(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
口及び喉内の感染病理学的変化を治療及び／又は予防するための経口送達システムであって、ポリヘキサニドを含み、チューインガムの形態であるシステム。
【請求項２】
少なくとも一つの懸濁剤又は湿潤剤を含むものであることを特徴とする請求項１に記載の経口送達システム。
【請求項３】
少なくとも一つの増粘剤、安定剤、及び／又は結着剤を含むものであることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の経口送達システム。
【請求項４】
少なくとも一つの香料、甘味料、及び／又は代替糖を含むものであることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の経口送達システム。
【請求項５】
さらに、化学添加剤、染料、及び／又はｐＨ調整剤を含むものであることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の経口送達システム。
【請求項６】
前記少なくとも一つの懸濁剤又は湿潤剤が、水、グリセリン、プロピレングリコール、及び／又はソルビトールシロップであることを特徴とする請求項２に記載の経口送達システム。
【請求項７】
前記少なくとも一つの増粘剤、安定剤、及び／又は結着剤が、ゲル、澱粉、アルギナート、油、及び／又はセルロースガムであることを特徴とする請求項３に記載の経口送達システム。
【請求項８】
前記少なくとも一つの香料、甘味料、及び／又は代替糖が、メントール、ペパーミント油、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファム、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、及び／又はフルクトースであることを特徴とする請求項４に記載の経口送達システム。
【請求項９】
前記化学添加剤、染料、及び／又はｐＨ調整剤が、フッ化物、収斂剤、減感剤、ビタミン、パンテノール、白色顔料、及び／又は水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求項５に記載の経口送達システム。
【請求項１０】
経口送達システムであって、ポリヘキサニドを含み、チューインガムの形態であるシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯周病、インプラント周囲の疾患、口や喉内の他の細菌性疾患、ウイルス性疾患、又は真菌症、及び口臭（以下、感染病理学的変化と呼ぶ）を治療及び／又は予防するための経口送達システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
感染病理学的変化は頻繁に起こるものであり、３５歳以上の人間の歯牙欠損やインプラント欠損、口臭の主な原因となる。感染病理学的変化は、歯やインプラントを支える骨の欠損を段階的に引き起こし得る、歯肉ポケットの感染又は炎症を意味すると理解することができる。この状態の進行度には異なる段階がある。軽度の場合は臨床的に歯肉炎と呼ばれ、重度の場合は臨床的に歯周炎又はインプラント周囲炎と呼ばれる。
【０００３】
歯肉炎は、患者の劣悪な口腔衛生及び／又はホルモン状態によって引き起こされる歯肉（または歯茎の）の炎症である。未処置の歯肉炎は、歯周炎又はインプラント周囲炎に発展すると考えられる。歯周炎は、歯肉組織、歯、インプラント、及び歯やインプラントの周囲の骨を攻撃する細菌性疾患である。
【０００４】
口腔内は実質的に好気性環境であり、唾液が流れている。これに対して、歯周又はインプラント周囲の微小環境は嫌気性であり、「歯肉溝滲出液」と呼ばれる血漿ろ過液が流れている。この微小環境内での微生物の増殖が、感染病理学的変化の発生の原因であると考えられている。従って、上記の変化の治療は、この増殖を監視し、影響を及ぼす。
【０００５】
歯周ポケット／インプラント周囲のポケットは実質的に接触が困難であるため、口腔内に投与された抗菌剤等の薬剤によって感染病理学的変化を治療する試みは、一般的に効果がないことが分かっている。一方、抗生物質の全身投与は、歯周病の治療にわずかな成功を治めている。
【０００６】
クロルヘキシジンや第四級アンモニウム塩等の抗菌剤で口をすすぐことが感染病理学的変化の予防や治療にいくらか効果的であることが分かっている。しかしながら、これらの薬剤は様々な欠点を有する。例えば、これらは多くの場合、歯、舌、粘膜、又は歯科補綴物の変色等の副作用を伴う。さらに、これらの薬剤は、酷い味を有し、患者の味覚に影響を与えることがある。また、これらの薬剤は、創傷治癒を阻害し得る。また、これらの薬剤は、粘膜又は胃腸管によって定期的に吸収され、全身に影響を与え得る。さらに、上記の薬剤から毒性代謝物が生成されることがある。別の欠点としては、上記の薬剤は、通常、対応する効果を得るために非常に高濃度で使用する必要がある。また、アレルギー誘発性も確認されている。また、上記の薬剤は、しばしば刺激作用を有し、貯蔵寿命が短い。また、血液及びタンパク質がこれらの薬剤の効果に影響を与えることが観察されている。
【０００７】
