(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006379115.tif 000155
［式中、
Ｒ１は、二環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒ２は、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ３は、各出現で、Ｈ、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいアルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいシクロアルキルおよび任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
ｍは、１または２であり、
アルキルは、最大１０個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素（Ｃ１〜Ｃ１０）または３から１０個の間の炭素原子の分岐飽和炭化水素（Ｃ３〜Ｃ１０）であり、
シクロアルキルは、任意選択で、アリール基と縮合していてもよい、単環式もしくは二環式飽和Ｃ３〜Ｃ１０炭化水素であるか、またはシクロアルキルは、アダマンチルであり、
ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立に選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含有する、Ｃ結合型またはＮ結合型３〜１０員飽和単環式または二環式環であり、ここで、環中のＮまたはＳ原子は、酸素と置換されて、Ｎ−オキシド、スルホキシドまたはスルホン基を形成してもよく、
アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから独立に選択される１、２、３または４環のヘテロ原子を含有し得る、５、６、９または１０、１２、１３または１４員の単環式、二環式または三環式芳香環であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のいずれかが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される場合に、
前記アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルが、任意選択で、各出現で、１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＦ３、ＮＲ４Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４（式中、ｎは、０または１である）、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいアルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいシクロアルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいＯ−アルキルから独立に選択され、単一原子上の２個の置換基は、それらが結合されている原子と一緒になって、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよい、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１、２または３個の基によって任意選択で置換されていてもよい、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される環状構造を形成してもよく、
前記アリールおよびヘテロアリールが、任意選択で、各出現で、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＦ３、ＮＲ４Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４（式中、ｎは、０または１である）、ＮＨＲ５、任意選択で１、２または３個のハロ原子によって置換されてもよいアルキル、任意選択で１、２または３個のハロ原子によって置換されてもよいＯ−アルキル、任意選択で１、２または３個のハロ原子によって置換されてもよいシクロアルキルおよび任意選択で１、２または３個のハロ原子によって置換されてもよいヘテロシクロアルキルから独立に選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が、各出現で、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立に選択され、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが、任意選択でハロ、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されていてもよいか、またはＲ４基が、それらが結合されている原子と一緒になって、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成してもよく、またはＲ４基を含む置換基が、アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル上に存在する場合には、Ｒ４基が、そのアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル上の置換基と一緒になって、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ５が、ＣＯアルキル、ＣＯアリールまたはＣＯヘテロアリールから独立に選択され、
ここで、Ｒ１が、
【化２】
0006379115.tif 000156
［式中、
Ｒ６は、ハロおよびＨから選択され、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｒ１０およびＯＲ１０から選択され、
ここで、Ｒ１０は、任意選択で、１、２または３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｒ１０、ＮＲ４Ｒ４およびＮＲ４ＣＯＲ４から選択され、
ここで、Ｒ４は、各出現で、Ｈもしくは任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいアルキルから独立に選択されるか、またはＲ４基は、それらが結合されている原子と一緒になって、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、ＯＲ１０またはＲ１０から選択される］
から選択され、
Ｒ２が、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、アルキルおよびシクロアルキルから選択され、
アルキルおよびシクロアルキルが、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４（式中、ｎは、０または１である）、ＯＨおよびＣＮから選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
アルキルおよびシクロアルキルが、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＦ３、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいシクロアルキルおよび任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で、またはそれらが結合されている原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１、２もしくは３個の基によって任意選択で置換されてもよい、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される環状構造を形成する単一原子上の２個の置換基で、さらに任意選択で置換されてもよい。］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物および立体異性体から選択される化学物質。
【請求項２】
Ｒ６が、Ｈおよびハロから選択され、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、任意選択で、１個または複数のハロ原子によって置換されていてもよい、ハロ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ１１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ４およびＮＲ４ＣＯＲ４から選択され、
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、請求項１に記載の化学物質。
【請求項３】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２がＨであり、Ｒ１１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ４およびＮＲ４ＣＯＲ４から選択される、請求項１に記載の化学物質。
【請求項４】
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈであり、Ｒ７が、任意選択で、１、２または３個のハロ原子によって置換されていてもよい、ハロ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、請求項１に記載の化学物質。
【請求項５】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈである、請求項１に記載の化学物質。
【請求項６】
Ｒ２が、（ＣＨ２）ｐＣ（Ｒ１３）２（ＣＨ２）ｑＱであり、Ｑが、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４、ＯＨまたはＣＮであり、ｐおよびｑが、独立に０、１または２であり、（ｉ）Ｒ１３が、独立に、各出現で、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉ）一方のＲ１３が、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、もう一方のＲ１３が、存在すれば、Ｒ４と一緒になって、任意選択で、１、２または３個のハロ原子によって置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクロアルキルを形成するか、または（ｉｉｉ）Ｒ１３基が、それらが結合されている炭素と一緒になって、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１、２もしくは３個の基によって任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクロアルキルから選択される環状構造を形成する、請求項１に記載の化学物質。
【請求項７】
両Ｒ１３基がＨであるか、両Ｒ１３基がメチルであるか、またはＲ１３基が、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロパニル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−エトキシカルボニルピペリジニルもしくはＮ−メチルピペリジニルを形成する、請求項６に記載の化学物質。
【請求項８】
Ｑが、ＳＯ２Ｒ４である、請求項７に記載の化学物質。
【請求項９】
ｍが１である場合には、式（Ｉ）の化学物質中の必須キラル中心が、（Ｓ）配置にあり、ｍが２である場合には、式（Ｉ）の化学物質中の必須キラル中心が、（Ｒ）配置にある、請求項１から８のいずれか一項に記載の化学物質。
【請求項１０】
下記の群およびその医薬上許容される塩、溶媒和物および立体異性体から選択される請求項１に記載の化学物質。
【化３】
0006379115.tif 000157
【化４】
0006379115.tif 000158
【化５】
0006379115.tif 000159
【化６】
0006379115.tif 000160
【化７】
0006379115.tif 000161
【化８】
0006379115.tif 000162
【化９】
0006379115.tif 000163
【請求項１１】
下記の群およびその医薬上許容される塩、溶媒和物および立体異性体から選択される化学物質。
【化１０】
0006379115.tif 000164
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化学物質および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＡＴＲ活性が関与している疾患または状態の治療の方法において使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＡＴＲ活性が関与している疾患または状態が、癌などの増殖の増大を伴う疾患または状態である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＡＴＲ活性が関与している疾患または状態が、子宮内膜癌、結腸癌または胃癌である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＡＴＲ活性が関与している疾患または状態の治療のための薬物の製造における、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化学物質の使用。
【請求項１７】
ＡＴＲ活性が関与している疾患または状態が、癌などの増殖の増大を伴う疾患または状態である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
ＡＴＲ活性が関与している疾患または状態が、子宮内膜癌、結腸癌または胃癌である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
（Ａ）請求項１から１１のいずれか一項に記載の化学物質と、
（Ｂ）癌および／または増殖性疾患の治療において有用である別の治療薬と
を含み、
構成要素（Ａ）および（Ｂ）の各々が、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物中で製剤化される、組合せ製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌活性を有する化学物質、より詳しくは、ＡＴＲ（血管拡張性失調症変異およびＲａｄ３関連キナーゼ）を阻害する化学物質に関する。本発明はまた、このような化学物質を含有する医薬組成物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の三環系化学物質は、ＡＴＲの阻害剤であり、特に、癌の治療においていくつかの治療適用を有する。
【０００３】
癌は、さまざまな異なる組織の制御されない細胞増殖の結果である。多くの場合、新規細胞は、既存の組織に侵入するか、または遠隔臓器に転移する。癌は、さまざまな臓器に生じ、組織に特異的な方法で進行することが多い。したがって、一般用語としての用語「癌」は、種々の臓器、組織および細胞型の規定された疾患の大きなグループを説明する。
【０００４】
２００８年には、世界中で１２００万人を超える人が、癌と診断された。同年、およそ７５０万人の死亡は、これらの疾患の結果であると推測された（非特許文献１）。米国単独で、２０１２年には、１６０万超の新規症例および５０００００人超の死亡が、癌によると予測された。これら新規症例の大部分は、結腸（約１０００００）、肺（約２３００００）、乳房（約２３００００）および前立腺（約２４００００）の癌と関連する（非特許文献２）。
【０００５】
化学療法薬および電離放射線を含めた多くの現在の癌治療は、ＤＮＡ損傷および複製フォーク停止を誘導し、それによって、細胞周期チェックポイント経路を活性化し、細胞周期停止につながる。種々の研究が、この反応は、癌細胞が治療から生き残るよう助ける重要な機序であると示した。これらの知見が、ＤＮＡ損傷反応シグナル伝達経路を標的とする薬剤の開発を促進した。
【０００６】
ＡＴＲは、ホスファチジルイノシトールキナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）タンパク質ファミリーのメンバーであり、さまざまなＤＮＡ損傷事象によって活性化される。特に、ＡＴＲは、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）の病的蓄積を表す複製ストレス（ＲＳ）に対する反応を調整するのに必要である。ｓｓＤＮＡの組換え性は、癌の特徴である染色体再編につながる。ＡＴＲは、ＲＳに応じて、ＣＨＫ１のリン酸化によってＳおよびＧ２／Ｍ期での細胞周期の停止を引き起こす。
【０００７】
ＡＴＲチェックポイント反応は、癌遺伝子活性化の結果としてＲＳを受けている前癌細胞の増殖を制限し得るので、ＡＴＲは、癌発達を防ぐことができる。さらに、ＡＴＲ−ＣＨＫ１チェックポイント経路が、ＲＳ後の細胞生存を確実にするのに役立つので、正常な、頑強なＡＴＲ−ＣＨＫ１チェックポイントは、化学療法に対する抵抗性の機序であり得、ＲＳの高い内因性レベルを有しながら癌細胞が生存するのを可能にし得る。
【０００８】
ＡＴＲ−ＣＨＫ１経路構成要素の阻害は、複製阻害剤の有効性を増強する可能性があり得る。さらに、ＡＴＲ阻害は、癌遺伝子を発現するか、または腫瘍抑制因子を欠くものなどの高レベルのＲＳを有する細胞にとって特に毒性であり得る。これらの細胞では、ＡＴＲ活性の強力な制限（例えば、ＡＴＲ阻害薬の使用による）は、細胞死につながる致死量のＲＳを生成する。
【０００９】
この方法での細胞を感作させることの潜在的利点は、複製阻害剤の用量を低下させる能力であろう。これは、正常細胞が同程度に感作されていない場合には、中でも血液系および胃腸管臓器系に対する毒性の低下をもたらす。癌細胞死を引き起こすための複製阻害剤の特異性は、非形質転換細胞は、腫瘍細胞よりも頑強なＳおよびＧ２チェックポイントを有するという事実によって補助され得る。例えば、多数の癌は、ｐ５３またはｐ５３経路のその他の構成要素に突然変異を有し、細胞周期を停止し、修復および生存を提供するためのＳおよびＧ２チェックポイントに対する依存につながる。次いで、ＳおよびＧ２チェックポイントの阻害は、これらのｐ５３欠損腫瘍細胞を優先的に死滅させ得る。
【００１０】
本明細書における明らかに先に公開された文書の列挙または議論は、必ずしも、文書が最先端の一部である、またはよく知られる一般的な知識であるということの承認ととられるべきではない。
【００１１】
ＡＴＲの強力な阻害剤はない。したがって、臨床使用のために、またはＡＴＲ反応のさらなる研究のためにＡＴＲを選択的に阻害する化学物質が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｇｌｏｂｏｃａｎ  ２００８年報告書
【非特許文献２】米国がん協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２０１２年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ＡＴＲの阻害剤である一連の三環系化学物質に関する。これらの化学物質は、ＡＴＲの良好な選択性を実証し、癌の治療において有用である可能性がある。本発明は、さらに、化学物質の医薬組成物、治療薬としての組成物の使用およびこれらの組成物を使用する治療の方法に関する。
【００１４】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）
【００１５】
【化１】
0006379115.tif 000002
【００１６】
［式中、
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ２は、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ３は、各出現で、Ｈ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ｍは、１または２であり、
アルキルは、最大１０個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素（Ｃ１〜Ｃ１０）または３〜１０個の（すなわち、３から１０の間）炭素原子の分岐飽和炭化水素（Ｃ３〜Ｃ１０）であり、
シクロアルキルは、任意選択で、アリール基と縮合していてもよい、単環式もしくは二環式飽和Ｃ３〜Ｃ１０炭化水素であるか、またはシクロアルキルは、アダマンチルであり、
ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立に選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含有する、Ｃ結合型またはＮ結合型３〜１０員飽和単環式または二環式環であり、ここで、環中のＮまたはＳ原子は、酸素と置換されて、Ｎ−オキシド、スルホキシドまたはスルホン基を形成してもよく、
アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから独立に選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含有し得る、５、６、９または１０、１２、１３または１４員の単環式、二環式または三環式芳香環である］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物および立体異性体から選択される化学物質を提供する。
【００１７】
上記で定義される式（Ｉ）と一致して、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のいずれかが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される場合には、基は、置換されていても、非置換であってもよい。置換されている場合には、一般に、１〜５個の置換基、好ましくは、１、２または３個の置換基が存在する。
【００１８】
前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルの置換基は、別に記載されない限り、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＦ３、ＮＲ４Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４（式中、ｎは、０または１である）、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいアルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいシクロアルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいＯ−アルキルから独立に選択され得るか、または単一原子上の２個の置換基は、それらが結合されている原子と一緒になって、ハロ、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよい、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１、２または３個の基によって任意選択で置換されていてもよい、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される環状構造を形成してもよく、
Ｒ４は、各出現で、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、任意選択でハロ、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されていてもよいか、または置換基中の２個のＲ４基は、それらが結合されている原子と一緒になって、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成してもよく、またはＲ４基を含む置換基が、アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル上に存在する場合には、Ｒ４基は、アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル上の置換基と一緒になって、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
【００１９】
前記アリールおよびヘテロアリールの置換基は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＦ３、ＮＲ４Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４（式中、ｎは、０または１である）、ＮＨＲ５、任意選択で１、２または３個のハロ原子によって置換されてもよいアルキル、任意選択で１、２または３個のハロ原子によって置換されてもよいＯ−アルキル、任意選択で１、２または３個のハロ原子によって置換されてもよいシクロアルキルおよび任意選択で１、２または３個のハロ原子によって置換されてもよいヘテロシクロアルキルから独立に選択され得、
ここで、Ｒ５は、ＣＯアルキル、ＣＯアリールまたはＣＯヘテロアリールから独立に選択される。
【００２０】
本発明の一実施形態では、前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルの置換基は、別に記載されない限り、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＦ３、ＮＲ４Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４（式中、ｎは、０または１である）、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいアルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいシクロアルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいＯ−アルキルから独立に選択され得るか、または単一原子上の２個の置換基は、それらが結合されている原子と一緒になって、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１、２または３個の基によって任意選択で置換されていてもよいシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される環状構造を形成してもよい。
【００２１】
本発明は、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物のそのすべての互変異性体、異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびにラセミおよびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物を含む）ならびにその医薬上許容される塩およびプロドラッグを包含する。
【００２２】
さらにもう１つの態様では、本発明は、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドならびにその互変異性体、異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびにラセミおよびスケールミック(scalemic)混合物を含む）ならびにその医薬上許容される塩およびプロドラッグを提供する。
【００２３】
本発明の特定の化学物質は、溶媒和された、例えば、水和された、ならびに非溶媒和形態で存在し得るということは理解されよう。本発明は、すべてのこのような溶媒和形態を包含するということは理解されるべきである。
【００２４】
本発明はまた、以下の態様、代替物およびそれらの組合せを含む。本発明の所与の態様、特徴またはパラメータの優先度および選択肢は、文脈が別に示さない限り、本発明のすべてのその他の態様、特徴またはパラメータのありとあらゆる優先度および選択肢と組み合わせて開示されていると見なされなければならない。例えば、本明細書において規定されるＲ１基の特定の定義は、Ｒ２基の特定の定義と組み合わされ得る。
【００２５】
本発明の一態様では、Ｒ１は、ヘテロアリールである。特に、Ｒ１は、二環式ヘテロアリールである。
【００２６】
本発明の一態様では、Ｒ１は、
【００２７】
【化２】
0006379115.tif 000003
【００２８】
特に、
【００２９】
【化３】
0006379115.tif 000004
【００３０】
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、Ｈ、ハロ、シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＦ３、ＮＲ４Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、Ｒ１０およびＯＲ１０から独立に選択され、ここで、Ｒ１０は、任意選択で１、２または３個のハロ原子で置換されてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
から選択される。
【００３１】
好ましくは、Ｒ６は、ハロまたはＨ、より好ましくは、ＦまたはＨから選択される。
【００３２】
好ましくは、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、ＣＮまたは特にＨ、ハロ、Ｒ１０およびＯＲ１０から、より好ましくは、Ｈ、ハロおよびＲ１０から選択される。
【００３３】
好ましくは、Ｒ７は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから、特に、ハロおよびＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから、より詳しくは、ハロおよびＯＭｅから、より詳しくは、ＦおよびＯＭｅから選択される。
【００３４】
好ましくは、Ｒ７は、任意選択で１〜３個のハロ原子によって置換されていてもよいハロ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから、特に、任意選択で１〜３個のハロ原子によって置換されていてもよいハロ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから、より詳しくは、ハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３およびＯＭｅから、より詳しくは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３およびＯＭｅから選択される。
【００３５】
好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、Ｒ１０、ＮＲ４Ｒ４およびＮＲ４ＣＯＲ４から、例えば、モルホリニル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルまたは特に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＮＨＣＯＣ１〜４アルキル、より詳しくは、Ｈ、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ（イソ−プロピル）、ＮＨ（ｎ−プロピル）、ＮＨ２およびモルホリン−４−イルから選択される。より好ましくは、Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ４およびＮＲ４ＣＯＲ４、より好ましくは、ＮＲ４Ｒ４、特に、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ（イソ−プロピル）、ＮＨ（ｎ−プロピル）、ＮＨ２およびモルホリン−４−イルから選択される。
【００３６】
好ましくは、Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、Ｒ１０もしくはＯＲ１０から、特に、Ｈ、ハロもしくはＲ１０から、またはより詳しくは、ＨもしくはＲ１０から選択される。
【００３７】
特に、Ｒ６およびＲ９は、各々独立に、ＦまたはＨから選択され得、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｒ１０およびＯＲ１０から選択され得、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｒ１０、ＮＲ４Ｒ４およびＮＲ４ＣＯＲ４から選択され得、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、Ｒ１０またはＯＲ１０から選択される。
【００３８】
あるいは、Ｒ６およびＲ９は、各々独立に、ＦまたはＨから選択され得、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｒ１０およびＯＲ１０から選択され得、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｒ１０、ＮＲ４Ｒ４およびＮＲ４ＣＯＲ４から選択され得、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、Ｒ１０またはＯＲ１０から選択される。
【００３９】
あるいは、Ｒ６は、ハロまたはＨ、特に、ＦまたはＨから選択され得、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｒ１０およびＯＲ１０から選択され得、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｒ１０、ＮＲ４Ｒ４およびＮＲ４ＣＯＲ４から選択され得、
ここで、Ｒ４は各出現で、Ｈもしくは任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいアルキルから独立に選択されるか、またはＲ４基は、それらが結合されている原子と一緒になって、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１２は、ＨまたはＲ１０から選択され得る。
【００４０】
別の代替物では、Ｒ６は、ハロまたはＨ、特に、ＦまたはＨから選択され得、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｒ１０およびＯＲ１０から選択され得、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｒ１０、ＮＲ４Ｒ４およびＮＲ４ＣＯＲ４から選択され得、
ここで、Ｒ４は各出現で、Ｈもしくは任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいアルキルから独立に選択されるか、またはＲ４基は、それらが結合されている原子と一緒になって、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロまたはＲ１０から選択され得る。
【００４１】
特に、Ｒ６は、ハロまたはＨ、特に、ＦまたはＨから選択され得、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜６）アルキルおよびＯ（Ｃ１〜６）アルキルから選択され得、
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、ＮＲ４Ｒ４およびＮＲ４ＣＯＲ４から選択され得、
ここで、Ｒ４は各出現で独立に、Ｈもしくは任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいアルキルから選択されるか、またはＲ４基は、それらが結合されている原子と一緒になって、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキルまたはＯ（Ｃ１〜６）アルキルから選択され得る。
【００４２】
あるいは、Ｒ６は、ハロまたはＨ、特に、ＦまたはＨから選択され得、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、Ｈ、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよい、ハロ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ１〜６）アルキルから選択され得、
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、ＮＲ４Ｒ４およびＮＲ４ＣＯＲ４から選択され得、
ここで、Ｒ４は、各出現で独立に、Ｈもしくは、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいアルキルから選択されるか、またはＲ４基は、それらが結合されている原子と一緒になって、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜６）アルキルまたはＯ（Ｃ１〜６）アルキルから選択され得る。
【００４３】
特に、Ｒ６は、ハロまたはＨ、特に、ＦまたはＨから選択され得、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜６）アルキルおよびＯ（Ｃ１〜６）アルキルから選択され得、
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＮＨＣＯ（Ｃ１〜４）アルキルから選択され得、
Ｒ１２は、ＨまたはＲ１０から選択され得る。
【００４４】
あるいは、Ｒ６は、ハロまたはＨ、特に、ＦまたはＨから選択され得、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいＯ（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ１〜６）アルキルから選択され得、
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、モルホリニルおよびＮＨＣＯ（Ｃ１〜４）アルキルから選択され得、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロまたはＲ１０から選択され得る。
