と、ポリグリセロール脂肪酸エステルとを含む。
【０４８８】
一態様では、経口医薬組成物は、少なくとも1種のFA-Daaと、プロピレングリコール、ポリソルベート20と、補助界面活性剤とを含む。
【０４８９】
一態様では、経口医薬組成物は、少なくとも1種のFA-Daaと、プロピレングリコールと、ポリソルベート20と、ジグリセロールモノカプリレートなどのポリグリセロール脂肪酸エステルとを含む。
【０４９０】
本発明の特定の態様では、医薬組成物は、医薬組成物においてよく見られるさらなる添加剤を含んでいてもよく、このような添加剤の例として、それだけには限らないが、抗酸化物質、抗菌薬、酵素阻害剤、安定化剤、保存料、芳香剤、甘味料および参照により本明細書に組み込まれるHandbook of Pharmaceutical Excipients、Roweら編、第4版、Pharmaceutical Press (2003)に記載されるその他の成分が挙げられる。
【０４９１】
これらのさらなる添加剤は、総医薬組成物の約0.05〜5重量%の量であり得る。抗酸化物質、抗菌薬、酵素阻害剤、安定化剤または保存料は、通常、総医薬組成物の最大約0.05〜1重量%を提供する。甘味剤または芳香剤は、通常、総医薬組成物の最大約2.5重量%または5重量%を提供する。
【０４９２】
本発明の経口医薬組成物は、固体投与形として製剤化することができる。
【０４９３】
本発明の経口医薬組成物は、固体投与形として製剤化することができ、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ剤、散剤および顆粒剤からなる群から選択することができる。
【０４９４】
本発明の経口医薬組成物は、多粒子投与形として製剤化することができる。
【０４９５】
本発明の経口医薬組成物は、多粒子投与形として製剤化することができ、ソフトまたはハードカプセル、腸溶コートされたソフト-ハードカプセル中のペレット、微小粒子、ナノ粒子、液体または半固体充填製剤からなる群から選択することができる。
【０４９６】
一態様では、経口医薬組成物は、当技術分野で周知の方法に従って、腸溶コーティングなどの1種または複数のコーティングを用いて調製することができ、または遅延放出製剤として製剤化することができる。
【０４９７】
本発明の腸溶性または遅延放出コーティングは、Eudragit(登録商標)として商業的に知られているポリ(メタ)アクリレートをベースするものであり得る。
【０４９８】
一態様では、本発明の医薬組成物は、医薬の調製のために使用される。
【０４９９】
一態様では、本発明の医薬組成物は、高血糖症、2型真性糖尿病、耐糖能異常、1型真性糖尿病の治療または予防および/または抗肥満症治療のための医薬の調製のために使用される。
【０５００】
用語「脂肪酸N-アシル化D-アミノ酸」または「アシル化D-アミノ酸」または「FA-Daa」は、互換的に使用され得、本明細書において使用される場合には、そのα-アミノ基で脂肪酸を用いてアシル化されているD-アミノ酸またはその任意の対応する塩を指す。本発明のFA-Daaは、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)、フェニルアラニン(Phe)、トリプトファン(Trp)、プロリン(Pro)、アスパラギン酸(Apartic acid)(Asp)、グルタミン酸(Gltamic acid)(Glu)チロシン(Tyr)からなる群から(form)選択される酸性または非極性無電荷アミノ酸をベースとする。一態様では、本発明の特定のD-アミノ酸は、アミノ酸の名称の前にDを付加することによって示される。これは、本発明のバリンのD-アミノ酸が、用語「D-バリン」によって示されるアミノ酸バリンによって例示される。
【０５０１】
本明細書において使用される場合、用語「D-アミノ酸」とは、D-配置でキラル炭素原子の立体配置を有するアミノ酸を指す。R/S系では、キラル炭素が(S)配置にあるD-システインを除いて、すべてのD-アミノ酸中のキラル炭素は、(R)配置にある。
【０５０２】
アミノ酸は、D(右旋性)またはL(左旋性)いずれかの立体異性形で存在する。DおよびLとは、光学的に活性な化合物の絶対配置(confirmation)を指す。グリシンを除く、すべてのその他のアミノ酸は、重ねあわすことができない鏡像である。天然に見られるアミノ酸のほとんどは、L型である。したがって、真核細胞のタンパク質は、常に、L-アミノ酸からなるが、D-アミノ酸は、細菌細胞壁中および一部のペプチド抗生物質中に見られる。天然において、少なくとも300種のアミノ酸が記載されているが、これらのうち20種のみが、通常、ヒトペプチドおよびタンパク質の成分として見られる。20種の標準アミノ酸は、ペプチド生合成において細胞によって使用され、これらは、一般的な遺伝暗号によって特定される。20種の標準アミノ酸は、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)、フェニルアラニン(Phe)、トリプトファン(Trp)、メチオニン(Met)、プロリン(Pro)、アスパラギン酸(Apartic acid)(Asp)、グルタミン酸(Gltamic acid)(Glu)、グリシン(Gly)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、システイン(Cys)、チロシン(Tyr)、アスパラギン(Apsaragine)(Asn)、グルタミン(Gln)、リシン(Lys)、アルギニン(Arg)およびヒスチジン(His)である。
【０５０３】
一態様では、アミノ部分は、純粋なエナンチオマーの形態である。一態様では、アミノ酸部分中のキラル炭素原子は、D形態である。R/S系では、本発明のすべてのD-アミノ酸中のキラル炭素は、(R)配置にある。
【０５０４】
修飾されたFA-Daaのアミノ酸部分は、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置がDである、純粋な(>90%)エナンチオマーの形態であり得る。修飾されたFA-Daaのアミノ酸部分は、エナンチオマーの少なくとも10%がD-エナンチオマーに相当する、エナンチオマーの混合物の形態であり得る。修飾されたFA-Daaのアミノ酸部分は、エナンチオマーの少なくとも20%がD-エナンチオマーに相当する、エナンチオマーの混合物の形態であり得る。修飾されたFA-Daaのアミノ酸部分は、エナンチオマーの少なくとも30%がD-エナンチオマーに相当する、エナンチオマーの混合物の形態であり得る。修飾されたFA-Daaのアミノ酸部分は、エナンチオマーの少なくとも40%がD-エナンチオマーに相当する、エナンチオマーの混合物の形態であり得る。修飾されたFA-Daaのアミノ酸部分は、エナンチオマーの少なくとも60%がD-エナンチオマーに相当する、エナンチオマーの混合物の形態であり得る。修飾されたFA-Daaのアミノ酸部分は、エナンチオマーの少なくとも70%がD-エナンチオマーに相当する、エナンチオマーの混合物の形態であり得る。修飾されたFA-Daaのアミノ酸部分は、エナンチオマーの少なくとも80%がD-エナンチオマーに相当する、エナンチオマーの混合物の形態であり得る。
【０５０５】
本発明の一態様では、アミノ酸部分は、エナンチオマーの混合物の形態である。
【０５０６】
用語「脂肪酸鎖」は、用語「脂肪酸部分」と同義的に使用され得、少なくとも1つの酸性基を含む炭化水素鎖を指す。本明細書において使用される場合、用語炭化水素鎖は、それだけには限らないが、通常、一方の末端で酸性基で置換されている一般式CnH2n+2を有するアルカン鎖であり得る。
【０５０７】
本明細書において使用される場合、用語「非極性無電荷アミノ酸」とは、当業者によって使用されるアミノ酸の分類を指す。用語「非極性無電荷アミノ酸」とは、本明細書において使用される場合、当業者によって使用されるアミノ酸の分類を指し、アラニン(Ala、A)、イソロイシン(Ile、I)、ロイシン(Leu、L)、プロリン(Pro、P)、バリン(Val、V)からなる群から具体的に選択することができる。
【０５０８】
本明細書において使用される場合、用語「酸性アミノ酸」とは、当業者によって使用されるアミノ酸の分類を指す。用語「酸性アミノ酸」とは、本明細書において使用される場合、当業者によって使用されるアミノ酸の分類を指し、このアミノ酸の側鎖が、生理学的条件(すなわち、約pH7)下で負電荷を有するように理解される。本明細書において使用される場合、用語「酸性アミノ酸」は、本明細書において使用される場合、当業者によって使用されるアミノ酸の分類を指し、以下のアミノ酸:アスパラギン酸(Asp)およびグルタミン酸(Glu)から具体的に選択することができる。
【０５０９】
本明細書において使用される場合、用語「絶食状態人工腸液」または「FASSIF」は、3mMタウロコール酸ナトリウム、0.75mMレシチン(lecithine)、10.5mM NaOH、28.65mM NaH2PO4、105.85mM NaCl、pH=6.5およびモル浸透圧濃度(osmomolarity)270±10mOsmol(http://biorelevant.com/)を指す。
【０５１０】
本明細書において使用される場合、用語「給餌状態人工腸液」または「FESSIF」は、15mMタウロコール酸ナトリウム、3.75mMレシチン、101.02mM NaOH、144.05mM氷酢酸、203.18mM NaCl、pH=5およびモル浸透圧濃度635±10mOsmol(http://biorelevant.com/)を指す。
【０５１１】
用語「経口バイオアベイラビリティ」とは、本明細書において、経口投与された後に全身循環に到達する、薬物の投与される用量の割合を意味する。定義によって、投薬が静脈内に投与される場合には、そのバイオアベイラビリティは100%である。しかし、薬物が経口によって投与される場合には、有効成分のバイオアベイラビリティは、不十分な吸収および初回通過代謝のために低下する。インスリンペプチドの生物活性は、例えば、WO2005012347に記載されるような当業者に公知のアッセイにおいて測定することができる。
【０５１２】
本明細書において使用される場合、用語「界面活性剤」とは、それだけには限らないが、液体対空気、液体対液体、液体対容器または液体対任意の固体などの表面および界面に吸着できる任意の物質、特に、洗浄剤を指す。一態様では、用語「界面活性剤」は、FA-Daaを含む。
【０５１３】
用語「浸透促進剤」とは、本明細書において使用される場合、薬物の吸収を促進する生物製剤または化学物質を指す。
【０５１４】
本明細書において使用される場合、用語「保存料」とは、微生物の活性(成長および代謝)を防ぐか、または遅延するために医薬組成物に添加される化合物を指す。薬学的に許容される保存料の例として、フェノール、m-クレゾールならびにフェノールおよびm-クレゾールの混合物がある。
【０５１５】
本明細書において使用される場合、用語「高分子の」または「高分子」とは、非重合体分子を指し、核酸、ペプチド、タンパク質、炭水化物および脂質を含む。
【０５１６】
本明細書において使用される場合、用語「ポリペプチド」および「ペプチド」とは、ペプチド結合によって結合している少なくとも2種の構成アミノ酸からなる化合物を意味する。構成アミノ酸は、遺伝暗号によってコードされるアミノ酸の群に由来する場合があり、遺伝暗号によってコードされない天然アミノ酸ならびに合成アミノ酸である場合もある。遺伝暗号によってコードされないよく知られている天然アミノ酸として、例えば、γ-カルボキシグルタメート、オルニチン、ホスホセリン、D-アラニンおよびD-グルタミンがある。よく知られている合成アミノ酸は、化学合成によって製造されるアミノ酸、すなわち、D-アラニンおよびD-ロイシンなどの遺伝暗号によってコードされるアミノ酸のD異性体、Aib(a-アミノイソ酪酸)、Abu(a-アミノ酪酸)、Tie(t-ブチルグリシン)、β-アラニン、3-アミノメチル安息香酸、アントラニル酸を含む。
【０５１７】
本明細書において使用される場合、用語「タンパク質」とは、1種または複数のポリペプチドからなる生化学化合物を意味する。本明細書において使用される場合、用語「親水性ペプチドまたはタンパク質」とは、それだけには限らないが、インスリン、インスリン類似体およびインスリン誘導体の群などの、ペプチド、タンパク質、類似体または誘導体の全体的な物理的/化学的特徴を指す。本明細書において使用される場合、用語「インスリンペプチドまたはタンパク質」とは、インスリン、インスリン類似体およびインスリン誘導体を指す。本明細書において使用される場合、用語「インスリンペプチドまたはタンパク質」は、インスリン、インスリン類似体およびインスリン誘導体を含む。本明細書において使用される場合、用語「親水性(hydropilic)ペプチドまたはタンパク質」とはまた、それだけには限らないが、誘導体化されているインスリン主鎖(すなわち、誘導体化に対するインスリン対象)などの誘導体化されているペプチドまたはタンパク質の一部の物理的/化学的特徴を指す。
【０５１８】
用語「高分子治療薬」または「治療用高分子」は、互換性に使用され得、本明細書において使用される場合、治療に使用される大きな分子量を有する、核酸、ペプチド、タンパク質、炭水化物および脂質ならびに非ポリマー分子を指し、それだけには限らないが、インスリン、インスリン類似体およびインスリン誘導体が挙げられる。一態様では、大きな分子量とは、1500Daを超える分子量を意味する。一態様では、大きな分子量とは、150Daから6000Daの間の分子量を意味する。一態様では、大きな分子量とは、150Daから8000Daの間の分子量を意味する。
【０５１９】
本明細書において使用される場合、用語「薬物」、「治療用」、「薬剤」または「医薬」とは、治療において使用することができる医薬組成物において使用される有効成分を指し、したがって、本特許出願において「高分子治療用」または「治療用高分子」として定義されるものも指す。
【０５２０】
「インスリンペプチド(insulin peptide)」、「インスリンペプチド(an insulin peptide)」または「インスリンペプチド(the insulin peptide)」とは、本明細書において使用される場合、CysA7とCysB7の間およびCysA20とCysB19の間のジスルフィド架橋ならびにCysA6とCysA11の間の内部ジスルフィド架橋を含むヒトインスリンまたはインスリン類似体またはその誘導体を意味する。
【０５２１】
本明細書において使用される場合、用語「ペプチド」とは、ペプチド、タンパク質、このようなペプチドおよびタンパク質のコンジュゲートおよびその生物学的に活性な断片を含む。用語「タンパク質」は、ペプチドを含み、また、タンパク質およびその生物学的に活性な断片も指す。
【０５２２】
ヒトインスリンは、2種のポリペプチド鎖、それぞれ、21および30個のアミノ酸残基を含有するAおよびB鎖からなる。AおよびB鎖は、2つのジスルフィド架橋によって相互接続している。ほとんどの他の種に由来するインスリンは、同様であるが、いくつかの位置にアミノ酸置換を含有し得る。
【０５２３】
用語「インスリン」とは、本明細書において使用される場合、さらに明記されない場合は、ヒトインスリン、インスリン類似体およびインスリン誘導体からなる群から選択されるインスリンである。
【０５２４】
本明細書において使用される場合、インスリン類似体とは、天然インスリン中に生じる少なくとも1個のアミノ酸残基を欠失および/もしくは置換することによって、ならびに/または少なくとも1種のアミノ酸残基を付加することによって、形式的に、天然に存在するインスリン、例えば、ヒトインスリンのものの構造から誘導され得る分子構造を有するインスリンペプチドなどのポリペプチドである。
【０５２５】
本明細書において使用される場合、用語「インスリン類似体」とは、インスリンの1個もしくは複数のアミノ酸残基がその他のアミノ酸残基と置換されている、および/または1個もしくは複数のアミノ酸残基が、インスリンから欠失している、および/または1個もしくは複数のアミノ酸残基が、付加されている、および/またはインスリンに挿入されている修飾されたインスリンを意味する。
【０５２６】
一態様では、本発明のインスリン類似体は、ヒトインスリンに対し8未満の修飾(置換、欠失、付加)を含む。
【０５２７】
一態様では、インスリン類似体は、ヒトインスリンに対して7未満の修飾(置換、欠失、付加)を含む。一態様では、インスリン類似体は、ヒトインスリンに対して6未満の修飾(置換、欠失、付加)を含む。
【０５２８】
一態様では、インスリン類似体は、ヒトインスリンに対して5未満の修飾(置換、欠失、付加)含む。一態様では、インスリン類似体は、ヒトインスリンに対して4未満の修飾(置換、欠失、付加)を含む。一態様では、インスリン類似体は、ヒトインスリンに対して3未満の修飾(置換、欠失、付加)を含む。一態様では、インスリン類似体は、ヒトインスリンに対して2未満の修飾(置換、欠失、付加)含む。
【０５２９】
本明細書において使用される場合、用語「インスリン誘導体」とは、化学修飾された親インスリンまたはその類似体を指し、ここで、修飾は、アミド、炭水化物、アルキル基、アシル基、エステルの結合、PEG化などの形態である。
【０５３０】
本発明のインスリン誘導体は、天然に存在するインスリンまたはインスリン骨格の1つまたは複数の位置に側鎖を導入することによってか、またはインスリン中のアミノ酸残基の基を酸化もしくは還元することによってか、または遊離カルボキシル基をエステル基に、もしくはアミド基に変換することによって化学的に修飾されたインスリン類似体である。その他の誘導体は、ヒトインスリンまたdesB30ヒトインスリンのB29位置におけるものなどの遊離アミノ基またはヒドロキシ基をアシル化することによって得られる。
【０５３１】
本明細書において、用語「アシル化インスリン（acylated insulin）」は、インスリンペプチドとの、場合により、リンカーを介した1つまたは複数の親油性置換基の結合によるインスリンの修飾を包含する。
【０５３２】
したがって、インスリン誘導体は、インスリンペプチドの1個または複数のアミノ酸と結合している側鎖などの少なくとも1種の共有結合修飾を含む、ヒトインスリン、インスリン類似体またはインスリンペプチドである。
【０５３３】
本明細書において、インスリンペプチドという命名は、以下の原則に従って行われる:その名称は、ヒトインスリンに対する突然変異および修飾(アシル化)として与えられる。アシル部分の命名については、命名は、IUPAC命名法に従って、その他の場合には、ペプチド命名法のように行われる。例えば、アシル部分:
【０５３４】
【化９７】
0006285447.tif 000101
【０５３５】
の命名は、例えば「オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG」または「17-カルボキシヘプタデカノイル-γ-L-Glu-OEG-OEG」(式中、OEGは、アミノ酸-NH(CH2)2O(CH2)2OCH2CO-の略語であり、γ-L-Glu(またはg-L-Glu)は、アミノ酸γグルタミン酸部分のL型の略語である)であり得る。
【０５３６】
一態様では、本発明の経口医薬組成物中のインスリン誘導体は、インスリンペプチドの1個または複数のアミノ酸においてアシル化されているインスリンペプチドである。
【０５３７】
一態様では、本発明の経口医薬組成物中のインスリン誘導体は、タンパク質分解に対して安定化されており(特異的突然変異による)、B29-リシンでさらにアシル化されているインスリンペプチドである。タンパク質分解に対して安定化されている(特異的突然変異によって)インスリンペプチドの限定されない例は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるWO2008034881において見出すことができる。
【０５３８】
本発明に適したアシル化インスリンペプチドは、プロテアーゼ安定化インスリン分子中のリシンアミノ酸残基と結合している1つだけのアシル化基を有する一置換されたものであり得る。
