(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
0006333380.tif 000055
式Ａ
（式中、
0006333380.tif 000056
である）で示される化合物。
【請求項２】
代表的な化合物の化学式が、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（４−フルオロスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ａ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（４−ヒドロキシスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｂ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）スチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｃ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）スチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｄ）、
（Ｅ）−２−（４−クロロスチリル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｅ）、
（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロスチリル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｆ）、
（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−フルオロスチリル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｇ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｈ）、
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｉ）、
（Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｊ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｋ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｌ）、
（Ｅ）−２−（３，５−ジメトキシスチリル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｍ）、
（Ｅ）−２−（２，５−ジメトキシスチリル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｎ）、
（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ビニル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｏ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｐ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｑ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（２，４，６−トリメトキシスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｒ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｓ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（２−（キノリン−２−イル）ビニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｔ）、
（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）ビニル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｕ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｖ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｗ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｘ）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
代表的な化合物の構造式が、
0006333380.tif 000057
0006333380.tif 000058
0006333380.tif 000059
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
抗がん剤として有用である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式４ｂ、４ｃ、４ｇ、４ｑ、４ｓ及び４ｔの化合物からなる群から選択され、かつ白血病細胞株、非小細胞肺がん細胞株、結腸がん細胞株、ＣＮＳがん細胞株、腎臓がん細胞株、前立腺がん細胞株、卵巣がん細胞株、乳がん細胞株及びメラノーマ細胞株から成る群から選択されるヒトがん細胞株に対するインビトロ抗がん活性を示す、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項６】
（ａ）２−アミノニコチン酸を無水酢酸と還流温度で１０〜４５分の範囲の時間にわたって反応させることで２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（６）：
0006333380.tif 000060
を得るステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（６）を４−エチニルアニリン（７）と有機溶媒中、還流条件下、２〜１０時間の範囲の時間にわたって反応させることで２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（８）：
0006333380.tif 000061
を得るステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（８）を置換アルデヒドと有機溶媒中、還流条件下、６〜１０時間の範囲の時間にわたって反応させることで式Ａで示される化合物を得るステップとを含む、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項７】
ステップ（ｂ）及び（ｃ）で使用される前記有機溶媒が、酢酸、プロピオン酸及びＤＭＦから成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｃ）で使用される前記置換アルデヒドが、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド、２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド、２，５−ジメトキシベンズアルデヒド、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド、キノリン−２−カルボキシアルデヒド、２−ナフトアルデヒド、４−フルオロベンズアルデヒド、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド、４−ヒドロキシベンズアルデヒド、インドール−５−カルボキシアルデヒド、５−メトキシ−インドール−３−カルボキシアルデヒド、３−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、ピペロナール、３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−クロロベンズアルデヒド、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド及び２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドから成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ａ）における前記還流温度が１５０〜１５５℃の範囲である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ｂ）及び（ｃ）における前記還流温度が１２０〜１２５℃の範囲である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
