(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
葉酸受容体α（ＦＲＡ）発現卵巣癌を有する対象の治療における使用のための抗ＦＲＡ治療剤であって；
対象の癌抗原１２５（ＣＡ１２５）基準レベルがＣＡ１２５の正常上限（ＵＬＮ）の約３倍未満であり；
対象のＣＡ１２５基準レベルが、抗ＣＡ１２５抗体と、対象から得られた生物学的試料を接触させることによって測定され；および
抗ＦＲＡ治療剤は、ファーレツズマブを含む、
上記治療剤。
【請求項２】
前記ＣＡ１２５の基準レベルの測定に用いられる生物学的試料が、全血、血清、血漿、胸水、腹水、または組織を含む、請求項１に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項３】
ＣＡ１２５の基準レベルの測定が、ウェスタンブロット分析法、放射線免疫測定法、免疫蛍光法、免疫沈降法、平衡透析法、免疫拡散法、電気化学発光（ＥＣＬ）免疫測定法、免疫組織化学法、蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）、またはＥＬＩＳＡアッセイを用いることを含む、請求項１または２に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項４】
前記卵巣癌が、（ａ）上皮性卵巣癌、（ｂ）プラチナ感受性、又は（ｃ）プラチナ抵抗性である、請求項１に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項５】
対象が、少なくとも３．２ｇ／ｄＬの基準血清アルブミン（ＳＡ）濃度を有し、前記基準ＳＡ濃度は、ｅｘ  ｖｉｖｏで測定される、請求項１に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項６】
対象由来の生物学的試料と、ＦＲＡに結合する抗体を接触させることにより、卵巣癌によるＦＲＡの発現を測定する、請求項１に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項７】
対象から得られた生物学的試料と、ＦＲＡに結合する抗体を接触させることにより、前記対象から得られた試料のＦＲＡのレベルを測定すること、および、前記対象から得られた前記試料のＦＲＡのレベルを、対照試料のＦＲＡのレベルと比較することを含み、対照試料のＦＲＡレベルと比較した、前記対象から得られた試料のＦＲＡレベルの増加が、前記対象が、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から利益を受け得る指標である、請求項１又は請求項５に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項８】
ＦＲＡのレベルを測定するための、前記対象から得た試料は、腫瘍生検、尿、血清、血漿、または腹水である、請求項７に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項９】
ＦＲＡに結合する前記抗体は：
（ａ）ＭＯＲＡｂ−００３抗体と同じエピトープに結合する抗体、
（ｂ）ＣＤＲＨ１として配列番号１（ＧＦＴＦＳＧＹＧＬＳ）、ＣＤＲＨ２として配列番号２（ＭＩＳＳＧＧＳＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ）、ＣＤＲＨ３として配列番号３（ＨＧＤＤＰＡＷＦＡＹ）、ＣＤＲＬ１として配列番号４（ＳＶＳＳＳＩＳＳＮＮＬＨ）、ＣＤＲＬ２として配列番号５（ＧＴＳＮＬＡＳ）、および、ＣＤＲＬ３として配列番号６（ＱＱＷＳＳＹＰＹＭＹＴ）を含有する抗体、
（ｃ）５４８９０８抗体、
（ｄ）５４８９０８抗体と同じエピトープに結合する抗体、
（ｅ）６Ｄ３９８抗体、
（ｆ）６Ｄ３９８抗体と同じエピトープに結合する抗体、
（ｇ）２６Ｂ３抗体と同じエピトープに結合する抗体、
（ｈ）ＣＤＲＨ１として配列番号１４（ＧＹＦＭＮ）、ＣＤＲＨ２として配列番号１５（ＲＩＦＰＹＮＧＤＴＦＹＮＱＫＦＫＧ）、ＣＤＲＨ３として配列番号１６（ＧＴＨＹＦＤＹ）、ＣＤＲＬ１として配列番号１７（ＲＴＳＥＮＩＦＳＹＬＡ）、ＣＤＲＬ２として配列番号１８（ＮＡＫＴＬＡＥ）、および、ＣＤＲＬ３として配列番号１９（ＱＨＨＹＡＦＰＷＴ）を含有する抗体、
（ｉ）２６Ｂ３抗体、
（ｊ）１９Ｄ４抗体と同じエピトープに結合する抗体、
（ｋ）ＣＤＲＨ１として配列番号２０（ＨＰＹＭＨ）、ＣＤＲＨ２として配列番号２１（ＲＩＤＰＡＮＧＮＴＫＹＤＰＫＦＱＧ）、ＣＤＲＨ３として配列番号２２（ＥＥＶＡＤＹＴＭＤＹ）、ＣＤＲＬ１として配列番号２３（ＲＡＳＥＳＶＤＴＹＧＮＮＦＩＨ）、ＣＤＲＬ２として配列番号２４（ＬＡＳＮＬＥＳ）、およびＣＤＲＬ３として配列番号２５（ＱＱＮＮＧＤＰＷＴ）を含有する抗体、
（ｌ）１９Ｄ４抗体、
（ｍ）９Ｆ３抗体と同じエピトープに結合する抗体、
（ｎ）ＣＤＲＨ１として配列番号２６（ＳＧＹＹＷＮ）、ＣＤＲＨ２として配列番号２７（ＹＩＫＳＤＧＳＮＮＹＮＰＳＬＫＮ）、ＣＤＲＨ３として配列番号２８（ＥＷＫＡＭＤＹ）、ＣＤＲＬ１として配列番号２９（ＲＡＳＳＴＶＳＹＳＹＬＨ）、ＣＤＲＬ２として配列番号３０（ＧＴＳＮＬＡＳ）、およびＣＤＲＬ３として配列番号３１（ＱＱＹＳＧＹＰＬＴ）を含有する抗体、
（ｏ）９Ｆ３抗体、
（ｐ）２４Ｆ１２抗体と同じエピトープに結合する抗体、
（ｑ）ＣＤＲＨ１として配列番号３２（ＳＹＡＭＳ）、ＣＤＲＨ２として配列番号３３（ＥＩＧＳＧＧＳＹＴＹＹＰＤＴＶＴＧ）、ＣＤＲＨ３として配列番号３４（ＥＴＴＡＧＹＦＤＹ）、ＣＤＲＬ１として配列番号３５（ＳＡＳＱＧＩＮＮＦＬＮ）、ＣＤＲＬ２として配列番号３６（ＹＴＳＳＬＨＳ）、およびＣＤＲＬ３として配列番号３７（ＱＨＦＳＫＬＰＷＴ）を含有する抗体、
（ｒ）２４Ｆ１２抗体、
（ｓ）ＬＫ２６ＨｕＶＫ（配列番号３８）、ＬＫ２６ＨｕＶＫＹ（配列番号３９）、ＬＫ２６ＨｕＶＫＰＷ（配列番号４０）、および、ＬＫ２６ＨｕＶＫＰＷ，Ｙ（配列番号４１）からなる群から選択される可変軽鎖領域を含有する抗体、
（ｔ）ＬＫ２６ＨｕＶＨ（配列番号４２）、ＬＫ２６ＨｕＶＨ  ＦＡＩＳ，Ｎ（配列番号４３）、ＬＫ２６ＨｕＶＨＳＬＦ（配列番号４４）、ＬＫ２６ＨｕＶＨ  １，１（配列番号４５）、および、ＬＫ２６ＫＯＬＨｕＶＨ（配列番号４６）からなる群から選択される可変重鎖領域を含有する抗体、
（ｕ）重鎖可変領域ＬＫ２６ＫＯＬＨｕＶＨ（配列番号４６）および、軽鎖可変領域ＬＫ２６ＨｕＶＫＰＷ，Ｙ（配列番号４１）を含有する抗体、
（ｖ）重鎖可変領域ＬＫ２６ＨｕＶＨ  ＳＬＦ（配列番号４４）および、軽鎖可変領域ＬＫ２６ＨｕＶＫＰＷ，Ｙ（配列番号４１）を含有する抗体、
（ｗ）重鎖可変領域ＬＫ２６ＫＯＬＨｕＶＨ（配列番号４６）および、軽鎖可変領域ＬＫ２６ＨｕＶＫＰＷ，Ｙ（配列番号４１）を含有する抗体、ならびに、
（ｘ）重鎖可変領域ＬＫ２６ＨｕＶＨ  ＦＡＩＳ，Ｎ（配列番号４３）および、軽鎖可変領域ＬＫ２６ＨｕＶＫＰＷ，Ｙ（配列番号４１）を含有する抗体、
である、請求項７に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項１０】
（ａ）ＦＲＡに結合する前記抗体は、標識されている；
（ｂ）前記ＦＲＡのレベルが、サンドイッチアッセイ法、ウェスタンブロット法、放射線免疫測定法、免疫蛍光法、免疫沈降法、平衡透析法、免疫拡散法、液相測定法、電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ）、またはＥＬＩＳＡアッセイを用いることにより測定される；又は
（ｃ）前記対照試料が、健常な対照の標準化対照レベルのＦＲＡを含有する、請求項７から９のいずれか一項に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項１１】
ＦＲＡに結合する前記抗体は、放射性標識、ビオチン標識、発色標識、蛍光標識、ＥＣＬ標識、または酵素標識で標識されている、請求項１０に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項１２】
（ａ）ファーレツズマブは、少なくとも約５７．６μｇ／ｍｌ、例えば少なくとも約８８．８μｇ／ｍｌの最小血清ファーレツズマブ濃度に到達するように投与され；
（ｂ）前記対象の血清ファーレツズマブ濃度が測定され、および、ここで、少なくとも約５７．６μｇ／ｍｌ、例えば少なくとも約８８．８μｇ／ｍｌの最小血清ファーレツズマブ濃度が、前記対象に対する、正の治療反応の指標である；或いは
（ｃ）前記ファーレツズマブの平均曲線下面積薬物動態曝露レベルが測定され、および、ここで、少なくとも約１５．２２ｍｇ．ｈ／Ｌ、例えば少なくとも約２２．２ｍｇ．ｈ／Ｌのファーレツズマブの平均曲線下面積薬物動態曝露レベルが、前記対象に対する正の治療反応の指標である；
請求項１に記載の抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項１３】
（ａ）静脈内注射される；
（ｂ）腹腔内投与される；又は
（ｃ）週に１度投与される；
請求項１に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項１４】
前記対象に投与される前記抗ＦＲＡ治療剤の用量が、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約５．０ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項１５】
前記対象に投与される前記抗ＦＲＡ治療剤の用量が、約７．５ｍｇ／ｋｇ〜約１２．５ｍｇ／ｋｇの負荷用量を含む、請求項１に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項１６】
プラチナ含有化合物及び／又はタキサンとの組み合わせである、請求項１に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項１７】
前記プラチナ含有化合物が、（ａ）シスプラチンまたはカルボプラチンを含有し、及び／又は（ｂ）前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、カバジタキセル、ＤＪ−９２７、パクリタキセルポリグルメックス、ＸＲＰ９８８１、ＥｎｄｏＴＡＧ＋パクリタキセル、ポリメリック−ミセルパクリタキセル、ＤＨＡ−パクリタキセル、および、ＢＭＳ−１８４４７６を含有する、
請求項１６に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項１８】
（ａ）前記プラチナ含有化合物が、３週毎に１度、投与される；
（ｂ）前記タキサンが、３週毎に１度、投与される；及び／又は
（ｃ）前記タキサンが、前記プラチナ含有化合物の前、後、または、同時に投与される；
請求項１６に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項１９】
