(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式(Ｉ)：
【化１】
0006266639.tif 000043
〔式中、
Ｒ１は場合により０〜７個のＲ１ａで置換されていてよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１ａは各々独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は
【化２】
0006266639.tif 000044
から選択され；
Ｒ３は
【化３】
0006266639.tif 000045
であり；
Ｒ３ａａはＳ(Ｏ)ｐＲｃ、ＯＲｂ、クロロ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲｂＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルまたは０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３ａｂ、Ｒ３ａｃまたはＲ３ａｄは独立して水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲｂ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｃまたは０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロ環であり；
ＲａはＯＲｂまたはハロであり；
Ｒｂは水素、０〜２個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、０〜１個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたは炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているシクロプロピルまたは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄは各々独立してＦまたはＯＨであり；
Ｒｆはハロであり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
を有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ４およびＲ５の両者が水素である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
次の式
【化４】
0006266639.tif 000046
〔式中、
Ｒ１は０〜７個のＲ１ａで置換されているＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１ａは各々独立して水素または重水素であり；
Ｒ２は
【化５】
0006266639.tif 000047
から選択され；
Ｒ３は
【化６】
0006266639.tif 000048
であり；
Ｒ３ａａはＳ(Ｏ)ｐＲｃ、ＯＲｂ、クロロ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲｂＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルまたは０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３ａｂ、Ｒ３ａｃまたはＲ３ａｄは独立して水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲｂ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｃまたは０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロ環であり；
ＲａはＯＲｂまたはハロであり；
Ｒｂは水素、０〜２個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロであり；
Ｒ１１は各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているシクロプロピルまたは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄは各々独立してＦまたは−ＯＨであり；
Ｒｆは各々独立してハロであり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１または２である。〕
を有する、請求項１または２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３ａａがＯＲｂである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３ａａがＳ(Ｏ)ｐＲｃまたはＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項６】
次の式(Ｉ)：
【化７】
0006266639.tif 000049
〔式中、
Ｒ１は場合により０〜７個のＲ１ａで置換されていてよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１ａは各々独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は
【化８】
0006266639.tif 000050
から選択され；
Ｒ３は
【化９】
0006266639.tif 000051
であり：
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、０〜１個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたは炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであるか；または
Ｒｄは各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルから選択され；
Ｒｆは各々独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロアリールであり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
を有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＤ３またはＣＤ２ＣＤ３である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の１個以上の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
炎症性疾患または自己免疫性疾患を治療するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｔｙｋ−２に作用してシグナル伝達阻害を起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用である化合物に関する。ここに提供されるのは、アルキルアミド置換ピリミジン化合物、該化合物を含む組成物およびその使用方法である。本発明は、さらに、哺乳動物におけるＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する状態の処置に有用である、少なくとも１個の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
共通ｐ４０サブユニットを共有するヘテロ二量体サイトカイン類であるインターロイキン(ＩＬ)−１２およびＩＬ−２３は、活性化抗原提示細胞により産生され、そして自己免疫において重要な役割を有するＴ細胞系譜の二つのエフェクターであるＴｈ１およびＴｈ１７細胞の分化および増殖に重要である。ＩＬ−２３はｐ４０サブユニットと独特のｐ１９サブユニットからなる。ＩＬ−２３ＲとＩＬ−１２Ｒβ１からなるヘテロ二量体受容体を介して作用するＩＬ−２３は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αのような炎症誘発性サイトカイン類を産生するＴｈ１７細胞の生存および増殖に必須である(McGeachy, M.J. et al., “The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies”, Semin. Immunol., 19:372-376 (2007))。これらのサイトカイン類は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患および狼瘡を含む多数の自己免疫性疾患の病理生物学に介在することで重要である。ＩＬ−１２は、ＩＬ−２３と共通したｐ４０サブユニットに加えてｐ３５サブユニットを含み、ＩＬ−１２Ｒβ１とＩＬ−１２Ｒβ２からなるヘテロ二量体受容体を介して作用する。ＩＬ−１２はＴｈ１細胞発達ならびにＭＨＣ発現、Ｂ細胞のＩｇＧサブクラスへのクラススイッチおよびマクロファージの活性化の刺激により免疫に重要な役割を有するサイトカインであるＩＦＮγの分泌に必須である(Gracie, J.A. et al., “Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass”, Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., “Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions”, J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004))。
【０００３】
自己免疫におけるｐ４０含有サイトカイン類の重要性は、ｐ４０、ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒが欠損したマウスが、とりわけ多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、狼瘡および乾癬のモデルにおいて疾患から保護されるとの発見により証明されている(Kyttaris, V.C. et al., “Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice”, J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., “IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder”, J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., “Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation”, J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., “Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain”, Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., “Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation”, J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003))。
【０００４】
ヒト疾患において、乾癬病巣におけるｐ４０およびｐ１９の高い発現が測定されており、Ｔｈ１７細胞がＭＳ患者からの脳の活動性病変および活動性クローン病の患者の腸粘膜において同定されている(Lee, E. et al., “Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris”, J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., “Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis”, Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008))。活動性ＳＬＥ患者におけるｐ１９、ｐ４０およびｐ３５のｍＲＮＡレベルが非活動期ＳＬＥ患者と比較して有意に高いことも示されており(Huang, X. et al., “Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients”, Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007))、狼瘡患者からのＴ細胞は、優性Ｔｈ１表現型を有する(Tucci, M. et al., “Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis”, Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))。
【０００５】
さらに、全ゲノム関連解析は、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２経路において機能する因子をコードする、慢性炎症性および自己免疫性疾患と関係する多くの座位を同定している。これらの遺伝子はＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＩＬ２３Ｒ、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ４を含む(Lees, C.W. et al., “New IBD genetics: common pathways with other diseases”, Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., “Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases”, Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., “Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease”, Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011))。
【０００６】