薬剤の放出を示し、歯周腔に導入され、抗菌剤を徐放することができる医薬組成物が開発されている。例えば、米国特許第４７６４３７７号及び米国特許第４８９２７３６号には、テトラサイクリンを非分解性ポリマー繊維に導入し、該繊維を歯の周りに巻き、数日間にわたって歯周腔内に抗生物質を放出することが開示されている。しかしながら、この繊維は、接着剤を用いてその場所に固定され、治療方法の終了時に再び除去される必要がある。
【０００８】
米国特許第４５６９８３７号には、歯周インプラント用の高分子マトリックスとして、水溶性高分子物質（例えば、メチルセルロース、ゼラチン等）を使用することが開示されている。
【０００９】
米国特許第５００２７６９号には、歯周病を治療する遅延放出性経口投与のための生体分解性システムが開示されている。この薬剤は、グルタルアルデヒドで架橋されたゼラチン加水分解物のマトリクッス内に埋め込まれている。
【００１０】
上記組成物は、歯周ポケット内の細菌量を減少させる効果や、ポケットの深さを減少させる効果にばらつきを示す。また、この組成物は上述した欠点を有し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、使いやすく、かつ効果的な、感染病理学的変化を治療及び／又は予防するための有効な送達システムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この目的は、冒頭で述べた種類の経口送達システムであって、ポリヘキサニドを含むシステムによって達成される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ポリヘキサニドは、歯周病を治療及び／又は予防する経口送達システムの使用に特に効果的である。ポリヘキサニドは、特に、長期の接触時間を可能とするような、歯肉ポケット内で徐放を達成する送達システムに用いることができる。
【００１４】
経口送達システムは、好ましくは固形製剤である。固形製剤の形態は、システムの使用に特に有利である。
【００１５】
経口送達システムの好ましい実施形態では、該システムはチューインガムの形態である。他の利点の中でも、チューインガムは、例えば口すすぎで問題とされていたよりも長時間にわたって患者が容易に使用することができるため、ポリヘキサニドにみられる遅延効果を中和することができる。
【００１６】
チューインガムは、通常、以下の原料群からなる：ガムベース又はガム塊、可塑剤、充填材、潤滑剤、油脂、乳化剤、芳香剤、染料、酸化防止剤、及び香味料のための食用酸。ガム塊としては、チクル、ガタパーチャ、ラテックス、ベンゾイン樹脂、又はアラビアガム等の天然材料、あるいはガム塊が６５％以下のポリビニルアセテート、ポリブタジエンスチレン、ポリイソブチレン、イソプレン、ポリビニルエーテル、ポリエチレン等の粘性付与合成熱可塑性材料を用いることができる。
【００１７】
典型的な可塑剤としては、乳化剤、樹脂、ワックス、又はグルシトールが挙げられる。典型的な充填材としては、マグネシウムステアレート、チョーク、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、又はセルロースが挙げられる。充填材及び技術的な補助物質は、流動性を維持し、低圧での粒子の凝集を防ぐ。鉱油、マイクロクリスタリンワックス、又はハーブ油は、典型的に、潤滑油、油脂、又は乳化剤として用いられる。これらの補助物質は、器具の凝集や器具への凝集を防ぐ。
【００１８】
一般的なチューインガムは、高糖度のため齲蝕原性が高いが、口腔が乾燥している場合に歯肉や唾液腺をほぐすことができる。また、チューインガムは、付加された香味料により、清涼感を与え、活気を与え、及び／又は喉の渇きを癒す。
【００１９】
上述したチューインガム中の糖の齲蝕原性効果を避けるために、無糖チューインガムが長い間販売されている。これらは、糖の代わりに、主にソルビトールやキシリトール等の代替糖を含有している。
【００２０】
本発明のチューインガムは、歯と口の衛生を補助し、感染病理学的変化を治療／予防することを目的としている。これは、特に外出先で歯を磨く機会がない場合に適している。本発明のチューインガムは、通常、無糖であり、歯磨き粉と同様に、歯を再生するための少量のミネラルを含む。また、本発明のチューインガムは、少なくとも一つの研磨剤、特に、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、メタリン酸塩、ケイ酸、酸化アルミニウム、ケイ酸塩、及び／又は滑石を含むことができる。
【００２１】
さらに、本発明のチューインガムは、少なくとも一つの懸濁剤又は湿潤剤、特に、水、グリセリン、プロピレングリコール、及び／又はソルビトールシロップ、並びに、少なくとも一つの増粘剤、安定剤、及び／又は結着剤、特に、ゲル、澱粉、アルギナート、油、及び／又はセルロースガムを含むことができる。
【００２２】
風味を改善するために、少なくとも一つの香料、少なくとも一つの甘味料、及び／又は少なくとも一つの代替糖、特に、メントール、ペパーミント油、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファム、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、及び／又はフルクトースをチューインガムに加えてもよい。
【００２３】
