(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１０８】
0006383860.tif 000113
（式中、
Ｌは、−ＮＨ−であり；
Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、又はピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、若しくはピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、該Ａｒは、場合により、１つ、２つ、又は３つのＲ１によって置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲンによって置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲンによって置換されているＣ１−７−アルキルであるか、あるいは場合により１つ若しくは２つのハロゲン原子、ＣＦ３Ｏ、又はＣ１−７−アルキルによって置換されているフェニルであるか、あるいは場合によりハロゲン又はＣ１−７−アルキルによって置換されている、フラニル、チアゾリル、又はチオフェニルであり；
Ｘは、−ＣＨ２−又はＯであり；
Ｒは、水素又はハロゲンである）
で表される化合物、又はその薬学的に好適な酸付加塩、全てのラセミ混合物、全ての対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉで表される化合物であって、以下である化合物：
（Ｓ）−Ｎ６−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−４−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル
（Ｓ）−Ｎ６−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（４−エチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（３−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（４−シクロプロピルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（４−クロロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｒ）−Ｎ７−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）クロマン−３，７−ジアミン
（Ｒ）−Ｎ７−（５−クロロピリミジン−２−イル）クロマン−３，７−ジアミン、又は
（Ｓ）−Ｎ６−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン。
【請求項３】
請求項１〜２のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物の製造方法であって、
ａ）式
【化１０９】
0006383860.tif 000114
で表される化合物からＮ−保護基（ＰＧ）を開裂して、式
【化１１０】
0006383860.tif 000115
（式中、ＰＧは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチル（ＢＯＣ）から選択されるＮ−保護基であり、そして、他の定義は、請求項１に記載の通りである）
で表される化合物にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む製造方法。
【請求項４】
請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体及び／又は補助剤とを含む医薬組成物。
【請求項５】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、異脂肪血症、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置において使用するための、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体及び／又は補助剤とを含む医薬組成物。
【請求項６】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、異脂肪血症、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置において治療活性物質として使用するための、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、異脂肪血症、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の治療的処置及び／又は予防的処置のための医薬を調製するための、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式：
【化１】
0006383860.tif 000002
（式中、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨ−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、又はピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、若しくはピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、該Ａｒは、場合により、１つ、２つ、又は３つのＲ１によって置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキルであるか、あるいは場合により１つ若しくは２つのハロゲン原子、ＣＦ３Ｏ、又は低級アルキルによって置換されているフェニルであるか、あるいは場合によりハロゲン又は低級アルキルによって置換されている、フラニル、チアゾリル、又はチオフェニルであり；
Ｘは、ＣＨ又はＯであり；
Ｒは、水素又はハロゲンである）
で表される化合物、又はその薬学的に好適な酸付加塩、全てのラセミ混合物、全ての対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体に関する。
【０００２】
式Ｉで表される化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。
該化合物は、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害（例えば、統合失調症）、神経系疾患（例えば、パーキンソン病）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病）、てんかん、偏頭痛、高血圧、薬物乱用、及び代謝障害（例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、異脂肪血症、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害）、及び心血管障害を処置するために用いることができる。
【０００３】
アドレナリン受容体に結合することができる化合物について報告されている生理学的効果（すなわち、心臓血管効果、低血圧、鎮静の誘導）（国際公開公報第０２／０７６９５０号、国際公開公報第９７／１２８７４号、又は欧州特許第０７１７  ０３７号）の一部は、上記中枢神経系の疾患の処置を目的とした医薬の場合、望ましくない副作用であると考えられる場合もある。したがって、アドレナリン受容体に比べてＴＡＡＲ１受容体に対して選択性を有する医薬を得ることが望ましい。本発明の目的は、アドレナリン受容体よりもＴＡＡＲ１受容体に対して選択性を示し、特に、ヒト及びラットのアルファ１及びアルファ２アドレナリン受容体に比べて良好な選択性を示す。
【０００４】
古典的な生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢神経系及び末梢神経系において神経伝達物質として重要な役割を果たしている［１］。これらの合成及び貯蔵、並びにこれらの分解及び放出後の再取り込みは、密接に制御されている。生体アミンのレベルの不均衡は、多くの病理学的条件下における脳機能の変化に関与していることが知られている［２〜５］。内因性アミン化合物の第２のクラス、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝、及び細胞内局在に関して古典的な生体アミンと著しく重複している。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン、及びオクトパミンを含み、そして、これらは、一般的に古典的な生体アミンよりも低いレベルで哺乳類の神経系に存在する［６］。
【０００５】
これらの調節不全は、統合失調症及び鬱病等の様々な精神疾患［７］、そして注意欠陥多動障害、片頭痛、パーキンソン病、薬物乱用、及び摂食障害等の他の病態［８、９］に関連している。
【０００６】
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳類のＣＮＳにおける解剖学的に分離した高親和性ＴＡ結合部位に基づくとだけ仮定されてきた［１０、１１］。したがって、ＴＡの薬理学的効果は、その放出を誘発するか、その再取り込みを阻害するか、又はその受容体系と「交差反応」することによって、古典的な生体アミンの周知の機構を通して媒介されると考えられていた［９、１２、１３］。この見解は、ＧＰＣＲの新規ファミリーの幾つかのメンバーである微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）が最近同定されたことによって著しく変化した［７、１４］。ヒトには９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）、そして、マウスには１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）が存在する。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含まず（１つだけ例外として、ＴＡＡＲ２は、１個のイントロンを含む）、そして、同じ染色体部分に互いに隣接して位置している。受容体遺伝子の系統発生学的関係は、詳細なＧＰＣＲファルマコフォア類似性比較及び薬理学的データと一致して、これら受容体が３つの異なるサブファミリーを形成することを示唆している［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトとげっ歯類との間で高度に保存されている４つの遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第１のサブクラスである。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節不全は、鬱病、精神病、注意欠陥多動障害、薬物乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害等の様々な疾患の病因の一因となることが知られているので、ＴＡＡＲ１リガンドは、これら疾患の処置について高い潜在力を有している。
【０００７】
したがって、微量アミン関連受容体についての知見を増やすことが広く関心を集めている。
【０００８】
用いた参照文献：
【表１】
0006383860.tif 000003
【０００９】
本発明の目的は、式Ｉで表される新規化合物及びその薬学的に許容し得る塩類、微量アミン関連受容体の生体機能に関連する疾患を処置するための医薬を製造するためのこれらの使用、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害（例えば、統合失調症）、神経系疾患（例えば、パーキンソン病）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病）、てんかん、偏頭痛、薬物乱用、及び代謝障害（例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、異脂肪血症、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害）、及び心血管障害等の病気の制御又は予防における、本発明に係る化合物に基づくこれらの製造及び医薬である。
【００１０】
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、及び糖尿病である。
【００１１】
本明細書で使用するとき、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、及びｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１２】
本明細書で使用するとき、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上に定義した通りであり、そして、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。好ましいハロゲン基は、フッ素である。
【００１４】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、用語「低級アルキル」について定義した通り１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖の基であって、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子によって置換されている基を意味する。好ましいハロゲン原子は、フルオロである。このような基の例は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＨＦ２である。
【００１５】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子によって置換されている、上に定義した通りの低級アルコキシ基を意味する。このような基の例は、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、又はＯＣＨ２ＣＨＦ２である。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【００１７】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩を包含する。
【００１８】
本発明の１つの実施態様は、ＸがＣＨである式Ｉで表される化合物である。
【００１９】
本発明の１つの実施態様は、ＸがＯである式Ｉで表される化合物である。
【００２０】
本発明の１つの実施態様は、Ｒが水素である式Ｉで表される化合物である。
【００２１】
本発明の１つの実施態様は、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である式Ｉで表される化合物、
【化２】
0006383860.tif 000004
例えば、以下の化合物である：
Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−ブロモ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−クロロベンズアミド
（Ｒ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−クロロベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−エトキシイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−メトキシニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−クロロ−３−（５−クロロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−クロロ−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−フルオロニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−クロロニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５，６−ジクロロニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４−ジフルオロベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−ナフタミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２，６−ジクロロイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５−クロロニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−クロロ−６−メチルイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−１−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−クロロニコチンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−５−エトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−４−クロロピリミジン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンズアミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−１−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−４−シアノ−３−フルオロベンズアミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−３，４−ジフルオロベンズアミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−２−クロロ−６−メチルイソニコチンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−２，６−ジクロロイソニコチンアミド、又は
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−４−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。
【００２２】
本発明の１つの実施態様は、Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−である式Ｉで表される更なる化合物、
【化３】
0006383860.tif 000005
例えば、以下の化合物である：
６−アミノ−Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
６−アミノ−Ｎ−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
６−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
６−アミノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
６−アミノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
６−アミノ−Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
６−アミノ−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
６−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
６−アミノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
６−アミノ−Ｎ−（４−エチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
６−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
６−アミノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
６−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
６−アミノ−Ｎ−（４−シクロプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
６−アミノ−Ｎ−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−６−アミノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、又は
（Ｓ）−６−アミノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド。
【００２３】
本発明の１つの実施態様は、Ｌが−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−である式Ｉで表される化合物、
【化４】
0006383860.tif 000006
例えば、以下の化合物である：
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド。
【００２４】
本発明の１つの実施態様は、ＬがＮＨ−である式Ｉで表される更なる化合物、
【化５】
0006383860.tif 000007
例えば、以下の化合物である：
（Ｓ）−Ｎ６−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−４−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル
（Ｓ）−Ｎ６−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（４−エチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（３−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（４−シクロプロピルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（４−クロロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｒ）−Ｎ７−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）クロマン−３，７−ジアミン
（Ｒ）−Ｎ７−（５−クロロピリミジン−２−イル）クロマン−３，７−ジアミン、又は
（Ｓ）−Ｎ６−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン。
【００２５】
本発明の１つの実施態様は、Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である式Ｉで表される更なる化合物、
【化６】
0006383860.tif 000008
例えば、以下の化合物である：
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレア
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）ウレア
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ウレア
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−エチルフェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（３−メトキシフェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−クロロベンジル）ウレア
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−シアノフェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）ウレア、又は
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア。
【００２６】
本発明の式Ｉで表される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキーム１〜５及び９４個の具体例の記載に示す。この反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、逆の指定のない限り、本明細書において先に示した意味を有する。
【００２７】
より詳細には、式Ｉで表される化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１〜５に提示するものに限定されず、出発物質及びそのそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に示す方法に類似の方法によって、本明細書若しくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【００２８】
式Ｉで表される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩類は、当技術分野において公知の方法、例えば、下記プロセスによって調製することができ、該プロセスは、
ａ）式
【化７】
0006383860.tif 000009
で表される化合物からＮ−保護基（ＰＧ）を開裂して、式
【化８】
0006383860.tif 000010
（式中、ＰＧは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチル（ＢＯＣ）から選択されるＮ−保護基であり、そして、他の定義は、上記の通りである）で表される化合物にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