式Ａで示される化合物の収率が８５〜９０％の範囲である、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可能性を秘めた（potential）抗がん剤としての、式Ａ：
【化１】
0006333380.tif 000002
式Ａ
（式中、
【化２】
0006333380.tif 000003
である）の３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物の合成及び生物学的評価並びにその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｅｒｂファミリーの受容体は、広範囲にわたるシグナル伝達及び細胞機能に関わる膜貫通受容体チロシンキナーゼであり、がん治療薬の開発を成功させるための極めて実りの多い領域となっている。ヒト乳がんの２０〜３０％でＥｒｂＢ２が有意に過剰発現することが判明しており、予後の悪さに関連している。ＥＧＦＲ（ｅｒｂＢ１）もがん治療の標的にされており、幾つかの薬剤がこの作用様式で認可されている（Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００６，２６，５６９）。
【０００３】
ピリドピリミジン核はファーマコフォア的スキャフォールドであり、広範囲にわたる生物学的用途を有する複素環化合物の１種であることを表す。その多くが、抗痙攣薬、鎮静薬、抗鬱薬、解熱薬として広く使用されている。ピリドピリミジン部分を含む一部の複素環は、抗炎症、抗ウイルス、抗菌及び抗腫瘍活性を有すると報告されている。その生物学的な重要性とは別に、ピリドピリミジン誘導体は、トリアゾロピリミジン、チエノ−ピリミジン、チアゾロ−ピリミジン、ピリドピリミジン等の縮合環化合物の調製に有用である。ピリドピリミジンコアの３位での４−エチニルフェニル環の導入が、これらの分子における抗がん活性等の新規の生物活性の付与に大きな影響を及ぼしがちであることが認められている。ピリドピリミジン環系を合成するための数多くの方法が報告されているが、これらは依然として大きく注目されている。
【０００４】
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン核含有化合物は、多様な生物学的プロファイル、受容体チロシンキナーゼの個々のサブグループに対する高い特異性を示してきており、またＡｂｌ、Ａｋｔ、サイクリンキナーゼ等の非受容体チロシンキナーゼを阻害する。これらの誘導体にとっての別の標的はジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害であり、例えばピリトレキシムである（Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００５，４，１１２５−１１３２）。
【０００５】
多数のピリド［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似体が、抗腫瘍薬(tumor agent)として臨床的に使用又は臨床研究で評価されている。これらの化合物がチロシンキナーゼを特異的に阻害し、また有糸分裂誘発過程を含めた多数の細胞内シグナル伝達事象に関与していることが実証されている（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，１６５９−１６６９）。
【０００６】
がん研究界では、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が、複数の細胞生存、成長、エネルギー代謝及び増殖経路におけるその関与から脚光を浴びている。
【０００７】
近年、様々な細胞株について試験され、Ｃ３３ａがん細胞においてＡｋｔアイソザイムのリン酸化を阻害する、広い範囲のピリドピリミジンアミンが合成されている（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，４１８６−４１９０）。
【０００８】
本発明の主な目的は、式Ａの３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、式Ａの３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物の調製方法を提供することである。
【００１０】
本発明のさらに別の目的は、可能性を秘めた抗がん剤としての式Ａの３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物を提供することである。
【発明の概要】
【００１１】
従って、本発明は、式Ａ：
【化３】
0006333380.tif 000004
（式中、
【化４】
0006333380.tif 000005
である）の３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物を提供する。
【００１２】
本発明のある実施形態において、式Ａの代表的な基の構造式は、
【化５】
0006333380.tif 000006
である。
【００１３】
本発明の別の実施形態において、この化合物は抗がん剤として有用である。
【００１４】
本発明のさらに別の実施形態において、式Ａの代表的な化合物の化学式は、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（４−フルオロスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ａ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（４−ヒドロキシスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｂ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）スチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｃ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）スチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｄ）、
（Ｅ）−２−（４−クロロスチリル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｅ）、
（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロスチリル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｆ）、
（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−フルオロスチリル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｇ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｈ）、
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｉ）、
（Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｊ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｋ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｌ）、
（Ｅ）−２−（３，５−ジメトキシスチリル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｍ）、
（Ｅ）−２−（２，５−ジメトキシスチリル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｎ）、
（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ビニル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｏ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｐ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｑ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（２，４，６−トリメトキシスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｒ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｓ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（２−（キノリン−２−イル）ビニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｔ）、
