(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容されるランタン化合物、及びアルギン酸を含有することを特徴とする、経口リン吸着剤。
【請求項２】
アルギン酸の平均分子量が５５万以下である、請求項１に記載の経口リン吸着剤。
【請求項３】
アルギン酸の平均分子量が２０万以下である、請求項１又は２に記載の経口リン吸着剤。
【請求項４】
ランタン化合物のランタン原子重量換算の総量１００重量部に対して、アルギン酸を総量で２００重量部以下の比率で含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
【請求項５】
アルギン酸が、非膨潤性である、請求項１〜４のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
【請求項６】
アルギン酸が、全グリコシド結合に対するマンヌロン酸−グルロン酸の結合の比率が５０％以下である、請求項１〜５のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
【請求項７】
アルギン酸が、全グリコシド結合に対するマンヌロン酸−グルロン酸の結合の比率が４０％以下である、請求項１〜６に記載の経口リン吸着剤。
【請求項８】
アルギン酸のマンヌロン酸／グルロン酸のモル比が０．１以上である、請求項１〜７のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
【請求項９】
ランタン化合物が、炭酸ランタン、水酸化炭酸ランタン、塩化ランタン、及び水酸化ランタンよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１〜８のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
【請求項１０】
錠剤、顆粒剤、散剤、又はカプセル剤である、請求項１〜９のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
【請求項１１】
薬学的に許容されるランタン化合物、及びアルギン酸を含有する組成物からなる１剤タイプの製剤である、請求項１〜１０のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
【請求項１２】
(i)薬学的に許容されるランタン化合物を含む第１剤と、(ii)アルギン酸を含む第２剤を含む、２剤タイプの組み合わせ製剤である、請求項１〜１０のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
【請求項１３】
アルギン酸を含有することを特徴とする、薬学的に許容されるランタン化合物を含む経口リン吸着剤によるランタン吸収を抑制するためのアルギン酸製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ランタン低吸収型の経口リン吸着剤に関する。より具体的には、本発明は、ランタン化合物によって体内でリンを吸着でき、しかもランタン化合物に由来するランタンの生体内への吸収を効果的に抑制できる経口リン吸着剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性腎臓病はリン排泄が不十分であることから、体内にリンが蓄積し、しばしば高リン血症に陥る。高リン血症は、二次性副甲状腺機能亢進症及びそれに伴う腎性骨異栄養症の発症原因となり、患者の生命予後やＱＯＬ（クオリティオブライフ）に著しい影響を及ぼす。
【０００３】
従来、高リン血症等の治療には、国内外問わず経口リン吸着剤が一般的に使用されている。経口リン吸着剤には、カルシウム塩、ランタン化合物等の金属塩を有効成分とする無機製剤や、塩酸セベラマー等の有機化合物を有効成分とするポリマー樹脂製剤がある。
【０００４】
従来の経口リン吸着剤の有効成分の内、炭酸ランタン等のランタン化合物は、胆汁排泄型であることから、腎機能低下患者であっても臓器蓄積性は低く、その副作用の少なさから、需要が高まっている。また、ランタン化合物の体内動態については、経口投与されたランタン化合物が、胃液（ｐＨ１．２程度）との接触によってランタンイオンを解離し、消化管内でリンを吸着して難溶性の物質となることにより、糞便中へのリン排出を促して体内へのリン吸収阻害作用を発揮することが分かっている。
【０００５】
しかしながら、ランタン化合物は、胆汁排泄型であるとはいえ、消化管内に存在する余剰のランタンイオンが十二指腸（ｐＨ５．０程度）をはじめとする小腸において吸収され、前述する生体内に蓄積することが知られている。実際、ランタン化合物を投与している腎機能低下患者において、ランタンの体内蓄積があることが報告されており、長期服用時における消化管、肝臓及び骨組織などへの蓄積による影響が懸念されている（非特許文献１）。
