(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
0006290917.tif 000125
（式中、
各W1、W2、W3、W4は、独立してN又はCHであり、W1、W2、W3又はW4の少なくとも１つがNであり、
R1は、Ar又はHet1であり、
各R2、R4、R5は、独立してYであり、
R3は、Y又は-（CH2）p-NR4R5であり、
R2及びR3は、各々に結合する原子と共に、-（CH2）n-NY-（CH2）pを形成することができ、
R4及びR5は、各々に結合する原子と共に、-（CY2）q-を形成することができ、
Yは、H又はAであり、
Aは、1-10のC原子を有する非分岐又は分岐アルキルであり、ここで、1-7のH原子は互いに独立してHalで置換することができ、
Arは、3-10のC原子を有する、不飽和又は芳香族単環若しくは二環炭素環であって、Hal、A、OY、CN、COY、COOY、CONYY、NYCOY、NYCONYY、SO2Y、SO2NYY、NYSO2Y、NYY、NO2、OCN、SCN、SH、任意に置換されたフェニル及びHet1の群から選択される少なくとも１つの置換基で置換することができ、
Het1は、2-10のC原子及び1-4のN、O及び／又はS原子を有する不飽和又は芳香族単環若しくは二環複素環であって、Hal、A、OY、CN、COY、COOY、CONYY、NYCOY、NYCONYY、SO2Y、SO2NYY、NYSO2Y、NYY、NO2、OCN、SCN、SH、任意に置換されたフェニル及びHet2の群から選択される少なくとも１つの置換基で置換することができ、
Het2は、2-5のC原子及び1-3のN、O及び／又はS原子を有する、任意に置換された、飽和、不飽和又は芳香族単環の5-6-員環複素環であり、
Halは、F、Cl、Br又はIであり、
mは、0又は1であり、
各n又はpは、独立して0、1、2又は3であり、
qは、2、3、4、5又は6である）
の化合物、及び／又は生理的に許容されるその塩。
【請求項２】
R1が、フェニル又はピリジルであり、各々が任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、
【化２】
0006290917.tif 000126
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R3が、H又は-（CH2）p-NR4R5である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R3が、H、
【化３】
0006290917.tif 000127
、である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（II）
【化４】
0006290917.tif 000128
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、及び／又は生理的に許容されるその塩。
【請求項７】
式（III）
【化５】
0006290917.tif 000129
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、及び／又は生理的に許容されるその塩。
【請求項８】
式（VIII）
【化６】
0006290917.tif 000130
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、及び／又は生理的に許容されるその塩。
【請求項９】
R4がメチルであり、R5がHである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
R4及びR5が、窒素と共に、アゼチジン環を形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Arが、１又は２つのCl又はCF3で置換されたフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の化合物（1）〜（76）：
4-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (1);
4-((3,4-ジクロロベンジル)アミノ)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (2);
4-((ピリジン-3-イルメチル)アミノ)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (3);
4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (4);
4-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (5);
4-(ベンジルアミノ)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (6);
4-(((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (7);
4-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (8);
4-((3-フルオロベンジル)アミノ)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (9);
(S)-4-((2-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (10);
(S)-4-((1-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (11);
(S)-4-((2-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (12);
(S)-4-((1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)ベンゾ-[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (13);
(S)-4-((2-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (14);
(S)-4-((1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (15);
(S)-4-((2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル)アミノ)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (16);
(S)-4-((1-(4-クロロ-3-シアノフェニル)-2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (17);
(S)-4-((2-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-クロロ-3-シアノフェニル)エチル)アミノ)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (18);
(R)-4-((2-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-8-カルボキサミド  (19);
(S)-4-((2-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-8-カルボキサミド  (20);
4-((4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (21);
4-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-カルボキサミド  (22);
4-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-3-イルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボキサミド  (23);
4-((4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボキサミド  (24);
4-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボキサミド  (25);
4-[(S)-1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (26);
4-[(S)-2-アゼチジン-1-イル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (27);
4-[(S)-1-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (28);
4-[(S)-2-エチルアミノ-1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (29);
4-[(S)-1-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-2-エチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (30);
4-[(S)-1-(2,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2-エチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (31);
4-[(S)-1-(2,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (32);
4-[(S)-1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-エチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (33);
4-[(S)-2-エチルアミノ-1-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (34);
4-[(S)-1-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (35);
4-[(S)-2-アゼチジン-1-イル-1-(4-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (36);
4-[(S)-2-アゼチジン-1-イル-1-(4-イソプロピル-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (37);
4-[(S)-2-メチルアミノ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (38);
4-[(S)-1-(4-イソプロピル-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (39);
4-[(S)-1-(4-イソプロピル-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (40);
4-[(S)-2-アゼチジン-1-イル-1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボキサミド  (41);
4-[(S)-1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (42);
4-[(S)-1-(3,4-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボキシルアミド (43);
4-[(S)-1-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (44);
4-[(S)-1-(4-クロロ-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (45);
4-[(S)-2-アゼチジン-1-イル-1-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (46);
4-[(S)-2-アゼチジン-1-イル-1-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (47);
4-[(S)-2-アゼチジン-1-イル-1-(3-ジフルオロメチル-4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (48);
4-[(S)-1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (49);
4-[(S)-2-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (50);
4-[(S)-1-(3-ジフルオロメチル-4-フルオロ-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (51);
4-[(S)-1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-イソプロピルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (52);
4-[(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-ジメチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (53);
4-[(S)-1-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-イソプロピルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (54);
4-[(S)-1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-イソプロピルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (55);
4-[(S)-2-エチルアミノ-1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (56);
4-[(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (57);
4-[(S)-2-エチルアミノ-1-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (58);
4-[(S)-1-(3,4-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-エチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (59);
4-[(S)-2-メチルアミノ-1-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (60);
4-[(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-エチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (61);
4-[(S)-2-アゼチジン-1-イル-1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (62);
4-[(S)-2-アゼチジン-1-イル-1-(3,4-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (63);
4-[(S)-1-(3-クロロ-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (64);
4-[(S)-1-(3-ブロモ-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (65);
4-[(S)-1-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (66);
4-[(S)-1-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (67);
4-[(S)-2-アゼチジン-1-イル-1-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (68);
4-[(S)-1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (69);
4-[(S)-1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (70);
4-[(R)-2-アゼチジン-1-イル-1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボキシルアミド (71);
4-[(S)-1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (72);
4-[(S)-2-アゼチジン-1-イル-1-(3-クロロ4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボキシルアミド (73);
4-[(S)-1-(3-クロロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボキシルアミド(74);
4-[(S)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-メチルアミノ-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボキシルアミド(75); および
4-[(S)-2-メチルアミノ-1-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ピリド[3,2-d]ピリミジン-8-カルボン酸アミド (76)
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（I）の化合物の製造方法であって、
(a)式（IX）
【化７】
0006290917.tif 000131
（式中、W1、W2、W3及びW4は、請求項１に定義される通りである）
の化合物を、
式（X）
【化８】
0006290917.tif 000132
（式中、R1、R2、R3及びmは、請求項１に定義される通りである）
の化合物と反応させて、
式（I）
【化９】
0006290917.tif 000133
（式中、W1、W2、W3、W4、R1、R2、R3及びmは、請求項１に定義される通りである）
の化合物を得る工程、及び任意に、
(b)式（I）の化合物の塩基又は酸をその塩に変換する工程、
を含んで成る、製造方法。
【請求項１４】
少なくとも請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１つの化合物及び／又は生理的に許容されるその塩を含んで成る、医薬。
【請求項１５】
医薬的に許容される賦形剤と共に、任意には１以上のさらなる活性成分と組み合わせて、活性成分として少なくとも請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１つの化合物及び／又は生理的に許容されるその塩、を含んで成る、医薬組成物。
【請求項１６】
過剰増殖疾患、癌、腫瘍転移、腫瘍、血管新生疾患、腫瘍血管新生、良性肥大症（benign hyperplasia）、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、脈管形成又は血管新生関連前立腺疾患、炎症、膵炎、網膜症、早産児網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病、疼痛、再狭窄、乾癬、湿疹、強皮症及び加齢黄斑変性の群から選択されるp70S6K活性によって生じる、介在される且つ／又は伝播される疾患の予防治療又は治療処置及び／或いはモニタリングにおける使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物及び／又は生理的に許容されるその塩。
【請求項１７】
過剰増殖疾患、癌、腫瘍転移、腫瘍、血管新生疾患、腫瘍血管新生、良性肥大症（benign hyperplasia）、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、脈管形成又は血管新生関連前立腺疾患、炎症、膵炎、網膜症、早産児網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病、疼痛、再狭窄、乾癬、湿疹、強皮症及び加齢黄斑変性の群から選択されるp70S6K活性によって生じる、介在される且つ／又は伝播される疾患の予防治療又は治療処置及び／或いはモニタリングのための医薬の調製のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物及び／又は生理的に許容されるその塩の使用。
【請求項１８】
過剰増殖疾患、癌、腫瘍転移、腫瘍、血管新生疾患、腫瘍血管新生、良性肥大症（benign hyperplasia）、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、脈管形成又は血管新生関連前立腺疾患、炎症、膵炎、網膜症、早産児網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病、疼痛、再狭窄、乾癬、湿疹、強皮症及び加齢黄斑変性の群から選択されるp70S6K活性によって生じる、介在される且つ／又は伝播される疾患の治療用の医薬組成物であって、少なくとも請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１つの化合物及び／又は生理的に許容されるその塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項１９】
少なくとも請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１つの化合物及び／又は生理的に許容されるその塩を含むp70S6Kの抑制剤であって、p70S6Kが抑制される条件下で、p70S6Kを発現している系に接触される、前記抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１２年１１月２９日付で出願された米国特許仮出願第61/731,075号の利益を主張し、その内容全体を本明細書中に援用する。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
0006290917.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｍは、下記の通りの意味を有する）の化合物及び／又は生理的に許容されるその塩に関する。式（Ｉ）の化合物はｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤として使用できる。本発明の他の態様としては、式（Ｉ）の化合物を含んで成る医薬組成物、及び過剰増殖疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用が挙げられる。
【背景技術】
【０００５】
背景
プロテインキナーゼは、細胞内の広範囲の様々なシグナル伝達プロセスの制御の原因である構造的に関連する酵素の大きいファミリーを構成する（Hardie, G.及びHanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によってファミリーに分類され得る（例えばタンパク質チロシン、タンパク質セリン／トレオニン、脂質など）。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に相当する配列モチーフが、識別された（例えばHanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995)；Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991)；Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992)；Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993)；Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)）。
【０００６】
プロテインキナーゼは、それらの調節機構によって特徴づけられ得る。これらの機構は、例えば自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質間相互作用、タンパク質−脂質相互作用及びタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用を含む。個々のプロテインキナーゼは、複数の機構によって調節され得る。
【０００７】
キナーゼは、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳及び他のシグナリングプロセスを含むがこれらに限定されない多くの様々な細胞プロセスを、リン酸基を加えてタンパク質を標的することにより調節する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質生物学的機能をモジュレートする（modulate）か又は調節する（regulate）ことができる分子的オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化が、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長及び分化因子など）、細胞周期事象、環境的又は栄養的ストレスなどに応答して生じる。適切なプロテインキナーゼが、シグナリング経路に関与して、例えば代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルもしくはポンプ、又は転写因子を（直接又は間接的に）活性化するか又は不活性化する。タンパク質リン酸化の不完全な制御による制御されないシグナリングは、例えば炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患及び状態、中枢神経系の疾患及び状態を含む多数の疾患、ならびに血管新生に関与していた。
【０００８】
プロテインキナーゼ７０Ｓ６Ｋ、すなわち７０ｋＤａのリボソームプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ（またＳＫ６、ｐ７０／ｐ８５ Ｓ６キナーゼ、ｐ７０／ｐ８５リボソームＳ６キナーゼ及びｐｐ７０Ｓ６Ｋとして知られている）は、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーの要素である。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路の構成成分であるセリントレオニンキナーゼである。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ＰＩ３Ｋの下流であり、活性化は、多数のマイトジェン、ホルモン及び成長因子に応答して多くの部位でリン酸化によって生じる。ラパマイシンがｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害する作用を奏するので、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性はまた、ｍＴＯＲ含有複合体（ＴＯＲＣ１）の制御下にある。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ＰＩ３Ｋ下流標的ＡＫＴ及びＰＫＣζによって調節される。Ａｋｔは、ＴＳＣ２を直接リン酸化及び不活性化し、それによってｍＴＯＲを活性化する。さらに、ワートマニンによって阻害されるがラパマイシンによって阻害されないｐ７０Ｓ６Ｋの突然変異対立遺伝子についての研究によって、Ｐｌ３Ｋ経路がｍＴＯＲ活性の調節とは独立したｐ７０Ｓ６Ｋに対する効果を示し得ることが示唆される。
【０００９】
酵素ｐ７０Ｓ６Ｋは、タンパク質合成をＳ６リボソームタンパク質のリン酸化によってモジュレートする。Ｓ６リン酸化は、翻訳装置の構成成分をコード化するｍＲＮＡの増大した翻訳と相関し、それには、増大した発現が細胞成長及び増殖に必須であるリボソームタンパク質及び翻訳伸長因子が含まれる。これらのｍＲＮＡは、オリゴピリミジン経路をそれらの５’転写開始（５’ＴＯＰと称する）で含み、それは翻訳レベルにおけるそれらの調節に必須であることが示された。
【００１０】
翻訳におけるその関与に加えて、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化はまた、細胞周期制御、神経細胞分化、細胞運動及び腫瘍転移において重要である細胞応答の調節、免疫応答及び組織修復に関与していた。ｐ７０Ｓ６Ｋに対する抗体は、ラット線維芽細胞のＳ相への分裂促進的応答駆動進入を無効にし、これは、ｐ７０Ｓ６Ｋ機能が細胞周期におけるＧ１からＳ相への進行に必須であることを示す。さらに、ラパマイシンによる細胞周期のＧ１〜Ｓ相における細胞周期増殖の阻害は、ｐ７０Ｓ６Ｋの高リン酸化された活性化された形態の産生の阻害の結果であると確認された。
【００１１】
腫瘍細胞増殖及び細胞のアポトーシスからの保護におけるｐ７０Ｓ６Ｋについての役割は、腫瘍組織における成長因子受容体シグナル伝達、過剰発現及び活性化におけるその関与に基づいて支持される。例えば、ノーザン及びウエスタン分析によって、ＰＳ６Ｋ遺伝子の増幅がそれぞれｍＲＮＡ及びタンパク質発現における対応する増大を伴うことが明らかになった(Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer)。
【００１２】
染色体１７ｑ２３は、原発性乳腺腫瘍の２０％までにおいて、ＢＲＣＡ２変異を含む乳腺腫瘍の８７％において、及びＢＲＣＡ１変異を含む腫瘍の５０％において、ならびに他の癌のタイプ、例えば膵臓癌、膀胱癌及び神経芽細胞腫において増幅される（M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi及びKallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346を参照）。乳癌における１７ｑ２３増幅がＰＡＴ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＰＳ６Ｋ及びＳＩＧＭＡ１Ｂ遺伝子を含むことが、示された(Cancer Res. (2000): 60, pp. 5371-5375)。ｐ７０Ｓ６Ｋ遺伝子は、この領域における増幅及び過剰発現の標的であると確認され、増幅と予後不良との間の統計的に有意な関連性が、観察された。
【００１３】
ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化の臨床的阻害は、ＣＣＩ−７７９（ラパマイシンエステル）、すなわち上流のキナーゼｍＴＯＲの阻害剤で処置した腎癌患者において観察された。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性の疾患進行と阻害との間の有意な線形の関連性が、報告された。
【００１４】
エネルギーストレスに応答して、腫瘍抑制因子ＬＫＢ１は、ＡＭＰＫを活性化し、それは、ＴＳＣ１／２複合体をリン酸化し、それがｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ経路を不活性化することを可能にする。ＬＫＢ１における変異によって、ポイツ・ジェガース症候群（ＰＪＳ）が発生し、ここでＰＪＳを有する患者は、癌を発症する傾向が一般的な人口より１５倍高い。さらに、肺腺癌の１／３は、不活性化ＬＫＢ１変異を保有する。
【００１５】
ｐ７０Ｓ６Ｋは、代謝疾患及び障害に関与していた。ｐ７０Ｓ６Ｋの欠如が年齢及び食事誘発肥満に対して保護し、一方インスリン感度を増強することが、報告された。代謝疾患及び障害、例えば肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高血糖、高アミノ酸血症及び高脂血症におけるｐ７０Ｓ６Ｋについての役割は、発見に基づいて支持される。
【００１６】
ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害に適していると記載された化合物は、WO 03/064397、WO 04/092154、WO 05/054237、WO 05/056014、WO 05/033086、WO 05/117909、WO 05/039506、WO 06/120573、WO 06/136821、WO 06/071819、WO 06/131835、WO 08/140947、WO 10/093419及びWO 12/069146に開示されている。
