(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子、（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び（ｃ）溶媒を含有する経口投与懸濁剤であって、
前記（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子の配合量が、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、０．０１〜５重量％であり、且つ
前記（ｂ）ＨＰＭＣが、２％水溶液に調製したときの２０℃における粘度が１〜４０００ｍＰａ・ｓである、
経口投与懸濁剤。
【請求項２】
前記（ｂ）ＨＰＭＣの配合量が、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、０．１〜２５重量％である、請求項１に記載の経口投与懸濁剤。
【請求項３】
前記（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子が、非晶質トルバプタン及び、必要に応じポリマーを含む、請求項１又は２に記載の経口投与懸濁剤。
【請求項４】
前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項３に記載の経口投与懸濁剤。
【請求項５】
前記（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子中の、トルバプタンとポリマーの重量比が１：０〜１：４である、請求項３又は４に記載の経口投与懸濁剤。
【請求項６】
前記（ｃ）溶媒が水である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
【請求項７】
さらに、（ｄ）懸濁化剤及び／又は（ｅ）甘味剤を含有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
【請求項８】
前記（ｄ）懸濁化剤が、キサンタンガム、ジェランガム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項７に記載の経口投与懸濁剤。
【請求項９】
前記（ｅ）甘味剤が、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、精製白糖、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、ソーマチン、ステビア抽出物、トレハロース、ラクトース、マルトース、グルコース、及びグリセリンからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項７又は８に記載の経口投与懸濁剤。
【請求項１０】
さらに、ｐＨ調節剤、保存剤、安定化剤及び着香剤からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
【請求項１１】
シロップ剤である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
【請求項１２】
経口投与懸濁剤の製造方法であって、ＨＰＭＣを含む水性懸濁液又は水溶液に、非晶質トルバプタンを含む粒子を均一に分散させることを特徴とし、
前記非晶質トルバプタンを含む粒子の配合量が、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、０．０１〜５重量％であり、且つ
前記ＨＰＭＣが、２％水溶液に調製したときの２０℃における粘度が１〜４０００ｍＰａ・ｓである、
方法。
【請求項１３】
前記ＨＰＭＣの配合量が、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、０．１〜２５重量％である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
低ナトリウム血症、多発性嚢胞腎、心不全における体液貯留又は肝硬変における体液貯留の予防、低減又は治療薬として使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
【請求項１５】
低ナトリウム血症、多発性嚢胞腎、心不全における体液貯留又は肝硬変における体液貯留の予防、低減又は治療薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤の使用。
【請求項１６】
低ナトリウム血症、多発性嚢胞腎、心不全における体液貯留又は肝硬変における体液貯留の予防、低減又は治療薬を製造するための、（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子、（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び（ｃ）溶媒を含有する懸濁液の使用であって、
前記（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子の配合量が、治療薬の総重量に基づいて、０．０１〜５重量％であり、且つ
前記（ｂ）ＨＰＭＣが、２％水溶液に調製したときの２０℃における粘度が１〜４０００ｍＰａ・ｓである、
使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非晶質トルバプタンを含有する経口投与懸濁剤(特に、シロップ剤)及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トルバプタンは、式（Ｉ）で表される７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンであり、水利尿作用を有するバソプレッシン拮抗剤である(特許文献１)。トルバプタンは、低ナトリウム血症、心不全における体液貯留や肝硬変における体液貯留に対する治療薬として販売されている。
【０００３】
【化１】
0006339089.tif 000002
【０００４】
トルバプタンは、通常の製剤技術を用いて固形製剤を調製した場合には結晶となり、溶解性及び消化管からの吸収性が低くなってしまう。この課題を解決する手段として、特許文献２には、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロースを有機溶媒に溶解し、これを噴霧乾燥により粉末化して非晶質トルバプタンを含む組成物とすることにより、溶解性及び消化管からの吸収性を改善できることが報告されている。
【０００５】
当該非晶質トルバプタンを含有する製剤に関連する報告例としては、例えば、特許文献３には、非晶質トルバプタンを含む組成物に特定の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを配合することにより、崩壊性が一段と優れた医薬固形製剤が得られることが報告されている。
【０００６】
特許文献４には、非晶質トルバプタンを含む組成物に、腸溶性高分子と特定の糖及び／又は糖アルコールとを配合することにより、高度な放出制御性を備えたマトリックス型固形製剤が得られることが報告されている。
【０００７】
特許文献５には、非晶質トルバプタンを含む組成物に、ポリカルボフィルカルシウムと糖及び／又は糖アルコールとを配合することにより、薬理活性物質の放出挙動が制御された逐次崩壊型の徐放性医薬固形製剤が得られることが報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平４−１５４７６５号公報
【特許文献２】特開平１１−２１２４１号公報(特許第４２１０３５５号公報)
【特許文献３】国際公開第２００８／１５６２１７号パンフレット(特表２０１０−５３０３５５号公報)
【特許文献４】国際公開第２００９／０５１０２２号パンフレット(特表２０１１−５００５１１号公報)
【特許文献５】国際公開第２０１０／０２６９７１号パンフレット(特表２０１２−５０１９６０号公報)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記の特許文献２〜５に記載の固形製剤は、非晶質トルバプタンを含む組成物を含有するためトルバプタンの溶解性及び消化管からの吸収性に優れているという特徴を有している。そして、固形製剤中の非晶質トルバプタンは、長期保存後でも結晶化することなく安定に維持される。
【００１０】
本発明者らは、上記の特許文献２〜５に記載の経口投与固形製剤とは異なる、非晶質トルバプタンを含む組成物(粉末状又は粒子状の組成物)を含有する経口投与懸濁剤(例えば、シロップ剤)について検討を行った。その結果、懸濁剤中において、非晶質トルバプタンが時間の経過と共に速やかに結晶化してしまうこと、それに伴いトルバプタンの溶解性及び消化管からの吸収性が大きく低下してしまうことを独自に確認するに至った。そのため、懸濁剤中で長期間にわたり非晶質トルバプタンの結晶化を抑制できる経口投与懸濁剤が強く望まれていた。
【００１１】
よって、本発明は、懸濁液中での経時的な非晶質トルバプタンの結晶化を抑制し、トルバプタンの高い溶解性及び優れた消化管からの吸収性を安定的に維持できる、非晶質トルバプタンを含む経口投与懸濁剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記の課題を解決するため、非晶質トルバプタンを含む経口投与懸濁剤において、経時的な非晶質トルバプタンの結晶化を抑制又は遅延する手法について鋭意研究を行った。
【００１３】
その結果、非晶質トルバプタンを含む粒子の水性懸濁液に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(以下、「ＨＰＭＣ」とも表記する)を配合することにより、経時的な非晶質トルバプタンの結晶化が顕著に抑制又は遅延されることを見出した。具体的には、水性懸濁液中のＨＰＭＣの配合量を、水性懸濁液の総重量に基づいて、０．１〜２５重量％とすることにより、非晶質トルバプタンの結晶化が顕著に抑制又は遅延できることを見出した。かかる知見に基づきさらに検討を行った結果、本発明を完成するに至った。
【００１４】
本発明は以下に示す経口投与懸濁剤及びその製造方法を提供する。
【００１５】
項１．（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子、（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び（ｃ）溶媒を含有する経口投与懸濁剤。
【００１６】
項２．前記（ｂ）ＨＰＭＣの配合量が、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、０．１〜２５重量％である、前記項１に記載の経口投与懸濁剤。
【００１７】
項３．前記（ｂ）ＨＰＭＣが、２％水溶液に調製したときの２０℃における粘度が１〜４０００ｍＰａ・ｓであり、好ましくは１〜５００ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは１〜１００ｍＰａ・ｓであり、更に好ましくは２〜５０ｍＰａ・ｓであり、特に好ましくは２〜２０ｍＰａ・ｓである、前記項１又は２に記載の経口投与懸濁剤。
【００１８】