【０００６】
そこで、ランタン化合物を経口リン吸着剤として投与する際の安全性を高めるために、生体内でランタンの吸収を効果的に抑制できる経口リン吸着剤の開発が望まれている。
【０００７】
一方、アルギン酸は、渇藻類に含まれる多糖類で、食物繊維の一種である。アルギン酸は、Ｄ−マンヌロン酸とＬ−グルロン酸からなり、Ｄ−マンヌロン酸だけのブロック（ＭＭブロック）、Ｌ−グルロン酸だけのブロック（ＧＧブロック）、さらにＤ−マンヌロン酸とＬ−グルロン酸がランダムにつながったブロック（ＭＧブロック）が任意に結合したブロック共重合体である。ＧＧブロックのＬ−グルロン酸は、２価の金属イオンが配位結合しやすく、Ｅｇｇ Ｂｏｘ Ｊｕｎｃｔｉｏｎと呼ばれる架橋領域を形成し、分子としての運動が抑制される。このため、ＧＧブロックの割合が多いほど、より硬いゲルを形成するという性質がある。
【０００８】
アルギン酸は、アルカリ溶液に容易に溶けて増粘作用を示すことや、カルシウムイオンとの共存により容易にゲル化することから、増粘剤やゲル化剤、安定剤などとして、食品分野で古くから利用されており、食品添加物としても指定されている。上記の性質から、アルギン酸は、カルシウム吸収への阻害作用が懸念されたが、ヒト及びラットによる投与試験において、カルシウムの吸収を阻害しないことが報告されている（非特許文献２及び３参照）。
【０００９】
これら先行文献では、アルギン酸とランタン化合物を投与した際の相互作用、並びに、アルギン酸がランタンの吸収を抑制することについては報告されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃａｌｃｉｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ. ２００６；７８（４）：２４１−２４７．
【非特許文献２】Ｊ  Ｍｉｌｌｉｓ，Ｆａｙ  Ｂ  Ｒｅｅｄ    Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９４７；４１（２）：２７３−２７５
【非特許文献３】Ｙ  Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｙ  Ｔｏｎｏｇａｉ  ｅｔ  ａｌ．    Ｊ．Ｆｏｏｄ  Ｈｙｇ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．４  ２４０−２４８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
そこで、本発明は、ランタン化合物によって体内でリンを吸着でき、しかもランタン化合物に由来するランタンの吸収を効果的に抑制できる経口リン吸着剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、経口リン吸着剤としてランタン化合物を投与する際に、アルギン酸を併用することによって、ランタン化合物のリン吸着能力を有効に発揮させつつ、生体へのランタン吸収を効果的に抑制できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
【００１３】
即ち、本発明は、以下に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  薬学的に許容されるランタン化合物、及びアルギン酸を含有することを特徴とする、経口リン吸着剤。
項２．  アルギン酸の平均分子量が５５万以下である、項１に記載の経口リン吸着剤。
項３．  アルギン酸の平均分子量が２０万以下である、項１又は２に記載の経口リン吸着剤。
項４．  ランタン化合物のランタン原子重量換算の総量１００重量部に対して、アルギン酸を総量で２００重量部以下の比率で含有する、項１〜３のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項５．  アルギン酸が、非膨潤性である、項１〜４のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項６．  アルギン酸が、全グリコシド結合に対するマンヌロン酸−グルロン酸の結合の比率が５０％以下である、項１〜５のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項７．  アルギン酸が、全グリコシド結合に対するマンヌロン酸−グルロン酸の結合の比率が４０％以下である、項１〜６に記載の経口リン吸着剤。
