(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）：
0006333280.tif 000184
の化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ３ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ３ａは、水素であり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、０〜３個存在するＲ５で置換されているか、または２つの隣接するＲ５部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールを形成しており；
各Ｒ５は独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、０〜３個存在するＲ７でさらに置換されており；
各Ｒ６は独立して、水素、フルオロ、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、またはＣ１−６アルコキシであり；
ｍは、１、２、または３であり；
ｎは、１、２、または３であるが；ただし、ｍとｎの合計は２〜４である］。
【請求項２】
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘが、−ＳＯ２−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４である、請求項１乃至３のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｍおよびｎが、いずれも２である、請求項１乃至４のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（式中、Ｒ３は水素である）である、請求項１乃至５のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１とＲ２が同じである、請求項乃至６のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化４】
0006333280.tif 000185
の化合物である、請求項１−３、５または７のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
以下から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩：
0006333280.tif 000186
0006333280.tif 000187
0006333280.tif 000188
0006333280.tif 000189
0006333280.tif 000190
0006333280.tif 000191
0006333280.tif 000192
0006333280.tif 000193
0006333280.tif 000194
0006333280.tif 000195
0006333280.tif 000196
0006333280.tif 000197
0006333280.tif 000198
0006333280.tif 000199
0006333280.tif 000200
0006333280.tif 000201
および
0006333280.tif 000202
。
【請求項１０】
以下である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
0006333280.tif 000203
。
【請求項１１】
以下である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
0006333280.tif 000204
。
【請求項１２】
以下である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
0006333280.tif 000205
。
【請求項１３】
以下である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
0006333280.tif 000206
。
【請求項１４】
以下である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
0006333280.tif 000207
。
【請求項１５】
以下である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
0006333280.tif 000208
。
【請求項１６】
以下である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
0006333280.tif 000209
。
【請求項１７】
請求項１乃至１６のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
癌の処置に有用な追加の治療薬と組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１乃至１６のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、癌の処置に用いるための組成物。
【請求項２０】
前記癌が、グルタミナーゼ機能の異常またはグルタミナーゼのレベルの上昇により特徴付けられる、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記癌が、ｉ）参照標準に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）参照標準に比較して高レベルのビメンチン発現、またはｉｉｉ）低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とする癌から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記癌が、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、肝細胞癌、骨肉腫、脂肪腫、軟骨肉腫、または中皮腫である、請求項１９または２０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本出願は２０１２年１１月２１日に出願された米国特許出願第６１／７２９，３２１号明細書からの優先権を主張するものであり、その内容全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞は、主として解糖に依存して、細胞エネルギー、ならびに脂質およびヌクレオチドの生合成のための生化学中間体を生成するが、成体組織の「正常」細胞の大多数は、好気性呼吸を利用している。癌細胞と正常細胞との間の細胞代謝におけるこの基本的な相違は、ワールブルク効果と称されている。この相違の結果として、解糖経路を介して生成するピルベートは、アセチルＣｏＡに使用されて最終的に正常なクエン酸回路で利用されるシトレートになるよりもむしろ、乳酸に変換される。これらのエネルギー的な変化を補償し、クエン酸回路を維持するために、癌細胞は、グルタミナーゼ活性の上昇を介して達成されるグルタミン代謝に依拠する。このグルタミナーゼ活性の上昇を阻害することにより、この現象を利用することが可能になる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物を含む複素環式化合物を本明細書に記載する。これらの化合物は、例えば患者のグルタミナーゼを阻害することによって、本明細書に記載する障害を処置するために使用することができる。また、本明細書に提供する化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）、ならびに例えばグルタミナーゼ機能の異常またはグルタミナーゼ活性の上昇と関連した、例えば癌などの疾患および病態を処置する方法における、そのような組成物の使用も提供する。
【０００４】
一実施形態では、式（Ｉ）：
【化１】
0006333280.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、
Ｘは、結合、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−、−ＣＲ１＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝、または−ＮＨ−であるが、ただし、（１）各環について、Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは−ＣＨ＝ではなく、かつ（２）Ｗの１つが−Ｓ−であり、同じ環のＹがＮである場合には、同じ環のＺは−ＣＨ＝ではなく；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ３ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、０〜３個存在するＲ５で置換されているか、または２つの隣接するＲ５部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールを形成しており；
各Ｒ５は独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、０〜３個存在するＲ７でさらに置換されており；
各Ｒ６は独立して、水素、フルオロ、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、またはＣ１−６アルコキシであり；
ｍは、１、２、または３であり；
ｎは、１、２、または３であるが；ただし、Ｘが結合である場合、ｍとｎの合計は３〜６であり、Ｘが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−である場合、ｍとｎの合計は２〜４であり；
ｏは、１、２、または３であり；かつ
ｐは、１、２、または３であるが；
ただし、（１）Ｘが−Ｓ−であり、ｍとｎが両方とも２であり、各Ｒ６がＨである場合、（ｉ）Ｒ１とＲ２の両方が共に−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、単環式環、単環式アラルキル、単環式ヘテロシクリルアルキル、単環式ヘテロアラルキルであり、Ｒ４の各メンバーは０〜３個存在するＲ５で置換されている）になることはなく；かつ（ｉｉ）Ｒ１とＲ２の両方が共に、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−エチル、−ＮＨＣ（Ｏ）−６−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオニル、−Ｎ（エチル）Ｃ（Ｏ）−ベンジル、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル（式中、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、メチル、ニトロ、およびハロから選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい）になることはなく；
（２）Ｘが−Ｓ−であり、ｍとｎが両方とも１であり、各Ｒ６がＨである場合、（ｉ）Ｒ１とＲ２の両方が共に、−ＮＨフェニル−または−ＮＨ−４−メトキシ−フェニルまたは−ＮＨＣ（Ｏ）−ベンジルになることはなく；
（３）Ｘが結合であり、ｍとｎの合計が３であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４（式中、Ｒ４は単環式アリールまたは単環式アラルキルもしくはメチルであり、Ｒ４の各メンバーは、０〜３個存在するＲ５で置換されていてもよい）になることはなく；
（４）Ｘが結合であり、ｍとｎが両方とも２であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に、−ＮＨＣ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ｏ−メトキシ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−ベンジル、または−ＮＨ−フェニル（式中、−ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、０〜３個存在するＲ５で置換されている）になることはなく；
（５）Ｘが結合であり、ｍとｎの合計が５であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシル、または−ＮＨ−フェニル（式中、−ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、メチルで置換されていてもよい）になることはなく；かつ
（６）Ｘが結合であり、ｍとｎが両方とも３であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共にＮＨ−フェニルになることはなく；
（７）Ｘが結合であり、ｍとｎが両方とも２であり、Ｗ、Ｙ、またはＺの１つが、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＲ１−である場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ＊）２−フェニル（式中、フェニルは、置換されていないかまたは０〜３個存在するＲ５で置換されており、Ｒ＊は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−２アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−２アルキル−ＯＣＨ３、または−ＣＨ３である）になることはなく；
（８）Ｘが結合であり、ｍとｎが両方とも２であり、Ｗ、Ｙ、またはＺの１つが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＲ１−であり、Ｒ１とＲ２のうちの一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ＾（式中、Ｒ＾は水素、−ＮＨ２、ヘテロアリール、または縮合環であり、ヘテロアリールは置換されていないかまたは０〜３個存在するＲ５で置換されている）；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ベンジル；または−ＮＨＣＯ２−ベンジルである場合、Ｒ１とＲ２のうちの他方は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ＊）２−フェニル（式中、フェニルは、置換されていないかまたは０〜３個存在するＲ５で置換されており、Ｒ＊は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−２アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−２アルキル−ＯＣＨ３、またはメチルである）ではなく；
（９）式（Ｉ）の化合物は、下記のいずれでもない：
【化２】
0006333280.tif 000003
］。
【０００５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、医薬組成物である。
【０００６】
別の実施形態では、本明細書に記載する（例えば、処置すること）疾患、病態、または障害を処置または予防するための方法であって、本明細書に記載する化合物、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載する化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法を、本明細書に提供する。
【０００７】
別の実施形態では、例えばそれを必要とする患者において、グルタミナーゼを阻害する方法を、本明細書に提供する。一部の実施形態では、被験体、例えばそれを必要とする患者において、グルタミナーゼの生成物レベルを低下させることを本明細書に提供する。この方法は、本明細書に記載する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする被験体に投与し、それによって被験体のグルタミナーゼレベルを抑制することを含む。
【０００８】
別の実施形態では、それを必要とする被験体において、グルタミナーゼ機能の異常またはグルタミナーゼ活性の上昇に関連した疾患または障害に罹患しているかまたは罹患しやすい被験体を処置する方法を本明細書に提供する。この方法は、それを必要とする被験体に、本明細書に記載する化合物の有効量を投与し、それによって被験体の疾患または障害を処置、予防、または寛解するステップを含む。特定の実施形態では、この化合物は医薬組成物で提供する。特定の実施形態では、この方法は、グルタミナーゼの阻害またはグルタミナーゼレベルの低下から利益を得ると思われる被験体を特定または選択することを含む。例えば、グルタミナーゼの機能または活性の異常に関連した癌の処置のために、被験体の細胞または組織の試料におけるグルタミナーゼ活性のレベルに基づいて、被験体を特定することができる。別の実施形態では、選択した被験体は、本明細書で特定した障害または疾患、例えば望ましくない細胞成長または増殖を特徴とする障害、例えば癌または他の新生物障害に罹患しているかまたは罹患しやすい患者である。
【０００９】
別の実施形態では、被験体の癌を処置するための方法であって、場合によっては、被験体試料を得るステップと、被験体試料の評価または鑑定を得るステップであって、被験体試料が、ｉ）参照標準に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）参照標準に比較して高レベルのビメンチン発現、またはｉｉｉ）低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とするステップと、それを必要とする被験体に、本明細書に記載する化合物の治療有効量を投与するステップとを含む方法を、本明細書に提供する。一部の実施形態では、被験体試料は、ｉ）参照標準に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現、およびｉｉ）参照標準に比較して高レベルのビメンチン発現を特徴とする。一部の実施形態では、被験体試料は、参照標準に比較して、低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とするかまたはさらなる特徴とする。
【００１０】
別の実施形態では、ｉ）標準被験体に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）標準被験体に比較して高レベルのビメンチン発現、またはｉｉｉ）低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とする被験体の癌を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に記載する化合物の有効量を投与することを含む方法を、本明細書に提供する。一部の実施形態では、被験体は、ｉ）標準被験体に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現、およびｉｉ）標準被験体に比較して高レベルのビメンチン発現を特徴とする。一部の実施形態では、被験体は、標準被験体に比較して、低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とするかまたはさらなる特徴とする。
[本発明1001]
式（Ｉ）：
[化1]
0006333280.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｘは、結合、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ1−、−ＣＲ1＝ＣＲ1−、−Ｏ−、−Ｎ＝、または−ＮＨ−であるが、ただし、（1）各環について、Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも1つは−ＣＨ＝ではなく、かつ（2）Ｗの1つが−Ｓ−であり、同じ環のＹがＮである場合には、同じ環のＺは−ＣＨ＝ではなく；
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、Ｃ1−6アルキレン−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−6アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−6アルキレン−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、または−Ｎ（Ｒ3ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4であり；
各Ｒ3は独立して、水素、Ｃ1−6アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ4は独立して、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するＲ5で置換されているか、または2つの隣接するＲ5部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールを形成しており；
各Ｒ5は独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6ハロアルキル、Ｃ1−6アルコキシ、シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2−Ｃ1−6アルキル、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−6アルキル、−Ｎ（Ｒ6）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、（Ｃ3−7シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、0〜3個存在するＲ7でさらに置換されており；
各Ｒ6は独立して、水素、フルオロ、ＯＨ、またはＣ1−6アルキルであり；
各Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1−6アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＯ2−Ｃ1−6アルキル、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−6アルキル、−Ｎ（Ｒ6）2、またはＣ1−6アルコキシであり；
ｍは、1、2、または3であり；
ｎは、1、2、または3であるが；ただし、Ｘが結合である場合、ｍとｎの合計は3〜6であり、Ｘが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−である場合、ｍとｎの合計は2〜4であり；
ｏは、1、2、または3であり；かつ
ｐは、1、2、または3であるが；
ただし、（1）Ｘが−Ｓ−であり、ｍとｎが両方とも2であり、各Ｒ6がＨである場合
、（ｉ）Ｒ1とＲ2の両方が共に−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ4（式中、Ｒ4は、Ｃ1−6アルキル、単環式環、単環式アラルキル、単環式ヘテロシクリルアルキル、単環式ヘテロアラルキルであり、Ｒ4の各メンバーは0〜3個存在するＲ5で置換されている）になることはなく；かつ（ｉｉ）Ｒ1とＲ2の両方が共に、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−エチル、−ＮＨＣ（Ｏ）−6−ピリミジン−2，4（1Ｈ，3Ｈ）−ジオニル、−Ｎ（エチル）Ｃ（Ｏ）−ベンジル、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル（式中、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、メチル、ニトロ、およびハロから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい）になることはなく；
（2）Ｘが−Ｓ−であり、ｍとｎが両方とも1であり、各Ｒ6がＨである場合、（ｉ）Ｒ1とＲ2の両方が共に、−ＮＨフェニル−または−ＮＨ−4−メトキシ−フェニルまたは−ＮＨＣ（Ｏ）−ベンジルになることはなく；
（3）Ｘが結合であり、ｍとｎの合計が3であり、各Ｒ6がＨである場合、Ｒ1とＲ2の両方が共に−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ4（式中、Ｒ4は単環式アリールまたは単環式アラルキルもしくはメチルであり、Ｒ4の各メンバーは、0〜3個存在するＲ5で置換されていてもよい）になることはなく；
（4）Ｘが結合であり、ｍとｎが両方とも2であり、各Ｒ6がＨである場合、Ｒ1とＲ2の両方が共に、−ＮＨＣ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ｏ−メトキシ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ1−6アルキル、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−ベンジル、または−ＮＨ−フェニル（式中、−ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、0〜3個存在するＲ5で置換されている）になることはなく；
（5）Ｘが結合であり、ｍとｎの合計が5であり、各Ｒ6がＨである場合、Ｒ1とＲ2の両方が共に、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ1−6アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシル、または−ＮＨ−フェニル（式中、−ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、メチルで置換されていてもよい）になることはなく；かつ
（6）Ｘが結合であり、ｍとｎが両方とも3であり、各Ｒ6がＨである場合、Ｒ1とＲ2の両方が共にＮＨ−フェニルになることはなく；
（7）Ｘが結合であり、ｍとｎが両方とも2であり、Ｗ、Ｙ、またはＺの1つが、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＲ1−である場合、Ｒ1とＲ2の両方が共に−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ＊）2−フェニル（式中、フェニルは、置換されていないかまたは0〜3個存在するＲ5で置換されており、Ｒ＊は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1−2アルキル−ＯＨ、−Ｃ1−2アルキル−ＯＣＨ3、または−ＣＨ3である）になることはなく；
（8）Ｘが結合であり、ｍとｎが両方とも2であり、Ｗ、Ｙ、またはＺの1つが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＲ1−であり、Ｒ1とＲ2のうちの一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−Ｒ＾（式中、Ｒ＾は水素、−ＮＨ2、ヘテロアリール、または縮合環であり、ヘテロアリールは置換されていないかまたは0〜3個存在するＲ5で置換されている）；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ベンジル；または−ＮＨＣＯ2−ベンジルである場合、Ｒ1とＲ2のうちの他方は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ＊）2−フェニル（式中、フェニルは、置換されていないかまたは0〜3個存在するＲ5で置換されており、Ｒ＊は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1−2アルキル−ＯＨ、−Ｃ1−2アルキル−ＯＣＨ3、またはメチルである）ではなく；
（9）式（Ｉ）の化合物は、下記のいずれでもない：
[化2]
0006333280.tif 000005
］。
[本発明1002]
Ｘが、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、または−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4である、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
Ｘが−Ｓ−であり、かつｍとｎが両方とも2である、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも1つが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ1−、または−ＣＲ1＝ＣＲ1−である、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
各Ｗが−Ｓ−であり、各Ｙが−Ｎ＝であり、かつ各Ｚが−Ｎ＝である、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
各Ｗが−ＣＨ＝であり、各Ｚが−Ｏ−であり、かつ各Ｙが−Ｎ＝である、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
ｏが1であり、かつｐが1である、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4（式中、Ｒ3は水素である）である、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
Ｒ1とＲ2が同じである、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
前記化合物が、式（ＩＩ）：
[化3]
0006333280.tif 000006
の化合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1013]
Ｒ1とＲ2が同じである、本発明1012の化合物。
[本発明1014]
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
[化4]
0006333280.tif 000007
の化合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1015]
式（Ｉ）の前記化合物が、表1の化合物1〜132から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1016]
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
[本発明1017]
癌を処置する方法であって、本発明1001の化合物または本発明1016の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法。
[本発明1018]
前記癌が、ｉ）参照標準に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）参照標準に比較して高レベルのビメンチン発現、またはｉｉｉ）低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とする癌から選択される、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記癌が、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、肝細胞癌、骨肉腫、脂肪腫、軟骨肉腫、または中皮腫である、本発明1017の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下の説明で示されるかまたは図面に図示される構築物の詳細および成分の配置は限定することを意図するものではない。実施形態は種々の方法で実施または実行することができる。また、本明細書に使用する語法および専門用語は、説明を目的とするものであり、限定するものとみなされるべきでない。本明細書における「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、およびその変形体は、その後に列挙されるアイテムおよびその均等物、ならびに追加のアイテムを包含することを意図する。
【００１２】
化合物
グルタミナーゼを阻害する化合物および組成物を本明細書に記載する。グルタミナーゼを阻害する化合物は、新生物障害（例えば、癌）などの障害を処置するために使用することができる。
【００１３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する：
【化３】
0006333280.tif 000008
［式中、
Ｘは、結合、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−、−ＣＲ１＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝、または−ＮＨ−であるが、ただし、（１）各環について、Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは−ＣＨ＝ではなく、かつ（２）Ｗの１つが−Ｓ−であり、同じ環のＹがＮである場合には、同じ環のＺは−ＣＨ＝ではなく；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ３ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、０〜３個存在するＲ５で置換されているか、または２つの隣接するＲ５部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールを形成しており；
各Ｒ５は独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、０〜３個存在するＲ７でさらに置換されており；
各Ｒ６は独立して、水素、フルオロ、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、またはＣ１−６アルコキシであり；
ｍは、１、２、または３であり；
ｎは、１、２、または３であるが；ただし、Ｘが結合である場合、ｍとｎの合計は３〜６であり、Ｘが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−である場合、ｍとｎの合計は２〜４であり；
ｏは、１、２、または３であり；かつ
ｐは、１、２、または３であるが；
ただし、（１）Ｘが−Ｓ−であり、ｍとｎが両方とも２であり、各Ｒ６がＨである場合、（ｉ）Ｒ１とＲ２の両方が共に−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、単環式環、単環式アラルキル、単環式ヘテロシクリルアルキル、単環式ヘテロアラルキルであり、Ｒ４の各メンバーは０〜３個存在するＲ５で置換されている）になることはなく；かつ（ｉｉ）Ｒ１とＲ２の両方が共に、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−エチル、−ＮＨＣ（Ｏ）−６−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオニル、−Ｎ（エチル）Ｃ（Ｏ）−ベンジル、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル（式中、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、メチル、ニトロ、およびハロから選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい）になることはなく；
