(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006360915.tif 000043
の化合物または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、若しくはアルキニルオキシであり、前記カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、及びアルキニルオキシのいずれも、任意選択で１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立に選択され、ここ前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、任意選択で、独立して選択された１つ、２つ、若しくは３つＲ１４基で置換され、
Ｒ２は、
（ａ）水素若しくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、若しくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのいずれも、任意選択で１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、任意選択で１つ、２つ、若しくは３つの独立に選択されるＲ１４基で置換され、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、若しくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、若しくはジアルキルアミノであり、アルコキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノのいずれも、任意選択で１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、任意選択で独立して選択された１つ、２つ、若しくは３つのＲ１４基で置換され、
Ｒ４は、水素であるか、または
Ｒ３及びＲ４は一緒になって結合を形成し、
Ｚは、Ｚ１であり、
Ｚ１は、
ａ）−アルキル−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、
ｂ）−アルキル−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７、
ｃ）−Ｃ（＝Ｓ）−アルキル−ＮＲ８Ｒ９、
ｄ）−Ｃ（＝Ｓ）−アルキル−ＯＲ１０、
ｅ）アルキル、
ｆ）アルケニル、
ｇ）−Ｃ（＝Ｑ）−Ｗ、
ｈ）−Ｃ（＝Ｑ）ＮＲ１１Ｒ１２、及び
ｉ）−Ｃ（＝Ｑ）ＯＲ１３、
からなる群から選択され、
Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｗは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクロ部分は、任意選択で１つ、２つ、または３つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、水素、アルキル、及びアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記アルキル基及びアリール基は、任意選択で１つまたは２つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立に選択され、
それぞれのＲ１４は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２である、
前記式Ｉの化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
0006360915.tif 000044
または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、及びＹが、請求項１において定義されるとおりのものである）、あるいは
式ＩＩＩ：
【化３】
0006360915.tif 000045
または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、及びＹが、請求項１において定義されるとおりのものである）、あるいは
式ＩＶ：
【化４】
0006360915.tif 000046
または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、及びＹが、請求項１において定義されるとおりのものである）、あるいは
式Ｖ：
【化５】
0006360915.tif 000047
または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、及びＹが、請求項１において定義されるとおりのものである）、あるいは
式ＶＩ：
【化６】
0006360915.tif 000048
または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、及びＹが、請求項１において定義されるとおりのものである）、あるいは
式ＶＩＩ：
【化７】
0006360915.tif 000049
または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、及びＹが、請求項１において定義されるとおりのものである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、またはアルコキシであり、前記カルボキシ、アミノカルボニル、及びアルコキシのそれぞれが任意選択で、１つ、２つ、または３つの置換基で置換され、それぞれの置換基が、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが任意選択で、独立して選択された１つ、２つ、または３つＲ１４基で置換される、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−６）アルコキシである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｚ１が、
ａ）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、
ｂ）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７、
ｃ）−Ｃ（＝Ｓ）−（Ｃ１−６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、
ｄ）−Ｃ（＝Ｓ）−（Ｃ１−６）アルキル−ＯＲ１０、
ｅ）Ｃ１−６アルキル、
ｆ）Ｃ２−６アルケニル、
ｇ）−Ｃ（＝Ｑ）−Ｗ、
ｈ）−Ｃ（＝Ｑ）ＮＲ１１Ｒ１２、及び
ｉ）−Ｃ（＝Ｑ）ＯＲ１３、
からなる群から選択され、
式中、Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｗは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルケニル、（Ｃ６−１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリール、（５〜１０員）ヘテロシクロ、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（５〜１０員）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、及び（５〜１０員）ヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクロ部分は任意選択で、１つ、２つ、または３つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、及び（Ｃ６−１０）アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル及び（Ｃ６−１０）アリールは任意選択で、１つまたは２つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｚ１が、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
Ｗは、Ｃ１−４アルキルまたは非置換（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、及び（Ｃ６−１０）アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１−４アルキル及び（Ｃ６−１０）アリールは任意選択で、１つまたは２つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される、請求項５に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｚ１が、
【化８】
0006360915.tif 000050
からなる群から選択され、式中、Ｒ１５は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から選択され、
かつ／または
Ｒ２が、非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
【化１０】
0006360915.tif 000051
0006360915.tif 000052
からなる群から選択される化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物。
【請求項９】
医薬組成物であって、治療上有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物、及び１つまたは複数の医薬的に許容可能な担体を含む、前記医薬組成物。
【請求項１０】
患者における１つまたは複数のオピオイド受容体の、インビトロでの調節方法であって、前記患者に対する有効量の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与を含み、
μ−オピオイド受容体及びκ−オピオイド受容体の１つが調節されるか、またはμ−オピオイド受容体及びκ−オピオイド受容体の両方が調節される前記方法。
【請求項１１】
１つまたは複数のオピオイド受容体の調節に対して反応する疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の使用であって、
（ｉ）前記疾患が、μ−オピオイド受容体若しくはκ−オピオイド受容体の調節に対して反応するか、またはμ−オピオイド受容体及びκ−オピオイド受容体の両方の調節に対して反応するものであり、
（ｉｉ）疼痛、便秘、下痢、そう痒症、嗜癖障害、アルコール依存症の禁断症状、または薬物依存症の禁断症状である、
前記使用。
【請求項１２】
前記障害が疼痛であり、前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛であり、前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
１つまたは複数のオピオイド受容体の調節のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の使用であって、μ−オピオイド受容体またはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−オピオイド受容体及びκ−オピオイド受容体の両方が調節される前記使用。
【請求項１４】
前記化合物が、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識されたものである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、医薬品化学分野に属する。本出願は、新規のアザモルフィナン（ａｚａｍｏｒｐｈｉｎａｎ）誘導体、１つまたは複数のこうした化合物を含む医薬組成物、及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、患者が医師の診察及び処置を求める最も一般的な症状である。急性疼痛は通常、自然治癒する、慢性疼痛は３ヶ月またはそれより長い期間持続し、患者の性格、生き方、機能的能力、及び生活の全体的な質の顕著な変化につながり得る（Ｋ．Ｍ．Ｆｏｌｅｙ，Ｐａｉｎ，ｉｎ  Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １００−１０７，Ｊ．Ｃ．Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｆ．Ｐｌｕｍ  ｅｄｓ．，２０ｔｈ  ｅｄ．１９９６）。
【０００３】
疼痛は通常、非オピオイド鎮痛剤（アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル、若しくはナプロキセンなど）、またはオピオイド鎮痛剤（モルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、オキシモルフォン、若しくはブプレノルフィン）のいずれかを投与することによって、処置されてきた。
【０００４】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、オピオイド受容体には、３つの主要なクラスが存在し、それぞれのクラスは、サブタイプ受容体を有するという証拠が、最近まで存在した。こうした受容体のクラスは、μ、δ、及びκとして知られている。オピエートは、身体に対して内在性ではないものの、こうした受容体に対して高い親和性を有するため、こうした受容体に対する内在性リガンドを同定及び単離するための研究がなされた。こうしたリガンドは、それぞれエンドルフィン、エンケファリン、及びダイノルフィンとして同定された。追加の実験によって、オピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体が同定され、これは、既知のオピオイド受容体のクラスに対して高度に相同性を有するものである。つい最近になって発見されたこの受容体は、薬理学的な相同性を示さなかったため、構造的見地のみに基づくオピオイド受容体として分類された。μ受容体、δ受容体、及びκ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドは、ＯＲＬ−１受容体に対する親和性が低いことが、初期に示された。この特徴から、内在性リガンドが未だ発見されていなかったという事実も相まって、ＯＲＬ−１受容体は、「オーファン受容体（ｏｒｐｈａｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」と命名された。
【０００５】
カッパ（κ）オピオイド受容体アゴニストは、疼痛処置用の既存の鎮痛剤の代替えとして評価されてきた。中枢浸透性κアゴニストは、基礎的疼痛、炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛の従来の前臨床アッセイにおいて、抗侵害受容性作用をもたらす（Ｖａｎｄｅｒａｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１０：３２６−３３３（２００４）、Ｎｅｇｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２１０：１４９−１５９（２０１０））。しかしながら、中枢浸透性κアゴニストは、沈静作用及び精神異常作用などの望ましくない副作用ももたらす（Ｐａｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９：９２−９７（１９９６）、Ｐａｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９：４５１−４５６（１９９６）、及びＷａｄｅｎｂｅｒｇ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．９：１８７−１９８（２００３））。
【０００６】
血液脳関門を通過しにくいオピオイド受容体アゴニストは、末梢性に限定され、全身性投与後に中枢神経系へは分布しにくい。そのような化合物であれば、末梢性κ−オピオイド受容体などの末梢性のオピオイド受容体に作用することによって、鎮痛をもたらす能力は保持するであろうが、中枢媒介性の副作用をもたらすその作用強度は、低下するであろう。
【０００７】
オピオイド受容体に作用することによって働く有効な鎮痛剤が必要とされている。末梢性オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤も必要とされている。中枢オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤も必要とされている。κ−オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤も必要とされている。末梢性κ−オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤も必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
１つの態様では、本開示は、以下の式Ｉ〜式ＶＩＩＩによって表される化合物、ならびに医薬的に許容可能なその塩及び溶媒和物を提供し、これらは、まとめて本明細書で「本発明の化合物」と呼ばれる（以下で、それぞれは、個々に「本発明の化合物」と呼ばれる）。
【０００９】
別の態様では、本開示は、本発明の化合物の合成中間体としての使用を提供する。
【００１０】
別の態様では、本開示は、本発明の化合物の、１つまたは複数のオピオイド受容体の調節因子としての使用を提供する。具体的には、本開示は、本発明の化合物の、μオピオイド受容体、δオピオイド受容体、κオピオイド受容体、及び／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体の調節因子としての使用、ならびに、特に、μオピオイド受容体及び／またはκオピオイド受容体の調節因子としての使用を提供する。
【００１１】
別の態様では、本開示は、患者における１つまたは複数のオピオイド受容体の調節に対して反応する障害の処置方法または予防方法を提供し、当該方法は、有効量の本発明の化合物を患者に対して投与することを含む。
【００１２】
別の態様では、本開示は、本発明の化合物の、疼痛の処置若しくは予防のための鎮痛剤としての使用、またはアルコール依存症若しくは薬物依存症の禁断症状の処置剤若しくは予防剤としての使用、または嗜癖性障害の処置剤若しくは予防剤としての使用、またはそう痒性状態の処置剤としての使用、または便秘の処置剤若しくは予防剤としての使用、または下痢の処置剤若しくは予防剤としての使用を提供する（疼痛、アルコール禁断症状、薬物禁断症状、嗜癖性障害、そう痒症、便秘、及び下痢のそれぞれが「状態」である）。
【００１３】
本発明は、状態の処置方法または予防方法をさらに提供し、当該方法は、必要とする患者に対して治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。ある特定の実施形態では、状態は、疼痛（急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛が含まれるがこれらに限定されない）、及び外科的疼痛を含む）である。本発明の化合物は、慢性疼痛の処置または予防に特に有用である。
【００１４】
別の態様では、本開示は、治療上有効量の本発明の化合物、及び１つまたは複数の医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。そのような組成物は、患者における状態の処置または予防に有用である。
【００１５】
別の態様では、本開示は、１つまたは複数のオピオイド受容体の調節に対して反応する障害の処置または予防における使用を目的として、本発明の化合物を提供する。好ましくは、障害は、μ−オピオイド受容体若しくはκ−オピオイド受容体の調節に対して反応するか、またはμ−オピオイド受容体及びκ−オピオイド受容体の両方の調節に対して反応するものである。別の態様では、本開示は、当該調節を必要とする患者における１つまたは複数のオピオイド受容体の調節方法を提供し、当該方法は、オピオイド受容体を調節する量の本発明の化合物を患者に対して投与することを含む。
【００１６】
別の態様では、本開示は、当該処置または予防を必要とする患者における１つまたは複数の状態の処置または予防における使用を目的として、本発明の化合物を提供する。
【００１７】
別の態様では、本開示は、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛が含まれるが、これらに限定されない）、または外科的疼痛などの、患者における疼痛の処置または治療における使用を目的として、本発明の化合物を提供する。
【００１８】
別の態様では、本開示は、患者における１つまたは複数のオピオイド受容体の調節における使用を目的として、本発明の化合物を提供する。
【００１９】
別の態様では、本開示は、１つまたは複数のオピオイド受容体の調節に対して反応する障害の処置または予防を目的とする薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２０】
別の態様では、本開示は、患者における１つまたは複数のオピオイド受容体の調節を目的とする薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。好ましくは、μ−オピオイド受容体若しくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−受容体及びκ−受容体の両方が調節される。
【００２１】
別の態様では、本開示は、薬剤としての使用を目的とする本発明の化合物を提供する。
【００２２】
別の態様では、本開示は、患者における状態の処置または予防を目的とする薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２３】
別の態様では、本開示は、急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛などの、患者における疼痛の処置または予防を目的とする薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２４】
別の態様では、本開示は、１つまたは複数のオピオイド受容体の調節に対して反応する障害の処置または予防を目的とする本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明は、医薬組成物の調製方法をさらに提供し、当該方法は、医薬組成物を形成するために、本発明の化合物と、医薬的に許容可能な担体とを混合することを含む。
【００２６】
別の態様では、本発明は、放射標識された本発明の化合物、特に１Ｈ、１１Ｃ、及び１４Ｃ放射標識された本発明の化合物と、スクリーニングアッセイにおいて、オピオイド受容体に対する結合を検出するための放射性リガンドとしての、そのような化合物の使用と、を提供する。
【００２７】
別の態様では、本発明は、候補化合物のオピオイド受容体に対する結合能力のスクリーニング方法を提供し、当該方法は、ａ）放射標識された化合物が、受容体に結合して複合体形成が可能になる条件下での、受容体に対する、放射標識された本発明の化合物の固定濃度の導入と、ｂ）候補化合物を使用した複合体の滴定と、ｃ）当該受容体に対する候補化合物の結合の判定と、を含む。
【００２８】
さらなる態様では、本発明は、キットに関し、当該キットは、有効量の本発明の化合物を含有する無菌容器、及び治療上の使用のための説明書を含む。
【００２９】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物の作製方法を提供する。
【００３０】
本開示の追加の実施形態及び利点は、以下の説明において部分的に示され、その説明から導かれることになるか、または本開示の実施によって知ることができる。本開示の実施形態及び利点は、添付の請求の範囲において特に指摘される要素及び組み合わせを用いて理解されて達成されるであろう。
【００３１】
先に記載した概要及び以下の詳細な説明の両方が、単に例示的かつ説明的なものであり、特許請求される本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の特定の化合物は、１つまたは複数のオピオイド受容体（μ、δ、κ、ＯＲＬ−１）からの薬力学的反応を中枢若しくは末梢のいずれかで、またはその両方で調節するのに有用である。薬力学的反応は、１つまたは複数の受容体の刺激（刺激作用（ａｇｏｎｉｚｉｎｇ））、または阻害（拮抗作用（ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ））のいずれかを行う化合物に起因してよい。本発明の特定の化合物は、１つのオピオイド受容体に拮抗作用を及ぼし得る一方で、１つまたは複数の他の受容体にも刺激作用を及ぼす。アゴニスト活性を有する本発明の化合物は、完全アゴニストまたは部分的アゴニストのいずれかであってもよい。
【００３３】
本発明の１つの態様は、本発明の特定の化合物を合成中間体として使用することに基づくものである。
【００３４】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ：
【化１】
0006360915.tif 000002
によって示される化合物、ならびに医薬的に許容可能なその塩及び溶媒和物であり、ここで、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、若しくはアルキニルオキシであり、ここで、当該カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、及びアルキニルオキシのいずれも任意選択で、１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立に選択され、当該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは任意選択で、独立して選択された１つ、２つ、若しくは３つＲ１４基で置換されるか、または−Ｏ−ＰＧであり、ＰＧはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ２は、
（ａ）水素若しくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、若しくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのいずれも任意選択で、１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され、当該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは任意選択で、独立して選択された１つ、２つ、若しくは３つＲ１４基で、置換され、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、若しくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、若しくはジアルキルアミノであり、アルコキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノのいずれも任意選択で、１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され、当該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは任意選択で、独立して選択された１つ、２つ、若しくは３つＲ１４基で置換され、
Ｒ４は、水素であるか、または
Ｒ３及びＲ４は一緒になって結合を形成し、
Ｚは、Ｚ１及びＺ２からなる群から選択され、
Ｚ１は、
ａ）−アルキル−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、
ｂ）−アルキル−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７、
ｃ）−Ｃ（＝Ｓ）−アルキル−ＮＲ８Ｒ９、
ｄ）−Ｃ（＝Ｓ）−アルキル−ＯＲ１０、
ｅ）アルキル、
ｆ）アルケニル、
ｇ）−Ｃ（＝Ｑ）−Ｗ、
ｈ）−Ｃ（＝Ｑ）ＮＲ１１Ｒ１２、及び
ｉ）−Ｃ（＝Ｑ）ＯＲ１３、
からなる群から選択され、
Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｗは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、当該シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクロ部分は任意選択で、１つ、２つ、または３つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、水素、アルキル、及びアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、当該アルキル基及びアリール基は任意選択で、１つまたは２つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択され、
Ｚ２は、
（ａ）水素、
（ｂ）（シクロアルキル）アルキル、
（ｃ）（シクロアルケニル）アルキル、
（ｄ）アリールアルキル、
（ｅ）ヘテロアリールアルキル、及び
（ｆ）（ヘテロシクロ）アルキル、
からなる群から選択され、
Ｚ２のシクロアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクロ部分は任意選択で、１つ、２つ、または３つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択され、
それぞれのＲ１４は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であるが、
但し、Ｚが、Ｚ２であるとき、Ｒ２は、非置換アルキルである。
【００３５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【化２】
0006360915.tif 000003
によって示される化合物、ならびに医薬的に許容可能なその塩及び溶媒和物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、及びＹは、式Ｉで定義されるとおりである。
【００３６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【化３】