項４．前記（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子の配合量が、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、０．０１〜５重量％である、前記項１〜３のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
【００１９】
項５．前記（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子が、非晶質トルバプタン及び、必要に応じポリマーを含む、前記項１〜４のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
【００２０】
項６．前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)からなる群より選ばれる少なくとも１種(好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース)である、前記項５に記載の経口投与懸濁剤。
【００２１】
項７．前記（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子中の、トルバプタンとポリマーの重量比が１：０〜１：４(好ましくは４：１〜１：２)である、前記項５又は６に記載の経口投与懸濁剤。
【００２２】
項８．前記（ｃ）溶媒が水である、前記項１〜７のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
【００２３】
項９．さらに、（ｄ）懸濁化剤及び／又は（ｅ）甘味剤を含有する、前記項１〜８のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
【００２４】
項１０．前記（ｄ）懸濁化剤が、キサンタンガム、ジェランガム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種(好ましくはキサンタンガム)である、前記項９に記載の経口投与懸濁剤。
【００２５】
項１１．前記（ｅ）甘味剤が、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、精製白糖、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、ソーマチン、ステビア抽出物、トレハロース、ラクトース、マルトース、グルコース、及びグリセリンからなる群より選ばれる少なくとも１種(好ましくはソルビトール、キシリトール及びスクラロースからなる群より選ばれる少なくとも１種)である、前記項９又は１０に記載の経口投与懸濁剤。
【００２６】
項１２．さらに、ｐＨ調節剤、保存剤、安定化剤及び着香剤からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する、前記項１〜１１のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
【００２７】
項１３．シロップ剤(特に、小児用シロップ剤)である、前記項１〜１２のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
【００２８】
項１４．経口投与懸濁剤の製造方法であって、ＨＰＭＣを含む水性懸濁液又は水溶液に、非晶質トルバプタンを含む粒子を均一に分散(懸濁)させることを特徴とする方法。
【００２９】
項１５．前記ＨＰＭＣの配合量が、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、０．１〜２５重量％である、前記項１４に記載の方法。
【００３０】
項１６．低ナトリウム血症、多発性嚢胞腎、心不全における体液貯留又は肝硬変における体液貯留の予防、低減又は治療薬として使用するための前記項１〜１３のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
【００３１】
項１７．低ナトリウム血症、多発性嚢胞腎、心不全における体液貯留又は肝硬変における体液貯留の予防、低減又は治療薬を製造するための、前記項１〜１３のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤の使用。
【００３２】
項１８．低ナトリウム血症、多発性嚢胞腎、心不全における体液貯留又は肝硬変における体液貯留の予防、低減又は治療薬を製造するための、（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子、（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)及び（ｃ）溶媒を含有する懸濁液の使用。
【００３３】
項１９．前記項１〜１３のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤を、低ナトリウム血症、多発性嚢胞腎、心不全における体液貯留又は肝硬変における体液貯留の予防、低減又は治療が必要と認められる患者(被検体)に投与することを特徴とする、低ナトリウム血症、多発性嚢胞腎、心不全における体液貯留又は肝硬変における体液貯留の予防、低減又は治療方法。
【００３４】
項２０．経口投与懸濁剤中に経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子:０．０１〜５重量％(好ましくは０．０２〜２重量％、より好ましくは０．０５〜１重量％、特に好ましくは０．０５〜０．５重量％)、
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ):０．１〜２５重量％(好ましくは０．１〜１０重量％、より好ましくは０．１〜５重量％、更に好ましくは０．１〜４重量％、特に好ましくは０．１〜３重量％)、
（ｃ）溶媒:２０〜９９重量％(好ましくは２０〜８０重量％、より好ましくは３０〜７０重量％、更に好ましくは４０〜６５重量％、一層好ましくは４０〜６０重量％、特に好ましくは４５〜６０重量％)、
（ｄ）懸濁化剤:０〜５重量％(好ましくは０．０５〜２重量％、より好ましくは０．１〜２重量％、さらに好ましくは０．１〜１重量％、特に好ましくは０．３〜０．８重量％)、
（ｅ）甘味剤:０〜７０重量％(好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは２０〜６０重量％、特に好ましくは３０〜５０重量％)、
（ｆ）薬学的に許容される他の各成分:０〜５重量％(好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．０２〜１重量％、特に好ましくは０．０２〜０．５重量％)
を含む、前記項１〜１３のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
【００３５】
項２１．経口投与懸濁剤中に経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子:０．０１〜５重量％(好ましくは０．０２〜２重量％、より好ましくは０．０５〜１重量％、特に好ましくは０．０５〜０．５重量％)、
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ):０．１〜２５重量％(好ましくは０．２〜１０重量％、より好ましくは０．３〜５重量％、更に好ましくは０．５〜５重量％、特に好ましくは０．５〜４重量％)、
（ｃ）溶媒:２０〜９９重量％(好ましくは２０〜８０重量％、より好ましくは３０〜７０重量％、更に好ましくは４０〜６５重量％、一層好ましくは４０〜６０重量％、特に好ましくは４５〜６０重量％)、
（ｄ）懸濁化剤:０〜５重量％(好ましくは０．０５〜２重量％、より好ましくは０．１〜２重量％、更に好ましくは０．１〜１重量％、特に好ましくは０．３〜０．８重量％)、
（ｅ）甘味剤:０〜７０重量％(好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは２０〜６０重量％、特に好ましくは３０〜５０重量％)、
（ｆ）薬学的に許容される他の各成分:０〜５重量％(好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．０２〜１重量％、特に好ましくは０．０２〜０．５重量％)
を含む、前記項１〜１３のいずれか一項に記載の経口投与懸濁剤。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の経口投与懸濁剤(例えば、シロップ剤)は、懸濁液中での経時的な非晶質トルバプタンの結晶化を抑制又は遅延し、トルバプタンの高い溶解性及び優れた消化管からの吸収性を安定的に維持することができる。
【００３７】
本発明の経口投与懸濁剤にさらに懸濁化剤(増粘剤)を添加することにより、さらに非晶質トルバプタンの結晶化を抑制又は遅延できると共に、非晶質トルバプタン含有粒子を懸濁液中に均一に分散させて安定に維持することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】試験例１において、各製剤(調製例１Ａ〜１Ｄ)を４０℃で４週間保存した後の溶出プロファイルを示す。
【図２】試験例１において、各製剤(調製例１Ｃ及び１Ｄ)を４０℃で４週間保存した後の偏光顕微鏡写真(×１００)を示す。
【図３−１】試験例２において、各製剤(調製例２Ａ〜２Ｄ)の製造直後の溶出プロファイルを示す。
【図３−２】試験例２において、各製剤(調製例２Ａ〜２Ｄ)を４℃−４０℃サイクル／１日で８週間保存した後の溶出プロファイルを示す。
【図４】試験例２において、各製剤(調製例２Ａ及び２Ｂ)を４℃−４０℃サイクル／１日で８週間保存した後の偏光顕微鏡写真(×１００)を示す。
【図５】試験例３において、製剤(調製例３Ａ)の製造直後、並びに４℃−４０℃サイクル／１日で８週間及び１２週間保存した後の溶出プロファイルを示す。
【図６】試験例３において、製剤(調製例３Ａ)を４℃−４０℃サイクル／１日で１２週間保存した後の偏光顕微鏡写真(×１００)を示す。
【図７】試験例４において、製剤(調製例４Ａ)を製造直後、並びに４０℃で４週間及び８週間保存した後の溶出プロファイルを示す。
【図８】試験例４において、製剤(調製例４Ｂ)を製造直後、並びに４０℃で４週間及び８週間保存した後の溶出プロファイルを示す。
【図９】試験例５において、錠剤(調製例５Ａ)を対照として、各製剤(調製例５Ｂ〜５Ｄ)の溶出プロファイルを示す。
【図１０】試験例５において、錠剤(調製例５Ａ)を対照として、各製剤(調製例５Ｂ〜５Ｄ)のＰＫプロファイルを示す。
【図１１】試験例６において、製剤(調製例６Ａ)を製造直後、並びに５℃で１週間及び２週間保存した後の溶出プロファイルを示す。
【図１２】試験例６において、製剤(調製例６Ｉ及び６Ｒ)を製造直後、並びに５℃で３日間保存した後の外観及び各部のトルバプタン含量を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
１．経口投与懸濁剤
本発明の経口投与懸濁剤は、（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子、（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、及び（ｃ）溶媒を含有することを特徴とする。具体的には、溶媒中に、（ｂ）ＨＰＭＣを溶解又は懸濁し、かつ非晶質トルバプタンを含む粒子を懸濁した液状製剤であり、（ｂ）ＨＰＭＣの配合量を、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、０．１〜２５重量％とすることにより、非晶質トルバプタンの結晶化を抑制又は遅延することができる。
