(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）有機溶媒にソホスブビルを溶解してソホスブビルの溶液を得ること、
（ｂ）３０℃〜８０℃に予備加熱した純水にステップ（ａ）で得られた前記溶液を添加すること、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた混合溶液を−１５℃〜２５℃まで冷却して第６結晶形ソホスブビルを得ること
を含む、第６結晶形ソホスブビルの調製方法であって、
前記方法によって調製された第６結晶形ソホスブビルの粉末Ｘ線回折パターンの回折角２θは、６．１°、８．２°、１０．４°、１２．７°、１７．２°、１７．７°、１８．０°、１８．８°、１９．４°、１９．８°、２０．１°、２０．８°、２１．８°、２３．３°±０．２°に特徴的なピークを有し、
ステップ（ａ）における前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの混合物からなる群から選択される、
前記方法。
【請求項２】
ステップ（ｃ）の前に、ステップ（ｂ）で得られた前記混合溶液をインキュベート、撹拌、および結晶化するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ａ）における前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、アセトン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ａ）における前記有機溶媒と前記ソホスブビルとの体積／質量比（ｍｌ／ｇ）が、１：１〜１０：１である、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ｂ）における前記純水の予熱温度が、４０℃〜６０℃である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記純水と前記有機溶媒との体積比が、３：１〜１００：１である、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｂ）で得られた前記混合溶液に前記第６結晶形の種を添加するステップをさらに含む、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記添加された種と前記ソホスブビルとの質量比が、１：１０００〜１：１０である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）で得られた混合溶液を０℃〜１０℃まで冷却して第６結晶形ソホスブビルを得る、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ａ）における前記有機溶媒と前記ソホスブビルとの体積／質量比（ｍｌ／ｇ）が、２：１〜４：１である、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記純水と前記有機溶媒との体積比が、４：１〜２０：１である、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記添加された種と前記ソホスブビルとの質量比が、１：２００〜１：５０である、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬化学の分野であり、特に第６結晶形ソホスブビル（Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソホスブビルは米国のギリアド・サイエンシズ社によって開発された新世代の抗Ｃ型肝炎ウイルス薬であり、２０１３年１２月に米国のＦＤＡによってソバルディ（Ｓｏｖａｌｄｉ）の商標で市販承認を受けた。ソホスブビルのＣＡＳ登録番号は１１９０３０７−８８−０であった。その化学名は（Ｓ）−イソプロピル−２−（（（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートであり、化学式はＣ２２Ｈ２９ＦＮ３Ｏ９Ｐであり、以下の構造を有する。
【０００３】
【化１】
0006378844.tif 000002
【０００４】
米国特許第８６１８０７６号明細書によって少なくとも６種類の結晶形のソホスブビル、すなわち第１〜第６結晶形のソホスブビルが開示され、それらは粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などを用いて分析された。その中で、第６結晶形ソホスブビルは粉末Ｘ線回折での角度２θの特徴的なピーク、すなわち６．１°、８．２°、１０．４°、１２．７°、１７．２°、１７．７°、１８．０°、１８．８°、１９．４°、１９．８°、２０．１°、２０．８°、２１．８°、２３．３°における特徴的なピークを特色としていた。米国特許第８６１８０７６号明細書には第６結晶形ソホスブビルの調製方法も開示されているが、その方法では長い結晶化工程により水中でソホスブビルが結晶化されるためプロセス条件の管理が困難であり、且つ、再現性に乏しく、安定して第６結晶形を作製することができない。さらに、この工程中に粘性でゲル状の産物が大量に形成され、吐出口が詰まりやすくなるため、この方法は大規模生産に適していない。したがって、当技術分野においては第６結晶形ソホスブビルのより実用的な調製方法を探索する必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、第６結晶形ソホスブビルの従来の調製方法の欠点を克服するために、第６結晶形ソホスブビルの調製方法を提供することである。本方法は操作が簡単であり、プロセス条件が安定的であり、再現性が良好であり、収率が高く、且つ、純度が良好であるという利点を有し、高い経済的価値を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上述の先行技術の課題を解決するため、本発明は以下の技術的解決法を採用する。
