(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって：
【化１】
0006300277.tif 000013
式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである、
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物を、酸性条件下、１０℃以下の温度で２−キノリンカルボキシアルデヒドと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物の酸付加塩を得る工程と、
【化２】
0006300277.tif 000014
式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に示す通りである、
【化３】
0006300277.tif 000015
式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に示す通りである、
（ｉｉ）工程（ｉ）の反応が実質的に完了したときに、１０℃以下の温度を保ったまま、前記酸付加塩を塩基で処理して、式（ＩＩＩ）のアルコールを得る工程と、
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程と、
を含む、製造方法。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記工程（ｉ）の反応がジクロロメタン中で実施されるか、または、前記工程（ｉ）における酸性条件がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）によって提供される、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
ＴＦＡが式（ＩＩ）の化合物１モルに対して２モル以上存在する、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
工程（ｉ）の反応が約０〜５℃の温度で実施される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物に対する２−キノリンカルボキシアルデヒドのモル比が約１．１：１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
工程（ｉｉ）が式（ＩＩＩ）の化合物から不純物を除去することを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
工程（ｉｉ）において、式（ＩＩＩ）の化合物が、反応混合物を、塩基を用いて中和することによってその酸付加塩から得られ、かつ、
反応混合物の中和の前および／または後に、反応混合物を水または水性溶媒で洗浄することによって不純物を除去することをさらに含むか、または、
工程（ｉｉ）が、工程（ｉ）の反応が実質的に完了したときの反応混合物から工程（ｉ）の酸性塩産物を除去すること；および、単離された酸性塩を塩基を用いて処理して、式（ＩＩＩ）の遊離アルコールを得ること、を含んでもよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
前記塩基が水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
工程（ｉｉｉ）において、トリエチルシランを使用して還元が行われる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物を単離および精製する工程（ｉｖ）をさらに含み、
この際、式（Ｉ）の化合物を（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸へ変換する工程（ｖ）をさらに含み、式（Ｉ）の化合物を加水分解することを含んでもよい、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
加水分解が塩基加水分解である、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
工程（ｉ）の前に、以下の工程により、式（ＩＩ）の化合物を調製することをさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製造方法：
５−フルオロ−２−メチルインドールを、式（ＩＶ）の化合物と反応させる工程：
【化４】
0006300277.tif 000016
式中、Ｘは脱離基であり、およびＲ１は式（Ｉ）で定義されている。
【請求項１４】
アセトニトリル中、炭酸セシウムの存在下で、反応が行われる、および／または、
溶媒の量は、５−フルオロ−２−メチルインドール１グラム当たり約１０容積であり、
この際、工程（ｉ）の前に、式（ＩＩ）の化合物を単離および精製することをさらに含んでもよい、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エステルの製造方法、および特に産業のスケールで使用に適した高収率の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００５／０４４２６０はＣＲＴＨ２アンタゴニストである化合物であり、そしてＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２の活性によって媒介される病気および症状の治療に役立つ化合物に関する。ＷＯ２００５／０４４２６０が開示する一つの特に役に立つ化合物は、（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸であり、ヒトの臨床試験を含むいくつかの研究がこの化合物に関し実施されている。そして、それはアレルギー性鼻炎と喘息（特に好酸性喘息とアトピー性喘息）を治療することに効果的であることを証明した。
【０００３】