【００４０】
（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子
トルバプタンは、上記式（Ｉ）で表される化合物であり、１個の不斉炭素原子(水酸基が結合する炭素原子)を有している。トルバプタンは、ラセミ体、光学活性体(Ｒ−（＋）体又はＳ−（−）体)、及びそれらの混合物のいずれも含むものである。好ましくは、ラセミ体のトルバプタンである。トルバプタンは、公知の方法により製造することができ、例えば、特開平４−１５４７６５号公報(特許文献１)に開示された方法に従って製造することができる。
【００４１】
トルバプタンは、トルバプタンの無水物、溶媒和物(例えば、水和物、アルコール和物等)、共結晶等も包含する。さらに、トルバプタン分子中の１つ又は複数の原子を１つ又は複数の同位体原子で置換したものも包含する。同位体原子の例としては重水素(２Ｈ)、三重水素(３Ｈ)、１３Ｃ、１４Ｎ、１８Ｏ等が挙げられる。
【００４２】
非晶質トルバプタンにおける非晶質とは、粒子中に含まれる全トルバプタンのうち結晶トルバプタンの含有量が、５重量％未満、好ましくは３重量％未満、より好ましくは１重量％未満、特に好ましくは結晶トルバプタンが検出されないことを示す。粒子中のトルバプタンのうちの結晶トルバプタンの含有量は、当該粒子のＸ線回折を測定することにより測定することができる。
【００４３】
非晶質トルバプタンを含む粒子は、本質的に非晶質トルバプタンからなる粒子、及び非晶質トルバプタンとポリマー成分を含む粒子(固体分散体の粒子)のいずれも含む概念である。ここで、ポリマー成分としては、例えば、水溶性ポリマー、腸溶性ポリマー、胃溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、生分解性ポリマー等が挙げられ、具体的には、ポリビニルピロリドロン(ＰＶＰ)、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(ＨＰＭＣＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、メチルセルロース(ＭＣ)、ポビドン、クロスポビドン、コポリビドン、ポリビニルカプロラプタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーS、エチルセルロース、酢酸セルロース、アミノアルキルコポリマーRS(例えば、商品名Eudragit RS又はRL)、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー(例えば、Eudragit NE30D)等が挙げられる。これらのうち１種又は２種以上を使用することができる。好ましいポリマー成分としては、ＨＰＣ及びＨＰＭＣが挙げられ、より好ましくはＨＰＭＣである。
【００４４】
粒子中におけるトルバプタンとポリマー成分の重量比は、通常、１：０〜１：４、好ましくは８：１〜１：４、より好ましくは４：１〜１：２、更に好ましくは２：１〜２：３、特に好ましくは２：１〜１：１である。
【００４５】
非晶質トルバプタンを含む粒子は、種々の方法により調製することができる。
【００４６】
例えば、特開平１１−２１２４１号公報(特許文献２)の記載に準じて噴霧乾燥法により製造することができる。具体的には、トルバプタン及び、必要に応じポリマー成分を、溶解可能な有機溶媒に溶解させた後、前記有機溶媒を留去し、残渣を粉末(粒子)化することにより得られる。ポリマー成分としては、例えば、水溶性ポリマー、生分解性ポリマー等が挙げられる。有機溶媒としては、例えば、塩化メチレン、塩化メチレンとエタノールの混液、塩化メチレンとメタノールの混液等が挙げられる。得られた溶液を噴霧乾燥することにより、好ましい粒度分布の粉末(粒子)を得ることができる。さらに、得られた粉末を、必要に応じて、減圧乾燥や凍結乾燥することにより、残留溶媒の除去を行うこともできる。
【００４７】
非晶質トルバプタンを含む粒子は、噴霧乾燥法を用いた場合、スプレーノズルの種類、有機溶媒中のトルバプタン及びポリマーの濃度、噴霧速度等により得られる平均粒子径をコントロールすることが可能である。
【００４８】
当該粒子の平均粒子径は、通常、約０．１〜２００μｍ、好ましくは約１〜１５０μｍ、より好ましくは約１０〜１００μｍである。当該粒子の平均粒子径をコントロールすることにより、トルバプタンの吸収速度をコントロールすることが可能である。粒子の平均粒子径は、体積平均径であり、レーザー回折粒度分布計を用いて測定することができる。
【００４９】
経口投与懸濁剤中の非晶質トルバプタンを含む粒子の配合量は、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、通常、０．０１〜５重量％、好ましくは０．０２〜２重量％、より好ましくは０．０５〜１重量％、特に好ましくは０．０５〜０．５重量％である。
【００５０】
経口投与懸濁剤中のトルバプタンの配合量は、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、通常、０．０１〜５重量％、好ましくは０．０２〜２重量％、より好ましくは０．０５〜１重量％であり、特に好ましくは０．０５〜０．５重量％である。
【００５１】
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)
ＨＰＭＣは、食品添加物公定書に収載されているメチルセルロース(ＭＣ)に２−ヒドロキシプロピル基を導入した水溶性セルロースエーテルであり、日本薬局方のヒプロメロースに相当する。ＨＰＭＣは、置換度タイプが２９１０、２９０６及び２２０８等が挙げられ、好ましくは２９１０である。また、２０℃における２％水溶液粘度が、通常、１〜４０００ｍＰａ・ｓであり、好ましくは１〜５００ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは１〜１００ｍＰａ・ｓであり、更に好ましくは２〜５０ｍＰａ・ｓであり、特に好ましくは２〜２０ｍＰａ・ｓである。
【００５２】
ＨＰＭＣは公知のものを用いることができ、具体例として、ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５Ｍ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５Ｓ、６０ＳＨ、６５ＳＨ(いずれも信越化学工業(株)製)等が挙げられる。
【００５３】
経口投与懸濁剤中のＨＰＭＣの配合量は、通常、０．１〜２５重量％、好ましくは０．１〜１０重量％、より好ましくは０．１〜５重量％、更に好ましくは０．１〜４重量％、特に好ましくは０．１〜３重量％である。
【００５４】
別の態様としては、経口投与懸濁剤中のＨＰＭＣの配合量は、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、０．１〜２５重量％、好ましくは０．２〜１０重量％、より好ましくは０．３〜５重量％、更に好ましくは０．５〜５重量％、特に好ましくは０．５〜４重量％である。
【００５５】
経口投与懸濁剤中のＨＰＭＣの配合量は、通常、非晶質トルバプタンを含む粒子１重量部に対し、０．１〜３０重量部、好ましくは０．１〜２５重量部、より好ましくは０．５〜１０重量部であり、特に好ましくは３〜８重量部である。
【００５６】
本発明の経口投与懸濁剤では、ＨＰＭＣを上記の範囲で配合することにより、非晶質トルバプタンの結晶化を抑制又は遅延することができるため、トルバプタンの高い溶解性及び消化管からの優れた吸収性を安定的に維持することができる。
【００５７】
（ｃ）溶媒
本発明の経口投与懸濁剤に用いる溶媒(又は液状媒体)は、薬学的に許容される溶媒であればよく、通常、水(精製水)である。
【００５８】
経口投与懸濁剤中の溶媒の量は、他の成分の配合量に応じて適宜調節可能であり、例えば、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、通常、２０〜９９重量％、好ましくは２０〜８０重量％、より好ましくは３０〜７０重量％、更に好ましくは４０〜６５重量％、一層好ましくは４０〜６０重量％、特に好ましくは４５〜６０重量％である。
【００５９】
（ｄ）懸濁化剤
本発明の経口投与懸濁剤には、さらに（ｄ）懸濁化剤を配合することができる。
【００６０】
懸濁化剤としては、非晶質トルバプタンを含む粒子を溶媒中に懸濁化し得るものであれば特に限定はなく、例えば、キサンタンガム、ジェランガム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の増粘剤が挙げられる。これらのうち１種又は２種以上を用いることができる。特に、キサンタンガム、ジェランガムが好ましく、キサンタンガムがより好ましい。
【００６１】
懸濁化剤の配合量は、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、通常、０〜５重量％、好ましくは０．０５〜２重量％、より好ましくは０．１〜２重量％、更に好ましくは０．１〜１重量％であり、特に好ましくは０．３〜０．８重量％である。
【００６２】
本発明の経口投与懸濁剤では、（ｄ）懸濁化剤(特に増粘剤)を添加することにより、非晶質トルバプタンの結晶化を更に抑制又は遅延することができる。しかも、非晶質トルバプタンを含む粒子を均一に分散させ維持することができる(懸濁安定性の向上)。即ち、経口投与懸濁剤を長期間静置した後でも、経口投与懸濁剤の分散が維持される。結果、経口投与懸濁剤を再度分散(振とう等)しなくとも、経口投与懸濁液中の非晶質トルバプタンを含む粒子の均一分布が維持される。そのため、経口投与懸濁液を体積(容積)換算により量ることで、所定量のトルバプタンを簡便に秤量し、かつ、投与することができる。
【００６３】
（ｅ）甘味剤
本発明の経口投与懸濁剤には、さらに（ｅ）甘味剤を配合することができる。
【００６４】
甘味剤としては、例えば、糖及び／又は糖アルコールが挙げられ、具体的には、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、精製白糖、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、ソーマチン、ステビア抽出物、トレハロース、ラクトース、マルトース、グルコース、グリセリン等が挙げられる。これらのうち１種又は２種以上を用いることができる。このうち、ソルビトール、キシリトール、精製白糖、及びスクラロースが好ましく、ソルビトール、キシリトール、及びスクラロースがより好ましい。２種以上の組み合わせとしてはソルビトール及びスクラロースの組み合わせ；キシリトール及びスクラロースの組み合わせ；ソルビトール及びキシリトールの組み合わせ；ソルビトール、スクラロース及びキシリトールの組み合わせ等が挙げられる。
【００６５】
甘味剤の配合量は、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、通常、０〜７０重量％、好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは２０〜６０重量％、特に好ましくは３０〜５０重量％である。