【００１７】
一部、オーロラキナーゼは、細胞の進行を細胞周期及び有糸分裂によってモジュレートする。癌細胞生理学の顕著な特徴は、細胞周期及び有糸分裂を通じた正常な進行への病理学的変化である。オーロラキナーゼを阻害する数種の化合物はまた、損なわれた染色体整列、有糸分裂チェックポイントの弱化、倍数性及び後の細胞死と関連することが、文書で記録されている。より具体的には、オーロラＢキナーゼの阻害は、いくつかの臨床試験において用量制限毒性として好中球減少症を引き起こすと示された(Dar et al., Mol Cancer Ther 9: 268-278 (2010))。さらに、オーロラＢキナーゼの阻害は、ＡＴＰ競合的キナーゼ阻害剤におけるオフターゲットな効果であり得る。これらのオーロラＢキナーゼ阻害剤はまた、好中球減少症をオーロラ阻害によって引き起こした用量制限毒性として示し、及びしたがって限定された治療濃度域を有すると予想されるであろう。さらに、数種のオーロラキナーゼ阻害剤はまた、正常な乳腺上皮細胞培養物における倍数性を誘発し、したがって不都合な長期的な臨床の問題を生じ得る。
【００１８】
したがって、オーロラＢキナーゼの阻害を実質的になしで済ますか又は著しく低減するｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤が、過剰増殖疾患、例えば癌の処置において、用量制限毒性としての好中球減少症を低減し、したがってこれらの化合物についての治療濃度域を改善することによって特別の有望さを保持することが、期待される。さらに、またキナーゼＡｋｔ（ＰＩ３Ｋ経路においてｐ７０Ｓ６Ｋの上流）を阻害するｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤が、より効率的なＰＩ３Ｋ経路閉鎖を提供し(Choo et al., PNAS USA 105(45): 17414-9 (2008))、かつ任意のＡｋｔフィードバックループ活性化の捕獲を可能にする(Tamburini et al., Blood 111: 379?82 (2008))ことが、期待される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、価値のある特性、特に医薬の調製に使用することができる特性を有する新規の化合物の発見を目的としていた。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
驚くべきことに、本発明の化合物及びその塩が、良好な耐容性を示しながら非常に貴重な薬理学的特性を有することが分かった。特に、それらは、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤、そして場合により、Ａｋｔ阻害剤として機能する。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００２１】
【化２】
0006290917.tif 000003
【００２２】
（式中、
各Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4は、独立してＮ又はＣＨであり、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3又はＷ4の少なくとも１つがＮであり；
Ｒ1は、Ａｒ又はＨｅｔ1であり；
各Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5は、独立してＹであり；
Ｒ3は、Ｙ又は−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｒ5であり；
Ｒ2及びＲ3は、各々に結合する原子と共に、−（ＣＨ2）n−ＮＹ−（ＣＨ2）pを形成することができ；
Ｒ4及びＲ5は、各々に結合する原子と共に、−（ＣＹ2）q−を形成することができ、
Ｙは、Ｈ又はＡであり；
Ａは、１−１０のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルであり、ここで、１−７のＨ原子は互いに独立してＨａｌで置換することができ；
Ａｒは、３−１０のＣ原子を有する、不飽和又は芳香族単環若しくは二環炭素環であって、Ｈａｌ、Ａ、ＯＹ、ＣＮ、ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹＹ、ＮＹＣＯＹ、ＮＹＣＯＮＹＹ、ＳＯ2Ｙ、ＳＯ2ＮＹＹ、ＮＹＳＯ2Ｙ、ＮＹＹ、ＮＯ2、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳＨ、任意に置換されたフェニル及びＨｅｔ1の群から選択される少なくとも１つの置換基で置換することができ；
Ｈｅｔ1は、２−１０のＣ原子及び１−４のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する不飽和又は芳香族単環若しくは二環複素環であって、Ｈａｌ、Ａ、ＯＹ、ＣＮ、ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹＹ、ＮＹＣＯＹ、ＮＹＣＯＮＹＹ、ＳＯ2Ｙ、ＳＯ2ＮＹＹ、ＮＹＳＯ2Ｙ、ＮＹＹ、ＮＯ2、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳＨ、任意に置換されたフェニル及びＨｅｔ2の群から選択される少なくとも１つの置換基で置換することができ；
Ｈｅｔ2は、２−５のＣ原子及び１−３のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、任意に置換された、飽和、不飽和又は芳香族単環の５−６−員環複素環であり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
ｍは、０又は１であり；
各ｎ又はｐは、独立して０、１、２又は３であり；
ｑは、２、３、４、５又は６である）
の化合物、及び／又は生理的に許容されるその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明の意味においては、該化合物は、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物及び立体異性体を含むように定義される。
【００２４】
「医薬として使用可能な誘導体」という用語は、例えば本発明の化合物の塩、さらにはいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈する。化合物の「溶媒和物」という用語は、それらの相互引力が原因で形成される不活性溶媒の分子の化合物へのアダクション（adduction）を意味するものと解釈する。溶媒和物は、例えば、一水和物又は二水和物あるいはアルコキシドである。本発明は、本発明の化合物の塩の溶媒和物も含む。「プロドラッグ」という用語は、例えば、アルキル又はアシル基、糖又はオリゴペプチドにより修飾されており、効果的な本発明の化合物を形成するように生体内で急速に開裂する本発明の化合物を意味するものと解釈する。これらとしては、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されている本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。本発明の化合物は、例えば、エステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミド又はホスフェートなどの、任意の所望のプロドラッグの形態とすることも同様に可能であり、その場合、実際に生物活性な形態は、代謝を介してのみ放出される。ｉｎ−ｖｉｖｏで転換して生理活性剤（すなわち本発明の化合物）を生じることができる全ての化合物が本発明の範囲及び精神の範囲内のプロドラッグである。様々な形態のプロドラッグが当技術分野においてよく知られており、記載されている（例えば、Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996; Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991）。前記参考文献は、参照により本明細書に組み込むものとする。化学物質が体内で代謝産物に転換されることがさらに知られており、この代謝産物は、必要に応じて所望の生物学的効果を、状況次第ではさらにより明白な形態で同様に誘導する。いずれかの本発明の化合物から代謝によりｉｎ−ｖｉｖｏで転換された任意の生物活性化合物は、本発明の範囲及び精神の範囲内の代謝産物である。
【００２５】
本発明の化合物は、それらの二重結合異性体の形態で「純粋な」Ｅ又はＺ異性体として、あるいはこれらの二重結合異性体の混合物の形態で存在し得る。可能であれば、本発明の化合物は、ケト・エノール互変異性体などの互変異性体の形態とすることができる。混合物あるいは純粋又は実質的に純粋な形態での本発明の化合物の全ての立体異性体を企図している。本発明の化合物は、炭素原子のいずれかで不斉中心を有することができる。したがって、本発明の化合物は、そのラセミ化合物の形態、純粋なエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの形態、あるいはこれらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。混合物は、任意の所望の混合比の立体異性体を有し得る。したがって、例えば、１又は複数個のキラリティーの中心を有し、ラセミ化合物又はジアステレオマー混合物として発生する本発明の化合物は、それ自体が既知の方法により分画し、それらの光学純粋な異性体、すなわち、エナンチオマー又はジアステレオマーとすることができる。本発明の化合物の分離は、キラル又は非キラル相でのカラム分離により、あるいは場合により、光学活性な溶媒からの再結晶により、あるいは光学活性な酸又は塩基の使用により、あるいは、例えば、光学活性なアルコールなどの光学活性な試薬による誘導体化、及びその後のラジカルの排除により行うことができる。
【００２６】
本発明は、本発明の化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００又は１：１０００の比の混合物の使用にも関する。これらは立体異性体化合物の混合物であることが特に好ましい。
【００２７】
化合物、特に本発明の化合物を定義するために本明細書において使用する命名法は、一般に、化合物、特に有機化合物に関するＩＵＰＡＣの機関の規定に基づいている。本発明の上記化合物の説明のために示した用語は、常に、別段の定めのない限り、明細書又は特許請求の範囲において、以下の意味を有する。
【００２８】
「非置換」という用語は、対応するラジカル、基又は部分が置換基を有さないことを意味する。「置換」という用語は、対応するラジカル、基又は部分が１個又は複数の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、様々な置換基の選択が指定されている場合、各置換基は互いに独立して選択され、同一である必要はない。ラジカルが複数の具体的に命名された置換基(例えばＹ2又はＹＹ)を有する場合でも、そのような置換基の表現は互いに異なっていてもよい(例えばメチル及びエチル)。したがって、本発明の任意のラジカルによる複数の置換が同一又は異なるラジカルを伴ってもよいことを理解されたい。それ故、個々のラジカルが化合物内に何度も発生する場合、各ラジカルは、互いに独立して、示した意味を採用する。多重置換の場合には、ラジカルは、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’などで示される場合がある。
【００２９】
「アルキル」又は「Ａ」という用語は、非環式飽和又は不飽和炭化水素ラジカルを指し、これは、分岐鎖でも直鎖でもよく、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有することが好ましく、すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルである。好適なアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１,１−、１,２−又は２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−又は１,２,２−トリメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−又は３−メチルブチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２，３−又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−、２−、３−又は−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニルである。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態において、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐又は分枝鎖アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌにより置換されていてもよい。より好ましいＡは、１〜６個のＣ原子を有する非分岐又は分枝鎖アルキルを示し、ここで、１〜４個の原子は、互いに独立してＨａｌにより置換されていてもよい。本発明の最も好ましい実施形態において、Ａは、１〜４個のＣ原子を有する非分岐又は分枝鎖アルキルを示し、ここで、１〜３個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌにより置換されていてもよい。Ａが、１〜４個のＣ原子を有する非分岐又は分枝鎖アルキルを示し、ここで、１〜３個のＨ原子が、Ｆ及び／又はＣｌにより互いに独立して置換されているのが非常に好ましい。特に好ましいのはＣ1-4−アルキルである。Ｃ1-4−アルキルラジカルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１,１,１−トリフルオロエチル又はブロモメチル、特にメチル、エチル、プロピル又はトリフルオロメチルである。Ａのそれぞれの記号が、本発明のあらゆるラジカルにおいて互いに独立して存在することを理解されたい。
【００３１】
「炭素環」又は「カルボシクリル」という用語は、本願発明の目的のために、３〜１４個の環原子、好ましくは４〜１０個の環原子、より好ましくは６〜８個のＣ原子から成る単環又は多環炭化水素系を指す。前記環系は、飽和、単不飽和、多価不飽和、又は芳香族であり得る。
【００３２】
「アリール」又は「カルボアリール」という用語は、本発明の目的のために、３〜１４、好ましくは４〜１０、より好ましくは６〜８個の炭素原子を有する単環式又は多環式芳香族炭化水素系を指し、これは、場合により置換されていてもよい。「アリール」という用語は、芳香族環がアリールラジカルの任意の所望の適切な環員を介して本明細書に定義のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基に縮合している場合などの、その芳香族環が二環式又は多環式の飽和、部分的に不飽和及び／又は芳香族系の一部である系も含む。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、アリールラジカルの任意の適切な環員を介して実施することができる。好適なアリールラジカルの例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル及びアントラセニルであるが、イン−ダニル(in‐danyl)、インデニル又は１,２,３,４−テトラヒドロナフチルも同様である。本発明の好ましいカルボアリールは、場合により置換されたフェニル、ナフチル及びビフェニルであり、６〜８個のＣ原子を有する場合により置換された単環式カルボアリールであることがより好ましく、場合により置換されたフェニルが最も好ましい。
【００３３】
本発明の一実施形態において、カルボアリールが挙げられるがこれに限定されない炭素環は、「Ａｒ」と定義される。好適な「Ａｒ」ラジカルの例は、フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−トリル、ｏ−、ｍ−又はｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−フルオロ−フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−スルホンアミドフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ−メチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ,Ｎ−ジメチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ,Ｎ−ジエチル−スルホンアミド）−フェニル、特に２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−又は３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−又は３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−又は３,５−ジブロモフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−又は３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル又は２,５−ジメチル−４−クロロフェニルである。
【００３４】
Ａｒは、３−１０個のＣ原子を有する、不飽和又は芳香族単環若しくは二環炭素環を好ましくは定義し、Ｈａｌ、Ａ、ＯＹ、ＣＮ、ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹＹ、ＮＹＣＯＹ、ＮＹＣＯＮＹＹ、ＳＯ2Ｙ、ＳＯ2ＮＹＹ、ＮＹＳＯ2Ｙ、ＮＹＹ、ＮＯ2、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳＨ、任意に置換されたフェニル、及びＨｅｔ1の群から選択される少なくとも１つの置換基で置換することができる。本発明のより好ましい実施形態において、Ａｒは、４−８個のＣ原子を有する単環のアリールを意味し、Ｈａｌ、Ａ、ＯＹ又はＣＮの群から選択される少なくとも１つの置換基で置換することができる。Ａｒは、フェニルを意味し、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ又はＣＮの群からを選択された少なくとも１つの置換基で一置換又は二置換することができるのが最も好ましい。本発明の非常に好ましい実施形態において、Ａｒはフェニルを意味し、Ｈａｌ及びＡで二置換される。
【００３５】
「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、本発明の目的のために、３〜１４個の環原子、好ましくは４〜１０個の環原子、より好ましくは４〜８個の環原子の、炭素原子並びに同一又は異なる１、２、３、４又は５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素及び／又は硫黄を含む単環式又は多環式系を指す。この環式系は、飽和、一不飽和若しくは多価不飽和又は芳香族でもよい。少なくとも２個の環からなる環式系の場合、各環は縮合又はスピロ又は他の手段で結合していてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルは、任意の環員を介して連結することができる。「ヘテロシクリル」という用語は、複素環がヘテロシクリルラジカルの任意の所望の適切な環員を介して本明細書に定義のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基に縮合している場合などの、その複素環が二環式又は多環式飽和、部分的に不飽和及び／又は芳香族系の一部である系も含む。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、ヘテロシクリルラジカルの任意の適切な環員を介して実施することができる。好適なヘテロシクリルラジカルの例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニルである。
【００３６】
「ヘテロアリール」という用語は、本発明の目的のために、１〜１５、好ましくは１〜９、最も好ましくは５−、６−又は７員の単環式又は多環式芳香族炭化水素ラジカルを指し、これは、少なくとも１個、さらには必要に応じて２、３、４又は５個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素及び／又は硫黄を含み、各ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよい。好ましくは、Ｎ原子の数は、０、１、２、３又は４であり、酸素及び硫黄原子の数は、互いに独立して０又は１である。「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環がヘテロアリールラジカルの任意の所望の適切な環員を介して本明細書に定義のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基に縮合している場合などの、その芳香族環が二環式又は多環式の飽和、部分的に不飽和及び／又は芳香族系の一部である系も含む。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、ヘテロアリールラジカルの任意の適切な環員を介して実施することができる。好適なヘテロアリールの例は、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フタラジニル、インダゾリル、インドリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル及びアクリジニルである。
【００３７】
「Ｈｅｔ1」の範囲のヘテロアリールは、２−１０個のＣ原子及び１−４個のＮ、Ｏ、及び／又はＳ原子を有する不飽和又は芳香族単環若しくは二環複素環を意味し、Ｈａｌ、Ａ、ＯＹ、ＣＮ、ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹＹ、ＮＹＣＯＹ、ＮＹＣＯＮＹＹ、ＳＯ2Ｙ、ＳＯ2ＮＹＹ、ＮＹＳＯ2Ｙ、ＮＹＹ、ＮＯ2、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳＨ、任意に置換されたフェニル、及びＨｅｔ2の群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されることができる。本発明のより好ましい実施形態において、Ｈｅｔ1は、４−８個のＣ原子及び１−３個のＮ原子を有する単環ヘテロアリールを意味し、Ｈａｌ、Ａ又はＯＡの群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されることができる。Ｈｅｔ1は、ピリジルを意味し、Ｈａｌ、Ａ又はＯＡの群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換又は二置換され得るのが最も好ましい。非常に好ましいＨｅｔ1は、ピリジルを意味し、Ｈａｌ又はＡの群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換又は二置換することができる。Ｈｅｔ1のそれぞれの記号が、本発明のあらゆるラジカルにおいて互いに独立していることを理解されたい。
【００３８】
「Ｈｅｔ2」の範囲のヘテロアリールは、２−５個のＣ原子及び１−３個のＮ、Ｏ、及び／又はＳ原子を有する任意に置換される、飽和、不飽和又は芳香族単環５−６−員環複素環を意味する。本発明のより好ましい実施形態において、Ｈｅｔ2は、２−５個のＣ原子及び１−２個のＮ、Ｏ、及び／又はＳ原子を有する飽和、不飽和又は芳香族単環５−６−員環複素環を意味する。
【００３９】
「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」又は「Ｈａｌ」という用語は、本発明の目的のために、１個、又は必要に応じて複数のフッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）又はヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を指す。「ジハロゲン」、「トリハロゲン」及び「ペルハロゲン」という名称は、それぞれ、２個、３個及び４個の置換基を指し、各置換基は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から独立して選択することができる。ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素原子を意味することが好ましい。特に、各ハロゲンがアルキル（ハロアルキル）又はアルコキシ基（例えばＣＦ3及びＣＦ3Ｏ）で置換されている場合、フッ素及び塩素がより好ましい。Ｈａｌのそれぞれの記号が、本発明のあらゆるラジカルにおいて互いに独立していることを理解されたい。
【００４０】
特定の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供するが、ここで、各Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3又はＷ4は、互いに独立してＮ又はＣＨであるが、但し、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3又はＷ4のうちのたった１つはＮである。言い換えれば、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3又はＷ4のいずれかがＮである一方で、その他のそれぞれの３つのラジカルはＣＨである。特定の実施形態において、Ｗ1がＮであり、そして、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4はＣＨである。特定の実施形態において、Ｗ2がＮであり、そして、Ｗ1、Ｗ3、Ｗ4はＣＨである。
【００４１】
特定の実施形態において、Ｒ1はＡｒである。特定の実施形態において、Ｒ1はＨｅｔ1である。
【００４２】
特定の実施形態において、Ｒ1は、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、又はキサンテニルであり；そのそれぞれが任意に置換される。
【００４３】
様々な実施形態において、Ｒ1はフェニル又はピリジルであり、そのそれぞれが任意に置換される。
【００４４】
様々な実施形態において、Ｒ1は、
【００４５】
【化３】
0006290917.tif 000004
である。
【００４６】
特定の実施形態において、Ｒ2はＨである。特定の実施形態において、Ｒ2は、１−１０個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルであり、ここで、１−７個のＨ原子は互いに独立してＨａｌで置換することができる。
【００４７】
特定の実施形態において、Ｒ3はＨである。特定の実施形態において、Ｒ3は（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｒ5である。特定の実施形態において、Ｒ3は−ＣＨ2−ＮＲ4Ｒ5である。
【００４８】
特定の実施形態において、Ｒ3はＨ、
【００４９】
【化４】
0006290917.tif 000005
である。
【００５０】
特定の実施形態において、Ｒ2及びＲ3は、各々に結合する原子と共に、−（ＣＨ2）n−ＮＨ−（ＣＨ2）pを形成する。特定の実施形態において、前記基は、
【００５１】
【化５】
0006290917.tif 000006
である。
【００５２】
特定の実施形態において、本発明によるＲ4、Ｒ5ラジカルは、Ａであるか、又は一緒に、−（ＣＹ2）q−を意味する。特定の実施形態において、Ｒ4とＲ5は一緒に、−（ＣＹ2）q−を意味する。特定の実施形態において、Ｒ4とＲ5は一緒に、−（ＣＨ2）q−を意味する。特定の実施形態において、Ｒ4とＲ5は一緒に、−（ＣＹ2）3−を意味する。
【００５３】
本発明の態様において、ＹはＨ又はＡを意味する。Ｙのそれぞれの記号が、本発明のあらゆるラジカルにおいて互いに独立していることを理解されたい。
【００５４】
特定の実施形態において、ｍは０又は１である。
【００５５】
特定の実施形態において、ｎは１又は２である。
【００５６】
特定の実施形態において、ｐは１又は２である。特定の実施形態において、ｐは１である。ｐのそれぞれの記号が、本発明のあらゆるラジカルにおいて互いに独立していることを理解されたい。
【００５７】
特定の実施形態において、ｑは３、４又は５である。特定の実施形態において、ｑは３又は４である。特定の実施形態において、ｑは３である。
【００５８】
したがって、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、前述のラジカルの少なくとも１つは、上記の通り、任意の意味を有し、特に任意の好ましい実施形態を実現する。式（Ｉ）の任意の実施形態に関して明示的に指定していないラジカル、その部分式又はそれに対する他のラジカルは、本発明の問題を解決するために、以下で開示する通り、式（Ｉ）の任意のそれぞれの記号を表すものと解釈されたい。すなわち、前述のラジカルは、登場する文脈に関係なく、任意の好ましい実施形態が挙げられるがこれに限定されない、本明細書で既に又はこれから説明する全ての示した意味を採用し得る。特に、特定のラジカルの任意の実施形態を１個又は複数の他のラジカルの任意の実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。
【００５９】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）：
【００６０】
【化６】
0006290917.tif 000007
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びｍは、上記の定義の通りであり、そして、単独又は組み合わせにより、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載されている）の化合物、及び／又は生理的に許容されるその塩を提供する。
【００６１】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’’）：
【００６２】
【化７】
0006290917.tif 000008
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びｍは、上記の定義の通りであり、そして、単独又は組み合わせにより、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載されている）の化合物、及び／又は生理的に許容されるその塩を提供する。
【００６３】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）：
【００６４】
【化８】
0006290917.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びｍは、上記の定義の通りであり、そして、単独又は組み合わせにより、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載されている）の化合物、及び／又は生理的に許容されるその塩を提供する。
【００６５】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００６６】
【化９】
0006290917.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びｍは、上記の定義の通りであり、そして、単独又は組み合わせにより、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載されている）の化合物、及び／又は生理的に許容されるその塩を提供する。
【００６７】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−ａ）：
【００６８】
【化１０】
0006290917.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びｍは、上記の定義の通りであり、そして、単独又は組み合わせにより、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載されている）の化合物、及び／又は生理的に許容されるその塩を提供する。
【００６９】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）：
【００７０】
【化１１】
0006290917.tif 000012
