(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
固溶体医薬組成物であって、
ａ）約０．１重量％〜約４０重量％の１種以上の治療用化合物；
ｂ）少なくとも３５重量％の１種以上の室温の固体の疎水性脂質であって、１種以上のトリグリセリドを含む室温の固体の疎水性脂質；および
ｃ）約１重量％〜約４０重量％の１種以上の安定化剤であって、前記１種以上の安定化剤が液体グリコールポリマーまたはイソソルビドジメチルエーテルを含む、１種以上の安定化剤；
を含み、
前記固溶体医薬組成物が界面活性剤も親水性溶媒も含まず、
前記固溶体医薬組成物が約１５℃以下の温度において固体であり、かつ２５℃以上の融点を有するるように製剤化されている、
前記固溶体医薬組成物。
【請求項２】
前記１種以上の治療用化合物が、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲβ／δ作動薬、ＰＰＡＲγ作動薬、グリタザール、リアノジン受容体拮抗薬、核内受容体結合剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブラート、スタチン、トコトリエノール、ナイアシン、胆汁酸金属イオン封鎖剤（樹脂）、コレステロール吸収阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、交感神経作用アミン、抗癌剤、メトホルミン、クルクミン、グリチルレチン酸、６−ショウガオール、抗生物質、抗蠕虫薬もしくは抗マラリア薬またはこれらの任意の組合わせを含む、請求項１の固溶体医薬組成物。
【請求項３】
前記１種以上の治療用化合物が、約０．１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１５重量％、または約１重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項１または２の固溶体医薬組成物。
【請求項４】
前記１種以上のトリグリセリドが、Ｃ１２〜Ｃ２４の炭素長さの１つの飽和脂肪酸もしくは不飽和脂肪酸を有するトリグリセリド、それぞれがＣ１２〜Ｃ２４の炭素長さの２つの飽和脂肪酸もしくは不飽和脂肪酸を有するトリグリセリド、または、それぞれがＣ１２〜Ｃ２４の炭素長さの３つ飽和脂肪酸もしくは不飽和脂肪酸を有するトリグリセリドを含む、請求項１〜３のいずれか１項の固溶体医薬組成物。
【請求項５】
前記１種以上のトリグリセリドが、約４１℃〜約４５℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む、請求項１〜４のいずれか１項の固溶体医薬組成物。
【請求項６】
前記１種以上の室温の固体の疎水性脂質が少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、または少なくとも６０重量％の量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項の固溶体医薬組成物。
【請求項７】
前記１種以上の室温の固体の疎水性脂質が約３５重量％〜約９５重量％、約４０重量％〜約９５重量％、約４５重量％〜約９５重量％、または約５０重量％〜約９５重量％の量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項の固溶体医薬組成物。
【請求項８】
前記液体グリコールポリマーが、液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーおよび／または液体ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ポリマーである、請求項１の固溶体医薬組成物。
【請求項９】
前記液体ＰＥＧポリマーが、約１，０００ｇ／モル以下である、請求項８の固溶体医薬組成物。
【請求項１０】
前記液体ＰＥＧポリマーが、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００またはこれらの任意の組合せを含む、請求項８または９の固溶体医薬組成物。
【請求項１１】
前記１種以上の安定化剤が、約１重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項１〜１０のいずれか１項の固溶体医薬組成物。
【請求項１２】
前記１種以上の安定化剤が、約１重量％〜約２０重量％の量で存在する、請求項１１の固溶体医薬組成物。
【請求項１３】
前記１種以上の安定化剤が、約３５重量％未満の量で存在する、請求項１〜１１のいずれか１項の固溶体医薬組成物。
【請求項１４】
約０．１重量％〜約２０重量％の１種以上の中和剤をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項の固溶体医薬組成物。
【請求項１５】
前記１種以上の中和剤が、１種以上の脂肪酸、酢酸ナトリウム、またはトリエタノールアミンを含む、請求項１４の固溶体医薬組成物。
【請求項１６】
前記１種以上の中和剤が、約０．１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１０重量％、または約１重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項１４または１５の固溶体医薬組成物。
【請求項１７】
前記１種以上の治療用化合物の溶解が３５％以下である、請求項１〜１６の固溶体医薬組成物。
【請求項１８】
激痛状態の治療における使用のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の固溶体医薬組成物。
【請求項１９】
前記激痛状態が、急性痛、亜急性痛、または慢性痛である、請求項１８の固溶体医薬組成物。
【請求項２０】
前記激痛状態が、侵害受容性疼痛、病的疼痛、関連痛、頭痛、または片頭痛である、前記請求項１８の固溶体医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか１項の固溶体医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本一部継続出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１２０に従って、２０１２年２月３日に出願された米国通常特許出願第１３／３６５，８２４号、２０１１年１０月３１日に出願されたＰＣＴ特許出願第ＧＢ２０１１／０５２１１５号の優先権を主張する一部継続出願、２０１０年１０月２９日に出願された英国特許第１０１８２８９．７号の優先権を主張する国際特許出願の優先権を主張し、２０１２年２月３日に出願された米国特許第１３／３６５，８２８号の優先権を主張し、かつ２０１１年８月１０日に出願された英国特許第１１１３７３０．４号、２０１１年８月１０日に出願された英国特許第１１１３７２９．６号、２０１１年８月１０日に出願された英国特許第１１１３７２８．８号および２０１１年２月４日に出願された英国特許第１１０１９３７．９号の優先権を主張するものであり、本一部継続出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に従って、２０１３年２月４日に出願された米国仮特許出願第６１／７５２，３０９号および２０１３年１月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７５２，３５６号の優先権を主張するものであり、それらの各開示内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
痛み（疼痛）は、主観的なものであり、個体に組織損傷が生じたか生じるかもしれないという信号を送る非常に複合な知覚である。痛みは、一時的な場合、すなわち、痛みを引き起こしている侵害刺激が除去されるか根底にある損傷もしくは病態が治癒されるまでの間のみ続く場合もあれば、傷が治癒した後まで続く場合、すなわち数ヶ月以上続く場合もある。疼痛反応は、生理的要素と心理的要素の両方を有する。疼痛反応は、鈍く疼く感覚、鋭く突き刺すような感覚、熱い、冷たいもしくは氷のようなヒリヒリする感覚、刺痛または痒い感覚またはしびれとして表すことができる様々な感覚を引き起こす。痛みは、背中、腹部もしくは胸部などの体の一部で感じることもあれば、インフルエンザにより体の筋肉全体が痛む場合のように体全体で感じることもある。
【０００３】
米国では、激痛は、個体が医療従事者の診察を受ける最も一般的な理由である。激痛は、多くの病状の中の主な症状であり、人の生活の質および一般的な機能を著しく妨げる可能性がある。従って、激痛は、重要かつ費用のかかる医療問題である。
【０００４】
現在の激痛の治療法は限られており、多くの場合、痛みを完全に軽減することも生活の質を回復することもできないことを承知しながら複数の薬の投与が行われる。これらの治療法では、頻繁な投薬を必要とし、望ましくない全身性副作用を伴う恐れがあり、大抵の場合、十分な軽減が得られない。そのため、全身性副作用および薬物間相互作用の可能性を最小に抑えながら持続的な軽減を与える、特に激痛のために開発された治療選択肢がなお必要とされている。
【０００５】
本明細書は、固溶体医薬組成物および激痛状態に悩まされている個体の治療方法を開示する。本明細書に開示されている医薬組成物を、抗疼痛活性を有する治療用化合物を疼痛反応をより効果的に阻害するように送達することができる脂質アジュバント送達システムを本質的に形成するように製剤化する。その結果、激痛状態の治療が向上する。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書の態様は、一つには、治療用化合物と１種以上の室温の固体脂質とを含む固溶体医薬組成物を開示する。本明細書に開示されている固溶体医薬組成物は、１種以上の室温の液体脂質、１種以上の安定化剤、１種以上の中和剤またはそれらの任意の組み合わせをさらに含んでいてもよい。治療用化合物は、抗炎症活性を有していてもよい。
【０００７】
本明細書の他の態様は、一つには、本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を開示する。本明細書に開示されている方法は、ａ）本明細書に開示されている治療用化合物を、本治療用化合物を脂質に溶解することができる条件下で１種以上の室温の液体脂質と接触させる工程と、ｂ）この化合物／脂質溶液を、固溶体組成物の形成を可能にする条件下で１種以上の室温の固体脂質と接触させる工程とを含む。本方法の態様では、熱を加えて本治療用化合物を１種以上の室温の液体脂質の中に溶解して、溶液を生成する。本方法の他の態様では、工程（ａ）は、本明細書に開示されている治療用化合物を、本治療用化合物を脂質に溶解することができる条件下で、１種以上の室温の液体脂質および／または１種以上の安定化剤および／または１種以上の中和剤と接触させる工程を含む。
【０００８】
本明細書の他の態様は、激痛状態を有する個体の治療方法であって、それを必要としている個体に本明細書に開示されている医薬組成物を投与する工程を含み、この投与により激痛状態に関連する症状を軽減し、それにより個体を治療する方法を開示する。
【０００９】
本明細書の他の態様は、激痛の治療のための薬の製造における本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の使用を開示する。
【００１０】
本明細書の他の態様は、激痛の治療に使用される本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を開示する。
【００１１】
本明細書の他の態様は、激痛の治療のための本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の使用を開示する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】イブプロフェンを含む本明細書に開示されている固溶体組成物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを示す。図１Ａは、７５℃〜７８℃の融点範囲を示すイブプロフェン単体のＤＳＣグラフであり、図１Ｂは、４１℃〜４５℃の融点範囲を示すＧＥＬＵＣＩＥ（登録商標）４３／０１単体のＤＳＣグラフであり、図１Ｃは、３２℃〜３８℃および４１℃〜４５℃の融点範囲を示すＧＥＬＵＣＩＥ（登録商標）４３／０１、ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１およびＰＥＧ４００を含む溶媒のＤＳＣグラフであり、図１Ｄは、３２℃〜４４℃の融点範囲を示すイブプロフェン組成物LA 35-1のＤＳＣグラフであり、図１Ｅは、３２℃〜４３℃の融点範囲を示すイブプロフェン組成物LA 35-2のＤＳＣグラフであり、図１Ｆは、３２℃〜４２℃の融点範囲を示すイブプロフェン組成物LA 35-1のＤＳＣグラフであり、図１Ｇは、３２℃〜３８℃の融点範囲を示すイブプロフェン組成物LA 35-1のＤＳＣグラフであり、図１Ｈは、３２℃〜４２℃の融点範囲を示すイブプロフェン組成物LA 35-1のＤＳＣグラフである。
【図２】３５℃〜４０℃の融点範囲を示すアルテメテル組成物LA 2-15-1のＤＳＣグラフを示す。
【図３】３５℃〜４０℃の融点範囲を示すアスピリン組成物LA 3-86-3のＤＳＣグラフを示す。
【図４】３４℃〜３９℃の融点範囲を示すダントロレン組成物LA 3-104-2のＤＳＣグラフを示す。
【図５】３５℃〜４０℃の融点範囲を示すジクロフェナク組成物LA 3-103のＤＳＣグラフを示す。
【図６】３４℃〜３９℃の融点範囲を示すフェノフィブラート組成物LA 2-19のＤＳＣグラフを示す。
【図７】３４℃〜４０℃の融点範囲を示すリドカイン組成物LA 3-101-2のＤＳＣグラフを示す。
【図８】３５℃〜４０℃の融点範囲を示すナブメトン組成物LA 3-105-1のＤＳＣグラフを示す。
【図９】３０℃〜３９℃の融点範囲を示すナプロキセン組成物LA 1-23-5のＤＳＣグラフを示す。
【図１０】３２℃〜４０℃の融点範囲を示すサルブタモール組成物LA 1のＤＳＣグラフを示す。
【図１１】３４℃〜４３℃の融点範囲を示すサルメテロール組成物LA 1-23-7のＤＳＣグラフを示す。
【図１２】３２℃〜４３℃の融点範囲を示すシンバスタチン組成物LA 3-83-3のＤＳＣグラフを示す。
【図１３】３４℃〜４３℃の融点範囲を示すテルミサルタン組成物LA 1のＤＳＣグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書は、多種多様な治療用化合物を製剤化するのに有用な固溶体組成物を開示する。固溶体組成物は、固溶体中の分子がランダムに並べられ、かつ規則正しく配列されていない溶媒材料（標準温度で固体であってもよい）および溶質のマトリックスを含む結晶性固体である。本明細書に開示されている固溶体医薬組成物は、疼痛反応をより効果的に阻害するように、本明細書に開示されている治療用化合物を、細胞型、組織、器官または体の領域により効果的に送達するかそれらを標的とすることができる送達システムとして機能する。この阻害により激痛の治療が改善される。
【００１４】
例えば、本明細書に開示されている医薬組成物により、本明細書に開示されている治療用化合物のマクロファージ内への送達を促進してもよい。マクロファージは、２つの基本的な経路の交差部分に存在し、免疫系および脂質代謝における主細胞である。免疫系に関しては、大部分の病原体が、マクロファージにより認識され飲み込まれる脂質含有表面成分を有する。この選択的体内分布を達成する可能な機序の１つは、本明細書に開示されている医薬組成物をキロミクロンの活性を利用するように設計できる点にある。キロミクロンは、７５ｎｍ〜１，２００ｎｍの直径を有する比較的大きなリポタンパク質粒子である。トリグリセリド（８５〜９２％）、リン脂質（６〜１２％）、コレステロール（１〜３％）およびアポリポタンパク質（１〜２％）からなるキロミクロンは、食物中の脂質を腸から体内のその他の場所に輸送する。キロミクロンは、脂肪およびコレステロールを血流の水性溶液中で移動できるようにするリポタンパク質の５つの主要なグループ（それ以外は、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）である）のうちの１つである。
【００１５】
消化の間、脂肪酸およびコレステロールは、リパーゼを含む膵液の作用および胆汁塩による乳化により消化管内で処理されてミセルを生成する。これらのミセルにより、腸細胞として知られている小腸の吸収細胞による遊離脂肪酸としての脂質の吸収が可能になる。腸細胞内に入ると、トリグリセリドとコレステロールが集結して未成熟キロミクロンを構築する。未成熟キロミクロンは、主としてトリグリセリド（８５％）からなり、若干のコレステロールおよびコレステリルエステルを含む。主なアポリポタンパク質成分は、アポリポタンパク質Ｂ−４８（ＡＰＯＢ４８）である。これらの未成熟キロミクロンは、開口分泌により腸細胞から乳糜管（小腸の絨毛から始まるリンパ管）内に放出され、その後、左鎖骨下静脈と繋がった胸管で血流に分泌される。
【００１６】
リンパ液および血液中を循環している間、キロミクロンは、ＨＤＬと成分を交換する。ＨＤＬは、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩ（ＡＰＯＣ２）およびアポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）を未成熟キロミクロンに提供し、成熟キロミクロン（多くの場合、単に「キロミクロン」という）へと変換する。ＡＰＯＣ２は、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）活性のための補因子である。トリグリセリドの蓄えが配布されると、キロミクロンはＡＰＯＣ２をＨＤＬに戻し（但し、ＡＰＯＥは保持する）、僅か３０〜５０ｎｍのキロミクロンレムナントとなる。ＡＰＯＢ４８およびＡＰＯＥは、エンドサイトーシス（飲食）およびリポタンパク質（ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬ）への分解のために、肝臓でキロミクロンレムナントを識別するのに重要である。これらのリポタンパク質は、例えば、肝細胞、脂肪細胞およびマクロファージなどのコンピテント細胞により処理および貯蔵される。従って、どんな理論にも縛られたくないが、本明細書に開示されている医薬組成物は、経口投与されると、消化管にある間に処理されてミセルになり、腸細胞により吸収され、未成熟キロミクロン内に集結し、肝臓により取り込まれるキロミクロンレムナントに結合したままになり、最終的に炎症を起こした組織中に存在するマクロファージ内に取り込まれる。
【００１７】
別の例としては、本明細書に開示されている医薬組成物により、本明細書に開示されている治療用化合物の樹状細胞内への送達を促進してもよい。本明細書に開示されている医薬組成物の選択的体内分布を達成するための可能な機序の１つは、樹状細胞のエンドサイトーシス（飲食）／ファゴサイトーシス（貪食）活性を利用することにある。樹状細胞は、哺乳類の免疫系の一部をなす免疫細胞である。樹状細胞の主な機能は、抗原物質を処理し、その表面で免疫系の他の細胞にそれを提示することである。従って、樹状細胞は、生得免疫と適応免疫との間のメッセンジャーとして働く抗原提示細胞としての役割を担う。樹状細胞は、例えば、皮膚（ここには、ランゲルハンス細胞と呼ばれる特殊な樹状細胞型が存在する）ならびに鼻、肺、胃および腸の内面などの外部環境と接触する組織中に存在する。これらの細胞は、血中にも未成熟状態で存在する。樹状細胞は、活性化されるとリンパ節に移動し、そこでＴ細胞およびＢ細胞と相互作用して、適応免疫応答を開始および形成する。樹状細胞は、それらの環境監視および抗原提示プロセスの一部として脂質粒子を飲食および貪食することが知られている。どんな理論にも縛られたくないが、本明細書に開示されている医薬組成物は、局所もしくは吸入投与されると、鼻、肺、胃および腸の皮膚すなわち内面を貫通し、樹状細胞により飲食／貪食され、最終的に炎症を起こした組織中に存在するＴ細胞および／またはＢ細胞内に取り込まれることができる。
【００１８】
本明細書に開示されている治療用化合物の標的送達に加えて、本明細書に開示されている固溶体医薬組成物は、使用される各種脂質の異なる融点温度を利用する。添加される脂質の種類および量を制御することにより、室温では実質的に固体であるが、例えば摂取された後などに体温に到達すると融解するように、本明細書に開示されている医薬組成物を調製することができる。得られる融解組成物は、上記のように、腸で容易に吸収され、キロミクロン内に集結し、最終的にマクロファージによって吸収されるか樹状細胞によって取り込まれるミセルを容易に形成する。
【００１９】
本明細書の態様は、一つには、固溶体組成物を開示する。本明細書に開示されている固溶体組成物は一般に、薬学的に許容される組成物として投与される。本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、個体に投与した際に、有害反応、アレルギー反応または他の不都合もしくは望ましくない反応を生じないあらゆる分子的実体または組成物を指す。本明細書で使用される「薬学的に許容される組成物」という用語は、「医薬組成物」と同義であり、治療的に有効な濃度の有効成分、例えば、本明細書に開示されている任意の治療用化合物を意味する。本明細書に開示されている医薬組成物は、医学および獣医学用途にとって有用である。医薬組成物は、個体に単体で投与しても、他の追加の有効成分、薬剤、薬物またはホルモンと併用投与してもよい。
【００２０】
本明細書に開示されている治療用化合物の薬力学的作用を左右するために、本固溶体組成物には３つの特徴が必要である。第１に、本固溶体組成物に使用される少なくとも１種の脂質は、炭素鎖長が１２〜２４であり、従って腸細胞経路からの吸収に適した、少なくとも１種の脂肪酸で構成されていなければならない。このＣ１２〜Ｃ２４長さに満たない脂肪酸は、脂質−薬物マトリックスを形成せず、従って、この薬物は、正常な吸収プロセスにより体に取り込まれる。このＣ１２〜Ｃ２４長さを超える脂肪酸は、脂質−薬物マトリックスを形成するが、吸収されず、本固溶体組成物から浸出し、消化管から体外に排出されてしまう。
【００２１】
第２に、本治療用化合物は、Ｃ１２〜Ｃ２４脂質との固溶体マトリックスの形成を可能にする親油性をそれ自体が有していなければならない。以下に述べるように、この親油性は、本治療用化合物（脂溶性薬物製剤）に内在するものであってもよく、あるいはマトリックス中に、より広範囲の脂溶性薬物（遊離酸／遊離塩基薬物製剤、塩薬物製剤および組み合わせ薬物製剤）の使用を容易にする特定の添加剤を使用してもよい。
【００２２】
第３に、本治療用化合物は、それ自体が、最終的に体内を循環する固溶体組成物の脂質アジュバント性によって接触される特定の細胞型の生物学的作用に影響を与えるものでなければならない。そのような構築物としては、キロミクロン、ＬＤＬ粒子およびＨＤＬ粒子が挙げられる。接触される細胞型としては、マクロファージ、樹状細胞、脂肪細胞および癌細胞が挙げられる。また、高い表面脂質含有量を有する組織を優先的に標的にしてもよい。このような組織としては、神経組織および脳が挙げられる。
【００２３】
本明細書は、一般的な４種類の固溶体組成物、すなわち脂溶性薬物製剤、遊離酸／遊離塩基薬物製剤、塩薬物製剤および組み合わせ薬物製剤を開示する。脂溶性薬物製剤を用いて製剤化される固溶体組成物は、本明細書に開示されている治療用化合物を固溶体組成物に製剤化するために、脂質成分のみを必要とする。理論に縛られたくはないが、脂溶性薬物は、典型的に加熱により脂質に溶解することができる。冷却すると、脂質成分および薬物は、脂質が薬物を包むように構築された脂質−薬物マトリックスを形成すると思われる。疎水性相互作用のみが存在するため、これらの脂質−薬物マトリックスには規則正しい配列が存在せず（すなわち、古典的な固形に結晶化されず）、固溶体組成物が得られる。
【００２４】
一般に、約３．０以上のｌｏｇＰを有する治療用化合物は、脂溶性薬物製剤において有用である。非限定的な例としては、アルテエーテル、アルテメテル、アルテミシニン、アーテスネートおよびジヒドロアルテミシニンなどのアルテミシニン、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジルなどのフィブラートならびにアトルバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンなどのスタチンが挙げられる。
【００２５】
脂溶性薬物製剤は、界面活性剤を使用したり必要としたりしない。また、脂溶性薬物製剤は、非脂質系溶媒を使用したり必要としたりしない。
【００２６】
遊離酸／遊離塩基薬物製剤を用いて製剤化される固溶体組成物は、本明細書に開示されている治療用化合物を固溶体組成物に製剤化するために、脂質成分に加えて安定化剤を必要とする。遊離酸または遊離塩基を有する治療用化合物は、加熱により脂質に溶解することができるが、室温に冷却すると結晶化して、古典的な固体組成物を形成する。これらの混合物の熱力学的性質が低エネルギー固相を好むため、このようなことが生じる。固溶体組成物を生成するために、安定化剤を添加して薬物を安定化させ、かつ冷却時のその古典的な固相への転移を防止しなければならない。理論に縛られたくはないが、安定化剤が脂質−薬物マトリックスをそれらの形成時に被覆すると考えられる。この被覆がマトリックス間の相互作用を妨害し、それにより固相組成物の結晶性マトリックスを形成するのに必要な配列を防止する。よって、固相への転移は起こらず、固溶体組成物が形成される。従って、安定化剤は、古典的な固相への熱力学的転移に対する障壁を提供するか、この転移をそれが起こらない程度まで引き延ばす化合物である。安定化剤の例としては、液体ポリエチレングリコール、イソソルビドジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）、一水和物アルコールが挙げられる。
【００２７】
一般に、約２．２〜約３．０のｌｏｇＰを有する治療用化合物は、遊離酸／遊離塩基薬物製剤において有用である。非限定的な例としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびアミノ安息香酸エステルが挙げられる。ＮＳＡＩＤとしては、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸（enolic acid)（オキシカム）誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤が挙げられる。アミノ安息香酸エステルとしては、アミロカイン、ベンゾカイン、ブタカイン、ブタンベン、クロロプロカイン、ジメトカイン、リドカイン、メプリルカイン、メタブテタミン、メタブトキシカイン、オルトカイン、プリロカイン、プロポキシカイン、プロカイン（ノボカイン）、プロキシメタカイン、リソカイン（Ｒｉｓｏｃａｉｎｅ）およびテトラカインが挙げられる。
【００２８】
塩薬物製剤を用いて製剤化される固溶体組成物は、本明細書に開示されている治療用化合物を固溶体組成物に製剤化するために、脂質成分に加えて中和剤を必要とする。治療用化合物の塩は、加熱により脂質に溶解することができるが、室温に冷却すると結晶化して、古典的な固体組成物を形成する。これらの混合物の熱力学的性質が低エネルギー固相を好むため、このようなことが生じる。固溶体組成物を生成するために、中和剤を添加して治療用化合物の塩を中性にし、かつ冷却時のその古典的な固相への転移を防止しなければならない。理論に縛られたくはないが、中和剤により塩薬物中に存在する電荷を除去すると考えられる。この中和は、マトリックス間のイオン相互作用を妨害し、それにより固相組成物の結晶性マトリックスを形成するのに必要な配列を防止する。よって、固相への転移は起こらず、固溶体組成物が形成される。従って、中和剤は、古典的な固相への熱力学的転移に対する障壁を提供するか、この転移をそれが起こらない程度まで引き延ばす化合物である。
【００２９】
中和剤としては、塩基−塩薬物のための脂肪酸および酸−塩薬物のためのトリエタノールアミンが挙げられる。中和の程度は、製剤に添加される中和剤の量によって決まる。完全な中和のために、１モル当量の中和剤を本製剤に添加する。部分的中和のために、１モル当量未満を添加する。部分的中和は、徐放製剤の製造に有利である。投与するとすぐに、当該薬物の一部が、体に直接利用可能な状態になり（即時の生物学的利用能）、別の部分の生物学的利用能は、中和剤によって中和されるまで遅延させる。また、中和剤は、過剰な量（すなわち１モル当量超）で添加してもよい。塩薬物の中和に加えて、過剰な量の中和剤により、本固溶体組成物の融点を調整することもできる。
【００３０】
一般に、約２．２以下のｌｏｇＰを有する治療用化合物は、塩薬物製剤において有用である。非限定的な例としては、アズモレンおよびダントロレンなどのリアノジン受容体拮抗薬ならびにアジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が挙げられる。
【００３１】
固溶体組成物は、脂溶性薬物、遊離酸／遊離塩基薬物および塩薬物の異なる組み合わせを含んでもよい。使用される薬物に応じて、そのような製剤は、脂質成分および薬物に加えて、安定化剤、中和剤またはその両方も含むことができる。
【００３２】
本明細書の態様は、一つには、治療用化合物を開示する。治療用化合物は、疾患の診断、治癒、緩和、治療または予防において薬理活性または他の直接効果を与える化合物またはヒトまたは動物の体の構造または任意の機能に影響を与える化合物である。本明細書に開示されている治療用化合物を、薬学的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物、例えば塩酸塩の形態で使用してもよい。さらに、本明細書に開示されている治療用化合物を、ラセミ体または個々の鏡像異性体、例えばＲ−もしくはＳ−鏡像異性体として提供してもよい。従って、本明細書に開示されている治療用化合物は、治療用化合物のＲ−鏡像異性体のみ、Ｓ−鏡像異性体のみまたはＲ−鏡像異性体およびＳ−鏡像異性体の両方の組み合わせを含んでいてもよい。本明細書に開示されている治療用化合物は、抗炎症活性を有していてもよい。
【００３３】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、激痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、激痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、激痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００３４】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、侵害受容性疼痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、侵害受容性疼痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、侵害受容性疼痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００３５】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、侵害受容器によって媒介される疼痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、侵害受容器によって媒介される疼痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、侵害受容器によって媒介される疼痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００３６】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、体性痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、体性痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、体性痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００３７】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、内臓痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、内臓痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、内臓痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００３８】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、病的疼痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、病的疼痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、病的疼痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００３９】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、神経障害性疼痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、神経障害性疼痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、神経障害性疼痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００４０】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、中枢神経障害性疼痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、中枢神経障害性疼痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、中枢神経障害性疼痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００４１】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、末梢神経障害性疼痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、末梢神経障害性疼痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、末梢神経障害性疼痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００４２】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、単神経障害性疼痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、単神経障害性疼痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、単神経障害性疼痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００４３】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、多発性単神経障害性疼痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、多発性単神経障害性疼痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、多発性単神経障害性疼痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００４４】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、多神経障害性疼痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、多神経障害性疼痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、多神経障害性疼痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００４５】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、自律神経障害性疼痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、自律神経障害性疼痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、自律神経障害性疼痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００４６】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、神経痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、神経痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、神経痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００４７】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、複合性局所疼痛症候群疼痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、複合性局所疼痛症候群疼痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、複合性局所疼痛症候群疼痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００４８】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、関連痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、関連痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、関連痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００４９】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、求心路遮断性疼痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、求心路遮断性疼痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、求心路遮断性疼痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００５０】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、機能障害性疼痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、機能障害性疼痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、機能障害性疼痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００５１】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、頭痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、頭痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、頭痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００５２】
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、片頭痛反応を低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、片頭痛反応を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗疼痛活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、片頭痛反応を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗疼痛活性を有する。
【００５３】
本明細書に開示されている治療用化合物は、本化合物が有機溶媒に可溶であることを示すｌｏｇＰ値を有していてもよい。本明細書で使用される「ｌｏｇＰ値」という用語は、化合物の分配係数（Ｐ）の対数（底は１０）を指し、親油性の尺度である。典型的には、Ｐは、平衡状態の２種類の不混和性溶媒の混合物の２つの相における非イオン化化合物の濃度比として定める。従って、ｌｏｇＰ＝Ｌｏｇ１０（Ｐ）（式中、Ｐ＝［不混和性溶媒１中の溶質］／［不混和性溶媒２中の溶質］）である。有機相および水相に関しては、化合物のｌｏｇＰ値は、任意の所与の対の水性溶媒および有機溶媒において一定であり、その値は、例えば、振盪フラスコアッセイ、ＨＰＬＣアッセイ、および２種類の不混和性電解質溶液間界面（ＩＴＩＥＳ）アッセイなどの、当業者に知られているいくつかの相分配法のうちの１つにより実験的に決定することができる。
【００５４】
本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、本化合物が有機溶媒に実質的に可溶であることを示すｌｏｇＰ値を有していてもよい。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、本化合物が、例えば、有機溶媒に少なくとも５０％可溶である、有機溶媒に少なくとも６０％可溶である、有機溶媒に少なくとも７０％可溶である、有機溶媒に少なくとも８０％可溶である、あるいは有機溶媒に少なくとも９０％可溶であることを示すｌｏｇＰ値を有していてもよい。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、本化合物が、例えば、有機溶媒に約５０％〜約１００％可溶である、有機溶媒に約６０％〜約１００％可溶である、有機溶媒に約７０％〜約１００％可溶である、有機溶媒に約８０％〜約１００％可溶である、あるいは有機溶媒に約９０％〜約１００％可溶であることを示すｌｏｇＰ値を有していてもよい。
【００５５】
本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、例えば、１．１超、１．２超、１．４超、１．６超、１．８超、２．０超、２．２超、２．４超、２．６超、２．８超、３．０超、３．２超、３．４超または３．６超のｌｏｇＰ値を有していてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、例えば、１．８〜４．０、２．０〜４．０、２．１〜４．０、２．２〜４．０、２．３〜４．０、２．４〜４．０、２．５〜４．０、２．６〜４．０または２．８〜４．０の範囲のｌｏｇＰ値を有していてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、例えば、３．０〜４．０または３．１〜４．０、３．２〜４．０、３．３〜４．０、３．４〜４．０、３．５〜４．０または３．６〜４．０の範囲のｌｏｇＰ値を有していてもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、例えば、２．０〜２．５、２．０〜２．７、２．０〜３．０または２．２〜２．５の範囲のｌｏｇＰ値を有していてもよい。