【００２９】
一般的手順
【化９】
0006383860.tif 000011
Ｒが水素である場合：
工程Ａ：化合物IIIを形成するための化合物II（Ｙ＝Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメタンスルホナート）のアミノ化は、パラジウム又は銅の触媒、リガンド、及び塩基の存在下、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、及びＤＭＳＯ）中、高温で、例えば、パラジウム触媒Buchwald-Hartwig反応を用いて、IIをベンゾフェノンイミンで処理することによって達成することができる。ＮＨ２基を生じさせるためのジフェニルメチル基の除去は、常圧又は高圧下、水素で水素化することによって、又は溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ、又はこれらの混合物）中、触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ、又はラネーニッケル）と共に水素源としてギ酸アンモニウム若しくはシクロヘキサジエンを用いる移動水素化によって行うことができる。ジフェニルメチル基を除去する別の方法は、極性溶媒（例えば、エタノール又はメタノール）中、バッファ（例えば、酢酸ナトリウム又はギ酸ナトリウム）の存在下又は非存在下で、ヒドロキシルアミン又はその塩で処理することである。
【００３０】
好ましい条件は、ナトリウムtert.−ブトキシド、触媒トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、及び触媒ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレンの存在下、トルエン中、９０℃で３時間、臭素をベンゾフェノンイミンで処理し、次いで、ＭｅＯＨ中、５０℃で一晩、塩酸ヒドロキシルアミン及び酢酸ナトリウムで処理することによってジフェニルメチル基を除去することである。
【００３１】
工程Ｂ：化合物IIIとハロゲン化アリールIV（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）との反応は、パラジウム又は銅の触媒、リガンド、及び塩基の存在下、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、及びＤＭＳＯ）中、高温で、例えば、パラジウム触媒Buchwald-Hartwig反応を用いて達成することができる。
【００３２】
好ましい条件は、封管中にて、ジオキサン中で触媒（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体、触媒９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Xantphos）、及び炭酸セシウムを１００℃で２時間加熱することである。
【００３３】
例えば、電子求引基によって更に置換されるピリミジン誘導体等、アリールハロゲン化物IVを求核置換のために活性化する場合、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エタノール、又はイソプロパノール）中、塩基（トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、高温で、化合物IIIをアリールハロゲン化物IVと反応させてもよい。このような場合の好ましい条件は、９０℃で５時間、イソプロパノール中にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理することである。
【００３４】
他の誘導体Ｖ（式中、Ａｒ＝ベンジル）を合成するために、溶媒（例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、又はイソプロパノール）中で、化合物IIIを対応するベンズアルデヒド及び還元剤（例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、又は水素化ホウ素ナトリウム）と反応させてもよい。この場合の好ましい条件は、水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下、メタノール中、４０℃で一晩、IIIをベンズアルデヒドと反応させることである。
【００３５】
工程Ｃ：化合物Ｖは、更に、パラジウム又は銅の触媒、リガンド、及び塩基の存在下、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、及びＤＭＳＯ）中、高温で、例えば、パラジウム触媒Buchwald-Hartwig反応を用いて、化合物II（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメタンスルホナート）をアリールアミンVIでアミノ化することによって調製することもできる。
【００３６】
好ましい条件は、封管中にて、ジオキサン中で触媒トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体、触媒９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Xantphos）、及び炭酸セシウムを１００℃で２時間加熱することである。
【００３７】
工程Ｄ：化合物VIIIを形成するためのアミド形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥ）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、アミンIIIと活性化酸誘導体（例えば、酸塩化物VII（Ｚ＝Ｃｌ））とのカップリング反応によって達成することができる。好ましい条件は、室温で１８時間、ＴＨＦ中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００３８】
必要に応じて、酸塩化物VII（Ｚ＝Ｃｌ）は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥ）中、触媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下、対応するカルボン酸VII（Ｚ＝ＯＨ）を塩化オキサリル又は１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロピルアミンで処理することによって、その場で調製してもよい。好ましい条件は、室温で１時間、ジクロロメタンである。
【００３９】
あるいは、アミド形成は、カップリング試薬（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、又は４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）の存在下、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、ハロゲン化溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン、又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥ）中、アミンIIIとカルボン酸VII（Ｚ＝ＯＨ）とのカップリング反応によって達成することもできる。
【００４０】
好ましい条件は、６０℃で１８時間、ＴＢＴＵ又はＨＢＴＵとＤＭＦ中Ｎ−メチルモルホリンである。
【００４１】
工程Ｅ：イソシアナート形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）又は無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）の存在下、アミンIIIをトリホスゲン、ジホスゲン、又はホスゲンで処理することによって達成することができる。
【００４２】
イソシアナートIXを形成するための好ましい条件は、室温で１時間、１，２−ジクロロエタン中トリホスゲン及びトリエチルアミンである。
【００４３】
工程Ｆ：ウレア形成は、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）中、イソシアナートXIをアミンＸと反応させることによって達成することができる。ウレアXIを形成するための好ましい条件は、室温で一晩、１，２−ジクロロエタン中、アミンと共に、粗イソシアナートを撹拌することである。
【００４４】
工程Ｇ：ウレアXIの形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥ）中、室温又は高温で、アミンIIIをイソシアナートXIIと反応させることによって、同様に達成することができる。
【００４５】
好ましい条件は、溶媒として１，２−ジクロロエタンを用い、そして、５０℃で数時間加熱することである。
【００４６】
工程Ｈ：誘導体Ｖ、VIII、又はXIからのアミノ保護基の開裂は、当技術分野において公知の様々な方法を用いて行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ、又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＨ２Ｏ）中、０〜６０℃で開裂することができる。
【００４７】
好ましい保護基は、tert−ブトキシカルボニル基である。好ましい条件は、６０℃で２〜１７時間、ジオキサン中ＨＣｌを使用するか、又は室温で一晩ジクロロメタン中ＣＦ３ＣＯＯＨを使用することである。
【００４８】
【化１０】
0006383860.tif 000012
Ｒが水素である場合：
工程Ａ：化合物II（Ｙ＝Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメタンスルホナート）からの酸XIIIの形成は、一酸化炭素、塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、及び好適な遷移金属触媒を用いて、アルコール性溶媒混合物中でカルボニル化し、次いで、水又は水と有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はメタノール）との混合物中で、形成されたカルボン酸エステルを塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウム）によって鹸化する等の幾つかの方法によって達成することができる。あるいは、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン）中、化合物IIを有機金属塩基と反応させ、そして、形成されたアニオンをジメチルホルムアミドで処理し、次いで、形成されたアルデヒドを様々な酸化剤によって酸に酸化させることを用いてもよい。
【００４９】
酸XIIIを形成するための好ましい条件は、酢酸エチル及びメタノールの混合物中、トリエチルアミン及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドの存在下、５０bar及び１１０℃で一晩、過剰の一酸化炭素で処理し、次いで、テトラヒドロフランと水との混合物中、室温で一晩、形成されたエステルを水酸化リチウムで鹸化することである。
【００５０】
工程Ｂ：アミド形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥ）中、触媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下、塩化オキサリル又は１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンで処理することによって酸XIIIを活性化し、次いで、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥ）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、この酸塩化物をアミンXIVと反応させることによって達成することができる。
【００５１】
あるいは、アミド形成は、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、又はＤＭＴＭＭ）の存在下、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、ハロゲン化溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン、又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥ）中、アミンXIVとカルボン酸XIIIとの間のカップリング反応によって達成することもできる。
【００５２】
好ましい条件は、ジクロロメタン中１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンによって酸XIIIを活性化し、そして、同じ溶媒中、室温で一晩、その場で形成された酸塩化物をアミンXIVと反応させることである。
【００５３】
工程Ｃ：誘導体XVからのアミノ保護基の開裂は、当技術分野において公知の様々な方法を用いて行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ、又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＨ２Ｏ）中、０〜６０℃で開裂することができる。
【００５４】
好ましい保護基は、tert−ブトキシカルボニル基である。好ましい条件は、６０℃で２〜１７時間、ジオキサン中ＨＣｌを使用するか、又は室温で一晩ジクロロメタン中ＣＦ３ＣＯＯＨを使用することである。
【００５５】
【化１１】
0006383860.tif 000013
Ｒがハロゲンである場合：
工程Ａ：アニリンIII−１のハロゲン化は、テトラクロロメタン、クロロホルム、又はジメチルホルムアミド中、０℃〜７５℃の温度で、１５分間〜６時間、好適なハロゲン化試薬（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミド）と反応させることによって、達成することができる。
【００５６】
好ましい条件は、ジメチルホルムアミド中、６０℃で１時間、Ｎ−クロロスクシンイミドを使用することである。
【００５７】
【化１２】
0006383860.tif 000014
Ｒが水素である場合：
工程Ａ：スルホンアミドＶ−１の形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥ）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、アミンIIIをスルホニルクロリドと反応させることによって達成することができる。
【００５８】
好ましい条件は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、溶媒としてのジオキサンを用い、そして、６０℃で数時間加熱することである。
【００５９】
工程Ｂ：誘導体Ｖ−１からのアミノ保護基の開裂は、当技術分野において公知の様々な方法を用いて行うことができる。tert−ブトキシカルボニル基は、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ、又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＨ２Ｏ）中、０〜６０℃で開裂することができる。
【００６０】
好ましい保護基は、tert−ブトキシカルボニル基である。好ましい条件は、６０℃で２〜１７時間、ジオキサン中ＨＣｌを使用するか、又は室温で一晩ジクロロメタン中ＣＦ３ＣＯＯＨを使用することである。
【００６１】
出発物質II（Ｘ＝ＣＨ２）の合成は、例えば、１）Tschaen, David M.; Abramson, Lee; Cai, Dongwei; Desmond, Richard; Dolling, Ulf-H.; et al. Journal of Organic Chemistry, 1995, 60, 4324-4330等の科学文献に、そして、ラセミ体又は鏡像異性的に純粋な形態については他の科学文献に記載されている。好適な保護基の導入は、様々な文献の出典に記載されており、そして、当業者に公知である。tert−ブチルカルバマート（ＰＧ＝Ｂｏｃ）基は、非常に有用な基であり、そして、更なる塩基の存在下又は非存在下で、有機溶媒又は有機溶媒と水との混合物中、アミンをジ−tert−ブチルジカーボナートで処理することによって導入することができる。
【００６２】
出発物質II（Ｘ＝Ｏ）の合成は、例えば、以下のスキームに従って達成されている。
【００６３】
【化１３】
0006383860.tif 000015
工程Ａ：有機溶媒又は水と有機溶媒との混合物中におけるｏ−ヒドロキシベンズアルデヒドXVIとアクリロニトリル及び好適な塩基（例えば、１，４−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン）との反応。
【００６４】
好ましい条件は、９０℃で３６時間、クロロホルムと水との混合物中で１，４−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンと反応させることである。
【００６５】
工程Ｂ：水又は水と有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はメタノール）との混合物中、室温又は高温における、ニトリルXVIIと塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウム）との反応。
【００６６】
好ましい条件は、還流させながら、３時間、希水酸化ナトリウム水溶液と反応させることである。
【００６７】
工程Ｃ：不飽和酸XVIIIの還元は、常圧又は高圧下、触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ、又はラネーニッケル）を用いて、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ、又はこれらの混合物）中、水素で水素化することによって行うことができる。別の触媒は、キラル配位子（例えば、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）又はこれらの誘導体）を有するか又は有しない、可溶性遷移金属化合物（例えば、酢酸ルテニウム又はイリジウムシクロオクタジエン錯体）であってよい。
【００６８】
好ましい条件は、メタノール中、４０℃及び４０barで１７時間、酢酸ルテニウム、（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）と反応させることである。
【００６９】
工程Ｄ：あるいは、塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、有機溶媒（例えば、トルエン）中でアジ化ジフェニルホスホリルと反応させ、次いで、水中で、塩酸、硫酸、リン酸等を用いて酸加水分解することによって、不飽和酸XVIIIをケトンXXに転換することもできる。
【００７０】
好ましい条件は、トルエン中、８５℃で１２時間、アジ化ジフェニルホスホリル及びトリエチルアミンと反応させ、次いで、１００℃で２時間、６N 塩酸で処理することである。
【００７１】
工程Ｅ：化合物XXIの形成は、鉱酸又は酸性イオン交換樹脂によって触媒される、有機溶媒（例えば、トルエン）中、ケトンXXを化合物ＰＧ−ＮＨ２（ＰＧ＝ベンゾイル、アセチル、プロピオニル等）と反応させることによって達成することができる。
【００７２】
好ましい条件は、トルエン中、１１０℃で２４時間、ベンズアミド及びイオン交換樹脂Amberlystとの反応である。
【００７３】
工程Ｆ：化合物XXIの還元は、常圧又は高圧下、触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ、又はラネーニッケル）を用いて、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ、又はこれらの混合物）中、水素で水素化することによって行うことができる。別の触媒は、キラル配位子（例えば、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）又はこれらの誘導体）を有するか又は有しない、可溶性遷移金属化合物（例えば、酢酸ルテニウム又はイリジウムシクロオクタジエン錯体）であってよい。
【００７４】
好ましい条件は、メタノール中、２５℃及び２０barで４時間、酢酸ルテニウム、（２，２’−ビス（ジｐ−トリルホスフィノ−１，１’−ビナフチル）と反応させることである。
【００７５】
工程Ｇ：酸XIXは、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、又はtert.−ブタノール）の存在下、アジ化ジフェニルホスホリルと反応させることによって、アミノ化合物II−１に転換することができる。
【００７６】
好ましい条件は、tert.−ブタノール中、８０℃で６時間、アジ化ジフェニルホスホリルと反応させることである。
【００７７】
工程Ｈ：ニトリルXVIIは、水の非存在下、酸又は酸の混合物と反応させ、次いで、水性後処理を行うことによって、アミドXXIIに転換することができる。
【００７８】
好ましい条件は、１００℃で１時間、硫酸及び酢酸と反応させ、次いで、水性後処理を行うことである。
【００７９】
工程Ｉ：アミドXXIIは、更なる有機溶媒（例えば、メタノール）を伴い又は伴わず、酸化剤（例えば、次亜塩素酸ナトリウム水溶液、次亜臭素酸ナトリウム溶液、又はハロゲンと水性塩基との混合物、又はハロゲン源（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−クロロスクシンイミド）と塩基との混合物）と反応させることによって、アミドXXIに転換することができる。
【００８０】
好ましい条件は、７０℃で３０分間、次亜塩素酸水溶液及びメタノールと反応させることである。
【００８１】
工程Ｊ：ヒドロキシアルデヒドXVIは、有機溶媒（例えば、酢酸ブチル、酢酸アミル、又は酢酸イソアミル）中、２−ニトロエタノール及び好適な塩基（例えば、ジ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド）と反応させることによって、ニトロ化合物XXIIIに転換することができる。
【００８２】
好ましい条件は、酢酸イソアミル中、１００℃で８時間、２−ニトロエタノール及びジ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドと反応させることである。
【００８３】
工程Ｋ：ニトロ化合物XXIIIの還元は、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥ）中で、錯体アルミニウム水素化物、又は水素化ホウ素試薬（例えば、水素化アルミニウムリチウム）、又はボラン、又はボランと水素化ホウ素試薬との混合物と反応させることによって達成することができる。
【００８４】
好ましい条件は、テトラヒドロフラン中、６５℃で１８時間、ボランテトラヒドロフラン錯体と水素化ホウ素ナトリウムとの混合物で還元することである。
【００８５】
工程Ｌ：アミンXXIVの化合物II−１への転換は、当業者に公知の様々な保護基試薬と反応させることによって達成することができる。窒素原子に好適な保護基は、アミド又はカルバマートである。tert−ブチルカルバマート（Ｂｏｃ）基は、非常に有用な基であり、そして、更なる塩基の存在下又は非存在下で、有機溶媒又は有機溶媒と水との混合物中、アミンをジ−tert−ブチルジカーボナートで処理することによって導入することができる。
【００８６】
好ましい条件は、ジクロロメタン中、室温で１８時間、ジ−tert−ブチルジカーボナート及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させることである。
【００８７】
実施例１
Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
【化１４】
0006383860.tif 000016
ａ）６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（５ｇ、２２．２mmol）を酢酸アンモニウム（１３．７ｇ、１７８mmol）、水素化シアノホウ素ナトリウム(１．６８ｇ、２６．７mmol）、及びメタノール（２５０mL）と合わせ、そして、室温で撹拌した。反応混合物を２M 塩酸水溶液で酸性化し、１０分間撹拌し、そして、メタノールを蒸発させた。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、水層を１N 水酸化ナトリウム溶液でpH１０に塩基性化し、次いで、ジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、茶色の油状物（３．０５ｇ、６１％）を生成し、これを次の工程でそのまま用いた。
【００８８】
ｂ）tert−ブチル６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
ジ−tert−ブチルジカーボナート（２．８９ｇ、１３．２mmol）を、室温で、６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（２．９９ｇ、１３．２mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５６ｇ、３．４mL、１９．８mmol）のジクロロメタン（４４mL）溶液に添加した。混合物を一晩撹拌し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出し、そして、１N 塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中１０％〜３０％ 酢酸エチル）によって精製して、濃褐色の固体（３．６ｇ、８３．５％）を生成した、1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.23 (m, 2 H）, 6.92 (d, 1 H, J=8.3 Hz）, 4.54 (b, 1 H）, 3.94 (m, 1 H); 3.05 (dd, 1H ; J=16.3/5.0 Hz）, 2.85 (m, 2H）, 2.55 (dd, 1H ; J=16.3/8.4 Hz）, 2.03 (m, 1H); 1.74 (m, 1H); 1.45 (m, 9H).
