(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２２】
0006378774.tif 000085
［式中、
Ｘは：
結合；
−Ｃ１−６アルキレン−；
−ＮＲａ−；
−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキレン；
−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲａ−；
−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−；
−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−；又は
−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−であり；
Ｒ１は： 
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
オキソ；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ヒドロキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；−
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；
−ＣＮ；
カルボキシ；
オキソ；又は
＝ＣＨ２
（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であるか；
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、二重結合を形成し得；
Ｒ４は：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ヒドロキシ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
アミノスルホニルＣ１−６アルキル；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−ＮＲｈＲｉ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊＲｋ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−ＮＲｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ；
６員ヘテロアリール（ピリダジン−２−イル、１−メチルピリジン−２−オン−６−イル、ピリジン−２−イル、及びピリジン−３−イルより選択される）；
５員ヘテロアリール（オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びピラゾリル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルコキシカルボニルで１回以上置換され得る）より選択される）；
ヘテロアリール−ＣＨ２−（ここで、該ヘテロアリール部分は、ピラゾリル及びオキサジアゾリル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、若しくはオキソで１回以上置換され得る）より選択される）；
ヘテロアリールオキシ−ＣＨ２−（ここで、該ヘテロアリール部分は、オキサジアゾリル、ピリジニル、及びピラジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、若しくはオキソで１回以上置換され得る）より選択される）；
フェニル−Ｃ１−６アルコキシ−ＣＨ２−（ここで、該フェニル部分は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、若しくはアミノカルボニルで１回以上置換され得る）；
ヘテロシクリル（ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、及び１，１−ジオキソイソチアゾリジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、若しくはオキソで１回以上置換され得る）より選択される）；又は
ヘテロシクリル−ＣＨ２−（ここで、該ヘテロシクリル部分は、イミダゾリジニル、モルホリン−４−イル、及びアゼチジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、オキソ、モルホリニルエチル、若しくはシアノで１回以上置換され得る）より選択される）であり；
ｍは、０〜２であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロ若しくはＣ１−６アルキルカルボニルオキシで１回以上置換され得る）であるか；
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜７員の炭素環（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得、及び、ここで、環原子は、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子で置換され得る）を形成し得；
Ｒ７は： 
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は： 
アリール；又は
ヘテロアリール（ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びチエニルより選択される）
（ここで、該アリール及び該ヘテロアリールそれぞれは、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル若しくはハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｅは：
Ｃ１−６アルキル；又は
Ｃ１−６アルコキシ
（これらの各々は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｆ及びＲｇは、各々独立して：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｈは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
アミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｉは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
オキセタニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキルスルホニル；又は
ヘテロアリール（オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、若しくはハロ−Ｃ１−６アルキルで１回以上置換され得る）より選択される）であり；
Ｒｊは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ベンジルであり；
Ｒｋは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロアリール（オキサジアゾリル、又はピリジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、若しくはハロで１回以上置換され得る）より選択される）；
フェニル（これは、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキルスルホニルで１回以上置換され得る）；又は
ベンジル（これの該フェニル部分は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ハロで１回以上置換され得る）であるか；
あるいはＲｊ及びＲｋは、それらが結合している原子と一緒になって、下記：
アゼチジニル、
モルホリニル、
ピロリジニル、
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
ピペリジニル、
ピペラジニル、
２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、
テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、
２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、
５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル、
２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、
２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又は
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル
｛これらの各々は、非置換であり得るか、又は下記：
Ｃ１−６アルキル、
ハロ、
アミノ、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、
ハロ−Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
シアノ−Ｃ１−６アルキル、
アミノ−カルボニル、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−カルボニル、
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−カルボニル、
Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ、
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ、
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、
ベンジルオキシ、
ピロリジニル（これは、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル若しくはハロで１回以上置換され得る）；又は
ヘテロアリール（ピラゾリル、ピリミジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、オキソ若しくはハロで１回以上置換され得る）より選択される）で１回以上置換され得る｝
より選択される４員〜７員のヘテロシクリルを形成し得；
Ｒｍは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル
アミノ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロアリール（ピリジニル、インドリル、及びインドリニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルキル−スルホニルで１回以上置換され得る）より選択される）；
フェニル（これは、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキルで１回以上置換され得る）；
フェニル−Ｃ１−６アルキル（ここで、これの該フェニル部分は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキルで１回以上置換され得る）、又は
ヘテロシクリル（アゼチジニル、又はオキセタニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、若しくはハロ−Ｃ１−６アルキルで１回以上置換され得る）より選択される）であり；
Ｒｎは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、
アミノ、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
アミノ−Ｃ１−６アルキル、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、
アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル、
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル、
アミノ−カルボニル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、
５−メチルイソオキサゾール−３−イル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、又は
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒｐは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；又は
シアノ−Ｃ１−６アルキルであるが；
但し、Ｘが結合であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素であり、そしてＲ４がＣ１−６アルキルである場合、Ａｒ１は、２，６−ジハロフェニルである］で示される化合物又はその薬学的塩。
【請求項２】
Ｘが結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が： 
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ヒドロキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−ＮＲｈＲｉ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊＲｋ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−ＮＲｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ；
６員ヘテロアリール（ピリダジン−２−イル、１−メチルピリジン−２−オン−６−イル、ピリジン−２−イル、及びピリジン−３−イルより選択される）；
５員ヘテロアリール（オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びピラゾリル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルコキシカルボニルで１回以上置換され得る）より選択される）；
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで１回以上置換され得、及び、ここで、該ヘテロアリール部分は、ピラゾリル、オキサジアゾリル及びピリジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、若しくはオキソで１回以上置換され得る）より選択される）；
ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロアリール部分は、オキサジアゾリル、ピリジニル、及びピラジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、若しくはオキソで１回以上置換され得る）より選択される）；
フェニル−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該フェニル部分は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、若しくはアミノカルボニルで１回以上置換され得る）；
ヘテロシクリル（ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、及び１，１−ジオキソイソチアゾリジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、若しくはオキソで１回以上置換され得る）より選択される）；又は
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロシクリル部分は、イミダゾリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、オキソ、モルホリニルエチル、若しくはシアノで１回以上置換され得る）より選択される）である、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊＲｋである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｊ及びＲｋが、それらが結合している原子と一緒になって、下記：アゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル｛これらの各々は、非置換であり得るか、又は下記：Ｃ１−６アルキル、ハロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−カルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、ベンジルオキシ、ピロリジニル（これは、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル若しくはハロで１回以上置換され得る）；又はヘテロアリール（ピラゾリル、ピリミジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、オキソ若しくはハロで１回以上置換され得る）より選択される）で１回以上置換され得る｝より選択される４員〜７員のヘテロシクリルを形成する、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が：−ＮＲｈＲｉ；−ＣＨ２−ＮＲｈＲｉ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊＲｋ；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊＲｋ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍ；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍ；−ＮＲｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ；−ＣＨ２−ＮＲｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ；又は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が：−ＣＨ２−ＮＲｈＲｉ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊＲｋ；又は−ＣＨ２−ＮＲｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が−ＣＨ２−ＮＲｈＲｉである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊＲｋである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が−ＣＨ２−ＮＲｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、５員ヘテロアリール（オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びピラゾリル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルコキシカルボニルで１回以上置換され得る）より選択される）である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５がＣ１−６アルキルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がＣ１−６アルキルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ１が、２−ハロ−フェニル又は２，６−ジハロ−フェニルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が水素である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が、式ＩＩ：
【化２３】
0006378774.tif 000086
［式中、
Ｒ８は：水素；又はハロであり；そして
Ｒ９は、ハロである］で示される化合物である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
（ａ）薬学的に許容し得る担体と、
（ｂ）請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物と
を含む、組成物。
【請求項２０】
関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれん、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛、腎疝痛、下痢主徴ＩＢＳ、筋肉硬化症、シェーグレン病、狼瘡、及び肺線維症より選択される疾患を処置するための請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれん、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛、腎疝痛、下痢主徴ＩＢＳ、筋肉硬化症、シェーグレン病、狼瘡、及び肺線維症の処置のための、請求項１〜１８のいずれか一項の請求項に記載の化合物。
【請求項２２】
関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれん、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛、腎疝痛、下痢主徴ＩＢＳ、筋肉硬化症、シェーグレン病、狼瘡、及び肺線維症を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レチノイド受容体関連オーファン受容体ＲＯＲｃ（ＲＯＲγ）の機能を調節する化合物、及び自己免疫疾患の処置のためのかかる化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎（spondyloarthridities））の病理発生に関与するインターロイキン（ＩＬ）−１７分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ又はＲＯＲｃ）は、Ｔｈ１７細胞の分化に必須の転写因子として認識されている。ＲＯＲｃは、ＲＯＲα（ＲＯＲａ）及びＲＯＲβ（ＲＯＲｂ）を含む核ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。ＲＯＲｃは、モノマーとしてＤＮＡに結合することにより、遺伝子の転写を制御する。ＲＯＲｃの選択的調節は、Ｔｈ１７細胞に関連する自己免疫疾患の発見及び発症への経路として提案されている。
【０００３】
したがって、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎）の処置において使用するためのＲＯＲｃを阻害する化合物が必要である。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006378774.tif 000002
［式中、
Ｘは：
結合；
−Ｃ１−６アルキレン−；
−ＮＲａ−；
−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキレン；
−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲａ−；
−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−；
−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−；又は
−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−であり；
Ｒ１は： 
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
オキソ；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ヒドロキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；−
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；
−ＣＮ；
カルボキシ；
オキソ；又は
＝ＣＨ２
（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であるか；
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、二重結合を形成し得；
Ｒ４は：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ヒドロキシ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
アミノスルホニルＣ１−６アルキル；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−ＮＲｈＲｉ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊＲｋ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−ＮＲｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ；
６員ヘテロアリール（ピリダジン−２−イル、１−メチルピリジン−２−オン−６−イル、ピリジン−２−イル、及びピリジン−３−イルより選択される）；
５員ヘテロアリール（オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びピラゾリル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキ（cycloalk）、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ アミノ−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルコキシカルボニルで１回以上置換され得る）より選択される）；
ヘテロアリール−ＣＨ２−（ここで、該ヘテロアリール部分は、ピラゾリル及びオキサジアゾリル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、若しくはオキソで１回以上置換され得る）より選択される）；
ヘテロアリールオキシ−ＣＨ２−（ここで、該ヘテロアリール部分は、オキサジアゾリル、ピリジニル、及びピラジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、若しくはオキソで１回以上置換され得る）より選択される）；
フェニル−Ｃ１−６アルコキシ−ＣＨ２−（ここで、該フェニル部分は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、若しくはアミノカルボニルで１回以上置換され得る）；
ヘテロシクリル（ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、及び１，１−ジオキソイソチアゾリジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、若しくはオキソで１回以上置換され得る）より選択される）；又は
ヘテロシクリル−ＣＨ２−（ここで、該ヘテロシクリル部分は、イミダゾリジニル、モルホリン−４−イル、及びアゼチジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、オキソ、モルホリニルエチル、若しくはシアノで１回以上置換され得る）より選択される）であり；
ｍは、０〜２であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロ若しくはＣ１−６アルキルカルボニルオキシで１回以上置換され得る）であるか；
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜７員の炭素環（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得、及び、ここで、環原子は、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子で置換され得る）を形成し得；
Ｒ７は： 
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は：
アリール；又は
ヘテロアリール（ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びチエニルより選択される）
（ここで、該アリール及び該ヘテロアリールそれぞれは、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル若しくはハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｅは：
Ｃ１−６アルキル；又は
Ｃ１−６アルコキシ
（これらの各々は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｆ及びＲｇは、各々独立して：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｈは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
アミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｉは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル，
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
オキセタニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキルスルホニル；又は
ヘテロアリール（オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、若しくはハロ−Ｃ１−６アルキルで１回以上置換され得る）より選択される）であり；
Ｒｊは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ベンジルであり；
Ｒｋは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロアリール（オキサジアゾリル、又はピリジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、若しくはハロで１回以上置換され得る）より選択される）；
フェニル（これは、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキルスルホニルで１回以上置換され得る）；又は
ベンジル（これの該フェニル部分は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ハロで１回以上置換され得る）であるか；
あるいはＲｊ及びＲｋは、それらが結合している原子と一緒になって、下記：
アゼチジニル、
モルホリニル、
ピロリジニル、
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
ピペリジニル、
ピペラジニル、
２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、
テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、
２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、
５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル、
２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、
２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又は
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル
｛これらの各々は、非置換であり得るか、又は下記：
Ｃ１−６アルキル、
ハロ、
アミノ、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、
ハロ−Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
シアノ−Ｃ１−６アルキル、
アミノ−カルボニル、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−カルボニル、
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−カルボニル、
Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ、
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ、
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、
ベンジルオキシ、
ピロリジニル（これは、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル若しくはハロで１回以上置換され得る）；又は
ヘテロアリール（ピラゾリル、ピリミジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、オキソ若しくはハロで１回以上置換され得る）より選択される）で１回以上置換され得る｝
より選択される４員〜７員のヘテロシクリルを形成し得；
Ｒｍは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル
アミノ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロアリール（ピリジニル、インドリル、及びインドリニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルキル−スルホニルで１回以上置換され得る）より選択される）；
フェニル（これは、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキルで１回以上置換され得る）；
フェニル−Ｃ１−６アルキル（ここで、これの該フェニル部分は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキルで１回以上置換され得る）、又は
ヘテロシクリル（アゼチジニル、又はオキセタニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、若しくはハロ−Ｃ１−６アルキルで１回以上置換され得る）より選択される）であり；
Ｒｎは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、
アミノ、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
アミノ−Ｃ１−６アルキル、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、
アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル、
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル、
アミノ−カルボニル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、
５−メチルイソオキサゾール−３−イル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、又は
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒｐは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；又は
シアノ−Ｃ１−６アルキルであるが；
但し、Ｘが結合であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素であり、そしてＲ４がＣ１−６アルキルである場合、Ａｒ１は、２，６−ジハロフェニルである］で示される化合物又はその薬学的塩を提供する。
【０００５】
本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を使用する方法、及び該化合物を調製する方法を提供する。
【０００６】
［発明の詳細な説明］
定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。幾つかの例では、ダッシュ（「−」）は、定義内で互換可能に使用してもよい（例えば、「アルコキシアルキル」は、同等の用語「アルコキシ−アルキル」に見られるダッシュを省略している）。
【０００７】
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子だけからなる、１〜１２個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０００８】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【０００９】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１０】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の二価の直鎖飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の二価の分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１１】
互換可能に使用され得る「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲｂは、本明細書で定義されるアルキレンである）の部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基には、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
【００１３】