【００５６】
本明細書に開示されている治療用化合物は、疎水性である極性表面積を有していてもよい。本明細書で使用される「極性表面積」という用語は、化合物の構造中の全極性原子の総表面積和を指し、疎水性の尺度である。典型的には、これらの極性原子としては、例えば、酸素、窒素およびそれらに結合した水素が挙げられる。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、例えば、８．０ｎｍ２未満、７．０ｎｍ２未満、６．０ｎｍ２未満、５．０ｎｍ２未満、４．０ｎｍ２未満または３．０ｎｍ２未満の極性表面積を有していてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、例えば、３．０ｎｍ２〜６．５ｎｍ２、３．０ｎｍ２〜６．０ｎｍ２、３．０ｎｍ２〜５．５ｎｍ２、３．０ｎｍ２〜５．０ｎｍ２、３．０ｎｍ２〜４．５ｎｍ２、３．５ｎｍ２〜６．５ｎｍ２、３．５ｎｍ２〜６．０ｎｍ２、３．５ｎｍ２〜５．５ｎｍ２、３．５ｎｍ２〜５．０ｎｍ２、３．５ｎｍ２〜４．５ｎｍ２、４．０ｎｍ２〜６．５ｎｍ２、４．０ｎｍ２〜６．０ｎｍ２、４．０ｎｍ２〜５．５ｎｍ２または４．０ｎｍ２〜５．０ｎｍ２、４．０ｎｍ２〜４．５ｎｍ２または４．５ｎｍ２〜５．５ｎｍ２の範囲の極性表面積を有していてもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、例えば、２．０ｎｍ２〜６．５ｎｍ２、２．０ｎｍ２〜６．０ｎｍ２、２．０ｎｍ２〜５．５ｎｍ２、２．０ｎｍ２〜５．０ｎｍ２、２．０ｎｍ２〜４．５ｎｍ２、２．５ｎｍ２〜６．５ｎｍ２、２．５ｎｍ２〜６．０ｎｍ２、２．５ｎｍ２〜５．５ｎｍ２、２．５ｎｍ２〜５．０ｎｍ２または２．５ｎｍ２〜４．５ｎｍ２の範囲の極性表面積を有していてもよい。
【００５７】
本明細書に開示されている治療用化合物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であってもよい。ＮＳＡＩＤは、鎮痛性、抗炎症性および解熱性を有する治療用化合物の大きなグループである。ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼを阻害して炎症を抑える。ＮＳＡＩＤとしては、アセクロフェナク、アセメタシン、アクタリット、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アロキシプリン、アミノフェナゾン、アントラフェニン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ブチブフェン、セレコキシブ、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、クロメタシン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エモルファゾン、エピリゾール、エトドラク、エトリコキシブ、フェクロブゾン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フルルビプロフェン、グラフェニン、サリチル酸ヒドロキシエチル、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ラクチルフェネチジン、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、メチアジン酸、モフェブタゾン、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、ニフェナゾン、ニフルム酸、オキサメタシン、フェナセチン、ピペブゾン、プラノプロフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロチジン酸、ロフェコキシブ、サリチルアミド、サルサラート、スリンダク、スプロフェン、チアラミド、チノリジン、トルフェナム酸、バルデコキシブおよびゾメピラクが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
ＮＳＡＩＤを、それらの化学構造または作用機序に基づいて分類してもよい。ＮＳＡＩＤの非限定的な例としては、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤および選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤が挙げられる。ＮＳＡＩＤはプロフェンであってもよい。好適なサリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤの例としては、アセチルサリチル酸（アスピリン）、ジフルニサルおよびサルサラートが挙げられるが、これらに限定されない。好適なｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤの例としては、パラセタモールおよびフェナセチンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なプロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤの例としては、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、デクスケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、プラノプロフェンおよびスプロフェンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な酢酸誘導体ＮＳＡＩＤの例としては、アセクロフェナク、アセメタシン、アクタリット、アルクロフェナク、アンフェナク、クロメタシン、ジクロフェナク、エトドラク、フェルビナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、ケトロラク、メチアジン酸、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサメタシン、スリンダクおよびゾメピラクが挙げられるが、これらに限定されない。好適なエノール酸（オキシカム）誘導体ＮＳＡＩＤの例としては、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカムおよびテノキシカムが挙げられるが、これらに限定されない。好適なフェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤの例としては、フルフェナミン酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸およびトルフェナム酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な選択的ＣＯＸ−２阻害剤の例としては、セレコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、パラセタモール（アセトアミノフェン）、パレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書に開示されている治療用化合物は、ＰＰＡＲα作動薬であってもよい。好適なＰＰＡＲα作動薬の例としては、ピリニクス酸（ＷＹ１４６４３）、ＧＷ６４７１およびフィブラートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書に開示されている治療用化合物は、ＰＰＡＲβ／δ作動薬であってもよい。好適なＰＰＡＲβ／δ作動薬の例としては、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）、ＧＳＫ０６６０、ＧＳＫ３７８７、ＧＷ５０１５１６（ＧＷ−５０１，５１６、ＧＷ１５１６、ＧＳＫ−５１６およびＥｎｄｕｒｏｂｏｌ）、ＧＷ０７４２およびＧＷ６１０７４２Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書に開示されている治療用化合物は、ＰＰＡＲγ作動薬であってもよい。好適なＰＰＡＲγ作動薬の例としては、モナシン、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびトログリタゾン）およびＴ００７０９０７が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適なＰＰＡＲγ作動薬は、Masson and Caumont-Bertrand, PPAR Agonist Compounds, Preparation and Uses、米国特許出願公開第２０１１／０１９５９９３号に記載されており、これらの開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６２】
本明細書に開示されている治療用化合物は、グリタザール（Ｇｌｉｔａｚａｒ）（二重αおよびγＰＰＡＲ作動薬）であってもよい。好適なグリタザールの例としては、アレグリタザール（Ａｌｅｇｌｉｔａｚａｒ）、ムラグリタザール（Ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、サログリタザール（Ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ）およびテサグリタザール（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書に開示されている治療用化合物は、免疫抑制剤であってもよい。好適な免疫抑制剤の例としては、アザチオプリンおよびミコフェノール酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書に開示されている治療用化合物は、尿酸排泄促進薬であってもよい。好適な尿酸排泄促進薬の例としては、ベンズブロマロンが挙げられるが、これに限定されない。
【００６５】
本明細書に開示されている治療用化合物は、アグリコンであってもよい。好適なアグリコン薬物の例としては、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベンおよびレスベラトロールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書に開示されている治療用化合物は、カンナビジオールであってもよい。好適な尿酸排泄促進薬の例としては、植物性カンナビノイド、内在性カンナビノイドおよび合成カンナビノイドが挙げられるが、これらに限定されない。植物性カンナビノイドとしては、テトラヒドロカンナビノール（例えば、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ、ＴＨＣ）およびΔ−８−テトラヒドロカンナビノール（Δ８−ＴＨＣ）など）、カンナビジオール、カンナビノール、カンナビゲロール、テトラヒドロカンナビバリン、カンナビジバリンおよびカンナビクロメンが挙げられる。内在性カンナビノイドとしては、アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミドすなわちＡＥＡ）、２−アラキドノイルグリセリン（２−ＡＧ）、２−アラキドニルグリセリルエーテル（ノラジンエーテル（noladin ether））、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン（ＮＡＤＡ）、ビロダミン（Ｖｉｒｏｄｈａｍｉｎｅ）（ＯＡＥ）およびリゾホスファチジルイノシトール（ＬＰＩ）が挙げられる。合成カンナビノイドとしては、ドロナビノール（マリノール）、ナビロン（商品名：セサメット（Ｃｅｓａｍｅｔ））、サティベックス、リモナバン（ＳＲ１４１７１６）、ＪＷＨ−０１８、ＪＷＨ−０７３、ＣＰ−５５９４０、ジメチルヘプチルピラン、ＨＵ−２１０、ＨＵ−３３１、ＳＲ１４４５２８、ＷＩＮ５５，２１２−２、ＪＷＨ−１３３、レボナントラドール（商品名：Ｎａｎｔｒｏｄｏｌｕｍ）およびＡＭ−２２０１が挙げられる。
【００６７】
本明細書に開示されている治療用化合物は、核内受容体結合剤であってもよい。好適な核内受容体結合剤の例としては、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）結合剤、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）結合剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）結合剤およびビタミンＤ結合剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書に開示されている治療用化合物は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬であってもよい。好適なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の例としては、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書に開示されている治療用化合物は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＥ）阻害剤であってもよい。好適なＡＣＥ阻害剤の例としては、スルフヒドリル含有剤、ジカルボン酸含有剤、ホスホン酸含有剤、カソキニン（Ｃａｓｏｋｉｎｉｎ）およびラクトキニン（Ｌａｃｔｏｋｉｎｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。スルフヒドリル含有剤としては、カプトプリル（商品名：カポテン（Ｃａｐｏｔｅｎ））およびゾフェノプリルが挙げられる。ジカルボン酸含有剤としては、エナラプリル（商品名：ヴァソテック（Ｖａｓｏｔｅｃ）／レニテク（Ｒｅｎｉｔｅｃ））、ラミプリル（商品名：アルテース（Ａｌｔａｃｅ）／Ｐｒｉｌａｃｅ／Ｒａｍａｃｅ／Ｒａｍｉｗｉｎ／Ｔｒｉａｔｅｃ／トリテース（Ｔｒｉｔａｃｅ））、キナプリル（商品名：アキュプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ））、ペリンドプリル（商品名：コバシル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ）／アセオン（Ａｃｅｏｎ））、リシノプリル（商品名：Ｌｉｓｔｒｉｌ／ロプリル（Ｌｏｐｒｉｌ）／Ｎｏｖａｔｅｃ／プリニビル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ）／ゼストリル（Ｚｅｓｔｒｉｌ））、ベナゼプリル（商品名：Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、イミダプリル（商品名：タナトリル（Ｔａｎａｔｒｉｌ））、ゾフェノプリル（商品名：Ｚｏｆｅｃａｒｄ）およびトランドラプリル（商品名：マビック（Ｍａｖｉｋ）／Ｏｄｒｉｋ／ゴプテン（Ｇｏｐｔｅｎ））が挙げられる。ホスホン酸含有剤としては、フォシノプリル（商品名：Ｆｏｓｉｔｅｎ／モノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ））が挙げられる。
【００７０】
本明細書に開示されている治療用化合物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤であってもよい。好適なホスホジエステラーゼ阻害剤の例としては、ＰＤＥ１選択的阻害剤、ＰＤＥ２選択的阻害剤、ＰＤＥ３選択的阻害剤、ＰＤＥ４選択的阻害剤、ＰＤＥ５選択的阻害剤およびＰＤＥ１０選択的阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＤＥ１選択的阻害剤としては、ビンポセチンが挙げられる。ＰＤＥ２選択的阻害剤としては、ＢＡＹ６０−７５５０（２−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−７−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−フェニルブチル］−５−メチル−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（１Ｈ）−オン）、ＥＨＮＡ（エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン）、オキシインドールおよびＰＤＰ（９−（６−フェニル−２−オキソヘキサ−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−プリン−６−オン）が挙げられる。ＰＤＥ３選択的阻害剤としてはアナグレリド、シロスタゾール、エノキシモン、イナムリノンおよびミルリノンが挙げられる。ＰＤＥ４選択的阻害剤としては、ドロタベリン、イブジラスト、ルテオリン、メセンブリン、ピクラミラスト、ロフルミラストおよびロリプラムが挙げられる。ＰＤＥ５選択的阻害剤としては、アバナフィル、ジピリダモール、イカリイン、４−メチルピペラジン、ピラゾロピリミジン−７−１、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィルおよびバルデナフィルが挙げられる。ＰＤＥ１０選択的阻害剤としては、パパベリンが挙げられる。
【００７１】
本明細書に開示されている治療用化合物は、フィブラートであってもよい。フィブラートは、脂質レベル修正特性を有する両親媒性カルボン酸のクラスである。これらの治療用化合物は、広範囲の代謝異常のために使用される。非限定的な使用の１つは、例えば、トリグリセリドおよびＬＤＬのレベルを低下させ、かつＨＤＬのレベルを上昇させることができる高脂血症薬である。好適なフィブラートの例としては、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジルおよびフェノフィブラートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書に開示されている治療用化合物は、スタチンであってもよい。スタチン（すなわちＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）は、肝臓でのコレステロールの生成において中心的役割を担うＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することにより、ＬＤＬおよび／またはコレステロールレベルを低下させるために使用される治療用化合物のクラスである。コレステロール利用能の低下を補償するために、肝臓のＬＤＬ受容体の合成を増加させ、それによりＬＤＬ粒子の血液からのクリアランスを増加させる。好適なスタチンの例としては、アトルバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書に開示されている治療用化合物は、トコトリエノールであってもよい。トコトリエノールは、別のクラスのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、肝臓のＬＤＬ受容体上方制御を誘発し、かつ／または血漿ＬＤＬレベルを減少させてＬＤＬおよび／またはコレステロールレベルを低下させるために使用することができる。好適なトコトリエノールの例としては、γ−トコトリエノールおよびδ−トコトリエノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本明細書に開示されている治療用化合物は、ナイアシンであってもよい。ナイアシンは、脂質レベル修正特性を有する治療用化合物のクラスである。例えば、ナイアシンは、肝臓のジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２を選択的に阻害してＬＤＬを低下させ、受容体ＨＭ７４およびＨＭ７４ＡまたはＧＰＲ１０９Ａを介してトリグリセリド合成およびＶＬＤＬ分泌を減少させることができる。これらの治療用化合物は、広範囲の代謝異常のために使用される。非限定的な使用の１つは、脂肪組織中の脂肪の分解を阻害することができる高脂血症薬としての使用である。ナイアシンは脂肪の分解を阻害するため、血中の遊離脂肪酸の減少を引き起こし、その結果、肝臓による超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）およびコレステロールの分泌を減少させる。ナイアシンにより、ＶＬＤＬレベルを低下させて、血中のＨＤＬレベルを増加させてもよい。好適なナイアシンの例としては、アシピモックス、ナイアシン、ニコチンアミドおよびビタミンＢ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書に開示されている治療用化合物は、胆汁酸金属イオン封鎖剤であってもよい。胆汁酸金属イオン封鎖剤（樹脂としても知られている）は、消化管において胆汁の特定の成分と結合させるために使用される治療用化合物のクラスである。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、胆汁酸を封鎖し、かつそれらの腸からの再吸収を防止して、胆汁酸の腸肝循環を中断させる。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、腸内に放出されるコレステロール含有胆汁酸を封止し、かつそれらの腸からの再吸収を防止して、ＬＤＬおよびコレステロールを低下させるのに特に有効である。また、胆汁酸金属イオン封鎖剤により、ＨＤＬレベルを上昇させてもよい。好適な胆汁酸金属イオン封鎖剤の例としては、コレスチラミン、コレセベラムおよびコレスチポールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書に開示されている治療用化合物は、コレステロール吸収阻害剤であってもよい。コレステロール吸収阻害剤は、コレステロールの腸からの吸収を阻害する治療用化合物のクラスである。コレステロールの吸収の減少により、細胞の表面にあるＬＤＬ受容体が上方制御され、かつＬＤＬコレステロールのこれらの細胞への取り込みが増加し、よって血漿中のＬＤＬレベルが減少する。好適なコレステロール吸収阻害剤の例としては、エゼチミブ、フィトステロール、ステロールおよびスタノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書に開示されている治療用化合物は、脂肪吸収阻害剤であってもよい。脂肪吸収阻害剤は、脂肪の腸からの吸収を阻害する治療用化合物のクラスである。脂肪吸収の減少により、カロリー摂取量が減少する。一態様では、脂肪吸収阻害剤は、膵臓リパーゼ、すなわち腸内でトリグリセリドを分解する酵素を阻害する。好適な脂肪吸収阻害剤の例としては、オーリスタットが挙げられるが、これに限定されない。
【００７８】
本明細書に開示されている治療用化合物は、交感神経作用アミンであってもよい。交感神経作用アミンは、カテコールアミン、エピネフリン（アドレナリン）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）および／またはドーパミンなどの交感神経系の伝達物質の作用を模倣する治療用化合物のクラスである。交感神経作用アミンは、α−アドレナリン作動薬、β−アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害剤およびＣＯＭＴ阻害剤として作用してもよい。そのような治療用化合物は、とりわけ、心停止、低血圧を治療するか、さらには早産を遅らせるために使用される。好適な交感神経作用アミンの例としては、クレンブテロール、サルブタモール、エフェドリン、プソイドエフェドリン、メタンフェタミン、アンフェタミン、フェニレフリン、イソプロテレノール、ドブタミン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、カチン、カチノン、メトカチノン、コカイン、ベンジルピペラジン（ＢＺＰ）、メチレンジオキシピロバレロン（ＭＤＰＶ）、４−メチルアミノレックス、ペモリン、フェンメトラジンおよびプロピルヘキセドリンが挙げられるが、これらに限定されない。α−アドレナリン作動薬としては、フェニレフリン、プロピルヘキセドリンおよびプソイドエフェドリンが挙げられる。β−アドレナリン作動薬としては、クレンブテロール、ドブタミン、エフェドリン、イソプロテレノールおよびサルブタモールが挙げられる。ドーパミン／ノルエピネフリン作動薬としては、コカイン（ＤＡ／ＮＥ再取り込み阻害剤）、リスデキサンフェタミン（５ＨＴ／ＤＡ／ＮＥ再取り込み阻害剤）、メチルフェニデート（ＤＡ／ＮＥ再取り込み阻害剤）およびメチレンジオキシピロバレロン（ＤＡ／ＮＥ再取り込み阻害剤）が挙げられる。神経伝達物質放出剤としては、アンフェタミン（ＤＡ／ＮＥ放出剤）、ベンジルピペラジン（ＤＡ／ＮＥ放出剤）、カチン（ＤＡ／ＮＥ放出剤）、カチノン（ＤＡ／ＮＥ放出剤）、メタンフェタミン（ＤＡ／ＮＥ放出剤）、メトカチノン（ＤＡ／ＮＥ放出剤）、４−メチルアミノレックス（ＤＡ／ＮＥ放出剤）、ペモリン、フェンメトラジン（ＤＡ／ＮＥ放出剤）およびフェネチルアミン（ＤＡ／ＮＥ放出剤）が挙げられる。
【００７９】
本明細書に開示されている治療用化合物は、リアノジン受容体拮抗薬であってもよい。リアノジン受容体拮抗薬の例としては、アズモレンおよびダントロレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
本明細書に開示されている治療用化合物は、抗癌剤であってもよい。好適な抗癌剤の例としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイドおよびテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤および抗腫瘍性抗生物質が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル化剤としては、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、オキサリプラチンおよびメクロレタミンが挙げられる。代謝拮抗剤としては、アザチオプリンおよびメルカプトプリンが挙げられる。植物アルカロイドおよびテルペノイドとしては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンデシンなどのビンカアルカロイド、エトポシドおよびテニポシドなどのポドフィロトキシン、およびドセタキセルおよびオルタタキセルなどのタキサンが挙げられる。トポイソメラーゼ阻害剤としては、カンプトテシン、例えば、エキサテカン、イリノテカン、ルルトテカン、トポテカン、ＢＮＰ１３５０、ＣＫＤ６０２、ＤＢ６７（ＡＲ６７）、およびＳＴ１４８１などのＩ型トポイソメラーゼ阻害剤ならびにエピポドフィロトキシン、例えば、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよびテニポシドなどのＩＩ型阻害剤が挙げられる。抗腫瘍性抗生物質としては、アクチノマイシンＤなどのアクチノマイシン、バシトラシン、コリスチン（ポリミキシンＥ）およびポリミキシンＢ、ミトキサントロンおよびピクサントロンなどのアントラセンジオン、ならびに、ブレオマイシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよびバルルビシンなどのアントラサイクリンが挙げられる。
【００８１】
本明細書に開示されている治療用化合物は、メトホルミン、クルクミン、グリチルレチン酸または６−ショウガオールであってもよい。
【００８２】
本明細書に開示されている治療用化合物は、抗生物質であってもよい。好適な交感神経作用アミンの例としては、イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミドおよびエタンブトールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
本明細書に開示されている治療用化合物は、抗蠕虫薬であってもよい。好適な抗蠕虫薬の例としては、アバメクチン、モネパンテルなどのアミノアセトニトリル、ベンズイミダゾール、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、レバミゾール、ニクロサミド、エモデプシドなどのオクタデプシペプチド、ホスホン酸（メトリホナート）、プラジカンテル、デルクアンテルなどのスピロインドールおよびスラミン、パモ酸ピランテルが挙げられるが、これらに限定されない。ベンズイミダゾールとしては、アルベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾールおよびトリクラベンダゾールが挙げられる。
【００８４】
本明細書に開示されている治療用化合物は、抗マラリア薬であってもよい。好適な抗マラリア薬の例としては、アモジアキン、アルテミシニン、アトバコン、クロロキン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ハロファントリン、メフロキン、プリマキン、プログアニル、ピリメタミン、キニーネおよびキニマックスやキニジンなどの関連薬剤、ルフィガロール（Ｒｕｆｉｇａｌｌｏｌ）、ならびにスルファドキシンやスルファメトキシピリダジンなどのスルホンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。アルテミシニンとしては、アルテエーテル、アルテメテル、アルテミシニン、アーテスネートおよびジヒドロアルテミシニンが挙げられる。
【００８５】
本明細書に開示されている治療用化合物は、高脂血症薬であってもよい。いくつかのクラスの高脂血症薬（脂質低下薬としても知られている）が存在する。これらの薬は、コレステロールプロファイルおよび有害作用の両方に対するそれらの影響において異なり得る。例えば、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を低下させるものもあれば、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を優先的に上昇させるものもある。臨床的に、薬剤の選択は、個体のコレステロールプロファイル、個体の心血管系リスクおよび／または個体の肝臓および腎臓機能によって決まる。好適な高脂血症薬の例としては、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブラート、スタチン、トコトリエノール、ナイアシン、胆汁酸金属イオン封鎖剤（樹脂）、コレステロール吸収阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤および交感神経作用アミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書に開示されている治療用化合物は、治療用化合物のエステルであってもよい。治療用化合物のエステルは、エステル修飾をしていない同治療用化合物に対してｌｏｇＰ値を上昇させる。本治療用化合物中に存在する、例えばカルボン酸もしくはヒドロキシル官能基により、エステル基を治療用化合物に結合させてもよい。治療用化合物のエステルは、高い疎水性を有していてもよく、従って、少ない体積の本明細書に開示されている溶媒に溶解させることができる。場合によっては、治療用化合物のエステルを、本明細書に開示されているアジュバントと直接組み合わせ、それにより溶媒の必要性をなくしてもよい。治療用化合物のエステルは、同治療用化合物の非エステル化型が、エステル化しなければ本明細書に開示されている溶媒に混和しない状況において、本明細書に開示されている医薬組成物の調製を可能にすることができる。治療用化合物のエステルは、本化合物が本明細書に開示されているアジュバントと組み合わせられている限り、炎症誘発反応をより効果的に阻害するようになお送達することができる。一実施形態では、本治療用化合物のエチルエステルを形成するために、治療用化合物をエチルエステルと反応させてもよい。
【００８７】
本明細書に開示されている固溶体医薬組成物は、個体への通例の投与を可能にする十分な量で治療用化合物を含んでいてもよい。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇまたは少なくとも１００ｍｇの量で治療用化合物を含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも１，０００ｍｇ、少なくとも１，１００ｍｇ、少なくとも１，２００ｍｇ、少なくとも１，３００ｍｇ、少なくとも１，４００ｍｇまたは少なくとも１，５００ｍｇの量で治療用化合物を含んでいてもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１，２００ｍｇまたは約１，０００ｍｇ〜約１，５００ｍｇの量で治療用化合物を含んでいてもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１，０００ｍｇまたは約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で治療用化合物を含んでいてもよい。
【００８８】
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、約９０重量％未満、約８０重量％未満、約７０重量％未満、約６５重量％未満、約６０重量％未満、約５５重量％未満、約５０重量％未満、約４５重量％未満、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満または約１重量％未満の量で治療用化合物を含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、約１重量％〜９０重量％、約１重量％〜８０重量％、約１重量％〜７５重量％、約１重量％〜７０重量％、約１重量％〜６５重量％、約１重量％〜６０重量％、約１重量％〜５５重量％、約１重量％〜５０重量％、約１重量％〜４５重量％、約１重量％〜４０重量％、約１重量％〜３５重量％、約１重量％〜３０重量％、約１重量％〜２５重量％、約１重量％〜２０重量％、約１重量％〜１５重量％、約１重量％〜１０重量％、約１重量％〜５重量％、約２重量％〜５０重量％、約２重量％〜４０重量％、約２重量％〜３０重量％、約２重量％〜２０重量％、約２重量％〜１０重量％、約４重量％〜５０重量％、約４重量％〜４０重量％、約４重量％〜３０重量％、約４重量％〜２０重量％、約４重量％〜１０重量％、約６重量％〜５０重量％、約６重量％〜４０重量％、約６重量％〜３０重量％、約６重量％〜２０重量％、約６重量％〜１０重量％、約８重量％〜５０重量％、約８重量％〜４０重量％、約８重量％〜３０重量％、約８重量％〜２０重量％、約８重量％〜１５重量％または約８重量％〜１２重量％の量で治療用化合物を含んでいてもよい。
【００８９】
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、約０．１重量％〜約４５重量％、約０．１重量％〜約４０重量％、約０．１重量％〜約３５重量％、約０．１重量％〜約３０重量％、約０．１重量％〜約２５重量％、約０．１重量％〜約２０重量％、約０．１重量％〜約１５重量％、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約４５重量％、約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約５重量％、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３０重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約３５重量％または約２５重量％〜約３０重量％の量で治療用化合物を含んでいてもよい。
【００９０】
本明細書に開示されている治療用化合物の本明細書に開示されている医薬組成物中の最終濃度は、任意の所望の濃度であってもよい。本実施形態の一態様では、治療用化合物の医薬組成物中の最終濃度は、治療的有効量であってもよい。本実施形態の他の態様では、治療用化合物の医薬組成物中の最終濃度は、例えば、少なくとも０．００００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも７００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１，０００ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも１，２００ｍｇ／ｍＬであってもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の当該溶液中の濃度は、例えば、最大で１，０００ｍｇ／ｍＬ、最大で１，１００ｍｇ／ｍＬ、最大で１，２００ｍｇ／ｍＬ、最大で１，３００ｍｇ／ｍＬ、最大で１，４００ｍｇ／ｍＬ、最大で１，５００ｍｇ／ｍＬ、最大で２，０００ｍｇ／ｍＬ、最大で２，０００ｍｇ／ｍＬまたは最大で３，０００ｍｇ／ｍＬであってもよい。本実施形態の他の態様では、治療用化合物の医薬組成物中の最終濃度は、例えば、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬまたは約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの範囲であってもよい。
【００９１】
本明細書の態様は、一つには、１種以上の脂質を開示する。脂質は、疎水性もしくは両親媒性小分子として広く定めてもよい。脂質の中にはその両親媒性により、水性環境においてベシクル、リポソームまたは膜などの構造体を形成できるものもある。脂質の非限定的な例としては、脂肪酸、グリセロ脂質、リン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質（prenol lipid）、糖脂質（ｓａｃｃｈａｒｏｌｉｐｉｄ）およびポリケチドが挙げられる。
【００９２】
本明細書に開示されている医薬組成物において有用な脂質は、薬学的に許容される脂肪酸であってもよい。脂肪酸は、飽和もしくは不飽和のいずれであってもよい長い非分岐鎖状炭化水素鎖を有するカルボン酸を含む。そのような配置により、脂肪酸に極性の親水性末端および水に不溶な非極性の疎水性末端が与えられる。大部分の天然に生じる脂肪酸は、偶数の炭素原子数、典型的には４〜２４個の炭素からなる炭化水素鎖を有し、酸素、ハロゲン、窒素および硫黄を含む官能基に結合している場合もある。合成すなわち非天然の脂肪酸は、炭素数３〜４０の任意の数の炭素原子からなる炭化水素鎖を有し得る。二重結合が存在する場合、シスまたはトランス幾何異性のいずれかの可能性があり、それは分子の分子構造に著しく影響を与える。シス−二重結合は脂肪酸鎖の屈曲を引き起こし、影響が顕著な程、鎖内により多くの二重結合が存在する。大部分の天然に生じる脂肪酸はシス型立体配置であるが、トランス型が、天然および部分的に水素化された油脂中に存在することがある。脂肪酸の例としては、カプリル酸（８：０）、ペラルゴン酸（９：０）、カプリン酸（１０：０）、ウンデシル酸（１１：０）、ラウリン酸（１２：０）、トリデシル酸（１３：０）、ミリスチン酸（１４：０）、ミリストレイン酸（１４：１）、ペンタデシル酸（１５：０）、パルミチン酸（１６：０）、パルミトレイン酸（１６：１）、サピエン酸（１６：１）、マルガリン酸（１７：０）、ステアリン酸（１８：０）、オレイン酸（１８：１）、エライジン酸（１８：１）、バクセン酸（１８：１）、リノール酸（１８：２）、リノエライジン酸（１８：２）、α−リノレン酸（１８：３）、γ−リノレン酸（１８：３）、ステアリドン酸（１８：４）、ノナデシル酸（１９：０）、アラキジン酸（２０：０）、エイコセン酸（２０：１）、ジホモ−γ−リノレン酸（２０：３）、ミード酸（２０：３）、アラキドン酸（２０：４）、エイコサペンタエン酸（２０：５）、ヘンイコシル酸（２１：０）、ベヘン酸（２２：０）、エルカ酸（２２：１）、ドコサヘキサエン酸（２２：６）、トリコシル酸（２３：０）、リグノセリン酸（２４：０）、ネルボン酸（２４：１）、ペンタコシル酸（２５：０）、セロチン酸（２６：０）、ヘプタコシル酸（２７：０）、モンタン酸（２８：０）、ノナコシル酸(Nonacosylic acid)（２９：０）、メリシン酸（３０：０）、ヘナトリアコンチル酸（３１：０）、ラッセル酸（３２：０）、プシリン酸(Psyllic acid）（３３：０）、ゲダ酸(Geddic acid)（３４：０）、セロプラスチン酸(Ceroplastic acid)（３５：０）およびヘキサトリアコンチル酸（３６：０）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
一実施形態では、脂質は、薬学的に許容される飽和または不飽和脂肪酸であってもよい。本実施形態の態様では、飽和または不飽和脂肪酸は、例えば、少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個、少なくとも２０個、少なくとも２２個、少なくとも２４個、少なくとも２６個、少なくとも２８個または少なくとも３０個の炭素原子を含む。本実施形態の他の態様では、飽和または不飽和脂肪酸は、例えば、４〜２４個の炭素原子、６〜２４個の炭素原子、８〜２４個の炭素原子、１０〜２４個の炭素原子、１２〜２４個の炭素原子、１４〜２４個の炭素原子または１６〜２４個の炭素原子、４〜２２個の炭素原子、６〜２２個の炭素原子、８〜２２個の炭素原子、１０〜２２個の炭素原子、１２〜２２個の炭素原子、１４〜２２個の炭素原子または１６〜２２個の炭素原子、４〜２０個の炭素原子、６〜２０個の炭素原子、８〜２０個の炭素原子、１０〜２０個の炭素原子、１２〜２０個の炭素原子、１４〜２０個の炭素原子または１６〜２０個の炭素原子を含む。不飽和の場合、脂肪酸は、例えば、１以上、２以上、３以上、４以上、５以上または６以上の二重結合を有していてもよい。
【００９４】
本明細書に開示されている医薬組成物において有用な脂質は、薬学的に許容される固い脂肪であってもよい。「固体脂肪」「室温の固体脂質」または単に「脂肪」としても知られている固い脂肪としては、標準室温、例えば約２０℃で固体のあらゆる脂肪酸が挙げられる。脂肪は、一般に有機溶媒に可溶であって一般に水に不溶な広範囲の化合物群からなる。薬学的に許容される固い脂肪の混合物の例としては、本明細書に開示されている１種以上のグリセロ脂質の混合物、本明細書に開示されている１種以上のグリコール脂肪酸エステルの混合物、本明細書に開示されている１種以上のポリエーテル脂肪酸エステルの混合物、本明細書に開示されている１種以上のグリセリドの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書に開示されている医薬組成物において有用な固い脂肪は、薬学的に許容されるグリセロ脂質であってもよい。グリセロ脂質は、主に一置換、二置換および三置換グリセリンからなる。グリセロ脂質の１つのグループは、グリセリドであり、ここでは、グリセリンの１つ、２つまたは３つ全てのヒドロキシル基がそれぞれ本明細書に開示されている脂肪酸でエステル化されて、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドのそれぞれが生成される。これらの化合物では、グリセリンの各ヒドロキシル基が、同じ脂肪酸または異なる脂肪酸でエステル化されていてもよい。さらに、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドおよびアセチル化トリグリセリドを生成するように、グリセリドがアセチル化されていてもよい。本実施形態の態様では、モノグリセリドは、Ｃ１２〜Ｃ２４の炭素長さを有する飽和または不飽和脂肪酸を含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、ジグリセリドは、Ｃ１２〜Ｃ２４の炭素長さを有する１つの飽和または不飽和脂肪酸あるいはそれぞれがＣ１２〜Ｃ２４の炭素長さを有する２つの飽和または不飽和脂肪酸を含んでいてもよい。本実施形態のさらに他の態様では、トリグリセリドは、Ｃ１２〜Ｃ２４の炭素長さを有する１つの飽和または不飽和脂肪酸、それぞれがＣ１２〜Ｃ２４の炭素長さを有する２つの飽和または不飽和脂肪酸、あるいはそれぞれがＣ１２〜Ｃ２４の炭素長さを有する３つの飽和または不飽和脂肪酸を含んでいてもよい。