（２）Ｘが−Ｓ−であり、ｍとｎが両方とも１であり、各Ｒ６がＨである場合、（ｉ）Ｒ１とＲ２の両方が共に、−ＮＨフェニル−または−ＮＨ−４−メトキシ−フェニルまたは−ＮＨＣ（Ｏ）−ベンジルになることはなく；
（３）Ｘが結合であり、ｍとｎの合計が３であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４（式中、Ｒ４は単環式アリールまたは単環式アラルキルもしくはメチルであり、Ｒ４の各メンバーは、０〜３個存在するＲ５で置換されていてもよい）になることはなく；
（４）Ｘが結合であり、ｍとｎが両方とも２であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に、−ＮＨＣ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ｏ−メトキシ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−ベンジル、または−ＮＨ−フェニル（式中、−ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、０〜３個存在するＲ５で置換されている）になることはなく；
（５）Ｘが結合であり、ｍとｎの合計が５であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシル、または−ＮＨ−フェニル（式中、−ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、メチルで置換されていてもよい）になることはなく；かつ
（６）Ｘが結合であり、ｍとｎが両方とも３であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共にＮＨ−フェニルになることはなく；
（７）Ｘが結合であり、ｍとｎが両方とも２であり、Ｗ、Ｙ、またはＺの１つが、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＲ１−である場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ＊）２−フェニル（式中、フェニルは、置換されていないかまたは０〜３個存在するＲ５で置換されており、Ｒ＊は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−２アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−２アルキル−ＯＣＨ３、または−ＣＨ３である）になることはなく；
（８）Ｘが結合であり、ｍとｎが両方とも２であり、Ｗ、Ｙ、またはＺの１つが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＲ１−であり、Ｒ１とＲ２のうちの一方が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ＾（式中、Ｒ＾は水素、−ＮＨ２、ヘテロアリール、または縮合環であり、ヘテロアリールは置換されていないかまたは０〜３個存在するＲ５で置換されている）；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ベンジル；または−ＮＨＣＯ２−ベンジルである場合、Ｒ１とＲ２のうちの他方は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ＊）２−フェニル（式中、フェニルは、置換されていないかまたは０〜３個存在するＲ５で置換されており、Ｒ＊は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−２アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−２アルキル−ＯＣＨ３、またはメチルである）ではなく；
（９）式（Ｉ）の化合物は、下記のいずれでもない：
【化４】
0006333280.tif 000009
］。
【００１４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する：
【化５】
0006333280.tif 000010
［式中、
Ｘは、結合、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−、−ＣＲ１＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝、または−ＮＨ−であるが、ただし、（１）各環について、Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは−ＣＨ＝ではなく、かつ（２）Ｗの１つが−Ｓ−であり、同じ環のＹがＮである場合には、同じ環のＺは−ＣＨ＝ではなく；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、０〜３個存在するＲ５で置換されているか、または２つの隣接するＲ５部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールを形成しており；
各Ｒ５は独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、０〜３個存在するＲ７でさらに置換されており；
各Ｒ６は独立して、水素、フルオロ、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、またはＣ１−６アルコキシであり；
ｍは、１、２、または３であり；
ｎは、１、２、または３であるが；ただし、Ｘが結合である場合、ｍとｎの合計は３〜６であり、Ｘが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−である場合、ｍとｎの合計は２〜４であり；
ｏは、１、２、または３であり；かつ
ｐは、１、２、または３であるが；
ただし、（１）Ｘが−Ｓ−であり、ｍとｎが両方とも２であり、各Ｒ６がＨである場合、（ｉｉ）Ｒ１とＲ２の両方が共に、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−エチル、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル（式中、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、メチル、ニトロ、およびハロから選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい）になることはなく；
（２）Ｘが−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、ｍとｎが両方とも１であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ４−メトキシ−フェニルになることはなく；
（３）Ｘが結合であり、ｍとｎが両方とも２であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ベンジル、または−ＮＨ−フェニル（式中、−ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、０〜３個存在するＲ５で置換されている）になることはなく；
（４）Ｘが結合であり、ｍとｎの合計が５であり、各Ｒ６はＨである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に−ＮＨ−フェニル（式中、−ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルはメチルで置換されていてもよい）になることはなく；
（５）Ｘが結合であり、ｍとｎが両方とも３であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共にＮＨ−フェニルになることはない］。
【００１５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する：
【化６】
0006333280.tif 000011
［式中、
Ｘは、結合、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２、−ＣＨ＝ＣＨ−、またはＣ（Ｏ）−であり；
Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝、または−ＮＨ−であるが、ただし、（１）Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは−ＣＨ＝ではなく、かつ（２）Ｗの１つが−Ｓ−であり、同じ環のＹがＮである場合には、同じ環のＺは−ＣＨ＝ではなく；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ３ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、０〜３個存在するＲ５で置換されているか、または２つの隣接するＲ５部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールを形成しており；
各Ｒ５は独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、０〜３個存在するＲ７でさらに置換されており；
各Ｒ６は独立して、水素、フルオロ、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、またはＣ１−６アルコキシであり；
ｍは、１、２、または３であり；
ｎは、１、２、または３であるが；ただし、Ｘが結合である場合、ｍとｎの合計は３〜６であり、Ｘが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−である場合、ｍとｎの合計は２〜４であり；
ｏは、１、２、または３であり；かつ
ｐは、１、２、または３であるが；
ただし、（１）Ｘが−Ｓ−であり、ｍとｎが両方とも２であり、各Ｒ６がＨである場合、（ｉ）Ｒ１とＲ２の両方が共に−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式アラルキル、単環式ヘテロアラルキルであり、Ｒ４の各メンバーは０〜３個存在するＲ５で置換されている）になることはなく；かつ（ｉｉ）Ｒ１とＲ２の両方が共に、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−エチル、−ＮＨＣ（Ｏ）−６−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオニル、または−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル（式中、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、メチル、ニトロ、およびハロから選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい）になることはなく；
（２）Ｘが−Ｓであり、ｍとｎが両方とも１であり、各Ｒ６がＨである場合、（ｉ）Ｒ１とＲ２の両方が共に、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−４−メトキシ−フェニルになることはなく；
（３）Ｘが結合であり、ｍとｎの合計が３であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共にＮＨＣ（Ｏ）フェニルになることはなく；
（４）Ｘが結合であり、ｍとｎが両方とも２であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に、−ＮＨＣ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ｏ−メトキシ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−ベンジル、または−ＮＨ−フェニル（式中、−ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、０〜３個存在するＲ５で置換されている）になることはなく；
（５）Ｘが結合であり、ｍとｎの合計が５であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシル、または−ＮＨ−フェニル（式中、−ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、メチルで置換されていてもよい）になることはなく；かつ
（６）Ｘが結合であり、ｍとｎが両方とも３であり、各Ｒ６がＨである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共にＮＨ−フェニルになることはない］。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する：
【化７】
0006333280.tif 000012
［式中、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−、−ＣＲ１＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝、または−ＮＨ−であるが、ただし、（１）各環について、Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは−ＣＨ＝ではなく、かつ（２）Ｗの１つが−Ｓ−であり、同じ環のＹがＮである場合には、同じ環のＺは−ＣＨ＝ではなく；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ３ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、０〜３個存在するＲ５で置換されているか、または２つの隣接するＲ５部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールを形成しており；
各Ｒ５は独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、０〜３個存在するＲ７でさらに置換されており；
各Ｒ６は独立して、水素、フルオロ、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、またはＣ１−６アルコキシであり；
ｍは、１、２、または３であり；
ｎは、１、２、または３であるが；ただし、ｍとｎの合計は２〜４であり；
ｏは、１、２、または３であり；かつ
ｐは、１、２、または３であるが；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、下記のいずれでもない：
【化８】
0006333280.tif 000013
］。
【００１６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する：
【化９】
0006333280.tif 000014
［式中、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−、−ＣＲ１＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝、または−ＮＨ−であるが、ただし、（１）各環について、Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは−ＣＨ＝ではなく、かつ（２）Ｗの１つが−Ｓ−であり、同じ環のＹがＮである場合、同じ環のＺは−ＣＨ＝ではなく、かつ（３）Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−、ＣＲ１＝ＣＲ１であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ３ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、０〜３個存在するＲ５で置換されているか、または２つの隣接するＲ５部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールを形成しており；
各Ｒ５は独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、０〜３個存在するＲ７でさらに置換されており；
各Ｒ６は独立して、水素、フルオロ、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、またはＣ１−６アルコキシであり；
ｍは、１、２、または３であり；
ｎは、１、２、または３であるが；ただし、ｍとｎの合計は２〜４であり；
ｏは、１、２、または３であり；かつ
ｐは、１、２、または３である］。
【００１７】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する：
【化１０】
0006333280.tif 000015
［式中、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝、または−ＮＨであるが、ただし、（１）各環について、Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは−ＣＨ＝ではなく、かつ（２）Ｗの１つが−Ｓ−であり、同じ環のＹがＮである場合には、同じ環のＺは−ＣＨ＝ではなく；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ３ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、０〜３個存在するＲ５で置換されているか、または２つの隣接するＲ５部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールを形成しており；
各Ｒ５は独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、０〜３個存在するＲ７でさらに置換されており；
各Ｒ６は独立して、水素、フルオロ、ＯＨ、またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、またはＣ１−６アルコキシであり；
ｍは、１、２、または３であり；
ｎは、１、２、または３であるが；ただし、ｍとｎの合計は２〜４であり；
ｏは、１、２、または３であり；かつ
ｐは、１、２、または３であるが；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、下記のいずれでもない：
【化１１】
0006333280.tif 000016
］。
【００１８】
一部の実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｘは−Ｓ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｘは−ＳＯ２−である。一部の実施形態では、Ｘは結合である。一部の実施形態では、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−である。一部の実施形態では、Ｘは−ＮＨ−である。
【００１９】
一部の実施形態では、各Ｙは−Ｎ＝である。一部の実施形態では、各Ｚは−Ｎ＝である。一部の実施形態では、各Ｚは−Ｏ−である。一部の実施形態では、各Ｗは−Ｓ−である。一部の実施形態では、各Ｗは−ＣＨ＝である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｗは−Ｓ−であり、各Ｙは−Ｎ＝であり、かつ各Ｚは−Ｎ＝である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｗは−ＣＨ＝であり、各Ｚは−Ｏ−であり、かつ各Ｙは−Ｎ＝である。一部の実施形態では、Ｗ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−、または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である。一部の実施形態では、各Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−である。一部の実施形態では、１つのＷは−ＣＨ＝ＣＨ−である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、各Ｙは−Ｎ＝であり、かつ各Ｚは−Ｎ＝である。これらの実施形態の一部の態様では、一方のＷは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、同じ環のＹは−Ｎ＝であり、同じ環のＺは−Ｎ＝であり、かつ他方のＷは−Ｓ−であり、同じ環のＹは−Ｎ＝であり、同じ環のＺは−Ｎ＝である。
【００２０】
一部の実施形態では、各Ｙは−Ｎ＝である。一部の実施形態では、各Ｚは−Ｎ＝である。一部の実施形態では、各Ｚは−Ｏ−である。一部の実施形態では、各Ｗは−Ｓ−である。一部の実施形態では、各Ｗは−ＣＨ＝である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｗは−Ｓ−であり、各Ｙは−Ｎ＝であり、かつ各Ｚは−Ｎ＝である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｗは−ＣＨ＝であり、各Ｚは−Ｏ−であり、かつ各Ｙは−Ｎ＝である。
【００２１】
一部の実施形態では、ｏは１である。一部の実施形態では、ｐは１である。一部の実施形態では、ｏは１であり、かつｐは１である。
【００２２】
一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは１であり、かつｍは１である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ６は水素である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ６は−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同じである。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００２３】
一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは１であり、かつｍは１である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ６は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同じである。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００２４】
一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは２であり、かつｍは１である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ６は水素である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ６は−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同じである。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００２５】
一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは２であり、かつｍは１である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ６は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同じである。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００２６】
一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは１であり、かつｍは２である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ６は水素である。これらの実施形態の一部の実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同じである。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は異なっている。これらの実施形態の一部の態様では、ｍは２であり、ｎは１であり、Ｘは−Ｓ−であり、かつＲ１とＲ２は同じである。
【００２７】
一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは１であり、かつｍは２である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ６は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同じである。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００２８】
一部の実施形態では、ｍは３である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは３であり、かつｍは１である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ６は水素である。一部の実施形態では、同じ炭素上の２つのＲ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、かつ残りのＲ６はそれぞれ水素である。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同じである。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は異なっている。これらの実施形態の一部の態様では、ｍは３であり、ｎは１であり、Ｘは−Ｓ−であり、かつＲ１とＲ２は同じである。一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは２であり、かつｍは２である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ６は水素である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ６は−ＯＨである。これらの実施形態の一部の実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同じである。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００２９】
一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは２であり、かつｍは２である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ６は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同じである。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００３０】
一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、ｎは３である。一部の実施形態では、ｎは３であり、かつｍは２である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ６は水素である。一部の実施形態では、同じ炭素上の２つのＲ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、かつ残りのＲ６はそれぞれ水素である。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同じである。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００３１】
一部の実施形態では、ｍは３である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは３であり、かつｍは２である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ６は水素である。一部の実施形態では、同じ炭素上の２つのＲ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、かつ残りのＲ６はそれぞれ水素である。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同じである。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００３２】
一部の実施形態では、ｍは３である。一部の実施形態では、ｎは３である。一部の実施形態では、ｎは３であり、かつｍは３である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ６は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同じである。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００３３】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（式中、Ｒ３は水素である）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているＣ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているＣ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているアリール（例えば、フェニル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているアリール（例えば、フェニル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているＣ３−７シクロアルキルである。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているアラルキルである。これらの実施形態のさらに他の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているアラルキル（例えば、ベンジル）である。これらの実施形態の一部の態様では、Ｒ１とＲ２は同じである。これらの実施形態の他の態様では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００３４】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（式中、各Ｒ３は水素である）である。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４（式中、各Ｒ３はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である）である。これらの実施形態の一部の態様では、Ｒ１とＲ２は同じである。これらの実施形態の他の態様では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００３５】
これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているアラルキルである。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているアラルキル（例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、またはナフチルメチル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、１個存在するＲ５で置換されているアラルキル（例えば、ベンジル、２−フェネチル、１−フェネチル、またはフェニルプロピル）である。これらの実施形態のさらなる態様では、各Ｒ５はヘテロシクリル（例えば、イソインドリノン）であり、下記の構造：
【化１２】
0006333280.tif 000017
により表される。これらの実施形態のさらなる態様では、各Ｒ５はＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５は−ＯＨである。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５はＣ１−６アルキル（例えばメチル）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５は−Ｎ（Ｍｅ）２である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５はハロ（例えば、クロロ）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５は、アリール（例えば、フェニル）である１つのＲ６で置換されているＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。
【００３６】
これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、２個存在するＲ５で置換されているアラルキル（例えば、ベンジル）である。これらの実施形態のさらなる態様では、各Ｒ５はＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、２つのＲ５はハロ（例えば、フルオロ）であり、かつ他の２つのＲ５はハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、２つのＲ５はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、かつ２つのＲ５は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ３）であり、これらのそれぞれは、０個存在するＲ７でさらに置換されている。これらの実施形態の他のさらなる態様では、２つの隣接するＲ５部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル環を形成しており、下記の構造部分：
【化１３】
0006333280.tif 000018
がもたらされる。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５はハロ（例えば、フルオロ）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、３個存在するＲ５で置換されているアラルキル（例えば、２−フェニルエチル）である。これらの実施形態のさらなる態様では、各Ｒ５はＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。
【００３７】
これらの実施形態の他の態様では、一方のＲ４は、０個存在するＲ５で置換されているアラルキル（例えば、ベンジル）であり、他方のＲ４は、１個存在するＲ５で置換されているアラルキル（例えば、ベンジル）である。この実施形態のさらなる態様では、Ｒ５は、−ＮＨ２である１個のＲ６でさらに置換されているＣ１−６アルコキシ（例えば、エトキシ）である。これらの実施形態の他の態様では、一方のＲ４は、０個存在するＲ５で置換されているアラルキル（例えば、ベンジル）であり、他方のＲ４は、０個存在するＲ５で置換されているＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。これらの実施形態の他の態様では、一方のＲ４は、０個存在するＲ５で置換されているＣ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ４は、２個存在するＲ５（ここで、各Ｒ５はＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である）で置換されているアラルキル（例えば、ベンジル）である。
