(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
0006339241.tif 000346
（式中、
Ｒ1はアルキル、ハロアルキル又は−Ｏ−Ｒ4であり、Ｒ4は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル又は置換若しくは非置換ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ2はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり、任意で、オキソ、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ハロＣ3-8シクロアルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、カルボキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換ヘテロシクリル−アルキル、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5及び−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルであり、置換基は任意で、それらが結合する炭素原子と環を形成し得て、
Ｒ3は−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8又は−ＣＯＲ7であり、Ｒ7及びＲ8は独立して水素、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｘは化学結合、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＮＲ9、ＳＯ2又はＳ（Ｏ）であり、Ｒ9は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ又は４−６員ヘテロシクリルであり、
Ｚ1はＮ又はＣ−Ｒ10であり、Ｒ10は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はシアノであり、
Ｚ2はＣ−Ｒ11又はＮであり、Ｒ11は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ハロＣ3-8シクロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ又はシアノであり、Ｒ11及びＲ2は任意でそれらが結合する炭素原子と環を形成し得て、前記環は任意で、オキソ、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ハロＣ3-8シクロアルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、カルボキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換ヘテロシクリルアルキル、（ＣＨ2）ｎＣＯＮＲ12Ｒ13、−ＣＯＲ12、−ＳＯ2Ｒ12及び−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ13から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ12及びＲ13は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルであり、
Ｚ3はＮであり、Ｚ4はＮ−Ｒ14であり、Ｚ5はＣＨであり、
Ｒ14は水素、アルキル、ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル又は４−６員ヘテロシクリルである）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
前記Ｒ1はＣ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル又は−Ｏ−Ｒ4であり、Ｒ4は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、置換若しくは非置換４−７員ヘテロシクリル又は置換若しくは非置換４−７員ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記Ｒ1はＣ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル又は−Ｏ−Ｒ4であり、Ｒ4は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む置換若しくは非置換４−７員ヘテロシクリル又はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む置換若しくは非置換４−７員ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記Ｒ1はＣ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル又は−Ｏ−Ｒ4であり、Ｒ4はＣ1-5アルキル、ハロＣ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキル−メチルである、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記Ｒ1はＣ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル又は−Ｏ−Ｒ4であり、Ｒ4はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、シクロブチル又はシクロプロピルメチルである、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
前記Ｒ2はＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、４−７員ヘテロシクロアルキル又は４−７員ヘテロシクロアルケニルであり、任意で、オキソ、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、カルボキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換４−７員ヘテロシクリル、置換又は非置換４−７員ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5及び−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ−（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルであり、前記置換基及びそれらが結合する炭素原子は置換又は非置換環を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
前記Ｒ2はＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−７員ヘテロシクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−７員ヘテロシクロアルケニルであり、任意で、以下の基：オキソ、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ハロＣ3-8シクロアルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、カルボキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換４−７員ヘテロシクリル、置換又は非置換４−７員ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5及び−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ又はシアノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ−（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルであり、前記置換基は任意で、それらが結合している炭素原子と置換又は非置換環を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
前記Ｒ2はＣ3-8シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−７員ヘテロシクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−７員ヘテロシクロアルケニルであり、任意で、以下の基：Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、シアノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換４−７員ヘテロシクリル、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5及び−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ−（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
前記Ｒ2はシクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル又は３−４アルケニルピペリジニルであり、任意で、以下の基：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタン、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノ、シクロプロピルアミノ、（イソプロピル、メチル）−アミノ、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、シクロプロパンカルボニル、−ＣＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5及び−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6から独立して選択される１−３個の置換基で置換され、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1-5アルキル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、エチルアミノ又はシアノメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ3は−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8又は−ＣＯＲ7であり、Ｒ7及びＲ8は独立して水素、Ｃ1-8アルキル又はＣ3-8シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ3は−ＳＯ2Ｒ7であり、Ｒ7は水素、Ｃ1-8アルキル又はＣ3-8シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ3は−ＳＯ2Ｒ7であり、Ｒ7はイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル又はイソブチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｘは化学結合又はＣＯである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｚ1はＣ−Ｒ10であり、Ｒ10は水素、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ又はシアノである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ10はハロゲンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ10はクロロである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｚ2はＣ−Ｒ11であり、Ｒ11は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロゲン又はシアノであり、Ｒ11及びＲ2は任意で一緒になって、それらが結合する炭素原子と環を形成し得て、前記環は任意で、オキソ、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ハロＣ3-8シクロアルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、カルボキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換ヘテロシクリル−アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ12Ｒ13、−ＣＯＲ12、−ＳＯ2Ｒ12及び−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ13から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ12及びＲ13は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｒ11及びＲ12はそれらが結合している炭素原子と環を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｒ11は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロゲン又はシアノである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２０】
Ｒ11は水素、メチル、フルオロ、クロロ又はシアノである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ14は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−６員ヘテロシクリル又はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含むハロ４−６員ヘテロシクリルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｒ14はＣ1-8アルキル又はＣ3-8シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２３】
Ｒ14はメチル又はシクロプロピルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２４】
前記化合物の構造は、以下：
【化２】
0006339241.tif 000347
から選択され、Ｒ15及びＲ16は独立してＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ1、Ｒ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5は請求項１〜５のいずれか一項において定義された通りである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２５】
前記化合物の構造は、以下：
【化３】
0006339241.tif 000348
から選択され、
Ｒ17及びＲ18は独立してＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ1、Ｒ3、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ1、Ｚ5は請求項１〜５のいずれか一項において定義された通りである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２６】
以下：
【化４】
0006339241.tif 000349
0006339241.tif 000350
0006339241.tif 000351
0006339241.tif 000352
0006339241.tif 000353
0006339241.tif 000354
0006339241.tif 000355
0006339241.tif 000356
0006339241.tif 000357
0006339241.tif 000358
0006339241.tif 000359
0006339241.tif 000360
0006339241.tif 000361
0006339241.tif 000362
から選択される、化合物。
【請求項２７】
以下のステップ：
【化５】
0006339241.tif 000363
を含み、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5は請求項１〜２６のいずれか一項において定義された通りであり、ＲはＲ2の前駆体である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項２８】
以下のステップ：
【化６】
0006339241.tif 000364
を含み、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5は請求項１〜２６のいずれか一項において定義された通りである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的な塩を含む医薬組成物。
【請求項３０】
医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、粉末、坐剤、注射剤、溶液、懸濁液、軟膏、貼剤、ローション、点滴薬、リニメント剤又はスプレーの形態である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
抗腫瘍剤の製造における、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬的な塩及び／又は請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３３】
前記抗腫瘍剤は以下の疾患：メラノーマ、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、腎髄質がん、腎細胞がん、乳がん、結腸がん、卵巣漿液性がん及び食道扁平上皮がんに適用される、請求項３２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は製薬化学の分野に関し、特にはＡＬＫキナーゼシグナル伝達を阻害、制御及び／又は調節するための化合物、その調製方法、それを含有する医薬組成物並びに薬剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼはシグナル伝達経路の酵素成分であり、ＡＴＰからタンパク質のチロシン、セリン及び／又はスレオニン残基のヒドロキシル基への末端リン酸基の転移を触媒する。そのため、プロテインキナーゼの機能を阻害する化合物は、プロテインキナーゼの活性化によって生理学的に何が起きるかを評価するための利用価値の高いツールである。哺乳動物における正常な又は変異プロテインキナーゼの過剰発現又は不適切な発現は広く研究され続けているテーマであり、また糖尿病、血管新生、乾癬、再狭窄、眼疾患、統合失調症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、心血管疾患及びがんを含めた数多くの疾患の発症において重要な役割を果たすと実証されてきた。プロテインキナーゼの阻害剤は、ヒト及び動物の疾患の治療において特に有用である。
【０００３】
細胞制御が行われる主なメカニズムの１つは、膜を挟んだ細胞外シグナルの伝達とそれに続く細胞内での生化学的経路の調節である。タンパク質のリン酸化とは、細胞内シグナルが分子から分子へと伝播され最終的には細胞応答がもたらされる１つの過程である。タンパク質のリン酸化は主にセリン、スレオニン又はチロシン残基で起きるため、プロテインキナーゼはそのリン酸化部位特異性に基づいて分類され、すなわちセリン／スレオニンキナーゼ及びチロシンキナーゼとなる。このようにリン酸化は細胞内の至る所で起きるプロセスであり、また細胞表現型はこれらの経路の活動状態に大きく影響されるため、現在では多数の病態及び／又は障害はキナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化又は機能的な変異の結果であると考えられている。
【０００４】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバーであり、自己リン酸化を通して下流タンパク質分子を回収し、特定の遺伝子を発現させ、細胞の増殖及び代謝を調節することができる。未分化リンパ腫キナーゼは未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）で初めて発見された。特定のＡＬＣＬにおけるＡＬＫの異常な発現は様々な染色体の転座から起き、ＡＬＫの転座で生じる融合タンパク質がオンコジーンの役割を果たす。そのような融合タンパク質はＡＬＫの細胞内キナーゼ部を保持し且つ融合タンパク質のＮ末端フラグメントを融合させるため細胞内ＡＬＫは高度に発現し且つ過剰に活性化され、細胞の悪性化を引き起こす。ＡＬＫと融合できる現在知られている遺伝子は２２種以上にのぼる。他方、受容体型チロシンキナーゼファミリーの他のメンバーと同様に、ＡＬＫは、様々な理由で起きる遺伝子変異及び過剰発現による細胞内ＡＬＫキナーゼの過剰活性化も起こし得る。
【０００５】
これまでのところ、ＡＬＫ融合タンパク質、ＡＬＫ遺伝子の過剰発現及びＡＬＫ変異は、腫瘍及びがん、例えばメラノーマ、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、炎症性筋線維芽細胞腫（ＩＭＴ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎髄質がん（ＲＭＣ）、腎細胞がん（ＲＣＣ）、乳がん、結腸がん、卵巣漿液性がん（ＳＯＣ）及び食道扁平上皮がん（ＥＳＣＣ）を含めた多数のヒトの疾患において確認されている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、ＡＬＫキナーゼ阻害剤としての化合物又はその医薬的な塩（医薬的に許容可能な塩）を提供することである。本発明の別の目的は、ＡＬＫキナーゼ阻害剤としてのこの化合物を調製する方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、ＡＬＫキナーゼ阻害剤としてのこの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供することである。本発明のさらに別の目的は、抗腫瘍剤の調製における、ＡＬＫキナーゼ阻害剤としてのこの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用を提供することである。本発明のさらに別の目的は腫瘍の治療方法を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の上記の目的は、以下の技術的解決策により達成される。
【０００８】
一態様において、本発明はＡＬＫキナーゼ阻害剤としての化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供し、ＡＬＫキナーゼ阻害剤としてのこの化合物は、以下の式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
0006339241.tif 000002
【００１０】
により表される構造を有し、式中、
Ｒ1はアルキル、ハロアルキル又は−Ｏ−Ｒ4であり、Ｒ4は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル又は置換若しくは非置換ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルであり、
【００１１】
Ｒ2はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり、任意で、オキソ、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ハロＣ3-8シクロアルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、カルボキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換ヘテロシクリル−アルキル、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5及び−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルであり、置換基は任意で、それらが結合する炭素原子と環を形成し得て、
Ｒ3は−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8又は−ＣＯＲ7であり、Ｒ7及びＲ8は独立して水素、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｘは化学結合、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＮＲ9、ＳＯ2又はＳ（Ｏ）であり、Ｒ9は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ又は４−６員ヘテロシクリルであり、
Ｚ1はＮ又はＣ−Ｒ10であり、Ｒ10は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はシアノであり、
【００１２】
Ｚ2はＣ−Ｒ11又はＮであり、Ｒ11は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ハロＣ3-8シクロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ又はシアノであり、Ｒ11及びＲ2は任意でそれらが結合する炭素原子と環を形成し得て、この環は任意で、オキソ、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ハロＣ3-8シクロアルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、カルボキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換ヘテロシクリルアルキル、（ＣＨ2）ｎＣＯＮＲ12Ｒ13、−ＣＯＲ12、−ＳＯ2Ｒ12及び−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ13から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ12及びＲ13は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルであり、
Ｚ3、Ｚ4及びＺ5は以下の：
Ｚ3がＮであり、Ｚ4がＮ−Ｒ14であり、Ｚ5がＣＨ又はＮである；
Ｚ3がＮであり、Ｚ4がＣ−Ｒ14であり、Ｚ5がＮ、Ｏ又はＳである；
Ｚ3がＯ又はＳであり、Ｚ4がＮ−Ｒ14であり、Ｚ5がＣＨである；
Ｚ3がＯ又はＳであり、Ｚ4がＣ−Ｒ14であり、Ｚ5がＮである及び
Ｚ3がＣであり、Ｚ4がＮ−Ｒ14であり、Ｚ5がＯ又はＳである基から選択され、
【００１３】
Ｒ14は水素、アルキル、ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル又は４−６員ヘテロシクリルである。
【００１４】
幾つかの実施形態において、Ｒ1はＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル又は−Ｏ−Ｒ4であり、Ｒ4は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、置換若しくは非置換４−７員ヘテロシクリル基又は置換若しくは非置換４−７員ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルである。幾つかの実施形態において、この置換又は非置換４−７員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む置換又は非置換４−７員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、置換又は非置換４−７員ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む置換又は非置換４−７員ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルである。
【００１５】
幾つかの実施形態において、Ｒ1はＣ1-8アルキル又は−Ｏ−Ｒ4であり、Ｒ4はＣ1-5アルキル、ハロＣ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキル−メチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ4はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、シクロブチル又はシクロプロピルメチルである。
【００１６】
幾つかの実施形態において、Ｒ2はＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、４−７員ヘテロシクロアルキル又は４−７員ヘテロシクロアルケニルであり、任意で、オキソ、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、カルボキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換４−７員ヘテロシクリル、置換又は非置換４−７員ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5及び−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ−（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルであり、置換基は任意で、それらが結合する炭素原子と置換又は非置換環を形成し得て、好ましくは、置換基及びそれらが結合する炭素原子は置換又は非置換環を形成する。
【００１７】
幾つかの実施形態において、Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−７員ヘテロシクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−７員ヘテロシクロアルケニルであり、任意で、以下の基：オキソ、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ハロＣ3-8シクロアルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、カルボキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換４−７員ヘテロシクリル、置換又は非置換４−７員ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5及び−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ又はシアノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ−（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルであり、置換基は任意で、それらが結合している炭素原子と置換又は非置換環を形成し得る。
【００１８】
幾つかの実施形態において、Ｒ2はシクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル又は３−４アルケニルピペリジニルであり、任意で、以下の基：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタン、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノ、シクロプロピルアミノ、（イソプロピル、メチル）−アミノ、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、シクロプロパンカルボニル、−ＣＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5及び−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6から独立して選択される１−３個の置換基で置換され、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1-5アルキル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、エチルアミノ又はシアノメチルである。
【００１９】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8又は−ＣＯＲ7であり、Ｒ7及びＲ8は独立して水素、Ｃ1-8アルキル又はＣ3-8シクロアルキルである。
【００２０】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は−ＳＯ2Ｒ7であり、Ｒ7は水素、Ｃ1-8アルキル又はＣ3-8シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ7はイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル又はイソブチルである。
【００２１】
幾つかの実施形態において、Ｘは化学結合又はＣＯである。
【００２２】
幾つかの実施形態において、Ｚ1はＣ−Ｒ10であり、Ｒ10は水素、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ又はシアノであり、好ましくはＲ10はハロゲンであり、より好ましくはＲ10はクロロである。
【００２３】
幾つかの実施形態において、Ｚ2はＣ−Ｒ11であり、Ｒ11は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロゲン又はシアノであり、Ｒ11及びＲ2は一緒になって任意で、それらが結合している炭素原子と環を形成し得て、この環は任意で、オキソ、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ハロＣ3-8シクロアルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、カルボキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）アミノ、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換ヘテロシクリル−アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ12Ｒ13、−ＣＯＲ12、−ＳＯ2Ｒ12及び−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ13から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ12及びＲ13は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、シアノＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ−（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルである。
【００２４】
幾つかの実施形態において、Ｒ11及びＲ2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と環を形成する。
【００２５】
幾つかの実施形態において、Ｚ2はＣ−Ｒ11であり、Ｒ11は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロゲン又はシアノである。幾つかの実施形態において、Ｒ11は水素、メチル、フルオロ、クロロ又はシアノである。
【００２６】
幾つかの実施形態において、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5は以下の：
Ｚ3がＮであり、Ｚ4がＮ−Ｒ14であり、Ｚ5がＣＨ又はＮである、
Ｚ3がＮであり、Ｚ4がＣ−Ｒ14であり、Ｚ5がＮ、Ｏ又はＳである、
Ｚ3がＯ又はＳであり、Ｚ4がＮ−Ｒ14であり、Ｚ5がＣＨである、
Ｚ3がＯ又はＳであり、Ｚ4がＣ−Ｒ14であり、Ｚ5がＮである及び
Ｚ3がＣであり、Ｚ4がＮ−Ｒ14であり、Ｚ5がＯ又はＳである群から選択され、
【００２７】
Ｒ14は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−６員ヘテロシクリル又はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含むハロ４−６員ヘテロシクリルである。
【００２８】
幾つかの実施形態において、Ｚ3はＮであり、Ｚ4はＮ−Ｒ14であり、Ｚ5はＣＨであり、Ｒ14は水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−６員ヘテロシクリル又はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含むハロ４−６員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ14はＣ1-8アルキル又はＣ3-8シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ14はメチル又はシクロプロピルである。
【００２９】
幾つかの実施形態において、Ｚ3はＮであり、Ｚ4はＣ−Ｒ14であり、Ｚ5はＳであり、Ｒ14はＣ1-8アルキル又はＣ3-8シクロアルキルであり、好ましくは、Ｒ14はメチル又はシクロプロピルである。
【００３０】
幾つかの実施形態において、化合物は以下の構造：
【００３１】
【化２】
0006339241.tif 000003
【００３２】
を有し、
【００３３】
Ｒ15及びＲ16は独立してＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルであり、Ｒ1、Ｒ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5は上述したように定義される。
【００３４】
幾つかの実施形態において、化合物は以下の構造：
【００３５】
【化３】
0006339241.tif 000004
0006339241.tif 000005
【００３６】
を有し、
【００３７】
Ｒ17及びＲ18は独立してＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルであり、Ｒ1、Ｒ3、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5は上述したように定義される。
【００３８】
特定の一実施形態において、式Ｉの化合物は以下の化合物から選択される。
【００３９】
【化４】
0006339241.tif 000006
0006339241.tif 000007
0006339241.tif 000008
0006339241.tif 000009
0006339241.tif 000010
0006339241.tif 000011
0006339241.tif 000012
0006339241.tif 000013
0006339241.tif 000014
0006339241.tif 000015
0006339241.tif 000016
0006339241.tif 000017
0006339241.tif 000018
【００４０】
他方では、本発明は式Ｉの上記の化合物を調製する方法を提供し、この方法は以下のステップ：
【００４１】
【化５】
0006339241.tif 000019
【００４２】
を含み、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5は上で定義した通りであり、ＲはＲ2の前駆体であり、概して保護基を有し、この保護基は例えばｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル等である。
【００４３】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物を調製する方法は以下のステップ：
【００４４】
【化６】
0006339241.tif 000020
【００４５】
を含み、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5は上で定義した通りである。
【００４６】
他方では、本発明は、上記の化合物又はその医薬的な塩を含む医薬組成物を提供し、この医薬組成物は医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む。