【００４５】
あるいは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２は、Ｈであり得、Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ４およびＮＲ４ＣＯＲ４、特に、ＮＲ４Ｒ４、より詳しくは、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、ＮＨ（イソ−プロピル）、ＮＨ（ｎ−プロピル）、ＮＨ２およびモルホリン−４−イル、より詳しくは、ＮＨＭｅから選択され得、
ここで、Ｒ４は、各出現で独立に、Ｈもしくは任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいアルキルから選択されるか、またはＲ４基は、それらが結合されている原子と一緒になって、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
【００４６】
あるいは、Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ４およびＮＲ４ＣＯＲ４から選択され得、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２のうち１つは存在し、Ｈではなく、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２の残りは、存在する場合には、Ｈである。
【００４７】
あるいは、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈであり得、Ｒ７は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから、特に、ハロおよびＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから、より詳しくは、ハロおよびＯＭｅから選択され得る。
【００４８】
別の代替物では、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈであり得、Ｒ７は、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよい、ハロ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから、特に、ハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３およびＯＭｅから選択され得る。
【００４９】
あるいは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、すべてＨであり得る。
【００５０】
本発明の一態様では、Ｒ２は、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４、ＯＨおよびＣＮから選択される１、２または３個の置換基から選択される１、２または３個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、ハロ、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいシクロアルキルおよび任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基でさらに任意選択で置換されていてもよく、（ｉ）それらが結合されている原子と一緒になって、任意選択でハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１、２もしくは３個の基によって置換されていてもよいシクロアルキルから選択される環状構造を形成する、単一原子上の２個の置換基で、または（ｉｉ）Ｒ４基の１個と一緒になって任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する置換基で、さらになお任意選択で置換されていてもよく、
ここで、アリールおよびヘテロシクロアルキルは、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４、ＯＨおよびＣＮから選択される１、２または３個の置換基から選択される、１、２または３個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、ハロ、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいシクロアルキルおよび任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基でさらに任意選択で置換されていてもよい。
【００５１】
本発明の別の態様では、Ｒ２は、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４、ＯＨおよびＣＮから選択される１、２または３個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、ハロ、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいシクロアルキルおよび任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基でさらに任意選択で置換されていてもよく、（ｉ）それらが結合されている原子と一緒になって、両方とも任意選択でハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１、２もしくは３個の基によって置換されていてもよいシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される環状構造を形成する、単一原子上の２個の置換基で、または（ｉｉ）Ｒ４基の１個（存在すれば）と一緒になって任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する置換基で、さらになお任意選択で置換されていてもよく、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４、ＯＨおよびＣＮから選択される１、２または３個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、ハロ、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいシクロアルキルおよび任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基でさらに任意選択で置換されていてもよい。
【００５２】
特に、Ｒ２は、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、アルキルおよびシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、前段落に記載されるように任意選択で置換されてもよく、
特に、アルキルおよびシクロアルキルは、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４（式中、ｎは０または１である）、ＯＨおよびＣＮから選択される少なくとも１個の置換基で置換され、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＦ３、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいシクロアルキルおよび任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で、またはそれらが結合されている原子と一緒になって、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１、２もしくは３個の基によって任意選択で置換されていてもよい、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される環状構造を形成する単一原子上の２個の置換基で、さらに任意選択で置換されてもよい。
【００５３】
特に、Ｒ２は、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、アルキルおよびシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、前段落に記載されるように任意選択で置換されてもよく、
特に、アルキルおよびシクロアルキルは、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４（式中、ｎは、０または１である）、ＯＨおよびＣＮから選択される少なくとも１個の置換基で置換され、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＦ３、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいシクロアルキルおよび任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で、またはそれらが結合されている原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１、２もしくは３個の基によって任意選択で置換されていてもよい、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される環状構造を形成する単一原子上の２個の置換基で、さらに任意選択で置換されてもよい。
【００５４】
特に、Ｒ２は、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４、ＯＨおよびＣＮから選択される少なくとも１個の置換基で置換されたアルキルであって、また、ハロ、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいシクロアルキルおよび任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基でさらに任意選択で置換されてもよく、また、（ｉ）それらが結合されている原子と一緒になって、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１、２もしくは３個の基によって任意選択で置換されていてもよいシクロアルキルから選択される環状構造を形成する、単一原子上の２個の置換基で、または（ｉｉ）Ｒ４基のうち１個と一緒になって、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する置換基でさらになお任意選択で置換されてもよいアルキルであり得る。
【００５５】
特に、Ｒ２は、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４、ＯＨおよびＣＮから選択される少なくとも１個の置換基で置換されたアルキルであって、また、ハロ、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいシクロアルキルおよび任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基でさらに任意選択で置換されていてもよく、また、（ｉ）それらが結合されている原子と一緒になって、両方ともハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１、２もしくは３個の基によって任意選択で置換されていてもよいシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される環状構造を形成する、単一原子上の２個の置換基で、または（ｉｉ）Ｒ４基のうち１個（存在すれば）と一緒になって、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する置換基でさらになお任意選択で置換されていてもよいアルキルであり得る。
【００５６】
特に、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｐＣ（Ｒ１３）２（ＣＨ２）ｑＱであり得、ここで、Ｑは、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４、ＯＨまたはＣＮであり、特に、Ｑは、ＳＯ２Ｒ４であり、ｐおよびｑは独立に、０、１または２であり、（ｉ）Ｒ１３は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、特に、両Ｒ１３基は、Ｈであり、両Ｒ１３基は、メチルであるか、または（ｉｉ）一方のＲ１３は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、もう一方のＲ１３は、存在すれば、Ｒ４と一緒になって、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１、２もしくは３個の基によって任意選択で置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクロアルキルを形成するか、または（ｉｉｉ）Ｒ１３基は、それらが結合されている原子と一緒になって、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１、２もしくは３個の基によって任意選択で置換されていてもよい、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクロアルキル、特に、シクロプロパニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはＮ−メチルピペリジニルから選択される環状構造を形成する。
【００５７】
特に、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｐＣ（Ｒ１３）２（ＣＨ２）ｑＱであり得、ここで、Ｑは、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４、ＯＨまたはＣＮであり、特に、Ｑは、ＳＯ２Ｒ４であり、ｐおよびｑは、独立に、０、１または２であり、（ｉ）Ｒ１３は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、特に、両Ｒ１３基はＨであるか、両Ｒ１３基はメチルであるか、または（ｉｉ）一方のＲ１３は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、もう一方のＲ１３は、存在すれば、Ｒ４と一緒になって、１、２もしくは３個のハロ原子によって任意選択で置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクロアルキルを形成するか、または（ｉｉｉ）Ｒ１３基は、それらが結合されている原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１、２もしくは３個の基によって任意選択で置換されていてもよい、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクロアルキル、特に、シクロプロパニル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニルもしくはＮ−エトキシカルボニルピペリジニルから選択される環状構造を形成する。
【００５８】
あるいは、Ｒ２は、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３から選択され得る。
【００５９】
本発明のこのおよびその他の態様では、Ｒ３は、Ｈまたは、１、２もしくは３個のハロ原子によって任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、特に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、より詳しくは、ＨまたはＭｅであり得る。
【００６０】
本発明のいくつかの態様では、Ｒ４は、１、２もしくは３個のハロ原子によって任意選択で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは１、２もしくは３個のハロ原子によって任意選択で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり得る。特に、Ｒ４は、メチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルであり得る。
【００６１】
本発明のさらなる態様では、Ｒ２は、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４で置換され、
アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＦ３、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいシクロアルキルおよび任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で、またはそれらが結合されている炭素と一緒になって、ハロおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１、２もしくは３個の基によって任意選択で置換されていてもよいシクロアルキルを形成する、単一原子上の２個の置換基でさらに任意選択で置換されてもよく、
アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＦ３、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいシクロアルキルおよび任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で、さらに任意選択で置換されてもよい。
【００６２】
本発明のさらなる態様では、Ｒ２は、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４で置換され、
アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＦ３、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいシクロアルキルおよび任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で、またはそれらが結合されている炭素と一緒になって、両方ともハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１、２もしくは３個の基によって任意選択で置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する、単一原子上の２個の置換基でさらに任意選択で置換されてもよく、
アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＦ３、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいシクロアルキルおよび任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基でさらに任意選択で置換されてもよい。
【００６３】
例えば、Ｒ２は、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され得、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、（ＮＲ４）ｎＳＯ２Ｒ４で置換され、
アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび任意選択で１、２もしくは３個のハロ原子によって置換されていてもよいＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基でさらに任意選択で置換されてもよい。
【００６４】
式（Ｉ）の化学物質中の必須キラル中心の周囲の立体化学的配置（すなわち、−（ＣＨ）ｍ−基に隣接するキラル中心）は、Ｓであり得る。特に、ｎが１である場合には、キラル中心の周りの立体化学的配置は、Ｓであり得る。より詳しくは、ｍが１である場合には、キラル中心の周りの立体化学的配置は、Ｓであり得る。
【００６５】
キラル中心の周りの立体化学的配置は、Ｒであり得る。特に、ｎが２である場合には、キラル中心の周りの立体化学的配置は、Ｒであり得る。より詳しくは、ｍが２である場合には、キラル中心の周りの立体化学的配置は、Ｒであり得る。
【００６６】
一態様では、本発明は、
【化４】
0006379115.tif 000005
【００６７】
【化５】
0006379115.tif 000006
【００６８】
【化６】
0006379115.tif 000007
【００６９】
【化７】
0006379115.tif 000008
【００７０】
【化８】
0006379115.tif 000009
【００７１】
【化９】
0006379115.tif 000010
【００７２】
【化１０】
0006379115.tif 000011
からなる群から選択される化合物およびその互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物および立体異性体を含む。
【００７３】
治療適用
これまでに記載されたように、本発明の化学物質は、ＡＴＲの強力な、選択的阻害剤である。したがって、それらは、ＡＴＲの過剰活性が原因要素であるか、ＡＴＲ活性が、不健康な細胞の生存に特に必要である疾患状態の治療において有用である。
【００７４】
したがって、本発明は、医薬において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７５】
本発明はまた、ＡＴＲ活性が関与している疾患または状態の治療または予防のための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００７６】
本発明はまた、ＡＴＲ活性が関与している疾患または状態の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量をそれを必要とする対象に投与することを含む、ＡＴＲ活性が関与している疾患または状態の治療の方法を提供する。
【００７８】
一態様では、ＡＴＲ活性が関与している疾患または状態は、癌である。
【００７９】
一態様では、ＡＴＲ活性が関与している疾患または状態は、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移であり、また急性骨髄性白血病の患者の治療のためである。
【００８０】
ＡＴＲ活性が関与しているその他の疾患または状態として、それだけには限らないが、白血病などの血液系悪性腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（マントル細胞リンパ腫を含む）などのリンパ腫および骨髄異形成症候群ならびにまた、乳癌、肺癌（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、扁平上皮癌）、子宮内膜癌、神経膠腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、多形神経膠芽腫、混合膠腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫および奇形腫などの中枢神経系の腫瘍、胃癌、食道(oesophagal)癌、肝細胞（肝臓）癌腫、胆管細胞癌、結腸および直腸癌腫、小腸の癌、膵臓癌などの胃腸管の癌、黒色腫（特に、転移性黒色腫）などの皮膚の癌、甲状腺癌、頭頸部の癌および唾液腺、前立腺、精巣、卵巣、子宮頸部、子宮、外陰部、膀胱、腎臓（腎細胞癌、明細胞および腎膨大細胞腫を含む）の癌、扁平上皮癌、骨肉腫などの肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、ユーイング肉腫、胃腸管系間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、カポジ肉腫ならびに横紋筋肉腫および神経芽細胞腫などの小児癌などの固形腫瘍およびそれらの転移が挙げられる。
【００８１】
本発明の化学物質は、その他の治療薬と組み合わせて投与され得る。特に、本発明の化学物質は、細胞傷害性薬剤と組み合わせて投与され得る。併用療法が使用される場合には、本発明の化学物質および前記の組合せ薬剤は、同一または異なる医薬組成物中に存在し得、別個に、逐次または同時に投与され得る。本発明の化学物質およびその他の治療薬は、任意の割合の組合せ中に存在し得る。例えば、組合せ製剤は、０．０１重量％〜９９．９９重量％の本発明の化学物質を含有し得、０．０１重量％〜９９．９９重量％のその他の治療薬を同様に含有し得る。
【００８２】
組合せで使用されるべき適した薬剤として以下が挙げられる：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビンなどの葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；細胞分裂抑制薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにパクリタキセルおよびタキソテールのようなタキソイド）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）などの内科的腫瘍学において使用されるような抗増殖性／抗悪性腫瘍薬およびそれらの組合せ、
（ｉｉ）抗エストロゲン薬などの細胞増殖抑制剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体下方制御薬（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンのような）およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤、
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤ならびにＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４年、第４７巻、６６５８〜６６６１頁）およびマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）、
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤として、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（商標）］および抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）が挙げられ、このような阻害剤としてまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤ならびにラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）ならびにＭＥＫによる、および／またはＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＡＫＴキナーゼ経路による細胞シグナル伝達の阻害剤が挙げられ、
（ｖ）血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生薬［例えば、４−（４−ブロモ−２−フルオロアミリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−ｌ−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）およびＳＵＩ１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）およびその他の機序によって働く化合物（例えば、リノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン）などの抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチン（商標））およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤］、
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物などの血管損傷剤、
（ｖｉｉ）アンチセンス治療、例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス剤などの上記で列挙される標的に向けられるもの、
（ｖｉｉｉ）異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチおよび多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチを含めた遺伝子療法アプローチ、
（ｉｘ）インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いるトランスフェクションなどの患者腫瘍細胞の免疫原性を増大するｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ−細胞アネルギーを低減するアプローチ、サイトカインがトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用するするアプローチ、サイトカインがトランスフェクトされた腫瘍細胞系統を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含めた免疫治療アプローチ、
（ｘ）発癌に関与するエピジェネティック変化の逆転を可能にするクロマチン修飾剤、例えば、５’アザシチジンおよびデシタビン（５−アザ−２’デオキシシチジン、デゾシチジン）などのＤＮＡ脱メチル化剤ならびにボリノスタット（スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ゾリンザ）およびデプシペプチド（ロミデプシン、Ｉｓｔｏｄａｘ）などのデアセチラーゼ阻害剤。
【００８３】
本発明のさらなる態様によれば、
（Ａ）本明細書において前記で定義されるような、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または立体異性体および
（Ｂ）癌および／または増殖性疾患の治療において有用である別の治療薬
を含む組合せ製剤が提供され、
ここで、構成要素（Ａ）および（Ｂ）の各々は、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物中で製剤される。
【００８４】
このような組合せ製剤は、その他の治療薬とともの本発明の化合物の投与を提供し、従って、それらの製剤のうち少なくとも１種が本発明の化合物を含み、少なくとも１種がその他の治療薬を含む別個の製剤としてのいずれかで提示され得るか、または組み合わされた調製物として提示され（すなわち、製剤され）得る（すなわち、本発明の化合物およびその他の治療薬を含む単一製剤として提示される）。
【００８５】
（１）本明細書において前記に定義されるような、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体、癌および／または増殖性疾患の治療において有用である別の治療薬ならびに医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤、
（２）構成要素：
（ａ）医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物中の、本明細書において前記に定義されるような、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含む医薬製剤、
（ｂ）医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物中の、癌および／または増殖性疾患の治療において有用である別の治療薬を含む医薬製剤
を含むパーツのキット
がさらに提供され、構成要素（ａ）および（ｂ）は、その他のものとともの投与に適している形態で各々提供される。
【００８６】
本発明はさらに、本明細書において前記で定義されるような、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を、癌および／または増殖性疾患の治療において有用であるその他の治療薬および少なくとも１種の医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と関連付けさせることを含む、本明細書において前記で定義されるような組合せ製剤を調製する方法を提供する。
【００８７】
本発明者らは、「関連づけさせる」ことによって、２種の構成要素が、相互、ともに投与に適しているようにされることを意味する。
【００８８】
したがって、本明細書において前記で定義されるようなパーツのキットを調製する方法に関連して、２種の構成要素を、互いに「関連づける」ことによって、本発明者らは、パーツのキットの２種の構成要素が
（ｉ）その後、併用療法において相互、ともに使用するために一緒にされる別個の製剤（すなわち、互いに独立に）として提供され得るか、または
（ｉｉ）併用療法において相互、ともに使用するための「組合せパック」の別個の構成要素として一緒に包装および提示され得ることを含む。
【００８９】
定義
用語「アルキル」は、以下を含めた、飽和炭化水素残基を含む：
−１〜１０個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１０）の、または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）のまたは１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４）の直鎖基。このようなアルキル基の例として、それだけには限らないが、Ｃ１（メチル）、Ｃ２（エチル）、Ｃ３（プロピル）およびＣ４（ブチル）が挙げられる。
−３〜１０個の（すなわち、３から１０個の間の）炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１０）、または最大７個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ７）の、または最大４個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ４）の分岐基。このようなアルキル基の例として、それだけには限らないが、上記で示されたように各々、任意選択で置換されていてもよい、Ｃ３（１−メチルエチル）、Ｃ４（１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル）およびＣ５−（１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ペンタン−２−イル、ペンタン−３−イル）が挙げられる。
【００９０】
別に記載されない限り、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、特に、ハロは、Ｆである。
【００９１】
シクロアルキルは、上記で定義される通りである。シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を、または４〜１０個の炭素原子を、または５〜１０個の炭素原子を、または３〜６個の炭素原子を含有し得る。適した単環式シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。適した二環式シクロアルキル基の例として、デカヒドロナフタレンおよびオクタヒドロ−１Ｈ−インデンが挙げられる。シクロアルキルは、アリールと縮合され得る。アリールと縮合される場合の適したシクロアルキル基の例として、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００９２】
ヘテロシクロアルキルは、Ｃ結合型またはＮ結合型の３〜１０員の飽和、単環式または二環式環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、Ｓ、ＮおよびＯから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し得、環中のＮまたはＳ原子は、酸素と置換されて、Ｎ−オキシド、スルホキシドまたはスルホン基を形成し得る。適したヘテロシクロアルキル基の例として、テトラヒドロチオフェン、特に、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−メチルモルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼパニル、オキサゼパニルおよびジアゼパニルが挙げられる。
【００９３】
アリールは、上記で定義される通りである。通常、アリールは、任意選択で、１、２または３個の置換基で置換される。任意選択の置換基は、上記で示されるものから選択される。適したアリール基の例として、フェニルおよびナフチル（各々、上記で示されたように、任意選択で置換されてもよい）が挙げられる。
【００９４】
ヘテロアリールは、上記で定義される通りである。通常、ヘテロアリール基は、５、６、９、１０、１２、１３または１４環員を含有し、ここで、１、２、３または４環員は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５、６、９または１０員の、例えば、５員の単環式、６員の単環式、９員の縮合環二環式または１０員の縮合環二環式であり得る。
【００９５】
単環式複素芳香族基として、５〜６環員を含有する複素芳香族基が挙げられ、ここで、１、２、３または４環員は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される。
【００９６】
適したヘテロアリール基の例として、インダゾリル、ピロロピリジニル、特に、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニル（上記で示されるように、任意選択で置換されていてもよい）が挙げられる。
【００９７】
