(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩで表される化合物：
【化１】
0006325760.tif 000269
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、シクロブチル、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
ｎは、０〜１であり；
Ｒ３は、ｎ＝１の場合、Ｆであり；
ｍは、０〜２であり；
Ｒ４は、同一であるか異なっており、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、エチル及びメチルからなる群から独立して選択され；
ｐは、０〜１であり；
Ｒ５は、ｐ＝１の場合、Ｆであり；
Ｒ６及びＲ７は、同一であるか異なっており、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び
【化２】
0006325760.tif 000270
（式中、ｒは、１若しくは２である）
からなる群から独立して選択されるか；又は、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合されているＮと一緒に４〜６員複素環を形成し、ここで前記複素環は、酸素原子を任意選択で含み、ここで前記複素環は、Ｆ若しくは−ＣＨ２Ｆによって任意選択で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、−Ｈ又は−ＣＨ３からなる群から独立して選択される］；
或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化３】
0006325760.tif 000271
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、シクロブチル、シクロプロピル及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌからなるから選択され；
Ｒ２は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
ｎは、０〜１であり；
Ｒ３は、ｎ＝１の場合、Ｆであり；
ｍは、０〜２であり；
Ｒ４は、同一であるか異なっており、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、エチル及びメチルからなる群から独立して選択され；
ｐは、０〜１であり；
Ｒ５は、ｐ＝１の場合、Ｆであり；
Ｒ６及びＲ７は、同一であるか異なっており、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び
【化４】
0006325760.tif 000272
（式中、ｒは、１若しくは２である）
からなる群から独立して選択されるか；又は、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合されているＮと一緒に４〜６員複素環を形成し、ここで前記複素環は、酸素原子を任意選択で含み、ここで前記複素環は、Ｆ若しくは−ＣＨ２Ｆによって任意選択で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択される］；或いは、
その薬学的に許容される塩
によって表される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がエチルである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がシクロブチルである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６及びＲ７が両方ともメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ８がＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２がＦである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２がＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ｍが２であり、Ｒ４のうちの１つがＦであり、他のＲ４がＣｌである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ｍが２であり、Ｒ４の両方がＦである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｍが０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ｎが１であり、Ｒ３がＦである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ｎが０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ｐが１であり、Ｒ５がＦである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ｐが０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（ブタ−３−イン−１−イル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−モルホリノブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタ−２−エンアミド；（Ｚ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−モルホリノブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４−クロロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−イソプロピルフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−エチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−フルオロフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（２−フルオロ−４−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−３−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン
−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（３−フルオロ−４−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３，６−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−５−（（２−（４−（（Ｅ）−４−フルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−２−エンアミド；（Ｅ）−５−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（フェニル−ｄ５）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（１−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（６−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）ブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（１−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；及び（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミドからなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
次式：
【化５】
0006325760.tif 000273
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
次式：
【化６】
0006325760.tif 000274
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
次式：
【化７】
0006325760.tif 000275
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式ＩＩＩで表される化合物：
【化８】
0006325760.tif 000276
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＦ３及び４〜６員複素環からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、及びＣ４複素環からなる群から選択され；
ｎが０でない場合、Ｒ３は、同一であるか異なっており、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び少なくとも１個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立して選択され；
ｎは、０〜３であり；
ｍがゼロでない場合、Ｒ４は、同一であるか異なっており、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＯＲ１１からなる群から独立して選択され、ここでＲ１１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール及び４〜６員複素環からなる群から選択され；
ｍは、０〜５であり；
ｐが０でない場合、Ｒ５は、同一であるか異なっており、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、及びＣ４複素環からなる群から独立して選択され；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、１〜２であり；
Ｒ８及びＲ１０は、同一であるか異なっており、ハロゲン、Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＮからなる群から選択されるか；又は、Ｙ及びＲ１０の両方は−ＣＦ３を表し；
Ｒ６及びＲ７は、同一であるか異なっており、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び４〜６員複素環からなる群から独立して選択され、ここで前記アルキルは、飽和若しくは不飽和であるか、又は、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合されているＮと一緒に、任意選択でＯ原子も含有する、４〜６員複素環を形成し；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；ここでＲ１〜Ｒ１２の任意の炭素含有部分は、１つ又は複数のハロゲン原子及びフルオロメタン、ジフルオロメタン若しくはトリフルオロメタン、又は−ＯＨによって任意選択で置換されていてもよい］；
或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び４〜６員複素環からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ２がＨ、ハロゲン、メチル及びエチルからなる群から選択され；
Ｒ３が同一であるか異なっており、Ｈ、ハロゲン、メチル及びエチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４が同一であるか異なっており、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ５が同一であるか異なっており、Ｈ、ハロゲン、メチル及びエチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ８及びＲ１０が同一であるか異なっており、Ｈ及びメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９がＨ、メチル及びエチルからなる群から選択され；
Ｒ６及びＲ７が同一であるか異なっており、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されるか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合されているＮと一緒に、任意選択でＯ原子も含有する、４〜６員複素環を形成する、
請求項２０又は請求項２１に記載の化合物或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ６及びＲ７がメチルである、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ８及びＲ１０が両方ともＨである、請求項２３又は請求項２４に記載の化合物或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１がエチルである、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１がシクロブチルである、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ９がＨである、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ２がＦである、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ２がＨである、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
ｍが２であり、Ｒ４のうちの１つがＦであり、他のＲ４がＣｌである、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
ｍが２であり、Ｒ４の両方がＦである、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
ｍが０である、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
ｎが１であり、Ｒ３がＦである、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
ｎが０である、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
ｐが１であり、Ｒ５がＦである、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
ｐが０である、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
乳がんの治療における使用のための、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項３９】
前記乳がんがＥＲ陽性乳がんである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
ＥＲ陽性乳がんが変異ＥＲ−αタンパク質を発現する、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
乳がんを治療するための医薬の製造における請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４２】
前記乳がんがＥＲ陽性乳がんである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
ＥＲ陽性乳がんが変異ＥＲ−αタンパク質を発現する、請求項４２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本願は、２０１５年５月２９日に出願した米国特許仮出願第６２／１６８，５８１号、２０１５年５月２９日に出願した米国特許仮出願第６２／１６８，５２９号、及び２０１５年１２月１８日に出願した米国特許仮出願第６２／２６９，７４５号への優先権を主張する。
【背景】
【０００２】
乳がんは、現在、女性において最もよく診断されている悪性腫瘍であり、約２００，０００症例／１７０万人の新規症例がそれぞれ毎年、米国／世界中で診断されている。乳房腫瘍の約７０％がエストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）（腫瘍のこのサブセットにおける重要な発癌性ドライバー）に対して陽性であるため、治療のいくつかのクラスは、１）フルベストラントが一例である、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）、２）タモキシフェンが一例である、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、及び３）エストロゲンの全身レベルを低下させるアロマターゼ阻害剤を含め、ＥＲα機能をアンタゴナイズするように開発されてきた。これらの治療は、ＥＲα＋乳房腫瘍の発生及び進行を低減し、臨床において大部分は有効であった。しかし、標的に対する不利な点がこれらの様々なクラスの化合物に関連して存在する。例えば、タモキシフェンは、子宮内膜のシグナル伝達活性を活性化することが明らかになっており、臨床における子宮内膜がんのリスクが増大する（Ｆｉｓｈｅｒら，  （１９９４）  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  Ａｐｒ  ６；８６（７）：５２７−３７；  ｖａｎ  Ｌｅｅｕｗｅｎら，（１９９４）  Ｌａｎｃｅｔ  Ｆｅｂ  １９；３４３（８８９５）：４４８−５２）。反対に、フルベストラントは純粋なアンタゴニストであるため、ＥＲα活性が骨成形に重要であることから、閉経後女性の骨密度が喪失する可能性がある。標的に対する副作用に加えて、臨床耐性もまたＥＲαアンタゴニストのこれらのクラスに発生し始めており、次世代化合物を開発する必要性が強調されている。
【０００３】
耐性のいくつかの機序が、様々な内分泌療法に対する耐性のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル及びｉｎ  ｖｉｖｏモデルを使用して同定されている。これらには、ＥＲα／ＨＥＲ２「クロストーク」の増加（Ｓｈｏｕら，  （２００４）  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  Ｊｕｎ  １６；９６（１２）：９２６−３５）、ＥＲαコアクチベーター／コレプレッサーの異常発現（Ｏｓｂｏｒｎｅら，  （２００３）  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  Ｍａｒ  ５；９５（５）：３５３−６１）、又はＥＲ非依存性増殖を可能にするＥＲα全体の喪失（Ｏｓｂｏｒｎｅ  ＣＫ，  Ｓｃｈｉｆｆ  Ｒ  （２０１１）  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  ６２：  ２３３−４７）が含まれる。
【０００４】
耐性の臨床上関連する機序を同定することを期待し、近年、患者から単離された内分泌療法耐性転移の遺伝学を深く特徴付けることに対して多大な努力がなされてきた。いくつかの独立の研究所から、最近、原発腫瘍に対する耐性で観察された多数の遺伝子病変が発表されている（Ｌｉら，  （２０１３）  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．  Ｓｅｐ  ２６；  ４（６）：１１１６−３０；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，  （２０１３）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４４６−５１；  Ｔｏｙら，  （２０１３）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５）。これらのうち、ＥＳＲ１のリガンド結合ドメイン（ＥＲαタンパク質をコードする遺伝子）で高度に頻発する突然変異が、内分泌療法を受けたことが無い腫瘍に対し耐性腫瘍の約２０％で有意に増えることが観察され（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら，  （２０１４）  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７；  Ｔｏｙら，  （２０１３）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，  （２０１３）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４４６−５１；  Ｍｅｒｅｎｂａｋｈ−Ｌａｍｉｎら，  （２０１３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｃ  １；７３（２３）：６８５６−６４；  Ｙｕら，  （２０１４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｊｕｌ  １１；３４５（６１９３）：２１６−２０；  Ｓｅｇａｌ  ａｎｄ  Ｄｏｗｓｅｔｔ  （２０１４），  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７２４−６）、このことは、これらの変異が臨床上の耐性を機能的にドライブする可能性を示唆している。治療耐性腫瘍で観察されたＥＳＲ１変異の増加とは反対に、他の癌関連遺伝子での変異は、耐性を促進する上でのＥＲα変異の重要性を強く意味するこのような極端な増加は示されなかった（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら，  （２０１４）  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）。
【０００５】
ＥＲ＋乳がん患者は平均して、化学療法並びにタモキシフェン、フルベストラント及びアロマターゼ阻害剤などの様々な抗エストロゲン治療を含む、７つの独立した治療により処置される。最新のゲノムプロファイリングからは、ＥＲαに活性化変異が発生するので、ＥＲα経路が耐性環境における腫瘍増殖の決定的なドライバーであることが明らかになっている。したがって、臨床環境における耐性を解消することができる、より有効なＥＲ処方療法が開発されることが重要である。このため、野生型（ＷＴ）及びＥＲα−変異陽性腫瘍の両方の増殖を強力に抑制することができる新規の化合物が必要とされている。
【概要】
【０００６】
本明細書には、がんの治療に有用な新規化合物が開示されている。実施形態において、このような新規化合物は、式ＩＩ：
【化１】
0006325760.tif 000002
［式中、Ｒ１は、メチル、エチル、シクロブチル、シクロプロピル及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｆからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；ｎは、０〜１であり；Ｒ３は、Ｆであり；ｍは、０〜２であり；Ｒ４は、同一であるか異なっており、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、エチル及びメチルからなる群から独立して選択され；ｐは、０〜１であり；Ｒ５は、Ｆであり；Ｒ６及びＲ７は、同一であるか異なっており、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び
【化２】
0006325760.tif 000003
（式中、ｒは、１若しくは２である）
からなる群から独立して選択されるか；又は、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合されているＮと一緒に４〜６員複素環を形成し、ここで前記複素環は、酸素原子を任意選択で含み、ここで前記複素環は、Ｆ若しくは−ＣＨ２Ｆによって任意選択で置換されており；Ｒ８は、Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、−Ｈ又は−ＣＨ３からなる群から独立して選択される］；或いはその薬学的に許容される塩によって表される。
【０００７】
さらなる実施形態において、このような新規化合物は、式Ｉ：
【化３】
0006325760.tif 000004
［式中、Ｒ１は、メチル、エチル、シクロブチル、シクロプロピル及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；ｎは、０〜１であり；Ｒ３は、Ｆであり；ｍは、０〜２であり；Ｒ４は、同一であるか異なっており、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、エチル及びメチルからなる群から独立して選択され；ｐは、０〜１であり；Ｒ５は、Ｆであり；Ｒ６及びＲ７は、同一であるか異なっており、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び
【化４】
0006325760.tif 000005
（式中、ｒは、１若しくは２である）
からなる群から独立して選択されるか；Ｒ６及びＲ７は、それらが結合されているＮと一緒に４〜６員複素環を形成し、ここで前記複素環は、酸素原子を任意選択で含み、ここで前記複素環は、Ｆ、又は−ＣＨ２Ｆによって任意選択で置換されており；Ｒ８は、Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択される］；或いはその薬学的に許容される塩によって表される。
【０００８】
実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の好ましい置き換え、又は置き換えの好ましい組合せを有していてもよい：Ｒ１は、エチル又はシクロブチルである；Ｒ６及びＲ７は、両方ともメチルである；Ｒ８はＨである；Ｒ２は、Ｈ又はＦである；ｍは２であり、Ｒ４のうちの１つはＦであり、他のＲ４はＣｌである；ｍは２であり、Ｒ４は両方ともＦである；ｍは０である；Ｒ３はＦである；ｎは０である；ｐは１であり、Ｒ５はＦである；ｐは０である。
【０００９】
実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の置き換えを有する：Ｒ１はエチルである；Ｒ２はＨである；ｎは０である；ｍは０である；ｐは０である；Ｒ６及びＲ７は同一であり、メチルである；Ｒ８はＨである；又はその薬学的に許容される塩。
【００１０】
実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の置き換えを有する：Ｒ１はエチルである；Ｒ２はＦである；ｎは０である；ｍは２であり、１つのＲ４はＦであり、１つのＲ４はＣｌである；ｐは０である；Ｒ６及びＲ７は同一であり、メチルである；Ｒ８はＨである；又はその薬学的に許容される塩。
【００１１】
実施形態において、式Ｉの化合物は、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（ブタ−３−イン−１−イル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−モルホリノブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタ−２−エンアミド；（Ｚ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−モルホリノブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４−クロロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−イソプロピルフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−エチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−フルオロフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（２−フルオロ−４−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−３−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−イン
ダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（３−フルオロ−４−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３，６−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−５−（（２−（４−（（Ｅ）−４−フルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−２−エンアミド；（Ｅ）−５−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（フェニル−ｄ５）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（１−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（６−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）ブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（１−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；及び（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド、並びにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１２】
いくつかの実施形態において、このような新規化合物は、式ＩＩＩ：
【化５】
0006325760.tif 000006
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び４〜６員複素環からなる群から選択され；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル及びＣ４複素環からなる群から選択され；Ｒ３は、同一であるか異なっており、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び少なくとも１個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立して選択され；ｎは、０〜３であり；Ｒ４は、同一であるか異なっており、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＯＲ１１からなる群から独立して選択され、ここでＲ１１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール及び４〜６員複素環からなる群から選択され；ｍは、０〜５であり；Ｒ５は、同一であるか異なっており、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、及びＣ４複素環からなる群から独立して選択され；ｐは、０〜３であり；ｑは、１〜２であり；Ｒ８及びＲ１０は、同一であるか異なっており、ハロゲン、Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＮからなる群から選択されるか；又は、Ｙ及びＲ１０は両方とも−ＣＦ３を表し；Ｒ６及びＲ７は、同一であるか異なっており、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び４〜６員複素環からなる群から独立して選択され、ここで前記アルキルは、飽和若しくは不飽和であるか、又は、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合されているＮと一緒に、任意選択でＯ原子も含有する、４〜６員複素環を形成し、；Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；ここでＲ１〜Ｒ１２の任意の炭素含有部分は、１つ又は複数のハロゲン原子、フルオロメタン、ジフルオロメタン若しくはトリフルオロメタン、又は−ＯＨによって任意選択で置換されていてもよい］；或いはその薬学的に許容される塩によって表される。
【００１３】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び４〜６員複素環からなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＦ３である。より詳細な実施形態において、このような新規化合物は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、メチル及びエチルからなる群から選択され；Ｒ３が同一であるか異なっており、Ｈ、ハロゲン、メチル及びエチルからなる群から独立して選択され；Ｒ４が同一であるか異なっており、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択され；Ｒ５が同一であるか異なっており、Ｈ、ハロゲン、メチル及びエチルからなる群から独立して選択され；Ｒ８及びＲ１０が同一であるか異なっており、Ｈ及びメチルからなる群から独立して選択され；Ｒ９がＨ、メチル及びエチルからなる群から選択され；Ｒ６及びＲ７が同一であるか異なっており、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されるか、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合されているＮと一緒に、任意選択でＯ原子も含有する、４〜６員複素環を形成し、式ＩＩＩによって表される。さらなる実施形態において、Ｒ１は、シクロブチル、エチル又は−ＣＨ２ＣＦ３であり；Ｒ２は、−Ｈ又は−Ｆであり；ｎは０であり；ｍは０又は２であり、ｍが２である場合、そのとき１つのＲ４は−Ｃｌであり、他のＲ４は−Ｆであり；ｐは０であり；Ｙは−ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１２は、全部−Ｈである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、このような新規化合物は式ＩＶ：
【化６】
0006325760.tif 000007
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び４〜６員複素環からなる群から選択され；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル及びＣ４複素環からなる群から選択され；Ｒ３は同一であるか異なっており、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び少なくとも１つのハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立して選択され；ｎは０〜３であり；Ｒ４は同一であるか異なっており、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＯＲ１１からなる群から独立して選択され、ここでＲ１１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール及び４〜６員複素環からなる群から選択され；ｍは０〜４であり；Ｒ５は同一であるか異なっており、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ及びＣ４複素環からなる群から独立して選択され；ｐは０〜４であり；ｑは１〜２であり；Ｒ８及びＲ１０は同一であるか異なっており、ハロゲン、Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＮからなる群から選択されるか；Ｙ及びＲ１０は、両方とも−ＣＦ３を表し；Ｒ６及びＲ７は、同一であるか異なっており、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び４〜６員複素環からなる群から独立して選択され、ここで前記アルキルは飽和若しくは不飽和であるか、又は、式中、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合されているＮと一緒に、任意選択でＯ原子も含有する、４〜６員複素環を形成し、；Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；ここでＲ１〜Ｒ１２の任意の炭素含有部分は、１つ又は複数のハロゲン原子、フルオロメタン、ジフルオロメタン若しくはトリフルオロメタン、又は−ＯＨによって任意選択で置換されていてもよい］；或いはその薬学的に許容される塩によって表される。
【００１５】
より詳細な実施形態において、このような新規化合物は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、メチル及びエチルからなる群から選択され；Ｒ３が同一であるか異なっており、Ｈ、ハロゲン、メチル及びエチルからなる群から独立して選択され；Ｒ４が同一であるか異なっており、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択され；Ｒ５が同一であるか異なっており、Ｈ、ハロゲン、メチル及びエチルからなる群から独立して選択され；Ｒ８及びＲ１０が同一であるか異なっており、Ｈ及びメチルからなる群から独立して選択され；Ｒ９がＨ、メチル及びエチルからなる群から選択され；Ｒ６及びＲ７が同一であるか異なっており、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されるか、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合されているＮと一緒に４〜６員複素環を形成し、任意選択でＯ原子を含有する、式ＩＶによって表される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物又は式ＩＶの化合物は、以下の置き換え、又は置き換えの組合せを有する：Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６及びＲ７は、メチルであり；Ｒ８及びＲ１０は、両方ともＨであり；Ｒ１は、エチル又はシクロブチルであり；Ｒ９はＨであり；Ｒ２は、Ｆ又はＨであり；ｍは２であり、Ｒ４のうちの１つはＦであり、他のＲ４はＣｌであり；ｍは２であり、Ｒ４は両方ともＦであり；ｍは０であり；ｎは１であり、Ｒ３はＦであり；ｎは０であり；ｐは１であり、Ｒ５はＦであり；又は、ｐは０である。
【００１７】
実施形態は、次式を有する化合物：
【化７】
0006325760.tif 000008
、又はその薬学的に許容される塩を提供することができる。
【００１８】
実施形態は、次式を有する化合物：
【化８】
0006325760.tif 000009
、又はその薬学的に許容される塩を提供することができる。
【００１９】
実施形態は、次式を有する化合物：
【化９】
0006325760.tif 000010
、又はその薬学的に許容される塩を提供することができる。
【００２０】
さらなる実施形態は、前パラグラフのうちのいずれか１つに記載の化合物を対象に投与することを含む、乳がんを治療する方法を提供することができる。乳がんは、ＥＲ陽性乳がんであり得る。対象は、変異ＥＲ−αタンパク質を発現し得る。実施形態は、乳がんの治療における上記パラグラフ内の化合物の使用を提供し得る。いくつかの実施形態において、乳がんはＥＲ陽性乳がんである。いくつかの実施形態において、前記対象は、変異ＥＲ−αタンパク質を発現する。いくつかの実施形態において、上記で示した化合物は、乳がんを治療するための医薬品の調製において使用される。
【００２１】
実施形態において、本明細書で開示した化合物は、ＭＣＦ７  ＥＲ−アルファ（野生型）細胞及びＭＣＦ７  ＥＲ−アルファ（Ｙ５３７Ｓ変異体）細胞の細胞培養増殖を阻害するのに有用である。ＭＣＦ７  ＥＲ−アルファ（野生型）細胞の細胞培養増殖を阻害することが知られている他の化合物（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン及びフルベストラント）は、現在、ヒト患者の乳がんの治療に使用されている。したがって、本明細書で開示した化合物は、ヒト患者におけるＥＲ−アルファ発現乳がんを治療するのに有用であり、またヒト患者におけるＹ５３７Ｓ変異ＥＲ−アルファ発現乳がんを治療するのに有用である。
【００２２】
実施形態において、本明細書で開示した化合物は、乳がんを治療するのに有用である。実施形態において、乳がんはＥＲ−α＋である。実施形態において、乳がんはＥＲ−α変異を発現するが、その変異はＬ５３６Ｑ（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；  ４５（１２））、Ｌ５３６Ｒ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５）、Ｙ５３７Ｓ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）、Ｙ５３７Ｎ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）、Ｙ５３７Ｃ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）、及びＤ５３８Ｇ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７；  Ｍｅｒｅｎｂａｋｈ−Ｌａｍｉｎら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１３  Ｄｅｃ  １；７３（２３）：６８５６−６４）；及びＹｕら，  （２０１４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｊｕｌ  １１；３４５（６１９３）：２１６−２０であり、そのすべては、ＥＲ−α変異のそれらの教示に関してそれら全体を参照により援用する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】臨床療法４−ヒドロキシタモキシフェン（４−ＯＨＴ）、ラロキシフェン及びフルベストラントに対する野生型ＭＣＦ７株及び変異ＥＲを担持するＭＣＦ７株のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの増殖影響を示す図であり、既存の臨床化合物に対する対照株に比べ、表現型耐性が変異担持株で観察され、それにより、様々なＥＲαＭＵＴを過剰発現するように操作したＭＣＦ７細胞は、様々な内分泌療法に対する部分的耐性を示した。
【図２】ＭＣＦ７異種移植片を担持する雌のｂａｌｂ／ｃヌードマウスにおける経口化合物１の抗腫瘍効果及び体重効果を示す図である。
【図３】ＰＤＸ−Ｙ５３７Ｓ異種移植片を担持する無胸腺ヌード（Ｃｒｌ：ＮＵ（ＮＣｒ）−Ｆｏｘｎｌｎｕ）雌マウスにおける経口化合物１の抗腫瘍効果及び体重効果を示す図である。
【図４】ＷＨＵＭ２０異種移植片を担持するＳＣＩＤ−ｂｇ雌マウスにおける経口化合物１の抗腫瘍効果及び体重効果を示す図である。
【図５】ＭＣＦ７異種移植片を担持する雌Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスにおける経口化合物６０の抗腫瘍効果及び体重効果を示す図である。
【図６】ＰＤＸ−Ｙ５３７Ｓ異種移植片を担持する無胸腺ヌード（Ｃｒｌ：ＮＵ（ＮＣｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）雌マウスにおける経口化合物６０の抗腫瘍効果及び体重効果を示す図である。
【図７】ＭＣＦ７異種移植片を担持する雌Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスにおける経口化合物６９の抗腫瘍効果及び体重効果を示す図である。
【図８】ＰＤＸ−Ｙ５３７Ｓ異種移植片を担持する無胸腺ヌード（Ｃｒｌ：ＮＵ（ＮＣｒ）−Ｆｏｘｎｌｎｕ）雌マウスにおける経口化合物６９の抗腫瘍効果及び体重効果を示す図である。
【図９】ホモ接合性Ｙ５３７Ｓ変異を担持するＥＲ＋  ＷＨＩＭ２０  ＰＤＸモデルにおける化合物６０の抗腫瘍効果及び体重効果を示す図である。
【詳細な説明】
【００２４】
本明細書において引用されたすべての刊行物及び特許文献は、そのような各刊行物又は文献が参照することによって本明細書に援用されたことを具体的且つ個別に示すかのように、参照により本明細書に援用する。本開示の文章及び参照により援用された１つ又は複数の文献の文章が矛盾する場合、本開示が統制する。刊行物と特許文献の引用は、いずれかが関連する先行技術であるということを容認するものではなく、同一物の内容又は日付に関するいかなる容認も与えるものでない。本明細書に記載した実施形態は、書面の明細書によってここに説明されているが、本明細書に記載した実施形態が様々な実施形態において実施され得ること、また本明細書で提供された説明及び実施例は例示目的であって特許請求の範囲を限定するものでないことは、当業者には理解されよう。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５若しくはＣ６アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６直鎖状（線状）脂肪族飽和炭化水素基及びＣ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６分枝状脂肪族飽和炭化水素基を含むものとする。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルキル基を含むものとする。アルキルの例としては、１〜６個の炭素原子を有する部分、例えば、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル又はｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００２６】
特定の実施形態において、直鎖状又は分枝状アルキルは６個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ６）、別の実施形態においては、直鎖状又は分枝状アルキルは４個以下の炭素原子を有する。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子（例えばＣ３〜Ｃ７）を有する飽和又は不飽和の非芳香族炭化水素環を意味する。シクロアルキルの例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが挙げられる。
【００２８】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、特段の指示のない限り、１個又は複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ又はＳ）を有する、飽和又は不飽和の非芳香族３〜８員単環式基、７〜１０員縮合二環式基を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリル、インドリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル等が挙げられる。
【００２９】
ヘテロシクロアルキル基のさらなる例としては、限定するものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルが挙げられる。
【００３０】
用語の「任意選択で置換されているアルキル」とは、無置換アルキル、又は炭化水素骨格の１個若しくは複数の炭素上の１個若しくは複数の水素原子に置き換わっている指定の置換基を有するアルキルを意味する。このような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは複素環式芳香族部分が挙げられる。
【００３１】
「アリールアルキル」又は「アラルキル」部分は、アリールで置換されているアルキル（例えばフェニルメチル（ベンジル））である。「アルキルアリール」部分は、アルキルで置換されているアリール（例えばメチルフェニル）である。
【００３２】
「アルケニル」は、上記のアルキルに長さ及び可能な置換が類似しているが、少なくとも１つの二重結合を含有する、不飽和脂肪族基を含む。例えば、用語「アルケニル」は、直鎖状アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル）、及び分枝状アルケニル基を含む。特定の実施形態において、直鎖状又は分枝状アルケニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ２〜Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ６）。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。用語「Ｃ３〜Ｃ６」は、３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【００３３】
用語「任意選択で置換されているアルケニル」とは、無置換アルケニルを意味するか、又は１個若しくは複数の炭化水素骨格炭素原子上の１個若しくは複数の水素原子に置き換わっている指定の置換基を有するアルケニルを意味する。このような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは複素環式芳香族部分が挙げられる。
【００３４】
「アルキニル」は、上記のアルキルに長さ及び可能な置換が類似しているが、少なくとも１つの三重結合を含有する、不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖状アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル）、及び分枝状アルキニル基を含む。特定の実施形態において、直鎖状又は分枝状アルキニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ２〜Ｃ６、分枝鎖状についてはＣ３〜Ｃ６）。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。用語「Ｃ３〜Ｃ６」は、３〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。
【００３５】
用語「任意選択で置換されているアルキニル」とは、無置換アルキニルを意味するか、又は１個若しくは複数の炭化水素骨格炭素原子上の１個若しくは複数の水素原子に置き換わっている指定の置換基を有するアルキニルを意味する。このような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、ホスフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは複素環式芳香族部分が挙げられる。
【００３６】
他の任意選択で置換されている部分（例えば、任意選択で置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール）は、無置換部分、並びに１個及び複数の指定の置換基を有する部分の両方を含む。例えば、置換ヘテロシクロアルキルは、１個又は複数のアルキル基で置換されているもの、例えば、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、及び２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルを含む。
【００３７】
「アリール」は、少なくとも１つの芳香族環を有するが、環状構造中にいかなるヘテロ原子も含有しない、「共役した」系又は多重環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例としては、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアリール」基は、環状構造中に１〜４個のヘテロ原子を有することを除けば、上記で定義したアリール基であって、「アリール複素環」又は「複素環式芳香族」と呼ぶこともできる。本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１個又は複数のヘテロ原子、例えば、１若しくは１〜２若しくは１〜３若しくは１〜４若しくは１〜５若しくは１〜６個のヘテロ原子、又は例えば、１、２、３、４、５若しくは６個のヘテロ原子からなる、安定な５員、６員若しくは７員単環式芳香族複素環、又は７員、８員、９員、１０員、１１員若しくは１２員二環式芳香族複素環を含むものとする。窒素原子は、置換されていても、無置換であってもよい（すなわち、Ｎ又はＮＲ’であり、式中、Ｒ’は、Ｈ又は定義した他の置換基である）。窒素及び硫黄のヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐであり、式中、ｐ＝１又は２）。芳香族複素環中のＳ原子及びＯ原子の総数は、１以下であることに留意されたい。
【００３９】
ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。
【００４０】
更に、用語「アリール」及び「ヘテロアリール」は、多環式アリール基及びヘテロアリール基、例えば、二環式を含む。このようなアリール基の非限定的な例としては、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンが挙げられる。
【００４１】
多環式芳香族環の場合には、環のうちの１個の環だけが芳香族である必要があるが（例えば２，３−ジヒドロインドール）、環の全部が芳香族であってもよい（例えばキノリン）。
【００４２】
シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環又はヘテロアリール環は、１つ又は複数の環位置（例えば、環を形成する炭素、又はＮなどのヘテロ原子）で、上記のこうした置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは複素環式芳香族部分で置換されていてもよい。アリール基及びヘテロアリール基は、多環式系（例えばテトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するように、芳香族ではない脂環式環又は複素環と縮合させることもできる。
【００４３】
置換基への結合が、（置換基Ｒを有する以下の例によって示したように）環の２個の原子を連結する結合とクロスするように示されている場合、このとき、このような置換基は環の任意の原子に結合され得る。
【化１０】
0006325760.tif 000011
【００４４】
任意の可変部（例えばＲ１）が化合物に関する任意の構成要素又は式において２回以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他のいずれの存在におけるその定義とも無関係である。したがって、例えば、基が０〜２個のＲ１部分で置換されていることが示されている場合、このとき、その基は、２個以下のＲ１部分によって任意選択で置換されていてもよく、各存在におけるＲ１は、Ｒ１の定義から独立して選択される。
【００４５】
用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、−ＯＨ又は−Ｏ−を有する基を含む。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。用語「過ハロゲン化」とは、一般に、すべての水素原子がハロゲン原子によって置き換えられた部分を意味する。用語「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシル」とは、１個又は複数のハロゲン原子で置換されているアルキル又はアルコキシルを意味する。
【００４７】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「チオアルコキシアルキル」は、酸素、窒素又は硫黄原子が１個又は複数の炭化水素骨格炭素原子に置き換わっている上記のようなアルキル基を含む。
【００４８】
用語「アルコキシ」又は「アルコキシル」とは、酸素原子に共有結合されている、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む。アルコキシ基又はアルコキシルラジカルの例としては、限定するものではないが、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基及びペントキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは複素環式芳香族部分などの基で置換され得る。ハロゲン置換されたアルコキシ基の例としては、限定するものではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ及びトリクロロメトキシが挙げられる。
【００４９】
「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の順序又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる、化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」又は時に光学異性体と呼ばれる。逆のキラリティーの個々の鏡像異性体形態を当量含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。４つの非同一置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００５０】
「キラル異性体」は、少なくとも１個のキラル中心を有する化合物を意味する。２個以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオ異性体として、又は「ジアステレオ異性体混合物」と呼ばれるジアステレオ異性体の混合物として存在し得る。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）によって特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配置を意味する。検討下のキラル中心に結合した置換基は、Ｃａｈｎ，  Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇの順位規則に従って位置付けされる（Ｃａｌｍら，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｅｒ．  Ｅｄｉｔ．  １９６６，  ５，  ３８５；  ｅｒｒａｔａ  ５１１；  Ｃａｈｎら，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  １９６６，  ７８，  ４１３；  Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５１  （Ｌｏｎｄｏｎ），  ６１２；  Ｃａｌｍら，  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，  １２，  ８１；  Ｃａｈｎ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｅｄｕｃ．  １９６４，  ４１，  １１６）。
【００５１】
本明細書において、例えば、ここに示した非限定的な例：