事実、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の両者を阻害する抗ｐ４０処置ならびにＩＬ−２３特異的抗ｐ１９治療は、乾癬、クローン病および乾癬性関節炎を含む疾患における自己免疫の処置に有効であることが示されている(Leonardi, C.L. et al., “PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)”, Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., “Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease”, Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., “Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial”, Lancet, 373:633-640 (2009))。それゆえに、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫性障害において治療効果を有すると予測できる。
【０００７】
ＩＦＮαメンバーを含むインターフェロン類(ＩＦＮ)のＩ型群ならびにＩＦＮβ、ＩＦＮε、ＩＦＮκおよびＩＦＮωはヘテロ二量体ＩＦＮα／β受容体(ＩＦＮＡＲ)を介して作用する。Ｉ型ＩＦＮは、細胞性免疫反応および体液性免疫反応の両者の活性化ならびに自己抗原の発現および放出の増強を含む自然免疫系および獲得免疫系の両者に複数の作用を有する(Hall, J.C. et al., “Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity”, Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010))。
【０００８】
致命的である可能性のある自己免疫性疾患である全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)の患者において、インターフェロン(ＩＦＮ)α(Ｉ型インターフェロン)の血清レベル増加または末梢血単核細胞および罹患臓器におけるＩ型ＩＦＮ制御遺伝子発現増加(いわゆるＩＦＮα署名)が患者の大部分で示されており(Bennett, L. et al., “Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood”, J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., “Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli”, J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004))、いくつかの試験で血清ＩＦＮαレベルが疾患の活動性および重症度の両者と相関することが示されている(Bengtsson, A.A. et al., “Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies”, Lupus, 9:664-671 (2000))。ＩＦＮαの狼瘡の病理生物学における直接的役割は悪性疾患またはウイルス疾患を有する患者へのＩＦＮα投与が狼瘡様症候群を誘発し得るとの観察により証明されている。さらに、狼瘡易発性マウスにおけるＩＦＮＡＲの欠失は、自己免疫、疾患重症度および死亡率からの高い保護を提供し(Santiago-Raber, M.L. et al., “Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice”, J. Exp. Med., 197:777-788 (2003))、全ゲノム関連解析がＩＲＦ５、ＩＫＢＫＥ、ＴＹＫ２およびＳＴＡＴ４を含むＩ型インターフェロン経路において機能する因子をコードする狼瘡と関係する座位を同定している(Deng, Y. et al., “Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era”, Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., “A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE”, Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011))。狼瘡に加えて、Ｉ型インターフェロン介在経路の異常活性化がシェーグレン症候群および強皮症のような他の自己免疫性疾患の病理生物学に重要であるとの証拠がある(Bave, U. et al., “Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism”, Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., “Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis”, Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008))。それゆえに、Ｉ型インターフェロン応答の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫性障害において治療効果を有することが期待され得る。
【０００９】
チロシンキナーゼ２(Ｔｙｋ２)は、非受容体チロシンキナーゼ群のヤヌスキナーゼ(ＪＡＫ)ファミリーメンバーであり、マウス(Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo”, J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., “TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo”, PLoS One, 7:e39141 (2012))およびヒト(Minegishi, Y. et al., “Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity”, Immunity, 25:745-755 (2006))の両者において、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３およびＩ型インターフェロン類の受容体の下流のシグナル伝達カスケードの制御に重要であることが示されている。Ｔｙｋ２は、ＳＴＡＴタンパク質の二量体化およびＳＴＡＴ依存性炎症誘発性遺伝子の転写をもたらす重要なシグナルである、転写因子のＳＴＡＴファミリーのメンバーの受容体誘発リン酸化を介在する。Ｔｙｋ２欠損マウスは、大腸炎、乾癬および多発性硬化症の実験モデルに対して抵抗性であり、自己免疫および関連障害におけるＴｙｋ２介在シグナル伝達の重要性を証明する(Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo”, J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., “Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis”, J. Immunol., 183:7539-7546 (2009))。
【００１０】
ヒトにおいて、Ｔｙｋ２の不活性変異体を発現する個体は多発性硬化症およびおそらく他の自己免疫性障害から保護される(Couturier, N. et al., “Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility”, Brain, 134:693-703 (2011))。全ゲノム関連解析は、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性関節炎のような自己免疫性障害と関係するＴｙｋ２の他の変異体を示しており、自己免疫におけるＴｙｋ２の重要性をさらに証明する(Ellinghaus, D. et al., “Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci”, Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., “Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families”, Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., “High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis”, Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012))。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
サイトカイン類および／またはインターフェロン類の調節を含む処置が有益であり得る状態の観点から、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαのようなサイトカイン類および／またはインターフェロン類を調節できる新規化合物およびこれらの化合物の使用方法は、処置を必要とする多種多様な患者に相当な治療効果を提供し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
本発明は、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達の阻害によりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαのモジュレーターとして有用な、下記式(Ｉ)の化合物に関する。
【００１３】
本発明はまた本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
本発明はまた薬学的に許容される担体および本発明の化合物の少なくとも１個を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明はまた、Ｔｙｋ−２介在シグナル伝達阻害によりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαを調節する方法であって、このような処置を必要とする宿主に、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１個を投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
本発明はまた増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の処置方法であって、このような処置を必要とする宿主に、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１個を投与することを含む、方法を提供する。
【００１６】
好ましい態様は、炎症性および自己免疫性疾患または疾患の処置方法である。本発明の目的のために、炎症性および自己免疫性疾患または障害は、炎症性または自己免疫性要素を有するあらゆる疾患を含む。
【００１７】
別の好ましい態様は、２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む代謝疾患の処置方法である。
【００１８】
本発明はまた、癌の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用も提供する。
本発明はまた治療に使用するための本発明の化合物も提供する。
【００１９】
本発明のこれらのおよび他の特性は、以下に、拡大した形で記述される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の態様の詳細な記載
ここに提供されるのは、式(Ｉ)
【化１】
0006266639.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は場合により０〜７個のＲ１ａで置換されていてよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１ａは各々独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環であり、各基は０〜４個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａは各々独立して水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜１個のＲａで置換された−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜２個のＲａで置換されている炭素原子またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３はＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環であり、各基は０〜４個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは各々独立して水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換された−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換された炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であるか；
または２個のＲ３ａは、それらが結合している原子と一体となって、縮合環を形成し、該環はフェニルならびに炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環から選択され、該縮合環はＲａ１で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、０〜１個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたは炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたは０〜３個のＲｄで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
【００２１】
ＲａおよびＲａ１は各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは各々独立して水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであるか；または
Ｒｄは各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルから選択され；
Ｒｆは各々独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロアリールであり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される少なくとも１個の化学物質である。
【００２２】
