(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0006333825.tif 000015
Ｉ
［上式中：
Ｗは、群
ａ）１〜３の重水素原子を含んでもよいＣ１−６−アルキル、
ｂ）ＳＯ２Ｒ５及びＯＲ５で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル
から選択され；
Ｙは、Ｃ１−６−アルキルであり；
ＺはＣＨであり；
Ｒ１は、アリールであり；
Ｒ２はＣＯＮＨＲ６であり；
Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なってもよく、各々が独立に、群
ａ）Ｈ、及び
ｂ）Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ５は、群
ａ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｂ）アリール
から選択され；
Ｒ６は、群
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ１−６−アルキル、ＯＲ５、ハロゲン、アリール及びＣ（Ｏ）Ｒ７で置換されていてもよい、アリール、並びに
ｃ）Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよい、Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ７は、群
ａ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｂ）アリール
から選択される］
の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｗ及びＹが共にＣ１−６−アルキルである請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
Ｗ及びＹが共にメチルである請求項２に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｒ１がフェニルである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４がＨである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４の一方又は両方がＣ１−６−アルキルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項７】
Ｒ５がＣ１−６−アルキルである請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
Ｒ５がメチルである請求項７に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項９】
Ｒ５がアリールである請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１０】
Ｒ５がフェニルである請求項９に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
Ｒ６が、ＯＲ５、ハロゲン及びアリールで置換されていてもよい、アリールである請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１２】
Ｒ６がＣ１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６−アルキルである請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１３】
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ５−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド塩酸塩；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ビフェニル−２−イルアミン塩酸塩；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド塩酸塩；並びに
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ５−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド塩酸塩； 
からなる群から選択される化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に、活性成分として請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
がんの治療的及び／又は予防的処置を目的とした使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
がんの治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）に結合するＳＭＡＣタンパク質の阻害剤として作用するインドリン、及び／又はＩＰＡに結合する活性化カスパーゼタンパク質の阻害剤に関する。このような分子は、がん、特に固形腫瘍の改善、治療、又は制御において有用である。
【０００２】
このような化合物は、ＸＩＡＰ及びｃＩＡＰを含むＩＡＰタンパク質のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３領域に結合してカスパーゼカスケードの活性化又は再活性化を導き、したがってがんを含む増殖性疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
がんは、腫瘍の局所的拡大を引き起こし、遠隔転移を起こす可能性のある制御されない細胞増殖の疾患である。がん細胞を増殖させるメカニズムは、アポトーシスの回避又はプログラム細胞死である。アポトーシス経路の変化が、標準的な治療、例えば化学療法又は放射線に、並びにがんの発生及び進行に抵抗性のがん細胞にリンクしていた。例えば、E. Dean et al., “X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,” Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11(11):1459-1471を参照されたい。
【０００４】
アポトーシス細胞死の二つの基本的な経路は、内因経路と外因経路である。内因アポトーシス経路は、細胞ストレス及び薬剤誘発ＤＮＡ損傷を含む様々なメカニズムによって開始されうる。外因経路は、ケモカインによるデスレセプターの活性化により開始されうる。いずれの経路の開始も、最終的にはカスパーゼと呼ばれるプロテアーゼのファミリーを活性化させる。活性化すると、カスパーゼは、エフェクターカスパーゼ３及び７の活性化と、最終的な細胞死に繋がる事象のカスケードを生成する様々な基質を切断するように作用することができる。タンパク質のＩＰＡファミリーは、カスパーゼに結合してその活性を阻害することによりアポトーシスを阻害することができる。例えば、Ｄｅａｎ、ｓｕｐｒａ  ａｔ  １４６０を参照されたい。
【０００５】
ＩＡＰは、バキュロウイルスＩＡＰ、反復（ＢＩＲ）ドメインと呼ばれる相同構造ドメインの最大三つのコピー、ＢＩＲ１、ＢＩＲ２、及びＢＩＲ３を含有することができる。原型ＩＡＰ、ｃＩＡＰ、及びＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインは、活性化されたカスパーゼ９に結合してこれを阻害することができる。対照的に、ＢＩＲ２ドメインは、カスパーゼ３及び７に結合してこれらを阻害する。プロアポトーシスＳｍａｃ（ＤＩＡＢＬＯとしても知られる）は、活性化したカスパーゼと競合するＩＡＰのＢＩＲ２及びＢＩＲ３をブロックすることができ、その結果、ＩＡＰから活性化したカスパーゼが放出され、アポトーシスプログラムが完了する。例えば、S. Wang, “Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists,” Current Topics in Microbiology and Immunology 348, DOI 10.1007/82_2010_111, pp. 89-113を参照されたい。
【０００６】
ペプチド及び小分子は、ＸＩＡＰ及びｃＩＡＰのＢＩＲ３領域に結合し、Ｓｍａｃタンパク質の作用を模倣して活性カスパーゼを放出することが報告されている。例えば、Dean, supra; and M. Gyrd-Hanse et al., “IAPs: From caspase inhibitors to modulators of NF-κB, inflammation and cancer,” Nature Review/Cancer, August 2010, Vol 10:561-574を参照されたい。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一態様は、式Ｉ
0006333825.tif 000002
Ｉ
の化合物又は薬学的に許容可能なその塩（ここでＷ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本出願に記載された通りである）である。
【０００８】
本発明は、さらに、一又は複数の本発明の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩、及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０００９】
本発明は、さらに、哺乳動物、具体的にはヒトの、固形腫瘍を含むがん、例えば肺、膵臓、結腸、乳房、骨、及び前立腺のがんの、改善、制御、又は治療の方法であって、前記哺乳動物に対し、本発明による化合物、又は薬学的に許容可能なその塩の治療的有効量を投与することを含む方法に関連する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
別に規定されない限り、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるように、使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本明細書と同じ意味を持つ。
【００１１】
本明細書において使用される以下の用語は次のような定義を有する。
【００１２】
「アルキル」は、１〜１２の炭素原子からなる一価の線状又は分枝状飽和炭素原子を意味する。具体的な実施態様では、アルキルは１〜６の炭素原子を有し、さらに具体的な実施形態では１〜４の炭素原子を有する。本明細書で使用される「低級アルキル」は、１〜６の炭素原子を有するアルキル基（「Ｃ１−６−アルキル」）を表す。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル（ｎ−ブチルとしても知られる）、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。アルキル基は、任意選択的に、重水素、例えば、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３などに富んでいてよい。