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｒ1、Ｒ3、及びｎは、上記の定義の通りの意味を有し、単独又は組み合わせにより、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載されている）の化合物、及び／又は生理的に許容されるその塩を提供する。
【００７１】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｖ）：
【００７２】
【化１２】
0006290917.tif 000013
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｒ1、Ｒ3、及びｎは、上記の定義の通りの意味を有し、単独又は組み合わせにより、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載されている）の化合物、及び／又は生理的に許容されるその塩を提供する。
【００７３】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＶＩ）：
【００７４】
【化１３】
0006290917.tif 000014
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｒ1、Ｒ4、及びＲ5は、上記の定義の通りの意味を有し、単独又は組み合わせにより、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載されている）の化合物、及び／又は生理的に許容されるその塩を提供する。
【００７５】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
【００７６】
【化１４】
0006290917.tif 000015
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｒ1、Ｒ4、及びＲ5は、上記の定義の通りの意味を有し、単独又は組み合わせにより、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載されている）の化合物、及び／又は生理的に許容されるその塩を提供する。
【００７７】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
【００７８】
【化１５】
0006290917.tif 000016
（式中、Ｒ4、Ｒ5、及びＡｒは、上記の定義の通りの意味を有し、単独又は組み合わせにより、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載されている）の化合物、及び／又は生理的に許容されるその塩を提供する。
【００７９】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ4はメチルであり、Ｒ5はＨである）の化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ4及びＲ5は、窒素と共に、アゼチジン環を形成する）の化合物を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ａｒは、１又は２個のハロゲン又はハロアルキルで置換されるフェニルである）の化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ａｒは、１又は２個のＣｌ又はＣＦ3で置換されるフェニルである）の化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ａｒは、１個のＣｌ及び１個のＣＦ3で置換されるフェニルである）の化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ａｒは、２個のＣＦ3で置換されるフェニルである）の化合物を提供する。
【００８０】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ4がメチルであり、Ｒ5がＨである）の化合物を提供する。さらなる実施形態において、Ａｒは、１又は２個のハロゲン又はハロアルキルで置換されるフェニルである。さらなる実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ａｒはパラ位のＣｌ及びメタ位のＣＦ3で置換されるフェニルである）の化合物を提供する。
【００８１】
特定の実施形態において、各Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びｍは、上記の定義の通りであり、単独又は組み合わせにより、上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載されている。
【００８２】
特定の実施形態において、本発明は、実施例において得られる１−７６から選択される化合物を提供する。
【００８３】
式（Ｉ）によるアザキナゾリンカルボキサミド誘導体と調製のための出発物質は、それぞれ、文献に記載の自体公知の方法によって（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な作業によって）、すなわち、前記反応の既知且つ好適な反応条件下で製造される。
【００８４】
自体公知であるが、本明細書中ではより詳細に言及されていないバリアントも使用され得る。所望されるなら、未精製の反応混合物中に未単離状態で残すことによって、出発物質も現場で形成され得るが、それらは本発明による化合物にすぐに変換してしまう。その一方、反応を段階的に実施することは可能である。
【００８５】
一般に、反応が不活性溶媒中で実施される。例えば、好適な不活性溶媒は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）などのグリコールエーテル；アセトン又はブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などのカルボン酸；ニトロメタン又はニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、或いは上記溶媒の混合物である。ＤＭＦ、ＴＦＡ、Ｈ2Ｏ、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、トリエチルアミン又はジオキサンが特に好まれる。
【００８６】
使用条件に応じて、反応時間は、数分〜１４日間であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常−１０℃〜１３０℃、そして好ましくは０℃〜１００℃である。
【００８７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造プロセスであって：
（ａ）式（ＩＸ）
【００８８】
【化１６】
0006290917.tif 000017
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4は、上記に定義される通りの意味を有する）の化合物を、式（Ｘ）
【００８９】
【化１７】
0006290917.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｍは、上記の定義される通りの意味を有する）の化合物と反応させて、式（Ｉ）
【００９０】
【化１８】
0006290917.tif 000019
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｍは、上記の定義される通りの意味を有する）の化合物を得る工程、及び任意に、
（ｂ）式（Ｉ）の化合物の塩基又は酸をその塩に変換工程を含んで成る製造プロセスにも関する。
【００９１】
式（Ｉ）のアザキナゾリンカルボキサミド誘導体は、上記経路を介して入手可能である。式（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物を含めた出発原料は、通常、当業者に知られているか、又はそれらは、既知の方法により容易に調製することができる。したがって、式（ＩＸ）〜（Ｘ）の任意の化合物を精製し、中間生成物として提供し、式（Ｉ）の化合物の調製のための出発原料として使用することができる。
【００９２】
上記方法の最終ステップにおいて、式（Ｉ）の化合物の塩が場合により生じる。前記本発明の化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。一方、本発明は、それらの医薬として許容される塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含し、この形態は、当技術分野において既知の手順により、様々な有機及び無機酸及び塩基から生じる。本発明の化合物の医薬として許容される塩形態は、その大部分を従来の方法により調製する。本発明の化合物がカルボキシル基を含有する場合、その好適な塩の１つは、該化合物と好適な塩基との反応によって、対応する塩基付加塩を生成することにより形成することができる。そのような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムを含めたアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウム及び水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシド及びナトリウムプロポキシド；並びにピペリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。本発明の化合物のアルミニウム塩は同様に含まれる。本発明の化合物のほとんどの場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬として許容される有機及び無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素などのハロゲン化水素、他の鉱酸及び硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩などの対応するその塩、並びに、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩などのアルキル−及びモノアリールスルホン酸塩、並びに、他の有機酸及び酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの対応するその塩で処理することにより形成するのが好ましい。したがって、本発明の化合物の医薬として許容される酸付加塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、（粘液酸からの）ガラクタル酸塩（galacterate）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロクロリド、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチネート（pectinate）、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
上述したことに関して、本明細書において互換的に使用する「医薬として許容される塩」及び「生理的に許容される塩」という表現は、本発明の文脈において、特に、以前に使用していた活性成分の遊離形態又は活性成分の任意の他の塩形態と比較してこの塩形態が活性成分に対して改善された薬物動態特性を付与する場合、その塩の１種の形態の本発明の化合物を含む活性成分を意味するものと解釈されることが分かる。活性成分の医薬として許容される塩形態は、この活性成分に初めて、以前は有していなかった所望の薬物動態性質を付与することもでき、この活性成分の体内での治療効力に関して、薬力学に対して好ましい影響を及ぼすことさえできる。
【００９４】
本発明の目的はまた、ｐ７０Ｓ６キナーゼ活性を調節、好ましくは阻害するための化合物式（Ｉ）及び／又は生理的に許容されるその塩の使用である。「調節」という用語は、ｐ７０Ｓ６Ｋ介在シグナル伝達におけるあらゆる変化を意味し、そしてそれは、認識、結合、及び阻害を可能にするような形でｐ７０Ｓ６Ｋ標的と相互作用することができる特異的な本発明の化合物の作用に基づいている。「阻害」という用語は、任意のｐ７０Ｓ６Ｋ活性の低減を示し、これは、認識、結合及びブロッキングを可能にするような方法で標的ｐ７０Ｓ６Ｋと相互作用することができる、本発明の化合物の特定の作用に基づいている。該化合物は、ｐ７０Ｓ６Ｋに対する、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性の信頼性がある結合及びブロッキングが確実となるような高親和性を特徴とする。適当であれば、それは、Ａｋｔ標的に関しも有効である。好ましくは、この物質は、ｐ７０Ｓ６Ｋ標的による排他的及び直接的な認識を保証するためにｐ７０Ｓ６Ｋ特異性である。より好ましくは、この物質は、ｐ７０Ｓ６Ｋ標的とＡｋｔ標的による排他的及び直接的な認識を保証するために二重特異性である。本発明の文脈においては、「認識」という用語は、これに限定するものではないが、特定の化合物と標的との間の任意のタイプの相互作用、特に、共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファン・デル・ワールス力、イオン対、水素結合、リガンド−受容体相互作用などの共有又は非共有結合又は会合に関する。そのような会合は、ペプチド、タンパク質又はヌクレオチド配列などの他の分子の存在も包含し得る。本受容体／リガンド−相互作用は、処置される対象に対する不健康で有害な影響を排除するような、他の標的分子に対する高親和性、高選択性及び最小の交差反応性又は交差反応性の欠如を特徴とする。
【００９５】
好ましい本発明の目的は、ｐ７０Ｓ６キナーゼの抑制方法であって、上記ｐ７０Ｓ６キナーゼが抑制されるような条件下で、ｐ７０Ｓ６キナーゼを発現することができる、好ましくはｐ７０Ｓ６キナーゼを発現する系に、少なくとも１つの本発明による式（Ｉ）の化合物及び／又は生理的に許容されるその塩を接触させら抑制方法に関する。本発明の範囲において、細胞系が好まれる。前記細胞系は、その対象が細胞を含んでいれば、あらゆる対象であると定義される。したがって、前記細胞系は、単独細胞、細胞培養、組織、臓器、及び動物から成る群から選択される。ｐ７０Ｓ６キナーゼの抑制方法は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏにおいて好ましくは実施される。あらゆる好ましいその実施形態を含めた、式（Ｉ）の化合物に関する本明細書の先の教示は、妥当であり、ｐ７０Ｓ６キナーゼの抑制方法で使用される場合、式（Ｉ）による化合物及びその塩に限定することなく適用可能である。
本発明による化合物は、好ましくは、有利な生物学的活性を呈し、そしてそれは、細胞培養ベースのアッセイ、例えば、本明細書中に記載の又は従来技術におけるアッセイで容易に実証される。斯かるアッセイにおいて、本発明による化合物は、好ましくは抑制効果を呈する及び引き起こす。本発明の化合物は、１０ｎＭ〜２５μＭの範囲でＥＣ50値を呈する。本発明の化合物は、ＥＣ50標準によって表される場合、５μＭ以下、好ましくは１μＭ以下、より好ましくは０．５μＭ以下、最も好ましくは０．１μＭ未満の活性を有することが好ましい。「ＥＣ50」は、その化合物の最大可能応答の５０％を生じさせる化合物の有効濃度である。
【００９６】
本発明の方法は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏでも、ｉｎ−ｖｉｖｏでも実施され得る。本発明による化合物で処置するための特定の細胞の感受性は、研究又は臨床適用の間のｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験によって特に決定することができる。一般的に、細胞の培養は、活性物質がｐ７０Ｓ６Ｋ活性をモジュレートするのに十分な期間、通例１時間〜１週間、様々な濃度の本発明による化合物と組み合わせられる。ｉｎ−ｖｉｔｒｏ処置は、生検サンプル又は細胞株由来の培養細胞株を使用することで実施されることができる。本発明の好ましい態様において、胞細胞は成熟化のために刺激される。処置後に残っている生存細胞は、カウントされ、さらに処理される。
【００９７】
宿主又は患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラット及びハムスターを含めた齧歯類；ウサギ；ウマ、カウ、イヌ、ネコ等に属するものとすることができる。動物モデルは、実験調査の対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【００９８】
シグナル伝達経路の識別及び様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者らは、好適なモデル又はモデル系、例えば細胞培養モデル及びトランスジェニック動物のモデルを開発してきた。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の決定のために、シグナルを修飾するために相互作用する化合物を利用することができる。本発明の化合物は、動物及び／又は細胞培養モデル或いは本出願において述べる臨床的疾患におけるｐ７０Ｓ６Ｋ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
【００９９】
本明細書の前段に記載の使用は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ又はｉｎ−ｖｉｖｏモデルで実施し得る。そのモジュレーションは、本明細書においてこれまでに記載した技術によりモニターすることができる。ｉｎ−ｖｉｔｒｏでの使用は、過剰増殖疾患に苦しむヒトの試料に適用することが好ましい。複数の特定の化合物及び／又はその誘導体の試験により、ヒト対象の処置に最適な活性成分の選択が可能となる。選択した誘導体のｉｎ−ｖｉｖｏ用量速度は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏデータに関して、それぞれの対象のｐ７０Ｓ６Ｋ感受性及び／又は疾患の重症度に予め調整する（preadjusted to）ことが有益である。したがって、治療効力が著しく増強される。さらに、予防的又は治療的処置及び／又はモニタリング用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物及びその誘導体の使用に関する本明細書の後の教示は、妥当であり、好都合であるならば、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性のモジュレーションのための該化合物の使用に限定することなく適用可能であると見なされる。
【０１００】
本明細書中で議論するように、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路は、好ましくは腫瘍学において、様々な疾患に関連している。従って、本発明による化合物は、前述のシグナル伝達経路の１以上との相互作用によって前述のシグナル伝達経路に依存する疾患の予防及び／又は処置において有用である。従って、本発明は、好ましくはＰＩ３Ｋ介在シグナル伝達経路の、本明細書中に記載したシグナル伝達経路のモジュレーターとして、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。特に、本発明は、ｐ７０Ｓ６Ｋの活性亢進に関連する過剰増殖性疾患、並びに哺乳動物におけるｐ７０Ｓ６Ｋカスケードによってモジュレートされた疾患、又は癌や炎症などの異常な増殖によって介在された疾患の治療薬の調製のための本発明による化合物の使用に関する。
【０１０１】
本発明は、さらに、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、少なくとも１種の本発明の化合物及び／又は医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物及び立体異性体を含む薬剤に関する。好ましくは、本発明は、少なくとも１つの本発明による化合物を含んで成る医薬、及び／又は生理的に許容されるその塩を含んで成る医薬に関する。
【０１０２】
本発明の意味においては、「医薬」は、医学の分野の任意の試剤であり、１種又は複数の式（Ｉ）の化合物又はその調製物（例えば、医薬組成物又は医薬製剤）を含み、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性に関連する疾患に苦しむ患者の予防、治療、経過観察又はアフターケアにおいて、それらの全体の状態又は生体の特定の領域の状態の病状変更（pathogenic modification）を少なくとも一時的に実現できるような方法で使用することができる。
【０１０３】
したがって、本発明は、医薬として許容されるアジュバントと共に、活性成分として有効量の少なくとも１種の本発明による式（Ｉ）の化合物及び／又は生理的に許容されるその塩、及び／又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。本発明の化合物が有効な量で提供されることが理解されるものとする。
【０１０４】
本発明の意味においては、「アジュバント」は、同時に、同時期に又は順次投与した場合に本発明の活性成分に対する特定の応答を可能にする、増強する、又は修飾する全ての物質を示す。注射液用の既知のアジュバントは、例えば、水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウムなどのアルミニウム組成物、ＱＳ２１などのサポニン、ムラミルジペプチド又はムラミルトリペプチド、ガンマ−インターフェロン又はＴＮＦ、Ｍ５９などのタンパク質、スクアレン又はポリオールである。
【０１０５】
さらに、活性成分は、単独で、又は他の処置と組み合わせて投与することができる。相乗効果は、医薬組成物中に２種以上の化合物を使用することにより達成することができ、すなわち、式（Ｉ）の化合物を、別の式（Ｉ）の化合物でも異なる構造的足場の化合物でもよい少なくとももう１つの活性成分としての試剤と合わせる。活性成分は、同時に又は順次使用することができる。本発明はまた、ある量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグをある量の他の抗癌治療と組み合わせて含み、ここで当該化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグの、及び化学療法薬の量は、一緒に異常な細胞成長／癌を阻害するにあたり有効である、哺乳動物における異常な細胞成長／癌を阻害するための化合物又は医薬組成物に関する。本発明の化合物は既知の抗癌剤との組み合わせに好適である。
【０１０６】
多くの腫瘍学的癌治療は、現在当該分野において知られている。１つの好ましい実施形態において、もう一方の活性な医薬成分が、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン薬、血管新生抑制剤及び抗アンドロゲン薬からなる群から選択された化学療法薬である抗癌治療である。本発明の他の好ましい実施形態において、抗癌治療は、ベバシズマブ、ＣＤ４０特異性抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ザノリムマブ、ＩＧＦ１Ｒ特異性抗体、リンツズマブ、エドレコロマブ、ＷＸ Ｇ２５０、リツキシマブ、チシリムマブ(ticilimumab)、トラスツズマブ及びセツキシマブからなる群から選択された抗体である。本発明のさらに他の好ましい実施形態において、抗癌治療は、他のプロテインキナーゼ、例えばＡｋｔ、Ａｘｌ、ｄｙｒｋ２、ｅｐｈａ２、ｆｇｆｒ３、ｉｇｆ１ｒ、ＩＫＫ２、ＪＮＫ３、Ｖｅｇｆｒ１、Ｖｅｇｆｒ２、Ｖｅｇｆｒ３（またＦｌｔ−４として知られている）、ＫＤＲ、ＭＥＫ、ＭＥＴ、Ｐｌｋ１、ＲＳＫ１、Ｓｒｃ、ＴｒｋＡ、Ｚａｐ７０、ｃＫｉｔ、ｂＲａｆ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ２、ＰＩ３Ｋ、ＮＰＭ−Ａｌｋ、ｃ−Ａｂｌ、ＢＴＫ、ＦＡＫ、ＰＤＧＦＲ、ＴＡＫ１、ＬｉｍＫ、Ｆｌｔ−３、ＰＤＫ１及びＥｒｋの阻害剤などである。さらなる抗癌剤が、当業者に知られており、本発明の化合物によって有用である。
【０１０７】
本発明は、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、有効量の本発明の化合物及び／又は医薬として許容されるその塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体、並びに有効量のさらなる医薬活性成分の別個のパックからなるセット（キット）にも関する。該セットは、箱、個別のビン、袋又はアンプルなどの好適な容器を含む。該セットは、例えば、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、有効量の本発明の化合物及び／又は医薬として許容されるその塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体、並びに有効量のさらなる医薬活性成分を溶解又は冷凍乾燥形態でそれぞれが含有する別個のアンプルを含み得る。
【０１０８】
医薬製剤は、任意の所望の好適な方法、例えば経口（頬側又は舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬側、舌下又は経皮を含む）、腟内又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む）の方法を介した投与に適応させることができる。そのような製剤は、医薬分野において既知の全ての方法を使用して、例えば、活性成分を賦形剤（複数可）又はアジュバント（複数可）と組み合わせることにより調製することができる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、一般的な固体もしくは液体担体、希釈剤及び／又は添加剤並びに医薬工学において通例のアジュバントを適切な投薬量で使用する既知の方法で製造する。単一剤形を製造するために活性成分と合わせる賦形剤材料の量は、処置される宿主及び投与の特定のモードに応じて変える。好適な賦形剤としては、経腸（例えば経口）、非経口又は局所適用などの様々な投与経路に適し、式（Ｉ）の化合物又はその塩と反応しない有機又は無機物質が挙げられる。好適な賦形剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース又はデンプンなどの炭水化物、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、及び石油ゼリーである。
【０１１０】
経口投与に適した医薬製剤は、例えば、カプセル又は錠剤；粉末又は顆粒；水性又は非水液体中の溶液又は懸濁液；食用泡（edible foam）又は泡状食品（foam food）；或いは水中油液体エマルジョン又は油中水液体エマルジョンなどの別個の単位として投与することができる。
【０１１１】
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌性及び溶質（これにより、処置されるレシピエントの血液と製剤が等張となる）；並びに懸濁媒体及び増粘剤を含み得る水性及び非水滅菌懸濁液を含む。該製剤は、単回用量又は多回用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルで投与することができ、使用の直前に滅菌担体液、例えば注射用の水の添加のみが必要となるように凍結乾燥（冷凍乾燥）状態で貯蔵することができる。この処方に従って調製される注射液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【０１１２】
該製剤は、上で具体的に述べた成分に加えて、特定のタイプの製剤に関して当技術分野において通例の他の試剤も含み得ることは言うまでもない。したがって、例えば、経口投与に適した製剤は、香料を含み得る。
【０１１３】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、経口投与に適している。調製物は滅菌することができ、並びに／或いは担体タンパク質（例えば血清アルブミン）、潤滑剤、保存剤、安定剤、充填剤、キレート化剤、抗酸化剤、溶媒、結合剤、懸濁剤、湿潤剤、乳化剤、（浸透圧に影響を及ぼすための）塩、緩衝物質、着色剤、香味料などの助剤、並びに１種又は複数のさらなる活性物質、例えば１種又は複数のビタミンを含み得る。添加剤は、当技術分野においてよく知られており、様々な製剤において使用されている。
【０１１４】
従って、本発明はまた、医薬的に許容されるアジュバントと共に、活性な医薬成分として少なくとも１つの本発明による式（Ｉ）の化合物及び／又は生理的に許容されるその塩を、任意に少なくとも１つの別の活性な医薬成分と組み合わせて含んで成る医薬組成物に関する。両方の活性な医薬成分は、具体的には有効な量で提供される。投与経路と組み合わせ産物のそれぞれに関する本明細書の先の教示は、妥当であり、好都合であるなら、両特徴の組み合わせに限定することなく適用可能である。
【０１１５】
「有効量」又は「有効用量」又は「用量」という用語は、本明細書において互換的に使用しており、疾患又は病理学的状態に対して予防又は治療上関連する効果を有し、すなわち、組織、系、動物又はヒトにおいて、例えば、研究者又は医師により探求又は所望されている生物学的又は医学的応答を引き起こす医薬化合物の量を示す。「予防効果」により、疾患を発現する込みが低減するか、又は、さらに疾患の発症が予防される。「治療上関連する効果」により、１もしくは複数の疾患の症状がある程度軽減するか、或いは、疾患もしくは病理学的状態に関連するか、又は疾患もしくは病理学的状態を引き起こす、１又は複数の生理学的又は生化学的パラメーターが部分的も又は完全に正常に戻る。さらに、「治療有効量」という表現は、この量を受けていない対応する対象と比較して、以下の結果をもたらす量を示す。疾患、症候群、状態、愁訴、障害又は副作用の処置、治癒、予防又は排除の改善、或いは、また、疾患、愁訴又は障害の進行の低減。「治療有効量」という表現は、正常な生理学的機能を高めるために効果的な量も包含する。
【０１１６】
本発明の医薬組成物を投与するためのそれぞれの用量又は投薬量範囲は、前述の疾患、例えば癌及び炎症などの症状を低減する所望の予防又は治療効果を達成するために十分に高いものとする。任意の特定のヒトに対する投与の特定の用量レベル、頻度及び期間は、採用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間及び経路、排出の速度、薬物の組合せ、並びに特定の治療法を適用する特定の疾患の重症度を含めた様々な因子次第であることが理解されよう。当業者は、周知の手段及び方法を使用して、日常的な実験の問題として正確な用量を決定することができる。本明細書の先の教示は、妥当であり、好都合であるならば、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に限定することなく適用可能である。
【０１１７】
医薬製剤は、投薬量単位当たり所定の量の活性成分を含む投薬量単位の形態で投与することができる。該製剤中の予防的又は治療的に活性な成分の濃度は、約０．１から１００ｗｔ％まで変動し得る。好ましくは、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩は、用量単位当たり約０．５〜１０００ｍｇ、より好ましくは１〜７００ｍｇ、最も好ましくは５〜１００ｍｇの用量で投与される。一般に、そのような用量範囲は、１日の総取込量として適切である。換言すると、１日用量は、約０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であることが好ましい。しかし、各患者の特定の用量は、既に本明細書に記載の多種多様な因子次第である（例えば、処置される状態、投与の方法並びに患者の年齢、重量及び状態次第である）。好ましい投薬量単位製剤は、上述の１日用量又は部分用量、或いは活性成分の対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、医薬分野において一般に既知の方法を使用して調製することができる。
【０１１８】
