(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006290884.tif 000085
（式中、
Ｗは、
【化２】
0006290884.tif 000086
からなる群から選択され；
各Ｒ4は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＳＣ(1〜4)アルキル、−ＳＯＣ(1〜4)アルキル、−ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜3)アルキル、−ＣＯ2Ｒd、−ＣＯＮＲeＲf、−ＣＣＲg及び−ＣＮからなる群から選択され；
ここで、Ｒdは、Ｈ及び−Ｃ(1〜3)アルキルからなる群から選択され；Ｒeは、Ｈ及び−Ｃ(1〜3)アルキルからなる群から選択され；Ｒfは、Ｈ及び−Ｃ(1〜3)アルキルからなる群から選択され；Ｒgは、水素、−ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択され；
Ｊは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され；
Ｒ2は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル、及びジヒドロピラニルからなる群から選択され；これらのうちのいずれかは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、及びＣ(1〜4)アルキルの各々のうちの１つ又は２つで独立して置換されてよく；
Ｚは、水素、Ｆ、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から選択され；
Ｘは、
【化３】
0006290884.tif 000087
からなる群から選択され；
ここで、Ｒwは、水素、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、及び−ＣＯＣ(1〜4)アルキル、からなる群から選択される）；
の化合物若しくはその互変異性体又はその製薬的に許容できる塩の調製プロセスであって、前記調製プロセスは、
【化４】
0006290884.tif 000088
（式中、
【化５】
0006290884.tif 000089
からなる群から選択される）；
式（Ｘ）の化合物と、式（ＸＩ）の化合物又はそのＳＥＭ保護位置異性体の混合物とを、
約３．０バール〜約５．０バールの範囲の圧力で存在する一酸化炭素ガスの存在下で；
有機塩基又は無機塩基の存在下で；
Ｐｄ（ＯＡｃ）2及びＰｄ2（ｄｂａ）3からなる群から選択されるパラジウム化合物及びキサントホス及びＢＩＮＡＰからなる群から選択されるリガンドを含む、好適に選択されたカップリング系の存在下で；
有機溶媒中において；
約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度で；
反応させて、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生成することと、
【化６】
0006290884.tif 000090
前記式（ＸＩＩ）の化合物を脱保護して、対応する式（Ｉ）の化合物を生成することと、を含む、調製プロセス。
【請求項２】
ＪはＮであり、Ｚは水素であり、Ｘは２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、Ｒ2は１−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン）であり、Ｗは４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルであり、
【化７】
0006290884.tif 000091
である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記一酸化炭素源は、タングステンヘキサカルボニル及びモリブデンヘキサカルボニルからなる群から選択される金属カルボニルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記一酸化炭素は、約３．０バール〜約４．０バールの範囲の圧力で存在する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記一酸化炭素は、約４．０バールの圧力で存在する、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記式（Ｘ）の化合物は、一酸化炭素雰囲気下で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記有機塩基又は無機塩基は、Ｋ3ＰＯ4、Ｋ2ＣＯ3、ＤＢＵ、ＴＥＡ及びピリジンからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記有機塩基又は無機塩基は、無機塩基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記無機塩基は、Ｋ3ＰＯ4及びＫ2ＣＯ3からなる群から選択される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記無機塩基は、Ｋ3ＰＯ4である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記無機塩基は、約１．０〜約２．０モル当量の量で存在する、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記無機塩基は、約１．５〜約４．０モル当量の量で存在する、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記無機塩基は、約２．０〜約３．０モル当量の量で存在する、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記パラジウム化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、約１．０モル％〜約４．０モル％の量で存在する、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在する、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記リガンドは、キサントホスである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記キサントホスは、約１．０モル％〜約４．０モル％の量で存在する、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記キサントホスは、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在する、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記パラジウム化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2であり、前記リガンドはキサントホスである、請求項１に記載にプロセス。
【請求項２１】
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在し、前記キサントホスは、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在する、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの１：１混合物である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの１：１混合物であり、
前記パラジウム化合物はＰｄ（ＯＡｃ）2であり、前記パラジウム化合物は、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在し、
前記リガンドはキサントホスであり、前記リガンドは、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記有機溶媒はトルエンである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記式（Ｘ）の化合物は、約６０℃〜約１２０℃の温度で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記式（Ｘ）の化合物は、約７５℃〜約１００℃の温度で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記式（Ｘ）の化合物は、約９０℃の温度で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記式（ＸＩ）の化合物は、前記式（ＸＩＩ）の化合物とＨＣｌとをイソプロパノール中で反応させることで脱保護される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記式（Ｘ）の化合物は、一酸化炭素ガスの存在下で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応し、
前記一酸化炭素ガスは、約４．０バールの量の圧力で存在し、
前記有機塩基又は無機塩基はＫ3ＰＯ4であり、Ｋ3ＰＯ4は、約２．０モル当量〜約３．０モル当量の範囲内の量で存在し、
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの１：１混合物であり、前記パラジウム化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2であり、前記Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在し、前記リガンドはキサントホスであり、前記キサントホスは、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在し、
前記有機溶媒はトルエンであり、前記式（Ｘ）の化合物は、約９０℃の温度で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３０】
ＪはＮであり、Ｚは水素であり、Ｘは２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、Ｒ2は１−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン）であり、Ｗは４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルであり、
【化８】
0006290884.tif 000092
である、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
式（Ｉ−Ｓ）
【化９】
0006290884.tif 000093
の化合物若しくはその互変異性体又はその製薬的に許容できる塩の調製プロセスであって、前記プロセスは、
【化１０】
0006290884.tif 000094
式（Ｘ−Ｓ）の化合物と式（ＸＩ−Ｓ）の化合物とを、
約３．０バール〜約５．０バールの範囲の圧力で存在する一酸化炭素ガスの存在下で、
有機塩基又は無機塩基の存在下で、
Ｐｄ（ＯＡｃ）2及びＰｄ2（ｄｂａ）3からなる群から選択されるパラジウム化合物及びキサントホス及びＢＩＮＡＰからなる群から選択されるリガンドを含む、好適に選択されたカップリング系の存在下で、
有機溶媒中において、約６０℃〜約１２０℃の温度で、反応させて、対応する式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を生成することと、
【化１１】
0006290884.tif 000095
式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を脱保護して、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を生成することと、を含むプロセス。
【請求項３２】
前記一酸化炭素源は、タングステンヘキサカルボニル及びモリブデンヘキサカルボニルからなる群から選択される金属カルボニルである、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記一酸化炭素は、約３．０バール〜約４．０バールの圧力で存在する、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記一酸化炭素は、約４．０バールの圧力で存在する、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記式（Ｘ）の化合物は、一酸化炭素雰囲気下で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記有機塩基又は無機塩基は、Ｋ3ＰＯ4、Ｋ2ＣＯ3、ＤＢＵ、ＴＥＡ及びピリジンからなる群から選択される、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記有機又は無機塩基は、無機塩基である、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記無機塩基は、Ｋ3ＰＯ4及びＫ2ＣＯ3からなる群から選択される、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記無機塩基は、Ｋ3ＰＯ4である、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記無機塩基は、約１．０〜約２．０モル当量の量で存在する、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記無機塩基は、約１．５〜約４．０モル当量の量で存在する、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記無機塩基は、約２．０〜約３．０モル当量の量で存在する、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４３】
前記パラジウム化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、約１．０モル％〜約４．０モル％の量で存在する、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在する、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４６】
前記リガンドは、キサントホスである、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記キサントホスは、約１．０モル％〜約４．０モル％の量で存在する、請求項４６に記載のプロセス。
【請求項４８】
前記キサントホスは、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在する、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記パラジウム化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2であり、前記リガンドはキサントホスである、請求項３１に記載にプロセス。
【請求項５０】
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在し、前記キサントホスは、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在する、請求項４９に記載のプロセス。
【請求項５１】
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの１：１混合物である、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項５２】
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの１：１混合物であり、
前記パラジウム化合物はＰｄ（ＯＡｃ）2であり、前記パラジウム化合物は、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在し、
前記リガンドはキサントホスであり、前記リガンドは、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在する、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項５３】
前記有機溶媒はトルエンである、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項５４】
前記式（Ｘ）の化合物は、約６０℃〜約１２０℃の温度で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項５５】
前記式（Ｘ）の化合物は、約７５℃〜約１００℃の温度で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、請求項５４に記載のプロセス。
【請求項５６】
前記式（Ｘ）の化合物は、約９０℃の温度で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、請求項５５に記載のプロセス。
【請求項５７】
前記式（ＸＩ）の化合物は、前記式（ＸＩＩ）の化合物とＨＣｌとをイソプロパノール中で反応させることで脱保護される、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項５８】
前記式（Ｘ）の化合物は、一酸化炭素ガスの存在下で、式（ＸＩ）の化合物と反応し、
前記一酸化炭素ガスは、約４．０バールの量の圧力で存在し、
前記有機塩基又は無機塩基はＫ3ＰＯ4であり、Ｋ3ＰＯ4は、約２．０モル当量〜約３．０モル当量の範囲内の量で存在し、
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの１：１混合物であり、前記パラジウム化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2であり、前記Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在し、前記リガンドはキサントホスであり、前記キサントホスは、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在し、
