(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物用の空洞（３）を画成する容器（２）と、近位に空洞（３）の境界を定め、薬物を空洞（３）から変位させるストッパ（４）とを有する薬物送達デバイス（１）であって、容器（２）に対するストッパ（４）の位置（ｘ）を決定するための配置であり、音響信号を放出するように構成された音響源（５）および音響信号を検出するように構成された音響センサ（６）を含む配置と、音響源（５）を制御し、かつ検出された音響信号を処理して、該音響信号と相関するストッパ（４）の位置（ｘ）を決定する処理ユニット（１０）とをさらに備え、
音響源（５）は、１つの空間領域においてストッパ（４）の位置によって画成される共振容積（７）の中に音響信号を放出するように並べられ、処理ユニット（１０）は、放出音響信号の周波数（ｆ）を事前に定めた周波数範囲内で変化させるように構成され、さらに位置（ｘ）に関連する共振容積（７）に特有の共振周波数ｆkの高調波（ｆ1（ｘ）、ｆ2（ｘ）、ｆ3（ｘ）、ｆ4（ｘ））を検出するように構成されることを特徴とする、前記薬物送達デバイス。
【請求項２】
音響源（５）は、容器（２）の近位の開口部を通して音響信号をストッパ（４）に向けて放出するように並べられ、処理ユニット（１０）は、音響源（５）を制御してパルス化または変調された音波（Ｕ）を放出するように、かつ位置（ｘ）に関連する検出された音波の遅延または位相シフトを決定するように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３】
音波（Ｕ）は超音波（Ｕ）であることを特徴とする請求項２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４】
音響源（５）および音響センサ（６）は、音響源（５）または音響センサ（６）として動作するように切換え可能な音響変換器に一体化されることを特徴とする、請求項２または３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５】
共振容積（７）は、容器（２）の近位端内に少なくとも部分的に画成されることを特徴
とする、請求項４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６】
容器（２）と実質的に同じ内径を有する管部分（９）が、共振容積（７）を少なくとも部分的に画成するために容器（２）の近位に隣接して配置されることを特徴とする、請求項４または５に記載の薬物送達デバイス。
【請求項７】
事前に定めた周波数範囲が、音響源（５）の線形周波数応答の範囲の少なくとも一部分に対応するように選択されることを特徴とする、請求項４〜６のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項８】
薬物送達デバイス（１）の容器（２）に対するストッパ（４）の位置（ｘ）を決定する方法であって：
１つの空間領域においてストッパ（４）の位置によって画成される共振容積（７）の中に音響信号を放出するように音響源（５）を並べる工程と、
音響源（５）から音響信号を放出する工程であって、ここで放出音響信号の周波数（ｆ）は事前に定めた周波数範囲内で変えられる工程と、
放出音響信号によって生じた音響信号を音響センサ（６）によって検出する工程と、
処理ユニット（１０）によって、検出された音響信号を処理して、該音響信号と相関するストッパ（４）の位置（ｘ）を決定する工程であって、ここで位置（ｘ）に関連する共振容積（７）に特有の共振周波数ｆkの高調波（ｆ1（ｘ）、ｆ2（ｘ）、ｆ3（ｘ）、ｆ4（ｘ））が検出される工程と、
とを含む方法。
【請求項９】
音響源（５）は、容器（２）の近位の開口部を通して音響信号をストッパ（４）に向けて放出するように並べられ、音響源（５）はパルス化または変調された音波（Ｕ）を放出するように制御され、位置（ｘ）に関連する検出された音波の遅延または位相シフトが決定されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
音波（Ｕ）は超音波（Ｕ）であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
音響源（５）および音響センサ（６）は、音響源（５）または音響センサ（６）として動作するように切り換えられる音響変換器に一体化されることを特徴とする、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
事前に定めた周波数範囲が、音響源（５）の線形周波数応答の範囲の少なくとも一部分に対応するように選択されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物送達デバイスの容器内のストッパ位置を決定するための配置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シリンジまたはアンプルなどの薬物送達デバイスは通常、内部に収納される薬物、たとえばインスリンに対し不活性であり化学的に耐性がある薬剤ガラスで作られている中空シリンダを備える。この容器は、シリンダの一端がストッパすなわち栓によって封止され、このストッパは、薬物を変位させるために、かつ穿孔可能な膜で封止できる出口端から薬剤を押し出すために、シリンダの縦軸に沿って動かすことができる。ストッパおよび穿孔可能な膜は従来、規定された圧力条件下での機械的耐密性と、長期の細菌不透過性とを保証するエラストマーで作られている。
【０００３】