他の態様において、Ｒ２がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルであり、各々Ｒ２ａから選択される０〜４個の基で置換されている、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００２３】
他の態様において、Ｒ４およびＲ５の両者が水素である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００２４】
他の態様において、
【化２】
0006266639.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は０〜７個のＲ１ａで置換されているＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１ａは各々独立して水素または重水素であり；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルであり、各基はＲ２ａから選択される０〜４個の基で置換されており；
Ｒ２ａは各々独立して水素、ハロ、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜１個のＲａで置換された−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜２個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３はＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環であり、各基は０〜４個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは各々独立して水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換された−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換された炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であるか；
または２個のＲ３ａは、それらが結合している原子と一体となって、縮合環を形成し、該環は、０〜３個のＲａ１で置換されているフェニルまたは炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｒ１１は各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキルまたは０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキルであり；
ＲａおよびＲａ１は各々独立して水素、＝Ｏ、Ｆ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂまたは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは各々独立して水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄは各々独立して水素、ハロ(Ｆ)または−ＯＨであり；
Ｒｆは各々独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＯＨまたはＯ(Ｃ１−６アルキル)であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１または２である。〕
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００２５】
他の好ましい態様において、Ｒ２がメチル、ブチル、シクロブチル、シクロペンチルまたはフェニルであり、各基は０〜３個のＲ２ａで置換されている(特にＲ２ａが水素、ハロまたはフェニルである)、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００２６】
より好ましい態様において、Ｒ２が
【化３】
0006266639.tif 000004
から選択される、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２７】
他の好ましい態様において、Ｒ３がフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニルまたはピラニルであり、各々０〜４個のＲ３ａで置換されている(好ましくは、Ｒ３は０〜３個のＲ３ａで置換されているフェニルである)、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００２８】
さらに別のより好ましい態様において、
Ｒ３ａが各々独立して水素、Ｐｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＦ３、ＯＲｂ、ハロ、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、ＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、ハロアルキル(ＣＦ３)、ＣＮ、０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環および０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルであるか；または
第一のＲ３ａと第二のＲ３ａが、それらが結合している原子と一体となって炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む縮合５〜７員ヘテロ環またはフェニルを形成し；
Ｒ１１が各々独立して水素、シクロプロピルまたは０〜１個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒａが各々独立してハロ(Ｆ)またはＯＲｂであり；
Ｒｂが各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄが各々独立してハロ(Ｆ)またはＯＨであり；
Ｒｃが０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｆが各々独立して水素、ハロ(Ｆ)またはＯＨであり；
ｐが２である、
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２９】
他のより好ましい態様において、
Ｒ３が
【化４】
0006266639.tif 000005
であり；
Ｒ３ａａがＳ(Ｏ)ｐＲｃ、ＯＲｂ、クロロ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲｂＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルまたは０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３ａｂ、Ｒ３ａｃまたはＲ３ａｄが独立して水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲｂ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｃまたは０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロ環であり；
ＲａがＯＲｂまたはハロであり；
Ｒｂが水素、０〜２個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロであり；
Ｒ１１が各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているシクロプロピルまたは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂが水素または０〜２個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｃが０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄが各々独立してＦまたはＯＨであり；
Ｒｆがハロ(好ましくはＦ)であり；
ｐが０〜２である、
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００３０】
さらに他の態様において、Ｒ３ａａがＯＲｂである(より好ましくはＲ３ａａがＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＦまたはＯＥｔである)、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００３１】
さらに他の態様において、Ｒ３ａａがＳ(Ｏ)ｐＲｃまたはＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１である(より好ましくはＲ３ａａがＳＯ２ＣＨ３またはＣ(Ｏ)ＮＨ２である)、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００３２】
より好ましい態様において、Ｒ３が
【化５】
0006266639.tif 000006
から選択される、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００３３】
より好ましい態様において、Ｒ１がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＤ３またはＣＤ２ＣＤ３である(好ましくはＣＨ３またはＣＤ３である)、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００３４】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物の１個以上および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００３５】
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、シグナル伝達阻害を誘発するようにＴｙｋ−２に作用することによりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関連する疾患の処置に有用な医薬組成物を提供する。
【００３６】
本発明は、さらに、処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する疾患の処置方法を提供する。
本発明はまた本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００３７】
本発明はまた、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする宿主に本発明の化合物の少なくとも１個またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００３８】
本発明はまた、炎症性疾患または自己免疫性疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００３９】
本発明はまた疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含み、疾患がリウマチ性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、グレーブス病、円板状エリテマトーデス、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、１型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、膵炎(急性または慢性)、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎(急性または慢性)、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病、抗リン脂質抗体症候群、特発性血小板減少症、ＡＮＣＡ関連脈管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎(ＣＩＤＰ)、皮膚筋炎、多発性筋炎、ブドウ膜炎、ギランバレー症候群、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患および慢性脱髄性多発ニューロパシーから選択される、方法を提供する。
【００４０】
本発明はまた炎症性疾患または自己免疫性疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含み、疾患が全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病、乾癬、リウマチ性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、方法を提供する。
【００４１】
本発明はまたリウマチ性関節炎の処置方法(またはリウマチ性関節炎の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００４２】
さらに、本発明はまた状態の処置方法(または状態の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含み、状態が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷凝集素および温暖凝集素病、エバンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢ニューロパシー、尋常性天疱瘡および喘息から選択される方法を提供する。
【００４３】
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患の処置方法(または該疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００４４】
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含み、該ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患が、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαにより調節される疾患である、方法を提供する。
【００４５】
本発明はまた疾患の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を他の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００４６】
本発明はまた治療において使用する本発明の化合物も提供する。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は実施例の化合物または実施例化合物の組み合わせまたはここでの他の態様から選択される。
他の態様において、化合物は下記アッセイの少なくとも一つでＩＣ５０＜１０００nMを有する。