【００１３】
「アリール」は、６〜１９の炭素環原子を含む一価の芳香族の炭素環式、単環式、二環式、又は三環式の環系を意味する。アリール部分の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル（ナフタレニルとしても知られる）、トリル、キシリル、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、アントラセニル、テトラゾリル、及びフルオレニルが含まれる。
【００１４】
「ベンゾイル」は-Ｃ（＝Ｏ）−フェニルを意味する。
【００１５】
「ベンジル」は、-ＣＨ２−フェニルを意味する。
【００１６】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから選択される原子を意味する。特定の実施態様では、ハロゲンはＦ及びＣｌを意味する。
【００１７】
「ＩＣ５０」は、特定の測定活性の５０％を阻害するために必要とされる特定の化合物の濃度を指す。ＩＣ５０は、とりわけ、実施例１３において記載されるように測定することができる。
【００１８】
薬学的に許容可能な担体、賦形剤などの「薬学的に許容可能な」とは、特定の化合物が投与される対象にとって薬理学的に受容可能であり、実質的に非毒性であることを意味する。
【００１９】
「薬学的に受容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される、従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。サンプルの酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸といった無機酸から得られるものと、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から得られるものとが含まれる。サンプルの塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び例えば水酸化テトラメチルアンモニウムといった水酸化第４級アンモニウムから得られるものが含まれる。医薬品（例えば薬物）の塩への化学修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解度を向上させるための、薬剤師には周知の技術である。例えば、Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) at pgs. 456-457を参照。
【００２０】
置換アルキル又はアリールなどの「置換」とは、一又は複数の位置において置換（すなわち、一の水素原子の交換）が起こりうること、及び別途指示がない限り、各置換部位における置換基が独立に指定のオプションから選択されることを意味する。用語「置換されていてもよい」とは、（一又は複数の水素原子を含む）化学基の一又は複数の水素原子が、必ずしもというわけではないが、別の置換基で置換されうるという事実を指す。
【００２１】
本出願において使用されるとき、式又は基に置換基が含まれていない場合、すなわち、原子化が完全でないように見えるとき、欠けている置換基はＨであるとみなされる。
【００２２】
本明細書に提示される構造式において、破線で表す結合（ａ）は置換基が紙面の下方にあることを表し、くさび形の結合（ｂ）は置換基が紙面の上方にあることを表す。
【００２３】
一実施態様では、本発明は、式Ｉ
0006333825.tif 000003
Ｉ
［上式中：
Ｗは、群
ａ）１〜３の重水素原子を含んでもよい低級アルキル、
ｂ）ＳＯ２Ｒ５及びＯＲ５で置換されていてもよい低級アルキル
から選択され、
Ｙは低級アルキルであり；
ＺはＣＨであり；
Ｒ１は、群
ａ）低級アルキル、及び
ｂ）アリール
から選択され；
Ｒ２はＣＯＮＨＲ６であり；
Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なってもよく、各々が独立に、群
ａ）Ｈ、及び
ｂ）低級アルキル
から選択され；
Ｒ５は、群
ａ）低級アルキル、及び
ｂ）アリール
から選択され；
Ｒ６は、群
ａ）Ｈ、
ｂ）低級アルキル、ＯＲ５、ハロゲン、アリール及びＣ（Ｏ）Ｒ７で置換されていてもよいアリール、及び
ｃ）低級アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよい低級アルキル
から選択され；
Ｒ７は、群
ａ）低級アルキル、及び
ｂ）アリール
から選択される］
の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関連する。
【００２４】
一実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、
Ｗは、群
ａ）１〜３の重水素原子を含んでもよいＣ１−６−アルキル、
ｂ）ＳＯ２Ｒ５及びＯＲ５で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル
から選択され、
ＹはＣ１−６−アルキルであり；
ＺはＣＨであり；
Ｒ１は、群
ａ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｂ）アリール
から選択され、
Ｒ２はＣＯＮＨＲ６であり；
Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なってもよく、各々が独立に、群
ａ）Ｈ、及び
ｂ）Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ５は、群
ａ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｂ）アリール
から選択され、
Ｒ６は、群
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ１−６−アルキル、ＯＲ５、ハロゲン、アリール及びＣ（Ｏ）Ｒ７で置換されていてもよい、アリール、並びに
ｃ）Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ７は、群
ａ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｂ）アリール
から選択される］
の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００２５】
一実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、
ＷはＣ１−６−アルキルであり，
ＹはＣ１−６−アルキルであり；
ＺはＣＨであり；
Ｒ１はＣ１−６−アルキルであり，
Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なってもよく、各々が独立に、群
ａ）Ｈ、及び
ｂ）Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ６は、群
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、アリール及びＣ（Ｏ）−アリールで置換されていてもよい、アリール、及び
ｃ）Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル
から選択される］
の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００２６】
一実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、
Ｗはメチルであり、
Ｙはメチルであり；
ＺはＣＨであり；
Ｒ１はイソプロピルであり、
Ｒ３及びＲ４はＨであり、
Ｒ６は、群
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、アリール及びＣ（Ｏ）−アリールで置換されていてもよい、アリール、及び
ｃ）Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル
から選択される］
の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００２７】
一実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、
Ｗはメチルであり、
Ｙはメチルであり；
ＺはＣＨであり；
Ｒ１はイソプロピルであり、
Ｒ３及びＲ４はＨであり、
Ｒ６は、群
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｆ、メチル、メトキシ、フェニル及びＣ（Ｏ）−フェニルで置換されていてもよい、フェニル、並びに
ｃ）フェニルがメチル及びＦで置換されていてもよいフェニルである、ＣＨ２−フェニル
から選択される］
の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００２８】
一実施態様では、本発明は、Ｗがメチルであり、Ｙがメチルであり、ＺがＣＨであり、Ｒ１がイソプロピルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｒ６が、Ｈ、ジフルオロフェニル、ベンジル、５−フルオロ−２−メチル−ベンジル、ベンゾイル−フェニル、フェニル、ジフェニル、及びメトキシ−フェニルの群から選択される、式Ｉの化合物、
の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００２９】
一実施態様では、本発明は、Ｗ及びＹが共にＣ１−６−アルキルである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００３０】
一実施態様では、本発明は、Ｗ及びＹが共にメチルである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００３１】
一実施態様では、本発明は、Ｒ１がＣ１−６−アルキルである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００３２】
一実施態様では、本発明は、Ｒ１がプロパニルである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００３３】
一実施態様では、本発明は、Ｒ１がアリールである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００３４】
一実施態様では、本発明は、Ｒ１がフェニルである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００３５】
一実施態様では、本発明は、Ｒ３及びＲ４がＨである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００３６】
一実施態様では、本発明は、Ｒ３及びＲ４の一方又は両方がＣ１−６−アルキルである式Ｉの化合物に関する。
【００３７】
一実施態様では、本発明は、Ｒ５がＣ１−６−アルキルである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００３８】