【０５３９】
本発明の液体経口医薬組成物に適したアシル化インスリンペプチドの限定されない一覧は、例えば、WO2009/115469において、その24頁で始まり、次の6頁に続く節などにおいて見出すことができる。
【０５４０】
本発明の一態様では、アシル化インスリンペプチドは、
B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン;
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30ヒトインスリン;
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン;
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン;
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30ヒトインスリン;
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30ヒトインスリン;
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン;
B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン;
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン;および
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル) A14E B25H desB30ヒトインスリン。
B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB27 desB30ヒトインスリン;
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB27 desB30ヒトインスリン;
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB27 desB30ヒトインスリン;
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB27 desB30ヒトインスリン;
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB27 desB30ヒトインスリン;
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB27 desB30ヒトインスリン;
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB27 desB30ヒトインスリン;
B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB27 desB30ヒトインスリン;
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB27 desB30ヒトインスリン;および
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル) A14E B25H desB27 desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される。
【０５４１】
本発明の一態様では、インスリン誘導体は、
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30ヒトインスリンである。
【０５４２】
本発明の液体経口医薬組成物に適したアシル化インスリンペプチドの限定されない一覧は、2013年4月に公開されるPCT出願WO2011068019、それだけには限らないが、20頁20行目で始まり、次の6頁に続く節において概説され、例示されるものなどにおいて見出すことができる。
【０５４３】
本発明の一態様では、アシル化インスリンペプチドは、
A1(Nα,Nα-ジメチル)、A14E、B1(Nα,Nα-ジメチル)、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nα,Nα-ジエチル)、A14E、B1(Nα,Nα-ジエチル)、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nα,Nα-ジメチル)、A14E、B1(Nα,Nα-ジメチル)、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1(Nα,Nα-ジメチル)、A14E、B1(Nα,Nα-ジメチル)、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1(Nα,Nα-ジメチル)、A14E、B1(Nα,Nα-ジメチル)、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nα,Nα-ジメチル)、A14E、B1(Nα,Nα-ジメチル)、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nα,Nα-ジメチル)、A14E、B1(Nα,Nα-ジメチル)、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1G(Nα,Nα-ジメチル)、A14E、B1F(Nα,Nα-ジメチル)、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1G(Nα,Nα-ジメチル)、A14E、B1F(N(α),N(Nα,Nα-ジメチル)、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nα,Nα-ジメチル)、A14E、B1(Nα,Nα-ジメチル)、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1(Nα,Nα-ジメチル)、A14E、B1(Nα,Nα-ジメチル)、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαカルバモイル)、A14E、B1(Nαカルバモイル)、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαカルバモイル)、A14E、B1(Nαカルバモイル)、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαカルバモイル)、A14E、B1(Nαカルバモイル)、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαカルバモイル)、A14E、B1(Nαカルバモイル)、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαカルバモイル)、A14E、B1(Nαカルバモイル)、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαカルバモイル)、A14E、B1(Nαカルバモイル)、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαカルバモイル)、A14E、B1(Nαカルバモイル)、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1G(N(α)カルバモイル)、A14E、B1F(N(α)カルバモイル)、desB27、B29K(N(eps)ヘキサデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1G(N(α)カルバモイル)、A14E、B1F(N(α)カルバモイル)、desB27、B29K(Neps)ヘキサデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1G(N(α)カルバモイル)、A14E、B1F(N(α)カルバモイル)、desB27、B29K(Neps)エイコサンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1G(Nαカルバモイル)、A14E、B1F(Nαカルバモイル)、B16H、desB27、B29K(Neps)エイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαカルバモイル)、A14E、B1(Nαカルバモイル)、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαカルバモイル)、A14E、B1(Nαカルバモイル)、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαカルバモイル)、A14E、B1(Nαカルバモイル)、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαカルバモイル)、A14E、B1(Nαカルバモイル)、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαカルバモイル)、A14E、B1(Nαカルバモイル)、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1G(Nαカルバモイル)、A14E、B1F(Nαカルバモイル)、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1G(Nαカルバモイル)、A14E、B1F(Nαカルバモイル)、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1G(Nαカルバモイル)、A14E、B1F(Nαカルバモイル)、B16H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1G(Nαチオカルバモイル)、A14E、B1F(N Nαチオカルバモイル)、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαアセチル)、A14E、B1(Nαアセチル)、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαアセチル)、A14E、B1(Nαアセチル)、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαアセチル)、A14E、B1(Nαアセチル)、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαジメチルグリシル)、A14E、B1(Nαジメチルグリシル)、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nα3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピオニル)、A14E、B1(Nα3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピオニル)、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nα4-(N,N-ジメチルアミノ)ブタノイル)、A14E、B1(Nα4-(N,N-ジメチルアミノ)ブタノイル)、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nα3-(1-ピペリジニル)プロピオニル)、A14E、B1(Nα3-(1-ピペリジニル)プロピオニル)、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαジメチルグリシル)、A14E、B1(Nαジメチルグリシル)、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1G(Nαアセチル)、A14E、B1F(Nαアセチル),B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1G(Nα2-ピコリル)、A14E、B1F(Nα2-ピコリル)、B25H、desB27、B29K(N(eps)-オクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαアセチル)、A14E、B1(Nαアセチル)、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαアセチル)、A14E、B1(Nαアセチル)、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαアセチル)、A14E、B1(Nαアセチル)、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαアセチル)、A14E、B1(Nαアセチル)、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαジメチルグリシル)、A14E、B1(Nαジメチルグリシル)、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A-1(Nαトリメチル)、A14E、B-1(Nαトリメチル)、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαアセチル)、A14E、B1(Nαアセチル)、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαアセチル)、A14E、B1(Nαアセチル)、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαアセチル)、A14E、B1(Nαアセチル)、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1G(Nαアセチル)、A14E、B1F(Nαアセチル)、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1G(Nαアセチル)、A14E、B1F(Nαアセチル)、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1G(Nαアセチル)、A14E、B1F(Nαアセチル)、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαスクシニル)、A14E、B1(Nαスクシニル)、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαスクシニル)、A14E、B1(Nαスクシニル)、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαスクシニル)、A14E、B1(Nαスクシニル)、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαグルタリル)、A14E、B1(Nαグルタリル)、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαグルタリル)、A14E、B1(Nαグルタリル)、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαジグリコリル)、A14E、B1(Nα ジグリコリル)、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαグルタリル)、A14E、B1(Nαグルタリル)、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαスクシニル)、A14E、B1(Nαスクシニル)、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαスクシニル)、A14E、B1(Nαスクシニル)、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαスクシニル)、A14E、B1(Nαスクシニル)、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαスクシニル)、A14E、B1(Nαスクシニル)、B16H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαスクシニル)、A14E、B1(Nαスクシニル)、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαスクシニル)、A14E、B1(Nαスクシニル)、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαグルタリル)、A14E、B1(Nαグルタリル)、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαグルタリル)、A14E、B1(Nαグルタリル)、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαグルタリル)、A14E、B1(Nαグルタリル)、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαグルタリル)、A14E、B1(Nαグルタリル)、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
A1(Nαグルタリル)、A14E、B1(Nαグルタリル)、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン
からなるN末端修飾されたインスリンからなる群から選択される。
【０５４４】
