(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩と（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物又はその溶媒和物を含むグリコピロレート水溶液を含有する吸収剤パッド。
【請求項２】
グリコピロレート水溶液のｐＨが、約３．５〜５．５である、請求項１に記載の吸収剤パッド。
【請求項３】
グリコピロレート水溶液のｐＨが、約４．０〜５．０、約４．０〜４．７、又は約４．１〜４．６である、請求項２に記載の吸収剤パッド。
【請求項４】
ｐＨが、２５℃で約４．０〜約５．０であり、グリコピロレート水溶液が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、又はその組合せを含む緩衝剤をさらに含む、請求項１又は２に記載の吸収剤パッド。
【請求項５】
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩と（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物又はその溶媒和物及び約５７重量％〜約５９．５重量％の脱水エタノールを含むグリコピロレート水溶液を含有する、請求項１に記載の吸収剤パッド。
【請求項６】
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩と（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物又はその溶媒和物、約０．１５重量％の無水クエン酸及び約０．０６重量％のクエン酸ナトリウム二水和物を含むグリコピロレート水溶液を含有する、請求項１に記載の吸収剤パッド。
【請求項７】
グリコピロレート水溶液が、約１重量％〜約６重量％のグリコピロレートトシル酸塩を含む、請求項１、５及び６のいずれかに記載の吸収剤パッド。
【請求項８】
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩と（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物又はその溶媒和物、約０．１５重量％の無水クエン酸、約０．０６重量％のクエン酸ナトリウム二水和物、及び約５７〜約５９．５重量％の脱水エタノールを含むグリコピロレート水溶液であって、約１％〜約６重量％のグリコピロレートトシル酸塩を含む前記グリコピロレート水溶液を含有する、請求項１に記載の吸収剤パッド。
【請求項９】
ポリプロピレンを含む、請求項１〜８のいずれかに記載の吸収剤パッド。
【請求項１０】
実質的にポリプロピレンである、請求項９に記載の吸収剤パッド。
【請求項１１】
１００％ポリプロピレンである、請求項１０に記載の吸収剤パッド。
【請求項１２】
対象において多汗症を治療、若しくは発汗を減少させるために使用される、請求項１〜１１のいずれかに記載の吸収剤パッド。
【請求項１３】
多汗症を治療するための、若しくは発汗を減少させるための、薬学的に許容される溶液を含む担体であって、前記薬学的に許容される溶液が、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩と（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物又はその溶媒和物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む、前記担体。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれかに記載の吸収剤パッド及び小袋を含む、医薬品。
【請求項１５】
小袋が、アルミニウム箔を含有するラミネートを含む、請求項１４に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
グリコピロレートは、ムスカリン様抗コリン作動性群の第四級アンモニウムカチオンである。グリコピロレートは、典型的には臭化物塩として、下痢（米国特許第６，２１４，７９２号明細書及び米国特許第５，９１９，７６０号明細書）、尿失禁（米国特許第６，２０４，２８５号明細書及び米国特許第６，０６３，８０８号明細書）、及び不安症（米国特許第５，５２５，３４７号明細書）を含む種々の状態の治療で使用されてきた。それに加えて、米国特許第５，９７６，４９９号明細書には、患者における嚢胞性線維症を、グリコピロレート溶液剤の患者への注射により発汗をいくらか刺激することにより診断する方法が開示されている。グリコピロレートは、米国特許出願第２０１００２７６３２９号明細書において、多汗症の治療にも使用されたことがある。
【０００２】
多汗症には、米国だけでも８８０万人が冒され、その５０．８％が腋窩の多汗症を有し、２５〜３４％が手掌の又は足底の多汗症を有すると推定される。多汗症は、しばしば、アルミニウム塩で治療される。塩化アルミニウムなどのアルミニウム塩の適用は、しばしば皮膚刺激を惹起し、効果は限られたものにすぎない。局所に適用された臭化グリコピロレートは、皮膚刺激を起こすことが少なくて、塩化アルミニウムを上回る増強された効果を有することが示された。
【０００３】
グリコピロレートは、周知の薬理作用（抗コリン作動性）を有し、ムスカリン受容体のアンタゴニストとして作用する。他の抗コリン作動性作用剤と同様に、グリコピロレートは、汗腺などの、神経節後のコリン作動性神経により刺激される構造に対するアセチルコリンの作用を阻害する。生理学的条件下で、グリコピロレートの塩は解離しており；それ故、グリコピロレートの薬理学的活性は、グリコピロニウムとも称される活性なカチオン部分により媒介される。
【０００４】
グリコピロレートは、臭化物塩又は酢酸塩として以前から入手可能になっている。グリコピロレートの臭化物塩は、Rubinol（登録商標）として売られている。Rubinol（登録商標）のラベルで使用されている用語「グリコピロレート」は、より公式には臭化グリコピロニウムと称される臭化物塩を指す。
【０００５】
医薬の化合物の臭化物塩を使用する欠点は、臭化物の高すぎる摂取の結果生じ得る慢性臭素中毒を誘発する可能性である。慢性臭素中毒の症状には、視力障害及び上位運動ニューロン障害などの神経異常及び丘疹及び黄斑皮疹などの皮膚科状態が含まれ得る。症状は、急性毒性よりむしろ慢性使用に基づいて発症することの方が多い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，２１４，７９２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，９１９，７６０号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２０４，２８５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，０６３，８０８号明細書
【特許文献５】米国特許第５，５２５，３４７号明細書
【特許文献６】米国特許第５，９７６，４９９号明細書
【特許文献７】米国特許出願第２０１００２７６３２９号明細書
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一態様において、グリコピロレートの塩が提供され、そのアニオンは、安息香
酸塩、エジシル酸塩、シュウ酸塩、硫酸水素塩、及びトシル酸塩から選択される。
【０００８】
本発明のさらなる態様において、多形、共結晶、水和物及び溶媒和物を含むグリコピロレートトシル酸塩が提供される。
【０００９】
本発明のさらなる態様において、多形、溶媒和物、水和物及び共結晶及び非晶質グリコピロレートトシル酸塩を含む固体のグリコピロレートトシル酸塩が提供される。
【００１０】
本発明の別の態様において、グリコピロレートトシル酸塩一水和物が提供される。
【００１１】
本発明のさらなる態様において、多形、共結晶、水和物及び溶媒和物を含む結晶性グリコピロレートトシル酸塩が提供される。
【００１２】
本発明のさらに別の態様において、結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物及びそれらの多形が提供される。
【００１３】
本発明の別の態様において、Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩が提供される。
【００１４】
本発明のさらなる態様において、これ以後脱水Ｄ型と称される脱水結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物が提供される。
【００１５】
本発明のさらなる態様において、グリコピロレートトシル酸塩のＣ型及びＤ型を作製する方法が提供され、Ｃ型及びＤ型グリコピロレートトシル酸塩はこれらの方法により作製される。
【００１６】
本発明の追加の態様において、トレオグリコピロレートトシル酸塩を作製する方法が提供される。
【００１７】
本発明の別の態様において、グリコピロレートトシル酸塩が提供される。
【００１８】
本発明のさらなる態様においてトレオグリコピロレートトシル酸塩が提供される。
【００１９】
本発明の別の態様において、グリコピロレートトシル酸塩のＣ型又はＤ型を使用する多汗症を治療する方法が提供される。
【００２０】
本発明の別の態様において、非晶質グリコピロレートトシル酸塩が提供される。
【００２１】
本発明の追加の態様において、グリコピロレートトシル酸塩を含む固体分散体が提供される。
【００２２】
本発明のさらなる態様において、グリコピロレートトシル酸塩を含む局所製剤が提供される。
【００２３】
本発明のさらに別の態様において、パッドに吸収されたグリコピロレートトシル酸塩の水溶液剤を含有する吸収剤パッドを調製する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩一水和物のＯＲＴＥＰ図面である。
【図２】Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩一水和物のＸ線粉末回折パターンの図である。
【図３】Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩一水和物の赤外線（「ＩＲ」, infrared）スペクトルである。
【図４】Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩のＸ線粉末回折パターンである。
【図５】Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩のＩＲスペクトルである。
【図６】Ｐａｗｌｅｙ精密化によるＣ型グリコピロレートトシル酸塩に対する指数付けの解である。
【図７】Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩についてのＤＳＣ温度記録図及びＴＧＡを含む図である。
【図８】脱水Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩についてのＸ線粉末回折である。
【図９】Ｄ型及び脱水Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩の重ね書きである。
【図１０】Ｐａｗｌｅｙ精密化による脱水Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩に対する指数付けの解である。
【図１１】Ｐａｗｌｅｙ精密化によるＤ型グリコピロレートトシル酸塩一水和物に対する指数付けの解である。
【図１２】結晶性グリコピロレート安息香酸塩についてのＸ線粉末回折である。
【図１３】結晶性グリコピロレート安息香酸塩についてのＤＳＣ温度記録図である。
【図１４】結晶性ジグリコピロレートエジシル酸塩についてのＸ線粉末回折である。
【図１５】結晶性ジグリコピロレートエジシル酸塩についてのＤＳＣ温度記録図である。
【図１６】結晶性グリコピロレートシュウ酸塩についてのＸ線粉末回折である。
【図１７】結晶性グリコピロレート硫酸水素塩についてのＸ線粉末回折である。
【図１８】結晶性グリコピロレート硫酸水素塩についてのＤＳＣ温度記録図である。
【図１９】グリコピロレートトシル酸塩のＸ線非晶質回折パターンである。
【図２０】Ｘ線非晶質グリコピロレートトシル酸塩のＤＳＣ／ＴＧＡ重ね書きである。
【図２１】臭化グリコピロレートについてのＸ線粉末回折パターンである。
【図２２】グリコピロレート酢酸塩についてのＸ線粉末回折パターンである。
【図２３】Ｘ線非晶質グリコピロレートトシル酸塩の変調されたＤＳＣ温度記録図である。
【図２４】ＨＰＭＣＡＳ：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体及びそのそれぞれの構成成分の赤外線スペクトルの一部分の重ね書きである。
【図２５】ＨＰＭＣＡＳ：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体の変調されたＤＳＣ温度記録図である。
【図２６】スクロース：グリコピロレートトシル酸塩（９：１）の固体分散体の変調されたＤＳＣ温度記録図である。
【図２７ａ】Kollicoat（登録商標）IR：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体及びそのそれぞれの構成成分の赤外線スペクトルの一部分の重ね書きである。
【図２７ｂ】Kollicoat（登録商標）IR：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体及びそのそれぞれの構成成分の赤外線スペクトルの一部分の重ね書きである。
【図２８】Kollicoat（登録商標）IR：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体の変調されたＤＳＣ温度記録図である。
【図２９】Kollicoat（登録商標）IR：グリコピロレートトシル酸塩（９：１）の固体分散体の変調されたＤＳＣ温度記録図である。
【図３０ａ】Soluplus（登録商標）：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体及びそのそれぞれの構成成分の赤外線スペクトルの一部分の重ね書きである。