【００８９】
ｃ）tert−ブチル６−（ジフェニルメチレンアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
tert−ブチル６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（３．５８ｇ、１１．０mmol）をトルエン（１４．９mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。ジフェニルメタンイミン（２．１９ｇ、２．０３mL、１２．１mmol）及びナトリウムtert.−ブトキシド（１．６９ｇ、１７．６mmol）を添加した。数分間、反応混合物にアルゴンをバブリングすることによって、該混合物を脱気した。２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ、６８３mg、１．１mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、３０１mg、０．３２９mmol）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ヘプタン中１０％〜３０％ 酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体（３．２７ｇ、７０％）を生成した。MS (ISP): 427.4 ([M+H]+).
【００９０】
ｄ）tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
tert−ブチル６−（ジフェニルメチレンアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（３．２７ｇ、７．６７mmol）をメタノール（３１．２mL）と合わせた。酢酸ナトリウム（１．８９ｇ、２３．０mmol）及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．１７ｇ、１６．９mmol）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。該反応混合物を焼結ガラス漏斗で濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、３：２）によって精製して、白色の固体（１．８１ｇ、９０％）を生成した。MS (ISP): 207.1 ([M-tBu+H]+).
【００９１】
ｅ）tert−ブチル６−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
封管内で、tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（１００mg、０．３８１mmol）及び２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（８０．１mg、０．４１９mmol）をテトラヒドロフラン（２．１mL）と合わせた。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、２４５mg、０．７６２mmol）及びＮ−メチルモルホリン（１５４mg、１６８μL、１．５２mmol）を添加し、そして、反応混合物を６０℃で１７時間振盪した。酢酸エチル及び水を添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中５％〜３０％ 酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（１４２mg、８６％）を生成した。MS (ISP): 380.2 ([M-tBu+H]+).
【００９２】
ｆ）Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル６−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（１３９．２mg、０．３２mmol）をジオキサン（１．２３mL）に溶解させ、そして、４M 塩化水素ジオキサン溶液（１．２mL、４．８mmol）を添加した。透明な反応混合物を６０℃で２時間振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを塩酸塩、白色の固体（１１４mg、８７％）として得た。MS (ISP): 336.2 ([M+H]+).
【００９３】
実施例２
Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−ブロモ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１５】
0006383860.tif 000017
工程ｅ）で、２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸の代わりに４−ブロモ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例１と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 373.2 ({79Br} [M+H]+), 375.1 ({81Br} [M+H]+).
【００９４】
実施例３
Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１６】
0006383860.tif 000018
ａ）エチル１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
エチル３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１ｇ、５．４９mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（６６０mg、５．７６mmol）を、テトラヒドロフラン（２３．１mL）と合わせた。１０分間後、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１．５６ｇ、９６８μL、７．１３mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜３０％ 酢酸エチル）によって精製して、無色の液体（１．０２ｇ、７６％）を生成した。MS (ISP): 247.1 ([M+H]+).
【００９５】
ｂ）１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
エチル１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１ｇ、４．０６mmol）をテトラヒドロフラン（８．５mL）に溶解させ、そして、１M 水酸化リチウム水溶液（４．９mL、４．８７mmol）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩振盪した。冷却後、ジエチルエーテルを添加した。水層を分離し、２M 塩酸水溶液を添加することによって酸性化し、そして、ジエチルエーテル／酢酸エチルの混合物で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、白色の固体（８７０mg、９８％）として粗酸を生成した。MS (ISP): 219.1 ([M+H]+).
【００９６】
ｃ）tert−ブチル６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（１００mg、０．３８１mmol）及び１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（９１．５mg、０．４１９mmol）をテトラヒドロフラン（２．１mL）と合わせた。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、２４５mg、０．７６２mmol）及びＮ−メチルモルホリン（１５４mg、１６８μL、１．５２mmol）を添加し、そして、反応混合物を６０℃で１７時間振盪した。酢酸エチル及び水を添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中５％〜３０％ 酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（１５２mg、８６％）を生成した。MS (ISP): 407.3 ([M-tBu+H]+).
【００９７】
ｄ）Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドヒドロクロリド
tert−ブチル６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（１４１．６mg、３０６μmol）をジオキサン（１．２mL）に溶解させ、そして、４M 塩化水素ジオキサン溶液（１．１５mL、４．５９mmol）を添加した。透明な反応混合物を６０℃で２時間振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。塩酸塩、白色の固体（１２１mg、９９％）として標題化合物を得た。MS (ISP): 363.2 ([M+H]+).
【００９８】
実施例４
（Ｒ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１７】
0006383860.tif 000019
ａ）（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート及び（Ｒ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
ラセミ体tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（６００mg、調製については実施例１を参照）を、ヘプタン／イソプロパノール勾配を用いて、キラルカラム（Lux Cellulose-2）でその鏡像異性体に分離した。溶媒を蒸発させて、鏡像異性体化合物を生成した。（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート：保持時間６．８分間、２１３mg、オフホワイトの固体。（Ｒ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート：保持時間１４．１分間、２２３mg、オフホワイトの固体。
【００９９】
ｂ）（Ｒ）−tert−ブチル６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
封管内で、（Ｒ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（６５mg、０．２４８mmol）及び１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５９．５mg、０．２７３mmol）を、テトラヒドロフラン（１．３８mL）と合わせた。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１５９mg、０．５mmol）及びＮ−メチルモルホリン（１００mg、１０９μL、０．９９１mmol）を添加した。反応混合物を６０℃で１７時間振盪した。酢酸エチル及び水を添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中１０％〜３０％ 酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（９２mg、８０％）を生成した。MS (ISP): 407.2 ([M-tBu+H]+).
【０１００】
ｃ）（Ｒ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドヒドロクロリド
（Ｒ）−tert−ブチル６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（８４．１mg、０．１８２mmol）をジオキサン（０．７mL）に溶解させ、そして、４M 塩化水素ジオキサン溶液（６８２μL、２．７３mmol）を添加した。透明な反応混合物を６０℃で２時間振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。（Ｒ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを塩酸塩、白色の固体（５４mg、７４％）として得た。MS (ISP): 363.2 ([M+H]+).
【０１０１】
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１８】
0006383860.tif 000020
工程ｂ）で、（Ｒ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートを用いて、実施例４と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 363.2 ([M+H]+).
【０１０２】
実施例６
（Ｒ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１９】
0006383860.tif 000021
工程ｅ）で、２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸の代わりに６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸を用い、そして、tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートを用いて、実施例１と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 351.1 ([M+H]+).
【０１０３】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２０】
0006383860.tif 000022
工程ｅ）で、２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸の代わりに６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸を用い、そして、tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートを用いて、実施例１と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 351.1 ([M+H]+).
【０１０４】
実施例８
Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２１】
0006383860.tif 000023
ａ）７−ブロモ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン
酢酸アミル（１５０mL）中４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、４９．８mmol）、ジブチルアミンヒドロクロリド（４．１２ｇ、２４．９mmol）、及びニトロエタノール（９．０６ｇ、７．１３mL、９９．５mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下でDean-Stark装置を用いて水を連続的に除去しながら８時間加熱還流した。室温まで冷却した後、濃色の固体を濾取し、そして、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、ヘプタン中２％〜３０％ 酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体（６．１３ｇ、４８％）を精製した、1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.74 (s, 1 H）, 7.09-7.18 (m, 3 H）, 5.25 (s, 2 H).
【０１０５】
ｂ）６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
０℃及びアルゴン下で、ボランテトラヒドロフラン錯体の溶液（１M、１１９mL、１１９mmol）を７−ブロモ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン（６．１ｇ、２３．８mmol）のテトラヒドロフラン（１０３mL）溶液に滴下した。添加後、氷浴を除去した。水素化ホウ素ナトリウム（０．９ｇ、２３．８mmol）を添加し、そして、反応物を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そして、２M 塩酸溶液に注いだ。７０℃で１．５時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、そして、ジエチルエーテルで２回抽出した。水層を２N 水酸化ナトリウム溶液でpH１０に塩基性化し、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、薄茶色の固体（３．６８ｇ、６８％）を生成した。MS (ISP): 228.0 ({79Br} [M+H]+), 230.0 ({81Br} [M+H]+).
【０１０６】
ｃ）tert−ブチル６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
ジ−tert−ブチルジカーボナート（３．４４ｇ、１５．８mmol）を、室温で、７−ブロモクロマン−３−アミン（３．６ｇ、１５．８mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（３．０６ｇ、４．０５mL、２３．７mmol）のジクロロメタン（５３mL）溶液に添加した。混合物を一晩撹拌し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出し、そして、１N 塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中１０％〜３０％ 酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（４．４７ｇ、８６．３％）を生成した、MS (ISP): 272.0 ({79Br} [M-tBu+H]+）, 274.0 ({81Br} [M-tBu+H]+).
【０１０７】
ｄ）tert−ブチル７−（ジフェニルメチレンアミノ）クロマン−３−イルカルバマート
tert−ブチル７−ブロモクロマン−３−イルカルバマート（４．４３ｇ、１３．５mmol）をトルエン（１８．３mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。ジフェニルメタンイミン（２．６９ｇ、２．４９mL、１４．８mmol）及びナトリウムtert.−ブトキシド（２．０８ｇ、２１．６mmol）を添加した。数分間、反応混合物にアルゴンをバブリングすることによって、該混合物を脱気した。２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ、８４０mg、１．３５mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、３７１mg、０．４０５mmol）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ヘプタン中１０％〜３０％ 酢酸エチル）によって精製して、橙色の固体（２．６９ｇ、４６％）を生成した。MS (ISP): 429.2 ([M+H]+).