0006360915.tif 000004
によって示される化合物、ならびに医薬的に許容可能なその塩及び溶媒和物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、及びＹは、式Ｉで定義されるとおりである。
【００３７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶ：
【化４】
0006360915.tif 000005
によって示される化合物、ならびに医薬的に許容可能なその塩及び溶媒和物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、及びＹは、式Ｉで定義されるとおりである。
【００３８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ：
【化５】
0006360915.tif 000006
によって示される化合物、ならびに医薬的に許容可能なその塩及び溶媒和物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、及びＹは、式Ｉで定義されるとおりである。
【００３９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩ：
【化６】
0006360915.tif 000007
によって示される化合物、ならびに医薬的に許容可能なその塩及び溶媒和物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、及びＹは、式Ｉで定義されるとおりである。
【００４０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩ：
【化７】
0006360915.tif 000008
によって示される化合物、ならびに医薬的に許容可能なその塩及び溶媒和物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、及びＹは、式Ｉで定義されるとおりである。
【００４１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、または式ＶＩＩ（まとめて「式Ｉ〜式ＶＩＩ」と呼ばれる）のいずれか１つによって示される化合物であり、ここで、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシであり、当該カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、及びアルケニルオキシのいずれも任意選択で、１つ、２つ、または３つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され、当該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは任意選択で、独立して選択される１つ、２つ、または３つのＲ１４基で置換される。
【００４２】
別の実施形態では、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニルオキシ、または（Ｃ２−６）アルキニルオキシであり、ここで、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニルオキシ、または（Ｃ２−６）アルキニルオキシのいずれも任意選択で、１つ、２つ、または３つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ６−１０）アリール、５または６員ヘテロアリール、５または６員ヘテロシクロ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、及び（Ｃ３−７）シクロアルケニルからなる群から独立して選択され、当該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは任意選択で、独立して選択された１つ、２つ、または３つのＲ１４基で置換される。有用なＲ１４基には、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、及び（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルが含まれ、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、及び（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルが含まれる。
【００４３】
別の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−６）アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１は、水素である。別の実施形態では、Ｒ１は、非置換（Ｃ１−４）アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１は、非置換メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、またはｓｅｃ−ブトキシであり、有利には、Ｒ１は、非置換メトキシである。
【００４４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｒ２は、アルキルであり、当該アルキルは任意選択で、１つ、２つ、または３つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され、当該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは任意選択で、独立して選択された１つ、２つ、または３つのＲ１４基で置換される。有用なＲ１４基は、Ｒ１と関連付けて上で説明したものである。別の実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１−６アルキルである。
【００４５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどの非置換Ｃ１−４アルキルであり、より好ましくは、メチルまたはエチルである。
【００４６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｒ３は水素である。
【００４７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｒ３は、ＯＨである。
【００４８】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｚは、Ｚ１であり、Ｚ１は、
ａ）−アルキル−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、
ｂ）−アルキル−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７、
ｃ）−Ｃ（＝Ｓ）−アルキル−ＮＲ８Ｒ９、
ｄ）−Ｃ（＝Ｓ）−アルキル−ＯＲ１０、
ｅ）アルキル、
ｆ）アルケニル、
ｇ）−Ｃ（＝Ｑ）−Ｗ、
ｈ）−Ｃ（＝Ｑ）ＮＲ１１Ｒ１２、及び
ｉ）−Ｃ（＝Ｑ）ＯＲ１３、
からなる群から選択され、
ここで、Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｗは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、当該シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクロ部分は任意選択で、１つ、２つ、または３つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、水素、アルキル、及びアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、当該アルキル基及びアリール基は任意選択で、１つまたは２つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される。
【００４９】
１つの実施形態では、Ｑは、Ｏである。別の実施形態では、Ｑは、Ｓである。
【００５０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｚ１は、
ａ）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、
ｂ）−（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７、
ｃ）−Ｃ（＝Ｓ）−（Ｃ１−６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、
ｄ）−Ｃ（＝Ｓ）−（Ｃ１−６）アルキル−ＯＲ１０、
ｅ）Ｃ１−６アルキル、
ｆ）Ｃ２−６アルケニル、
ｇ）−Ｃ（＝Ｑ）−Ｗ、
ｈ）−Ｃ（＝Ｑ）ＮＲ１１Ｒ１２、及び
ｉ）−Ｃ（＝Ｑ）ＯＲ１３、
からなる群から選択され、
Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｗは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルケニル、（Ｃ６−１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリール、（５〜１０員）ヘテロシクロ、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（５〜１０員）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、及び（５〜１０員）ヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択され、ここで、当該シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクロ部分は任意選択で、１つ、２つ、または３つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立に選択され、
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、及び（Ｃ６−１０）アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、当該Ｃ１−６アルキル及び（Ｃ６−１０）アリールは任意選択で、１つまたは２つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される。
【００５１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｚ１は、Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態では、Ｚ１は、Ｃ１−４アルキルである。
【００５２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｚ１は、−Ｃ（＝Ｑ）−Ｗであり、Ｑは、ＯまたはＳであり、Ｗは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（Ｃ３−７）シクアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルケニル、（Ｃ６−１０）アリール、（５〜１０員）ヘテロアリール、（５〜１０員）ヘテロシクロ、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（５〜１０員）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、及び（５〜１０員）ヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択され、当該シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクロ部分は任意選択で、１つ、２つ、または３つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立に選択される。
【００５３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｚ１は、−Ｃ（＝Ｑ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｑは、ＯまたはＳであり、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、及び（Ｃ６−１０）アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、当該Ｃ１−６アルキル及び（Ｃ６−１０）アリールは任意選択で、１つまたは２つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される。
【００５４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｚ１は、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
Ｗは、Ｃ１−４アルキルまたは非置換（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、及び（Ｃ６−１０）アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、当該Ｃ１−４アルキル、及び（Ｃ６−１０）アリールは任意選択で、１つまたは２つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される。
【００５５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｚ１は、
【化８】
0006360915.tif 000009
からなる群から選択され、ここで、Ｒ１５は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ１５は、水素である。
【００５６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｚは、Ｚ２であり、Ｚ２は、
ａ）水素、
ｂ）（シクロアルキル）アルキル、
ｃ）（シクロアルケニル）アルキル、
ｄ）アリールアルキル、
ｅ）ヘテロアリールアルキル、及び
ｆ）（ヘテロシクロ）アルキル、
からなる群から選択され、
Ｚ２のシクロアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクロ部分は任意選択で、１つ、２つ、または３つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される。
【００５７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、ＺはＺ２であり、Ｚ２は、
ａ）水素、
ｂ）（Ｃ３−７シクロアルキル）（Ｃ１−６）アルキル、
ｃ）（Ｃ３−７シクロアルケニル）（Ｃ１−６）アルキル、
ｄ）（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−６）アルキル、
ｅ）（５〜１０員）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、及び
ｆ）（５〜１０員）ヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキル、
からなる群から選択され、Ｚ２のシクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクロ部分は任意選択で、１つ、２つ、または３つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される。
【００５８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、Ｚは、Ｚ２であり、Ｚ２は、水素である。
【００５９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｚは、Ｚ２であり、Ｚ２は、（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ１−４）アルキルであり、当該Ｃ３−６シクロアルキル部分は任意選択で、１つまたは２つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、アミノ、（Ｃ１−２）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−２）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される。１つの実施形態では、Ｚ２は、（Ｃ３−６シクロアルキル）メチル、（Ｃ３−６シクロアルキル）エチル、または（Ｃ３−６シクロアルキル）プロピルであり、ここで、当該Ｃ３−６シクロアルキル部分は任意選択で、１つまたは２つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、アミノ、（Ｃ１−２）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−２）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される。１つの実施形態では、Ｚ２は、非置換（Ｃ３−６シクロアルキル）メチル、非置換（Ｃ３−６シクロアルキル）エチル、または非置換（Ｃ３−６シクロアルキル）プロピルなどの非置換（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ１−４）アルキルであり、好ましくは、非置換シクロプロピルメチルである。
【００６０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｚ２は、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで、当該（Ｃ６−１０）アリール部分は任意選択で、１つまたは２つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、アミノ、（Ｃ１−２）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−２）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、Ｚ２は、非置換ベンジルであるか、または１つ若しくは２つの置換基で置換されたベンジルであり、それぞれの置換基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、アミノ、（Ｃ１−２）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−２）アルキルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される。
【００６１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｚ２は、
【化９】
0006360915.tif 000010
からなる群から選択される。
【００６２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＩＶ、及び式ＶＩ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｒ４は、水素である。
【００６３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｙは、Ｃ＝Ｏである。
【００６４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｙは、ＣＨ２である。
【００６５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ４は、水素である。
【００６６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｙは、ＣＨ２であり、Ｒ４は、水素である。
【００６７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、ＹはＣ＝Ｏであり、Ｒ１はＯＨであるか、または非置換（Ｃ１−６）アルコキシであり、Ｒ２は非置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ３は水素またはＯＨであり、かつＲ４は、水素である。
【００６８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、ＹはＣＨ２であり、Ｒ１はＯＨであるか、または非置換Ｃ１−６アルコキシであり、Ｒ２は、非置換Ｃ１−６アルコキシであり、Ｒ３は水素またはＯＨであり、かつＲ４は、水素である。
【００６９】
別の実施形態では、本発明の化合物には：
【化１０】
0006360915.tif 000011
0006360915.tif 000012
ならびに医薬的に許容可能なその塩及び溶媒和物が含まれる。
【００７０】
別の実施形態では、本発明の化合物には：
【化１１】
0006360915.tif 000013
ならびに医薬的に許容可能なその塩及び溶媒和物が含まれる。
【００７１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれか１つの化合物であり、ここで、Ｒ１は−Ｏ−ＰＧであり、ＰＧはヒドロキシル保護基である。
【００７２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、式ＶＩＩＩ：
【化１２】
0006360915.tif 000014
によって示され、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、及びＹは、式Ｉで定義されるとおりである。Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、及びＹの好適かつ好ましい定義は、式Ｉ〜式ＩＩＩのいずれかについて上で説明されるものである。
【００７３】
ＰＧのための適したヒドロキシル保護基は、よく知られており、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．＆  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｒｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．１６−４３０（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００７）において開示される任意の適したヒドロキシル保護基が含まれ、当該文献は、参照によって、その全体が、本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される、「ヒドロキシル保護基」という用語は、分子の他の官能基または部分に対して反応が行われている間に、ヒドロキシ官能性を遮断（すなわち、保護）する基を指す。当業者であれば、保護基の選択、結合、及び開裂に関して精通するようになり、かつかつ当該技術分野において、多くの異なる保護基が知られており、ある保護基または別のものの適合性は、計画される特定の合成スキームによって決定することを理解するようになるであろう。
【００７４】
適したヒドロキシ保護基は、一般に、対象化合物の他の部分に影響を及ぼさない緩和な反応条件を使用して、選択的に導入かつ除去することができる。こうした保護基は、当該技術分野で知られる方法を使用して、好都合な段階で、導入または除去することができる。そのような基の化学的性質、その導入方法及び除去方法は、当該技術分野で知られており、例えば、上記のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．において見つけることができる。追加のヒドロキシル保護基は、例えば、米国特許第５，９５２，４９５号、米国特許出願公開第２００８／０３１２４１１号、ＷＯ２００６／０３５１９５、及びＷＯ９８／０２０３３において見つけることができ、それらは、参照によって、全体が本明細書に組み込まれる。適したヒドロキシル保護基には、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、及びｐ−メトキシベンジル基が含まれる。
【００７５】
本発明を考慮した際、−Ｏ−ＰＧの定義に含まれる特定の基が、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどのＲ１の他の定義と重複しており、したがって、ヒドロキシル保護基として働く基を含むＲ１基を有する本発明の特定の化合物は、本明細書で説明されるように、医薬的に活性であり得ることが、当業者に、明らかとなるであろう。
【００７６】
１つの実施形態では、ヒドロキシル保護基であるＰＧは、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、及びカーボネートからなる群から選択され、これらのいずれも、任意選択で置換される。
【００７７】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基であるＰＧはアルキル基であり、典型的には、任意選択で置換されたＣ１−６アルキル基であり、好適には、非置換メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。別の実施形態では、ヒドロキシル保護基であるＰＧは、アリールアルキル基である。適したアリールアルキル基には、例えば、非置換ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル及びナフチルメチルなどの置換ベンジル基が含まれる。
【００７８】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基であるＰＧは、非置換テトラヒドロピラニルまたは任意選択で置換されたテトラヒドロピラニルなどのヘテロシクロ基である。
【００７９】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基であるＰＧは、（ヘテロシクロ）アルキル基である。適した（ヘテロシクロ）アルキル基には、例えば、２−（４−モルホリニル）エチルなどの４−モルホリニル（Ｃ１−４）アルキル基が含まれる。
【００８０】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基であるＰＧは、シリル基である。本明細書で使用される「シリル」という用語は、以下の構造：
【化１３】
0006360915.tif 000015
を有する基を指し、ここで、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルからなる基からそれぞれ独立して選択され、これらのいずれも任意選択で置換される。１つの実施形態では、シリル基は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリイソプロピルシリルである。
【００８１】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基であるＰＧは、アシル基である。本明細書で使用される「アシル」という用語は、以下の構造：
【化１４】
0006360915.tif 000016
を指し、ここで、Ｒ１９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、これらのいずれも任意選択で置換される。アシル基は、例えば、Ｃ１−４アルキルカルボニル（例えば、アセチルなど）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイルなど）、レブリノイル、またはピバロイルであり得る。別の実施形態では、アシル基は、ベンゾイルである。
【００８２】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、カーボネート基である。本明細書で使用される「カーボネート」という用語は、以下の構造：
【化１５】
0006360915.tif 000017
を指し、ここで、Ｒ２０は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、これらのいずれも任意選択で置換される。典型的には、Ｒ２０は、Ｃ１−１０アルキル（例えば、２，４−ジメチルペント−３−イル（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔ−３−ｙｌ））、Ｃ２−６アルケニル（例えば、エテニル、またはプロプ−２−エニル（ｐｒｏｐ−２−ｅｎｙｌ）、すなわち、アリル）、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（例えば、アダマンチル）、フェニル、またはベンジルである。
【００８３】
アリール環、フェニル環、及びヘテロアリール環に結合する任意選択の置換基は、水素原子とそれぞれが置き換わり、当該水素原子は、置換されなければ、当該アリール環、フェニル環、またはヘテロアリール環の任意の位置に存在することになるものである。
【００８４】
有用なハロ基またはハロゲン基には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。
【００８５】