一態様では、本発明のN末端修飾されたインスリンは、以下のインスリンペプチド(すなわち、N末端修飾を含まず、「親油性置換基」またはアシル部分を含まない本発明のインスリン):A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14H、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B16E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B28D、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B16E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A8H、A14E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、A14E、B1E、B25H、desB30ヒトインスリン;A8H、A14E、B1E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、A14E、B1E、B16E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、A14E、B16E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B26D、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B28D、desB30ヒトインスリン;A14E、B28E、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B28E、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B27E、B28E、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B25H、B28E、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、desB30ヒトインスリン;A14D、B25H、desB30ヒトインスリン;B25N、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、B25N、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B27E、B28E、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B28E、desB30ヒトインスリン;B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;B1E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、B1E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;B25N、B27D、desB30ヒトインスリン;A8H、B25N、B27D、desB30ヒトインスリン;B25H、B27D、desB309ヒトインスリン;A8H、B25H、B27D、desB30ヒトインスリン;A(-1)P、A(0)P、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B(-1)P、B(0)P、B25H、desB30ヒトインスリン;A(-1)P、A(0)P、A14E、B(-1)P、B(0)P、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B30T、B31L、B32Eヒトインスリン;A14E、B25Hヒトインスリン;A14E、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B10P、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B10E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B4E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14H、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン;A14H、B10E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13H、A14E、B10E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13H、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、A18Q、B3Q、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B24H、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン;A14E、A21G、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン;A14E、A18Q、A21Q、B3Q、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、A18Q、A21Q、B3Q、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、A18Q、B3Q、B25H、desB30ヒトインスリン;A13H、A14E、B1E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13N、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13N、A14E、B1E、B25H、desB30ヒトインスリン;A(-2)G、A(-1)P、A(0)P、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B(-2)G、B(-1)P、B(0)P、B25H、desB30ヒトインスリン;A(-2)G、A(-1)
P、A(0)P、A14E、B(-2)G、B(-1)P、B(0)P、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B27R、B28D、B29K、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27R、B28D、B29K、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B26T、B27R、B28D、B29K、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27R、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27H、desB30ヒトインスリン;A14E、A18Q、B3Q、B25H、desB30ヒトインスリン;A13E、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A12E、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A15E、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13E、B25H、desB30ヒトインスリン;A12E、B25H、desB30ヒトインスリン;A15E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン;A14E、desB27、desB30ヒトインスリン;A14H、desB27、desB30ヒトインスリン;A14E、B16H、desB27、desB30ヒトインスリン;A14H、B16H、desB27、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B26D、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27R、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27N、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27D、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27Q、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27G、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27K、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27P、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27S、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27T、desB30ヒトインスリン;A13R、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13N、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13D、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13Q、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13E、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13G、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13H、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13K、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13P、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13S、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13T、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B16R、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B16D、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B16Q、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B16E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン;A14R、B25H、desB30ヒトインスリン;A14N、B25H、desB30ヒトインスリン;A14D、B25H、desB30ヒトインスリン;A14Q、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14G、B25H、desB30ヒトインスリン;A14H、B25H、desB30ヒトインスリン;A8H、B10D、B25Hヒトインスリン;および A8H、A14E、B10E、B25H、desB30ヒトインスリンからなる群から選択されるペプチド部分を有し、この態様は、場合により、B25H、desB30ヒトインスリンおよびB25N、desB30ヒトインスリンを含み得る。
【０５４５】
好ましい態様では、本発明のN末端修飾されたインスリンは、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン; A14E、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン; A14E、B16E、B25H、desB30ヒトインスリン; A14E、desB27、desB30ヒトインスリン; A14E、B16H、desB27、desB30ヒトインスリン; A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン; B25H、desB30ヒトインスリンおよびA14E、B25H、desB27、desB30ヒトインスリンからなる群から選択されるペプチド部分を有する。
【０５４６】
好ましい態様では、本発明のN末端修飾されたインスリンは、上記のインスリンのいずれか1種から選択され、さらにdesB27突然変異を含有するペプチド部分を有する。
【０５４７】
好ましい態様では、本発明のN末端修飾されたインスリンは、A14E、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン; A14E、B16H、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン; A14E、desB27、desB30ヒトインスリン; A14E、B16E、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン;およびB25H、desB27、desB30ヒトインスリンからなる群から選択されるペプチド部分を有する。
【０５４８】
一態様では、本発明のN末端修飾されたインスリンは、上記のインスリンのいずれか1つから選択され、化学的安定性を改善するよう位置A21および/またはB3における以下の突然変異:A21G、desA21、B3QまたはB3Gのうち1つまたは2つを含むペプチド部分を有する。
【０５４９】
好ましい態様では、本発明のN末端修飾されたインスリンは、A14E、A21 G、B25H、desB30ヒトインスリン; A14E、A21 G、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン; A14E、A21 G、B16E、B25H、desB30ヒトインスリン; A14E、A21G、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン; A14E、A21 G、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン; A14E、A21G、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン; A21G、B25H、desB30ヒトインスリンおよびA21G、B25N、desB30ヒトインスリンからなる群から選択されるペプチド部分を有し、好ましくは、以下のプロテアーゼ安定化インスリン: A14E、A21G、B25H、desB30ヒトインスリン; A14E、A21G、desB27、desB30ヒトインスリン; A14E、A21G、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン; A14E、A21G、B16E、B25H、desB30ヒトインスリン; A14E、A21G、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン; A14E、A21G、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン; A21G、B25H、desB30ヒトインスリンおよびA21G、B25N、desB30ヒトインスリンから選択される。
【０５５０】
本明細書において、用語「アシル化インスリン」とは、インスリンペプチドとの、場合により、リンカーを介した1つまたは複数の親油性置換基の結合によるインスリンの修飾を対象とする。
【０５５１】
本明細書において「親油性置換基」は、LysB29などのアミノ酸位置または同等のものにおいて、場合により、リンカーを介してインスリンと結合している脂肪酸または脂肪二酸からなる側鎖として理解される。
【０５５２】
インスリンペプチドは、総医薬組成物の最大約20重量%、例えば、最大10重量%における、または約0.1%から、例えば、約1%からの本発明の医薬組成物の量で存在し得る。本発明の一態様では、インスリンペプチドは、総組成物の約0.1%〜約20%の量で、さらなる態様では、約0.1重量%〜15重量%、0.1重量%〜10重量%、1重量%〜8重量%または約1重量%〜5重量%の量で存在する。しかし、特定のレベルのインスリンペプチドの選択は、極性有機溶媒におけるインスリンペプチドの溶解度または使用される任意選択の親水性成分もしくは界面活性剤もしくはそれらの混合物、投与様式ならびに患者の大きさおよび状態を含めた医薬の技術分野において周知の因子に従って行われると意図される。
【０５５３】
各単位投与量は、1mgから200mgのインスリンペプチド、例えば、約1mg、5mg、10mg、15mg、25mg、50mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mgのインスリンペプチド、例えば、5mgから200mgの間のインスリンペプチドを含有することが適している。本発明の一態様では、各単位投与量は、10mgから200mgの間のインスリンペプチドを含有する。さらなる態様では、単位投与形は、10mgから100mgの間のインスリンペプチドを含有する。
【０５５４】
本発明の一態様は、単位投与形は、20mgから80mgの間のインスリンペプチドを含有する。本発明のなおさらなる態様では、単位投与形は、30mgから60mgの間のインスリンペプチドを含有する。
【０５５５】
本発明の一態様では、単位投与形は、30mgから50mgの間のインスリンペプチドを含有する。このような単位投与形は、治療の特定の目的に応じた毎日1〜5回の投与に適している。
【０５５６】
インスリンなどのポリペプチドおよびペプチドの製造は、当技術分野で周知である。ポリペプチドまたはペプチドは、例えば、古典的なペプチド合成、例えば、t-BocまたはFmoc化学を使用する固相ペプチド合成またはその他の十分に確立された技術によって製造することができる。例えば、Greene and Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons、1999年参照のこと。ポリペプチドまたはペプチドはまた、(ポリ)ペプチドをコードするDNA配列を含有し、(ポリ)ペプチドを発現できる宿主細胞を、ペプチドの発現を可能にする条件下、適した栄養媒体において培養することを含む方法によって製造することができる。非天然アミノ酸残基を含む(ポリ)ペプチドについては、組換え細胞は、非天然アミノ酸が、例えば、tRNA突然変異体の使用によって、(ポリ)ペプチド中に組み込まれるよう修飾されなければならない。
【０５５７】
本明細書において使用される場合、用語「マイクロエマルジョン予備濃縮物」とは、水性媒体において、例えば、水においてまたは経口適用後に胃腸液において、マイクロエマルジョンまたはナノエマルジョン、例えば、水中油マイクロエマルジョン、膨張したミセル、ミセル溶液を自発的に形成する組成物を意味する。組成物は、水性媒体に希釈すると、例えば、1:5、1:10、1:50、1:100またはそれ以上の希釈をすると自己乳化する。一態様では、本発明の組成物は、直径100nm未満の粒子またはドメインの大きさを含むマイクロエマルジョンまたはナノエマルジョンを形成する。本明細書において使用される場合、用語「ドメイン径」または「粒径」とは、反復散乱単位を指し、例えば、小角X線によって測定することができる。本発明の一態様では、ドメイン径は、150nmよりも小さく、別の態様では、100nmよりも小さく、別の態様では、50nmよりも小さく、別の態様では、20nmよりも小さく、別の態様では、15nmよりも小さく、さらに別の態様では、100nmよりも小さい。
【０５５８】
「SEDDS」(自己乳化薬物送達システム)は、本明細書では、穏やかな撹拌またはGI管中で遭遇する消化運動の条件下で水性媒体に曝露された場合に、水エマルジョン中の微細なオイルを自発的に形成する、親水性成分と、界面活性剤と、場合により、補助界面活性剤または脂質成分と、治療用ペプチドまたはタンパク質との混合物として定義される。「SMEDDS」(自己微乳化薬物送達システム)は、本明細書では、穏やかな撹拌またはGI管中で遭遇するであろう消化運動の条件下で水性媒体に曝露された場合に、水中油マイクロエマルジョンまたはナノエマルジョンを迅速に形成する、親水性成分と、界面活性剤と、場合により、補助界面活性剤または脂質成分と、治療用ペプチドまたはタンパク質との等方性混合物として定義される。「SNEDDS」(自己ナノ乳化薬物送達システム)は、本明細書では、穏やかな撹拌またはGI管中で遭遇するであろう消化運動の条件下で水性媒体に曝露された場合に、ナノエマルジョン(例えば、PCSによって測定される、直径20nm未満の液滴径)を迅速に形成する、親水性成分と、10を超えるHLBを有する少なくとも1種の界面活性剤と、場合により、補助界面活性剤と、場合により、脂質成分と、治療用ペプチドまたはタンパク質との等方性混合物として定義される。
【０５５９】
本明細書において使用される場合、用語「エマルジョン」とは、その成分が水性媒体と接触される場合に、自発的に、または実質的に自発的に形成される、わずかに不透明な、乳白色の、または不透明な(opague)コロイド状の粗い分散物を指す。
【０５６０】