前記有機溶媒はトルエンであり、前記式（Ｘ）の化合物は、約９０℃の温度で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、請求項３１に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１２年８月７日に出願された米国仮特許出願第６１／６８０，４４６号に対する優先権の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤として、より詳細にはｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤として有用な複素環式誘導体の調製プロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）からタンパク質のチロシン、セリン及びスレオニン残基への末端リン酸基の変換を触媒することによって、シグナル伝達経路の重要な役割を果たす酵素である。したがって、プロテインキナーゼ阻害剤及び基質は、プロテインキナーゼ活性の生理学的結果を評価するための有益なツールである。哺乳類において、正常又は変異プロテインキナーゼの過剰発現又は不適当な発現は、癌及び糖尿病などの多くの疾患の発症において重要な役割を果たすことが明らかにされてきた。
【０００４】
プロテインキナーゼは、優先的にチロシン残基（プロテインチロシンキナーゼ）をリン酸化するもの及び優先的にセリン及び／又はスレオニン残基（プロテインセリン／スレオニンキナーゼ）をリン酸化するもの、との２つの種別に分けることができる。プロテインチロシンキナーゼは、細胞の成長と分化の刺激から細胞増殖の停止までにわたって様々な機能を果たす。これらは、受容体プロテインキナーゼあるいは細胞内プロテインチロシンキナーゼのいずれかに分類され得る。細胞外リガンド結合ドメイン及び内在性チロシンキナーゼ活性を有する細胞内触媒ドメインを有する受容体プロテインチロシンキナーゼは、２０のサブファミリーに分類される。
【０００５】
ＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ及びＨＥＲ−３受容体を含む表皮増殖因子（「ＥＧＦ」）ファミリーの受容体チロシンキナーゼは、細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内触媒ドメインを含む。受容体結合は、複数の細胞内チロシンキナーゼ依存性リン酸化プロセスを開始させ、最終的にはオンコジーンの転写をもたらす。乳癌、大腸直腸癌、前立腺癌は、このファミリーの受容体に関連している。
【０００６】
インスリン受容体（「ＩＲ」）及びインスリン様増殖因子受容体（「ＩＧＦ−１Ｒ」）は、構造的及び機能的に関連するが、個別の生物学的効果が働く。ＩＧＦ−１Ｒ過剰発現は、乳癌に関連付けられている。
【０００７】
血小板由来増殖因子（「ＰＤＧＦ」）受容体は、増殖、移動、生存を含む細胞応答を媒介し、ＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）及びｃ−ｆｍｓを含む。これらの受容体は、アテローム性動脈硬化症、線維症及び増殖性硝子体網膜症などの疾患と関連付けられている。
【０００８】
線維芽細胞増殖因子（「ＦＧＲ」）受容体は、血管の生成、四肢の形成、多くの細胞種の成長及び分化に関与する４つの受容体から構成されている。
【０００９】
内皮細胞の強力なマイトジェンである血管内皮増殖因子（「ＶＥＧＦ」）は、卵巣癌などの多くの腫瘍によって高量で生成される。ＶＥＧＦにおける既知の受容体は、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）と表される。ｔｉｅ−１及びｔｉｅ−２キナーゼである、受容体の関連群は、血管内皮及び造血細胞中で同定される。ＶＥＧＦ受容体は、脈管形成及び血管新生に関連している。
【００１０】
細胞内プロテインチロシンキナーゼは、非受容体プロテインチロシンキナーゼとしても既知である。２４個を超えるこのようなキナーゼが同定され、１１種のサブファミリーに分類される。セリン、スレオニンプロテインキナーゼ、プロテインチロシンキナーゼ、細胞性プロテインチロシンキナーゼなどは、大部分が細胞内である。
【００１１】
糖尿病、血管新生、乾癬、再狭窄、眼疾患、精神分裂症、リウマチ性関節炎、心血管疾患及び癌は、異常プロテインチロシンキナーゼ活性を有することで関連付けられる代表的な病状である。したがって、選択的且つ強力な小分子のプロテインチロシンキナーゼ阻害剤が存在する必要性がある。
【００１２】
２００９年４月２３日に公開された、Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．，らの米国特許出願公開第ＵＳ２００９／０１０５２９６  Ａ１号は、以下の構造式
【００１３】
【化１】
0006290884.tif 000002
のｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤、及びその製薬的に許容できる塩；及びその調製プロセスを開示している。スキーム１において、Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．，らは、式１−５
【００１４】
【化２】
0006290884.tif 000003
の化合物と複素環式酸Ｐ１−ＷＣＯＯＨ（又はこれに対応する塩Ｐ１−ＷＣＯＯＭ２であり、式中Ｍ２はＬｉ、Ｎａ又はＫである）とを反応させることを含む（式中、Ｐ１は任意の保護基（例えば、Ｗがイミダゾール、トリアゾール、ピロール、又はベンゾイミダゾールである場合、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）である））、上記の構造式の誘導体の調製を教示している。カップリングは、アミド結合形成における標準手順に従うか、酸塩化物Ｐ１−ＷＣＯＣｌ又は活性化エステルＰ１−ＷＣＯ２Ｒｑ（式中、Ｒｑは、ペンタフルオロフェニル又はＮ−スクシンイミドなどの脱離基である）と反応させることによって実行され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
大規模な製造に好適な、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式（ＸＩＩ）
【００１７】
【化３】
0006290884.tif 000004
（式中
【００１８】
【化４】
0006290884.tif 000005
からなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣ（１〜４）アルキル、−ＳＯＣ（１〜４）アルキル、−ＳＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｃ（１〜３）アルキル、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＣＣＲｇ及び−ＣＮからなる群から選択され；
ここで、Ｒｄは、Ｈ及び−Ｃ（１〜３）アルキルからなる群から選択され；Ｒｅは、Ｈ及び−Ｃ（１〜３）アルキルからなる群から選択され；Ｒｆは、Ｈ及び−Ｃ（１〜３）アルキルからなる群から選択され；及びＲｇは、水素、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され；
Ｊは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され；
Ｒ２は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル，フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル及びジヒドロピラニルからなる群から選択され；これらのうちのいずれかは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、及びＣ（１〜４）アルキルの各々のうちの１つ又は２つで独立して置換されてよく；
Ｚは、水素、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｘは、
【００１９】
【化５】
0006290884.tif 000006
からなる群から選択され；
ここで、Ｒｗは、水素、−Ｃ（１〜４）アルキル、−ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ（１〜４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、及びＣＯＣ（１〜４）アルキルからなる群から選択される）；
の化合物若しくはその互変異性体又はその製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関し、この調製プロセスは、
【００２０】
【化６】
0006290884.tif 000007
式（Ｘ）の化合物と、式（ＸＩ）の化合物又はそのＳＥＭ保護位置異性体の混合物とを、一酸化炭素ガス又は一酸化炭素源の存在下で；有機塩基又は無機塩基の存在下で；パラジウム化合物及びリガンドを含む、好適に選択されるカップリング系の存在下で；有機溶媒中において；約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度で；反応させて、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生成することを含む。
【００２１】
本発明は更に、式（Ｉ）
【００２２】
【化７】
0006290884.tif 000008
（式中、
Ｗは、
【００２３】
【化８】
0006290884.tif 000009
からなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣ（１〜４）アルキル、−ＳＯＣ（１〜４）アルキル、−ＳＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｃ（１〜３）アルキル、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＣＣＲｇ及び−ＣＮからなる群から選択され；
ここで、Ｒｄは、Ｈ及び−Ｃ（１〜３）アルキルからなる群から選択され；Ｒｅは、Ｈ及び−Ｃ（１〜３）アルキルからなる群から選択され；Ｒｆは、Ｈ及び−Ｃ（１〜３）アルキルからなる群から選択され；Ｒｇは、水素、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され；
Ｊは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され；
Ｒ２は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル，フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル、及びジヒドロピラニルからなる群から選択され；これらのうちのいずれかは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、及びＣ（１〜４）アルキルの各々のうちの１つ又は２つで独立して置換されてよく；
Ｚは、水素、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｘは、
【００２４】
【化９】
0006290884.tif 000010
からなる群から選択され；
ここで、Ｒｗは、水素、−Ｃ（１〜４）アルキル、−ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ（１〜４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、及び−ＣＯＣ（１〜４）アルキルからなる群から選択される）；
の化合物若しくはその互変異性体又はその製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関し、この調製プロセスは、
【００２５】
【化１０】
0006290884.tif 000011
（式中
【００２６】
【化１１】
0006290884.tif 000012
からなる群から選択される）；式（Ｘ）の化合物と、式（ＸＩ）の化合物又はそのＳＥＭ保護位置異性体の混合物とを、
一酸化炭素ガス又は一酸化炭素源の存在下で；有機塩基又は無機塩基の存在下で；パラジウム化合物及びリガンドを含む、好適に選択されたカップリング系の存在下で；有機溶媒中において；約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度で；反応させて、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生成することと；
【００２７】
【化１２】
0006290884.tif 000013
式（ＸＩＩ）の化合物を脱保護して、対応する式（Ｉ）の化合物を生成することと、を含む。
【００２８】
１つの実施形態では、本発明は、式（ＸＩＩ−Ｓ）
【００２９】
【化１３】
0006290884.tif 000014
の化合物若しくはその互変異性体又はその製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関し、このプロセスは、
【００３０】
【化１４】
0006290884.tif 000015
式（Ｘ−Ｓ）の化合物と式（ＸＩ−Ｓ）の化合物とを、一酸化炭素ガス又は一酸化炭素源の存在下で；有機塩基又は無機塩基の存在下で；パラジウム化合物及びリガンドを含む、好適に選択されたカップリング系の存在下で；有機溶媒中において；約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度で；反応させて、対応する式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を生成することを含む。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）
【００３２】
【化１５】
0006290884.tif 000016
の化合物（４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドとしても既知である）若しくはその互変異性体又はその製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関し、このプロセスは、
【００３３】
【化１６】
0006290884.tif 000017
式（Ｘ−Ｓ）の化合物と式（ＸＩ−Ｓ）の化合物とを、一酸化炭素ガス又は一酸化炭素源の存在下で；有機塩基又は無機塩基の存在下で；パラジウム化合物及びリガンドを含む、好適に選択されたカップリング系の存在下で；有機溶媒中において；約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度で；反応させて、対応する式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を生成することと、
【００３４】
【化１７】
0006290884.tif 000018
式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を脱保護して、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を生成することと、を含む。
【００３５】
本発明は更に、式（ＸＸ）
【００３６】
【化１８】
0006290884.tif 000019
（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネートとしても既知である）の化合物の調製プロセスに関し、このプロセスは、
【００３７】
【化１９】
0006290884.tif 000020
ＤＢＵの存在下で、有機溶媒中において、約０℃〜約室温の範囲の温度で、式（ＸＸＩＩ）の化合物とノナフルオロスルホニルフルオリド（ＮｆｓｕｌｐｈＦ）とを反応させて、対応する式（ＸＸ）の化合物を生成することを含む。
【００３８】
本発明は更に、本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される生成物に関する。
【００３９】
本発明の実例は、製薬的に許容できる担体を含む医薬組成物、及び本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される生成物である。本発明の実例は、本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される生成物と、製薬的に許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される生成物と、製薬的に許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造プロセスである。
【００４０】
本発明の例示としては、ｃ−ｆｍｓキナーゼにより媒介される疾患（骨粗鬆症、ページェット病、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎の他の形態、変形性関節症、プロステーシス不全、溶骨性骨肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、有毛細胞白血病；卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌又は有毛細胞白血病からの転移；糸球体腎炎、炎症性腸疾患、類肉腫症、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染症、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、精神分裂症、アルツハイマー痴呆；疼痛、腫瘍転移又は変形性関節症による骨格痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経性疼痛、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎の他の形態、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症及びブドウ膜炎、からなる群から選択され、好ましくはリウマチ性関節炎である）の治療方法であって、この方法は、上述のように、本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される化合物、又は本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される化合物を含む医薬組成物を治療有効量でそれを必要とする対象に処方することを含む。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は、骨粗鬆症、ページェット病、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎の他の形態、変形性関節症、プロステーシス不全、溶骨性骨肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、有毛細胞白血病；卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌又は有毛細胞白血病からの転移；糸球体腎炎、炎症性腸疾患、類肉腫症、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染症、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、精神分裂症、アルツハイマー痴呆；疼痛、腫瘍転移又は変形性関節症による骨格痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経性疼痛、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎の他の形態、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症及びブドウ膜炎、からなる群から選択される疾患の治療において有用な、本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される生成物に関する。好ましくは、ｃ−ｆｍｓキナーゼによって媒介される疾患は、リウマチ性関節炎である。