【００９６】
本実施形態の態様では、薬学的に許容される脂質の混合物としては、例えば、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４３℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４５℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃の融点を有するモノグリセリド、ジグリセリドおよび／またはトリグリセリドの混合物が挙げられる。本実施形態の態様では、薬学的に許容される脂質の混合物としては、例えば、約３０℃〜約４４℃、約３０℃〜約４５℃、約３０℃〜約４６℃、約３０℃〜約４７℃、約３０℃〜約４８℃、約３０℃〜約４９℃、約３０℃〜約５０℃、約３２℃〜約４４℃、約３２℃〜約４５℃、約３２℃〜約４６℃、約３２℃〜約４７℃、約３２℃〜約４８℃、約３２℃〜約４９℃、約３２℃〜約５０℃、約３４℃〜約４４℃、約３４℃〜約４５℃、約３４℃〜約４６℃、約３４℃〜約４７℃、約３４℃〜約４８℃、約３４℃〜約４９℃、約３４℃〜約５０℃、約３６℃〜約４４℃、約３６℃〜約４５℃、約３６℃〜約４６℃、約３６℃〜約４７℃、約３６℃〜約４８℃、約３６℃〜約４９℃、約３６℃〜約５０℃、約３８℃〜約４４℃、約３８℃〜約４５℃、約３８℃〜約４６℃、約３８℃〜約４７℃、約３８℃〜約４８℃、約３８℃〜約４９℃、約３８℃〜約５０℃、約４０℃〜約４４℃、約４０℃〜約４５℃、約４０℃〜約４６℃、約４０℃〜約４７℃、約４０℃〜約４８℃、約４０℃〜約４９℃、約４０℃〜約５０℃、約４２℃〜約４４℃、約４２℃〜約４５℃、約４２℃〜約４６℃、約４２℃〜約４７℃、約４２℃〜約４８℃、約４２℃〜約４９℃または約４２℃〜約５０℃の融点を有するモノグリセリド、ジグリセリドおよび／またはトリグリセリドの混合物が挙げられる。
【００９７】
本実施形態の他の態様では、薬学的に許容される脂質の混合物は、例えば、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４３℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４５℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃の融点を有するＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物を含む。本実施形態の態様では、薬学的に許容される脂質の混合物は、例えば、約３０℃〜約４４℃、約３０℃〜約４５℃、約３０℃〜約４６℃、約３０℃〜約４７℃、約３０℃〜約４８℃、約３０℃〜約４９℃、約３０℃〜約５０℃、約３２℃〜約４４℃、約３２℃〜約４５℃、約３２℃〜約４６℃、約３２℃〜約４７℃、約３２℃〜約４８℃、約３２℃〜約４９℃、約３２℃〜約５０℃、約３４℃〜約４４℃、約３４℃〜約４５℃、約３４℃〜約４６℃、約３４℃〜約４７℃、約３４℃〜約４８℃、約３４℃〜約４９℃、約３４℃〜約５０℃、約３６℃〜約４４℃、約３６℃〜約４５℃、約３６℃〜約４６℃、約３６℃〜約４７℃、約３６℃〜約４８℃、約３６℃〜約４９℃、約３６℃〜約５０℃、約３８℃〜約４４℃、約３８℃〜約４５℃、約３８℃〜約４６℃、約３８℃〜約４７℃、約３８℃〜約４８℃、約３８℃〜約４９℃、約３８℃〜約５０℃、約４０℃〜約４４℃、約４０℃〜約４５℃、約４０℃〜約４６℃、約４０℃〜約４７℃、約４０℃〜約４８℃、約４０℃〜約４９℃、約４０℃〜約５０℃、約４２℃〜約４４℃、約４２℃〜約４５℃、約４２℃〜約４６℃、約４２℃〜約４７℃、約４２℃〜約４８℃、約４２℃〜約４９℃または約４２℃〜約５０℃の融点を有するＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物を含む。
【００９８】
本実施形態の他の態様では、薬学的に許容される脂質の混合物としては、例えば、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４３℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４５℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃の融点を有する、モノグリセリド、ジグリセリドおよび／またはトリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルとの混合物が挙げられる。本実施形態の態様では、薬学的に許容される脂質の混合物としては、例えば、約３０℃〜約４４℃、約３０℃〜約４５℃、約３０℃〜約４６℃、約３０℃〜約４７℃、約３０℃〜約４８℃、約３０℃〜約４９℃、約３０℃〜約５０℃、約３２℃〜約４４℃、約３２℃〜約４５℃、約３２℃〜約４６℃、約３２℃〜約４７℃、約３２℃〜約４８℃、約３２℃〜約４９℃、約３２℃〜約５０℃、約３４℃〜約４４℃、約３４℃〜約４５℃、約３４℃〜約４６℃、約３４℃〜約４７℃、約３４℃〜約４８℃、約３４℃〜約４９℃、約３４℃〜約５０℃、約３６℃〜約４４℃、約３６℃〜約４５℃、約３６℃〜約４６℃、約３６℃〜約４７℃、約３６℃〜約４８℃、約３６℃〜約４９℃、約３６℃〜約５０℃、約３８℃〜約４４℃、約３８℃〜約４５℃、約３８℃〜約４６℃、約３８℃〜約４７℃、約３８℃〜約４８℃、約３８℃〜約４９℃、約３８℃〜約５０℃、約４０℃〜約４４℃、約４０℃〜約４５℃、約４０℃〜約４６℃、約４０℃〜約４７℃、約４０℃〜約４８℃、約４０℃〜約４９℃、約４０℃〜約５０℃、約４２℃〜約４４℃、約４２℃〜約４５℃、約４２℃〜約４６℃、約４２℃〜約４７℃、約４２℃〜約４８℃、約４２℃〜約４９℃または約４２℃〜約５０℃の融点を有する、モノグリセリド、ジグリセリドおよび／またはトリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルとの混合物が挙げられる。
【００９９】
本明細書に開示されている固溶体医薬組成物は、本明細書に開示されている固溶体組成物を形成するのに十分な量で薬学的に許容される室温の固体脂質（固い脂肪）を含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容される室温の固体脂質（固い脂肪）を、例えば、少なくとも１０重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％または少なくとも９９重量％の量で含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容される室温の固体脂質（固い脂肪）を、例えば、約３０重量％〜約９９重量％、約３５重量％〜約９９重量％、約４０重量％〜約９９重量％、約４５重量％〜約９９重量％、約５０重量％〜約９９重量％、約３０重量％〜約９８重量％、約３５重量％〜約９８重量％、約４０重量％〜約９８重量％、約４５重量％〜約９８重量％、約５０重量％〜約９８重量％、約３０重量％〜約９５重量％、約３５重量％〜約９５重量％、約４０重量％〜約９５重量％、約４５重量％〜約９５重量％または約５０重量％〜約９５重量％の量で含んでいてもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容される室温の固体脂質（固い脂肪）を、例えば、約７０重量％〜約９７重量％、約７５重量％〜約９７重量％、約８０重量％〜約９７重量％、約８５重量％〜約９７重量％、約８８重量％〜約９７重量％、約８９重量％〜約９７重量％、約９０重量％〜約９７重量％、約７５重量％〜約９６重量％、約８０重量％〜約９６重量％、約８５重量％〜約９６重量％、約８８重量％〜約９６重量％、約８９重量％〜約９６重量％、約９０重量％〜約９６重量％、約７５重量％〜約９３重量％、約８０重量％〜約９３重量％、約８５重量％〜約９３重量％、約８８重量％〜約９３重量％、約８９重量％〜約９３重量％または約９０重量％〜約９３重量％の量で含んでいてもよい。
【０１００】
市販されている薬学的に許容されるグリセロ脂質の混合物としては、カカオ脂、ステアリン酸ＰＥＧ−６とパルミトステアリン酸エチレングリコールとステアリン酸ＰＥＧ−３２との混合物（ＴＥＦＯＳＥ（登録商標）１５００、ＴＥＦＯＳＥ（登録商標）６３）、トリセテアレス−４リン酸とパルミトステアリン酸エチレングリコールとパルミトステアリン酸ジエチレングリコールとの混合物（ＳＥＤＥＦＯＳ（登録商標）７５）、モノステアリン酸グリセリンとステアリン酸ＰＥＧ−７５との混合物（ＧＥＬＯＴ（登録商標））、セチルアルコールとエトキシ化脂肪アルコール（セテス−２−、ステアレス−２０）との混合物（ＥＭＵＬＣＩＲＥ（登録商標））、約３３℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３３／０１）、約３９℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３９／０１）、約４３℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１）、モノステアリン酸グリセリン４０−５５（Ｉ型）とジグリセリドとの混合物（ＧＥＬＥＯＬ（登録商標）モノグリセリドおよびジグリセリド）、および中鎖トリグリセリドの混合物（ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）Lipophile WL 1349）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本明細書に開示されている医薬組成物において有用な固い脂肪は、薬学的に許容されるグリコール脂肪酸エステルであってもよい。薬学的に許容されるグリコール脂肪酸エステルは、グリコールのモノエステル、グリコールのジエステルまたはグリコールのトリエステルであってもよい。グリコール脂肪酸エステルとしては、エチレングリコール脂肪酸エステル、ジエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびジプロピレン脂肪酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。グリコール脂肪酸エステルの非限定的な例としては、例えば、カプリル酸エチレングリコール、ペラルゴン酸エチレングリコール、カプリン酸エチレングリコール、ウンデシル酸エチレングリコール、ラウリン酸エチレングリコール、トリデシル酸エチレングリコール、ミリスチン酸エチレングリコール、ミリストレイン酸エチレングリコール、ペンタデシル酸エチレングリコール、パルミチン酸エチレングリコール、パルミトレイン酸エチレングリコール、サピエン酸エチレングリコール、マルガリン酸エチレングリコール、ステアリン酸エチレングリコール、パルミトステアリン酸エチレングリコール、オレイン酸エチレングリコール、エライジン酸エチレングリコール、バクセン酸エチレングリコール、リノール酸エチレングリコール、リノエライジン酸エチレングリコール、α−リノレン酸エチレングリコール、γ−リノレン酸エチレングリコール、ステアリドン酸エチレングリコール、カプリルカプリン酸（ｃａｐｐｒｙｌｏｃａｐｒａｔｅ）エチレングリコール、ジカプリルカプリン酸エチレングリコール、カプリル酸ジエチレングリコール、ペラルゴン酸ジエチレングリコール、カプリン酸ジエチレングリコール、ウンデシル酸ジエチレングリコール、ラウリン酸ジエチレングリコール、トリデシル酸ジエチレングリコール、ミリスチン酸ジエチレングリコール、ミリストレイン酸ジエチレングリコール、ペンタデシル酸ジエチレングリコール、パルミチン酸ジエチレングリコール、パルミトレイン酸ジエチレングリコール、サピエン酸ジエチレングリコール、マルガリン酸ジエチレングリコール、ステアリン酸ジエチレングリコール、パルミトステアリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸ジエチレングリコール、エライジン酸ジエチレングリコール、バクセン酸ジエチレングリコール、リノール酸ジエチレングリコール、リノエライジン酸ジエチレングリコール、α−リノレン酸ジエチレングリコール、γ−リノレン酸ジエチレングリコール、ステアリドン酸ジエチレングリコール、カプリルカプリン酸ジエチレングリコール、ジカプリルカプリン酸ジエチレングリコール、カプリル酸プロピレングリコール、ペラルゴン酸プロピレングリコール、カプリン酸プロピレングリコール、ウンデシル酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、トリデシル酸プロピレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、ミリストレイン酸プロピレングリコール、ペンタデシル酸プロピレングリコール、パルミチン酸プロピレングリコール、パルミトレイン酸プロピレングリコール、サピエン酸プロピレングリコール、マルガリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリ���ール、パルミトステアリン酸プロピレングリコール、オレイン酸プロピレングリコール、エライジン酸プロピレングリコール、バクセン酸プロピレングリコール、リノール酸プロピレングリコール、リノエライジン酸プロピレングリコール、α−リノレン酸プロピレングリコール、γ−リノレン酸プロピレングリコール、ステアリドン酸プロピレングリコール、カプリルカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリルカプリン酸プロピレングリコール、カプリル酸ジプロピレングリコール、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、カプリン酸ジプロピレングリコール、ウンデシル酸ジプロピレングリコール、ラウリン酸ジプロピレングリコール、トリデシル酸ジプロピレングリコール、ミリスチン酸ジプロピレングリコール、ミリストレイン酸ジプロピレングリコール、ペンタデシル酸ジプロピレングリコール、パルミチン酸ジプロピレングリコール、パルミトレイン酸ジプロピレングリコール、サピエン酸ジプロピレングリコール、マルガリン酸ジプロピレングリコール、ステアリン酸ジプロピレングリコール、パルミトステアリン酸ジプロピレングリコール、オレイン酸ジプロピレングリコール、エライジン酸ジプロピレングリコール、バクセン酸ジプロピレングリコール、リノール酸ジプロピレングリコール、リノエライジン酸ジプロピレングリコール、α−リノレン酸ジプロピレングリコール、γ−リノレン酸ジプロピレングリコール、ステアリドン酸ジプロピレングリコール、カプリルカプリン酸ジプロピレングリコール、ジカプリルカプリン酸ジプロピレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１０２】
市販されている薬学的に許容されるグリコール脂肪酸エステルとしては、モノパルミトステアリン酸プロピレングリコール（ＭＯＮＯＳＴＥＯＬ（登録商標））、ジカプリルカプリン酸プロピレングリコール（ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）ＰＧ）、モノラウリン酸プロピレングリコール（Ｉ型）（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（登録商標）ＦＣＣ）、モノラウリン酸プロピレングリコール（ＩＩ型）（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（登録商標）９０）、モノカプリル酸プロピレングリコール（Ｉ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ（登録商標）ＰＧＭＣ）およびモノカプリル酸プロピレングリコール（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ（登録商標）９０）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
本明細書に開示されている医薬組成物において有用な固い脂肪は、薬学的に許容されるポリエーテル脂肪酸エステルであってもよい。薬学的に許容されるポリエーテル脂肪酸エステルは、ポリエーテルのモノ脂肪酸エステル、ポリエーテルのジ脂肪酸エステルまたはポリエーテルのトリ脂肪酸エステルであってもよい。ポリエーテル脂肪酸エステルとしては、ＰＥＧ脂肪酸エステル、ＰＥＧグリセリル脂肪酸、ＰＥＧ脂肪酸エステルグリセリド、ＰＰＧ脂肪酸エステル、ＰＰＧグリセリル脂肪酸およびＰＰＧ脂肪酸エステルグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。ＰＥＧまたはＰＰＧは、例えば５〜２０，０００の分子量であってもよい。ポリエーテル脂肪酸エステルの非限定的な例としては、例えば、カプリル酸ＰＥＧ、ペラルゴン酸ＰＥＧ、カプリン酸ＰＥＧ、ウンデシル酸ＰＥＧ、ラウリン酸ＰＥＧ、トリデシル酸ＰＥＧ、ミリスチン酸ＰＥＧ、ミリストレイン酸ＰＥＧ、ペンタデシル酸ＰＥＧ、パルミチン酸ＰＥＧ、パルミトレイン酸ＰＥＧ、サピエン酸ＰＥＧ、マルガリン酸ＰＥＧ、ステアリン酸ＰＥＧ、パルミトステアリン酸ＰＥＧ、オレイン酸ＰＥＧ、エライジン酸ＰＥＧ、バクセン酸ＰＥＧ、リノール酸ＰＥＧ、リノエライジン酸ＰＥＧ、α−リノレン酸ＰＥＧ、γ−リノレン酸ＰＥＧ、ステアリドン酸ＰＥＧ、カプリルカプリン酸ＰＥＧ、ジカプリルカプリン酸ＰＥＧ、カプリル酸ＰＥＧグリセリル、ペラルゴン酸ＰＥＧグリセリル、カプリン酸ＰＥＧグリセリル、ウンデシル酸ＰＥＧグリセリル、ラウリン酸ＰＥＧグリセリル、トリデシル酸ＰＥＧグリセリル、ミリスチン酸ＰＥＧグリセリル、ミリストレイン酸ＰＥＧグリセリル、ペンタデシル酸ＰＥＧグリセリル、パルミチン酸ＰＥＧグリセリル、パルミトレイン酸ＰＥＧグリセリル、サピエン酸ＰＥＧグリセリル、マルガリン酸ＰＥＧグリセリル、ステアリン酸ＰＥＧグリセリル、パルミトステアリン酸ＰＥＧグリセリル、オレイン酸ＰＥＧグリセリル、エライジン酸ＰＥＧグリセリル、バクセン酸ＰＥＧグリセリル、リノール酸ＰＥＧグリセリル、リノエライジン酸ＰＥＧグリセリル、α−リノレン酸ＰＥＧグリセリル、γ−リノレン酸ＰＥＧグリセリル、ステアリドン酸ＰＥＧグリセリル、カプリルカプリン酸ＰＥＧグリセリル、ジカプリルカプリン酸ＰＥＧグリセリル、カプリロイルＰＥＧグリセリド、ペラルゴノイルＰＥＧグリセリド、カプロイルＰＥＧグリセリド、ウンデシロイル（ｕｎｄｅｃｙｌｏｙｌ）ＰＥＧグリセリド、ラウロイルＰＥＧグリセリド、トリデシロイル（ｔｒｉｄｅｃｙｌｏｙｌ）ＰＥＧグリセリド、ミリストイルＰＥＧグリセリド、ミリストロイル（ｍｙｒｉｓｔｏｌｏｙｌ）ＰＥＧグリセリド、ペンタデシロイル（ｐｅｎｔａｄｅｃｙｃｌｏｙｌ）ＰＥＧグリセリド、パルミトイルＰＥＧグリセリド、パルミトレオイルＰＥＧグリセリド、サピエノイル（ｓａｐｉｅｎｏｙｌ）ＰＥＧグリセリド、マルガロイルＰＥＧグリセリド、ステアロイルＰＥＧグリセリド、パルミトステアロイルＰＥＧグリセリド、オレオイルＰＥＧグリセリド、エライドイルＰＥＧグリセリド、バクシノイル（ｖａｃｃｉｎｏｙｌ）ＰＥＧグリセリド、リノレオイルＰＥＧグリセリド、リノエライドイルＰＥＧグリセリド、α−リノ��ノイル（ｌｉｎｏｌｅｎｏｙｌ）ＰＥＧグリセリド、γ−リノレノイルＰＥＧグリセリド、ステアリドノイルＰＥＧグリセリド、カプリルカプロイル（ｃａｐｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ）ＰＥＧグリセリド、ジカプリルカプロイルＰＥＧグリセリド、カプリル酸ＰＰＧ、ペラルゴン酸ＰＰＧ、カプリン酸ＰＰＧ、ウンデシル酸ＰＰＧ、ラウリン酸ＰＰＧ、トリデシル酸ＰＰＧ、ミリスチン酸ＰＰＧ、ミリストレイン酸ＰＰＧ、ペンタデシル酸ＰＰＧ、パルミチン酸ＰＰＧ、パルミトレイン酸ＰＰＧ、サピエン酸ＰＰＧ、マルガリン酸ＰＰＧ、ステアリン酸ＰＰＧ、パルミトステアリン酸ＰＰＧ、オレイン酸ＰＰＧ、エライジン酸ＰＰＧ、バクセン酸ＰＰＧ、リノール酸ＰＰＧ、リノエライジン酸ＰＰＧ、α−リノレン酸ＰＰＧ、γ−リノレン酸ＰＰＧ、ステアリドン酸ＰＰＧ、カプリルカプリン酸ＰＰＧ、ジカプリルカプリン酸ＰＰＧ、カプリル酸ＰＰＧグリセリル、ペラルゴン酸ＰＰＧグリセリル、カプリン酸ＰＰＧグリセリル、ウンデシル酸ＰＰＧグリセリル、ラウリン酸ＰＰＧグリセリル、トリデシル酸ＰＰＧグリセリル、ミリスチン酸ＰＰＧグリセリル、ミリストレイン酸ＰＰＧグリセリル、ペンタデシル酸ＰＰＧグリセリル、パルミチン酸ＰＰＧグリセリル、パルミトレイン酸ＰＰＧグリセリル、サピエン酸ＰＰＧグリセリル、マルガリン酸ＰＰＧグリセリル、ステアリン酸ＰＰＧグリセリル、パルミトステアリン酸ＰＰＧグリセリル、オレイン酸ＰＰＧグリセリル、エライジン酸ＰＰＧグリセリル、バクセン酸ＰＰＧグリセリル、リノール酸ＰＰＧグリセリル、リノエライジン酸ＰＰＧグリセリル、α−リノレン酸ＰＰＧグリセリル、γ−リノレン酸ＰＰＧグリセリル、ステアリドン酸ＰＰＧグリセリル、カプリルカプリン酸ＰＰＧグリセリル、ジカプリルカプリン酸ＰＰＧグリセリル、カプリロイルＰＰＧグリセリド、ペラルゴノイルＰＰＧグリセリド、カプロイルＰＰＧグリセリド、ウンデシロイルＰＰＧグリセリド、ラウロイルＰＰＧグリセリド、トリデシロイルＰＰＧグリセリド、ミリストイルＰＰＧグリセリド、ミリストロイルＰＰＧグリセリド、ペンタデシロイルＰＰＧグリセリド、パルミトイルＰＰＧグリセリド、パルミトレオイルＰＰＧグリセリド、サピエノイルＰＰＧグリセリド、マルガロイルＰＰＧグリセリド、ステアロイルＰＰＧグリセリド、パルミトステアロイルＰＰＧグリセリド、オレオイルＰＰＧグリセリド、エライドイルＰＰＧグリセリド、バクシノイルＰＰＧグリセリド、リノレオイルＰＰＧグリセリド、リノエライドイルＰＰＧグリセリド、α−リノレノイルＰＰＧグリセリド、γ−リノレノイルＰＰＧグリセリド、ステアリドノイルＰＰＧグリセリド、カプリルカプロイルＰＰＧグリセリド、ジカプリルカプロイルＰＰＧグリセリドまたはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１０４】
市販されている薬学的に許容されるポリエーテル脂肪酸エステルとしては、カプリルカプロイルマクロゴール−８グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標））、ＰＥＧ−８ミツロウ（ＡＰＩＦＩＬ（登録商標））、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４）、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ５０．１３）、リノレオイルマクロゴール−６グリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ）、オレオイルマクロゴール−６グリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ）、およびラウロイルマクロゴール−６グリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ２１３０ＣＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本明細書に開示されている医薬組成物において有用な別の脂質は、薬学的に許容される室温の液体脂質であってもよい。「液体脂肪」としても知られている室温の液体脂質としては、例えば約２０℃などの標準室温で液体である、あらゆる脂肪酸が挙げられる。室温の液体脂質は、一般に有機溶媒に可溶であって一般に水に不溶な広範囲の化合物群を含む。薬学的に許容される室温の液体脂質の混合物の例としては、本明細書に開示されている１種以上の脂肪酸の混合物、１種以上の部分的に加水分解された脂肪の混合物、および１種以上の部分的に水素化された脂肪の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
薬学的に許容される室温の液体脂質としては、薬学的に許容される部分的に水素化された脂肪が挙げられる。水素化プロセスにより水素原子を不飽和脂質に添加して、二重結合を除去し、それらを部分的または完全に飽和した脂質にする。部分的水素化は、酵素的なものではなく化学的なものであり、それらを完全に水素化する代わりにシス異性体の一部をトランス不飽和脂質に変換する。第１の反応工程では、１つの水素を添加して、それ以外の配位的に不飽和な炭素を触媒に結合させる。第２の工程では、水素を残りの炭素に付加し、飽和脂肪酸を生成する。第１の工程は可逆的であるため、水素は触媒に再吸着され、二重結合が再形成される。１つのみの水素が付加された中間体は二重結合を含まず、自由に回転することができる。従って、シスまたはトランスのいずれかとして二重結合を再形成することができ、そのうち、出発物質に関わらずトランスが好ましい。
【０１０７】
本明細書に開示されている固溶体医薬組成物は、本明細書に開示されている治療用化合物を溶解するのに十分な量で室温の液体脂質を含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、室温の液体脂質を、例えば、約９０重量％未満、約８０重量％未満、約７０重量％未満、約６５重量％未満、約６０重量％未満、約５５重量％未満、約５０重量％未満、約４５重量％未満、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満または約１重量％未満の量で含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、室温の液体脂質を、例えば、約１重量％〜９０重量％、約１重量％〜８０重量％、約１重量％〜７０重量％、約１重量％〜６０重量％、約１重量％〜５０重量％、約１重量％〜４０重量％、約１重量％〜３０重量％、約１重量％〜２０重量％、約１重量％〜１０重量％、約２重量％〜５０重量％、約２重量％〜４０重量％、約２重量％〜３０重量％、約２重量％〜２０重量％、約２重量％〜１０重量％、約４重量％〜５０重量％、約４重量％〜４０重量％、約４重量％〜３０重量％、約４重量％〜２０重量％、約４重量％〜１０重量％、約６重量％〜５０重量％、約６重量％〜４０重量％、約６重量％〜３０重量％、約６重量％〜２０重量％、約６重量％〜１０重量％、約８重量％〜５０重量％、約８重量％〜４０重量％、約８重量％〜３０重量％、約８重量％〜２０重量％、約８重量％〜１５重量％または約８重量％〜１２重量％の範囲の量で含んでいてもよい。
【０１０８】
薬学的に許容される室温の液体脂質の例としては、モノミリストレイン酸グリセリン、モノパルミトレイン酸グリセリン、モノサピエン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、モノエライジン酸グリセリン、モノバクセン酸グリセリン、モノリノール酸グリセリン、モノリノエライジン酸グリセリン、モノリノレン酸グリセリン、モノステアリドン酸グリセリン、モノエイコセン酸グリセリン、モノミード酸（ｍｏｎｏｍｅａｄａｔｅ）グリセリン、モノアラキドン酸グリセリン、モノエイコサペンタエン酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、モノドコサヘキサエン酸グリセリンおよびモノネルボン酸グリセリンなどのモノグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
市販されている薬学的に許容される室温の液体脂質としては、ジベヘン酸グリセリル（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）８８８）、ベヘン酸グリセリン（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）ＥＡＴＯ）、ジパルミトステアリン酸グリセリン（Biogapress Vegetal BM297ATO）、ジステアリン酸グリセリン（Ｉ型）（ＰＲＥＣＩＲＯＬ（登録商標）ＡＴＯ５）、およびモノリノール酸グリセリン（ＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
本明細書の態様は、一つには、安定化剤を開示する。安定化剤は、本明細書に開示されている治療用化合物に存在する遊離酸または遊離塩基と相互作用してその電荷を遮蔽し、それにより治療用化合物／脂質マトリックス間のイオン相互作用を妨害し、固相組成物の結晶性マトリックスの形成に必要な配列を防止する化合物である。従って、安定化剤は、組成物の古典的な固相への熱力学的転移を防止するか、この転移をそれが生じない程度まで引き延ばす。安定化剤の例としては、液体グリコールポリマー、一価アルコール、イソソルビドジメチルエーテル、およびジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標））が挙げられる。
【０１１１】
本明細書に開示されている医薬組成物は、本明細書に開示されている治療用化合物中に存在する遊離酸または遊離塩基を安定化させるのに十分な量で安定化剤を含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、安定化剤を、例えば、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１９重量％未満、約１８重量％未満、約１７重量％未満、約１６重量％未満、約１５重量％未満、約１４重量％未満、約１３重量％未満、約１２重量％未満、約１１重量％未満、約１０重量％未満、約９重量％未満、約８重量％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満または約１％未満の量で含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、安定化剤を、例えば、約１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約７重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約１２重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１８重量％、約１重量％〜約２０重量％、約２重量％〜約５重量％、約２重量％〜約７重量％、約２重量％〜約１０重量％、約２重量％〜約１２重量％、約２重量％〜約１５重量％、約２重量％〜約１８重量％、約２重量％〜約２０重量％、約３重量％〜約５重量％、約３重量％〜約７重量％、約３重量％〜約１０重量％、約３重量％〜約１２重量％、約３重量％〜約１５重量％、約３重量％〜約１８重量％、約３重量％〜約２０重量％、約４重量％〜約５重量％、約４重量％〜約７重量％、約４重量％〜約１０重量％、約４重量％〜約１２重量％、約４重量％〜約１５重量％、約４重量％〜約１８重量％、約４重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約７重量％、約５重量％〜約１０重量％、約５重量％〜約１２重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１８重量％、約５重量％〜約２０重量％、約６重量％〜約７重量％、約６重量％〜約１０重量％、約６重量％〜約１２重量％、約６重量％〜約１５重量％、約６重量％〜約１８重量％、約６重量％〜約２０重量％、約７重量％〜約１０重量％、約７重量％〜約１２重量％、約７重量％〜約１５重量％、約７重量％〜約１８重量％、約７重量％〜約２０重量％、約８重量％〜約１０重量％、約８重量％〜約１２重量％、約８重量％〜約１５重量％、約８重量％〜約１８重量％、約８重量％〜約２０重量％、約９重量％〜約１０重量％、約９重量％〜約１２重量％、約９重量％〜約１５重量％、約９重量％〜約１８重量％、約９重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１２重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１０重量％〜約１８重量％または約１０重量％〜約２０重量％の量で含んでいてもよい。
【０１１２】
本明細書に開示されている安定化剤は、溶質を実質的に溶解しない量で使用されるため、溶媒ではない。従って、本明細書に開示されている固溶体組成物中に使用される安定化剤の量では、本明細書に開示されている治療用化合物の８５％以下の溶解が生じる。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている固溶体組成物中に使用される安定化剤の量では、例えば、本明細書に開示されている治療用化合物の８０％以下、７５％以下、７０％以下、６５％以下、６０％以下、５５％以下、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下または５％以下の溶解が生じる。
【０１１３】
一実施形態では、グリコールポリマーは、薬学的に許容されるＰＥＧポリマーを含んでもよい。ＰＥＧポリマーは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）ポリマーまたはポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ポリマーとしても知られており、エチレンオキシドの重合により調製され、１００ｇ／モル〜１０，０００，０００ｇ／モルの広範囲の分子量で市販されている。低分子量のＰＥＧポリマーは、液体または低融点固体であり、高分子量のＰＥＧポリマーは固体である。本実施形態の一態様では、安定化剤として使用されるＰＥＧポリマーは、液体ＰＥＧポリマーである。本実施形態の態様では、ＰＥＧポリマーは、例えば、１００ｇ／モル以下、２００ｇ／モル以下、３００ｇ／モル以下、４００ｇ／モル以下、５００ｇ／モル以下、６００ｇ／モル以下、７００ｇ／モル以下、８００ｇ／モル以下、９００ｇ／モル以下または１０００ｇ／モル以下の分子量を有する。
【０１１４】
ＰＥＧポリマーとしては、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１１００、ＰＥＧ１２００、ＰＥＧ１３００、ＰＥＧ１４００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ１６００、ＰＥＧ１７００、ＰＥＧ１８００、ＰＥＧ１９００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ２１００、ＰＥＧ２２００、ＰＥＧ２３００、ＰＥＧ２４００、ＰＥＧ２５００、ＰＥＧ２６００、ＰＥＧ２７００、ＰＥＧ２８００、ＰＥＧ２９００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ３２５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ３５００、ＰＥＧ３７５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４２５０、ＰＥＧ４５００、ＰＥＧ４７５０、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ５５００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ６５００、ＰＥＧ７０００、ＰＥＧ７５００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ８５００、ＰＥＧ９０００、ＰＥＧ９５００、ＰＥＧ１０，０００、ＰＥＧ１１，０００、ＰＥＧ１２，０００、ＰＥＧ１３，０００、ＰＥＧ１４，０００、ＰＥＧ１５，０００、ＰＥＧ１６，０００、ＰＥＧ１７，０００、ＰＥＧ１８，０００、ＰＥＧ１９，０００またはＰＥＧ２０，０００が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
別の実施形態では、グリコールポリマーは、薬学的に許容されるポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ポリマーを含んでもよい。ＰＰＧポリマーは、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）ポリマーまたはポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ポリマーとしても知られており、プロピレンオキシドの重合により調製され、１００ｇ／モル〜１０，０００，０００ｇ／モルの広範囲の分子量で市販されている。低分子量のＰＰＧポリマーは、液体または低融点固体であり、高分子量のＰＰＧポリマーは、固体である。本実施形態の一態様では、安定化剤として使用されるＰＰＧポリマーは、液体ＰＰＧポリマーである。本実施形態の態様では、ＰＰＧポリマーは、例えば、１００ｇ／モル以下、２００ｇ／モル以下、３００ｇ／モル以下、４００ｇ／モル以下、５００ｇ／モル以下、６００ｇ／モル以下、７００ｇ／モル以下、８００ｇ／モル以下、９００ｇ／モル以下または１０００ｇ／モル以下の分子量を有する。
【０１１６】
ＰＰＧポリマーとしては、ＰＰＧ１００、ＰＰＧ２００、ＰＰＧ３００、ＰＰＧ４００、ＰＰＧ５００、ＰＰＧ６００、ＰＰＧ７００、ＰＰＧ８００、ＰＰＧ９００、ＰＰＧ１０００、ＰＰＧ１１００、ＰＰＧ１２００、ＰＰＧ１３００、ＰＰＧ１４００、ＰＰＧ１５００、ＰＰＧ１６００、ＰＰＧ１７００、ＰＰＧ１８００、ＰＰＧ１９００、ＰＰＧ２０００、ＰＰＧ２１００、ＰＰＧ２２００、ＰＰＧ２３００、ＰＰＧ２４００、ＰＰＧ２５００、ＰＰＧ２６００、ＰＰＧ２７００、ＰＰＧ２８００、ＰＰＧ２９００、ＰＰＧ３０００、ＰＰＧ３２５０、ＰＰＧ３３５０、ＰＰＧ３５００、ＰＰＧ３７５０、ＰＰＧ４０００、ＰＰＧ４２５０、ＰＰＧ４５００、ＰＰＧ４７５０、ＰＰＧ５０００、ＰＰＧ５５００、ＰＰＧ６０００、ＰＰＧ６５００、ＰＰＧ７０００、ＰＰＧ７５００、ＰＰＧ８０００、ＰＰＧ８５００、ＰＰＧ９０００、ＰＰＧ９５００、ＰＰＧ１０，０００、ＰＰＧ１１，０００、ＰＰＧ１２，０００、ＰＰＧ１３，０００、ＰＰＧ１４，０００、ＰＰＧ１５，０００、ＰＰＧ１６，０００、ＰＰＧ１７，０００、ＰＰＧ１８，０００、ＰＰＧ１９，０００またはＰＰＧ２０，０００が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
また、一価アルコールを安定化剤として使用してもよい。本実施形態の態様では、一価アルコールは、例えば、Ｃ２〜４アルコール、Ｃ１〜４アルコール、Ｃ１〜５アルコール、Ｃ１〜７アルコール、Ｃ１〜１０アルコール、Ｃ１〜１５アルコールまたはＣ１〜２０アルコールであってもよい。一価アルコールの例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールおよび１−ヘキサデカノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本明細書の態様は、一つには、中和剤を開示する。中和剤は、塩である本明細書に開示されている治療用化合物と相互作用して、本治療用化合物が溶解する際に生成されるイオン電荷を中和し、それにより治療用化合物／脂質マトリックス間のイオン相互作用を妨害し、固相組成物の結晶性マトリックスを形成するのに必要な配列を防止する化合物である。従って、中和剤は、組成物の古典的な固相への熱力学的転移を防止するか、この転移をそれが生じない程度まで引き延ばす。中和剤の例としては、塩基−塩薬物のための本明細書に開示されている脂肪酸および酸−塩薬物のための酢酸ナトリウムまたはトリエタノールアミンが挙げられる。
【０１１９】
使用される中和剤の量は、所望の電荷中和の程度に基づく。完全な中和のために、治療用化合物に対して１モル当量の中和剤を本製剤に添加する。部分的中和のために、１モル当量未満を添加する。部分的中和は、徐放製剤を製造する際に有利である。投与するとすぐに本治療用化合物の一部が体に直接利用可能になる（即時の生物学的利用能）が、別の部分の生物学的利用能は、本治療用化合物が中和剤により中和されるまで遅延させる。また、中和剤は、過剰な量すなわち治療用化合物に対して１モル当量超で添加してもよい。塩薬物を中和するのに加え、過剰な量の中和剤は、本固溶体組成物の融点を調整することもできる。
【０１２０】
本実施形態の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、中和剤を、例えば、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇまたは少なくとも１００ｍｇの量で含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、中和剤を、例えば、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも１，０００ｍｇ、少なくとも１，１００ｍｇ、少なくとも１，２００ｍｇ、少なくとも１，３００ｍｇ、少なくとも１，４００ｍｇまたは少なくとも１，５００ｍｇの量でを含んでいてもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、中和剤を、例えば、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１，２００ｍｇまたは約１，０００ｍｇ〜約１，５００ｍｇの量で含んでいてもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、中和剤を、例えば、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１，０００ｍｇまたは約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で含んでいてもよい。
【０１２１】
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、中和剤を、例えば、約９０重量％未満、約８０重量％未満、約７０重量％未満、約６５重量％未満、約６０重量％未満、約５５重量％未満、約５０重量％未満、約４５重量％未満、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満または約１重量％未満の量で含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、中和剤を、例えば、約１重量％〜９０重量％、約１重量％〜８０重量％、約１重量％〜７５重量％、約１重量％〜７０重量％、約１重量％〜６５重量％、約１重量％〜６０重量％、約１重量％〜５５重量％、約１重量％〜５０重量％、約１重量％〜４５重量％、約１重量％〜４０重量％、約１重量％〜３５重量％、約１重量％〜３０重量％、約１重量％〜２５重量％、約１重量％〜２０重量％、約１重量％〜１５重量％、約１重量％〜１０重量％、約１重量％〜５重量％、約２重量％〜５０重量％、約２重量％〜４０重量％、約２重量％〜３０重量％、約２重量％〜２０重量％、約２重量％〜１０重量％、約４重量％〜５０重量％、約４重量％〜４０重量％、約４重量％〜３０重量％、約４重量％〜２０重量％、約４重量％〜１０重量％、約６重量％〜５０重量％、約６重量％〜４０重量％、約６重量％〜３０重量％、約６重量％〜２０重量％、約６重量％〜１０重量％、約８重量％〜５０重量％、約８重量％〜４０重量％、約８重量％〜３０重量％、約８重量％〜２０重量％、約８重量％〜１５重量％または約８重量％〜１２重量％の量で含んでいてもよい。
【０１２２】