有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１−１０アルキル基、及び分岐鎖Ｃ１−１０アルキル基から選択される。典型的なＣ１−１０アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｉｓｏ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルへキシル、２−メチルへキシル、３−メチルへキシル、４−メチルへキシル、５−メチルへキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルへキシル、１，３−ジメチルへキシル、３，３−ジメチルへキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、及び３，３−ジメチルヘプチルが、数ある中でも特に含まれる。１つの実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１−６アルキル基、及び分岐鎖Ｃ３−６アルキル基から選択される。典型的なＣ１−６アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、へキシルが、数ある中でも特に含まれる。１つの実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ２−６アルキル基、及び分岐鎖Ｃ３−６アルキル基から選択される。典型的なＣ２−６アルキル基には、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、へキシルが、数ある中でも特に含まれる。１つの実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１−４アルキル基、及び分岐鎖Ｃ３−４アルキル基から選択される。典型的なＣ１−４アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｉｓｏ−ブチルが含まれる。
【００８６】
有用なアルケニル基は、直鎖Ｃ２−６アルケニル基、及び分岐鎖Ｃ２−６アルケニル基から選択され、好ましくは、Ｃ２−４アルケニルから選択される。典型的なＣ２−６アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが含まれる。典型的なＣ２−４アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、及びｓｅｃ−ブテニルが含まれる。
【００８７】
有用なアルキニル基は、直鎖Ｃ２−６アルキニル基、及び分岐鎖Ｃ２−６アルキニル基から選択され、好ましくは、Ｃ２−４アルキニルから選択される。典型的なＣ２−６アルキニル基には、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、２−ブチニル基、ペンチニル基、及びヘキシニル基が含まれる。典型的なＣ２−４アルキニル基には、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、及び２−ブチニル基が含まれる。
【００８８】
有用なハロアルキル基には、上記のＣ１−１０アルキル基のいずれかが含まれ、好ましくはＣ１−６アルキル基が含まれ、好ましくは、上記のＣ１−４アルキル基のいずれかであって、１つまたは複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子によって置換されたものが含まれる（例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２―ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、及びトリクロロメチル基）。
【００８９】
有用なヒドロキシアルキル基には、上記のＣ１−１０アルキル基のいずれかが含まれ、好ましくは、上記のＣ１−６アルキル基のいずれかが含まれ、及び好ましくは、上記のＣ１−４アルキル基のいずれかであって、モノヒドロキシアルキル基及びジヒドロキシアルキル基などの１つまたは複数のヒドロキシ基によって置換されたものが含まれる（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、及びヒドロキシへキシル基、特に、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピ−２−イル（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐ−２−ｙｌ）、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、及び１，３−ジヒドロキシプロピ−２−イル（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐ−２−ｙｌ））。
【００９０】
有用なシクロアルキル基は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、若しくは１２個の炭素原子を有するか（すなわち、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル）、または指定の炭素数を有する１つ、２つ、または３つの環を含む飽和環式炭化水素基から選択される。１つの実施形態では、シクロアルキルは、１つまたは２つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルは、（Ｃ３−７）シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルは、（Ｃ３−６）シクロアルキルである。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、及びアダマンチルが含まれる。
【００９１】
有用なシクロアルケニル基は、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、若しくは１２個の炭素原子を有するか（すなわち、（Ｃ４−Ｃ１２）シクロアルケニル）、または指定の炭素数を有する１つ、２つ、または３つの環を含む部分不飽和（すなわち、例えば、１つ若しくは２つの二重結合を含む）環式炭化水素基から選択される。１つの実施形態では、シクロアルケニルは、１つまたは２つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルケニルは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニルである。別の実施形態では、シクロアルケニルは、（Ｃ３−７）シクロアルケニルである。別の実施形態では、シクロアルケニルは、（Ｃ３−６）シクロアルケニルである。１つの実施形態では、シクロアルケニル基は、１つの二重結合を含む。１つの二重結合を含む例示的なシクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、及びシクロデセニルが含まれる。別の実施形態では、シクロアルケニル基は、２つの二重結合を含む。好ましくは、２つの二重結合を含むシクロアルケニル基は、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、若しくは１２個の炭素原子を有する（すなわち、（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルカジエニル）。２つの二重結合を有する例示的なシクロアルケニル基には、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、及びシクロデカジエニルが含まれる。
【００９２】
有用なアルコキシ基には、上記のＣ１−１０アルキル基の１つによって置換された酸素（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、へキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、及びデシルオキシ）、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基の１つによって置換された酸素、好ましくはＣ１−４アルキル基の１つによって置換された酸素が含まれる。有用なアルケニルオキシ基には、上記のＣ２−６アルケニル基の１つによって置換された酸素、及び好ましくは上記のＣ２−４アルケニル基の１つによって置換された酸素が含まれる（例えば、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ｓｅｃ−ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、及びヘキセニルオキシ）。有用なアルキニルオキシ基には、Ｃ２−６アルキニル基の１つによって置換された酸素、好ましくは、上記のＣ２−４アルキニル基の１つによって置換された酸素が含まれる（例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、及びヘキシニルオキシ）。
【００９３】
有用なアルコキシアルキル基には、上記のＣ１−１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上記のＣ１−６アルキル基のいずれかであって、上記のアルコキシ基のいずれかで置換されたものが含まれる（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、プロポキシメチル、ｉｓｏ−プロポキシメチル、２−プロポキシエチル、３−プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、及びペンチルオキシメチル）。
【００９４】
有用なハロアルコキシ基には、上記の（Ｃ１−１０）ハロアルキル基の１つによって置換された酸素、好ましくは、上記の（Ｃ１−６）ハロアルキル基の１つによって置換された酸素が含まれる（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び２，２，２−トリフルオロエトキシ）。有用な（シクロアルキル）アルキル基には、上記のＣ１−１０アルキル基のいずれか、及び好ましくは、上記のＣ１−６アルキル基のいずれかであって、上記のシクロアルキル基のいずれかで置換されたものが含まれる（例えば、（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）プロピル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル、及び（シクロヘキシル）メチル）。
【００９５】
有用な（シクロアルケニル）アルキル基には、上記のＣ１−１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上記のＣ１−６アルキル基のいずれかであって、上記のシクロアルケニル基のいずれかで置換されたものが含まれる（例えば、（シクロブテニル）メチル、２−（シクロブテニル）エチル、（シクロブテニル）プロピル、（シクロペンテニル）メチル、（シクロヘキセニル）メチル、及び（シクロペンタジエニル）メチル）。
【００９６】
有用なアリール基は、（Ｃ６−１４）アリールであり、特に（Ｃ６−１０）アリールである。典型的な（Ｃ６−１４）アリール基には、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル（ｂｉｐｈｅｎｙｌｅｎｙｌ）基、及びフルオレニル基が含まれ、より好ましくは、フェニル基、ナフチル基、及びビフェニル基が含まれる。有用なアリールオキシ基には、上記のアリール基の１つによって置換された酸素が含まれる（例えば、フェノキシ）。
【００９７】
有用なアリールアルキル基には、上記のＣ１−１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上記のＣ１−６アルキル基のいずれかであって、上記のアリール基のいずれかによって置換されたものが含まれる（例えば、ベンジル及びフェネチル）。
【００９８】
有用なアリールアルケニル基には、上記のアリール基のいずれかによって置換された、上記のＣ２−６アルケニル基のいずれかが含まれる（例えば、フェニルエチル）。
【００９９】
有用なアリールアルキニル基には、上記のアリール基のいずれかによって置換された、上記のＣ２−６アルキニル基のいずれかが含まれる（例えば、フェニルエチニル）。
【０１００】
有用なアラルキルオキシ基またはアリールアルコキシ基には、上記のアリールアルキル基の１つによって置換された酸素が含まれる（例えば、ベンジルオキシ）。
【０１０１】
有用な（アリールアルコキシ）カルボニル基には、上記のアリールアルコキシ基のいずれかによって置換されたカルボニル基が含まれる（例えば、（ベンジルオキシ）カルボニル）。
【０１０２】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、環配列において共有される６個、１０個、または１４個のπ電子と共に５〜１４個の環原子を有しており、かつ炭素原子、及び１個、２個、若しくは３個の酸素ヘテロ原子、窒素ヘテロ原子、若しくは硫黄ヘテロ原子、または４個の窒素原子を含む基を指す。１つの実施形態では、ヘテロアリール基は、（５〜１０員）ヘテロアリール基である。ヘテロアリール基の例には、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、ナフチリジニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルが含まれる。典型的なヘテロアリール基には、チエニル（例えば、チエン−２−イル、及びチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリル、及び３−フリル）、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、及び１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、及び１Ｈ−イミダゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イル、及びテトラゾール−５−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、及び１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、及びピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、及びチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、及びイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、及びオキサゾール−５−イル）、ならびにイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、及びイソオキサゾール−５−イル）が含まれる。５員ヘテロアリールは、最大４個のヘテロ原子を含み得る。６員ヘテロアリールは、最大３個のヘテロ原子を含み得る。それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される。
【０１０３】
有用なヘテロアリールアルキル基には、上記のヘテロアリール基のいずれかによって置換された上記のＣ１−１０アルキル基のいずれかが含まれる（例えば、（チエン−２−イル）メチル、２−フリルメチル、（ピロール−１−イル）メチル、及び２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）。
【０１０４】
有用なヘテロアリールアルコキシ基には、上記のヘテロアリール基の１つによって置換された酸素が含まれる。
【０１０５】
有用な（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル基には、上記のヘテロアリールアルコキシ基のいずれかによって置換されたカルボニル基が含まれる。
【０１０６】
本明細書で使用される「ヘテロ環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」及び「ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）」という用語は、飽和または部分不飽和の、３〜７員単環式環系または７〜１０員二環式環系を意味するように使用され、当該環系は、炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子からなり、ここで、当該窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化され得、当該窒素原子は、任意選択で四級化され得、上に定義されるヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に融合している任意の二環式基を含み、当該ヘテロ環式環は、得られる化合物が安定していれば、炭素原子上または窒素原子上で置換され得る。１つの実施形態では、３〜７員単環式のヘテロ環式環は、飽和環または不飽和環のいずれかである。３員ヘテロシクロは、最大１個のヘテロ原子を含み得、４員ヘテロシクロは、最大２個のヘテロ原子を含み得、５員ヘテロシクロは、最大４個のヘテロ原子を含み得、６員ヘテロシクロは、最大４個のヘテロ原子を含み得、かつ７員ヘテロシクロは、最大５個のヘテロ原子を含み得る。それぞれのヘテロ原子は、四級化し得る窒素、酸素、ならびにスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から独立して選択される。３〜７員ヘテロシクロは、窒素原子または炭素原子を介して結合し得る。７〜１０員二環式ヘテロシクロは、四級化し得る窒素、酸素、ならびにスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。７〜１０員二環式ヘテロシクロは、窒素原子、または炭素原子を介して結合し得る。ヘテロ環の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、及びベンゾジアゼピンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
有用な（ヘテロシクロ）アルキル基には、上記のＣ１−１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上記のＣ１−６アルキル基のいずれかであって、上記のヘテロ環式基のいずれかによって置換されたものが含まれる（例えば、（ピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、２−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）メチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、及び（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル）。
【０１０８】
本明細書で使用される「アミノ」または「アミノ基」という用語は、−ＮＨ２を指す。
【０１０９】
有用なアミノアルキル基には、上記のＣ１−１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上記のＣ１−６アルキル基のいずれかであって、１つまたは複数のアミノ基で置換されたものが含まれる。
【０１１０】
有用なアルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基は、それぞれ−ＮＨＲ２１及び−ＮＲ２１Ｒ２２であり、ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、Ｃ１−１０アルキル基からそれぞれ独立して選択される。
【０１１１】
本明細書使用される「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
【０１１２】
有用なアルキルカルボニル基には、カルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−であって、上記のＣ１−１０アルキル基のいずれかによって置換されたものが含まれる。
【０１１３】
有用なアルコキシカルボニル基には、上記のアルコキシ基のいずれかによって置換されたカルボニル基が含まれる（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、及びペンチルオキシカルボニル）。
【０１１４】
有用なアルキルカルボニルオキシ基またはアシルオキシ基には、上記のアルキルカルボニル基の１つによって置換された酸素が含まれる。
【０１１５】
有用なアルキルカルボニルアミノ基、またはアシルアミノ基には、メチルカルボニルアミノなどの、アミノ窒素に結合した上記のアルキルカルボニル基のいずれかが含まれる。
【０１１６】
本明細書で使用される「カルボキサミド」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４のラジカルを指し、ここで、Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１−１０アルキル、または任意選択で置換されたアリールである。例示的なカルボキサミド基には、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、及び−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが含まれる。
【０１１７】
本明細書で使用される「スルホンアミド」という用語は、式−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６のラジカルを指し、ここで、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１−１０アルキル、または任意選択で置換されたアリールである。例示的なスルホンアミド基には、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが含まれる。
【０１１８】
本明細書では、「チオール」という用語は、−ＳＨを指す。
【０１１９】
有用なメルカプトアルキル基には、上記のＣ１−１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上記のＣ１−６アルキル基のいずれかであって、−ＳＨ基で置換されたものが含まれる。
【０１２０】
本明細書では、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨを指す。
【０１２１】
有用なカルボキシアルキル基には、上記のＣ１−１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上記のＣ１−６アルキル基のいずれかであって、−ＣＯＯＨによって置換されたものが含まれる。
【０１２２】
本明細書で使用される「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
【０１２３】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【０１２４】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
【０１２５】
本明細書で使用される「ウレイド」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【０１２６】
本明細書で使用される「アジド」という用語は、Ｎ３を指す。
【０１２７】
本明細書で使用される「環境温度」という用語は、周囲の温度を意味する。屋内の環境温度は、室温と同一であり、約２０℃〜約２５℃である。
【０１２８】
本明細書で、測定された量と関連付けて使用される「約」という用語は、その測定量における正常変動を指し、測定を実施すると共に、測定の目的及び測定機器の精度に相応しい管理水準を適用する当業者が予想するものである。典型的には、「約」という用語は、記載の数±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９〜１１を意味する。
【０１２９】
本明細書で使用される「任意選択で置換された」という用語は、非置換であり得る基、または置換され得る基を指す。
【０１３０】
任意選択で置換された基上の任意選択の置換基は、別段の記載がない限り、１つまたは複数の基を含み、典型的には、１つ、２つ、または３つの基であって、上記の、ハロ基、ハロ（Ｃ１−６）アルキル基、アリール基、ヘテロシクロ基、シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール（Ｃ１−６）アルキル基、アリール（Ｃ２−６）アルケニル基、アリール（Ｃ２−６）アルキニル基、シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル基、ヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル基、アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ウレイド基、シアノ基、アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ基、チオール基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アリール（Ｃ１−６）アルキルオキシ基、カルボキサミド基、スルホンアミド基、アジド基、（Ｃ１−６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、（＝Ｏ）基、及びメルカプト（Ｃ１−６）アルキル基からなる群から独立して選択される。好ましい任意選択の置換基には、ハロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、及びアミノが含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩＩの開示の化合物の塩をすべて包含する。本発明は、好ましくは、開示化合物の医薬的に許容可能な非毒性のその塩すべて含む。医薬的に許容可能な付加塩の例には、無機酸付加塩及び有機酸付加塩、ならびに塩基性塩が含まれる。医薬的に許容可能な塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩と、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属と、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩と、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩と、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩と、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩と、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩と、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
酸付加塩は、本発明の特定の化合物溶液と医薬的に許容可能な非毒性酸の溶液とを混合することによって形成し得、当該医薬的に許容可能な非毒性酸は、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などである。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液と医薬的に許容可能な非毒性塩基溶液とを混合することによって形成し得、当該医薬的に許容可能な非毒性塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどである。
【０１３３】
本発明の化合物は、式Ｉ〜式ＶＩＩＩの開示の化合物のいずれかの溶媒和物も包含する。溶媒和物は、典型的には、化合物の生理学的な活性または毒性を顕著に変化させず、したがって、薬理学的同等物として機能し得る。本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、溶媒分子との組み合わせ、物理的会合、及び／または溶媒和であり、例えば、二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）などであり、ここで、溶媒分子対本発明の化合物比は、それぞれ約２：１、約１：１、または約１：２である。この物理的会合は、イオン結合度合及び共有結合度合の変化を伴い、水素結合を含むものである。ある特定のｎ例では、１つまたは複数の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子へと組み込まれるときなどに、溶媒和物を単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの医薬的に許容可能な溶媒で溶媒和された形態として存在してよく、本発明は、式Ｉ〜式ＶＩＩＩのいずれかの化合物の溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を含むことを意図する。
【０１３４】
溶媒和物の１種は、水和物である。「水和物」は、特定のサブグループの溶媒和物に関連しており、ここで、溶媒分子は、水である。溶媒和物は、典型的には、薬理学的同等物として機能し得る。溶媒和物の調製は、当該技術分野で知られている。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１−６１１（２００４）を参照のこと。当該文献では、フルコナゾールと酢酸エチルとの溶媒和物、ならびにフルコナゾールと水との溶媒和物の調製について説明されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）、及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．：６０３−６０４（２００１）によって説明されている。溶媒和物を調整する典型的かつ非限定的な過程では、約２０℃〜約２５℃を超える温度で、式Ｉ〜式ＶＩＩＩのいずれかの化合物を所望の溶媒（有機溶媒、水、またはそれらの混合物）に溶解した後、結晶を形成させるために十分な速度で溶液を冷却し、例えば、ろ過といった既知の方法によって結晶を単離することを含むであろう。赤外分光法などの分析手法を使用して、溶媒和物の結晶における溶媒の存在を確認することができる。
【０１３５】
本発明の化合物は、同位体標識（すなわち、放射標識）することができる。開示の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が含まれ、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどであり、好ましくは、３Ｈ、１１Ｃ、及び１４Ｃである。本開示を考慮して、当該技術分野で既知の方法によって、同位体標識された本発明の化合物を調製することができる。例えば、トリチウムでの触媒作用的な脱ハロゲン化により、トリチウムを特定の化合物へ導入することによって、トリチウム化された本発明の化合物を調製することができる。この方法は、塩基を存在させてＰｄ／Ｃなどの適した触媒の存在下で、本発明の化合物の適したハロゲン置換前駆体をトリチウムガスと反応させることを含んでよい。トリチウム化された化合物の調製のための、他の適した方法は、Ｆｉｌｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６（１９８７）において見つけることができる。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発材料を用いることによって調製することができる。
