(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは互変異性体：
【化１】
0006378761.tif 000264
［式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、フェニル、あるいはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであり（ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールは、０、１個または２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基により任意に置換されており、アルキルおよびハロアルキルは、０または１個のヒドロキシにより任意に置換されている）、
Ｒ４は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであり（ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールは、Ｒ５により任意に置換されており、かつハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシおよびシアノメチルから選択される０または１個の置換基によりさらに置換されている）、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２−ｍ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、および１〜４個の環窒素原子と０もしくは１個の環硫黄原子または環酸素原子とを有する５員のヘテロアリールであり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｗは、ＯまたはＣ（Ｒ６）２であり、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、シアノＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｃ（Ｒ６）２は組み合わされて、３〜６個の環原子を有するスピロ環式炭素環を形成し、
Ｒ７は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり、
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個もしくは３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の飽和複素環であるか、あるいは
Ｒ８は、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されているモノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり、
Ｒ９は、１〜４個の環窒素原子と０もしくは１個の環酸素原子または環硫黄原子とを有する５員のヘテロアリールである（ここで、複素環は、０〜２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基により任意に置換されている）］。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項３】
ＷがＣＨＲ６またはＣ（ＣＨ３）Ｒ６である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはシクロプロピルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項５】
Ｒ２がメチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項７】
Ｒ３が水素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項８】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
【化２】
0006378761.tif 000265
で表される化合物である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項９】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）
【化３】
0006378761.tif 000266
（式中、Ｘは、ＮまたはＣＨである）
で表される化合物である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１０】
ｎが１であり、ＷがＣＨＲ６またはＣ（ＣＨ３）Ｒ６であり、Ｒ４が、ピペリジン環に対してパラ位がＲ５で置換されているピリジン−３−イルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１１】
ｎが１であり、ＷがＣＨＲ６またはＣ（ＣＨ３）Ｒ６であり、Ｒ４が、ピペリジン環に対してパラ位がＲ５で置換されているフェニルであって、さらに、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシから選択される０または１個の置換基により置換されているフェニルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１２】
ｎが１であり、ＷがＣＨＲ６またはＣ（ＣＨ３）Ｒ６であり、Ｒ４が、ピペリジン環に対してパラ位がＲ５で置換されているフェニルである、請求項１１に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１３】
Ｒ５が、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２またはテトラゾリルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１４】
１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−オール；
４−（（４−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール；
５，７−ジメチル−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニル−ピペリジン−４−イル）メタノール；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（（２−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール；
（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−２−イル）メタノール；
（４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
５，７−ジメチル−４−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
４−（（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール；
１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−アミン；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（１−（（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
メチル４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート；
４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸；
４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピロリジン−２−イル）安息香酸；
５−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ピコリン酸；
４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
５−メトキシ−７−メチル−４−（（２−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
５−メトキシ−７−メチル−４−（（２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
３−フルオロ−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）安息香酸；
６−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ニコチン酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−プロポキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−５−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
２−（４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）酢酸；
２−（３−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）酢酸；
５−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ピコリン酸；
２−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）アゼパン−２−イル）安息香酸；
４−（（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール；
４−（（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸；
４−（１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
２−メトキシ−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
２−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−イル）アセトニトリル；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
５−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ピコリン酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（５−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−フェニルピペリジン−４−アミン；
（４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタンアミン；
（４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
４−（（２−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール；
３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
（３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
４−（（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−エトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール；
４−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）スルホニル）アセトアミド；
４−（６−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）安息香酸；
４−（４−エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
エチル４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンゾエート；
エチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート、ならびにこれらの立体異性体
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１５】
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
１種以上の薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物および第２の治療活性剤を含む、組合せ医薬。
【請求項１８】
医薬として使用するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
対象における、補体活性化または補体代替経路活性化により媒介される障害または疾患の処置において使用するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満の処置に使用するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、および関連眼科疾患などの補体代替経路活性化に伴う状態および疾患の罹患患者における、補体代替経路の阻害、特に因子Ｂの阻害に関する。
【背景技術】
【０００２】
補体系は、自然免疫系の重要な構成要素であり、不活性状態で通常存在している一群のタンパク質を含む。これらのタンパク質は、３つの活性化経路：古典的経路、レクチン経路、および代替経路において組織化されている（V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice、R.R. Rich編、Mosby Press、1996年、363〜391頁）。微生物、抗体、または細胞構成要素に由来する分子は、これらの経路を活性化することができ、その結果、Ｃ３転換酵素およびＣ５転換酵素として知られているプロテアーゼ複合体が形成する。この古典的経路は、カルシウム／マグネシウム依存性カスケードであり、これは抗原−抗体複合体の形成により、通常、活性化される。この経路はまた、リガンドと複合体形成しているＣ反応性タンパク質の結合により、さらにはグラム陰性細菌を含む多くの病原体により、抗体に依存しない形でも活性化され得る。代替経路は、ある種の感受性表面（例えば、酵母および細菌の細胞壁多糖類、およびある種のバイオポリマー材料）上のＣ３の沈着および活性化により活性化されるマグネシウム依存性カスケードである。
【０００３】
因子Ｂは、ヒトにおけるその血漿中濃度が、通常、約２００μｇ／ｍＬ（または、約２μＭ）であるので、この補体経路の増幅を阻害する好適な標的となる可能性があり、代替補体経路を活性化するための重大な酵素であることが示された（P. H. LesavreおよびH. J. Muller-Eberhard. J. Exp. Med.、1978年、148巻、1498〜1510頁； J.E. Volanakisら、New Eng. J. Med.、1985年、312巻、395〜401頁）。
【０００４】
黄斑変性は、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜、および／または網膜色素上皮の異常に伴う中央部視覚の進行性喪失を特徴とする、疾患ファミリーについて説明するために使用されている臨床用語である。網膜の中央に、直径約１／３〜１／２ｃｍの黄斑が存在する。この斑は、円錐の密度がより高く、かつ光受容体細胞に対する神経節細胞の比が高いので、特に中央部（中心窩）に詳細な視覚をもたらす。血管、神経節細胞、内顆粒層および細胞、ならびに網状層はすべて、（光受容体細胞の上に存在しているよりもむしろ）側面に位置しており、これにより光は、円錐に向かって一層まっすぐ通過することが可能になる。網膜の下には、脈絡膜、ブドウ膜の一部、および神経網膜と脈絡膜との間にある網膜色素上皮（ＲＰＥ）が存在している。脈絡膜血管は、網膜およびその視細胞に栄養を供給する。
【０００５】
黄斑変性の中で最も流行している形態である、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、視野の中央部における視力の進行性喪失、色覚の変化、ならびに暗順応および感度の異常を伴う。ＡＭＤの主要な２種の臨床的徴候は、乾燥型または萎縮型、および血管新生型または滲出型として説明される。乾燥型は、読み、運転、または顔認識などの活動に利用する繊細な視覚に必要な中央部の網膜または斑の萎縮性細胞死を伴う。これらのＡＭＤ患者の約１０〜２０％は、新生血管性ＡＭＤ（ウェット型ＡＭＤとも呼ばれる）として知られている第２形態のＡＭＤへと進行する。
【０００６】
血管新生型ＡＭＤは、斑および血管漏出下の血管の成長異常を特徴としており、網膜移動、出血および瘢痕が起こる。これにより、数週から数年の期間にわたり、視覚が悪化する。血管新生型ＡＭＤの症例は、中間性または進行性乾燥型ＡＭＤに起因している。この血管新生型形態は、ＡＭＤによる法的盲の８５％を占める。血管新生型ＡＭＤの中で、異常な血管が体液および血液を漏出するにつれて、中央部の網膜を破壊する瘢痕組織が形成される。
【０００７】
血管新生型ＡＭＤにおける新しい血管は、通常、脈絡膜から派生し、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）と呼ばれる。新しい脈絡膜血管の病因の理解は乏しいが、炎症、虚血、および血管新生因子の局所産生のような要因が重要であると考えられている。公表されている研究により、マウスのレーザーモデルにおいて、ＣＮＶは補体活性化により引き起こされることが示唆されている（Bora P. S.、J. Immunol.、2005年、174巻、491〜497頁）。
【０００８】
ヒトの遺伝的な証拠により、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の病因において、補体系、特に代替経路の関与が暗示されている。補体因子Ｈ（ＣＦＨ）において、ＡＭＤと多形現象との間に重要な関連性が見いだされている（Edwards AOら、Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、421〜4頁；Hageman GSら、A common haplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration.、Proc Natl Acad Sci USA.、2005年5月17日、102巻（20号）、7227〜32頁；Haines JLら、Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、419〜21頁；Klein RJら、Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、385〜9頁；Lau LIら、Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients.、Invest Ophthalmol Vis Sci.、2006年8月、47巻（8号）、3242〜6頁；Simonelli Fら、Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population.、Br J Ophthalmol.、2006年9月、90巻（9号）、1142〜5頁、およびZareparsi Sら、Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32with susceptibility to age-related macular degeneration.、Am J Hum Genet.、2005年7月、77巻（1号）、149〜53頁）、補体因子Ｂ（ＣＦＢ）および補体Ｃ２（Gold Bら、Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration.、Nat Genet. 2006年4月、38巻（4号）：458〜62頁、およびJakobsdottir Jら、C2 and CFB genes inage-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes.、PLoS one.、2008年5月21日3巻（5号）:e2199頁）、および補体Ｃ３におけるごく最近のもの（Despriet DDら、Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration.、Ophthalmology.、2009年3月、116巻（3号）、474〜480頁、e2；Maller JBら、Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration.、Nat Genet.、2007年10月、39巻（10号）、1200〜1頁、およびPark KHら、Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration.、Invest Ophthalmol Vis Sci.、2009年7月、50巻（7号）：3386〜93頁、Epub 2009年2月21日）。まとめると、代替経路成分ＣＦＨ、ＣＦＢおよびＣ３における遺伝的変異は、症例のほぼ８０％において、臨床の転帰を予測することができる。
【０００９】
現在、乾燥型ＡＭＤに対する証明済みの医学的治療法が存在しておらず、ルセンチスなどの抗ＶＥＧＦ剤による現在の治療法があるにもかかわらず、血管新生型ＡＭＤ患者の多くが、法的に盲目となっている。したがって、補体媒介性疾患の処置または予防のため、特にＡＭＤを処置するための治療剤を提供することが望ましいと思われる。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、代替補体経路の活性化をモジュレートする、好ましくは阻害する化合物を提供する。ある種の実施形態では、本発明は、因子Ｂ活性および／または因子Ｂ媒介性補体経路活性化をモジュレートする、好ましくは阻害する化合物を提供する。このような因子Ｂモジュレーターは、好ましくは、霊長類の因子Ｂ、特にヒト因子Ｂなどの補体因子Ｂの触媒活性を阻害する、親和性の高い因子Ｂ阻害剤である。
【００１１】
本発明の化合物は、活性化の初期メカニズム（例えば、古典的経路、レクチン経路または代替経路の活性化を含む）に関わりなく、Ｃ３活性化により引き起こされる補体系の増幅を阻害する、または抑制する。
【００１２】
本発明の様々な実施形態が、本明細書で記載されている。それぞれの実施形態において具体的に述べられている特徴は、他の具体的に述べられている特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供してもよいことが理解されよう。
【００１３】
ある種の態様の範囲内で、本明細書で提供されている因子Ｂモジュレーターは、式Ｉの化合物、ならびにその塩および互変異性体である。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）またはその下位式の定義による化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）またはその下位式の定義による化合物、および１種以上の追加的な治療活性剤を含む、組合せ物、特に医薬組合せ物を提供する。
【００１６】
本発明は、補体媒介性疾患を処置または予防する方法であって、補体モジュレート療法を必要としている患者を特定すること、および式（Ｉ）またはその下位式の化合物を投与することを含む、方法をさらに提供する。補体媒介性疾患には、眼科疾患（早期、または血管新生型加齢黄斑変性、および地図状萎縮を含む）、自己免疫疾患（関節炎、関節リウマチを含む）、呼吸器疾患、心臓血管疾患が含まれる。
【００１７】
本発明の他の態様は、以下に議論されている。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
上記の通り、本発明は、因子Ｂの活性化、および／または補体系の因子Ｂ媒介性シグナル伝達をモジュレートする化合物を提供する。こうした化合物は、様々な状況において、因子Ｂの活性をインビトロまたはインビボでモジュレートする（好ましくは、阻害する）ために使用することができる。
【００１９】
第１の実施形態では、本発明は、補体系の代替経路をモジュレートする、式Ｉの化合物、ならびにその塩および互変異性体を提供する。
【００２０】
式Ｉの化合物は、構造
【００２１】
【化１】
0006378761.tif 000002
［式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、フェニル、あるいはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであり（ここで、フェニルまたはヘテロアリールは、０、１個または２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基により任意に置換されており、アルキルおよびハロアルキルは、０または１個のヒドロキシにより任意に置換されている）、
Ｒ４は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであり（ここで、フェニルまたはヘテロアリールは、Ｒ５により任意に置換されており、かつハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシおよびシアノメチルから選択される０または１個の置換基によりさらに置換されている）、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２−ｍ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、および１〜４個の環窒素原子と０もしくは１個の環硫黄原子または環酸素原子とを有する５員のヘテロアリールであり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｗは、ＯまたはＣ（Ｒ６）２であり、
Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、シアノＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｃ（Ｒ６）２は組み合わされて、３〜６個の環原子を有するスピロ環式炭素環を形成し、
Ｒ７は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり、
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個もしくは３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の飽和複素環であるか、あるいは
Ｒ８は、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されているモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり、
Ｒ９は、１〜４個の環ヘテロ原子と０もしくは１個の環酸素原子または環硫黄原子とを有する５員のヘテロアリールである（ここで、複素環は０〜２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基により任意に置換されている）］
により表される。
【００２２】
第２の実施形態では、本発明は、ｎが０または１である、第１の実施形態の化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。第２の実施形態のある種の化合物では、ｎは１である。
【００２３】
第３の実施形態では、本発明は、ＷがＣＨＲ６またはＣ（ＣＨ３）Ｒ６である、第１または第２の実施形態の化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００２４】
第４の実施形態では、本発明は、Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはシクロプロピルである、実施形態１から３のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００２５】
第５の実施形態では、本発明は、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態１から４のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。第５の実施形態のある種の化合物では、Ｒ２はメチルである。
【００２６】
第６の実施形態では、本発明は、Ｒ３が水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態１から５のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。第６の実施形態のある種の化合物では、Ｒ３は水素であるか、またはＲ３はクロロもしくはブロモであるか、またはＲ３はメチルである。第６の実施形態のある種の他の化合物では、Ｒ３は水素である。
【００２７】
第７の実施形態では、本発明は、Ｒ３が水素である、実施形態１から６のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００２８】
第８の実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
【００２９】
【化２】
0006378761.tif 000003
により表される、実施形態１から７のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００３０】
第８の実施形態のある種の好ましい化合物には、式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）
【００３１】
【化３】
0006378761.tif 000004
によって表される化合物が含まれる。
【００３２】
第９の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）
【００３３】
【化４】
0006378761.tif 000005
（式中、Ｘは、ＮまたはＣＨである）
により表される、実施形態１から８のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００３４】
第９の実施形態のある種の好ましい化合物には、式（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）または（ＩＩＩｅ）
【００３５】
【化５】
0006378761.tif 000006
によって表される化合物が含まれる。
【００３６】
第１０の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、ピペリジン環に対してパラ位がＲ５で置換されているピリジン−３−イルである、実施形態１から８のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００３７】
第１１の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、ピペリジン環に対してパラ位がＲ５で置換されているフェニルであって、かつフルオロ、メトキシ、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシにより任意に置換されているフェニルである、実施形態１から８のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００３８】
第１２の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、ピペリジン環に対してパラ位がＲ５で置換されているフェニルである、実施形態１から８のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００３９】
第１３の実施形態では、本発明は、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）
【００４０】
【化６】
0006378761.tif 000007
である、実施形態１から８のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００４１】
第１３の実施形態のある種の好ましい化合物には、式（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）または（ＩＶｅ）
【００４２】
【化７】
0006378761.tif 000008
によって表される化合物が含まれる。
【００４３】
第１４の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２またはテトラゾリルである、実施形態１から１３のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００４４】
第１５の実施形態では、本発明は、
１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−オール；
４−（（４−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール；
５，７−ジメチル−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニル−ピペリジン−４−イル）メタノール；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（（２−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール；
（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−２−イル）メタノール；
（４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
５，７−ジメチル−４−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
４−（（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール；
１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−アミン；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（１−（（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
メチル４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート；
４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸；
４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピロリジン−２−イル）安息香酸；
５−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ピコリン酸；
４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
５−メトキシ−７−メチル−４−（（２−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
５−メトキシ−７−メチル−４−（（２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
３−フルオロ−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）安息香酸；
６−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ニコチン酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−プロポキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−５−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
２−（４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）酢酸；
２−（３−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）酢酸；
５−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ピコリン酸；
２−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）アゼパン−２−イル）安息香酸；
４−（（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール；
４−（（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸；
１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
２−メトキシ−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
２−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−イル）アセトニトリル；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
５−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ピコリン酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−フェニルピペリジン−４−アミン；
（４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタンアミン；
（４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
４−（（２−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール；
３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
（３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
（４−（（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−エトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール；
４−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）スルホニル）アセトアミド；
４−（６−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）安息香酸；
４−エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
エチル４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンゾエート；
エチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート、ならびにこれらの塩、立体異性体および互変異性体からなる群から選択される、実施形態１の化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００４５】
第１６の実施形態では、本発明は、
（−）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−オール（ジアステレオマー−２）；
（±）−４−（（４−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール（ジアステレオマー−１）；
（−）−４−（（４−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール（ジアステレオマー−２）；
（±）−５，７−ジメチル−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニル−ピペリジン−４−イル）メタノール（ジアステレオマー−１）；
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニル−ピペリジン−４−イル）メタノール（ジアステレオマー−２）；
（±）−４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（±）−３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（±）−４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（±）−３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（±）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール；
（±）−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−２−イル）メタノール；
（４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
（±）−５，７−ジメチル−４−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
（±）−４−（（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール；
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−アミン（ジアステレオマー−１）；
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−アミン（ジアステレオマー−２）；
（±）−４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
（±）−４−（１−（（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
（±）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
（±）−４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンズアミド（単一のジアステレオマー）；
（±）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−４−（１−（（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート；
（±）−メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート；
（−）−（Ｓ）−４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸；
（−）−（Ｓ）−４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピロリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−（Ｓ）−５−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ピコリン酸；
（−）−（Ｓ）−４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸；
（−）−（Ｓ）−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−５−メトキシ−７−メチル−４−（（２−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
（±）−５−メトキシ−７−メチル−４−（（２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
（＋）−（Ｓ）−３−フルオロ−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−（Ｒ）−４−（４−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）安息香酸；
（−）−（Ｓ）−６−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ニコチン酸；
（−）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−プロポキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸；
（±）−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−５−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸（単一のジアステレオマー）；
（±）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−４−エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸）；
（±）−２−（４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）酢酸；
（±）−２−（３−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）酢酸；
（±）−５−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ピコリン酸；
（±）−２−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
（±）−２−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
（±）−３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）アゼパン−２−イル）安息香酸；
（−）−（Ｓ）−４−（（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール；
（−）−（Ｓ）−４−（（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール；
（±）−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸；
４−（（２Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸（ジアステレオマー−１）；
（±）−２−メトキシ−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−４−（６−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）安息香酸；
（±）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−２−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−イル）アセトニトリル（ジアステレオマー−１）；
（＋）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
（＋）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−５−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ピコリン酸；
（＋）−５−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ピコリン酸；
（＋）−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
（＋）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
（＋）−４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（＋）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル））安息香酸；
（−）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル））安息香酸；
（＋）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（＋）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（＋）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（＋）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸（ジアステレオマー−１）；
（±）−４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド（ジアステレオマー−１）；
（±）−４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸（ジアステレオマー−２）；
（±）−４−（５−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸（ジアステレオマー−１）；
（±）−４−（５−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸（ジアステレオマー−２）；
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−フェニルピペリジン−４−アミン−（ジアステレオマー−１）；
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−フェニルピペリジン−４−アミン（ジアステレオマー−２）；
（±）−（４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタンアミン；
（４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
（±）−４−（（２−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール；
（±）−３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
（±）−（３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
（±）−（４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−エトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール；
（＋）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
（±）−Ｎ−（（４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）スルホニル）アセトアミド；
エチル４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンゾエート；
エチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート、ならびにこれらの塩、立体異性体、および互変異性体からなる群から選択される、実施形態１の化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００４６】
別の実施形態では、１種以上の薬学的に許容される担体、および治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）、またはそれらの下位式のいずれか１つの化合物を含む、医薬組成物が提供される。
【００４７】
別の実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）、またはそれらの下位式のいずれか１つの化合物を含む、組合せ物、特に医薬組合せ物が提供される。
【００４８】
別の実施形態では、対象における補体代替経路の活性をモジュレートする方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）、またはそれらの下位式のいずれか１つの化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００４９】
さらに別の実施形態では、対象における補体活性化により媒介された、特に補体代替経路の活性化により媒介された、障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、またはそれらの下位式のいずれか１つの化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００５０】
別の実施形態では、対象における加齢黄斑変性を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、またはそれらの下位式のいずれか１つの化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００５１】