【００４７】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、粉末、坐剤、注射剤、溶液、懸濁液、軟膏、貼剤、ローション、点滴薬、リニメント剤又はスプレーの形態である。
【００４８】
別の態様において、本発明は、抗腫瘍剤の製造における、上記の化合物又はその医薬的な塩及び／若しくは医薬組成物の使用を提供する。
【００４９】
幾つかの実施形態において、抗腫瘍剤は以下の疾患：メラノーマ、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、腎髄質がん、腎細胞がん、乳がん、結腸がん、卵巣漿液性がん及び食道扁平上皮がんに適用される。
【００５０】
さらに別の態様において、本発明は被験体において腫瘍を治療する方法を提供し、この方法は、被験体に治療有効量の上記の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは医薬組成物を投与することを含む。
【００５１】
幾つかの実施形態において、被験体は哺乳動物である。
【００５２】
幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。
【００５３】
幾つかの実施形態において、投与方法には、経口、粘膜、舌下、眼内、局所、非経口、直腸内、大槽内、膣内、腹膜内、膀胱内、経鼻投与が含まれる。
【００５４】
本発明の他の特徴及び利点については以下に詳述する。以下の実施例及び具体的な実施形態は本発明の技術的解決策並びにその技術的効果及び利点を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定しない。
【００５５】
ＡＬＫキナーゼ阻害剤としての化合物の構造
本発明の一態様は、ＡＬＫキナーゼ阻害剤としての化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供し、この化合物は、以下の式Ｉ：
【００５６】
【化７】
0006339241.tif 000021
【００５７】
で表される構造を有し、式中、
Ｒ1はアルキル、ハロアルキル又は−Ｏ−Ｒ4であり、Ｒ4  は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル又は置換又は非置換ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルであり、
【００５８】
Ｒ2はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり、任意で、オキソ、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ハロＣ3-8シクロアルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ基−Ｃ1-8アルキル、カルボキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、Ｃ3-8シクロアルキルアミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換ヘテロシクリル−アルキル、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5及び−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルであり、置換基は任意でこれらが結合する炭素原子と環を形成し得て、
Ｒ3は−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8又は−ＣＯＲ7であり、Ｒ7及びＲ8は独立して水素、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｘは化学結合、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＮＲ9、ＳＯ2又はＳ（Ｏ）であり、Ｒ9は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ又は４−６員ヘテロシクリルであり、
Ｚ1はＮ又はＣ−Ｒ10であり、Ｒ10は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はシアノであり、
【００５９】
Ｚ2はＣ−Ｒ11又はＮであり、Ｒ11は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ハロＣ3-8シクロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ又はシアノであり、Ｒ11及びＲ2は任意で、それらが結合する炭素原子と環を形成し得て、この環は任意で、オキソ、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ハロＣ3-8シクロアルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、カルボキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換ヘテロシクリルアルキル、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ12Ｒ13、−ＣＯＲ12，−ＳＯ2Ｒ12及び−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ13から成る群から選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ12及びＲ13は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルであり、
Ｚ3、Ｚ4及びＺ5は以下の：
Ｚ3がＮであり、Ｚ4がＮ−Ｒ14であり、Ｚ5がＣＨ又はＮである、
Ｚ3がＮであり、Ｚ4がＣ−Ｒ14であり、Ｚ5がＮ、Ｏ又はＳである、
Ｚ3がＯ又はＳであり、Ｚ4がＮ−Ｒ14であり、Ｚ5がＣＨである、
Ｚ3がＯ又はＳであり、Ｚ4がＣ−Ｒ14であり、Ｚ5がＮである及び
Ｚ3がＣであり、Ｚ4がＮ−Ｒ14であり、Ｚ5がＯ又はＳである基から選択され、
Ｒ14は水素、アルキル、ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロ−Ｃ3-8シクロアルキル又は４−６員ヘテロシクリルである。
【００６０】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ1はＣ1-8アルキルである。好ましくは、Ｒ1はＣ1-6アルキルである。より好ましくは、Ｒ1はＣ1-4アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ1はハロアルキルである。好ましくは、Ｒ1はハロＣ1-4アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ1は−Ｏ−Ｒ4であり、Ｒ4は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、置換若しくは非置換４−７員ヘテロシクリル又は置換若しくは非置換４−７員ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルである。好ましくは、Ｒ4はＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、置換若しくは非置換４−６員ヘテロシクリル基又は置換又は非置換４−６員ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。より好ましくは、Ｒ4はＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、ハロＣ3-4シクロアルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ3-4シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルである。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１又は２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ4はＣ1-5アルキル、ハロＣ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキル−メチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ4はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、シクロブチル又はシクロプロピルメチルである。
【００６１】
幾つかの実施形態において、Ｒ2はＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、４−７員ヘテロシクロアルキル又は４−７員ヘテロシクロアルケニルであり、任意で、オキソ、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、カルボキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換４−７員ヘテロシクリル、置換又は非置換４−７員ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5及び−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ−（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキル、シアノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルであり、置換基は任意で、それらが結合してる炭素原子と置換又は非置換環を形成し得る。
【００６２】
幾つかの実施形態において、Ｒ2はＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−７員ヘテロシクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−７員ヘテロシクロアルケニルであり、任意で、オキソ、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ハロＣ3-8シクロアルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、カルボキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換４−７員ヘテロシクリル、置換又は非置換４−７員ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5及び−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ−（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルであり、置換基は任意で、それらが結合している炭素原子と置換又は非置換環を形成し得る。
【００６３】
幾つかの実施形態において、Ｒ2はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−６員ヘテロシクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−６員ヘテロシクロアルケニルであり、任意で、オキソ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロＣ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルコキシ、ハロＣ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-6アルキル）−アミノ、Ｃ3-6シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換４−６員ヘテロシクリル、置換又は非置換４−６員ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5及び−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロＣ3-6シクロアルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-6アルキル）−アミノ又はシアノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル又はジ−（Ｃ1-6アルキル）−アミノ−Ｃ1-6アルキルであり、置換基は任意で、それらが結合している炭素原子と置換又は非置換環を形成し得る。
【００６４】
幾つかの実施形態において、Ｒ2はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−６員ヘテロシクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−６員ヘテロシクロアルケニルであり、任意で、オキソ、Ｃ1-5アルキル、ハロＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロＣ1-5アルコキシ、Ｃ3-5シクロアルキル、ハロＣ3-5シクロアルキル、Ｃ3-5シクロアルコキシ、ハロＣ3-5シクロアルコキシ、Ｃ1-5アルコキシ−Ｃ1-5アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、カルボキシ−Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキル−アミノ−Ｃ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ、Ｃ1-5アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-5アルキル）−アミノ、Ｃ3-5シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換４−６員ヘテロシクリル、置換又は非置換４−６員ヘテロシクリル−Ｃ1-5アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5及び−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1-5アルキル、ハロＣ1-5アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、ハロＣ3-5シクロアルキル、アミノ、Ｃ1-5アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-5アルキル）−アミノ、シアノ−Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキル−アミノ−Ｃ1-5アルキル又はジ−（Ｃ1-5アルキル）−アミノ−Ｃ1-5アルキルであり、置換基は任意で、それらが結合している炭素原子と置換又は非置換環を形成し得る。
【００６５】
幾つかの実施形態において、Ｒ2はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−６員ヘテロシクロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−６員ヘテロシクロアルケニルであり、任意で、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ3-4シクロアルキル、ハロＣ3-4シクロアルキル、Ｃ3-4シクロアルコキシ、ハロＣ3-4シクロアルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-4アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）−アミノ、Ｃ3-4シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換４−６員ヘテロシクリル、置換又は非置換４−６員ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5及び−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、ハロＣ3-6シクロアルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）−アミノ又はシアノ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキル又はジ−（Ｃ1-4アルキル）−アミノ−Ｃ1-4アルキルであり、置換基は任意で、それらが結合している炭素原子と置換又は非置換環を形成し得る。
【００６６】
幾つかの実施形態において、Ｒ2はシクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリノ（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅ）基又は３−４アルケニルピペリジニルであり、任意で、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジオキセタン、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノ、シクロプロピルアミノ、（イソプロピル、メチル）−アミノ、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、シクロプロピルホルミル、−ＣＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5及び−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換され、Ｒ5及びＲ6は独立して水素、Ｃ1-5アルキル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、エチルアミノ又はシアノメチルである。
【００６７】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8又は−ＣＯＲ7であり、Ｒ7及びＲ8は独立して水素、Ｃ1-8アルキル又はＣ3-8シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ7及びＲ8は独立して水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ7及びＲ8は独立して水素、Ｃ1-5アルキル又はＣ3-5シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ7及びＲ8は独立して水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ3-4シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ7及びＲ8は独立して水素、Ｃ1-3アルキルである。
【００６８】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は−ＳＯ2Ｒ7であり、Ｒ7は水素、Ｃ1-8アルキル又はＣ3-8シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ7は水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ7は水素、Ｃ1-5アルキル又はＣ3-5シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ3-4シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ7はイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル又はイソブチルである。
【００６９】
幾つかの実施形態において、Ｘは化学結合又はＣＯである。
【００７０】
幾つかの実施形態において、Ｚ1はＣ−Ｒ10であり、Ｒ10は水素、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ又はシアノである。好ましくは、Ｒ10はハロゲンである。より好ましくは、Ｒ10はクロロである。
【００７１】
幾つかの実施形態において、Ｚ2はＣ−Ｒ11であり、Ｒ11は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロゲン又はシアノであり、Ｒ11及びＲ2は任意で、それらが結合している炭素原子と環を形成し得て、この環は任意で、オキソ、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ハロＣ3-8シクロアルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、カルボキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）アミノ、Ｃ3-8シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換ヘテロシクリル−アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ12Ｒ13、−ＣＯＲ12、−ＳＯ2Ｒ12及び−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ13から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ12及びＲ13は独立して水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ、シアノＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルである。
【００７２】
幾つかの実施形態において、Ｚ2はＣ−Ｒ11であり、Ｒ11は水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン又はシアノであり、Ｒ11及びＲ2は任意で、それらが結合している炭素原子と環を形成し得て、この環は任意で、オキソ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロＣ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルコキシ、ハロＣ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、カルボキシル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ3-6シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換ヘテロシクリル−アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ12Ｒ13、−ＣＯＲ12、−ＳＯ2Ｒ12及び−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ13から成る群から独立し選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ12及びＲ13は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロＣ3-6シクロアルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-6アルキル）−アミノ、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル又はジ（Ｃ1-6アルキル）−アミノ−Ｃ1-6アルキルである。
【００７３】
幾つかの実施形態において、Ｚ2はＣ−Ｒ11であり、Ｒ11は水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン又はシアノであり、Ｒ11及びＲ2は任意で、それらが結合している炭素原子と環を形成し得て、この環は、オキソ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ3-5シクロアルキル、ハロＣ3-5シクロアルキル、Ｃ3-5シクロアルコキシ、ハロＣ3-5シクロアルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-4アルキル、カルボキシル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ3-4シクロアルキル−アミノ、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換複素環式芳香族基、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換ヘテロシクリル−アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＮＲ12Ｒ13、−ＣＯＲ12、−ＳＯ2Ｒ12及び−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ13から成る群から独立して選択される１−３個の置換基で置換され得て、ｎは０−８の整数であり、Ｒ12及びＲ13は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、ハロＣ3-5シクロアルキル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）−アミノ、シアノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−アミノ−Ｃ1-4アルキル又はジ（Ｃ1-4アルキル）−アミノ−Ｃ1-4アルキルである。
【００７４】
幾つかの実施形態において、Ｚ2はＣ−Ｒ11であり、Ｒ11は水素、Ｃ1-8アルキル、ハロゲン又はシアノである。幾つかの実施形態において、Ｒ11は水素、メチル、フルオロ、クロロ又はシアノである。
【００７５】
幾つかの実施形態において、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5は、以下の： 
Ｚ3がＮであり、Ｚ4がＮ−Ｒ14であり、Ｚ5がＣＨ又はＮである、
Ｚ3がＮである、Ｚ4がＣ−Ｒ14である、Ｚ5がＮ、Ｏ又はＳである、
Ｚ3がＯ又はＳである、Ｚ4がＮ−Ｒ14である、Ｚ5がＣＨである、
Ｚ3がＯ又はＳである、Ｚ4がＣ−Ｒ14である、Ｚ5がＮである及び
Ｚ3がＣである、Ｚ4がＮ−Ｒ14である、Ｚ5がＯ又はＳである基から選択され、
【００７６】
Ｒ14は水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−６員ヘテロシクロアルキル基又はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含むハロ４−６員ヘテロシクリルである。好ましくは、Ｒ14はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロＣ3-6シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−５員ヘテロシクリル又はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含むハロ４−５員ヘテロシクリルである。より好ましくは、Ｒ14はＣ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、ハロＣ3-4シクロアルキルである。
【００７７】
幾つかの実施形態において、Ｚ3はＮであり、Ｚ4はＮ−Ｒ14であり、Ｚ5はＣＨであり、Ｒ14は水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ3-8シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−６員ヘテロシクリル又はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含むハロ４−６員ヘテロシクリルである。好ましくは、Ｒ14はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロＣ3-6シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４−５員ヘテロシクリル又はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含むハロ４−５員ヘテロシクリルである。より好ましくは、Ｒ14はＣ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル又はハロＣ3-4シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ14はＣ1-8アルキル又はＣ3-8シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ14はメチル又はシクロプロピルである。
【００７８】
幾つかの実施形態において、化合物は、以下の式：
【００７９】
【化８】
0006339241.tif 000022
【００８０】
で表され、Ｒ15及びＲ16は独立してＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルである。
【００８１】
幾つかの実施形態において、化合物は、以下の式：
【００８２】
【化９】
0006339241.tif 000023
【００８３】
で表され、Ｒ17及びＲ18は独立してＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル又はジ（Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキルである。
【００８４】
特定の実施形態において、本発明の式Ｉの化合物は、以下の化合物から選択される。
【００８５】
【化１０】
0006339241.tif 000024
0006339241.tif 000025
0006339241.tif 000026
0006339241.tif 000027
0006339241.tif 000028
0006339241.tif 000029
0006339241.tif 000030
0006339241.tif 000031
0006339241.tif 000032
0006339241.tif 000033
0006339241.tif 000034
0006339241.tif 000035
0006339241.tif 000036
【００８６】
本願の化合物及びその誘導体は、ＩＵＰＡＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：国際純正・応用化学連合）又はＣＡＳ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ：ケミカル・アブストラクツ・サービス。オハイオ州コロンバス）の命名法にしたがって命名する。
【００８７】
炭化水素基の炭素原子含有量の最小値及び最大値は先頭部分により表され、例えば、先頭部分（Ｃa-b）アルキルとは、「ａ」−「ｂ」個の炭素原子を含むアルキル基のことである。したがって、例えば、（Ｃ1-6）アルキルは１−６個の炭素原子を含むアルキルを意味する。アルキルは分岐鎖又は線状鎖である。
【００８８】
本願の化合物における原子には同位体の原子が含まれ、例えば水素は重水素又はトリチウムになり得る。
【００８９】
「アルキル」とは線状又は分岐一価飽和脂肪族ラジカルのことであり、以下に限定するものではないが、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル及び他の同様の基が含まれ、好ましくはＣ1-8アルキル、より好ましくはＣ1-6アルキル、より好ましくはＣ1-4アルキルである。
【００９０】
「シクロアルキル」とは、場合によっては他の基と組み合わされた飽和単環式又は多環式アルキルのことである。シクロアルキルには、以下に限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが含まれ、好ましくはＣ3-8シクロアルキル、より好ましくはＣ3-6シクロアルキル、より好ましくはＣ3-4シクロアルキルである。
【００９１】
「アルコキシ」とは、酸素原子と結合している線状鎖又は分岐鎖の一価飽和脂肪族ラジカルのことであり、以下に限定するものではないが、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ及び他の同様の基が含まれ、好ましくはＣ1-8アルコキシ、より好ましくはＣ1-6アルコキシ、より好ましくはＣ1-4アルコキシである。
【００９２】
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことであり、好ましくはフッ素及び塩素である。
【００９３】
「ハロアルキル」は１つ以上の水素が同一又は異なるハロゲンで置換されている本明細書で定義したようなアルキルを意味する。ハロアルキルの例には−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＣｌ3、パーフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ3）等が含まれる。
【００９４】
「ヘテロシクリル」とは、Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から選択されたヘテロ原子を含み、残りの原子がＣである非芳香族単環基のことである。複素環部分の例には、以下に限定にするものではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、スルホキシド、チオモルホリニル、スルホンが含まれ、好ましくは４−７員ヘテロシクリル、より好ましくは４−６員ヘテロシクリルである。
【００９５】
「アリール」とは環状芳香族炭化水素のことであり、以下に限定するものではないが、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル及び他の同様の基が含まれ、好ましくはフェニルである。
【００９６】
「ヘテロアリール」とは１つ以上の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄等のヘテロ原子で置換されている単環式又は多環式芳香族炭化水素のことである。ヘテロアリールが２個以上のヘテロ原子を含むならば、これらのヘテロ原子は同一又は異なり得る。ヘテロアリールには、以下に限定するものではないが、例えばフリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソ−インダゾリル、ベンズイソチアゾール、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾール及びキノリニルが含まれる。好ましいヘテロアリールはピリジニル、オキサゾリル又はトリアゾリルである。
【００９７】
環状基は様々な形で別の基と結合し得る。結合の形が記載されていない場合、全ての考えられ得る形を含むものとする。例えば、「ピリジル」には２−、３−又は４−ピリジルが含まれ、「チエニル」には２−又は３−チエニルが含まれる。
【００９８】
「医薬的な塩」とは、式１で表される化合物の生物学的な有効性及び性質を維持している慣用の酸付加塩又は塩基付加塩のことであり、適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基により生成される。酸付加塩の例には無機酸及び有機酸由来の塩が含まれ、無機酸には例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸が含まれる。有機酸には、例えばｐ−メチルベンゼンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸等が含まれる。アルカリ付加塩の例には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び四級水酸化アンモニウム由来の塩が含まれ、例えばテトラメチルアンモニウムヒドロキシドである。製薬者には、医薬化合物（すなわち、薬剤）を塩に変化させることで化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解性を改善することは周知である。
【００９９】
本発明の化合物の毒性は低く、具体的には、発明者は本発明の幾つかの化合物（例えば、最終生成物４０、４３、４４、４６、４７、５１、５７、６０、６７、７７、８０、８２、９５、９７、１１４、１３３、１４６、１５６、１６０、１６１、１６６、１６７、２０２、２０４、２０５等）を選択し、チトクロムＰ４５０の通常のサブファミリー（１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）に対するこれらの化合物の阻害活性を試験し、結果的に、顕著な阻害は見られなかった（ＩＣ５０は全て１０μＭより高い）。加えて、本願の発明者はこの試験をラットでも繰り返すために一部の化合物を選択した。結果は、４日間にわたって繰り返し投与した後、オスとメスとの間で有意な差はなく、血中生化学的、病理学的に深刻な毒性は見られず、最大耐量は８６．３ｍｇ／ｋｇより大きいことを示した。１４日間にわたって薬剤を繰り返し投与する試験では、薬剤への曝露量は投与量の増加と共に上昇し、オスとメスとの間に有意な差はなく、最大耐量は７５ｍｇ／ｋｇであり、安全な投与量範囲は（最大耐量での曝露量／作用発現量での曝露量）４０倍を超えることが判明した。
【０１００】
ＡＬＫキナーゼ阻害剤としての化合物の調製方法
【０１０１】
本発明の化合物は、以下の手順により合成できる。この手順は実例の１つであり、化合物を調製する他の方法を限定するものではない。加えて、この手順におけるステップは本発明の化合物の調製方法をよりわかり易く説明するためのものにすぎない。ステップは、本明細書に記載の本発明の範囲から逸脱することなく実際のニーズに応じて改変し得る。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、本願は、式Ｉで表される化合物を調製する方法を提供し、この方法の化学反応スキームは以下の通りであり、
【０１０３】
【化１１】
0006339241.tif 000037
【０１０４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5は上で定義した通りであり、ＲはＲ2の前駆体であり、概して例えばｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル等になり得る保護基を有するＲ2である。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、式Ｉで表される化合物を調製する方法の化学反応スキームは以下の通りであり、
【０１０６】
【化１２】
0006339241.tif 000038
【０１０７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5は上で定義した通りである。
【０１０８】
ＡＬＫキナーゼ阻害剤としての医薬組成物
【０１０９】
本発明は、ＡＬＫキナーゼ阻害剤としての化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物も提供し、医薬組成物は医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む。
【０１１０】
用語「医薬的に許容可能な担体」は、医薬的に許容可能な材料、成分又は媒体、例えば液状又は固形フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒又はパッケージング材料を指し、本発明の化合物の保持又はある場所、体液、組織、器官（内部、外部）若しくは身体の部位から別の場所、体液、組織、器官（内部、外部）若しくは身体の部位への送達に関与する。医薬的に許容可能な担体は、過度の毒性又は副作用を有さず且つ動物の組織と接触可能な媒体、希釈剤、賦形剤又は他の材料になり得る。典型的な医薬的に許容可能な担体には、サッカライド、デンプン、セルロース、マルトース、トラガカントゴム、ゼラチン、リンゲル液、アルギン酸、生理食塩水、緩衝剤等が含まれる。
【０１１１】
各医薬的に許容可能な担体は他の成分と適合可能でなくてはならない。例えば、医薬的に許容可能な担体は本発明の化合物と製剤を構成し得て、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性又は他の問題若しくは合併症を伴わず、またより妥当な恩恵／リスク比を有する。
【０１１２】
一部の医薬的に許容可能な担体には、（１）サッカライド、例えば乳糖、グルコース及びスクロース、（２）デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン、（３）セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、（４）トラガカントガム粉末、（５）マルトース、（６）ゼラチン、（７）タルカムパウダー、（８）賦形剤、例えばカカオバター及び坐剤用ワックス、（９）油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油及び大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、（１２）脂質、例えばオレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、（１３）アガロペクチン、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）滅菌発熱性物質除去蒸留水、（１７）生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）アルコール、例えばエタノール及びプロパノール、（２０）リン酸緩衝液、（２１）医薬的な剤形において非毒性であり且つ適合性がある他の物質、例えばアセトンが含まれる。