一実施態様では、本発明は、Ｒ５がメチルである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００３９】
一実施態様では、本発明は、Ｒ５がアリールである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００４０】
一実施態様では、本発明は、Ｒ５がフェニルである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００４１】
一実施態様では、本発明は、Ｒ６が、ＯＲ５、ハロゲン及びアリールで置換されていてもよい、アリールである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００４２】
一実施態様では、本発明は、Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいフェニルで置換れていてもよいＣ１−６−アルキルである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００４３】
一実施態様では、本発明は、Ｗ、Ｙ及びＲ１がＣ１−６−アルキルであり、Ｒ２がＣＯＮＨＲ６であり、Ｒ６が、アリール、Ｃ１−６−アルキル及びＯＲ５で置換されていてもよい、アリールである、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００４４】
一実施態様では、本発明は、Ｗ、Ｙ及びＲ１がＣ１−６−アルキルであり、Ｒ２がＣＯＮＨＲ６であり、Ｒ６がＨである、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００４５】
一実施態様では、本発明は、Ｗ、Ｙ及びＲ１がＣ１−６−アルキルであり、Ｒ２がＣＯＮＨＲ６であり、Ｒ６が、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい  Ｃ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００４６】
一実施態様では、本発明は、Ｗ、ＹがＣ１−６−アルキルであり、Ｒ１がアリールであり、Ｒ２がＣＯＮＨＲ６であり、Ｒ６が、アリール、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン及びＯＲ５で置換されていてもよい、アリールである、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００４７】
一実施態様では、本発明は、Ｒ６が、フェニル及びＯＲ５で置換されていてもよいフェニルである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００４８】
一実施態様では、本発明は、Ｗ、ＹがＣ１−６−アルキルであり、Ｒ１がアリールであり、Ｒ２がＣＯＮＨＲ６であり、Ｒ６が、ハロゲンで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいＣ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００４９】
一実施態様では、本発明は、Ｗ、ＹがＣ１−６−アルキルであり、Ｒ１がアリールであり、Ｒ２がＣＯＮＨＲ６であり、Ｒ６がＨである、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００５０】
一実施態様では、本発明は、
（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ベンジルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ５−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ベンゾイル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ５−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド塩酸塩；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ビフェニル−２−イルアミン塩酸塩；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド塩酸塩；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ５−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド塩酸塩；並びに
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
からなる群より選択される式Ｉの化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５１】
一実施態様では、本発明は、
（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；及び
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
から選択される式Ｉの化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５２】
一実施態様では、本発明は、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に、活性成分として、本明細書に記載の化合物のいずれか、又は薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物に関する。
【００５３】
一実施態様では、本発明は、治療的に活性な物質としての使用のための式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
一実施態様では、本発明は、がんの治療的及び／又は予防的処置のための使用のための式Ｉの化合物に関する。
【００５５】
一実施態様では、本発明は、がんの治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩の使用に関する。
【００５６】
一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物の治療的有効量を、そのような処置を必要とする対象に対して投与することを含む、がんを治療又は改善する方法に関する。
【００５７】
本発明の一実施態様は、Ｗ及びＹが共に低級アルキルである式Ｉの化合物に関する。特定の実施多様では、Ｗ及びＹは共にメチルである。
【００５８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が低級アルキルである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。特定の実施態様では、Ｒ１はプロパニルであるか、又は薬学的に許容可能なその塩である。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１がアリールである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。特定の実施態様では、Ｒ１はフェニルであるか、又は薬学的に許容可能なその塩である。
【００６０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３及びＲ４がＨである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００６１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３及び  Ｒ４の一方又は両方が低級アルキルである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００６２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ５が低級アルキルである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。特定の実施態様では、Ｒ５はメチルである。
【００６３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ５がアリールである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。特定の実施態様では、Ｒ５はフェニルである。
【００６４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ６が、ＯＲ５、ハロゲン及びアリールで置換されていてもよい、アリールである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００６５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ６が、低級アルキル及びハロゲンで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい低級アルキルである式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００６６】
本発明の実施態様は、Ｗ、Ｙ及び  Ｒ１が低級アルキルであり、Ｒ２がＣＯＮＨＲ６であり、Ｒ６が、アリール、低級アルキル及びＯＲ５で置換されていてもよい、アリールである、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、Ｗ、Ｙ及びＲ１が低級アルキルであり、Ｒ２がＣＯＮＨＲ６であり、Ｒ６がＨである、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００６８】
本発明の別の実施態様は、Ｗ、Ｙ及びＲ１が低級アルキルであり、Ｒ２がＣＯＮＨＲ６であり、Ｒ６が、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい低級アルキルである、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００６９】
本発明の別の実施態様は、Ｗ、Ｙが低級アルキルであり、Ｒ１がアリールであり、Ｒ２がＣＯＮＨＲ６であり、Ｒ６が、アリール、低級アルキル、ハロゲン、及びＯＲ５で置換されていてもよい、アリールである、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００７０】
本発明の別の実施態様は、Ｗ、Ｙが低級アルキルであり、Ｒ１がアリールであり、Ｒ２がＣＯＮＨＲ６であり、Ｒ６が、ハロゲンで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよい低級アルキルである、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００７１】
本発明の別の実施態様は、Ｗ、Ｙが低級アルキルであり、Ｒ１がアリールであり、Ｒ２がＣＯＮＨＲ６であり、Ｒ６がＨである、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００７２】
