(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
IL-1βに結合し、且つIL-1βの機能を阻害する、抗体またはその断片を含む、座瘡治療剤：
ここで、該座瘡は、1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない座瘡である。
【請求項２】
前記抗菌剤が抗生物質である、請求項1に記載の治療剤。
【請求項３】
前記抗生物質が経口抗生物質である、請求項2に記載の治療剤。
【請求項４】
前記座瘡が尋常性座瘡、結節性座瘡、嚢胞性座瘡または結節嚢胞性(nodulocystic)座瘡である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項５】
前記抗生物質が、ペニシリン、ポリケチド抗生物質、セファロスポリン、リンコサミド、キノロン、葉酸合成阻害物質、テトラサイクリン、リファマイシン、スルホンアミド、アミノグリコシド、フシジン酸、ポリペプチド抗生物質、リポペプチド抗生物質、クロラムフェニコール、およびムピロシンからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項６】
前記抗生物質が、経口抗生物質若しくは局所抗生物質であり、前記ペニシリンが、ペニシリン、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、アンピシリン、若しくはオーグメンチンであり、前記ポリケチド抗生物質が、マクロライド、アジスロマイシン、エリスロマイシン若しくはクラリスロマイシンであり、前記セファロスポリンが、セファドロキシル、セフィキシム若しくはセファレキシンであり、前記リンコサミドが、クリンダマイシンであり、前記キノロンが、シプロフロキサシン、レボフロキサシン若しくはモキシフロキサシンであり、前記葉酸合成阻害物質が、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害物質、トリメトプリム、ダプソン若しくはコトリモキサゾールであり、前記テトラサイクリンが、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、デメクロサイクリン若しくはオキシテトラサイクリンであり、前記リファマイシンが、リファンピシン、リファブチン若しくはリファペンチンであり、前記スルホンアミドが、スルファメトキサゾール若しくはスルファセタミドであり、前記アミノグリコシドが、ネオマイシン、アミカシン若しくはトブラマイシンであり、前記ポリペプチド抗生物質が、バシトラシン若しくはポリミキシンBであり、および前記リポペプチド抗生物質が、ダプトマイシンである、請求項5に記載の治療剤。
【請求項７】
前記座瘡がP. アクネスまたは黄色ブドウ球菌 (S. aureus)と関連している、請求項1〜6のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項８】
前記抗体またはその結合断片が、約1 nMもしくはそれ未満、約250 pMもしくはそれ未満、約50 pMもしくはそれ未満、約10 pMもしくはそれ未満、約1 pMもしくはそれ未満、または約0.3 pMもしくはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項９】
前記抗体またはその断片が、中和抗体またはその断片である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１０】
前記抗体またはその断片が、結合した該抗体また該断片によってIL-1受容体I (IL-1RI) へのIL-1βの結合が実質的に可能になるように、IL-1βエピトープに結合する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１１】
前記抗体またはその断片が、IL-1βに結合し、かつ、IL-1αおよび／またはIL-1Raと交差反応しない、請求項1〜10のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１２】
前記抗体またはその断片が、IL-1α、IL-1R、またはIL-1Raに検出可能な程度には結合しない、請求項1〜11のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１３】
前記抗体またはその断片が、
TSGMGVG (SEQ ID NO: 13)
を含む重鎖相補性決定領域1 (HCDR1)、
HIWWDGDESYNPSLK (SEQ ID NO: 14)
を含む重鎖相補性決定領域2 (HCDR2)、および／もしくは
NRYDPPWFVD (SEQ ID NO: 15)
を含む重鎖相補性決定領域3 (HCDR3)を含む重鎖可変領域；ならびに／または
RASQDISNYLS (SEQ ID NO: 16)
を含む軽鎖相補性決定領域1 (LCDR1)、
YTSKLHS (SEQ ID NO: 17)
を含む軽鎖相補性決定領域2 (LCDR2)、および／もしくは
LQGKMLPWT (SEQ ID NO: 18)を含む軽鎖相補性決定領域3 (LCDR3)を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１４】
前記抗体またはその断片が、SEQ ID NO: 5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１５】
前記抗体またはその断片が、SEQ ID NO: 5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有する抗体の結合と競合する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１６】
前記抗体またはその断片が、SEQ ID NO: 5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有する抗体により結合されるエピトープと実質的に同じIL-1βのエピトープに結合する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１７】
前記抗体またはその断片が、ヒトIL-1β (SEQ ID NO: 35) の残基83〜105に対応するアミノ酸配列
ESVDPKNYPKKKMEKRFVFNKIE (SEQ ID NO: 1)
中に含まれるエピトープに結合する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１８】
前記抗体またはその断片が、
(a) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の72位に対応する位置におけるバリン残基 (Val72)、
(b) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の73位におけるロイシン残基 (Leu73)、
(c) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の74位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys74)、
(d) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の75位に対応する位置におけるアスパラギン酸残基 (Asp75)、
(e) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の81位に対応する位置におけるグルタミン残基 (Gln81)、
(f) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の83位に対応する位置におけるグルタミン酸残基 (Glu83)、
(g) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の84位に対応する位置におけるセリン残基 (Ser84)、
(h) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の89位に対応する位置におけるアスパラギン残基 (Asn89)、
(i) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の90位に対応する位置におけるチロシン残基 (Tyr90)、
(j) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の92位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys92)、
(k) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の94位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys94)、
(l) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の96位に対応する位置におけるグルタミン酸残基 (Glu96)、
(m) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の97位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys97)、
(n) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の98位に対応する位置におけるアルギニン残基 (Arg98)、
(o) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の115位に対応する位置におけるアラニン残基 (Ala115)、
(p) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の116位に対応する位置におけるグルタミン残基 (Gln116)、および／または 
(q) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の117位に対応する位置におけるフェニルアラニン残基 (Phe117)
を含む該ヒトIL-1βのエピトープに結合する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１９】
前記抗体またはその断片がヒト型であるかまたはヒト化されている、請求項1〜12のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項２０】
皮下注射、静脈内注射、皮内注射、または筋肉内注射用の、請求項1〜19のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項２１】
前記抗体またはその断片が、1 mg/kgもしくはそれ未満の用量または1 mg/kg未満もしくは1 mg/kgの用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜20のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項２２】
前記抗体またはその断片が、0.2 mg/kgまたは0.6 mg/kgの用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜21のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項２３】
前記抗体またはその断片が、100 mg未満の用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜20のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項２４】
前記抗体またはその断片が、毎月、2カ月ごとに、3カ月ごとに、4カ月ごとに、5カ月ごとに、または6カ月ごとに投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜23のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項２５】
座瘡の治療用に用いられるかつ／または認可された1つまたは複数の活性作用物質と組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項1〜24のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項２６】
前記1つまたは複数の活性作用物質が局所治療または経口治療として投与される、請求項25に記載の治療剤。
【請求項２７】
前記1つまたは複数の活性作用物質が、過酸化ベンゾイル、レチノイド、イソトレチノイン、副腎皮質ステロイド、ホルモン療法、UV光、アゼライン酸、局所抗生物質、および経口抗生物質からなる群より選択される、請求項25に記載の治療剤。
【請求項２８】
前記レチノイドが、レチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アダパレンまたはタザロテンであり、前記副腎皮質ステロイドが、プレドニゾンであり、前記ホルモン療法が、エストロゲンおよび／もしくはプロゲスチン、グルココルチコイドまたは抗アンドロゲンであり、前記エストロゲンおよび／または前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロン-エチニルエストラジオールまたはノルゲスチメート-エチニルエストラジオールであり、前記グルココルチコイドが、プレドニゾンであり、前記抗アンドロゲンが、スピロノラクトンまたはフルタミドであり、前記局所抗生物質が、クリンダマイシン、ジスロマイシン (zithromycin)、エリスロマイシン、ミノサイクリン、またはテトラサイクリンであり、および前記経口抗生物質が、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロスポリン、またはトリメトプリム／スルファメトキサゾールである、請求項27に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2011年12月19日に出願された米国仮特許出願第61/577,450号の恩典を主張し、これは全体として参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
分野
本開示は、抗IL-1β抗体またはその結合断片などの抗IL-1β結合分子を用いて、例えば中等度および／または重度の座瘡を含む、対象における座瘡を治療するための方法および材料に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
尋常性座瘡は、医師によって治療が行われる最も一般的な皮膚疾患の1つである (Fleisher et al. (2000) Am J Manag Care 6(10): 1149-56(非特許文献1))。尋常性座瘡は、毛包およびそれに付随する皮脂腺からなる構造である、皮膚の毛嚢脂腺単位の疾患である。座瘡の病因は、複雑であり、完全には理解されておらず、少なくとも以下の4つの因子の相互作用によって明確にされている：皮脂腺による皮脂産生の増加、毛包の上部の過剰角質化、プロピオニバクテリウム・アクネス (Propionibacterium acnes) (P. アクネス) による毛嚢脂腺単位への定着、および皮膚への炎症性メディエータの放出（Leyden (1995) J Am Acad Dermatol 32(5; Pt 3): S15-25(非特許文献2)；およびLeyden (1997) N Engl J Med 336(16): 1156-62(非特許文献3)）。座瘡における毛嚢脂腺単位の炎症反応を組織化することに関与している様々なメディエータには、サイトカインIL-1、IL-6、IL-8、およびTNF-αが含まれる。IL-1αは、尋常性座瘡における開放面皰の大多数において生物活性型で存在することが報告されており、IL-1αは、毛嚢脂腺単位の破壊後に炎症を開始し得る (Ingham et al. (1992) J Invest. Dermatol. 98(6): 895-901(非特許文献4))。加えて、毛包の過剰角質化の原因はいまだ不明であるが、IL-1αは、インビトロおよびインビボにおいて、毛漏斗における過剰角質化を誘導することが報告されている (Kurokawa (2009) Exp Dermatol 18(10): 821-832(非特許文献5))。ヒトケラチノサイトを、座瘡病変から単離されたP. アクネスとインキュベートすると、IL-1β、IL-8、TNF、およびGM-CSFの遺伝子発現レベルの増加が起こった (Schaller et al. (2005) Brit. J. Dermatol. 153: 66-71(非特許文献6))。
【０００４】
米国では、座瘡はティーンエイジャーおよび若年成人の85%超に影響を及ぼし、治療のための診察時の平均年齢は24歳である (McConnell et al. (1998) J Am Acad Dermatol 38(2 Pt 1 ): 221-6(非特許文献7))。座瘡を有する対象は、うつ病、社会的引きこもり、悪い自己像、不安、および怒りを起こしやすく、本疾患の社会的および心理的影響は、てんかん、喘息、糖尿病、または関節炎のものに匹敵すると見なされている (Mallon et al. (1999) Br J Dermatol 140(4): 62-6(非特許文献8))。座瘡の推定直接費は、年間で22億を上回る (Bhambri et al. (2009) J Drugs Dermatol 8(7): 615-8(非特許文献9))。
【０００５】
座瘡の治療に対して現在使用できる選択肢には、例えば、レチノイド、過酸化ベンゾイル、および抗生物質などの局所療法、ある種の経口抗生物質療法およびホルモン療法、ならびにイソトレチノインが含まれる。現在の治療剤は座瘡の発症機序の1つまたは複数を標的とするが、抗菌剤および／または経口レチノイドによる治療に反応しない座瘡を含む座瘡を治療する効果的な方法の必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Fleisher et al. (2000) Am J Manag Care 6(10): 1149-56
【非特許文献２】Leyden (1995) J Am Acad Dermatol 32(5; Pt 3): S15-25
【非特許文献３】Leyden (1997) N Engl J Med 336(16): 1156-62
【非特許文献４】Ingham et al. (1992) J Invest. Dermatol. 98(6): 895-901
【非特許文献５】Kurokawa (2009) Exp Dermatol 18(10): 821-832
【非特許文献６】Schaller et al. (2005) Brit. J. Dermatol. 153: 66-71
【非特許文献７】McConnell et al. (1998) J Am Acad Dermatol 38(2 Pt 1 ): 221-6
【非特許文献８】Mallon et al. (1999) Br J Dermatol 140(4): 62-6
【非特許文献９】Bhambri et al. (2009) J Drugs Dermatol 8(7): 615-8
【発明の概要】
【０００７】
概要
本開示は、抗IL-1β抗体またはその結合断片などのIL-1β結合分子を対象に投与する段階を含む、例えば中等度および／または重度の座瘡を含む座瘡を対象において治療するための材料および方法に関する。抗IL-1β抗体またはその結合断片には、例えば、IL-1βを結合させ、かつIL-1αおよび／またはIL-1Raと交差反応しない、抗体またはその断片が含まれる。抗IL-1β抗体またはその結合断片は、
0006320300.tif 000002
を含む重鎖相補性決定領域1 (HCDR1)、
0006320300.tif 000003
を含む重鎖相補性決定領域2 (HCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000004
を含む重鎖相補性決定領域3 (HCDR3)を含む重鎖可変領域；ならびに／または
0006320300.tif 000005
を含む軽鎖相補性決定領域1 (LCDR1)、
0006320300.tif 000006
を含む軽鎖相補性決定領域2 (LCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000007
を含む軽鎖相補性決定領域3 (LCDR3)を含む軽鎖可変領域を含み得る。抗IL-1β抗体またはその結合断片は、SEQ ID NO: 6の重鎖可変領域および／またはSEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域を含み得る。加えて、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、SEQ ID NO: 6の重鎖可変領域およびSEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域を含む抗体が結合するエピトープと同じエピトープに結合し得る。加えて、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、SEQ ID NO: 6の重鎖可変領域およびSEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域を有する抗体の結合に関して競合し得る。驚くべきことに、本明細書において開示される方法は、座瘡を治療するための効果的な手段を提供する。このような座瘡には、例えば、(i) 中等度および／もしくは重度の座瘡、ならびに／または (ii) 従来の治療法に反応しない（例えば、局所または全身（例えば、経口）抗生物質を含む抗生物質などの、1つまたは複数の抗菌剤に反応しない）座瘡が含まれ得る。したがって、本明細書に開示される材料および方法を用いて (a.) 座瘡に罹患している哺乳動物（例えば、ヒト）対象を治療することができ、(i) 該座瘡は中等度および／もしくは重度の座瘡であり、ならびに／または (ii) 該座瘡は、従来の治療法に反応しない（例えば、局所または全身（例えば、経口）抗生物質を含む抗生物質などの、1つまたは複数の抗菌剤に反応しない）座瘡である、または (b.) リスクのある対象における座瘡の発生を予防するか、または座瘡の頻度および／もしくは重症度を軽減することができ、(i) 該座瘡は中等度および／もしくは重度の座瘡であり、ならびに／または (ii) 該座瘡は、従来の治療法に反応しない（例えば、局所または全身（例えば、経口）抗生物質を含む抗生物質などの、1つまたは複数の抗菌剤に反応しない）座瘡である。
【０００８】
本開示は、抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量を対象に投与する段階により、対象における座瘡を治療する方法を提供する。
【０００９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は従来の治療法による治療に反応しない。
【００１０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない。
【００１１】
本開示はまた、抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量を対象に投与する段階により、対象における座瘡を治療する方法を提供し、該座瘡は1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない。
【００１２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本方法は、1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない座瘡を有する対象を選択する段階をさらに含む。
【００１３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗菌剤は抗生物質である。
【００１４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は経口抗生物質である。
【００１５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は尋常性座瘡である。
【００１６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は中等度、重度、または中等度〜重度の尋常性座瘡である。
【００１７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は結節性座瘡または嚢胞性座瘡である。
【００１８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は結節嚢胞性(nodulocystic)座瘡である。
【００１９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は重度の結節嚢胞性座瘡または重度の不応性結節嚢胞性座瘡である。
【００２０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、炎症性病変数の低下（例えば、減少）がもたらされ、これには例えば、治療前に対象が少なくとも20個という炎症性病変数を有した場合が含まれる。
【００２１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、顔面の治験責任医師包括的評価(Investigator's Global Assessment) (IGA) グレードの改善がもたらされ、これには例えば、治療前に対象がIGAグレード3または4を有した場合が含まれる。
【００２２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、全病変数の低下がもたらされる。
【００２３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における顔面または非顔面（例えば、背中、首、肩、および／または胸）の座瘡病変の数の低下がもたらされる。
【００２４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における座瘡病変の重症度の軽減（例えば、サイズの縮小および／または数の低下）がもたらされる。
【００２５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡には、炎症性病変である座瘡病変が含まれる。
【００２６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、炎症性病変には、顔面病変である病変が含まれる。
【００２７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、炎症性病変には、丘疹、膿疱、または結節／嚢胞である病変が含まれる。
【００２８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡病変には、非炎症性病変である病変が含まれる。
【００２９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、非炎症性座瘡病変には、顔面病変である病変が含まれる。
【００３０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、非炎症性座瘡病変には、開放面皰または閉鎖面皰である病変が含まれる。
【００３１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡病変の数の低下は顔面座瘡病変数（例えば、全顔面座瘡病変数）の低下である。
【００３２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる。
【００３３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、非顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる。
【００３４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、生活の質評価の改善がもたらされる。
【００３５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、カーディフ座瘡障害指数 (Cardiff Acne Disability Index) (CADI) スコアの改善がもたらされる。
【００３６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、皮脂産生の低下、過剰角質化の軽減、P. アクネスによる定着の減少、または皮膚への炎症性メディエータの放出の低下がもたらされる。
【００３７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、例えば、発赤、腫脹、白血球浸潤、および／または病変発生を含む、皮膚炎症の症状を軽減するのに効果的である。
【００３８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、例えば、落屑(scaling)、紅斑、そう痒、灼熱感、および／または刺痛を含む、座瘡と関連した皮膚の状態の重症度を軽減するのに効果的である。
【００３９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、例えば、落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および／または刺痛を含む、1つまたは複数の座瘡パラメータを改善するのに効果的である。
【００４０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、座瘡病変のサイズを縮小するのに、座瘡病変の発赤を軽減するのに、かつ／または座瘡病変のそう痒を軽減するのに効果的である。
【００４１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における急性座瘡発生の再発の遅延がもたらされる。
【００４２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における急性座瘡発生の再発の重症度の軽減がもたらされる。
【００４３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は、ペニシリン、ポリケチド抗生物質、セファロスポリン、リンコサミド、キノロン、葉酸合成阻害物質、テトラサイクリン、リファマイシン、スルホンアミド、アミノグリコシド、フシジン酸、ポリペプチド抗生物質、リポペプチド抗生物質、クロラムフェニコール、およびムピロシンからなる群より選択される。
【００４４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は経口抗生物質である。
【００４５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は局所抗生物質である。
【００４６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ペニシリンは、ペニシリン、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、アンピシリン、またはオーグメンチンである。
【００４７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ポリケチド抗生物質は、マクロライド、アジスロマイシン、エリスロマイシン、またはクラリスロマイシンである。
【００４８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、セファロスポリンは、セファドロキシル、セフィキシム、またはセファレキシンである。
【００４９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、リンコサミドはクリンダマイシンである。
【００５０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、キノロンは、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、またはモキシフロキサシンである。
【００５１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、葉酸合成阻害物質は、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害物質、トリメトプリム、ダプソン、またはコトリモキサゾールである。
【００５２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、テトラサイクリンは、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、デメクロサイクリン、またはオキシテトラサイクリンである。
【００５３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、リファマイシンは、リファンピシン、リファブチン、またはリファペンチンである。
【００５４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、スルホンアミドはスルファメトキサゾールまたはスルファセタミドである。
【００５５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、アミノグリコシドは、ネオマイシン、アミカシン、またはトブラマイシンである。
【００５６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ポリペプチド抗生物質はバシトラシンまたはポリミキシンBである。
【００５７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、リポペプチド抗生物質はダプトマイシンである。
【００５８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡はP. アクネスまたは黄色ブドウ球菌 (S. aureus) と関連している。
【００５９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片は、約1 nMもしくはそれ未満、約250 pMもしくはそれ未満、約50 pMもしくはそれ未満、約10 pMもしくはそれ未満、約1 pMもしくはそれ未満、または約0.3 pMもしくはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する。
【００６０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は中和抗体である。
【００６１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、結合した該抗体または結合断片によってIL-1受容体I (IL-1RI) へのIL-1βの結合が実質的に可能になるように、IL-1βエピトープに結合する。
【００６２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、IL-1βを結合させ、かつIL-1αおよび／またはIL-1Raと交差反応しない。
【００６３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片は、IL-1α、IL-1R、またはIL-1Raに検出可能な程度には結合しない。
【００６４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、
0006320300.tif 000008
を含む重鎖相補性決定領域1 (HCDR1)、
0006320300.tif 000009
を含む重鎖相補性決定領域2 (HCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000010
を含む重鎖相補性決定領域3 (HCDR3)を含む重鎖可変領域；ならびに／または
0006320300.tif 000011
を含む軽鎖相補性決定領域1 (LCDR1)、
0006320300.tif 000012
を含む軽鎖相補性決定領域2 (LCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000013
を含む軽鎖相補性決定領域3 (LCDR3)を含む軽鎖可変領域を含む。
【００６５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片は、SEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6の重鎖可変領域を含む。
【００６６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片は、SEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6の重鎖可変領域を有する抗体の結合と競合する。
【００６７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片は、SEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6の重鎖可変領域を有する抗体により結合されるエピトープと実質的に同じIL-1βのエピトープに結合する。
【００６８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片は、ヒトIL-1β (SEQ ID NO: 35) の残基83〜105に対応するアミノ酸配列
0006320300.tif 000014
中に含まれるエピトープに結合する。
【００６９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片は、(a) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の72位に対応する位置におけるバリン残基 (Val72)、(b) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の73位におけるロイシン残基 (Leu73)、(c) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の74位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys74)、(d) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の75位に対応する位置におけるアスパラギン酸残基 (Asp75)、(e) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の81位に対応する位置におけるグルタミン残基 (Gln81)、(f) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の83位に対応する位置におけるグルタミン酸残基 (Glu83)、(g) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の84位に対応する位置におけるセリン残基 (Ser84)、(h) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の89位に対応する位置におけるアスパラギン残基 (Asn89)、(i) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の90位に対応する位置におけるチロシン残基 (Tyr90)、(j) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の92位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys92)、(k) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の94位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys94)、(l) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の96位に対応する位置におけるグルタミン酸残基 (Glu96)、(m) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の97位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys97)、(n) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の98位に対応する位置におけるアルギニン残基 (Arg98)、(o) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の115位に対応する位置におけるアラニン残基 (Ala115)、(p) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の116位に対応する位置におけるグルタミン残基 (Gln116)、および／または (q) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の117位に対応する位置におけるフェニルアラニン残基 (Phe117) を含む、ヒトIL-1βのエピトープに結合する。
【００７０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片はヒト型であるかまたはヒト化されている。
【００７１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、皮下注射、静脈内注射、皮内注射、または筋肉内注射によって投与される。
【００７２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、1 mg/kgもしくはそれ未満の用量または1 mg/kg未満もしくは1 mg/kgの用量（例えば、0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、例えば0.2 mg/kgまたは0.6 mg/kgなど）で投与される。このような投与は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時であってよい。
【００７３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、100 mg未満の用量（例えば、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、または90 mg）で投与される。このような投与は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時であってよい。
【００７４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時に投与される。
【００７５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本方法は、座瘡の治療のための1つまたは複数の活性作用物質を投与する段階をさらに含み得る。
【００７６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、1つまたは複数の活性作用物質は、過酸化ベンゾイル、レチノイド、イソトレチノイン、副腎皮質ステロイド、ホルモン療法、UV光、アゼライン酸、局所抗生物質、および経口抗生物質からなる群より選択される。
【００７７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、レチノイドは、レチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アダパレン、またはタザロテンである。
【００７８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、副腎皮質ステロイドはプレドニゾンである。
【００７９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ホルモン療法は、エストロゲンおよび／もしくはプロゲスチン、グルココルチコイド、または抗アンドロゲンである。
【００８０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、エストロゲンおよび／またはプロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロン-エチニルエストラジオールまたはノルゲスチメート-エチニルエストラジオールである。
【００８１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、グルココルチコイドはプレドニゾンである。
【００８２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗アンドロゲンはスピロノラクトンまたはフルタミドである。
【００８３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、局所抗生物質は、クリンダマイシン、ジスロマイシン (zithromycin)、エリスロマイシン、ミノサイクリン、またはテトラサイクリンである。
【００８４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、経口抗生物質は、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロスポリン、またはトリメトプリム／スルファメトキサゾールである。
【００８５】
本開示はまた、従来の治療法に反応しない（例えば、局所または全身（例えば、経口）抗生物質を含む抗生物質などの、1つまたは複数の抗菌剤に反応しない）座瘡の治療において使用するための組成物の製造における抗IL-1β抗体またはその結合断片の使用を提供し、該IL-1β抗体またはその結合断片は、IL-8のIL-1β誘導性産生を測定するヒト全血IL-1β阻害アッセイ法において、IL-1受容体拮抗物質よりも低いIC50を有する。
【００８６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、IL-1受容体拮抗物質はアナキンラである。
【００８７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡の治療用に用いられるかつ／または認可された1つまたは複数の活性作用物質は、抗IL-1β抗体またはその結合断片と共に投与される。
【００８８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡の治療用に用いられるかつ／または認可された1つまたは複数の活性作用物質は、局所治療として投与され、これは例えば、過酸化ベンゾイル、局所レチノイド（例えば、トレチノイン、アダパレン、イソトレチノイン、タザロテン）、および／または局所抗生物質（例えば、クリンダマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン）を含む。このような局所治療は、他の局所療法（例えば、サリチル酸、硫黄、レゾルシノール、スルファセタミドナトリウム、塩化アルミニウム、亜鉛、ニコチンアミド、クエン酸トリエチル／リノール酸エチル、ダプソン、タウリンブロマミン、アゼライン酸、スルファセタミドナトリウム10%／硫黄5%）、および併用局所剤（例えば、異なる作用機序を有する局所治療の併用）を含んでもよい。
【００８９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡の治療用に用いられるかつ／または認可された1つまたは複数の活性作用物質は、経口治療として投与され、これは例えば、経口抗生物質（例えば、テトラサイクリン、例えば、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、またはあまり好ましくはないがミノサイクリンなど；コトリモキサゾール；キノロン、例えばシプロフロキサシンなど；アミノグリコシド；クロラムフェニコール；クリンダマイシン；マクロライド、例えばエリスロマイシンおよびアジトロマイシン (azitromycin) など；トリメトプリム）、経口避妊薬（例えば、エチニルエストラジオールなどのエストロゲンおよびプロゲストーゲンを含む混合型経口避妊薬；プロゲストーゲン；エストロゲン）、および／または経口イソトレチノイン（例えば、ACCUTANE（商標））を含む。
【００９０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡の治療用に用いられるかつ／または認可された1つまたは複数の活性作用物質は、併用治療として投与され、これは例えば、レチノイド＋／−過酸化ベンゾイル＋／−局所抗生物質；レチノイド＋／−局所抗生物質または過酸化ベンゾイル；スルファセタミド／硫黄または局所抗生物質＋過酸化ベンゾイル＋／−経口抗生物質；スルファセタミド／硫黄または局所抗生物質＋過酸化ベンゾイル＋／−経口抗生物質＋レチノイドを含む。
【００９１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、1つまたは複数の活性作用物質は、過酸化ベンゾイル、レチノイド、イソトレチノイン、副腎皮質ステロイド、ホルモン療法、UV光、アゼライン酸、局所抗生物質、および経口抗生物質からなる群より選択される。
【００９２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、レチノイドは、レチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アダパレン、またはタザロテンである。
【００９３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、副腎皮質ステロイドはプレドニゾンである。
【００９４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ホルモン療法は、エストロゲンおよび／もしくはプロゲスチン、グルココルチコイド、または抗アンドロゲンである。
【００９５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、エストロゲンおよび／またはプロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロン-エチニルエストラジオールまたはノルゲスチメート-エチニルエストラジオールである。
【００９６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、グルココルチコイドはプレドニゾンである。
【００９７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗アンドロゲンはスピロノラクトンまたはフルタミドである。
【００９８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、局所抗生物質は、クリンダマイシン、ジスロマイシン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、またはテトラサイクリンである。
【００９９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、経口抗生物質は、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロスポリン、またはトリメトプリム／スルファメトキサゾールである。
【０１００】
本開示はまた、1度目に座瘡をスコア化する段階；従来の治療法を対象に実施する段階；2度目に該座瘡をスコア化する段階；1度目にスコア化する段階と2度目にスコア化する段階の間において、該座瘡に対して評価されたスコアに改善がない場合に、従来の該治療法による治療に該対象が反応しないと判定する段階；抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を該対象に投与する段階により、座瘡を有する該対象を治療する方法を提供する。
【０１０１】
本開示はまた、1度目に座瘡をスコア化する段階；座瘡の治療のための1つまたは複数の抗菌剤を対象に投与する段階；2度目に該座瘡をスコア化する段階； 1度目にスコア化する段階と2度目にスコア化する段階の間において、該座瘡に対して評価されたスコアに改善がない場合に、該抗菌剤による治療に該対象が反応しないと判定する段階；抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を該対象に投与する段階により、座瘡を有する該対象を治療する方法を提供する。
【０１０２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本方法は、対象において座瘡を診断する段階をさらに含む。
【０１０３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗菌剤は抗生物質である。
【０１０４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は経口抗生物質である。
【０１０５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は尋常性座瘡である。
【０１０６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は中等度、重度、または中等度〜重度の尋常性座瘡である。
【０１０７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は結節性座瘡または嚢胞性座瘡である。
【０１０８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は結節嚢胞性座瘡である。
【０１０９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は重度の結節嚢胞性座瘡または重度の不応性結節嚢胞性座瘡である。
【０１１０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、炎症性病変数の低下（例えば、減少）がもたらされ、これには例えば、治療前に対象が少なくとも20個という炎症性病変数を有した場合が含まれる。
【０１１１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、顔面の治験責任医師包括的評価 (IGA) グレードの改善がもたらされ、これには例えば、治療前に対象がIGAグレード3または4を有した場合が含まれる。
【０１１２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、全病変数の低下がもたらされる。
【０１１３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における顔面または非顔面（例えば、背中、首、肩、および／または胸）の座瘡病変の数の低下がもたらされる。
【０１１４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における座瘡病変の重症度の軽減（例えば、サイズの縮小および／または数の低下）がもたらされる。
【０１１５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡には、炎症性病変である座瘡病変が含まれる。
【０１１６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、炎症性病変には、顔面病変である病変が含まれる。