【００４７】
本発明を、その精神または必須特性から逸脱することなく、他の具体的形態で具現化できる。本発明は、ここに記載する本発明の好ましい面および／または態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意かつ全ての態様を、任意の他の１個または複数の態様と組み合わせて、より好ましい態様とし得ることは理解される。また好ましい態様の各個々の要素はそれ自体の非独立的な好ましい態様であると解釈すべきである。さらに、態様の要素は、任意の態様の任意かつ全ての態様と組み合わせて、さらなる態様とし得ることも意図する。
【００４８】
発明の詳細な記載
次は、本明細書および添付する特許請求の範囲で使用する用語の定義である。ここに示す基または用語の最初の定義は、特に断らない限り、個々にまたは他の基の一部として、明細書および特許請求の範囲をとおしてその基または用語に適用される。
【００４９】
本発明の化合物は１カ所以上の不斉中心を有し得る。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体が本発明に包含される。オレフィン類、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本化合物に存在する可能性があり、全てのこのような安定な異性体が本発明で考慮される。本発明の化合物のｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−幾何異性体が記載され、異性体の混合物または別々の異性形態として単離され得る。本化合物は光学活性体またはラセミ体で単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成によるような、光学活性形態をどのように形成するかは当分野で周知である。特定の立体化学または異性形態が示されていない限り、構造の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体および全ての幾何異性形態が意図される。
【００５０】
ある可変基(例えば、Ｒ３)が化合物の構成部分または式において２回以上存在するときは、各位置におけるその定義は他の全ての位置におけるその定義と無関係である。それゆえに、例えば、基が０〜２個のＲ３で置換されていると説明されるならば、該基は場合により２個までのＲ３基で置換されていてよく、それぞれの位置のＲ３はＲ３の定義からそれぞれ独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じるときのみ許容される。
【００５１】
置換基への結合が環中の２個の原子を繋ぐ結合と交差して示されるならば、このような置換基は環上の任意の原子に結合し得る。置換基が、与えられた式の化合物の残りの部分に結合するために経由する原子を指定すことなく列挙されているならば、このような置換基は、このような置換基中の任意の原子を介して結合し得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じるときのみ許容される。
【００５２】
本発明の化合物に窒素原子が存在するとき(例えば、アミン類)、酸化剤(例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素類)での処理によりＮ−オキシドに変換でき、本発明における他の化合物を与える。それゆえに、ここに記載し、請求する窒素原子は、記載された窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体を包含すると考慮される。
【００５３】
当分野で使用される慣習に従い、
【化６】
0006266639.tif 000007
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点を示すためにここでの構造式で使用する。
【００５４】
２個の文字または記号の間ではない一重線“−”は置換基の結合点を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合する。
【００５５】
式(Ｉ)の化合物の特定の部分を参照した“場合により置換されていてよい”なる用語(例えば、場合により置換されていてよいヘテロアリール基)は、０個、１個、２個以上の置換基を有する部分をいう。例えば、“場合により置換されていてよいアルキル”は、下に定義する“アルキル”および“置換アルキル”の両者を含む。当業者には理解されるとおり、１個以上の置換基を有する何らかの基に関して、このような基が立体的に実現困難である、合成的に実行不可能であるおよび／または本質的に不安定であるあらゆる置換または置換パターンを導入することを意図しない。
【００５６】
ここで使用する用語“少なくとも１個の化学物質”は用語“化合物”と交換可能である。
【００５７】
ここで使用する用語“アルキル”または“アルキレン”は、特定した炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖両者の飽和脂肪族炭化水素基をいう。例えば、“Ｃ１−１０アルキル”(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を包含することを意図する。さらに、例えば、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は非置換でも、その水素の１個以上が他の化学基に置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、ペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などを含むが、これらに限定されない。
【００５８】
“アルケニル”または“アルケニレン”は、鎖に添った任意の安定な点で生じ得る１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖形状の炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２−６アルケニル”(またはアルケニレン)はＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００５９】
“アルキニル”または“アルキニレン”は、鎖に添った任意の安定な点で生じ得る１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖形状の炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２−６アルキニル”(またはアルキニレン)はエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのようなＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むことを意図する。
【００６０】
当業者は、“ＣＯ２”なる記載がここで使用されているとき、これが基
【化７】
0006266639.tif 000008
を意味するように意図されていることを理解する。
【００６１】
用語“アルキル”が“アリールアルキル”におけるように他の基と組み合わせて使用されるとき、この連結は、置換アルキルを含む置換基の少なくとも１個をより具体的に定義する。例えば、“アリールアルキル”は、ベンジルのような置換基の少なくとも１個がアリールである先に定義した置換アルキル基をいう。それゆえに、用語アリール(Ｃ０−４)アルキルは、少なくとも１個のアリール置換基を有する置換低級アルキルおよびまた他の基に直接結合するアリール、すなわち、アリール(Ｃ０)アルキルを含む。用語“ヘテロアリールアルキル”は、置換基の少なくとも１個がヘテロアリールである上に定義した置換アルキル基をいう。
【００６２】
置換アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基について記載するとき、これらの基は置換アルキル基について先に定義した１〜３個の置換基で置換されている。
【００６３】
用語“アルコキシ”は、ここに定義したアルキルまたは置換アルキルで置換された酸素原子をいう。例えば、用語“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどのような基−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを含む。“低級アルコキシ”は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
【００６４】
例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルを含む全ての基の選択は、安定な化合物を提供するように当業者によりなされると理解すべきである。
【００６５】
ここで使用する用語“置換”は、意図される原子または基の１個以上の水素が、意図される原子の通常の原子価を超えない限り、指示された群から選択される基で置き換えられていることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち、＝Ｏ)であるならば、原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。特に断らない限り、置換基はコア構造に向かって命名する。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として挙げられているとき、この置換基のコア構造への結合点はアルキル部分にある。環二重結合は、ここで使用するとき、２個の隣接環原子(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)により形成される二重結合である。
【００６６】
置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体を生じるときのみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、有用な純度での反応混合物からの単離と、その後の有効な治療剤への製剤に耐えるために十分に頑丈な化合物を意味することを意図する。ここで記載した化合物がＮ−ハロ基、Ｓ(Ｏ)２Ｈ基またはＳ(Ｏ)Ｈ基を有しないことが好ましい。
【００６７】
用語“シクロアルキル”は、単、二または多環式環系を含む環化アルキル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキルはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含することを意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどを含むが、これらに限定されない。ここで使用する“炭素環”または“炭素環式残基”は、あらゆる安定な３員、４員、５員、６員または７員単環式または二環式または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員または１３員二環式または三環式環を含むことを意図し、このいずれも飽和でも、一部不飽和でも、不飽和でも、芳香族でもよい。このような炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限定されない。上に示すとおり、架橋環もまた炭素環の定義に包含される(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)。好ましい炭素環は、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語“炭素環”を使用するとき、“アリール”を含むことを意図する。架橋環は、１個以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子に結合するとき生じる。好ましい架橋は１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を二環式環に変えることは注意すべきである。環が架橋されているならば、該環に関する置換基または架橋上にも存在し得る。
【００６８】
用語“アリール”は、フェニル基およびナフチル基のような環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基をいい、この各々は置換されていてよい。
【００６９】
従って、式(Ｉ)の化合物において、用語“シクロアルキル”はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなどならびに次の
【化８】
0006266639.tif 000009
の環系などを含み、これは、場合により環上の利用可能な任意の原子で置換されていてよい。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
【化９】
0006266639.tif 000010
を含む。
【００７０】
用語“ハロ”または“ハロゲン”はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
用語“ハロアルキル”は、１個以上のハロ置換基を有する置換アルキルをいう。例えば、“ハロアルキル”はモノ、ジおよびトリフルオロメチルを含む。
用語“ハロアルコキシ”は、１個以上のハロ置換基を有するアルコキシ基をいう。例えば、“ハロアルコキシ”はＯＣＦ３を含む。
【００７１】
それゆえに、アリール基の例は
【化１０】
0006266639.tif 000011
(フルオレニル)などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素原子または窒素原子で置換されていてよい。好ましいアリール基は場合により置換されていてよいフェニルである。
【００７２】
用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”または“ヘテロシクリル”は相互交換可能に使用してよく、置換および非置換３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基および１０〜１５員三環式基を含み、ここで、環の少なくとも１個は少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むこのような基の各環は１個または２個の酸素原子または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得るが、各環のヘテロ原子の総数は４個以下であり、さらに、該環は少なくとも１個の酸素原子を含む。窒素原子および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により４級化されていてよい。二環式基および三環式基を構成する縮合環は炭素原子のみを含んでよく、飽和でも、一部飽和でも、完全に不飽和でもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素原子または炭素原子で結合し得る。ここで使用する用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”および“ヘテロシクリル”は、下に定義する“ヘテロアリール”基を含む。