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、中和剤を、例えば、約０．１重量％〜約４５重量％、約０．１重量％〜約４０重量％、約０．１重量％〜約３５重量％、約０．１重量％〜約３０重量％、約０．１重量％〜約２５重量％、約０．１重量％〜約２０重量％、約０．１重量％〜約１５重量％、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約４５重量％、約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約５重量％、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３０重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約３５重量％または約２５重量％〜約３０重量％の量で含んでいてもよい。
【０１２３】
本明細書に開示されている医薬組成物は、有効成分の薬学的に許容される組成物内への加工を容易にする薬学的に許容される担体を任意に含んでいてもよい。本明細書で使用される「薬理学的に許容される担体」という用語は、「薬理学的担体」と同義であり、投与された場合に長期または永続的有害作用を実質的に有しないあらゆる担体を意味し、「薬理学的に許容される溶媒、安定化剤、希釈剤、添加剤、助剤または賦形剤」などの用語を包含する。そのような担体は一般に、活性化合物と混合されるか活性化合物の希釈または封入を可能にし、固体、半固体または液体の薬剤であってもよい。当然のことながら、有効成分は可溶性であってもよく、あるいは所望の担体または希釈剤に懸濁させた懸濁液として送達してもよい。限定されるものではないが、例えば、水、生理食塩水、グリシン、ヒアルロン酸などの水性媒体、例えば、マンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの固体担体、溶媒、分散媒、被覆物、抗菌薬、抗真菌薬、等張剤、吸収遅延剤または任意の他の不活性成分を含む、様々な薬学的に許容される担体のいずれかを使用することができる。薬理学的に許容される担体の選択は、投与様式によって決まってもよい。有効成分に適合しない場合を除いて、あらゆる薬理学的に許容される担体の薬学的に許容される組成物中での使用が想定される。そのような医薬担体の具体的な使用の非限定的な例は、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999)、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000)、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001)およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003)に記載されている。これらの手順は日常的な手順であり、あらゆる修正が当業者および本明細書中の教示の範囲に十分に含まれる。
【０１２４】
本明細書に開示されている医薬組成物は、限定されるものではないが緩衝液、防腐剤、張度調整剤、塩、酸化防止剤、オスモル濃度調整剤、生理的物質、薬理学的物質、充填剤、乳化剤、湿潤剤、甘味料または着香料などの、限定されるものではないが他の薬学的に許容される成分（すなわち医薬成分）を任意に含むことができる。得られる製剤が薬学的に許容される限り、各種緩衝液およびｐＨ調整手段を使用して、本明細書に開示されている医薬組成物を調製することができる。そのような緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、中性緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水およびホウ酸緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。当然のことながら、必要に応じて、酸または塩基を使用して組成物のｐＨを調整することができる。薬学的に許容される酸化防止剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソールおよびブチルヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。有用な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安定化オキシクロロ組成物およびキレート剤（例えば、ＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ−ビスアミド、カルシウムＤＴＰＡおよびＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミド）が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物において有用な張度調整剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの塩、マンニトールまたはグリセリンおよび他の薬学的に許容される張度調整剤が挙げられるが、これらに限定されない。本医薬組成物は、塩として提供してもよく、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などの多くの酸と共に形成することができる。塩は、対応する遊離塩基型よりも、水性もしくは他のプロトン性溶媒により溶解しやすい。当然のことながら、これらの物質および薬理学の技術分野で知られている他の物質も医薬組成物に含めることができる。
【０１２５】
一実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、室温で固体である。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物を、例えば、約３５℃以下、約３４℃以下、約３３℃以下、約３２℃以下、約３１℃以下、約３０℃以下、約２９℃以下、約２８℃以下、約２７℃以下、約２６℃以下、約２５℃以下、約２４℃以下、約２３℃以下、約２２℃以下、約２１℃以下、約２０℃以下、約１９℃以下、約１８℃以下、約１７℃以下、約１６℃以下、約１５℃以下、約１４℃以下、約１３℃以下、約１２℃以下、約１１℃以下、約１０℃以下、約９℃以下、約８℃以下、約７℃以下、約６℃以下、約５℃以下、約４℃以下、約３℃以下、約２℃以下、約１℃以下または約０℃以下の温度で固体であるように製剤化してもよい。
【０１２６】
本実施形態の他の態様では、開示されている医薬組成物は、例えば、５℃以上、１０℃以上、１５℃以上、１６℃以上、１７℃以上、１８℃以上、１９℃以上、２０℃以上、２１℃以上、２２℃以上、２３℃以上、２４℃以上、２５℃以上、２６℃以上、２７℃以上、２８℃以上、２９℃以上、３０℃以上、３１℃以上、３２℃以上、３３℃以上、３４℃以上、３５℃以上、３６℃以上または３７℃以上の融点温度を有する。本実施形態の他の態様では、開示されている医薬組成物は、例えば、約５℃〜約２４℃、約１０℃〜約２４℃。約２２℃〜約２４℃、約２３℃〜約２５℃、約２４℃〜約２６℃、約２５℃〜約２７℃、約２６℃〜約２８℃、約２７℃〜約２９℃、約２８℃〜約３０℃、約２９℃〜約３１℃、約３０℃〜約３２℃、約３１℃〜約３３℃、約３２℃〜約３４℃、約３３℃〜約３５℃、約３４℃〜約３６℃または約３５℃〜約３７℃の範囲の融点温度を有する。本実施形態の他の態様では、開示されている医薬組成物は、例えば、約２２℃〜約２６℃、約２４℃〜約２８℃、約２６℃〜約３０℃、約２８℃〜約３２℃、約３０℃〜約３４℃、約３２℃〜約３６℃または約３４℃〜約３８℃の範囲の融点温度を有する。
【０１２７】
本明細書の態様は、一つには、本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を開示する。一実施形態では、本明細書に開示されている方法は、ａ）本明細書に開示されている治療用化合物を１種以上の室温の液体脂質に溶解させることができる条件下で、本治療用化合物をその１種以上の脂質と接触させる工程と、ｂ）固溶体組成物の形成を可能にする条件下で、本明細書に開示されている化合物／脂質溶液を１種以上の室温の固体脂質と接触させる工程とを含む。
【０１２８】
一実施形態では、本明細書に開示されている方法は、ａ）本明細書に開示されている治療用化合物を１種以上の室温の液体脂質に溶解させることができる条件下で、本治療用化合物をその１種以上の脂質および１種以上の安定化剤と接触させる工程と、ｂ）固溶体組成物の形成を可能にする条件下で、本明細書に開示されている化合物／脂質溶液を１種以上の室温の固体脂質と接触させる工程とを含む。
【０１２９】
一実施形態では、本明細書に開示されている方法は、ａ）本明細書に開示されている治療用化合物を１種以上の室温の液体脂質に溶解させることができる条件下で、本治療用化合物をその１種以上の脂質および１種以上の中和剤と接触させる工程と、ｂ）固溶体組成物の形成を可能にする条件下で、本明細書に開示されている化合物／脂質溶液を１種以上の室温の固体脂質と接触させる工程とを含む。
【０１３０】
一実施形態では、本明細書に開示されている方法は、ａ）本明細書に開示されている治療用化合物を１種以上の室温の液体脂質に溶解させることができる条件下で、本治療用化合物をその１種以上の脂質、１種以上の安定化剤および１種以上の中和剤と接触させる工程と、ｂ）固溶体組成物の形成を可能にする条件下で、本明細書に開示されている化合物／脂質溶液を１種以上の室温の固体脂質と接触させる工程とを含む。
【０１３１】
本明細書に開示されている方法は、本治療用化合物を他の成分に溶解させることができる条件下で行う。本実施形態の態様では、本治療用化合物を１種以上の室温の液体脂質および／または１種以上の安定化剤および／または１種以上の中和剤に溶解させて溶液を生成するのに十分な温度で、本明細書に開示されている方法を行ってもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法は、本明細書に開示されている治療用化合物を含む混合物を、例えば、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃または約７５℃の温度に加熱する工程を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法は、本明細書に開示されている治療用化合物を含む混合物を、例えば、少なくとも４０℃、少なくとも４５℃、少なくとも５０℃、少なくとも５５℃、少なくとも６０℃、少なくとも６５℃、少なくとも７０℃または少なくとも７５℃の温度に加熱する工程を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法は、本明細書に開示されている治療用化合物を含む混合物を、例えば、最大で４０℃、最大で４５℃、最大で５０℃、最大で５５℃、最大で６０℃、最大で６５℃、最大で７０℃または最大で７５℃の温度に加熱する工程を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法は、本明細書に開示されている治療用化合物を含む混合物を、例えば、約４０℃〜約４５℃、約４０℃〜約５０℃、約４０℃〜約５５℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約６５℃、約４０℃〜約７０℃、約４０℃〜約７５℃、約４５℃〜約５０℃、約４５℃〜約５５℃、約４５℃〜約６０℃、約４５℃〜約６５℃、約４５℃〜約７０℃、約４５℃〜約７５℃、約５０℃〜約５５℃、約５０℃〜約６０℃、約５０℃〜約６５℃、約５０℃〜約７０℃、約５０℃〜約７５℃、約５５℃〜約６０℃、約５５℃〜約６５℃、約５５℃〜約７０℃、約５５℃〜約７５℃、約６０℃〜約６５℃、約６０℃〜約７０℃、約６０℃〜約７５℃、約６５℃〜約７０℃、約６５℃〜約７５℃または約７０℃〜約７５℃の温度に加熱する工程を含む。
【０１３２】
本実施形態の他の態様では、１種以上の室温の固体脂質を、本治療用化合物を含む溶液に溶解するのに十分な温度で、本明細書に開示されている方法を行ってもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法は、１種以上の室温の固体脂質を溶解するために、本明細書に開示されている治療用化合物を含む混合物を、例えば、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃または約７５℃の温度に加熱する工程を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法は、１種以上の室温の固体脂質を溶解するために、本明細書に開示されている治療用化合物を含む混合物を、例えば、少なくとも４０℃、少なくとも４５℃、少なくとも５０℃、少なくとも５５℃、少なくとも６０℃、少なくとも６５℃、少なくとも７０℃または少なくとも７５℃の温度に加熱する工程を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法は、１種以上の室温の固体脂質を溶解するために、本明細書に開示されている治療用化合物を含む混合物を、例えば、最大で４０℃、最大で４５℃、最大で５０℃、最大で５５℃、最大で６０℃、最大で６５℃、最大で７０℃または最大で７５℃の温度に加熱する工程を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法は、１種以上の室温の固体脂質を溶解するために、本明細書に開示されている治療用化合物を含む混合物を、例えば、約４０℃〜約４５℃、約４０℃〜約５０℃、約４０℃〜約５５℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約６５℃、約４０℃〜約７０℃、約４０℃〜約７５℃、約４５℃〜約５０℃、約４５℃〜約５５℃、約４５℃〜約６０℃、約４５℃〜約６５℃、約４５℃〜約７０℃、約４５℃〜約７５℃、約５０℃〜約５５℃、約５０℃〜約６０℃、約５０℃〜約６５℃、約５０℃〜約７０℃、約５０℃〜約７５℃、約５５℃〜約６０℃、約５５℃〜約６５℃、約５５℃〜約７０℃、約５５℃〜約７５℃、約６０℃〜約６５℃、約６０℃〜約７０℃、約６０℃〜約７５℃、約６５℃〜約７０℃、約６５℃〜約７５℃または約７０℃〜約７５℃の温度に加熱する工程を含む。
【０１３３】
本明細書の態様は、一つには、本明細書に開示されている治療用化合物を１種以上の脂質と接触させる工程を開示する。本実施形態の態様では、１種以上の脂質は、本明細書に開示されている１種、２種、３種、４種または５種の異なる脂質を含む。本実施形態の他の態様では、１種以上の脂質は、本明細書に開示されている２種以上、３種以上、４種以上または５種以上の異なる脂質を含む。本実施形態のさらに他の態様では、１種以上の脂質は、本明細書に開示されている約１種〜約５種の異なる脂質、本明細書に開示されている約２〜約５種の異なる脂質、本明細書に開示されている約３種〜約５種の異なる脂質、本明細書に開示されている約１種〜約４種の異なる脂質、本明細書に開示されている約２種〜約４種の異なる脂質、または本明細書に開示されている約２種〜約３種の異なる脂質を含む。
【０１３４】
本実施形態の他の態様では、１種以上の脂質は、１種以上の室温の固体脂質と、１種以上の室温の液体脂質とを含む。本実施形態の態様では、１種以上の脂質は、本明細書に開示されている１種、２種、３種、４種または５種の異なる固い脂肪と、本明細書に開示されている１種、２種、３種、４種または５種の異なる室温の液体脂質とを含む。本実施形態の他の態様では、１種以上の脂質は、本明細書に開示されている２種以上、３種以上、４種以上または５種以上異なる室温の固体脂質と、本明細書に開示されている２種以上、３種以上、４種以上または５種以上の異なる室温の液体脂質とを含む。本実施形態のさらに他の態様では、１種以上の脂質は、本明細書に開示されている約１種〜約５種の異なる固い脂肪、本明細書に開示されている約２種〜約５種の異なる室温の固体脂質、本明細書に開示されている約３種〜約５種の異なる室温の固体脂質、本明細書に開示されている約１種〜約４種の異なる室温の固体脂質、本明細書に開示されている約２種〜約４種の異なる室温の固体脂質または本明細書に開示されている約２種〜約３種の異なる室温の固体脂質と、本明細書に開示されている約１種〜約５種の異なる室温の液体脂質、本明細書に開示されている約２種〜約５種の異なる室温の液体脂質、本明細書に開示されている約３種〜約５種の異なる室温の液体脂質、本明細書に開示されている約１種〜約４種の異なる室温の液体脂質、本明細書に開示されている約２種〜約４種の異なる室温の液体脂質または本明細書に開示されている約２種〜約３種の異なる室温の液体脂質とを含む。
【０１３５】
本実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法は、室温の固体脂質および室温の液体脂質を、例えば、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１、少なくとも９：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１または少なくとも２０：１の固体脂質：液体脂質の比で使用してもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法は、室温の固体脂質および室温の液体脂質を、例えば、約１：１〜約２０：１、約５：１〜約２０：１、約２：１〜約１５：１、約５：１〜約１５：１、約４：１〜約１２：１または約６：１〜約１０：１の固体脂質：液体脂質の比で使用してもよい。
【０１３６】
本実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法は、複数の室温の固体脂質および複数の室温の液体脂質を、例えば、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１、少なくとも９：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１または少なくとも２０：１の総固体脂質：総液体脂質の比で使用してもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法は、複数の室温の固体脂質および複数の室温の液体脂質を、例えば、約１：１〜約２０：１、約５：１〜約２０：１、約２：１〜約１５：１、約５：１〜約１５：１、約４：１〜約１２：１または約６：１〜約１０：１の総固体脂質：総液体脂質の比で使用してもよい。
【０１３７】
治療用化合物と１種以上の脂質とを接触させる工程は、例えば、撹拌、反転、超音波処理またはボルテックス撹拌による混合を含んでもよい。この混合は、本治療用化合物が脂質／グリコールポリマー混合物に完全に溶解されるまで、例えば、少なくとも１秒間、少なくとも５秒間、少なくとも１０秒間、少なくとも２０秒間、少なくとも３０秒間、少なくとも４５秒間、少なくとも６０秒間またはそれ以上で行ってもよい。
【０１３８】
本明細書の態様は、一つには、本化合物／脂質溶液を本明細書に開示されている１種以上のグリコールポリマーと接触させる工程を開示する。
【０１３９】
固溶体組成物の凝固を可能にする条件下で、本明細書に開示されている方法を行う。本実施形態の態様では、本組成物をその溶液が凝固する温度まで冷却するのに十分な温度で、本方法を行ってもよい。
【０１４０】
特定の実施形態では、急速冷却工程を使用して、本明細書に開示されている医薬組成物の温度をその形成後に低下させてもよい。例えば、治療用化合物を薬学的に許容される溶媒に完全に溶解させることができ、かつ／または本治療用化合物を含む溶液で医薬組成物に形成することができるように室温よりも高い温度を使用する手順において、急速冷却工程を使用してもよい。本実施形態の態様では、急速冷却工程により、例えば、２０分で約３０℃、２０分で約２５℃、２０分で約２０℃、２０分で約１５℃、１５分で約３０℃、１５分で約２５℃、１５分で約２０℃、１５分で約１５℃、１０分で約３０℃、１０分で約２５℃、１０分で約２０℃、１０分で約１５℃、５分で約３０℃、５分で約２５℃、５分で約２０℃、５分で約１５℃の温度低下を引き起こす。本実施形態の他の態様では、急速冷却工程により、例えば、２０分で約２０℃〜約３０℃、１５分で約２０℃〜約３０℃、１０分で約２０℃〜約３０℃、５分で約２０℃〜約３０℃、２０分で約１５℃〜約２５℃、１５分で約１５℃〜約２５℃、１０分で約１５℃〜約２５℃、５分で約１５℃〜約２５℃、２０分で約１０℃〜約２０℃、１５分で約１０℃〜約２０℃、１０分で約１０℃〜約２０℃または５分で約１０℃〜約２０℃の温度低下を引き起こす。
【０１４１】
本実施形態のさらなる態様では、急速冷却工程により、例えば、約２．０℃／分、約１．９℃／分、約１．８℃／分、約１．７℃／分、約１．６℃／分、約１．５℃／分、約１．４℃／分、約１．３℃／分、約１．２℃／分、約１．１℃／分、約１．０℃／分、約０．９℃／分、約０．８℃／分、約０．７℃／分、約０．６℃／分、約０．５℃／分、約０．４℃／分、約０．３℃／分、約０．２℃／分または約０．１℃／分の温度低下を引き起こす。本実施形態のさらなる態様では、急速冷却工程により、例えば、約０．１℃〜約０．４℃／分、約０．２℃〜約０．６℃／分、約０．４℃〜約０．８℃／分、約０．６℃〜約１．０℃／分、約０．８℃〜約１．２℃／分、約１．０℃〜約１．４℃／分、約１．２℃〜約１．６℃／分、約１．４℃〜約１．８℃／分、約１．６℃〜約２．０℃／分、約０．１℃〜約０．５℃／分、約０．５℃〜約１．０℃／分、約１．０℃〜約１．５℃／分、約１．５℃〜約２．０℃／分、約０．５℃〜約１．５℃／分または約１．０℃〜約２．０℃／分の温度低下を引き起こす。
【０１４２】
本明細書に開示されている製剤では、脂質および治療用化合物の固溶体が形成される。そのような製剤では、リポソーム乳濁液および／またはミセル粒子および／または任意の他の種類の多相組成物は形成されない。また、そのような製剤では、例えば、水または緩衝液などの親水性溶媒を必要としない。従って、本明細書に開示されている医薬組成物は、親水性溶媒を用いて製剤化する必要はない。一実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容される親水性溶媒を含んでいない。
【０１４３】
本明細書に開示されている方法で使用される治療用化合物、室温の液体脂質、室温の固体脂質（固い脂肪）、安定化剤および中和剤の量は、任意の所望の量であってもよい。使用される各成分の量を決定するために使用される因子としては、本医薬組成物中の本治療用化合物の所望の最終量、本溶液中の治療用化合物の所望の濃度、本治療用化合物の疎水性、本治療用化合物の疎油性（ｌｉｐｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ）、医薬組成物の所望の最終量、および固溶体医薬組成物を生成するために使用される条件が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
一実施形態では、医薬組成物は、１種以上の治療用化合物、室温の固体脂質すなわち固い脂肪および１種以上の室温の液体脂質を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。
【０１４５】
一実施形態では、医薬組成物は、１種以上の治療用化合物、１種以上の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、１種以上の室温の液体脂質および１種以上の安定化剤を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。本実施形態の態様では、固溶体医薬組成物は、治療用化合物、室温の固体脂質すなわち固い脂肪、室温の液体脂質および液体グリコールポリマーおよび／または一価アルコールおよび／またはイソソルビドジメチルエーテルおよび／またはジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。本実施形態の他の態様では、固溶体医薬組成物は、治療用化合物、トリグリセリド混合物、モノグリセリド混合物および液体ＰＥＧポリマーおよび／またはＣ１〜Ｃ５一価アルコールおよび／またはイソソルビドジメチルエーテルおよび／またはジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。本実施形態のさらに他の態様では、医薬組成物は、治療用化合物、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）、ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリルおよび液体ＰＥＧポリマーおよび／またはＣ１〜Ｃ５一価アルコールおよび／またはイソソルビドジメチルエーテルおよび／またはジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。
【０１４６】
本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約１重量％〜約５５重量％の治療用化合物、約４０重量％〜約９０重量％の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、約１重量％〜約１０重量％の室温の液体脂質および約１％〜約５％の安定化剤を含む。本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約１重量％〜約５５重量％の治療用化合物、約４０重量％〜約９０重量％の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、約１重量％〜約１０重量％の室温の液体脂質および約１％〜約５％の液体グリコールポリマーおよび／または一価アルコールおよび／またはイソソルビドジメチルエーテルおよび／またはジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）を含む。本実施形態の他の態様では、固溶体組成物は、約５重量％〜約５０重量％の治療用化合物、約４０重量％〜約７０重量％の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、約１重量％〜約７重量％の室温の液体脂質および約１％〜約３％の液体グリコールポリマーおよび／または一価アルコールおよび／またはイソソルビドジメチルエーテルおよび／またはジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）を含む。
【０１４７】
一実施形態では、医薬組成物は、１種以上の治療用化合物、１種以上の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、１種以上の室温の液体脂質および１種以上の中和剤を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。本実施形態の他の態様では、固溶体医薬組成物は、治療用化合物、室温の固体脂質すなわち固い脂肪、室温の液体脂質および脂肪酸を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。本実施形態のさらに他の態様では、固溶体医薬組成物は、治療用化合物、トリグリセリド混合物、モノグリセリド混合物およびＣ１６〜Ｃ１８脂肪酸を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。本実施形態のさらに他の態様では、医薬組成物は、治療用化合物、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）、ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリルおよびステアリン酸を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。
【０１４８】
本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約１重量％〜約５５重量％の治療用化合物、約３０重量％〜約７０重量％の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、約１重量％〜約１０重量％の室温の液体脂質および約１％〜約５５％の中和剤を含む。本実施形態の他の態様では、固溶体組成物は、約１重量％〜約５５重量％の治療用化合物、約３０重量％〜約７０重量％の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、約１重量％〜約１０重量％の室温の液体脂質および約１％〜約５５％の脂肪酸を含む。本実施形態のさらに他の態様では、固溶体組成物は、約５重量％〜約５０重量％の治療用化合物、約３０重量％〜約６０重量％の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、約１重量％〜約７重量％の室温の液体脂質および約５％〜約５０％の脂肪酸を含む。
【０１４９】
本実施形態の他の態様では、固溶体医薬組成物は、１種以上の治療用化合物、１種以上の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、１種以上の室温の液体脂質およびトリエタノールアミンを含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。本実施形態のさらに他の態様では、固溶体医薬組成物は、治療用化合物、トリグリセリド混合物、モノグリセリド混合物およびトリエタノールアミンを含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。本実施形態のさらに他の態様では、医薬組成物は、治療用化合物、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）、ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリルおよびトリエタノールアミンを含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。
【０１５０】
本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約１重量％〜約５５重量％の治療用化合物、約３０重量％〜約７０重量％の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、約１重量％〜約１０重量％の室温の液体脂質および約１％〜約５５％のトリエタノールアミンを含む。本実施形態の他の態様では、固溶体組成物は、約５重量％〜約５０重量％の治療用化合物、約３０重量％〜約６０重量％の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、約１重量％〜約７重量％の室温の液体脂質および約５％〜約５０％のトリエタノールアミンを含む。
【０１５１】
一実施形態では、医薬組成物は、１種以上の治療用化合物、室温の固体脂質すなわち固い脂肪、１種以上の室温の液体脂質、１種以上の安定化剤および１種以上の中和剤を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。
【０１５２】
本明細書の態様は、一つには、激痛状態を有する個体の治療方法を開示する。一実施形態では、本方法は、それを必要としている個体に本明細書に開示されている医薬組成物を投与する工程であって、その投与により激痛に伴う症状を軽減し、それにより個体を治療する工程を含む。
【０１５３】
本明細書の態様は、一つには、激痛状態に悩まされている個体を治療する工程を開示する。本明細書で使用される「治療」という用語は、個体における激痛状態の臨床症状を軽減または除去すること、または個体における激痛状態の臨床症状の発症を遅らせるまたは防止することを指す。例えば、「治療」という用語は、激痛状態を特徴とする病気の症状を、例えば、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％少なくとも９５％または少なくとも１００％軽減させることを意味することができる。激痛状態に関連する実際の症状は、よく知られており、限定されるものではないが、激痛状態の位置、激痛状態の原因、激痛状態の重症度および／または激痛状態によって冒される組織もしくは器官などの因子を考慮して当業者が判定することができる。当業者であれば、特定の種類の激痛状態に関連する適切な症状または指標を知っており、個体が本明細書に開示されている治療候補であるか否かを判定する方法を知っている。
【０１５４】
１つ以上の疼痛閾値を用いて痛みを測定してもよい。疼痛閾値は、体に加えられる電流または熱などの刺激の強度を徐々に増加させて測定する。疼痛知覚閾値は、刺激が痛みを与え始める時点であり、疼痛耐性閾値は、個体が痛みを止める行動を起こした際に到達する。
【０１５５】
１種以上の疼痛スケール質問表を用いて痛みを測定してもよい。激痛状態に悩まされている個体による自己申告性の質問表は、最も信頼できる疼痛測定法である傾向が高いが、健康管理専門家からの報告も使用してもよい。限定されるものではないが、アルダーヘイトリアージ（Alder Hey Triage）疼痛スコア、行動疼痛スケール（ＢＰＳ：Behavioral Pain Scale)、簡易疼痛調査票（ＢＰＩ：Brief Pain Inventory）、非言語的疼痛指標のチェックリスト（ＣＮＰＩ：Checklist of Nonverbal Pain Indicators)、重症患者疼痛観察法（ＣＰＯＴ：Critical-Care Pain Observation Tool）、ＣＯＭＦＯＲＴスケール、ダラス疼痛質問表（Dallas Pain Questionnaire）、記述式識別スケール（ＤＤＳ：Descriptor differential scale）、疾患特異的疼痛スケール（ＤＳＰＩ：Disease-Specific Pain Scale）、痛覚計疼痛指数（ＤＰＩ：Dolorimeter Pain Index）、改訂版フェイス疼痛スケール（ＦＰＳ−Ｒ：Faces Pain Scale - Revised)、顔、脚、活動、泣き声、機嫌スケール（Face Legs Activity Cry Consolability scale）、ルケンヌ関節痛指標（Lequesne algofunctional index）、原指数（Original index）、マクギル疼痛質問表（ＭＰＱ：McGill Pain Questionnaire）、多面的疼痛調査票（ＭＰＩ：Multidimensional Pain Inventory）、頚部痛および障害スケール（ＮＰＡＤ：Neck Pain and Disability Scale）、１１点数値化ボックス（Numerical 11 point box (BS-11)）、数値化スケール（ＮＲＳ−１１）、小児疼痛質問表（ＰＰＱ：Pediatric Pain Questionnaire）、ローランド・モリス障害質問表（Roland-Morris Back Pain Questionnaire）、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ：Visual analog scale）およびウォンベーカーフェイス疼痛評価スケール（Wong-Baker FACES Pain Rating Scale）などの、多くの疼痛測定スケールが開発されている。一例として、ＮＲＳ−１１スケールは、０〜１０のスケールで患者が被っている痛みをランク付けする、自己報告するための１１点のスケールであり、０は痛みがない、１〜３は日常生活の活動をほとんど妨害しない軽い痛み、４〜６は日常生活の活動を著しく妨害する中度の痛み、７〜１０は日常生活の活動を完全に妨害する激痛である。痛みを最も良く表す言葉を示すマクギル疼痛質問表の全項目を個体に記入させることで、質を確立することができる。
【０１５６】
激痛状態の症状としては、冷感、しびれ、痒み、感覚異常、電気ショック感覚、灼熱感、凍傷（ice-burn）感覚、異常感覚、異痛、痛覚過敏、ヒペルパチー、体性痛感覚および内臓痛感覚が挙げられるが、これらに限定されない。激痛状態に関連する実際の症状は、よく知られており、限定されるものではないが、激痛の位置、激痛の原因、激痛の重症度、罹患組織もしくは器官および関連疾患などの因子を考慮して、当業者が判定することができる。
【０１５７】
本明細書に開示されている医薬組成物は、激痛の治療において有用である。痛みは、実際または潜在的な組織損傷に伴う、またはそのような損傷に関して表される、あらゆる不快な感覚的および／または情動的経験である。痛みは、様々な程度の重症度で生じ得、通常は、傷害、疾患または情緒障害の結果であるが、根本的な原因は、医療従事者に明らかであったり明らかでなかったりすることがある。激痛は、疼痛反応の重症度が、個体が日常生活の１つ以上の動作を行うのを著しく妨害または防止するものである。日常生活動作（ＡＤＬ：activity of daily life）は、食事、入浴、更衣、整容、仕事、家政および娯楽などの個体が通常行う動作である。ＡＤＬは、動作が基本的なもの、手段的なもの、または職業的なものであるかによって分類することができる。基本的ＡＤＬ（ＢＡＤＬ）は、例えば、個人の衛生および整容、更衣および脱衣、自己の食事、機能的移動（ベッドまたは車椅子の乗り降り、トイレの出入りなど）、腸および膀胱の管理ならびに歩行運動（支援器具（歩行器、杖または松葉杖）を使用した（使用しない）歩行または車椅子を使用した歩行）などのセルフケア作業を含む。手段的ＡＤＬ（ＩＡＤＬ）は、基本的生活機能には必要ないが、共同社会において個体を独立させて生活させるものである。ＩＡＤＬとしては、例えば、家事を行うこと、処方通りに薬を飲むこと、お金を管理すること、食料雑貨または衣類を購入すること、通信装置を使用すること、技術を使用すること、共同社会の中で輸送機関を使用することが挙げられる。職業的ＡＤＬ（ＯＡＤＬ）は、一般に本質的に任意なものであり、他人に委任してもよい。ＯＡＤＬとしては、例えば、他人の世話（介護者の選任および監視など）、ペットの世話、育児、通信装置の使用、地域での移動、財務管理、健康管理や維持、食事の支度や片付けならびに安全手順や緊急応答などが挙げられる。
【０１５８】
本明細書で使用される「激痛」という用語は、あらゆる急性、亜急性、慢性の侵害受容性疼痛、病的疼痛または心理的疼痛を含む。本実施形態の態様では、激痛は、炎症性疼痛や最初の原因が炎症反応による疼痛ではない。
【０１５９】
激痛状態は、持続期間および発生パターン（例えば、急性痛、亜急性痛および慢性痛など）に従って分類してもよい。急性痛は、典型的には一時的であって突然発症するものであり、侵害刺激が除去され、かつ／または根底にある損傷または病態が治癒するまでの間のみ持続する器質性疼痛状態である。慢性痛は、持続的であって期待される治癒期間を超えて長引き、連続的または断続的に現れ得る器質性疼痛状態である。亜急性痛は、急性痛と慢性痛との間にあるような痛みを意味する器質性疼痛状態である。若干恣意的であるが、急性痛、亜急痛および慢性痛との区別は、発症からの時間的間隔に基づいて定めてもよい。従って、急性痛は、１ヶ月未満で持続する痛みであり、亜急性痛は１〜６ヶ月間持続する痛みであり、慢性痛は、６ヶ月以上持続する痛みである。
【０１６０】
また、激痛状態を、１）侵害受容性疼痛、２）病的疼痛および３）炎症性疼痛に分類してもよい。
【０１６１】
一実施形態では、激痛状態は侵害受容性疼痛を含む。侵害受容性疼痛は、器質性疼痛状態が、有害な強度に近いかそれを超える刺激のみに反応する末梢神経繊維（侵害受容器）の侵害発作または傷害によって引き起こされ、かつ一般に疼く痛みとして表わされる激痛状態である。この種の痛みは、皮膚、筋肉、内臓、関節、腱または骨などの非神経性組織に対する損傷に伴って生じ、正常に機能している体性感覚神経系によって代表される。侵害受容性疼痛は、例えば、熱痛、機械的痛みおよび化学的痛みなどの侵害刺激様式に従って、あるいは、例えば、体性痛または内臓痛などの痛みの位置に従って分類してもよい。
【０１６２】
一実施形態では、激痛状態は体性痛を含む。体性痛は、靱帯、腱、骨、血管およびさらには神経そのものから発生する侵害受容性疼痛である。これは体の侵害受容器で検出される。これらの領域で痛み受容器が不足すると、皮膚痛よりも長い持続期間を有する鈍い局在のはっきりしない痛みが生じる。体性痛の非限定的な例としては、１）例えば、捻挫または筋挫傷によって引き起こされ得る過剰な筋緊張、２）手、手首、肘、肩、首、背中、腰、膝、足、脚または足首の使い過ぎによって生じ得る反復動作疾患、３）例えば、多発性筋炎、皮膚筋炎、狼瘡、線維筋痛、リウマチ性多発筋痛および横紋筋融解症などの体性痛を引き起こす筋障害、４）例えば、使い過ぎ、過度のストレッチ、ウイルス感染、代謝性筋疾患、栄養不足または慢性疲労症候群によって引き起こされる筋肉の痛みなどの筋肉痛、５）例えば、膿瘍、旋毛虫症、インフルエンザ、ライム病、マラリア、ロッキー山紅斑熱、鳥インフルエンザ、普通感冒、市中肺炎、髄膜炎、サル痘、重症急性呼吸器症候群、毒素性ショック症候群、旋毛虫症、腸チフスおよび上気道感染症などの感染症、および６）例えば、コカイン、コレステロールを下げるスタチン（アトルバスタチン、シンバスタチンおよびロバスタチンなど）、および血圧を下げるＡＣＥ阻害剤（エナラプリルおよびカプトプリルなど）などの薬物が挙げられる。体性痛は、表在体性痛または深部体性痛として分類してもよい。表在体性痛は、皮膚または他の表面組織における侵害受容器の活性化により開始し、鋭く明確であり、局在がはっきりしている。表在体性痛を生じる傷害の例としては、軽度の創傷および軽度（第１度）の火傷が挙げられる。深部体性痛は、靱帯、腱、骨、血管、筋膜および筋肉における侵害受容器の刺激によって開始し、鈍く疼く、局在のはっきりしない痛みである。例としては、捻挫および骨折が挙げられる。
【０１６３】
一実施形態では、激痛状態は内臓痛を含む。内臓痛は、典型的にはストレッチまたは虚血により引き起こされる人体器官および内部空洞における侵害受容器の刺激により開始する侵害受容性疼痛である。内臓痛は、拡散性の局在のはっきりしない痛みであり、疼く痛み、吐き気を催す痛み、鈍痛、締め付けられる痛みおよび／または深部痛として表されることがあり、悪心および嘔吐を伴うこともある。内臓痛は局在化が極めて難しく、内臓組織に対する傷害の中には、その感覚が傷害部位とは全く関連のない領域に局在化した「関連」痛として現れ得るものもある。これらの領域で侵害受容器がさらに不足すると、通常は、より痛みが強く、かつ体性痛よりも長い持続期間を有する痛みが生じる。体性痛の非限定的な例としては、１）例えば、過敏性腸症候群および慢性機能性腹痛（ＣＦＡＰ）、機能性便秘および機能性消化不良、非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ）および慢性腹痛などの機能性内臓痛、２）例えば、胃炎、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、憩室炎および胃腸炎）、間質性膀胱炎、腸虚血、胆嚢炎、虫垂炎、胃食道逆流、潰瘍、腎結石、尿路感染、膵炎およびヘルニアなどの慢性の消化管の炎症、３）例えば、サルコイドーシスおよび脈管炎などの自己免疫疾患疼痛、４）例えば、腸の外傷性、炎症性もしくは変性性病変部から生じるか知覚神経支配を侵害する腫瘍によって生じる痛みなどの器質性内臓痛、ならびに、５）例えば、化学療法に付随する痛みまたは放射線療法に付随する痛みなどの治療誘発性内臓痛が挙げられる。
【０１６４】
一実施形態では、激痛状態は病的疼痛を含む。損傷・病的疼痛は、疾患または損傷により器質性疼痛状態が神経系の任意の部分に対して引き起こされたか神経系の異常な機能により引き起こされた激痛状態である。この種の痛みは、疼痛受容体の刺激ではなく、神経組織に対する損傷および異常に機能する体性感覚神経系に関連する。病的疼痛の非限定的な例としては、神経障害性疼痛および機能障害性疼痛が挙げられる。
【０１６５】