【０００７】
ある態様では、本発明は、
（ａ）有機溶媒にソホスブビルを溶解してソホスブビルの溶液を得るステップ、
（ｂ）特定の温度に予備加熱した純水にステップ（ａ）で得られた溶液を添加するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた混合溶液を−１５℃〜２５℃まで冷却して第６結晶形ソホスブビルを得るステップ
を含む第６結晶形ソホスブビルの調製方法を提供する。
【０００８】
本発明のある実施形態では、ステップ（ｂ）で得られた混合溶液は、０℃〜１０℃まで冷却される。
【０００９】
本発明の別の実施形態では、本方法は、ステップ（ｃ）の前に、ステップ（ｂ）で得られた混合溶液をインキュベート、撹拌、および結晶化するステップをさらに含む。
【００１０】
本発明のさらに別の実施形態では、ステップ（ａ）における有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００１１】
本発明の好ましい実施形態では、ステップ（ａ）における有機溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００１２】
本発明のさらに別の実施形態では、ステップ（ａ）における有機溶媒とソホスブビルとの体積／質量比（ｍｌ／ｇ）は、１：１〜１０：１である。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態では、ステップ（ａ）における有機溶媒とソホスブビルとの体積／質量比（ｍｌ／ｇ）は、２：１〜４：１である。
【００１４】
本発明のさらに別の実施形態では、ステップ（ｂ）における純水の予熱温度は、３０℃〜８０℃である。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態では、ステップ（ｂ）における純水の予熱温度は、４０℃〜６０℃である。
【００１６】
本発明のさらに別の実施形態では、純水と有機溶媒との体積比は、３：１〜１００：１である。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態では、純水と有機溶媒との体積比は、４：１〜２０：１である。
【００１８】
本発明のさらに別の態様によれば、上記の調製方法は、ステップ（ｂ）で得られた混合溶液に第６結晶形の種を添加するステップをさらに含む。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態では、添加された種とソホスブビルとの質量比は、１：１０００〜１：１０である。
【００２０】
本発明の別の好ましい実施形態では、種とソホスブビルとの質量比は、１：２００〜１：５０である。
【００２１】
上記の方法によって調製された第６結晶形ソホスブビルの粉末Ｘ線回折パターンの回折角２θは、６．１°、８．２°、１０．４°、１２．７°、１７．２°、１７．７°、１８．０°、１８．８°、１９．４°、１９．８°、２０．１°、２０．８°、２１．８°、および２３．３°±０．２に特徴的なピークを有する。
【００２２】
本発明の実施形態において、本発明において使用されるソホスブビル原料は、米国特許第８６３３３０９（Ｂ）号などの先行技術において開示される方法を使用することによって調製され得る。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の第６結晶形ソホスブビルの調製方法は、操作が簡単であり、実施が簡単であり、再現性が良好であり、収率が高く、且つ純度が高く、工程中に粘性でゲル状の産物が形成されることがなく、吐出口が詰まる問題が効果的に解決される。本方法は大量工業生産に非常に適している。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】実施例１において調製された第６結晶形ソホスブビルの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
具体的な実施例によって以下に本発明を詳細に説明するが、いかなる場合も本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【００２６】
実施例１
１０ｇのソホスブビルを１００ｍｌのメタノールに溶解し、その溶液を４５℃に予備加熱した３００ｍｌの純水に添加し、添加の完了後に混合溶液を−１５℃まで冷却し、２〜３時間撹拌して、濾過した。濾過ケークを６０℃で一定重量になるまで真空乾燥して９．１ｇの白色の固形物を得た。収率は９１％であり、純度は９９．７％であった。調製産物の粉末Ｘ線回折パターンの角度２θは、６．１°、８．２°、１０．４°、１２．７°、１７．１°、１７．６°、１８．０°、１８．８°、１９．４°、１９．８°、２０．１°、２０．８°、２１．８°、２３．３°に特徴的なピークを有し、第６結晶形ソホスブビルとして確認される。