【０１０８】
ｅ）tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマート
tert−ブチル７−（ジフェニルメチレンアミノ）クロマン−３−イルカルバマート（２．６５ｇ、６．１８mmol）をメタノール（２５mL）と合わせた。酢酸ナトリウム（１．５２ｇ、１８．６mmol）及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．９４５ｇ、１３．６mmol）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。該反応混合物を焼結ガラス漏斗で濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、３：２）によって精製して、薄黄色の発泡体（１．６ｇ、９８％）を生成した。MS (ISP): 209.1 ([M-tBu+H]+).
【０１０９】
ｆ）tert−ブチル７−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）クロマン−３−イルカルバマート
封管内で、tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマート（１００mg、０．３７８mmol）及び１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（９０．８mg、０．４１６mmol）を、テトラヒドロフラン（２．１mL）と合わせた。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、２４３mg、０．７５７mmol）及びＮ−メチルモルホリン（１５３mg、１６６μL、１．５１mmol）を添加し、そして、反応混合物を６０℃で１７時間振盪した。酢酸エチル及び水を添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中１０％〜３０％ 酢酸エチル）によって精製して、薄黄色の固体（１４４mg、８２％）を生成した。MS (ISP): 409.2 ([M-tBu+H]+).
【０１１０】
ｇ）Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドヒドロクロリド
tert−ブチル７−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）クロマン−３−イルカルバマート（１４１mg、０．３mmol）をジオキサン（１．１７mL）に溶解させ、そして、４M 塩化水素ジオキサン溶液（１．１４mL、４．５５mmol）を添加した。透明な反応混合物を６０℃で２時間振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを塩酸塩、薄黄色の固体（９６mg、７９％）として得た。MS (ISP): 365.2 ([M+H]+).
【０１１１】
実施例９
Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２２】
0006383860.tif 000024
工程ｆ）で、１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、実施例８と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 353.1 ([M+H]+).
【０１１２】
実施例１０
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２３】
0006383860.tif 000025
ａ）（Ｓ）−tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマート及び（Ｒ）−tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマート
ラセミ体tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマート（１２５０mg、調製については実施例１０を参照）を、ヘプタン／イソプロパノール勾配を用いて、Lux Amyloseキラルカラムでその鏡像異性体に分離した。溶媒を蒸発させて、鏡像異性体化合物を生成した。（Ｒ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート：保持時間１２．３分間、５４５mg、オフホワイトの固体。（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート：保持時間１４．０分間、５８９mg、薄黄色の固体。
【０１１３】
ｂ）（Ｒ）−tert−ブチル７−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）クロマン−３−イルカルバマート
封管内で、（Ｒ）−tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマート（１００mg、０．３８mmol）及び１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（９１mg、０．４１５mmol）を、テトラヒドロフラン（２．１mL）と合わせた。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、２４３mg、０．７６mmol）及びＮ−メチルモルホリン（１５３mg、１６５μL、１．５mmol）を添加した。反応混合物を６０℃で１７時間振盪した。酢酸エチル及び水を添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中１０％〜３０％ 酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（９２mg、８０％）を生成した。MS (ISP): 409.2 ([M-tBu+H]+).
【０１１４】
ｃ）（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドヒドロクロリド
（Ｒ）−tert−ブチル７−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）クロマン−３−イルカルバマート（４２．７mg、０．０９２mmol）をジオキサン（０．３５mL）に溶解させ、そして、４M 塩化水素ジオキサン溶液（３４５μL、１．３８mmol）を添加した。透明な反応混合物を６０℃で２時間振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。（Ｒ）−Ｎ−）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを塩酸塩、オフホワイトの粉末（２５mg、６８％）として得た。MS (ISP): 365.2 ([M+H]+).
【０１１５】
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２４】
0006383860.tif 000026
工程ｂ）で、（Ｒ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートを用いて、実施例１０と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの粉末、塩酸塩として。MS (ISP): 365.2 ([M+H]+).
【０１１６】
実施例１２
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２５】
0006383860.tif 000027
工程ｂ）で、１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、実施例１０と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 353.1 ([M+H]+).
【０１１７】
実施例１３
（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２６】
0006383860.tif 000028
工程ｂ）で、１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸を用い、そして、（Ｒ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートを用いて、実施例１０と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 353.1 ([M+H]+).
【０１１８】
実施例１４
（Ｒ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−クロロベンズアミド
【化２７】
0006383860.tif 000029
工程ｅ）で、２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸の代わりに４−クロロ安息香酸を用い、そして、tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートを用いて、実施例１と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 301.1 ({35Cl} [M+H]+), 303.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１１９】
実施例１５
（Ｒ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−クロロベンズアミド
【化２８】
0006383860.tif 000030
工程ｅ）で、２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸の代わりに２−クロロ安息香酸を用い、そして、tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートを用いて、実施例１と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 301.1 ({35Cl} [M+H]+), 303.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１２０】
実施例１６
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレア
【化２９】
0006383860.tif 000031
ａ）（Ｓ）−tert−ブチル６−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレイド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
２５mL丸底フラスコ内で、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（７０mg、０．２６７mmol）をジクロロエタン（２mL）に溶解させた。トリエチルアミン（５４mg、７４．４μL、０．５３４mmol）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして、トリホスゲン(２９．３mg、０．１mmol）を添加した。室温で１時間混合物を撹拌した後、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（４３．３mg、０．２６７mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘキサン中０％〜８０％ 酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体（２３mg、１９％）を生成した。MS (ISP): 395.2 ([M-tBu+H]+).
【０１２１】
ｂ）（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレア
封管内で、（Ｓ）−tert−ブチル６−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレイド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（２３mg、０．０５１mmol）をジオキサン（１mL）と合わせて、黄色の溶液を与えた。塩酸のジオキサン溶液（４M、０．１９mL、０．７６６mmol）を添加し、そして、該溶液を６０℃で一晩振盪した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、ジエチルエーテルを添加した。焼結ガラスで濾過することによって固体を分離し、そして、真空中で乾燥させた。（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）ウレアを塩酸塩、黄色の固体（１２mg、６１％）として得た。MS (ISP): 351.1 ([M+H]+).
【０１２２】
実施例１７
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
【化３０】
0006383860.tif 000032
工程ｅ）で、２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸の代わりに２−メチルイソニコチン酸を用い、そして、tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートを用いて、実施例１と同様に標題化合物を得た。黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 282.2 ([M+H]+).
【０１２３】
実施例１８
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソニコチンアミド
【化３１】
0006383860.tif 000033
工程ｅ）で、２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸の代わりに２−アセトアミドイソニコチン酸を用い、そして、tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートを用いて、実施例１と同様に標題化合物を得た。黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
【０１２４】
実施例１９
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−エトキシイソニコチンアミド
【化３２】
0006383860.tif 000034
ａ）Ｎ−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアミド
６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（１０ｇ、４４．４mmol） 及びベンズアミド（１３．５ｇ、１１１mmol）のトルエン（５０mL）溶液に、乾燥Amberlyst 15樹脂（５ｇ）を添加した。Dean-Stark装置を用いて水を連続的に除去しながら、混合物を３０時間加熱還流した。熱混合物を濾過し、そして、樹脂をトルエン及び酢酸エチルで洗浄した。濾液を１N 重炭酸ナトリウム水溶液及び水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、減圧下で蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）によって精製して、茶色の固体を生成した。トルエンからの再結晶化によって、白色の固体（８．８９ｇ、６１％）を得た、MS (ISP): 328.0 ({79Br} [M+H]+), 330.0 ({81Br} [M+H]+).
【０１２５】
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアミド
グローブボックス内で、オートクレーブにＮ−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアミド（３．８ｇ、１１．５mmol）及びメタノール（３０mL）を充填した。ジアセタト［（Ｒ）−（−）−２，２−ビス（ジトリル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］ルテニウム（II）（Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ｐ−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）、１３．７mg、１５．３μmol）のメタノール（５mL）溶液及び硫酸（２３４mg、１２８μL、２．２９mmol）を添加した。混合物を１０bar、Ｈ２雰囲気、室温で４．５時間水素化した。後処理のために、ジクロロメタン（６０mL）を添加して、緑色の溶液を与え、これを丸底フラスコに移した。溶媒を蒸発させたが、完全には乾固させなかった。形成された固体を濾過し、そして、冷メタノールで洗浄した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中１０％〜３０％ 酢酸エチル）によって精製して、茶色の固体（３．１６ｇ、８３％）を生成した、MS (ISP): 330.1 ({79Br} [M+H]+), 332.1 ({81Br} [M+H]+).
【０１２６】
ｃ）（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
オートクレーブ内で、（Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアミド（３．９ｇ、１１．８mmol）を水（６．６mL）に懸濁した。メタンスルホン酸（１３．５ｇ、９．１mL、１４０mmol）及び酢酸（６．９７ｇ、６．６４mL、１１６mmol）を添加した。オートクレーブを７bar アルゴンで加圧し、そして、１６０℃で２４時間振盪した。冷却後、１N 水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって、pHを１２に調整した。生成物をtert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。有機層を１N 水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、茶色の油状物を生成し、これを次の工程でそのまま用いた（２．５９ｇ、９７％）。MS (ISP): 226.0 ({79Br} [M+H]+), 228.0 ({81Br} [M+H]+).
【０１２７】
ｄ）（Ｓ）−tert−ブチル６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンを用いて、実施例１ｂと同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 270.0 ({79Br} [M+H]+), 272.0 0 ({81Br} [M+H]+).
【０１２８】
ｅ）（Ｓ）−tert−ブチル６−（ジフェニルメチレンアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
tert−ブチル６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートを用いて、実施例１ｃと同様に標題化合物を得た。黄色の粘稠油状物。MS (ISP): 427.3 ([M+H]+).
【０１２９】
ｆ）（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
tert−ブチル６−（ジフェニルメチレンアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル６−（ジフェニルメチレンアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートを用いて、実施例１ｄと同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 207.1 ([M-tBu+H]+).
【０１３０】
ｇ）（Ｓ）−tert−ブチル６−（２−エトキシイソニコチンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
アルゴン下、２−エトキシイソニコチン酸（１９mg、０．１１mmol）をジクロロメタン（１mL）に懸濁した。１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（１９mg、１９μL、０．１４mmol）を滴下し、そして、反応混合物を室温で３０分間撹拌して、酸塩化物を形成した。（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（３０mg、０．１１mmol）をジクロロメタン（１mL）に溶解させ、そして、エチルジイソプロピルアミン（３７mg、４７μL、０．２８６mmol）を添加した。この溶液に、酸塩化物溶液を滴下し、そして、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中１０％〜３０％ 酢酸エチル）によって精製して、薄黄色の固体を生成し、これを次の工程で用いた（２７mg、５８％）。
【０１３１】
ｈ）（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−エトキシイソニコチンアミドヒドロクロリド
（Ｓ）−tert−ブチル６−（２−エトキシイソニコチンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（２７mg、０．０６６mmol） をジオキサン（０．３mL）に溶解させ、そして、４M 塩化水素ジオキサン溶液（０．３２mL、１．２８mmol）を添加した。透明な反応混合物を６０℃で２時間振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−エトキシイソニコチンアミドを塩酸塩、黄色の固体（１８mg、８０％）として得た。MS (ISP): 312.2 ([M+H]+).
【０１３２】
実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化３３】
0006383860.tif 000035
工程ｇ）で、２−エトキシイソニコチン酸の代わりに６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を用いて、実施例１９と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 336.1 ([M+H]+).
【０１３３】
実施例２１
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−メトキシニコチンアミド
【化３４】
0006383860.tif 000036
工程ｇ）で、２−エトキシイソニコチン酸の代わりに６−メトキシニコチン酸を用いて、実施例１９と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 298.2 ([M+H]+).
【０１３４】
実施例２２
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
【化３５】
0006383860.tif 000037
工程ｇ）で、２−エトキシイソニコチン酸の代わりに６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ニコチン酸を用いて、実施例１９と同様に標題化合物を得た。茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 364.3 ([M+H]+).
【０１３５】
実施例２３
（Ｓ）−Ｎ６−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
【化３６】
0006383860.tif 000038
ａ）（Ｓ）−tert−ブチル６−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
封管内で、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（１００mg、０．３８mmol）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７６．５mg、０．４２mmol）、及びジプロピルエチルアミン（７８．８mg、０．１０７mL、０．６１０mmol）を２−プロパノール（１mL）に溶解させた。反応混合物に蓋をし、そして、９０℃で５時間撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘキサン中０％〜５０％ 酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体（１５３mg、９８％）を生成した。MS (ISP): 353.1 ([M-tBu+H]+).