前記対象が、前記ＣＡ１２５の基準レベルを測定する前記工程の前に、卵巣癌の治療のための卵巣癌の外科的切除、プラチナベース一次療法、タキサンベース一次療法、および／または、プラチナおよびタキサンベースの一次療法を受けた、請求項１に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項２０】
前記対象が、前記ＣＡ１２５基準レベルを測定する前に、前記卵巣癌の症状の進行、血清学的進行、および／または、放射線学的進行を示す、請求項１９に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【請求項２１】
前記ＣＡ１２５の基準レベルが、１つの時点で、又は少なくとも２つの時点で、測定される、請求項１に記載の使用のための抗ＦＲＡ治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年６月２０日に出願された米国仮特許出願６１／８３７，５４３の優先権を主張するものであり、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本明細書に開示される発明の主題は、葉酸受容体α（ＦＲＡ）発現卵巣腫瘍を標的とする治療レジメンに反応性である卵巣癌患者の亜群を同定する方法および治療する方法、ならびに、抗ＦＲＡ治療剤を用いた当該患者の治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
National Cancer Instituteによると、２０１３年、米国において新たに２２，２４０人の卵巣癌患者が診断されると推測されている。さらに、２０１３年に米国において、卵巣癌により１４，０３０人が死亡すると推測されている。卵巣癌は、「サイレントキラー」と見なされており、７５％の症例が診断される末期まで、特有の症状が現れず、５年生存率は３０％未満であり、再発率は７０％と予測されている。［O’Shannessy et al., Journal of Ovarian Research 2013, 6:29］。
【０００４】
葉酸受容体α（ＦＲＡ）は、上皮性悪性腫瘍の一部（卵巣癌、腎癌、肺癌および乳癌が挙げられる）において過剰発現されているグリコシルホスファチジル−イノシトール結合タンパク質である［Elnakat and Ratnam, Front Biosci. 2006;11:506-19］。ＦＲＡは、卵巣癌の標的化生物学的治療法の良い候補である［Reddy, et al., Curr Pharm Biotechnol. 2005;6:131-50］。腎臓、ならびに肺および乳上皮細胞の正常発現レベルよりも、非粘液性上皮性卵巣腫瘍の多くにおいて、１０〜１００倍高いレベルで発現されていることが報告されている［Parker, et al., Anal Biochem. 2005;338:284-93］。さらに、ＦＲＡは、このタンパク質に対して測定可能なレベルで免疫反応を示す卵巣癌、または乳癌に罹患した女性の７０％が有する腫瘍抗原である［Knutson , et al., J Clin Oncol. 2006;24:4254-61］。
【０００５】
一部の卵巣癌における、高レベルのＦＲＡ発現および腫瘍特異性により、卵巣癌患者において、ＦＲＡを標的とした戦略が熱狂的に検証されている。たとえば、ヒト化された、ＦＲＡに対する高アフィニティモノクローナル抗体であるＭＯＲＡｂ−００３（ＵＳＡＮ：ファーレツズマブ）は、細胞介在性細胞傷害活性、補体依存性殺傷能力、および、葉酸制限条件下で、非免疫介在性のＦＲＡ依存性増殖阻害を示し、現在、卵巣癌患者治療のための臨床試験が行われている［Ebel, et al. Cancer Immun. 2007;7:6］。
【０００６】
葉酸受容体α（ＦＲＡ）発現卵巣腫瘍を標的とする治療レジメンに反応性である卵巣癌患者を特定するための方法が早急に必要とされている。本発明方法およびキットは、そのニーズを満たすものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書において、抗ＦＲＡ治療剤に反応性の、葉酸受容体α（ＦＲＡ）発現卵巣癌を有する対象を特定する方法、および、葉酸受容体α（ＦＲＡ）発現卵巣癌を有する対象を治療する方法が開示される。本方法の一部の実施態様において、卵巣癌は、上皮性卵巣癌である。一部の実施態様において、卵巣癌は、プラチナ感受性またはプラチナ抵抗性のいずれかである。一部の実施態様において、対象は、プラチナベースの一次治療を受けている。
【０００８】
抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に反応性である葉酸受容体α（ＦＲＡ）発現卵巣癌を有する対象を特定する方法の一部の実施態様において、当該方法は、対象における抗原１２５（ＣＡ１２５）の基準レベルを測定することを含む。ＣＡ１２５に対する正常上限（ＵＬＮ）の約８倍未満、好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約７倍未満、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約６倍未満、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約５倍未満、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約４倍未満、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約３倍未満、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約２倍未満、および、一部の実施態様においては、ＣＡ１２５に対する、およそＵＬＮ未満の基準ＣＡ１２５が、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療により利益を受け得る対象の指標である。約１６４単位／ｍｌ未満、好ましくは約１５０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１４０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１３０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１２０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１１０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１００単位／ｍｌ未満、さらに好ましくは約９０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約８０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約７０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約６３単位／ｍｌ未満、一部の実施態様においては、約４２単位／ｍｌ未満、一部の実施態様においては、約３５単位／ｍｌ未満、および、一部の実施態様においては、約２１単位／ｍｌ未満である基準ＣＡ１２５レベルが、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標である。
【０００９】
葉酸受容体α（ＦＲＡ）発現卵巣癌を有する対象を治療する本発明方法の一部の実施態様において、対象の癌抗原１２５（ＣＡ１２５）発現の基準レベルが測定され、および、ＣＡ１２５レベルが、ＣＡ１２５に対する正常な上限（ＵＬＮ）の約８倍未満である場合、好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約７倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約６倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約５倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約４倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約３倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約２倍未満である場合、および、一部の実施態様においては、ＣＡ１２５に対するおよそＵＬＮ未満である場合に、抗ＦＲＡ治療剤の治療有効量が、当該対象に投与される。葉酸受容体α（ＦＲＡ）発現卵巣癌を有する対象を治療する本発明方法の一部の実施態様において、対象の癌抗原１２５（ＣＡ）発現の基準レベルが測定され、および、ＣＡ１２５レベルが、約１６４単位／ｍｌ未満、好ましくは約１５０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１４０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１３０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１２０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１１０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１００単位／ｍｌ未満、さらに好ましくは約９０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約８０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約７０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約６３単位／ｍｌ未満、一部の実施態様においては、約４２単位／ｍｌ未満、一部の実施態様においては、約３５単位／ｍｌ未満、および、一部の実施態様においては、約２１単位／ｍｌ未満である場合に、抗ＦＲＡ治療剤の治療有効量が、対象に投与される。
【００１０】
本発明方法によると、基準ＣＡ１２５レベルは、（たとえば、対象から得られた生物学的試料中において）、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで測定されても良い。
【００１１】
本発明方法の一部の実施態様において、抗ＦＲＡ治療剤は、ＦＲＡに特異的に結合する抗原結合タンパク質であり、たとえば、ＦＲＡに特異的に結合する抗体または当該抗体の抗原結合断片が挙げられる。好ましい実施態様において、抗ＦＲＡ治療剤は、ファーレツズマブである。
【００１２】
抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に対し応答性である、葉酸受容体α（ＦＲＡ）発現卵巣癌を有する対象を特定する方法、および、本明細書に開示される葉酸受容体α（ＦＲＡ）発現卵巣癌を有する対象を治療する方法の一部実施態様において、当該方法はさらに、対象のＦＲＡ濃度を測定し、対照試料中のＦＲＡレベルと、当該対象のＦＲＡレベルを比較することを含み、ここで、対照試料中のＦＲＡレベルと比較した場合の、当該対象由来の試料中のＦＲＡのレベルの増加は、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から当該対象は利益を受け得ることの指標となる。ＦＲＡのレベルは、１回の時点での対象におけるＦＲＡレベルのいずれか測定値であってもよく、または、少なくとも２回の時点での対象におけるＦＲＡレベルの測定値を含んでも良い。対象におけるＦＲＡの基準レベルの測定は、診断時、外科的切除時、一次治療の開始時、一次治療の完了時、癌の症状の進行時、癌の血清学的な進行時、および／もしくは、癌の放射線学的な進行時、二次治療の開始時、ならびに／または、二次治療の完了時に行われても良い。
【００１３】
抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に反応性である、葉酸受容体α（ＦＲＡ）発現卵巣癌を有する対象を特定する方法、および、本明細書に開示される葉酸受容体α（ＦＲＡ）発現卵巣癌を有する対象を治療する方法の一部実施態様において、当該方法はさらに、対象の基準血清アルブミン濃度を測定することを含む。基準血清アルブミン（ＳＡ）濃度が少なくとも３．２ｇ／ｄＬである場合、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象のさらなる指標となる。ＳＡの基準レベルは、１回の時点での対象におけるＳＡレベルのいずれか測定値であってもよく、または、少なくとも２回の時点での対象におけるＳＡレベルの測定値を含んでも良い。対象におけるＳＡの基準レベルの測定は、診断時、外科的切除時、一次治療の開始時、一次治療の完了時、癌の症状の進行時、癌の血清学的な進行時、および／もしくは、癌の放射線学的な進行時、二次治療の開始時、ならびに／または、二次治療の完了時に行われても良い。
【００１４】
本明細書に開示される治療方法の一部実施態様において、対象の血清抗ＦＲＡ治療剤の濃度が測定される。少なくとも約５７．６μｇ／ｍｌ、より好ましくは、少なくとも約８８．８μｇ／ｍｌの最小血清濃度が、抗ＦＲＡ治療剤に対する正の治療反応の指標である。
【００１５】
本治療方法の一部実施態様において、抗ＦＲＡ治療剤は、最小血清濃度に到達するように対象に投与される。好ましい実施態様において、到達される最小血清濃度は、対象への当該抗ＦＲＡ治療剤の当初用量の投与の約３週以内、好ましくは約２週以内、およびより好ましくは約１週以内、少なくとも約５７．６μｇ／ｍｌ、より好ましくは、少なくとも約８８．８μｇ／ｍｌである。好ましい実施態様において、対象において当該最小血清濃度が到達されると、当該抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療の残余の間、対象の抗ＦＲＡ治療剤の血清レベルは、ＣｍｉｎまたはＣｔｒｏｕｇｈを超えて維持される。
【００１６】
本明細書に開示される治療方法の一部の実施態様において、抗ＦＲＡ治療剤の平均曲線下面積（ＡＵＣ）薬物動態学的（ＰＫ）曝露レベルが測定される。たとえば、抗ＦＲＡ治療剤がファーレツズマブである場合、ファーレツズマブの平均ＡＵＣ  ＰＫ曝露レベルが測定される。抗ＦＲＡ治療剤の平均ＡＵＣ  ＰＫ曝露レベルが約１５．２２ｍｇ．ｈ／ｍｌ以上、または、好ましくは、少なくとも約２２．２ｍｇ．ｈ／Ｌである場合、当該抗ＦＲＡ治療剤に対する正の治療応答の指標となる。
【００１７】
本明細書に開示される治療方法の一部の実施態様において、抗ＦＲＡ治療剤に加え、対象に対し、治療有効量のプラチナ含有化合物および／またはタキサンを投与することがさらに含まれる。プラチナ含有化合物の例は、シスプラチンまたはカルボプラチンである。本治療方法における使用のためのタキサンの例としては、限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ならびに、その半合成型、合成型、および／または、改変型、およびその製剤が挙げられ、限定されないが、ｎａｂ−パクリタキセル（Abraxane（登録商標））、カバジタキセル（Jevtana（登録商標））、ＤＪ−９２７（Tesetaxel（登録商標））、パクリタキセル  ポリグリメックス（Opaxio（登録商標））、ＸＲＰ９８８１（Larotaxel（登録商標））、ＥｎｄｏＴＡＧ＋パクリタキセル（EndoTAG（登録商標）−１）、ポリメリック−ミセルパクリタキセル（Genexol-PM（登録商標））、ＤＨＡ−パクリタキセル（Taxoprexin（登録商標））、および、ＢＭＳ−１８４４７６が挙げられる。
【００１８】
本明細書に開示される方法の一部の実施態様において、対象は、ＣＡ１２５の基準レベルを測定する前に、卵巣癌の治療のために、卵巣癌の外科的切除、プラチナベースの一次治療、タキサンベースの一次治療、ならびに／または、プラチナおよびタキサンベースの一次治療を受けていても良い。対象が、ＣＡ１２５の基準レベルを測定する前に、卵巣癌の治療のために、卵巣癌の外科的切除、プラチナベースの一次治療、タキサンベースの一次治療、ならびに／または、プラチナおよびタキサンベースの一次治療を受けている、本明細書に開示される方法の一部の実施態様において、対象は、ＣＡ１２５の基準レベルを測定する工程の前に、卵巣癌の症状の進行、血清学的進行、および／または、放射線学的進行を呈していても良い。
【００１９】
本明細書においてさらに、抗葉酸受容体α（ＦＲＡ）治療剤を用いた治療に反応性である卵巣癌を有する対象を特定するためのキットが開示される。一部の実施態様において、当該キットは、抗ＣＡ１２５抗体、使用されていないときには当該抗体を含有するための器、および、対象のＣＡ１２５レベルを測定するための、当該抗ＣＡ１２５抗体の使用に関する説明書を含有する。当該説明書は、基準ＣＡ１２５レベルが、ＣＡ１２５に対する正常な上限（ＵＬＮ）の約８倍未満である場合、好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約７倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約６倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約５倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約４倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約３倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約２倍未満である場合、および、一部の実施態様においては、ＣＡ１２５に対するおよそＵＬＮ未満である場合に、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標となることを記述していても良い。あるいは、当該説明書は、基準ＣＡ１２５レベルが約１６４単位／ｍｌ未満、好ましくは約１５０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１４０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１３０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１２０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１１０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１００単位／ｍｌ未満、さらに好ましくは約９０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約８０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約７０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約６３単位／ｍｌ未満、一部の実施態様においては、約４２単位／ｍｌ未満、一部の実施態様においては、約３５単位／ｍｌ未満、および、一部の実施態様においては、約２１単位／ｍｌ未満である場合、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標となることを記述していても良い。一部の実施態様において、当該キットは、抗ＦＲＡ抗体、使用されていないときには当該抗ＦＲＡ抗体を含有するための器、および、対象のＦＲＡレベルを測定するための、当該抗ＦＲＡ抗体の使用に関する説明書をもまた含有する。一部の実施態様において、当該キットは、抗血清アルブミン（ＳＡ）抗体、使用されていないときには当該抗ＳＡ抗体を含有するための器、および、対象のＳＡレベルを測定するための、当該抗ＳＡ抗体の使用に関する説明書を含有しても良い。
【００２０】
また、本明細書において、抗ＦＲＡ治療剤、使用されていないときには当該抗ＦＲＡ治療剤を含有するための器、および、抗ＦＲＡ治療剤の使用に関する説明書を含有する、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に反応性である卵巣癌を有する対象を治療するためのキットが開示される。当該説明書は、基準ＣＡ１２５レベルが、ＣＡ１２５に対する正常な上限（ＵＬＮ）の約８倍未満である場合、好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約７倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約６倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約５倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約４倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約３倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約２倍未満である場合、および、一部の実施態様においては、ＣＡ１２５に対するおよそＵＬＮ未満である場合に、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標となることを記述していても良い。あるいは、当該説明書は、基準ＣＡ１２５レベルが約１６４単位／ｍｌ未満、好ましくは約１５０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１４０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１３０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１２０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１１０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１００単位／ｍｌ未満、さらに好ましくは約９０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約８０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約７０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約６３単位／ｍｌ未満、一部の実施態様においては、約４２単位／ｍｌ未満、一部の実施態様においては、約３５単位／ｍｌ未満、および、一部の実施態様においては、約２１単位／ｍｌ未満である場合、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標となることを記述していても良い。ファーレツズマブは、当該キットの内容物として好ましい抗ＦＲＡ治療剤である。一部の実施態様において、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に対し反応性である卵巣癌を有する対象を治療するためのキットはまた、抗ＣＡ１２５抗体、使用されていないときには当該抗ＣＡ１２５抗体を含有するための器、および、対象のＣＡ１２５レベルを測定するための、当該抗ＣＡ１２５抗体の使用に関する説明書をもまた含有する。