一実施形態では、激痛状態は神経障害性疼痛を含む。損傷・神経障害性疼痛は、器質性疼痛状態が末梢神経系、中枢神経系またはその両方からの異常な感覚神経の発火により生じる、体性感覚神経系の損傷または疾患によって引き起こされる病的疼痛である。神経障害性疼痛は、自発痛または誘発痛を含み得、連続的および／または断続的（発作性）成分を有し得る。神経障害性疼痛は、異常感覚（異常な疼痛反応）、例えば、異痛（通常は痛くない刺激に対する疼痛反応）、痛覚過敏（通常は軽度の不快感のみを引き起こす疼痛刺激に対する反応増強）、およびヒペルパチー（短期間の不快感が長期間の激痛になる）を伴うことがある。痛い感覚は、冷感、しびれ、痒み、感覚異常（刺痛すなわち「ピリピリ」感」）、電気ショックおよび灼熱痛または凍傷痛として表わすことができる。神経障害性疼痛の非限定的な例としては、中枢神経障害性疼痛、末梢神経障害性疼痛および求心路遮断性疼痛が挙げられる。
【０１６６】
一実施形態では、激痛状態は中枢神経障害性疼痛を含む。中枢神経系の神経を冒す損傷または疾患は、中枢神経障害性疼痛と呼ばれる。典型的には、このような損傷または疾患は、脳（主に視床）病変部として生じるが、視床上部および視床内領域にも関与し得る。一般に、中枢神経障害性疼痛の発症は通常、中枢神経系に対する損傷を引き起こす最初の症状の発現の発生後に遅れて現れ、痛みの発症は神経脱落からの回復段階中に生じることがある。中枢神経障害性疼痛は、例えば、視床梗塞、脳幹梗塞またはクモ膜下出血、脳静脈血栓症、視床もしくは脳幹を圧迫する脳腫瘍、視床もしくは脳幹を圧迫する脳膿瘍、外傷性脳損傷、脳もしくは脊椎手術後の術後痛、運動障害のための視床手術を含む脳手術後の合併症、多発性硬化症およびパーキンソン病、脊髄損傷、前側方脊髄切断術および交連脊髄切開術などの脊椎手術後の合併症、前脊髄動脈症候群およびワレンベルグ症候群などの虚血性病変、脊髄空洞症、放射線脊髄病、ＨＩＶ脊髄症などの脳卒中後状態に現れることもある。
【０１６７】
一実施形態では、激痛状態は末梢神経障害性疼痛を含む。末梢神経系の感覚神経、運動神経および／または自律神経を冒す損傷または疾患は、末梢神経障害性疼痛と呼ばれる。末梢神経障害性疼痛は、末梢神経が脳および脊髄へ／からの情報の伝達に失敗した際に生じ、その結果、痛み、感覚消失または筋肉制御不能が生じる。場合によっては、血管、腸および他の器官を制御する神経の不全により、異常血圧、消化不良および他の基本的生体プロセスの喪失が生じる。また、症状は、その状態が全身または１つの神経のみを冒すか否かによって決まる。神経障害の危険因子としては、糖尿病、アルコールの大量摂取、特定の化学薬品や薬物への曝露、長期間の神経圧迫が挙げられる。末梢神経障害の遺伝的素因を有する人もいる。末梢神経障害性疼痛の４つの主要なパターンは、単神経障害、多発性単神経障害、多発性神経障害および自律神経障害である。
【０１６８】
一実施形態では、激痛状態は単神経障害を含む。単神経障害は、単一の神経または神経群を冒す機能低下または病的変化を伴う末梢神経障害である。単神経障害は、ほとんどの場合、傷害または外傷に起因する局所領域に対する損傷により引き起こされるが、時折、全身性疾患により孤立した神経損傷が引き起こされることがある。通常の原因は、直接的な外傷、長期間の神経圧迫、および近くの身体構造に対する腫れまたは傷害による神経の圧迫である。当該損傷としては、神経または神経細胞の一部（軸索）の髄鞘（被覆）の破壊が挙げられる。この損傷は、神経を通る活動電位の伝導を遅らせるか防止する。単神経障害は、体の任意の部分に関与し得る。単神経障害性疼痛は、例えば、坐骨神経機能障害、一般的な腓骨神経機能障害、橈骨神経機能障害、尺骨神経機能障害、第６脳神経単神経障害、第７脳神経単神経障害、第３脳神経単神経障害（圧迫型）、第３脳神経単神経障害（糖尿病型）、腋窩神経機能障害、手根管症候群、大腿神経機能障害、脛骨神経機能障害、ベル麻痺、胸郭出口症候群、手根管症候群または他の限局性絞扼性神経障害、および第６（外転）脳神経麻痺に関連する。
【０１６９】
一実施形態では、激痛状態は多発性単神経障害を含む。多発性単神経障害は、非対称的にいくつかの非隣接神経を連続的または同時に冒す機能低下または病的変化を伴う末梢神経障害である。多発性単神経障害に基づく神経障害性疼痛は、数日から数年にわたって発症し得、典型的には個体の神経の感覚および運動機能の急性または亜急性喪失を示す。関与のパターンは非対称であるが、疾患が進行するにつれて、神経脱落がより集密的かつ対称的になり、多発性神経障害との区別が難しくなる。多発性単神経障害は、深部の疼く痛みを特徴とする痛みであって、夜間に悪化し、腰、臀部または脚に現れる痛みを頻繁に引き起こすこともある。多発性単神経障害は、急性の片側のみの深刻な手足の痛みおよびその後の前筋脱力感および膝蓋反射の消失を特徴とする痛みも引き起こすことがある。多発性単神経障害疼痛は、例えば、糖尿病、感染症（例えば、ライ病、ライム病、ＨＩＶなど）および毒性に関連する。
【０１７０】
一実施形態では、激痛状態は多発性神経障害を含む。多発性神経障害は、体中に広がる複数の神経を対称的に冒す、機能低下または病的変化を伴う末梢神経障害である。多発性神経障害は、急性的に警告なしに現れたり、あるいは慢性的に長期間にわたって徐々に発症したりすることがある。多くの多発性神経障害は、運動および感覚障害の両方に関与し、自律神経系の機能障害に関与し得るものもある。これらの障害は多くの場合、対称的であり、通常は、末梢神経系全体を冒す各種系統的な病気および疾患プロセスに起因する。多発性神経障害は、足や手を冒し、脱力感、感覚消失、ピリピリ感または灼熱痛を引き起こすことが非常に多い。多発性神経障害は、異なる方法で、例えば、原因、進行速度または関与する体の部分により分類することができる。また、多発性神経障害のクラスは、神経細胞の主にどの部分（すなわち、軸索、髄鞘または細胞体）が冒されているかにより区別される。
【０１７１】
一実施形態では、激痛状態は遠位軸索症を含む。遠位軸索症すなわち「逆行性神経障害」は、ニューロンの何らかの代謝異常または毒性障害により生じる。この障害は、糖尿病、腎不全、不全症候群（栄養不良やアルコール依存症など）などの代謝性疾患によって引き起こされたり、化学療法などの毒素または薬物の作用により引き起こされたりすることがある。遠位軸索症の最も一般的な原因は糖尿病であり、最も一般的な遠位軸索症は、糖尿病性神経障害である。この障害は、冒されている軸索の種類すなわち大径線維、小径線維またはその両方であるかに従って分類することができる。軸索の最遠位部は通常、最初に悪化する部分であり、軸索萎縮が神経の細胞体に向かってゆっくりと進行する。原因が除去された場合、再生は可能であるが、その予後は、刺激の持続期間および重症度によって決まる。遠位軸索症に罹患している人々は通常、対称的な「ストッキング・手袋型（stocking and glove）」分布を有する感覚運動障害を呈する。また、深部腱反射および自律神経系機能が患部において失われたり低下したりする。
【０１７２】
一実施形態では、激痛状態は髄鞘障害を含む。髄鞘障害すなわち「脱髄性多発性神経障害」は、髄鞘（またはそれを産生および含有するシュワン細胞）の消失に起因する。この脱髄では軸索は損なわれないままであるが、神経細胞の軸索を介した活動電位の伝導を遅くしたり完全に遮断したりする。最も一般的な原因は、急性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＡＩＤＰ、ギラン・バレー症候群の最も一般的な形態）であるが、他の原因としては、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＤＰ）、遺伝性代謝異常（例えば、白質萎縮症）および毒素が挙げられる。
【０１７３】
一実施形態では、激痛状態は神経細胞障害を含む。神経細胞障害は、末梢神経系ニューロンの破壊に起因する。この障害は、運動ニューロン疾患、感覚神経細胞障害（例えば、帯状疱疹）、毒素または自律神経機能障害により引き起こされ得る。化学療法薬剤ビンクリスチンなどの神経毒が、神経細胞障害を引き起こすことがある。神経細胞障害を有する人は、原因、神経細胞を冒す方法および最も冒されている神経細胞の種類に応じて、異なった示し方をすることがある。
【０１７４】
多発性神経障害を引き起こし得る数多くの病気が存在する。末梢神経障害性疼痛としては、糖尿病性神経障害などの全身性疾患に伴う神経障害、アルコール性神経障害および灼熱脚症候群などの代謝性疾患に伴う神経障害、帯状疱疹およびＨＩＶなどのウイルス感染に伴う神経障害、栄養不足に伴う神経障害、毒素に伴う神経障害、腫瘍圧迫に伴う神経障害、悪性腫瘍の遠隔発現に伴う神経障害、化学療法などの薬物に伴う神経障害、放射線に伴う神経障害、免疫介在性障害に伴う神経障害、および神経幹への身体外傷に伴う神経障害が挙げられるが、これらに限定されない。多発性神経障害性疼痛としては、ポリオ後症候群、乳房切除後症候群、糖尿病性神経障害、アルコール性神経障害、アミロイド、毒素、ＡＩＤＳ、甲状腺機能低下症、尿毒症、ビタミン欠乏症、化学療法誘発性疼痛、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）治療、ギラン・バレー症候群またはファブリー病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
一実施形態では、激痛状態は自律神経障害を含む。自律神経障害は、非自発的非感覚神経系（すなわち自律神経系）を冒す、機能低下または病的変化を伴う末梢神経障害である。自律神経障害は、主として、膀胱、筋肉、心血管系、消化管および生殖器などの内臓を冒す多発性神経障害の形態である。
【０１７６】
末梢神経障害性疼痛は、全身性疾患、代謝異常、栄養障害、薬剤誘発性障害、外傷性傷害、外傷症候群、絞扼性神経障害、術後痛、外科手術後の合併症、ＨＩＶ感覚性神経障害、脱髄性多発神経根筋障害、帯状疱疹後神経痛、神経根引き抜き損傷、三叉神経痛などの頭蓋神経痛、神経障害性癌疼痛、末梢神経、神経叢および神経根の圧迫、傍腫瘍性末梢神経障害、神経節障害（ｇａｎｇｌｉｏｎｏｐａｔｈｙ）、化学療法、放射線および外科手術などの癌治療の合併症ならびにＩ型およびＩＩ型などの複合性局所疼痛症候群において現れることがある。
【０１７７】
一実施形態では、激痛状態は神経痛を含む。神経痛は、通常は神経構造において実証可能な病的変化が全く伴わない１つ以上の特定の神経の経路に沿って放射状に広がる末梢神経障害性疼痛である。冒されている神経は、接触、温度および圧力を感じる役割を担う。摂食、会話、洗顔またはあらゆる軽い接触もしくは感覚などの単純な刺激が（そよ風の感覚でさえも）、発作を引き起こすことがある。この発作は、群発または単発で生じ得る。一般に、神経痛は、通常は２分未満の非常に激しい痛みの短い発症を引き起こす。但し、神経痛の典型的な形態では、この痛みは、単なる疼きから激痛に及ぶ痛みとして現れ、長期間持続することもある。症状としては、各発症で同じ位置において、あらゆる場所（通常は体表またはその近く）に位置する鋭い痛み、刺すような痛みまたは絶えず続く痛み、灼熱痛、特定の神経の経路に沿った痛み、痛みに起因する冒されている体の一部の機能障害または同時に起きる運動神経損傷に起因する筋脱力感、皮膚の敏感性増加または冒されている皮膚領域のしびれが挙げられ、あらゆる接触または圧迫が痛みとして解釈される。動くことが辛い場合もある。神経痛としては、三叉神経痛、舌咽神経痛、帯状疱疹後神経痛（例えば、ヘルペスウイルス、梅毒およびライム病によって引き起こされる）、手根管症候群、知覚異常性大腿神経痛、坐骨神経痛および非定型顔面痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
一実施形態では、激痛状態は、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）を含む。ＣＲＰＳは、交感神経依存性疼痛により生じる神経障害である。未知ではあるが、その機序には、異常な交感神経−体性神経の結合（エファプス）、局所の炎症性変化および脊髄における変化が関与していると思われる。ＣＲＰＳは２つの形態で現れる。ＣＲＰＳ１（灼熱痛症候群）は、軽度または重度の傷害後に、ほとんどの場合、腕または脚に生じる慢性の神経障害である。ＣＲＰＳ１は、激痛、爪、骨および皮膚における変化ならびに冒されている手足における接触に対する敏感性の増加を伴う。ＣＲＰＳ２（灼熱痛）は、神経に対する特定された傷害によって引き起こされ、血管運動および発汗機能異常ならびにその後の栄養変化と同時に発生することが多い外傷性神経病変後の持続的な灼熱痛症候群、異痛およびヒペルパチーを引き起こす。
【０１７９】
一実施形態では、激痛状態は関連痛を含む。関連痛は、痛み刺激部位から離れた領域に局在化した痛みにより生じる。多くの場合、関連痛は、その元の場所またはその近くで神経が圧迫または損傷された場合に生じる。このような場合、痛みの感覚は一般に、たとえ損傷が他の場所で生じても、神経が仕える領域で感じられる。一般的な例は、椎間板ヘルニアにおいて生じ、椎間板ヘルニアでは、脊髄から生じる神経根が隣接する椎間板物質によって圧迫される。痛みは、損傷した椎間板自体から生じる場合もあるが、圧迫された神経が仕える領域（例えば、大腿、膝または足）でも感じられる。永久的な神経損傷が生じていない限り、神経根に対する圧迫を軽減すると関連痛を改善させることができる。心筋虚血（心筋組織の一部への血流の欠乏）は恐らく、関連痛の最もよく知られている例であり、その感覚は、胸郭上部に制限された感覚として、あるいは左肩、腕、さらに手における痛みとして生じ得る。
【０１８０】
一実施形態では、激痛状態は、求心路遮断性疼痛を含む。末梢もしくは中枢求心性神経活動に影響を与える損傷または疾患は、求心路遮断性疼痛と呼ばれる。求心路遮断性疼痛は、体の一部からの感覚入力の部分的または完全な消失に起因し、中枢神経系からの末梢感覚線維もしくは神経のいずれかを妨害することにより引き起こされ得る。この種の痛みの根底にある機序は知られていないが、活性化閾値の低下および受容野の拡大と共に中枢ニューロンの感作が関与している思われる。求心路遮断性疼痛症候群としては、幻肢痛、脳損傷、脊髄損傷、腰部神経根障害、脳卒中後疼痛、対麻痺、腕神経叢または末梢神経の他の種類の病変部の引き抜き、中枢神経系の病態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
一実施形態では、激痛状態は機能障害性疼痛を含む。機能障害性疼痛は、器質性疼痛状態が体性感覚神経系の異常機能によって引き起こされるが、神経系の任意の部分の識別可能な病変部によって開始されない病的疼痛である。神経障害性疼痛と同様に、機能障害性疼痛は一般に、灼熱痛、冷感、電気ショック、「ピリピリ」感、しびれおよび痒みとして表わされる。
【０１８２】
一実施形態では、激痛状態は、頭痛（ｈｅａｄａｃｈｅ）を含む。激痛状態は、頭における軽度の痛みから激痛状態に及ぶ頭痛（医学的には頭痛（ｃｅｐｈａｌｇｉａ）として知られている）であってもよく、時には、頸部痛または上背痛も頭痛として解釈されることもある。頭痛は、根底にある局所もしくは全身性疾患を示している場合もあればそれ自体が疾患である場合もある。頭痛としては、筋肉性／筋性頭痛、血管性頭痛、牽引性頭痛、炎症性頭痛、慢性副鼻腔炎頭痛、ホルモン頭痛、反跳性頭痛、器質性頭痛および発作性頭痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８３】
一実施形態では、激痛状態は筋肉性／筋性頭痛を含む。筋肉性／筋性頭痛は、顔および首の筋肉の拘縮または緊張が関与していると思われ、前頭に放射状に広がることがある。緊張型頭痛は、筋性頭痛の最も一般的な形態である。緊張型頭痛は、頭、頭皮または首における痛みまたは不快感を伴う状態であり、通常、これらの領域における筋肉の緊張に関連している。緊張型頭痛は、首および頭皮の筋肉の収縮により生じる。この筋肉の収縮の原因の１つは、ストレス、鬱病または不安に対する反応である。頭を動かすことなく１つの位置に長期間維持させるあらゆる動作により、頭痛が引き起こされる可能性がある。そのような動作としては、タイピングまたはコンピュータの使用、手を使う細かい作業および顕微鏡の使用が挙げられる。低温の部屋での睡眠または首を異常な位置にしたままの睡眠も、この種の頭痛を引き起こすことがある。緊張型頭痛としては、一時的な緊張型頭痛および慢性の緊張型頭痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８４】
一実施形態では、激痛状態は血管性頭痛を含む。最も一般的な種類の血管性頭痛は片頭痛である。他の種類の血管性頭痛としては、繰り返し発症する激しい痛みを引き起こす群発性頭痛および高血圧に起因する頭痛が挙げられる。
【０１８５】
一実施形態では、激痛状態は片頭痛を含む。片頭痛は、一般に繰り返し起こる頭痛を伴う不均一な障害である。片頭痛は、例えば、悪心、嘔吐または光過敏などの他の症状と共に生じるため、その他の頭痛とは異なる。ほとんどの人が、頭の片側でのみ拍動痛を感じる。前兆症状の種類、前駆症状の存在または回転性めまいなどの関連症状などの臨床的特徴が、根底にある異なる病態生理学的および遺伝的機序を有する患者のサブグループにおいて認められることがある。片頭痛としては、前兆のない片頭痛（一般的片頭痛）、前兆のある片頭痛（古典的片頭痛）、月経性片頭痛、片頭痛等価症（無頭痛性頭痛）、複雑型片頭痛、腹性片頭痛および混合型の緊張型片頭痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８６】
一実施形態では、激痛状態は群発性頭痛を含む。群発性頭痛は、頭の一方（片側のみ）に影響を与え、流涙および鼻詰まりに関連していることがある。この頭痛は群発し、数週間にわたって毎日同時に繰り返し起こった後、一時的に軽くなる。
【０１８７】
一実施形態では、激痛状態は副鼻腔炎頭痛を含む。副鼻腔炎は、副鼻腔の細菌性、真菌性、ウイルス性、アレルギー性または自己免疫性の炎症である。慢性副鼻腔炎は、普通感冒の最も一般的な合併症のうちの１つである。症状としては、鼻詰まり、顔面痛、頭痛、熱、全身倦怠感、どろどろした緑色もしくは黄色の鼻汁、腰をかがめた際に悪化する顔の膨満感が挙げられる。少数の症例では、慢性の上顎副鼻腔炎は、歯牙感染による細菌の伝搬により引き起こされることもある。慢性の肥厚性好酸球性副鼻腔炎は、慢性副鼻腔炎の非感染型である。
【０１８８】
一実施形態では、激痛状態は牽引性頭痛を含む。牽引性および炎症性頭痛は通常、脳卒中から副鼻腔感染に及ぶ他の障害の症状である。
【０１８９】
一実施形態では、激痛状態は反跳性頭痛を含む。反跳性頭痛は、薬物乱用頭痛としても知られており、頭痛を和らげるために薬をあまりに頻繁に飲んだ際に生じる。反跳性頭痛は毎日頻繁に生じ、非常に辛い場合がある。
【０１９０】
一実施形態では、激痛状態は発作性頭痛を含む。発作性頭痛は、発作活動を伴う頭痛である。
【０１９１】
一実施形態では、激痛状態は心因性疼痛を含む。心因性疼痛は、精神疼痛または身体表現性疼痛とも呼ばれ、精神的、情動的もしくは行動的因子により、引き起こされたり、増大したり、長引いたりする痛みである。頭痛、背痛および胃痛は、心因性として診断される場合がある。医療関係者や一般人のどちらもが心理的原因から来る痛みは「本物」ではないと考える傾向があるため、罹患者は非難されることが多い。しかし、専門医は、この痛みが、あらゆる他の原因による痛みと同程度に現実的かつ苦痛なものであるとみなしている。長期間の痛みを有する個人は、頻繁に精神的混乱を示す。
【０１９２】
一実施形態では、激痛状態は炎症性疼痛を含む。炎症性疼痛は、器質性疼痛状態が侵害受容性疼痛経路を活性化および感作する組織炎症部位におけるメディエータの放出により引き起こされる激痛状態である。この種の痛みは、慢性炎症反応により引き起こされるあらゆる組織損傷に関連している。炎症性疼痛は、関節障害、自己免疫疾患、結合組織異常、傷害、感染および神経炎に関連している場合がある。
【０１９３】
一実施形態では、激痛状態は炎症性疼痛を含まない。
【０１９４】
一実施形態では、激痛状態は、炎症反応によって引き起こされない。
【０１９５】
本明細書に開示されている医薬組成物は、個体に投与される。個体は典型的には人間である。典型的には、従来の激痛治療の候補であるあらゆる個体が、本明細書に開示されている激痛治療の候補である。術前評価は典型的に、当該処置の全ての関連するリスクと利点を開示する徹底的なインフォームドコンセントに加えて、日常的な病歴の確認および健康診断を含む。
【０１９６】
本明細書に開示されている医薬組成物は、治療的有効量の治療用化合物を含んでいてもよい。本明細書で使用される「有効量」という用語は、「治療的有効量」「有効な用量」または「治療的有効用量」と同義であり、激痛状態の治療に関して使用する場合、所望の治療効果を達成するのに必要な本明細書に開示されている治療用化合物の最少用量を指し、激痛状態に関連する症状を軽減するのに十分な用量を含む。激痛状態を治療する際の本明細書に開示されている治療用化合物の有効性は、１つ以上の臨床症状および／またはその状態に関連する生理的指標に基づいて、個体における改善を観察することにより決定することができる。激痛状態の改善は、併用療法の必要性の低下によって示すこともできる。
【０１９７】
特定の激痛状態のために個体に投与される本明細書に開示されている治療用化合物の適当な有効量は、限定されるものではないが、激痛状態の種類、激痛状態の位置、激痛状態の原因、激痛状態の重症度、所望の軽減の程度、所望の軽減の持続期間、使用される特定の治療用化合物、使用される治療用化合物の排泄率、使用される治療用化合物の薬力、本組成物に含まれる他の化合物の性質、特定の製剤、特定の投与経路、特定の特性、患者の病歴および危険因子（例えば、年齢、体重、健康状態など）またはそれらの任意の組み合わせなどの因子を考慮して、当業者が決定することができる。さらに、治療用化合物を繰り返し投与する場合、治療用化合物の有効量は、さらに、限定されるものではないが、投与の頻度、本治療用化合物の半減期またはそれらの任意の組み合わせなどの因子によって決まる。本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、ヒトへの投与前に、動物モデルを用いた生体外アッセイや生体内投与研究により推定することができることを当業者は知っている。
【０１９８】
本実施形態の態様では、治療的有効量の本明細書に開示されている治療用化合物は、激痛状態に関連する症状を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％軽減する。本実施形態の他の態様では、治療的有効量の本明細書に開示されている治療用化合物は、激痛状態に関連する症状を、例えば、最大で１０％、最大で１５％、最大で２０％、最大で２５％、最大で３０％、最大で３５％、最大で４０％、最大で４５％、最大で５０％、最大で５５％、最大で６０％、最大で６５％、最大で７０％、最大で７５％、最大で８０％、最大で８５％、最大で９０％、最大で９５％または最大で１００％軽減する。本実施形態のさらに他の態様では、治療的有効量の本明細書に開示されている治療用化合物は、激痛状態に関連する症状を、例えば、約１０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約６０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約９０％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約２０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、約３０％〜約１００％、約３０％〜約９０％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約６０％または約３０％〜約５０％軽減する。
【０１９９】
本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の治療的有効量は一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも５．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４５ｍｇ／ｋｇ／日または少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。
【０２００】
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日または約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。
【０２０１】
投与は、単回投与であっても累積投与（連続投与）であってもよく、当業者が容易に決定することができる。例えば、激痛状態の治療は、本明細書に開示されている医薬組成物の有効用量の１回限りの投与を含んでもよい。あるいは、激痛状態の治療は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、数日に１回または毎週１回などの様々な期間にわたって行われる医薬組成物の有効用量の複数回投与を含んでもよい。投与のタイミングは、個体の症状の重症度などの因子によって個体ごとに異なり得る。例えば、本明細書に開示されている医薬組成物の有効用量を、不確定な期間にわたって、あるいは個体がもはやその治療法を必要としなくなるまで、個体に１日１回投与することができる。当業者であれば、治療過程全体を通して個体の状態を監視することができ、かつ投与される本明細書に開示されている医薬組成物の有効量をそれに応じて調整することができることを理解している。
【０２０２】
各種投与経路が、本明細書に開示されている激痛状態の治療方法に従って本明細書に開示されている治療用化合物を投与するのに有用であり得る。例えば、治療される激痛状態の種類、治療される激痛状態の位置、使用される具体的な治療用化合物もしくは組成物または本組成物に含まれる他の化合物ならびに個体の病歴、危険因子および症状に応じて、医薬組成物を、任意の様々な手段により個体に投与してもよい。従って、局所、経腸または非経口投与経路は、本明細書に開示されている激痛状態を治療するのに適し得、そのような経路は、本明細書に開示されている治療用化合物もしくは組成物の局所および全身送達の両方を含む。本明細書に開示されている１種の治療用化合物または本明細書に開示されている２種以上の治療用化合物のいずれかを含む組成物は、吸入、局所、鼻腔内、舌下、注射、注入、点滴注入、直腸内および／または膣内での使用を意図しており、医薬組成物の製造のために当該技術分野で知られている任意の方法に従って調製してもよい。
【０２０３】
一実施形態では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている治療用化合物を含む医薬組成物により、本明細書に開示されているアジュバントを含まないこと以外は同じである医薬組成物に含まれる本治療用化合物の体内分布とは異なる本治療用化合物の体内分布が生じる。
【０２０４】
別の実施形態では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている医薬組成物の治療用化合物は、マクロファージに送達される。マクロファージは、痛みに繋がり得る炎症反応の制御に関与していると考えられている主要な細胞型のうちの一つである。マクロファージ中に存在する、抗疼痛活性を有する得られる高レベの治療用化合物により、臨床的に有効な激痛状態の治療がもたらされる。本実施形態の一態様では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている医薬組成物の治療的有効量の治療用化合物は、マクロファージに優先的に送達される。本実施形態の他の態様では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている医薬組成物の治療用化合物は、マクロファージに実質的に送達される。本実施形態のさらに他の態様では、個体に投与するとすぐにマクロファージに送達される本明細書に開示されている医薬組成物の治療用化合物の量は、投与される医薬組成物に含まれる本治療用化合物の総量の、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％である。本実施形態のさらに他の態様では、個体に投与するとすぐにマクロファージに送達される本明細書に開示されている医薬組成物の治療用化合物の量は、投与される医薬組成物に含まれる本治療用化合物の総量の、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約３５％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約４５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５％〜約８０％、約１０％〜約８０％、約１５％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約２５％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約３５％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約４５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約５％〜約７０％、約１０％〜約７０％、約１５％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約２５％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約３５％〜約７０％、約４０％〜約７０％、約４５％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲である。
【０２０５】
別の実施形態では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている医薬組成物の治療用化合物が樹状細胞に送達される。樹状細胞は、生得免疫と適応免疫との相互作用を調整すると考えられている主要な細胞型のうちの一つである。樹状細胞中に存在する、抗疼痛活性を有する得られる高レベルの治療用化合物により、臨床的に有効な激痛状態の治療がもたらされる。本実施形態の一態様では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている医薬組成物の治療的有効量の治療用化合物が、優先的に樹状細胞に送達される。本実施形態の他の態様では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている医薬組成物の治療用化合物が、実質的に樹状細胞に送達される。本実施形態のさらに他の態様では、個体に投与するとすぐに樹状細胞に送達される本明細書に開示されている医薬組成物の治療用化合物の量は、投与される医薬組成物に含まれる本治療用化合物の総量の、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％である。本実施形態のさらに他の態様では、個体に投与するとすぐに樹状細胞に送達される本明細書に開示されている医薬組成物の治療用化合物の量は、投与される医薬組成物に含まれる本治療用化合物の総量の、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約３５％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約４５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５％〜約８０％、約１０％〜約８０％、約１５％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約２５％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約３５％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約４５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約５％〜約７０％、約１０％〜約７０％、約１５％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約２５％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約３５％〜約７０％、約４０％〜約７０％、約４５％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲である。
【０２０６】
別の実施形態では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている医薬組成物は、胃の刺激を減少させる。本実施形態の一態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、実質的に胃の刺激を減少させる。さらに別の実施形態では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバントを含まないこと以外は同じである本明細書に開示されている医薬組成物と比較した場合、胃の刺激を減少させる。本実施形態の一態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバントを含まないこと以外は同じである本明細書に開示されている医薬組成物と比較した場合、実質的に胃の刺激を減少させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、胃の刺激を、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、胃の刺激を、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約３５％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約４５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５％〜約８０％、約１０％〜約８０％、約１５％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約２５％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約３５％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約４５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約５％〜約７０％、約１０％〜約７０％、約１５％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約２５％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約３５％〜約７０％、約４０％〜約７０％、約４５％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で減少させる。
【０２０７】
別の実施形態では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている医薬組成物は、腸の刺激を減少させる。本実施形態の一態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、実質的に腸の刺激を減少させる。さらに別の実施形態では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバントを含まないこと以外は同じである本明細書に開示されている医薬組成物と比較した場合、腸の刺激を減少させる。本実施形態の一態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバントを含まないこと以外は同じである本明細書に開示されている医薬組成物と比較した場合、実質的に腸の刺激を減少させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバントを含まないこと以外は同じである本明細書に開示されている医薬組成物と比較した場合、腸の刺激を、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも１００％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバントを含まないこと以外は同じである本明細書に開示されている医薬組成物と比較した場合、腸の刺激を、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約３５％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約４５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５％〜約８０％、約１０％〜約８０％、約１５％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約２５％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約３５％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約４５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約５％〜約７０％、約１０％〜約７０％、約１５％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約２５％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約３５％〜約７０％、約４０％〜約７０％、約４５％〜約７０％または約５０％〜約７０％減少させる。
【０２０８】
治療の全体的治療効果を増加させるために、本明細書に開示されている医薬組成物を他の治療用化合物と組み合わせて個体に投与することもできる。適応症を治療するための複数の化合物の使用により、副作用の存在を抑えながら有益な効果を増加させることができる。
【０２０９】
本発明の態様は、以下のように記載することもできる。
１．ａ）抗疼痛活性を有する治療用化合物と、ｂ）室温の固体脂質と、ｃ）室温の液体脂質とを含む固溶体医薬組成物。
２．安定化剤をさらに含む、実施形態１に記載の固溶体医薬組成物。
３．中和剤をさらに含む、実施形態１または２に記載の固溶体医薬組成物。
４．界面活性剤を含まない、実施形態１〜３に記載の固溶体医薬組成物。
５．親水性溶媒を含まない、実施形態１〜４に記載の固溶体医薬組成物。
６．抗疼痛活性により激痛反応を減少させる、実施形態１〜５に記載の固溶体医薬組成物。
７．抗疼痛活性により激痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態６に記載の固溶体医薬組成物。
８．抗疼痛活性により侵害受容性疼痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
９．抗疼痛活性により侵害受容性疼痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態８に記載の固溶体医薬組成物。
１０．抗疼痛活性により侵害受容器によって媒介される疼痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
１１．抗疼痛活性により侵害受容器によって媒介される疼痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態１０に記載の固溶体医薬組成物。
１２．抗疼痛活性により体性痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
１３．抗疼痛活性により体性痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態１２に記載の固溶体医薬組成物。
１４．抗疼痛活性により内臓痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
１５．抗疼痛活性により内臓痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態１４に記載の固溶体医薬組成物。
１６．抗疼痛活性により病的疼痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
１７．抗疼痛活性により病的疼痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態１６に記載の固溶体医薬組成物。
１８．抗疼痛活性により神経障害性疼痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
１９．抗疼痛活性により神経障害性疼痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態１８に記載の固溶体医薬組成物。
２０．抗疼痛活性により中枢神経障害性疼痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
２１．抗疼痛活性により中枢神経障害性疼痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態２０に記載の固溶体医薬組成物。
２２．抗疼痛活性により末梢神経障害性疼痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
２３．抗疼痛活性により末梢神経障害性疼痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態２２に記載の固溶体医薬組成物。
２４．抗疼痛活性により単神経障害性疼痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
２５．抗疼痛活性により単神経障害性疼痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態２４に記載の固溶体医薬組成物。
２６．抗疼痛活性により多発性単神経障害疼痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
２７．抗疼痛活性により多発性単神経障害疼痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態２６に記載の固溶体医薬組成物。
２８．抗疼痛活性により多神経障害性疼痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
２９．抗疼痛活性により多神経障害性疼痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態２８に記載の固溶体医薬組成物。
３０．抗疼痛活性により自律神経障害性疼痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
３１．抗疼痛活性により自律神経障害性疼痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態３０に記載の固溶体医薬組成物。
３２．抗疼痛活性により神経痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
３３．抗疼痛活性により神経痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態３２に記載の固溶体医薬組成物。
３４．抗疼痛活性により複合性局所疼痛症候群疼痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