項８．  アルギン酸のマンヌロン酸／グルロン酸のモル比が０．１以上である、項１〜７のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項９．  ランタン化合物が、炭酸ランタン、水酸化炭酸ランタン、塩化ランタン、及び水酸化ランタンよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１〜８のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項１０．  錠剤、顆粒剤、散剤、又はカプセル剤である、項１〜９のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項１１．  薬学的に許容されるランタン化合物、及びアルギン酸を含有する組成物からなる１剤タイプの製剤である、項１〜１０のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項１２．  (i)薬学的に許容されるランタン化合物を含む第１剤と、(ii)アルギン酸を含む第２剤を含む、２剤タイプの組み合わせ製剤である、項１〜１０のいずれかに記載の経口リン吸着剤。
項１３．  アルギン酸を含有することを特徴とする、薬学的に許容されるランタン化合物を含む経口リン吸着剤によるランタン吸収を抑制するためのアルギン酸製剤。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、ランタン化合物のリン吸着能力を有効に発揮させつつ、生体へのランタン吸収を効果的に抑制できるので、ランタン低吸収型の経口リン吸着剤を提供することができる。従って、本発明によれば、ランタン化合物の長期服用、過剰服用等によるランタンの蓄積を抑制しつつ、高リン血症等を効果的に予防又は治療することが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】試験例１において、ランタン（Ｌａ）とリン（Ｐ）の残存量を測定した結果を示す図である。
【図２】試験例２において、ランタン（Ｌａ）とリン（Ｐ）の残存量を測定した結果を示す図である。
【図３】試験例３において、ランタン（Ｌａ）とリン（Ｐ）の残存量を測定した結果を示す図である。
【図４】試験例４において、ランタン（Ｌａ）とリン（Ｐ）の残存量を測定した結果を示す図である。
【図５】試験例５において、ランタン（Ｌａ）とリン（Ｐ）の残存量を測定した結果を示す図である。
【図６】試験例６において、尿中リン排泄量を測定した結果を示す図である。
【図７】試験例６において、血清中のランタン濃度を測定した結果を示す図である。
【図８】試験例６において、肝臓中のランタン濃度を測定した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
１．経口リン吸着剤
本発明の経口リン吸着剤は、薬学的に許容されるランタン化合物、及びアルギン酸を含有することを特徴とする。以下、本発明の経口リン吸着剤について詳述する。
【００１７】
含有成分
本発明の経口リン吸着剤は、生体内でリンを吸着する成分として、ランタン化合物を使用する。
【００１８】
本発明で使用されるランタン化合物の種類については、薬学的に許容され、且つ消化管内でランタンイオンを遊離でき、且つ薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、炭酸ランタン、水酸化炭酸ランタン、塩化ランタン、水酸化ランタン、クエン酸ランタン、硫酸ランタン、硝酸ランタン、酢酸ランタン、酸化ランタン、アセチル酢酸ランタン、オクタン酸ランタン、グリコール酸ランタン、酒石酸ランタン等のランタン化合物が挙げられる。また、これらのランタン化合物は、無水物であってもよく、また水和物であってもよい。これらのランタン化合物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１９】
これらのランタン化合物の中でも、好ましくは、炭酸ランタン、水酸化炭酸ランタン、塩化ランタン、及び水酸化ランタンが挙げられる。とりわけ、リン吸着能が高く、且つランタンイオンの溶出が少ないという観点から、好ましくは炭酸ランタン、及び塩化ランタン、更に好ましくは炭酸ランタンが挙げられる。
【００２０】
また、本発明の経口リン吸着剤は、アルギン酸を含有する。このように、アルギン酸を使用することによって、ランタン化合物によるリン吸着作用を阻害することなく有効に発揮し、生体内でランタン化合物由来のランタン吸収を抑制することが可能になる。なお、本発明において、アルギン酸とは、アルギン酸の塩を包含しない。
【００２１】