【０１３６】
ｂ）（Ｓ）−Ｎ６−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
封管内で、（Ｓ）−tert−ブチル６−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（１５０mg、０．３６７mmol）をジオキサン（２mL）と合わせて、黄色の溶液を与えた。塩酸のジオキサン溶液（４M、１．３８mL、５．５mmol）を添加し、そして、該溶液を６０℃で２．５時間振盪した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、ジエチルエーテルを添加した。焼結ガラスで濾過することによって固体を分離し、そして、真空中で乾燥させた。（Ｓ）−Ｎ６−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミンを塩酸塩、黄色の固体（９７mg、７７％）として得た。MS (ISP): 309.1 ([M+H]+).
【０１３７】
実施例２４
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化３７】
0006383860.tif 000039
工程ａ）で、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの代わりに４−（トリフルオロメチル）アニリンを用いて、実施例１６と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 350.2 ([M+H]+).
【０１３８】
実施例２５
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−クロロ−３−（５−クロロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化３８】
0006383860.tif 000040
ａ）４−クロロ−３−（５−クロロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１．０５ｇ、５．８９mmol）をジメチルホルムアミド（１０mL）と合わせて、黄色の溶液を与えた。該溶液を０℃まで冷却した。過塩素酸（７０％、８．５mg、５９μmol）及びＮ−クロロスクシンイミド（１．６５ｇ、１２．４mmol）を添加した。８０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、水で２回洗浄した。合わせた有機相を２N 水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって塩基性化し、そして、酢酸エチルで２回抽出した。５N 塩酸水溶液を水層に添加し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、茶色の固体（９５６mg、６６％）を生成した。MS (ISP): 247.4 ({35Cl} [M+H]+), 249.4 ({37Cl} [M+H]+).
【０１３９】
ｂ）（Ｓ）−tert−ブチル６−（４−クロロ−３−（５−クロロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（２５mg、０．０９５mmol）及び４−クロロ−３−（５−クロロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２４mg、０．０９５mmol）をメタノール（０．５mL）に溶解させ、そして、０℃まで冷却した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ、３２mg、０．１１４mmol）を添加し、そして、冷却浴を除去した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして、残渣を酢酸エチルに溶解させ、１N 水酸化ナトリウム水溶液及び１M 塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中１０％〜３５％ 酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（２８mg、６０％）を生成した。MS (ISP): 435.1 ({35Cl} [M+H]+), 437.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１４０】
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−クロロ−３−（５−クロロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドヒドロクロリド
（Ｓ）−tert−ブチル６−（４−クロロ−３−（５−クロロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（２５mg、０．０５１mmol）をジオキサン（０．２mL）に溶解させ、そして、４M 塩化水素ジオキサン溶液（２００μL、０．７６mmol）を添加した。透明な反応混合物を６０℃で２時間振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−クロロ−３−（５−クロロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを塩酸塩、薄黄色の固体（２５mg、６８％）として得た。MS (ISP): 391.1 ({35Cl} [M+H]+), 393.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１４１】
実施例２６
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−クロロ−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキサミド
【化３９】
0006383860.tif 000041
工程ｂ）で、４−クロロ−３−（５−クロロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに４−クロロ−５−メチルイソキサゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例２５と同様に標題化合物を得た。黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 401.1 ({35Cl} [M+H]+), 403.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１４２】
実施例２７
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化４０】
0006383860.tif 000042
工程ｂ）で、４−クロロ−３−（５−クロロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、実施例２５と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 347.2 ([M+H]+).
【０１４３】
実施例２８
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化４１】
0006383860.tif 000043
工程ｂ）で、４−クロロ−３−（５−クロロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、実施例２５と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 306.1 ({35Cl} [M+H]+), 308.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１４４】
実施例２９
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化４２】
0006383860.tif 000044
工程ｂ）で、４−クロロ−３−（５−クロロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、実施例２５と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 417.2 ([M+H]+).
【０１４５】
実施例３０
（Ｓ）−Ｎ６−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
【化４３】
0006383860.tif 000045
工程ａ）で、２，５−ジクロロピリミジンの代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて、実施例２３と同様に標題化合物を得た。黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 275.1 ({35Cl} [M+H]+), 277.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１４６】
実施例３１
６−アミノ−Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化４４】
0006383860.tif 000046
ａ）メチル６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシラート
tert−ブチル６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（１．７５ｇ、５．３６mmol）を、酢酸エチル（３０mL）及びメタノール（３０mL）の混合物に溶解させた。溶液をオートクレーブに移し、そして、アルゴン下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物（４００mg、０．４９mmol）及びトリエチルアミン（８１８mg、１．１３mL、８．０５mmol）を添加した。オートクレーブを一酸化炭素で５０barに加圧し、そして、混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘキサン中０％〜５０％ 酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（１．１９ｇ、７３％）を生成した。MS (ISP): 250.2 ([M-tBu+H]+).
【０１４７】
ｂ）６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
５０mL丸底フラスコ内で、メチル６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシラート（１．１９ｇ、３．９mmol）をテトラヒドロフラン（８mL）に溶解させて、無色の溶液を与えた。水酸化リチウム水溶液（１M、１０mL、１０mmol）を添加し、そして、混合物を室温で一晩撹拌した。後処理のために、酸性のpHまで５N 塩酸溶液を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、これをブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、白色の固体（１．３ｇ、９９．６％）を生成した。MS (ISP): 290.1 ([M-H]+).
【０１４８】
ｃ）tert−ブチル６−（６−エトキシピリジン−３−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
１０mL丸底フラスコ内で、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（２５mg、２５μL、０．１８９mmol）をジクロロメタン（１mL）に溶解させ、そして、６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（５０mg、０．１７２mmol）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この酸塩化物溶液を、ジクロロメタン １mL中ジイソプロピルエチルアミン（４４mg、６０μL、０．３４３mmol）及び６−エトキシピリジン−３−アミン（２４mg、０．１７２mmol）溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。後処理のために、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、希水酸化ナトリウム溶液、希塩酸、及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘキサン中０％〜７０％ 酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（２７mg、３８％）を生成した。MS (ISP): 412.3 ([M+H]+).
【０１４９】
ｄ）６−アミノ−Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドヒドロクロリド
tert−ブチル６−（６−エトキシピリジン−３−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（２７mg、０．０６６mmol）をジオキサン（２mL）に溶解させ、そして、４M 塩化水素ジオキサン溶液（０．３３mL、１．３１mmol）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。６−アミノ−Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドを塩酸塩、白色の固体（１７mg、７５％）として得た。MS (ISP): 312.2 ([M+H]+).
【０１５０】
実施例３２
６−アミノ−Ｎ−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化４５】
0006383860.tif 000047
工程ｃ）で、６−エトキシピリジン−３−アミンの代わりに２−シクロプロピルピリミジン−５−アミンを用いて、実施例３１と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 309.1 ([M+H]+).
【０１５１】
実施例３３
６−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化４６】
0006383860.tif 000048
工程ｃ）で、６−エトキシピリジン−３−アミンの代わりに５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンを用いて、実施例３１と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 337.1 ([M+H]+).
【０１５２】
実施例３４
６−アミノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化４７】
0006383860.tif 000049
工程ｃ）で、６−エトキシピリジン−３−アミンの代わりに４−（トリフルオロメチル）アニリンを用いて、実施例３１と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 335.1 ([M+H]+).
【０１５３】
実施例３５
６−アミノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化４８】
0006383860.tif 000050
ａ）tert−ブチル６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
封管内で、４−（トリフルオロメチル）−ベンジルアミン（３０．１mg、０．１７２mmol）及び６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（５０mg、０．１７２mmol）を、テトラヒドロフラン（１mL）、Ｎ−メチルモルホリン（６９．４mg、７５．６μL、０．６８６mmol）、及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１１０mg、０．３４３mmol）と合わせた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、希塩酸及びブラインで抽出した。有機層を真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘキサン中０％〜８０％ 酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（５５mg、７２％）を生成した。MS (ISP): 393.2 ([M-tBu+H]+).
【０１５４】
ｂ）６−アミノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドヒドロクロリド
tert−ブチル６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（５３mg、０．１１８mmol）をジオキサン（２mL）に溶解させ、そして、４M 塩化水素ジオキサン溶液（０．５９mL、２．３６mmol）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。６−アミノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドを塩酸塩（３４mg、７６％）として得た。白色の固体、MS (ISP): 349.1 ([M+H]+).
【０１５５】
実施例３６
６−アミノ−Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化４９】
0006383860.tif 000051
工程ａ）で、４−（トリフルオロメチル）−ベンジルアミンの代わりに（６−クロロピリジン−３−イル）メタンアミンを用いて、実施例３５と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 316.1 ({35Cl} [M+H]+), 318.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１５６】
実施例３７
６−アミノ−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化５０】
0006383860.tif 000052
工程ｃ）で、６−エトキシピリジン−３−アミンの代わりに６−クロロピリジン−３−アミンを用いて、実施例３１と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 302.1 ({35Cl} [M+H]+), 304.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１５７】
実施例３８
（Ｓ）−Ｎ６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
【化５１】
0006383860.tif 000053
工程ａ）で、２，５−ジクロロピリミジンの代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例２３と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 308.1 ([M+H]+).
【０１５８】
実施例３９
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−フルオロニコチンアミド
【化５２】
0006383860.tif 000054
ａ）（Ｓ）−tert−ブチル６−（２−フルオロニコチンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
封管内で、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（３０mg、０．１１４mmol）及び２−フルオロニコチン酸（２１mg、０．１５mmol）をテトラヒドロフラン（０．６５mL）と合わせた。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ、８７mg、０．２３mmol）及びＮ−メチルモルホリン（４６mg、５０μL、０．４６mmol）を添加した。反応混合物を６０℃で１７時間振盪した。酢酸エチル及び水を添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中１０％〜３０％ 酢酸エチル）によって精製して、薄黄色の固体（２８mg、６２％）を生成した。MS (ISP): 330.2 ([M-tBu+H]+).
【０１５９】
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−フルオロニコチンアミドヒドロクロリド
（Ｓ）−tert−ブチル６−（２−フルオロニコチンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（２３mg、０．６０mmol）をジオキサン（０．２３mL）に溶解させ、そして、４M 塩化水素ジオキサン溶液（２．２４μL、０．８９mmol）を添加した。透明な反応混合物を６０℃で２時間振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−フルオロニコチンアミドを塩酸塩、薄茶色の固体（１０mg、５２％）として得た。MS (ISP): 286.2 ([M+H]+).
【０１６０】
実施例４０
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−クロロニコチンアミド
【化５３】
0006383860.tif 000055
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに６−クロロニコチン酸を用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 302.2 ({35Cl} [M+H]+), 304.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１６１】
実施例４１
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５，６−ジクロロニコチンアミド
【化５４】
0006383860.tif 000056
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに５，６−ジクロロニコチン酸を用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 336.1 ({35Cl} [M+H]+), 338.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１６２】
実施例４２
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４−ジフルオロベンズアミド
【化５５】
0006383860.tif 000057
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに３，４−ジフルオロ安息香酸を用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 303.2 ([M+H]+).
【０１６３】
実施例４３
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−ナフタミド
【化５６】
0006383860.tif 000058
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに２−ナフトエ酸を用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 317.2 ([M+H]+).
【０１６４】
実施例４４
（Ｓ）−Ｎ６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
【化５７】
0006383860.tif 000059
ａ）（Ｓ）−tert−ブチル６−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
封管内で、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（７０mg、０．２６７mmol）、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８０mg、４２．６μL、０．２９４mmol）、及び炭酸セシウム（１３０mg、０．４mmol）をジオキサン（２mL）と合わせて、黄色の懸濁液を与えた。数分間、反応混合物にアルゴンをバブリングすることによって、該混合物を脱気した。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos、９．２６mg、１６．０μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（８．３mg、８μmol）を添加した。反応混合物に蓋をし、そして、１００℃で２時間撹拌した。後処理のために、粗反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘキサン中０％〜８０％ 酢酸エチル）によって精製して、黄色の油状物（４５mg、４１％）を生成した。MS (ISP): 351.2 ([M-tBu+H]+).
【０１６５】
ｂ）（Ｓ）−Ｎ６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−tert−ブチル６−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（４３mg、０．１０６mmol）をジオキサン（２mL）に溶解させ、そして、４M 塩化水素ジオキサン溶液（５２９μL、２．１２mmol）を添加した。透明な反応混合物を６０℃で２．５時間振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。超音波浴で短時間超音波処理した後、固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、そして、高真空下で乾燥させた。（Ｓ）−Ｎ６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミンを塩酸塩、薄茶色の固体（２２mg、６２％）として得た。MS (ISP): 307.1 ([M+H]+).