【００２７】
実施例２
１０ｇのソホスブビルを８０ｍｌのエタノールに溶解し、その溶液を６０℃に予備加熱した４８０ｍｌの純水にゆっくりと滴下し、０．０５ｇの第６結晶形ソホスブビルを種として添加した。添加の完了後に混合溶液を結晶化のために約３〜４時間撹拌しながらインキュベートした後、０℃まで冷却して２〜３時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを６０℃で一定重量になるまで真空乾燥して９．６ｇの白色の固形物を得た。収率は９６％であり、純度は９９．６％であった。得られた産物の粉末Ｘ線回折パターンは、第６結晶形ソホスブビルと合致した。
【００２８】
実施例３
１０ｇのソホスブビルを６０ｍｌのアセトンに溶解し、その溶液を６０℃に予備加熱した４８０ｍｌの純水にゆっくりと滴下し、０．２ｇの第６結晶形ソホスブビルを種として添加した。添加の完了後に混合溶液を結晶化のために約３〜４時間撹拌しながらインキュベートした後、０℃まで冷却して２〜３時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを６０℃で一定重量になるまで真空乾燥して９．４ｇの白色の固形物を得た。収率は９４％であり、純度は９９．５％であった。得られた産物の粉末Ｘ線回折パターンは、第６結晶形ソホスブビルと合致した。
【００２９】
実施例４
１０ｇのソホスブビルを１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、その溶液を５０℃に予備加熱した１０００ｍｌの純水にゆっくりと滴下し、１．０ｇの第６結晶形ソホスブビルを種として添加した。添加の完了後に混合溶液を結晶化のために約３〜４時間撹拌しながらインキュベートした後、５℃まで冷却して２〜３時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを６０℃で一定重量になるまで真空乾燥して９．６ｇの白色の固形物を得た。純度は９９．６％であった。得られた産物の粉末Ｘ線回折パターンは、第６結晶形ソホスブビルと合致した。
【００３０】
実施例５
１０ｇのソホスブビルを２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液を３０℃に予備加熱した４００ｍｌの純水にゆっくりと滴下した。添加の完了後に混合溶液を結晶化のために約３〜４時間撹拌しながらインキュベートした後、０℃まで冷却して２〜３時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを６０℃で一定重量になるまで真空乾燥して９．５ｇの白色の固形物を得た。収率は９５％であり、純度は９９．５％であった。得られた産物の粉末Ｘ線回折パターンは、第６結晶形ソホスブビルと合致した。
【００３１】
実施例６
１０ｇのソホスブビルを２０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、その溶液を８０℃に予備加熱した４００ｍｌの純水にゆっくりと滴下した。添加の完了後に混合溶液を結晶化のために約３〜４時間撹拌しながらインキュベートした後、２５℃まで冷却して２〜３時間撹拌した。濾過ケークを６０℃で一定重量になるまで真空乾燥して９．５ｇの白色の固形物を得た。収率は９５％であり、純度は９９．４％であった。得られた産物の粉末Ｘ線回折パターンは、第６結晶形ソホスブビルと合致した。
【００３２】
実施例７
１０ｇのソホスブビルを６０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、その溶液を６０℃に予備加熱した４８０ｍｌの純水にゆっくり滴下し、０．２ｇの第６結晶形ソホスブビルを種として添加した。添加の完了後に混合溶液を結晶化のために約３〜４時間撹拌しながらインキュベートした後、０℃まで冷却して２〜３時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを６０℃で一定重量まで真空乾燥して９．４ｇの白色の固形物を得た。収率は９４％であり、純度は９９．７％であった。得られた産物の粉末Ｘ線回折パターンは、第６結晶形ソホスブビルと合致した。
【００３３】
実施例８
１．０ｋｇのソホスブビルを４．０リットルのメタノールに溶解し、その溶液を５０℃に予備加熱した３２リットルの純水にゆっくりと滴下し、１．０ｇの第６結晶形ソホスブビルを種として添加した。添加の完了後に混合溶液を結晶化のために約３〜４時間撹拌しながらインキュベートした後、０℃まで冷却して２〜３時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを６０℃で一定重量まで真空乾燥して９７０ｇの白色の固形物を得た。収率は９７％であり、純度は９９．６％であった。得られた産物の粉末Ｘ線回折パターンは、第６結晶形ソホスブビルのパターンと合致した。調製産物の融点は１２４℃であった。
【図１】
0006378844.tif 000003