【化１１】
0006325760.tif 000012
などの構造式内でのキラル中心の各事象は、あらゆる可能性の立体異性体を示すことを意味する。反対に、例えば、ここに示した非限定的な例：
【化１２】
0006325760.tif 000013
などの陰影形及びくさび形により描かれたキラル中心は、示したような立体異性体を示すものとする（ここで、このｓｐ３ハイブリダイズされた炭素キラル中心においては、Ｒ３及びＲ４は紙平面にあり、Ｒ１は紙平面上方にあり、Ｒ２は紙平面の下方にある）。
【００５２】
「幾何異性体」とは、二重結合又はシクロアルキルリンカー（例えば１，３−シクロブチル）のまわりで回転制約があるためにそれらの存在する、ジアステレオ異性体を意味する。これらの配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って、基が分子中の二重結合の同一側又は反対側にあることを示す、接頭辞のシス及びトランス、又はＺ及びＥを付けることによってそれらの名称が区別される。
【００５３】
本明細書においては、
【化１３】
0006325760.tif 000014
に示したような二重結合に隣接する波状線を含む構造式内での各事象は、両方の幾何異性体を示すことを意味する。反対に、波状線なしで描かれたこのような構造は、描かれたような幾何学構造を有する化合物を示すことを意味する。
【００５４】
「互変異性体」は、平衡状態で存在する２つ以上の構造異性体のうちの１つであり、１つの異性体から別の異性体へと容易に変換される。この変換は、隣接する共役二重結合の切り換えを伴った、水素原子の形式上の移動をもたらす。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性化が可能な溶液で、互変異性体の化学平衡に到達する。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒及びｐＨを含む、いくつかの要因に依存する。互変異性化によって相互交換することができる互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【００５５】
本明細書が、互変異性化傾向のある化合物を示すが、互変異性体のうちの１つしか示さない場合、すべての互変異性体が示した化学物質の意味の一部として含まれることを理解されたい。本明細書に開示した化合物は、異なる互変異性体として示され得ることを理解されたい。また、化合物が互変異性型を有する場合、すべての互変異性型が含まれるものとし、化合物の命名はいずれの互変異性体型も除外しないことも理解されたい。
【００５６】
可能性のある様々なタイプの互変異性のうち、一般に２つのものが観察される。ケト−エノール互変異性では、電子及び水素原子の同時シフトが生じる。糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同一分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）のうちの１つと反応し、グルコースによって示されるような環状（リング状）形態をもたらす結果として、環−鎖互変異性が生じる。一般的な互変異性の対は、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環における（例えば、グアニン、チミン及びシトシンなどの核酸塩基における）アミド−イミド酸互変異性、イミン−エナミン及びエナミン−エナミンである。
【００５７】
更に、本明細書で開示した構造及び他の化合物は、それらのすべてのアトロプ異性体を含むが、すべてのアトロプ異性体が同一活性レベルを有するとは限らないことは理解されよう。「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が空間中で異なって配置される、一種の立体異性体である。アトロプ異性体は、中心結合のまわりの大きな基の回転の障害によって引き起こされる回転制限のためにそれらが存在する。このようなアトロプ異性体は、典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の近年の進歩の結果、選択事例において２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となった。
【００５８】
用語「結晶多形体」、「多形体」又は「結晶形」とは、化合物（又はそれらの塩若しくは溶媒和物）が異なる結晶体を挿入する配置において結晶化され得る結晶構造を意味し、その全部が同じ元素組成を有する。異なる結晶形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的性質及び電気的性質、安定性及び溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶速度、保存温度及び他の要因が１つの結晶形を左右する場合がある。化合物の結晶多形体は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。本明細書で開示した化合物は、結晶性形態、結晶形混合物、又はそれらの無水物若しくは水和物で存在し得ることを理解されたい。
【００５９】
本明細書で開示した化合物は、本化合物自体、並びに、適用可能な場合、それらの塩及び溶媒和物を含む。塩は、例えば、アリール置換又はヘテロアリール置換されたベンゼン化合物上で、アニオンと正荷電基（例えばアミノ）との間で形成され得る。適切なアニオンとしては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン、及び酢酸イオン（例えばトリフルオロ酢酸イオン）が挙げられる。用語「薬学的に許容されるアニオン」とは、薬学的に許容される塩を形成するのに適したアニオンを意味する。同様に、塩はまた、アリール置換又はヘテロアリール置換されたベンゼン化合物上で、カチオンと負荷電基（例えばカルボキシレート）との間で形成され得る。適切なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。また、アリール置換又はヘテロアリール置換されたベンゼン化合物は、第四級窒素原子を含有する塩を含む。
【００６０】
更に、本明細書で開示した化合物、例えば、本化合物の塩は、水和形態若しくは非水和（無水）形態で、又は他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がそれらの酸又は塩基の塩を作ることにより修飾された、本明細書で開示した化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、限定するものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機酸若しくは有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、従来の非毒性の塩としては、限定するものではないが、２−アセトキシ安息香酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）酸、ヘキシルレソルシン酸（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｉｃ）、ヒドラバム（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び一般に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸及び有機酸から誘導されるものが挙げられる。
【００６２】
薬学的に許容される塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本開示はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンによって置き換えられる場合；又は、有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位結合する場合に形成される塩も包含する。塩形態において、化合物と塩のカチオン又はアニオンの比は、１：１、又は１：１以外の任意の比、例えば３：１、２：１、１：２若しくは１：３であり得ると理解されたい。
【００６３】
薬学的に許容される塩についてのすべての言及は、同じ塩の本明細書で定義した溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）を含むことは理解されよう。
【００６４】
「溶媒和物」とは、化学量論的量又は非化学量論的量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、一定のモル比の溶媒分子を結晶性固体状態中に捕捉し、それにより溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である；溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個又は複数の水分子と、水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する物質の１個の分子との組合せによって形成される。
【００６５】
命名した又は提示した化学物質は、本化合物中に存在する原子の天然に存在するアイソトープをすべて含むものとする。アイソトープは、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子を含む。限定されない一般的な例として、１Ｈ水素のアイソトープはトリチウム及びジュウテリウムを含み、１２Ｃ炭素のアイソトープは１３Ｃ及び１４Ｃを含む。
【００６６】
本明細書で開示した化合物のいくつかの化合物及び異性体、それらの塩、エステル及び溶媒和物は、他のものよりも高いｉｎ  ｖｉｖｏ活性又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を示し得ることは理解されよう。いくつかのがんが、本明細書で開示した化合物のいくつかの化合物及び異性体、それらの塩、エステル及び溶媒和物を使用して、他のものよりも効果的に治療され、また、ある種の対象において他のものよりも効果的に治療され得ることも認識されよう。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「治療する」とは、医薬組成物を対象に投与し、疾患の症状を改善、軽減又は緩和することを意味する。本明細書で使用される場合、「治療する」又は「治療」は、疾患、状態又は障害と戦う目的で対象の管理及びケアを記載し、疾患、状態若しくは障害の症状若しくは合併症を軽減するため、又は疾患、状態又は障害を除去するための、本明細書で開示した化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、多形体若しくは溶媒和物の投与を含む。また用語「治療」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞又は動物モデルの治療も含み得る。
【００６８】
がんの治療は、腫瘍のサイズの縮小をもたらすことができる。腫瘍のサイズの縮小は「腫瘍退縮」と呼ばれることもあり得る。治療後、腫瘍サイズがその治療前のサイズと比較して５％以上縮小されるのが好ましく、腫瘍サイズが１０％以上縮小されるのがより好ましく；２０％以上縮小されるのがより好ましく；３０％以上縮小されるのがより好ましく；４０％以上縮小されるのがより好ましく；５０％以上縮小されるのが更により好ましく；７５％以上縮小されるのが最も好ましい。腫瘍のサイズは、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定することができる。
【００６９】
がんの治療は、腫瘍体積の縮小をもたらすことができる。治療後、腫瘍体積がその治療前のサイズと比較して５％以上縮小されるのが好ましく、腫瘍体積が１０％以上縮小されるのがより好ましく；２０％以上縮小されるのがより好ましく；３０％以上縮小されるのがより好ましく；４０％以上縮小されるのがより好ましく；５０％以上縮小されるのが更により好ましく；７５％以上縮小されるのが最も好ましい。腫瘍体積は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。
【００７０】
がんの治療は、腫瘍の数の減少をもたらすことができる。治療後、腫瘍の数がその治療前の数と比較して５％以上減少されるのが好ましく、腫瘍の数が１０％以上減少されるのがより好ましく；２０％以上減少されるのがより好ましく；３０％以上減少されるのがより好ましく；４０％以上減少されるのがより好ましく；５０％以上減少されるのが更により好ましく；７５％以上減少されるのが最も好ましい。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。腫瘍の数は、肉眼で、又は特定の倍率で見える腫瘍を数えることにより測定することができる。特定の倍率は、２×、３×、４×、５×、１０×又は５０×であるのが好ましい。
【００７１】
がんの治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織又は臓器における転移性病巣の数の減少をもたらすことができる。治療後、転移性病巣の数がその治療前の数と比較して５％以上減少されるのが好ましく、転移性病巣の数が１０％以上減少されるのがより好ましく；２０％以上減少されるのがより好ましく；３０％以上減少されるのがより好ましく；４０％以上減少されるのがより好ましく；５０％以上減少されるのが更により好ましく；７５％以上減少されるのが最も好ましい。転移性病巣の数は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。転移性病巣の数は、肉眼で、又は特定の倍率で見える転移性病巣を数えることにより測定することができる。特定の倍率は、２×、３×、４×、５×、１０×又は５０×であるのが好ましい。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「対象」又は「対象（複数）」は、任意の動物、例えば、齧歯類（例えばマウス又はラット）、イヌ、霊長類、キツネザル又はヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００７３】
がんの治療は、キャリア単独を受け入れた群と比較して、治療した対象の群の平均生存期間の増大をもたらし得る。平均生存期間は３０日を超えて増大されるのが好ましく；６０日を超えて増大されるのがより好ましく；９０日を超えて増大されるのがより好ましく；１２０日を超えて増大されるのが最も好ましい。群の平均生存期間の増大は、任意の再現可能な手段により測定することができる。群の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による治療を開始した後の生存の長さの平均を群について計算することにより測定することができる。また群の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による初回の治療が完了した後の生存の長さの平均を群について計算することにより測定することもできる。
【００７４】
がんの治療は、未治療の対象群と比較して、治療した対象群の平均生存期間の増大をもたらし得る。平均生存期間は３０日を超えて増大されるのが好ましく；６０日を超えて増大されるのがより好ましく；９０日を超えて増大されるのがより好ましく；１２０日を超えて増大されるのが最も好ましい。群の平均生存期間の増大は、任意の再現可能な手段により測定することができる。群の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による治療を開始した後の生存の長さの平均を群について計算することにより測定することができる。また群の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による初回の治療が完了した後の生存の長さの平均を群について計算することにより測定することもできる。
【００７５】
がんの治療は、本明細書で開示した化合物又はそれらの薬学的に許容される塩ではない薬物による単独療法を受けた群と比較して、治療した対象群の平均生存期間の増大をもたらし得る。平均生存期間は３０日を超えて増大されるのが好ましく；６０日を超えて増大されるのがより好ましく；９０日を超えて増大されるのがより好ましく；１２０日を超えて増大されるのが最も好ましい。群の平均生存期間の増大は、任意の再現可能な手段により測定することができる。群の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による治療を開始した後の生存の長さの平均を群について計算することにより測定することができる。また群の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による初回の治療が完了した後の生存の長さの平均を群について計算することにより測定することもできる。
【００７６】
がんの治療は、キャリア単独を受け入れた群と比較して、治療した対象群の死亡率の低下をもたらし得る。がんの治療は、未治療の群と比較して、治療した対象群の死亡率の低下をもたらし得る。がんの治療は、本明細書で開示した化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体若しくは誘導体ではない薬物による単独療法を受けた群と比較して、治療した対象群の死亡率の低下をもたらし得る。死亡率は２％を超えて低下されるのが好ましく；５％を超えて低下されるのがより好ましく；１０％を超えて低下されるのがより好ましく；２５％を超えて低下されるのが最も好ましい。治療した対象群の死亡率の低下は、任意の再現可能な手段により測定することができる。群の死亡率の低下は、例えば、活性化合物による治療を開始した後の単位時間あたりの疾患関連平均死亡数を群について計算することにより測定することができる。また群の死亡率の低下は、例えば、活性化合物による初回の治療が完了した後の単位時間あたりの疾患関連平均死亡数を群について計算することにより測定することもできる。
【００７７】
がんの治療は、腫瘍増殖率の低下をもたらし得る。治療後、腫瘍増殖率は、治療前の値と比較して少なくとも５％低下されるのが好ましく；腫瘍増殖速度は少なくとも１０％低下されるのがより好ましく；少なくとも２０％低下されるのがより好ましく；少なくとも３０％低下されるのがより好ましく；少なくとも４０％低下されるのがより好ましく；少なくとも５０％低下されるのがより好ましく；少なくとも５０％低下されるのが更により好ましく；少なくとも７５％低下されるのが最も好ましい。腫瘍増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍増殖率は、単位時間あたりの腫瘍直径の変化によって測定することができる。
【００７８】
がんの治療は、例えば、それを外科手術で切除する試みの後の腫瘍再増殖の減少をもたらし得る。治療後、腫瘍再増殖は５％未満であるのが好ましく；腫瘍再増殖は１０％未満であるのがより好ましく；２０％未満であるのがより好ましく；３０％未満であるのがより好ましく；４０％未満であるのがより好ましく；５０％未満であるのがより好ましく；５０％未満であるのが更により好ましく；７５％未満であるのが最も好ましい。腫瘍再増殖は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍再増殖は、例えば、治療の後に前の腫瘍が収縮した後、腫瘍の直径の増大を測定することにより測定することができる。腫瘍再増殖の減少は、治療を終えた後に、腫瘍の再発が起こらないことにより示される。
【００７９】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、細胞増殖率の低下をもたらし得る。治療後、細胞増殖率は、少なくとも５％低下されるのが好ましく；少なくとも１０％低下されるのがより好ましく；少なくとも２０％低下されるのがより好ましく；少なくとも３０％低下されるのがより好ましく；少なくとも４０％低下されるのがより好ましく；少なくとも５０％低下されるのがより好ましく；少なくとも５０％低下されるのが更により好ましく；少なくとも７５％低下されるのが最も好ましい。細胞増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞増殖率は、例えば、単位時間あたりの組織試料の分裂細胞数を測定することにより測定することができる。
【００８０】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、増殖性細胞の割合の減少をもたらし得る。治療後、増殖性細胞の割合は少なくとも５％減少されるのが好ましく；少なくとも１０％減少されるのがより好ましく；少なくとも２０％減少されるのがより好ましく；少なくとも３０％減少されるのがより好ましく；少なくとも４０％減少されるのがより好ましく；少なくとも５０％減少されるのがより好ましく；少なくとも５０％減少されるのが更により好ましく；少なくとも７５％減少されるのが最も好ましい。増殖性細胞の割合は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。増殖性細胞の割合は、例えば、組織試料の非分裂細胞数に対して分裂細胞数を定量することにより測定されるのが好ましい。増殖性細胞の割合は、分裂指数と同等であり得る。
【００８１】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、細胞増殖の領域又は区域のサイズの減少をもたらし得る。治療後、細胞増殖の領域又は区域のサイズは、その治療前のサイズと比較して少なくとも５％減少されるのが好ましく；少なくとも１０％減少されるのがより好ましく；少なくとも２０％減少されるのがより好ましく；少なくとも３０％減少されるのがより好ましく；少なくとも４０％減少されるのがより好ましく；少なくとも５０％減少されるのがより好ましく；少なくとも５０％減少されるのが更により好ましく；少なくとも７５％減少されるのが最も好ましい。細胞増殖の領域又は区域のサイズは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞増殖の領域又は区域のサイズは、細胞増殖の領域又はゾーンの直径又は幅として測定することができる。
【００８２】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、異常外観又は異常形態を有する細胞の数又は割合の減少をもたらし得る。治療後、異常形態を有する細胞の数は、治療前のサイズと比較して少なくとも５％減少されるのが好ましく；少なくとも１０％減少されるのがより好ましく；少なくとも２０％減少されるのがより好ましく；少なくとも３０％減少されるのがより好ましく；少なくとも４０％減少されるのがより好ましく；少なくとも５０％減少されるのがより好ましく；少なくとも５０％減少されるのが更により好ましく；少なくとも７５％減少されるのが最も好ましい。異常な細胞の外観又は形態は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。異常な細胞の形態は、顕微鏡、例えば、組織培養用倒立顕微鏡を用いることにより測定することができる。異常な細胞の形態は、核多態性の形態をとり得る。
【００８３】
本明細書で使用される場合、用語「軽減する」とは、障害の徴候又は症状の重症度が減少するプロセスを説明するものとする。重要なことには、徴候又は症状は、取り除かれることなく軽減され得る。好ましい実施形態において、本明細書で開示した医薬組成物の投与は、徴候又は症状が取り除かれるようになるが、取り除かれることは必須ではない。有効量は、徴候又は症状の重症度を低下させることが期待される。例えば、複数の位置に生じ得るがんなどの障害の徴候又は症状は、がんの重症度が複数の位置のうちの少なくとも１つの位置内で低下する場合、軽減される。
【００８４】
本明細書で使用される場合、用語「重症度」とは、前癌性の、又は良性の状態から悪性の状態に転換するがんの可能性を説明するものとする。或いは、又は更に、重症度は、例えば、ＴＮＭシステム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ）（ＵＩＣＣ）及びＡｍｅｒｉｍａｙ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）により承認されているシステム）に従って、又は当該分野で認められている他の方法によって、がんのステージを説明するものとする。がんのステージは、原発腫瘍の位置、腫瘍サイズ、腫瘍の数、及びリンパ節の併発（リンパ節へのがんの広がり）などの因子に基づいた、がんの程度又は重症度を意味する。或いは、又は更に、重症度は、当該分野で認められている方法（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）により腫瘍グレードを説明するものとする。腫瘍グレードは、顕微鏡下でどのように異常に見えるか、及び腫瘍がどの程度速く増殖し広がる可能性があるかという点において、がん細胞を分類するのに使用されるシステムである。細胞の構造及び増殖パターンを含め、多くの因子が腫瘍グレードを判定する場合に考慮される。腫瘍グレードの決定に使用される特定の因子は、がんの各タイプによって異なる。また重症度は、分化とも呼ばれる組織学的グレードを説明し、これは、腫瘍細胞が同じ組織型の正常細胞にどの程度類似しているかを意味する（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。更に、重症度は、核グレードを説明し、これは、腫瘍細胞の核のサイズ及び形状、並びに分裂している腫瘍細胞の割合を意味する（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。
【００８５】
本明細書で開示した実施形態の別の態様において、重症度は、腫瘍が増殖因子を分泌し、細胞外マトリックスを分解し、血管新生されるようにし、並置された組織への接着を喪失し、又は転移した程度を説明する。更に、重症度は、原発腫瘍が転移した部位の数を説明する。最後に、重症度は、様々なタイプ及び部位の腫瘍を治療する困難性を含む。例えば、手術不可能な腫瘍、複数の体組織により広く到達するがん（血液系及び免疫学の腫瘍）、及び従来の治療に対して最も耐性のあるがんは、最も重症であると考えられる。これらの状況において、対象の平均寿命の延長及び／又は疼痛の低減、癌細胞の割合の低減、又は１つの系への細胞の制限、及び癌ステージ／腫瘍グレード／組織学的グレード／核グレードの改善は、がんの徴候又は症状を軽減すると考えられる。
【００８６】
本明細書で使用される場合、用語「症状」とは、疾患、病気、損傷、又は体内で何かが正常でないことを示すものとして定義される。症状は、症状を経験している個人によって感じられるか気づかれるが、医療専門家以外によっては容易に気づかれにくい。
【００８７】
「医薬組成物」は、対象への投与に適した形態の本明細書で開示した化合物を含有する製剤である。一実施形態において、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、点滴バッグ、錠剤、エアロゾル吸入器のシングルポンプ又はバイアルを含む、様々な剤形のいずれかである。組成物の単位投与用量中の活性成分（例えば、開示した化合物又はそれらの塩、水和物、溶媒和物若しくは異性体の製剤）の量は有効量であり、関与する特定の治療によって変動する。当業者には、患者の年齢及び状態に応じて、投与量に慣例の変更を行うことが時々必要となることは理解されよう。また投与量は、投与経路にも依存し得る。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口内、舌下、胸膜腔内、髄腔内、鼻腔内などを含む様々な経路が考えられる。本明細書で開示した化合物の局所投与又は経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が含まれる。一実施形態において、活性化合物は、無菌条件下で薬学的に許容される担体と、また必要とされる任意の保存剤、緩衝液又は噴射剤と混合される。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という句は、合理的な利益／リスク比と相応した、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症のない、適切な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、それらの化合物、アニオン、カチオン、物質、組成物、担体及び／又は剤形を意味する。
【００８９】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般に安全で非毒性であり、生物学的にも、それ以外でも望ましくないものではない医薬組成物の調製に有用である賦形剤を意味し、獣医学での使用並びにヒトでの薬学的使用に許容される賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合の「薬学的に許容される賦形剤」は、１つ及び複数のこのような賦形剤を含む。
【００９０】
また本開示は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせた、本明細書で開示した任意の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００９１】
本明細書で開示した医薬組成物は、その意図した投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮（局所）、及び経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内又は皮下適用に使用される溶液又は懸濁液としては、以下の成分：無菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒など；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベンなど；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなど；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸など；緩衝液、例えば、酢酸、クエン酸又はリン酸など、及び浸透圧調整剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロースなどを挙げることができる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基を用いて調整することができる。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器、又はガラス若しくはプラスチック製の多数回用量バイアル内に封入することができる。
【００９２】
本明細書で開示した化合物又は医薬組成物は、化学療法の治療で現在使用されている周知の多くの方法で、対象に投与することができる。例えば、がんの治療においては、本明細書で開示した化合物は、腫瘍に直接注射され得るか、血流若しくは体腔内に注射され得るか、経口摂取され得るか、又はパッチにより皮膚を介して適用され得る。選択される用量は、効果的治療を構成するのに十分でなければならないが、許容できない副作用を引き起こすほど高くはない。患者の病態（例えば、がん、前がんなど）及び健康の状態は、治療中及び治療後の合理的な期間に、厳密にモニタリングされるべきであるのが好ましい。
【００９３】
用語「治療有効量」とは、本明細書で使用される場合、同定された疾患又は状態を治療、改善若しくは予防するための、又は検出可能な治療効果若しくは阻害効果を示すための薬剤の量を意味する。効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。対象のための正確な有効量は、対象の体重、サイズ及び健康；状態の性質及び程度；並びに投与のために選択した治療薬又は治療薬の組合せに依存する。所定の状況に対する治療有効量は、臨床医の技術及び判断の範囲内である日常の実験によって決定することができる。好ましい態様において、治療しようとする疾患又は状態はがんである。別の態様において、治療しようとする疾患又は状態は、細胞増殖性障害である。
【００９４】
任意の化合物に関して、治療有効量は、まず、例えば腫瘍細胞の細胞培養アッセイ、又は動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ若しくはブタのいずれかにおいて推定することができる。また動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するためにも使用することができる。次いで、このような情報を使用して、ヒトにおける投与に対する有用な用量及び経路を決定することができる。治療効力／予防効力及び毒性は、細胞培養物又は実験動物における標準的な製薬手順、例えばＥＤ５０（個体群の５０％において治療的に有効な用量）及びＬＤ５０（個体群の５０％への致死用量）によって決定することができる。毒性作用と治療効果の間の用量比は治療係数であり、比率（ＬＤ５０／ＥＤ５０）として示すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じ、この範囲内で変動し得る。
【００９５】
用量及び経路は、十分なレベルの活性剤（複数可）を提供するため、又は所望の効果を維持するために調整される。考慮され得る因子としては、病態の重症度、対象の全身的健康、対象の年齢、体重及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物の組合せ（複数可）、反応感度、並びに治療に対する耐性／応答が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス率に応じて、毎週３〜４日毎に投与されてもよく、又は２週間毎に１回投与されてもよい。
【００９６】
本明細書で開示した活性化合物を含有する医薬組成物は、一般に知られている方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠調製、細粉化、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用可能な調製物への加工を容易にする賦形剤及び／又は助剤を含む、１つ又は複数の薬学的に許容される担体を使用し、従来の方法で製剤化することができる。言うまでもなく、適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【００９７】
注射使用に適した医薬組成物には、無菌水溶液（水溶性である場合）又は分散液、及び注射用無菌溶液又は分散液の即時調製用無菌粉末が含まれる。静脈内投与に関しては、適切な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易にシリンジで使用できる程度まで流動性がなければならない。組成物は、製造条件及び保存条件下で安定していなければならず、また細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、並びにこれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒体であってよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、界面活性剤を使用することにより、維持することができる。微生物作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合において、組成物中に等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール及びソルビトールなど、並びに塩化ナトリウムを含むのが好ましい。注射用組成物の持続性吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物に含有させることによって達成することができる。
【００９８】
無菌注射用溶液は、上記に列挙した成分の１つ又は組合せと共に、適切な溶媒中に必要な量の活性化合物を加え、必要に応じ、その後濾過滅菌することにより調製することができる。一般に、分散体は、基本分散媒及び上記に列挙したものの中から必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合には、調製方法は、事前に滅菌濾過したそれらの溶液から活性成分と任意の追加の所望成分との粉末が得られる、真空乾燥及び凍結乾燥である。
【００９９】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は薬学的に許容される可食担体を含む。これらはゼラチンカプセルに封入されていてもよく、又は錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性化合物は、賦形剤と共に加えられ、錠剤、トローチ又はカプセル剤の剤形で使用することができる。また経口組成物は、口内洗浄液として使用するために液体担体を使用して調製することができ、この場合、液体担体中の化合物は経口的に適用され、すすいで吐き出されるか、飲み込まれる。薬学的に適合する結合剤及び／又はアジュバント物質は、組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、以下の成分又は類似した性質の化合物のいずれかを含有することができる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなど；賦形剤、例えばデンプン若しくはラクトースなど、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、若しくはコーンスターチなど；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはＳｔｅｒｏｔｅｓなど；滑沢剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素など；甘味剤、例えばスクロース若しくはサッカリンなど；又はフレーバー剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジフレーバー剤など。
【０１００】
活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む、制御放出剤などの身体からの速やかに排出に対して化合物を保護する薬学的に許容される担体と共に調製することができる。生物分解性の生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などを使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明白である。
【０１０１】
投与の容易性及び投与量の均一性のために、経口組成物又は非経口組成物を投与単位剤形で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合の投与単位剤形は、治療しようとする対象のための単位投与量として適した物理的に別々の単位を意味し；各単位は、必要とされた医薬担体と共に所望の治療効果が得られる計算された所定の量の活性化合物を含有する。本明細書で開示した化合物の投与単位製剤に関する詳細は、達成しようとする活性化合物の固有の特性及び特定の治療効果によって、また直接的に決定される。
【０１０２】
治療用途において、本明細書で開示した実施形態に従って使用される医薬組成物の投与量は、薬剤、服用患者の年齢、体重及び臨床状態、並びに選択した投与量に影響を及ぼす他の因子のうち、治療を施す臨床医又は医療従事者の経験及び判断に応じて変動する。一般的に、用量は、腫瘍増殖の緩除化、好ましくは退縮をもたらすのに十分でなければならず、また、好ましくはがんの完全な退縮をもたらすのに十分でなければならない。投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。好ましい態様においては、投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。一態様において、用量は、単回投与、分割投与又は連続投与において、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日；又は約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲であり得る（用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ２）及び年齢（才）に対して調整することができる）。医薬品の有効量は、臨床医又は他の資格のある観察者によって言及されるような、客観的に識別可能な改善を提供するものである。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準として測定することができる。腫瘍の直径の縮小は退縮を示す。また退縮は、腫瘍の治療を止めた後に、腫瘍が再発しないことによって示される。本明細書で使用される場合、用語「投与有効方式（ｄｏｓａｇｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｍａｎｎｅｒ）」とは、対象又は細胞において所望の生物学的効果を得るための活性化合物の量を意味する。
【０１０３】
医薬組成物は、投与のための説明書と共に、容器、パック又はディスペンサー内に含めることができる。
【０１０４】
本明細書で開示した化合物の製剤及び投与に関する技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  １９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．（１９９５）で確認することができる。実施形態において、本明細書で開示した化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて医薬品中で使用することができる。適切な薬学的に許容される担体は、不活性固体充填剤又は希釈剤及び無菌水溶液若しくは有機溶液を含む。化合物は、本明細書で開示した範囲内の所望の投与量を提供するのに十分な量で、このような医薬組成物中に存在する。
【０１０５】
本明細書に開示した１つ又は複数の化合物を使用して治療され得る例示的ながんとしては、限定するものではないが、乳がん、子宮内膜癌腫、卵巣癌腫、肉腫、甲状腺癌腫、前立腺がん、肺腺癌腫、及び肝細胞癌腫が挙げられる。
【０１０６】
実施形態において、本明細書で開示した化合物は、乳がんの治療に有用であり得る。実施形態において、乳がんはＥＲ−α＋である。実施形態において、乳がんはＥＲ−α変異を発現し、変異は、Ｌ５３６Ｑ（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２））、Ｌ５３６Ｒ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５）、Ｙ５３７Ｓ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）、Ｙ５３７Ｎ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）、Ｙ５３７Ｃ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）、及びＤ５３８Ｇ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７；  Ｍｅｒｅｎｂａｋｈ−Ｌａｍｉｎら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１３  Ｄｅｃ  １；７３（２３）：６８５６−６４）であってもよく、そのすべては、ＥＲ−α変異のそれらの教示に関してそれら全体を参照により援用する。
【０１０７】
したがって、本明細書で開示した化合物はまた、さらなる適応症及び遺伝子型に有用であり得る。ＥＳＲ１変異（Ｙ５３７Ｃ／Ｎ）は、子宮内膜がんの３７３症例のうちの４症例で近年発見された（Ｋａｎｄｏｔｈら  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１３  Ｍａｙ  ２；４９７（７４４７）：６７−７３；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２））。ＥＳＲ１変異Ｙ５３７Ｃ／Ｎは、現在市販されているＳＯＣ療法に対する耐性を有意にドライブすることが明らかになっているので、本明細書で開示した化合物は、ＥＲαＭＵＴ子宮内膜がんの治療に有用であり得る。
【０１０８】
本明細書で開示した１つ又は複数の化合物を使用して治療され得る例示的な細胞増殖性障害としては、限定するものではないが、乳がん、乳房の前がん又は前癌腫状態、乳房の良性の増殖又は病変、及び乳房の悪性の増殖又は病変、並びに乳房以外の身体の組織及び臓器における転移性病巣が挙げられる。乳房の細胞増殖性障害は、乳房の過形成、化生及び異形成を含み得る。
【０１０９】
治療しようとする乳がんは、男性又は女性の対象において発生し得る。治療しようとする乳がんは、閉経前女性の対象又は閉経後女性の対象において発生し得る。治療しようとする乳がんは、３０才以上の対象又は３０才未満の対象において発生し得る。治療しようとする乳がんは、５０才以上の対象又は５０才未満の対象において発生し得る。治療しようとする乳がんは、７０才以上の対象又は７０才未満の対象において発生し得る。
【０１１０】
本明細書で開示した化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、一般の群に比べて乳がんを発症するリスクが高い対象における乳房の細胞増殖性障害の治療若しくは予防に、又は乳がんの治療若しくは予防に使用することができるか、或いは、このような目的において適切な候補を同定するために使用することができる。一般の群に比べて乳がんを発症するリスクが高い対象は、乳がんの家族歴又は個人歴のある女性の対象である。一般の群に比べて乳がんを発症するリスクが高い対象は、３０歳以上、４０歳以上、５０歳以上、６０歳以上、７０歳以上、８０歳以上、又は９０歳以上である女性である。
【０１１１】
治療しようとするがんは、直径が約２センチメートル以下であることが決定された腫瘍を含み得る。治療しようとするがんは、直径が約２〜約５センチメートルであることが決定された腫瘍を含み得る。治療しようとするがんは、直径が約３センチメートル以上であることが決定された腫瘍を含み得る。治療しようとするがんは、直径が約５センチメートル以上であることが決定された腫瘍を含み得る。治療しようとするがんは、高度に分化、中程度に分化、軽度に分化、又は未分化のように顕微鏡的外観によって分類され得る。治療しようとするがんは、有糸分裂数（例えば細胞分裂の量）又は核多態性（例えば細胞の変化）に関する顕微鏡的外観によって分類することができる。治療しようとするがんは、壊死の領域（例えば、死滅細胞又は変性細胞の領域）に関連しているような顕微鏡的外観によって分類することができる。治療しようとするがんは、異常な核型を有するもの、染色体の異常な数を有するもの、又は外観に異常がある１つ又は複数の染色体を有するものとして分類することができる。治療しようとするがんは、異数体、三倍体、四倍体であるものとして、又は変化した倍数性を有するものとして分類することができる。治療しようとするがんは、染色体転座、又は全染色体の欠失若しくは重複、又は染色体の一部の欠失、重複若しくは増幅の領域を有するものとして、分類することができる。
【０１１２】
本化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、経口、鼻腔、経皮、経肺、吸入、口腔、舌下、腹腔内、皮下、筋肉、静脈内、直腸、胸膜腔内、髄腔内及び非経口的に投与することができる。一実施形態において、化合物は経口で投与される。ある特定の投与経路の利点は、当業者には理解されるであろう。
【０１１３】
本化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別及び病態；治療しようとする状態の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに使用される特定の化合物又はそれらの塩を含む、様々な因子に従って選択され得る。当業者の医師又は獣医は、状態の進行を防止、対抗又は阻止するために必要とされる薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【実施例】
【０１１４】
ここに本明細書に記載した化合物の実施形態の非限定例を提供する。記載した化合物の化学構造とその化学名との間に何らかの齟齬がある場合、記載した化学構造が正である。
【表１】
0006325760.tif 000015
0006325760.tif 000016
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【０１１５】
一般的手順
以下の略語を本明細書に使用することができる：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム
Ｃｏｎｃ．：濃
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＨＰ：ジヒドロピラン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＥｐｈｏｓ：（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
Ｅｘ．：実施例
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ：塩酸
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
ＮＢＳ：ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｎ又はｏ．ｎ．：終夜
Ｐｄ／Ｃ：炭素担持パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰＴＳ：ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＴ又はｒ．ｔ．：室温
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｐｔ／Ｃ：炭素担持白金（０）
他に示さない限り、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲにて取得した。
【０１１６】
スキーム１：
【化１４】
0006325760.tif 000028
【０１１７】
ステップ−１：５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２０１、２３．５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でジヒドロピラン（９．９ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温２３℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物をヘキサン中４〜５％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２０２、２０ｍｍｏｌ、８６％）を淡黄色油状物として得た。
【０１１８】
ステップ−２ａ：５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２０２、３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＭＡ：Ｈ２Ｏ（１：１：１）１０ｍＬ中撹拌溶液に、密封管中２３℃でヨウ化銅（０．０６８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．６２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、次いでブタ−１−イン−１−イルトリメチルシラン（２０３、０．８９９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１２５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。圧力管を密封し、８０℃で１〜１２時間加熱した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中４〜５％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカカラムクロマトグラフィー上で精製して、２０４（１．４ｍｍｏｌ、５５％）を淡黄色油状物として得た。
【０１１９】
ステップ−２ｂ：５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２０２、２．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、密封管中室温でヨウ化銅（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、（シクロブチルエチニル）トリメチルシラン（２０３、１．７８ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（９２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（２２８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。圧力管を密封し、９０℃で２時間加熱した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水続いてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶出液としてｎ−ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカカラムクロマトグラフィー上で精製して、５−（シクロブチルエチニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２０４、２．１５ｇ、８６％）を得た。
【０１２０】
ステップ−３：２０４（３９．３７ｍｍｏｌ）の２−メチルＴＨＦ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下でビス（ピナコラト）ジボロン（１０．０９ｇ、３９．７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（０）（３７２ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間還流した。反応完結後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を更には精製せずに茶褐色油状物として次のステップに使用した（２０６、３９ｍｍｏｌ、定量的）。
【０１２１】
ステップ−４：２０７（２．３４ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３７２ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．９ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ）及び２−メチルＴＨＦ（６０ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素で脱気し、水（５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ（１．６：９８．４）を用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０８（５．５ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
【０１２２】
ステップ−５：２０８（１．８ｍｍｏｌ）の２−メチルＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヨードベンゼン（２０９、１．８ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＫＯＨ水溶液（５ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で１５分間脱気し、８０〜９０℃で８〜１２時間加熱した。完結した時点で、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：８ｎ−ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（２１１、０．７４ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
【０１２３】
ステップ−６：５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２０４、２７．５ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（２０９、１７ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２１０、１１．４ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２：１、５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．４ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、次いで溶液が均一になるまで４５℃で１時間加熱した。Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（０．５２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を４５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物をヘキサン中２０％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカカラムクロマトグラフィー上で精製して、所望の化合物（２１１、１１．８ｍｍｏｌ、４３％）を淡黄色油状物として得た。
【０１２４】
スキーム２：
【化１５】
0006325760.tif 000029
【０１２５】
ステップ−１：２１１ａ（３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）−カルバメート（２１２、８．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をｎ−ヘキサン中１５％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２１１ｂ、１．８ｍｍｏｌ、５３％）を薄茶褐色ゴム状物として得た。
【０１２６】
ステップ−２ａ：２１１ｂ（２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２３℃で１６〜２４時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製物をＤＣＭ中（４〜５％）ＭｅＯＨを用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１３、１．２５ｍｍｏｌ、５０％）を茶褐色半固体として得た。
【０１２７】
ステップ−２ｂ：２１１（１．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でジエチルエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗製の所望生成物（２１３、１．１ｇ、粗製物）を得た。
【０１２８】
ステップ−３ａ：２１３（１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（２１４、１．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３２１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１２〜４８時間撹拌し、冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、２１５の粗製混合物を得た。