【０１１３】
医薬組成物は、生理的な状態と同じようにするための医薬的に許容可能なアジュバントを含み得て、例えばｐＨ調節剤及び緩衝剤、毒性調節剤等、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等である。
【０１１４】
薬剤原料は任意の適切な剤形に形成し得て、例えば固形の剤形（例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒等）及び液状の剤形（例えば、水溶液、エマルション、エリキシル、シロップ等）である。医薬組成物の調製方法は周知であり、慣用の方法で調製し得て、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎがＴｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  ＰＡ，ＵＳＡ）（２０００）で記載したものである。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物又は医薬組成物は薬剤放出に適した剤形に形成でき、注射（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、水瘤（ｈｙｄｒｏｃｅｌｅ）、嚢胞内、ボックス（ｂｏｘ）、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、表皮、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、胸骨内及び／又は注入）又は注射以外（例えば、経口、非経口、頬側、経鼻、鼻腔内、粘膜、表皮、硬膏、皮膚、点眼、肺、舌下、直腸、膣内又は表皮局所適用）で投与される。
【０１１６】
適切な剤形（ただし限定するものではない）には注射可能な剤形、例えばエマルション、溶液及び懸濁液、経口剤形、例えば錠剤、カプセル、丸薬、糖衣錠、粉末及び顆粒、局所適用剤形又は皮膚により吸収される剤形、例えばスプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤、膣内又は直腸内剤形、例えば坐剤が含まれる。これらの剤形は適切な条件下で化合物及び適切な賦形剤に応じて調製できる。調製方法及び工程は周知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎがＴｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  ＰＡ，ＵＳＡ）（２０００）に記載したものである。
【０１１７】
幾つかの実施形態において、本願は、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩とその医薬的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、医薬組成物は錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、粉末、坐剤、注射剤、溶液、懸濁液、軟膏、パッチ、ローション、点滴薬、リニメント剤、スプレーの形態で処方される。
【０１１８】
ＡＬＫキナーゼ阻害剤としての医薬組成物の使用
【０１１９】
本発明は、薬剤の調製及び疾患の治療での上記の化合物又はその医薬的な塩及び／若しくは医薬組成物の使用も提供する。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、本発明は、抗腫瘍剤を調製するための上記の化合物又はその医薬的な塩及び／若しくは医薬組成物の使用を提供する。
【０１２１】
幾つかの実施形態において、本発明は、抗腫瘍剤を調製するための上記の化合物又はその医薬的な塩及び／若しくは医薬組成物の使用を提供する。幾つかの実施形態において、抗腫瘍剤は以下の疾患：メラノーマ、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、腎髄質がん、腎細胞がん、乳がん、結腸がん、卵巣漿液性がん及び食道扁平上皮がんに適用される。
【０１２２】
幾つかの実施形態において、本発明は被験体において腫瘍を治療する方法を提供し、被験体に治療有効量の本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは医薬組成物を投与することを含む。幾つかの実施形態において、被験体は哺乳動物である。幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。幾つかの実施形態において、投与方法には、経口、粘膜、舌下、眼内、局所、非経口、直腸内、大槽内、膣内、腹膜内、膀胱内、経鼻投与が含まれる。
【０１２３】
本発明の化合物又はその医薬的な塩若しくは医薬組成物は任意の適切なやり方で生物の体内に入り得て、例えば、経口、静脈内、鼻腔内、局所、筋肉内、皮内注射、経皮又は皮下投与である。幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその医薬的な塩若しくは医薬組成物の投与方法には、経口、粘膜、舌下、眼内、局所、非経口、直腸、大槽内、膣内、腹膜内、膀胱内、経鼻投与が含まれる。
【０１２４】
幾つかの実施形態においては、本発明の化合物又はその医薬的な塩若しくは医薬組成物を第２の活性物質と同時に投与することで生物において付加的、相乗的でさえある効果を得てもよい。例えば、本発明の化合物を第２の活性物質と組み合わせて医薬組成物とし、同時又は連続的に別々に投与し得る。がんの治療のために本発明の化合物と同時に投与できるこの第２の活性物質には、以下に限定するものではないが、フルオロウラシル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タモキシフェン、リュープロリド、ゴセレリン、フルタミド、ニルタミド、フィナステリド、デキサメタゾン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌、ビカルタミド、ブレオマイシン、臨床用、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、シクロホスファミド、薬剤、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、アクチノマイシン  ｄ、ダウノルビシン、ジエンエストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、タモキシフェン、テニポシド、テストステロン、二塩化チタノセン、リオプタイカン（Ｒｉｏ  Ｐｕ  Ｔａｉｋａｎｇ）、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ペントスタチン、ミスラマイシン、プロカルバジン、ラルチトレキセドポルフィマー、リツキシマブストレプトゾトシン、スラミン、リュープロリド、レバミソール、シクロヘキシルニトロソウレア、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、白金、パクリタキセル、パミドロネート、チオグアニン、チオテパ、塩化メチル、トポテカンアーマオチタン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ  Ｅｒｍａｏ  ｔｉｔａｎｉｕｍ）、トラスツズマブ、アキュテイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンが含まれる。
【０１２５】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその医薬的な塩は、がんの治療のための化学的ではない方法と同時に使用し得る。幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその医薬的な塩は、放射線療法と同時に使用し得る。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、外科手術、がん温熱治療、収束超音波療法、寒冷療法又は上記の幾つかの療法と組み合わせて使用し得る。
【０１２６】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物又は医薬的に許容可能な塩は、ステロイドと同時に投与し得る。適切なステロイドには、以下に限定するものではないが、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、コルチコステロン、コルチゾン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、グリチルレチン酸、フルアザコルト（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルクロロロンアセトニド、フルオシノロンアセトニドアセテート、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルランドレノロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニゾロン、フルドロキシコルチド、フルオロ−プロピオン酸、ホルモコータル、クロベタゾールプロピオネート、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネートエチルカーボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、６−メチル−プレドニゾロン、フロエート、パラメタゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン及び２５−プレドニゾロンジエチルアミノアセテートが含まれる。
【０１２７】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は免疫療法剤と同時に投与できる。適切な免疫療法剤には、腫瘍細胞多剤耐性拮抗薬（例えば、ベラパミル）、ラパマイシン、ミコフェノレート、サリドマイド、シクロホスファミド、シクロスポリン及びモノクローナル抗体が含まれる。
【０１２８】
本発明の好ましい実施形態
【０１２９】
本発明のさらなる目的、利点及び新規な特徴は、本発明の以下の実施例を精査すれば当業者には明白であり、これらの実施例は限定ではなく例示を目的としたものである。
【０１３０】
別段の定めがない限り、以下の実施例で使用する原料は市販されている。
【実施例】
【０１３１】
実施例１：中間体Ａ１の調製
【０１３２】
【化１３】
0006339241.tif 000039
【０１３３】
ステップ１：シクロプロパノール
【０１３４】
【化１４】
0006339241.tif 000040
【０１３５】
シクロプロピルボロン酸（１０ｇ、０．１１６ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（８．３７ｇ、０．２０９ｍｏｌ、１００ｍｌの水に添加）を１Ｌ反応フラスコに入れ、過酸化水素（３４％、８０ｍＬ）を氷浴下でゆっくりと滴下し、滴下工程の間、温度は５℃以下に維持した。添加後、混合物を５℃で１時間にわたって撹拌した。反応完了後、ヨウ化カリウム−デンプン試験紙が色を変えなくなるまで、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下することで反応を終了させた。反応溶液をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、０℃で濃縮するとタイトル化合物が得られ（無色の油、４ｇ、６０％）、これを続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０１３６】
実施例２：中間体Ａ２の調製
【０１３７】
【化１５】
0006339241.tif 000041
【０１３８】
ステップ１：１−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン
【０１３９】
【化１６】
0006339241.tif 000042
【０１４０】
２−クロロ−４−フルオロ−１−メチルベンゼン（１．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（１５ｍＬ）を５０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を−５℃−０℃まで冷却し、次に硝酸カリウム（１．４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をバッチでこの温度で添加した。反応混合物の温度をゆっくりと室温まで上昇させ、１６時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルを使用して抽出し、飽和水性重炭酸ナトリウム及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１：５０）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、１．１ｇ、５６％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０１４１】
実施例３：中間体Ａ３の調製
【０１４２】
【化１７】
0006339241.tif 000043
【０１４３】
ステップ１：１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン
【０１４４】
【化１８】
0006339241.tif 000044
【０１４５】
中間体Ａ３（１００ｇ、５８％）を、中間体Ａ２を調製するための上記の方法を用いて合成した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０１４６】
実施例４：中間体Ａ４の調製
【０１４７】
【化１９】
0006339241.tif 000045
【０１４８】
ステップ１：１−ブロモ−５−シクロプロピルオキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン
【０１４９】
【化２０】
0006339241.tif 000046
【０１５０】
１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（７０ｇ、０．３ｍｏｌ）、新しく調製したシクロプロパノールジエチルエーテル錯体（２３ｇ、約０．４ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６０ｍＬ）を５００ｍＬ反応フラスコに入れた。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５ｇ、０．３６ｍｏｌ）をゆっくりと０℃で添加し、反応混合物を０℃で１．５時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水にゆっくりと注ぎ、析出した固形物を濾過すると粗生成物が得られた。次に、濾過ケークを大量の水で洗浄し、空気乾燥させるとタイトル化合物が得られ（黄色の固形物、７８ｇ、９６％）、これを続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０１５１】
実施例５−１４：中間体Ａ５−１４の調製
【０１５２】
中間体Ａ５−Ａ１４（表１）を、中間体Ａ４を調製するための上記の方法を用いて合成した。
【０１５３】
【表１】
0006339241.tif 000047
0006339241.tif 000048
【０１５４】
実施例１５：中間体Ａ１５の調製
【０１５５】
【化２１】
0006339241.tif 000049
【０１５６】
ステップ１：１−ブロモ−５−シクロプロピルオキシ−２−フルオロ−ベンゼン
【０１５７】
【化２２】
0006339241.tif 000050
【０１５８】
３−ブロモ−４−フルオロ−フェノール（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ブロモシクロプロパン（４．７ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）Ｎ−メチルピロリジノン（６ｍＬ）を２０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を閉鎖系で１５０℃まで加熱し、２０時間にわたって撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機相を飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：ジクロロメタン／石油エーテル、勾配：０〜１００％ジクロロメタン）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（０．７７ｇ、４２％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０１５９】
ステップ２：１−ブロモ−５−シクロプロピルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン
【０１６０】
【化２３】
0006339241.tif 000051
【０１６１】
１−ブロモ−５−シクロプロピルオキシ−２−フルオロ−ベンゼン（４６５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１０ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を−５℃まで冷却し、濃硝酸（１．５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）をゆっくりとこの温度で添加した。反応混合物を−５℃で維持し、３０分間にわたって撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、飽和水性重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和生理食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜５％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の油、４００ｍｇ、７２％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０１６２】
実施例１６：中間体Ａ１６の調製
【０１６３】
【化２４】
0006339241.tif 000052
【０１６４】
ステップ１：２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル
【０１６５】
【化２５】
0006339241.tif 000053
【０１６６】
４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（３．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．９２ｇ、２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．４５ｇ、２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を７０℃まで加熱し、１２時間にわたって撹拌した。反応が完了し、反応混合物を冷却した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、次に濾過した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）により精製するとタイトル化合物が得られた（白色の固形物、１．７６ｇ、３６％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０１６７】
ステップ２：２−ブロモ−４−シクロプロピルオキシ−５−ニトロベンゾニトリル
【０１６８】
【化２６】
0006339241.tif 000054
【０１６９】
２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（６６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れた。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で添加した。反応混合物を１０分間にわたって撹拌した後、シクロプロパノール（３１３ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応系に添加した。反応混合物を３０分間にわたって０℃で撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、有機相を飽和塩化リチウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）により精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、２０１ｍｇ、２６％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０１７０】
実施例１７：中間体Ａ１７の調製
【０１７１】
【化２７】
0006339241.tif 000055
【０１７２】
ステップ１：５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン
【０１７３】
【化２８】
0006339241.tif 000056
【０１７４】
５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ニトロベンゼン（２．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、鉄粉末（２．８６ｇ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を８０℃まで窒素保護下で加熱し、１時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られ（黄色の固形物、２．５ｇ、９８％）、これを続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０１７５】
ステップ２：５−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン
【０１７６】
【化２９】
0006339241.tif 000057
【０１７７】
前のステップで得られた５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．１４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．７２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．２９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を８０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機相を飽和塩化アンモニウム及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１５）により精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の油、０．６１ｇ、７２％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］１９２．１）
【０１７８】
ステップ３：４−ブロモ−５−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン
【０１７９】
【化３０】
0006339241.tif 000058
【０１８０】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５３ｇ、３ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ反応フラスコ内のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．５７ｇ、３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応完了後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加して混合物を希釈し、次に混合物を濾過した。濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ（黄色の油、０．８ｇ、９９％）、粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２７０．１）
【０１８１】
実施例１８：中間体Ａ１８の調製
【０１８２】
【化３１】
0006339241.tif 000059
【０１８３】
ステップ１：５−メチル−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０１８４】
【化３２】
0006339241.tif 000060
【０１８５】
Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０％含有量）を、１００ｍＬ反応フラスコ内のメタノール（３０ｍＬ）中の４−メチル−２−ニトロ−１−トリフルオロメチルベンゼン（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を４時間にわたって１気圧の水素雰囲気下、２５℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（０．６８ｇ、８０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］１７６．２）
【０１８６】
ステップ２：４−ブロモ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０１８７】
【化３３】
0006339241.tif 000061
【０１８８】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６９ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ反応フラスコ内のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−メチル−２−（トリフルオロメチル）アニリン（０．６８ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を１時間にわたって室温で撹拌した。反応完了後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加して混合物を希釈し、次に混合物を濾過した。濾液を飽和塩化アンモニウム及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）により分離するとタイトル化合物が得られた（０．７８ｇ、８０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２５４．１）
【０１８９】
実施例１９：中間体Ａ１９の調製
【０１９０】
【化３４】
0006339241.tif 000062
【０１９１】
ステップ１：４−メチル−２−ニトロ−１−（プロピレン−２−イル）ベンゼン
【０１９２】
【化３５】
0006339241.tif 000063
【０１９３】
１−ブロモ−４−メチル−２−ニトロベンゼン（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、プロピレン−２−ボロン酸ピナコールエステル（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を９５℃まで窒素保護下、油浴において加熱し、５時間にわたって撹拌した。反応完了後、ジクロロメタンを反応溶液に添加した。有機相を飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：ジクロロメタン／石油エーテル、勾配：０〜５０％ジクロロメタン）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（１．５ｇ、８５％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０１９４】
ステップ２：２−イソプロピル−５−メチルアニリン
【０１９５】
【化３６】
0006339241.tif 000064
【０１９６】
４−メチル−２−ニトロ−１−（プロピレン−２−イル）ベンゼン（１．５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ、１０％含有量）及びメタノール（３０ｍＬ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を一晩、１気圧の水素雰囲気下、２５℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られた（１ｇ、７９％）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］１５０．１）
【０１９７】
ステップ３：４−ブロモ−２−イソプロピル−５−メチルアニリン
【０１９８】
【化３７】
0006339241.tif 000065
【０１９９】
２−イソプロピル−５−メチルアニリン（１ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を５０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を３時間にわたって氷浴で撹拌した。反応完了後、酢酸エチルを反応溶液に添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜１０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（０．５２ｇ、３４％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２２８．２）
【０２００】
実施例２０：中間体Ａ２０の調製
【０２０１】
【化３８】
0006339241.tif 000066
【０２０２】
ステップ１：２−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシドシクロペンタボラン
【０２０３】
【化３９】
0006339241.tif 000067
【０２０４】
１−ブロモ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル（１０２ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を８５℃まで窒素雰囲気下で１８時間にわたって加熱した。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、次に珪藻土で濾過した。得られた濾液を水及び飽和鹹水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、酢酸エチル／石油エーテル＝１／３０）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の油、８０ｍｇ、収率：６８％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３２２．１）
【０２０５】
実施例２１：中間体Ａ２１の調製
中間体Ａ２１を、中間体Ａ２０を調製するための上記の方法により合成した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０２０６】
【化４０】
0006339241.tif 000068
【０２０７】
実施例２２：中間体Ａ２２の調製
【０２０８】
【化４１】
0006339241.tif 000069
【０２０９】
ステップ１：（１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ヨウ化亜鉛（二価）
【０２１０】
【化４２】
0006339241.tif 000070
【０２１１】
トリメチルクロロシランと１，２−ジブロモエタンとの混合液（１．８ｍＬ、体積比７：５、滴下は１０分以内に完了）を、２５ｍＬ反応フラスコ内の亜鉛粉末（１．７８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）懸濁液にゆっくりと添加した。添加工程中、内部温度を６５℃未満に制御した。１４分間にわたって撹拌し続けた後、１−ブロモ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（６．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、添加工程中、内部温度を６５℃未満に制御した。反応混合物を５分間にわたって６５℃で撹拌し、次に室温まで冷却し、３０分間にわたって撹拌した。反応溶液を濾過して不溶性物質を除去するとタイトル化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液が得られ、これを続く反応に直接使用した。
【０２１２】
ステップ２：１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アゼチジン
【０２１３】
【化４３】
0006339241.tif 000071
【０２１４】
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（０．４４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ反応フラスコ内の１−クロロ−５−イソプロピル−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１．７１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＮ2下、添加した。次に、上記の（１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ヨウ化亜鉛（二価）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（当量の約３−４倍）を添加した。反応混合物を４時間にわたって８０℃で撹拌し、室温まで冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）により分離するとタイトル化合物が得られた（黄色の液体、１ｇ、５０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０２１５】
ステップ３：１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）アゼチジン
【０２１６】
【化４４】
0006339241.tif 000072
【０２１７】
Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、含有量１０％）を、１００ｍＬ反応フラスコ内のメタノール（３０ｍＬ）中の１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アゼチジン（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を４時間にわたって１気圧の水素雰囲気下、２５℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）により分離するとタイトル化合物が得られた（０．６３ｇ、７０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３２１．２）
【０２１８】
実施例２３：中間体Ａ２３の調製
【０２１９】
【化４５】
0006339241.tif 000073
【０２２０】
中間体Ａ２３、すなわち１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（４−アミノ−５−シクロプロピルオキシ−３−メチルフェニル）アゼチジン（０．３５ｇ）を、中間体Ａ２２を調製するための上記の方法により合成し、２つのステップの総収率は１３．８％である。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３１９．２）
【０２２１】
実施例２４：中間体Ａ２４の調製
【０２２２】
【化４６】
0006339241.tif 000074
【０２２３】
ステップ１：１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（５−シクロプロピルオキシ−２−メチル−４−メチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ポロール
【０２２４】
【化４７】
0006339241.tif 000075
【０２２５】
１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸ピナコールエステル（０．５４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、１−クロロ−５−シクロプロピルオキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（０．４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３７ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（ジオキサン／ｄｉｏｘ）（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を１００℃までマイクロ波反応メーターにおいて窒素保護下で加熱し、４５分間にわたって撹拌した。反応完了後、反応混合物を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）により精製するとタイトル化合物が得られた（白色の固形物、０．３５ｇ、５５％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０２２６】
ステップ２：１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（４−アミノ−５−シクロプロピルオキシ−２−メチルフェニル）−ピロリジン
【０２２７】
【化４８】
0006339241.tif 000076
【０２２８】
１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（５−シクロプロピルオキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ポロール（０．２３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、二酸化白金（８０ｍｇ、含有量８０％、０．２ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を２時間にわたって水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応完了後、混合物を濾過、濃縮すると粗タイトル化合物（褐色の油、０．１６ｇ、７６％）が得られ、これを続く反応において直接使用する。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３３３．２）
【０２２９】
実施例２５−３５：中間体Ａ２５−３５の調製
【０２３０】
中間体Ａ２５−３５を、中間体Ａ２４を調製するための上記の方法により合成した（表２）。
【０２３１】
【表２】
0006339241.tif 000077
0006339241.tif 000078
0006339241.tif 000079
【０２３２】
実施例３６：中間体Ａ３６の調製
【０２３３】
【化４９】
0006339241.tif 000080
【０２３４】
ステップ１：１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ポロール
【０２３５】
【化５０】
0006339241.tif 000081
【０２３６】
中間体Ａ１５を調製するステップを参照しながら、タイトル化合物（黄色の油、０．５６ｇ、７７％）を１−クロロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン及び１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ポロール−３−ボロン酸ピナコールエステルから調製した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０２３７】
ステップ２：１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピロリジン
【０２３８】
【化５１】
0006339241.tif 000082
【０２３９】