【００７３】
下に記載するヘテロアリール基に加えて、単環式ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、１−ピリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。二環式ヘテロシクロ基の例はキヌクリジニルを含む。さらなる単環式ヘテロシクリル基は
【化１１】
0006266639.tif 000012
を含む。
【００７４】
用語“ヘテロアリール”は、環の少なくとも１個に少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換および非置換芳香族５員または６員単環式基、９員または１０員二環式基および１１〜１４員三環式基をいい、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、１個または２個の酸素原子または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得るが、各環のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。二環式基および三環式基を構成する縮合環は炭素原子のみを有してよく、飽和でも、一部飽和でも、不飽和でもよい。窒素原子および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により４級化されていてよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全芳香環を含まなければならないが、他の１個以上の縮合環は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素原子または炭素原子で結合し得る。原子価が許すならば、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであるならば、さらに場合により＝Ｏ(オキソ)で置換されていてよい。
【００７５】
単環式ヘテロアリール基の例はピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
【００７６】
二環式ヘテロアリール基の例はインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００７７】
三環式ヘテロアリール基の例はカルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００７８】
式(Ｉ)の化合物において、好ましいヘテロアリール基は
【化１２】
0006266639.tif 000013
などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素原子または窒素原子で置換されていてよい。
【００７９】
特に断らない限り、具体的に名前を挙げたアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)を参照するとき、これらの言及は、適宜、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ基および／またはヘテロアリール基について上に示したものから選択される０〜３個、好ましくは０〜２個の置換基を含むことを意図する。
【００８０】
用語“カルボシクリル”または“炭素環式”は、全環の全原子が炭素である飽和または不飽和の単環式または二環式環をいう。それゆえに、用語はシクロアルキル環およびアリール環を含む。単環式炭素環は３〜６環原子、さらに典型的に５または６環原子を含む。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系として配置された７〜１２環原子またはビシクロ[５,６]または[６,６]系として配置された９または１０環原子を有する。単環および二環式炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニルおよびナフチルを含む。炭素環式環は置換されていてよく、この場合、置換基はシクロアルキル基およびアリール基について上に挙げたものから選択される。
【００８１】
用語“ヘテロ原子”は酸素、硫黄および窒素を含む。
用語“不飽和”を環または基に関して使用するとき、該環または基は完全不飽和でも一部不飽和でもよい。
【００８２】
明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物ならびに薬学的に許容される化合物として有用な化合物および／または薬学的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００８３】
式(Ｉ)の化合物は遊離形態で存在してよく(非イオン化)または同様に本発明の範囲内である塩も形成できる。特に断らない限り、本発明化合物を記載するとき、それは遊離形態およびその塩への言及を含むと理解される。用語“塩”は、無機および／または有機酸および塩基と形成される酸塩および／または塩基塩を意味する。さらに、用語“塩”は、例えば、式(Ｉ)の化合物がアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環のような塩基性部分およびカルボン酸のような酸性部分の両者を含むとき、双性イオン(分子内塩)を含んでよい。例えば、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に顕著に寄与しない許容される金属およびアミン塩のような、薬学的に許容される(すなわち、非毒性の、生理学的に許容される)塩が好ましい。しかしながら、他の塩が、例えば、製造中に用い得る単離または精製工程で有用である可能性があり、それゆえに、本発明の範囲内であることが意図される。式(Ｉ)の化合物の塩は、例えば、式(Ｉ)の化合物と、当量のような一定量の酸または塩基を、塩が沈殿するような媒体かまたは水性媒体中で形成させて、その後凍結乾燥し得る。
【００８４】
酸付加塩の例は、酢酸塩類(例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩類、アルギン酸塩類、アスコルビン酸塩類、アスパラギン酸塩類、安息香酸塩類、ベンゼンスルホン酸塩類、重硫酸塩類、ホウ酸塩類、酪酸塩類、クエン酸塩類、樟脳酸塩類、カンファースルホン酸塩類、シクロペンタンプロピオン酸塩類、ジグルコン酸塩類、ドデシル硫酸塩類、エタンスルホン酸塩類、フマル酸塩類、グルコヘプトン酸塩類、グリセロリン酸塩類、ヘミ硫酸塩類、ヘプタン酸塩類、ヘキサン酸塩類、塩酸塩類(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩類(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩類、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩類、乳酸塩類、マレイン酸塩類(マレイン酸と形成される)、メタンスルホン酸塩類(メタンスルホン酸と形成される)、２−ナフタレンスルホン酸塩類、ニコチン酸塩類、硝酸塩類、シュウ酸塩類、ペクチン酸塩類、過硫酸塩類、３−フェニルプロピオン酸塩類、リン酸塩類、ピクリン酸塩類、ピバル酸塩類、プロピオン酸塩類、サリチル酸塩類、コハク酸塩類、硫酸塩類(例えば硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩類(例えばここに記載のもの)、酒石酸塩類、チオシアン酸塩類、トシル酸塩類のようなトルエンスルホン酸塩類、ウンデカン酸塩類などを含む。
【００８５】
塩基性塩の例は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩、トリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンのようなトリアルキルアミン類のような有機塩基塩との塩(例えば、有機アミン類)または類似の薬学的に許容されるアミン類およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩などを含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド類(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸エステル類(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステル)、長鎖ハライド類(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド類(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)およびその他のような試薬で４級化し得る。好ましい塩は一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を含む。
【００８６】
用語“薬学的に許容される”は、妥当な医学的判断において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは複合化がなく、ヒトおよび動物組織と接触させるのに適する、合理的利益／危険比に均衡する化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうときに用いる。
【００８７】
ここで使用する“薬学的に許容される塩”は、その酸または塩基塩の製造により修飾されている、ここに開示した化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミン類のような塩基性基の無機または有機酸塩およびカルボン酸類のような酸性基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、本化合物慣用の非毒性塩または４級アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸のような無機酸由来のものおよび酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸のような有機酸と製造される塩などを含む。
【００８８】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む化合物から、慣用の化学法により合成できる。一般に、このような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基または酸を水中または有機溶媒中または２者の混合物中反応させることにより合成でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、その開示を引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見ることができる。
【００８９】
本発明化合物の全ての立体異性体が、混合物または純粋または実質的に純粋な形態のいずれかで意図される。立体異性体は、１個以上のキラル原子を有することにより光学異性体である化合物ならびに１個以上の結合に関する回転制限により光学異性体である化合物(アトロプ異性体)を含み得る。本発明の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。特定する活性を有するラセミ体および単離した光学異性体が極めて具体的には包含される。ラセミ体を、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶、分離または結晶化のような物理的方法により分割できまたはキラルカラムクロマトグラフィーにより分離できる。個々の光学異性体は例えば、光学活性酸との塩形成と、続く結晶化のような、慣用の方法によりラセミ体から得られる。
【００９０】
本発明は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子数を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的な、限定を伴わない例として、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用の技術によりまたはここに記載するものに準じる方法により、適当な同位体標識した反応材を、他では用いた非標識反応材の代わりに用いて製造できる。
【００９１】
本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も意図される。用語“プロドラッグ”は、対象への投与により代謝による化学変換または化学処理を受けて式(Ｉ)の化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を生じる化合物を意味する。インビボで変換して生物活性剤(すなわち、式(Ｉ)の化合物)を提供するあらゆる化合物が、本発明の範囲および精神のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解して式(Ｉ)の化合物それ自体を生じるプロドラッグとして機能する生理学的に加水分解可能なエステル類を形成できる。このようなプロドラッグは、加水分解が多くの場合、主に消化酵素の作用下に起こるために、好ましくは経口で投与する。エステル自体が活性であるか、加水分解が血中で起こるとき、非経腸投与を使用し得る。式(Ｉ)の化合物の生理学的に加水分解可能なエステル類の例はＣ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチルおよび、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野で使用される、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステル類を含む。このようなエステル類は、当分野で知られる慣用の技術により製造し得る。
【００９２】
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例として、各々引用により本明細書に包含させる
ａ) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
ｂ) Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs”, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｃ) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照のこと。
【００９３】
式(Ｉ)の化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に輸送され、分子の原子間の化学結合が結果的に再編成される、その互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態が、存在し得る限り、本発明に含まれると理解されるべきである。さらに、本発明化合物はｔｒａｎｓ−およびｃｉｓ−異性体を有し得る。