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エステルは、（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸の製造における中間体である。加えて、（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エステルは、（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸のためのプロドラッグとして有用であり、従って内科的治療に役立つ。
【０００４】
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸は、いくつかの他の類似した化合物とともにＷＯ２００５／０４４２６０に初めて開示された。前記国際公開は｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸の製造方法を例示し、そして一連の他の化合物は類似した方法によって製造されることが開示されている。
【０００５】
ＷＯ２００５／０４４２６０の実施例１によると、｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸は以下の工程によって製造される。
【０００６】
ｉ．（５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルおよび４−アセチルクロロベンゼンを、溶媒１，２−ジクロロエタン中で、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシラン存在下で、共に反応させ、｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを得た。
【０００７】
ｉｉ．前記エステルはテトラヒドロフランおよび水の混合溶媒中で水酸化リチウムを使用して加水分解し、産物を得た。ＷＯ２００６／０９２５７９は（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸の微結晶性の形態に関する。この国際公開は化合物がスキーム１に示した方法によって製造することができることを開示している。
【０００８】
スキーム１−（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸の製造方法
【０００９】
【化１】
0006300277.tif 000002
【００１０】
しかしながら、この方法は実験室レベルでの方法であり、標的化合物の収率は非常に少ない。もし（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸を医薬として販売しようとする場合、工業規模でその生産のための経済的に現実的な方法を発明することが必要である。そのような方法は、高い収率であり、および１００ｋｇのスケールまたはそれ以上のスケールで操作することができなければならない。
【００１１】
スキーム１から分かるように、ＷＯ２００６／０９２５７９の方法は、３つのステージを有する方法である。方法のステージ２は、その収率が低いため特に重要である：ＷＯ２００６／０９２５７９の実施例１は、ステージ２（５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルをキノリン−２−カルボキシアルデヒドと反応させた）は、産物がシリル化された副産物によって汚染されるため、理論収量の１３４％における産物を与えたことを教示している。ＷＯ２００６／０９２５７９に開示されたステージ２の方法およびＷＯ２００５／０４４２６０に描かれたものと類似するステージ２の方法の両方の産物は除くことが困難ないくつかの不純物を含む。（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸は、多くの溶媒にわずかに溶解でき、およびそれ故に結晶化による精製が難しいことから、純粋状態における前駆物質エステルが産生された場合、非常に有利である。
【００１２】
スキーム１の製法のステージ２は２つの異なる化学反応を含む：第一は、酸性条件下での、インドールエステルとキノリンカルボキサルデヒドを反応させ、中間体アルコール（実際、２つの鏡像異性アルコール（enantiomeric alcohols）のラセミ混合物である）を与える反応；第二は、アルコールの低減により、スキーム２に示した通り、必要なステージ２の産物を与える。
【００１３】
スキーム２−スキーム１の製法のステージ２
【００１４】
【化２】
0006300277.tif 000003
【００１５】
ＷＯ２００６／０９２５７９に記載の製法において、これらの２つの方法は単一の工程によって実施される。この単一の工程において還元剤トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸は０−５℃および０−１０℃のジクロロメタン中の出発原料エステルと２−キノリンカルボキサルデヒドの溶液中に連続的に滴下する。；その後反応混合物を還流下で３時間攪拌する。
【００１６】
ＷＯ２００５／０４４２６０に記載の方法は、とても類似しており、そして、さらに反応の両方の段階は単一の工程において実施される。この場合、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を０℃で１，２，−ジクロロエタン中において（５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）酢酸エチルエステルおよび関連したアルデヒドまたはケトンの攪拌溶液へ連続駅に滴下する。その後、混合物を室温になるまで温め、１６時間攪拌した。ＷＯ２００５／０４４２６０の実施例１において、産物のエステルの収率はたった３７％である。
【００１７】
しかしながら、発明者らは製法のステージ２を実施するためのこの方法に関連する問題の多くがＷＯ２００５／０４４２６０およびＷＯ２００６／０９２５７９に記載の状況下の中間体アルコールの低い安定性、および還元剤に対する中間アルコールの低い反応性に起因していることを発見した。
【００１８】
本発明者らはアルコールの特性を調査し、スキーム１のステージ２のための改善された製法を発展させた。
【発明の概要】
【００１９】
［発明を実施するための形態］
故に、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法を提供する：
【００２０】
【化３】