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００１４】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００１５】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００１６】
「アルキルカルボニルアミノ」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−（式中、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００１７】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００１８】
「アルコキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の部分を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００２０】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルコキシであり、そしてＲ’は、水素又は本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００２１】
「アルコキシカルボニルアミノアルキル」は、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｒ''−（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルコキシであり、Ｒ’は、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ''は、本明細書で定義されるアルキレンである）の部分を意味する。
【００２２】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００２３】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００２４】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２５】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’及びＲ''は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２６】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２７】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’及びＲ''は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニル」は、式ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００２９】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ''は、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００３０】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００３１】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、各々独立して、水素又は本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。したがって、「アミノ」には、「アルキルアミノ（ここで、Ｒ及びＲ’の一方は、アルキルであり、そしてもう一方は、水素である）」及び「ジアルキルアミノ（ここで、Ｒ及びＲ’は、共にアルキルである）」が含まれる。
【００３２】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアミノである）の基を意味する。
【００３３】
「Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ＯＨ（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００３４】
「Ｎ−アルコキシ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００３５】
「アミノカルボニルアミノアルキル」は、式Ｒ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｒ''−（式中、各Ｒは、独立して、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、Ｒ’は、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ''は、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００３６】
「Ｎ−アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００３７】
「Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、ヒドロキシである）の基を意味する。
【００３８】
「Ｎ−アルコキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００３９】
「Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４０】
「アミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＨ２の基を意味する。
【００４１】
「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＨＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４２】
「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４３】
「アルキルスルホニルアミノ」は、式−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、水素又は本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４４】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）−アミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４５】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４６】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４７】
「Ｎ−アルコキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’−ＯＲ''（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ''は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４８】
「Ｎ−ヒドロキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’−ＯＨ（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００４９】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００５０】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００５１】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアミノであり、そしてＲは、本明細書で定義されるアルキレンである）を意味する。
【００５２】
「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが含まれる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供し得る。「アルキルアミノアルキル」には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが含まれる。「ジアルキルアミノアルキル」には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが含まれる。
【００５３】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアミノであり、そしてＲは、本明細書で定義されるアルキレンである）を意味する。
【００５４】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、水素又はアルキルである）の部分を意味する。
【００５５】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’、Ｒ''は、各々独立して、水素又は本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００５６】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキニルである）の基を意味する。
【００５７】
「アリール」は、単環式、二環式、又は三環式芳香環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されるように場合により置換されていることができる。アリール部分の例には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（これらは本明細書で定義されるように場合により置換され得る）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
互換可能に使用され得る「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、本明細書で定義されるアルキレン基であり、そしてＲｂは、本明細書で定義されるアリール基である）を意味し；例えば、フェニルアルキル、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどが、アリールアルキルの例である。
【００５９】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアリールである）の基を意味する。
【００６０】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアリールである）の基を意味する。
【００６１】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアリールである）の基を意味する。
【００６２】
互換可能に使用され得る「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００６３】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ''は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００６４】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。特別なシクロアルキルは、非置換であるか又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書で定義されるように場合により置換されていることができる。特に定義されない限り、シクロアルキルは、１個以上の置換基（ここで、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）で場合により置換され得る。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（その部分的に不飽和（シクロアルケニル）の誘導体を含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合又は不飽和を含む、本明細書で定義されるシクロアルキルを意味する。例示的なシクロアルケニルには、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどが含まれる。
【００６６】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ''は、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００６７】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の基を意味する。
【００６８】
「シクロアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００６９】
「Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるシクロアルキルアルキルである）の部分を意味する。
【００７０】
「シアノアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００７１】
「Ｎ−シアノ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ（式中、Ｒはシアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００７２】
「Ｎ−シアノ−Ｎ−アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’−Ｒ（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲは、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００７３】
「シクロアルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の基を意味する。
【００７４】
「シクロアルキルアルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるシクロアルキルアルキルである）の基を意味する。
【００７５】
「ホルミル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｈの部分を意味する。
【００７６】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点は芳香族環上にあるものと理解される。ヘテロアリール環は、本明細書で定義されるように場合により置換され得る。ヘテロアリール部分の例には、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（これらの各々が、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００７８】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００７９】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００８０】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００８１】
互換可能に使用され得る用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００８２】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じ又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されるアルキルを意味する。例示的なハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などが含まれる。
【００８３】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるハロアルキル部分である）の部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００８４】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そして残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
【００８５】
「ヘテロシクリル」は、１、２又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を包含する１〜３個の環からなる、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されるように場合により置換され得る。ヘテロシクリル部分の例には、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルなどが含まれるが、これらに限定されない。かかるヘテロシクリルは、本明細書で定義されるように場合により置換され得る。
【００８６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００８７】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００８８】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００８９】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００９０】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００９１】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ''は、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００９２】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００９３】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００９４】
「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、ヒドロキシである）の部分を意味する。
【００９５】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、各Ｒは、アルキレンであり、かつ同じであっても異なっていてもよい）の基を意味する。
【００９６】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の、例えば、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されるアルキル部分を意味する（但し、同じ炭素原子は、１個より多いヒドロキシ基を有しないものとする）。代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９７】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換わっている、本明細書で定義されるシクロアルキル部分を意味する。代表的な例には、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
「オキソ」は、式＝Ｏ（すなわち、２重結合を有する酸素）の基を意味する。したがって、例えば、１−オキソ−エチル基は、アセチル基である。
【００９９】
互換可能に使用され得る「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、ヒドロキシで少なくとも１回及びアルコキシで少なくとも１回置換されている、本明細書で定義されるアルキルを意味する。
【０１００】
したがって、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」には、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどが包含される。
【０１０１】
「ウレア」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ''Ｒ'''（式中、Ｒ’、Ｒ''及びＲ'''は、各々独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０２】
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’及びＲ''は、各々独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０３】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【０１０４】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’、Ｒ''及びＲ'''は、各々独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０５】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」部分と関連して使用されるとき、かかる部分が非置換であり得るか（すなわち、全ての空原子価が水素原子により占められている）、又は本明細書において関連するような特定の基で置換され得ることを意味する。
【０１０６】
「脱離基」は、有機合成化学において慣用的にそれと関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置き換えられることができる原子又は基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、本明細書で定義されるようなアゴニスト、アンタゴニストなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こり得るが起こる必要もなく、かつその記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【０１０９】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、病状、症状、障害又は徴候を意味する。
【０１１０】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒がこれと組み合わせて説明される反応条件下で不活性であること意味し、これには、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが含まれる。そうではない旨の特定がない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【０１１１】
「薬学的に許容し得る」は、一般的に安全で、非毒性で、かつ生物学的にも別の面でも望ましくないことはない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、かつ動物用及びヒト用の薬学的用途に許容し得ることを含む。
【０１１２】
化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書で定義されるように薬学的に許容し得て、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
【０１１３】
薬学的に許容し得る塩についての全ての言及が、同じ酸付加塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解すべきである。
【０１１４】
「保護基（protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において慣用的にそれと関連する意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定のプロセスでは、反応体中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックするために保護基に依存している。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書で互換可能に使用され、かつ合成手順中において望まない反応から窒素原子を保護することを意図する有機基を指す。例示的な窒素保護基には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが含まれるが、これらに限定されない。当業者であれば、除去の容易さやその後の反応での耐久性のために、どのように基を選択すべきかを理解されよう。
【０１１５】
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態において溶媒分子を一定のモル比で捕捉する傾向を有し、それによって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は、１個以上の水分子と、水がＨ２Ｏとしての分子状態を保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、かかる組み合わせから、１個以上の水和物を形成することができる。
【０１１６】
「関節炎」は、身体の関節に対する損傷、及びかかる関節の損傷と関連する疼痛を引き起こす、疾患又は状態を意味する。関節炎には、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節症ならびに他の関節炎状態が含まれる。
【０１１７】
「呼吸障害」は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれんなどを指すが、これらに限定されない。
【０１１８】
「被験体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿及びサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットのようなげっ歯類を含む実験動物などを含むが、これらに限定されない、哺乳類のあらゆる構成員を意味する。非哺乳動物の例には、トリなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「被験体」は、特定の年齢又は性別を意味しない。
【０１１９】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与される場合、疾患状態についてかかる処置を達成するために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置中の疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、ならびに他の要因に応じて変化する。
【０１２０】
用語「上記に定義されるもの」及び「本明細書で定義されるもの」は、変数について言及するとき、その変数の広い定義、ならびに存在するならば特定の定義がその言及によって包含される。
【０１２１】
疾患状態を「処置する」又は「処置」には、とりわけ、疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症を抑止すること、及び／又は疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は完全な後退を引き起こすことが含まれる。
【０１２２】
用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、化学反応について言及するとき、表示及び／又は所望の生成物を生成するために、２つ以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合することを意味する。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２つの試薬の組み合わせから直接生じるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物中に生成される、１つ以上の中間体が存在してもよいことを理解すべきである。
【０１２３】
命名法及び構造
一般に、本出願において使用される命名法及び化学名は、CambridgeSoft（商標）によるChembioOffice（商標）に基づく。本明細書において、構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、特に断りない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の空原子価と共に示され、変数（例えば、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃ）がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変数は、空原子価窒素に結合され得るか、又は連結され得る。キラル中心が構造中に存在するが、特定の立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心に関連する両方のエナンチオマーが、その構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、そのような全ての互変異性体が、その構造により包含される。本明細書において、構造中に表される原子は、全ての天然に存在するこのような原子のアイソトープを包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４アイソトープを含むことが意味される。本発明の化合物の１個以上の炭素原子は、ケイ素原子（１又は複数）で置き換えられ得、本発明の化合物の１個以上の酸素原子は、硫黄又はセレン原子（１又は複数）で置き換えられ得ることが考察される。
【０１２４】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ： 
【化２】
0006378774.tif 000003
［式中、
Ｘは：結合；−Ｃ１−６アルキレン−；−ＮＲａ−；−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキレン；−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−；−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−；又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−であり；
Ｒ１は：水素；Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は：水素；Ｃ１−６アルキル；オキソ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ；−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；ＣＮ；カルボキシ；オキソ；又は＝ＣＨ２（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はＲｖで１回以上置換され得る）であり；
Ｒ４は：Ｃ１−６アルキル；ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ；−Ａ−ＣＮ；−Ａ−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ；−Ａ−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ａ−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ；−Ｂ−ＳＯ２−Ｒｄ；−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−Ｄ−Ａｒ２；又は−Ｄ−ヘテロシクリル（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得；及び、ここで、該ヘテロシクリルは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロ若しくはＣ１−６アルキルカルボニルオキシで１回以上置換され得る）であるか；
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜７員の炭素環（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得、及び、ここで、環原子は、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子で置換され得る）を形成し得；
Ｒ７は：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は：アリール；又はヘテロアリール（ここで、該アリール及びヘテロアリールそれぞれは、非置換であり得るか、又はＲｙで１回以上置換され得る）であり；
Ａｒ２は：アリール；又はヘテロアリール（ここで、該アリール及びヘテロアリールそれぞれは、非置換であり得るか、又はＲｚで１回以上置換され得る）であり；
−Ａ−は：結合；又は−Ｃ１−６アルキレン−であり；
−Ｂ−は：結合；−Ｃ１−６アルキレン−；−Ｏ−；又は−ＮＲｄ−であり；
−Ｄ−は：結合；−Ｃ１−６アルキレン−；−ＮＲｄ−；−ＮＲｄ−Ｃ１−６アルキレン；−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｄ−；−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−；−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−；又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−であり；
Ｒａは：水素；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｂは：水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；−Ａ−ＣＮ；−Ａ−ＳＯ２−Ｒｄ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ａ−ヘテロシクリル；又は−Ａ−Ａｒ２（ここで、該Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得；及び、ここで、該ヘテロシクリルは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であるか；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜６員ヘテロシクリル（これは、非置換であり得るか又はＲｘで１回以上置換され得る）を形成し得；
Ｒｃは、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；又は−Ａ−Ａｒ２（ここで、該Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｄは、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；又は−ＮＲａＲｂ（ここで、該Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｖは：ハロ；ヒドロキシ；又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｗは：ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；又はアミノであり；
Ｒｘは：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；オキソ；アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルコキシ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ；−Ｄ−ヘテロシクリル；−Ｄ−Ａｒ２；又はＤ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃであるか；あるいは２個のビシナル（vicinal）又はジェミナル（geminal）Ｒｘは、アルキレンを形成し得；
Ｒｙは：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；フェニルオキシ；又はヘテロシクリル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり；そして
Ｒｚは：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ヒドロキシ；オキソ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；フェニルオキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；−Ａ−ヘテロシクリル；−Ａ−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；又は−Ｂ−ＳＯ２−Ｒｄ（ここで、該ヘテロシクリルは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であるが；
但し、Ｘが結合であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素であり、そしてＲ４がＣ１−６アルキルである場合、Ａｒ１は、２，６−ジハロフェニルである］で示される化合物又はその薬学的塩を提供する。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化３】
0006378774.tif 000004
［式中、
Ｘは：
結合；
−Ｃ１−６アルキレン−；
−ＮＲａ−；
−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキレン；
−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲａ−；
−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−；
−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−；又は
−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−であり；
Ｒ１は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は： 
水素；
Ｃ１−６アルキル；