【０１２９】
ステップ−３ｂ：２１３（１．１ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．６２ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、同一温度で１５分間撹拌した。（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドと（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドとの混合物（２１４、０．４１ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物２１５（１．８ｇ）を得た。
【０１３０】
ステップ−４：前ステップから得られた粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な異性体２１６（０．０６ｍｍｏｌ、５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及びＭＳデータを取得した。
【０１３１】
ステップ−５：２１５（１．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．５４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１時間撹拌し、反応完結後、反応混合物を冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１１ｃ（０．６３ｍｍｏｌ、５０％）を薄茶褐色半固体として得た。
【０１３２】
ステップ−６ａ：２１１ｃ（０．６２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗製の化合物（２１５、０．０７ｍｍｏｌ）を灰白色固体として得た。粗製の化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の純粋な異性体（２１６、０．０３ｍｍｏｌ、４．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及びＭＳデータを取得した。
【０１３３】
ステップ−６ｂ：２１１ｃ（０．０８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を２３℃で３０分から２時間撹拌した。反応完結後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の純粋な異性体（２１６、０．１２ｍｍｏｌ、３３．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及びＭＳデータを取得した。
【０１３４】
ステップ−６ｃ：２１１ｃ（０．５０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でジエチルエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を０℃にて飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、粗製の化合物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の化合物２１６（７４ｍｇ、２７％）を得た。
【０１３５】
スキーム３：
【化１６】
0006325760.tif 000030
【０１３６】
ステップ−１：４−ヨードフェノール（２０７ａ、２２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（１８８ｇ、１．３６３ｍｏｌ）を加え、２３℃で３０分間撹拌し、上記混合物にｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（２１２、７１．２７ｇ、３１８ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を７０℃で１２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷冷水上に注ぎ入れ、分離した固体を濾過し、減圧下で乾燥して、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）−エチル）カルバメートを灰白色固体として得た（２０７ｂ、２２０ｍｍｏｌ、９７％）。
【０１３７】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（２０７ｂ、６８．６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２３℃で１２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した（２１７、６０ｍｍｏｌ、８８％）。
【０１３８】
ステップ−３：２−（４−ヨードフェノキシ）エタン−１−アミン（２１７、６０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（２１４、４２．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１．７２ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、冷水（２５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した（２１８、５０ｍｍｏｌ、８３％、粗製物）。
【０１３９】
ステップ−４：２１８（５０．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（６．４ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間撹拌した。上記反応混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１３．１ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２３℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液としてジクロロメタン中３％ＭｅＯＨを用いる２３０〜４００メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０７ｃ（１９ｍｍｏｌ、３７．８％）を得た。
【０１４０】
スキーム４：
【化１７】
0006325760.tif 000031
【０１４１】
ステップ−１：ブタ−２−エン酸（２１９、１１６．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でＮ−ブロモスクシンアミド（３１．４ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）を、続いて過酸化ベンゾイル（０．２００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流すると、スクシンアミドの結晶が沈澱した。結晶物を濾別し、濾液を濃縮した。粗製物を最少量のヘキサンで再結晶化し、ヘキサンで洗浄して、４−ブロモブタ−２−エン酸（２２０、４２．５ｍｍｏｌ、３７％）を白色固体として得た。
【０１４２】
ステップ−２：ブロモブタ−２−エン酸（２２０、９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に塩化オキサリル（１．６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加え、２３℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下濃縮し、残留物をＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（３．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）で塩基性化した。この混合物に、アミン（２２１、９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中溶液としてゆっくり加え、内容物を２３℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮することにより除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物をヘキサン中３〜７％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のアミド（２１４、０．８５ｍｍｏｌ、９．４％）を茶褐色液体として得た。
【０１４３】
スキーム５：
スキーム１のステップ−４において、以下の化合物を化合物２０７の代わりに用いることにより、式ＩＩＩの化合物が調製できる：
【化１８】
0006325760.tif 000032
【０１４４】
適切なピリジルを化合物２０７ａの代わりに用いることにより、スキーム３に概説した通りのプロセスを用いることにより、スキーム５に示した化合物が調製できる。
【０１４５】
スキーム６：
スキーム１のステップ−５又はステップ−６において、以下の化合物を化合物２０９の代わりに用いることにより、式ＩＶの化合物が調製できる：
【化１９】
0006325760.tif 000033
【０１４６】
実施例１：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物１）の合成
【０１４７】
ステップ−１：５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化２０】
0006325760.tif 000034
【０１４８】
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を化合物２０１の代わりに用いることにより、スキーム１、ステップ−１に従って反応を行った。粗製物をヘキサン中４〜５％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例１ステップ−１の標題化合物（１２．６ｇ、８６％）を淡黄色油状物として得た。
【０１４９】
ステップ−２：ブタ−１−イン−１−イルトリメチルシランの合成：
【化２１】
0006325760.tif 000035
【０１５０】
（トリメチルシリル）アセチレン（１１６ｇ、１．１９ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃で２時間かけてｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、５００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０分間０℃に加温した。反応混合物を−７８℃に再度冷却し、ＨＭＰＡ（２３４ｇ、１．１３ｍｏｌ）を上記混合物に加え、−７８℃で３０分間撹拌した。上記反応混合物にヨードエタン（２００ｇ、１．２８ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。生成物ブタ−１−イン−１−イルトリメチルシランを１２５〜１３５℃の間で蒸留して、実施例１ステップ−２の標題化合物（９１ｇ、６１％）を無色液体として得た。
【０１５１】
ステップ−３：５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化２２】
0006325760.tif 000036
【０１５２】
５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を化合物２０２として用い、スキーム１、ステップ−２ａに従って反応を行った。粗生成物をヘキサン中４〜５％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカカラムクロマトグラフィー上で精製して、実施例１ステップ−３の標題化合物（０．５ｇ、５５％）を淡黄色油状物として得た。
【０１５３】
ステップ−４：（Ｅ）−４−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノールの合成
【化２３】
0006325760.tif 000037
【０１５４】
５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を化合物２０４として、ヨードベンゼン（１７ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１１．４ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を化合物２１０として用い、スキーム１、ステップ−６に従って反応を行った。粗製物をヘキサン中２０％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカカラムクロマトグラフィー上で精製して、実施例１ステップ−４の標題化合物（５ｇ、４３％）を淡黄色油状物として得た。
【０１５５】
ステップ−５：（Ｅ）−２−（２−（４−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
【化２４】
0006325760.tif 000038
【０１５６】
（Ｅ）−４−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノール（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を化合物２１１ａの代わりに、２−（２−ブロモエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を化合物２１２の代わりに用い、スキーム２、ステップ−１に従って反応を行った。反応混合物を５５℃で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をｎ−ヘキサン中３０〜３５％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、実施例１ステップ−５の標題化合物（０．５ｇ、３６％）を薄茶褐色ゴム状物として得た。
【０１５７】
ステップ−６：（Ｅ）−２−（４−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミンの合成
【化２５】
0006325760.tif 000039
【０１５８】
（Ｅ）−２−（２−（４−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２、２０ｍＬ）中溶液に、室温でヒドラジン水和物（１４ｍＬ）を加えた。反応混合物を５５℃で４時間撹拌し、ＮＨ４ＯＨでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ中３％メタノールを用いる１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例１ステップ−６の標題化合物（０．５００ｇ、６４％）をゴム状化合物として得た。
【０１５９】
ステップ−７：（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの合成
【化２６】
0006325760.tif 000040
【０１６０】
ステップ−７．１：（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸の合成
【化２７】
0006325760.tif 000041
【０１６１】
（Ｅ）−ブタ−２−エン酸（１０．０ｇ、１１６．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でＮ−ブロモスクシンアミド（３１．４ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）を、続いて過酸化ベンゾイル（０．２００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流すると、スクシンアミドの結晶が沈澱した。結晶物を濾別し、濾液を濃縮した。粗製物を最少量のヘキサンで再結晶化し、ヘキサンで洗浄して、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（６．９７ｇ、３７％）を白色固体として得た。
【０１６２】
ステップ−７．２：（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの合成
【化２８】
0006325760.tif 000042
【０１６３】
（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でＨＡＴＵ（５．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５６ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。この混合物にＮ，Ｎ−ジメチルアミン（９．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、内容物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物をｎ−ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いる１００〜２００のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（０．４ｇ、１７％）を淡緑色液体として得た。
【０１６４】
ステップ−８：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
【化２９】
0006325760.tif 000043
【０１６５】
２−（４−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミン（０．４５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を化合物２１３として用い、スキーム２、ステップ−３ａに従って反応を行った。反応混合物を室温で４時間撹拌し、冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をジクロロメタン中１％メタノールを用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例１ステップ−８の標題化合物（０．２００ｇ、３６％）をゴム状固体として得た。
【０１６６】
ステップ−９：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物１）の合成
【化３０】
0006325760.tif 000044
【０１６７】
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（０．１８０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流温度で３時間撹拌し、冷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ中３〜４％メタノールを用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１（０．０３５ｇ、２３％）を無色固体として得た。
化合物１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１６（ｂｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．１１（ｍ，６Ｈ）、６．９３〜６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ  ２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例１Ａ−化合物１の塩酸塩の合成
【０１６９】
ステップ−１Ａ：５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール）の合成
【化３１】
0006325760.tif 000045
【０１７０】
洗浄乾燥し窒素でフラッシュした２００ｌガラス製反応器に、５−ブロモインダゾール（１１．０Ｋｇ、０．０５５ｍｏｌ）、アセトニトリル（１１０リットル）及びＰＴＳＡ（１．０Ｋｇ、０．０５５ｍｏｌ）を入れ、反応混合物を２８〜３０℃で３０分間撹拌した。上記溶液に、ジヒドロピラン（７．０３Ｋｇ、２．５５ｍｏｌ）を２０分間かけて滴下添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、アセトニトリルを減圧下で濃縮した。得られた生成物を酢酸エチル（２５ｌ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得、これを更には精製せずに次のステージにそのまま使用した（１４Ｋｇ、収率８９％、ＨＰＬＣ純度９３．９３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｄ，２Ｈ）、５．６２〜５．８２（ｄ，１Ｈ）、３．９５〜４．０５（ｄ，１Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｄ，１Ｈ）、２．５５〜２．６５（ｔ，１Ｈ）、２．１〜２．２（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、ＨＰＬＣ：９３．９３％、２１０ｎｍで。
【０１７１】
ステップ−２Ａ：（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸の合成
【化３２】
0006325760.tif 000046
【０１７２】
（Ｅ）−ブタ−２−エン酸（５．０Ｋｇ、５９．５２ｍｏｌ）のベンゼン（５０．０リットル）中撹拌溶液に、室温でＮ−ブロモスクシンアミド（１０．５８Ｋｇ、５９．５２ｍｏｌ）を、続いて過酸化ベンゾイル（１４４ｇ、０．５９５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０時間加熱還流すると、スクシンアミドの結晶が沈澱した。結晶物を濾別し、濾液を濃縮した。粗製物をヘキサンを用いて結晶化することにより精製して、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（２．５Ｋｇ、収率２６．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０７〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．０５〜６．８（ｄ，１Ｈ）、４．０５〜４．１（ｄ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ；８４．１％、２１０ｎｍで
【０１７３】
ステップ−３Ａ：（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの合成
【化３３】
0006325760.tif 000047
【０１７４】
（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（５．０Ｋｇ、０．０３０ｍｏｌ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に塩化オキサリル（５．１Ｋｇ、０．０３９ｍｏｌ）、触媒量のＤＭＦ（５００ｍＬ）を同一温度で加え、室温で２時間撹拌した。これを０℃に冷却し、炭酸ナトリウム（５．７９Ｋｇ、０．０５４ｍｏｌ）で塩基性化した。この混合物にＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（１５Ｌ、２Ｍ溶液）をゆっくり加え（６〜８時間）、内容物を室温で１〜２時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮することにより除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物をヘキサン中３〜７％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−４−ブロモ（クロロ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（３０１、５５：４５／Ｂｒ：Ｃｌ、２．５Ｋｇ、７３％）を茶褐色液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８４〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．４〜６．５（ｍ，１Ｈ）、４．１５〜４．２（ｄ，１Ｈ）、３．９５〜４．０（ｄ，１Ｈ）、２．９〜２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜３．０（ｓ，３Ｈ）、ＨＰＬＣ：６８．２３及び２５．７％、２１０ｎｍで。
【０１７５】
ステップ−４Ａ：２−フェノキシエチルクロリドの合成
【化３４】
0006325760.tif 000048
【０１７６】
洗浄乾燥し窒素でフラッシュした７５０ｌＧＬＲに、トルエン（１５０Ｌ）、２−フェノキシエタノール（１５ｋｇ、０．１０８ｍｏｌ）及びピリジン（１．２ｋｇ、０．１６２ｍｏｌ、０．１５当量）を入れた。反応物を１０〜１５℃に冷却し、塩化チオニル（１９．３ｋｇ、０．１６２ｍｏｌ、１．５当量）を９０分かけて加えた。次いで反応混合物を加熱還流し、１０〜１２時間維持した。反応完結後、これを１０〜１５℃に冷却し、水（５００Ｌ）でクエンチした。水相を分離し、廃棄した。洗浄手順をもう１回繰り返した後、容器を真空蒸留に装着し、トルエン（５００Ｌ）が除去されるまで６０℃を超えないように加熱した。次いで残留物を３０〜３５℃に冷却した後、より小さい容器に移した（１６ｋｇ、９４％、ＨＰＬＣ純度９５．８９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２７〜７．３１（ｔ，２Ｈ）、６．９４〜６．９６（ｔ，３Ｈ）、４．２２〜４．２５（ｔ，２Ｈ）、３．９５〜４．０（ｔ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ：９５．８９％、２１０ｎｍで。
【０１７７】
ステップ−５Ａ：１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−フェニル−１−ブタノンの合成
【化３５】
0006325760.tif 000049
【０１７８】
洗浄乾燥し窒素でフラッシュした２００ｌガラス製反応器に、２−フェノキシエチルクロリド（１７．０ｋｇ、１００％にて６９．９４ｋｇ、１０３５ｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（１３Ｌｔｋｇ）を入れ、これを２０〜２５℃で３０分間撹拌した。２−フェニル酪酸（９８．７％にて１７．８ｋｇ、１００％にて１７．９ｋｇ、１０３８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５〜３０℃で３日間維持し、反応完結後、これを水でクエンチし、炭酸カリウムで塩基性化した。得られた生成物をＤＣＭ（２５ｌ×３）で抽出し、これを水（２５ｌ×２）で、続いてブライン（２５ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶液を２０℃に冷却し、ヘキサン（２５ｌ）を加えた。懸濁液を５℃に冷却し、０〜５℃で１時間撹拌した。生成物を濾取し、冷ヘキサン（５ｌ）で洗浄した。水を含む生成物を空気乾燥して、ケトン（２４ｋｇ、収率７８％、ＨＰＬＣ純度９８．８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５〜７．９７（ｄ，２Ｈ）、７．２８６〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．８６〜６．８８（ｄ，２Ｈ）、４．３８〜４．４０（ｔ，１Ｈ）、４．２２〜４．２５（ｔ，２Ｈ）、３．７８〜３．８５（ｔ，２Ｈ）、２．１８〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、０．９５〜０．９８（ｔ，３Ｈ）、ＨＰＬＣ；９８．８３％、２１０ｎｍで、ＬＣＭＳ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
ステップ−６Ａ：１−（４−（２−クロロエトキシ）フェニル）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタン−１−オールの合成
【化３６】
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【０１８０】
洗浄乾燥し窒素でフラッシュした２００ｌガラス製反応器に、１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−フェニル−１−ブタノン（化合物３）（１１ｋｇ、０．０３６４ｍｏｌ、１当量）、化合物３００（１０．２ｋｇ、０．０３６４ｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（１１０Ｌ）を入れ、−７８℃に冷却した。６〜７時間でｎ−ＢｕＬｉ（１９Ｌ、２．５ｍｏｌ濃度、１３．当量）を加えた。反応物を−７８℃で２時間維持し、反応完結後、これを飽和塩化アンモニウム（４〜５ｌ）で同時に２〜３時間クエンチし、反応物を室温に徐々に加温した（８〜１０時間）。水２５ｌを加え、生成物を酢酸エチル２５ｌで抽出し、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン中０〜２０％酢酸エチルを用いる６０〜１２０のシリカゲルに通して精製して、純粋な化合物４（６．７ｋｇ、収率３６．５％、ＨＰＬＣ純度９７．８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６９〜７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６５〜７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．１０〜７．２３（ｍ，６Ｈ）、６．７２〜６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．５５〜６．５９（ｄ，２Ｈ）、５．８２〜５．８６（ｄ，１Ｈ）、３．８５〜３．９０（ｓ，１Ｈ）、３．７５〜３．８（ｔ，３Ｈ）、２．７５〜２．８０（ｔ，２Ｈ）、１．３５〜１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．９５〜２．０（ｔ，２Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ，７Ｈ）、０．８５〜．９０（ｔ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ；９７．８３％、２１０ｎｍで
【０１８１】
ステップ−７Ａ：（Ｅ）−５−（１−（４−（２−クロロエトキシ）フェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化３７】
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【０１８２】
洗浄した２００ｌガラス製反応器に、化合物４（６．４Ｋｇ、１２．６７ｍｏｌ）、メタノール（６４Ｌ、１０容量）及び１１Ｎ  ＨＣｌ（１３Ｌ、２．５容量）を入れ、反応混合物を５０℃で１４〜１６時間維持した。反応完結後、メタノールを減圧下で濃縮し、得られた生成物を酢酸エチル（２５ｌ×３）で抽出し、有機層を水（２５ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をヘキサン（１０ｌ）でスラリー洗浄して、純粋な化合物５を灰白色固体として得た（４．４ｋｇ、収率８６．３７％、５２．９２：４６．５異性体比）
【０１８３】
ステップ−８Ａ：（Ｅ）−５−（１−（４−（２−クロロエトキシ）フェニル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化３８】
0006325760.tif 000052
【０１８４】
洗浄乾燥し窒素でフラッシュした２００ｌガラス製反応器に、化合物５（５．１Ｋｇ、１２．６８６ｍｏｌ）、アセトニトリル（５リットル）及びＰＴＳＡ（２４１ｇ、１．２６８ｍｏｌ）を入れ、反応混合物を２８〜３０℃で３０分間撹拌した。上記溶液に、ジヒドロピラン（１．６Ｋｇ、１９．０３ｍｏｌ）を２０分間かけて滴下添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、アセトニトリルを減圧下で濃縮した。得られた生成物を酢酸エチル（２５ｌ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、化合物６（６．Ｋｇ、収率９７％，）を淡黄色ゴム状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：化合物は３９．２：５０．４の比で幾何異性体の両方を持っている。
【０１８５】
ステップ−９Ａ：（Ｅ）−２−（２−（４−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
【化３９】
0006325760.tif 000053
【０１８６】
洗浄乾燥し窒素でフラッシュした２００Ｌガラス製反応器に、化合物６（５．８Ｋｇ、１１．９ｍｏｌ、１．１当量）、ＤＭＦ（６Ｌ）、カリウムフタルアミド（２．４２Ｋｇ、１３．１１ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．６Ｋｇ、３５．７ｍｏｌ、３．０当量）を入れ、反応物を９０℃に加熱し、１２〜１４時間維持した。反応完結後、これを３０℃に冷却し、水５０Ｌでクエンチし、得られた生成物を酢酸エチルで抽出し、水２０Ｌで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた固体を１：１酢酸エチル及びヘキサン２５Ｌと共に５〜６時間撹拌し、溶解しないＺ異性体を濾過し、濾液を濃縮し、異性体純度がＨＰＬＣにより＞８０％になるまでプロセスを繰り返した（４．０ｋｇ、所望の異性体５０％）。
【０１８７】
ステップ−１０Ａ：（Ｅ）−２−（４−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミンの合成
【化４０】
0006325760.tif 000054
【０１８８】
洗浄乾燥し窒素でフラッシュした２００ｌガラス製反応器に、化合物７（６．０Ｋｇ、１０．０４ｍｏｌ）、メタノール（６Ｌ）、ＩＰＡ（６０Ｌ）を入れ、５〜１０℃に冷却し、ヒドラジン水和物（１０Ｌ、１．５容量）を加え、その後反応物を３０℃で１４〜１６時間撹拌した。反応完結後、これを濾過してスクシンアミドを除去し、濾液を水１０Ｌでクエンチし、アルコールを減圧下で濃縮した。得られた生成物を酢酸エチル（２５ｌ×２）で抽出し、有機層を分離し、水２５ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、化合物８（４．５Ｋｇ、所望の異性体純度５９．４５％。他の異性体１５％）を得た。
【０１８９】
ステップ−１１Ａ：（Ｅ）−２−（４−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミンコハク酸塩の合成
【化４１】
0006325760.tif 000055
【０１９０】
洗浄乾燥し窒素でフラッシュした２００ｌガラス製反応器に、コハク酸（１．２Ｋｇ、１０．３ｍｏｌ）、酢酸エチル（１５Ｌ、３容量）を加え、加熱還流し、２０〜３０分で酢酸エチル（２０Ｌ、４容量）に溶解した化合物８（４．８Ｋｇ、１０．３ｍｏｌ）を加え、更に３０分間還流を続け、反応物を３０〜４０℃に冷却し、固体を濾過し、酢酸エチル（２５Ｌ）で洗浄し、乾燥して、所望の化合物２．１ＫｇをＨＰＬＣ純度９３．６％で得た（所望しない幾何異性体２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６５〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．２１（ｍ，６Ｈ）、６．７５〜６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６２〜６．６４（ｄ，２Ｈ）、３．８７〜４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．６９〜３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．０４〜３．０５（ｔ，３Ｈ）、２．２７〜２．３８（ｍ，５Ｈ）、１．９８〜２．０（ｄ，１Ｈ）、１．６（ｓ，１Ｈ）、０．８５〜．９０（ｔ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ；９３．６％、２１０ｎｍで
【０１９１】
ステップ−１２Ａ：（Ｅ）−２−（４−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミンの合成
【化４２】
0006325760.tif 000056
【０１９２】
洗浄した２０ｌの４ッ口丸底フラスコに、機械撹拌器を装備し、水ｌ、化合物９（２．１ｋｇ、３．５８ｍｏｌ）を加え、１０〜１５℃に冷却し、ｐＨが９〜１０になるまで炭酸カリウム溶液を加え、得られた塩基をＤＣＭ（５ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物（１．５ｋｇ、収率８９％、ＨＰＬＣ９０％、他の異性体２．５％）を得た。
【０１９３】
ステップ−１３Ａ：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
【化４３】
0006325760.tif 000057
【０１９４】
洗浄乾燥し窒素でフラッシュした１０ｌの４ッ口丸底フラスコに、機械撹拌器を装備し、化合物１０（１．５Ｋｇ、３．２１１ｍｏｌ）、ＤＣＭ（９Ｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２４Ｋｇ、９．６３ｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を０〜５℃に冷却した。滴下漏斗を用いて３０〜４０分でＤＣＭ（２Ｌ）に溶解した（Ｅ）−４−ブロモ（クロロ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（０．６１６Ｋｇ、３．２ｍｏｌ）を加え、ステップにて調製した通りの（Ｅ）−４−ブロモ（クロロ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド及び反応物を室温にゆっくり加温し、撹拌下２４時間維持した。これを０〜５℃に冷却し、ＤＣＭ（２Ｌ）中のＢｏｃ無水物（１．０５Ｋｇ、４．８１ｍｏｌ、１．５当量）を加え、４〜５時間撹拌した。反応完結後、これを水でクエンチし、ＤＣＭ層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して所望の粗製の化合物を得、これをヘキサン中０〜２０％酢酸エチルを用いる６０〜１２０メッシュのシリカゲルにより精製して、所望の生成物（１．２３Ｋｇ、収率５５．３％、ＨＰＬＣ９４．３％）及び他の異性体２．１％を得た。
【０１９５】
ステップ−１４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化４４】
0006325760.tif 000058
【０１９６】
洗浄乾燥し窒素でフラッシュした１０ｌの４ッ口丸底フラスコに、機械撹拌器及び還流冷却器を装備し、メタノール（１２Ｌ）及び化合物１１（１．２Ｋｇ、１．７６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０〜５℃に冷却し、滴下漏斗を用い３０分で濃ＨＣｌ（２．４Ｌ、２容量）を加え、反応混合物を室温に、続いて５０℃にゆっくり加温した。これを同一温度で４〜６時間維持し、反応完結後、メタノールを減圧下で濃縮した。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液で１０〜１５℃にて塩基性化し、得られた生成物を酢酸エチル２ｌ×３で抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（１．０Ｋｇ、収率８０％、ＨＰＬＣ純度９８．２２％）を得た。
【０１９７】
ステップ−１５Ａ：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド塩酸塩の合成
【化４５】
0006325760.tif 000059
【０１９８】
洗浄乾燥し窒素でフラッシュした５ｌの４ッ口丸底フラスコに、機械撹拌器を装備し、ＩＰＡ（９Ｌ）に溶解した化合物１１（６００ｇ、１．２１ｍｏｌ）を加えた。これを５〜１０℃に冷却し、ｐＨが２．５〜３になるまでＩＰＡ・ＨＣｌを加え、同一温度で３０分間撹拌し、生成した固体を濾過し、冷ＩＰＡ（３Ｌ）で洗浄し、充分に乾燥して、所望の化合物の５５０ｇ（収率８５％）（ＨＰＬＣ９８．０７％）を得た。
ＨＰＬＣ：９８．０７％（２１０ｎｍ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）、４９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋、融点：２２０〜２２１℃
化合物１（塩酸塩）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５〜７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１〜７．２２（ｍ，６Ｈ）、６．７８〜６．８４（ｍ，３Ｈ）、６．５２〜６．６６（ｍ，３Ｈ）、４．１１〜４．１３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．３（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、０．８６〜．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ；２１０ｎｍで９８．０７％。
【０１９９】
実施例２：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物２）の合成
【０２００】
ステップ−１：５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの合成
【化４６】
0006325760.tif 000060
【０２０１】
５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ−１にて調製した通り）のアセトニトリル１００ｍＬ中撹拌溶液に、室温で酢酸（４ｍＬ）及びセレクトフルオル（２５．２ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間還流した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン中１％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカカラムクロマトグラフィー上で精製して、５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（６ｇ、７８％）を茶褐色油状物として得た。
【０２０２】
ステップ−２：５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化４７】
0006325760.tif 000061
【０２０３】
スキーム１、ステップ−１に従い反応を行って粗生成物を得、これをｎ−ヘキサン中１％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカカラムクロマトグラフィー上で精製して、実施例２ステップ−２の標題化合物（５ｇ、６０％）を茶褐色油状物として得た。
【０２０４】
ステップ−３：５−（ブタ−１−イン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化４８】
0006325760.tif 000062
【０２０５】
スキーム１、ステップ−２ａに従い反応を行って、実施例２ステップ−３の標題化合物（４．２ｇ、９９％）を茶褐色油状物として得た。
【０２０６】
ステップ−４：（Ｅ）−４−（１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノールの合成
【化４９】
0006325760.tif 000063
【０２０７】
スキーム１、ステップ−６に従い反応を行って、実施例２ステップ−４の標題化合物（１ｇ、２２％）を得た。
【０２０８】
ステップ−５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化５０】
0006325760.tif 000064
【０２０９】
スキーム２、ステップ−１に従い反応を行って粗生成物を得、これをｎ−ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例２ステップ−５の標題化合物（１ｇ、７５％）を薄茶褐色ゴム状物として得た。
【０２１０】
ステップ−６：（Ｅ）−２−（４−（１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタンアミンの合成
【化５１】
0006325760.tif 000065
【０２１１】
（Ｅ）−（２−（４−（１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（０．８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を化合物２１１ｂとして用い、スキーム２、ステップ−２ａに従って反応を行った。粗製物を（２：９８）ＤＣＭ中ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、実施例２ステップ−６の標題化合物（０．２３ｇ）を白色固体として得た。
【０２１２】
ステップ−７：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物２）の合成
【化５２】
0006325760.tif 000066
【０２１３】
スキーム２、ステップ−３ａに従い反応を行って、実施例２ステップ−７の標題化合物（０．１３ｇ、粗製物）を得、これをＨＰＬＣにより精製して、純粋な異性体（０．０７ｇ、３７％）を灰白色固体として得た。
化合物２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１９（ｍ，６Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．７４〜６．５８（ｍ，３Ｈ）、６．５１〜６．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ（ＭＳ）５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例３：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物３）の合成
【０２１５】
ステップ−１：（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化５３】
0006325760.tif 000067
【０２１６】
５−（ブタ−１−イン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２０４として用い、スキーム１、ステップ−３に従って反応を行った。粗製物をｎ−ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃを用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例３、ステップ−１の標題化合物（２．５ｇ、６５％）を得た。
【０２１７】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化５４】
0006325760.tif 000068
【０２１８】
スキーム３、ステップ−１に従い反応を行って、実施例３ステップ−２の標題化合物を灰白色固体として得た（８０ｇ、９７％）。
【０２１９】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（２−（４−（１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化５５】
0006325760.tif 000069
【０２２０】
（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を化合物２０６として、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（１．０３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を化合物２０７として用い、スキーム１、ステップ−４に従って反応を行った。実施例３、ステップ−３の標題化合物を含む粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した（２ｇ）。
【０２２１】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化５６】
0006325760.tif 000070
【０２２２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（２−（４−（１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−フェノキシ）エチル）カルバメート（９５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を化合物２０８として、１−フルオロ−３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５２３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を化合物２０９として用い、スキーム１、ステップ−５に従って反応を行った。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：８ｎ−ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、実施例３、ステップ−４の標題化合物（０．５ｇ、４１％）を得た。
【０２２３】
ステップ−５：（Ｅ）−２−（４−（１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミンの合成
【化５７】
0006325760.tif 000071
【０２２４】
スキーム２、ステップ−２ａに従い反応を行って、実施例３、ステップ−５の標題化合物（０．２４ｇ、６６％）を茶褐色半固体として得た。
【０２２５】
ステップ−６：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物３）の合成
【化５８】
0006325760.tif 000072
【０２２６】
スキーム２、ステップ−３ａに従い反応を行って、実施例３、ステップ−６の標題化合物（０．１ｇ、２９％）を白色固体として得た。
化合物３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８〜６．４７（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ（ＭＳ）：５９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例４：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物４）の合成
【０２２８】
ステップ−２において５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（以下実施例４ステップ１〜２に示した調製）を化合物２２５の代わりに用いることにより、実施例２に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物４（０．０３ｇ、５％）を白色固体として得た。
【０２２９】
ステップ−１：４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルアニリンの合成
【化５９】
0006325760.tif 000073
【０２３０】
３−フルオロ−２−メチルアニリン（１５ｇ、０．１１９９ｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンアミド（２３．５ｇ、０．１３１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０℃で３０分間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用して、４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルアニリン（２５ｇ、粗製物）を白色固体として得た。
【０２３１】
ステップ−２：５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの合成
【化６０】
0006325760.tif 000074
【０２３２】
４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルアニリン（２０ｇ、９８ｍｍｏｌ）の酢酸中撹拌溶液に、１０℃で亜硝酸ナトリウム（８．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加え、内容物を室温で５時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を０℃に冷却し、溶液のｐＨが９になるまで５０％ＮａＯＨ溶液を滴下添加した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてｎ−ヘキサン中（１０〜１５％）酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例４ステップ−２の標題化合物（６．１ｇ、２９％）を黄色固体として得た。
化合物４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．２（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２〜６．５７（ｍ，３Ｈ）、６．５１〜６．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ（ＭＳ）：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例５：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物５）の合成
【０２３４】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化６１】
0006325760.tif 000075
【０２３５】
５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．４ｇ、１．５７４ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ−３）の２−メチルＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下でビス（ピナコラト）ジボロン（０．４４ｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（０）（１４．６ｍｇ、０．０１１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で５時間加熱した。反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を４℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（５７１ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ、実施例３、ステップ−２）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０２３ｇ、３．１４０ｍｍｏｌ）及び２−メチルＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素で脱気し、水（１．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣにより監視）、１，３−ジフルオロ−５−ヨードベンゼン（５２８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び４Ｍ  ＫＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を窒素で脱気し、７０℃で５時間加熱した。完結した時点で、反応混合物をセライト／シリカゲルパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：８ｎ−ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、実施例５ステップ−１の標題化合物（５００ｍｇ、５４％）を得た。
【０２３６】
ステップ−２：（Ｅ）−２−（４−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミンの合成
【化６２】
0006325760.tif 000076
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートを化合物２１１ｂの代わりに用いることにより、スキーム２、ステップ−２ａに従い反応を行って、実施例５ステップ−２の標題化合物（０．３４０ｇ、９７％）を白色固体として得た。
【０２３８】
ステップ−３：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物５）の合成
【化６３】
0006325760.tif 000077
【０２３９】
（Ｅ）−２−（４−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミンを化合物２１３の代わりに用いることにより、スキーム２、ステップ−３ａに従い化合物を調製して、化合物５（６０ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。
化合物５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８６８（ｍ，１Ｈ）、６．７９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３〜６．５８（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例６：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物６）の合成
【０２４１】
ステップ−４においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートを化合物２２６（以下実施例６、ステップ−１に示した調製）の代わりに、１，２−ジフルオロ−５−ヨードベンゼンを化合物２２７の代わりに用い、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物６（５０ｍｇ、８％）を白色固体として得た。