１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ポロール（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ、１０％含有量）及びエタノール（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を４時間にわたって１気圧の水素雰囲気下、２５℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られ（１４７ｍｇ、１００％）、粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３３５．２）
【０２４０】
実施例３７−４５：中間体Ａ３７−４５の調製
【０２４１】
中間体Ａ３７−４５を、中間体Ａ３６を調製するための上記の方法により合成した（表３）。
【０２４２】
【表３】
0006339241.tif 000083
0006339241.tif 000084
【０２４３】
実施例４６：中間体Ａ４６の調製
【０２４４】
【化５２】
0006339241.tif 000085
【０２４５】
ステップ１：１（２Ｈ）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（４−アミノ−５−シクロプロピルオキシ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン
【０２４６】
【化５３】
0006339241.tif 000086
【０２４７】
１（２Ｈ）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−シクロプロピルオキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、鉄粉末（９０ｍｇ、１．６０ｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、エタノール（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を８０℃まで窒素保護下で加熱し、１．５時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた（９０ｍｇ、９７％）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３４５．２）
【０２４８】
実施例４７：中間体Ａ４７の調製
【０２４９】
【化５４】
0006339241.tif 000087
【０２５０】
ステップ１：１（２Ｈ）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（４−アミノ−３−シクロプロピルオキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン
【０２５１】
【化５５】
0006339241.tif 000088
【０２５２】
１（２Ｈ）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（３−シクロプロピルオキシ−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（５０ｍｇ、０．７７ｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を８０℃まで窒素保護下で加熱し、２時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル粗化合物が得られた（１８０ｍｇ、９８％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３３１．２）
【０２５３】
実施例４８：中間体Ａ４８の調製
【０２５４】
【化５６】
0006339241.tif 000089
【０２５５】
ステップ１：４−（５−シクロプロピルオキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０２５６】
【化５７】
0006339241.tif 000090
【０２５７】
１（２Ｈ）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−シクロプロピルオキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン（３２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）及び濃塩酸（１ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を６０℃まで加熱し、３０分間にわたって撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ（２１０ｍｇ、９０％）、これを続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２７５．１）
【０２５８】
ステップ２：４−（５−シクロプロピルオキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０２５９】
【化５８】
0006339241.tif 000091
【０２６０】
４−（５−シクロプロピルオキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのアセトニトリルを２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を１００℃まで窒素保護下で加熱し、３時間にわたって撹拌した。反応溶液を冷却、濾過し、濾液を濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により分離するとタイトル化合物が得られた（４０ｍｇ、８０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３３３．２）
【０２６１】
ステップ３：２−シクロプロピルオキシ−４−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチルアニリン
【０２６２】
【化５９】
0006339241.tif 000092
【０２６３】
４−（５−シクロプロピルオキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ、１０％含有量）及びエタノール（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を４時間にわたって１気圧の水素雰囲気下、２５℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られた（３７ｍｇ、１００％）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３０５．２）
【０２６４】
実施例４９：中間体Ａ４９の調製
【０２６５】
【化６０】
0006339241.tif 000093
【０２６６】
ステップ１：メチル２−（４−（５−シクロプロピルオキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−２−メチルプロパノエート
【０２６７】
【化６１】
0006339241.tif 000094
【０２６８】
４−（５−シクロプロピルオキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（２．６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を２０ｍＬマイクロ波管に入れた。反応混合物を１００℃までマイクロ波により窒素保護下で加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜５０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（０．７ｇ、５１％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３７５．２）
【０２６９】
ステップ２：２−（４−（５−シクロプロピルオキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−２−メチル−１−プロパノール
【０２７０】
【化６２】
0006339241.tif 000095
【０２７１】
メチル２−（４−（５−シクロプロピルオキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート（７００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び無水塩化メチレン（７ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を−７８℃まで冷却し、１．５Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド（６．２ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）をゆっくりとこの温度で添加し、次に反応溶液温度を０℃まで上昇させ、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、有機層を乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜３０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（３３０ｍｇ、５１％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３４９．２）
【０２７２】
ステップ３：４−（５−シクロプロピルオキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０２７３】
【化６３】
0006339241.tif 000096
【０２７４】
２−（４−（５−シクロプロピルオキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−１−プロパノール（３３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。混合物を０℃までＮ2保護下で冷却し、ＮａＨ（６０％、３０５ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加し、次に２０分間にわたって撹拌し、硫酸ジメチル（３６０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応溶液をゆっくりと室温まで加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、１０分間にわたって撹拌し、有機層を回収し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜３０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（１７０ｍｇ、５０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３６１．２）
【０２７５】
ステップ４：２−シクロプロピルオキシ−４−（１−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−アニリン
【０２７６】
【化６４】
0006339241.tif 000097
【０２７７】
４−（５−シクロプロピルオキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン）−１−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ2（２５ｍｇ）及びエタノール（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を３時間にわたって１気圧の水素雰囲気下、２５℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られ（３５ｍｇ）、粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３３３．２）
【０２７８】
実施例５０：中間体Ａ５０の調製
【０２７９】
【化６５】
0006339241.tif 000098
【０２８０】
中間体Ａ５０（３５ｍｇ）を、中間体Ａ４９を調製するための上記の方法により合成し、粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３３５．２）
【０２８１】
実施例５１：中間体Ａ５１の調製
【０２８２】
【化６６】
0006339241.tif 000099
【０２８３】
ステップ１：（２Ｈ）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン
【０２８４】
【化６７】
0006339241.tif 000100
【０２８５】
中間体Ａ２４を調製するステップを参考に、タイトル化合物（２４０ｍｇ、７０％）を１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン及び１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルから調製した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０２８６】
ステップ２：１（２Ｈ）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン
【０２８７】
【化６８】
0006339241.tif 000101
【０２８８】
窒素保護下、５ｍＬのテトラヒドロフランを２５ｍＬ丸底フラスコに入れ、撹拌し、ナトリウム−水素（５３ｍｇ、含有量６０％、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、−１０℃まで冷却した。事前に調製したシクロプロパンメタノール（１００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を上記の溶液に滴下し、１０分間にわたって撹拌し、次に１（２Ｈ）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液をゆっくりと室温まで加熱した。反応溶液を濃縮し、残留物に水及び酢酸エチルを添加し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）により精製するとタイトル化合物が得られた（淡黄色の固形物、１１０ｍｇ、９５％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０２８９】
ステップ３：１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（４−アミノ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルフェニル）ピペリジン
【０２９０】
【化６９】
0006339241.tif 000102
【０２９１】
１（２Ｈ）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０％含有量）及びエタノール（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を４時間にわたって１気圧の水素雰囲気下、２５℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）により分離するとタイトル化合物が得られた（９９ｍｇ、９８％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３６１．２）
【０２９２】
実施例５２：中間体Ａ５２の調製
【０２９３】
【化７０】
0006339241.tif 000103
【０２９４】
ステップ１：２−ヒドロキシメチル−４−ブロモピリジン
【０２９５】
【化７１】
0006339241.tif 000104
【０２９６】
メチル４−ブロモ−ピリジンホルメート（９９０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及びエタノール（２５０ｍＬ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れた。撹拌しながらナトリウムボロヒドリド（３８０ｍｇ、１０ｍｇ）をゆっくりと反応系にバッチで添加した。反応混合物を１８時間にわたって窒素保護下、室温で撹拌した。反応完了後、５ｍＬのアセトンを反応系に添加し、続いて１５分間にわたって撹拌した。反応溶液を濾過、濃縮し、酢酸エチル及び水を添加し、層を分離した。有機相を乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ（黄色の液体、７６０ｍｇ、８８％）、粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］１８７．９）
【０２９７】
ステップ２：４−ブロモ−２−メトキシ−メチルピリジン
【０２９８】
【化７２】
0006339241.tif 000105
【０２９９】
前のステップで得られた２−ヒドロキシメチル−４−ブロモピリジン（７６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にゆっくりとナトリウム水素（３２５ｍｇ、含有量６０％、８．１３ｍｍｏｌ）を０℃で、２５０ｍＬ反応フラスコ内で添加した。反応混合物を０．５時間にわたって０℃で撹拌し、ゆっくりとヨウ化メチル（６９２ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加し、次に室温まで加熱し、続いて５時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を酢酸エチルに注ぎ、ｐＨ値が８−９になるまで飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して中和した。有機相を乾燥させ、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）により精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の油、４２０ｍｇ、５２％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２０１．９）
【０３００】
ステップ３：２−メトキシ−メチルピリジン−４−ボロン酸
【０３０１】
【化７３】
0006339241.tif 000106
【０３０２】
４−ブロモ−２−メトキシ−メチルピリジン（４０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７６２ｍｇ、３ｍｇ）、酢酸カリウム（５８８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を８０℃まで加熱し、３時間にわたって撹拌した。反応完了後、混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、飽和水性塩化アンモニウムで洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られた（黒色の油、３００ｍｇ、８９％）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］１６８．０）
【０３０３】
実施例５３：中間体Ａ５３の調製
【０３０４】
【化７４】
0006339241.tif 000107
【０３０５】
ステップ１：２，６−ジメチルピリジン−４−ボロン酸
【０３０６】
【化７５】
0006339241.tif 000108
【０３０７】
中間体Ａ５２を調製するステップを参考に、タイトル化合物（褐色の油、３７０ｍｇ、８１％）を４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン及びビス（ピナコラト）ジボロンから調製した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］１５２．１）
【０３０８】
実施例５４：中間体Ａ５４の調製
【０３０９】
【化７６】
0006339241.tif 000109
【０３１０】
ステップ１：４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン
【０３１１】
【化７７】
0006339241.tif 000110
【０３１２】
１−クロロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（０．８５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル（Ｓ−ｐｈｏｓ）（０．３８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三水和物（２ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を２０ｍＬマイクロ波管に入れた。反応混合物を１２０℃までマイクロ波により窒素保護下で加熱し、４０分間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜５０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、０．８１ｇ、８１％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２７３．１）
【０３１３】
ステップ２：４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−メチル−ピリジニウムヨージド
【０３１４】
【化７８】
0006339241.tif 000111
【０３１５】
４−（５−イソプロピル−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（５７０ｍｇ、４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を９０℃まで窒素保護下で加熱し、一晩撹拌した。反応溶液を濃縮するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、６１０ｍｇ、１００％）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２８７．１）
【０３１６】
ステップ３：２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン
【０３１７】
【化７９】
0006339241.tif 000112
【０３１８】
４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−メチル−ピリジニウムヨージド（３２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、二酸化白金（１００ｍｇ、８５％白金）及びメタノール（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を１６時間にわたって１気圧の水素雰囲気下、２５℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：塩化メチレン／メタノール＝１０：１）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（１９２ｍｇ、９５％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２６３．２）
【０３１９】
実施例５５−６３：中間体Ａ５５−Ａ６３の調製
【０３２０】
中間体Ａ５５−Ａ６３を、中間体Ａ５４を調製するための上記の方法により合成した（表４）。
【０３２１】
【表４】
0006339241.tif 000113
0006339241.tif 000114
【０３２２】
実施例６４：中間体Ａ６４の調製
【０３２３】
【化８０】
0006339241.tif 000115
【０３２４】
ステップ１：２−イソプロポキシ−５−メチル−ピペリジン−４−イル−アニリン
【０３２５】
【化８１】
0006339241.tif 000116
【０３２６】
４−（５−イソプロピル−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン（１．０５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、二酸化白金（４１５ｍｇ、８５％白金）、トリフルオロ酢酸（８８０ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）及び酢酸（５ｍＬ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を１６時間にわたって１気圧の水素雰囲気下、２５℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、塩化メチレン／イソプロパノール（体積基準で２：１）で抽出し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた（褐色の油、９６０ｍｇ）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２４９．２）
【０３２７】
ステップ２：２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−）−フェニルアミン
【０３２８】
【化８２】
0006339241.tif 000117
【０３２９】
２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−）−フェニルアミン（９６０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を５０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、ゆっくりとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８４１ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間にわたって０℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜２０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、６７２ｍｇ、２つのステップの総収率は４７％である）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３７１．３）
【０３３０】
実施例６５：中間体Ａ６５の調製
【０３３１】
【化８３】
0006339241.tif 000118
【０３３２】
ステップ１：１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン
【０３３３】
【化８４】
0006339241.tif 000119
【０３３４】
１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（７ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、ゆっくりとボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．３４ｍＬ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．６８ｍｍｏｌ）をこの温度で添加した。反応混合物を室温まで加熱し、１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、極めてゆっくりと４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）をこの温度で添加し、続いてゆっくりと３０％過酸化水素（０．４６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃まで加熱し、２時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、亜硫酸水素ナトリウム溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜３０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、２６０ｍｇ、５０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］４１５．２）
【０３３５】
ステップ２：１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−メトキシ−ピペリジン
【０３３６】
【化８５】
0006339241.tif 000120
【０３３７】
窒素保護下、５ｍＬのテトラヒドロフランを２５ｍＬ丸底フラスコに入れ、撹拌し、ナトリウム−水素（５３ｍｇ、含有量６０％、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、−１０℃まで冷却した。事前に調製した１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジンのテトラヒドロフラン溶液を上記の溶液に滴下し、１０分間にわたって撹拌し、次にヨードメタン（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液をゆっくりと室温まで加熱した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］４０７．２）
【０３３８】
ステップ３：１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（４−アミノ−５−シクロプロポキシ−２−ニトロフェニル）−３−メトキシピペリジン
【０３３９】
【化８６】
0006339241.tif 000121
【０３４０】
１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−シクロプロポキシ２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−メトキシピペリジン（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（９５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を８０℃まで窒素保護下で加熱し、２時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、分取クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）により分離するとタイトル化合物が得られた（６３ｍｇ、７６％）（ＭＳ：［Ｍ＋１］３７７．２）
【０３４１】
実施例６６：中間体Ａ６６の調製
【０３４２】
【化８７】
0006339241.tif 000122
【０３４３】
ステップ１：４−ブロモ−ｌ−イソプロポキシ−２−ニトロベンゼン
【０３４４】
【化８８】
0006339241.tif 000123
【０３４５】
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４．９ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノール（４０ｍＬ）を１００ｍＬ一口反応フラスコに入れた。反応混合物を６０℃で一晩、撹拌、反応させた。反応完了後、希釈のために酢酸エチルを添加した。有機相を飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜１５％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、５．２ｇ、８８％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０３４６】
ステップ２：４−シクロプロピル−１−イソプロポキシ−２−ニトロベンゼン
【０３４７】
【化８９】
0006339241.tif 000124
【０３４８】
４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−ニトロベンゼン（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル（１．３２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン／水（２０ｍＬ／２ｍＬ）を１００ｍＬ一口反応フラスコに入れた。反応混合物を１００℃まで油浴において窒素保護下で加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液に酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜２０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、１．４ｇ、８２％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０３４９】
ステップ３：５−シクロプロピル−２−イソプロポキシ−アニリン
【０３５０】
【化９０】
0006339241.tif 000125
【０３５１】
４−シクロプロピル−１−イソプロポキシ−２−ニトロベンゼン（１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（４１２ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）を１００ｍＬ一口反応フラスコに入れた。反応混合物を撹拌し、３時間にわたって室温で反応させた。反応完了後、希釈のために酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜５０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、５４７ｍｇ、４５％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］１９２．１）
【０３５２】
ステップ４：４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−イソプロポキシアニリン
【０３５３】
【化９１】
0006339241.tif 000126
【０３５４】
４−シクロプロピル−１−イソプロポキシ−２−ニトロベンゼン（５４７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５０７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を１００ｍＬ一口反応フラスコに入れた。反応混合物を１時間にわたって−７８℃で撹拌し、反応させた。反応完了後、希釈のために酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜４０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、６３４ｍｇ、８２％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２７０．０）
【０３５５】
ステップ５：ｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−シクロプロピル−５−イソプロポキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−ピペリジン−１（２Ｈ）カーボネート
【０３５６】
【化９２】
0006339241.tif 000127
【０３５７】
４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−イソプロポキシアニリン（５３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（７４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）を１００ｍＬ一口反応フラスコに入れた。反応混合物を１００℃まで油浴において窒素保護下で加熱し、３時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液に酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜３０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（淡黄色の固形物、５９７ｍｇ、８０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３７３．３）
【０３５８】
ステップ３：ｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−１−カーボネート及びｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−プロピルフェニル）ピペリジン−１−カーボネート
【０３５９】
【化９３】
0006339241.tif 000128
【０３６０】
ｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−シクロプロピル−５−イソプロポキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−カーボネート（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（２５０ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を１００ｍＬ一口反応フラスコに入れた。反応混合物を２時間にわたって水素保護下、６０℃で反応させた。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜３０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物Ａ６６（淡黄色の固形物、５０ｍｇ、２０％）及びＡ６７（淡黄色の固形物、１０２ｍｇ、４１％）が得られた。（ＭＳ：［Ｍ−５６＋１］３２１．３）
【０３６１】
実施例６７：中間体Ａ６８の調製
【０３６２】
【化９４】
0006339241.tif 000129
【０３６３】
ステップ１：１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−フルオロピペリジン
【０３６４】
【化９５】
0006339241.tif 000130
【０３６５】
ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（３０４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ゆっくりと１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液をこの温度で添加した。反応混合物を−７８℃で維持し、１時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を冷たい塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取プレート（展開溶媒：酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）により精製するとタイトル化合物が得られた（７０ｍｇ、３９％）。（ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］４１７．１）
【０３６６】
ステップ２：４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−フルオロピペリジン
【０３６７】
【化９６】
0006339241.tif 000131
【０３６８】
１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−フルオロピペリジン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）及び濃塩酸（１ｍＬ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を６０℃まで加熱し、３０分間にわたって撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた（４０ｍｇ）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２９５．１）
【０３６９】
ステップ３：４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−フルオロ−１−メチル−ピペリジン
【０３７０】
【化９７】
0006339241.tif 000132
【０３７１】