本発明の化合物の治療有効量は、最終的には、多数の因子（例えば、動物の年齢及び重量、処置を必要とする正確な状態、状態の重症度、製剤の性質及び投与の方法）を考慮することにより、処置をする医師又は獣医師が決定しなければならないが、新生物成長、例えば結腸又は乳癌の処置に関する本発明の化合物の有効量は、一般に、レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり、１日当たり０．１〜１００ｍｇの範囲であり、特に具体的には、１日当たり１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。したがって、７０ｋｇの成体の哺乳動物の１日当たりの実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇであり、この量は、１日当たりの単一用量として、又は、通常、合計の１日用量が同じとなるような１日当たりの一連の部分用量（例えば、２、３、４、５又は６など）で投与することができる。塩又は溶媒和物の有効量、或いはその生理的機能性誘導体の有効量は、本発明の化合物それ自体の有効量の画分として決定することができる。同様の用量が上述の他の状態の処置に適していると推測することができる。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、ヒト及び獣医学において医薬として採用することができる。本発明において、式（Ｉ）の化合物及び／又は生理的に許容されるその塩は、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性により引き起こされる、介在される及び／又は伝播される疾患の予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングに適している。前記疾患は、過剰増殖疾患、癌、腫瘍転移、腫瘍、血管新生疾患、腫瘍血管新生、良性肥大症（benign hyperplasia）、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、脈管形成又は血管新生関連前立腺疾患、炎症、膵炎、網膜症、早産児網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病、疼痛、再狭窄、乾癬、湿疹、強皮症及び加齢黄斑変性の群から選択されるのが好ましい。前記化合物の宿主が本発明による保護の該当範囲内に含まれることが理解されるものとする。脳、肺、結腸、類上皮腫、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、腎臓部（renal）、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺の癌、黒色腫などの癌；急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病などの血液悪性腫瘍；神経膠腫；カポジ肉腫；又はいかなる他のタイプの固形若しくは液性腫瘍の治療が特に好ましい。より好ましくは、処理されるべき癌は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、又は神経膠芽腫から選ばれる。
【０１２０】
本発明の化合物によって処置される代表的な疾患としては、前立腺癌、甲状腺癌、肝臓癌、肺癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、脳下垂体腫瘍、膀胱癌、乳癌、結腸癌(例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫のような大腸癌)、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば腺癌、小細胞性肺癌及び非小細胞性肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば外分泌膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌又は皮膚癌、例えば扁平上皮癌；リンパ系の造血系腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫；ヘアリー細胞リンパ腫又はバーケットリンパ腫；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群又は前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫；中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫又は神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞種；甲状腺濾胞癌；あるいはカポジ肉腫が挙げられる。
【０１２１】
特定の実施形態において、前記疾患は、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、結腸癌、表皮癌、胆嚢癌、腎癌、肝臓癌、肺癌、脳下垂体腫瘍、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、甲状腺癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、バーケットリンパ腫、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫、甲状腺瀘胞癌；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、シュワン腫、黒色腫又はカポジ肉腫である。
【０１２２】
特定の実施形態において、前記疾患は、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、口腔扁平上皮癌である。特定の実施形態において、前記疾患は、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頚癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、乳癌、又は結腸癌である。
【０１２３】
治療上有効な量の本発明の化合物、医薬的に許容され得るその塩、プロドラッグ又は水和物、及び医薬的に許容し得る担体の投与を含んで成る、哺乳動物における脈管形成又は血管新生に関連する疾患の処置がさらに好ましい。一実施形態において、本発明の化合物又は医薬組成物は、腫瘍血管新生；関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症などの慢性炎症性疾患；乾癬、湿疹、強皮症などの皮膚病；糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高血糖、高アミノ酸血症、高脂血症、糖尿病性網膜症、早産児網膜症などの代謝性疾患；加齢黄斑変性から成る群から選択される疾患を治療するためのものである。
【０１２４】
本発明は、ｐ７０Ｓ６活性により引き起こされる、介在される及び／又は伝播される疾患の予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための、式（Ｉ）の化合物及び／又は生理的に許容されるその塩の使用にも関する。さらに、本発明は、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性により引き起こされる、介在される及び／又は伝播される疾患の予防的又は治療的処置及び／又はモニタリング用の医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物及び／又は生理的に許容されるその塩の使用に関する。式（Ｉ）の化合物及び／又は生理的に許容されるその塩は、さらに、さらなる医薬活性成分の調製用の中間体として採用することができる。該医薬は、非化学的方法で、例えば活性成分を少なくとも１種の固体、流体及び／又は半流動体の担体又は賦形剤と合わせることにより、及び場合により適切な剤形の１又は２種以上の他の活性物質と共に調製することが好ましい。
【０１２５】
本発明の別の目的は、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性によって引き起こされる、介在される及び／又は伝播される疾患の予防治療又は治療処置及び／又はモニタリングにおける使用のための、本発明による式（Ｉ）の化合物及び／又は生理的に許容されるその塩である。本発明の別の好ましい目的は、過剰増殖疾患の予防治療又は治療処置及び／又はモニタリングにおける使用のための、本発明による式（Ｉ）の化合物及び／又は生理的に許容されるその塩に関係する。そのあらゆる好ましい実施形態を含めた、式（Ｉ）の化合物に関する本明細書の先の教示は、妥当であり、過剰増殖疾患の予防治療又は治療処置及び／又はモニタリングにおける使用のための式（Ｉ）による化合物及びその塩に限定することなく適用可能である。
【０１２６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、疾患の発症の前又は後に１回又は複数回投与することができ、治療として作用する。前述の本発明の用途の医薬品は、特に治療的な処置のために使用する。治療上関連する効果により、障害の１種又は複数の症状がある程度軽減するか、或いは、該疾患もしくは病理学的状態に関連するか、又は該疾患もしくは病理学的状態を引き起こす、１種又は複数の生理学的又は生化学的パラメーターが部分的又は完全に正常に戻る。例えば、応答を高め（booster）、病原体及び／又は疾患の症状を完全に根絶するために該化合物を異なる間隔で投与する場合は、モニタリングを一種の処置と見なす。同一の化合物又は異なる化合物を適用することができる。該医薬は、ある障害が発現する見込みを低減するため、又は、さらに、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性の増大に関連する障害の開始を前もって予防するため、或いは既に生じていて継続している症状を処置するためにも使用することができる。本発明が関係している障害は、過剰増殖疾患であることが好ましい。
【０１２７】
本発明の意味においては、予防処置は、対象が家族性の素因、遺伝的欠損、又は先に経験した疾患などの前述の生理学的又は病理学的状態の任意の前駆状態（precondition）を有する場合に得策である。
【０１２８】
本発明の別の目的は、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性によって引き起こされる、介在される及び／又は伝播される疾患の治療方法であって、少なくとも１つの本発明による式（Ｉ）の化合物及び／又は生理的に許容されるその塩を斯かる処置を必要としている哺乳動物に投与する治療方法を提供する。過剰増殖疾患の処置方法であって、斯かる処置を必要としている哺乳動物に、少なくとも１つの本発明による式（Ｉ）の化合物及び／又は生理的に許容されるその塩を投与する処置方法を提供することが、本発明の別の好ましい目的である。先に定義されるように、好ましくは化合物が有効な量で提供される。望ましい治療法は経口投与である。
【０１２９】
別の好ましい態様において、哺乳動物における癌を処置するための方法は、哺乳動物に、ある量の本発明の化合物を、放射線療法と組み合わせて投与することを含み、ここで当該化合物の量は、哺乳動物における癌を処置するにあたり有効な放射線療法と組み合わせてである、前記方法に関する。放射線療法を投与するための手法は、当該分野において知られており、これらの手法を、本明細書中に記載した併用療法において使用することができる。本発明の化合物のこの併用療法における用量及び投与を、本明細書中に記載したような化合物の有効な量、用量、及び経路を確認する手段に従って決定することができる。本発明の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞を死滅させ、及び／又はその成長を阻害する目的のための放射線での処置に対してより感受性にすることができることが考えられる。したがって、本発明は、哺乳動物における異常な細胞を放射線での処置に対して感作するための方法であって、哺乳動物に、ある量の本発明の化合物を投与することを含み、当該量が、異常な細胞を放射線での処置に対して感作するのに有効である、前記方法に関する。
【０１３０】
哺乳動物における異常な細胞成長を阻害する方法であって、ある量の本発明の化合物又はその同位体で標識された誘導体、並びにある量の血管新生防止剤、シグナル伝達阻害剤及び増殖防止剤から選択された１種又は２種以上の物質を含む、前記方法を提供することが、本発明のさらに別の態様である。
【０１３１】
開示した式（Ｉ）の化合物は、抗癌剤を含めた他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用されるとき、「抗癌剤」という用語は、癌を治療する目的で、癌を患っている患者に投与するあらゆる作用物質に関連する。
【０１３２】
上記の定義された抗癌処置は、単独療法として適用されても、或いは、本明細書中に開示した式（Ｉ）の化合物に加えて、従来の外科手術若しくは放射線治療法又は薬物療法を伴ってもよい。斯かる薬物療法、例えば、化学療法又は標的療法は、１若しくは複数の、しかし、好ましくは１つの以下の抗がん剤を含んでいてもよい：
アルキル化剤：アルトレトアミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロランブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスフアミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレトアミン、カルボクォン；アパジクオン、ホテムスチン、グルホスフアミド、パリホスフアミド、ピポブロマン、トロホスフアミド、ウラムスチン、ＴＨ−３０２4、ＶＡＬ−０８３4など；
【０１３３】
白金化合物：カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど；
ＤＮＡ変更剤：アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクトジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン、ピキサントロン、ラロムスチン1、3など；
トポイソメラーゼ阻害剤：エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナフィド、ベロテカン、エリプチニウムアセタート、ボレロキシンなど；
【０１３４】
微小管修飾因子：カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イキサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；ホスブレタブリン、テセタキセルなど；
代謝拮抗剤：アスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロキスリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール2、3、トリメトレキサートなど；
【０１３５】
抗癌抗生物質：ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウヌロビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど；
ホルモン／拮抗薬：アバレリキス、アビラテロン、ビカルトアミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリキス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルトアミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルトアミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、チロトロピンα、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルトアミド1、3など；
【０１３６】
アロマターゼ阻害剤：アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタンなど；
低分子キナーゼ阻害剤：クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ジナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴセルチブ、チピファルニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ4、カボザンチニブＳ−マラート1、3、イブルチニブ1、3、イコチニブ4、ブパルリシブ2、シパチニブ4、コビメチニブ1、3、イデラリシブ1、3、フェドラチニブ1、ＸＬ−６４７4など；
【０１３７】
光感受性物質：メトキサレン3；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど；
抗体：アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2、3；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファルレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ1、2、3、オナルツズマブ1、3、ラコツモマブ1、タバルマブ1、3、ＥＭＤ−５２５７９７4、ニボルマブ1、3など；
【０１３８】
サイトカイン：アルデスロイキン、インターフェロンα2、インターフェロンα２ａ3、インターフェロンα２ｂ2、3；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1、3、遺伝子組み換えインターフェロンβ−１ａ4など；
薬物複合体：デニロイキンジフチトキス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアンＩ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シントレデキンベスドトキス、エドトレオチド、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトキス、オポルツズマブモナトキス、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ1、3、ビンタホリド1、3など；
ワクチン：シプロイセル3；ビテスペン3、エメペピムト−Ｓ3、オンコＶＡＸ4、
リンドペピムト3、トロＶａｘ4、ＭＧＮ−１６０１4、ＭＧＮ−１７０３4など；及び
【０１３９】
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンギチド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール、リダホロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメキス、バルスポダル、ゲンジシン4、ピシバニル4、レオリシン4、レタスピマイシン塩酸塩1、3、トレバナニブ2、3、ビルリジン4、カルフィルゾミブ1、3、エンドスタチン4、インムコテル4、ベリノスタット3、ＭＧＮ−１７０３4。
（1Ｐｒｏｐ．ＩＮＮ（提案されている国際一般名称）；2Ｒｅｃ．ＩＮＮ（推奨されている国際一般名称）；3ＵＳＡＮ（米国が採用した名称）；4ＩＮＮなし）。
【０１４０】
本発明及びその実施形態の先の教示は、妥当であり、好都合であるなら、処置方法に限定することなく適用可能である。
【０１４１】
本発明の範囲内において、式（Ｉ）の新規アザキナゾリンカルボキサミド化合物を初めて提供する。本発明のｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤は、キナゾリンカルボキサミド足場にヘテロ原子を導入するので、当該技術分野における化合物と構造的に異なっている。本発明は、ｐ７０Ｓ６Ｋを介したＰＩ３Ｋシグナルカスケードの調節、モジュレーション及び／又は抑制における式（Ｉ）の化合物の使用を含んで成るが、上記ｐ７０Ｓ６Ｋは前記経路のメンバーである。本発明の化合物は、ｐ７０Ｓ６Ｋシグナル伝達及び抑制に対して応答性のあるあらゆる疾患の研究手段として、診断のために及び／又は処置において有利に適用されることができる。
【０１４２】
例えば、本発明の化合物は、ｐ７０Ｓ６Ｋの産生に影響を及ぼす、及びそれによって影響されると考えられる多くの因子の評価を含めた、ｐ７０Ｓ６Ｋの生物学的役割の理解のための独特のツールとして、ｉｎ−ｖｉｔｒｏにおいて有用である。本発明の化合物はまた、ｐ７０Ｓ６Ｋと相互作用する他の化合物の開発において有用でもある。なぜなら、本発明の化合物が上記化合物の開発を容易にする重要な構造活性相関（ＳＡＲ）情報を提供するからである。
【０１４３】
本発明の化合物は、いくつかの身体状態、特に癌及び炎症の、上記疾患の進行性の特徴に関する、このまだ対処されていない医学的要望に対処する強力で、選択的な、及び経口により生物学的に利用可能なｐ７０Ｓ６Ｋ抑制剤である。前記化合物を含んで成る医薬及び医薬組成物、そして、ｐ７０Ｓ６Ｋ介在性身体状態を処置するための上記化合物の使用は、ヒトにおいても動物においても、健康状態を直接的且つ即座に改善する広範囲の治療法のために有望で、新規なアプローチである。その影響は、単独又は他の処置と組み合わせて効率的に過剰増殖疾患と闘うために、特別な利益をもたらすものである。
【０１４４】
ｐ７０Ｓ６Ｋに対する驚くべきかなりの抑制活性により、有益なことには、本発明の化合物は、それほど強力及び選択的でない従来技術の他の抑制剤と比較して、低い用量で投与することができるが、同等以上の優れた所望の生物学的効果を依然として達成する。加えて、斯かる用量の低減は、有益なことに、医薬の有害影響の低減、又はさらにはその消失につながる。そのうえ、式（Ｉ）の化合物、その塩、異性体、互変異性体、エナンチオマ型、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ及び／又は代謝産物は、高度な特異性、安定性、低い製造コスト、及び簡便な取り扱いを特徴としている。これらの特徴により、交差反応性がほとんどないことを含めた再現性のある作用、及び標的構造との信頼性があって安全な相互作用の基礎が形成される。
【０１４５】
本明細書において列挙する全ての参考文献は、参照により本発明の開示に組み込むものとする。
【０１４６】
本明細書に記載の特定の化合物、医薬組成物、用途及び方法は、当然のことながら変動し得るため、本発明はこれらに限定するものではないことが理解されよう。本明細書において使用する用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、添付の特許請求の範囲により定義する本発明の範囲を限定することを意図したものではないことも理解されよう。添付の特許請求の範囲を含めた本発明において使用する場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの単数形の単語は、文脈上明白な別段の指示がない限り、それらの対応する複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ある化合物（a compound）」への言及は、単一の化合物又は複数の異なる化合物を含み、「ある方法（a method）」への言及は、当業者に既知の同等のステップ及び方法への言及を含む。別段の定義のない限り、本明細書において使用する全ての技術及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１４７】
本発明において必須の技術は、本明細書において詳細に説明している。詳細に説明していない他の技術は、当業者によく知られている既知の標準的方法と一致しているか、或いは、該技術は、列挙した参考文献、特許出願又は権威のある文献でより詳細に説明されている。本発明の実施又は試験において、本明細書に記載のものと同様又は同等の方法及び材料を使用することができるが、好適な例は以下に記載している。以下の例は、例示のために示すものであり、限定するためのもではない。各例において、（実用する場合は必ず）汚染活性（contaminating activity）を含まない標準的試薬及び緩衝剤を使用する。例は、具体的には、明示的に証明された特色の組合せに限定されるものではないが、本発明の技術的問題が解決されたならば、例証された特色を制限なく再び組み合わせることができるものと解釈されたい。同様に、いずれかの請求項の特徴も、他の１若しくは複数の請求項の特徴と組み合わせることができる。
【０１４８】
以下の例において、「従来の後処理」は、必要に応じて水を添加し、必要に応じて、最終生成物の構成に応じてｐＨを２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチル又はジクロロ−メタンで抽出し、各相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル若しくはＣ−１８によるクロマトグラフィー及び／又は結晶化により生成物を精製したことを意味する。
【０１４９】
本出願中に見られる可能性がある一部の略語は、以下の通りである：
【０１５０】
【表１】
0006290917.tif 000020
【０１５１】
ＮＭＲスペクトル
Automation Triple Broadband（ＡＴＢ）プローブを備えたVarian UnityInova又はBruker 400MHz NMRスペクトロメータによりＮＭＲスペクトルを得た。前記ＡＴＢプローブは、1Ｈ、19Ｆ及び13Ｃに対して同時に調整された。典型的な1Ｈ ＮＭＲスペクトルについて、パルス角度は４５度であり、８スキャンをまとめ、そして、スペクトル幅は１６ｐｐｍ（−２ｐｐｍ〜１４ｐｐｍ）であった。合計３２７６８の複合点を５．１秒の間、採集し、そして、リサイクル遅延を１秒に設定した。スペクトルを２５℃で採集した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、一般的にフーリエ変換前に、１３１０７２点に対して０．２Ｈｚのラインブロードニングとゼロフィリングを用いて加工する。
【０１５２】
分析的ＬＣ／ＭＳを、以下の３種の方法を使用して行った：
方法Ａ：Discovery C18、５μｍ、３×３０ｍｍカラムを、４００μＬ／分の流量、試料ループ５μＬ、移動相：（Ａ）０．１％ギ酸を有する水、移動相（Ｂ）、０．１％のギ酸を有するメタノールで使用し；保持時間を、分において示す。方法の詳細：（Ｉ）３．２ｍｉｎの線形勾配における１５〜９５％の（Ｂ）の勾配での２５４及び２８０ｎｍでのＵＶ検出を伴うＥＳＩ＋様式においてＵＶ／ＶＩＳダイオードアレイ検出器G1315B (Agilent)及びFinnigan LCQ Duo MS検出器を備えたQuaternary Pump G1311A (Agilent)上で試行させる、（ＩＩ）９５％（Ｂ）で１．４分保持する、（ＩＩＩ）０．１ｍｉｎの線形勾配において９５〜１５％（Ｂ）に低下させる、（ＩＶ）１５％（Ｂ）で２．３分保持する。
【０１５３】
方法Ｂ：Waters Symmetry C18、３．５μｍ、１ｍＬ／ｍｉｎの流量、試料ループ１０μＬにおける４．６×７５ｍｍカラム、移動相（Ａ）は、０．０５％ＴＦＡを有する水であり、移動相（Ｂ）は、０．０５％ＴＦＡを有するＡＣＮである；保持時間を、分において示す。方法の詳細：（Ｉ）１０分の線形勾配における２０〜８５％の（Ｂ）の勾配での２５４及び２８０ｎｍでのＵＶ検出を伴うＥＳＩ＋方式においてＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器G1315B (Agilent)及びAgilent G1956B (SL) MS検出器を備えたBinary Pump G1312A (Agilent)上で試行させる、（ＩＩ）８５％（Ｂ）で１分保持する、（ＩＩＩ）０．２分の線形勾配において２０〜８５％（Ｂ）に低下させる、（ＩＶ）２０％（Ｂ）で３．８分保持する。
【０１５４】
方法Ｃ：勾配：４．２分／流れ：２ｍｌ／分 ９９：１〜０：１００ 水＋０．１％（Ｖｏｌ．）のＴＦＡ；アセトニトリル＋０．１％（Ｖｏｌ．）のＴＦＡ；（ｉ）０．０〜０．２分：９９：１；（ｉｉ）０．２〜３．８分：９９：１→０：１００；（ｉｉｉ）３．８〜４．２分：０：１００；カラム：Chromolith Performance RP18e；長さ１００ｍｍ、直径３ｍｍ；波長：２２０ｎｍ。
【０１５５】
分析的キラルＨＰＬＣ
分析的キラルＨＰＬＣを、Agilent 1100 Seriesシステム上でダイセル化学工業からのChiralPak AD-Hカラム（２５０×４．６ｍｍ）を使用して行った。当該方法は、５．０μＬの注入容積、これと共に２５℃で１５分にわたる１００％メタノールの１ｍＬ／分の流量、並びに２５４及び２８０ｎｍにおけるＵＶ検出を使用した。
【０１５６】
分取ＨＰＬＣ
分取ＨＰＬＣを、Waters Atlantis dC18 OBD（登録商標）１０μＭ（３０×２５０ｍｍ）カラム又はWaters Sunfire Prep C18 OBD１０μＭ（３０×２５０ｍｍ）カラムのいずれかを使用して行った。カラムを、６０ｍＬ／分の流量で、試料ループ（１０ｍＬ）及びISCO UA-6 UV/Vis検出器を装備したWaters Prep LC 4000 System上で使用した。移動相を、（Ａ）水及び（Ｂ）ＨＰＬＣ等級アセトニトリルを含む２つの溶媒容器から取り出した。典型的な分取の試行は、線形勾配（例えば６０分にわたる０〜６０％の溶媒Ｂ）を使用した。
【０１５７】
本発明はまた、以下に記載したスキーム及び実施例による化合物の製造プロセスにも関する。
【０１５８】
一般的な合成のスキーム
【０１５９】
【化１９】
0006290917.tif 000021
スキーム１Ａ：アルコールの中間体Ａ（WO12/69146）を、対応するメシラートに変換され、そしてそれを、次に、二級アルキルアミンと反応させ、続いて、塩酸でＢｏｃ脱保護して、所望のアミン塩酸塩中間体Ｂを得た。
【０１６０】
【化２０】
0006290917.tif 000022
スキーム１Ｂ：二級アルキルアミンを用いた中間体Ｃ（WO12/69146）の求核攻撃と、それに続く塩酸でのＢｏｃ脱保護により、所望のアミン塩酸塩中間体Ｂを得た。
【０１６１】
【化２１】
0006290917.tif 000023
スキーム２：ノシル保護一級アミンを用いた中間体Ｃ（WO12/69146）の求核攻撃と、それに続く、塩酸でのＢｏｃ脱保護により、所望のアミン塩酸塩中間体Ｄを得た。
【０１６２】
【化２２】
0006290917.tif 000024
【０１６３】
スキーム３：２−ニトロ−ｍ−キシレンを、水中、ＮａＯＨの存在下で過マンガン酸カリウムを用いて処理して、２−ニトロイソフタル酸中間体を得た。二価酸をＤＭＦ中で塩化チオニルと還流し、続いて、ＴＨＦ中のアンモニア水を添加して、２−ニトロイソフタルアミドを得、そしてそれを、次に、Ｐｄ／Ｃを使用して水素化して、２−アミノイソフタルアミド中間体を得た。０．５Ｍの塩酸中の亜硝酸ナトリウムを使用してＤＭＦ中で進められる２−アミノイソフタルアミドの環化により、所望の４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミドＥを得た。
【０１６４】
【化２３】
0006290917.tif 000025
【０１６５】
スキーム４：トルエン中のジメチル３−オキソペンタンジオアート、トリエトキシメタン及び尿素の混合物を、還流して、沈殿としてジメチル４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラートを得た。次いで、この中間体を、塩化ホスホリル中で還流して、４−クロロピリジン中間体を得た。１，４−ジオキサン中のジエステル及びホルムイミダミドアセタートの溶液を、水素化ナトリウムで処理して、４−ヒドロキシピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミドＦを得た。
【０１６６】
【化２４】
0006290917.tif 000026
【０１６７】
スキーム５：ニトロピリジンを過マンガン酸カリウムで処理して、所望の二価酸を得、そしてそれを、次に、ヨードエタンで処理して、ジエチルエステル誘導体を得た。ニトロピリジルジエステルのパラジウム触媒水素化により、アミノピリジンジエステルを得、そしてそれを、次に、ホルムアミドでの処理によって環化して、Ｇ（主生成物）とＨ（少量生成物）の両方の混合物を得て、そしてそれを、分離せずに使用した。
【０１６８】
【化２５】
0006290917.tif 000027
【０１６９】
スキーム６：アミノピリジン誘導体を、濃硫酸と亜硝酸ナトリウムで処理して、ピリドン誘導体を得、そしてそれを、次に、オキシ臭化リンで処理して、ブロモピリジン中間体を得た。そのブロモピリジンを、シアン化銅で処理して、ニトリル誘導体を得て、続いて、硫酸で加水分解して、アミド誘導体を得た。鉄粉末を用いた、結果として得られたアミド誘導体の還元により、所望のアミノピリジンを得た。そのアミノピリジン誘導体を、過剰なトリエチルオルソホルマート中で還流して、所望のピリドピリミジノン中間体を得て、そしてそれを、硫酸とニクロム酸カリウムで処理して、所望の酸を得た。
【０１７０】
その酸を、ジメチルホルムアミド中でカルボニルジイミダゾールで処理して、続いて、アンモニアを添加して、所望の４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミドＧを得るか、或いは、メタノールを添加して、所望のメチル４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシラートＩを得た。
【０１７１】
【化２６】
0006290917.tif 000028
スキーム７：アザキナゾリンカルボキサミド中間体Ｊを、５０℃にてＤＭＳＯ又はＤＭＦ又はＮＭＰ中のＤＩＥＡ及びＰｙＢｏｐの存在下、アミン中間体Ｋと反応させて、所望の化合物Ｌを得た。
【０１７２】
【化２７】
0006290917.tif 000029
スキーム８：
アザキナゾリンカルボキサミド中間体Ｊを、５０℃にてＤＭＳＯ又はＤＭＦ又はＮＭＰ中のＤＩＥＡ及びＰｙＢｏｐの存在下、アミン中間体Ｄと反応させて、ノシル保護中間体を得、そしてそれを、炭酸カリウムの存在下、チオフェノールで処理して、所望の化合物Ｍを得た。
【０１７３】
【化２８】