「Ｃ結合型ヘテロシクロアルキル」中などの用語「Ｃ結合型」とは、ヘテロシクロアルキル基が、環炭素原子を介して分子の残部と接続されることを意味する。
【００９８】
「Ｎ結合型ヘテロシクロアルキル」中などの用語「Ｎ結合型」とは、ヘテロシクロアルキル基が、環窒素原子を介して分子の残部と接続されることを意味する。
【００９９】
「Ｏ結合型炭化水素残基」中などの用語「Ｏ結合型」とは、炭化水素残基が、酸素原子を介して分子の残部と接続されることを意味する。
【０１００】
「医薬上許容される塩」とは、生理学的にまたは毒物学的に許容できる塩を意味し、適切な場合、医薬上許容される塩基付加塩および医薬上許容される酸付加塩を含む。例えば、（ｉ）本発明の化合物が、１種または複数の酸性基、例えば、カルボキシ基を含有する場合、形成され得る医薬上許容される塩基付加塩として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩またはジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミンもしくはアミノ酸（例えば、リシン）などといった有機アミンを含む塩が挙げられ、（ｉｉ）本発明の化合物が、アミノ基などの塩基性基を含有する場合には、形成され得る医薬上許容される酸付加塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、エシル酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、樟脳酸塩、キシナホ酸塩、ｐ−アセトアミド安息香酸塩、ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、重硫酸塩などが挙げられる。
【０１０１】
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた形成され得る。
【０１０２】
適した塩の概説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２年）による「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ」を参照のこと。
【０１０３】
「プロドラッグ」とは、代謝的手段によって（例えば、加水分解、還元または酸化によって）ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換可能である化合物を指す。プロドラッグを形成するための適した基は、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版５６１〜５８５頁（２００３年）およびＦ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｒｅｓ．、１９８７年、第１８巻、３７９頁に記載されている。
【０１０４】
本発明の化学物質は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は本明細書において、本発明の化合物および化学量論量の１種または複数の医薬上許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記載するために使用される。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に使用される。
【０１０５】
ここで、本発明の化学物質は、それだけには限らないが、シスおよびトランス形態、ＥおよびＺ形態、Ｒ、Ｓおよびメソ形態、ケトおよびエノール形態を含めた、１種または複数の幾何的、光学的、鏡像異性、ジアステレオ異性および互変異性形態で存在する。別に記載されない限り、特定の化合物への言及は、そのラセミおよびその他の混合物を含めた、すべてのこのような異性体形態を含む。ここで、適当なこのような異性体は、既知方法（例えば、クロマトグラフィー技術および再結晶化技術）の適用または適応によってその混合物から分離され得る。ここで、適当なこのような異性体は、既知方法（例えば、不斉合成）の適用または適応によって調製され得る。
【０１０６】
本発明の関連において、「治療」への本明細書における言及は、根治的、対症的および予防的治療を含む。
【０１０７】
一般的な方法
式（Ｉ）の化学物質は、提案された適応症の治療のための最も適当な投与形および投与経路を選択するために、溶解度および溶液安定性（ｐＨ全域の）、透過性などといったその生物製剤特性について評価されなければならない。それらは単独で投与されても、１種もしくは複数のその他の本発明の化学物質と組み合わせて、または１種もしくは複数のその他の薬物と組み合わせて（またはそれらの任意の組合せとして）投与されてもよい。一般に、それらは、１種または複数の医薬上許容される賦形剤と関連する製剤として投与される。用語「賦形剤」は、製剤に、機能的（すなわち、薬物放出速度制御）および／または非機能的（すなわち、加工助剤または希釈剤）特徴のいずれかを付与し得る、本発明の化合物（単数または複数）以外の任意の成分を記載するために本明細書において使用される。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果ならびに投与形の性質などの因子にかなり左右される。
【０１０８】
製薬的使用のために意図される本発明の化学物質は、錠剤、カプセル剤または溶液などの固体または液体として投与され得る。本発明の化学物質の送達に適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかとなる。このような組成物およびその調製のための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見出され得る。
【０１０９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物（またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または立体異性体）および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤は、任意の割合で組成物中に存在し得る。例えば、医薬組成物は、０．０１重量％〜９９．９９重量％の式（Ｉ）の化合物を含有し得、また同様に０．０１重量％〜９９．９９重量％の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有し得る。ｍが１である場合、式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）鏡像異性体は、９０％鏡像異性体過剰もしくは超過で、好ましくは、９５％鏡像異性体過剰もしくは超過で組成物中に存在し得る。ｍが２である場合には、式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）鏡像異性体が、９０％鏡像異性体過剰もしくは超過で、好ましくは、９５％鏡像異性体過剰もしくは超過で組成物中に存在し得る。
【０１１０】
本発明の化学物質はまた、血流中に、皮下組織中に、筋肉中に、または内臓中に直接的に投与され得る。非経口投与のための適した手段として、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内および皮下が挙げられる。非経口投与に適した装置として、ニードル（マイクロニードルを含む）注射器、ニードルフリー注射器および注入技術が挙げられる。
【０１１１】
非経口製剤は、通常、水性または油性溶液である。溶液が水性である場合には、糖（グルコース、マンニトール、ソルビトールなどを含むがそれに制限されない）、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨへの）などの賦形剤は、一部の適用のためには、滅菌非水溶液として、または滅菌パイロジェンフリー水などの適した媒体とともに使用される乾燥形態として、より適宜製剤され得る。
【０１１２】
非経口製剤は、ポリエステル（すなわち、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸）、ポリオルトエステルおよびポリ酸無水物などの分解性ポリマーに由来する埋込錠を含み得る。これらの製剤は、外科的切開によって皮下組織、筋肉組織中に、または直接特定の臓器中に投与され得る。
【０１１３】
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準製薬技術を使用して容易に達成され得る。
【０１１４】
非経口溶液の調製に使用される式（Ｉ）の化学物質の溶解度は、共溶媒ならびに／または界面活性剤、ミセル構造およびシクロデキストリンなどの溶解度増強剤の組込みなどの適当な製剤技術の使用によって増大され得る。
【０１１５】
一実施形態では、本発明の化学物質は、経口投与され得る。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下および／または化合物が口から直接血流に入る頬側、舌または舌下投与を含み得る。
【０１１６】
経口投与に適した製剤として、固体プラグ、固体微粒子、多粒子またはナノ粒子を含有する錠剤、ソフトまたはハードカプセルなどの半固体および液体（複数の相または分散系を含む）、液体、エマルジョンまたは散剤、トローチ剤（液体が充填されたものを含む）、咀嚼物、ゲル、迅速分散投与形、フィルム、オビュール、スプレーおよび頬側／粘膜接着性パッチが挙げられる。
【０１１７】
経口投与に適した製剤はまた、即時放出法で、または速度持続法で本発明の化学物質を送達するよう設計され得、ここで、放出プロファイルは、前記化学物質の治療効力を最適化するような方法で遅延、瞬間適用、制御、持続され得るか、または遅延および持続または修飾され得る。化学物質を速度持続法で送達する手段は、当技術分野で公知であり、前記化学物質とともにそれらの放出を制御するよう製剤化され得る徐放ポリマーを含む。
【０１１８】
速度持続ポリマーの例として、拡散または拡散およびポリマー侵食の組合せによって前記化学物質を放出するために使用され得る、分解性および非分解性ポリマーが挙げられる。速度持続ポリマーの例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１９】
液体（複数の相および分散系を含む）製剤は、エマルジョン、溶液、シロップおよびエリキシルを含む。このような製剤は、ソフトまたはハードカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造された）中の充填剤として示され得、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適したオイルおよび１種または複数の乳化剤および／または沈殿防止剤を含む。液体製剤はまた、固体の、例えば、サシェ剤からの再構成によって調製され得る。
【０１２０】
本発明の化学物質はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、２００１年、第１１巻（６）、９８１〜９８６頁に記載されるものなどの迅速溶解、迅速崩壊投与型において使用され得る。
【０１２１】
錠剤の製剤は、Ｈ．  ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．  Ｌａｃｈｍａｎ  （Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０年）によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻において、議論されている。
【０１２２】
ヒト患者への投与については、本発明の化学物質の総１日用量は、当然、投与様式に応じて、通常、０．０１ｍｇから１０００ｍｇまたは０．１ｍｇから２５０ｍｇまたは１ｍｇから５０ｍｇの範囲にある。
【０１２３】
総用量は、単回または分割用量で投与され得、医師の裁量で、本明細書において与えられた通常の範囲から外れてもよい。これらの投与量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均ヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの体重がこの範囲から外れる対象のための用量を容易に決定可能であろう。
【０１２４】
合成法
本発明の化学物質は、適当な材料を使用して以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製され得、本明細書において以下に提供される特定の実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書において記載される手順を利用することによって、当業者ならば、本明細書において特許請求される本発明の範囲内に入るさらなる化学物質を容易に調製できる。しかし、実施例において例示される化学物質は、本発明と考えられる属のみを形成すると考えられるべきである。実施例は、本発明の化学物質の調製の詳細をさらに例示する。当業者は、これらの化学物質を調製するために以下の調製手順の条件およびプロセスの既知変法が使用され得ることは容易に理解するであろう。
【０１２５】
本発明の化学物質は、本明細書において上記に記載されるものなど、その医薬上許容される塩の形態で単離され得る。
【０１２６】
化学物質の形成につながる反応におけるその不要な関与を避けるために、本発明の化学物質の調製において使用される中間体中の反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ）を保護することが必要であり得る。従来の保護基、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第４版、２００６年においてＴ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓによって記載されるものが使用され得る。例えば、本明細書における使用に適した一般的なアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、これは、ジクロロメタンなどの有機溶媒中のトリフルオロ酢酸または塩化水素などの酸を用いる処理によって容易に除去される。あるいは、アミノ保護基は、水素雰囲気下でのパラジウム触媒を用いる水素化によって除去され得るベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、または有機溶媒中のジエチルアミンもしくはピペリジンなどの第２級有機アミンの溶液によって除去され得る９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基であり得る。カルボキシル基は、通常、リチウムもしくは水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下での加水分解によってすべて除去され得る、メチル、エチル、ベンジルまたはｔ−ブチルなどのエステルとして保護される。ベンジル保護基はまた、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いる水素化によって除去され得るのに対し、ｔ−ブチル基はまた、トリフルオロ酢酸によって除去され得る。あるいは、トリクロロエチルエステル保護基は、酢酸中の亜鉛を用いて除去される。本明細書における使用に適した一般的なヒドロキシ保護基は、メチルエーテルであり、脱保護条件は、４８％水性ＨＢｒ中で１〜２４時間還流することを含むか、またはジクロロメタン中の三臭化ホウ素とともに１〜２４時間撹拌することによってである。あるいは、ヒドロキシ基がベンジルエーテルとして保護される場合には、脱保護条件は、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いる水素化を含む。
【０１２７】
一般式（Ｉ）の化学物質は、従来の合成法、例えば、それだけには限らないが、スキーム１に概説される経路を使用して調製され得る。
【０１２８】
【化１１】
0006379115.tif 000012
【０１２９】
スキーム１では、＊は、キラル中心を示す。
【０１３０】
式（Ｉ）のその他の化合物を作製する方法は、当業者には明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【０１３１】
【図１Ａ】アッセイにおいて使用されるＡＴＲ活性化の細胞システムの例示である。
【図１Ｂ】後述の系を用いて観察されるγＨ２ＡＸシグナルの種類の例示である。
【図１Ｃ】ＡＴＲ阻害剤のｉｎ  ｃｅｌｌｕｌｏ評価のために使用されたハイスループット顕微鏡パイプラインの例示である。
【図１Ｄ】周知のＡＴＲ阻害剤（カフェイン）の挙動を示す図である。
【図１Ｅ】図１Ｄにおけるように測定されたＯＨＴによって誘導されたγＨ２ＡＸに対する漸増濃度の化合物実施例１および２の効果を示す図である。
【図１Ｆ】ＯＨＴ（５００ｎＭ）および漸増濃度の実施例１に対して曝露された細胞での図１Ｅに示される実験から得られた個々の核あたりのγＨ２ＡＸ強度を示す生データである。
【図１Ｇ】各化合物のＩＣ５０値を算出するために使用された、図１Ｅにおいて得られたデータを表すＳ字型曲線である。
【図１Ｈ】図１Ｄにおけるように測定されたＯＨＴによって誘導されたγＨ２ＡＸに対する、漸増濃度の実施例３および実施例１１の効果を示す図である。
【図１Ｊ】ＯＨＴ（５００ｎＭ）および漸増濃度の実施例１１に曝露された細胞での、図１Ｈに示される実験から得られた個々の核あたりのγＨ２ＡＸ強度を示す生データである。
【図１Ｋ】各化合物のＩＣ５０値を算出するために使用された、図１Ｈにおいて得られたデータを表すＳ字型曲線である。
【図２Ａ】クロマチン結合型ＲＰＡのレベルに対する、単独またはヒドロキシ尿素（ＨＵ）と組み合わせた、化学物質実施例１および実施例２の効果を示す図である。
【図２Ｂ】クロマチン結合型ＲＰＡのレベルに対する、化学物質実施例３および実施例１１の効果を示す図である。
【図３Ａ】Ｇ２／Ｍチェックポイントによる細胞の進行に対する、単独またはＨＵと組み合わせた化学物質実施例１および実施例２の効果を示す。
【図３Ｂ】Ｓ期を通した細胞の進行に対する、化学物質実施例３および実施例１１の効果を示す図である。
【図４Ａ】ＤＮＡ修復タンパク質５３ＢＰ１の核内フォーカスの形成に対する、単独またはＨＵと組み合わせた、化学物質実施例１および実施例２の効果を示す図である。
【図４Ｂ】ＤＮＡ修復タンパク質５３ＢＰ１の核内フォーカスの形成に対する化学物質実施例３および実施例１１の効果を示す図である。
【図５】薬物動態プロファイルに対する化学物質実施例１１の効果を示す図である。
【図６】薬物動態プロファイルに対する化学物質実施例３の効果を示す図である。
【図７】Ｅμｍｙｃリンパ腫細胞を静脈注射されたマウスにおける腫瘍体積に対する実施例１１の効果を示す図である。
【図８】Ｅμｍｙｃリンパ腫細胞を静脈注射されたマウスにおける腫瘍体積に対する実施例３の効果を示す図である。
【実施例】
【０１３２】
本発明は、合成、特性決定および生物学的試験の以下の限定されない例によって例示され、これでは、以下の略語および定義が使用される。
【０１３３】
本明細書において以下、用語「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味し、「ＣＨＣｌ３」は、クロロホルムを意味し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し、「ＡｃＣＮ」は、アセトニトリルを意味し、「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＥ」は、ジメトキシエタンを意味し、「ＤＭＡ」は、ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテルを意味し、「Ｈｅｘ」は、ヘキサンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し、「ＢＡ／ＢＥ」は、ボロン酸／エステルを意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、「Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２」は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ」は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロメタン複合体を意味し、「ＣＤＩ」は、カルボニルジイミダゾールを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は、硫酸二ナトリウムを意味し、「ＭｇＳＯ４」は、硫酸マグネシウムを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は、炭酸二カリウムを意味し、「Ｎａ２ＣＯ３」は、炭酸二ナトリウムを意味し、「ＮａＨＣＯ３」は、重炭酸ナトリウムを意味し、「ＮａＨ」は、水素化ナトリウムを意味し、「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを意味し、「ＰＯＣｌ３」は、オキシ塩化リンを意味し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＢＡＦ」は、テトラブチルアンモニウムフルオリドを意味し、「ｓａｔ．」は、飽和を意味し、「ａｑ．」は、水性を意味し、「Ａｒ」は、アルゴンを意味し、「ＨＰＬＣ」は、高性能液体クロマトグラフィーを意味し、「ｔＲ」は、保持時間を意味し、「ＭＳ」は、質量分析を意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「Ｒｆ」は、遅延係数を意味し、「ｇ」は、グラムを意味し、「ｍｍｏｌ」は、ミリモルを意味し、「ｅｑ」は、当量を意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｉｎ」は、分を意味し、「ｈ」は、時間を意味し、「ｒｔ」は、室温を意味する。
【０１３４】
特性決定
ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍ  ＱＸＩ  ７００  Ｓ４逆相、Ｚ−勾配ユニットおよび可変温度制御装置を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ３００分光計およびＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ７００分光計で記録した。
【０１３５】
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオード−アレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法で特定されるようなカラムを備えたポンプ（バイナリ）を含むＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のＨＰ１１００を使用して実施した。カラムからのフローをＭＳ分光計に分配した。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化法供給源またはＡＰＩ／ＡＰＣＩで構成されていた。窒素を噴霧ガスとして使用した。データ獲得は、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ  ＬＣ／ＭＳＤ  ｑｕａｄソフトウェアを用いて実施した。
【０１３６】
ＨＰＬＣ法１（ＬＣ−ＭＳ１）：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（１００×２．０ｍｍ；５μｍ）で、逆相ＨＰＬＣを実施した。溶媒Ａ：０．１％ギ酸を有する水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸を有するアセトニトリル。勾配：５０℃で８分内の５％のＢ〜１００％のＢ、ＤＡＤ使用。
【０１３７】
ＨＰＬＣ法２（ＬＣ−ＭＳ２）：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（１００×２．０ｍｍ；５μｍ）で、逆相ＨＰＬＣを実施した。溶媒Ａ：０．１％ギ酸を有する水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸を有するアセトニトリル。勾配：５０℃で８分内の５０％のＢ〜１００％のＢ、ＤＡＤ使用。
【０１３８】
ＨＰＬＣ法３（ＬＣ−ＭＳ３）：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（１００×２．０ｍｍ；５μｍ）で、逆相ＨＰＬＣを実施した。溶媒Ａ：０．１％ギ酸を有する水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸を有するアセトニトリル。勾配：５０℃で８分内の５％のＢ〜４０％のＢ、ＤＡＤ使用。
【０１３９】
ＨＰＬＣ法４（ＬＣ−ＭＳ４）：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（５０×２ｍｍ；３μｍ）で、逆相ＨＰＬＣを実施した。溶媒Ａ：０．１％ギ酸を有する水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸を有するアセトニトリル。勾配：５０℃に制御された温度で、０．５ｍＬ／分の流速で４分内に１０〜９５％のＢと、続いて、２分までに０．８ｍＬ／分で１００％のＢ、ＤＡＤ使用。
【０１４０】
ＨＰＬＣ法５（ＬＣ−ＭＳ５）：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（５０×２ｍｍ；３μｍ）で、逆相ＨＰＬＣを実施した。溶媒Ａ：１０ｍＭ  重炭酸アンモニウムを有する水；溶媒Ｂ：アセトニトリル。勾配：４０℃に制御された温度で、０．５ｍＬ／分の流速で３分内に２０〜１００％のＢと、続いて、２分までに０．８ｍＬ／分で１００％のＢ、ＤＡＤ使用。
【０１４１】
ＨＰＬＣ法６（ＬＣ−ＭＳ６）：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（１００×２．０ｍｍ；５μｍ）で、逆相ＨＰＬＣを実施した。溶媒Ａ：０．１％ギ酸を有する水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸を有するアセトニトリル。勾配：５０℃で８分内の０％のＢ〜３０％のＢ、ＤＡＤ使用。
【０１４２】
「実測質量」とは、ＨＰＬＣ−ＭＳにおいて検出された最も豊富な同位体を指す。
【０１４３】
光学値：光学値は、１ｄｍの長さのセルを有するデジタルＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ２４１で測定した。
【０１４４】
（実施例１）
【０１４５】
【化１２】
0006379115.tif 000013
【０１４６】
ジオキサン（２ｍＬ）中の、中間体Ｘ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（４０ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０．４ｍＬ）との混合物を、高圧チューブ中で３時間加熱した。暗色混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（ＥｔＯＡｃで５０％〜１００％）の溶媒系を用いて、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＮＨ３で０％〜１０％）中、ＮＨ３  ７Ｍを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩ  ５ｇ）によって精製した。所要の生成物が、クリーム状固体として回収され、これを、ジエチルエーテルを用いて数回トリチュレートすると(tritured)、１２ｍｇの実施例１が得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.70 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.19-3.02 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
LC-MS1: tR= 4.88 min, M+1 = 429.0.
【０１４７】
中間体Ｘ
【０１４８】
【化１３】
0006379115.tif 000014
【０１４９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体ＩＸ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の冷却した（−５℃）溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分撹拌した後、さらなるナトリウムｔ−ブトキシド（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（３５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間、室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌの１Ｍ水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。回収された黄色残渣は、所要の生成物Ｘをもたらした。これをさらなる精製を行わずにさらに使用した（７５ｍｇ）。
【０１５０】
中間体ＩＸ
【０１５１】
【化１４】
0006379115.tif 000015
【０１５２】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の中間体ＶＩＩＩ（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンスルフィナート（２００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、Ｎａ２ＳＯ３の１Ｍ水溶液の添加によってクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、クリーム状固体として所要の生成物、中間体ＩＸが得られた（５５０ｍｇ）。
【０１５３】
中間体ＩＸはまた、中間体ＶＩおよびＶＩＩから直接合成され得る。ＶＩおよびＶＩＩ（４００ｍｇ）の、ＡｃＣＮ／ＤＭＦ（１０ｍＬ、４：１）中のナトリウムメタンスルフィナート（１５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）を用いて３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。クリーム状固体、中間体ＩＸを、さらなる精製を行わずに次のステップに使用した、３２０ｍｇ。
【０１５４】
中間体ＶＩＩＩ
【０１５５】
【化１５】
0006379115.tif 000016
【０１５６】
ジオキサン（６ｍＬ）中の、混合物ＶＩ、ＶＩＩ（８００ｍｇ）およびヨウ化リチウム（７３０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水およびブラインを添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた生成物を、さらなる精製を行わずに、中間体ＶＩＩＩとして使用した（１ｇ、定量的）。
【０１５７】
中間体ＶＩおよびＶＩＩ
【０１５８】
【化１６】
0006379115.tif 000017
【０１５９】
ＴＥＡ（０．６５０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を有するＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体Ｖ（８００ｍｇ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２９０ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチした。異なる層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣（８００ｍｇ）は、中間体ＶＩおよびＶＩＩの混合物であったが、さらなる精製を行わずに次のステップにさらに使用した。
【０１６０】
中間体Ｖ
【０１６１】
【化１７】
0006379115.tif 000018
【０１６２】
０℃に冷却した、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体ＩＶ（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の２種の溶液に、ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウム２Ｍの溶液（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、０℃で１５分間および室温で１時間撹拌した。２種の混合物を水の添加によってクエンチし、混合し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。所要の生成物が、白色固体、中間体Ｖ（８００ｍｇ）として得られ、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用した。
【０１６３】
中間体ＩＩＩ、ＩＶ
【０１６４】
【化１８】
0006379115.tif 000019
【０１６５】
ＴＨＦ（２８０ｍＬ）中の中間体ＩＩ（１．８６０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油上の６０％懸濁液、２７６ｍｇ）をワンポットで添加した。得られた混合物を、６０℃で５時間撹拌し、さらなるＮａＨ（６０ｍｇ）を３時間加熱を継続しながら添加した。混合物を室温に冷却し、水／氷の添加によってクエンチし、溶媒をロータリーエバポレーターにおいて部分的に除去した。混合物を、幾分かの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。
【０１６６】
粗物質を、ＭｅＯＨでトリチュレートし、濾去し、濾液を真空濃縮した。濾液をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（ＥｔＯＡｃに対して２５％〜１００％）の溶媒系を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したが、極めて少量の所要の生成物ＩＶ（３０ｍｇ）しか回収されなかった。
【０１６７】
水層を酸性化し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、白色固体が得られ、結果として中間体ＩＩＩ（１．２ｇ）が得られた。
【０１６８】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体ＩＩＩ（５００ｍｇ）の懸濁液に、ＴＨＦ中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン２Ｍの溶液（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、さらなるＴＨＦ中のトリメチルシリルジアゾメタン２Ｍ（２．５ｍＬ）を添加した。室温での撹拌を５時間継続した。水の添加によって反応をクエンチし、合わせ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、所要の生成物が、中間体ＩＶ、明色のクリーム状固体（７４０ｍｇ、７０％）として得られた。
【０１６９】
中間体ＩＶはまた、反応の完了まで加熱下で、ＡｃＣＮ中の塩基として炭酸セシウムを使用して中間体ＩＩから合成され得る。
【０１７０】
中間体ＩＩ
【０１７１】
【化１９】
0006379115.tif 000020
【０１７２】
Ｉ（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および（ｒａｃ）３−ヒドロキシメチルモルホリン（８７５ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）との混合物を、７５℃で１時間３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。油性残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３の溶液（３×２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。所要の生成物、中間体ＩＩ（１．８６０ｇ、９３％）をさらなる精製を行わずに使用した。
【０１７３】
中間体Ｉ
【０１７４】
【化２０】
0006379115.tif 000021
【０１７５】
メチル５−クロロ−２，６−ジオキソ−３ｈ−ピリミジン−４−カルボキシレート（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（１５０ｍＬ）を、補償圧力漏斗を使用して０℃で３０分間滴加した。後に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に加温し、還流で１８時間加熱した。褐色混合物を室温に冷却し、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。油性残渣を、氷／水上に注ぎ、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。褐色固体をシクロヘキサンでトリチュレートすると、中間体Ｉとして褐色−桃色固体が得られた（４ｇ、７８％）。
【０１７６】
（実施例２）
【０１７７】
【化２１】
0006379115.tif 000022
【０１７８】
実施例２は、中間体ＸＩをインドール−４−ボロン酸ピナコールエステルとカップリングすることによって実施例１と同様のプロトコールに従って合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.03 (m, 2H), 4.56 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 5H), 3.52 - 3.58 (m, 1H), 3.31 - 3.02 (m, 6H), 2.89 (s, 3 H) 2.10 - 2.02 (m, 2H).