【０１１７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、炎症性病変には、丘疹、膿疱、または結節／嚢胞である病変が含まれる。
【０１１８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡病変には、非炎症性病変である病変が含まれる。
【０１１９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、非炎症性座瘡病変には、顔面病変である病変が含まれる。
【０１２０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、非炎症性座瘡病変には、開放面皰または閉鎖面皰である病変が含まれる。
【０１２１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡病変の数の低下は顔面座瘡病変数（例えば、全顔面座瘡病変数）の低下である。
【０１２２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる。
【０１２３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、非顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる。
【０１２４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、生活の質評価の改善がもたらされる。
【０１２５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、カーディフ座瘡障害指数 (CADI) スコアの改善がもたらされる。
【０１２６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、皮脂産生の低下、過剰角質化の軽減、P. アクネスによる定着の減少、または皮膚への炎症性メディエータの放出の低下がもたらされる。
【０１２７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、例えば、発赤、腫脹、白血球浸潤、および／または病変発生を含む、皮膚炎症の症状を軽減するのに効果的である。
【０１２８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、例えば、落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および／または刺痛を含む、座瘡と関連した皮膚の状態の重症度を軽減するのに効果的である。
【０１２９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、例えば、落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および／または刺痛を含む、1つまたは複数の座瘡パラメータを改善するのに効果的である。
【０１３０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、座瘡病変のサイズを縮小するのに、座瘡病変の発赤を軽減するのに、かつ／または座瘡病変のそう痒を軽減するのに効果的である。
【０１３１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における急性座瘡発生の再発の遅延がもたらされる。
【０１３２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における急性座瘡発生の再発の重症度の軽減がもたらされる。
【０１３３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は、ペニシリン、ポリケチド抗生物質、セファロスポリン、リンコサミド、キノロン、葉酸合成阻害物質、テトラサイクリン、リファマイシン、スルホンアミド、アミノグリコシド、フシジン酸、ポリペプチド抗生物質、リポペプチド抗生物質、クロラムフェニコール、およびムピロシンからなる群より選択される。
【０１３４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は経口抗生物質である。
【０１３５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は局所抗生物質である。
【０１３６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ペニシリンは、ペニシリン、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、アンピシリン、またはオーグメンチンである。
【０１３７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ポリケチド抗生物質は、マクロライド、アジスロマイシン、エリスロマイシン、またはクラリスロマイシンである。
【０１３８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、セファロスポリンは、セファドロキシル、セフィキシム、またはセファレキシンである。
【０１３９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、リンコサミドはクリンダマイシンである。
【０１４０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、キノロンは、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、またはモキシフロキサシンである。
【０１４１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、葉酸合成阻害物質は、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害物質、トリメトプリム、ダプソン、またはコトリモキサゾールである。
【０１４２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、テトラサイクリンは、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、デメクロサイクリン、またはオキシテトラサイクリンである。
【０１４３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、リファマイシンは、リファンピシン、リファブチン、またはリファペンチンである。
【０１４４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、スルホンアミドはスルファメトキサゾールまたはスルファセタミドである。
【０１４５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、アミノグリコシドは、ネオマイシン、アミカシン、またはトブラマイシンである。
【０１４６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ポリペプチド抗生物質はバシトラシンまたはポリミキシンBである。
【０１４７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、リポペプチド抗生物質はダプトマイシンである。
【０１４８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡はP. アクネスまたは黄色ブドウ球菌と関連している。
【０１４９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片は、約1 nMもしくはそれ未満、約250 pMもしくはそれ未満、約50 pMもしくはそれ未満、約10 pMもしくはそれ未満、約1 pMもしくはそれ未満、または約0.3 pMもしくはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する。
【０１５０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は中和抗体である。
【０１５１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、結合した該抗体または断片によってIL-1受容体I (IL-1RI) へのIL-1βの結合が実質的に可能になるように、IL-1βエピトープに結合する。
【０１５２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、IL-1βを結合させ、かつIL-1αおよび／またはIL-1Raと交差反応しない。
【０１５３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片は、IL-1α、IL-1R、またはIL-1Raに検出可能な程度には結合しない。
【０１５４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、
0006320300.tif 000015
を含む重鎖相補性決定領域1 (HCDR1)、
0006320300.tif 000016
を含む重鎖相補性決定領域2 (HCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000017
を含む重鎖相補性決定領域3 (HCDR3)を含む重鎖可変領域；ならびに／または
0006320300.tif 000018
を含む軽鎖相補性決定領域1 (LCDR1)、
0006320300.tif 000019
を含む軽鎖相補性決定領域2 (LCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000020
を含む軽鎖相補性決定領域3 (LCDR3)を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１５５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片は、SEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6の重鎖可変領域を含む。
【０１５６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片は、SEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6の重鎖可変領域を有する抗体の結合と競合する。
【０１５７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片は、SEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6の重鎖可変領域を有する抗体により結合されるエピトープと実質的に同じIL-1βのエピトープに結合する。
【０１５８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片は、ヒトIL-1β (SEQ ID NO: 35) の残基83〜105に対応するアミノ酸配列
0006320300.tif 000021
中に含まれるエピトープに結合する。
【０１５９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片は、 (a) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の72位に対応する位置におけるバリン残基 (Val72)、(b) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の73位におけるロイシン残基 (Leu73)、(c) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の74位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys74)、(d) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の75位に対応する位置におけるアスパラギン酸残基 (Asp75)、(e) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の81位に対応する位置におけるグルタミン残基 (Gln81)、(f) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の83位に対応する位置におけるグルタミン酸残基 (Glu83)、(g) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の84位に対応する位置におけるセリン残基 (Ser84)、(h) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の89位に対応する位置におけるアスパラギン残基 (Asn89)、(i) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の90位に対応する位置におけるチロシン残基 (Tyr90)、(j) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の92位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys92)、(k) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の94位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys94)、(l) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の96位に対応する位置におけるグルタミン酸残基 (Glu96)、(m) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の97位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys97)、(n) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の98位に対応する位置におけるアルギニン残基 (Arg98)、(o) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の115位に対応する位置におけるアラニン残基 (Ala115)、(p) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の116位に対応する位置におけるグルタミン残基 (Gln116)、および／または (q) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の117位に対応する位置におけるフェニルアラニン残基 (Phe117) を含むヒトIL-1βのエピトープに結合する。
【０１６０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片はヒト型であるかまたはヒト化されている。
【０１６１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、皮下注射、静脈内注射、皮内注射、または筋肉内注射によって投与される。
【０１６２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、1 mg/kgもしくはそれ未満の用量または1 mg/kg未満もしくは1 mg/kgの用量（例えば、0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、例えば0.2 mg/kgまたは0.6 mg/kgなど）で投与される。このような投与は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時であってよい。
【０１６３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、100 mg未満の用量（例えば、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、または90 mg）で投与される。このような投与は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時であってよい。
【０１６４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時に投与される。
【０１６５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本方法は、座瘡の治療のための1つまたは複数の活性作用物質を投与する段階をさらに含み得る。
【０１６６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、1つまたは複数の活性作用物質は、過酸化ベンゾイル、レチノイド、イソトレチノイン、副腎皮質ステロイド、ホルモン療法、UV光、アゼライン酸、局所抗生物質、および経口抗生物質からなる群より選択される。
【０１６７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、レチノイドは、レチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アダパレン、またはタザロテンである。
【０１６８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、副腎皮質ステロイドはプレドニゾンである。
【０１６９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ホルモン療法は、エストロゲンおよび／もしくはプロゲスチン、グルココルチコイド、または抗アンドロゲンである。
【０１７０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、エストロゲンおよび／またはプロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロン-エチニルエストラジオールまたはノルゲスチメート-エチニルエストラジオールである。
【０１７１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、グルココルチコイドはプレドニゾンである。
【０１７２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗アンドロゲンはスピロノラクトンまたはフルタミドである。
【０１７３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、局所抗生物質は、クリンダマイシン、ジスロマイシン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、またはテトラサイクリンである。
【０１７４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、経口抗生物質は、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロスポリン、またはトリメトプリム／スルファメトキサゾールである。
【０１７５】
本開示はまた、従来の治療法に反応しない（例えば、局所または全身（例えば、経口）抗生物質を含む抗生物質などの、1つまたは複数の抗菌剤に反応しない）座瘡の治療において使用するための組成物の製造における抗IL-1β抗体またはその結合断片の使用を提供し、該IL-1β抗体またはその結合断片は、IL-8のIL-1β誘導性産生を測定するヒト全血IL-1β阻害アッセイ法において、IL-1受容体拮抗物質よりも低いIC50を有する。
【０１７６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、IL-1受容体拮抗物質はアナキンラである。
【０１７７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡の治療用に用いられるかつ／または認可された1つまたは複数の活性作用物質は、抗IL-1β抗体またはその結合断片と共に投与される。
【０１７８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡の治療用に用いられるかつ／または認可された1つまたは複数の活性作用物質は、局所治療として投与され、これは例えば、過酸化ベンゾイル、局所レチノイド（例えば、トレチノイン、アダパレン、イソトレチノイン、タザロテン）、および／または局所抗生物質（例えば、クリンダマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン）を含む。このような局所治療は、他の局所療法（例えば、サリチル酸、硫黄、レゾルシノール、スルファセタミドナトリウム、塩化アルミニウム、亜鉛、ニコチンアミド、クエン酸トリエチル／リノール酸エチル、ダプソン、タウリンブロマミン、アゼライン酸、スルファセタミドナトリウム10%／硫黄5%）、および併用局所剤（例えば、異なる作用機序を有する局所治療の併用）を含んでもよい。
【０１７９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡の治療用に用いられるかつ／または認可された1つまたは複数の活性作用物質は、経口治療として投与され、これは例えば、経口抗生物質（例えば、テトラサイクリン、例えば、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、またはあまり好ましくはないがミノサイクリンなど；コトリモキサゾール；キノロン、例えばシプロフロキサシンなど；アミノグリコシド；クロラムフェニコール；クリンダマイシン；マクロライド、例えばエリスロマイシンおよびアジトロマイシンなど；トリメトプリム）、経口避妊薬（例えば、エチニルエストラジオールなどのエストロゲンおよびプロゲストーゲンを含む混合型経口避妊薬；プロゲストーゲン；エストロゲン）、および／または経口イソトレチノイン（例えば、ACCUTANE（商標））を含む。
【０１８０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡の治療用に用いられるかつ／または認可された1つまたは複数の活性作用物質は、併用治療として投与され、これは例えば、レチノイド＋／−過酸化ベンゾイル＋／−局所抗生物質；レチノイド＋／−局所抗生物質または過酸化ベンゾイル；スルファセタミド／硫黄または局所抗生物質＋過酸化ベンゾイル＋／−経口抗生物質；スルファセタミド／硫黄または局所抗生物質＋過酸化ベンゾイル＋／−経口抗生物質＋レチノイドを含む。
【０１８１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、1つまたは複数の活性作用物質は、過酸化ベンゾイル、レチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アダパレン、イソトレチノイン、プレドニゾン、トレチノイン、クリンダマイシン、ジスロマイシン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、およびテトラサイクリンからなる群より選択される。
【０１８２】
本開示はまた、SEQ ID NO: 6の重鎖可変領域およびSEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域を含む抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量を対象に投与する段階により、対象における座瘡を治療するための方法を提供する。
【０１８３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は従来の治療法による治療に反応しない。
【０１８４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない。
【０１８５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本方法は、1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない座瘡を有する対象を選択する段階をさらに含む。
【０１８６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗菌剤は抗生物質である。
【０１８７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は経口抗生物質である。
【０１８８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は尋常性座瘡である。
【０１８９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は中等度、重度、または中等度〜重度の尋常性座瘡である。
【０１９０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は結節性座瘡または嚢胞性座瘡である。
【０１９１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は結節嚢胞性座瘡である。
【０１９２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は重度の結節嚢胞性座瘡または重度の不応性結節嚢胞性座瘡である。
【０１９３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、炎症性病変数の低下（例えば、減少）がもたらされ、これには例えば、治療前に対象が少なくとも20個という炎症性病変数を有した場合が含まれる。
【０１９４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、顔面の治験責任医師包括的評価 (IGA) グレードの改善がもたらされ、これには例えば、治療前に対象がIGAグレード3または4を有した場合が含まれる。
【０１９５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、全病変数の低下がもたらされる。
【０１９６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における顔面または非顔面（例えば、背中、首、肩、および／または胸）の座瘡病変の数の低下がもたらされる。
【０１９７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における座瘡病変の重症度の軽減（例えば、サイズの縮小および／または数の低下）がもたらされる。
【０１９８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡には、炎症性病変である座瘡病変が含まれる。
【０１９９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、炎症性病変には、顔面病変である病変が含まれる。
【０２００】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、炎症性病変には、丘疹、膿疱、または結節／嚢胞である病変が含まれる。
【０２０１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡病変には、非炎症性病変である病変が含まれる。
【０２０２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、非炎症性座瘡病変には、顔面病変である病変が含まれる。
【０２０３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、非炎症性座瘡病変には、開放面皰または閉鎖面皰である病変が含まれる。
【０２０４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡病変の数の低下は顔面座瘡病変数（例えば、全顔面座瘡病変数）の低下である。
【０２０５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる。
【０２０６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、非顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる。
【０２０７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、生活の質評価の改善がもたらされる。
【０２０８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、カーディフ座瘡障害指数 (CADI) スコアの改善がもたらされる。
【０２０９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、皮脂産生の低下、過剰角質化の軽減、P. アクネスによる定着の減少、または皮膚への炎症性メディエータの放出の低下がもたらされる。
【０２１０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、例えば、発赤、腫脹、白血球浸潤、および／または病変発生を含む、皮膚炎症の症状を軽減するのに効果的である。
【０２１１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、例えば、落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および／または刺痛を含む、座瘡と関連した皮膚の状態の重症度を軽減するのに効果的である。
【０２１２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、例えば、落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および／または刺痛を含む、1つまたは複数の座瘡パラメータを改善するのに効果的である。
【０２１３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、座瘡病変のサイズを縮小するのに、座瘡病変の発赤を軽減するのに、かつ／または座瘡病変のそう痒を軽減するのに効果的である。
【０２１４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における急性座瘡発生の再発の遅延がもたらされる。
【０２１５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における急性座瘡発生の再発の重症度の軽減がもたらされる。
【０２１６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は、ペニシリン、ポリケチド抗生物質、セファロスポリン、リンコサミド、キノロン、葉酸合成阻害物質、テトラサイクリン、リファマイシン、スルホンアミド、アミノグリコシド、フシジン酸、ポリペプチド抗生物質、リポペプチド抗生物質、クロラムフェニコール、およびムピロシンからなる群より選択される。
【０２１７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は経口抗生物質である。
【０２１８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は局所抗生物質である。
【０２１９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ペニシリンは、ペニシリン、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、アンピシリン、またはオーグメンチンである。
【０２２０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ポリケチド抗生物質は、マクロライド、アジスロマイシン、エリスロマイシン、またはクラリスロマイシンである。
【０２２１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、セファロスポリンは、セファドロキシル、セフィキシム、またはセファレキシンである。
【０２２２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、リンコサミドはクリンダマイシンである。
【０２２３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、キノロンは、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、またはモキシフロキサシンである。
【０２２４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、葉酸合成阻害物質は、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害物質、トリメトプリム、ダプソン、またはコトリモキサゾールである。
【０２２５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、テトラサイクリンは、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、デメクロサイクリン、またはオキシテトラサイクリンである。
【０２２６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、リファマイシンは、リファンピシン、リファブチン、またはリファペンチンである。
【０２２７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、スルホンアミドはスルファメトキサゾールまたはスルファセタミドである。
【０２２８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、アミノグリコシドは、ネオマイシン、アミカシン、またはトブラマイシンである。
【０２２９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ポリペプチド抗生物質はバシトラシンまたはポリミキシンBである。
【０２３０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、リポペプチド抗生物質はダプトマイシンである。
【０２３１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡はP. アクネスまたは黄色ブドウ球菌と関連している。
【０２３２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、皮下注射、静脈内注射、皮内注射、または筋肉内注射によって投与される。
【０２３３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、1 mg/kgもしくはそれ未満の用量または1 mg/kg未満もしくは1 mg/kgの用量（例えば、0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、例えば0.2 mg/kgまたは0.6 mg/kgなど）で投与される。このような投与は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時であってよい。
【０２３４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、100 mg未満の用量（例えば、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、または90 mg）で投与される。このような投与は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時であってよい。
【０２３５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時に投与される。
【０２３６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本方法は、座瘡の治療のための1つまたは複数の活性作用物質を投与する段階をさらに含み得る。
【０２３７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、1つまたは複数の活性作用物質は、過酸化ベンゾイル、レチノイド、イソトレチノイン、副腎皮質ステロイド、ホルモン療法、UV光、アゼライン酸、局所抗生物質、および経口抗生物質からなる群より選択される。
【０２３８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、レチノイドは、レチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アダパレン、またはタザロテンである。
【０２３９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、副腎皮質ステロイドはプレドニゾンである。
【０２４０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ホルモン療法は、エストロゲンおよび／もしくはプロゲスチン、グルココルチコイド、または抗アンドロゲンである。
【０２４１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、エストロゲンおよび／またはプロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロン-エチニルエストラジオールまたはノルゲスチメート-エチニルエストラジオールである。
【０２４２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、グルココルチコイドはプレドニゾンである。
【０２４３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗アンドロゲンはスピロノラクトンまたはフルタミドである。
【０２４４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、局所抗生物質は、クリンダマイシン、ジスロマイシン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、またはテトラサイクリンである。
【０２４５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、経口抗生物質は、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロスポリン、またはトリメトプリム／スルファメトキサゾールである。
【０２４６】
本開示はまた、抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量を対象に投与する段階を含む、対象における座瘡を治療するための方法を提供し、該抗体またはその断片は、SEQ ID NO:5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:6の重鎖可変領域を有する抗体の結合と競合する。
【０２４７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない。
【０２４８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本方法は、1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない座瘡を有する対象を選択する段階をさらに含む。
【０２４９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗菌剤は抗生物質である。
【０２５０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は経口抗生物質である。
【０２５１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は中等度、重度、または中等度〜重度の尋常性座瘡である。
【０２５２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は結節性座瘡または嚢胞性座瘡である。
【０２５３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は結節嚢胞性座瘡である。
【０２５４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は重度の結節嚢胞性座瘡または重度の不応性結節嚢胞性座瘡である。
【０２５５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、炎症性病変数の低下（例えば、減少）がもたらされ、これには例えば、治療前に対象が少なくとも20個という炎症性病変数を有した場合が含まれる。
【０２５６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、顔面の治験責任医師包括的評価 (IGA) グレードの改善がもたらされ、これには例えば、治療前に対象がIGAグレード3または4を有した場合が含まれる。
【０２５７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、全病変数の低下がもたらされる。
【０２５８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における顔面または非顔面（例えば、背中、首、肩、および／または胸）の座瘡病変の数の低下がもたらされる。
【０２５９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における座瘡病変の重症度の軽減（例えば、サイズの縮小および／または数の低下）がもたらされる。
【０２６０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡には、炎症性病変である座瘡病変が含まれる。
【０２６１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、炎症性病変には、顔面病変である病変が含まれる。
【０２６２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、炎症性病変には、丘疹、膿疱、または結節／嚢胞である病変が含まれる。
【０２６３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡病変には、非炎症性病変である病変が含まれる。
【０２６４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、非炎症性座瘡病変には、顔面病変である病変が含まれる。
【０２６５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、非炎症性座瘡病変には、開放面皰または閉鎖面皰である病変が含まれる。
【０２６６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡病変の数の低下は顔面座瘡病変数（例えば、全顔面座瘡病変数）の低下である。
【０２６７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる。
【０２６８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、非顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる。
【０２６９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、生活の質評価の改善がもたらされる。
【０２７０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、カーディフ座瘡障害指数 (CADI) スコアの改善がもたらされる。
【０２７１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、皮脂産生の低下、過剰角質化の軽減、P. アクネスによる定着の減少、または皮膚への炎症性メディエータの放出の低下が起こる。
【０２７２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、例えば、発赤、腫脹、白血球浸潤、および／または病変発生を含む、皮膚炎症の症状を軽減するのに効果的である。
【０２７３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、例えば、落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および／または刺痛を含む、座瘡と関連した皮膚の状態の重症度を軽減するのに効果的である。
【０２７４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、例えば、落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および／または刺痛を含む、1つまたは複数の座瘡パラメータを改善するのに効果的である。
【０２７５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、座瘡病変のサイズを縮小するのに、座瘡病変の発赤を軽減するのに、かつ／または座瘡病変のそう痒を軽減するのに効果的である。
【０２７６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における急性座瘡発生の再発の遅延がもたらされる。
【０２７７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における急性座瘡発生の再発の重症度の軽減がもたらされる。
【０２７８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は、ペニシリン、ポリケチド抗生物質、セファロスポリン、リンコサミド、キノロン、葉酸合成阻害物質、テトラサイクリン、リファマイシン、スルホンアミド、アミノグリコシド、フシジン酸、ポリペプチド抗生物質、リポペプチド抗生物質、クロラムフェニコール、およびムピロシンからなる群より選択される。
【０２７９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は経口抗生物質である。
【０２８０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は局所抗生物質である。
【０２８１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ペニシリンは、ペニシリン、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、アンピシリン、またはオーグメンチンである。
【０２８２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ポリケチド抗生物質は、マクロライド、アジスロマイシン、エリスロマイシン、またはクラリスロマイシンである。
【０２８３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、セファロスポリンは、セファドロキシル、セフィキシム、またはセファレキシンである。
【０２８４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、リンコサミドはクリンダマイシンである。
【０２８５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、キノロンは、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、またはモキシフロキサシンである。
【０２８６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、葉酸合成阻害物質は、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害物質、トリメトプリム、ダプソン、またはコトリモキサゾールである。
【０２８７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、テトラサイクリンは、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、デメクロサイクリン、またはオキシテトラサイクリンである。
【０２８８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、リファマイシンは、リファンピシン、リファブチン、またはリファペンチンである。
【０２８９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、スルホンアミドはスルファメトキサゾールまたはスルファセタミドである。
【０２９０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、アミノグリコシドは、ネオマイシン、アミカシン、またはトブラマイシンである。
【０２９１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ポリペプチド抗生物質はバシトラシンまたはポリミキシンBである。
【０２９２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、リポペプチド抗生物質はダプトマイシンである。
【０２９３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡はP. アクネスまたは黄色ブドウ球菌と関連している。
【０２９４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、皮下注射、静脈内注射、皮内注射、または筋肉内注射によって投与される。
【０２９５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、1 mg/kgもしくはそれ未満の用量または1 mg/kg未満もしくは1 mg/kgの用量（例えば、0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、例えば0.2 mg/kgまたは0.6 mg/kgなど）で投与される。このような投与は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時であってよい。
【０２９６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、100 mg未満の用量（例えば、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、または90 mg）で投与される。このような投与は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時であってよい。
【０２９７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時に投与される。
【０２９８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本方法は、座瘡の治療のための1つまたは複数の活性作用物質を投与する段階をさらに含み得る。
【０２９９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、1つまたは複数の活性作用物質は、過酸化ベンゾイル、レチノイド、イソトレチノイン、副腎皮質ステロイド、ホルモン療法、UV光、アゼライン酸、局所抗生物質、および経口抗生物質からなる群より選択される。
【０３００】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、レチノイドは、レチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アダパレン、またはタザロテンである。
【０３０１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、副腎皮質ステロイドはプレドニゾンである。
【０３０２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ホルモン療法は、エストロゲンおよび／もしくはプロゲスチン、グルココルチコイド、または抗アンドロゲンである。
【０３０３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、エストロゲンおよび／またはプロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロン-エチニルエストラジオールまたはノルゲスチメート-エチニルエストラジオールである。
【０３０４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、グルココルチコイドはプレドニゾンである。
【０３０５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗アンドロゲンはスピロノラクトンまたはフルタミドである。
【０３０６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、局所抗生物質は、クリンダマイシン、ジスロマイシン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、またはテトラサイクリンである。
【０３０７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、経口抗生物質は、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロスポリン、またはトリメトプリム／スルファメトキサゾールである。
【０３０８】
本開示はまた、抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量を対象に投与する段階により、対象における座瘡を治療するための方法を提供し、該抗体または断片はヒトIL-1βに結合し（例えば、約1 pMまたはそれ未満の解離定数で）、かつ該抗体または断片は、SEQ ID NO: 6の重鎖可変領域およびSEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域を含む抗体が結合するエピトープと実質的に同じエピトープに結合する。
【０３０９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は従来の治療法による治療に反応しない。
【０３１０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない。
【０３１１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本方法は、1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない座瘡を有する対象を選択する段階をさらに含む。
【０３１２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗菌剤は抗生物質である。
【０３１３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は経口抗生物質である。
【０３１４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は尋常性座瘡である。
【０３１５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は中等度、重度、または中等度〜重度の尋常性座瘡である。
【０３１６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は結節性座瘡または嚢胞性座瘡である。