0006300277.tif 000004
【００２１】
式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである、
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物を、酸性条件下、１０℃以下の温度で２−キノリンカルボキシアルデヒドと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物の酸付加塩を得る工程と、
【００２２】
【化４】
0006300277.tif 000005
【００２３】
式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に示す通りである、
【００２４】
【化５】
0006300277.tif 000006
【００２５】
式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に示す通りである、
（ｉｉ）工程（ｉ）の反応が実質的に完了したときに、１０℃以下の温度を保ったまま、前記酸付加塩を塩基で処理して、式（ＩＩＩ）のアルコールを得る工程と、
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程と、を含む。
【００２６】
発明に係る方法は、ＷＯ２００５／０４４２６０に記載の方法よりも非常に高い収率であり、工程（ｉｉｉ）の後の収率は、概して、およそ７０〜８０％に達する。
【００２７】
さらに、より純度の高い産物を得ることができる。これは一般式（Ｉ）の化合物医薬品は中間体であるため重要なことである。発明に係る方法を使用することで、一般式（Ｉ）の産物を一貫して得ることが可能であり、この産物は不純物の総量がＨＰＬＣによる面積が１．０％以下であり、式（ＩＩＩ）の化合物の量の面積が０．５％以下（２つの鏡像異性体の合計として）であり、さらにこれより低いいくつかのケースも存在する。
【００２８】
上述のように、一般式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有するカルボン酸の前駆物質である。一般式（ＩＩＩ）の中間物はインドール酢酸産物から結晶化によって除くことが難しく、それ故に、一般式（Ｉ）の産物において一般式（ＩＩＩ）の化合物の量を少なくすることがとても重要である。
【００２９】
上述の過程において、様々な化合物の量のための値が、％面積の用語で表現されているところ、これはＨＰＬＣクロマトグラムにおける特定の分子を表すピーク面積の百分率を意味する。この様に、クロマトグラムのすべての他のピーク面積の合計がＨＰＬＣクロマトグラムの総面積の１．０％より少ない場合、一般式（Ｉ）の産物は合計でＨＰＬＣによる１．０％面積以下のレベルで不純物を含む。一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の％面積が発明の方法において決定されるＨＰＬＣの方法は下記の実施例に詳細に記載している。
【００３０】
上記の方法において、基（group）であるＲ１は一般的にＣ１−Ｃ４のアルキルであり、より一般的にはメチルまたはエチルであり、特にエチルである。
【００３１】
工程（ｉ）の反応は、有機溶媒中で実施されうる。例えば、前記有機溶媒はハロゲン化溶媒、またはアセテート（例えば酢酸エチル）、トルエンまたはアセトニトリルのような芳香族溶媒またはこれらの組み合わせでありうる。より適当な溶媒は、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒を含み、特に好ましくはジクロロメタンを含む。
【００３２】
工程（ｉ）で要求される酸性条件は、任意の酸によって提供され、ブレンステッド−ローリーの酸または特に強い酸以外のルイス酸のいずれでもありうる。トリフルオロ酢酸酸（ＴＦＡ）が、特に適当であると分かった。ＴＦＡのような強い酸は、一般的に、例えば式（ＩＩ）の化合物１モルに対し１．５以上のモル過剰量、および、通常２モル以上で、過剰に存在する。
【００３３】
上記のように、工程（ｉ）のための反応温度は１０℃以下である。しかしながら、より適切には、前記温度は５℃以下であり、一般的には約０〜５℃である。
【００３４】
工程（ｉｉ）に進む前に、工程（ｉ）の反応が実質的に完了していることを確認することが重要である。これは工程（ＩＩＩ）の間、式（ＩＩ）の残留化合物が存在するからであり、そして式（ＩＩＩ）の中間体アルコールは、反応してビス−インドリル化合物を生じることもでき、それは式（Ｉ）の化合物から分離することの難しいいくつかの他の不純物を産生する。一般式（ＩＩＩ）の化合物の収率は増加し、そして、一般式（ＩＩ）の残留化合物の量は工程（ｉ）における２−キノリンカルボキシアルデヒドのモル過剰量の使用により減少する。２−キノリンカルボキシアルデヒドの当量の数は典型的にはわずかに過剰であり、例えば、式（ＩＩ）の化合物に対する２−キノリンカルボキシアルデヒドのモル比は、約１．０５：１〜１．５：１であり、典型的には約１．１：１である。
【００３５】
工程（ｉｉ）の中和工程を開始する前に、工程（ｉ）の反応が実質的に完了したこと（すなわち、残留している出発物質（出発物質）が最小限であること）を確認することが重要であることから、反応混合物中の出発物質の量は、好適にはＨＰＬＣによって、監視されうる。反応を監視するために適切なＨＰＬＣ法を考案することは、当業者のなし得る範囲内である。反応混合物中に残留している式（ＩＩ）の出発物質の量がＨＰＬＣによって２％面積以下であり、より好ましくはＨＰＬＣによって１．５％面積以下であり、より好ましくはＨＰＬＣによって１．０％面積以下であるときに、工程（ｉ）の反応はほぼ完了したと考えられる。反応を監視する適当なＨＰＬＣ法は、下記の実施例で記述する。
【００３６】
工程（ｉ）の産物は式（ＩＩＩ）の中間体アルコールの酸付加塩である。例えば、ＴＦＡが工程（ｉ）における酸として使用される場合、酸付加塩はトリフルオロ酢酸塩になるだろう。
【００３７】
工程（ｉｉ）の目的は、式（ＩＩＩ）の化合物の中性形を得ることである。これの理由は式（ＩＩＩ）の化合物は酸性条件下で不安定であり、そして中性化の工程なしに工程（ｉｉｉ）の還元を実施すると、一般式（ＩＩＩ）の化合物が分解され、さらに様々な副産物が大量に得られることが分かった。副産物は、酸化生成物、例えばケトンエステルおよび様々な二量体化合物を含んでいた。