【０２４２】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化６４】
0006325760.tif 000078
【０２４３】
５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ−３にて調製した通り）の２−メチルＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下でビス（ピナコラト）ジボロン（２．５２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（０）（９３ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で６時間加熱した。溶液を４℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（３．５７ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、実施例３、ステップ−２にて調製した通り）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３４５ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．４ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）及び２−メチルＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素で脱気し、水（６ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をｎ−ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（３：７）を用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例６ステップ−１の標題化合物（３．８５ｇ、６４％）をゴム状固体として得た。
化合物６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｂｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３〜６．４８（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例７：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの合成
【０２４５】
ステップ−４においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（２−（４−（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−エチル）カルバメート（１．５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、実施例６、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２２６の代わりに、ステップ４において１−クロロ−３−フルオロ−５−ヨードベンゼンを化合物２２７の代わりにの代わりに用いることにより、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、標題化合物（５０ｍｇ、９％）を白色固体として得た。
化合物７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３〜６．５８（ｍ，１Ｈ）、６．５２〜６．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＭＳ：５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例８：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ブタ−２−エンアミド（化合物８）の合成
【０２４７】
ステップ−８において（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ブタ−２−エンアミド（以下実施例８ステップ−１に示した調製）を化合物２２８の代わりに、２−（４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミン（以下実施例９、ステップ４〜５に示した調製）を化合物２２９の代わりに用いることにより、実施例１に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物８（４ｍｇ、収率：５％）を薄緑色固体として得た。
【０２４８】
ステップ−１：（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ブタ−２−エンアミドの合成
【化６５】
0006325760.tif 000079
【０２４９】
Ｎ−メチルプロパ−２−イン−１−アミンを化合物２２１として用い、スキーム４、ステップ−２に従い反応を行って、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ブタ−２−エンアミドの混合物（０．５ｇ、１９％）を茶褐色液体として得た。
化合物８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１０（ｍ，６Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０〜６．５２（ｍ，４Ｈ）、４．２２〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｂｓ，１Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＭＳ：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例９：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（ブタ−３−イン−１−イル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物９）の合成
【０２５１】
ステップ−１：ブタ−３−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
【化６６】
0006325760.tif 000080
【０２５２】
ブタ−３−イン−１−オール（５ｇ、０．０７１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（１０．８２ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及び塩化トシル（１３．６１ｇ、０．０７１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、ブタ−３−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（１３ｇ、８１％）を得た。
【０２５３】
ステップ−２：Ｎ−メチルブタ−３−イン−１−アミンの合成
【化６７】
0006325760.tif 000081
【０２５４】
ブタ−３−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（１０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を４０％メチルアミン水溶液（３０ｍＬ）に加えた。内容物を窒素下７０℃で２時間加熱した。反応完結後、反応混合物を室温に冷却し、揮発物を真空下で除去し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を減圧下で乾燥して、Ｎ−メチルブタ−３−イン−１−アミン（３．７ｇ、粗製物）を得た。
【０２５５】
ステップ−３：（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（ブタ−３−イン−１−イル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミドの合成
【化６８】
0006325760.tif 000082
【０２５６】
Ｎ−メチルブタ−３−イン−１−アミンを化合物２２１として用い、スキーム４、ステップ−２に従い反応を行って、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（ブタ−３−イン−１−イル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミドの混合物（１．８ｇ、粗製物）を茶褐色液体として得た。
【０２５７】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化６９】
0006325760.tif 000083
【０２５８】
（Ｅ）−４−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノール（３ｇ、７．０ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ−４にて調製した通り）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４．８ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（３．１６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、反応完結後、反応混合物を氷冷水上に注ぎ入れた。分離した固体を濾過し、減圧下で乾燥して、実施例９ステップ−４の標題化合物（２．５ｇ、６４％）を灰白色固体として得た。
【０２５９】
ステップ−５：２−（４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミンの合成
【化７０】
0006325760.tif 000084
【０２６０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（２．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を化合物２１１ｂとして用い、スキーム２、ステップ−２ａに従い反応を行って、実施例９．ステップ−５の標題化合物（０．８ｇ、４７％）を灰白色固体として得た。
化合物９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．１１（ｍ，６Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０〜６．５７（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，２Ｈ）、２．８６〜２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３〜２．３２（ｍ，４Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例１０：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（化合物１０）の合成
【０２６２】
ステップ−４において（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−ブロモブタ−２−エン−１−オン（以下実施例１０ステップ−１に示した調製）を化合物２３０の代わりに用いることにより、実施例９に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物１０（２２ｍｇ、４．１％）を白色固体として得た。
【０２６３】
ステップ−１：（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−ブロモブタ−２−エン−１−オンの合成
【化７１】
0006325760.tif 000085
【０２６４】
アジリジンを化合物２２１として用い、スキーム４、ステップ−２に従い反応を行って、（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−ブロモブタ−２−エン−１−オン（１ｇ、２７％）を茶褐色液体として得た。
化合物１０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１〜６．５７（ｍ，３Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８〜３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．３２〜３．３（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２〜２．４（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例１１：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（化合物１１）の合成
【０２６６】
ステップ−４において（Ｅ）−４−ブロモ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（以下実施例９ステップ−１に示した調製）を化合物２３０の代わりに用いることにより、実施例９に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、標題化合物１１（７．５ｍｇ、６．６％）を白色固体として得た。
【０２６７】
ステップ−１：（Ｅ）−４−ブロモ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オンの合成
【化７２】
0006325760.tif 000086
【０２６８】
ピロリジンを用い、スキーム４、ステップ−２に従い反応を行って、（Ｅ）−４−ブロモ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（０．３１ｇ、６％）を茶褐色液体として得た。
化合物１１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１１（ｍ，６Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５〜６．５８（ｍ，３Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．９〜１．７３（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例１２：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（化合物１２）の合成
【０２７０】
ステップ−１：（Ｅ）−４−ブロモ−１−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オンの合成
【化７３】
0006325760.tif 000087
【０２７１】
ピペリジンを化合物２２１として用い、スキーム４、ステップ−２に従い反応を行って、（Ｅ）−４−ブロモ−１−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（３．９ｇ、５５％）を茶褐色液体として得た。
【０２７２】
ステップ−２：（２Ｅ）−４−（（２−（４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オンの合成
【化７４】
0006325760.tif 000088
【０２７３】
２−（４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミン（実施例９、ステップ４〜５にて調製した通り）を化合物２１３として用い、スキーム２、ステップ−３ａに従い反応を行って粗製物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した（７１６ｍｇ、粗製物）。
【０２７４】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（（Ｅ）−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【化７５】
0006325760.tif 000089
【０２７５】
（２Ｅ）−４−（（２−（４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（０．７１６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を化合物２１５として用い、スキーム２、ステップ−５に従って反応を行った。粗製の化合物をジクロロメタン中４％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例１２ステップ−３の標題化合物（０．３２ｇ、３７％）を得た。
【０２７６】
ステップ−４：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（化合物１２）の合成
【化７６】
0006325760.tif 000090
【０２７７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（（Ｅ）−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（０．３２ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を化合物２１１ｃとして用い、スキーム２、ステップ−６ｃに従い反応を行って粗製の化合物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、化合物１２（７４ｍｇ、２７％）を得た。
化合物１２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．１（ｍ，４Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６〜６．５（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５（ｍ，３Ｈ）、２．４３〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例１３：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物１３）の合成
【０２７９】
ステップ−１：（６−クロロヘキサ−１−イン−１−イル）トリメチルシランの合成
【化７７】
0006325760.tif 000091
【０２８０】
トリメチルシリルアセチレン（１０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃で撹拌し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．６Ｍ溶液４４．５ｍＬ、１１１．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を３０分間撹拌し、１−クロロ−４−ヨードブタン（１３．６ｍＬ、１１１．２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を２０℃に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、水性混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去して、６−クロロ−１−トリメチルシリルヘキサ−１−イン（１８ｇ）を黄色液体として得、更には精製せずに次のステップに使用した。
【０２８１】
ステップ−２：（シクロブチルエチニル）トリメチルシランの合成
【化７８】
0006325760.tif 000092
【０２８２】
ジイソプロピルアミン（１７ｍＬ、９５．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．６Ｍ、３６．８ｍＬ、９５．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。この混合物に、（６−クロロヘキサ−１−イン−１−イル）トリメチルシラン（９ｇ、４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を室温にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で注意深くクエンチし、ペンタン（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を１６０〜１６２℃／７６０Ｔｏｒｒで蒸留して、標題化合物を無色液体として得た（４ｇ、５５％）。
【０２８３】
ステップ−３：５−（シクロブチルエチニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化７９】
0006325760.tif 000093
【０２８４】
シクロブチルエチニル）トリメチルシランを化合物２０３として用い、スキーム１、ステップ−２に従い反応を行って、実施例１３ステップ−３の標題化合物（４５０ｍｇ、８４％）を茶褐色油状物として得た。
【０２８５】
ステップ−４：（Ｚ）−５−（２−シクロブチル−１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化８０】
0006325760.tif 000094
【０２８６】
スキーム１、ステップ−３に従い反応を行って、実施例１３ステップ−４の標題化合物（０．５ｇ、６６％）を得た。
【０２８７】
ステップ−５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（２−（４−（２−シクロブチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェノキシ）−エチル）カルバメートの合成
【化８１】
0006325760.tif 000095
【０２８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（実施例３、ステップ−２にて調製した通り）を化合物２０７として用い、スキーム１、ステップ−４に従い反応を行って、実施例１３ステップ−５の標題化合物（０．３６ｇ、５０％）を得た。
【０２８９】
ステップ−６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（２−シクロブチル−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化８２】
0006325760.tif 000096
【０２９０】
ヨードベンゼンを化合物２０９として用い、スキーム１、ステップ−５に従い反応を行って、実施例１３ステップ−６の標題化合物（０．１７ｇ、５１％）を得た。
【０２９１】
ステップ−７：（Ｅ）−２−（４−（２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エタン−１−アミンの合成
【化８３】
0006325760.tif 000097
【０２９２】
スキーム２、ステップ−２ａに従い反応を行って、実施例１３ステップ−７の標題化合物（０．０４ｇ、３４％）を茶褐色半固体として得た。
【０２９３】
ステップ−８：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物１３）の合成
【化８４】
0006325760.tif 000098
【０２９４】
（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（実施例１、ステップ−７にて調製した通り）を化合物２１４として用い、スキーム２、ステップ−３ａに従い反応を行って、化合物１３（０．２ｇ、４０％）を白色固体として得た。
化合物１３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７〜７．０９（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０〜６．４６（ｍ，４Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８〜１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．２４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ（ＭＳ）５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例１４：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（化合物１４）の合成
【０２９６】
ステップ−１：５−（シクロブチルエチニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化８５】
0006325760.tif 000099
【０２９７】
５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例２、ステップ−２にて調製した通り）を化合物２０２として、（シクロブチルエチニル）トリメチルシラン（実施例１３、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２０３として用い、スキーム１、ステップ−２ｂに従い反応を行って、実施例１４ステップ−１における標題化合物（２．１５ｇ、８６％）を得た。
【０２９８】
ステップ−２：（Ｚ）−５−（２−シクロブチル−１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化８６】
0006325760.tif 000100
【０２９９】
スキーム１、ステップ−３に従い反応を行って、実施例１４ステップ−２の標題化合物（４．３ｇ、５１．８％）を得た。
【０３００】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化８７】
0006325760.tif 000101
【０３０１】
ステップ−３．１：２−（４−ヨードフェノキシ）エタン−１−アミンの合成
【化８８】
0006325760.tif 000102
【０３０２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（２５ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、実施例３、ステップ−２）のエタノール（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した（１６ｇ、８８％）。
【０３０３】
ステップ−３．２：（Ｅ）−４−（（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの合成
【化８９】
0006325760.tif 000103
【０３０４】
（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（実施例１、ステップ−７）を化合物２１４として用い、スキーム２、ステップ−３ａに従い反応を行って粗生成物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した（１８．８ｇ、粗製物）。
【０３０５】
ステップ−３．３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化９０】
0006325760.tif 000104
【０３０６】
（Ｅ）−４−（（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（１８．８ｇ、５０．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（６．４ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間撹拌した。上記反応混合物にＢｏｃ無水物（１３．１ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液としてジクロロメタン中３％ＭｅＯＨを用いる２３０〜４００メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（９ｇ、３７．８％）を得た。
【０３０７】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【化９１】
0006325760.tif 000105
【０３０８】
スキーム１、ステップ−４及びステップ−５に従い反応を行って、粗生成物を得た。実施例１４ステップ−４の標題化合物を含む粗生成物、これを更には精製せずに次のステップに使用した（３４０ｍｇ、粗製物）。
【０３０９】
ステップ−５：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（化合物１４）の合成
【化９２】
0006325760.tif 000106
【０３１０】
スキーム２、ステップ−６ｃに従い反応を行って粗製の化合物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１４（１５ｍｇ、７％）を灰白色固体として得た。
化合物１４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５９（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．２〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５７〜６．５２（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、１．８〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．５（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例１５：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−モルホリノブタ−２−エン−１−オン（化合物１５）の合成
【０３１２】
ステップ−４において（Ｅ）−４−ブロモ−１−モルホリノブタ−２−エン−１−オン（以下実施例１５ステップ−１に示した調製）を化合物２３０の代わりに用いることにより、実施例９に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物１５（１５ｍｇ、３．２％）を白色固体として得た。
【０３１３】
ステップ−１：（Ｅ）−４−ブロモ−１−モルホリノブタ−２−エン−１−オンの合成
【化９３】
0006325760.tif 000107
【０３１４】
モルホリンを化合物２２１として用い、スキーム４、ステップ−２に従い反応を行って、（Ｅ）−４−ブロモ−１−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（２．１ｇ、２９．６％）を茶褐色液体として得た。
化合物１５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．１１（ｍ，６Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８〜３．４（ｍ，１０Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例１６：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物１６）の合成
【０３１６】
ステップ−２において（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（以下実施例１６ステップ−１に示した調製）を化合物２３２の代わりに用いることにより、実施例１２に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物１６（０．１４７ｇ、９６％）を得た。
【０３１７】
ステップ−１：（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミドの合成
【化９４】
0006325760.tif 000108
【０３１８】
（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（実施例１、ステップ−７）及びＮ−メチルエチルアミンを用い、スキーム４、ステップ−２に従い反応を行って粗製物を得、これをｎ−ヘキサン中１５％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（２．８ｇ、４４％）を得た。
化合物１６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１（ｍ，６Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６〜６．６５（ｍ，３Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，２Ｈ）、２．７９〜２．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．０６〜０．９７（ｍ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例１７：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルブタ−２−エンアミド（化合物１７）の合成
【０３２０】
ステップ−４において（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルブタ−２−エンアミド（以下実施例１７ステップ−２に示した調製）を化合物２３０の代わりに用いることにより、実施例９に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物１７（０．０１５ｇ、３．１％）を得た。
【０３２１】
ステップ−１：（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化９５】
0006325760.tif 000109
【０３２２】
５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２０４として用い、スキーム１、ステップ−３に従い反応を行った。実施例１７ステップ−１の標題化合物を含む粗製物を更には精製せずに茶褐色油状物として次のステップに使用した（２０ｇ）。
【０３２３】
ステップ−２：（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルブタ−２−エンアミドの合成
【化９６】
0006325760.tif 000110
【０３２４】
（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（実施例１、ステップ−７．１にて調製した通り）を化合物２０４として及びＮ−メチルプロピルアミンを用いることにより、スキーム４、ステップ−２に従い反応を行って粗製物を得、これをｎ−ヘキサン中１５％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルブタ−２−エンアミド（０．５３６ｇ、２３％）を得た。
化合物１７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）、７．５〜７．４４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｓ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，２Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８０（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例１８：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物１８）の合成
【０３２６】
ステップ−４において（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（以下実施例１８ステップ−１に示した調製）を化合物２３０の代わりに用いることにより、実施例９に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物１８（０．０１７ｇ、３．１％）を得た。
【０３２７】
ステップ−１：（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミドの合成
【化９７】
0006325760.tif 000111
【０３２８】
（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（実施例１、ステップ−７）を化合物２２０として、２−（メチルアミノ）エタン−１−オールを化合物２２１として用い、スキーム４、ステップ−２に従い反応を行って粗製物を得、これをｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（１ｇ、２５％）を得た。
化合物１８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）、６．５３〜６．５１（ｍ，１Ｈ）、４．７９〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例１９：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（実施例１９）の合成
【０３３０】
ステップ−４において（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例３、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２３３の代わりに及び２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼンを用いることにより、実施例１４に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物１９（０．１１ｇ、１２％）を灰白色固体として得た。
化合物１９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例２０：実施例２０は無し。
【０３３２】
実施例２１：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタ−２−エンアミド（化合物２１）の合成
【０３３３】
ステップ−４において（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１７、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２３３の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−２−メチル−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（以下ステップ１〜６に示した調製）を化合物２３４の代わりに用いることにより、実施例１４に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物２１（３５ｍｇ、１０％）を得た。
【０３３４】
ステップ−１：エチル（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタ−２−エノエートの合成
【化９８】
0006325760.tif 000112
【０３３５】
１−ヒドロキシプロパン−２−オン（１０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（５６ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、次いでブフナー漏斗を用いることにより濾過し、固体をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー及び溶出液としてｎ−ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムに通して精製して、実施例２１ステップ−１の標題化合物を無色蝋状液体として得た（１３．８ｇ、７１％）。
【０３３６】
ステップ−２：エチル（Ｅ）−４−ブロモ−３−メチルブタ−２−エノエートの合成
【化９９】
0006325760.tif 000113
【０３３７】
エチル（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタ−２−エノエート（１０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン（１８．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（２３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５時間室温にした。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー及び溶出液としてｎ−ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムに通して精製して、実施例２１ステップ−２の標題化合物を無色油状物として得た（８．５ｇ、５９％）。
【０３３８】
ステップ−３：エチル（Ｅ）−４−（（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）−３−メチルブタ−２−エノエートの合成
【化１００】
0006325760.tif 000114
【０３３９】
スキーム３、ステップ−３に従い反応を行って粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに通して精製し、カラムを溶出液としてｎ−ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出して、実施例２１ステップ−３の標題化合物（３．１ｇ、４２％）を得た。
【０３４０】
ステップ−４：エチル（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−ヨードフェノキシ）−エチル）アミノ）ブタ−２−エノエートの合成
【化１０１】
0006325760.tif 000115
【０３４１】
スキーム３、ステップ−４に従い反応を行って粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー及び溶出液としてｎ−ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムに通して精製して、実施例２１ステップ−４の標題化合物を無色油状物として得た（３．８ｇ、９７％）。
【０３４２】
ステップ−５：（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）−３−メチルブタ−２−エン酸の合成
【化１０２】
0006325760.tif 000116
【０３４３】
エチル（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エノエート（３．８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４０：１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム１水和物（０．６５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。水を反応混合物に加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、水層を１０％クエン酸を用いることによりｐＨを２〜３に調節し、次いでジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、実施例２１ステップ−５の標題化合物（１．７ｇ、４８％）を得た。
【０３４４】
ステップ−６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−２−メチル−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１０３】
0006325760.tif 000117
【０３４５】
ステップ−７．２において（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）−３−メチルブタ−２−エン酸を化合物２３５の代わりに用い、溶媒としてＤＭＡをＣＨ２Ｃｌ２の代わりに用いることにより、実施例１に記載した通りに反応を行って、実施例２１ステップ−６の標題化合物（２．５ｇ、粗製物）を得た。
化合物２１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，２Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例２２：（Ｚ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物２２）の合成
【０３４７】
ステップ−４において（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１７、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２３３の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（以下実施例２２ステップ１〜７に示した調製）を化合物２３４の代わりに用いることにより、実施例１４に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物２２（０．２７ｇ、３８％）を得た。
【０３４８】
ステップ−１：１−（２−ブロモエトキシ）−４−ヨードベンゼンの合成
【化１０４】
0006325760.tif 000118
【０３４９】
４−ヨードフェノール（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（９．４ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌し、上記混合物に１，２−ジブロモエタン（１４５ｇ、７７２ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を１３０℃で２２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷冷水上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液としてｎ−ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃを用いる２３０〜４００メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物１−（２−ブロモエトキシ）−４−ヨードベンゼン（２０．１ｇ、６７．６％）を得た。
【０３５０】
ステップ−２：２−（（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）エタン−１−オールの合成
【化１０５】
0006325760.tif 000119
【０３５１】
１−（２−ブロモエトキシ）−４−ヨードベンゼン（２０ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、２−アミノエタン−１−オール（３７．３６ｇ、６１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を冷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液としてジクロロメタン中２０％ＭｅＯＨを用いる２３０〜４００メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物２−（（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）エタン−１−オール（１３．２ｇ、７０．５８％）を得た。
【０３５２】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１０６】
0006325760.tif 000120
【０３５３】
スキーム４、ステップ−４に従い反応を行って粗製物を得、これを溶出液としてジクロロメタン中７％ＭｅＯＨを用いる２３０〜４００メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（１６．７ｇ、９５．９％）を得た。
【０３５４】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（２−オキソエチル）カルバメートの合成
【化１０７】
0006325760.tif 000121
【０３５５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（６．７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１０．４６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物をチオ硫酸ナトリウムとＮａＨＣＯ３溶液との１：１混合物で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した（５．９ｇ、８９．９％）。
【０３５６】
ステップ−５：エチル（Ｚ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エノエートの合成
【化１０８】
0006325760.tif 000122
【０３５７】
エチル２−（ジフェノキシホスホリル）アセテート（４．７１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及びトリトン−Ｂ（９．３９ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（２−オキソエチル）カルバメート（５．９７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１０℃で１時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン中９％ＥｔＯＡｃで溶出することによる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例２２ステップ−５の標題化合物（０．８２ｇ、１１．７％）を得た。
【０３５８】
ステップ−６：（Ｚ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン酸の合成
【化１０９】
0006325760.tif 000123
【０３５９】
エチル（Ｚ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エノエート（０．８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３５３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した（０．７０５ｇ、９３．７％）。
【０３６０】
ステップ−７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１１０】
0006325760.tif 000124
【０３６１】
（Ｚ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン酸を化合物２３５の代わりに用い、溶媒としてＤＭＦをＣＨ２Ｃｌ２の代わりに用いることにより、実施例１、ステップ−７．２に記載した通りに反応を行って粗生成物を得、これをｎ−ヘキサン中４０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出することによる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例２２ステップ−７の標題化合物（０．９７ｇ、７０．８％）を得た。
化合物２２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、６７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．９３〜５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例２３：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−モルホリノブタ−２−エン−１−オン（化合物２３）の合成
【０３６３】
実施例２、ステップ−７において（Ｅ）−２−（４−（２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エタンアミン（実施例１３、ステップ−７にて調製した通り）を化合物２３７の代わりに、（Ｅ）−４−ブロモ−１−モルホリノブタ−２−エン−１−オン（実施例１５、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２３８の代わりに用いることにより、実施例２、ステップ−７により概説した通りの方法に従い反応を行って、化合物２３（０．０４５ｇ、５％）を得た。
化合物２３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６〜６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１〜３．４９（ｍ，８Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例２４：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物２４）の合成
【０３６５】
ステップ−１において５−ブロモ−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（以下実施例２４ステップ−１に示した調製）を化合物２４０の代わりに用いることにより、実施例１４に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物２４（０．０３ｇ、５％）を得た。
【０３６６】
ステップ−１：５−ブロモ−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１１１】
0006325760.tif 000125
【０３６７】
スキーム１、ステップ−１に従い反応を行って粗製物を得、これをｎ−ヘキサン中３〜４％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５ｇ、７２％）を茶褐色油状物として得た。
化合物２４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜２．２６（ｍ  ２Ｈ）、７．２〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６〜６．５４（ｍ，３Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３〜３．２６（ｍ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８〜１．７（ｍ，４Ｈ）、１．５６〜１．５（ｍ，１Ｈ）、１．３４〜１．３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例２５：（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの合成
【０３６９】
ステップ−４において（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１７、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２３３の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（以下実施例２５ステップ１〜２に示した調製）を化合物２３４の代わりに用いることにより、実施例１４に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物２５（８０ｍｇ、１８％）を灰白色固体として得た。
【０３７０】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１１２】
0006325760.tif 000126
【０３７１】
２−フルオロ−５−ヨードピリジン（５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌し、上記混合物にｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を０℃で３０分間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷冷水上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液としてｎ−ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを用いる２３０〜４００メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートを灰白色固体として得た（３．５ｇ、４３％）。
【０３７２】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１１３】
0006325760.tif 000127
【０３７３】
実施例１４、ステップ−３．１においてｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートを化合物２４１の代わりに用いることにより、実施例１４、ステップ−３．１により概説した通りの方法に従い反応を行って、実施例２５ステップ−２の標題化合物（３．６ｇ、４７％）を得た。
化合物２５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ，５Ｈ）、６．６〜６．５（ｍ，１Ｈ）、６．５〜６．４７（ｍ，２Ｈ）、４．１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例２６：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物２６）の合成
【０３７５】
ステップ−１：（Ｅ）−５−（１−（４−（２−クロロエトキシ）フェニル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１１４】
0006325760.tif 000128
【０３７６】
ステップ−１において（ｉ）５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２４２の代わりに、（ｉｉ）１−（２−クロロ−エトキシ）−４−ヨードベンゼンを化合物２４３の代わりに、（ｉｉｉ）１−ヨード−２−メチルベンゼンを化合物２４４の代わりに用いることにより、実施例５にて記載した手順と同様の手順を行って粗製物を得、これをｎ−ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例２６ステップ−１の標題化合物（２．９ｇ、２９．８％）を灰白色固体として得た。
【０３７７】
ステップ−２：（Ｅ）−２−（（２−（４−（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）エタン−１−オールの合成
【化１１５】
0006325760.tif 000129
【０３７８】