【０３１７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は結節嚢胞性座瘡である。
【０３１８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は重度の結節嚢胞性座瘡または重度の不応性結節嚢胞性座瘡である。
【０３１９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、炎症性病変数の低下（例えば、減少）がもたらされ、これには例えば、治療前に対象が少なくとも20個という炎症性病変数を有した場合が含まれる。
【０３２０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、顔面の治験責任医師包括的評価 (IGA) グレードの改善がもたらされ、これには例えば、治療前に対象がIGAグレード3または4を有した場合が含まれる。
【０３２１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、全病変数の低下がもたらされる。
【０３２２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における顔面または非顔面（例えば、背中、首、肩、および／または胸）の座瘡病変の数の低下がもたらされる。
【０３２３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における座瘡病変の重症度の軽減（例えば、サイズの縮小および／または数）の低下がもたらされる。
【０３２４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡には、炎症性病変である座瘡病変が含まれる。
【０３２５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、炎症性病変には、顔面病変である病変が含まれる。
【０３２６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、炎症性病変には、丘疹、膿疱、または結節／嚢胞である病変が含まれる。
【０３２７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡病変には、非炎症性病変である病変が含まれる。
【０３２８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、非炎症性座瘡病変には、顔面病変である病変が含まれる。
【０３２９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、非炎症性座瘡病変には、開放面皰または閉鎖面皰である病変が含まれる。
【０３３０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡病変の数の低下は顔面座瘡病変数（例えば、全顔面座瘡病変数）の低下である。
【０３３１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる。
【０３３２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、非顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる。
【０３３３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、生活の質評価の改善がもたらされる。
【０３３４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、カーディフ座瘡障害指数 (CADI) スコアの改善がもたらされる。
【０３３５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、皮脂産生の低下、過剰角質化の軽減、P. アクネスによる定着の減少、または皮膚への炎症性メディエータの放出の低下がもたらされる。
【０３３６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、例えば、発赤、腫脹、白血球浸潤、および／または病変発生を含む、皮膚炎症の症状を軽減するのに効果的である。
【０３３７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、例えば、落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および／または刺痛を含む、座瘡と関連した皮膚の状態の重症度を軽減するのに効果的である。
【０３３８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、例えば、落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および／または刺痛を含む、1つまたは複数の座瘡パラメータを改善するのに効果的である。
【０３３９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、座瘡病変のサイズを縮小するのに、座瘡病変の発赤を軽減するのに、かつ／または座瘡病変のそう痒を軽減するのに効果的である。
【０３４０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における急性座瘡発生の再発の遅延がもたらされる。
【０３４１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における急性座瘡発生の再発の重症度の軽減がもたらされる。
【０３４２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は、ペニシリン、ポリケチド抗生物質、セファロスポリン、リンコサミド、キノロン、葉酸合成阻害物質、テトラサイクリン、リファマイシン、スルホンアミド、アミノグリコシド、フシジン酸、ポリペプチド抗生物質、リポペプチド抗生物質、クロラムフェニコール、およびムピロシンからなる群より選択される。
【０３４３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は経口抗生物質である。
【０３４４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は局所抗生物質である。
【０３４５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ペニシリンは、ペニシリン、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、アンピシリン、またはオーグメンチンである。
【０３４６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ポリケチド抗生物質は、マクロライド、アジスロマイシン、エリスロマイシン、またはクラリスロマイシンである。
【０３４７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、セファロスポリンは、セファドロキシル、セフィキシム、またはセファレキシンである。
【０３４８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、リンコサミドはクリンダマイシンである。
【０３４９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、キノロンは、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、またはモキシフロキサシンである。
【０３５０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、葉酸合成阻害物質は、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害物質、トリメトプリム、ダプソン、またはコトリモキサゾールである。
【０３５１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、テトラサイクリンは、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、デメクロサイクリン、またはオキシテトラサイクリンである。
【０３５２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、リファマイシンは、リファンピシン、リファブチン、またはリファペンチンである。
【０３５３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、スルホンアミドはスルファメトキサゾールまたはスルファセタミドである。
【０３５４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、アミノグリコシドは、ネオマイシン、アミカシン、またはトブラマイシンである。
【０３５５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ポリペプチド抗生物質はバシトラシンまたはポリミキシンBである。
【０３５６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、リポペプチド抗生物質はダプトマイシンである。
【０３５７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡はP. アクネスまたは黄色ブドウ球菌と関連している。
【０３５８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡の治療用に用いられるかつ／または認可された1つまたは複数の活性作用物質は、抗IL-1β抗体またはその結合断片と共に投与される。
【０３５９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡の治療用に用いられるかつ／または認可された1つまたは複数の活性作用物質は、局所治療として投与され、これは例えば、過酸化ベンゾイル、局所レチノイド（例えば、トレチノイン、アダパレン、イソトレチノイン、タザロテン）、および／または局所抗生物質（例えば、クリンダマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン）を含む。このような局所治療は、他の局所療法（例えば、サリチル酸、硫黄、レゾルシノール、スルファセタミドナトリウム、塩化アルミニウム、亜鉛、ニコチンアミド、クエン酸トリエチル／リノール酸エチル、ダプソン、タウリンブロマミン、アゼライン酸、スルファセタミドナトリウム10%／硫黄5%）、および併用局所剤（例えば、異なる作用機序を有する局所治療の併用）を含んでもよい。
【０３６０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡の治療用に用いられるかつ／または認可された1つまたは複数の活性作用物質は、経口治療として投与され、これは例えば、経口抗生物質（例えば、テトラサイクリン、例えば、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、またはあまり好ましくはないがミノサイクリンなど；コトリモキサゾール；キノロン、例えばシプロフロキサシンなど；アミノグリコシド；クロラムフェニコール；クリンダマイシン；マクロライド、例えばエリスロマイシンおよびアジトロマイシンなど；トリメトプリム）、経口避妊薬（例えば、エチニルエストラジオールなどのエストロゲンおよびプロゲストーゲンを含む混合型経口避妊薬；プロゲストーゲン；エストロゲン）、および／または経口イソトレチノイン（例えば、ACCUTANE（商標））を含む。
【０３６１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡の治療用に用いられるかつ／または認可された1つまたは複数の活性作用物質は、併用治療として投与され、これは例えば、レチノイド＋／−過酸化ベンゾイル＋／−局所抗生物質；レチノイド＋／−局所抗生物質または過酸化ベンゾイル；スルファセタミド／硫黄または局所抗生物質＋過酸化ベンゾイル＋／−経口抗生物質；スルファセタミド／硫黄または局所抗生物質＋過酸化ベンゾイル＋／−経口抗生物質＋レチノイドを含む。
【０３６２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、1つまたは複数の活性作用物質は、過酸化ベンゾイル、レチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アダパレン、イソトレチノイン、プレドニゾン、トレチノイン、クリンダマイシン、ジスロマイシン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、およびテトラサイクリンからなる群より選択される。
【０３６３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は中和抗体である。
【０３６４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、結合した該抗体または断片によってIL-1受容体I (IL-1RI) へのIL-1βの結合が実質的に可能になるように、IL-1βエピトープに結合する。
【０３６５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、IL-1βを結合させ、かつIL-1αおよび／またはIL-1Raと交差反応しない。
【０３６６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片は、IL-1α、IL-1R、またはIL-1Raに検出可能な程度には結合しない。
【０３６７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、
0006320300.tif 000022
を含む重鎖相補性決定領域1 (HCDR1)、
0006320300.tif 000023
を含む重鎖相補性決定領域2 (HCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000024
を含む重鎖相補性決定領域3 (HCDR3)を含む重鎖可変領域；ならびに／または
0006320300.tif 000025
を含む軽鎖相補性決定領域1 (LCDR1)、
0006320300.tif 000026
を含む軽鎖相補性決定領域2 (LCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000027
を含む軽鎖相補性決定領域3 (LCDR3)を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３６８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片はヒト型であるかまたはヒト化されている。
【０３６９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、皮下注射、静脈内注射、皮内注射、または筋肉内注射によって投与される。
【０３７０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、1 mg/kgもしくはそれ未満の用量または1 mg/kg未満もしくは1 mg/kgの用量（例えば、0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、例えば0.2 mg/kgまたは0.6 mg/kgなど）で投与される。このような投与は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時であってよい。
【０３７１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、100 mg未満の用量（例えば、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、または90 mg）で投与される。このような投与は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時であってよい。
【０３７２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時に投与される。
【０３７３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本方法は、座瘡の治療のための1つまたは複数の活性作用物質を投与する段階をさらに含み得る。
【０３７４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、1つまたは複数の活性作用物質は、過酸化ベンゾイル、レチノイド、イソトレチノイン、副腎皮質ステロイド、ホルモン療法、UV光、アゼライン酸、局所抗生物質、および経口抗生物質からなる群より選択される。
【０３７５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、レチノイドは、レチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アダパレン、またはタザロテンである。
【０３７６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、副腎皮質ステロイドはプレドニゾンである。
【０３７７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ホルモン療法は、エストロゲンおよび／もしくはプロゲスチン、グルココルチコイド、または抗アンドロゲンである。
【０３７８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、エストロゲンおよび／またはプロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロン-エチニルエストラジオールまたはノルゲスチメート-エチニルエストラジオールである。
【０３７９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、グルココルチコイドはプレドニゾンである。
【０３８０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗アンドロゲンはスピロノラクトンまたはフルタミドである。
【０３８１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、局所抗生物質は、クリンダマイシン、ジスロマイシン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、またはテトラサイクリンである。
【０３８２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、経口抗生物質は、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロスポリン、またはトリメトプリム／スルファメトキサゾールである。
【０３８３】
本開示はまた、抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量を対象に投与する段階により、対象における座瘡を治療する方法を提供し、該抗体またはその断片はヒトIL-1βに結合し（例えば、約1 pMまたはそれ未満の解離定数で）、かつ該抗体または断片は、SEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6の重鎖可変領域を有する抗体の結合と競合する。
【０３８４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は従来の治療法による治療に反応しない。
【０３８５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない。
【０３８６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本方法は、1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない座瘡を有する対象を選択する段階をさらに含む。
【０３８７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗菌剤は抗生物質である。
【０３８８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は経口抗生物質である。
【０３８９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は尋常性座瘡である。
【０３９０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は中等度、重度、または中等度〜重度の尋常性座瘡である。
【０３９１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は結節性座瘡または嚢胞性座瘡である。
【０３９２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は結節嚢胞性座瘡である。
【０３９３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡は重度の結節嚢胞性座瘡または重度の不応性結節嚢胞性座瘡である。
【０３９４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、炎症性病変数の低下（例えば、減少）がもたらされ、これには例えば、治療前に対象が少なくとも20個という炎症性病変数を有した場合が含まれる。
【０３９５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、顔面の治験責任医師包括的評価 (IGA) グレードの改善がもたらされ、これには例えば、治療前に対象がIGAグレード3または4を有した場合が含まれる。
【０３９６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、全病変数の低下がもたらされる。
【０３９７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における顔面または非顔面（例えば、背中、首、肩、および／または胸）の座瘡病変の数の低下がもたらされる。
【０３９８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における座瘡病変の重症度の軽減（例えば、サイズの縮小および／または数の低下）がもたらされる。
【０３９９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡には、炎症性病変である座瘡病変が含まれる。
【０４００】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、炎症性病変には、顔面病変である病変が含まれる。
【０４０１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、炎症性病変には、丘疹、膿疱、または結節／嚢胞である病変が含まれる。
【０４０２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡病変には、非炎症性病変である病変が含まれる。
【０４０３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、非炎症性座瘡病変には、顔面病変である病変が含まれる。
【０４０４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、非炎症性座瘡病変には、開放面皰または閉鎖面皰である病変が含まれる。
【０４０５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、座瘡病変の数の低下は顔面座瘡病変数（例えば、全顔面座瘡病変数）の低下である。
【０４０６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる。
【０４０７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、非顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる。
【０４０８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、生活の質評価の改善がもたらされる。
【０４０９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、カーディフ座瘡障害指数 (CADI) スコアの改善がもたらされる。
【０４１０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、皮脂産生の低下、過剰角質化の軽減、P. アクネスによる定着の減少、または皮膚への炎症性メディエータの放出の低下がもたらされる。
【０４１１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、例えば、発赤、腫脹、白血球浸潤、および／または病変発生を含む、皮膚炎症の症状を軽減するのに効果的である。
【０４１２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、例えば、落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および／または刺痛を含む、座瘡と関連した皮膚の状態の重症度を軽減するのに効果的である。
【０４１３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、例えば、落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および／または刺痛を含む、1つまたは複数の座瘡パラメータを改善するのに効果的である。
【０４１４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法は、座瘡病変のサイズを縮小するのに、座瘡病変の発赤を軽減するのに、かつ／または座瘡病変のそう痒を軽減するのに効果的である。
【０４１５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における急性座瘡発生の再発の遅延がもたらされる。
【０４１６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本治療方法により、対象における急性座瘡発生の再発の重症度の軽減がもたらされる。
【０４１７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は、ペニシリン、ポリケチド抗生物質、セファロスポリン、リンコサミド、キノロン、葉酸合成阻害物質、テトラサイクリン、リファマイシン、スルホンアミド、アミノグリコシド、フシジン酸、ポリペプチド抗生物質、リポペプチド抗生物質、クロラムフェニコール、およびムピロシンからなる群より選択される。
【０４１８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は経口抗生物質である。
【０４１９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗生物質は局所抗生物質である。
【０４２０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は中和抗体である。
【０４２１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、結合した該抗体または結合断片によってIL-1受容体I (IL-1RI) へのIL-1βの結合が実質的に可能になるように、IL-1βエピトープに結合する。
【０４２２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、IL-1βを結合させ、かつIL-1αおよび／またはIL-1Raと交差反応しない。
【０４２３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片は、IL-1α、IL-1R、またはIL-1Raに検出可能な程度には結合しない。
【０４２４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、
0006320300.tif 000028
を含む重鎖相補性決定領域1 (HCDR1)、
0006320300.tif 000029
を含む重鎖相補性決定領域2 (HCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000030
を含む重鎖相補性決定領域3 (HCDR3)を含む重鎖可変領域；ならびに／または
0006320300.tif 000031
を含む軽鎖相補性決定領域1 (LCDR1)、
0006320300.tif 000032
を含む軽鎖相補性決定領域2 (LCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000033
を含む軽鎖相補性決定領域3 (LCDR3)を含む軽鎖可変領域を含む。
【０４２５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗体またはその結合断片はヒト型であるかまたはヒト化されている。
【０４２６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、皮下注射、静脈内注射、皮内注射、または筋肉内注射によって投与される。
【０４２７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、1 mg/kgもしくはそれ未満の用量または1 mg/kg未満もしくは1 mg/kgの用量（例えば、0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、例えば0.2 mg/kgまたは0.6 mg/kgなど）で投与される。このような投与は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時であってよい。
【０４２８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、100 mg未満の用量（例えば、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、または90 mg）で投与される。このような投与は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時であってよい。
【０４２９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時に投与される。
【０４３０】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、本方法は、座瘡の治療のための1つまたは複数の活性作用物質を投与する段階をさらに含み得る。
【０４３１】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、1つまたは複数の活性作用物質は、過酸化ベンゾイル、レチノイド、イソトレチノイン、副腎皮質ステロイド、ホルモン療法、UV光、アゼライン酸、局所抗生物質、および経口抗生物質からなる群より選択される。
【０４３２】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、レチノイドは、レチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アダパレン、またはタザロテンである。
【０４３３】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、副腎皮質ステロイドはプレドニゾンである。
【０４３４】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、ホルモン療法は、エストロゲンおよび／もしくはプロゲスチン、グルココルチコイド、または抗アンドロゲンである。
【０４３５】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、エストロゲンおよび／またはプロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロン-エチニルエストラジオールまたはノルゲスチメート-エチニルエストラジオールである。
【０４３６】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、グルココルチコイドはプレドニゾンである。
【０４３７】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、抗アンドロゲンはスピロノラクトンまたはフルタミドである。
【０４３８】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、局所抗生物質は、クリンダマイシン、ジスロマイシン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、またはテトラサイクリンである。
【０４３９】
上記または下記の態様のいずれかと共に使用され得るかまたは併用され得るいくつかの態様において、経口抗生物質は、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロスポリン、またはトリメトプリム／スルファメトキサゾールである。
【０４４０】
本明細書が、特定の特性（Kd値またはIC50値など）を有する抗体またはその結合断片を使用する治療方法に言及する場合、これはまた、これらの方法において使用するための医薬の製造におけるそのような抗体またはその断片の使用を具体化する意図があることが理解されるべきである。さらに、本発明はまた、これらの特性を有する抗体またはその結合断片、および以下に考察する治療方法で使用するための、これらの抗体またはその結合断片を含む薬学的組成物も包含する。
[本発明1001]
抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量を対象に投与する段階を含む、該対象における座瘡を治療する方法。
[本発明1002]
前記座瘡が、従来の治療法に反応しない、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記座瘡が、1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない、本発明1001の方法。
[本発明1004]
1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない座瘡を有する対象を選択する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記抗菌剤が抗生物質である、本発明1003または1004の方法。
[本発明1006]
前記抗生物質が経口抗生物質である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記座瘡が尋常性座瘡である、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記座瘡が、中等度、重度、または中等度〜重度の尋常性座瘡である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記座瘡が結節性座瘡または嚢胞性座瘡である、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記座瘡が結節嚢胞性(nodulocystic)座瘡である、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記座瘡が、重度の結節嚢胞性座瘡または重度の不応性結節嚢胞性座瘡である、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記治療する方法により、全病変数の低下がもたらされる、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記治療する方法により、前記対象における顔面および／または非顔面の座瘡病変の数の低下がもたらされる、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記治療する方法により、前記対象における座瘡病変の重症度の軽減がもたらされる、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記座瘡病変に、炎症性病変である病変が含まれる、本発明1012〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記炎症性病変に、顔面病変である病変が含まれる、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記炎症性病変に、丘疹、膿疱、または結節である病変が含まれる、本発明1015の方法。
[本発明1018]
前記座瘡病変に、非炎症性病変である病変が含まれる、本発明1012〜1014のいずれかの方法。
[本発明1019]
非炎症性座瘡病変に、顔面病変である病変が含まれる、本発明1018の方法。
[本発明1020]
非炎症性座瘡病変に、開放面皰または閉鎖面皰である病変が含まれる、本発明1018の方法。
[本発明1021]
座瘡病変の数の低下が顔面座瘡病変数の低下である、本発明1012の方法。
[本発明1022]
前記治療する方法により、顔面座瘡の治験責任医師包括的評価(Investigator's Global Assessment) (IGA) 重症度の改善がもたらされる、本発明1001〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記治療する方法により、非顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる、本発明1001〜1021のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記治療する方法により、生活の質評価の改善がもたらされる、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記治療する方法により、カーディフ座瘡障害指数 (Cardiff Acne Disability Index) (CADI) スコアの改善がもたらされる、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記治療する方法により、皮脂産生の低下、過剰角質化の軽減、P. アクネス (P. acnes) による定着の減少、または皮膚への炎症性メディエータの放出の低下がもたらされる、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記治療する方法が、発赤、腫脹、白血球浸潤、および病変発生からなる群より選択される皮膚炎症の症状の1つまたは複数を軽減するのに効果的である、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記治療する方法が、落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および刺痛からなる群より選択される1つまたは複数の座瘡パラメータを改善するのに効果的である、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記治療する方法により、座瘡病変のサイズの縮小、座瘡病変の発赤の軽減、および／または座瘡病変のそう痒の軽減がもたらされる、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記治療する方法により、前記対象における急性座瘡発生の再発の遅延がもたらされる、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記治療する方法により、前記対象における急性座瘡発生の再発の重症度の軽減がもたらされる、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記抗生物質が、ペニシリン、ポリケチド抗生物質、セファロスポリン、リンコサミド、キノロン、葉酸合成阻害物質、テトラサイクリン、リファマイシン、スルホンアミド、アミノグリコシド、フシジン酸、ポリペプチド抗生物質、リポペプチド抗生物質、クロラムフェニコール、およびムピロシンからなる群より選択される、本発明1005〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記抗生物質が経口抗生物質である、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記抗生物質が局所抗生物質である、本発明1032の方法。
[本発明1035]
前記ペニシリンが、ペニシリン、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、アンピシリン、またはオーグメンチンである、本発明1032の方法。
[本発明1036]
前記ポリケチド抗生物質が、マクロライド、アジスロマイシン、エリスロマイシン、またはクラリスロマイシンである、本発明1032の方法。
[本発明1037]
前記セファロスポリンが、セファドロキシル、セフィキシム、またはセファレキシンである、本発明1032の方法。
[本発明1038]
前記リンコサミドがクリンダマイシンである、本発明1032の方法。
[本発明1039]
前記キノロンが、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、またはモキシフロキサシンである、本発明1032の方法。
[本発明1040]
前記葉酸合成阻害物質が、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害物質、トリメトプリム、ダプソン、またはコトリモキサゾールである、本発明1032の方法。
[本発明1041]
前記テトラサイクリンが、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、デメクロサイクリン、またはオキシテトラサイクリンである、本発明1032の方法。
[本発明1042]
前記リファマイシンが、リファンピシン、リファブチン、またはリファペンチンである、本発明1032の方法。
[本発明1043]
前記スルホンアミドがスルファメトキサゾールまたはスルファセタミドである、本発明1032の方法。
[本発明1044]
前記アミノグリコシドが、ネオマイシン、アミカシン、またはトブラマイシンである、本発明1032の方法。
[本発明1045]
前記ポリペプチド抗生物質がバシトラシンまたはポリミキシンBである、本発明1032の方法。
[本発明1046]
前記リポペプチド抗生物質がダプトマイシンである、本発明1032の方法。
[本発明1047]
前記座瘡がP. アクネスまたは黄色ブドウ球菌 (S. aureus) と関連している、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記抗体またはその結合断片が、約1 nMもしくはそれ未満、約250 pMもしくはそれ未満、約50 pMもしくはそれ未満、約10 pMもしくはそれ未満、約1 pMもしくはそれ未満、または約0.3 pMもしくはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記抗IL-1β抗体またはその結合断片が中和抗体である、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1050]
前記抗IL-1β抗体またはその結合断片が、結合した該抗体また該断片によってIL-1受容体I (IL-1RI) へのIL-1βの結合が実質的に可能になるように、IL-1βエピトープに結合する、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1051]
前記抗IL-1β抗体またはその結合断片が、IL-1βを結合させ、かつ、IL-1αおよび／またはIL-1Raと交差反応しない、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記抗体またはその結合断片が、IL-1α、IL-1R、またはIL-1Raに検出可能な程度には結合しない、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記抗IL-1β抗体またはその結合断片が、
0006320300.tif 000034
を含む重鎖相補性決定領域1 (HCDR1)、
0006320300.tif 000035
を含む重鎖相補性決定領域2 (HCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000036
を含む重鎖相補性決定領域3 (HCDR3)を含む重鎖可変領域；ならびに／または
0006320300.tif 000037
を含む軽鎖相補性決定領域1 (LCDR1)、
0006320300.tif 000038
を含む軽鎖相補性決定領域2 (LCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000039
を含む軽鎖相補性決定領域3 (LCDR3)を含む軽鎖可変領域を含む、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記抗体またはその結合断片が、SEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6の重鎖可変領域を含む、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記抗体またはその結合断片が、SEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6の重鎖可変領域を有する抗体の結合と競合する、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1056]
前記抗体またはその結合断片が、SEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6の重鎖可変領域を有する抗体により結合されるエピトープと実質的に同じIL-1βのエピトープに結合する、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記抗体またはその結合断片が、ヒトIL-1β (SEQ ID NO: 35) の残基83〜105に対応するアミノ酸配列
0006320300.tif 000040
中に含まれるエピトープに結合する、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記抗体またはその結合断片が、
(a) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の72位に対応する位置におけるバリン残基 (Val72)、
(b) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の73位におけるロイシン残基 (Leu73)、
(c) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の74位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys74)、
(d) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の75位に対応する位置におけるアスパラギン酸残基 (Asp75)、
(e) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の81位に対応する位置におけるグルタミン残基 (Gln81)、
(f) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の83位に対応する位置におけるグルタミン酸残基 (Glu83)、
(g) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の84位に対応する位置におけるセリン残基 (Ser84)、
(h) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の89位に対応する位置におけるアスパラギン残基 (Asn89)、
(i) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の90位に対応する位置におけるチロシン残基 (Tyr90)、
(j) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の92位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys92)、
(k) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の94位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys94)、
(l) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の96位に対応する位置におけるグルタミン酸残基 (Glu96)、
(m) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の97位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys97)、
(n) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の98位に対応する位置におけるアルギニン残基 (Arg98)、
(o) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の115位に対応する位置におけるアラニン残基 (Ala115)、
(p) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の116位に対応する位置におけるグルタミン残基 (Gln116)、および／または 
(q) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の117位に対応する位置におけるフェニルアラニン残基 (Phe117)
を含む該ヒトIL-1βのエピトープに結合する、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1059]
前記抗体またはその結合断片がヒト型であるかまたはヒト化されている、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記抗IL-1β抗体またはその結合断片が、皮下注射、静脈内注射、皮内注射、または筋肉内注射によって投与される、本発明1001〜1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記抗IL-1β抗体またはその結合断片が、1 mg/kgもしくはそれ未満の用量または1 mg/kg未満もしくは1 mg/kgの用量で投与される、本発明1001〜1059のいずれかの方法。
[本発明1062]
前記抗IL-1β抗体またはその結合断片が、0.2 mg/kgまたは0.6 mg/kgの用量で投与される、本発明1001〜1059のいずれかの方法。
[本発明1063]
前記抗IL-1β抗体またはその結合断片が、100 mg未満の用量で投与される、本発明1001〜1059のいずれかの方法。
[本発明1064]
前記抗IL-1β抗体またはその結合断片が、毎月、2カ月ごとに、3カ月ごとに、4カ月ごとに、5カ月ごとに、または6カ月ごとに投与される、本発明1001〜1059のいずれかの方法。
[本発明1065]
抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量を対象に投与する段階を含む、該対象における座瘡を治療する方法であって、該座瘡が、従来の治療法に反応しない、方法。
[本発明1066]
抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量を対象に投与する段階を含む、該対象における座瘡を治療する方法であって、該座瘡が、1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない、方法。
[本発明1067]
1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない座瘡を有する対象を選択する段階をさらに含む、本発明1065または1066の方法。
[本発明1068]
前記抗菌剤が抗生物質である、本発明1066または1067の方法。
[本発明1069]
前記抗生物質が経口抗生物質である、本発明1068の方法。
[本発明1070]
前記座瘡が尋常性座瘡である、本発明1065〜1067のいずれかの方法。
[本発明1071]
前記座瘡が、中等度、重度、または中等度〜重度の尋常性座瘡である、本発明1070の方法。
[本発明1072]
前記座瘡が結節性座瘡または嚢胞性座瘡である、本発明1065〜1067のいずれかの方法。
[本発明1073]
前記座瘡が結節嚢胞性座瘡である、本発明1065〜1067のいずれかの方法。
[本発明1074]
前記座瘡が、重度の結節嚢胞性座瘡または重度の不応性結節嚢胞性座瘡である、本発明1065〜1067のいずれかの方法。
[本発明1075]
前記治療する方法により、全病変数の低下がもたらされる、本発明1065〜1074のいずれかの方法。
[本発明1076]
前記治療する方法により、前記対象における顔面および／または非顔面の座瘡病変の数の低下がもたらされる、本発明1065〜1074のいずれかの方法。
[本発明1077]
前記治療する方法により、前記対象における座瘡病変の重症度の軽減がもたらされる、本発明1065〜1074のいずれかの方法。
[本発明1078]
前記座瘡病変に、炎症性病変である病変が含まれる、本発明1075〜1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
前記炎症性病変に、顔面病変である病変が含まれる、本発明1078の方法。
[本発明1080]
前記炎症性病変に、丘疹、膿疱、または結節である病変が含まれる、本発明1078の方法。
[本発明1081]
前記座瘡病変に、非炎症性病変である病変が含まれる、本発明1075〜1077のいずれかの方法。
[本発明1082]
非炎症性座瘡病変に、顔面病変である病変が含まれる、本発明1081の方法。
[本発明1083]
非炎症性座瘡病変に、開放面皰または閉鎖面皰である病変が含まれる、本発明1081の方法。
[本発明1084]
座瘡病変の数の低下が顔面座瘡病変数の低下である、本発明1075の方法。
[本発明1085]
前記治療する方法により、顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる、本発明1065〜1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
前記治療する方法により、非顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる、本発明1065〜1084のいずれかの方法。
[本発明1087]
前記治療する方法により、生活の質評価の改善がもたらされる、本発明1065〜1084のいずれかの方法。
[本発明1088]
前記治療する方法により、カーディフ座瘡障害指数 (CADI) スコアの改善がもたらされる、本発明1087の方法。
[本発明1089]
前記治療する方法により、皮脂産生の低下、過剰角質化の軽減、P. アクネスによる定着の減少、または皮膚への炎症性メディエータの放出の低下がもたらされる、本発明1065〜1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