【図３０ｂ】Soluplus（登録商標）：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体及びそのそれぞれの構成成分の赤外線スペクトルの一部分の重ね書きである。
【図３０ｃ】Soluplus（登録商標）：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体及びそのそれぞれの構成成分の赤外線スペクトルの一部分の重ね書きである。
【図３１】Soluplus（登録商標）：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体の変調されたＤＳＣ温度記録図である。
【図３２ａ】ＰＶＰＫ２９／３２：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体及びそのそれぞれの構成成分の赤外線スペクトルの一部分の重ね書きである。
【図３２ｂ】ＰＶＰＫ２９／３２：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体及びそのそれぞれの構成成分の赤外線スペクトルの一部分の重ね書きである。
【図３２ｃ】ＰＶＰＫ２９／３２：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体及びそのそれぞれの構成成分の赤外線スペクトルの一部分の重ね書きである。
【図３２ｄ】ＰＶＰＫ９０：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体及びそのそれぞれの構成成分の赤外線スペクトルの一部分の重ね書きである。
【図３３】ＰＶＰＫ２９／３２：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体の変調されたＤＳＣ温度記録図である。
【図３４】ＰＶＰＫ２９／３２：グリコピロレートトシル酸塩（８：１）の固体分散体の変調されたＤＳＣ温度記録図である。
【図３５】ＰＶＰＫ９０：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体の変調されたＤＳＣ温度記録図である。
【図３６ａ】Kollidon（登録商標）VA64：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体及びそのそれぞれの構成成分の赤外線スペクトルの一部分の重ね書きである。
【図３６ｂ】Kollidon（登録商標）VA64：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体及びそのそれぞれの構成成分の赤外線スペクトルの一部分の重ね書きである。
【図３６ｃ】Kollidon（登録商標）VA64：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体及びそのそれぞれの構成成分の赤外線スペクトルの一部分の重ね書きである。
【図３７】Kollidon（登録商標）VA64：グリコピロレートトシル酸塩（１：１）の固体分散体の変調されたＤＳＣ温度記録図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
用語「固体形態」は、固体状態の材料のクラス又はタイプを指すのにしばしば使用される。固体形態の１種は「多形」であり、それは、同じ化学式を有するが固体状態の構造が異なる２種又は３種以上の化合物を指す。塩は多形性であり得る。多形が元素である場合、それらは同素体と称される。炭素には、グラファイト、ダイヤモンド、及びバックミンスターフラーレンという周知の同素体がある。活性な薬剤成分（「ＡＰＩ」, active pharmaceutical ingredient）などの分子の化合物の多形は、改善された溶解性、溶解速度、吸湿性、及び安定性を含むが、これらに限定されない科学的又は商業的必要性に合う化合物を確認するために、しばしば調製され及び研究される。
【００２６】
他の固体形態には、塩を含む化合物の溶媒和物及び水和物が含まれる。溶媒和物は、溶媒分子がＡＰＩなどの別の化合物と合体して結晶構造で存在する化合物である。溶媒が水である場合、該溶媒は水和物といわれる。溶媒和物及び水和物は、化学量論的であることも非化学量論的であることもある。一水和物は、１個の水分子が、単位胞中に、例えば、ＡＰＩに関して化学量論的に存在するときに使用される用語である。
【００２７】
特定の固体形態の存在を同定するために、当業者は、典型的には、適切な分析技法を使用して、分析のための形態に関するデータを収集する。例えば、固体形態の化学的同一性は、しばしば１３Ｃ−ＮＭＲ又は１Ｈ−ＮＭＲ分光法などの溶液状態の技法を用いて決定することができ、そのような技法は、水和物又は溶媒和物における、それぞれ水又は溶媒などの「ゲスト」の化学量論及び存在を決定するのにも有用であり得る。これらの分光学的技法は、例えば、単位胞中に水又は溶媒が存在しない固体形態（しばしば「無水物」と称される）を、水和物又は溶媒和物と識別するためにも使用することができる。
【００２８】
溶液状態の分析技法は、固体状態について物質としての情報を提供せず、したがって、例えば、固体状態の技法は、無水物などの固体形態の間を識別するために使用され得る。
無水物及び水和物を含む固体形態を分析して特徴づけするために使用され得る固体状態の技法の例には、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」, x-ray powder diffraction）、固体状態の１３Ｃ−ＮＭＲ、赤外線（「ＩＲ」）分光法、ラマン分光法、及び示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」, Differential Scanning Calorimetry）、融点、及び高温顕
微鏡観察などの熱的技法が含まれる。
【００２９】
多形は、同じ化学構造を共有するが、分子が固体中に充填されている状態が異なる結晶性形態のサブセットである。分析データに基づいて多形を識別することを試みる場合、形態を特徴づけるデータが探される。例えば、化合物の２つの多形（例えば、Ｉ型及びII型）がある場合、Ｘ線粉末回折ピークを使用して、そのようなピークがII型のパターンには存在しない角度にＩ型パターンのピークを見出す場合、形態を特徴づけることができる。そのような場合に、Ｉ型を表すその単一のピークにより、それをII型から区別して、さらにＩ型を特徴づけるために役立てることができる。より多くの形態が存在する場合、そのときは同じ分析が他の多形のためにも行われる。したがって、他の多形に対してＩ型を特徴づけるために、そのようなピークが他の多形のＸ線粉末回折パターンに存在しない角度でＩ型のピークを探すことになる。Ｉ型を他の知られた多形と識別するピークの集団、又は実際には単一のピークは、Ｉ型を特徴づけるために使用され得るピークの集団である。例えば、２本のピークが多形を特徴づけるなら、その場合、これらの２本のピークが、その多形の存在を同定して、それ故、多形を特徴づけるために使用され得る。当業者は、多形性の多形を特徴づけるために、同じ分析技法を使用する複数の方法を含む多くの方法がしばしばあることを認識するであろう。例えば、３本のＸ線粉末回折ピークが多形を特徴づけることを見出すこともある。全回折パターンまでの及びそれらを含む追加のピークも、必ずしも必要ではないが、多形を特徴づけるために使用することができる。全回折像内の全てのピークが、結晶性形態を特徴づけるために使用され得るが、その代わりに、及び典型的には、本明細書において開示するように、そのような結晶性形態を特徴づけるために、状況に応じて、そのデータのサブセットを使用することもできる。
【００３０】
無水物を水和物と識別するために、データを分析する場合、例えば、２つの固体形態が異なる化学構造を有し、一方は単位胞中に水を有し、他方は有しないという事実に依存することができる。したがって、この特徴は、それだけで化合物の形態を識別するために使用することができて、例えば、水和物には存在しないピークを無水物で確認すること又はその逆も必要ではない場合がある。
【００３１】
Ｘ線粉末回折パターンは、固体形態を特徴づけるために使用される最も一般的に使用される固体状態の分析技法の１つである。Ｘ線粉末回折パターンは、ｘ軸に°２θ（回折角度）及びｙ軸に強度を表すｘ−ｙグラフである。このプロット内のピークは、結晶性の固体形態を特徴づけるために使用することができる。ピーク強度は試料の向きに特に敏感であり得るので、データは、しばしば、ｙ軸におけるピークの強度よりもむしろｘ軸におけるピークの位置により表される（Pharmaceutical Analysis, Lee & Web, pp.255-257 （2003）を参照されたい）。したがって、強度は、固体形態を特徴づけるために当業者によ
って使用されることは通常ない。
【００３２】
いかなるデータ測定においてもそうであるように、Ｘ線粉末回折データには変動性がある。ピーク強度における変動性に加えて、ｘ軸におけるピークの位置にも変動性がある。しかしながら、この変動性は、特徴づけの目的のためにピークの位置を報告する場合、通常、考慮に入れることができる。ｘ軸に沿ったピークの位置におけるそのような変動性は、数通りの原因に由来する。１つは試料調製から来る。異なった条件下で調製された同じ結晶性材料の試料は、僅かに異なる回折像を生じ得る。粒子サイズ、水分含有率、溶媒含有率、及び配向などの要因は、試料がＸ線をいかに回折させるかに全て影響する。変動性の別の原因は、測定器のパラメーターに由来する。異なるＸ線の測定器は、異なるパラメ
ーターを使用して作動し、これらのことが、同じ結晶性固体形態から僅かに異なる回折パターンを生じさせ得る。同様に、異なるソフトウェアパッケージは、Ｘ線データを異なるように処理して、これも変動性を生じさせる。変動性のこれらの及び他の原因は、薬学分野における当業者に知られている。
【００３３】
変動性のそのような原因が理由で、状況に応じて、提示されるピーク値の０．１又は０．２°２θ以内のデータを表す°２θにおいて、ピーク値の前に「約」という語を使用してＸ線回折ピークを列挙するのが普通である。本開示のグリコピロレートトシル酸塩を含むグリコピロレートの固体形態に対応するＸ線粉末回折データは、熟練した科学者により日常的に較正されて作動される測定器で収集される。したがって、これらのデータと関連する変動性は、±０．２°２θよりも±０．１°２θに近く、実際本発明で使用された測定器ではおそらく０．１未満と予想される。しかしながら、当業者によりどこか他所で使用される測定器は、そのように保守されていないこともあることを考慮に入れて、例えば、本明細書において挙げた全てのＸ線粉末回折ピークは、±０．２°２θのオーダーの変動性を以て報告されており、本明細書において開示されたときはいつでもそのような変動性を以て報告されることが意図され、本明細書においては、分析出力がその文字盤でたとえそれより高い精度を示唆することがあっても、小数点以下１桁の有意の数字で報告する。
【００３４】
単結晶のＸ線回折は、結晶中における原子の位置及び結合についての３次元構造の情報を提供する。しかしながら、結晶からそのような構造を得ることは、例えば、不十分な結晶サイズ又は単結晶Ｘ線回折のために十分な品質の結晶を調製することの困難という理由で、常に可能である又は可能性があるとは限らない。
【００３５】
Ｘ線粉末回折データも、状況によっては、結晶性構造の結晶学的単位胞を決定するために使用することができる。これが行われる方法は、「指数付け」と呼ばれる。指数付けは、適切なＸ線粉末回折パターンにおけるピーク位置と矛盾しない結晶学的単位胞のサイズ及び形状を決定する方法である。指数付けは、各ピークについて３つの単位胞長さ（ａ、ｂ、ｃ）、３つの単位胞角度（α、β、γ）、及び３つのミラー指数ラベル（ｈ、ｋ、ｌ）について解を提供する。長さは、典型的にはオングストローム単位で、角度は度単位で報告される。ミラー指数ラベルは単位のない整数である。好結果の指数付けは、試料が１つの結晶相で構成され、それ故、結晶相の混合物ではないことを示す。
【００３６】
ＩＲ分光法は、固体形態を特徴づけるために、Ｘ線粉末回折と一緒に又は別に使用され得る別の技法である。ＩＲスペクトルにおいては、吸収された光が、グラフのｘ軸に「波数」（ｃｍ−１）の単位で、ｙ軸上の強度と共にプロットされる。ＩＲピークの位置における変動も存在し、試料条件並びにデータ収集及び処理に基づき得る。本明細書において報告されるＩＲスペクトルにおける典型的な変動性は、プラス又はマイナス２．０ｃｍ−１のオーダーである。したがって、ＩＲピークを参照する場合、「約」という語の使用は、この変動性を含むことを意図され、本明細書において開示される全てのＩＲピークは、そのような変動性をもって報告されることが意図される。
【００３７】
熱的方法は、固体形態を特徴づける別の典型的な技法である。同じ化合物の異なる多形は、しばしば異なる温度で溶融する。したがって、毛細管融点、ＤＳＣ、及び高温顕微鏡観察などの方法単独により、又はＸ線粉末回折、ＩＲ分光法、又は両方などの技法との組合せで測定された多形の融点は、多形又は他の固体形態を特徴づけるために使用することができる。
【００３８】
いかなる分析技法とも同様に、融点決定も変動しやすい。変動性における共通の原因は、測定器の変動性に加えて、融点が測定される試料内の他の固体形態又は他の不純物の存
在などの束一性に基づく。
【００３９】
本明細書において使用する、用語「グリコピロレート」は、同じ塩のグリコピロニウムカチオンを指す。言い換えれば、本明細書において使用されるとき、グリコピロレート及びグリコピロニウムは互換的に使用される。例えば、グリコピロレートトシル酸塩及びグリコピロニウムトシル酸塩は、同じ塩を指す。
【００４０】
本発明は、それらの溶液及び種々の固体形態を含むグリコピロレート又はそれらの溶媒和物のトシル酸塩、グリコピロレートトシル酸塩を調製する方法、及びグリコピロレートトシル酸塩の治療的使用を提供する。
【００４１】
「グリコピロレートトシル酸塩」により、「３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩」としても知られる３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチル−ピロリジニウムトシル酸塩という化学名を有するグリコピロレートのトシル酸塩又はグリコピロニウムのトシル酸塩、及び下に示す構造：