（Ｅ）−５−（１−（４−（２−クロロエトキシ）フェニル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２８ｍＬ）中撹拌溶液に、２−アミノエタン−１−オール（３．３ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３５℃で１６時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を冷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した（３．２ｇ、粗製物）。
【０３７９】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−ヒドロキシエチル）（２−（４−（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１１６】
0006325760.tif 000130
【０３８０】
スキーム３、ステップ−４に従い反応を行って粗生成物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した（３．８ｇ、粗製物）。
【０３８１】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−オキソエチル）（２−（４−（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１１７】
0006325760.tif 000131
【０３８２】
化合物３０６を化合物２４５の代わりに用い、実施例２２、ステップ−４に記載した通りに反応を行って粗生成物を得、これをｎ−ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出することによる１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例２６ステップ−４の標題化合物（１．５ｇ、４０％）を得た。
【０３８３】
ステップ−５：エチル（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−（（Ｅ）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エノエートの合成
【化１１８】
0006325760.tif 000132
【０３８４】
化合物２４８を化合物２４６の代わりに用い、化合物２４９を化合物２４７の代わりに用い、実施例２２、ステップ−５に記載した通りに反応を行って粗生成物を得、これをｎ−ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出することによる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例２６ステップ−５の標題化合物（１．３７ｇ、８２％）を得た。
【０３８５】
ステップ−６：（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−（（Ｅ）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン酸の合成
【化１１９】
0006325760.tif 000133
【０３８６】
エチル（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−（（Ｅ）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エノエート（０．３８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及び水（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュにより精製して、実施例２６ステップ−７の標題化合物（０．３３ｇ、９１％）を得た。
【０３８７】
ステップ−８：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｅ）−  １−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１２０】
0006325760.tif 000134
【０３８８】
（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−（（Ｅ）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（０．３３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び２−（メチルアミノ）エタン−１−オール（０．０３６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中３％ＭｅＯＨで溶出することによる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例２６ステップ−８の標題化合物（０．４ｇ、粗製物）を得た。
【０３８９】
ステップ−９：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物２６）の合成
【化１２１】
0006325760.tif 000135
【０３９０】
化合物２５０を化合物２１１ｃの代わりに用い、スキーム２、ステップ−６ｃに従い反応を行って粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２６（２０ｍｇ）を得た。
化合物２６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３〜６．４６（ｍ，４Ｈ）、４．７６〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，４Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、２．７５〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｂｓ，１Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
実施例２７：実施例２７は無し。
【０３９２】
実施例２８：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物２８）の合成
【０３９３】
ステップ−１：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミドの合成
【化１２２】
0006325760.tif 000136
【０３９４】
（ｉ）ステップ−４において２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼンを化合物２２７の代わりに用い、（ｉｉ）実施例３のステップ−６において（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（実施例１８、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２５１の代わりに用いることにより、実施例３に概説した通りの方法に従うことにより化合物を合成して、標題化合物を粗製物（０．５ｇ）として得、更には精製せずに使用した。
【０３９５】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（（Ｅ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）−アミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【化１２３】
0006325760.tif 000137
【０３９６】
スキーム２、ステップ−５に従い反応を行って粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例２８ステップ−２の純粋な標題化合物（０．２８ｇ、４８％）を得た。
【０３９７】
ステップ−３：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物２８）の合成
【化１２４】
0006325760.tif 000138
【０３９８】
スキーム２、ステップ−６ｂに従い反応を行って粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２８（０．０２５ｇ、１１％）を得た。
化合物２８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９〜６．５２（ｍ，２Ｈ）、４．７６〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｓ，１Ｈ）、２．８６〜２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．３６〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
実施例２９：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物２９）の合成
【０４００】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【化１２５】
0006325760.tif 000139
【０４０１】
（ｉ）ステップ−１において５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１、ステップ−３にて調製）を化合物２５２の代わりに、（ｉｉ）ステップ−４において４−イソプロピルヨードベンゼンを化合物２２７の代わりに用いることにより、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成した。得られた中間体をスキーム２、ステップ−５に記載した反応条件に供して粗生成物を得、これを２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに通して精製し、カラムを溶出液としてジクロロメタン中２％ＭｅＯＨで溶出して、実施例２９ステップ−１の標題化合物（０．０９６ｇ、２９％）を得た。
【０４０２】
ステップ−２：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物２９）の合成
【化１２６】
0006325760.tif 000140
【０４０３】
スキーム２、ステップ−６ｃに従い反応を行って粗製の化合物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２９（０．０１０ｇ、１２％）を得た。
化合物２９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１〜７．０５（ｍ，５Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３〜６．５８（ｍ，３Ｈ）、６．５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．４〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例３０：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４−クロロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物３０）の合成
【０４０５】
ステップ−１において５−（４−クロロブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（以下実施例３０ステップ１〜２に示した調製）を化合物２４２の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（実施例１４、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２４３の代わりに、ヨードベンゼンを化合物２４４の代わりに用い、実施例５ステップ−２を続けることにより、実施例５に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物３０（０．０４ｇ、６％）を得た。
【０４０６】
ステップ−１：４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−３−イン−１−オールの合成
【化１２７】
0006325760.tif 000141
【０４０７】
５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１、ステップ−３）を化合物２０２として、ブタ−３−イン−１−オールを化合物２０３として用い、スキーム１、ステップ−２に従い反応を行って粗生成物を得、これをｎ−ヘキサン中１５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製して、実施例３０ステップ−１の標題化合物（１．３ｇ、５４％）を得た。
【０４０８】
ステップ−２：５−（４−クロロブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１２８】
0006325760.tif 000142
【０４０９】
４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−３−イン−１−オール（２．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のピリジン（３６ｍＬ）中氷冷溶液に、ＰＯＣｌ３を加えた。反応混合物を１６時間室温にした。反応が完結した時点で、過剰のＰＯＣｌ３を真空下で除去し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濃縮乾固して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、カラムをｎ−ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出して、実施例３０ステップ−２の標題化合物（１．５ｇ、５４％）を得た。
化合物３０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．１６（ｍ，６Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）、６．５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
実施例３１：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物３１）の合成
【０４１１】
ステップ−４において（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（実施例６、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２２６の代わりに、２−ヨード−１−メトキシベンゼンを化合物２２７の代わりに用いることにより、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物３１（０．０１４ｇ、３％）を得た。
化合物３１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８〜６．７２（ｍ，３Ｈ）、６．５８〜６．５４（ｍ，３Ｈ）、６．５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
実施例３２：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物３２）の合成
【０４１３】
ステップ−４において（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（実施例６、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２２６の代わりに、２−ヨード−１−ジフルロメトキシベンゼンを化合物２２７の代わりに用いることにより、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物３２（０．０２２ｇ、４％）を得た。
化合物３２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．０８（ｍ，５Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２〜６．５７（ｍ，３Ｈ）、６．５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２〜３．３（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
実施例３３：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物３３）の合成
【０４１５】
ステップ−４においてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｚ）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（以下実施例３３ステップ−１に示した調製）を化合物２２６の代わりに、２−ヨード−１−トリフルオロメトキシベンゼンを化合物２２７の代わりに用い、実施例３ステップ−５を続けることにより、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物３３（０．０３０ｇ、２６％）を得た。
【０４１６】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｚ）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１２９】
0006325760.tif 000143
【０４１７】
（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１７、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２０６として、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（実施例１４、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２０７として用い、スキーム１、ステップ−４に従い反応を行って粗製物を得、これをジクロロメタン中ＭｅＯＨ（１．６：９８．４）を用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例３３ステップ−１の標題化合物（４．０４ｇ、４３％）を得た。
化合物３３：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２〜６．５８（ｍ，３Ｈ）、６．５１〜６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１〜３．３（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
実施例３４：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−イソプロピルフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物３４）の合成
【０４１９】
ステップ−２において（Ｅ）−２−（４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−イソプロピルフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミン（以下実施例３４ステップ−１に示した調製）を化合物２５３の代わりに、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（実施例１、ステップ−７にて調製した通り）を化合物２３２の代わりに用いることにより、実施例１２に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物３４（０．０１０ｇ、６％）を得た。
【０４２０】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（２−（２−イソプロピルフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１３０】
0006325760.tif 000144
【０４２１】
ステップ−１において２−ヨード−１−イオスプロピルベンゼンを代わりに用い、ステップ−２を続け、ステップ４に直接繋げることにより、実施例７に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、標題化合物（０．５ｇ、９８％）を得た。
化合物３４：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．１４（ｍ，４Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６〜６．４６（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）、０．６１（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
実施例３５：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−エチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物３５）の合成
【０４２３】
ステップ−１においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（実施例１４、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２４３の代わりに、２−ヨード−１−メチルベンゼンを化合物２４４の代わりに用い、ステップ−２を続けることにより、実施例５に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物３５（０．０７９ｇ、１０％）を得た。
化合物３５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６〜６．４７（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．２６（ｍ，３Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣＭＳ：５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
実施例３６：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物３６）の合成
【０４２５】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【化１３１】
0006325760.tif 000145
【０４２６】
ステップ−４において（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（実施例６、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２２６の代わりに、２−ヨード−１−メチルベンゼンを化合物２２７の代わりに用いることにより、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成した。得られた中間体をスキーム２、ステップ−５に記載した反応条件に供して粗生成物を得、これを溶出液としてジクロロメタン中２％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに通して精製して、実施例３６ステップ−１の標題化合物（０．１２ｇ、２７％）を得た。
【０４２７】
ステップ−２：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物３６）の合成
【化１３２】
0006325760.tif 000146
【０４２８】
スキーム２、ステップ−６ｃに従い反応を行って粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、実施例３６ステップ−２の標題化合物（０．０１５ｇ、１５％）を得た。
化合物３６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．１〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６〜６．４７（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９〜３．１（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
実施例３７：実施例３７は無し。
【０４３０】
実施例３８：（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物３８）の合成
【０４３１】
ステップ−２において（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（以下実施例３８ステップ１〜４に示した調製）を化合物２５３の代わりに、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（実施例１、ステップ−７にて調製した通り）を化合物２３２の代わりに用いることにより、実施例１２に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物３８（０．１１ｇ、１３％）を得た。
【０４３２】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１３３】
0006325760.tif 000147
【０４３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（３．２５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（７．５７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１５分間撹拌し、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（３．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１４時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水続いてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をｎ−ヘキサン中１５〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに通して精製して、標題化合物（４．５ｇ、５５％）を得た。
【０４３４】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ヨードピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１３４】
0006325760.tif 000148
【０４３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（４．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＩ（３．７８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２．２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に６時間加熱した。完結した時点で、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。粗生成物をｎ−ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに通して精製して、実施例３８ステップ−１の標題化合物（３．２ｇ、６９％）を得た。
【０４３６】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（２−（（５−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１３５】
0006325760.tif 000149
【０４３７】
５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１、ステップ−３）を用い、ヨードベンゼンを化合物２４４の代わりに用いて、実施例５、ステップ−１に記載した通りに反応を行って粗生成物を得、これをｎ−ヘキサン中２５〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、実施例３８ステップ−３の標題化合物（２．９ｇ、粗製物）を得た。
【０４３８】
ステップ−４：（Ｚ）−２−（（５−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）エタン−１−アミンの合成
【化１３６】
0006325760.tif 000150
【０４３９】
スキーム２、ステップ−２ｂに従い反応を行って、実施例３８ステップ−４の標題化合物（１．６ｇ、８５％）を得た。
化合物３８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３〜７．１７（ｍ，６Ｈ）、６．６２〜６．４７（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
実施例３９：（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物３９）の合成
【０４４１】
ステップ−２において（Ｅ）−２−（４−（２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エタン−１−アミン（実施例１３、ステップ−７にて調製した通り）を化合物２５３の代わりに、（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−ブロモブタ−２−エン−１−オン（実施例１０、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２３２の代わりに用いることにより、実施例１２に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物３９（０．０３０ｇ、４％）を得た。
化合物３９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．０８（ｍ，５Ｈ）、６．７９〜６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７〜６．５３（ｍ，２Ｈ）、６．０４〜５．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．５９〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．３２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
実施例４０：（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物４０）の合成
【０４４３】
ステップ−４において（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例３、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２２６の代わりに、ヨードベンゼンを化合物２２７の代わりに用い、（ｉｉ）ステップ−６において（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−ブロモブタ−２−エン−１−オン（実施例１０、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２５１の代わりに用いることにより、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、標題化合物（０．００７ｇ、３％）を得た。
化合物４０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．１（ｍ，６Ｈ）、６．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７〜３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．４〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２〜２．１（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．３４〜１．２４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
実施例４１：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物４１）の合成
【０４４５】
ステップ−２において（Ｅ）−２−（４−（２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エタン−１−アミン（実施例１３、ステップ−７にて調製した通り）を化合物２５３の代わりに、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（実施例１８、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２３２の代わりに用いることにより、実施例１２に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物４１（０．０１２ｇ、９％）を得た。
化合物４１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．０９（ｍ，４Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．５８〜６．５２（ｍ，４Ｈ）、４．７７〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．３４（ｍ，５Ｈ）、３．０３（ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．８０〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．３２（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ：５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
実施例４２：（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物４２）の合成
【０４４７】
（ｉ）ステップ−４において（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−シクロブチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェノキシ）エチル）カルバメート（実施例１３、ステップ−５にて調製した通り）を化合物２２６の代わりに、１−ヨード−２−メチルベンゼンを化合物２２７の代わりに用い、（ｉｉ）ステップ−６において（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−ブロモブタ−２−エン−１−オン（実施例１０、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２５１の代わりに用いることにより、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物４２（０．０５ｇ、４．５％）を得た。
化合物４２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．０８（ｍ，５Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１〜６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．０３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７〜３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．４３〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．８９〜１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．６１〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．３２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
実施例４３：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−フルオロフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物４３）の合成
【０４４９】
ステップ−４において１−ヨード−２−フルオロベンゼンを化合物２２７の代わりに用いることにより、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物４３（０．０２５ｇ、１０％）を得た。
化合物４３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．０８〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３〜６．５７（ｍ，３Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
実施例４４：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物４４）の合成
【０４５１】
ステップ−４において１−ヨード−３−フルオロベンゼンを化合物２２７の代わりに用いることにより、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物４４（０．０１０ｇ、４％）を得た。
化合物４４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９９〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
実施例４５：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロフェニル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物４５）の合成
【０４５３】
ステップ−４において１−ヨード−４−フルオロベンゼンを化合物２２７の代わりに用いることにより、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物４５（０．００８ｇ、３．８％）を得た。
化合物４５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１８〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６４〜６．５８（ｍ，３Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
実施例４６：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物４６）の合成
【０４５５】
ステップ−３において（Ｚ）−５−（２−シクロブチル−１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１４、ステップ−２にて調製した通り）を化合物２５５の代わりに、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）−カルバメート（実施例１４、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２５６の代わりに用い、（ｉｉ）ステップ−４において２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼンを化合物２２７の代わりに用い、（ｉｉｉ）ステップ−５を続けることにより、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物４６（０．０２ｇ、１０％）を得た。
化合物４６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ  ２Ｈ）、７．３７〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３〜６．５７（ｍ，３Ｈ）、６．５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，１Ｈ）、３．３９〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７〜１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．６８〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．３６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
実施例４７：実施例４７は無し。
【０４５７】
実施例４８：実施例４８は無し。
【０４５８】
実施例４９：（Ｅ）−４−（（２−（２−フルオロ−４−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物４９）の合成
【０４５９】
ステップ−２において（Ｚ）−２−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミン（以下実施例４９ステップ１〜３に示した調製）を化合物２５３の代わりに、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドと（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドとの混合物（以下実施例４９ステップ４に示した調製）を化合物２３２の代わりに用いることにより、実施例１２に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物４９（０．０３ｇ、７％）を得た。
【０４６０】
ステップ−１：２−フルオロ−４−ヨードフェノールの合成
【化１３７】
0006325760.tif 000151
【０４６１】
２−フルオロフェノール（５ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（８．１４ｇ、４９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（６．４３ｍＬ、６６．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水続いてブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製物をｎ−ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５．７ｇ）を得た。
【０４６２】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１３８】
0006325760.tif 000152
【０４６３】
２−フルオロ−４−ヨードフェノール（４．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（８．６２ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（４．５３ｇ、６１％）を得た。
【０４６４】
ステップ−３：（Ｚ）−２−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミンの合成
【化１３９】
0006325760.tif 000153
【０４６５】
ステップ−３においてｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートを化合物２５６の代わりに用い、ステップ−４においてヨードベンゼンを化合物２２７の代わりに用いることにより、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成した。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した（２．１ｇ）。
【０４６６】
ステップ−４：（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドと（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドとの混合物の合成：
【化１４０】
0006325760.tif 000154
【０４６７】
（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（実施例１、ステップ−７．１）及びジメチルアミンを用い、スキーム４、ステップ−２に従い反応を行って粗製物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドと（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドとの混合物（約６０：４０／Ｂｒ：Ｃｌ、１８ｇ、５１％）を茶褐色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９５〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．５７〜６．４６（ｍ，１Ｈ）、４．１９〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．０５（ｍ，３Ｈ）、３．０〜２．９８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１９４．０及び１４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１７〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４〜６．４７（ｍ，４Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６８】
実施例５０：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物５０）の合成
【０４６９】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１４１】
0006325760.tif 000155
【０４７０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（２−（４−（１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−フェノキシ）エチル）カルバメート（２．７９ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、実施例３、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２０８として用い、スキーム１、ステップ−５に従い反応を行った。粗生成物をｎ−ヘキサン中５〜１５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、実施例５０ステップ−１の標題化合物（２．１ｇ、７７．２％）を得た。
【０４７１】
ステップ−２：（Ｅ）−２−（４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミンの合成
【化１４２】
0006325760.tif 000156
【０４７２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（２．１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、実施例５０、ステップ１にて調製した通り）を用い、スキーム２、ステップ−２ｂに従い反応を行った。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した（１．２ｇ、粗製物）。
【０４７３】
ステップ−３：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの合成
【化１４３】
0006325760.tif 000157
【０４７４】
（Ｅ）−２−（４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミン（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドを化合物２１３として、（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド混合物（実施例４９、ステップ−４にて調製した通り）を化合物２１４として用い、スキーム２、ステップ−３ｂに従い反応を行って粗生成物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した（１．１５ｇ、粗製物）。
【０４７５】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【化１４４】
0006325760.tif 000158
【０４７６】
（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（１．１５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を化合物２１５として用い、スキーム２、ステップ−５に従い反応を行った。粗製物をジクロロメタン中（２．５％）ＭｅＯＨを用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例５０ステップ−４の標題化合物（０．３ｇ、２２．２％）を得た。
【０４７７】
ステップ−５：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの合成
【化１４５】
0006325760.tif 000159
【０４７８】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（０．３ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を化合物２１１ｃとして用い、スキーム２、ステップ−６ｂに従い反応を行った。粗製の化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物５０（０．０６５ｇ、２５．６％）を得た。
化合物５０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２〜６．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７９】
実施例５１：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−３−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物５１）の合成
【０４８０】
ステップ−１において３−ヨードピリジンを化合物２５７の代わりに用いることにより、実施例５０に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物５１（０．０２ｇ、１０％）を得た。
化合物５１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３１〜８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ１＝６．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．６５〜６．６０（ｍ，３Ｈ）、６．５８〜６．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８１】
実施例５２：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物５２）の合成
【０４８２】
ステップ−１において４−ヨードピリジンを化合物２５７の代わりに用いることにより、実施例５０に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、標題化合物５２（０．０５ｇ、１９．９％）を得た。
化合物５２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ−ｄ６）：δ１２．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３９〜８．３７（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．８０〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．６６〜６．６０（ｍ，２Ｈ）、６．５９〜６．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８３】
実施例５３：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物５３）の合成
【０４８４】
ステップ−３において（Ｅ）−２−（４−（２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エタン−１−アミン（以下実施例５３ステップ−１に示した調製）を化合物２５８の代わりに、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（実施例１８、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２５９の代わりに用いることにより、実施例５０に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物５３（０．０１１ｇ、５％）を得た。
【０４８５】
ステップ−１：（Ｅ）−２−（４−（２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エタン−１−アミンの合成
【化１４６】
0006325760.tif 000160
【０４８６】
ステップ−４においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（２−（４−（２−シクロブチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェノキシ）−エチル）カルバメート（実施例１３、ステップ−５にて調製した通り）を化合物２２６の代わりに、ヨードベンゼンを化合物２２７の代わりに用い、ステップ−５を続けることにより、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、標題化合物（０．８５、粗製物）を得た。
化合物５３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，２Ｈ）、７．４６〜７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．６０〜６．４７（ｍ，４Ｈ）、４．７７〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．８０〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．３２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８７】
実施例５４：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物５４）の合成
【０４８８】
実施例１に概説した通りの方法に従って、標題化合物を合成した。如何なる理論にも拘束されることを望むものではないが、化合物５４はヨウ化メチルが実施例１のステップ−２にて使用したヨウ化エチルに包含されるための結果であると考えられる。
化合物５４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．０９（ｍ，６Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２〜６．４８（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７９〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８９】
実施例５５：実施例５５は無し。
【０４９０】
実施例５６：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物５６）の合成
【０４９１】
ステップ−１においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（２−（４−（２−シクロプロピル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェノキシ）エチル）カルバメート（以下ステップ１〜２に示した調製）を化合物２６０の代わりに、ヨードベンゼンを化合物２５７の代わりに用いることにより、実施例５０に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物５６（０．１２ｇ）を得た。
【０４９２】
ステップ−１：５−（シクロプロピルエチニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１４７】
0006325760.tif 000161
【０４９３】
トリエチルアミン８８ｍＬ中の５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５．５ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）及びエチニルシクロプロパン（２．５ｇ、３９．１４ｍｍｏｌ）を代わりに用い、スキーム１、ステップ−２に従って反応を行い、９０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカカラムクロマトグラフィー上で精製して、５−（シクロプロピルエチニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４．５ｇ、８６％）を得た。
【０４９４】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（２−（４−（２−シクロプロピル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１４８】
0006325760.tif 000162
【０４９５】