４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−フルオロピペリジン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びメタノール（４ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、３６％ホルムアルデヒド水溶液（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及び酢酸（１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をこの温度で添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加熱し、３．５時間にわたって撹拌した。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、１０分間にわたって撹拌し、続いて酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、撹拌、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：５０〜１００％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（３１ｍｇ、２つのステップの総収率は７７％である）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３０９．１）
【０３７２】
ステップ４：２−シクロプロポキシ−４−（３−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−アニリン
【０３７３】
【化９８】
0006339241.tif 000133
【０３７４】
４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）及び酢酸エチル（２ｍｌ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を２２時間にわたって１気圧の水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られた（２８ｍｇ、１００％）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２７９．２）
【０３７５】
実施例６８：中間体Ａ６９の調製
【０３７６】
【化９９】
0006339241.tif 000134
【０３７７】
ステップ１：１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−ピペリジノン
【０３７８】
【化１００】
0006339241.tif 000135
【０３７９】
１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２．５ｍＬ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、（１，１，１−トリアセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（２４２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をバッチでこの温度で添加した。反応混合物を２０℃まで加熱し、１６時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜３０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（１４０ｍｇ、９５％）。（ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］４１３．２）
【０３８０】
ステップ２：１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン
【０３８１】
【化１０１】
0006339241.tif 000136
【０３８２】
１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−ピペリドン（１１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、ゆっくりとビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１９５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．１６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで加熱し、１６時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を合わせ、冷たい重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取プレート（展開溶媒：酢酸エチル／石油＝１：３）により分離するとタイトル化合物が得られた（５９ｍｇ、４８％）。（ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］４１３．２）
【０３８３】
ステップ３：４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン
【０３８４】
【化１０２】
0006339241.tif 000137
【０３８５】
１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、ゆっくりとトリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで加熱し、１時間にわたって撹拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた（４３ｍｇ、９８％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３１３．１）
【０３８６】
ステップ４：４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，３−ジフルオロ−１−メチル−ピペリジン
【０３８７】
【化１０３】
0006339241.tif 000138
【０３８８】
４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，３−ジフルオロピペリジン（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びメタノール（３ｍＬ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、３６％ホルムアルデヒド水溶液（０．１２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１６．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をこの温度で添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加熱し、１６時間にわたって撹拌した。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、１０分間にわたって撹拌し、続いてジクロロメタンで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取プレート（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）により分離するとタイトル化合物が得られた（４６ｍｇ、１００％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３２７．１）
【０３８９】
ステップ５：２−シクロプロポキシ−４−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−アニリン
【０３９０】
【化１０４】
0006339241.tif 000139
【０３９１】
４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，３−ジフルオロ−１−メチル−ピペリジン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）及び酢酸エチル（４ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を１６時間にわたって１気圧の水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られた（無色の油、３２ｍｇ、８９％）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２９７．１）
【０３９２】
実施例６９：中間体Ａ７０の調製
【０３９３】
【化１０５】
0006339241.tif 000140
【０３９４】
ステップ１：３−クロロ−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペリジン
【０３９５】
【化１０６】
0006339241.tif 000141
【０３９６】
ｔ−ブチル４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応物を１００℃まで加熱し、２４時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝９／１）により分離、精製し、次に分取ＨＰＬＣにより精製することで残留リガンドを除去するとタイトル化合物が得られた（１０ｍｇ、３２％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３１１．１）
【０３９７】
ステップ２：３−クロロ−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−メチル−ピペリジン
【０３９８】
【化１０７】
0006339241.tif 000142
【０３９９】
３−クロロ−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−ピペリジン（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、３６％ホルムアルデヒド水溶液（４０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）及び酢酸（２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をこの温度で添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加熱し、３．５時間にわたって撹拌した。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、１０分間にわたって撹拌し、続いて酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた（２０ｍｇ）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３２５．１）
【０４００】
ステップ３：３−クロロ−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−アミノフェニル）−１−メチルピペリジン
【０４０１】
【化１０８】
0006339241.tif 000143
【０４０２】
３−クロロ−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−メチルピペリジン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍｍｏｌ）及びエタノール（０．５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応溶液を６０℃まで加熱し、反応させ、３．５時間にわたって撹拌した。反応溶液を濾過、濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、１０分間にわたって撹拌し、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた（１０ｍｇ、５５％）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２９５．１）
【０４０３】
実施例７０：中間体Ａ７１の調製
【０４０４】
【化１０９】
0006339241.tif 000144
【０４０５】
ステップ１：３−クロロ−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−ピリジン
【０４０６】
【化１１０】
0006339241.tif 000145
【０４０７】
１−ブロモ−５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、３−クロロピリジン−４−ボロン酸一水和物（１４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン二塩化パラジウム（１１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を８０℃まで油浴において窒素保護下で加熱し、４時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜５０％酢酸エチル）により分離するとタイトル化合物が得られた（褐色の油、１７６ｍｇ、７８％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３０５．０）
【０４０８】
ステップ２：３−クロロ−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−メチル−ピリジニウムヨージド
【０４０９】
【化１１１】
0006339241.tif 000146
【０４１０】
３−クロロ−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−ピリジン（１７６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．３７ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を１１０℃まで密封管内で窒素保護下、加熱し、１６時間にわたって撹拌した。反応溶液を濃縮するとタイトル化合物が得られた（褐色の油、３１０ｍｇ、１００％）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３１９．１）
【０４１１】
ステップ３：５−クロロ−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【０４１２】
【化１１２】
0006339241.tif 000147
【０４１３】
３−クロロ−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−メチル−ピリジニウムヨージド（２８０ｍｇ粗生成物、０．５２ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、ナトリウムボロヒドリド（６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をバッチでこの温度で添加し、続いて室温まで加熱し、１６時間にわたって撹拌した。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、１０分間にわたって撹拌し、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール、勾配：０〜２％メタノール）により分離するとタイトル化合物が得られた（褐色の油、１１６ｍｇ、６９％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３２３．０）
【０４１４】
ステップ４：４−（５−クロロ−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−シクロプロポキシ−５−メチルアニリン
【０４１５】
【化１１３】
0006339241.tif 000148
【０４１６】
５−クロロ−４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、鉄粉末（７８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、エタノール（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を８０℃まで窒素保護下で加熱し、２時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ（褐色の油、８０ｍｇ、９７％）、これを続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２９３．１）
【０４１７】
実施例７１：中間体Ａ７２の調製
【０４１８】
【化１１４】
0006339241.tif 000149
【０４１９】
ステップ１：４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−メチルピペリジン−オン
【０４２０】
【化１１５】
0006339241.tif 000150
【０４２１】
２−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９．２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｈ2Ｏ中、０．０７８５ｍｍｏｌ）、（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（７．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を１０ｍＬマイクロ波管に入れた。反応混合物を１２０℃でマイクロ波により２０分間にわたり窒素保護下で反応させた。反応完了後、反応溶液を濾過し、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、３５ｍｇ、７３％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３０５．０）
【０４２２】
ステップ２：４−（４−アミノ−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）−１−メチルピペリジン−２−オン
【０４２３】
【化１１６】
0006339241.tif 000151
【０４２４】
４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−メチルピペリジン−２−オン（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、鉄粉末（３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を１００℃まで窒素保護下で加熱し、２時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、分取シリカゲルプレートにより分離するとタイトル化合物が得られた（１８ｍｇ、６０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２７５．０）
【０４２５】
実施例７２：中間体Ａ７３の調製
【０４２６】
【化１１７】
0006339241.tif 000152
【０４２７】
ステップ１：５，ｔｅｒｔ−ブチル５−ジメチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−カーボネート
【０４２８】
【化１１８】
0006339241.tif 000153
【０４２９】
ジイソプロピルアミン（０．７６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ゆっくりとＮ−ブチルリチウム（３ｍＬ、２．５Ｍ）を添加した。反応溶液を１時間にわたって−７８℃で撹拌し、次にゆっくりとｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カーボネート（１．１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を添加した。さらに１時間にわたって反応させた後、反応溶液に１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メチルスルホンアミド（２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６．３ｍＬ）を添加し、反応物の温度を自然に室温まで上昇させた。反応完了後、反応溶液を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の液体、４１７ｍｇ、２４％）。（ＭＳ：なし）
【０４３０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カーボネート
【０４３１】
【化１１９】
0006339241.tif 000154
【０４３２】
ｔｅｒｔ−ブチル５，５−ジメチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−カーボネート（１０１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキソホウ酸エステル（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を５ｍＬマイクロ波管に入れた。反応混合物を１００℃まで窒素保護下で加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜１０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、７０ｍｇ、６２％）。（ＭＳ：なし）
【０４３３】
ステップ３：４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０４３４】
【化１２０】
0006339241.tif 000155
【０４３５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−カーボネート（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）及び濃塩酸（０．５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を６０℃まで加熱し、３時間にわたって撹拌した。反応完了後、混合物を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた（黄色の油、５０ｍｇ、９７％）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３０３．２）
【０４３６】
ステップ４：４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，３，３−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０４３７】
【化１２１】
0006339241.tif 000156
【０４３８】
４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド水溶液（１４２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、酢酸（２１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びメタノール（６ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、１５分間にわたって反応させた。反応溶液にゆっくりとナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、４時間にわたって室温で反応させた。反応完了後、混合物を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた（黄色の油、５０ｍｇ、９３％）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３１７．２）
【０４３９】
ステップ５：２−シクロプロポキシ−５−メチル−４−（１，３，３−トリメチルピリジン−４−イル）アニリン
【０４４０】
【化１２２】
0006339241.tif 000157
【０４４１】
４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，３，３−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、二酸化白金（２１ｍｇ、８５％白金）及びメタノール（２ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を９時間にわたって１気圧の水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた（黄色の油、２８ｍｇ、７５％）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２８９．２）
【０４４２】
実施例７３：中間体Ａ７４−Ａ７８の調製
【０４４３】
中間体Ａ７４−Ａ７８を、中間体Ａ７３を調製するための上記の方法により合成した（表５）。
【０４４４】
【表５】
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0006339241.tif 000159
【０４４５】
実施例７８：中間体Ａ７９の調製
【０４４６】
【化１２３】
0006339241.tif 000160
【０４４７】
ステップ１：９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−７−イルトリフレート
【０４４８】
【化１２４】
0006339241.tif 000161
【０４４９】
タイトル化合物（淡黄色の液体、３ｇ、５６％）を、中間体Ａ７３を調製するための上記の方法により合成した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３６４．１）
【０４５０】
ステップ２：９−ベンジル−７−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン
【０４５１】
【化１２５】
0006339241.tif 000162
【０４５２】
タイトル化合物（１．６３ｇ、８７％）を中間体Ａ７３を調製するための上記の方法により合成した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］４０７．２）
【０４５３】
ステップ３：４−（３−オキサ−９−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−イル）−２−シクロプロポキシ−５−メチルアニリン
【０４５４】
【化１２６】
0006339241.tif 000163
【０４５５】
９−ベンジル−７−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン（１．５３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４１０ｍｇ）及びメタノール（２０ｍＬ）を５０ｍＬ水素添加ボトルに入れた。反応混合物を撹拌し、２２時間にわたって水素圧（６０ｐｓｉ）下、室温で反応させた。二重結合が水素化されていない少量の生成物を液体クロマトグラフィ−質量分析により検出した。フィルターケークを吸引濾過し、メタノールで洗浄した。母液を濃縮し、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、二酸化白金（５７０ｍｇ）を添加し、続いて一晩、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下、室温で撹拌した。反応完了後、混合物を濾過し、母液の濃縮により得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：メタノール／ジクロロメタン＝１／１６）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（４３１ｍｇ、収率：４０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２８９．２）
【０４５６】
実施例７９：中間体Ａ８０の調製
【０４５７】
【化１２７】
0006339241.tif 000164
【０４５８】
ステップ１：４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
【０４５９】
【化１２８】
0006339241.tif 000165
【０４６０】
１−ブロモ−５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（２７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を９０℃まで油浴において窒素保護下で加熱し、５時間にわたって撹拌し、反応させた。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜５０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、１９８ｍｇ、７２％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０４６１】
ステップ２：２−シクロプロポキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）−５−メチル−アニリン
【０４６２】
【化１２９】
0006339241.tif 000166
【０４６３】
４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、含有量１０％）及びエタノール（２０ｍＬ）を５０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を４時間にわたって１気圧の水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られた（１６０ｍｇ、９０％）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２４８．２）
【０４６４】
実施例８０：中間体Ａ８１の調製
【０４６５】
【化１３０】
0006339241.tif 000167
【０４６６】
ステップ１：４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン
【０４６７】
【化１３１】
0006339241.tif 000168
【０４６８】
３，６−ジヒドロ−チオピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（４９７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（５４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１４６．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を１００℃まで加熱し、５時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を冷却し、酢酸エチルを添加し、濾過し、次に飽和鹹水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の油、４８０ｍｇ、８２％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０４６９】
ステップ２：４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１，１−ジオキシド
【０４７０】
【化１３２】
0006339241.tif 000169
【０４７１】
４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（２３３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を３時間にわたって室温で撹拌、反応させた。反応完了後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、濾過した。母液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製するとタイトル化合物が得られ（黄色の固形物、１３０ｍｇ、７８％）、これを続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０４７２】
ステップ３：２−シクロプロポキシ−４−（１，１−ジオキソ−４−テトラヒドロチオピラニル）−５−メチル−アニリン
【０４７３】
【化１３３】
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【０４７４】
４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１，１−ジオキシド（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）及びメタノール（２ｍＬ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を３時間にわたって１気圧の水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応完了後、混合物を濾過し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ（黄色の油、６０ｍｇ、９２％）、これを続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２９６．１）
【０４７５】
実施例８１：中間体Ａ８２の調製
【０４７６】
【化１３４】
0006339241.tif 000171
【０４７７】
ステップ１：５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル
【０４７８】
【化１３５】
0006339241.tif 000172
【０４７９】
１−ブロモ−５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（５４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４６８ｍｇ、４ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１６ｍｇ、０．１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を５０ｍＬ一口反応フラスコに入れた。反応混合物を８０℃まで油浴において窒素保護下で加熱し、１時間にわたって反応させた。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液に酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラム（溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜２５％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、３９０ｍｇ、８９％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０４８０】
ステップ２：５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンズアルデヒド
【０４８１】
【化１３６】
0006339241.tif 000173
【０４８２】
５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５ｍＬ）を５０ｍＬ反応フラスコに入れ、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのメチルベンゼン溶液（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３時間にわたって反応させ、反応物を水でクエンチし、濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラム（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜４０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（２４５ｍｇ、７４％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０４８３】
ステップ３：１−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−
メチルピペラジン
【０４８４】
【化１３７】
0006339241.tif 000174
【０４８５】
５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンズアルデヒド（１１１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸（６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れ、０℃で５−１０分間にわたって撹拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をバッチで添加した。反応混合物を室温で一晩反応させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：２０〜６０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（９７ｍｇ、６４％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３０６．２）
【０４８６】
ステップ４：２−シクロプロポキシ−５−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリン
【０４８７】
【化１３８】
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【０４８８】
１−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（８７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びエタノール／水（５／２．５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を室温で１時間にわたって反応させ、濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を薄層シリカゲル（シリカゲルプレート、展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール、１０％メタノール）により分離するとタイトル化合物が得られた（７２ｍｇ、９０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２７６．１）
【０４８９】
実施例８２：中間体Ａ８３の調製
【０４９０】
【化１３９】
0006339241.tif 000176
【０４９１】
ステップ１：３−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン
【０４９２】
【化１４０】
0006339241.tif 000177
【０４９３】
１−メチル−３−ヒドロキシ−アゼチジン（３４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２３０ｍｇ、０．４ｍｇ）、１，１’−ビナフチル−２，２’−ビスジフェニルホスフィン（４９７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を１００℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、混合物を冷却し、酢酸エチルを添加し、濾過し、４０ｍＬの水で層化させ、有機相を２回、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過し、乾燥させた。反応溶液の濃縮により得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製するとタイトル化合物が得られ（黄色の油、１２１ｍｇ、７５％）、これを続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２７９．１）
【０４９４】
ステップ２：２−シクロプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチル−アゼチジニル−３−イルオキシ）アニリン
【０４９５】
【化１４１】
0006339241.tif 000178
【０４９６】
３−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−メチル−アゼチジン（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（１８０ｍｇ）及びエタノール（５ｍＬ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を３時間にわたって１気圧の水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応完了後、混合物を濾過し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ（黄色の油、１２１ｍｇ、７５％）、これを続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２４９．２）