【０１３６】
同位体標識された本発明の化合物、ならびに医薬的に許容可能なその塩及び溶媒和物は、オピオイド受容体に対する化合物の結合を試験するために、放射性リガンドとして使用することができる。例えば、放射標識された本発明の化合物は、受容体に対する試験化合物または候補化合物の特異的な結合を特徴づけるために使用することができる。そのような放射標識された化合物を利用する結合アッセイは、化学的な構造活性相関の評価を目的とする動物試験に対する、インビトロ代替え手段を提供することができる。例えば、受容体アッセイは、競合アッセイにおいて、放射標識された本発明の化合物の濃度を固定して、また試験化合物の濃度を増加させて実施してよい。非限的な実施形態では、本発明は、候補化合物のオピオイド受容体に対する結合能力をスクリーニングする方法を提供し、当該方法は、ａ）放射標識された化合物が受容体に結合して複合体形成が可能になる条件下での、受容体に対する、放射標識された本発明の化合物の固定濃度の導入と、ｂ）候補化合物を使用した複合体の滴定と、ｃ）当該受容体に対する候補化合物の結合の判定と、を含む。
【０１３７】
本明細書で開示される化合物のいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含んでよく、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性形態、例えばエピマーを発生させてよい。本発明は、そのような想定される形態のすべて、ならびにそれらのラセミ形態及び分離形態、ならびにそれらの混合物の使用を包含することを意図する。個々のエナンチオマーは、本開示を考慮して、当業者に知られる方法に従って分離されてよい。本明細書で説明される化合物は、オレフィン系二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有するとき、別段の記載がない限り、Ｅ幾何学的異性体及びＺ幾何学的異性体の両方を含むことを意図する。本発明は、互変異性体もすべて包含することを意図する。
【０１３８】
本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、空間におけるその原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体のための一般的な用語である。立体異性体は、エナンチオマーと、互いの鏡像ではない、複数のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）と、を含む。
【０１３９】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【０１４０】
「エピマー」という用語は、それぞれの分子実体に存在する２つ以上の四面体立体中心の１つのみにおいて、反対の立体配置を有するジアステレオマーを指す。
【０１４１】
「立体中心」という用語は、任意の２つの基の相互変換が立体異性体をもたらすような基を有する原子である。
【０１４２】
「エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）」及び「エナンチオマーの（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができず、それ故に、光学的に活性である分子を指す。この場合、エナンチオマーは、偏光面を１方向に回転させ、かつその鏡像化合物は、偏光面を反対方向に回転させる。
【０１４３】
「ラセミの（ｒａｃｅｍｉｃ）」という用語は、エナンチオマーの等量で、光学的に不活性な混合物を指す。
【０１４４】
「分割（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）」という用語は、分子の２つのエナンチオマー形態の内の１つの分離または濃縮または減少を指す。
【０１４５】
「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」という用語は、１つまたは複数を指す。
【０１４６】
「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、統計的に有意な程度、または当業者が検出可能な程度のいずれかの程度、障害に関連付けられる状態、症状、若しくはパラメーターを改善するために有効であるか、または障害の進行を予防するために有効である量、様式、または方法で、治療を施すことを指す。有効な量、様式、または方法は、対象によって変わってもよく、かつ患者に合わせて調整してよい。
【０１４７】
「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの非限定用語（ｏｐｅｎ  ｔｅｒｍ）は、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味する。
【０１４８】
本明細書では、受容体に結合し、内在性リガンドの調節作用を模倣する化合物は、「アゴニスト」と定義される。受容体に結合し、アゴニストとして、部分的にのみ有効である化合物は、「部分アゴニスト」と定義される。受容体に結合するが、調節作用は与えず、むしろリガンドが受容体に対して結合することを遮断する化合物は、「アンタゴニスト」と定義される（Ｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｋｅｎａｋｉｎ，“Ｃｈ．２：Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｆｆｅｃｔ”，ｐｐ．３１−３２，ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ  Ｅｄ．（Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ  ａｎｄ  Ａ．Ｇｏｏｄｍａｎ−Ｇｉｌｍａｎ  ｅｄｓ．，２００１））。
【０１４９】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数のμオピオド受容体、δオピオド受容体、及び／またはκオピオド受容体に対してアンタゴニストである。特定の非限定実施例では、本発明の化合物は、同等の水準の鎮痛及び／または抗痛覚過敏を与える用量で投与されるとき、現在入手可能な鎮痛オピオイド化合物と比較して、与える副作用が少なく、かつ／または与える副作用の重篤度が低い。特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１オピオイド受容体に対するアゴニストである。
【０１５０】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて使用することができる。他の治療剤は、μ−オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、抗吐剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋−チャネル遮断剤、抗癌剤、またはそれらの混合物であり得るが、これらに限定されない。
【０１５１】
本発明の化合物は、μオピオイド受容体、及び／またはκオピオイド受容体、及び／またはδオピオイド受容体、及び／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体に対して、強力に結合する。本発明の化合物は、μオピオイド受容体、及び／またはκオピオイド受容体、及び／またはδオピオイド受容体、及び／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体に対する調節因子であり得、それ故に、本発明の化合物は、疼痛の処置、寛解、または予防のために使用／投与することができる。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数のオピオイド受容体のアンタゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、μオピオイド受容体、及び／またはκオピオイド受容体のアンタゴニストである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数のオピオイド受容体の部分アゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、μオピオイド受容体、及び／またはκオピオイド受容体の部分アゴニストである。
【０１５４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数のオピオイド受容体のアゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、μオピオイド受容体、及び／またはκオピオイド受容体のアゴニストである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体に対するアンタゴニスト活性、及び（ｉｉ）１つまたは複数のμ受容体、δ受容体、及び／またはκ受容体に対するアゴニスト活性の両方を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体に対するアンタゴニスト活性、及び（ｉｉ）μ受容体に対するアゴニスト活性の両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）μ受容体に対するアンタゴニスト活性、及び（ｉｉ）κ受容体に対するアゴニスト活性の両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体に対するアンタゴニスト活性、（ｉｉ）μ受容体に対するアンタゴニスト活性、及び（ｉｉｉ）κ受容体に対するアゴニスト活性を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）μ受容体に対するアンタゴニスト活性、（ｉｉ）κ受容体に対するアゴニスト活性、及び（ｉｉｉ）δ受容体に対するアンタゴニスト活性を有する。
【０１５６】
μ−オピオイド受容体のアンタゴニスト若しくはκ−オピオイド受容体のアゴニスト、またはその両方である本発明の化合物は、便秘の処置または寛解のために使用／投与することができる。μ−オピオイド受容体のアゴニストである本発明の化合物は、下痢の処置または寛解のために使用／投与することができる。
【０１５７】
本発明の化合物は、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛が含まれるが、これらに限定はされない）、または外科的疼痛の処置または予防に使用することができる。本発明の化合物を使用して処置または予防することができる疼痛の例には、癌疼痛、神経障害性疼痛、分娩疼痛（ｌａｂｏｒ  ｐａｉｎ）、心筋梗塞疼痛、膵臓疼痛、疝痛（ｃｏｌｉｃ  ｐａｉｎ）、術後疼痛、頭痛、筋肉痛、関節炎性疼痛、ならびに歯肉炎及び歯周炎を含む歯周疾患に関連する疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５８】
急性疼痛には、周術期疼痛、術後疼痛、外傷後疼痛、急性疾患に関連する疼痛、ならびに診断手順、整形外科的操作、及び心筋梗塞に関連する疼痛が含まれるが、これらに限定はされない。周術期状況における急性疼痛には、既存の疾患、例えば、関連するドレーンチューブ、胸腔チューブ、若しくは鼻腔チューブといった外科的手順、または合併症、あるいは疾患関連の原因と手順関連の原因との組み合わせ、を理由とする疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５９】
慢性疼痛には、炎症性疼痛、術後疼痛、癌疼痛、転移性癌に関連する変形性関節症疼痛、三叉神経痛、急性疱疹性神経痛及び帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱疼痛、上腕神経叢裂離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛症、痛風、幻肢痛、熱傷疼痛、ならびに神経痛症候群、神経障害性疼痛症候群、及び特発性疼痛症候群の他の型が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６０】
本発明の化合物は、患者の炎症、または炎症性疾患に関連する疼痛の処置または予防に使用することができる。そのような疼痛は、局所的な炎症性反応または全身性の炎症であり得る、身体組織の炎症が存在する場所で起こり得る。例えば、本発明の化合物は、炎症性疾患関連疼痛の処置または予防に使用することができ、当該炎症性疾患関連疼痛には、臓器移植拒絶と、限定はされないが、心臓、肺、肝臓、または腎臓の移植を含む臓器移植からもたらされる再酸素化障害（Ｇｒｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ，Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．３１：２９７−３０３（１９９９）参照）と、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、及び骨吸収の増加と関連する骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患と、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病などの炎症性腸疾患と、喘息、成人呼吸促迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患と、角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ぶどう膜炎、交感神経性眼炎、及び眼内炎などの目の炎症性疾患と、歯肉炎、及び歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患と、結核と、ハンセン病と、尿毒症性合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患と、硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む皮膚の炎症性疾患と、神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ならびにウイルス性または自己免疫性の脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患と、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患と、糖尿病性の白内障、緑内障、網膜症、腎障害（微量アルブミン尿症及び進行性糖尿病性腎症など）、足の壊疽、アテローム硬化性冠血管動脈疾患、末梢性動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足潰瘍、間接の不具合、ならびに皮膚または粘膜の合併症（感染症、皮膚症（ｓｈｉｎ  ｓｐｏｔ）、カンジダ性感染症、または糖尿病性リポイド類壊死症）、免疫複合体血管炎、ならびに全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含むが、これらに限定されない糖尿病性合併症と、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、及びアテローム動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患と、加えてさらに、妊娠高血圧腎症、慢性肝不全、脳及び脊髄の外傷、ならびに癌を含む、顕著な炎症性の構成要素を有し得る様々な他の病気と、が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、例えば、身体の全身性の炎症であり得る炎症性疾患に関連する疼痛の処置または予防にも使用することができ、当該炎症性疾患は、グラム陽性ショック若しくはグラム陰性ショック、出血性ショック若しくはアナフィラキシーショック、または例えば、炎症促進性サイトカインに関連するショックといった、炎症促進性サイトカインに反応し、癌の化学療法によって誘起されるショックによって例示される。そのようなショックは、例えば、癌の処置として投与される化学療法剤によって誘起され得る。
【０１６１】
本発明の化合物は、神経損傷と関連する疼痛（すなわち、神経障害性疼痛）の処置または予防に使用することができる。慢性神経障害性疼痛は、病因が不明である不均一な疾患状態である。慢性疼痛では、疼痛は、複数の機構によって媒介され得る。この型の疼痛は、一般に、末梢組織または中枢神経組織の損傷に起因する。症候群には、脊髄損傷に関連する疼痛、多発性硬化症、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、ならびに反射性交感神経性ジストロフィー及び腰痛が含まれる。慢性疼痛は、慢性神経障害性疼痛患者が、自発疼痛、持続的表面熱傷、及び／または深部疼痛として説明され得る異常な疼痛感覚を患う点において急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱痛覚過敏、冷痛覚過敏、若しくは機械痛覚過敏によって誘発され得るか、または熱アロディニア、冷アロディニア、若しくは機械アロディニアによって誘発され得る。慢性神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染によって引き起こされ得る。慢性神経障害性疼痛は、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、肢切断、及び血管炎由来の疼痛が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛は、慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症由来の神経損傷によっても引き起こされ得る。卒中発作（脊髄または脳）及び脊髄損傷も慢性神経障害性疼痛を誘起し得る。癌関連神経障害性疼痛は、癌が成長して隣接する神経、脳、または脊髄を圧迫することからもたらされる。さらに、化学療法及び放射線療法を含む癌処置は、神経損傷を引き起こし得る。神経障害性疼痛には、例えば、糖尿病患者が患う疼痛などの、神経損傷によって引き起こされる疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
本発明の化合物は、前兆を伴わない片頭痛（「普通型片頭痛」）、前兆を伴う片頭痛（「古典的片頭痛」）、頭痛を伴わない片頭痛、脳底動脈型片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、片頭痛梗塞、及び遷延性前兆を伴う片頭痛を含むが、これらに限定されない片頭痛に関連した疼痛の処置または予防に使用することができる。
【０１６３】
本発明の化合物は、アルコール依存症または薬物依存症の禁断症状の処置剤としても使用することができ、嗜癖性障害の処置剤または予防剤としても使用することができ、そう痒性状態の処置剤としても使用することができ、かつ便秘及び下痢の処置または寛解に使用することもできる。本発明は、障害の処置を対象とする薬剤の製造における、定義された式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれかによって示される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用も対象としており、当該障害は、当該障害に罹患している患者において、１つまたは複数のオピオイド受容体の調節に対して反応している障害（例えば、上に記載した障害のいずれか）である。さらに、本発明は、必要とする患者における１つまたは複数のオピオイド受容体の調節方法、具体的には、活性化方法を対象とし、当該方法は、定義された式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれかによって示される少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を患者に対して投与することを含む。
【０１６４】
本発明は、薬剤、具体的には、必要とする患者における、１つまたは複数のオピオイド受容体の調節、具体的には、活性化を対象とする薬剤の製造における、定義された式Ｉ〜式ＶＩＩのいずれかによって示される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用も対象とする。
【０１６５】
化合物の合成
本発明の化合物は、本開示を考慮して、当業者に知られる方法を使用して、または以下のスキームに示される例証的な方法によって調製することができる。追加の合成方法は、以下に示される実用的実施例において説明及び例証される。
【０１６６】
スキーム１
【化１６】
0006360915.tif 000018
スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、及びＺは、式Ｉで定義されるとおりである。式Ａの出発化合物は、例えば、Ｈｕｐｐ  Ｃ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５１：２３５９−２３６１（２０１０）、及びＩｄａ  Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０：９４９−９６１（２０１２）において説明されるように調製することができる。Ｐは、アミン保護基である。適したアミン保護基には、例えば、ベンジル（Ｂｎ）基が含まれる。さらなる適したアミン保護基は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．＆  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｒｄ  Ｅｄ．（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００７）において見つけることができる。
【０１６７】
化合物Ａは、トルエンなどの適した溶媒中において、ｐ−トルエンスルホン酸などの適した酸の存在下で、エチレングリコールなどの適したジオールＢで、ケタールＣへと変換することができる。この反応のための他の適した酸は、酢酸、硫酸、ＨＣｌ、及びそれらの組み合わせであり、具体的には、濃酢酸、濃硫酸、及び濃ＨＣｌである。オレフィンＤは、０℃〜室温で、ピリジンなどの適した溶媒中において、塩化チオニルなどの適した脱水剤で、ケタールＣを処理することによって調製できる。オレフィンＤは、室温〜１００℃で、２０％のＨＣｌ水溶液などの適した酸で、エノンＥへと変換することができる。この反応のための他の適した酸は、酢酸、硫酸、またはそれらの組み合わせであり、具体的には、酢酸水溶液、硫酸水溶液、及びＨＣｌ水溶液である。エノンＥは、−７８℃〜室温で、メタノールなどの適した溶媒中において、トリフルオロ酢酸などの適した酸の存在下で、オゾンなどの適した酸化剤で、ラクトールＦへと変換することができる。他の適した酸化剤は、ＯｓＯ４、ＮａＩＯＰ４、またはそれらの組み合わせである。保護されたラクタムＧ及びオレフィンＧ’は、室温で、酢酸イソプロピルなどの適した溶媒中において、トリフルオロ酢酸などの適した酸、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適した還元剤の存在下で、ｐ−メトキシベンジルアミンなどの適したアミンで、ラクトールＦを還元アミノ化することによって調製することができる。さらなる適したアミン保護基は、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．＆  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｒｄ  Ｅｄ．（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００７）において見つけることができる。
【０１６８】
保護されたラクタムＧは、８０℃で、トリフルオロ酢酸などの適した脱保護剤で、遊離ラクタムＨへと変換することができる。ラクタムＩは、テトラヒドロフランなどの適した溶媒中において、水素化ナトリウムなどの適した塩基の存在下で、ブロモアセトニトリルなどの適したハロゲン化物で、遊離ラクタムＨをアルキル化することによって調製される。フェノールＪは、−７８℃〜室温で、ジクロロメタンなどの適した溶媒中において、トリブロモボランなどの適した脱保護剤で、ラクタムＩを処理することによって、調製される。
【０１６９】
式ＩＶの化合物は、Ｒ３に対して、上記の式ＩＩＩの化合物の反対の同位体を出発物質とすることで類似的に調製することができ、例えば、Ｐｏｌａｚｚｉ  Ｊ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３：１７４−１７９（１９８０）において説明されるように調製することができる。
【０１７０】
スキーム２
【化１７】
0006360915.tif 000019
スキーム２において、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、及びＰＧは、上記の式Ｉで定義されるとおりである。保護されたラクタムＧは、室温で、テトラヒドロフランなどの適した溶媒中において、ボラン−テトラヒドロフラン複合体などの適した還元剤で、保護されたピペリジンＫへと変換することができる。遊離のピペリジンＬは、５０ｐｓｉなどの適した圧力で、１０％の酢酸を含むメタノールなどの適した溶媒中において、パラジウム炭素などの適した触媒で、保護されたピペリジンＫを水素化分解することによって調製できる。ピペリジンＭは、テトラヒドロフランなどの適した溶媒中において、水素化ナトリウムなどの適した塩基の存在下で、ブロモアセトニトリルなどの適したハロゲン化物で、遊離のピペリジンＬを反応させることによって、調製される。フェノールＮは、−７８℃〜室温で、ジクロロメタンなどの適した溶媒中において、トリブロモボランなどの適した脱保護剤で、アミンＭを処理することによって調製される。
【０１７１】
スキーム３
【化１８】
0006360915.tif 000020
スキーム３において、Ｒ１及びＲ２は、上の式Ｉで定義されるとおりであり、Ｒ’は、Ｚまたはアミン保護基である。化合物Ｏは、ＴＨＦなどの適した溶媒中において、ボラン／ＴＨＦ複合体溶液などの適した還元剤で処理することによって、化合物Ｐへと変換することができる。特定の実施形態では、Ｒ’は、ベンジルなどのアミン保護基であり得る。Ｒ’がアミン保護基であるとき、化合物Ｐは、５０ｐｓｉなどの適した圧力で、ＭｅＯＨなどの適した溶媒中において、１０％パラジウム炭素などの適した触媒で処理することによって、化合物Ｌへと水素化することができる。特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｏ−ＰＧであり得、ここでＰＧは、メチルなどの適したヒドロキシル保護基である。Ｒ１が、−Ｏ−ＰＧであるとき、ＤＣＭなどの適した溶媒中において、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）などの適した試薬で処理することによって、化合物Ｑは化合物Ｏから調製することができ、化合物Ｒは化合物Ｐから調製することができ、かつ化合物Ｓは化合物Ｌから調製することができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１）。
【０１７２】
スキーム４
【化１９】
0006360915.tif 000021
スキーム４において、Ｒ１及びＲ２は、上の式Ｉで定義されるとおりであり、Ｒ’は、Ｚまたはアミン保護基であり、Ｒ’’は、アルキル、アルケニル、−アルキル−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、または（ヘテロシクロ）アルキルであり、上の式Ｉで上記Ｚ１及びＺ２に対して定義したとおりである。化合物ＯにおけるＲ’を、ＴＦＡなどの適した酸で処理することによって、開裂させて化合物Ｈを得ることができる。化合物Ｈは、ＤＭＦなどの適した溶媒中において、ＮａＨなどの適した塩基の存在下で、臭化シクロプロピルメチルなどの適したＲ’’−ハロゲン化物で処理することによって、化合物Ｔへと変換することができる。特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｏ−ＰＧであり得、ここで、ＰＧは、メチルなどの適したヒドロキシル保護基である。Ｒ１が−Ｏ−ＰＧであるとき、ＤＣＭなどの適した溶媒中において、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）などの適した試薬で処理することによって、化合物Ｕは化合物Ｈから調製することができ、かつ化合物Ｖは化合物Ｔから調製することができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１）。
【０１７３】
スキーム５
【化２０】
0006360915.tif 000022
スキーム５において、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｗ、及びＲ１２は、式Ｉに対して上で定義したとおりであり得る。化合物Ｗは、ＤＣＭなどの適した溶媒中において、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの適した塩基の存在下で、フェニルイソシアネートなどの適したイソシアネートまたはイソチオシアネートで、化合物Ｌをアシル化することによって調製することができる。化合物Ｙは、ＴＨＦなどの適した溶媒中において、炭酸カリウムなどの適した塩基の存在下で、塩化アセチルなどの適した酸塩化物で、化合物Ｌをアシル化することによって調製することができる。化合物Ｍは、ＤＣＥなどの適した溶媒中において、酢酸（ＡｃＯＨ）などの適した酸、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適した還元剤の存在下で、アセトアルデヒドなどの適したアルデヒドで、化合物Ｌを還元アミノ化することによって調製することができる。特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｏ−ＰＧであり得、ここで、ＰＧは、メチルなどの適したヒドロキシル保護基である。Ｒ１が−Ｏ−ＰＧであるとき、ＤＣＭなどの適した溶媒中において、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）などの適した試薬で処理することによって、化合物Ｘは化合物Ｗから調製することができ、化合物Ｚは化合物Ｔから調製することができ、かつ化合物Ｎは、化合物Ｍから調製することができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１）。