前記治療する方法が、発赤、腫脹、白血球浸潤、および病変発生からなる群より選択される皮膚炎症の症状の1つまたは複数を軽減するのに効果的である、本発明1065〜1088のいずれかの方法。
[本発明1091]
前記治療する方法が、落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および刺痛からなる群より選択される1つまたは複数の座瘡パラメータを改善するのに効果的である、本発明1065〜1088のいずれかの方法。
[本発明1092]
前記治療する方法により、座瘡病変のサイズの縮小、座瘡病変の発赤の軽減、および／または座瘡病変のそう痒の軽減がもたらされる、本発明1065〜1088のいずれかの方法。
[本発明1093]
前記治療する方法により、前記対象における急性座瘡発生の再発の遅延がもたらされる、本発明1065〜1088のいずれかの方法。
[本発明1094]
前記治療する方法により、前記対象における急性座瘡発生の再発の重症度の軽減がもたらされる、本発明1065〜1088のいずれかの方法。
[本発明1095]
前記抗生物質が、ペニシリン、ポリケチド抗生物質、セファロスポリン、リンコサミド、キノロン、葉酸合成阻害物質、テトラサイクリン、リファマイシン、スルホンアミド、アミノグリコシド、フシジン酸、ポリペプチド抗生物質、リポペプチド抗生物質、クロラムフェニコール、およびムピロシンからなる群より選択される、本発明1068〜1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
前記抗生物質が経口抗生物質である、本発明1095の方法。
[本発明1097]
前記抗生物質が局所抗生物質である、本発明1095の方法。
[本発明1098]
前記ペニシリンが、ペニシリン、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、アンピシリン、またはオーグメンチンである、本発明1095の方法。
[本発明1099]
前記ポリケチド抗生物質が、マクロライド、アジスロマイシン、エリスロマイシン、またはクラリスロマイシンである、本発明1095の方法。
[本発明1100]
前記セファロスポリンが、セファドロキシル、セフィキシム、またはセファレキシンである、本発明1095の方法。
[本発明1101]
前記リンコサミドがクリンダマイシンである、本発明1095の方法。
[本発明1102]
前記キノロンが、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、またはモキシフロキサシンである、本発明1095の方法。
[本発明1103]
前記葉酸合成阻害物質が、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害物質、トリメトプリム、ダプソン、またはコトリモキサゾールである、本発明1095の方法。
[本発明1104]
前記テトラサイクリンが、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、デメクロサイクリン、またはオキシテトラサイクリンである、本発明1095の方法。
[本発明1105]
前記リファマイシンが、リファンピシン、リファブチン、またはリファペンチンである、本発明1095の方法。
[本発明1106]
前記スルホンアミドがスルファメトキサゾールまたはスルファセタミドである、本発明1095の方法。
[本発明1107]
前記アミノグリコシドが、ネオマイシン、アミカシン、またはトブラマイシンである、本発明1095の方法。
[本発明1108]
前記ポリペプチド抗生物質がバシトラシンまたはポリミキシンBである、本発明1095の方法。
[本発明1109]
前記リポペプチド抗生物質がダプトマイシンである、本発明1095の方法。
[本発明1110]
前記座瘡がP. アクネスまたは黄色ブドウ球菌と関連している、本発明1065〜1067のいずれかの方法。
[本発明1111]
前記抗体またはその結合断片が、約1 nMもしくはそれ未満、約250 pMもしくはそれ未満、約50 pMもしくはそれ未満、約10 pMもしくはそれ未満、約1 pMもしくはそれ未満、または約0.3 pMもしくはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、本発明1001〜1110のいずれかの方法。
[本発明1112]
前記抗IL-1β抗体またはその結合断片が中和抗体である、本発明1001〜1110のいずれかの方法。
[本発明1113]
前記抗IL-1β抗体またはその結合断片が、結合した該抗体また該断片によってIL-1受容体I (IL-1RI) へのIL-1βの結合が実質的に可能になるように、IL-1βエピトープに結合する、本発明1001〜1110のいずれかの方法。
[本発明1114]
前記抗IL-1β抗体またはその結合断片が、IL-1βを結合させ、かつ、IL-1αおよび／またはIL-1Raと交差反応しない、本発明1001〜1110のいずれかの方法。
[本発明1115]
前記抗IL-1β抗体またはその結合断片が、IL-1α、IL-1R、またはIL-1Raに検出可能な程度には結合しない、本発明1001〜1110のいずれかの方法。
[本発明1116]
前記抗IL-1β抗体またはその結合断片が、
0006320300.tif 000041
を含む相補性決定領域1 (HCDR1)、
0006320300.tif 000042
を含む重鎖相補性決定領域2 (HCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000043
を含む重鎖相補性決定領域3 (HCDR3)を含む重鎖可変領域；ならびに／または
0006320300.tif 000044
を含む相補性決定領域1 (LCDR1)、
0006320300.tif 000045
を含む軽鎖相補性決定領域2 (LCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000046
を含む軽鎖相補性決定領域3 (LCDR3)を含む軽鎖可変領域を含む、本発明1001〜1110のいずれかの方法。
[本発明1117]
前記抗体またはその結合断片が、SEQ ID NO:5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:6の重鎖可変領域を含む、本発明1001〜1110のいずれかの方法。
[本発明1118]
前記抗体またはその結合断片が、SEQ ID NO:5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:6の重鎖可変領域を有する抗体の結合と競合する、本発明1001〜1110のいずれかの方法。
[本発明1119]
前記抗体またはその結合断片が、SEQ ID NO:5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:6の重鎖可変領域を有する抗体により結合されるエピトープと実質的に同じIL-1βのエピトープに結合する、本発明1001〜1110のいずれかの方法。
[本発明1120]
前記抗体またはその結合断片が、ヒトIL-1β (SEQ ID NO: 35) の残基83〜105に対応するアミノ酸配列
0006320300.tif 000047
中に含まれるエピトープに結合する、本発明1001〜1110のいずれかの方法。
[本発明1121]
前記抗体またはその結合断片が、
(a) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の72位に対応する位置におけるバリン残基 (Val72)、
(b) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の73位におけるロイシン残基 (Leu73)、
(c) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の74位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys74)、
(d) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の75位に対応する位置におけるアスパラギン酸残基 (Asp75)、
(e) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の81位に対応する位置におけるグルタミン残基 (Gln81)、
(f) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の83位に対応する位置におけるグルタミン酸残基 (Glu83)、
(g) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の84位に対応する位置におけるセリン残基 (Ser84)、
(h) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の89位に対応する位置におけるアスパラギン残基 (Asn89)、
(i) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の90位に対応する位置におけるチロシン残基 (Tyr90)、
(j) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の92位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys92)、
(k) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の94位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys94)、
(l) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の96位に対応する位置におけるグルタミン酸残基 (Glu96)、
(m) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の97位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys97)、
(n) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の98位に対応する位置におけるアルギニン残基 (Arg98)、
(o) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の115位に対応する位置におけるアラニン残基 (Ala115)、
(p) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の116位に対応する位置におけるグルタミン残基 (Gln116)、および／または 
(q) SEQ ID NO: 35に記載される該ヒトIL-1β配列の117位に対応する位置におけるフェニルアラニン残基 (Phe117)
を含む該ヒトIL-1βのエピトープに結合する、本発明1001〜1110のいずれかの方法。
[本発明1122]
前記抗体またはその結合断片がヒト型であるかまたはヒト化されている、本発明1001〜1110のいずれかの方法。
[本発明1123]
前記抗IL-1β抗体またはその結合断片が、皮下注射、静脈内注射、皮内注射、または筋肉内注射によって投与される、本発明1001〜1122のいずれかの方法。
[本発明1124]
以下の段階を含む、座瘡を有する対象を治療する方法：
(a.) 1度目に該座瘡をスコア化する段階；
(b.) 該座瘡を治療するための従来の治療法を該対象に実施する段階；
(c.) 2度目に該座瘡をスコア化する段階；
(d.) 1度目にスコア化する段階と2度目にスコア化する段階の間において、該座瘡に対して評価されたスコアに改善がない場合に、従来の治療法に該対象が反応しないと判定する段階；および
(e.) 抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量を該対象に投与する段階。
[本発明1125]
以下の段階を含む、座瘡を有する対象を治療する方法：
(a.) 1度目に該座瘡をスコア化する段階；
(b.) 該座瘡を治療するための1つまたは複数の抗菌剤を該対象に投与する段階；
(c.) 2度目に該座瘡をスコア化する段階；
(d.) 1度目にスコア化する段階と2度目にスコア化する段階の間において、該座瘡に対して評価されたスコアに改善がない場合に、該抗菌剤による治療に該対象が反応しないと判定する段階；および
(e.) 抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量を該対象に投与する段階。
[本発明1126]
前記対象において座瘡を診断する段階をさらに含む、本発明1124または1125の方法。
[本発明1127]
前記抗菌剤が抗生物質である、本発明1125の方法。
[本発明1128]
前記抗生物質が経口抗生物質である、本発明1127の方法。
[本発明1129]
前記座瘡が尋常性座瘡である、本発明1124または1125の方法。
[本発明1130]
前記座瘡が、中等度、重度、または中等度〜重度の尋常性座瘡である、本発明1129の方法。
[本発明1131]
前記座瘡が結節性座瘡または嚢胞性座瘡である、本発明1124または1125の方法。
[本発明1132]
前記座瘡が結節嚢胞性座瘡である、本発明1124または1125の方法。
[本発明1133]
座前記瘡が、重度の結節嚢胞性座瘡または重度の不応性結節嚢胞性座瘡である、本発明1124または1125の方法。
[本発明1134]
前記治療する方法により、全病変数の低下がもたらされる、本発明1124〜1133のいずれかの方法。
[本発明1135]
前記治療する方法により、前記対象における顔面および／または非顔面の座瘡病変の数の低下がもたらされる、本発明1124〜1133のいずれかの方法。
[本発明1136]
前記治療する方法により、前記対象における座瘡病変の重症度の軽減がもたらされる、本発明1124〜1133のいずれかの方法。
[本発明1137]
前記座瘡病変に、炎症性病変である病変が含まれる、本発明1134〜1136のいずれかの方法。
[本発明1138]
前記炎症性病変に、顔面病変である病変が含まれる、本発明1137の方法。
[本発明1139]
前記炎症性病変に、丘疹、膿疱、または結節である病変が含まれる、本発明1137の方法。
[本発明1140]
前記座瘡病変に、非炎症性病変である病変が含まれる、本発明1134〜1136のいずれかの方法。
[本発明1141]
非炎症性座瘡病変に、顔面病変である病変が含まれる、本発明1140の方法。
[本発明1142]
非炎症性座瘡病変に、開放面皰または閉鎖面皰である病変が含まれる、本発明1140の方法。
[本発明1143]
座瘡病変の数の低下が顔面座瘡病変数の低下である、本発明1134の方法。
[本発明1144]
前記治療する方法により、顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる、本発明1124〜1143のいずれかの方法。
[本発明1145]
前記治療する方法により、非顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる、本発明1124〜1143のいずれかの方法。
[本発明1146]
前記治療する方法により、生活の質評価の改善がもたらされる、本発明1124〜1143のいずれかの方法。
[本発明1147]
前記治療する方法により、カーディフ座瘡障害指数 (CADI) スコアの改善がもたらされる、本発明1146の方法。
[本発明1148]
前記治療する方法により、皮脂産生の低下、過剰角質化の軽減、P. アクネスによる定着の減少、または皮膚への炎症性メディエータの放出の低下がもたらされる、本発明1124〜1147のいずれかの方法。
[本発明1149]
前記治療する方法が、発赤、腫脹、白血球浸潤、および病変発生からなる群より選択される皮膚炎症の症状の1つまたは複数を軽減するのに効果的である、本発明1124〜1147のいずれかの方法。
[本発明1150]
前記治療する方法が、落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および刺痛からなる群より選択される1つまたは複数の座瘡パラメータを改善するのに効果的である、本発明1124〜1147のいずれかの方法。
[本発明1151]
前記治療する方法により、座瘡病変のサイズの縮小、座瘡病変の発赤の軽減、および／または座瘡病変のそう痒の軽減がもたらされる、本発明1124〜1147のいずれかの方法。
[本発明1152]
前記治療する方法により、前記対象における急性座瘡発生の再発の遅延がもたらされる、本発明1124〜1147のいずれかの方法。
[本発明1153]
前記治療する方法により、前記対象における急性座瘡発生の再発の重症度の軽減がもたらされる、本発明1124〜1147のいずれかの方法。
[本発明1154]
前記抗生物質が、ペニシリン、ポリケチド抗生物質、セファロスポリン、リンコサミド、キノロン、葉酸合成阻害物質、テトラサイクリン、リファマイシン、スルホンアミド、アミノグリコシド、フシジン酸、ポリペプチド抗生物質、リポペプチド抗生物質、クロラムフェニコール、およびムピロシンからなる群より選択される、本発明1124〜1147のいずれかの方法。
[本発明1155]
前記抗生物質が経口抗生物質である、本発明1154の方法。
[本発明1156]
前記抗生物質が局所抗生物質である、本発明1154の方法。
[本発明1157]
前記抗体またはその結合断片が、SEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6の重鎖可変領域を含む、本発明1124〜1156のいずれかの方法。
[本発明1158]
前記抗体またはその結合断片が、SEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6の重鎖可変領域を有する抗体の結合と競合する、本発明1124〜1156のいずれかの方法。
[本発明1159]
前記抗体またはその結合断片が、SEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6の重鎖可変領域を有する抗体により結合されるエピトープと実質的に同じIL-1βのエピトープに結合する、本発明1124〜1156のいずれかの方法。
[本発明1160]
抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量を対象に投与する段階を含む、該対象における座瘡を治療するための方法であって、該抗IL-1β抗体またはその結合断片が、
0006320300.tif 000048
を含む相補性決定領域1 (HCDR1)、
0006320300.tif 000049
を含む重鎖相補性決定領域2 (HCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000050
を含む重鎖相補性決定領域3 (HCDR3)を含む重鎖可変領域；ならびに／または
0006320300.tif 000051
を含む相補性決定領域1 (LCDR1)、
0006320300.tif 000052
を含む軽鎖相補性決定領域2 (LCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000053
を含む軽鎖相補性決定領域3 (LCDR3)を含む軽鎖可変領域を含む、方法。
[本発明1161]
SEQ ID NO: 6の重鎖可変領域およびSEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域を含む抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量を対象に投与する段階を含む、該対象における座瘡を治療するための方法。
[本発明1162]
抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量を対象に投与する段階を含む、該対象における座瘡を治療するための方法であって、該抗体またはその断片が、SEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6の重鎖可変領域を有する抗体の結合と競合する、方法。
[本発明1163]
抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量を対象に投与する段階を含む、該対象における座瘡を治療するための方法であって、該抗体または該断片がヒトIL-1βに結合し、かつ該抗体または該断片が、SEQ ID NO: 6の重鎖可変領域およびSEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域を含む抗体が結合するエピトープと同じエピトープに結合する、方法。
[本発明1164]
前記座瘡が、従来の治療法に反応しない、本発明1160〜1163のいずれかの方法。
[本発明1165]
前記座瘡が、1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない、本発明1160〜1163のいずれかの方法。
[本発明1166]
1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない座瘡を有する対象を選択する段階をさらに含む、本発明1160〜1163のいずれかの方法。
[本発明1167]
前記抗菌剤が抗生物質である、本発明1160〜1163のいずれかの方法。
[本発明1168]
前記抗生物質が経口抗生物質である、本発明1167の方法。
[本発明1169]
前記座瘡が尋常性座瘡である、本発明1160〜1163のいずれかの方法。
[本発明1170]
前記座瘡が、中等度、重度、または中等度〜重度の尋常性座瘡である、本発明1169の方法。
[本発明1171]
前記座瘡が結節性座瘡または嚢胞性座瘡である、本発明1160〜1163のいずれかの方法。
[本発明1172]
前記座瘡が結節嚢胞性座瘡である、本発明1160〜1163のいずれかの方法。
[本発明1173]
前記座瘡が、重度の結節嚢胞性座瘡または重度の不応性結節嚢胞性座瘡である、本発明1160〜1163のいずれかの方法。
[本発明1174]
前記治療する方法により、全病変数の低下がもたらされる、本発明1160〜1173のいずれかの方法。
[本発明1175]
前記治療する方法により、前記対象における顔面および／または非顔面の座瘡病変の数の低下がもたらされる、本発明1160〜1173のいずれかの方法。
[本発明1176]
前記治療する方法により、前記対象における座瘡病変の重症度の軽減がもたらされる、本発明1160〜1173のいずれかの方法。
[本発明1177]
前記座瘡病変に、炎症性病変である病変が含まれる、本発明1174〜1176のいずれかの方法。
[本発明1178]
前記炎症性病変に、顔面病変である病変が含まれる、本発明1177の方法。
[本発明1179]
前記炎症性病変に、丘疹、膿疱、または結節である病変が含まれる、本発明1177の方法。
[本発明1180]
前記座瘡病変に、非炎症性病変である病変が含まれる、本発明1174〜1176のいずれかの方法。
[本発明1181]
非炎症性座瘡病変に、顔面病変である病変が含まれる、本発明1180の方法。
[本発明1182]
非炎症性座瘡病変に、開放面皰または閉鎖面皰である病変が含まれる、本発明1180の方法。
[本発明1183]
座瘡病変の数の低下が顔面座瘡病変数の低下である、本発明1174の方法。
[本発明1184]
前記治療する方法により、顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる、本発明1160〜1183のいずれかの方法。
[本発明1185]
前記治療する方法により、非顔面座瘡の治験責任医師包括的評価 (IGA) 重症度の改善がもたらされる、本発明1160〜1183のいずれかの方法。
[本発明1186]
前記治療する方法により、生活の質評価の改善がもたらされる、本発明1160〜1183のいずれかの方法。
[本発明1187]
前記治療する方法により、カーディフ座瘡障害指数 (CADI) スコアの改善がもたらされる、本発明1186の方法。
[本発明1188]
前記治療する方法により、皮脂産生の低下、過剰角質化の軽減、P. アクネスによる定着の減少、または皮膚への炎症性メディエータの放出の低下がもたらされる、本発明1160〜1183のいずれかの方法。
[本発明1189]
前記治療する方法が、発赤、腫脹、白血球浸潤、および病変発生からなる群より選択される皮膚炎症の症状の1つまたは複数を軽減するのに効果的である、本発明1160〜1183のいずれかの方法。
[本発明1190]
前記治療する方法が、落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および刺痛からなる群より選択される1つまたは複数の座瘡パラメータを改善するのに効果的である、本発明1160〜1183のいずれかの方法。
[本発明1191]
前記治療する方法により、座瘡病変のサイズの縮小、座瘡病変の発赤の軽減、および／または座瘡病変のそう痒の軽減がもたらされる、本発明1160〜1183のいずれかの方法。
[本発明1192]
前記治療する方法により、前記対象における急性座瘡発生の再発の遅延がもたらされる、本発明1160〜1183のいずれかの方法。
[本発明1193]
前記治療する方法により、前記対象における急性座瘡発生の再発の重症度の軽減がもたらされる、本発明1160〜1183のいずれかの方法。
[本発明1194]
前記抗生物質が、ペニシリン、ポリケチド抗生物質、セファロスポリン、リンコサミド、キノロン、葉酸合成阻害物質、テトラサイクリン、リファマイシン、スルホンアミド、アミノグリコシド、フシジン酸、ポリペプチド抗生物質、リポペプチド抗生物質、クロラムフェニコール、およびムピロシンからなる群より選択される、本発明1160〜1183のいずれかの方法。
[本発明1195]
前記抗生物質が経口抗生物質である、本発明1194の方法。
[本発明1196]
前記抗生物質が局所抗生物質である、本発明1194の方法。
[本発明1197]
前記ペニシリンが、ペニシリン、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、アンピシリン、またはオーグメンチンである、本発明1194の方法。
[本発明1198]
前記ポリケチド抗生物質が、マクロライド、アジスロマイシン、エリスロマイシン、またはクラリスロマイシンである、本発明1194の方法。
[本発明1199]
前記セファロスポリンが、セファドロキシル、セフィキシム、またはセファレキシンである、本発明1194の方法。
[本発明1200]
前記リンコサミドがクリンダマイシンである、本発明1194の方法。
[本発明1201]
前記キノロンが、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、またはモキシフロキサシンである、本発明1194の方法。
[本発明1202]
前記葉酸合成阻害物質が、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害物質、トリメトプリム、ダプソン、またはコトリモキサゾールである、本発明1194の方法。
[本発明1203]
前記テトラサイクリンが、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、デメクロサイクリン、またはオキシテトラサイクリンである、本発明1194の方法。
[本発明1204]
前記リファマイシンが、リファンピシン、リファブチン、またはリファペンチンである、本発明1194の方法。
[本発明1205]
前記スルホンアミドがスルファメトキサゾールまたはスルファセタミドである、本発明1194の方法。
[本発明1206]
前記アミノグリコシドが、ネオマイシン、アミカシン、またはトブラマイシンである、本発明1194の方法。
[本発明1207]
前記ポリペプチド抗生物質がバシトラシンまたはポリミキシンBである、本発明1194の方法。
[本発明1208]
前記リポペプチド抗生物質がダプトマイシンである、本発明1194の方法。
[本発明1209]
前記座瘡がP. アクネスまたは黄色ブドウ球菌と関連している、本発明1160〜1164のいずれかの方法。
[本発明1210]
座瘡の治療用に用いられるかつ／または認可された1つまたは複数の活性作用物質が、抗IL-1β抗体またはその結合断片と共に投与される、本発明1001〜1209のいずれかの方法。
[本発明1211]
前記1つまたは複数の活性作用物質が局所治療または経口治療として投与される、本発明1210の方法。
[本発明1212]
前記1つまたは複数の活性作用物質が、過酸化ベンゾイル、レチノイド、イソトレチノイン、副腎皮質ステロイド、ホルモン療法、UV光、アゼライン酸、局所抗生物質、および経口抗生物質からなる群より選択される、本発明1210の方法。
[本発明1213]
前記レチノイドが、レチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アダパレン、またはタザロテンである、本発明1212の方法。
[本発明1214]
前記副腎皮質ステロイドがプレドニゾンである、本発明1212の方法。
[本発明1215]
前記ホルモン療法が、エストロゲンおよび／もしくはプロゲスチン、グルココルチコイド、または抗アンドロゲンである、本発明1212の方法。
[本発明1216]
前記エストロゲンおよび／または前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロン-エチニルエストラジオールまたはノルゲスチメート-エチニルエストラジオールである、本発明1215の方法。
[本発明1217]
前記グルココルチコイドがプレドニゾンである、本発明1215の方法。
[本発明1218]
前記抗アンドロゲンがスピロノラクトンまたはフルタミドである、本発明1215の方法。
[本発明1219]
前記局所抗生物質が、クリンダマイシン、ジスロマイシン (zithromycin)、エリスロマイシン、ミノサイクリン、またはテトラサイクリンである、本発明1212の方法。
[本発明1220]
前記経口抗生物質が、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロスポリン、またはトリメトプリム／スルファメトキサゾールである、本発明1212の方法。
【発明を実施するための形態】
【０４４１】
詳細な説明
座瘡の治療において使用するための効果的な治療法には、依然として重要な医学的必要性がある。本開示は、例えば、中等度および／もしくは重度の座瘡、ならびに／または従来の治療法に反応しない（例えば、局所または全身（例えば、経口）抗生物質を含む抗生物質などの、1つまたは複数の抗菌剤に反応しない）座瘡を含む、座瘡を治療するための方法および材料ならびに関連製品を提供する。このような座瘡には、顔面および／または非顔面の皮膚（例えば、背中、首、肩、および／または胸の皮膚）上にある座瘡が含まれ得る。このような方法は、中等度もしくは重度の座瘡を呈し、かつ／または従来の治療法（例えば、抗生物質）に反応しない座瘡を有する対象を選択する段階、および抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を該対象に投与する段階を含み得る。本明細書において開示される抗IL-1β抗体またはその結合断片は、それらがIL-1βを結合させ、かつIL-1αおよび／またはIL-1Raと交差反応しないという点で、使用するのに有利である。加えて、本明細書において開示される抗IL-1β抗体またはその結合断片は、座瘡の治療に用いられる従来の治療法よりも投与後により短時間で達成され、および／またはより長期間にわたって維持される、予期せぬ治療的有益性（例えば、座瘡の臨床症状または所見の軽減）を提供するため、使用するのに有利である。開示される材料および方法を用いて、本明細書に提供されるその他の薬学的アプローチに取って代わるか、または該アプローチを補完することができる。
【０４４２】
本開示は、抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量を対象に投与する段階を含む、対象における座瘡（例えば、中等度〜重度の尋常性座瘡）を治療する方法を提供し、これには例えば、(i) 該座瘡が中等度および／もしくは重度の座瘡であり、ならびに／または (ii) 該座瘡が従来の治療法に反応しない（例えば、局所または全身（例えば、経口）抗生物質を含む抗生物質などの、1つまたは複数の抗菌剤に反応しない）場合が含まれる。
【０４４３】
本開示はまた、抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量を対象に投与する段階を含む、対象における座瘡を治療する方法を提供し、該抗IL-1β抗体またはその結合断片は、
0006320300.tif 000054
を含む重鎖相補性決定領域1 (HCDR1)、
0006320300.tif 000055
を含む重鎖相補性決定領域2 (HCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000056
を含む重鎖相補性決定領域3 (HCDR3)を含む重鎖可変領域；ならびに／または
0006320300.tif 000057
を含む軽鎖相補性決定領域1 (LCDR1)、
0006320300.tif 000058
を含む軽鎖相補性決定領域2 (LCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000059
を含む軽鎖相補性決定領域3 (LCDR3)を含む軽鎖可変領域を含み、この方法には例えば、(i) 該座瘡が中等度および／もしくは重度の座瘡であり、ならびに／または (ii) 該座瘡が従来の治療法に反応しない（例えば、局所または全身（例えば、経口）抗生物質を含む抗生物質などの、1つまたは複数の抗菌剤に反応しない）場合が含まれる。
【０４４４】
本開示はまた、抗IL-1β抗体またはその結合断片（例えば、SEQ ID NO: 6の重鎖可変領域およびSEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域を含む抗体）のある量（例えば、治療有効量）を対象に投与する段階により、対象における座瘡（例えば、中等度〜重度の尋常性座瘡）を治療する方法を提供し、これには例えば、(i) 該座瘡が中等度および／もしくは重度の座瘡であり、ならびに／または (ii) 該座瘡が従来の治療法に反応しない（例えば、局所または全身（例えば、経口）抗生物質を含む抗生物質などの、1つまたは複数の抗菌剤に反応しない）場合が含まれる。
【０４４５】
本開示はまた、抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量（例えば、治療有効量）を対象に投与する段階により、対象における座瘡（例えば、中等度〜重度の尋常性座瘡）を治療するための方法を提供し、該抗体またはその断片は、SEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6の重鎖可変領域を有する抗体の結合と競合し、この方法には例えば、(i) 該座瘡が中等度および／もしくは重度の座瘡であり、ならびに／または (ii) 該座瘡が従来の治療法に反応しない（例えば、局所または全身（例えば、経口）抗生物質を含む抗生物質などの、1つまたは複数の抗菌剤に反応しない）場合が含まれる。
【０４４６】
本開示はまた、抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量（例えば、治療有効量）を対象に投与する段階により、対象における座瘡（例えば、中等度〜重度の尋常性座瘡）を治療するための方法を提供し、該抗体または断片はヒトIL-1βに結合し（例えば、約1 pMまたはそれ未満の解離定数で）、かつ該抗体または断片は、SEQ ID NO: 6の重鎖可変領域およびSEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域を含む抗体が結合するエピトープと実質的に同じ（例えば、同じ）エピトープに結合し、この方法には例えば、(i) 該座瘡が中等度および／もしくは重度の座瘡であり、ならびに／または (ii) 該座瘡が従来の治療法に反応しない（例えば、局所または全身（例えば、経口）抗生物質を含む抗生物質などの、1つまたは複数の抗菌剤に反応しない）場合が含まれる。
【０４４７】
本開示はまた、抗IL-1β抗体またはその結合断片のある量（例えば、治療有効量）を対象に投与する段階により、対象における座瘡（例えば、中等度〜重度の尋常性座瘡）を治療する方法を提供し、該抗体または断片はヒトIL-1βに結合し（例えば、約1 pMまたはそれ未満の解離定数で）、かつ該抗体またはその断片は、SEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO: 6の重鎖可変領域を有する抗体の結合と競合し、この方法には例えば、(i) 該座瘡が中等度および／もしくは重度の座瘡であり、ならびに／または (ii) 該座瘡が従来の治療法に反応しない（例えば、局所または全身（例えば、経口）抗生物質を含む抗生物質などの、1つまたは複数の抗菌剤に反応しない）場合が含まれる。
【０４４８】
本開示はまた、1度目に座瘡をスコア化する段階；従来の治療法（例えば、抗菌剤）を対象に実施する段階；2度目に該座瘡をスコア化する段階；1度目にスコア化する段階と2度目にスコア化する段階の間において、該座瘡に対して評価されたスコアに改善がない場合に、従来の該治療法による治療に該対象が反応しないと判定する段階；抗IL-1β抗体またはその結合断片（例えば、SEQ ID NO: 6の重鎖可変領域およびSEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域を含む抗体）のある量（例えば、治療有効量）を該対象に投与する段階により、座瘡（例えば、中等度〜重度の尋常性座瘡）を有する該対象を治療する方法を提供する。
【０４４９】
抗体、ヒト化抗体、およびヒト型に遺伝子操作された抗体
本開示のIL-1β結合抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体(mAb)、組換え抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、完全なヒト抗体、一本鎖抗体、および/または二重特異性抗体、ならびに酵素的切断、ペプチド合成、もしくは組換え技法を含むがこれらに限定されない公知の技法によって提供されるそれらの変種および誘導体を含む断片として提供され得る。
【０４５０】
抗体は一般に重鎖ポリペプチド2本および軽鎖ポリペプチド2本を含むが、重鎖1本および軽鎖1本を有する単一ドメイン抗体、ならびに軽鎖を欠く重鎖抗体もまた意図される。重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと称される5種類の重鎖が存在する。これらの異なる種類の重鎖により、IgGの4つのサブクラス、すなわちIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4を含む5つのクラスの抗体、それぞれIgA(IgA1およびIgA2を含む)、IgD、IgE、IgG、およびIgMが生じる。同様に、定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ(κ)またはラムダ(λ)と称される2種類の軽鎖が存在する。全長抗体は、定常ドメインおよび可変ドメインを含む。抗体の抗原結合断片に、定常領域が存在する必要はない。本明細書に開示する抗体の抗原結合断片には、Fab、Fab'、F(ab')2、およびF(v)抗体断片が含まれ得る。以下にさらに詳述するとおり、IL-1β結合断片は、IL-1βを結合させ得る抗体断片および抗原結合ポリペプチドを包含する。
【０４５１】
抗体またはその抗原結合断片の重鎖および軽鎖配列はそれぞれ、3つの相補性決定領域(CDR)および非CDRフレームワーク領域(FR)を有する可変領域を含む。本明細書で使用する「重鎖」および「軽鎖」という用語は、特記しない限り、それぞれ重鎖可変領域および軽鎖可変領域を意味する。重鎖CDRは、本明細書においてCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3と称する。軽鎖CDRは、本明細書においてCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3と称する。抗体配列中の可変領域およびCDRは、(i) 当技術分野において開発された一般規則に従って、または(ii) 公知の可変領域のデータベースに対して配列を整列させることによって同定することができる。これらの領域を同定する方法は、Kontermann and Dubel, eds., Antibody Engineering, Springer, New York, NY, 2001、およびDinarello et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley and Sons Inc., Hoboken, NJ, 2000に記載されている。抗体配列のデータベースは、www.bioinf.org.uk/absの「Kabatman」データベース(ロンドン大学ユニバーシティーカレッジ、生化学および分子生物学学科、英国、ロンドンのA.C. Martinによって維持されている)、およびRetter et al., Nucl. Acids Res., 33(Database issue): D671-D674 (2005)に記載されているwww.vbase2.orgのVBASE2に記載されており、これらを通じてアクセスすることができる。「Kabatman」データベースウェブサイトはまた、CDRを同定するための一般的経験則も含んでいる。
【０４５２】
ポリクローナル抗体は好ましくは、関連抗原およびアジュバントを複数回皮下(sc)または腹腔内(ip)注射することによって動物で産生される。二官能性剤または誘導体化剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基による結合)、N-ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基による)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、または当技術分野で公知の他の剤を用いて、免疫する種において免疫原性であるタンパク質、例えばキーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、またはダイズトリプシンインヒビターに関連抗原を結合させることによって、向上した抗体応答を得ることができる。
【０４５３】
例えばタンパク質またはコンジュゲート100μgまたは5μg(それぞれ、ウサギまたはマウスの場合)を3倍量のフロイント完全アジュバントと混合し、この溶液を複数部位に皮内注射することによって、動物を抗原、免疫原性コンジュゲート、または誘導体に対して免疫する。1カ月後、フロイント完全アジュバント中の初回量の1/5〜{ほんのわずか(1/10)}のペプチドまたはコンジュゲートを複数部位に皮下注射することにより、動物を追加免疫する。追加免疫注射の7〜14日後に、動物から採血し、血清を抗体価についてアッセイする。力価がプラトーに達するまで、動物を追加免疫する。好ましくは、同じ抗原のコンジュゲートであるが、異なるタンパク質に、および/または異なる架橋試薬によって結合させたコンジュゲートで、動物を追加免疫する。コンジュゲートは、タンパク質融合物として組換え細胞培養で作製することもできる。また、免疫応答を増強させるために、ミョウバンなどの凝集剤も適切に用いられる。
【０４５４】
モノクローナル抗体とは、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体を指す。モノクローナル抗体は一般的に高度に特異的であり、典型的に異なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を含む従来の(ポリクローナル)抗体調製物とは対照的に、単一の抗原性部位に対して指向され得る。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、均一な培養により合成され、異なる特異性および特徴を有するその他の免疫グロブリンが混入していないという点で有利である。
【０４５５】
モノクローナル抗体は、Kohler et al., (Nature, 256:495-7, 1975)により最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製することもできるか、または組換えDNA法によって作製することもできる(例えば、米国特許第4,816,567号を参照されたい)。モノクローナル抗体は、例えばClackson et al., (Nature 352:624-628, 1991)、Marks et al., (J. Mol. Biol. 222:581-597, 1991)、Hoogenboom (Nat Biotechnol. 23:1105-16, 2005)およびMondon et al., (Front Biosci., 13:1117-1129, 2008)に記載されている技法を用いて、ディスプレイライブラリー(例えば、酵母ライブラリー、ファージ抗体ライブラリー)から単離することもできる。
【０４５６】
ハイブリドーマ法では、マウスまたはその他の適切な宿主動物、例えばハムスターもしくはマカクザルなどを本明細書に記載する通りに免疫して、免疫化に使用したタンパク質に特異的に結合する抗体を産生するか、または産生し得るリンパ球を誘発する。または、リンパ球をインビトロで免疫してもよい。次いで、ポリエチレングリコールなどの適切な融合剤を用いて、リンパ球を骨髄腫細胞と融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成させる(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986))。
【０４５７】
このようにして調製したハイブリドーマ細胞を、好ましくは融合していない親骨髄腫細胞の増殖または生存を阻害する1つまたは複数の物質を含む適切な培地に播種し、増殖させる。例えば、親骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRTまたはHPRT)を欠く場合には、ハイブリドーマ用の培地は典型的に、HGPRT欠損細胞の増殖を妨げる物質であるヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジンを含む(HAT培地)。
【０４５８】
好ましい骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による抗体の安定した高レベル産生を支持し、培地に対して感受性のある細胞である。ヒト骨髄腫細胞株およびマウス-ヒトヘテロ骨髄腫細胞系もまた、ヒトモノクローナル抗体の産生に関して記載されている(Kozbor, J. Immunol., 133: 3001 (1984)；Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987))。例示的なマウス骨髄腫株には、Salk Institute Cell Distribution Center、米国、カリフォルニア州、サンディエゴから入手可能なMOP-21およびM.C.-11マウス腫瘍に由来する株、ならびにアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、米国、メリーランド州、ロックビルから入手可能なSP-2またはX63-Ag8-653細胞が含まれる。
【０４５９】
ハイブリドーマ細胞が増殖している培地を、抗原に対するモノクローナル抗体の産生についてアッセイする。好ましくは、ハイブリドーマ細胞により産生されたモノクローナル抗体の結合特異性を、免疫沈降により、または放射性免疫測定法(RIA)もしくは酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)などのインビトロ結合アッセイ法により決定する。モノクローナル抗体の結合親和性は、例えばスキャッチャード解析(Munson et al., Anal. Biochem., 107:220 (1980))またはKINEXA(商標)装置(Sapidyne Instruments, Inc, Boise, ID製)により決定することができる。
【０４６０】
所望の特異性、親和性、および/または活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞が同定された後、限界希釈手順によりクローンをサブクローニングし、標準的な方法により増殖させることができる(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986))。この目的に適した培地には、例えばDMEMまたはRPMI-1640培地が含まれる。加えて、ハイブリドーマ細胞は、動物において腹水腫瘍としてインビボで増殖させることもできる。サブクローンにより分泌されたモノクローナル抗体は、例えばプロテインA-セファロース、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、またはアフィニティークロマトグラフィーなどの従来の免疫グロブリン精製手順により、培地、腹水、または血清から適切に分離する。
【０４６１】
当技術分野で周知でありかつ本明細書に記載される抗体のより小さな抗原結合断片として抗体を使用できることがさらに意図される。
【０４６２】
本開示は、全長重鎖2本および全長軽鎖2本を含むIL-1β結合抗体を包含する。あるいは、抗IL-1β抗体は、IL-1βに対する結合活性を保持する一本鎖抗体または「ミニ」抗体のなどの構築物であってよい。そのような構築物は、例えば、大腸菌(E. coli)で発現させるための一本鎖抗体のPCRによるクローニングおよび組み立てなど、当技術分野において公知の方法により調製することができる(Antibody Engineering, The practical approach series, J. McCafferty, H. R. Hoogenboom, and D. J. Chiswell, editors, Oxford University Press, 1996に記載されている)。この種の構築物では、抗体分子の重鎖および軽鎖の可変部分をcDNAからPCR増幅する。次いで、得られた単位複製配列を、例えば第2PCR段階において、アミノ酸GlyおよびSerから構成される可動性のタンパク質リンカーをコードするリンカーDNAを介して組み立てる。抗原結合ポケットが再生されて、多くの場合に親の全長二量体免疫グロブリン分子に匹敵する親和性で抗原が結合されるように、このリンカーによって重鎖および軽鎖の可変部分が折りたたまれる。
【０４６３】
本開示のIL-1β結合抗体および結合断片は、本明細書に開示する例示的な抗体、断片、および配列の変種を包含する。変種には、本明細書に開示する例示的な抗体、断片、および配列の1つまたは複数と同じまたは実質的に同じ親和性およびエピトープ結合の特異性を有する、1つまたは複数のアミノ酸配列置換、欠失、および/または付加を含むペプチドおよびポリペプチドが含まれる。したがって、変種には、本明細書に開示する例示的な抗体、断片、および配列に対する、親和性およびエピトープ結合の特異性に実質的な変化をもたらさない1つまたは複数のアミノ酸配列置換、欠失、および/または付加を含むペプチドおよびポリペプチドが含まれる。例えば、抗体または断片の変種は、抗体または断片に対する1つまたは複数の変化に由来してよく、変化した抗体または断片は開始配列と同じまたは実質的に同じ親和性およびエピトープ結合の特異性を有する。変種は、対立遺伝子変種もしくはスプライス変種のように天然に生じるものであってよく、または人為的に構築することもできる。変種は、そのような変種をコードする対応する核酸分子から調製することができる。本抗体および抗IL-1β結合断片の変種は、軽鎖および/または重鎖アミノ酸配列中に、天然に生じた、または組換えDNA技法を用いる天然配列のインビトロ遺伝子操作によって導入された変化を有し得る。天然に生じる変種には、外来抗原に対する抗体応答の生成中に、対応する生殖系列ヌクレオチド配列においてインビボで生成される「体細胞」変種が含まれる。
【０４６４】
IL-1β結合抗体および結合断片の変種はまた、突然変異誘発技法によって調製することも可能である。例えば、抗体コード領域の至るところにアミノ酸変化を無作為に導入することができ、得られた変種をIL-1βに対する結合親和性または別の特性に関してスクリーニングすることができる。あるいは、軽鎖および/もしくは重鎖CDR、ならびに/またはフレームワーク領域などの、IL-1β抗体の選択される領域にアミノ酸変化を導入することができ、得られた抗体をIL-1βに対する結合または他の何らかの活性に関してスクリーニングすることができる。アミノ酸変化は、単一のアミノ酸相違から、CDR3のなどの所与のCDR内へのアミノ酸の複数置換の導入に及ぶ、CDRにおける1つまたは複数のアミノ酸置換を包含する。別の方法では、CDR内の少なくとも1つの残基をアラニンで置換することによって、CDR内の各残基のIL-1β結合に対する寄与を評価することができる。Lewis et al. (1995), Mol. Immunol. 32: 1065-72。次いで、より最適な配列を決定するために、IL-1βに対する結合に最適でない残基を変化させることができる。CDR3などのCDRの大きさを増加させるために、アミノ酸を挿入することによって作製された変種もまた包含する。例えば、大部分の軽鎖CDR3配列は9アミノ酸長である。9残基より短い抗体中の軽鎖配列は、CDRの長さを増加させるために適切なアミノ酸を挿入することによって、IL-1βに対する結合に関して最適化することができる。
【０４６５】
軽鎖または重鎖の「鎖シャフリング」によって変種を調製することも可能である。Marks et al. (1992), Biotechnology 10: 779-83。単一の軽鎖(または重鎖)を、重鎖(または軽鎖)のレパートリーを有するライブラリーと組み合わせることができ、得られた集団を、IL-1βに対する結合などの所望の活性に関してスクリーニングする。これによって、重鎖および軽鎖両方のレパートリーを含むライブラリーで可能であるよりも、単一の軽鎖(または重鎖)と組み合わせた異なる重鎖(または軽鎖)のより多くの試料をスクリーニングすることが可能になる。
【０４６６】
本開示のIL-1β結合抗体および結合断片は、本明細書に開示する例示的な抗体、断片、および配列の誘導体を包含する。誘導体には、化学的に修飾されたポリペプチドもしくはペプチド、またはその変種、断片、もしくは誘導体が含まれる。例には、1つもしくは複数のポリマー、例えば水溶性ポリマー、N結合型もしくはO結合型の糖鎖、糖類、リン酸、および/または、他のこのような分子の共有結合が含まれる。誘導体は、結合する分子の種類または位置が天然のまたは開始のペプチドまたはポリペプチドと異なるように修飾される。誘導体は、ペプチド上またはポリペプチド上に天然に存在する1つまたは複数の化学基の欠失をさらに含む。
【０４６７】
抗IL-1β抗体およびその結合断片は二重特異性であってよい。二重特異性抗体または断片は、いくつかの立体配置のものであってよい。例えば、二重特異性抗体は、単一の抗体(または抗体断片)に似ているが、2つの異なる抗原結合部位(可変領域)を有し得る。二重特異性抗体は、化学的技法によって(Kranz et al. (1981), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78: 5807)、「ポリドーマ(polydoma)」技法によって(米国特許第4,474,893号)、または組換えDNA技法によって作製することができる。二重特異性抗体は、その少なくとも1つがIL-1βのエピトープである、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有し得る。抗IL-1β抗体およびその結合断片はまた、ヘテロ抗体であってもよい。ヘテロ抗体とは、互いに連結された、それぞれ異なる特異性を有する2つまたはそれ以上の抗体または抗体結合断片(Fab)である。
【０４６８】