別の態様では、本発明は、医薬の調製において使用するための、より具体的には対象における、補体活性化または補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患の処置のための医薬の製造において使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、またはそれらの下位式のいずれか１つの化合物の使用を提供する。ある種の他の態様では、本発明は、加齢黄斑変性の処置における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、またはそれらの下位式のいずれか１つで表される化合物の使用を提供する。
【００５２】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくはそれらの下位式の定義、または具体的に開示されている本発明の化合物のいずれか１つによる化合物、および１種以上の治療活性剤（好ましくは、下記に列挙されているものから選択される）を含む、組合せ物、特に医薬組合せ物を提供する。
【００５３】
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用されている用語は複数形も含み、逆もまた同様である。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、最大２０個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。特に提示されない限り、アルキルとは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」とは、１〜２０個の炭素原子を有する、本明細書の上で定義されている二価のアルキル基を指す。アルキレンは、１〜２０個の炭素原子を含む。特に提示されない限り、アルキレンは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表的な例には、以下に限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどが含まれる。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」とは、本明細書で定義されている１つ以上のハロ基により置換されている、本明細書で定義されているアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはパーハロアルキルを含むポリハロアルキルとすることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に、１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。通常、ポリハロアルキルは、最大１２個、または１０個、または８個、または６個、または４個、または３個、または２個のハロ基を含有している。ハロアルキルの非限定例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。パーハロアルキルとは、水素原子のすべてがハロ原子により置き換えられているアルキルを指す。
【００５７】
用語「アリール」とは、環部分に、６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式アリールである。
【００５８】
さらに、本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一芳香族環、または一緒に縮合している多芳香族環とすることができる、芳香族置換基を指す。
【００５９】
非限定例には、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが含まれ、これらの各々は、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、カルバモイル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、フェニル、およびヘテロシクリルなどの１〜４個の置換基により、任意に置換されていてもよい。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは本明細書の上で定義されている。アルコキシの代表的な例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが含まれる。通常、アルコキシ基は、約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」とは、飽和または不飽和の非芳香族環または環系を指し、この環系は、例えば、４、５、６もしくは７員の単環式、７、８、９、１０、１１もしくは１２員の二環式、または１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５員の三環式環系であり、かつＯ、ＳおよびＮから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有しており、ＮおよびＳはやはり、任意に、様々な酸化状態に酸化され得る。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環、ならびにスピロ環式環を含むことができる。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。
【００６２】
用語「ヘテロシクリル」とは、さらに以下からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基により置換されている、本明細書で定義されている、複素環式基のことを指す：
（ａ）  アルキル、
（ｂ）  ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ）  アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ、
（ｆ）  アルコキシ、
（ｇ）  シクロアルキル、
（ｈ）  カルボキシル、
（ｉ）  酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ）  アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）  メルカプト、
（ｌ）  ニトロ、
（ｍ）  シアノ、
（ｎ）  スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ）  アリール、
（ｐ）  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ）  アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ）  アリール−Ｓ−、
（ｓ）  アリールオキシ、
（ｔ）  アルキル−Ｓ−、
（ｕ）  ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ）  カルバモイル、
（ｗ）  アリール−アルキル−、および、
（ｘ）  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子からなる、飽和または不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素基を指す。特に提示しない限り、シクロアルキルとは、３〜９個の間の環炭素原子、または３〜７個の間の環炭素原子を有する環式炭化水素基を指し、これらの各々は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１個、または２個、または３個以上の置換基により任意に置換され得る。例示的な単環式炭化水素基には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、アダマンチルなどが含まれる。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式、または二環式、または三環式芳香族環系を指す。通常、ヘテロアリールは、５〜１０員の環系（例えば、５〜７員の単環、または８〜１０員の二環）、または５〜７員の環系である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−または５−ピリミジニルが含まれる。
【００６５】
用語「ヘテロアリール」はまた、ヘテロ芳香族環が、１個以上のアリール環、シクロ脂肪族環、またはヘテロシクリル環に縮合している基も指し、ラジカルまたは結合点は、このヘテロ芳香族環上にある。非限定例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが含まれる。典型的な縮合ヘテロアリール基には、以下に限定されないが２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、および２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが含まれる。
【００６６】
ヘテロアリール基は、以下からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基により置換されていてもよい：
（ａ）  アルキル、
（ｂ）  ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ）  アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ）  アルコキシ、
（ｇ）  シクロアルキル、
（ｈ）  カルボキシル、
（ｉ）  酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ）  アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）  メルカプト、
（ｌ）  ニトロ、
（ｍ）  シアノ、
（ｎ）  スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ）  アリール、
（ｐ）  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ）  アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ）  アリール−Ｓ−、
（ｓ）  アリールオキシ、
（ｔ）  アルキル−Ｓ−、
（ｕ）  ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ）  カルバモイル、
（ｗ）  アリール−アルキル−、および、
（ｘ）  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「任意に置換されている」という用語は、別段の指定がない限り、無置換であるか、または１個以上の、通常、１、２、３もしくは４個の適切な非水素置換基により置換されている基を指し、それらの各々は、以下からなる群から独立して選択される：
（ａ）  アルキル、
（ｂ）  ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ）  アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ）  アルコキシ、
（ｇ）  シクロアルキル、
（ｈ）  カルボキシル、
（ｉ）  酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ）  アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）  メルカプト、
（ｌ）  ニトロ、
（ｍ）  シアノ、
（ｎ）  スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ）  アリール、
（ｐ）  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ）  アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ）  アリール−Ｓ−、
（ｓ）  アリールオキシ、
（ｔ）  アルキル−Ｓ−、
（ｕ）  ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ）  カルバモイル、
（ｗ）  アリール−アルキル−、および、
（ｘ）  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を指す。また、本明細書で使用される場合、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合していてもよいことが理解される。したがって、本発明には、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すために使用される。「ｒｅｌ」の使用により、そのジアステレオマー配向が分かっているが、その絶対立体化学が未知であることが示される。例えば、別名「ｒｅｌ−２Ｓ，４Ｓ」とは、本明細書で使用する場合、２位および４位における相対立体化学が２Ｓ，４Ｓであるか、または別の場合、２Ｒ，４Ｒであることを示す。絶対立体化学は決定されていないが、その旋光度および／またはキラルクロマトグラフィー条件により、どの異性体が存在しているかが示されることになろう。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。その絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系によって特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。その絶対配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）もしくは（−）、またはキラルクロマトグラフィー分離における保持時間と指定することができる。本明細書に記載されているある種の化合物は、１個以上の不斉中心または軸を含み、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（＋）もしくは（−）という符号により定義することができる、他の立体異性形態を生じることができる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含めて、このような可能な異性体のすべてを含むことが意味される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または従来的な技法を用いて分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、その置換基は、ＥまたはＺ配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、それらのシクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置を有することができる。
【００７０】
互変異性形態のすべても、包含されることが意図される。
【００７１】
本明細書で使用する場合、「塩（単数）」または「塩（複数）」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」には、特に、「薬学的に許容される塩」が含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、かつ通常、生物学的あるいはその他の点で望ましくはないことのない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似している基の存在によって酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【００７２】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができる。
【００７３】
塩に誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【００７４】
塩に誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピロン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。
【００７５】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成することができる。
【００７６】
塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および周期表の第Ｉ〜ＸＩＩ列からの金属が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。
【００７７】
塩に誘導することができる有機塩基には、例えば、一級、二級および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタアミンが含まれる。
【００７８】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００７９】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（−）−（Ｓ）−４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００８０】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（−）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−プロポキシピペリジン−２−イル）安息香酸を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００８１】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（＋）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００８２】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（−）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００８３】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（−）−５−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ピコリン酸を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００８４】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（−）−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−イル）安息香酸を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００８５】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の４−（（２Ｓ，４Ｓ）−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸（（＋）ＴＦＡ塩として）を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００８６】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（−）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００８７】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸（（＋）ＴＦＡ塩として）を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００８８】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（−）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００８９】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（＋）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００９０】
本明細書に記載のいずれの式も、化合物の標識されていない形態、および同位体標識されている形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に記載の式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２４Ｉ、１２５Ｉなど）が含まれる。本発明には、本明細書で定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性同位元素がその中に存在しているものが含まれる。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含めて、代謝検討（１４Ｃによる）、反応速度検討（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、検出またはイメージング技法（ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）、または患者の放射線処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検討に特に望ましいものであり得る。本発明の同位体標識化合物、およびその塩は、一般に、非同位体標識試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、スキームにおいて、または実施例において開示されている手順、および以下に記載されている調製を実施することによって調製することができる。
【００９１】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少または治療指数の改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことができる。本明細書における重水素とは、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされるものと理解される。こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の存在度と天然の存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を示す場合、このような化合物は、各指定重水素原子について少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００９２】
ある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の選択的重水素化には、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５および／またはＲ６の重水素化が含まれ、例えば、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５および／またはＲ６のいずれかがメチル、メトキシ、またはエトキシである場合、このアルキル残基は、好ましくは、重水素化されている（例えば、ＣＤ３、ＯＣＤ３、またはＯＣ２Ｄ５）。Ｒ３が、アルカノイルである場合、例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＤ３である。
【００９３】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、以前に使用された非標識試薬の代わりに、適当な同位体標識試薬を用いて、当業者に公知の従来的な技法により、または添付されている実施例および調製において記載されているものと類似の方法により調製することができる。
【００９４】
本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、１種以上の溶媒分子と一緒になった本発明の化合物（その塩を含む）の分子複合体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている、医薬分野で一般的に使用されているもの、例えば、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン、および他の一般的な有機溶媒である。用語「水和物」とは、本発明の化合物および水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体により置換されているもの（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）が含まれる。
【００９５】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のための供与体および／または受容体として作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成し得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。このような手順には、結晶化条件下で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と一緒に、粉砕、加熱、共昇華、共融、または溶液中で接触させること、およびそれにより形成される共結晶を単離することが含まれる。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３において記載されているものが含まれる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に公知と思われる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、潤沢剤、甘味剤、着香剤、色素剤など、およびそれらの組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁を参照されたい）。何らかの従来的な担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物または医薬組成物において、担体の使用が企図される。
【００９７】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答（例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低下または阻害）を引き起こす、または症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を減速もしくは遅延させる、あるいは疾患を予防するための、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（１）（ｉ）因子Ｂにより媒介される、または（ｉｉ）因子Ｂの活性に関連する、または（ｉｉｉ）補体代替経路の（正常または異常な）活性を特徴とする、状態もしくは障害もしくは疾患もしくは生物学的過程（例えば、組織再生および複製）の少なくとも部分的な軽減、阻害、予防および／または改善、あるいは（２）因子Ｂの活性の低下または阻害、あるいは（３）因子Ｂの発現の低減または阻害、あるいは（４）補体系の活性化の低下または阻害、具体的にはＣ３ａ、ｉＣ３ｂ、Ｃ５ａ、または補体代替経路の活性化により産生される膜侵襲複合体の産生の低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物材料、または媒体に投与される場合、因子Ｂおよび／もしくは補体代替経路の活性の少なくとも部分的な低下または阻害、あるいは因子Ｂおよび／もしくは補体代替経路の発現の少なくとも部分的な低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。用語「治療有効量」の意味は、因子Ｂおよび／または補体代替経路に関する上記の実施形態において例示されている。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。ある種の実施形態では、対象は霊長類である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害している（inhibiting）」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性または過程のベースライン活性の著しい低下を指す。
【０１００】
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害を「処置する（treat）」、「処置している（treating）」、またはそれらの「処置（treatment）」という用語は、一実施形態において、疾患または障害の改善（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症の減速または停止または低減）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」とは、患者によって認識することができないものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または改善を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害の、物理的な（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的な（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか一方、または両方をモジュレートすることを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害の発生または発症または進行の予防または遅延を指す。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、対象がこうした処置から生物学的に、医学的に、または生活の質の面で利益を得ると思われる場合、こうした対象は、処置「を必要としている」。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、本発明に関連して（とりわけ、特許請求の範囲に関連して）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語、および類似用語は、本明細書で特に示されていないか、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に及ぶものと解釈すべきである。
【０１０３】
本明細書で記載されている方法はすべて、本明細書において特に示されていないか、または特に文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提示されている例のいずれかおよびすべて、または例示的な言葉（例えば、「など（such as）」）の使用は、単に本発明をより一層明解にするよう意図されており、特に特許請求されている本発明の範囲に限定を課すものではない。
【０１０４】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性体が豊富に、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−型で存在することができる。
【０１０５】
したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物のうちの１つの形態をとることができる。
【０１０６】
得られた異性体の混合物のいずれも、構成成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、純粋なもしくは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【０１０７】
得られた最終生成物または中間体のラセミ体のいずれも、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性化合物または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶化により、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために用いることができる。ラセミ体生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分割することができる。
【０１０８】
さらに、本発明の化合物（それらの塩を含む）は、それらの水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むことができる。
【０１０９】
本文の範囲内で、本明細書が特に示さない限り、本発明の化合物の特定の所望最終生成物の構成成分ではない、容易に除去可能な基だけが、「保護基」と称される。こうした保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、London and New York 1973年、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley、New York 1999年、「The Peptides」、第3巻（編者E. GrossおよびJ. Meienhofer）、Academic Press、London and New York 1981年、「Methoden der organischen Chemie」（Methods of Organic Chemistry）、Houben Weyl、第4版、第15巻／I、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974年、H.-D. JakubkeおよびH. Jeschkeit、「Aminosauren, Peptide, Proteine」（Amino acids, Peptides, Proteins)、Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield BeachおよびBasel 1982年、およびJochen Lehmann、「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate」（Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives）、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974年などの標準的な参照図書に記載されている。保護基の特徴とは、保護基が、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、または代替として、生理的条件（例えば、酵素による開裂により）下で、容易に除去することができる（すなわち、望ましくない二次的な反応を起こすことがない）ことである。
【０１１０】
少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法で調製することができる。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、該化合物を、金属化合物（適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩））により、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物（対応する水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩（水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなど））により、対応するカルシウム化合物により、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンにより処理することによって形成することができ、化学量論量またはわずかに小過剰量の塩形成剤が、好ましくは使用される。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用的な方法で、例えば、該化合物を酸または適切な陰イオン交換試薬により処理することによって得られる。酸性および塩基性の塩形成基、例えば、遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含有している本発明の化合物の内部塩は、例えば、弱塩基で酸付加塩などの塩を等電点まで中和することにより、またはイオン交換体で処理することにより形成することができる。
【０１１１】
塩は、当業者に公知の方法により、遊離化合物に変換することができる。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適切な酸で処理することにより、および酸付加塩は例えば適切な塩基性剤により処理することによって変換することができる。
【０１１２】
本発明により入手可能な異性体の混合物は、当業者に公知の方法で、個々の異性体に分離することができる。ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間に分配することにより、再結晶化により、および／もしくは例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィー分離により、または例えば、逆相カラム上での中圧液体クロマトグラフィーにより分離することができ、またラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成、およびそうして得ることができるジアステレオ異性体混合物の分離により、例えば、分別結晶化により、または光学的に活性なカラム材料上でのクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０１１３】
中間体および最終生成物は、標準的方法、例えば、クロマトグラフ法、分配方法、（再）結晶化などによって、後処理および／または精製することができる。
【０１１４】
以下は、一般に、本明細書の上記または下記のすべての方法に適用される。
【０１１５】
前記の処理工程はすべて、溶媒または賦形剤（例えば、使用される試薬に対して不活性であり、かつそれらを溶解する溶媒または賦形剤を含む）の非存在下、または、慣用的には存在下、あるいは触媒、縮合剤、もしくは中和剤（例えば、反応および／または反応物の性質に応じて、例えばＨ＋型の陽イオン交換体などのイオン交換体）の非存在下または存在下、低温、通常の温度、または高温、例えば約−１００℃〜約２５０℃の温度範囲（例えば、約−８０℃〜約２５０℃、例えば−８０℃〜−６０℃、室温、−２０℃〜４０℃、または還流温度を含む）で、大気圧下、または密封容器中（適切な場合、加圧下および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下）、具体的に言及されているものを含めた、当業者に公知の反応条件下で実施することができる。
【０１１６】
反応のすべての段階において、形成される異性体の混合物は、個々の異性体（例えばジアステレオ異性体または鏡像異性体）に、または任意の所望の異性体混合物（例えば、ラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物）に、例えば「追加的な処理工程」で記載されている方法と同様に分離することができる。
【０１１７】
選択することができる、任意の特定の反応に適した溶媒は、具体的に記載されているもの、または方法の説明において特に示されていない限り、例えば、水、エステル（低級アルキル−低級アルカノエート（例えば、酢酸エチル）、エーテル（脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル）または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、液体芳香族炭化水素（ベンゼンまたはトルエンなど）、アルコール（メタノール、エタノール、または１−もしくは２−プロパノールなど）、ニトリル（アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレンまたはクロロホルムなど）、酸アミド（ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなど）、塩基（複素環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、カルボン酸無水物（低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸、環式、直鎖、または分岐炭化水素（シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサン）、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が含まれる。こうした溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーまたは分配により後処理に使用することもできる。
【０１１８】
それらの塩を含む化合物はまた、水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶には、例えば結晶化に使用した溶媒が含まれ得る。異なる結晶形態が存在し得る。
【０１１９】
本発明はまた、本方法の任意の段階の中間体として得ることができる化合物が出発原料として使用され、かつ残りの処理工程が実施される方法、または出発原料が反応条件下で形成されるか、もしくは誘導体の形態（例えば、保護形態または塩の形態）で使用されるか、または本発明による方法により得ることができる化合物が処理条件下で生成し、かつｉｎ  ｓｉｔｕでさらに処理される方法の形態にも関する。
【０１２０】
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第4版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。
【０１２１】
一般的な合成態様
以下の実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つものである。
【０１２２】
通常、式（Ｉ）の化合物は、以下に提供されているスキームに従って調製することができる。
【０１２３】
ＰＧが保護基（好ましくは、ＢｏｃまたはＴｓ）であり、Ｒａがハロまたはアルキルであり、Ｒｂがアルコキシであり、Ｇａが水素またはフルオロである、Ａ−５などの化合物は、スキーム１において概略されている一般的方法により調製することができる。
【０１２４】
【化８】
0006378761.tif 000009
【０１２５】
インドリンＡ−１の対応する５−ヒドロキシインドールＡ−２への変換は、好ましくはアセトン／緩衝水溶液（ｐＨ＝７）の溶媒混合物中、０℃または室温のどちらかで、ニトロソ二スルホン酸カリウムで処理することにより達成することができる。次に、Ａ−２のヒドロキシ基を、トルエンなどの適切な溶媒中、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ型反応を利用して、アリルアルコールによりアルキル化することができる。次に、この生成物は、溶媒を使用しないで、２００℃〜２５０℃の間の温度で、熱により推進されるシグマトロピー転位によりＡ−３などのＣ−アリル誘導体に変換することができる。次に、化合物Ａ−３は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ型条件を利用して、アルコール（例えば、ＭｅＯＨ、ＢｎＯＨ）と反応させると、Ｒｂにおける区別を可能にすることができる。その後の、ＴｓＣｌおよび適切な塩基（好ましくは、ＮａＨ）を用いるか、または代替として触媒量のＤＭＡＰの存在下でＢｏｃ２Ｏによる、インドール窒素の保護により、Ａ−４などの化合物を得ることができる。ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰＡ）中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を用いる処理により、Ａ−４の二重結合の異性化を達成することができる。次に、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムとの反応によりオレフィンの開裂を行うと、Ａ−５を得ることができる。
【０１２６】
あるいは、ＰＧが保護基（好ましくはＢｏｃ）であり、Ｒａがアルキルであり、Ｒｂがアルコキシルであり、Ｇａが水素である、Ａ−５などの化合物はまた、スキーム１ｂにおいて示されている通り、アセトニトリル中、０℃〜室温の間の温度で、塩化Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルベンゼンアミニウムなどのビルスマイヤー試薬を使用する、インドールＡ−５ａのホルミル化により調製することもできる。
【０１２７】
【化９】
0006378761.tif 000010
【０１２８】
Ｘａが、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＳＭｅである、Ａ−１０などの化合物は、スキーム２に従って調製することができる。
【０１２９】
【化１０】
0006378761.tif 000011
【０１３０】
Ａ−６（ＣＡＳ：  １２０２８５８−６５−８）の芳香族求核置換は、ＤＭＦ中、６０℃でナトリウムチオメトキシドにより達成することができ、８（Ｘａ＝ＳＭｅ）を得ることができる。あるいは、Ａ−７（ＣＡＳ：  １０１５８０−９６−５）は、１，１，１−トリクロロ−２−メチルプロパン−２−イルカルボノクロリデートおよびＮａＢＨ４を使用する還元、その後の、ＴｓＯＨの存在下での、生成ヒドロキシの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランによる保護により、Ａ−８（Ｘａ＝Ｃｌ、Ｖａ＝ＣＨ２ＯＴＨＰ）に変換することができる。Ａ−８（Ｖａは、ＣＮまたはＣＨ２−ＯＴＨＰのどちらかである）のインドールＡ−９への変換は、−７８℃〜室温の範囲の温度において、ＴＨＦ中、臭化ビニルマグネシウムを使用するバートリ反応、それに続くインドールの保護により、達成することができる。保護は、ＴｓＣｌ、および適切な塩基（好ましくは、ＮａＨ）の使用により行うことができるか、または、代替的には、保護は触媒量のＤＭＡＰの存在下、Ｂｏｃ２Ｏにより達成することができる。Ｖａ＝ＣＮである場合、アルデヒドＡ−１０は、ＤＩＢＡＬによる還元、続く酸加水分解、好ましくは水性ＨＣｌを用いることにより、得ることができる。あるいは、Ｖａ＝ＣＨ２ＯＴＨＰの場合、Ａ−１０は、ＥｔＯＨ中、酸（好ましくは、ＴｓＯＨを使用する）を媒介とする加水分解によるＴＨＰ保護基の脱保護、その後の酸化（好ましくは、ＭｎＯ２またはＳＯ２ピリジン錯体を使用する）により得ることができる。
【０１３１】
Ｒｃがアルキルであり、ＲｄがＣＨ２Ｏ−アルキルまたはＣＨ２−フタロイルである、Ａ−１４などの化合物は、スキーム３に従って調製することができる。
【０１３２】
【化１１】
0006378761.tif 000012
【０１３３】
インドールＡ−９（Ｘａ＝ＣｌまたはＢｒ、Ｖａ＝ＣＮまたはＣＨ２ＯＴＨＰ）は、適切なボロン酸エステル（トリフルオロボロン酸アルキル、または２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン錯体など）とのＳｕｚｕｋｉカップリングを利用して、Ａ−１１（Ｒｃ＝アルキルまたビニル）に変換することができる。あるいは、Ｓｕｚｕｋｉ反応の代わりに、ハロゲン化アルキル亜鉛を使用するＮｅｇｉｓｈｉ型カップリングを使用することができる。Ａ−１１（Ｒｃ＝ビニル）は、好ましくはＡＤｍｉｘ−αを使用するジヒドロキシル化、その後のＮａＩＯ４を使用する酸化的開裂、および得られたアルデヒドのＮａＢＨ４による還元により、Ａ−１２にさらに変換することができる。Ａ−１２のヒドロキシル基のアルキル化は、適切な塩基（好ましくは、ＮａＨ）による脱プロトン化、およびＭｅＩまたはＳＥＭ−Ｃｌなどの適切な求電子体との反応により達成され、Ａ−１３を得ることができる。あるいは、Ａ−１２は、フタルイミドとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を受けることができる。最後に、タイプＡ−１３のインドールは、スキーム２（すなわち、Ａ−９→Ａ−１０）に従い、Ａ−１４に変換することができる。
【０１３４】
Ａ−１８などのアルデヒドは、スキーム４において記載される通り、調製することができる。
【０１３５】
【化１２】
0006378761.tif 000013
【０１３６】
インドールＡ−１５ａ（ＣＡＳ：  １１９０３１４−３５−２）は、ＴｓＣｌおよび適切な塩基（好ましくは、ＮａＨ）の使用により保護して、Ａ−１５ｂを得ることができる。好ましくはＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの溶媒混合物中、亜鉛金属によるニトロ官能基の還元により、アニリンＡ−１６を得ることができ、このアニリンは、ＮａＮＯ２、次いでＩ２により処理すると、ヨウ化物Ａ−１７に変換することができる。ＤＭＦの存在下、Ａ−１７をブチルリチウムにより処理すると、アルデヒドＡ−１８を得ることができる。
【０１３７】
Ｘｂ＝ＣｌまたはＢｒである、Ａ−２５などの化合物は、スキーム５において記載されている順序により調製することができる。
【０１３８】
【化１３】
0006378761.tif 000014
【０１３９】
インドールＡ−２０ａ（ＣＡＳ：  ４７６９−９７−５）は、ＴｓＣｌおよび適切な塩基（好ましくは、ＮａＨ）の使用により保護して、Ａ−２０ｂを得ることができる。好ましくは、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの溶媒混合物中、亜鉛金属を用いるＡ−２０ｂのニトロ官能基の還元、それに続いて好ましくはＮＢＳによる臭素化により、Ａ−２１を得ることができる。アニリンＡ−２１をＢｏｃ保護し、続いてメチルトリフルオロボロン酸カリウムを使用するＳｕｚｕｋｉカップリングにより、Ａ−２２を得ることができる。酸を媒介とするＡ−２２のＢｏｃ基の脱保護とその後のＮＢＳまたはＮＣＳを使用するハロゲン化により、タイプＡ−２３のハライドが得られる。アニリンＡ−２３のアルデヒドＡ−２５への変換は、スキーム４（すなわち、Ａ−１７→Ａ−１８）に従って達成することができる。
【０１４０】
ＲｆがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＭｅまたはＣＮであり、Ｒｇ＝ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｌａが−Ｒｆにより任意に置換されているアリール基である、Ｂ−５ａなどの化合物は、スキーム６において概略されている一般的方法により調製することができる。
【０１４１】
【化１４】
0006378761.tif 000015
【０１４２】
４−メトキシピリジンＢ−１は、クロロギ酸ベンジルまたはクロロギ酸フェニルなどのクロロギ酸エステルによりｉｎ  ｓｉｔｕＮ−アシル化、その後のハロゲン化アリールマグネシウムの付加、およびその後の酸媒介加水分解（好ましくはＨＣｌ水溶液を使用する）により、化合物Ｂ−２に変換することができる（式中、Ｒｅはアルコキシ基（好ましくは−ＯＰｈ、−ＯＢｎまたは−ＯｔＢｕである）。あるいは、Ｂ−２は、Ｒｅ＝ＯｔＢｕである場合、以下の順序により合成することができる：Ｂ−１とクロロギ酸フェニルとの反応、アリールグリニャール試薬での処理によるＬａの導入、ＫＯｔＢｕでの処理によるクロロギ酸フェニルのＢｏｃ保護基への変換、次に、酸媒介加水分解によるケトンの生成（ｒｅｖｅａｌ）である。次に、Ｂ−２の二重結合は、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）などの適切に選択した試薬、または亜鉛などの還元性金属を利用する還元を受け、ケトンＢ−３を得ることができる。この還元はまた、最大２０ｂａｒの範囲の加圧水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ上での水素化により行うこともできる。次に、Ｂ−３は、ＮａＢＨ４またはＬｉＢＨ４などの還元試薬を使用して、対応するアルコールＢ−４ａ（Ｒｇ＝Ｈ）に変換することができる。Ｂ−４ａのアルキル化は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＮａＨなどの塩基の存在下で、ＭｅＩまたはＥｔＩなどの求電子剤との反応により行われ、Ｂ−４ｂ（Ｒｇ＝Ｃ１〜４アルキル）を得ることができる。最後に、Ｂ−４ａおよびＢ−４ｂの脱保護は、水性の塩基加水分解（Ｒｅ＝ＯＰｈ）、触媒的水素化（Ｒｅ＝ＯＢｎ）、または酸処理（Ｒｅ＝ＯｔＢｕ）などの条件を使用することによってＢ−５ａを得ることができる。
【０１４３】
Ｙｂが、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＮまたはＮＨ−ＣｂｚであるＢ−５ｂなどの化合物は、スキーム７において概略されている一般的方法により調製することができる。
【０１４４】
【化１５】
0006378761.tif 000016
【０１４５】