【００４２】
１つの実施形態では、本発明は、薬剤として使用する、好ましくはリウマチ性関節炎を治療するための薬剤として使用する、本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される生成物に関する。
【００４３】
本発明の別の例は、以下：（ａ）骨粗鬆症、（ｂ）ページェット病、（ｃ）リウマチ性関節炎、（ｄ）炎症性関節炎の他の形態、（ｅ）変形性関節症、（ｆ）プロステーシス不全、（ｇ）溶骨性骨肉腫、（ｈ）骨髄腫、（ｉ）骨への腫瘍転移、（ｊ）卵巣癌、（ｋ）子宮癌、（ｌ）乳癌、（ｍ）前立腺癌、（ｎ）肺癌、（ｏ）結腸癌、（ｐ）胃癌、（ｑ）有毛細胞白血病；（ｒ）卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌又は有毛細胞白血病からの転移；（ｓ）糸球体腎炎、（ｔ）炎症性腸疾患、（ｕ）類肉腫症、（ｖ）うっ血性閉塞性肺疾患、（ｗ）特発性肺線維症、（ｘ）喘息、（ｙ）膵炎、（ｚ）ＨＩＶ感染症、（ａａ）乾癬、（ａｂ）糖尿病、（ａｃ）腫瘍関連血管新生、（ａｄ）加齢関連黄斑変性症、（ａｅ）糖尿病性網膜症、（ａｆ）再狭窄、（ａｇ）精神分裂症、（ａｈ）アルツハイマー痴呆；（ａｉ）疼痛、（ａｊ）腫瘍転移又は変形性関節症による骨格痛、（ａｋ）内臓痛、（ａｌ）炎症性疼痛、（ａｍ）神経性疼痛、（ａｎ）自己免疫疾患、（ａｏ）全身性エリテマトーデス、（ａｐ）リウマチ性関節炎、（ａｑ）炎症性関節炎の他の形態、（ａｒ）乾癬、（ａｓ）シェーグレン症候群、（ａｔ）多発性硬化症及び（ａｕ）ブドウ膜炎、の治療における薬剤の調製において、それらを必要とする対象に対する、本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される生成物の使用である。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼにより媒介される疾患（骨粗鬆症、ページェット病、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎の他の形態、変形性関節症、プロステーシス不全、溶骨性骨肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、有毛細胞白血病；卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌又は有毛細胞白血病からの転移；糸球体腎炎、炎症性腸疾患、類肉腫症、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染症、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、精神分裂症、アルツハイマー痴呆；疼痛、腫瘍転移又は変形性関節症による骨格痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経性疼痛、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎の他の形態、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症及びブドウ膜炎、からなる群から選択される）の治療方法において、それを必要とする対象における使用において、本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される生成物に関する。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼにより媒介される疾患（骨粗鬆症、ページェット病、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎の他の形態、変形性関節症、プロステーシス不全、溶骨性骨肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、有毛細胞白血病；卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌又は有毛細胞白血病からの転移；糸球体腎炎、炎症性腸疾患、類肉腫症、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染症、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、精神分裂症、アルツハイマー痴呆；疼痛、腫瘍転移又は変形性関節症による骨格痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経性疼痛、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎の他の形態、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症及びブドウ膜炎、からなる群から選択される）の治療における、本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される生成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明は、式（ＸＩＩ）
【００４７】
【化２０】
0006290884.tif 000021
の化合物の調製プロセスに関する（式中、
【００４８】
【化２１】
0006290884.tif 000022
Ｊ、Ｘ、Ｚ及びＲ２は本明細書で定義される通りである）。式（ＸＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）のｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤の合成において中間体として有用である。本発明は更に、式（Ｉ）
【００４９】
【化２２】
0006290884.tif 000023
の化合物の調製プロセスに関する（式中、Ｗ、Ｊ、Ｘ、Ｚ及びＲ２は本明細書で定義される通りである）。より詳細には、本発明のプロセスは、大規模製造において特に好ましく、より清浄な反応混合物プロファイル（向上した生成物／純度プロファイル）が提供され、最終的には追加精製工程の省略、サイクルタイムの上昇（反応時間の短縮）及びコスト削減がもたされる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤、より詳細にはｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤として有用である。より詳細には、Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．，らの米国特許出願公開第２００９／０１０５２９６  Ａ１号に開示されるように、式（Ｉ）のｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤は、限定はされないが、骨粗鬆症、ページェット病、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎の他の形態、変形性関節症、プロステーシス不全、溶骨性骨肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、有毛細胞白血病；卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌又は有毛細胞白血病からの転移；糸球体腎炎、炎症性腸疾患、類肉腫症、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染症、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、精神分裂症、アルツハイマー痴呆；疼痛、腫瘍転移又は変形性関節症による骨格痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経性疼痛、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎の他の形態、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症及びブドウ膜炎、などの疾患の治療において有用である。
【００５１】
本発明は更に、以下の式（ＸＸ）の化合物の調製プロセスに関する。
【００５２】
【化２３】
0006290884.tif 000024
【００５３】
式（ＸＸ）の化合物は、Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．，らの米国特許出願公開第２００９／０１０５２９６  Ａ１号に開示されるように、式（Ｉ）の化合物の合成における中間として有用である。
【００５４】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ｗは、
【００５５】
【化２４】
0006290884.tif 000025
からなる群から選択され、
Ｊは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、
Ｒ２は、
【００５６】
【化２５】
0006290884.tif 000026
からなる群から選択され、
ＺはＨであり、
Ｘは、
【００５７】
【化２６】
0006290884.tif 000027
からなる群から選択される）
の化合物、並びにその互変異性体及び製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関する。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ｗは、
【００５９】
【化２７】
0006290884.tif 000028
からなる群から選択され、
Ｊは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、
Ｒ２は、
【００６０】
【化２８】
0006290884.tif 000029
からなる群から選択され、
ＺはＨであり、
Ｘは、
【００６１】
【化２９】
0006290884.tif 000030
からなる群から選択される）、
の化合物、並びにその互変異性体及び製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関する。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ｗは、
【００６３】
【化３０】
0006290884.tif 000031
からなる群から選択され、
Ｊは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、
Ｒ２は、
【００６４】
【化３１】
0006290884.tif 000032
からなる群から選択され、
ＺはＨであり、
Ｘは、
【００６５】
【化３２】
0006290884.tif 000033
からなる群から選択される）
の化合物、並びにその互変異性体及び製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関する。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ｗは、
【００６７】
【化３３】
0006290884.tif 000034
であり、
Ｊは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、
Ｒ２は、
【００６８】
【化３４】
0006290884.tif 000035
からなる群から選択され、
ＺはＨであり、
Ｘは、
【００６９】
【化３５】
0006290884.tif 000036
からなる群から選択される）、
の化合物、並びにその互変異性体及び製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関する。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）
【００７１】
【化３６】
0006290884.tif 000037
（式中、
Ｊは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、
Ｒ２は、
【００７２】
【化３７】
0006290884.tif 000038
からなる群から選択され、
Ｘは、
【００７３】
【化３８】
0006290884.tif 000039
からなる群から選択され、
式中、Ｒｗは、水素、−Ｃ（１〜４）アルキル、−ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ（１〜４）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、又は−ＣＯＣ（１〜４）アルキル、からなる群から選択される）
の化合物、並びにその互変異性体及び製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関する。
【００７４】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）
（式中、Ｊは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、
Ｒ２は、
【００７５】
【化３９】
0006290884.tif 000040
からなる群から選択され、
Ｘは、
【００７６】
【化４０】
0006290884.tif 000041
からなる群から選択される）
の化合物、並びにその互変異性体及び製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は以下：
【００７８】
【化４１】
0006290884.tif 000042
【００７９】
【化４２】
0006290884.tif 000043
【００８０】
【化４３】
0006290884.tif 000044
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、
並びに、その互変異性体及び製薬的に許容できる塩の調製プロセスに関する。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は以下：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキサ−１−エニル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド塩酸塩；４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドメタンスルホン酸塩；及び
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド（１Ｓ）−（＋）−１０−カンホスルホン酸塩、からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関する。最も好ましくは、化合物は、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド塩酸塩である。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）
【００８３】
【化４４】
0006290884.tif 000045
の化合物、並びにその互変異性体及び製薬的に許容できる塩（例えば、そのＨＣｌ塩）の調製プロセスに関する。
【００８４】
本発明の付加的実施形態は、本明細書で定義された１つ以上の変数に対して選択される置換基（すなわち、Ｗ、Ｊ、Ｘ、Ｚ、Ｒ２など）が、本明細書で定義された完全なリストから選択される任意の個別の置換基又は置換基の任意のサブセットとなるように独立して選択されるものを含む。
【００８５】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、特に記載がない限り、最大で１２個の炭素原子、好ましくは最大で６個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖の両方の基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子からなる飽和又は部分的に飽和された環を指す。最大で４個のアルキル置換基が、環上に任意で存在し得る。例としては、シクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及び４，４−ジメチルシクロヘキセニルが挙げられる。
【００８７】
本明細書で使用するとき、用語「アルキルアミノ」は、１つのアルキル置換基を有するアミノを指し、アミノ基は、残りの分子との結合点である。
【００８８】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、５員〜７員の単環式、又は８員〜１０員の二環式芳香環系を指し、これらのうちの任意の環は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し得る（ここで、窒素及びイオウ原子は、任意の許容される酸化状態で存在し得る）。例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられる。