モノクローナル抗体の作製を回避して、抗体分子の抗原結合領域の組換えDNA型を作製する技法が、本IL-1β結合抗体および結合断片に関して意図される。DNAを細菌発現システムにクローニングする。本発明の実施に適したこのような技法の一例では、発現されたFabタンパク質を細胞膜周辺腔(細菌細胞膜と細胞壁の間)に移行させるかまたは分泌させるリーダー配列を有するバクテリオファージλベクターシステムを用いる。IL-1βを結合させるものに関して、多数の機能的Fab断片を迅速に作製し、スクリーニングすることができる。このような抗IL-1β結合剤(IL-1βポリペプチドに対する特異性を有するFab断片)は、本開示の抗IL-1β抗体またはその結合断片の範囲内に明確に包含される。
【０４６９】
本IL-1β結合抗体および結合断片は、ヒト化抗体またはヒト型に遺伝子操作された抗体であってよい。本明細書で使用するヒト化抗体またはその抗原結合断片とは、非ヒト抗体に由来する抗原結合部位の部分、ならびにヒト抗体のフレームワークおよび/または定常領域の部分を含む組換えポリペプチドである。ヒト型に遺伝子操作された抗体または抗体断片とは、ヒトにおける改変抗体の検出可能な免疫原性を減少させるまたは除去するために、特定の位置におけるアミノ酸を改変する(例えば、欠失、挿入、または置換する)ことによって遺伝子操作された非ヒト(例えば、マウス)抗体である。
【０４７０】
ヒト化抗体には、キメラ抗体およびCDR移植抗体が含まれる。キメラ抗体とは、ヒト定常領域に連結された非ヒト抗体可変領域を含む抗体である。したがってキメラ抗体では、可変領域は主に非ヒト型であり、定常領域はヒト型である。キメラ抗体およびそれらを作製する方法は、Morrison, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 6841-6855 (1984)、Boulianne et al., Nature, 312: 643-646 (1984)、および国際公開公報 WO 86/01533に記載されている。キメラ抗体はマウスモノクローナル抗体よりも免疫原性が低いと考えられるが、キメラ抗体の投与は、抗体の非ヒト部分に対するヒト抗マウス抗体応答(HAMA)と関連している。キメラ抗体はまた、適切な抗原結合特異性を有するマウス抗体分子由来の遺伝子と、ヒト補体を活性化するおよびADCCを媒介する能力などの適切な生物活性を有するヒト抗体分子由来の遺伝子をつなぎ合わせることによって作製することもできる。Morrison et al. (1984), Proc. Natl. Acad. Sci., 81: 6851；Neuberger et al. (1984), Nature, 312: 604。一例として、Fc領域の、異なるアイソタイプのFc領域との置換が挙げられる。
【０４７１】
CDR移植抗体とは、ヒト「レシピエント」抗体のフレームワーク領域に連結された、非ヒト「ドナー」抗体由来のCDRを含む抗体である。一般に、CDR移植抗体は、ヒト抗体に由来する定常領域配列および可変領域(フレームワーク)配列の両方を含むため、キメラ抗体よりも多くのヒト抗体配列を含む。したがって、例えば、本発明のCDR移植ヒト化抗体は、ヒト抗体のフレームワーク領域(例えば、ヒト抗体のFR-1、FR-2、またはFR-3)に由来する連続したアミノ酸配列(例えば、約5個もしくはそれ以上、10個もしくはそれ以上、またはさらには15個もしくはそれ以上の連続したアミノ酸残基)、あるいは任意で、ヒト抗体の全フレームワーク領域の大部分またはすべてを含み得る。CDR移植抗体およびそれらを作製する方法は、Jones et al., Nature, 321: 522-525 (1986)、Riechmann et al., Nature, 332: 323-327 (1988)、およびVerhoeyen et al., Science, 239: 1534-1536 (1988)に記載されている。ヒト化抗体を作製するために使用できる方法はまた、米国特許第4,816,567号、同第5,721,367号、同第5,837,243号、および同第6,180,377号に記載されている。CDR移植抗体は、非ヒト抗体部分に対する免疫応答を誘導する可能性がキメラ抗体よりも低いと考えられる。しかし、おそらくはこれらのフレームワーク配列がドナー抗体の抗原結合部分の折りたたみに影響するために、ドナー抗体の結合親和性および/または特異性にはドナー抗体のフレームワーク配列が必要であることが報告されている。したがって、ドナーの非ヒトCDR配列を未改変のヒトフレームワーク配列に移植すると、得られたCDR移植抗体は、場合によって元の非ヒトドナー抗体と比較して結合親和性の減少を示し得る。例えば、Riechmann et al., Nature, 332: 323-327 (1988)、およびVerhoeyen et al., Science, 239: 1534-1536 (1988)を参照されたい。
【０４７２】
ヒト型に遺伝子操作された抗体には、例えば「張り合わせ(veneered)」抗体およびHuman Engineering(商標)技術(例えば米国特許第5,766,886号および同第5,869,619号を参照されたい)を用いて調製された抗体が含まれる。Human Engineering(商標)技術は市販されており、これは、ヒトにおける免疫原性が低下されるが、それでもなお元の非ヒト抗体の所望の結合特性を保持する改変抗体を生じるように、抗体のアミノ酸配列に対して特定の変化をもたらすことによって、マウスもしくはキメラ抗体または抗体断片などの非ヒト抗体または抗体断片を改変する段階を含む。一般に、この技法は、非ヒト(例えば、マウス)抗体のアミノ酸残基を「低リスク」、「中程度リスク」、または「高リスク」残基に分類する段階を含む。分類は、置換が、得られた抗体の折りたたみおよび/または抗原結合特性に影響するリスクに対して、特定の置換を作製することの予測される利点(例えば、ヒトにおける免疫原性に関して)を評価する全体的なリスク/恩恵算出を用いて行う。したがって、低リスク位置とは、抗原結合特性に有意に影響することなく免疫原性が低下されることが予測されるために、置換が有利であると予測される位置である。中程度リスク位置とは、置換によって免疫原性が低下されると予測されるが、タンパク質折りたたみおよび/または抗原結合に影響する可能性がより高い位置である。高リスク位置は、適切な折りたたみまたは抗原結合に関与する可能性が最も高い残基を含む。一般に、非ヒト抗体における低リスク位置をヒト残基で置換し、高リスク位置はめったに置換することなく、中程度リスク位置におけるヒト化置換は、無差別ではないにしても行う場合もある。非ヒト抗体可変領域配列内のプロリンを有する位置は通常、少なくとも中程度リスク位置として分類される。
【０４７３】
非ヒト(例えば、マウス)抗体配列の所与の低リスクまたは中程度リスク位置において置換する特定のヒトアミノ酸残基は、非ヒト抗体の可変領域に由来するアミノ酸配列を、特定のまたは共通のヒト抗体配列の対応する領域と整列させることによって選択することができる。非ヒト配列における低リスクまたは中程度リスク位置におけるアミノ酸残基は、整列化に従ってヒト抗体配列中の対応する残基と置換することができる。ヒト型に遺伝子操作されたタンパク質を作製する技法は、Studnicka et al., Protein Engineering, 7: 805-814 (1994)、米国特許第5,766,886号、同第5,770,196号、同第5,821,123号、および同第5,869,619号、ならびにPCT出願公報 WO 93/11794にさらに詳述されている。
【０４７４】
「張り合わせ（veneered）」抗体とは、免疫原性をさらに減少させるかまたは機能を増強するために、特定の溶媒露出アミノ酸残基を置換するよう遺伝子操作された非ヒトまたはヒト化(例えば、キメラまたはCDR移植抗体)抗体である。キメラ抗体の表面残基は正確な抗体折りたたみに影響する可能性が低く、免疫応答を誘発する可能性が高いと推定されるため、キメラ抗体の張り合わせは、例えば、キメラ抗体の非ヒトフレームワーク領域における溶媒露出残基を同定する段階、およびそれらのうちの少なくとも1つをヒトフレームワーク領域に由来する対応する表面残基で置換する段階を含み得る。張り合わせは、上記のHuman Engineering(商標)技術の使用を含む、任意の適切な遺伝子操作技法によって達成することができる。
【０４７５】
異なるアプローチでは、CDR移植抗体を「脱ヒト化」することによって、結合親和性の回復を達成することができる。脱ヒト化は、ドナー抗体のフレームワーク領域に由来する残基をCDR移植抗体に復帰させる段階を含み、それによって正確な折りたたみが復元され得る。同様の「脱ヒト化」は、(i) 「レシピエント」抗体中に「ドナー」フレームワーク領域の一部を含めるか、または(ii) レシピエント抗体に「ドナー」抗体フレームワーク領域の一部を移植する(移植するドナーCDRと共に)ことによって達成することができる。
【０４７６】
抗体、ヒト化抗体、ヒト型に遺伝子操作された抗体、およびそれらを調製する方法のさらなる考察に関しては、Kontermann and Dubel, eds., Antibody Engineering, Springer, New York, NY, 2001を参照されたい。
【０４７７】
例示的なヒト化抗体またはヒト型に遺伝子操作された抗体には、IgG、IgM、IgE、IgA、およびIgD抗体が含まれる。本抗体は、任意のクラス(IgG、IgA、IgM、IgE、IgDなど)またはアイソタイプのものであってよく、カッパまたはラムダ軽鎖を含み得る。例えば、ヒト抗体は、アイソタイプ、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4のうちの少なくとも1つのなどの、IgG重鎖または既定の断片を含み得る、さらなる例として、本抗体または断片はIgG1重鎖およびIgG1軽鎖を含み得る。
【０４７８】
本抗体および断片は、IL-1βポリペプチドを結合させ、かつヒト生殖系列免疫グロブリン核酸配列の天然体細胞変種である核酸配列によってコードされる抗体のなどのヒト抗体、ならびにその断片、合成変種、誘導体、および融合物であってよい。このような抗体は、哺乳動物染色体において天然免疫グロブリンレパートリーがヒトV遺伝子で置換されているトランスジェニック哺乳動物(トランスジェニックマウスなど)を使用するなど、当技術分野において公知である任意の方法によって産生され得る。このような哺乳動物は、正常な様式でヒト生殖系列抗体遺伝子のVDJ組換えおよび体細胞超変異を起こすと考えられ、よって完全なヒト配列を有する高親和性抗体が産生される。
【０４７９】
標的タンパク質に対するヒト抗体は、内因性免疫グロブリン産生を有さず、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むように遺伝子操作されたトランスジェニック動物を用いて産生させることもできる。例えば、WO 98/24893はヒトIg遺伝子座を有するトランスジェニック動物を開示しており、この動物は内因性の重鎖および軽鎖遺伝子座の不活化のために機能的な内因性免疫グロブリンを産生しない。WO 91/00906もまた、免疫原に対する免疫応答を開始することができるトランスジェニック非霊長類哺乳動物宿主を開示しており、抗体は霊長類定常領域および/または可変領域を有し、内因性免疫グロブリンをコードする遺伝子座は置換されるかまたは不活化されている。WO 96/30498および米国特許第6,091,001号は、定常領域または可変領域のすべてまたは一部を置換して改変抗体分子を形成するためなど、哺乳動物における免疫グロブリン遺伝子座を改変するためのCre/Loxシステムの使用を開示している。WO 94/02602号は、不活化内因性Ig遺伝子座および機能的ヒトIg遺伝子座を有する非ヒト哺乳動物宿主を開示している。米国特許第5,939,598号は、内因性重鎖を欠き、1つまたは複数の異種定常領域を含む外因性免疫グロブリン遺伝子座を発現するトランスジェニックマウスを作製する方法を開示している。米国特許第6,114,598号、同第6,657,103号、および同第6,833,268号も参照されたい。
【０４８０】
上記のトランスジェニック動物を使用して、選択された抗原性分子に対して免疫応答を生じさせることができ、抗体産生細胞を動物から取り出して、ヒトモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを作製するために使用することができる。免疫化プロトコール、アジュバント等は当技術分野で公知であり、例えばWO 96/33735に記載されているようにトランスジェニックマウスの免疫化において使用される。この公開は、IL-6、IL-8、TNFa、ヒトCD4、Lセレクチン、gp39、および破傷風毒素を含む様々な抗原性分子に対するモノクローナル抗体を開示している。モノクローナル抗体は、対応するタンパク質の生物活性または生理的効果を阻害または中和する能力について試験することができる。WO 96/33735は、IL-8で免疫したトランスジェニックマウスの免疫細胞に由来するIL-8に対するモノクローナル抗体が、好中球のIL-8誘導性機能を阻止したことを開示している。トランスジェニック動物を免疫するために使用した抗原に対する特異性を有するヒトモノクローナル抗体は、WO 96/34096および米国特許出願第20030194404号；ならびに米国特許出願第20030031667号にも開示されている。
【０４８１】
モノクローナル抗体を作製するために有用なさらなるトランスジェニック動物には、米国特許第5,770,429号およびFishwild, et al. (Nat. Biotechnol. 14:845-851, 1996)に記載されている、ヒト抗体の重鎖および軽鎖をコードする非再編成ヒト抗体遺伝子に由来する遺伝子配列を含むMedarex HuMAb-MOUSE(登録商標)が含まれる。HuMAb-MOUSE(登録商標)の免疫化により、標的タンパク質に対する完全ヒトモノクローナル抗体の産生が可能になる。
【０４８２】
また、Ishida et al. (Cloning Stem Cells. 4:91-102, 2002)は、ヒトDNAのメガ塩基サイズのセグメントを含み、ヒト免疫グロブリン(hIg)遺伝子座全体を組み入れたTransChromo Mouse(TCMOUSE(商標))を記載している。TCMOUSE(商標)は、IgGのすべてのサブクラス(IgG1〜G4)を含む、hIgの十分に多様なレパートリーを有する。種々のヒト抗原でTC MOUSE(商標)を免疫すると、ヒト抗体を含む抗体応答が生じる。または、Poueymirou et al. (Nature Biotechnology 25:91-99, 2007)は、ヒト可変領域を含むがマウス定常領域を保持している完全ヒト抗体を産生することができるVelocImmune(商標)マウス(Regeneron Pharamceuticals, Inc., Tarrytown, NY)を記載している。
【０４８３】
Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551 (1993)；Jakobovits et al., Nature, 362:255-258 (1993)；Bruggermann et al., Year in Immunol., 7:33 (1993)；および米国特許第5,591,669号、米国特許第5,589,369号、米国特許第5,545,807号；および米国特許出願公開第20020199213号も参照されたい。米国特許出願公開第20030092125号は、所望のエピトープに対する動物の免疫応答にバイアスをかける方法を記載している。ヒト抗体はまた、インビトロ活性化B細胞により作製してもよい(米国特許第5,567,610号および同第5,229,275号を参照されたい)。
【０４８４】
ヒト抗体はまた、抗体ディスプレイライブラリーのインビトロスクリーニングにより作製することもできる。Hoogenboom et al. (1991), J. Mol. Biol. 227: 381；およびMarks et al. (1991), J. Mol. Biol. 222: 581を参照されたい。種々の抗体含有ファージディスプレイライブラリーが記載されており、容易に調製することができる。ライブラリーは、適切な標的に対してスクリーニングすることができる、ヒトFab、Fv、およびscFv断片などの多様なヒト抗体配列を含み得る。ファージディスプレイライブラリーは、IL-1βの選択的結合剤を同定するためにスクリーニングすることができる抗体以外のペプチドまたはタンパク質を含んでもよい。
【０４８５】
組換えヒト抗体遺伝子のレパートリーを作製する技術の開発、およびコードされる抗体断片の糸状バクテリオファージの表面上での提示により、ヒト抗体を直接作製するための手段が提供された。ファージ技術によって作製される抗体は、細菌において抗原結合断片-通常はFvまたはFab断片-として産生され、したがってエフェクター機能を欠いている。エフェクター機能は、2つの戦略のうちの1つによって導入することができ：哺乳動物細胞における発現のために、断片を完全抗体になるよう遺伝子操作するか、またはエフェクター機能を誘発できる第2の結合部位を用いて二重特異性抗体断片に遺伝子操作することができる。
【０４８６】
本開示は、ヒト抗体のライブラリーをファージ上で合成する段階、標的タンパク質またはその部分を用いてライブラリーをスクリーニングする段階、標的を結合させるファージを単離する段階、およびファージから抗体を獲得する段階を含む、標的特異的抗体またはその抗原結合部分を作製する方法を意図する。一例として、ファージディスプレイ技法で使用するための抗体ライブラリーを調製する1つの方法は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含む非ヒト動物を標的抗原またはその抗原性部分で免疫して免疫応答を生じさせる段階、免疫した動物から抗体産生細胞を採取する段階；採取した細胞からRNAを単離する段階、RNAを逆転写してcDNAを作製する段階、プライマーを用いてcDNAを増幅する段階、および抗体がファージ上で発現されるようにcDNAをファージディスプレイベクターに挿入する段階を含む。本発明の組換え標的特異的抗体は、このようにして得ることができる。
【０４８７】
ファージディスプレイ過程は、糸状バクテリオファージの表面上に抗体レパートリーを提示し、続いて選択された抗原に対するその結合によってファージを選択することにより、免疫選択を模倣する。1つのそのような技法はWO 99/10494に記載されており、これは、そのようなアプローチを使用した、MPLおよびmsk受容体に対する高親和性かつ機能的アゴニスト抗体の単離を記載している。本発明の抗体は、組換えコンビナトリアル抗体ライブラリー、好ましくは、ヒトリンパ球由来のmRNAから調製されたヒトVLおよびVHのcDNAを用いて調製したscFvファージディスプレイライブラリーをスクリーニングすることにより単離することができる。このようなライブラリーを調製およびスクリーニングするための方法論は、当技術分野で公知である。例えば、米国特許第5,969,108号を参照されたい。ファージディスプレイライブラリーを作製するためのキットが市販されている(例えば、Pharmacia Recombinant Phage Antibody System、カタログ番号27-9400-01；およびStratagene SurfZAP(商標)ファージディスプレイキット、カタログ番号240612)。抗体ディスプレイライブラリーを作製およびスクリーニングする際に使用することができる他の方法および試薬も存在する(例えば、Ladner et al. 米国特許第5,223,409号；Kang et al. WO 92/18619；Dower et al. WO 91/17271；Winter et al. WO 92/20791；Markland et al. WO 92/15679；Breitling et al. WO 93/01288；McCafferty et al. WO 92/01047；Garrard et al. WO 92/09690；Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9：1370-1372；Hay et al. (1992) Hum. Antibod. Hybridomas 3:81-85；Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281；McCafferty et al., Nature (1990) 348:552-554；Griffiths et al. (1993) EMBO J 12:725-734；Hawkins et al. (1992) J. Mol. Biol. 226:889-896；Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628；Gram et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:3576-3580；Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377；Hoogenboom et al.(1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137；およびBarbas et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88：7978-7982を参照されたい)。
【０４８８】
1つの態様では、所望の特徴を有する標的抗原に特異的なヒト抗体を単離するために、ヒトVHおよびVLライブラリーをスクリーニングして、所望の特異性を有する抗体断片を選択する。この方法で使用する抗体ライブラリーは、好ましくは、本明細書および当技術分野で記載される通りに調製およびスクリーニングされるscFvライブラリーである(McCafferty et al.、WO 92/01047、McCafferty et al., (Nature 348：552-554, 1990)；およびGriffiths et al., (EMBO J 12：725-734, 1993))。scFv抗体ライブラリーは、好ましくは標的タンパク質を抗原として用いてスクリーニングする。
【０４８９】
または、抗体のFd断片(VH-CH1)および軽鎖(VL-CL)をPCRにより別々にクローニングし、コンビナトリアルファージディスプレイライブラリーにおいてランダムに組換え、その後特定の抗原に対する結合について選択することができる。Fab断片をファージ表面上で発現させ、例えばそれらをコードする遺伝子に物理的に関連づける。したがって、抗原結合によりFabを選択すると、Fabコード配列も同時に選択され、続いてこれを増幅することができる。パニングと称される手順である抗原結合および再増幅を数ラウンド行うことにより、抗原に特異的なFabが濃縮され、最終的に単離される。
【０４９０】
1994年に、「誘導選択(guided selection)」と称される、抗体をヒト化するためのアプローチが記載された。誘導選択は、マウスモノクローナル抗体をヒト化するためにファージディスプレイ技法の威力を利用する(Jespers, L. S., et al. Bio/Technology 12, 899-903 (1994)を参照されたい)。このために、マウスモノクローナル抗体のFd断片をヒト軽鎖ライブラリーと組み合わせて提示することができ、次いで生じたハイブリッドFabライブラリーを抗原で選択することができる。こうして、マウスFd断片は、選択を誘導するための鋳型を提供する。その後、選択されたヒト軽鎖をヒトFd断片ライブラリーと組み合わせる。生じたライブラリーを選択することにより、完全なヒトFabが得られる。
【０４９１】
ファージディスプレイライブラリーからヒト抗体を得るための様々な手順が記載されている(例えば、Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 227:381 (1991)；Marks et al., J. Mol. Biol, 222:581-597 (1991)；米国特許第5,565,332号および同第5,573,905号；Clackson, T., and Wells, J. A., TIBTECH 12, 173-184 (1994)を参照されたい)。特に、ファージディスプレイライブラリーに由来する抗体のインビトロでの選択および進化は、強力な手段となっている(Burton, D. R., and Barbas III, C. F., Adv. Immunol. 57, 191-280 (1994)；Winter, G., et al., Annu. Rev. Immunol. 12, 433-455 (1994)；米国特許出願公開第20020004215号およびWO 92/01047；米国特許出願公開第20030190317号；ならびに米国特許第6,054,287号および同第5,877,293号を参照されたい)。
【０４９２】
Watkins, 「Screening of Phage-Expressed Antibody Libraries by Capture Lift,」 Methods in Molecular Biology, Antibody Phage Display: Methods and Protocols 178: 187-193、および2003年3月6日に公開された米国特許出願公開第20030044772号は、固体支持体への候補結合分子の固定化を含む方法である捕獲リフト(capture lift)により、ファージ発現抗体ライブラリーまたは他の結合分子をスクリーニングする方法を記載している。または、例えば、酵母の表面上に提示される抗体ライブラリーを含む抗体ライブラリーを、米国特許第7,700,302号において記載された通りにスクリーニングしてもよい。
【０４９３】
Fv断片は、ファージタンパク質融合物(例えば、M13遺伝子IIIとの)として発現される1本鎖と、可溶性断片として発現される相補鎖の会合により、ファージの表面上に提示される。ファージは、クラスIファージ：fd、M13、f1、If1、lke、ZJ/Z、Ffのうちの1つ、ならびにクラスIIファージXf、Pf1、およびPf3のうちの1つなどの糸状ファージであってよいことが意図される。ファージは、M13もしくはfdまたはその誘導体であってもよい。
【０４９４】
最初のヒトVLおよびVHセグメントが選択されると、「混合および適合(mix and match)」実験を行い、最初に選択されたVLおよびVHセグメントの様々な対を標的結合についてスクリーニングして、好ましいVL/VH対の組み合わせを選択する。加えて、抗体の質をさらに改善するために、天然の免疫応答において抗体の親和性成熟を担うインビボ体細胞変異過程に類似した過程で、好ましいVL/VH対のVLおよびVHセグメントを、好ましくはVHおよび/またはVLのCDR1、CDR2、またはCDR3領域のいずれかの内部でランダムに変異させることができる。このインビトロ親和性成熟は、それぞれVH CDR1、CDR2、およびCDR3またはVL CDR1、CDR2、およびCDR3に相補的なPCRプライマーを用いて、VLおよびVH領域を増幅することによって達成することができる。これらのプライマーには、結果として生じるPCR産物が、VHおよび/またはVL CDR3領域中にランダムな変異が導入されたVLおよびVHセグメントをコードするように、特定の位置に4種のヌクレオチド塩基のランダムな混合物が添加してある。これらのランダムに変異させたVLおよびVHセグメントを、標的抗原への結合について再度スクリーニングすることができる。
【０４９５】
組換え免疫グロブリンディスプレイライブラリーから標的特異的抗体をスクリーニングおよび単離した後、選択された抗体をコードしている核酸をディスプレイパッケージから(例えば、ファージゲノムから)回収し、標準的な組換えDNA技法により他の発現ベクターにサブクローニングすることができる。必要に応じて、後述するように核酸をさらに操作して、本発明の他の抗体形態を作製することもできる。コンビナトリアルライブラリーのスクリーニングにより単離した組換えヒト抗体を発現させるには、本明細書に記載するように、抗体をコードするDNAを組換え発現ベクターにクローニングし、哺乳動物宿主細胞に導入する。
【０４９６】
細菌または宿主細胞の突然変異誘発株でファージディスプレイ法を実施できることが意図される。突然変異誘発株は、その内部で複製されるDNAをその親DNAに関して変異させる遺伝子欠陥を有する宿主細胞である。例示的な突然変異誘発株は、NR9046mutD5およびNR9046 mut T1である。
【０４９７】
ヘルパーファージを用いてファージディスプレイ法を実施できることも意図される。これは、欠陥ファージゲノムを含む細胞に感染させるために用いられ、欠陥を補足するように機能するファージである。欠陥ファージゲノムは、何らかの機能をコードする遺伝子配が除去されているファージミドまたはファージであってよい。ヘルパーファージの例は、M13K07、M13K07遺伝子III no. 3；およびキャプシドタンパク質に融合された結合分子を提示またはコードするファージである。
【０４９８】
抗体はまた、WO 92/01047に開示されているとおりの階層的二重組み合わせアプローチを使用するファージディスプレイスクリーニング法により作製される。この方法では、H鎖またはL鎖クローンのいずれかを含む個々のコロニーを使用して、他方の鎖(LまたはH)をコードするクローンの完全なライブラリーを感染させ、結果として生じた2鎖の特異的結合メンバーを、その文献に記載されているものなどのファージディスプレイ技法に従って選択する。この技法は、Marks et al, (Bio/Technology, 10:779-783, 1992)にも記載されている。
【０４９９】
抗原特異的抗体を同定するために、酵母細胞および微生物細胞の表面上にペプチドを提示させるための方法も用いられている。例えば、米国特許第6,699,658号を参照されたい。抗体ライブラリーを凝集素などの酵母タンパク質に結合させて、免疫系におけるB細胞による抗体の細胞表面提示を効果的に模倣することができる。または、抗体ライブラリーは、PDZドメイン-細胞表面タンパク質融合体へのタンパク質-PDZ結合ペプチド融合体の相互作用を介して真核細胞(例えば、酵母細胞および微生物細胞)もしくは原核細胞の表面上に提示されてもよい(例えば、WO 2012/0923236を参照されたい)。
【０５００】
ファージディスプレイ法に加えて、抗体は、リボソームmRNAディスプレイ法および微生物細胞ディスプレイ法を用いて単離することもできる。リボソームディスプレイを使用するポリペプチドの選択は、Hanes et al., (Proc. Natl Acad Sci USA, 94:4937-4942, 1997)、ならびにKawasakiに発行された米国特許第5,643,768号および同第5,658,754号に記載されている。リボソームディスプレイは、抗体の迅速大規模突然変異解析にも有用である。選択的突然変異誘発アプローチもまた、リボソームディスプレイ技法を用いて選択することができる活性が向上した抗体を作製する方法を提供する。
【０５０１】
IL-1β結合抗体および結合断片は、IL-1βを結合させないが、代わりに循環半減期、直接的細胞毒性効果、検出可能な標識、またはレシピエントの内因性補体カスケードもしくは内因性細胞傷害性の活性化などのその他の機能に関与する1つまたは複数の部分を含み得る。抗体または断片は、抗体の定常領域のすべてまたは一部を含んでよく、IgA(例えば、IgA1またはIgA2)、IgD、IgE、IgG(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4)、またはIgMを含む任意のアイソタイプのものであってよい。定常領域を含むことに加えてまたはその代わりに、本発明の抗原結合化合物は、エピトープタグ、サルベージ受容体エピトープ、診断もしくは精製目的のための標識部分、または放射性核種もしくは毒素などの細胞毒性部分を含み得る。
【０５０２】
本抗体および断片の定常領域(存在する場合)は、γ1、γ2、γ3、γ4、μ、β2、またはδ、またはε型のもであってよく、好ましくはγ型、より好ましくはy型のものであってよく、ヒト軽鎖の定常部分はκまたはλ型(λ1、λ2、およびλ3サブタイプを含む)のものであってよいが、好ましくはκ型のものである。
【０５０３】
変種には、野生型Fc領域と比較して少なくとも1つのアミノ酸改変を含む改変されたFc領域を含む抗体または断片もまた含まれる。変種Fc領域は、野生型Fc領域を含む匹敵する分子と比較して、より高いまたはより低い親和性でFc受容体を結合させるように設計することができる。
【０５０４】
例えば、本抗IL-1β抗体またはその結合断片は、改変Fc領域を含み得る。Fc領域とは、IgGのパパイン消化によって生成される、IgG C末端ドメインと相同的な天然または合成ポリペプチドを指す。IgG Fcは、約50 kDの分子量を有する。本抗体および断片では、全Fc領域を用いることもできるか、または半減期延長部分のみを用いることもできる。さらに、天然の活性がすべての場合において必要であるとも望ましいとも限らないため、アミノ酸配列中の多くの改変も許容される。
【０５０５】
Fc領域は、必要に応じて、補体を結合する能力およびFc受容体を高親和性で結合させる能力を阻害するために、変異させることができる。マウスIgG Fcでは、Glu 318、Lys 320、およびLys 322をAla残基と置換すると、このタンパク質はADCCを引き起こすことができなくなる。Leu 235をGluに置換すると、高親和性でFc受容体を結合させるこのタンパク質の能力は阻害される。ヒトIgGに関する種々の変異もまた知られている(例えば、Morrison et al., 1994, The Immunologist 2: 119 124、およびBrekke et al., 1994, The Immunologist 2: 125を参照されたい)。
【０５０６】
いくつかの態様においては、例えば血清半減期またはインビトロアッセイ法によって測定される半減期といった、生物環境における抗体または断片の半減期が延長されるように天然Fc領域が改変された改変Fc領域を有する本抗体または断片が提供される。IgGのFc領域の元の形態を改変する方法もまた、米国特許第6,998,253号に記載されている。
【０５０７】
特定の態様では、例えば、半減期を延長するためにPEGまたは多糖ポリマーを含むその他の水溶性ポリマーなどの分子を抗体断片に付加するなど、血清半減期を延長するために抗体または断片を改変することが望ましい場合がある。これはまた、例えば抗体断片にサルベージ受容体結合エピトープを組み入れることによって(例えば、抗体断片中の適切な領域の変異により、またはペプチドタグにエピトープを組み入れ、次いでこれを抗体断片のいずれかの末端または中央に融合させることにより、例えば、DNAまたはペプチド合成により、達成することができる)(WO 96/32478を参照されたい)。サルベージ受容体結合エピトープとは、IgG分子のインビボ血清半減期の延長に関与する、IgG分子(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4)のFc領域のエピトープを指す。
【０５０８】
サルベージ受容体結合エピトープは、Fcドメインの1つまたは2つのループに由来する任意の1つまたは複数のアミノ酸残基が、抗体断片の類似の位置に移行される領域を含み得る。さらにより好ましくは、Fcドメインの1つまたは2つのループに由来する3つまたはそれ以上の残基を移行させる。さらにより好ましくは、Fc領域(例えばIgGの)のCH2ドメインからエピトープを得て、抗体のCH1、CH3、もしくはVH領域、または複数のそのような領域に移行させる。あるいは、Fc領域のCH2ドメインからエピトープを得て、抗体断片のCL領域もしくはVL領域またはその両方に移行させる。Fc変種およびそれらのサルベージ受容体との相互作用について記載しているWO 97/34631およびWO 96/32478もまた参照されたい。
【０５０９】
Fc受容体結合部位内の残基の変異は、ADCCもしくはCDC活性の変化または半減期の変化など、エフェクター機能の変化をもたらし得る。可能な変異には、アラニンとの置換、保存的置換、非保存的置換、または異なるIgGサブクラスに由来する同じ位置における対応するアミノ酸残基との置換(例えば、IgG1残基を、その位置における対応するIgG2残基で置換する)を含む、1つまたは複数の残基の挿入、欠失、または置換が含まれる。例えば、IgG4のアミノ酸241位におけるセリンをプロリン(IgG1およびIgG2のその位置に見出される)に変異させることによって、均一な抗体が産生され、元のキメラIgG4と比較して血清半減期が延長され、組織分布が改善されることが報告されている(Angal et al., Mol Immunol. 30:105-8, 1993)。
【０５１０】
抗体断片とは、無傷の抗体の抗原結合領域または可変領域などの、無傷の全長抗体の一部である。抗体断片の例には、Fab、Fab'、F(ab')2、およびFv断片；ダイアボディ(diabody)；直鎖状抗体：一本鎖抗体分子(例えば、scFv)；二重特異性、三重特異性、および多特異性抗体などの多特異性抗体断片(例えば、ダイアボディ、トリアボディ(triabody)、テトラボディ(tetrabody))；ミニボディ(minibody)；キレート化組換え抗体；トリボディ(tribody)またはバイボディ(bibody)；イントラボディ(intrabody)；ナノボディ(nanobody)；小モジュール免疫薬剤(SMIP)、アドネクチン、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質；ラクダ化抗体；VHH含有抗体；および抗体断片から形成される任意の他のポリペプチドが含まれる。
【０５１１】
本開示は、上記の重鎖または軽鎖配列のいずれかを含み、かつIL-1βを結合させるIL-1β結合断片を包含する。本明細書で使用する断片という用語は、抗体の任意の3個またはそれ以上の連続したアミノ酸(例えば、4個もしくはそれ以上、5個もしくはそれ以上、6個もしくはそれ以上、8個もしくはそれ以上、またはさらには10個もしくはそれ以上の連続したアミノ酸)を指し、Fab、Fab'、F(ab')2、およびF(v)断片、または個々の軽鎖もしくは重鎖可変領域またはその一部を包含する。IL-1β結合断片には、例えば、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、およびscFvが含まれる。これらの断片は無傷の抗体のFc断片を欠いており、無傷の抗体よりも迅速に循環から除去され、非特異的組織結合が低い可能性がある。Wahl et al. (1983), J. Nucl. Med., 24: 316-25を参照されたい。これらの断片は、例えば、パパイン(Fab断片を生成するため)またはペプシン(F(ab')2断片を生成するため)などの酵素でタンパク質切断するなど、周知の方法を用いて無傷の抗体から生成することができる。
【０５１２】
I型IL-1受容体（IL-1R1）に対するIL-1βの結合を測定する際に用いるインビトロアッセイ法および細胞に基づくアッセイ法は、IL-1βまたはIL-1RIに結合する分子(抗体、アンタゴニスト、またはその他のインヒビターなど)の存在下で測定するアッセイ法を含め、当技術分野において十分に記載されている。(例えば、Evans et al., (1995), J. Biol. Chem. 270:11477-11483；Vigers et al., (2000), J. Biol. Chem. 275:36927-36933；Yanofsky et al., (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7381-7386；Fredericks et al., (2004), Protein Eng. Des. Sel. 17:95-106；Slack et al., (1993), J. Biol. Chem. 268:2513-2524；Smith et al., (2003), Immunity 18:87-96；Vigers et al., (1997), Nature 386:190-194；Ruggiero et al., (1997), J. Immunol. 158:3881-3887；Guo et al., (1995), J. Biol. Chem. 270:27562-27568；Svenson et al., (1995), Eur. J. Immunol. 25:2842-2850；Arend et al., (1994), J. Immunol. 153:4766-4774を参照されたい)。そのようなアッセイ法のための、ヒトI型IL-1受容体を含む組換えI型IL-1受容体は、様々な市販供給元(例えば、R&D Systems、Sigmaを参照されたい)から容易に入手することができる。I型IL-1受容体はまた、標準的な分子生物学および当技術分野で公知のトランスフェクション技法を用いて、適切な宿主細胞に導入された発現構築物またはベクターから発現させることもできる。次いで、発現されたI型IL-1受容体を、結合アッセイ法において使用するために単離および精製することができるか、または代替的に細胞結合型として直接使用することもできる。
【０５１３】
例えば、I型IL-1受容体に対するIL-1βの結合は、抗IL-1β抗体またはその結合断片を固定化し、IL-1βを固体化抗体と接触させて、IL-1βが抗体に結合したかどうかを判定し、可溶型IL-1RIを結合しているIL-1β/抗体複合体と接触させて、可溶性IL-1RIが複合体に結合したかどうかを判定することによって判定することができる。この手順はまた、可溶性IL-1RIを、IL-1βと接触させる前に固定化抗体と接触させて、可溶性IL-1RIが固定化抗体に結合しないことを確認する段階をさらに含み得る。この手順は、結合相互作用の反応速度解析用のBiacore(登録商標)装置を用いて行うことができる。このような手順を用いて、抗体またはその他の分子が、I型IL-1受容体へのIL-1βの結合を可能にするかまたは遮断するかを判定することもできる。
【０５１４】
その他のIL-1β/IL-1RI結合アッセイ法に関しては、抗IL-1β抗体またはその結合断片の存在下または非存在下において、IL-1RIに対するIL-1βの結合を比較することによって、I型IL-1受容体に対するIL-1β結合を可能にすることまたは該IL-1β結合を遮断することを判定できる。遮断は、アッセイ読み取り値において、対応する緩衝液または希釈液を含むが抗IL-1β抗体またはその結合断片を含まない対照試料と比較した場合の、抗IL-1β抗体またはその結合断片の存在下におけるI型IL-1受容体に対するIL-1β結合の減少表示として同定される。アッセイ読み取り値は、遮断の存在もしくは非存在を示して定性的と見なされてもよいし、または抗体もしくは断片の存在に起因する結合のパーセント減少もしくは減少倍率を示して定量的と見なされてもよい。
【０５１５】
代替的にまたはさらに、抗IL-1β抗体またはその結合断片がIL-1RIに対するIL-1β結合を実質的に遮断する場合、IL-1RIに対するIL-1β結合は、抗体または断片の非存在下における同濃度のIL-1βとIL-1RIの結合と比較して、少なくとも10分の1、または少なくとも約20分の1、または少なくとも約50分の1、または少なくとも約100分の1、または少なくとも約1000分の1、または少なくとも約10000分の1、またはそれ以上に低下する。別の例として、抗IL-1β抗体またはその結合断片がIL-1RIに対するIL-1β結合を実質的に可能にする場合、IL-1RIに対するIL-1β結合は、抗体または断片の非存在下における同濃度のIL-1βとIL-1RIの結合の少なくとも約90%、または少なくとも約95%、または少なくとも約99%、または少なくとも約99.9%、または少なくとも約99.99%、または少なくとも約99.999%、または少なくとも約99.9999%、またはその結合と実質的に同一である。
【０５１６】
本開示は、特定の態様において、本明細書に記載される例示的な抗体の1つまたは複数と同じエピトープまたは実質的に同じエピトープに結合する抗IL-1β抗体またはその結合断片を包含し得る。代替的にまたはさらに、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、米国特許第7,531,166号に記載されるAB7の可変領域配列(配列は以下に表示)を有する抗体の結合と競合する。一例として、抗IL-1β抗体またはその結合断片が、SEQ ID NO:5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:6の重鎖可変領域を有する抗体の結合と競合する場合には、SEQ ID NO:5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:6の重鎖可変領域を有する抗体の、IL-1βへの結合は、抗IL-1β抗体またはその結合断片の存在下で結合が測定される場合に、少なくとも約2分の1、または少なくとも約5分の1、または少なくとも約10分の1、または少なくとも約20分の1、または少なくとも約50分の1、または少なくとも約100分の1、または少なくとも約1000分の1、または少なくとも約10000分の1、またはそれ以上に低下し得る。抗IL-1β抗体またはその結合断片は、SEQ ID NO:5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:6の重鎖可変領域を有する抗体よりも過剰に、例えば、少なくとも約2倍、または少なくとも約5倍、または少なくとも約10倍、または少なくとも約20倍、または少なくとも約50倍、または少なくとも約100倍、または少なくとも約1000倍、または少なくとも約10000倍過剰に存在してよい。代替的にまたはさらに、本開示は、成熟IL-1βタンパク質の残基83〜105に相当するアミノ酸配列
0006320300.tif 000060
(米国特許第7,531,166号)中に含まれるエピトープに結合する抗IL-1β抗体またはその結合断片を包含する。本明細書において意図されるように、当技術分野におけるいくつかの公知の方法のいずれかを用いて、抗IL-1β抗体またはその結合断片が、例えばAB7と命名された抗体のなどの例示的な抗体の1つまたは複数と同じエピトープまたは実質的に同じエピトープに結合するかどうかを容易に判定することができる。
【０５１７】
例えば、抗IL-1β抗体またはその結合断片が結合する重要なアミノ酸残基(エピトープ)は、例えばPepSpot(商標)ペプチドアレイ(JPT Peptide Technologies、ドイツ、ベルリン)などのペプチドアレイを用いて決定することができる。PepSpot(商標)ペプチドアレイでは、全IL-1βアミノ酸配列に及び、各ペプチドが前のペプチドと11アミノ酸重複する12アミノ酸ペプチドのスキャンが膜上に直接合成される。次いでペプチドを保有する膜を、エピトープ結合情報を探索する例えば2μg/ml濃度の抗体で、室温で2時間プロービングする。膜結合ペプチドに対する抗体の結合は、二次HRP結合ヤギ抗ヒト(またはしかるべき場合にはマウス)抗体、次いで高感度化学発光(ECL)を用いて検出することができる。抗体結合に関して陽性を表す、成熟IL-1βタンパク質の特定のアミノ酸残基または配列に対応するペプチドスポットが、特定の抗体が結合したエピトープを示す。
【０５１８】
代替的にまたは加えて、本開示は、(a) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の72位に対応する位置におけるバリン残基 (Val72)、(b) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の73位におけるロイシン残基 (Leu73)、(c) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の74位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys74)、(d) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の75位に対応する位置におけるアスパラギン酸残基 (Asp75)、(e) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の81位に対応する位置におけるグルタミン残基 (Gln81)、(f) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の83位に対応する位置におけるグルタミン酸残基 (Glu83)、(g) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の84位に対応する位置におけるセリン残基 (Ser84)、(h) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の89位に対応する位置におけるアスパラギン残基 (Asn89)、(i) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の90位に対応する位置におけるチロシン残基 (Tyr90)、(j) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の92位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys92)、(k) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の94位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys94)、(l) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の96位に対応する位置におけるグルタミン酸残基 (Glu96)、(m) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の97位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys97)、(n) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の98位に対応する位置におけるアルギニン残基 (Arg98)、(o) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の115位に対応する位置におけるアラニン残基 (Ala115)、(p) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の116位に対応する位置におけるグルタミン残基 (Gln116)、および／または (q) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の117位に対応する位置におけるフェニルアラニン残基 (Phe117) を含むヒトIL-1βのエピトープを結合させる抗IL-1β抗体またはその結合断片を包含する。IL-1β抗体またはその結合断片は、アミノ酸残基 (a)〜(q) のすべてを含め、アミノ酸残基 (a)〜(q) のうちの1つまたは複数を含むヒトIL-1βのエピトープに結合し得る。IL-1β抗体またはその結合断片が結合するヒトIL-1βのエピトープを構成する残基には、X線結晶解析およびNMR分光法の両方によって同定された残基（例えば、上記の残基 (a)〜(q)）が含まれ得る。
【０５１９】
代替的にまたは加えて、本開示は、(a) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の72位に対応する位置におけるバリン残基 (Val72)、(b) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の73位におけるロイシン残基 (Leu73)、(c) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の74位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys74)、(d) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の75位に対応する位置におけるアスパラギン酸残基 (Asp75)、(e) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の81位に対応する位置におけるグルタミン残基 (Gln81)、(f) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の83位に対応する位置におけるグルタミン酸残基 (Glu83)、(g) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の84位に対応する位置におけるセリン残基 (Ser84)、(h) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の86位に対応する位置におけるアスパラギン酸残基 (Asp86)、(i) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の89位に対応する位置におけるアスパラギン残基 (Asn89)、(j) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の90位に対応する位置におけるチロシン残基 (Tyr90)、(k) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の92位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys92)、(l) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の94位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys94)、(m) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の96位に対応する位置におけるグルタミン酸残基 (Glu96)、(n) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の97位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys97)、(o) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の98位に対応する位置におけるアルギニン残基 (Arg98)、(p) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の115位に対応する位置におけるアラニン残基 (Ala115)、(q) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の116位に対応する位置におけるグルタミン残基 (Gln116)、(r) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の117位に対応する位置におけるフェニルアラニン残基 (Phe117)、および／または (s) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の118位に対応する位置におけるプロリン残基 (Pro118) を含むヒトIL-1βのエピトープを結合させる抗IL-1β抗体またはその結合断片を包含する。IL-1β抗体またはその結合断片は、アミノ酸残基 (a)〜(s) のすべてを含め、アミノ酸残基 (a)〜(s) のうちの1つまたは複数を含むヒトIL-1βのエピトープに結合し得る。IL-1β抗体またはその結合断片が結合するヒトIL-1βのエピトープを構成する残基には、X線結晶解析によって同定された残基（例えば、上記の残基 (a)〜(s)）が含まれ得る。
【０５２０】