オキソ；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ヒドロキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；−
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；
−ＣＮ；
カルボキシ；
オキソ；又は
＝ＣＨ２
（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であるか；
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、二重結合を形成し得；
Ｒ４は：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ヒドロキシ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
アミノスルホニルＣ１−６アルキル；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−ＮＲｈＲｉ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊＲｋ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−ＮＲｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ；
６員ヘテロアリール（ピリダジン−２−イル、１−メチルピリジン−２−オン−６−イル、ピリジン−２−イル、及びピリジン−３−イルより選択される）；
５員ヘテロアリール（オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びピラゾリル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキ（cycloalk）、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ アミノ−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルコキシカルボニルで１回以上置換され得る）より選択される）；
ヘテロアリール−ＣＨ２−（ここで、該ヘテロアリール部分は、ピラゾリル及びオキサジアゾリル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、若しくはオキソで１回以上置換され得る）より選択される）；
ヘテロアリールオキシ−ＣＨ２−（ここで、該ヘテロアリール部分は、オキサジアゾリル、ピリジニル、及びピラジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、若しくはオキソで１回以上置換され得る）より選択される）；
フェニル−Ｃ１−６アルコキシ−ＣＨ２−（ここで、該フェニル部分は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、若しくはアミノカルボニルで１回以上置換され得る）；
ヘテロシクリル（ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、及び１，１−ジオキソイソチアゾリジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、若しくはオキソで１回以上置換され得る）より選択される）；又は
ヘテロシクリル−ＣＨ２−（ここで、該ヘテロシクリル部分は、イミダゾリジニル、モルホリン−４−イル、及びアゼチジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、オキソ、モルホリニルエチル、若しくはシアノで１回以上置換され得る）より選択される）であり；
ｍは、０〜２であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロ若しくはＣ１−６アルキルカルボニルオキシで１回以上置換され得る）であるか；
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜７員の炭素環（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得、及び、ここで、環原子は、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子で置換され得る）を形成し得；
Ｒ７は： 
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は：
アリール；又は
ヘテロアリール（ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びチエニルより選択される）
（ここで、該アリール及びヘテロアリールそれぞれは、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル若しくはハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｅは：
Ｃ１−６アルキル；又は
Ｃ１−６アルコキシ
（これらの各々は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｆ及びＲｇは、各々独立して：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｈは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
アミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキ（alky）；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｉは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
オキセタニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキルスルホニル；又は
ヘテロアリール（オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、若しくはハロ−Ｃ１−６アルキルで１回以上置換され得る）より選択される）であり；
Ｒｊは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ベンジルであり；
Ｒｋは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロアリール（オキサジアゾリル、又はピリジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、若しくはハロで１回以上置換され得る）より選択される）；
フェニル（これは、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキルスルホニルで１回以上置換され得る）；又は
ベンジル（これの該フェニル部分は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ハロで１回以上置換され得る）であるか；
あるいはＲｊ及びＲｋは、それらが結合している原子と一緒になって、下記：
アゼチジニル、
モルホリニル、
ピロリジニル、
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
ピペリジニル、
ピペラジニル、
２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、
テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、
２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、
５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル、
２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、
２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又は
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル
｛これらの各々は、非置換であり得るか、又は下記：
Ｃ１−６アルキル、
ハロ、
アミノ、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、
ハロ−Ｃ１−６アルキル、
シアノ、
シアノ−Ｃ１−６アルキル、
アミノ−カルボニル、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−カルボニル、
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−カルボニル、
Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ、
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ、
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、
ベンジルオキシ、
ピロリジニル（これは、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル若しくはハロで１回以上置換され得る）；又は
ヘテロアリール（ピラゾリル、ピリミジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、オキソ若しくはハロで１回以上置換され得る）より選択される）で１回以上置換され得る｝
より選択される４員〜７員のヘテロシクリルを形成し得；
Ｒｍは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
アミノ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロアリール（ピリジニル、インドリル、及びインドリニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルキル−スルホニルで１回以上置換され得る）より選択される）；
フェニル（これは、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキルで１回以上置換され得る）；
フェニル−Ｃ１−６アルキル（ここで、これの該フェニル部分は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキルで１回以上置換され得る）、又は
ヘテロシクリル（アゼチジニル、又はオキセタニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、若しくはハロ−Ｃ１−６アルキルで１回以上置換され得る）より選択される）であり；
Ｒｎは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、
アミノ、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
アミノ−Ｃ１−６アルキル、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、
アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル、
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル、
アミノ−カルボニル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、
５−メチルイソオキサゾール−３−イル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、又は
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒｐは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；又は
シアノ−Ｃ１−６アルキルであるが；
但し、Ｘが結合であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素であり、そしてＲ４がＣ１−６アルキルである場合、Ａｒ１は、２，６−ジハロフェニルである］で示される化合物又はその薬学的塩を提供する。
【０１２６】
特定の実施態様において、Ａｒ１が、２−ハロフェニルの場合、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルではない。
【０１２７】
特定の実施態様において、Ｘは、結合である。
【０１２８】
特定の実施態様において、Ｘは、−Ｃ１−６アルキレン−である。
【０１２９】
特定の実施態様において、Ｘは、−ＮＲａ−である。
【０１３０】
特定の実施態様において、Ｘは、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキレンである。
【０１３１】
特定の実施態様において、Ｘは、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲａ−である。
【０１３２】
特定の実施態様において、Ｘは、−Ｏ−である。
【０１３３】
特定の実施態様において、Ｘは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−である。
【０１３４】
特定の実施態様において、Ｘは、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−である。
【０１３５】
特定の実施態様において、Ｘは、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−である。
【０１３６】
特定の実施態様において、Ｒ１は、水素である。
【０１３７】
特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１３８】
特定の実施態様において、Ｒ１は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１３９】
特定の実施態様において、Ｒ２は、水素である。
【０１４０】
特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１４１】
特定の実施態様において、Ｒ２は、オキソである。
【０１４２】
特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４３】
特定の実施態様において、Ｒ３は、水素である。
【０１４４】
特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はＲｖで１回以上置換され得る）である。
【０１４５】
特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロである。
【０１４６】
特定の実施態様において、Ｒ３は、ヒドロキシである。
【０１４７】
特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はＲｖで１回以上置換され得る）である。
【０１４８】
特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はＲｖで１回以上置換され得る）である。
【０１４９】
特定の実施態様において、Ｒ３は、カルボキシである。
【０１５０】
特定の実施態様において、Ｒ３は、オキソである。
【０１５１】
特定の実施態様において、Ｒ３は、＝ＣＨ２である。
【０１５２】
特定の実施態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅである。
【０１５３】
特定の実施態様において、Ｒ４は：Ｃ３−６アルキル；ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；−Ａ−ＣＮ；−Ａ−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ；−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−Ｄ−フェニル；−Ｄ−ヘテロアリール；又は−Ｄ−ヘテロシクリル（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得；及び、ここで、該フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）である。
【０１５４】
特定の実施態様において、Ｒ４は：Ｃ３−６アルキル；ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；−Ａ−ＣＮ；−Ａ−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ；−Ａ−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ａ−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ；−Ｂ−ＳＯ２−Ｒｄ；−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−Ｄ−Ａｒ２；又は−Ｄ−ヘテロシクリル（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得；及び、ここで、該ヘテロシクリルは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）である。
【０１５５】
特定の実施態様において、Ｒ４は：ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；−Ａ−ＣＮ；−Ａ−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ；−Ａ−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ａ−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ；−Ｂ−ＳＯ２−Ｒｄ；−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−Ｄ−Ａｒ２；又は−Ｄ−ヘテロシクリル（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得；及び、ここで、該ヘテロシクリルは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）である。
【０１５６】
特定の実施態様において、Ｒ４は：Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル；−Ａ−ＣＮ；−Ａ−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ；−Ａ−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ａ−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ；−Ｂ−ＳＯ２−Ｒｄ；−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−Ｄ−Ａｒ２；又は−Ｄ−ヘテロシクリル（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得；及び、ここで、該ヘテロシクリルは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）である。
【０１５７】
特定の実施態様において、Ｒ４は：−Ａ−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ；−Ａ−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ａ−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ；−Ｂ−ＳＯ２−Ｒｄ；−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−Ｄ−Ａｒ２；又は−Ｄ−ヘテロシクリル（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得；及び、ここで、該ヘテロシクリルは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）である。
【０１５８】
特定の実施態様において、Ｒ４は：−Ａ−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ；−Ａ−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ｄ−Ａｒ２；又は−Ｄ−ヘテロシクリル（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得；及び、ここで、該ヘテロシクリルは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）である。
【０１５９】
特定の実施態様において、Ｒ４は：ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ；−Ａ−ＣＮ；−Ａ−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ；−Ａ−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ａ−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ；−Ｂ−ＳＯ２−Ｒｄ；−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−Ｄ−Ａｒ２；又は−Ｄ−ヘテロシクリル（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得；及び、ここで、該ヘテロシクリルは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）である。
【０１６０】
特定の実施態様において、Ｒ４は：−Ａ−ＣＮ；−Ａ−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ；−Ａ−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ａ−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ；−Ｂ−ＳＯ２−Ｒｄ；−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−Ｄ−Ａｒ２；又は−Ｄ−ヘテロシクリル（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得；及び、ここで、該ヘテロシクリルは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）である。
【０１６１】
特定の実施態様において、Ｒ４は：−Ａ−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ；−Ａ−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ｂ−ＳＯ２−Ｒｄ；−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−Ｄ−Ａｒ２；又は−Ｄ−ヘテロシクリル（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得；及び、ここで、該ヘテロシクリルは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）である。
【０１６２】
特定の実施態様において、Ｒ４は：−Ａ−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ；−Ａ−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ｄ−Ａｒ２；又は−Ｄ−ヘテロシクリル（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得；及び、ここで、該ヘテロシクリルは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）である。
【０１６３】
特定の実施態様において、Ｒ４は：−Ａ−ＮＲａＲｂ；−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ｄ−Ａｒ２；又は−Ｄ−ヘテロシクリル（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得；及び、ここで、該ヘテロシクリルは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）である。
【０１６４】
特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得る）である。
【０１６５】
特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ３−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得る）である。
【０１６６】
特定の実施態様において、Ｒ４は、ハロである。
【０１６７】
特定の実施態様において、Ｒ４は、ヒドロキシである。
【０１６８】
特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はＲｖで１回以上置換され得る）である。
【０１６９】
特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はＲｖで１回以上置換され得る）である。
【０１７０】
特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はＲｖで１回以上置換され得る）である。
【０１７１】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−Ａ−ＣＮである。
【０１７２】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−Ａ−ＳＯ２−ＮＲａＲｂである。
【０１７３】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−Ａ−ＮＲａＲｂである。
【０１７４】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂである。
【０１７５】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−Ａ−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂである。
【０１７６】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃである。
【０１７７】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−Ｂ−ＳＯ２−Ｒｄである。
【０１７８】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃである。
【０１７９】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−Ｄ−Ａｒ２である。
【０１８０】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−Ｄ−ヘテロシクリルである。
【０１８１】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−Ｄ−フェニルである。
【０１８２】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−Ｄ−ヘテロアリールである。
【０１８３】
特定の実施態様において、Ｒ４は： 
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ヒドロキシ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−ＮＲｈＲｉ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊＲｋ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−ＮＲｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ；
−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ；
６員ヘテロアリール（ピリダジン−２−イル、１−メチルピリジン−２−オン−６−イル、ピリジン−２−イル、及びピリジン−３−イルより選択される）；
５員ヘテロアリール（オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びピラゾリル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキ（cycloalk）、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ アミノ−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルで１回以上置換され得る）より選択される）；
ヘテロアリール−ＣＨ２−（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで１回以上置換され得、及び、ここで該ヘテロアリール部分は、ピラゾリル、オキサジアゾリル及びピリジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、若しくはオキソで１回以上置換され得る）より選択される）；
ヘテロアリールオキシ−ＣＨ２−（ここで、該ヘテロアリール部分は、オキサジアゾリル、ピリジニル、及びピラジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、若しくはオキソで１回以上置換され得る）より選択される）；
フェニル−Ｃ１−６アルコキシ−ＣＨ２−（ここで、該フェニル部分は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、若しくはアミノカルボニルで１回以上置換され得る）；
ヘテロシクリル（ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、及び１，１−ジオキソイソチアゾリジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、若しくはオキソで１回以上置換され得る）より選択される）；
ヘテロシクリル−ＣＨ２−（ここで、該ヘテロシクリル部分は、イミダゾリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、オキソ、モルホリニルエチル、若しくはシアノで１回以上置換され得る）より選択される）である。
【０１８４】
特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１８５】
特定の実施態様において、Ｒ４は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１８６】
特定の実施態様において、Ｒ４は、ハロである。
【０１８７】
特定の実施態様において、Ｒ４は、ヒドロキシである。
【０１８８】
特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０１８９】
特定の実施態様において、Ｒ４は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９０】
特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９１】
特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９２】
特定の実施態様において、Ｒ４は、シアノである。
【０１９３】
特定の実施態様において、Ｒ４は、シアノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９４】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−ＮＲｈＲｉである。
【０１９５】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊＲｋである。
【０１９６】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍである。
【０１９７】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−ＮＲｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎである。
【０１９８】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎである。
【０１９９】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＮＲｈＲｉである。
【０２００】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＣＨ２−ＮＲｈＲｉである。
【０２０１】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊＲｋである。
【０２０２】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊＲｋである。
【０２０３】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍである。
【０２０４】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍである。
【０２０５】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＮＲｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎである。
【０２０６】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＣＨ２−ＮＲｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎである。
【０２０７】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎである。
【０２０８】
特定の実施態様において、Ｒ４は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎである。
【０２０９】
特定の実施態様において、Ｒ４は：−ＮＲｈＲｉ；−ＣＨ２−ＮＲｈＲｉ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊＲｋ；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊＲｋ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍ；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍ；−ＮＲｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ；−ＣＨ２−ＮＲｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ；又は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎである。
【０２１０】
特定の実施態様において、Ｒ４は：−ＣＨ２−ＮＲｈＲｉ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊＲｋ；又は−ＣＨ２−ＮＲｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎである。
【０２１１】
特定の実施態様において、Ｒ４は、６員ヘテロアリール（ピリダジン−２−イル、１−メチルピリジン−２−オン−６−イル、ピリジン−２−イル、及びピリジン−３−イルより選択される）である。
【０２１２】
特定の実施態様において、Ｒ４は、５員ヘテロアリール（オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びピラゾリル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキ（cyckoalky）、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ アミノ−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルコキシカルボニルで１回以上置換され得る）より選択される）である。
【０２１３】
特定の実施態様において、Ｒ４は、ヘテロアリール−ＣＨ２−（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで１回以上置換され得、及び、ここで、該ヘテロアリール部分は、ピラゾリル、オキサジアゾリル及びピリジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、若しくはオキソで１回以上置換され得る）より選択される）である。
【０２１４】
特定の実施態様において、Ｒ４は、ヘテロアリールオキシ−ＣＨ２−（ここで、該ヘテロアリール部分は、オキサジアゾリル、ピリジニル、及びピラジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、若しくはオキソで１回以上置換され得る）より選択される）である。
【０２１５】
特定の実施態様において、Ｒ４は、フェニル−Ｃ１−６アルコキシ−ＣＨ２−（ここで、該フェニル部分は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、若しくはアミノカルボニルで１回以上置換され得る）である。
【０２１６】
特定の実施態様において、Ｒ４は、ヘテロシクリル（ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、及び１，１−ジオキソイソチアゾリジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、若しくはオキソで１回以上置換され得る）より選択される）である。