【０１７４】
スキーム１〜５において説明される化合物の他の立体異性体は、式Ａ’の化合物を出発物質とすることで調製できる。
【化２１】
0006360915.tif 000023
【０１７５】
式Ａ’の化合物は、例えば、ＵＳ２００９／０１５６８１８、ＵＳ２００９／０１５６８２０、及びＨｕｐｐ  Ｃ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（ｓｕｐｒａ）などの、当該技術分野において説明される方法に従って調製することができる。したがって、例えば、Ｒ１が、ＯＭｅである式Ａ’の化合物は、ＣＡＳ番号６０８０−３３−７を出発物質とすることで調製することができる。
【化２２】
0006360915.tif 000024
【０１７６】
インビトロアッセイプロトコル
μ−オピオイド受容体結合アッセイ手順：
μ−オピオイド受容体の放射性リガンド用量置換結合アッセイでは、最終容量５００μｌの結合緩衝液中で（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）、５ｍｇ膜タンパク質／ウェルとした、０．３ｎＭの［３Ｈ］−ジプレノルフィン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を使用することができる。反応は、非標識化ナロキソンの濃度を増加させて、または増加させずに、実施する。反応はすべて、室温で２時間、９６深ウェルのポリプロピレンプレートにおいて実施する。９６ウェルの組織回収器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を使用して、予め０．５％のポリエチレンイミンに浸漬させた９６ウェルのＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）上で急速ろ過した後、５００μｌの氷冷結合緩衝液で、ろ過洗浄を３回実施することによって、結合反応を停止する。次いで、フィルタープレートを５０℃で、２〜３時間乾燥する。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を添加し（５０μｌ／ウェル）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを使用して、１分／ウェルでプレートを計測する。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）の３．０若しくはそれより上のバージョン（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）の１サイト（ｏｎｅ−ｓｉｔｅ）競合曲線適合機能、または１サイト競合曲線適合向けの社内の機能を使用して、データを解析する。
【０１７７】
μ−オピオイド受容体結合データ：
一般に、Ｋｉ値が低ければ低いほど、本発明の化合物は、疼痛または別の状態を、より効果的に処置または予防することになる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して、約１０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。典型的には、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。１つの実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して、約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して、約１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して、約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。
【０１７８】
μ−オピオイド受容体機能性アッセイ手順：
ＨＥＫ−２９３細胞、ＣＨＯまたはＵ−２  ＯＳ細胞のバックグラウンドで組換えμオピオイド受容体を発現している細胞株から社内で調製した解凍したばかりのμ−受容体膜、または市販供給源（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ、若しくはＤｉｓｃｏｖＲｘ，  Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）から購入したものを使用して、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能性アッセイを実施した。アッセイ反応物は、以下の試薬、すなわち、膜タンパク質（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）、及び［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次加えることによって調製した（最終濃度が示されている）。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製した、アゴニストである［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４  Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）の２０倍に濃縮した保存溶液１０μｌを含む９６の浅いウェルのポリプロピレンプレートに、調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を移した。プレートを振動させながら約２５℃で３０分間インキュベートした。９６ウェルの組織回収器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を使用して、９６ウェルのＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）上で急速ろ過した後、２００μｌの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で、ろ過洗浄を３回実施することによって反応を停止した。次いで、フィルタープレートを５０℃で、２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を添加し（５０μｌ／ウェル）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを使用して、１分／ウェルでプレートを計測した。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭバージョン３．０のシグモイド用量反応曲線適合機能、または非直線シグモイド用量反応曲線適合用の社内の機能を使用して、データを解析した。
【０１７９】
μ−オピオイド受容体機能性データ：
μＧＴＰ  ＥＣ５０は、μ−オピオイド受容体で、その化合物に向けた５０％の最大反応を与える化合物の濃度である。典型的には、本発明の化合物は、約５０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。特定の実施形態では、本発明の化合物は、約２０００以下、または約１０００以下、または約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。
【０１８０】
μＧＴＰ  Ｅ最大（％）は、化合物が誘発する最大作用であって、標準μアゴニストであるＤＭＡＧＯが誘発する作用に相対的なものである。一般に、μＧＴＰ  Ｅ最大（％）値によって、疼痛または他の状態を処置または予防するための化合物の有効性が測定される。典型的には、本発明の化合物は、約１０％超、または約２０％超のμＧＴＰ  Ｅ最大（％）を示す。特定の実施形態では、本発明の化合物は、約５０％超、または約６５％超、または約７５％超、または約８５％超、または約１００％超のμＧＴＰ  Ｅ最大（％）を示す。
【０１８１】
κ−オピオイド受容体結合アッセイ手順：
組換えヒトカッパオピオイド受容体（κ）を発現しているＨＥＫ−２９３細胞、ＣＨＯまたはＵ−２  ＯＳ細胞（社内でクローン化した）由来の膜は、氷冷した低浸透圧性緩衝液中（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍの皿）で細胞を溶解した後、組織グラインダー／テフロン（登録商標）乳棒で均質化することによって調製することができる。膜は、４℃で１５分間、３０，０００ｘ  ｇで遠心分離することによって収集し、ペレットは、低浸透圧性緩衝液中で再懸濁して、最終濃度を１〜３ｍｇ／ｍＬとする。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準として、ＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を使用して測定する。一定分量のκ受容体膜を−８０℃で貯蔵する。
【０１８２】
放射性リガンド用量置換アッセイでは、最終容量２００μｌの結合緩衝液中（５％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  トリス塩基、ｐＨ７．４）の１５μｇの膜タンパク質（ＨＥＫ２９３細胞において発現された組換えκオピオイド受容体、社内調製）を含む０．４ｎＭの［３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ；４０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を使用することができる。非特異結合は、１０μＭの非標識化ナロキソンまたはＵ６９，５９３の存在化下で判定する。反応はすべて、約２５℃の温度で１時間、９６ウェルのポリプロピレンプレートにおいて実施する。予め０．５％のポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に浸漬させた９６ウェルのＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）上で急速ろ過することによって、結合反応を停止する。９６ウェルの組織回収器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を使用して収集を実施した後、２００μｌの氷冷結合緩衝液で、ろ過洗浄を５回実施する。次いで、フィルタープレートを５０℃で、１〜２時間乾燥する。５０μｌ／ウェルのシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔにおいて、１分／ウェルでプレートを計測する。
【０１８３】
κ−オピオイド受容体結合データ：
特定の実施形態では、本発明の化合物は、κ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を示す（本発明では、κ受容体に対する結合は有さないと解釈される）。本発明の特定の化合物は、κ受容体に対して、約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。特定の実施形態では、本発明の化合物は、κ受容体に向けて、約１０，０００以下、または約５０００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約４５０以下、または約３５０以下、または約２００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。
【０１８４】
κ−オピオイド受容体機能性アッセイ手順：
機能性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、以下のように実施することができる。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのκ膜タンパク質（社内）、１０μｇ／ｍＬのサポニン、３μＭのＧＤＰ、及び０．２０ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、κオピオイド受容体膜溶液を調製する。ＤＭＳＯで調製したアゴニストの２０倍に濃縮した保存溶液１０μｌを含む９６の浅いウェルのポリプロピレンプレートに、調製した膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を移す。プレートを振動させながら約２５℃の温度で、３０分間インキュベートする。９６ウェルの組織回収器（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、９６ウェルのＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）上で急速ろ過することによって反応を停止し、次いで２００μｌの氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回ろ過洗浄する。次いで、フィルタープレートを５０℃で、２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／ウェルのシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔにおいて、１分／ウェルでプレートを計測する。
【０１８５】
κ−オピオイド受容体機能性データ：
κＧＴＰ  ＥＣ５０は、κ受容体で、化合物に対して５０％の最大反応を与える化合物の濃度である。本発明の特定の化合物は、約２０，０００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示し、κオピオイド機能を刺激する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約５０００以下、または約２０００以下、または約１５００以下、または約１０００以下、または約６００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。
κＧＴＰ  Ｅ最大（％）は、化合物が誘発する最大作用であって、Ｕ６９，５９３が誘発する作用に相対的なものである。本発明の特定の化合物は、約１％超、または約５％超、または約１０％超、または約２０超のκＧＴＰ  Ｅ最大（％）を示す。特定の実施形態では、本発明の化合物は、約５０％超、または約７５％超、または約９０％超、または約１００％超のκＧＴＰ  Ｅ最大（％）を示す。
【０１８６】
δ−オピオイド受容体結合アッセイ手順：
δ−オピオイド受容体結合アッセイ手順は、以下のように実施することができる。放射性リガンド用量置換アッセイでは、最終容量５００μｌの結合緩衝液中（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  トリス塩基、ｐＨ７．４）に５μｇの膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を含む０．３ｎＭの［３Ｈ］−ナルトリンドール（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ；３３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を使用することができる。非特異結合は、２５μＭの非標識化ナロキソンの存在下で判定する。反応はすべて、約２５℃の温度で１時間、９６深ウェルのポリプロピレンプレートにおいて実施する。予め０．５％のポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に浸漬させた９６ウェルのＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）上で急速ろ過することによって、結合反応を停止する。９６ウェルの組織回収器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を使用して収集を実施した後、５００μｌの氷冷結合緩衝液で、ろ過洗浄を５回実施する。次いで、フィルタープレートを５０℃で、１〜２時間乾燥させる。５０μｌ／ウェルのシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔにおいて、１分／ウェルでプレートを計測する。
【０１８７】
δ−オピオイド受容体結合データ：
特定の実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体に対して、約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を示す（本発明では、δ受容体に対する結合は有さないと解釈される）。本発明の特定の化合物は、δ受容体に対して、約２０，０００以下の低いＫｉ（ｎＭ）を示す。１つの実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体に対して、約１０，０００以下、または約９０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体に向けて、約７５００以下、または約６５００以下、または約５０００以下、または約３０００以下、または約２５００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体に対して、約１０００以下、または約５００以下、または約３５０以下、または約２５０以下、または約１００以下、または約１０以下の低いＫｉ（ｎＭ）を示す。
【０１８８】
δ−オピオイド受容体機能性アッセイ手順：
機能性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、以下のように実施することができる。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのδ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）、１０μｇ／ｍＬのサポニン、３μＭのＧＤＰ、及び０．２０ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、δオピオイド受容体膜溶液を調製する。ＤＭＳＯで調製したアゴニストの２０倍に濃縮した保存溶液１０μｌを含む９６の浅いウェルのポリプロピレンプレートに、調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を移す。プレートを振動させながら約２５℃の温度で、３０分間インキュベートする。９６ウェルの組織回収器（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、９６ウェルのＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）上で急速ろ過することによって反応を停止した後、２００μｌの氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回ろ過洗浄する。次いで、フィルタープレートを５０℃で、１〜２時間乾燥させる。５０μｌ／ウェルのシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−ｃｏｕｎｔにおいて、１分／ウェルでプレートを計測する。
【０１８９】
δ−オピオイド受容体機能性データ：
δＧＴＰ  ＥＣ５０は、δ受容体で、化合物に対して５０％の最大反応を与える化合物濃度である。本発明の特定の化合物は、約２０，０００以下、または約１０，０００以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。特定の実施形態では、本発明の化合物は、約３５００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約１００以下、または約９０以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。
【０１９０】
δＧＴＰ  Ｅ最大（％）は、化合物が誘発する最大作用であって、メチオニンエンケファリンが誘発する作用に相対的なものである。本発明の特定の化合物は、約１％超、または約５％超、または約１０％超のδＧＴＰ  Ｅ最大（％）を示す。１つの実施形態では、本発明の化合物は、約３０％超のδＧＴＰ  Ｅ最大（％）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、約５０％超、または約７５％超、または約９０％超のδＧＴＰ  Ｅ最大（％）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、約１００％超のδＧＴＰ  Ｅ最大（％）を示す。
【０１９１】
ＯＲＬ−１受容体結合アッセイ手順：
ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）を発現している組換えＨＥＫ−２９３細胞（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）由来の膜は、氷冷した低浸透圧性緩衝液中（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍの皿）で細胞を溶解した後、組織グラインダー／テフロン（登録商標）乳棒で均質化することによって調製することができる。膜は、４℃で１５分間、３０，０００ｘ  ｇで遠心分離することによって収集し、ペレットは、低浸透圧性緩衝液中で再懸濁して、最終濃度を１〜３ｍｇ／ｍｌとする。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準として、ＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を使用して測定する。一定分量のＯＲＬ−１受容体膜を−８０℃で貯蔵する。放射性リガンド結合アッセイ（スクリーニング及び用量置換）では、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に１２μｇの膜タンパク質を含む０．１ｎＭの［３Ｈ］−ノシセプチン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ；８７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を使用する。非特異結合は、１０ｎＭの非標識化ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の存在下で判定する。
【０１９２】
反応はすべて、室温で１時間、９６深ウェルのポリプロピレンプレートにおいて実施する。予め０．５％のポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に浸漬させた９６ウェルのＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）上で急速ろ過することによって、結合反応を停止する。９６ウェルの組織回収器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を使用して収集を実施した後、５００μｌの氷冷結合緩衝液で、ろ過洗浄を３回実施する。次いで、フィルタープレートを５０℃で、２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／ウェルのシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔにおいて、１分／ウェルで、プレートを計測する。スクリーニング実験、及び用量置換実験から得るデータをそれぞれ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ、及びＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）のバージョン３．０若しくはそれより上のバージョンの曲線適合機能を使用して解析するか、または１サイト競合曲線適合向けの社内の機能を使用して解析する。
【０１９３】
ＯＲＬ−１受容体結合データ：
本発明の特定の化合物は、約５０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有し得る。１つの実施形態では、本発明の特定の化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有し得る。１つの実施形態では、本発明の特定の化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有し得る。他の実施形態では、本発明の化合物は、約３００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２０以下のＫｉ（ｎＭ）を有し得る。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有し得る。
【０１９４】
ＯＲＬ−１受容体機能性アッセイ手順：
ヒトオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を発現している組換えＨＥＫ−２９３細胞由来の膜は、氷冷した低浸透圧性緩衝液中（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍの皿）で細胞を溶解した後、組織グラインダー／テフロン（登録商標）乳棒で均質化することによって調製することができる。膜は、４℃で１５分間、３０，０００ｘ  ｇで遠心分離することによって収集し、ペレットは、低浸透圧性緩衝液中で再懸濁して、最終濃度を１〜３ｍｇ／ｍｌとする。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準として、ＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を使用して測定する。一定分量のＯＲＬ−１受容体膜を−８０℃で貯蔵する。
【０１９５】
機能性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、以下のように実施する。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのＯＲＬ−１膜タンパク質、１０μｇ／ｍｌのサポニン、３μＭのＧＤＰ、及び０．２０ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、ＯＲＬ−１膜溶液を調製する。ＤＭＳＯで調製したアゴニスト／ノシセプチンの２０倍に濃縮した保存溶液１０μｌを含む９６の浅いウェルのポリプロピレンプレートに、調製した膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を移す。プレートを振動させながら室温で、３０分間インキュベートする。９６ウェルの組織回収器（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、９６ウェルのＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）上で急速ろ過することによって反応を停止した後、２００μｌの氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回ろ過洗浄する。次いで、フィルタープレートを５０℃で、２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／ウェルのシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔにおいて、１分／ウェルでプレートを計測する。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭのバージョン３．０またはそれより高いバージョンのシグモイド用量反応曲線適合機能、または非直線シグモイド用量反応曲線適合用の社内の機能を使用して、データを解析する。
【０１９６】
ＯＲＬ−１受容体機能性データ：
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体で、化合物に５０％の最大反応を与える化合物濃度である。特定の実施形態では、高結合親和性（すなわち、低Ｋｉ値）を有する本発明の化合物は、約１０，０００超のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有し得る（すなわち、治療上の濃度で、刺激しないことになる）。特定の実施形態では、本発明の化合物は、約２０，０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有し得る。１つの実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約５０００以下、または約１０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有し得る。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有し得る。
【０１９７】
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅ最大％は、化合物が誘発する最大作用であって、標準ＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンが誘発する作用に相対的なものである。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅ最大を有し得る（本発明では、ＯＲＬ−１受容体でアンタゴニスト活性を有すると解釈される）。本発明の特定の化合物は、１％超、または５％超、または１０％超のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅ最大（％）を有し得る。他の実施形態では、本発明の化合物は、２０％超、または５０％超、または７５％超、または８８％超、または１００％超のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅ最大を有し得る。