【００２１】
要約された本主題のさらなる態様を、詳細な明細書および開示される実施例および関連する図面において、より詳しく開示する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ＵＬＮの３倍（３ｘＵＬＮ＝６３Ｕ／ｍｌ）以下の基準ＣＡ１２５血清濃度を有する患者の無憎悪期間中央値（ＰＦＳ）に対するＣＡ１２５の効果を示す。一次解析の一部として、バイオマーカー１２５に基づきファーレツズマブの有効性を評価し、ＣＡ１２５の正常上限の３倍の規定閾値を超える、または下回る患者の亜群内における有効性を特定した。１．２５ｍｇ／ｋｇのＦＡＲ＋カルボプラチン／タキサン；２．５ｍｇ／ｋｇ  ＦＡＲ＋カルボプラチン／タキサン；および、プラセボ＋カルボプラチン／タキサンで処置された、ＵＬＮの３倍以下のＣＡ１２５値を示す患者のカプランマイヤー曲線を、一次治療企図解析群（ＩＴＴ）に対してプロットした。このバイオマーカー亜群において、高用量のファーレツズマブ（２．５ｍｇ／ｋｇ）を投与された患者は、プラセボと比較し、メジアンＰＦＳにおいて統計的に有意な差を有していた（プラセボの８．８か月に対し、１３．６か月）（ＨＲ＝０．４９；ｐ＝０．００１４）。実線／白丸は、プラセボ＋カルボプラチン／タキサンを投与された群に対する結果を表す。点線、黒丸は、１．２５ｍｇ／ｋｇのＦＡＲ＋カルボプラチン／タキサンを投与された処置群に対する結果を表す。点線、Ｘは、２．５ｍｇ／ｋｇ  ＦＡＲ＋カルボプラチン／タキサンを投与された処置群に対する結果を表す。
【図２】ＵＬＮの３倍を超える基準ＣＡ１２５血清濃度（６３Ｕ／ｍｌ）を有する患者の無憎悪期間中央値（ＰＦＳ）に対するＣＡ１２５の効果を示す。１．２５ｍｇ／ｋｇのＦＡＲ＋カルボプラチン／タキサン（低用量のファーレツズマブ）；２．５ｍｇ／ｋｇ  ＦＡＲ＋カルボプラチン／タキサン（高用量のファーレツズマブ）；および、プラセボ＋カルボプラチン／タキサンで処置された、ＵＬＮの３倍を超えるＣＡ１２５値を示す患者のカプランマイヤー曲線を、一次治療企図解析群（ＩＴＴ）に対してプロットした。メジアンＰＦＳは、プラセボにおいては９か月、低用量および高用量の両ファーレツズマブにおいては８．８か月であった。それゆえ、ファーレツズマブは、高レベルのＣＡ１２５を有する患者亜群に基づいたＰＦＳに対しては、正の効果を有しているとみなされなかった。
【図３】３ｘＵＬＮの基準ＣＡ１２５レベルによる、プラセボ患者におけるＰＦＳと比較したカプランマイヤー曲線を示す。総計で３５７人のプラセボ患者のうち９３人が、ＣＡ１２５＜３ｘＵＬＮであり、＞３ｘＵＬＮの患者（９．０か月）と比較し、メジアンＰＦＳは８．８か月であった。メジアンＰＦＳは類似しており、２群間に統計的有意差は無かった（ＨＲ＝．８８；ｐ＝．４８）。ゆえに、標準的な化学療法と組み合わせてプラセボを投与された患者における基準ＣＡ１２５は、メジアンＰＦＳにおいて統計的有意差、または、臨床上の差はいずれも無く、ＣＡ１２５は、この患者群において、いずれの予後または予測効果も示さなかった。
【図４】ＣＡ１２５による、ファーレツズマブの細胞毒性の用量依存性阻害を示す。抗体（ファーレツズマブまたは陰性対照ＩｇＧ）、エフェクター細胞、およびＣＡ１２５の漸増濃度物を、ヒトＦＲＡ発現チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ  ｈＦＲＡ）標的細胞へと添加した。発光の増加は、エフェクター細胞活性化（ＡＤＣＣ活性）を示す（Promega ADCC Reporter Bioassay Core Kitに記載）。図４に示されるように、ＣＡ１２５のレベルが増加するにつれ、ファーレツズマブのＡＤＣＣ活性が用量依存性に阻害され、最大阻害はおよそ５０％であった。
【図５】ファーレツズマブの臨床効果の最適化を図示する（ＣＡ１２５レベルに対する無憎悪期間（ＰＦＳ）によって測定）。ＣＡ１２５  ＵＬＮの３倍の閾値を解析計画において前もって規定しておき、増加ＣＡ１２５レベル間の差異を特定し、低ＣＡ１２５亜群に対する正の効果を示した。従って、追加の解析により、可能な限り最も大きな亜群における治療効果を最大化する、ＣＡ１２５値のカットポイントを最適化するために用いられる、追加の可能性のあるカットポイント値を示した。図５に、ファーレツズマブの用量とは無関係に、高メジアン薬物動態（ＰＫ）曝露レベルを有する患者における、０〜２５０のＣＡ１２５カットポイント値での、ＣＡ１２５に対するハザード比をグラフ化した。低いほうの曲線（青い円）は、その推定値に対するＣＡ１２５での、または、その推定値に対するＣＡ１２５を下回る対象に対するハザード比を示し、一方で、高いほうの曲線（赤いバツ印）は、同カットポイントを上回る対象に対するハザード比を示す。示されているように、約１３０Ｕ／ｍｌ以下のＣＡ１２５を示す、高ファーレツズマブＰＫ曝露レベルの患者において安定した臨床効果が認められる（この値に対し、およそ０．５または、それ以上のハザード比）。
【図６】Ｃｍｉｎファーレツズマブ薬物動態曝露レベルに基づいた、患者に対するメジアン無憎悪期間（ＰＦＳ）を示す。ＰＦＳに対するカプランマイヤー曲線が作成され、投与されたファーレツズマブの用量とは無関係に、メジアン平均Ｃｍｉｎまたは、最も低点のＰＫ底値によって、ＰＦＳにおける差異が示された。メジアンレベルを超えるファーレツズマブＣｍｉｎ濃度を有する対象（＞５７．６μｇ／ｍＬ）におけるＰＦＳは、プラセボと比較した際に、ＰＦＳにおいて統計的に有意な差を示した（ｐ＝０．００２、ＨＲ＝０．６７９、９５％ＣＩ［０．５５３−０．８３２］）。高平均ファーレツズマブＣｍｉｎの患者は、１０．３か月の平均ＰＦＳを有していた（高いプロット曲線）。高平均ファーレツズマブＣｍｉｎを有する患者は、プラセボまたは低平均Ｃｍｉｎの患者よりも良いＰＦＳを有していたことから、曝露応答の関係性が示唆される。
【図７】ファーレツズマブ平均曲線下面積（ＡＵＣ）薬物動態曝露レベルの四分位による、無憎悪期間を示す。メジアンレベルを超える（＞１５．２２ｍｇ．ｈ／ｍＬ）、および、特に上位四分位（Ｑ４＞２２．８ｍｇ．ｈ／ｍＬ）にあるファーレツズマブ平均ＡＵＣ薬物動態曝露レベルを有する対象に対するカプランマイヤープロットにより、プラセボとの比較で、ＰＦＳに対する有意な関係性が示された（ｐ＝０．００１、ＨＲ＝０．６４１、９５％ＣＩ［０．４９１−０．８３６］）。Ｑ４（＞２２．２ｍｇ．ｈ／ｍＬ）のファーレツズマブを有する対象に対するＰＦＳは、他の低ＡＵＣ四分位の対象と比較し、ＰＦＳがより長く、プラセボで８．８４か月であったのに対し、Ｑ４  ＰＦＳ全体では１０．３か月であった。
【図８】Ｑ４ファーレツズマブＡＵＣと組み合わせた、メジアンを超える、および下回るＣＡ１２５（ＩＵ／ｍＬ）に対するＰＦＳを示す。この図では、最も高いファーレツズマブ濃度群におけるメジアンＣＡ１２５レベルとプラセボを比較した、ＰＦＳに対するカプランマイヤー曲線をプロットしている。ＡＵＣによる、最も高い７５％四分位濃度レベルの患者（Ｑ４）を、メジアン（１６４ＩＵ／ｍｌ）を超える、または下回るＣＡ１２５値に分割する。メジアンを下回るＣＡ１２５を有するＱ４  ＡＵＣ濃度群は、プラセボの８．８４か月に対し、１２．５か月のＰＦＳと、統計的に有意な差を有していた（ＨＲ＝．４６；ｐ＝００００９４）。メジアンＣＡ１２５よりも高い、同じ高Ｑ４  ＡＵＣレベルの患者は、９．４６か月のＰＦＳ改善を有するのみであり、統計的有意差は無かった。
【図９】ファーレツズマブ曝露と患者アルブミンレベルの間の関係性を示す。群薬物動態解析において、ファーレツズマブクリアランスは、基準アルブミンレベルが増加するにつれ減少することが判明した。低基準アルブミンは、ファーレツズマブの用量標準化濃度曝露（ＡＵＣ）レベルにおける減少と関連していた。
【図１０】ファーレツズマブ投与後の、週ごとの模擬ファーレツズマブ濃度−時間プロファイルを示す。モデリングを用いて、毎週の増加用量に基づいた、ファーレツズマブ濃度を比較した。曝露ＰＦＳ解析の結果は、メジアンファーレツズマブＣｍｉｎ（またはＣｔｒｏｕｇｈ）レベル（５７．６μｇ／ｍＬ）がＰＦＳの改善と相関している可能性があることを示している（下の点線の水平線に示されている）。２．５ｍｇ／ｋｇの毎週投与では、メジアンＣｔｒｏｕｇｈレベルに達するのは７１％の到達率であり、より高いＱ４  Ｃｔｒｏｕｇｈレベルに達するのは２８％の到達率であった。当該モデルから、最小の投与量として毎週、５ｍｇ／ｋｇが、メジアンＣｔｒｏｕｇｈレベルに対する９９％の到達率、および、Ｑ４  Ｃｔｏｕｒｇｈ標的に対する８９％到達率を得るために必要であることが示された。
【図１１】ファーレツズマブを週に１度、負荷用量投与した後の模擬ファーレツズマブ濃度−時間プロファイルを示す。モデリングを用いて、標的濃度レベルにより早く達するまでの、当初投与量と、より高い毎週投与量に関する、ファーレツズマブ濃度レベルを比較した。曝露ＰＦＳ解析の結果から、５７．６μｇ／ｍＬのメジアンＣｍｉｎ（またはＣｔｒｏｕｇｈ）レベルが、ＰＦＳの改善と相関していることが示されている（下の点線の水平線に示されている）。当該モデルから、最小の投与量として週に１度、５ｍｇ／ｋｇが、メジアンＣｔｒｏｕｇｈに対する９９％の到達率を達するために必要であり、および、１０ｍｇ／ｋｇの負荷用量のファーレツズマブを用いることにより、メジアンおよびＱ４レベルの両方の標的Ｃｔｒｏｕｇｈレベルに、より速く到達することが示される。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本開示の態様に関し、様々な用語が明細書およびクレーム全体で用いられている。そのような用語は、他で規定されない限り、当分野における通常の意味を有するものとする。他の具体的に規定された用語は、本明細書に開示される定義と合致するとみなされるものとする。