本発明の別の実施態様は、Ｗ、Ｙが低級アルキルであり、Ｒ１がアリールであり、Ｒ２がＣＯＮＨＲ６であり、Ｒ６が、フェニル及びＯＲ５で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００７３】
Ｒ６がＨである本発明による化合物：
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩（実施例２）；及び
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩（実施例７）；
又は前出の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
【００７４】
Ｒ６がアリールである本発明による化合物は：
（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例１）
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ベンゾイル−フェニル）−アミド（実施例５）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩（実施例８）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ビフェニル−２−イルアミン塩酸塩（実施例９）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド塩酸塩（実施例１０）；及び
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例１２）；
又は前出の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩を含む。
【００７５】
Ｒ６が低級アルキルである本発明による化合物は：
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ベンジルアミド（実施例３）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ５−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド（実施例４）；
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ５−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド塩酸塩（実施例６）；及び
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ５−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド塩酸塩（実施例１１）；
又は前出の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩を含む。
【００７６】
特定の実施態様は、以下の化合物：
（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例１）；及び
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（実施例１２）；
又は前出の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７７】
式Ｉの化合物及びその塩は、少なくとも一の不斉炭素原子を含み、したがって異なる立体異性体の混合物として存在しうる。種々の異性体は、既知の分離方法、例えばクロマトグラフィーによって単離可能である。
【００７８】
本明細書に開示される化合物は、上述の式Ｉによって網羅され、互変異性又は構造的異性を呈する場合がある。本発明は、これら化合物のあらゆる互変異性又は構造的異性形態、又はこのような形態の混合物を包含するものであり、且つ上述の式に示されるいずれか一の互変異性又は構造的変成形態に限定されることはない。
【００７９】
投与量
本発明の化合物は、好ましくは、ＩＡＰのＢＩＲドメインに結合し、ＩＡＰが他のタンパク質に結合することを防ぐ。Ｂｉｒ結合タンパク質の例には、限定されないが、カスパーゼ３、カスパーゼ７、カスパーゼ９、Ｓｍａｃなどが含まれる。ＩＡＰの例には、限定されないが、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、又はＮＡＩＰが含まれる。一態様では、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１及び／又はｃＩＡＰ２のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３ドメインに結合する。別の態様では、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１及び／又はｃＩＡＰ２のＢＩＲ２ドメインに結合する。
【００８０】
本発明の化合物は、特にがん細胞において、細胞中にアポトーシスを誘導するため、又はアポトーシスシグナルに対して細胞を感受性にするために有用である。アポトーシスシグナルは、例えば放射線療法又は腫瘍に対する化学療法により、がん細胞中に誘導される。代替的には、アポトーシスシグナルは、デスレセプターアゴニストによるデスレセプターの活性化によりがん細胞中に誘導することができる。デスレセプターアゴニストは、天然発生の、例えば腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）であるか、又は非天然発生の、ＤＲ４又はＤＲ５抗体といった例えば合成抗体である。
【００８１】
したがって、本発明の化合物は、特に腫瘍学的障害といった細胞増殖性障害の改善、制御、又は治療に有用である。このような化合物及び前記化合物を含有する製剤は、例えば、急性骨髄性白血病のような血液がん、又は、例えば乳房、結腸、肺、及び前立腺の腫瘍といった固形腫瘍の治療又は制御に有用であると期待されている。
【００８２】
本発明による化合物の「治療的有効量」又は「有効量」は、疾患の症状を予防、軽減、又は改善するために、又は治療対象の延命に効果的である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、従来技術の範囲内である。
【００８３】
本発明による化合物の治療的有効量又は投与量は、広い範囲内で変動し、当技術分野において既知の方式で決定することができる。このような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、治療される状態、並びに治療対象患者を含む各特定の症例の個々の要件に合わせて調整される。一般に、体重７０Ｋｇの成人に対する経口又は非経口投与の場合、一日当たり約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの投与量が適当であるが、指示があれば上限を超えてもよい。一日当たりの投与量は、単一用量として、又は分割投与で投与することができるか、又は非経口投与の場合、一又は複数のボーラス注入として、又は持続注入として投与してもよい。
【００８４】
本発明の実施に有用な医薬品、即ち、本発明の化合物を含む医薬品は、内部的に、例えば経口で（例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、ドラジェ、硬質及び軟質のゼラチンカプセル、溶液、乳剤、又は懸濁液の形態で）、経鼻的に（例えば点鼻薬の形態で）、又は直腸に（例えば坐薬の形態で）投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉注射又は静脈内投与（例えば、注射液の形態で）などにより、非経口的に行うこともできる。さらに、投与は局所的に（例えば、軟膏、クリーム、又はオイルの形態で）行うことができる。
【００８５】
組成物／製剤
代替的実施態様では、本発明は、少なくとも一の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩と、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は担体を含有する医薬組成物を含む。
【００８６】
これら医薬組成物は、経口、経鼻的、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、及び／又は非経口投与に適したものにすることができる。便利には、製剤は、単位投与量の形態で提示することができ、薬学の分野において周知の何れかの方法により調製することができる。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療対象の宿主、並びに投与の特定の投与様式に応じて変化する。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、通常、治療効果を生む式Ｉの化合物の量である。通常、この量は、１００％のうち活性成分の約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０にわたる。
【００８７】
このような製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体、及び任意選択的に一又は複数の補助成分と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体の担体、又は微細に分割された固体の担体、又はそれら両方と均一に及び緊密に会合させ、次いで必要に応じて製品を成形することにより調製される。
【００８８】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能な塩及びエステルは、錠剤、コーティングされた錠剤、ドラジェ、及び硬質ゼラチンカプセルの製造のために、薬学的に不活性、無機的、又は有機的なアジュバントを用いて処理することができる。ラクトース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、コーンスターチ、又はその誘導体、タルク、ステアリン酸、又はその塩などを、タブレット、ドラジェ、及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのようなアジュバントとして使用することができる。
【００８９】
軟質のゼラチンカプセルに適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半流動性物質、及び液体ポリオールなどである。溶液及びシロップの製造に適したアジュバントは、例えば、Ｈ２Ｏ、ポリオール、蔗糖、転化糖、グルコースなどである。注射液に適したアジュバントは、例えば、Ｈ２Ｏ、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐薬に適したアジュバントは、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半流動性又は液体ポリオールなどである。局所用製剤に適したアジュバントは、グリセリド類、半合成及び合成グリセリド類、水素化油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、及びセルロース誘導体である。