【００３８】
しかしながら、式（ＩＩＩ）のアルコールは中性条件下で安定である。それ故に、工程（ｉｉｉ）の還元が酸性条件下でしばしば行われるにも関わらず、式（ＩＩＩ）のアルコールは、式（ＩＩＩ）のアルコールの過剰がないことを確実にするために、例えば数時間以上、ゆっくり還元混合物へ適切に加えられる。この様に、還元工程に使用される酸性条件下の式（ＩＩＩ）のアルコールの分解が避けられる。主要産物は、少量のケトンエステル酸化生成物および最少量の二量体不純物を含んだ所望の式（Ｉ）の産物である。これに加えて、反応はずっと速く進行する。
【００３９】
式（ＩＩＩ）のアルコールの中性形の還元は、式（ＩＩＩ）のアルコールが実質的に純粋である場合、より十分に進行することが分かっている。実際に、式（ＩＩＩ）のアルコールの粗生成物をトリエチルシランで処理すると、０℃で数時間攪拌した後にも反応はほとんど観察されない。温度を室温まで上げた場合、反応は主にケトンエステル酸化生成物を与える；ただし、高分子量の不純物も少量存在する。しかし、式（Ｉ）は得られない。これとは対照的に、式（ＩＩＩ）の中性アルコールの精製形は、上述したように、酸性条件下でトリエチルシランのような還元剤と反応して、不純物なしの、極少量のケトンエステル酸化生成物を含む、式（Ｉ）の化合物を非常に高い収率で得ることができる。さらに、反応は完成まで進行し、収率は非常に高い。
【００４０】
従って、工程（ｉｉｉ）を完了まで進行させ、純粋な産物を得ることを確実にする為に、工程（ｉｉ）の産物は可能な限り純粋な形状で得ることが重要である。したがって、ほぼ純粋な式（ＩＩＩ）の化合物を得る為に、工程（ｉｉ）は式（ＩＩＩ）の化合物から不純物を除去することを含み得る。
【００４１】
工程（ｉｉ）において、式（ＩＩＩ）の化合物が、反応混合物を、塩基を用いて中和することによってその酸付加塩から得られうる。一般式（ＩＩＩ）の化合物を中和するため、工程（ｉｉ）において、任意の適当な塩基を使用することができ、典型的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムのような水性塩基が使用される。水性の水酸化カリウムが、塩基として特に便利であり、比較的低コストで利用できることが分かった。
【００４２】
この実施形態における不純物の除去は、反応混合物中に残留する水溶性の不純物を除去するため、例えば、水または無機塩類の水溶液で反応混合物を洗浄することにより達成される。これは反応混合物の中和の前および／または後に、より好ましくは後に実施されうる。
【００４３】
他の実施形態においては、一般式（ＩＩＩ）の中間体アルコールは、工程（ｉｉｉ）に進む前に単離されうる。工程（ｉ）の反応が実質的に完了したとき、アルコールの単離は、反応混合物から工程（ｉ）の酸性塩産物を除去すること、例えば濾過により、達成されうる。当業者にとって、実質的に完了したときを確認するために、反応を監視する方法のいくつかの方法は周知である。そのような方法の１つはＨＰＬＣであり、そして上述のように、工程（ｉ）の反応は、工程（ｉ）からの反応混合物中の式（ＩＩ）の残留化合物の量がＨＰＬＣクロマトグラムの１．０％面積以下であるときに、実質的に完了したものと考えられうる。その後、単離された酸性塩は、一般式（ＩＩＩ）の遊離アルコールを得るために塩基で処理してもよく、そして、工程（ｉｉｉ）における使用のための適切な溶剤に溶解されうる。任意の適当な塩基を使用できるが、しかし、典型的には水性塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化アンモニウムが使用され、より好ましくは水溶性の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが使用される。水性の水酸化カリウムは塩基の選択として特に便利であり、比較的低コストですぐに使用可能であることが分かった。工程（ｉｉｉ）のための適した溶媒は以下に記載する。
【００４４】
両方の実施形態において、中和が完了する前に、式（ＩＩＩ）の中間体アルコールの分解を避けるために、および／または副産物を制限するために、中和および単離および／または洗浄の工程の間、低い温度に保つことが好ましい。
【００４５】
工程（ｉｉｉ）において、トリエチルシランが還元剤として特に適していることが分かり、この場合、反応は酸性条件下、例えばトリフルオロ酢酸の存在下、で実施される。好適には、工程（ｉｉｉ）の還元は、溶媒が還流温度で実施され、ジクロロメタンまたは１，２，−ジクロロエタンのようなハロゲン系有機溶剤が適している。
【００４６】
他の還元方法も、例えば、水素化、典型的には例えばパラジウムまたは白金のような金属触媒を用いて使用されうる。
【００４７】
トリエチルシランが還元剤として使用される場合、式（ＩＩ）の化合物に対するトリエチルシランのモル比は、３：１〜６：１、例えば３．５：１〜５：１、適切には４：１〜５：１、および典型的には４．４：１であり得る。トリエチルシランの還元はしばしば酸性条件下で実施され、酸性条件は、例えばトリフルオロ酢酸の付加、典型的に一般式（ＩＩ）の化合物と比較して過剰な試薬、により提供されうる。例えば、式（ＩＩ）の化合物に対するトリフルオロ酢酸の相当量は、約２：１〜４：１、例えば２．９：１〜３．５：１であり得る。
【００４８】
反応は還流の下で、そして前の工程と同じ溶媒中で実施することが可能である。上述のように、式（ＩＩＩ）の化合物はゆっくり還元剤に添加され、それ故に、添加は典型的に数時間以上、例えば４〜１０時間、適切には５〜８時間、より適切には約６時間で実施される。
【００４９】
簡便には、工程（ｉｉｉ）において、式（ＩＩＩ）のアルコールは還元混合物にゆっくりと加える。これにより、反応混合物中でのアルコール中間体の蓄積を避け、好ましくない副反応の機会を減少させることができる。
【００５０】