【０４９７】
実施例８３：中間体Ａ８４の調製
【０４９８】
【化１４２】
0006339241.tif 000179
【０４９９】
中間体Ａ８４を、中間体Ａ８３を調製するための上記の方法により合成した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２７７．２）
【０５００】
実施例８４：中間体Ａ８５の調製
【０５０１】
【化１４３】
0006339241.tif 000180
【０５０２】
ステップ１：Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−トリフルオロアセトアミド
【０５０３】
【化１４４】
0006339241.tif 000181
【０５０４】
４−フルオロフェネチルアミン（２．１９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１９ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れた。反応物にゆっくりとトリフルオロ無水酢酸（２．１９ｍＬ、１５．５ｍｏｌ）を−５℃、窒素保護下で添加し、温度を−５−０℃で制御した。次に、反応混合物の温度をゆっくりと約８℃まで上昇させ、１時間にわたって撹拌し、反応させた。反応溶液を濃縮し、油を２５ｍＬのメタノールで処理し、濃縮した。黄色の油に水（５０ｍＬ）を添加し、２０分間にわたって撹拌した。白色の沈殿物が析出し、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥させるとタイトル化合物が得られた（２．７３ｇ、７５％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０５０５】
ステップ２：Ｎ−トリフルオロアセチル−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０５０６】
【化１４５】
0006339241.tif 000182
【０５０７】
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）トリフルオロアセトアミド（２．６６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．５６ｇ）及び濃硫酸／酢酸（５．５ｍＬ／８．２ｍＬ）を１５０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応物を２０時間にわたって窒素保護下、室温で撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）に入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、連続的に飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜３０％）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（１．９８ｇ、７１％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０５０８】
ステップ３：Ｎ−トリフルオロアセチル−７−フルオロ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０５０９】
【化１４６】
0006339241.tif 000183
【０５１０】
濃硫酸（４ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れ、０℃まで冷却し、Ｎ−トリフルオロアセチル−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応フラスコに入れた。次に、硝酸カリウム（４１０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の濃硫酸（６ｍＬ）溶液をこの温度で添加し、温度を０−４℃で制御し、続いて４５分間にわたって４℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、連続的に水及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られた。粗生成物を加熱し、少量の塩化メチレンで溶解させ、室温まで冷却し、ｎ−ヘキサンを添加した。白色の固形物が析出し、沈殿物を回収し、乾燥させるとタイトル化合物が得られた（７７０ｍｇ、６５％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０５１１】
ステップ４：７−フルオロ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０５１２】
【化１４７】
0006339241.tif 000184
【０５１３】
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−フルオロ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れ、塩酸（２Ｍ、６ｍＬ）を窒素保護下で添加した。反応溶液を還流するまで加熱し、一晩反応させ、次に濃縮した。残留物をジエチルエーテル中で粉砕し、固形物を濾過により回収するとタイトル化合物が得られた（４５０ｍｇ）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］１９７．１）
【０５１４】
ステップ５：Ｎ−メチル−７−フルオロ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０５１５】
【化１４８】
0006339241.tif 000185
【０５１６】
７−フルオロ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、３６％ホルムアルデヒド水溶液（３４０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）及び酢酸（９２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８０６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）をバッチで添加した。反応混合物を室温まで加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、１０分間にわたって撹拌し、次に酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた（１５０ｍｇ）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２１１．１）
【０５１７】
ステップ６：Ｎ−メチル−７−シクロプロポキシ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０５１８】
【化１４９】
0006339241.tif 000186
【０５１９】
Ｎ−メチル−７−フルオロ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに窒素保護下で入れた。反応物を１０分間にわたって０℃で撹拌し、シクロプロパノール（５４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１時間にわたって０℃で撹拌、反応させた。反応完了後、酢酸エチル及び水を反応溶液に添加し、反応溶液を酢酸エチルで追加として２回抽出した。合わせた有機相を飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜５０％）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（１４０ｍｇ、７９％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２４９．１）
【０５２０】
ステップ７：Ｎ−メチル−７−シクロプロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン
【０５２１】
【化１５０】
0006339241.tif 000187
【０５２２】
Ｎ−メチル−７−シクロプロポキシ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）及びエタノール（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を３時間にわたって１気圧の水素雰囲気下、２５℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、濃縮するとタイトル化合物が得られた（８０ｍｇ、９１％）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２１９．１）
【０５２３】
実施例８５：中間体Ａ８６の調製
【０５２４】
【化１５１】
0006339241.tif 000188
【０５２５】
ステップ１：４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０５２６】
【化１５２】
0006339241.tif 000189
【０５２７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−ｌ（２Ｈ）−カルボキシレート（１３．８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）及び濃塩酸／メタノール（４０／２００ｍＬ）を５００ｍＬ一口反応フラスコに入れた。反応混合物を５０℃まで油浴において加熱し、２時間にわたって撹拌、反応させた。反応完了後、反応溶液を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ（黄色の油、１４ｇ）、これを次の反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２７５．１）
【０５２８】
ステップ２：１−（４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−ｌ（２Ｈ）−イル）２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０５２９】
【化１５３】
0006339241.tif 000190
【０５３０】
４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１４ｇ、３６．９ｍｍｏｌメートル）、トリフルオロ無水酢酸（８．１４ｇ、３８．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．９ｇ、３８．７５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を５００ｍＬ一口反応フラスコに入れた。反応混合物を１時間にわたって窒素保護下、０℃で撹拌し、反応させた。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０〜３０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、１２ｇ、２つのステップの総収率は８８％である）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０５３１】
ステップ３：１−（４−（４−アミノ−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０５３２】
【化１５４】
0006339241.tif 000191
【０５３３】
１−（４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（１．５ｇ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を５００ｍＬ一口反応フラスコに入れた。反応混合物を５時間にわたって水素保護下、室温で反応させた。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られ（無色の泡状の固形物、４．０８ｇ）、これを次の反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３４３．２）
【０５３４】
ステップ４：１−（４−（４−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミノ）−５−シクロプロポキシ−２−メチル−フェニル）−１−イル）−Ｎ−２，２，２−トリフルオロアセチル−ピペリジン
【０５３５】
【化１５５】
0006339241.tif 000192
【０５３６】
無水塩化亜鉛（９４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１３９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）に添加した。１時間にわたって０℃で撹拌した後、１−（４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を上記の反応溶液に添加し、続いてトリエチルアミン（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分にわたり０℃で撹拌し、次に室温まで加熱し、一晩撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製するとタイトル化合物が得られた（２００ｍｇ、６６％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］５２３．１）
【０５３７】
実施例８６：中間体Ａ８７の調製
【０５３８】
【化１５６】
0006339241.tif 000193
【０５３９】
ステップ１：４−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０５４０】
【化１５７】
0006339241.tif 000194
【０５４１】
タイトル化合物を、ステップ４において中間体Ａ７３を調製するための方法を用いて調製した。
【０５４２】
ステップ２：２−シクロプロポキシ−５−メチル−４（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アニリン
【０５４３】
【化１５８】
0006339241.tif 000195
【０５４４】
タイトル化合物を、ステップ５において中間体Ａ７３を調製するための方法を用いて調製した。
【０５４５】
実施例８７：中間体Ｂ１の調製
【０５４６】
【化１５９】
0006339241.tif 000196
【０５４７】
ステップ１：１−メチル−３−ニトロピラゾール
【０５４８】
【化１６０】
0006339241.tif 000197
【０５４９】
３−ニトロピラゾール（２０ｇ、０．１７７ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）を１Ｌ反応フラスコに入れた。反応混合物を氷塩浴内で２０分間にわたって撹拌し、次にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．３５ｇ、０．２１２ｍｏｌ）をゆっくり且つ慎重にバッチで添加した。反応混合物を３時間にわたって０℃で撹拌した。反応完了後、過剰な飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を終了させ、次に酢酸エチルを使用して抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ（黄色の固形物、２０．７ｇ、９２％）、これを次の反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０５５０】
ステップ２：１−メチル−３，４−ジニトロピラゾール
【０５５１】
【化１６１】
0006339241.tif 000198
【０５５２】
１Ｌ反応フラスコに、前のステップで得られた１−メチル−３−ニトロピラゾール（２０．７ｇ、０．１６３ｍｏｌ）にゆっくりと濃硫酸（６００ｍＬ）を添加し、濃硝酸（６０ｍＬ）をゆっくりと反応系に添加した。反応混合物を１００℃まで加熱し、６時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応系を氷水に注ぎ、中和するため、飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが８−９になるまで添加した。酢酸エチルを添加して反応溶液を抽出し、有機相を濾過し、乾燥させるとタイトル化合物が得られ（黄色の油、２２．１ｇ、７９％）、これを次の反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０５５３】
実施例８８：中間体Ｂ２の調製
【０５５４】
【化１６２】
0006339241.tif 000199
【０５５５】
ステップ１：１−シクロプロピル−３−ニトロピラゾール
【０５５６】
【化１６３】
0006339241.tif 000200
【０５５７】
３−ニトロピラゾール（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、２，２−ビピリジン（１．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム（１．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びジクロロエタン（２０ｍＬ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を３０分間にわたって窒素保護下、室温で撹拌し、次に無水酢酸銅（１．６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をバッチで添加し、１時間にわたって撹拌し、次に７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、ジクロロメタンを希釈のために添加し、濾過した。有機相を塩酸（２０ｍＬ、２Ｍ）及び飽和鹹水で洗浄し、次に乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ（褐色の油、０．８２ｇ、６０％）、これを次の反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０５５８】
ステップ２：１−シクロプロピル−３，４−ジニトロピラゾール
【０５５９】
【化１６４】
0006339241.tif 000201
【０５６０】
氷酢酸（１０ｍＬ）、トリフルオロ無水酢酸（３ｍＬ）及び１−シクロプロピル−３−ニトロ−ピラゾール（０．８２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ反応フラスコに入れ、発煙硝酸（２．５ｍＬ）を撹拌しながら添加し、続いて４時間にわたって室温で撹拌した。反応完了後、反応物を氷水に注ぎ、重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ値を８−９に調節し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮すると粗タイトル化合物が得られ（褐色の油、１．０５ｇ、１００％）、これを次の反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０５６１】
実施例８９：中間体Ｂ３の調製
【０５６２】
【化１６５】
0006339241.tif 000202
【０５６３】
ステップ１：３−イソプロピルメルカプト−１−メチル−４−ニトロピラゾール
【０５６４】
【化１６６】
0006339241.tif 000203
【０５６５】
１−メチル−３，４−ジニトロピラゾール（２１．６ｇ、０．１２５ｍｏｌ）、イソプロピルメルカプタン（１２．４ｍＬ、０．１３４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９ｇ、０．１３８ｍｏｌ）及びアセトニトリル（４００ｍＬ）を１Ｌ反応フラスコに入れた。反応混合物を力強く室温で１２時間にわたって撹拌し、イソプロピルメルカプタン（６．２ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２．５ｇ、６９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を補充した。反応混合物を４０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を冷却し、ゆっくりと水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液及び飽和塩化リチウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチルとジエチルエーテル（酢酸エチル：ジエチルエーテル＝１：１０）との混合溶液で結晶化させるとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、２４．２ｇ、９６％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２０２．１）
【０５６６】
ステップ２：３−イソプロピルスルホニル−１−メチル−４−ニトロピラゾール
【０５６７】
【化１６７】
0006339241.tif 000204
【０５６８】
３−イソプロピルメルカプト−１−メチル−４−ニトロピラゾール（１３．２ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）を５００ｍＬ反応フラスコに入れ、次にｍ−クロロ過安息香酸（２２．７ｇ、０．１３２ｍｏｌ）をゆっくりと反応系にバッチで添加した。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応完了後、デンプン・ヨウ化カリウム紙が青色に変化しなくなるまで飽和水性亜硫酸ナトリウムを添加し、濾過し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ（白色の固形物、１５ｇ、９８％）、これを続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２３４．１）
【０５６９】
ステップ３：３−イソプロピルスルホニル−１−メチル−４−アミノピラゾール
【０５７０】
【化１６８】
0006339241.tif 000205
【０５７１】
３−イソプロピルスルホニル−１−メチル−４−ニトロピラゾール（１５ｇ、６４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）及びメタノール（１５０ｍＬ）を５００ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を一晩、１気圧の水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応完了後、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた（紫色の固形物、１０ｇ、７７％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２０４．１）
【０５７２】
ステップ４：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−イソプロピルスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−アミン
【０５７３】
【化１６９】
0006339241.tif 000206
【０５７４】
３−イソプロピルスルホニル−１−メチル−４−ニトロピラゾール（２．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリクロロピリミジン（２．７３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（２０ｍＬ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を７０℃まで窒素保護下で加熱し、２４時間にわたって撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をイソプロパノールで再結晶化させるとタイトル化合物が得られた（白色の固形物、２．４５ｇ、７０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３５０．０）（このステップにおける反応は、炭酸セシウム／１，４−ジオキサン系において１００℃まで加熱してタイトル化合物を得ることでも実行できる）
【０５７５】
実施例９０−９７：中間体Ｂ４−Ｂ１１の調製
【０５７６】
中間体Ｂ４−Ｂ１１を、中間体Ｂ３を調製するための上記の方法を用いて合成した（表６）。
【０５７７】
【表６】
0006339241.tif 000207
0006339241.tif 000208
【０５７８】
実施例９８：中間体Ｂ１２の調製
【０５７９】
【化１７０】
0006339241.tif 000209
【０５８０】
ステップ１：４−ニトロピラゾール−３−塩化カルボニル
【０５８１】
【化１７１】
0006339241.tif 000210
【０５８２】
４−ニトロ−ピラゾール−３−ギ酸（３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１００ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を還流するまで加熱し、３時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮するとタイトル化合物が得られ（３．３３ｇ）、粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）
【０５８３】
ステップ２：４−ニトロピラゾール−３−カルボキサミド
【０５８４】
【化１７２】
0006339241.tif 000211
【０５８５】
水性アンモニア（６０ｍＬ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れ、０℃まで冷却し、４−ニトロピラゾール−３−塩化カルボニル（３．３３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）をこの温度で添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加熱し、１８時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、水及び石油エーテルで洗浄し、フィルターケークを乾燥させるとタイトル化合物が得られた（１．７ｇ、２つのステップの収率は５７％である）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］１５７．０）
【０５８６】
ステップ３：３−シアノ−４−ニトロピラゾール
【０５８７】
【化１７３】
0006339241.tif 000212
【０５８８】
４−ニトロピラゾール−３−カルボキサミド（４００ｋｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．６２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、トリホスゲン（７８０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をこの温度で添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加熱し、１８時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液に水を添加して反応をクエンチし、抽出した有機相を希塩酸（３Ｎ）及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：メタノール／水＝２：１）により精製するとタイトル化合物が得られた（２００ｍｇ、５６％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］１３９．０）
【０５８９】
ステップ４：１−メチル−３−シアノ−４−ニトロピラゾール
【０５９０】
【化１７４】
0006339241.tif 000213
【０５９１】
３−シアノ−４−ニトロピラゾール（１３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、ヨウ化メチル（２１３ｍｇ、１．５ｍｇ）をこの温度で添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加熱し、２時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液に水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製するとタイトル化合物が得られた（１１０ｍｇ、７２％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］１５３．０）
【０５９２】
ステップ５：１−メチル−３−シアノ−４−アミノピラゾール
【０５９３】
【化１７５】
0006339241.tif 000214
【０５９４】
１−メチル−３−シアノ−４−ニトロピラゾール（９１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）及びメタノール（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で３時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮するとタイトル化合物が得られた（６５ｍｇ）。粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］１２３．１）
【０５９５】
ステップ６：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−アミン
【０５９６】
【化１７６】
0006339241.tif 000215
【０５９７】
１−メチル−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌメートル）、２，４，５−トリクロロ−ピリミジン（１４６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びエタノール（６ｍＬ）を１５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を７０℃まで加熱し、１８時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（展開溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製するとタイトル化合物が得られた（６５ｍｇ、２つのステップの収率は４０％である）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２６９．０）
【０５９８】
実施例９９：中間体Ｂ１３の調製
【０５９９】
【化１７７】
0006339241.tif 000216
【０６００】
ステップ１：４−クロロ−２−メチルチアゾール
【０６０１】
【化１７８】
0006339241.tif 000217
【０６０２】
２，４−ジクロロチアゾール（７７０ｍｇ、５ｍｇ）、トリメチルアルミニウム（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を３０ｍＬマイクロ波管に入れた。反応混合物を１００℃までマイクロ波により窒素保護下で加熱し、２０分間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０−２０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（４４０ｍｇ、６６％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］なし）。上記の手順を参考に、２ｇを超える生成物を得た。
【０６０３】
ステップ２：４−クロロ−２−メチル−５−ニトロチアゾール
【０６０４】
【化１７９】
0006339241.tif 000218
【０６０５】
４−クロロ−２−メチルチアゾール（１．８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（１５ｍＬ）を１００ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を約−５℃−０℃まで冷却し、硝酸カリウム（１．７８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をバッチで、この温度で添加した。反応混合物をゆっくりと４０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、勾配：０−２０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（２．１６２ｇ、９０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］１７９．０）
【０６０６】
ステップ３：４−（イソプロピルメルカプト）−２−メチル−５−ニトロチアゾール
【０６０７】
【化１８０】
0006339241.tif 000219
【０６０８】
４−クロロ−２−メチル−５−ニトロチアゾール（１．４３ｇ、８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、イソプロピルメルカプタン（０．７９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を５０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を室温で一晩反応させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物（３５０ｍｇ、２０％）が得られ、これを続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２１９．１）
【０６０９】
ステップ４：４−（イソプロピルメルカプト）−２−メチルチアゾール−５−アミン
【０６１０】
【化１８１】
0006339241.tif 000220
【０６１１】
４−（イソプロピルメルカプト）−２−メチル−５−ニトロチアゾール（２８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２８０ｍｇ、５％）及びエタノール（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で２時間にわたって反応させた。反応完了後、反応溶液を濾過し、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：塩化メチレン／メタノール、勾配：０−５％メタノール）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（１５０ｍｇ、６１％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］１８９．１）
【０６１２】
ステップ５：４−（イソプロピルスルホニル）−２−メチルチアゾール−５−アミン
【０６１３】
【化１８２】
0006339241.tif 000221
【０６１４】
４−（イソプロピルメルカプト）−２−メチルチアゾール−５−アミン（１５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。ｍ−クロロ過安息香酸（４１４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をバッチで添加し、次に反応混合物を室温で一晩反応させた。反応完了後、反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：塩化メチレン／メタノール、勾配：０−５％メタノール）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（１６１ｍｇ、９１％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２２１．１）
【０６１５】
ステップ６：Ｎ−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−メチルチアゾール−５−アミン
【０６１６】
【化１８３】
0006339241.tif 000222
【０６１７】
４−（イソプロピルスルホニル）−２−メチルチアゾール−５−アミン（８２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリクロロ−ピリミジン（１７１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を６０℃まで加熱し、３時間にわたって反応させた。反応完了後、反応溶液を冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル、勾配：０−６０％酢酸エチル）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（５３．４ｍｇ、５０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３６７．０）
【０６１８】
実施例１００：中間体Ｂ１４の調製
【０６１９】
【化１８４】
0006339241.tif 000223
【０６２０】
ステップ１：８−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−７−エン
【０６２１】
【化１８５】
0006339241.tif 000224
【０６２２】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステル（０．３８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（０．３５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（０．１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）及び水（１．４ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を１００℃まで窒素保護下で加熱し、３時間にわたって反応させた。反応完了後、水を添加して溶解させ、酢酸エチルを添加して抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）により精製するとタイトル化合物が得られた（白色の固形物、０．３ｇ、７０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３３２．１）
【０６２３】
ステップ２：２−シクロプロポキシ−５−メチル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−８−イル）アニリン
【０６２４】
【化１８６】
0006339241.tif 000225
【０６２５】
８−（５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−７−エン（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、二酸化白金（８０ｍｇ、８０％含有量）及びメタノール（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を水素条件下、室温で２時間にわたって撹拌した。反応完了後、混合物を濾過、濃縮すると粗タイトル化合物（褐色の油、１００ｍｇ、７８％）が得られ、これを続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］３０４．１）
【０６２６】
ステップ３：５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−５−メチル−４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−８−イル）フェニル）−Ｎ4−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０６２７】
【化１８７】
0006339241.tif 000226
【０６２８】