Ｂ−３は、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（Ｙａ＝ＣＨ２）、臭化エチルトリフェニルホスホニウム（Ｙａ＝ＣＨＣＨ３）などのハロゲン化アルキルホスホニウムを利用するＷｉｔｔｉｇ型反応、またはシアノメチルリン酸ジエチル（Ｙａ＝ＣＨＣＮ）を使用するＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ型反応を受けてＢ−６を得ることができる。Ｂ−６は、Ｙａ＝ＣＨ２である場合、９−ＢＢＮを使用するヒドロボレーション、次いで過酸化水素による処理を受けると、Ｂ−７（Ｙｂ＝ＣＨ２ＯＨ）を得ることができる。さらに、Ｂ−６の水素化は、Ｙａ＝ＣＨＣＨ３またはＣＨＣＮである場合、Ｂ−７（それぞれ、Ｙｂ＝ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＮである）を得ることができ、これは、ジアステレオマー混合物となり得る。あるいは、化合物Ｂ−７（Ｙｂ＝ＮＨＣｂｚである場合）は、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４またはＺｒ（ＯｔＢｕ）４などの脱水試薬の存在下、Ｂ−３とｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミドとの縮合、次いで、ＮａＢＨ４によるスルフィニルイミンの還元によって得ることができる。次に、得られたスルフィニルアミドをメタノール中、ＨＣｌなどの適切な酸により処理すると、対応する一級アミンを得ることができ、次に、このアミンをＣｂｚ−Ｃｌと反応させると、Ｂ−７（Ｙｂ＝ＮＨＣｂｚ）を得ることができる。Ｂ−７からＢ−５ｂへの変換は、上記の標準法（例えば、Ｂ−４からＢ−５ａ）によって行うことができる。
【０１４６】
あるいは、Ｌｂ＝Ｌａであるか、またはＬｂがＲｆにより任意に置換されている複素環であり、Ｒｉ＝−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＴＢＤＰＳ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（Ｍｅ）２−であり、ｎ＝０または１である、Ｂ−１１およびＢ−５ｃなどの化合物は、スキーム８ａに従って調製することができる。
【０１４７】
【化１６】
0006378761.tif 000017
【０１４８】
Ｂ−８は、臭化（４−（メチルチオ）フェニル）マグネシウムなどの適切なグリニャール試薬と反応させると、Ｂ−９を得ることができる。Ｂ−９のＢｏｃ基の脱保護は、ジオキサン中のＨＣｌなどの適切な酸および溶媒で処理することにより行うことができる。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４などの試薬を使用する、その後の脱水により、対応する環式イミンＢ−１０を得ることができる。あるいは、Ｂ−１０は、２，６−ルチジンの存在下でＢ−９をＴＭＳＯＴｆにより処理することによって、直接得ることができる。次に、Ｂ−１０は、ＮａＢＨ４などの試薬を使用して還元すると、Ｂ−５ｃを得ることができる。
【０１４９】
次に、Ｂ−５ｃなどの化合物は、Ｒｉ＝−ＣＨ（ＯＴＢＤＰＳ）−である場合、以下の通り、対応するアルコール（Ｒｉ＝−ＣＨ（ＯＨ）−である場合、Ｂ−１１）に変換することができる：ＢｏｃまたはＣｂｚなどの適切な基による窒素の保護、求核性フッ化物陰イオンによる処理による、好ましくはＴＨＦ中のＴＢＡＦの使用による、またはＭｅＯＨ中のＨＣｌによる加水分解によるＴＢＤＰＳ基の脱保護、次に、スキーム６において記載されている方法（例えば、Ｂ−４ａからＢ−５ａ）により、アミンを遊離させる。
【０１５０】
あるいは、Ｒｊ＝ＯＴＢＤＰＳまたはＯＲｇである、Ｂ−１１ｂおよびＢ−５ｄなどの化合物は、スキーム８ｂに従って調製することができる。
【０１５１】
【化１７】
0006378761.tif 000018
【０１５２】
Ｂ−８ｂ（Ｒｊ＝ＣＨ（ＯＴＢＤＰＳ）である場合）は、臭化（４−シアノフェニル）マグネシウムなどの適切なグリニャール試薬と反応させると、Ｂ−９ｂを得ることができる。Ｂ−９ｂのＢｏｃ基の脱保護、その後のイミン形成は、２，６−ルチジンの存在下、ＴＭＳＯＴｆで処理することにより行われ、Ｂ−５ｄ（Ｒｊ＝ＯＴＢＤＰＳ）を得ることができ、次に、これをＢ−１１ｂに変換することができる。次に、Ｂ−１１ｂ（Ｒｊ＝ＯＴＢＤＰＳの場合）は、スキーム６に記載されている標準法によりＢ−５ｄ（Ｒｊ＝ＯＨまたはＯＲｃである）に変換することができる。
【０１５３】
Ｂ−４ａまたはＢ−１１などの化合物は、スキーム９に示されている対応するジアステレオマーに変換することができる。留意すべきことは、スキーム９に示されている相対立体化学は、例示目的しか意図しておらず、特定の絶対配置を指定するものではない。通常、反応は、一般に、１つのジアステレオマーがもう一方よりも過剰な、ジアステレオマー混合物をもたらす。
【０１５４】
【化１８】
0006378761.tif 000019
【０１５５】
Ｂ−４ａまたはＢ−１１のヒドロキシの立体化学の反転は、適切な溶媒中、好ましくはＴＨＦ中、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ型反応下、安息香酸などのカルボン酸と反応させることにより行われ、Ｂ−１３を得ることができる。その後のメタノール中、Ｋ２ＣＯ３などの条件を使用するケン化により、Ｂ−１４を得ることができる。次に、Ｂ−１４は、Ｂ−１５に、次にスキーム６に記載の方法と同様の方法（例えば、Ｂ−４ａからＢ−５ａ）を使用して、アミンＢ−５ｅに変換することができる。
【０１５６】
Ｒｆ−２がＣＯＯ−アルキルであり、Ｒｉ−２が−ＣＨ（ＯＲｇ）−または−Ｃ（Ｍｅ）２−であるＢ−５ｆなどの化合物は、スキーム１０に従って、調製することができる。
【０１５７】
【化１９】
0006378761.tif 000020
【０１５８】
Ｂ−４ａ、Ｂ−４ｂ、Ｂ−１１またはＢ−１５は、Ｒｆ＝ＣＮである場合、適切な溶媒中、好ましくはｉＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物中、８０℃〜１１０℃の間の温度で、水酸化物源、好ましくは水酸化バリウムを使用することにより、ニトリルの加水分解を受けることができる。次に、その後の酸を、トルエン／メタノールの溶媒混合物中、トリメチルシリルジアゾメタンなどの試薬を使用して（Ｒｆ−２＝ＣＯ２Ｍｅ）、またはメタノール性ＨＣｌなどの酸を含む無水アルコール溶媒での処理により、対応するアルキルエステルＢ−４ｃに変換することができる。あるいは、Ｂ−４ｂ、Ｂ−１１またはＢ−１５は、Ｒｆ＝ＣｌまたはＢｒである場合、メタノールなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基、および（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）ＰｄＣｌ２などの適切な配位子を有するパラジウム触媒の存在下、一酸化炭素を使用するカルボニル化により、それぞれＢ−４ｃに変換することができる。Ｂ−４ｃの脱保護は、スキーム６に記載されている方法を適用することにより行われ、Ｂ−５ｆを得ることができる。
【０１５９】
Ｒｋ＝アルキルである、Ｂ−５ｇなどの化合物は、スキーム１１に従って調製することができる。
【０１６０】
【化２０】
0006378761.tif 000021
【０１６１】
タイプＢ−１６ａ（Ｘｂ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩである場合）の化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ型反応条件を利用する、適切に置換されている有機ボロネート（Ｂ−１７ａ）と反応させると、Ｂ−１８を得ることができる。あるいは、Ｂ−１８は、Ｓｔｉｌｌｅ型カップリング法により、化合物タイプＢ−１６ｂおよびＢ−１７ｂから調製することができる。Ｂ−１８のピリジン環の還元は、メタノールなどの適切な溶媒中、ＨＣｌなどの酸の存在下で、水素雰囲気下、ＰｔＯ２などの触媒により処理することによって行われ、ピペリジンＢ−５ｇを得ることができる。
【０１６２】
Ｂ−５ｈなどの化合物は、スキーム１２に図示されている経路により調製することができ、スキーム中、Ｒｍ−１およびＲｍ−２は、水素またはアルキルから独立して選択される。
【０１６３】
【化２１】
0006378761.tif 000022
【０１６４】
Ｂ−１９などの化合物のスルホニル化は、Ｒｆ＝Ｈ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦの場合、クロロスルホン酸などの試薬を使用することにより行われ、Ｂ−２０を得ることができ、続いて、これは、アンモニアまたはメチルアミンなどの広範囲の一級アミン（Ｒｍ−１−ＮＨ２）および二級アミン（Ｒｍ−１Ｒｍ−２−ＮＨ）により処理すると、Ｂ−５ｈを得ることができる。
【０１６５】
Ｒｎ＝−Ｒｆ、Ｒｆ−２または−ＳＯ２ＮＲｍ−１Ｒｍ−２、ならびにＱ＝Ｒｉ、Ｒｉ−２またはＯであり、ＲｂおよびＲｃが、それぞれ独立した基であるＣ−２などの化合物は、スキーム１３に概略されている通り、調製することができる。
【０１６６】
【化２２】
0006378761.tif 000023
【０１６７】
Ａ−５、Ａ−１０、Ａ−１４、Ａ−１８またはＡ−２５などのインドールアルデヒドは、メタノール／ＴＨＦの混合物中、ＮａＢＨ４などの適切な溶媒中、ヒドリド供与試薬により還元すると、Ｃ−１ａを得ることができる。続いて、得られたヒドロキシの塩化物Ｃ−１ｂへの変換は、塩化メタンスルホニルおよびＥｔ３Ｎで処理することにより、または塩化（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムと直接反応させることにより行うことができる。Ｃ−１ｂは、ＤＭＳＯなどの溶媒中、０℃〜１００℃の範囲の温度で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、Ｂ−５ａ、Ｂ−５ｂ、Ｂ−５ｃ、Ｂ−５ｄ、Ｂ−５ｅ、Ｂ−５ｆ、Ｂ−５ｇ、Ｂ−５ｈなどの環式アミン、または４−（モルホリン−３−イル）安息香酸エステルなどの市販の環式アミンと反応させると、Ｃ−２を得ることができる。あるいは、アルデヒドＡ−５、Ａ−１０、Ａ−１４、Ａ−１８またはＡ−２５は、還元アルキル化条件、例えば、ＤＣＥ中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる処理を使用して、上記の環式アミンとカップリングするとＣ−２を得ることができる。
【０１６８】
Ｒｏ＝Ｒｎ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＨであるＤ−１などの化合物は、スキーム１４に従って調製することができる。
【０１６９】
【化２３】
0006378761.tif 000024
【０１７０】
化合物Ｃ−２中のＰＧ（ＰＧ＝ＴｓまたはＢｏｃ）の脱保護は、エタノールなどの適切な溶媒中、８０〜１２０℃の範囲の温度で、マイクロ波照射下、ＫＯＨなどの塩基で処理することにより行われ、Ｄ−１を得ることができる。Ｃ−２からのＰＧの脱保護は、Ｒｏ＝ＣＮの場合、ニトリルの反応が併発し、Ｒｏ＝−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ２であるＤ−１も得られる恐れがある。あるいは、Ｃ−２（ＰＧ＝Ｂｏｃである）からＤ−１への変換は、ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏの混合物などの適切な溶媒系中、室温〜１００℃の範囲の温度で、ＫＯＨまたはＬｉＯＨなどの水酸化物源により処理することによって行うことができる。さらに、Ｃ−２は、ＰＧ＝Ｂｏｃである場合、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、好ましくは０℃の温度で、ＴＦＡなどの適切な酸により処理すると、Ｄ−１を得ることができる。
【０１７１】
Ｒｐ＝ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＲｍ−１Ｒｍ−２またはテトラゾールである、Ｄ−１ｂなどの化合物は、スキーム１５に従って調製することができる。
【０１７２】
【化２４】
0006378761.tif 000025
【０１７３】
Ｄ−１は、Ｒｏ＝ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＮである場合、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、０〜５０℃の間の温度で、ＬｉＡｌＨ４などの還元試薬を使用してさらに合成が行われると、Ｄ１−ｂ（Ｒｐ＝ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２）を得ることができる。あるいは、Ｄ−１は、Ｒｏ＝ＣＯＯＨである場合、当業者に周知のアミド結合形成条件を使用することにより、メチルアミンなどの広範な一級および二級アミン（ＨＮＲｍ−１Ｒｍ−２）、またはメタンスルホンアミドなどのスルホンアミドとカップリングすることによって、タイプＤ−１ｂのアミドを得ることもできる。さらに、Ｄ−１は、Ｒｏ＝ＣＮの場合、クロロベンゼンなどの適切な溶媒中、１００℃〜１５０℃の間の高温で、トリエチルアミン塩酸塩などの触媒の存在下、アジ化ナトリウムなどのアジド含有試薬で処理することによって、Ｄ−１ｂ（Ｒｐ＝テトラゾール）に変換することができる。
【０１７４】
本発明はさらに、その任意の段階で得られる中間体生成物が出発原料として使用され、かつその残りの工程が実施される、もしくはその出発原料がその反応条件下で、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成される、またはその反応構成成分がそれらの塩もしくは光学的に純粋な原料の形態で使用される、本発明の方法の任意の変形を含む。
【０１７５】
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に公知の方法によって互いに変換することもできる。互変異性形態のすべても、包含されることが意図される。
【０１７６】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、本組成物は、本明細書に記載されているものなどの、少なくとも２種の薬学的に許容される担体を含む。本発明の目的では、特に指定されない限り、溶媒和物および水和物は一般に組成物と見なされる。好ましくは、薬学的に許容される担体は無菌である。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（非限定的に、溶液剤、懸濁剤または乳剤を含む）で作製することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作を施すことができ、かつ／または従来の不活性な賦形剤、滑沢剤、または緩衝化剤、ならびにアジュバント（保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤など）を含有することができる。
【０１７７】
通常、本医薬組成物は、
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、また錠剤のための、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
の１種以上と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１７８】
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのどちらかがなされてもよい。
【０１７９】
経口投与のための適切な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で、有効量の本発明の化合物が含まれる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知のいずれの方法によっても調製され、このような組成物は、薬学的に品位があり、かつ口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の作用剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合されている活性成分を含有してもよい。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）である。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知技法によりコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水性もしくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【０１８０】
ある種の注射可能な組成物は、水性等張性溶液剤または懸濁剤であり、坐剤は、有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、ならびに／あるいは保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤などのアジュバントを含有してもよい。さらに、組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０１８１】
経皮施用のための適切な組成物は、適切な担体と一緒に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、ホストの皮膚の通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮用装具は、裏当て部材、任意に担体と一緒に化合物を含有するリザーバー、任意に長期間にわたって制御される所定の速度でホストの皮膚の化合物を送達するための速度制御バリヤー、および皮膚に装具を固定する手段を含む帯具の形態にある。
【０１８２】
例えば、皮膚および眼への局所施用のために適した組成物には、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えば、エアゾール剤による送達のための噴霧可能製剤などが含まれる。こうした局所送達系は、皮膚施用、例えば皮膚がんの処置のため、例えば日焼け止めクリーム剤、ローション剤、スプレー剤などの予防的使用に特に好適であろう。したがって、局所送達系は、当分野で周知の化粧用製剤を含めた、局所に使用するのに特に適している。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
【０１８３】
本明細書で使用される場合、局所施用はまた、吸入または鼻腔内施用にも関することができる。それらは、ドライパウダー吸入器から乾燥散剤（単独で、混合物（例えばラクトースとの乾燥ブレンド）として、または例えばリン脂質との混合構成成分粒子として）の形態で、または適切な噴射剤の使用の有無にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物（presentation）の形態で都合よく送達することができる。
【０１８４】
局所投与用の、眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液剤、懸濁剤なども、本発明の範囲内にあるものとして考えられる。
【０１８５】
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進する恐れがあるので、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
【０１８６】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および貯蔵されてもよい。したがって、無水組成物は、適切な製剤キットに同封され得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
【０１８７】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種以上の作用剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と称される、このような作用剤には、以下に限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが含まれる。
【０１８８】
予防的および治療的使用
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態にある式Ｉの化合物は、例えば、次の項目で提供されるインビトロおよびインビボ試験で示される通り、価値のある薬理学的特性、例えば、因子Ｂモジュレート特性、補体経路モジュレート特性、および補体代替経路特性のモジュレートを示し、したがって、治療に適用される。
【０１８９】
本発明は、補体の活性向上に伴う疾患または障害を処置する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、方法を提供する。ある種の態様では、補体経路のＣ３増幅ループの活性向上に伴う、疾患の処置のための方法が提供される。ある種の実施形態では、補体媒介性疾患を処置するか、または予防する方法であって、この補体活性化が、抗体−抗原相互作用により、自己免疫疾患の構成要素により、または虚血障害により誘発される、方法が提供される。
【０１９０】
特定の実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置するか、または予防する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、方法を提供する。ある種の実施形態では、現在のところ無症状ではあるが、症候性の黄斑変性関連障害を発症するリスクのある患者が、本発明の化合物による投与に好適である。ＡＭＤを処置するかまたは予防する方法には、以下に限定されないが、眼球のドルーゼンの形成、眼または眼組織の炎症、光受容体細胞の喪失、視覚喪失（視力または視野の喪失を含む）、血管新生（ＣＮＶを含む）、網膜剥離、光受容体の変性、ＲＰＥ変性、網膜の変性、脈絡網膜の変性、錐体変性、網膜の機能異常、網膜の光曝露への応答障害、ブルッフ膜の障害、および／またはＲＰＥ機能の喪失から選択される、１つ以上のＡＭＤの症状または特徴を処置または予防する方法が含まれる。
【０１９１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＡＭＤの発生の予防、血管新生型ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む、早期ＡＭＤの進行型ＡＭＤへの進行の予防、地図状萎縮の進行の減速および／または予防、ＡＭＤ由来の黄斑浮腫もしくは他の状態（糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、または手術後外傷もしくは非手術外傷など）の処置または予防、ＡＭＤ由来の視覚喪失の予防または低減、ならびに既存の早期または進行性ＡＭＤによる視覚喪失の改善のために使用することができる。本化合物はまた、血管新生型ＡＭＤ患者の処置のため、または血管新生型ＡＭＤの予防のための、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することもできる。本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、および網膜静脈閉塞症から選択される方法を提供する。
【０１９２】
一部の実施形態では、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することによる、方法を提供する。公知の補体関連疾患または障害の例には、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、火傷または凍傷を含む熱損傷、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、および神経再生が含まれる。さらに、他の公知の補体関連疾患は、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患（fibrogenic dust diseases）、不活性粉塵および鉱物（例えば、シリコン、炭塵、ベリリウム、およびアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学損傷（刺激性ガスおよび化学品、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、および塩酸によるもの）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎（ベーチェット病および他のサブタイプのブドウ膜炎を含む）、抗リン脂質症候群などの肺疾患および障害である。
【０１９３】
特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害が、喘息、関節炎（例えば、関節リウマチ）、自己免疫性心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、バラクワ−シモンズ症候群、血液透析、ａｎｃａ脈管炎、クリオグロブリン血症、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患（アルツハイマー病および他の神経変性状態）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、デンスデポジット病、水疱形成性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天疱瘡、および表皮水泡症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ  ＩＩである、方法を提供する。
【０１９４】
特定の実施形態では、本発明は、糸球体腎炎を処置する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。糸球体腎炎の症状には、以下に限定されないが、タンパク尿、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）の低下、高窒素血症を含む血漿電解質変化（尿毒症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ）および塩分貯留（高血圧症および浮腫に至る水分貯蔵となる）、血尿および異常尿沈渣（赤血球円柱を含む）、低アルブミン血症、高脂血症、および脂肪尿が含まれる。特定の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、Ｓｏｌｉｒｉｓなどの補体Ｃ５阻害剤またはＣ５変換酵素阻害剤の共投与を伴うかまたは伴わない、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。
【０１９５】
特定の実施形態では、本発明は、体外循環に伴う、免疫系および／または止血系の機能異常を低減する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者の血管から導管に循環させること、および患者の血管に戻すことを含む、任意の手順で使用することができ、この導管は、補体活性化、血小板活性化、白血球活性化、または血小板−白血球接着の少なくとも１つを引き起こすことが可能な物質を含む、管腔表面を有する。こうした手順には、以下に限定されないが、ＥＣＣのすべての形態、および人工もしくは他人の臓器、組織、または血管を患者の血液循環に導入することを含む手順が含まれる。より詳細には、こうした手順には、以下に限定されないが、腎臓、肝臓、肺、または心臓の移植手順、および膵島細胞の移植手順を含む、移植手順が含まれる。
【０１９６】
他の実施形態では、本発明の化合物は、肥満および他の代謝障害を含む、脂肪酸代謝に伴う疾患および障害の処置に使用するのに適している。
【０１９７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血液採取およびサンプリングにおいて使用される、血液用アンプル、診断用キット、および他の器具に使用することができる。こうした診断用キットにおける本発明の化合物の使用により、血液のサンプリングに関連する補体経路の生体外活性化が阻害され得る。
【０１９８】
本発明の医薬組成物または組合せ物は、約５０〜７０ｋｇの対象について約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量にすることができる。化合物、その医薬組成物、またはそれらの組合せ物の治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個人状態、処置される障害または疾患またはそれらの重症度に依存する。当業の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、処置または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１９９】
上に記載した投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはそれらの摘出臓器、組織および調製物を用いて、インビトロおよびインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態においてインビトロで、および例えば、懸濁液としてまたは水溶液で、経腸的に、非経口的に、有利には静脈内のいずれかでインビボで施用することができる。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の範囲とすることができる。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲とすることができる。
【０２００】
本発明による化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボ法によって評価することができる。
【０２０１】
本発明の化合物は、１種以上の他の治療剤と同時に、またはその前またはその後に投与することができる。本発明の化合物は、同じ、または異なる投与経路によって別個に、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
【０２０２】
一実施形態では、本発明は、治療における同時、別個または逐次使用のための組合せ調製物として、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態では、治療とは、代替補体経路により媒介される疾患または状態の処置のことである。組合せ調製物として提供される製品には、式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または別個の形態、例えばキットの形態にある式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を含む組成物が含まれる。
【０２０３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意に、本医薬組成物は、上に記載されている通りの、薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
【０２０４】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットであって、その少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物を含有する、キットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割瓶、または分割ホイルパケットなどの、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に一般に使用されている、ブリスターパックである。
【０２０５】
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口および非経口）を投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに漸増するために使用されてもよい。服薬遵守を補助するために、本発明のキットは、通常、投与のための指示書を含む。
【０２０６】
本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者により製造および／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下）、（ｉｉｉ）患者自身において（例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に）併用療法に一緒にされてもよい。
【０２０７】
したがって、本発明は、補体代替経路により媒介される疾患または状態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬が別の治療剤と一緒に投与するために調製される使用を提供する。本発明はまた、補体代替経路によって媒介される疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用であって、医薬が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される使用を提供する。
【０２０８】
本発明はまた、補体代替経路によって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が別の治療剤と一緒に投与するために調製される、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、その他の治療剤を式（Ｉ）の化合物と一緒に投与するために調製される、別の治療剤を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が別の治療剤と一緒に投与される、式（Ｉ）の化合物も提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、その他の治療剤を式（Ｉ）の化合物と一緒に投与する、別の治療剤も提供する。
【０２０９】
本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を処置するための、式（Ｉ）の化合物の使用であって、患者が別の治療剤により事前に（例えば、２４時間以内に）処置されている、使用を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を処置するための、別の治療剤の使用であって、患者が式（Ｉ）の化合物により事前に（例えば、２４時間以内に）処置されている、使用を提供する。
【０２１０】
本医薬組成物は、単独で、あるいは組織修復および再生、ならびに／または炎症を阻害することができる分子を含め、網膜接着、または損傷した網膜組織に対して有益な作用を有することが知られている他の分子と組み合わせて投与することができる。有用な補因子の例には、補体阻害剤（因子Ｄ、Ｃ５ａ受容体、およびＣ５、Ｃ３、プロペリジン（properidin）、因子Ｈに対する抗体またはＦａｂなどの阻害剤）、抗ＶＥＧＦ剤（ＶＥＧＦに対する抗体またはＦＡＢ、例えばＬｕｃｅｎｔｉｓまたはＡｖａｓｔｉｎなど）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、アクソキン（ＣＮＴＦの突然変異タンパク質）、白血病阻止因子（ＬＩＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４（ＮＴ−４）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様成長因子ＩＩ、プロスタグランジンＥ２、３０ｋＤ生存因子、タウリン、およびビタミンＡが含まれる。他の有用な補因子には、防腐剤、抗生剤、抗ウイルス剤および抗真菌剤、ならびに鎮痛剤および麻酔剤を含む、症状軽減補因子が含まれる。本発明の化合物による併用処置に適した薬剤には、当技術分野に公知の、補体成分の活性をモジュレートすることができる薬剤が含まれる。
【０２１１】
併用療法のレジメンは、追加的であってもよく、またはそのレジメンは、相乗的な結果（例えば、補体経路活性は、２種の薬剤の組合せ使用について予期されるよりも低下する）を生じ得る。一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と抗ＶＥＧＦ剤などの抗血管新生剤（ルセンティス、アバスチン、およびＶＥＧＦ−Ｒ２阻害剤（パゾパニブ、ステント、イニファニブ、およびＷＯ２０１０／０６６６８４に開示されているＶＥＧＦ−Ｒ２阻害剤を含む））、または光線力学療法（ベルテポルフィンなど）とによる、ＡＭＤまたは上記の別の補体関連眼疾患を予防および／または処置するための併用療法を提供する。
【０２１２】
一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物とＢ細胞またはＴ細胞モジュレート剤（例えば、シクロスポリンまたはそのアナログ、ラパマイシン、ＲＡＤ００１、またはそれらのアナログなど）とによる、上記の自己免疫疾患を予防および／または処置するための併用療法を提供する。特に、多発性硬化症に関すると、治療には、本発明の化合物と、フィンゴリモド、クラドリビン、タイサルビ（tysarbi）、ラキニモド、レビフ、アボネックスなどから選択される第２のＭＳ剤との組合せが含まれ得る。
【０２１３】
一実施形態では、本発明は、対象における補体代替経路の活性をモジュレートする方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。本発明はさらに、対象における因子Ｂの活性をモジュレートすることによる、補体代替経路の活性をモジュレートする方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０２１４】
一実施形態では、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの任意の下位式の定義による化合物を提供する。
【０２１５】
一実施形態では、本発明は、対象において、補体活性化により媒介される障害または疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの任意の下位式の定義による化合物の使用を提供する。特に、本発明は、補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの任意の下位式の定義による化合物の使用を提供する。
【０２１６】
一実施形態では、本発明は、対象において補体系の活性化を特徴とする障害または疾患を処置するための医薬製造における、より詳細には、対象において補体代替経路の過剰な活性化を特徴とする、疾患または障害を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの下位式の定義による化合物の使用を提供する。
【０２１７】
一実施形態では、本発明は、対象において補体系の活性化を特徴とする障害または疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの下位式の定義による化合物の使用を提供する。より詳細には、本発明は、補体代替経路または代替経路のＣ３増幅ループの過剰な活性化を特徴とする、疾患または障害の処置における、本明細書において提供されている化合物の使用を提供する。ある種の実施形態では、本使用は、網膜疾患（加齢黄斑変性など）から選択される疾患または障害の処置におけるものである。
【０２１８】
本発明は、補体活性の向上に伴う疾患または障害を処置するための本発明の化合物の使用であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、使用を提供する。ある種の態様では、補体経路のＣ３増幅ループの活性向上に伴う、疾患の処置のための使用が提供される。ある種の実施形態では、補体媒介性疾患の処置、または予防の使用であって、この補体活性化が、抗体−抗原相互作用により、自己免疫疾患の構成要素により、または虚血障害により誘発される、使用が提供される。
【０２１９】
特定の実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置する、または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態では、現在のところ無症状ではあるが、症候性の黄斑変性関連障害を発症するリスクのある患者が、本発明の化合物による投与に好適である。ＡＭＤの処置または予防における使用には、以下に限定されないが、眼球のドルーゼンの形成、眼または眼組織の炎症、光受容体細胞の喪失、視覚喪失（視力または視野の喪失を含む）、血管新生（ＣＮＶを含む）、網膜剥離、光受容体の変性、ＲＰＥ変性、網膜の変性、脈絡網膜の変性、錐体変性、網膜の機能異常、網膜の光曝露への応答障害、ブルッフ膜の障害、および／またはＲＰＥ機能の喪失から選択される、１つ以上のＡＭＤの症状または特徴の処置または予防における使用が含まれる。
【０２２０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＡＭＤの発生の予防、血管新生型ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む、早期ＡＭＤの進行型ＡＭＤへの進行の予防、地図状萎縮の進行の減速および／または予防、ＡＭＤ由来の黄斑浮腫もしくは他の状態（糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、または手術後外傷もしくは非手術外傷など）の処置または予防、ＡＭＤ由来の視覚喪失の予防または低減、ならびに既存の早期または進行性ＡＭＤによる視覚喪失の改善のために使用することができる。本化合物はまた、血管新生型ＡＭＤ患者の処置のため、または血管新生型ＡＭＤの予防のため、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することもできる。本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、および網膜静脈閉塞症から選択される方法を提供する。
【０２２１】
一部の実施形態では、本発明は、補体関連疾患または障害を処置するための使用を提供する。公知の補体関連疾患または障害の例には、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、火傷または凍傷を含む熱損傷、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、および神経再生が含まれる。さらに、他の公知の補体関連疾患は、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、不活性粉塵および鉱物（例えば、シリコン、炭塵、ベリリウム、およびアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学損傷（刺激性ガスおよび化学品、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、および塩酸によるもの）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎（ベーチェット病および他のサブタイプのブドウ膜炎を含む）、抗リン脂質症候群などの肺疾患および障害である。
【０２２２】
特定の実施形態では、本発明は、補体関連疾患または障害を処置するための本発明の化合物の使用であって、前記疾患または障害が、喘息、関節炎（例えば、関節リウマチ）、自己免疫性心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、バラクワ−シモンズ症候群、血液透析、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患（アルツハイマー病および他の神経変性状態など）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、水疱形成性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天疱瘡、および表皮水泡症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ  ＩＩである、使用を提供する。
【０２２３】
特定の実施形態では、本発明は、糸球体腎炎を処置するための本発明の化合物の使用を提供する。糸球体腎炎の症状には、以下に限定されないが、タンパク尿、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）の低下、高窒素血症を含む血漿電解質変化（尿毒症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ）および塩分貯留（高血圧症および浮腫に至る水分貯蔵となる）、血尿および異常尿沈渣（赤血球円柱を含む）、低アルブミン血症、高脂血症、および脂肪尿が含まれる。特定の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、Ｓｏｌｉｒｉｓなどの補体Ｃ５阻害剤またはＣ５変換酵素阻害剤の共投与を伴うかまたは伴わない、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。
【０２２４】
特定の実施形態では、本発明は、体外循環に伴う、免疫系および／または止血系の機能異常を低減するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者の血管から導管に循環させること、および患者の血管に戻すことを含む、任意の手順で使用することができ、この導管は、補体活性化、血小板活性化、白血球活性化、または血小板−白血球接着の少なくとも１つを引き起こすことが可能な物質を含む、管腔表面を有する。こうした手順には、以下に限定されないが、ＥＣＣのすべての形態、および人工もしくは他人の臓器、組織、または血管を患者の血液循環に導入することを含む手順が含まれる。より詳細には、こうした手順には、以下に限定されないが、腎臓、肝臓、肺、または心臓の移植手順、および膵島細胞の移植手順を含む、移植手順が含まれる。
【０２２５】
本発明の一実施形態は、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、（−）−（Ｓ）−４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸である。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部、ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２２６】
本発明の一実施形態は、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、（−）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−プロポキシピペリジン−２−イル）安息香酸である。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２２７】
本発明の一実施形態は、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、（＋）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸である。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２２８】
本発明の一実施形態は、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、（−）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸である。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２２９】
本発明の一実施形態は、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、（−）−５−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ピコリン酸である。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２３０】
本発明の一実施形態は、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、（−）−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−イル）安息香酸である。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２３１】
本発明の一実施形態は、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、４−（（２Ｓ，４Ｓ）−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸（（＋）ＴＦＡ塩として）である。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２３２】
本発明の一実施形態は、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、（−）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸である。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２３３】
本発明の一実施形態は、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸（（＋）ＴＦＡ塩として）である。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２３４】
本発明の一実施形態は、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、（−）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸である。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２３５】
本発明の一実施形態は、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、（＋）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸である。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２３６】
以下の実施例は、本発明を例示することが意図されており、その限定であると解釈されるべきではない。温度は、摂氏度（℃）で表される。特に断りのない限り、溶媒蒸発はすべて、減圧下、通常、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光分析特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用されている略語は、当技術分野において従来的なものである。
【０２３７】
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第４版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例で示されている通り、当業者に公知の有機合成法により製造することができる。
【０２３８】
とりわけ、以下のインビトロ試験を使用することができる。
【０２３９】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を表しているが、その範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つ。
略語
９−ＢＢＮ  ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ａｃ  アセチル
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＰＣＩ  大気圧化学イオン化
ａｐｐ  観測値
ａｑ．  水性
ａｔｍ  気圧
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ  三級ブチルオキシカルボキシ
ｂｒ．  広幅
Ｂｕ  ブチル
ＢｕＯＨ  ブタノール
Ｂｚ  ベンゾイル
ｃａｌｃｄ．  計算値
Ｃｂｚ  カルボキシベンジル
ｄ  二重線
ｄｄ  二重二重線
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４，４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｐｐｐ  １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＥＤＣ−ＨＣｌ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｇ  グラム
ｈ、ｈｒ  時間
ＨＡＴＵ  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＣ  ＨＰＬＣ条件
ＨＦＩＰ  １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ、ｉＰｒＯＨ  ２−プロパノール
ＩＲ  赤外分光法
Ｌ  リットル
Ｍ  モル濃度
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍ  多重線
Ｍｅ  メチル
ＭｅＩ  ヨードメタン
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｇ  ミリグラム
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ＭＳ  質量分析法
Ｍｓ  メタンスルホニル
ｍ／ｚ  質量対電荷比
Ｎ  ノルマル
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ  炭素担持パラジウム
Ｐｈ  フェニル
ｐｐｍ  百万分率
ｒａｃ  ラセミ
ｒｅｌ  相対立体化学情報（例えば、トランスまたはシス）であって、付随の立体化学情報の絶対立体化学を意味するものではない。
ｒ．ｔ．  室温