【０２１７】
特定の実施態様において、Ｒ４は、ヘテロシクリル−ＣＨ２−（ここで、該ヘテロシクリル部分は、イミダゾリジニル、モルホリニル、及びアゼチジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、オキソ、モルホリニルエチル、若しくはシアノで１回以上置換され得る）より選択される）である。
【０２１８】
特定の実施態様において、ｍは、０又は１である。
【０２１９】
特定の実施態様において、ｍは、０である。
【０２２０】
特定の実施態様において、ｍは、１である。
【０２２１】
特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）である。
【０２２２】
特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロ若しくはＣ１−６アルキルカルボニルオキシで１回以上置換され得る）である。
【０２２３】
特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜７員の炭素環（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得、及び、ここで、環原子は、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子で置換され得る）を形成する。
【０２２４】
特定の実施態様において、Ｒ７は：水素；又はＣ１−６アルキルである。
【０２２５】
特定の実施態様において、Ｒ７は、水素である。
【０２２６】
特定の実施態様において、Ａｒ１は、アリール（これは、非置換であり得るか、又はＲｙで１回以上置換され得る）である。
【０２２７】
特定の実施態様において、Ａｒ１は、フェニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｙで１回以上置換され得る）である。
【０２２８】
特定の実施態様において、Ａｒ１は、２，６−ジハロ−フェニルである。
【０２２９】
特定の実施態様において、Ａｒ１は、２−ハロ−フェニルである。
【０２３０】
特定の実施態様において、Ａｒ１は、２，６−ジフルオロ−フェニルである。
【０２３１】
特定の実施態様において、Ａｒ１は、２−フルオロ−フェニルである。
【０２３２】
特定の実施態様において、Ａｒ１は、ヘテロアリール（これは、非置換であり得るか、又はＲｙで１回以上置換され得る）である。
【０２３３】
Ａｒ１がヘテロアリールである特定の実施態様において、かかるヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＲｙで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２３４】
特定の実施態様において、Ａｒ１は、ピリジニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｙで１回以上置換され得る）である。
【０２３５】
特定の実施態様において、Ａｒ２は、アリール（これは、非置換であり得るか、又はＲｚで１回以上置換され得る）である。
【０２３６】
特定の実施態様において、Ａｒ２は、フェニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｚで１回以上置換され得る）である。
【０２３７】
特定の実施態様において、Ａｒ２は、ヘテロアリール（これは、非置換であり得るか、又はＲｚで１回以上置換され得る）である。
【０２３８】
Ａｒ２がヘテロアリールである特定の実施態様において、かかるヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＲｚで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２３９】
特定の実施態様において、−Ａ−は、結合である。
【０２４０】
特定の実施態様において、−Ａ−は、−Ｃ１−６アルキレン−である。
【０２４１】
特定の実施態様において、−Ｂ−は：結合；又は−Ｃ１−６アルキレン−である。
【０２４２】
特定の実施態様において、−Ｂ−は、結合である。
【０２４３】
特定の実施態様において、−Ｂ−は、−Ｃ１−６アルキレン−である。
【０２４４】
特定の実施態様において、−Ｂ−は、−Ｏ−である。
【０２４５】
特定の実施態様において、−Ｂ−は、−ＮＲｄ−である。
【０２４６】
特定の実施態様において、−Ｄ−は：結合；−Ｃ１−６アルキレン−；−ＮＲｄ−；又は−Ｏ−である。
【０２４７】
特定の実施態様において、−Ｄ−は：結合；又は−Ｃ１−６アルキレン−である。
【０２４８】
特定の実施態様において、−Ｄ−は、結合である。
【０２４９】
特定の実施態様において、−Ｄ−は、−Ｃ１−６アルキレン−である。
【０２５０】
特定の実施態様において、−Ｄ−は、−ＮＲｄ−である。
【０２５１】
特定の実施態様において、−Ｄ−は、−ＮＲｄ−Ｃ１−６アルキレンである。
【０２５２】
特定の実施態様において、−Ｄ−は、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｄ−である。
【０２５３】
特定の実施態様において、−Ｄ−は、−Ｏ−である。
【０２５４】
特定の実施態様において、−Ｄ−は、Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−である。
【０２５５】
特定の実施態様において、−Ｄ−は、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−である。
【０２５６】
特定の実施態様において、−Ｄ−は、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−である。
【０２５７】
特定の実施態様において、Ｒａは、水素である。
【０２５８】
特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２５９】
特定の実施態様において、Ｒｂは、水素である。
【０２６０】
特定の実施態様において、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得る）である。
【０２６１】
特定の実施態様において、Ｒｂは、Ｃ１−６アルコキシ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得る）である。
【０２６２】
特定の実施態様において、Ｒｂは、Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得る）である。
【０２６３】
特定の実施態様において、Ｒｂは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロシクリルは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）である。
【０２６４】
特定の実施態様において、Ｒｂは、−Ａ−ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）である。
【０２６５】
特定の実施態様において、Ｒｂは、−Ａ−Ａｒ２である。
【０２６６】
特定の実施態様において、Ｒｂは、−Ａ−ＣＮである。
【０２６７】
特定の実施態様において、Ｒｂは、−Ａ−ＳＯ２−Ｒｄである。
【０２６８】
特定の実施態様において、Ｒｂは、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃである。
【０２６９】
特定の実施態様において、Ｒｂは、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂである。
【０２７０】
特定の実施態様において、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜６員ヘテロシクリル（これは、非置換であり得るか又はＲｘで１回以上置換され得る）を形成する。
【０２７１】
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜６員ヘテロシクリルを形成する実施態様において、かかるヘテロシクリルは：イミダゾリニル；アゼチジニル；ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；モルホリニル；チオモルホリニル；１，１−ジオキシチオモルホリニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオフラニル；テトラヒドロチオピラニル；１，１−ジオキシテトラヒドロチオフラニル；１，１−ジオキシテトラヒドロチオピラニル；又は２，３−ジヒドロインドリル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２７２】
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する実施態様において、かかるヘテロシクリルは、イミダゾリニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２７３】
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する実施態様において、かかるヘテロシクリルは、アゼチジニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２７４】
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する実施態様において、かかるヘテロシクリルは、ピロリジニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２７５】
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する実施態様において、かかるヘテロシクリルは、ピペリジニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２７６】
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する実施態様において、かかるヘテロシクリルは、ピペラジニ（piperaziny）（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２７７】
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する実施態様において、かかるヘテロシクリルは、モルホリニルであり得る。
【０２７８】
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する実施態様において、かかるヘテロシクリルは、チオモルホリニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２７９】
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する実施態様において、かかるヘテロシクリルは、１，１−ジオキシチオモルホリニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２８０】
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する実施態様において、かかるヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２８１】
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する実施態様において、かかるヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２８２】
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する実施態様において、かかるヘテロシクリルは、テトラヒドロチオフラニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２８３】
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する実施態様において、かかるヘテロシクリルは、テトラヒドロチオピラニ（tetrahydrothiopyrany）（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２８４】
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する実施態様において、かかるヘテロシクリルは、１，１−ジオキシテトラヒドロチオフラニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２８５】
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する実施態様において、かかるヘテロシクリルは、１，１−ジオキシテトラヒドロチオピラニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２８６】
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する実施態様において、かかるヘテロシクリルは、２，３−ジヒドロインドリル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２８７】
Ｒ４が、−Ｄ−ヘテロシクリルである実施態様において、かかるヘテロシクリルは：イミダゾリニル；アゼチジニル；ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；モルホリニル；チオモルホリニル；１，１−ジオキシチオモルホリニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオフラニル；テトラヒドロチオピラニル；１，１−ジオキシテトラヒドロチオフラニル；１，１−ジオキシテトラヒドロチオピラニル；又は２，３−ジヒドロインドリル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２８８】
Ｒ４が、−Ｄ−ヘテロシクリルである実施態様において、かかるヘテロシクリルは、イミダゾリニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２８９】
Ｒ４が、−Ｄ−ヘテロシクリルである実施態様において、かかるヘテロシクリルは、アゼチジニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２９０】
Ｒ４が、−Ｄ−ヘテロシクリルである実施態様において、かかるヘテロシクリルは、ピロリジニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２９１】
Ｒ４が、−Ｄ−ヘテロシクリルである実施態様において、かかるヘテロシクリルは、ピペリジニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２９２】
Ｒ４が、−Ｄ−ヘテロシクリルである実施態様において、かかるヘテロシクリルは、ピペラジニ（piperaziny）（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２９３】
Ｒ４が、−Ｄ−ヘテロシクリルである実施態様において、かかるヘテロシクリルは、モルホリニルであり得る。
【０２９４】
Ｒ４が、−Ｄ−ヘテロシクリルである実施態様において、かかるヘテロシクリルは、チオモルホリニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２９５】
Ｒ４が、−Ｄ−ヘテロシクリルである実施態様において、かかるヘテロシクリルは、１，１−ジオキシチオモルホリニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２９６】
Ｒ４が、−Ｄ−ヘテロシクリルである実施態様において、かかるヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２９７】
Ｒ４が、−Ｄ−ヘテロシクリルである実施態様において、かかるヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２９８】
Ｒ４が、−Ｄ−ヘテロシクリルである実施態様において、かかるヘテロシクリルは、テトラヒドロチオフラニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２９９】
Ｒ４が、−Ｄ−ヘテロシクリルである実施態様において、かかるヘテロシクリルは、テトラヒドロチオピラニ（tetrahydrothiopyrany）（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０３００】
Ｒ４が、−Ｄ−ヘテロシクリルである実施態様において、かかるヘテロシクリルは、１，１−ジオキシテトラヒドロチオフラニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０３０１】
Ｒ４が、−Ｄ−ヘテロシクリルである実施態様において、かかるヘテロシクリルは、１，１−ジオキシテトラヒドロチオピラニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０３０２】
Ｒ４が、−Ｄ−ヘテロシクリルである実施態様において、かかるヘテロシクリルは、２，３−ジヒドロインドリル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０３０３】
特定の実施態様において、Ｒｃは、水素である。
【０３０４】
特定の実施態様において、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得る）である。
【０３０５】
特定の実施態様において、Ｒｃは、Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得る）である。
【０３０６】
特定の実施態様において、Ｒｃは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得る）である。
【０３０７】
特定の実施態様において、Ｒｃは、−Ａ−Ａｒ２である。
【０３０８】
特定の実施態様において、Ｒｄは、水素である。
【０３０９】
特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得る）である。
【０３１０】
特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得る）である。
【０３１１】
特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキル部分それぞれは、非置換であり得るか、又はＲｗで１回以上置換され得る）である。
【０３１２】
特定の実施態様において、Ｒｄは、−ＮＲａＲｂである。
【０３１３】
特定の実施態様において、Ｒｄは、ハロである。
【０３１４】
特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）である。
【０３１５】
特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルコキシ（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）である。
【０３１６】
特定の実施態様において、Ｒｆは、水素である。
【０３１７】
特定の実施態様において、Ｒｆは、Ｃ１−６アルキルである。
【０３１８】
特定の実施態様において、Ｒｇは、水素である。
【０３１９】
特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキルである。
【０３２０】
特定の実施態様において、Ｒｈは、水素である。
【０３２１】
特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキルである。
【０３２２】
特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３２３】
特定の実施態様において、Ｒｈは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３２４】
特定の実施態様において、Ｒｈは、アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３２５】
特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３２６】
特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３２７】
特定の実施態様において、Ｒｈは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３２８】
特定の実施態様において、Ｒｉは、Ｃ１−６アルキルである。
【０３２９】
特定の実施態様において、Ｒｉは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３３０】
特定の実施態様において、Ｒｉは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３３１】
特定の実施態様において、Ｒｉは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３３２】
特定の実施態様において、Ｒｉは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０３３３】
特定の実施態様において、Ｒｉは、Ｃ１−６アルキルカルボニルである。
【０３３４】
特定の実施態様において、Ｒｉは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０３３５】
特定の実施態様において、Ｒｉは、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０３３６】
特定の実施態様において、Ｒｉは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
【０３３７】
特定の実施態様において、Ｒｉは、シアノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３３８】
特定の実施態様において、Ｒｉは、オキセタニルである。
【０３３９】
特定の実施態様において、Ｒｉは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０３４０】
特定の実施態様において、Ｒｉは、ハロ−Ｃ１−６アルキルスルホニル．
【０３４１】
特定の実施態様において、Ｒｉは、ヘテロアリール（オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、若しくはハロ−Ｃ１−６アルキルで１回以上置換され得る）より選択される）である。
【０３４２】
特定の実施態様において、Ｒｊは、水素である。
【０３４３】
特定の実施態様において、Ｒｊは、Ｃ１−６アルキルである。
【０３４４】
特定の実施態様において、Ｒｊは、ベンジルである。
【０３４５】
特定の実施態様において、Ｒｋは、水素である。
【０３４６】
特定の実施態様において、Ｒｋは、Ｃ１−６アルキルである。
【０３４７】
特定の実施態様において、Ｒｋは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３４８】
特定の実施態様において、Ｒｋは、シアノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３４９】
特定の実施態様において、Ｒｋは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０３５０】
特定の実施態様において、Ｒｋは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０３５１】
特定の実施態様において、Ｒｋは、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０３５２】
特定の実施態様において、Ｒｋは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０３５３】
特定の実施態様において、Ｒｋは、ヘテロアリール（オキサジアゾリル又はピリジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、若しくはハロで１回以上置換され得る）より選択される）である。
【０３５４】
特定の実施態様において、Ｒｋは、フェニル（これは、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキルスルホニルで１回以上置換され得る）である。
【０３５５】
特定の実施態様において、Ｒｋは、ベンジル（これの該フェニル部分は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ハロで１回以上置換され得る）である。
【０３５６】
特定の実施態様において、Ｒｊ及びＲｋは、それらが結合している原子と一緒になって、下記：アゼチジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル｛これらの各々は、非置換であり得るか、又は、下記：Ｃ１−６アルキル、ハロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−カルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、ベンジルオキシ、ピロリジニル（これは、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル若しくはハロで１回以上置換され得る）；又はヘテロアリール（ピラゾリル、ピリミジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、オキソ若しくはハロで１回以上置換され得る）より選択される）で１回以上置換され得る｝より選択される４員〜７員のヘテロシクリルを形成する。
【０３５７】
特定の実施態様において、Ｒｊ及びＲｋは、それらが結合している原子と一緒になって、アゼチジニル（これは、非置換であり得るか、又は本明細書において記載のように１回以上置換され得る）を形成する。
【０３５８】
特定の実施態様において、Ｒｊ及びＲｋは、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリニル（これは、非置換であり得るか、又は本明細書において記載のように１回以上置換され得る）を形成する。
【０３５９】
特定の実施態様において、Ｒｊ及びＲｋは、それらが結合している原子と一緒になって、ピロリジニル（これは、非置換であり得るか、又は本明細書において記載のように１回以上置換され得る）を形成する。
【０３６０】
特定の実施態様において、Ｒｍは、水素である。
【０３６１】
特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｃ１−６アルキルである。
【０３６２】
特定の実施態様において、Ｒｍは、シアノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３６３】
特定の実施態様において、Ｒｍは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３６４】
特定の実施態様において、Ｒｍは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３６５】
特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０３６６】
特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０３６７】
特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０３６８】
特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３６９】
特定の実施態様において、Ｒｍは、アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３７０】
特定の実施態様において、Ｒｍは、ヘテロアリール（ピリジニル、インドリル、及びインドリニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルキル−スルホニルで１回以上置換され得る）より選択される）である。
【０３７１】
特定の実施態様において、Ｒｍは、フェニル（これは、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキルで１回以上置換され得る）である。
【０３７２】
特定の実施態様において、Ｒｍは、フェニル−Ｃ１−６アルキル（ここで、この該フェニル部分は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキルで１回以上置換され得る）である。
【０３７３】
特定の実施態様において、Ｒｍは、ヘテロシクリル（アゼチジニル、又はオキセタニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、若しくはハロ−Ｃ１−６アルキルで１回以上置換され得る）より選択される）である。
【０３７４】
特定の実施態様において、Ｒｎは、水素である。
【０３７５】
特定の実施態様において、Ｒｎは、Ｃ１−６アルキルである。
【０３７６】
特定の実施態様において、Ｒｎは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３７７】
特定の実施態様において、Ｒｎは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３７８】
特定の実施態様において、Ｒｎは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０３７９】
特定の実施態様において、Ｒｎは、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０３８０】
特定の実施態様において、Ｒｎは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０３８１】
特定の実施態様において、Ｒｎは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０３８２】
特定の実施態様において、Ｒｎは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３８３】
特定の実施態様において、Ｒｎは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３８４】
特定の実施態様において、Ｒｎは、アミノである。
【０３８５】
特定の実施態様において、Ｒｎは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノである。
【０３８６】
特定の実施態様において、Ｒｎは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノである。
【０３８７】
特定の実施態様において、Ｒｎは、アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３８８】
特定の実施態様において、Ｒｎは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３８９】
特定の実施態様において、Ｒｎは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３９０】
特定の実施態様において、Ｒｎは、アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０３９１】
特定の実施態様において、Ｒｎは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０３９２】
特定の実施態様において、Ｒｎは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０３９３】
特定の実施態様において、Ｒｎは、アミノ−カルボニル−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３９４】
特定の実施態様において、Ｒｎは、５−メチルイソオキサゾール−３−イルである。
【０３９５】
特定の実施態様において、Ｒｎは、シアノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３９６】
特定の実施態様において、Ｒｎは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０３９７】
特定の実施態様において、Ｒｎは、Ｃ１−６アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３９８】
特定の実施態様において、Ｒｎは、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０３９９】
特定の実施態様において、Ｒｐは、水素である。
【０４００】
特定の実施態様において、Ｒｐは、Ｃ１−６アルキルである。
【０４０１】
特定の実施態様において、Ｒｐは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０４０２】
特定の実施態様において、Ｒｐは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０４０３】
特定の実施態様において、Ｒｐは、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０４０４】
特定の実施態様において、Ｒｐは、シアノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０４０５】
特定の実施態様において、Ｒｖは、ヒドロキシである。
【０４０６】
特定の実施態様において、Ｒｖは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０４０７】
特定の実施態様において、Ｒｗは、ハロである。
【０４０８】
特定の実施態様において、Ｒｗは、ヒドロキシである。
【０４０９】
特定の実施態様において、Ｒｗは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０４１０】
特定の実施態様において、Ｒｗは、シアノである。
【０４１１】
特定の実施態様において、Ｒｗは、アミノである。
【０４１２】
特定の実施態様において、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキルである。
【０４１３】
特定の実施態様において、Ｒｘは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０４１４】
特定の実施態様において、Ｒｘは、ハロである。
【０４１５】
特定の実施態様において、Ｒｘは、ヒドロキシである。
【０４１６】
特定の実施態様において、Ｒｘは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０４１７】
特定の実施態様において、Ｒｘは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０４１８】
特定の実施態様において、Ｒｘは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０４１９】
特定の実施態様において、Ｒｘは、オキソである。
【０４２０】
特定の実施態様において、Ｒｘは、アミノである。
【０４２１】
特定の実施態様において、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキルカルボニルである。
【０４２２】
特定の実施態様において、Ｒｘは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０４２３】
特定の実施態様において、Ｒｘは、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂである。
【０４２４】
特定の実施態様において、Ｒｘは、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃである。
【０４２５】
特定の実施態様において、Ｒｘは、−Ｄ−ヘテロシクリルである。
【０４２６】
特定の実施態様において、Ｒｘは、−Ｄ−Ａｒ２である。
【０４２７】
特定の実施態様において、Ｒｘは、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃである。
【０４２８】
特定の実施態様において、Ｒｙは、Ｃ１−６アルキルである。
【０４２９】
特定の実施態様において、Ｒｙは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０４３０】
特定の実施態様において、Ｒｙは、ハロである。
【０４３１】
特定の実施態様において、Ｒｙは、ヒドロキシである。
【０４３２】
特定の実施態様において、Ｒｙは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０４３３】
特定の実施態様において、Ｒｙは、シアノである。
【０４３４】
特定の実施態様において、Ｒｙは、フェニルオキシである。
【０４３５】
特定の実施態様において、Ｒｙは、ヘテロシクリル（これは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）である。
【０４３６】
特定の実施態様において、Ｒｚは、Ｃ１−６アルキルである。
【０４３７】
特定の実施態様において、Ｒｚは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０４３８】
特定の実施態様において、Ｒｚは、ハロである。
【０４３９】
特定の実施態様において、Ｒｚは、ヒドロキシである。
【０４４０】
特定の実施態様において、Ｒｚは、オキソ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０４４１】
特定の実施態様において、Ｒｚは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０４４２】
特定の実施態様において、Ｒｚは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０４４３】
特定の実施態様において、Ｒｚは、シアノである。
【０４４４】
特定の実施態様において、Ｒｚは、フェニルオキシである。
【０４４５】
特定の実施態様において、Ｒｚは、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０４４６】