ステップ−１において５−（シクロプロピルエチニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを化合物２５２の代わりに用い、ステップ２〜３を続けることにより、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、実施例５６ステップ−２の標題化合物を含む粗製物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した（６ｇ、粗製物）。
化合物５６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．０４（ｍ，５Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１〜６．４６（ｍ，４Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、０．５８〜０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．２１〜０．２０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９６】
実施例５７：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物５７）の合成
【０４９７】
ステップ−２においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（以下ステップ−１に示した調製）を化合物２６１の代わりに用いることにより、実施例５０に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物５７（０．０４ｇ、１５．７％）を得た。
【０４９８】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１４９】
0006325760.tif 000163
【０４９９】
ステップ−１において５−（ブタ−１−イン−１−イル）−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例４、ステップ−４）を化合物２５２の代わりに用い、ステップ−３に直接繋げ、ステップ−４において２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼンを化合物２２７の代わりに用いることにより、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、このステップの標題化合物を得た。粗生成物をジクロロメタン中２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．３ｇ、１６％）を得た。
化合物５７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｔ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１〜６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５００】
実施例５８：（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物５８）の合成
【０５０１】
ステップ−４において（ｉ）（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例３、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２３３の代わりに、（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（実施例２５、ステップ−２にて調製した通り）を化合物２３４の代わりに、（ｉｉｉ）２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼンを化合物２６２の代わりに用いることにより、実施例１４に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物５８（０．１１５ｇ、１０％）を得た。
化合物５８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．６２〜６．４７（ｍ，３Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
実施例５９：（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物５９）の合成
【０５０３】
ステップ−１：３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１５０】
0006325760.tif 000164
【０５０４】
密封管中の５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４．５ｇ、１５ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ−２にて調製した通り）のＴＨＦ：Ｅｔ３Ｎ（５：１）３５ｍＬ中撹拌溶液に、室温でヨウ化銅（０．２８８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、エチニルトリメチルシラン（２．２２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。圧力管を密封し、８０℃で４８時間加熱した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを用いるコンボフラッシュにより精製して、３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール（３．２ｇ、７２％）を得た。
【０５０５】
ステップ−１Ａ：３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾールの代替合成
【化１５１】
0006325760.tif 000165
【０５０６】
ステップ−１Ａは、３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾールの可能性ある調製として、実施例５９のステップ−１への代替案を示し、これはこの化合物を含む更なる合成ルート用の中間体として使用することができる。１００ｍｌの丸底フラスコ中の５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）の２−メチルＴＨＦ（６Ｖ）３０ｍＬ中撹拌溶液に、室温でトリエチルアミン（５．０７ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、エチニルトリメチルシラン（４．１０ｇ、４１．７４ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ−１３４（０．３１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）又はＰｄ−１１７を加えた。反応混合物を４０℃〜７５℃で３〜８時間加熱した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、２−メチルＴＨＦ（３０ｍｌ）で洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール粗製物（６．１ｇ）を得、収率１００％と想定して次のステージに使用した。
【０５０７】
ステップ−２：５−エチニル−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１５２】
0006325760.tif 000166
【０５０８】
３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール３２ｍＬ中撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．１５１ｇ、ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、実施例５９ステップ−２の標題化合物（２．８ｇ、粗製物）を得た。
【０５０９】
ステップ−３：３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１５３】
0006325760.tif 000167
【０５１０】
５−エチニル−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のトルエン２０ｍＬ中撹拌溶液に、室温で１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（４．４７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４８７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、続いてＤＰＥｐｈｏｓ（１．１４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（２．３９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．６ｇ、４６％）を得た。
【０５１１】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１５４】
0006325760.tif 000168
【０５１２】
３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の２−メチルＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下でビス（ピナコラト）ジボロン（０．９３４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（０）（０．０２６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（１．１２ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０９２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及び２−メチルＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素で脱気し、水（０．３ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を水で希釈し、続いて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をジクロロメタン中３％ＭｅＯＨを用いるコンビフラッシュにより精製して、実施例５９ステップ−４の標題化合物（１．２ｇ）を得た。
【０５１３】
ステップ−５：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【化１５５】
0006325760.tif 000169
【０５１４】
２−ｍにおいてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（１．２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を化合物２０８として、２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（０．３８３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を化合物２０９として用い、スキーム１、ステップ−５に従い反応を行った。反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。粗製物をジクロロメタン中３％ＭｅＯＨを用いるコンビフラッシュにより精製して、実施例５９ステップ−５の標題化合物（０．９２ｇ、７６％）を得た。
【０５１５】
ステップ−６：（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの合成
【化１５６】
0006325760.tif 000170
【０５１６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（０．９２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を化合物２１１ｃとして用い、スキーム２、ステップ−６ｂに従い反応を行って粗製の化合物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物５９（０．２７ｇ、３８％）を遊離塩基として得た。
化合物５９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．６２〜６．４６（ｍ，３Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
実施例６０：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物６０）の合成
【０５１８】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１５７】
0006325760.tif 000171
【０５１９】
３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．６６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、実施例５９、ステップ−１からステップ−３に概説した通りに調製）の２−メチルＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下でビス（ピナコラト）ジボロン（０．５６６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（０）（０．０２５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で５時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（０．７２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、実施例２５、ステップ−２にて調製した通り）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０７１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及び２−メチルＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素で脱気し、水（０．１２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完結後、上記反応混合物に４Ｍ  ＫＯＨ（２．７８ｍＬ、１１．１３ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼン（０．３３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で７時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液として１００％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（０．３５ｇ、２３％）を得た。
【０５２０】
ステップ−２：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
【化１５８】
0006325760.tif 000172
【０５２１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（０．３５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（０．０３ｇ、１１％）を得た。
化合物６０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．１８（ｍ，７Ｈ）、６．６２〜６．４６（ｍ，３Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
実施例６０Ａ：化合物６０の塩酸塩の合成
【０５２３】
ステップ−１：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド塩酸塩の合成
【化１５９】
0006325760.tif 000173
【０５２４】
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（４．１ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（２４ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でジエチルエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（７．５ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、白色固体が反応混合物中に観察された。反応混合物を真空下３５℃で濃縮し、得られた固体を真空下４５℃でジクロロメタンと共蒸留した。得られた固体をｎ−ペンタンで洗浄し、５０℃で４時間真空乾燥して、標題化合物（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド塩酸塩（４．３ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７４（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｂｓ，２Ｈ）、７．６９〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．１７（ｍ，７Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２〜６．５３（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｂｓ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２５】
実施例６０Ｂ：化合物６０の塩酸塩の合成
【０５２６】
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（０．２００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（０．６ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でジエチルエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（０．８８ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、白色固体が反応混合物中に観察された。反応混合物を真空下３５℃で濃縮し、得られた固体を真空下４５℃でジクロロメタンと共蒸留した。得られた固体をｎ−ペンタンで洗浄し、５０℃で４時間真空乾燥して、標題化合物（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド塩酸塩（．１５０ｇ、６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７１（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｂｓ，２Ｈ）、７．６９〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．２６〜７．１８（ｍ，７Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２〜６．４６（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
実施例６１：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物６１）の合成
【０５２８】
ステップ−１においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（実施例１４、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２６３の代わりに、３−フルオロ−４−ヨードピリジンを化合物２６４の代わりに用いることにより、実施例６０に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物６１（０．０２ｇ、５．８％）を得た。
化合物６１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５６〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３〜６．４７（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
実施例６２：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物６２）の合成
【０５３０】
ステップ−５において３−フルオロ−４−ヨードピリジンを化合物２６５の代わりに用いることにより、実施例５９に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物６２（０．０７ｇ、１２％）を得た。
化合物６２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７６（ｓ，１Ｈ）、８．４３〜８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．７２〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．２８〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．６２〜６．４８（ｍ，３Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３１】
実施例６３：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物６３）の合成
【０５３２】
ステップ−２においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（以下実施例６３ステップ１〜６に示した調製）を化合物２６１の代わりに用いることにより、実施例５０に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物６３（０．０１３ｇ、５．２％）を得た。
【０５３３】
ステップ−１：６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミンの合成
【化１６０】
0006325760.tif 000174
【０５３４】
６−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（１５ｇ、６９．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（２８０ｍＬ）中撹拌溶液に、鉄粉（５７．９ｇ、１０３６ｍｍｏｌ）を、続いて濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で６時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用して、所望の化合物（５．６ｇ、６５％）を灰白色固体として得た。
【０５３５】
ステップ−２：５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの合成
【化１６１】
0006325760.tif 000175
【０５３６】
６−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（５ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ）のクロロホルム中撹拌溶液に、１０℃で酢酸カリウム（３．１４ｇ、３２．０８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１０．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加え、内容物を６５℃温度で２時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を室温に冷却し、亜硝酸イソアミル（３．７５ｇ、３２．０６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下添加し、続いて１８−クラウン−６（０．７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を室温に冷却し、メタノールと水との混合物（１：１）１２０ｍＬを反応混合物に、続いて炭酸カリウム（３４．４８ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（４．２ｇ、７４．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、この標題化合物（５ｇ）を灰白色固体として得た。
【０５３７】
ステップ−３：５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの合成
【化１６２】
0006325760.tif 000176
【０５３８】
スキーム１、ステップ−１に従い反応を行って粗製物を得、これをｎ−ヘキサン中１０〜１５％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５ｇ、７８％）を得た。
【０５３９】
ステップ−４：５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの合成
【化１６３】
0006325760.tif 000177
【０５４０】
スキーム１、ステップ−２に従い反応を行って粗製物を得、これをｎ−ヘキサン中１０〜１５％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカカラムクロマトグラフィー上で精製して、実施例６３ステップ−４の標題化合物（３．５ｇ、７７．７％）を茶褐色油状物として得た。
【０５４１】
ステップ−５：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１６４】
0006325760.tif 000178
【０５４２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（２５ｇ、６８．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（２０．２４ｇ、２０６．６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３４．９８ｇ、１３７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２．８ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をｎ−ヘキサン中１０〜１５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例６３ステップ−５の標題化合物（５０ｇ、ビス（ピナコラト）ジボロンとの混合物）を得た。
【０５４３】
ステップ−６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１６５】
0006325760.tif 000179
【０５４４】
５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを化合物２０４として、ヨードベンゼンを化合物２０９として、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートを化合物２１０として用い、スキーム１、ステップ−６に従い反応を行って粗製物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例６３ステップ−６の標題化合物（４ｇ、粗製物）を得た。
化合物６３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．１３（ｍ，６Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２〜６．５７（ｍ，３Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
実施例６４：（Ｅ）−４−（（２−（３−フルオロ−４−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物６４）の合成
【０５４６】
ステップ−２においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（２−（３−フルオロ−４−（１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（以下ステップ１〜４に示した調製）を化合物２６１の代わりに用いることにより、実施例５０に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物６４（０．１６ｇ、１７．４％）を得た。
【０５４７】
ステップ−１：４−アミノ−３−フルオロフェノールの合成
【化１６６】
0006325760.tif 000180
【０５４８】
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．８ｇ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）及びＴＨＦ（３６ｍＬ）中混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して、４−アミノ−３−フルオロフェノール４．６８ｇ（９６．５％）を得た。
【０５４９】
ステップ−２：３−フルオロ−４−ヨードフェノールの合成
【化１６７】
0006325760.tif 000181
【０５５０】
４−アミノ−３−フルオロフェノール（５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を水１５ｍＬ及びＨ２ＳＯ４（４．６２ｇ）中で懸濁し、混合物を氷塩浴中−５℃に冷却した。この混合物に亜硝酸ナトリウム（２．７１ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の水１５ｍＬ中溶液を滴下添加した。内温を＋２℃以下で維持した。得られた茶褐色溶液を−５℃で更に１５分間撹拌し、次いでヨウ化カリウム（７．８７ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）の水３０ｍＬ中溶液をゆっくり滴下添加した。添加完了後、反応物を室温で４時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、実施例６４ステップ−２の標題化合物（５ｇ、５３．３％）を得た。
【０５５１】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１６８】
0006325760.tif 000182
【０５５２】
３−フルオロ−４−ヨードフェノール及びｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメートを用い、スキーム３、ステップ−１に従い反応を行って粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（５ｇ）を得た。
【０５５３】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（２−（３−フルオロ−４−（１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１６９】
0006325760.tif 000183
【０５５４】
（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（８ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）を化合物２６０の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（５．４ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）を化合物２５７の代わりに用いることにより、実施例５０、ステップ−１により概説した通りの方法に従い反応を行って、粗製物を得た。これをｎ−ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、実施例６４ステップ−４の標題化合物（３．５ｇ、３８％）を得た。
化合物６４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２〜６．４７（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（ｂｓ，１Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
実施例６５：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物６５）の合成
【０５５６】
ステップ−１において２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼンを代わりに用いることにより、実施例５０に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物６５（０．０６ｇ、２３．７％）を得た。
化合物６５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ１＝１０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３〜６．５８（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）２．３４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５７】
実施例６６：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３，６−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物６６）の合成
【０５５８】
ステップ−１においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（２−（４−（１−（３，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（以下実施例６６ステップ１〜７に示した調製）を化合物２６０の代わりに、ヨードベンゼンを化合物２５１の代わりに用い、（ｉｉ）スキーム２、ステップ−６ｂに記載した反応条件に従い実施例５０のステップ−５を行うことにより、実施例５０に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物６６（０．０１２ｇ）を得た。
【０５５９】
ステップ−１：Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミドの合成
【化１７０】
0006325760.tif 000184
【０５６０】
５−フルオロ−２−メチルアニリン（２５ｇ、２００ｍｍｏｌ）のトルエン中撹拌溶液に、１０℃で無水酢酸（２５ｍＬ）を加え、内容物を還流温度で２時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル及びヘキサンで洗浄して、所望の化合物（２８ｇ、８４％）を得た。
【０５６１】
ステップ−２：Ｎ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミドの合成
【化１７１】
0006325760.tif 000185
【０５６２】
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（２８ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０℃で臭素（９．６ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、分離した固体を濾過し、減圧下で乾燥した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用して、Ｎ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（４０ｇ、９７％）を得た。
【０５６３】
ステップ−３：１−（５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタン−１−オンの合成
【化１７２】
0006325760.tif 000186
【０５６４】
４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルアニリン（４０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、１０℃で酢酸カリウム（３２ｇ、３２６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（４５ｍＬ）を加え、内容物を６５℃温度で２時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を室温に冷却し、亜硝酸イソアミル（５０ｍＬ、３７１ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下添加し、続いて１８−クラウン−６（２．１６ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、実施例６６ステップ−３の標題化合物（３８．３ｇ、４４％）を得た。
【０５６５】
ステップ−４：５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１７３】
0006325760.tif 000187
【０５６６】
１−（５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタン−１−オン（２０ｇ、７８．４３ｍｍｏｌ）の３Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、メタノール（８０ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、分離した固体を濾過し、減圧下で乾燥して、実施例６６ステップ−４の標題化合物（７．６ｇ、４５％）を得た。
【０５６７】
ステップ−５：５−ブロモ−６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１７４】
0006325760.tif 000188
【０５６８】
５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（７．６ｇ、３５．３４ｍｍｏｌ）を化合物２０１として用い、スキーム１、ステップ−１に従って反応を行った。反応からの粗製物をｎ−ヘキサン中４％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（８．８３ｇ、８４％）を得た。
【０５６９】
ステップ−６：５−（ブタ−１−イン−１−イル）−３，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１７５】
0006325760.tif 000189
【０５７０】
（ｉ）ステップ−１において５−ブロモ−６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを化合物２７０の代わりに用い、（ｉｉ）実施例２のステップ２及び３の反応条件に従うことにより、実施例２に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、実施例６６ステップ−６の標題化合物（１２．１９ｇ、８７％）を得た。
【０５７１】
ステップ−７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（２−（４−（１−（３，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１７６】
0006325760.tif 000190
【０５７２】
ステップ−２において５−（ブタ−１−イン−１−イル）−３，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを化合物２７１の代わりに用い、（ｉｉ）ステップ−４においてｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（実施例３、ステップ−２にて調製した通り）を化合物２３４の代わりに用いることにより、実施例１４に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、実施例６６ステップ−７における標題化合物を得た。
化合物６６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ１＝６．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６４〜６．５７（ｍ，３Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
実施例６７：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物６７）の合成
【０５７４】
ステップ−４において（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例３、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２３３の代わりに、２−ヨードピリジンを化合物２６２の代わりに用いることにより、実施例１４に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物６７（０．０１０ｇ）を灰白色固体として得た。
化合物６７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝４．９Ｈｚ，Ｊ２＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６４〜６．５７（ｍ，３Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、２９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
実施例６８：（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物６８）の合成
【０５７６】
ステップ−４において（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例３、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２３３の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（実施例２５、ステップ−２にて調製した通り）を化合物２３４の代わりに用いることにより、実施例１４に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物６８（０．１６５ｇ、１１％）を得た。
化合物６８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１８〜７．１４（ｍ，４Ｈ）、６．６１〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、６．５１〜６．４６（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１〜２．０（ｂｓ，１Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７７】
実施例６９：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物６９）の合成
【０５７８】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１７７】
0006325760.tif 000191
【０５７９】
３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．６ｇ、４ｍｍｏｌ、実施例５９、ステップ−３）の２−メチルＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下でビス（ピナコラト）ジボロン（１．２４ｇ、４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（０）（０．０６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（１．７８ｇ、４ｍｍｏｌ、実施例３、ステップ−２）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１７２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．１９ｇ、９ｍｍｏｌ）及び２−メチルＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素で脱気し、水（０．３ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完結後、上記反応混合物に４Ｍ  ＫＯＨ（１．４７ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼン（１．９５ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をｎ−ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを用いる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（１．５ｇ、５０％）を得た。
【０５８０】
ステップ−２：（Ｅ）−２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミンの合成
【化１７８】
0006325760.tif 000192
【０５８１】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（１．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を用い、スキーム２、ステップ−２に従い反応を行って、粗製の標題化合物（１．１ｇ粗製物）を得た。
【０５８２】
ステップ−３：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
【化１７９】
0006325760.tif 000193
【０５８３】
（Ｅ）−２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミン（１．１ｇ、２ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドと（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドとの混合物（０．４１ｇ、２ｍｍｏｌ、実施例６３、ステップ−８）を用い、スキーム２、ステップ−３に従い反応を行った。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した（１．８ｇ、粗製物）。
【０５８４】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１８０】
0006325760.tif 000194
【０５８５】
スキーム２、ステップ−５に記載した手順を、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（１．８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を用いて粗製物を得、これをジクロロメタン中（２％）ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（０．２ｇ）を得た。
【０５８６】
ステップ−５：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
【化１８１】
0006325760.tif 000195
【０５８７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用い、スキーム２、ステップ−６ｂに従い反応を行って粗製の化合物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、所望の化合物（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（０．０５ｇ、２９％）を得た。
化合物６９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．１５（ｍ，７Ｈ）、６．９１〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
実施例６９Ａ：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド塩酸塩の合成
【０５８９】
ステップ−１Ａ：３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１８２】
0006325760.tif 000196
【０５９０】
密封管中の５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．５Ｋｇ、５．０１４ｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（１０Ｌ）中撹拌溶液に、室温でヨウ化銅（９５．５ｇ、０．５０１ｍｏｌ）を加えた。この混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、エチニルトリメチルシラン（０．７３Ｋｇ、７．５２ｍｏｌ）を、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を加えた。圧力管を密封し、８０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）で希釈し、水で洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物３−フルオロ−−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾールを暗茶褐色油状物として得た（１．７１Ｋｇ、粗製物）。ＨＰＬＣによる純度６５．７％。
【０５９１】
ステップ−２Ａ：５−エチニル−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１８３】
0006325760.tif 000197
【０５９２】
３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール（１．７Ｋｇ、５．３７ｍｏｌ）のメタノール１２Ｌ中撹拌溶液に、炭酸カリウム（７４．６ｇ、０．５３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完結後、メタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（６Ｌ）で希釈し、有機層を水続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．５Ｋｇ粗製物）を得た。ＨＰＬＣによる純度７２．３％。
【０５９３】
ステップ−３Ａ：３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１８４】
0006325760.tif 000198
【０５９４】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１８７Ｋｇ、０．２０４ｍｏｌ）、ＤＰＥｐｈｏｓ（０．４４Ｋｇ、０．８１８ｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（０．９１Ｋｇ、０．８１８ｍｏｌ）のトルエン（５Ｌ）中混合物に、窒素雰囲気下で、５−エチニル−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１Ｋｇ、４．０９３ｍｏｌ）のトルエン（５Ｌ）中溶液を加えた。反応混合物を窒素で１０分間脱気し、上記混合物に１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（１．７１Ｋｇ、８．１８７ｍｏｌ）を加えた。この混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで再度脱気し、８０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液としてｎ−ヘキサン中６％酢酸エチルを用いる６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．１Ｋｇ、収率８２％、ＨＰＬＣによる純度７８％）を得た。
【０５９５】
ステップ−４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１８５】
0006325760.tif 000199
【０５９６】
３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（５００ｇ、１．５３２ｍｏｌ）の２−メチルＴＨＦ（２．５Ｌ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下でビス（ピナコラト）ジボロン（０．３９Ｋｇ、１．５３２ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（０）（１９ｇ、０．０１５３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（０．６２Ｋｇ、１．０７２ｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５３．７ｇ、０．０７６ｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６Ｋｇ、３．０６４ｍｏｌ）、２−メチルＴＨＦ（５Ｌ）及び水（２５０ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素で１５分間脱気し、室温で３６時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液としてジクロロメタン中５％ＭｅＯＨを用いる６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（６００ｇ、４９％）を得た、ＨＰＬＣによる純度５８％。
【０５９７】
ステップ−５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１８６】
0006325760.tif 000200
【０５９８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（６００ｇ、０．７４ｍｏｌ）の２−メチルＴＨＦ（６Ｌ）中撹拌溶液に、４Ｍ  ＫＯＨ（１．２Ｌ、２容量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３ｇ、０．０３７ｍｏｌ）及びヨードベンゼン（１２８ｇ、０．６２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を室温に冷却し、続いてセライトに通して濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（７００ｇ、粗製物）を得た。ＨＰＬＣによる純度４８％。
【０５９９】
ステップ−６Ａ：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
【化１８７】
0006325760.tif 000201
【０６００】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（７００ｇ、０．９３ｍｏｌ）のメタノール（３．５Ｌ）中撹拌溶液に、０℃で濃ＨＣｌ（２．１Ｌ、３容量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を減圧下で濃縮した。ゴム状反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、ジクロロメタン（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これをジクロロメタン中５〜７％ＭｅＯＨを用いる６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（２６０ｇ、）を得た。ＨＰＬＣによる純度６５．３％。得られた化合物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、標題化合物を＞９２％ＨＰＬＣで得た。
【０６０１】
ステップ−７Ａ：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド塩酸塩の合成
【化１８８】
0006325760.tif 000202
【０６０２】
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（５．６ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（６．６ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でジエチルエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（５６ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、白色固体が観察された。反応混合物を真空下３０℃で濃縮して、過剰のエーテルＨＣｌ及びエタノールを除去した。得られた固体を５０℃で１時間乾燥し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、エーテル層をデカント除去した（５００ｍＬ×３）。得られた固体を酢酸エチル（３００ｍＬ×４）と共蒸留し、続いて酢酸エチル（５００ｍＬ）で摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド塩酸塩（５．４ｇ、９０％）を得た。
化合物６９（塩酸塩）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７０（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．１４（ｍ，６Ｈ）、６．８６〜６．７９（ｍ，３Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０３】
ステップ８Ａ〜１２Ａは、中間体ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成を報告する。
【０６０４】
ステップ８Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１８９】