【００３８】
これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているシクロアルキルアルキルである。これらの実施形態のさらに他の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているシクロアルキルアルキル（例えば、シクロヘキシルメチルまたは３−シクロヘキシルプロピル）である。これらの実施形態のさらに他の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているヘテロアラルキルである。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、３個存在するＲ５で置換されているシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルアルキル）であり、ここで、２個の存在はオキソであり、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１個のＲ７で置換されているアリール環（ここで、各Ｒ７はＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である）を形成する。これらの実施形態のさらなる態様では、各Ｒ４は下記の構造：
【化１４】
0006333280.tif 000019
によって表される。
【００３９】
これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているヘテロアラルキル（例えば、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、３−ピリジニルエチル、３−ベンゾイソオキサゾリルメチル、３−インドリルメチル、５−テトラゾリルメチル２−チオフェニルメチル、または２−チオフェニルエチル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、１個存在するＲ５で置換されているヘテロアラルキル（例えば、３−ピリジニルメチル、３−インドリルメチル、または５−イソオキサゾリルメチル）である。これらの実施形態の一部のさらなる態様では、各Ｒ５はＣ１−６アルキル（例えばメチル）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５はＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５はハロ（例えば、クロロ）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、２個存在するＲ５で置換されているヘテロアラルキルである。これらの実施形態の一部のさらなる態様では、各Ｒ５はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、ヘテロアラルキルは下記の構造：
【化１５】
0006333280.tif 000020
を有する。
【００４０】
これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているＣ１−６アルキル（例えば、メチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ペンチル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、１個存在するＲ５で置換されているＣ１−６アルキル（例えば、イソプロピルまたはｎ−プロピル）であり、ここで、Ｒ５は、０個存在するＲ７で置換されているアリール（例えば、フェニル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、１個存在するＲ５で置換されているＣ１−６アルキル（例えば、イソプロピル）であり、ここで、Ｒ５は、ハロ（例えば、クロロ）である１個存在するＲ７で置換されているアリールオキシ（例えば、フェノキシ）である。
【００４１】
これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、１個存在するＲ５で置換されているＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態のさらなる態様では、各Ｒ５は、０個存在するＲ７で置換されているアリールオキシ（例えば、フェノキシ）である。これらの実施形態のさらなる態様では、各Ｒ５は、１個存在するＲ７で置換されているアリールオキシ（例えば、フェノキシ）であり、ここで、各Ｒ７はＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５は、１個存在するＲ７で置換されているアリールオキシ（例えば、フェノキシ）であり、ここで、各Ｒ７はＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５は、２個存在するＲ７で置換されているアリールオキシ（例えば、フェノキシ）であり、ここで、各Ｒ７はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。これらの実施形態の他の態様では、一方のＲ４はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ４はアラルキル（例えば、ベンジル）であり、これらのそれぞれは、０個存在するＲ５で置換されている。
【００４２】
これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、２−テトラヒドロピラニルメチル、Ｎ−ピペリジニルエチル、または５−ベンゾ［１，３］ジオキソリルメチル）である。これらの実施形態の一部のさらなる態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているヘテロシクリルアルキルであり、下記の構造：
【化１６】
0006333280.tif 000021
によって表される。これらの実施形態の一部のさらなる態様では、各Ｒ４は、３個存在するＲ５で置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、２−テトラヒドロフラニル）であり、ここで、Ｒ５の２個の存在はオキソであり、残りはそれらが結合する原子と共に互いに結合して、アリール部分（例えば、フェニル）を形成する。これらの実施形態の一部のさらなる態様では、各Ｒ４は下記の構造：
【化１７】
0006333280.tif 000022
によって表される。
【００４３】
これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているシクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、１個存在するＲ５で置換されているシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。これらの実施形態のさらなる態様では、各Ｒ５は、０個存在するＲ７でさらに置換されているアリール（例えば、フェニル）である。
【００４４】
これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているＣ３−７シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているＣ３−７シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル）である。
【００４５】
これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）である。
【００４６】
これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているヘテロアリール（例えば、６−ベンズイミダゾリル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、１個存在するＲ５で置換されているヘテロアリール（例えば、６−ベンズイミダゾリル）である。これらの実施形態の一部のさらなる態様では、各Ｒ５はＣ１−６アルキル（例えばメチル）である。
【００４７】
これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているＣ２−６アルケニル（例えば、プロペニル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、１個存在するＲ５で置換されているＣ２−６アルケニル（例えば、プロペニル）である。これらの実施形態のさらなる態様では、各Ｒ５は、０個存在するＲ７で置換されているアリール（例えば、フェニル）である。
【００４８】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、−Ｎ（Ｒ３ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４（式中、各Ｒ３ａおよびＲ３は水素である）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているアリールである。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているアリール（例えば、フェニル）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、１個存在するＲ５で置換されているアリール（例えば、３−トリルまたは４−トリル）である。これらの実施形態の一部のさらなる態様では、各Ｒ５はＣ１−６アルキル（例えばメチル）である。これらの実施形態の一部の態様では、Ｒ１とＲ２は同じである。これらの実施形態の他の態様では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００４９】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、−Ｎ（Ｒ３ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４（式中、各Ｒ３ａは水素であり、各Ｒ３はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているアリールである。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているアリール（例えば、フェニル）である。
【００５０】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、−Ｎ（Ｒ３ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４（式中、各Ｒ３ａは水素であり、各Ｒ３はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である）である。これらの実施形態の一部の態様では、Ｒ４はＣ１−６アルコキシ（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシ）である。これらの実施形態の一部の態様では、Ｒ１とＲ２は同じである。これらの実施形態の他の態様では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００５１】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、−Ｎ（Ｒ３ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４（式中、各Ｒ３ａは水素であり、各Ｒ３は水素である）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているアリール（例えば、フェニル）である。これらの実施形態の一部の態様では、Ｒ１とＲ２は同じである。これらの実施形態の他の態様では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００５２】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４（式中、各Ｒ３は水素である）である。これらの実施形態の一部の態様では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４はＣ１−６アルコキシ（例えば、エトキシ）である。これらの実施形態の一部の態様では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。これらの実施形態の一部の態様では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているアリール（例えば、フェニル）である。これらの実施形態の一部の態様では、Ｒ１とＲ２は同じである。これらの実施形態の他の態様では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００５３】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４（式中、各Ｒ３は水素である）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているアリール（例えば、フェニル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているＣ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているアラルキル（例えば、ベンジル）である。これらの実施形態の一部の態様では、Ｒ１とＲ２は同じである。これらの実施形態の他の態様では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４（式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は１個存在するＲ５で置換されているアラルキル（例えば、フェネチル）である）であり、かつＲ２は−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は両方とも水素である）である。これらの実施形態の一部の態様では、Ｒ５は−ＯＨである。
【００５５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化１８】
0006333280.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、およびＸは、式（Ｉ）に定義された通りである］の化合物によって表される。
【００５６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）：
【化１９】
0006333280.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｏ、ｐ、ｍ、ｎ、およびＸは、式（Ｉ）に定義された通りである］の化合物によって表される。
【００５７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｂ）：
【化２０】
0006333280.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｏ、ｐ、ｍ、ｎ、およびＸは、式（Ｉ）に定義された通りである］の化合物によって表される。
【００５８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化２１】
0006333280.tif 000026
［式中、Ｒ４、Ｒ６、ｍ、ｎ、およびＸは、式（Ｉ）に定義された通りである］の化合物によって表される。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は同じである。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は異なっている。
【００５９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）：
【化２２】
0006333280.tif 000027
［式中、Ｒ４、Ｒ６、ｍ、ｎ、およびＸは、式（Ｉ）に定義された通りである］の化合物によって表される。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は同じである。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は異なっている。
【００６０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）：
【化２３】
0006333280.tif 000028
［式中、Ｒ４、Ｒ６、ｍ、ｎ、およびＸは、式（Ｉ）に定義された通りである］の化合物によって表される。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は同じである。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は異なっている。特定の実施形態では、式Ｉの代表的な化合物は、表１および実施例に記載する化合物を含む。本明細書に記載する化合物は、例えば実施例に記載するアッセイによって、グルタミナーゼを阻害するその能力について試験することができる。簡便のために、これらの化合物の阻害活性を、実施例Ａまたは実施例Ｂのアッセイで得られた、表１のＩＣ５０で表わす。代表的な化合物を以下の表１に示す。示す場合、「Ａ」は、ＩＣ５０が１００ｎＭ未満のグルタミナーゼ阻害剤を指す。「Ｂ」は、ＩＣ５０が１００ｎＭ〜５００ｎＭの間にあるグルタミナーゼ阻害剤を指す。「Ｃ」は、ＩＣ５０が５００ｎＭ〜１０００ｎＭの間にあるグルタミナーゼ阻害剤を指す。「Ｄ」は、ＩＣ５０が１μＭ〜１０μＭの間にあるグルタミナーゼ阻害剤を指す。「Ｅ」は、データが入手可能でないことを指す。
【００６１】
【表１】
0006333280.tif 000029
【００６２】
【表２】
0006333280.tif 000030
【００６３】
【表３】
0006333280.tif 000031
【００６４】
【表４】
0006333280.tif 000032
【００６５】
【表５】
0006333280.tif 000033
【００６６】
【表６】
0006333280.tif 000034
【００６７】
【表７】
0006333280.tif 000035
【００６８】
【表８】
0006333280.tif 000036
【００６９】
【表９】
0006333280.tif 000037
【００７０】
【表１０】
0006333280.tif 000038
【００７１】
【表１１】
0006333280.tif 000039
【００７２】
【表１２】
0006333280.tif 000040
【００７３】
【表１３】
0006333280.tif 000041
【００７４】
【表１４】
0006333280.tif 000042
【００７５】
【表１５】
0006333280.tif 000043
【００７６】
【表１６】
0006333280.tif 000044
【００７７】
【表１７】
0006333280.tif 000045
【００７８】
本明細書に記載する化合物は、本明細書に提供する実施例に記載するものなど、種々の合成技術を用いて作製することができる。当業者が認識し得るように、本明細書の式に記載の化合物を合成する方法は当業者には明らかである。加えて、所望の化合物を得るために、種々の合成ステップを、代わりの順序または順番で実施することもできる。本明細書に記載する化合物を合成するのに有用な合成化学的変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにこれらの後続の版に記載のものなどを含む。
【００７９】
本明細書に提供する化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し得るため、ラセミ体およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在し得る。これらの化合物のすべてのそのような異性体は、本範囲内に明示的に含まれる。化合物が立体化学を指定することなく命名されるかまたは構造によって表現され、しかも１つまたは複数のキラル中心を有する場合、他に指示がない限り、それは、化合物のあらゆる可能な立体異性体を表すと理解される。本明細書に提供する化合物はまた、例えば環または二重結合の存在から生じる制限など、結合回転を制限し得る結合（例えば、炭素−炭素結合）または置換基を含有することができる。したがって、すべてのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体が明示的に含まれる。
【００８０】
本明細書に提供する（例えば、式Ｉの）化合物はまた、１つまたは複数の同位体置換を含むことができる。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたは三重水素）を含む任意の同位体であってもよく；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む任意の同位体であってもよく；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体であってもよい等である。本発明に提供する化合物はまた、複数の互変異性体で表わすことができ、そのような例において、単一の互変異性体しか表すことができない場合でも、本明細書に記載する化合物のすべての互変異性体を明示的に含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位におけるアルキル化をもたらすことがあり、すべてのそのような反応生成物は明示的に含まれる）。そのような化合物のすべてのそのような異性体が明示的に含まれる。本明細書に記載する化合物のすべての結晶形が明示的に含まれる。
【００８１】
本明細書に提供する化合物は、それ自体だけでなく、該当する場合には、その塩およびそのプロドラッグも含む。例えば、塩は、アニオンと本明細書に記載する化合物上の正に荷電した置換基（例えば、アミノ基）との間で形成され得る。適切なアニオンとしては、クロライド、ブロマイド、ヨーダイド、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、シトラート、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、およびアセテートが挙げられる。同様に、塩はまた、カチオンと本明細書に記載する化合物上の負に荷電した置換基（例えば、カルボキシレート）との間で形成され得る。適切なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。プロドラッグの例としては、被験体に投与すると活性化合物を提供することができるエステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が挙げられる。
【００８２】
本明細書に提供する化合物は、選択した生物特性、例えば特定の組織へのターゲティングを増強するために、適切な官能性を付与することによって修飾することができる。そのような修飾は、当技術分野で公知であり、所与の生物学的コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透性を増大させるもの、経口アベイラビリティを増大させるもの、注射による投与を可能にするように溶解性を増大させるもの、代謝を改変するもの、排泄速度を改変するものなどがある。
【００８３】
代替の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、化合物の誘導体および／または化合物ライブラリーを調製するために、コンビナトリアルケミストリー技術で利用することができるプラットフォームまたはスキャフォールドとして使用することができる。そのような化合物の誘導体およびライブラリーは、生物活性を有するものであり、特定の活性を有する化合物を特定し、設計するのに有用である。本明細書に記載する化合物を利用するのに適したコンビナトリアル技術は、Ｏｂｒｅｃｈｔ，Ｄ．ａｎｄ  Ｖｉｌｌａｌｇｒｏｄｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｗｅｉｇｈｔ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ−Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（１９９８）によって例示されるように、当技術分野で公知であり、「スプリットおよびプール（ｓｐｌｉｔ    ａｎｄ    ｐｏｏｌ）」または「パラレル」合成技術、固相および液相技術、ならびにコード化技術などの技術を含む（例えば、Ｃｚａｒｎｉｋ，Ａ．Ｗ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．，（１９９７）１，６０を参照のこと）。したがって、一実施形態は、本明細書に記載する化合物を用いて、誘導体または化合物ライブラリーを作製するための方法であって、１）複数のウェルを含む本体を準備するステップと、２）本明細書に記載する方法によって特定された１つまたは複数の化合物を各ウェルに提供するステップと、３）追加の１つまたは複数の化学物質を各ウェルに提供するステップと、４）得られた１つまたは複数の生成物を各ウェルから単離するステップとを含む方法に関する。代替の実施形態は、本明細書に記載する化合物を用いて、誘導体または化合物ライブラリーを作製するための方法であって、１）固体支持体に結合させた、本明細書に記載する１つまたは複数の化合物を準備するステップと、２）固体支持体に結合させた、本明細書に記載する方法により特定された１つまたは複数の化合物を、１つまたは複数の追加の化学物質で処理するステップと、３）得られた１つまたは複数の生成物を固体支持体から単離するステップとを含む方法に関する。上記の方法では、所望の生成物またはその中間体の追跡、同定、または単離を容易にするために、「タグ」または識別子もしくは標識部分を、本明細書に記載する化合物またはその誘導体に結合させかつ／またはそれから脱離させることができる。そのような部分は当技術分野で公知である。前述の方法で使用される化学物質には、例えば、溶媒、試薬、触媒、保護基および脱保護基試薬等が含まれ得る。そのような化学物質の例には、本明細書で参照される種々の合成および保護基化学の教科書および論文に記載されるものがある。
【００８４】
定義
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の任意のラジカルを指す。
【００８５】
「アルキル」という用語は、指定の炭素原子数を含有する、直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ１２アルキルは、その基がその中に１〜１２個（包括的）の炭素原子を有し得ることを示す。「アルキル」という用語は、炭化水素鎖に不飽和を含有するアルケニルを含む。「ハロアルキル」という用語は、１個または複数の水素原子がハロに置き換えられたアルキルを指し、水素がすべてハロに置き換えられたアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子がアリール基に置き換えられたアルキル部分を指す。アラルキルは、２個以上の水素原子がアリール基に置き換えられた基を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、９−フルオレニル基、ベンズヒドリル基、およびトリチル基が挙げられる。
【００８６】
「アルキレン」または「シクロアルキレン」という用語は、二価のアルキルまたはシクロアルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指す。
【００８７】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。「ハロアルコキシ」という用語は、１個または複数の水素原子がハロに置き換えられたアルコキシを指し、水素がすべてハロに置き換えられたアルコキシル部分（例えばペルフルオロアルコキシ）を含む。
【００８８】
「アリール」という用語は、単環式、二環式、または三環式の芳香族炭化水素環系を指し、置換可能な任意の環原子が（例えば、１個または複数の置換基で）置換され得る。アリール部分の例としては、以下に限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。特に明記されない限り、アリールの任意の環原子は、１個または複数の置換基で置換することができる。
【００８９】
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素を有する環式、二環式、三環式、または多環式の非芳香族炭化水素基を含む。任意の置換可能な環原子は、（例えば、１個または複数の置換基で）置換することができる。「シクロアルキル」という用語は、環に不飽和を含有するシクロアルケニルを含む。シクロアルキル基は、縮合環またはスピロ環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例としては、以下に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられる。
【００９０】
本明細書で使用する「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。
【００９１】
「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は、３員〜１４員非芳香族環構造（例えば、３員〜１４員環、より好ましくは３員〜７員環）を指し、その環構造には、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれる。ヘテロシクリル基または複素環基は、縮合環またはスピロ環を含有することができる。複素環はまた、それぞれの基が、例えば５〜７員環を含有する多環式であってもよい。「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は、飽和および部分飽和しているヘテロシクリル構造を含む。ヘテロ原子は、場合によってはヘテロシクリル置換基の結合点であり得る。
【００９２】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合、１〜３個の環ヘテロ原子、二環式の場合、１〜６個の環へテロ原子、または三環式の場合、１〜９個の環ヘテロ原子を有する、５〜１４員（すなわち、５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式）芳香族環系を指し、前記環ヘテロ原子は独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される（例えば、単環式、二環式、または三環式の場合それぞれ、１〜３個、１〜６個、または１〜９個のＮ、Ｏ、またはＳの環ヘテロ原子）。任意の置換可能な環原子は（例えば、１個または複数の置換基で）置換することができる。
【００９３】
１個または複数のヘテロ原子を含有し、かつ分子の残りの部分への環系からの結合点が非芳香族環を介している芳香族環と非芳香族環の両方を含有する二環式および三環式の環系は、ヘテロシクリル基と見なされる。アリールまたはヘテロアリールがシクロアルキルまたはヘテロシクリルに縮合し、かつ分子の残りの部分への環系からの結合点が芳香族環を介している二環式および三環式の環系は、アリール基またはヘテロアリール基と見なされる。
【００９４】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、複素環基で置換されているアルキル基を指す。
【００９５】
「ヘトアラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」または「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。本明細書で提供する化合物の環ヘテロ原子には、Ｎ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２が含まれる。
【００９６】
アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、およびヘテロシクリル基は、単独であっても基の一部（例えば、アラルキル基のアリール部分）であっても、特に明記されない限り、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＯＲｂ’、−ＳＲｂ、−ＳＲｂ’、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−ＯＲｂ’、−Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ’）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２（Ｒｂ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２（Ｒｂ’）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）［式中、
任意のアルキル置換基は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２の１個または複数でさらに置換されていてもよく；
各Ｒｂは独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；または
２個のＲｂが、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１個の追加のヘテロ原子を場合によっては含む４〜８員ヘテロシクリルを形成し；かつ
各Ｒｂ’は独立して、−Ｃ３−Ｃ７カルボシリル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、ここで、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環置換基上の１つまたは複数の置換可能部位は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２の１個または複数でさらに置換されていてもよい］から独立して選択される置換基で１個または複数の置換可能な原子において置換されていてもよい。
【００９７】
ヘテロシクリル基は、単独であっても基の一部としてであっても、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルで、１個または複数の任意の置換可能窒素原子において置換されていてもよい。
【００９８】
「置換されている」という用語は、水素原子が他の基で置き換えられていることを指す。
【００９９】
「選択的」という用語は、他の標的よりもグルタミナーゼを少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、または１０倍超阻害することを意味する。
【０１００】
「阻害剤」という用語は、本明細書で使用する場合、グルタミナーゼの酵素活性を測定可能な程度に減速、停止、低下、または不活性化させて、グルタミナーゼの正常活性レベルより低いレベルに低下させる薬剤を意味する。グルタミナーゼの阻害剤は、ペプチドであっても核酸であってもよい（例えば、グルタメート）。薬剤に曝露されたときのグルタミナーゼの活性を直接的または間接的に測定することによって薬剤を評価して、それが阻害剤であるか否かを判定することができる。薬剤活性は、例えば対照物質に比較して測定することができる。一部の実例では、測定される薬剤活性は、グルタミナーゼの阻害に対するものである。