ＲＰ−  逆相
ｓ  一重線
ｓａｔｄ．  飽和した
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＯ３．Ｐｙ、ＳＯ３−Ｐｙ  三酸化硫黄ピリジン錯体
ｔ  三重線
ＴＢＡＦ  フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＤＰＳＣｌ、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ  塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ｔｅｒｔ−  三級
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ  ２，２，２−トリフルオロエタノール
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＳ  トリメチルシリル
ＴＭＳＯＴｆ  トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
ＴＭＳＰ  ３−トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−２，２，３，３−ｄ４
ｔｒ  保持時間
トリス  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
Ｔｓ  ｐ−トルエンスルホニル
ＴｓＯＨ  ｐ−トルエンスルホン酸
ｖ／ｖ  体積／体積
ｗ／ｖ  重量／体積
【０２４０】
以下の実施例は、本発明を例示することが意図されており、それに対する限定であると解釈すべきではない。特に明記しない限り、以下に記載されている実施例の化合物の１つ以上の互変異性形態は、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、かつ／または単離することができる。以下に記載されている実施例の化合物のすべての互変異性形態が開示されていると考えるべきである。温度は、摂氏度で与えられている。特に断りのない限り、溶媒蒸発はすべて、減圧下、好ましくは、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光分析特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用されている略語は、当技術分野において従来的なものである。
【０２４１】
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第４版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例で示されている通り、当業者に公知の有機合成法により製造することができる。
【０２４２】
特に明記されていない限り、反応はすべて窒素下またはアルゴン下で実施される。旋光度は、ナトリウムランプのＤ線を使用して、ＭｅＯＨ中で測定した。
【０２４３】
プロトンＮＭＲ（１Ｈ  ＮＭＲ）は、重水素化溶媒中で行う。本明細書で開示されているある種の化合物では、１個以上の１Ｈシフトが、残存プロテオ（proteo）溶媒シグナルと重なる。これらのシグナルは、以下に提示されている実験では報告していない。
【０２４４】
本発明の化合物が、１つ以上の臭素原子を含有している場合、質量分光法データに関して複数の親イオン質量が報告されている。臭素は、７９Ｂｒ：８１Ｂｒのほぼ１：１のモル比として存在している。したがって、１個の臭素原子を有する化合物は、２ａｍｕの差異を有する２つの親質量イオンを示すことになろう。
【０２４５】
ＲＰ−ＨＰＬＣに関すると、以下の調製方法を使用した。
ＨＣ−Ａ：
−  固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×１００ｍｍ
−  移動相：グラジエント、０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリル
ＨＣ−Ｂ
−  固定相：Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ  １００×３０ｍｍ
−  移動相：グラジエント、０．１％（２８％水酸化アンモニウム）を含む水／アセトニトリル
【０２４６】
絶対立体化学および／または旋光度は、適用可能な場合、本発明の実施形態について、提示されている。本発明は、本明細書において提示されている化合物の立体化学形態のすべてを企図する。絶対立体化学が提示されている場合、その判定はＸ線回折により行い、かつ／または化学的相関および／もしくは少なくとも１個の不斉中心は、購入した市販の光学的に純粋な（＞１５：１ｅｒ）出発原料に由来した。一部の例では、化合物は２個以上の不斉中心を含有する。これらの化合物の相対的な立体化学は、ＮＭＲ検討および／またはＸ線回折により判定した。これらの場合、化合物は、接頭語「ｒｅｌ」、その後のＲ／Ｓ命名法により特定される。留意すべきことは、「ｒｅｌ」が使用される場合、Ｒ／Ｓだけが相対立体化学情報（例えば、トランスまたはシス）を提示し、絶対立体化学を意味するものではない。一部の例では、ジアステレオマー対の相対的な立体化学は決定されておらず、したがって、個々のジアステレオマーは、詳述されているＨＰＬＣ条件下での保持時間、および「ジアステレオマー１」もしくは「ジアステレオマー２」、または異性体がたった１種しか単離されないおよび／または入手されない場合、「単一ジアステレオマー」という別名によって特定する。
【０２４７】
中間体を含む、ラセミ試料の場合、鏡像異性体は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより分離され、キラル固定相を使用するＨＰＬＣ保持時間、および「鏡像異性体−１」もしくは「鏡像異性体−２」という別名、および／または偏光回転のデータが入手できる場合、偏光の回転を指す、「＋」もしくは「−」という特異的な符号のいずれかにより特定／区別される。
【０２４８】
ラセミ体である個々のジアステレオマーが、特定されているが、相対立体化学が決定されていない場合、これらの化合物は、「ジアステレオマー１」もしくは「ジアステレオマー２」、または異性体がたった１種しか単離されないおよび／または入手されない場合、「単一ジアステレオマー」という別名と共に、符号「（±）」により特定される。
【０２４９】
定量的な比旋光度が入手できるが、相対立体化学が決定されていない場合、個々のジアステレオマーは、「ジアステレオマー１」もしくは「ジアステレオマー２」、または異性体がたった１種しか単離されないおよび／または入手されない場合、「単一ジアステレオマー」という名称と共に、「＋」または「−」として特定される。
【０２５０】
実施例が最終精製手順の間に、このまま酸性官能基を有する一部の例では、試料は、遊離酸と、表題化合物のカリウムおよび／またはリチウム塩と一緒になった未確定の混合物を含有し得る。存在している塩の量のわずかの変化が、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおける一部のピークに関して観察されるケミカルシフトまたは強度を変動させ得る。
【０２５１】
中間体１−１：
中間体１−１−Ａ；５，７−ジメチル−４−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０２５２】
【化２５】
0006378761.tif 000026
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５，７−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（ＣＡＳ；１１９０３１４−３５−２、１０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３．２ｇ、鉱油中６０％、７９ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加し、次いで混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却した。赤色懸濁液にＴｓＣｌ（１５．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を室温で２２時間撹拌した。この時点で、反応物を半飽和ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。混合物をＨ２Ｏで希釈し、次いで混合物全体を室温で１時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集した。得られた褐色固体を、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨおよびヘプタンで逐次洗浄した。固体を乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
中間体１−１−Ｂ；５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−アミン
【０２５４】
【化２６】
0006378761.tif 000027
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中の５，７−ジメチル−４−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール、すなわち中間体１−１−Ａ（１７ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（１６．１ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を０℃まで冷却した。懸濁液にＡｃＯＨ（３０ｍＬ）を３０分間かけて滴下添加し、次いで混合物を０℃で０．５時間撹拌した。フラスコを氷浴から取り出し、混合物を室温で１８．５時間撹拌したまま放置した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）／５％ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃの混合物に注ぎ入れ、次いで塩基性混合物を０．５時間激しく撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液の濃縮により、表題化合物が得られ、さらなる精製を必要とせずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
中間体１−１−Ｃ；４−ヨード−５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０２５６】
【化２７】
0006378761.tif 000028
Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−アミン、すなわち中間体１−１−Ｂ（７．７０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃ＨＣｌ水溶液（４．３ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を０℃で撹拌した。懸濁液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を５℃未満に保ちながら１５分間かけて滴下添加した。添加が完了したら、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＫＩ（１２．２ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて滴下添加し、次いで混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を半飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、次いで混合物全体を室温で約１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで層を分配した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘプタン／（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＥｔＯＡｃ）＝９１／９から８５／１５）］によって精製した。得られた残留物をＥｔ２Ｏで摩砕し、次いで固体を濾過によって収集して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J=3.80 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=0.50, 8.60 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
【０２５７】
中間体１−１；５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０２５８】
【化２８】
0006378761.tif 000029
シクロペンチルメチルエーテル（２２ｍＬ）中の４−ヨード−５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール、すなわち中間体１−１−Ｃ（９５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．３３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．２Ｍ、１．３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。１時間撹拌した後、追加のヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．２Ｍ、０．１９ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液（４．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［（１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン）／（２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）＝１００／０〜５０／５０）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
中間体１−２：
中間体１−２−Ａ；５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【０２６０】
【化２９】
0006378761.tif 000030
ＴＨＦ中の１Ｍ臭化ビニルマグネシウム（２４９ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、反応温度を−２０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロ−ベンゾニトリル（１５ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加の終了後、この混合物を室温に置き、１．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を−２０℃未満に冷却し、内部反応温度を０℃未満に維持しながら、ＭｅＯＨでクエンチした。この混合物に、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）および５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＳｉＯ２パッドに通して濾過し、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（約１／１）の混合物ですすいだ。この濾液を濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２３３．１、２３５．１．（Ｍ−Ｈ）。
【０２６１】
中間体１−２−Ｂ；５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【０２６２】
【化３０】
0006378761.tif 000031
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル、すなわち中間体１−２−Ａ（１１．９９ｇ、５１ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（１４．５８ｇ、７７ｍｍｏｌ）、および塩化トリエチルベンジルアンモニウム（１．１６２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（３．０６ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を室温で１９時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、この混合物を１時間激しく撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２でさらに希釈し、この混合物をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨで摩砕し、固体を濾過により収集すると表題化合物が得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３８７．２、３８９．２．（Ｍ−Ｈ）。
【０２６３】
中間体１−２−Ｃ；５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０２６４】
【化３１】
0006378761.tif 000032
−７８℃のトルエン（５００ｍＬ）中の５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル、すなわち中間体１−２−Ｂ（１０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中の１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３８．５ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。次いで、この混合物を−７８℃で約７５分間撹拌した。次いで、この反応物を−７８℃でＭｅＯＨでクエンチした。次いで、この混合物に５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、次いで、この反応混合物を室温で２時間、置き、この時間に過剰の固体酒石酸Ｎａ＋／Ｋ＋（ロッシェル塩）、次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を、約３時間室温で激しく撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過し、濾液を分配した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると、さらなる精製を必要とせずに、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９２．０；３９４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
中間体１−２−Ｄ；５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０２６６】
【化３２】
0006378761.tif 000033
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド、すなわち中間体１−２−Ｃ（６．５ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で約３時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、この混合物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると、さらなる精製を必要とせずに、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２３５．９、２３８．０（Ｍ−Ｈ）。
【０２６７】
中間体１−２−Ｅ；ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０２６８】
【化３３】
0006378761.tif 000034
ＣＨ３ＣＮ中の５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド、すなわち中間体１−２−Ｄ（３．６ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７．０２ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（０．１８５ｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で約１時間撹拌した。次いで、この反応物をＨ２Ｏでクエンチした。混合物全体を０．５時間激しく撹拌した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘプタン／（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＥｔＯＡｃ）＝８５／１５］によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３８．０、３４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
中間体１−２；ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０２７０】
【化３４】
0006378761.tif 000035
室温のトルエン（５０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体１−２−Ｅ（９．５ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルテトラフルオロホウ酸カリウム（４．１６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、およびＲｕ−Ｐｈｏｓ（ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８）（２．６２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（０．６３１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物全体を１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘプタン／（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＥｔＯＡｃ）＝８２／１８］によって精製した。得られた固体をヘプタンで磨砕すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
中間体１−３：
中間体１−３−Ａ；ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０２７２】
【化３５】
0006378761.tif 000036
室温のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール（ＣＡＳ：６１０１９−０５−４、９．６９ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１９．５４ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．７３４ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１０．０５ｍｌ、７２．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１６時間撹拌した。この反応をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
中間体１−３；ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０２７４】
【化３６】
0006378761.tif 000037
室温のＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍＬ）中のＮ−メチルホルムアニリド（１０．４９ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（７．４４ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて、滴下添加した。次いで、この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この混合物を、−１４℃のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体１−３−Ａ（１６．９９ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液に、４５分間かけて、滴下添加した。得られた混合物を−１４℃で１．５時間撹拌した。この反応物を氷水でクエンチし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
中間体１−４：
中間体１−４−Ａ；（２−クロロ−４−メチル−５−ニトロフェニル）メタノール
【０２７６】
【化３７】
0006378761.tif 000038
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸（ＣＡＳ；１０１５８０−９６−５、１５ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．１ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１−トリクロロ−２−メチルプロパン−２−イルカルボノクロリデート（１９．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた白色固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾別し、これをＴＨＦ（２０ｍＬ）ですすいだ。濾液に、０℃のＮａＢＨ４（３．２ｇ、８３ｍｍｏｌ）、続いてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで室温で１．２５時間撹拌した。反応物を半飽和ＫＨＳＯ４水溶液によってクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで、ＳｉＯ２のプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃによりすすいだ。残留物を濃縮し、次いでヘプタンで摩砕した。得られた固体を濾過によって収集して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.11 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
【０２７７】
中間体１−４−Ｂ；２−（（２−クロロ−４−メチル−５−ニトロベンジル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【０２７８】
【化３８】
0006378761.tif 000039
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の（２−クロロ−４−メチル−５−ニトロフェニル）メタノール、すなわち中間体１−４−Ａ（２３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２０．９ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５．７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で１１時間撹拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９６／４）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.10 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.81 (d, J=13.64 Hz, 1H), 4.72 - 4.78 (m, 1H), 4.59 (d, J=13.64 Hz, 1H), 3.77 - 3.92 (m, 1H), 3.34 - 3.60 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.68 - 1.91 (m, 2H), 1.43 - 1.68 (m, 4H).
【０２７９】
中間体１−４−Ｃ；５−クロロ−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール
【０２８０】
【化３９】
0006378761.tif 000040
臭化ビニルマグネシウムの懸濁液（ＴＨＦ中１Ｍ、２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（（２−クロロ−４−メチル−５−ニトロベンジル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、すなわち中間体１−４−Ｂ（１４ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を、−２０℃未満で滴下添加した。添加完了後、フラスコを氷浴から取り出した。次いで、この混合物を室温で撹拌した。２時間後、この反応混合物を−２０℃未満に冷却した。温度を０℃未満に維持しながら、この反応物をＭｅＯＨでクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。層を分離し、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液の濃縮により表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応において使用した。特性決定の目的のために、生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘプタン／（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＥｔＯＡｃ）］＝６９／３１］によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.43 (br. s., 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.58 - 6.70 (m, 1H), 5.05 (d, J=11.12 Hz, 1H), 4.84 (d, J=11.10 Hz, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 3.89 - 4.03 (m, 1H), 3.46 - 3.60 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.59 - 1.75 (m, 2H), 1.43 - 1.59 (m, 4H).
【０２８１】
中間体１−４−Ｄ；５−クロロ−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０２８２】
【化４０】
0006378761.tif 000041
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の５−クロロ−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール、すなわち中間体１−４−Ｃ（８．９５ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．５６ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）、続いて塩化トリエチルベンジルアンモニウム（０．７２９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（１２．２０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で撹拌した。１７時間後、追加のＮａＯＨ（１．２８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（６．１０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、１時間激しく撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、この有機層をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘプタン／（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＥｔＯＡｃ）＝８２／１８、次いで７９／２１］によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.84 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (d, J=3.79 Hz, 1H), 4.97 (d, J=11.37 Hz, 1H), 4.76 (d, J=11.37 Hz, 1H), 4.61 - 4.70 (m, 1H), 3.79 - 3.91 (m, 1H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.58 - 1.75 (m, 2H), 1.38 - 1.58 (m, 4H).
【０２８３】
中間体１−４−Ｅ；（５−クロロ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール
【０２８４】
【化４１】
0006378761.tif 000042
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−クロロ−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール、すなわち中間体１−４−Ｄ（４．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ  Ｈ２Ｏ（３５９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液の濃縮により、さらなる精製を必要とせずに表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.84 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, J=3.79 Hz, 1H), 4.84 (d, J=5.81 Hz, 2H), 3.14 (t, J=5.81 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
【０２８５】
中間体１−４；５−クロロ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０２８６】
【化４２】
0006378761.tif 000043
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）／ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（５−クロロ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール、すなわち中間体１−４−Ｅ（３．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（８．３ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯ３．Ｐｙ（４．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次いで室温で１５時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨによってクエンチした。混合物を１時間撹拌した。混合物を部分濃縮した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、次いで得られた固体を濾過によって収集した。得られた残留物をＭｅＯＨで摩砕して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 10.56 (s, 1H), 8.00 (d, J=3.80 Hz, 1H), 7.62 (d, J=3.80 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
【０２８７】
中間体１−５：
中間体１−５−Ａ；５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０２８８】
【化４３】
0006378761.tif 000044
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド、すなわち中間体１−１（２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を６０℃で約４時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、有機相をＨ２Ｏ（２回）およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１７４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
中間体１−５；ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０２９０】
【化４４】
0006378761.tif 000045
表題化合物は、中間体１−２−Ｅの調製と同様に、５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド、すなわち中間体１−５−Ａから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
中間体１−６：
中間体１−６−Ａ；（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール
【０２９２】
【化４５】
0006378761.tif 000046
室温のＴＨＦ（５０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド、すなわち中間体１−１（３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで半飽和ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＦＥ（約９／１）で抽出した。次いで、有機層をＨ２Ｏ、およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、次いで濃縮すると、さらなる精製を必要とせずに、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３２８．２（Ｍ−Ｈ）（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１２．３（Ｍ−ＯＨ）。
【０２９３】
中間体１−６；４−（クロロメチル）−５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０２９４】
【化４６】
0006378761.tif 000047
室温のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール、すなわち中間体１−６−Ａ、（３ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（ＣＡＳ：３７２４−４３−４、２ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で約０．７５時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。次いで、この反応物を０℃で５％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。次いで、この混合物をＥｔＯＡＣ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を０．２ＭＬｉＣｌ水溶液およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで濃縮した。得られた残留物をＥｔ２Ｏで磨砕し、次いで得られた固体を濾過により収集すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１２．４（Ｍ−Ｃｌ）＋。
【０２９５】
中間体１−７：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロメチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０２９６】
【化４７】
0006378761.tif 000048
表題化合物は、中間体１−６の調製と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体１−５から合成した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2)δ7.50 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.56 (d, J=3.79 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
【０２９７】
中間体１−８：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０２９８】
【化４８】
0006378761.tif 000049
表題化合物は、中間体１−６の調製と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体１−２から合成した。1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ7.63 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (d, J=3.80 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.53 (d, J=0.76 Hz, 3H), 2.11 - 2.16 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 0.93 - 1.03 (m, 2H), 0.67 - 0.74 (m, 2H).
【０２９９】
中間体１−９：
５−クロロ−４−（クロロメチル）−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０３００】
【化４９】
0006378761.tif 000050
表題化合物は、中間体１−６の調製と同様に、（５−クロロ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール、すなわち中間体１−４−Ｅから合成した。1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ7.92 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (d, J=3.79 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
【０３０１】
中間体１−１０
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３０２】
【化５０】
0006378761.tif 000051
０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体１−３（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．３ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を０℃で５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。次いで、この混合物をＥｔ２Ｏで２回、抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、次いで濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ7.57 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.68 (d, J=3.79 Hz, 1H), 4.72 - 4.77 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
【０３０３】
中間体２−１：
中間体２−１−Ａ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）
【０３０４】
【化５１】
0006378761.tif 000052
−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：８４９９２８−３０−９、５００ｍｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を−７８℃で約１．７５時間撹拌した。次いで、この反応物を−７８℃でＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３でクエンチし、次いで、−７８℃で５分間撹拌した。次いで、この混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、次いで、室温で１．５時間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘプタン／（ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＥｔＯＡｃ）＝８２／１８］によって精製すると、表題化合物がジアステレオマー混合物として得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
中間体２−１；（±）−２−フェニルピペリジン−４−オール（ジアステレオマー混合物）
【０３０６】
【化５２】
0006378761.tif 000053
ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）、すなわち中間体２−１−Ａ（２００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮すると表題化合物のＨＣｌ塩がジアステレオマー混合物として得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２１１．１（Ｍ−Ｈ）。
【０３０７】
中間体２−２：
中間体２−２−Ａ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）
【０３０８】
【化５３】
0006378761.tif 000054
０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）、すなわち中間体２−１−Ａ（２２０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１００μＬ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７０ｍｇ、１．７５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで飽和ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。次いで、この混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると表題化合物がジアステレオマー混合物として得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
中間体２−２；（±）−４−メトキシ−２−フェニルピペリジン（ジアステレオマー混合物）
【０３１０】
【化５４】
0006378761.tif 000055
表題化合物は、中間体２−１の調製と同様に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）、すなわち中間体２−２−Ａから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
中間体２−３：
中間体２−３−Ａ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチレン）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
【０３１２】
【化５５】
0006378761.tif 000056
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシアノメチルリン酸ジエチル（１．２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、０．２７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を０℃で約１時間撹拌した。得られた懸濁液をＴＨＦ（２５ｍＬ）で希釈した。この０℃の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：８４９９２８−３０−９、１．２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応物を飽和ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。次いで、この混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７８／２２）によって精製すると、表題化合物が異性体の混合物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９９．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１３】
中間体２−３−Ｂ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）および（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）
【０３１４】
【化５６】
0006378761.tif 000057
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチレン）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−３−Ａ（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５％）（３００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、室温で１５．５時間撹拌した。Ｈ２ガスをＮ２により置き換えた。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過除去し、これをＭｅＯＨですすいだ。この濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）によって精製すると、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）および（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）がそれぞれこの溶出順序で得られた。
（ジアステレオマー−１）；1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ7.34 - 7.39 (m, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 3H), 5.48 (br. s., 1H), 4.08 (d, J=13.39 Hz, 1H), 2.74 (br. dd, J=12.10, 12.60 Hz, 1H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 2.36 (d, J=6.10 Hz, 2H), 1.56 - 1.82 (m, 3H), 1.43 (br. s., 9H), 1.18 - 1.26 (m, 1H).
（ジアステレオマー−２）；1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 3H), 4.85 (dd, J=5.94, 9.73 Hz, 1H), 3.90 - 3.97 (m, 1H), 3.25 - 3.34 (m, 1H), 2.23 - 2.35 (m, 2H), 1.96 - 2.10 (m, 2H), 1.66 - 1.77 (m, 1H), 1.34 - 1.43 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 0.78 - 0.91 (m, 1H).