いくつかの態様では、用語「マイクロエマルジョン」とは、その成分が水性媒体と接触すると、自発的に、または実質的に自発的に形成される、透明な、または半透明の、わずかに不透明な、乳白色の、透明な(non-opaque)、または実質的に透明なコロイド状分散物を指し、マイクロエマルジョンは、熱力学的に安定であり、標準光散乱技術によって、例えば、MALVERN ZETASIZER Nano ZSを使用して測定される150nm未満の平均直径の、例えば、固体または液体状態の(例えば、液体脂質粒子または液滴)均一に分散された粒子またはドメインを含有する。いくつかの態様では、組成物が水性媒体と接触される場合に、50nm未満、40nm未満、30nm未満などの100nm未満の平均直径の均一に分散した粒子またはドメインを含有するマイクロエマルジョン形成される。いくつかの態様では、「ドメイン」とは、主に親油性または親水性組成物を有する組成物の領域を指し、前記ドメインは、球形であり得るか、または棒様または卵形などのその他の形状を有し得る。本明細書において使用される場合、用語「ナノエマルジョン」とは、その成分が水性媒体と接触される場合に、自発的に、または実質的に自発的に形成される、直径20nm未満(例えば、PCSによって測定されるような)の粒径または液滴径(すなわち、ドメイン径)を有する、透明または半透明な、わずかに不透明な、乳白色の、不透明でない、または実質的に不透明でないコロイド状分散物を指す。いくつかの態様では、組成物が水性媒体と接触される場合に、15nm未満、10nm未満などの20nm未満の平均直径の均一に分散した粒子またはドメインを含有するナノエマルジョンが形成される。いくつかの態様では、組成物が水性媒体と接触される場合に、15nm未満、10nm未満などの20nm未満の、また任意選択で、約2〜4nmを超える平均直径の均一に分散した粒子またはドメインを含有するナノエマルジョンが形成される。SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSは、水性媒体で希釈すると、例えば、1:5、1:10、1:50、1:100またはそれより高い希釈をすると自己乳化する。いくつかの態様では、組成物は、直径100nm未満の粒子またはドメイン径を含むマイクロエマルジョンまたはナノエマルジョンを形成する。いくつかの態様では、本明細書において使用される場合、用語「ドメイン径」または「粒径」または「液滴径」は、反復散乱単位を指し、例えば、小角X線によって測定することができる。いくつかの態様では、ドメイン径は、100nm未満または50nm未満などの150nm未満である。いくつかの態様では、ドメイン径は、15nm未満または10nm未満などの20nm未満である。
【０５６１】
本明細書において使用される場合、用語「ドメイン径」とは、反復散乱単位を指し、小角X線によって測定することができる。本発明の一態様では、ドメイン径は、150nmより小さい。一態様では、100nmより小さく、一態様では、50nmより小さく、一態様では、20nmより小さく、一態様では、15nmより小さく、さらに別の態様では、10nmより小さい。
【０５６２】
本明細書において使用される場合、用語「ナノエマルジョン」とは、その成分が水性媒体と接触される場合に、自発的に、または実質的に自発的に形成される、直径20nm未満(例えば、PCSによって測定されるような)の粒径または液滴径を有する、透明または半透明な、わずかに不透明な、乳白色の、不透明でない、または実質的に不透明でないコロイド状分散物を指す。一態様では、本発明の医薬組成物が水性媒体と接触される場合に、15nm未満、10nm未満などの20nm未満の、約2〜4nmを超える平均直径の均一に分散した粒子またはドメインを含有するマイクロエマルジョンが形成される。
【０５６３】
本明細書において使用される場合、用語「自発的に分散可能な」とは、予備濃縮物に言及する場合、例えば、手作業で簡単に振盪させることによって、短期間、例えば、10秒間、本発明の組成物の成分が水性媒体と接触する時に、水性媒体を用いて希釈されると、ナノエマルジョン、マイクロエマルジョン、エマルジョンおよびその他のコロイド系などのコロイド構造を生成できる組成物を指す。一態様では、本発明の自発的に分散可能な濃縮物は、SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSである。
【０５６４】
用語「非イオン性界面活性剤」とは、本明細書において使用される場合、液体対空気、液体対液体、液体対容器または液体対任意の固体のような表面および界面に吸着でき、その親水基(単数または複数)(「頭部」と呼ばれることもある)に電荷を有する基がない任意の物質、特に、洗浄剤を指す。非イオン性界面活性剤は、エトキシ化ヒマシ油、ポリグリコライズド(polyglycolyzed)グリセリド、アセチル化モノグリセリドおよびソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート-20、ポリソルベート-40、ポリソルベート-60、ポリソルベート-80、超精製(super refined)ポリソルベート20、超精製ポリソルベート40、超精製ポリソルベート60および超精製ポリソルベート80などのポリソルベート(ここで、用語「超精製」は、供給者Crodaによって高純度Tween製品に使用される)、ポロクサマー124、ポロクサマー188およびポロクサマー407などのポロクサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルキル化およびアルコキシル化誘導体などのポリオキシエチレン誘導体(Tweens、例えば、Tween-20またはTween-80)、ポリエチレンオキシド/ポリプロピレンオキシドブロック共重合体(例えば、プルロニックs/Tetronics、Triton Xy-100および/またはSynperonic PE/L 44 PEL)などのブロック共重合体およびエトキシ化ソルビタンアルカノエート界面活性剤(例えば、Tween-20、Tween-40、Tween-80、Brij-35)、ラウリン酸ジグリセロール、カプリン酸ジグリセロール、カプリル酸ジグリセロール、モノカプリル酸ジグリセロール、ラウリン酸ポリグリセロール、カプリン酸ポリグリセロールおよびカプリル酸ポリグリセロールなどの洗浄剤から選択することができる。
【０５６５】
本明細書において使用される場合、用語「非水性」とは、医薬組成物の調製の間に水が添加されない組成物を指す。水を付加せずに調製されている組成物が、例えば、組成物をカプセル化するために使用されるソフトカプセルまたはハードカプセルなどの医薬組成物の取り扱いの間に周囲から少量の水を吸収する可能性があるということは、当業者には知られている。また、医薬組成物中のインスリンペプチドおよび/または1種または複数の添加剤は、本発明の医薬組成物の調製の前に、それに結合している少量の水を有し得る。したがって、本発明の非水性医薬組成物は、少量の水を含有し得る。一態様では、本発明の非水性医薬組成物は、10%(w/w)未満の水を含む。別の態様では、本発明の組成物は、5%(w/w)未満の水を含む。別の態様では、本発明の組成物は、4%(w/w)未満の水、別の態様では、3%(w/w)未満の水、別の態様では、2%(w/w)未満の水、さらに別の態様では、1%(w/w)未満の水を含む。一態様では、組成物は、0%(w/w)水を許容する。
【０５６６】
その他の非イオン性界面活性剤の例として、それだけには限らないが、モノカプリル酸ジグリセロール、Tween20、Tween40、Tween60、Tween80、Span40、ポロクサマー124が挙げられる。
【０５６７】
本明細書において使用される場合、界面活性剤または親油性成分の用語「親水性-親油性バランス」または「HLB」は、Griffin (Griffin WC:「Classification of Surface-Active Agents by「HLB」」、Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1(1949年):311頁)によって、またはDavies(Davies JT:「A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physical chemistry of the emulsifying agent」、Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interface. Proceedings of the International Congress of Surface Activity(1957年):426〜438頁)によって記載されるように、分子の異なる領域の値を算出することによって決定される、親水性または親油性である程度の尺度である。
【０５６８】
「10を超えるHLBを有する非イオン性界面活性剤」は、10を超えるHLBを有するという一般的な特徴を有する非イオン性界面活性剤の選択である。
【０５６９】
例示のために、10を超えるHLBを有する界面活性剤の限定されない一覧が、そのHLB値とともに以下に提供されている:
16.7のHLBを有する、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート(Tween20、ポリソルベート20、超精製ポリソルベート20);
15のHLBを有する、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween80、ポリソルベート80、超精製ポリソルベート80);
15.6のHLBを有する、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート(Tween40、ポリソルベート40、超精製ポリソルベート40);
11のHLBを有する、ジグリセロールカプリレート(ジグリセロールモノカプリレート、ポリグリセロールカプリレート)。
10のHLBを有する、ポリグリセロールカプレート(Rylo PG10 Pharma);
14のHLBを有するカプリロカプロイルマクロゴールグリセリド(Labrasol、Labrasol ALF);
SYNPERONIC PE/L 44(ポロクサマー124)などのブロック重合体;
11.1のHLBを有する、ポリオキシエチレンエステアレート(Myrj 45、ステアリン酸マクロゴール);
15のHLBを有する、ポリオキシエチレンエステアレート(Myrj 49、ステアリン酸マクロゴール);
16のHLBを有する、ポリオキシエチレンエステアレート(Myrj 51、ステアリン酸マクロゴール);
16.9のHLBを有する、ポリオキシエチレンエステアレート(Myrj 52、ステアリン酸マクロゴール)
17.9のHLBを有するポリオキシエチレンエステアレート(Myrj 53、ステアリン酸マクロゴール);
18.8のHLBを有する、ポリオキシエチレンエステアレート(Myrj 59、ステアリン酸マクロゴール)および
13.3のHLBを有する、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノールエート(polyoxyethyleneglyceroltriricinoleat)(Cremophor EL)。
【０５７０】
本明細書において使用される場合、用語「アミノ酸」とは、アミンおよびカルボキシル官能基の両方を含有する任意の分子を指す。
【０５７１】
本明細書において使用される場合、用語「腸溶コーティング」とは、固体経口投与形の崩壊および放出を制御するポリマーコーティングを意味する。固体投与形の崩壊および放出部位は、治療用ペプチドまたはタンパク質(すなわち、治療用活性ペプチドまたはタンパク質)の吸収が望まれる標的とされる領域のpHに応じて設計され得、したがって、酸抵抗性保護コーティングも含む。この用語は、既知の腸溶コーティングも含むが、腸溶特性を有する任意のその他のコーティングも含み、ここで、前記用語「腸溶特性」とは、固体経口投与形(すなわち、本発明の経口医薬組成物)の崩壊および放出を制御する特性を意味する。
【０５７２】
用語「腸溶ソフトまたはハードカプセル技術」とは、本明細書において使用される場合、腸溶特性を有する少なくとも1種の要素、例えば、腸溶コーティングの少なくとも1種の層を含むソフトまたはハードカプセル技術を意味する。本明細書において使用される場合、用語「遅延放出コーティング」とは、経口投薬後に遅延された方法でAPIを放出するポリマーコーティングを意味する。遅延放出は、pH依存性またはpH非依存性ポリマーコーティングによって達成することができる。
【０５７３】
用語「補助界面活性剤」とは、本明細書において使用される場合、第1の界面活性剤が存在する組成物または製剤に添加されるさらなる界面活性剤を指す。
【０５７４】
これに関連して、1,2-プロパンジオールおよびプロピレングリコールは、互換的に使用される。
【０５７５】
以下の方法を使用して、本発明のFA-Daaまたは本発明のFA-Daaを含む化合物(coumpound)のin vivo効果を測定できる。
【０５７６】
インスリン誘導体(60nmol/kg)を、脂肪酸アシル化アミノ酸の存在下でリン酸バッファー(pH7.4)に溶解する。組成物を、麻酔され一晩絶食させたスプラーグドーリーラット(n=6)の空腸中央部へ注射する。種々の時点で採取された血漿サンプル中のこのインスリン誘導体の濃度を決定することによって、薬物動態プロフィールが得られる(ELISA、LOCIまたはLC-MSプロトコールを使用して)。
【０５７７】
用語「糖尿病」または「真性糖尿病」は、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病(妊娠の間)および高血糖を引き起こすその他の状態を含む。この用語は、膵臓が不十分な量のインスリンしか産生しないか、または身体の細胞がインスリンに適切に反応できず、したがって、細胞がグルコースを吸収するのを阻む代謝障害に対して使用される。結果として、グルコースが、血液中で増大する。
【０５７８】
インスリン依存性真性糖尿病(IDDM)および若年発症糖尿病とも呼ばれる1型糖尿病は、通常、絶対的インスリン欠乏症につながるB-細胞破壊によって引き起こされる。
【０５７９】
非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)および成人発症糖尿病としても知られる2型糖尿病は、主なインスリン抵抗性、したがって、相対インスリン欠乏症および/またはインスリン抵抗性を伴う主にインスリン分泌性の欠陥と関連している。
【０５８０】
一態様では、本発明に従う本発明の医薬組成物は、ストレス誘発性高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病を含めた高血糖症、熱傷、手術創、治療において同化効果が必要であるその他の疾患または傷害、心筋梗塞、卒中、冠動脈心疾患、その他の心血管障害の治療または予防、重病の糖尿病および非糖尿病患者および多発ニューロパチーの治療のための医薬の調製のために使用される。
【０５８１】
別の態様では、本発明の[インスリン/インスリン類似体/インスリン誘導体]は、2型糖尿病において疾患進行を遅延するまたは防ぐための医薬として使用される。
【０５８２】
本発明の一態様では、本発明の医薬組成物は、ストレス誘発性高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病を含めた高血糖症、および熱傷、手術創および治療において同化効果が必要であるその他の疾患または傷害、心筋梗塞、卒中、冠動脈心疾患およびその他の心血管障害の治療または予防のための医薬として使用するためのものである。
【０５８３】
さらなる態様において、本発明は、ストレス誘発性高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病を含めた高血糖症、および熱傷、手術創および治療において同化効果が必要であるその他の疾患または傷害、心筋梗塞、冠動脈心疾患およびその他の心血管障害、卒中を治療または予防する方法に関し、この方法は、本発明に従う本発明の医薬組成物のこのような治療のために、このような治療を必要とする患者に、有効量を投与することを含む。
【０５８４】
用語「治療」とは、参照される疾患、障害または状態の予防および最小化の両方を含むものとする(すなわち、「治療」とは、別に示されるか、または文脈によって明確に否定されない限り、本発明の医薬組成物の予防用および治療用投与の両方を指す。
【０５８５】
投与経路は、非経口的、例えば、皮下、筋肉内または静脈内など、身体中の所望のまたは適当な場所に本発明の化合物を効率的に輸送する任意の経路であり得る。あるいは、本発明の化合物は、経口的に、肺に、直腸性に、経皮的に、頬側に、舌下に、または経鼻的に投与することができる。
【０５８６】
本発明の化合物は、非経口的に投与のために、既知インスリンの製剤化と類似して製剤化される。さらに、本発明の化合物は、非経口的投与のために、既知インスリンの投与と類似して投与され、医師はこの手順に精通している。
【０５８７】
投与されるべき本発明の化合物の量、本発明の化合物をどのような頻度で投与するかの決定および任意選択で別の抗糖尿病性化合物と一緒に投与する本発明の化合物(単数または化合物)の選択(election)は、糖尿病の治療に精通している開業医と相談して決定される。
【０５８８】
以下は、本発明の範囲内にさらに含まれる実施形態の限定されない一覧である
1.a.一般式A-Xy[式中、Aは、非極性無電荷または酸性アミノ酸であり、Xyは、Aのαアミノ基とアシル化によって結合している脂肪酸部分であり、yは、前記脂肪酸部分中の炭素原子の数を表し、前記アミノ酸が、非極性無電荷アミノ酸である場合には、yは、10、12、14、16または18であり、前記アミノ酸が酸性である場合には、yは、16または18であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dである]によって表される少なくとも1種のFA-Daaまたはその塩と
b.親水性ペプチドまたはタンパク質と
を含む、医薬組成物。
2.経口組成物である、実施形態1に記載の医薬組成物。
3.前記非極性無電荷アミノ酸が、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択され、酸性アミノ酸が、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群から選択される、実施形態1または2のいずれか1つに記載の医薬組成物。
4.前記非極性無電荷アミノ酸が、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびバリンからなる群から選択される、実施形態1または3のいずれか1つに記載の医薬組成物。
5.酸性アミノ酸が、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群から選択される、実施形態1または3のいずれか1つに記載の医薬組成物。
6.yが18である、実施形態1から5のいずれか1つに記載の医薬組成物。
7.yが16である、実施形態1から5のいずれか1つに記載の医薬組成物。
8.yが14である、実施形態1から4のいずれか1つに記載の医薬組成物。
9.yが12である、実施形態1から4のいずれか1つに記載の医薬組成物。
9A.yが10である、実施形態1から4のいずれか1つに記載の医薬組成物。
10.a.一般式;
【０５８９】
【化９８】
0006285447.tif 000102
【０５９０】
[式中、R1は、11〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、ただし、R4が、非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、11、13、15または17個の炭素原子を含み、R4が、酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15または17個の炭素原子を含む]
によって表される1種もしくは複数のFA-Daaまたはその塩と、