（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）ビニル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｕ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｖ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｗ）、
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｘ）
である。
【００１５】
本発明のさらに別の実施形態において、式Ａの代表的な化合物の構造式は、
【化６】
0006333380.tif 000007
0006333380.tif 000008
【化７】
0006333380.tif 000009
0006333380.tif 000010
0006333380.tif 000011
【化８】
0006333380.tif 000012
0006333380.tif 000013
0006333380.tif 000014
【化９】
0006333380.tif 000015
0006333380.tif 000016
0006333380.tif 000017
である。
【００１６】
本発明のさらに別の実施形態において、式Ａの代表的な化合物は、抗がん剤として有用である。
【００１７】
構造式４ｂ、４ｃ、４ｇ、４ｑ、４ｓ及び４ｔを有する式Ａの化合物。これらの化合物は、白血病細胞株、非小細胞肺がん細胞株、結腸がん細胞株、ＣＮＳがん細胞株、腎臓がん細胞株、前立腺がん細胞株、卵巣がん細胞株、乳がん細胞株及びメラノーマ細胞株から成る群から選択されるヒトがん細胞株に対する抗がん活性をインビトロで示す。
【００１８】
従って、本発明は、式Ａの化合物を調製するための方法も提供し、この方法は、
（ａ）２−アミノニコチン酸を無水酢酸と還流温度で１０〜４５分の範囲の時間にわたって反応させることで２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（６）：
【化１０】
0006333380.tif 000018
を得るステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（６）を４−エチニルアニリン（７）と有機溶媒中、還流条件下、２〜１０時間の範囲の時間にわたって反応させることで２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（８）：
【化１１】
0006333380.tif 000019
を得るステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（８）を置換アルデヒドと有機溶媒中、還流条件下、６〜１０時間の範囲の時間にわたって反応させることで式４ａ〜ｘの所望の生成物を得るステップとを含む。
【００１９】
本発明のある実施形態において、ステップ（ｂ）及び（ｃ）で使用の有機溶媒は、酢酸、プロピオン酸及びＤＭＦから成る群から選択される。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、ステップ（ｃ）で使用の置換アルデヒドは、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド、２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド、２，５−ジメトキシベンズアルデヒド、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド、キノリン−２−カルボキシアルデヒド、２−ナフトアルデヒド、４−フルオロベンズアルデヒド、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド、４−ヒドロキシベンズアルデヒド、インドール−５−カルボキシアルデヒド、５−メトキシ−インドール−３−カルボキシアルデヒド、３−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、ピペロナール、３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−クロロベンズアルデヒド、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド及び２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドから成る群から選択される。
【００２１】
本発明のもう１つ別の実施形態において、ステップ（ａ）における還流温度は１５０〜１５５℃の範囲である。
【００２２】
本発明のさらに別の実施形態において、ステップ（ｂ）及び（ｃ）における還流温度は１２０〜１２５℃の範囲である。
【００２３】
本発明のさらに別の実施形態において、式４ａ〜ｘの生成物が得られる収率は８５〜９０％の範囲である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】置換アルデヒドの構造を表す。
【図２】スキーム１は、式Ａの化合物を調製するためのフロー図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
【化１２】
0006333380.tif 000020
【００２６】
スキーム１は、式Ａの化合物を調製するためのフロー図であり、試薬及び条件は、（ｉ）スキーム１である。試薬及び条件：（ｉ）Ａｃ2Ｏ、１５０〜１５５℃、１０〜４５分；（ｉｉ）４−エチニルアリニン（７）、ＡｃＯＨ、還流、６〜１０時間；（ｉｖ）置換アルデヒド、ＡｃＯＨ、還流、８〜１０時間。
【００２７】
３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物は、様々な細胞株において前途有望な抗がん活性を示してきた。合成された分子は、生物学的に計り知れないほど重要である。これはスキーム１に描かれるような新しい同族体の設計及び合成につながり、
（ｉ）無水酢酸との１５０〜１５５℃での３０〜４５分間にわたる反応による２−アミノニコチン酸（５）の環化；
（ｉｉ）酢酸中、還流条件下での２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（６）及び４−エチニルアニリン（７ａ−ｄ）の挿入反応により３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（８ａ−ｄ）が得られた；
（ｉｉｉ）可能性を秘めた抗がん剤としての３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物（４ａ〜ｘ）を、３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（８ａ〜ｄ）を異なるアルデヒドと酢酸中、還流下で反応させて最終化合物を得ることで合成した。酢酸エチル、ヘキサン、クロロホルム、メタノール等の異なる溶媒を使用したカラムクロマトグラフィによる精製；
を含む。
【００２８】
【化１３】
0006333380.tif 000021
【００２９】
スキーム１：試薬及び条件：（ｉ）Ａｃ2Ｏ、１５０〜１５５℃、３０〜４５分；（ｉｉ）４−エチニルアリニン（７）、ＡｃＯＨ、還流、８〜１０時間；（ｉｖ）置換アルデヒド、ＡｃＯＨ、還流、８〜１０時間。
【００３０】
３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物は、６０種のヒトがん細胞株に対して顕著な抗がん活性を示した。
【００３１】
９つのがんタイプ由来の６０種のヒトがん細胞株：白血病細胞株、非小細胞肺がん細胞株、結腸がん細胞株、ＣＮＳがん細胞株、腎臓がん細胞株、前立腺がん細胞株、卵巣がん細胞株、乳がん細胞株及びメラノーマ細胞株に対する抗がん活性をインビトロで示す、式４ｂ、４ｃ、４ｇ、４ｑ、４ｓ及び４ｔの３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物。
【００３２】
６種の白血病がん細胞株（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＳＲ及びＲＰＭＩ−８２２６）に対する抗がん活性をインビトロで示す式４ｂ、４ｃ、４ｇ、４ｑ、４ｓ及び４ｔの３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物のＧＩ50は、少なくとも４８時間の曝露時間でそれぞれ３．５８〜５．５５、０．４５〜２．４３、０．２５〜０．５４及び１．３９〜３．０１、０．２６〜０．４５、３．２０〜７．３５□Ｍの範囲である。
【００３３】
９種の非小細胞肺がん細胞株（Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０及びＮＣＩ−Ｈ５２２）に対する抗がん活性をインビトロで示す式４ｂ、４ｃ、４ｇ、４ｑ、４ｓ及び４ｔの３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物のＧＩ50は、少なくとも４８時間の曝露時間でそれぞれ２．３１〜１７．３、１．６３〜７．４５、０．２０〜０．５８及び１．３２〜３．９０、０．１８〜０．７０、１．８０〜５．６６□Ｍの範囲である。