また、本発明で使用されるアルギン酸は、膨潤性又は非膨潤性のいずれであってもよく、これらの混合物であってもよいが、ランタンの吸収をより一層効果的に抑制させるという観点から、好ましくは非膨潤性のアルギン酸が挙げられる。ここで、「非膨潤性」とは、水を吸収しても殆ど膨潤しない性質を示すことであり、具体的には、水に膨潤させたときの容積が８０ｍｌ／２ｇ以下であることを意味する。
【００２２】
本発明で使用されるアルギン酸の平均分子量については、特に制限されないが、ランタンの吸収をより一層効果的に抑制させるという観点から、通常５５万以下、好ましくは２０万以下、より好ましくは１０万以下、更に好ましくは５万以下、特に好ましくは３万以下が挙げられる。また、アルギン酸の平均分子量の下限値については、特に制限されないが、通常１千以上、好ましくは１万以上が挙げられる。なお、本発明において、前記平均分子量は、ＧＰＣ法によって求められるプルラン換算の重量平均分子量である。
【００２３】
本発明で使用されるアルギン酸において、全グリコシド結合に対するマンヌロン酸−グルロン酸の結合の比率（以下、「Ｍ-Ｇ結合率」と表記することもある）については、特に制限されないが、ランタンの吸収をより一層効果的に抑制させるという観点から、好ましくは５０％以下、更に好ましくは４０％以下が挙げられる。また、アルギン酸のＭ-Ｇ結合率の下限値については、特に制限されないが、通常１％以上、好ましくは１０％以上が挙げられる。
【００２４】
なお、本発明において、前記Ｍ-Ｇ結合率は、ＮＭＲ分析によって求められる値であり、その具体的測定方法は以下の通りである。先ず、アルギン酸の1Ｈ−ＮＭＲのスペクトルを取得し、マンヌロン酸−マンヌロン酸の結合（Ｍ-Ｍ結合）由来のピーク（1,4-グリコシド結合の１位の側に位置するマンヌロン酸の１位のプロトンのピーク）の積分値、マンヌロン酸−グルロン酸の結合（Ｍ-Ｇ結合）由来のピーク（マンヌロン酸の１位のプロトンのピーク）の積分値、マンヌロン酸−グルロン酸−マンヌロン酸の結合（Ｍ-Ｇ-Ｍ結合）由来のピーク（グルロン酸の５位のプロトンのピーク）の積分値、グルロン酸−グルロン酸−グルロン酸の結合（Ｇ-Ｇ-Ｇ結合）由来のピーク（中央に位置するグルロン酸の５位のプロトンのピーク）の積分値、マンヌロン酸−グルロン酸−グルロン酸の結合（Ｍ-Ｇ-Ｇ結合）由来のピーク（中央に位置するグルロン酸の５位のプロトンのピーク）の積分値、及びグルロン酸−グルロン酸−マンヌロン酸の結合（Ｇ-Ｇ-Ｍ結合）由来のピーク（中央に位置するグルロン酸の５位のプロトンのピーク）の積分値を求める。次いで、下記式に従ってＭ-Ｇ結合率を算出する。
【００２５】
【数１】
0006360414.tif 000002
【００２６】
前記Ｍ-Ｇ結合率を有するアルギン酸は、公知の製造方法で得ることができる。例えば、アルギン酸において、Ｍ-Ｇ結合は、Ｍ-Ｍ結合及びＧ-Ｇ結合に比べて、高温条件下で加水分解され易いことが知られているので、Ｍ-Ｇ結合率が５０％超のアルギン酸を高温条件下で加水分解することにより、Ｍ-Ｇ結合率が前記範囲を満たすアルギン酸を得ることができる。
【００２７】
また、本発明で使用されるアルギン酸において、マンヌロン酸とグルロン酸の比率（モル比）については、特に制限されないが、例えば、グルロン酸に対するマンヌロン酸の比率（Ｍ／Ｇ比）として、０．１以上、好ましくは０．１〜１１、更に好ましくは０．１５〜１１を充足するアルギン酸は、ランタンの吸収をより一層効果的に抑制できるので、本発明において特に好適に使用される。
【００２８】
本発明の経口リン吸着剤において、前記ランタン化合物とアルギン酸の比率については、使用するランタン化合物の種類とアルギン酸の種類等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、ランタン化合物のランタン原子重量換算の総量１００重量部当たり、前記アルギン酸が２００重量部以下、好ましくは１００重量部以下となる範囲が挙げられる。また、ランタン化合物のランタン原子重量換算の総量１００重量部当たりの前記アルギン酸の比率の下限値は特に制限されないが、例えば０．５重量部以上、好ましくは１重量部以上が挙げられる。
【００２９】
また、本発明の経口リン吸着剤には、前記ランタン化合物とアルギン酸以外に、必要に応じてアルギン酸の誘導体を含んでいてもよい。アルギン酸の誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、プロピレングリコールエステル等のエステル誘導体が挙げられる。
【００３０】
本発明の経口リン吸着剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、ランタン化合物以外に、必要に応じてリン吸着作用を示す他の成分を含んでいてもよい。このようなリン吸着作用を示す成分（ランタン化合物以外）としては、例えば、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩酸セベラマー、ポリリジン、アルミゲル等が挙げられる。