b.親水性ペプチドまたはタンパク質と
を含む、実施形態1から12のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
11.一般式(h)、(i)、(j)、(l)、(m)および(n)からなる群から選択される、実施形態(claims)1から10のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
12.a.一般式;
【０５９１】
【化９９】
0006285447.tif 000103
【０５９２】
[式中、R1は、11〜17個の炭素を含む炭化水素鎖であり、R3は、Hであるか、または存在しない]
によって表される1種もしくは複数のFA-Daaまたはその塩と、
b.親水性ペプチドまたはタンパク質と
を含む、実施形態1から10のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
13.一般式(k)の、実施形態1から12のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
14.a.一般式;
【０５９３】
【化１００】
0006285447.tif 000104
【０５９４】
[式中、R1は、12〜18個の炭素を含む脂肪酸鎖であり、R2は、H(すなわち、水素)またはCH3(すなわち、メチル基)のいずれかであり、R3は、Hであるか、または存在せず、R4は、アミノ酸側鎖であり、アミノ酸部分中のキラル炭素原子の立体配置は、Dであり、ただし、R4が、非極性無電荷アミノ酸に由来する場合には、R1は、12、14、16または18個の炭素原子を含み、R4が、酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、16または18個の炭素原子を含む]
によって表される1種もしくは複数のFA-Daaまたはその塩と、
b.親水性ペプチドまたはタンパク質と
を含む、実施形態1から9のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
15.R1が、13から17個の炭素原子を含む、ただし、R4が非極性無電荷アミノ酸に由来する場合は、R1は、13、15または17個の炭素原子を含み、R4が酸性アミノ酸に由来する場合には、R1は、15または17個の炭素原子を含む、実施形態1から11のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
16.R1が、15から17個の炭素原子を含む、実施形態1から13のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
17.R1が、15個の炭素原子を含む、実施形態1から13のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
18.R1が、17個の炭素原子を含む、実施形態1から13のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
19.R1が、11から13個の炭素原子を含む、ただし、R4が非極性無電荷アミノ酸に由来する、実施形態1から13のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
20.R1が、13個の炭素原子を含む、ただし、R4が非極性無電荷アミノ酸に由来する、実施形態1から13のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
21.R1が、11個の炭素原子を含む、ただし、R4が非極性無電荷アミノ酸に由来する、実施形態1から13のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
22.R1が、12個の炭素原子を含む、実施形態1から11および14のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
23.R1が、14個の炭素原子を含む、実施形態1から11および14のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
24.R1が、16個の炭素原子を含む、実施形態1から11および14のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
25.R1が、18個の炭素原子を含む、実施形態1から11および14のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
26.前記塩が、ナトリウム(Na+)およびカリウム(K+)からなる群から選択される、実施形態1から25のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
27.前記塩が、ナトリウム(Na+)およびカリウム(K+)からなる群から選択される、実施形態1から26のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
28.前記塩が、ナトリウム(Na+)塩である、実施形態1から27のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
29.前記塩が、カリウム(K+)である、実施形態1から28のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
30.前記親水性ペプチドまたはタンパク質が、インスリンである、実施形態1から29のいずれか1つに記載の経口組成物。
31.前記親水性ペプチドまたはタンパク質が、インスリンペプチドまたはタンパク質である、実施形態1から30のいずれか1つに記載の経口組成物。
32.前記親水性ペプチドまたはタンパク質が、インスリン類似体または誘導体である、実施形態1から31のいずれか1つに記載の経口組成物。
33.腸溶性または遅延放出コーティングをさらに含む、実施形態1から32のいずれか1つに記載の経口組成物。
34.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-アラニナート、N-ドデカノイル-D-アラニン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-アラニナート、N-テトラデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-アラニナート、N-ヘキサデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-アラニナート、N-オクタデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-イソロイシナート、N-ドデカノイル-D-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-イソロイシナート、N-テトラデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-イソロイシナート、N-ヘキサデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-イソロイシナート、N-オクタデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-ロイシナート、N-ドデカノイル-D-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-ロイシナート、N-テトラデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-ロイシナート、N-ヘキサデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-ロイシナート、N-オクタデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-プロリナート、N-ドデカノイル-D-プロリン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-プロリナート、N-テトラデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-プロリナート、N-ヘキサデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-プロリナート、N-オクタデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-バリナート、N-ドデカノイル-D-バリン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-バリナート、N-テトラデカノイルD-バリン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-バリナート、N-ヘキサデカノイルD-バリン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-バリナート、N-オクタデカノイルD-バリンナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-アスパルテート、N-ヘキサデカノイルD-アスパラギン酸、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-グルタメート、N-ヘキサデカノイルD-グルタミン酸、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-アスパルテート、N-オクタデカノイルD-アスパラギン酸、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-グルタメートおよびN-オクタデカノイルD-グルタミン酸からなる群から選択される、実施形態1から33のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
35.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-アスパルテート、N-ヘキサデカノイルD-アスパラギン酸、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-グルタメート、N-ヘキサデカノイルD-グルタミン酸、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-アスパルテート、N-オクタデカノイルD-アスパラギン酸、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-グルタメートおよびN-オクタデカノイルD-グルタミン酸からなる群から選択される、実施形態1から3、5から10および14から33のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
36.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-アラニナート、N-ドデカノイル-D-アラニン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-イソロイシナート、N-ドデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-ロイシナート、N-ドデカノイル-D-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-プロリナート、N-ドデカノイル-D-プロリン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-バリナート、N-ドデカノイル-D-バリン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-アラニナート、N-ドデカノイル-D-アラニン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-イソロイシナート、N-ドデカノイル-D-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-ロイシナート、N-ドデカノイル-D-ロイシン、ナトリウムまたたはカリウムラウロイルD-プロリナート、N-ドデカノイル-D-プロリン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-バリナートおよびN-ドデカノイル-D-バリンからなる群から選択される、実施形態1から4および6から33のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
37.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-アラニナート、N-ドデカノイル-D-アラニン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-アラニナート、N-テトラデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-アラニナート、N-ヘキサデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-アラニナートおよびN-オクタデカノイルD-アラニンからなる群から選択される、実施形態1から4および6から33のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
38.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-アラニナート、N-ドデカノイル-D-アラニン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-アラニナート、N-テトラデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-アラニナート、N-ヘキサデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-アラニナートおよびN-オクタデカノイルD-アラニンからなる群から選択される、実施形態1から4および6から33のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
39.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-アラニナート、N-ドデカノイル-D-アラニン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-アラニナート、N-テトラデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-アラニナート、N-ヘキサデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-アラニナートおよびN-オクタデカノイルD-アラニンからなる群から選択される、実施形態1から4および6から33のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
40.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-イソロイシナート、N-ドデカノイル-D-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-イソロイシナート、N-テトラデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-イソロイシナート、N-ヘキサデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-イソロイシナートおよびN-オクタデカノイルD-イソロイシンからなる群から選択される、実施形態1から4および6から33のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
41.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-ロイシナート、N-ドデカノイル-D-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-ロイシナート、N-テトラデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-ロイシナート、N-ヘキサデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-ロイシナートおよびN-オクタデカノイルD-ロイシンからなる群から選択される、実施形態1から4および6から33のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
42.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-プロリナート、N-ドデカノイル-D-プロリン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-プロリナート、N-テトラデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-プロリナート、N-ヘキサデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-プロリナートおよびN-オクタデカノイルD-プロリンからなる群から選択される、実施形態1から4および6から33のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
43.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-バリナート、N-ドデカノイル-D-バリン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-バリナート、N-テトラデカノイルD-バリン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-バリナート、N-ヘキサデカノイルD-バリン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-バリナートおよびN-オクタデカノイルD-バリンからなる群から選択される、実施形態1から4および6から33のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
44.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-アラニナート、N-ドデカノイル-D-アラニン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-イソロイシナート、N-ドデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-ロイシナート、N-ドデカノイル-D-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-プロリナート、N-ドデカノイル-D-プロリン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-バリナートおよびN-ドデカノイル-D-バリンからなる群から選択される、実施形態1から4および6から33のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