【００９０】
さらに、医薬品は、保存料、可溶化剤、粘度増加剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化物質を含有することができる。医薬品は、他の治療剤を含有することもできる。
【００９１】
本発明の化合物（一般式Ｉの化合物）は、以下のスキームに規定する一般反応スキームを使用して調製することができる。
スキーム１
0006333825.tif 000004
【００９２】
一般構造体２の適切に保護されたインドリンのアミン保護基ＰＧ２を除去することにより、一般式３の化合物を提供することができる。一般式３の化合物を、一般式４の化合物を用いてアシル化することにより、一般式５の化合物を得ることができる。アシル化の方法には、限定されないが、ハロゲン化アシル、アシルアジド、及び標準的なペプチドカップリング試薬が含まれる。化合物中の一般式５中のアミン保護基ＰＧ３を除去することにより、一般式６の化合物を提供することができる。一般式６の化合物を、一般式７の化合物を用いてアシル化することにより、一般式８の化合物を生じさせることができる。アシル化の方法には、限定されないが、標準的なペプチドカップリング試薬が含まれる。一般式８の化合物のカルボン酸保護基ＰＧ１を除去することにより、一般構造体９の化合物を形成することができる。一般式９の化合物を、アシル化試薬及び一般構造体１０の適切なアミンで処理することにより、一般式１１の化合物を提供することができる。アミン保護基ＰＧ４を除去することにより、一般式１の化合物を提供することができる。
【００９３】
スキーム２及びスキーム３に示すように、工程の順序は変更することができる。
スキーム２
0006333825.tif 000005
【００９４】
スキーム３
0006333825.tif 000006
【００９５】
上記反応及びプロセスを実行する方法は、本開示に基づいて当業者には明らかであるか、又は実施例の類似性に基づいて推定することができる。出発物質は、市販されているか、又は以下の実施例に記載されるものと類似の方法により作製することができる。
【００９６】
結晶形
本発明の化合物が固体であるとき、当業者であれば、このような化合物及びその塩が異なる結晶形又は多形性形で存在し、それらすべてが本発明及び規定される式の範囲内に含まれることを理解するであろう。
【実施例】
【００９７】
本発明の化合物は、既知の技術によって合成される。以下の実施例は、本発明の理解を助けるために提供される。しかしながら、実施例は、本発明、特許請求の範囲に記載される真の範囲を限定することを意図しているのではない。実施例の最終産物の名称は、ＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００  Ａｄｄ−ｉｎ  ｖ４．０  ＳＰ２（ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗの機能、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／ＭＤＬ）、又はＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００  ＴＴ  ｖ４．０１．３０５（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／ＭＤＬ）、又はＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  １１．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．）で利用可能な機能、又は電子手帳のＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ機能を用いて生成された。
【００９８】
実施例１
（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド
0006333825.tif 000007
工程１：ＤＣＭ（２ｍＬ）中、エチル３，３−ジメチルインドリン−２−カルボキシレート（Ｃ．Ｒｏｓｅらによる米国特許第６４０３５６１号により調製）（０．２ｇ、９１２μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に対し、Ｂｏｃ−無水物（０．３２ｇ、３４０  μＬ、１．４７ｍｍｏｌ、当量：１．６１）を加え、その結果得られた溶液を室温で７２時間撹拌した。粗反応混合物を、シリカカラムに直接加え、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色のオイル（２４０ｍｇ）として１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ３，３−ジメチルインドリン−１，２−ジカルボキシレートを得た、ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
工程２：ＴＨＦ（３．２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ３，３−ジメチルインドリン−１，２−ジカルボキシレート（０．２５ｇ、７８３μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に対し、水（１ｍＬ）に溶解された水酸化リチウム（１２６ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、当量：６．７２）を加え、その結果得られた混合物を５０℃で３６時間温めた。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで残留物を水中にとってジエチルエーテルで洗浄した。次いで、１Ｍの水性ＨＣｌを用いて水層を慎重にｐＨ〜３に酸性化させ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。組合わされた有機層を真空中で濃縮し、白色の気泡（２２０ｍｇ）として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルインドリン−２−カルボン酸を得た、ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
工程３：オキシ塩化リン（７４．０ｍｇ、０．０４５ｍＬ、４８３μｍｏｌ、当量：２．２）を、ピリジン（１ｍＬ）中、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルインドリン−２−カルボン酸（６４ｍｇ、２２０μｍｏｌ、当量：１．００）及び２，６−ジフルオロアニリン（５４．０ｍｇ、０．０４５ｍＬ、４１８μｍｏｌ、当量：１．９）の溶液に液滴で加え、その結果得られた暗黄色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わされた有機層を、水（１０ｍＬ）、０．１の水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）、及び塩水（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮することにより、白色固形物（４２ｍｇ）としてｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−３，３−ジメチルインドリン−１−カルボキシレートを得た。
【０１０１】
工程４：ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、当量：１２４）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−３，３−ジメチルインドリン−１−カルボキシレート（４２ｍｇ、１０４μｍｏｌ、当量：１．００）の懸濁液に加え、その結果得られた黄色の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、溶液を真空中で濃縮し、残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。組み合わされた多有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた固形物（３２ｍｇ）を、それ以上精製することなく使用した。
【０１０２】
工程５：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  １−クロロ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（０．１１ｇ、３０７μｍｏｌ、当量：３．１）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチルインドリン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、９９．２μｍｏｌ、当量：１．００）及びピリジン（４０  μＬ、４９６μｍｏｌ、当量：５）の溶液に加え、その結果得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ヘキサン中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、粘性オイル（７１ｍｇ）として（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  １−（２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメートを得た。
【０１０３】
工程６：ピペリジン（０．１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ、当量：９．８６）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  １−（２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（７１ｍｇ、１０２μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に加え、その結果得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨ）により精製し、（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチルインドリン−２−カルボキサミド（３２ｍｇ）を得た。
【０１０４】