【００３１】
また、本発明の経口リン吸着剤は、所望の剤型に調製するために、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の添加剤が含まれていてもよい。賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ショ糖、果糖、フルクトオリゴ糖、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、還元乳糖等の糖類；Ｄ−マンニトール、エリスリトール、Ｄ−ソルビトール、マルチトール、キシリトール等の糖アルコール類；コーンスターチ、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプン等のデンプン類等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、プルラン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３２】
更に、本発明の経口リン吸着剤は、服用感を向上させるために、必要に応じて、甘味剤、矯味剤、着色剤、安定化剤等の添加剤が含まれていてもよい。
【００３３】
製剤形態
本発明の経口リン吸着剤は、前記ランタン化合物及び前記アルギン酸を含む組成物からなる１剤タイプの製剤であってもよく、前記ランタン化合物を含む第１剤と前記アルギン酸を含む第２剤とが別々に製剤化されている２剤タイプの製剤であってもよい。服用簡易性の観点からは、好ましくは１剤タイプの製剤が挙げられる。
【００３４】
本発明の経口リン吸着剤を１剤タイプの製剤として提供する場合、前記ランタン化合物及び前記アルギン酸の含有量については、剤型、用途等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、ランタン化合物の含有量として１０〜９９重量％、好ましくは２０〜９０重量％が挙げられ、アルギン酸の含有量として１〜９０重量％、好ましくは１〜８０重量％が挙げられる。
【００３５】
また、本発明の経口リン吸着剤を２剤タイプの製剤として提供する場合、前記第１製剤中のランタン化合物の含有量、及び前記第２製剤中のアルギン酸の含有量については、剤型、用途等に応じて適宜設定すればよい。例えば、前記第１製剤中のランタン化合物の含有量としては、１０〜１００重量％、好ましくは２０〜９０重量％が挙げられる。また、前記第２製剤中のアルギン酸の含有量としては、１０〜１００重量％が挙げられる。
【００３６】
また、本発明の経口リン吸着剤を２剤タイプの製剤として提供する際に、前述するアルギン酸の誘導体、リン吸着作用を示す成分（ランタン化合物以外）、添加剤等を配合する場合、これらは、前記第１剤又は第２剤のいずれか一方に含まれていてもよく、またこれらの双方に含まれていてもよい。
【００３７】
剤型
本発明の経口リン吸着剤の剤型については、経口投与が可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形状が挙げられる。これらの中でも、好ましくは錠剤、顆粒剤、カプセル剤が挙げられる。また、本発明の経口リン吸着剤を錠剤、丸剤、又は顆粒剤の剤型にする場合には、必要に応じて、糖衣コーティング、腸溶性コーティング等のコーティングを施しておいてもよい。
【００３８】
また、本発明の経口リン吸着剤を２剤タイプの製剤として提供する場合、前記第１剤と前記第２剤は、相互に同じ剤型であってもよく、また相互に異なる剤型であってもよい。
【００３９】
このような剤型に製剤化する方法は公知であり、例えば、日本薬局方の製剤総則に記載の方法によって行うことができる。
【００４０】
適用対象・投与方法
本発明の経口リン吸着剤は、ランタン化合物によって食物由来のリンを吸着し、リン吸収を抑制することができるので、リンの過剰摂取等に起因する種々の疾患、例えば、高リン血症、腎不全、骨粗鬆症等の症状の予防又は治療用の医薬として好適に使用される。また、本発明の経口リン吸着剤は、ランタン化合物に由来するランタンの吸収を抑制できるので、長期間継続的にランタン化合物を含むリン吸着剤の服用が必要とされる透析患者並びに保存期腎不全患者等の慢性腎臓病患者においても、ランタン蓄積が少ない長期使用に適した医薬として好適に使用される。
【００４１】