【０１０１】
「取得する」または「取得すること」という用語は、本明細書で使用する場合、物理的実体、または値、例えば数値の所有を、物理的実体または値を「直接的に取得すること」または「間接的に取得すること」によって得ることを指す。「直接的に取得すること」とは、物理的実体または値を得る工程を実施すること（例えば、合成または分析的方法を実施すること）を意味する。「間接的に取得すること」とは、物理的実体または値を別の団体または供給源（例えば、物理的実体または値を直接的に取得した第三者の研究室）から受け取ることを指す。物理的実体を直接的に取得することには、例えば出発材料などの物質的実体における物理的変化を含む工程を実施することが含まれる。代表的な変化には、２つ以上の出発材料から物理的実体を作製すること、物質を剪断または断片化すること、物質を分離または精製すること、２つ以上の別々の実体を１つの混合物に混合すること、共有結合または非共有結合の破壊または形成を含む化学反応を実施することが含まれる。直接的に値を取得することには、試料または別の物質における物理的変化を含む工程を実施すること、例えば、試料、検体、または試薬などの物質における物理的変化を含む、分析的工程を実施すること（本明細書において、時に「物理的分析」と呼ばれる）、分析的方法、例えば、以下のうちの１つまたは複数を含む方法を実施すること：物質、例えば検体またはその断片もしくは他の誘導体を、別の物質から分離または精製すること；検体またはその断片もしくは他の誘導体を、別の物質、例えば緩衝剤、溶媒、もしくは反応物と混合すること；あるいは、例えば、検体の第１および第２の原子間の共有結合もしくは非共有結合を破壊または形成することにより、検体またはその断片もしくは他の誘導体の構造を変化させること；あるいは、例えば、試薬の第１および第２の原子間の共有結合もしくは非共有結合を破壊または形成することにより、試薬またはその断片もしくは他の誘導体の構造を変化させること、が含まれる。
【０１０２】
「試料を取得すること」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば組織試料または核酸試料などの試料の所有を、試料を「直接的に取得すること」または「間接的に取得すること」によって得ることを指す。「試料を直接的に取得すること」とは、試料を得るための工程を実施すること（例えば、外科手術または抽出などの物理的方法を実施すること）を意味する。「試料を間接的に取得すること」とは、試料を、別の団体または供給源（例えば、試料を直接的に取得した第三者の研究室）から受け取ることを指す。試料を直接的に取得することには、例えばヒト患者の組織または患者から前もって単離した組織等の組織など、例えば出発材料などの物質的実体における物理的変化を含む工程を実施することが含まれる。代表的な変化には、出発材料から物理的実体を作製すること、組織を切開または解体すること；物質（例えば、試料組織または核酸試料）を分離または精製すること；２つ以上の別々の実体を１つの混合物に混合すること；共有結合または非共有結合の破壊または形成を含む化学反応を実施すること、が含まれる。試料を直接的に取得することには、試料または例えば上記に記載する他の物質における物理的変化を含む工程を実施することが含まれる。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、参照標準に比較してＥ−カドヘリン発現が「低い」とは、例えば、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）の任意の１つに基づく当技術分野で公知の方法によって判別されるように、上皮細胞のＥ−カドヘリン発現のレベルに比較して、Ｅ−カドヘリン発現のレベルが低い、低下している、または欠如していることを指す。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、参照標準に比較してビメンチンのレベルが「高い」とは、例えば、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）の任意の１つに基づく当技術分野で公知の方法によって判別されるように、上皮細胞のビメンチン発現のレベルに比較して、ビメンチン発現のレベルが高いまたは増大していることを指す。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、参照標準に比較してピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルが「低い」または「低下している」とは、例えば、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２））の任意の１つに基づく当技術分野で公知の方法によって判別されるように、上皮細胞のＥ−カドヘリン発現のレベルに比較して、Ｅ−カドヘリン発現のレベルが低い、低下している、または欠如していることを指す。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、「癌」および「腫瘍」は同義語である。「癌」または「腫瘍」という用語は、無制御の増殖、不死性、転移能、急速な成長および増殖速度、および一定の特有の形態学的特徴など、癌を引き起こす細胞に典型的な特徴を有する細胞の存在を指す。癌細胞は、多くの場合、腫瘍の形態をしているが、そのような細胞は動物体内に単独で存在している場合も、白血病細胞など非腫瘍形成性癌細胞である場合もある。癌細胞は、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）の任意の１つに基づいて判別されるものなど、間充織細胞に典型的な特徴を有する場合もある。
【０１０７】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓはそれぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、およびメタンスルホニルを表す。当技術分野の有機化学者により利用される略語の一層包括的なリストがＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の最初の号にあり；このリストは通常、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓという表題の表に示される。前記リストに含まれる略語および当技術分野の有機化学者により利用されるすべての略語は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０８】
化合物の評価方法
グルタミナーゼ活性は、反応の生成物であるグルタメートまたはアンモニアのいずれかの産生を検出することによりモニターすることができる。一部の実施形態では、アンモニアがいくつかの生物反応のいずれにおいてもその生成物でもあるため、グルタメート産生が測定される。
【０１０９】
グルタメート産生は、例えば化学およびクロマトグラフィーによる検出方法ならびにＮＡＤＨおよびグルタミン酸デヒドロゲナーゼを利用する共役酵素アッセイなど、当技術分野で公知のいくつかの標準的方法のいずれによっても測定することができる。細胞外グルタメート濃度はまた、当技術分野で公知の微小透析法を用いて、ｉｎ  ｖｉｖｏで測定することができる。グルタメートの測定に適した１つの方法は、初期段階で形成されるグルタメートをグルタミン酸デヒドロゲナーゼにより定量的に脱アミノ化し、後で分光測光法にて検出することができる等量のＮＡＤＨを生じさせる（Ｇｏｄｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７；Ｋｖａｍｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５）、マイクロタイターベースの２段階アッセイである。
【０１１０】
処置方法
一実施形態では、本明細書に記載する疾患、病態、または障害を処置または予防する（例えば、処置する）ための方法であって、本明細書に記載する化合物（例えば、式（Ｉ）または表１の化合物）、化合物の薬学的に許容される塩、または化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
本明細書に記載する化合物および組成物は、本明細書の以下に記載するものを含む、種々の障害を処置、予防、および／または診断するために、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｅｘ  ｖｉｖｏにおいて培養物中の細胞に、または例えばｉｎ  ｖｉｖｏにおいて被験体に投与することができる。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、「処置する」または「処置」という用語は、障害、障害の１つもしくは複数の症状、または障害への素因を治療、治癒、緩和、軽減、改変、修復、寛解、改善、またはそれらに作用することを目的として（例えば、障害の少なくとも１つの症状を予防するために、または障害の少なくとも１つの症状の発症を遅延させるために）、被験体、例えば患者に化合物を単独で、または第２の化合物と組み合わせて適用または投与すること、あるいは障害（例えば、本明細書に記載する障害）、障害の症状、または障害への素因を有する被験体、例えば患者に由来する単離した組織または細胞、例えば細胞株に化合物を適用または投与することとして定義される。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、障害を処置するのに有効な化合物の量、すなわち「治療有効量」は、細胞の処理において、あるいは障害を有する被験体の治療、緩和、軽減、または改善において、被験体に単回または複数回投与すると、そのような処置をしない場合に予測されるものを超えて、有効である化合物の量を指す。
【０１１４】
本明細書で使用する場合、障害を予防するのに有効な化合物の量、すなわち化合物の「予防有効量」は、障害または障害の症状の発症または再発の出現の予防または遅延において、被験体に単回または複数回投与すると、有効な量を指す。
【０１１５】
「患者」および「被験体」という用語は同義語であり、本明細書で使用する場合、処置、観察、および／または実験の対象になるかまたは対象であった動物、典型的にはヒト（すなわち、任意の年齢集団の男性もしくは女性、例えば小児患者もしくは成人患者または霊長類などの他の哺乳動物（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの商業に関連する哺乳動物；ならびに／または鳥類、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、および／もしくはシチメンチョウなどの商業に関連する鳥類を指す。この用語を化合物または薬物の投与と結びつけて使用する場合、患者は、化合物もしくは薬物の処置、観察、および／または投与の対象になっている。
【０１１６】
癌
本明細書に記載する方法は、任意の癌、例えば国立がん研究所により記載されている癌について使用することができる。癌を評価して、それが本明細書に記載する方法を用いているか否かを判定することができる。代表的な癌としては、以下に限定されるものではないが、肺癌、例えば、非小細胞肺癌；乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌；または肝細胞癌、骨肉腫、脂肪腫、軟骨肉腫、または中皮腫を挙げることができる。一部の実施形態では、癌は、結腸癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、メラノーマ、および多発性骨髄腫から選択される。
【０１１７】
癌は、原発腫瘍、すなわち、腫瘍増殖開始の解剖学的部位に位置しているものであり得る。癌はまた、転移性のもの、すなわち、腫瘍増殖開始の解剖学的部位以外に少なくとも第２の解剖学的部位に出現しているものでもあり得る。癌は、再発癌、すなわち、処置後、そして癌が検出できなかった期間の後、戻ってくる癌である場合もある。再発癌は、最初の腫瘍に対して解剖学的に局在している、例えば、最初の腫瘍の解剖学的に近くに位置している場合も；最初の腫瘍の領域に、例えば、最初の腫瘍の近くに位置するリンパ節に位置している場合も；または最初の腫瘍に対して遠位に、例えば、最初の腫瘍から解剖学的に遠い領域に位置している場合もある。
【０１１８】
癌併用療法
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、１つまたは複数のさらなる癌処置と一緒に投与される。代表的な癌処置としては、例えば、化学療法、抗体療法などの標的療法、免疫療法、およびホルモン療法が挙げられる。これらの処置法のそれぞれの例を以下に提供する。
【０１１９】
化学療法
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、１つまたは複数の化学療法と共に投与される。化学療法は、癌細胞を破壊することができる薬物による癌の処置である。「化学療法」は、通常、標的療法とは対照的に、一般に迅速に分裂する細胞に作用する細胞傷害性薬物を指す。化学療法薬は、種々の可能な方法で細胞分裂を妨害する。例えば、ＤＮＡの複製または新たに形成された染色体の分離を妨害する。化学療法のほとんどの形態は、迅速に分裂する細胞をすべて標的とし、癌細胞に特異的ではない。ただし、正常細胞が一般にＤＮＡ損傷を修復することができるのに対して、多くの癌細胞がそうすることができないことから、ある程度の特異性が生じ得る。
【０１２０】
癌療法で使用される化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリン、およびピリミジンの誘導体）およびアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞傷害性薬剤、トポイソメラーゼ阻害剤等）が挙げられる。代表的な薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロランブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモル、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、ホテムスチン、ゲムシタビン、ギリアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イキサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、サトラプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール−ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、ティピファニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載する他の細胞増殖抑制剤または細胞傷害性薬剤が挙げられる。
【０１２１】
いくつかの薬物を一緒にすると単独よりも良好に作用するため、多くの場合、２種以上の薬物が同時に投与される。２種以上の化学療法剤が併用化学療法として使用されることが多い。一部の実施形態では、化学療法剤（併用化学療法を含む）は、本明細書に記載する化合物と併用して使用することができる。
【０１２２】
標的療法
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、１つまたは複数の標的療法と共に投与される。標的療法は、癌細胞の脱制御されたタンパク質に特異的な薬剤の使用で構成される。小分子標的療法薬は、一般に、癌細胞内の変異、過剰発現、またはその他の様式で危害を及ぼすタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例としては、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにアルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤がある。モノクローナル抗体療法は、治療剤が癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である、別の戦略である。例としては、乳癌で典型的に使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、および種々のＢ細胞悪性腫瘍で典型的に使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の代表的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。代表的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンディフチトクスが挙げられる。一部の実施形態では、標的療法は、本明細書に記載する化合物と併用して使用することができる。
【０１２３】
さらなる代表的な治療剤として、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ニモツザマブ、マツズマブ、ザルツムマブ、ラパチニブも挙げることができる。ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性は、間充織表現型または間充織表現型に細胞が移行する結果として生じる可能性があり、ＥＧＦＲ突然変異および間充織表現型を有する腫瘍は、ＥＧＦＲ阻害剤に対する感受性が低い可能性がある（例えば、Ｓｅｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．３：７５．Ｂｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．６：５３２；Ｔｈｏｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ２５：８４３）を参照のこと）。
【０１２４】
さらなる代表的な治療剤として、グルタチオン枯渇剤、例えば、Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルフォキシミン（ＢＳＯ）も挙げることができる。
【０１２５】
さらなる代表的な治療剤として、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、例えば、ペリフォシン、イデラリシブ、ＢＫＭ１２０、ＰＸ−８６６、ＩＰＩ−１４５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ０９４１、ＢＡＹ  ８０−６９４６も挙げることができる。
【０１２６】
さらなる代表的な治療剤として、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤、例えば、ゲルダナマイシン、ラディシコール、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ガネテスピブ、４−（４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−エチルレゾルシノール、ＡＵＹ９２２（ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）、ＢＩＩＢ０２１、ＳＴＡ９０９０、ＡＴ１３３８７、ＮＶＰ−ＢＥＰ８００、およびＳＮＸ−２１１２（ＰＦ−０４９２８４７３）も挙げることができる。
【０１２７】
標的療法はまた、細胞表面受容体または腫瘍周囲の冒された細胞外基質に結合することができる、「ホーミング装置」としての小ペプチドを含むことができる。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に結合する放射性核種は、細胞近傍で核種が崩壊すると、最終的に癌細胞を死滅させる。そのような療法の例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
【０１２８】
免疫療法
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、１つまたは複数の免疫療法と共に投与される。癌免疫療法は、腫瘍と戦うために患者自身の免疫系を誘導することを目指した、多様な組合せの治療戦略を指す。腫瘍に対する免疫応答を生じさせるための現代の方法には、表在性膀胱癌に対する膀胱内ＢＣＧ免疫療法、ならびに腎細胞癌およびメラノーマ患者に免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよびその他のサイトカインの使用が含まれる。
【０１２９】
同種異系造血幹細胞移植は、多くの場合ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果で腫瘍を攻撃するため、免疫療法の一形態と考えることができる。一部の実施形態では、免疫療法剤は、本明細書に記載する化合物と併用して使用することができる。
【０１３０】
ホルモン療法
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、１つまたは複数のホルモン療法と共に投与される。いくつかの癌の増殖は、特定のホルモンを提供または遮断することによって阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般例には、特定種類の乳癌および前立腺癌が含まれる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断は、多くの場合、重要な追加処置である。特定の癌では、プロゲストゲンなどのホルモンアゴニストの投与が、治療上有益となり得る。一部の実施形態では、ホルモン療法剤は、本明細書に記載する化合物と併用して使用することができる。
【０１３１】
栄養制限食
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、１つまたは複数の栄養制限食と併せて投与される。癌細胞がグルコースに依存して細胞エネルギーを生成させるため、炭水化物およびタンパク質の制限によってグルコース血中濃度を低下させると、いくつかの癌の増殖が阻害され得る。特定の癌では、カロリー制限、絶食、およびケトン食療法などの栄養制限食は、治療上有益となり得る。一部の実施形態では、そのような栄養制限食は、本明細書に記載する化合物と併用して使用することができる。
【０１３２】
神経細胞障害
本明細書に記載する化合物または組成物は、例えば、虚血もしくは低酸素現象、外傷もしくは慢性神経変性障害に晒された神経組織など、神経細胞組織の損傷の結果として生じる神経細胞死を処置または予防するために使用することができる。「神経細胞障害」は、例えば、脳卒中または虚血現象などの神経現象から生じる脳虚血または低酸素症など、グルタメート興奮毒性と関連した神経疾患または障害である。化合物による処置は、例えば神経細胞死を予防するために、神経保護効果を提供するのに有効な量でなされ得る。
【０１３３】
組成物および投与経路
本明細書に描写する組成物は、本明細書に記載するものを含む疾患または疾患の症状の調節を達成するのに有効な量で、本明細書に描写する化合物（例えば、本明細書に記載する化合物）に加えて、存在する場合には追加の治療剤も含む。
【０１３４】
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本明細書に提供する化合物と一緒に被験体に投与することができ、かつ治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与される場合に、その薬理活性を破壊せず、無毒である担体またはアジュバントを指す。
【０１３５】
本明細書に提供する医薬組成物で使用することができる、薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルとしては、以下に限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、医薬剤形で使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎまたは他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、ヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載する式の化合物の送達を高めるために有利に使用することができる。
【０１３６】
本明細書に提供する医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または埋め込んだリザーバーを介して投与することができ、好ましくは経口投与または注射投与による投与である。本明細書に提供する医薬組成物は、従来の無毒で薬学的に許容されるものであればいかなる担体、アジュバント、またはビヒクルでも含有することができる。場合によっては、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を高めるために、製剤のｐＨを薬学的に許容される酸、塩基、または緩衝剤で調節することができる。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、髄腔内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技法を含む。
【０１３７】
医薬組成物は、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液として、滅菌注射用製剤の形態にすることができる。この懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非経口用に許容される無毒の希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液、および等張食塩水がある。加えて、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来通りに使用される。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む、任意の低刺激性の不揮発性油を使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油など天然の薬学的に許容される油と同様に、特にそのポリオキシエチル化形態において、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはエマルジョンおよび／もしくは懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用される、カルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含有することができる。ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎなどの他の一般に使用される界面活性剤、および／または薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般に使用される、他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的のために使用することができる。
【０１３８】
本明細書に提供する医薬組成物は、以下に限定されるものではないが、カプセル、錠剤、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散液および溶液を含む、経口的に許容される任意の剤形で経口投与することができる。経口用途用の錠剤の場合には、通常使用される担体はラクトースおよびコーンスターチを含む。典型的には、ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤も添加される。カプセル形態の経口投与の場合には、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液および／またはエマルジョンを経口投与する場合には、活性成分は、乳化剤および／または懸濁剤と混合した油相中に懸濁または溶解することができる。所望により、特定の甘味料および／または香味料および／または着色料を添加することができる。
【０１３９】
本明細書に提供する医薬組成物はまた、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、本明細書に提供する化合物と、室温では固体であるが、直腸内温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出することになる適切な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製することができる。このような物質としては、以下に限定されるものではないが、ココアバター、密蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４０】
本明細書に提供する医薬組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用により容易に到達できる部位または器官に関する場合に有用である。皮膚に局所的に適用する場合には、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切な軟膏と共に製剤化するべきである。本明細書に提供する化合物の局所投与用の担体としては、以下に限定されるものではないが、鉱油、流動石油、白色油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられる。あるいは、医薬組成物は、適切な乳化剤と共に担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切なローションまたはクリームと共に製剤化することができる。適切な担体としては、以下に限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。本明細書に提供する医薬組成物はまた、直腸坐薬製剤または適切な浣腸用製剤により、下部腸管に局所的に適用することができる。局所経皮パッチも含まれる。
【０１４１】
本明細書に提供する医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術により調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野で公知のその他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水溶液として調製することができる。
【０１４２】
本明細書に提供する組成物が、本明細書に記載する式の化合物と、１つまたは複数の追加の治療剤または予防剤との組合せを含む場合、化合物および追加の薬剤は両方とも、単独療法レジメンで通常投与される用量の約１％〜１００％の間、より好ましくは約５％〜９５％の間の用量レベルで存在するべきである。追加の薬剤は、本明細書に提供する化合物とは別に、複数回投与レジメンの一部として投与することができる。あるいは、それらの薬剤は、単一組成物中に本明細書に提供する化合物と一緒に混合された、単回投薬形態の一部であってもよい。
【０１４３】
本明細書に記載する化合物は、例えば、静脈内に、動脈内に、皮下に（ｓｕｂｄｅｒｍａｌｌｙ）、腹腔内に、筋肉内に、もしくは皮下に（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）注射により、または経口的に、頬側に、経鼻的に、経粘膜的に、局所的に、眼科用製剤として、もしくは吸入により、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で、あるいは１ｍｇ〜１０００ｍｇ／投薬の間の用量で、４時間〜１２０時間毎、または特定の薬物の要件に従い、投与することができる。本明細書の方法は、所望または指定の効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物を投与することを企図する。典型的には、本明細書に提供する組成物は、１日当たり約１回〜約６回、あるいは持続注入として投与される。そのような投与は、長期療法または短期療法として使用することができる。単回投薬形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置されるホストおよび特定の投与方法に応じて異なる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（重量比）を含有する。あるいは、そのような製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０１４４】
上記に列挙したものよりも低用量または高用量が必要になることもある。いなかる特定の患者に対する具体的用量および処置レジメンも、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、合剤、疾患、病態、または症状の重症度および経過、疾患、病態、または症状に対する患者の素因、ならびに処置を行う医者の判断を含む、種々の要因に依存する。
【０１４５】
患者の状態の改善後、本明細書に提供する化合物、組成物、または組合せの維持用量を、必要に応じて投与することができる。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方は、症状が所望のレベルまで緩和されたときに改善状態が維持されるレベルまで、症状に応じて低減することができる。しかしながら、患者は、いかなる疾患症状が再発した際にも、長期間にわたる間欠的処置が必要となり得る。
【０１４６】
患者の選択およびモニタリング
本明細書に記載する化合物は、グルタミナーゼを阻害することができる。したがって、最初に被験体がグルタミナーゼの阻害を必要としているか否かを判定するために患者および／または被験体を評価し、被験体がグルタミナーゼ阻害を必要とすると判定された場合には、本明細書に記載する化合物を被験体に投与することによって、本明細書に記載する化合物を用いる処置に適した患者および／または被験体を選択することができる。
【０１４７】
被験体は、当技術分野で公知の方法を用い、例えば、患者におけるグルタミナーゼの存在および／または活性を測定することによって、グルタミナーゼ阻害を必要としていると評価することができる。一部の実施形態では、グルタミナーゼの活性および／またはレベルは、癌において評価される。
【０１４８】
本明細書に記載する化合物を投与された患者は、例えば病態の改善および／または有害作用について、モニターすることができる。患者の病態の改善は、例えば、癌（例えば腫瘍）の増殖、増殖の欠如、または退縮をモニターすることによって評価することができる。一部の実施形態では、患者は、放射線アッセイまたは溶血性パラメーターの評価を用いて評価される。
【０１４９】
場合によっては患者試料を取得するステップと、試料が、ｉ）参照標準に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）参照標準に比較して高レベルのビメンチン発現、および／またはｉｉｉ）参照標準に比較して低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とするか否かを判定するために試料を評価するステップとによって本明細書に記載する化合物を用いる処置に適した患者および／または被験体を選択することができ、患者が、参照標準に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現を示すか、または参照標準に比較して高レベルのビメンチン発現を示すと判定された場合に、患者は本明細書に記載する化合物を投与される。
【０１５０】