【００６６】
（ｆ）その他の成分
本発明の経口投与懸濁剤には、必要に応じて、さらにｐＨ調節剤、保存剤、安定化剤、着香剤等の（ｆ）薬学的に許容される他の成分を配合することができる。
【００６７】
その他の成分の各成分の配合量は、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、通常、０〜５重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．０２〜１重量％、特に好ましくは０．０２〜０．５重量％である。
【００６８】
ｐＨ調節剤は、懸濁剤のｐＨを、約３〜約４の範囲、好ましくは３．２〜３．８に調節する量で使用することができる。そして、所望のｐＨに調節するために、塩基又は酸のいずれかを用いることができる。ｐＨを低下させる必要がある場合には、酸性ｐＨ調節剤(例えば、塩酸、リン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸等が挙げられ、好ましくはクエン酸水和物)が使用できる。ｐＨを上昇させる必要がある場合には、塩基性ｐＨ調節剤(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム)が使用できる。
【００６９】
保存剤としては、例えば、安息香酸；安息香酸ナトリウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第四アンモニウム塩；グルコン酸クロルヘキシジン等の陽イオン化合物；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール化合物；デヒドロ酢酸ナトリウム；チメロサール等が挙げられる。好ましくは安息香酸ナトリウムである。
【００７０】
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム(EDTA-Na)等が挙げられる。
【００７１】
着香剤としては、例えば、チェリーフレーバー等が挙げられる。
【００７２】
経口投与懸濁剤の好適な態様
本発明の経口投与懸濁剤として好ましい態様としては、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、
（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子:０．０１〜５重量％(好ましくは０．０２〜２重量％、より好ましくは０．０５〜１重量％、特に好ましくは０．０５〜０．５重量％)、
（ｂ）ＨＰＭＣ:０．１〜２５重量％(好ましくは０．１〜１０重量％、より好ましくは０．１〜５重量％、より好ましくは０．１〜４重量％、特に好ましくは０．１〜３重量％；別の態様としては、０．１〜２５重量％、好ましくは０．２〜１０重量％、より好ましくは０．３〜５重量％、更に好ましくは０．５〜５重量％、特に好ましくは０．５〜４重量％)、
（ｃ）溶媒:２０〜９９重量％(好ましくは２０〜８０重量％、より好ましくは３０〜７０重量％、更に好ましくは４０〜６５重量％、一層好ましくは４０〜６０重量％、特に好ましくは４５〜６０重量％)、
（ｄ）懸濁化剤:０〜５重量％(好ましくは０．０５〜２重量％、より好ましくは０．１〜２重量％、更に好ましくは０．１〜１重量％、特に好ましくは０．３〜０．８重量％)、
（ｅ）甘味剤:０〜７０重量％(好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは２０〜６０重量％、特に好ましくは３０〜５０重量％)、
（ｆ）薬学的に許容される他の各成分:０〜５重量％(好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．０２〜１重量％、特に好ましくは０．０２〜０．５重量％)
を含む経口投与懸濁剤が挙げられる。
【００７３】
或いは、経口投与懸濁剤中の各成分の配合量を、次のように表すこともできる。例えば、（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子 １重量部に対して、
（ｂ）ＨＰＭＣ: ０．１〜３０重量部(好ましくは０．１〜２５重量部、より好ましくは０．５〜１０重量部)、
（ｃ）溶媒: １００〜１０００重量部(好ましくは１００〜６００重量部、より好ましくは２００〜５００重量部)、
（ｄ）懸濁化剤:０〜５０重量部(好ましくは０〜１０重量部、より好ましくは１〜５重量部)、
（ｅ）甘味剤:０〜５００重量部(好ましくは１００〜４００重量部)、及び
（ｆ）薬学的に許容される他の各成分:０〜４０重量部(好ましくは０〜１０重量部、より好ましくは０．１〜３重量部)
を含む製剤が挙げられる。
【００７４】
経口投与懸濁剤の製造方法
本発明の経口投与懸濁剤は、上記で示した、（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子、（ｂ）ＨＰＭＣ、（ｃ）溶媒、並びに、必要に応じ（ｄ）懸濁化剤、（ｅ）甘味剤、及び／又は（ｆ）薬学的に許容される他の成分を混合して調製することができる。各成分を配合した後、攪拌、振とう、超音波照射等の公知の混合方法を用いて均質な懸濁液を調製することができる。
【００７５】
好適な調製方法としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)を含む水性懸濁液又は水溶液に、非晶質トルバプタンを含む粒子を均一に分散(懸濁)させる方法が挙げられる。
【００７６】
具体的には、精製水にＨＰＭＣ、並びに、必要に応じ甘味剤、懸濁化剤、保存剤、安定化剤及び／又は着香剤を加えて水性懸濁液又は水溶液を調製し、これに非晶質トルバプタンを含む粒子を加えて均一に分散(懸濁)させる方法が挙げられる。
【００７７】
より具体的には、
（１）精製水に甘味剤及び懸濁化剤を分散させ、７９〜８５℃で０．５〜３時間攪拌し、均一溶液を得た後、２７〜３３℃まで冷却させる段階；
（２）精製水に保存剤及び安定化剤をそれぞれ添加して溶解させる段階；
（３）精製水にヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)及びｐＨ調節剤をそれぞれ添加して溶解させる段階；
（４）（１）の溶液に（２）の溶液、（３）の溶液及び着香剤を加え、０．５〜３時間攪拌しながら４〜１０℃まで冷却させる段階； 並びに
（５）（４）で得た水性懸濁液又は水溶液に非晶質トルバプタンを含む粒子を加え、４〜１０℃で０．５〜３時間攪拌し、均一に分散させる段階を含有する方法が挙げられる。
【００７８】
各成分の配合量は、最終的な懸濁剤中の含有量が上記で示した範囲となるように調節することができる。
【００７９】
調製後の経口投与懸濁剤のｐＨは、通常、約３〜約４であり、好ましくは３．２〜３．８である。
【００８０】
本発明の経口投与懸濁剤は、（ａ）非晶質トルバプタンを含む粒子、（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)及び（ｃ）溶媒を含有することを特徴とする。
【００８１】
当該粒子がＨＰＭＣを含む溶媒中に分散(懸濁)していることにより、非晶質トルバプタンの結晶化を抑制又は遅延することができる。また、ＨＰＭＣの配合量を、経口投与懸濁剤の総重量に基づいて、０．１〜２５重量％とすることにより、非晶質トルバプタンの結晶化をより抑制又は遅延することができる。結果、トルバプタンの高い溶解性及び優れた消化管からの吸収性を安定的に維持することができる。
【００８２】
さらに、懸濁化剤(増粘剤)を添加することにより、上記の結晶化の抑制に加えて、非晶質トルバプタン含有粒子を懸濁液中に均一に分散させ安定に維持することができる。
【００８３】
本発明の経口投与懸濁剤は、通常、シロップ剤、特に小児用シロップ剤として使用することができる。
【００８４】
本発明の経口投与懸濁剤は、経口投与固形製剤(例えば、ドライシロップ剤)を用時調製して上記の経口投与懸濁剤とすることができる。
【００８５】
２．投与用法
本発明の製剤は、経口投与懸濁剤(特に、シロップ剤)及び経口投与固形製剤(特に、ドライシロップ剤等)に関する。当該経口投与懸濁剤はヒトに経口投与することができ、或いは、溶媒(例えば水)を用いて用時懸濁させて本発明の経口投与懸濁剤に調製し、これをヒトに経口投与することができる。
【００８６】
本発明の製剤は、トルバプタンのバソプレッシン拮抗作用を効果的に発揮することができる。そのため、低ナトリウム血症、多発性嚢胞腎、心不全における体液貯留、肝硬変における体液貯留等の予防、低減又は治療が必要と認められる患者(被検体)に対して経口投与することにより、低ナトリウム血症、多発性嚢胞腎、心不全における体液貯留、又は肝硬変における体液貯留の予防、低減又は治療することができる。そのため、低ナトリウム血症、多発性嚢胞腎、心不全における体液貯留、又は肝硬変における体液貯留の予防、低減又は治療薬として使用することができる。
【００８７】
本発明の経口投与懸濁剤の投与量は、用法、患者の年齢及び性別、疾患の重症度、並びに他の条件に応じて好適に選択され、通常、トルバプタンの量が、０．００１ｍｇ／ｋｇ(体重)／日〜１００ｍｇ／ｋｇ(体重)／日、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ(体重)／日〜１０ｍｇ／ｋｇ(体重)／日を、１回〜数回に分けて経口投与される。
【００８８】
投与量は様々な条件に応じて変わるので、上記の範囲よりも少ない投与量でも十分である場合もあり、又は上記の範囲よりも多い投与量が要求される場合もある。
【００８９】
本発明の製剤は、シロップ剤、ドライシロップ剤等の形態で使用することができ、特に小児用のシロップ剤、又はドライシロップ剤として好適である。
【実施例】
【００９０】
次に、実施例を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００９１】
試験例１(製剤の溶出試験)
調製例１Ａ(懸濁液：精製水のみ)
精製水１００ｇに、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ；ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達(株)製)、以下同じ)の重量比が２：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタンＳＤ(スプレードライ)粉末)０．１５ｇを加えてよくかき混ぜて分散した。
【００９２】
調製例１Ｂ(懸濁液：２０％キシリトール)
キシリトール２０ｇを精製水８０ｇに添加してよくかき混ぜて溶かし、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ；ＨＰＣ−ＳＬ)の重量比が２：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタンＳＤ粉末)０．１５ｇを加えてよくかき混ぜて分散した。
【００９３】
調製例１Ｃ(懸濁液：５％ＨＰＣ)
ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ；ＨＰＣ−ＳＬ)５ｇを精製水９５ｇに添加してよくかき混ぜて溶かし、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ；ＨＰＣ−ＳＬ)の重量比が２：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタンＳＤ粉末)０．１５ｇを加えてよくかき混ぜて分散した。
【００９４】
調製例１Ｄ(懸濁液：５％ＨＰＭＣ)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０、信越化学工業(株)製)５ｇを水９５ｇに添加してよくかき混ぜて溶かし、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ；ＨＰＣ−ＳＬ)の重量比が２：１の非晶質トルバプタン(噴霧乾燥品；トルバプタンＳＤ粉末)０．１５ｇを加えてよくかき混ぜて分散した。
【００９５】
上記調製した調製例１Ａ〜１Ｄの製剤を、４０℃で４週間保存した後、日本薬局方溶出試験法第二法(パドル法)に従い溶出試験を行った。その結果を図１に示す。
溶出液：０．２２％ラウリル硫酸ナトリウム(ＳＬＳ)水溶液、９００ｍｌ
測定方法：波長２６８ｎｍにおける吸光度と波長３５０ｎｍにおける吸光度の差
パドル回転数：５０ｒｐｍ
サンプル数：ｎ＝１
【００９６】
保存後の調製例１Ｃ及び１Ｄの製剤について、偏光顕微鏡写真(１００倍)を撮影した。その結果を図２に示す。
【００９７】
図１より、調製例１ＤのＨＰＭＣを添加した懸濁液のみ、４０℃で４週間保存による溶出率の低下が認められなかった。図２より、保存後において、調製例１Ｃの懸濁液では多くの結晶トルバプタンが確認されたが、調製例１Ｄの懸濁液では結晶トルバプタンは確認されなかった。そのため、懸濁液中にＨＰＭＣを添加することにより、非晶質トルバプタンの結晶化を抑制できることが明らかとなった。
【００９８】
試験例２(製剤の溶出試験)
調製例２Ａ(懸濁液：ＨＰＭＣ添加なし)
キシリトール８０ｇ及びジェランガム０．２ｇを精製水７９．５ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム０．４ｇ及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)０．０２ｇを水９．５８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、クエン酸水和物０．６ｇを水２９．４ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ及び溶液Ｃを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ；ＨＰＣ−ＳＬ)の重量比が２：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタンＳＤ粉末)０．３ｇを加えてよくかき混ぜて分散した。
【００９９】
調製例２Ｂ(懸濁液：０．１％ＨＰＭＣ)
キシリトール８０ｇ及びジェランガム０．２ｇを精製水７９．５ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム０．４ｇ及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)０．０２ｇを水９．５８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０)０．２ｇ及びクエン酸水和物０．６ｇを水２９．２ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ及び溶液Ｃを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ；ＨＰＣ−ＳＬ)の重量比が２：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタンＳＤ粉末)０．３ｇを加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１００】
調製例２Ｃ(懸濁液：０．３％ＨＰＭＣ)
キシリトール８０ｇ及びジェランガム０．２ｇを精製水７９．５ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム０．４ｇ及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)０．０２ｇを水９．５８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０)０．６ｇ及びクエン酸水和物０．６ｇを水２８．８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ及び溶液Ｃを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ；ＨＰＣ−ＳＬ)の重量比が２：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタンＳＤ粉末)０．３ｇを加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１０１】
調製例２Ｄ(懸濁液：１．０％ＨＰＭＣ)
キシリトール８０ｇ及びジェランガム０．２ｇを精製水７９．５ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム０．４ｇ及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)０．０２ｇを水９．５８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０)２ｇ及びクエン酸水和物０．６ｇを水２７．４ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ及び溶液Ｃを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ；ＨＰＣ−ＳＬ)の重量比が２：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタンＳＤ粉末)０．３ｇを加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１０２】
調製例２Ａ〜２Ｄで調製した製剤の成分組成を表１に示す。単位は重量％である。
【０１０３】
【表１】
0006339089.tif 000003
【０１０４】
上記調製した調製例２Ａ〜２Ｄの製剤を、（i）調製直後、及び（ii）４℃−４０℃／１日サイクル(１日のうち４℃で１２時間及び４０℃で１２時間保存)で８週間保存した後、日本薬局方溶出試験方法第二法(パドル法)に従い溶出試験を行った。溶出試験の条件は、試験例１と同じである。その結果を図３−１の(i)及び図３−２の(ii)に示す。
【０１０５】
図３−１及び図３−２より、０．１〜１．０％のＨＰＭＣを添加した懸濁液(調製例２Ｂ、２Ｃ及び２Ｄ)では、４℃−４０℃／１日のサイクルで８週間保存した後でも、非晶質トルバプタンの溶出率の低下が認められなかった。一方、ＨＰＭＣを添加しない懸濁液(調製例２Ａ)では、製造直後は溶出率の低下は認められなかったが、８週間保存後では、著しい溶出率の低下が認められた。
【０１０６】
保存後の調製例２Ａ及び２Ｂの製剤について、偏光顕微鏡写真(１００倍)を撮影した。その結果を図４に示す。
【０１０７】
図４より、保存後において、調製例２Ａの懸濁液では多くの結晶トルバプタンが確認されたが、調製例２Ｂの懸濁液では結晶トルバプタンは確認されなかった(調製例２Ｃ及び２Ｄも同様)。そのため、懸濁液中に０．１〜１．０％のＨＰＭＣを添加することにより、非晶質トルバプタンの結晶化を抑制することができることが明らかとなった。
【０１０８】
試験例３(懸濁液中のジェランガムをキサンタンガムに変更)
調製例３Ａ(懸濁液：０．５％キサンタンガム)
キシリトール８０ｇ及びキサンタンガム１ｇを精製水７８．７ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム０．４ｇ及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)０．１ｇを水９．５ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０)０．６ｇ及びクエン酸水和物０．６ｇを水２８．８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ及び溶液Ｃを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ；ＨＰＣ−ＳＬ)の重量比が２：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタンＳＤ粉末)を０．３ｇ加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１０９】
調製例３Ａで調製した製剤の成分組成を表２に示す。単位は重量％である。
【０１１０】
【表２】
0006339089.tif 000004
【０１１１】
上記調製した調製例３Ａの製剤を、製造直後、並びに４−４０℃サイクル／１日で８週間及び１２週間保存した後、日本薬局方溶出試験方法第二法(パドル法)に従い溶出試験を行った。溶出試験の条件は、試験例１と同じである。その結果を図５に示す。
【０１１２】
図５より、ジェランガムをキサンタンガムに変更した懸濁液(調製例３Ａ)では、４℃−４０℃／１日のサイクルで１２週間保存した後でも、非晶質トルバプタンの溶出率の低下が認められなかった。
【０１１３】
保存後の調製例３Ａの製剤について、偏光顕微鏡写真(１００倍)を撮影した。その結果を図６に示す。
【０１１４】
図６より、保存後において、調製例３Ａの懸濁液では結晶トルバプタンは確認されなかった。そのため、ジェランガムをキサンタンガムに変更した懸濁液でも非晶質トルバプタンの結晶化を抑制することができることが明らかとなった。
【０１１５】
試験例４(粒子中のＨＰＭＣとＨＰＣの評価)
調製例４Ａ(懸濁液：ＨＰＣ−ＳＤ)
キシリトール８０ｇ、スクラロース０．４ｇ及びキサンタンガム１ｇを精製水７８．３ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム０．４ｇ及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)０．０４ｇを水９．５６ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０)１ｇ及びクエン酸水和物１ｇを水２８．０ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ及び溶液Ｃを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ；ＨＰＣ−ＳＬ)の重量比が２：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタンＳＤ粉末)を０．３ｇ加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１１６】
調製例４Ｂ(懸濁液：ＨＰＭＣ−ＳＤ)