式（ＩＩＩ）の化合物は結晶化により除去することが難しく、それ故に、後処理（work-up）に進む前に一般式（ＩＩＩ）のアルコールが残らないように工程（ｉｉｉ）の還元反応が完了まで進行することを確保することが望ましい。他の反応工程と同様に、反応の工程は、例えばＨＰＬＣのようなクロマトグラフィ（例えば、下記の実施例で述べられる方法）のような任意の適当な方法によって監視することができる。工程（ｉｉｉ）において、後処理（work-up）に進む前に、ＨＰＬＣによって０．５％面積以下のアルコールが残留している場合、反応は実質的に完了している。いくつかのケースでは、これより低いアルコールのレベルは、例えば、ＨＰＬＣによる０．３％面積以下、０．２５％面積以下、０．２％面積以下、０．１５％面積以下、または０．１％面積以下で達成されうる。
【００５１】
上述の通り、工程（ｉｉｉ）は、中和および、必要に応じて水で洗浄した後、得られた式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を使用して実施されうる。
【００５２】
しかしながら、他の実施形態においては、工程（ｉｉｉ）の前に上述のように、式（ＩＩＩ）のアルコールは単離され、精製される。
【００５３】
発明のさらなる側面は、上で定義したように、単離し、精製された式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００５４】
発明に係る方法は以下の付加的な工程を含み得る：
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物の単離および精製。
【００５５】
本発明の方法からの主要な不純物のほとんどは、結晶化の前に水洗浄を含む加工方法によって、簡単に反応混合物から除去することができることが分かった。
【００５６】
それ故に、本発明の方法の工程（ｉｖ）は、還元が完了した後水溶性の不純物を除去するために、工程（ｉｉｉ）からの反応混合物を水または水性溶媒による洗浄する工程を含み得る。
【００５７】
工程（ｉｖ）は適当な溶媒において、式（Ｉ）の化合物の結晶化の工程を含むこともできる。典型的に溶媒は、エタノールまたはトルエンまたはこれらの混合物であり得る。エタノールは特に再結晶化の溶媒として適している。結晶化工程を含む方法の全収率は一般的に６５〜７０％である。
【００５８】
上述のように、式（Ｉ）の化合物は（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸の製造の中間体であり、および、それ故にさらなる側面において発明の方法は以下の付加的な工程を含む：
（ｖ）式（Ｉ）の化合物を（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸に変換すること、式（Ｉ）の化合物を加水分解すること。
【００５９】
塩基加水分解が特に適当であるが、式（Ｉ）の化合物の酸または塩基による加水分解の両方が使用可能である。
【００６０】
典型的に、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウム、より好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような強塩基を使用した水溶液中で加水分解は実施される。しかしながら、水酸化カリウムが特に適している。
【００６１】
使用される塩基の量は典型的に、式（Ｉ）の化合物の１．５〜４モル相当である。適切には塩基：式（Ｉ）の化合物のモル比は約２：１である。
【００６２】
工程（ｖ）は例えば５０〜７５℃、より好ましくは５５〜６５℃、さらに好ましくは約６０℃の高温で実施されうる。
【００６３】
加水分解が完了した後、反応混合物のｐＨは、生産を促進するために、約ｐＨ６．５〜７．５へ調整してもよい。塩基加水分解を使用する場合、反応混合物は、任意の酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸のような鉱酸、ギ酸または類似した脂肪族カルボン酸のような有機酸）を使用して酸性化することができる。この目的のためには塩酸、およびギ酸が適当である。固体生成物は、適した方法（例えばろ過）によって単離することができる。
【００６４】
加えて、本発明の方法は酸性化の前に有機溶媒で反応混合物を洗浄する工程を任意に含むことができる。適当な溶媒は、例えば、ジクロロエタンのような塩素系溶媒、および２−メチルテトラヒドロフランのような非塩素系溶媒を含む。この工程は、水酸化カリウム溶液に溶けない中性の、または有機塩基性の不純物を取り除くために特に有用である。これは一般式（Ｉ）の未反応のエステルを取り除くために有用であることも証明されている。
【００６５】
発明に係る方法によって与えられるステージ２への改善に続いて、工程（ｖ）の産物は、医薬としての使用のためにほぼ純粋である形態で得ることができ、そのため精製は必要ではない。
【００６６】
一般式（ＩＩ）の出発物質を得る為に、方法は工程（ｉ）の前に付加的な工程を含んでもよい。
【００６７】
それ故に、さらなる側面において、発明は、工程（ｉ）の前に、以下を含む式（ＩＩ）の化合物の製造のための工程を含む：
５−フルオロ−２−メチルインドールと式（ＩＶ）の化合物と反応させること：
【００６８】
【化６】
0006300277.tif 000007
【００６９】
式中、Ｘは脱離基、例えばブロモのようなハロゲン基であり、およびＲ１は式（Ｉ）で定義されている。
【００７０】
反応は、アセトニトリルのような極性有機溶媒において、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、より好ましくは炭酸セシウムのような弱塩基の存在下で起こりうる。
【００７１】
適切に使用された溶媒の量は、５−フルオロ−２−メチルインドールの１キログラム当たり、７〜３０Ｌであり、より好ましくは７〜２０Ｌであり、さらに好ましくは７〜１５であり、５−フルオロ−２−メチルインドールの１ｋｇ当たり約１０Ｌが最も好ましい。
【００７２】
反応は、約１５〜３０℃、より好ましくは２０〜２５℃の温度で、１０〜３６時間、より好ましくは１８〜３０時間、最も好ましくは２４時間実施し、および反応の方法は例えばガスクロマトグラフィ（ＧＣ）のようなクロマトグラフィ法によって監視することができる。
【００７３】