【０１９８】
疼痛用のインビボアッセイ
試験動物：
それぞれの実験では、実験開始時の体重が２００〜２６０ｇのラットを使用する。ラットは、群で飼育され、本発明の化合物の経口投与に先立って投薬前の約１６時間にわたって餌が除去されるときを除き、いつでも餌及び水を自由に摂取することができるようにされている。対照群は、本発明の化合物で処置されるラットに対する比較として行動する。対照群は、本発明の化合物用の担体が投与される。対照群に対して投与される担体の容量は、試験群に対して投与される担体及び本発明の化合物の容量と同一である。
【０１９９】
急性疼痛：
急性疼痛の処置または予防のための本発明の化合物の作用を評価するために、ラットのテールフリックを使用することができる。ラットを手で穏やかに保持し、テールフリックユニット（モデル７３６０、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ｏｆ  Ｉｔａｌｙより市販されている）を使用し、先端から５ｃｍの地点で、放射熱の集束ビームに、尾を曝露する。テールフリック潜時は、熱刺激の開始と、テールのフリックとの間隔として定義される。２０秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットから除去し、２０秒の中止潜時として割り付ける。テールフリック潜時は、本発明の化合物の投与の直前（処置前）、ならびに投与の１、３、及び５時間後に測定する。データは、テールフリック潜時（複数可）として示し、想定される最大作用（％ＭＰＥ）、すなわち２０秒の割合を以下のように計算する。
【数１】
0006360915.tif 000025
【０２００】
ラットのテールフリック試験は、Ｆ．Ｅ．Ｄ’Ａｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｌｏｓｓ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｓｅｎｓａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２：７４−７９（１９４１）において説明されている。
【０２０１】
急性疼痛の処置または予防のための本発明の化合物の作用を評価するために、ラットのホットプレート試験も使用することができる。ラットは、４８〜５２℃の温度に維持された加熱金属床を備えた透明プレキシガラスシリンダーからなるホットプレート装置（モデル７２８０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販されている）を使用して試験される。ラットを最大３０秒間、または防衛行動（行動終点）を示すまで、シリンダー内のホットプレート装置に置き、プレートから取り出して反応潜時を記録する。ホットプレート潜時は、本発明の化合物の投与の直前（処置前）、ならびに投与の１、３、及び５時間後に測定する。防衛行動終点は、以下、すなわち、１）継続的な持ち上げである肢の引き込みか、または震え若しくは舐めることを伴う肢の引き込みのいずれか、２）肢の交互持ち上げ、３）試験装置からの逃避または逃避試行、若しくは４）発声のいずれかであると定義される。データは、反応潜時（複数可）として示し、想定される最大作用の割合をテールフリック試験で説明したように計算する。ホットプレート試験は、Ｇ．Ｗｏｏｌｆｅ  ａｎｄ  Ａ．Ｄ．ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．８０：３００−３０７（１９４４）において説明されている。
【０２０２】
炎症性疼痛：
炎症性疼痛の処置または予防用の本発明の化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用することができる。ＦＣＡによって誘導される、ラット後肢の炎症は、持続性であり炎症性の機械痛覚過敏の発生と関連しており、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用に対して、信頼性のある予測を与える（Ｌ．Ｂａｒｔｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ａｎｄ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓＡｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４２：６６６−６７０（１９９０））。それぞれの動物の左後肢に、５０μＬの５０％ＦＣＡを肢底内注射投与する。ＦＣＡ注射前（ベースライン）かつ注射後２４時間に、以下に説明するようにＰＷＴを決定することによって、侵害機械刺激に対する動物の反応を評価する。その後、本発明の化合物のいずれかを１、３、若しくは１０ｍｇ／ｋｇ、またはＣｅｌｅｂｒｅｘ、インドメタシン、若しくはナプロキセンから選択される対照薬物を３０ｍｇ／ｋｇ、または担体をラットに単回注射投与する。侵害機械刺激に対する反応を、投与の１、３、５、及び２４時間後に決定する。
【０２０３】
それぞれの動物の痛覚過敏の回復割合は以下のように定義される。
【数２】
0006360915.tif 000026
【０２０４】
神経障害性疼痛：
神経障害性疼痛の処置または予防のための本発明の化合物の作用を評価するために、Ｓｅｌｔｚｅｒモデル、またはＣｈｕｎｇモデルのいずれかを使用することができる。
【０２０５】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、神経障害性疼痛の坐骨神経部分結紮モデルを使用して、ラットにおける神経障害性痛覚過敏を引き起こす（Ｚ．Ｓｅｌｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ｂｙ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｓｃｉａｔｉｃ  Ｎｅｒｖｅ  Ｉｎｊｕｒｙ，”Ｐａｉｎ  ４３：２０５−２１８（１９９０））。左坐骨神経の部分結紮は、イソフルラン／Ｏ２の吸入麻酔下で実施する。麻酔導入後に、ラットの左大腿を剪毛し、小切開によって坐骨神経を大腿で広く露出させて、後部二頭筋半腱様筋神経（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｂｉｃｅｐｓ  ｓｅｍｉｔｅｎｄｉｎｏｓｕｓ  ｎｅｒｖｅ）が総坐骨神経から分岐する位置から丁度遠位にある転子付近の部位にある周囲結合組織を慎重に除去する。
【０２０６】
３／８湾曲された逆三角の小針で７−０絹縫合糸を神経へと挿入して堅く結紮し、それによって結紮内に、背側の１／３〜１／２の神経の厚みが保持されるようにする。単一筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））及びベットボンド組織接着剤（ｖｅｔｂｏｎｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｇｌｕｅ）で創傷を閉じる。手術後に、創傷領域に抗生物質粉末を振り撒く。偽処置ラットには、坐骨神経を操作しないことを除き、同一の手術手順を施す。手術後に、動物の体重を測定し、麻酔から回復するまで暖かいパッド上に乗せる。その後、行動試験の開始まで動物をホームケージに戻す。手術前（ベースライン）、そして薬物投与の直前ならびに薬物投与した１、３、及び５時間後に、以下に説明されるようにＰＷＴを決定することによって、侵害機械刺激に対する動物の反応を評価する。神経障害性痛覚過敏の回復割合は以下のように定義される。
【数３】
0006360915.tif 000027
【０２０７】
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットにおける、機械痛覚過敏、熱痛覚過敏、及び接触性アロディニアを発生させる。手術は、イソフルラン／Ｏ２の吸入麻酔下で実施する。麻酔導入後に、３ｃｍ切開し、Ｌ４−Ｓ２水準で、左傍脊柱筋群を棘突起から分離する。Ｌ６横突起を小型骨鉗子のペアで慎重に取り除き、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を視覚的に特定する。左Ｌ５（またはＬ５及びＬ６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹糸で堅く結紮する。完全に止血したのを確認し、ナイロン縫合糸またはステンレススチール止め金などの非吸収性の縫合糸を使用して創傷を縫合する。偽処置ラットには、脊髄神経（複数可）を操作しないことを除き、同一の手術手順を施す。手術した動物の体重を計測し、生理食塩水または乳酸リンゲル液を皮下（ｓ．ｃ．）注射投与後に、創傷領域に抗生物質粉末を振り撒き、麻酔から回復するまで暖かいパッド上に乗せておく。その後、行動試験開始まで動物をホームケージに戻す。手術前（ベースライン）、本発明の化合物の投与の直前、ならびに投与の１、３、及び５時間後に、以下に説明されるように、ＰＷＴを判定することによって、侵害機械刺激に対する動物の反応を評価する。以下に説明されるように、動物の侵害熱刺激に対する反応または接触性アロディニアを評価することができる。神経障害性疼痛のＣｈｕｎｇモデルは、Ｓ．Ｈ．Ｋｉｍ，“Ａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ，”Ｐａｉｎ  ５０（３）：３５５−３６３（１９９２）において説明されている。
【０２０８】
機械痛覚過敏の評価としての機械刺激に対する反応
肢圧力アッセイを使用して機械痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、Ｃ．Ｓｔｅｉｎ，“Ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｉｎｄｐａｗ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ａｓ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  Ｎｏｘｉｏｕｓ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｎｄ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ３１：４５１−４５５（１９８８）において説明されるように、加圧式鎮痛作用測定装置（ａｎａｌｇｅｓｙｍｅｔｅｒ）（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販されている）を使用して、侵害機械刺激に対する後肢引き込みの閾値（ＰＷＴ）を決定する。ラットを穏やかに保持し、ラットの後肢を小型円形プラットフォームに乗せ、点状圧（ｐｕｎｃｔａｔｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を段階的様式で、後肢の背面に適用する。後肢に対して適用する最大重量を２５０ｇに設定し、終点を肢の完全な引き込みとみなす。ＰＷＴをそれぞれのラットに対して、それぞれの時点で１回決定し、罹患（同側性、つまり損傷と同側）後肢のみを試験するか、または同側性の後肢及び対側性（非損傷、つまり損傷に対して反対側）の後肢の両方を試験する。
【０２０９】
熱痛覚過敏の評価としての熱刺激に対する反応：
肢底試験を使用して熱痛覚刺激を評価することができる。この試験では、肢底試験装置（イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販されている）を使用して、後肢の肢底面に対して適用する侵害熱刺激に対する後肢引き込み潜時を判定するが、これは、Ｋ．Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，”Ｐａｉｎ  ３２（１）：７７−８８（１９８８）によって説明される手法に従うものである。最大曝露時間を３２秒に設定して組織の損傷を回避すると共に、熱源からの何らかの方向性のある肢の引き込みを終点とみなす。それぞれの時点で、潜時を３回決定して平均化する。罹患（同側性）肢のみを試験するか、または同側性の肢及び反側性（非損傷）の肢の両方を試験する。
【０２１０】
接触性アロディニアの評価：
接触性アロディニアを評価するために、ワイヤーメッシュ床を備える透明なプレキシガラス区画にラットを入れ、少なくとも１５分間馴化させる。馴化後に、一連のフォンフレイモノフィラメント（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｍｏｎｏｆｉｌａｍｅｎｔ）をそれぞれのラットの罹患（同側性）肢の肢底面に提示する。一連のフォンフレイモノフィラメントは、増大した直径の６つのモノフィラメントから構成され、最も直径の小さい繊維を最初に提示する。それぞれのフィラメントで試行を５回実施するが、それぞれの試験は、約２分間隔で行う。提示は、それぞれ４〜８秒持続させるか、または侵害受容性離脱行動が観察されるまで持続させる。たじろぎ、肢の引き込み、または肢舐め行動は、侵害受容性反応であるとみなす。
【０２１１】
呼吸抑制の評価：
呼吸抑制を評価するために、大腿動脈カニューレを移植することによってラットを調製することができ、当該大腿動脈カニューレを介して血液試料を採取する。血液試料を、薬物投与前に、そして、処置の１、３、５、及び２４時間後に採取する。動脈血ガス分析装置（例えば、呼吸／血液ガス試験カートリッジを備えたＩＤＥＸＸ  ＶｅｔＳｔａｔ）を使用して血液試料を処理する。血液ガス分析では、同等の装置が標準ツールである（例えば、Ｄ．Ｔｏｒｂａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．（２６）：５８５−５９１（２０００）。
【０２１２】
胃運動の評価：
経口胃管栄養法によって、１０ｍＬ／ｋｇの容量で、媒体、参照化合物、または試験物で動物を処置する。投与の１時間後に、１０ｍＬ／ｋｇの容量で、すべての動物を木炭食溶液（５％の非活性化木炭粉末を含む１％カルボキシメチルセルロース水溶液）で処置する。投与の２時間後（木炭処置の１時間後）に、二酸化炭素吸入またはイソフルラン過剰投与によって動物を屠殺し、木炭食の移行を特定する。胃及び小腸を慎重に除去し、それぞれを生理食塩水に浸漬させた吸収剤表面に乗せる。幽門と、木炭食が最も長く進んだ箇所との距離を測定して、幽門と回盲接合部との距離と比較する。木炭食の移行を、移動した小腸の長さの割合として示す。
【０２１３】
医薬組成物
本発明の化合物は、その活性のため、ヒト医学及び獣医学において、有利に有用である。上で説明したとおり、本発明の化合物は、状態の処置または予防を必要とする患者における状態の処置または予防に有用である。本発明の化合物は、オピオイド受容体の調節が必要な任意の患者に対して投与することができる。本明細書では、「患者」という用語は、本発明の化合物の有利な作用を経験し得る任意の動物を指す。主要な、そのような動物は、例えば、ヒト及び伴侶動物（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｎｉｍａｌ）といった哺乳動物であるが、本発明はそれらに限定されない。
【０２１４】
患者に対して投与されるとき、本発明の化合物は、医薬的に許容可能な担体または添加剤を含む組成物の構成成分として投与することができる。本発明の化合物は、医師によって決定されるような任意の適した経路で投与することができる。投与方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、頬側、脳内、腟内、経皮、経粘膜、直腸内、吸入による投与、または局所（特に耳、鼻、目、または皮膚に対して）が含まれてよい。送達は、局所性または全身性のいずれかであり得る。特定の実施形態では、投与は、本発明の化合物の血流への放出をもたらすであろう。
【０２１５】
本発明の医薬組成物は、以下の形態、すなわち、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、ペレット、粉末、多粒子、カプセル、液体を含むカプセル、粉末を含むカプセル、多粒子を含むカプセル、トローチ、持続放出製剤、坐剤、経皮パッチ、経粘膜フィルム、舌下錠（ｓｕｂ−ｌｉｎｇｕａｌ  ｔａｂｌｅｔ）若しくは舌下錠（ｓｕｂ−ｌｉｎｇｕａｌ  ｔａｂ）、エアロゾル、スプレー、または使用に適した任意の他の形態をとることができる。１つの実施形態では、本組成物は、錠剤の形態である。別の実施形態では、本組成物は、カプセルの形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号参照）。適した医薬添加剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）において説明されており、この文書は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２１６】
本発明の医薬組成物は、患者に対する適切な投与のための形態を提供するように、適した量の医薬的に許容可能な添加剤を含むことが好ましい。そのような医薬添加剤は、希釈剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、潤滑剤などであり得る。医薬添加剤は、水または油などの液体であり得、それらには、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などなどといった、石油、動物、植物、または合成起源のものが含まれる。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。さらに、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、及び着色剤を使用することができる。１つの実施形態では、患者に対して投与されるとき、医薬的に許容可能な賦形剤は無菌である。本発明の化合物が静脈内に投与されるとき、水は特に有用な賦形剤である。生理食塩水溶液及び水溶性デキストロース及びグリセロール溶液も液体賦形剤として、特に注射用溶液用に用いることができる。適した医薬賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜（ｃｈａｌｋ）、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等も含まれる。本発明の組成物は、所望の場合、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含み得る。経口投与形態の製剤化に使用することができる医薬的に許容可能な担体及び賦形剤の特定の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６）において説明されている。
【０２１７】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、経口投与用に製剤化される。経口的に送達されることになる本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、カプレット、トローチ、水溶性溶液若しくは油性溶液、懸濁液、顆粒、粉末、乳濁液、シロップ、またはエリキシル剤の形態であり得る。本発明の化合物が、経口錠剤へと組み込まれるとき、そのような錠剤は、圧縮されるか、擦り込み錠剤であるか、腸溶被覆されるか、糖で被覆されるか、フィルムで被覆されるか、多重圧縮されるか、または多重構造とされ得る。
【０２１８】
経口的に投与される本発明の化合物は、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味剤、ペパーミント、冬緑油、またはサクランボなどの香味剤、着色剤、ならびに保存剤及び安定化剤などの１つまたは複数の追加の剤を含み得、安定した、医薬的に口当たりの良い投与形態を提供する。固形経口投与形態を製造するための手法及び組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃによって出版されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｄｓ．，２ｎｄ  ｅｄ．）において説明されている。錠剤（圧縮及び成形されたもの）、カプセル（ハードゼラチン及びソフトゼラチン）、及び丸剤を製造するための手法及び組成物についてもＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １５５３−１５９３（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ，ｅｄ．，１６ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９８０）において説明されている。液体経口投与形態には、水溶性溶液及び非水溶性溶液、乳濁液、懸濁液、ならびに非発泡性顆粒から再構成された溶液及び／または懸濁液が含まれ、任意選択で、１つまたは複数の適した溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、着色剤、香味剤等を含む。液体経口投与形態を製造するための手法及び組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃによって出版されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ  ａｎｄ  Ｂａｎｋｅｒ，ｅｄｓ．）において説明されている。
【０２１９】
本発明の化合物が、注射による非経口投与用に製剤化されるとき（例えば、継続注入またはボーラス注射）、製剤は、油性媒体または水溶性媒体における懸濁液、溶液、または乳濁液の形態であり得、そのような製剤は、１つまたは複数の安定化剤、懸濁剤、分散剤などの医薬的に必要な添加剤さらに含み得る。本発明の化合物が、非経口的に注射されるとき、本発明の化合物は、例えば、等張性無菌溶液の形態であり得る。本発明の化合物は、注射用製剤としての再構成するために粉末形態でもあり得る。
【０２２０】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、静脈内投与用の医薬組成物へと製剤化される。典型的には、そのような組成物は、無菌等張水溶性緩衝液を含む。必要な場合、組成物は、可溶化剤も含み得る。静脈内投与用の本発明の化合物は、注射部位の疼痛を和らげために、ベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔剤を任意選択で含み得る。一般に、成分は、例えば、活性剤の含量を示すアンプルまたは小袋などの密閉された容器において、乾燥凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単位投与形態で、別々に、または一緒に混合されて、供給される。本発明の化合物が、注入によって投与される場合、本発明の化合物は、例えば、無菌医薬グレードの水または生理食塩水を含む注入ボトルで調剤され得る。本発明の化合物が注射によって投与される場合、成分を投与前に混合することができるように、注射用無菌水または生理食塩水のアンプルが提供され得る。
【０２２１】
本発明の化合物が、吸入によって投与されるとき、本発明の化合物は、乾燥エアロゾル、または水溶性溶液若しくは部分水溶性溶液へと製剤化され得る。
【０２２２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、小胞で送達され得、具体的には、リポソームにおいて送達され得る（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）、及びＴｒｅａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７−３２７  ａｎｄ  ３５３−３６５（１９８９）参照）。
【０２２３】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、局所的に投与される。これは、例えば、手術後の創傷被覆と併せた局所適用である手術中の局所注入によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤若しくは浣腸を用いて、またはインプラントを用いて達成することができ、当該インプラントは、シアラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜などの膜、または繊維を含む、多孔質、非多孔質、またはゼラチン質材料のものである。
【０２２４】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、即時放出形態で送達することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、制御放出系または持続放出系において送達することができる。制御放出医薬組成物または持続放出医薬組成物は、それらの非制御放出対応物または非持続放出対応物によって達成される結果を上回り、薬物治療を改善するという共通目標を有し得る。１つの実施形態では、制御放出組成物または持続放出組成物は、最小量の本発明の化合物を含み、最小の時間で、状態（またはその症状）を処置または予防する。制御放出組成物または持続放出組成物の利点には、薬物活性の長期化、投与量頻度の低下、及びコンプライアンスの増加が含まれる。さらに、制御放出組成物または持続放出組成物は、作用発現時間または本発明の化合物の血中濃度などの他の特性に好ましい影響を与えることができ、したがって、有害な副作用の発生を低下させることができる。
【０２２５】
制御放出組成物または持続放出組成物はまず、所望の治療作用または予防作用を迅速にもたらす量の本発明の化合物を即時放出し、別量の本発明の化合物を徐々にかつ連続的に放出して、長期間にわたって治療作用または予防作用の水準を維持する。身体における本発明の化合物の一定水準を維持するために、本発明の化合物は、本発明の化合物の代謝量及び身体からの排出量を置き換えるであろう速度で、投与形態から、放出され得る。活性成分の制御放出または持続放出は、様々な条件によって刺激され得、当該条件には、ｐＨ変化、温度変化、酵素の濃度若しくは利用可能性、水の濃度若しくは利用可能性、または他の生理学的な条件若しくは化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２６】
本発明による使用のための制御放出または持続放出の手段は、当該技術分野において知られているものから選択してよい。例には、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、及び同第５，７３３，５６６号において説明されているものが含まれるが、これらに限定はされない。これらのそれぞれは、参照によって本明細書に組み込まれる。そのような投与形態を使用して、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層被覆、微粒子、多粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせを使用した、１つまたは複数の活性成分の制御放出または持続放出を提供することで、様々な割合で所望の放出プロファイルを提供することができる。本開示を考慮して、本発明の活性成分を用いて使用するための、本明細書で説明されるものを含む、当該技術分野において知られている適した制御放出製剤または持続放出製剤を容易に選択することができる。Ｇｏｏｄｓｏｎ，  “Ｄｅｎｔａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”（ｐｐ．１１５−１３８）ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｖｏｌ．２，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｓ．Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌ．Ｗｉｓｅ  ｅｄｓ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（１９８４）も併せて参照のこと。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）による総説において論じられている他の制御放出系または持続放出系を本発明による使用のために選択することができる。１つの実施形態では、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）、Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０）、及びＳａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９））。別の実施形態では、重合体材料を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ  ｅｄｓ．，１９７４）、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ  ｅｄｓ．，１９８４）、Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１（１９８３）、Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０（１９８５）、Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１（１９８９）、及びＨｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）参照）。さらに別の���施形態では、制御放出系または持続放出系は、本発明の化合物の標的、例えば、脊柱、脳、または消化管付近に設置することができ、したがって、全身用量の一部のみしか必要としない。
【０２２７】
錠剤または丸剤の形態であるとき、本発明の医薬組成物を被覆し、消化管における分解及び吸収を遅延させることによって、長期にわたって、作用を持続させることができる。浸透圧的に活性である駆動（ｄｒｉｖｉｎｇ）化合物を囲む選択的透過膜も経口投与される組成物に適している。こうした最近のプラットフォームでは、駆動化合物が、カプセル周囲の環境から液体を吸収することで膨潤して、開口部を介して薬剤または薬剤組成物を移動させる。こうした送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクプロファイル（ｓｐｉｋｅｄ  ｐｒｏｆｉｌｅ）とは反対に、本質的にゼロ次の送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料も使用することができる。口腔組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムなどの標準賦形剤を含み得る。１つの実施形態では、添加剤は医薬グレードのものである。