0006290917.tif 000030
スキーム９：アザキナゾリンカルボキサミド中間体Ｊを、５０℃にてＤＭＳＯ又はＤＭＦ又はＮＭＰ中のＤＩＥＡ及びＰｙＢｏｐの存在下、アミン中間体Ｎと反応させて、Ｂｏｃ保護中間体を得、そしてそれを、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ／ジオキサン溶液で処理して、所望の化合物Ｏを得た。
【０１７４】
【化２９】
0006290917.tif 000031
スキーム１０：メチルアザキナゾリンカアルボキシラート中間体を、４０℃にてＤＭＳＯ中のＤＩＥＡ及びＰｙＢｏｐの存在下、アミン中間体と反応させて、ノシル保護中間体を得、そしてそれを、次に、メタノール中のアンモニアを用いて、カルボキサミド中間体に変換した。塩基の存在下、メルカプト酢酸を用いた脱ノシル化により、所望の化合物Ｍを得た。
【０１７５】
【化３０】
0006290917.tif 000032
スキーム１１：アザキナゾリンカルボキサミド中間体Ｊ又はアザキナゾリンニトリル中間体Ｐを、トリオキシ塩化リンと反応させて、所望のクロリド中間体を得た。前記クロリド中間体と適当なアミンとの反応により、所望の化合物Ｑ（Ｒ’がＮｏｓでなければ）又はノシル保護中間体（Ｒ’＝Ｎｏｓであれば）を得、そしてそれを、次に、塩基の存在下、メルカプト酢酸で処理して、所望の化合物Ｍを得た。
【実施例】
【０１７６】
実施例１：中間体の合成
【化３１】
0006290917.tif 000033
アミノフェニルエタンアミンジヒドロクロリド（Ｂ）（スキーム１Ａ）
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のアルコール中間体Ａ（３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷やし、そして、３０〜６０分間撹拌しながら、トリエチルアミン（９．５２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（４．７６ｍｍｏｌ）で処理し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を、塩水で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、対応するメシル酸を得、そしてそれを、さらなる精製なしで使用した。メシルラートを、室温にて３０〜６０分間、アミン（２−５ｅｑ．未希釈の場合；１．５ｅｑ．ＴＨＦ溶液中の場合）で処理した。結果として得られた所望の２−フェニルエタン−１，２−ジアミンを、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和重炭酸ナトリウムと共に水抽出にかけた。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。次いで、未精製の残基を、順相クロマトグラフィー（シリカゲルによりヘキサン中の２０−５０％のＥｔＯＡｃ）下で精製して、（５５〜７８％）の収率で白色の固形物として純粋な所望のｂｏｃ保護アミノフェニルエタンアミン中間体を得た。
【０１７７】
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＢｏｃ保護アミノフェニルエタンアミン中間体（０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１，４−ジオキサン（１．１ｍｍｏｌ、〜５ｅｑ）中の４．０Ｍ ＨＣＩで処理し、そして、内容物を室温にて撹拌した。溶解が起こり、続いて、固形物の沈殿が起こった。３時間後、固形物を、濾過によって回収し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）によって洗浄し、減圧下で２時間乾燥させて、白色又はオフホワイト色の固形物としてＢを得た（６３〜９５％）。
【０１７８】
【化３２】
0006290917.tif 000034
アミノフェニルエタンアミンジヒドロクロリド（Ｂ）（スキーム１Ｂ）
ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）中の環状スルホン中間体Ｃ（５２．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、二級アミン（６５．６７ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）で処理し、そして、内容物を３０〜６０分間室温にて撹拌した。固形物が沈殿したので、それを濾過し、ＭｅＯＨ又はアセトン（１００ｍＬ）で洗浄し、２時間減圧下で乾燥さて、白色の固形物としてＢｏｃ保護アミノフェニルエタンアミン中間体（６０〜７７％）を得た。
【０１７９】
無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＢｏｃ保護アミノフェニルエタンアミン中間体（３８．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ジエチルエーテル（２００ｍｍｏｌ、〜５ｅｑ）中の２．０Ｍ ＨＣＩで処理し、そして、内容物を室温にて撹拌した。溶解が起こり、続いて、固形物の沈殿が起こった。３時間後、固形物を、濾過によって回収し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）によって洗浄し、減圧下で２時間乾燥させて、白色又はオフホワイト色の固形物としてＢを得た（６９〜７５％）。
【０１８０】
【化３３】
0006290917.tif 000035
アミノフェニルエタンアミンジヒドロクロリド（Ｄ）（スキーム２）
Ｎ−アルキル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（７．８４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（３０．００ｍｌ）中の粉末化水酸化カリウム（１５．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、そして、反応混合物を１５分間撹拌した。ＭｅＣＮ（３０．００ｍｌ）中の環状スルホン中間体Ｃ（７．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加え、そして、その溶液を１２時間撹拌した。その反応混合物に０．５ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、そして、その溶液を、さらに１５分間撹拌した。沈殿を数分後に形成した。その固形物を、濾過によって回収し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして、減圧下で乾燥させて、ベージュ色の固形物としてＢｏｃ保護中間体を得た（５０〜６０％）。
【０１８１】
無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＢｏｃ保護中間体（０．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ジエチルエーテル（４．６ｍｍｏｌ、〜５ｅｑ）中の２．０Ｍ ＨＣＩで処理し、そして、内容物を室温にて撹拌した。溶解が起こり、続いて、固形物の沈殿が起こった。３時間後に、反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、固形物を、濾過で回収し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）によって洗浄し、そして、減圧下で乾燥させて、ベージュ色の固形物としてＤを得た（６５〜７５％）。
【０１８２】
【化３４】
0006290917.tif 000036
４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（Ｅ）（スキーム３）
【０１８３】
２−ニトロイソフタル酸
水（２００ｍＬ）中の２−ニトロ−ｍ−キシレン（１０．０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（２．２９ｇ、０．０７２ｍｏｌ）の混合物を、９０℃に加熱し、過マンガン酸カリウム（４１．０ｇ、０．２６４ｍｏｌ）を３時間の間にロットごとに加えた。反応混合物は２０時間９０℃に加熱した。反応物塊を、セライトベッドを通して濾過し、湯（５０ｍＬ）で洗浄し、そして、６Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＞１）を使用して酸化した。沈殿した固形物を、濾過で回収し、水で洗浄し、吸引下で乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た（７２％の収率）。
LC-MS [210 （M-H）],  1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）: δ 8.18 （d, J = 7.80 Hz, 2H）, 7.80 （t, J = 7.80 Hz, 1H）。
【０１８４】
２−ニトロイソフタルアミド
２−ニトロ−イソフタル酸（１０．０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）、塩化チオニル（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、１６時間還流温度に加熱した。反応混合物を減圧下で留去した。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷やし、そして、アンモニア水（５０ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物をＲＴにて６時間撹拌し、沈殿した固形物を、濾過で回収し、水で洗浄し、そして、吸引下で乾燥させて、白色の固形物として表題化合物を得た（６１％の収率）。
LC-MS [ 208 （M-H）],  1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） : δ 8.28 （brs, 2H）, 7.77 （brs, 2H）, 7.74-7.67 （m, 3H）。
【０１８５】
２−アミノイソフタルアミド
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−ニトロイソフタルアミド（６ｇ、０．０２８ｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（０．６ｇ）の混合物を、水素ブラダー圧下、ＲＴにて１６時間水素化した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、ＤＭＦで洗浄し、そして、濾液を減圧下で留去して、茶色の固形物として表題化合物を得た（７８％の収率）。
LC-MS [ 178 （M-H）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） : δ 7.97 （s, 2H）, 7.84 （brs, 2H）, 7.65 （d, J = 7.76 Hz, 2H）, 7.22 （brs, 2H）, 6.49 （t, J = 7.76 Hz, 1H）。
【０１８６】
４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−アミノ−イソフタルアミド（４．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の溶液を、０℃にて０．５ＭのＨＣｌ（１２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．８５ｇ、０．０２６７ｍｏｌ）の溶液に追加した。反応混合物を、２時間ＲＴで撹拌し、そして、減圧下で留去した。残渣を水でスラリーにし、濾過し、吸引下で乾燥させて、白色の固形物として表題化合物Ｃを得た（８４％の収率）。
LC-MS [ 191 （M+H）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 15.19 （s, 1H）, 8.48 （s, 1H）, 8.32-8.29 （m, 2H）, 7.94 （dd, J = 5.5, 14.4 Hz, 2H）。
【０１８７】
【化３５】
0006290917.tif 000037
４−ヒドロキシピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｆ）（スキーム４）
ジメチル４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート
キシレン（２５ｍＬ）中のジメチル３−オキソペンタンジオアート（１２ｇ、６９ｍｍｏｌ）、ＣＨ（ＯＥｔ）3（１５．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び尿素（６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度に３時間加熱した。その混合物を、室温に冷まし、そして、沈殿物を濾過し、キシレン及びＤＣＭで洗浄して、白色の固形物として表題化合物を得た（８２．３％の収率）。
【０１８８】
ジメチル４−クロロピリジン−３，５−ジカルボキシラート
ジメチル４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（３ｇ、未精製）及びＰＯＣｌ3（１０ｍＬ）の混合物を、封管内で１４０℃にて１５時間加熱した。その混合物を、ＲＴに冷まし、氷に注ぎ込み、そして、エーテルによって抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、固形物として表題化合物を得た（３３．７％の収率）。
【０１８９】
メチル４−ヒドロキシピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシラート
ジオキサン（２０ｍＬ）中のジメチル４−クロロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びホルムイミダミドアセタート（０．８２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（０．３１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４８時間還流し、ＲＴに冷ました。沈殿物を濾過し、ＥＡで洗浄して、灰色の固形物として表題化合物を得た（５６．１％の収率）。
【０１９０】
４−ヒドロキシピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド
メチル４−ヒドロキシピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カアルボキシラート（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＮＨ4ＯＨ（３ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、封管内で２０時間還流温度に加熱した。次いで、混合物を、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固形物として表題化合物を得た（４１．１％の収率）。
【０１９１】
【化３６】
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４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）及び４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｈ）（スキーム５）
【０１９２】
３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジカルボン酸
水（１５．００ｌ；３０．００Ｖ）中の水酸化ナトリウム（５１５．２４ｇ；１２８８１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジメチル−３−ニトロピリジン（５００．００ｇ；３２２０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、９０℃で撹拌し、過マンガン酸カリウム（５．２５ｋｇ；３２２０４．８５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そして、その混合物を、撹拌しながら１６時間還流温度に加熱した。室温に冷ました後に、その混合物を、セライトを通して濾過し、そして、水（１Ｌ）で洗浄した。濾液を、得られた溶液を〜５℃に冷やしながら、元の体積の１／２まで減圧下で留去した。ＨＣｌ（ｃｏｎｃ．、水）を滴下して加え、そして、ｐＨを〜２に調整した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（５×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で留去して、黄色い固形物として表題化合物を得た（１２．４％の収率）。
LC-MS [167 （M+H）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） 14.2 （bs, 2H）, 9.0 -8.99 （d, 2H）, 8.11-8.10 （d, 1H）。
【０１９３】
３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステル
ＤＭＦ（１１００．００ｍｌ；１０．００Ｖ）中の３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジカルボン酸（１１０．００ｇ；０．４０ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１７０．０２ｇ；１．１９ｍｏｌ）とヨードエタン（９４．９５ｍｌ；１．１９ｍｏｌ）を加えた。その混合物は周囲温度にて１６時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を濾過し、そして、濾液を減圧下での濃縮によって取り除いた。残渣を、酢酸エチル（１Ｌ）中に入れ、再び濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、冷水（１Ｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１Ｌ）によって抽出した。合わせた有機層を、水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、そして、吸引下でＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。その残渣を、５−１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用した、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）によるカラムクロマトグラフィーで精製して、褐色液体として表題化合物を得た（５１．６％の収率）。
LC-MS [269 （M+H）], 1HNMR （400MHz, CDCl3 ） 8.94-8.93 （d, 1H）, 8.00-7.98 （d, 1H）, 4.48-4.38 （m, 4H）, 1.41-1.38 （m, 6H）。
【０１９４】
３−アミノ−ピリジン−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステル
３−ニトロピリジン−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（５５．００ｇ；０．１９ｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％ ｗ／ｗ）（６．００ｇ；０．０１ｍｏｌ）を加えた。その混合物を、５Ｋｇの水素圧力下、室温にて４時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を、セライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１５−２０％のＥｔＯＡｃ：石油エーテルを使用したカラムクロマトグラフィー（６０−１２０メッシュ）によって精製して、黄色い固形物として表題化合物を得た（６９．７％の収率）。
LC-MS [239 （M+H）], 1H NMR（400MHz, DMSO-d6）, 7.94-7.93 （d, 1H）, 7.84-7.83 （d, 1H）, 4.34-4.27 （m, 4H）, 1.33-1.29 （m, 6H）。
【０１９５】
４−ヒドロキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシルアミド（Ｇ）及び４−ヒドロキシ−ピリド［４］ピリミジン−８−カルボキシルアミド（Ｈ）
ホルムアミド（１５０．００ｍｌ；５．００Ｖ）中の３−アミノ−ピリジン−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（３０．００ｇ；０．１３ｍｏｌ）の溶液を、４日間１４０℃にて撹拌した。その反応混合物を０℃に冷ました。０℃にて５時間の撹拌後に、反応混合物を濾過し、そして、回収した固形物を、水（２０ｍＬ）で洗浄した。スラリーを、ＩＰＡ（２０ｍＬ）中の前記固形物で調製し、濾過し、ＩＰＡを用いて再び洗浄し、次いで、吸引下で乾燥させて、灰色の固形物として表題化合物（Ｇ、主生成物）と（Ｈ、少量生成物）の混合物を得た（５０．１％の収率）。
LC-MS [189 （M-H）], 1H NMR （400MHz, DMSO-d6） 12.42 （bs, 1H）, 9.33 （s, 1H）, 8.88-8.87 （d, 1H）, 8.33 （s,1H）, 8.21-8.20 （d, 1H）, 8.13 （s, 1H）。
【０１９６】
【化３７】
0006290917.tif 000039
【０１９７】
４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）（スキーム６）
４−メチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
２−アミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン（１２０ｇ、０．７８ｍｏｌ）を、水（１．６Ｌ）中に懸濁し、濃硫酸（１２０ｍＬ）を滴下して加え、そして、透明な黄色い溶液を氷浴中で０℃に冷やした。水（２５０ｍＬ）中に溶解した亜硝酸ナトリウム（９８ｇ、１．４２ｍｏｌ）を、長脚漏斗を通してその反応液の液面下にゆっくり加えた。反応混合物を、室温にて２時間撹拌し、茶色のガスのそれ以上の排出が観察されなくなるまで、煮沸した。その反応液を、冷まし、濾過し、そして、乾燥させて、表題化合物を得た（９１．６％の収率）。
【０１９８】
２−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン
４−メチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１０ｇ、０．７１ｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１Ｌ）中に懸濁した。ジクロロエタン（１Ｌ）中のオキシ臭化リン（３１７ｇ、１．１ｍｏｌ）の溶液を、周囲温度にてそれに滴下して加えた。その反応混合物を１２時間還流した。その混合物を、室温に冷まし、氷水中に注ぎ入れ、そして、炭酸カリウムによって中和した。有機層は、分離し、水及び塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を留去して、表題化合物を得た（７１．８％の収率）。
【０１９９】
４−メチル−３−ニトロピコリノニトリル
ブロモピリジン（１１０ｇ、０．５１ｍｏｌ）及び新たに調製したシアン化銅（５０ｇ、０．５６ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１Ｌ）中で１００℃にて１３時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、混合物ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ（１．５Ｌ：３Ｌ）中に注ぎ入れた。得られた三相混合物を、無機固形物質から濾過した。有機相を、分離し、水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を留去して、表題化合物を得た（６３．７％の収率）。
【０２００】
４−メチル−３−ニトロピコリンアミド
ニトリル誘導体（１０６ｇ、０．６５ｍｏｌ）を、９０％の硫酸（３５０ｍＬ）中に慎重に溶解した。反応混合物を、３時間７０℃に加熱した。次に、反応混合物を、室温に冷まし、粉砕されるように注ぎ入れた。沈殿したアミドを、濾過し、減圧下で乾燥させた（５９．５％の収率）。
【０２０１】
３−アミノ−４−メチルピコリンアミド
機械的な撹拌子と冷却管を備えた三つ口丸底フラスコ（４Ｌ）に、ｉ−ＰｒＯＨ（２Ｌ）中に溶解したニトロ誘導体（７０ｇ、０．３９ｍｏｌ）を入れた。ＮＨ4Ｃｌ（７ｇ）、ＨＣｌ（７ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（７ｍＬ）をそれに加えた。反応混合物を還流温度まで加熱した。鉄粉末（１５６ｇ、２．８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。出発物質の完全な消費後に、炭酸ナトリウム（１０６ｇ、２．８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。高温の反応混合物を濾過し；不溶性物質を数回、熱エタノールで洗浄した。溶媒を留去して、純粋なアミン生成物を得た（６１．５％の収率）。
【０２０２】
８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
アミン誘導体（３７ｇ、０．２４ｍｏｌ）を、過剰なトリエチルオルソホルマート（５００ｍＬ）中で２４時間還流した。沈殿物を、回収し、ＭＴＢＥで洗浄して、表題化合物を得た（９０．５％の収率）。
【０２０３】
４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸
機械的な撹拌子を備えた二つ口丸底フラスコ（２Ｌ）に、９８％のｃｏｎｃ．硫酸（３５０ｍＬ、ｄ＝１．９８）を入れた。ピリミジノン（３５ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を慎重に混合物に加えた。ニクロム酸カリウム（９５．８ｇ、０．３３ｍｏｌ）を、２０〜３０℃の温度を維持しながら、分割して反応混合物に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。砕氷（〜１．５ｋｇ）を、２０〜３０℃の温度を維持しながら、反応混合物に少しずつ加えた。炭酸カリウムをｐＨ〜１まで分割して加えた。形成された沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た（７２．４％の収率）。
【０２０４】
４−ヒドロキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシルアミド
酸中間体（８．３ｇ、４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、そして、ＣＤＩ（８．８ｇ、５４ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応混合物を７０℃に加温し、そして、ガス放出を観察した。ガス放出の完了後に、反応混合物を、透明な溶液を得るまでのさらなる時間、同じ温度にて加熱した。２５％のアンモニア水（３０ｍｌ、１０ｅｑ）を加え、そして、反応混合物を７０℃にて一晩加熱した。その反応混合物を、室温に冷まし、そして、溶媒を減圧下で留去した。残渣を、水で希釈し、濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（８１．９％の収率）を得た。
【０２０５】
【化３８】
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【０２０６】
メチル４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−カアルボキシラート（Ｉ）（スキーム６）
４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸（３９．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）を無水ＮＭＰ（７００ｍＬ）中に溶解し、そして、ＣＤＩ（４１．３ｇ、０．２６ｍｏｌ、１０ｅｑ．）を加えた。反応混合物を７０℃に加温し、そして、ガス放出を観察した。ガス放出の完了後に、反応混合物を、透明な溶液を得るまでのさらなる時間、同じ温度にて加熱した。メタノール（６５ｇ、２ｍｏｌ）をそれに加え、そして、反応混合物を７０℃にて一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、そして、有機物を沈殿させた。それを、濾過し、メタノールで洗浄し、そして、減圧下で乾燥させて、表題化合物（Ｉ）を得た（７５．０％の収率）。
【０２０７】
【化３９】
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４−置換−アザ−キナゾリン−８−カルボキサミド（Ｌ）（スキーム７）
【０２０８】
アザ−キナゾリンカルボキサミドＪ（０．２１ｍｍｏｌ）、アミン中間体Ｋ（０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で溶媒（ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯ）（２．００ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物をｒｔにて５分間撹拌し、その後、ＰｙＢＯＰ（０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ又はＢｉｏｔａｇｅのいずれかによって精製して、オフホワイト色の固形物として所望の生成物Ｌを得た（１１〜４０％）。
【０２０９】
【化４０】
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４−置換−アザ−キナゾリン−８−カルボキサミド（Ｍ）（スキーム８）
【０２１０】
ノシル保護アミンＤ（０．３４ｍｍｏｌ）、アザ−キナゾリンカルボキサミドＪ（０．４４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下でＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物をｒｔにて５分間撹拌し、その後、ＰｙＢＯＰ（０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、逆相ＨＰＬＣ又はＢｉｏｔａｇｅのいずれかによって精製して、オフホワイト色の固形物として所望のノシル保護中間体を得た（４０〜９２％）。
【０２１１】
ＤＭＦ（３．００ｍｌ）中のノシル保護中間体（０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして、その懸濁液を１０分間撹拌した。ベンゼンチオール（１．５１ｍｍｏｌ）をシリンジによって加え、そして、その溶液を室温にて一晩、激しく撹拌した。反応混合物を、濾過し、そして、逆相ＨＰＬＣ又はＢｉｏｔａｇｅのいずれかによって精製して、白色の固形物として所望の生成物Ｍを得た（６５〜８５％）。
【０２１２】
【化４１】
0006290917.tif 000043
４−置換−アザ−キナゾリン−８−カルボキサミド（Ｏ）（スキーム９）
【０２１３】
Ｂｏｃ保護アミンＮ（０．５３ｍｍｏｌ）、アザ−キナゾリンカルボキサミドＪ（０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５８ｍｍｏｌ）、及びＰｙＢＯＰ（０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下でＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中に懸濁した。その反応物を５０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）の間で分配させ、そして、相を分離した。有機相を、水（５ｍＬ）及び塩水で４回洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）を用いたＳｉゲルにより精製して、オフホワイト色の固形物として所望のＢｏｃ保護中間体を得た（２６〜４８％）。
【０２１４】
メタノール（１．５ｍｌ）中のＢｏｃ保護中間体（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加え、そして、その懸濁液を１時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、白色の固形物として所望の生成物Ｏを得た（４４〜７２％）。