【０３１５】
中間体２−３；（±）−２−（２−フェニルピペリジン−４−イル）アセトニトリル（ジアステレオマー−１）
【０３１６】
【化５７】
0006378761.tif 000058
表題化合物は、中間体２−１の調製と同様に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）、すなわち中間体２−３−Ｂから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
中間体２−４：
（±）−（２−（２−フェニルピペリジン−４−イル）アセトニトリル（ジアステレオマー−２）
【０３１８】
【化５８】
0006378761.tif 000059
表題化合物は、中間体２−１の調製と同様に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）、すなわち中間体２−３−Ｂから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
中間体２−５：
中間体２−５−Ａ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
【０３２０】
【化５９】
0006378761.tif 000060
トルエン中のＺｒ（Ｏ−ｔＢｕ）４（１５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）中の、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：８４９９２８−３０−９、１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および（±）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１．７５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、この混合物に、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）、次いで５％ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。この混合物を０．２５時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過した。次いで、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次いで、有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
中間体２−５−Ｂ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
【０３２２】
【化６０】
0006378761.tif 000061
０℃のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−５−Ａ（６００ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（６００ｍｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を、室温で約１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると表題化合物がジアステレオマー混合物として得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
中間体２−５−Ｃ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
【０３２４】
【化６１】
0006378761.tif 000062
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の０．５Ｍ  ＨＣｌ中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−５−Ｂ（６０ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間撹拌し、次いで、５％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると表題化合物がジアステレオマー混合物として得、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
中間体２−５−Ｄ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）および（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）
【０３２６】
【化６２】
0006378761.tif 000063
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）／５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−５−Ｃ（４３４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｂｚ−Ｃｌ（５００μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で０．５時間撹拌した。この反応物をＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．２５ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機相をＨ２Ｏ、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）、Ｈ２Ｏ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）＝７４／２６］によって精製すると、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）および（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）がそれぞれこの溶出順序で得られた。
（ジアステレオマー−１）；1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ7.17 - 7.41 (m, 10H), 5.61 (br. d, J=6.10 Hz, 1H), 5.49 (br. s., 1H), 5.02 (s, 2H), 4.06 (br. d, J=13.40 Hz, 1H), 3.41 - 3.53 (m, 1H), 2.75 (br. dd, J=12.90, 13.10 Hz, 1H), 2.60 (br. d, J=13.10 Hz, 1H), 1.71 - 1.79 (m, 1H), 1.60 - 1.71 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28 - 1.40 (m, 1H).
（ジアステレオマー−２）；1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ7.10 - 7.46 (m, 10H), 5.01 - 5.17 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 1H), 3.72 - 3.82 (m, 1H), 3.21 - 3.32 (m, 1H), 2.19 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 2.11 (m, 1H), 1.95 - 2.01 (m, 1H), 1.50 - 1.59 (m, 1H), 1.32 (s, 9H).
【０３２７】
中間体２−５；（±）−ベンジル（２−フェニルピペリジン−４−イル）カルバメート（ジアステレオマー−１）
【０３２８】
【化６３】
0006378761.tif 000064
表題化合物は、中間体２−１の調製と同様に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）、すなわち中間体２−５−Ｄから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
中間体２−６：
（±）−ベンジル（２−フェニルピペリジン−４−イル）カルバメート（ジアステレオマー−２）
【０３３０】
【化６４】
0006378761.tif 000065
表題化合物は、中間体２−１の調製と同様に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）、すなわち中間体２−５−Ｄから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３１】
中間体２−７：
中間体２−７−Ａ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチレン−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
【０３３２】
【化６５】
0006378761.tif 000066
−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５．５ｍＬ、１３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この−７８℃の混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートの溶液を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで４０℃で３時間撹拌した。この反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、Ｅｔ２Ｏで希釈した。次いで、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＥｔ２Ｏですすいだ。この濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝８１／１９）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
中間体２−７−Ｂ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）および（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）
【０３３４】
【化６６】
0006378761.tif 000067
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチレン−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−７−Ａ（５８０ｍｇ、２．１２２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の９−ＢＢＮ（１２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２．７５時間撹拌した。次いで、この混合物を０℃に冷却した。次いで、この混合物にＨ２Ｏ２（１ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、この混合物をＨ２Ｏ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝６８／３２）によって精製すると、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）および（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）がそれぞれこの溶出順序で得られた。
（ジアステレオマー−１）；1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 3H), 5.44 (br. s., 1H), 4.24 - 4.37 (m, 1H), 4.05 (br. d, J=12.60 Hz, 1H), 3.27 - 3.34 (m, 1H), 2.67 - 2.80 (m, 1H), 2.38 (br. d, J=10.90 Hz, 1H), 1.47 - 1.85 (m, 18H), 1.41 (br. s, 12H), 1.02 - 1.15 (m, 1H).
（ジアステレオマー−２）；1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ7.26 - 7.35 (m, 2H), 7.14 - 7.26 (m, 3H), 4.78 (dd, J=6.06, 10.36 Hz, 1H), 3.88 - 3.98 (m, 1H), 3.28 - 3.37 (m, 1H), 3.18 - 3.27 (m, 2H), 2.58 (t, J=5.43 Hz, 1H), 1.97 - 2.06 (m, 1H), 1.69 - 1.89 (m, 2H), 1.49 - 1.61 (m, 1H), 1.28 - 1.39 (m, 1H), 1.26 (s, 9H).
【０３３５】
中間体２−７；（±）−（２−フェニルピペリジン−４−イル）メタノール（ジアステレオマー−１）
【０３３６】
【化６７】
0006378761.tif 000068
表題化合物は、中間体２−１の調製と同様に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）、すなわち中間体２−７−Ｂから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
中間体２−８：
（±）−（２−フェニルピペリジン−４−イル）メタノール（ジアステレオマー−２）
【０３３８】
【化６８】
0006378761.tif 000069
表題化合物は、中間体２−１の調製と同様に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）、すなわち中間体２−７−Ｂから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
中間体２−９：
中間体２−９−Ａ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−スルファモイルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−スルファモイルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３４０】
【化６９】
0006378761.tif 000070
０℃で、（±）−２−フェニルピペリジン（０．３２２ｇ、２ｍｍｏｌ）にクロロスルホン酸（０．５３６ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を０℃に冷却した。次いで、この混合物に、０℃でＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３（３０ｍＬ）を滴下添加した。次いで、この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に懸濁させた。この混合物にＢｏｃ２Ｏ（１．３９３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで濃縮した。次いで、得られた残留物をＨ２Ｏに溶解し、ＥｔＯＡｃで２回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜２／８）によって精製すると、表題化合物が位置異性体の混合物として得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３３９．４（Ｍ−Ｈ）。
【０３４１】
中間体２−９；（±）−３−（ピペリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび（±）−４−（ピペリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３４２】
【化７０】
0006378761.tif 000071
表題化合物（位置異性体の混合物）は、中間体２−１の調製と同様に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−スルファモイルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートと（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−スルファモイルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの混合物、すなわち中間体２−９−Ａから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
中間体２−１０：
（±）−Ｎ−メチル−３−（ピペリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび（±）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３４４】
【化７１】
0006378761.tif 000072
表題化合物（位置異性体の混合物として）は、ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニアの代わりに、ＥｔＯＨ中の３３％ＭｅＮＨ２を使用することによって、中間体２−９の調製と同様に合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
中間体２−１１：
中間体２−１１−Ａ；（±）−フェニル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０３４６】
【化７２】
0006378761.tif 000073
−４０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−メトキシピリジン（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（１Ｍ、１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（１．５６６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、この混合物を同じ温度で０．２５時間撹拌し、次いで室温で約１５時間撹拌した。次いで、この反応物を１０％ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物全体を０．５時間撹拌した。この反応物をブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
中間体２−１１−Ｂ；（±）−フェニル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
【０３４８】
【化７３】
0006378761.tif 000074
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（±）−フェニル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、すなわち中間体２−１１−Ａ（１．０９０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ（登録商標）中、１０ｂａｒで、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ上で水素化した。この反応混合物を濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
中間体２−１１−Ｃ；（±）−フェニル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【０３５０】
【化７４】
0006378761.tif 000075
室温のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（±）−フェニル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−１１−Ｂ（１．１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２６６ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物を部分的に濃縮した。次いで、得られた残留物をブラインで希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜４／６）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
中間体２−１１−Ｄ；（±）−フェニル２−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
【０３５２】
【化７５】
0006378761.tif 000076
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（±）−フェニル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−１１−Ｃ（１．３７ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２６１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を室温で０．２５時間撹拌した。次いで、この混合物にヨウ化メチル（０．４０７ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜６／４）によって精製すると、表題化合物が単一ジアステレオマーとして得られた。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2)δ7.30 - 7.37 (m, 4H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 7.00 - 7.08 (m, 4H), 5.33 - 5.38 (m, 1H), 4.10 - 4.18 (m, 1H), 3.60 - 3.66 (m, 1H), 3.44 (ddd, J=4.04, 12.22, 13.42 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.39 - 2.46 (m, 1H), 2.12 - 2.20 (m, 1H), 1.81 - 1.98 (m, 2H);
；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
中間体２−１１；（±）−２−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン
【０３５４】
【化７６】
0006378761.tif 000077
ｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）中のフェニル２−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−１１−Ｄ（２９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（４００ｍｇ）を添加した。この反応物を１００℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
中間体２−１２：
中間体２−１２−Ａ；（±）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０３５６】
【化７７】
0006378761.tif 000078
室温のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモベンゾニトリル（１７ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体溶液（ＴＨＦ中１．３Ｍ、７０ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を０．２５時間かけて滴下添加した。次いで、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＴＨＦ（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、−５℃に冷却した。次いで、この混合物に、内部温度を０℃未満に維持しながら、４−メトキシピリジン（８．３７ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）、次いでＣｂｚ−Ｃｌ（１２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温で１６時間、撹拌した。次いで、この反応物を５ＭＨＣｌ水溶液でクエンチした。次いで、この混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、この混合物をＨ２Ｏで２回、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。次いで、この抽出物をシリカゲルのプラグに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃですすいだ。この濾液を濃縮した。次いで、得られた残留物をＥｔ２Ｏ（約１００ｍＬ）で磨砕した。得られた固体を濾過により収集すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
中間体２−１２−Ｂ；（±）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
【０３５８】
【化７８】
0006378761.tif 000079
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の（±）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、すなわち中間体２−１２−Ａ（１３ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）および亜鉛（５ｇ、７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＥｔ２Ｏですすいだ。濾液をＥｔ２Ｏで希釈した。次いで、Ｅｔ２Ｏ層をＨ２Ｏ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、Ｈ２Ｏ（２回）、およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると、さらなる精製を必要とせずに、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
中間体２−１２−Ｃ；（±）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）
【０３６０】
【化７９】
0006378761.tif 000080
室温のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（±）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−１２−Ｂ（８ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４（２０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、この混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、この反応物を半飽和ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると表題化合物がジアステレオマー混合物として得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
中間体２−１２−Ｄ；（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３６２】
【化８０】
0006378761.tif 000081
室温のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（±）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）、すなわち中間体２−１２−Ｃ（８．０４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（５ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（８．５ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で２０．５時間撹拌した。次いで、この反応物をＭｅＯＨでクエンチした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機相をＨ２Ｏ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝８６／１４）によって精製すると、（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートがそれぞれこの溶出順序で得られた。
（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート；1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ7.62 - 7.67 (m, 2H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 7.27 - 7.53 (m, 13H), 6.79 - 6.83 (m, 2H), 5.43 (br. d, J=4.50 Hz, 1H), 5.06 - 5.15 (m, 2H), 4.04 - 4.12 (m, 1H), 3.54 - 3.63 (m, 1H), 2.60 (dt, J=3.03, 13.64 Hz, 1H), 2.23 - 2.30 (m, 1H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 1.59 (ddt, J=5.05, 10.48, 12.82 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H).
（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート；1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ7.60 - 7.64 (m, 2H), 7.22 - 7.47 (m, 17H), 5.37 (br. d, J=6.60 Hz, 1H), 5.02 - 5.12 (m, 2H), 4.16 - 4.21 (m, 1H), 3.99 - 4.06 (m, 1H), 3.49 (dt, J=3.03, 13.14 Hz, 1H), 2.34 - 2.41 (m, 1H), 2.01 - 2.08 (m, 1H), 1.47 - 1.56 (m, 1H), 1.35 - 1.41 (m, 1H), 0.73 (s, 9H).
【０３６３】
中間体２−１２−Ｅ；（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【０３６４】
【化８１】
0006378761.tif 000082
ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に、（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−１２−Ｄ（３．５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を、室温で約１．５時間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏで希釈した。次いで、この混合物をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ7.64 - 7.73 (m, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 5H), 5.57 (br. d, J=5.00 Hz, 1H), 5.09 - 5.18 (m, 2H), 4.12 - 4.19 (m, 1H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 2.89 (d, J=4.52 Hz, 1H), 2.82 (dt, J=3.06, 13.51 Hz, 1H), 2.45 - 2.53 (m, 1H), 1.71 - 1.84 (m, 2H), 1.31 - 1.44 (m, 1H).
【０３６５】
中間体２−１２−Ｆ；（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
【０３６６】
【化８２】
0006378761.tif 000083
表題化合物は、中間体２−２−Ａの調製と同様に、（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−１２−Ｅから合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
中間体２−１２−Ｇ；（±）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸
【０３６８】
【化８３】
0006378761.tif 000084
ｉＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／５０ｍＬ）中の（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−１２−Ｆ（９ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）およびＢａ（ＯＨ）２水和物（１６ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１５時間、次いで１００℃で８時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した。この沈殿物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して、濾別した。次いで、濾液を５ＭＨＣｌ水溶液（約ｐＨ３まで）により酸性化した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで２回、およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
中間体２−１２−Ｈ；（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−メトキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３７０】
【化８４】
0006378761.tif 000085
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（±）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸、すなわち中間体２−１２−Ｇ（１０ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）にＳＯＣｌ２（６ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を添加することにより調製したＭｅＯＨ中のＨＣｌを添加した。次いで、この混合物を４０℃で１．７５時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、有機相を５％水性ＮａＨＣＯ３（２回）、Ｈ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝６８／３２）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
中間体２−１２；（±）−メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート
【０３７２】
【化８５】
0006378761.tif 000086
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジルメトキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−１２−Ｈ（６ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５％）（１ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。Ｈ２ガスをＮ２で置き換えた。次いで、触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過除去し、これをＭｅＯＨですすいだ。次いで、濾液を濃縮すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
中間体２−１２ｂ；（＋）−メチル４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピペリジン−２−イル））ベンゾエートおよび（−）−メチル４−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピペリジン−２−イル））ベンゾエート
【０３７４】
【化８６】
0006378761.tif 000087
（±）−メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−（４−メトキシピペリジン−２−イル））ベンゾエート、すなわち中間体２−１２の鏡像異性体の分割は、ＣＯ２中５％ＭｅＯＨ（５ｍＭ  ＮＨ４ＯＨを含む）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行い、（＋）−メチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート（ピーク１、ｔｒ＝２．８分）および（−）−メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート（ピーク２、ｔｒ＝４．１分）を得た。（＋）−メチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエートの絶対立体化学は、Ｘ線単結晶回折により確認した。
【０３７５】
中間体２−１３：
中間体２−１３−Ａ；（−）−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【０３７６】
【化８７】
0006378761.tif 000088
（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−１２−Ｅの鏡像異性体の分割は、ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨ（５ｍＭ  ＮＨ４ＯＨを含む）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行い、（＋）−（２Ｒ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ピーク−１、ｔｒ＝２．８分）および（−）−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ピーク−２、ｔｒ＝４．５分）を得た。
【０３７７】
中間体２−１３−Ｂ；（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−エトキシピペリジン−１−カルボキシレート
【０３７８】
【化８８】
0006378761.tif 000089
０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（−）−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−１３−Ａ（２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＩ（１ｍＬ、１２．３７ｍｍｏｌ）、次いでＮａＨ（油中６０％、４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。この反応物をＭｅＯＨでクエンチした。次いで、この混合物を０．２５時間撹拌した。次いで、この混合物を半飽和ＫＨＳＯ４水溶液で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機相をＨ２Ｏ、０．５ＭＬｉＣｌ水溶液およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると、さらに精製することなく表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７９】
中間体２−１３−Ｃ；４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸
【０３８０】
【化８９】
0006378761.tif 000090
ｉＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／４０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−エトキシピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−１３−Ｂ（２．１７ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）およびＢａ（ＯＨ）２六水和物（６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で２０時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、この反応混合物を半飽和ＫＨＳＯ４水溶液で酸性化した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで２回、およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮するとさらに精製することなく表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８１】
中間体２−１３−Ｄ；（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−エトキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３８２】
【化９０】
0006378761.tif 000091
トルエン（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸、すなわち中間体２−１３−Ｃ（１．０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中のＴＭＳＣＨＮ２（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、この混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、この反応物をＡｃＯＨでクエンチした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、Ｈ２Ｏ、ブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝６６／３４）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８３】
中間体２−１３ａ；メチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート：
【０３８４】
【化９１】
0006378761.tif 000092
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−エトキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−１３−Ｄ（１．８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５％）（２００ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で５時間撹拌した。Ｈ２ガスをＮ２に置き換えた。次いで、触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過除去し、これをＭｅＯＨですすいだ。次いで、濾液を濃縮すると、さらに精製することなく表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
中間体２−１３ｂ；（±）−メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート
【０３８６】
【化９２】
0006378761.tif 000093
表題化合物は、中間体２−１３−Ｂ、中間体２−１３−Ｃ、次いで中間体２−１３−Ｄの合成において記載されている方法順序に従うことにより、（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−１２−Ｅから合成した。分析データ；中間体２−１３と同一
【０３８７】
中間体２−１４：
中間体２−１４−Ａ；（±）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）
【０３８８】
【化９３】
0006378761.tif 000094
ＣｅＣｌ３（５１６ｍｇ、２．０９３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の０℃の混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）（０．６９８ｍｌ、２．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を同じ温度で３時間撹拌した。次いで、この０℃の混合物に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（±）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−１２−Ｂ（５００ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、この混合物を室温で約１６時間撹拌し、次いで１０％クエン酸を含む飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜０／１）によって精製すると、表題化合物が単一ジアステレオマーとして得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
中間体２−１４−Ｂ；（±）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（単一ジアステレオマー）
【０３９０】
【化９４】
0006378761.tif 000095
表題化合物は、中間体２−２−Ａの調製と同様に、（±）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（単一ジアステレオマー）、すなわち中間体２−１４−Ａ（７０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）から合成した。この生成物は以下の通り特徴づけた；1H NMR (400MHz, CD3CN)δ7.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 5.38 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 2H), 4.10 (見かけddd, J=2.5, 5.0, 13.4 Hz, 1H), 3.33 (見かけdt, J=3.1, 13.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.41 (見かけtd, J=2.3, 14.6 Hz, 1H), 1.54 (見かけdt, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 1.32 - 1.30 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.93 - 0.89 (m, 1H).
【０３９１】
中間体２−１４；（±）−４−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル（単一ジアステレオマー）
【０３９２】
【化９５】
0006378761.tif 000096
表題化合物は、中間体２−１２の調製と同様に、（±）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（単一ジアステレオマー）、すなわち中間体２−１４−Ｂから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
以下の中間体は、上記と同様の方法によって、適切な出発原料から調製した。
【０３９４】
【表１】
0006378761.tif 000097
【０３９５】
中間体２−１６：
中間体２−１６−Ａ；メチル４−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート
【０３９６】
【化９６】
0006378761.tif 000098
トルエン（５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチルピリジン（５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）および（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（８ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２ＭＮａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物全体を１００℃で１７時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、この反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、次いで分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７６／２４）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
中間体２−１６；（±）−メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンゾエート
【０３９８】
【化９７】
0006378761.tif 000099
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）／ＭｅＯＨ中の１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中の、メチル４−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート、すなわち中間体２−１６−Ａ（３ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（５００ｍｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）、２０時間、室温で撹拌した。Ｈ２ガスをＮ２で置き換えた。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＭｅＯＨですすいで濃縮した。次いで、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０．５％Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ＝１／０〜９５／５）によって精製すると、単一ジアステレオマーとして単離された表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.98 (d, J=8.30 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.30 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.14 - 3.21 (m, 1H), 2.74 - 2.83 (m, 1H), 1.80 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.76 (m, 2H), 1.12 - 1.27 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.36 Hz, 3H),
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
中間体２−１７：
中間体２−１７−Ａ；メチル２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾエート
【０４００】
【化９８】
0006378761.tif 000100
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル（１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタニル）ピリジン（１．８４ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝８／２）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０１】
中間体２−１７；（±）−メチル２−メトキシ−４−（ピペリジン−２−イル）ベンゾエート
【０４０２】
【化９９】
0006378761.tif 000101
表題化合物は、中間体２−１６の調製と同様に、メチル２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾエート、すなわち中間体２−１７−Ａから合成した。（ＡＰＣＩ＋）２５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
以下の中間体は、上記と同様の方法によって、適切な出発原料から調製した。
【０４０４】
【表２】
0006378761.tif 000102
【０４０５】
中間体２−１９：
中間体２−１９−Ａ；ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（メチルチオ）フェニル）−５−オキソペンチル）カルバメート
【０４０６】
【化１００】
0006378761.tif 000103
−７８℃のＴＨＦ（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：８５９０８−９６−９、４．９８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、ＴＨＦ中０．５Ｎ臭化（４−（メチルチオ）フェニル）マグネシウム（５０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて、ゆっくり添加した。この混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いでこの反応物をＭｅＯＨおよび半飽和ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜６／４）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３２２．３（Ｍ−Ｈ）。
【０４０７】
中間体２−１９−Ｂ；５−アミノ−１−（４−（メチルチオ）フェニル）ペンタン−１−オン
【０４０８】
【化１０１】
0006378761.tif 000104
表題化合物は、中間体２−１の調製と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（メチルチオ）フェニル）−５−オキソペンチル）カルバメート、すなわち中間体２−１９−Ａから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
中間体２−１９−Ｃ；（±）−２−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン
【０４１０】
【化１０２】
0006378761.tif 000105
トルエン（５０ｍＬ）中の５−アミノ−１−（４−（メチルチオ）フェニル）ペンタン−１−オン、すなわち中間体２−１９−Ｂ（３．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（１２．７９ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで８５℃で２．５時間加熱し、次いで０℃に冷却した。次いで、この混合物に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（２．２７ｇ、６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下添加した。添加の終了後、この混合物にＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、およびＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を逐次添加した。次いで、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。次いで、有機層を分離した。次いで、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると、さらなる精製を必要とせずに、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１１】
中間体２−１９−Ｄ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４１２】
【化１０３】
0006378761.tif 000106
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の（±）−２−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン、すなわち中間体２−１９−Ｃ（３ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．０３ｍＬ、１７．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０８８ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５℃で０．５時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜４／６）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
中間体２−１９−Ｅ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４１４】
【化１０４】
0006378761.tif 000107
０℃のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−１９−Ｄ（３０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（３７１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ中５０％Ｈ２Ｏ２（１．４ｍＬ）の混合物をゆっくり添加した。次いで、この混合物を室温で約７２時間かけて撹拌した。次いで、この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。この混合物を分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜０／１）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
中間体２−１９；（±）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン
【０４１６】
【化１０５】
0006378761.tif 000108
表題化合物は、中間体２−１の調製と同様に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−１９−Ｅから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１７】
中間体２−２０：
中間体２−２０−Ａ；（±）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン−２−オン
【０４１８】
【化１０６】
0006378761.tif 000109
室温のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（±）−４−ヒドロキシピペリジン−２−オン（７．５ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（６ｇ、８８ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（２２ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で１．２５時間撹拌した。次いで、この混合物をＨ２Ｏで希釈した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１９】
中間体２−２０−Ｂ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
【０４２０】
【化１０７】
0006378761.tif 000110
室温のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（±）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン−２−オン、すなわち中間体２−２０−Ａ（２３ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２１．２８ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（０．２ｇ、１．６３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で７時間撹拌した。次いで、この反応物をＨ２Ｏでクエンチした。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次いで、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７７／２３）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
中間体２−２０−Ｃ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−オキソペンチル）カルバメート
【０４２２】
【化１０８】
0006378761.tif 000111
０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヨードピリジン（１４ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（１．３Ｍ、４５ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を０℃で１時間撹拌した。−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−２０−Ｂ（２０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、上記の混合物を１５分間かけて添加した。次いで、この混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次いで、この混合物を０℃まで温め、次いで１時間撹拌した。この反応物をＭｅＯＨ、次いで半飽和ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。この混合物を室温まで温めた。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６７．２、５６９．１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
中間体２−２０−Ｄ；（±）−５−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン−２−イル）−２−クロロピリジン
【０４２４】
【化１０９】
0006378761.tif 000112
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−オキソペンチル）カルバメート、すなわち中間体２−２０−Ｃ（２５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（１０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）、次いでＴＭＳＯＴｆ（１５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物に、追加量の２，６−ルチジン（６ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）、次いでＴＭＳＯＴｆ（６ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応物を０℃でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物を同じ温度で０．２５時間撹拌した。次いで、この混合物にＮａＢＨ４（３ｇ、７９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応物をＨ２Ｏで希釈した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると表題化合物が単一ジアステレオマーとして得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１．１、４５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
中間体２−２０−Ｅ；（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４２６】
【化１１０】
0006378761.tif 000113
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（±）−５−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン−２−イル）−２−クロロピリジン、すなわち中間体２−２０−Ｄ（１９．８５ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ）、次いでＣｂｚ−Ｃｌ（１０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を０．２５時間かけて添加した。次いで、この混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応物を１Ｍ  ＮＨ４ＯＨでクエンチした。次いで、この混合物を室温で０．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９５．３、５８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２７】
中間体２−２０−Ｆ；（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【０４２８】
【化１１１】
0006378761.tif 000114
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−２０−Ｅ（２５．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（６．５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）によって調製した、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液を添加した。この混合物を室温で１６時間、次いで４０℃で２時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、この混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝６１／３９〜２５／７５）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４７．２、３４９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
中間体２−２０−Ｇ；（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４３０】
【化１１２】
0006378761.tif 000115
０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−２０−Ｆ（７ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）、安息香酸（４．２ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（８ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（４．２ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を０．２５時間かけて添加した。次いで、この混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応物をＭｅＯＨでクエンチした。次いで、この混合物をシリカゲルに吸着させ、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘプタン／（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＥｔＯＡｃ）＝１／０〜３／７］によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１．１、４５３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
中間体２−２０−Ｈ；（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【０４３２】
【化１１３】
0006378761.tif 000116
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−２０−Ｇ（９．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９３／７）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ8.23 - 8.26 (m, 1H), 7.59 (ddd, J=0.92, 2.66, 8.41 Hz, 1H), 7.26 - 7.39 (m, 6H), 5.57 (br. d, J=4.90 Hz, 1H), 5.09 - 5.18 (m, 2H), 4.10 - 4.17 (m, 1H), 3.54 - 3.65 (m, 1H), 2.91 (d, J=4.65 Hz, 1H), 2.75 - 2.85 (m, 1H), 2.43 - 2.50 (m, 1H), 1.69 - 1.85 (m, 2H), 1.31 - 1.43 (m, 1H).