LC-MS1: tR= 4.54 min, M+1 = 471.0
【０１７９】
中間体ＸＩ
【０１８０】
【化２２】
0006379115.tif 000023
【０１８１】
ビス（２−ブロモエチル）エーテル（７５μＬ、ｍｍｏｌ）を有するＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体ＩＸ（７５ｍｇ、ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ワンポットでｔＢｕＯＮａ（５５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。さらなるｔＢｕＯＮａ（２５ｍｇ）を室温で撹拌しながら２２時間添加した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質、中間体ＸＩ（１００ｍｇ）をさらなる精製を行わずに次のステップにさらに使用した。
【０１８２】
（実施例３）
【０１８３】
【化２３】
0006379115.tif 000024
【０１８４】
実施例３は、中間体ＸＩＩをインドール−４−ボロン酸ピナコールエステルとカップリングすることによって実施例１のために使用されたものと同様のプロトコールに従って合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.14 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (bs, 1H), 7.23 (bs, 1H), 7.16 (d, t = 7.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.62 (m, 5H), 3.51 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 5H), 2.79 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 2H).
LC-MS1: tR= 4.55 min, M+1 = 471.0.
[α]D= +40 (c 0.273, CHCl3/MeOH 9:1).
【０１８５】
中間体ＸＩＩ
中間体ＸＩＩは、中間体ＸＩの合成のために使用されたものと同様の合成プロトコールに従ってであるが、ステップ１において、３（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリンヒドロクロリドを使用して合成した。
中間体ＸＩＶ、［α］Ｄ＝＋２９（ｃ  ０．５２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９：１）。
【０１８６】
（実施例４）
【０１８７】
【化２４】
0006379115.tif 000025
【０１８８】
実施例４は、中間体ＸＶＩを、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステルとカップリングすることによって、実施例１のために使用したものと同様のプロトコールに従って合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.27 (bs, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.21 - 2.96 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 1.88 (s, 6H), 0.92 - 0.67 (m, 4H).
LC-MS1: tR= 5.18 min, M+1 = 455.0.
【０１８９】
中間体ＸＶＩ
【０１９０】
【化２５】
0006379115.tif 000026
【０１９１】
中間体ＸＶＩは、中間体ＸＶＩＩのヨウ化メチルを用いるアルキル化反応によって、中間体Ｘのために使用したものと同様のプロトコールに従って合成した。
【０１９２】
中間体ＸＶＩＩは、ＶＩＩＩのナトリウムシクロプロパンスルフィナートとの反応によって中間体ＩＸのために使用したものと同様のプロトコールに従って合成した。
【０１９３】
（実施例５）
【０１９４】
【化２６】
0006379115.tif 000027
【０１９５】
化合物５は、中間体ＸＶＩＩＩのインドール−４−ボロン酸ピナコールエステルとのカップリングによって生成物１のために使用したものと同様のプロトコールに従って合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H),  7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.35 (m, 2H), 4.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m , 2H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.27 - 3.02 (m, 2H).
LC-MS1: tR= 5.29 min, M+1 = 455.0
【０１９６】
中間体ＸＶＩＩＩは、ＤＭＦ中、８０℃で２時間の、中間体ＶＩＩＩのナトリウムトリフルオロメタンスルフィナートの反応によって調製した。
【０１９７】
（実施例６）
【０１９８】
【化２７】
0006379115.tif 000028
【０１９９】
実施例６は、実施例２７のために使用したものと同様の合成経路に従い、前駆体として３（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリンを使用して合成した。
LC-MS1: tR= 4.77 min, M+1 = 427.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.43 (m, 2H).
【０２００】
（実施例７）
【０２０１】
【化２８】
0006379115.tif 000029
【０２０２】
実施例７は、中間体ＩＸを、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステルとカップリングすることによって、実施例１のために使用したものと同様のプロトコールに従って合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.31 (m, 4 H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.57 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 1H).
LC-MS1: tR= 3.64 min, M+1 = 401.2
【０２０３】
（実施例８）
【０２０４】
【化２９】
0006379115.tif 000030
【０２０５】
中間体Ｘ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２ｍＬ）中、Ｃｓ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）との混合物を、高圧チューブ中で７日間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、真空濃縮した。油性残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に再溶解し、水（３×２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。
【０２０６】
粗物質を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（ＥｔＯＡｃに対して５０％〜１００％）の溶媒系を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩ  ５ｇ）によって精製した。実施例８は、混合物無く回収された（１０ｍｇ、１５％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.14 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.15 - 3.77 (m, 4H), 3.57 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 10.8 Hz, 2H3.03 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
LC-MS1: tR= 3.03 min, M+1 = 459.0.
【０２０７】
（実施例９）
【０２０８】
【化３０】
0006379115.tif 000031
【０２０９】
実施例９（ギ酸塩）を、中間体ＸＩのＢ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルボロン酸（ｃａｓ１３１２３６８−９０−３）とのカップリングによって、実施例１のために使用したものと同様のプロトコールに従って合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.68 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.30 (s, 1H, HCOOH), 7.62 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.09-3.53 (m, 7H), 3.33-3.15 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.18-1.95 (m, 2H).
LC-MS1: tR= 2.36 min, M+1 = 472.1
【０２１０】
（実施例１０）
【０２１１】
【化３１】
0006379115.tif 000032
【０２１２】
実施例１０は、中間体ＸＸＩのインドール−４−ボロン酸ピナコールエステルとのカップリングによって、実施例１のために使用したものと同様のプロトコールに従って合成した。
【０２１３】
中間体ＸＸＩは、中間体ＸＩＩの合成のために使用したものと同様の合成プロトコールに従ってであるが、ステップ１では、３（Ｓ）−ヒドロキシメチルモルホリンを使用して合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.68 (m, 5H), 3.58 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.07 (m, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.23 - 2.04 (m, 2H).
LC-MS1: tR= 4.58 min, M+1 = 471.3.
[α]D= -36 (c 0.32, CHCl3/MeOH 9:1)
【０２１４】
合成における前駆体の１種の光学値:
【０２１５】
【化３２】
0006379115.tif 000033
【０２１６】
[α]D= -28 (c 0.43、CHCl3/MeOH 9:1).
【０２１７】
（実施例１１）
【０２１８】
【化３３】
0006379115.tif 000034
【０２１９】
実施例１１は、ＤＭＦ中の中間体ＸＸから実施例８のために使用したものと同様のプロトコールに従って合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.14 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.15 - 3.77 (m, 4H), 3.57 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
LC-MS1: tR= 2.95 min, M+1 = 459.1.
[α]D= +49 (c 0.233, CHCl3/MeOH 9:1).
【０２２０】
中間体ＸＸは、本明細書において記載される合成経路に従い、前駆体として３（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリンヒドロクロリドを使用して合成した。
【０２２１】
（実施例１２）
【０２２２】
【化３４】
0006379115.tif 000035
【０２２３】
実施例１２は、ＡｃＣＮおよびＤＭＦの混合物中の中間体ＸＩから実施例８のために使用したものと同様のプロトコールに従って合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 2H), 4.07 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.76 (m, 5H), 3.59 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.32-3.20 (m, 6H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 2H).
LC-MS1: tR= 2.82 min, M+1 = 501.1.
【０２２４】
（実施例１３）
【０２２５】
【化３５】
0006379115.tif 000036
【０２２６】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体ＸＸＩＩ（８０ｍｇ）を、ＴＢＡＦ（２ｍＬ；２ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ）を用いて処理した。室温で１時間撹拌した後、反応を完了させた。次いで、水を添加し、混合物をＤＣＭを用いて抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、残渣が得られ、これを、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（ＥｔＯＡｃに対して５０％〜７５％）における自動クロマトグラフィーによって精製した。実施例１３は、白色固体として回収された（７ｍｇ）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 7.56 - 7.30 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 11.3, 8.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.55 - 4.31 (m, 2H), 4.05 - 3.74 (m, 6H), 3.53 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.27 - 3.00 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 2.18 - 1.94 (m, 3H).
LC-MS1: tR= 4.51 min, M+1 = 489.0.
【０２２７】
中間体ＸＸＩＩ
ジオキサン（１ｍＬ）中の、中間体ＸＩ（５０ｍｇ）、［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル］ボロン酸（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０．２５０ｍＬ）の混合物を、高圧チューブ中で２時間加熱した。暗色混合物をセライトパッドを通して濾去し、ＤＣＭを用いてすすいだ。濾液を真空濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（ＥｔＯＡｃに対して２５％〜７５％）の溶媒系を用いて溶出するＳｉＯ２におけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所要の化合物ＸＸＩＩは、白色固体として回収された（８０ｍｇ）。
【０２２８】
（実施例１４）
【０２２９】
【化３６】
0006379115.tif 000037
【０２３０】
実施例１４は、実施例１３のために使用したものと同様のプロトコールに従って合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.30 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.04 (dd, J= 11.4, 9.0, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 2H), 4.09 - 3.78 (m, 4H), 3.58 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.13 (dt, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H),1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
LC-MS1: tR= 4.71 min, M+1 = 447.0.
【０２３１】
中間体ＸＸＩＩＩは、中間体ＸＸＩＩのために使用したものと同一プロトコールを使用して、Ｘの、［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル］ボロン酸とのカップリング反応によって合成した。
【０２３２】
（実施例１５）
【０２３３】
【化３７】
0006379115.tif 000038
【０２３４】
実施例１５は、前駆体として３（Ｓ）−ヒドロキシメチルモルホリンを使用して、実施例１のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
LC-MS1: tR=4.88 min, M+1=429.0。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.49 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.23 - 3.00 (m, 2H), 2.88 (s, 3 H), 1.82 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
【０２３５】
（実施例１６）
【０２３６】
【化３８】
0006379115.tif 000039
【０２３７】
ジオキサン（１．２ｍＬ）中の、中間体Ｘ（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０．２３ｍＬ）との混合物を、高圧チューブ中で還流で４時間加熱した。暗色反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭを用いてすすいだ。濾液を真空濃縮し、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（ＥｔＯＡｃに対する２０％〜５０％）の溶媒系を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製した。実施例１６は、クリーム状固体として回収された（３１ｍｇ）。
LC-MS1 tR =3.606、MS: 430.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.73 (m, 3H), 3.57 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.10 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
【０２３８】
（実施例１７）
【０２３９】
【化３９】
0006379115.tif 000040
【０２４０】
実施例１７は、中間体ＸＩの、インドール６−フルオロ−４−ボロン酸ピナコールエステルとのカップリングによって実施例１のために使用したものと同様のプロトコールに従って合成した。
LC-MS1 tR=4.78 min, MS:489.5 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.22 (s, 1H), 7.65 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 4.54 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 4H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.51 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.22 - 3.03 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 2H).
【０２４１】
（実施例１８）
【０２４２】
【化４０】
0006379115.tif 000041
【０２４３】
実施例１８は、中間体ＸＩの、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンとのカップリングによって、実施例１のために使用したものと同様のプロトコールに従って合成した。
LC-MS1 tR=3.42 min, MS:472.5 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.62 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.76 (m, 5H), 3.59 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 2H).
【０２４４】
（実施例１９）
【０２４５】
【化４１】
0006379115.tif 000042
【０２４６】
実施例１９は、中間体ＸＩの、６−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−１Ｈ−インドール、ＣＡＳ：９５５９７９−１２−１とのカップリングによって、実施例１のために使用したものと同様のプロトコールに従って合成した。
LC-MS1 tR=4.53 min, MS:501.6 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 2H).
【０２４７】
（実施例２０）
【０２４８】
【化４２】
0006379115.tif 000043
【０２４９】
実施例２０は、中間体ＸＩの、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールＣＡＳ：９５５９７９−２２−３とのカップリングによって、実施例１のために使用したものと同様のプロトコールに従って合成した。
LC-MS1 tR=4.77 minMS:485.6[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.62 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.70 (m, 5H), 3.58 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.31 - 3.08 (m, 6H), 2.85 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 2H).
【０２５０】
（実施例２１）
【０２５１】
【化４３】
0006379115.tif 000044
【０２５２】
実施例２１は、中間体ＸＸＩＶの、インダゾール−４−ボロン酸ヒドロクロリドとのカップリングによって、実施例１５のために使用したものと同様のプロトコールに従って合成した。
LC-MS1: tR=5.169 min, M+1=430.10。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.18 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 4.60 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.71 (m, 3H), 3.77 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.10 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
【０２５３】
（実施例２２）
【０２５４】
【化４４】
0006379115.tif 000045
【０２５５】
ジオキサン（１ｍＬ）中の、中間体２−Ｉ（８０ｍｇ）、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３の２水溶液（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）との混合物を、高圧チューブ中、８５℃で３時間加熱した。暗色反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭを用いてすすいだ。溶媒を真空除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（ＥｔＯＡｃに対して２５％〜１００％）の溶媒系を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩ、５ｇ）によって精製した。所要の生成物は、化合物２２として白色固体として回収された（８ｍｇ）。
LCMS1、tR=4.75 min, MS:485.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.11 - 3.70 (m, 8H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.09 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.24 - 1.93 (m, 4H).
[α]D= -15 (c 0.204, CHCl3/MeOH 9:1) ６０％鏡像異性体過剰
【０２５６】
中間体２−Ｉ
【０２５７】
【化４５】
0006379115.tif 000046
【０２５８】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、中間体２−ＩＩ（８０ｍｇ）の、ビス（２−ブロモエチル）エーテル（７５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）との冷却した混合物に、ナトリウムｔ−ブトキシド（７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をワンポットで添加した。暗褐色の混合物をこの温度で３０分間および室温で１８時間撹拌した。その時間の後、混合物に、さらなるｔ−ブトキシド（３０ｍｇ）を、さらに２時間撹拌しながら添加した。混合物を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。所要の生成物は、クリームイエローの固体の目的生成物２−Ｉ（８０ｍｇ）として回収された。
【０２５９】
中間体２−ＩＩ
【０２６０】
【化４６】
0006379115.tif 000047
【０２６１】
ＡｃＣＮ：ＤＭＦ（４：１、２．５ｍＬ）中の、中間体２−ＩＩＩ（２１０ｍｇ）およびナトリウムメタンスルフィナート（０．９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、高圧チューブ中、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１Ｍ水溶液の添加によってクエンチし、ＤＣＭを用いて３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣中間体２−ＩＩ（１６５ｍｇ）は、次のステップにさらに使用した。
【０２６２】
中間体２−ＩＩＩ
【０２６３】
【化４７】
0006379115.tif 000048
【０２６４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２−ＩＶ（１９０ｍｇ）の、ＴＥＡ（０．１５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）との混合物に、メタンスルホニルクロリド（７０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を滴加した。出発材料が消費されるまで、得られた混合物を室温で１時間３０分間撹拌した。反応を、水の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。クリームオレンジ色の結晶固体、中間体２−ＩＩＩ（２１０ｍｇ）を、さらなる精製を行わずにさらに使用した。
【０２６５】
中間体３−ＩＶ
【０２６６】
【化４８】
0006379115.tif 000049
【０２６７】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体２−Ｖ（０．２７５ｇ）の冷却した溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４の２Ｍ溶液（０．６ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間および室温で２時間撹拌した。反応物を、水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。生成物、中間体２−ＩＶは、クリームオレンジ色の固体（１９０ｍｇ）として回収され、さらなる精製を行わずにさらに使用した。
【０２６８】
中間体３−Ｖ
【０２６９】
【化４９】
0006379115.tif 000050
【０２７０】
中間体２−ＶＩ（８６９ｍｇ）の、ＡｃＣＮ（１２０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（２．６ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）との混合物を、還流（８５℃）で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣を、ＤＣＭに再溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３×２５ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、中間体２−Ｖとして明るい橙色の固体（２７５ｍｇ）が得られ、これを、さらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
【０２７１】
中間体２−ＶＩ
【０２７２】
【化５０】
0006379115.tif 000051
【０２７３】
メチル２，５，６−トリクロロ−４−ピリミジンカルボキシレート（７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ；８．６ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−２−（モルホリン−３−イル）エタノールヒドロクロリド（６００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、６０％鏡像異性体過剰（ｅｅ））との混合物を、還流で２時間加熱した。明るい黄色の混合物を室温で冷却し、溶媒を真空除去した。回収された明るい黄色のオイルを、ＤＣＭ（６０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）水溶液、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、所要の生成物が、明るい黄色のオイル、中間体２−ＶＩ（８６０ｍｇ）として得られ、これをさらなる精製を行わずにさらに使用した。
【０２７４】
（実施例２３）
【０２７５】
【化５１】
0006379115.tif 000052
【０２７６】
実施例２３は、化合物２−１のために使用したものと同一の合成スキームに従ってであるが、ステップ１における出発材料として、（Ｓ）−２−（モルホリン−３−イル）エタノールヒドロクロリド（６０％  ｅｅ）を使用して合成した。
LCMS1、tR=4.71 min, MS:485.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.09 - 3.70 (m, 8H), 3.50 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.24 - 1.93 (m, 4H).
[α]D= +8 (c 0.227, CHCl3/MeOH 9:1) ６０％鏡像異性体過剰
【０２７７】
（実施例２４）
【０２７８】
【化５２】
0006379115.tif 000053
【０２７９】
中間体２−ＶＩＩ（５０ｍｇ）、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２ｍＬ）中の、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）との混合物を、高圧チューブ中、８５℃で３時間加熱した。暗色反応混合物を、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭを用いてすすぎ、濾液を真空濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（ＥｔＯＡｃに対して５０％〜１００％）の溶媒系を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩ  ５ｇ）によって精製した。所要の生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮した。標題化合物は、クリーム状固体として回収され、これを、ジエチルエーテルを用いて２回トリチュレートし、真空乾燥させると、目的生成物実施例２４が白色固体として得られた（６ｍｇ）。
LCMS1、tR=5.01 min, MS:443.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.16 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 3H),  3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.37 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.08 - 1.89 (m, 2H), 1.84 (s, 6H).
[α]D= +6 (c 0.215, CHCl3/MeOH 9:1) ６０％鏡像異性体過剰
【０２８０】
中間体２−ＶＩＩ
【０２８１】
【化５３】
0006379115.tif 000054
【０２８２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ＶＩＩＩ（８０ｍｇ）の冷却した（０℃）溶液に、最初にナトリウムｔ−ブトキシド（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、５分間撹拌した後に、ヨードメタン（１６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１５分間撹拌し、ナトリウムｔ−ブトキシド（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の第２の添加を実施した。混合物を２時間撹拌し、水の添加によってクエンチした。混合物をＤＣＭを用いて３回抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物質、中間体２−ＶＩＩ（５０ｍｇ）を、さらなる精製を行わずに次のステップにさらに使用した。
【０２８３】
（実施例２５）
【０２８４】
【化５４】
0006379115.tif 000055
【０２８５】
実施例２４のために使用した合成プロトコールを、中間体ＸＬＩを使用して反復し、実施例２５を得た。
LCMS1、tR=4.99 min, MS:443.2[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.23 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.44 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.91 (s, 6H).
[α]D= -6 (c 0.317, CHCl3/MeOH 9:1) ６０％鏡像異性体過剰
【０２８６】
（実施例２６）
【０２８７】
【化５５】
0006379115.tif 000056
【０２８８】
実施例２６は、実施例１４のために使用したものと同様の合成経路に従って、前駆体として３（Ｓ）−ヒドロキシメチルモルホリンを使用して合成した。
LC-MS1:tR=4.77 min, MS: =447.1[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.23 (s, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 11.2, 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.02 - 3.63 (m, 4H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
【０２８９】
（実施例２７）
【０２９０】
【化５６】
0006379115.tif 000057
【０２９１】
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の、中間体ＸＸＶ（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０．１ｍＬ）との混合物を、高圧チューブ中で３時間加熱した。暗色混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（ＥｔＯＡｃに対して５０％〜１００％）の溶媒系を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩ  ５ｇ）によってまず精製して、３ｍｇの最終生成物、実施例２７を得た。
LC-MS1:tR=4.08 min M+1=427.1。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.14 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.21-3.01  (m, 2H), 3.02 ( s, 3H), 1.64 (bs, 2H), 1.35 (bs, 2H).