【０２１５】
【化４２】
0006290917.tif 000044
４−置換−アザ−キナゾリン−８−カルボキサミド（Ｍ）（スキーム１０）
【０２１６】
メチルアザキナゾリンカアルボキシラート（２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．８ｍｍｏｌ）、及びＰｙＢＯＰ（２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物をｒｔにて１０分撹拌し、その後、ノシル保護アミン（２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃にて一晩撹拌した。ＲＴに冷えた後、反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。分離した有機相を、１Ｍ ＨＣｌ（１×）で洗浄し、続いて水（４×）で洗浄し、その後、塩水（１×）で洗浄した。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、未精製物を得、そしてそれを、Ｂｉｏｔａｇｅで精製して、薄黄色のフォームとして所望のメチルエステル中間体を得た（５０〜６５％）。
【０２１７】
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の７Ｎのアンモニア中のメチルエステル中間体（１．５ｍｍｏｌ）の反応混合物を、ｒｔにて一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮して、所望のノシル保護アミド中間体を得た（８０〜８５％）。
【０２１８】
アセトニトリル（２ｍＬ）中のノシル保護アミド中間体（０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１．８ｍｍｏｌ）及びメルカプト酢酸（０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を、濃縮し、そして、ＤＣＭ中に溶解し、そしてそれを、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、続いて、塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、未精製生成物を得た。次いで、所望のアミドＭを、ジクロロメタンと一緒に粉砕することによって単離して、オフホワイト色の固形物を得た（７０〜８５％）。
【０２１９】
【化４３】
0006290917.tif 000045
４−置換−アザ−キナゾリン−８−カルボキサミド（Ｑ）（スキーム１１）
【０２２０】
アザ−キナゾリンカルボキサミドＪ（１．９２ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（２１５ｍｍｏｌ）中で１２〜１８時間還流した。完了時に、反応物を、ロータリーエバポレーションによって真空中で濃縮した。次いで、残渣を、次に、冷酢酸エチル中に溶かし、氷冷した飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、黄色い固形物として所望の二環クロリド中間体を得た（３４〜９４％）。
【０２２１】
アミン（８．４３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた、清潔で乾燥した丸底フラスコ内でアセトニトリル（８５ｍＬ）中に懸濁した。これに、ヒューニッヒ塩基（５０ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（２８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた懸濁液を５分間撹拌し、次に、二環クロリド中間体（８．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、撹拌し、そして、１２〜１８時間４０℃に加熱した。完了時に、反応物を、ロータリーエバポレーションによって真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の２０−５０％の酢酸エチル下でのシリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固形物として所望のニトリル中間体を得た（２４〜６０％）。
【０２２２】
イソプロピルアルコール（５．００ｍｌ）と最小限のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のニトリル中間体（１．３７ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（５．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温にて過酸化水素（８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を完了まで撹拌した。前記反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、固形物を単離することによって、所望のアミド化合物Ｑを単離した（７５〜９５％）。
【０２２３】
【化４４】
0006290917.tif 000046
４−置換−アザ−キナゾリン−８−カルボキサミド（Ｍ）（スキーム１１）
【０２２４】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のノシル保護アミド中間体（５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１７．２ｍｍｏｌ）及びメルカプト酢酸（８．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて撹拌した。完了時に、反応物を、濃縮し、そして、ジクロロメタン中に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、続いて、塩水で洗浄した。次いで、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。次いで、ジクロロメタンと共に粉砕することによって、所望のアミドＭを単離して、オフホワイト色の固形物を得た（５７〜９５％）。
【０２２５】
実施例２：本発明の化合物の合成
【０２２６】
【化４５】
0006290917.tif 000047
４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（１）
【０２２７】
化合物１を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、３−トリフルオロメチルベンジルアミンを、４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミドと反応させて、表題化合物を得た。
LC-MS [348 （M+1）], 1HNMR（400 MHz, DMSO-d6）: δ 9.36-9.33 （m, 2H）, 8.55-8.49 （m, 2H）, 8.04 （s, 1H）, 8.02-7.98 （m, 1H）, 7.80 （s, 1H）, 7.72 （d, 1H）, 7.64 （d, 1H）, 7.59-7.56 （m, 1H）, 5.00 （d, 2H）。
【０２２８】
【化４６】
0006290917.tif 000048
４−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（２）
【０２２９】
化合物２を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、（３，４−ジクロロフェニル）メタンアミンを、４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］−トリアジン−８−カルボキサミドと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [350 （M+1）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）: δ 9.37 （s, 1H）, 9.31 （t, 1H）, 8.54 （d, 1H）, 8.49 （d, 1H）, 8.05 （s, 1H）, 8.00 （t, 1H）, 7.70 （s, 1H）, 7.60 （d, 1H）, 7.40 （d, 1H）, 4.90 （d, 1H）。
【０２３０】
【化４７】
0006290917.tif 000049
４−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（３）
【０２３１】
化合物３を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、ピリジン−３−イルメタンアミンを、４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］−トリアジン−８−カルボキサミドと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [281 （M+1）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d）: δ 9.38-9.32 （m, 2H）, 8.66 （s, 1H）, 8.54 （d, 1H）, 8.50-8.48 （m, 2H）, 8.05 （s, 1H）, 7.99 （t, 1H）, 7.82 （d, 1H）, 7.38-7.35 （m, 1H）, 4.93 （s, 2H）。
【０２３２】
【化４８】
0006290917.tif 000050
４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（４）
【０２３３】
化合物４を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを、４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］−トリアジン−８−カルボキサミドと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [382 （M+1）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d）: δ 9.38-9.32 （m, 2H）, 8.54 （d, 1H）, 8.48 （d, 1H）, 8.05 （s, 1H）, 8.02-7.98 （m, 1H）, 7.95 （s, 1H）, 7.73-7.68 （m, 2H）, 4.96 （d, 2H）。
【０２３４】
【化４９】
0006290917.tif 000051
４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（５）
【０２３５】
化合物５を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、ピリジン−２−イルメタンアミンを、４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］−トリアジン−８−カルボキサミドと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [281 （M+1）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d）: δ 9.40 （s, 2H）, 8.56-8.51 （m, 3H）, 8.04 （s, 1H）, 8.00 （t, 1H）, 7.76-7.72 （m, 1H）, 7.40 （d, 1H）, 7.29-7.26 （m, 1H）, 4.99 （d, 2H）。
【０２３６】
【化５０】
0006290917.tif 000052
４−（ベンジルアミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（６）
【０２３７】
化合物６を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、ベンジルアミンを、４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］−トリアジン−８−カルボキサミドと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [280 （M+1）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d）: δ 9.42 （s, 1H）, 9.31 （t, 1H）, 8.53 （t, 1H）, 8.04 （s, 1H）, 7.98 （t, 1H）, 7.41 （d, 2H）, 7.34 （t, 2H）, 7.28-7.24 （m, 1H）, 4.92 （d, 2H）。
【０２３８】
【化５１】
0006290917.tif 000053
４−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（７）
【０２３９】
化合物７を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミンを、４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミドと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [349 （M+1）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d）: δ 9.50 （t, 1H）, 9.35 （s, 1H）, 8.93 （s, 1H）, 8.55 （d, 2H）, 8.16 （dd, 1H）, 8.05-8.01 （m, 2H）, 7.65 （d, 1H）, 5.07 （d, 2H）。
【０２４０】
【化５２】
0006290917.tif 000054
４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（８）
【０２４１】
化合物８を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを、４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］−トリアジン−８−カルボキサミドと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [348 （M+1）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d）: δ 9.40-9.37 （m, 2H）, 8.56-8.51 （m, 2H）, 8.05 （s, 1H）, 8.01 （t, 1H）, 7.70 （d, 2H）, 7.62 （d, 2H）, 4.99 （d, 2H）。
【０２４２】
【化５３】
0006290917.tif 000055
４−（（３−フルオロベンジル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（９）
【０２４３】
化合物９を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、（３−フルオロフェニル）メタンアミンを、４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］−トリアジン−８−カルボキサミドと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [298 （M+1）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）: 9.39 （s, 1H）, 9.32 （s, 1H）, 8.55-8.50 （m, 2H）, 8.05 （s, 1H）, 7.99 （t, 1H）, 7.41-7.35 （m, 1H）, 7.26-7.23 （m, 2H）, 7.11-7.09 （m, 1H）, 4.93 （d, 2H）。
【０２４４】
【化５４】
0006290917.tif 000056
（Ｓ）−４−（（２−（アゼチジン−１−イル）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（１０）
【０２４５】
化合物１０を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エタンアミンを、４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］−トリアジン−８−カルボキサミドと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [413 （M+1）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）: δ 10.01 （s, 1H）, 9.29 （s, 1H）, 9.08 （d, 1H）, 8.58 （d, 2H）, 8.08 （t, 2H）, 7.44 （d, 2H）, 7.15 （dd, 1H）, 6.05-6.00 （m, 1H）, 4.44-4.41 （m, 1H）, 4.26-4.22 （m, 1H）, 4.21-4.05 （m, 2H）, 3.89 （s, 3H）, 3.80-3.74 （m, 3H）, 2.49-2.40 （m, 2H）。
【０２４６】
【化５５】
0006290917.tif 000057
（Ｓ）−４−（（１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（１１）
【０２４７】
化合物１１を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを、４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］−トリアジン−８−カルボキサミドと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [401 （M+1）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）: δ 9.51 （s, 1H）, 9.27 （s, 1H）, 9.09 （d, 1H）, 8.58 （dd, 2H）, 8.08 （t, 2H）, 7.44 （d, 2H）, 7.18 （dd, 1H）, 6.26 （t, 1H）, 3.89 （s, 3H）, 3.83-3.76 （m, 1H）, 3.62-3.57 （m, 1H）, 2.92 （d, 6H）。
【０２４８】
【化５６】
0006290917.tif 000058
（Ｓ）−４−（（２−（アゼチジン−１−イル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（１２）
【０２４９】
化合物１２を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］−トリアジン−８−カルボキサミドを、（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミンと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC-MS [435 （M+1）]。
【０２５０】
【化５７】
0006290917.tif 000059
（Ｓ）−４−（（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（１３）
【０２５１】
化合物１３を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを、４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミドと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [439 （M+1）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）: δ 9.61 （brs, 1H）, 9.23 （s, 1H）, 9.17 （s, 1H）, 8.58 （s, 2H）, 8.19 （s, 1H）, 8.08 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.92 （s, 1H）, 7.78 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 6.34 （s, 1H）, 3.83-3.63 （m, 2H）, 2.91 （s, 6H）。
【０２５２】
【化５８】
0006290917.tif 000060
（Ｓ）−４−（（２−（アゼチジン−１−イル）−１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（１４）
【０２５３】
化合物１４を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−アミンを、４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミドと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [451 （M+1）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）: δ 9.30 （s, 1H）, 8.87 （d, 1H）, 8.63 （d, 1H）, 8.54 （d, 1H）, 8.05-8.01 （m, 3H）, 7.81 （d, , 1H）, 7.70 （d, 1H）, 5.59 （d, 1H）, 3.21-3.14 （m, 4H）, 3.02 （t, 1H）, 2.99-2.78 （m, 1H）, 1.92 （t, 2H）。
【０２５４】
【化５９】
0006290917.tif 000061
（Ｓ）−４−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（１５）
【０２５５】
化合物１５を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを、４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］−トリアジン−８−カルボキサミドと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [407 （M+1）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）: δ 9.63 （s, 1H）, 9.24 （s, 1H）, 9.12 （d, 1H）, 8.59-8.56 （m, 2H）, 8.10-8.06 （m, 2H）, 7.95 （d, 1H）, 7.69 （d, 1H）, 7.60 （dd, 1H）, 6.25 （t, 1H）, 3.80 （t, 1H）, 3.61-3.59 （m, 1H）, 2.91 （d, 6H）。
【０２５６】
【化６０】
0006290917.tif 000062
（Ｓ）−４−（（２−（アゼチジン−１−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（１６）
【０２５７】
化合物１６を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタンアミンを、４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミドと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [417 （M+1）]。
【０２５８】
【化６１】
0006290917.tif 000063
（Ｓ）−４−（（１−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（１７）
【０２５９】
化合物１７を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、（Ｓ）−５−（１−アミノ−２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−クロロベンゾニトリルを、４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミドと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [397 （M+1）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）: δ 9.31 （s, 1H）, 8.81 （d, 1H）, 8.63 （d, 1H）, 8.55 （d, 1H）, 8.15 （d, 1H）, 8.05-8.01 （m, 2H）, 7.88 （dd, 1H）, 7.72 （d, 1H）, 5.78 （q, 1H）, 2.95-2.89 （m, 1H）, 2.62-2.58 （m, 1H）, 2.24 （s, 6H）。
【０２６０】
【化６２】
0006290917.tif 000064
（Ｓ）−４−（（２−（アゼチジン−１−イル）−１−（４−クロロ−３−シアノフェニル）エチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（１８）
【０２６１】
化合物１８を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、（Ｓ）−５−（１−アミノ−２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−２−クロロベンゾニトリルを、４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］−トリアジン−８−カルボキサミドと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [408 （M+1）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）: δ 9.31 （s, 1H）, 8.82 （d, 1H）, 8.63 （d, 1H）, 8.55 （d, 1H）, 8.12 （d, 1H）, 8.03 （t, 2H）, 7.85 （dd, 1H）, 7.72 （d, 1H）, 5.54 （d, 1H）, 3.21-3.12 （m, 4H）, 3.02-2.97 （m, 1H）, 2.83-2.79 （m, 1H）。
【０２６２】
【化６３】
0006290917.tif 000065
（Ｒ）−４−（（２−（アゼチジン−１−イル）−１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（１９）
【０２６３】
化合物１９を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、（Ｒ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミンを、４−ヒドロキシピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミドと反応させて、オフホワイト色の固形物として表題化合物を得た。
LC-MS [451 （M+1）], 1H NMR （400 MHz, Chloroform-d） δ 10.43 （s, 1H）, 9.75 （s, 1H）, 9.59 （s, 1H）, 8.62 （s, 1H）, 7.98 （s, 1H）, 7.69 （s, 1H）, 7.48 （d, 2H）, 6.12 （s, 1H）, 5.18 （d, 1H）, 3.25 （dq, 4H）, 3.05 - 2.89 （m, 2H）, 2.14 （p, 2H）。
【０２６４】
【化６４】
0006290917.tif 000066
（Ｓ）−４−（（２−（アゼチジン−１−イル）−１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（２０）
【０２６５】
化合物２０を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミンを、４−ヒドロキシピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミドを反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [451 （M+1）], 1H NMR （400 MHz, Chloroform-d） δ 10.43 （s, 1H）, 9.75 （s, 1H）, 9.59 （s, 1H）, 8.62 （s, 1H）, 7.98 （s, 1H）, 7.69 （s, 1H）, 7.48 （d, 2H）, 6.12 （s, 1H）, 5.18 （d, 1H）, 3.25 （dq, 4H）, 3.05 - 2.89 （m, 2H）, 2.14 （p, 2H）。
【０２６６】
【化６５】
0006290917.tif 000067
４−（（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（２１）
【０２６７】
化合物２１を、一般的な合成スキーム９に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］［１，２、３］トリアジン−８−カルボン酸アミドを、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [417 （M+H）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.24 （s, 1H）, 8.98 （d, 1H）, 8.84 （t, 1H）, 8.54 （d, 1H）, 8.50 （d, 1H）, 8.30 （d, 1H）, 8.04 - 7.89 （m, 2H）, 7.67 （s, 1H）, 7.59 （t, 1H）, 7.45 （d, 2H）, 5.42 - 5.26 （m, 1H）, 3.64 （d, 1H）, 3.49 （d, 1H）, 3.35 （td, 1H）, 3.23 - 2.90 （m, 2H）, 2.52 - 2.00 （m, 2H）。
【０２６８】
【化６６】
0006290917.tif 000068
４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド（２２）
【０２６９】
化合物２２を、一般的な合成スキーム９に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボン酸アミドを、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [417 （M+H）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.21 （s, 1H）, 9.04 - 8.92 （m, 1H）, 8.61 - 8.43 （m, 3H）, 8.11 - 7.92 （m, 2H）, 7.72 （d, 1H）, 7.64 - 7.46 （m, 5H）, 5.58 - 5.44 （m, 1H）, 3.71 - 3.44 （m, 4H）, 3.30 - 3.09 （m, 1H）, 2.81 - 2.60 （m, 1H）, 2.08 （d, 1H）。
【０２７０】
【化６７】
0006290917.tif 000069
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（２３）
化合物２３を、一般的な合成スキーム９に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミドを、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）ピペリジン−１−カアルボキシラートと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [401 （M+H）]。
【０２７１】
【化６８】
0006290917.tif 000070
４−（（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（２４）
【０２７２】
化合物２４を、一般的な合成スキーム９に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミドを、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [417 （M+H）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.78 （d, 1H）, 9.06 （d, 1H）, 9.03 - 8.95 （m, 1H）, 8.90 （d, 1H）, 8.88 - 8.73 （m, 1H）, 8.50 （s, 1H）, 8.32 （d, 1H）, 8.16 （d, 1H）, 7.62 （s, 1H）, 7.56 （q, 1H）, 7.43 （d, 2H）, 5.22 - 5.02 （m, 1H）, 3.60 - 3.38 （m, 3H）, 3.14 （q, 1H）, 2.99 （q, 1H）, 2.54 （d, 1H）, 2.08 （dt, 2H）。