【００８９】
本明細書で使用するとき、用語「へテロ原子」は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子（ここで、窒素及び硫黄原子は、任意の許容された酸化状態で存在することができる）を指す。
【００９０】
本明細書で使用するとき、用語「アルコキシ」は、最大で１２個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖を指し、特に記載がない限り、酸素原子と結合している。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシが挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用するとき、用語「スピロ置換シクロアルケニル」は、単一の炭素原子を共有する一対のシクロアルキル環を指し、その環の少なくとも１つは、例えば、
【００９２】
【化４５】
0006290884.tif 000046
のように部分的に不飽和である。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容できる塩としては、無機酸若しくは有機酸又は無機塩基若しくは有機塩基から形成される、従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基を含む塩、並びにアルギニンなどのアミノ酸を含む塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化され得る。
【００９４】
本明細書で使用するとき、表記「＊」は、立体中心の存在を示すものとする。
【００９５】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率、より好ましくは、約９０％以上のエナンチオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％以上のエナンチオマー過剰率、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００９６】
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００９７】
本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル」置換基は、以下の式
を有する基である。
【００９８】
【化４６】
0006290884.tif 000047
【００９９】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【０１００】
【表１】
0006290884.tif 000048
【０１０１】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。１つの実施形態では、本発明は、単離された形態における、式（Ｉ）の化合物、好ましくは式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスに関する。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような任意のプロセスに従って精製された生成物に関し、ここで、生成物は単離された形態で調整される。
【０１０２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「実質的に純粋な形態」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５．０モルパーセント未満、好ましくは約２．０モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。１つの実施形態では、本発明は、実質的に純粋な形態として、式（Ｉ）の化合物、好ましくは式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスに関する。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような任意のプロセスに従って調製される生成物に関し、ここで、生成物は実質的に純粋な形態で調製される。
【０１０３】
本明細書で使用するとき、用語「対応する塩形態を実質的に含まない」は、特に断りのない限り、説明に用いる際、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の単離した塩基中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５．０モルパーセント未満、好ましくは約２．０モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。１つの実施形態では、本発明は、対応する塩形態を実質的に含まない、式（Ｉ）の化合物、好ましくは式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスに関する。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような任意のプロセスに従って調製される生成物に関し、ここで、生成物は、対応する塩形態を実質的に含まない形態で調製される。
【０１０４】
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、「治療する」、「治療」などの用語は、疾患、病状、又は障害への対処を目的とする、対象又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、かつ兆候若しくは合併症の発病の予防、兆候若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の除去における、本発明の化合物の投与を含むものとする。
【０１０５】
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ以上の兆候の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の兆候の重篤度の軽減、（ｃ）更なる兆候の発症の遅延化若しくは回避、及び／又は、（ｄ）障害若しくは病状の発症の遅延化若しくは回避、を含むものとする。
【０１０６】
本発明が予防方法に関する場合、この方法を必要とする対象（すなわち、予防を必要とする対象）が、予防されるべき障害、疾患、若しくは病状のうち少なくとも１つの兆候を経験又は示している任意の対象又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）をも含むことを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする対象は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は病状のいずれの兆候も示していないが、障害、疾患、又は病状の発症のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によって見なされている対象（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、及び遺伝子検査などを含めた、対象の診療歴の結果として、対象は、障害、疾患、又は病状の発症のリスクがあると（それゆえ、予防又は予防的治療の必要があると）見なされる場合がある。
【０１０７】
本明細書で使用するとき、用語「対象」は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は、治療及び／又は予防すべき疾患又は障害の少なくとも１つの兆候を経験し及び／又は示している。
【０１０８】
用語「治療的に有効な量」は、本明細書で使用するとき、研究者、獣医、医者又は他の臨床医が探求している、組織系、動物若しくはヒトの生物学的又は薬物反応を引き出す活性化合物又は薬剤の量を意味し、これは治療されている疾患又は障害の兆候の発病若しくは進行の緩和、予防、治療を含む。
【０１０９】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【０１１０】
本明細書においてより詳しく記述されるように、例えば「反応性」及び「反応した」などの用語は、本明細書において、（ａ）そのような化学的実体の実際に記述されている形態、及び（ｂ）その化合物が名付けられる際にあると見なされる媒質内でのそのような化学的実体の任意の形態のうち、任意の１つである化学的実体を指す。
【０１１１】
当業者は、特に断りのない限り、反応工程は、適切な条件下で、既知の方法に従って行われて、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒など）がプロセスの１つを超える工程で言及されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、プロセスの２つの工程が、試薬として有機塩基又は無機塩基を挙げている場合、第１工程に関して選択される有機塩基又は無機塩基は、第２工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、前記反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。当業者は、２つの連続反応又はプロセス工程が、中間生成物（すなわち、２つの連続反応又はプロセス工程の最初の生成物）を単離することなく実行される場合、第１及び第２の反応又はプロセス工程が、同じ溶媒又は溶媒系で実行され得る、又は溶媒交換後に異なる溶媒又は溶媒系で実行され、これらは既知の方法に従って完了し得ることを更に理解する。
【０１１２】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられるいくつかの量的表現は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明確に使用されているか否かに関わらず、本明細書に示されたいかなる量も、限定はされないが、このような所与の値についての実験的及び／又は測定条件に起因する近似値を含む、実際に所与の値を言及することが意味されており、またそれは、当技術分野での通常の技能に基づき、合理的に推測されると考え得る、このような所与の値の近似に言及することも意味していることが理解される。
【０１１３】
より簡潔な説明とするために、本明細書におけるいくつかの量的表現は、約量Ｘ〜約量Ｙの範囲として列挙される。範囲が列挙される場合、範囲は列挙される上限及び下限に限定されず、約量Ｘ〜約量Ｙの全範囲、又はその範囲内の任意量を含むことが理解される。
【０１１４】
好適な溶媒、塩基、反応温度並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、前述の例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識するであろう。当業者は、本発明の反応工程が、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができる場合、この反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを更に認識するであろう。
【０１１５】
本明細書で使用するとき、特記しない限り、用語「脱離基」は、置換又は代替反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、及びトシラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本発明の化合物の任意の調製プロセス中、関与する任意の分子の感受性又は反応基を保護することが必要及び／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１で記載されるものなどの従来の保護基によって達成できる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて既知の方法を用いて除去され得る。
【０１１７】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合させることで、窒素原子を反応から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、式Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、及びＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−などである）のカルバマート基、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えば、メチル、フェニル、及びトリフルオロメチルなどである）のアミド基、式−ＳＯ２−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、及び２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなどである）のＮ−スルホニル誘導体基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素の保護基を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などの文献に見出すことができる。
【０１１８】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合することで、かかる酸素原子を反応への関与から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味する。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰ等が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な酸素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などの文献に見出すことができる。
【０１１９】
本発明による化合物の調製プロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割され得る。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割され得る。
【０１２０】
更に、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。エナンチオマー過剰率は、以下のように算出され得る。
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳモル分率である。あるいは、エナンチオマー過剰率は、以下のように、所望のエナンチオマー及び調製された混合物の具体的な旋光度から算出することもできる：
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００
【０１２１】
本発明のプロセス
本発明は、以下のスキーム１に概要を述べるような、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関する。
【０１２２】
【化４７】
0006290884.tif 000049
【０１２３】
したがって、既知の化合物又は既知の方法によって調製される化合物である、式（Ｘ）の好適な置換化合物は、式（ＸＩ）の好適な置換化合物又はそのＳＥＭ保護位置異性体との混合物と、以下の条件で反応し（式中、
【０１２４】
【化４８】
0006290884.tif 000050
からなる群から選択されるか、既知の化合物又は既知の方法によって調製される化合物であり；
一酸化炭素ガス又は一酸化炭素ガス源の存在下であって、ここで、一酸化炭素源は、例えば、タングステンヘキサカルボニル、モリブデンヘキサカルボニル（molibdinum hexacarbonyl）などのような金属カルボニルであり；好ましくは、一酸化炭素ガスの存在下であって、ここで、一酸化炭素ガスは、好ましくは約３．０バール〜約５．０バールの範囲の圧力、より好ましくは約３．０バール〜約４．０バールの範囲の圧力、より好ましくは約４．０バールの圧力で存在し（好ましくは、式（Ｘ）は、一酸化炭素雰囲気化で式（Ｘ）の化合物と反応する）；
Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ピリジンなどの好適に選択される有機塩基又は無機塩基、好ましくはＫ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基、より好ましくはＫ３ＰＯ４の存在下であって、ここで、塩基は、好ましくは約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量（式（Ｘ）の化合物のモルに対して）、より好ましくは約１．５〜約４．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約２．０〜約３．０モル当量の範囲の量で存在し；
Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの好適に選択されるパラジウム化合物（好ましくはＰｄ（ＯＡｃ）２）、キサントホス、ＢＩＮＡＰなどの好適に選択されるリガンド（好ましくはキサントホス）、より好ましくは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びキサントホスとの混合物、より好ましくは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびキサントホスの１：１（モル）混合物を含む好適に選択されるカップリング系の存在下であって；
ここで、パラジウム化合物は、好ましくは、約１．０モル％（すなわち、式（Ｘ）の化合物のモルに対して０．０１モル当量）〜４．０モル％の範囲の量；より好ましくは約２．０モル％〜約３．０モル％の範囲の量で存在し；リガンドは、好ましくは、約１．０モル％（すなわち、式（Ｘ）の化合物のモルに対して０．０１モル当量）〜４．０モル％の範囲の量；より好ましくは約２．０モル％〜約３．０モル％の範囲の量で存在し；
トルエン、キシレンなどの好適に選択される有機溶媒（好ましくはトルエン）中；約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、より好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、より好ましくは約９０℃の温度で）、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生成する。