３５．抗疼痛活性により複合性局所疼痛症候群疼痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態３４に記載の固溶体医薬組成物。
３６．抗疼痛活性により関連痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
３７．抗疼痛活性により関連痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態３６に記載の固溶体医薬組成物。
３８．抗疼痛活性により求心路遮断性疼痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
３９．抗疼痛活性により求心路遮断性疼痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態３８に記載の固溶体医薬組成物。
４０．抗疼痛活性により機能障害性疼痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
４１．抗疼痛活性により機能障害性疼痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態３８に記載の固溶体医薬組成物。
４２．抗疼痛活性により頭痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
４３．抗疼痛活性により頭痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態４２に記載の固溶体医薬組成物。
４４．抗疼痛活性により片頭痛反応を減少させる、実施形態１〜７に記載の固溶体医薬組成物。
４５．抗疼痛活性により片頭痛反応を少なくとも１０％減少させる、実施形態４４に記載の固溶体医薬組成物。
４６．本治療用化合物は、本化合物が有機溶媒に可溶であることを示すｌｏｇＰ値を有する、実施形態１〜４５に記載の固溶体医薬組成物。
４７．本治療用化合物は、３．０以上のｌｏｇＰ値を有する、実施形態１〜４６に記載の固溶体医薬組成物。
４８．本治療用化合物は、約２．２〜約３．０のｌｏｇＰ値を有する、実施形態１〜４６に記載の固溶体医薬組成物。
４９．本治療用化合物は、約２．０以下のｌｏｇＰ値を有する、実施形態１〜４６に記載の固溶体医薬組成物。
５０．本治療用化合物は、疎水性である極性表面積を有する、実施形態１〜４９に記載の医薬組成物。
５１．本治療用化合物は、８．０ｎｍ２未満の極性表面積を有する、実施形態１〜５０に記載の医薬組成物。
５２．本治療用化合物は、６．０ｎｍ２未満の極性表面積を有する、実施形態１〜５０に記載の医薬組成物。
５３．本治療用化合物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む、実施形態１〜５２に記載の医薬組成物。
５４．ＮＳＡＩＤは、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはそれらの組み合わせを含む、実施形態５３に記載の医薬組成物。
５５．本治療用化合物は、ＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲβ／δ作動薬、ＰＰＡＲγ作動薬またはグリタザールを含む、実施形態１〜５４に記載の医薬組成物。
５６．本治療用化合物は、免疫抑制剤、尿酸排泄促進薬、アグリコンまたはカンナビジオールを含む、実施形態１〜５５に記載の医薬組成物。
５７．本治療用化合物は、リアノジン受容体拮抗薬を含む、実施形態１〜５６に記載の医薬組成物。
５８．リアノジン受容体拮抗薬は、アズモレンまたはダントロレンである、実施形態５７に記載の医薬組成物。
５９．本治療用化合物は、核内受容体結合剤を含む、実施形態１〜５８に記載の医薬組成物。
６０．核内受容体結合剤は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）結合剤、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）結合剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）結合剤、ビタミンＤ結合剤またはそれらの組み合わせを含む、実施形態５９に記載の医薬組成物。
６１．本治療用化合物は、高脂血症薬を含む、実施形態１〜６０に記載の医薬組成物。
６２．高脂血症薬は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブラート、スタチン、トコトリエノール、ナイアシン、胆汁酸金属イオン封鎖剤（樹脂）、コレステロール吸収阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、交感神経作用アミンまたはそれらの組み合わせを含む、実施形態６１に記載の医薬組成物。
６３．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンを含む、実施形態６２に記載の医薬組成物。
６４．ＡＣＥ阻害剤は、スルフヒドリル含有剤、ジカルボン酸含有剤、ホスホン酸含有剤、カソキニンおよびラクトキニンを含む、実施形態６２に記載の医薬組成物。
６５．ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ＰＤＥ１選択的阻害剤、ＰＤＥ２選択的阻害剤、ＰＤＥ３選択的阻害剤、ＰＤＥ４選択的阻害剤、ＰＤＥ５選択的阻害剤またはＰＤＥ１０選択的阻害剤を含む、実施形態６２に記載の医薬組成物。
６６．フィブラートは、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートまたはそれらの組み合わせを含む、実施形態６２に記載の医薬組成物。
６７．スタチンは、アトルバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンまたはそれらの組み合わせを含む、実施形態６２に記載の医薬組成物。
６８．ナイアシンは、アシピモックス、ナイアシン、ニコチンアミド、ビタミンＢ３またはそれらの組み合わせを含む、実施形態６２に記載の医薬組成物。
６９．胆汁酸金属イオン封鎖剤は、コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポールまたはそれらの組み合わせを含む、実施形態６２に記載の医薬組成物。
７０．コレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブ、フィトステロール、ステロール、スタノールまたはそれらの組み合わせを含む、実施形態６２に記載の医薬組成物。
７１．脂肪吸収阻害剤は、オルリスタットを含む、実施形態６２に記載の医薬組成物。
７２．交感神経作用アミンは、クレンブテロール、サルブタモール、エフェドリン、プソイドエフェドリン、メタンフェタミン、アンフェタミン、フェニレフリン、イソプロテレノール、ドブタミン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、カチン、カチノン、メトカチノン、コカイン、ベンジルピペラジン（ＢＺＰ）、メチレンジオキシピロバレロン（ＭＤＰＶ）、４−メチルアミノレックス、ペモリン、フェンメトラジン、プロピルヘキセドリンまたはそれらの組み合わせを含む、実施形態６２に記載の医薬組成物。
７３．本治療用化合物は、抗癌剤を含む、実施形態１〜７２に記載の医薬組成物。
７４．抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイドおよびテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤または抗腫瘍性抗生物質を含む、実施形態７３に記載の医薬組成物。
７５．本治療用化合物は、メトホルミン、クルクミン、グリチルレチン酸または６−ショウガオールを含む、実施形態１〜７４に記載の医薬組成物。
７６．本治療用化合物は、抗生物質を含む、実施形態１〜７４に記載の医薬組成物。
７７．抗生物質は、イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミドまたはエタンブトールを含む、実施形態７６に記載の医薬組成物。
７８．本治療用化合物は抗蠕虫薬を含む、実施形態１〜７７に記載の医薬組成物。
７９．抗蠕虫薬は、アバメクチン、モネパンテルなどのアミノアセトニトリル、ベンズイミダゾール、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、レバミゾール、ニクロサミド、エモデプシドなどのオクタデプシペプチド、ホスホン酸（メトリホナート）、プラジカンテル、デルクアンテルなどのスピロインドールまたはスラミン、パモ酸ピランテルを含む、実施形態７８に記載の医薬組成物。
８０．本治療用化合物は抗マラリア薬を含む、実施形態１〜７９に記載の医薬組成物。
８１．抗マラリア薬は、アモジアキン、アルテミシニン、アトバコン、クロロキン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ハロファントリン、メフロキン、プリマキン、プログアニル、ピリメタミン、キニーネおよびキニマックスやキニジンなどの関連薬剤、ルフィガロールおよびスルファドキシンやスルファメトキシピリダジンなどのスルホンアミドを含む、実施形態８０に記載の医薬組成物。
８２．アルテミシニンは、アルテエーテル、アルテメテル、アルテミシニン、アーテスネートまたはジヒドロアルテミシニンを含む、実施形態８１に記載の医薬組成物。
８３．本治療用化合物は、治療用化合物のエステルを含む、実施形態１〜８２に記載の医薬組成物。
８４．本治療用化合物は、実施形態５３〜８３に記載の治療用化合物のエステルを含む、実施形態１〜８３に記載の医薬組成物。
８５．本治療用化合物は、約９０重量％未満、約８０重量％未満、約７０重量％未満、約６５重量％未満、約６０重量％未満、約５５重量％未満、約５０重量％未満、約４５重量％未満、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満または約１重量％未満あるいは約１重量％〜９０重量％、約１重量％〜８０重量％、約１重量％〜７５重量％、約１重量％〜７０重量％、約１重量％〜６５重量％、約１重量％〜６０重量％、約１重量％〜５５重量％、約１重量％〜５０重量％、約１重量％〜４５重量％、約１重量％〜４０重量％、約１重量％〜３５重量％、約１重量％〜３０重量％、約１重量％〜２５重量％、約１重量％〜２０重量％、約１重量％〜１５重量％、約１重量％〜１０重量％、約１重量％〜５重量％、約２重量％〜５０重量％、約２重量％〜４０重量％、約２重量％〜３０重量％、約２重量％〜２０重量％、約２重量％〜１０重量％、約４重量％〜５０重量％、約４重量％〜４０重量％、約４重量％〜３０重量％、約４重量％〜２０重量％、約４重量％〜１０重量％、約６重量％〜５０重量％、約６重量％〜４０重量％、約６重量％〜３０重量％、約６重量％〜２０重量％、約６重量％〜１０重量％、約８重量％〜５０重量％、約８重量％〜４０重量％、約８重量％〜３０重量％、約８重量％〜２０重量％、約８重量％〜１５重量％または約８重量％〜１２重量％の量である、実施形態１〜８４に記載の医薬組成物。
８６．本治療用化合物は、約０．１重量％〜約４５重量％、約０．１重量％〜約４０重量％、約０．１重量％〜約３５重量％、約０．１重量％〜約３０重量％、約０．１重量％〜約２５重量％、約０．１重量％〜約２０重量％、約０．１重量％〜約１５重量％、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約４５重量％、約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約５重量％、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３０重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約３５重量％または約２５重量％〜約３０重量％の量である、実施形態１〜８５に記載の医薬組成物。
８７．薬学的に許容される室温の固体脂質は、薬学的に許容されるグリセロ脂質、薬学的に許容されるグリコール脂肪酸エステル、薬学的に許容されるポリエーテル脂肪酸エステル、薬学的に許容される脂質の混合物またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態１〜８６に記載の医薬組成物。
８８．薬学的に許容されるグリセロ脂質は、カカオ脂、ステアリン酸ＰＥＧ−６とパルミトステアリン酸エチレングリコールとステアリン酸ＰＥＧ−３２との混合物（ＴＥＦＯＳＥ（登録商標）１５００、ＴＥＦＯＳＥ（登録商標）６３）、トリセテアレス−４リン酸とパルミトステアリン酸エチレングリコールとパルミトステアリン酸ジエチレングリコールとの混合物（ＳＥＤＥＦＯＳ（登録商標）７５）、モノステアリン酸グリセリンとステアリン酸ＰＥＧ−７５との混合物（ＧＥＬＯＴ（登録商標））、セチルアルコールとエトキシ化脂肪アルコール（セテス−２−、ステアレス−２０）との混合物（ＥＭＵＬＣＩＲＥ（登録商標））、約３３℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３３／０１）、約３９℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３９／０１）、約４３℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１）、モノステアリン酸グリセリン４０−５５（Ｉ型）とジグリセリドとの混合物（ＧＥＬＥＯＬ（登録商標）モノグリセリドおよびジグリセリド）、および中鎖トリグリセリドの混合物（ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）Lipophile WL 1349）である、実施形態１〜８７に記載の医薬組成物。
８９．薬学的に許容されるグリコール脂肪酸エステルは、エチレングリコール脂肪酸エステル、ジエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ジプロピレン脂肪酸エステル、カプリル酸エチレングリコール、ペラルゴン酸エチレングリコール、カプリン酸エチレングリコール、ウンデシル酸エチレングリコール、ラウリン酸エチレングリコール、トリデシル酸エチレングリコール、ミリスチン酸エチレングリコール、ミリストレイン酸エチレングリコール、ペンタデシル酸エチレングリコール、パルミチン酸エチレングリコール、パルミトレイン酸エチレングリコール、サピエン酸エチレングリコール、マルガリン酸エチレングリコール、ステアリン酸エチレングリコール、パルミトステアリン酸エチレングリコール、オレイン酸エチレングリコール、エライジン酸エチレングリコール、バクセン酸エチレングリコール、リノール酸エチレングリコール、リノエライジン酸エチレングリコール、α−リノレン酸エチレングリコール、γ−リノレン酸エチレングリコール、ステアリドン酸エチレングリコール、カプリルカプリン酸エチレングリコール、ジカプリルカプリン酸エチレングリコール、カプリル酸ジエチレングリコール、ペラルゴン酸ジエチレングリコール、カプリン酸ジエチレングリコール、ウンデシル酸ジエチレングリコール、ラウリン酸ジエチレングリコール、トリデシル酸ジエチレングリコール、ミリスチン酸ジエチレングリコール、ミリストレイン酸ジエチレングリコール、ペンタデシル酸ジエチレングリコール、パルミチン酸ジエチレングリコール、パルミトレイン酸ジエチレングリコール、サピエン酸ジエチレングリコール、マルガリン酸ジエチレングリコール、ステアリン酸ジエチレングリコール、パルミトステアリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸ジエチレングリコール、エライジン酸ジエチレングリコール、バクセン酸ジエチレングリコール、リノール酸ジエチレングリコール、リノエライジン酸ジエチレングリコール、α−リノレン酸ジエチレングリコール、γ−リノレン酸ジエチレングリコール、ステアリドン酸ジエチレングリコール、カプリルカプリン酸ジエチレングリコール、ジカプリルカプリン酸ジエチレングリコール、カプリル酸プロピレングリコール、ペラルゴン酸プロピレングリコール、カプリン酸プロピレングリコール、ウンデシル酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、トリデシル酸プロピレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、ミリストレイン酸プロピレングリコール、ペンタデシル酸プロピレングリコール、パルミチン酸プロピレングリコール、パルミトレイン酸プロピレングリコール、サピエン酸プロピレングリコール、マルガリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコール、パルミトステアリン酸プロピレングリコール、オレイン酸プロピレングリコール、エライジン酸プロピレングリコール、バクセン酸プロピレングリコール、リノール酸プロピレングリコール、リノエライジン酸プロピレングリコール、α−リノレン酸プロピレングリコール、γ−リノレン酸プロピレングリコール、ステアリドン酸プロピレングリコール、カプリルカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリルカプリン酸プロピレングリコール、カプリル酸ジプロピレングリコール、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、カプリン酸ジプロピレングリコール、ウンデシル酸ジプロピレングリコール、ラウリン酸ジプロピレングリコール、トリデシル酸ジプロピレングリコール、ミリスチン酸ジプロピレングリコール、ミリストレイン酸ジプロピレングリコール、ペンタデシル酸ジプロピレングリコール、パルミチン酸ジプロピレングリコール、パルミトレイン酸ジプロピレングリコール、サピエン酸ジプロピレングリコール、マルガリン酸ジプロピレングリコール、ステアリン酸ジプロピレングリコール、パルミトステアリン酸ジプロピレングリコール、オレイン酸ジプロピレングリコール、エライジン酸ジプロピレングリコール、バクセン酸ジプロピレングリコール、リノール酸ジプロピレングリコール、リノエライジン酸ジプロピレングリコール、α−リノレン酸ジプロピレングリコール、γ−リノレン酸ジプロピレングリコール、ステアリドン酸ジプロピレングリコール、カプリルカプリン酸ジプロピレングリコール、ジカプリルカプリン酸ジプロピレングリコール、モノパルミトステアリン酸プロピレングリコール（ＭＯＮＯＳＴＥＯＬ（登録商標））、ジカプリルカプリン酸プロピレングリコール（ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）ＰＧ）、モノラウリン酸プロピレングリコール（Ｉ型）（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（登録商標）ＦＣＣ）、モノラウリン酸プロピレングリコール（ＩＩ型）（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（登録商標）９０）、モノカプリル酸プロピレングリコール（Ｉ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ（登録商標）ＰＧＭＣ）、モノカプリル酸プロピレングリコール（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ（登録商標）９０）またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態１〜８８に記載の医薬組成物。
９０．薬学的に許容されるポリエーテル脂肪酸エステルは、ＰＥＧ脂肪酸エステル、ＰＥＧグリセリル脂肪酸、ＰＥＧ脂肪酸エステルグリセリド、ＰＰＧ脂肪酸エステル、ＰＰＧグリセリル脂肪酸またはＰＰＧ脂肪酸エステルグリセリドである、実施形態１〜８９に記載の医薬組成物。
９１．薬学的に許容される室温の固体脂質は、固溶体組成物を形成するのに十分な量である、実施形態１〜９０に記載の医薬組成物。
９２．薬学的に許容される室温の固体脂質は、少なくとも１０重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％または少なくとも９９重量％あるいは約３０重量％〜約９９重量％、約３５重量％〜約９９重量％、約４０重量％〜約９９重量％、約４５重量％〜約９９重量％、約５０重量％〜約９９重量％、約３０重量％〜約９８重量％、約３５重量％〜約９８重量％、約４０重量％〜約９８重量％、約４５重量％〜約９８重量％、約５０重量％〜約９８重量％、約３０重量％〜約９５重量％、約３５重量％〜約９５重量％、約４０重量％〜約９５重量％、約４５重量％〜約９５重量％または約５０重量％〜約９５重量％、約７０重量％〜約９７重量％、約７５重量％〜約９７重量％、約８０重量％〜約９７重量％、約８５重量％〜約９７重量％、約８８重量％〜約９７重量％、約８９重量％〜約９７重量％、約９０重量％〜約９７重量％、約７５重量％〜約９６重量％、約８０重量％〜約９６重量％、約８５重量％〜約９６重量％、約８８重量％〜約９６重量％、約８９重量％〜約９６重量％、約９０重量％〜約９６重量％、約７５重量％〜約９３重量％、約８０重量％〜約９３重量％、約８５重量％〜約９３重量％、約８８重量％〜約９３重量％、約８９重量％〜約９３重量％または約９０重量％〜約９３重量％の量である、実施形態１〜９１に記載の医薬組成物。
９３．薬学的に許容される室温の液体脂質は、モノグリセリドである、実施形態１〜９２に記載の医薬組成物。
９４．モノグリセリドは、モノミリストレイン酸グリセリン、モノパルミトレイン酸グリセリン、モノサピエン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、モノエライジン酸グリセリン、モノバクセン酸グリセリン、モノリノール酸グリセリン、モノリノエライジン酸グリセリン、モノリノレン酸グリセリン、モノステアリドン酸グリセリン、モノエイコセン酸グリセリン、モノミード酸グリセリン、モノアラキドン酸グリセリン、モノエイコサペンタエン酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、モノドコサヘキサエン酸グリセリン、モノネルボン酸グリセリン、ジベヘン酸グリセリル（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）８８８）、ベヘン酸グリセリン（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）ＥＡＴＯ）、ジパルミトステアリン酸グリセリン（Biogapress Vegetal BM297ATO）、ジステアリン酸グリセリン（Ｉ型）（ＰＲＥＣＩＲＯＬ（登録商標）ＡＴＯ５）、およびモノリノール酸グリセリン（ＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１）である、実施形態９３に記載の医薬組成物。
９５．薬学的に許容される室温の液体脂質は、治療用化合物を溶解するのに十分な量である、実施形態１〜９４に記載の医薬組成物。
９６．薬学的に許容される室温の液体脂質は、約９０重量％未満、約８０重量％未満、約７０重量％未満、約６５重量％未満、約６０重量％未満、約５５重量％未満、約５０重量％未満、約４５重量％未満、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満または約１重量％未満あるいは約１重量％〜９０重量％、約１重量％〜８０重量％、約１重量％〜７０重量％、約１重量％〜６０重量％、約１重量％〜５０重量％、約１重量％〜４０重量％、約１重量％〜３０重量％、約１重量％〜２０重量％、約１重量％〜１０重量％、約２重量％〜５０重量％、約２重量％〜４０重量％、約２重量％〜３０重量％、約２重量％〜２０重量％、約２重量％〜１０重量％、約４重量％〜５０重量％、約４重量％〜４０重量％、約４重量％〜３０重量％、約４重量％〜２０重量％、約４重量％〜１０重量％、約６重量％〜５０重量％、約６重量％〜４０重量％、約６重量％〜３０重量％、約６重量％〜２０重量％、約６重量％〜１０重量％、約８重量％〜５０重量％、約８重量％〜４０重量％、約８重量％〜３０重量％、約８重量％〜２０重量％、約８重量％〜１５重量％または約８重量％〜１２重量％の量である、実施形態１〜９５に記載の医薬組成物。
９７．安定化剤は、液体グリコールポリマー、一価アルコール、イソソルビドジメチルエーテルおよびジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標））である、実施形態１〜９６に記載の医薬組成物。
９８．液体グリコールポリマーは、液体ＰＥＧポリマーおよび／または液体ＰＰＨポリマーである、実施形態９７に記載の医薬組成物。
９９．一価アルコールは、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールまたは１−ヘキサデカノールである、実施形態９８に記載の医薬組成物。
１００．薬学的に許容される安定化剤は、本治療用化合物中に存在する遊離酸または遊離塩基を安定化させるのに十分な量である、実施形態１〜９９に記載の医薬組成物。
１０１．薬学的に許容される安定化剤は、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１９重量％未満、約１８重量％未満、約１７重量％未満、約１６重量％未満、約１５重量％未満、約１４重量％未満、約１３重量％未満、約１２重量％未満、約１１重量％未満、約１０重量％未満、約９重量％未満、約８重量％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満または未満約１％あるいは約１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約７重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約１２重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１８重量％、約１重量％〜約２０重量％、約２重量％〜約５重量％、約２重量％〜約７重量％、約２重量％〜約１０重量％、約２重量％〜約１２重量％、約２重量％〜約１５重量％、約２重量％〜約１８重量％、約２重量％〜約２０重量％、約３重量％〜約５重量％、約３重量％〜約７重量％、約３重量％〜約１０重量％、約３重量％〜約１２重量％、約３重量％〜約１５重量％、約３重量％〜約１８重量％、約３重量％〜約２０重量％、約４重量％〜約５重量％、約４重量％〜約７重量％、約４重量％〜約１０重量％、約４重量％〜約１２重量％、約４重量％〜約１５重量％、約４重量％〜約１８重量％、約４重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約７重量％、約５重量％〜約１０重量％、約５重量％〜約１２重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１８重量％、約５重量％〜約２０重量％、約６重量％〜約７重量％、約６重量％〜約１０重量％、約６重量％〜約１２重量％、約６重量％〜約１５重量％、約６重量％〜約１８重量％、約６重量％〜約２０重量％、約７重量％〜約１０重量％、約７重量％〜約１２重量％、約７重量％〜約１５重量％、約７重量％〜約１８重量％、約７重量％〜約２０重量％、約８重量％〜約１０重量％、約８重量％〜約１２重量％、約８重量％〜約１５重量％、約８重量％〜約１８重量％、約８重量％〜約２０重量％、約９重量％〜約１０重量％、約９重量％〜約１２重量％、約９重量％〜約１５重量％、約９重量％〜約１８重量％、約９重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１２重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１０重量％〜約１８重量％または約１０重量％〜約２０重量％の量である、実施形態１〜１００に記載の医薬組成物。
１０２．薬学的に許容される安定化剤は、溶媒として使用されない、実施形態１〜１０１に記載の医薬組成物。
１０３．薬学的に許容される安定化剤により、８５％以下、８０％以下、７５％以下、７０％以下、６５％以下、６０％以下、５５％以下、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下または５％以下の本治療用化合物の溶解が生じる、実施形態１〜１０２に記載の医薬組成物。
１０４．薬学的に許容される中和剤は、本治療用化合物が溶解する際に生成されるイオン電荷を中和させるのに十分な量である、実施形態１〜１０３に記載の医薬組成物。
１０５．薬学的に許容される中和剤は、本治療用化合物に対して１モル当量の量である、実施形態１〜１０４に記載の医薬組成物。
１０６．薬学的に許容される中和剤は、本治療用化合物に対して１モル当量未満の量である、実施形態１〜１０５に記載の医薬組成物。
１０７．薬学的に許容される中和剤は、本治療用化合物に対して１モル当量超の量である、実施形態１〜１０６に記載の医薬組成物。
１０８．中和剤は、約９０重量％未満、約８０重量％未満、約７０重量％未満、約６５重量％未満、約６０重量％未満、約５５重量％未満、約５０重量％未満、約４５重量％未満、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満または約１重量％未満あるいは約１重量％〜９０重量％、約１重量％〜８０重量％、約１重量％〜７５重量％、約１重量％〜７０重量％、約１重量％〜６５重量％、約１重量％〜６０重量％、約１重量％〜５５重量％、約１重量％〜５０重量％、約１重量％〜４５重量％、約１重量％〜４０重量％、約１重量％〜３５重量％、約１重量％〜３０重量％、約１重量％〜２５重量％、約１重量％〜２０重量％、約１重量％〜１５重量％、約１重量％〜１０重量％、約１重量％〜５重量％、約２重量％〜５０重量％、約２重量％〜４０重量％、約２重量％〜３０重量％、約２重量％〜２０重量％、約２重量％〜１０重量％、約４重量％〜５０重量％、約４重量％〜４０重量％、約４重量％〜３０重量％、約４重量％〜２０重量％、約４重量％〜１０重量％、約６重量％〜５０重量％、約６重量％〜４０重量％、約６重量％〜３０重量％、約６重量％〜２０重量％、約６重量％〜１０重量％、約８重量％〜５０重量％、約８重量％〜４０重量％、約８重量％〜３０重量％、約８重量％〜２０重量％、約８重量％〜１５重量％または約８重量％〜１２重量％の量である、実施形態１〜１０７に記載の医薬組成物。
１０９．中和剤は、約０．１重量％〜約４５重量％、約０．１重量％〜約４０重量％、約０．１重量％〜約３５重量％、約０．１重量％〜約３０重量％、約０．１重量％〜約２５重量％、約０．１重量％〜約２０重量％、約０．１重量％〜約１５重量％、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約４５重量％、約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約５重量％、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３０重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約３５重量％または約２５重量％〜約３０重量％の量である、実施形態１〜１０８に記載の医薬組成物。
１１０．実施形態１〜１０９に記載の医薬組成物をそれを必要としている個体に投与し、投与により激痛状態に関連する症状を軽減し、そのようにして個体を治療する工程を含む、激痛状態を有する個体の治療方法。
１１１．激痛の治療のための薬の製造における実施形態１〜１０９に記載の医薬組成物の使用。
１１２．激痛状態の治療のための実施形態１〜１０９に記載の医薬組成物の使用。
１１３．激痛状態は、急性痛、亜急性痛または慢性痛である、実施形態１１０に記載の方法または実施形態１１１もしくは１１２に記載の使用。
１１４．激痛状態は侵害受容性疼痛である、実施形態１１０に記載の方法または実施形態１１１もしくは１１２に記載の使用。
１１５．侵害受容性疼痛は、内臓痛、深部体性痛、表在体性痛またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態１１４に記載の方法または使用。
１１６．激痛状態は病的疼痛である、実施形態１１０に記載の方法または実施形態１１１もしくは１１２に記載の使用。
１１７．病的疼痛は、神経障害性疼痛、機能障害性疼痛またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態１１６に記載の方法または使用。
１１８．神経障害性疼痛は、中枢神経障害性疼痛、末梢神経障害性疼痛、求心路遮断性疼痛またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態１１７に記載の方法または使用。
１１９．末梢神経障害性疼痛は、単神経障害、多発性単神経障害、多発性神経障害または自律神経障害である、実施形態１１８に記載の方法または使用。
１２０．多発性神経障害は、遠位軸索症、髄鞘障害または神経細胞障害である、実施形態１１９に記載の方法または使用。
１２１．末梢神経障害性疼痛は、神経痛または複合性局所疼痛症候群である、実施形態１１８に記載の方法または使用。
１２２．激痛状態は関連痛である、実施形態１１０に記載の方法または実施形態１１１もしくは１１２に記載の使用。
１２３．激痛状態は頭痛である、実施形態１１０に記載の方法または実施形態１１１もしくは１１２に記載の使用。
１２４．頭痛は、筋肉性／筋性頭痛、血管性頭痛、牽引性頭痛、炎症性頭痛、慢性副鼻腔炎頭痛、ホルモン頭痛、反跳性頭痛、器質性頭痛または発作性頭痛である、実施形態１２３に記載の方法または使用。
１２５．激痛状態は片頭痛である、実施形態１１０に記載の方法または実施形態１１１もしくは１１２に記載の使用。
１２６．個体に投与するとすぐに、実施形態１〜１０９に記載の治療用化合物を含む医薬組成物により、薬学的に許容されるアジュバントを含まないこと以外は同じである医薬組成物に含まれる治療用化合物の体内分布とは異なる本治療用化合物の体内分布が生じる、実施形態１１０もしくは１１３〜１２５に記載の方法または実施形態１１１〜１２５に記載の使用。
１２７．個体に投与するとすぐにマクロファージに送達される実施形態１〜１０９に記載の医薬組成物の本治療用化合物の量は、投与される医薬組成物に含まれる本治療用化合物の総量の少なくとも５％である、実施形態１１０もしくは１１３〜１２６に記載の方法または実施形態１１１〜１２６に記載の使用。
１２８．個体に投与するとすぐに、実施形態１〜１０９に記載の医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバントを含まないこと以外は実施形態１〜１０９に記載の医薬組成物と比較した場合、腸の刺激を少なくとも５％減少させる、実施形態１１０もしくは１１３〜１２７に記載の方法または実施形態１１１〜１２７に記載の使用。
１２９．個体に投与するとすぐに、実施形態１〜１０９に記載の医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバントを含まないこと以外は実施形態１〜１０９に記載の医薬組成物と比較した場合、胃の刺激を少なくとも５％減少させる、実施形態１１０もしくは１１３〜１２８に記載の方法または実施形態１１１〜１２８に記載の使用。
【実施例】
【０２１０】
開示されている主題のより完全な理解を促すために、以下の非限定的な例を単に例示を目的として示す。これらの実施例は、本医薬組成物、医薬組成物の調製方法あるいは激痛もしくは激痛に関連する疾患の治療方法またはその使用に関する実施形態を含む、本明細書に記載されている実施形態のいずれも限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２１１】
実施例１：示差走査熱量測定
本実施例は、治療用化合物を含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の製剤を示す。
【０２１２】
本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の一般的な手順を使用した。室温の固体脂質以外の全ての成分を一緒に混合した。本治療用化合物を溶解するために、この混合物を撹拌しながら約５０℃〜約６０℃の範囲の温度に加熱し、それにより溶液を生成した。次いで、室温の固体脂質をこの溶液に添加し、混合物を溶け合うまで撹拌した。次いで、混合物を放置して室温に冷却して凝固させた。各種治療用化合物を含有する代表的な製剤を表１に示す。
【表１】
0006378694.tif 000002
【０２１３】
次いで、混合物を放置して室温に冷却し、凝固させた。次いで、凝固した組成物を、外観および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により評価した。
【０２１４】
ＤＳＣを用いて分析している間に、濁った外観を有して凝固した製剤は結晶構造を有する古典的な固体組成物を形成し、透明な外観を有して凝固したものは非晶質構造を有する固溶体組成物を示すという一般的な傾向が観察された。次いで、透明な外観を有して凝固した組成物をさらに再融解させると、非晶質構造を有する固溶体組成物を示す沈殿物のない外観となった。
【０２１５】
外観および再融解アッセイを用いて、多くの製剤を、固溶体組成物を形成する能力について評価した。固体を形成するのに失敗するか濁った外観を有する固体を形成した製剤はさらに分析せずに廃棄した。同様に、透明な外観を有して凝固した組成物の再融解後に沈殿物が形成された場合も、製剤をさらに分析せずに廃棄した。透明な固体を形成した製剤は、その後にＤＳＣでも分析した。
【０２１６】
透明な外観を有して凝固する代表的なイブプロフェン製剤のデータを図１に示す。ＤＳＣ分析により、個々の成分が急激で明確なピークを示すことが分かった。例えば、イブプロフェンは、７５℃〜７８℃の明確な融点範囲を有していた（図１Ａ）。同様に、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１などの室温の固体脂質すなわち固い脂肪は、４１℃〜４５℃の明確な融点範囲を有していた（図１Ｂ）。これらの急激で明確な融点温度範囲は、明確な結晶構造を有する古典的な固体転移段階中の組成物を示す。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１およびＰＥＧ４００は室温で液体であり、従って、２０℃未満の融点を有する。例えば、ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１は、約１４℃〜約１６℃の融点温度範囲を有し、ＰＥＧ４００は、約４℃〜約８℃の融点温度範囲を有する。
【０２１７】
室温の固体脂質（固い脂肪）、室温の液体脂質および安定化剤を含む溶媒をＤＳＣで調べた際に、予期せずに、新しい融点温度ピークが現れた。例えば、４１℃〜４５℃のＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１のピークに加えて、ＤＳＣ分析により、約３２℃〜約３８℃の新しい広い融点温度範囲が特定された（図１Ｃ）。この温度範囲は、個々の成分単体の融点範囲すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１では４１℃〜４５℃、ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１では１４℃〜１６℃、ＰＥＧ４００では４℃〜８℃とは異なっていた。これらの結果は、組成物の一部が古典的な固相の代わりに固溶体相になっていることを示している。
【０２１８】
驚くべきことに、この溶媒と共に本治療用化合物を含む製剤は、個々の成分（図１Ｄ〜図１Ｈ）とは異なる融点温度を有する広い融解範囲を示した。さらに、本治療用化合物単体または固い脂肪単体のいずれか一方に関するピークは検出されなかった。例えば、イブプロフェンは、７５℃〜７８℃の融点温度範囲を有し、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１は、４１℃〜４５℃の融点を有し、ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１は、１４℃〜１６℃の融点温度を有し、ＰＥＧ４００は、４℃〜８℃の融点温度を有する。しかし、これらの成分を含む製剤により、使用される量および比に応じて３５℃〜４０℃の融点を有する組成物が得られた。異なる固体成分の古典的な混合相では、各個々のピーク、すなわち、イブプロフェンでは７５℃〜７８℃、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１では４１℃〜４５℃が分離された。この事例では、これらのピークが一斉に消えなかった。凝固した組成物に関する単一の新しい融点ピークの存在および個々の成分の融点ピークの同時消失は、治療用化合物および室温の固体脂質（固い脂肪）の新規な固溶体構造が形成されたことを示している。
【０２１９】
実施例２：アルテメテルを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、アルテメテルを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
【０２２０】
アルテメテルを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１．０ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）および約０．５ｍＬのトリブチリン（室温の液体脂質として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶け合うまで撹拌しながら約４０℃〜約５０℃に加熱した。約４０ｍｇのアルテメテルを約０．８ｍＬのこの溶け合った混合物に添加し、溶解するまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２２１】
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３５℃〜約４０℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図２）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、アルテメテルでは８６℃〜９０℃とは異なっていた。トリブチリンは室温で液体であり、従って、２０℃未満の融点を有する。これらの結果は、アルテメテルを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２２２】
実施例３：アスピリンを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、アスピリンを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
【０２２３】
アスピリンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１２０ｍｇのアスピリンおよび約０．５ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１．０ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２２４】
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３５℃〜約４０℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図３）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、アスピリンでは１３８℃〜１４０℃とは異なっていた。イソソルビドジメチルエステルは室温で液体であり、従って、２０℃未満の融点を有する。これらの結果は、アスピリンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２２５】