【０１６６】
実施例４５
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
【化５８】
0006383860.tif 000060
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸を用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 336.1 ([M+H]+).
【０１６７】
実施例４６
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２，６−ジクロロイソニコチンアミド
【化５９】
0006383860.tif 000061
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに２，６−ジクロロイソニコチン酸を用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 336.1 ({35Cl} [M+H]+), 338.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１６８】
実施例４７
（Ｓ）−４−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル
【化６０】
0006383860.tif 000062
工程ａ）で、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４−ヨードベンゾニトリルを用いて、実施例４４と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 264.1 ([M+H]+).
【０１６９】
実施例４８
（Ｓ）−Ｎ６−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
【化６１】
0006383860.tif 000063
工程ａ）で、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−クロロ−４−ヨードベンゼンを用いて、実施例４４と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 273.1 ({35Cl} [M+H]+), 275.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１７０】
実施例４９
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５−クロロニコチンアミド
【化６２】
0006383860.tif 000064
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに５−クロロニコチン酸を用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 302.1 ({35Cl} [M+H]+), 304.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１７１】
実施例５０
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−クロロ−６−メチルイソニコチンアミド
【化６３】
0006383860.tif 000065
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸を用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 316.1 ({35Cl} [M+H]+), 318.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１７２】
実施例５１
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化６４】
0006383860.tif 000066
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 299.2 ([M+H]+).
【０１７３】
実施例５２
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化６５】
0006383860.tif 000067
ａ）エチル５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
エチル１−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２００mg、１．０９mmol）をジメチルホルムアミド（１．００mL）に溶解させ、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（２７９mg、１７３μL、１．３mmol）、及び炭酸カリウム（２２５mg、１．６３mmol）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩振盪した。酢酸エチル及び水を添加した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、蒸発させた。
【０１７４】
粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中１０％〜３０％ 酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体（１２０mg、４５％）を生成した。MS (ISP): 249.2 ([M+H]+).
【０１７５】
ｂ）エチル４−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
エチル５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（３２０mg、１．２９mmol）をジメチルホルムアミド（６．４５mL）に溶解させ、そして、反応混合物を０℃まで冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２９８mg、１．６８mmol）をゆっくり添加し、そして、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、溶液を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。
【０１７６】
粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中１０％〜３０％ 酢酸エチル）によって精製して、薄黄色の油状物（３８６mg、９２％）を生成した。MS (ISP): 327.0 ({79Br} [M+H]+), 329.0 ({81Br} [M+H]+).
【０１７７】
ｃ）４−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
エチル４−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（３７４mg、１．１４mmol）をテトラヒドロフラン（２．３８mL）に溶解させ、そして、１M 水酸化リチウム水溶液（１．３７mL、１．３７mmol）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩振盪した。ジエチルエーテルを添加した。水層を分離し、２M 塩酸水溶液を添加することによって酸性化し、そして、ジエチルエーテル／酢酸エチルの混合物で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、薄茶色の固体（３０５mg、８９％）を与えた。MS (ISP): 299.1 ({79Br} [M+H]+), 301.0 ({81Br} [M+H]+).
【０１７８】
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに４−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 443.1 ({79Br} [M+H]+), 445.1 ({81Br} [M+H]+).
【０１７９】
実施例５３
（Ｓ）−Ｎ６−（４−エチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
【化６６】
0006383860.tif 000068
工程ａ）で、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−エチル−４−ヨードベンゼンを用いて、実施例４４と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 267.2 ([M+H]+).
【０１８０】
実施例５４
６−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化６７】
0006383860.tif 000069
ａ）tert−ブチル６−（３−メトキシフェニルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
封管内で、６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（５０mg、０．１７２mmol）をメタノール（１mL）に溶解させ、そして、溶液を０〜５℃まで冷却した。メタノール（０．５mL）中の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ、５２mg、０．１８９mmol）をシリンジによって添加した。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。次いで、３−メトキシアニリン（２１mg、０．１７２mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、希塩酸及びブラインで抽出した。有機層を真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘキサン中０％〜７０％ 酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（６４mg、９４％）を生成した。MS (ISP): 341.2 ([M-tBu+H]+).
【０１８１】
ｂ）６−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドヒドロクロリド
tert−ブチル６−（３−メトキシフェニルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（６０mg、０．１５１mmol）をジオキサン（２mL）に溶解させ、そして、４M 塩化水素ジオキサン溶液（０．５７mL、２．２７mmol）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄した。この固体を酢酸エチルと水酸化ナトリウム溶液（０．５N）との間で分配することによって、更なる精製物を得た。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラムYMC Triart C18、０．１％ トリエチルアミンを含むアセトニトリル／水）によって精製した。得られた生成物を真空中で濃縮し、そして、酢酸エチル（１mL）に溶解させた。塩酸のジエチルエーテル溶液（２N、１mL）を添加した。真空中で濃縮した後、黄色の固体が得られた（６mg、１２％）。MS (ISP): 297.1 ([M+H]+).
【０１８２】
実施例５５
６−アミノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化６８】
0006383860.tif 000070
ａ）tert−ブチル６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
封管内で、６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（５０mg、０．１７２mmol）をメタノール（１mL）に溶解させ、そして、溶液を０〜５℃まで冷却した。メタノール（０．５mL）中の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ、５２mg、０．１８９mmol）をシリンジによって添加した。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。次いで、３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（３０mg、０．１７２mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、希塩酸及びブラインで抽出した。有機層を真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘキサン中０％〜７０％ 酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（７６mg、９８％）を生成した。MS (ISP): 395.2 ([M-tBu+H]+).
【０１８３】
ｂ）６−アミノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドヒドロクロリド
tert−ブチル６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（７０mg、０．１５５mmol）をジオキサン（２mL）に溶解させ、そして、４M 塩化水素ジオキサン溶液（０．５８mL、２．３３mmol）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄した。白色の固体（４８mg、８０％）。MS (ISP): 351.1 ([M+H]+).
【０１８４】
実施例５６
６−アミノ−Ｎ−（４−エチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化６９】
0006383860.tif 000071
工程ａ）で、３−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに４−エチルアニリンを用いて、実施例５５と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 295.2 ([M+H]+).
【０１８５】
実施例５７
６−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化７０】
0006383860.tif 000072
工程ａ）で、３−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに４−クロロアニリンを用いて、実施例５５と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 301.1 ({35Cl} [M+H]+), 303.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１８６】
実施例５８
６−アミノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化７１】
0006383860.tif 000073
工程ａ）で、３−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに４−フルオロアニリンを用いて、実施例５５と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 285.1 ([M+H]+).
【０１８７】
実施例５９
６−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化７２】
0006383860.tif 000074
工程ａ）で、３−クロロアニリンの代わりに４−クロロアニリンを用いて、実施例５５と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 301.1 ({35Cl} [M+H]+), 303.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１８８】
実施例６０
６−アミノ−Ｎ−（４−シクロプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化７３】
0006383860.tif 000075
工程ａ）で、３−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに４−フルオロアニリンを用いて、実施例５５と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 307.2 ([M+H]+).
【０１８９】
実施例６１
（Ｓ）−Ｎ６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
【化７４】
0006383860.tif 000076
工程ａ）で、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンを用いて、実施例４４と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 323.1 ([M+H]+).
【０１９０】
実施例６２
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）ウレア
【化７５】
0006383860.tif 000077
ａ）（Ｓ）−tert−ブチル６−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
２５mL丸底フラスコ内で、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（７０mg、０．２６７mmol）をジクロロエタン（２mL）に溶解させた。トリエチルアミン（８１mg、１１２μL、０．８mmol）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして、トリホスゲン(２９．３mg、０．１mmol）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、（５−クロロピリジン−２−イル）メタンアミンヒドロクロリド（４８mg、０．２６７mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘキサン中０％〜８０％ 酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体（３８mg、３３％）を生成した。MS (ISP): 431.2 ({35Cl} [M+H]+), 433.2 ({37Cl} [M+H]+).
【０１９１】
ｂ）（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）ウレア
（Ｓ）−tert−ブチル６−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（３８mg、０．０５１mmol）をジオキサン（２mL）に溶解させて、黄色の溶液を与えた。塩酸のジオキサン溶液（４M、０．４４mL、１．７６mmol）を添加し、そして、該溶液を６０℃で一晩振盪した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣を酢酸エチルと希水酸化ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラムYMC Triart C18、０．１％ トリエチルアミンを含むアセトニトリル／水）によって精製して、オフホワイトの固体（４mg、１４％）を生成した。MS (ISP): 331.1 ({35Cl} [M+H]+), 333.1 ({37Cl} [M+H]+).
実施例６３
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ウレア
【化７６】
0006383860.tif 000078
工程ａ）で、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの代わりに（３−（トリフルオロメトキシ）−ベンジルアミンを用いて、実施例１６と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 380.1 ([M+H]+).
【０１９２】
実施例６４
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−エチルフェニル）ウレア
【化７７】
0006383860.tif 000079
ａ）（Ｓ）−tert−ブチル６−（３−（４−エチルフェニル）ウレイド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（７０mg、０．２６７mmol）をジクロロエタン（２mL）で溶解させた。１−エチル−４−イソシアナートベンゼン（４３．２mg、０．２９４mmol）を添加した。反応混合物を室温で２時間、そして、５０℃で１時間振盪した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、希水酸化ナトリウム溶液、希塩酸、及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン／ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、白色の固体（１００mg、９２％）を生成した。MS (ISP): 354.2 ([M-tBu+H]+).
【０１９３】
ｂ）（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−エチルフェニル）ウレアヒドロクロリド
（Ｓ）−tert−ブチル６−（３−（４−エチルフェニル）ウレイド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（１００mg、０．２４４mmol）をジオキサン（４mL）に溶解させ、そして、４M 塩化水素ジオキサン溶液（１．２２mL、４．８８mmol）を添加した。透明な反応混合物を６０℃で一晩振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾取し、そして、真空中で乾燥させた。（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−エチルフェニル）ウレアを塩酸塩、薄茶色の固体（７１mg、８４％）として得た。MS (ISP): 310.2 ([M+H]+).
【０１９４】
実施例６５
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレア
【化７８】
0006383860.tif 000080
工程ａ）で、１−エチル−４−イソシアナートベンゼンの代わりに１−イソシアナート４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、実施例６４と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 366.1 ([M+H]+).
【０１９５】
実施例６６
（Ｓ）−Ｎ６−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
【化７９】
0006383860.tif 000081
工程ａ）で、１−フルオロ−４−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例４４と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 257.1 ([M+H]+).
【０１９６】
実施例６７
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（３−メトキシフェニル）ウレア
【化８０】
0006383860.tif 000082
工程ａ）で、１−エチル−４−イソシアナートベンゼンの代わりに１−イソシアナート３−メトキシベンゼンを用いて、実施例６４と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 312.1 ([M+H]+).
【０１９７】
実施例６８
（Ｓ）−Ｎ６−（３−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
【化８１】
0006383860.tif 000083
工程ａ）で、１−フルオロ−４−ヨードベンゼンの代わりに１−クロロ−３−ヨードベンゼンを用いて、実施例４４と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 273.1 ({35Cl} [M+H]+), 275.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１９８】
実施例６９
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−クロロベンジル）ウレア
【化８２】
0006383860.tif 000084
工程ａ）で、１−エチル−４−イソシアナートベンゼンの代わりに１−クロロ−４−（イソシアナートメチル）ベンゼンを用いて、実施例６４と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 330.1 ({35Cl} [M+H]+), 332.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０１９９】
実施例７０
６−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化８３】
0006383860.tif 000085
工程ａ）で、３−クロロアニリンの代わりに４−アミノベンゾニトリルを用いて、実施例５５と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 292.1 ([M+H]+).
【０２００】
実施例７１
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−シアノフェニル）ウレア
【化８４】
0006383860.tif 000086
工程ａ）で、１−エチル−４−イソシアナートベンゼンの代わりに４−イソシアナートベンゾニトリルを用いて、実施例６４と同様に標題化合物を得た。茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 306.1 ([M+H]+).
【０２０１】
実施例７２
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）ウレア
【化８５】
0006383860.tif 000087
工程ａ）で、（５−クロロピリジン−２−イル）メタンアミンヒドロクロリドの代わりに３−シクロプロピルアニリンを用いて、実施例６２と同様に標題化合物を得た。白色の固体、MS (ISP): 322.2 ([M+H]+).
【０２０２】
実施例７３
（Ｓ）−Ｎ６−（４−シクロプロピルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
【化８６】
0006383860.tif 000088
工程ａ）で、１−フルオロ−４−ヨードベンゼンの代わりに１−シクロプロピル−４−ヨードベンゼンを用いて、実施例４４と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 279.2 ([M+H]+).