【００３４】
７種の結腸がん細胞株（ＣＯＬＯ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＴ２９、ＫＭ１２及びＳＷ−６２０）に対する抗がん活性をインビトロで示す式４ｂ、４ｃ、４ｇ、４ｑ、４ｓ及び４ｔの３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物のＧＩ50は、少なくとも４８時間の曝露時間でそれぞれ３．１９〜２７．５、２．０６〜３．２６、０．３３〜０．３７及び１．６４〜２．２３、０．３０〜０．３６、３．５５〜５２．８□Ｍの範囲である。
【００３５】
６種のＣＮＳがん細胞株（ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５及びＵ２５１）に対する抗がん活性をインビトロで示す式４ｂ、４ｃ、４ｇ、４ｑ、４ｓ及び４ｔの３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物のＧＩ50は、少なくとも４８時間の曝露時間でそれぞれ３．８８〜１６．２、２．６０〜３．６９、０．３４、１．６７〜２．２７、０．２０〜０．７２、０．９４〜５．２４□Ｍの範囲である。
【００３６】
９種のメラノーマがん細胞株（ＬＯＸ  ＩＭＶＩ、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ１４、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７及びＵＡＣＣ−６２）に対する抗がん活性をインビトロで示す式４ｂ、４ｃ、４ｇ、４ｑ、４ｓ及び４ｔの３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物のＧＩ50は、少なくとも４８時間の曝露時間でそれぞれ１．７８〜３４．６、０．５１〜４．９７、０．１９〜０．５４及び１．４９〜２．２７、０．１９〜１．２１、１．６０〜６．３０□Ｍの範囲である。
【００３７】
７種の卵巣がん細胞株（ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ及びＳＫ−ＯＶ−３）に対する抗がん活性をインビトロで示す式４ｂ、４ｃ、４ｇ、４ｑ、４ｓ及び４ｔの３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物のＧＩ50は、少なくとも４８時間の曝露時間でそれぞれ２．３３〜９．６７、１．９５〜７．５５、０．３０〜０．４８及び１．６７〜３．６１、０．３０〜０．４０、２．４１〜３２．３□Ｍの範囲である。
【００３８】
８種の腎臓がん細胞株（７８６−０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ−１０、ＵＯ−３１及びＲＸＦ３９３）に対する抗がん活性をインビトロで示す式４ｂ、４ｃ、４ｇ、４ｑ、４ｓ及び４ｔの３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物は、少なくとも４８時間の曝露時間でそれぞれ２．６３〜２０．５、１．６９〜４．０８、０．２８〜０．３６、１．４３〜２．３４、０．２２〜０．４３、１．４８〜８．７８□Ｍの範囲である。
【００３９】
２種の前立腺がん細胞株（ＰＣ−３、ＤＵ−１４５）に対する抗がん活性をインビトロで示す式４ｂ、４ｃ、４ｇ、４ｑ、４ｓ及び４ｔの３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物のＧＩ50は、少なくとも４８時間の曝露時間でそれぞれ３．９６〜５．３６、２．３５〜７．４５、０．３４、１．９６〜３．７６、０．２８〜０．３４、３．８７〜４．１０□Ｍの範囲である。
【００４０】
６種の乳がん細胞株（ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１／ＡＴＣＣ、ＨＳ  ５７８Ｔ、ＴＤ−４７Ｄ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８及びＢＴ−５４９）に対する抗がん活性をインビトロで示す式４ｂ、４ｃ、４ｇ、４ｑ、４ｓ及び４ｔの３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物のＧＩ50は、少なくとも４８時間の曝露時間でそれぞれ２．８３〜５．８５、０．９６〜７．６２、０．２４〜０．４１、１．５１〜３．４６、０．２３〜０．３５、２．３１〜１１．４□Ｍの範囲内である。
【００４１】
本研究において、発明者らは、一連の１７種のピリドピリミジンの抗増殖活性を調査した。発明者らは、化合物４ｇが、幾つかのがん細胞株において、ナノモルレンジの増殖阻害活性の良好なプロファイルを示すことを発見した。これらの発見は、化合物４ｇが新規の抗腫瘍剤として前途有望な候補であることを示している。
【実施例】
【００４２】
以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、従って本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
【００４３】
実施例１
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（４−フルオロスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ａ）
【化１４】
0006333380.tif 000022
【００４４】
２−アミノニコチン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を１５分間にわたって還流させ、反応完了後、水を添加し、ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮すると、所望の生成物２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンが得られた。得られた化合物（１．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−エチニルアニリン（１．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、２時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが白色の固形物として得られた。この化合物（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−フルオロベンズアルデヒド（１２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、６時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物４ａが淡黄色の固形物として得られた。
【００４５】
収率：８５％；Ｍｐ１２３〜１２４℃：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．２５（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、９．０３（ｍ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）３６８（Ｍ+）
【００４６】
実施例２
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（４−ヒドロキシスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｂ）
【化１５】
0006333380.tif 000023
【００４７】
２−アミノニコチン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を１５分間にわたって還流させ、反応完了後、水を添加し、ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮すると、所望の生成物２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンが得られた。得られた化合物（１．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−エチニルアニリン（１．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、２時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物２−メチル−３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが白色の固形物として得られた。この化合物（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、６時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物４ｂが淡黄色の固形物として得られた。