【０１２５】
式（ＸＩＩ）の化合物は、既知の方法に従って脱保護され、対応する式（Ｉ）の化合物を生成する。例えば、式（ＸＩＩ）の化合物は、イソプロパノール、エタノール、水などの好適に選択される有機溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などの好適に選択される酸と反応させることで脱保護され、対応する式（Ｉ）の化合物又はその製薬的に許容できる塩を生成する。
【０１２６】
当業者は、
【０１２７】
【化４９】
0006290884.tif 000051
以外である場合、式（ＸＩ）の化合物がそれに対応するＳＥＭ保護位置異性体の混合物として存在し得ることを容易に認識するであろう。より詳細には、
【０１２８】
【化５０】
0006290884.tif 000052
である場合、式（ＸＩ）の化合物のＳＥＭ保護位置異性体の混合物は、式（ＸＩ−Ｒ２）の化合物と式（ＸＩ−Ｒ３）の化合物との混合物であり
【０１２９】
【化５１】
0006290884.tif 000053
【０１３０】
【化５２】
0006290884.tif 000054
である場合、式（ＸＩ）の化合物のＳＥＭ保護位置異性体の混合物は、式（ＸＩ−Ｒ４）の化合物と式（ＸＩ−Ｒ５）の化合物との混合物であり
【０１３１】
【化５３】
0006290884.tif 000055
【０１３２】
【化５４】
0006290884.tif 000056
である場合、式（ＸＩ）の化合物のＳＥＭ保護位置異性体の混合物は、以下の式（ＸＩ−Ｒ６）の化合物と式（ＸＩ−Ｒ７）の化合物との混合物であり
【０１３３】
【化５５】
0006290884.tif 000057
及び、
【０１３４】
【化５６】
0006290884.tif 000058
である場合、式（ＸＩ）の化合物のＳＥＭ保護位置異性体の混合物は、式（ＸＩ−Ｒ８）の化合物、式（ＸＩ−Ｒ９）の化合物及び／又は式（ＸＩ−Ｒ１０）の化合物のうちの２つ又は３つの混合物である
【０１３５】
【化５７】
0006290884.tif 000059
【０１３６】
当業者は、式（Ｘ）の化合物は更に、スキーム１に記載されるようなプロセスに従って、上述されるように、式（ＸＩ）の化合物のＳＥＭ保護位置異性体の混合物と反応して、対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物を生じさせ得ることを容易に認識するであろう。
【０１３７】
１つの実施形態では、本発明は、以下のスキーム２に概要を述べるような、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスに関する。
【０１３８】
【化５８】
0006290884.tif 000060
【０１３９】
したがって、既知の化合物又は既知の方法に従って調製される化合物である、式（Ｘ−Ｓ）の好適な置換化合物は、既知の化合物又は既知の方法によって調製される化合物である、式（ＸＩ−Ｓ）の好適な置換化合物と以下の条件で反応し、
一酸化炭素ガス又は一酸化炭素ガス源の存在下であって、ここで、一酸化炭素源は、例えば、タングステンヘキサカルボニル、モリブデンヘキサカルボニルなどのような金属カルボニルであり；好ましくは、一酸化炭素ガスの存在下であって、ここで、一酸化炭素ガスは、好ましくは約３．０バール〜約５．０バールの範囲の圧力、より好ましくは約３．０バール〜約４．０バールの範囲の圧力、より好ましくは約４．０バールの圧力で存在し（好ましくは、式（Ｘ）は、一酸化炭素雰囲気化で式（Ｘ）の化合物と反応する）；
Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ピリジンなどの好適に選択される有機塩基又は無機塩基、好ましくはＫ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基、より好ましくはＫ３ＰＯ４の存在下であって、ここで、塩基は、好ましくは約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量（式（Ｘ−Ｓ）の化合物のモルに対して）、より好ましくは約１．５〜約４．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約２．０〜約３．０モル当量の範囲の量で存在し；
Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの好適に選択されるパラジウム化合物（好ましくはＰｄ（ＯＡｃ）２）、キサントホス、ＢＩＮＡＰなどの好適に選択されるリガンド（好ましくはキサントホス）、より好ましくは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びキサントホスとの混合物、より好ましくは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびキサントホスの１：１（モル）の混合物を含む好適に選択されるカップリング系の存在下であって；
ここで、パラジウム化合物は、好ましくは、約１．０モル％（すなわち、式（Ｘ−Ｓ）の化合物のモルに対して０．０１モル当量）〜４．０モル％の範囲の量；より好ましくは約２．０モル％〜約３．０モル％の範囲の量で存在し；ここで、リガンドは、好ましくは、約１．０モル％（すなわち、式（Ｘ−Ｓ）の化合物のモルに対して０．０１モル当量）〜４．０モル％の範囲の量；より好ましくは約２．０モル％〜約３．０モル％の範囲の量で存在し；
トルエン、キシレンなどの好適に選択される有機溶媒（好ましくはトルエン）中において、約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度下で、より好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度下で、より好ましくは約９０℃の温度下で、対応する式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を生成する。
【０１４０】
式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物は、既知の方法に従って脱保護され、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を生成する。例えば、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物は、イソプロパノール、エタノール、水などの好適に選択される有機溶媒中において、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などの好適に選択される酸と反応させることで脱保護され、対応する式（Ｉ）の化合物又はその製薬的に許容できる塩を生成する。
【０１４１】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスに関し、ここで、式（Ｘ−Ｓ）の化合物は、スキーム２に記載されるプロセスに従って、式（ＸＩＩＩ−Ｓ）の化合物と式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物との混合物と反応して
【０１４２】
【化５９】
0006290884.tif 000061
対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を生成する。
【０１４３】
別の実施形態では、式（Ｘ−Ｓ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ−Ｓ）の化合物と式（ＸＩＶ−Ｓ）の化合物との混合物と、以下の条件で反応して；
一酸化炭素ガス又は一酸化炭素ガス源の存在下であって、ここで、一酸化炭素源は、例えば、タングステンヘキサカルボニル、モリブデンヘキサカルボニルなどのような金属カルボニルであり；好ましくは、一酸化炭素ガスの存在下であって、ここで、一酸化炭素ガスは、好ましくは約３．０バール〜約５．０バールの範囲の圧力、より好ましくは約３．０バール〜約４．０バールの範囲の圧力、より好ましくは約４．０バールの圧力で存在し（好ましくは、式（Ｘ）は、一酸化炭素雰囲気下で式（ＸＩ）の化合物と反応する）；
Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ピリジンなどの好適に選択される有機塩基又は無機塩基、好ましくはＫ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基、より好ましくはＫ３ＰＯ４の存在下であって、ここで、塩基は、好ましくは約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量（式（Ｘ−Ｓ）の化合物のモルに対して）、より好ましくは約１．５〜約４．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約２．０〜約３．０モル当量の範囲の量で存在し；
Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの好適に選択されるパラジウム化合物（好ましくはＰｄ（ＯＡｃ）２）、キサントホス、ＢＩＮＡＰなどの好適に選択されるリガンド（好ましくはキサントホス）、より好ましくは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びキサントホスとの混合物、より好ましくは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびキサントホスの１：１（モル）混合物を含む好適に選択されるカップリング系の存在下であって；
ここで、パラジウム化合物は、好ましくは、約１．０モル％（すなわち、式（Ｘ−Ｓ）の化合物のモルに対して０．０１モル当量）〜４．０モル％の範囲の量；より好ましくは約２．０モル％〜約３．０モル％の範囲の量で存在し；ここで、リガンドは、好ましくは、約１．０モル％（すなわち、式（Ｘ−Ｓ）の化合物のモルに対して０．０１モル当量）〜４．０モル％の範囲の量；より好ましくは約２．０モル％〜約３．０モル％の範囲の量で存在し；
トルエン、キシレンなどの好適に選択される有機溶媒（好ましくはトルエン）中において、約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、より好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、より好ましくは約９０℃の温度で、対応する式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を生成する。
【０１４４】
式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物は、イソプロパノール、エタノール、水などの好適に選択される有機溶媒中において、好ましくは、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などの好適に選択される酸と反応させることで、既知の方法に従って脱保護され、対応する式（Ｉ）の化合物又はその製薬的に許容できる塩を生成する。
【０１４５】
本発明は更に、以下のスキー３に記載されるように、式（ＸＸ）の化合物（薬剤の合成における中間体として有用である）の改善された調製プロセスに関する。
【０１４６】
【化６０】
0006290884.tif 000062
【０１４７】
従って、２，６−ジメチルヘプタ−２，５−ジエン−４−オンとしても知られている既知の化合物である、式（ＸＸＩ）の化合物は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒなどの好適に選択される酸（好ましくは３ＮＨＣｌ）と反応し；ここで、酸は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの好適に選択される有機溶媒（好ましくはメタノール）中；室温〜約４５℃の範囲内の温度（好ましくは約３０℃）で；好ましくは、約１．０〜約５．０モル当量（式（ＸＸＩ）の化合物のモルに対して）の範囲の量、より好ましくは約２．０〜約４．０モル当量の範囲の量、より好ましくは約３．０〜約３．２５モル当量の範囲の量で存在し；２，２，６，６−テトラメチルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンとしても既知である、対応する式（ＸＸＩＩ）の化合物を生成する。
【０１４８】
式（ＸＸＩＩ）の化合物を、既知の化合物（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリドとしても既知）であるＮｆｓｕｌｐｈＦと、以下の条件下で反応させ（ここで、ＮｆｓｕｌｐｈＦは、好ましくは、約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量（式（ＸＸＩＩ）の化合物のモルに対して）、より好ましくは、約１．１〜約１．３モル当量の範囲の量、より好ましくは約１．２モル当量で存在する）；
ＤＢＵの存在下であって、ここで、ＤＢＵは、好ましくは約１．１〜約４．０モル当量の範囲の量（式（ＸＸＩＩ）の化合物のモルに対して）、より好ましくは約１．５〜約２．５モル当量の範囲の量、約２．０モル当量で存在し；
２−メチル−ＴＨＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの好適に選択される有機溶媒（好ましくは２−メチル−ＴＨＦ）中において、約０℃〜約室温の範囲内の温度（好ましくは約室温）で、２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネートとしても既知である、対応する式（ＸＸ）の化合物を生成する。
【０１４９】
式（ＸＸ）の化合物の調製（より詳細には、上述されるように、対応する式（ＸＸ）の化合物を生成する式（ＸＸＩＩ）化合物の反応）において、本発明のプロセスは、既に開示されているよりも改善されている。本発明のプロセスにおいて、ＬＤＡではなく、ＤＢＵを使用することによって、約０℃〜約室温の範囲の温度（これに対してＬＤＡにおいては約−７８℃）で反応が進行することが可能であることが予期せずに発見され、このような低温であることは、大規模製造及び／又は安全性において有利及び／又は好ましい。上述されるように、式（ＸＸ）の化合物の調製において、本発明のプロセスは、更にメタノール（又は同様のアルコール）の使用が省かれ、生成物収率が向上する。
【０１５０】
式（ＸＸ）の化合物は更に、既知の化合物である、ジボロンピナコールエステル（ピナコールジボランとしても既知である）と、以下の条件下で任意で反応し；ここで、ジボロンピナコールエステルは、好ましくは、約１．０〜約３．０モル当量の範囲内（式（ＸＸ）の化合物のモルに対して）、より好ましくは、約１．０５〜約１．５当量の範囲の量、より好ましくは１．１モル当量の量で存在し；
ｄｐｐｆとの混合物中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃ２、ＰＰｈ３との混合物中のＰｄ（ＯＡｃ）２などの、パラジウム化合物及びリガンドを含む好適に選択されるカップリング系の存在下であって；ここで、パラジウム化合物（好ましくはＰｄ（ｄｐｐｆ）２）は、好ましくは、約０．０１〜約０．０５モル当量の範囲の量（すなわち、約１．０モル％〜約５．０モル％の範囲の量）で、より好ましくは約０．０２〜約０．０３モル当量の範囲の量（すなわち、約２．０モル％〜約３．０モル％の範囲の量）で、より好ましくは、約０．０２７モル当量（すなわち、約２．７モル％の量）で存在し；及びリガンド（好ましくはｄｐｐｆ）は、好ましくは、約０．０１〜約０．０５モル当量の範囲の量（すなわち、約１．０モル％〜約５．０モル％の範囲の量）で、より好ましくは約０．０２〜約０．０３モル当量（すなわち、約２．０モル％〜約３．０モル％の範囲の量）で、より好ましくは約０．０２９モル当量（すなわち、約２．９モル％の量）で存在し；
ＫＯＡｃ、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基の存在下であって；ここで、無機塩基は、好ましくは、約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量（式（ＸＸ）の化合物のモルに対して）、より好ましくは約２．０〜約４．０モル当量の量で存在し、より好ましくは約３．０モル当量の量でｓ存在し；
ＤＭＥ、トルエンなどの好適に選択された有機溶媒（好ましくはＤＭＥ）中、約６０℃〜約１００℃の範囲の温度（好ましくは約８０℃）で、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロランとしても既知である、対応する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を生成する。
【０１５１】
当業者は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、例えば、Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．，らの米国特許出願公開第２００９／０１０２９６  Ａ１号に記載されるように、医薬化合物の合成において中間体として有用な反応種であることを認識するであろう。
【０１５２】
本発明は、更に、製薬的に許容できる担体とともに、本明細書で記載されるように調製される１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を含む。本明細書に記載の本発明の化合物のうちの１つ以上を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の薬学的配合技術に従って、化合物と製薬的担体とを緊密に混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとることができる。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、及び着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などが挙げられる。固体経口製剤は、例えば糖などの物質でコーティングしてもよく、又は腸溶コーティングして、主要な吸収部位を調整してもよい。非経口投与のための担体は通常無菌水からなり、また他の成分を加えて溶解度又は保存性を向上させてもよい。注射用の懸濁液又は溶液は、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製され得る。
【０１５３】