また、本発明のチューインガムは、さらに、化学添加剤、染料、及び／又はｐＨ調整剤、特に、フッ化物、収斂剤、炎症抑制剤、減感剤、ビタミン、パンテノール、白色顔料、及び／又は水酸化ナトリウムを含むことができる。
【００２４】
チューインガムの形態をした本発明の経口送達システムにより、ポリヘキサニドは作用部位、特に歯肉ポケットに特に効果的に到達することができる。咀嚼過程により、チューインガムが歯肉ポケット内に押され、そこでポリヘキサニドが放出される。
【００２５】
本発明の経口送達システムの別の実施形態では、該システムは、チップ又はフィルムの形態であり、生体分解性又は生体浸食性の薬学的に許容される重合体を含む。
【００２６】
本発明のチップ又はフィルムは、歯周ポケット内に挿入されるのに適しており、ポリヘキサニドの遅延放出が望まれる感染病理学的変化を治療することができる。ポケットは、自然状態のポケットであってもよく、疾患の状態に関連してもよく、又は治療の一環として意図的に広げられてもよい。挿入後、チップ又はフィルムは軟化、膨張し、ポケットの内側に接着される柔らかいペーストに変化する。
【００２７】
チップ又はフィルムは、好ましくは、重合体を非水溶性にし、かつ、送達システムからポリヘキサニドを放出することを可能にする量の少なくとも一つの架橋剤を含む。
【００２８】
本発明のチップ又はフィルムは、好ましくは、アニオン活性剤、カチオン活性剤、及び非イオン系活性剤から好ましくは選ばれる界面活性剤を含む。非イオン系活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、及びソルビタン脂肪酸エステルから選ぶことができる。
【００２９】
本発明のチップ又はフィルムは、患者の歯周ポケットの深さを減少させるため、生体内での徐放性により歯周ポケットに投与されるように構成されたものであることが好ましい。
【００３０】
有利なことに、本発明のチップ又はフィルムは、歯周ポケット内で生体分解され、軟化し、歯周ポケットに接着され、一旦歯周ポケットに挿入されると、少なくとも約２４時間にわたりポリヘキサニドを徐放する。この間、チップ又はフィルムは柔らかい物質に変化している。このように、チップは、溝や歯肉ポケットに適用するため、抗菌剤としてのポリヘキサニドを送達する媒体として機能する。本発明のチップ／フィルムは、通常、３×３〜１０×１０ｍｍの大きさを有する。チップ／フィルムの基材は、通常、グルタルアルデヒドで架橋されたゼラチンである。架橋されたゼラチンは、ポリヘキサニドの遅延放出に特に適していることが分かっている。
【００３１】
有利なことに、重合体は、水溶性タンパク質、セルロース、セルロース誘導体、澱粉、澱粉誘導体、モノステアリン酸グリセリン、カルボマー、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、ガム、アカシアガム、グアーガム、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、アクリル酸ポリヒドロキシメチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸とポリグリコール酸の共重合体、及びポリ無水物とポリオルトエステルの共重合体から選ばれる。水溶性タンパク質は、好ましくは、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、酵素、及びフィブリノーゲンから選ばれる。
【００３２】
本発明のシステムの別の実施形態では、該システムは、ゲル又は軟膏の形態である。この形態は、通常、歯肉ポケット内に導入され、周囲にポリヘキサニドを放出する。
【００３３】
本発明のゲル又は軟膏は、口内塗布、特に溝又は歯肉ポケット内への塗布のために用いられる。ここでも、ポリヘキサニドは抗菌剤として機能する。本発明のゲル／軟膏は、従来のエタノール／グリセロール／マクロゴール化合物に基づいてもよい。
【００３４】
本発明のゲル又は本発明の軟膏は、すぐに使える調製物と混合システムの両方であってもよい。混合システムの場合、患部に塗布され適用される前に、所定の成分が簡単に混合される。中でも、混合システムは混合後の加工が容易であるという利点を有する。例えば、一実施形態では、混合後は粘性の物体であり、口内に導入された後のみ硬化する。これによって、塗布が非常に容易になる。混合システムは、例えば、混合カプセルの形態とすることができる。
【００３５】
クロルヘキシジン等の既知の抗菌剤と比べて、本発明の経口送達システムは決定的な利点を有している。例えば、本発明の経口送達システムに用いられるポリヘキサニドは細胞毒性を有さない。また、歯、舌、粘膜、又は歯科補綴物の変色等の副作用がみられない。使用されるポリヘキサニドは無味であり、味覚を害さない。さらに、ポリヘキサニドは創傷治癒やフィブリン形成を阻害しない。さらに、粘膜により、又は胃腸管を介して吸収されることが知られていない。さらに、使用中に毒性代謝物が生じない。別の重大な利点としては、ポリヘキサニドの有効濃度は、多くの場合、例えばクロルヘキシジンより小さい。さらに、ポリヘキサニドはアレルギー誘発性や刺激作用がない。知られている限りでは、ポリヘキサニドは増感性がない。また、ポリヘキサニドの貯蔵寿命は従来の薬剤よりも長い。また、耐性の獲得が観察されていない。ポリヘキサニドは、幅広い有効範囲を有し、タンパク質及び血液による干渉をほとんど示さない（タンパク質又は血液によって効果がほとんど影響されない）。