45.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-アラニナート、N-ドデカノイル-D-アラニン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-イソロイシナート、N-ドデカノイル-D-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-ロイシナート、N-ドデカノイル-D-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-プロリナート、N-ドデカノイル-D-プロリン、ナトリウムまたはカリウムラウロイルD-バリナートおよびN-ドデカノイル-D-バリンからなる群から選択される、実施形態1から4および6から33のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
46.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-アラニナート、N-テトラデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-イソロイシナート、N-テトラデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-ロイシナート、N-テトラデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-プロリナート、N-テトラデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムミリストイルD-バリナートおよびN-テトラデカノイルD-バリンからなる群から選択される、実施形態1から4および6から33のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
47.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-アラニナート、N-ヘキサデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-イソロイシナート、N-ヘキサデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-ロイシナート、N-ヘキサデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-プロリナート、N-ヘキサデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-バリナートおよびN-ヘキサデカノイルD-バリンからなる群から選択される、実施形態1から4および6から33のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
48.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-アラニナート、N-オクタデカノイルD-アラニン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-イソロイシナート、N-オクタデカノイルD-イソロイシン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-ロイシナート、N-オクタデカノイルD-ロイシン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-プロリナート、N-オクタデカノイルD-プロリン、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-バリナートおよびN-オクタデカノイルD-バリンからなる群から選択される、実施形態1から4および6から33のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
49.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-アスパルテート、N-ヘキサデカノイルD-アスパラギン酸、ナトリウムまたはカリウムパルミトイルD-グルタメートおよびN-ヘキサデカノイルD-グルタミン酸からなる群から選択される、実施形態1から3、5から10および14から33のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
50.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-アスパルテート、N-オクタデカノイルD-アスパラギン酸、ナトリウムまたはカリウムステアロイルD-グルタメートおよびN-オクタデカノイルD-グルタミン酸からなる群から選択される、実施形態1から3、5から10および14から33のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
51.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、Table 1(表1)からの可能な組合せからなる群から選択される、実施形態1から50のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
51A.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、Table 1A(表2)からの可能な組合せからなる群から選択される、実施形態1から51のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
52.前記FA-Daaのアミノ酸残基が、Table 2(表3)からの可能な組合せからなる群から選択される、実施形態1から51Aのいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
53.その他の医薬添加剤をさらに含む、実施形態1から52のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
54.医薬として使用するための、実施形態1から53のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
55.真性糖尿病の治療のための医薬として使用するための、実施形態1から54のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
56.前記親水性ペプチドまたはタンパク質が、インスリンペプチドである、実施形態1から55のいずれか1つに記載の医薬組成物。
57.腸溶性または遅延放出コーティングをさらに含む、実施形態1から56のいずれか1つに記載の経口組成物。
58.脂肪酸アシル化アミノ酸が、その遊離酸または塩の形態である、実施形態1から57のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
59.プロピレングリコールをさらに含む、実施形態1から58のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
60.SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSをさらに含む、実施形態1から59のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
61.10%(w/w)未満の水を含む、実施形態1から60のいずれか1つに記載の医薬組成物。
62.医薬添加剤をさらに含む、実施形態1から61のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
63.医薬として使用するための、実施形態1から62のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
64.真性糖尿病の治療のための医薬として使用するための、実施形態1から63のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
65.前記親水性ペプチドまたはタンパク質のバイオアベイラビリティを増大するための、実施形態1から64のいずれか1つに記載の経口医薬組成物の使用。
66.前記治療用高分子のバイオアベイラビリティを増大するための、実施形態1から65のいずれか1つに記載の経口医薬組成物の使用。
67.前記治療用活性ペプチドのバイオアベイラビリティを増大するための、実施形態1から66のいずれか1つに記載の経口医薬組成物の使用。
68.個体に投与されるインスリンペプチドまたはタンパク質の医薬組成物中にFA-aaを含めるステップを含む、インスリンペプチドまたはタンパク質のバイオアベイラビリティを増大するための方法。
69.個体の胃腸管を、インスリン、インスリンペプチドもしくはタンパク質またはインスリン類似体もしくは誘導体と、前記個体における前記インスリンペプチドまたはタンパク質の血漿濃度の増大をもたらすFA-aaとを含む医薬組成物に曝露するステップを含む、インスリン、インスリンペプチドもしくはタンパク質またはインスリン類似体もしくは誘導体の血漿濃度を増大するための方法。
70.前記曝露が、前記医薬組成物の経口投与によって達成される、実施形態62に記載の方法。
71.個体の胃腸管を、インスリン、インスリンペプチドもしくはタンパク質またはインスリン類似体もしくはは誘導体と、少なくとも1種のFA-aaとに曝露し、それによって、前記個体における前記インスリン、インスリンペプチドもしくはタンパク質またはインスリン類似体もしくは誘導体の血漿濃度が、少なくとも1種のFA-aaを含まない曝露と比較して増大されるステップを含む、インスリン、インスリンペプチドもしくはタンパク質またはインスリン類似体もしくは誘導体の取り込みを増大するための方法。
72.インスリンペプチドまたはタンパク質と、少なくとも1種のFA-aaとを含む医薬組成物を投与することを含む、インスリン関連障害または疾患を治療するための方法。
73.インスリンペプチドまたはタンパク質化合物と、少なくとも1種のFA-aaとを含む医薬組成物を投与することを含む、真性糖尿病を治療する方法。
74.インスリンペプチドまたはタンパク質と、少なくとも1種のFA-aaとを含む医薬組成物を、個体に投与し、それによって、前記成長ホルモン組成物が少なくとも1種のFA-aaを含まない場合に得られる前記インスリンペプチドまたはタンパク質の取り込みと比較して、前記インスリンペプチドまたはタンパク質の取り込みの増大が得られるステップを含む、胃腸管の粘膜を超えるインスリンペプチドまたはタンパク質の取り込みを増大するための方法。
75.インスリンペプチドまたはタンパク質と、少なくとも1種のFA-aaとを含む医薬組成物を、個体に投与し、それによって、前記成長ホルモン組成物が少なくとも1種のFA-aaを含まない場合に得られる前記インスリンペプチドまたはタンパク質の取り込みと比較して、前記インスリンペプチドまたはタンパク質の取り込みの増大が得られるステップを含む、胃腸管の上皮細胞層を超えるインスリンペプチドまたはタンパク質の取り込みを増大するための方法。
76.インスリンペプチドまたはタンパク質と、少なくとも1種のFA-aaとを含む医薬組成物を、個体に投与し、それによって、前記成長ホルモン組成物が少なくとも1種のFA-aaを含まない場合に得られる前記インスリンペプチドまたはタンパク質の取り込みと比較して、前記インスリンペプチドまたはタンパク質の取り込みの増大が得られるステップを含む、胃腸管の粘膜を超えるインスリンペプチドまたはタンパク質の取り込みを増大するための方法。
77.医薬組成物が、実施形態1から67のいずれか1つによって記載される、実施形態68から76に記載の方法。
78.インスリンをプロピレングリコールに溶解するステップを含む、本発明の組成物を製造するための方法。
79.前記FA-Daaを、インスリンペプチドまたはタンパク質とSEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSの成分との混合物に混合するステップを含む、本発明の組成物の製造方法。
【実施例】
【０５９５】
(実施例1)
インスリン、SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDS製剤を含む液体製剤を、WO08145728実施例1および2、53〜54頁に与えられた手引きに従って調製し、ここで、インスリン溶液に本発明のFA-Daaを添加した。溶媒(プロピレングリコール、水および/またはグリセロール)にインスリンを溶解した。次いで、前記インスリン溶液にFA-Daaを溶解し、すぐに、この混合物にSEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSの脂質相成分と、続いて、界面活性剤を添加した。
【０５９６】
すべての製剤は、インスリン誘導体A14E、B25H、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-gGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン(5mg/g)を含有していた。最初にインスリンを水に溶解し、pHを、不揮発性塩基(NaOH)を用いてpH7.4に調整し、続いて、凍結乾燥し、次いで、得られたインスリン粉末を、まず、プロピレングリコールに溶解し、次いで、FA-Daaおよびその他の添加剤と混合した。種々のFA-Daa塩、プロピレングリコール、ポリソルベート20およびモノカプリル酸ジグリセロールを含む、インスリン、本発明のFA-DaaおよびSEDDS、SMEDDSまたはSNEDDS製剤を含む液体製剤を調製した。MilliQ水で10倍希釈した後に、37℃およびそれぞれのPDI(多分散指数)で平均粒径(流体力学直径)を分析した。組成物および粒径分析の結果が、Table 3(表4)に示されている。
【０５９７】
【表４】
0006285447.tif 000105
【０５９８】
(実施例2)
インスリン、SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDS製剤を含む液体製剤を、WO08145728実施例1および2、53〜54頁に与えられた手引きに従って調製し、ここで、インスリン溶液に本発明のFA-Daaを添加した。溶媒(プロピレングリコール、水および/またはグリセロール)にインスリンを溶解した。次いで、前記インスリン溶液にFA-Daaを溶解し、すぐに、この混合物にSEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSの脂質相成分と、続いて、界面活性剤を添加した。すべての製剤は、インスリン誘導体A14E、B25H、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-gGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン(5mg/g)を含有していた。最初にインスリンを水に溶解し、pHを、不揮発性塩基(NaOH)を用いてpH7.4に調整し、続いて、凍結乾燥し、次いで、得られたインスリン粉末を、まず、プロピレングリコールに溶解し、次いで、その他の添加剤と混合した。種々の量のC12-D-ロイシナートカリウム、プロピレングリコール、ポリソルベート20およびモノカプリル酸ジグリセロールを含む、インスリン、本発明のFA-DaaおよびSEDDS、SMEDDSまたはSNEDDS製剤を含む液体製剤を調製した。MilliQ水で10倍希釈した後に、37℃およびそれぞれのPDI(多分散指数)で平均粒径(流体力学直径)を分析した。組成物および粒径分析の結果が、Table 4(表5)に示されている。
【０５９９】
【表５】
0006285447.tif 000106
【０６００】
(実施例3)
インスリン、SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDS製剤を含む液体製剤を、WO08145728実施例1および2、53〜54頁に与えられた手引きに従って調製し、ここで、インスリン溶液に本発明のFA-Daaを添加した。溶媒(プロピレングリコール、水および/またはグリセロール)にインスリンを溶解した。次いで、前記インスリン溶液にFA-Daaを溶解し、すぐに、この混合物にSEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSの脂質相成分と、続いて、界面活性剤を添加した。すべての製剤は、インスリン誘導体A14E、B25H、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-gGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン(5mg/g)を含有していた。最初にインスリンを水に溶解し、pHを、不揮発性塩基(NaOH)を用いてpH7.4に調整し、続いて、凍結乾燥し、次いで、得られたインスリン粉末を、まず、プロピレングリコール、水またはグリセロールに溶解し、次いで、その他の添加剤と混合した。C10-D-ロイシナートカリウム、ポリソルベート20および種々の溶媒および脂質/補助界面活性剤を含む、インスリン、本発明のFA-DaaおよびSEDDS、SMEDDSまたはSNEDDS製剤を含む液体製剤を調製した。MilliQ水で10倍希釈した後に、37℃およびそれぞれのPDI(多分散指数)で平均粒径(流体力学直径)を分析した。組成物および粒径分析の結果が、Table 5(表6)に示されている。
【０６０１】
【表６】
0006285447.tif 000107
【０６０２】
(実施例4)
インスリン、SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDS製剤を含む液体製剤を、WO08145728実施例1および2、53〜54頁に与えられた手引きに従って調製し、ここで、インスリン溶液に本発明のFA-Daaを添加した。溶媒(プロピレングリコール、水および/またはグリセロール)にインスリンを溶解した。次いで、前記インスリン溶液にFA-Daaを溶解し、すぐに、この混合物にSEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSの脂質相成分と、続いて、界面活性剤を添加した。すべての製剤は、インスリン誘導体A14E、B25H、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-gGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン(5mg/g)を含有していた。最初にインスリンを水に溶解し、pHを、不揮発性塩基(NaOH)を用いてpH7.4に調整し、続いて、凍結乾燥し、次いで、得られたインスリン粉末を、まず、プロピレングリコールに溶解し、次いで、その他の添加剤と混合した。C12-D-バリナートカリウム、プロピレングリコール、モノカプリル酸ジグリセロールおよび種々の界面活性剤を含む、インスリン、本発明のFA-DaaおよびSEDDS、SMEDDSまたはSNEDDS製剤を含む液体製剤を調製した。MilliQ水で10倍希釈した後に、37℃およびそれぞれのPDI(多分散指数)で平均粒径(流体力学直径)を分析した。組成物および粒径分析の結果が、Table 6(表7)に示されている。
【０６０３】
【表７】
0006285447.tif 000108
【０６０４】
(実施例5)