【００９４】
式(Ｉ)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることはさらに理解されるべきである。溶媒和の方法は一般に当分野で知られる。
【００９５】
有用性
本発明の化合物は、遺伝子転写を含むＩＬ−２３刺激およびＩＦＮα刺激細胞機能を調節する。本発明の化合物により調節され得る他のタイプの細胞機能は、ＩＬ−１２刺激応答を含むが、これに限定されない。
【００９６】
従って、式(Ｉ)の化合物は、Ｔｙｋ２上でシグナル伝達を介在するように作用することにより、ＩＬ−２３またはＩＦＮαの調節、特にＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαの機能の選択的阻害と関係する状態の処置に有用性を有する。このような状態は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患であって、これらのサイトカイン類が発症機序を介在するものを含む。
【００９７】
ここで使用する用語“処置する”または“処置”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を含み、(ａ)特に、哺乳動物が疾患状態の素因を有するが、まだそれを有すると診断されていないとき、そのような哺乳動物における疾患状態の発症の予防または遅延；(ｂ)疾患状態の阻止、すなわち、その発生の停止；および／または(ｃ)症状または疾患状態の完全なまたは一部軽減および／または疾患または障害および／またはその症状の軽減、回復、軽減または治癒の達成を含む。
【００９８】
ＩＬ−２３、ＩＬ−１２およびＩＦＮα刺激細胞応答のモジュレーターとしてのそれらの活性の点から、式(Ｉ)の化合物は、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患のような炎症性疾患；グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、乾癬のような自己免疫性疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝疾患；骨吸収疾患、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害のような破壊的骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病のような増殖性障害；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害のような血管新生障害；敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢のような感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性傷害が原因の神経変性疾患のような神経変性疾患、それぞれ転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳのような腫瘍およびウイルス疾患を含むが、これらに限定されないＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患の処置に有用である。
【００９９】
より具体的に、本発明化合物で処置し得る特定の状態または疾患は、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、内毒素により誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染が原因の発熱および筋肉痛、感染に二次性のカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性傷害が原因の神経変性疾患；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害；急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍およびヘルペスを含むウイルス疾患；卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素[低酸素症であるはずである]、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２が関係する状態および尋常性天疱瘡を含むが、これらに限定されない。好ましい処置方法は、状態がクローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性天疱瘡から選択されるものである。あるいは好ましい処置方法は、状態が卒中が原因の脳虚血再灌流傷害および心筋梗塞が原因の心臓虚血再灌流傷害を含む虚血再灌流傷害であるものである。他の好ましい処置方法は状態が多発性骨髄腫であるものである。
【０１００】
用語“ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連状態”または“ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連疾患または障害”をここで使用するとき、各々、上に挙げた状態全てをその全てを繰り返したのと同様に含み、かつＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαが影響する他の状態を含むことを意図する。
【０１０１】
本発明は、それゆえに、処置を必要とする対象に少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物またはその塩の治療有効量を投与することを含む、このような状態の処置方法を提供する。“治療有効量”は、単独でまたは組み合わせて投与したときＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能を阻害するおよび／または疾患を処置するのに有効である本発明の化合物の量をいう。
【０１０２】
ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連状態の処置方法は、式(Ｉ)の化合物単独またはそれら互いのおよび／またはこのような状態の処置に有用である他の適切な治療剤と組み合わせた投与を含み得る。従って、“治療有効量”はまたＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能を阻害するおよび／またはＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαと関連する疾患を処置するのに有効である請求した化合物の組み合わせの量も含むことを意図する。
【０１０３】
このような他の治療剤の例は、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症剤(ＣＳＡＩＤ)、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸類、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン(ＤＳＧ)のような核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブのような非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)；プレドニゾンまたはデキサメサゾンのようなステロイド類；アバカビルのような抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、PROGRAF(登録商標))のような抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンのような抗マラリア剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドのような細胞毒性剤；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))またはこれらの誘導体のようなＴＮＦ−α阻害剤を含む。
【０１０４】
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用したとき、例えば、Physicians' Desk Reference(ＰＤＲ)に示された量でまたは当業者が他に決定した量で使用し得る。本発明の方法において、このような他の治療剤を本発明化合物の投与の前に、同時にまたは後に行い得る。本発明はまた、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達を阻害することによる、上記のＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα介在疾患を含むＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連状態の処置が可能な医薬組成物を提供する。
【０１０５】
本発明の組成物は上記のとおり他の治療剤を含んでよく、例えば、慣用の固体または液体媒体または希釈剤ならびに所望の投与方法に適する医薬添加剤(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、医薬製剤の分野で周知の技術に従い製剤し得る。
【０１０６】
従って、本発明は、さらに、１個以上の式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。
【０１０７】
“薬学的に許容される担体”は、動物、特に、哺乳動物への生物学的活性剤の送達のために当分野で一般に許容される媒体をいう。薬学的に許容される担体を、十分に当業者の範囲内の多くの因子に従い製剤する。これらは製剤する活性剤のタイプおよび性質；薬剤含有組成物を投与する対象；組成物の意図する投与経路；および処置する治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は水性および非水性両方の液体媒体ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えて多くの種々の成分および添加剤を含んでよく、このようなさらなる成分は、当業者に周知の種々の理由で、例えば、活性剤の安定化、結合剤などのために製剤に含まれる。適切な薬学的に許容される担体およびその選択に含まれる因子の記載は、例えば、その全体を引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)のような、多様な容易に入手できる情報源に見ることができる。
【０１０８】
式(Ｉ)の化合物を、処置する状態に適する任意の手段で投与でき、これは、部位特異的処置または送達する薬剤の量により得る。皮膚関連疾患のために局所投与が一般に好ましく、癌性または前癌性状態のためには全身処置が好ましいが、他の送達方法も企図され得る。例えば、本化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤を含む液体製剤のような形で経口で；溶液剤、懸濁液剤、ゲル剤または軟膏剤のような形で局所的に；舌下で；頬側で；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または点滴法のように非経腸的に(例えば、無菌注射可能水性または非水性溶液または懸濁液)；吸入スプレー剤のように経鼻で；クリーム剤または軟膏剤の形のように局所的に；坐薬の形のように直腸に；またはリポソームで送達し得る。非毒性の、薬学的に許容される媒体または希釈剤を含む投与単位製剤を投与し得る。本化合物を、即時放出または持続放出に適する形で投与し得る。即時放出または持続放出は、適切な医薬組成物でまたは特に持続放出に関しては、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのようなデバイスを用いて達成し得る。
【０１０９】
局所投与用組成物の例は、PLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンでゲル化した鉱油)のような局所担体を含む。
【０１１０】
経口投与用組成物の例は、例えば、量を増やすための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロースおよび当分野で知られるもののような甘味剤または風味剤を含み得る懸濁液；および例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当分野で知られるもののような他の添加物、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る即時放出錠剤を含む。本発明化合物はまた、例えば、鋳造した、圧縮したまたは凍結乾燥した錠剤で舌下および／または頬側投与し得る。組成物の例は、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリン類のような速溶性希釈剤を含み得る。このような製剤にまた包含されるのは、セルロース類(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール類(ＰＥＧ)のような高分子量添加物；ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(ＳＣＭＣ)および／またはマレイン無水物コポリマー(例えば、GANTREZ(登録商標))のような粘膜接着を助ける添加物；およびポリアクリルコポリマー(例えば、CARBOPOL 934(登録商標))のような放出を制御する薬剤であり得る。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定化剤もまた製作および使用を容易にするために添加してよい。
【０１１１】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用組成物の例は、例えば、当分野で知られるもののようなベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、吸収を増強するための吸収促進剤および／またはバイオアベイラビリティおよび／または他の溶解剤または分散剤を含み得る、溶液を含む。
【０１１２】
非経腸投与用組成物の例は、例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液または他の適切な分散剤または湿潤剤および合成モノまたはジグリセライドおよびオレイン酸を含む脂肪酸を含む懸濁化剤のような適切な非毒性の、非経腸的に許容される希釈剤または溶媒を含み得る、注射可能溶液または懸濁液を含む。
【０１１３】
直腸投与用組成物の例は、例えば、常温で固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して薬物を遊離するカカオバター、合成グリセライドエステル類またはポリエチレングリコール類のような適切な非刺激性添加物を含み得る、坐薬を含む。