本発明の経口リン吸着剤の投与量及び投与回数については、投与対象者の年齢や症状の程度等に応じて適宜設定されるが、例えば、ランタン化合物のランタン原子重量換算の投与量で１日当たり約０．２５〜３．００ｇ、好ましくは０．７５〜２．２５ｇになるように設定し、投与回数は、通常、１日３回毎食時に設定すればよい。また、本発明の経口リン吸着剤として２剤タイプの製剤を使用する場合であれば、前記第１剤と第２剤を、同時に又は任意の順で投与すればよい。
【００４２】
２．アルギン酸製剤
前述するようにアルギン酸は、生体内でランタン化合物由来のランタン吸収を抑制する作用を示す。従って、本発明は、更に、アルギン酸を含有することを特徴とする、薬学的に許容されるランタン化合物を含む経口リン吸着剤によるランタン吸収を抑制するためのアルギン酸製剤を提供する。
【００４３】
本発明のアルギン酸製剤は、ランタン化合物を含む経口リン吸着剤を投与する際に、当該ランタン化合物由来のランタン吸収を抑制するために使用される。即ち、本発明のアルギン酸製剤は、ランタン化合物を含み、且つアルギン酸を含まない経口リン吸着剤が処方される患者に対して投与される製剤である。
【００４４】
本発明のアルギン酸製剤において使用されるアルギン酸の組成や種類等については、前記「１.経口リン吸着剤」に記載する通りである。また、本発明のアルギン酸製剤におけるアルギン酸の含有量、他の添加可能な成分、剤型、適用対象、投与方法等については、前記「１.経口リン吸着剤」の欄に示す第２剤の場合と同様である。
【実施例】
【００４５】
以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００４６】
製造例
以下に示す方法で、ランタン化合物、及び各種アルギン酸を製造又は準備した。
【００４７】
製造例
[炭酸ランタン]
３Ｌのビーカーに塩化ランタン７水和物１７０．８ｇ（０．４６ｍｏｌ、和光純薬工業株式会社）と精製水を添加し、全量を９９２．６ｇにした後、３０℃に維持しながら撹拌溶解し、塩化ランタン水溶液を得た。炭酸ナトリウム１１５ｇに精製水を添加し、全量を５４０ｍＬとした炭酸ナトリウム水溶液を上記の撹拌した塩化ランタン水溶液に滴下しｐＨが９．７となるところで、滴下を停止した。この反応生成物をろ過・水洗して、得られた水洗後反応生成物を乾燥機に入れ、８０℃にて１２時間乾燥し、炭酸ランタン４水和物を得た。
【００４８】
[塩化ランタン]
塩化ランタンとして、塩化ランタン７水和物（和光純薬工業株式会社）を使用した。
【００４９】
[アルギン酸１]
アルギン酸ナトリウム（「キミカアルギンＩＬ−６Ｍ」、株式会社キミカ）を１重量％となるように精製水に溶解（ｐＨ６．８）し、塩酸水溶液を添加して、アルギン酸ゲルに変換させた。次いで、アルギン酸を回収して水洗した後に、脱水、乾燥及び粉砕を行い、アルギン酸１（非膨潤性）を得た。当該アルギン酸１は、Ｍ-Ｇ結合率４５％、Ｇ-Ｇ結合率１０％、Ｍ-Ｍ結合率４５％、Ｍ／Ｇ比１．６、平均分子量５３万であった。
【００５０】
[アルギン酸２]
アルギン酸ナトリウムとして、「キミカアルギンＩＬ−６Ｇ」（株式会社キミカ）を使用したこと以外は前記アルギン酸１の場合と同条件で操作し、アルギン酸２（非膨潤性）を得た。当該アルギン酸２は、Ｍ-Ｇ結合率３２％、Ｇ-Ｇ結合率４９％、Ｍ-Ｍ結合率１９％、Ｍ／Ｇ比０．１５、平均分子量５１万であった。
【００５１】
[アルギン酸３]
製造スケールを５倍に変更したこと以外は前記アルギン酸１と同条件で操作し、アルギン酸３（非膨潤性）を得た。当該アルギン酸３は、Ｍ-Ｇ結合率４９％、Ｇ-Ｇ結合率０％、Ｍ-Ｍ結合率５１％、Ｍ／Ｇ比１．６、平均分子量４８万であった。
【００５２】
[アルギン酸４]
アルギン酸ナトリウムとして、「キミカアルギンＩ−３」（株式会社キミカ）を使用したこと以外は前記アルギン酸１の場合と同条件で操作し、アルギン酸４（非膨潤性）を得た。当該アルギン酸４は、Ｍ-Ｇ結合率４９％、Ｇ-Ｇ結合率１８％、Ｍ-Ｍ結合率３３％、Ｍ／Ｇ比０．８、平均分子量４１万であった。
【００５３】
[アルギン酸５]
非膨潤性のアルギン酸（「和光一級アルギン酸」、和光純薬工業株式会社）を約６重量％となるように精製水に懸濁し、高圧蒸気滅菌器（ＴＯＭＹ社製ＥＳ−３１５）にて１０５℃で１０分間、オートクレーブ処理した。オートクレーブ処理終了後、常温まで冷却して、アルギン酸を水洗した後に、脱水、乾燥及び粉砕を行い、アルギン酸５（非膨潤性）を得た。当該アルギン酸５は、Ｍ-Ｇ結合率３１％、Ｇ-Ｇ結合率２６％、Ｍ-Ｍ結合率４３％、Ｍ／Ｇ比１．３、平均分子量１０万であった。
【００５４】
[アルギン酸６]
オートクレーブ処理の条件を１０５℃で２００分間に変更したこと以外は、前記アルギン酸５と同条件で操作し、アルギン酸６（非膨潤性）を得た。当該アルギン酸６は、Ｍ-Ｇ結合率１８％、Ｇ-Ｇ結合率４４％、Ｍ-Ｍ結合率３８％、Ｍ／Ｇ比１．３、平均分子量２万であった。
【００５５】
[アルギン酸７]