工程７：ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、１１８μｍｏｌ、当量：１．４８）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチルインドリン−２−カルボキサミド（３２ｍｇ、７９．７μｍｏｌ、当量：１．００），（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（２０ｍｇ、９８．４μｍｏｌ、当量：１．２３）、及びジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ、２８６μｍｏｌ、当量：３．５９）の溶液に加え、その結果得られた黄色の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍの水性ＮａＯＨ、０．１Ｍの水性ＨＣｌ、及び塩水を用いて洗浄し、次いで真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ヘキサン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル］−２−メチル−プロピルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（高級Ｒｆ、１５ｍｇ）及び（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル］−２−メチル−プロピルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（低級  Ｒｆ、１５ｍｇ）を、いくつかの混合された画分と共に得た。
【０１０５】
工程８：ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、当量：２５４）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル］−２−メチル−プロピルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ、２５．６μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に加え、その結果得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で処理し、産物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。エーテル／ヘキサンによる残留物の処理により、白色粉末（１０ｍｇ）として（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドが得られた、ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
実施例２
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  アミド
0006333825.tif 000008
工程１：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（４．０６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、当量：１）、ＨＯＡＴ（４．０８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、当量：１．５）、及びＥＤＣ（５．７４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、当量：１．５）の溶液に対し、５０ｍＬのＤＣＭ中、（Ｓ）−ベンジル  ２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（５．３５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、当量：１．１）、及びＮ−メチルモルフォリン（４．４５ｇ、４．８３ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ、当量：２．２）の溶液を加えた。反応混合物物を２３℃で３時間撹拌した。透明な黄色の溶液を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中にとり、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１×３００ｍＬ）、５％の水性ＫＨＳＯ４、及び塩水（１×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色のオイル（７．０２ｇ）として（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−酪酸ベンジルエステルを得た、ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
工程２：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−酪酸ベンジルエステル（７ｇ、１８ｍｍｏｌ）、及び１Ｍの水性水酸化リチウム（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１；２００ｍＬ）に加えることにより黄色の溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水に溶解させ、次いでまず６Ｍの、次いで１Ｍの水性ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することによりクルードの（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−酪酸（５．７ｇ）を生じさせ、それ以上精製することなく次の工程に直接使用した、ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
工程３：フッ化シアヌル（３．２５ｇ、２．０８ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−酪酸（５．４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．９５ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２３℃で２．５時間撹拌した。その結果得られた沈殿物を濾過し、母液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３、０．５Ｍのクエン酸、及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させた。その結果得られた黄色のオイルをＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）にとり、ドライアイス−ＭｅＯＨ槽に入れて冷却した。この溶液に対し、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、（Ｓ）−エチル  インドリン−２−カルボキシレート（２．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（４．６ｇ、５．３１ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中、０％〜７０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２．９３ｇ）を得た、ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
工程４：ＴＨＦ／水／メタノール（３：１：１；６０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２．９３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１Ｍの水性水酸化リチウム（１８．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、６Ｍの、次いで１Ｍの水性ＨＣｌを用いてｐＨ〜２に酸性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することにより、オフホワイトの気泡として（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．７０ｇ）を得た、ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１０】
工程５：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６０ｍｇ、１３４μｍｏｌ、当量：１）、及びＥＤＣ（７７．１ｍｇ、４０２μｍｏｌ、当量：３）、及びＨＯＡＴ（５４．７ｍｇ、４０２μｍｏｌ、当量：３）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中で１０分間撹拌し、薄黄色の溶液を得た。この溶液に対し、２ｍＬのＤＭＦ中、塩化アンモニウム（７１．７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、当量：１０）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．４７  μＬ、２．６８ｍｍｏｌ、当量：２０）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ  ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を０．５Ｍの水性クエン酸及び塩水で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０％〜９０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、オフホワイトの粉末（３９ｍｇ）として｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−カルバモイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを提供した、ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
工程６：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−カルバモイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９ｍｇ）を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ及びＤＣＭの１：１混合物に懸濁し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固形物をＣＨ３ＣＮ及び水（３：１）に溶解させ、凍結乾燥させて、白色粉末（３３ｍｇ）として（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩を得た、ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
表１に示す以下の実施例は、実施例２と同様の手順を用い、記載の反応物を変更して調製された：
0006333825.tif 000009
【０１１３】
実施例６
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ５−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド
0006333825.tif 000010
工程１：ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（５．２６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、当量：２）及びピリジン（２．８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ、当量：３．３）の溶液に対し、フッ化シアヌル（４．６６ｇ、２．９９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ、当量：３．３）を加えた。反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。その結果得られた沈殿物を濾過し、母液を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃにとり、飽和水性ＮａＨＣＯ３、０．５Ｍの水性クエン酸、及び塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。薄茶色のオイルをＤＣＭ（２０ｍＬ）にとり、氷槽に入れて冷却した。この酸フッ化物溶液に対し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−エチル  インドリン−２−カルボキシレート（２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、当量：１）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（４．００ｇ、４．６２ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ、当量：２）の溶液を加えた。その結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５％〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製することにより、薄黄色の気泡として（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２．７８ｇ）を得た、ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
工程２：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２．７８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、当量：１）に対し、ジオキサン（１６．４ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ、当量：１０）中４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。真空下での乾燥後、オフホワイトの固形物として（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩  が得られ、これはそれ以上精製されることなく次の工程に使用された。
【０１１５】
工程３：５０ｍＬの丸底フラスコ中において、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（１．５２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、当量：１．５）及びＨＡＴＵ（１．９ｇ、５ｍｍｏｌ、当量：１）をＤＣＭ（２０ｍＬ）と合わせ、薄黄色の懸濁液を得た。（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１．８ｇ、５ｍｍｏｌ、当量：１）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、当量：８）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に溶解させた。溶液を、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％  のＥｔＯＡｃ）により精製することにより、白色の気泡として（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−フェニル−アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ）が提供された、ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
工程４：６０ｍＬのＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（３：１：１）中、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−フェニル−アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２．２８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に対し、１Ｍの水性水酸化リチウム（１３．４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ、当量：３）を加えた。反応混合物を２３℃で２．５時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を水にとり、６Ｍの、次いで１Ｍの水性ＨＣｌを用いてｐＨ〜２に酸性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することにより、白色の気泡（２．０４ｇ）として（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−フェニル−アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸が提供された、ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
工程５：０℃に冷却されたＤＣＭ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−フェニル−アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５０ｍｇ、１０４μｍｏｌ、当量：１）及び（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メタンアミン（２８．９ｍｇ、２０８μｍｏｌ、当量：２）の溶液に対し、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキサイド（ＥｔＯＡｃ中５０％重量の溶液、追加体積：１５０  μＬ、当量：２）、及びジイソプロピルエチルアミン（５４  μＬ、当量：３）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間、次いで２３℃で１時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８にクエンチした。二相を分離し、ＤＣＭを用いて水相を再抽出した。有機層を組み合わせ、真空中で濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０％〜７０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、白色粉末（４９ｍｇ）として（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−２−オキソ−１−フェニル−エチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た、ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
工程６：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−２−オキソ−１−フェニル−エチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８ｍｇ）を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ及びＤＣＭの１：１混合物に懸濁し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、結果として得られた固形物をＣＨ３ＣＮ及び水（３：１）に溶解させ、凍結乾燥させることにより、白色粉末（４４ｍｇ）として（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ５−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド塩酸塩を得た、ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
表２に示す以下の実施例は、実施例６と同様の手順で、記載の反応物を変更して調製された。
0006333825.tif 000011
【０１２０】
実施例１２
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド
0006333825.tif 000012
工程１：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルフルオロホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１．１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、当量：１．６）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（７３８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、当量：１．３）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ、当量：３）の溶液に加え、結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌した。（Ｓ）−エチル  インドリン−２−カルボキシレート（０．５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、当量：１．００）を加え、反応混合物を室温で週末の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍの水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）、０．１Ｍの水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２４ｇ、０％〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、（Ｓ）−エチル  １−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）インドリン−２−カルボキシレート（０．５８ｇ）を得た、ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