実施例４：ダントロレンを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、ダントロレンを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
【０２２６】
ダントロレンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２３２．７ｍｇのステアリン酸（中和剤として）を容器に添加し、融解するまで撹拌しながら約７０℃〜約７５℃に加熱した。約２５０．２ｍｇのダントロレンナトリウム塩および２０ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を、融解したステアリン酸に添加し、均一な稠度が達成されるまで撹拌した。約２０．０２ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２２７】
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３４℃〜約３９℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図４）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、ステアリン酸では７０℃、ダントロレンでは２７９℃〜２８０℃とは異なっていた。イソソルビドジメチルエステルは室温で液体であり、従って、２０℃未満の融点を有する。これらの結果は、ダントロレンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２２８】
ダントロレンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約３０９．８ｍｇのステアリン酸（中和剤として）を容器に添加し、融解するまで撹拌しながら約７０℃〜約７５℃に加熱した。約５９．６ｍｇのダントロレンナトリウム塩を、融解したステアリン酸に添加し、均一な稠度が達成されるまで撹拌した。０．７５ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を添加し、全ての成分が溶解するまで混合物を撹拌した。約７６０．３ｍｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、ダントロレンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２２９】
ダントロレンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２５０．２ｍｇのステアリン酸（中和剤として）を容器に添加し、融解するまで撹拌しながら約７０℃〜約７５℃に加熱した。約５０．３ｍｇのダントロレンナトリウム塩を、融解したステアリン酸に添加し、均一な稠度が達成されるまで撹拌した。５．０ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を添加し、全ての成分が溶解するまで混合物を撹拌した。約５．０ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、ダントロレンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２３０】
ダントロレンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２２５．０ｍｇのステアリン酸（中和剤として）を容器に添加し、融解するまで撹拌しながら約７０℃〜約７５℃に加熱した。約２５．１ｍｇのダントロレンナトリウム塩を、融解したステアリン酸に添加し、均一な稠度が達成されるまで撹拌した。２．０ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を添加し、全ての成分が溶解するまで混合物を撹拌した。約２．０７ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、ダントロレンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２３１】
ダントロレンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２２４．９ｍｇのステアリン酸（中和剤として）を容器に添加し、融解するまで撹拌しながら約７０℃〜約７５℃に加熱した。約２５．１ｍｇのダントロレンナトリウム塩を、融解したステアリン酸に添加し、均一な稠度が達成されるまで撹拌した。０．７５ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を添加し、全ての成分が溶解するまで混合物を撹拌した。約３０４．１ｍｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、ダントロレンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２３２】
実施例５：ジクロフェナクを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、ジクロフェナクを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
【０２３３】
ジクロフェナクを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１１９ｍｇのジクロフェナク、約１．０ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約０．３ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１．０ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２３４】
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３５℃〜約４０℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図５）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、ジクロフェナクでは１５７℃〜１５８℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１およびイソソルビドジメチルエステルは室温で液体であり、従って、どちらも２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、ジクロフェナクを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２３５】
実施例６：フェノフィブラートを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、フェノフィブラートを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
【０２３６】
フェノフィブラートを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約４００ｍｇのフェノフィブラートおよび４．０ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶け合うまで撹拌しながら約４５℃〜約５５℃に加熱した。約０．７６ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）をこの混合物に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２３７】
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３４℃〜約３９℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図６）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、フェノフィブラートでは８０℃〜８５℃とは異なっていた。イソソルビドジメチルエステルは室温で液体であり、従って、２０℃未満の融点を有する。これらの結果は、フェノフィブラートを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２３８】
実施例７：ゲムフィブロジルを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、ゲムフィブロジルを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
【０２３９】
ゲムフィブロジルを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１ｇのゲムフィブロジル、約０．９ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約０．４ｍＬのＰＥＧ４００（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１．９ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、ゲムフィブロジルを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２４０】
ゲムフィブロジルを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１ｇのゲムフィブロジルおよび３４℃〜３８℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１６〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む７．５ｇのカカオ脂ワックス状固体（室温の固体脂質として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶け合うまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、ゲムフィブロジルを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２４１】
実施例８：イブプロフェンを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、イブプロフェンを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
【０２４２】
イブプロフェンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１ｇのイブプロフェンナトリウム塩、約０．９ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約０．４ｍＬのＰＥＧ４００を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１．９ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２４３】
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３２℃〜約４４℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図１Ｄ）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、イブプロフェンでは７５℃〜７８℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１およびＰＥＧ４００は室温で液体であり、従って、どちらも２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、イブプロフェンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２４４】
イブプロフェンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１ｇのイブプロフェンナトリウム塩、約０．５ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約０．４ｍＬのＰＥＧ４００を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約２．３ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２４５】
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３２℃〜約４３℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図１Ｅ）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、イブプロフェンでは７５℃〜７８℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１およびＰＥＧ４００は室温で液体であり、従って、どちらも２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、イブプロフェンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２４６】
イブプロフェンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１ｇのイブプロフェンナトリウム塩、約０．２ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約０．４ｍＬのＰＥＧ４００を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約２．６ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２４７】
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３２℃〜約４２℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図１Ｆ）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、イブプロフェンでは７５℃〜７８℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１およびＰＥＧ４００は室温で液体であり、従って、どちらも２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、イブプロフェンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２４８】
イブプロフェンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約５ｇのイブプロフェンナトリウム塩、約９．５ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約１．０ｍＬのＰＥＧ４００を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約４．０ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２４９】
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３２℃〜約３８℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図１Ｇ）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、イブプロフェンでは７５℃〜７８℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１およびＰＥＧ４００は室温で液体であり、従って、どちらも２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、イブプロフェンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２５０】
イブプロフェンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約５ｇのイブプロフェンナトリウム塩、約６．５ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約１．５ｍＬのＰＥＧ４００を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約６．５ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２５１】
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３２℃〜約４２℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図１Ｈ）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、イブプロフェンでは７５℃〜７８℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１およびＰＥＧ４００は室温で液体であり、従って、どちらも２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、イブプロフェンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２５２】
イブプロフェンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１ｇのイブプロフェンナトリウム塩、約０．９ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）、約０．４ｍＬのＰＥＧ４００および約０．３ｍＬプロピレングリコールを容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１．９ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、イブプロフェンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２５３】
イブプロフェンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約５ｇのイブプロフェン遊離酸、約５ｇのイブプロフェンナトリウム塩、約８ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）、約３ｍＬのＰＥＧ４００および約１ｍＬプロピレングリコールを容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１９ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、イブプロフェンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２５４】
実施例９：リドカインを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、リドカインを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
【０２５５】
リドカインを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２００ｍｇのリドカインベースおよび約２．０ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約８．８ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２５６】
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３４℃〜約４０℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図７）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、リドカインでは６６℃〜６９℃とは異なっていた。イソソルビドジメチルエステルは室温で液体であり、従って、２０℃未満の融点を有する。これらの結果は、リドカインを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２５７】
リドカインを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２５０．１ｍｇのリドカインベースおよび約１．７４ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約８．７２ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２５８】
リドカインを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約５００．４ｍｇのリドカインベースおよび約１．７４ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約８．５ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２５９】
リドカインを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２５０．４ｍｇのリドカインベースおよび約０．８７ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶け合うまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。別に、約２５０．１ｍｇのプリロカインＨＣｌベース、０．１３ｍＬのトリエタノールアミン（中和剤として）および約０．８７ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶け合うまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。リドカインおよびプリロカインの混合物を１つにまとめ、全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約８．４９ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２６０】
実施例１０：ナブメトンを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、ナブメトンを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
【０２６１】
ナブメトンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１２６ｍｇのナブメトンおよび約０．５ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１．０ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２６２】
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３５℃〜約４０℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図８）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、ナブメトンでは８０℃〜８１℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１は室温で液体であり、従って、２０℃未満の融点を有する。これらの結果は、ナブメトンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２６３】
実施例１１：ナプロキセンを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、ナプロキセンを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
【０２６４】
ナプロキセンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２５０．１ｍｇのナプロキセンおよび約０．７５ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約７５０．９ｍｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固した。これらの結果は、ナプロキセンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２６５】
ナプロキセンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約６５０．５ｍｇのナプロキセンおよび約１．２ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１．２３４ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２６６】
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３０℃〜約３９℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図９）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、ナプロキセンでは１５３℃〜１５４℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１は室温で液体であり、従って、２０℃未満の融点を有する。これらの結果は、ナプロキセンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２６７】
実施例１２：ペントキシフィリンを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、ペントキシフィリンを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
【０２６８】
ペントキシフィリンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２０８ｍｇのペントキシフィリン、約１．０ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約０．２ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１．０ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、ペントキシフィリンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２６９】
実施例１３：サルブタモールを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、サルブタモールを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
【０２７０】
サルブタモールを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約６１ｍｇのサルブタモール、約０．６ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）、１．０ｍＬのイソソルビドジメチルエーテル（安定化剤として）および約１．０ｍＬ無水エタノール（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１０ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２７１】
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３２℃〜約４０℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図１０）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、サルブタモールでは１５７℃〜１５８℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１、イソソルビドジメチルエーテルおよび無水エタノールは、室温で液体であり、従って、全てが２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、サルブタモールを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２７２】
実施例１４：サルメテロールを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、サルメテロールを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
【０２７３】
サルメテロールを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１１ｍｇのキシナホ酸サルメテロール、約１．０ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約１．０ｍＬの無水エタノール（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約２．０４ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２７４】
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３４℃〜約４３℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図１１）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、サルメテロールでは１３７℃〜１３８℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１および無水エタノールは室温で液体であり、従って、どちらも２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、サルメテロールを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２７５】
実施例１５：シンバスタチンを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、シンバスタチンを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
【０２７６】
シンバスタチンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２００ｍｇのシンバスタチンおよび約２．５ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約５ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２７７】
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３２℃〜約４２℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図１２）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、シンバスタチンでは１３５℃〜１３８℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１および無水エタノールは室温で液体であり、従って、どちらも２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、シンバスタチンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２７８】
実施例１６：テルミサルタンを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、テルミサルタンを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
【０２７９】
テルミサルタンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約６０．１ｍｇのテルミサルタンおよび約２．０ｍＬのイソソルビドジメチルエーテル（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約２．０３ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、テルミサルタンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２８０】
テルミサルタンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１６０．２ｍｇのテルミサルタン、約１．０ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約１．０ｍＬの無水エタノール（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約２．０３ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
【０２８１】
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３４℃〜約４３℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図１３）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、テルミサルタンでは２６１℃〜２６３℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１および無水エタノールは室温で液体であり、従って、どちらも２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、テルミサルタンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
【０２８２】
実施例１７：マクロファージ取り込み実験
本実施例は、本明細書に開示されている固溶体医薬組成物が、免疫系を優先的に治療用化合物の標的にすることをを示す。
【０２８３】
Ｕ９３７単球細胞株の培養物を、細胞が９０％コンフルエントな単層に到達するまで、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を添加したＲＰＭＩ−１６４０中で増殖させた。次いで、これらの細胞をＰＭＡで処理し、細胞がマクロファージに分化するまで、３７℃のインキュベータ内、５％の二酸化炭素中でインキュベートした。マクロファージの単層を新鮮な培養液で洗浄し、次いで３ｍＬの以下の試験溶液、すなわちＡ）イブプロフェン、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）およびＰＥＧ４００を含む本明細書に開示されている固溶体製剤、Ｂ）イブプロフェン、菜種油およびエタノールを含む本明細書に開示されている液体製剤、Ｃ）イブプロフェン遊離酸、およびＤ）治療用化合物を含まない溶媒のうちの１つを添加した。４５分間のインキュベート後に、試験溶液の上澄み除去し、分析のために保存し、次いで細胞をＰＢＳで数回洗浄し、２サイクルの凍結融解で溶解した。試験溶液中に存在する治療用化合物、試験溶液の上澄み、および細胞溶解物画分の濃度をＨＰＬＣで測定した。マクロファージによって取り込まれた治療用化合物の割合を、以下の式：吸着された治療用化合物の割合（％）＝１００×（細胞溶解物から回収された化合物の質量）／（試験溶液中の送達された化合物の質量−試験溶液の上澄みから回収された化合物の質量）を用いて計算した。結果を以下の表１に示す。これらの結果は、このように製剤化されていない組成物に対して、本特許請求されている医薬組成物の製剤を用いると、マクロファージによる治療用化合物の平均取り込みが５５０％以上増加することを示している。
【表２】
0006378694.tif 000003
【０２８４】
実施例１８：胃の糜爛のための動物モデル
本明細書に開示されている医薬組成物が胃の刺激を減少させるか否かを評価するために、胃の糜爛マウスモデルを用いて実験を行った。
【０２８５】
ＳＤラットを、それぞれ５匹の動物を含む７つの実験群に分けた。一晩絶食させた後、各群の動物に対して７種類の異なる治療のうちの１つを行った。Ａ群は対照であり、各マウスに１％メチルセルロース／０．５％ポリソルベート８０溶媒のみを経口投与した。Ｂ群は対照であり、各マウスに溶媒／アジュバントのみを経口投与した（１０％エタノールおよび９０％亜麻仁油の経管栄養）。Ｃ群は対照であり、各マウスに１５０ｍｇ／ｋｇのアスピリンを経口投与した。Ｄ群は対照であり、各マウスに１％メチルセルロース／０．５％ポリソルベート８０に懸濁させた１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンを経口投与した。Ｅ群は実験群であり、各マウスに１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％エタノールおよび９０％亜麻仁油を含む本明細書に開示されている医薬組成物（ＢＣ１０５４−１００）を投与した。Ｆ群は対照であり、各マウスに１％メチルセルロース／０．５％ポリソルベート８０に懸濁させた１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンを経口投与した。Ｇ群は実験群であり、各マウスに、２００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％エタノールおよび９０％亜麻仁油を含む本明細書に開示されている医薬組成物（ＢＣ１０５４−２００）を投与した。治療から４時間後に動物を屠殺し、出血の程度および粘膜糜爛病変部の重症度について胃を調べた。胃の刺激を、０：病変なし、１：充血、２：１箇所または２箇所の僅かな病変、３：３箇所以上の僅かな病変または深刻な病変、４：非常に深刻な病変としてスコア化した。Ｃ群（アスピリン治療対照群）（これを１００％に設定した）に対して５０％以上のスコアを、胃の刺激について陽性のスコアとみなした。
【０２８６】
結果を表４に示す。Ｄ群（１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン治療対照群）およびＦ群（２００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン治療対照群）はそれぞれ、Ｃ群（アスピリン治療対照群）によって誘発されたものと同程度に深刻な７５％および９５％の胃の病変部を生じさせた。しかし、Ｅ群（ＢＣ１０５４−１００治療実験群）およびＧ群（ＢＣ１０５４−２００治療実験群）はそれぞれ、Ｃ群（アスピリン治療対照群）に関する病変部の深刻度の２０％および４０％の胃の病変部を生じさせた。これらの結果は、本明細書に開示されている医薬組成物では、治療用化合物が粘膜病変部を生じさせ、かつ胃の刺激を引き起こし得る程度が減少することを実証している。
【表３】
0006378694.tif 000004
【０２８７】
実施例１９：炎症性腸疾患のための動物モデル
炎症性腸疾患の治療における本明細書に開示されている医薬組成物の有効性を評価するために、ＴＢＳ誘発性大腸炎マウスモデルを用いて実験を行った。
【０２８８】
Ｃ５７ＢＩ／６雄マウス（６〜７週齢）を、それぞれが少なくとも１０匹の動物を含む７つの実験群に分けた。０日目に、イソフルラン麻酔下でＴＮＢＳ（４ｍｇ）の５０％エタノール溶液１００μＬを直腸内投与して、Ｂ〜Ｇ群のマウスにおいて大腸炎を誘発させた。１日目〜５日目に、７種類の異なる治療薬のうちの１つを動物に１日１回または３回投与した。Ａ群は対照であり、各マウスにエタノール溶媒のみを経口投与した。Ｂ群は対照であり、各マウスに１％メチルセルロース溶媒のみを経口投与した。Ｃ群は対照であり、各マウスに溶媒／アジュバントのみを経口投与した（１０％エタノールおよび９０％亜麻仁油の経管栄養）。Ｄ群は対照であり、各マウスに３ｍｇ／ｋｇのプレドニゾロンを経口投与した。Ｅ群は対照であり、各マウスに１％メチルセルロース（１ｍＬ／ｋｇ）に懸濁させた２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン（アジュバントなし）を経口投与した。Ｆ群は実験群であり、各マウスに２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％エタノールおよび９０％亜麻仁油を含む本明細書に開示されている医薬組成物（ＢＣ１０５４−２０）を投与した。Ｇ群は実験群であり、各マウスに３０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％エタノールおよび９０％亜麻仁油を含む本明細書に開示されている医薬組成物（ＢＣ１０５４−３０）を投与した。全ての動物の体重を毎日測定し、下痢および／または血便の存在について目視で評価した。３日目および５日目に、全ての動物においてビデオ内視鏡検査を用いて大腸炎の重症度を評価し、この検査では、画像を撮影し、盲検観察者が大腸炎の重症度を目視で、０：正常、１：血管分布の喪失、２：血管分布の喪失および脆弱性、３：脆弱性および糜爛、４：潰瘍化および出血とする０〜４のスケールでスコア化した。５日目の内視鏡検査後に、動物を屠殺し、結腸を取り出し、その長さおよび重量を測定した。血清試料を得、結腸を１０％ホルマリンで固定した。結腸組織のさらなる小片を回収し、重量を測り、液体窒素中で瞬間凍結した。
【０２８９】
これらの実験の結果を表５に示す。Ｂ群（ＴＮＢＳ治療対照群）は、Ａ群（未治療エタノール対照群）と比較した場合、平均体重変化において統計的に有意な差を示し、全ての他の比較群は、平均体重変化において差を示さなかった。Ｂ群（ＴＮＢＳ治療対照群）は、Ａ群（未治療エタノール対照群）と比較した場合、平均結腸長さにおいて統計的に有意な減少を示した。さらに、Ｄ群（プレドニゾロン治療対照群）、Ｆ群（ＢＣ１０５４−２０治療実験群）およびＧ群（ＢＣ１０５４−３０治療実験群）は全て、Ｂ群（ＴＮＢＳ治療対照群）と比較した場合、平均結腸長さにおいて統計的に有意な増加を示した。Ｂ群（ＴＮＢＳ治療対照群）は、Ａ群（未治療エタノール対照群）と比較した場合、平均結腸重量において統計的に有意な増加を示したが、全ての他の比較群は、平均結腸重量において差を示さなかった。内視鏡検査大腸炎スコアに関しては、Ｄ群（プレドニゾロン治療対照群）は、Ｂ群（ＴＮＢＳ治療対照群）と比較した場合、３日目および５日目に統計的に有意な平均大腸炎スコアの減少を示した。同様の方法で、Ｆ群（ＢＣ１０５４−２０治療実験群）およびＧ群（ＢＣ１０５４−３０治療実験群）の両方が、Ｂ群（ＴＮＢＳ治療対照群）と比較した場合、５日目に統計的に有意な平均大腸炎スコアの減少を示した。これらの結果は、本明細書に開示されている医薬組成物が炎症性腸疾患の治療において有効であったことを示している。