薬物を自動的に投与する場合、たとえば容器内のストッパの位置を検出することによって、容器内の薬物の量を検出することが望ましいことがある。したがって、残っている容器内の薬物の量を、所与の幾何形状の薬剤容器、および所与の縦方向位置のストッパについて計算することができる。これにより、たとえば電気機械的なインスリンペンでは、薬剤の自動投与が可能になる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、薬物送達デバイスの容器内のストッパ位置を決定するための改善された配置、および改善された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この目的は、請求項１に記載の配置、および請求項１１に記載の方法によって達成される。
【０００６】
本発明の好ましい実施形態は、従属請求項に示されている。
【０００７】
本発明によれば、薬物送達デバイスの容器に対するストッパの位置を決定するための配置が、音響信号を放出するように構成された音響源、および音響信号を検出するように構成された音響センサと、音響信号源を制御し、かつ検出された音響信号を処理してストッパの位置と相関された音響信号の特性を決定する処理ユニットとを含む。
【０００８】
本発明によれば、薬物送達デバイスの容器に対するストッパの位置を決定する方法は：
−  音響源から音響信号を放出する工程と、
−  放出音響信号によって生じた音響信号を音響センサによって検出する工程と、
−  処理ユニットによって、検出された音響信号を処理して、ストッパの位置と相関された音響信号の特性を決定する工程とを含む。
【０００９】
本発明の一実施形態では、音響源は、容器の近位の開口部を通して音響信号をストッパに向けて放出するように並べられ、処理ユニットは、音響源を制御してコード化された、たとえばパルス化または変調された音波を放出するように、かつ位置に関連する検出された音波の遅延または位相シフトを決定するように構成される。
【００１０】
測定方法は、媒体、たとえば空気中を伝わる音波を測定することに基づく。この方法では、遅延または位相シフトを測定することによって距離を決定することができる。音響測定方法は、温度および空気湿度によって影響を受ける。その理由は、これらの影響する量が音速に影響を及ぼすからである。したがって、本配置および本方法は、温度および空気湿度を得るためにそれぞれのセンサを設け、これらのパラメータを距離の計算のときに考慮に入れることによって、改善することができる。
【００１１】
音波は、ユーザを混乱させないようにするために、人間には聞こえない超音波とすることができる。音波は、さらに可聴周波数帯内とすることもできる。
【００１２】
音響源および音響センサは、別々に配置することも、音響源または音響センサとして機能するように動作可能に切換え可能な音変換器に一体化することもできる。
【００１３】
別の実施形態では、音響源は、１つの空間次元においてストッパの位置によって画成される共振容積の中に音響信号を放出するように並べられ、処理ユニットは、放出音響信号の周波数を既定の周波数範囲内で変化させるように構成され、処理ユニットは、位置に関連する共振容積に特有の共振周波数の高調波を検出するように構成される。
【００１４】
共振容積は、クントの管の法則による、共振容積の寸法および幾何形状に特有の共振周波数を有する振動系を形成する。その共振周波数でクントの管が励起された場合、定在波が生じ、その結果、共振周波数の振幅が増大し、音響センサ、たとえばマイクロフォンによって測定できるようになる。
【００１５】
この測定方法では、共振容積内の音波によって生じる共振を測定することによって距離を決定する。音響測定方法は、温度および空気湿度によって影響を受ける。その理由は、これらの影響する量が音速に影響を及ぼすからである。したがって、本配置および本方法は、温度および空気湿度を得るためにそれぞれのセンサを設け、これらのパラメータを距離の計算のときに考慮に入れることによって、改善することができる。
【００１６】
共振容積は、容器の近位端内に少なくとも部分的に画成することができる。
【００１７】
通常、未使用容器のストッパは、容器内の全くの近位端に、またはまさしく近距離に位置することがあり、そのため共振容積が全く得られないか、またはほんのわずかの共振容積しか得られない。この結果、非常に高い共振周波数になり、この周波数は、音響源および／または音響センサの範囲外になりうる。ストッパが容器の全くの近位端に位置しても共振測定法を使用できるようにするために、容器と実質的に、または正確に同じ内径を有する管部分が、ストッパの位置にかかわらず共振容積が存在するように、容器の近位に隣接して配置される。
【００１８】
既定の周波数範囲は、音響源の線形周波数応答の範囲の少なくとも一部分に対応するように選択することができる。
【００１９】
例示的な実施形態では、音響源は、０から１０ｋＨｚの周波数範囲内の音波を放出するように制御することができる。しかし、可聴または非可聴範囲の他の周波数範囲を選択することもできる。
【００２０】
音響源が既定の周波数範囲内で非線形周波数応答を有する場合、音響源および音響センサは、少なくともその既定の周波数範囲について、非線形性を補償するように強度較正することができる。
【００２１】
容器に対するストッパの位置を決定するための配置は、薬物用の空洞を画成する容器と、近位に空洞の境界を定め、薬物を空洞から変位させるストッパとを有する、薬物送達デバイスに適用することができる。