【０２９２】
中間体ＸＸＶ
【０２９３】
【化５７】
0006379115.tif 000058
【０２９４】
トルエン（３ｍＬ）中の、中間体ＩＸ（７０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ジブロモエタン（０．０３８ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（１４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、新たに調製したＮａＯＨ水溶液（４Ｎ）（０．５４７ｍＬ）を添加した。混合物を、ＭＷチューブ中、８０℃で２時間およびＭＷチューブ中、１１０℃（サンドバス）で１６時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（ＥｔＯＡｃに対して２０％〜８０％）の溶媒系を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩ  ５ｇ）によってまず精製すると、１５ｍｇの所要の中間体ＸＸＶが得られた。
【０２９５】
（実施例２８）
【０２９６】
【化５８】
0006379115.tif 000059
【０２９７】
実施例２８は、実施例１７のために使用したものと同様の合成経路に従い、前駆体として３（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリンを使用して合成した。
LC-MS1 tR=4.76 min, MS:489.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.22 (s, 1H), 7.65 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 4.54 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 4H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.51 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.22 - 3.03 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 2H).
【０２９８】
（実施例２９）
【０２９９】
【化５９】
0006379115.tif 000060
【０３００】
実施例２９は、実施例１９のために使用したものと同様の合成経路に従い、前駆体として３（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリンを使用して合成した。
LC-MS1、tR=4.5 min MS: 501[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (td, J = 11.7, 1.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.09 (m, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 2H).
【０３０１】
（実施例３０）
【０３０２】
【化６０】
0006379115.tif 000061
【０３０３】
実施例３０は、実施例１８のために使用したものと同様の合成経路に従って、前駆体として３（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリンを使用して合成した。
LCMS1、tR=3.3 min. MS:472.5 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 1H), 7.14 - 6.98 (m, 1H), 4.56 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 4H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.52 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.26 - 3.03 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.14 - 1.95 (m, 2H).
【０３０４】
（実施例３１）
【０３０５】
【化６１】
0006379115.tif 000062
【０３０６】
ＡＣＮ（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１５ｍＬ）中の中間体２−ＶＩＩ（９０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン（７３ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密閉チューブ中、１３０℃で３日間加熱した。冷却すると、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）を用いて抽出した。有機物を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、２０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｅｔ２Ｏを用いてトリチュレートすると、最終生成物３１が白色固体として得られた（５０ｍｇ）。
LCMS1、tR=3.12 min, MS:473.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.17 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.99 (m, 3H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.01 (m, 6H), 2.22 - 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 6H).
【０３０７】
中間体２−ＩＸ
【０３０８】
【化６２】
0006379115.tif 000063
【０３０９】
０℃のＤＭＦ（２．２ｍＬ）中の２−Ｘ（９０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫｔＢｕＯ（３２ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１８μＬ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＫｔＢｕＯ（３２ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１８μＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＣｌ  １Ｍ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）を用いて抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質、中間体２−ＩＸ（１００ｍｇ）を、さらなる精製を行わずに、次のステップにさらに使用した。
【０３１０】
中間体２−Ｘ
【０３１１】
【化６３】
0006379115.tif 000064
【０３１２】
中間体２−Ｘは、中間体２−ＩＩのために使用したものと同一の合成スキームに従ってであるが、ステップ１において出発材料としてラセミ２−（モルホリン−３−イル）エタノールヒドロクロリドを使用して合成した。
【０３１３】
（実施例３２）
【０３１４】
【化６４】
0006379115.tif 000065
【０３１５】
ＡＣＮ（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１５ｍＬ）中の中間体２−ＸＩ（７０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン（５１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２８２ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密閉チューブ中、１３０℃で４０時間加熱した。冷却すると、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加した。固体が相間に現れ、これを濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏを用いて洗浄すると、最終生成物３２が白色固体として得られた（３５ｍｇ）。
LC-MS1、tR=3.98 min, MS:515.2[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.10 - 3.76 (m, 8H), 3.56 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.99 (d, J=4.9Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.30 - 1.96 (m, 4H).
【０３１６】
中間体２−ＸＩ
【０３１７】
【化６５】
0006379115.tif 000066
【０３１８】
中間体２−Ｘ（２８０ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のビス（２−ブロモエチル）エーテル（２６５μＬ、２．０９７ｍｍｏｌ）との冷却された混合物に、ナトリウムｔ−ブトキシド（２８２ｍｇ、２．５１７ｍｍｏｌ）をワンポットで添加した。暗褐色の混合物を、０℃で３０分間および室温で２０時間撹拌した。その時間の後、さらなるｔ−ブトキシド（１４０ｍｇ）を混合物に添加し、撹拌をさらに２０時間継続した。水（２５ｍＬ）およびＨＣｌ  １Ｍ（１５ｍＬ）の添加によって混合物をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を用いて３回抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製すると、中間生成物２−ＸＩが黄色固体として得られた（１７０ｍｇ）。
【０３１９】
（実施例３３）
【０３２０】
【化６６】
0006379115.tif 000067
【０３２１】
ジオキサン（１．３ｍＬ）中の、４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（３２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレイト）ジボロン（７９ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３６ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉チューブ中、１００℃で３時間加熱した。冷却すると、中間体２−ＸＩ（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３  ２Ｍ（０．２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、１００℃で２０時間加熱した。冷却すると、混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、５％〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｅｔ２Ｏを用いてトリチュレートすると、最終化合物３３が、白色固体として（３０ｍｇ）得られた。
LC-MS1、tR=4.95 min, MS:503.2[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 7.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.05-3.71 (m, 8H), 3.52 (m, 1H), 3.56-3.09 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.27-1.96 (m, 4H).
【０３２２】
（実施例３４）
【０３２３】
【化６７】
0006379115.tif 000068
【０３２４】
実施例３４は、化合物２−ＸＩＩ（ＣＡＳ：３９３５５３−５５−４）のカップリング反応によって、実施例３３のために使用したものと同様のプロトコルに従って合成した。
LCMS1、tR=4.72 min, MS:515.2[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 11.04 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.11 - 3.79 (m, 8H), 3.79 (s, 3H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.14 (m, 4H).
【０３２５】
（実施例３５）
【０３２６】
【化６８】
0006379115.tif 000069
【０３２７】
ジオキサン（１ｍＬ）中の、中間体ＸＸＶＩ（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（４０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３  ２Ｍ（０．２５ｍＬ）の混合物を、密閉チューブ中、１００℃で４時間加熱した。冷却すると、混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０％〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製し、最終生成物３５が、黄色固体として得られた（１０ｍｇ）。
LC-MS1: tR=4.17 min, M+1=402.5
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 4H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.34 (s, 4H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 3.00 (s, 1H).
【０３２８】
中間体ＸＸＶＩ
【０３２９】
【化６９】
0006379115.tif 000070
【０３３０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体ＸＸＶＩＩ（３０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ６０％（１２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０分間撹拌し、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（２０μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温させ、２０時間撹拌した。その時間の後、さらなるＭｅＳＯ２Ｃｌ（２０μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、中間生成物ＸＸＶＩが橙色オイルとして得られた（５０ｍｇ）。
【０３３１】
中間体ＸＸＶＩＩ
【０３３２】
【化７０】
0006379115.tif 000071
【０３３３】
中間体ＸＸＶＩＩＩ（５０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物を、密閉チューブ中、１００℃で３０分間加熱した。冷却して、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の飽和溶液を、注意深く添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、中間生成物ＸＸＶＩＩが、白色固体として得られた（３０ｍｇ）。
【０３３４】
中間体ＸＸＶＩＩＩ
【０３３５】
【化７１】
0006379115.tif 000072
【０３３６】
アセトン（２ｍＬ）中の中間体ＸＸＩＸ（７５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＮａＮ３（５０ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、蒸発させると、中間生成物ＸＸＶＩＩが黄色の油性固体として得られた（５０ｍｇ）。
【０３３７】
中間体ＸＸＩＸ
【０３３８】
【化７２】
0006379115.tif 000073
【０３３９】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、中間体ＸＸＸ（７０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（１滴）を添加した。５分後、室温で、塩化オキサリル（ＤＣＭ中、２Ｍ）（２６μＬ）を添加した。１時間後、さらなる塩化オキサリル（ＤＣＭ中、２Ｍ）（０．１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、蒸発させると、中間生成物ＸＸＩＸが黄色固体として得られた（７５ｍｇ）。
【０３４０】
中間体ＸＸＸ
【０３４１】
【化７３】
0006379115.tif 000074
【０３４２】
ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の中間体ＩＶ（２００ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ  ０．５Ｎ（１．７ｍＬ、０．８４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。濃縮したＨＣｌを、ｐＨ約４〜５まで添加し、懸濁液を濾去し、Ｈ２Ｏを用いてすすぐと、中間体ＸＸＸが白色固体として得られた（７０ｍｇ）。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨ（２×３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を乾燥させ、濾過、蒸発させると、中間体ＸＸＸが白色固体として得られた（１３０ｍｇ）。
【０３４３】
（実施例３６）
【０３４４】
【化７４】
0006379115.tif 000075
【０３４５】
ジオキサン（１ｍＬ）中の、中間体ＸＸＸＩ（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０．１５０ｍＬ）混合物を、大気雰囲気で、密閉チューブ中、１００℃で加熱した。暗色の混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭを用いてすすいだ。濾液を真空濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中、２５％〜１００％シクロヘキサン）によって、後に、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％〜１０％）中、７Ｍ  ＮＨ３を用いて精製すると、最終生成物実施例３６がクリーム状固体として得られた（１．５ｍｇ）。
LC-MS1:tR=3.55 min, M+1=484.2
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.17 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.90 - 3.64 (m, 4H), 3.59 - 3.41 (m, 4H), 3.21 - 2.91 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).
【０３４６】
中間体ＸＸＸＩ
【０３４７】
【化７５】
0006379115.tif 000076
【０３４８】
０℃に冷却した、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、中間体ＩＸ（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびメクロレタミンヒドロクロリド（７５ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（７５ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を、０℃で３０分間および室温で１８時間撹拌した。その時間の後に、さらなるナトリウムｔ−ブトキシド（７０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）をワンポットで添加した。暗色の得られた混合物を１時間撹拌し、水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、中間体ＸＸＸＩ（３０ｍｇ）が得られた。
【０３４９】
（実施例３７）
【０３５０】
【化７６】
0006379115.tif 000077
【０３５１】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体ＸＸＸＩＩ（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５５μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中、２５％〜１００％シクロヘキサン）によって精製すると、最終生成物実施例３７が白色固体として得られた（４ｍｇ）。
LC-MS1: tR=4.68 min, M+1=501.2
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.25 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 - 3.64 (m, 5H), 3.51 (m, 1H), 3.28-3.09 (m, 6H), 2.79 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 2H).
【０３５２】
中間体ＸＸＸＩＩ
【０３５３】
【化７７】
0006379115.tif 000078
【０３５４】
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の、中間体ＸＩ（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレイト）ジボロン（８１ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３８ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。暗色の混合物を室温に冷却し、４−ブロモ−７−メトキシ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、高圧チューブ中、１００℃で１８時間加熱した。暗色の混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中、１０％〜６０％シクロヘキサン）によって精製すると、中間体ＸＸＸＩＩがクリーム状固体として得られた（３０ｍｇ）。
【０３５５】
（実施例３８）
【０３５６】
【化７８】
0006379115.tif 000079
【０３５７】
ジオキサン（１ｍＬ）中の、中間体ＸＸＸＩＩＩ（４５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３  ２Ｍ（０．３２ｍＬ）の混合物を、密閉チューブ中、１００℃で５時間加熱した。冷却して、混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０％〜５％  ＭｅＯＨ）によって精製し、最終生成物実施例３８が、白色固体として得られた（１０ｍｇ）。
LC-MS1: tR=2.87 min, M+1=367.1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 1.51 (s, 6H).
【０３５８】
中間体ＸＸＸＩＩＩ
【０３５９】
【化７９】
0006379115.tif 000080
【０３６０】
０℃のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体ＩＶ（１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中、３Ｍ、０．２９ｍＬ、０．８７５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間および室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、中間体ＸＸＸＩＩＩが黄色固体として得られた（９５ｍｇ）。
【０３６１】
（実施例３９）
【０３６２】
【化８０】
0006379115.tif 000081
【０３６３】
ＡＣＮ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の中間体ＸＸＸＩＩＩ（４５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン（４６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２５７ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密閉チューブ中、１３０℃で４０時間加熱した。冷却して、水（３５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０％〜３０％  ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ中０％〜５％  ＭｅＯＨ）によって精製すると、最終生成物実施例３９が白色固体として得られた（３８ｍｇ）。
LC-MS1: tR=3.02 min, M+1=397.2
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.50 - 4.28 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 1.52 (s, 5H).
【０３６４】
（実施例４０）
【０３６５】
【化８１】
0006379115.tif 000082
【０３６６】
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の、中間体ＸＸＸＩＶ（４５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（５０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）の脱気した混合物に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（２１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉容器中、還流で３時間加熱した。水（３５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１を用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中、０％〜６％  ＤＣＭ）によって精製すると、最終生成物実施例４０（１５ｍｇ）が得られた。
【０３６７】
中間体ＸＸＸＩＶ
【０３６８】
【化８２】
0006379115.tif 000083
【０３６９】
０℃の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体ＸＸＸＶ（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０５ｍＬ、０．８０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯｔＢｕ（６０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、中間体ＸＸＸＩＶ（４５ｍｇ）が得られた。
【０３７０】
中間体ＸＸＸＶ
【０３７１】
【化８３】
0006379115.tif 000084
【０３７２】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体ＶＩ（２００ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（３５ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加した後、固体を濾去し、濾液をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、中間体ＸＸＸＶ（５０ｍｇ）が得られた。
【０３７３】
（実施例４１）
【０３７４】
【化８４】
0006379115.tif 000085
【０３７５】
１，４−ジオキサン（２．５５ｍＬ）中の、中間体ＸＸＸＶＩ（１３４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１０９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７４５ｍＬ）の混合物を、シーサンドバスにおいて密閉チューブ中、１１０℃で３時間加熱した。冷却して、反応混合物を、Ｈ２ＯとＤＣＭとに分配した。水層をＤＣＭを用いて３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、最初に（ＤＣＭ中、０％〜１０％  ＭｅＯＨ）および第２に（シクロヘキサン中、０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、最終生成物実施例４１が淡黄色の固体として得られた（３０ｍｇ）。
LC-MS: tR=4.92&5.00 min, M+1=441.3。
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 11.23 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.28 - 3.07 (m, 4H), 2.25 - 2.06 (m, 3H), 1.73 (s, 3H)..
【０３７６】
中間体ＸＸＸＶＩ
【０３７７】
【化８５】
0006379115.tif 000086
【０３７８】
０℃のＤＭＦ（３７ｍＬ）中の中間体ＸＸＸＶＩ（１４２ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯｔＢｕ（５４ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間および室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物に、ＮａＯｔＢｕ（２４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のさらなる量を添加し、続いて、０℃のＭｅＩ（０．０２３ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、０℃で３０分間、次いで、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（×３）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、中間体ＸＸＸＶＩＩ（１３４ｍｇ）が得られた。
【０３７９】
中間体ＸＸＸＶＩＩ
【０３８０】
【化８６】
0006379115.tif 000087
【０３８１】
室温で、ジオキサン（１８．４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．６０ｍＬ）中の中間体ＸＸＸＶＩＩＩ（２０９ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍＣＰＢＡ（１１３ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＫＭｎＯ４（１２７ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に、さらなる量のｍＣＰＢＡ（５０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（６０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に、さらなる量のｍＣＰＢＡ（２０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（３０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を、１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、中間体ＸＸＸＶ（２３０ｍｇ）が得られた。
【０３８２】
中間体ＸＸＸＶＩＩＩ
【０３８３】
【化８７】
0006379115.tif 000088
【０３８４】
ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の、中間体ＶＩおよびＶＩＩ（２００ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−１−プロパンエチオール（７９ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．１９８ｍｍｏｌ）の混合物を、シーサンドバスにおいて密閉チューブ中、５０℃で１６時間加熱した。反応混合物に、さらなる量の３−クロロ−１−プロパンエチオール（４０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７０）を添加し、５０℃で７２時間加熱した。反応物を、ＤＣＭを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて、およびブラインを用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上に置き、濾過し、蒸発させると、中間体ＸＸＸＶＩＩＩが得られた（２０９ｍｇ）。
【０３８５】
（実施例４２）
【０３８６】
【化８８】
0006379115.tif 000089
【０３８７】
ジオキサン（０．７ｍＬ）中の、中間体ＸＸＸＩＸ（３０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３  ２Ｍ（０．１７５ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉チューブ中、１００℃で１時間加熱した。冷却して、混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０％〜５％  ＭｅＯＨ）によって精製すると、最終生成物実施例４２が白色固体として得られた（１０ｍｇ）。
LC-MS: tR=3.34 min, M+1=424.2。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.26 (m, 2H).
【０３８８】
中間体ＸＸＸＩＸ
【０３８９】
【化８９】
0006379115.tif 000090
【０３９０】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体ＸＸＶＩＩ（１００ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルクロロシラン（４７０μＬ、３．７０９ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で３０分間撹拌した後、亜硝酸イソペンチル化合物（１７０μＬ、１．２３６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０％〜２％  ＭｅＯＨ）によって精製すると、中間体ＸＸＶＩＩ（６５ｍｇ）が得られた。
【０３９１】
（実施例４３）
【０３９２】
【化９０】
0006379115.tif 000091
【０３９３】
ジオキサン（０．８ｍＬ）中の、中間体ＸＸＸＩＸ（３５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３  ２Ｍ（０．２ｍＬ）の混合物を、密閉チューブ中、１００℃で９０分間加熱した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（３２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１００℃で９０分間加熱した。冷却すると、混合物を、最初に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０％〜５％  ＭｅＯＨ）によって、第２に、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、実施例４３が微量生成物、白色固体として得られた（７ｍｇ）。
LC-MS: tR=4.89 min, M+1=463.1。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.59 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (s, 1H).
【０３９４】
（実施例４４）
【０３９５】
【化９１】
0006379115.tif 000092
【０３９６】
実施例４４は、前駆体として３（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリンを使用して、実施例３８のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
LC-MS1、tR=2.92 min。MS: 367.1[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.53 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.57 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.03 (m, 2H), 1.52 (s, 6H).
【０３９７】
（実施例４５）
【０３９８】
【化９２】
0006379115.tif 000093
【０３９９】
ジオキサン（１ｍＬ）中の、４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（３６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレイト）ジボロン（９０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４１ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉チューブ中、１００℃で３時間加熱した。冷却して、ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体ＸＬ（４０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３  ２Ｍ（０．２１ｍＬ）を添加した。反応混合物を、１００℃で１９時間加熱した。冷却して、混合物を、最初に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、５％〜１０％  ＥｔＯＡｃ）によって、第２にｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、最終生成物実施例４５が白色固体として得られた（１２ｍｇ）。
LC-MS1、tR=4.04 min. MS: 385.2[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.30 (s, 1H), 7.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.47 (dd, J = 27.0, 10.9 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.20 (dd, J = 24.7, 13.8 Hz, 3H), 1.52 (s, 7H).
【０４００】
中間体ＸＬ
【０４０１】
【化９３】
0006379115.tif 000094
【０４０２】
中間体ＸＬは、前駆体として３（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリンを使用し、中間体ＸＸＸＩＩＩのために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
【０４０３】
（実施例４６）
【０４０４】
【化９４】
0006379115.tif 000095
【０４０５】
実施例４６は、ビス（ピナコレイト）ジボロンおよびパラジウム触媒の存在下で、中間体ＸＬの、４−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドールとのスズキカップリングによって、実施例４５のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
LC-MS1、tR=3.38 min. MS:397.2[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.92 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 1.52 (s, 6H).