【０２７３】
【化６９】
0006290917.tif 000071
４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（２５）
【０２７４】
化合物２５を、一般的な合成スキーム９に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミドを、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートと反応させて表題化合物を得た。
LC-MS [417 （M+H）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.77 （d, 1H）, 8.99 （d, 1H）, 8.93 - 8.82 （m, 1H）, 8.82 - 8.70 （m, 1H）, 8.65 （d, 1H）, 8.36 （d, 2H）, 8.16 （d, 1H）, 7.48 （t, 4H）, 5.37 - 5.21 （m, 1H）, 3.75 - 3.42 （m, 1H）, 3.26 - 3.06 （m, 1H）, 2.02 （d, 1H）。
【０２７５】
【化７０】
0006290917.tif 000072
４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（２６）
【０２７６】
化合物２６を、一般的な合成スキーム８に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [409 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.92 （s, 1H）, 9.20 （s, 1H）, 9.01 （dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H）, 8.54 （d, J = 1.7 Hz, 1H）, 8.45 - 8.34 （m, 1H）, 8.25 - 8.10 （m, 1H）, 7.72 （t, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.61 （d, J = 12.1 Hz, 1H）, 7.49 （d, J = 8.1 Hz, 1H）, 5.53 （t, J = 6.5 Hz, 1H）, 3.21 - 3.08 （m, 1H）, 3.05 - 2.88 （m, 1H）, 2.30 （s, 3H）, 2.01 （s, 1H）。
【０２７７】
【化７１】
0006290917.tif 000073
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（２７）
【０２７８】
化合物２７を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンジヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [417 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.92 （d, J = 3.4 Hz, 1H）, 9.11 （d, J = 7.9 Hz, 1H）, 9.01 （dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 1H）, 8.53 （s, 1H）, 8.38 （dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 1H）, 8.16 （d, J = 3.4 Hz, 1H）, 7.83 - 7.50 （m, 3H）, 5.36 （q, J = 7.2 Hz, 1H）, 3.21 - 2.99 （m, 4H）, 2.84 （dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H）, 1.92 （p, J = 6.9 Hz, 2H）。
【０２７９】
【化７２】
0006290917.tif 000074
４−［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（２８）
【０２８０】
化合物２８を、一般的な合成スキーム８に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、ベージュ色の固形物としての表題化合物を得た。
LC/MS [419 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.90 （s, 1H）, 9.40 （d, 1H）, 9.02 （dd, 1.9 Hz, 1H）, 8.60 （d, 1H）, 8.40 （dd, 1H）, 8.19 （s, 1H）, 8.04 - 7.76 （m, 1H）, 7.55 （ddd, 4.7, 2.1 Hz, 1H）, 7.36 （td, 1H）, 5.88 - 5.57 （m, 1H）, 3.48 （t, 1H）, 3.21 （dd, 1H）, 2.54 （d, 1H）, 2.50 （s, 3H）。
【０２８１】
【化７３】
0006290917.tif 000075
４−［（Ｓ）−２−エチルアミノ−１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（２９）
【０２８２】
化合物２９を、一般的な合成スキーム８に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−エチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、淡黄色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [423 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.93 （d, J = 3.7 Hz, 1H）, 9.25 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 9.01 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.54 （s, 1H）, 8.39 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.19 （d, J = 3.8 Hz, 1H）, 7.73 （t, J = 7.9 Hz, 1H）, 7.62 （d, J = 12.0 Hz, 1H）, 7.49 （d, J = 8.1 Hz, 1H）, 5.51 （q, J = 4.9 Hz, 1H）, 3.20 （dd, J = 12.5, 8.1 Hz, 1H）, 3.03 （dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H）, 2.70 - 2.53 （m, 2H）, 0.99 （t, J = 7.1 Hz, 3H）。
【０２８３】
【化７４】
0006290917.tif 000076
４−［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−エチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（３０）
【０２８４】
化合物３０を、一般的な合成スキーム８に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−エチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [434 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.90 （s, 1H）, 9.36 （s, 1H）, 9.02 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.60 （s, 1H）, 8.40 （d, J = 4.4 Hz, 1H）, 8.18 （s, 1H）, 7.87 （d, J = 4.9 Hz, 1H）, 7.53 （d, J = 5.5 Hz, 1H）, 7.35 （t, J = 8.7 Hz, 1H）, 5.78 - 5.51 （m, 1H）, 3.55 - 3.36 （m, 1H）, 3.23 - 3.10 （m, 1H）, 2.93 - 2.69 （m, 2H）, 1.08 （t, J = 7.0 Hz, 3H）。
【０２８５】
【化７５】
0006290917.tif 000077
４−［（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−エチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（３１）
【０２８６】
化合物３１を、一般的な合成スキーム８に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−エチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、淡黄色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [403 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.94 （s, 1H）, 9.03 （d, J = 26.0 Hz, 1H）, 8.98 （s, 1H）, 8.56 （s, 1H）, 8.37 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.16 （s, 1H）, 7.40 （dd, J = 12.1, 7.0 Hz, 1H）, 7.09 （dd, J = 11.5, 7.3 Hz, 1H）, 5.69 （s, 1H）, 3.82 （s, 3H）, 3.13 （dd, J = 12.3, 8.5 Hz, 1H）, 2.91 （dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H）, 2.63 - 2.53 （m, 2H）, 1.85 （s, 1H）, 0.97 （t, J = 7.1 Hz, 3H）。
【０２８７】
【化７６】
0006290917.tif 000078
４−［（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（３２）
【０２８８】
化合物３２を、一般的な合成スキーム８に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [389 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 10.03 - 9.86 （m, 1H）, 9.04 （s, 1H）, 8.98 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.56 （s, 1H）, 8.37 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.24 - 8.07 （m, 1H）, 7.42 （dd, J = 12.1, 7.0 Hz, 1H）, 7.09 （dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H）, 5.72 （s, 1H）, 3.82 （s, 3H）, 3.11 （dd, J = 12.3, 8.5 Hz, 1H）, 2.85 （dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H）, 2.54 （s, 1H）, 2.30 （s, 3H）。
【０２８９】
【化７７】
0006290917.tif 000079
４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−エチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（３３）
【０２９０】
化合物３３を、一般的な合成スキーム８に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−エチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、ベージュ色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [439 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.92 （s, 1H）, 9.27 （s, 1H）, 9.00 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.54 （s, 1H）, 8.38 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.16 （s, 1H）, 8.00 （d, J = 1.8 Hz, 1H）, 7.76 （dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H）, 7.66 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 5.51 （s, 1H）, 3.17 （dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H）, 3.00 （dd, J = 12.4, 5.6 Hz, 1H）, 2.60 - 2.55 （m, 2H）, 2.54 （s, 1H）, 0.97 （t, J = 7.1 Hz, 3H）。
【０２９１】
【化７８】
0006290917.tif 000080
４−［（Ｓ）−２−エチルアミノ−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（３４）
【０２９２】
化合物３４を、一般的な合成スキーム８に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−エチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、淡黄色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [423 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.92 （s, 1H）, 9.24 （s, 1H）, 9.01 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.55 （s, 1H）, 8.38 （d, J = 4.4 Hz, 1H）, 8.16 （s, 1H）, 7.74 （s, 1H）, 7.66 （d, J = 9.8 Hz, 1H）, 7.53 （d, J = 8.9 Hz, 1H）, 5.73 - 5.28 （m, 1H）, 3.28 （s, 1H）, 3.23 - 3.10 （m, 1H）, 3.06 - 2.93 （m, 1H）, 2.56 （d, J = 7.1 Hz, 2H）, 0.97 （t, J = 7.2 Hz, 3H）。
【０２９３】
【化７９】
0006290917.tif 000081
４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（３５）
【０２９４】
化合物３５を、一般的な合成スキーム８に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [409 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.92 （s, 1H）, 9.25 （s, 1H）, 9.01 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.55 （s, 1H）, 8.38 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.16 （s, 1H）, 7.74 （s, 1H）, 7.67 （d, J = 9.3 Hz, 1H）, 7.53 （d, J = 8.7 Hz, 1H）, 5.57 （s, 1H）, 3.15 （dd, J = 12.3, 8.3 Hz, 1H）, 2.95 （dd, J = 12.3, 5.5 Hz, 1H）, 2.30 （s, 3H）。
【０２９５】
【化８０】
0006290917.tif 000082
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（３６）
【０２９６】
化合物３６を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンジヒドロクロリドと反応させて、オフホワイト色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [383（M+H）]; 1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ 9.94 （s, 1H）, 9.27 - 8.84 （m, 2H）, 8.53 （s, 1H）, 8.37 （d, J = 4.4 Hz, 1H）, 8.17 （s, 1H）, 7.49 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.36 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 5.37 - 4.98 （m, 2H）, 3.16 - 2.94 （m, 3H）, 2.78 （dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H）, 2.07 - 1.65 （m, 2H）。
【０２９７】
【化８１】
0006290917.tif 000083
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（３７）
【０２９８】
化合物３７を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−エチルアミンジヒドロクロリドと反応させて、オフホワイト色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [391（M+H）]; 1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ 9.97 （s, 1H）, 9.38 - 8.87 （m, 2H）, 8.53 （s, 1H）, 8.37 （d, J = 4.4 Hz, 1H）, 8.17 （s, 1H）, 7.37 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.17 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 5.60 - 4.97 （m, 1H）, 3.16 - 2.99 （m, 5H）, 2.89 - 2.77 （m, 1H）, 2.74 （dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 1H）, 2.02 - 1.72 （m, 2H）, 1.16 （d, J = 6.8 Hz, 6H）。
【０２９９】
【化８２】
0006290917.tif 000084
４−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（３８）
【０３００】
化合物３８を、一般的な合成スキーム８に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [391 （M+H）]; 1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ 9.93 （s, 1H）, 9.21 （s, 1H）, 9.00 （d, J = 4.4 Hz, 1H）, 8.52 （s, 1H）, 8.38 （d, J = 4.4 Hz, 1H）, 8.17 （s, 1H）, 7.68 （s, 4H）, 5.53 （s, 1H）, 3.20 - 3.07 （m, 1H）, 2.94 （dd, J = 12.2, 4.9 Hz, 1H）, 2.30 （s, 3H）。
【０３０１】
【化８３】
0006290917.tif 000085
４−［（Ｓ）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（３９）
【０３０２】
化合物３９を、一般的な合成スキーム８に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシルアミド（Ｇ）及び４−ヒドロキシ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシルアミド（Ｈ）の混合物を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させた。表題化合物を主生成物（白色の固形物）として単離した。
LC/MS [365 （M+H）]; 1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ 9.92 （s, 1H）, 9.47 （d, J = 8.6 Hz, 1H）, 9.03 （d, J = 4.3 Hz, 1H）, 8.63 （s, 1H）, 8.41 （d, J = 4.3 Hz, 1H）, 8.22 （s, 1H）, 7.43 （d, J = 8.1 Hz, 2H）, 7.25 （d, J = 8.1 Hz, 2H）, 5.92 - 5.76 （m, 1H）, 3.89 - 3.65 （m, 1H）, 3.39 （d, J = 12.6 Hz, 1H）, 2.94 - 2.81 （m, 1H）, 2.61 （s, 3H）, 1.16 （d, J = 6.8 Hz, 6H）。
【０３０３】
【化８４】
0006290917.tif 000086
４−［（Ｓ）−１−（４−イソプロピル−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（４０）
【０３０４】
化合物４０を、一般的な合成スキーム８に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシルアミド（Ｇ）及び４−ヒドロキシ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシルアミド（Ｈ）の混合物を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させた。表題化合物を少量生成物（白色の固形物）として単離した。
LC/MS [365 （M+H）]; 1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ 9.14 （s, 2H）, 8.82 - 8.58 （m, 2H）, 8.40 （s, 1H）, 7.82 （s, 1H）, 7.42 （d, J = 7.8 Hz, 2H）, 7.26 （d, J = 7.9 Hz, 2H）, 6.52 （s, 1H）, 5.89 （s, 1H）, 3.68 - 3.54 （m, 1H）, 3.51 - 3.43 （m, 1H）, 2.98 - 2.78 （m, 1H）, 2.65 （s, 3H）, 1.17 （d, J = 6.8 Hz, 6H）。
【０３０５】
【化８５】
0006290917.tif 000087
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（４１）
【０３０６】
化合物４１を、一般的な合成スキーム８に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシルアミド（Ｇ）を、（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミンジヒドロクロリドと反応させて、オフホワイト色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [451 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.93 （s, 1H）, 9.20 （s, 1H）, 9.01 （d, 1H）, 8.56 （d, 1H）, 8.39 （dd, 1H）, 8.20 （d, 1H）, 8.05 （s, 1H）, 7.80 （d, 1H）, 7.68 （d, 1H）, 5.38 （t, 1H）, 3.11 （ddd, 5H）, 2.84 （dd, 1H）, 1.93 （p, 2H）.IC50  p70S6K: 1.6 nM,  Akt: 11 nM。
【０３０７】
【化８６】
0006290917.tif 000088
４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（４２）
【０３０８】
化合物４２を、一般的な合成スキーム８に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシルアミド（Ｇ）及び４−ヒドロキシ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシルアミド（Ｈ）の混合物を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させた。
LC/MS [425 （M+H）]; 1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ 9.92 （s, 1H）, 9.28 （s, 1H）, 9.00 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.55 （s, 1H）, 8.38 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.17 （s, 1H）, 8.00 （s, 1H）, 7.77 （d, J = 7.4 Hz, 1H）, 7.67 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 5.64 - 5.44 （m, 1H）, 3.20 - 3.09 （m, 1H）, 3.04 - 2.88 （m, 1H）, 2.30 （s, 3H）。
【０３０９】
【化８７】
0006290917.tif 000089
４−［（Ｓ）−１−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシルアミド（４３）
【０３１０】
化合物４３を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [459 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.90 （s, 1H）, 9.34 （s, 1H）, 9.02 （d, 1H）, 8.54 （s, 1H）, 8.39 （d, 1H）, 8.18 （d, 2H）, 7.98 （q, 2H）, 5.62 （s, 1H）, 3.16 （dd, 1H）, 3.00 （dd, 1H）, 2.32 （d, 3H）。
【０３１１】
【化８８】
0006290917.tif 000090
４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（４４）
【０３１２】
化合物４４を、一般的な合成スキーム８に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [371 （M+H）]; 1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ 9.95 （s, 1H）, 9.08 （s, 1H）, 8.99 （d, J = 4.3 Hz, 1H）, 8.53 （s, 1H）, 8.37 （d, J = 4.3 Hz, 1H）, 8.17 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.34 （d, J = 8.2 Hz, 1H）, 7.29 （d, J = 8.1 Hz, 1H）, 5.54 - 5.26 （m, 1H）, 3.21 - 3.03 （m, 1H）, 3.00 - 2.77 （m, 1H）, 2.30 （s, 6H）, 1.78 （s, 1H）。
【０３１３】
【化８９】
0006290917.tif 000091
４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（４５）
【０３１４】
化合物４５を、一般的な合成スキーム８に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [357 （M+H）]。
【０３１５】
【化９０】
0006290917.tif 000092
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（４６）
【０３１６】
化合物４６を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−エチルアミンジヒドロクロリドと反応させて、オフホワイト色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [397 （M+H）]; 1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ 9.95 （s, 1H）, 9.01 （s, 1H）, 8.99 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.53 （s, 1H）, 8.37 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.17 （s, 1H）, 7.45 （s, 1H）, 7.39 - 7.24 （m, 2H）, 5.34 - 5.17 （m, 1H）, 3.20 - 2.98 （m, 5H）, 2.83 - 2.71 （m, 1H）, 2.29 （s, 3H）, 2.01 - 1.84 （m, 1H）。
【０３１７】
【化９１】
0006290917.tif 000093
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（４７）
【０３１８】
化合物４７を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、４−（（Ｓ）−１−アミノ−２−アゼチジン−１−イル−エチル）−２−クロロ−ベンゾニトリルヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [409 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.90 （s, 1H）, 9.16 （d, 1H）, 9.03 （d, 1H）, 8.56 （s, 1H）, 8.40 （d, 1H）, 8.18 （s, 1H）, 7.93 （d, 1H）, 7.66 （d, 1H）, 5.35 （s, 1H）, 3.27 - 2.97 （m, 2H）, 2.88 （d, 2H）, 2.01 - 1.83 （m, 4H）。
【０３１９】
【化９２】
0006290917.tif 000094
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（４８）
【０３２０】
化合物４８を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−エチルアミンヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [409 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.93 （s, 1H）, 9.09 （d, 1H）, 9.02 （d, 1H）, 8.55 （s, 1H）, 8.39 （d, 1H）, 8.18 （s, 1H）, 7.58 （t, 1H）, 7.52 （d, 1H）, 7.45 （d, 1H）, 7.29 （s, 1H）, 7.16 （s, 1H）, 7.02 （s, 1H）, 5.34 （dd, 1H）, 3.20 - 3.02 （m, 4H）, 2.84 （dd, 2H）, 1.99 - 1.85 （m, 2H）。
【０３２１】
【化９３】
0006290917.tif 000095
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（４９）
【０３２２】