本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての１つ以上の本発明の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、製薬的担体と共に緊密に混合するが、この担体は、例えば経口投与又は筋内などの非経口投与に所望される製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の調製には、任意の通常の製薬的媒体を用いることができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口製剤のための好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、及び着色剤などを含み、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルカップ及び錠剤などの固体経口製剤のための適切な担体及び添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などを含む。投与における容易性により、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口単位剤形であり、その場合、言うまでもなく固体製薬的担体が使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてもよい。非経口のための担体は、通常、無菌水を含むが、例えば、溶解性補助などの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、及び懸濁化剤などを使用することができる。本明細書の医薬組成物は、用量単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、及び茶さじなど当たり、上述した有効量を送達するのに必要な量の活性成分を含有するであろう。本明細書の医薬組成物は、用量単位（例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、坐剤、茶さじなど）当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ又はこの中の任意の量若しくは範囲を含有し、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．０５〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲の用量で与えてよい。しかしながら、用量は、患者の要求量、治療されている病状の重症度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又は断続的（post-periodic）投与のどちらの使用法が用いられてもよい。
【０１５４】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾル又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬などの単位剤形である。代替的に、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で提供されてよく、例えば、活性化合物の不溶性塩（デカン酸塩など）は、筋内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤などの固形組成物の調製に関しては、主要活性成分を、製薬的担体、例えば従来の打錠調製成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴム及び他の医薬希釈剤（水など）と混合して、本発明の化合物又はその製薬的に許容できる塩の均質混合物を含有する固形予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均質と称する場合、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、それゆえに、この組成物を、同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ（又はその中の任意の量若しくは範囲）の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位剤形に再分割される。この新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用の利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができ、又は別様に配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外皮の形態である。これらの２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させることができるか、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されてもよい。このような腸溶性層又はコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料としては、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
【０１５５】
経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形態としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされた乳液、並びにエリキシル剤及び同様の医薬用ビヒクルが挙げられる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０１５６】
本発明に記載のｃ−ＦＭＳキナーゼに介在される障害の治療法は、本明細書で定義する任意の化合物及び製薬的に許容できる担体を含む医薬組成物を使用して行うこともできる。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物、好ましくは約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇの又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物を含有してよく、選択される投与様式に好適な任意の形態に構成することができる。担体としては、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない、必要かつ不活性な製薬的賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤のような固体形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳液、及び縣濁剤のような液体形態が挙げられる。非経口投与用に有用な形態は、無菌溶液、乳液及び懸濁液を含む。
【０１５７】
有利なことに、本発明の化合物は、単一の１日用量で投与されてもよく、又は全１日用量を１日２回、３回又は４回に分割して投与されてもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形で、又は経皮皮膚パッチを介して投与されてもよい。経皮的送達系の形態で投与するためには、投薬はもちろん投薬計画を通して断続的というよりむしろ連続的である。
【０１５８】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与するためには、有効薬剤成分を、エタノール、グリセロール、及び水などの毒性のない製薬的に許容できる経口不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望又は必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及び塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、及びキサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
液体は、合成及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、及びメチル−セルロースなどの好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与用には、無菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、適当な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１６０】
本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するが、その担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。製薬的に許容できる好適な担体は、当該技術分野にて周知である。これらの製薬的に許容できる担体のいくつかの説明は、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎにより出版）に見出すことができる。
【０１６１】
医薬組成物の配合方法は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．により出版された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌなどの多数の文献に記載されている。
【０１６２】
本発明の化合物は、ｃ−ＦＭＳキナーゼによって媒介される疾患の治療が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、及び当該技術分野において確立された投与計画に従って投与することができる。
【０１６３】
生成物の１日用量は、ヒト成人につき１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与用に、組成物は、治療されるべき患者に対する、症状による用量の調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）、又はこの範囲内の任意の量若しくはこの中の範囲の用量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．５〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲内の任意の量若しくはこの中の範囲である。より好ましくは、１日当たり約１．０〜約７．５ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲内の任意の量若しくはこの中の範囲である。化合物は、１日当たり１〜４回の投薬計画で投与されてもよい。
【０１６４】
投与するべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される具体的な化合物、投与様式、製剤の強度、投与様式、及び疾病状態の進行により変動してもよい。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与時間などの、治療されている特定の患者に関連した因子も、用量の調整に必要となるであろう。
【０１６５】
当業者は、既知の及び一般に認められた好適な細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、所与の障害を治療又は予防する試験化合物の能力を予測できることを認識するであろう。
【０１６６】
当業者は更に、健康な受診者及び／又は所与の障害に罹患している患者を対象としたヒト初回投与（first-in-human）、用量範囲及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従い実施できることを認識するであろう。
【０１６７】
合成例
以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また限定するよう解釈されるべきではない。
【０１６８】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離される物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、泡状体、ゴム、及びシロップなどを含み得ることを理解するであろう。当業者は、以下に続く実施例において、用語「ラグ層」は、分離処理中、有機層と水層との間に形成され得るエマルジョンを指す。
【実施例】
【０１６９】
実施例１：４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【０１７０】
【化６１】
0006290884.tif 000063
【０１７１】
６０ｍＬのステンレス鋼製のＭＵＬＴＩＭＡＸ反応器に、２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（３．２６ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミン（３．０８ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（２８ｍＬ、２４．３９ｇ）、ＤＢＵ（４．１０ｍＬ、４．１５ｇ、２７．２８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１５５．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（６０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を充填した。反応器を閉じ、一酸化炭素を３回流した後、２バールのＣＯ存在下で９０℃まで加熱した。反応混合物を７５０ｒｐｍで撹拌しながら、一酸化炭素を３バールの圧力で反応器に導入した後、４バールに上昇させた。ＧＣモニタリングをしながら、反応を進行させた。７０℃で２４時間後、反応混合物を室温に冷却した。
ＬＣ純度（生成物の面積％／出発物質＋生成物＋アニリンの面積％）＝９０％
【０１７２】
水（２０ｍＬ）を加えると、若干のガスが形成した。反応混合物を、エルレンマイヤーフラスコに移し、２０分間撹拌した。生じた層を分離した。有機層を水で３回洗浄し、濾過し、ロータリーエバポレーターで５０℃にて蒸発させて、黒褐色の残渣が生じた。残渣にメタノール（１８ｍＬ）を加え、生じた混合物を５５℃まで加熱した。水（１．６ｍＬ）を加え、濁った混合物を播種すると沈殿が開始した。生じた混合物を３０分間撹拌し、室温まで冷却した後、撹拌しながら１５分間、５℃の氷水浴中に載置した。生じた混合物を濾過し、固形物を５：１のメタノール：水の混合物で洗浄した後、真空炉において５０℃でオーバーナイトで乾燥し、標題の化合物を生じさせた（３．１５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）。
収率：５９．２％（ＨＰＬＣ純度：９７％）
【０１７３】
実施例２：４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【０１７４】
【化６２】
0006290884.tif 000064
６０ｍＬのステンレス鋼製のＭＵＬＴＩＭＡＸ反応器に、２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（２．９７ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、１．０８当量）、２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミン（３．１１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（２７ｍＬ、２３．５２ｇ）、リン酸三カリウムＮ水和物（５．８８ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４２．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（５４．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を充填した。反応器を閉じ、窒素を３回流した後、９０℃まで加熱した。反応混合物を７５０ｒｐｍで撹拌しながら、一酸化炭素を４バールの圧力で反応器に導入した。ＬＣモニタリングをしながら、反応を進行させた。反応混合物を合計で２２．５時間撹拌した後、２５℃まで冷却した。
ＬＣ純度（生成物の面積％／出発物質＋生成物＋アニリンの面積％）＝８６％
【０１７５】
水（１５ｍＬ）を加えると、温度が上昇し、泡が形成された。生じた二相の混合物を３０分間撹拌した後、生じた層を分離した。最終水層がｐＨ７〜ｐＨ８と測定されるｐＨを有する状態で、有機層を水（１５ｍＬ）で３回洗浄した。ラグ層を廃棄し、有機層を濾過した後、蒸発させて残渣を生じさせた。残渣にメタノール（１８ｍＬ）を加え、生じた混合物を５５℃まで加熱した。水（２．６ｍＬ）を加え、濁った混合物を播種すると結晶化が開始した。数秒後、追加で水（１ｍＬ）を加え、生じた混合物を室温まで冷却し、次に、２℃まで冷却した。生じた混合物を濾過し、固形物をメタノールおよび水の１：１の混合物で洗浄した後、オーバーナイトで乾燥させて標題の化合物を生じさせた（３．５９ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）。
収率：６６．８％（ＨＰＬＣ純度：９６％）
【０１７６】
実施例３：４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【０１７７】
【化６３】
0006290884.tif 000065
【０１７８】
６０ｍＬのステンレス鋼製のＭＵＬＴＩＭＡＸ反応器に、２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（３．８０ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、１．３９当量）、２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミン（３．０９ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（２７ｍＬ、２３．５２ｇ）、リン酸三カリウムＮ水和物（５．７４ｇ、２７．０４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１３ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を充填した。反応器を閉じ、窒素を３回流した後、９０℃まで加熱した。反応混合物を７５０ｒｐｍで撹拌しながら、一酸化炭素を４バールの圧力で反応器に導入した。ＬＣモニタリングをしながら、反応を進行させた。反応混合物をオーバーナイトで撹拌（２３時間）した後、２５℃まで冷却した。