【００２２】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００２３】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００２４】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００２５】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００２６】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００２７】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００２８】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００２９】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００３０】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり；分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００３１】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖；システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり；それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００３２】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され；これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００３３】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり；αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し；重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリンドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００３４】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン：１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し；哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００３５】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００３６】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００３７】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００３８】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【００３９】
本発明のさらなる適用範囲は、以下に示される詳細な説明から明らかになろう。しかし、詳細な説明および具体的な例は、本発明の好ましい実施形態を示すとはいえ、この詳細な説明から本発明の趣旨および範囲内の様々な変更および修正が当業者には明らかになるので、例示としてのみ提示されていることを理解されたい。
【００４０】
本発明は、詳細な説明および添付の図面から、より完全に理解されることになろう。図面は例示としてのみ与えられており、したがって、本発明を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】ストッパ位置を決定するための超音波送信器−センサ配置を備えた薬物送達デバイスの概略縦断面図である。
【図２】共振によるストッパ位置の決定のための音響源および音響センサを備えた薬物送達デバイスの概略縦断面図である。
【図３】音響信号の周波数によって決まる、音響センサによって検出される音響信号の振幅を示す図である。
【図４】ストッパ位置によって決まる共振周波数を示す図である。
【図５】ストッパ位置によって決まる共振周波数の周波数シフトを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
すべての図において、対応する部材は同じ参照符号で標示されている。
【００４３】
図１は、薬物送達デバイス１の概略縦断面図である。薬物送達デバイス１は、薬物用の空洞３を画成する円筒形容器２を備える。空洞３は、ストッパ４によって近位で境界が定められており、このストッパは、容器２の遠位端に配置可能な排出ノズル（図示せず）を経由して薬物を空洞３から変位させるために、容器２内部で平行移動させることができる。超音波送信器−センサ配置として設計された音響源５および音響センサ６は、超音波送信器−センサ配置５、６とストッパ４の間の距離を測定することによって容器２に対するストッパ４の位置を決定するために配置される。したがって、超音波送信器−センサ配置５、６は、容器２に対して適切な位置に固定されなければならない。超音波送信器−センサ配置５、６は、たとえば２０ｋＨｚから４００ｋＨｚの間の範囲内の人間には聞こえない周波数で動作させる。超音波送信器−センサ配置５、６は、送信器とも呼ばれる音響源５、および受信器とも呼ばれる音響センサ６を含む。例示的な実施形態では、超音波送信器−センサ配置５、６は、占有面積を最小限にするために音響変換器として配置される。音響変換器は、コード化された、たとえばパルス化または変調された超音波Ｕを放出する音響源５として動作させること、および既定の時間窓の経過後に音響センサ６として動作するように切換えることができる。この時間窓内でコード化された超音波Ｕは、試験されるデバイスすなわちストッパ４に当たり、このストッパは超音波Ｕを反射し、そのため超音波Ｕは、音響センサ６によって検出できるようになる。次に、処理ユニット１０は、放出超音波Ｕに対する検出超音波の遅延または位相シフトを決定する。時間窓および音速により、超音波送信器−センサ配置５、６とストッパ４の間で適合させなければならない最小距離が決まる。例示的な４００ｋＨｚの測定周波数では、最少距離は約２０ｍｍになる。