0006325760.tif 000203
【０６０５】
ステップ−９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメートの合成
【化１９０】
0006325760.tif 000204
【０６０６】
ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（１Ｋｇ、４．８８ｍｏｌ）を、０℃で炭酸ナトリウム（１．５５Ｋｇ、１４．６ｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．６Ｋｇ、７．３２ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン−水混合物（２：１、３Ｌ）中撹拌溶液に加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完結後、過剰の１，４−ジオキサンを減圧下で除去した。反応混合物を酢酸エチル（２×４Ｌ）で抽出し、有機層を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した（１．１Ｋｇ、％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０７（ｂｓ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０６０７】
ステップ−１０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１９１】
0006325760.tif 000205
【０６０８】
４−ヨードフェノール（１Ｋｇ、４．５４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５Ｌ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．８Ｋｇ、１３．６ｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、上記混合物にｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（１．４８Ｋｇ、６．３６ｍｏｌ）を加えた。内容物を７０℃で１２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷冷水上に注ぎ入れ、分離した固体を濾過し、減圧下で乾燥して、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートを灰白色固体として得た（１．４Ｋｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０６０９】
ステップ−１１Ａ：２−（４−ヨードフェノキシ）エタン−１−アミンの合成
【化１９２】
0006325760.tif 000206
【０６１０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（１．４Ｋｇ、３．８５ｍｏｌ）のメタノール（１０Ｌ）中撹拌溶液に、０℃で濃ＨＣｌ（２．８Ｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完結後、メタノールを蒸発させ、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した（７００ｇ、収率７０％、ＨＰＬＣによる純度９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５９〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、６．８０〜６．７６（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１（ｂｓ，２Ｈ）。
【０６１１】
ステップ−１２Ａ：（Ｅ）−４−（（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの合成
【化１９３】
0006325760.tif 000207
【０６１２】
２−（４−ヨードフェノキシ）エタン−１−アミン（７００ｇ、２．６６ｍｏｌ）のＤＣＭ（４Ｌ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１Ｌ、７．９８ｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。次いで、ＤＣＭ（２Ｌ）中の（Ｅ）−４−ブロモ−（クロロ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（５０５ｇ、２．６６ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（２Ｌ）中のＢｏｃ無水物（８７０ｇ、３．９ｍｏｌ）を滴下添加し、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５Ｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液としてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを用いる６０〜１２０メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（４８０ｇ、収率３７％）を得た。ＨＰＬＣによる純度６９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５１〜６．３９（ｍ，２Ｈ）、４．０〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：５９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
実施例７０：実施例７０は無し。
【０６１４】
実施例７１：実施例７１は無し。
【０６１５】
実施例７２：（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物７２）の合成
【０６１６】
ステップ−４においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（実施例２５、ステップ−２にて調製した通り）を化合物２３４の代わりに用い、ステップ−５の代わりにスキーム２、ステップ−６ｂに記載した反応条件を用いることにより、実施例１４に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物７２（０．０９ｇ、１１％）を得た。
化合物７２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５９（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．１２（ｍ，７Ｈ）、６．６１〜６．４４（ｍ，３Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．６３〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．３３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
実施例７３：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物７３）の合成
【０６１８】
ステップ−１において（ｉ）５−（ブタ−１−イン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例２、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２７５の代わりに、（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（実施例１４、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２６３の代わりに、（ｉｉｉ）１−クロロ−２−ヨードベンゼンを化合物２６４の代わりに用いることにより、実施例６０に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物７３（０．２３ｇ、５．６％）を灰白色固体として得た。
化合物７３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ１＝７．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．１６（ｍ，４Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５７〜６．４７（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３〜２．３２（ｍ，４Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１９】
実施例７４：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物７４）の合成
【０６２０】
ステップ−１において（ｉ）５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２７５の代わりに、（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（実施例１４、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２６３の代わりに、（ｉｉｉ）２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼンを化合物２６４の代わりに用いることにより、実施例６０に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物７４（０．２６ｇ、３１％）を単離した。
化合物７４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２〜６．４７（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８〜２．３３（ｍ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２１】
実施例７５：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物７５）の合成
【０６２２】
（ａ）ステップ−４において（ｉ）（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例３、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２３３の代わりに、（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（以下実施例７５ステップ１〜２に示した調製）を化合物２３４の代わりに、（ｉｉｉ）４−ヨードピリジンを化合物２６２の代わりに用い、（ｂ）実施例１４ステップ−５においてスキーム２、ステップ−６ｂに記載した反応条件を代わりに用いることにより、実施例１４に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物７５（０．１ｇ、２０．６％）を得た。
【０６２３】
ステップ−１：（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミドの合成
【化１９４】
0006325760.tif 000208
【０６２４】
２−（４−ヨードフェノキシ）エタン−１−アミン（７．３ｇ、２７ｍｍｏｌ、実施例１４、ステップ−３）を化合物２１７として、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミドを化合物２１４として、（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（５ｇ、２７ｍｍｏｌ、実施例５０、ステップ−１）を化合物２１４として用い、スキーム３、ステップ−３に従い反応を行った。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した（９．５ｇ、粗製物）。
【０６２５】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１９５】
0006325760.tif 000209
【０６２６】
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（９．５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を化合物２１８として用い、スキーム３、ステップ−４に従い反応を行った。粗製物を溶出液としてジクロロメタン中３％ＭｅＯＨを用いる２３０〜４００メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例７５ステップ−２の標題化合物（２．５ｇ、２１％）を得た。
化合物７５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄｄ，Ｊ１＝４．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝４．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０〜６．５１（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．０３〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．８６〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２７】
実施例７６：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物７６）の合成
【０６２８】
ステップ−２において５−（ブタ−１−イン−１−イル）−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（以下実施例７６ステップ１〜５に示した調製）を化合物２７１の代わりに用い、ステップ−５の代わりにスキーム２、ステップ−６ｃにて概説した反応条件を用いることにより、実施例１４に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物７６（０．１９５ｇ、１７．７％）を灰白色固体として得た。
【０６２９】
ステップ−１：５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒドの合成
【化１９６】
0006325760.tif 000210
【０６３０】
２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（３０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンアミド（４５ｇ、２５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン中０．８％ＥｔＯＡｃを用いることによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（１１．７ｇ、２３．５％）を白色固体として得た。
【０６３１】
ステップ−２：（Ｅ）−５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒドＯ−メチルオキシムの合成
【化１９７】
0006325760.tif 000211
【０６３２】
５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（２ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５１ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加え、内容物を４０℃で１６時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてｎ−ヘキサン中２％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュにより精製して、実施例７６ステップ−２の標題化合物（１ｇ、４４％）を得た。
【０６３３】
ステップ−３：５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１９８】
0006325760.tif 000212
【０６３４】
（Ｅ）−５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒドＯ−メチルオキシム（１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（４ｍＬ）を加え、内容物を９０℃で１２時間撹拌した。反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてｎ−ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュにより精製して、実施例７６ステップ−３の標題化合物（０．２ｇ、２１％）を得た。
【０６３５】
ステップ−４：５−ブロモ−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１９９】
0006325760.tif 000213
【０６３６】
５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１．８２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１、ステップ−１に従い反応を行った。粗製の化合物を溶出液としてｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュにより精製して、実施例７６ステップ−４の標題化合物（２．３９ｇ、９４％）を得た。
【０６３７】
ステップ−５：５−（ブタ−１−イン−１−イル）−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化２００】
0006325760.tif 000214
【０６３８】
５−ブロモ−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４．４９ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びブタ−１−イン−１−イルトリメチルシラン（３．８ｇ、３０ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ−２）を用い、スキーム１、ステップ−２に従い反応を行った。粗生成物をｎ−ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカカラムクロマトグラフィー上で精製して、実施例７６ステップ−５の標題化合物（３．２ｇ）を得た。
化合物７６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．６６（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３〜６．５９（ｍ，３Ｈ）、６．５７〜６．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３９】
実施例７７：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物７７）の合成
【０６４０】
（ｉ）ステップ−４において３−フルオロ−５−（ペンタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（以下実施例７７ステップ１〜２に示した調製）を化合物２７６の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（実施例１４、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２７７の代わりに用い、（ｉｉ）ステップ−５においてヨードベンゼンを化合物２６５の代わりに用いることにより、実施例５９に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物７７（０．０６ｇ、１９．３％）を灰白色固体として得た。
【０６４１】
ステップ−１：トリメチル（ペンタ−１−イン−１−イル）シランの合成
【化２０１】
0006325760.tif 000215
【０６４２】
（トリメチルシリル）アセチレン（２９ｇ、２９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃で２時間かけてｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃に加温し、１０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却し、ＨＭＰＡ（５８ｇ、３２４ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、−７８℃で３０分間撹拌した。上記反応混合物に１−ヨードプロパン（５３ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。生成物ブタ−１−イン−１−イルトリメチルシランを１１０〜１６０℃の間で蒸留して、所望の生成物（３８ｇ）を得た。
【０６４３】
ステップ−２：３−フルオロ−５−（ペンタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化２０２】
0006325760.tif 000216
【０６４４】
５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ−２）を化合物２０２として、トリメチル（ペンタ−１−イン−１−イル）シラン（２．８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を化合物２０３として用い、スキーム１、ステップ−２に従い反応を行った。粗生成物をｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルを用いる２３０−シリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、３−フルオロ−５−（ペンタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．１８ｇ、３０．８％）を得た。
化合物７７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．１１（ｍ，６Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２〜６．４８（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．２９〜１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４５】
実施例７８：実施例７８は無し。
【０６４６】
実施例７９：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物７９）の合成
【０６４７】
ステップ−２において５−（ブタ−１−イン−１−イル）−３，７−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（以下実施例７９ステップ−１に示した調製）を化合物２７１の代わりに用い、実施例１４のステップ−５の代わりにスキーム２、ステップ−６ｂに記載した反応条件を用いることにより、実施例１４に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物７９（０．０４６ｇ）を灰白色固体として単離した。
【０６４８】
ステップ−１：５−（ブタ−１−イン−１−イル）−３，７−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化２０３】
0006325760.tif 000217
【０６４９】
ステップ−１において５−ブロモ−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを化合物２７０の代わりに用い、実施例２のステップ２〜３を続けることにより、実施例２に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、実施例７９ステップ−１の標題化合物（０．７８ｇ、７６％）を得た。
化合物７９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３〜６．５９（ｍ，３Ｈ）、６．５７〜６．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣＭＳ：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
実施例８０：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物８０）の合成
【０６５１】
ステップ−４において（ｉ）（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例３、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２３３の代わりに、（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（実施例１４、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２３４の代わりに、（ｉｉｉ）１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンを化合物２６２の代わりに用い、（ｉｖ）実施例１４ステップ−５の代わりにスキーム２、ステップ−６ｂに記載した反応条件を用いることにより、実施例１４に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物８０（０．１６ｇ、２３．７％）を灰白色固体として単離した。
化合物８０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２〜６．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
実施例８１：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物８１）の合成
【０６５３】
ステップ−４において（ｉ）（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例３、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２３３の代わりに、（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（実施例１４、ステップ−３）を化合物２３４の代わりに、（ｉｉｉ）３−フルオロ−４−ヨードピリジンを化合物２６２の代わりに用い、（ｉｖ）実施例１４ステップ−５の代わりにスキーム２、ステップ−６ｂに記載した反応条件を用いることにより、実施例１４に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物８１（０．２４ｇ、３４％）を灰白色固体として単離した。
化合物８１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
実施例８２：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物８２）の合成
【０６５５】
ステップ−３において（Ｅ）−２−（４−（１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミン（以下実施例８２ステップ１〜３に示した調製）を化合物２５８の代わりに用い、（ｉｉ）実施例５０ステップ−５の代わりにスキーム２、ステップ−６ｃに記載した反応条件を用いることにより、実施例５０に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物８２（０．０７ｇ）を単離した。
【０６５６】
ステップ−１：（Ｅ）−２−（４−（１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミンの合成
【化２０４】
0006325760.tif 000218
【０６５７】
ステップ−３において３−メチルブタ−１−インを化合物２７８の代わりに用い、（ｉｉ）ステップ−４においてｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（実施例６３、ステップ−５にて調製した通り）を化合物２７４の代わりに用い、（ｉｉｉ）実施例２ステップ６を続けることにより、実施例２に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、実施例８２ステップ−１の標題化合物を単離した。
【０６５８】
ステップ−２：（Ｅ）−２−（４−（１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミンの合成
【化２０５】
0006325760.tif 000219
【０６５９】
（Ｅ）−２−（４−（１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミン（１．５ｇ、３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（３．４ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製物をジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨを用いるコンビフラッシュにより精製して、実施例８２ステップ−２の標題化合物（１．１ｇ）を得た。
化合物８２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１〜６．４６（ｍ，４Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｂｓ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
実施例８３：実施例８３は無し。
【０６６１】
実施例８４：（Ｅ）−５−（（２−（４−（（Ｅ）−４−フルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−２−エンアミド（化合物８４）の合成
【０６６２】
ステップ−１において３−フルオロ−５−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（以下実施例８４ステップ１〜２に示した調製）を化合物２７５の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（実施例１４、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２６３の代わりに用いることにより、実施例６０に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物８４（０．０７５ｇ、１０％）を単離した。
【０６６３】
ステップ−１：４−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−３−イン−１−オールの合成
【化２０６】
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【０６６４】
５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ−２にて調製した通り）及びブタ−３−イン−１−オール（３．５２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を化合物２０２として用い、スキーム１、ステップ−２に従い反応を行った。粗生成物をｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製して、実施例８４ステップ−１の標題化合物（５．７ｇ、５９％）を得た。
【０６６５】
ステップ−２：３−フルオロ−５−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化２０７】
0006325760.tif 000221
【０６６６】
４−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−３−イン−１−オール（４ｇ、１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４０ｍＬ中撹拌溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（３．３５ｇ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン中６％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカカラムクロマトグラフィー上で精製して、実施例８４ステップ−２の標題化合物（１．２ｇ、３０％）を得た。
化合物８４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．１３（ｍ，６Ｈ）、６．９〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．６４〜６．５７（ｍ，２Ｈ）、６．５２〜６．４８（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．７０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６７】
実施例８５：（Ｅ）−５−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−２−エンアミド（化合物８５）の合成
【０６６８】
ステップ−１において（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（以下実施例８５ステップ１〜７に示した調製）を化合物２６３の代わりに、５−（ブタ−１−イン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例２、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２７５の代わりに、２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼンを化合物２６４の代わりに用いることにより、実施例６０に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物８５（０．０４６ｇ）を単離した。
【０６６９】
ステップ−１：１−（２−クロロエトキシ）−４−ヨードベンゼンの合成
【化２０８】
0006325760.tif 000222
【０６７０】
４−ヨードフェノール（１５ｇ、６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５Ｍ  ＮａＯＨ（９０ｍＬ）を加え、０℃で１０分間撹拌し、上記混合物に１，２−ジクロロエタン（２２５ｍＬ）を、続いてＴＢＡＢ（０．４３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を還流状態で１６時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷冷水上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物１−（２−クロロエトキシ）−４−ヨードベンゼン（２０ｇ、粗製物）を得た。
【０６７１】
ステップ−２：３−（（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）プロパン−１−オールの合成
【化２０９】
0006325760.tif 000223
【０６７２】
１−（２−クロロエトキシ）−４−ヨードベンゼン（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（１９．５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）及び３−アミノプロパン−１−オール（２６．６ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を冷水（５０ｍＬ）で希釈し、分離した固体を濾過し、減圧下で乾燥した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した（８．６ｇ、粗製物）。
【０６７３】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロピル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化２１０】
0006325760.tif 000224
【０６７４】
３−（（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）プロパン−１−オール（８．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｂｏｃ無水物（６．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュにより精製して、実施例８５ステップ−３の標題化合物（９．５ｇ）を得た。
【０６７５】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（３−オキソプロピル）カルバメートの合成
【化２１１】
0006325760.tif 000225
【０６７６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロピル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（９ｇ、２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）中撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１１．７８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物をチオ硫酸ナトリウムとＮａＨＣＯ３溶液との１：１混合物で希釈し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、実施例８５ステップ−４の標題化合物（９ｇ）を得た。
【０６７７】
ステップ−５：エチル（Ｅ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）ペンタ−２−エノエートの合成
【化２１２】
0006325760.tif 000226
【０６７８】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（３−オキソプロピル）カルバメート（９ｇ、２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル２−（トリフェニル−ｌ５−ホスファニリデン）アセテート（９．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン中９％ＥｔＯＡｃで溶出するコンビフラッシュにより精製して、実施例８５ステップ−５の標題化合物（６．７ｇ）を得た。
【０６７９】
ステップ−６：（Ｅ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）ペンタ−２−エン酸の合成
【化２１３】
0006325760.tif 000227
【０６８０】
エチル（Ｅ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）ペンタ−２−エノエート（６．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．８７ｇ、６８ｍｍｏｌ）及び水（３３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３２時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を水で希釈し、クエン酸で中和し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した（５．４ｇ）。
【０６８１】
ステップ−７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化２１４】
0006325760.tif 000228
【０６８２】
（Ｅ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）ペンタ−２−エン酸（２．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．４５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（０．５２６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、実施例８５ステップ−７の標題化合物（２ｇ、７１％）を得た。
化合物８５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５〜６．５８（ｍ，３Ｈ）、６．４３〜６．３９（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７９〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３〜２．２７（ｍ，４Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８３】
実施例８６：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルブタ−２−エンアミド（化合物８６）の合成
【０６８４】
ステップ−４において５−（ブタ−１−イン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例２、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２７６の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−３−メチル−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（以下実施例８６ステップ１〜３に示した調製）を化合物２７７の代わりに用いることにより、実施例５９に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物８６（０．１１ｇ、７．６％）を単離した。
【０６８５】
ステップ−１：メチル（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）−２−メチルブタ−２−エノエートの合成
【化２１５】
0006325760.tif 000229
【０６８６】
（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１０．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（６．３５ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。上記溶液に、ジクロロメタン（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（２−オキソエチル）カルバメート（８．５ｇ、２０ｍｍｏｌ、実施例２２、ステップ−４）を滴下添加した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出することによる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例８６ステップ−１の標題化合物（７．１ｇ、７１．７％）を得た。
【０６８７】
ステップ−２：（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）−２−メチルブタ−２−エン酸の合成
【化２１６】
0006325760.tif 000230
【０６８８】
メチル（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）−２−メチルブタ−２−エノエート（７．１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１：１）混合物（７０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．１３ｇ、７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を水で希釈し、続いて０．５Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した（６．５ｇ、９４％）。
【０６８９】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−３−メチル−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化２１７】
0006325760.tif 000231
【０６９０】
（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）−２−メチルブタ−２−エン酸（３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．１ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．９６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（０．６３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃで溶出することによる２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例８６ステップ−３の標題化合物（２．６ｇ、８２％）を得た。
化合物８６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．４３〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７〜２．７５（ｍ，８Ｈ）、２．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９１】
実施例８７：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物８７）の合成
【０６９２】
ステップ−４においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（実施例１４、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２７７の代わりに用いることにより、実施例５９に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物８７（０．１７ｇ、２４％）を単離した。
化合物８７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７〜６．５７（ｍ，３Ｈ）、６．５１〜６．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：６１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
実施例８８：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（フェニル−ｄ５）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物８８）の合成
【０６９４】
ステップ−５においてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｚ）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（実施例３３、ステップ−１にて調製した通り）を化合物２７８の代わりに、ヨードベンゼン−ｄ５を化合物２６５の代わりに用いることにより、実施例５９に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物８８（０．０２３ｍｇ）を灰白色固体として単離した。
化合物８８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、６．５９〜６．５１（ｍ，３Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７８〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９５】
実施例８９：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−２−エンアミド（化合物８９）の合成
【０６９６】
ステップ−４において５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１、ステップ−３）を化合物２７６の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（以下実施例８９ステップ１〜４に示した調製）を化合物２７７の代わりに用い、ステップ−５においてヨードベンゼンを化合物２６５の代わりに用いることにより、実施例５９に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物８９（０．０８ｇ、５．５％）を単離した。
【０６９７】
ステップ−１：（Ｅ）−４−ブロモペンタ−２−エン酸の合成
【化２１８】
0006325760.tif 000232
【０６９８】
（Ｅ）−ブタ−２−エン酸（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンアミド（８．６ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間加熱還流すると、スクシンアミドの結晶が沈澱した。結晶物を濾別し、濾液を濃縮した。粗製物を最少量のヘキサンで再結晶化し、ヘキサンで洗浄して、（Ｅ）−４−ブロモペンタ−２−エン酸（４ｇ、４５％）を白色固体として得た。
【０６９９】
ステップ−２：（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−２−エンアミドの合成
【化２１９】
0006325760.tif 000233
【０７００】
（Ｅ）−４−ブロモペンタ−２−エン酸（４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に塩化オキサリル（３．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、−３０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（７．７ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）で塩基性化した。この混合物にＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（１４．３ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、内容物を０℃で３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮することにより除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物をコンビフラッシュにより精製して、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−２−エンアミド（２．３ｇ、５０％）を得た。
【０７０１】
ステップ−３：（Ｅ）−４−（（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−２−エンアミドの合成
【化２２０】
0006325760.tif 000234
【０７０２】
２−（４−ヨードフェノキシ）エタン−１−アミン（１．５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、実施例１４、ステップ−３．１）を化合物２１７として、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−２−エンアミド（１．８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を化合物２１４として用い、スキーム３、ステップ−３に従い反応を行った。粗製物を次のステップに使用した（３ｇ、粗製物）。
【０７０３】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−２−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化２２１】
0006325760.tif 000235
【０７０４】
（Ｅ）−４−（（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−２−エンアミド（４．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を化合物２１８として用い、スキーム３、ステップ−４に従い反応を行って粗生成物を得、これをｎ−ヘキサン中７０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュにより精製して、実施例９０ステップ−４における標題化合物（２．８ｇ、５０％）を得た。
化合物８９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１０（ｍ，６Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７〜６．４１（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｂｓ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７５〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
実施例９０：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物９０）の合成
【０７０６】
ステップ−４において５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１、ステップ−３）を化合物２７６の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）カルバメート（以下実施例９０ステップ１〜５に示した調製）を化合物２７７の代わりに用い、ステップ−５においてヨードベンゼンを化合物２６５の代わりに用いることにより、実施例５９に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物９０（０．０６ｇ、１０％）を得た。
【０７０７】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの合成
【化２２２】
0006325760.tif 000236
【０７０８】
１−アミノプロパン−２−オール（５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｂｏｃ無水物（１７ｍＬ、７９．９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８ｍＬ、９９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をｎ−ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュにより精製して、実施例９０ステップ−１における標題化合物（１０ｇ、８６％）を得た。
【０７０９】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）カルバメートの合成
【化２２３】
0006325760.tif 000237
【０７１０】
４−ヨードフェノール（４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（２．６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に、ＤＥＡＤ（３．８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濃縮して粗生成物を得、これをｎ−ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出する１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに通して精製して、実施例９０ステップ−２における標題化合物（２．１ｇ、３２％）を得た。
【０７１１】
ステップ−３：２−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−１−アミンの合成
【化２２４】
0006325760.tif 000238
【０７１２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）カルバメート（４．８ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）を化合物２０７ｂとして用い、スキーム３、ステップ−２に従い反応を行って粗製物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した（２．８ｇ）。
【０７１３】
ステップ−４：（Ｅ）−４−（（２−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの合成
【化２２５】
0006325760.tif 000239
【０７１４】
２−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−１−アミン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２１７として、（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドを化合物２１４として、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド混合物（０．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ、実施例６３、ステップ−７）を化合物２１４として用い、スキーム３、ステップ−３に従い反応を行った。粗製物を次のステップに使用した（０．５ｇ、粗製物）。
【０７１５】
ステップ−５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）カルバメートの合成
【化２２６】
0006325760.tif 000240
【０７１６】