【０１１４】
本発明の化合物の治療有効量は当業者により決定されてよく、１日あたり活性化合物約０.０５〜１０００mg／kg；１〜１０００mg／kg；１〜５０mg／kg；５〜２５０mg／kg；２５０〜１０００mg／kg体重が哺乳動物の投与量例であり、これを１回でまたは１日１〜４回のような個々の分割投与の形態で投与してよい。ある特定の対象に対する特定の投与レベルおよび投与頻度は変わる可能性があり、用いる具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、一般的健康、性別および食習慣、投与方法および時間、排泄速度、併用薬および特定の状態の重症度を含む、多様な因子による。処置のための好ましい対象は動物、最も好ましくは哺乳動物種、例えばヒトおよびイヌ、ネコ、ウマなどのような家畜動物を含む。それゆえに、用語“患者”をここで使用するとき、本用語は、全ての対象、最も好ましくはＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα介在機能の調節により影響を受けている哺乳動物種を含むことを意図する。
【０１１５】
生物学的アッセイ
プローブ置換アッセイ
プローブ置換アッセイを次のとおり行う。３８５ウェルプレートにおいて、試験化合物を組み換えにより発現させたヒトＴｙｋ２のアミノ酸５７５〜８６９に対応するＨｉｓタグ付タンパク質(配列を下に示す)２.５nMで、４０nM  ((Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミド)(製造は下に記載)および８０μg／mL  銅Ｈｉｓタグシンチレーション近接アッセイビーズ(Perkin Elmer, Catalog #RPNQ0095)と共に、１００μg／mL  ウシ血清アルブミンおよび５％ＤＭＳＯを含む５０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５中、３０分、室温でインキュベートした。Ｔｙｋ２に結合した放射標識プローブ(製造は下に記載)の量をシンチレーション計数により定量し、試験化合物による阻害を、無阻害剤(０％阻害)または無Ｔｙｋ２(１００％阻害)のウェルとの比較により計算した。ＩＣ５０値は、放射標識プローブ結合を５０％阻害するのに必要な試験化合物濃度と定義する。
【０１１６】
組み換えＨｉｇタグ付Ｔｙｋ２のタンパク質配列(５７５〜８６９)：
MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL。
【０１１７】
放射標識プローブである(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミドの製造は次のとおり行った。
【０１１８】
２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸：２−メルカプト安息香酸(２.３mg、０.０１５mmol)および炭酸セシウム(２mg、０.００６mmol)を５mL丸底フラスコに添加した。フラスコに移植ガラス真空ラインを接続し、無水ＤＭＦ(０.５mL)を磁気撹拌しながら添加した。１アンプルのトリチウム化ヨウ化メチル(２００mCi、Perkin-Elmer lot 3643419)を反応フラスコに添加し、撹拌をｒｔで３時間維持した。放射測定検出による工程内ＨＰＬＣ分析は、確認済み標品との比較により、所望の生成物への８０％変換を示した。精製せずに、粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)に予め溶解したｍＣＰＢＡ(１０mg、０.０５８mmol)と室温で撹拌しながら反応させた。反応物を７時間撹拌し、さらにｍＣＰＢＡ(１０mg、０.０５８mmol)を添加した。反応物を約２４時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析は、所望のスルホネート生成物への３５〜４０％変換を示した。粗製の生成物を半分取ＨＰＬＣ(Luna 5μm-C18 (10x250cm)；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１５／８５(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；２７０nm；０〜８分０％Ｂ  １ml／分；８〜１０分０％Ｂ  １〜３ml／分；１０〜５５分０％Ｂ  ３ml／分；５５〜６５分０〜１０％Ｂ  ３ml／分；６５〜７５分１０〜５０％Ｂ  ３ml／分；７５〜８０分５０〜１００％Ｂ  ３ml／分)で精製して、８１mCi(４０％放射化学収率)の２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸生成物が、確認済み標品との共溶出によりそのＨＰＬＣにより同定された。放射化学純度は、ＨＰＬＣで９９％と測定された(Luna 5μ-C18 (4.6x150cm)；Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；１.２ml／分；２７０nm；０〜１０分２０％Ｂ；１０〜１５分２０〜１００％Ｂ；１５〜２５分１００％Ｂ)。生成物を無水アセトニトリルに溶解して、５.８mCi／mLの最終溶液活性を得た。
【０１１９】
(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミド：２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸(２３.２mCi)のアセトニトリル溶液を、真空ラインに接続した５mL丸底フラスコに添加し、注意深く蒸発乾固した。無水ＤＭＦ(１.５mL)に溶解した(Ｒ)−２−(３−(１−アミノエチル)フェニル)−Ｎ,８−ジメチル−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−アミン(ＷＯ２００４／１０６２９３およびDyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)に記載のとおり製造)(１.１mg、０.００３３mmol)およびＰｙＢＯＰ(２mg、０.００５３mmol)をフラスコに添加し、続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０１０mL)を添加した。得られた透明溶液を室温で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析(Luna 5μ-C18 (4.6x150cm)；Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；１.２ml／分；３３５nm；０〜２０分５０％Ｂ；２０〜２５分５０〜１００％Ｂ；２５〜３０分１００％Ｂ)は、非放射標識(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−(メチルスルホニル)ベンズアミドのサンプルと比較した保持時間により、所望の生成物への約２０％変換を示した。粗製の反応混合物を半分取ＨＰＬＣ(Luna 5μ-C18 (10x250cm)；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５０／５０(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；３３５nm；０〜４０分０％Ｂ  ３ml／分；４０〜４５分０〜１００％Ｂ  ３ml／分)で精製した。日常的な精製を２回目に行い、計１.７mCi(７％放射化学収率)の所望の生成物を９９.９％放射化学純度で得た。トリチウム化生成物の質量スペクトル分析(m/z M+H 527.33)を使用して、８０.６Ci／mmolの比活性を確立した。
【０１２０】
Ｋｉｔ２２５  Ｔ細胞アッセイ
安定に統合させたＳＴＡＴ依存性ルシフェラーゼレポーターを有するＫｉｔ２２５  Ｔ細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ(Gibco)および１００Ｕ／mL  PenStrep(Gibco)を含むＲＰＭＩ(Gibco)に播種した。次いで細胞を２０ng／mL  ヒト組み換えＩＬ−２３または２００Ｕ／mL  ヒト組み換えＩＦＮα(PBL InterferonSource)のいずれかで５〜６時間刺激した。ルシフェラーゼ発現を、製造者の指示に従いSTEADY-GLO(登録商標)Luciferase Assay System(Promega)を使用して測定した。阻害データを無阻害剤対照ウェルを０％阻害とし、非刺激対照ウェルを１００％阻害として比較することにより計算した。用量応答曲線を作成して、非線形回帰分析から導かれる細胞応答の５０％阻害に必要な濃度(ＩＣ５０)を決定した。
【０１２１】
【表１】
0006266639.tif 000014
【０１２２】
製造方法
本発明の化合物は、有機化学の当業者が利用可能な多くの方法により合成し得る。本発明の化合物を製造するための一般的合成スキームを下に記載する。これらのスキームは例であり、ここに開示する化合物を製造するために当業者が使用できる可能な方法を制限することを意図しない。本発明の化合物を製造するための異なる方法が当業者には明らかである。さらに、合成における種々の工程を、所望の化合物または化合物群を得るために別の順序で実施してよい。一般的スキームに記載した方法により製造した本発明の化合物を、下の製造例および実施例の章に記載する。
【０１２３】
【化１３】
0006266639.tif 000015
スキーム１は、中間体カルボン酸類(II)およびアミン類(III)からの本発明の表題化合物(Ｉ)の製造を説明する。このカップリングは、カルボキサミド類を製造することが知られる多くの方法により行い得る。例えば、酸(II)とアミン(III)の縮合は、IIを、水可溶性カルボジイミド(ＥＤＣ)のような活性化剤で、Ｎ−ヒドロキシトリアゾール(ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔなど)およびアミン(III)存在下、塩基(好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど)存在下で適当な極性非プロトン性溶媒(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなど)中、処理することにより行い得る。活性化剤とＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)または(ベンゾリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)のようなヒドロキシトリアゾールを組み合わせた試薬である他の試薬を塩基の存在下で使用できる。カルボン酸IIを、適当な塩素化剤(塩化チオニル、塩化オキサリルなど)での処理により酸クロライドにも変換できる。同様に、IIを、フッ素化剤(例えばフッ化シアヌール)への暴露によりアシルフルオライドに変換してよい。アシルハライド(クロライドまたはフルオライド)とアミンIIIの縮合(典型的にピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基存在下、非プロトン性溶媒中で行う)により、アミドＩが得られ得る。
【０１２４】
【化１４】
0006266639.tif 000016
スキーム２は、エステルIVの鹸化を介する酸IIの製造を示す。鹸化は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムを、水性条件下、メタノールおよび／またはテトラヒドロフランのような有機共溶媒を使用して達成できる。
【０１２５】
【化１５】
0006266639.tif 000017
スキーム３は、Ｖの２−クロロ基をアミンVIで置換して中間体IVを得る方法を説明する。弱塩基(例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の、極性溶媒(例えばアセトニトリルまたはＮ−メチル−２−ピロリジノン)中での、高温での使用はこの置換を達成する一つの方法である。しかしながら、酸触媒(例えば塩酸)の高温での使用も有効である。別の塩基付加の必要性を避けるために、わずかに過剰のアミンVIを使用することも可能である。
【０１２６】
【化１６】
0006266639.tif 000018
スキーム４は、市販(またはイソオロト酸から次のものに従い２工程で製造：Altmann, E. et al., J. Med. Chem., 50:591-594 (2007))エステル類VIIからの中間体Ｖの製造を示す。アミンVIIIの付加は、穏やかに加熱しながら極性非プロトン性溶媒(例えばアセトニトリル)中での３級アミン付加(例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)を使用して達成される。反応の進行を注意深くモニタリングすることにより、Ｃ２クロライドで起こる付加的置換の問題を避ける。
【０１２７】
【化１７】
0006266639.tif 000019
スキーム５は、ペンダントスルフィド類をどのように対応するスルホン類またはスルホキシド類に酸化するかを示す。スルフィド(IX)を、タングステン酸ナトリウムまたは３−クロロ過安息香酸のような酸化剤を、ジクロロメタンまたは酢酸のような有機溶媒中で使用してスルホン(Ｘａ)に酸化できる。スルホキシド類(Ｘｂ)への部分酸化は、一般に酢酸中の過酸化水素のようなより穏やかな条件を必要とするが、しかしながら、反応を適当な時間に停止できるならば、スルホンを標的とするときと同じ要件を使用することが可能である。
【０１２８】
あるいは、合成を市販試薬２,４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロライド(XI)(またはイソオロト酸からAltmann, E. et al., J. Med. Chem., 50:591-594 (2007)に従い合成)から出発して、先に記載する化学をスキーム６に従い使用することができる。簡単にいうと、記載する酸クロライドのIIIによる置換を、先に記載した弱塩基の存在下、有機溶媒中で達成できる。ジクロライドXIIへのアミンVIIIの付加を、スキーム４で記載した方法に準じて選択的に達成できる。スルホンまたはスルホキシドへの酸化が望まれるスルフィドが存在するならば、スキーム５に記載したのと同じ化学を使用して達成でき、続いて標的化合物(Ｉ)への変換を、スキーム３に記載したのと同じカップリング法を使用して達成する。
【０１２９】
【化１８】
0006266639.tif 000020
【実施例】
【０１３０】
式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物の製造に使用する中間体は、次の実施例および関連法に示す方法を使用して製造できる。これらの実施例で使用した方法および条件およびこれらの実施例で製造した実際の化合物は、限定を意図せず、どのように式(Ｉ)の化合物が製造できるかを示すことを意図する。これらの実施例で使用した出発物質および反応材は、ここに記載する方法により製造しないとき、一般に市販されているかまたは化学論文に報告されているかまたは化学論文に記載されている方法を使用して製造し得る。