一部の実施形態では、Ｅ−カドヘリン発現のレベルを参照標準と比較するが、この参照標準は、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）の任意の１つに基づいて見なされるように、上皮細胞におけるＥ−カドヘリン発現のレベルである。一部の実施形態では、Ｅ−カドヘリン発現のレベルは、参照標準に比較して、低い、低下している、または存在しない。一部の実施形態では、Ｅ−カドヘリン発現のレベルは、Ｅ−カドヘリンをコードするＲＮＡのレベルを評価することにより測定される。一部の実施形態では、Ｅ−カドヘリン発現のレベルは、Ｅ−カドヘリンタンパク質発現のレベルにより評価される。一部の実施形態では、Ｅ−カドヘリン発現のレベルは、参照標準よりも少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％低い。一部の実施形態では、Ｅ−カドヘリン発現のレベルは、参照標準に比較して、多くとも１／１．５、１／２、１／５、１／１０、１／１５、１／２０、１／２５、１／５０、１／７５、１／１００に発現が低下している。
【０１５１】
一部の実施形態では、ビメンチン発現のレベルを参照標準と比較するが、この参照標準は、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）の任意の１つに基づいて見なされるように、上皮細胞におけるビメンチン発現のレベルである。一部の実施形態では、ビメンチン発現のレベルは、ビメンチンをコードするＲＮＡのレベルを評価することにより測定される。一部の実施形態では、ビメンチン発現のレベルは、ビメンチンタンパク質発現のレベルにより評価される。一部の実施形態では、ビメンチン発現のレベルは、参照標準よりも少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％高い。一部の実施形態では、ビメンチン発現のレベルは、参照標準に比較して、少なくとも１．５、２、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍に発現が増大している。
【０１５２】
一部の実施形態では、ピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルは、参照標準と比較して低いか低下しているが、この参照標準は、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）の任意の１つに基づいて見なされるように、上皮細胞におけるピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルである。一部の実施形態では、ピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルは、参照標準に比較して、高いかまたは増大している。一部の実施形態では、ピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルは、ピルビン酸カルボキシラーゼをコードするＲＮＡのレベルを評価することにより測定される。一部の実施形態では、ビメンチン発現のレベルは、ピルビン酸カルボキシラーゼタンパク質発現のレベルにより評価される。一部の実施形態では、ピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルは、参照標準よりも少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％高い。一部の実施形態では、ピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルは、参照標準に比較して、少なくとも１．５、２、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍に発現が増大している。
【０１５３】
患者試料
「患者試料」、「被験体試料」、および「試料」という用語は、本明細書において互換的に使用する。患者試料は、組織、または体液、または生体産物であり得る。組織試料には、固定試料、パラフィン包埋試料、新鮮試料、または凍結試料が含まれ得る。例えば、組織試料には、生検、頬拭き取り検体が含まれ得る。代表的な組織には、肺、乳房、脳、神経組織、腎臓、卵巣、甲状腺、膵臓、結腸、前立腺、リンパ節、皮膚、毛包、および爪が含まれる。代表的な試料には、固形腫瘍に由来する試料が含まれる。代表的な体液には、血液、血漿、尿、リンパ液、涙、汗、唾液、精液、および脳脊髄液が含まれる。代表的な生体産物には、吐き出された息が含まれる。
【０１５４】
組織、体液、または産物は、患者から取り出して分析することができる。その評価には、組織、体液、または産物の分析を行なうこと；組織、体液、または産物の分析を要請すること；組織、体液、または産物の分析結果を要請すること；または組織、体液、または産物の分析結果を受け取ることの１つまたは複数が含まれ得る。
【０１５５】
試料の組織、体液、または産物について、本明細書に記載する遺伝子、例えば、Ｅ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現レベルを分析することができる。試料の組織、体液、または産物について、本明細書に記載するタンパク質、例えば、Ｅ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現レベルを分析することができる。試料の組織、体液、または産物についてさらに、例えば上皮から間充織への移行経路、Ｅ−カドヘリン経路、ビメンチン経路、またはピルビン酸カルボキシラーゼ経路など、予め選択したシグナル伝達経路または表現型経路の１つの遺伝子または複数の遺伝子の遺伝子発現レベルを分析することができる。試料の組織、体液、または産物についてさらに、例えば上皮から間充織への移行経路、Ｅ−カドヘリン経路、ビメンチン経路、またはピルビン酸カルボキシラーゼ経路など、予め選択したシグナル伝達経路または表現型経路の１つのタンパク質または複数のタンパク質のタンパク質発現レベルを分析することができる。
【０１５６】
試料の評価方法
本明細書に記載する遺伝子、例えば、Ｅ−カドヘリン、ビメンチン、およびピルビン酸カルボキシラーゼの発現レベルは、転写分子、遺伝子、タンパク質、ｍＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、またはｃＤＮＡの発現を検出するための多種多様な周知の方法のいずれかを用いて評価することができる。遺伝子発現は、遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡの測定によって、翻訳されたタンパク質量の測定によって、または遺伝子産物の活性の測定によって（これらはいずれも、当業者に公知の標準技術を用いて測定することができる）、測定またはモニターすることができる。そのような方法の非限定例としては、核酸ハイブリダイゼーション法、核酸逆転写法、核酸増幅法、タンパク質検出のための免疫学的方法、タンパク質精製法、タンパク質機能または活性アッセイが挙げられる。
【０１５７】
Ｅ−カドヘリン
Ｅ−カドヘリン遺伝子は、ヒト染色体１６に位置する。Ｅ−カドヘリンは、カドヘリンスーパーファミリーの中の古典的カドヘリンである。コードされたＥ−カドヘリンタンパク質は、５つの細胞外カドヘリン反復、細胞膜貫通領域、および高度保存の細胞質側末端からなるカルシウム依存性細胞間接着糖タンパク質である。この遺伝子の突然変異は、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、および卵巣癌を含む癌と関連している。Ｅ−カドヘリン機能の喪失は、増殖、浸潤、および／または転移の亢進により癌の増悪に寄与すると考えられる。このタンパク質の外部ドメインは、細菌の哺乳動物細胞への接着を媒介し、また細胞質ドメインは内部移行に必要である。同定されたＥ−カドヘリン転写物変異体は、コンセンサススプライス部位における突然変異で発生する。
【０１５８】
ビメンチン
ビメンチン遺伝子は、ヒト染色体１０に位置し、タンパク質の中間径フィラメントファミリーのメンバーをコードする。中間径フィラメントは、微小管およびアクチン微小繊維と共に、細胞の形状および細胞質の統合性を維持する助けとなる細胞骨格を構築しており、また細胞骨格の相互作用を安定化している。ビメンチンはまた、免疫応答の媒介において、低密度リポタンパク質由来コレステロールのリソソームからエステル化部位への輸送の制御において、また付着、遊走、および細胞シグナル伝達に関与するいくつかの重要なタンパク質のオーガナイザーとして、機能する。
【０１５９】
ピルビン酸カルボキシラーゼ（ＰＣ）
ＰＣ遺伝子は、ヒト染色体１１に位置し、ピルベートのオキサロアセテートへのカルボキシル化を触媒するタンパク質ピルビン酸カルボキシラーゼをコードする。活性酵素は、ミトコンドリア基質にもっぱら存在する、四面体に配置されたホモ四量体である。ピルビン酸カルボキシラーゼは、糖新生、脂質生成、インスリン分泌、および神経伝達物質グルタメートの合成を含む複数の細胞プロセスに関与する。この遺伝子の突然変異は、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症と関連している。異なる５’ＵＴＲを有するが、同じタンパク質をコードする、代替的にスプライスされた転写物変異体が同定されている。
【０１６０】
核酸分子
本明細書に記載する方法は、本明細書に記載する遺伝子、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現について、本明細書に記載する遺伝子に対応する単離された核酸、例えばＥ−カドヘリンのｍＲＮＡレベル；ビメンチンのｍＲＮＡレベル；ピルビン酸カルボキシラーゼのｍＲＮＡレベルに基づいて、試料を評価することに関する。本明細書で使用する場合、「核酸」または「核酸分子」という用語は、ＤＮＡ分子（例えば、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）およびＲＮＡ分子（例えば、ｍＲＮＡ）、ならびにヌクレオチドアナログを用いて作製されたＤＮＡまたはＲＮＡのアナログを含むことを意図する。核酸分子は一本鎖であっても二本鎖であってもよい。
【０１６１】
「単離された」核酸分子は、核酸分子の天然供給源に存在する他の核酸分子から分離されたものである。「単離された」核酸分子は、核酸が由来する生物のゲノムＤＮＡ中の核酸に天然に隣接する配列（タンパク質をコードする配列など）（すなわち、核酸の５’および３’末端に位置する配列）を含まないことがあり得る。ｍＲＮＡなどの「単離された」核酸分子は、核酸が由来する細胞または組織供給源からの他の細胞物質または他の夾雑タンパク質を実質的に含まないことがあり得る。
【０１６２】
本明細書に記載する核酸分子は、標準分子生物学技術、および当業者に公知のデータベースレコードで入手可能な配列情報を用いて単離することができる。そのような核酸配列の全部または一部を使用し、標準ハイブリダイゼーションおよびクローニング技術を用いて本明細書に記載する核酸分子を単離することができる（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９に記載されているように）。
【０１６３】
本明細書に記載する核酸分子は、標準ＰＣＲ増幅技術に従い、鋳型としてのｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡと適切なオリゴヌクレオチドプライマーとを用いて増幅することができる。そのように増幅した核酸分子は、適切なベクターにクローニングし、ＤＮＡ配列分析により特性評価することができる。さらに、核酸分子の全部または一部に対応するオリゴヌクレオチドを、標準合成技術、例えば自動ＤＮＡ合成装置を用いて調製することができる。
【０１６４】
単離された核酸分子は、本明細書に記載する遺伝子に対応する核酸のヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列、または本明細書に記載する遺伝子に対応するタンパク質をコードする核酸のヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を有する核酸分子を含むことができる。所与のヌクレオチド配列に相補的な核酸分子は、所与のヌクレオチド配列にハイブリダイズし、それによって安定な二本鎖を形成することができるほど、所与のヌクレオチド配列に十分相補的な核酸分子である。
【０１６５】
本明細書に記載する核酸分子は、核酸配列の一部のみを含むことができる。そのような核酸分子は、例えばプローブまたはプライマーとして用いることができる。プローブ／プライマーは、１つまたは複数の実質的に精製されたオリゴヌクレオチドであり得る。本明細書に記載する核酸分子の配列に基づくプローブは、本明細書に記載する遺伝子に対応する転写物またはゲノム配列を検出するために用いることができる。プローブは、標識グループ、例えば放射性同位元素、蛍光化合物、酵素、または酵素補因子を含むことができる。そのようなプローブは、患者由来の細胞試料中にある、タンパク質をコードする核酸分子のレベルを測定することなどによって、タンパク質を発現する細胞または組織を同定するための診断テストキットの一部として用いることができる。
【０１６６】
遺伝子発現の検出方法
遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡまたはそれから作製されたｃＤＮＡを検出および／または定量するための方法としては、以下に限定されるものではないが、サザンブロット分析、ノーザンブロット分析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）分析、およびプローブアレイを挙げることができる。遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡまたはそれから作製されたｃＤＮＡを検出および／または定量するための方法としては、これに限定されるものではないが、ハイブリダイゼーションに基づく方法、例えば、遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡまたはそれから作製されたｃＤＮＡに特異的なプローブとのハイブリダイゼーションを挙げることができる。遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡまたはそれから作製されたｃＤＮＡのレベルは、試料、すなわちｍＲＮＡもしくはそれから作製されたｃＤＮＡ、または増幅された試料を、核酸マイクロアレイまたはチップアレイに適用することによってアッセイすることができる。
【０１６７】
遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡまたはそれから作製されたｃＤＮＡのレベルは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づく方法、例えば、定量的ＰＣＲ、定量的リアルタイムＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、逆転写ＰＣＲ、リアルタイム逆転写ＰＣＲによってアッセイすることができる。遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡまたはそこから作製されたｃＤＮＡのレベルは、配列決定に基づく方法、例えば、定量的ＲＮＡシーケンシングによりアッセイすることができる。
【０１６８】
遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡのレベルは、当技術分野で公知のｉｎ  ｓｉｔｕまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法により測定することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法の場合には、ｍＲＮＡの単離に反しては選択しない任意のＲＮＡ単離技術を、試料から、例えば試料の細胞からＲＮＡを精製するために利用することができる（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８７−１９９９を参照のこと）。加えて、多数の組織試料は、例えば、Ｃｈｏｍｃｚｙｎｓｋｉの１段階ＲＮＡ単離工程（１９８９年、米国特許第４，８４３，１５５号明細書）など、当業者に周知の技術を用いて容易に処理することができる。ｉｎ  ｓｉｔｕの方法の場合には、ｍＲＮＡは検出前に細胞から単離する必要はない。そのような方法では、細胞または組織試料は、公知の組織学的方法を用いて調製／処理することができる。こうして、試料を支持体に固定した後、目的の遺伝子転写物をコードするｍＲＮＡにハイブリダイズすることができるプローブと接触させることができる。
【０１６９】
測定は、遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡの絶対発現レベル；規準化発現レベル；または相対発現レベルに基づくものであり得る。発現レベルは、遺伝子転写物の発現レベルを、安定に発現する他の遺伝子、例えば構成的に発現するハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較することによって、遺伝子転写物の絶対発現レベルを補正することにより規準化することができる。規準化に適した遺伝子には、ヒストンＨ３遺伝子またはアクチン遺伝子などのハウスキーピング遺伝子が含まれる。この規準化により、ある試料と別の試料における、例えば、ある患者から採取した第１の試料と、同じ患者から、例えば他の組織または異なる時点で採取した第２の試料における、あるいは異なる供給源からの試料間における、例えば、ある患者からの患者試料と他の患者からの患者試料における発現レベルの比較が可能になる。
【０１７０】
発現レベルは相対発現レベルとして提供することもできる。相対発現レベルは、遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡの絶対発現レベルを参照標準と比較することにより決定することができる。参照標準としては、遺伝子型または表現型が明確な試料における、目的の遺伝子転写物の発現レベルを挙げることができる。参照標準は、遺伝子型または表現型で上皮細胞として特徴づけられた細胞における、目的の遺伝子転写物、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現レベルとすることもできる。上皮細胞は、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）のいずれか１つに記載のように特徴づけることができる。
【０１７１】
本明細書に記載する遺伝子転写物、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現レベルは、発現レベルの変化が生じているか否かを判定するために、少なくとも２つの時点で測定することができる。例えば、発現レベルを、本明細書に記載する化合物による処置の前後で、または本明細書に記載する化合物による処置の進行中に１つもしくは複数の時点で測定することができる。発現レベルが低下している、例えば参照標準に比較してＥ−カドヘリンの発現が低下しておりかつ／または参照標準に比較してビメンチンの発現が増大していることがわかっている場合に、被験体に、本明細書に記載する化合物による処置を施すことができる。参照標準は、特徴づけられた上皮細胞における目的の遺伝子転写物の発現レベルとすることができる。上皮細胞は、例えば、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）のいずれか１つに記載されるように、当技術分野で公知の方法により特徴づけることができる。
【０１７２】
タンパク質
本明細書に記載する方法は、本明細書に記載する遺伝子、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現について、本明細書に記載する遺伝子に対応する単離されたタンパク質、例えばＥ−カドヘリンのタンパク質レベル；ビメンチンのタンパク質レベル；ピルビン酸カルボキシラーゼのタンパク質レベルに基づいて試料を評価することに関する。これには、生物学的に有効な部分、変異体、アイソフォーム、またはそのスプライス変異体の評価も含まれ得る。目的のタンパク質に対応する天然ポリペプチドは、当業者に公知の標準タンパク質精製技術を用いて、適切な精製スキームにより試料から単離することができる。
【０１７３】
「単離された」または「精製された」タンパク質またはその生物学的に活性な部分は、そのタンパク質が由来する細胞または組織供給源に由来する細胞物質または他の夾雑タンパク質を実質的に含まない。「細胞物質を実質的に含まない」という言葉は、タンパク質が、それが単離された細胞の細胞成分から分離されている、タンパク質の調製物を含む。ポリペプチドの生物学的に活性な部分は、タンパク質のアミノ酸配列に十分同一であるか、またはそれに由来したアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み、また完全長タンパク質よりも少数のアミノ酸を含み、かつ対応する完全長タンパク質の少なくとも１つの活性を示す。典型的には、生物学的に活性な部分は、対応するタンパク質の少なくとも１つの活性を有するドメインまたはモチーフを含む。
【０１７４】
タンパク質発現の検出方法
タンパク質またはポリペプチドの発現レベルは、当業者に周知のいくつかの手段のいずれかにより検出し定量化することができる。本明細書に記載するタンパク質またはポリペプチド、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼを検出および／または定量化する方法としては、以下に限定されるものではないが、電気泳動法、キャピラリー電気泳動法、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）法、超拡散クロマトグラフィー法等の生化学的方法、または流体またはゲル沈降反応法、免疫拡散法（単一または二重）、免疫電気泳動法、ラジオイムノアッセイ法（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、免疫蛍光測定法、ウエスタンブロッティング法、免疫組織化学法、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法、蛍光標識細胞分取法（ＦＡＣＳ）等の種々のイムノアッセイが挙げられる。当業者は、細胞が本明細書に記載するタンパク質またはポリペプチドを発現するか否かの判定に使用するために公知のタンパク質／抗体検出方法を容易に適合させることができる。
【０１７５】
タンパク質またはポリペプチドは、イムノアッセイを用いて検出することができる。本明細書で使用する場合、イムノアッセイは、タンパク質またはポリペプチドに特異的に結合する抗体を利用するアッセイを含む。イムノアッセイは、ポリペプチドを単離、標的化、および定量するために他の物理的または化学的特性を使用することとは対照的に、抗体へのタンパク質またはポリペプチドの特異的結合を検出することを特徴とする。ポリペプチドは、いくつかの十分に認められている免疫学的結合アッセイのいずれかを用いて検出および／または定量することができる（例えば、米国特許第４，３６６，２４１号明細書；同第４，３７６，１１０号明細書；同第４，５１７，２８８号明細書；および同第４，８３７，１６８号明細書を参照のこと）。一般的なイムノアッセイの概説については、Ａｓａｉ（１９９３）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌｕｍｅ  ３７：Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓｔｉｔｅｓ  ＆  Ｔｅｒｒ（１９９１）Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎも参照されたい。タンパク質またはポリペプチドの検出および／または定量のためのイムノアッセイは、当業者に周知の多種多様な形式をとることができる。
【０１７６】
タンパク質またはポリペプチドに結合することができる抗体、例えば、検出可能な標識（直接標識または間接標識）を有し、本明細書に記載するタンパク質またはポリペプチド、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼに対応する抗体は、そのタンパク質またはポリペプチドを検出するために使用することができる。抗体はポリクローナルであってもモノクローナルであってもよい。インタクトな抗体またはそのフラグメント、例えばＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２を用いることができる。プローブまたは抗体に関して「標識された」という用語は、カップリングさせる、すなわち、検出可能な物質をプローブまたは抗体に物理的に結合させることによるプローブまたは抗体の直接標識化と、直接標識された他の試薬との反応によるプローブまたは抗体の間接標識化とを包含することを意図する。間接標識化の例としては、蛍光標識された二次抗体を用いる一次抗体の検出、および蛍光標識されたストレプトアビジンで検出できるようなビオチンによるＤＮＡプローブの末端標識化が挙げられる。抗体はまた、例えば放射標識、発色団標識、または酵素標識の抗体のように標識することができる。本明細書に記載するタンパク質またはポリペプチド、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの遺伝子転写物に対応する翻訳領域によりコードされたタンパク質、またはその正常な翻訳後修飾の全部または一部を施されたそのようなタンパク質またはポリペプチドなど、本明細書に記載するタンパク質、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼと特異的に結合する抗体誘導体、例えば、基質に、またはタンパク質−リガンド対、例えばビオチン−ストレプトアビジンのタンパク質もしくはリガンドにコンジュゲートした抗体、または抗体フラグメント、例えば単一鎖抗体、単離された抗体超可変ドメイン等が使用される。
【０１７７】
細胞由来のタンパク質は、当業者に周知の技術を用いて単離することができる。使用されるタンパク質単離方法には、例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，１９８８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載されるものなどがあり得る。
【０１７８】
発現レベルは相対発現レベルとして提供することができる。相対発現レベルは、タンパク質発現の絶対レベルを参照標準と比較することにより決定することができる。参照標準としては、遺伝子型または表現型が明確な試料における、目的のタンパク質の発現レベルを挙げることができる。参照標準は、遺伝子型または表現型で上皮細胞として特徴づけられた細胞における、目的のタンパク質、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現レベルとすることができる。上皮細胞は、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）のいずれか１つに記載のように、当技術分野で公知の方法によって特徴づけることができる。
【０１７９】
本明細書に記載するタンパク質またはポリペプチド、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現レベルは、発現レベルの変化が生じているか否かを判定するために、少なくとも２つの時点で測定することができる。例えば、発現レベルを、本明細書に記載する化合物による処置の前後で、または本明細書に記載する化合物による処置の進行中に１つもしくは複数の時点で測定することができる。発現レベルが低下している、例えば参照標準に比較してＥ−カドヘリンの発現が低下しておりかつ／または参照標準に比較してビメンチンの発現が増大していることがわかっている場合に、被験体に、本明細書に記載する化合物による処置を施すことができる。
【０１８０】
キット
また、本明細書に記載する遺伝子、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの遺伝子発現のレベルをアッセイする手段を含むキットを本明細書に記載する。例えば、キットは、本明細書に記載する遺伝子、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの遺伝子発現産物と相互作用することができる薬剤を含むことができる。キットは、本明細書に記載する複数の遺伝子、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの遺伝子発現産物と相互作用することができる複数の薬剤を含むことができる。薬剤としては、以下に限定されるものではないが、抗体、複数の抗体、オリゴヌクレオチド、または複数のオリゴヌクレオチドを挙げることができる。遺伝子発現産物としては、以下に限定されるものではないが、転写された分子、ＲＮＡ分子、ポリペプチド、タンパク質、ゲノムＤＮＡ、またはｃＤＮＡを挙げることができる。
【０１８１】
キットはさらに、場合によっては、本明細書に記載するアッセイを行うための試薬を含むことができる。例えば、キットは、緩衝剤、溶媒、安定剤、防腐剤、精製カラム、検出試薬、および酵素を含むことができ、これらは、例えば、患者試料からの核酸の単離、例えばｑＲＴ−ＰＣＲによる試料の増幅、および上記の薬剤への試料の適用；または被験体試料からのタンパク質の単離および上記の薬剤への試料の適用；または上記の薬剤に被験体試料を直接適用するための試薬に必要となり得るものである。キットはまた、陽性および陰性対照試料、例えば、対照核酸試料（例えば、非癌被験体からの核酸試料、または非腫瘍組織試料、または癌の処置を受けていない被験体、または被験体試料と同時に試験するための他の試験試料を含むことができる。キットはまた、患者試料の収集および処理、遺伝子発現レベルアッセイへの試料の適用、ならびにアッセイ結果の解釈のための手引きを提供し得る教材を含むことができる。
【０１８２】
キットの構成要素は、任意の形態、例えば、液体形態、乾燥形態、半乾燥形態、もしくは凍結乾燥形態で、または凍結状態で保存するための形態で提供することができる。典型的には、キットの構成要素は、滅菌形態で提供される。試薬が溶液で提供される場合は、一般に、溶液は水溶液、例えば滅菌水溶液である。試薬が乾燥形態で提供される場合は、一般に、適切な溶媒の添加により再構成が行われる。溶媒、例えば滅菌緩衝液を、場合によってはキットの中に提供することができる。
【０１８３】
キットは、遺伝子発現レベルアッセイでの使用に適した濃度のキット構成要素のための１つまたは複数の容器を含むことができ、またはアッセイで使用する希釈のための説明書と共に含むことできる。キットは、アッセイの構成要素のための別個の容器、ディバイダー、またはコンパートメント、および情報資料を含有することができる。例えば、陽性および陰性対照試料を、ボトルまたはバイアル中に含有することができ、臨床適合分類指標を滅菌プラスチック包装中に密封することができ、また情報資料をプラスチックスリーブまたはパケットに含有することができる。キットは、複数（例えば、１箱）の個別の容器を含むことができ、それぞれの容器には、１つまたは複数の単位形態（例えば、１回のアッセイで使用するための）の薬剤が含有される。キットの容器は気密および／または耐水性とすることができる。容器には、用途についての標識を付けることができる。
【０１８４】
キットは、アッセイを実施および解釈するための情報資料を含むことができる。キットはまた、アッセイの結果を報告すべき場所に関する手引き、例えば処置センターまたは医療提供者に関する手引きを提供することができる。キットは、本明細書に記載する遺伝子活性アッセイの結果を報告するためのフォーム、ならびにそのようなフォームもしくは他の関連情報を送付すべき場所の住所および連絡先；またはオンラインデータベースもしくはオンラインアプリケーション（例えば、ａｐｐ）に結果を報告するためのＵＲＬ（ユニフォームリソースロケーター）アドレスを含むことができる。別の実施形態では、情報資料は、患者がアッセイの結果に応じて、抗癌幹細胞剤による処置を受けるべきか否かに関する手引きを含むことができる。
【０１８５】
キットの情報資料は、その形態が限定されることはない。多くの場合に、情報資料、例えば説明書は、印刷物、例えば印刷文書、図面、および／または写真、例えばラベルまたは印刷シートで提供される。しかしながら、情報資料はまた、コンピュータ可読資料、録画、または音声記録などの他の形式で提供することもできる。キットの情報資料は、本明細書に記載する方法における遺伝子活性アッセイおよび／またはその使用についての実質的な情報をキットの使用者が得ることができる連絡先、例えば実際の住所、電子メールアドレス、ウェブサイト、電話番号であることもある。情報資料は、形式を任意に組み合わせて提供することもできる。
【０１８６】
被験体試料は、アッセイ提供者、例えば、サービス提供者（第三者施設など）、またはアッセイで試料を評価し、読み出し情報を提供する医療提供者に提供することができる。例えば、アッセイ提供者は、組織試料、または血漿、血液、もしくは血清試料など被験体からの試料を受け取り、本明細書に記載するアッセイを用いて試料を評価し、被験体が本明細書に記載する阻害剤による処置を受けるべき候補であると判定することができる。アッセイ提供者は、被験体が本明細書に記載する阻害剤による処置に対する候補であると医療提供者に通知することができ、この候補は本明細書に記載するように阻害剤を投与される。アッセイ提供者は、評価結果、および場合によっては、１つまたは複数の診断、予後、または適切な療法選択肢に関する結論を、例えば医療提供者または患者または保険会社に、郵便もしくは電子的に、またはオンラインデータベースを介してなど、任意の適切な形式で提供することができる。アッセイ提供者により収集され提供された情報は、データベースに保存することができる。
【実施例】
【０１８７】
実施例Ａ
この実施例では、グルタミナーゼの酵素活性を、共役エンドポイントアッセイによって測定する。グルタミンおよびホスフェートをそれぞれ、ＫｍおよびＡＣ５０に等しい濃度でＧＡＣに供給し、直線的反応が６０分間継続するようにＧＡＣ濃度を調節する。産生されるグルタメートを、動力学的に過剰量のグルタミン酸デヒドロゲナーゼにより２−ＯＧに変換する。この第２のステップでは、過剰量のＮＡＤが阻害的であるので、ＮＡＤについては、Ｋｍの２倍になるように構成する。しかしながら、動力学的に過剰量の第３の共役酵素であるジアホラーゼは、ＮＡＤＨからＮＡＤを再生して、アッセイの時間経過中、ＮＡＤ濃度を一定に維持する。動力学的に過剰量で供給されるジアホラーゼは、ＧＤＨにより産生されるＮＡＤＨを酸化してＮＡＤに戻し、同時にレザスリン（ｒｅｚａｓｕｒｉｎ）を高度に蛍光性のレゾルフィンに還元する。アッセイをＳＤＳで停止させた後、レゾルフィンをＥｘ５４４／Ｅｍ５９０で測定する。シグナルの低下により、共役酵素系の何らかの成分の阻害が示される。第２のアッセイの共役酵素系に対するヒットを除くために、見込みのあるヒットを、ＧＤＨ／ジアホラーゼ単独に対するカウンタースクリーニングに供する。
【０１８８】
１．材料
ＢＳＡ    Ｓｉｇｍａ＃３２９４（プロテアーゼ不含）
ジアホラーゼ    Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｅｎｚｙｍｅ  ＬＳ００４３３０。ｄｄＨ２０に１０ｍｇ／ｍｌで再懸濁し、−８０℃に保存する。
ＥＤＴＡ    Ｓｉｇｍａ  Ｅ６７５８または均等物
グルタミン酸デヒドロゲナーゼ    Ｓｉｇｍａ  Ｇ７８８２
グルタミン    Ｓｉｇｍａ  Ｇ３１２６または均等物
ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．５）  Ｓｉｇｍａ  Ｈ３３７５または均等物、ＮａＯＨによりｐＨ８．５にする。
ＮａＣｌ    Ｓｉｇｍａ  Ｓ７６５３または均等物
ＮＡＤ    Ｓｉｇｍａ  Ｎ７００４；注：粉末は、乾燥器の外で保存すると、阻害物質に分解する。小ロットを購入し、原液を調製して、−８０℃に保存する。
レサズリン    Ｓｉｇｍａ  １９９３０３
ドデシル硫酸ナトリウム    Ｓｉｇｍａ  Ｌ４３９０または均等物