【０４３３】
中間体２−２０−Ｉ；（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−エトキシピペリジン−１−カルボキシレート
【０４３４】
【化１１４】
0006378761.tif 000117
表題化合物は、ＭｅＩの代わりにＥｔＩを使用することにより、中間体２−２−Ａの調製と同様に（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−２０−Ｈから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７５．１、３７７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
中間体２−２０−Ｊ；（±）−メチル５−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）ピコリネート
【０４３６】
【化１１５】
0006378761.tif 000118
バイアル中で、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−エトキシピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−２０−Ｉ（１．８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＯガスを５分間、吹き込んだ。この混合物に、（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（４００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（１００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を添加し、このバイアルをＣＯ雰囲気下で栓をした。次いで、この混合物をマイクロ波照射下、１００℃で１時間撹拌した。この混合物に、追加量の（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（４００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、次いでＰｄＣｌ２（１００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルにＣＯガスを充填した。次いで、この混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝５５／４５）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３７】
中間体２−２０；（±）−メチル５−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシピペリジン−２−イル）ピコリネート
【０４３８】
【化１１６】
0006378761.tif 000119
表題化合物は、中間体２−１２の調製と同様に、（±）−メチル５−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）ピコリネート、すなわち中間体２−２０−Ｊから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
中間体２−２１：
中間体２−２１−Ａ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
【０４４０】
【化１１７】
0006378761.tif 000120
表題化合物は、中間体２−２０−Ａ、次いで中間体２−２０ーＢの合成に記載されている以下の手順に従うことにより、（±）−５−ヒドロキシピペリジン−２−オン（ＣＡＳ：１９３６５−０７−２）から合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
中間体２−２１−Ｂ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（４−シアノフェニル）−５−オキソペンチル）カルバメート
【０４４２】
【化１１８】
0006378761.tif 000121
−７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ錯体溶液のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ、１９．５０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモベンゾニトリル（４ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−２１−Ａ（６ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、上記の反応混合物を１５分間かけて添加した。次いで、この混合物を−７８℃で１０分間、次いで０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この反応物をＭｅＯＨ、次いで半飽和ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物を、さらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
中間体２−２１−Ｃ；（±）−４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル（ジアステレオマー混合物）
【０４４４】
【化１１９】
0006378761.tif 000122
表題化合物は、中間体２−２０−Ｄの調製と同様に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（４−シアノフェニル）−５−オキソペンチル）カルバメート、すなわち中間体２−２１−Ｂから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４５】
中間体２−２１−Ｄ；（±）−ベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）および（±）−ベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）
【０４４６】
【化１２０】
0006378761.tif 000123
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（±）−４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル（ジアステレオマー混合物）、すなわち中間体２−２１−Ｃ（５．７７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）、次いでＣｂｚ−Ｃｌ（５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を０．２５時間かけて添加した。次いで、この混合物を０℃で２．５時間撹拌した。この反応物を２８％ＮＨ４ＯＨでクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝８７／１３）によって精製すると、（±）−ベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）および（±）−ベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）がそれぞれこの溶出順序で得られた。
（ジアステレオマー−１）；1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.58 - 7.70 (m, 6H), 7.20 - 7.45 (m, 13H), 5.58 (br. d, J=2.00 Hz, 1H), 5.18 (d, J=11.98 Hz, 1H), 4.89 - 5.01(m, 1H), 4.04 (br. d, J=13.90 Hz, 1H), 3.89 (br. s., 1H), 2.75 (dd, J=1.47, 14.06 Hz, 1H), 2.53 - 2.64 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.58 - 1.68 (m, 1H), 1.36 - 1.47 (m, 1H), 1.06 (s, 9H).
（ジアステレオマー−２）；1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.71 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.56 - 7.64 (m, 4H), 7.27 - 7.46 (m, 11H), 7.23 (br. s., 2H), 5.31 (br. d, J=2.70 Hz, 1H), 5.01 - 5.13 (m, 2H), 4.14 (br. d, J=10.80 Hz, 1H), 3.66 - 3.76 (m, 1H), 2.61 (dd, J=10.64, 12.84 Hz, 1H), 2.33 (d, J=14.31 Hz, 1H), 1.70 - 1.83 (m, 2H), 1.30 - 1.43 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).
【０４４７】
中間体２−２１−Ｅ；（±）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）
【０４４８】
【化１２１】
0006378761.tif 000124
表題化合物は、中間体２−１２−Ｅの調製と同様に、（±）−ベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）、すなわち中間体２−２１−Ｄから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
中間体２−２１−Ｆ；（±）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−５−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）
【０４５０】
【化１２２】
0006378761.tif 000125
表題化合物は、中間体２−２−Ａの調製と同様に、（±）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）、すなわち中間体２−２１−Ｅから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
中間体２−２１；（±）−４−（５−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル（ジアステレオマー−１）
【０４５２】
【化１２３】
0006378761.tif 000126
表題化合物は、中間体２−１２の調製と同様に、（±）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−５−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）、すなわち中間体２−２１−Ｆから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
中間体２−２２：
中間体２−２２−Ａ；ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０４５４】
【化１２４】
0006378761.tif 000127
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の４，４−ジメチルピペリジン塩酸塩（６ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１２．７７ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１２ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で１３時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏでクエンチした。次いで、この混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。次いで、この混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.33 - 3.40 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.26 - 1.33 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
【０４５５】
中間体２−２２−Ｂ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
【０４５６】
【化１２５】
0006378761.tif 000128
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−２２−Ａ（８．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（１３ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＲｕＣｌ３（１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で４．５時間撹拌した。次いで、この混合物に追加量のＮａＩＯ４（８ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃですすいだ。次いで、有機相をＨ２Ｏ、１％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着させた。このシリカゲルをＥｔ２Ｏですすいだ。次いで、濾液を濃縮すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５７】
中間体２−２２−Ｃ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−シアノフェニル）−３，３−ジメチル−５−オキソペンチル）カルバメート
【０４５８】
【化１２６】
0006378761.tif 000129
表題化合物は、中間体２−２１−Ｂの調製と同様に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−２２−Ｂから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５９】
中間体２−２２−Ｄ；（±）−４−（４，４−ジメチルピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０４６０】
【化１２７】
0006378761.tif 000130
表題化合物は、中間体２−１９−Ｂ、次いで中間体２−１９−Ｃの合成において記載されている以下の方法に従うことにより、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−シアノフェニル）−３，３−ジメチル−５−オキソペンチル）カルバメート、すなわち中間体２−２２−Ｃから同様に合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
中間体２−２２−Ｅ；（±）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４，４−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０４６２】
【化１２８】
0006378761.tif 000131
表題化合物は、中間体２−２０−Ｅの調製と同様に、（±）−４−（４，４−ジメチルピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル、すなわち中間体２−２２−Ｄから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
中間体２−２２；（±）−メチル４−（４，４−ジメチルピペリジン−２−イル）ベンゾエート
【０４６４】
【化１２９】
0006378761.tif 000132
表題化合物は、中間体２−１３−Ｃ、中間体２−１３−Ｄ、次いで中間体２−１３の合成において記載されている以下の手順に従うことにより（±）−ベンジル２−（４−シアノフェニル）−４，４−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−２２−Ｅから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６５】
以下の中間体は、上記と同様の方法によって、適切な出発原料から調製した。
【０４６６】
【表３】
0006378761.tif 000133
【０４６７】
中間体２−２４：
（±）−エチル２−（ピペリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
【０４６８】
【化１３０】
0006378761.tif 000134
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：５６９３４８−０９−０、９９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）およびブロモエチルピルベート（７９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４日間撹拌した。この混合物を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６９】
中間体２−２５：
中間体２−２５−Ａ；（±）−メチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート
【０４７０】
【化１３１】
0006378761.tif 000135
５０℃のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシレート（１８７ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル−２−クロロアセトアセテート（１３８ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。次いで、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、このＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
中間体２−２５；（±）−メチル４−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【０４７２】
【化１３２】
0006378761.tif 000136
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（±）−メチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート、すなわち中間体２−２５−Ａ（１１５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡを添加した。次いで、この混合物全体を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮するとさらに精製することなく表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
中間体２−２６：
（±）−Ｎ−（（４−（ピペリジン−２−イル）フェニル）スルホニル）アセトアミド
【０４７４】
【化１３３】
0006378761.tif 000137
室温のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−スルファモイルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−スルファモイルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、すなわち中間体２−９−Ａ（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）、次いでＡｃ２Ｏ（０．０９ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２０分間撹拌した。次いで、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。次いで、有機相をブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物を何ら精製することなく、以下の工程に使用した。
【０４７５】
室温のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のこの残留物の溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で６０時間撹拌した。この反応混合物を濃縮すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７６】
中間体２−２７：
中間体２−２７−Ａ；（±）−１−ベンゾイル−２−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０４７７】
【化１３４】
0006378761.tif 000138
室温のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｇ（１．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨウ素（５０ｍｇ）を添加し、次いで、この混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、この混合物に１，４−ジブロモベンゼン（１１．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を分割添加し、この混合物を７０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却すると、ＴＨＦ中の臭化４−ブロモフェニルマグネシウムが得られた。
【０４７８】
室温のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−メトキシピリジン（１．５２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（１．６ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３．０６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。次いで、この−７８℃の混合物に、ＴＨＦ中の臭化４−ブロモフェニルマグネシウムを添加し、次いでこの混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次いで、この混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜４／１）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５７．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７９】
中間体２−２７−Ｂ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０４８０】
【化１３５】
0006378761.tif 000139
中間体２−２７−Ａ（７００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２５％ＮａＯＭｅの混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、次いで濃縮した。得られたＴＨＦ（８ｍＬ）中の残留物に、Ｂｏｃ２Ｏ（９５５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（１３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜７／３）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９４．９（Ｍ−ｔＢｕ）＋。
【０４８１】
中間体２−２７−Ｃ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０４８２】
【化１３６】
0006378761.tif 000140
ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ／６０ｍＬ）中の中間体２−２７−Ｂ（７．８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１０ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２ｇ、ｍｍｏｌ、５．３４ｍｍｏｌ）、およびｄｐｐｐ（４．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯガス雰囲気下（１００ｐｓｉ）、８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を濃縮した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、得られた残留物およびＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、次いで触媒量のＤＭＡＰを添加した。次いで、この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜４／１）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３３１．０（Ｍ−Ｈ）、（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３１．９５（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０４８３】
中間体２−２７−Ｄ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
【０４８４】
【化１３７】
0006378761.tif 000141
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体２−２７−Ｃ（４．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、８００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下（４０ｐｓｉ）、室温で２時間撹拌した。Ｈ２ガスをＮ２に置き換え、次いで、触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過除去し、これをＭｅＯＨですすいだ。次いで、この濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３３３．１（Ｍ−Ｈ）。
【０４８５】
中間体２−２７−Ｅ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート
【０４８６】
【化１３８】
0006378761.tif 000142
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（４８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯｔＢｕ（１５３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体２−２７−Ｄ（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、この混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜９／１）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.53 (brd, J=3.8 Hz, 1H), 4.83 (br. s, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.61-2.87 (m, 3H), 2.16-2.38 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０４８７】
中間体２−２７；（±）−メチル４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）ベンゾエート
【０４８８】
【化１３９】
0006378761.tif 000143
−４０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、１４ｍｍｏｌ）溶液に、ジヨードメタン（１．１ｍＬ、１３．８ｍｍｌ）を添加した。次いで、この混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体２−２７−Ｅ（１．５２ｇ、４．６ｍｍｌ）の溶液を添加した。次いで、この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この混合物をＨ２Ｏ／ブラインでクエンチした。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／４）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
中間体２−２８：
中間体２−２８−Ａ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチリデン−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４９０】
【化１４０】
0006378761.tif 000144
表題化合物は、中間体２−２７−Ｅの調製と同様に、中間体２−２７−Ｄ（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および臭化エチルトリフェニルホスホニウム（３４４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４６．０（Ｍ−ｔＢｕ）。
【０４９１】
中間体２−２８−Ｂ；（±）−ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４９２】
【化１４１】
0006378761.tif 000145
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体２−２８−Ａ（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）、室温で５時間撹拌した。Ｈ２ガスをＮ２に置き換え、次いで、触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過除去し、これをＭｅＯＨですすいだ。次いで、この濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１）によって精製すると、表題化合物が得られた。
1HNMR (300 MHz, CDCl3)δ8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.49 (brs, 1H), 4.03-4.22 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.68-2.83 (m, 1H), 2.34 (br, d, J=14 Hz, 1H), 1.52-1.69 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.0-1.34 (m, 3H), 0.88 (t, J=7.1Hz, 3H).
【０４９３】
中間体２−２８；（±）−メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エチルピペリジン−２−イル）ベンゾエート
【０４９４】
【化１４２】
0006378761.tif 000146
０℃のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）中の中間体２−２８−Ｂ（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。次いで、この混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、この混合物を部分的に濃縮した。次いで、この混合物をＨ２Ｏで希釈した。次いで、この混合物をＮａＨＣＯ３（約ｐＨ８）により塩基性にした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られた。1HNMR (300 MHz, CD3OD)δppm: 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.94 (dd, J’=3 Hz, J”=7.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.84-2.97 (m, 2H), 1.50-1.89 (m, 7H), 0.96 (t, J=8.0 Hz, 3H).
【０４９５】
中間体３−１：
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−オール（ジアステレオマー混合物）
【０４９６】
【化１４３】
0006378761.tif 000147
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（±）−２−フェニルピペリジン−４−オール（ジアステレオマー混合物）、すなわち中間体２−１（１５４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１０分間撹拌した。次いで、この混合物に、４−（クロロメチル）−５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール、すなわち中間体１−６（１７０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、次いで、Ｈ２Ｏに注ぎ入れた。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２回）およびブラインで逐次洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５）によって精製すると、表題化合物がジアステレオマーの混合物として得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９７】
以下の中間体は、上記と同様の方法によって、適切な出発原料から調製した。
【０４９８】
【表４−１】
0006378761.tif 000148
【０４９９】
【表４−２】
0006378761.tif 000149
【０５００】
【表４−３】
0006378761.tif 000150
【０５０１】
【表４−４】
0006378761.tif 000151
【０５０２】
【表４−５】
0006378761.tif 000152
【０５０３】
中間体３−３：
中間体３−３−Ａ；塩化１−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン−１−イウム
【０５０４】
【化１４４】
0006378761.tif 000153
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノール（ＣＡＳ：９８０６１−３９−３、７０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（クロロメチル）−５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール、すなわち中間体１−６（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を７０℃で２３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９７．５（Ｍ＋）。
【０５０５】
中間体３−３；（±）−（４−（１−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール
【０５０６】
【化１４５】
0006378761.tif 000154
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の塩化１−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−ピリジン−１−イウム、すなわち中間体３−３−Ａ、およびＰｔＯ２（２０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で約４時間撹拌した。Ｈ２ガスをＮ２で置き換えた。次いで、触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過除去し、これをＭｅＯＨですすいだ。次いで、濾液を濃縮し、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１〜１／１）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０３．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
中間体４−１：
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（シアノメチル）−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）
【０５０８】
【化１４６】
0006378761.tif 000155
（±）−２−（２−フェニルピペリジン−４−イル）アセトニトリル（ジアステレオマー−１）、すなわち中間体２−３（４６．７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体１−５（５５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（約２ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（５００ｍｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下して注ぎ入れた。次いで、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）およびＨ２Ｏを添加した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。有機相をＨ２Ｏ、およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると何ら精製することなく表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
中間体４−２：
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（シアノメチル）−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）
【０５１０】
【化１４７】
0006378761.tif 000156
表題化合物は、中間体４−２の調製と同様に、（±）−２−（２−フェニルピペリジン−４−イル）アセトニトリル（ジアステレオマー−２）、すなわち中間体２−４、およびｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体１−５から合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
中間体４−３：
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−（４−エトキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５１２】
【化１４８】
0006378761.tif 000157
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体１−３（１．５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）および（±）−メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート、すなわち中間体２−１３ｂ（１．１８５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、この混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらなる精製を必要とせずに、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３７．４（Ｍ＋１）。
【０５１３】
以下の中間体は、上記と同様の方法によって、適切な出発原料から調製した。
【０５１４】
【表５−１】
0006378761.tif 000158
【０５１５】
【表５−２】
0006378761.tif 000159
【０５１６】
【表５−３】
0006378761.tif 000160
【０５１７】
【表５−４】
0006378761.tif 000161
【０５１８】
【表５−５】
0006378761.tif 000162
【０５１９】
【表５−６】
0006378761.tif 000163
【０５２０】
中間体４−５：
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）
【０５２１】
【化１４９】
0006378761.tif 000164
表題化合物は、中間体２−１２−Ｅの調製と同様に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）、すなわち中間体４−４−２１（ジアステレオマー−１）から合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２２】
中間体４−６：
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）
【０５２３】
【化１５０】
0006378761.tif 000165
表題化合物は、中間体２−１２−Ｅの調製と同様に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）、すなわち中間体４−４−２２（ジアステレオマー−２）から合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２４】
中間体４−７：
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（３−シアノフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５２５】
【化１５１】
0006378761.tif 000166
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（３−ブロモフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体４−４−８（２００ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（１０．１６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を８０℃で約６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、有機相をＨ２Ｏ（２回）およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２６】
中間体４−８：
（±）−メチル３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート
【０５２７】
【化１５２】
0006378761.tif 000167
ＤＭＳＯ（１８ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（３−ブロモフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体４−４−８（５８０ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５２．４ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１９２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を一酸化炭素雰囲気下（１００ｐｓｉ）、８０℃で約１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、この混合物をＨ２Ｏ（２回）およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２８】
中間体４−９：
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−４−（（２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アゼパン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５２９】
【化１５３】
0006378761.tif 000168
表題化合物は、中間体４−８の調製と同様に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−ブロモフェニル）アゼパン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体４−４−７から合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０７．２（Ｍ＋１）。
【０５３０】
中間体４−１０：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５３１】
【化１５４】
0006378761.tif 000169
ジオキサン（８ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体４−４−６（１５３ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を９０℃で約１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、この混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３２】
中間体４−１１：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５３３】
【化１５５】
0006378761.tif 000170
表題化合物は、中間体４−１０の調製と同様に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体４−４−６、および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３４】
中間体４−１２：
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−４−（（２−（４−（メトキシカルボニル）ナフタレン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５３５】
【化１５６】
0006378761.tif 000171
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体１−１０（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で塩化シアヌル（６３ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。ＤＭＦ溶液に、（±）−メチル４−（ピペリジン−２−イル）−１−ナフトエートＨＣｌ塩、すなわち中間体２−１８−６（７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１３ｍＬ、０．７７７ｍｍｏｌ）、次いで，ヨウ化カリウム（２１．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で４日間撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜８／２）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３６】
中間体４−１３および中間体４−１４：
中間体４−１３−Ａ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５３７】
【化１５７】
0006378761.tif 000172
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体１−３（１．３４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（９００ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、９２ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜８／２）によって精製すると表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.54 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.30 - 5.46 (m, 1H), 4.63 (br. d, J=5.4 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 3H), 2.63 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
【０５３８】
中間体４−１３；メチル４−（２Ｓ）−（１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート（ジアステレオマー−１）および中間体４−１４；メチル４−（２Ｓ）−（１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート（ジアステレオマー−２）：
【０５３９】
【化１５８】
0006378761.tif 000173
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体４−１３−Ａ（３５０ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１６２ｕＬ、１．１６９ｍｍｏｌ）、次いでＭｓＣｌ（９１ｕＬ、１．１６９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、この混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の得られた残留物の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）、次いで（Ｓ）−４−（ピペリジン−２−イル）安息香酸メチル（１２５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１３０℃で１６時間、封管中で撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（固定相；Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ−１８：移動相；Ｈ２Ｏ中０．０５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：グラジエント；４０分間でＢ５％〜９０％）によって精製すると、中間体４−１３としてｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｓ）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１、ｔｒ＝２３．８分、ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ４５９．１６（Ｍ−Ｈ））、および中間体４−１４としてｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｓ）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−２、ｔｒ＝２６．１分、ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ４５９．１５（Ｍ−Ｈ））が、それぞれこの溶出順序で得られた。
【０５４０】
中間体４−１５：
（±）−４−（（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０５４１】
【化１５９】
0006378761.tif 000174
クロロベンゼン（２ｍＬ）中の（±）−４−（１−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル、すなわち中間体３−２−１１（８０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１５．６８ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（３３．２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１時間、次いで１３０℃で５時間撹拌した。この混合物に、室温で追加量のアジ化ナトリウム（２９ｍｇ）およびトリエチルアミン塩酸塩（６３ｍｇ）を添加した。次いで、この混合物を１３０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、この混合物をＨ２Ｏで希釈し、次いで１ｍＬのＡｃＯＨで酸性化した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）＝１／０〜０／１］によって精製すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４２】
中間体５−１：
【０５４３】
【化１６０】
0006378761.tif 000175
中間体５−１ａ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−４−（（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体１−３（１．８ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）および（±）−メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンゾエート、すなわち中間体２−１６（１．２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で１４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、この混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９１／１）によって精製すると、表題化合物が得られた。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４４】
中間体５−１ｂ；ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート：
中間体５−１ａの鏡像異性体の分割は、ＣＯ２中の２０％ｉＰｒＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＳＦＣにより行い、ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ピーク−１、ｔｒ＝４．１分）およびｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ピーク−２、ｔｒ＝５．８分）を得た。
【０５４５】
中間体５−２：
中間体５−２ａ；（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−（４−メトキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５４６】
【化１６１】
0006378761.tif 000176
ＤＣＥ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体１−３（１２０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）および（±）−メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート、すなわち中間体２−１２（１００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（４００ｍｇ、１．８８７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、この混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をアミノプロピル官能基化シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９４／６）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
中間体５−２ｂ；ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−（４−メトキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−（４−メトキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート：
【０５４８】
【化１６２】
0006378761.tif 000177
中間体５−２ａの鏡像異性体の分割は、ＣＯ２中の１５％（ＭｅＯＨ中５ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行い、ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−（４−メトキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ピーク−１、ｔｒ＝２．８分）およびｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−（４−メトキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ピーク−２、ｔｒ＝５．５分）を得た。
【０５４９】
以下の化合物は、上記と同様の方法によって、適切な出発原料から調製した。
【０５５０】
【表６−１】
0006378761.tif 000178
【０５５１】
【表６−２】
0006378761.tif 000179
【０５５２】
中間体６−１：
【０５５３】
【化１６３】
0006378761.tif 000180
中間体６−１ａ；（±）−メチル４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の（±）−４−（１−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル、すなわち中間体３−２−１１（５５０ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（５００ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を飽和クエン酸水溶液により酸性化した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＥ（約９／１）で２回、抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をトルエン／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ／１５ｍＬ）に溶解した。０℃のこの混合物にトリメチルシリルジアゾメタンＥｔ２Ｏ（２Ｍ、５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次いで、この反応物を酢酸でクエンチした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、この混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、Ｈ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７６／２４）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５４】
中間体６−１ｂ；
（±）−メチル４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート、すなわち中間体６−１ａの鏡像異性体の分割は、ＣＯ２中の３０％（ＭｅＯＨ中０．２％ＤＥＡ）を用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行い、メチル４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート（鏡像異性体−１）（ピーク−１、ｔｒ＝２．６分）およびメチル４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート（鏡像異性体−２）（ピーク−２、ｔｒ＝４．１分）を得た。
【０５５５】
中間体６−２：
中間体６−２ａ；（±）−メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート
【０５５６】
【化１６４】
0006378761.tif 000181
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体４−３（３１０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６３９ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流条件下、３時間撹拌し、次いで濃縮した。次いで、得られた残留物を飽和クエン酸水溶液で希釈した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、次いで濃縮した。トルエン（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の得られた残留物に、トリメチルシリルジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を室温で０．２５時間撹拌した。次いで、この反応物を０℃でＡｃＯＨでクエンチした。この反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／７）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５７】
中間体６−２ｂ；メチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエートおよびメチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート
【０５５８】
【化１６５】
0006378761.tif 000182