【００４２】
【化１】
0006379246.tif 000002
【００４３】
が意味される。
【００４４】
さらに、本明細書において使用する用語「グリコピロレートトシル酸塩」は、例えば、特定のジアステレオマーを含むグリコピロレート出発材料（例えば、Ｒ，ＳジアステレオマーとＳ，Ｒジアステレオマーの混合物であった、本発明で使用された臭化グリコピロレート）から生ずるグリコピロレートトシル酸塩などと明示的に又は暗に別の意味に特定されない限り、下にリストを示す４つのジアステレオマー：
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩；
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩；及び
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩
のいかなる１つ並びに該ジアステレオマーの２つ、３つ、又は４つのいかなる混合物も含む。
【００４５】
一実施形態において、「グリコピロレートトシル酸塩」は、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２
−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩である。別の実施形態において、「グリコピロレートトシル酸塩」は、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩である。別の実施形態において、「グリコピロレートトシル酸塩」は、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩である。別の実施形態において、「グリコピロレートトシル酸塩」は、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩である。さらに別の実施形態において、「グリコピロレートトシル酸塩」は、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩と（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物である。さらに別の実施形態において、「グリコピロレートトシル酸塩」は、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩と（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物である。「グリコピロレートトシル酸塩」の水和物などの溶媒和物は、溶媒和物、例えば、上でリストに挙げた４つのジアステレオマーのいかなる１つ又は該ジアステレオマーの２つの、３つの若しくは４つのいかなる混合物の水和物であってもよい。「トレオ」グリコピロレートトシル酸塩を参照する場合、当業者は、それがＲ，ＳジアステレオマーとＳ，Ｒジアステレオマーの混合物を指すことを認識するであろう。したがって、トレオグリコピロレートトシル酸塩は、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩と（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸塩のラセミ混合物を指す。
【００４６】
本発明は、同位体による置換をさらに含むと理解されるべきである。例えば、重水素化されたグリコピロレートは、グリコピロレートの定義内に含まれる。
【００４７】
本開示の一実施形態において、アニオンが安息香酸イオン、エジシル酸イオン、シュウ酸イオン、硫酸水素イオン、及びトシル酸イオンから選択される、水和物及び溶媒和物を含むグリコピロレートの塩が提供される。さらなる実施形態において、アニオンが、安息香酸イオン、エジシル酸イオン、シュウ酸イオン、硫酸水素イオン、及びトシル酸イオンから選択される各塩の多形、水和物、溶媒和物、対応する非晶質形態、及びそれらの共結晶を含むグリコピロレートの固体塩が提供される。
【００４８】
さらなる実施形態において、グリコピロレート安息香酸塩の結晶性塩が提供される。図１２のパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンが、結晶性グリコピロレート安息香酸塩の一実施形態を特徴づけるために使用できる。ピークのより小さいサブセットが、結晶性グリコピロレート安息香酸塩を特徴づけるために使用することができる。例えば、約８．０、１１．８、１６．１、１７．８、１８．８、２０．１、又は２３．８°２θにおけるピークのいかなる１又は２以上も、結晶性グリコピロレート安息香酸塩を特徴づけるために使用することができる。例えば、約８．０°２θ及び１６．０°２θにおけるピークは、グリコピロレート安息香酸塩を特徴づけるために使用することができる。別の実施形態において、図１３に示したような約７９℃におけるＤＳＣの吸熱は、結晶性グリコピロレート安息香酸塩を特徴づけるために使用することができる。Ｘ線データとＤＳＣデータの組合せも、グリコピロレート安息香酸塩を特徴づけるために使用することができる。
例えば、約８．０、１１．８、１６．１、１７．８、１８．８、２０．１、又は２３．８°２θにおけるピークの１又は２以上、例えば、約８．０°２θ及び１８．８°２θにおけるピークなどが、約７９℃におけるＤＳＣの吸熱と一緒に、グリコピロレート安息香酸塩を特徴づけるために使用できる。
【００４９】
追加の実施形態において、ジグリコピロレートエジシル酸塩の結晶性塩が提供される。図１４のパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンが、結晶性ジグリコピロレートエジシル酸塩の一実施形態を特徴づけるために使用できる。ピークのより小さいサブセットが、結晶性ジグリコピロレートエジシル酸塩を特徴づけるために使用できる。例えば、約５．２、９．２、１０．４、１１．２、１２．９、１５．３、１７．９、１８．６、２０．９、２２．３、又は２３．７°２θにおけるピークのいかなる１又は２以上も、結晶性ジグリコピロレートエジシル酸塩を特徴づけるために使用できる。例えば、約１１．２及び１７．９°２θにおけるピークが、ジグリコピロレートエジシル酸塩を特徴づけるために使用できる。別の実施形態において、図１５に示したような約１０３℃におけるＤＳＣの吸熱が、結晶性ジグリコピロレートエジシル酸塩を特徴づけるために使用できる。Ｘ線データとＤＳＣデータの組合せも、ジグリコピロレートエジシル酸塩を特徴づけるために使用できる。それに加えて、例えば、約５．２、９．２、１０．４、１１．２、１２．９、１５．３、１７．９、１８．６、２０．９、２２．３、又は２３．７°２θにおけるピーク、例えば約１１．２及び１７．９°２θにおけるピークの１又は２以上が、約１０３℃におけるＤＳＣの吸熱と一緒にジグリコピロレートエジシル酸塩を特徴づけるために使用できる。
【００５０】
さらなる実施形態において、グリコピロレートシュウ酸塩の結晶性塩が提供される。図１６のパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンが、結晶性グリコピロレートシュウ酸塩の一実施形態を特徴づけるために使用できる。ピークのより小さいサブセットが、結晶性グリコピロレートシュウ酸塩を特徴づけるために使用できる。例えば、例えば、約５．０、８．４、１０．７、又は１２．１°２θにおけるいかなるピークの１又は２以上も、結晶性グリコピロレートシュウ酸塩を特徴づけるために使用できる。例えば、約５．０及び８．４°２θにおけるピークが、グリコピロレートシュウ酸塩を特徴づけるために使用できる。
【００５１】
追加の実施形態において、グリコピロレート硫酸水素塩の結晶性塩が提供される。図１７のパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンが、結晶性グリコピロレート硫酸水素塩の一実施形態を特徴づけるために使用できる。ピークのより小さいサブセットが、結晶性グリコピロレート硫酸水素塩を特徴づけるために使用できる。例えば、約５．６、１３．１、１４．５、１７．２、１８．２、１９．９、２０．２、２１．４、２１．６、２２．７、又は２８．９°２θにおけるピークのいかなる１又は２以上も、例えば、結晶性グリコピロレート硫酸水素塩を特徴づけるために使用することができる。例えば、約５．６及び１３．１°２θにおけるピークが、グリコピロレート硫酸塩を特徴づけるために使用できる。別の実施形態において、図１８に示したような約１６０℃におけるＤＳＣの吸熱及び／又は約１６９℃における第２の吸熱が、結晶性グリコピロレート硫酸水素塩を特徴づけるために使用できる。Ｘ線データとＤＳＣデータの組合せも、グリコピロレート硫酸水素塩を特徴づけるために使用できる。例えば、それに加えて、約５．６、１３．１、１４．５、１７．２、１８．２、１９．９、２０．２、２１．４、２１．６、２２．７、又は２８．９におけるピーク、例えば、約５．６及び１３．１°２θにおけるピークなどの１又は２以上が、約１６０℃におけるＤＳＣの吸熱又は約１６９℃における第２の吸熱又は両方と一緒に、グリコピロレート硫酸水素塩を特徴づけるために使用できる。
【００５２】
さらなる実施形態において、グリコピロレート酢酸塩の結晶性塩が提供される。図２２のパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンが、結晶性グリコピロレート酢酸塩の一
実施形態を特徴づけるために使用できる。ピークのより小さいサブセットが、結晶性グリコピロレート酢酸塩を特徴づけるために使用できる。例えば、例えば、約５．２、１０．４、１０．８、１１．３、１２．６、１５．４、１７．５、１９．１、又は２３．６°２θにおけるピークのいかなる１又は２以上も、結晶性グリコピロレート酢酸塩を特徴づけるために使用できる。例えば、約５．２及び１１．３°２θにおけるピークが、グリコピロレート酢酸塩を特徴づけるために使用できる。
【００５３】
別の実施形態において、結晶性グリコピロレートトシル酸塩一水和物が提供され、本明細書においては、Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩又はＤ型又は結晶性グリコピロニウムトシル酸塩一水和物とも称される。Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩の典型的な調製は、本明細書における実施例８及び９を含む。その結晶構造に基づく、Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩のＯＲＴＥＰ図面を、図１に示す。Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩の化学構造は、下の式Ｉに示す：
式Ｉ
【００５４】
【化２】
0006379246.tif 000003
【００５５】
Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩に対応するＸＲＰＤパターンを図１に表す。単斜Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩の結晶構造は、表１に示した結晶データ及び取得パラメーターと共にここで示す。
【００５６】
【表１】
0006379246.tif 000004
【００５７】
Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩は、空間群Ｐ２１／ｎで単斜であることが見出された。１５０Ｋで、計算された密度は、１立方センチメートル当たり１．２９４グラムである
ことが見出された。小数点以下２桁の有意の数字で、単位胞の寸法は：ａは約８．８７Åに等しく；ｂは約１１．５８Ａに等しく；及びｃは約２５．５３Ａに等しく、対応する単位胞の角度は、α＝９０．００°、β＝９６．９°、及びγ＝９０．００°であると決定された。Ｄ型単位胞は、単位胞中にグリコピロレートのＲ，Ｓ及びＳ，Ｒジアステレオマーの両方を含むラセミであることが見出された。
【００５８】
図２のパターンと実質的に同じパターンが、Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用できる。図２において同定されたピークのより小さいサブセットが、代わりに、Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用できる。例えば、約６．９、１０．３、１２．６、１３．７、１４．９、１５．３、１５．７、１６．４、１７．７、１８．２、又は２０．６°２θにおけるピークのいかなる１又は２以上も、Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用できる。例えば、約６．９又は１０．３又は１２．６、又は２０．６°２θにおける単一のピークが、Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用できる。別の例において、約６．９及び１０．３°２θにおけるピークが、Ｄ型グリコピロレートを特徴づけるために使用できる。さらなる例において、約６．９、１０．３、及び１２．６°２θにおけるピークが、Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用できる。さらに別の例において、約１０．３及び１２．６°２θにおけるピークが、Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づける。表２に、図２から選択されるピークを同定してある。完全を期して強度が提供される。
【００５９】
【表２】
0006379246.tif 000005
【００６０】
さらに、Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩は、Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩及び脱水型のＤ型グリコピロレートトシル酸塩から、Ｄ型の単位胞中における水の存在により識別可能であり、したがって特徴づけることができる。