キシリトール８０ｇ、スクラロース０．４ｇ及びキサンタンガム１ｇを精製水７８．２ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム０．４ｇ及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)０．０４ｇを水９．５６ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０)１ｇ及びクエン酸水和物１ｇを水２８．０ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ）。溶液Ａに溶液Ｂ及び溶液Ｃを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０)の重量比が１：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタンＳＤ粉末)を０．４ｇ加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１１７】
調製例４Ａ及び４Ｂで調製した製剤の成分組成を表３に示す。単位は重量％である。
【０１１８】
【表３】
0006339089.tif 000005
【０１１９】
上記調製した調製例４Ａ及び４Ｂの製剤を、製造直後、並びに４０℃で４週間及び８週間保存した後、日本薬局方溶出試験方法第二法(パドル法)に従い溶出試験を行った。溶出試験の条件は、試験例１と同じである。その結果を図７及び図８に示す。
【０１２０】
図７及び図８より、ＨＰＣを含む非晶性トルバプタン含有粒子を含む懸濁液、及びＨＰＭＣを含む非晶性トルバプタン含有粒子を含む懸濁液ともに、４０℃で４週間保存後において、非晶質トルバプタンの結晶化を効果的に抑制することができることが明らかとなった。特に、ＨＰＭＣを含む非晶性トルバプタン含有粒子を含む懸濁液は、ＨＰＣを含む非晶性トルバプタン含有粒子を含む懸濁液に比べて、約２倍長く非晶質トルバプタンを維持できることが確認された。
【０１２１】
試験例５(溶出及びＰＫプロファイル)
調製例５Ａ(３．７５ｍｇ錠剤)
トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ；ＨＰＣ−ＳＬ)の重量比が２：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタンＳＤ粉末)２８．２ｇ、乳糖２９１．９ｇ、トウモロコシデンプン５０．０ｇ、及び結晶セルロース５０．０ｇを混合し、得られた混合物を攪拌流動造粒乾燥機((株)パウレック製、マルチプレックスＭＰ−０１)に投入した。ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ；ＨＰＣ−Ｌ)５ｗ／ｗ％水溶液２００ｇを用いて流動層造粒及び乾燥を行い、造粒物を得た。得られた造粒物に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(ＬＨ−１１)２２．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム５．０ｇを混合し、打錠用顆粒とした。これをロータリー式連続打錠機((株)菊水製作所製、１２ＨＵＫ−ＡＷＣ)を用いて打錠圧１，０００ｋｇ、回転数４０ｒｐｍの条件でトルバプタンを３．７５ｍｇ含有する重量約９１．５ｍｇ、直径６ｍｍの平面錠を得た。
【０１２２】
調製例５Ｂ(懸濁液：ＨＰＣ−ＳＤ末＋０．１％ジェランガム)
キシリトール８０ｇ及びジェランガム０．２ｇを精製水７９．５ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム０．４ｇ及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)０．０２ｇを水９．５８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０)０．６ｇ及びクエン酸水和物０．６ｇを水２８．８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ及び溶液Ｃを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ；ＨＰＣ−ＳＬ)の重量比が２：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタンＳＤ粉末)０．３ｇを加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１２３】
調製例５Ｃ(懸濁液：ＨＰＣ−ＳＤ末＋０．５％キサンタンガム)
キシリトール８０ｇ、スクラロース０．４ｇ及びキサンタンガム１ｇを精製水７８．３ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム０．４ｇ及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)０．０４ｇを水９．５６ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０)１ｇ及びクエン酸水和物１ｇを水２８．０ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ及び溶液Ｃを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ；ＨＰＣ−ＳＬ)の重量比が２：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタンＳＤ粉末)を０．３ｇ加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１２４】
調製例５Ｄ(懸濁液：ＨＰＭＣ−ＳＤ末＋０．５％キサンタンガム)
キシリトール８０ｇ、スクラロース０．４ｇ及びキサンタンガム１ｇを精製水７８．２ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ）。別に、安息香酸ナトリウム０．４ｇ及びエデト酸ナトリウム(EDTA-Na)０．０４ｇを水９．５６ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０)１ｇ及びクエン酸水和物１ｇを水２８．０ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ及び溶液Ｃを加えてよくかき混ぜた後、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０)の重量比が１：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタンＳＤ粉末)を０．４ｇ加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１２５】
調製例５Ｂ〜５Ｄで調製した製剤の成分組成を表４に示す。単位は重量％である。
【０１２６】
【表４】
0006339089.tif 000006
【０１２７】
（１）溶出プロファイル
上記調製した調製例５Ａの製剤を室温下で２年間保存、また５Ｂ〜５Ｄの製剤を２〜８℃で２週間保存した後、日本薬局方溶出試験方法第二法(パドル法)に従い溶出試験を行った。溶出試験の条件は、試験例１と同じである。その結果を図９に示す。
【０１２８】
図９より、本発明の調製例５Ｂ〜５Ｄの製剤は、非晶質トルバプタンの結晶化を効果的に抑制し高い溶出率が保持されていることが確認された。
【０１２９】
（２）ＰＫプロファイル
上記調製した調製例５Ａ〜５Ｄの製剤をゼラチンカプセルに充填し、絶食雄性ビーグル犬に強制的に経口投与した後、直ちに０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液を強制的に経口投与した。投与後、０．５、１、２、３、４、６、８、１２時間後に、前肢静脈より血液を約０．５ｍＬ採血した。採取した血液は各々セパラピットチューブに取り、室温下で約３０分間放置後１８００×ｇで１０分間遠心分離し血清を得た。得られた血清は測定まで−２０℃以下で保存した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により得られた血清中のトルバプタン濃度の測定を行った。
【０１３０】
図１０より、本発明の調製例５Ｂ〜５Ｄの製剤は、錠剤(対照)とほぼ同等のＰＫプロファイルを示したことより、投薬に伴う非晶質トルバプタンの結晶化はほとんどないと考えられた。
【０１３１】
試験例６(懸濁製剤の溶出試験及び含量均一性試験)
調製例６Ａ(懸濁液：トルバプタン単独のＳＤ粉末、０％ＨＰＭＣ)
スクラロース０．６ｇ及びクエン酸水和物１．５ｇを精製水２８２．６ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム０．６ｇ及びエデト酸ナトリウム０．０６ｇを水１４．３４ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。溶液Ａに溶液Ｂを加えてよくかき混ぜた液７９．９２ｇを別の容器に秤取し、非晶質トルバプタン粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン単独のＳＤ粉末)０．０８ｇを加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１３２】
調製例６Ｂ(懸濁液：トルバプタン単独のＳＤ粉末、１％ＨＰＭＣ)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)３ｇ、スクラロース０．６ｇ及びクエン酸水和物１．５ｇを精製水２７９．６ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム０．６ｇ及びエデト酸ナトリウム０．０６ｇを水１４．３４ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。溶液Ａに溶液Ｂを加えてよくかき混ぜた液７９．９２ｇを別の容器に秤取し、非晶質トルバプタン粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン単独のＳＤ粉末)０．０８ｇを加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１３３】
調製例６Ｃ(懸濁液：トルバプタン単独のＳＤ粉末、３％ＨＰＭＣ)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)９ｇ、スクラロース０．６ｇ及びクエン酸水和物１．５ｇを精製水２７３．６ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム０．６ｇ及びエデト酸ナトリウム０．０６ｇを水１４．３４ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。溶液Ａに溶液Ｂを加えてよくかき混ぜた液７９．９２ｇを別の容器に秤取し、非晶質トルバプタン粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン単独のＳＤ粉末)０．０８ｇを加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１３４】