【０４０６】
（実施例４７）
【０４０７】
細胞性ＡＴＲ阻害アッセイ
ＡＴＲ活性は、細胞の複製に限定されており、その標的の多くはまた、その他のＰＩＫＫによってリン酸化され得る。これらの制限は、これまで選択的細胞アッセイの開発を制限してきた。これらの制限を克服するために、あらゆる細胞において、ＡＴＲおよびＡＴＲのみが、自由自在に活性化され得るこれまでに開発された細胞系（ＴｏｌｅｄｏらＧｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．第２２巻、２９７頁〜３０２頁、２００８年）が使用された。この系では、４−ヒドロキシタモキシフェン（４−ＯＨＴ）の添加が、ＴｏｐＢＰ１の断片の核移行を促進し、これが、次いで、ＡＴＲを活性化する。これらの細胞における４−ＯＨＴ添加に続くＨ２ＡＸのリン酸化は、ＡＴＲ活性の直接的および選択的読み取りであり、これは、ＰＩＫＫの残りによって影響を受けない。この特性は、これまで、ＡＴＲ阻害能を有する化合物のスクリーニングプラットフォームとして使用されてきた（ＴｏｌｅｄｏらＮａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２０１１年）。図１は、この系を用いてＡＴＲ活性を定量化するためのパイプラインを例示し、現在のシリーズから得られる４種のそれぞれの化合物（実施例１、２、３および１１の化合物）のＩＣ５０の算出を提供する。使用される細胞系は、ＴｏｐＢＰ１のＡＴＲ活性化断片を安定に発現する乳癌細胞系ＭＣＦ７のクローンであった（ＴｏｌｅｄｏらＧｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２００８年に記載される）。
【０４０８】
実施例１、２、３および１１の化合物による生細胞におけるＡＴＲの阻害が、図１に示されている。詳細は以下の通りである：
【０４０９】
（Ａ）画像は、アッセイにおいて使用されるＡＴＲ活性化の細胞システムを例示し、これは、Ｔｏｌｅｄｏ，Ｌ．Ｉ．らＧｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．第２２巻、２９７〜３０２頁（２００８年）に記載されていた。つまり、タンパク質ＴｏｐＢＰ１のＡＴＲ活性化断片を、エストロゲン受容体の断片と融合する。得られた融合タンパク質は、細胞質中で維持されるが、４−ヒドロキシタモキシフェン（ＯＨＴ）の存在下で核中に移行し、ここでＡＴＲを活性化する。
【０４１０】
（Ｂ）この系においてＯＨＴによって誘導される活性化は、ヒストンＨ２ＡＸ（γＨ２ＡＸ）、ＡＴＲ標的の全身的リン酸化につながる。重要なことに、Ｔｏｌｅｄｏ，Ｌ．ＩらＧｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．第２２巻、２９７〜３０２頁（２００８年）に記載されるように、この系におけるγＨ２ＡＸの形成は、ＡＴＲに厳密に左右され、ＤＮＡ−ＰＫまたはＡＴＭなどのその他の関連キナーゼによって影響を受けない。像は、この系を用いて観察されるγＨ２ＡＸシグナルの種類を例示する。ＴｏｐＢＰ１−ＥＲレトロウイルス構築物は、感染細胞の同定のためのＩＲＥＳ−ＧＦＰリポーターを保持する。どの感染（緑色）細胞も、ＯＨＴに応答し、γＨ２ＡＸを大量に形成するということは留意されたい。
【０４１１】
（Ｃ）Ｔｏｌｅｄｏ，Ｌ．Ｉ．らＮａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．第１８巻、７２１〜７２７頁（２０１１年）において定義されるような、ＡＴＲ阻害剤のｉｎ  ｃｅｌｌｕｌｏ評価のために使用されたハイスループット顕微鏡パイプラインの例示。端的には、ＴｏｐＢＰ１−ＥＲを発現する細胞を、９６ウェルプレートにおいてＡＴＲ活性化のためにＯＨＴに対して曝露させ、続いて、γＨ２ＡＸ免疫蛍光のために処理する。次いで、Ｏｐｅｒａハイスループット顕微鏡（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いてシグナルを獲得し、各ウェルにおいて核γＨ２ＡＸシグナルを分析する。各ウェルにおける平均シグナルは、色分けされている（黒＝シグナルなし；赤＝最大シグナル）。
【０４１２】
（Ｄ）この細胞アッセイにおいて、周知のＡＴＲ阻害剤（カフェイン）がどのように挙動するかの例。左側は、ＯＨＴ（５００ｎＭ）を用いるか用いないＴＯＰＢＰ１−ＥＲ発現細胞のウェルから得られたデータ。右側は、５００ｎＭ  ＯＨＴに曝露された細胞に対するカフェインの効果。見られるように、漸増濃度のカフェインは、ウェルあたりの平均核γＨ２ＡＸシグナルの段階的な減少につながり、ＡＴＲ阻害と一致する（［カフェイン＝０．１、０．２、０．５、１、２および５ｍＭ）。
【０４１３】
（Ｅ）（Ｄ）におけるように測定されたＯＨＴによって誘導されたγＨ２ＡＸに対する漸増濃度の化合物実施例１および２の効果。（濃度：０．０００３、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１および３μＭ）。各条件につき２連が示されている。
【０４１４】
（Ｆ）ＯＨＴ（５００ｎＭ）および漸増濃度の化合物実施例１に対して曝露された細胞での（Ｅ）に示される実験から得られた個々の核あたりのγＨ２ＡＸ強度を示す生データ。各々は、個々の核あたりのγＨ２ＡＸの強度に対応しない。黒色バーは、平均値を示す。
【０４１５】
（Ｇ）（Ｅ）において得られたデータを表すＳ字型曲線が、各化合物のＩＣ５０値を算出するために使用された。
【０４１６】
（Ｈ）（Ｄ）におけるように測定されたＯＨＴによって誘導されたγＨ２ＡＸに対する、漸増濃度の実施例３および実施例１１の効果。（濃度：０．０００３、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１および３μＭ）。各条件につき二連が示されている。
【０４１７】
（Ｊ）ＯＨＴ（５００ｎＭ）および漸増濃度の実施例１１に曝露された細胞での、（Ｈ）に示される実験から得られた個々の核あたりのγＨ２ＡＸ強度を示す生データ。各点は、個々の核あたりのγＨ２ＡＸの強度に対応する。黒色バーは、平均値を示す。
【０４１８】
（Ｋ）（Ｈ）において得られたデータを表すＳ字型曲線が、各化合物のＩＣ５０値を算出するために使用された。
【０４１９】
上記の選択システムに加えて、本明細書において示される例示的化合物を、ヒドロキシ尿素処理された細胞におけるＡＴＲ基質ＣＨＫ１（Ｓ３４５）のリン酸化を検出するためのウエスタンブロットアッセイを使用して、細胞内ＡＴＲを阻害するその能力についてスクリーニングした。ＨＴ２９細胞を、１０％胎児ウシ血清（Ｓｉｇｍａ  Ｆ７５２４）、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液希釈１：１００（Ｇｉｂｃｏ  １５０７０−０６３）およびファンギゾン（Ｇｉｂｃｏ、１５２９０−０１８）を補給したＲＰＭＩ培地（ＳｉｇｍａＲ６５０４）中、６ウェルプレートにおいてウェルあたり５００，０００個細胞でプレーティングし、５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩接着させた。次いで、化合物を、細胞培地に、１０μＭの最終濃度から３倍段階希釈で添加し、細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃でインキュベートする。１５分後、ヒドロキシ尿素（Ｓｉｇｍａ  Ｈ８６２７）を、２．５ｍＭの最終濃度に添加する。ヒドロキシ尿素を用いる処理の３０分後、細胞をＰＢＳで洗浄し、５０μｌのタンパク質溶解バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％  ＩＧＥＰＡＬ  ＣＯ−６３０（Ｓｉｇｍａ、Ｒｅｆ．  ５４２３３４−１００Ｇ−Ａ）、Ｐｈｏｓｐｈｏ  Ｓｔｏｐ（Ｒｏｃｈｅ、Ｒｅｆ．  ０４９０６８３７００１）およびＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｉｎｉ  ＥＤＴＡフリー（Ｒｏｃｈｅ、Ｒｅｆ．  １１８３６１７０００１））を添加して溶解する。溶解物のタンパク質含量は、Ｂｒａｄｆｏｒｄの改変法（Ｓｉｇｍａ、Ｒｅｆ．  Ｂ６９１６）によって決定した。タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロースメンブレン（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｕｒｏｌａｂ、Ｒｅｆ．  ７３２−４００７）にトランスファーした。メンブランを、総ＣＨＫ１（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ−８４０４）、ホスホセリン−３４５  ＣＨＫ１（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ２３４８番）に対して特異的な抗体とともに４℃で一晩インキュベートし、それらを洗浄し、次いで、ＩＲＤｙｅ８００コンジュゲート抗マウス（Ｐｉｅｒｃｅ／Ｃｕｌｔｅｋ、３５５２１）およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ２１０７６）とともにインキュベートした。バンドを可視化し、Ｏｄｙｓｓｅｙインフラレッドイメージングシステム（Ｌｉ−Ｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して定量化した。ヒドロキシ尿素で処理された細胞における総ＣＨＫ１に対するリン酸化ＣＨＫ１のパーセンテージを、１００パーセントのリン酸化とした。ＣＨＫ１リン酸化のパーセンテージは、各化合物の濃度に対して最終的にプロットされ、細胞内ＡＴＲ阻害のＥＣ５０は、ＩＤＢＳ製のＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを使用して算出される。
【０４２０】
ＡＴＲ細胞アッセイにおける化合物の生物活性は、半定量的結果によって以下の表に表されている：ＥＣ５０＞１μＭ（＊）、１００ｎＭ＜ＥＣ５０＜１μＭ（＊＊）またはＥＣ５０＜１００ｎＭ（＊＊＊）。
【０４２１】
【表１】
0006379115.tif 000096
【０４２２】
（実施例４８）
【０４２３】
細胞ＡＴＲおよびＡＴＭ阻害アッセイ
ＡＴＭおよびＡＴＲは、ＤＮＡ損傷に対して別個の、重複する反応を有する。それらは一緒に参加しなくてはならず、反応は、協調されなくてはならない。両経路は、電離放射線およびＵＶによって活性化され得る。ＵＶ処理は、ハイスループット細胞アッセイにおいて使用するには実用的ではないので、ＡＴＲおよびＡＴＭ  ＤＮＡ損傷反応経路を活性化するためにＵＶミメティック４ＮＱＯ（Ｓｉｇｍａ）を選択した。
【０４２４】
Ｃｈｋ１、ＡＴＲの下流タンパク質キナーゼは、ＤＮＡ損傷チェックポイント制御ならびにＡＴＭのＣｈｋ２下流において重要な役割を有する。Ｃｈｋ１の活性化は、Ｓｅｒ３１７およびＳｅｒ３４５（ＡＴＲによるリン酸化／活性化の優先的な標的と考えられる）のリン酸化を含み、Ｃｈｋ２の活性化は、Ｔｈｒ６８（ＡＴＭの最も顕著な基質）のリン酸化を巻き込む。このアッセイは、化合物およびＵＶミメティック４ＮＱＯを用いる処理後のＨＴ２９結腸腺癌細胞におけるＣｈｋ１（Ｓｅｒ３４５）およびＣｈｋ１（Ｔｈｒ６８）のリン酸化の低減を測定する。１００％  ＤＭＳＯで希釈すること、次いで、アッセイ培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＣＳ、１％グルタミン）に１：１００で希釈することによって１ｍＭの化合物を作製した。細胞を、６ウェルＣｏｓｔａｒプレートに、２ｍＬ  ＲＰＭＩ、１０％ＦＣＳ、１％グルタミン中、ｍＬあたり５×１０５個細胞でプレーティングし、２４時間増殖させた。化合物を添加した後、細胞を６０分間インキュベートした。次いで、３μＭ  ４ＮＱＯの最終濃度（１００％  ＤＭＳＯで調製された）を添加し、細胞をさらに６０分間インキュベートした。細胞を溶解し、総ＣＨＫ１およびＣＨＫ２（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ−５２７８）に対するｐＣｈｋ１  Ｓｅｒ３４５およびｐＣＨＫ２  Ｔｈｒ６８（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２６６１番）をそれぞれ、上記のようにウエスタンブロットによって分析した。４ＮＱＯを用いて処理された細胞における、総ＣＨＫ１に対するリン酸化ＣＨＫ１または総ＣＨＫ２に対するｐ−ＣＨＫ２のパーセンテージを１００パーセントのリン酸化とした。ＣＨＫ１またはＣＨＫ２リン酸化のパーセンテージは、各化合物の濃度に対して最終的にプロットされ、細胞内ＡＴＲ阻害のＥＣ５０は、ＩＤＢＳ製のＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを使用して算出される。
【０４２５】
ＡＴＭを上回るＡＴＲについての例示された化合物の選択性が、表２に示されている。
【０４２６】
【表２】
0006379115.tif 000097
【０４２７】
（実施例４９）
【０４２８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイ
化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力は、上記の細胞増殖アッセイ；Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩから市販されているＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ細胞生存力アッセイによって測定した。この均一なアッセイ法は、鞘翅目ルシフェラーゼの組換え発現をベースとし（ＵＳ５５８３０２４；ＵＳ５６７４７１３；ＵＳ５７００６７０）、存在するＡＴＰ、代謝的に活性な細胞の指標の定量化に基づいて培養中の生存細胞数を決定する（Ｃｒｏｕｃｈら（１９９３年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．第１６０巻：８１〜８８頁；ＵＳ６６０２６７７）。自動化ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）に適しているようにする９６において、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）アッセイを実施した（Ｃｒｅｅら（１９９５年）ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ第６巻：３９８〜４０４頁）。
【０４２９】
均一なアッセイ手順は、単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を、血清を補給した培地で培養された細胞に直接添加することを含む。細胞洗浄、培地の除去および複数回のピペッティングステップは必要ではない。この系は、試薬の添加および混合後１０分で９６ウェル形式で１５細胞／ウェル程度を検出する。
【０４３０】
均一な「添加−混合−測定」形式は、細胞溶解および存在するＡＴＰ量に比例する発光シグナルの生成をもたらす。ＡＴＰの量は、培養物中に存在する細胞数に直接的に比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ａｓｓａｙは、使用される細胞型および培地に応じて、一般に５時間よりも長い半減期を有する、ルシフェラーゼ反応によって生じる「グロータイプ」の発光シグナルを生成する。生細胞は、相対発光単位（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｕｎｉｔｓ）（ＲＬＵ）に反映される。基質、カブトムシルシフェリンは、組換えホタルルシフェラーゼによって酸化的に脱炭酸され、ＡＴＰのＡＭＰへの同時変換および光子の生成を伴う。半減期の延長が、試薬インジェクターを使用する必要性を排除し、複数のプレートの連続またはバッチ様式処理のための柔軟性を提供する。この細胞増殖アッセイは、種々のマルチウェル形式、例えば９６または３８４ウェル形式を用いて使用され得る。データは、ルミノメーターまたはＣＣＤカメライメージング装置によって記録され得る。発光結果は、継時的に測定される相対光単位（ＰＬＵ）として示される。
【０４３１】
（実施例５０）
【０４３２】
組合せアッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイにおいて細胞力価における特定の実施例化合物および種々の化学療法薬の組合せの組合せ指数（ＣＩ）が試験され得る。組合せ指数スコアは、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ法（ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア、Ｂｉｏｓｏｆｔ）によって算出される。ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙのランキングシステムを使用して相乗作用の力がスコア化される：０．８未満のＣＩは、相乗作用を示し、０．８から１．２の間のＣＩは、相加性を示し、１．２を超えるＣＩは、拮抗作用を示す。
【０４３３】
代表的な組合せのＥＣ５０値もまた算出される。化学療法薬および実施例化合物の個別に測定されたＥＣ５０値が、組合せのＥＣ５０値と比較される。細胞系統は、腫瘍種によって特性決定される。組合せアッセイは、「Ｐｉｍ  １  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＥＴＰ−４５２９９  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓ  ｗｉｔｈ  ＰＩ３Ｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」Ｂｌａｎｃｏ−ＡｐａｒｉｃｉｏらＣａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２０１１年、第３００巻（２号）、１４５〜１５３頁に記載されるように実施される。
【０４３４】
（実施例５１）
【０４３５】
ＰＩ３Ｋα活性アッセイ
キナーゼ活性は、ＡＤＰの蓄積、キナーゼ活性の普遍的な生成物を測定するための均一なアッセイである、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘから入手可能な、市販のＡＤＰ  Ｈｕｎｔｅｒ（商標）Ｐｌｕｓアッセイ（３３−０１６番）を使用することによって測定した。酵素、ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α／ｐ８５αは、Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した（０７ＣＢＳ−０４０２Ａ番）。アッセイは、製造業者の推奨に従い、主に、キナーゼバッファーが、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、３ｍＭ  ｍｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０４％  ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ  ＴＣＥＰおよび０．０１ｍｇ／ｍＬ  ＢＧＧによって置き換わったというわずかな改変を行った。ＰＩ３Ｋは、阻害アッセイのための最適タンパク質濃度を決定するための滴定実験においてアッセイした。化合物のＩＣ５０を算出するために、固定濃度（２．５μｇ／ｍＬ）の酵素に、化合物の段階１：５希釈を添加した。酵素を、阻害剤および３０μＭ  ＰＩＰ２基質（Ｐ９７６３、Ｓｉｇｍａ）とともに５分間プレインキュベートし、次いで、ＡＴＰを最終５０μＭ濃度に添加した。反応を２５℃で１時間実施した。ウェルに試薬ＡおよびＢを逐次添加し、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。推奨される設定（励起および発光波長として、それぞれ５４４および５８０ｎｍ）を用いて、Ｖｉｃｔｏｒ機器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において蛍光カウントを読み取った。値は、各酵素について含まれる対照活性（すなわち、化合物を用いない、１００％  ＰＩ３キナーゼ活性）に対して正規化した。これらの値を、阻害剤濃度に対してプロットし、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂａｓｅ−ソフトウェアのためのモデルＳ字型４パラメータロジスティック手段を使用することによってＳ字型用量ー反応曲線にフィッティングした。
【０４３６】
（実施例５２）
【０４３７】
ｍＴＯＲ活性アッセイ
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼ活性アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、酵素的ｍＴＯＲ活性を測定した。酵素（ＰＶ４７５４）ならびにＧＦＰ標識された基質（４ＥＢＰ１−ＧＦＰ；ＰＶ４７５９）およびＴｂ−ａｎｔｉｐ４ＥＢＰ１（ｐＴｈｒ４６）抗体（ＰＶ４７５７）は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。アッセイは、１．５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２．５ｍＭ  ＤＴＴおよび０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含有する、５０Ｍｍ  ＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．５において実施した。アッセイ構成要素の濃度は、以下とした：０．２４ｎＭ  ｍＴＯＲキナーゼ、４００ｎＭ  ４ＥＢＰ１−ＧＦＰ、１０ｍＭ  ＡＴＰおよび評価されるべき化合物（阻害剤）の段階希釈物。室温で１時間インキュベートした後、２０ｍＭ  ＥＤＴＡを使用して、反応を停止し、テルビウム標識された抗体（４ｎＭ）を添加して、リン酸化生成物を検出した。抗体は、リン酸化生成物と会合し、ＴＲ−ＦＲＥＴ値の増大をもたらす。ＴＲ−ＦＲＥＴ値（無次元数）を、アクセプターシグナル（ＧＦＰ、５２０ｎｍで発光）対ドナーシグナル（テルビウム、４９５ｎｍで発光）の割合として算出した。値を、阻害剤濃度に対してプロットし、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂａｓｅ−ソフトウェアのためのモデルＳ字型４パラメータロジスティック手段を使用してＳ字型用量−反応曲線にフィッティングした。
【０４３８】
（実施例５３）
【０４３９】
ＤＮＡＰＫ活性アッセイ
キナーゼ活性は、ＡＤＰの蓄積、キナーゼ活性の普遍的な生成物を測定するための均一なアッセイである、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘから入手可能な、市販のＡＤＰ  Ｈｕｎｔｅｒ（商標）Ｐｌｕｓアッセイ（９０−００８３番）を使用することによって測定した。酵素、ＤＮＡ−ＰＫは、Ｐｒｏｍｅｇａから購入した（Ｖ５８１１番）。アッセイは、製造業者の推奨に従い、わずかな改変を行った：主に、キナーゼバッファーが、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＧＧ、０．０２％  Ｔｗｅｅｎ  ２０によって置き換わった。ＤＮＡ−ＰＫは、阻害アッセイのための最適タンパク質濃度を決定するための滴定実験においてアッセイした。化合物のＩＣ５０を算出するために、固定濃度（２Ｕ／μＬ）の酵素に、化合物の段階１：３希釈を添加した。酵素を、阻害剤および２００μＭ  ＤＮＡ基質とともにプレインキュベートし、次いで、ＡＴＰを最終７５μＭ濃度になるよう添加した。反応は、３７℃で１時間実施した。ウェルに試薬ＡおよびＢを逐次添加し、プレートを室温で３０分間インキュベートした。推奨される設定（励起および発光波長として、それぞれ５５０および５９０ｎｍ）を用いて、ＥｎＶｉｓｉｏｎ機器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において蛍光カウントを読み取った。値は、各酵素について含まれる対照活性（すなわち、化合物を用いない、１００％  ＤＮＡ＿ＰＫキナーゼ活性）に対して正規化した。これらの値を、阻害剤濃度に対してプロットし、活性ベース−ソフトウェアのためのモデルＳ字型４パラメータロジスティック手段を使用することによってＳ字型用量−反応曲線にフィッティングした。
【０４４０】
（実施例５４）
【０４４１】
ＡＫＴリン酸化阻害（ＥＬＩＳＡアッセイ）
ＡＫＴリン酸化阻害（ＥＬＩＳＡアッセイ）は、細胞におけるＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲ活性の尺度として使用され得る。活性は、ホスホ−Ａｋｔ１（Ｓｅｒ４７３）タンパク質の内因性レベルとして測定される。骨肉腫Ｕ２ＯＳ細胞を、９６ポリ−Ｄ−リシンコーティング組織培養プレートにプレーティングする（１８．０００個細胞／ウェル）。化合物の段階希釈物を用いて３時間処理した後、４％パラホルムアルデヒドを用いて細胞をウェル中に直接固定させる。
【０４４２】
固定した後、個々のウェルは、従来の免疫ブロットのために使用される同一の一連のステップ：５％  ＢＳＡを用いてブロッキングすること、５％  ＢＳＡを含有するＰＢＳ中で一次抗体−ＡＫＴ（Ｓｅｒ７４）の１／１０００とともに４℃で一晩インキュベートすること（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）、洗浄することおよび二次抗体ＨＲＰ−抗マウスＩｇＧとともに室温で１時間インキュベートすること（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を経る。ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｆｅｍｔｏ最大感受性化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を添加した後、発光プレートリーダー（Ｖｉｃｔｏｒ）を使用して結果を読み取る。試験された化合物のＥＣ５０値が確立した。
【０４４３】
ＰＩ３Ｋα、ｍＴＯＲおよびＤＮＡＰＫの生化学アッセイにおける選択された化合物の生物活性が、表３に示されている。
【０４４４】
【表３】
0006379115.tif 000098
【０４４５】
【表４】
0006379115.tif 000099
【０４４６】
【表５】
0006379115.tif 000100
【０４４７】
（実施例５５）
【０４４８】
化合物の一本鎖ＤＮＡを作製する能力の評価
ＡＴＲの主な細胞機能は、ＲＳの抑制である（Ｌｏｐｅｚ−Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ，Ａ．Ｊ．＆  Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｃａｐｅｔｉｌｌｏ，Ｏ．  ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ（Ａｍｓｔ．）第９巻、１２４９〜１２５５頁（２０１０年））。分子レベルでは、ＲＳは、一本鎖ＤＮＡの大きなパッチの蓄積として定義される。細胞では、ｓｓＤＮＡは、複製タンパク質Ａ（ＲＰＡ）によって迅速にコートされる。したがって、クロマチン結合型ＲＰＡのレベルが、ｓｓＤＮＡの代替マーカーとして使用され得る（Ｔｏｌｅｄｏ，Ｌ．Ｉ．らＮａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．第１８巻、７２１〜７２７頁（２０１１年）；Ｌｏｐｅｚ−Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ，Ａ．Ｊ．らＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１２年）．  ｄｏｉ：１０．１０８４／ｊｅｍ．２０１１２１４７）。
【０４４９】
クロマチン結合型ＲＰＡのレベルに対する実施例１、２、３および１１の化合物の効果は、図２（Ａ）および２（Ｂ）に示されている。詳細は以下の通りである：
【０４５０】
（Ａ）図２（Ａ）は、クロマチン結合型ＲＰＡのレベルに対する実施例１および実施例２（１μＭ）の効果を示す。化合物は、単独またはＨＵ、ｄＮＴＰプールを枯渇させる、また複製ストレスの既知誘導因子であるリボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤と組み合わせて使用された。クロマチン結合型ＲＰＡは、上記のようにハイスループット顕微鏡観察によって定量化した。ＡＴＲ阻害と一致して、３種の化合物が、クロマチン結合型ＲＰＡレベルを増大し得、この活性は、ＨＵの存在下で大幅に増幅される。
【０４５１】
（Ｂ）図２（Ｂ）は、クロマチン結合型ＲＰＡのレベルの増大における、実施例３および実施例１１（１μＭ）の効果を示す。これは、上記で定義されたようなハイスループット顕微鏡観察によって定量化された。ＡＴＲ阻害と一致して、２種の化合物が、クロマチン結合型ＲＰＡレベルを増大し得る。