【００６１】
Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩は、図３におけるＩＲスペクトルによっても特徴づけることができる。ＩＲ分光法のみを検討する場合、ＩＲスペクトル全体をＤ型グリコピロ
レートトシル酸塩を特徴づけるために使用することができ、又はスペクトルのサブセットを同様に使用することもできる。例えば、約１７３４、１１９６、１１２５、１０３６、１０１３及び６８２ｃｍ−１におけるいかなるピークの１又は２以上も、又はその他を単独で又は組合せでＤ型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用することができる。図３におけるＩＲスペクトルから選択されるピークを下の表３に示す。
【００６２】
【表３】
0006379246.tif 000006
【００６３】
Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩は、ここで示したＩＲ及びＸＲＰＤデータの両方により特徴づけることができる。例えば、Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩は、例えば、約６．９、１０．３、１２．６、１３．７、１４．９、１５．３、１５．７、１６．４、１７．７、１８．２、又は２０．６°２θから選択される１又は２以上のＸＲＰＤピーク及び、例えば、約１７３４、１１９６、１１２５、１０３６、１０１３、及び６８２ｃｍ−１から選択されるＩＲピークの１又は２以上により特徴づけることができる。
【００６４】
Ｄ型は、数通りの方法により調製することができる。１つの方法では、臭化グリコピロレートが、トシル酸の銀塩などの金属塩で処理されてグリコピロレート塩を形成する。特に、Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩は、適切な溶媒中でＡｇトシル酸塩をグリコピロレート−Ｘ（Ｘはハロゲン化物である）を用いて処理してスラリーを形成させるステップ；スラリーから固体を除去して溶液を得るステップ；該溶液を凍結乾燥して固体を形成させるステップ、該固体を結晶化溶媒に溶解するステップ；及び結晶化溶媒を除去してＤ型グ
リコピロレートトシル酸塩を形成させるステップにより調製することができる。適切な溶媒は、Ａｇトシル酸塩をグリコピロレート−Ｘで処理するときに、スラリーを生じさせるものである。適切な溶媒の例は、イソプロパノールなどのアルコールである。結晶化溶媒は、凍結乾燥段階後に生じた十分な固体を溶解して、結晶化溶媒が除去されたときに、Ｄ型グリコピロレートが生ずる固体であるような溶媒、又はそれらの混合物である。結晶化溶媒の例は、アセトニトリルと水の混合物である。実施形態は、Ｘがヨウ化物又は臭化物などのハロゲン化物である場合を含む。
【００６５】
幾つかの実施形態において、結晶化溶媒は、溶液中において凍結乾燥後に得られた固体の温度を下げて、溶媒をデカントすることにより除去される。これらの及び他の実施形態においては、トルエンなどの逆溶媒が、溶解された固体を含有する溶液に添加される。
【００６６】
Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩は、グリコピロレート−Ｙ（Ｙは有機アニオンである）及びｐ−トルエンスルホン酸を適切な溶媒中で処理することによっても調製することができる；即ち、溶媒を除去して固体を形成させ、固体を結晶化溶媒に再溶解して溶液を形成させて、結晶化溶媒を除去してＤ型グリコピロレートトシル酸塩を形成させる。Ｙの例は酢酸イオンである。
【００６７】
幾つかの実施形態においては、トルエンなどの逆溶媒が、溶解された固体を含有する溶液に添加される。
【００６８】
米国特許出願第２０１００２７６３２９号明細書に開示されたように、臭化グリコピロレートは、臭化グリコピロレートの溶液を含有するウェットティッシュを使用することなどにより多汗症を治療するために使用することができる。グリコピロニウムは、臭化物又はトシル酸塩などの別の塩のいずれかとして送達されたときに、インビトロでＭ３ムスカリン様アセチルコリン受容体に対する同等の結合親和性を有するので、活性な臨床的部分は臭化物塩のグリコピロレートカチオン（グリコピロニウム）である。１つの研究において、多汗症に悩む患者が、臭化グリコピロレート調製物に基づいて２％及び４％のグリコピロレートを含有する製剤で治療された。この研究中に、患者において腋窩の発汗が減少したことが観察され、効力応答において用量に依存する傾向も観察された。そのような用量依存性は、グリコピロレートの抗ムスカリン様活性と矛盾しない。したがって、グリコピロレートトシル酸塩は、グリコピロレートトシル酸塩を含有する局所製剤を投与するなどにより、患者における多汗症を治療するために使用することもできる。局所製剤により意味するものは、グリコピロレートトシル酸塩を含むか又は含有する材料又は製剤であり、それは、グリコピロレートトシル酸塩を患者に送達するために使用することができて、グリコピロレートトシル酸塩の薬学的に有効な量を含む。多くの実施形態において、グリコピロレートトシル酸塩はトレオグリコピロレートトシル酸塩である。局所製剤の例には、溶液剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、クリーム基剤、パッチ剤、ペースト剤、洗浄剤、ドレッシング材、マスク、ガーゼ、包帯、綿棒、ブラシ、又はパッドが含まれるが、これらに限定されない。局所製剤の適用は、用量又は放出速度を制御することにより制御することができる。用量は、トレオグリコピロレートトシル酸塩を、例えば、適当な媒体に溶解するか又は分配することにより制御することができる。これらの及び他の用量を制御する製剤が、局所製剤から特定の単位用量、計量された用量、又は複数の用量などの制御された用量を送達するために使用できる。
【００６９】
一実施形態において、該局所製剤は吸収剤パッドである。そのような実施形態において、そのような吸収剤パッドは、溶液剤などの別の局所製剤を含有することができる。本明細書において使用される、吸収剤パッドと不織布のウェットティッシュとは互換性であり、同じ意味を有する。別の実施形態においては、溶液中にトレオグリコピロレートトシル酸塩を含有する吸収剤パッドが、多汗症を治療するために使用できる。さらに、グリコピ
ロレート安息香酸塩、エジシル酸塩、シュウ酸塩、又は硫酸水素塩の１又は２以上を溶液中に含有するパッド又はウェットティッシュも、患者における多汗症を治療するために同様に使用することができる。別の実施形態において、トレオグリコピロレートトシル酸塩の薬学的に許容される溶液剤は局所製剤である。
【００７０】
別の実施形態において、結晶性グリコピロレートトシル酸塩無水物が開示され、本明細書においてはＣ型グリコピロレートトシル酸塩又はＣ型とも称される。Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩の典型的調製物は、本明細書における実施例１１、１２、及び１３を含む。
【００７１】
Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩に対応するＸ線粉末回折パターンを図４に示す。Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩に対応する赤外線スペクトルは、図５に示す。Ｃ型は、単位胞の寸法を決定するために指数付けされた。指数付けの解を図６に示す。
【００７２】
図４のパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンが、Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用できる。図４で同定されたピークのより小さいサブセットが、Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用できる。例えば、約５．５、１１．０、１１．８、１３．９、１４．９、１７．８、１９．６、２０．４、２１．６及び２２．１°２θにおけるピークのいかなる１又は２以上も、Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用できる。例えば、約５．５又は１１．０又は１４．９°２θにおける単一のピークが、又はそれらの３つのいかなる組合せも、Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用できる。別の例においては、約５．５及び１１．０°２θにおけるピークが、Ｃ型グリコピロレートを特徴づけるために使用できる。さらなる例においては、約５．５、１１．０、及び１４．９°２θにおけるピークが、Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用できる。表４に、図４から選択されるピークを同定してある。さらに、Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩は、Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩から識別可能であり、その理由は、Ｃ型は単位胞中に水を欠くからである。強度は、完全性のために提供される。
【００７３】
【表４】
0006379246.tif 000007
【００７４】
Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩も、図５におけるＩＲスペクトルにより特徴づけることができる。ＩＲ分光法のみを検討する場合、ＩＲスペクトル全体が、Ｃ型グリコピロレ
ートトシル酸塩を特徴づけるために使用でき、又は該スペクトルのサブセットも同様に使用できる。例えば、約１７３３、１２３６、１２１１、１１９８、１１８６、１１７７、１１２０、１０３２、１００８、及び６８２ｃｍ−１又はその他におけるピークのいかなる１又は２以上も、単独で又は組合せでＣ型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用できる。図５中のＩＲスペクトルから選択されるピークを、下の表５に示す。
【００７５】
【表５】
0006379246.tif 000008
【００７６】
Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩は、ここで示されたＩＲ及びＸＲＰＤデータの両方により特徴づけることができる。例えば、Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩は、例えば、約５．５、１１．０、１１．８、１３．９、１４．９、１７．８、１９．６、２０．４、２１．６、及び２２．１°２θから選択される１又は２以上のＸＲＰＤピーク及び例えば、１７３３、１２３６、１２１１、１１９８、１１８６、１１７７、１１２０、１０３２、１００８、及び６８２ｃｍ−１から選択されるＩＲピークの１又は２以上により特徴づけることができる。
【００７７】
Ｃ型は、その熱的特性によっても特徴づけることができる。例えば、Ｃ型は、Tzero（
商標）皿タイプの機器構成を用いて、毎分１０℃の加熱速度で−３０℃から２５０℃まで測定したとき、約１６８℃で溶融の吸熱を示す。
【００７８】
Ｃ型は、そのＤＳＣ温度記録図単独で又はＸ線粉末回折データ、ＩＲデータ、又は両方との組合せにより特徴づけることができる。例えば、Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩は、約１６８℃における吸熱を有するＤＳＣ温度記録図、及び図４のＸ線粉末回折パターン
及び図５のＩＲスペクトルにより特徴づけることができる。しかしながら、ＤＳＣを使用する場合、Ｃ型を特徴づけるためにこれらのデータの全てを使用する必要はない。例えば、約５．５°２θにおける単一のピーク及び約１６８℃におけるＤＳＣの吸熱が、Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用できる（図７を参照されたい）。別の例において、約１６８℃におけるピーク及び約１７３３ｃｍ−１におけるＩＲピークが、Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用できる。さらに別の例において、１６８℃における吸熱、約５．５°２θにおけるＸ線粉末回折ピーク、及び約１７３３ｃｍ−１におけＩＲピークが、Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩を特徴づけるために使用できる。
【００７９】
Ｃ型は、Ｄ型を脱水することにより調製することができる。あるいは、Ｃ型は、グリコピロレート塩を、例えば、約５０℃などに昇温して溶解することにより調製することもできる。該溶液を室温にゆっくり冷却し、続いて真空濾過してアセトンなどの適切な有機溶媒で洗浄すると、その結果Ｃ型が形成される。
【００８０】
さらなる実施形態において、脱水型のＤ型が提供される。脱水Ｄ型の典型的調製には、本明細書における実施例１０が含まれる。そのような一実施形態において、今後本明細書において脱水Ｄ型と称される、水が単位胞中に存在しない脱水型のＤ型が提供される。脱水Ｄ型のＸ線粉末回折パターンは、図８で示す。脱水Ｄ型及びＤ型を示す回折パターンの重ね書きを、図９に示す。
【００８１】
脱水Ｄ型に対するＰａｗｌｅｙ精密化による指数付けの解が図１０に示され、やはりＰａｗｌｅｙ精密化によるＤ型の指数付けの解と、水の喪失と整合して小さい単位胞を生ずる体積減少を除いて、実験変動内で同じ比率である単位胞を示す（図１１）。図１１からの指数付けの解は、それぞれ、表１に示す単結晶の検討（１５０Ｋで実施される）のパラメーターｃ、ｂ、及びａに対応するパラメーターａ、ｂ、及びｃを提示する。
【００８２】
Ｄ型及び脱水Ｄ型からの重ね書きパターンは、これら２つの形態の間に若干のずれがあることを示し、それは下の表６に示す選択されたミラー指数についてのピーク位置の比較でも見ることができる。Ｄ型と脱水Ｄ型の間のミラー指数における差により、それらが異なる固体形態であることが確認される。
【００８３】
【表６】
0006379246.tif 000009
【００８４】