特定の実施態様において、Ｒｚは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０４４７】
特定の実施態様において、Ｒｚは、−Ａ−ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）である。
【０４４８】
特定の実施態様において、Ｒｚは、−Ａ−ＮＲａＲｂである。
【０４４９】
特定の実施態様において、Ｒｚは、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂである。
【０４５０】
特定の実施態様において、Ｒｚは、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃである。
【０４５１】
特定の実施態様において、Ｒｚは、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃである。
【０４５２】
特定の実施態様において、Ｒｚは、−Ｂ−ＳＯ２−Ｒｄである。
【０４５３】
Ｒｚが、−Ａ−ヘテロシクリルである実施態様において、かかるヘテロシクリルは：イミダゾリニル；アゼチジニル；ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；モルホリニル；チオモルホリニル；１，１−ジオキシチオモルホリニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオフラニル；テトラヒドロチオピラニル；１，１−ジオキシテトラヒドロチオフラニル；１，１−ジオキシテトラヒドロチオピラニル；又は２，３−ジヒドロインドリル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＲｘで１回以上置換され得る）であり得る。
【０４５４】
特定の実施態様において、主題化合物は、式ＩＩ：
【化４】
0006378774.tif 000005
［式中、
Ｒ８は、ハロであり；
Ｒ９は：水素；又はハロであり；そして
Ｒ４は、本明細書に定義されるとおりである］で示される化合物又はその薬学的塩であり得る。
【０４５５】
特定の実施態様において、Ｒ８は、フルオロであり、そしてＲ９は、水素又はフルオロである。
【０４５６】
特定の実施態様において、Ｒ８及びＲ９は、ハロである。
【０４５７】
特定の実施態様において、Ｒ８及びＲ９は、フルオロである。
【０４５８】
方法
本発明はまた、ＲＯＲｃ受容体が介在するか又は別様に関連する疾患又は状態を処置するための方法であって、それを必要としている被験体に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０４５９】
疾患は、関節リウマチ又は変形性関節症のような関節炎であり得る。
【０４６０】
疾患は、喘息又はＣＯＰＤであり得る。
【０４６１】
本発明の方法による代表的な化合物を、以下の実験的実施例に示す。
【０４６２】
合成
本発明の化合物は、以下に示し説明する例証的な合成反応スキームにおいて描写した様々な方法により調製されることができる。
【０４６３】
これらの化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は、一般的に、商業的供給者、例えば、Aldrich Chemical Co.から入手可能であるか、又は参照文献、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 に記載されている手順に従い、当業者に公知の方法によって調製される。下記の合成反応スキームは、それにより本発明の化合物を合成できる数種の方法の単なる例示に過ぎず、様々な変更をこれらの合成反応スキームに加えることが可能であり、かつ様々な変更は、本出願に含まれる開示を参照することにより当業者に示唆されよう。
【０４６４】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど含むがこれらに限定されない慣用の技術を使用して、単離及び精製することができる。かかる物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣用の手段を使用して特徴付けることができる。
【０４６５】
そうではない旨の特定がない限り、本明細書に記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧にて、約−７８℃〜約１５０℃の反応温度範囲で、例えば約０℃〜約１２５℃、又は好都合には、およそ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で、実施され得る。
【０４６６】
下記のスキームＡは、式Ｉ（式中、Ｒは、低級アルキルであり、Ｘは、脱離基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本明細書で定義されるとおりである）の具体的な化合物を調製するために利用可能な一つの合成手順を例示する。
【化５】
0006378774.tif 000006
【０４６７】
スキームＡの工程１において、カンファー化合物ａを、強塩基の存在下、αハロエステル試薬ｂと反応させて、エステル化合物ｃを与える。工程２において、エステル化合物は、ヒドラジンとの反応と、続いて加熱とにより環化されて、ジアザ化合物ｄを与える。次に化合物ｄは、工程３で還元されて、シンノリノン化合物ｅを与える。次にシンノリノン化合物ｅを、工程４でＰＯＣｌ３又は同様の塩素化剤と反応させて、クロロシンノリン化合物ｆを与える。工程５において、クロロシンノリンをアリールボロン酸化合物ｇと反応させて、アリールシンノリンｈを与えるが、これが本発明による式Ｉの化合物である。
【０４６８】
スキームＡの手順に対する多くの変形が可能であり、当業者にとっては自明であろう。本発明の化合物を生成するための具体的な詳細は、下記の実施例の欄で記載される。
【０４６９】
投与及び医薬組成物
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体、ならびに場合により他の治療成分及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
【０４７０】
一般的に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容し得る任意の投与形態により投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が目的とする適応症、ならびに担当する医療従事者の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、典型的には、１日当たり１〜５００mg、例えば、１日当たり１〜１００mg、そして最も好ましくは、１日当たり１〜３０mgである。かかる疾患を処置する当業者の一人であれば、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能である。
【０４７１】
本発明の化合物は、経口（口腔内及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適した医薬製剤を含む医薬製剤として、あるいは、吸入又は注入による投与に適した形態の医薬製剤として投与し得る。特別な投与方法は、一般に、罹患の程度に応じて調整できる、簡便な１日量計画を使用する経口である。
【０４７２】
本発明の化合物は、１つ以上の慣用的な補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の形態中に入れ得る。医薬組成物及び単位用量形態は、追加の活性化合物又は活性成分を含むか又は含まずに、慣用的な比率で慣用的な成分から構成され得、そして単位用量形態は、採用する目的の１日用量範囲に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含み得る。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤のような固体として、又は、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは経口使用のための充填カプセル剤のような液体として；あるいは、直腸若しくは膣内投与のための坐剤の形態で；あるいは、非経口使用のための無菌注射溶液の形態で使用し得る。したがって、錠剤１錠あたり約（１）mgの活性成分又は、より広くは約０．０１〜約（１００）mgの活性成分を含有する製剤が、適切で代表的な単位用量形態である。
【０４７３】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の用量形態で製剤化し得る。医薬組成物及び用量形態は、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含み得る。薬学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。散剤では、担体は、一般に、微粉砕された活性成分との混合物である微粉砕された固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合されており、所望の形状及びサイズに圧縮されている。散剤及び錠剤は、活性化合物を約（１）％〜約（７０）％含み得る。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「調製物」は、担体を有するか又は有さない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を与える、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を包含することが意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体形態であり得る。
【０４７４】
経口投与に適した他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態調製物、又は、使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態調製物を含む。乳剤は、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製し得るか、又は、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアのような乳化剤を含み得る。水性液剤は、活性成分を水に溶かし、適切な着色剤、芳香剤、安定化剤及び粘稠化剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉砕活性成分を、天然若しくは合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤のような粘性物質と一緒に水に分散させることにより調製することができる。固体形態調製物には、液剤、懸濁剤、及び乳剤が包含され、かつ活性成分に加えて、着色剤、芳香剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【０４７５】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射による投与、例えば、ボーラス注射又は連続注入による投与）用に製剤化し得、かつアンプル、予め充填してある注射器若しくは小容積輸液内の単位投与形態で供し得るか、又は、保存剤を添加してある複数回服用のための容器で供し得る。その組成物は、懸濁剤、液剤、又は、油性若しくは水性溶剤中の乳剤のような形態、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤の形態を取り得る。油性若しくは非水性の担体、希釈剤、溶媒又は溶剤の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、かつ、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤助剤を含み得る。あるいは、活性成分は、無菌の固体を無菌的に単離することにより得られるか、又は溶液から凍結乾燥により得られる、使用する前に適切な溶剤（例えば、無菌で、発熱性物質を含まない水）で構成するための粉末形態であり得る。
【０４７６】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤又は経皮貼付剤として製剤化し得る。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤を使用し、それに、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して製剤化し得る。ローション剤は、水性又は油性の基剤を使用して製剤化し得、かつ一般に、１種類以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤を含む。口内に局所投与するのに好適な製剤には、風味を付けた基剤（通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカント）中に活性薬剤を含有するトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含有するパステル剤；ならびに、適切な液体担体中に活性成分を含有する洗口液がある。
【０４７７】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化し得る。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを最初に融解させ、例えば撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。次いで、融解している均質な混合物を好都合な寸法の型に注ぎ入れ、冷却し、凝固させる。
【０４７８】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化し得る。活性成分に加えて、適切であることが当技術分野で公知であるような担体を含有している、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、又はスプレー剤。
【０４７９】
主題化合物は、鼻腔内投与用に製剤化し得る。液剤又は懸濁剤を、慣用的な手段により、例えば、点滴器、ピペット、又はスプレーを用いて、鼻腔に直接適用する。製剤は、単一用量形態又は複数の用量を含む形態で供し得る。点滴器又はピペットの後者の場合、これは、適切な所定容積の液剤又は懸濁剤を、患者が投与することによって達成し得る。スプレー剤の場合は、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成し得る。
【０４８０】
本発明の化合物は、特に気道への、エアゾール投与（鼻腔内投与を含む）用に製剤化し得る。この化合物は、一般に、小さな粒径、例えば、ほぼ（５）ミクロン以下程度の粒径を有する。かかる粒径は、当技術分野において公知の手段により、例えば、微粒化により得ることができる。活性成分は、適切な噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、あるいは他の適切なガスを用いた加圧パックに入れて供される。エアゾールは、好都合にはまた、レシチンのような界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、計量バルブで調節し得る。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば適切な粉末基剤（例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））内の化合物の混合粉末の形態で供し得る。粉末状担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投与形態で、例えば、カプセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチン）又はブリスターパックに入れて供し得、そこから、吸入器を用いてその粉末を投与し得る。
【０４８１】
望ましい場合には、製剤は、活性成分の持続性放出投与又は制御放出投与に適合させた腸溶性コーティングを施して調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮薬物送達デバイス又は皮下薬物送達デバイス内で製剤化することができる。これらの送達システムは、その化合物の持続放出が必要な場合、及び患者による治療計画のコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合、皮膚接着性固体支持体に付着させる。関心対象の化合物はまた、浸透増強剤、例えばアゾン（Azone）（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムを、手術又は注射により、皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントでは、その化合物を、脂溶性膜（例えばシリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えばポリ乳酸）中に封入している。
【０４８２】
医薬調製物は、単位投薬形態であり得る。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量へと分割されている。単位投薬形態は、パッケージ調製物であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような調製物の個々の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、若しくはトローチ剤自体であることができ、又はこれらのいずれかが適切な数でパッケージされた形態であることもできる。
【０４８３】
他の適切な医薬用担体及びそれらの製剤化は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有している代表的な医薬製剤を、以下に記載する。
【０４８４】
有用性
本発明の化合物は、概して、免疫不全の処置に有用である。該化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節症ならびに他の関節炎状態を含む関節炎の処置のために使用され得る。
【０４８５】
化合物は、呼吸障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれんなどの処置のために使用され得る。
【０４８６】
化合物は、胃腸障害（「ＧＩ障害」）、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道疝痛及び他の胆道系障害、腎疝痛、下痢主徴ＩＢＳ、ＧＩ膨満と関連する疼痛などの処置のために使用され得る。
【０４８７】
化合物は、疼痛状態、例えば、炎症性疼痛；関節炎疼痛、術後疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；やけどに起因する疼痛；片頭痛又は群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫又は細菌感染；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群と関連する疼痛の処置のために使用され得る。
【０４８８】
化合物は、筋肉硬化症、シェーグレン病、狼瘡、及び肺線維症の処置のために使用し得る。
【０４８９】
一般的な実験
ＬＣＭＳ法：
保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）の実験を、以下の方法の１つを使用して実施した：
【０４９０】
方法Ａ： 化合物を、以下の条件を使用して分析した： ＵＶダイオードアレイ検出器及び１００ポジションオートサンプラーを備えたHewlett Packard HP1100 LCシステムに接続されたWaters ZMDシングル四重極型質量分析計で実験を実施した。分析計は、陽イオン及び陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーソースを有する。このシステムは、周囲温度及び流速２．０mL/分で、Phenomenex Luna 3μm C18(2) 30×4.6mmカラムを使用する。初期溶媒系は、最初の０．５分間は０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて、次の４分間をかけて５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂに至る勾配であった。これを１分間維持した後、次の０．５分間をかけて９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂに戻した。総実行時間は、６分間であった。
【０４９１】
方法Ｂ： 化合物を、以下の条件を使用して分析した： ＰＤＡ ＵＶ検出器を備えたWaters Acquity UPLCシステムに接続されたWaters Micromass ZQ2000四重極型質量分析計で実験を実施した。分析計は、陽イオン及び陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーソースを有する。このシステムは、４０℃で維持されたAcquity BEH C18 1.7μm 100×2.1mmカラム、又は４０℃及び流速０．４mL/分で維持されたAcquity BEH Shield RP18 1.7μm 100×2.1mmカラムを使用する。初期溶媒系は、最初の０．４分間は、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて、次の５．６分間をかけて５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂに至る勾配であった。これを０．８分間維持した後、次の１．２分間をかけて９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂに戻した。総実行時間は、８分間であった。
【０４９２】
ＮＭＲ方法：
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、周囲温度又は８０℃（そのような記載がある場合）で、以下の機械の１つを用いて記録した： ３重共鳴５mmプローブを用いるVarian Unity Inova（４００MHz）分光計、３重共鳴５mmプローブを用いるBruker Avance DRX 400（４００MHz）分光計、１Ｈ及び１３Ｃの検出用の標準的５mm ２周波プローブを備えたBruker Avance DPX 300（３００MHz）、標準的５mm １Ｈ／１３Ｃ プローブを備えたBruker Fourier ３００MHzシステム、BBI Broad Band Inverse ５mmプローブを用いるBruker AVIII（４００MHz）、又はＱＮＰ（Quad Nucleus検出）５mmプローブを用いるBruker AVIII（５００MHz）。化学シフトを、内部標準テトラメチルシラン（ppm＝０．００）に対するppmで表す。以下の略語が用いられている：ｂｒ＝広域シグナル、ｓ＝１重項、ｄ＝２重項、ｄｄ＝２重の２重項、ｔ＝３重項、ｑ＝４重項、ｍ＝多重項、又はその任意の組み合わせ。
【０４９３】
マイクロ波反応装置：
マイクロ波反応を、Biotage（登録商標）Initiator（登録商標）を用いて、反応スケールに適したバイアル中、実施例詳細に記載する温度及び時間で行った。
【０４９４】
精製装置：
精製を、Teledyne ISCO CombiFlash（登録商標）、又はBiotage（登録商標）Isolera Four（登録商標）のいずれかで予めパックしたシリカゲルカートリッジを用いて、あるいは外圧を適用するための圧縮空気を用いて行った。実施例の詳細に示す溶媒及び勾配を用いた。
【０４９５】
逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、化合物を精製した（そのような記載がある場合）。Phenomenex Gemini C18カラム（２５０×２１．２mm、５ミクロン）を固定相として用い、記載の移動相を用い、Gilson UV/Vis-155デュアルチャネル検出器、及びGilson GX-271自動液体取扱装置を用いて流速１８mL/分で操作する、勾配溶出を用いた分離。
【０４９６】
相分離カートリッジは、Biotage（登録商標）によりIsolute（登録商標）相分離カートリッジとして供給される。
【０４９７】
略語リスト
ＡｃＯＨ                酢酸
ＡＩＢＮ                ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ．                気圧
ＢＯＣ                  tert−ブチルオキシカルボニル基
（ＢＯＣ）２Ｏ           二炭酸ジ−tert−ブチル
ＣｒＯ３                 酸化クロム（VI）
ＣＤＣｌ３               重水素化クロロホルム
ＤａｖｅＰｈｏｓ        ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ビフェニル
ＤＣＭ                  ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＡ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＩＡＤ                アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ              ＤＩＰＥＡ
ＤＭＡＰ                ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ                １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳ                    エレクトロスプレー
Ｅｔ２Ｏ                 ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ                 トリエチルアミン
ＥｔＯＨ                エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
Ｈ２Ｏ                   水
Ｈ２ＳＯ４                硫酸
ＨＡＴＵ                 ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，
１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ
ートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ                 Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＣＯ２Ｈ               ギ酸
ＨＣｌ                  塩酸
ＨＯＢＴ                １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ ＨＰＬＣ           逆相高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ                  ２−ヨードキシ安息香酸
ＩＭＳ                  工業用変性アルコール
ＫＯＨ                  水酸化カリウム
Ｋ２ＣＯ３                炭酸カリウム
ＬＤＡ                  リチウムジイソプロピルアミド
ｉ−ＰｒＯＨ            イソプロパノール／イソプロピルアルコール／プロパン−２−
オール
ＬＣＭＳ                液体クロマトグラフ／質量分析
ＬｉＯＨ                水酸化リチウム
ＭｇＳＯ４               硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ                メタノール／メチルアルコール
ＭＷ                    マイクロ波
ＮａＨ                  水素化ナトリウム
ＮａＣｌ                塩化ナトリウム
ＮａＯＨ                水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４              硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３              炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３             重炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
ＮＢＳ                  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ               塩化アンモニウム
ＮＭＰ                  １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＯＣｌ３              オキシ塩化リン
ＰｈＣＨ３              トルエン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３       トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＳＩ                  ポンド毎平方インチ
ＲＴ                    室温
ｓａｔ．                飽和
ＳＣＸ−２              予めパックした、化学結合プロピルスルホン酸官能基を有する
Isolute（登録商標）シリカベース吸着剤
ＴＢＤＭＳ              tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ                トリイソプロピルシリル
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
ＸａｎｔＰｈｏｓ        ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０４９８】
実施例１：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８，９，９−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化６】
0006378774.tif 000007
【０４９９】
工程１：  （（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−酢酸メチルエステル
ＬＤＡの溶液を、−７８℃で、標準的手順［ジイソプロピルアミン（２０mL、１５０mmol）、ヘキサメチルホスホルアミド（２６mL、１５mmol）、ｎ−ＢｕＬｉ（１５０mmol、ヘキサン中の２．５M 溶液）］により調製して、無水ＴＨＦ（５０mL）中の（−）−カンファー（１５．２ｇ、１００mmol）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、５℃で１５分以内に加えた。混合物を２０分間撹拌し、次にＢｒＣＨ２ＣＯＯＭｅ（１６．７mL、１５０mmol）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、次に２N ＨＣｌ水溶液（１００ml）でクエンチした。有機層を分離し、Ｅｔ２Ｏで抽出して、合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を次の工程で用いた。
【０５００】
工程２：  （５Ｓ，８Ｓ）−８，９，９−トリメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５，８−メタノシンノリン−３（２Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（２００mL）中の工程１からの生成物の溶液に、ヒドラジン水和物（３０mL）を加えた。反応物を１２時間還流し、周囲温度に冷やし、減圧下で蒸発させて、残留物をＤＣＭ中に抽出した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、油状物を与えた。シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製により、（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−酢酸ヒドラジド（図示せず）を白色の固体（１０．７ｇ）として与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２５［Ｍ＋１］＋。次に、ＮＭＰ（５００mL）中のヒドラジド（１０．７ｇ、４７．８mmol）の溶液を、２３０℃で３時間加熱し、室温に冷やして、Ｈ２Ｏに注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブライン及びＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１：１のＥｔＯＡｃ）による精製により、標記化合物を白色の固体（７．０ｇ、７１．１％）として与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２０７［Ｍ＋１］＋。
【０５０１】
工程３：  （５Ｒ，８Ｓ）−８，９，９−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン−３（２Ｈ）−オン
ジフェニルエーテル（５０mL）中の工程２からの生成物（７．０ｇ、３４mmol）及びＰｄ／Ｃ（２ｇ、１０％ 湿潤）の溶液を、２５０℃で２時間加熱した。ＴＬＣが反応の完了を示すまで、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を３０分ごとに加えた。反応物を室温に冷やし、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製により、標記化合物を白色の固体（４．２ｇ、６０％）として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 - 12.07 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.25 (ddd, J= 26.4, 15.5, 7.6 Hz, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２０５［Ｍ＋１］＋。
【０５０２】
工程４：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−クロロ−８，９，９−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
工程３からの生成物（６．３６ｇ）及びＰＯＣｌ３（１５mL）を、７０℃で４時間加熱した。反応物を周囲温度に冷やし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）による精製により、標記化合物を白色の固体（４．２ｇ、６０％）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.17 (s, 1 H); 2.91 (d, J = 4.3 Hz, 1 H); 2.21 (ddt, J = 12.5, 10.5, 4.2 Hz, 1 H); 1.98 (ddd, J = 12.6, 10.5, 3.9 Hz, 1 H); 1.43 (s, 3 H); 1.33-1.35 (m, 1 H); 1.18 (ddd, J = 12.6, 9.2, 3.9 Hz, 1 H); 1.04 (s, 3 H); 0.58 (s, 3 H)。
【０５０３】
工程５：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８，９，９−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
ＴＨＦ（１６mL）及び０．５M Ｋ３ＰＯ４（３２mL）を含有するフラスコを、セプタムで密閉して、アルゴンガスを溶液に通すことにより脱気した。超音波処理浴を、溶液の脱気を助けるためにパルスモードで３分間使用した。脱気した溶液を、工程５からの生成物（１．８４ｇ、８．２８mmol）、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（４．２６ｇ、２７mmol）及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−イル）パラジウム（II）（２１０mg、３mol％）を含有するフラスコに、シリンジを介して、アルゴン雰囲気下で移した。反応フラスコを、５０℃で１時間予熱した浴内に直ちに入れた。反応物を周囲温度に冷やし、Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ間で分配し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）による精製により、標記化合物を無色の固体（１．２４ｇ、５０％）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1 H); 7.30 (s, 1 H); 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 2 H); 2.96 (d, J = 4.3 Hz, 1 H); 2.21-2.23 (m, 1 H); 2.00-2.01 (m, 1 H); 1.50 (s, 3 H); 1.23-1.25 (m, 2 H); 1.07 (s, 3 H); 0.62 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋３０１［Ｍ＋１］＋。
【０５０４】
実施例２：  （５Ｒ，８Ｓ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−８，９，９−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化７】
0006378774.tif 000008