調製例６Ｄ(懸濁液：トルバプタン／ＨＰＣ−ＳＬのＳＤ粉末、１％ＨＰＭＣ)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)３ｇ、スクラロース０．６ｇ及びクエン酸水和物１．５ｇを精製水２７９．３ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム０．６ｇ及びエデト酸ナトリウム０．０６ｇを水１４．３４ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。溶液Ａに溶液Ｂを加えてよくかき混ぜた液７９．８４ｇを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ；ＨＰＣ−ＳＬ)の重量比が１：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン／ＨＰＣ−ＳＬのＳＤ粉末)０．１６ｇ(トルバプタンとして０．０８ｇ)を加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１３５】
調製例６Ｅ(懸濁液：トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末、０．９％ＨＰＭＣ)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)２．７ｇ、スクラロース０．６ｇ及びクエン酸水和物１．５ｇを精製水２７９．６ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム０．６ｇ及びエデト酸ナトリウム０．０６ｇを水１４．３４ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。溶液Ａに溶液Ｂを加えてよくかき混ぜた液７９．８４ｇを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)の重量比が１：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末)０．１６ｇ(トルバプタンとして０．０８ｇ)を加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１３６】
調製例６Ｆ(懸濁液：トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末、１％ＨＰＭＣ、３０％ソルビトール)
ソルビトール１８０ｇ及びスクラロース１．２ｇを精製水２９７．６ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム１．２ｇ及びエデト酸ナトリウム０．１２ｇを水２８．６８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)６ｇ及びクエン酸水和物３ｇを水８１ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ及び溶液Ｃを加えてよくかき混ぜた液２４９．５ｇを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)の重量比が１：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末)０．５ｇ(トルバプタンとして０．２５ｇ)を加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１３７】
調製例６Ｇ(懸濁液：トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末、１％ＨＰＭＣ、４５％ソルビトール)
ソルビトール２７０ｇ及びスクラロース１．２ｇを精製水２０７．６ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム１．２ｇ及びエデト酸ナトリウム０．１２ｇを水２８．６８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)６ｇ及びクエン酸水和物３ｇを水８１ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ及び溶液Ｃを加えてよくかき混ぜた液２４９．５ｇを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)の重量比が１：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末)０．５ｇ(トルバプタンとして０．２５ｇ)を加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１３８】
調製例６Ｈ(懸濁液：トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末、１％ＨＰＭＣ、６０％ソルビトール)
ソルビトール３６０ｇ及びスクラロース１．２ｇを精製水１１７．６ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム１．２ｇ及びエデト酸ナトリウム０．１２ｇを水２８．６８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)６ｇ及びクエン酸水和物３ｇを水８１ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ及び溶液Ｃを加えてよくかき混ぜた液２４９．５ｇを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)の重量比が１：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末)０．５ｇ(トルバプタンとして０．２５ｇ)を加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１３９】
調製例６Ｉ(懸濁液：トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末、１％ＨＰＭＣ、４５％ソルビトール)
ソルビトール２７０ｇ及びスクラロース１．２ｇを精製水２０７．４８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム１．２ｇ及びエデト酸ナトリウム０．１２ｇを水２８．６８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)６ｇ及びクエン酸水和物３ｇを水８１ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ、溶液Ｃ及びチェリーフレーバー０．１２ｇを加えてよくかき混ぜた液２４９．５ｇを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)の重量比が１：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末)０．５ｇ(トルバプタンとして０．２５ｇ)を加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１４０】
調製例６Ｊ(懸濁液：トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末、１％ＨＰＭＣ、０％ソルビトール)
ジェランガム０．６ｇ及びスクラロース１．２ｇを精製水４７６．８８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム１．２ｇ及びエデト酸ナトリウム０．１２ｇを水２８．６８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)６ｇ及びクエン酸水和物３ｇを水８１ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ、溶液Ｃ及びチェリーフレーバー０．１２ｇを加えてよくかき混ぜた液２４９．５ｇを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)の重量比が１：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末)０．５ｇ(トルバプタンとして０．２５ｇ)を加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１４１】
調製例６Ｋ(懸濁液：トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末、１％ＨＰＭＣ、０％ソルビトール)
カラギーナン３ｇ及びスクラロース１．２ｇを精製水４７４．４８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム１．２ｇ及びエデト酸ナトリウム０．１２ｇを水２８．６８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)６ｇ及びクエン酸水和物３ｇを水８１ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ、溶液Ｃ及びチェリーフレーバー０．１２ｇを加えてよくかき混ぜた液２４９．５ｇを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)の重量比が１：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末)０．５ｇ(トルバプタンとして０．２５ｇ)を加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１４２】
調製例６Ｌ(懸濁液：トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末、１％ＨＰＭＣ、０％ソルビトール、０．５％カルボキシビニルポリマー)
カルボキシビニルポリマー３ｇ及びスクラロース１．２ｇを精製水４７４．４８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム１．２ｇ及びエデト酸ナトリウム０．１２ｇを水２８．６８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)６ｇ及びクエン酸水和物３ｇを水８１ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ、溶液Ｃ及びチェリーフレーバー０．１２ｇを加えてよくかき混ぜた液２４９．５ｇを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)の重量比が１：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末)０．５ｇ(トルバプタンとして０．２５ｇ)を加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１４３】
調製例６Ｍ(懸濁液：トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末、１％ＨＰＭＣ、０％ソルビトール、０．５％キサンタンガム)