リン酸ナトリウム（ｐＨ８．５）    Ｓｉｇｍａ一塩基（Ｓ８２８２）および二塩基（Ｓ７９０７）溶液または均等物から調製する；二塩基および一塩基溶液のそれぞれの１Ｍ原液から調製した最終濃度１Ｍの原液。
【０１８９】
２．緩衝液
２倍緩衝液（３００ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ８．５、０．１％のＢＳＡ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｍＭのリン酸ナトリウム  ｐＨ８．５）
５倍基質混合物（１３ｍＭのグルタミン、１００μＭのレサズリン、５０μｇ／ｍｌのジアホラーゼの１倍緩衝液最終濃度）
１．２倍酵素混合物（０．８７５μｇ／ｍｌのＧＡＣ、１．５６ｍＭのＮＡＤ、６．２５単位／ｍｌのＧＤＨの１倍緩衝液最終濃度）
停止混合物（ｄｄＨ２０中、６％のＳＤＳ）
【０１９０】
反応手順
１．１００％のＤＭＳＯ中に化合物１μｌを加える。
２．酵素混合物４０μｌを加え、室温で６０分間インキュベートする。
３．基質混合物１０μｌを加えて、反応を開始する。
４．６％のＳＤＳ２５μｌで反応を停止し、Ｅｘ５４４／Ｅｍ５９０を読み取る。
【０１９１】
実施例Ｂ：
この実施例では、グルタミン酸デヒドロゲナーゼおよびジアホラーゼを含むグルタミナーゼＨＴＳ法の共役酵素アッセイ系を化合物が阻害する能力を、共役エンドポイントアッセイにより試験する。グルタメートをＧＤＨに対するＫｍで供給し、次いで還元的脱アミドを行い、２ＯＧを産生させる。ＮＡＤをＫｍの２倍でこの系に供給し、ジアホラーゼの活性によるそのＮＡＤＨへの変換をモニターする。ＧＤＨに対して動力学的に大過剰量で供給されたジアホラーゼは、ＮＡＤＨを変換してＮＡＤに戻し、ＮＡＤレベルを反応中一定に維持する一方、同時にレザスリンを高度に蛍光性のレゾルフィンに還元する。アッセイをＳＤＳで停止させた後、レゾルフィンをＥｘ５４４／Ｅｍ５９０で測定する。シグナルの低下により、共役酵素系の何らかの成分の阻害が示される。
【０１９２】
３．材料
ＢＳＡ    Ｓｉｇｍａ＃３２９４（プロテアーゼ不含）
ジアホラーゼ    Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｅｎｚｙｍｅ  ＬＳ００４３３０。ｄｄＨ２０に１０ｍｇ／ｍｌで再懸濁し、−８０℃に保存する。
ＥＤＴＡ    Ｓｉｇｍａ  Ｅ６７５８または均等物
グルタミン酸デヒドロゲナーゼ    Ｓｉｇｍａ  Ｇ７８８２
グルタミン酸    Ｓｉｇｍａ  Ｇ１２５１または均等物
ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．５）  Ｓｉｇｍａ  Ｈ３３７５または均等物、ＮａＯＨによりｐＨ８．５にする。
ＮａＣｌ    Ｓｉｇｍａ  Ｓ７６５３または均等物
ＮＡＤ    Ｓｉｇｍａ  Ｎ７００４；注：粉末は、乾燥器の外で保存すると、阻害物質に分解する。小ロットを購入し、原液を調製して、−８０℃に保存する。
レサズリン    Ｓｉｇｍａ  １９９３０３
ドデシル硫酸ナトリウム    Ｓｉｇｍａ  Ｌ４３９０または均等物
【０１９３】
４．緩衝液
２倍緩衝液（３００ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ８．５、０．１％のＢＳＡ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｍＭのホスフェート  ｐＨ８．５）
２倍基質混合物（１倍緩衝液最終濃度、４０μＭのレサズリン、１．８ｍＭのグルタメート、２０μｇ／ｍｌのジアホラーゼ）
１０倍ＮＡＤ混合物（１倍緩衝液最終濃度、１２．５ｍＭのＮＡＤ）
２．５倍酵素混合物（１倍緩衝液最終濃度、適切な直線性を得るように決定したＧＤＨ酵素；例えばここに記載するように、０．０２単位／ｍｌの最終濃度が得られる０．０５単位／ｍｌ）
【０１９４】
反応手順
１．１００％のＤＭＳＯ中に化合物１μｌを加える。
２．酵素混合物２０μｌを加え、室温で６０分間インキュベートする。
３．ＮＡＤ混合物５μｌを加える。
４．基質混合物２５μｌを加えて、反応を開始する。
５．６％のＳＤＳ２５μｌで反応を停止し、Ｅｘ５４４／Ｅｍ５９０を読み取る。
【０１９５】
実施例１
【化２４】
0006333280.tif 000046
５，５’−（チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（Ｉ−２）：
【化２５】
0006333280.tif 000047
３，３’−チオジプロパン酸（１当量）とチオセミカルバジド（２当量）の混合物を、ＰＯＣｌ３（１０倍）中に入れ、９０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物を濾過した後、ＫＯＨを用いてｐＨ１４にした。混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物Ｉ−２を得、これをそのまま次のステップに使用した。
【０１９６】
化合物（Ｉ−３）の合成のための基本手順：
ジアミンＩ−２（１当量）をＤＭＦ中に入れ、０℃に冷却した。次いで、ＰＹＢＯＰ（３当量）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（３当量）を加え、１０分間撹拌した。対応する酸（３当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、１０分間撹拌した。ブフナー漏斗に通してこの混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。粗生成物を標準的な方法により精製して所望の生成物（Ｉ−３）を得た。
【０１９７】
以下の化合物を、Ｉ−３について記載した基本手順に従って合成した：
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−シクロヘキシルアセトアミド）（５）：
【化２６】
0006333280.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０−１．３０（ｍ，１２Ｈ），１．５５−１．８２（ｍ，１０Ｈ），２．３６（ｔ，４Ｈ），２．９６（ｔ，４Ｈ），３．２５（ｔ，４Ｈ），１２．３８（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋２３）：５５９．３０。
【０１９８】
実施例２
【化２７】
0006333280.tif 000049
カルバメート調製物（Ｉ−５）のための基本手順：
ジアミンＩ−２（１当量）をＤＣＭ中に入れ、ピリジン（２当量）を加えた後、対応するクロロホルメート（３当量）を加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、混合物に水を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を標準的な方法により精製して純粋なカルバメート（Ｉ−５）を得た。
【０１９９】
以下の化合物を、Ｉ−５について記載した基本手順に従って合成した：
ジフェニル（５，５’−（チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ジカルバメート（１）
【化２８】
0006333280.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９５（ｔ，４Ｈ），３．２４（ｔ，４Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，４Ｈ），１２．６２（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋２３）：５５１．１５。
【０２００】
ジシクロヘキシル（５，５’−（チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ジカルバメート（８）
【化２９】
0006333280.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２−１．５５（ｍ，１２Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔ，４Ｈ），３．２２（ｔ，４Ｈ），４．８４−４．９０（ｍ，２Ｈ），１１．９２（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５４１．１５。
【０２０１】
実施例３
【化３０】
0006333280.tif 000052
１，１’−（５，５’−（チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（３−メチル−３−フェニル尿素）（１８）
【化３１】
0006333280.tif 000053
ジアミンＩ−２（１当量）をＴＨＦ中に入れ、−５０℃に冷却し、この混合物にＬｉＨＭＤＳ（２当量）を加え、３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物にＴＨＦ中のメチル（フェニル）カルバミンクロライド（４当量）を加え、室温に戻し、一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。粗生成物を標準的な方法により精製して所望の生成物１８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８５（ｔ，４Ｈ），３．１５（ｔ，４Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，４Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５５５．２５。
【０２０２】
実施例４
【化３２】
0006333280.tif 000054
５，５’−（チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（Ｎ−フェネチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（９）：
ＴＨＦ中のＮ，Ｎ’−（５，５’−（チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）３（１当量）を、ＴＨＦ中のＬｉＡＬＨ４（２．５当量）の撹拌懸濁液に０℃で加え、４時間還流した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の慎重な添加により反応をクエンチした後、酢酸エチルを加えて物質を得、セライトパッドに通してこれを濾過した。セライト層を酢酸エチルでさらに洗浄した。得られた濾液を減圧蒸発させて、標準的方法により精製して９を得た。
【化３３】
0006333280.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ：２．８４（ｑ，８Ｈ），３．０８（ｔ，４Ｈ），３．４８（ｑ，４Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，１０Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋２３）：５１９．１５。
【０２０３】
実施例５
【化３４】
0006333280.tif 000056
化合物（Ｉ−１３）を合成するための基本手順：
対応するスルフィドアナログ（１当量）をＴＨＦ中に入れ、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（６：１）中のｍ−ＣＰＢＡ（０．９当量））を０℃で滴下して加え、同温度で１０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、溶媒を蒸発させて乾固した。この残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。粗生成物を標準的な方法により精製して所望の生成物（Ｉ−１３）を得た。
【０２０４】
以下の化合物を、Ｉ−１３について記載した基本手順に従って合成した：
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（スルフィニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（７）：
【化３５】
0006333280.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１８（ｔ，２Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，１０Ｈ），１２．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５４１．２０。
【０２０５】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（スルフィニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（１７）：
【化３６】
0006333280.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１８（ｔ，４Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），７．２６（ｔ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｔ，２Ｈ），８．４８−８．５２（ｍ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５４３．１０。
【０２０６】
実施例６
【化３７】
0006333280.tif 000059
３，３’−スルホニルジプロパン酸（Ｉ−１４）：
【化３８】
0006333280.tif 000060
３、３’−チオジプロパン酸（１当量）をＴＨＦ中に入れ、それにオキソン（２当量）水溶液を徐々に加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して粗生成物Ｉ−１４を得た。
【０２０７】
５，５’−（スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（Ｉ−１５）：
【化３９】
0006333280.tif 000061
３、３’−スルホニルジプロパン酸（１当量）およびチオセミカルバジド（２当量）をＰＰＡ中に入れ、一晩還流した。次いで、この反応混合物を室温に冷却した。反応混合物のｐＨを、ＫＯＨ水溶液を用いて１４に調節し、３０分間撹拌し、濾過した。得られた物質をジエチルエーテルで粉砕し乾燥して、表題化合物Ｉ−１５を得た。
【０２０８】
化合物（Ｉ−１６）を合成するための基本手順：
ジアミンＩ−１６（１当量）を０℃に冷却したＤＭＦ中に入れ、ＰＹＢＯＰ（３当量）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（３当量）を加え、１０分間撹拌した。次いで、対応する酸（３当量）をこの反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、１０分間撹拌した。この混合物を、ブフナー漏斗に通して濾過し、乾燥した。粗生成物を標準的な方法により精製して所望の化合物（Ｉ−１６）を得た。
【０２０９】
以下の化合物を、Ｉ−１６について記載した基本手順に従って合成した：
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（４）：
【化４０】
0006333280.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４５（ｔ，４Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，１０Ｈ），１２．７５（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５５７．１。
【０２１０】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（１３）：
【化４１】
0006333280.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４５（ｔ，４Ｈ），３．６８（ｔ，４Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｔ，２Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ）１２．７５（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５５９．１５。
【０２１１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）（１４）：
【化４２】
0006333280.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４２（ｔ，４Ｈ），３．６８（ｔ，４Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），７．３８（ｔ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），８．４２−８．５５（ｍ，４Ｈ），１２．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５５９．１。
【０２１２】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（２，２’−スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（３−フェニルプロパンアミド）（２１）：
【化４３】
0006333280.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８０（ｔ，４Ｈ），２．９５（ｔ，４Ｈ），３．４５（ｔ，４Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ），７．１０−７．３２（ｍ，１０Ｈ），１２．５（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５８５．３。
【０２１３】
カルバメート調製物（Ｉ−１７）のための基本手順：
５，５’−（スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１当量）をＤＭＣ中に入れ、それにピリジン（２当量）を加えた後、対応するクロロホルメート（２当量）を加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を標準的な方法により精製して所望の化合物（Ｉ−１７）を得た。
【０２１４】
以下の化合物を、Ｉ−１７について記載した基本手順に従って合成した：
ジイソプロピル（５，５’−（スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ジカルバメート（２３）：
【化４４】
0006333280.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５（ｄ，１２Ｈ），３．４２（ｔ，４Ｈ），３．６５（ｔ，４Ｈ），４．８８−４．９８（ｍ，２Ｈ），１２．００（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：４９３．１０。
【０２１５】
ジイソブチル（５，５’−（スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ジカルバメート（２２）：
【化４５】
0006333280.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｄ，１２Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，４Ｈ），３．６５（ｔ，４Ｈ），３．９８（ｄ，４Ｈ），１２．１０（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５２１．００。
【０２１６】
実施例７
【化４６】
0006333280.tif 000068
化合物（Ｉ−１９）を合成するための基本手順：
適切なカルバメート（１当量）をアセトン中に入れ、それにオキソン（２．５当量）水溶液を徐々に加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、アセトンを減圧蒸発させた。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を標準的な方法により精製して所望の生成物（Ｉ−１９）を得た。
【０２１７】
以下の化合物を、Ｉ−１９について記載した基本手順に従って合成した：
ジベンジル（５，５’−（スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ジカルバメート（１９）：
【化４７】
0006333280.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４５（ｔ，４Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ），５．２４（ｓ，４Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，１０Ｈ），１２．２２（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５８９．１。
【０２１８】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５，５’−（スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ジカルバメート（１５）：
【化４８】
0006333280.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４５（ｓ，１８Ｈ），３．４５（ｔ，４Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ），１１．８２（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５２１．１５。
【０２１９】
実施例８
【化４９】
0006333280.tif 000071
５，５’−（ペンタン−１，５−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（Ｉ−５０）：
【化５０】
0006333280.tif 000072
表題化合物を、化合物Ｉ−２について記載した基本手順に従ってピメリン酸Ｉ−４９から合成した。
【０２２０】
化合物（Ｉ−５１）を合成するための基本手順：
ジアミンＩ−５０（１当量）をＤＭＦ中に入れ、０℃に冷却した。次いで、ＰＹＢＯＰ（３当量）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（３当量）を加え、１０分間撹拌した。対応する酸（３当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、１０分間撹拌した。反応混合物を標準的な方法により後処理し、精製して所望の生成物（Ｉ−５１）を得た。
【０２２１】
以下の化合物を、Ｉ−５１について記載した基本手順に従って合成した：
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ペンタン−１，５−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（２）：
【化５１】
0006333280.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｔ，４Ｈ），２．９４（ｔ，４Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，１０Ｈ），１２．６４（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５０７．２５。
【０２２２】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ペンタン−１，５−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）（１０）：
【化５２】
0006333280.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３６（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｔ，４Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），７．５０（ｔ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．５０−８．６０（ｍ，４Ｈ），１２．７０（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋２３）：５３１．２５。
【０２２３】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ペンタン−１，５−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（１１）：
【化５３】
0006333280.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４３（ｔ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｔ，４Ｈ），４．０（ｓ，４Ｈ），７．２６（ｔ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｔ，２Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ），１２．６５（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋２３）：５３１．１０。
【０２２４】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ペンタン−１，５−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（３−フェニルプロパンアミド）（２０）：
【化５４】
0006333280.tif 000076
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０（ｔ，２Ｈ），１．７４（ｔ，４Ｈ），２．８０（ｔ，４Ｈ），２．８８−３．０（ｍ，８Ｈ），７．１５−７．３４（ｍ，１０Ｈ），１２．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５３５．０５。
【０２２５】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド）（１２７）：
【化５５】
0006333280.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７５（ｍ，４Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．７６−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．３０−８．３２（ｍ，２Ｈ），１１．２２（ｓ，２Ｈ），１１．８２（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５７３．２。
【０２２６】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）アセトアミド）（１２６）：
【化５６】
0006333280.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．８８（ｓ，２Ｈ），７．７４−７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４８−７．４９（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．３５（ｔ，２Ｈ），７．０７−７．０９（ｔ，２Ｈ），４．１４（ｓ，４Ｈ），２．９８（ｓ，４Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ）；質量（Ｍ＋１）：５７３．３。
【０２２７】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド）（１２５）：
【化５７】
0006333280.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５１−１２．６１（ｍ，２Ｈ），１１．４５−１１．４８（ｄ，２Ｈ），８．６８−８．７２（ｄ，２Ｈ），８．０９−８．１２（ｄ，２Ｈ），７．５３−７．５６（ｔ，４Ｈ），３．９１（ｓ，４Ｈ），２．９８−３．０２（ｔ，４Ｈ），１．６９−１．７４（ｄ，４Ｈ）。質量（Ｍ＋１）：５７３．２。
【０２２８】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド）（１２４）：
【化５８】
0006333280.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６６（ｓ，２Ｈ），１１．４１（ｓ，２Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ），８．１５−８．１６（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．３７（ｔ，４Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ）。質量（Ｍ＋１）：５７３．２。
【０２２９】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）アセトアミド）（１２３）：
【化５９】
0006333280.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７３（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｔ，２Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，４Ｈ），１１．１３（ｓ，２Ｈ），１２．５５（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５７１．３。
【０２３０】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アセトアミド）（１２２）：
【化６０】
0006333280.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７４（ｍ，４Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），４．１５（ｓ，４Ｈ），７．１２（ｔ，２Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：６０１．３。
【０２３１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）（１３０）：
【化６１】
0006333280.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７２（ｔ，４Ｈ），２．９８（ｔ，４Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），７．０２（ｔ，２Ｈ），７．１４（ｔ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），１２．６１（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５９９．３。
【０２３２】
実施例９
【化６２】
0006333280.tif 000084
エチル５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンタノエート（Ｉ−７０）：
【化６３】
0006333280.tif 000085
６−エトキシ−６−オキソヘキサン酸（１．０当量）とチオセミカルバジド（１．０当量）の混合物を、ＰＯＣｌ３（３．３当量）中に入れ、８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物を濾過した後、ＫＯＨを用いてｐＨ８にした。得られた物質を水で洗浄し乾燥して、所望の生成物（Ｉ−７０）を得た。この物質を次のステップにそのまま使用した。
【０２３３】
化合物（Ｉ−７１）を合成するための基本手順：
【化６４】
0006333280.tif 000086
次いで、エチル５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンタノエート（１当量）およびＴＥＡ（３当量）のＤＣＭ溶液に、対応するクロライド（１．２当量）を加え、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、水でクエンチし、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物（Ｉ−７１）を得た。
【０２３４】
化合物（Ｉ−７２）を合成するための基本手順：
【化６５】
0006333280.tif 000087
次いで、化合物（Ｉ−７１）（１当量）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ溶液にＬｉＯＨ（２当量、４Ｎ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、ｐＨを３〜４に調節し、濾過し、乾燥して、所望の生成物（Ｉ−７２）を得た。
【０２３５】
化合物（Ｉ−７３）を合成するための基本手順：
【化６６】
0006333280.tif 000088
化合物（Ｉ−７２）（１．０当量）とチオセミカルバジド（１．０当量）の混合物を、ＰＯＣｌ３（３．３当量）中に入れ、８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物を濾過した後、ＫＯＨを用いてｐＨ８にした。得られた混合物を水で洗浄し乾燥して、所望の生成物（Ｉ−７３）を得、これをそのまま次のステップに使用した。
【０２３６】
化合物（Ｉ−７４）を合成するための基本手順：
【化６７】
0006333280.tif 000089
化合物（Ｉ−７３）（１当量）、対応する酸（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（２．０当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を標準的な手順により精製して所望の生成物を得た。
【０２３７】
以下の化合物を、Ｉ−７４について記載した基本手順に従って合成した：
Ｎ−（５−（４−（５−アセタミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１２８）：
【化６８】
0006333280.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８１（ｓ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．０６（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９４（ｔ，１Ｈ），８．２４−８．３７（ｄ，１Ｈ），１２．３９（ｓ，１Ｈ），；１２．５６−１２．６４（ｄ，１Ｈ），１２．８０（ｓ，１Ｈ）；質量（Ｍ＋＋Ｈ）：４５７．１。
【０２３８】