【０４５２】
（実施例５６）
【０４５３】
停止した複製フォークの崩壊の防止における活性の評価
ＡＴＲの最良の既知役割の１つは、停止した複製フォークでのＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）の形成を防ぐことである（Ｌｏｐｅｚ−Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ，Ａ．Ｊ．＆  Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｃａｐｅｔｉｌｌｏ，Ｏ．ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ（Ａｍｓｔ．）第９巻、１２４９〜１２５５頁（２０１０年））。この活性を試験するために、２種のアッセイを実施した（Ａ、Ｂ）。両アッセイは、実施例１、実施例２、実施例３および実施例１１の化合物が、ＨＵによって停止された複製フォークの切断を頑強に促進し得ることを実証し、これは、そのＡＴＲ阻害能力と一致する。
【０４５４】
ａ．第１のアッセイでは、Ｕ２ＯＳヒト細胞を、２ｍＭのＨＵに対して曝露させて（又は曝露させず）、複製フォークの停止を促進した。次いで、細胞を、１μＭの化合物実施例１および実施例２を含有する培地中に１６時間放出し、ヨウ化プロピジウムの蛍光強度を測定するフローサイトメトリーによってＤＮＡ含量を分析した。対照細胞は、同一容量のＤＭＳＯを用いて処理した。
【０４５５】
実施例１および２の化合物の結果は、図３（Ａ）に示されている。細胞の複製におけるＤＮＡ切断の生成は、Ｇ２における次の細胞チェックポイントを活性化し、Ｇ２期における細胞周期停止および細胞の蓄積につながるのであろう。これに一致して、化合物実施例１および実施例２は、Ｇ２期における細胞の蓄積につながり、これは、ＨＵに先に曝露された場合に大きく増強した。
【０４５６】
実施例３および１１の化合物の結果は、図３（Ｂ）に示されている。複製中の細胞におけるＤＮＡ切断の多量の生成は、細胞がＳ期を通って進行することを防ぎ、細胞周期のこの段階での細胞の蓄積につながる。これに一致して、両化合物が細胞のＳ期内蓄積をもたらした。
【０４５７】
ｂ．停止したフォークの虚脱に起因するＤＳＢの生成はまた、ＤＮＡ修復タンパク質５３ＢＰ１の核内フォーカスの形成の評価によって定量化した。ＡＴＲ阻害のこの評価は、文献に記載された方法によって実施した（ＴｏｌｅｄｏらＮａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０１１年）。図４（Ａ）は、ａにおけるようにＨＵを用いて、または用いずにＡＴＲ阻害剤（実施例１および２について）で処理された細胞中に存在していた５３ＢＰ１フォーカスの数を示す。図４（Ａ）に見られるように、１μＭの化合物実施例１または実施例２の存在は、ＨＵ（２ｍＭ）を用いて処理された細胞における５３ＢＰ１フォーカスの大量形成につながる。
【０４５８】
図４（Ｂ）は、ＡＴＲ阻害剤（実施例３および１１について）を用いて処理された細胞中に存在していた５３ＢＰ１フォーカスの数を示す。ａにおけるように処理された細胞から抽出されたイメージにおいて見られるように、１μＭの実施例３または実施例１１の存在は、５３ＢＰ１フォーカスの大量形成につながった。そのＡＴＲ阻害能力と一致して、両アッセイは、化合物３および１１が、複製フォークの崩壊および切断を頑強に促進し得ることを例示する。
【０４５９】
（実施例５７）
【０４６０】
ｈＥＲＧ結合アッセイ
ｈＥＲＧ遺伝子は、心臓に局在するイオンチャンネルタンパク質をコードする。その電流を伝達する能力のために心臓の拍動の協調に関与している。このｈＥＲＧチャネルとの相互作用は、ＱＴ延長を引き起こし得る。この延長は、心室性不整脈につながり得る。したがって、本願の化合物を、以下のアッセイに従って特性決定した。
【０４６１】
Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ  ｈＥＲＧアッセイ試験キットは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  （Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）から入手した。キットの使用説明書に従って結合アッセイを実施した。蛍光分極測定は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを使用して行った。分極値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂａｓｅソフトウェアを使用して自動的に算出した。アッセイの説明は、ＰｉｐｅｒらＡｓｓａｙ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈ．第６巻、２１３頁（２００８年）によって公開されている。
【０４６２】
選択された化合物のＩＣ５０データ（マイクロモルで）は、表４に示されている：
【０４６３】
【表６】
0006379115.tif 000101
【０４６４】
（実施例５８）
【０４６５】
ＣＹＰ阻害アッセイ
チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）は、ほとんどの治療薬を含めた疎水性化学物質の多様なセットの酸化的代謝を触媒する酵素のスーパーファミリーである。ルシフェラーゼベースのＰ４５０−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９７７０、Ｖ９７９０、Ｖ９８８０、Ｖ９８９０、Ｖ９７７０）は、カブトムシルシフェリン、ルシフェラーゼ酵素の基質の誘導体である、発光性ＣＹＰ４５０プローブ基質（ルシフェリン−ＩＰＡ、ルシフェリン−ＭＥ、ルシフェリン−Ｈ、ルシフェリン−ＢＥ、ルシフェリン−ＭＥ  ＥＧＥ、ルシフェリン−Ｈ  ＥＧＥおよびルシフェリン−ＰＰＸＥ）を使用する。誘導体は、ルシフェラーゼの基質ではないが、Ｐ４５０によってルシフェリンに変換され、これが、順に、ルシフェラーゼと反応して、Ｐ４５０の活性に直接的に比例する一定量の光を生成する。アッセイは、昆虫細胞において発現される組換えＣＹＰ酵素に対する試験化合物によって、用量依存的ＣＹＰ阻害を測定する。ＣＹＰ反応は、発光性ＣＹＰ基質を、ＣＹＰ酵素およびＮＡＤＰＨ再生系ととともにインキュベートすることによって実施され、次いで、再構成されたルシフェリン検出試薬が添加される。この試薬は、同時に、ＣＹＰ反応を停止し、４時間超の半減期を有するグロータイプ発光シグナルを開始させる。グロータイプルシフェラーゼ反応は、厳密にタイミングの合った発光検出の必要性を排除する安定なシグナルを生じさせる。
【０４６６】
５種のＣＹＰアイソフォーム（０．５ｐｍｏｌ）、すなわち、１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６および３Ａ４を試験した（各アイソフォームは、別個のアッセイプレートにおいてアッセイした）。各アッセイプレートは、２種の濃度（１０μＭおよび１μＭ）のいくつかの化合物を含有し、各濃度で２つの複製物を有するか、または２連で用量反応において（５０、１６．５、５．４、１．８、０．６、０．２、０．０６６、０．０２２、０．００７μＭ）プレートあたり少数の化合物を含有していた。さらに、各アッセイプレートは、８種の異なる濃度のアイソフォーム特異的阻害剤（ＣＹＰ  １Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６および３Ａ４の阻害剤として、それぞれフラフィリン、スルファフェナゾール、Ｎ−３−ベンジルニルバノール、キニジンおよびケトコナゾール）を含有し、各濃度で２つの複製を有していた。試験化合物および参照阻害剤を、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度で試験した。アッセイプレートはまた、８つの複製、０．５％ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏを含有する媒体対照を含んでいた。ＣＹＰ、試験化合物およびプローブ基質を含有するメンブランを、ＮＡＤＰＨの不在下、３７℃で１０分間プレインキュベートし、次いで、ＮＡＤＰＨを添加し、３７℃で６０分間インキュベートした後、ルシフェリン検出試薬の添加によって反応を終結させた。３７℃で２０分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４マルチラベルリーダーでアッセイプレートを読み取った。値は、各ＣＹＰについて含まれる対照活性に対して正規化した。これらの値を、阻害剤濃度に対してプロットし、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂａｓｅ−ソフトウェアのためのモデルＳ字型４パラメータロジスティック手段を使用することによってＳ字型用量反応曲線に対してフィッティングした。
【０４６７】
ＣＹＰ３Ａ４の時間依存性阻害
ヒト肝臓ミクロソーム（０．１ｍｇ／ｍＬ）および試験化合物（０．０１、０．１、０．４、１、４、１０、５０μＭ最終ＤＭＳＯ濃度０．２％）またはＤＭＳＯを、ＮＡＤＰＨの不在下および存在下で３０分間プレインキュベートするか、または０分プレインキュベーションを経た。次いで、インキュベーションにミダゾラム（２．５μＭ）を添加した。５分後、内部標準とともにメタノールを添加した。サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して、１’−ヒドロキシミダゾラム形成をモニタリングした。ＩＣ５０値を決定した。
【０４６８】
選択された化合物について５種のＣＹＰアイソフォームのＩＣ５０データ（マイクロモル単位で）が、表５に示されている。
【０４６９】
【表７】
0006379115.tif 000102
【０４７０】
（実施例５９）
【０４７１】
薬物動態
ｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物の運命を調べるために、１０週齢のＢＡＬＢ−ｃ雌マウスを使用して薬物動態研究を実施した。化合物を、０．１ｍＬで選択された用量を投与するよう算出された濃度で、選択した媒体に溶解した。動物に、静脈経路および経口経路によって（胃管栄養法によって）投与し、種々の時点で屠殺した（各時点でｎ＝３）。時点は、静脈内分枝については０．０８、０．２５、０．５、１、４および８時間であり、経口分枝については０．０８、０．１６、０．２５、０．５、１、４、８および２４時間である。血液を採取し、血漿を求めて処理し、これを分析し、液体クロマトグラフィーと一体となったタンデム質量分析によって定量化した。薬物動態パラメータは、薬物動態分析のためのＷｉｎｎｏｎｌｉｎソフトウェアを使用して、実験データをコンパートメントモデルにフィッティングすることによって推定した。推定されたパラメータは以下の通りであった：曲線下面積（ＡＵＣ）；生成物の血漿半減期（ｔ１／２）；血漿クリアランス（Ｃｌ）；分布容積（Ｖｄ）；ＭＲＴ（平均滞留時間）；バイオアベイラビリティ（Ｆ％）；経口投与後の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；Ｃｍａｘが生じる時間（Ｔｍａｘ）。
【０４７２】
図５は、１０％  Ｎ−メチル−２−ピロリドン、５０％ポリエチレングリコール３００および４０％生理食塩水溶液で製剤化された実施例１１のｉ．ｖ．（１ｍｇ／ｋｇ）およびｐ．ｏ．（１０ｍｇ／ｋｇ）投与後のＢａｌｂｃマウスにおける薬物動態パラメータおよびプロファイルを示す。各時点で３匹のマウスを屠殺した。
【０４７３】
図６は、１０％  Ｎ−メチル−２−ピロリドン、５０％ポリエチレングリコール３００および４０％生理食塩水溶液中で製剤化された実施例３のｉ．ｖ．およびｐ．ｏ．投与後のＢａｌｂｃマウスにおける薬物動態パラメータおよびプロファイルを示す。各時点で３匹のマウスを屠殺した。
【０４７４】
（実施例６０）
【０４７５】
ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性評価
単独または化学療法薬と組み合わせた本発明の化合物の有効性を、げっ歯類において癌細胞の同種移植片または異種移植片を移植することおよび単独または化学療法薬と組み合わせた化合物を用いて腫瘍保持動物を治療することによってｉｎ  ｖｉｖｏで測定した。とりわけ、細胞系、腫瘍細胞における複製ストレスまたは特定の突然変異の存在または不在、化合物および化学療法薬の投与の順序および投与計画に応じて、可変結果が得られた。
【０４７６】
図７は、Ｅμｍｙｃリンパ腫細胞を静脈内注射された８〜１０週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスのコホートにおける３３日にわたる腫瘍体積を示す。レシピエントマウスを、血液中の腫瘍細胞の存在（ＬＤＨ測定）によって、週に２回、前肩甲骨および頸部リンパ節の触診によって、週に１回、胸部リンパ節の大きさの超音波検査測定によって、腫瘍形成についてモニタリングした。マウスをグループ化し（群あたり８匹のマウス）、媒体（１０％  Ｎ−メチル−２−ピロリドン、９０％ポリエチレン（ｐｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコール３００）ならびに同媒体中で製剤化された２５および５０ｍｇ／ｋｇの実施例１１を用いて、１日１回、最初の１週間は週に２日間ならびに第２および第３週間は５日間経口的に処理した。処理の有効性は、同一正常組織の相対重量を差し引く体重に対する全ての腫瘍組織（脾臓、唾液リンパ節、乳房リンパ節、胸腺および腸間膜リンパ節）の相対重量を評価して行った。バーは、平均の標準誤差を表す（ｎ＝８）。
【０４７７】
コホートの投薬は、すべてのマウスが、非播種マウスに対してＬＤＨ血液値の増大を示した腫瘍細胞の注射後１２日目に開始した。媒体対照と比較して、実施例１１の用量は、腫瘍成長を遅延する効果を有しており、より高用量で遅延を増大した。２５ｍｇ／ｋｇの最低用量で、媒体と比較して３３日目に５３％の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）が得られ、５０ｍｇ／ｋｇの最高用量は、７４％のＴＧＩを実証した。
【０４７８】
図８は、Ｅμｍｙｃリンパ腫細胞を静脈内注射され、媒体（１０％  Ｎ−メチル−２−ピロリドン、９０％  ポリエチレン（ｐｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコール３００）および同一媒体中で製剤化された２５ｍｇ／ｋｇの実施例３を用いて（群あたり７匹のマウス）、０日目に開始して、１日１回（最初の１週間は週に２日、第２週は週に５日および第３週は週に２日）、１３日間経口投薬された８〜１０週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスのコホートにおける２２日にわたる腫瘍体積を示す。
【０４７９】
コホートの投薬は、すべてのマウスが、非播種マウスに対してＬＤＨ血液値の増大を示した、腫瘍細胞の注射後１０日目に開始した。媒体対照と比較して、実施例３の用量は、腫瘍成長を遅延する効果を有していた。２５ｍｇ／ｋｇで、媒体と比較して２３日目に４６％のＴＧＩが得られた。
【０４８０】
（実施例６１）
【０４８１】
【化９５】
0006379115.tif 000103
【０４８２】
実施例６１は、前駆体として３（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリンを使用し、実施例４のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
LC-MS1: tR=5.26 min, MS:455.2[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 3.74 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.19 -3.12 (m, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 1.92 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 1.01 - 0.77 (m, 4H).
【０４８３】
（実施例６２）
【０４８４】
【化９６】
0006379115.tif 000104
【０４８５】
実施例６２は、実施例３１のために使用したものと同一の合成経路に従ってであるが、中間体ＸＬＩを使用し、Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンを用いて合成した。
LC-MS1: tR=2.92 min, MS:473.3[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.19-8.14 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 3H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.60 (ddd, J = 12.5, 9.1, 3.4 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
【０４８６】
中間体ＸＬＩ
【０４８７】
【化９７】
0006379115.tif 000105
【０４８８】
中間体ＸＬＩは、キラル中間体２−ＩＩのｔｅｒｔブトキシドの存在下でヨードメタンを用いるアルキル化反応によって、中間体２−ＶＩＩのために使用したものと同一の合成経路に従って合成した。
【０４８９】
（実施例６３）
【０４９０】
【化９８】
0006379115.tif 000106
【０４９１】
アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の中間体ＸＸ（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−イソプロピル−アミン（６５ｍｇ．０．４）およびＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、高圧チューブ中、１２０℃で６日間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（ＥｔＯＡｃに対して５０％〜１００％）の溶媒系を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩ  ５）によって精製した。所要の生成物が白色固体として回収され、ジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。不溶性固体を濾過し、真空乾燥させた（３３ｍｇ、３３％）。
LC-MS1: tR=3.34 min, MS:487.2[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.17 - 3.71 (m,5H), 3.50 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 19.4, 8.6 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
【０４９２】
中間体ＸＸ
【０４９３】
【化９９】
0006379115.tif 000107
【０４９４】
中間体ＸＸは、中間体Ｘのために使用したものと同一の合成経路に従ってであるが、前駆体として３（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリンを使用して合成した。
【０４９５】
（実施例６４）
【０４９６】
【化１００】
0006379115.tif 000108
【０４９７】
アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の中間体ＸＸ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、中間体ＸＬＩＩ（７５ｍｇ．０．４）およびＣｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、高圧チューブ中、１２０℃で３日間加熱した。混合物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃを用いて希釈した。異なる層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液を用い２回、ブラインを用いて１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（ＥｔＯＡｃに対して２５％〜１００％）の溶媒系を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩ  ５）によって精製し、半分取ＨＰＬＣによって再精製した。所要の生成物が、白色固体として回収された。
LC-MS1:tR=3.19 min, MS:473.2[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.09 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.70 (m, 3H), 3.58 - 3.32 (m, 3H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０４９８】
中間体ＸＬＩＩ
【０４９９】
【化１０１】
0006379115.tif 000109
【０５００】
ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中の、２−クロロベンゾイミダゾール（１５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および水中の７０％エチルアミン（０．４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃で４５分間加熱した（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ａｂｓ．  Ｌｅｖｅｌ  ＶＨ）。溶媒を真空除去した。粗物質を溶媒混合物１：１  ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ中に懸濁した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、透明なオイルが得られた（７５ｍｇ；６５％）。
【０５０１】
（実施例６５）
【０５０２】
【化１０２】
0006379115.tif 000110
【０５０３】
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の中間体ＸＸ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、中間体ＸＬＩＩＩ（７６ｍｇ、０．４）およびＣｓ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、高圧チューブ中、１１５℃で３日間加熱した。混合物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃを用いて希釈した。異なる層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液を用い２回、ブラインを用いて１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（ＥｔＯＡｃに対して２５％〜１００％）の溶媒系を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩ  ５）によって精製し、半分取ＨＰＬＣによって再精製した。所要の生成物が、白色固体として回収された。
LC-MS1:tR=3.32 min, MS:487.2[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.12 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.21 (m, 2H), 3.99 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.69 (m, 3H), 3.50 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.75 (s, 3H),  1.59 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０５０４】
中間体ＸＬＩＩＩ
【０５０５】
【化１０３】
0006379115.tif 000111
【０５０６】
アセトニトリル（０．４ｍＬ）中の２−クロロベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（０．３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃で５０分間加熱した（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ａｂｓ．  Ｌｅｖｅｌ  ＶＨ）。溶媒を真空除去し、粗物質を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＭｅＯＨに対して０％〜５％）の溶媒系を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅｓ  Ｓｉ  ５ｇ）によって精製した。所要の最終生成物が、無色のオイルとして回収された（９０ｍｇ；７８％）。
【０５０７】
（実施例６６）
【０５０８】
【化１０４】
0006379115.tif 000112
【０５０９】
実施例６６は、溶媒としてのアセトニトリル中の中間体ＸＬＩＶから、実施例８のために使用されたものと同様のプロトコールに従って合成した。
LC-MS1:tR=3.00 min, MS:457.2[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.14 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 3.50 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 22.2, 11.6 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.97 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.63 (s, 2H), 1.36 (s, 2H).
【０５１０】
中間体ＸＬＩＶ
【０５１１】
【化１０５】
0006379115.tif 000113
【０５１２】
中間体ＸＬＩＶは、前駆体として３（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリンを使用し、中間体ＸＸＶのために使用されたものと同様のプロトコールに従って合成した。
【０５１３】
（実施例６７）
【０５１４】
【化１０６】
0006379115.tif 000114
【０５１５】
ジオキサン（２．０ｍＬ）中の、中間体ＸＬＶＩＩ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（８１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰｄＰＰｈ３）２（２０ｍｇ、０．０３）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液）の０．６ｍＬの混合物を１００℃で５時間加熱した。暗色混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭを用いてすすいだ。濾液を真空濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（ＥｔＯＡｃに対して２５％〜７５％）の溶媒系を用いて溶出するＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物を分取ＨＰＬＣによって再精製した。所要の最終化合物６７が、白色固体として回収された。
LC-MS1:tR=5.05 min, MS:441.1[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.9, 3.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.67 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.80 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.09 - 2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.80 (m, 1H).