代替的にまたは加えて、本開示は、以下を含むヒトIL-1βのエピトープを結合させる抗IL-1β抗体またはその結合断片を包含する：(a) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の49位に対応する位置におけるグリシン残基 (Gly49)、(b) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の72位に対応する位置におけるバリン残基 (Val72)、(c) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の73位におけるロイシン残基 (Leu73)、(d) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の74位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys74)、(e) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の75位に対応する位置におけるアスパラギン酸残基 (Asp75)、(f) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の81位に対応する位置におけるグルタミン残基 (Gln81)、(g) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の82位に対応する位置におけるロイシン残基 (Leu82)、(h) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の83位に対応する位置におけるグルタミン酸残基 (Glu83)、(i) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の84位に対応する位置におけるセリン残基 (Ser84)、(j) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の89位に対応する位置におけるアスパラギン残基 (Asn89)、(k) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の90位に対応する位置におけるチロシン残基 (Tyr90)、(l) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の92位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys92)、(m) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の93位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys93)、(n) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の94位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys94)、(o) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の95位に対応する位置におけるメチオニン酸残基 (Met95)、(p) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の96位に対応する位置におけるグルタミン酸残基 (Glu96)、(q) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の97位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys97)、(r) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の98位に対応する位置におけるアルギニン残基 (Arg98)、(s) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の100位に対応する位置におけるバリン残基 (Val100)、(t) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の115位に対応する位置におけるアラニン残基 (Ala115)、(u) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の116位に対応する位置におけるグルタミン残基 (Gln116)、(v) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の117位に対応する位置におけるフェニルアラニン残基 (Phe117)、および／または (w) SEQ ID NO: 35に記載されるヒトIL-1β配列の121位に対応する位置におけるチロシン残基 (Tyr121)。IL-1β抗体またはその結合断片は、アミノ酸残基 (a)〜(w) のすべてを含め、アミノ酸残基 (a)〜(w) のうちの1つまたは複数を含むヒトIL-1βのエピトープに結合し得る。IL-1β抗体またはその結合断片が結合するヒトIL-1βのエピトープを構成する残基には、NMR分光法によって同定された残基（例えば、上記の残基 (a)〜(w)）が含まれ得る。
【０５２１】
代替的にまたはさらに、抗体競合実験を行うことができ、このようなアッセイ法は当技術分野において周知である。例えば、特異性が未知である抗体を、本開示の例示的な抗体(例えば、AB7)のいずれかと比較することができる。結合競合アッセイ法は、例えば、結合相互作用の反応速度解析用のBiacore(登録商標)装置を用いて、またはELISAによって行うことができる。そのようなアッセイ法では、エピトープ特異性が未知である抗体を、公知の比較抗体(例えば、AB7)に対する結合を競合する能力について評価する。特定のエピトープに対する結合の競合は、公知の比較抗体(例えば、AB7)のIL-1βエピトープに対する結合の少なくとも約50%、または少なくとも約70%、または少なくとも約80%、または少なくとも約90%、または少なくとも約95%、または少なくとも約99%、または約100%の減少によって決定される。
【０５２２】
例示的な抗体におけるIL-1β結合領域および/または開示する抗体によって認識されるエピトープの本開示における同定を考慮して、本開示の態様に匹敵する、類似の結合特性および治療または診断有用性を有するさらなる抗体を作製できることが意図される。
【０５２３】
抗体の抗原結合断片には、一般に抗体の抗原結合部分を維持することによって、抗原に特異的に結合する能力を保持する断片が含まれる。抗体の抗原結合機能が全長抗体の断片によって遂行され得ることが十分に確立されている。抗原結合部分の例には、(i) VL、VH、CL、およびCH1ドメインからなる一価の断片であるFab断片；(ii) ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価の断片であるF(ab')2断片；(iii) VHおよびCH1ドメインであるFd断片；(iv) 抗体の単一アームのVLおよびVHドメインであるFv断片、(v) VHドメインであるdAb断片(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546)；および(vi)単離された相補性決定領域(CDR)が含まれる。一本鎖抗体もまた、抗体の抗原結合部分という用語の範囲内に含まれる。本発明の抗IL-1β抗体またはその結合断片はまた、一価もしくは多価、または単量体もしくは多量体(例えば四量体)、足場(例えば、タンパク質または炭水化物足場)を含むもしくは含まないCDR由来結合ドメインもまた包含する。
【０５２４】
本抗IL-1β抗体またはその結合断片は、抗体または抗体部分と1つまたは複数の他のタンパク質またはペプチドとの共有結合または非共有結合によって形成された、より大きな免疫接着分子の一部であってよい。そのような免疫接着分子の例には、四量体scFv分子を作製するためのストレプトアビジンコア領域の使用(Kipriyanov, S. M., et al. (1995) Human Antibodies and Hybridomas 6:93-101)、ならびに二価およびビオチン化scFv分子を作製するためのシステイン残基、マーカーペプチド、およびC末端ポリヒスチジンタグの使用(Kipriyanov, S. M., et al. (1994) Mol. Immunol. 31:1047-1058)が含まれる。免疫接着分子を含む抗体および断片は、本明細書に記載する標準的な組換えDNA技法を用いて得ることができる。好ましい抗原結合部分は、完全なドメインまたは完全なドメインの対である。
【０５２５】
抗IL-1β抗体またはその結合断片はまた、VHドメインからなるドメイン抗体(dAb)断片(Ward et al., Nature 341:544-546, 1989)を包含してもよい。本発明の抗IL-1β抗体またはその結合断片はまた、ダイアボディを包含する。ここでダイアボディとは、VHおよびVLドメインを単一のポリペプチド鎖上に発現するが、同一鎖上の2つのドメイン間の対形成を可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、そのドメインを別の鎖の相補的ドメインと対形成させて、2つの抗原結合部位を作製する二価抗体である(例えば、EP 404,097；WO 93/11161；Holliger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448, 1993、およびPoljak et al., Structure 2:1121-1123, 1994を参照されたい)。ダイアボディは二重特異性または単一特異性であってよい。
【０５２６】
本開示の抗IL-1β抗体またはその結合断片はまた、IL-1βに結合する一本鎖抗体断片(scFv)を包含する。scFvは、抗体軽鎖可変領域(VL)に機能的に連結された抗体重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域および軽鎖可変領域は一緒にまたは個別に、IL-1βを結合させる結合部位を形成する。scFvはアミノ末端にVH領域を含み、カルボキシ末端にVL領域を含み得る。あるいは、scFvはアミノ末端にVL領域を含み、カルボキシ末端にVH領域を含み得る。さらに、Fv断片の2つのドメイン、VLおよびVHは別個の遺伝子によってコードされているものの、組換え法を用いて、それらをVLおよびVH領域が対形成して一価分子を形成する単一のタンパク質鎖とすることのできる合成リンカーにより、それらを結合することができる(一本鎖Fv(scFv)として知られている；例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426；およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照されたい)。
【０５２７】
scFvは任意で、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間にポリペプチドリンカーをさらに含んでもよい。そのようなポリペプチドリンカーは一般に、1〜50アミノ酸、あるいは3〜12アミノ酸、あるいは2アミノ酸を含む。scFvにおける重鎖と軽鎖を連結するためのリンカーペプチドの例は、5アミノ酸配列
0006320300.tif 000061
を含む。その他の例は、リンカーを作製するために、この配列についての1つまたは複数の縦列反復配列(例えば、
0006320300.tif 000062
についての2〜4つの反復配列を含むポリペプチド)を含む。
【０５２８】
本発明の抗IL-1β抗体またはその結合断片はまた、重鎖抗体(HCAb)を包含する。通常の抗体のH2L2構造の例外は、ラクダ科動物(ラクダ、ヒトコブラクダ、およびラマ；Hamers-Casterman et al., 1993 Nature 363: 446；Nguyen et al., 1998 J. Mol. Biol. 275: 413)、オオセザメ(wobbegong shark)(Nuttall et al., Mol Immunol. 38:313-26, 2001)、コモリザメ(nurse shark)(Greenberg et al., Nature 374:168-73, 1995；Roux et al., 1998 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 95: 11804)、およびスポッテッドラットフィッシュ(spotted ratfish)(Nguyen, et al., 「Heavy-chain antibodies in Camelidae; a case of evolutionary innovation」, 2002 Immunogenetics 54 (1): 39-47)に見出される免疫グロブリンのいくつかのアイソタイプで生じる。これらの機能的抗体は重鎖のみの二量体であることから、これらの抗体は明らかに、重鎖のみを用いて抗原結合領域を形成し得る（「重鎖抗体」または「HCAb」と称される）。したがって、本抗IL-1β抗体またはその結合断片のいくつかの態様は、IL-1βに特異的に結合する重鎖抗体であってよい。例えば、IgGのクラスであり軽鎖を欠いている重鎖抗体は、ラクダ、ヒトコブラクダ、およびラマを含むラクダ科属の動物によって産生される(Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993))。HCAbは、通常のIgG抗体の分子量が約160 kDaである代わりに、約 95 kDaという分子量を有する。その結合ドメインは重鎖可変ドメインのみからなり、多くの場合、通常のVHと区別するためにVHHと称される。Muyldermans et al., J. Mol. Recognit. 12:131-140 (1999)。重鎖抗体の可変ドメインは、場合によってナノボディと称される(Cortez-Retamozo et al., Cancer Research 64:2853-57, 2004)。Conrath et al., (Antimicrob Agents Chemother 45: 2807-12, 2001)に記載されているように、免疫化したヒトコブラクダから、または組換え法を用いて、ナノボディライブラリーを作製することができる。
【０５２９】
第1の定常ドメイン(CH1)が存在しないため(スプライス共通シグナルがないために、mRNAプロセシング中にスプライス除去される)、可変ドメイン(VHH)の後にすぐヒンジ領域、CH2およびCH3ドメインが続く(Nguyen et al., Mol. Immunol. 36:515-524 (1999)；Woolven et al., Immunogenetics 50:98-101 (1999))。報告によれば、ラクダ科動物VHHは、ヒンジ、CH2、およびCH3ドメインを含みCH1ドメインを欠くIgG2およびIgG3定常領域と組み合わさる(Hamers-Casterman et al.、前記)。例えば、ラマIgG1は、VHがヒンジ、CH1、CH2、およびCH3ドメインを含む定常領域と組み合わさる通常の(H2L2)抗体アイソタイプであるが、ラマIgG2およびIgG3は、CH1ドメインを欠き、かつ軽鎖を含まない重鎖のみのアイソタイプである。
【０５３０】
HCAbは軽鎖を欠いているが、抗原結合レパートリーを有する。HCAbの遺伝子生成機構は、Nguyen et al. Adv. Immunol 79:261-296 (2001)、およびNguyen et al., Immunogenetics 54:39-47 (2002)に概説されている。コモリザメを含むサメも、抗原受容体を含む同様の単一の単量体Vドメインを示す。Irving et al., J. Immunol. Methods 248:31-45 (2001)；Roux et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:11804 (1998)。
【０５３１】
VHHは、小さな無傷の抗原結合断片(例えば、約15 kDa、118〜136残基である断片)を含む。ラクダ科動物VHHドメインは高親和性で抗原に結合することが認められており(Desmyter et al., J. Biol. Chem. 276:26285-90, 2001)、VHHの親和性は典型的にナノモルの範囲であり、FabおよびscFv断片に匹敵する。VHHは非常に可溶性が高く、scFvおよびFab断片の対応する誘導体よりも安定である。VH断片は可溶型として生成することが比較的難しかったが、フレームワーク残基をよりVHH様に改変することで溶解度および特異的結合が改善され得る。(例えば、Reichman et al., J Immunol Methods 1999, 231:25-38を参照されたい)。VHHは、VHHをより親水性にし、通常は折りたたみおよび会合の際に小胞体(ER)内でH鎖に結合し、その後L鎖に置き換えられるBiP(免疫グロブリン重鎖結合タンパク質)との相互作用の持続を妨げるアミノ酸置換を有する。VHHは親水性が高いため、ERからの分泌が改善される。
【０５３２】
機能的なVHHは、免疫化したラクダ科動物のHCAbのタンパク質切断により、免疫化したラクダ科動物のB細胞からVHH遺伝子を直接クローニングして組換えVHHをもたらすことにより、またはナイーブもしくは合成ライブラリーから得ることができる。所望の抗原特異性を有するVHHはまた、ファージディスプレイ法によって得ることもできる。ファージディスプレイにおいてVHHを用いることは、機能的な抗原結合断片を得るために1つのドメインしかクローニングして発現させる必要がないため、FabまたはscFvと比較して非常に簡単でかつより効率的である。Muyldermans, Biotechnol. 74:277-302 (2001)；Ghahroudi et al., FEBS Lett. 414:521-526 (1997)；およびvan der Linden et al., J. Biotechnol. 80:261-270 (2000)。ラクダ科動物重鎖を有する抗体を作製する方法はまた、米国特許出願公開第20050136049号および同第20050037421号に記載されている。
【０５３３】
リボソームディスプレイを用いて、所望の結合活性および親和性を有するscFvおよび/またはVHH分子を同定および単離することもできる。Irving et al., J. Immunol. Methods 248:31-45 (2001)。リボソームの提示および選択は、大きなライブラリー(1014)を作製し提示する可能性を有する。
【０５３４】
他の態様は、溶解度を改善し非特異的結合を防ぐために、ヒトVHHなどの非ラクダ科VHを改変することにより、ラクダ化の過程を通して作製されたVHH様分子を提供する。これは、VHのVL側の残基をVHH様残基で置換して、より溶解度の高いVHH断片を模倣することによって達成される。ラクダ化VH断片、特にヒトのフレームワークに基づくものは、インビボで患者に投与した場合に免疫応答の大幅な低下を示すと期待され、したがって治療用途に著しく有利であると考えられる。Davies et al., FEBS Lett. 339:285-290 (1994)；Davies et al., Protein Eng. 9:531-537 (1996)；Tanha et al., J. Biol. Chem. 276:24774-24780 (2001)；およびRiechmann et al., Immunol. Methods 231:25-38 (1999)。
【０５３５】
Fab断片、scFv、およびVHHを含むIL-1β断片の産生には、多種多様な発現システムが利用可能である。例えば、原核生物および真核生物起源の発現システムを、抗体断片および抗体融合タンパク質の大量生産に用いることができる。特に有利であるのは、大量の抗体断片を培地に分泌させることができる発現システムである。
【０５３６】
二重特異性Fab-scFv(「バイボディ」)および三重特異性Fab-(scFv)(2)(「トリボディ」)の作製は、Schoonjans et al. (J Immunol 165:7050-57, 2000)、およびWillems et al. (J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 786:161-76, 2003)に記載されている。バイボディまたはトリボディでは、scFv分子がVL-CL(L)鎖およびVH-CH1(Fd)鎖の一方または両方に融合されており、例えばトリボディを作製するには、2つのscFvをFabのC末端に融合し、バイボディの場合には、1つのscFvをFabのC末端に融合する。ペプチドリンカー(ヒンジなし)を介して、またはIgGヒンジを介してCH3に融合されたscFvからなる「ミニボディ」は、Olafsen, et al., Protein Eng Des Sel. 2004 Apr;17(4)315-23に記載されている。
【０５３７】
イントラボディとは、細胞内発現を示し、細胞内タンパク質機能を操作できる一本鎖抗体である(Biocca, et al., EMBO J. 9:101-108, 1990；Colby et al., Proc Natl Acad Sci USA 101:17616-21, 2004)。細胞内領域に抗体構築物を保持する細胞シグナル配列を含むイントラボディは、Mhashilkar et al (EMBO J 14:1542-51, 1995)、およびWheeler et al. (FASEB J. 17:1733-5. 2003)に記載されているように作製することができる。トランスボディとは、タンパク質導入ドメイン(PTD)を一本鎖可変断片(scFv)抗体と融合させた細胞透過性抗体である Heng et al., (Med Hypotheses. 64:1105-8, 2005)。
【０５３８】
抗IL-1β抗体またはその結合断片はまた、標的タンパク質に特異的なSMIPまたは結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質である抗体を包含する。これらの構築物は、抗体エフェクター機能を実行するのに必要な免疫グロブリンドメインに融合された抗原結合ドメインを含む一本鎖ポリペプチドである。例えば、WO 03/041600、米国特許出願公開第2003/0133939号、および米国特許出願公開第2003/0118592号を参照されたい。
【０５３９】
本開示の抗IL-1β抗体またはその結合断片はまた、イムノアドヘシンを包含する。1つまたは複数のCDRを共有結合または非共有結合により分子内に組み入れることによって、その分子をイムノアドヘシンにすることができる。イムノアドヘシンは、より大きなポリペプチド鎖の一部としてCDRを組み入れてもよく、CDRを別のポリペプチド鎖に共有結合させてもよく、または非共有結合によりCDRを組み入れてもよい。本明細書に開示するCDRによって、イムノアドヘシンがIL-1βに特異的に結合できるようになる。
【０５４０】
抗IL-1β抗体またはその結合断片はまた、有機または分子足場(タンパク質または炭水化物足場など)上に構築された1つまたは複数のIL-1β結合部分を含む抗体模倣物を包含する。一般にタンパク質足場と称される、比較的明確な三次元構造を有するタンパク質を、抗体模倣物を設計するための試薬として用いることができる。これらの足場は典型的に、特定のまたは無作為な配列変化を受け入れる1つまたは複数の領域を含み、そのような配列の無作為化は多くの場合、そこから所望の生成物を選択することができるタンパク質のライブラリーを作製するために行われる。例えば、抗体模倣物は、各ループに挿入された親抗体由来の異なるCDRを含む2つまたはそれ以上の溶媒露出ループを有する足場を含む免疫グロブリン様ドメインを有し、かつ親抗体が結合するリガンドに対して選択的結合活性を示すキメラ非免疫グロブリン結合ポリペプチドを含み得る。非免疫グロブリンタンパク質足場は、新規結合特性を有するタンパク質を得るために提唱された。(Tramontano et al., J. Mol. Recognit. 7:9, 1994；McConnell and Hoess, J. Mol. Biol. 250:460, 1995)。他のタンパク質もフレームワークとして試験されており、αヘリックス表面上の無作為化された残基(Nord et al., Nat. Biotechnol. 15:772, 1997；Nord et al., Protein Eng. 8:601, 1995)、αヘリックス束中のαヘリックス間のループ(Ku and Schultz, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:6552, 1995)、および小さいプロテアーゼインヒビターのループのなどのジスルフィド架橋により拘束されたループ(Markland et al., Biochemistry 35:8045, 1996；Markland et al., Biochemistry 35:8058, 1996；Rottgen and Collins, Gene 164:243, 1995；Wang et al., J. Biol. Chem. 270:12250, 1995)を提示するために用いられている。抗体模倣物に足場を用いる方法は、米国特許第5,770,380号、ならびに米国特許出願公開第2004/0171116号、同第2004/0266993号、および同第2005/0038229号に開示されている。
【０５４１】
本発明に従って使用するための好ましいIL-1β抗体または抗体断片は一般的に、例えば、約1 nMもしくはそれ未満、約500 pMもしくはそれ未満、約250 pMもしくはそれ未満、約100 pMもしくはそれ未満、約50 pMもしくはそれ未満、約25 pMもしくはそれ未満、約10 pMもしくはそれ未満、約5 pMもしくはそれ未満、約3 pMもしくはそれ未満、約1 pMもしくはそれ未満、約0.75 pMもしくはそれ未満、約0.5 pMもしくはそれ未満、または約0.3 pMもしくはそれ未満のIL-1βに対する平衡結合解離定数(KD)といった高親和性で(例えば、BIACOREで決定される、KinExAで決定される)、ヒトIL-1βに結合する。解離定数は例えばBiacore(GE Healthcare)を用いて測定することができ、解離定数が約10 pMを上回る場合には、Biacoreを用いた測定が好ましいと考えられる。代替的にまたはさらに、解離定数はKinExA(Sapidyne Instruments, Inc)を用いて測定することもでき、解離定数が約10 pMを下回る場合には、KinExAを用いた測定が好ましいと考えられる。
【０５４２】
本発明の抗体または断片は、例えば、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)により測定して、約10 nMもしくはそれ未満、約5 nMもしくはそれ未満、約2 nMもしくはそれ未満、約1 nMもしくはそれ未満、約0.75 nMもしくはそれ未満、約0.5 nMもしくはそれ未満、約0.4 nMもしくはそれ未満、約0.3 nMもしくはそれ未満、またはさらには約0.2 nMもしくはそれ未満のIC50でIL-1βに結合し得る。好ましくは、本発明の抗体または抗体断片は、IL-1以外のいかなる標的とも交差反応しない。例えば、本抗体および断片はIL-1βに結合し得るが、IL-1αには検出可能な程度には結合しないか、またはIL-1αのその結合に対してIL-1βのその結合において少なくとも約100倍(例えば、少なくとも約150倍、少なくとも約200倍、またはさらには少なくとも約250倍)高い選択性を有する。本発明に従って使用する抗体または断片は、特定の態様において、本発明の抗体または断片を投与していないIL-1β刺激動物における血清IL-6のレベルと比較して、動物における血清IL-6のIL-1β誘導性発現を少なくとも50%(例えば、少なくとも60%、少なくとも70%、またはさらには少なくとも80%)阻害する。抗体はIL-1βを結合させ得るが、IL-1受容体I型(IL-1RI)への結合したIL-1βリガンドの結合を可能にし得るか、または実質的に可能にし得る。IL-1RIへのIL-1βの結合を阻止するかまたは実質的に妨げる多くの公知の抗IL-1β抗体またはその結合断片とは対照的に、AB5およびAB7と命名された抗体(米国特許第7,531,166号)は、IL-1βリガンドに選択的に結合するが、IL-1RIへの結合したIL-1βリガンドの結合を可能にする。例えば、AB7と命名された抗体は、IL-1βエピトープに結合するが、結合したIL-1βのIL-1RIに対する結合をなお可能にする。特定の態様において、抗体は、結合したIL-1βのIL-1RIに結合する相互作用の親和性を減少させ得る。したがって、本開示は関連局面において、上記の特徴の少なくとも1つを有する抗IL-1β抗体またはその結合断片の使用を提供する。本発明の前述の抗体、抗体断片、またはポリペプチドはいずれも、本明細書に記載するようにヒト化またはヒト型に遺伝子操作できる。
【０５４３】
例えば、以下の特許および特許出願に記載されるか、または記載される方法を用いて得られた抗体および抗体結合断片(例えば、V領域配列)を含む、当技術分野で公知の様々なIL-1β抗体および断片を、本明細書における開示によって提供されるように使用することができる：US 4,935,343；US 2003/0026806；US 2003/0124617(例えば、抗体AAL160)；U.S. 7,566,772(例えば、抗体9.5.2)；WO 03/034984；WO 95/01997(例えば、抗体SK48-E26 VTKY)；U.S. 7,446,175(例えば、抗体ACZ 885)；WO 03/010282(例えば、抗体Hu007)；WO 03/073982(例えば、抗体N55S)、U.S. 7,541,033(例えば、W17、U43、W13、W18、W20)、U.S. 7,491,392、WO 2004/072116、WO 2004/067568、EP 0 267 611 Bl、EP 0 364 778 Bl、および米国特許出願第11/472813号。非限定的な例として、抗体AB5およびAB7(U.S. 7,531,166)を本発明に従って使用することができる。AB5およびAB7(XOMA 052またはゲボキズマブとも称される)の可変領域配列は以下の通りである。
【０５４４】
AB5
軽鎖
0006320300.tif 000063
下線の配列は、(左側から右側に向かって)CDR 1、2、および3を示す。
【０５４５】
重鎖
0006320300.tif 000064
下線の配列は、(左側から右側に向かって)CDR 1、2、および3を示す。
【０５４６】
AB7
軽鎖
0006320300.tif 000065
下線の配列は、(左側から右側に向かって)CDR 1、2、および3を示す。
【０５４７】
重鎖
0006320300.tif 000066
下線の配列は、(左側から右側に向かって)CDR 1、2、および3を示す。
【０５４８】
本開示の抗IL-1β抗体またはその結合断片には、非競合的な（例えば、アロステリックな）IL-1β拮抗物質である抗IL-1β抗体またはその結合断片が含まれる。
【０５４９】
本開示の抗IL-1β抗体またはその断片は、薬物関連の重篤な有害事象の欠如または軽減によって示されるように、耐容性がよい（例えば、安全と見なされ得るか、または好ましい安全性プロファイルを有すると考えられ得る）。
【０５５０】
本開示の抗IL-1β抗体またはその結合断片には、公知の抗IL-1β抗体と比較して高い親和性（例えば、3 pM未満、あるいは約1 pMまたはそれ未満）を有する抗IL-1β抗体またはその断片が含まれる。例示的な抗体には、本明細書においてAB5、AB6、AB7、AB8、およびAB9と命名された抗体が含まれる。AB5は、SEQ ID NO: 4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO: 3のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。AB6は、SEQ ID NO: 8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO: 7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。AB7は、SEQ ID NO: 6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO: 5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。AB8は、SEQ ID NO: 10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO: 9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。AB9は、SEQ ID NO: 12のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO: 11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０５５１】
付加的な例示的抗体には、1つまたは複数の保存的アミノ酸置換を有するAB5、AB6、AB7、AB8、およびAB9抗体などを含む、本明細書においてAB5、AB6、AB7、AB8、およびAB9と命名された抗体が含まれる。AB5は、任意で1つまたは複数の保存的アミノ酸置換を有するSEQ ID NO: 4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および、任意で1つまたは複数の保存的アミノ酸置換を有するSEQ ID NO: 3のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。AB6は、任意で1つまたは複数の保存的アミノ酸置換を有するSEQ ID NO: 8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および、任意で1つまたは複数の保存的アミノ酸置換を有するSEQ ID NO: 7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。AB7は、任意で1つまたは複数の保存的アミノ酸置換を有するSEQ ID NO: 6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および、任意で1つまたは複数の保存的アミノ酸置換を有するSEQ ID NO: 5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。AB8は、任意で1つまたは複数の保存的アミノ酸置換を有するSEQ ID NO: 10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および、任意で1つまたは複数の保存的アミノ酸置換を有するSEQ ID NO: 9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。AB9は、任意で1つまたは複数の保存的アミノ酸置換を有するSEQ ID NO: 12のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および、任意で1つまたは複数の保存的アミノ酸置換を有するSEQ ID NO: 11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。
【０５５２】
抗IL-1β抗体またはその結合断片は、SEQ ID NO: 4、6、8、10、または12に記載される配列の重鎖可変領域のうちの1つ、およびSEQ ID NO: 3、5、7、9、または11に記載される配列の軽鎖可変領域のうちの1つを含み得る。
【０５５３】
さらに、本開示のIL-1β抗体および断片は、1つまたは複数の保存的置換（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15個の保存的置換）を有する、軽鎖または重鎖の上記アミノ酸配列のいずれかを包含する。本開示の観点から、保存的置換の候補であるアミノ酸配列の位置を決定することができ、任意の特定アミノ酸の保存的置換を生じる合成および天然アミノ酸を選択することができる。保存的置換の選択に関する考慮事項には、任意の特定のアミノ酸置換が行われる状況、側鎖の疎水性または極性、側鎖の一般的サイズ、および生理的条件下において酸性または塩基性特性を有する側鎖のpK値が含まれる。例えば、リジン、アルギニン、およびヒスチジンは、相互に適切に置換される場合が多い。当技術分野において公知の通り、これは、リジンとアルギニンの側鎖のpK値がヒスチジン（約6）と比べて相互にはるかに近い（約10および12）ものの、3つのアミノ酸がすべて塩基性側鎖を有するためである。同様に、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシンも相互に適切に置換される場合が多く、ただしグリシンは高い頻度でこの群の他のメンバーに対して適切に置換されない。これは、これらのアミノ酸はそれぞれポリペプチドに組み入れられた場合にそれぞれ比較的疎水性であるが、グリシンはα炭素を欠いているため、φ角およびψ角の回転（α炭素の周りの）が可能となり、立体構造の自由度が高いために、グリシニル残基が、他のアミノ酸を相互に置換した場合には起こらないことの多い高次構造または二次構造の変化を誘発し得るためである。高い頻度で相互に適切に置換されるアミノ酸のその他の群には、これらに限定されないが、グルタミン酸およびアスパラギン酸からなる群；フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンからなる群；ならびにセリン、スレオニン、および、任意でチロシンからなる群が含まれる。
【０５５４】
アミノ酸配列に保存的改変を生じさせることによりまたはコードするヌクレオチドに対応する改変を生じさせることにより、本明細書に開示される例示的な抗体および断片と類似した機能特性および化学的特性を有する抗IL-1β抗体またはその結合断片を作製することができる。対照的に、抗IL-1β抗体またはその結合断片の機能特性および／または化学的特性における実質的改変は、(a) 例えばシートもしくはヘリックス構造としての、置換の領域内の分子骨格の構造、(b) 標的部位における分子の電荷もしくは疎水性、または (c) 側鎖の容積を維持する効果が有意に異なる置換を選択することによって達成することができる。
【０５５５】
保存的改変には、アミノ酸配列を含む抗体の結合特性に有意に影響を及ぼさないか、またはそのような結合特性を有意に変更しない、アミノ酸配列（またはその対応するDNA）に対してなされる改変が含まれる。このような保存的改変には、アミノ酸の置換、付加、および欠失が含まれる。改変は、部位特異的突然変異誘発およびPCR媒介性突然変異誘発などの当技術分野で公知の標準的技法によって、抗IL-1β抗体またはその結合断片に導入することができる。保存的アミノ酸置換とは、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基と置き換えられるものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野において定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、β分枝側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。したがって、抗IL-1β抗体またはその結合断片のCDRおよび／またはフレームワーク領域内の1つまたは複数のアミノ酸残基を、同じ側鎖ファミリーからの別のアミノ酸残基と置き換えることができ、変更された抗体を、保持された機能に関して試験することができる。
【０５５６】
抗IL-1β抗体またはその結合断片は、
0006320300.tif 000067
を含む重鎖相補性決定領域1 (HCDR1)、
0006320300.tif 000068
を含む重鎖相補性決定領域2 (HCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000069
を含む重鎖相補性決定領域3 (HCDR3)を含む重鎖可変領域；ならびに／または
0006320300.tif 000070
を含む軽鎖相補性決定領域1 (LCDR1)、
0006320300.tif 000071
を含む軽鎖相補性決定領域2 (LCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000072
を含む軽鎖相補性決定領域3 (LCDR3)を含み得る。
【０５５７】
いくつかの態様において、本明細書に開示される抗IL-1β抗体またはその結合断片は、
0006320300.tif 000073
を含む重鎖フレームワーク1領域 (HFW1)、
0006320300.tif 000074
を含む重鎖フレームワーク2領域 (HFW2)、
0006320300.tif 000075
を含む重鎖フレームワーク3領域 (HFW3)、
0006320300.tif 000076
を含む重鎖フレームワーク4領域 (HFW4)；ならびに／または
0006320300.tif 000077
を含む軽鎖フレームワーク1領域 (LFW1)、
0006320300.tif 000078
を含む軽鎖フレームワーク2領域 (LFW2)、
0006320300.tif 000079
を含む軽鎖フレームワーク3領域 (LFW3)、および／もしくは
0006320300.tif 000080
を含む軽鎖フレームワーク4領域 (LFW4) を含み得る。別の態様において、本明細書に開示される抗IL-1β抗体またはその結合断片は、
0006320300.tif 000081
を含む重鎖フレームワーク1領域 (HFW1)、
(SEQ ID NO:28)を含む重鎖フレームワーク2領域
0006320300.tif 000082
(HFW2)、
0006320300.tif 000083
を含む重鎖フレームワーク3領域 (HFW3)、
0006320300.tif 000084
を含む重鎖フレームワーク4領域 (HFW4)；ならびに／または
0006320300.tif 000085
を含む軽鎖フレームワーク1領域 (LFW1)、
0006320300.tif 000086
を含む軽鎖フレームワーク2領域 (LFW2)、
0006320300.tif 000087
を含む軽鎖フレームワーク3領域 (LFW3)、および／もしくは
0006320300.tif 000088
を含む軽鎖フレームワーク4領域 (LFW4) を含み得る。
【０５５８】
抗IL-1β抗体またはその結合断片は、
0006320300.tif 000089
を含む重鎖相補性決定領域1 (HCDR1)、
0006320300.tif 000090
を含む重鎖相補性決定領域2 (HCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000091
を含む重鎖相補性決定領域3 (HCDR3)を含む重鎖可変領域；ならびに／または
0006320300.tif 000092
を含む軽鎖相補性決定領域1 (LCDR1)、
0006320300.tif 000093
を含む軽鎖相補性決定領域2 (LCDR2)、および／もしくは
0006320300.tif 000094
を含む軽鎖相補性決定領域3 (LCDR3)；ならびに／または
0006320300.tif 000095
を含む重鎖フレームワーク1領域 (HFW1)、
0006320300.tif 000096
を含む重鎖フレームワーク2領域 (HFW2)、
0006320300.tif 000097
を含む重鎖フレームワーク3領域 (HFW3)、
0006320300.tif 000098
を含む重鎖フレームワーク4領域 (HFW4)；ならびに／または
0006320300.tif 000099
を含む軽鎖フレームワーク1領域 (LFW1)、
0006320300.tif 000100
を含む軽鎖フレームワーク2領域 (LFW2)、
0006320300.tif 000101
を含む軽鎖フレームワーク3領域 (LFW3)、および／もしくは
0006320300.tif 000102
を含む軽鎖フレームワーク4領域 (LFW4) を含み得る。
【０５５９】
抗IL-1β抗体またはその結合断片は、HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含む重鎖可変領域を含み得、(i) 該HCDR2は、SEQ ID NO: 6に記載されるAB7重鎖可変領域配列の56位に対応する位置におけるアスパラギン酸残基 (Asp56)、SEQ ID NO: 6に記載されるAB7重鎖可変領域配列の58位に対応する位置におけるアスパラギン酸残基 (Asp58)、SEQ ID NO: 6に記載されるAB7重鎖可変領域配列の59位に対応する位置におけるグルタミン酸残基 (Glu59)、および／もしくはSEQ ID NO: 6に記載されるAB7重鎖可変領域配列の60位に対応する位置におけるセリン残基 (Ser60)を含み、ならびに／または (ii) 該HCDR3は、SEQ ID NO: 6に記載されるAB7重鎖可変領域配列の100位に対応する位置におけるアスパラギン酸残基 (Asp100) を含む。
【０５６０】
抗IL-1β抗体またはその結合断片は、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む軽鎖可変領域を含み得、(i) 該LCDR1は、SEQ ID NO: 5に記載されるAB7軽鎖可変領域配列の27位に対応する位置におけるグルタミン残基 (Gln27)、SEQ ID NO: 5に記載されるAB7軽鎖可変領域配列の32位に対応する位置におけるチロシン残基 (Tyr32) を含み、(ii) 該LCDR2は、SEQ ID NO: 5に記載されるAB7軽鎖可変領域配列の50位に対応する位置におけるチロシン残基 (Tyr50) を含み、ならびに／または (iii) 該LCDR3は、SEQ ID NO: 5に記載されるAB7軽鎖可変領域配列の91位に対応する位置におけるグリシン残基 (Gly91)、SEQ ID NO: 5に記載されるAB7軽鎖可変領域配列の92位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys92)、および／もしくは SEQ ID NO: 5に記載されるAB7軽鎖可変領域配列の94位に対応する位置におけるロイシン残基 (Leu94) を含む。
【０５６１】
抗IL-1β抗体またはその結合断片は、HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含む重鎖可変領域；ならびに／またはLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む軽鎖可変領域を含み得、(i) 該HCDR2は、SEQ ID NO: 6に記載されるAB7重鎖可変領域配列の56位に対応する位置におけるアスパラギン酸残基 (Asp56)、SEQ ID NO: 6に記載されるAB7重鎖可変領域配列の58位に対応する位置におけるアスパラギン酸残基 (Asp58)、SEQ ID NO: 6に記載されるAB7重鎖可変領域配列の59位に対応する位置におけるグルタミン酸残基 (Glu59)、および／もしくはSEQ ID NO: 6に記載されるAB7重鎖可変領域配列の60位に対応する位置におけるセリン残基 (Ser60) を含み、かつ／または (ii) 該HCDR3は、SEQ ID NO: 6に記載されるAB7重鎖可変領域配列の100位に対応する位置におけるアスパラギン酸残基 (Asp100) を含み、(i) 該LCDR1は、SEQ ID NO: 5に記載されるAB7軽鎖可変領域配列の27位に対応する位置におけるグルタミン残基 (Gln27)、SEQ ID NO: 5に記載されるAB7重鎖可変領域配列の32位に対応する位置におけるチロシン残基 (Tyr32) を含み、(ii) 該LCDR2は、SEQ ID NO: 5に記載されるAB7軽鎖可変領域配列の50位に対応する位置におけるチロシン残基 (Tyr50) を含み、かつ／または (iii) 該LCDR3は、SEQ ID NO: 5に記載されるAB7軽鎖可変領域配列の91位に対応する位置におけるグリシン残基 (Gly91)、SEQ ID NO: 5に記載されるAB7軽鎖可変領域配列の92位に対応する位置におけるリジン残基 (Lys92)、および／もしくは SEQ ID NO: 5に記載されるAB7軽鎖可変領域配列の94位に対応する位置におけるロイシン残基 (Leu94) を含む。
【０５６２】
本明細書に記載する抗体および抗体断片は、任意の適切な方法により調製することができる。そのような抗体および抗体断片を調製する適切な方法は、当技術分野において公知である。抗体および抗体断片を調製する他の方法は、本明細書の一部として本明細書に記載されている。本明細書に記載する本発明の抗体、抗体断片、またはポリペプチドは、任意の程度まで単離または精製することができる。本明細書で使用する単離された化合物とは、その天然環境から取り出された化合物である。精製された化合物とは、その化合物が(i) その天然環境において、または(ii) 実験室条件下で最初に合成および/もしくは増幅された際に存在するよりも純粋な形態で存在するように、純度が増加した化合物であり、「純度」とは相対語であって、必ずしも「絶対純度」を意味する必要はない。
【０５６３】
組成物
IL-1β結合抗体および結合断片は、本明細書で開示される方法において使用するための組成物、特に薬学的組成物に製剤化することができる。そのような組成物は、適切な担体、例えば薬学的に許容される剤との混合物中に、ある量(例えば、治療的有効量または予防的有効量)の抗IL-1β抗体もしくはその結合抗体断片を含む。典型的に、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、動物(例えばヒト)への投与のために十分に精製してから薬学的組成物中に製剤化する。
【０５６４】
薬学的に許容される剤には、例えば、担体、賦形剤、希釈薬、抗酸化剤、保存剤、着色剤、香味剤、および希釈物質、乳化剤、懸濁剤、溶媒、増量剤、膨張剤、緩衝液、送達ビヒクル、等張化剤、共溶媒、湿潤剤、錯化剤、緩衝剤、抗菌剤、および界面活性剤が含まれる。
【０５６５】
中性緩衝生理食塩水またはアルブミンと混合した生理食塩水は、例示的な適切な担体である。薬学的組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤；低分子量ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類、およびその他の炭水化物；EDTAなどのキレート剤；マンニトールもしくはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；ならびに/またはTween、プルロニック、もしくはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含み得る。同様に一例として、適切な等張化増進剤には、ハロゲン化アルカリ金属(好ましくは、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム)、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。適切な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸などが含まれる。過酸化水素もまた、保存剤として用いることができる。適切な共溶媒には、グリセリン、プロピレングリコール、およびPEGが含まれる。適切な錯化剤には、カフェイン、ポリビニルピロリドン、β-シクロデキストリン、またはヒドロキシ-プロピル-β-シクロデキストリンが含まれる。適切な界面活性剤または湿潤剤には、ソルビタンエステル、ポリソルベート80などのポリソルベート、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポールなどが含まれる。緩衝液は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、リン酸、炭酸水素、またはTris-HClなどの従来の緩衝液であってよい。酢酸緩衝液はpH 約4〜5.5であってよく、Tris緩衝液はpH 約7〜8.5であってよい。さらなる薬剤が、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company, 1990に記載されている。
【０５６６】
組成物は、液体形態であっても、または凍結乾燥もしくはフリーズドライ形態であってもよく、1つまたは複数の凍結乾燥保護剤、賦形剤、界面活性剤、高分子量構造添加物、および/または膨張剤を含み得る(例えば、米国特許第6,685,940号、同第6,566,329号、および同第6,372,716号を参照されたい)。1つの態様においては、スクロース、ラクトース、またはトレハロースなどの非還元糖である凍結保護剤を含める。一般的に含める凍結保護剤の量は、再構成した際に生じる製剤が等張になるようなものであるが、高張なまたはわずかに低張な製剤もまた適している場合がある。さらに、凍結保護剤の量は、凍結乾燥時のタンパク質の許容できない量の分解および/または凝集を防ぐのに十分であるべきである。凍結乾燥前の製剤中の糖類(例えば、スクロース、ラクトース、トレハロース)の例示的な凍結保護剤濃度は、約10 mM〜約400 mMである。別の態様においては、例えば、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート80)；ポロキサマー(例えば、ポロキサマー188)；ポリ(エチレングリコール)フェニルエーテル(例えば、Triton)；ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)；ラウリル硫酸ナトリウム；オクチルグリコシドナトリウム；ラウリル-、ミリスチル-、リノレイル-、またはステアリル-スルホベタイン；ラウリル-、ミリスチル-、リノレイル-、またはステアリル-サルコシン；リノレイル-、ミリスチル-、またはセチル-ベタイン；ラウロアミドプロピル-、コカミドプロピル-、リノールアミドプロピル-、ミリスタミドプロピル-、パルミドプロピル-、またはイソステアラミドプロピル-ベタイン(例えば、ラウロアミドプロピル)；ミリスタミドプロピル-、パルミドプロピル-、またはイソステアラミドプロピル-ジメチルアミン；ナトリウムメチルココイル-、または二ナトリウムメチルオフェイル-タウレート；ならびにMONAQUAT(商標)シリーズ(Mona Industries, Inc.、ニュージャージー州、パターソン)、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、およびエチレンとプロピレングリコールの共重合体(例えば、Pluronic、PF68など)などの非イオン性界面活性剤およびイオン性界面活性剤といった界面活性剤を含める。凍結乾燥前の製剤中に存在し得る界面活性剤の例示的な量は、約0.001〜0.5%である。高分子量構造添加物(例えば、増量剤、結合剤)には、例えば、アカシア、アルブミン、アルギン酸、リン酸カルシウム(二塩基性)、セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、デキストラン、デキストリン、デキストレート、スクロース、チロース、アルファ化デンプン、硫酸カルシウム、アミロース、グリシン、ベントナイト、マルトース、ソルビトール、エチルセルロース、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二ナトリウム、ピロ硫酸二ナトリウム、ポリビニルアルコール、ゼラチン、グルコース、グアーガム、液体グルコース、圧縮糖、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリル酸、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、トラガカント結晶セルロース、デンプン、およびゼインが含まれ得る。高分子量構造添加物の例示的な濃度は、0.1重量%〜10重量%である。他の態様においては、膨張剤(例えば、マンニトール、グリシン)を含めてもよい。
【０５６７】
組成物は、非経口投与に適切であってよい。例示的な組成物は、関節内経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、脳内(実質内) 経路、脳室内経路、筋肉内経路、眼内経路、動脈内経路、病巣内経路、直腸内経路、経皮的経路、経口経路、および吸入経路などの当業者に利用可能な任意の経路によって、動物に注射または注入するのに適している。非経口製剤は典型的に、無菌であり発熱物質を含まない等張水溶液であり得、薬学的に許容される保存剤を任意で含む。