【００４８】
収率：８５％；Ｍｐ１２２〜１２３℃：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．６１（ｓ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、９．０３（ｍ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）３６６（Ｍ+）
【００４９】
実施例３
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）スチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｃ）
【化１６】
0006333380.tif 000024
【００５０】
２−アミノニコチン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を１５分間にわたって還流させ、反応完了後、水を添加し、ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮すると、所望の生成物２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンが得られた。得られた化合物（１．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−エチニルアニリン（１．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、２時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが白色の固形物として得られた。この化合物（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、６時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物４ｃが淡黄色の固形物として得られた。
【００５１】
収率８６％；Ｍｐ１２７〜１２８℃：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．２５４（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、９．０３（ｍ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）４１８（Ｍ+）
【００５２】
実施例４
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）スチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｄ）
【化１７】
0006333380.tif 000025
【００５３】
２−アミノニコチン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を１５分間にわたって還流させ、反応完了後、水を添加し、ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮すると、所望の生成物２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンが得られた。得られた化合物（１．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−エチニルアニリン（１．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、２時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが白色の固形物として得られた。この化合物（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、６時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物４ｄが淡黄色の固形物として得られた。
【００５４】
収率８７％；Ｍｐ１２８〜１２９℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．２５（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、９．０３（ｍ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）４３４（Ｍ+）
【００５５】
実施例５
（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロスチリル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｆ）
【化１８】
0006333380.tif 000026
【００５６】
２−アミノニコチン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を１５分間にわたって還流させ、反応完了後、水を添加し、ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮すると、所望の生成物２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンが得られた。得られた化合物（１．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−エチニルアニリン（１．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、２時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが白色の固形物として得られた。この化合物（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、６時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物４ｆが淡黄色の固形物として得られた。
【００５７】
収率：８５％；Ｍｐ１２３〜１２４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．２５（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、８．６（ｍ、１Ｈ）、９．０３（ｍ、１Ｈ）ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）３８６（Ｍ+）
【００５８】
実施例６
（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−フルオロスチリル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｇ）
【化１９】
0006333380.tif 000027
【００５９】
２−アミノニコチン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を１５分間にわたって還流させ、反応完了後、水を添加し、ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮すると、所望の生成物２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンが得られた。得られた化合物（１．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−エチニルアニリン（１．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、２時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが白色の固形物として得られた。この化合物（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに３−フルオロ−４−クロロベンズアルデヒド（１５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、６時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物４ｇが淡黄色の固形物として得られた。
【００６０】
収率９０％；Ｍｐ１２６〜１２７℃：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．２５（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、９．０３（ｍ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）４０２（Ｍ+）
【００６１】
実施例７
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｈ）