反応が完了したとき、式（ＩＩ）の化合物は、５−フルオロ−２−メチルインドールおよび式（ＩＶ）の化合物のような不純物を取り除くため、単離および／または精製することができる。あるいは、工程（ｉｖ）の精製で十分かもしれない。一般式（ＩＶ）の出発物質に由来する無機塩類の存在は好ましくない。無機塩類は有機相における式（ＩＩ）の産物を維持しつつ、水で反応混合物を洗浄することで取り除くことができる。アセトニトリルのような溶媒が反応溶媒として使用されるとき、この段階で、当該溶媒をトルエンのような他の、極性の少ない溶媒と入れ替えることが有利である場合がある。
【実施例】
【００７４】
本発明を実施例を用いて詳細に記述する。実施例においては以下の省略形を使用する：
【００７５】
【表１】
0006300277.tif 000008
【００７６】
以下の実施例においては、および明細書の全体においては、様々な化合物の量の値をＨＰＬＣ％面積で表す。これはＨＰＬＣトレース（HPLC trace）における特定の分子を表すピーク面積の百分率を意味する。ＨＰＬＣのパラメーターは以下に要約する。
カラム:       ＹＭＣ  ベーシック  １５０ ｍｍ  ×  ４．６ ｍｍ, ５ μｍ 
注入量:       ５ μＬ
検出:         ＵＶ  ＠  ２２０ ｎｍ
移動相A:      ０．１Ｍギ酸アンモニウムｐＨ  ４．０：水:メタノール：（１:６:３）
移動相B:      0.1Mギ酸アンモニウムｐＨ  ４．０ : メタノール（１:９）
【００７７】
【表２】
0006300277.tif 000009
【００７８】
流量:         １ ｍＬ／ｍｉｎ
温度:         ４０℃
実行時間:            ３７分 （５分の再平衡工程を含む）
サンプル希釈剤:      アセトニトリル
定量化:       ％面積
実施例１：（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造のためのＷＯ２００５／０４４２６０の方法の研究
上記のスキーム２に描いたように、（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸を製造するための方法のステージ２は２つの化学反応を含む：第一に式（ＩＩＩ）の中間体アルコールを得る為に、酸性条件下でインドールアセテートをキノリンカルボキシアルデヒドと反応させる；その後、式（ＩＩ）のアルコールをＴＦＡ／ＴＥＳで還元する。これを以下のスキームに示した。式中Ｒ１はエチルであり、およびステージ２の産物は（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルである。
【００７９】
【化７】
0006300277.tif 000010
【００８０】
ＷＯ２００５／０４４２６０に記載された方法によると、ＴＦＡ以外のすべての試薬は反応槽（reaction vessel）へ加えられ、その後、酸はゆっくり加えられ、これによりインドール酢酸のキノリンカルボキシアルデヒドとの縮合に至る。それから、得られたアルコールはゆっくり還元される。
【００８１】
私たちは、この手法の主な問題は酸性状態における室温での中間体アルコールの不安定性、そして、ＴＥＳ還元へのその低い反応性に関することを発見した。ＷＯ２００６／０９２５７９またはＷＯ２００５／０４４２６０（バッチ条件（batch conditions））の製法による還元が行われた場合、中間体アルコールは三星条件下で長期間、室温で維持されることから、アルコール分解不純物の形成につながる。
【００８２】
この問題を回避するために、代替方法の実現を研究した。
【００８３】
式（ＩＩＩ）の中間体アルコールの製造
５−フルオロ−２−メチルインドール  Ｎ−エチルアセテート（トルエンの２ボリューム（容積）中（in 2 vols of toluene））と塩化メチレン中のキノリンカルボキシアルデヒドとの混合物へ、約０℃のＴＦＡ（２ｅｑ．（当量））をゆっくり加えることによって、この化合物は簡単に製造することができる。この反応は理論的に酸で触媒されるという事実にも関わらず、２当量未満のＴＦＡの使用は、長期の反応時間の後でさえ不完全な反応に繋がった。
【００８４】
中間体アルコールはＴＦＡの添加中、または保持時間のはじめに結晶化した。結晶化の時間は仕込むインドール酢酸の純度（粗または高純度）および粗インドール酢酸溶液中のトルエンの量に従って異なる。懸濁液のろ過は７９％の収率でアルコールを与えた。この単離された材料は１当量のＴＦＡを含み、そしておそらくアルコールの塩であった。
【００８５】
高純度の、塩を含まないアルコール（salt-free alcohol）は、前で単離された材料を希釈された水酸化カリウムで中和し、塩化メチレン中に抽出し、濃縮するによって得ることができる。
【００８６】
中間体アルコールの安定性
いくつかの研究は、このアルコールの安定性を測定するために実施された。その挙動は混合物の純度、温度および酸性度によって非常に異なった。
【００８７】
Ａ．ＴＦＡ塩として単離された高純度アルコール
０℃、９ｖｏｌ．のＤＣＭ中で、高純度のアルコール（ＴＦＡ塩）は可溶性ではなく、混合物は懸濁液である。反応はＨＰＬＣによって監視し、これにより分解が遅いことが示された；６時間の攪拌の後、二量体（１．７％）、いくつかのケトンエステルおよびいくつかのステージ２の産物の形成に至る。ケトンエステルは以下の構造を持つ：
【００８８】
【化８】
0006300277.tif 000011
【００８９】
ＴＦＡの量（付加的な１当量）の増加は、わずかに速く分解したアルコールの完全な溶解という結果となり、６時間後、もう一つの二量体の不純物（２〜３％）といくつかのケトンエステル＋ステージ２の産物（それぞれ２〜３％）へ至る。
【００９０】
室温で、高純度アルコール（ＴＦＡ塩）は、より早く分解され、６時間後、第二の二量体不純物（５〜６％）、ケトンエステルおよびステージ２の産物（それぞれ８〜１０％）という結果となる。
【００９１】
ＴＦＡの量の増加は、いくつかの遅く溶出する不純物並びに少量のケトンエステルおよびステージ２の産物を伴う、より速い分解という結果になる。
【００９２】
結論としては、酸性条件下（ＴＦＡ）におけるアルコールの分解は、ウインドウ（window）２５−２８分の溶出時間（ＨＰＬＣ）における、いくつかの不純物に至るように思える。いくつかのケトンエステルおよびステージ２の産物は条件によっては検出されるかもしれない。分解の割合は、温度の増加および混合物のＴＦＡの量の増加によって増加する。