【０１３１】
ここに示す実施例において、用語“濃縮乾固”は、一般に硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムでの有機溶媒溶液の乾燥、続く濾過および濾液からの溶媒の除去(一般に減圧下および製造する物質の安定性に適した温度で)をいう。カラムクロマトグラフィーは、Isco中速クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を使用する充填済シリカゲルカートリッジで行い、記載する溶媒または溶媒混合物で溶出した。化学名は、ChemDraw Ultra, version 9.0.5(CambridgeSoft)を使用して決定した。次の略語を使用する。
ＮａＨＣＯ３(水性)＝飽和重炭酸ナトリウム水溶液
塩水＝飽和塩化ナトリウム水溶液
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｒｔ＝周囲の室温(一般に約２０〜２５℃)
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０１３２】
製造
下に示す製造は、市販されていない反応材の合成であり、本発明の式(Ｉ)の化合物の製造のために用いた。表およびスキームにおける全てのキラル化合物は、特に断らない限りラセミ体である。
【０１３３】
逆相分取高速液体クロマトグラフィー(“ＨＰＬＣ”)を、YMC S5 ODSカラム(２０×１００、２０×２５０または３０×２５０ミリメートル(“mm”))を使用するShimadzu 8A液体クロマトグラフで実施した。勾配溶出を、０.１％トリフルオロ酢酸(“ＴＦＡ”)存在下メタノール(“ＭｅＯＨ”)／水混合物で行った。
【０１３４】
実施例化合物の特徴付けに使用した分析的ＨＰＬＣ方法
分析的ＨＰＬＣを、次の方法を使用して、Shimadzu LC10AS液体クロマトグラフで行った。
【表２】
0006266639.tif 000021
【０１３５】
【表３】
0006266639.tif 000022
【０１３６】
【表４】
0006266639.tif 000023
【０１３７】
【表５】
0006266639.tif 000024
【０１３８】
【表６】
0006266639.tif 000025
【０１３９】
【表７】
0006266639.tif 000026
【０１４０】
【表８】
0006266639.tif 000027
【０１４１】
【表９】
0006266639.tif 000028
【０１４２】
【表１０】
0006266639.tif 000029
【０１４３】
【表１１】
0006266639.tif 000030
【０１４４】
【表１２】
0006266639.tif 000031
【０１４５】
【表１３】
0006266639.tif 000032
【０１４６】
【表１４】
0006266639.tif 000033
【０１４７】
製造例１
【化１９】
0006266639.tif 000034
【０１４８】
工程１
メチル２,４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート(１４０mg、０.６８mmolを含むバイアルに、アセトニトリル(１mL)、ジイソプロピルエチルアミン(０.２４mL、１.４mmol)および２−(メチルチオ)アニリン(９４mg、０.６８mmol)を添加した。反応物を７０℃で９０分加熱し、室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残存固体をジクロロメタン(ＤＣＭ)に再溶解し、ヘキサンの添加により析出させた。生成物を濾過により集め、ヘキサンで濯ぎ、さらに精製することなく使用した。集めた物質(２２０mg)は約５０％純度であった。LC保持時間1.08分[J]. マススペクトロメトリー(“ＭＳ”)(E+) m/z: 310 (MH+)
【０１４９】
工程２
粗製の中間体１(１００mg、＜０.３２mmol)の１−メチル−２−ピロリドン(ＮＭＰ、１mL)溶液に、シクロプロピルメタンアミン(２３mg、０.３２mmol)を添加し、反応物を１００℃で９０分加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、生成物を酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた有機層を水(×２)および塩水(×１)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、自動化クロマトグラフィー(５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、中間体２(２２mg、１９％収率)を得た。LC保持時間0.88分[J]. MS(E+) m/z: 345 (MH+)
【０１５０】
工程３
中間体２(２３mg、０.０６７mmolを酢酸(ＡｃＯＨ、０.１７mL)に溶解し、過酸化水素(３０％水溶液、１４０μL、１.３４mmol)およびタングステン酸ナトリウム二水和物(２２mg、０.０６７mmol)を連続的に添加した。反応は過酸化の兆しなく、３０分後に収量した。反応物を水および酢酸エチルで希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液で１回および水で１回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、スルホン生成物である中間体３(２５mg、８３％純度、８４％収率)を得た。LC保持時間0.79分[J]. MS(E+) m/z: 377 (MH+)
【０１５１】
実施例１
【化２０】
0006266639.tif 000035
撹拌中の中間体３(２５mg、０.０６６mmol)のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ、０.５mL)およびメタノール(０.２５mL)溶液に、水酸化リチウム(水中１Ｍ、０.２mL、０.２mmol)を添加し、反応物を一夜撹拌した。溶媒を、残存する水を除去するためにＤＣＭ共沸を使用して、減圧下に除去した。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、塩酸(ジオキサン中４Ｍ、０.１６mL、０.６４mmol)を添加した。溶媒を減圧下に除去し、ＤＣＭから３回再濃縮して、酸を得て、これを分析または精製せずに使用した。粗製の酸にジメチルホルムアミド(ＤＭＦ、０.６６mL)、ジイソプロピルエチルアミン(０.１４mL、０.７９mmol)、メチルアミン塩酸塩(８.９mg、０.１３mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ、３５mg、０.０９２mmol)を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。粗製の反応物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、１を得た(８.４mg、２工程にわたり３４％収率)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (br. s., 1H), 11.31 (br. s., 1H), 8.55 (br. s., 1H), 8.31 (br. s., 1H), 8.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 3.16 (d, J=3.5 Hz, 4H), 3.02 (br. s., 1H), 2.75 (br. s., 3H), 1.12 - 0.86 (m, 1H), 0.44 - 0.29 (m, 2H), 0.19 (br. s., 1H), 0.08 (br. s., 1H). LC保持時間1.36分[E]. MS(E+) m/z: 376 (MH+)
【０１５２】
製造例２
【化２１】
0006266639.tif 000036
【０１５３】
工程１
メチル２,４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート(１.３０ｇ、６.２８mmol)を含むバイアルに、アセトニトリル(１０mL)、ジイソプロピルエチルアミン(２.１９mL、１２.５６mmol)および２−アミノベンズアミド(８５５mg、６.２８mmol)を添加した。反応物を７０℃で６０分加熱し、室温に冷却して、生成物を固体として析出させた。固体を濾別し、アセトニトリルで濯ぎ、集め、乾燥して、中間体４を粗製の固体として得た(２.３ｇ、９０％純度)。分析的に純粋なサンプルを、自動化シリカゲルクロマトグラフィー(４０〜８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を使用して得た。1H NMR (400MHz, MeOD/クロロホルム-d) δ 8.85 - 8.77 (m, 1H), 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 3H). LC保持時間0.76分[J]. MS(E+) m/z: 307 (MH+)
【０１５４】
工程２
中間体４(２００mg、０.６５mmol)のＮＭＰ(１mL)溶液に、４−フルオロアニリン(７２mg、０.６５mmol)を添加し、バイアルを密閉し、１００℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、中間体５を溶液から析出させた。固体を濾過により集め、酢酸エチルで濯ぎ、乾燥して、中間体５を白色固体として得た(１２５mg、４５％収率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 9.87 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.29 - 7.93 (m, 2H), 7.73 - 7.57 (m, 3H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 7.19 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H). LC保持時間0.72分[J]. MS(E+) m/z: 382 (MH+)
【０１５５】
工程３
中間体５(１２０mg、０.３１５mmol)のメタノール(２mL)およびＴＨＦ(１０mL)溶液に、水酸化ナトリウム(水中１Ｍ、０.６３mL、０.６３mmol)を添加し、反応物を６時間還流した。溶媒を、残存する水を除去するためにＤＣＭ共沸を使用して、減圧下に除去した。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、塩酸(ジオキサン中４Ｍ、０.７５mL、３.０mmol)を添加した。溶媒を減圧下に除去し、ＤＣＭから３回再濃縮して、中間体６をＨＣｌ塩として得た(１３０mg、７７％収率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.54 - 8.45 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 6.93 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.61 (m, 3H). LC保持時間0.66分[J]. MS(E+) m/z: 368 (MH+)
【０１５６】
実施例２
0006266639.tif 000037
中間体６(２０mg、０.５４mmol)、(ベンゾリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ、２４mg、０.０５４mmol)、トリエチルアミン(２１μL、０.１５mmol)およびメタンアミン塩酸塩(６.７mg、０.０９９mmol)をＤＭＦ(１mL)中で併せ、室温で１時間撹拌した。反応物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、２(６.９mg、２６％収率)をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 9.70 (br. s., 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=18.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.4, 5.0 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 2.76 (d, J=4.0 Hz, 3H). LC保持時間1.27分[E]. MS(E+) m/z: 381 (MH+)
【０１５７】
次の実施例化合物は、実施例２の方法に準じて製造した。
【表１５】
0006266639.tif 000038
【０１５８】
実施例１１
【化２２】
0006266639.tif 000039
２−クロロ−Ｎ−メチル−４−((２−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−５−カルボキサミド(５０mg、０.１４７mmol)および４−フルオロアニリン(３２.６mg、０.２９３mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ、０.６ml)溶液に、封管中、窒素を１０分通気し、４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン(Xantphos、１６.９８mg、０.０２９mmol)、炭酸セシウム(１４３mg、０.４４０mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(Ｐｄ２(ｄｂａ)３、２６.９mg、０.０２９mmol)を添加し、反応液をさらに２分通気し、１２５℃で２.５時間加熱した。粗製のサンプルを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣを使用して精製して、２６.１８mgの実施例１１の化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 9.70 (bs, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.07 (bs, 1H), 7.92 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.4 Hz, 3H). LC保持時間(Rt) 7.15分[F]. MS(E+) m/z: 416 (MH+)
【０１５９】
次の実施例化合物は、実施例１１の方法に準じて製造した。
【表１６】
0006266639.tif 000040
【０１６０】
【表１７】
0006266639.tif 000041
【表１８】
0006266639.tif 000042
【配列表】
0006266639000001.app