脱水Ｄ型は、Ｄ型は一水和物であるのに対してそれが結晶水を欠くのでＤ型からさらに識別可能であり、また脱水Ｄ型（無水物）のピークはＣ型（無水物）におけるピークと実
質的に異なるのでＣ型から識別可能である。例えば、表６が示すように、脱水Ｄ型は約６．７５°２θにピークを有し、それに対してＣ型から最も近いピークは、約６．３０°２θにあり、０．４５°２θの差がある。それに加えて、Ｃ型についての指数付けの解は、単位胞が三斜であることを示し、それに対して脱水Ｄ型の単位胞は単斜系である。
【００８５】
実施形態の別のシリーズにおいて、各々脱水Ｄ型と一水和物Ｄ型の間で含水率が異なる可変の水和物が提供される。そのような実施形態は、図９に１例で例示したように、脱水Ｄ型とＤ型の間で含水率の連続を示す。中間の含水率を有する他の材料は、Ｄ型と脱水Ｄ型の中間であるピークを生ずるＸ線粉末回折パターンを一般的に示すと予想される。
【００８６】
さらなる実施形態において、非晶質グリコピロレートトシル酸塩は、図１９と実質的に同じ図を示すＸ線粉末回折パターンを有する。別の実施形態において、本発明の非晶質グリコピロレートトシル酸塩は、約１１．６℃のガラス転移開始温度を有する。さらに別の実施形態において、本発明の非晶質グリコピロレートトシル酸塩は、図１９と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、約１１．６℃のガラス転移開始温度を有する。さらなる追加の実施形態において、本発明の非晶質グリコピロレートトシル酸塩は、非晶質のハローを示すが、図１９のものとは実質的に同様でないＸ線粉末回折パターンを有する。
【００８７】
本発明の非晶質グリコピロレートトシル酸塩は、非晶質固体と関連する「非晶質のハロー」を含んでいたＸ線回折により非晶質であることが観察された。そのような材料は、しばしば「Ｘ線非晶質」と呼ばれる。グリコピロレートトシル酸塩を記載するときに本明細書で使用する「非晶質」は、例えば、図１９に示されるようなＸ線粉末回折により決定される非晶質を意味する。Ｘ線非晶質形態についてのＤＳＣ及び熱重量分析データを図２０に示し、それに対して変調されたＤＳＣ温度記録図を図２３に示す。
【００８８】
非晶質グリコピロレートトシル酸塩は、標準的な大気の条件に曝したときに容易に潮解する、極端に吸湿性であることが見出された。それに加えて、極端に低いガラス転移が、グリコピロレートの非晶質形態を首尾よく製剤化することを困難にする。しかしながら、本出願人は、グリコピロレートトシル酸塩の固体分散体を調製することにより、ガラス転移温度を上げて、潮解の起こりやすさを減少させることができた。
【００８９】
固体分散体は、凍結乾燥及び噴霧乾燥を含む当技術分野において知られた多数の異なる方法で調製することができる。本発明において、固体分散体は全て凍結乾燥により創出した。本発明において調製された固体分散体は、実施例で示すが、グリコピロレートトシル酸塩の溶液と賦形剤の溶液とを、両方の構成成分が可溶である１又は２以上の溶媒中で合わせることにより調製することができる。該溶液は、濾過されてから、溶液が凍結するように冷却することができる。凍結した後、溶液は凍結乾燥機などの中で、分散体を形成するように乾燥される。固体分散体の存在は、例えば、出発材料のスペクトルを分散体と主張されるものと比較することにより、又は構成成分のいずれとも異なるガラス温度を観察することにより検証することができる。混合物は、２つの出発材料のピークの単に直線的な組合せにより明らかであるが、分散体においては、ピークのずれが、異なる材料、即ち固体分散体の調製を示す。固体分散体は、単一のガラス転移温度の存在によっても明らかである。
【００９０】
グリコピロレートトシル酸塩及び単糖類、二糖類を含む賦形剤、及び環状エーテル部分を含有する薬学的に許容されるポリマーを含む固体分散体は、凍結乾燥によるなどの適切な条件下で形成することができる。幾つかの実施形態において、そのような固体分散体は、少なくとも約４０℃及び少なくとも約６０℃を含む少なくとも約２５℃のガラス転移温度を有する。これらの及び他の実施形態において、スクロースのグリコピロレートトシル酸塩に対する重量比は、約９：１である。他の実施形態において、上記環状エーテルはヒ
プロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ, hypromellose acetate succinate）などの６員環であり、そのような固体分散体は、少なくとも約４０℃及び少なくとも約６０℃を含む少なくとも約２５℃のガラス転移温度を有する。これらの及び他の実施形態において、ＨＰＭＣＡＳのグリコピロレートトシル酸塩に対する重量比は、約１：１である。
【００９１】
グリコピロレートトシル酸塩及びポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーなどのポリエチレングリコール部分を含有する薬学的に許容されるポリマー、例えばKollicoat（登録商標）IRなど、又はポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビ
ニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、例えばSoluplus（登録商標）などを含む賦形剤を含む固体分散体が、凍結乾燥によるなどの適切な条件下で形成できる。幾つかの実施形態において、そのような固体分散体は、少なくとも約４０℃を含む少なくとも約３０℃のガラス転移温度を有する。
【００９２】
グリコピロレートトシル酸塩とビニルピロリドン部分を含有する薬学的に許容されるポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーなどを含む賦形剤とを含む固体分散体が、凍結乾燥によるなどの適切な条件下で形成できる。幾つかの実施形態において、そのような固体分散体は、少なくとも約３５℃を含み、約６０℃をさらに含む少なくとも約２５℃のガラス転移温度を有する。本発明において使用されるポリビニルピロリドンポリマーの例は、ＰＶＰＫ２９／３２及びＰＶＰＫ９０を含む。本発明において使用されるビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーの例は、Kollidon（登録商標）VA64を含む。
【００９３】
本明細書において使用する、用語「薬学的に許容されるポリマー」は、未承認であるが承認待ちの、これらのポリマーを含む薬学的製剤中にあるヒトにおける使用を承認されたポリマーを意味する。
【００９４】
ＨＰＭＣＡＳは、例えば、ＨＰＭＣＡＳ対グリコピロレートが約１対１の重量比で、グリコピロレートトシル酸塩を含む固体分散体を形成するために使用することができる。そのような調製の例は、実施例１９に見出すことができる。図２４は、分散体と構成成分部分との間の差を示すスペクトルの領域の重ね書き赤外線スペクトルである。例えば、グリコピロレートトシル酸塩スペクトルにおいて約１２１１ｃｍ−１にピークが及びＨＰＭＣＡＳスペクトルにおいて約１２３５ｃｍ−１にピークがある。比較により、固体分散体スペクトルにおいて、単一のピークが約１２２８ｃｍ−１に現れて、材料は物理的混合物ではないことを示す。これは、約４２℃において単一のガラス転移温度（Ｔｇと称されることもある）を示す図２５で確認される。
【００９５】
ＨＰＭＣＡＳとグリコピロレートトシル酸塩の１：１固体分散体は、その赤外線スペクトル、ガラス転移温度のいずれか又は両方により特徴づけることができる。例えば、ＨＰＭＣＡＳ：グリコピロレートトシル酸塩の１：１固体分散体は、約１２２８ｃｍ−１におけるピーク、約４２℃のガラス転移温度、又は両方により特徴づけることができる。
【００９６】
スクロースは、例えば、スクロース対グリコピロレートの約９対１の重量比でグリコピロレートトシル酸塩と共に固体分散体を形成するために使用することができる。そのような調製の例は、実施例２０に見出すことができる。図２６は、固体分散体の存在を確認する約６２℃における単一のガラス転移温度を示す。このガラス転移温度は、分散体を特徴づけるために使用することができる。
【００９７】
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーは、グリコピロレートトシル酸塩との固体分散体を、例えば、約１：１〜９：１の比で形成するために使用できる。
１：１分散体を調製する例は実施例２１に、及び９：１分散体の例は実施例２２に見出すことができる。図２７ａ及び２７ｂは、１：１分散体と構成成分部分の間の差を示すスペクトルの２つの領域の赤外線スペクトルの重ね書きである。例えば、グリコピロレートトシル酸塩のスペクトルには約１１０７ｃｍ−１及び１３２２ｃｍ−１にピークが、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーのスペクトルには約１０９２ｃｍ−１及び１３３１ｃｍ−１にピークがある。比較により、固体分散体スペクトルには、このとき、単一のピークが約１０９９ｃｍ−１及び１３２４ｃｍ−１に現れて、該材料が物理的混合物ではないことをそれぞれ示す。これは、約３２℃に単一のガラス転移温度（Ｔｇ, glass transition temperature）を示す図２８で確認される。図２９は、９：１分散体の単一のガラス転移温度が約３５℃であることを示す。
【００９８】
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーとグリコピロレートトシル酸塩の１：１固体分散体は、その赤外線スペクトル、ガラス転移温度、又は両方により特徴づけることができる。例えば、分散体の赤外線スペクトル中の約１０９９ｃｍ−１及び１３２４ｃｍ−１における１又は２以上のピーク、約３２℃におけるガラス転移温度、又はそれらの組合せが、固体分散体を特徴づけるために使用できる。９：１の固体分散体は、約３５℃におけるガラス転移温度により特徴づけることができる。
【００９９】
ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、グリコピロレートトシル酸塩との固体分散体を、例えば、ポリマー対グリコピロレートの約１対１の重量比で形成するために使用することができる。そのような調製の例は、実施例２３に見出すことができる。図３０ａ、３０ｂ、及び３０ｃは、分散体と構成成分部分の間の差を示すスペクトルの領域の赤外線スペクトルの重ね書きである。例えば、グリコピロレートトシル酸塩のスペクトルには約９３８ｃｍ−１、約１１９０ｃｍ−１、及び約１４４８ｃｍ−１にピークが、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーのスペクトルには約１及び９４７ｃｍ−１、約１１９７ｃｍ−１、及び約１４４２ｃｍ−１にピークがある。比較により、固体分散体スペクトルには、単一のピークが約９４２ｃｍ−１、約１１９５ｃｍ−１、及び約１４４５ｃｍ−１に現れて、該材料は物理的混合物ではないことをそれぞれ示す。これは約４０℃に単一のガラス転移温度を示す図３１で確認される。
【０１００】
ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーとグリコピロレートトシル酸塩の１：１固体分散体は、その赤外線スペクトル、ガラス転移温度のいずれか又は両方により特徴づけることができる。例えば、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー：グリコピロレートトシル酸塩の、１：１固体分散体は、約９４２ｃｍ−１、約１１９５ｃｍ−１、又は約１４４５ｃｍ−１における１又は２以上のピーク、約４０℃のガラス転移温度、又はそれらの組合せにより特徴づけることができる。
【０１０１】
ポリビニルピロリドンポリマーは、グリコピロレートトシル酸塩との固体分散体を、例えば、ポリマー対グリコピロレートの約１対１の重量比又は約８対１の重量比で形成するために使用することができる。そのような調製の例は、実施例２４、２５及び２６に見出すことができる。図３２ａ、３２ｂ、及び３２ｃは、実施例２４についての分散体と構成成分部分の間の差を示すスペクトルの領域の赤外線スペクトルの重ね書きである。例えば、実施例２４のグリコピロレートトシル酸塩スペクトルには約１２８３ｃｍ−１及び１６５１ｃｍ−１にピークが、ポリビニルピロリドンスペクトルには、約１２９４ｃｍ−１、約１４６５ｃｍ−１、及び約１６４１ｃｍ−１にピークがある。比較により、固体分散体スペクトルには、ピークが約１２８８ｃｍ−１、約１４６１ｃｍ−１、及び約１６６４ｃｍ−１に現れて、該材料は物理的混合物ではないことをそれぞれ示す。さらに、分散体は、ピークを約１４３８ｃｍ−１に示し、それに相当するピークは、ポリマー又はグリコピ
ロレートトシル酸塩のいずれにもない。それに加えて、図３３は、実施例２４の分散体について、単一のガラス転移温度を約３８℃に示す固体分散体を示す。実施例２５の８：１分散体は、図３４に見られるように、約２６℃の単一のガラス転移温度を示す。
【０１０２】
実施例２４のポリビニルピロリドンを使用する１：１の固体分散体は、その赤外線スペクトル、ガラス転移温度、又は両方により特徴づけることができる。例えば、赤外線スペクトル中の１２８８ｃｍ−１、約１４６１ｃｍ−１、約１６６４ｃｍ−１、又は約１４３８ｃｍ−１における１又は２以上のピーク、約３８℃のガラス転移温度、又はそれらの組合せにより特徴づけることができる。実施例２５のポリマーを使用する８：１の固体分散体は、約２６℃のガラス転移温度により特徴づけることができる。
【０１０３】
実施例２６のポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドン対グリコピロレートトシル酸塩が約１対１の固体分散体を調製するために使用された。図３２ｄは、分散体と構成成分部分の間の差を示すスペクトルの領域の赤外線スペクトルの重ね書きである。例えば、グリコピロレートトシル酸塩のスペクトルには約１６５０ｃｍ−１にピークが、ポリビニルピロリドンのスペクトルには約１６５８ｃｍ−１にピークがある。比較により、固体分散体スペクトルには、単一のピークが約１６６４ｃｍ−１に現れて、該材料は物理的混合物ではないことを示す。これは、単一のガラス転移温度を約３６℃に示す図３５で確認される。
【０１０４】