【００９３】
Ｂ．中性のジクロロメタン溶液として単離された粗アルコール
０℃で、数時間の攪拌の後、ＨＰＬＣプロファイルにおける変化は観察されなかった。
【００９４】
室温において、１６時間後、主な不純物は、ケトンエステル（１１％）であり、ステージ２の産物は観察されなかった。ごくわずかの、遅れて溶出する不純物が観察されたが、面白いことに、残留キノリンカルボキシアルデヒドは消滅した。いくらかのＴＥＳまたは窒素下でのこの試験は、繰り返し同じ結果を与えた。
【００９５】
より高い温度（７０℃）で、分解は、とても早くケトンエステル（２０時間後４４％）およびステージ２の産物（２６％）に至った。ケトンエステルおよびステージ２の産物の両方の存在は、ある条件下ではアルコールの不均化を引き起こすことを示唆する。
【００９６】
Ｃ．中性条件下での高純度のアルコール
室温で、塩化メチレンの１０ｖｏｌにおいて、ケトンエステルの内容が０．１％増加することが１６時間の攪拌後観察される。還流条件下で（４５℃）、ＨＰＬＣは１８時間後、約１％のケトンエステルの増加を示した。両方のケースにおいて、他の不純物は検出されなかった。
【００９７】
結論としては、酸性の状況下においては（ＴＦＡ）アルコールの分解は、ウインドウ（window）２５−２８分の溶出時間（ＨＰＬＣ）における、いくつかの不純物に至るように思える。いくつかのケトンエステルおよびステージ２の産物は条件によっては検出されるかもしれない。分解の割合は、温度の増加および混合物のＴＦＡの量の増加によって増加する。アルコールの可溶性も分解の速度論において役割を担っているかもしれない。０℃、少量のＴＦＡでは懸濁物が得られるのに対し、より多量のＴＦＡおよび／または高い温度では混合物は溶液であり、より多くのアルコールを反応に利用できる。
【００９８】
これらの観察に従い、我々は、ＷＯ２００５／０４４２６０に記載されている方法の修正が、室温、酸性条件下でアルコールの攪拌時間の延長を避ける為に望ましいと結論付けた。したがって、方法のバリエーションを試験した。
【００９９】
実施例２：（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの調製のための代替方法の調査
Ａ．ＴＦＡ／ＴＥＳへのインドール酢酸およびキノリンカルボキシアルデヒドの混合物の投入
この方法の修正は文献データ（Tet. Lett., 34, 1529 (1993)）に基づく。この文献によると、インドール誘導体およびアルデヒドを混合し、ＴＦＡ／ＴＥＳの冷たい混合物へ投入している。低温でのアルコールのＴＥＳ還元は非常に遅いことを知っていることから、我々は、還流下でメチル塩化物における添加を試みた。
【０１００】
このアプローチによる反応の産物の収率と純度は低かった。主な不純物は下記の構造のビス−インドリル化合物であった。
【０１０１】
【化９】
0006300277.tif 000012
【０１０２】
（ＬＣ−ＭＳ同定）中間体アルコールのインドール酢酸との反応の結果。この挙動の例が文献に存在する（例えば、A. Mahade_an et al. / Tetrahedron Letters 44 (2003) 4589-4591参照）
ビス−インドリル不純物に加えて、遅く溶出する不純物も相当量あり、それ故に、この修正は遂行されなかった。０℃で反応させた場合、プロファイルは改善されず、非常に長い反応時間に至った。
【０１０３】
Ｂ．還元混合物へのアルコール懸濁液の添加
アルコール塩（実施例１に記載されたように製造された）は還元混合物（ＤＣＭ中のＴＦＡ／ＴＥＳ）へ移した。いくつかの試験は最も還元に適した温度および還元混合物におけるアルコールの蓄積を制限するための流動（transfer flow）を決定するために実施した。この実験により、還元混合物をＤＣＭ下で保持し、そして移動時間は６時間未満であるべきであることが示された。
【０１０４】
これらの条件の下、還元混合物におけるアルコールの蓄積は少なく（５面積％以下）、そのため不純物の形成は制限された。ＨＰＬＣプロファイルは９０％を超えるステージ２の産物を示した。しかしながら、この方法の欠点は、懸濁液の遅い、流れを管理された移動（flow-regulated transfer）である。さらに、たとえアルコールがこれらの条件下で全く安定であるとわかったとしても、酸性条件下で発生する不純物は中性の状況下で実施されるものよりも取り除くのが難しい。
【０１０５】
それ故に、ＤＣＭ溶液として遊離アルコールを単離することを決定した。
【０１０６】
Ｃ．還元混合物への溶液としてのアルコールの移動
水の後処理（aqueous work up）（水酸化カリウムによる中和に有機相の水洗浄が続く）は中間体アルコールの製造の後、ＤＣＭにおけるアルコールの溶液へつながった。それから、０℃に保たれた溶液は還元混合物（ＤＣＭの還流温度のＴＥＳ／ＴＦＡ）へ移された。前述のように、この移動はアルコールの蓄積を避ける為に遅かった。アルコールは、中性条件下、高温で不安定であることから、溶液は乾燥しなかった。還元の終了時の化学純度は上のＢで得られたものと比較してほぼ同等であった。
【０１０７】
Ｄ．単離されたアルコールとの反応
驚くべきことに、純粋な単離されたアルコール（ＩＩＩ）は、室温で非常に速く産物（Ｉ）へと還元された。反応混合物の化学的純度も非常に高かった（＞９８％）。
【０１０８】
以下の実施例は、実験室レベルの実験プロトコールについて言及するが、より大きなスケールにおいて実施された。
【０１０９】
実施例３：５−フルオロ−２−メチル−インドール  Ｎ−エチル酢酸塩（ステージ１）の調製
実験プロトコール
１ｋｇの５−フルオロ−２−メチル−インドール（１．０ｅｑ．，  ６．７０ｍｏｌ）および０．９９ｋｇの炭酸セシウム（３．０２ｍｏｌ−０．４５ｅｑ．）と９Ｌのアセトニトリルの反応混合物を１Ｌのアセトニトリル中の１．３４ｋｇエチルブロモ酢酸（８．０４ｍｏｌ）溶液へ２０〜２５℃で１２時間を超えて、加えた。０．９９ｋｇの炭酸セシウムの２回の追加投入は反応（３．０２ｍｏｌ−０．４５ｅｑ．）の４時間または８時間後に行った。１８時間後に０．３３ｋｇの炭酸セシウムの最終の投入は実施され（１．０１ｍｏｌ−０．１５ｅｑ．）、そして０．０５６ｋｇのエチルブロモ酢酸（ｍｏｌ−０．１５ｅｑ．）を加えた。反応混合物は反応が実質的に完了するまで、２０−２５℃で攪拌した。５Ｌの水は無機塩類を溶解するために加えた。攪拌は無機塩類が完全に溶解するまで、２０−２５℃で続け、そして反応混合物は沈澱させておいた。有機相は３Ｌに濃縮した。トルエン（５Ｌ）を加え、そして混合物は３Ｌに濃縮した。トルエン（５Ｌ）は反応混合物に加えた；その後、水（３Ｌ）で洗浄し、残留塩を溶出し、そして真空下で３Ｌに濃縮した。予想収量：１．３−１．５ｋｇ（９０±５％）