ＬＣ純度（生成物の面積％／生成物＋アニリンの面積％）＝９６％
【０１７９】
水（１５ｍＬ）を加えると、若干のガスの形成が観察された。生じた二相の混合物を、磁気撹拌しながらエルレンマイヤーフラスコに移し、２０分間撹拌した。生じた混合物を濾過し、フィルターをトルエンで洗浄し、生じた層を分離した。有機層を水（１５ｍＬ）で３回洗浄した。次に、有機層を蒸発させて濃褐色の固体残渣を生じさせた。残渣にメタノール（１８ｍＬ）を加え、生じた混合物を５５℃まで加熱した。水（１．８ｍＬ）を加え、生じた混合物を播種し、室温まで放冷した。次に、生じた混合物を２℃まで冷却し、３０分間撹拌した。生じた混合物を濾過し、固形物を５：１のメタノール：水の混合物で洗浄した後、真空炉において５０℃でオーバーナイトで乾燥し、標題の化合物を生じさせた（４．０７ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）。
収率：７６．２％（ＨＰＬＣ純度：９５）
【０１８０】
実施例４：４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【０１８１】
【化６４】
0006290884.tif 000066
【０１８２】
６０ｍＬのステンレス鋼製のＭＵＬＴＩＭＡＸ反応器に、２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（３．２６ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミン（３．０８ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（２７ｍＬ、２３．５２ｇ）、リン酸三カリウムＮ水和物（５．７１ｇ、２６．９０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１５ｍｇ、０．２６ｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を充填した。反応器を閉じ、一酸化炭素を３回流した後、２バールのＣＯ存在下で９０℃まで加熱した。反応混合物を７５０ｒｐｍで撹拌しながら、一酸化炭素を４バールの圧力で反応器に導入した。ＬＣモニタリングをしながら、反応を進行させた。反応をオーバーナイトで進行させた後、室温まで冷却した。
ＬＣ純度（生成物の面積％／生成物＋アニリンの面積％）＝９５％
【０１８３】
水（２０ｍＬ）を加えると、若干のガスが形成した。反応混合物を、エルレンマイヤーフラスコに移し、２０分間撹拌した。生じた層を濾過した後、トルエンで洗浄すると、層が良好に分離された。ほとんどラグ層のない状態で、層を分離した。有機層を濾過し、ロータリーエバポレーターで５０℃にて溶媒を蒸発させ、濃褐色の残差を生じさせた。残渣にメタノール（１８ｍＬ）を加え、生じた混合物を５０℃まで加熱した。水（１．６ｍＬ）を加え、生じた混合物を播種すると沈殿が開始した。室温まで冷却しながら、生じた混合物を撹拌した後、撹拌しながら１５分間氷水浴中に載置した。生じた混合物を濾過し、固形物を５：１のメタノール：水の混合物で洗浄した後、真空炉において５０℃でオーバーナイトで乾燥し、標題の化合物を生じさせた（３．７５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）。
収率：７０．５％（ＨＰＬＣ純度：９５％）
【０１８４】
実施例５：４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【０１８５】
【化６５】
0006290884.tif 000067
【０１８６】
６０ｍＬのステンレス鋼製のＭＵＬＴＩＭＡＸ反応器に、２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（２３．５８ｇ、７８．０２ｍｍｏｌ、１．３０当量）、２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミン（２０．５６ｇ、６０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（２４２ｍＬ、２１０．８３ｇ）、リン酸三カリウムＮ水和物（２５．５０ｇ、１２０．１３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．８７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を充填した。反応器を閉じ、窒素を２回流し、一酸化炭素を２回流した後、２バールのＣＯ存在下で９０℃まで加熱した。反応混合物を７５０ｒｐｍで撹拌しながら、一酸化炭素を４バールの圧力で反応器に導入した。ＬＣモニタリングをしながら、反応を進行させた。反応を４０時間進行させた後、４バールの圧力で、ＣＯを追加せずに更に４４時間撹拌し、その後２０℃まで冷却した。
ＬＣ純度（生成物の面積％／生成物＋ブロミンの面積％）＝９８％
【０１８７】
水（１２０ｍＬ）を加えると、若干のガスが形成した。次に、反応混合物を３０分間激しく撹拌した。生じた二相の混合物を濾過し、固形物をトルエンで洗浄した。ｐＨ＋１０を有する無色の水層と濃褐色の有機層とを保持する層が分離した。有機層を水（１２０ｍＬ）で洗浄し、若干量のラグ層を含むｐＨが約８の無色の水層と分離した。有機層を水（１２０ｍＬ）で２回洗浄し、中性のｐＨを有する無色層と、層を分離した。保持した有機層を、ディーンスタークトラップを備えた５００ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）に移し、生じた混合物を１１０℃で共沸乾燥し、約５０ｍＬ除去した。生じた混合物を８０℃まで冷却し、ＮＯＲＩＴ  Ａ−ＳＵＰＲＡ（３．５９ｇ）を加え、生じた混合物を１００℃まで加熱した後、４時間撹拌した。次に、生じた混合物を６０℃まで冷却し、固形物をトルエンで洗浄した。次に、生じた混合物を新しいＲＢＦに移し、シリカゲルチオール（９ｇ）を加え、混合物を９０℃でオーバーナイトで撹拌した後、室温まで冷却した。生じた濃褐色の二相の混合物を濾過し、固形物をトルエンで洗浄した。生じた混合物を新しいＲＢＦに再度移し、シリカゲルチオール（９ｇ）を加え、混合物を９０℃でオーバーナイトで撹拌した後、室温まで冷却した。生じた混合物を濾過し、固形物をトルエンで洗浄し、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させて残渣を生じさせた。残渣を含むフラスコに、メタノール（６０ｍＬ）を２回流した。残渣にメタノール（１５０ｍＬ）を加え、生じた混合物を加熱して還流した。生じた混合物を、約４０℃で自発的に沈殿することを観察しつつ、室温まで放冷した。次に、生じた混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、固形物をメタノール（３０ｍＬ）で２回洗浄し、生じた固形物を５０℃の真空下でオーバーナイトで乾燥させて、標題の化合物（２１．０５ｇ、３５．５７ｍｍｏｌ）を生じさせた。
収率：５９．２％
【０１８８】
実施例６：４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【０１８９】
【化６６】
0006290884.tif 000068
【０１９０】
６０ｍＬのステンレス鋼製のＭＵＬＴＩＭＡＸ反応器に、２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（３．２８ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、１．２１当量）、２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミン（３．０７ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（２７ｍＬ、２３．５２ｇ）、炭酸カリウム（１．８８ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を充填した。反応器を閉じ、２．５バールの圧力で一酸化炭素を維持したまま、一酸化炭素を３回流した後、９０℃まで加熱した。反応混合物を７５０ｒｐｍで撹拌しながら、一酸化炭素を４バールの圧力で反応器に導入した。ＬＣモニタリングをしながら、反応を進行させた。反応混合物をオーバーナイトで攪拌した。次に、反応混合物に２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．６５ｇ）のトルエン溶液を加えた。生じた混合物を追加で２時間撹拌し、サンプル化した後、９０℃でオーバーナイトで更に撹拌した。次に、生じた混合物を２５℃まで冷却し、室温で放置した。
ＬＣ純度（生成物の面積％／生成物＋アニリンの面積％）＝９６％
【０１９１】
水（２０ｍＬ）を加えた後、生じた混合物をエルレンマイヤーフラスコに移し、３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、生じた層を分離した。有機層を水（２０ｍＬ）で３回洗浄した。ラグ層を濾過して取り除いた。トルエン（５０ｍＬ）を有機層に加えて、生じた混合物を２５０ｍＬのＲＢＦに移し、共沸希釈して約５０ｍＬを除去した。ＮＯＲＩＴ  Ａ−ＳＵＰＲＡ（０．５３ｇ）を加えて、生じた混合物を１．５時間１００℃で撹拌した。生じた混合物を濾過し、トルエンでフィルターを洗浄した後、シリカゲルチオール（１．０４ｇ）の存在下で、清潔なＲＢＦに移し、１００℃で３時間撹拌した。生じた混合物を室温まで冷却した後、濾過した。反応混合物をＲＢＦに戻した後、シリカゲルチオール（１．０ｇ）の存在下、９０℃でオーバーナイトで撹拌した。次に、生じた混合物を室温まで冷却し、濾過し、固形物をトルエンで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させて、残渣を生じさせた。残渣にメタノール（１８ｍＬ）を加え、生じた混合物を５５℃まで加熱した。５０℃において水（１．８ｍＬ）を加え、生じた混合物を播種した後、室温まで放冷すると固形物が沈殿した。生じた混合物を室温で更に２時間撹拌した後、濾過した。生じた固形物を５：１のメタノール：水の混合物で洗浄した後、真空炉において５０℃でオーバーナイトで乾燥し、標題の化合物を生じさせた（４．０９ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）。
収率７７．１％（相対ＨＰＬＣ純度９７％）
【０１９２】
実施例７：４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドＨＣｌ塩
【０１９３】
【化６７】
0006290884.tif 000069
オーバーヘッドスターラー、２５０ｍＬの滴下ロート、アルゴン導入口及び加熱マントルを備えた１Ｌの３つ口丸底フラスコに、４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１−イミダゾール−２−カルボキサミド（６０．５ｇ、０．１０２ｍｏｌ）を加えて、次に３％  ＩＰＡ水溶液（２６５ｍＬ）を加えた。温度を６５℃に設定し、室温で、混合物にＨＣｌのＩＰＡ溶液（約５．５Ｎ、１８５ｍＬ）を滴加した。７分後、ＨＣｌ−ＩＰＡ（９０ｍＬ）の追加分を加え、内部温度を５０℃とした。１８分後、内部温度が６５℃の状態で、添加を完了した。次に、７０℃まで温度を上昇させた。ＨＰＬＣで脱保護を監視した。１．５時間後、加熱マントルを取り除き、混合物を、ドライアイス／アセトン浴中に浸漬し、反応を−１８℃まで冷却した。３０分間、−１０℃及び−１８℃の浴中で放置した後、生じた固形の析出物を濾過で単離した。固形物を冷ＩＰＡ（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、固形物（２９ｇ）として標題の化合物を生じさせた。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で母液を希釈し、冷凍庫内にオーバーナイトで載置した。次に、生じた混合物を１／２の容積まで濃縮し、ジエチルエーテル（６ｍＬ）を加え、生じた混合物を３０分間ドライアイス上で冷却した。生じた混合物を濾過して、固形物（７．１ｇ）として表題化合物を得た。混和した固形物を１４０℃の真空炉で１．５日間乾燥させて、標題の化合物を生じさせた。
収率：３６．１ｇ、７３％
【０１９４】
実施例８：２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート
【０１９５】
【化６８】
0006290884.tif 000070
【０１９６】
光照射、窒素気流の下、２ＬのＲＢＦに２，２，６，６−テトラメチルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．００当量；４９．１０ｍＬ；４３．４５ｇ）、（例えば、ＭＡＧＮＵＳ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＢＣＤ−ｒｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄａｌ  ｉｎｄｏｌｅ  ａｌｋａｌｏｉｄ  ｎｏｄｕｌｉｓｐｏｒｉｃ  ａｃｉｄ」，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，ｐｐ６９０９〜６９１２，Ｖｏｌ．４０で記載されるように調製され得る既知の化合物である）、２−メチル−ＴＨＦ（３７５．００ｍＬ；３２２．０５ｇ）及びＤＢＵ（７６．６７ｍＬ；７７．６７ｇ）を充填した。生じた混合物を、撹拌し、水／氷浴で約２℃まで冷却した。ＮｆｓｕｌｐｈＦ（１．２０当量；５６．０７ｍＬ；９４．２０ｇ）を滴下漏斗に導入した後、ＮｆｓｕｌｐｈＦを反応混合物に２０分かけて加えると、若干の発熱が観察された。滴下完了後、氷水浴を取り外し、室温まで温度を上昇させた。沈殿物の形成の開始が観察され、黄色の懸濁液となった。黄色の懸濁液を室温でオーバーナイトで撹拌し、茶色の懸濁液を生じさせた。
【０１９７】
この茶色の懸濁液にゆっくりと水（１．１２Ｌ；１．１２ｋｇ）を加え、発熱を観察した。生じた混合物を４４℃に温めると、良好に分離した（有機層が上層にある）多相混合物となった。混合物を２０分間撹拌し、約４４℃で温められた層を分離した。水（オレンジ色）層をＲＢＦに戻した後、４４℃で２０分撹拌して２−メチル−ＴＨＦ（１８５．００ｍＬ；１５８．８８ｇ）で析出させ、生じた層を加温分離した。次に、有機層を混ぜ合わせた。水（１９０．００ｍＬ；１９０．００ｇ）を加え、生じた混合物を２０分間撹拌し、生じた層を４４℃で加温分離した。次に、有機層を水（１９０．００ｍＬ；１９０．００ｇ）で２回洗浄し、水層に若干の白色綿状の析出が観察された。次に、有機層を４５℃でロータリーエバポレーターで蒸発させた。生じた二相の残渣は、濃茶色の下層（１２９．１７ｇ）及び上層に薄く色付いた物質を含んでいた。残渣に５０％ヘプタン（ｎ−ヘプタン５０％、他のヘプタン異性体２０％及びメチルシクロヘキサン３０％：２５０．００ｍＬ；１７６．７５ｇ）を加えた後、アセトニトリル（１９．００ｍＬ；１４．８８ｇ）を加えた。生じた混合物を激しく撹拌すると、アセトニトリルが油状層に吸収されるのが観察され、二相系となる。次に、混合物を１時間撹拌し、層を分離した。ヘプタン層を４２℃のロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣（１０２．６０ｇ）として標題の化合物を生じさせた。
【０１９８】
【表２】
0006290884.tif 000071
【０１９９】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）
【化１】
0006290884.tif 000072
（式中、
Ｗは、
【化２】
0006290884.tif 000073
からなる群から選択され；
各Ｒ4は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＳＣ(1〜4)アルキル、−ＳＯＣ(1〜4)アルキル、−ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜3)アルキル、−ＣＯ2Ｒd、−ＣＯＮＲeＲf、−ＣＣＲg及び−ＣＮからなる群から選択され；
ここで、Ｒdは、Ｈ及び−Ｃ(1〜3)アルキルからなる群から選択され；Ｒeは、Ｈ及び−Ｃ(1〜3)アルキルからなる群から選択され；Ｒfは、Ｈ及び−Ｃ(1〜3)アルキルからなる群から選択され；Ｒgは、水素、−ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択され；
Ｊは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され；
Ｒ2は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル、及びジヒドロピラニルからなる群から選択され；これらのうちのいずれかは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、及びＣ(1〜4)アルキルの各々のうちの１つ又は２つで独立して置換されてよく；
Ｚは、水素、Ｆ、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から選択され；
Ｘは、
【化３】
0006290884.tif 000074
からなる群から選択され；
ここで、Ｒwは、水素、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、及び−ＣＯＣ(1〜4)アルキル、からなる群から選択される）；
の化合物若しくはその互変異性体又はその製薬的に許容できる塩の調製プロセスであって、前記調製プロセスは、
【化４】
0006290884.tif 000075
（式中、
【化５】
0006290884.tif 000076
からなる群から選択される）；
式（Ｘ）の化合物と、式（ＸＩ）の化合物又はそのＳＥＭ保護位置異性体の混合物とを、
一酸化炭素ガス又は一酸化炭素源の存在下で；
有機塩基又は無機塩基の存在下で；
パラジウム化合物及びリガンドを含む、好適に選択されたカップリング系の存在下で；
有機溶媒中において；
約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度で；
反応させて、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生成することと、
【化６】
0006290884.tif 000077