アルギン酸７として、非膨潤性のアルギン酸（「和光一級アルギン酸」、和光純薬工業株式会社）を使用した。当該アルギン酸７は、Ｍ-Ｇ結合率４９％、Ｇ-Ｇ結合率７％、Ｍ-Ｍ結合率４４％、Ｍ／Ｇ比１．８、平均分子量２０万であった。
【００５６】
前記各アルギン酸のＭ-Ｇ結合率、Ｇ-Ｇ結合率、Ｍ-Ｍ結合率、Ｍ／Ｇ比、及び平均分子量については、以下に記載の方法で測定した。
【００５７】
＜Ｍ-Ｇ結合率、Ｇ-Ｇ結合率、Ｍ-Ｍ結合率、及びＭ／Ｇ比の測定方法＞
各アルギン酸について1Ｈ−ＮＭＲのスペクトルを求めた。Ｍ-Ｇ結合率は、1Ｈ−ＮＭＲのスペクトルに基づいて、前述する方法に従って求めた。また、Ｇ-Ｇ結合率及びＭ-Ｍ結合率は、1Ｈ−ＮＭＲのスペクトルに基づいて、下記式に従って算出した値である。
【００５８】
【数２】
0006360414.tif 000003
【００５９】
また、Ｍ／Ｇ比については、「松嶋景一郎ら、超臨界・亜臨界水マイクロリアクションによるアルギン酸の選択的分解反応、北海道立工業試験場報告 Ｎｏ．３０５、２００６年、３９〜４４頁」に記載の方法に従って、1Ｈ−ＮＭＲ）によって測定した。
【００６０】
＜平均分子量の測定方法＞
各アルギン酸の平均分子量については、島津製作所社製ＧＰＣシステムを用いてプルラン換算の重量平均分子量を算出した。具体的な測定条件は以下の通りである。
測定溶液の調製：アルギン酸約０．０５ｇを量りとり、０．１Ｍの硝酸ナトリウム水溶液約２０ｍＬに懸濁した。この懸濁溶液に炭酸ナトリウム水溶液をアルギン酸が溶解するまで添加した後、０．１Ｍの硝酸ナトリウム水溶液で５０ｍＬとして測定溶液とした。
使用カラム：Shodex社製  SB-806M HQ
標準物質：プルラン（Shodex社製  STANDARD P-82）
移動相：０．１Ｍ硝酸ナトリウム水溶液
検出器：示差屈折計
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
【００６１】
試験例１
前記で製造した炭酸ランタン及び各種アルギン酸を用いて、炭酸ランタンによるリン吸着能、及びアルギン酸によるランタン吸収抑制効果を評価した。具体的な試験方法は以下の通りである。
【００６２】
先ず、塩酸にてｐＨ１．２に調整した１０ｍＭリン酸水溶液５０ｍＬを１００ｍＬのビーカーに入れ、スターラー（ＲＣＮ−７、東京理化器械株式会社製）を用い、表１に示す経口リン吸着剤を添加して１０分間撹拌した。その後、０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を定量ポンプ（ＭＰ−２０００、東京理化器械株式会社）にて１ｇ／ｍｉｎの速度で滴下し、ビーカー内のｐＨを経時的に変化させて、ｐＨ５．０になった時点で２ｍＬサンプリングを行った。サンプリングした溶液は、０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過した後、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）発光分光分析装置にてランタン及びリン濃度の測定を行った。
【００６３】
【表１】
0006360414.tif 000004
【００６４】
ランタン及びリン濃度の測定の具体的な測定条件は、以下の通りである。
サンプリングした溶液１ｍＬ、希硝酸１ｍＬ及びイットリウム標準液（１００ｐｐｍ）１ｍＬを加え、超純水で正確に２０ｍＬとしたものを、試料溶液とし、誘導結合プラズマ発光分光分析法によって、試料溶液中のランタン、及びリン残存量を算出した。使用した装置、条件等は以下の通りである。
ＩＣＰ発光分光分析装置：ＳＰＥＣＴＲＯ  ＡＲＣＯＳ（エスアイアイ・ナノテクノロジー株式会社）
検出波長：リン  １７７．４９５ ｎｍ、ランタン  ４０８．６７２ｎｍ、イットリウム  ３７７．４３３ｎｍ
原子吸光分析用標準液：和光純薬工業株式会社製
【００６５】
得られた結果を図１に示す。炭酸ランタンとアルギン酸を組み合わせた場合（実施例１〜６）では、炭酸ランタン単独の場合（比較例１）と同様にリン濃度が１ｐｐｍ以下に低減されており、アルギン酸は炭酸ランタンのリン吸着能を低下させないことが確認された。また、炭酸ランタンとアルギン酸を組み合わせた場合（実施例１〜６）では、炭酸ランタン単独の場合（比較例１）に比べて、ランタン濃度を低減できており、アルギン酸には、ランタン吸着能があることが確認された。更に、アルギン酸のランタン吸着能は、Ｍ／Ｇ比が０．１５〜１．７の広い範囲で認められ、平均分子量が小さくなる程（特に平均分子量が１０万以下の場合）、向上することも明らかとなった。
【００６６】
試験例２
表２に示す経口リン吸着剤を使用したこと以外は、前記試験例１と同条件で、炭酸ランタンによるリン吸着能、及びアルギン酸によるランタン吸収抑制効果を評価した。