【０２２８】
本発明の医薬組成物には、制御放出または持続放出に適応する錠剤、カプセル、ゲルキャップス、及びカプレットを含むがこれらに限定されない経口投与に適した単一単位投与形態が含まる。
【０２２９】
状態の処置または予防に有効な本発明の化合物の量は、標準的な臨床的手法によって決定することができる。さらに、インビトロアッセイ及び／またはインビボアッセイを任意選択で用いて、最適投与量範囲の特定に役立てることができる。用いる正確な用量は、例えば、投与経路及び処置される状態の程度にも依存し、医師の判断及び／またはそれぞれの患者の状況によって決定することができる。数ある中でも特に、処置される患者の体重、年齢、性別及び身体的状態（例えば、肝機能及び腎機能）、処置される苦痛、症状の重症度、投与間隔の頻度、何らかの有害な副作用の存在、ならびに利用する特定の化合物などの典型的な要因に応じて投薬を変更してよい。
【０２３０】
適した有効な投与量範囲は、１日当たり、患者の体重で、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０００ｍｇ／ｋｇであり得るが、典型的には、１日当たり、患者の体重で、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５００ｍｇ／ｋｇであるか、または１日当たり、患者の体重で、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇであり得る。１つの実施形態では、有効な投与量は、１日当たり、患者の体重で、約１００ｍｇ／ｋｇであるか、またはそれより少ない。別の実施形態では、本発明の化合物の有効な投与量範囲は、１日当たり、患者の体重で、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、１日当たり、患者の体重で、約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、１日当たり、患者の体重で、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。投与は、単回投与としての投与であるか、または分割投与としての投与であり得る。１つの実施形態では、有効投与量は、状態が寛解するまで約２４時間毎に投与される。別の実施形態では、有効投与量は、状態が寛解するまで約１２時間毎に投与される。別の実施形態では、有効投与量は、状態が寛解するまで約８時間毎に投与される。別の実施形態では、有効投与量は、状態が寛解するまで約６時間毎に投与される。別の実施形態では、有効投与量は、状態が寛解するまで約４時間毎に投与される。本明細書で説明される有効投与量は、投与される総量を指す。すなわち、複数の本発明の化合物が投与されるのであれば、有効な投与量は、投与される総量に相当する。
【０２３１】
μ−オピオイド受容体を発現可能な細胞が、インビトロで本発明の化合物と接触する場合、細胞におけるμ−オピオイド受容体機能の阻害または活性化に有効な量の範囲は、医薬的に許容可能な担体または賦形剤中の本発明の化合物の溶液または懸濁液で、典型的には、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−４ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−５ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−６ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−９ｍｏｌ／Ｌであり得る。１つの実施形態では、本発明の化合物を含む溶液または懸濁液の容量は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態では、溶液または懸濁液の容量は、約２００μＬであり得る。
【０２３２】
δ−オピオイド受容体を発現可能な細胞が、インビトロで本発明の化合物と接触する場合、細胞におけるδ−オピオイド受容体機能の阻害または活性化に有効な量の範囲は、医薬的に許容可能な担体または賦形剤中の本発明の化合物の溶液または懸濁液で、典型的には、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−４ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−５ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−６ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−９ｍｏｌ／Ｌであり得る。１つの実施形態では、本発明の化合物を含む溶液または懸濁液の容量は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態では、溶液または懸濁液の容量は、約２００μＬであり得る。
【０２３３】
κ−オピオイド受容体を発現可能な細胞が、インビトロで本発明の化合物と接触する場合、細胞におけるκ−オピオイド受容体機能の阻害または活性化に有効な量の範囲は、医薬的に許容可能な担体または賦形剤中の本発明の化合物の溶液または懸濁液で、典型的には、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−４ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−５ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−６ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−９ｍｏｌ／Ｌであり得る。１つの実施形態では、本発明の化合物を含む溶液または懸濁液の容量は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態では、溶液または懸濁液の容量は、約２００μＬであり得る。
【０２３４】
ＯＲＬ−１受容体を発現可能な細胞が、インビトロの本発明の化合物と接触する場合、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能の阻害または活性化に有効な量の範囲は、医薬的に許容可能な担体または賦形剤中の化合物の溶液または懸濁液で、典型的には、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−４ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−５ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−６ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−９ｍｏｌ／Ｌであり得る。１つの実施形態では、本発明の化合物を含む溶液または懸濁液の容量は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態では、溶液または懸濁液の容量は、約２００μＬであり得る。
【０２３５】
本発明の化合物は、ヒトでの使用の前に所望の治療活性または予防活性をインビトロまたはインビボでアッセイすることができる。動物モデル系を使用して、安全性及び有効性を実証することができる。本発明の特定の化合物は、炎症性疼痛の処置のために、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲のＥＤ５０を有すると予想される。本発明の特定の化合物は、呼吸抑制を誘起しない用量で、顕著な鎮痛及び／または抗痛覚過敏をもたらすと予想される。対照的に、モルヒネなどの通常オピオイドの有効用量を与えたラット由来の血液試料では、二酸化炭素が顕著に増加すると同時に、酸素分圧、酸素飽和度、及びｐＨが、顕著に減少する。
【０２３６】
本発明によれば、状態の処置または予防を必要とする患者の状態の処置または予防のための方法は、本発明の化合物（すなわち、第一治療剤）に加えて、有効量の第二治療剤を患者に対して同時投与することをさらに含み得る。第二治療剤の有効量は、本開示及び公開された臨床試験を考慮して、医師が知り得るか、または決定し得る。
【０２３７】
本発明の１つの実施形態では、第二治療剤が、状態（例えば、疼痛）の処置のために患者に投与される場合、本発明の化合物（すなわち、第一治療剤）の最小有効量は、第二治療剤が投与されない場合のその最小有効量よりも少なくなるであろう。この実施形態では、本発明の化合物及び第二治療剤は、相加的にまたは相乗的に作用して、状態を処置または予防することができる。あるいは、第二治療剤は、第一治療剤を投与する状態とは異なる障害を処置または予防するために使用してよく、当該障害は、本明細書で上に定義した状態であってもよく、定義していない状態であってもよい。
【０２３８】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物及び有効量の第二治療剤を含む単一組成物として、第二治療剤と同時投与されてよい。あるいは、有効量の本発明の化合物を含む組成物、及び有効量の第二治療剤を含む第二組成物が、同時投与される。別の実施形態では、有効量の本発明の化合物は、有効量の第二治療剤の投与の前または後に投与される。この実施形態では、第二治療剤がその治療作用を発揮している間に本発明の化合物が投与されるか、または本発明の化合物が状態の処置若しくは予防のためのその治療作用を発揮している間に、第二治療剤が投与される。
【０２３９】
第二治療剤は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＡ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、ＵＩの処置剤若しくは予防剤、不安の処置剤若しくは予防剤、記憶障害の処置剤若しくは予防剤、肥満の処置剤若しくは予防剤、便秘の処置剤若しくは予防剤、咳の処置剤若しくは予防剤、下痢の処置剤若しくは予防剤、高血圧の処置剤若しくは予防剤、てんかんの処置剤若しくは予防剤、食欲不振／悪液質の処置剤若しくは予防剤、薬物乱用の処置剤若しくは予防剤、潰瘍の処置剤若しくは予防剤、ＩＢＤの処置剤若しくは予防剤、ＩＢＳの処置剤若しくは予防剤、嗜癖障害の処置剤若しくは予防剤、パーキンソン病及びパーキンソン症の処置剤若しくは予防剤、卒中発作の処置剤若しくは予防剤、てんかん発作の処置剤若しくは予防剤、そう痒性状態の処置剤若しくは予防剤、精神病の処置剤若しくは予防剤、ハンチントン病の処置剤若しくは予防剤、ＡＬＳの処置剤若しくは予防剤、認知障害の処置剤若しくは予防剤、片頭痛の処置剤若しくは予防剤、嘔吐の処置剤、予防剤、若しくは抑制剤、ジスキネジアの処置剤若しくは予防剤、鬱の処置剤若しくは予防剤、またはそれらの任意の混合物であり得るが、これらに限定されない。
【０２４０】
本発明の組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容可能な担体または賦形剤とを混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物（または誘導体）と医薬的に許容可能な担体または添加剤とを混合するものとして知られている方法を使用して達成することができる。１つの実施形態では、本発明の化合物は、有効量で組成物中に存在する。
【０２４１】
本発明は、キットにも関し、当該キットは、有効量の本発明の化合物を含有する無菌容器、及び治療上の使用のための説明書を含む。以下の実施例は例示的なものであるが、本発明の化合物、組成物、及び方法を限定するものではない。臨床治療において通常遭遇する様々な状態及びパラメーターの適した改変及び適応であり、それらは本開示を考慮した際に当業者に明らかであり、本発明の趣旨及び範囲内のものである。
【実施例】
【０２４２】
実施例１
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−メトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−１３−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン（８）
【化２３】
0006360915.tif 000028
（ａ）出発化合物１は、例えば、Ｈｕｐｐ  ａｎｄ  Ｎｅｕｍｅｙｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．５１：２３５９−２３６１（２０１０）において説明されているように調製することができる。化合物１（８０ｇ、２６５ｍｍｏｌ）を含むトルエン懸濁液（４００ｍＬ）に、エチレングルコール（化合物２）（２９６ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）及びパラ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（５０．５ｇ、２６５ｍｍｏｌ）を添加した。水の共沸除去のためにディーン・スターク装置を使用し、混合物を３日間還流しながら撹拌した。混合物を室温まで冷却した。固体のＫ２ＣＯ３（２０ｇ）を添加した後、ｐＨが約９〜１０になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を層内へと分離させ、ＤＣＭ層を除去した。残りの水層をＤＣＭで抽出した（３ｘ５００ｍＬ）。複合有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜６０％、アセトン／ヘキサン）によって精製し、化合物３を黄色の粘着性泡沫（７１．４ｇ）として得た。収率７８％。ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ＝３４６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  （計算値：３４５．４３）。
【０２４３】
（ｂ）化合物３（７０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を含む、氷浴で冷却した０℃のピリジン溶液（６００ｍＬ）に、塩化チオニル（２９．４ｍＬ、４０５ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗化合物４を得た。ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ＝３２８．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３２７．４２）。
【０２４４】
（ｃ）（６００ｍＬ）に粗化合物４を含む２０％のＨＣｌ水溶液を１６時間加熱還流した。その後、混合物を０℃まで冷却し、５０％のＮａＯＨで塩基性化した。混合物をＤＣＭで抽出した（３ｘ４００ｍＬ）。複合有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％、アセトン／ヘキサン）によって精製し、化合物５を淡褐色の粘着性泡沫（３５．５ｇ）として得た。収率６２％。ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ＝２８４．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：２８３．３７）。
【０２４５】
（ｄ）化合物５を含む）ＭｅＯＨ溶液（６０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（８．８４ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分撹拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。オゾン（Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｏｚｏｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌ２１オゾン発生装置）を１０分間バブリングしてから冷却浴を除去した。Ｎ２を室温で２分間バブリングして過剰なオゾンを除去した後、１０％のＮａＯＨ（２７．５ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、減圧下で蒸発させて粗化合物６を褐色泡沫として得た。ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ＝３０４．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３０３．３５）。
【０２４６】
（ｅ）化合物６（６．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を含む０℃の酢酸イソプロピル溶液（１５０ｍＬ）に、ｐ−メトキシベンジルアミン（化合物７）（５．６０ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ、２．０当量）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を３０分撹拌した。ＴＦＡ（４．９２ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を℃でさらに１０分撹拌した。冷却浴を除去し、混合物を室温で３０分撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．０８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。水でクエンチした後、混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨが９〜１０になるまで塩基性化した。有機層を除去してから、水層をＤＣＭで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。複合有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％、アセトン／ヘキサン、次いで、０〜３０％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物８を灰白色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の粘着性泡沫（３．２７ｇ）として得た。収率（３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ：  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０９−３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｔ，  Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｄｄ，  Ｊ＝１９．０，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６−２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７−２．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．５，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７２  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．９，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２−１．５０  （ｍ，  １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ  ＝  ４０７．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：４０６．５２）。
【０２４７】
実施例２
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＲ）−９−メトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−１３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン（９）
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＲ）−９−メトキシ−１３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン（１０）
【化２４】
0006360915.tif 000029
（ａ）化合物８（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を含む、氷浴で冷却した０℃のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、ＢＨ３−ＴＨＦ複合体溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（ＴＨＦ中で１Ｍ）を添加した。冷浴を除去し、混合物を室温まで温めた。室温で１６時間撹拌した後、２０％のＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間加熱還流した。減圧下でＴＨＦを除去し、残存する水溶性溶液のｐＨを１０％のＮａＯＨで９〜１０に調整した。水溶性混合物をＤＣＭで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。複合有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過してから減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％、アセトン／ヘキサン）によって精製し、化合物９を灰白色の粘着性泡沫（１５０ｍｇ）として得た。収率５２％。
１Ｈ  ＮＭＲ：  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．２７  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２−６．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０７  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．６８−３．７５  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．２３−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７−３．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７５−２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５１−２．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ＝４．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｄ，  Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３９３．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３９２．５３）。
【０２４８】
（ｂ）化合物９（３ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を含む２０％のＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）に、５重量％のＰｄ／Ｃ（８１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下、５０ｐｓｉで、１６時間水素化した。その後、セライトのパッドを介して混合物をろ過通してから、減圧下で蒸発させた。ＤＣＭ及び水を添加し、混合物を１０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨが９〜１０になるまで塩基性化した。ＤＣＭ層を除去した。残存する水溶性混合物をＤＣＭでさらに抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。複合有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％、アセトン／ヘキサン）によって精製し、化合物１０を灰白色の粘着性泡沫（１．１ｇ）として得た。収率５３％。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ  ＝  ２７３．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：２７２．３９）。
【０２４９】
実施例３
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−メトキシ−１３−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン（１１）
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−１３−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン（１２）
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−３−ベンジル−９−メトキシ−１３−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン（１３）
【化２５】
0006360915.tif 000030
（ａ）中化合物８（０．３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を含むＴＦＡ溶液（５ｍＬ）を３日間加熱還流した。混合物を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ及び水を添加した。混合物のｐＨを１０％のＮａＯＨで９〜１０に調整した。ＤＣＭ層を除去した。残存する水性混合物をＤＣＭでさらに抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。複合有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％、アセトン／ヘキサン、次いで、０〜３０％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、化合物１１を灰白色の粘着性泡沫（１２０ｍｇ）として得た。収率５７％。
１Ｈ  ＮＭＲ：  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．０８−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８３−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６８  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｄ，  Ｊ＝１７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８８−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ２８７．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：２８６．３７）。
【０２５０】
（ｂ）ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、４２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、及び化合物１１（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＤＭＦ懸濁液（３ｍＬ）を３０分撹拌した。その後、シクロプロピルメチルブロミド（８５μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、減圧下で蒸発させて、ＤＣＭ及び水を添加した。ＤＣＭ層を除去した。残存する水溶性混合物をＤＣＭでさらに抽出した（３ｘ５ｍＬ）。複合有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％、アセトン／ヘキサン、次いで、０〜３０％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、化合物１２を灰白色の粘着性泡沫として得た（２００ｍｇ、収率６７％）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ  ＝  ３４１．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３４０．４６）。
【０２５１】
類似の様式で、以下の化合物１３を調製した：
【化２６】
0006360915.tif 000031
ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ  ＝  ３７７．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３７６．４９）。
【０２５２】
実施例４
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＲ）−３−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−１３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン（１４）
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＲ）−９−メトキシ−３，１３−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン（１６）