【０５６８】
非水性溶媒の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルがある。水性担体には、水、アルコール/水溶液、乳濁液、または生理食塩水および緩衝媒質を含む懸濁液が含まれる。非経口ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、ブドウ糖加リンゲル液、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液、または固定油が含まれる。静脈内ビヒクルには、液体および栄養補充剤、電解質補充剤、例えばブドウ糖加リンゲル液に基づくものなどが含まれる。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガスなどの保存剤およびその他の添加剤もまた存在してよい。一般的には、参照により本明細書に組み入れられる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Mack Eds., 1980を参照されたい。
【０５６９】
本明細書に記載する薬学的組成物は、持続放出性の産物の局所濃度(例えば、ボーラス、デポー効果)、および/または特定の局所環境における安定性もしくは半減期の増加を提供する様式で、制御または持続送達用に製剤化することができる。本発明は、特定の態様において、そのような組成物は最初の貯蔵物中に有意に大量の抗体または断片を含み得るが、任意の時点で実際に放出され利用可能な抗体または断片の有効量は、本明細書の開示に従って、最初の貯蔵物よりもはるかに少ない量であることを意図する。組成物は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などのポリマー化合物、ならびに生分解性マトリックス、注射用微粒子、マイクロカプセル粒子、マイクロカプセル、生浸食性粒子ビーズ、リポソームのなどの作用物質、および後にデポー注射として送達されることができる活性物質の制御または持続放出を提供する埋め込み型送達装置の粒子調製物と共に、本発明の抗IL-1β抗体もしくはその結合断片、核酸、またはベクターの製剤を含み得る。そのような持続または制御送達手段を製剤化する技法は公知であり、種々のポリマーが開発され、薬物の制御放出および送達に用いられている。そのようなポリマーは典型的に生分解性であり、かつ生体適合性である。鏡像体ポリマーまたはポリペプチドの部分と、温度またはpH感受性特性を有するヒドロゲルとの複合体形成によって形成されるものを含むポリマーヒドロゲルは、生物活性タンパク質剤(例えば、抗体)の捕捉に関与する穏やかな水性条件に起因して、薬物デポー効果を提供するのに望ましいと考えられる。例えば、PCT出願公報 WO 93/15722における薬学的組成物を送達するための制御放出多孔性ポリマー微粒子の記載を参照されたい。
【０５７０】
この目的に適した物質には、ポリ乳酸(例えば、米国特許第3,773,919号を参照されたい)、ポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸(EP 133,988A)などのポリ-(a-ヒドロキシカルボン酸)のポリマー、L-グルタミン酸とγエチル-L-グルタミン酸の共重合体(Sidman et al., Biopolymers, 22: 547-556 (1983))、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリル酸)(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res., 15: 167-277 (1981)、およびLanger, Chem. Tech., 12: 98-105 (1982))、エチレン酢酸ビニル、またはポリ-D(-)-3-ヒドロキシ酪酸が含まれる。その他の生分解性ポリマーには、ポリ(ラクトン)、ポリ(アセタール)、ポリ(オルトエステル)、およびポリ(オルト炭酸)が含まれる。持続放出組成物はまたリポソームを含んでもよく、リポソームは当技術分野で公知のいくつかの方法のいずれかによって調製することができる(例えば、Eppstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 3688-92 (1985)を参照されたい)。担体自体またはその分解産物は、標的組織において非毒性であるべきであり、状態をさらに悪化すべきでない。これは、標的疾患の動物モデルにおいて、またはそのようなモデルが使用できない場合には正常動物において、日常的なスクリーニングにより決定することができる。
【０５７１】
持続放出のための組換えタンパク質のマイクロカプセル化は、ヒト成長ホルモン(rhGH)、インターフェロン-(rhIFN--)、インターロイキン-2、およびMN rgp120で行われ成功している。Johnson et al., Nat. Med., 2:795-799 (1996)；Yasuda, Biomed. Ther., 27:1221-1223 (1993)；Hora et al., Bio/Technologv. 8:755-758 (1990)；Cleland, 「Design and Production of Single Immunization Vaccines Using Polylactide Polyglycolide Microsphere Systems」, Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach, Powell and Newman, eds, (Plenum Press: New York, 1995), pp. 439-462；WO 97/03692、WO 96/40072、WO 96/07399；および米国特許第5,654,010号。これらのタンパク質の持続放出製剤は、その生体適合性および広範囲の生物分解性特性に起因して、ポリ乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)ポリマーを用いて開発された。PLGAの分解産物である乳酸およびグリコール酸は、ヒトの身体から速やかに除去され得る。さらに、このポリマーの分解性はその分子量および組成に依存する。Lewis, 「Controlled release of bioactive agents from lactide/glycolide polymer」, M. Chasin and R. Langer (Eds.), Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems (Marcel Dekker: New York, 1990), pp. 1-41。持続放出組成物のさらなる例には、例えば、EP 58,481A、米国特許第3,887,699号、EP 158,277A、カナダ特許第1176565号、U. Sidman et al., Biopolymers 22, 547 (1983)、R. Langer et al., Chem. Tech. 12, 98 (1982)、Sinha et al., J. Control. Release 90, 261 (2003)、Zhu et al., Nat. Biotechnol. 18, 24 (2000)、およびDai et al., Colloids Surf B Biointerfaces 41, 117 (2005)が含まれる。
【０５７２】
生体接着ポリマーもまた、本発明の組成物中でのまたは組成物との使用に意図される。生体接着剤とは、長期間にわたり生体基質に接着することができる合成物質および天然物質である。例えば、カルボポールおよびポリカルボフィルはいずれも、ポリ(アクリル酸)の合成架橋誘導体である。天然物質に基づく生体接着送達システムは、例えば、ヒアルロナンとしても知られるヒアルロン酸を含む。ヒアルロン酸は、D-グルクロン酸およびN-アセチル-D-グルコサミンの残基からなる天然ムコ多糖である。ヒアルロン酸は、結合組織、さらに滑液ならびに眼球の硝子体液および房水を含む、脊椎動物の細胞外組織基質に見出される。ヒアルロン酸のエステル化誘導体は、生体適合性かつ生分解性である、送達に使用するための微粒子を生成するために用いられている(例えば、Cortivo et al., Biomaterials (1991) 12:727-730；欧州公報番号517,565；WO 96/29998；Illum et al., J. Controlled Rel. (1994) 29:133-141を参照されたい)。本発明の組成物を含む例示的なヒアルロン酸は、ヒアルロン酸ポリマーに対して抗IL-1β抗体またはその結合断片が約0.1%〜約40% (w/w)という量のヒアルロン酸エステルポリマーを含む。
【０５７３】
本発明にしたがって組成物を送達するために生分解性および非生分解性ポリマーマトリックスを用いることができ、このようなポリマーマトリックスは天然または合成ポリマーを含み得る。生分解性マトリックスが好ましい。放出が起こる時間はポリマーの選択に基づく。典型的に、数時間から3〜12ヵ月の期間にわたる放出が最も望ましい。生分解性送達システムを形成するために使用できる例示的な合成ポリマーには、乳酸とグリコール酸のポリマー、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリ-ビニルハロゲン化物、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリ無水物、ポリウレタン、およびそれらの共重合体、ポリ(酪酸)、ポリ(吉草酸)、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、アクリルエステルとメタクリルエステルのポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシルエチルセルロース、三酢酸セルロース、硫酸セルロースナトリウム塩、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸エチル)、ポリ(メタクリル酸ブチル)、ポリ(メタクリル酸イソブチル)、ポリ(メタクリル酸ヘキシル)、ポリ(メタクリル酸イソデシル)、ポリ(メタクリル酸ラウリル)、ポリ(メタクリル酸フェニル)、ポリ(アクリル酸メチル)、ポリ(アクリル酸イソプロピル)、ポリ(アクリル酸イソブチル)、ポリ(アクリル酸オクタデシル)、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ならびにポリビニルピロリドンが含まれる。例示的な天然ポリマーには、アルギン酸ならびにデキストランおよびセルロースを含むその他の多糖類、コラーゲン、その化学的誘導体(例えばアルキル、アルキレンといった化学基の置換、付加、水酸化、酸化、および当業者により日常的に行われるその他の修飾)、アルブミンおよびその他の親水性タンパク質、ゼインならびにその他のプロラミン類および疎水性タンパク質、それらの共重合体および混合物が含まれる。一般に、これらの物質は、インビボにおいて酵素的加水分解または水への曝露によって、表面浸食またはバルク浸食により分解する。ポリマーは任意で、水中でその重量の約90%まで吸収し得るヒドロゲル(例えば、WO 04/009664、WO 05/087201、Sawhney, et al., Macromolecules, 1993, 26, 581-587を参照されたい)の形態であり、かつさらに、任意で多価イオンまたはその他のポリマーと架橋されている。
【０５７４】
送達システムにはまた、コレステロール、コレステロールエステルなどのステロール、ならびに脂肪酸、またはモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドなどの中性脂肪を含む脂質である非ポリマーシステム；ヒドロゲル放出システム；シラスティックシステム；ペプチドに基づくシステム；ワックスコーティング；従来の結合剤および賦形剤を用いる圧縮錠剤；部分的に融解した植込錠などが含まれる。具体例には、これらに限定されないが、(a) 米国特許第4,452,775号、同第4,675,189号、および同第5,736,152号に記載されているものなどの、産物がマトリックスに収まる形態で含まれている浸食システム、ならびに(b) 米国特許第3,854,480号、同第5,133,974号、および同第5,407,686号に記載されているものなどの、産物が制御された速度でポリマーから浸透する拡散システムが含まれる。産物を含むリポソームは、例えば(DE 3,218,121；Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 3688-3692 (1985)；Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 4030-4034 (1980)；EP 52,322；EP 36,676；EP 88,046；EP 143,949；EP 142,641；日本国特許出願第83-118008号；米国特許第4,485,045号および同第4,544,545号；ならびにEP 102,324)などの公知の方法によって調製することができる。
【０５７５】
抗IL-1β抗体またはその結合断片を含む薬学的組成物は、例えば乾燥粉末としてなど、吸入用に製剤化することができる。吸入用溶液を、エアロゾル送達のための液化噴霧剤中に製剤化することもできる。さらなる別の製剤では、溶液が噴霧され得る。肺投与のためのさらなる薬学的組成物には、例えば、化学修飾されたタンパク質の肺送達について開示しているWO 94/20069に記載されているものが含まれる。肺送達するためには、粒子の大きさは、遠位肺への送達に適したものでなければならない。例えば、粒子の大きさは1μm〜5μmであってよいが、各粒子がかなり多孔性である場合には、より大きい粒子を用いることも可能である。
【０５７６】
本発明の抗IL-1β抗体またはその結合断片を含む特定の製剤は、経口投与することができる。この様式で投与する製剤は、錠剤およびカプセルなどの固体剤形の配合に通例用いられる担体を伴いまたは伴わずに製剤化することができる。例えば、カプセルは、生物学的利用能が最大となり、全身移行前の分解が最小限に抑えられる時点で、消化管の所定の箇所において製剤の活性部分を放出するように設計することができる。選択的結合剤の吸収を促進するために、さらなる剤を含めることができる。希釈剤、香味剤、低融点ワックス、植物油、潤滑剤、懸濁剤、錠剤崩壊剤、および結合剤を用いることもできる。
【０５７７】
別の調製物は、錠剤の製造に適した非毒性添加剤との混合物中に、本発明の抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を含み得る。錠剤を滅菌水または別の適切なビヒクル中に溶解することにより、溶液を単位剤形として調製することができる。適切な賦形剤には、これらに限定されないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、ラクトース、またはリン酸カルシウムなどの不活性希釈剤；またはデンプン、ゼラチン、もしくはアカシアなどの結合剤；またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、もしくはタルクなどの潤滑剤が含まれる。
【０５７８】
適切なおよび/または好ましい薬学的組成物は、意図する投与経路、送達形式、および所望の投与量に応じて、本開示および製剤化技術の一般的知識を考慮して決定することができる。投与様式にかかわらず、患者の体重、体表面積、または臓器の大きさに従って有効量を計算することもできる。本明細書中に記載の製剤をそれぞれ含む治療に適した投与量を決定するための計算のさらなる微調整は、当技術分野において日常的に行われ、これは当技術分野において日常的に行われる仕事の範囲内である。適切な用量-応答データを用いて、適切な投与量を確認することができる。
【０５７９】
本開示に照らしてさらなる製剤が明らかになると考えられ、これには、1つまたは複数の他の治療薬と組み合わせて、抗IL-1β抗体またはその結合断片を含む製剤が含まれる。例えば、いくつかの製剤では、本発明の抗IL-1β抗体もしくはその結合、核酸、またはベクターを、IL-1シグナル伝達経路の第2のインヒビターと共に製剤化する。代表的な第2のインヒビターには、これらに限定されないが、例えばUS 6899878、US 2003/022869、US 2006/0094663、US 2005/0186615、US 2003/0166069、WO 04/022718、WO 05/084696、およびWO 05/019259に記載されているものなどの抗体、抗体断片、ペプチド、ポリペプチド、化合物、核酸、ベクター、ならびに薬学的組成物が含まれる。例えば、組成物は、別の抗IL-1β抗体もしくはその結合断片、またはそのような抗体もしくは断片をコードする核酸もしくはベクターと組み合わせて、本発明の抗IL-1β抗体もしくはその結合断片、核酸、またはベクターを含み得る。
【０５８０】
薬学的組成物は、他の活性作用物質(例えば、抗IL-1β抗体またはその結合断片以外)と組み合わせて、抗IL-1β抗体またはその結合断片を含み得る。あるいは、薬学的組成物は、例えば1つまたは複数の活性作用物質(例えば、抗IL-1β抗体またはその結合断片以外)を含む薬学的組成物を含むその他の薬学的組成物と組み合わせて、抗IL-1β抗体またはその結合断片を含み得る。このような組み合わせは、それらの意図される目的に有用なものである。本発明の一部である組み合わせは、例えば本明細書で開示されるものなどのIL-1β抗体および断片と、少なくとも1つの付加的剤であってよい。以下に記載される、組み合わせにおいて使用され得る活性作用物質の例は、例示を目的としており、限定を意図するものではない。組み合わせはまた、形成された組成物がその意図される機能を果たし得るような組み合わせである場合には、複数の付加的剤、例えば2つまたは3つの付加的剤を含み得る。
【０５８１】
本開示は、1つまたは複数の他の活性作用物質を含む付加的薬学的組成物を、抗IL-1β抗体またはその結合断片と別々に投与することができ(例えば、同時治療レジメン、同時治療を受けている対象)、そのような別々の投与が、例えば同じ日もしくは別の日または同じ日の異なる時点など、同じ時点または異なる時点で実施できることをさらに意図する。その他の薬学的組成物および/または活性作用物質の投与は、当技術分野で公知の標準的な医療行為に従ってよいか、あるいは本明細書に開示されるものなどの抗IL-1β抗体もしくはその結合断片の投与と併用する場合には、投与を変更することができる(例えば、より長い投与の間隔、より少量の投与量レベル、開始の遅延)。
【０５８２】
いくつかの態様において、活性作用物質には、例えば、ペニシリン（例えば、ペニシリン、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、アンピシリン、オーグメンチン）、ポリケチド抗生物質（例えば、マクロライド、アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン）、セファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セフィキシム、セファレキシン）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン）、キノロン（例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン）、葉酸合成阻害物質（例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害物質、トリメトプリム、ダプソン、コトリモキサゾール）、テトラサイクリン（例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、デメクロサイクリン、オキシテトラサイクリン）、リファマイシン（例えば、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン）、スルホンアミド（例えば、スルファメトキサゾール、スルファセタミド）、アミノグリコシド（例えば、ネオマイシン、アミカシン、トブラマイシン）、フシジン酸、ポリペプチド抗生物質（例えば、バシトラシン、ポリミキシンB）、リポペプチド抗生物質（例えば、ダプトマイシン）、クロラムフェニコール、およびムピロシンなどの抗生物質を含む抗菌剤が含まれ得る。
【０５８３】
いくつかの態様において、活性作用物質には、例えば、過酸化ベンゾイル、レチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アダパレン、イソトレチノイン、プレドニゾン、トレチノイン、クリンダマイシン、ジスロマイシン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、およびテトラサイクリンを含む、座瘡の治療用に用いられるかつ／または認可された活性作用物質が含まれ得る。
【０５８４】
本開示に従って対象に投与される抗IL-1β抗体またはその結合断片は、例えば前述の活性作用物質のいずれかなどの少なくとも1つの付加的活性組成物(例えば、活性作用物質を含む)による治療と併用して(例えば、同時に)投与できることがさらに意図される。1つの態様では、少なくとも1つの活性作用物質による治療が維持される。別の態様では、抗IL-1β抗体治療またはその結合断片治療の過程において(例えば、抗IL-1β抗体もしくはその結合断片は一定の投薬レジメンで維持されている)、少なくとも1つの活性作用物質による治療が減らされる(例えば、漸減される)かまたは中止される(例えば、対象が安定している場合)。別の態様では、少なくとも1つの活性作用物質による治療が減らされる(例えば、漸減される)かまたは中止され(例えば、対象が安定している場合)、抗IL-1β抗体またはその結合断片による治療も減らされる(例えば、より低い用量、より低い投薬頻度、より短い治療レジメン)。別の態様では、少なくとも1つの活性作用物質による治療が減らされる(例えば、漸減される)かまたは中止され(例えば、対象が安定している場合)、抗IL-1β抗体またはその結合断片による治療が増やされる(例えば、より高い用量、より高い投薬頻度、より長い治療レジメン)。さらに別の態様では、少なくとも1つの活性作用物質による治療が維持され、抗IL-1β抗体もしくはその結合断片による治療が減らされるかまたは中止される(例えば、より低い用量、より高い投薬頻度、より短い治療レジメン)。さらに別の態様では、少なくとも1つの活性作用物質による治療および抗IL-1β抗体または断片による治療が減らされるかまたは中止される(例えば、より低い用量、より低い投薬頻度、より短い治療レジメン)。
【０５８５】
いくつかの態様において、少なくとも1つの活性作用物質(例えば、抗IL-1β抗体またはその結合断片以外)による治療を減らすことは、治療過程において投与される活性作用物質の累積量の低下である。いくつかの態様において、少なくとも1つの活性作用物質(例えば、抗IL-1β抗体またはその結合断片以外)による治療を減らすことは、投与される活性作用物質の実際の投与量の低下である。いくつかの態様において、少なくとも1つの活性作用物質による治療を減らすことは、全身免疫抑制の低下を提供する。
【０５８６】
本開示において使用される薬学的組成物は、抗IL-1β抗体またはその結合断片の治療的有効量または予防的有効量を含み得る。治療的有効量とは、必要な投与量および期間で、所望の治療結果を達成するのに有効な量を指す。抗体または抗体部分の治療的有効量は、個体の病状、年齢、性別、および体重などの要因、ならびに個体において所望の応答を誘発する抗体または抗体部分の能力に応じて異なり得る。治療的有効量とはまた、治療上有益な効果が、抗体または抗体部分のいかなる毒性または有害効果も上回るものでもある。予防的有効量とは、必要な投与量および期間で、所望の予防結果を達成するのに有効な量を指す。
【０５８７】
抗IL-1β抗体またはその結合断片を含む薬学的組成物の治療的または予防的有効量は、例えば、組成物を用いる対象となる徴候などの治療目的、投与経路、および対象の状態に依存する。薬学的組成物は、IL-1関連状態(例えば、座瘡)を治療するために、治療的または予防的有効量で投与する。
【０５８８】
使用方法
座瘡（例えば、中等度および／または重度の座瘡）、および／または例えば1つもしくは複数の抗座瘡剤（例えば、経口抗生物質、および／または経口レチノイドもしくは13-シスレチノイン酸などのレチノイド誘導体）を含む従来の治療法（例えば、抗菌剤）による治療に反応しない座瘡の治療のために、抗IL-1β抗体またはその結合断片を、本明細書において開示されるように使用することができる。本開示はまた、抗IL-1β抗体または断片の代替物として、またはこれに加えて、その他のIL-1経路阻害物質の使用も意図する。単独の、または1つもしくは複数の付加的な抗座瘡剤と併用される抗IL-1β抗体またはその結合断片による座瘡の治療は、落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および刺痛からなる群より選択される1つもしくは複数の座瘡パラメータを改善するのに効果的であってよく、かつ／または座瘡病変のサイズを縮小するのに、座瘡病変の発赤を軽減するのに、かつ／もしくは座瘡病変のそう痒を軽減するのに効果的であってよい。加えて、単独の、または1つもしくは複数の付加的な抗座瘡剤と併用される抗IL-1β抗体またはその結合断片による座瘡の治療は、例えば、発赤、腫脹、白血球浸潤、および／または病変発生を含む、皮膚炎症の症状を軽減するのに効果的であってよい。
【０５８９】
いくつかの態様において、抗菌剤は、例えば、ペニシリン（例えば、ペニシリン、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、アンピシリン、オーグメンチン）、ポリケチド抗生物質（例えば、マクロライド、アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン）、セファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セフィキシム、セファレキシン）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン）、キノロン（例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン）、葉酸合成阻害物質（例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害物質、トリメトプリム、ダプソン、コトリモキサゾール）、テトラサイクリン（例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、デメクロサイクリン、オキシテトラサイクリン）、リファマイシン（例えば、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン）、スルホンアミド（例えば、スルファメトキサゾール、スルファセタミド）、アミノグリコシド（例えば、ネオマイシン、アミカシン、トブラマイシン）、フシジン酸、ポリペプチド抗生物質（例えば、バシトラシン、ポリミキシンB）、リポペプチド抗生物質（例えば、ダプトマイシン）、クロラムフェニコール、およびムピロシンからなる群より選択される抗生物質を含む抗生物質である。
【０５９０】
本明細書に記載される方法に関して用いられる「治療」、「治療する」、および「治療すること」という用語は、例えば座瘡（例えば、急性座瘡発生）などの事象、疾患、または病態の臨床症状、所見、または進行（例えば、事象、疾患、または病態の診断された症状、所見、または進行）を、一時的にまたは永久に、部分的にまたは完全に除去すること、軽減すること、抑制すること、または改善することを指す。加えてまたは代替的に、記載される方法に関して本明細書で用いられる「治療」、「治療する」、および「治療すること」という用語は、例えば座瘡（例えば、急性座瘡発生）などの事象、疾患、または病態の臨床症状または所見を、一時的にまたは永久に、部分的にまたは完全に阻害すること、遅らせること、抑制すること、軽減すること、治療すること、除去すること、または改善することを指す。急性座瘡発生（例えば、発作、エピソード、事象、増悪、または再燃）とは、対象における座瘡の臨床症状または所見（例えば、パラメータ）の1つまたは複数についての発生または再発を指す。急性座瘡発生には、例えば、対象が、1つまたは複数の座瘡症状が臨床的に有意に改善した介在期間（例えば、症状の軽減および／または臨床的制御、寛解期）を有して、座瘡の臨床症状または所見（例えば、パラメータ）の1つまたは複数を以前に経験した場合が含まれる。いくつかの態様において、治療は、治療前になされた症状、徴候、および／または状態のベースライン測定と比較した場合を含めて、対象における座瘡の症状、徴候、および／または状態を少なくとも約10%（例えば、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%）軽減するのに効果的である。いくつかの態様において、治療は、治療前になされたベースライン評価と比較した場合を含めて、対象における、座瘡をスコア化するために用いられる評価（例えば、皮膚科学的評価または生活の質評価）を改善するのに効果的である。本明細書において提供されるこのような治療は、絶対的に有用である必要はない。
【０５９１】
本明細書で用いられる「治療を必要とする」という用語は、患者が治療を必要とするかまたは治療から恩恵を受けるという、介護者によってなされた判断を指す。この判断は、介護者の専門知識の域にあるが、患者が臨床症状もしくは所見を示す、または座瘡の臨床症状もしくは所見を示すであろうという知識を含む様々な要因に基づいてなされる。
【０５９２】
本明細書で用いられる「有効量」という用語は、対象に投与された場合に（例えば、1回または複数回用量として）、例えば本明細書で言及される座瘡パラメータの改善を含む、疾患状態または病態の任意の症状、局面、パラメータ、または特徴に任意の検出可能なプラスの効果を及ぼし得る、単独のまたは薬学的組成物の一部としての化合物（例えば、IL-1β抗体）の量を指す。そのような効果は、絶対的に有益である必要はない。
【０５９３】
「従来の治療法」は、局所治療、経口治療、または併用治療として投与される、座瘡の治療用に用いられるかつ／または認可された1つまたは複数の活性作用物質の使用を含む。局所治療は、例えば、過酸化ベンゾイル、局所レチノイド（例えば、トレチノイン、アダパレン、イソトレチノイン、タザロテン）、および／または局所抗生物質（例えば、クリンダマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン）などの活性作用物質の使用を含む。このような局所治療は、他の局所療法（例えば、サリチル酸、硫黄、レゾルシノール、スルファセタミドナトリウム、塩化アルミニウム、亜鉛、ニコチンアミド、クエン酸トリエチル／リノール酸エチル、ダプソン、タウリンブロマミン、アゼライン酸、スルファセタミドナトリウム10%／硫黄5%）、および併用局所剤（例えば、異なる作用機序を有する局所治療の併用）を含んでもよい。経口治療は、例えば、経口抗生物質（例えば、テトラサイクリン、例えば、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、またはあまり好ましくはないがミノサイクリンなど；コトリモキサゾール；キノロン、例えばシプロフロキサシンなど；アミノグリコシド；クロラムフェニコール；クリンダマイシン；マクロライド、例えばエリスロマイシンおよびアジトロマイシンなど；トリメトプリム）、経口避妊薬（例えば、エチニルエストラジオールなどのエストロゲンおよびプロゲストーゲンを含む混合型経口避妊薬；プロゲストーゲン；エストロゲン）、および／または経口イソトレチノイン（例えば、ACCUTANE）などの活性作用物質の使用を含む。併用治療は、例えば、レチノイド＋／−過酸化ベンゾイル＋／−局所抗生物質；レチノイド＋／−局所抗生物質または過酸化ベンゾイル；スルファセタミド／硫黄または局所抗生物質＋過酸化ベンゾイル＋／−経口抗生物質；スルファセタミド／硫黄または局所抗生物質＋過酸化ベンゾイル＋／−経口抗生物質＋レチノイドなどの、活性作用物質の併用を含む。従来の治療法はまた、例えば、座瘡の症状、徴候、および／または状態（例えば、炎症性病変数、非炎症性病変数、全病変数、きれいなまたはほぼきれいな皮膚の割合、病変のサイズ、病変の発赤、および／または病変のそう痒）の1つまたは複数を改善する作用物質などの、座瘡の治療に有用であるおよび／または効果的であることが知られている任意の作用物質の使用を含む。従来の治療法はまた、例えば、処方ベースのおよび／または処方箋なしの(OTC) 治療の使用を含む。一般的なOTC座瘡製品には、洗浄剤、パッド、ローション剤、被覆製品、マスク、および美顔術が含まれる。OTC治療における活性作用物質には、過酸化ベンゾイル、コールタール、レゾルシノール、硫黄、およびサリチル酸が含まれる。過酸化ベンゾイルを含むいくつかのOTC治療の代表例には、Oxy（登録商標）5（5%過酸化ベンゾイルローション剤）、Benzoyl（登録商標）10（10%過酸化ベンゾイルローション剤）、Benzashave（登録商標）（5%または10%過酸化ベンゾイルクリーム剤）、Advanced Formular Oxy Sensitive（登録商標）またはBenzac（登録商標）AC 2.5またはDesquam-E（登録商標）またはPanOxyl AQ（登録商標）2.5（2.5%過酸化ベンゾイルゲル剤）、Benzac（登録商標）5またはBenzac AC（登録商標）5また���5-Benzagel（登録商標）またはDesqueam-E 5（登録商標）またはDesquam-X 5（登録商標）またはPanOxyl AQ（登録商標）5またはPanOxyl（登録商標）5（5%過酸化ベンゾイルゲル剤）、Benzac（登録商標）10またはBenzac AC（登録商標）10または10-Benzagel（登録商標）またはDesquam-E（登録商標）10またはDesquam-X（登録商標）10またはPanOxyl AQ（登録商標）10またはPanOxyl（登録商標）10（10%過酸化ベンゾイルゲル剤）が含まれる。サリチル酸を含むいくつかのOTC治療の例には、例えば、Stri-Dex（登録商標）パッド、Fostex（登録商標）洗浄パッド、およびClearasil Maximum Strength（登録商標）洗浄パッド（2%サリチル酸パッド）が含まれる。加えて、亜鉛、ビタミンC、およびビタミンEを含むビタミンおよびミネラルが、座瘡の治療に用いられている。
【０５９４】
例えば皮膚の皮膚科学的評価を含む、当技術分野で公知の任意の医学的に許容される診療により判定して、従来の治療法による座瘡の以前の治療によって改善（例えば、座瘡病変の数および／または重症度の減少）が起こらなかった場合に、または代替的にもしくは加えて、従来の治療法による以前の治療によって有害反応（例えば、従来の治療法の使用を制限する、対象における有害反応）が生じた場合に、座瘡は「従来の治療法に反応しない」または「従来の治療法による治療に反応しない」と見なされ得る。座瘡が、従来の治療法に反応できなかったかまたは部分的に反応した場合に（例えば、不適切なもしくは部分的な治療効果、不適切な反応、不十分な反応、不完全な反応、または部分的な反応）、従来の治療法による座瘡の以前の治療によって改善が起こらないと見なされ得る。いくつかの態様では、座瘡を従来の治療法で治療した後に、例えば、IGAスコアリングシステム（例えば、表1を参照）または顔面皮膚スコアリングシステム（例えば、表2を参照）を含む、座瘡を評価するために用いられる任意のスコアリングシステムにより測定して、以前の治療によって対象の皮膚に関するグレードにおいて改善が起こらなかった場合に、座瘡は従来の治療法に反応しないと見なされる。いくつかの態様では、従来の治療法の後に、例えば、カーディフ座瘡障害指数 (CADI) スコアリングシステム（例えば、表3を参照）を含む、生活の質の尺度の1つまたは複数を評価するために用いられる任意のスコアリングシステムにより測定して、以前の治療によって生活の質評価に改善が起こらなかった場合に、座瘡は従来の治療法に反応しないと見なされる。いくつかの態様では、従来の治療法の後に、以前の治療によって、皮膚上に存在する座瘡病変（例えば、顔面および／または非顔面座瘡）の数および／または重症度に改善が起こらなかった場合に、座瘡は従来の治療法に反応しないと見なされる。いくつかの態様では、以前の治療によって、座瘡をスコア化するために用いられる少なくとも1つの評価（例えば、皮膚科学的評価または生活の質評価）に改善が起こらなかった場合に、座瘡は従来の治療法に反応しないと見なされる。このような態様では、座瘡が、座瘡をスコア化するために用いられる1つまたは複数の評価において改善を示すが、少なくとも1つの評価において改善をもたらすことができない場合に、座瘡は従来の治療法に反応しないと見なされ得る。いくつかの態様では、座瘡が、例えば重度の不応性結節性座瘡を含む結節性または結節嚢胞性座瘡である場合に、座瘡は従来の治療法に反応しないと見なされる。いくつかの態様において、座瘡が従来の治療法に反応しないかどうかの評価は、それらの座瘡が従来の治療法に反応したかどうかを、座瘡を有する対象から調査することによって行うことができる（例えば、対象が、それらの座瘡が従来の治療法に反応しなかったことを示す場合には、該瘡は従来の治療法に反応しないと見なされる）。いくつかの態様において、座瘡が従来の治療法に反応しないかどうかの評価は、例えば皮膚の皮膚科学的評価および／または生活の質評価を含む、当技術分野で公知の標準的な医学的に許容される診療を使用することができる。このような態様において、このような標準的な医学的に許容される診療は、対象の以前の病歴の検査を含み得る。本明細書で用いられる「従来の治療法に反応しない」または「従来の治療法による治療に反応しない」という用語は、難治性座瘡、治療抵抗性座瘡、および不応性座瘡を含む。
【０５９５】
例えば皮膚の皮膚科学的評価を含む、当技術分野で公知の任意の医学的に許容される診療により判定して、従来の治療法による対象の以前の治療によって改善（例えば、座瘡病変の数および／または重症度の減少）が起こらなかった場合に、または代替的にもしくは加えて、従来の治療法による対象の以前の治療によって有害反応（例えば、従来の治療法の使用を制限する、対象における有害反応）が生じた場合に、座瘡を有する対象は「従来の治療法に反応しない」または「従来の治療法による治療に反応しない」と見なされ得る。対象が、以前の従来の治療法に反応できなかったかまたは部分的に反応した場合に（例えば、不適切なもしくは部分的な治療効果、不適切な反応、不十分な反応、不完全な反応、または部分的な反応）、従来の治療法による対象の以前の治療によって改善が起こらないと見なされ得る。いくつかの態様では、対象を従来の治療法で治療した後に、例えば、IGAスコアリングシステム（例えば、表1を参照）または顔面皮膚スコアリングシステム（例えば、表2を参照）を含む、座瘡を評価するために用いられる任意のスコアリングシステムにより測定して、以前の治療によって対象の皮膚に関するグレードにおいて改善が起こらなかった場合に、対象は従来の治療法に反応しないと見なされる。いくつかの態様では、従来の治療法の後に、例えば、カーディフ座瘡障害指数 (CADI) スコアリングシステム（例えば、表3を参照）を含む、生活の質の尺度の1つまたは複数を評価するために用いられる任意のスコアリングシステムにより測定して、以前の治療によって生活の質評価に改善が起こらなかった場合に、対象は従来の治療法に反応しないと見なされる。いくつかの態様では、対象を従来の治療法で治療した後に、以前の治療によって、皮膚上に存在する座瘡病変（例えば、顔面および／または非顔面座瘡）の数および／または重症度に改善が起こらなかった場合に、対象は従来の治療法による治療に反応しないと見なされる。いくつかの態様では、以前の治療によって、座瘡をスコア化するために用いられる少なくとも1つの評価（例えば、皮膚科学的評価または生活の質評価）に改善が起こらなかった場合に、対象は従来の治療法による治療に反応しないと見なされる。このような態様では、対象が、座瘡をスコア化するために用いられる1つまたは複数の評価において改善を示すが、少なくとも1つの評価において改善をもたらすことができない場合に、座瘡を有する対象は従来の治療法に反応しないと見なされ得る。いくつかの態様では、対象が従来の治療法を許容できない（例えば、従来の治療法が対象に対して毒性があるか、または対象が従来の治療法に対してアレルギー反応を示す）場合に、対象は従来の治療法に反応しないと見なされる。いくつかの態様では、対象が、例えば重度の不応性結節性座瘡を含む結節性座瘡または結節嚢胞性座瘡を有する（例えば、そのように診断された）場合に、対象は従来の治療法に反応しないと見なされる。いくつかの態様において、座瘡を有する対象が従来の治療法に反応しないかどうかの評価は、それらの座瘡が従来の治療法に反応したかどうかを、座瘡を有する対象から調査することによって行うことができる（例えば、対象が、それらの座瘡が以前の従来の治療法に反応しなかったことを示す場合には、対象は従来の治療法に反応しないと見なされる）。いくつかの態様において、座瘡を有する対象が従来の治療法に反応しないかどうかの評価は、例えば皮膚の皮膚科学的評価および／または生活の質評価を含む、当技術分野で公知の標準的な医学的に許容される診療を使用することができる。このような態様において、このような標準的な医学的に許容される診療は、対象の以前の病歴の検査を含み得る。本明細書で用いられる「従来の治療法に反応しない」または「従来の治療法による治療に反応しない」という用語は、難治性座瘡、治療抵抗性座瘡、および不応性座瘡を含む。
【０５９６】
例えば皮膚の皮膚科学的評価を含む、当技術分野で公知の任意の医学的に許容される診療により判定して、1つもしくは複数の抗菌剤（例えば、経口投与される抗生物質（経口抗生物質）、局所投与される抗生物質（局所抗生物質）、または静脈内投与される抗生物質（IV抗生物質）などの抗生物質）による座瘡の以前の治療によって改善（例えば、座瘡病変の数および／または重症度の減少）が起こらなかった場合に、または代替的にもしくは加えて、1つもしくは複数の抗菌剤による座瘡の以前の治療によって有害反応（例えば、抗菌剤の使用を制限する、対象における有害反応）が生じた場合に、座瘡は「1つもしくは複数の抗菌剤による治療に反応しない」または「抗菌剤による治療に反応しない」と見なされ得、これには抗菌剤が抗生物質である場合が含まれる。座瘡が、以前の抗菌剤治療に反応できなかったかまたは部分的に反応した場合に（例えば、不適切なもしくは部分的な治療効果、不適切な反応、不十分な反応、不完全な反応、または部分的な反応）、1つまたは複数の抗菌剤による座瘡の以前の治療によって改善が起こらないと見なされ得る。いくつかの態様では、座瘡を抗菌剤で治療した後に、例えば、IGAスコアリングシステム（例えば、表1を参照）または顔面皮膚スコアリングシステム（例えば、表2を参照）を含む、座瘡を評価するために用いられる任意のスコアリングシステムにより測定して、以前の治療によって対象の皮膚に関するグレードにおいて改善が起こらなかった場合に、座瘡は抗菌剤による治療に反応しないと見なされる。いくつかの態様では、座瘡を抗菌剤で治療した後に、例えば、カーディフ座瘡障害指数 (CADI) スコアリングシステム（例えば、表3を参照）を含む、生活の質の尺度の1つまたは複数を評価するために用いられる任意のスコアリングシステムにより測定して、以前の治療によって生活の質評価に改善が起こらなかった場合に、座瘡は抗菌剤による治療に反応しないと見なされる。いくつかの態様では、座瘡を抗菌剤で治療した後に、以前の治療によって、皮膚上に存在する座瘡病変（例えば、顔面および／または非顔面座瘡）の数および／または重症度に改善が起こらなかった場合に、座瘡は抗菌剤による治療に反応しないと見なされる。いくつかの態様では、以前の治療によって、座瘡をスコア化するために用いられる少なくとも1つの評価（例えば、皮膚科学的評価または生活の質評価）に改善が起こらなかった場合に、座瘡は抗菌剤による治療に反応しないと見なされる。このような態様では、座瘡が、座瘡をスコア化するために用いられる1つまたは複数の評価において改善を示すが、少なくとも1つの評価において改善をもたらすことができない場合に、座瘡は抗菌剤による治療に反応しないと見なされ得る。いくつかの態様では、座瘡が、例えば重度の不応性結節性座瘡を含む結節性座瘡または結節嚢胞性座瘡である場合に、座瘡は抗菌剤による治療に反応しないと見なされる。いくつかの態様において、座瘡が抗菌剤による治療に反応しないかどうかの評価は、それらの座瘡が抗菌剤による以前の治療に反応したかどうかを、座瘡を有する対象から調査することによって行うことができる（例えば、対象が、それらの座瘡が抗菌剤による以前の治療に反応しなかったことを示す場合には、座瘡は抗菌剤に反応しないと見なされる）。いくつかの態様において、座瘡が抗菌剤による治療に反応しないかどうかの評価は、例えば皮膚の皮膚科学的評価および／または生活の質評価を含む、当技術分野で公知の標準的な医学的に許容される診療を使用することができる。このような態様において、このような標準的な医学的に許容される診療は、対象の以前の病歴の検査を含み得る。本明細書で用いられる「1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない」および「抗菌剤による治療に反応しない」という用語は、難治性座瘡、治療抵抗性座瘡、および不応性座瘡を含む。
【０５９７】
例えば皮膚の皮膚科学的評価を含む、当技術分野で公知の任意の医学的に許容される診療により判定して、1つもしくは複数の抗菌剤（例えば、経口投与される抗生物質（経口抗生物質）、局所投与される抗生物質（局所抗生物質）、または静脈内投与される抗生物質（IV抗生物質）などの抗生物質）による対象の以前の治療によって改善（例えば、座瘡病変の数および／または重症度の減少）が起こらなかった場合に、または代替的にもしくは加えて、1つもしくは複数の抗菌剤による対象の以前の治療によって有害反応（例えば、抗菌剤（複数）の使用を制限する、対象における有害反応）が生じた場合に、座瘡を有する対象は「1つもしくは複数の抗菌剤による治療に反応しない」または「抗菌剤による治療に反応しない」と見なされ得、これには抗菌剤が抗生物質である場合が含まれる。対象が、以前の抗菌剤治療に反応できなかったかまたは部分的に反応した場合に（例えば、不適切なもしくは部分的な治療効果、不適切な反応、不十分な反応、不完全な反応、または部分的な反応）、1つまたは複数の抗菌剤による対象の以前の治療によって改善が起こらないと見なされ得る。いくつかの態様では、対象を抗菌剤で治療した後に、例えば、IGAスコアリングシステム（例えば、表1を参照）または顔面皮膚スコアリングシステム（例えば、表2を参照）を含む、座瘡を評価するために用いられる任意のスコアリングシステムにより測定して、以前の治療によって対象の皮膚に関するグレードにおいて改善が起こらなかった場合に、対象は抗菌剤による治療に反応しないと見なされる。いくつかの態様では、対象を抗菌剤で治療した後に、例えば、カーディフ座瘡障害指数 (CADI) スコアリングシステム（例えば、表3を参照）を含む、生活の質の尺度の1つまたは複数を評価するために用いられる任意のスコアリングシステムにより測定して、以前の治療によって生活の質評価に改善が起こらなかった場合に、対象は抗菌剤による治療に反応しないと見なされる。いくつかの態様では、対象を抗菌剤で治療した後に、以前の治療によって、皮膚上に存在する座瘡病変（例えば、顔面および／または非顔面座瘡）の数および／または重症度に改善が起こらなかった場合に、対象は抗菌剤による治療に反応しないと見なされる。いくつかの態様では、以前の治療によって、座瘡をスコア化するために用いられる少なくとも1つの評価（例えば、皮膚科学的評価または生活の質評価）に改善が起こらなかった場合に、対象は抗菌剤による治療に反応しないと見なされる。このような態様では、対象が、座瘡をスコア化するために用いられる1つまたは複数の評価において改善を示すが、少なくとも1つの評価において改善をもたらすことができない場合に、座瘡を有する対象は抗菌剤による治療に反応しないと見なされ得る。いくつかの態様では、対象が抗菌剤による治療を許容できない（例えば、抗菌剤が対象に対して毒性があるか、または対象が抗菌剤に対してアレルギー反応を示す）場合に、対象は抗菌剤による治療に反応しないと見なされる。いくつかの態様では、対象が、例えば重度の不応性結節性座瘡を含む結節性座瘡または結節嚢胞性座瘡を有する（例えば、そのように診断された）場合に、対象は抗菌剤による治療に反応しないと見なされる。いくつかの態様において、座瘡を有する対象が抗菌剤による治療に反応しないかどうかの評価は、それらの座瘡が抗菌剤による以前の治療に反応したかどうかを、座瘡を有する対象から調査することによって行うことができる（例えば、対象が、それらの座瘡が抗菌剤による以前の治療に反応しなかったことを示す場合には、対象は抗菌剤に反応しないと見なされる）。いくつかの態様において、座瘡を有する対象が抗菌剤による治療に反応しないかどうかの評価は、例えば皮膚の皮膚科学的評価および／または生活の質評価を含む、当技術分野で公知の標準的な医学的に許容される診療を使用することができる。このような態様において、このような標準的な医学的に許容される診療は、対象の以前の病歴の検査を含み得る。本明細書で用いられる「1つまたは複数の抗菌剤による治療に反応しない」および「抗菌剤による治療に反応しない」という用語は、難治性座瘡、治療抵抗性座瘡、および不応性座瘡を含む。
【０５９８】
本明細書で用いられる「その投与量の低下」、「投与量の低下」、「投与量低下」、および「低下した投与量」という用語は、薬学的組成物の以前の予防または治療レジメン（例えば、抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する前）と比較した場合の、同じ薬学的組成物の予防または治療レジメンの変化を指す。好ましくは、予防または治療レジメンのそのような変化は、例えば、用量（例えば、量）の減少（例えば、低下）、投与頻度の減少（例えば、低下）、またはある期間にわたる累積曝露（例えば、曲線下面積、AUC）の減少（例えば、低下）などの、予防または治療レジメンのいくつかの局面における減少である。薬学的組成物の予防または治療レジメンのそのような変化は、同じ対象における以前の予防もしくは治療レジメンと比較した場合の予防もしくは治療レジメンの変化、または代替的にもしくは加えて、抗IL-1β抗体もしくはその結合断片と同時に使用しなかった場合と比較した場合の、抗IL-1β抗体もしくはその結合断片と同時に使用した場合の薬学的組成物の予防もしくは治療レジメンの変化であってよい。
【０５９９】
本明細書で言及される疾患状態または病態（例えば、座瘡または皮膚炎症）の症状、局面、パラメータ、徴候、状態、または特徴の存在および/または変化を検出するための様々な方法および技法が、当業者に公知であり、かつ許容されている。例えば、本開示の座瘡を治療する方法において、変化に関して調べられ得る座瘡パラメータ（例えば、症状）の代表例には、皮脂産生、皮膚の過剰角質化、P. アクネスによる皮膚への定着、皮膚への炎症性メディエータの放出、ならびに炎症性座瘡病変（例えば、丘疹、膿疱、および／または結節）および／または非炎症性座瘡病変（例えば、開放面皰および／または閉鎖面皰）の数および／または重症度のいずれかまたはすべてが含まれ得る。例えば、本開示の座瘡を治療する方法において、変化に関して調べられ得る座瘡パラメータの付加的な代表例には、落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および／または刺痛が含まれ得る。変化に関して調べられ得る座瘡パラメータのさらなる代表例には、病変の数、病変のサイズ、病変の発赤（紅斑）、および／または病変のそう痒が含まれる。
【０６００】
座瘡（例えば、座瘡病変の数および／または座瘡の重症度）の評価は、例えば皮膚の皮膚科学的評価および／または生活の質評価を含む、当技術分野で公知の標準的な医学的に許容される診療を使用することができる。いくつかの態様では、座瘡の2つまたはそれ以上の評価を行ってもよい（例えば、病変数およびIGAスコア）。さらなる態様において、座瘡の2つまたはそれ以上の評価が行われる場合、それぞれ個々の評価から得られた別個のスコアを組み合わせて、単一の合計スコアを作成してもよい。
【０６０１】
対象を抗IL-1β抗体またはその結合断片のいずれかで治療する前に、座瘡の症状、徴候、および／または状態（例えば、任意の公知の皮膚科学的スコアリングシステムによってグレード別に分けられる場合を含む、病変の数、型、および／または重症度）のベースライン評価を実施し、該対象を抗IL-1β抗体またはその結合断片で治療した後に行われる座瘡の症状、徴候、および／または状態の評価と比較することができる。いくつかの態様において、治療は、座瘡の症状、徴候、および／もしくは状態を少なくとも約10%（例えば、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%）軽減するのに、または任意の公知の皮膚科学的スコアリングシステムによって得られるスコアを1つのグレードもしくは複数のグレード（例えば、2つのグレード、3つのグレード、または4つのグレード）だけ低下させるのに効果的である。
【０６０２】
皮膚の皮膚科学的評価（例えば、座瘡の改善の検査）は、例えば、座瘡病変の重症度、座瘡病変の数、および／または座瘡病変の型（例えば、炎症性および／または非炎症性）を含めて、座瘡を評価（例えば、スコア化）し、該座瘡を2つまたはそれ以上のグレード（例えば、カテゴリー）のうちの少なくとも1つに割り当てる任意のシステムを使用することができる。
【０６０３】
座瘡（例えば、対象の座瘡の重症度）は、座瘡病変の重症度をグレード別に分けるスコアリングシステムによって評価することができる。
【０６０４】
いくつかの態様において、座瘡は、以下の表1に示される治験責任医師包括的評価 (IGA) スコアリングシステムを用いてグレード別に分け、5つのグレードのうちの1つに割り当てることができる。
【０６０５】
（表１）尋常性座瘡（顔面および非顔面）のIGAスコアリングシステム
0006320300.tif 000103
【０６０６】
いくつかの態様において、本開示の方法は、対象の皮膚治療前と比較した場合に、IGAスコアリングシステム（例えば、表1を参照）により測定して、対象の皮膚に関するグレードにおける改善を提供し得る。例えば、本方法は、1〜4つのグレードの改善（例えば、減少）を提供し得る。例えば、本方法は、4から3、4から2、4から1、または4から0へのグレードの改善を提供し得る。本方法はまた、3から2、3から1、または3から0へのグレードの改善を提供し得る。本方法はまた、2から1または2から0へのグレードの改善を提供し得る。本方法はまた、1から0へのグレードの改善を提供し得る。
【０６０７】
座瘡（例えば、対象の座瘡の重症度）は、例えば、落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、刺痛、病変のサイズ、腫脹、白血球浸潤、および／または病変発生を含む、座瘡の症状、局面、パラメータ、徴候、状態、または特徴の1つまたは複数に関する評価によって評価することができる。例えば、座瘡は、皮膚（例えば、顔面上の皮膚）の領域の1つまたは複数についての落屑、発赤／紅斑、そう痒、灼熱感、および／または刺痛をグレード別に分けるスコアリングシステムによって評価することができる。いくつかの態様において、落屑をスコア化するグレード分けシステムは、4つのグレードを含み得る：(i) なし-落屑なし；(ii) 軽度-顔面などの限定された領域にかろうじて認知できる微細な落屑が存在；(iii) 中等度-顔面などの全領域に広がった微細な落屑、ならびに(iv) 重度-顔面などの一面にわたる皮膚の落屑および剥離。いくつかの態様において、発赤／紅斑をスコア化するグレード分けシステムは、4つのグレードを含み得る：(i) なし-紅斑が存在する証拠なし；(ii) 軽度-わずかに淡紅色に呈色；(iii) 中等度-明らかな発赤、および；(iv) 重度-明赤色〜くすんだ暗赤色。いくつかの態様において、そう痒をスコア化するグレード分けシステムは、4つのグレードを含み得る：(i) なし-そう痒なし；(ii) 軽度-あまり厄介ではないわずかなそう痒；(iii) 中等度-いくらか厄介であり明らかなそう痒；ならびに(iv) 重度-日常活動および／または睡眠を妨げ得る激しいそう痒。いくつかの態様において、灼熱感をスコア化するグレード分けシステムは、4つのグレードを含み得る：(i) なし-灼熱感なし；(ii) 軽度-あまり厄介ではないわずかな灼熱感；(iii) 中等度-いくらか厄介であり明らかな温かい灼熱感；ならびに(iv) 重度-明らかな不快感をもたらし、かつ日常活動および／または睡眠を妨げ得る熱い灼熱感。いくつかの態様において、刺痛をスコア化するグレード分けシステムは、4つのグレードを含み得る：(i) なし-刺痛なし；(ii) 軽度-あまり厄介ではないわずかな刺痛感；(iii) 中等度-いくらか厄介であり明らかな刺痛感；ならびに(iv) 重度-明らかな不快感をもたらし、かつ日常活動および／または睡眠を妨げ得る刺痛感。