【００６７】
【表２】
0006360414.tif 000005
【００６８】
得られた結果を図２に示す。この結果からも、炭酸ランタンとアルギン酸を組み合わせた場合（実施例７〜１０）では、炭酸ランタン単独の場合（比較例２）と同様にリン濃度が１ｐｐｍ以下まで低下していた。更に、実施例７〜１０で使用したいずれのアルギン酸でも、ランタン吸着能があり、特に平均分子量が１０万以下のアルギン酸（実施例９及び１０）では、格段に優れたランタン吸着能が認められた。
【００６９】
試験例３
表３に示す経口リン吸着剤を使用したこと以外は、前記試験例１と同条件で、炭酸ランタンによるリン吸着能、及びアルギン酸によるランタン吸収抑制効果を評価した。
【００７０】
【表３】
0006360414.tif 000006
【００７１】
得られた結果を図３に示す。この結果から、分子量２万のアルギン酸を使用した場合（実施例１１）には、アルギン酸の添加量を減らしても、優れたランタン吸着能が認められることが確認された。
【００７２】
試験例４
表４に示す経口リン吸着剤を使用したこと以外は、前記試験例１と同条件で、炭酸ランタンによるリン吸着能、及びアルギン酸によるランタン吸収抑制効果を評価した。
【００７３】
【表４】
0006360414.tif 000007
【００７４】
得られた結果を図４に示す。この結果から、炭酸ランタン単独の場合（比較例４）と比較して、アルギン酸をランタン原子重量換算の総量１００重量部に対して２００重量部添加した場合（実施例１２）では、顕著にランタンを吸着できることが示された。また、アルギン酸の添加量をランタン原子重量換算の総量１００重量部に対して２０重量部、５重量部とした場合（実施例１３及び１４）でも、優れたランタン吸着能が認められていることから、ランタン原子重量換算の総量１００重量部に対してアルギン酸の添加量を５重量部から２００重量部までの範囲において、優れたランタン吸着能が認められることが明らかとなった。
【００７５】
試験例５
前記アルギン酸６を用いて、塩化ランタンによるリン吸着能、及びアルギン酸によるランタン吸収抑制効果を評価した。具体的には、表５に示す経口リン吸着剤を使用したこと以外は、前記試験例１と同条件で、塩化ランタンによるリン吸着能、及びアルギン酸によるランタン吸収抑制効果を評価した。
【００７６】
【表５】
0006360414.tif 000008
【００７７】
得られた結果を図５に示す。この結果から、リン吸着剤として塩化ランタンを用いた場合でも炭酸ランタンを用いた場合と同様にアルギン酸がランタンのリン吸着を阻害することなくランタンを吸着できることが明らかとなった。
【００７８】
試験例６
８週齢の雄ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）日本チャールズリバー）を準備し、表６に示す組成の飼料を自由摂取させた。当該飼料の摂取開始から４日後に、２４時間蓄尿を採取し、尿中のリン排泄量を測定した。また、４日後に血清及び肝臓を採取し、そのランタン濃度を測定した。なお、本試験は、１群当たりの平均体重が均一となるように予め群分けした各群５匹のラットを用いて行った。尿中のリン濃度は比色法（リンモリブデン酸法）にて測定し、リン排泄量を算出した後、平均値を算出した。また、血清中及び肝臓中のランタン濃度はＩＣＰ−ＭＳにより測定した後、平均値を算出した。
【００７９】
【表６】
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比較例６、７並びに実施例１６で使用したベース飼料は、商品名「ＣＥ−２」（日本クレア株式会社）である。
【００８０】
得られた結果を図６〜８に示す。炭酸ランタンの添加がない場合（比較例６）に比べて炭酸ランタンを単独で添加した場合（比較例７）、及び炭酸ランタンとアルギン酸を併用して添加した場合（実施例１６）では、尿中リン排泄量が低下しており、炭酸ランタンはアルギン酸と共存してもリン吸着能力を有効に発揮させることができていた。また、炭酸ランタン単独の場合（比較例７）と比較して炭酸ランタンとアルギン酸を併用した場合（実施例１６）では、血清中及び肝臓中の双方ともランタン濃度が低下しており、生体内へのランタン吸収を効果的に抑制できていた。
【００８１】
以上の結果から、アルギン酸を使用することにより、ランタン化合物のリン吸着能に影響を与えることなく、ランタンの生体吸収性を抑制する経口リン吸着剤の提供が可能となることが明らかとなった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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