【００２４】
本明細書および添付のクレームにおいて、単数形の「１つの（ａ、ａｎおよびｔｈｅ）」とは、他で当該内容が明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、たとえば、「１つの細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」とは、２以上の細胞等の組み合わせを含む。
【００２５】
たとえば、量、時間的な期間等の、計測可能な値に対し言及する場合に本明細書において用いられる「約」という用語は、指定された値から±１０％までの増減を包含することが意図され、当該増減は、本方法の実施に対して適切である。他で指示されない限り、構成要素、性質の量を表す全ての数（たとえば、本明細書およびクレームにおいて用いられている分子量、反応条件等）は、すべての例において、「約」という用語により修飾されているものと理解される。従って、反対のことが指定されない限り、以下の明細書および添付のクレームにおいて記述される数のパラメーターは、本発明により得られる、所望の特性に基づいて変化しうる近似値である。少なくとも、本発明範囲に対する均等論の適用の制限としてではなく、各数のパラメーターは、報告された有効数字の数を考慮し、および、通常の四捨五入（丸め）の技法を適用することにより、解釈されるべきである。
【００２６】
「抗体」という用語は、（ａ）イムノグロブリンポリペプチド、すなわち、特定の抗原（たとえば、葉酸受容体α）に特異的に結合する抗原結合部位を含有するイムノグロブリンファミリーのポリペプチド（他で特定されない限り、全てのイムノグロブリンアイソタイプ（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＹ）、クラス（たとえば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２）、サブクラス、ならびに、各アイソタイプの様々な単量体形態および多量体形態が挙げられる）、および、（ｂ）抗原（たとえば、葉酸受容体α）に免疫特異的に結合する当該イムノグロブリンポリペプチドの保存的置換変異体、を指す。抗体の概略は、たとえば、Harlow & Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988)に記載されている。他で明確化されない限り、抗体と言及した場合にはまた、以下に詳述される抗体誘導体が含まれる。
【００２７】
「抗体断片」は、全長抗体の一部（通常、抗原結合部位またはその可変領域（たとえば、Ｆａｂ、Ｆａｂ´、Ｆ（ａｂ´）２、およびＦｖ断片等）；ダイアボディ（二特異性抗体）；直線状抗体；一本鎖抗体分子；および、抗体断片から形成された多特異性抗体）を含有するものである。抗体断片を製造するための様々な技法が開発されており、抗体のタンパク分解、および宿主細胞での組換え産生が挙げられるが、抗体断片製造のための他の技法もまた当業者には明らかである。一部の実施態様において、選択された抗体断片は、一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。「一本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨドメインおよび抗体のＶＬドメインを含有するものであり、ここで、これらドメインは、１つのポリペプチド鎖に存在する。通常、Ｆｖポリペプチドはさらに、ＶＨドメインおよびＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーを含有し、それによって、当該ｓｃＦｖは、抗原結合に所望される構造を形成することができる。ｓｃＦｖおよび他の抗体断片の概略については、James D. Marks, Antibody Engineering, Chapter 2, Oxford University Press (1995) (Carl K. Borrebaeck, Ed.)を参照のこと。
【００２８】
「抗体誘導体」とは、上述の抗体を意味し、異種分子の共有結合的付加により（たとえば、異種ポリペプチド（たとえば、細胞毒素等）もしくは治療剤（たとえば、化学療法剤）の付加により、または、通常、抗体とは関連づけられていないグリコシル化、脱グリコシル化、アセチル化もしくはリン酸化等により）修飾されている。
【００２９】
「モノクローナル抗体」という用語は、１つの細胞クローン（任意の真核細胞クローンもしくは原核細胞クローン、またはファージクローン）から誘導された抗体を指し、それが産生された方法を指すものではない。ゆえに、「モノクローナル抗体」という用語は、ハイブリドーマ法を介して産生された抗体に限定されない。
【００３０】
「抗原」は、抗体が特異的に結合する実体である。たとえば、葉酸受容体αは、抗葉酸受容体α抗体が特異的に結合する抗原である。
【００３１】
「癌」および「腫瘍」という用語は、当分野に良く知られており、癌誘発細胞に典型的な特性（たとえば、制御不能な増殖、不死、転移能、急速な増殖および増殖率）および、ある特徴的な形態的特性を保有する細胞の、たとえば対象における存在を指す。癌細胞は多くの場合、腫瘍の形態にあるが、当該細胞は対象内に単独で存在しても良く、または、たとえば白血病細胞等の非腫瘍形成性の癌細胞であっても良い。本明細書において、「癌」という用語には、前悪性の癌ならびに悪性の癌が含まれる。
【００３２】
本明細書において、「葉酸受容体α」（ＦＲＡ、ＦＲα、ＦＯＬＲ−１、またはＦＯＬＲ１とも呼称される）という用語は、葉酸に対する高いアフィニティの受容体のα形態を指す。膜結合型ＦＲＡは、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカーによって細胞表面に付着しており、細胞外と細胞内の区画の間を再循環し、葉酸を細胞内へと輸送することができる。ＦＲＡは、様々な上皮組織（女性生殖管、胎盤、胸部、近位尿細管、脈絡叢、肺、および唾液腺の上皮組織を含む）で発現されている。ＦＲＡの可溶性形態は、プロテアーゼまたはホスホリパーゼの作用により、膜結合型葉酸受容体上に誘導されても良い。
【００３３】
ヒトＦＲＡのコンセンサス核酸配列およびアミノ酸配列を、それぞれ配列番号９および１０として本明細書に表記する。
配列番号９
tcaaggttaa acgacaagga cagacatggc tcagcggatg acaacacagc tgctgctcct   60
tctagtgtgg gtggctgtag taggggaggc tcagacaagg attgcatggg ccaggactga  120
gcttctcaat gtctgcatga acgccaagca ccacaaggaa aagccaggcc ccgaggacaa  180
gttgcatgag cagtgtcgac cctggaggaa gaatgcctgc tgttctacca acaccagcca  240
ggaagcccat aaggatgttt cctacctata tagattcaac tggaaccact gtggagagat  300
ggcacctgcc tgcaaacggc atttcatcca ggacacctgc ctctacgagt gctcccccaa  360
cttggggccc tggatccagc aggtggatca gagctggcgc aaagagcggg tactgaacgt  420
gcccctgtgc aaagaggact gtgagcaatg gtgggaagat tgtcgcacct cctacacctg  480
caagagcaac tggcacaagg gctggaactg gacttcaggg tttaacaagt gcgcagtggg  540
agctgcctgc caacctttcc atttctactt ccccacaccc actgttctgt gcaatgaaat  600
ctggactcac tcctacaagg tcagcaacta cagccgaggg agtggccgct gcatccagat  660
gtggttcgac ccagcccagg gcaaccccaa tgaggaggtg gcgaggttct atgctgcagc  720
catgagtggg gctgggccct gggcagcctg gcctttcctg cttagcctgg ccctaatgct  780
gctgtggctg ctcagctgac ctccttttac cttctgatac ctggaaatcc ctgccctgtt  840
cagccccaca gctcccaact atttggttcc tgctccatgg tcgggcctct gacagccact  900
ttgaataaac cagacaccgc acatgtgtct tgagaattat ttggaaaaaa aaaaaaaaaa  960
aa                                                                 962
配列番号１０
Met Ala Gln Arg Met Thr Thr Gln Leu Leu Leu Leu Leu Val Trp Val 
Ala Val Val Gly Glu Ala Gln Thr Arg Ile Ala Trp Ala Arg Thr Glu 
Leu Leu Asn Val Cys Met Asn Ala Lys His His Lys Glu Lys Pro Gly 
Pro Glu Asp Lys Leu His Glu Gln Cys Arg Pro Trp Arg Lys Asn Ala 
Cys Cys Ser Thr Asn Thr Ser Gln Glu Ala His Lys Asp Val Ser Tyr 
Leu Tyr Arg Phe Asn Trp Asn His Cys Gly Glu Met Ala Pro Ala Cys 
Lys Arg His Phe Ile Gln Asp Thr Cys Leu Tyr Glu Cys Ser Pro Asn 
Leu Gly Pro Trp Ile Gln Gln Val Asp Gln Ser Trp Arg Lys Glu Arg 
Val Leu Asn Val Pro Leu Cys Lys Glu Asp Cys Glu Gln Trp Trp Glu 
Asp Cys Arg Thr Ser Tyr Thr Cys Lys Ser Asn Trp His Lys Gly Trp 
Asn Trp Thr Ser Gly Phe Asn Lys Cys Ala Val Gly Ala Ala Cys Gln 
Pro Phe His Phe Tyr Phe Pro Thr Pro Thr Val Leu Cys Asn Glu Ile 
Trp Thr His Ser Tyr Lys Val Ser Asn Tyr Ser Arg Gly Ser Gly Arg 