化合物４９を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [409 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, Acetonitrile-d3） δ 10.30 （s, 1H）, 8.94 （d, 1H）, 8.47 （d, 3H）, 7.72 （dd, 2H）, 7.28 （t, 1H）, 6.59 （s, 1H）, 5.41 （d, 1H）, 3.13 （dd, 1H）, 3.03 （dd, 1H）, 2.38 （s, 3H）。
【０３２３】
【化９４】
0006290917.tif 000096
４−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（５０）
【０３２４】
化合物５０を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [423 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, Acetonitrile-d3） δ 10.31 （s, 1H）, 8.96 （d, 1H）, 8.55 - 8.42 （m, 3H）, 7.90 - 7.73 （m, 2H）, 7.33 （t, 1H）, 6.63 （s, 1H）, 5.55 （s, 1H）, 3.20 （s, 1H）, 2.81 （s, 1H）, 2.17 （s, 6H）。
【０３２５】
【化９５】
0006290917.tif 000097
４−［（Ｓ）−１−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（５１）
【０３２６】
化合物５１を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [391 （M+H）]。
【０３２７】
【化９６】
0006290917.tif 000098
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−イソプロピルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（５２）
【０３２８】
化合物５２を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−イソプロピル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [437 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, Acetonitrile-d3） δ 10.31 （s, 1H）, 8.93 （d, 1H）, 8.49 （t, 3H）, 7.79 - 7.64 （m, 2H）, 7.28 （t, 1H）, 6.59 （s, 1H）, 5.38 （s, 1H）, 3.14 （dt, 2H）, 2.89 - 2.72 （m, 1H）, 1.03 （t, 6H）。
【０３２９】
【化９７】
0006290917.tif 000099
４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（５３）
【０３３０】
化合物５３を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [390 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, Acetonitrile-d3） δ 10.34 （s, 1H）, 8.96 （d, 1H）, 8.49 （d, 2H）, 8.35 （s, 1H）, 7.46 （t, 1H）, 7.35 （d, 1H）, 7.28 （d, 1H）, 6.62 （s, 1H）, 5.26 （d, 1H）, 2.93 （t, 1H）, 2.60 （dd, 1H）, 2.29 （s, 6H）。
【０３３１】
【化９８】
0006290917.tif 000100
４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（５４）
【０３３２】
化合物５４を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−イソプロピル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [404 （M+H）]。
【０３３３】
【化９９】
0006290917.tif 000101
４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−イソプロピルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（５５）
【０３３４】
化合物５５を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−イソプロピル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [454 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.92 （s, 1H）, 9.26 （s, 1H）, 9.01 （d, 1H）, 8.55 （s, 1H）, 8.38 （d, 1H）, 8.17 （s, 1H）, 8.01 （s, 1H）, 7.76 （d, 1H）, 7.67 （d, 1H）, 5.47 （s, 1H）, 3.15 （d, 1H）, 3.02 （s, 1H）, 2.80 - 2.69 （m, 1H）, 0.96 （dd, 6H）。
【０３３５】
【化１００】
0006290917.tif 000102
４−［（Ｓ）−２−エチルアミノ−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（５６）
【０３３６】
化合物５６を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−エチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [423 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.93 （d, 1H）, 9.26 （s, 1H）, 9.00 （d, 1H）, 8.54 （s, 1H）, 8.37 （d, 1H）, 8.16 （d, 1H）, 7.92 （dd, 1H）, 7.82 （ddd, 1H）, 7.44 （dd, 1H）, 5.51 （m, 1H）, 3.17 （dd, 1H）, 2.99 （dd, 1H）, 2.62 - 2.52 （q, 2H）, 0.97 （t, 3H）。
【０３３７】
【化１０１】
0006290917.tif 000103
４−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（５７）
【０３３８】
化合物５７を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [376 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, Acetonitrile-d3） δ 10.31 （s, 1H）, 8.93 （d, 1H）, 8.46 （dd, 3H）, 7.51 （d, 1H）, 7.36 （s, 1H）, 7.20 （t, 1H）, 6.58 （s, 1H）, 5.34 （dd, 1H）, 3.11 （dd, 1H）, 3.00 （dd, 1H）, 2.37 （s, 3H）。
【０３３９】
【化１０２】
0006290917.tif 000104
４−［（Ｓ）−２−エチルアミノ−１−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（５８）
【０３４０】
化合物５８を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−エチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [391 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.92 （s, 1H）, 9.13 （s, 1H）, 9.02 （d, 1H）, 8.57 （s, 1H）, 8.38 （t, 1H）, 8.18 （s, 1H）, 7.66 （dd, 1H）, 7.53 （td, 1H）, 5.71 （s, 1H）, 3.15 （dd, 1H）, 2.95 （dd, 1H）, 2.67 - 2.55 （q, 2H）, 0.98 （t, 3H）。
【０３４１】
【化１０３】
0006290917.tif 000105
４−［（Ｓ）−１−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−エチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（５９）
【０３４２】
化合物５９を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−エチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [473 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.91 （s, 1H）, 9.35 （s, 1H）, 9.03 （d, 1H）, 8.55 （s, 1H）, 8.40 （d, 1H）, 8.19 （d, 2H）, 7.99 （q, 2H）, 5.60 （s, 1H）, 3.25 - 3.15 （m, 1H）, 3.06 （s, 1H）, 2.58 （d, 2H）, 0.98 （t, 3H）。
【０３４３】
【化１０４】
0006290917.tif 000106
４−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（６０）
【０３４４】
化合物６０を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [377 （M+H）]。
【０３４５】
【化１０５】
0006290917.tif 000107
４−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−エチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（６１）
【０３４６】
化合物６１を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−エチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [390 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.94 （s, 1H）, 9.16 （s, 1H）, 9.00 （d, 1H）, 8.56 （s, 1H）, 8.38 （d, 1H）, 8.17 （s, 1H）, 7.71 （dd, 1H）, 7.52 - 7.43 （m, 1H）, 7.35 （t, 1H）, 5.44 （s, 1H）, 3.16 （dd, 1H）, 2.96 （dd, 1H）, 2.57 （dt, 2H）, 0.98 （t, 3H）。
【０３４７】
【化１０６】
0006290917.tif 000108
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（６２）
【０３４８】
化合物６２を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [390 （M+H）]。
【０３４９】
【化１０７】
0006290917.tif 000109
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（６３）
【０３５０】
化合物６３を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンと反応させて、白色の固形物として表題化合物を得た。
LC/MS [485 （M+H）]。
【０３５１】
【化１０８】
0006290917.tif 000110
４−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（６４）
【０３５２】
化合物６４を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、表題化合物を得た。
LC/MS [357 （M+H）] 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.96 （s, 1H）, 9.20 （br s, 1H）, 9.00 （d, 1H）, 8.55 （s, 1H）, 8.39 （d, 1H）, 8.20 （s, 1H）, 7.56 （m, 1H）, 7.47 - 7.26 （m, 3H）, 5.48 （s, 1H）, 3.16 （dd, 1H）, 2.92 （dd, 1H）, 2.31 （s, 3H）。
【０３５３】
【化１０９】
0006290917.tif 000111
４−［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（６５）
【０３５４】
化合物６５を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、表題化合物を得た。
LC/MS [401, 403 （M+H）] 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.96 （s, 1H）, 9.19 （s, 1H）, 9.01 （d, 1H）, 8.55 （s, 1H）, 8.39 （d, 1H）, 8.19 （s, 1H）, 7.70 （m, 1H）, 7.52 - 7.38 （m, 3H）, 7.29 （m, 1H）, 5.48 （s, 1H）, 3.15 （dd, 1H）, 2.91 （dd, 1H）, 2.31 （s, 3H）。
【０３５５】
【化１１０】
0006290917.tif 000112
４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（６６）
【０３５６】
化合物６６を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、表題化合物を得た。
LC/MS [341 （M+H）]。
【０３５７】
【化１１１】
0006290917.tif 000113
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（６７）
【０３５８】
化合物６７を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、表題化合物を得た。
LC/MS [355 （M+H）] 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.97 （s, 1H）, 9.07 （s, 1H）, 8.99 （d, 1H）, 8.54 （s, 1H）, 8.38 （d, 1H）, 8.17 （s, 1H）, 7.38 （m, 1H）, 7.30 （m, 1H）, 7.07 （m, 1H）, 5.45 （s, 1H）, 3.15 （dd, 1H）, 2.89 （dd, 1H）, 2.32 （s, 3H）, 2.21 （s, 3H）。
【０３５９】
【化１１２】
0006290917.tif 000114
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（６８）
【０３６０】
化合物６８を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンヒドロクロリドと反応させて、表題化合物を得た。
LC/MS [367 （M+H）] 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.94 （s, 1H）, 9.07 （d, 1H）, 9.01 （d, 1H）, 8.56 （s, 1H）, 8.39 （d, 1H）, 8.17 （s, 1H）, 7.34 （m, 3H）, 7.07 （m, 1H）, 5.36 （m, 1H）, 3.13 （m, 4H）, 2.86 （m, 1H）, 1.96 （m, 2H）。
【０３６１】
【化１１３】
0006290917.tif 000115
４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（６９）
【０３６２】
化合物６９を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−エチルアミンヒドロクロリドと反応させて、表題化合物を得た。
LC/MS [469 （M+H）]  1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.92 （s, 1H）, 9.26 （d, 1H）, 9.01 （d, 1H）, 8.57 （s, 1H）, 8.39 （d, 1H）, 8.17 （s, 1H）, 8.08 （s, 1H）, 7.82 （m, 1H）, 7.68 （m, 1H）, 5.45 （m, 1H）, 5.12 （m, 1H）, 3.59 （m, 2H）, 3.21 （m, 2H）, 2.95 （m, 5.6 Hz, 1H）。
【０３６３】
【化１１４】
0006290917.tif 000116
４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（７０）
【０３６４】
化合物７０を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エチルアミンヒドロクロリドと反応させて、表題化合物を得た。
LC/MS [467 （M+H）]。
【０３６５】
【化１１５】
0006290917.tif 000117
４−［（Ｒ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシルアミド（７１）
【０３６６】
化合物７１を、一般的な合成スキーム７に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、（Ｒ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンヒドロクロリドと反応させて、表題化合物を得た。
LC/MS [451 （M+H）]。
【０３６７】
【化１１６】
0006290917.tif 000118
４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（７２）
【０３６８】
化合物７２を、一般的な合成スキーム１０に従って調製したが、ここでは、メチル４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カアルボキシラート（Ｉ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、表題化合物を得た。
LC/MS [425 （M+H）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.93 （s, 1H）, 9.29 （s, 1H）, 9.00 （d, J = 4.6 Hz, 1H）, 8.54 （s, 1H）, 8.38 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.19 （s, 1H）, 8.00 （s, 1H）, 7.77 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.66 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 5.53 （s, 1H）, 3.13 （dd, J = 12.3, 8.3 Hz, 1H）, 2.94 （dd, J = 12.4, 5.8 Hz, 1H）, 2.29 （s, 3H）, 1.92 （s, 1H）。
【０３６９】
【化１１７】
0006290917.tif 000119
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−クロロ４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシルアミド（７３）
【０３７０】
化合物７３を、一般的な合成スキーム１１に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（−（３−クロロ４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミンヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として３３ｍｇの表題化合物を得た。
LC/MS [467 （M+H）] ; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.91 （s, 1H）, 9.12 （d, J = 8.1 Hz, 1H）, 9.00 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.56 （s, 1H）, 8.38 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.17 （s, 1H）, 7.85 （s, 1H）, 7.58 （d, J = 8.1 Hz, 1H）, 7.51 （d, J = 8.6 Hz, 1H）, 5.33 （q, J = 7.7 Hz, 1H）, 3.13 （hept, J = 6.7 Hz, 4H）, 3.09 - 2.99 （m, 1H）, 2.82 （dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 1H）, 1.92 （p, J = 7.0 Hz, 2H）。
【０３７１】
【化１１８】
0006290917.tif 000120
４−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシルアミド（７４）
【０３７２】
化合物７４を、一般的な合成スキーム１１に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロ４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、白色の固形物として５７ｍｇの表題化合物を得た。
LC/MS [441 （M+H）] ）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.92 （d, J = 3.5 Hz, 1H）, 9.35 - 9.22 （m, 1H）, 9.01 （d, J = 4.4 Hz, 1H）, 8.57 （s, 1H）, 8.39 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.18 （d, J = 3.9 Hz, 1H）, 7.83 （d, J = 1.9 Hz, 1H）, 7.61 - 7.47 （m, 2H）, 5.60 （s, 1H）, 3.26 （d, J = 11.3 Hz, 1H）, 3.05 （d, J = 12.4 Hz, 1H）, 2.37 （s, 3H）。
【０３７３】
【化１１９】
0006290917.tif 000121
４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシルアミド（７５）
【０３７４】
化合物７５を、一般的な合成スキーム１１に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させた。
LC/MS [391 （M+H）], 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.94 （d, 1H）, 9.17 （d, 1H）, 9.00 （d, 1H）, 8.55 （s, 1H）, 8.38 （d, 1H）, 8.17 （d, 1H）, 7.76 （d, 1H）, 7.58 （d, 1H）, 7.45 （dd, 1H）, 5.46 （s, 1H）, 3.13 （dd, 1H）, 2.92 （dd, 1H）, 2.30 （s, 3H）。
【０３７５】
【化１２０】
0006290917.tif 000122
４−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（７６）
【０３７６】
化合物７６を、一般的な合成スキーム１１に従って調製したが、ここでは、４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（Ｇ）を、Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドと反応させた。
LC-MS [405 （M+1）]; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） d 9.95 （d, J = 3.4 Hz, 1H）, 9.21 （d, J = 8.5 Hz, 1H）, 9.00 （d, J = 4.6 Hz, 1H）, 8.54 （s, 1H）, 8.38 （d, J = 4.5 Hz, 1H）, 8.16 （d, J = 3.5 Hz, 1H）, 7.80 （s, 1H）, 7.63 （d, J = 7.9 Hz, 1H）, 7.38 （d, J = 8.1 Hz, 1H）, 5.51 （s, 1H）, 3.15 （dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H）, 2.92 （dd, J = 12.3, 5.5 Hz, 1H）, 2.40 （s, 4H）, 2.30 （s, 3H）。
【０３７７】
実施例３：ｐ７０Ｓ６Ｋ酵素アッセイ
ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤化合物を希釈し、９６ウェルプレート中に蒔いた。以下の構成成分を含む反応混合物を、次に化合物プレートに加えて、酵素反応を開始した；Ｐ７０Ｓ６Ｋ（３ｎＭ、Ｔ４１２Ｅ変異体、Millipore）を、２４μＭのＡＴＰと、１００ｍＭのHepes（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１５％のBrij及び１μＭの基質ペプチドＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＯＨ（Ｓ６リボソームタンパク質配列から誘導された、ＦＩＴＣ＝フルオレセインイソチオシアネート、ＡＨＡ＝６−アミノヘキサン酸）を含むアッセイ緩衝液中で混合した。当該反応を、２５℃で９０分インキュベートし、その後１０ｍＭのＥＤＴＡを加えて、反応を停止した。基質及び生成物（リン酸化）ペプチドの比率を、Caliper Life Sciences Lab Chip 3000上で、−１．４ｐｓｉの圧力、並びにそれぞれ−３０００及び−７００の上流及び下流電圧を使用して分析した。生成物ピークを、得られたクロマトグラム上の基質ピークの前に分解した。化合物の阻害ポテンシャルを評価するために、ＩＣ50値を、先に示した通り決定した。
【０３７８】
実施例４：ＡＫＴ／ＰＫＢキナーゼアッセイ
ＡＫＴ抑制をCaliper Life Sciences LC3000において測定するために、TTP Mosquito液体取扱機器を使用して、１００％ＤＭＳＯ中の適切な濃度の阻害剤（用量反応曲線計算のため）１２５ｎｌを、３８４ウェルプレートの各ウェル中に配置させた。この反応に、下記の構成成分を、１２．５μｌの最終容積に加えた：
【０３７９】
０．１ｎｇ／μｌのＨｉｓ−ＡＫＴ（完全長）（Invitrogen, Part#P2999, Lot#641228C）；
１６０μＭのＡＴＰ（Fluka, 02055）；
１ｍＭのＤＴＴ（Sigma, D0632）；
１ｍＭのＭｇＣｌ2（Sigma, M1028）；
１μＭの基質ペプチド（配列ＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧ−ＮＨ2）、Tufts Peptide Synthesis serviceによって合成された；
１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５（Calbiochem, 391338）；
０．０１５％のBrij-35（Sigma, B4184）。
【０３８０】
当該反応を、２５Ｃで９０分インキュベートし、次に７０μｌの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１５％のBrij-35、１０ｍＭのＥＤＴＡ(Sigma, E7889)）の添加によって停止した。プレートを、Caliper LC 3000上で、Off-Chip可動性シフトアッセイ様式において、以下のパラメーターを１２シッパー(sipper)チップについて使用して読み取った：スクリーニング圧力−２．３ｐｓｉ、上流電圧−５００、及び下流電圧−３０００。これらの条件によって、リン酸化されていない基質及びリン酸化された生成物ペプチドが別個のピークとして分解することがもたらされ、基質の生成物への変換の百分率の直接の測定が可能になる。パーセント変換を、阻害剤の濃度に対してプロットして、Ｓ字状の用量反応曲線を形成し、それからＩＣ50を計算した。
【０３８１】
実験の項で設定した選択された化合物に関するｐ７０Ｓ６Ｋ及びＡＫＴ酵素抑制アッセイの値を、表１に示する。データは、以下の通り表示している：
＋＋＋＋＋：＜２５ｎＭ；
＋＋＋＋：２５〜１００ｎＭ；
＋＋＋：１０１ｎＭ〜５００ｎＭ；
＋＋：５０１ｎＭ〜１０００ｎＭ；
＋：＞１μＭ。
【０３８２】
表１：式（Ｉ）によって定義される化合物によるｐ７０Ｓ６Ｋ酵素抑制
【０３８３】
【表２−１】
0006290917.tif 000123
【表２−２】
0006290917.tif 000124
【０３８４】
実施例５：医薬製剤
（Ａ）注射用バイアル：１００ｇの本発明の活性成分と５ｇのリン酸水素二ナトリウムの３ｌの再蒸留水溶液を、２Ｎ塩酸を使用して調整してｐＨ６．５とし、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で冷凍乾燥させ、無菌条件下で密封する。各注射用バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有している。
【０３８５】
（Ｂ）坐剤：２０ｇの本発明の活性成分の混合物を１００ｇのダイズレシチン及び１４００ｇのカカオバターと共に溶解し、型に注入し、冷却させる。各坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含有している。
【０３８６】
（Ｃ）溶液：９４０ｍＬの再蒸留水中で、１ｇの本発明の活性成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ及び０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。ｐＨを調整して６．８とし、溶液を調製して１ｌとし、照射により滅菌する。この溶液は、点眼薬の形態で使用することができる。
【０３８７】
（Ｄ）軟膏：５００ｍｇの本発明の活性成分を無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０３８８】
（Ｅ）錠剤：１ｋｇの本発明の活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクと０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように従来の方法で圧縮して錠剤とする。
【０３８９】
（Ｆ）コーティング錠：錠剤を例Ｅと類似の方法で圧縮し、その後、従来の方法でスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント及び染料のコーティングでコーティングする。
【０３９０】
（Ｇ）カプセル：２ｋｇの本発明の活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように従来の方法で硬質のゼラチンカプセルに導入する。
【０３９１】
（Ｈ）アンプル：１ｋｇの本発明の活性成分の６０ｌの再蒸留水溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で冷凍乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有している。
【０３９２】
（Ｉ）吸入スプレー：１４ｇの本発明の活性成分を１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、該溶液を市販のスプレー容器にポンプ機構で移す。該溶液は、口又は鼻にスプレーすることができる。１回のスプレーショット（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当する。