前記式（ＸＩＩ）の化合物を脱保護して、対応する式（Ｉ）の化合物を生成することと、を含む、調製プロセス。
［２]
ＪはＮであり、Ｚは水素であり、Ｘは２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、Ｒ2は１−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン）であり、Ｗは４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルであり、
【化７】
0006290884.tif 000078
である、［１］に記載のプロセス。
［３]
前記一酸化炭素源は、タングステンヘキサカルボニル及びモリブデンヘキサカルボニルからなる群から選択される金属カルボニルである、［１］に記載のプロセス。
［４]
前記式（Ｘ）の化合物は、一酸化炭素ガスの存在下で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、［１］に記載のプロセス。
［５]
前記一酸化炭素は、約３．０バール〜約５．０バールの範囲の圧力で存在する、［４］に記載のプロセス。
［６]
前記一酸化炭素は、約３．０バール〜約４．０バールの範囲の圧力で存在する、［５］に記載のプロセス。
［７]
前記一酸化炭素は、約４．０バールの圧力で存在する、［６］に記載のプロセス。
［８]
前記式（Ｘ）の化合物は、一酸化炭素雰囲気下で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、［１］に記載のプロセス。
［９]
前記有機塩基又は無機塩基は、Ｋ3ＰＯ4、Ｋ2ＣＯ3、ＤＢＵ、ＴＥＡ及びピリジンからなる群から選択される、［１］に記載のプロセス。
［１０]
前記有機塩基又は無機塩基は、無機塩基である、［１］に記載のプロセス。
［１１]
前記無機塩基は、Ｋ3ＰＯ4及びＫ2ＣＯ3からなる群から選択される、［１０］に記載のプロセス。
［１２]
前記無機塩基は、Ｋ3ＰＯ4である、［１０］に記載のプロセス。
［１３]
前記無機塩基は、約１．０〜約２．０モル当量の量で存在する、［１０］に記載のプロセス。
［１４]
前記無機塩基は、約１．５〜約４．０モル当量の量で存在する、［１３］に記載のプロセス。
［１５]
前記無機塩基は、約２．０〜約３．０モル当量の量で存在する、［１４］に記載のプロセス。
［１６]
前記パラジウム化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2及びＰｄ2（ｄｂａ）3からなる群から選択される、［１］に記載のプロセス。
［１７]
前記パラジウム化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である、［１６］に記載のプロセス。
［１８]
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、約１．０モル％〜約４．０モル％の量で存在する、［１７］に記載のプロセス。
［１９]
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在する、［１８］に記載のプロセス。
［２０]
前記リガンドは、キサントホス及びＢＩＮＡＰからなる群から選択される、［１］に記載のプロセス。
［２１]
前記リガンドは、キサントホスである、［２０］に記載のプロセス。
［２２]
前記キサントホスは、約１．０モル％〜約４．０モル％の量で存在する、［２１］に記載のプロセス。
［２３]
前記キサントホスは、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在する、［２２］に記載のプロセス。
［２４]
前記パラジウム化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2であり、前記リガンドはキサントホスである、［１］に記載にプロセス。
［２５]
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在し、前記キサントホスは、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在する、［２４］に記載のプロセス。
［２６]
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの１：１混合物である、［１］に記載のプロセス。
［２７]
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの１：１混合物であり、
前記パラジウム化合物はＰｄ（ＯＡｃ）2であり、前記パラジウム化合物は、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在し、
前記リガンドはキサントホスであり、前記リガンドは、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在する、［１］に記載のプロセス。
［２８]
前記有機溶媒はトルエンである、［１］に記載のプロセス。
［２９]
前記式（Ｘ）の化合物は、約６０℃〜約１２０℃の温度で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、［１］に記載のプロセス。
［３０]
前記式（Ｘ）の化合物は、約７５℃〜約１００℃の温度で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、［２９］に記載のプロセス。
［３１]
前記式（Ｘ）の化合物は、約９０℃の温度で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、［３０］に記載のプロセス。
［３２]
前記式（ＸＩ）の化合物は、前記式（ＸＩＩ）の化合物とＨＣｌとをイソプロパノール中で反応させることで脱保護される、［１］に記載のプロセス。
［３３]
前記式（Ｘ）の化合物は、一酸化炭素ガスの存在下で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応し、
前記一酸化炭素ガスは、約４．０バールの量の圧力で存在し、
前記有機塩基又は無機塩基はＫ3ＰＯ4であり、Ｋ3ＰＯ4は、約２．０モル当量〜約３．０モル当量の範囲内の量で存在し、
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの１：１混合物であり、前記パラジウム化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2であり、前記Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在し、前記リガンドはキサントホスであり、前記キサントホスは、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在し、
前記有機溶媒はトルエンであり、前記式（Ｘ）の化合物は、約９０℃の温度で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、［１］に記載のプロセス。
［３４]
ＪはＮであり、Ｚは水素であり、Ｘは２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、Ｒ2は１−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エン）であり、Ｗは４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルであり、
【化８】
0006290884.tif 000079
である、［３３］に記載のプロセス。
［３５]
［１］に記載のプロセスに従って調製される生成物。
［３６]
式（Ｉ−Ｓ）
【化９】
0006290884.tif 000080
の化合物若しくはその互変異性体又はその製薬的に許容できる塩の調製プロセスであって、前記プロセスは、
【化１０】
0006290884.tif 000081
式（Ｘ−Ｓ）の化合物と式（ＸＩ−Ｓ）の化合物とを、
一酸化炭素ガス又は一酸化炭素源の存在下で、
有機塩基又は無機塩基の存在下で、
パラジウム化合物及びリガンドを含む、好適に選択されたカップリング系の存在下で、
有機溶媒中において、約６０℃〜約１２０℃の温度で、反応させて、対応する式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を生成することと、
【化１１】
0006290884.tif 000082
式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を脱保護して、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を生成することと、を含むプロセス。
［３７]
前記一酸化炭素源は、タングステンヘキサカルボニル及びモリブデンヘキサカルボニルからなる群から選択される金属カルボニルである、［３６］に記載のプロセス。
［３８]
前記式（Ｘ）の化合物は、一酸化炭素ガスの存在下、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、［３６］に記載のプロセス。
［３９]
前記一酸化炭素は、約３．０バール〜約５．０バールの圧力で存在する、［３８］に記載のプロセス。
［４０]
前記一酸化炭素は、約３．０バール〜約４．０バールの圧力で存在する、［３９］に記載のプロセス。
［４１]
前記一酸化炭素は、約４．０バールの圧力で存在する、［４０］に記載のプロセス。
［４２]
前記式（Ｘ）の化合物は、一酸化炭素雰囲気下で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、［３６］に記載のプロセス。
［４３]
前記有機塩基又は無機塩基は、Ｋ3ＰＯ4、Ｋ2ＣＯ3、ＤＢＵ、ＴＥＡ及びピリジンからなる群から選択される、［３６］に記載のプロセス。
［４４]
前記有機又は無機塩基は、無機塩基である、［３６］に記載のプロセス。
［４５]
前記無機塩基は、Ｋ3ＰＯ4及びＫ2ＣＯ3からなる群から選択される、［４４］に記載のプロセス。
［４６]
前記無機塩基は、Ｋ3ＰＯ4である、［４４］に記載のプロセス。
［４７]
前記無機塩基は、約１．０〜約２．０モル当量の量で存在する、［４４］に記載のプロセス。
［４８]
前記無機塩基は、約１．５〜約４．０モル当量の量で存在する、［４７］に記載のプロセス。
［４９]
前記無機塩基は、約２．０〜約３．０モル当量の量で存在する、［４８］に記載のプロセス。
［５０]
前記パラジウム化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2及びＰｄ2（ｄｂａ）3からなる群から選択される、［３６］に記載のプロセス。
［５１]
前記パラジウム化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である、［５０］に記載のプロセス。
［５２]
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、約１．０モル％〜約４．０モル％の量で存在する、［５１］に記載のプロセス。
［５３]
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在する、［５２］に記載のプロセス。
［５４]
前記リガンドは、キサントホス及びＢＩＮＡＰからなる群から選択される、［３６］に記載のプロセス。
［５５]
前記リガンドは、キサントホスである、［５４］に記載のプロセス。
［５６]
前記キサントホスは、約１．０モル％〜約４．０モル％の量で存在する、［５５］に記載のプロセス。
［５７]
前記キサントホスは、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在する、［５６］に記載のプロセス。
［５８]
前記パラジウム化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2であり、前記リガンドはキサントホスである、［３６に記載にプロセス。
［５９]
前記Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在し、前記キサントホスは、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在する、［５８］に記載のプロセス。
［６０]
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの１：１混合物である、［３６］に記載のプロセス。
［６１]
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの１：１混合物であり、
前記パラジウム化合物はＰｄ（ＯＡｃ）2であり、前記パラジウム化合物は、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在し、
前記リガンドはキサントホスであり、前記リガンドは、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在する、［３６］に記載のプロセス。
［６２]
前記有機溶媒はトルエンである、［３６］に記載のプロセス。
［６３]
前記式（Ｘ）の化合物は、約６０℃〜約１２０℃の温度で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、［３６］に記載のプロセス。
［６４]
前記式（Ｘ）の化合物は、約７５℃〜約１００℃の温度で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、［６３］に記載のプロセス。
［６５]
前記式（Ｘ）の化合物は、約９０℃の温度で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、［６４］に記載のプロセス。
［６６]
前記式（ＸＩ）の化合物は、前記式（ＸＩＩ）の化合物とＨＣｌとをイソプロパノール中で反応させることで脱保護される、［３６］に記載のプロセス。
［６７]
前記式（Ｘ）の化合物は、一酸化炭素ガスの存在下で、式（ＸＩ）の化合物と反応し、
前記一酸化炭素ガスは、約４．０バールの量の圧力で存在し、
前記有機塩基又は無機塩基はＫ3ＰＯ4であり、Ｋ3ＰＯ4は、約２．０モル当量〜約３．０モル当量の範囲内の量で存在し、
前記カップリング系は、パラジウム化合物およびリガンドの１：１混合物であり、前記パラジウム化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2であり、前記Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在し、前記リガンドはキサントホスであり、前記キサントホスは、約２．０モル％〜約３．０モル％の量で存在し、
前記有機溶媒はトルエンであり、前記式（Ｘ）の化合物は、約９０℃の温度で、前記式（ＸＩ）の化合物と反応する、［３６］に記載のプロセス。
［６８]
［３６］に記載のプロセスに従って調製される生成物。
［６９]
［６７］に記載のプロセスに従って調製される生成物。
［７０]
製薬的に許容できる担体、及び［６８］に記載の生成物を含む医薬組成物。
［７１]
［６８］に記載の生成物と製薬的に許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
［７２]
［６８］に記載の生成物と製薬的に許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造プロセス。
［７３]
［６８］に記載の生成物を、それを必要とする対象に処方することを含む、ｃ−ｆｍｓキナーゼによって媒介される疾患の治療方法。
［７４]
ｃ−ｆｍｓキナーゼにより媒介される疾患は、骨粗鬆症、ページェット病、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎の他の形態、変形性関節症、プロステーシス不全、溶骨性骨肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、有毛細胞白血病；卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌又は有毛細胞白血病からの転移；糸球体腎炎、炎症性腸疾患、類肉腫症、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染症、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、精神分裂症、アルツハイマー痴呆；疼痛、腫瘍転移又は変形性関節症による骨格痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経性疼痛、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎の他の形態、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症及びブドウ膜炎、からなる群から選択される、［７３］に記載の方法。
［７５]
前記ｃ−ｆｍｓにより媒介される疾患はリウマチ性関節炎である、［７３］に記載の方法。
［７６]
式（ＸＸ）
【化１２】
0006290884.tif 000083
の化合物の調製プロセスであって、
【化１３】
0006290884.tif 000084
ＤＢＵの存在下で、有機溶媒中において、約０℃〜約室温の範囲の温度で、式（ＸＸＩＩ）の化合物とＮｆｓｕｌｐｈＦとを反応させて、対応する式（ＸＸ）の化合物を生成することを含む、プロセス。
［７７]
前記ＮｆｓｕｌｐｈＦは、約１．０モル当量〜約１．５モル当量の量で存在する、［７６］に記載のプロセス。
［７８]
前記ＮｆｓｕｌｐｈＦは、約１．１モル当量〜約１．３モル当量の量で存在する、［７７］に記載のプロセス。
［７９]
前記ＮｆｓｕｌｐｈＦは、約１．２モル当量の量で存在する、［７８］に記載のプロセス。
［８０]
前記ＤＢＵは、約１．１モル当量〜約４．０モル当量の範囲の量で存在する、［７６］に記載のプロセス。
［８１]
前記ＤＢＵは、約１．５モル当量〜約２．５モル当量の量で存在する、［８０］に記載のプロセス。
［８２]
前記ＤＢＵは、約２．０モル当量の量で存在する、［８１］に記載のプロセス。
［８３]
前記有機溶媒は、２−メチル−ＴＨＦ、ＴＨＦ及びトルエンからなる群から選択される、［７６］に記載のプロセス。
［８４]
前記有機溶媒は、２−メチル−ＴＨＦである、［８３］に記載のプロセス。
［８５]
前記式（ＸＸＩＩ）の化合物は、約０℃〜約室温の温度で、ＮｆｓｕｌｐｈＦと反応する、［７６］に記載のプロセス。
［８６]
前記式（ＸＸＩＩ）の化合物は、約室温で、ＮｆｓｕｌｐｈＦと反応する、［８５］に記載のプロセス。