ＤＭＳＯ中の（１Ｓ，８Ｒ）−５−クロロ−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２，４，６−トリエン（４９mg、０．２２mmol）、２−クロロ−６−フルオロフェノール（６５mg）、Ｋ２ＣＯ３（１５２mg）の溶液を、１５０℃で２４時間加熱した。追加の２−クロロ−６−フルオロフェノール（６５mg）を加えて、加熱を５時間続けた。冷却した反応物をＨ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ間で分配し、抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ／０．１％ ＨＣＯ２Ｈ（５０〜９８％）の勾配を用いるＲＰ ＨＰＬＣにより、０．５時間かけて精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H); 7.10-7.11 (m, 2 H); 7.01 (s, 1 H); 2.94 (d, J = 4.3 Hz, 1 H); 2.20 (ddt, J = 12.5, 10.6, 4.2 Hz, 1 H); 1.95-1.96 (m, 1 H); 1.36 (s, 3 H); 1.24-1.25 (m, 1 H); 1.04 (s, 4H); 0.60 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋３３３［Ｍ＋１］＋。
【０５０５】
実施例３：  （５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−（メトキシメチル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化８】
0006378774.tif 000009
【０５０６】
工程１：  （１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステル
塩化チオニル（４５mL）を、ＭｅＯＨ（７００mL）に０℃で滴下した。（−）−ケトピニン酸（２４．３８ｇ）を加え、冷却浴を取り外し、その後、添加が完了した。１７時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を明褐色の油状物（２７．２７ｇ）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.76 (s, 3 H); 2.54 (dt, J = 18.4, 3.9 Hz, 1 H); 2.36-2.38 (m, 1 H); 2.06-2.08 (m, 3 H); 1.80 (ddd, J = 14.1, 9.3, 4.7 Hz, 1 H); 1.41-1.43 (m, 1 H); 1.16 (s, 3 H); 1.09 (s, 3 H)。
【０５０７】
工程２：  （１Ｓ，４Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
ＬＤＡの溶液を、標準的手順［ジイソプロピルアミン（５０５mg、５mmol）、ｎ−ＢｕＬｉ（２mL、５mmol、ヘキサン中の２．５M 溶液）］により−７８℃で調製し、０．５時間かけて０℃に温め、次に−７８℃に再冷却した。ＬＤＡの溶液を、無水ＴＨＦ（１０mL）中の工程１からの生成物（９８０mg、５mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で１分間かけて加え、４０分間撹拌した。ＬｉＡｌＨ４（２．５mL、５mmol、ＴＨＦ中の２M 溶液）を加え、反応物を１時間かけて−４０℃に温めた。反応物を激しく撹拌しながら、注意深く１N ＨＣｌ水溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ中に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜２３％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、標記化合物を白色の固体（４９２mg）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.89 (d, J = 11.9 Hz, 1 H); 3.65 (d, J = 11.9 Hz, 1 H); 2.40-2.43 (m, 1 H); 2.02-2.04 (m, 2 H); 1.86-1.88 (m, 2 H); 1.61 (ddd, J = 13.7, 9.2, 4.5 Hz, 1 H); 1.39-1.40 (m, 1 H); 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 6 H)。
【０５０８】
工程３：  （１Ｓ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
無水ＴＨＦ（３mL）中の工程２からの生成物（１６８mg）の溶液に、ＮａＨ（４８mg、油中６０％分散液）を加え、続いて１０分間後、ＭｅＩ（１７０mg）を加えた。１８時間の撹拌後、反応物をＨ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、標記化合物を無色の油状物として与えて、それを静置して結晶化させた（１５１mg）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.51-3.52 (m, 2 H); 3.35 (s, 3 H); 2.38-2.40 (m, 1 H); 1.99-2.02 (m, 3 H); 1.84 (d, J = 18.3 Hz, 1 H); 1.36 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 1.05 (s, 3 H); 0.95 (s, 3 H)。
【０５０９】
工程４：  （５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−（メトキシメチル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
工程３からの生成物を、実施例１の工程１〜５に記載されたのと同様の方法で反応させて、標記化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1 H); 7.32 (t, J = 1.4Hz, 1 H); 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 2 H); 4.25 (d, J = 10.6 Hz, 1 H); 4.02 (d, J = 10.6 Hz, 1 H); 3.49 (s, 3 H); 2.91 (d, J = 4.2 Hz, 1 H); 2.42 (ddd, J = 12.4, 10.6, 3.8 Hz, 1 H); 2.27 (ddt, J = 12.3, 10.6, 4.1 Hz, 1 H); 1.35-1.36 (m, 1 H); 1.24 (ddd, J = 12.3, 9.2, 3.8 Hz, 1 H); 1.19 (s, 3 H); 0.72 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋３３１［Ｍ＋１］＋。
【０５１０】
実施例４：  （５Ｓ，８Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化９】
0006378774.tif 000010
【０５１１】
工程１：  （１Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
水素化ナトリウム（１ｇ、２５mmol、油中６０％分散液）を、無水ＴＨＦ（５０mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（３．７４ｇ、２２．２６mmol）の溶液に加え、室温で１５分間撹拌し、そのとき臭化ベンジル（４．２８ｇ、２５mmol）を加えた。一晩撹拌後、溶液をＨ２Ｏ及びＥｔ２Ｏで希釈し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空下で濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜５％ ＥｔＯＡ）による精製により、標記化合物をほぼ無色の油状物（４．９５ｇ）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.28-7.29 (m, 5 H); 4.53 (s, 2 H); 3.62 (d, J = 4.7 Hz, 2 H); 2.39-2.41 (m, 1 H); 2.04-2.06 (m, 3 H); 1.85 (d, J = 18.3 Hz, 1 H); 1.37-1.38 (m, 2 H); 1.07 (s, 3 H); 0.95 (s, 3 H)。
【０５１２】
工程２：  （１Ｓ，８Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−５−（２−フルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
工程１からの生成物を、実施例１の工程１〜５に記述されている同様の方法で反応させて、標記化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1 H); 7.65 (d, J = 2.6 Hz, 1 H); 7.34-7.36 (m, 7 H); 7.17 (ddd, J = 11.5, 8.2, 1.2 Hz, 1 H); 4.70 (s, 2 H); 4.23 (dd, J = 84.5, 10.5 Hz, 2 H); 2.91 (d, J = 4.2 Hz, 1 H); 2.48-2.49 (m, 1 H); 2.27 (tt, J = 11.4, 4.0 Hz, 1 H); 1.29-1.31 (m, 2 H); 1.21 (s, 3 H); 0.70 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋３８９．３［Ｍ＋１］＋。
【０５１３】
工程３：  酢酸（１Ｓ，８Ｓ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イルメチルエステル
工程２からの生成物（１．２４ｇ、３．１９mmol）を、ＡｃＯＨ（１０mL）に溶解し、ＡｃＯＨ（３mL）中の３３％臭化水素を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次にＨ２Ｏ及びＥｔ２Ｏに注ぎ、ＮａＨＣＯ３で注意深く塩基性化した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空下で蒸発させた。シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、標記化合物を白色の固体（１．０７ｇ）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1 H); 7.68 (d, J = 2.6 Hz, 1 H); 7.42-7.43 (m, 1 H); 7.29 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H); 7.18 (ddd, J = 11.5, 8.2, 1.2 Hz, 1 H); 4.80-4.81 (m, 2 H); 2.96 (d, J = 3.6 Hz, 1 H); 2.26-2.28 (m, 2 H); 2.11 (s, 3 H); 1.43-1.44 (m, 1 H); 1.27-1.29 (m, 1 H); 1.17 (s, 3 H); 0.74 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋３４１．３［Ｍ＋１］＋。
【０５１４】
工程４：  ［（１Ｓ，８Ｓ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−メタノール
工程３からの生成物（１．０２ｇ、３mmol）を、ＭｅＯＨ（３０mL）及び１M ＮａＯＨ水溶液に溶解して、室温で１．５時間撹拌した。次に、反応物を真空下で蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）による粗残留物の精製により、白色の固体を与え、これをペンタンでトリチュレートして、標記化合物（８５８mg）を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H); 7.69 (d, J = 2.6 Hz, 1 H); 7.45 (dddd, J = 8.3, 7.4, 5.1, 1.9 Hz, 1 H); 7.30 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H); 7.19 (ddd, J = 11.4, 8.3, 1.2 Hz, 1 H); 4.37 (dd, J = 11.9, 4.7 Hz, 1 H); 4.04 (dd, J = 11.9, 8.9 Hz, 1 H); 3.62 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1 H); 2.97 (d, J = 4.2 Hz, 1 H); 2.29 (ddt, J = 12.6, 10.5, 4.2 Hz, 1 H); 2.15 (ddd, J = 12.8, 10.5, 3.9 Hz, 1 H); 1.65 (ddd, J = 12.8, 9.3, 4.1 Hz, 1 H); 1.30 (ddd, J = 12.6, 9.3, 4.0 Hz, 1 H); 1.12 (s, 3 H); 0.74 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋２９９．３［Ｍ＋１］＋。
【０５１５】
工程５：  トリフルオロ−メタンスルホン酸（１Ｓ，８Ｓ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イルメチルエステル
トフルオロメタンスルホン酸無水物（２８２mg、１mmol）を、ピリジン（０．２mL）及びＤＣＭ（３mL）中の工程４からの生成物の撹拌した溶液に、０℃で３０分間加えた。得られた溶液をＨ２Ｏ及びＤＣＭで希釈し、相分離器で濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残留物をシリカクロマトグラフィー（４０〜６０石油中０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色のガム状物（１２４mg）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.10 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1 H); 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7.44-7.46 (m, 1 H); 7.31 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H); 7.19 (ddd, J = 11.5, 8.2, 1.2 Hz, 1 H); 5.30 (dd, J = 79.5, 11.0 Hz, 2 H); 3.02 (d, J = 4.1 Hz, 1 H); 2.39-2.41 (m, 2 H); 1.49-1.51 (m, 1 H); 1.32-1.35 (m, 1 H); 1.24-1.25 (m, 3 H); 0.78 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋４３１．１［Ｍ＋１］＋。
【０５１６】
工程６：  （５Ｓ，８Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
水素化ナトリウム（２３mg、０．５８mmol、油中６０％分散液）を、無水ＴＨＦ（３mL）中のイミダゾール（３９mg、０．５８mmol）の撹拌した溶液に加え、１０分間撹拌した。得られた懸濁液を、無水ＴＨＦ（２mL）中の工程５からの生成物（１２４mg、０．２９mmol）の溶液に加えて、６０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、そして１：１ ジエチルエーテル／４０〜６０石油でトリチュレートして、標記化合物を白色の固体（５４mg）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H); 7.77 (s, 1 H); 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7.43-7.46 (m, 2 H); 7.32 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H); 7.18-7.19 (m, 1 H); 7.03 (s, 1 H); 4.64-4.65 (m, 2 H); 2.97 (d, J = 4.2 Hz, 1 H); 2.24-2.26 (m, 1 H); 2.09-2.10 (m, 1 H); 1.27-1.29 (m, 2 H); 1.13 (s, 3 H); 0.53 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋３４９．２［Ｍ＋１］＋。
【０５１７】
実施例５：  （５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化１０】
0006378774.tif 000011
【０５１８】
工程１：  ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソアセトアルデヒド
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５００mL／２０mL）中の二酸化セレン（１１１ｇ、１０００mmol）との混合物を、５５℃で３０分間撹拌して、次に１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１５６ｇ、１０００mmol）を加えた。混合物を２０時間還流した。反応物を室温に冷やして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、おおよそ１mm水銀下、９０〜９４℃の間で画分を集める分留により精製し、標記化合物を黄色の油状物（９８．５ｇ、５８％）として与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋１７１。
【０５１９】
工程２：  メチル（１Ｒ）−３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチリデン］−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート及び（１Ｒ）−メチル ３−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート
無水ＴＨＦ（１００mL）中の（１Ｒ）−メチル ７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート（１９．６ｇ、１００mmol）の溶液に、窒素下、−７８℃で、ＬＤＡ（７５mL、ＴＨＦ中の２M）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ（５０mL）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソアセトアルデヒド（２０．４ｇ、１２０mmol）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温に温めた。反応物混合物を、１N ＨＣｌ水溶液（１００mL）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中１：３０ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた：メチル（１Ｒ）−３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチリデン］−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート（２．１２ｇ、６％）、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.72-7.66 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30-3.29 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.07 (s, 3 H), 1.03 (s, 3H)；ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３４９．１；（１Ｒ）−メチル ３−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート（５．５１ｇ、１５％）、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65-7.58 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.27 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 1H), 1.89 (s, 3 H), 0.99 (s, 3H)；ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．１。
【０５２０】
工程３：  メチル （１Ｒ）−５−（２，６−フルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボキシラート
ブタン−１−オール（１００mL）中のメチル （１Ｒ）−３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチリデン］−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート（２．０９ｇ、６．０mmol）とヒドラジン塩酸塩（４．０８ｇ、６０mmol）との混合物を、１３５℃で２０時間加熱した。反応物混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１００mL）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機画分を減圧下で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の固体（１．７８ｇ、８４％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３４５．１。
【０５２１】
上記に記載されている手順に従い、（１Ｒ）−メチル ３−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシラート（５．４９ｇ、１５mmol）で出発して、標記化合物を黄色の固体（４．３９ｇ、８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３４５．１。
【０５２２】
工程４：  （１Ｒ）−５−（２，６−フルオロフェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０mL／５mL）中の工程３からの生成物（５．１６ｇ、１５mmol）とＬｉＯＨ一水和物（０．８４ｇ、６３．５mmol）との混合物を、３０℃で２０時間加熱した。反応物混合物を室温に冷やし、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１００mL）に溶解し、ｐＨ３に達成するまで、１N ＨＣｌ水溶液をゆっくりと加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL×３）で抽出し、合わせた有機画分を減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体（４．２１ｇ、８５％）として与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H ), 7.65-7.59 (m, 1H ), 7.32-7.29 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.18-1.13 (m, 重複, 4H), 0.79 (s, 3H)；ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３３１．１。
【０５２３】
工程５：  （１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド
塩化オキサリル（８５mg、０．６７mmol）を、ＤＣＭ（５mL）中の工程４からの生成物及びＤＭＦ（１滴）の溶液に加え、３０分間撹拌した後、真空下で蒸発させて、ＰｈＣＨ３と共沸した。残留物をＤＣＭ（５mL）に溶解し、アセトヒドラジド（３７mg、０．５mmol）及びＥｔ３Ｎ（１０１mg、１mmol）を加えて、混合物を１時間撹拌した。ＤＣＭ及びＨ２Ｏを加え、混合物を相分離器で濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、標記化合物を黄色の油状物（１３３mg）として与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋３８７．２［Ｍ＋１］＋。
【０５２４】
工程６：  （５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
ＰｈＣＨ３（４mL）中の工程５からの生成物（１３０mg、０．３３mmol）及びＰＯＣｌ３（１７８mg、１．３３mmol）の溶液を撹拌し、８５℃で１８時間加熱して、次に冷却し、真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏに溶解し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中２０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製、及び１：１ Ｅｔ２Ｏ／シクロヘキサンでのトリチュレーションにより、標記化合物を白色の固体（４３mg）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.40-7.43 (m, 2 H); 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 2 H); 3.17 (d, J = 4.2 Hz, 1 H); 2.94-2.99 (m, 1 H); 2.61 (s, 3 H); 2.46 (t, J = 11.4 Hz, 1 H); 1.96 (ddd, J = 13.2, 9.2, 4.2 Hz, 1 H); 1.37-1.43 (m, 1 H); 1.19 (s, 3 H); 0.93 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）３６９．２［Ｍ＋１］＋。
【０５２５】
実施例６：  アゼチジン−１−イル［（５Ｓ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］メタノン
【化１１】
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【０５２６】
工程１：  （１Ｓ，８Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸
Jones試薬の溶液を、濃Ｈ２ＳＯ４（２．３mL）及びＨ２Ｏ（１０mL）中のＣｒＯ３（２．６７ｇ）を用いて調製した。Jones試薬（１．８mL）を、アセトン（３０mL）中の［（５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］メタノール（５２５mg）の氷冷溶液に加えて、反応物を１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２mL）を加え、反応物を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ−ＥｔＯＡｃに溶解して、２M ＫＯＨ水溶液でアルカリ性にした。アルカリ性の相を分離し、ＡｃＯＨで酸性化し、ＥｔＯＡｃに抽出して、濾過した。有機硝酸塩をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、次にＰｈＣＨ３と共沸して、標記化合物をピンク色の固体（４２４mg）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.47-7.50 (m, 2 H); 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 2 H); 3.10 (d, J = 4.1 Hz, 1 H); 2.71-2.78 (m, 1 H); 2.50 (t, J = 11.3 Hz, 1 H); 1.76-1.83 (m, 1 H); 1.44 (s, 4H); 0.80 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋３３１［Ｍ＋１］＋。
【０５２７】
工程２：  アゼチジン−１−イル［（５Ｓ，８Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５，８−メタノシンノリン−８（５Ｈ）−イル］メタノン
工程１からの生成物（３６mg）を、ＤＣＭ（５ml）中の塩化オキサリル（１mL）及びＤＭＦ（１滴）と合わせ、２３℃で３０分間撹拌した後、真空下で蒸発させ、ＰｈＣＨ３と共沸して、（１Ｓ，８Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−塩化カルボニル（図示せず）を与え、それをＤＣＭ（１mL）に溶解して、アゼチジン（３０μL）を加えた。１８時間後、反応物をＨ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）による精製、及びＥｔ２Ｏでのトリチュレーションにより、標記化合物を無色の固体（１６mg）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.41 (m, 2 H); 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 2 H); 4.78-4.81 (m, 1 H); 4.38 (q, J = 7.9 Hz, 1 H); 4.23-4.27 (m, 1 H); 4.12-4.16 (m, 1 H); 2.93 (d, J = 4.2 Hz, 1 H); 2.58 (ddd, J = 12.6, 10.5, 4.0 Hz, 1 H); 2.28-2.34 (m, 3 H); 1.73-1.74 (m, 1 H); 1.27 (s, 4H); 0.98 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋３７０［Ｍ＋１］＋。
【０５２８】
実施例７：  （５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−８−（２−メトキシエチル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化１２】
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【０５２９】
工程１：  ［（１Ｓ，８Ｓ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−アセトニトリル
ＣＨ３ＣＮ（１０mL）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸（１Ｓ，８Ｓ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イルメチルエステル（７１７mg、１．６６mmol）とシアン化ナトリウム（１２３mg、２．５mmol）との混合物を撹拌し、８０℃で２０時間加熱し、次に冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、標記化合物を黄色の固体（４４８mg）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7.45 (dddd, J = 8.3, 7.4, 5.1, 1.9 Hz, 1 H); 7.30 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H); 7.19 (ddd, J = 11.5, 8.3, 1.2 Hz, 1 H); 3.42 (d, J = 17.7 Hz, 1 H); 3.03 (d, J = 4.2 Hz, 1 H); 2.87 (d, J = 17.7 Hz, 1 H); 2.46 (ddd, J = 12.4, 10.5, 3.7 Hz, 1 H); 2.35-2.36 (m, 1 H); 1.51-1.52 (m, 1 H); 1.34 (ddd, J = 12.5, 9.3, 3.7 Hz, 1 H); 1.28 (s, 3 H); 0.72 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋３０８．３［Ｍ＋１］＋。
【０５３０】
工程２：  ［（１Ｓ，８Ｓ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−酢酸
工程１からの生成物（１７７mg、０．５８mmol）を、ＥｔＯＨ（８mL）及び４M ＫＯＨ水溶液（８mL）に溶解し、９０℃で２６時間加熱し、次に室温で４日間静置し、次いで真空下で蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ及びＨ２Ｏに溶解し、水相を分離し、ＡｃＯＨで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、ＰｈＣＨ３と共沸して、標記化合物を無色のガム状物（１８１mg）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3: δ 8.05 (t, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.84 (s, 1 H); 7.49-7.53 (m, 1 H); 7.34 (t, J = 7.4Hz, 1 H); 7.18-7.21 (m, 1 H); 3.15 (d, J = 13.9 Hz, 1 H); 2.70 (d, J = 14.1 Hz, 1 H); 2.32-2.35 (m, 1 H); 2.10 (s, 2 H); 1.58 (t, J = 10.0 Hz, 1 H); 1.33-1.39 (m, 1 H); 1.14 (s, 3 H); 0.69 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋３２７．２［Ｍ＋１］＋。
【０５３１】
工程３：  ２−［（１Ｓ，８Ｓ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−エタノール
１M ＴＨＦ：ボラン錯体溶液（０．７６mL）を、無水ＴＨＦ中の工程２からの生成物（１２４mg、０．３８mmol）に０℃で加えて、２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨに溶解し、１時間撹拌した後、真空下で蒸発させた。残留物をシリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中１０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色の油状物（５１mg）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (t, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.70 (s, 1 H); 7.42-7.47 (m, 1 H); 7.22-7.24 (m, 2 H); 4.02-4.15 (m, 2 H); 3.03 (d, J = 4.2 Hz, 1 H); 2.22-2.33 (m, 2 H); 1.95-2.04 (m, 1 H); 1.84 (d, J = 14.8 Hz, 1 H); 1.62 (t, J = 10.8 Hz, 1 H); 1.26-1.46 (m 1 H); 1.06 (s, 3 H); 0.67 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋３１３．２［Ｍ＋１］＋。
【０５３２】
工程４：  （５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−８−（２−メトキシエチル）−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
水素化ナトリウム（１０mg、０．２５mmol、油中６０％分散液）を、無水ＴＨＦ（３mL）中の工程３からの生成物（５１mg、０．１６mmol）の溶液に加え、室温で１０分間撹拌して、そのときヨードメタン（４８mg、０．３３mmol）を加えた。混合物をさらに２時間撹拌し、５５℃で５時間加熱し、次に室温に冷やし、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、残留物を、（シクロヘキサン中０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、次に（シクロヘキサン中０〜４０％メチル tert-ブチルエーテル）のシリカクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（３３mg）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1 H); 7.64 (d, J = 2.6 Hz, 1 H); 7.42 (dddd, J = 8.2, 7.4, 5.1, 1.9 Hz, 1 H); 7.28-7.29 (m, 1 H); 7.17 (ddd, J = 11.5, 8.2, 1.2 Hz, 1 H); 4.28 (td, J = 9.2, 5.4Hz, 1 H); 3.85 (td, J = 9.1, 6.1 Hz, 1 H); 3.43 (s, 3 H); 2.92 (d, J = 4.2 Hz, 1 H); 2.37-2.38 (m, 1 H); 2.23-2.24 (m, 1 H); 2.12 (ddd, J = 12.6, 10.5, 3.8 Hz, 1 H); 1.91 (ddd, J = 13.5, 9.3, 6.1 Hz, 1 H); 1.44 (ddd, J = 12.7, 9.2, 3.9 Hz, 1 H); 1.24-1.26 (m, 1 H); 1.08 (s, 3 H); 0.65 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋３２７．２［Ｍ＋１］＋。
【０５３３】