【化２０】
0006333380.tif 000028
【００６２】
２−アミノニコチン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を１５分間にわたって還流させ、反応完了後、水を添加し、ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮すると、所望の生成物２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンが得られた。得られた化合物（１．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−エチニルアニリン（１．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、２時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが白色の固形物として得られた。この化合物（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、６時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物４ｈが淡黄色の固形物として得られた。
【００６３】
収率９０％；Ｍｐ１２４〜１２５℃：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．２５（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、９．０３（ｍ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）３９８（Ｍ+）
【００６４】
実施例８
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｋ）
【化２１】
0006333380.tif 000029
【００６５】
２−アミノニコチン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を１５分間にわたって還流させ、反応完了後、水を添加し、ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮すると、所望の生成物２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンが得られた。得られた化合物（１．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−エチニルアニリン（１．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、２時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが白色の固形物として得られた。この化合物（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに３−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、６時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物４ｋが淡黄色の固形物として得られた。
【００６６】
収率８５％；Ｍｐ１２３〜１２４℃：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．２５（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５５Ｈｚ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３０９Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、９．０３（ｍ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）３９６（Ｍ+）
【００６７】
実施例９
（Ｅ）−２−（３，５−ジメトキシスチリル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｍ）
【化２２】
0006333380.tif 000030
【００６８】
２−アミノニコチン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を１５分間にわたって還流させ、反応完了後、水を添加し、ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮すると、所望の生成物２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンが得られた。得られた化合物（１．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−エチニルアニリン（１．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、２時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが白色の固形物として得られた。この化合物（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、６時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物４ｍが淡黄色の固形物として得られた。
【００６９】
収率８７％；Ｍｐ１２３〜１２４℃：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．５９（ｓ、１Ｈ）３．７４（ｓ、６Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ）、８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、８．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）４１０（Ｍ+）
【００７０】
実施例１０
（Ｅ）−２−（２，５−ジメトキシスチリル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｎ）
【化２３】
0006333380.tif 000031
【００７１】
２−アミノニコチン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を１５分間にわたって還流させ、反応完了後、水を添加し、ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮すると、所望の生成物２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンが得られた。得られた化合物（１．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−エチニルアニリン（１．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、２時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが白色の固形物として得られた。この化合物（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに２，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、６時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物４ｎが淡黄色の固形物として得られた。
【００７２】
収率９０％；Ｍｐ１２７〜１２８℃：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．５９（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．３１、Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ）、８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、８．５９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）４１０（Ｍ+）
【００７３】
実施例１１
（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ビニル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｏ）
【化２４】
0006333380.tif 000032
【００７４】