【０２０３】
実施例７４
（Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア
【化８７】
0006383860.tif 000089
工程ａ）で、１−エチル−４−イソシアナートベンゼンの代わりに１−クロロ−４−イソシアナートベンゼンを用いて、実施例６４と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、MS (ISP): 316.2 ({35Cl} [M+H]+), 318.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０２０４】
実施例７５
（Ｓ）−Ｎ６−（４−クロロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
【化８８】
0006383860.tif 000090
ａ）（Ｓ）−tert−ブチル６−（４−クロロベンジルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
２５mL丸底フラスコ内で、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（１００mg、０．３８mmol）をメタノール（６mL）で溶解させた。４−クロロベンズアルデヒド（６４mg、０．４５mmol）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（３６mg、０．５７mmol）を添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、希塩酸及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘキサン中０％〜４０％ 酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（７２mg、４９％）を生成した。MS (ISP): 331.3 ({35Cl} [M+H-tBu]+）, 333.1 ({37Cl} [M+H-tBu]+).
【０２０５】
ｂ）（Ｓ）−Ｎ６−（４−クロロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−tert−ブチル６−（４−クロロベンジルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（７０mg、０．１８１mmol）をアセトニトリル（２mL）に溶解させた。水（３mL）及びトリフルオロ酢酸（２０６mg、１３９μL、１．８１mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間振盪した。該反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、１M 水酸化ナトリウム溶液及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。
【０２０６】
粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン／ジクロロメタン／アンモニア水／メタノール）によって精製して、白色の固体（４０mg、７７％）を生成した。MS (ISP): 287.1 ({35Cl} [M+H]+), 289.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０２０７】
実施例７６
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−１−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−クロロニコチンアミド
【化８９】
0006383860.tif 000091
ａ）（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（２００mg、０．７６２mol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）に溶解させた。Ｎ−クロロスクシンイミド（１０２mg、０．７６２mmol）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、水及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘキサン中０％〜６０％ 酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体（５５mg、２４％）を生成した。MS (ISP): 241.1 ({35Cl} [M+H-tBu]+）, 243.1 ({37Cl} [M+H-tBu]+).
【０２０８】
ｂ）（Ｓ）−tert−ブチル５−クロロ−６−（６−クロロニコチンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
６−クロロニコチン酸（４２．２mg、０．２６８mmol）をジクロロエタン（２mL）に溶解させた。塩化オキサリル（１１３mg、７８．２μL、０．８９３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌して、黄色の溶液を与えた。該反応混合物を真空中で濃縮した。この酸塩化物をジクロロエタン（１mL）に溶解させ、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（５３mg、０．１７９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６．２mg、６２．４μL、０．３５７mmol）のジオキサン（２mL）溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、０．５M 重炭酸ナトリウム溶液、０．５M 塩酸、及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘキサン中０％〜７０％ 酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体（４７mg、６０％）を生成した。MS (ISP): 434.3 ({35Cl, 35Cl} [M-H]-）, 436.4 ({35Cl, 37Cl} [M-H]-).
【０２０９】
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−１−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−クロロニコチンアミド
（Ｓ）−tert−ブチル５−クロロ−６−（６−クロロニコチンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（４６mg、０．１０５mmol）をアセトニトリル（２mL）及び水（４mL）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（２４０mg、１６２μL、２．１１mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩振盪して、無色の溶液を与えた。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、１M 水酸化ナトリウム溶液及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン／ジクロロメタン／アンモニア水／メタノール）によって精製して、オフホワイトの固体（４７mg、５３％）を生成した。MS (ISP): 336.1 ({35Cl, 35Cl} [M+H]+), 338.1 ({35Cl, 37Cl} [M+H]+).
【０２１０】
実施例７７
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド
【化９０】
0006383860.tif 000092
ａ）（Ｓ）−tert−ブチル６−（４−クロロフェニルスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート
封管内で、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（７０mg、０．２６７mmol）及び４−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５６．３mg、０．２６７μmol）をジオキサン（２mL）と合わせて、薄黄色の溶液を与えた。ジイソプロピルアミン（３８mg、５１．３μL、０．２９４mmol）を添加し、そして、反応混合物を６０℃まで加熱し、そして、６時間撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜７０％ 酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体を生成した。逆相ＨＰＬＣ（カラムYMC Triart C18、０．１％ トリエチルアミンを含むアセトニトリル／水勾配）によって更に精製して、白色の固体（３８mg、３３％）を生成した。MS (ISP): 435.1 ({35Cl} [M-H]-）, 437.1 ({37Cl} [M-H]-).
【０２１１】
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド
（Ｓ）−tert−ブチル６−（４−クロロフェニルスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマート（３８mg、０．０８７mmol）をアセトニトリル（２mL）に溶解させた。水（４mL）及びトリフルオロ酢酸（２２２mg、１５０μL、１．９５mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間振盪した。該反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、１M 水酸化ナトリウム溶液及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。
【０２１２】
粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン／ジクロロメタン／アンモニア水／メタノール）によって精製して、オフホワイトの固体（７mg、２３％）を生成した。MS (ISP): 337.1 ({35Cl} [M+H]+), 339.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０２１３】
実施例７８
（Ｒ）−６−アミノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化９１】
0006383860.tif 000093
工程ａ）で、６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸の代わりに（Ｒ）−６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸を用いて、実施例５５と同様に標題化合物を得た。（Ｒ）−６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸を得るために、カラムReprosil Chiral NR及び１５％ イソプロパノール／ヘプタン勾配を用いて、メチル６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシラートのキラル分離を実施した。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 351.3 ([M+H]+).
【０２１４】
実施例７９
（Ｓ）−６−アミノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
【化９２】
0006383860.tif 000094
工程ａ）で、６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸を用いて、実施例５５と同様に標題化合物を得た。（Ｓ）−６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸を得るために、カラムReprosil Chiral NR及び１５％ イソプロパノール／ヘプタン勾配を用いて、メチル６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシラートのキラル分離を実施した。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 351.3 ([M+H]+).
【０２１５】
実施例８０
（Ｒ）−Ｎ７−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）クロマン−３，７−ジアミン
【化９３】
0006383860.tif 000095
ａ）７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル（９ｇ、３８．１mmol）を酢酸（７２．０mL、１．２６mol）に溶解させ、そして、撹拌した溶液に、濃硫酸（３３．７ｇ、１８．３mL、３４３mmol）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。３０℃で、イソプロパノール水溶液（２：１、水：イソプロパノール） １．２mLを滴下し、そして、反応混合物を０℃まで冷却し、そして、この温度で２時間撹拌した。固体を濾過し、そして、冷水で洗浄し、次いで、高真空下４０℃で乾燥させて、黄色の固体として７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド（９．４８ｇ、３７．３mmol、収率９８％）を与えた。MS (ISP): 254.0 ({79Br} [M+H]+), 256.0 ({81Br} [M+H]+).
【０２１６】
ｂ）  メチル７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバマート
７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド（８．３ｇ、３２．７mmol）を熱メタノール（３２５mL）に溶解させた。溶液を室温まで冷却し、そして、次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０％、２６．７ｇ、２２．２mL、３５．９mmol）を添加した。混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いで、該混合物を水に注ぎ、そして、室温で１０分間撹拌したまま放置し、その後、固体を濾過し、そして、水で洗浄した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、ヘプタン中０％〜４０％ 酢酸エチル）によって精製し、次いで、エタノール／水から再結晶化させて、薄茶色の固体としてメチル７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバマート（５．７ｇ、２０．１mmol、収率６１％）を与えた。MS (ISP): 284.0 ({79Br} [M+H]+), 286.0 ({81Br} [M+H]+).
【０２１７】
ｃ）（Ｒ）−メチル７−ブロモクロマン−３−イルカルバマート
グローブボックス内で、オートクレーブにメチル７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−イルカルバマート（２．２９ｇ、８mmol）及びメタノール（２５mL）を充填した。ジアセタト［（Ｒ）−（−）−２，２−ビス（ジトリル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］ルテニウム（II）（Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ｐ−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）、７２mg、８０μmol）のメタノール（３mL）溶液及び硫酸（１６５mg、９０μL、１．６１mmol）を添加した。混合物を２０bar Ｈ２雰囲気にて、室温で４時間水素化した。後処理のために、反応混合物を丸底フラスコに移し、そして、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、そして、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中１０％〜４０％ 酢酸エチル）によって精製して、緑色の固体として（Ｒ）−メチル７−ブロモクロマン−３−イルカルバマート（２．２６ｇ、収率９９％）を与えた。MS (ISP): 286.1 ({79Br} [M+H]+), 288.1 ({81Br} [M+H]+).
【０２１８】
ｄ）（Ｒ）−tert−ブチル７−ブロモクロマン−３−イルカルバマート
（Ｒ）−メチル７−ブロモクロマン−３−イルカルバマート（３．１９ｇ、１１．１mmol） をメタノール（５０mL）に溶解させ、そして、４０％ ＫＯＨ水溶液（１５．６ｇ、１１１mmol）を添加した。反応混合物を７０℃で９２時間加熱した。メタノールを真空中で除去し、そして、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、粗（Ｒ）−７−ブロモクロマン−３−アミン（２．４５ｇ）を与え、これをジクロロメタン（３６．５mL）に溶解させた。ジ−tert−ブチルジカーボナート（２．３９ｇ、１１．０mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２．１２ｇ、２．８１mL、１６．４mmol）を室温で添加した。混合物を一晩撹拌し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出し、そして、１N 塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中１０％〜３０％ 酢酸エチル）によって精製して、白色の固体として（Ｒ）−tert−ブチル７−ブロモクロマン−３−イルカルバマート（３．１６ｇ、収率８８％）を与えた。MS (ISP): 272.1 ({79Br} [M-tBu+H]+）, 274.1 ({81Br} [M-tBu+H]+).
【０２１９】
ｅ）（Ｒ）−tert−ブチル７−（ジフェニルメチレンアミノ）クロマン−３−イルカルバマート
tert−ブチル７−ブロモクロマン−３−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル７−ブロモクロマン−３−イルカルバマートを用いて、実施例１０ｄと同様に標題化合物を得た。黄色の発泡体。MS (ISP): 429.4 ([M+H]+).
【０２２０】
ｆ）（Ｒ）−tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマート
tert−ブチル７−（ジフェニルメチレンアミノ）クロマン−３−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル７−（ジフェニルメチレンアミノ）クロマン−３−イルカルバマートを用いて、実施例１０ｅと同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 209.1 ([M-tBu+H]+).
【０２２１】
ｇ）（Ｒ）−tert−ブチル７−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）クロマン−３−イルカルバマート
封管内で、（Ｒ）−tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマート（５０mg、０．１９mmol）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３８mg、０．２１mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（３９mg、０．０５３mL、０．３０mmol）を、２−プロパノール（１mL）に溶解させた。反応混合物に蓋をし、そして、９０℃で4時間撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘキサン中１０％〜３０％ 酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体（５８mg、７４％）を生成した。MS (ISP): 355.1 ([M-tBu+H]+).
【０２２２】
ｈ）（Ｒ）−Ｎ７−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）クロマン−３，７−ジアミン
封管内で、（Ｒ）−tert−ブチル７−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）クロマン−３−イルカルバマート（５３mg、０．１２９mmol）をジオキサン（０．５mL）と合わせて、黄色の溶液を与えた。塩酸のジオキサン溶液（４M、０．４８mL、１．９mmol）を添加し、そして、該溶液を６０℃で２．５時間振盪した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を焼結ガラスで濾過することによって分離し、そして、真空中で乾燥させて、塩酸塩、黄色の固体として（Ｒ）−Ｎ７−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）クロマン−３，７−ジアミン（３５mg、７７％）を与えた。MS (ISP): 311.1 ([M+H]+).
【０２２３】
実施例８１
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−５−エトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化９４】
0006383860.tif 000096
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに５−エトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、そして、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマートを用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 317.2 ([M+H]+).
【０２２４】
実施例８２
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−４−クロロピリミジン−２−カルボキサミド
【化９５】
0006383860.tif 000097
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに４−クロロピリミジン−２−カルボン酸、そして、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマートを用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 305.1 ({35Cl} [M+H]+), 307.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０２２５】
実施例８３
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンズアミド
【化９６】
0006383860.tif 000098
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに４−（２−メチルチアゾール−４−イル）安息香酸、そして、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマートを用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 366.2 ([M+H]+).
【０２２６】
実施例８４
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−カルボキサミド
【化９７】
0006383860.tif 000099
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−カルボン酸、そして、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマートを用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 339.1 ([M+H]+).
【０２２７】
実施例８５
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−１−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化９８】
0006383860.tif 000100
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに１−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、そして、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマートを用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 355.1 ([M+H]+).