【表４】
0006378694.tif 000005
【０２９０】
実施例２０：全身性関節炎のための動物モデル
本明細書に開示されている医薬組成物の関節炎の治療における有効性を評価するために、関節リウマチなどの全身性関節炎を模倣したα−コラーゲン抗体誘発性関節炎（ＡＣＡＩＡ）マウスのモデルを用いて実験を行った。
【０２９１】
雄のＢＡＬＢ／ｃマウスを、それぞれが１０匹の動物を含む８つの群に分けた。調査０日目（調査開始日）に、関節炎の症状を誘発するために、８つの群全てのマウスに４種類のα−コラーゲンＩＩモノクローナル抗体（ＡＲＴＨＲＩＴＯＭＡＢ（商標）、MD Biosciences社）の２ｍｇの混合物を含む２００μＬの抗体溶液を静脈内注射し、次いで、調査３日目に１００μｇリポ多糖類（ＬＰＳ）を含有する溶液２００μＬを腹膜内注射した。各群を、以下のように０〜１１日目に毎日投与される対照もしくは試験治療に供した：１群のマウス（１Ｍ）を、１日３回投与される１％メチルセルロースを含有する溶媒製剤で経口治療し、２群のマウス（２Ｍ）を、１日１回投与される１０ｍｇ／ｋｇのエタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ社）を含有する陽性対照製剤で腹膜内治療し、３群のマウス（３Ｍ）を、１日１回投与されるイブプロフェンおよび菜種油を含む２０ｍｇ／ｋｇの試験液体製剤（BC1054 LF-RO）で経口治療し、４群のマウス（４Ｍ）を、１日３回投与されるイブプロフェンおよび菜種油を含む２０ｍｇ／ｋｇの試験液体製剤（BC1054 LF-RO）で経口治療し、５群のマウス（５Ｍ）を、１日３回投与されるイブプロフェンおよびモノリノール酸グリセリル（ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）を含む２０ｍｇ／ｋｇの試験液体製剤（BC1054 LF-MA）で経口治療し、６群のマウス（６Ｍ）を、１日３回投与されるイブプロフェンおよびカカオ脂を含む２０ｍｇ／ｋｇの試験固体製剤（BC1054 LF-TO）で経口治療し、７群のマウス（７Ｍ）を、１日３回投与される２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンを含む対照製剤１で経口治療し、８群のマウス（８Ｍ）を、１日３回投与されるイブプロフェンおよび３７℃〜４１℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３９／０１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）を含むワックス状固体を含む２０ｍｇ／ｋｇの試験固体製剤（BC1054 LF-GE）で経口治療した（表６）。投与する用量は、各動物の体重が平均２０ｇであるという仮定に基づいて計算した。陽性対照（２Ｍ）が投与される動物に２００μＬを投与したこと以外は、一定体積の１００μＬを各マウスに投与した。
【表５】
0006378694.tif 000006
【０２９２】
関節炎の誘発の少し前の調査０日目ならびにその後の調査３〜７、９、１０および１２日目（試験終了日）に、全てのマウスおいて関節炎の発症および臨床検査を監視した。関節炎の発症を評価するために、関節炎スコアおよび足の厚さ（体積変動記録法）測定値の両方を得た。関節炎スコアは、０〜４のスケールの昇順の重症度（関節炎反応を全く示さない０段階、足首／手首の軽度だが確かな発赤および腫れまたは冒されている足の指の数に関わらず個々の足の指に限定された見かけ上の発赤および腫れを示す１段階、足首／手首の中度から深刻な発赤および腫れを示す２段階、足の指を含む足全体の発赤および腫れを示す３段階、および複数の関節が関与する最大に腫れ上がった肢を示す４段階）を用いる関節炎反応の目視評価に基づいていた。足の厚さを、足の肉球の真上であって踵骨の下の両後足について、ダイヤルキャリパ（Ｋｒｏｅｐｌｉｎ社、ドイツのミュンヘン）を用いて測定した。足の厚さの測定値の平均値を決定し、必要に応じて、チューキーの事後解析を含むＡＮＯＶＡによるデータ分析を適用して治療効果の有意性を決定した。
【０２９３】
臨床検査には、体重の変化、皮膚、毛皮、眼、粘膜の状態、分泌物および排泄物（例えば下痢）の発生ならびに自律神経活動（例えば、流涙、流涎、起毛、瞳孔の大きさ、異常な呼吸パターン）が含まれていた。歩調の変化、姿勢および処置への反応ならびに奇異な行動、振戦、痙攣、睡眠および昏睡の存在にも留意した。調査終了時に血清を回収した。
【０２９４】
全ての群において、３日目から関節炎の発生が増加した。１Ｍ動物群では、発生のピークは７日目であり、９／１０匹の動物が関節炎反応を示し、これは調査の終了時まで比較的一定のままであった。エタネルセプト治療群の２Ｍマウスでは、発生のピークは６日目であり、９／１０匹の動物が兆候を示したが、１２日目までに１／１０匹まで減少した。BC1054 LS-ROを１日１回または３回投与した３Ｍ群および４Ｍ群動物における関節炎のピークの発生は７日目であり（それぞれ９／１０および７／１０匹の動物）、これは、１２日目までに両群において４／１０匹のマウスまで減少した。BC1054 LS-MAを投与した５Ｍ群動物では、関節炎の発生のピークは６日目であり、８／１０匹の動物が冒され、その発生は、調査の終了まで６〜８匹の動物の間で変動した。６日目までに、BC1054 SF-TOを投与した６Ｍ群動物では、９／１０匹の動物が関節炎を呈したが、これも変動し、１２日目に７／１０匹で終了した。イブプロフェン治療群７Ｍでは、関節炎の発生ピークは６日目に記録され、８／１０匹の動物が冒され、これは、調査終了時まで比較的一定のままであった。BC1054 LS-GEを投与した８Ｍ群マウスは、６日目に発生ピークを呈し、９／１０匹の動物が関節炎の兆候を示したが、これは、１２日目までに４／１０匹まで減少した。
【０２９５】
３日目のＬＰＳの増加後に、全ての群においてＬＰＳ投与に関連する臨床的兆候が発生した。この兆候は全ての群において１２日目までに消失した。この調査中に、死亡または溶媒治療群と試験項目治療群との体重における有意差は生じなかった。
【０２９６】
平均の足の厚さの結果を表７に示す。１Ｍ（溶媒治療）群動物における平均の後足の厚さは、０日目に１．７２±０．０１であった。９日目に厚さは増加し、２．３３±０．１５でピークに達し、１２日目に２．１７±０．１１で終了した。エタネルセプト治療群の２Ｍマウスでは、平均の後足の厚さは０日目に１．７０±０．０２で開始した。６日目にこれが増加し、１．９６±０．０５でピークに達した後、１２日目に１．７７±０．０２に減少した。エタネルセプト治療により、陽性対照マウスと比較して、９日、１０日および１２日目に足の体積が有意に減少した。１日１回BC1054 LS-ROを投与した３Ｍ群では、後足の厚さは、０日目に１．７１±０．０２であった。７日目までに、この群における腫れは１．９６±０．０５でピークに達し、その後これは比較的一定のままであった。BC1054 LS-ROの投与後に、６日目および９日目に平均の足の腫れにおいて有意な減少が生じた。１日３回BC1054 LS-ROを投与した４Ｍ群における平均の後足の厚さは、（０日目の１．７０±０．０３から）１０日目に１．９７±０．０８まで増加し、足の体積は、１０日目から調査の終了時までに相対的に一定のままであった。１日３回BC1054 LS-ROを投与することにより、溶媒治療マウス（１Ｍ群）と比較して、６日、７日および９日目に平均の足の厚さは有意に減少した。BC1054 LS-MAで治療した５Ｍ群マウスは、７日目に足の体積がピークに達し（０日目の１．６９±０．０２から１．９７±０．０５）、この群では、溶媒治療群の１Ｍ動物と比較した場合、６日目および９日目に測定値が有意に減少した。BC1054 LS-TOで治療した６Ｍ群動物では、平均の後足の厚さは、０日目に１．７４±０．０１で開始した。これは７日目に２．０５±０．１０のピークまで増加した後、１２日目に１．９４±０．０６に減少した。BC1054 LS-TOで治療した動物（６Ｍ群）と溶媒対照で治療した動物（１Ｍ群）との間に有意差は記録されなかった。イブプロフェンを投与した群（７Ｍ群）では、後足の厚さは、０日目に１．７１±０．０２であった。７日目までに、この群における腫れは、２．１５±０．１０でピークに達した後、１２日目に２．０２±０．０８まで減少した。この群を溶媒対照群１Ｍと比較した際に、有意差は観察されなかった。BC1054 LS-GEで治療した８Ｍ群動物は、後足の厚さにおいて０日目の１．７２±０．０２から７日目の１．８５±０．０６への僅かな増加を呈し、これは比較的一定のままであり、１２日目に１．７７±０．０３で終了した。BC1054 LS-GEの投与により、６日、７日、９日、１０日および１２日目に溶媒対照（１Ｍ群）と比較して、動物（８Ｍ群）において足の腫れが有意に減少した。
【表６】
0006378694.tif 000007
【０２９７】
上記調査結果から、BC1054 LS-ROを１日１回投与した３Ｍ群動物、BC1054 LS-ROを１日３回投与した４Ｍ群動物、BC1054 LS-MAを１日３回投与した５Ｍ群動物およびBC1054 SF-GEを１日３回投与した８Ｍ群動物において顕著な抗関節炎活性が観察された。
【０２９８】
実施例２１：激痛の治療のための症例研究
５１歳の男性は、歯の詰め物が壊れた後に神経が露出したことで深刻な歯痛に見舞われた。この痛みは非常に深刻なため、イブプロフェンまたはジクロフェナクにより制御できないことに気付いたが、この患者は、手元にあるパラセタモール（５００ｍｇ）を含むコデイン（３０ｍｇ）を使用したがらなかった。この患者は、セメント充填補修のために歯科医の診察を受ける前に、２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％エタノールおよび９０％菜種油を含む本明細書に開示されている医薬組成物（ＢＣ１０５４）（８００ｍｇを１日２回）の７日間コースを受け、これにより痛みが有効に制御された。各用量を服用して３０分以内に痛みが軽減し、再度服用するまでにおよそ１２時間持続した。この痛みの制御は非常に良好であったため、この患者はもやは冒されている歯の痛みに気づかなった。
【０２９９】
５０歳の男性は、スポーツ傷害後に足首におけるメゾヌーブ骨折と診断された。最初に、激痛を制御するために、この患者に１０ｍｇのジクロフェナク（１日３回）と共に５００ｍｇのパラセタモールを含む３０ｍｇのコデイン（１日２回）を８ヶ月間投与した。容認できない副作用を経験した後、この患者は、鎮痛剤のパラセタモールおよびジクロフェナク治療を中止し、２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％エタノールおよび９０％菜種油を含む本明細書に開示されている医薬組成物（ＢＣ１０５４）（６００ｍｇを１日２回）の５日間コースを開始した。この患者は、２日後に痛みの顕著な改善を報告し、次いで３日後に痛みが完全に制御されたことを報告した。２ヶ月の経過観察後もこの患者は激痛から解放されており、それ以来、活発なスポーツ生活を再開した。
【０３００】
実施例２２：激痛状態の治療
６２歳の女性は、その前日に重たい箱を持ち上げた後に深刻な腰痛になったと訴えた。医師は、この腰痛を急性痛によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているアスピリンを含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているナプロキセンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この女性を治療した。この女性の状態を監視し、治療から約３日後に、この女性は痛みの減少を示した。１週間および３週間後の検査で、この女性は、痛みの減少が持続していることを示した。急性痛症状におけるこの減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはフィブラートなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
【０３０１】
２２歳の男性は、１ヶ月前にジムでウエイトトレーニングをした際に生じた右肩の激痛を訴えた。医師は、この激痛を亜急性痛と判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているアスピリンを含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているナプロキセンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。この男性の状態を監視し、治療から約３日後、にこの男性は、肩の痛みを伴わずに腕を動かすことができるほどの改善を示した。１週間、１ヶ月および３ヶ月後の検査で、この男性は、肩の動きの改善および痛みのない状態が持続していることを示した。亜急性痛症状におけるこの減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはフィブラートなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
【０３０２】
６７歳の男性は、２ヶ月前に起きた転倒による足首の激痛を訴えた。医師は、この痛みを慢性痛と判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているアスピリンを含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているナプロキセンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。この男性の状態を監視し、治療から約３日後に、この男性は、足首における痛みの減少および足首の動きの改善を示した。１ヶ月および３ヶ月後の検査で、この男性は、足首の動きの改善および痛みのない状態が持続していることを示した。慢性痛症状におけるこの減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはフィブラートなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
【０３０３】
７３歳の女性は、熱いオーブンで前腕を火傷した後に激痛を訴えた。医師は、この痛みを表在体性侵害受容性疼痛によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているアスピリンを含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているナプロキセンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この女性を治療した。この女性の状態を監視し、治療から約３日後に、この女性は、もはや前腕に痛みを感じていないことを示した。１週間および３週間後の検査で、この女性は、なお痛みを感じていないことを示した。表在体性侵害受容性疼痛症状におけるこの減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の経口投与を使用して、限定されるものではないが、過剰な筋緊張、反復動作疾患、筋障害、筋肉痛、感染および薬剤誘発性疼痛などのあらゆる他の深部体性侵害受容性疼痛に関連する激痛に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはフィブラートなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
【０３０４】
３７歳の男性は、スキー中の下肢骨骨折による激痛を訴えた。医師は、この痛みを深部体性侵害受容性疼痛によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているアスピリンを含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているナプロキセンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。この男性の状態を監視し、治療から約３日後に、この男性は、脚における痛みの減少を示した。１ヶ月および２ヶ月後の検査で、この男性は、痛みの減少が持続していることを示した。深部体性侵害受容性疼痛症状におけるこの減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の経口投与を使用して、限定されるものではないが、過剰な筋緊張、反復動作疾患、筋障害、筋肉痛、感染および薬剤誘発性疼痛などのあらゆる他の深部体性侵害受容性疼痛に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはフィブラートなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
【０３０５】
３３歳の女性は、慢性の腹痛を訴えた。医師は、この痛みを深部内臓侵害受容性疼痛によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているアスピリンを含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているナプロキセンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この女性を治療した。この女性の状態を監視し、治療から約３日後に、この女性は、腹痛の減少を示した。１ヶ月および３ヶ月後の検査で、この女性は、腹痛の減少が持続していることを示した。深部内臓侵害受容性疼痛症状におけるこの減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の経口投与を使用して、限定されるものではないが、機能性内臓痛、慢性胃腸炎、自己免疫疾患疼痛、器質性内臓痛および治療誘発性内臓痛などのあらゆる他の深部内臓侵害受容性疼痛に関連する激痛に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはフィブラートなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
【０３０６】
６６歳の男性は、脳卒中の罹患後に激痛を訴えた。医師は、この痛みを中枢神経障害性疼痛によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているアスピリンを含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているナプロキセンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。この男性の状態を監視し、治療から約３日後に、この男性は、腹痛における減少を示した。１ヶ月および３ヶ月後の検査で、この男性は、痛みの減少が持続していることを示した。中枢神経障害性疼痛症状におけるこの減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の経口投与を使用して、限定されるものではないが、脳静脈血栓症、脳腫瘍または脳の一部を圧迫している膿瘍、外傷性の脳もしくは脊髄損傷、脳もしくは脊髄手術後の合併症、多発性硬化症、パーキンソン病、虚血性病変部、脊髄空洞症、放射線脊髄病およびＨＩＶ脊髄症などのあらゆる他の中枢神経障害性もしくは機能障害性疼痛に関連する激痛に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはフィブラートなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
【０３０７】
糖尿病の５８歳の男性が激痛を訴えた。医師は、この痛みを糖尿病性神経障害に起因する末梢神経障害性疼痛によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているアスピリンを含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているナプロキセンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。この男性の状態を監視し、治療から約３日後に、この男性は痛みの減少を示した。１ヶ月および３ヶ月後の検査で、この男性は、痛みの減少が持続していることを示した。末梢神経障害性疼痛におけるこの減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の経口投与を使用して、限定されるものではないが、全身性疾患、代謝異常、栄養障害、薬剤誘発性障害、外傷症候群、絞扼性神経障害、外科手術後の合併症、遠位軸索症、ＨＩＶ感覚性神経障害、脱髄性多発神経根筋障害、帯状疱疹後神経痛、神経根引き抜き損傷、三叉神経痛などの頭蓋の神経痛、神経障害性癌疼痛、末梢神経、神経叢および神経根の圧迫、傍腫瘍性末梢神経障害、神経節障害、化学療法、放射線および外科手術などの癌治療の合併症ならびにＩ型およびＩＩ型などの複合性局所疼痛症候群などのあらゆる他の末梢の神経障害性もしくは機能障害性疼痛に関連する激痛に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはフィブラートなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
【０３０８】
５９歳の女性は、前腕に対するほんの僅かな圧迫による激痛を訴えた。医師は、この痛みを異痛によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回局所投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているアスピリンを含む医薬組成物を１日３回局所投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているナプロキセンを含む医薬組成物を１日２回局所投与して、この女性を治療した。この女性の状態を監視し、治療から約３日後に、この女性は痛みの減少を示した。１ヶ月および３ヶ月後の検査で、この女性は、痛みの減少が持続していることを示した。異痛症状におけるこの減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の局所投与を使用して、例えば、痛覚過敏またはヒペルパチーなどのあらゆる異常感覚に関連する激痛に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはフィブラートなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
【０３０９】
４７歳の女性は、皿洗いをするために腰をかがめた際の左脚の激痛を訴えた。医師は、この脚の痛みを坐骨神経機能障害によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているアスピリンを含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているナプロキセンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この女性を治療した。この女性の状態を監視し、治療から約３日後に、この女性は痛みの減少を示した。１ヶ月および３ヶ月後の検査で、この女性は、脚の痛みの減少が持続していることを示した。坐骨神経機能障害症状におけるこの減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の局所投与を使用して、例えば、一般的な腓骨神経機能障害、橈骨神経機能障害、尺骨神経機能障害、第６脳神経単神経障害、第７脳神経単神経障害、第３脳神経単神経障害（圧迫型）、第３脳神経単神経障害（糖尿病型）、腋窩神経機能障害、手根管症候群、大腿神経機能障害、脛骨神経機能障害、ベル麻痺、胸郭出口症候群、手根管症候群または他の限局性絞扼性神経障害、および第６（外転）脳神経麻痺などのあらゆる単神経障害に関連する激痛に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはフィブラートなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
【０３１０】
２２歳の男性は、森でのハイキング後に始まった右脚の激痛を訴えた。医師は、この激痛をライム病によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回静脈内注射投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているアスピリンを含む医薬組成物を１日３回静脈内注射投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているナプロキセンを含む医薬組成物を１日２回静脈内注射投与して、この男性を治療した。この男性の状態を監視し、治療から約３日後に、この男性は痛みの減少を示した。１週間、１ヶ月および３ヶ月後の検査で、この男性は、痛みのない状態が持続していることを示した。ライム病症状におけるこの減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の静脈内注射投与を使用して、例えば、全身性疾患、代謝異常、栄養障害、薬剤誘発性障害、外傷症候群、絞扼性神経障害、毒性および感染などのあらゆる多発性単神経障害に関連する激痛に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはフィブラートなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
【０３１１】
慢性アルコール中毒の６７歳の男性が激痛を訴えた。医師は、この痛みを多発性神経障害によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているアスピリンを含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているナプロキセンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。この男性の状態を監視し、治療から約３日後に、この男性は痛みの減少を示した。１ヶ月および３ヶ月後の検査で、この男性は、痛みのない状態が持続していることを示した。多発性神経障害性疼痛症状におけるこの減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の経口投与を使用して、限定されるものではないが、急性炎症性脱髄性多発性神経障害、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害および遺伝性代謝異常などのあらゆる他の多発性神経障害に関連する激痛に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはフィブラートなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
【０３１２】
７３歳の女性が膀胱の激痛を訴えた。医師は、この痛みを自律神経障害によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回点滴注入投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているアスピリンを含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているナプロキセンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この女性を治療した。この女性の状態を監視し、治療から約３日後に、この女性は、もはや膀胱の痛みを感じないことを示した。１ヶ月および３ヶ月後の検査で、この女性は、痛みをなお感じないことを示した。自律神経障害症状におけるこの減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の経口投与を使用して、あらゆる他の内臓を冒すあらゆる他の自律神経障害に関連する激痛に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはフィブラートなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
【０３１３】
４２歳の男性は、顔の左側にどんな圧迫が生じた際にも必ず生じる激痛を訴えた。医師は、この痛みを三叉神経痛によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回局所投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているアスピリンを含む医薬組成物を１日３回局所投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているナプロキセンを含む医薬組成物を１日２回局所投与して、この男性を治療した。この男性の状態を監視し、治療から約３日後に、この男性は、顔の痛みの減少を示した。１ヶ月および２ヶ月後の検査で、この男性は、痛みの減少が持続していることを示した。三叉神経痛症状におけるこの減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の局所投与を使用して、限定されるものではないが、舌咽神経痛、帯状疱疹後神経痛、手根管症候群、知覚異常性大腿神経痛、坐骨神経痛および非定型顔面痛などのあらゆる他の神経痛に関連する激痛に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはフィブラートなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
【０３１４】
５４歳の女性は、心臓発作の罹患後に左肩の痛みを訴えた。医師は、この痛みを心筋虚血に起因する関連痛によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているアスピリンを含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているナプロキセンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この女性を治療した。この女性の状態を監視し、治療から約３日後に、この女性は、肩の痛みの減少を示した。１ヶ月および３ヶ月後の検査で、この女性は、肩の痛みの減少が持続していることを示した。関連痛症状におけるこの減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の経口投与を使用して、限定されるものではないが、椎間板ヘルニアなどのあらゆる他の関連痛に関連する激痛に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはフィブラートなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
【０３１５】
２６歳の男性は、切断された腕がかつてあった位置における激痛を訴えた。医師は、この痛みを幻肢痛によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているアスピリンを含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているナプロキセンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。この男性の状態を監視し、治療から約３日後に、この男性は痛みの減少を示した。１ヶ月および３ヶ月後の検査で、この男性は、痛みの減少が持続していることを示した。幻肢痛症状におけるこの減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の経口投与を使用して、限定されるものではないが、脳損傷、脊髄損傷、腰部神経根障害、脳卒中後疼痛、対麻痺、腕神経叢または末梢神経の他の種類の病変部の引き抜き、中枢神経系の病態などのあらゆる他の求心路遮断性疼痛症候群に関連する激痛に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはフィブラートなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
【０３１６】
５８歳の男性が頭痛を訴えた。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているアスピリンを含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているナプロキセンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。この男性の状態を監視し、約３時間後に頭痛がなくなっていた。この頭痛の除去は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の経口投与を使用して、限定されるものではないが、筋肉性／筋性頭痛、血管性頭痛、牽引性頭痛、炎症性頭痛、慢性副鼻腔炎頭痛、ホルモン頭痛、反跳性頭痛、器質性頭痛および発作性頭痛などのあらゆる他の頭痛に関連する激痛に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはフィブラートなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
【０３１７】
５９歳の女性が深刻な頭痛を訴えた。医師は、この痛みを片頭痛によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているアスピリンを含む医薬組成物を１日３回局所投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているナプロキセンを含む医薬組成物を１日２回局所投与して、この女性を治療した。この女性の状態を監視し、治療から約３日後に、この女性は片頭痛が再発しないことを示した。１ヶ月および３ヶ月後の検査で、この女性は、片頭痛の頻度および強度の減少が持続していることを示した。片頭痛症状におけるこの減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の経口投与を使用して、限定されるものではないが、前兆のない片頭痛（一般的な片頭痛）、前兆のある片頭痛（古典的な片頭痛）、月経性片頭痛、片頭痛等価症（無頭痛性頭痛）、複雑型片頭痛、腹性片頭痛および混合型の緊張型片頭痛などのあらゆる他の片頭痛に関連する激痛に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはフィブラートなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
【０３１８】
締めくくりとして、当然のことながら、本明細書の態様は具体的な実施形態を参照して強調されているが、当業者であれば、これらの開示されている実施形態は、本明細書に開示されている主題の原理の単に例示であることが容易に分かるであろう。従って、当然のことながら、開示されている主題は、決して本明細書に記載されている特定の方法論、手順および／または試薬などに限定されない。従って、本明細書の趣旨から逸脱することなく、本明細書中の教示に従って、開示されている主題に対する各種修正もしくは変更またはそれらの他の構成が可能である。最後に、本明細書中で使用されている用語は、単に特定の実施形態を記述するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではく、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ定義される。従って、本発明は、詳細に図示および記載されているものに限定されない。
【０３１９】
本発明者らに知られている本発明を実施するための最良の形態を含む本発明の特定の実施形態が、本明細書に記載されている。当然のことながら、これらの記載されている実施形態の変形形態は、上記記載を読めば当業者には明らかである。本発明者は、当業者がそのような変形形態を適宜用いることを想定しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されているものとは異なる方法で本発明が実施されることを企図している。従って、本発明は、本明細書に添付されている特許請求の範囲に列挙されている主題の全ての変形形態および均等物を適用法により認められるものとして含むものである。さらに、本明細書に特に明記しない限り、あるいは文脈に明らかに矛盾しない限り、その全ての可能な変形形態における上記実施形態の任意の組み合わせが本発明により包含される。
【０３２０】
本発明の他の実施形態、要素または工程のグループ化は、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。各グループの構成要素は、個々に、あるいは本明細書に開示されている他のグループの構成要素との任意の組み合わせで参照および特許請求することができる。グループの１つ以上の構成要素は、利便性および／または特許性を理由に、グループに含めたり、そこから削除したりすることができるものと想定される。任意のそのような包含または削除が生じた場合、本明細書は、そのグループを修正されたものとして含めるものとし、従って、添付の特許請求の範囲に使用されている全てのマーカッシュ群の記載を満たすものとする。
【０３２１】
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲に使用されている特性、項目、量、パラメータ、性質、用語などを表わす全ての数は、「約」という用語により、全ての場合に修正されるものとして理解されるべきである。本明細書で使用される「約」という用語は、そのように限定された特性、項目、量、パラメータ、性質または用語が、その指定された特性、項目、量、パラメータ、性質または用語の値の上下±１０％の範囲を包含することを意味する。従って、特に矛盾した記載がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数値のパラメータは、変動し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲の範囲に対する均等論の適用を制限しようとするものではなく、各数値の表示は、少なくとも、報告されている有効数字の数を考慮し、かつ通常の丸め技術を適用して解釈されるべきである。本発明の広い範囲を示す数値の範囲および値が近似値であっても、具体的な例に示されている数値の範囲および値は、可能な限り正確に報告されている。但し、あらゆる数値の範囲または値は、本質的に、それらの各試験測定値に認められる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を含む。本明細書における値の数値の範囲の記載は単に、その範囲に含まれる各個別の数値を個々に述べるのを省略する方法としての役割を担うものである。本明細書に明記しない限り、数値の範囲の各個々の値は、あたかも本明細書に個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれている。
【０３２２】
本発明を記載する文脈（特に、以下の特許請求の範囲の文脈）に使用される「１つの（ａ）」「１つの（ａｎ）」「その（前記）（ｔｈｅ）」という用語および同様の指示物は、本明細書に特に明記しない限り、あるいは文脈に明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書に特に明記しない限り、あるいは文脈に明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提供されているありとあらゆる例または例を表わす言葉（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良く理解するためのものであり、特許請求の範囲に別段の記載がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいずれの言葉も、本発明の実施に必須なあらゆる特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【０３２３】
本明細書に開示されている具体的な実施形態は、「〜からなる（consisting of language）」または「本質的に〜からなる（consisting essentially of language）」という用語の使用により、特許請求の範囲においてさらに限定することができる。特許請求の範囲で使用されている場合、出願であるか補正による追加であるかに関わらず、「〜なる（consisting of）」という移行用語は、特許請求の範囲に記載されていないあらゆる要素、工程または成分を排除するものである。「本質的に〜からなる（consisting essentially of）」という用語は、特許請求の範囲を、指定されている材料または工程および基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与えないものに限定するものである。そのように特許請求されている本発明の実施形態は、本明細書中に本質的かつ明確に記載されており、実施可能である。
【０３２４】
本明細書で参照および特定されている全ての特許、特許公開公報および他の刊行物の開示内容全体が、例えば、本発明に関して使用され得るそのような刊行物に記載されている組成物および方法論を記載および開示するために、個々に、かつ明確に参照により本明細書に組み込まれる。これらの刊行物は単に、本出願の出願日より前のそれらの開示のために提供されている。この点に関してはいずれも、本発明者らが、先願発明により、あるいはあらゆる他の理由のために、そのような開示に先行する権利がないということを認めるものとして解釈されるべきではない。これらの文献の日付に関する全ての記載または内容に関する表現は、本出願人に利用可能な情報に基づくものであり、これらの文献の日付または内容の正確性に関するいかなる承認も構成するものではない。
【図１Ａ】
0006378694.tif 000008
【図１Ｂ】
0006378694.tif 000009
【図１Ｃ】
0006378694.tif 000010
【図１Ｄ】
0006378694.tif 000011
【図１Ｅ】
0006378694.tif 000012
【図１Ｆ】
0006378694.tif 000013
【図１Ｇ】
0006378694.tif 000014
【図１Ｈ】
0006378694.tif 000015
【図２】
0006378694.tif 000016
【図３】
0006378694.tif 000017
【図４】
0006378694.tif 000018
【図５】
0006378694.tif 000019
【図６】
0006378694.tif 000020
【図７】
0006378694.tif 000021
【図８】
0006378694.tif 000022
【図９】
0006378694.tif 000023
【図１０】
0006378694.tif 000024
【図１１】
0006378694.tif 000025
【図１２】
0006378694.tif 000026
【図１３】
0006378694.tif 000027