２−シクロプロポキシ−５−メチル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−８−イル）アニリン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（３ｍＬ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を１３０℃まで窒素保護下、マイクロ波反応機器において加熱した。３０分間にわたって撹拌後、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウムで９に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）により精製するとタイトル化合物が得られた（白色の固形物、５９ｍｇ、２９％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６１７．２）
【０６２９】
ステップ４：４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）ピリミジン−２−アミン）−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）シクロヘキサノン
【０６３０】
【化１８８】
0006339241.tif 000227
【０６３１】
５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−５−メチル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−８−イル）フェニル）−Ｎ4−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）を５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を窒素保護下、室温で２４時間にわたって撹拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ値が８−９になるまで中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮すると粗タイトル化合物（白色の固形物、５５ｍｇ、１００％）が得られ、これを続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］５７３．２）
【０６３２】
実施例１０１−１０２：中間体Ｂ１５及びＢ１６の調製
【０６３３】
中間体４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）ピリミジン−２−アミン）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）シクロヘキサノン（Ｂ１５）及び４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソブチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）ピリミジン−２−アミン）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）シクロヘキサノン（Ｂ１６）を、中間体Ｂ１４を調製するための上記の方法により合成した。
【０６３４】
【化１８９】
0006339241.tif 000228
【０６３５】
実施例１０３：５−クロロ−Ｎ2−［２−イソプロポキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ4−（３−イソプロピルスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物１）
【０６３６】
【化１９０】
0006339241.tif 000229
【０６３７】
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−アミン（６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−フェニル）ピペリジン（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）を５ｍＬマイクロ波管に入れた。反応混合物を９０℃まで窒素保護下、油浴において加熱し、１６時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により分離すると保護された中間体（３５ｍｇ、３０％）が得られた。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６４８．３）
【０６３８】
上記の中間体（２２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）及び濃塩酸（１ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応溶液を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られた（１３ｍｇ、７０％）。（1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ  １．３７−１．４１（ｍ  １２Ｈ）、１．７８−１．９２（ｍ  ４Ｈ）、２．６３（ｍ  １Ｈ）、２．８０−２．８５（ｍ  ２Ｈ）、３．３０−３．４２（ｍ  ３Ｈ）、３．９５（ｓ  ３Ｈ）、４．６０−４．６３（ｍ  １Ｈ）、６．８２−６．８６（ｍ  ２Ｈ）、７．２９（ｓ  １Ｈ）、８．０２（ｄ  １Ｈ）、８．０７（ｓ  １Ｈ）、８．３８（ｓ  １Ｈ）、８．７８（ｓ  １Ｈ）；ＭＳ：［Ｍ＋１］５４８．３）
【０６３９】
実施例１０４−１３１：最終生成物２−２９の調製
最終生成物２−２９を、中間体Ａ及びＢから最終生成物１を調製するための上記の方法を用いて合成した（表７）
【０６４０】
【表７】
0006339241.tif 000230
0006339241.tif 000231
0006339241.tif 000232
0006339241.tif 000233
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0006339241.tif 000235
0006339241.tif 000236
【０６４１】
実施例１３２：５−クロロ−Ｎ2−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ4−（３−（１−イソプロピルスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物３０）
【０６４２】
【化１９１】
0006339241.tif 000237
【０６４３】
５−クロロ−Ｎ2−（４−ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ4−（３−（イソプロピルスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（４８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、ホルムアルデヒド水溶液（２５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び一滴の酢酸を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を２８℃まで窒素保護下で加熱した。１時間にわたって撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２８℃で１時間にわたって撹拌し続け、濃縮し、ｐＨ値が８−９になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して中和し、次にジクロロメタンを添加して抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により分離するとタイトル化合物が得られた（白色の固形物、３４．７ｍｇ、７１％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］５８８．２）
【０６４４】
実施例１３３−１７６：最終生成物３１−７４の調製
【０６４５】
最終生成物３１−７４を、最終生成物３０を調製するための上記の方法により合成した（表８）。
【０６４６】
【表８】
0006339241.tif 000238
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0006339241.tif 000240
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0006339241.tif 000246
【０６４７】
実施例１７７：５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−５−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ4−（３−（イソプロポキシスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物７５）
【０６４８】
【化１９２】
0006339241.tif 000247
【０６４９】
２−シクロプロポキシ−５−メチル−４−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル）アニリン（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−アミン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィン−９，９−ジメチルキサンテン（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を１０ｍＬマイクロ波反応管に入れた。反応混合物を９０℃までマイクロ波により窒素下で加熱し、２時間にわたって反応させた。反応完了後、混合物を冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を薄層シリカゲルプレート（シリカゲルプレート、展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール、１０／１）により分離するとタイトル化合物が得られた（７．２ｍｇ、１２．２％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］５８９．２）
【０６５０】
実施例１７８：５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ4−（３−（イソプロピルスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物７６）
【０６５１】
【化１９３】
0006339241.tif 000248
【０６５２】
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−アミン（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−シクロプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチル−ブチルアゼチジン−３−イルオキシ）アニリン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィン−９，９−ジメチルキサンテン（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を５ｍＬマイクロ波反応管に入れた。反応混合物を１２５℃までマイクロ波により窒素保護下で加熱し、１時間にわたって反応させた。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィにより分離するとタイトル化合物が得られた（１０．７ｍｇ、１３％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］５６２．２）
【０６５３】
実施例１７９：５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−（２−メトキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−メチルフェニル）−Ｎ4−（３−（イソプロピルスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物７７）
【０６５４】
【化１９４】
0006339241.tif 000249
【０６５５】
２−シクロプロポキシ−４−（２−メトキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチルアニリン（３２．１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−アミン（３６．８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（９．２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（１ｍＬ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を１００℃まで窒素保護下で加熱し、３時間にわたって撹拌し、濾過し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により分離するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、３４．６ｍｇ、５３％）（ＭＳ：［Ｍ＋１］６１８．４）
【０６５６】
実施例１８０−２１５：最終生成物７８−１１３の調製
【０６５７】
最終生成物７８−１１３を、最終生成物７７を調製するための上記の方法により合成した（表９）。
【０６５８】
【表９】
0006339241.tif 000250
0006339241.tif 000251
0006339241.tif 000252
0006339241.tif 000253
0006339241.tif 000254
0006339241.tif 000255
0006339241.tif 000256
【０６５９】
実施例２１６：５−クロロ−Ｎ2−［２−シクロプロポキシ−４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−メチルフェニル］−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物１１４）
【０６６０】
【化１９５】
0006339241.tif 000257
【０６６１】
５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝９：１）により分離するとタイトル化合物が得られた（淡黄色の固形物、１４ｍｇ、４４％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］５８８．２）
【０６６２】
実施例２１７−２２４：最終生成物１１５−１２２の調製
【０６６３】
最終生成物１１５−１２２を、最終生成物１１４を調製するための上記の方法を用いて合成した（表１０）。
【０６６４】
【表１０】
0006339241.tif 000258
0006339241.tif 000259
0006339241.tif 000260
【０６６５】
実施例２２５：５−クロロ−Ｎ2−［２−シクロプロポキシ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物１２３）
【０６６６】
【化１９６】
0006339241.tif 000261
【０６６７】
５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−ヨード−プロパン（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を８０℃まで窒素保護下で加熱し、７時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９：１）により分離するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、３４．５ｍｇ、７２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＭｅＯＤ）ｐｐｍ  ０．６３−０．６７（ｍ  ２Ｈ）、０．８３−０．８７（ｍ  ２Ｈ）、１．３２−１．３５（ｍ  ６Ｈ）、１．４３−１．４９（ｍ  ６Ｈ）、２．１０−２．２４（ｍ  ５Ｈ）、２．３８（ｓ  ３Ｈ）、２．７０（ｓ  ３Ｈ）、３．２５−３．２９（ｍ  ２Ｈ）、３．４５−３．５２（ｍ  １Ｈ）、３．６８−３．６３（ｍ  ３Ｈ）、３．９０−３．９４（ｍ  １Ｈ）、３．９８（ｓ  ３Ｈ）、７．２８（ｓ  １Ｈ）、７．４２（ｓ  １Ｈ）、８．０８（ｓ  １Ｈ）、８．４６（ｓ  １Ｈ）（メシレート）；ＭＳ：［Ｍ＋１］６０２．３）
【０６６８】
実施例２２６−２３４：最終生成物１２４−１３２の調製
【０６６９】
最終生成物１２４−１３２を、最終生成物１２３を調製するための上記の方法を用いて合成した（表１１）。
【０６７０】
【表１１】
0006339241.tif 000262
0006339241.tif 000263
0006339241.tif 000264
【０６７１】
実施例２３５：２−（４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミノ）ピリミジン−２−アミノ）−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）エタノール（最終生成物１３３）
【０６７２】
【化１９７】
0006339241.tif 000265
【０６７３】
５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）を１０ｍＬ丸底フラスコに入れた。反応溶液を１００℃で２４時間にわたって撹拌し、濾過した。濃縮後、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄するとタイトル化合物が得られた（１３．５ｍｇ、４１％）。（1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ  ０．５７−０．６１（ｍ  ２Ｈ）、０．７７−０．８２（ｍ  ２Ｈ）、１．３１−１．３３（ｍ  ６Ｈ）、２．０８−２．１９（ｍ  ４Ｈ）、２．３５（ｓ  ３Ｈ）、２．７１（ｓ  ３Ｈ）、３．１９−３．２７（ｍ  ４Ｈ）、３．３９−３．７７（ｍ  ２Ｈ）、３．８０−３．８８（ｍ  ３Ｈ）、３．９４−３．９６（ｍ  ５Ｈ）、７．２６（ｓ  １Ｈ）、７．５５（ｓ  １Ｈ）、８．０１（ｓ  １Ｈ）、８．３７（ｓ  １Ｈ）（メシレート）；ＭＳ：［Ｍ＋１］６０４．３）
【０６７４】
実施例２３６−２４３：最終生成物１３４−１４１の調製
【０６７５】
最終生成物１３４−１４１を、最終生成物１３３を調製するための上記の方法を用いて合成した（表１２）。
【０６７６】
【表１２】
0006339241.tif 000266
0006339241.tif 000267
【０６７７】
実施例２４４：５−クロロ−Ｎ2−（２−イソプロポキシ−４−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル）−Ｎ4−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４）−ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物１４２）
【０６７８】
【化１９８】
0006339241.tif 000268
【０６７９】
５−クロロ−Ｎ2−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ4−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４）−ピリミジン−２，４−ジアミン（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍＬ）を１０ｍＬ密封管に入れた。反応混合物を１００℃までマイクロ波により加熱し、２時間にわたって撹拌しながら反応させた。反応完了後、濾過及び濃縮により得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより分離、精製するとタイトル化合物が得られた（３１ｍｇ、５０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６２０．３）
【０６８０】
実施例２４５、２４６：最終生成物１４３及び１４４の調製
【０６８１】
最終生成物１４２を合成するための上記の方法を、５−クロロ−Ｎ2−（２−エトキシ−４−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル）−Ｎ4−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４）−ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物１４３）及び５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロブチルオキシ−４−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル）−Ｎ4−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４）−ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物１４４）の調製に適用した。
【０６８２】
【化１９９】
0006339241.tif 000269
【０６８３】
実施例２４７：５−クロロ−Ｎ2−［２−シクロプロポキシ−４−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチルフェニル］−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物１４５）
【０６８４】
【化２００】
0006339241.tif 000270
【０６８５】
５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４ジアミン（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１４．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ分取プレート（溶出剤：メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（白色の固形物、１９ｍｇ、５８％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６０６．２）
【０６８６】
実施例２４８：５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチルフェニル）−Ｎ4−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物１４６）
【０６８７】
【化２０１】
0006339241.tif 000271
【０６８８】
５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４ジアミン（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンヒドロクロリド（１５．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び２ｍＬアセトニトリルを１０ｍＬ丸底フラスコに入れた。反応溶液を室温で２４時間にわたって撹拌、濾過、濃縮し、薄層クロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により分離するとタイトル化合物が得られた（２１．５ｍｇ、４８％）（ＭＳ：［Ｍ＋１］６３１．４）
【０６８９】
実施例２４９：２−（４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミノ）ピリミジン−２−アミノ）−５−プロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−１−プロパノール（最終生成物１４７）
【０６９０】
【化２０２】
0006339241.tif 000272
【０６９１】
ステップ１：メチル２−（４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミノ）ピリミジン−２−アミノ）−５−プロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピオネート
【０６９２】
【化２０３】
0006339241.tif 000273
【０６９３】
５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）及び２−ブロモ−メチルイソブチレート（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬマイクロ波管に入れた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１８時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（２５ｍｇ、３８％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６６０．３）
【０６９４】
ステップ２：２−（４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミノ）ピリミジン−２−アミノ）−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−１−プロパノール
【０６９５】
【化２０４】
0006339241.tif 000274
【０６９６】
メチル２−（４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミノ）ピリミジン−２−アミノ）−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピオネート（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を−７８℃まで窒素保護下で冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（１Ｍ、０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をこの温度で滴下した。反応混合物をゆっくりと加熱し、１０時間にわたって室温で撹拌した。反応完了後、反応溶液に水を滴下して反応をクエンチし、酢酸エチルを添加して抽出し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取プレート（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９：１）により精製するとタイトル化合物が得られた（１７ｍｇ、７１％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６３２．３）
【０６９７】
実施例２５０−２５６：最終生成物１４８−１５４の調製
【０６９８】
最終生成物１４８−１５４を、最終生成物１４７を調製するための上記の方法を用いて合成した（表１３）。
【０６９９】
【表１３】
0006339241.tif 000275
0006339241.tif 000276
【０７００】
実施例２５７：２−（４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロポキシスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−アミノ）ピリミジン−２−イル−アミン）−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（最終生成物１５５）
【０７０１】
【化２０５】
0006339241.tif 000277
【０７０２】
５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロポキシスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応溶液を５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、反応物を冷却し、酢酸エチルを添加して希釈し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ分取プレート（溶出剤：メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（白色の固形物、１２．０ｍｇ、３４％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６４５．３）
【０７０３】
実施例２５８：５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチルフェニル）−Ｎ4−（３−（イソプロポキシスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物１５６）
【０７０４】
【化２０６】
0006339241.tif 000278
【０７０５】
５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロポキシスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、３−オキセタノン（２６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びメタノール（１ｍＬ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れ、ナトリウムシアノボロヒドリド（６．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を反応系にバッチで添加した。反応混合物を４８℃まで加熱し、２２時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、濾過した。有機相を回収し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノール＝５：１）により分離するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、２０．８ｍｇ、９４％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６１６．３）
【０７０６】
実施例２５９：５−クロロ−Ｎ2−［２−シクロプロポキシ−４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ4−［３−イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物１５７）
【０７０７】
【化２０７】
0006339241.tif 000279
【０７０８】
５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及び酢酸（１滴）を１０ｍＬ反応フラスコに入れ、ナトリウムシアノボロヒドリド（３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応系に添加した。反応混合物を５０℃まで加熱し、２４時間にわたって反応させた。反応物に水を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール、勾配：０−２０％メタノール）により分離するとタイトル化合物が得られた（白色の固形物、３５．９ｍｇ、６０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］５９９．９）
【０７０９】
実施例２６０：５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−５−メチル−４−（１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ4−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物１５８）
【０７１０】
【化２０８】
0006339241.tif 000280
【０７１１】
５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（３５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペリジン−４−オン（２２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、酢酸（１滴）及びジクロロエタン（４ｍＬ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を室温で１時間にわたって反応させ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３３ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ分取プレート（溶出剤：メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（白色の固形物、２１．０ｍｇ、５１％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６５７．３）
【０７１２】
実施例２６１：４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミノ）ピリミジン−２−アミノ）−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−ホルムアルデヒド（最終生成物１５９）
【０７１３】
【化２０９】
0006339241.tif 000281
【０７１４】
５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ギ酸（２．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物にゆっくりとＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をバッチ、０℃で添加し、室温まで加熱し、３時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応物にジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄し、濾過した。有機相を回収し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により分離するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、２７．６ｍｇ、９４％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］５８８．３）
【０７１５】
実施例２６２：１−アセチル−４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミノ）ピリミジン−２−アミン）−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン（最終生成物１６０）
【０７１６】
【化２１０】
0006339241.tif 000282
【０７１７】
５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１４．６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン及びジクロロメタン（１ｍＬ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応物にジクロロメタン（５ｍＬ）を添加して希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄し、濾過した。有機相を回収し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノール＝２０：１）により分離するとタイトル化合物が得られた（黄色の固形物、１２．７ｍｇ、５９％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６０２．２）
【０７１８】
実施例２６３：１−トリフルオロアセチル−４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミノ）ピリミジン−２−アミン）−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン（最終生成物１６１）
【０７１９】
【化２１１】
0006339241.tif 000283
【０７２０】
タイトル化合物を、５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン及びトリフルオロ無水酢酸から、最終生成物１６０を調製するための上記の方法を用いて合成した（白色の固形物、１１．５ｍｇ、４８％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６５６．１）
【０７２１】
実施例２６４：１−シクロプロピルホルミル−４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミノ）ピリミジン−２−アミン）−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン（最終生成物１６２）
【０７２２】
【化２１２】
0006339241.tif 000284
【０７２３】
５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（２２．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１ｍｌ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃で１０分間にわたって撹拌し、次にシクロプロピルホルミルクロリド（４．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を反応系に添加した。反応物を室温まで加熱し、１時間にわたって撹拌し続けた。反応完了後、反応溶液を濃縮し、ジクロロメタンを添加し、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、濾過した。有機相を回収し、乾燥させ、濃縮し、逆相高速液体クロマトグラフィで分取するとタイトル化合物が得られた（白色の固形物、１０ｍｇ、４１％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６２８．２）
【０７２４】
実施例２６５：１−イソブチリル−４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミノ）ピリミジン−２−アミン）−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン（最終生成物１６３）
【０７２５】
【化２１３】
0006339241.tif 000285
【０７２６】
タイトル化合物を、５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン及びイソブチリルクロリドから、最終生成物１６２を調製するための上記の方法を用いて合成した（白色の固形物、８．２ｍｇ、４１％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６３０．２）
【０７２７】
実施例２６６：１−ピバロイル−４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミノ）ピリミジン−２−アミン）−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン（最終生成物１６４）
【０７２８】
【化２１４】
0006339241.tif 000286
【０７２９】
タイトル化合物を、５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン及びピバロイルクロリドから、最終生成物１６２を調製するための上記の方法を用いて合成した（白色の固形物、１１．５ｍｇ、４６％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６４４．２）
【０７３０】
実施例２６７：１−（２−ジメチルアミノ）アセチル−４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミノ）ピリミジン−２−アミノ）−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン（最終生成物１６５）
【０７３１】
【化２１５】
0006339241.tif 000287
【０７３２】
５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（３５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）酢酸（７．１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３５．３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を１５℃で１６時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、水及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）により分離するとタイトル化合物が得られた（淡黄色の固形物、３０ｍｇ、７６％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６４４．９）