Ｎ−（５−（４−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（１２９）：
【化６９】
0006333280.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７４（ｓ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），６．７１−６．７４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ）７．２３−７．２５（ｄ，２Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）；質量（Ｍ＋＋Ｈ）：４８６．１。
【０２３９】
Ｎ−（５−（４−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（１１８）：
【化７０】
0006333280.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７３−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，４Ｈ），３．７２（ｔ，８Ｈ），６．８２−６．９４（ｍ，３Ｈ），１２．３９（ｓ，１Ｈ），１２．６０（ｓ，１Ｈ）；質量（Ｍ＋＋Ｈ）：４７７．２。
【０２４０】
Ｎ−（５−（４−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（１３１）：
【化７１】
0006333280.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７５（ｔ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，４Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３３（ｍ，５Ｈ），１２．５（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋Ｈ）：４１７．１。
【０２４１】
実施例１０
【化７２】
0006333280.tif 000094
オクタン二酸（Ｉ−５９）：
【化７３】
0006333280.tif 000095
炭素上の１０％パラジウム（１０重量％）を、オクタ−４−イン二酸Ｉ−５６のエタノール溶液に加えた。この混合物をアルゴンで脱気した後、Ｈ２雰囲気下で１４時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、オクタン二酸を得た。
【０２４２】
５，５’−（ヘキサン−１，６−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（Ｉ−６０）：
【化７４】
0006333280.tif 000096
表題化合物を、化合物Ｉ−２について記載した基本手順に従ってオクタン二酸Ｉ−５９およびチオセミカルバジドから合成した。
【０２４３】
化合物Ｉ−６１を、Ｉ−３について記載した基本手順に従って合成した。
【０２４４】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ヘキサン−１，６−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（１２）：
【化７５】
0006333280.tif 000097
表題化合物を、化合物Ｉ−６１について記載した基本手順に従って、５，５’−（ヘキサン−１，６−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）Ｉ−６０から合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３６（ｔ，４Ｈ），１．６４（ｔ，４Ｈ），２．９４（ｔ，４Ｈ），３．８９（ｓ，４Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，１０Ｈ），１２．６２（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋２３）：５４３．１０。
【０２４５】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ヘキサン−１，６−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（１６）：
【化７６】
0006333280.tif 000098
表題化合物を、化合物Ｉ−６１について記載した基本手順に従って、５，５’−（ヘキサン−１，６−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）Ｉ−６０から合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３８（ｔ，４Ｈ），１．７０（ｔ，４Ｈ），２．９５（ｔ，４Ｈ），４．０（ｓ，４Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｔ，２Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ），１２．６８（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋２３）：５４５．２０。
【０２４６】
実施例１１
【化７７】
0006333280.tif 000099
４−（（カルボキシメチル）チオ）ブタン酸（Ｉ−８１）：
【化７８】
0006333280.tif 000100
エチル４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオ）ブタノエートＩ−８０を５０％ＨＣＬ水溶液中に入れ、１時間還流した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた物質をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥して、所望の生成物Ｉ−８１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９−２．０（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５（ｔ，２Ｈ），２．８−２．９（ｔ，２Ｈ），３．２−３．３（ｔ，２Ｈ），１１．０（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２４７】
５−（３−（（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）チオ）プロピル基）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（Ｉ−８２）：
【化７９】
0006333280.tif 000101
表題化合物を、Ｉ−２について記載した基本手順に従って、４−（（カルボキシメチル）チオ）ブタン酸Ｉ−８１から合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９−２．０（ｍ，２Ｈ），２．５−２．６（ｔ，２Ｈ），２．８−２．９（ｔ，２Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），７．０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２４８】
２−フェニル−Ｎ−（５−（３−（（（５−（２−フェニルアセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）チオ）プロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（６）：
【化８０】
0006333280.tif 000102
表題化合物を、Ｉ−３について記載した基本手順に従って、５−（３−（（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルチオ）プロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＩ−８２から合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９５（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，１０Ｈ），１２．７０（ｄ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）５２４．８５。
【０２４９】
実施例１２
【化８１】
0006333280.tif 000103
５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（Ｉ−９５）：
【化８２】
0006333280.tif 000104
グルタル酸（１当量）とチオセミカルバジド（２当量）の混合物を、ＰＯＣｌ３（１０倍）中に入れ、９０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物を濾過した後、ＫＯＨを用いてｐＨ１４にした。得られた物質を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物Ｉ−９５を得た。この物質を次のステップにそのまま使用した。
【０２５０】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）（２６）：
【化８３】
0006333280.tif 000105
ジアミンＩ−９５（１当量）をＤＭＦ中に入れ、０℃に冷却した。次いで、ＨＡＴＵ（２．５当量）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（３当量）を加え、１０分間撹拌した。対応する酸（２．５当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、１０分間撹拌した。得られた混合物を標準的な方法により精製して所望の生成物（２６）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０９４−２．１５２（ｍ，２Ｈ），３．０３０−３．０５９（ｔ，４Ｈ），３．８６５（ｓ，４Ｈ），７．３４８−７．７３６（ｍ，２Ｈ），８．４６８−８．５１２（ｍ，２Ｈ），１２．７１９（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：４８１．２。
【０２５１】
実施例１３
【化８４】
0006333280.tif 000106
５（Ｅ）−５，５’−（ブタ−２−エン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（Ｉ−９６）：
【化８５】
0006333280.tif 000107
（Ｅ）−ヘキサ−３−エン二酸（１当量）とチオセミカルバジド（２当量）の混合物を、ＰＯＣｌ３（１０倍）中に入れ、９０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物を濾過した後、ＫＯＨを用いてｐＨ１４にした。反応混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物Ｉ−９６を得た。この物質を次のステップにそのまま使用した。
【０２５２】
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタ−２−エン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）（２７）：
【化８６】
0006333280.tif 000108
ジアミンＩ−９６（１当量）をＤＭＦ中に入れ、０℃に冷却した。次いで、ＨＡＴＵ（２．５当量）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（３当量）を加え、１０分間撹拌した。対応する酸（２．５当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、１０分間撹拌した。反応混合物を標準的な方法により後処理し、精製して所望の生成物（２７）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７４４−３．７５３（ｄ，４Ｈ），３．８５５（ｓ，４Ｈ），５．８５１−５．８５６（ｔ，２Ｈ），７．３５０−７．３７５（ｍ，２Ｈ），７．７１９−７．７３４（ｍ，２Ｈ），８．４７３−８．５０９（ｍ，４Ｈ），１２．６６４（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：４９３．１。
【０２５３】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）（２８）：
【化８７】
0006333280.tif 000109
化合物（２７）（１当量）をＭｅＯＨ中に入れた。水素で系を満たし、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、粗生成物を標準的な方法により精製して、所望の生成物（２８）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），７．３５２−７．７３６（ｍ，２Ｈ），８．４７４−８．５１４（ｍ，２Ｈ），１２．６６４（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：４９５．２。
【０２５４】
実施例１４
【化８８】
0006333280.tif 000110
５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（Ｉ−９７）：
【化８９】
0006333280.tif 000111
アジピン酸（１当量）とチオセミカルバジド（２当量）の混合物を、ＰＯＣｌ３（１０倍）中に入れ、９０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物を濾過した後、ＫＯＨを用いてｐＨ１４にした。混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物Ｉ−９７を得、これをそのまま次のステップに使用した。
【０２５５】
化合物（Ｉ−９８）を合成するための基本手順：
方法Ａ：ジアミンＩ−９７（１当量）をＤＭＦ中に入れ、０℃に冷却した。次いで、ＨＡＴＵ（３当量）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（３当量）を加え、１０分間撹拌した。対応する酸（３当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、１０分間撹拌した。混合物を標準的な方法により後処理し、精製して所望の生成物（Ｉ−９８）を得た。
【０２５６】
方法Ｂ：密封したバイアルに入った、ＤＭＦ中のジアミンＩ−９７（１当量）、ＲＣＯＯＲ’（４当量）、ＣＨ３ＯＮａ（４当量）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ上のマイクロ波反応器中で、１００℃にて１時間照射した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、粗生成物を標準的な方法により精製して、所望の生成物（Ｉ−９８）を得た。
【０２５７】
以下の化合物を、Ｉ−９８について記載した基本手順に従って合成した：
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ペンタン−１，５−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（３７）：
【化９０】
0006333280.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７５（ｔ，４Ｈ），３．００（ｔ，４Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，８Ｈ），１２．６４（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：４９３．１。
【０２５８】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）（３８）：
【化９１】
0006333280.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７４（ｔ，４Ｈ），２．９７（ｔ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），６．６８（ｄ，４Ｈ），７．０８（ｄ，４Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５２５．２。
【０２５９】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（５−オキソ−５−フェニルペンタンアミド）（４０）：
【化９２】
0006333280.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７７（ｔ，４Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．５７（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｔ，４Ｈ），３．１０（ｔ，４Ｈ），７．５２（ｔ，４Ｈ），７．６３（ｔ，２Ｈ），７．９６（ｄ，４Ｈ），１２．４０（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：６０５．３。
【０２６０】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）アセトアミド）（４２）：
【化９３】
0006333280.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７７（ｔ，４Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），３．０３（ｔ，４Ｈ），４．０７（ｓ，４Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），１２．７７（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５０３．２。
【０２６１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド）（４３）：
【化９４】
0006333280.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７８（ｔ，４Ｈ），２．３７（ｄ，１Ｈ），２．４０（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｔ，４Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：６６１．３。
【０２６２】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）（４５）：
【化９５】
0006333280.tif 000117
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７７（ｔ，４Ｈ），２．７１（ｔ，４Ｈ），２．８４（ｔ，４Ｈ），３．０１（ｔ，４Ｈ），６．６９（ｔ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），７．００（ｔ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５５３．３。
【０２６３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル）ビス（メチルカルバメート）（４６）：
【化９６】
0006333280.tif 000118
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．７８（ｔ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔ，４Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），１２．５１（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５９９．３。
【０２６４】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（４７）：
【化９７】
0006333280.tif 000119
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６（ｔ，４Ｈ），３．００（ｔ，４Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，２Ｈ），８．４８（ｄ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：４９５．１。
【０２６５】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（３−（フラン−２−イル）プロパンアミド）（４９）：
【化９８】
0006333280.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６（ｔ，４Ｈ），２．７９（ｔ，４Ｈ），２．９４（ｔ，４Ｈ），３．０１（ｔ，４Ｈ），６．１０（ｄ，２Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），１２．４６（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５０１．２。
【０２６６】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）（５０）：
【化９９】
0006333280.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４５−１．４５（ｄ，６Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），４．０１−４．０２（ｄ，２Ｈ）５．００（ｓ，４Ｈ），７．４２−７．４３（ｄ，４Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６８（ｔ，４Ｈ），７．８６−７．８７（ｄ，４Ｈ），１２．６１（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：７８３．７。
【０２６７】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ナフタレン−１−イル）アセトアミド）（５１）：
【化１００】
0006333280.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７２（ｔ，４Ｈ），２．９８（ｔ，４Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，８Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），１２．８２（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５９３．３。
【０２６８】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−クロロフェニル）プロパンアミド）（５２）：
【化１０１】
0006333280.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｔ，４Ｈ），３．００（ｔ，４Ｈ），３．９９−４．０４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，８Ｈ），１２．６４（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５８９．２。
【０２６９】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（３−（３−メトキシフェニル）プロパンアミド）（５３）：
【化１０２】
0006333280.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７７（ｔ，４Ｈ），２．７７（ｔ，４Ｈ），２．８９（ｔ，４Ｈ），３．０１（ｔ，４Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），６．７４−６．８０（ｍ，６Ｈ），７．１９（ｔ，２  Ｈ），１２．４１（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５８１．３。
【０２７０】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（３−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド）（５４）：
【化１０３】
0006333280.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６（ｓ，４Ｈ），２．７９−２．８２（ｔ，４Ｈ），２．９３−３．０１（ｍ，８Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６６（ｄ，２Ｈ），８．４０−８．４６（ｔ，４Ｈ），１２．４３（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５２３．７。
【０２７１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトアミド）（５５）：
【化１０４】
0006333280.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７４（ｓ，４Ｈ），３．００（ｓ，４Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），５．９８（ｓ，４Ｈ），６．７６−６．８９（ｍ，６Ｈ），１２．５８（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５８１．７。
【０２７２】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）アセトアミド）（６０）：
【化１０５】
0006333280.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７５（ｓ，４Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），７．３９−７．４２（ｔ，２Ｈ），７．６５−７．６８（ｔ，２Ｈ），７．５１−７．７６（ｄ，２Ｈ），７．８７−７．８９（ｄ，２Ｈ），１２．９４（ｄ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５７５．７。
【０２７３】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）（６１）：
【化１０６】
0006333280.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７３−１．７５（ｄ，４Ｈ），２．９７（ｓ，４Ｈ），３．７２−３．７３（ｄ，６Ｈ），３．８２（ｄ，４Ｈ），６．７１−６．７３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．２４（ｄ，４Ｈ），１０．８０（ｓ，２Ｈ），１２．６６（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：６３１．７。
【０２７４】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−メチル−４−オキソ−４−フェニルブタンアミド）（６２）：
【化１０７】
0006333280.tif 000129
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｔ，４Ｈ），３．０１（ｔ，４Ｈ），３．２０−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，４Ｈ），７．６５（ｔ，２Ｈ），７．９８（ｄ，４Ｈ），１２．５４（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：６０５．３。
【０２７５】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３，４−（ジメトキシフェニル）アセトアミド）（６３）：
【化１０８】
0006333280.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７４（ｔ，４Ｈ），２．９８（ｔ，４Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），１２．５９（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：６１３．３。
【０２７６】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ジシクロペンタ−３−エンカルボキサミド）（６４）：
【化１０９】
0006333280.tif 000131
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７７（ｔ，４Ｈ），２．５２−２．５７（ｍ，６Ｈ），２．６１−２．６６（ｍ，４Ｈ），３．００（ｔ，４Ｈ），５．６７（ｓ，４Ｈ），１２．４３（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：４４５．２。
【０２７７】
ジエチル４，４’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（４−オキソブタノエート）（６６）：
【化１１０】
0006333280.tif 000132
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４−１．１７（ｔ，６Ｈ），１．７６（ｓ，４Ｈ），２．６１−２．６４（ｔ，４Ｈ），２．７１−２．７３（ｔ，４Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，４Ｈ），１２．４６（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５１３．７。
【０２７８】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド）（７１）：
【化１１１】
0006333280.tif 000133
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７７（ｓ，４Ｈ），３．０２（ｓ，４Ｈ），３．９７（ｓ，４Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：４７７．７。
【０２７９】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（６−オキソヘプタンアミド）（７２）：
【化１１２】
0006333280.tif 000134
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４３−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｔ，４Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｔ，８Ｈ），３．０１（ｔ，４Ｈ），１２．３６（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５０９．３。
【０２８０】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド）（１３２）：
【化１１３】
0006333280.tif 000135
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７７（ｓ，４Ｈ），３．０３（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），４．８６（ｓ，４Ｈ），６．８６−７．０２（ｍ，８Ｈ），１２．５９（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５８５．７。
【０２８１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（４−（４−メトキシフェニル）ブタンアミド）（７５）：
【化１１４】
0006333280.tif 000136
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６（ｓ，４Ｈ）１．８４−１．８７（ｔ，４Ｈ），２．４３−２．４６（ｔ，４Ｈ），２．５１−２．５４（ｍ，４Ｈ），３．００−３．０１（ｄ，４Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），６．８２−６．８４（ｄ，４Ｈ），７．１０−７．１１（ｄ，４Ｈ），１２．３５（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：６０９．７。
【０２８２】
ジエチル５，５’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（５−オキソペンタノエート）（７６）：
【化１１５】
0006333280.tif 000137
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．１８（ｄ，６Ｈ），１．７６（ｓ，４Ｈ），１．８０−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．３５（ｔ，４Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），４．０２−４．０６（ｍ，４Ｈ），１３．３９（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５４１．７。
【０２８３】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセトアミド）（７８）：
【化１１６】
0006333280.tif 000138
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７４（ｓ，４Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，４Ｈ），７．４９−７．５０（ｄ，２Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄ，２Ｈ），１２．７０（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５８４．７。
【０２８４】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（４−シクロヘキシルブタンアミド）（８０）：
【化１１７】
0006333280.tif 000139
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８−０．９（ｄ，４Ｈ），１．１５−１．２２（ｍ，１２Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，１４Ｈ），１．７６（ｓ，４Ｈ），２．４０−２．４２（ｄ，４Ｈ），３．０１−３．０２（ｄ，４Ｈ），１２．３３（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５８１．７。