工程２：水（４．５ｍＬ）中、水酸化リチウム一水和物（１８７ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、当量：３）を、氷槽で冷却された、ＴＨＦ（１３．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中、（Ｓ）−エチル  １−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）インドリン−２−カルボキシレート（０．５８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に加えた。冷却槽を除去し、反応物を室温で１時間撹拌した。０．１Ｍの水性ＫＨＳＯ４（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、結果として得られた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。１Ｍの水性ＨＣｌ（〜５ｍＬ）を用いて水層をさらに酸性化し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）を用いて再度抽出した。有機層を組み合わせ、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をヘキサンで共沸混合し、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）インドリン−２−カルボン酸（０．５６ｇ）を得た、ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
工程３：オキシ塩化リン（１６４ｍｇ、０．１ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ、当量：２．１６）を、冷却された（氷槽）、ピリジン（４ｍＬ）中、２，６−ジフルオロアニリン（２６４ｍｇ、０．２２ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ、当量：４．１２）及び（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）インドリン−２−カルボン酸（０．１８ｇ、４９７μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に液滴で加えた。冷却槽を除去し、反応物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。組合わせられた有機層を０．１Ｍの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）インドリン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（０．２１ｇ）を得た、ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
工程４：ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ、当量：７６．８）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）インドリン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（０．１６ｇ、３３８μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に加え、その結果得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をｎ−ヘプタン（２０ｍＬ）を用いて共沸混合することにより粘性のオイル（０．１６ｇ）を得、これをそれ以上精製することなく直接使用した。ＨＡＴＵ（０．２１ｇ、５５２μｍｏｌ、当量：１．６８）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）インドリン−２−カルボキサミド  ２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１６ｇ、３２８μｍｏｌ、当量：１．００），（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（０．１ｇ、４９２μｍｏｌ、当量：１．５）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ、当量：５．０６）の溶液に加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍの水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）及び０．１Ｍの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。ヘキサン（２０ｍＬ）を有機層に加え、それを水（３×１０ｍＬ）及び塩水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、結果として得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）インドリン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（０．１５ｇ）を得た、ｍ／ｚ＝５５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
工程５：ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ、当量：９６．７）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）インドリン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（０．１５ｇ、２６９μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に加え、その結果得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、最小限のエーテル／ヘキサンで処理することにより、白色固形物（０．１１ｇ）として（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミドを得た、ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
実施例１３
生化学的アッセイ
ＢＩＲ２及びＢＩＲ３のＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３ドメインのペプチドＡ（後述の、ＳＭＡＣ由来のペプチド）に対するＸＩＡＰタンパク質の結合を阻害する試験化合物の能力は、試験化合物がＳＭＡＣ−模倣剤として働き、その結果細胞のアポトーシス経路を再活性化させることを実証するものである。
【０１２６】
ペプチドＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ  １：２  ＴＦＡ（「ペプチドＡ」）は、ＸＩＡＰの６ｘヒスチジン−タグ付きＢＩＲ２ドメイン及びＢＩＲ３ドメインは、Sweeny et al. (Biochemistry, 2006, 45, 14740 14748)により報告された配列に基づいて合成された２９のペプチドの組に対してスクリーニングすることにより、ＴＲ−ＦＲＥＴのための基質として同定された。ペプチドは蛍光タグＦＩＴＣ又はＴＡＭＲＡにより標識され、Ｋｄ値は蛍光偏光アッセイによって決定された。配列ＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫはアッセイに使用するために最適と同定された。ペプチド配列をビオチンを用いて誘導体化することにより、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイの基質としてＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ  １：２  ＴＦＡが提供された。
【０１２７】
ＸＩＡＰタンパク質配列はＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴタンパク質配列データベースから得られ、ＢＩＲ２及びＢＩＲ３ドメインはそこから導き出された。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイに使用されるＢＩＲ２ドメインの配列は、ＭＲＨＨＨＨＨＨＲＤＨＦＡＬＤＲＰＳＥＴＨＡＤＹＬＬＲＴＧＱＶＶＤＩＳＤＴＩＹＰＲＮＰＡＭＹＳＥＥＡＲＬＫＳＦＱＮＷＰＤＹＡＨＬＴＰＲＥＬＡＳＡＧＬＹＹＴＧＩＧＤＱＶＱＣＦＡＣＧＧＫＬＫＮＷＥＰＧＤＲＡＷＳＥＨＲＲＨＦＰＮＣＦＦＶＬＧＲＮＬＮＩＲＳＥである。
【０１２８】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイに使用されるＢＩＲ３ドメインの配列は、ＭＲＨＨＨＨＨＨＲＳＤＡＶＳＳＤＲＮＦＰＮＳＴＮＬＰＲＮＰＳＭＡＤＹＥＡＲＩＦＴＦＧＴＷＩＹＳＶＮＫ
ＥＱＬＡＲＡＧＦＹＡＬＧＥＧＤＫＶＫＣＦＨＣＧＧＧＬＴＤＷＫＰＳＥＤＰＷＥＱＨＡＫＷＹＰＧＣＫＹＬＬ
ＥＱＫＧＱＥＹＩＮＮＩＨＬＴＨＳＬＥＥＣＬＶＲＴＴ
である。
【０１２９】
ＸＩＡＰのアミノ酸１２４−２４０に対応している１０ナノモルの６×ヒスチジン−タグ付きＢＩＲ２ドメイン、又はＸＩＡＰのアミノ酸２４１−３５６に対応しているＢＩＲ３ドメインは、５０ｍＭのトリス−Ｃｌ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭのジオス例トール（ＤＴＴ）、及び０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の存在下で、２０ｎＭのペプチドＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ  １：２  ＴＦＡと混合された。４５分間にわたる３７℃でのインキュベーションの後、ユーロピウム−ストレプトアビジン、及びアロフィコシアニンでコンジュゲートされた抗ヒスチジン抗体を、最終濃度がそれぞれ１．５ｎＭ及び１５ｎＭになるまで加えた。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナルを、１時間後、室温で測定した。試験化合物の有効性は、１０の連続的に希釈された濃度で評価された。各濃度における阻害率を決定し、各試験化合物のＩＣ５０値を生成した。
【０１３０】
これらの値を以下の表３に示す。
0006333825.tif 000013
0006333825.tif 000014
【配列表】
0006333825000001.app