【０７３３】
実施例２６８：１−シアノアセチル−４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミノ）ピリミジン−２−アミン）−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン（最終生成物１６６）
【０７３４】
【化２１６】
0006339241.tif 000288
【０７３５】
５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、エチルシアノアセテート（１３．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］アンデス−７−エン（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を１０ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を４０℃まで加熱し、２４時間にわたって撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝３：１）により精製するとタイトル化合物が得られた（白色の固形物、１３ｍｇ、３５％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６２７．３）
【０７３６】
実施例２６９：５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−５−メチル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−フェニル）−Ｎ4−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物１６７）
【０７３７】
【化２１７】
0006339241.tif 000289
【０７３８】
５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応物を０℃で２時間にわたって撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝３：１）により精製するとタイトル化合物が得られた（白色の固形物、２０ｍｇ、７９％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６３８．３）
【０７３９】
実施例２７０−２７５：最終生成物１６８−１７３の調製
【０７４０】
最終生成物１６８−１７３を、最終生成物１６７を調製するための方法を用いて合成した（表１４）。
【０７４１】
【表１４】
0006339241.tif 000290
0006339241.tif 000291
【０７４２】
実施例２７６：４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）ピリミジン−２−アミン）−５−シクロプロポキシ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−エチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（最終生成物１７４）
【０７４３】
【化２１８】
0006339241.tif 000292
【０７４４】
中間体５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル−５−メチルフェニル）−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、エチルイソシアネート（２．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間にわたる撹拌後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝３：１）により分離するとタイトル化合物が得られた（白色の固形物、１０．２ｍｇ、４０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６３１．３）
【０７４５】
実施例２７７：５−クロロ−Ｎ2−（２−シクロプロポキシ４−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−５−メチルフェニル）−Ｎ4−（３−（イソブチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（シス最終生成物１７５、トランス最終生成物１７６）
【０７４６】
【化２１９】
0006339241.tif 000293
【０７４７】
４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）ピリミジン−２−アミン）−５−シクロプロポキシ−２−メチル−フェニル）シクロヘキサノン（１５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１５．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を窒素保護下、室温で２時間にわたって撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５５１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を反応系に添加した。反応混合物を室温で２４時間にわたって撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ値を８−９に中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１４：１）により分離するとタイトル化合物１７５が低極性で得られた（白色の固形物、２２ｍｇ、１４％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６１６．３）
【０７４８】
実施例２７８−３０５：最終生成物１７７−２０４の調製
【０７４９】
最終生成物１７７−２０４を、最終生成物１７５を調製するための方法と同様の方法（還元系は若干異なる）を用いて、還元的アミノ化を経て対応するケトン及びアミンから合成した（表１５）。
【０７５０】
【表１５】
0006339241.tif 000294
0006339241.tif 000295
0006339241.tif 000296
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0006339241.tif 000300
0006339241.tif 000301
【０７５１】
実施例３０６：Ｎ−（４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）ピリミジン−２−アミン）−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド（最終生成物２０５）
【０７５２】
【化２２０】
0006339241.tif 000302
【０７５３】
４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）ピリミジン−２−アミン）−５−シクロプロピルオキシ−２−メチルフェニル）シクロヘキサノン（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）を５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を窒素保護下、室温で３０分間にわたって撹拌し、ナトリウムシアノボロヒドリド（３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を反応系に添加した。反応混合物を室温で２４時間にわたって撹拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ値を８−９に中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮すると中間体アミン（白色の固形物、２７ｍｇ、１００％）が得られ、これを続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］５７４．２）
【０７５４】
上で得られた中間体（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、エチルアミン（８．９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで窒素保護下で冷却し、メタンスルホニルクロリド（７．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を反応系に添加した。０℃で１時間にわたって撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨを８−９に中和し、混合液を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝２：１）で分離するとタイトル化合物が得られた（白色の固形物、２２ｍｇ、７７％）。（（1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ  ０．６１−０．６５（ｍ  ２Ｈ）、０．８１−０．８５（ｍ  ２Ｈ）、１．３４−１．３７（ｍ  ６Ｈ）、１．５１−１．５５（ｍ  ２Ｈ）、１．６７−１．７１（ｍ  ２Ｈ）、１．９０−１．９３（ｍ  ２Ｈ）、２．１７−２．２１（ｍ  ２Ｈ）、２．３３（ｓ  ３Ｈ）、２．７０（ｓ  ３Ｈ）、２．７９−２．８６（ｍ  １Ｈ）、２．７１（ｓ  ３Ｈ）、２．９９（ｓ  ３Ｈ）、３．３０−３．３６（ｍ  １Ｈ）、３．４１−３．４９（ｍ  １Ｈ）、３．８７−３．８９（ｍ  １Ｈ）、３．９７（ｓ  ３Ｈ）、７．２０（ｓ  １Ｈ）、７．３７（ｓ  １Ｈ）、７．４６（ｓ  １Ｈ）、８．０５（ｓ  １Ｈ）（メシレート）；  ＭＳ：［Ｍ＋１］６５２．１）
【０７５５】
実施例３０７、３０８：最終生成物２０６及び２０７の調製
【０７５６】
最終生成物２０５を合成するための上記の方法を適用し、同じ置換シクロヘキシルアミンを塩化アセチル及びシクロプロピルカルボニルクロリドとそれぞれ反応させることでＮ−（４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）ピリミジン−２−アミン）−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（トランス最終生成物２０６、ＭＳ：［Ｍ＋１］６１６．１）及びＮ−（４−（４−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン）ピリミジン−２−アミン）−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）シクロヘキシル）シクロプロピルカルボキサミド（トランス最終生成物２０７、ＭＳ：［Ｍ＋１］６４２．３）を調製した。
【０７５７】
【化２２１】
0006339241.tif 000303
【０７５８】
実施例３０９：５−クロロ−Ｎ2−［４−（５−クロロ−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−シクロプロポキシ−５−メチル−フェニル］−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物２０８）
【０７５９】
【化２２２】
0006339241.tif 000304
【０７６０】
タイトル化合物（黄色の固形物、５２．７ｍｇ、６４％）を、最終生成物７７を調製するための上記の方法により調製した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６０５．９）
【０７６１】
実施例３１０：Ｎ2−［２−シクロプロポキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−メチルフェニル］−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物２０９）
【０７６２】
【化２２３】
0006339241.tif 000305
【０７６３】
ステップ１：Ｎ2−［２−シクロプロポキシ−４−Ｎ−トリフルオロアセチル−ピペリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ4−（３−イソプロピルスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０７６４】
【化２２４】
0006339241.tif 000306
【０７６５】
１−（４−（４−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミノ）−５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）−１−イル）−Ｎ−２，２，２−トリフルオロアセチル−ピペリジン（６５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を１２０℃までマイクロ波で加熱し、１８時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液をアルカリ化のために添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により分離するとタイトル化合物が得られた（６５ｍｇ、７６％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６９０．２）
【０７６６】
ステップ２：Ｎ2−［２−シクロプロポキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ4−（３−イソプロピルスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０７６７】
【化２２５】
0006339241.tif 000307
【０７６８】
Ｎ2−［２−シクロプロポキシ−４−Ｎ−トリフルオロアセチル−ピペリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ4−（３−イソプロピルスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（６５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）を１５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応完了後、酢酸エチルを添加し、飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮するとタイトル化合物が得られ（５６ｍｇ）、これを続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］５９４．２）
【０７６９】
ステップ３：Ｎ2−［２−シクロプロポキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０７７０】
【化２２６】
0006339241.tif 000308
【０７７１】
最終生成物３０を合成するための方法を参考に、タイトル化合物を得た（５１ｍｇ、８９％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６０８．３）
【０７７２】
実施例３１１：Ｎ2−［２−シクロプロポキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（シアノ）ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物２１０）
【０７７３】
【化２２７】
0006339241.tif 000309
【０７７４】
ステップ１：Ｎ2−［２−シクロプロポキシ−４−Ｎ−トリフルオロアセチル−ピペリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ4−（３−イソプロピルスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）５−ブロモ−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０７７５】
【化２２８】
0006339241.tif 000310
【０７７６】
２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（３−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミノ）−５−シクロプロポキシ−２−メチル−フェニル）−１−イル）−Ｎ−２，２，２−トリフルオロアセチル−ピペリジン（７９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を２５ｍＬ反応フラスコに入れた。反応混合物を１３０℃まで窒素保護下で加熱し、３時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、有機相を炭酸ナトリウム溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール、勾配：０−５％メタノール）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（１２１ｍｇ、７５％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］７００．１）
【０７７７】
ステップ２：Ｎ2−［２−シクロプロポキシ−４−Ｎ−トリフルオロアセチル−ピペリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ4−（３−イソプロピルスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）５−シアノ−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０７７８】
【化２２９】
0006339241.tif 000311
【０７７９】
Ｎ2−［２−シクロプロポキシ−４−Ｎ−トリフルオロアセチル−ピペリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ4−（３−イソプロピルスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ブロモ−ピリミジン−２，４−ジアミン（１２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）を５ｍＬマイクロ波管に入れた。反応混合物を１４０℃までマイクロ波により窒素保護下で加熱し、３時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチルを添加し、有機相を炭酸ナトリウム溶液及び飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール、勾配：０−１０％メタノール）により分離、精製するとタイトル化合物が得られた（８０ｍｇ、７３％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］６４７．２）
【０７８０】
ステップ３：Ｎ2−［２−シクロプロポキシ−４−ピペリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ4−（３−イソプロピルスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シアノ−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０７８１】
【化２３０】
0006339241.tif 000312
【０７８２】
最終生成物２０９を合成する第２ステップを参考にタイトル化合物を得て（黄色の油、６５ｍｇ、９８％）、このようにして得られた粗生成物を続く反応に直接使用した。（ＭＳ：［Ｍ＋１］５５１．３）
【０７８３】
ステップ４：Ｎ2−［２−シクロプロポキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ4−［１−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−シアノ−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０７８４】
【化２３１】
0006339241.tif 000313
【０７８５】
最終生成物３０の合成方法を参考に、タイトル化合物を得た（２１ｍｇ、３１％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］５６５．４）
【０７８６】
実施例３１２：５−クロロ−Ｎ2−［２−シクロプロポキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ4−［１−メチル−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物２１１）
【０７８７】
【化２３２】
0006339241.tif 000314
【０７８８】
最終生成物２１０の合成方法を参考に、最終生成物２１１を得た（３０ｍｇ）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］４９３．２）
【０７８９】
実施例３１３：既知の化合物５−クロロ−Ｎ2−［２−シクロプロポキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ4−［５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（最終生成物２１２）
【０７９０】
【化２３３】
0006339241.tif 000315
【０７９１】
ステップ１：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン
【０７９２】
【化２３４】
0006339241.tif 000316
【０７９３】
３−メチル−５−アミノピラゾール（１．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）及びトリエチルアミン（５．１５ｇ、５１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応フラスコに室温で入れ、次に２，４，５−トリクロロ−ピリミジン（３．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、フィルターケークをエタノールで洗浄し、乾燥させるとタイトル化合物が得られた（３．３ｇ、８０％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］２４４．１）
【０７９４】
ステップ２：５−クロロ−Ｎ2−［２−イソプロポキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−フェニル］−Ｎ4−［５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０７９５】
【化２３５】
0006339241.tif 000317
【０７９６】
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン（１３９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アニリン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアルコール（３ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（９７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬマイクロ波管に入れた。反応混合物を１２５℃までマイクロ波により加熱し、１時間にわたって撹拌した。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して中和し、酢酸エチルを添加して抽出し、有機相を飽和鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより分離するとタイトル化合物が得られた（４２ｍｇ、１６％）。（ＭＳ：［Ｍ＋１］４７０．２）
【０７９７】
実施例３１４−３１９：最終生成物２１３−２１７の調製
本願における既知の化合物（最終生成物２１３−２１７）を、ＣＮ１０２１１２４６７Ａに記載の実施例４６、２、６、３９、１１と同様の方法を適用して合成した。（表１６）
【０７９８】
本願における既知の化合物（最終生成物２１８）を、ＣＮ１０２２０３０８３Ａに記載の実施例１１と同様の方法を適用して合成した（表１６）。
【０７９９】
【表１６】
0006339241.tif 000318
0006339241.tif 000319
【０８００】
【表１７】
0006339241.tif 000320
0006339241.tif 000321
0006339241.tif 000322
0006339241.tif 000323
0006339241.tif 000324
0006339241.tif 000325
0006339241.tif 000326
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0006339241.tif 000334
0006339241.tif 000335
【０８０１】
実施例３２０：本発明の化合物のＡＬＫキナーゼに対する阻害活性
１．本発明の化合物の野生型ＡＬＫキナーゼに対する阻害活性
【０８０２】
［実験方法］ＨＴＲＦ  ＫｉｎＥＡＳＥTM−ＴＫ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ社）を使用して、野生型ＡＬＫキナーゼ（野生型ＡＬＫキナーゼ）に対する本発明の化合物の阻害活性を検出した。
【０８０３】
［機器］Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４プレートリーダー（ＰｅｒＫｉｎＥｌｍｅｒ社）
【０８０４】
［実験材料］ＨＴＲＦ  ＫｉｎＥＡＳＥTM−ＴＫ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ社、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）；野生型ＡＬＫキナーゼ（Ｓｉｎｏ−ＵＳ  Ｃｒｏｗｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製。バッチ番号ＡＬＫ  ２０１１０６０７）；ＤＴＴ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ社、カタログ番号１５５０８−０１２）；ＭｇＣｌ2（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社、カタログ番号Ｍ−２６７０）；ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社、カタログ番号Ａ−７６９９）；ＤＭＳＯ（ＡＭＲＥＳＣＯ社、カタログ番号０２３１）；ＥＤＴＡ（ＡＭＲＥＳＣＯ社、カタログ番号０１０５）；９６ウェルプレート（化合物希釈用）（ＣＩＴＯＴＥＳＴ社、カタログ番号Ｒｅｆ３６０２００９６Ｄ）；ＯｐｔｉＰｌａｔｅTM−３８４（白色）、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社、カタログＰ１２−００４）
【０８０５】
［実験条件］化合物（ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった）、反応基質（最終濃度は１μＭであった）、ＡＴＰ（最終濃度は２０μＭであった）及び野生型ＡＬＫキナーゼ（最終濃度は１ｎｇ／μｌであった）をそれぞれ最終体積１０μｌの反応系において混合した（５ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｘキナーゼバッファ及び１ｍＭのＤＴＴを含有）。３０秒間にわたって振盪させてから、混合物を３０℃で３５分間にわたって反応させた。反応完了後、各ウェルに５μｌのＳａ−ＸＬ６６５及び５μｌのＴＫ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｅｕ（Ｋ）を入れ、均一に混合した後、６０分間にわたって暗所に静置することで反応を終了させた。データをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（６１５ｎＭ、６６５ｎＭ）から読み取り、６６５／６１５比を計算し、データを分析した。
【０８０６】
［試験試料］実施例の化合物
【０８０７】
［データ分析］最小６６５／６１５比（Ｒ最小、１０．４μＭの実薬対照薬ＬＤＫ−３７８を添加した条件下での６６５／６１５比）
【０８０８】
最大６６５／６１５比（Ｒ最大、化合物を添加しない条件下での６６５／６１５比）
【０８０９】
試験した６６５／６１５比（Ｒ化合物、所与の濃度の化合物を添加した条件下での６６５／６１５比）
【０８１０】
阻害率（％）＝［１−（Ｒ化合物−Ｒ最小）／（Ｒ最大−Ｒ最小）］×１００
【０８１１】
［データ処理］化合物のＩＣ５０を、ＥｘｃｅｌでＸＬｆｉｔプログラムを使用して計算した。
【０８１２】
２．本発明の化合物のＬ１１９６Ｍ変異ＡＬＫキナーゼに対する阻害活性
【０８１３】
［実験方法］ＨＴＲＦ  ＫｉｎＥＡＳＥTM−ＴＫ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ社）を使用して本発明の化合物のＬ１１９６Ｍ変異ＡＬＫキナーゼに対する阻害活性を検出した。
【０８１４】
［機器］Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４プレートリーダー（ＰｅｒＫｉｎＥｌｍｅｒ社）
【０８１５】
［実験材料］］ＨＴＲＦ  ＫｉｎＥＡＳＥTM−ＴＫ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ社、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）；Ｌ１１９６Ｍ変異ＡＬＫキナーゼ（Ｓｉｎｏ−ＵＳ  Ｃｒｏｗｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製、バッチ番号ＡＬＫｍ＿２０１１０９２３）；ＤＴＴ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ社、カタログ番号１５５０８−０１２）；ＭｇＣｌ2（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社、カタログ番号Ｍ−２６７０）；ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社、カタログ番号Ａ−７６９９、バッチ番号０５１Ｍ７０１４Ｖ）；ＤＭＳＯ（ＡＭＲＥＳＣＯ社、カタログ番号０２３１）；ＥＤＴＡ（ＡＭＲＥＳＣＯ社、カタログ番号０１０５）；９６ウェルプレート（化合物希釈用）（ＣＩＴＯＴＥＳＴ社、カタログ番号Ｒｅｆ３６０２００９６Ｄ）；ＯｐｔｉＰｌａｔｅTM−３８４（白色）、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社、カタログ番号Ｐ１２−００４）
【０８１６】
［実験条件］化合物（ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった）、反応基質（最終濃度は１μＭであった）、ＡＴＰ（最終濃度は５μＭであった）及びＬ１１９６Ｍ変異ＡＬＫキナーゼ（最終濃度は１ｎｇ／μｌであった）をそれぞれ最終体積が１０μｌの反応系（５ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｘキナーゼバッファ及び１ｍＭのＤＴＴを含有）において混合した。３０秒間にわたって振盪させた後、混合物を３０℃で３５分間にわたって反応させた。反応完了後、各ウェルに５μｌのＳａ−ＸＬ６６５及び５μｌのＴＫ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｅｕ（Ｋ）を入れ、均一に混合した後、６０分間にわたって暗所に静置することで反応を終了させた。データをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（６１５ｎＭ、６６５ｎＭ）から読み取り、６６５／６１５比を計算し、データを分析した。
【０８１７】
［試験試料］実施例の化合物
【０８１８】
［データ分析］最小６６５／６１５比（Ｒ最小、１０．４μＭの実薬対照薬ＬＤＫ−３７８を添加した条件下での６６５／６１５比）
【０８１９】
最大６６５／６１５比（Ｒ最大、化合物を添加しない条件下での６６５／６１５）
【０８２０】
試験した６６５／６１５比（Ｒ化合物、所与の濃度の化合物を添加した条件下での６６５／６１５比）
【０８２１】
阻害率（％）＝［１−（Ｒ化合物−Ｒ最小）／（Ｒ最大−Ｒ最小）］×１００
【０８２２】
［データ処理］化合物のＩＣ５０を、ＥｘｃｅｌでＸＬｆｉｔプログラムを使用して計算した。
【０８２３】
３．本発明の化合物のＮＣＩ−Ｈ２２２８細胞株に対する細胞増殖阻害活性
【０８２４】
［実験方法］ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して化合物のＮＣＩ−Ｈ２２２８細胞株に対する細胞増殖阻害活性を検出した。
【０８２５】
［機器］Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４プレートリーダー（ＰｅｒＫｉｎＥｌｍｅｒ社）；  Ｖｉ−Ｃｅｌｌ  ＸＲ細胞計数器（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ社）；ＭＣＯ−１８ＡＩＣ  ＣＯ２インキュベータ（ＳＡＮＹＯ社）
【０８２６】
［実験材料］ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、カタログ番号Ｇ７５７３）；ＮＣＩ−Ｈ２２２８細胞株（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＣＲＬ−５９３５）；ＲＰＭＩ−１６４０培地（ＨｙＣｌｏｎｅ社、カタログ番号ＳＨ３０８０９．０１Ｂ）；ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ社、カタログ番号１００９９−１４１）；トリプシン（Ｔｒｙｐｓｉｎ）（Ｇｉｂｃｏ社、カタログ番号２５２００−０７２）；ＰＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ社、カタログ番号ＳＨ３０２５６．０１Ｂ）；９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、カタログ番号３６１０）；ＤＭＳＯ（ＡＭＲＥＳＣＯ社、カタログ番号０２３１）；９６ウェルプレート（化合物希釈用）（ＣＩＴＯＴＥＳＴ社、カタログ番号Ｒｅｆ３６０２００９６Ｄ）
【０８２７】
［実験条件］指数増殖期のＮＣＩ−Ｈ２２２８細胞を回収し、トリプシン（Ｔｒｙｐｓｉｎ）で処理し、生細胞をＶｉ−Ｃｅｌｌ  ＸＲ細胞計数器により数えた。細胞懸濁液を培地（ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ＦＢＳ）で６２５００細胞／ｍＬに調節した。８０μｌの細胞懸濁液を９６ウェル細胞培養プレートの各ウェルに、ＮＣＩ−Ｈ２２２８細胞の最終細胞数が５０００細胞／ウェルとなるように入れた。細胞をインキュベータにおいて、３７℃、５％ＣＯ2、湿度９５％の雰囲気で２時間にわたって培養し、次に各ウェルに、ＲＰＭＩ−１６４０培地中の２０μｌの化合物を添加した（ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった）。薬剤での処理から４日後、各ウェルに、事前に解凍して室温にした５０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ溶液を添加し、マイクロプレートシェーカーで２分間にわたって混合した。室温で１０分間静置してから、発光値をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４プレートリーダーにより測定し、データを分析した。
【０８２８】
［試験試料］実施例の化合物
【０８２９】
［データ分析］ＤＭＳＯ溶媒コントロールの発光値（Ｖビヒクルコントロール。ＤＳＭＯ溶媒コントロール群からの平均発光値である）
【０８３０】
試験した発光値（Ｖ試料。所与の濃度の化合物群からの発光値である）
【０８３１】
阻害率（％）＝（１−Ｖ試料／Ｖビヒクルコントロール）×１００
【０８３２】
［データ処理］化合物のＩＣ５０を、ＥｘｃｅｌでＸＬｆｉｔプログラムを使用して計算した。
【０８３３】
４．本発明の化合物のＫａｒｐａｓ−２９９細胞株に対する細胞増殖阻害活性
【０８３４】
［実験方法］ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して化合物のＫａｒｐａｓ−２９９細胞株に対する細胞増殖阻害活性を検出した。
【０８３５】
［機器］Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４プレートリーダー（ＰｅｒＫｉｎＥｌｍｅｒ社）；  Ｖｉ−Ｃｅｌｌ  ＸＲ細胞計数器（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ社）；ＭＣＯ−１８ＡＩＣ  ＣＯ2インキュベータ（ＳＡＮＹＯ社）
【０８３６】
［実験材料］ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、カタログ番号Ｇ７５７３）；Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞株（ＤＳＭＺ、カタログ番号ＡＣＣ３１）；ＲＰＭＩ−１６４０培地（ＨｙＣｌｏｎｅ社、カタログ番号ＳＨ３０８０９．０１Ｂ）；ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ社、カタログ番号１００９９−１４１）；ＰＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ社、カタログ番号ＳＨ３０２５６．０１Ｂ）；９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、カタログ番号３６１０）；ＤＭＳＯ（ＡＭＲＥＳＣＯ社、カタログ番号０２３１）；９６ウェルプレート（化合物希釈用）（ＣＩＴＯＴＥＳＴ社、カタログ番号Ｒｅｆ３６０２００９６Ｄ）
【０８３７】
［実験条件］指数増殖期のＫａｒｐａｓ−２９９細胞を回収し、生細胞をＶｉ−Ｃｅｌｌ  ＸＲ細胞計数器により数えた。細胞懸濁液を培地（ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ＦＢＳ）で６２５００細胞／ｍＬに調節した。８０μｌの細胞懸濁液を９６ウェル細胞培養プレートの各ウェルに、Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞の最終細胞数が５０００細胞／ウェルとなるように入れた。細胞をインキュベータにおいて、３７℃、５％ＣＯ2、湿度９５％の雰囲気で２時間にわたって培養し、次に各ウェルに、ＲＰＭＩ−１６４０培地中の２０μｌの化合物を添加した（ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった）。薬剤での処理から４日後、各ウェルに、事前に解凍して室温にした５０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ溶液を添加し、マイクロプレートシェーカーで２分間にわたって混合した。室温で１０分間静置してから、発光値をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４プレートリーダーにより測定し、データを分析した。
【０８３８】
［試験試料］実施例の化合物
【０８３９】
ＤＭＳＯ溶媒コントロールの発光値（Ｖビヒクルコントロール。ＤＳＭＯ溶媒コントロール群からの平均発光値である）
【０８４０】
試験した発光値（Ｖ試料。所与の濃度の化合物群からの発光値である）
【０８４１】
阻害率（％）＝（１−Ｖ試料／Ｖビヒクルコントロール）×１００
【０８４２】
［データ処理］化合物のＩＣ５０を、ＥｘｃｅｌでＸＬｆｉｔプログラムを使用して計算した。
【０８４３】
【表１８】
0006339241.tif 000336
0006339241.tif 000337
0006339241.tif 000338
0006339241.tif 000339
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0006339241.tif 000341
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0006339241.tif 000344
0006339241.tif 000345