インスリン、SEDDS、SMEDDSまたはSNEDDS製剤を含む液体製剤を、WO08145728実施例1および2、53〜54頁に与えられた手引きに従って調製し、ここで、インスリン溶液に本発明のFA-Daaを添加した。溶媒(プロピレングリコール、水および/またはグリセロール)にインスリンを溶解した。前記インスリン溶液にFA-Daaを溶解し、すぐに、この混合物にSEDDS、SMEDDSまたはSNEDDSの脂質相成分と、続いて、界面活性剤を添加した。すべての製剤は、インスリン誘導体A1(N,N-ジメチル)、A14E、B1(N,N-ジメチル)、B25H、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-gGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン(5mg/g)を含有していた。種々の脂肪酸アシル化D-アミノ酸塩、プロピレングリコール、ポリソルベート20およびモノカプリル酸ジグリセロールを含む、インスリン、本発明のFA-DaaおよびSEDDS、SMEDDSまたはSNEDDS製剤を含む記載された液体製剤を調製したように、最初にインスリンを水に溶解し、pHを、不揮発性塩基(NaOH)を用いてpH7.4に調整し、続いて、凍結乾燥し、次いで、得られたインスリン粉末を、まず、プロピレングリコールに溶解し、次いで、その他の添加剤と混合した。MilliQ水で10倍希釈した後に、37℃およびそれぞれのPDI(多分散指数)で平均粒径(流体力学直径)を分析した。組成物および粒径分析の結果が、Table 7(表8)に示されている。
【０６０５】
【表８】
0006285447.tif 000109
【０６０６】
(実施例6)
インスリン誘導体(60nmol/kg)を、脂肪酸アシル化アミノ酸の存在下でリン酸バッファー(pH7.4)に溶解した。組成物を麻酔され一晩絶食させたスプラーグドーリーラット(n=6)の空腸中央部へ注射し、ELISA、LOCIまたはLC-MSプロトコールを使用して、種々の時点で採取された血漿サンプル中のこのインスリン誘導体の濃度を決定することによって薬物動態プロフィールを得た。
【０６０７】
詳細なプロトコール:
ラット薬物動態(pharmacokinecics)、小腸内注射後のラットPK:
麻酔されたラットに対照化合物および本発明の脂肪酸アシル化D-アミノ酸を小腸内に(空腸中に)投薬した。インスリン類似体の血漿濃度および血糖の変化を、指定の間隔で投薬後4時間以上測定した。続いて、WinNonLin Professional(Pharsight Inc.、Mountain View、CA、USA)を使用して薬物動態パラメータを算出した。
【０６０８】
250〜300gの体重の、約18時間絶食させた雄のスプラーグ-ドーリーラット(Taconic)に、誘導用量として(試験物質投薬に先立って、-60分の時点まで)、Hypnorm-Dormicum皮下(0.079mg/mlクエン酸フェンタニル、2.5mg/mlフルアニソンおよび1.25mg/mlミダゾラム)2ml/kg、20分後に1ml/kgと、続いて、40分毎に1ml/kgを使用して麻酔した。
【０６０９】
例えば、以下の組成(重量%で)に従って小腸内注射モデルのための製剤を調製した:
600nmol/g A14E、B25H、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-gGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
製剤:
0.15mM  インスリン類似体
0.1M本発明の脂肪酸アシル化D-アミノ酸
50mM  リン酸バッファーpH=8.5
用量:60nmol/kgのインスリン
【０６１０】
麻酔したラットを37℃で安定化させた恒温性ブランケットの上においた。20cmポリエチレンカテーテルを取り付けた1mlシリンジに、インスリン製剤またはビヒクルを充填した。腹壁において4〜5cm正中切開を行った。カテーテルを、腸管壁の貫通によって盲腸から約50cmの空腸中央部へ穏やかに挿入した。腸管内容物が存在する場合には、適用部位を±10cm移動した。カテーテルチップを腸管セグメントの管腔のおよそ2cm内側に入れ、結紮糸を使用せずに固定した。腸管を腹腔中に注意深く戻し、腹壁および皮膚を、各層においてオートクリップ(autoclip)を用いて閉じた。時間0で、ラットにカテーテルによって0.4ml/kgの試験化合物またはビヒクルを投薬した。
【０６１１】
尾端における毛細血管の穿刺によって、全血糖濃度を決定するための血液サンプルをヘパリン化10μl毛細管中に収集した。500μlの分析バッファーで希釈した後に、Biosen自動分析装置(EKF Diagnostic Gmbh、Germany)を使用してグルコースオキシダーゼ法によって血糖濃度を測定した。各化合物の平均血糖濃度経過(平均±SEM)をとった。
【０６１２】
血漿インスリン濃度の決定のためにサンプルを収集した。100μlの血液サンプルを採取して、EDTAを含有する予冷した試験管に入れた。サンプルは、遠心分離(7000rpm、4℃、5分)するまで氷上で維持し、血漿をピペットで採取し、Micronic試験管に入れ、次いで、アッセイまで20℃で凍結した。インスリン類似体の血漿濃度をイムノアッセイで測定した。
【０６１３】
血液サンプルを、t=-10(単に血糖のため)で、t=-1(投薬の直前)で、投薬後指定の間隔で4時間以上採取した。
【０６１４】
血漿濃度-時間プロフィールを、WinNonlin 5.2(Pharsight Inc.、Mountain View、CA、USA)でノンコンパートメント薬物動態分析によって分析した。各動物から得られた個々の濃度-時間値を使用して算出を実施した。経口バイオアベイラビリティの算出のために、ラットにおけるこれまでの研究から得られたivデータを適用した。結果は、Table 8(表9)に示されている:
【０６１５】
【表９】
0006285447.tif 000110
【０６１６】
(実施例7)
細胞培養
Caco-2細胞をAmerican Type Culture Collection(Manassas、Virginia)から入手した。細胞を培養フラスコに播種し、10%ウシ胎仔血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(それぞれ、100U/mlおよび100μg/ml)、1% L-グルタミンおよび1%非必須アミノ酸を補給したダルベッコ改変イーグル培地で継代した。Caco-2細胞を、12ウェルのTranswellプレート中の組織培養処理したポリカーボネートフィルター(1.13cm2、0.4μmポアサイズ)上に105個細胞/ウェルの密度で播種した。5%CO2-95%O2の雰囲気において37℃で単層を増殖させた。成長培地は、1日おきに置換した。実験は、Caco-2細胞の播種後10〜14日に実施した。
【０６１７】
経上皮輸送
ドナーチャンバー(頂端側)からレシーバーチャンバー(側底側)へ輸送される化合物の量を測定した。ドナーチャンバーに、400μlの輸送バッファー中の溶液(100μMのA14E、B25H、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-gGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン類似体、100μMのA14E、B25H、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-gGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン類似体+0.5mM脂肪酸アシル化D-アミノ酸)および0.4μCi/μl[3H]マンニトールならびにレシーバーチャンバーに1000μlの輸送バッファーを添加することによって輸送研究を開始した。輸送バッファーは、10mM HEPESを含有するハンクス緩衝生理食塩水溶液からなっており、化合物の添加後pH7.4に0.1%調整した。[3H]マンニトール、傍細胞輸送のマーカーの輸送を測定して、上皮の完全性を検証した。
【０６１８】
実験前に、Caco-2細胞を、上皮の両側で輸送バッファーを用いて60分間平衡化した。次いで、バッファーを除去し、実験を開始した。0分および実験の最後に、ドナーサンプル(20μl)を採取した。レシーバーサンプル(200μl)は15分毎に採取した。研究は、振盪プレート(30rpm)上で5% CO2-95% O2の雰囲気で37℃で実施した。
【０６１９】
A14E、B25H、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-gGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン類似体およびマンニトールを用いるすべてのサンプルにおいて、それぞれ、LOCIアッセイおよびシンチレーションカウンターを使用して濃度を決定した。
【０６２０】
実験前および実験の間に、細胞単層の経上皮電気抵抗(TEER)をモニタリングした。選択された実験では、実験の終了後に、輸送バッファーを培養培地に変更し、実験の24時間後にTEERを測定した。TEERを、Chopsticksに接続されたEVOM(商標)Epithelial Voltohmmeterを用いて測定した。
【０６２１】
【表１０】
0006285447.tif 000111
【０６２２】
【表１１】
0006285447.tif 000112
【０６２３】
【表１２】
0006285447.tif 000113
【０６２４】
【表１３】
0006285447.tif 000114
【０６２５】
(実施例8)
無水ジクロロメタン(15mL)中のD-チロシン(414mg、2.28mmol)およびトリメチルシリルクロリド(1.16L、9.12mmol)の混合物に、ピリジン(604L、7.50mmol)を滴下添加した。得られた溶液を一晩撹拌した。溶液を0℃に冷却し、次いで、無水ジクロロメタン(5mL)中のミリストイルクロリド(680L、2.50mmol)の溶液を滴下添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。1M塩酸(20mL)を加え、混合物を15分間撹拌し、淡黄色の固体を沈殿させた。結晶を濾去し、濾液を1M塩酸(3×20mL)を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をこれまでの結晶と合わせ、ジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル(10mL)およびヘキサン(15mL)混合物から結晶化させた。生成物を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させると、N-ミリストイル-D-チロシンが、白色結晶として得られた。
収量:577mg(59%)
【０６２６】
【数１】
0006285447.tif 000115
【０６２７】
LC-MS純度:100%(ELSD)。
LC-MS Rt(Sunfire 4.6mm×100mm、アセトニトリル/水50:50〜100:0+0.1% FA):6.44分。
LC-MS m/z:391.0(M+H)+。
【０６２８】
上記の酸(567mg、1.45mmol)を70%水性アセトニトリル(40mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(2.9mL)の0.5M水溶液を用いて中和した。次いで、溶液を凍結乾燥すると、N-ミリストイル-D-チロシンカリウム塩が、白色微粉末として得られた。
【０６２９】
(実施例9)
2-クロロトリチル樹脂100-200メッシュ1.5mmol/g(1.48g、2.22mmol)を、無水ジクロロメタン(10mL)中で20分間膨潤するよう残した。樹脂に、無水ジクロロメタン(5mL)中のFmoc-D-Ile-OH(0.52g、1.48mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.98mL、5.62mmol)の溶液を添加し、混合物を4時間振盪した。樹脂を濾過し、メタノール/ジクロロメタン混合物(4:1、10mL、2×5分)中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.52mL、2.96mmol)の溶液で処理した。次いで、樹脂を、N,N-ジメチルホルムアミド(2×10mL)、ジクロロメタン(2×10mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3×10mL)で洗浄した。Fmoc基を除去し、ジメチルホルムアミド中の20%ピペリジン(1×5分、1×30分、2×10mL)を用いて処理した。樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3×10mL)、2-プロパノール(2×10mL)およびジクロロメタン(20mL、2×10mL)で洗浄した。樹脂に、ジクロロメタン/N,N-ジメチルホルムアミド混合物(4:1、10mL)中の、ドデカン酸(0.49g、2.22mmol)、エチルシアノ-グリオキシレート-2-オキシム(OXYMA、0.32g、2.22mmol)2,4,6-コリジン(0.52mL、4.00mmol)およびN,N-ジイソプロピルカルボジイミド(0.35mL、2.22mmol)の溶液を添加し、混合物を1.5時間振盪した。樹脂を濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(6×10mL)、ジクロロメタン(6×10mL)、メタノール(6×10mL)、ジクロロメタン(12×10mL)およびジエチルエーテル(3×10mL)で洗浄した。トリフルオロ酢酸:トリエチルシラン:水(30mL、9.25:0.5:0.25)の混合物を用いて30分間処理することによって生成物を樹脂から切断した。樹脂を濾去し、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1:1、15mL)およびジクロロメタン(5×10mL)で洗浄した。溶媒を除去した。残渣をトルエン(15mL)に溶解し、溶媒を除去した。この手順を10回反復して、トリフルオロ酢酸の痕跡を除去した。粗生成物をジクロロメタン(5mL)に溶解し、溶液にジエチルエーテル(70mL)を添加し、生成物を沈殿させ、これを濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させると、標題化合物が褐色を帯びた粉末として得られた。
収量:0.51g(51%)。
【０６３０】
【数２】
0006285447.tif 000116
【０６３１】
LC-MS純度:100%(ELSD)。
LC-MS Rt(Sunfire 4.6mm×100mm、アセトニトリル/水50:50〜100:0+0.1% FA):6.66分。
LC-MS m/z:314.0(M+H)+。
【０６３２】
70%水性アセトニトリル(20mL)に、N-ラウロイル-D-ロイシン(0.51g、1.62mmol)を溶解し、水酸化カリウム(16mL)の0.1M水溶液を用いて中和した。次いで、溶液を凍結乾燥すると、標題化合物が、黄色微粉末として得られた。
【０６３３】
(実施例10)
無水ジクロロメタン(15mL)中のD-プロリン(0.50g、4.30mmol)およびトリメチルシリルクロリド(3.20mL、0.03mol)の混合物に、ピリジン(2.00mL、0.03mol)を10分かけて滴下添加した。得られた混合物を1時間撹拌した。懸濁液を0℃に冷却し、次いで、無水ジクロロメタン(2mL)中のラウロイルクロリドの溶液(0.86mL、3.70mmol)を20分かけて滴下添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。1M塩酸(15mL)を添加し、混合物を15分間撹拌し、次いで、酢酸エチル(50mL)を添加し、相を分離した。有機層を1M塩酸(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル(15mL)およびヘキサン(150mL)混合物から結晶化した。結晶を濾去し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、N-ラウロイル-D-プロリンが白色結晶として得られた。
収量:1.09g(99%)。
【０６３４】
【数３】
0006285447.tif 000117
【０６３５】
LC-MS 純度:100%(ELSD)。
LC-MS Rt(Sunfire 4.6mm×100mm、アセトニトリル/水50:50〜100:0+0.1% FA):6.06分。
LC-MS m/z:299.0(M+H)+。
【０６３６】
70%水性アセトニトリル(20mL)にN-ラウロイル-D-プロリン(1.08g、3.60mmol)を溶解し、水酸化カリウムの0.1M水溶液(36mL)を用いて中和した。次いで、溶液を凍結乾燥すると、標題化合物が、褐色を帯びた微粉末として得られた。
【０６３７】
(実施例11)
無水ジクロロメタン(15mL)中のD-バリン(0.50g、4.30mmol)およびトリメチルシリルクロリド(3.20mL、0.03mol)の混合物に、ピリジン(2.00mL、0.03mol)を10分かけて滴加した。得られた混合物を1時間撹拌した。懸濁液を0℃に冷却し、次いで、無水ジクロロメタン(2mL)中のラウロイルクロリドの溶液(0.86mL、3.70mmol)を20分かけて滴加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。1M塩酸(15mL)を添加し、混合物を15分間撹拌し、次いで、酢酸エチル(50mL)を添加し、相を分離した。有機層を1M塩酸(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル(15mL)およびヘキサン(150mL)混合物から結晶化した。結晶を濾去し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、N-ラウロイル-D-バリンが白色結晶として得られた。
収量:1.20g(99%)。
【０６３８】
【数４】
0006285447.tif 000118
【０６３９】
LC-MS 純度:100%(ELSD)。
LC-MS Rt(Sunfire 4.6mm×100mm、アセトニトリル/水50:50〜100:0+0.1% FA):6.26分。
LC-MS m/z:300.0(M+H)+。
【０６４０】
70%水性アセトニトリル(20mL)にN-ラウロイル-D-バリン(1.19g、3.98mmol)を溶解し、水酸化カリウムの0.1M水溶液(40mL)を用いて中和した。次いで、溶液を凍結乾燥すると、標題化合物が、白色微粉末として得られた。
【０６４１】
(実施例12)