【０２８５】
（３Ｅ，３’Ｅ）−Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（４−フェニルブタ−３−エンアミド）（８１）：
【化１１８】
0006333280.tif 000140
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），６．３７（ｔｄ，２Ｈ），６．５５（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），１２．５１（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５４５．３。
【０２８６】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（４−フェニルブタンアミド）（８２）：
【化１１９】
0006333280.tif 000141
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７７（ｂｒｓ，４Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｔ，４Ｈ），２．６０（ｔ，４Ｈ），３．０１（ｂｒｓ，４Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，１０Ｈ），１２．３５（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５４９．３。
【０２８７】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド）（８３）：
【化１２０】
0006333280.tif 000142
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７４（ｂｒｓ，４Ｈ），３．００（ｂｒｓ，４Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），１２．６７（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５６５．２。
【０２８８】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ジ−１−ナフトアミド（８５）：
【化１２１】
0006333280.tif 000143
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１４（ｂｒｓ，４Ｈ），７．６０（ｍ，６Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｍ，２Ｈ），１３．０９（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５６５．２。
【０２８９】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）（８６）：
【化１２２】
0006333280.tif 000144
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６（ｂｒｓ，４Ｈ），３．０１（ｂｒｓ，４Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，８Ｈ），１２．７１（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５６１．２。
【０２９０】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）（８７）：
【化１２３】
0006333280.tif 000145
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７３（ｓ，４Ｈ），２．９８（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），６．９７−７．００（ｔ，２Ｈ），７．０６−７．０９（ｔ，２Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．３６（ｄ，２Ｈ），７．５５−７．５６（ｄ，２Ｈ），１０．９６（ｓ，２Ｈ），１２．５８（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５７１．７。
【０２９１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−メチル−２−フェニルプロパンアミド）（８８）：
【化１２４】
0006333280.tif 000146
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０（ｓ，１２Ｈ），１．７７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．０１（ｂｒｓ，４Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，１０Ｈ），１１．９７（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５４９．３。
【０２９２】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）アセトアミド）（８９）：
【化１２５】
0006333280.tif 000147
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６（ｂｒｓ，４Ｈ），２．７７−２．８１（ＡＢｑ，２Ｈ），２．９０−２．９４（ＡＢｑ，２Ｈ），３．０１（ｂｒｓ，４Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），１０．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），１２．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５３７．２。
【０２９３】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ジシクロヘキサンカルボキサミド（９０）：
【化１２６】
0006333280.tif 000148
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｂｒｄ，２Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，１２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒｓ，４Ｈ），１２．３０（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：４７７．３。
【０２９４】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（３−（２−クロロフェニル）プロパンアミド）（９１）：
【化１２７】
0006333280.tif 000149
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６（ｓ，４Ｈ），２．７６−２．７９（ｔ，４Ｈ），３．０１−３．０４（ｔ，８Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３５（ｍ，２Ｈ），１２．４２（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５８９．７。
【０２９５】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）アセトアミド）（９３）：
【化１２８】
0006333280.tif 000150
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６１（ｓ，２Ｈ），７．７４−７．８７（ｍ，４Ｈ），７．７３−７．７４（ｄ，２Ｈ），７．６１−７．６４（ｔ，２Ｈ），６．０２−６．０４（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，４Ｈ），２．９１−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８０（ｄ，４Ｈ）。質量（Ｍ＋１）：６０５．２。
【０２９６】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ジアセトアミド（９４）：
【化１２９】
0006333280.tif 000151
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７７（ｔ，４Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），３．０１（ｔ，４Ｈ），１２．３９（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：３４１．１。
【０２９７】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ジシクロペンタンカルボキサミド（９５）：
【化１３０】
0006333280.tif 000152
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．７２（ｍ，８Ｈ），１．７６（ｓ，４Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），１２．３８（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：４４９．７。
【０２９８】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロパンアミド）（１０１）：
【化１３１】
0006333280.tif 000153
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７７（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｔ，４Ｈ），２．８６（ｔ，４Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，１２Ｈ），６．５３（ｓ，４Ｈ），１２．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：７０１．３。
【０２９９】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ジシクロブタンカルボキサミド（１０２）：
【化１３２】
0006333280.tif 000154
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８１−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．９８（ｔ，２Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，６Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），３．３３−３．４０（ｍ，２Ｈ），１２．２６（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：４２１．７。
【０３００】
Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル））ジベンズアミド（１０３）：
【化１３３】
0006333280.tif 000155
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：．５９（ｓ，２Ｈ），８．９４−８．９６（ｔ，２Ｈ），７．８８−７．９０（ｔ，４Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，６Ｈ），４．１８−４．１９（ｄ，４Ｈ），３．０３（ｓ，４Ｈ），１．７７（ｓ，４Ｈ）。質量（Ｍ＋１）：５７９．３。
【０３０１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（３−（２，３−ジメトキシフェニル）プロパンアミド）（１０６）：
【化１３４】
0006333280.tif 000156
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４１（ｓ，２Ｈ），６．９７−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．００−３．０１（ｄ，４Ｈ），２．８７−２．９０（ｔ，４Ｈ），２．７０−２．７３（ｔ，４Ｈ），１．７６（ｓ，４Ｈ）。質量（Ｍ＋１）：６４１．３。
【０３０２】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）アセトアミド）（１０７）：
【化１３５】
0006333280.tif 000157
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５５（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．１３（ｄ，４Ｈ），６．６６−６．６８（ｄ，４Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），２．９８−２．９９（ｄ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１２Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ）。質量（Ｍ＋１）：５７９．３。
【０３０３】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（３−フェノキシプロパンアミド）（１１１）：
【化１３６】
0006333280.tif 000158
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５７（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，６Ｈ），４．２６−４．２８（ｔ，４Ｈ），３．０１−３．０２（ｄ，４Ｈ），２．９３−２．９６（ｔ，４Ｈ），１．７７（ｓ，４Ｈ）。質量（Ｍ＋１）：５５３．３。
【０３０４】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（４−オキソ−４−フェニルブタンアミド）（１１２）：
【化１３７】
0006333280.tif 000159
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７５（ｓ，４Ｈ），２．８２−２．８５（ｔ，４Ｈ），３．００（ｓ，４Ｈ），３．３９−３．４１（ｔ，４Ｈ），７．５３−７．５６（ｔ，４Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．００（ｔ，４Ｈ），１２．５０（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５７７．７。
【０３０５】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−クロロフェニル）アセトアミド）（１１３）：
【化１３８】
0006333280.tif 000160
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７４（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，４Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，８Ｈ），１２．６６（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５６２．７。
【０３０６】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（３−メチルブタンアミド）（１１５）：
【化１３９】
0006333280.tif 000161
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９２（ｄ，１２Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｄ，４Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），１２．３８（ｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：４２５．３。
【０３０７】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−ｏ−トリルアセトアミド）（１１４）：
【化１４０】
0006333280.tif 000162
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６６（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，８Ｈ），３．８３（ｓ，４Ｈ），２．９９−３．００（ｔ，４Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ）。質量（Ｍ＋１）：５２１．３。
【０３０８】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）（１１６）：
【化１４１】
0006333280.tif 000163
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５９（ｓ，２Ｈ），１０．８７（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．４８（ｄ，２Ｈ），７．２２−７．２４（ｄ，２Ｈ），６．９０−６．９９（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），２．９７（ｓ，４Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ）。質量（Ｍ＋１）：５９９．２。
【０３０９】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）アセトアミド）（１１７）：
【化１４２】
0006333280.tif 000164
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６４（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，１０Ｈ），７．２１−７．２５（ｔ，２Ｈ），６．８８−６．９９（ｍ，６Ｈ），５．０８（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），３．００（ｓ，４Ｈ），１．７５（ｓ，４Ｈ）。質量（Ｍ＋１）：７０５．３。
【０３１０】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド）（１１９）：
【化１４３】
0006333280.tif 000165
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７５（ｂｒｓ，４Ｈ），３．００（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），６．４８（ｄｄ，２Ｈ），６．５４（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），１２．４９（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：６１３．３。
【０３１１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−ｍ−トリルアセトアミド）（１２０）：
【化１４４】
0006333280.tif 000166
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７４（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），１２．６５（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５２１．３。
【０３１２】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−シクロヘキシルアセトアミド）（１２１）：
【化１４５】
0006333280.tif 000167
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．７６（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｄ，４Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），１２．３６（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：５０５．３。
【０３１３】
実施例１５
【化１４６】
0006333280.tif 000168
３，３’−スルホニルジプロパン酸（Ｉ−１４）：
【化１４７】
0006333280.tif 000169
３，３’−チオジプロパン酸（１当量）とオキソン（２．９３当量）の混合物を、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ（１：１：１）中に入れ、室温で８時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌを用いてｐＨ５にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮して、所望の生成物Ｉ−１４を得、これをそのまま次のステップに使用した。
【０３１４】
５，５’−（２，２’−スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（Ｉ−１５）：
【化１４８】
0006333280.tif 000170
３，３’−スルホニルジプロパン酸（１当量）とチオセミカルバジド（２当量）の混合物を、ＰＯＣｌ３（１０倍）中に入れ、９０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物を濾過した後、ＫＯＨを用いてｐＨ１４にした。混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物Ｉ−１５を得、これをそのまま次のステップに使用した。
【０３１５】
化合物（Ｉ−１６）を合成するための基本手順：
ジアミンＩ−１５（１当量）をＤＭＦ中に入れ、０℃に冷却した。次いで、ＨＡＴＵ（３当量）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（３当量）を加え、１０分間撹拌した。対応する酸（３当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、１０分間撹拌した。この混合物を、ブフナー漏斗に通して濾過し、水で洗浄し、乾燥した。粗生成物を標準的な手順により精製して所望の生成物Ｉ−１６を得た。
【０３１６】
以下の化合物を、Ｉ−１６について記載した基本手順に従って合成した：
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（２，２’−スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド）（３０）：
【化１４９】
0006333280.tif 000171
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５１−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，２０Ｈ），６．８３−６．９４（ｍ，６Ｈ），１２．６４（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋Ｈ）：６７７．２。
【０３１７】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（２，２’−スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）（３１）：
【化１５０】
0006333280.tif 000172
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４２（ｍ，１８Ｈ），６．８７−６．８８（ｄ，４Ｈ），７．２１−７．２３（ｄ，４Ｈ）；質量（Ｍ＋＋Ｈ）：６１７．１。
【０３１８】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（２，２’−スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトアミド）（３３）：
【化１５１】
0006333280.tif 000173
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｍ，６Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），９．２９（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋Ｈ）：５７３．２。
【０３１９】
実施例１６
【化１５２】
0006333280.tif 000174
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（２，２’−チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド）（３４）：
【化１５３】
0006333280.tif 000175
ジアミンＩ−２（１当量）をＤＭＦ中に入れ、０℃に冷却した。次いで、ＨＡＴＵ（３当量）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（３当量）を加え、１０分間撹拌した。対応する酸（３当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、１０分間撹拌した。この混合物を、ブフナー漏斗に通して濾過し、水で洗浄し、乾燥した。粗生成物を標準的な方法により精製して、所望の生成物３４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５１−２．５４（ｄ，６Ｈ），３．０１−３．０４（ｔ，４Ｈ），３．３２−３．３４（ｔ，４Ｈ），７．５２−７．５８（ｄ，２Ｈ），７．９１−７．９２（ｄ，２Ｈ），８．２５−８．３７（ｄ，２Ｈ），１２．５６（ｂｒｓ，４Ｈ）；質量（Ｍ＋＋Ｈ）：６０５．２。
【０３２０】
実施例１７
【化１５４】
0006333280.tif 000176
化合物Ｉ−１４４ａ−ｂを調製するための基本手順：
【化１５５】
0006333280.tif 000177
メチル２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテートＩ−１４２（２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（６ｍｌ）に、トリフェニルホスフィン（３．６ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間にわたりＴＨＦ３ｍｌ中の適切なＢｏｃ−アミノアルコールＩ−１４３ａ−ｂ（３．６ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（３．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧除去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾固して、粗生成物を得、これを標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
Ｉ−１４４ａ（ｎ＝１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ）δ：１．４（ｓ，９Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），５．０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ）。
【０３２１】
化合物Ｉ−１４５ａ−ｂを調製するための基本手順：
【化１５６】
0006333280.tif 000178
メチルエステルＩ−１４４ａ−ｂ（２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよび水（１：１、２０ｍｌ）撹拌懸濁液に、水酸化リチウム（４．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧除去し、クエン酸水溶液で酸性にした。この溶液を酢酸エチルに抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させて、粗生成物を得、これをそのまま次のステップに使用した。
Ｉ−１４５ａ（ｎ＝１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ）δ：１．４（ｓ，９Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），５．０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ）。
【０３２２】
Ｎ−（５−（２−（（２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）スルホニル）エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（Ｉ−１４６）：
【化１５７】
0006333280.tif 000179
Ｎ−（５−（２−（（２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）チオ）エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミドＩ−１３９（１．２ｍｍｏｌ）のアセトンおよび水（２：１、４．５ｍｌ）撹拌溶液に、オキソン（１．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧除去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾固して、粗生成物を得、これを標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ３Ｓ３に対するＥＳＭＳ計算値：４３８．５４、実測値：４３８．１０（Ｍ＋＋１）。
【０３２３】
化合物Ｉ−１４７ａ−ｂを調製するための基本手順：
【化１５８】
0006333280.tif 000180
Ｎ−（５−（２−（（２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）スルホニル）エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミドＩ−１４６（１当量）のＤＭＦ撹拌溶液（０℃）に、適切なアミンＩ−１４５ａ−ｂ（１当量）、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）を加えて後、ＨＡＴＵ（１．５当量）を加え、１０分間撹拌した。この反応混合物を室温で３分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、１０分間撹拌した。この混合物を、ブフナー漏斗に通して濾過し、水で洗浄し、乾燥した。粗生成物を標準的な方法により精製して、所望の生成物Ｉ−１４７ａ−ｂを得た。
Ｉ−１４７ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４（ｓ，９Ｈ），３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），３．４−３．５（ｍ，４Ｈ），３．６−３．７（ｍ，６Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０３２４】
化合物Ｉ−１４８ａ−ｂを調製するための基本手順：
【化１５９】
0006333280.tif 000181
Ｉ−１４７ａ−ｂ（０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）撹拌溶液（０℃）に、トリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応完了後、この混合物を減圧濃縮し、アンモニアで中和し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た。
【０３２５】
２−（４−（２−アミノエトキシ）フェニル）−Ｎ−（５−（２−（（２−（５−（２−フェニルアセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）スルホニル）エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（２９）：
【化１６０】
0006333280.tif 000182
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ）δ：３．８（ｍ，２Ｈ），３．８２−４．０（ｍ，８Ｈ），４．１−４．２（ｍ，４Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．５２（ｍ，８Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：６１６．３。
【０３２６】
２−（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）−Ｎ−（５−（２−（（２−（５−（２−フェニルアセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）スルホニル）エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（３６）：
【化１６１】
0006333280.tif 000183
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ）δ：２．３（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．８−３．９（ｍ，８Ｈ），３．９−４．０（ｍ，６Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），６．９−７．０（ｍ，４Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），１１．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋＋１）：６３０．４。
【０３２７】
このように、いくつかの実施形態のいくつかの態様を説明したが、種々の改変、修正、および改善が当業者には容易に思いつくことを認識されよう。このような改変、修正、および改善は、本開示の一部であることを意図するものであり、また本発明の精神および範囲の内であることを意図するものである。したがって、前述の説明および図面は、例示のみを目的とするものである。