Cys Ile Gln Met Trp Phe Asp Pro Ala Gln Gly Asn Pro Asn Glu Glu 
Val Ala Arg Phe Tyr Ala Ala Ala Met Ser Gly Ala Gly Pro Trp Ala 
Ala Trp Pro Phe Leu Leu Ser Leu Ala Leu Met Leu Leu Trp Leu Leu 
Ser
たとえば、天然型対立遺伝子変異体等の変異体、または、少なくとも１つのアミノ酸置換を含有する配列は、本明細書に用いられる用語に包含される。
【００３４】
本明細書において、「細胞に結合されていない」という用語は、細胞（たとえば、癌性細胞等）の細胞膜に付着されていないタンパク質を指す。特定の実施態様において、細胞に結合されていないＦＲＡは、任意の細胞に対して非結合状態であり、生物学的液体（たとえば、尿または血清）中で自由に浮遊または可溶化されている。たとえば、細胞に結合されていないタンパク質は、正常な細胞または癌性細胞から（たとえば、癌性細胞の表面から）、生物学的液体中へと剥離、分泌、または輸送されていても良い。
【００３５】
本明細書において、特定のタンパク質の「レベル」とは、タンパク質レベルの測定のための、当分野に公知の任意の方法を用いて測定されたタンパク質のレベルを指す。当該方法としては、たとえば、電気泳動、キャピラリー電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ハイパー核酸クロマトグラフィー、液体またはゲル沈降反応、吸光分光法、比色分析法、分光光度定量法、フローサイトメトリー、免疫拡散（一重または二重）、液相測定法、免疫電気泳動法、ウェスタンブロッティング、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、免疫蛍光分析法、および電気化学発光免疫測定法（以下に例示）等が挙げられる。好ましい実施態様において、当該レベルは、抗体ベースの技法（本明細書において、詳述される）を用いて測定される。
【００３６】
たとえばＣＡ１２５またはＦＲＡ等の特定のタンパク質の発現レベルを測定するための免疫測定法において用いられる抗体は、検出可能な標識物で標識されていても良い。結合剤または抗体に関し、「標識された」という用語は、検出可能な物質を結合剤または抗体に連結する（すなわち、物理的に結び付ける）ことにより、結合剤または抗体を直接標識すること、ならびに、直接標識された他の試薬との反応性によって結合剤または抗体を間接的に標識すること、を包含することが意図される。間接標識の例としては、蛍光的に標識された二次抗体を用いて一次抗体を検出することが挙げられる。１つの実施態様において、抗体は、標識されている（たとえば、放射線標識、発色物質標識、蛍光物質標識、または酵素標識されている）。他の実施態様において、抗体は、抗体誘導体（たとえば、基質と結合されている抗体、または、タンパク質−リガンド対（たとえば、ビオチン−ストレプトアビジン）のタンパク質もしくはリガンドと結合されている抗体、または、抗体断片（たとえば、一本鎖抗体、単離抗体超可変ドメイン））である。
【００３７】
特定の分子マーカー（たとえば、ＣＡ１２５、ＦＲＡ、ＳＡ）のレベルは、当分野に公知の任意の手段により測定されても良い。１つの実施態様において、たとえば質量分析法等のプロテオミクス法が用いられる。質量分析は、荷電分子（またはその断片）を生成するために化学物質をイオン化すること、および、その質量と電荷の比率を測定すること、からなる分析技法である。典型的な質量分析法において、試料が対象から得られ、質量分析器上にロードされ、および、その化合物（たとえば、ＣＡ１２５、ＦＲＡ、ＳＡ）は、異なる方法によりイオン化され（たとえば、電子線をそれらに激突させることにより）、荷電粒子（イオン）の形成がもたらされる。次いで、粒子の質量と荷電の比率が、電磁場を通過する際のイオンの動きから算出される。
【００３８】
たとえば、タンパク質−結合チップへの、試料（たとえば、尿または血清）の適用を含む、マトリクス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ）または、表面増強レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析（ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ）（Ｗｒｉｇｈｔ，  Ｇ．Ｌ．，  Ｊｒ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｄｉａｇｎ  ２：５４９；  Ｌｉ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ４８：１２９６；  Ｌａｒｏｎｇａ，  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｄｉｓ  Ｍａｒｋｅｒｓ  １９：２２９；  Ｐｅｔｒｉｃｏｉｎ，  Ｅ．Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  ３５９：５７２；  Ａｄａｍ，  Ｂ．Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６２：３６０９；  Ｔｏｌｓｏｎ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ８４：８４５；  Ｘｉａｏ，  Ｚ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６１：６０２９）を用いてＦＲＡのレベルを測定しても良い。
【００３９】
さらに、分子マーカー（たとえば、ＣＡ１２５、ＦＲＡ、ＳＡ）のレベルを測定するためのｉｎ  ｖｉｖｏの技術としては、対象に、マーカーへと指向する標識抗体を導入することが挙げられ、それら抗体は当該マーカーに結合し、当該マーカーを検出可能な分子へと転換させる。対象における検出可能なマーカーの存在、レベルまたは位置は、標準的な画像解析法を用いて測定されても良い。
【００４０】
本明細書において、「葉酸受容体α発現卵巣癌」とは、癌細胞が、その表面に葉酸受容体αを発現している、またはその表面に葉酸受容体αが存在しているという点で特徴付けられる卵巣癌の任意の型を含む。卵巣癌は、本明細書において「葉酸受容体α発現卵巣癌」という用語により包含されるよう、ＦＲＡを発現していると臨床的に診断されていても良い（が、必ずしも必要ではない）。また、当該用語は、原発性の腹膜または卵管悪性腫瘍を含有する。
【００４１】
本明細書において、「卵巣癌を患っている」または「卵巣癌を有している」対象は、適格性を有する臨床医により、任意のステージの卵巣癌であると臨床的に診断された者、または、当該癌の１以上の兆候または症状を示し、その後に適格性を有する臨床医により当該癌であると臨床的に診断された者、である。葉酸受容体α発現卵巣癌の動物モデルとして供される非ヒト対象もまた、「葉酸受容体α発現卵巣癌を患った」対象の範囲内に入りうる。
【００４２】
分子マーカーに関し、「基準レベル」という用語は、対象中のマーカー、もしくは、対象から得られた生物学的試料中のマーカーの量またはレベルの当初測定値を指す。たとえば、バイオマーカーの基準レベルは、卵巣癌と診断された時点で、もしくは診断された後で、卵巣癌の外科的切除の時点で、もしくは外科的切除の後で、または、卵巣癌に対する一次療法もしくは他の療法の開始時点で、または完了時で、または開始の後で、または完了の後で、測定されたマーカーのレベルであっても良い。
【００４３】
本明細書において、「試料」という用語は、対象から単離された類似の液体、細胞または組織の集まり、ならびに、対象の内に存在している液体、細胞または組織の集まりを指す。生物学的液体は通常、生理学的な温度にある液体であり、対象もしくは生物学的な源に存在している、対象もしくは生物学的な源から引き出された、対象もしくは生物学的な源から発現された、または、対象もしくは生物学的な源から抽出された天然の液体を含有しても良い。ある生物学的な液体は、対象もしくは生物学的な源の特定の組織、器官または局所領域由来であり、および、他のある生物学的な液体は、対象もしくは生物学的な源においてより広く存在し、または全身性に存在していても良い。生物学的な液体の例としては、血液、血清および漿膜液、血漿、リンパ、尿、脳脊髄液、唾液、眼液、嚢胞液、涙滴、糞便、痰、分泌性組織および器官の粘膜分泌物、膣分泌物、婦人科系液体、腹水（たとえば、非固形腫瘍と関連したもの）、胸膜、心膜、腹膜、腹部および他の体腔の液体、気管支から採取された液体等が挙げられる。生物学的な液体はまた、対象または生物学的な源と接触した液体溶液を含有しても良く、たとえば、細胞または器官の馴化培地を含有する細胞および器官の培養培地、洗浄液等が挙げられる。
【００４４】
一部の実施態様において、試料の一部のみが、分子マーカーのレベル測定のための分析に供され、または、試料の様々な部分が、分子マーカーのレベル測定のための分析に供される。また、多くの実施態様において、試料は、分析を行う前に、物理的または化学的手段により前処置されていても良い。たとえば、分子マーカーに関して試料を分析する前に、試料を、遠心、希釈、および／または可溶化物質を用いた処置（たとえば、グアニジン処置）に供しても良い。そのような技術により、分析の精度、信頼度および再現性が強化される。
【００４５】
本明細書において、「対照試料」という用語は、臨床的に関連のある任意の対照試料を指し、たとえば、卵巣癌に罹患していない健常な対象由来の試料、評価される対象よりも重篤度の低い、または進行の遅い卵巣癌を有する対象由来の試料、なんらかの他の型の癌または疾患を有する対象由来の試料等が挙げられる。対照試料は、１以上の対象から得た試料を含んでも良い。対照試料はまた、評価される対象から早期の時点で作製された試料であっても良い。たとえば、対照試料は、卵巣癌の発生よりも前、疾患の早期ステージで、または、治療もしくは治療の一部が行われる前に、評価される対象から採取された試料であっても良い。対照試料はまた、卵巣癌の動物モデル由来の試料、卵巣癌の動物モデル由来の組織または細胞株由来の試料であっても良い。測定結果の群からなる対照試料における分子マーカーのレベルは、任意の適切な統計的計測手段（たとえば、平均、メジアンまたは最頻度の値を含む、中心傾向の測定）に基づいて決定されても良い。
【００４６】