２−アミノニコチン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を１５分間にわたって還流させ、反応完了後、水を添加し、ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮すると、所望の生成物２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンが得られた。得られた化合物（１．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−エチニルアニリン（１．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、２時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが白色の固形物として得られた。この化合物（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これにピペロナール（１４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、６時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物４ｏが淡黄色の固形物として得られた。
【００７５】
収率８５％；Ｍｐ１２５〜１２６℃：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．６９（ｓ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、８．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０６Ｈｚ）、９．００（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）３９４（Ｍ+）
【００７６】
実施例１２
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｑ）
【化２５】
0006333380.tif 000033
【００７７】
２−アミノニコチン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を１５分間にわたって還流させ、反応完了後、水を添加し、ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮すると、所望の生成物２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンが得られた。得られた化合物（１．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−エチニルアニリン（１．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、２時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが白色の固形物として得られた。この化合物（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（１９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、６時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物４ｑが淡黄色の固形物として得られた。
【００７８】
収率８５％；Ｍｐ１２３〜１２４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．６９（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、９Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．３５Ｈｚ）、８．６２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）４４０（Ｍ+）
【００７９】
実施例１３
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（２，４，６−トリメトキシスチリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｒ）
【化２６】
0006333380.tif 000034
【００８０】
２−アミノニコチン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を１５分間にわたって還流させ、反応完了後、水を添加し、ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮すると、所望の生成物２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンが得られた。得られた化合物（１．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−エチニルアニリン（１．３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、２時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが白色の固形物として得られた。（１．６１ｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド７１．１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、６時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物４ｒが淡黄色の固形物として得られた。
【００８１】
収率８８％；Ｍｐ１２４〜１２５℃：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．６９（ｓ、１Ｈ）３．８１（ｓ、９Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、８．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）４４０（Ｍ+）
【００８２】
実施例１４
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｓ）
【化２７】
0006333380.tif 000035
【００８３】
２−アミノニコチン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を１５分間にわたって還流させ、反応完了後、水を添加し、ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮すると、所望の生成物２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンが得られた。得られた化合物（１．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−エチニルアニリン（１．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、２時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが白色の固形物として得られた。この化合物（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに２−ナフトアルデヒド（１５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、６時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物４ｓが淡黄色の固形物として得られた。
【００８４】
収率９０％；Ｍｐ１２９〜１３０℃：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．２６（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、７．３６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、９．０４（ｍ、１Ｈ；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）４００（Ｍ+）
【００８５】
実施例１５
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（２−（キノリン−２−イル）ビニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｔ）
【化２８】
0006333380.tif 000036
【００８６】