スケールアップした方法
上記の方法を２３４ｋｇの５−フルオロ−２−メチルインドールのバッチサイズで実施した。回収された５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの量は３３７ｋｇであり、収率は９１．３％であり、９０±５％という期待された収率に匹敵する。
【０１１０】
実施例４：（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造（方法のステージ２）
実験プロトコール
１．８３ｋｇのトルエン中、１．００ｋｇの（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸エチルエステルは、０．７３ｋｇのキノリンカルボキシアルデヒド（１．１０当量）および６．０Ｌの塩化メチレンへ加えた。得られた溶液は５℃以下に冷却し、０．９７ＫｇのＴＦＡ（２当量）を約２時間以上で加えた。いったん反応が実質的に完了すると、得られた懸濁液は約１０％ｗ／ｗのＫＯＨの水溶液を加えることによって、ｐＨ＝６−８へ中和し、５℃以下に温度を保たれる。定着の後、有機相は低温に保たれ、分離し、脱イオン水２．０Ｌを用いて洗浄した。得られた有機相は、約６時間以上、還流で２．０のＤＣＭ中の１．５０Ｋｇのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３．１当量）を含んだ２．１７Ｋｇのトリエチルシラン（ＴＥＳ）（４．４当量）溶液へ加えた。
【０１１１】
ＤＣＭ１．０Ｌで容器をすすいだ後に、反応混合物はほぼ完了するまで還流で維持された。得られた溶液は０〜５℃に冷却し、５．０Ｌの脱イオン水（５．０ｖｏｌ）を加えた。
【０１１２】
定着後、水相は１．０ＬのＤＣＭで洗浄し、そして混合性の有機抽出物のｐＨは、０〜５℃の温度でＫＯＨ（１０％ｗ／ｗ）の溶液を用いて６〜７に合わせた。望ましいｐＨに達した場合、Ｋ２ＣＯ３（２５％ｗ／ｗ）の溶液１．０Ｌを加え、そして得られた二相の混合物はセライトを通してろ過した。ＤＣＭ１．０Ｌで
装置を洗浄した後、混合物は固定（settle）され、水槽は０−５℃のＤＣＭ２．０Ｌで抽出した。結合された有機相は０−２５℃の脱イオン水３．０Ｌで二回洗浄した。
【０１１３】
有機相は、８０℃以下の温度で維持しながら、大気圧で３．５Ｌの残量へ濃縮した。３．５Ｌのエタノールによる希釈の後、混合物は、８０℃以下の温度を保ちながら、大気圧で、３．５Ｌの残量へ濃縮した。反応は、再び３．５Ｌのエタノールで希釈し、８０℃以下の温度に保ちながら、大気圧で、３．５Ｌの残量へ濃縮した。
【０１１４】
トルエンの含有量が５％ｗ／ｗ以下であることを確認した後、混合物は０〜５℃まで冷却し、そしてこの温度で１〜２時間保った。混合物をろ過し、そして２．０Ｌのエタノール（事前に０〜５℃に冷却）で３回洗浄した。残留シラン含有量が１％ｗ／ｗ以下であることを確認した後、粗産物を真空下、４５℃で乾燥した。
【０１１５】
粗産物を還流で１２Ｌのエタノールに溶解し、６５℃以上の温度で、セライトを通じたろ過によって浄化した。そして、装置は還流（１．０ｖｏｌ）で１．０Ｌのエタノールですすいだ。得られた溶液は、６０〜６５℃に冷却し、シード（seeded）し、この温度で１時間維持した。得られた懸濁液をろ過し、そして０〜５℃に冷却された１．０Ｌのエタノールで２回洗浄し、その後４５℃、真空下で乾燥した。
【０１１６】
乾燥産物の質量は、１．０４〜１．２８ｋｇ（６５〜８０％の収量）であった。
【０１１７】
スケールアップした方法
上記の方法を３００ｋｇの（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸エチルエステルのバッチサイズにスケールアップした。回収した粗（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）酢酸エチルエステルの質量は３５９ｋｇであった。対応する収率は７４．８％である。
【０１１８】
産物は、セライトを使用した６５℃以上の温度での熱ろ過でエタノール（１２ボリューム（容積））から再結晶化した。回収した産物の収量は３３４．４ｋｇであり、再結晶化の工程のための収率は９３．１％であった。それ故に、還元性アルキル化のための全収率は７０％であった。
【０１１９】
実施例５：（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸の製造（方法のステージ３）
以下の通り、ＷＯ２００５／０４４２６０に記載されたものと類似した方法を使用して、実施例２の産物を加水分解し（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸を得た。
【０１２０】
０．５９８Ｋｇの５０％水性水酸化カリウム（２当量w.r.t.  （５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル）を９Ｌの精製水へ投入した。１Ｋｇの（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２．６５６モル）をこの溶液に加えた。反応混合物を６０℃まで熱し、エステルの加水分解反応の完了まで維持した。反応混合物は反応の終了において均質である（溶液は沈殿物を伴って濁っている）。
【０１２１】
後処理（work up）の後、産物、（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸を単離し、ＨＰＬＣクロマトグラムの１．５％エリア以下の量の不純物を含むことを確認した。ステージ３の収率は約９１〜９９．５％であった。
【０１２２】
ステージ１〜３の全収率は５６％であり、ステージ２の方法を使用して得られたものよりも十分に高かった。