（±）−メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート、すなわち中間体６−２ａの鏡像異性体の分割は、ＣＯ２中の３５％（ｉＰｒＯＨ中の５ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行い、メチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート（ピーク−１、ｔｒ＝１．９分）およびメチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート（ピーク−２、ｔｒ＝３．４分）を得た。
【０５５９】
以下の化合物は、上記と実施例に記載の方法と同様の方法によって、適切な中間体から調製した。
【０５６０】
【表７−１】
0006378761.tif 000183
【０５６１】
【表７−２】
0006378761.tif 000184
【０５６２】
実施例１
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−オール（ジアステレオマー−１）
【０５６３】
【化１６６】
0006378761.tif 000185
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（±）−１−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−オール（ジアステレオマー混合物）、すなわち中間体３−１（２００ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１００ｍｇ、１．７８２ｍｍｏｌ）およびイソアミルアミン（２００μＬ、１．７２１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この混合物をシリカゲルのプラグに通して濾過し、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（約６／１）の混合物ですすいだ。この濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９３／７〜８５／１５）によって精製すると、実施例１としての（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−オール（ジアステレオマー−１）およびジアステレオマー−２が、それぞれこの溶出順序で得られた。1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ9.12 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=7.33 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=7.33, 7.80 Hz, 2H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.16 (dd, J=2.80, 3.03 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.56 (dd, J=2.02, 3.03 Hz, 1H), 3.63 (d, J=12.13 Hz, 1H), 3.53 - 3.60 (m, 1H), 3.14 - 3.19 (m, 1H), 3.12 (d, J=12.13 Hz, 1H), 2.80 (br. s., 1H), 2.59 - 2.65 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.96 - 2.05 (m, 1H), 1.87 - 1.91 (m, 1H), 1.68 - 1.75 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.21 - 1.34 (m, 1H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３５．２１２３、実測値３３５．２１１９。
【０５６４】
実施例２
【化１６７】
0006378761.tif 000186
実施例２ａ；（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−オール（ジアステレオマー−２）
【０５６５】
表題化合物は、実施例１の調製におけるジアステレオマー２として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ9.09 (br. s., 1H), 7.54 (d, J=7.30 Hz, 2H), 7.37 (dd, J=7.30, 7.80 Hz, 2H), 7.23 - 7.32 (m, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.55 - 6.63 (m, 1H), 3.91 - 4.00 (m, 1H), 3.66 (d, J=12.13 Hz, 1H), 3.53 (br. d, J=8.80 Hz, 1H), 3.23 (br. d, J=10.90 Hz, 1H), 2.64 (br. s., 1H), 2.31 - 2.48 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 1.84 - 1.91 (m, 1H), 1.68 - 1.78 (m, 1H), 1.43 - 1.66 (m, 2H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３５．２１２３、実測値３３５．２１２３。
【０５６６】
実施例２ｂ；（＋）および（−）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−オール（ジアステレオマー−２）
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−オール（ジアステレオマー−２）、すなわち実施例２ａの鏡像異性体の分割は、ＣＯ２中３０％（ＭｅＯＨ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行い、（＋）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−オール（ジアステレオマー−２）（ピーク−１、ｔｒ＝１．６分）および（−）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−オール（ジアステレオマー−２）（ピーク−２、ｔｒ＝３．０分）を、それぞれこの順序で得た。
【０５６７】
実施例３
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−オール（ジアステレオマー−１）
【０５６８】
【化１６８】
0006378761.tif 000187
表題化合物は、実施例１の調製と同様の方法により、（±）−４−（（４−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール（ジアステレオマー混合物）、すなわち中間体３−２−１から合成した。ジアステレオマーの分離は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）＝７７／２３］により行い、実施例３（ジアステレオマー−１）、およびジアステレオマー−２をそれぞれこの溶出順序で得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ9.09 (br. s., 1H), 7.54 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=7.20, 7.80 Hz, 2H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 7.16 (dd, J=2.80, 3.00 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.54 - 6.57 (m, 1H), 3.62 (d, J=12.13 Hz, 1H), 3.19 - 3.29 (m, 4H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 2.64 (td, J=3.54, 11.87 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.02 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 2.02 (m, 1H), 1.79 - 1.90 (m, 1H), 1.55 (dd, J=11.40, 12.13 Hz, 1H), 1.14 - 1.25 (m, 1H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４９．２２８０、実測値３４９．２２７８。
【０５６９】
実施例４
【化１６９】
0006378761.tif 000188
実施例４ａ；（±）−４−（（４−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール（ジアステレオマー−２）
【０５７０】
表題化合物は、実施例３の調製におけるジアステレオマー２として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ9.08 (br. s., 1H), 7.54 (d, J=7.33 Hz, 2H), 7.37 (dd, J=7.33, 7.80 Hz, 2H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.14 - 7.17 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.58 (dd, J=2.02, 3.03 Hz, 1H), 3.63 (d, J=12.13 Hz, 1H), 3.45 - 3.50 (m, 1H), 3.41 (dd, J=3.41, 11.24 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.19 (d, J=12.13 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 - 2.37 (m, 1H), 2.21 - 2.31 (m, 4H), 1.78 - 1.91 (m, 2H), 1.70 - 1.77 (m, 1H), 1.45 - 1.54 (m, 1H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４９．２２８０、実測値３４９．２２７６。
【０５７１】
実施例４ｂ；（＋）および（−）−４−（（４−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール（ジアステレオマー−２）
（±）−４−（（４−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール（ジアステレオマー−２）、すなわち実施例４ａの鏡像異性体の分割は、ＣＯ２中の３０％（ｉＰｒＯＨ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＢカラムを使用するキラルＳＦＣにより行い、（＋）−４−（（４−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール（ジアステレオマー−２）（ピーク−１、ｔｒ＝３．１分）および（−）−４−（（４−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール（ジアステレオマー−２）（ピーク−２、ｔｒ＝４．３分）をそれぞれこの溶出順序で得た。
【０５７２】
以下の実施例は、上記の実施例に記載の方法と同様の方法を適用することにより、適切な出発原料から合成した。
【０５７３】
【表８−１】
0006378761.tif 000189
【０５７４】
【表８−２】
0006378761.tif 000190
【０５７５】
【表８−３】
0006378761.tif 000191
【０５７６】
【表８−４】
0006378761.tif 000192
【０５７７】
実施例６
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−アミン（ジアステレオマー−１）
【０５７８】
【化１７０】
0006378761.tif 000193
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）中の（±）−ベンジル（１−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−イル）カルバメート（ジアステレオマー−１）、すなわち中間体３−２−２（１００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１００ｍｇ、１．７８２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この混合物をシリカゲルのプラグに通して濾過し、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（約６／１）の混合物ですすいだ。合わせた有機層を濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ａ）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.54 (br. d, J=7.30 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=7.30, 7.60 Hz, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 7.15 (d, J=3.03 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.55 (d, J=3.03 Hz, 1H), 3.77 (d, J=12.38 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=2.91, 11.49 Hz, 1H), 3.30 (d, J=12.38 Hz, 1H), 3.17 - 3.22 (m, 1H), 2.64 (td, J=3.92, 12.38 Hz, 1H), 2.46 (dt, J=2.78, 12.51 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.04 - 2.12 (m, 1H), 1.78 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.78 (m, 1H), 1.48 - 1.56 (m, 1H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３４．２２８３、実測値３３４．２２７２。
【０５７９】
実施例７
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−アミン（ジアステレオマー−２）
【０５８０】
【化１７１】
0006378761.tif 000194
表題化合物は、実施例６の調製と同様に、（±）−ベンジル（１−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−イル）カルバメート（ジアステレオマー−２）、すなわち中間体３−２−３から合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.53 (br. d, J=7.10 Hz, 2H), 7.37 (dd, J=7.10, 8.10 Hz, 2H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.14 (d, J=3.15 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.50 (d, J=3.15 Hz, 1H), 3.71 (d, J=12.10 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=2.65, 11.49 Hz, 1H), 3.13 (d, J=12.10 Hz, 1H), 2.75 - 2.87 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (dt, J=2.53, 12.25 Hz, 1H), 1.88 - 1.95 (m, 1H), 1.68 - 1.76 (m, 1H), 1.57 - 1.68 (m, 1H), 1.29 - 1.41 (m, 1H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３４．２２８３、実測値３３４．２２７１。
【０５８１】
実施例８
（±）−４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド
【０５８２】
【化１７２】
0006378761.tif 000195
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（±）−４−（１−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル、すなわち中間体３−２−１１（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１００ｍｇ、１．７８２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＡｃＯＨで約ｐＨ＝６まで酸性化した。得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ａ）により直接精製すると、実施例８として（±）−４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド、および対応するカルボン酸が得られた。1H NMR (TFA塩, 400 MHz, D2O)δ7.81 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.60 (br. d, J=7.80 Hz, 2H), 7.20 (d, J=3.03 Hz, 1H), 6.68 - 6.73 (m, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 4.32 - 4.39 (m, 1H), 4.12 (d, J=13.60 Hz, 1H), 4.06 (d, J=13.60 Hz, 1H), 3.28 (d, J=12.13 Hz, 1H), 3.08 - 3.17 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.89 - 2.03 (m, 5H), 1.74 - 1.82 (m, 1H), 1.65 - 1.74 (m, 1H), 1.45 - 1.62 (m, 2H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３６２．２２３２、実測値３６２．２２２１。
【０５８３】
以下の実施例は、上記の実施例に記載の方法と同様の方法を適用することにより、適切な出発原料から合成した。
【０５８４】
【表９】
0006378761.tif 000196
【０５８５】
実施例１０
（±）−４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンズアミド（単一ジアステレオマー）
【０５８６】
【化１７３】
0006378761.tif 000197
ｉＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ）中のＢａ（ＯＨ）２（９７ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）および（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−シアノフェニル）−４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（単一ジアステレオマー）、すなわち中間体４−４−９（３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＡｃＯＨで約ｐＨ＝７まで酸性化した。得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.93 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.43 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 3H), 2.95 (br. s., 1H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (br. s., 1H), 1.88 - 1.68 (m, 3H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.37 (s, 3H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４２２．２４４４、実測値４２２．２４５９。
【０５８７】
実施例１１
（±）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−イル）安息香酸
【０５８８】
【化１７４】
0006378761.tif 000198
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（±）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル、すなわち中間体３−２−１３（１４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１００ｍｇ、１．７８２ｍｍｏｌ）およびイソアミルアミン（１００μＬ、０．８６０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で２．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＡｃＯＨによって約ｐＨ＝６まで酸性化した。この混合物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ａ）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (TFA塩, 400 MHz, D2O)δ8.02 (br. d, J=8.60 Hz, 2H), 7.65 (br. d, J=7.80 Hz, 2H), 7.26 (d, J=3.03 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.17 (br. s., 1H), 4.72 - 4.79 (m, 1H), 4.15 - 4.21 (m, 3H), 3.46 - 3.57 (m, 1H), 3.15 - 3.26 (m, 1H), 2.27 - 2.39 (m, 4H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.71 - 1.94 (m, 2H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７９．２０２２、実測値３７９．２０１２。
【０５８９】
実施例１２
（±）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−イル）安息香酸
【０５９０】
【化１７５】
0006378761.tif 000199
表題化合物は、実施例１１の調製と同様に（±）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル、すなわち中間体３−２−１４から合成した。H NMR (400 MHz, D2O)δ8.07 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.65 (br. d, J=7.60 Hz, 2H), 7.23 (d, J=3.03 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.07 (br. s., 1H), 4.53 (dd, J=2.65, 12.76 Hz, 1H), 3.95 - 4.12 (m, 3H), 3.32 - 3.41 (m, 1H), 3.20 - 3.32 (m, 1H), 2.25 - 2.33 (m, 4H), 1.98 - 2.12 (m, 2H), 1.94 (br. s, 3H), 1.51 - 1.69 (m, 1H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７９．２０２２、実測値３７９．２０１４。
【０５９１】
実施例１３
（±）−４−（１−（（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸
【０５９２】
【化１７６】
0006378761.tif 000200
表題化合物は、実施例１１の調製と同様に、（±）−４−（１−（（５−クロロ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル、すなわち中間体３−２−１２から合成した。1H NMR (TFA塩, 400 MHz, CD3OD)δ8.21 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.44 (d, J=3.03 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.44 (d, J=3.03 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=4.80, 10.36 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.49 - 3.55 (m, 1H), 3.38 - 3.46 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.08 - 2.22 (m, 2H), 1.69 - 2.02 (m, 4H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３８３．１５２６、実測値３８３．１５２５。
【０５９３】
実施例１４
【化１７７】
0006378761.tif 000201
【０５９４】
実施例１４ａ；（±）−メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（±）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル、中間体３−２−１５（３２０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（４００ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）およびイソアミルアミン（０．５ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。次いで、この混合物を半飽和クエン酸水溶液により酸性化した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＥ（約９／１）で３回抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をトルエン（４ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。次いで、この混合物にＥｔ２Ｏ中のトリメチルシリルジアゾメタン（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物をＡｃＯＨでクエンチした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、有機相を５％水性ＮａＨＣＯ３（２回）、Ｈ２Ｏ、ブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝６７／３３）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ9.09 (br. s., 1H), 7.99 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.65 (br. d, J=8.10 Hz, 2H), 7.17 (見かけt, J=2.78 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.57 (dd, J=2.02, 3.03 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (d, J=12.10 Hz, 1H), 3.45 - 3.54 (m, 2H), 3.21 - 3.29 (m, 4H), 2.34 - 2.40 (m, 4H), 2.23 - 2.33 (m, 4H), 1.86 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.85 (m, 1H), 1.70 - 1.78 (m, 1H), 1.45 - 1.56 (m, 1H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４０７．２３３５、実測値４０７．２３２６。
【０５９５】
実施例１４ｂ；（＋）および（−）−メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート
（±）−メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエートの鏡像異性体の分割は、ＣＯ２中の３０％（ＭｅＯＨ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）を用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行い、メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート（鏡像異性体−１）（ピーク−１、ｔｒ＝２．４分）およびメチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート（鏡像異性体−２）（ピーク−２、ｔｒ＝３．４分）を得た。
【０５９６】
実施例１５
（±）−メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート
【０５９７】
【化１７８】
0006378761.tif 000202
表題化合物は、実施例１４の調製と同様に、（±）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル、すなわち中間体３−２−１６から合成した。1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ9.03 (br. s., 1H), 7.92 (d, J=8.59 Hz, 2H), 7.57 (br. d, J=8.08 Hz, 2H), 7.09 (見かけt, J=2.78 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.46 (dd, J=2.02, 3.03 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (d, J=12.25 Hz, 1H), 3.12-3.22 (m, 5H), 3.09 (d, J=12.25 Hz, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.89-2.03 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.38-1.49 (m, 1H), 1.06-1.20 (m, 1H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４０７．２３３５、実測値４０７．２３３４。
【０５９８】
実施例１６
（−）−（Ｓ）−４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
【０５９９】
【化１７９】
0006378761.tif 000203
ＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（２−（３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体３−２−２２（３７０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で６．５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した。次いで、この混合物をＡｃＯＨで酸性化した。次いで、この混合物を部分的に濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, D2O)δ7.77 (見かけt, J=7.83 Hz, 1H), 7.42 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J=3.28 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.36 (br. s., 1H), 4.50 (br. d, J=12.60 Hz, 1H), 4.09 - 4.37 (m, 2H), 3.41 (br. d, J=11.90 Hz, 1H), 3.11 (br. s., 1H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (br. s, 2H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 1.79 - 1.89 (m, 1H), 1.62 - 1.79 (m, 3H), 0.91 (br. s., 1H), 0.76 (br. s., 1H), 0.49 (br. s., 1H), 0.21 (br. s., 1H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｆ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４０７．２１３５、実測値４０７．２１２４。
【０６００】
以下の実施例は、上記の実施例に記載の方法と同様の方法を適用することにより、適切な出発原料から合成した。
【０６０１】
【表１０−１】
0006378761.tif 000204
【０６０２】
【表１０−２】
0006378761.tif 000205
【０６０３】
【表１０−３】
0006378761.tif 000206
【０６０４】
【表１０−４】
0006378761.tif 000207
【０６０５】
【表１０−５】
0006378761.tif 000208
【０６０６】
【表１０−６】
0006378761.tif 000209
【０６０７】
【表１０−７】
0006378761.tif 000210
【０６０８】
【表１０−８】
0006378761.tif 000211
【０６０９】
【表１０−９】
0006378761.tif 000212
【０６１０】
【表１０−１０】
0006378761.tif 000213
【０６１１】
実施例１８
（±）−２−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−イル）アセトニトリル（ジアステレオマー−１）
【０６１２】
【化１８０】
0006378761.tif 000214
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（シアノメチル）−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）、すなわち中間体４−１（９５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、混合物をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）＝９２／８］によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ9.10 (br. s., 1H), 7.52 (d, J=7.30 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=7.30, 7.60 Hz, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.18 (見かけt, J=2.80 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.59 (br. dd, J=2.30, 2.50 Hz, 1H), 3.73 (d, J=12.13 Hz, 1H), 3.41 - 3.48 (m, 1H), 3.37 (d, J=12.13 Hz, 1H), 2.61 (d, J=8.08 Hz, 2H), 2.45 - 2.54 (m, 1H), 2.37 - 2.40 (m, 3H), 2.21 - 2.32 (m, 4H), 2.15 - 2.20 (m, 1H), 2.00 - 2.07 (m, 1H), 1.61 - 1.78 (m, 2H), 1.48 - 1.58 (m, 1H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３５８．２２８３、実測値３５８．２２７８。
【０６１３】
実施例１９
（±）−２−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−イル）アセトニトリル（ジアステレオマー−２）
【０６１４】
【化１８１】
0006378761.tif 000215
表題化合物は、実施例１８の調製と同様に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（シアノメチル）−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）、すなわち中間体４−２から合成した。1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ9.09 (br. s., 1H), 7.54 (d, J=7.21 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=7.21, 8.10 Hz, 2H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 7.17 (dd, J=2.80, 3.15 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.57 (dd, J=2.15, 3.15 Hz, 1H), 3.66 (d, J=12.38 Hz, 1H), 3.16 (d, J=12.38 Hz, 2H), 2.65 - 2.71 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (dd, J=1.64, 6.44 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98 - 2.05 (m, 1H), 1.78 - 1.87 (m, 2H), 1.61 - 1.69 (m, 1H), 1.45 - 1.56 (m, 1H), 1.12 - 1.24 (m, 1H);
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１５】
実施例２０
実施例２０ａ；（＋）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸
【０６１６】
【化１８２】
0006378761.tif 000216
ＴＨＦ（３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体５−１ｂ（ピーク−１、ｔｒ＝４．１分間）（６００ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で６時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。次いで、この水層をクエン酸により約ｐＨ＝６まで酸性化した。次いで、この混合物をＮａＣｌで飽和させた。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＦＥ（約９／１）で３回、抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.12 (d, J=8.10 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.30 (d, J=2.93 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.30 (br. d, J=2.70 Hz, 1H), 4.25 - 4.50 (m, 2H), 3.98 - 4.13 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 - 3.54 (m, 1H), 3.24 - 3.28 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.04 (br. d, J=14.50 Hz, 1H), 1.89 - 1.99 (m, 1H), 1.65 - 1.89 (m, 2H), 1.43 - 1.58 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.24 Hz, 3H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９３．２１７８、実測値３９３．２１９０。
【０６１７】
実施例２０ｂ；（−）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸
【０６１８】
【化１８３】
0006378761.tif 000217
表題化合物は、実施例２０ａの調製と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体５−１ｂ（ピーク−２、ｔｒ＝５．８分）から合成した。分析データ；実施例２０ａと同じ。
実施例２０ｃ；４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸リン酸塩
【０６１９】
【化１８４】
0006378761.tif 000218
メタノールおよびアセトニトリルの１：９混合物１．２ｍＬ中の（＋）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸（１２２ｍｇ、０，３１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メタノールおよびアセトニトリル１：９混合物１．２ｍＬ中のＨ３ＰＯ４（３５．８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、８５％水溶液）を添加した。この混合物を１０分間、音波照射した。次いで、この混合物を１５分かけて５５℃に加熱し、この温度で３０分間、保持した。この混合物を２時間かけて５℃に冷却し、５℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を１５分かけて５５℃に加熱し、この過程をさらに３回、繰り返した。この混合物を室温まで温めて濾過し、アセトニトリル：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの１：１混合物１０ｍＬで洗浄し、収集した固体を乾燥させて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ8.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.10 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.90 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.78 (q, J = 12.9 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Ｘ線粉末回折：
【０６２０】
【表１１】
0006378761.tif 000219
【０６２１】
実施例２１
実施例２１ａ；（−）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸
【０６２２】
【化１８５】
0006378761.tif 000220
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−４−（２Ｓ，４Ｓ）−（４−メトキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体５−２ｂ（ピーク−２、ｔｒ＝５．５分）（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（５００μＬ、０．５００ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で４時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、この混合物をＡｃＯＨで酸性化した。次いで、この混合物を部分的に濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）によって精製すると、表題化合物が得られた。その絶対立体化学は、実施例２１ｃにおける光学的に純粋な合成物と比較することにより決定した。
1H NMR (400 MHz, D2O)δ7.99 (d, J=8.10 Hz, 2H), 7.63 (br. d, J=8.10 Hz, 2H), 7.34 (d, J=3.03 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.30 (d, J=3.03 Hz, 1H), 3.79 - 4.02 (m, 2H), 3.73 - 3.79 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.29 - 3.49 (m, 4H), 2.89 (br. d, J=10.90 Hz, 1H), 2.63 - 2.83 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.07 - 2.20 (m, 1H), 1.88 - 2.06 (m, 2H), 1.61 - 1.87 (m, 1H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４０９．２１２７、実測値４０９．２１１９。
【０６２３】
実施例２１ｂ；（＋）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸
【０６２４】
【化１８６】
0006378761.tif 000221
表題化合物は、実施例２１ａの調製と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−４−（２Ｒ，４Ｒ）−（４−メトキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体５−２ｂ（ピーク−１、ｔｒ＝２．８分）から合成した。分析データ；実施例２１ａと同じ。
【０６２５】
実施例２１ｃ；（−）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸
【０６２６】
【化１８７】
0006378761.tif 000222
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体１−３（１．５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびメチル（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシピペリジン−２−イル））ベンゾエート、すなわち中間体２−１２ｂ（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、この反応物をＮａＢＨ４（２００ｍｇ）、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物を室温で０．５時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、この混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と混合し、７０℃で２２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。この反応混合物をＨ２Ｏと一緒にし、次いで、半飽和ＫＨＳＯ４水溶液およびクエン酸で酸性化した。次いで、この混合物を塩化ナトリウムで飽和させた。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＥ（約９／１）で抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）によって精製すると、表題化合物が得られた。分析データ；実施例２１ａと同じ。
【０６２７】
以下の実施例は、上記の方法による対応するピークの鏡像異性体から調製した。
【０６２８】
【表１２−１】
0006378761.tif 000223
【０６２９】
【表１２−２】
0006378761.tif 000224
【０６３０】
実施例２３
【化１８８】
0006378761.tif 000225
実施例２３ａ；（＋）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０６３１】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−（２−（４−シアノフェニル）−４−エトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（鏡像異性体−１）、すなわち中間体５−３−３ｂ（ピーク−１、ｔｒ＝１．７分）（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を０℃で約３時間撹拌し、次いで同じ温度で５％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次いで、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (600 MHz, CD3CN)δ9.06 (br. s., 1H), 7.72 (s, 4H), 7.20 (t, J=2.57 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.52 (dd, J=2.40, 2.60 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (d, J=12.01 Hz, 1H), 3.56 - 3.58 (m, 1H), 3.53 (dd, J=2.80, 11.60 Hz, 1H), 3.46 (dq, J=1.56, 6.97 Hz, 2H), 3.25 (d, J=12.10 Hz, 1H), 2.52 (td, J=3.56, 11.76 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.34 - 2.40 (m, 1H), 1.83 - 1.89 (m, 1H), 1.72 (td, J=2.84, 13.94 Hz, 1H), 1.63 - 1.70 (m, 1H), 1.46 - 1.55 (m, 1H), 1.18 (t, J=6.97 Hz, 3H).
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４０４．２３３８、実測値４０４．２３３３。
【０６３２】
実施例２３ｂ；（−）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０６３３】
表題化合物は、実施例２３ａの調製と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−（２−（４−シアノフェニル）−４−エトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（鏡像異性体−２）、すなわち中間体５−３−３ｂ（ピーク−２、ｔｒ＝３．４分）から合成した。分析データ；実施例２３ａと同じ。
【０６３４】
実施例２４
（＋）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド
【０６３５】
【化１８９】
0006378761.tif 000226
表題化合物は、実施例８の調製と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−（２−（４−シアノフェニル）−４−エトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（鏡像異性体−１）、すなわち中間体５−３−３ｂ（ピーク−１、ｔｒ＝１．７分）から合成した。1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ9.83 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=8.44 Hz, 2H), 7.57 (br. d, J=7.80 Hz, 2H), 7.28 (br. s., 1H), 7.13 (dd, J=2.60, 2.70 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 - 6.56 (m, 1H), 6.39 (br. s., 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (d, J=11.98 Hz, 1H), 3.50 (br. s., 1H), 3.42 - 3.48 (m, 1H), 3.38 (q, J=6.97 Hz, 2H), 3.22 (d, J=12.00 Hz, 1H), 2.45 - 2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 1.78 - 1.87 (m, 1H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 1.36 - 1.53 (m, 1H), 1.09 (t, J=6.97 Hz, 3H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４２２．２４４４、実測値４２２．２４３５。
【０６３６】
実施例２５
【化１９０】
0006378761.tif 000227
実施例２５ａ；（＋）−４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸
【０６３７】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート（鏡像異性体−１）、すなわち中間体６−１ｂ（ピーク−１、ｔｒ＝２．６分）（１５０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（５０ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, D2O)δ7.95 (d, J=8.59 Hz, 2H), 7.58 (br. d, J=7.80 Hz, 2H), 7.20 (d, J=3.00 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 4.32 - 4.39 (m, 1H), 4.13 (d, J=13.60 Hz, 1H), 4.06 (d, J=13.60 Hz, 1H), 3.27 (br. d, J=12.40 Hz, 1H), 3.07 - 3.17 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.92 - 2.03 (m, 5H), 1.74 - 1.82 (m, 1H), 1.65 - 1.74 (m, 1H), 1.44 - 1.61 (m, 2H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３６３．２０７３、実測値３６３．２０６４。
【０６３８】
実施例２５ｂ；（−）−４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸
表題化合物は、実施例２５ａの調製と同様に、対応する鏡像異性体であるメチル４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート（鏡像異性体−２）、すなわち中間体６−１（ピーク−２、ｔｒ＝４．１分）から合成した。分析データ；実施例２５ａと同じ。
【０６３９】
実施例２６
実施例２６ａ；４−（（２Ｓ，４Ｓ）−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル））安息香酸（（＋）ＴＦＡ塩として）
【０６４０】
【化１９１】
0006378761.tif 000228
ＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート、すなわち中間体６−２ｂ（ピーク−１、ｔｒ＝１．９分）（８４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ａ）によって精製すると、表題化合物が得られた。その絶対立体化学は、実施例２６ｃにおける光学的に純粋な合成物と比較することにより決定した。1H NMR (TFA塩, 400 MHz, D2O)δ8.12 (d, J=8.19 Hz, 2H), 7.66 (br. d, J=8.20 Hz, 2H), 7.35 (d, J=3.06 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.25 (d, J=3.06 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=4.28, 11.49 Hz, 1H), 4.04 (d, J=13.00 Hz, 1H), 3.87 - 3.98 (m, 2H), 3.53 - 3.69 (m, 5H), 3.38 - 3.50 (m, 1H), 3.20 - 3.35 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.17 - 2.33 (m, 2H), 2.08 (br. d, J=15.70 Hz, 1H), 1.82 - 1.99 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.03 Hz, 3H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４２３．２２８４、実測値４２３．２２６３。
【０６４１】
実施例２６ｂ；４−（（２Ｒ，４Ｒ）−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル））安息香酸（（−）ＴＦＡ塩として）
【０６４２】
【化１９２】
0006378761.tif 000229
４−（（２Ｒ，４Ｒ）−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル））安息香酸（（−）ＴＦＡ塩として）は、実施例２６ａと同様に、メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート（鏡像異性体−２）、すなわち中間体６−２ｂ（ピーク−２、ｔｒ＝３．４分）から合成した。分析データ；実施例２６ａと同じ。
【０６４３】
実施例２６ｃ；４−（（２Ｓ，４Ｓ）−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル））安息香酸（（＋）ＴＦＡ塩として）
【０６４４】
【化１９３】
0006378761.tif 000230
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体１−３（１．５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびメチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート、すなわち中間体２−１３ａ（１．１８５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で２１．５時間撹拌した。次いで、この混合物に追加量のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温でさらに２０時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と混合し、７０℃で８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、次いで半飽和ＫＨＳＯ４水溶液およびクエン酸で酸性化した。次いで、この混合物を塩化ナトリウムで飽和させた。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＥ（約９／１）で抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）によって精製すると、表題化合物が得られた。分析データ；実施例２６ａと同じ。
【０６４５】
実施例２６ｄ；４−（（２Ｓ，４Ｓ）−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル））安息香酸塩酸塩
【０６４６】
【化１９４】
0006378761.tif 000231
Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１０／３ｍＬ）中の４−（（２Ｓ，４Ｓ）−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル））安息香酸（６２０ｍｇ、１．４６７ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５００μＬ、２．５００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を凍結乾燥した。次いで、得られたアモルファス性化合物をｉＰｒＯＨ（３００ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を７０℃に加熱した。この混合物は１．５時間後、溶液になった。次いで、さらに５時間撹拌しながら、この溶液を室温に冷却した。得られた固体を濾過により収集した。この固体を高真空下、５０℃で乾燥させると、表題化合物が結晶性固体として得られた。1H NMR (HCl塩, 400 MHz, CD3OD)δ10.73 (br. s., 1H), 8.23 (d, J=8.44 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.44 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.37 (dd, J=1.77, 3.12 Hz, 1H), 4.33 (d, J=12.72 Hz, 1H), 4.25 (d, J=12.72 Hz, 1H), 3.79-3.85 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51-3.67 (m, 4H), 3.37-3.44 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.21-2.29 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 2H), 1.31 (t, J=6.97 Hz, 3H).