【００４４】
音響源５および音響センサ６を制御すること、ならびに超音波Ｕをコード化すること、検出超音波を処理すること、および距離を決定することは、超音波送信器−センサ配置５、６にもまた一体化することができる処理ユニット１０によって実施することができる。
【００４５】
図２は、ストッパ４の位置を共振によって決定する音響源５および音響センサ６を備えた薬物送達デバイス１の概略縦断面図である。薬物送達デバイス１は、薬物用の空洞３を画成する円筒形容器２を備える。空洞３は、ストッパ４によって近位で境界が定められており、このストッパは、容器２の遠位端に配置可能な排出ノズル（図示せず）を経由して薬物を空洞３から変位させるために、容器２内部で平行移動させることができる。音響源５および音響センサ６は、ストッパ４の位置を決定するように配置される。
【００４６】
図２のストッパ４は、容器２内の位置に示されており、そのため、空気で充填された共振容積７が容器２内の、ストッパ４から近位に画成される。ストッパ４の位置は、この共振容積７内の音波によって生じる共振を測定することによって決定することができる。共振容積７は、クントの管の法則による、共振容積７の寸法および幾何形状に特有の共振周波数を有する振動系を形成する。その共振周波数でクントの管が励起された場合、定在波８が生じ、その結果、共振周波数の振幅が増大し、音響センサ６（たとえばマイクロフォン）によって測定できるようになる。
【００４７】
音響源５は、規定の周波数帯を通して振動する、すなわちこの周波数帯内で変化する周波数を有する音波を放出する、処理ユニット１０によって制御することができる。音響センサ６によって得られる音波は、処理ユニット１０で解析して最大振幅を決定すること、したがって共振周波数を決定することができる。図３は、音響源５から共振容積７の中に放出される音響信号の周波数ｆによって決まる、音響センサ６によって検出される音響信号の典型的な振幅スペクトル｜Ｘ（ｆ）｜を示す図である。振幅｜Ｘ（ｆ）｜は、共振周波数ｆｋにおいて最高値を有する。次に、ストッパ４の位置を式（１）によって決定することができる：
【数１】
0006266613.tif 000002
ここで、ｃは空気中の音速、ｌは円筒形共振容積７の長さ、ｋは高調波指数（harmonic
index）である。
【００４８】
通常、未使用容器２のストッパ４は、容器２内の全くの近位端に、またはまさしく近距離に位置し、そのため共振容積７が全く得られないか、またはほんのわずかの共振容積７しか得られない。この結果、非常に高い共振周波数ｆｋになり、この周波数は、音響源５および／または音響センサ６の範囲外になりうる。ストッパ４が容器２の全くの近位端に位置しても共振測定法を使用できるようにするために、容器２と実質的に、または正確に同じ内径を有する管部分９が、ストッパ４の位置にかかわらず共振容積７が存在するように、容器２の近位に隣接して配置される（図２参照）。例示的な実施形態では、管部分９は長さが１０ｍｍである。
【００４９】
図４は、容器２の近位端に対するストッパ４の位置ｘによって決まる、共振周波数ｆｋを示す図である。図４は、ｋ＝１である基本共振周波数すなわち第１高調波ｆ１（ｘ）、ｋ＝２である第２高調波ｆ２（ｘ）、ｋ＝３である第３高調波ｆ３（ｘ）、およびｋ＝４である第４高調波ｆ４（ｘ）を示す。
【００５０】
図５は、位置ｘを０．１ｍｍだけ変化させたときの、ストッパ４の位置ｘによって決まる共振周波数ｆｋの周波数シフトΔｆを示す図である。
【００５１】
図５で分かるように、容器２の近位端から小さい距離における、すなわちストッパ４の位置ｘ、たとえばｘ＝５ｍｍにおけるストッパ４の２つの位置ｘ間の、第１、第２、第３、第４高調波ｆ１（ｘ）、ｆ２（ｘ）、ｆ３（ｘ）、ｆ４（ｘ）についての共振周波数の変化Δｆ１（ｘ）、Δｆ２（ｘ）、Δｆ３（ｘ）、Δｆ４（ｘ）は、比較的大きい。しかし、式（１）により変化量Δｆ１（ｘ）、Δｆ２（ｘ）、Δｆ３（ｘ）、Δｆ４（ｘ）は、ストッパ４の距離すなわち位置ｘが大きくなると共に減少する。
【００５２】
例示的な実施形態では、ストッパ４の位置ｘを決定する方法は、基本周波数ｆ１（ｘ）で実施される。音響源５は、０から１０ｋＨｚの周波数範囲内の音波を放出する。均一な強度を得るために音響源５は、少なくとも意図された周波数帯内では、線形周波数応答性を有さなければならない。音響センサ６は、共振容積７内の音の電力振幅を取り込み、この電力振幅は、処理ユニット１０に収納され、それぞれの周波数ｆに割り当てられる。生成された周波数が共振周波数ｆ１（ｘ）に一致する場合、共振が生じて、音響センサ６によって検出される電力信号が増大する（図３参照）。
【００５３】
上記の配置および方法は、液体、たとえば薬物を投与するためのガラスアンプルなどの、容器内の充填レベル（fill level）を測定するのに適用することができる。
【００５４】
上記の配置および方法により、必要な空間および部材点数を減らすこと、および操作性を改善することが可能になる。
【符号の説明】
【００５５】
１  薬物送達デバイス
２  容器
３  空洞
４  ストッパ
５  音響源
６  音響センサ
７  共振容積
８  定在波
９  管部分
１０  処理ユニット
ｃ  音速
Ｄ  遠位方向
Δｆ  周波数シフト
ｆ  周波数
ｆｋ  共振周波数
ｆ１（ｘ）  基本共振周波数、第１高調波
ｆ２（ｘ）  第２高調波
ｆ３（ｘ）  第３高調波
ｆ４（ｘ）  第４高調波
ｋ  高調波指数
ｌ  長さ
Ｐ  近位方向
Ｕ  超音波
ｘ  位置
｜Ｘ（ｆ）｜  振幅スペクトル
【図１】
0006266613.tif 000003
【図２】
0006266613.tif 000004
【図３】
0006266613.tif 000005
【図４】
0006266613.tif 000006
【図５】
0006266613.tif 000007