実施例８：  （５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化１３】
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【０５３４】
工程１：  ２−［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−１−メチル−エチリデンアミン
ＥｔＯＨ（１５mL）中の［（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１−イル］−アセトニトリル（６２５mg、１．９２mmol）及び５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．４mL、６mmol）を、８０℃で７時間撹拌し、一晩静置して冷却し、次に真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏに溶解し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を黄色の泡状物（６８１mg）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.24-7.25 (m, 2 H); 6.89 (t, J = 8.0 Hz, 2 H); 2.85 (d, J = 3.9 Hz, 1 H); 2.76 (d, J = 14.3 Hz, 1 H); 2.24 (d, J = 14.3 Hz, 1 H); 2.06-2.09 (m, 2 H); 1.29-1.31 (m, 1 H); 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 1 H); 0.96 (s, 3 H); 0.49 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋３５９．２［Ｍ＋１］＋。
【０５３５】
工程２：  （５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
工程１からの生成物（１７９mg、０．５mmol）及びピリジニウム ｐ−トルエンスルホナート（１０mg、０．０４mmol）を、オルトギ酸トリメチル（３mL）に溶解し、１１０℃で２時間加熱し、次に冷却し、真空下で蒸発させた。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、続いて１：１ Ｅｔ２Ｏ／シクロヘキサンでのトリチュレーションにより、標記化合物を白色の固体（７９mg）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1 H); 7.39 (tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1 H); 7.34 (t, J = 1.4Hz, 1 H); 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 2 H); 3.61 (dd, J = 182.4, 15.3 Hz, 2 H); 2.94 (d, J = 4.3 Hz, 1 H); 2.48 (ddd, J = 13.0, 10.5, 4.0 Hz, 1 H); 2.24 (ddt, J = 12.7, 10.5, 4.3 Hz, 1 H); 1.66 (ddd, J = 13.0, 9.3, 4.2 Hz, 1 H); 1.28-1.29 (m, 1 H); 0.93 (s, 3 H); 0.76 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋３６９．３［Ｍ＋１］＋。
【０５３６】
実施例９：  ３’−（２−フルオロフェニル）−８’−（メトキシメチル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１，２］ジアザ［５，８］メタノシンノリン］
【化１４】
0006378774.tif 000015
【０５３７】
工程１：  １−（メトキシメチル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２−オン
脱水ＴＨＦ（１０mL）中の１−（ヒドロキシメチル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２−オン（１．０ｇ、６．０２mmol； J. Org. Chem. 2002, 67, 3682）の溶液を、０℃で、ＮａＨ（３０１mg、７．５３mmol、油中６０％分散液）で処理して、０℃で２０分間撹拌した。ヨードメタン（５６２μL、９．０３mmol）を加え、１時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色の油状物（７９４mg）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.38 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 3H), 0.77-0.72 (m, 2H), 0.56-0.40 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋１８１．２［Ｍ＋１］＋。
【０５３８】
工程２：  ジエチル［４−（メトキシメチル）−３−オキソスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２−イル］ホスホナート
工程１からの生成物（２２０mg、１．２２mmol）を、窒素雰囲気下、−７８℃で脱水ＴＨＦ（２．５mL）に溶解し、ＬＤＡ（６７１μL、１．３４mmol、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２M 溶液）で処理して、４５分間撹拌した。ジエチルクロロホスファート（１９４μL、１．３４mmol）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、次に−７８℃に再冷却し、ＬＤＡの更なる部分（１．３４mL、２．６８mmol、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２M 溶液）で処理した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を淡黄色の油状物（２７１mg）として生成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.33-4.07 (m, 4H), 3.47-3.32 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 24.4, 4.3 Hz, 0.75H), 2.70 (d, J = 26.1 Hz, 0.25H), 2.39-1.83 (m, 3H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 6H), 0.84-0.76 (m, 2H), 0.55-0.50 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋３１７．２［Ｍ＋１］＋。
【０５３９】
工程３：  エチル−２−［４−（メトキシメチル）−３−オキソスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２−イリデン］アセタート
脱水ＴＨＦ（２．５mL）中の工程２からの生成物（１００mg、３１６μmol）の溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M 溶液、１４０μL、３４８μmol）で処理して、１時間冷却下撹拌した。エチルグリオキサラート（６９μL、０．３４８μmol、トルエン中約５０％溶液）を加え、１５分後、混合物を周囲温度に温め、２時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を淡黄色の油状物（６６mg）として生成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.37 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 18.0, 10.5 Hz, 2H), 3.22-3.28 (m, 4H), 2.23-2.01 (m, 2H), 1.69-1.48 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86-0.78 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H), 0.58-0.44 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋２６５．２［Ｍ＋１］＋。
【０５４０】
工程４：  ８’−（メトキシメチル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１，２］ジアザ［５，８］メタノシンノリン］−３’−オール
ＡｃＯＨ（２５０μL）及びＥｔＯＨ（ＩＭＳグレード、２．５mL）中の工程３からの生成物（１０５mg、３９７μmol）とヒドラジン水和物（２２８μL、３．９７mmol）との混合物を、密閉管中で１８時間加熱還流した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、無色の残留物として生成物を与えて、これを精製せずに次の工程で用いた（８７mg）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋２３３．２［Ｍ＋１］＋。
【０５４１】
工程５：  ３’−クロロ−８’−（メトキシメチル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１，２］ジアザ［５，８］メタノシンノリン］
ＰｈＣＨ３（３mL）中の工程４からの粗生成物（８５mg、３６６μmol）とＰＯＣｌ３（３４１μL、３．６６mmol）との混合物を、８０℃で２時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を淡黄色の残留物（３４mg）として生成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 3.92 (dd, J = 59.8, 10.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.71 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.37-2.22 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 2H), 0.95-0.87 (m, 1H), 0.75-0.66 (m, 1H), 0.52-0.39 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋２５１．２［Ｍ＋１］＋。
【０５４２】
工程６：  ３’−（２−フルオロフェニル）−８’−（メトキシメチル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１，２］ジアザ［５，８］メタノシンノリン］
ＰｈＣＨ３（２mL）及びＥｔＯＨ（ＩＭＳグレード、２mL）中の工程５からの生成物（５０mg、２００μmol）、２−フルオロフェニルボロン酸（８４mg、６００μmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３mg、２０．０μmol）及びＫ２ＣＯ３（３００μL、６００μmol、２M 水溶液）との混合物を、脱気し、窒素でパージして、８０℃で１時間加熱した。冷却した混合物を、１M ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、続いてペンタンでのトリチュレーションにより、標記化合物をオフホワイトの固体（３４mg）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 72.6, 10.5 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.77 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.37-2.24 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H), 0.94-0.88 (m, 1H), 0.77-0.71 (m, 1H), 0.53-0.44 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋３１１．１［Ｍ＋１］＋
【０５４３】
実施例１０：  （５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−８，９，９−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン−７−イルアセタート
【化１５】
0006378774.tif 000016
【０５４４】
工程１：  酢酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−５，６−ジオキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルエステル
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−５−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルエステル（１２．０４ｇ、５７．３３mmol；Can. J. Chem. 1979, 733）との混合物を、１，４−ジオキサン（９０mL）及びＨ２Ｏ（９mL）に溶解して、二酸化セレン（１９．０９ｇ、１７２mmol）を加えた。得られた混合物を撹拌し、１０５℃で４８時間加熱し、次に周囲温度に冷やして、真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解し、有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。残留物を、シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％ ＤＣＭ）により精製し、次に再クロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物を橙色の固体（３．３１ｇ）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.86 (dd, J = 7.3, 4.7 Hz, 1 H); 2.85 (dd, J = 4.6, 1.4Hz, 1 H); 2.30-2.31 (m, 2 H); 2.10 (s, 3 H); 1.26 (s, 3 H); 1.10 (s, 3 H); 0.94 (s, 3 H)。
【０５４５】
工程２：  酢酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチリデン］−１，７，７−トリメチル−６−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルエステル
カリウム tert-ブトキシド（２．９３ｇ、２６．１６mmol）を、tert-ブタノール（１２０mL）中の［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（６．４３ｇ、２６．１６mmol）の溶液に加えて、室温で３０分間撹拌した。工程１からの生成物を加え、混合物を９０℃で２時間加熱し、次に周囲温度に冷やして、真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。シリカクロマトグラフィー（４０〜６０石油中０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、標記化合物を黄色の油状物（４．１９ｇ）として与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋３４５．３［Ｍ＋１］＋。
【０５４６】
工程３：  （５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−８，９，９−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン−７−イルアセタート
工程２からの生成物（４．１８ｇ、１２．１５mmol）、ヒドラジン水和物（１０mL）、ＡｃＯＨ（２０mL）、ＥｔＯＨ（９０mL）及びＨ２Ｏ（１５mL）との混合物を撹拌し、９０℃で４１時間加熱し、次に周囲温度に冷やして、真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。シリカクロマトグラフィー（最初にＤＣＭ中０〜２０％ ＥｔＯＡｃ、次に４０〜６０石油中０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、標記化合物を無色のガム状物として与え、それを静置して結晶化させた（１．１７ｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1 H); 7.62 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7.43 (dddd, J = 8.3, 7.4, 5.1, 1.9 Hz, 1 H); 7.29 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H); 7.17 (ddd, J = 11.5, 8.2, 1.2 Hz, 1 H); 4.76 (dd, J = 7.7, 3.6 Hz, 1 H); 3.06 (d, J = 4.1 Hz, 1 H); 2.19 (dt, J = 13.8, 3.9 Hz, 1 H); 2.12 (s, 3 H); 2.05-2.06 (m, 1 H); 1.49 (s, 3 H); 1.29 (s, 3 H); 0.68 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋３４１．３［Ｍ＋１］＋。
【０５４７】
実施例１１：  （５Ｒ，８Ｒ）−９−（ブロモメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−８，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化１６】
0006378774.tif 000017
（１Ｒ，４Ｒ）−７−ブロモメチル−１，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（T. Money, Natural Product Reports 1985, 253）を、実施例１に記載されている同様の方法で反応させて、標記化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1 H); 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7.42-7.43 (m, 1 H); 7.29 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H); 7.18 (ddd, J = 11.5, 8.2, 1.2 Hz, 1 H); 3.67-3.69 (m, 1 H); 3.35 (t, J = 2.1 Hz, 2 H); 2.21-2.22 (m, 1 H); 2.05-2.06 (m, 1 H); 1.54 (d, J = 3.1 Hz, 3 H); 1.47-1.48 (m, 1 H); 1.33 (ddd, J = 12.9, 9.4, 3.7 Hz, 1 H); 0.81 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋３６２［Ｍ＋１］＋。
【０５４８】
実施例１２：  ［（５Ｒ，８Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−８，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン−９−イル］メチルアセタート
【化１７】
0006378774.tif 000018
無水ＤＭＦ（０．７５mL）中の（５Ｒ，８Ｒ）−９−（ブロモメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−８，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン（２００mg）の溶液を、無水ＤＭＦ（０．７５mL）中の酢酸セシウム（０．１２ｇ）との混合物に加えて、反応物を１１０℃で２０時間加熱した。反応物を周囲温度に冷やし、Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ間で分配し、有機画分をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、標記化合物をガム状物（５０mg）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1 H); 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 1 H); 7.42-7.43 (m, 1 H); 7.29 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H); 7.18 (ddd, J = 11.5, 8.2, 1.2 Hz, 1 H); 4.26 (d, J = 11.3 Hz, 1 H); 4.07 (d, J = 11.3 Hz, 1 H); 3.23 (d, J = 4.2 Hz, 1 H); 2.24-2.25 (m, 1 H); 2.13 (s, 3 H); 2.06-2.07 (m, 1 H); 1.55 (s, 3 H); 1.47-1.48 (m, 1 H); 1.29-1.30 (m, 1 H); 0.72 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋３４１［Ｍ＋１］＋。
【０５４９】
実施例１３：  （１Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１０−カルボン酸アミド
【化１８】
0006378774.tif 000019
【０５５０】
工程１及び２：  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸
Synlett 1992, 12, 992で概説された２工程の合成と同様のプロトコールに従って、α−ピネンを、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸に変換した。
【０５５１】
工程３：  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（１２０mL）中の工程１からの生成物（１６．４ｇ、９０．０mmol）と濃Ｈ２ＳＯ４（１２mL）との混合物を、２４時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷やして、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を淡黄色の油状物（１４．４ｇ）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.68 (s, 3H), 2.66 (dd, J = 11.2, 4.9 Hz, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 3H), 1.40-1.26 (m, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。
【０５５２】
工程４：  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−５−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル
工程３からの生成物（４．７５ｇ、２４．２mmol）を、ＡｃＯＨ（５０mL）に溶解し、ＣｒＯ３（７．２６ｇ、７２．６mmol）で少量ずつ処理し、次に７５℃で１８時間加熱した。ＣｒＯ３の更なる部分（２．４２ｇ、２４．２mmol）を加え、加熱を２４時間続けた。冷却した混合物を周囲温度で３日間静置し、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜３５％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、標記化合物を無色の油状物（１．５１ｇ）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.71 (s, 3H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.25-1.90 (m, 5H), 1.15 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋２１１．２［Ｍ＋１］＋。
【０５５３】
工程５：  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−５，６−ジオキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル
ブロモベンゼン（１０mL）中の工程４からの生成物と二酸化セレン（１．５７ｇ、１４．２７mmol）との混合物を、１８時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷やし、Celite（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を鮮黄色の固体（１．３０ｇ）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.65 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋２４７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５５４】
工程６：  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｚ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−６−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル
tert−ブタノール（２mL）中の［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（２５２mg、１．０３mmol）の溶液を、カリウム tert-ブトキシド（１．０３mL、１．０３mmol、tert―ブタノール中の１M 溶液）で処理して、周囲温度で２０分間撹拌した。工程５からの生成物（１１５mg、５１３μmol）を一度に加えて、混合物を３時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の固体（１４１mg）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.37 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 10.9, 8.3 Hz, 1H), 3.63 (m, 4H), 2.92 (dd, J = 11.1, 4.6 Hz, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 13.3, 4.6 Hz, 1H), 1.12 (m, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋３４５．２［Ｍ＋１］＋。
【０５５５】
工程７：  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドラゾノ−エタ−（Ｚ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−６−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（２５mL）中の工程６からの生成物（１．０２ｇ、２．９６mmol）、ＡｃＯＨ（４２０μL、７．４０mmol）及びヒドラジン水和物（４２４μL、７．４０mmol）の溶液を、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を真空下で低容量に濃縮して、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の残留物（８３５mg）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.50-7.43 (m, 1H), 7.37-7.01 (m, 4H), 5.90 (br s, 2H), 3.68-3.60 (m, 3H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.27-1.74 (m, 3H), 1.09-1.02 (m, 3H), 0.91-0.70 (m, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋３５９．３［Ｍ＋１］＋。
【０５５６】
工程８：  （１Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１０−カルボン酸メチルエステル
キシレン（１０mL）中の工程７からの生成物（９００mg、２．５１mmol）の溶液を、ディーンスターク装置を使用して、４日間加熱還流した。冷却した混合物を真空下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜７５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を淡橙色の泡状物（４９６mg）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.17 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 9.9, 4.3 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.78 (dd, J = 13.0, 4.3 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋３４１．２［Ｍ＋１］＋。
【０５５７】
工程９：  （１Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１０−カルボン酸
ＭｅＯＨ（５mL）中の工程８からの生成物（５０mg、１４７μmmol）の溶液を、１M ＮａＯＨ水溶液（４４１μL、４４１μmol）で処理し、５０℃で５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷やし、真空下で低容量に濃縮して、続いてＨ２Ｏで希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、１M ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ１〜２に酸性化して、ＥｔＯＡｃ（２×）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、続いてＥｔ２Ｏ／ペンタンでのトリチュレーションにより、標記化合物を淡黄色の固体（３２mg、６７％）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.20 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 9.8, 4.4Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 13.0, 4.4Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋３２７．２［Ｍ＋１］＋。
【０５５８】
工程１０：  （１Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１０−カルボニルクロリド
ＤＣＭ（５mL）中の工程９からの生成物（３４０mg、１．０４mmol）の溶液を、塩化オキサリル（６６１mg、５．２１mmol）で処理し、続いてＤＭＦ（１滴）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。反応物混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を与え、それをすぐに使用した。
【０５５９】
工程１１：  （１Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１０−カルボン酸アミド
ＣＨ３ＣＮ（５mL）中の工程１０からの生成物（２４０mg、６９６μmol）の溶液を、水酸化アンモニウム（１mL）を滴下して処理して、周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、続いてＥｔ２Ｏでのトリチュレーションにより、標記化合物を淡黄色の固体（２１８mg）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.20-7.13 (m,1H), 5.63 (br s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H) 1.70 (dd, J = 13.1, 4.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋３２６．１［Ｍ＋１］＋。
【０５６０】
実施例１４：  （５Ｓ，８Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化１９】
0006378774.tif 000020
【０５６１】
工程１：  ［（１Ｒ，８Ｓ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル
tert―ブタノール（３０mL）中の（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１−カルボン酸（１．９４ｇ、５．８８mmol）、ジフェニルホスホリルアジド（１．８９ｇ、６．８５mmol）及びＥｔ３Ｎ（７７３mg、７．６５mmol）との混合物を、撹拌し、８５℃で１８時間加熱し、次に周囲温度に冷やして、真空下で蒸発させた。残留物を、シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を明るい色の泡状物（９５０mg）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.09 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1 H); 7.67 (d, J = 2.6 Hz, 1 H); 7.42-7.46 (m, 1 H); 7.31 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H); 7.19 (dd, J = 11.5, 8.2 Hz, 1 H); 5.88 (s, 1 H); 2.92 (d, J = 4.4Hz, 1 H); 2.33-2.40 (m, 1 H); 2.05 (s, 1 H); 1.50 (s, 9 H); 1.43 (s, 1 H); 1.27-1.30 (m, 4H); 0.63 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋３８４．３［Ｍ＋１］＋。
【０５６２】
工程２：  （１Ｒ，８Ｓ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−イルアミン
工程１からの生成物をジオキサン中の４M ＨＣｌ（１０mL）に溶解し、室温で３０分間撹拌し、次に真空下で蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃとＫ２ＣＯ３水溶液との間で分配した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、標記化合物を淡黄色の固体（６７１mg）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1 H); 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1 H); 7.43 (dddd, J = 8.2, 7.4, 5.1, 1.9 Hz, 1 H); 7.29 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H); 7.18 (ddd, J = 11.4, 8.2, 1.2 Hz, 1 H); 2.97 (d, J = 4.4Hz, 1 H); 2.29 (ddt, J = 12.7, 10.7, 4.2 Hz, 1 H); 2.11 (ddd, J = 12.3, 10.6, 4.1 Hz, 1 H); 1.87 (s, 2 H); 1.55 (ddd, J = 12.7, 9.3, 4.1 Hz, 1 H); 1.29 (ddd, J = 12.7, 9.3, 4.1 Hz, 1 H);  1.14 (s, 3 H); 0.61 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋２８４．２［Ｍ＋１］＋。
【０５６３】
工程３：  （５Ｓ，８Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
４０％グリオキサール水溶液（０．１４２mL、１．２４mmol）を、ＭｅＯＨ（２．５mL）中の工程２からの生成物の溶液（１４２mg、０．５mmol）に加え、続いて３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０８２mL、１．１mmol）及び酢酸アンモニウム（７７mg、１mmol）を加えた。混合物を還流下で１９時間撹拌した。得られた溶液を周囲温度に冷やし、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜８％ ＭｅＯＨ）による残留物の精製、及びＥｔ２Ｏでのトリチュレーションにより、標記化合物を白色の固体（１２９mg）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1 H); 8.00 (t, J = 1.1 Hz, 1 H); 7.81 (d, J = 2.4Hz, 1 H); 7.47 (dddd, J = 8.3, 7.4, 5.1, 1.9 Hz, 1 H); 7.32-7.33 (m, 2 H); 7.20-7.21 (m, 2 H); 3.17 (d, J = 4.3 Hz, 1 H); 2.92 (ddd, J = 12.5, 10.7, 4.1 Hz, 1 H); 2.50 (ddt, J = 12.9, 10.7, 4.3 Hz, 1 H); 1.96 (ddd, J = 12.5, 9.3, 4.1 Hz, 1 H); 1.45 (ddd, J = 12.9, 9.3, 4.1 Hz, 1 H); 1.14 (s, 3 H); 0.75 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋３３５．２［Ｍ＋１］＋。