キサンタンガム３ｇ及びスクラロース１．２ｇを精製水４７４．４８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム１．２ｇ及びエデト酸ナトリウム０．１２ｇを水２８．６８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)６ｇ及びクエン酸水和物３ｇを水８１ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ、溶液Ｃ及びチェリーフレーバー０．１２ｇを加えてよくかき混ぜた液２４９．５ｇを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)の重量比が１：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末)０．５ｇ(トルバプタンとして０．２５ｇ)を加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１４４】
調製例６Ｎ(懸濁液：トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末、１％ＨＰＭＣ、１５％ソルビトール、０．３％キサンタンガム)
ソルビトール９０ｇ、キサンタンガム１．８ｇ及びスクラロース１．２ｇを精製水３８５．６８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム１．２ｇ及びエデト酸ナトリウム０．１２ｇを水２８．６８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)６ｇ及びクエン酸水和物３ｇを水８１ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ、溶液Ｃ及びチェリーフレーバー０．１２ｇを加えてよくかき混ぜた液２４９．５ｇを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)の重量比が１：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末)０．５ｇ(トルバプタンとして０．２５ｇ)を加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１４５】
調製例６Ｏ(懸濁液：トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末、１％ＨＰＭＣ、１５％ソルビトール、０．５％キサンタンガム)
ソルビトール９０ｇ、キサンタンガム３ｇ及びスクラロース１．２ｇを精製水３８４．４８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム１．２ｇ及びエデト酸ナトリウム０．１２ｇを水２８．６８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)６ｇ及びクエン酸水和物３ｇを水８１ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ、溶液Ｃ及びチェリーフレーバー０．１２ｇを加えてよくかき混ぜた液２４９．５ｇを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)の重量比が１：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末)０．５ｇ(トルバプタンとして０．２５ｇ)を加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１４６】
調製例６Ｐ(懸濁液：トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末、１％ＨＰＭＣ、３０％ソルビトール、０．３％キサンタンガム)
ソルビトール１８０ｇ、キサンタンガム１．８ｇ及びスクラロース１．２ｇを精製水２９５．６８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム１．２ｇ及びエデト酸ナトリウム０．１２ｇを水２８．６８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)６ｇ及びクエン酸水和物３ｇを水８１ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ、溶液Ｃ及びチェリーフレーバー０．１２ｇを加えてよくかき混ぜた液２４９．５ｇを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)の重量比が１：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末)０．５ｇ(トルバプタンとして０．２５ｇ)を加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１４７】
調製例６Ｑ(懸濁液：トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末、１％ＨＰＭＣ、３０％ソルビトール、０．５％キサンタンガム)
ソルビトール１８０ｇ、キサンタンガム３ｇ及びスクラロース１．２ｇを精製水２９４．４８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム１．２ｇ及びエデト酸ナトリウム０．１２ｇを水２８．６８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)６ｇ及びクエン酸水和物３ｇを水８１ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ、溶液Ｃ及びチェリーフレーバー０．１２ｇを加えてよくかき混ぜた液２４９．５ｇを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)の重量比が１：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末)０．５ｇ(トルバプタンとして０．２５ｇ)を加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１４８】
調製例６Ｒ(懸濁液：トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末、１％ＨＰＭＣ、４５％ソルビトール、０．５％キサンタンガム)
ソルビトール２７０ｇ、キサンタンガム３ｇ及びスクラロース１．２ｇを精製水２０４．４８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム１．２ｇ及びエデト酸ナトリウム０．１２ｇを水２８．６８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)６ｇ及びクエン酸水和物３ｇを水８１ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ、溶液Ｃ及びチェリーフレーバー０．１２ｇを加えてよくかき混ぜた液２４９．５ｇを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)の重量比が１：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末)０．５ｇ(トルバプタンとして０．２５ｇ)を加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１４９】
調製例６Ｓ(懸濁液：トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末、１％ＨＰＭＣ、４５％ソルビトール、０．１％キサンタンガム)
ソルビトール２７０ｇ、キサンタンガム０．６ｇ及びスクラロース１．２ｇを精製水２０６．８８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ａ)。別に、安息香酸ナトリウム１．２ｇ及びエデト酸ナトリウム０．１２ｇを水２８．６８ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｂ)。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)６ｇ及びクエン酸水和物３ｇを水８１ｇに添加してよくかき混ぜて溶かした(溶液Ｃ)。溶液Ａに溶液Ｂ、溶液Ｃ及びチェリーフレーバー０．１２ｇを加えてよくかき混ぜた液２４９．５ｇを別の容器に秤取し、トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ；ヒプロメロース２９１０：ＴＣ−５Ｅ)の重量比が１：１の非晶質トルバプタンを含む粒子(噴霧乾燥品；トルバプタン／ＴＣ−５ＥのＳＤ粉末)０．５ｇ(トルバプタンとして０．２５ｇ)を加えてよくかき混ぜて分散した。
【０１５０】
調製例６Ａ〜６Ｓで調製した製剤の成分組成を表５に示す。単位は重量％である。
【０１５１】
【表５】
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【０１５２】
（１）溶出試験結果
上記調製した調製例６Ａ〜６Ｓの製剤を製造直後、並びに５℃で１週間及び２週間保存した後、日本薬局方溶出試験方法第二法(パドル法)に従い溶出試験を行った。溶出試験の条件は、試験例１と同じである。調製例６Ａの溶出プロファイルを図１１に示す。また、溶出率６０分値の測定結果の一覧を表５に示す。
【０１５３】
図１１より、製剤中にＨＰＭＣを含有しない懸濁液(調製例６Ａ)は、５℃１週間の保存において、著しい溶出率の低下が認められた。一方、表５より、本発明の調製例６Ｂ〜６Ｓの製剤は、５℃で２週間保存した後でも、非晶質トルバプタンの結晶化を効果的に抑制し、高い溶出率が保持されていることが確認された。
【０１５４】
（２）含量均一性試験結果
上記調製した調製例６Ｉ及び６Ｒの製剤を５０ｍＬマイティバイアルに約４０ｇ秤取し、よく振とうすることで再懸濁した後、バイアル中央部の上，中，下より２ｇずつ正確に量り、高速液体クロマトグラフ(ＨＰＬＣ)にてトルバプタン含量を測定した(調製直後品)。残りの製剤を５℃で３日間静置保存した後、振とう(再懸濁)せずにバイアル中央部の上，中，下より２ｇずつ正確に量り、上記同様、トルバプタン含量を測定した(５℃，３日保存品)。調製直後と５℃３日保存後の製剤の外観及び含量を図１２（ａ）及び（ｂ）に示す。なお、測定したトルバプタン含量は、製剤中のトルバプタン含量が０．１重量％である場合を基準に１００分率で示した。
【０１５５】
図１２より、キサンタンガムを含有しない懸濁液(調製例６Ｉ)は、５℃で３日間保存により非晶質トルバプタン粒子が浮上し、上部含量が高値を示した。一方、０．５％キサンタンガムを含有する懸濁液(調製例６Ｒ)では、５℃で３日間保存した後でも含量の変化はほとんど認められず、含量均一性が確保されていることが確認された。
【０１５６】
【表６】
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【０１５７】
【表７】
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【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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