【０２２８】
実施例８６
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−４−シアノ−３−フルオロベンズアミド
【化９９】
0006383860.tif 000101
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに４−シアノ−３−フルオロ安息香酸、そして、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマートを用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。橙色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 312.1 ([M+H]+).
【０２２９】
実施例８７
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−３，４−ジフルオロベンズアミド
【化１００】
0006383860.tif 000102
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに３，４−ジフルオロ安息香酸、そして、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマートを用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 305.2 ([M+H]+).
【０２３０】
実施例８８
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１０１】
0006383860.tif 000103
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、そして、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマートを用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 301.2 ([M+H]+).
【０２３１】
実施例８９
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−２−クロロ−６−メチルイソニコチンアミド
【化１０２】
0006383860.tif 000104
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸、そして、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマートを用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 318.2 ({35Cl} [M+H]+), 320.2 ({37Cl} [M+H]+).
【０２３２】
実施例９０
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
【化１０３】
0006383860.tif 000105
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸、そして、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマートを用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 338.2 ([M+H]+).
【０２３３】
実施例９１
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−２，６−ジクロロイソニコチンアミド
【化１０４】
0006383860.tif 000106
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに２，６−ジクロロイソニコチン酸、そして、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマートを用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 338.2 ({35Cl} [M+H]+), 340.2 ({37Cl} [M+H]+).
【０２３４】
実施例９２
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノクロマン−７−イル）−４−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１０５】
0006383860.tif 000107
工程ａ）で、２−フルオロニコチン酸の代わりに４−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、そして、（Ｓ）−tert−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−tert−ブチル７−アミノクロマン−３−イルカルバマートを用いて、実施例３９と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 445.1 ({79Br} [M+H]+), 447.1 ({81Br} [M+H]+).
【０２３５】
実施例９３
（Ｒ）−Ｎ７−（５−クロロピリミジン−２−イル）クロマン−３，７−ジアミン
【化１０６】
0006383860.tif 000108
工程ｇ）で、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに２，５−ジクロロピリミジンを用いて、実施例８０と同様に標題化合物を得た。黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 277.1 ({35Cl} [M+H]+), 279.1 ({37Cl} [M+H]+).
【０２３６】
実施例９４
（Ｓ）−Ｎ６−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン
【化１０７】
0006383860.tif 000109
工程ａ）で、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ヨード−３−メトキシ−ベンゼンを用いて、実施例４４と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 269.2 ([M+H]+).
【０２３７】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定的にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドを構築するために、本質的にLindemann et al.［１４］に記載されている通り、ゲノムＤＮＡからヒト、ラット、及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列を増幅させた。製造業者の説明書に従って、Expand High Fidelity ＰＣＲシステム（Roche Diagnostics）を１．５mM Ｍｇ２＋と共に用い、そして、精製ＰＣＲ産物をpCR2.1-TOPOクローニングベクター（Invitrogen）にクローニングした。ＰＣＲ産物をpIRESneo2ベクター（BD Clontech, Palo Alto, California）にサブクローニングし、そして、細胞株に導入する前に発現ベクターの配列を確認した。
【０２３８】
本質的にLindemann et al. (2005)に記載の通り、HEK293細胞（ATCC # CRL-1573）を培養した。安定的にトランスフェクトされた細胞株を作製するために、製造業者の説明書に従って、Lipofectamine 2000（Invitrogen）を用いて、HEK293細胞にＴＡＡＲコード配列（上記）を含有するpIRESneo2発現プラスミドをトランスフェクトし、そして、トランスフェクションの２４時間後、培養培地に１mg/mL G418（Sigma, Buchs, Switzerland）を添加した。約１０日間の培養期間後、クローンを単離し、拡大し、そして、製造業者によって提供された非アセチル化ＥＩＡ手順に従って、cAMP Biotrak酵素免疫測定（ＥＩＡ）システム（Amersham）を用いて微量アミン（全ての化合物は、Sigmaから購入した）に対する応答性について試験した。１５代の培養期間にわたって安定なＥＣ５０を示したモノクローナル細胞株を、以後全ての試験で用いた。
【０２３９】
ラットＴＡＡＲ１における放射性リガンド結合アッセイ
メンブレンの調製及び放射性リガンドの結合。
ラットＴＡＡＲ１を安定的に発現しているHEK-293細胞を、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間熱不活化）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）、及び３７５μg/mL ジェネテシン（Gibco）を含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中、３７℃及び５％ ＣＯ２で維持した。トリプシン／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから細胞を放出し、回収し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回洗浄し、４℃で５分間、１’０００rpmでペレット化し、−８０℃で凍結保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するHEPES-NaOH（２０mM、pH7.4） ２０mLに懸濁させ、そして、１４’０００rpmで２０秒間、Polytron（PT 6000、Kinematica）を用いてホモジナイズした。ホモジネートを４℃で３０分間、４８’０００×ｇで遠心分離した。次いで、上清を除去及び廃棄し、そして、Polytron（１４’０００rpmで２０秒間）を用いて、０．１mM ＥＤＴＡを含有するHEPES-NaOH（２０mM、pH7.4） ２０mLにペレットを再懸濁させた。この手順を繰り返し、そして、最終ペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含有するHEPES-NaOHに再懸濁させ、そして、Polytronを用いてホモジナイズした。典型的に、メンブレン部分 ２mLのアリコートを−８０℃で保存した。それぞれの新たなメンブレンバッチについて、飽和曲線を介して解離定数（Ｋｄ）を求めた。ＴＡＡＲ１放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（国際公開公報第２００８／０９８８５７号に記載）を、算出されたＫｄ値に等しい濃度（これは、通常、約２．３nMであった）で用いた結果、放射性リガンドのうちの約０．２％の結合及び全結合の約８５％を表す特異的結合が得られた。非特異的結合は、１０μM 非標識リガンドの存在下で結合した３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義した。全ての化合物を、広範囲の濃度（１０pM〜１０μM）にて２回試験した。試験化合物（２０μL/ウェル）を９６ウェル深底プレート（TreffLab）に移し、そして、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）（結合バッファ）を含有するHEPES-NaOH（２０mM、pH7.4) １８０μL、３．３×Ｋｄ（nM）の濃度の放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン ３００μL、及びメンブレン（１mL当たりタンパク質 ５０μgで再懸濁）５００μLを添加した。該９６ウェル深底プレートを４℃で１時間インキュベートした。ポリエチレンイミン（０．３％）に予め１時間浸漬しておいたUnifilter-96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルタGF/C（Perkin Elmer）で急速濾過することによってインキュベーションを終了させ、そして、冷結合バッファ １mLで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer） ４５μLを添加した後、Unifilter-96プレートを密封し、そして、１時間後、TopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を用いて放射活性をカウントした。
【０２４０】
マウスＴＡＡＲ１における放射性リガンド結合アッセイ
メンブレンの調製及び放射性リガンドの結合。
マウスＴＡＡＲ１を安定的に発現しているHEK-293細胞を、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間熱不活化）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）、及び３７５μg/mL ジェネテシン（Gibco）を含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中、３７℃及び５％ ＣＯ２で維持した。トリプシン／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから細胞を放出し、回収し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回洗浄し、４℃で５分間、１’０００rpmでペレット化し、−８０℃で凍結保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するHEPES-NaOH（２０mM、pH7.4） ２０mLに懸濁させ、そして、１４’０００rpmで２０秒間、Polytron（PT 6000、Kinematica）を用いてホモジナイズした。ホモジネートを４℃で３０分間、４８’０００×ｇで遠心分離した。次いで、上清を除去及び廃棄し、そして、Polytron（１４’０００rpmで２０秒間）を用いて、０．１mM ＥＤＴＡを含有するHEPES-NaOH（２０mM、pH7.4） ２０mLにペレットを再懸濁させた。この手順を繰り返し、そして、最終ペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含有するHEPES-NaOHに再懸濁させ、そして、Polytronを用いてホモジナイズした。典型的に、メンブレン部分 ２mLのアリコートを−８０℃で保存した。それぞれの新たなメンブレンバッチについて、飽和曲線を介して解離定数（Ｋｄ）を求めた。ＴＡＡＲ１放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（国際公開公報第２００８／０９８８５７号に記載）を、算出されたＫｄ値に等しい濃度（これは、通常、約０．７nMであった）で用いた結果、約０．５％ 放射性リガンド及び全結合の約７０％を表す特異的結合が得られた。非特異的結合は、１０μM 非標識リガンドの存在下で結合した３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義した。全ての化合物を、広範囲の濃度（１０pM〜１０μM）にて２回試験した。試験化合物（２０μL/ウェル）を９６ウェル深底プレート（TreffLab）に移し、そして、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）（結合バッファ）を含有するHEPES-NaOH（２０mM、pH7.4) １８０μL、３．３×Ｋｄ（nM）の濃度の放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン ３００μL、及びメンブレン（１mL当たりタンパク質 ６０μgで再懸濁）５００μLを添加した。該９６ウェル深底プレートを４℃で１時間インキュベートした。ポリエチレンイミン（０．３％）に予め１時間浸漬しておいたUnifilter-96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルタGF/C（Perkin Elmer）で急速濾過することによってインキュベーションを終了させ、そして、冷結合バッファ １mLで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer） ４５μLを添加した後、Unifilter-96プレートを密封し、そして、１時間後、TopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を用いて放射活性をカウントした。
【０２４１】
化合物は、以下の表に示す通り、マウス又はラットにおいてＴＡＡＲ１に対するＫｉ値（μM）を示す。
【表２】
0006383860.tif 000110
0006383860.tif 000111
0006383860.tif 000112
【０２４２】
式Ｉで表される化合物及び該式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩類は、例えば、医薬製剤の形態で医薬として用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかし、例えば、坐剤の形態で直腸内に投与してもよく、又は例えば、注射液の形態で非経口投与してもよい。
【０２４３】
式Ｉで表される化合物は、医薬製剤を作製するために、薬学的に不活性な無機又は有機の担体を用いて加工してもよい。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩類等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル用の担体として用いることができる。軟質ゼラチンカプセル用の好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体、及び液体ポリオール等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセルの場合、通常、担体を必要としない。液剤及びシロップ剤を作製するための好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤用の好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０２４４】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩類、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有してよい。また、該医薬製剤は、処置的に有用な更に他の物質を含有してもよい。
【０２４５】
式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩類と処置的に不活性な担体とを含有する医薬も本発明の目的であり、同様に、式Ｉで表される１つ以上の化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩と、必要に応じて、１つ以上の他の処置的に有用な物質とを、１つ以上の処置的に不活性な担体と共にガレヌス投与形態にすることを含む製造方法も本発明の目的である。
【０２４６】
本発明に係る最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むもの、例えば、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、及び糖尿病の治療又は予防である。
【０２４７】
投与量は、広い限度範囲内で変動してよく、そして、無論、各具体的な症例における個々の要件に合わせて調整しなければならない。経口投与の場合、成人に対する投与量は、一般式Ｉで表される化合物 １日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩で変動し得る。日用量は、単一量又は分割量で投与してよく、そして、更に、これが指示されていることが分かった場合、上限を超えてもよい。
【０２４８】
錠剤処方（湿潤顆粒）
品目  成分                        mg/錠剤
５mg      ２５mg    １００mg    ５００mg
１．  式Ｉで表される化合物            ５      ２５    １００      ５００
２．  無水ラクトースＤＴＧ        １２５    １０５      ３０      １５０
３．  Sta-Rx1500                      ６        ６        ６        ３０
４．  微結晶性セルロース            ３０      ３０      ３０      １５０
５．  ステアリン酸マグネシウム        １        １        １          １
合計                        １６７    １６７    １６７      ８３１
【０２４９】
製造手順
１．  品目１、２、３、及び４を混合し、そして、精製水を用いて造粒する。
２．  ５０℃で顆粒を乾燥させる。
３．  該顆粒を好適な粉砕機に通す。
４．  品目５を添加し、そして、３分間混合し；好適なプレス機で圧縮する。
【０２５０】
カプセル剤処方
品目  成分                        mg/カプセル剤
５mg      ２５mg    １００mg    ５００mg
１．  式Ｉで表される化合物            ５      ２５    １００      ５００
２．  含水ラクトース              １５９    １２３    １４８      −−−
３．  コーンスターチ                ２５      ３５      ４０        ７０
４．  タルク                        １０      １５      １０        ２５
５．  ステアリン酸マグネシウム        １        ２        ２          ５
合計                        ２００    ２００    ３００      ６００
【０２５１】
製造手順
１．  品目１、２、及び３を好適なミキサーで３０分間混合する。
２．  品目４及び５を添加し、そして、３分間混合する。
３．  好適なカプセルに充填する。