【０６０８】
いくつかの態様において、本開示の方法は、対象の皮膚治療前と比較した場合を含め、皮膚（例えば、顔面上の皮膚）の領域の1つまたは複数についての落屑、発赤／紅斑、そう痒、灼熱感、および／または刺痛をグレード別に分けるスコアリングシステムにより評価して、対象の皮膚に関するグレードにおける改善を提供し得る。例えば、本方法は、1〜3つのグレードの改善（例えば、減少）を提供し得る。例えば、本方法は、重度から中等度、重度から軽度、または重度からなしへのグレードの改善を提供し得る。本方法はまた、中等度から軽度または中等度からなしへのグレードの改善を提供し得る。本方法はまた、軽度からなしへのグレードの改善を提供し得る。
【０６０９】
座瘡（例えば、対象の座瘡の重症度）はまた、例えば以下の表2に記載されるスコアリングシステムを含む、顔面評価スコアリングシステムを用いて測定する（例えば、グレード別に分ける）こともできる。
【０６１０】
（表２）顔面皮膚スコアリングシステム
0006320300.tif 000104
【０６１１】
いくつかの態様において、本開示の方法は、対象の皮膚治療前と比較した場合に、顔面皮膚スコアリングシステム（例えば、表2を参照）により測定して、対象の皮膚のグレードの改善を提供し得る。例えば、本方法は、1〜3つのグレードの改善（例えば、減少）を提供し得る。例えば、本方法は、重度から中等度、重度から軽度、または重度からなしへのグレードの改善を提供し得る。本方法はまた、中等度から軽度または中等度からなしへのグレードの改善を提供し得る。本方法はまた、軽度からなしへのグレードの改善を提供し得る。
【０６１２】
他の態様において、グレード分けシステムは、以下の4つのグレードを含み得る：グレード1-顔面に限局する面皰および偶発的な小さい嚢胞；グレード2-顔面に限局する面皰ならびに偶発的な膿疱および小さい嚢胞；グレード3-より広範であるが顔面に限局する多くの面皰ならびに小さいおよび大きい炎症性丘疹および膿疱；ならびにグレード4-癒合して疎通する傾向があり、かつ顔面および体幹上面を侵す、多くの面皰および深部病変（例えば、Witkowski et al. (2004) Clin Dermatol 22:394-7を参照）。
【０６１３】
他の態様において、グレード分けシステムは、以下の4つのグレードを含む：グレード1-単純な非炎症性座瘡-面皰および数個の丘疹；グレード2-面皰、丘疹、および数個の膿疱；グレード3-より大きい炎症性丘疹、膿疱、および数個の嚢胞であり、顔面、首、および体幹上部を侵す、より重症型；ならびにグレード4-融合性となる嚢胞を伴う、より重症型（例えば、Witkowski et al. (2004) Clin Dermatol 22:394-7を参照）。
【０６１４】
他の態様において、座瘡は、以下のような4グレードのうちの1つに分類され得る。グレード1：面皰、時々の丘疹。グレード2：丘疹、面皰、数個の膿疱。グレード3：主たる膿疱、結節、膿瘍。グレード4：主に嚢胞、膿瘍、広範な瘢痕（例えば、Tutakne et al. (2003) IADVL Textbook and atlas of dermatology, 2nd ed., Mumbai: Bhalani publishing House; p. 689-710を参照）。
【０６１５】
他の態様において、座瘡は、3つのカテゴリーのうちの1つに分類され得る：(i.) 軽度座瘡-5個までの炎症性病変；(ii.) 中等度座瘡-6〜20個の炎症性病変；および(iii.) 非常に重度の座瘡-50個を超える炎症性病変（例えば、Hayashi et al. (2008) Journal of Dermatology 2008; 35:255-260を参照）。
【０６１６】
いくつかの態様では、顔面、胸、および背中上の座瘡病変の数を計数し、病変型に基づいてスコアを割り当てることができる。例えば、面皰を0.5；丘疹を1.0；膿疱を2.0；浸潤物を3.0；および嚢胞を4.0と評価する（重症度指数を付与する）ことができる。次に、疾患の重症度を表す総スコアを得るために、各病変型の数とその重症度指数を掛け算することによって、総スコアを得ることができる。Michaelsson et al. (1977) Acta Derm Venereol 57:372を参照されたい。
【０６１７】
いくつかの態様において、グレード分けシステムは以下の5つのグレードを含む：(i.) きれい-炎症性病変も非炎症性病変も示さない；(ii.) ほぼきれい-非炎症性病変が稀にあり、丘疹／膿疱は1個以下；(iii.) 軽度-いくつかの非炎症性病変があり、丘疹／膿疱は数個以下であり、結節なし；(iv.) 中等度-最大では多くの非炎症性病変があり、数個の炎症性病変があってよいが、小結節は1個以下；および(v.) 重度-最大では多くの非炎症性病変および炎症性病変があるが、結節は数個以下。
【０６１８】
あるいは、いくつかの態様において、座瘡（例えば、対象の座瘡の重症度）は、包括的座瘡グレード分けシステム (GAGS) によって評価することもできる。このシステムは、6つの局所サブスコアの総和から総重症度スコアを導き出す定量的スコアリングシステムである。各々は、各領域の因子（額および両頬の因子は2であり、顎および鼻の因子は1であり、ならびに胸および上背部の因子は3である）と、各領域内で最も重みづけられる病変（面皰≧1個は1、丘疹≧1個は2、膿疱≧1個は3、および結節≧1個は4）を掛け算することによって導き出される。例えば、Doshi et al. (1997) Int J Dermatol 36:416-8を参照されたい。
【０６１９】
あるいは、いくつかの態様において、座瘡（例えば、対象の座瘡の重症度）は、炎症性座瘡（例えば、顔面、胸、および／または背中上の座瘡）の3カテゴリーシステムを使用することによって評価することもでき、軽度座瘡は数個〜いくつかの個数の丘疹／膿疱からなり；中等度座瘡は数個〜多くの丘疹／膿疱および数個〜いくつかの個数の結節からなり；ならびに重度座瘡は多数のまたは広範な丘疹／膿疱および多くの結節からなる。
【０６２０】
あるいは、いくつかの態様では、Leed技法を用いて座瘡を評価することもでき、これは座瘡を0（座瘡なし）〜10（最も重度）のスケールにグレード別に分けする（例えば、Lees技法を示した、Burke et al. (1984) Br J Dermatol 111:83-92を参照）。
【０６２１】
座瘡（例えば、対象の座瘡の重症度）は、座瘡を写真基準と比較することによって評価することもできる。
【０６２２】
いくつかの態様において、座瘡の全体的重症度は、グレード0、2、4、6、および8を示す写真基準に固定された0〜8スケールに基づき得る（Cook et al. (1979) Arch Dermatol 115:571-5を参照）。いくつかの態様では、顔面、背中、および胸の座瘡グレード分けのための写真基準として、Leeds改訂座瘡グレード分けシステムを使用することができる。このシステムは、15個の顔面グレード（3つはもっぱら面皰性座瘡に関する）、ならびにそれぞれ胸および背中のための8個のグレードからなる（例えば、O'brien et al. (1998) Journal of Dermatological Treatment 9(4):215-220を参照）。
【０６２３】
他の態様では、写真基準と病変計数の組み合わせを用いて、座瘡を4群に分類することができる（例えば、Hayashi et al. (2008) J Dermatol 35:255-60を参照）。例えば、座瘡は顔の半面上の炎症性発疹の数に基づいて、0〜5個を「軽度」；6〜20個を「中等度」；21〜50個を「重度」；および50個超を「非常に重度」として分類することができる。
【０６２４】
座瘡（例えば、対象の座瘡の重症度）は、座瘡病変を計数しかつ該座瘡を2つまたはそれ以上のグレードのうちの1つに任意で割り当てる、スコアリングシステムによって評価することもできる。
【０６２５】
いくつかの態様において、例えば顔の片側上を含む、顔の病変の数を計数することができる（Witkowski et al. (1966) JAMA 196:397-400を参照）。
【０６２６】
いくつかの態様において、座瘡病変数を、5つの顔区域に分割された鋳型上に記録することができる：額の右側および左側、右頬および左頬、ならびに顎（鼻は除外）。全病変数および各病変型の数（例えば、炎症性病変または面皰）を、鋳型の各区域内に記録することができる。例えば、Lucky et al. (1996) J Am Acad Dermatol 35:559-65を参照されたい。
【０６２７】
いくつかの態様において、対象の座瘡は、皮膚（例えば、顔面）上に存在する座瘡病変の数を計数することによって測定する（例えば、グレード別に分ける）ことができる。炎症性および／または非炎症性座瘡病変の数を治療後に算出し、治療前の炎症性および／または非炎症性座瘡病変の数と比較することができる。対象の座瘡の改善には、最初の（例えば、治療前の）レベルと比較した場合の、炎症性および／または非炎症性座瘡病変の数の少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、またはそれ以上の減少が含まれ得る。
【０６２８】
あるいは、いくつかの態様において、座瘡（例えば、対象の座瘡の重症度）は、病変計数、グレード分けシステム、および/または写真基準の組み合わせによって評価することもできる。
【０６２９】
さらに、本開示の方法は、例えば生活の質 (QOL) 評価（例えば、以下の表3に示されるカーディフ座瘡障害指数 (CADI) 質問票）によって判定される、生活の質の局面の1つまたは複数についての改善を提供し得る。
【０６３０】
（表３）カーディフ座瘡障害指数 (CADI)
0006320300.tif 000105
【０６３１】
代替的にまたは加えて、評価は、例えば炎症マーカー（CRPおよび／またはESR）などの非座瘡パラメータを含む、生物活性および臨床活性の測定を含み得る。
【０６３２】
アディポネクチン、レジスチン、レプチン、ビスファチン、PAI-1、TNFα、IFNγ、IL-1、IL-1Ra、IL-6、IL-8、RANTES、IL-1α、およびMCP-1を含むがこれらに限定されないサイトカイン（例えば、炎症性サイトカインなどのサイトカインのマーカー）の解析。
【０６３３】
加えて、本開示の方法は、C反応性タンパク質 (CRP) レベルの改善（例えば、減少）を提供し得る。CRPレベルの低下は、標準的なアッセイ法（例えば、高感度CRP、超高感度CRP）を用いて容易に測定される。本明細書に開示される方法によって提供されるC反応性タンパク質レベルの減少は、例えば、治療前レベルからの>0.2、>0.4、>0.6、>0.8、>1.0、>1.4、>1.8、>2.2、>2.6、>3.0 mg/Lの減少であってよい。あるいは、C反応性タンパク質レベルの減少は、例えば、治療前レベルからの>20%、>30%、>40%、>50%、>60%、>70%、>80%、>90%、>95%の減少であってよい。
【０６３４】
いくつかの態様において、本開示による疾患または病態を治療または予防する方法は、抗体または断片の投与に所定のまたは「日常的な」スケジュールを使用することができる。本明細書で用いられる日常的なスケジュールとは、用量投与間の所定の指定された期間を指す。日常的なスケジュールは、スケジュールが予め定められている限り、同じ長さまたは異なる長さの期間を包含し得る。適切なスケジュールが特定の日における投与を含むことが前もって決定されている限り、任意の特定の組み合わせが日常的なスケジュールによって網羅されると考えられる。
【０６３５】
投薬
最適な望ましい反応（例えば、治療反応）を提供するために、投与および投与レジメンを実施することができる。抗IL-1β抗体またはその結合断片などのIL-1β結合分子を含む組成物（例えば、薬学的組成物）の用量は、mg/kg患者体重の単位で測定され得る。あるいは、抗IL-1β抗体またはその結合断片を含む組成物の用量は、mg/kg患者除脂肪体重（例えば、体重マイナス体脂肪含量）の単位で、mg/m2患者体表面積の単位で、または患者に投与される用量当たりのmg（例えば、固定用量）の単位で測定される。本発明の組成物および方法と共に、用量の任意の測定値を使用することができ、投与量単位は当技術分野で標準的な手段によって変換することができる
【０６３６】
投与量は、対象の年齢、性別、種、および状態（例えば、座瘡の重症度）、ならびに／または使用される特定の抗体もしくは抗体結合断片を含む多くの因子に基づいて選択され得、当業者により決定され得ることを、当業者は認識するであろう。例えば、本発明の組成物の有効量は、インビトロ試験システムまたは動物モデル試験システムから得られる用量反応曲線から推定され得る。抗体の効果を評価するためのモデルおよび方法は、当技術分野で公知である（Wooldridge et al., Blood, 89(8): 2994 2998 (1997)）。
【０６３７】
いくつかの態様では、抗体に対する患者の免疫反応に基づいて、投与量を調節することができ、かつ／または注入速度を減少させることができる。
【０６３８】
前述の方法のいずれかおよび／またはすべてで用いるための抗IL-1β抗体またはその結合断片は、1回または複数回用量（例えば、初回用量、任意でそれに続く1回または複数回の次の用量）で投与され得る。維持レジメンと比較して初回治療では、投与量が一般的により高く、および／または投与頻度がより高いことを、当業者は認識するであろう。いくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、10 mg/kgもしくはそれ未満、5 mg/kgもしくはそれ未満、3 mg/kgもしくはそれ未満、2 mg/kgもしくはそれ未満、1 mg/kgもしくはそれ未満、0.9 mg/kgもしくはそれ未満、0.8 mg/kgもしくはそれ未満、0.7mg/kgもしくはそれ未満、0.6mg/kgもしくはそれ未満、0.5 mg/kgもしくはそれ未満、0.4mg/kgもしくはそれ未満、0.3 mg/kgもしくはそれ未満、0.2 mg/kgもしくはそれ未満、0.1 mg/kgもしくはそれ未満、または0.03 mg/kgもしくはそれ未満の抗体または断片の1回または複数回用量で投与される。前述の態様のいくつかにおいて、1回または複数回用量は、少なくとも0.01 mg/kgまたは少なくとも0.1 mg/kgの抗IL-1β抗体またはその結合断片である。いくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、約0.01 mg/kg〜1 mg/kg、約0.03 mg/kg〜1 mg/kg、約0.01 mg/kg〜0.3 mg/kg、約0.1 mg/kg〜0.3 mg/kg、約0.001 mg/kg〜0.3 mg/kg、約0.001 mg/kg〜0.1 mg/kg、約0.001 mg/kg〜0.03 mg/kg、または約0.001 mg/kg〜0.01 mg/kgの1回または複数回用量で投与される。いくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、1 mg/kgもしくはそれ未満の1回もしくは複数回用量、または1 mg/kg未満もしくは1 mg/kgの用量（例えば、0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、例えば0.2 mg/kgまたは0.6 mg/kgなど）で投与される。
【０６３９】
他の態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片の初回用量および1回または複数回の次の用量はそれぞれ、約0.01 mg/kg〜約10 mg/kgの抗体、約0.05〜約5 mg/kgの抗体、約0.05 mg/kg〜約3 mg/kgの抗体、約0.1 mg/kg〜約3 mg/kgの抗体、約0.1 mg/kg〜約1 mg/kgの抗体、約0.1 mg/kg〜約0.5 mg/kgの抗体、約0.3 mg/kg〜約5 mg/kgの抗体、約0.3 mg/kg〜約3 mg/kgの抗体、約0.3 mg/kg〜約1 mg/kgの抗体、約0.5 mg/kg〜約5 mg/kgの抗体、約0.5 mg/kg〜約3 mg/kgの抗体、約0.5 mg/kg〜約1 mg/kgの抗体、約1 mg/kg〜約5 mg/kgの抗体、または約1 mg/kg〜約3 mg/kgの抗体である。特定の態様において、抗体の2回もしくはそれ以上、3回もしくはそれ以上、4回もしくはそれ以上、5回もしくはそれ以上、6回もしくはそれ以上、7回もしくはそれ以上、8回もしくはそれ以上、9回もしくはそれ以上、10回もしくはそれ以上、または11回もしくはそれ以上の次の用量が投与される。上記の投与量は、mg（抗体または断片）／kg（治療される個体の体重）を指す。
【０６４０】
前述の方法のいずれかおよび／またはすべてで用いるための抗IL-1β抗体またはその結合断片は、用量／対象体重比とは無関係に、固定用量として投与され得る。
【０６４１】
いくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、約1000 mgもしくはそれ未満、500 mgもしくはそれ未満、または250 mgもしくはそれ未満、100 mgもしくはそれ未満、90 mgもしくはそれ未満、80 mgもしくはそれ未満、70 mgもしくはそれ未満、60 mgもしくはそれ未満、50 mgもしくはそれ未満、40 mgもしくはそれ未満、30 mgもしくはそれ未満、20 mgもしくはそれ未満、または10 mgもしくはそれ未満の抗体または断片の1回または複数回の固定用量で投与される。いくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、少なくとも0.5 mg、少なくとも1 mgの抗体もしくは断片、または少なくとも10 mgの抗体もしくは断片の1回または複数回用量で投与される。いくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、1 mg〜100 mgの抗体または断片の1回または複数回用量で投与される。
【０６４２】
特定の態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片の固定用量は、約1 mg〜約10 mg、約1 mg〜約25 mg、約10 mg〜約25 mg、約10 mg〜約50 mg、約10 mg〜約100 mg、約25 mg〜約50 mg、約25 mg〜約100 mg、約50 mg〜約100 mg、約50 mg〜約150 mg、約100 mg〜約150 mg、約100 mg〜約200 mg、約150 mg〜約200 mg、約150 mg〜約250 mg、約200 mg〜約250 mg、約200 mg〜約300 mg、約250 mg〜約300 mg、約250 mg〜約500 mg、約300 mg〜約400 mg、約400 mg〜約500 mg、約400 mg〜約600 mg、約500 mg〜約750 mg、約600 mg〜約750 mg、約700 mg〜約800 mg、または約750 mg〜約1000 mgである。いくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片の固定用量は100 mg未満である。
【０６４３】
前述の方法のいずれかおよび／またはすべてのいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片の固定用量は、予め充填されたシリンジまたは送達装置を用いて投与される。
【０６４４】
前述の方法のいずれかおよび／またはすべてのいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、皮下注射、静脈内注射、皮内注射、または筋肉内注射によって投与される。
【０６４５】
前述の方法のいずれかおよび／またはすべてのいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、座瘡発生のために1度投与される。前述の方法のいずれかおよび/またはすべてのいくつかの態様では、抗IL-1β抗体またはその結合断片の初回用量の投与の後に、1回または複数回の次の用量の投与が行われる。本開示の方法において使用され得る投薬レジメン（例えば、最初の用量と1回または複数回の次の用量との間隔）の例には、およそ1週間に1度〜およそ12カ月に1度の間隔、およそ2週間に1度〜およそ6カ月に1度の間隔、およそ1カ月に1度〜およそ6カ月に1度の間隔、およそ1カ月に1度〜およそ3カ月に1度の間隔、またはおよそ3カ月に1度〜およそ6カ月に1度の間隔が含まれる。いくつかの態様において、投与は、毎月、2カ月ごと、3カ月ごと、4カ月ごと、5カ月ごと、6カ月ごと、または座瘡の再発時である。
【０６４６】
本開示はまた、前述の方法のいずれかおよび／またはすべてで用いるための投薬レジメンを提供し、この投薬レジメンは、抗IL-1β抗体またはその結合断片の投与のための2つ以上の投薬間隔を含む。いくつかの態様において、投与レジメンは、抗IL-1β抗体またはその断片の投与のための少なくとも2つ（例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ）の異なる投薬間隔を含む。いくつかの態様において、投与レジメンは、抗IL-1β抗体またはその結合断片の投与のための2つの異なる投薬間隔を含む。いくつかの態様において、投薬レジメンは、抗IL-1β抗体またはその結合断片の投与のための2つの異なる投薬間隔を含み、第1の投薬間隔は抗IL-1β抗体またはその結合断片の1回または複数回用量の投与を含み、第2の投薬間隔は抗IL-1β抗体またはその結合断片の1回または複数回用量の投与を含み、かつ該第1の投薬間隔は該第2の投薬間隔よりも時間が短い。例えば、第1の投薬間隔は数日または数週間であってよく、第2の投薬間隔は数カ月であってよい。いくつかの態様において、第1の投薬間隔は、約5日〜約28日、約7日〜約21日、約12日〜約16日、または約14日である。いくつかの態様において、第2の投薬間隔は、約1カ月〜約3カ月、約1カ月〜約2カ月、または約1カ月である。
【０６４７】
前述の方法のいずれかおよび／またはすべてのいくつかの態様において、用量は、血液中、またはこれに限定されないが皮膚などの組織中で一定の用量を維持するために、増大または減少され得る。関連態様において、用量は、抗体の所望のレベルを維持するために、約2%、5%、8%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、および95%だけ増大または減少される。
【０６４８】
前述の方法のいずれかおよび／またはすべてのいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、用量間の間隔が、対象における該抗体または抗体断片の血漿濃度を少なくとも約0.1μg/mL、少なくとも約0.3μg/mL、少なくとも約1μg/mL、または少なくとも約2μg/mLのレベルで維持するのに十分な時間であるように、対象に投与される。いくつかの態様において、これらの血漿濃度値は、本明細書での開示による断片の抗体で治療された個体で得られた値を指す。
【０６４９】
前述の方法のいずれかおよび／またはすべてのいくつかの態様では、抗IL-1β抗体またはその結合断片の初回用量の投与の後に、1回または複数回の次の用量の投与が行われ、かつ、該1回または複数回の次の用量は、該初回用量とほぼ同じかまたはそれよりも少ない量である。
【０６５０】
前述の方法のいずれかおよび／またはすべてのいくつかの態様では、抗IL-1β抗体またはその結合断片の初回用量の投与の後に、1回または複数回の次の用量の投与が行われ、かつ、該次の用量のうちの少なくとも1回は、該初回用量よりも多い量である。
【０６５１】
前述の方法のいずれかおよび／またはすべてのいくつかの態様において、抗IL-1β抗体またはその結合断片は、IL-8のIL-1β誘導性産生を測定するヒト全血IL-1β阻害アッセイ法において、IL-1β受容体拮抗物質よりも低いIC50を有する。いくつかの態様において、IL-1β受容体拮抗物質はアナキンラである。
【０６５２】
前述の方法のいずれかおよび／またはすべてのいくつかの態様では、抗IL-1β抗体またはその結合断片が投与され、該抗体または抗体断片の初回用量の投与の後に、1回または複数回の次の用量の投与が行われ、かつヒトにおける該抗体または抗体断片の血漿濃度は、該初回用量および1回または複数回の次の用量による治療過程において、投与間の約1週間よりも長くかつ約6カ月よりも短い期間にわたって、約0.1μg/mL、約0.07μg/mL、約0.05μg/mL、約0.03μg/mL、または約0.01μg/mLのレベルを下回ることが可能にされる。いくつかの態様において、血漿濃度値は、本明細書での開示による断片の抗体で治療された個体で得られた値を指す。
【０６５３】
併用
本開示はまた、1つまたは複数の他の活性作用物質（例えば、抗座瘡剤）を含む組成物を、IL-1β抗体またはその結合断片と共にまたは別々に投与することができ、そのような投与が、例えば同じ日または別の日など、同じ時点または異なる時点で実施できることを提供する。その他の活性作用物質の投与は、当技術分野で公知の標準的な医療行為（例えば、現在の標準治療）に従ってよく、または本明細書に開示されるようなIL-1β抗体もしくはその結合断片の投与と共に用いられる場合、投与を変更することができる（例えば、より長い間隔、より低い投与量、開始の遅延）。以下に明記される活性作用物質は、例示であり、限定することを意図するものではない。併用はまた、複数の追加の剤、例えば2つもしくは3つ、またはそれ以上の追加の剤を含むことができる。
【０６５４】
本明細書に開示されるような、対象に投与される抗IL-1β抗体またはその断片は、例えば本明細書に提供される活性作用物質のいずれかなどの少なくとも1つの付加的活性作用物質（例えば、抗座瘡剤）による治療と併用して投与することができる。1つの態様では、少なくとも1つの活性作用物質による治療が維持される。別の態様では、抗IL-1β抗体またはその結合断片による治療が一定の投薬レジメンで維持されつつ、少なくとも1つの活性作用物質による治療が減らされるかまたは中止される（例えば、対象が安定している場合）。別の態様では、少なくとも1つの活性作用物質による治療が減らされるかまたは中止され（例えば、対象が安定している場合）、抗IL-1β抗体またはその結合断片による治療も減らされる（例えば、より低い用量、より低い投薬頻度、より短い治療レジメン）。別の態様では、少なくとも1つの活性作用物質による治療が減らされるかまたは中止され（例えば、対象が安定している場合）、抗IL-1β抗体またはその結合断片による治療が増やされる（例えば、より高い用量、より高い投薬頻度、より長い治療レジメン)。さらに別の態様では、少なくとも1つの活性作用物質による治療が維持され、抗IL-1β抗体またはその結合断片による治療が減らされるかまたは中止される（例えば、より低い用量、より低い投薬頻度、より短い治療レジメン）。さらに別の態様では、少なくとも1つの活性作用物質による治療および抗IL-1β抗体またはその結合断片による治療が減らされるかまたは中止される（例えば、より低い用量、より低い投薬頻度、より短い治療レジメン）。
【０６５５】
上記の方法のいずれかのいくつかの態様では、座瘡の治療用に用いられるかつ／または認可された作用物質（例えば、抗座瘡剤）を含む1つまたは複数の活性作用物質は、本明細書に開示される抗IL-1β抗体またはその結合断片と共に投与され、これらの活性作用物質には、例えば、過酸化ベンゾイル、レチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アダパレン、イソトレチノイン、ダプソン、スルファセタミドナトリウム、アゼライン酸、プレドニゾン、トレチノイン、クリンダマイシン、ジスロマイシン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、およびテトラサイクリンからなる群より選択される、1つまたは複数の活性作用物質が含まれる。活性作用物質はまた、補助剤、例えば、ビール酵母（例えば、サッカロミセス・セレビシエ (Saccharomyces cerevisiae)）、グルコン酸亜鉛、またはアマニ油など；植物剤、例えばティーツリー油などもまた含み得る。
【０６５６】
いくつかの態様において、上記の方法のいずれかは、抗IL-1β抗体またはその結合断片以外の活性作用物質を含む、少なくとも1つの他の薬学的組成物を投与する段階をさらに含み得る。いくつかの態様において、該少なくとも1つの他の薬学的組成物の活性作用物質は抗菌剤である。
【０６５７】
別の態様において、例えば1つまたは複数の抗生物質に反応しない座瘡を含む座瘡を治療または予防するための医薬の製造において、IL-1β抗体または結合断片の使用が企図される。このような使用のいずれかにおいて、医薬は第2の活性作用物質を用いる治療と調和し得る。
【０６５８】
抗座瘡剤には、座瘡の症状、徴候、および／または状態（例えば、炎症性病変数、非炎症性病変数、全病変数、きれいなまたはほぼきれいな皮膚の割合、病変のサイズ、病変の発赤、および／または病変のそう痒）の1つまたは複数を改善する作用物質などの、座瘡の治療に有用であるおよび／または効果的であることが知られている任意の作用物質が含まれる。抗座瘡剤には、例えば処方ベースのおよび／または処方箋なしの (OTC) 治療が含まれる。
【０６５９】
座瘡の治療に利用可能な多数の処方ベースの抗座瘡剤が存在する。個々の患者に対する皮膚科医の治療法の選択は、その患者が呈する座瘡病変の程度、重症度、持続、および型に依存する。一般的に処方されるいくつかの局所および経口抗座瘡治療を、以下に記載する。
【０６６０】
過酸化ベンゾイルは、座瘡、特に面皰性座瘡に対する最も一般的な第一選択治療である。過酸化ベンゾイルは、種々の濃度（1、2.5、5、および10%）および製剤（液剤、ゲル剤、およびローション剤）で入手可能である。過酸化ベンゾイルの頻度および用量は、該剤に対する許容性が生じるにつれて、増加させることができる。
【０６６１】
レチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アダパレン（6-[3-（1-アダマンチル）-4-メトキシフェニル]-2-ナフトエ酸）、およびタザロテン等などのレチノイドおよびレチノイド誘導体は、面皰性座瘡の治療に一般的に用いられている。あるいは、レチノイド様特性を有するサリチル酸が、座瘡の治療に一般的に用いられている。
【０６６２】
経口イソトレチノイン（13-シスレチノイン酸）もまた、座瘡の治療に有用であり得る。経口イソトレチノインは、10および40 mgカプセル剤のAccutane（登録商標）として市販されている。ビタミンAに関連するこの経口レチノイドは、すべての型の座瘡に適しているわけではないが、座瘡の制御のために、および長期寛解の誘導において用いられている。
【０６６３】
プレドニゾンなどの副腎皮質ステロイドは、座瘡、特に結節嚢胞性座瘡の管理に有用である。プレドニゾンなどの抗炎症経口剤は、嚢胞がイソトレチノインなどの他の治療法でゆっくりと改善している可能性のある期間を含めて、迅速に進行する疾患に有用であり得る。トリアムシノロン（例えば、Kenalog（登録商標）10 mg/mlまたはTAC-3（登録商標）3 mg/ml）を用いるような、病巣内副腎皮質ステロイド注射を使用することもできる。
【０６６４】
付加的な座瘡治療法には、経口避妊に用いられる治療法（例えば、酢酸ノルエチンドロン-エチニルエストラジオールもしくはノルゲスチメート-エチニルエストラジオールなどのエストロゲンおよび／もしくはプロゲスチン、プレドニゾンなどのグルココルチコイド、またはスピロノラクトンもしくはフルタミドを含む抗アンドロゲン）などの、ホルモン操作による全身治療（例えば、ホルモン療法）、および座瘡外科手術（例えば、面皰の手動除去、および／または膿疱もしくは嚢胞のドレナージ、瘢痕形成術、皮膚剥離術、瘢痕切除術、またはコラーゲンインプラント）が含まれる。座瘡治療法には、紫外 (UV) 線療法などの光線療法もまた含まれ得る。
【０６６５】
レチノイン酸またはビタミンA酸としても知られる局所トレチノイン（Retin-A（登録商標）、Avita（商標））を、座瘡の治療に用いることができる。トレチノインは、面皰性座瘡および軽症型の丘疹膿疱性座瘡での使用に認可されている。トレチノインは典型的には、より低濃度のクリーム剤（0.025、0.05、および0.1%濃度で入手可能）、ゲル剤（0.01および0.025％）、またはマイクロエマルジョンゲル剤（0.1%）で出発して、毎日1回適用する。現在、軟化性がより高くかつ浸透性がより低くなるように設計された、クリーム賦形剤と共により低いトレチノイン濃度 (0.025%) を利用する多数の製剤が存在する。例えば、Retin-（登録商標）Micro（トレチノインゲル剤、0.1%）マイクロスフェア製剤は、トレチノインゲル剤の緩徐送達として設計されており、そこでは、マクロ多孔性ビーズ（10〜25マイクロメートル）であるマイクロスポンジ中に有効成分が取り込まれている。トレチノインは、局所抗生物質および／または過酸化ベンゾイルなどの他の局所剤と併用することができ、それらの浸透を増強することができる。
【０６６６】
タザロテンクリーム剤（Tazorac（商標））は、合成アセチレン性レチノイドであり、FDAによって座瘡の局所治療用に認可されている。加えて、軽度〜中等度の尋常性座瘡用に、タザロテンゲル剤 (0.1%) もまた認可されている。タザロテンは典型的には、患部全体にわたって毎日1回適用する。
【０６６７】
アダペレン (Adapelene)（Differin（商標））は、合成ナフトエ酸誘導体であり、座瘡の治療に用いることができる。アダペレンは、ゲル剤またはクリーム剤（0.1%濃度）として入手可能である。これは最初は1週間当たり2〜3回適用し、約2カ月間かけて毎晩の適用まで使用量を増加させる。
【０６６８】
アゼライン酸は、座瘡の治療に使用され得るジカルボン酸である。局所アゼライン酸は、面皰性座瘡および軽度〜中等度の炎症性座瘡の治療において、局所過酸化ベンゾイルゲル剤 (5%)、トレチノインクリーム剤 (0.05%)、エリスロマイシンクリーム剤 (2%)、および経口テトラサイクリン（0.5〜1 g／日）と同様の有効性を有する。
【０６６９】
抗生物質などの局所抗菌剤は、P. アクネスを死滅させるかまたは阻害することにより、座瘡の治療に効果的であると考えられており、軽症型の丘疹膿疱性座瘡の治療に用いられている。局所抗生物質の代表例には、クリンダマイシン（例えば、リンコマイシン）、ジスロマイシン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、およびテトラサイクリンが含まれる。
【０６７０】
丘疹性、膿疱性、および嚢胞性座瘡の治療のために、経口抗生物質が何十年にもわたって用いられてきた。これらの抗生物質には、テトラサイクリン（例えば、250および500 mg剤形）、エリスロマイシン（例えば、250、333、400、および500 mg剤形）、アジスロマイシン、ドキシサイクリンまたはミノサイクリン（例えば、50および100 mg剤形）、クリンダマイシン（例えば、75、150、および300 mg剤形）、アンピシリン（例えば、250および500 mg剤形）、アモキシシリン、セファレキシンなどのセファロスポリン（例えば、500 mg剤形）、およびトリメトプリム／スルファメトキサゾール（例えば、複効 (DS) 錠）が含まれる。
【０６７１】
リン酸クリンダマイシン（Upjohn、Kalamazoo, Mich.によるDalacin T（商標）液剤、およびCleocin−T（商標）ゲル剤、ローション剤、または液剤）は、静菌性であり、皮脂小胞に浸透してP. アクネスの増殖を減少させ得るマクロライドリンコマイシン抗生物質である。リン酸クリンダマイシンは、例えば米国特許第3,969,516号に記載されている。
【０６７２】
局所製剤における抗生物質などの抗菌剤の併用が、座瘡の治療に用いられてきた。最初の併用局所療法の1つは、5%過酸化ベンゾイルと3%エリスロマイシとの混合物である。別の併用局所療法は、5%過酸化ベンゾイルと1%リン酸クリンダマイシンとの混合物であるBenzaClin（商標）である。BenzaClin（商標）は、中等度〜中等度に重度の顔面座瘡の治療に用いられている。一般的に用いられている別の抗生物質併用は、Benzamycin（商標）である。Benzamycin（商標）は、エリスロマイシン (3%) と過酸化ベンゾイル (5%) の局所ゲル剤併用である。
【０６７３】
処方ベースの抗座瘡剤に加えて、利用可能な多数の処方箋なしの (OTC) 抗座瘡剤もまた存在する。一般的なOTC座瘡製品には、洗浄剤、パッド、ローション剤、被覆製品、マスク、および美顔術が含まれる。OTC治療における活性作用物質には、過酸化ベンゾイル、コールタール、レゾルシノール、硫黄、およびサリチル酸が含まれる。過酸化ベンゾイルを含むいくつかのOTC治療の代表例には、Oxy（登録商標）5（5%過酸化ベンゾイルローション剤）、Benzoyl（登録商標）10（10%過酸化ベンゾイルローション剤）、Benzashave（登録商標）（5%または10%過酸化ベンゾイルクリーム剤）、Advanced Formular Oxy Sensitive（登録商標）またはBenzac（登録商標）AC 2.5またはDesquam-E（登録商標）またはPanOxyl AQ（登録商標）2.5（2.5%過酸化ベンゾイルゲル剤）、Benzac（登録商標）5またはBenzac AC（登録商標）5または5-Benzagel（登録商標）またはDesqueam-E 5（登録商標）またはDesquam-X 5（登録商標）またはPanOxyl AQ（登録商標）5またはPanOxyl（登録商標）5（5%過酸化ベンゾイルゲル剤）、Benzac（登録商標）10またはBenzac AC（登録商標）10または10-Benzagel（登録商標）またはDesquam-E（登録商標）10またはDesquam-X（登録商標）10またはPanOxyl AQ（登録商標）10またはPanOxyl（登録商標）10（10％過酸化ベンゾイルゲル剤）が含まれる。サリチル酸を含むいくつかのOTC治療の例には、例えば、Stri-Dex（登録商標）パッド、Fostex（登録商標）洗浄パッド、およびClearasil Maximum Strength（登録商標）洗浄パッド（2%サリチル酸パッド）が含まれる。加えて、亜鉛、ビタミンC、およびビタミンEを含むビタミンおよびミネラルが、座瘡の治療に用いられている。
【０６７４】
抗IL-1β抗体またはその結合断片を含む組成物は、異常な角質化（例えば、毛漏斗における異常な角質化）を軽減する、IL-1αもしくはIL-1α受容体拮抗作用（例えば、抗IL-1α抗体またはその結合断片）を減少させる、炎症性メディエータ（例えば、5-リポキシゲナーゼ）を減少させる、白血球走化性を減少させる、活性酸素種の産生を減少させる、抗アンドロゲン有効性を向上させる、内因性抗菌ペプチドの産生を増強する、ランゲルハンス細胞の遊走を操作する、ならびに／またはTNFα、インテグリン、および／もしくはTLR2の発現および／もしくは活性を操作する作用物質を含む、1つまたは複数の付加的な生物学的作用物質を含み得る。
【０６７５】
加えて、IL-1αを特異的に結合させる抗体を、座瘡の治療に用いてもよい（例えば、WO 2012/125812を参照）。
【０６７６】
本開示のさらに別の局面では、容器、抗IL-1β抗体またはその断片を含む容器内の組成物、および（例えば、例えば1つまたは複数の抗生物質に反応しない座瘡を含む座瘡の軽減、予防、または治療のために）本明細書に開示されるように対象（例えば、ヒト）に該抗体または断片を投与するための説明書を含む添付文書を含む製品を提供する。1つの態様において、容器は、薬学的に適切な担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む。関連態様において、容器内の組成物は第2の活性作用物質をさらに含む。
【０６７７】
キットもまた本開示によって意図される。1つの態様において、キットは、バイアルまたは瓶などの容器中に封入された抗IL-1β抗体またはその結合断片の治療有効量または予防有効量を含み、また容器に貼付されるかまたは容器と共に封入されたラベルをさらに含み、ラベルは容器の内容物を記載し、また（例えば、例えば1つまたは複数の抗生物質に反応しない座瘡を含む座瘡の軽減、予防、または治療のための）本明細書に開示されるような容器の内容物の使用に関する指示および/または説明書を提供する。1つの態様において、容器は、薬学的に適切な担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む。関連態様において、容器は第2の活性作用物質をさらに含む。
【０６７８】
1つの態様において、製品、キット、または医薬は、本明細書に開示されるような、対象（例えば、ヒト）における座瘡（例えば、1つまたは複数の抗生物質に反応しない座瘡）の治療または予防のためのものである。別の態様において、製品の添付文書またはキットのラベルの説明書は、前述の用量および／または投薬レジメンのいずれかに従って前記抗体または断片を投与するための説明書を含む。さらに別の態様において、キットまたは製品の容器は、予め充填されたシリンジである。
【実施例】
【０６７９】
以下の実施例は、本発明の実施をさらに説明することを単に意図しており、その範囲をいかようにも限定するものと解釈されるべきでない。本明細書内に引用するすべての特許および科学文献の開示は、参照により全体として本明細書に明白に組み入れられる。
【０６８０】
実施例1：IL-1β抗体を用いて座瘡を治療する方法
抗生物質に反応しない座瘡を含む座瘡を有する対象における抗IL-1β抗体の効果（例えば、顔面病変に対する）を判定するために、試験を行う。例えば、1つまたは複数の抗生物質による以前の治療に反応しない、中等度〜重度の尋常性座瘡と診断されたヒト対象において、抗IL-1β抗体またはその結合断片の体重ベースの用量による治療を評価するために、多施設、無作為、二重盲検、プラセボ対照試験に着手する。より具体的には、例えば抗生物質（例えば、経口抗生物質）などの1つまたは複数の標準治療薬物に反応しない座瘡を有する対象において、例えばSEQ ID NO: 6の重鎖可変領域およびSEQ ID NO: 5の軽鎖可変領域を含むIL-1β抗体を含む、高親和性IL-1β抗体（ゲボキズマブ）の有効性および安全性を調べるために、臨床試験を実施した。
【０６８１】
対象は、以下の基準を満たす場合に、本臨床治験に登録される。
1. 中等度〜重度の尋常性座瘡の診断；この治験の組み入れ基準は以下のものを含む：
a. 顔面IGAグレード 3または4；
b. 少なくとも20個の炎症性顔面病変数；
c. ≦3個の結節性嚢胞性病変（直径> 0.5 cmと定義される）、
2. 経口抗生物質に反応しない尋常性座瘡、
3. スクリーニング時から84日目まで、洗顔、髭剃り、および化粧品の適用に関する一貫したかつ適切な習慣を維持することへの同意。
【０６８２】
上記の基準に加えて、対象は16歳以上であってよい。
【０６８３】
あるいは、対象は、以下の基準を満たす場合に、本臨床治験に登録される。
1. 以下のすべてとして定義される、中等度〜重度の尋常性座瘡の診断：
a. 顔面IGAグレード3または4；
b. 少なくとも20個の炎症性顔面病変数；
c. ≦7個の結節性嚢胞性病変（直径> 0.5 cmと定義される）、
2. 経口抗生物質に反応しない尋常性座瘡、
3. スクリーニング時から84日目まで、洗顔、髭剃り、および化粧品の適用に関する一貫したかつ適切な習慣を維持することへの同意。
【０６８４】
上記の基準に加えて、対象は17歳以上であってよく、および／または体重< 100 kgであってよい。
【０６８５】
対象は、以下の基準のいずれかを満たす場合に、本臨床治験から除外される。
1. 既定の処置前期間から試験終了までの薬物または治療の使用；
2. 悪性皮膚病変；
3. 評価を妨げる可能性のある顎鬚、口髭、もみあげ、または他の顔面の毛髪；
4. その他の形態の座瘡（例えば、酒さ性座瘡、表皮剥離性座瘡 (acne excoriee)、塩素座瘡、集簇性座瘡、閃光状座瘡 (acne fulminans)、反対型座瘡 (acne inversa)、または薬物誘発性座瘡）；
5. 5年以内の悪性腫瘍の病歴；
6. モノクローナル抗体に対するアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴；
7. 結核の病歴またはPPD検査陽性；
8. 慢性全身性感染症の病歴；
9. 妊娠している、妊娠する計画のある女性対象。
【０６８６】
あるいは、対象は、以下の基準のいずれかを満たす場合に、本臨床治験から除外される。
1. 既定の処置前期間から84日目までの以下の薬物または治療の使用。
a. スクリーニング前の5カ月以内
i. 全身性レチノイドの使用。
b. スクリーニング前の3カ月以内
i. 任意の生物学的療法または免疫抑制療法（治験または市販）、
ii. 大手術、または試験中に計画された任意の外科手術。
c. スクリーニング前の2カ月以内
i. 活動性感染症、最近の感染症、または慢性感染症を治療するための入院または静脈内 (IV) 抗生物質。
d. スクリーニング時から
i. 局所または全身性副腎皮質ステロイド。吸入、点眼、または鼻腔内副腎皮質ステロイドの使用は許容される。
ii. 任意の生（弱毒化）ワクチン；死滅ウイルスワクチンは容認される。
iii. 抗生物質または抗アンドロゲン剤を含むがこれらに限定されない、任意の全身または経口座瘡治療。
iv. 日焼け室／ランプ、ClearLight（商標）、ZENO（登録商標）、Smoothbeam（商標）を含むがこれらに限定されない、UVまたは光線ベースの治療。
v. ケミカルピール、レーザーピール、またはマイクロダームアブレーション。
vi. レチノイド、サリチル酸、抗生物質、過酸化ベンゾイル、αもしくはβヒドロキシ酸、または物理的研磨剤を含むものを含むがこれらに限定されない、任意の局所座瘡治療または顔面用製品（穏和な洗浄剤または保湿剤以外）。
2. 悪性皮膚病変。
3. 治験責任医師の意見による、評価を妨げる可能性のある顎鬚、口髭、もみあげ（側頭部頬骨の毛髪）、または任意の他の顔面の毛髪。
4. その他の形態の座瘡（例えば、酒さ性座瘡、表皮剥離性座瘡、塩素座瘡、集簇性座瘡、閃光状座瘡、反対型座瘡、または薬物誘発性座瘡）。
5. 5年以内の悪性腫瘍の病歴。
6. モノクローナル抗体に対するアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴、
7. 結核の病歴またはPPD検査陽性。
8. 臨床的に有意な慢性全身性感染症の病歴。
9. 妊娠している、妊娠する計画のある女性対象。
【０６８７】
対象が参加する期間は、2〜4週間のスクリーニング期間、84日目に終了する12週間の処置／経過観察期間、および12週間後の168日目に行われる、ADA/PK解析のための採血を含めた、およそ28週間である。
【０６８８】
中等度〜重度の座瘡を有するおよそ171名の対象を、1:1:1比で3つの処置群（0.2 mg/kg抗体、0.6 mg/kg抗体、またはプラセボ）のうちの1つに無作為に割り付ける。およそ57名の対象を、3つの処置群の各々に無作為に割り付けることになる。多重検定のための調整は計画されない。
【０６８９】
対象を、試験部位および対象のベースライン炎症性病変数（20〜40個 対 41個またはそれ以上）により層別化する。試験薬物を0、28、および56日目に皮下 (SC) 投与する。対象を厳重な観察下に置き、注射後少なくとも1時間までは施設から退出させない。
【０６９０】
0日目の最初の投薬後に、対象を、最初の56日間は2週間ごとに、およびその後、試験薬物の最終用量の4週間後に行われる84日目の診察時に評価する（表4を参照）。臨床評価には座瘡関連病変数（炎症性病変、非炎症性病変、および全顔面病変）が含まれ、試験過程を通じて同じ治験責任医師によって実施される治験責任医師包括的評価 (IGA) を用いて、顔面領域および非顔面領域に対して、別々の座瘡重症度が付与される（表1を参照）。選択部位において、座瘡関連顔面病変を撮影する。対象の疾患負担に及ぼす座瘡の影響を、カーディフ座瘡障害指数（CADI；表3を参照）を用いて測定する。
【０６９１】
（表４）評価のスケジュール
0006320300.tif 000106
1IGA（顔面および非顔面）に関しては表1を参照されたい。この評価は、顔面座瘡および非顔面（背中、肩、胸、および首）座瘡について別々に実施する。
2顔面の皮膚評価に関しては表2を参照されたい。
【０６９２】
処置前および処置後の生命徴候の測定、臨床検査評価、および処置下で発現した有害事象の発生により、安全性を評価する。加えて、例えば表5に記載されるものを含む、顔面の皮膚評価を実施する。以下の結果尺度により、安全性を評価する：(i.) 処置下で発現した有害事象の発生；(ii.) ベースライン（0日目の投薬前）と比較した生命徴候の臨床的に有意な変化；(iii.) ベースライン（0日目の投薬前）と比較した臨床検査値（血液学、化学、および尿検査）の臨床的に有意な異常な変化；(iv.) 顔面の皮膚評価；および(v.) ゲボキズマブに対する免疫反応。表4に示される時点で、薬物動態 (PK)、抗薬物抗体 (ADA)、およびサイトカイン解析用の血液試料を採取する。各診察時に、併用剤を記録する。
【０６９３】
（表５）顔面の皮膚評価
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【０６９４】
本試験における一次有効性エンドポイントは、84日目における炎症性顔面病変数のベースラインからの平均絶対変化量である。共分散分析モデルを用いて、84日目における炎症性顔面病変数の平均変化量を解析する。この統計モデルにおいて、処置群を主効果として処置し、試験部位およびベースライン炎症性顔面病変数を共変数とする。各処置群の最小二乗平均および標準誤差が、比較のための最小二乗平均および関連標準誤差間の差、その差の信頼区間、およびp値と共に報告される。同様のアプローチを用いて、非炎症性顔面病変数（例えば、全顔面座瘡病変数）を解析する。例えば、ベースラインと比較した全炎症性病変数の減少、ベースラインと比較した全非炎症性病変数の減少、および／またはベースラインと比較した全病変数の減少を含む、抗IL-1β抗体による処置の有効性効果は、28日目、42日目、56日目、および／または84日目に観察することもできる。
【０６９５】
二次有効性エンドポイントには以下のものが含まれる：(i) 84日目における炎症性顔面病変数のベースラインからの平均変化率；(ii.) 非炎症性顔面病変数および／または顔面病変数の、84日目におけるベースラインからの平均絶対変化量および平均変化率；(iii.) 顔面座瘡の二分化IGAスケールによる、84日目における、功を奏する処置結果（例えば、ベースライングレードからの2つ以上のグレードの改善）を得た対象の割合；(iv.) CADIの全スコアの、84日目におけるベースラインからの平均変化率；ならびに(v.) 非顔面座瘡（例えば、背中、肩、胸、および首）のIGAの平均変化量。例えば、ベースラインと比較した全炎症性病変数の減少、ベースラインと比較した全非炎症性病変数の減少、および／またはベースラインと比較した全病変数の減少を含む、抗IL-1β抗体による処置の有効性効果は、28日目、42日目、56日目、および／または84日目に観察することもできる。
【０６９６】
付加的なまたは別の有効性エンドポイントには、皮膚の領域の1つまたは複数における座瘡の落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および／または刺痛の、ベースラインからの平均絶対変化量または平均変化率も含まれ得る。
【０６９７】
付加的なまたは別の有効性エンドポイントには、皮膚の非顔面領域（例えば、首、背中、肩、および／または胸の皮膚）の1つまたは複数の上での落屑、紅斑、そう痒、灼熱感、および／または刺痛の、ベースラインからの平均絶対変化量または平均変化率もまた含まれ得る。
【０６９８】
付加的な評価には、例えば、(i.) 炎症マーカー（例えば、CRPおよび／またはESR）；ならびに(ii.) アディポネクチン、レジスチン、レプチン、ビスファチン、PAI-1、TNFα、IFNγ、IL-1、IL-1Ra、IL-6、IL-8、RANTES、IL-1α、およびMCP-1を含むがこれらに限定されないサイトカインの解析などの非皮膚パラメータを含む、生物活性および臨床活性の測定が含まれる。
【０６９９】
本試験から得られたデータにより、一部の対象については複数のパラメータの改善を含む、IL-1β抗体の投与によって生じる、対象の座瘡治療における臨床的有益性が実証される。
【０７００】
加えて、高親和性抗IL-1β抗体またはその結合断片（例えば、ゲボキズマブ）の安全性および有効性の評価に有用な情報を提供するために、計画された数の一部の対象が本臨床治験に登録した後に、非盲検中間解析を実施する。このような非盲検中間解析から得られたデータにより、対象群への0.2 mg/kgゲボキズマブ、0.6 mg/kgゲボキズマブ、および／またはプラセボの投与が、全炎症性病変、全非炎症性病変、および全病変のベースラインからの平均絶対変化量を含む、有効性エンドポイントの改善をもたらすことが実証される（表6を参照）。
【０７０１】
（表６）診察による顔面病変数
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CFB＝ベースラインからの変化
【０７０２】
本明細書において引用した出版物、特許出願、および特許を含む参考文献はすべて、各参考文献が個別にかつ具体的に参照により組み入れられことが示され、その全体が本明細書中に記載されるのと同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。
【０７０３】
本願明細書（特に添付の特許請求の範囲）では、「1つの(a)」「1つの(an)」「その(the)」および類似の指示対象は、特に断りがないかぎりまたは文脈上明らかに矛盾しない限り、単一または複数のいずれも含むものと解釈されるべきである。「含む(comprising)」「有する(having)」「包含する(including)」、および「含有する(containing)」は、特に指定のない限り、オープンエンドの用語（すなわち、「含むがこれに限定されない」を意味する）として、解釈されるべきである。オープンエンドの用語を本発明の特徴および要素を記載するために使用できる場合であれば、発明の要旨および範囲から離れることなく、オープンエンドの用語の位置にクローズドエンドの用語を使用することができることが具体的に意図される。本願明細書の値の範囲の列挙は、特に断りがない限り、その範囲内に入る個々具体的な値についてそれぞれ言及する簡便な方法とすることを単に意図し、本願明細書で個別に列挙されるように、個々の値は明細書に組み入れられる。明細書に記載する全ての方法は、特に断りがない限り、あるいは明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順で実施可能である。本願明細書の任意のまたは全ての例示、または例示の用語（例えば「など」)の使用は、単に理解を容易にする目的であり、特に断りがない限り、本願発明の範囲を制限するものではない。本明細書中のいかなる用語も、請求項に記載されていない要素を本発明の実施に必須であると示すものとは解釈されるべきではない。
【０７０４】
本願の好ましい態様が本願明細書に記載され、本願発明を実施するために発明者に知られる最良の態様を含む。このような好ましい態様の改変態様は、本願明細書を読めば、当業者に明らかになるだろう。このような適切な改変を当業者であれば実施しうると発明者は予測し、発明者は本願明細書に明示される以外で実施される発明を意図する。したがって、本願発明は、添付の特許請求の範囲の請求項に記載の主題の、適用される法律が許す全ての改変ならびに同等の範囲を含む。さらに、特に断りがない限り、または矛盾しない限り、その可能な改変における上記要素の任意の組み合わせが含まれる。
【配列表】
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