「対照レベル」という用語は、対象から得られた試料における分子マーカーのレベルと比較するために用いられる、前もって測定された、または認められている分子マーカーのレベルを指す。１つの実施態様において、分子マーカーの対照レベルは、疾患の進行が遅い対象（複数含む）由来の試料（複数含む）における分子マーカーのレベルに基づいている。他の実施態様において、分子マーカーの対照レベルは、疾患の進行が急速な対象（複数含む）由来の試料におけるレベルに基づいている。他の実施態様において、分子マーカーの対照レベルは、罹患していない、すなわち、病的でない対象（複数含む）、すなわち、卵巣癌を有していない対象由来の試料（複数含む）における分子マーカーのレベルに基づいている。さらに他の実施態様において、分子マーカーの対照レベルは、卵巣癌に対する治療を行う前の対象（複数含む）由来の試料中の分子マーカーのレベルに基づいている。他の実施態様において、分子マーカーの対照レベルは、試験化合物と接触していない卵巣癌を有する対象（複数含む）由来の試料（複数含む）中の分子マーカーのレベルに基づいている。他の実施態様において、分子マーカーの対照レベルは、試験化合物と接触した卵巣癌を有していない対象（複数含む）由来の試料（複数含む）中の分子マーカーのレベルに基づいている。１つの実施態様において、分子マーカーの対照レベルは、卵巣癌の動物モデル由来の試料（複数含む）、卵巣癌の動物モデル由来の細胞または細胞株由来の試料（複数含む）中の分子マーカーのレベルに基づいている。
【００４７】
１つの実施態様において、対照は、標準化対照であり、たとえば、卵巣癌を有していない対象群由来の分子マーカーのレベルの平均を用いて前もって規定された対照が挙げられる。本発明のさらに他の実施態様において、分子マーカーの対照レベルは、卵巣癌を有している対象から得た非癌性試料（複数含む）中の分子マーカーのレベルに基づいている。たとえば、開腹手術または他の医療手段により、卵巣の一部における卵巣癌の存在が明らかとなった場合、分子マーカーの対照レベルは、当該卵巣の罹患していない部分を用いて決定されても良く、および、この対照レベルを、卵巣の罹患部分の分子マーカーレベルと比較しても良い。
【００４８】
本明細書において、対象由来の試料（すなわち、検証試料）中の分子マーカーのレベルと、対照試料中の分子マーカーのレベルの間の「差異」は、当該２つの試料における分子マーカーのレベルにおける、任意の臨床的に明らかな差異、および／または、任意の統計学的に有意な差異を広く指す。たとえば、分子マーカーレベルの「増加」とは、対照試料中の当該分子マーカーのレベルよりも、約２倍、およびより好ましくは約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍以上である、検証試料中のレベルを指しても良い。また、増加とは、対照試料中の分子マーカーの平均レベルを、少なくとも約１．５、およびより好ましくは約２、約３、約４、約５以上、上回る標準偏差である検証試料中のレベルを指しても良い。
【００４９】
本明細書において、特定の結合剤（たとえば、抗体等）と「試料を接触させる」という用語は、試料、またはその任意の一部を、剤または抗体に曝露させ、当該試料の少なくとも一部が、当該剤または抗体と接触するようになることを含む。試料またはその一部は、剤または抗体と接触させる手順を行う前に、たとえば、物理的処置または化学的処置（たとえば、希釈またはグアニジン処置）に供すること等の何らかの方法で改変されても良い。
【００５０】
「阻害する」または「〜の阻害」という用語は、計測可能な量で減少させること、または完全に阻害することを意味する。
【００５１】
葉酸受容体α発現細胞に対する抗ＦＲＡ治療剤の効果に関連した場合の「減少させる」という用語は、葉酸受容体α発現細胞の数の減少、または排除を指す。
【００５２】
本発明方法に従い用いられる抗体に関連した場合の「機能的な」という用語は、抗体が、（１）抗原に結合することができる、および／または、（２）抗原発現細胞の増殖を減少させるまたは阻害する、ことを表す。
【００５３】
「治療」または「治療する」または「正の治療反応」という用語は、患者の葉酸受容体α発現卵巣癌の進行を減速、停止、または反転させることを指し、任意の臨床ステージで葉酸受容体α発現卵巣癌の臨床症状または診断上の症状が発現した後に、当該対象に抗葉酸受容体α治療剤を投与することにより、当該疾患の臨床症状または診断上の症状が減少または排除されることにより証明される。治療には、たとえば、症状の重篤度、症状の数、再発頻度の減少が挙げられる。
【００５４】
「抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に対し反応性」という文言は、候補対象（すなわち、卵巣癌を有する個人）が、抗ＦＲＡ治療剤を投与された後、当該卵巣癌に関し、正の治療反応を有することを意味することが意図される。
【００５５】
「薬学的に受容可能」という用語は、薬理学的観点／毒物学的観点から患者に対して受容可能であり、ならびに、組成、剤型、安定性、患者の受容性および生体利用効率に関し、物理的／化学的観点から、製造薬剤師に対して受容可能である特性および／または物質を指し、ならびに、動物、特にヒトにおける使用に関し連邦政府または州政府の規制当局により承認された、または、米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に列記された特性および／または物質を含む。「薬学的に適合性のある含有物」という用語は、薬学的に受容可能な、抗葉酸受容体α抗体と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または、ビヒクルを指す。「薬学的に受容可能な担体」とは、活性成分（複数含む）の生物学的活性の有効性に干渉せず、および、投与される宿主に対し毒性が無い媒体を指す。
【００５６】
「有効量」および「治療有効量」という用語は、本明細書において相互交換可能に用いられ、医薬品の投与に関する文脈において、患者において葉酸受容体α発現卵巣癌の臨床症状または診断上の症状の１つ以上の発生を阻害または改善するのに十分な剤の量を指す。剤の治療有効量は、たとえば個人の疾患状態、年齢、性別および体重等の因子、ならびに、当該個人において所望される反応を惹起するための抗体またはその抗原結合断片の能力に従って変化する。その結果は、限定されないが、当分野において任意の適切な手段により測定される、葉酸受容体α発現卵巣癌の治療が挙げられる。「有効レジメン」において本明細書に開示される方法に従い、剤の有効量が投与される。「有効レジメン」という用語は、葉酸受容体α発現卵巣癌の治療の遂行に適切な剤の量と投与頻度の組み合わせを指す。
【００５７】
「患者」および「対象」という用語は、ヒトおよび、診断、予防、および治療処置を受ける獣医学上の対象を含む非ヒト動物を指すために相互交換可能に用いられる。「非ヒト動物」という用語には、たとえば、哺乳類および非哺乳類等（たとえば、非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類および爬虫類等）のすべての脊椎動物が含まれる。好ましい実施態様において、対象は、ヒトである。
【００５８】
治療剤は、通常、望ましくない混入物が無い、実質的に純粋な状態である。これは、剤が、通常、少なくとも約５０％  ｗ／ｗ（重量／重量）の純度であり、ならびに、実質的に、干渉タンパク質および混入物が無い状態であることを意味する。場合によって、当該剤は、少なくとも約８０％  ｗ／ｗ、および、より好ましくは、少なくとも約９０％  ｗ／ｗ、または約９５％  ｗ／ｗの純度である。しかしながら、標準的なタンパク質生成技術を用いて、少なくとも９９％純粋な均一なペプチドを得ることが出来る。
【００５９】
抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に反応性である卵巣癌を有する対象を特定する方法
本明細書において、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に反応性である葉酸受容体α（ＦＲＡ）発現卵巣癌を有する対象を特定する方法が開示される。本明細書に開示される抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に反応性である卵巣癌を有する対象を特定する方法の一部の実施態様において、抗葉酸受容体α（ＦＲＡ）治療剤を用いた治療に反応性である卵巣癌は、上皮性卵巣癌である。一部の実施態様において、卵巣癌は、プラチナ感受性またはプラチナ抵抗性のいずれかである。対象は、プラチナベースの一次治療、またはプラチナおよびタキサンベースの一次治療を受けていても良い。
【００６０】
本明細書に開示される抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に反応性である葉酸受容体α（ＦＲＡ）発現卵巣癌を有する対象を特定する方法は、対象の癌抗原１２５（ＣＡ１２５）の基準レベルを測定することを含む。現在までのところ、ＣＡ１２５は、上皮性卵巣腫瘍に対し最も普遍的に測定される腫瘍マーカーであり、卵巣癌の８５〜９０％を占める。しかしながら、ＣＡ１２５は、卵巣癌の早期ステージでは４７％の女性においてのみ上昇する一方で、卵巣癌の進行ステージでは８０〜９０％でＣＡ１２５のレベルが上昇する［American College of Obstetricians and Gynecologists. PROLOG Gynecology and Surgery (6th Edition). American College of Obstetricians and Gynecologists, Washington, DC, USA (2009)］。当業者に理解されるように、ＣＡ１２５の正常上限（ＵＬＮ）は、用いられたアッセイ法によって変化する。たとえば、本明細書に例示される、ＣＡ１２５に対するImmulite（登録商標）における、ＣＡ１２５の正常上限は、現在、約２１単位／ミリリットル（Ｕ／ｍｌ）であることが確立されている。しかしながら、Abbott Architect、Beckman Access等により示されるような他のＣＡ１２５アッセイにおいては、ＣＡ１２５の正常上限は、約３５Ｕ／ｍｌであることが確立されている。本明細書に開示される抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に反応性である葉酸受容体α（ＦＲＡ）発現卵巣癌を有する対象を特定する方法において、ＣＡ１２５の正常上限（ＵＬＮ）の約８倍未満の基準ＣＡ１２５レベルが、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標である。一部の実施態様においては、ＣＡ１２５のＵＬＮの約７倍未満である基準ＣＡ１２５レベル、より好ましくはＣＡ１２５のＵＬＮの約６倍未満、より好ましくはＣＡ１２５のＵＬＮの約５倍未満、より好ましくはＣＡ１２５のＵＬＮの約４倍未満、さらにより好ましくはＣＡ１２５のＵＬＮの約３倍未満、およびさらにより好ましくはＣＡ１２５のＵＬＮの約２倍未満である基準ＣＡ１２５レベルが、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標である。一部の実施態様において、およそＣＡ１２５のＵＬＮ未満である基準ＣＡ１２５レベルが、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標である。一部の実施態様において、約１６４単位／ｍｌ未満、好ましくは、約１５０単位／ｍｌ未満、より好ましくは、約１４０単位／ｍｌ未満、より好ましくは、約１３０単位／ｍｌ未満、より好ましくは、約１２０単位／ｍｌ未満、より好ましくは、約１１０単位／ｍｌ未満、より好ましくは、約１００単位／ｍｌ未満、さらによりより好ましくは、約９０単位／ｍｌ未満、より好ましくは、約８０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約７０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約６３単位／ｍｌ未満、一部の実施態様においては、約４２単位／ｍｌ未満、一部の実施態様においては、約３５単位／ｍｌ未満、および一部の実施態様においては、約２１単位／ｍｌ未満である基準ＣＡ１２５レベルが、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標である。