【０５６４】
実施例１５：  （５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化２０】
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【０５６５】
工程１：  （１Ｒ，８Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−１−カルボン酸（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミド
塩化オキサリル（１８９mg、１．５mmol）を、ＤＣＭ（５mL）中の（１Ｒ，８Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１−カルボン酸（２２０mg、０．６７mmol）及びＤＭＦ（１滴）の溶液に加えて、室温で３０分間撹拌した。反応物を真空下で蒸発させて、トルエンと共沸した。残留物をＤＣＭ（５mL）に溶解し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（８４mg、０．８mmol）及びＥｔ３Ｎ（２０２mg、２mmol）を加えて、１時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈し、相分離器で濾過して、濾液を真空下で蒸発させた。シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、標記化合物をガム状物として与え、それを静置して結晶化させた（２５６mg）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.25 (s, 1 H); 7.42-7.46 (m, 2 H); 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 2 H); 4.56 (t, J = 5.6 Hz, 1 H); 3.59-3.62 (m, 1 H); 3.41 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 2.99 (d, J = 4.1 Hz, 1 H); 2.83 (ddd, J = 12.7, 10.6, 4.1 Hz, 1 H); 2.41-2.47 (m, 1 H); 1.57-1.61 (m, 2 H); 1.41 (s, 3 H); 1.26-1.28 (m, 1 H); 0.75 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ＋４１８．２［Ｍ＋１］＋。
【０５６６】
工程２：  （５Ｒ，８Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−９，９−ジメチル−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
五酸化リン（３４１mg、２．４mmol）を、工程１からの生成物とメタンスルホン酸（３．４ml）との混合物に加え、窒素雰囲気下、１３０℃で撹拌した。得られた混合物を周囲温度に冷やし、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、ＫＯＨ水溶液を用いてアルカリ性にした。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。残留物を、シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を１：１ Ｅｔ２Ｏ／シクロヘキサンに溶解し、静置して結晶化させ、次に濾別し、ＤＣＭに溶解し、真空下で蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏに溶解して、静置して結晶化させた。固体を濾別し、標記化合物をオフホワイトの固体（４６mg）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 0.8 Hz, 1 H); 7.39-7.40 (m, 2 H); 7.22 (d, J = 0.8 Hz, 1 H); 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 2 H); 3.13 (d, J = 4.2 Hz, 1 H); 2.98 (ddd, J = 13.1, 10.6, 4.2 Hz, 1 H); 2.43 (ddt, J = 12.7, 10.6, 4.3 Hz, 1 H); 1.93 (ddd, J = 13.1, 9.3, 4.2 Hz, 1 H); 1.38 (ddd, J = 12.7, 9.3, 4.2 Hz, 1 H); 1.14 (s, 3 H); 0.93 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋３５４．３［Ｍ＋１］＋。
【０５６７】
実施例１６：  （５Ｓ，８Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−４，８，９，９−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
【化２１】
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【０５６８】
工程１：  ２−ヒドロキシ−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル
Ｎ２雰囲気下、標準的手順により調製した、ＬＤＡ［ジイソプロピルアミン（２．６５mL、１８．９mmol）、ｎ−ＢｕＬｉ（７．５６mL、ヘキサン中の２．５M 溶液）、無水ＴＨＦ（４０mL）］及びＤＭＰＵ（８．２３mL、６８．０４mmol）の溶液に、−７８℃で、無水ＴＨＦ（２０mL）中の（＋）−カンファー（１．６ｇ、１０．８mmol）の溶液を加えた。０．５時間後、ＴＨＦ（１０mL）中のピルビン酸エチル（２．１mL、１８．９mmol）の溶液を加え、続いて２時間後にＨ２Ｏ（３mL）を加えて、反応物を室温に温めた。反応物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中２〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色の油状物（２．５２ｇ）として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2 H); 2.70 (d, J = 4.5 Hz, 1 H); 2.04-2.05 (m, 1 H); 1.85 (t, J = 8.8 Hz, 1 H); 1.72 (s, 3 H); 1.60-1.63 (m, 3 H); 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); 0.91 (t, J = 13.1 Hz, 8 H)。
【０５６９】
工程２：  （１Ｒ，８Ｓ）−１，６，１１，１１−テトラメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，７＊］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール
工程１からの生成物（２．３２ｇ）を、実施例１、工程２と同様の方法で反応させて、生成物を白色のフレーク（０．７９ｇ）として与えた。
【０５７０】
工程３：  （５Ｓ，８Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−４，８，９，９−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
工程２からの生成物（０．７９ｇ）を、実施例１、工程４及び５と同様の方法で反応させて、標記化合物を淡黄色の油状物（１１９mg）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 (td, J = 7.5, 1.9 Hz, 1 H); 7.42-7.43 (m, 1 H); 7.25-7.29 (m, 1 H); 7.15 (ddd, J = 10.1, 8.3, 1.1 Hz, 1 H); 3.03 (d, J = 4.2 Hz, 1 H); 2.20 (ddt, J = 12.5, 10.3, 4.2 Hz, 1 H); 2.15 (d, J = 2.1 Hz, 3 H); 1.99-2.00 (m, 1 H); 1.48 (s, 3 H); 1.38-1.39 (m, 1 H); 1.17 (ddd, J = 12.5, 9.2, 4.0 Hz, 1 H); 1.06 (s, 3 H); 0.62 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）ＥＳ＋２９７．２［Ｍ＋１］＋。
【０５７１】
上記化合物を、上記の方法を用いて作成した更なる化合物と一緒に、後述のアッセイから決定した、選択された化合物のＲＯＲｃ ＩＣ５０（マイクロモル）データを伴って、以下の表１に示す。
【０５７２】
【表１】
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【０５７３】
実施例１７：  インビトロＲＯＲｃリガンド結合アッセイ
このアッセイを使用して、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０又は阻害率値を決定することにより、ＲＯＲｃの活性を阻害する化合物の効力を決定した。この実施例において使用された消耗品を以下の表２に示す。
【０５７４】
【表２】
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【０５７５】
濾過プレート調製
アッセイ当日、０．０５％ ＣＨＡＰＳ（脱イオンＨ２Ｏ中）１００uLを、GFB Unifilterプレートの全ウェルに加え、１時間浸漬させた。５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０mM ＮａＣｌ、及び５mM ＭｇＣｌ２の洗浄緩衝液を調製し、濾過プレートを洗浄した。アッセイ緩衝液を調製するために、ＢＳＡを洗浄緩衝液に０．０１％になるまで加え、ＤＴＴを１mMになるまで加えた。
【０５７６】
化合物
ＩＣ５０モードのために、１０mM化合物ストックをＤＭＳＯ中にＤＭＳＯで連続希釈して、ＤＭＳＯ中の２０×必要終濃度（化合物１５uL＋ＤＭＳＯ ３０uL）を与えた。２０×化合物ストックをＤＭＳＯ中にアッセイ緩衝液（４倍）で希釈して、２５％ＤＭＳＯ中の５×終試験濃度（化合物１０uL＋アッセイ緩衝液３０uL）にした。溶液を、５０uLの容量に設定したピペットでアスピレーションにより数回混合した。アッセイのため、２５％ＤＭＳＯ中の５×化合物ストック溶液１０uLを、アッセイプレートに２連で加えた。
【０５７７】
２点スクリーニングのために、１０mMストック化合物溶液をＤＭＳＯ中に希釈して、２００uM（２０×高試験濃度）を得て、次に、更に１０倍希釈して、２０uM（２０×低試験濃度）を達成した。２０×ストックをアッセイ緩衝液で４倍希釈して（化合物１０uL＋アッセイ緩衝液３０uL）、５×試験濃度（５０uM及び５uM）を達成して、１０uLを２つのアッセイプレートに２連ウェルで加えた。２枚のプレート上で試験した各濃度で、８０種の化合物の各セットで４つのアッセイプレートを用いた（１uM及び１０uM、ｎ＝２）。
【０５７８】
非特異的結合（ＮＳＢ）試料、総結合（ＴＢ）試料及び受容体なし（Ｎｏ Ｒ）試料
ＮＳＢシグナルのレベルを決定するために使用される２５−ヒドロキシコレステロール（１uM）を、上記化合物と同様にＤＭＳＯ中に調製し、次に、アッセイ緩衝液中で希釈して終濃度５uMを与えた。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の２５−ヒドロキシコレステロールについて；１ウェルあたり１０uLをＮＳＢ試料のために使用した。総結合試料及び受容体なし試料の決定のためのウェルは、１ウェルあたり２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液１０uLを含有した。
【０５７９】
放射性リガンド（２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール）の調製
２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロールをアッセイ緩衝液中で希釈して１５nMを得て、ボルテックスして混合した。２０uLを全てのウェルに加え、アッセイの終濃度６nMを達成した。
【０５８０】
受容体の調製
ＲＯＲｃ受容体についての最適濃度は、０．６ug/mLであることが見出された。ストック受容体溶液をアッセイ緩衝液中で希釈して、アッセイ緩衝液中１．５ug/mLを得た。２０uLを全てのウェルに加えた。受容体なし試料については、受容体溶液の代わりにアッセイ緩衝液２０uLを用いた。
【０５８１】
プレートへの試料添加及びインキュベーション
アッセイプレートは、９６ウェルポリプロピレンＶ底プレートであった。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の５×化合物１０uLを試験ウェルに加えた。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液の１０uLを総結合ウェル又は受容体なしウェルに加えた。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の５uM ２５−ヒドロキシコレステロール１０uLをＮＳＢウェルに加えた。アッセイ緩衝液中に調製した１５nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール２０uLを全てのウェルに加えた。１．５ug/mL ＲＯＲｃ受容体２０uLをウェルに（又はアッセイ緩衝液４０uLを受容体なし（No R）ウェルに）加えた。ウェルへの添加後、プレートを２５℃で３時間インキュベートした。
【０５８２】
濾過
Packard Filtermate Harvesterを使用して、インキュベートした試料の移し替え後に、フィルタープレートを４回洗浄した。プレートを完全に乾燥濾過した（５０℃で２時間、又は室温で一晩）。Microscint 0の５０uLを全てのウェルに加え、Topcount protocol Invertedで読み取った。
【０５８３】
終濃度
終濃度は以下の通りであった：５０mM ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）；１５０mM ＮａＣｌ；１mM ＤＴＴ；５mM ＭｇＣｌ２；０．０１％ＢＳＡ；５％ＤＭＳＯ；０．６ug/mL ＲＯＲｃ受容体；６nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール。ＮＳＢウェルについては、１uM ２５−ヒドロキシコレステロールも存在した。
【０５８４】
実施例１８：  ＲＯＲｃコアクチベーターペプチド結合アッセイ
アッセイは、black 384 Plus F ProxiPlate（Perkin-Elmer 6008269）の１６マイクロリットルの反応容量中で実施した。試験リガンドを除くすべてのアッセイ成分を、５mM ＤＴＴを含有しているコレギュレーター緩衝液Ｄ（Invitrogen PV4420）中で混合し、終濃度の２倍で８マイクロリットルの容量にてプレートに加えた。次に２×終濃度の試験リガンドを、５mM ＤＴＴ及び４％ＤＭＳＯを含有しているコレギュレーター緩衝液Ｄの８  Ｌ中のウェルに加えた。最終インキュベーションは、１×コレギュレーター緩衝液Ｄ、５mM ＤＴＴ、試験リガンド、２％ＤＭＳＯ、５０nM biotinyl-CPSSHSSLTERKHKILHRLLQEGSPS （American Peptide Company; Vista, CA）、２nM ユーロピウム（Europium）抗−ＧＳＴ（Cisbio 61GSTKLB）、１２．５nM ストレプトアビジン−Ｄ２（Cisbio 610SADAB）、５０mM ＫＦ、及びＮ−末端６ｘＨｉｓ−ＧＳＴ−タグ及びアクセションNP_005051の残基２６２〜５０７を含有している細菌で発現された１０nM のヒトＲＯＲｃリガンド結合ドメインタンパク質を含有していた。１０種の試験リガンド濃度を２連で試験した。反応プレートを、暗所中で室温（２２〜２３℃）にて３時間インキュベートした後、Europium/D2 HTRFプロトコルに従って、プレートをEnVisionプレート読み取り装置（PerkinElmer）で読み取った（ex ３２０、em ６１５及び６６５、１００  ｓ遅延時間、１００フラッシュ、５００μsウインドウ）。各ウェルのシグナル比を生成するために、６６５nmでの時間分解ＦＲＥＴシグナルを６１５nmでの時間分解ＦＲＥＴシグナルで割った。ＲＯＲｃ及びペプチドを含むが、試験リガンドを含まないウェルのシグナル比の平均値を求めて、０％効果と設定し、一方で、コアクチベーターペプチドを含むが、ＲＯＲｃを含まないブランクウェルのシグナル比の平均値を求めて、−１００％効果と設定した。ＲＯＲｃは、このアッセイにおいて、基底（構成）シグナルを示し、試験リガンドは、この基底シグナルレベルに対するシグナル比を増加又は減少させることができる。ＲＯＲｃアゴニストは、このアッセイにおいてシグナル比を増大させ、結果として正％の効果値をもたらす。インバースアゴニストは、シグナル比を減少させ、結果として負％の効果値をもたらす。ＥＣ５０値は、最大の半分の効果を与える試験化合物の濃度（アッセイシグナルの増加又は低下）であり、かつＥＣ５０値は、Genedata Screener（登録商標）ソフトウェア（Genedata; Basel, Switzerland）により以下の式を使用して算出される：
％効果＝Ｓ０＋｛（Ｓｉｎｆ-Ｓ０）／［１＋（１０ｌｏｇＥＣ５０／１０ｃ）ｎ］｝
式中、Ｓ０は、試験化合物のゼロ濃度での活動レベルに等しく、Ｓｉｎｆは、試験化合物の無限濃度での活動レベルであり、ＥＣ５０は、活性が最大効果の５０％に達する濃度であり、ｃは、用量応答曲線プロットのｘ軸上の値に対応する対数単位での濃度であり、そしてｎは、ヒル係数（ＥＣ５０での曲線の傾き）である。
【０５８５】
実施例１９：  関節炎マウスモデル
８〜１０週齢の雄ＤＢＡ／１（DBA/1OlaHsd, Harlan Laboratories）マウスを、特定病原体フリー（ＳＰＦ）動物施設に収容する。関節炎を、尾の基部に２回のコラーゲン皮下注射により誘発する。最初の注射（０日目）は、結核菌（M. tuberculosis）（Chondrex）の４mg/mLを含有する等量のＣＦＡで乳化させたウシＩＩ型コラーゲン（２mg/mL、Chondrex製, Redmond, Wash．）を使用する。２９日目のＣＩＩ追加免疫注射は、フロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）中で乳化させる。各動物は、マウスの体から２〜３cm離れた尾部に皮下／皮内注射することにより、エマルジョンの０．１mLを受ける。追加免疫注射部位は、最初の注射部位とは異なるがその付近であり、動物の体により近いところにある。上記のようにＯＲ−１０５０をＨＲＣ−６中に処方した。週日に、動物は、ＨＲＣ−６の２回投与（午前及び午後）、又は５０mg/kg ＯＲ−１０５０（経口で）（２．５mL/kg）を受ける。週末に１００mg/kgの単回投与を受ける（５mL/kg）。
【０５８６】
マウスは、以下の定性的スケールに基づいて、ＣＩＡの臨床症状を毎日観察される。各足を、個別に検査し、スコアを割り当てた。等級０、正常；等級１、軽度であるが、足首若しくは手首の明確な発赤及び腫脹、又は発症した指の数に関係なく個々の指に限定される明白な発赤及び腫脹；等級２、足首又は手首の中程度の発赤及び腫脹；等級３、指を含む足全体の重度の発赤及び腫脹；等級４、複数の関節病変を伴う最大限に炎症を起こした手足。各動物についての累積疾患の重症度を推定するために、曲線下面積スコアを２４日目〜４８日目の間、毎日の後肢の測定値の総計を合計することによって各動物について算出する。
【０５８７】
実施例２０：  筋肉硬化症マウスモデルＩ
実験は、体重１７〜２０ｇのＣ５７ＢＬ／６系統に属している雌マウス４〜６週齢で実施する。実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、純度９５％の合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド３５−５５（ＭＯＧ３５−５５）（Invitrogen）を用いて活発に誘導される。各マウスは、麻酔をかけられ、ＭＯＧ３５−５５ペプチド ２００ug及びサポニン抽出物 １５ug（リン酸緩衝食塩水 １００uL中で乳化されたキラヤ（Quilija）樹皮由来）を受ける。２５uL容量を横腹の４つの領域にわたって皮下に注射する。マウスはまた、腹腔内にも、ＰＢＳ ２００uL中の百日咳毒素２００ngを注射される。４８時間後に２回目の百日咳毒素の同一の注射が与えられる。
【０５８８】
本発明の化合物は、選択された用量で投与される。対照動物は、ＤＭＳＯ ２５uLを受ける。毎日の処置は、免疫後２６日目から３６日目にわたる。臨床スコアは、免疫後０日目から６０日目まで毎日、得る。臨床兆候は、以下のプロトコルを用いてスコアを割り当てる： ０、検出可能な兆候なし；０．５、遠位尾がぐにゃとしている、背中を丸めた容姿及び静かな態度；１、完全にだらりとした尾；１．５、だらりとした尾と後肢の脱力（後肢の不安定歩行及び弱々しい握力）；２、片側性の部分後肢麻痺；２．５、両側性の後肢麻痺；３、完全な両側性の後肢麻痺；３．５、完全な後肢麻痺及び片側性の前肢麻痺；４，後肢及び前肢の全身不随（Eugster et al., Eur J Immunol 2001, 31, 2302-2312）。
【０５８９】
炎症および脱髄は、ＥＡＥマウスのＣＮＳからの切片について組織学によって評価し得る。マウスを３０日又は６０日後に屠殺し、全脊髄を除去し、０．３２M ショ糖溶液中に４℃で一晩置く。組織を調製し、切片を作る。ルクソールファストブルー（Luxol fast blue）染色を使用して、脱髄の領域を観察する。ヘマトキシリン（Haematoxylin）およびエオシン（eosin）染色を使用して、単核細胞の核を濃く染色することによって、炎症の領域を強調する。Ｈ＆Ｅで染色された免疫細胞を、光学顕微鏡下、盲検法でカウントする。切片は、灰質と白質に分離され、各セクターは、手動でカウントされた後、結合されて切片の総数を与える。Ｔ細胞を抗ＣＤ３＋のモノクローナル抗体で免疫標識する。洗浄した後、切片を、ヤギ抗ラットＨＲＰ二次抗体と共にインキュベートする。次いで、切片を洗浄し、メチルグリーンで対比染色する。免疫処置後３０及び６０日目に、マウスから単離した脾細胞を、溶解緩衝液で処理して赤血球を除去する。次いで、細胞をＰＢＳに再懸濁し、カウントする。約３×１０６細胞/mL密度の細胞を、ＭＯＧペプチド ２０ug/mLと一緒に一晩インキュベートする。刺激細胞からの上清を、適切なマウスＩＦＮ−γ免疫測定法システムを用いてＩＦＮγタンパク質レベルについてアッセイする。
【０５９０】
実施例２１：  筋肉硬化症マウスモデルＩＩ
このモデルにおいて、雌のげっし類を、イソフルランで麻酔し、本研究の０日目に背中の２箇所に、１mg/mLの神経抗原（例えば、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、プロテオリピドタンパク質）及び４mg/mLの結核菌（mycobacterium tuberculosis ）を含有するフロイント不完全アジュバントを注射する。次いで目的の化合物を、０日目から研究の終了時まで、有効用量で、皮下的、腹腔内的、又は経口的方法で毎日投与する。麻痺の程度の毎日の観察を、有効性の尺度と見なす。
【０５９１】
実施例２２：  乾癬マウスモデルＩ
重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスモデルを使用して、ヒトにおいて乾癬を処置するための化合物の有効性を評価することができる（Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34; and Bhagavathula et al., J Pharmacol Expt'l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947）。簡潔に述べると、ＳＣＩＤマウスは、組織レシピエントとして使用される。正常又は乾癬のボランティア（ヒト）それぞれについて一つの生検試料が、レシピエントマウスの背側表面に移植される。処置は、移植後１〜２週間に開始される。ヒト皮膚移植片を有する動物を、処置群に分ける。動物は、１４日間、一日２回処置される。処置の最後に、動物を撮影し、その後、安楽死させる。周囲のマウスの皮膚と一緒に移植されたヒト組織を、外科的に除去し、１０％ホルマリン中に固定し、試料を顕微鏡用に得る。表皮の厚さを測定する。組織切片を、増殖関連抗原Ｋｉ−６７に対する抗体と、抗ヒトＣＤ３．ｓｕｐ＋モノクローナル抗体とで染色して、移植された組織におけるヒトＴリンパ球を検出する。切片をまた、ｃ−ｍｙｃ及びβ−カテニンに対する抗体でプローブする。処置に対する陽性応答は、乾癬皮膚移植の平均表皮厚の減少によって反映される。陽性応答はまた、ケラチノサイトにおけるＫｉ−６７の発現の減少と関連している。
【０５９２】
実施例２３：  乾癬マウスモデルＩＩ
皮膚炎症のイミキモド（Imidquimod）モデルを使用して（Fits et al, Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845）、１０〜１２週齢ＢＡＬＢ／ｃ、Ｉｌ１７ｃ＋／＋若しくはＩ１７ｃ−／−、又はＩｌ１７ｒｅ＋／＋若しくはＩｌ１７ｒｅ−／−マウスに、剃った背中及び右耳に５０mgのアルダラ（Aldara）クリーム（５％Imidquimod、Graceway社、3M社製）を５日間毎日投与した。臨床スコア付け及び耳の厚さの測定を毎日行った。スコア付けは、紅斑、鱗屑及び厚さのような乾癬症状の出現に基づいた：０、疾患なし。１、小さな範囲におよぶ非常に軽度の肥厚及び鱗屑を伴う非常に軽度の紅斑。２、小さな範囲におよぶ軽度の肥厚及び鱗屑を伴う軽度の紅斑。３、小さな範囲（＜２５％）におよぶ中等度の肥厚及び鱗屑（変則性及び斑状）を伴う中等度の紅斑。４、中程度の範囲（２５〜５０％）におよぶ著しい肥厚及び鱗屑（変則性及び斑状）を伴う重度の紅斑。５、広範囲（＞５０％）におよぶ著しい肥厚及び鱗屑（変則性及び斑状）を伴う重度の紅斑。耳及び背中の組織を、組織学的評価のために５日目に収集した。化合物の効力を、乾癬のイミキモド（ＩＭＱ）マウスモデルにおいて比較する。上記のように、Ｂａｌｂ／ｃマウス（雄１０匹／群）は、剃った背中及び右耳に５日間毎日、局所ＩＭＱ（５％クリーム）を受けた。動物は、−５日目〜＋５日目まで、代表的な化合物又はＤＭＦ（４５又は９０mg（ＭＭＦと等量）／kg、一日２回）、又は溶剤の経口投与を受けた。紅斑スコアは、主要な結果判定項目である。雄Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおいて、９０mg（ＭＭＦと等量）／kg、１０日間、ＢＩＤ（一日２回）の経口投与量での試験化合物の紅斑のスコア値を、以下の表３に記載する。データは、本開示の化合物がＤＭＦと等効力であることを示している。
【０５９３】
実施例２４：  過敏性腸疾患モデルマウスＩ
炎症性腸疾患の処置における有効性は、Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92; Villegas et al., Int'l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741; 及び Murakami et al., Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261によって記載されているように評価し得る。簡潔に述べると、水（対照）、大腸炎を誘発するために実験の開始時に水道水中の５％ＤＳＳ、又は種々の濃度の試験化合物のいずれかを与えられる処置群に、雌のＩＣＲマウスを分ける。１週間試験化合物を投与した後、水道水中の５％のＤＳＳを、１週間試験化合物を受けた群にも投与する。実験の最後に、全てのマウスを屠殺し、大腸を取り出す。結腸粘膜試料を得て、ホモジナイズする。炎症誘発性メディエーター（例えば、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＰＧＥ２、及びＰＧＦ２α）及びタンパク質濃度を定量化する。各切除した大腸を、組織学的に検査し、結腸への損傷についてスコアを付ける。
【０５９４】
実施例２５：  慢性閉塞性肺疾患マウスモデル
Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835; 及びCavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890のタバコ煙モデルを使用して、肺気腫の処置における有効性を評価することができる。簡潔に述べると、６週齢のＣ５７Ｂ１／６Ｊ雄マウスを、室内空気、又はタバコ５本の煙のいずれかに２０分間暴露する。急性試験のために、マウスを各４０匹ずつの３つの群に分ける。次いで、これらの群を、以下のようにマウス各１０匹ずつの４つのサブ群に分ける： （１）処置なし／空気暴露；（２）処置なし／煙暴露；（３）第１用量の試験化合物＋煙暴露；及び（４）第２用量の試験化合物。第１群では、トロロックス（Trolox）当量抗酸化能を、気管支肺胞洗浄液中の露光の終了時に評価する。第２群では、サイトカイン及びケモカインを、市販のサイトカインのパネルを４時間時で用いて気管支肺胞洗浄液中で測定する。第３群では、気管支肺胞洗浄液の細胞数を２４時間時に評価する。
【０５９５】
慢性試験では、マウスは、室内空気、又はタバコ３本の煙／日のいずれかに、５日間／週、７ヶ月間暴露される。５つの群の動物を使用する： （１）処置なし／空気暴露；（２）第１用量の試験化合物＋空気暴露；（３）処置なし／煙暴露；（４）第２用量の試験化合物＋煙暴露；及び（５）第１用量の試験化合物＋煙暴露。室内空気又はタバコの煙への長期暴露の７ヶ月後、各郡から５〜１２匹の動物を屠殺し、肺をホルマリンで気管内固定する。肺容量は、水置換によって測定する。肺を染色する。肺気腫の評価は、平均肺胞隔壁間距離（mean linear intercept）及び内部表面積を含む。抗マウスＭａｃ−３モノクローナル抗体で免疫組織化学的にマークされたマクロファージの体積密度は、ポイント計測法によって測定される。少なくとも一つ以上の中型の気管支／肺が陽性の過ヨウ素酸シッフ（periodic acid-Schiff）染色を示す場合、マウスは、杯細胞化成（goblet cell metaplasia）を有すると考えられ、デスモシンを測定するには、新鮮な肺をホモジナイズし、処理し、そして高圧液体クロマトグラフィーにより分析する。
【０５９６】
実施例２６：  喘息マウスモデル
単回の吸入性アレルゲン負荷は、一部の個人および動物モデルにおいて気道反応性の急激な増加を誘発する可能性がある。しかし、反復アレルゲン吸入は、気道反応性においてより顕著で一貫性があり、かつ長期な増加を実証している。アレルゲンの長期反復吸入のこのマウスモデルは、肺のアレルギー性疾患の長期の効果を研究するために、ならびにヒトにおける肺の気道過敏性の誘発に関与する細胞、機構、分子、及びメディエーターを詳述するために使用されている。
【０５９７】
結晶質ＯＶＡは、Pierce Chem. Co.(Rockford, Ill.)から、硫酸カリウムアルミニウム（ミョウバン）はSigma Chem. Co. (St. Louis, Mo.)から、発熱物質非含有の蒸留水はBaxter, Healthcare Corporation (Deerfield, Ill.)から、０．９％塩化ナトリウム（生理食塩水）はLymphomed (Deerfield, Ill.)から、及びTrappsol.TM. HPB-L100（ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液；４５wt/vol％水溶液）はCyclodextrin Technologies Development, Inc.(Gainesville, Fla.)から入手する。ＯＶＡ（生理食塩水中の５００ug/mL）を、蒸留水中の１０％（wt/vol）ミョウバンの等容量と混合する。室温で６０分間のインキュベーションの後、混合物（１０N ＮａＯＨを用いてｐＨ６．５に調整）を７５０ｇで５分間、遠心分離する；ペレットを蒸留水に再懸濁させて初期容量に戻し、１時間以内に使用する。選択的な５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ジロートン（Zileuton（Ｎ−［１−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルエチル］−Ｎ−ヒドロキシウレア； J. Pharmacol Exp Ther. 1991; 256: 929-937)を、Trappsol.TM.（Histatek, Inc., Seattle, Wash.）に溶解して、マスト細胞の脱顆粒阻害剤、ｆ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（「ＨＫ−Ｘ」）を与える。
【０５９８】
雌ＢＡＬＢ／ｃ Once（６〜８週齢）は、標準（図５Ａ）及び分割（図５Ｂ）の異なるプロトコルで、ミョウバンを含むＯＶＡの０．２mL（１００ug）の腹腔内（i.p.）注射を受ける（J. Exp Med. 1996; 184: 1483-1494）。マウスを、生理食塩水中のケタミン（０．４４mg/mL）／キシラジン（６．３mg/mL）の０．２mLの腹腔内投与で麻酔した後、別々の日に、それぞれ生理食塩水０．０５mL中のＯＶＡ １００ugの鼻腔内（i.n.）投与及び生理食塩水０．０５mL中のＯＶＡ ５０ugの鼻腔内投与を受ける。２つの対照群を使用する：第１群は、生理食塩水＋ミョウバンの腹腔内投与、及び生理食塩水＋ミョウバンの鼻腔内投与なし；ならびに第２群は、ＯＶＡ＋ミョウバンの腹腔内投与、ＯＶＡ＋ミョウバンの鼻腔内投与なし、及び生理食塩水のみを受ける。
【０５９９】
気管および左肺（下記のように、右肺は気管支肺胞洗浄液（「ＢＡＬ」）のために使用してもよい）を得て、１０％中性ホルムアルデヒド溶液中で室温にて約１５時間固定する。パラフィンに包埋した後、組織を、５umの切片に切断し、更に異なる染色又は免疫標識で処理する。Discombeの好酸球の染色を、メチレンブルーの対比染色で細胞数をカウントするために使用する。気道単位面積（２，２００um2）あたりの好酸球数は、形態計測によって決定される（J. Pathol. 1992; 166: 395-404; Am Rev Respir Dis. 1993; 147:448-456）。線維症は、マッソン（Masson）の三重染色で識別される。気道粘液は、以下の染色方法によって同定される： メチレンブルー、ヘマトキシリン及びエオシン、ムチカルミン（mucicarmine）、アルシアンブルー、及びアルシアンブルー／過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）反応（Troyer, H., “Carbohydrates” in Principles and Techniques of Histochemistry, Little, Brown and Company, Boston, Mass., 1980: 89-121; Sheehan, D. C., et al., “Carbohydrates” in Theory and Practice of Histotechnology, Battle Press, Columbus, Ohio, 1980: 159-179）。ムチンは、ムチカルミン溶液で染色され；メタニルイエロー対比溶液が用いられる。酸性ムチン及び硫酸粘液物質は、アルシアンブルー、ｐＨ２．５で染色され；ニュークリア・ファスト・レッド対比溶液が用いられる。中性及び酸性粘液物質は、アルシアンブルー、ｐＨ２．５、及びＰＡＳ反応によって識別される。気道（直径０．５〜０．８mm）での粘液の詰まりの程度はまた、形態計測によって評価される。粘液による気道直径のパーセント閉塞は、半定量的な規模で０〜４＋に分類される。組織学的及び形態計測分析は、プロトコル設計を知らされていない個人によって行われてもよい。
【０６００】
２８日目、生理食塩水又はＯＶＡのいずれかの最後の鼻腔内投与の２４時間後に、メタコリンの静脈内注入に対する肺の機構は、以前に記載（10, 1958; 192: 364-368; J. Appl. Physiol. 1988; 64: 2318-2323; J. Exp. Med. 1996; 184: 1483-1494）されているように、プレチスモグラフ法により、マウスのインビボで測定され得る。
【０６０１】
主気管支に左肺を結紮した後、右肺を生理食塩水０．４mLで３回洗浄してもよい。プールした試料のアリコート０．０５mLからの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液細胞を、血球計数器を使用してカウントし、残りの流体を２００ｇで４℃にて１０分間、遠心分離する。エイコサノイド（eicosanoid）分析が実行されるまで、上清を７０℃で保存してもよい。１０％ウシ血清アルブミン（「ＢＳＡ」）を含む生理食塩水中で細胞ペレットの再懸濁の後、ＢＡＬ細胞塗抹標本をガラススライド上に作製する。好酸球を染色するために、乾燥したスライドをDiscombeの希釈液（蒸留水中の０．０５％エオシン水溶液及び５％アセトン（vol/vol）； J. Exp. Med. 1970; 131: 1271-1287)で５〜８分間染色し、水で０．５分間濯ぎ、そして０．０７％メチレンブルーで２分間、対比染色する。
【０６０２】
本発明をその特定の実施態様に関して記載してきたが、これに対して本発明の真の精神及び範囲から逸脱しない限り種々の変更を行ってよく、かつ同等物と置換してもよいことが、当業者によって理解されるべきである。加えて、具体的な状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程を本発明の客観的精神及び範囲に適合させるように多くの改変を行ってもよい。そのような改変は全て、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
【配列表】
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