実施例２６のポリビニルピロリドンポリマーとグリコピロレートトシル酸塩の１：１の固体分散体は、その赤外線スペクトル、ガラス転移温度のいずれか又は両方により特徴づけることができる。例えば、該固体分散体は、約１６６４ｃｍ−１におけるピーク、約３６℃のガラス転移温度、又は両方により特徴づけることができる。
【０１０５】
ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは、グリコピロレートトシル酸塩との固体分散体を、例えば、コポリマー対グリコピロレートの化合物の約１対１の重量比で形成するために使用することができる。そのような調製の例は、実施例２７に見出すことができる。図３６ａ、３６ｂ、及び３６ｃは、分散体と構成成分部分の間の差を示すスペクトルの領域の赤外線スペクトルの重ね書きである。例えば、グリコピロレートトシル酸塩のスペクトルには約１３８１ｃｍ−１、１３００ｃｍ−１、１２８３ｃｍ−１、及び１６５１ｃｍ−１にピークが、コポリマースペクトルには約１３７７ｃｍ−１、１２９３ｃｍ−１、及び１６４１ｃｍ−１にピークがある。比較により、固体分散体スペクトルには、単一のピークが約１３７１ｃｍ−１、１２８７ｃｍ−１、及び１６７３ｃｍ−１に現れて、それぞれ、該材料は物理的混合物ではないことを示す。これは、ガラス転移温度を約６４℃に示す図３７で確認される。
【０１０６】
ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーとグリコピロレートトシル酸塩の化合物の１：１の固体分散体は、その赤外線スペクトル、ガラス転移温度のいずれか又は両方により特徴づけることができる。例えば、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーとグリコピロレートトシル酸塩の１：１固体分散体は、約１３７１ｃｍ−１、１２８７、及び１６７３ｃｍ−１における１又は２以上のピーク、約６４℃のガラス転移温度、又はそれらの組合せにより特徴づけることができる。
【０１０７】
トレオグリコピロレートトシル酸塩は、ラセミシクロペンチルマンデル酸を、有機溶媒などの適切な溶媒中でラセミ１−メチルピロリジン−３−オール及び１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理してグリコピロレート塩基を形成させるステップ；グリコピロレート塩基を、アルコールなどの適切な溶媒中で、分割酸で処理してトレオグリコピロレートの塩を形成させるステップ；トレオグリコピロレートの塩を、有機溶媒と水の混合物などの適切な溶媒中で適切な塩基で処理して、トレオグリコピロレート塩基を形成させるス
テップ；及びトレオグリコピロレート塩基を、有機溶媒などの適切な溶媒中で、トシル酸メチルとしても知られるｐ−トルエンスルホン酸メチルエステル、又はメチル４−ベンゼンスルホネートで処理して、トレオグリコピロレートトシル酸塩を形成させるステップにより調製することができる。次に、本明細書において開示したその後の処理を使用して、例えば、Ｃ型、Ｄ型、脱水Ｄ型、又は非晶質グリコピロレートトシル酸塩を調製することができる。Ｄ型の場合、そのようなさらなる処理は、水中における再結晶を含むこともある。トシル酸塩化合物を用いて作業するときは注意を払うべきであり、その理由は、アリールスルホン酸、例えばトシル酸は、アルコールと反応してスルホン酸エステルを形成することができ、それはアルキル化剤であることが当技術分野において知られているからである。さらに、反応平衡が、驚くべきことに解離したトシル酸アニオン方向にあまりに大きくずれているので、１ｐｐｍのような少量のエチルトシル酸塩を３％トレオグリコピロレートトシル酸塩製剤に添加した後でさえ、エチルトシル酸塩のレベルは、長期にわたって（２５℃／６０％相対湿度）及び加速（４０℃／７５％相対湿度）安定性条件下で減少し、添加後数週間以内にもはや検出可能でなくなる。
【０１０８】
グリコピロレート塩基の調製のための適切な溶媒には、シクロペンチルマンデル酸、１−メチルピロリジン−３−オール及び１，１’−カルボニルジイミダゾールが可溶な溶媒、例えばトルエンなどが含まれる。分割酸は、４種の異性体の混合物である形成されたグリコピロレート塩基が、分割酸で処理されたときに、実質的に異性体のトレオ対を生成する塩を生ずるように選択される。分割酸は、アルコールなどの溶媒（１例はメタノールである）に溶解され得る。この反応は、生成する塩の異なる溶解度に依存する。１つのそのような分割酸は５−ニトロイソフタル酸であり、それはメタノールに溶解され得る。トレオグリコピロレート塩基の塩及び分割酸からトレオグリコピロレート塩基を形成させるために適切な塩基には、水酸化ナトリウムなどの水酸化物が含まれ、そのような処理は、例えば、トルエンと水の混合物中で行うことができる。生ずる塩基のｐ−トルエンスルホン酸メチルエステルによる処理は、所望のトレオグリコピロレートトシル酸塩を生ずる。適切な溶媒には、アセトン及び酢酸エチルが含まれる。次に、水による再結晶が使用されてグリコピロレートトシル酸塩一水和物のＤ型を形成することができる。幾つかの実施形態において、Ｄ型の種晶を添加するとＤ型の形成を助長することができる。次に、Ｄ型は、幾つかの実施形態においては乾燥されてもよい。トレオグリコピロレートトシル酸塩の合成のための一般的スキームは、Ｄ型の最終的な形成を示すスキーム１に見出すことができる。
【０１０９】
【化３】
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【０１１０】
別の実施形態において、本発明は、溶液剤ではない局所製剤、例えば、軟膏剤又はクリーム剤などでトレオグリコピロレートトシル酸塩を提供する。そのようなクリーム剤の例はセトマクロゴールクリームである。別の実施形態において、局所製剤はゲル剤である。
【０１１１】
一実施形態において、局所製剤は、トレオグリコピロレートトシル酸塩を含む。これらの実施形態の幾つかにおいて、局所製剤は、緩衝剤をさらに含み、及び／又は水溶液であってもよい。緩衝剤が使用される場合、前記緩衝剤は、例えば、クエン酸及びクエン酸ナトリウムであってもよい。緩衝された局所製剤は、エタノールなどのアルコールをさらに含んでいてもよい。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、トレオグリコピロレートトシル酸塩又はその溶媒和物及び１若しくは２以上の薬学的に許容される添加剤を含む薬学的に許容される溶液剤を提供する。そのような添加剤は、エタノールのような共溶媒及び１又は２以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
【０１１３】
別の実施形態において、トレオグリコピロレートトシル酸塩又はその溶媒和物を含む薬
学的に許容される溶液剤は水性であり、１又は２以上の緩衝剤をさらに含む。多くの実施形態において、薬学的に許容される溶液剤は水性である。緩衝剤の例には、クエン酸及びクエン酸ナトリウム二水和物が含まれるが、これらに限定されない。クエン酸は無水クエン酸を含む。該溶液は、１又は２以上のアルコール、例えばエタノールなどを含有していてもよい。脱水エタノールは、使用され得るアルコールである。本発明の一実施形態において、グリコピロレートトシル酸塩を含む薬学的に許容される水溶液剤は、約０．１５重量％の無水クエン酸、約０．０６重量％クエン酸ナトリウム二水和物、約５７〜約５９．５重量％の脱水エタノール、及び約１〜約６重量％のグリコピロレートトシル酸塩を含む。
【０１１４】
さらに別の実施形態において、該局所製剤は、フィルム形成性であるように調製される。そのような実施形態においては結合剤が使用される。結合剤の例は、ポビドン、例えばポビドンＫ９０などを含む。そのようなフィルム形成性溶液は１又は２以上のフィルム形成剤をさらに含む。フィルム形成剤の例には、ポリビニルメチルエーテル／無水マレイン酸コポリマーのブチルエステルが含まれる。そのようなフィルム形成剤の例は、Gantrez TMES-425ブチルエステルコポリマーである。
【０１１５】
さらに別の実施形態において、薬学的に許容される水溶液剤は、フィルム形成性であるように調製される。そのような実施形態においては結合剤が使用される。結合剤の例は、ポビドン、例えばポビドンＫ９０などを含む。そのようなフィルム形成性溶液は１又は２以上のフィルム形成剤をさらに含む。フィルム形成剤の例には、ポリビニルメチルエーテル／無水マレイン酸コポリマーのブチルエステルが含まれる。そのようなフィルム形成剤の例は、Gantrez TMES-425ブチルエステルコポリマーである。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、薬学的に許容される溶液剤は、担体に吸収される。例えば、そのような担体は、貯蔵において並びに該溶液剤の皮膚の所望の範囲への適用に際して、そのような溶液剤を保持するために適した吸収剤パッドなどのパッド又は不織布ウェットティッシュなどであってよい。
【０１１７】
本発明に従って、吸収剤パッドは、綿布帛又は非綿布帛に基づくことができる。一実施形態において、吸収剤パッドは、不織レーヨン及びポリプロピレン布帛などの合成不織布の布帛に基づく。一実施形態において、吸収剤パッドは７５：２５のレーヨンとポリプロピレンのパッドである。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、吸収剤パッド材料はポリプロピレンを含む。他の実施形態において、吸収剤パッドは、実質的に全てポリプロピレンであり、その他の実施形態では、パッドは１００％ポリプロピレンである。そのようなパッドは、以下の特性を有する不織布布帛であってよい。
【０１１９】
【表７】
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【０１２０】
パッドに吸収されるグリコピロレートトシル酸塩の溶液剤などの局所製剤のｐＨは、３．５〜５．５、しばしば約４〜４．７及び約４．１〜４．６を含む約４．０〜５．０である。パッドのためなどのグリコピロレートトシル酸塩一水和物局所製剤について、パッドで使用されるグリコピロレートトシル酸塩一水和物溶液剤の量は、通常は約２．８ｇを含む約２〜４ｇ又は他の薬学的に許容される量である。
【０１２１】
溶液剤などの局所製剤は、変化する重量パーセントのグリコピロレートトシル酸塩一水和物などのグリコピロレートトシル酸塩を含有することができる。幾つかの実施形態において、グリコピロレートトシル酸塩一水和物などのグリコピロレートトシル酸塩の重量パーセントは、１．２５％〜約４％、２．５％〜３．７５％を含み、及び約１．２５％、２．５％及び約３．７５％の各々を含む約１％〜約４％である。グリコピロレートトシル酸塩一水和物を含むグリコピロレートトシル酸塩の重量パーセントは、グリコピロニウムの重量パーセントのみで表してもよい。これらの重量パーセントについて、重量パーセントは、約１．６％〜約２．４％を含み、及び約０．６％、１．６％及び約２．４％の各々を含む約０．６％〜約３．２％の間で変化してもよい。これらの重量は、Ｄ型の重量パーセントに容易に変換される。例えば、１．６％のグリコピロニウムイオンは、２．５％のＤ型と言い換えられる。それらがパッドに吸収されるか又は他の局所製剤内に含有されるか若しくは含まれるいかなる実施形態においても、グリコピロレートトシル酸塩は、トレオグリコピロレートトシル酸塩であってよい。薬学的に許容される溶液剤を含有する吸収剤パッドなどの局所製剤は、治療されるべき体の範囲に適用できる。
【０１２２】
グリコピロレートトシル酸塩の水溶液剤を作製する方法は、固体グリコピロレートトシル酸塩を溶液に溶解するように、溶液中の固体グリコピロレートトシル酸塩を水で処理することを含む。１又は２以上の緩衝剤及び／又はアルコールを、該溶液に加えてもよい。そのようにして得られた溶液は、次に、薬学的に許容される量のグリコピロレートトシル酸塩がパッドに吸収されてしまうように、吸収剤パッドを湿らせることができる。アルコールは、脱水エタノールなどのエタノールであってもよい。緩衝剤は、クエン酸及びクエン酸ナトリウムであってもよい。幾つかの実施形態において、溶解されるべきグリコピロレートトシル酸塩又は溶媒和物は結晶性形態にある。そのような結晶性形態の例はＣ型又はＤ型を含む。幾つかの実施形態において、グリコピロレートトシル酸塩又はその溶媒和物は、Ｘ線非晶質の形態にある。他の実施形態において、上記の方法により作製されたグリコピロレートトシル酸塩の薬学的に許容される水溶液剤を含有するパッドが提供される。加湿は、パッドが小袋中にある間に行うことができる。多くの実施形態において、小袋は、加湿後にヒートシールされる。典型的な小袋材料は、アルミニウム箔を層として含有するラミネートである。この場合に、方法のグリコピロレートトシル酸塩は、トレオグリコピロレートトシル酸塩であってよい。
【０１２３】
別の実施形態において、グリコピロレートトシル酸塩の薬学的に許容される水溶液剤は、グリコピロレートトシル酸塩を水とエタノールの混合物に溶解することにより調製できる。１又は２以上の薬学的に許容される賦形剤は、グリコピロレートトシル酸塩又はその溶媒和物及び水性溶媒の添加前又は後のいずれかで添加することができる。前記グリコピロレートトシル酸塩は、トレオグリコピロレートトシル酸塩であってよい。
【０１２４】
グリコピロレートトシル酸塩又はその溶媒和物の薬学的に許容される溶液剤は治療的に有用である。例えば、薬学的に許容される溶液剤は、哺乳動物において多汗症を治療するために又は発汗を減少させるために使用することができる。薬学的に許容される溶液剤は、典型的には、溶液剤が吸収されたパッドから適用される。一実施形態において、本発明は、哺乳動物の皮膚に、グリコピロレートトシル酸塩又はその溶媒和物の薬学的に許容される溶液剤の治療的有効量を局所的に投与することにより、哺乳動物における多汗症を治
療する方法を提供する。一実施形態において、哺乳動物はヒトである。薬学的に許容される溶液剤は、手、例えば掌、腋窩、脚、例えば足底、鼠径、顔面、例えば頬及び額、並びに胴体、例えば背中及び腹部、又は頭皮を含むが、これらに限定されない１箇所又は数カ所の範囲に、又は全身にさえ適用することができる。幾つかの実施形態において、治療的有効量のグリコピロレートトシル酸塩水溶液剤を、それを必要とする哺乳動物の皮膚に局所投与することを含む、原発性腋窩多汗症を、グリコピロレートトシル酸塩又はその溶媒和物で治療する方法。多くの実施形態において、そのような投与は、吸収剤パッドによることができる。他の実施形態において、手掌の又は足底の多汗症をグリコピロレートトシル酸塩又はその溶媒和物で治療する方法が提供される。グリコピロレートトシル酸塩の投薬は毎日であってもよい。グリコピロレートトシル酸塩の前記薬学的に許容される溶液剤は、トレオグリコピロレートトシル酸塩であってもよい。