Ｘ線粉末回折：
【０６４７】
【表１３】
0006378761.tif 000232
【０６４８】
以下の実施例は、上記の実施例に記載の方法と同様の方法を適用することにより、適切な出発原料から合成した。
【０６４９】
【表１４−１】
0006378761.tif 000233
【０６５０】
【表１４−２】
0006378761.tif 000234
【０６５１】
実施例２８
（±）−４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸（ジアステレオマー−１）
【０６５２】
【化１９５】
0006378761.tif 000235
ｉＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ／２ｍＬ）中のＢａ（ＯＨ）２（２００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）および（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−シアノフェニル）−５−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）、すなわち中間体４−４−１９（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３６時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。水層をＡｃＯＨで酸性化した。この混合物をｃｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過し、これをＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（約４／１）ですすいだ。水性濾液をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (TFA塩, 400 MHz, D2O)δ8.07 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.36 (d, J=3.06 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.22 (d, J=3.06 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=2.81, 12.23 Hz, 1H), 4.12 (d, J=12.80 Hz, 1H), 3.98 (d, J=12.96 Hz, 1H), 3.59-3.71 (m, 4H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.99 (dd, J=11.50, 11.60 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (br. d, J=13.60 Hz, 1H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.03-2.17 (m, 1H), 1.54-1.68 (m, 1H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４０９．２１２７、実測値４０９．２１１７。
【０６５３】
実施例２９
（±）−４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド（ジアステレオマー−１）
【０６５４】
【化１９６】
0006378761.tif 000236
【０６５５】
表題化合物は、実施例２８の合成において、少量生成物として単離された。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ10.77 (br. s., 1H), 8.09 (d, J=8.44 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.44 Hz, 2H), 7.33-7.38 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.31-6.34 (m, 1H), 4.50 (dd, J=2.87, 12.29 Hz, 1H), 4.38 (d, J=12.59 Hz, 1H), 4.24 (d, J=12.59 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.03-3.12 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 1H), 1.99-2.13 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 1H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４０８．２２８０、実測値４０８．２２８７。
【０６５６】
以下の実施例は、上記の実施例に記載の方法と同様の方法を適用することにより、適切な出発原料から合成した。
【０６５７】
【表１５】
0006378761.tif 000237
【０６５８】
実施例３１
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−フェニルピペリジン−４−アミン−（ジアステレオマー−１）
【０６５９】
【化１９７】
0006378761.tif 000238
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（±）−ベンジル（１−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−イル）カルバメート（ジアステレオマー−１）、すなわち中間体３−２−２（１００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６０ｍｇ、１．５８１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却した。次いで、この反応物をＨ２Ｏ（６０ｕＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（６０ｕＬ）およびＨ２Ｏ（１２０ｕＬ）でクエンチした。次いで、この混合物をＴＨＦで希釈した。次いで、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＴＨＦですすいだ。次いで、この濾液を濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ａ）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.53 (d, J=7.30 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=7.30, 7.80 Hz, 2H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J=3.30 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.54 (d, J=3.28 Hz, 1H), 3.75 (d, J=12.13 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=3.16, 11.49 Hz, 1H), 3.29 (br. d, J=12.10 Hz, 1H), 2.79 - 2.83 (m, 1H), 2.58 - 2.65 (m, 1H), 2.42 - 2.47 (m, 1H), 2.39 (br. s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.96 - 2.06 (m, 1H), 1.83 - 1.90 (m, 1H), 1.68 - 1.77 (m, 2H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４８．２４４０、実測値３４８．２４２６。
【０６６０】
以下の実施例は、上記の実施例に記載の方法と同様の方法を適用することにより、適切な出発原料から合成した。
【０６６１】
【表１６】
0006378761.tif 000239
【０６６２】
実施例３３
（±）−４−（（２−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール
【０６６３】
【化１９８】
0006378761.tif 000240
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（３−シアノフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体４−７（１３０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（５８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＣｄＣｌ２（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、有機相をＨ２Ｏ（２回）およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ａ）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (HCl塩, 400 MHz, CD3OD)δ8.16 - 8.31 (m, 2H), 7.54 - 7.74 (m, 2H), 7.25 (d, J=2.78 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.34 (br. s., 1H), 4.53 (br. d, J=10.10 Hz, 1H), 4.38 (d, J=13.40 Hz, 1H), 4.30 (d, J=13.40 Hz, 1H), 3.54 (br. d, J=11.90 Hz, 1H), 3.35 - 3.43 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.22 - 2.31 (m, 1H), 2.13 - 2.21 (m, J=13.40 Hz, 1H), 2.09 (br. s., 3H), 1.96 - 2.04 (m, 1H), 1.72 - 1.96 (m, 3H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３８５．２１４１、実測値３８５．２１４２。
【０６６４】
実施例３４
（±）−３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド
【０６６５】
【化１９９】
0006378761.tif 000241
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（±）−メチル３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート、すなわち中間体４−８（８０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ２（１００ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４ＯＨ（３３％、１０ｍ）の混合物を８０℃で約１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温に冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、有機相をＨ２Ｏ（２回）およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＨＣ−Ａ）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.74 (br. d, J=7.60 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.60, 7.80 Hz, 1H), 7.14 (d, J=3.28 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.49 (d, J=3.20 Hz, 1H), 3.68 (d, J=12.13 Hz, 1H), 3.14 - 3.25 (m, J=11.40 Hz, 2H), 2.87 (d, J=11.62 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.16 - 2.28 (m, 3H), 1.93 - 2.15 (m, 1H), 1.65 - 1.89 (m, 3H), 1.34 - 1.63 (m, 3H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３６２．２２３２、実測値３６２．２２２３。
【０６６６】
実施例３５
（±）−（３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール
【０６６７】
【化２００】
0006378761.tif 000242
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／５ｍＬ）中の（±）−メチル３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート、すなわち中間体４−８（２３０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（２００ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流条件下で３時間撹拌した。この混合物を部分的に濃縮した。次いで、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、この混合物をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＨＣ−Ａ）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.82 (br. s., 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.37 (br. d, J=7.60 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.30, 7.60 Hz, 1H), 7.22 (br. d, J=7.60 Hz, 1H), 7.20 (br. dd, J=2.80, 3.00 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.50 (dd, J=2.02, 2.80 Hz, 1H), 5.18 (t, J=5.81 Hz, 1H), 4.52 (d, J=5.81 Hz, 2H), 3.59 (d, J=12.13 Hz, 1H), 3.00 - 3.12 (m, 2H), 2.57 - 2.66 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.84 - 1.94 (m, 1H), 1.54 - 1.75 (m, 3H), 1.46 (br. d, J=8.30 Hz, 1H), 1.26 - 1.41 (m, 2H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４９．２２８０、実測値３４９．２２７６。
【０６６８】
実施例３６
（±）−（４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−エトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール：
【０６６９】
【化２０１】
0006378761.tif 000243
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−（２−（４−シアノフェニル）−４−エトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体５−３−３ａ（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（３０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、次いでリンモリブデン酸水和物（ＣＡＳ：５１４２９−７４−４、３０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１１０℃で３日間撹拌し、次いで室温に冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、この混合物をシリカゲルのプラグに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（約４／１）ですすいだ。次いで、この濾液を濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, D2O)δ8.11 (br. d, J=7.80 Hz, 2H), 7.68 (br. d, J=8.10 Hz, 2H), 7.36 (br. s., 1H), 6.75 (br. s., 1H), 6.30 (br. s., 1H), 4.51 (br. s., 1H), 4.15 - 4.26 (m, 1H), 3.91 - 4.01 (m, 2H), 3.60 - 3.71 (m, 5H), 3.14 - 3.41 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 - 2.35 (m, 2H), 1.86 - 2.12 (m, 2H), 1.29 (t, J=6.82 Hz, 3H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４４７．２５０８、実測値４４７．２４８９。
【０６７０】
実施例３７
（＋）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０６７１】
【化２０２】
0006378761.tif 000244
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（（２Ｓ，４Ｓ）−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸、実施例２６ａ（９８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホンアミド（３３．１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（０．０９７ｍＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物に、追加量のメタンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を４８時間撹拌した。この反応物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（約１／１）でクエンチし、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.33 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.81 (br. s., 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H);
ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ３４Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５００．２２１９、実測値５００．２２０７。
【０６７２】
実施例３８
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０６７３】
【化２０３】
0006378761.tif 000245
【０６７４】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−１−（２Ｓ，４Ｓ−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸、すなわち実施例２１ｂ（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中、１００μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＥＤＣ−ＨＣｌ（２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を室温で１３時間撹拌した。次いで、この混合物に追加量のＥＤＣ−ＨＣｌ（２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応をＨ２Ｏでクエンチした。この混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ9.05 (br. s., 1H), 7.78 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.63 (br. d, J=8.10 Hz, 2H), 7.18 - 7.21 (m, 1H), 6.93 (br. s., 1H), 6.70 (s, 1H), 6.52 (dd, J=2.10, 3.10 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (d, J=11.98 Hz, 1H), 3.44 - 3.51 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.23 (d, J=11.98 Hz, 1H), 2.85 (d, J=4.77 Hz, 3H), 2.47 - 2.54 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28 - 2.37 (m, 1H), 1.68 - 1.79 (m, 2H), 1.44 - 1.55 (m, 1H)
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４２２．２４４４、実測値４２２．２４３０。
【０６７５】
以下の実施例は、上記の実施例に記載の方法と同様の方法を適用することにより、適切な出発原料から合成した。
【０６７６】
【表１７−１】
0006378761.tif 000246
【０６７７】
【表１７−２】
0006378761.tif 000247
【０６７８】
実施例４０
（±）−Ｎ−（（４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）スルホニル）アセトアミド
【０６７９】
【化２０４】
0006378761.tif 000248
表題化合物は、実施例２２の調製と同様に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−（Ｎ−アセチルスルファモイル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、すなわち中間体３−２−２６から合成した。1H NMR (400 MHz, CD3COCD3)δ10.55 (br. s., 1H), 9.98 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24 (見かけt, J=2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=2.0, 3.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.84 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.43 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.29 (dd, J=3.0, 10.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.57 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 0.89 - 0.79 (m, 1H), 0.76 - 0.69 (m, 1H), 0.62 - 0.54 (m, 1H), 0.20 - 0.12 (m, 1H).ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ３２Ｎ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４６６．２１５９、実測値４６６．２１４０。
【０６８０】
実施例４１
エチル４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンゾエート
【０６８１】
【化２０５】
0006378761.tif 000249
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）の溶液に、ＡｃＣｌ（２．０ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物を室温で５分間撹拌した。この溶液に（＋）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸、すなわち実施例２０ａ（３００ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を還流条件下で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温に冷却した。次いで、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により塩基性にし、次いで濃縮してＥｔＯＨを除去した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜４０／６０）によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.04 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=7.71 Hz, 2 H) 7.19 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.40 (d, J=3.16 Hz, 1 H) 4.38 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.75-3.81 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H) 3.20-3.27 (m, 2 H) 3.21 (d, J=12.00 Hz, 1 H) 3.02 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.18 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 1.70 (d, J=12.63 Hz, 1 H) 1.49 - 1.63 (m, 2 H) 1.40 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.26 - 1.36 (m, 1 H) 0.90 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ３３Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４２１．２４９１、実測値４２１．２４７５。
【０６８２】
実施例４２
エチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート
【０６８３】
【化２０６】
0006378761.tif 000250
表題化合物は、４−（（２Ｓ，４Ｓ）−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル））安息香酸、すなわち実施例２６ｃから始めて、実施例４１に記載されているものと同様に合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δppm 8.05 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.19 (d, J=3.12 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.40 (d, J=3.12 Hz, 1H), 4.38 (q, J=7.12 Hz, 2H), 3.71-3.80 (m, 4H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.47-2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.64-1.88 (m, 3H), 1.40 (t, J=7.12 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.01 Hz, 3H).
ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４５１．２５９７、実測値４５１．２６０３。
【０６８４】
生物学的実施例１：ヒト補体因子Ｂ  ＥＬＩＳＡアッセイ
精製済みコブラ毒因子（１μＭ）、組換えヒト補体因子Ｂ（ショウジョウバエ細胞において発現し、標準法を使用して精製したもの）、およびヒト補体因子Ｄ（大腸菌（E. Coli）において発現し、リホールドして標準法を使用して精製したもの）からＣＶＦ−Ｂｂ複合体を調製した。３ｎＭ濃度のＣＶＦ−Ｂｂ複合体を、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．０５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳを含有しているＰＢＳ（ｐＨ７．４）中、様々な濃度の試験化合物と共に、室温で１時間、インキュベートした。血漿から精製したヒト補体Ｃ３基質を加えて、最終濃度を１μＭにした。室温で１時間のインキュベート後、高濃度のパン−プロテアーゼ阻害剤のカクテルを添加することにより、酵素反応を停止した。反応の生成物であるＣ３ａを、酵素結合免疫吸着検査法により定量した。試験化合物濃度の関数として、ＣＶＦ−Ｂｂ活性の阻害率から、ＩＣ５０値を算出した。
【０６８５】
生物学的実施例２：ヒト補体因子Ｂ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
生物学的実施例２．１．（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０６８６】
【化２０７】
0006378761.tif 000251
【０６８７】
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：  ８８９９５６−７６−７）の鏡像異性体の分割は、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９０／５／５＋０．１ジエチルアミンでＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムを用いるキラルＨＰＬＣにより達成され、（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｒ＝９．７分）、および（−）または（＋）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｒ＝１５．７分）が得られた。
【０６８８】
生物学的実施例２．２．（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０６８９】
【化２０８】
0006378761.tif 000252
【０６９０】
（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｒ＝９．７分）（生物学的実施例２．１）（３００ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）、およびベンジル２−ヒドロキシエチルカーバメート（２１０ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。トリブチルホスフィン（０．４０４ｍｌ、１．６１７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却後、トルエン中の４０％ＤＥＡＤ（０．６４０ｍｌ、１．６１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応物を０℃で２時間、次に室温で約１６時間撹拌した。この反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３により希釈した。層を分離し、水層をＡｃＯＥｔにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−１０  Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９１】
生物学的実施例２．３．（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３−（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０６９２】
【化２０９】
0006378761.tif 000253
【０６９３】
２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（ＣＡＳ：  ２３６８０−８４−４）（１０５ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、および（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のイソアミルアルコール（５ｍｌ）溶液を１３５℃で１６時間撹拌した。溶媒蒸発後、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（登録商標）１００−１０  Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９４】
生物学的実施例２．４．（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−３−（４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３−（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）カーバメート
【０６９５】
【化２１０】
0006378761.tif 000254
【０６９６】
（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３−（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を溶媒蒸発させた。得られた残留物をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパン酸（２１．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍｌ、０．２３８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６０．２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、真空で溶媒蒸発した。この得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９７】
生物学的実施例２．５．（＋）または（−）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２−（３−（１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−４−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−２−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−５−スルホ−３Ｈ−インドール−１−イウム
【０６９８】
【化２１１】
0006378761.tif 000255
【０６９９】
（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−３−（４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３−（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）カルバメート（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２．２４ｍｇ、２．１０９μｍｏｌ）を加えた。この反応物をＨ２下、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、溶媒蒸発した。得られた残留物をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−１−イウム−５−スルホネート（Ｃｙ−５、ＣＡＳ：  １４６３６８−１４−１）（１３．３２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍｌ、０．１０１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１５．４０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空で溶媒蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（登録商標）１００−１０  Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５６．１（Ｍ／２）。
【０７００】
生物学的実施例２．６．（＋）または（−）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２−（３−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノイル）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−２−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−５−スルホ−３Ｈ−インドール−１−イウム
【０７０１】
【化２１２】
0006378761.tif 000256
【０７０２】
（＋）または（−）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２−（３−（１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−４−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−２−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−５−スルホ−３Ｈ−インドール−１−イウム（４ｍｇ、３．０５μｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８  ＯＢＤ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製すると、表題化合物が得られた。画分を合わせ、溶媒蒸発させて乾燥した。残留物を最少量のＣＨ３ＣＮに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を溶媒蒸発すると、ＨＣｌ塩として表題化合物が得られた。1H NMR (HCl塩, 400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1, 37 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.37-7.47 (m, 5 H), 7.07-7.28 (m, 4 H), 6.86-6.95 (m, 3 H), 6.68 (t, J = 12.5 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J = 4.5, 18.4 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 5.95 (br. s, 1 H), 4.76-4.84 (m, 1 H), 4.68-4.71 (m, 1 H), 4.46-4.57 (m, 1 H), 4.18-4.31 (m, 3 H), 4.05-4.11 (m, 3 H), 3.80-4.00 (m, 8 H), 3.41-3.60 (m, 3 H), 3.06-3.09 (m, 2 H), 2.84 (dd, J = 3.8, 22.5 Hz, 1 H), 2.12-2.22 (m, 2 H), 1.75-1.86 (m, 2 H), 1.73 (s, 6 H), 1.70 (s, 6 H), 1.59-1.69 (m, 2 H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.29-1.37 (m, 2 H).ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０６．１（Ｍ／２）；機器：Ｗａｔｅｒｓ、ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、５０℃、溶離液Ａ：水：＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、グラジエント：１．４分間でＢ５％から９８％まで、流速：１．０ｍｌ／分；保持時間：０．６４分。
【０７０３】
生物学的実施例２．７．ビオチンにより標識した組換えヒト因子Ｂ（ショウジョウバエ細胞において発現し、標準法を使用して精製したもの）（１０ｎＭ）、ユーロビウム標識ストレプトアビジン（５ｎＭ）、および（＋）または（−）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２−（３−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノイル）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−２−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−５−スルホ−３Ｈ−インドール−１−イウム（生物学的実施例２．６、生物学的実施例１のアッセイを使用して試験した場合、因子Ｂに対して２４０ｎＭの活性）（７５ｎＭ）を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０中、様々な濃度の試験化合物と共に、室温で最大２時間、インキュベートした。
【０７０４】
標識因子Ｂと非標識因子Ｂのリガンド間の競合に関連する、蛍光強度の時間ゲート低下を、マイクロプレート分光蛍光光度計を使用し、３３７ｎｍでの励起の７０μｓ後に、６２０ｎｍと６６５ｎｍの両方で記録した。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数として置き換えた補体因子Ｂ−（＋）または（−）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２−（３−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノイル）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−２−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−５−スルホ−３Ｈ−インドール−１−イウム（生物学的実施例２．６、生物学的実施例１のアッセイを使用して試験した場合、因子Ｂに対して２４０ｎＭの活性）の阻害率から算出した。
【０７０５】
本発明の化合物はＢ因子阻害に活性である。生物学的実施例２のアッセイを用いて、表１のデータを収集した。
【０７０６】
【表１８−１】
0006378761.tif 000257
【０７０７】
【表１８−２】
0006378761.tif 000258
【０７０８】
【表１８−３】
0006378761.tif 000259
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは互変異性体：
【化２１３】
0006378761.tif 000260
［式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、フェニル、あるいはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであり（ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールは、０、１個または２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基により任意に置換されており、アルキルおよびハロアルキルは、０または１個のヒドロキシにより任意に置換されている）、
Ｒ４は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであり（ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールは、Ｒ５により任意に置換されており、かつハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシおよびシアノメチルから選択される０または１個の置換基によりさらに置換されている）、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２−ｍ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、および１〜４個の環窒素原子と０もしくは１個の環硫黄原子または環酸素原子とを有する５員のヘテロアリールであり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｗは、ＯまたはＣ（Ｒ６）２であり、
Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、シアノＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｃ（Ｒ６）２は組み合わされて、３〜６個の環原子を有するスピロ環式炭素環を形成し、
Ｒ７は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり、
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個もしくは３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の飽和複素環であるか、あるいは
Ｒ８は、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されているモノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり、
Ｒ９は、１〜４個の環窒素原子と０もしくは１個の環酸素原子または環硫黄原子とを有する５員のヘテロアリールである（ここで、複素環は、０〜２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基により任意に置換されている）］。
［２］  ｎが１である、［１］に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［３］  ＷがＣＨＲ６またはＣ（ＣＨ３）Ｒ６である、［１］または［２］に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［４］  Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはシクロプロピルである、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［５］  Ｒ２がメチルである、［１］から［４］のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［６］  Ｒ３が、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［７］  Ｒ３が水素である、［１］から［６］のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［８］  式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
【化２１４】
0006378761.tif 000261
で表される、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［９］  式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）
【化２１５】
0006378761.tif 000262
（式中、Ｘは、ＮまたはＣＨである）
で表される、［１］から［８］のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［１０］  Ｒ４が、ピペリジン環に対してパラ位がＲ５で置換されているピリジン−３−イルである、［１］から［８］のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［１１］  Ｒ４が、ピペリジン環に対してパラ位がＲ５で置換されているフェニルであって、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシにより任意に置換されているフェニルである、［１］から［８］のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［１２］  Ｒ４が、ピペリジン環に対してパラ位がＲ５で置換されているフェニルである、［１１］に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［１３］  式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）
【化２１６】
0006378761.tif 000263
で表される、［１］から［８］のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［１４］  Ｒ５が、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２またはテトラゾリルである、［１］から［１３］のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［１５］  ｗ１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−オール；
４−（（４−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール；
５，７−ジメチル−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニル−ピペリジン−４−イル）メタノール；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（（２−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール；
（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−２−イル）メタノール；
（４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
５，７−ジメチル−４−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
４−（（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール；
１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−アミン；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（１−（（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
メチル４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート；
４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸；
４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピロリジン−２−イル）安息香酸；
５−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ピコリン酸；
４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
５−メトキシ−７−メチル−４−（（２−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
５−メトキシ−７−メチル−４−（（２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
３−フルオロ−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）安息香酸；
６−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ニコチン酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−プロポキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−５−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
２−（４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）酢酸；
２−（３−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）酢酸；
５−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ピコリン酸；
２−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）アゼパン−２−イル）安息香酸；
４−（（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール；
４−（（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸；
１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
２−メトキシ−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
２−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−イル）アセトニトリル；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
５−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ピコリン酸；
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−フェニルピペリジン−４−アミン；
（４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタンアミン；
（４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
４−（（２−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール；
３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
（３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
（４−（（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−エトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール；
４−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）スルホニル）アセトアミド；
４−（６−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）安息香酸；
４−エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
エチル４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンゾエート；
エチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート、ならびにこれらの塩、立体異性体、および互変異性体
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
第１６の実施形態では、本発明は、
（−）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−オール（ジアステレオマー−２）；
（±）−４−（（４−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール（ジアステレオマー−１）；
（−）−４−（（４−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール（ジアステレオマー−２）；
（±）−５，７−ジメチル−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニル−ピペリジン−４−イル）メタノール（ジアステレオマー−１）；
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニル−ピペリジン−４−イル）メタノール（ジアステレオマー−２）；
（±）−４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（±）−３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（±）−４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（±）−３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（±）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール；
（±）−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−２−イル）メタノール；
（４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
（±）−５，７−ジメチル−４−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
（±）−４−（（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール；
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−アミン（ジアステレオマー−１）；
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−アミン（ジアステレオマー−２）；
（±）−４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
（±）−４−（１−（（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
（±）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
（±）−４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンズアミド（単一のジアステレオマー）；
（±）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−４−（１−（（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート；
（±）−メチル４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ベンゾエート；
（−）−（Ｓ）−４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸；
（−）−（Ｓ）−４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピロリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−（Ｓ）−５−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ピコリン酸；
（−）−（Ｓ）−４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸；
（−）−（Ｓ）−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−５−メトキシ−７−メチル−４−（（２−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
（±）−５−メトキシ−７−メチル−４−（（２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール；
（＋）−（Ｓ）−３−フルオロ−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−（Ｒ）−４−（４−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）安息香酸；
（−）−（Ｓ）−６−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ニコチン酸；
（−）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−プロポキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸；
（±）−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−５−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸（単一のジアステレオマー）；
（±）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ）−４−エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−２−（４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）酢酸；
（±）−２−（３−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）酢酸；
（±）−５−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）ピコリン酸；
（±）−２−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
（±）−２−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
（±）−３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）アゼパン−２−イル）安息香酸；
（−）−（Ｓ）−４−（（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール；
（−）−（Ｓ）−４−（（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール；
（±）−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸；
４−（（２Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸（ジアステレオマー−１）；
（±）−２−メトキシ−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−４−（６−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）安息香酸；
（±）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−２−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−フェニルピペリジン−４−イル）アセトニトリル（ジアステレオマー−１）；
（＋）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
（＋）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−５−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ピコリン酸；
（＋）−５−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ピコリン酸；
（＋）−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
（＋）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
（＋）−４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
（＋）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル））安息香酸；
（−）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル））安息香酸；
（＋）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（＋）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸
（−）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（＋）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（＋）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（−）−４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−エトキシピペリジン−２−イル）安息香酸；
（±）−４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸（ジアステレオマー−１）；
（±）−４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド（ジアステレオマー−１）；
（±）−４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸（ジアステレオマー−２）；
（±）−４−（５−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸（ジアステレオマー−１）；
（±）−４−（５−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸（ジアステレオマー−２）；
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−フェニルピペリジン−４−アミン−（ジアステレオマー−１）；
（±）−１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−フェニルピペリジン−４−アミン（ジアステレオマー−２）；
（±）−（４−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタンアミン；
（４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
（±）−４−（（２−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール；
（±）−３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
（±）−（３−（１−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
（±）−（４−（ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ）−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−エトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール；
（＋）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
（±）−Ｎ−（（４−（１−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）スルホニル）アセトアミド；
エチル４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）ベンゾエート；
エチル４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾエート、ならびにこれらの塩、立体異性体、および互変異性体からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
［１６］  １種以上の薬学的に許容される担体および治療有効量の［１］から［１５］のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
［１７］  治療有効量の［１］から［１５］のいずれかに記載の化合物および第２の治療活性剤を含む、組合せ物、特に医薬組合せ物。
［１８］  対象における補体代替経路の活性をモジュレートする方法であって、治療有効量の［１］から［１５］のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
［１９］  対象において補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の［１］から［１５］のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
［２０］  前記疾患または障害が、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満からなる群から選択される、［１９］に記載の方法。
［２１］  加齢黄斑変性を処置する方法であって、それを必要とする対象に、［１］から［１５］のいずれかに記載の化合物を含む有効量の組成物を投与することを含む、方法。
［２２］  医薬として使用するための、［１］から［１５］のいずれかに記載の化合物。
［２３］  対象における、補体活性化または補体代替経路活性化により媒介される障害または疾患を処置するための医薬の製造における、［１］から［１５］のいずれかに記載の化合物の使用。
［２４］  加齢黄斑変性の処置のための、［１］から［１５］のいずれかに記載の化合物の使用。
［２５］  加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満の処置に使用するための、［１］から［１５］に記載の化合物。