（Ｅ）−４−（（２−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を化合物２１８として用い、スキーム３、ステップ−４に従い反応を行って粗生成物を得、これをｎ−ヘキサン中７０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュにより精製して、実施例９０ステップ−５における標題化合物（０．５ｇ、２０％）を得た。
化合物９０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１１（ｍ，６Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１〜６．５２（ｍ，４Ｈ）、４．５２〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６〜３．０４（ｍ，５Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．４２〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１７】
実施例９１：実施例９１は無し。
【０７１８】
実施例９２：（Ｅ）−４−（（１−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物９２）の合成
【０７１９】
ステップ−４において５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２７６の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（１−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−２−イル）カルバメート（以下実施例９２ステップ１〜４に示した調製）を化合物２７７の代わりに用い、（ｉｉ）ステップ−５においてヨードベンゼンを化合物２６５の代わりに用いることにより、実施例５９に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物９２（０．０１５ｇ）を単離した。
【０７２０】
ステップ−１：２−（３−（４−ヨードフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
【化２２７】
0006325760.tif 000241
【０７２１】
４−ヨードフェノール（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（４．６６ｇ、２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．１２ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＤＥＡＤ（４．６６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濃縮して粗生成物を得、これをｎ−ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出する１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに通して精製して、実施例９２ステップ−１における標題化合物（２ｇ）を得た。
【０７２２】
ステップ−２：１−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−２−アミンの合成
【化２２８】
0006325760.tif 000242
【０７２３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−２−イル）カルバメート（４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を化合物２０７ｂとして用い、スキーム３、ステップ−２に従い反応を行って粗製物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した（２ｇ）。
【０７２４】
ステップ−３：（Ｅ）−４−（（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−２−エンアミドの合成
【化２２９】
0006325760.tif 000243
【０７２５】
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の１−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−２−アミン（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を化合物２１７として、（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドと（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドとの混合物（２．７５ｇ、１４ｍｍｏｌ、実施例６３、ステップ−７）を化合物２１４として用い、スキーム３、ステップ−３に従い反応を行った。粗製物を次のステップに使用した（５．６ｇ、粗製物）。
【０７２６】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（１−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−２−イル）カルバメートの合成
【化２３０】
0006325760.tif 000244
【０７２７】
（Ｅ）−４−（（１−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（５．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）に従い反応を行って粗製物を得、これをｎ−ヘキサン中４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、実施例９２ステップ−４における標題化合物（２．５ｇ）を得た。
化合物９２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１１（ｍ，６Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６〜６．４７（ｍ，４Ｈ）、３．７４〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．９１〜２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．４３〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２８】
実施例９３：（Ｅ）−４−（（２−（（６−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物９３）の合成
【０７２９】
（ｉ）実施例３のステップ−３においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（６−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）エチル）カルバメート（以下実施例９３ステップ１〜５に示した調製）を化合物２５６の代わりに用い、（ｉｉ）実施例３のステップ−４においてヨードベンゼンを化合物２２７の代わりに用い、（ｉｉｉ）実施例３のステップ−５の代わりにスキーム２、ステップ−６ｂに記載した反応条件を用いることにより、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物９３（０．１２ｇ）を得た。
【０７３０】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化２３１】
0006325760.tif 000245
【０７３１】
６−ブロモピリジン−３−オール（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（２８．２ｇ、８６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（１２．８９ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷冷水に加えた。分離した固体を濾過し、乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）エチル）カルバメート（８．２ｇ）を得た。
【０７３２】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化２３２】
0006325760.tif 000246
【０７３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）エチル）カルバメート（８．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（１９．２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．２４４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．２８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１６時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した（８．７ｇ、粗製物）。
【０７３４】
ステップ−３：２−（（６−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）エタン−１−アミンの合成
【化２３３】
0006325760.tif 000247
【０７３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）エチル）カルバメート（８ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した（５ｇ、粗製物）。
【０７３６】
ステップ−４：（Ｅ）−４−（（２−（（６−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの合成
【化２３４】
0006325760.tif 000248
【０７３７】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（（６−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）エタン−１−アミン（５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を化合物２１７として、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドと（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドとの混合物（２．６３ｇ、１５ｍｍｏｌ、実施例６３、ステップ−７）を化合物２１４として用い、スキーム３、ステップ−３に従い反応を行った。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した（７．０８ｇ、粗製物）。
【０７３８】
ステップ−５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（６−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化２３５】
0006325760.tif 000249
【０７３９】
（Ｅ）−４−（（２−（（６−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（７．０８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を化合物２１８として用い、スキーム３、ステップ−４に従い反応を行った。粗製物を溶出液としてジクロロメタン中１．５％ＭｅＯＨで溶出するコンビフラッシュにより精製して、実施例９３ステップ−５の標題化合物（２．７ｇ、３０％）を得た。
化合物９３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、７．０２〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２〜６．４７（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．７８（ｍ，５Ｈ）、２．４７〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４０】
実施例９４：実施例９４は無し。
【０７４１】
実施例９５：（Ｅ）−４−（（３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物９５）の合成
【０７４２】
（ｉ）実施例５９のステップ−４において５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２７６の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）カルバメート（以下実施例９５ステップ１〜５に示した調製）を化合物２７７の代わりに用い、（ｉｉ）実施例５９のステップ−５においてヨードベンゼンを化合物２６５の代わりに用いることにより、実施例５９に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物９５（０．０３５ｇ）を単離した。
【０７４３】
ステップ−１：１−（３−クロロプロポキシ）−４−ヨードベンゼンの合成
【化２３６】
0006325760.tif 000250
【０７４４】
４−ヨードフェノール（１０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（１２．６ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、上記混合物に１−ブロモ−３−クロロプロパン（１０．７５ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を７０℃で１８時間撹拌した。反応完結後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物１−（３−クロロプロポキシ）−４−ヨードベンゼンをガラス状固体として得た（１３．２ｇ、９８％）。
【０７４５】
ステップ−２：２−（３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
【化２３７】
0006325760.tif 000251
【０７４６】
１−（３−クロロプロポキシ）−４−ヨードベンゼン（１２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でカリウムフタルイミド（９ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、分離した固体を濾過し、減圧下で乾燥して、実施例９５ステップ−２の標題化合物（１５．２ｇ、９２％）を得た。
【０７４７】
ステップ−３：３−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−１−アミンの合成
【化２３８】
0006325760.tif 000252
【０７４８】
２−（３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１６ｇ、３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ／１：２）中溶液に、室温でヒドラジン水和物（２８ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、３−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−１−アミン（１０．６ｇ、９７％）を薄茶褐色液体として得た。
【０７４９】
ステップ−４：（Ｅ）−４−（（３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの合成
【化２３９】
0006325760.tif 000253
【０７５０】
３−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−１−アミン（１０．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）を化合物２１７として、（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドと（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドとの混合物（５．２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、実施例６３、ステップ−７）を化合物２１４として用い、スキーム３、ステップ−３に従い反応を行った。粗製物を次のステップに使用した（１４．７ｇ、粗製物）。
【０７５１】
ステップ−５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）カルバメートの合成
【化２４０】
0006325760.tif 000254
【０７５２】
（Ｅ）−４−（（３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（１４．７ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を化合物２１８として用い、スキーム３、ステップ−４に従い反応を行って粗生成物を得、これをｎ−ヘキサン中６０〜８０％酢酸エチルで溶出する６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例９５ステップ−５の標題化合物（７．１ｇ、３９％）を得た。
化合物９５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．５８〜６．４８（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｂｓ，１Ｈ）、１．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５３】
実施例９６：（Ｅ）−４−（（３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）ブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物９６）の合成
【０７５４】
実施例５９のステップ−４において５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２７６の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（３−（４−ヨードフェノキシ）ブタン−２−イル）カルバメート（以下実施例９６ステップ１〜４に示した調製）を化合物２７７の代わりに、実施例５９のステップ−５においてヨードベンゼンを化合物２６５の代わりに用いることにより、実施例５９に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物９６（０．１６５ｇ）を単離した。
【０７５５】
ステップ−１：３−（４−ヨードフェノキシ）ブタン−２−オンの合成
【化２４１】
0006325760.tif 000255
【０７５６】
４−ヨードフェノール（５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のブタノン（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（４．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．３７６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、上記混合物に３−クロロブタン−２−オン（２．４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を室温で１２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷冷水上に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物３−（４−ヨードフェノキシ）ブタン−２−オン（６ｇ、８６％）を得た。
【０７５７】
ステップ−２：３−（４−ヨードフェノキシ）ブタン−２−アミンの合成
【化２４２】
0006325760.tif 000256
【０７５８】
３−（４−ヨードフェノキシ）ブタン−２−オン（３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１１．８ｇ、１５４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を濃ＨＣｌ及び水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を５％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した（２．２ｇ、７０％）。
【０７５９】
ステップ−３：（Ｅ）−４−（（３−（４−ヨードフェノキシ）ブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの合成
【化２４３】
0006325760.tif 000257
【０７６０】
３−（４−ヨードフェノキシ）ブタン−２−アミン（２．９ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドと（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドとの混合物（１．７３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、実施例６３、ステップ−７）を用い、スキーム３、ステップ−３に従い反応を行った。粗製物を次のステップに使用した（４ｇ、粗製物）。
【０７６１】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（３−（４−ヨードフェノキシ）ブタン−２−イル）カルバメートの合成
【化２４４】
0006325760.tif 000258
【０７６２】
（Ｅ）−４−（（３−（４−ヨードフェノキシ）ブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を化合物２１８として用い、スキーム３、ステップ−４に従い反応を行った。粗生成物をｎ−ヘキサン中７０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュにより精製して、実施例９６ステップ−４の標題化合物（２．９ｇ、６０％）を得た。
化合物９６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１０（ｍ，６Ｈ）、６．７４〜６．７１（ｍ，２Ｈ）、６．６１〜６．４３（ｍ，４Ｈ）、４．２３〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜２．８１（ｍ，６Ｈ）、２．７１〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．０９〜０．８４（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６３】
実施例９７：実施例９７は無し。
【０７６４】
実施例９８：（Ｅ）−４−（（１−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物９８）の合成
【０７６５】
（ｉ）実施例３のステップ−１において５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２５２の代わりに用い、（ｉｉ）ステップ−１からステップ−３に直接繋げ、実施例３のステップ−３においてｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（以下実施例９８ステップ１〜４に示した調製）を化合物２５６の代わりに用い、（ｉｉｉ）実施例３のステップ−４においてヨードベンゼンを化合物２２７の代わりに用い、（ｉｖ）実施例３のステップ−５の代わりにスキーム２、ステップ−６ｂに記載した反応条件を用い、（ｖ）実施例３のステップ−６において（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドと（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドとの混合物（実施例４９、ステップ−４にて調製した通り）を化合物２５１の代わりに用いることにより、実施例３に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物９８（０．０３５ｇ）を得た。
【０７６６】
ステップ−１：２−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−アミンの合成
【化２４５】
0006325760.tif 000259
【０７６７】
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（４．５ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．７ｇ、５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を加え、同一温度で１時間撹拌した。１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、実施例９８ステップ−１における標題化合物（６ｇ、８０％）を得た。
【０７６８】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル）カルバメートの合成
【化２４６】
0006325760.tif 000260
【０７６９】
２−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−アミン（５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＴＥＡ（６．３ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。Ｂｏｃ無水物（６．１ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、実施例９８ステップ−２における標題化合物（７．３ｇ）を得た。
【０７７０】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメートの合成
【化２４７】
0006325760.tif 000261
【０７７１】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル）カルバメート（６ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応完結後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した（６ｇ、粗製物）。
【０７７２】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメートの合成
【化２４８】
0006325760.tif 000262
【０７７３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（１９ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）及びジヨードメタン（１１．４ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗製の化合物をｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュにより精製して、実施例９８ステップ−４における標題化合物（０．９ｇ、３７％）を得た。
化合物９８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．１０（ｍ，５Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５〜６．５８（ｍ，３Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．２８〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１．０４（ｓ，６Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７４】
実施例９９：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物９９）の合成
【０７７５】
（ｉ）実施例５９のステップ−４において５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１、ステップ−３にて調製した通り）を化合物２７６の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロピル）カルバメート（以下実施例９９ステップ１〜５に示した調製）を化合物２７７の代わりに用い、（ｉｉ）実施例５９のステップ−５においてヨードベンゼンを化合物２６５の代わりに用いることにより、実施例５９に概説した通りの方法に従い化合物を合成して、化合物９９（０．１９ｇ）を得た。
【０７７６】
ステップ−１：エチル２−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパノエートの合成
【化２４９】
0006325760.tif 000263
【０７７７】
４−ヨードフェノール（１０ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（２９．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２−メチルペンタン−３−オン（８．８６ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を７０℃で１２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷冷水上に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物エチル２−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパノエート（１５ｇ）を得た。
【０７７８】
ステップ−２：２−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン酸の合成
【化２５０】
0006325760.tif 000264
【０７７９】
エチル２−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパノエート（１５ｇ、４４．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、３：１）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．７７ｇ、８９．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した（１２ｇ）。
【０７８０】
ステップ−３：２−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパンアミドの合成
【化２５１】
0006325760.tif 000265
【０７８１】
２−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（１３ｇ、４２．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４．６ｍＬ、８４．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１２．２１ｇ、６３．７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８．６ｇ、６３．７２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４．５８ｇ、８４．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、反応完結後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、粗製の化合物をジクロロメタン中２％ＭｅＯＨを用いるコンビフラッシュにより精製して、実施例９９ステップ−３の標題化合物（１２ｇ、９７％）を得た。
【０７８２】
ステップ−４：２−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−アミンの合成
【化２５２】
0006325760.tif 000266
【０７８３】
２−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド（１１．２ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）中溶液を、ボラン−メチルスルフィド錯体の溶液（３６．７ｍＬ、７３．４４ｍｍｏｌ）に滴下添加し、内容物を７０℃で６時間撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、水を反応混合物に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水続いてブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去して、実施例９９ステップ−４における標題化合物（８．５ｇ、８０％）を得た。
【０７８４】
ステップ−５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロピル）カルバメートの合成
【化２５３】
0006325760.tif 000267
【０７８５】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−アミン（５ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドと（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドとの混合物（２．３９ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、実施例６３、ステップ−７）を用い、スキーム３、ステップ−３に従って反応を行った。粗生成物をジクロロメタン中２％ＭｅＯＨで溶出するコンビフラッシュにより精製して、実施例９９ステップ５の標題生成物（５ｇ、５８％）を得た。
化合物９９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１０（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３〜６．６０（ｍ，２Ｈ）、６．５１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８６】
実施例１００：実施例１００は無し。
【０７８７】
実施例
実施例１０１−ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＥＲαＷＴ／ＭＵＴ活性を阻害する化合物
【０７８８】
細胞培養
ＭＣＦ７  ＢＵＳ細胞（Ｃｏｓｅｒら，  （２００３）  ＰＮＡＳ  １００（２４）：１３９９４−１３９９９）は、１０％ＦＢＳ、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン及び１×非必須アミノ酸を補充したダルベッコ改変イーグル培地で維持した。Ｌｅｎｔｉ−Ｘ  ２９３Ｔ細胞（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ番号６３２１８０）は、１０％ＦＢＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地で慣例的に培養した。
【０７８９】
部位特異的突然変異誘発及び細胞株操作
ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ  ＩＩ  ＸＬ部位特異的変異誘発キット（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号２００５２３）を使用し、ＥＲαエキソン８内のＹ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ及びＤ５３８Ｇの変異を作製した。野生型ＥＳＲ１  ｃＤＮＡ（ＧｅｎｅＣｏｐｏｅｉａ  Ｉｎｃ．、カタログ番号ＧＣ−Ａ０３２２、受託番号ＮＭ  ０００１２５）を鋳型とし、以下の突然変異誘発プライマーと共に使用した（ここで、下線を引いたヌクレオチドが部位変異を示す）；Ｙ５３７Ｓ：Ｆ−ＡＡＧ  ＡＡＣ  ＧＴＧ  ＧＴＧ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＴＣＴ  ＧＡＣ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＧＡＧ  ＡＴＧ（配列番号１）、Ｒ−ＣＡＴ  ＣＴＣ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＧＴＣ  ＡＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＧ  ＣＡＣ  ＣＡＣ  ＧＴＴ  ＣＴＴ（配列番号２）；Ｙ５３７Ｎ：Ｆ−ＡＡＧ  ＡＡＣ  ＧＴＧ  ＧＴＧ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＡＡＴ  ＧＡＣ  ＣＴＧ、ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＧＡＧ  ＡＴＧ（配列番号３）、Ｒ−ＣＡＴ  ＣＴＣ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＧＴＣ  ＡＴＴ  ＧＡＧ  ＧＧＧ  ＣＡＣ  ＣＡＣ  ＧＴＴ  ＣＴＴ（配列番号４）；Ｙ５３７Ｃ：Ｆ−ＡＡＧ  ＡＡＣ  ＧＴＧ  ＧＴＧ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＴＧＴ  ＧＡＣ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＧＡＧ  ＡＴＧ（配列番号５）、Ｒ−ＣＡＴ  ＣＴＣ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＧＴＣ  ＡＣＡ  ＧＡＧ  ＧＧＧ  ＣＡＣ  ＣＡＣ  ＧＴＴ  ＣＴＴ（配列番号６）；Ｄ５３８Ｇ：Ｆ−ＡＡＣ  ＧＴＧ  ＧＴＧ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＴＡＴ  ＧＧＣ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＧＡＧ  ＡＴＧ  ＣＴＧ（配列番号７）、Ｒ−ＣＡＧ  ＣＡＴ  ＣＴＣ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＧＣＣ  ＡＴＡ  ＧＡＧ  ＧＧＧ  ＣＡＣ  ＣＡＣ  ＧＴＴ（配列番号８）。ＷＴ及び変異ＥＳＲ１  ｃＤＮＡを名称レンチウイルスベクターｐＬｅｎｔｉ６．３／Ｖ５−Ｄｅｓｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｖ５３３−０６）にクローニングした。レンチウイルスを作製するため、ＤＮＡ（ＷＴ及び変異ＥＳＲ１）を、ＴｒａｎｓＩＴ（Ｍｉｒｕｓ、カタログ番号ＭＩＲ  ２７００）を使用し、Ｌｅｎｔｉ−Ｘ  ２９３Ｔ細胞にパッケージングプラスミドと同時トランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、ウイルス含有培地を濾過し、８μｇ／ｍｌ  ポリブレンの存在下で一晩、ＭＣＦ７細胞に添加した。感染の２日後、安定発現のために、細胞を２週間１０μｇ／ｍｌのブラストサイジンを用いた選択下に置いた。
【０７９０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの増殖アッセイ
ＭＣＦ７−ＷＴ及びＭＣＦ７−Ｙ５３７Ｓ細胞を１５００細胞／ウェルでブラックウォール９６ウェルプレート（アッセイプレート、Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３９０４）に播種した。並行して、細胞を別の９６ウェルプレート（８ウェル／細胞株、対照プレート）にも播種し、これについて、ＣＴＧ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光生存率アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７２）を翌日測定した（０日目読み取り値）。実験終了時のＧＩ５０を計算するため、０日目の読み取り値を使用した。播種の翌日、化合物をアッセイプレートに添加した。簡単に説明すると、１：４の連続希釈液を、合計１０種の濃度について（９種が化合物を含有する９つの希釈液であり、１種がＤＭＳＯのみである）ＤＭＳＯ中２００×最終濃度で調製した。連続希釈した化合物を培地にピペットで移し、化合物−培地混合物を１０×最終濃度で調製した。１０μｌの化合物−培地混合物を、ＭＣＦ７−ＷＴ及びＭＣＦ７−Ｙ５３７Ｓ細胞に３ウェル／濃度で添加した（各濃度について３連）。３日目に、培地／化合物を除去し、新鮮な上記の培地／化合物と取り替えた。６日目にＣＴＧを測定し、対照プレートから得た０日目の読み取り値と比較してＧＩ５０を評価した。
【０７９１】
結果
図１から明らかなように、ＭＣＦ７細胞におけるＥＲαＹ５３７Ｓ／Ｎ／Ｃ、Ｄ５３８Ｇの異所性発現は、現在市販されている療法タモキシフェン（ＳＥＲＭ）、ラロキシフェン（ＳＥＲＭ）及びフルベストラント（ＳＥＲＤ）に対し表現型耐性を付与した。同様の知見がいくつかの独立の研究所からも最近公表されている（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら，  （２０１４）  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７；  Ｔｏｙら，  （２０１３）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，  （２０１３）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４４６−５１；  Ｍｅｒｅｎｂａｋｈ−Ｌａｍｉｎら，  （２０１３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｃ  １；７３（２３）：６８５６−６４；  Ｙｕら，  （２０１４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｊｕｌ  １１；３４５（６１９３）：２１６−２０）。ＥＲαＭＵＴが現在の内分泌療法に対する耐性をドライブすることが確認されたので、対応する臨床化合物４−ヒドロキシタモキシフェンよりもＥＲαＭＵＴを担持するＭＣＦ７細胞の増殖をより効果的に減少させる新規の化合物の同定が求められた。スクリーニングツールとしてＷＴ及び変異体生存率アッセイを使用し、４−ヒドロキシタモキシフェンに比べ、Ｙ５３７Ｓを担持するＭＣＦ７株に対して、より有効であった化合物を同定した。生存率アッセイスクリーニングの結果を上記の表１に示す。
【０７９２】
ｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植法
【０７９３】
方法及び材料
以下の実施例（実施例１０２〜１０９）及びそれらの実施例において言及した図面において、化合物１、化合物６０及び化合物６９への言及は、それぞれ番号を付けた化合物の塩酸塩を意味する。これらの塩酸塩は、上記の実施例１Ａ、６０Ａ及び６９Ａで概説したように調製した。
【０７９４】
ＭＣＦ７異種移植試験
ＥＳＲ１野生型ヒトＥＲ＋乳がん細胞株ＭＣＦ７（ＡＴＣＣ）を、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ培地で培養し、指数増殖期を維持した。細胞をトリプシン中で回収し、最終濃度５×１０７細胞／ｍＬでマトリゲル及びＨＢＳＳの１：１混合物に再懸濁した。細胞の０．２ｍＬアリコートを、１×１０７細胞／マウスで、６〜８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの第３乳腺脂肪体に皮下注射した。平均腫瘍体積が約１５５ｍｍ３に達した時、９２匹の動物を処置前に無作為化した。
ＭＣＦ７異種移植モデルにおける抗腫瘍活性を、化合物１、化合物６０及び化合物６９を使用して試験した。すべての化合物は、１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で毎日経口投与した。各処置は０日目に開始し、投与スケジュールは１７日間継続した。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算した。体重は毎日測定し、一方、腫瘍体積は週に２回測定した。腫瘍体積（ＴＶ）は、次式に基づいて計算した：
ＴＶ＝長さ×幅２×０．５
長さ：腫瘍の最大直径（ｍｍ）
幅：長さに対して垂直な直径（ｍｍ）。
腫瘍増殖阻害％（ＴＧＩ）は、次式によって計算した：
【数１】
0006325760.tif 000268
式中、Ｘ日目は終了時測定である。
【０７９５】
Ｙ５３７Ｓ陽性ＰＤｘ異種移植試験
ＰＤＸ−Ｙ５３７Ｓと称する、ＥＳＲ１−Ｙ５３７Ｓ変異ヒトＥＲ＋乳がんを示す患者由来の異種移植（ＰＤＸ）腫瘍モデルを、免疫低下マウスにおいて皮下増殖させた。腫瘍を移植の６０日以内に切除し、混合腫瘍断片に処理した。固形腫瘍組織は壊死成分をなくし、７０ｍｇの断片にカットし、マトリゲルと混合し、６〜１２週齢の雌の無胸腺ヌード（Ｃｒｌ：ＮＵ（ＮＣｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）マウスの右脇腹に皮下移植した。断片の正確な数及びマトリゲルの容量はケースバイケースで決定した。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達したら、動物を処置前に無作為化した。この試験で利用した原発性ヒト腫瘍はすべて、ｉｎ  ｖｉｖｏで約７回継代した。
ＰＤＸ−Ｙ５３７Ｓモデルにおける抗腫瘍活性を、化合物１、化合物６０及び化合物６９を使用して試験した。エストロゲンはこの試験では補充しなかった。化合物はすべて、３〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で毎日経口投与した。各処置は０日目に開始し、投与スケジュールは３５日間継続した。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算した。体重は毎日測定し、一方、腫瘍体積は週に２回測定した。腫瘍体積は、前述の式に基づいて計算した。
【０７９６】
ＷＨＩＭ２０異種移植試験
ＥＳＲ１−Ｙ５３７Ｓ変異ヒトＥＲ＋乳がんを示す患者由来の異種移植（ＰＤＸ）腫瘍モデルＷＨＩＭ２０をマウスにおいて増殖させた。腫瘍を切除し、混合腫瘍断片に処理し、断片を新しい移植体のマウス皮下に再移植した。この作業については、固形腫瘍組織は壊死成分をなくし、断片にカットし、マトリゲルと混合し、６〜８週齢の雌のＳＣＩＤ−ｂｇマウス右脇腹に皮下移植した。断片の正確な数及びマトリゲルの容量はケースバイケースで決定した。平均腫瘍体積が約３７０ｍｍ３に達したら、動物を処置前に無作為化した。この試験で利用した原発性ヒト腫瘍はすべて、ｉｎ  ｖｉｖｏで約４回継代した。
ＷＨＩＭ２０患者由来の異種移植モデルにおける抗腫瘍活性を、別の試験で、化合物１及び化合物６０を使用して試験した。エストロゲンは、ＷＨＩＭ２０試験では補充しなかった。化合物１及び化合物６０は、毎日、指示した用量で経口投与した。各処置は０日目に開始し、投与スケジュールは示した日数の間継続した。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算した。体重は毎日測定し、一方、腫瘍体積は週に２回測定した。腫瘍体積は、前述の式に基づいて計算した。
【０７９７】
統計解析
データは、腫瘍体積については平均±ＳＥＭ、また体重については平均±ＳＥＭとして示している。ビヒクル処置群と化合物処置群の間の試験期間中の腫瘍体積の差は、二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてＤｕｎｎｅｔｔ多重比較事後検定によって分析した。統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）バージョン５．０４（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，  ＣＡ）を使用して実施した。
【０７９８】
実施例１０２
図２は、免疫低下マウスにおいて増殖させた野生型ＥＲを担持するＭＣＦ７異種移植モデルにおける化合物１の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。化合物１は、１０ｍｇ／ｋｇのＱＤ及び３０ｍｇ／ｋｇのＱＤで用量依存的に異種移植増殖を阻害し、対照と比較して１７日目に増殖を有意に阻害した（両方の用量について、それぞれＴＧＩが６８％及び８３％、並びにｐ＜０．０００１であった）。１ｍｇ／ｋｇのＱＤ及び３ｍｇ／ｋｇのＱＤの化合物１処置は、対照処置群とは統計的には相違していなかった（それぞれＴＧＩは１９％及び４１％）。すべての用量及びレジメンは許容性が良好であり、有意な体重減少はなかった。
化合物１は、試験中、毎日１回経口投与した。図２のデータは、平均±ＳＥＭ（腫瘍体積）、又は平均±ＳＥＭ（体重）を表す（処置群についてはＮ＝６、ビヒクル対照についてはＮ＝８）。１７日目のビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．０００１（二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてＤｕｎｎｅｔｔ多重比較事後検定）。
【０７９９】
実施例１０３
図３は、ヘテロ接合性Ｙ５３７Ｓ変異を担持するＰＤＸ−Ｙ５３７Ｓモデルにおける化合物１の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ及び２００ｍｇ／ｋｇ処置で毎日投与された化合物１は用量依存的に異種移植増殖を阻害し、３５日目で有意に増殖を阻害した（それぞれ、ＴＧＩは３５％、６３％、７６％及び８１％、並びにｐ＜０．０１、ｐ＜０．０００１、ｐ＜０．０００１及びｐ＜０．０００１）。３ｍｇ／ｋｇで毎日処置した化合物１は、ビヒクル処置群と統計的に差異はなかった（ＴＧＩは３％）。すべての用量及びレジメンは許容性が良好であり、有意な体重減少はなかった。
化合物１は、試験中、毎日１回経口投与した。データは、平均±ＳＥＭ（腫瘍体積）、又は平均±ＳＥＭ（体重）を表す（すべての群についてＮ＝８）。３５日目のビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．０１及び＊＊ｐ＜０．０００１（二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてＤｕｎｎｅｔｔ多重比較事後検定）。
【０８００】
実施例１０４
図４は、ホモ接合性Ｙ５３７Ｓ変異を担持するＥＲ＋ＷＨＩＭ２０  ＰＤＸモデルにおける化合物１の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。１００ｍｇ／ｋｇの化合物１による毎日の処置によって、ビヒクル対照に比べ、腫瘍増殖が有意に低下した（ＴＧＩは４５％；ｐ＜０．０５）。化合物１のこの用量は、国内動物ケア及び使用委員会ガイドラインに従って許容された。
化合物１は、試験中、毎日１回経口投与した。データは、平均±ＳＥＭ（腫瘍体積）、又は平均±ＳＥＭ（体重）を表す（すべての群についてＮ＝９）。２７日目のビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．０５（二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてＤｕｎｎｅｔｔ多重比較事後検定）。
【０８０１】
実施例１０５
図５は、免疫低下マウスにおいて増殖させた野生型ＥＲを担持するＭＣＦ７皮下異種移植モデルにおける化合物６０の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。化合物６０は、３ｍｇ／ｋｇのＱＤ、１０ｍｇ／ｋｇのＱＤ及び３０ｍｇ／ｋｇのＱＤ処置で用量依存的に異種移植増殖を阻害し、１７日目に増殖を阻害した（それぞれ、ＴＧＩは７５％、８０％及び８５％、すべての用量に関してｐ＜０．０００１）。１ｍｇ／ｋｇ  ＱＤｘ１８の化合物６０処置は、対照処置群との統計的有意差は示さなかった（ＴＧＩは３６％、ｐ＞０．０５）。すべての用量及びレジメンは許容性が良好であり、有意な体重減少又は臨床的徴候はなかった。
化合物６０は、試験中、毎日１回経口投与した。データは、平均±ＳＥＭ（腫瘍体積）、又は平均±ＳＥＭ（体重）を表す（処置群についてはＮ＝６、ビヒクル対照についてはＮ＝８）。１７日目のビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．０００１（二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてＤｕｎｎｅｔｔ多重比較事後検定）。
【０８０２】
実施例１０６
図６は、ヘテロ接合性Ｙ５３７Ｓ変異を担持するＥＲ＋ＰＤＸ−Ｙ５３７Ｓモデルでの反復試験における化合物６０の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。化合物６０は、３ｍｇ／ｋｇのＱＤ、１０ｍｇ／ｋｇのＱＤ、３０ｍｇ／ｋｇのＱＤ及び１００ｍｇ／ｋｇのＱＤ処置で用量依存的に異種移植増殖を阻害し、２８日目に増殖を有意に阻害した（それぞれ、ＴＧＩは６１％、８５％、８１％及び８４％、並びにｐ＜０．００１、ｐ＜０．０００１、ｐ＜０．０００１及びｐ＜０．０００１）。すべての用量は許容性が良好であり、有意な体重減少又は臨床的徴候はなかった。
化合物６０は、試験中、毎日１回経口投与した。データは、平均±ＳＥＭ（腫瘍体積）、又は平均±ＳＥＭ（体重）を表す（化合物６０についてはＮ＝６、及びビヒクルについてはＮ＝８）。２８日目のビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０００１（二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてＤｕｎｎｅｔｔ多重比較事後検定）。
【０８０３】
実施例１０７
図７は、免疫低下マウスにおいて増殖させた野生型ＥＲを担持するＭＣＦ７皮下異種移植モデルにおける化合物６９の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。化合物６９は、３ｍｇ／ｋｇのＱＤ、１０ｍｇ／ｋｇのＱＤ及び３０ｍｇ／ｋｇのＱＤ処置で用量依存的に異種移植増殖を阻害し、１７日目に増殖を阻害した（それぞれ、ＴＧＩは７２％、８０％及び８３％、すべての用量に関してｐ＜０．０００１）。１ｍｇ／ｋｇ  ＱＤの化合物６９処置は、対照処置群との統計的有意差は示さなかった（ＴＧＩは４２％）。すべての用量は許容性が良好であり、有意な体重減少又は臨床的徴候はなかった。
化合物６９は、試験中、毎日１回経口投与した。データは、平均±ＳＥＭ（腫瘍体積）、又は平均±ＳＥＭ（体重）を表す（処置群についてはＮ＝６、ビヒクル対照についてはＮ＝８）。１７日目のビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．０００１（二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてＤｕｎｎｅｔｔ多重比較事後検定）。
【０８０４】
実施例１０８
図８は、ヘテロ接合性Ｙ５３７Ｓ変異を担持するＥＲ＋ＰＤＸ−Ｙ５３７Ｓモデルにおける化合物６９の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。化合物６９は、ビヒクル処置群に比べ、３ｍｇ／ｋｇのＱＤ、１０ｍｇ／ｋｇのＱＤ、３０ｍｇ／ｋｇのＱＤ及び１００ｍｇ／ｋｇのＱＤ処置で有意な効果を示し、２８日目に増殖を阻害した（それぞれ、ＴＧＩは６２％、７２％、６７％及び７６％、並びにｐ＜０．００１、ｐ＜０．０００１、ｐ＜０．００１及びｐ＜０．０００１）。すべての用量は許容性が良好であり、有意な体重減少又は臨床的徴候はなかった。
化合物６９は、試験中、毎日１回経口投与した。データは、平均±ＳＥＭ（腫瘍体積）、又は平均±ＳＥＭ（体重）を表す（Ｎ＝８）。２８日目のビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０００１（二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてＤｕｎｎｅｔｔ多重比較事後検定）。
【０８０５】
実施例１０９
図９は、ホモ接合性Ｙ５３７Ｓ変異を担持するＥＲ＋ＷＨＩＭ２０  ＰＤＸモデルにおける化合物６０の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。１０ｍｇ／ｋｇのＱＤ、３０ｍｇ／ｋｇのＱＤ、及び１００ｍｇ／ｋｇのＱＤの処置で用量依存的に腫瘍増殖を阻害し、２２日目に増殖を有意に阻害した（それぞれ、ＴＧＩは２６％、３６％、及び４８％、並びにｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、及びｐ＜０．０００１）。化合物６０のこの用量は、国内動物ケア及び使用委員会ガイドラインに従って許容された。
化合物６０は、試験中、毎日１回経口投与した。データは、平均±ＳＥＭ（腫瘍体積）、又は平均±ＳＥＭ（体重）を表す（すべての群についてＮ＝８）。２２日目のビヒクル対照に対して、それぞれ＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．０００１（二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてＤｕｎｎｅｔｔ多重比較事後検定）。
【０８０６】
新しい、改良された非自明の組成物が、当業者によって理解されるのに十分詳しく本明細書に開示されていることは、ここでは明らかであろう。更に、本明細書で開示した実施形態の趣旨及び範囲から実質的に逸脱しない修飾、変更、置換え及び均等物が組成物の特徴に関して存在することは、当業者には明白であろう。したがって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲内にあるこのようなすべての修飾、変更、置換え及び均等物が添付の特許請求の範囲に包含されることが明確に意図されている。
【要約】本明細書では、化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することによって乳がんを治療するための化合物の使用方法を開示する。乳がんはＥＲ陽性乳がんであってよく、及び／又は治療を必要とする対象は変異ＥＲ−αタンパク質を発現し得る。
【選択図】  図３【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
0006325760.tif 000284
【図９】
0006325760.tif 000285
【配列表】
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