【０１２５】
実施例で使用される機器の技法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ, X-ray Powder Diffraction）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）−反射の幾何学的配置
ＸＲＰＤパターンは、長距離高精度焦点線源及びニッケルフィルターを使用して生じさせたＣｕＫα放射線の入射ビームを使用するPANalytical X’Pert PRO MPD回折計を用い
て収集した。該回折計は、対称的Bragg-Brentano光学系を使用して配置した。分析に先立って、ケイ素検体（NIST SRM 640d）を分析して、Ｓｉ  １１１ピークの観察される位置
がNISTに保証された位置と一致することを検証した。試料の検体は、ケイ素のゼロバックグラウンド基材の中央に置いた薄い円形層として調製した。散乱線除去スリット（ＳＳ, Antiscatter slit）を使用して、空気により発生されるバックグラウンドを最小化した。入射ビーム及び回折されたビームのためのソーラー・スリットを使用して、軸方向の発散からの広がりを最小化した。回折パターンは、試料から２４０ｍｍの位置にある走査位置敏感検出器（X’Celerator）及びData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して収集した。各パターンについてのデータ取得パラメーターは、Ｘ線管：Ｃｕ（１．５４０５９Å）、電圧：４５ｋＶ、アンペア数：４０ｍＡ、走査範囲：３．５０〜４０．００°２θ、ステップサイズ：０．０１７又は０．０８°２θ、収集時間：１８３５〜１９４７秒、走査速度：１．１又は１．２°／分、発散スリット（ＤＳ, divergence slit）：１／８°、
入射ビーム散乱線除去スリット（ＳＳ, incident-beam antiscatter slit）：１／４°、無回転時間：０．０であった。
【０１２６】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）−透過の幾何学的配置
ＸＲＰＤパターンは、Optix長距離高精度焦点線源を使用して発生させたＣｕ放射線の
入射ビームを使用するPANalytical X’Pert PRO MPD回折計を用いて収集した。楕円形に
勾配をつけた多層鏡を、検体を通って検出器に至るＣｕＫαＸ線の焦点を結ばせるために使用した。分析に先立って、ケイ素検体（NIST SRM 640d）を分析して、Ｓｉ  １１１ピ
ークの観察される位置がNISTの保証位置と一致することを検証した。試料の検体を、３μｍの厚さのフィルムの間に挟んで透過の幾何学的配置で分析した。ビーム止め、短い散乱線除去延長部分、及び散乱線除去ナイフエッジを使用して、空気により発生されるバックグラウンドを最小化した。入射ビーム及び回折されたビームのためのソーラー・スリットを使用して、軸方向の発散からの広がりを最小化した。回折パターンは、検体から２４０ｍｍの位置にある走査位置敏感検出器（X’Celerator）及びData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して収集した。各パターンについてのデータ取得パラメーターは、Ｘ線管：Ｃｕ（１．５４０５９Å）、電圧：４５ｋＶ、アンペア数：４０ｍＡ、走査範囲：１．０〜３９．９９°２θ、ステップサイズ：０．０１７°２θ、収集時間：７１７〜７２１秒、走査速度：３．３又は３．２°／分、発散スリット（ＤＳ, divergence slit）：１／
２°、散乱線除去スリット（ＳＳ）：無入射ビーム、無回転時間：１．０であった。
【０１２７】
温度可変Ｘ線粉末回折（ＶＴ−ＸＲＰＤ, Variable Temperature X-ray Powder Diffra
ction）
ＸＲＰＤパターンは、長距離高精度焦点線源及びニッケルフィルターを使用して発生させたＣｕＫα放射線の入射ビームを使用するPANalytical X’Pert PRO MPD回折計を用い
て収集した。回折計は、対称的Bragg-Brentano光学系を使用して構成した。データは、Data Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して収集して分析した。分析に先立って、ケイ素検体（NIST SRM 640d）を分析してＳｉ  １１１ピーク位置を検証した。試料の検体は、
ニッケルコートした銅のウェル中に充填した。散乱線除去スリット（ＳＳ）を使用して空気散乱により発生されるバックグラウンドを最小化した。入射及び回折されたビームのためのソーラー・スリットを使用して軸方向の発散からの広がりを最小化した。回折パターンは、試料から２４０ｍｍの位置にある走査式位置敏感検出器（X’Celerator）を使用して収集した。各パターンについてのデータ取得パラメーターは、Ｘ線管：Ｃｕ（１．５４０５９Å）、電圧：４５ｋＶ、アンペア数：４０ｍＡ、走査範囲：３．５０〜２６．００°２θ、ステップサイズ：０．００８°２θ、収集時間：１８６９秒、走査速度：０．７°／分、発散スリット（ＤＳ）：１／８°、入射ビーム散乱線除去スリット（ＳＳ）：１／４°、無回転時間：０．０であった。
【０１２８】
Anton Paar社のTTK450ステージを使用してその場でＸＲＰＤパターンを非周囲温度で収集した。試料ホルダーの直下にある抵抗加熱ヒーターで試料を加熱して、温度を検体の直下にある白金１００抵抗センサーでモニターした。ヒーターへの電力を供給して、Data Collectorとインターフェースで接続したAnton Paar社のTCU100により制御した。
【０１２９】
赤外線分光法（ＩＲ, Infrared Spectroscopy）
ＩＲスペクトルは、Ever-Glomid/far ＩＲ線源を装備したNicolet 6700フーリエ変換赤外線（ＦＴ−ＩＲ, Fourier transform infrared）分光光度計（Thermo Nicolet社）、拡大範囲臭化カリウム（ＫＢｒ, potassium bromide）ビームスプリッター、及び重水素化
されたトリグリシン硫酸塩（ＤＴＧＳ, deuterated triglycine sulfate）検出器で取得
した。波長の検証はNIST SRM 1921b（ポリスチレン）を使用して実施した。ゲルマニウム（Ｇｅ, germanium）結晶を用いる減衰全反射（ＡＴＲ）アクセサリー（Thunderdome（商標）、Thermo Spectra-Tech社）をデータ取得のために使用した。各スペクトルは、２ｃ
ｍ−１の分光分解能で収集された２５６回重合せの走査を表す。バックグラウンドデータのセットは清浄なＧｅ結晶を用いて取得した。Ｌｏｇ１／Ｒ（Ｒ＝反射率）スペクトルは、これら２つのデータセットの互いに対する比をとることにより得た。
【０１３０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ, Differential Scanning Calorimetry）
ＤＳＣは、TA測定器2920示差走査熱量計を使用して実施した。温度較正は、NISTトレーサーインジウム金属を使用して実施した。試料をアルミニウムのＤＳＣ皿に入れて蓋を被せ、重量を正確に記録した。秤量されたアルミニウム皿は、試料皿がセルの参照側に置かれるように配置した。変調されたＤＳＣデータ（例えば、図２３を参照されたい）を、冷蔵冷却系（ＲＣＳ, refrigerated cooling system）を装備したTA測定器Ｑ２０００示差
走査熱量計で得た。温度較正は、NISTトレーサーインジウム金属を使用して実施した。該試料をアルミニウムＤＳＣ皿に入れて、重量を正確に記録した。皿に蓋を被せ、レーザーピンホールで穿孔して、蓋で密封した。秤量され、クリンプされたアルミニウム皿をセルの参照側に置いた。−５０℃から２２０℃まで２℃／分の加熱速度を基調として、±１℃の変調較差及び６０秒の期間を使用してデータを得た。記録されたガラス転移温度は、逆熱流対温度曲線における階段状変化の変曲点から得た。
【０１３１】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ, Proton Nuclear Magnetic Resonance）
溶液ＮＭＲスペクトルはVarian社のUNITYINOVA-400分光計で取得した。試料は、ＴＭＳを含有するＤＭＳＯ−ｄ６に少量の試料を溶解することにより調製した。
【０１３２】
Ｐａｗｌｅｙ精密化
指数付け及びそれに続くＰａｗｌｅｙ精密化は、ＸＲＰＤデータから単位胞体積及び単位胞パラメーターの最も正確な決定を提供する。これらの計算は、Bruker AXS GmbH社（
Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）のＴＯＰＡＳ４．２、２００９を使用して実施した。バックグラウンドは３次チェビチェフ多項式を使用してモデル化した。ピーク形状は、ローレンツの結晶子サイズの広がりを使用してモデル化し、軸方向の発散は全軸方向のモデルを使用してモデル化した。ピーク位置は、単位胞パラメーターを適合させることにより変化させた。全パターンＰａｗｌｅｙ精密化を、全てのパラメーターで同時にχ２で０．００１の収束に向けて実施した。
【０１３３】
熱重量分析（ＴＧＡ, Thermogravimetric Analysis）
ＴＧ分析は、TA測定器2950熱重量分析計を使用して実施した。温度較正は、ニッケル及びアルメル（商標）を使用して実施した。各試料をアルミニウム皿に入れてＴＧ炉中に挿入した。炉を窒素パージ下で加熱した。データ取得パラメーターは、この報告のデータの部における各温度記録図の上に示した。温度記録図上の方法コードは、開始及び終了温度並びに加熱速度のための略記号であり、例えば、２５−３５０−１０は、「２５〜３５０℃まで、１０℃／分で」を意味する。
［実施例］
【実施例１】
【０１３４】
塩の予備選択
１４種の塩を標的とした。しかしながら、６種のグリコピロレート塩のみ単離に成功して特徴づけられた：酢酸塩、安息香酸塩、エジシル酸塩、シュウ酸塩、硫酸水素塩、及びトシル酸塩である。これらの塩は、（１）臭化グリコピロレートと塩形成剤としての銀塩との反応、又は（２）グリコピロレート酢酸塩と塩形成剤としての酸との反応のいずれかにより形成した。
【実施例２】
【０１３５】
グリコピロレート安息香酸塩
グリコピロレート安息香酸塩は、実施例１から経路（１）を使用してただ１度調製した。グリコピロレート安息香酸塩は、各臭化グリコピロレートの飽和水溶液と安息香酸銀とを約９２℃で反応させ、続いて濾過してそれに続く母液の凍結乾燥で生成させた。次に該材料を、アセトン／ＭＴＢＥ（１／２、ｖｏｌ／ｖｏｌ）中で再結晶し、超音波処理して白色結晶性固体を形成させた。この材料に関するＸＲＰＤパターンは図１２にある。プロトンＮＭＲは、等モル量のグリコピロレート及び安息香酸塩種、並びに水の存在を示した。試料の熱分析は、ＤＳＣ温度記録図中において、ＴＧ掃引線中の２５〜８０℃における３．５ｗｔ％の減少と同時に生じる、７９℃で最大になるピークで単一の吸熱を示した。重量減少は水の約１モルと等価であり、一水和物の形成を指示した。
【実施例３】
【０１３６】
ジグリコピロレートエジシル酸塩
ジグリコピロレートエジシル酸塩は、実施例１から方法（２）を使用して形成させた。第２の１モル当量のグリコピロレート酢酸塩を、グリコピロレート酢酸塩と少量の酢酸銀及び１モル当量の１，２−エタンジスルホン酸との酢酸エチル／イソプロパノール（８３／１７、ｖｏｌ／ｖｏｌ）中の反応混合物に加えた。該混合物を約５分間撹拌した後、生じた灰色の固体を単離して、真空下に周囲温度で１日間乾燥させた。乾燥した固体は、ＸＲＰＤ（図１４）によれば少量の酢酸銀を含み結晶性であった。ＸＲＰＤパターンは、指数付けに成功し、それは、該材料が単結晶相で構成されていることを示した。プロトンＮＭＲ分光法により、エジシル酸塩１モル当たりグリコピロレート２モル及び水の存在が確認された。試料の熱分析により、ＴＧ掃引線中の２５〜９５℃における３．８ｗｔ％の減
少及びＤＳＣ温度記録図中における１０３℃で最大になるピークで単一の吸熱が示された。質量減少は、約２モルの水と等価であり、二水和物を指示した。
【実施例４】
【０１３７】
グリコピロレートシュウ酸塩
グリコピロレートシュウ酸塩を、実施例１から方法（２）を使用して調製した。等モル量のシュウ酸及びグリコピロレート酢酸塩をメタノールに溶解し、次に急速蒸発させて真空下で乾燥した。生ずるガラス状、ゲル様材料を、酢酸エチル中でスラリー化することにより再結晶して灰色の固体を生成させ、次にそれを真空下で乾燥した後、ＸＲＰＤ及びプロトンＮＭＲ分光法により分析した。ＸＲＰＤパターンは図１６に見出すことができる。
【実施例５】
【０１３８】
グリコピロレート硫酸水素塩
グリコピロレート硫酸水素塩を、実施例１から方法（２）を使用して、微量の硫酸銀を含む混合物として調製した。等モル量のグリコピロレート酢酸塩及び硫酸を無水酢酸エチル中で約１日間撹拌した後、生じた材料を単離して真空下で乾燥した。該固体は、ＸＲＰＤ、プロトンＮＭＲ分光法、熱的技法及び元素分析により特徴づけられた。ＸＲＰＤパターンは、独特で微量の硫酸銀を含有した（図１７）。ＸＲＰＤパターンは、２８．３５°２θにおける硫酸銀ピークを除いて、指数付けに成功し、該グリコピロレート硫酸水素塩が単結晶相で構成されていることを示した。硫酸銀は、出発材料のグリコピロレート酢酸塩中に存在した酢酸銀からおそらく形成された。ＮＭＲスペクトルは、グリコピロレートと硫酸水素塩の１：１の比と一致した。熱分析では、１６０℃にピークの最大がある主要な鋭い吸熱及び１６９℃にピークの最大がある第２の吸熱、及び２５〜１８０℃で０．２ｗｔ％の無視し得る重量減少が示された。元素分析により化学量論の無水塩が確認された。
【実施例６】
【０１３９】