2-クロロトリチル樹脂100-200メッシュ1.5mmol/g(2.34g、3.51mmol)を、無水ジクロロメタン(40mL)中で40分間膨潤するよう残した。樹脂に、無水ジクロロメタン(35mL)中のFmoc-DArg(Pbf)-OH(746mg、1.15mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(775L、4.44mmol)の溶液を添加し、混合物を16時間振盪した。樹脂を濾過し、メタノール/ジクロロメタン混合物(4:1、35mL、5分)中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(405L、2.34mmol)の溶液で処理した。次いで、樹脂を、ジクロロメタン(2×35mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2×35mL)で洗浄した。Fmoc基を除去し、N,N-ジメチルホルムアミド中の20%ピペリジン(2×35mL、1×5分、1×20分)を用いて処理した。樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(2×35mL)、2-プロパノール(2×35mL)、ジクロロメタン(2×35mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2×35mL)で洗浄した。樹脂に、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)およびジクロロメタン(25mL)の混合物中の、ラウリン酸(691mg、3.45mmol)、2-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート(HCTU、1.43g、3.45mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.08mL、6.21mmol)の溶液を添加し、混合物を6時間振盪した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン(2×35mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(2×35mL)、メタノール(2×35mL)およびジクロロメタン(10×35mL)で洗浄した。トリフルオロ酢酸/トリエチルシラン/水(35mL、95:3:2)を用いて2時間処理することによって、生成物を樹脂から切断した。樹脂を濾去し、トリフルオロ酢酸(3×30mL)およびジクロロメタン(3×30mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジエチルエーテル(5mL)およびヘキサン(20mL)で処理した。生成物を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、N-ラウロイル-D-アルギニンが、灰白色の固体として得られた。
収量:283mg(69%)。
【０６４２】
【数５】
0006285447.tif 000119
【０６４３】
LC-MS 純度:98%(ELSD)。
LC-MS Rt(Sunfire 4.6分×100m、アセトニトリル/水05:95〜100:0+0.1% TFA):6.69分。
LC-MS m/z:356.0(M+H)。
【０６４４】
上記の酸(277mg、0.78mmol)を70%水性アセトニトリル(40mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(3.1mL)の0.5M水溶液を用いて中和した。次いで、溶液を凍結乾燥すると、N-ラウロイル-D-アルギニンカリウム塩が、白色微粉末として得られた。
【０６４５】
(実施例13)
無水ジクロロメタン(15mL)中の、D-トリプトファン(404mg、1.98mmol)およびトリメチルシリルクロリド(754L、5.94mmol)の混合物に、ピリジン(478L、5.94mmol)を滴加した。得られた懸濁液を、透明な溶液が形成されるまで4時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、次いで、無水ジクロロメタン(15mL)中のミリストイルクロリド(489L、1.80mmol)の溶液を滴加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。1M塩酸(20mL)を添加し、混合物を15分間撹拌し、次いで、相を分離した。有機層を1M塩酸(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン(5mL)およびヘキサン(15mL)混合物から結晶化した。結晶を濾去し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、N-ミリストイル-D-トリプトファンが白色結晶として得られた。
収量:594mg(80%)。
【０６４６】
【数６】
0006285447.tif 000120
【０６４７】
LC-MS 純度:100%(ELSD)。
LC-MS Rt(Sunfire 4.6分×100mm、アセトニトリル/水50:50〜100:0+0.1% FA):7.21分。
LC-MS m/z:414.0(M+H)+。
【０６４８】
上記の酸(585mg、1.40mmol)を70%水性アセトニトリル(40mL)に溶解し、水酸化カリウム(2.80mL)の0.5M水溶液を用いて中和した。次いで、溶液を凍結乾燥させると、N-ミリストイル-D-トリプトファンカリウム塩が白色微粉末として得られた。
【０６４９】
(実施例14)
無水ジクロロメタン(15mL)中のD-アスパラギン酸(0.50g、3.80mmol)およびトリメチルシリルクロリド(2.80mL、0.03mol)の混合物に、ピリジン(1.85mL、0.02mol)を10分かけて滴加した。得られた混合物を1時間撹拌した。懸濁液を0℃に冷却し、次いで、無水ジクロロメタン(2mL)中のミリストイルクロリドの溶液(0.81mL、3.30mmol)を20分かけて滴加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。1M塩酸(15mL)を添加し、混合物を15分間撹拌し、次いで、酢酸エチル(50mL)を添加し、相を分離した。有機層を1M塩酸(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル(15mL)およびヘキサン(150mL)混合物から結晶化した。結晶を濾去し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、N-ミリストイル-D-アスパラギン酸が白色結晶として得られた。
収量:0.70g(62%)。
【０６５０】
【数７】
0006285447.tif 000121
【０６５１】
LC-MS 純度:95%(ELSD)。
LC-MS Rt(Sunfire 4.6mm×100mm、アセトニトリル/水50:50〜100:0+0.1% FA):6.32分。
LC-MS m/z:344.0(M+H)+。
【０６５２】
70%水性アセトニトリル(20mL)にN-ミリストイル-D-アスパラギン酸(0.70g、2.04mmol)を溶解し、水酸化カリウムの0.1M水溶液(41mL)を用いて中和した。次いで、溶液を凍結乾燥すると、標題化合物が、白色微粉末として得られた。
【０６５３】
(実施例15)
無水ジクロロメタン(15mL)中のD-フェニルアラニン(0.50g、3.03mmol)およびトリメチルシリルクロリド(2.25mL、0.02mol)の混合物に、ピリジン(1.40mL、0.02mol)を10分かけて滴加した。得られた混合物を1時間撹拌した。懸濁液を0℃に冷却し、次いで、無水ジクロロメタン(2mL)中のラウロイルクロリドの溶液(0.61mL、2.64mmol)を20分かけて滴加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。1M塩酸(15mL)を添加し、混合物を15分間撹拌し、次いで、酢酸エチル(50mL)を添加し、相を分離した。有機層を1M塩酸(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル(15mL)およびヘキサン(150mL)混合物から結晶化した。結晶を濾去し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、N-ラウロイル-D-フェニルアラニンが白色結晶として得られた。
収量:0.86g(93%)。
【０６５４】
【数８】
0006285447.tif 000122
【０６５５】
LC-MS 純度:95%(ELSD)。
LC-MS Rt(Sunfire 4.6mm×100mm、アセトニトリル/水50:50〜100:0+0.1% FA):6.50分。
LC-MS m/z:349.0(M+H)+。
【０６５６】
70%水性アセトニトリル(20mL)にN-ラウロイル-D-フェニルアラニン(0.86g、2.50mmol)を溶解し、水酸化カリウムの0.1M水溶液(25mL)を用いて中和した。次いで、溶液を凍結乾燥すると、標題化合物が、白色微粉末として得られた。
【０６５７】
(実施例16)
無水ジクロロメタン(15mL)中のD-グルタミン酸(0.50g、3.50mmol)およびトリメチルシリルクロリド(2.60mL、0.02mol)の混合物に、ピリジン(1.70mL、0.02mol)を10分かけて滴加した。得られた混合物を1時間撹拌した。懸濁液を0℃に冷却し、次いで、無水ジクロロメタン(2mL)中のミリストイルクロリドの溶液(0.74mL、3.00mmol)を20分かけて滴加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。1M塩酸(15mL)を添加し、混合物を15分間撹拌し、次いで、酢酸エチル(50mL)を添加し、相を分離した。有機層を1M塩酸(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル(15mL)およびヘキサン(150mL)混合物から結晶化した。結晶を濾去し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、N-ミリストイル-D-グルタミン酸が白色結晶として得られた。
収量:0.92g(86%)。
【０６５８】
【数９】
0006285447.tif 000123
【０６５９】
LC-MS 純度:100%(ELSD)。
LC-MS Rt(Sunfire 4.6mm×100mm、アセトニトリル/水50:50〜100:0+0.1% FA):5.97分。
LC-MS m/z:358.0(M+H)+。
【０６６０】
70%水性アセトニトリル(20mL)にN-ミリストイル-D-グルタミン酸(0.92g、2.56mmol)を溶解し、水酸化カリウムの0.1M水溶液(51mL)を用いて中和した。次いで、溶液を凍結乾燥すると、標題化合物が、白色微粉末として得られた。
【０６６１】
(実施例17)
無水ジクロロメタン(15mL)中のD-アラニン(0.50g、6.00mmol)およびトリメチルシリルクロリド(4.20mL、0.03mol)の混合物に、ピリジン(2.60mL、0.03mol)を10分かけて滴加した。得られた混合物を1時間撹拌した。懸濁液を0℃に冷却し、次いで、無水ジクロロメタン(2mL)中のラウロイルクロリドの溶液(1.30mL、5.00mmol)を20分かけて滴加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。1M塩酸(15mL)を添加し、混合物を15分間撹拌し、次いで、酢酸エチル(50mL)を添加し、相を分離した。有機層を1M塩酸(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル(15mL)およびヘキサン(150mL)混合物から結晶化した。結晶を濾去し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、N-ラウロイル-D-アラニンが白色結晶として得られた。
収量:0.57g(42%)。
【０６６２】
【数１０】
0006285447.tif 000124
【０６６３】
LC-MS 純度:100%(ELSD)。
LC-MS Rt(Sunfire 4.6mm×100mm、アセトニトリル/水35:65〜100:0+0.1% FA):7.34分。
LC-MS m/z:272.0(M+H)+。
【０６６４】
70%水性アセトニトリル(20mL)にN-ラウロイル-D-アラニン(0.57g、2.1mmol)を溶解し、水酸化カリウムの0.1M水溶液(21mL)を用いて中和した。次いで、溶液を凍結乾燥すると、標題化合物が、白色微粉末として得られた。
【０６６５】
(実施例18)
無水ジクロロメタン(10mL)中のD-グルタミン酸(0.5g、3.5mmol)およびトリメチルシリルクロリド(2.6mL、0.02mol)の混合物に、ピリジン(1.65mL、0.02mol)を10分かけて滴加した。得られた混合物を1時間撹拌した。懸濁液を0℃に冷却し、次いで、無水ジクロロメタン(1.3mL)中のパルミトイルクロリドの溶液(0.92mL、3mmol)を20分かけて滴加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。1M塩酸(15mL)を添加し、混合物を15分間撹拌し、次いで、酢酸エチル(50mL)を添加し、相を分離した。有機層を1M塩酸(3×15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル(15mL)およびヘキサン(100mL)混合物から結晶化した。結晶を濾去し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、N-パルミトイル-D-グルタミン酸が白色結晶として得られた。
収量:1.04g(90%)。
RF(SiO2、ジクロロメタン/メタノール80:20):0.14。
【０６６６】
【数１１】
0006285447.tif 000125
【０６６７】
LC-MS 純度:100%(ELSD)。
LC-MS Rt(Sunfire 4.6分×100mm、アセトニトリル/水50:50〜100:0+0.1% FA):7.18分。
LC-MS m/z:386.0(M+H)+。
【０６６８】
上記の酸(1.04g、2.70mmol)を70%水性アセトニトリル(40mL)に溶解し、水酸化カリウム(54mL)の0.1M水溶液を用いて中和した。次いで、溶液を凍結乾燥させると、パルミトイル-DGlu(OK)-OKが白色微粉末として得られた。
【０６６９】
(実施例19)
無水ジクロロメタン(10mL)中のL-アスパラギン酸(0.5g、3.8mmol)およびトリメチルシリルクロリド(2.8mL、0.02mol)の混合物に、ピリジン(1.79mL、0.02mol)を10分かけて滴加した。得られた混合物を1時間撹拌した。懸濁液を0℃に冷却し、次いで、無水ジクロロメタン(1.3mL)中のパルミトイルクロリドの溶液(1mL、3.3mmol)を20分かけて滴加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。1M塩酸(15mL)を添加し、混合物を15分間撹拌し、次いで、酢酸エチル(50mL)を添加し、相を分離した。有機層を1M塩酸(3×15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル(15mL)およびヘキサン(100mL)混合物から結晶化した。結晶を濾去し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、N-パルミトイル-D-アスパラギン酸が白色結晶として得られた。
収量:1.05g(85%)。
RF(SiO2、ジクロロメタン/メタノール80:20):0.10。
【０６７０】
【数１２】
0006285447.tif 000126
【０６７１】
LC-MS 純度:100%(ELSD)。
LC-MS Rt(Sunfire 4.6mm×100mm、アセトニトリル/水50:50〜100:0+0.1% FA):7.93分。
LC-MS m/z:372.0(M+H)+。
【０６７２】
上記の酸(1.05g、2.82mmol)を70%水性アセトニトリル(40mL)に溶解し、水酸化カリウム(56.4mL)の0.1M水溶液を用いて中和した。次いで、溶液を凍結乾燥させると、パルミトイル-DAsp(OK)-OKが白色微粉末として得られた。
【０６７３】
(実施例20)
無水ジクロロメタン(11mL)中のD-ロイシン(0.5g、3.8mmol)およびトリメチルシリルクロリド(1.45mL、0.01mol)の混合物に、ピリジン(0.92mL、0.01mol)を10分かけて滴加した。得られた混合物を1時間撹拌した。懸濁液を0℃に冷却し、次いで、無水ジクロロメタン(1.4mL)中のラウロイルクロリドの溶液(0.8mL、3.5mmol)を20分かけて滴加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。1M塩酸(14mL)を添加し、混合物を15分間撹拌し、相を分離した。有機層を1M塩酸(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン(15mL)およびヘキサン(100mL)混合物から結晶化した。結晶を濾去し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、N-ラウロイル-D-ロイシンが白色結晶として得られた。
収量:0.86g(78%)。
RF(SiO2、ジクロロメタン/メタノール80:20):0.38。
【０６７４】
【数１３】
0006285447.tif 000127
【０６７５】
LC-MS 純度:100%(ELSD)。
LC-MS Rt(Sunfire 4.6mm×100mm、アセトニトリル/水35:65〜100:0+0.1% FA):8.31分。
LC-MS m/z:314.0(M+H)+。
【０６７６】
70%水性アセトニトリル(20mL)にNラウロイル-D-ロイシン(0.86g、2.7mmol)を溶解し、水酸化カリウムの0.1M水溶液(27mL)を用いて中和した。次いで、溶液を凍結乾燥すると、Nラウロイル-DLeu-OKが、白色微粉末として得られた。
【０６７７】
(実施例21)
無水ジクロロメタン(11mL)中のD-ロイシン(0.5g、3.8mmol)およびトリメチルシリルクロリド(1.45mL、0.01mol)の混合物に、ピリジン(0.92mL、0.01mol)を10分かけて滴加した。得られた混合物を1時間撹拌した。懸濁液を0℃に冷却し、次いで、無水ジクロロメタン(1.4mL)中のデカノイルクロリドの溶液(0.7mL、3.5mmol)を20分かけて滴加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。1M塩酸(14mL)を添加し、混合物を15分間撹拌し、相を分離した。有機層を1M塩酸(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン(15mL)およびヘキサン(100mL)混合物から結晶化した。結晶を濾去し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、N-デカノイル-D-ロイシンが白色結晶として得られた。
収量:0.67g(67%)。
RF(SiO2、ジクロロメタン/メタノール80:20):0.21。
【０６７８】
【数１４】
0006285447.tif 000128
【０６７９】
LC-MS 純度:100%(ELSD)。
LC-MS Rt(Sunfire 4.6mm×100mm、アセトニトリル/水35:65〜100:0+0.1% FA):7.17分。
LC-MS m/z:286.0(M+H)+。
【０６８０】
70%水性アセトニトリル(20mL)にNデカノイル-D-ロイシン(0.66g、2.3mmol)を溶解し、水酸化カリウムの0.1M水溶液(23mL)を用いて中和した。次いで、溶液を凍結乾燥すると、N-デカノイル-DLeu-OKが、白色微粉末として得られた。
【０６８１】
(実施例22)
Novo Nordisk A/Sが現在、臨床開発中である、インスリンデグルデク/リラグルチド薬物製品の組成が、以下に示されている。この製剤は、II型糖尿病臨床治験(皮下注射)において使用するのに適した安定な併用製品であるとわかった。
【０６８２】
薬物製品製剤中の成分の名称
原薬
・リラグルチド、1mlあたり3.6mg(960nmol)
・インスリンデグルデク、1mlあたり600nmol(100U)
添加剤
・フェノール
・グリセロール
・亜鉛
【０６８３】
製剤化プロセス特殊性
・インスリンデグルデクおよびリラグルチド原薬の両方が、添加剤の混合物に、別個に、直接固体粉末の形態で添加される。
・亜鉛のすべてが1ステップで添加される。
・製剤化プロセスのどこにも保持時間の必要がない。
【０６８４】
本明細書において、本発明の特定の特徴を例示し記載したが、多数の改変、置換、変更および均等物が、ここで、当業者に想到されよう。したがって、添付の特許請求の範囲は、すべてのこのような修飾および変更を本発明の真の趣旨内に入るように対象とするものとするということは理解される。