【０５１６】
中間体ＸＬＶＩＩ
【０５１７】
【化１０７】
0006379115.tif 000115
【０５１８】
トルエン（１ｍＬ）中の、中間体ＸＬＶＩ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）１，３−ジブロモプロパン（２２μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（６ｍｇ）およびＮａＯＨの１０Ｍ水溶液（０．１ｍＬ）の混合物を、高圧チューブ中、１１０℃で１８時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／水を用いて希釈した。異なる層を分離し、水相をＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。黄色残渣で中間体ＸＬＶＩＩが得られた。
【０５１９】
中間体ＸＬＶＩ
【０５２０】
【化１０８】
0006379115.tif 000116
【０５２１】
中間体ＸＬＶＩは、前駆体として３（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリンを使用し、中間体ＩＸのために使用されたものと同様のプロトコールに従って合成した。
【０５２２】
（実施例６８）
【０５２３】
【化１０９】
0006379115.tif 000117
【０５２４】
ジオキサン（２．０ｍＬ）中の、中間体ＸＬＶＩＩＩ（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰｄＰＰｈ３）２（１７ｍｇ、０．０２）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水性）０．５ｍＬの混合物を、１００℃で４時間加熱した。暗色混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭを用いてすすいだ。濾液を真空濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（ＥｔＯＡｃに対して１５％〜１００％）の溶媒系を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩ  ５ｇ）によって精製した。実施例６８は、白色固体として回収した。
LC-MS1:tR=5.14 min, MS:542.2[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.07 (m, 7H), 3.78 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.08 (m, 5H), 2.89 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 15.3, 11.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０５２５】
中間体ＬＶＩＩＩ
【０５２６】
【化１１０】
0006379115.tif 000118
【０５２７】
トルエン（２ｍＬ）中の、中間体ＸＬＶＩ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ビス−（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸エステル（３３５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（４０ｍｇ）およびＮａＯＨの１０Ｍ水溶液（０．６ｍＬ）の混合物を、高圧チューブ中、１１０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃを用いて希釈した。異なる層を分離し、水層をＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（ＥｔＯＡｃに対して２５〜７５％）の溶媒系を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩ  １０ｇ）によって精製した。所要の最終化合物ＸＬＶＩＩＩが、クリーム状固体として回収された（１００ｍｇ、３３％）。
【０５２８】
（実施例６９）
【０５２９】
【化１１１】
0006379115.tif 000119
【０５３０】
ＭｅＯＨ／２−プロパノール（１：１、２ｍＬ）の溶媒混合物中の、６８（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＬｉＯＨ（６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃で１５０分間加熱した（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ａｂｓ．  Ｌｅｖｅｌ  ＶＨ）。溶媒を真空除去した。粗物質を、溶媒系：最初にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＭｅＯＨに対して０％〜５％）を用い、後に、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中のＮＨ３（ＭｅＯＨ中、７Ｎ  ＮＨ３の５％溶液）を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩ  ５  ｇ）によって精製した。所要の最終生成物６９が、白色固体として得られた（１５ｍｇ、２８％）。
LC-MS1:tR=2.54 min; 2.71 min, MS:470.2[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.5, 2.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.64 (m, 3H), 3.51 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 4H), 2.91 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.40 - 2,33 (m, 2H), 1.94 - 182 (m, 2H).
【０５３１】
（実施例７０）
【０５３２】
【化１１２】
0006379115.tif 000120
【０５３３】
化合物７０は、キラル中間体ＸＸの、２アミノベンゾイミダゾールとの反応（溶媒アセトニトリル、１３０℃、３日間）によって、実施例１１の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
LC-MS1:tR=2.983 min, MS 445.20[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (brs, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 4.40 (dt, J = 15.1, 7.7 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.79 (m, 3H), 3.56 (td, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
【０５３４】
（実施例７１）
【０５３５】
【化１１３】
0006379115.tif 000121
【０５３６】
化合物７１は、キラル中間体ＸＸの、６−フルオロインドール−４−ボロニック(boronic)ピナコールエステルとのカップリング反応から、実施例１の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
LC-MS1:tR=5.14 min; MS:447.2[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.29 (bs, 1H), 7.74 (dd, J=11.4, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (bt, J=2.5 Hz, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.26 (dd, J=9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.57 (bd, J=12.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=10.8, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (bd, J=11.2 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.55 (bt, J=11.2 Hz, 1H), 3.25-3.09 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.87 (s, 3H) ppm.
【０５３７】
（実施例７２）
【０５３８】
【化１１４】
0006379115.tif 000122
【０５３９】
化合物７２は、キラル中間体ＸＸの、６−メトキシインドール−４−ボロニック(boronic)ピナコールエステルとのカップリング反応から、実施例１の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
LC-MS1:tR=4.89 min; MS:459.3[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (bs, 1H), 7.60 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.27 (bt, J=2.5 Hz, 1H), 7.19 (bs, 1H), 7.00 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.56 (bd, J=12.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=10.8, 3.3 Hz, 1H), 4.06 (bd, J=11.5 Hz, 1H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.56 (bt, J=11.6 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.86 (s, 3H) ppm.
【０５４０】
（実施例７３）
【０５４１】
【化１１５】
0006379115.tif 000123
【０５４２】
化合物７３は、キラル中間体ＸＸの、２−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールとの反応（溶媒アセトニトリル、１３０℃、３日間）によって、実施例１１の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 15.6, 8.1 Hz, 2H), 4.06 - 3.77 (m, 4H), 3.65 (s, 4H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 6H), 2.99 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
LC-MS1: tR= 3.167 min, MS: 515.30 [M+H]+.
【０５４３】
（実施例７４）
【０５４４】
【化１１６】
0006379115.tif 000124
【０５４５】
化合物７４は、キラル中間体ＸＬＩＶの、６−フルオロインドール−４−ボロニック(boronic)ピナコールエステルとのカップリング反応から、実施例６の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
LCMS 1=tR=4.825 min, MS:445.2[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 11.9, 9.2 Hz, 1H), 3.07 - 2.88 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.20- 1.19 (m, 2H).
【０５４６】
（実施例７５）
【０５４７】
【化１１７】
0006379115.tif 000125
【０５４８】
化合物７５は、キラル中間体ＸＬＩＶの、６−メトキシインドール−４−ボロニック(boronic)ピナコールエステルのカップリング反応から、実施例６の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
LCMS 1=tR=4.311 min, MS:457.1[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.19 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 2H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.75 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.29 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.89 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 3.8 Hz, 2H).
【０５４９】
（実施例７６）
【０５５０】
【化１１８】
0006379115.tif 000126
【０５５１】
化合物７６は、キラル中間体ＸＬＶＩＩの、７−フルオロインドール−４−ボロニック(boronic)ピナコールエステルのカップリング反応から、実施例６７の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
LC-MS1、Rt=6.09 min, MS:459.1[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 10.1, 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.9, 2.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 13.1, 1.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.75 (dt, J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.20 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.11 (td, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 2.94 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.87 (m, 1H).
【０５５２】
（実施例７７）
【０５５３】
【化１１９】
0006379115.tif 000127
【０５５４】
化合物７７は、キラル中間体ＸＬＶＩＩの、６−フルオロインドール−４−ボロニック(boronic)ピナコールエステルのカップリング反応から、実施例６７の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
LC-MS1、tR=5.24 min, MS:459.1[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.28 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.31 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 13.2, 1.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.56 (td, J = 12.1, 2.2 Hz, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.88 (m, 1H).
【０５５５】
（実施例７８）
【０５５６】
【化１２０】
0006379115.tif 000128
【０５５７】
化合物７８は、キラル中間体ＸＬＶＩＩの、６−メトキシインドール−４−ボロニック(boronic)ピナコールエステルのカップリング反応から、実施例６７の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
LC-MS1、tR=4.95 min, MS:471.1[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.56 (td, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.88 (m, 1H).
【０５５８】
（実施例７９）
【０５５９】
【化１２１】
0006379115.tif 000129
【０５６０】
化合物７９は、キラル中間体ＸＸの、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル（溶媒アセトニトリル、１３０℃、３日間）の反応によって、実施例１１の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
LC-MS1:tR=2.820 min, MS:473.30[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 25.1, 11.5 Hz, 2H), 4.03 - 3.87 (m, 3H), 3.82 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 12.7, 2.8 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.87 (s, 6H), 1.81 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
【０５６１】
（実施例８０、８１）
【０５６２】
【化１２２】
0006379115.tif 000130
【０５６３】
化合物８０および８１は、キラル中間体ＸＸの、５−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンとの反応によって、実施例１１の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
実施例８０：
LC-MS1:tR=3.602 min, MS:493.10[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.81 (m, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.04 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
実施例８１：
LC-MS1:tR=3.651 min, MS493.10[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.6, 2.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.78 (m, 4H), 3.56 (dd, J = 11.7, 9.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.03 (brs, 6H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
【０５６４】
（実施例８２、８３）
【０５６５】
【化１２３】
0006379115.tif 000131
【０５６６】
化合物８２および８３は、キラル中間体ＸＸの、５−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンとの反応によって、実施例１１の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
実施例８２：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 7.98 (q, J=5.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 9.9, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 8.7, 5.1 Hz, 1H), 6.86-6.79  (m, 1H), 4.33 (dd, J= 10.8, 4.2 Hz, 1H), 4.23 (bd, J= 12.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J= 11.7, 3.3 Hz, 1H),  3.89-3.69 (m, 3H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.91 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.72 (s, 3H) ppm.
LC-MS 1: tR=3.18 min; MS:477.1[M+H]+
実施例８３：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 8.29 (q, J=4.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.7, 5.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.78  (td, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.44-4.34 (m, 2H), 4.09-3.78 (m, 4H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.31-3.16 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.02 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.81 (s, 3H) ppm.
LC-MS 1:tR=3.27 min; MS:477.1[M+H]+
【０５６７】
（実施例８４、８５）
【０５６８】
【化１２４】
0006379115.tif 000132
【０５６９】
化合物８４および８５は、キラル中間体ＸＸの、５−メチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンとの反応によって、実施例１１の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
【０５７０】
（実施例８６、８７）
【０５７１】
【化１２５】
0006379115.tif 000133
【０５７２】
化合物８６および８７は、キラル中間体ＸＬＩＶの、５−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンとの反応によって、実施例６６の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
実施例８６：
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.71 - 3.53 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 19.6, 13.6 Hz, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 6H), 1.48 (s, 2H), 1.21 (s, 2H).
LCMS 1=tR=3.53 min, MS:491.1[M+H]+
実施例８７：
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 1H), 3.57 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 6H), 1.69 (s, 2H), 1.42 (s, 2H).
LCMS 1: tR=3.59 min, MS:491.1[M+H]+
【０５７３】
（実施例８８、８９）
【０５７４】
【化１２６】
0006379115.tif 000134
【０５７５】
化合物８８および８９は、キラル中間体ＸＬＩＶの、５−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンとの反応によって、実施例６６の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
【０５７６】
（実施例９０、９１）
【０５７７】
【化１２７】
0006379115.tif 000135
【０５７８】
化合物９０および９１は、キラル中間体ＸＬＩＶの、５−メチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンとの反応によって、実施例６６の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
【０５７９】
（実施例９２）
【０５８０】
【化１２８】
0006379115.tif 000136
【０５８１】
化合物９２は、キラル中間体ＸＬＶＩＩの、Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンとの反応によって、実施例９０、９１の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 10.9, 8.4 Hz, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.58 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (m, 4H), 2.16 (dd, J = 19.0, 10.1 Hz, 1H), 1.90 (m 1H). 
LCMS1:tR=3.19 min; MS=471.0[M+H]+。
【０５８２】
（実施例９３）
【０５８３】
【化１２９】
0006379115.tif 000137
【０５８４】
化合物９３は、キラル中間体ＸＬＶＩＩの、２−メチルインドール−４−ボロニック(boronic)ピナコールエステルとのカップリング反応から、実施例６７の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
LC-MS1、Rt=5.13 min, MS:455.1[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 13.0, 1.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.73 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 12.0, 9.1 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.97 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.88 (m, 1H).
【０５８５】
（実施例９４、９５）
【０５８６】
【化１３０】
0006379115.tif 000138
【０５８７】
化合物９４および９５は、キラル中間体ＸＬＶＩＩの、５−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンとの反応によって、実施例９０、９１の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
実施例９４：
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.24 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.57 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 2.16 (dd, J = 19.2, 10.0 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H). LCMS1:tR=3.88 min; MS=505.1[M+H]+
実施例９５：
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.59 (td, J = 12.0, 2.6 Hz, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (m, 4H), 2.17 (m, 1H), 1.90 (m, 1H). LCMS1:tR=3.81 min; MS=505.0[M+H]+
【０５８８】
（実施例９６、９７）
【０５８９】
【化１３１】
0006379115.tif 000139
【０５９０】
化合物９６および９７は、キラル中間体ＸＬＶＩＩの、５−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンとの反応によって、実施例９０、９１の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
実施例９６：
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.03 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 2.17 (dd, J = 19.7, 9.2 Hz, 1H), 1.90 (m, 1H).
LC-MS1, Rt=3.36 min, MS=489.1[M+H]+
実施例９７：
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.24 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (m, 4H), 2.17 (m, 1H), 1.89 (m, 1H). 
LC-MS1, Rt=3.46 min, MS=489.1[M+H]+
【０５９１】
（実施例９８、９９）
【０５９２】
【化１３２】
0006379115.tif 000140
【０５９３】
化合物９８および９９は、キラル中間体ＸＬＶＩＩの、５−メチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンとの反応によって、実施例９０、９１の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
【０５９４】
（実施例１００）
【０５９５】
【化１３３】
0006379115.tif 000141
【０５９６】
化合物１００は、キラル中間体ＸＸの、６−シアノインドール−４−ボロニック(boronic)ピナコールエステルとのカップリング反応から、実施例１の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
【０５９７】
（実施例１０１）
【０５９８】
【化１３４】
0006379115.tif 000142
【０５９９】
化合物１０１は、キラル中間体ＸＸの、６−トリフルオロメチルインドール−４−ボロニック(boronic)ピナコールエステルとのカップリング反応から、実施例１の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (bs, 1H), 8.18 (bs, 1H), 7.81 (bs, 1H), 7.69 (bt, J= 2.7, 1H), 7.43 (bs, 1H), 4.55 (bd, J=11.7 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=11.1, 3.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.4, 3 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.88 (s, 3H) ppm.
LC-MS 1: tR=5.65 min, ；MS=497.2[M+H]+
【０６００】
（実施例１０２）
【０６０１】
【化１３５】
0006379115.tif 000143
【０６０２】
化合物１０２は、キラル中間体ＸＸの、７−フルオロインドール−４−ボロニック(boronic)ピナコールエステルとのカップリング反応から、実施例１の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 11.45 (bs, 1H), 8.06 (dd, J=8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.52 (bt, J=2.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=10.2, 8.4 Hz, 1H), 6.60 (bt, J=2.7 Hz, 1H), 4.63 (bd, J=11.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=10.8, 3.3 Hz, 1H), 4.06-3.89 (m, 3H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.21 (t, J=10.8, 1H), 3.16-3.02 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.87 (s, 3H) ppm.
LC-MS 1:tR=5.98 min; MS=447.1[M+H]+
【０６０３】
（実施例１０３）
【０６０４】
【化１３６】
0006379115.tif 000144
【０６０５】
化合物１０３は、キラル中間体ＸＸの、２−メチルインドール−４−ボロニック(boronic)ピナコールエステルとのカップリング反応から、実施例１の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (bs, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.96 (bs, 1H), 4.56 (bd, J=12.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=10.8, 3.5 Hz, 1H), 4.03 (bd, J=11.6 Hz, 1H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.53 (bt, J=11.6 Hz, 1H), 3.22-3.05 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.84 (s, 3H) ppm.
LC-MS1:tR=5.12 min; MS:443.0[M+H]+
【０６０６】
（実施例１０４）
【０６０７】
【化１３７】
0006379115.tif 000145
【０６０８】
化合物１０４は、キラル中間体ＸＩＩの、６−シアノインドール−４−ボロン酸ピナコールエステルとのカップリング反応によって、実施例３の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
【０６０９】
（実施例１０５）
【０６１０】
【化１３８】
0006379115.tif 000146
【０６１１】
化合物１０５は、キラル中間体ＸＩＩの、６−トリフルオロメチルインドール−４−ボロン酸ピナコールエステルとのカップリング反応によって、実施例３の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 3.58 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.27-3.13 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.10 (m, 2H). 
LCMS1:tR=5.39 min; MS=539.2[M+H]+。
【０６１２】
（実施例１０６）
【０６１３】
【化１３９】
0006379115.tif 000147
【０６１４】
化合物１０６は、キラル中間体ＸＩＩの、７−フルオロインドール−４−ボロン酸ピナコールエステルとのカップリング反応によって、実施例３の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 10.1, 8.4 Hz, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 3.58 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.24 (m, 4H), 3.07 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.14 (m, 2H). 
LCMS1:tR=5.62 min; MS=489.1[M+H]+。
【０６１５】
（実施例１０７）
【０６１６】
【化１４０】
0006379115.tif 000148
【０６１７】
化合物１０７は、キラル中間体ＸＬＩＶの、６−シアノインドール−４−ボロニック(boronic)ピナコールエステルとのカップリング反応から、実施例６の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
【０６１８】
（実施例１０８）
【０６１９】
【化１４１】
0006379115.tif 000149
【０６２０】
化合物１０８は、キラル中間体ＸＬＩＶの、６−トリフルオロメチルインドール−４−ボロニック(boronic)ピナコールエステルとのカップリング反応から、実施例６の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.68 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.46 (dd, J= 18.7, 7.6 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 3.57 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.13 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.44 - 1.43 (m, 2H).
LCMS 1=tR5.38 min; MS=495.11[M+H]+。
【０６２１】
（実施例１０９）
【０６２２】
【化１４２】
0006379115.tif 000150
【０６２３】
化合物１０９は、キラル中間体ＸＬＩＶの、２−メチルインドール−４−ボロニック(boronic)ピナコールエステルとのカップリング反応から、実施例６の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
LCMS 1=tR=4.141 min, MS:441.1[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.69 (m, 2H), 4.30 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.5, 5.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.51 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 1H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.20-1.17 (m, 2H).
【０６２４】
（実施例１１０）
【０６２５】
【化１４３】
0006379115.tif 000151
【０６２６】
化合物１１０は、キラル中間体ＸＬＩＶの、７−フルオロインドール−４−ボロニック(boronic)ピナコールエステルとのカップリング反応から、実施例６の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.17 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 10.1, 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.56 (m, 1H), 4.59 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 4.11 - 3.87 (m, 3H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 1H), 3.56 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.32 - 3.10 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H).
LCMS 1=Rt=5.77 min, MS=445.1[M+H]+
【０６２７】
（実施例１１１）
【０６２８】
【化１４４】
0006379115.tif 000152
【０６２９】
化合物１１１は、キラル中間体ＸＬＶＩＩの、６−シアノインドール−４−ボロニック（ｂｏｒｏｎｉｃ）ピナコールエステルとのカップリング反応から、実施例６７の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
【０６３０】
（実施例１１２）
【０６３１】
【化１４５】
0006379115.tif 000153
【０６３２】
化合物１１２は、キラル中間体ＸＬＶＩＩの、６−トリフルオロメチルインドール−４−ボロニック(boronic)ピナコールエステルとのカップリング反応から、実施例６７の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
LC-MS1、Rt=5.74 min, MS=509.1[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.51 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 188 (m, 1H).
【０６３３】
（実施例１１３および１１４）
【０６３４】
【化１４６】
0006379115.tif 000154
【０６３５】
化合物１１３および１１４は、キラル中間体ＸＸの、５−カルボニトリル−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンとの反応によって、実施例１１の合成のために使用したものと同様の合成経路に従って合成した。
実施例１１３
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.71 (m, 4H), 3.53 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.76 (d, J = 5.2 Hz, 6H).
LCMS1:Rt 4.01 min; MS=483.9[M+H]+
実施例１１４
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.19 (m, 2H), 4.11 - 3.72 (m, 4H), 3.50 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 2.97 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 1.75 (d, J = 5.0 Hz, 6H).
LCMS1:Rt 3.78 min; MS:483.9[M+H]+
【図１Ａ】
0006379115.tif 000165
【図１Ｂ】
0006379115.tif 000166
【図１Ｃ】
0006379115.tif 000167
【図１Ｄ】
0006379115.tif 000168
【図１Ｅ】
0006379115.tif 000169
【図１Ｆ】
0006379115.tif 000170
【図１Ｇ】
0006379115.tif 000171
【図１Ｈ】
0006379115.tif 000172
【図１Ｊ】
0006379115.tif 000173
【図１Ｋ】
0006379115.tif 000174
【図２Ａ】
0006379115.tif 000175
【図２Ｂ】
0006379115.tif 000176
【図３Ａ】
0006379115.tif 000177
【図３Ｂ】
0006379115.tif 000178
【図４Ａ】
0006379115.tif 000179
【図４Ｂ】
0006379115.tif 000180
【図５】
0006379115.tif 000181
【図６】
0006379115.tif 000182
【図７】
0006379115.tif 000183
【図８】
0006379115.tif 000184