２−アミノニコチン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を１５分間にわたって還流させ、反応完了後、水を添加し、ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮すると、所望の生成物２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンが得られた。得られた化合物（１．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−エチニルアニリン（１．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、２時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが白色の固形物として得られた。この化合物（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これにキノリン−２−カルボキシアルデヒド（１５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、６時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物４ｔが淡黄色の固形物として得られた。
【００８７】
収率８８％；Ｍｐ１２９〜１３０℃：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．２５（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、７．３６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、９．０４（ｍ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）４０１（Ｍ+）
【００８８】
実施例１６
（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）ビニル）−３−（４−エチニルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｕ）
【化２９】
0006333380.tif 000037
【００８９】
２−アミノニコチン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を１５分間にわたって還流させ、反応完了後、水を添加し、ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮すると、所望の生成物２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンが得られた。得られた化合物（１．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−エチニルアニリン（１．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、２時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが白色の固形物として得られた。この化合物（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これにインドール−５−カルボキシアルデヒド（１４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、６時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物４ｕが淡黄色の固形物として得られた。
【００９０】
収率９０％；Ｍｐ１２３〜１２４℃：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．２０（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、３．５０（ｔ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、９．０３（ｍ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）３８９（Ｍ+）
【００９１】
実施例１７
（Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４ｖ）
【化３０】
0006333380.tif 000038
【００９２】
２−アミノニコチン酸（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた混合物を１５分間にわたって還流させ、反応完了後、水を添加し、ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮すると、所望の生成物２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンが得られた。得られた化合物（１．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに４−エチニルアニリン（１．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、２時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物２−メチル３−（４−エチニルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが白色の固形物として得られた。この化合物（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、これに５−メトキシ−インドール−３−カルボキシアルデヒド１７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下、６時間にわたって撹拌し、氷水に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ3溶液の添加により中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で乾燥させ、粗成物の塊を（７：３）のヘキサン、酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物４ｖが淡黄色の固形物として得られた。
【００９３】
収率８８％；Ｍｐ１１４〜１１５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．２０（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、３．５０（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、９．０３（ｍ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）４１９（Ｍ+）
【００９４】
生物活性
生物活性研究の一部を、米国メリーランド州にある国立癌研究所（ＮＣＩ）で行った。
【００９５】
抗がん活性：化合物を、表１に示すように、９つのがんタイプ由来の６０種のヒトがん細胞（白血病細胞株、非小細胞肺がん細胞株、結腸がん細胞株、ＣＮＳがん細胞株、メラノーマ細胞株、卵巣がん細胞株、前立腺がん細胞株、腎臓がん細胞株及び乳がん細胞株）に対する抗がん活性について評価した。各化合物について、各細胞株の用量反応曲線を、最低５つの濃度、１０倍希釈で測定した。４８時間連続薬物曝露プロトコルを用い、またスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）タンパク質アッセイを用いて細胞生存率又は細胞増殖を推定した。
【００９６】
【表１】
0006333380.tif 000039
0006333380.tif 000040
0006333380.tif 000041
0006333380.tif 000042
【００９７】
上の表から、４ｇが最も高い抗がん活性を示すと結論される。
【００９８】
【表２】
0006333380.tif 000043
0006333380.tif 000044
0006333380.tif 000045
0006333380.tif 000046
【００９９】
上の表から、化合物４ｇが最も高い抗がん活性を示すと結論される。
【０１００】
【表３】
0006333380.tif 000047
0006333380.tif 000048
0006333380.tif 000049
0006333380.tif 000050
【０１０１】
【表４】
0006333380.tif 000051
0006333380.tif 000052
0006333380.tif 000053
0006333380.tif 000054
【０１０２】
本発明の利点
１．本発明は、式Ａの３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物を提供する。
２．式Ａの３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物の調製方法も提供する。
【図１】
0006333380.tif 000062
【図２】
0006333380.tif 000063