グリコピロレートトシル酸塩
暗室中で、トシル酸銀（３．５ｇ）を超音波処理により水（約１００ｍＬ）に溶解した。該溶液を約４０℃に加熱して、追加の水を加えた（約１５ｍＬ）。等モル量の臭化グリコピロレート（５ｇ）（Ｒ，Ｓ及びＳ，Ｒジアステレオマーの混合物）を加えると、直ちに黄色沈殿が生じた。該スラリーを約４０℃で終夜撹拌して、次に撹拌しながらゆっくり周囲温度に冷却した。周囲温度で、該固体を真空濾過して、湿っているケークを３回約１０ｍＬの水で洗浄した。母液を集めてガラスのミクロファイバーを有する０．２μｍのナイロンフィルター（ＧＭＦ）を通して２回濾過した。濾過後透明な溶液が観察され、約−５０℃で凍結乾燥した。６日後に、白色針状で僅かに粘着性のガラス状固体の混合物が観察された。トルエン（約２０ｍＬ）を加えて、該スラリーを手短かに超音波処理して、次に周囲温度で撹拌した。撹拌を容易にするために、追加のトルエン（約８０ｍＬ）を加えて、該混合物を周囲条件で１日間放置した。グリコピロレートトシル酸塩の固体を真空濾過により収集して、周囲温度で１日間真空乾燥した。
【実施例７】
【０１４０】
グリコピロレートトシル酸塩の調製
等モル量のグリコピロレート酢酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸のスラリーを、イソプロパノール（１ｍＬ）中で調製した。該混合物を周囲温度で撹拌した。追加のイソプロパノール（０．５ｍＬ）を加えて撹拌を改善し、混合物を終夜撹拌した。固体のグリコピロレートトシル酸塩を真空濾過により単離して分析した。
【実施例８】
【０１４１】
Ｄ型グリコピロレートトシル酸塩の調製
実施例６で作製されたグリコピロレートトシル酸塩（１．０５６９ｇ）を、超音波処理により４ｍＬのＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０／５０ｖｏｌ／ｖｏｌ）中に溶解した。該溶液を０．２μｍのナイロンフィルターを通して清浄なバイアル中に濾過した。上記の溶媒を開放されたバイアルから周囲条件で部分的に蒸発させた。窒素気流下で、さらに蒸発を続けて実施した。ゲルが生じ、それを４０℃で１日間真空乾燥した。トルエン（５ｍＬ）を加えて、混合物を約１０分間超音波処理して白色固体を沈殿させた。混合物を周囲温度で１日間撹拌した。該固体を真空濾過により単離して、湿っているケークを約１０ｍＬのトルエンで洗浄した。固体を周囲温度で１日間真空乾燥した。真空乾燥後、固体をバイアルに入れて蓋をしないまま相対湿度約９７％のチェンバー内に置いた。該チェンバーは４１℃のオーブン内に置いた。６日後、固体は、ＸＲＰＤによる分析でＤ型を示した。
【実施例９】
【０１４２】
Ｄ型の単結晶の調製
実施例６で作製されたグリコピロレートトシル酸塩（５４．９ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ／ＤＭＦ（８７／１３ｖｏｌ／ｖｏｌ）に約５５℃で２４ｍｇ／ｍｌになるように溶解した。該溶液を０．２μｍのナイロンフィルターを通して、予め温めたバイアル中に熱濾過した。該溶液を含有するバイアルを最初はドライアイス／アセトン浴中に入れ、次に冷凍庫（約−２５〜−１０℃）に入れた。３日後、該溶液を約５０℃に再加熱して、追加のＥｔＯＡｃを加えて９６／４のＥｔＯＡｃ／ＤＭＦ（ｖｏｌ／ｖｏｌ）中で７ｍｇ／ｍｌにした。溶液を高められた温度から速やかに取り出して冷凍庫に入れた。溶媒をデカントして、固体を周囲条件下で乾燥することにより固体を単離した。
【０１４３】
単結晶データ収集
約０．２３×０．２０×０．１８ｍｍの寸法のＣ２６Ｈ３７ＮＯ７Ｓ［Ｃ７Ｈ７Ｏ３Ｓ、Ｃ１９Ｈ２８ＮＯ３、Ｈ２Ｏ］の無色の塊を、繊維上にランダム配向で載せた。ＣｕＫαの放射線（λ＝１．５４１８４Å）を用いて、共焦点の光学系を装備したRigaku社のRapid II回折計で、予備検査及びデータ収集を実施した。精製はSHELX97を使用して実施し
た。
【実施例１０】
【０１４４】
脱水Ｄ型の調製
Ｃ型及びＤ型を含むグリコピロレートトシル酸塩固体及び微量のトシル酸銀の混合物を、Ｐ２Ｏ５上に周囲温度で１８日間保った。生ずる固体は、ＸＲＰＤ分析により示されるように、脱水Ｄ型と微量のトシル酸銀の混合物で構成されていた。
【実施例１１】
【０１４５】
Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩の調製
微量のＣ型及びトシル酸銀を含有するＤ型グリコピロレートトシル酸塩を、Anton Paar社のTTK450ステージ上で加熱して、その場でＸＲＰＤパターンを３．５〜２６°（２θ）の範囲内で収集した。全ての加熱ステップは約１０℃／分であった。該ステージを２０℃の上昇するステップで２５℃から１２５℃まで加熱した。各ステップで、ＸＲＰＤパターンを約４分かけて収集した。次にステージを１３５℃に加熱してＸＲＰＤパターンを約１６分かけて収集し、さらに１４５℃に加熱した後、パターンを約３１分で収集した。続いて試料を２５℃に約２４℃／分で冷却して、そこで最終のＸＲＰＤパターンを約１６分かけて収集した。この最終のパターンのＸＲＰＤパターンをＣ型として指数付けした。
【実施例１２】
【０１４６】
Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩の調製
実施例６からのＤ型グリコピロレートトシル酸塩を、約１４３〜１４９℃の範囲の温度で、連続して窒素でパージしながら約３．３時間加熱した。固体を含有するバイアルに蓋
をして、実験台に置いて室温に放冷した。室温で、該バイアルを、Ｐ２Ｏ５を含有するジャー中に入れた。窒素下でＸＲＰＤ分析のために試料を調製し、該分析によりＣ型の生成が確認された。
【実施例１３】
【０１４７】
Ｃ型グリコピロレートトシル酸塩の調製
実施例６からのグリコピロレートトシル酸塩（５９．５ｍｇ）を約５０℃でアセトンに溶解して２７ｍｇ／ｍｌにした。該溶液を０．２μｍのナイロンフィルターを通して予め温めたバイアル中に熱濾過した。該バイアルに蓋をしてホットプレート上に置き、その後電源を切って、試料をゆっくり放冷して周囲温度にした。周囲温度で該溶液を撹拌して白色固体を沈殿させた。固体を真空濾過により単離して湿っているケークを約２ｍｌのアセトンで洗浄した。ＸＲＰＤ分析の結果Ｃ型であった。
【実施例１４】
【０１４８】
非晶質グリコピロレートトシル酸塩
実施例６からのグリコピロレートトシル酸塩を溶融して冷却し、それを、固体の大部分が顕微鏡によりガラスの外見を有するまで繰り返した。ＸＲＰＤ分析は、「ガラス状」試料が非晶質であることが観察されることを示した。２．２％の重量減少が、非晶質グリコピロレートトシル酸塩の２５〜２５０℃までのＴＧＡにより観察された。ガラス転移温度の開始は１１．６℃で測定された。
【実施例１５】
【０１４９】
粗トレオグリコピロレートトシル酸塩の調製
シクロペンチルマンデル酸を１，１’−カルボニルジイミダゾールとトルエン中で合わせ、加熱して撹拌する。Ｎ−メチル−３−ピロリジノールを撹拌しながら加えてトルエン中で加熱する。該反応混合物を、次に冷却して純水で洗浄する。分離されたトルエン層を、次にグリコピロレート塩基の濃縮物にする。
【０１５０】
５−ニトロイソフタル酸（１当量）を、メタノール（２０ｖｏｌ）に室温で中程度のかき混ぜで溶解する。上で得られたグリコピロレート塩基（１当量）を次に加える。結晶化が開始されたら、混合物を室温で撹拌する。固体を次に遠心濾過機で回収してメタノールで洗浄する。粗生成物を次にメタノール中に懸濁させて、約６５℃で１時間撹拌し、次に２０℃に冷却してさらに４時間撹拌する。生成物を再び回収し、メタノールで洗浄し、部分的に乾燥して湿っているグリコピロレート５−ニトロイソフタレートとして取り出す。トレオ：エリスロジアステレオマー対の比は、典型的には９６：４である。湿っている５−ニトロイソフタレート塩を、水酸化ナトリウム水溶液及びトルエンを用いて処理することにより、トレオグリコピロレート塩基が得られる。
【０１５１】
トレオグリコピロレート塩基をアセトンに溶解して僅かに過剰のメチル−ｐ−トルエンスルホネートで処理する。反応の完結は、ＴＬＣにより、残存する塩基がＮＭＴ２％になるまでモニターする。粗グリコピロニウムトシル酸塩を回収してアセトンで２回洗浄する。得られた湿っているケークを真空下で温度を上げて乾燥する。
【実施例１６】
【０１５２】
純トレオグリコピロレートトシル酸塩
実施例１５の生成物を純水中で粉砕して回収し、冷純水で洗浄する。湿っているケークを次にかき混ぜながら水に溶解する。得られた溶液を冷却して結晶化が始まるまで保つ。次に該混合物をさらに冷却して撹拌し、生成物を回収して冷純水で洗浄する。次に生成物を同様な条件下で２度目の再結晶をする。生成物を、トレーで真空にせずに４０℃以下で含水率が約２．５％〜４．０％の間になるまで最小の時間乾燥する。
【実施例１７】
【０１５３】
［実施例１７ａ］
グリコピロレートトシル酸塩の水溶液の調製
適当なサイズの容器に、純水、クエン酸及びクエン酸ナトリウム二水和物を加えて混合することにより溶解する。脱水アルコールを加え、混合を開始して均一で透明な溶液が得られるまで撹拌し続ける。混合を継続して、固体のグリコピロレートトシル酸塩を加え、グリコピロレートトシル酸塩が溶解されて溶液が均一になるまで撹拌する。溶液は、透明及び無色又は淡黄色で、ｐＨは約２５℃で約４．０〜約５．０であるべきである。
【０１５４】
［実施例１７ｂ］
Ｄ型を使用するトレオグリコピロレートトシル酸塩の水溶液の調製
適当なサイズの容器に、純水、クエン酸及びクエン酸ナトリウム二水和物を加えて混合により溶解する。脱水アルコールを加え、混合を開始して均一で透明な溶液が得られるまで混合し続ける。混合を継続してＤ型グリコピロレートトシル酸塩を加え、グリコピロレートトシル酸塩が溶解されて溶液が均一になるまで撹拌する。溶液は、透明及び無色又は淡黄色で、ｐＨは約２５℃で約４．０〜約５．０であるべきである。
【実施例１８】
【０１５５】
小袋及びパッドの充填
各小袋を形成し、底及び外側の端の３側方でヒートシールする。パッドを畳んで、最終の折り畳みで半分のサイズに切り、１枚のパッドを予め形成された各小袋中に開いた上部から挿入する。実施例１５の約２．８ｇのグリコピロレートトシル酸塩生成物を、各小袋の開いた上部から加え、封入されたパッドを加湿する。小袋の上側をヒートシールする。
【０１５６】
固体分散体の一般的調製
賦形剤及びＤ型グリコピロレートトシル酸塩の溶液を、水、エタノール／水又はジオキサン／水に溶かして、０．２μｍのナイロン繊維の膜を通して濾過しながら、液体窒素浴に沈めたバイアル中に滴下した。溶液の添加速度を、試料の各液滴が凍結してから次の液滴が添加されるようにモニターした。試料を、ドライアイス上に置き、直ちにLABCONCO社のTriadシリーズの凍結乾燥器に移して乾燥させた。乾燥後、固体を単離して、冷凍庫中
で乾燥剤上に貯蔵した。全ての試料を冷凍庫から取り出して、デシケーター中で周囲温度に温めてから分析した。分析前に試料が周囲湿度に置かれる時間の長さを限定することを試みた。PVPK-29/32:ISP Technologies社（ニュージャージー州、Ｗａｙｎｅ）；Kollicoat IR、Kollidon VA64:BASF SE社（ドイツ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ）；ＨＰＭＣＡＳ：Shin-Etsu Chemical Company Ltd.社（日本、東京）；ＰＶＰＫ−９０：Sigma-Aldrich, Inc.社（米国、ミズーリ州、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）を含む賦形剤は、市場の供給業者から購入して受け入れたままで使用した。下の表８に示した実施例もこの一般的手順に従い、示した賦形剤、グリコピロレートトシル酸塩の重量及び溶媒選択を使用した。
【０１５７】
【表８】
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【０１５８】
提示した全ての実施例は代表的なもので、限定するものではない。上記の実施形態は、当業者により認識されるように、上の教示に照らして、本発明から逸脱せずに改変又は変更することができる。それ故、請求項及びそれらの等価の事物の範囲内で、本発明が、特定して記載された以外の他の方法で実行され得ることは理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７ａ】
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【図２７ｂ】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０ａ】
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【図３０ｂ】
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【図３０ｃ】
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【図３１】
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【図３２ａ】
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【図３２ｂ】
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【図３２ｃ】
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【図３２ｄ】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６ａ】
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【図３６ｂ】
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【図３６ｃ】
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【図３７】
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