【化２７】
0006360915.tif 000032
化合物１０（１００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＥ溶液（２ｍＬ）にシクロプロパンカルバルデヒド（化合物１４）（５５μＬ、０．７３４ｍｍｏｌ、２．０当量）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を３０分撹拌した。ＡｃＯＨ（６３μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を℃でさらに１０分撹拌した。冷却浴を除去し、混合物を室温で３０分撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５６ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。水でクエンチした後、混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨが９〜１０になるまで塩基性化した。有機層を除去し、水層をＤＣＭで抽出した（３ｘ５ｍＬ）。複合有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％、アセトン／ヘキサン、次いで、０〜３０％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、化合物１５を灰白色の粘着性泡沫として得た（９５ｍｇ、収率７９％）。ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３２７．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３２６．４７）。
【０２５３】
類似の様式で、化合物１６を調製した：
【化２８】
0006360915.tif 000033
ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ２８７．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：２８６．４）。
【０２５４】
実施例５
１−（（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−メトキシ−１３−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−３−イル）エタン−１−オン（１７）
１−（（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−メトキシ−１３−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１８）
シクロプロピル（（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−メトキシ−１３−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−３−イル）メタノン（１９）
【化２９】
0006360915.tif 000034
化合物１０（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を含む、氷浴で冷却した０℃のＴＨＦ混合物（３ｍＬ）に塩化アセチル（５２μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチして減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％、アセトン／ヘキサン、次いで、０〜３０％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、化合物１７を白色の粘着性泡沫（９４ｍｇ、収率８１％）として得た。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ  ＝  ３１５．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３１４．４２）。
【０２５５】
類似の様式で、以下の化合物を調製した。
【０２５６】
化合物１８：
【化３０】
0006360915.tif 000035
ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３４３．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３４２．５）。
【０２５７】
化合物１９：
【化３１】
0006360915.tif 000036
ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３４１．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３４０．５）。
【０２５８】
実施例６
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−メトキシ−１３−メチル−Ｎ−フェニル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド（２０）
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−メトキシ−Ｎ，１３−ジメチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−３−カルボチオアミド（２１）
【化３２】
0006360915.tif 000037
化合物１０（１００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５４μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を含む、氷浴で冷却した０℃のＤＣＭ混合物（３ｍＬ）に、フェニルイソシアネート（８０μＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチして減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％、アセトン／ヘキサン、次いで、０〜３０％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、化合物２０を灰白色の粘着性泡沫として得た（９４ｍｇ、収率８１％）。ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３９２．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３９１．５１）。
【０２５９】
類似の様式で、以下の化合物２１を調製した：
【化３３】
0006360915.tif 000038
ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３４６．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３４５．５）。
【０２６０】
実施例７
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＲ）−９−メトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−１３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン（２２）
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＲ）−３−（４−ヒドロキシベンジル）−１３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−９−オール（２３）
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−ヒドロキシ−１３−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン（２４）
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＲ）−１３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−９−オール（２５）
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−１３−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−１（３Ｈ）−オン（２６）
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＲ）−３−（シクロプロピルメチル）−１３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−９−オール（２７）
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−３−ベンジル−９−ヒドロキシ−１３−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−１（３Ｈ）−オン（２８）
１−（（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−３−イル）エタン−１−オン（２９）
１−（（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（３０）
シクロプロピル（（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−３−イル）メタノン（３１）
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＲ）−３，１３−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−９−オール（３２）
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−ヒドロキシ−１３−メチル−Ｎ−フェニル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド（３３）
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−ヒドロキシ−Ｎ，１３−ジメチル−Ｎ−フェニル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）ベンゾ［ｆ］イソキノリン−３−カルボチオアミド（３４）
【化３４】
0006360915.tif 000039
化合物８（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を含む−７８℃のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に、ＢＢｒ３溶液（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（１．２３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。ＭｅＯＨでクエンチした後、混合物を減圧下で蒸発させた。粗油を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％  水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって精製し、化合物２２を白色固体（４０ｍｇ）として得た。収率４３％。
１Ｈ  ＮＭＲ：  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５−６．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４０−６．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ＝３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５−３．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８８−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６３−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．９，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６９−１．７８  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３７９．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３７８．４６）。
【０２６１】
類似の様式で、以下の化合物を調製した：
【化３５】
0006360915.tif 000040
【０２６２】
ａ）化合物２３：
１Ｈ  ＮＭＲ：  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．１２−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８−６．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ＝１１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｔ，  Ｊ＝１１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．１０−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３６５．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３６４．４８）。
【０２６３】
ｂ）化合物２４：
１Ｈ  ＮＭＲ：  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．５，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８−３．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｄ，  Ｊ＝１７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３−２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１１．５，  ６．２，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｄ，  Ｊ＝１７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９３−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．３，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ２７３．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：２７２．３４）。
【０２６４】
ｃ）化合物２５：
１Ｈ  ＮＭＲ：  δＨ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６−６．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２−３．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９６−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．３，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５５−２．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９９  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．８，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  １３．９，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．３，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ２５９．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：２５８．３６）。
【０２６５】
ｄ）化合物２６：
１Ｈ  ＮＭＲ：  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．６，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３−３．１４  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  Ｊ＝１２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．３９  （ｄ，  Ｊ＝１７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８６  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．５，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６５  （ｄ，  Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．５９−０．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．２０  （ｄｑｄ，  Ｊ＝１７．１，  ８．７，  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  −０．０２−０．０６  （ｍ，  １Ｈ），  −０．１０−−０．０２  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３２７．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３２６．４３）。
【０２６６】
ｅ）化合物２７：
１Ｈ  ＮＭＲ：  δＨ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ７．０４  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｄ，  Ｊ＝３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．０，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３−３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９−２．８６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６９−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８９−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．１，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９４−１．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５８−０．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．２６−０．３３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３１３．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３１２．４５）。
【０２６７】
ｆ）化合物２８：
１Ｈ  ＮＭＲ：  δＨ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ６．９５−７．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６−６．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｄ，  Ｊ＝１５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝６．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｄ，  Ｊ＝１７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９０−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３６３．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３６２．４６）。
【０２６８】
ｇ）化合物２９：
１Ｈ  ＮＭＲ：  δＨ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２−４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．０７−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９−３．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７７−２．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１６．８，  １３．０，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３７−２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｔ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｄ，  Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．７，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３０１．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３００．４０）。
【０２６９】
ｈ）化合物３０：
１Ｈ  ＮＭＲ：  δＨ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．０６−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１−３．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７４−２．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５４−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｔ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．６，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３７−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３２９．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３２８．４５）。
【０２７０】
ｉ）化合物３１：
１Ｈ  ＮＭＲ：  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９−４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．０７−３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−３．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４−０．８３  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３２７．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３２６．４３）。
【０２７１】
ｊ）化合物３２：
１Ｈ  ＮＭＲ：  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７−６．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８１  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．２，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４−２．７４  （ｍ，  ７Ｈ），  １．８９−２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｄ，  Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ２７３．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：２７２．３９）。
【０２７２】
ｋ）化合物３３：
１Ｈ  ＮＭＲ：  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．２０−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８−６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  Ｊ＝１９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｔ，  Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｄ，  Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７９  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．４，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４８−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３７８．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３７７．４８）。
【０２７３】
ｌ）化合物３４：
１Ｈ  ＮＭＲ：  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｄ，  Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．０５−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．９９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７１−２．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５７−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｄ，  Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７８  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．６，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４６−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３３２．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：３３１．４８）。
【０２７４】
実施例８
以下の表１は、本発明の例示の化合物の、μ−オピオイド受容体での活性反応の結果を提供するものである。
【０２７５】
表１では、本発明の特定の化合物の、μ−オピオイド受容体に対する活性反応を、ＨＥＫ−２９３細胞を使用した機能性アッセイについて上で説明したように判定した。
表１
本発明の特定の化合物の活性反応
【表１】
0006360915.tif 000041
0006360915.tif 000042
【０２７６】
本発明の特定の代表的な化合物は、完全なアゴニストに対して部分的な試験したオピオイド受容体（複数可）を活性化すると考えられる。それ故に、本発明の化合物は、１つまたは複数のオピオイド受容体の活性化に対して反応する状態、具体的には、疼痛の処置に有用であると予想される。
【０２７７】
本開示を考慮して、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響を及ぼすことなく、条件、製剤、または他のパラメーターの幅広い同等の範囲内で同様のものを実施することができることが当業者に理解されよう。
【０２７８】
本明細書を考慮し、かつ本明細書で開示の本発明の実施を実施すると、本発明の他の実施形態は、当業者には明らかになるであろう。本明細書及び実施例は、単に例示的なものにすぎず、本発明の真の範囲及び趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示されるものであることを意図する。
【０２７９】
本明細書で引用される特許、特許出願、及び出版物はすべて、それらの全体が、参照によって、本明細書に完全に組み込まれる。