【００６１】
本明細書に開示される抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に対し反応性である卵巣癌を有する対象を特定する方法において、ＣＡ１２５発現レベルは、当分野に公知の任意の手段により測定されても良い。たとえば、ＣＡ１２５発現のレベルは、タンパク質発現を検出するための抗体、核酸のハイブリダイゼーション、定量ＲＴ−ＰＣＲ、ウェスタンブロット分析、放射線免疫測定法、免疫蛍光法、免疫沈降、平衡透析、免疫拡散法、電気化学発光（ＥＣＬ）免疫測定法、免疫組織化学法、蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）、またはＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定されても良い。ＣＡ１２５発現レベルの測定工程は、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで行われても良い。
【００６２】
ｅｘ  ｖｉｖｏ分析に関しては、ＣＡ１２５の基準レベルの測定に用いられる生物学的試料は、全血、血清、血漿、胸水、腹水、組織（たとえば、外科的に切除された腫瘍組織、生検（微細針吸引を含む））、組織プレパラート等から得られたものであっても良い。分析が行われる試料は、組織切片を作製することができるよう固定または凍結されても良い。好ましくは、切除組織試料は、たとえばホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド等のアルデヒド固定剤、または、塩化第二水銀等の重金属固定剤中で固定される。より好ましくは、切除組織試料は、ホルマリン中で固定され、抗体とのインキュベーションを行う前にパラフィンワックス中に包埋される。任意選択的に、ＦＦＰＥ標本をクエン酸、ＥＤＴＡ、酵素処理または加熱で処置し、エピトープへのアクセスのし易さを上げても良い。あるいは、タンパク質分画を、卵巣癌と確認されている細胞または卵巣癌と思われる細胞から単離し、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、免疫沈降等で分析しても良い。他の変法としては、細胞をＦＡＣＳ分析により葉酸受容体αの発現に関して分析しても良い。さらには、ｍＲＮＡを卵巣癌と確認されている細胞または卵巣癌と思われる細胞から抽出してもよい。当該ｍＲＮＡ、またはそれらから得た核酸（たとえば、ｃＤＮＡ）を、次いで、葉酸受容体αをコードするＤＮＡに結合する核酸プローブへのハイブリダイゼーションにより分析しても良い。
【００６３】
たとえば、ＣＡ１２５の発現レベルの測定工程に、対象から得られた卵巣癌組織の生物学的試料におけるＣＡ１２５発現レベルを測定することが含まれても良い。ＣＡ１２５発現レベルは、イムノアッセイにより測定されてもよく、そのアッセイにおいて、癌を形成することが知られている、または癌を形成することが疑われる細胞を含有する試料が、抗ＣＡ１２５抗体または抗原結合断片と接触する。接触した後、抗体または抗原結合断片と、試料中の当該細胞の結合事象の有無が測定される。結合は、この試料中の癌性細胞上に発現された抗原の有無に関連している。通常、試料は、検出可能なシグナルを発することができる、標識された抗ＣＡ１２５抗体または抗原結合断片の特定の結合パートナーと接触する。あるいは、抗ＣＡ１２５抗体または断片それ自身を標識しても良い。標識の型の例としては、酵素標識、放射性同位体標識、非放射性標識、蛍光標識、毒性標識および化学発光標識が挙げられる。多くのそのような標識が、当業者には公知である。たとえば、適切な標識としては、限定されないが、放射性標識、蛍光標識（たとえば、ＤｙＬｉｇｈｔ（登録商標）６４９）、エピトープタグ、ビオチン、発色標識、ＥＣＬ標識または酵素が挙げられる。より具体的には、開示される標識としては、ルテニウム、１１１Ｉｎ−ＤＯＴＡ、１１１Ｉｎ−ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、西洋わさびペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、およびベータガラクトシダーゼ、ポリヒスチジン（ＨＩＳタグ）、アクリジン色素、シアニン色素、フルオロン色素、オキサジン色素、フェナントリジン色素、ローダミン色素、Alexafluor（登録商標）色素等が挙げられる。標識物からのシグナルの検出は、試料中の葉酸受容体αと特異的に結合した抗体または断片の存在を示すものである。
【００６４】
他の変法としては、卵巣癌と知られている、または卵巣癌を疑われている中でのＣＡ１２５発現レベルを、患者に標識抗ＣＡ１２５抗体またはその抗原結合断片を投与し、ｉｎ  ｖｉｖｏイメージングにより当該抗体または断片を検出することにより、ｉｎ  ｖｉｖｏで検出しても良い。
【００６５】
卵巣組織試料中のＣＡ１２５のレベルは、１つ以上の標準に関して、測定しても良い（が必ずしも必要ではない）。標準は、過去に、または同時に測定されても良い。標準は、たとえば、異なる対象由来の、癌性であることが知られていない卵巣組織試料、ＣＡ１２５を発現していないことが知られている患者もしくは他の対象のいずれか由来の組織、または、卵巣細胞株であっても良い。標準はまた、無関係の抗体（たとえば、細菌抗原に対して惹起された抗体）と接触した、分析中の患者試料であっても良い。
【００６６】
（もし使用していれば）標準と比較した、ＣＡ１２５に対する抗ＣＡ１２５抗体または断片の結合からの検出可能なシグナルの存在は、当該組織中のＣＡ１２５の存在を示しており、検出可能な結合のレベルは、ＣＡ１２５の発現のレベルを示している。組織切片で行われた分析においては、発現レベルは、ＣＡ１２５の検出可能な発現を示している、試料中の表面面積の割合として表される。あるいは、またはさらには、発現のレベル（強度）が、試料中のトータルの発現の１つの指標として、または、試料中のＣＡ１２５発現細胞の１つの指標として、用いられても良い。
【００６７】
ＣＡ１２５の基準レベルは、１度の時点での対象中のＣＡ１２５レベルの測定値のいずれかであっても良く、または、２、３、４、５以上の時点（たとえば連続したＣＡ１２５測定）での対象中のＣＡ１２５の測定を含んでも良い。対象中のＣＡ１２５の基準レベルの測定は、診断時、外科的切除時、１次治療の開始時、１次治療の完了時、２次治療の開始時、２次治療の完了時、ならびに／または、癌の全身性の進行、血清学的な進行、および／もしくは、放射線学的な進行時に、行われても良い。
【００６８】
対象の癌抗原１２５（ＣＡ１２５）発現の基準レベルを測定することにより、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に反応性である卵巣癌を有する対象を特定する方法の一部の実施態様において、対象由来の試料中のＦＲＡのレベルを測定することが含まれ、ここで、対照試料におけるＦＲＡレベルと比較し、当該対象由来の試料におけるＦＲＡのレベルが増加していた場合、当該対象が抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から利益を受け得ることの指標となる。
【００６９】
一部の実施態様において、試料中のＦＲＡのレベルは、当該試料と、ＦＲＡに結合する抗体を接触させることにより評価されても良い。ＦＲＡに結合する抗体は当分野に公知であり、（ｉ）マウスモノクローナルＬＫ２６抗体が挙げられ、その重鎖と軽鎖は、それぞれ、配列番号１１と１２として本明細書に開示されており、欧州特許出願８６１０４１７０．５  （Ｒｅｔｔｉｇ）において開示されている（その全内容は、参照により本明細書に援用される）：
配列番号１１
Gln Val Xaa Leu Gln Xaa Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly 
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr 
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val 
Ala Met Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe 
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Ile Cys 
Ala Arg His Gly Asp Asp Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
（ここで、Ｘａａは、任意のアミノ酸を指す）
配列番号１２
Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Met Ala Ala Ser Pro Gly 
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn 
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Glu Thr Ser Pro Lys Pro Trp 
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Arg 
Gly Phe Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro 
Tyr Met Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
；（ｉｉ）米国特許出願公開２００９０２７４６９７、および米国特許第８，１２４，０８３号（参照によりその全内容が本明細書に援用される）に開示されている、ＭＯＲＡＢ−００３、が挙げられる。また、モノクローナル抗体ＭＯＶ１８およびＭＯｖ１９も、ＦＲα分子上の異なるエピトープに結合する（従前は、ｇｐ３８／ＦＢＰとして知られていた）。Miotti, S. et al.  Int J Cancer, 38: 297-303 (1987)。たとえば、ＭＯＶ１８は、本明細書において配列番号１３（ＴＥＬＬＮＶＸＭＮＡＫ＊ＸＫＥＫＰＸＰＸ＊ＫＬＸＸＱＸ）として記述されているエピトープに結合する（１２位は、トリプトファンまたはヒスチジン残基の可能性があり、および、２１位は、アスパラギン酸またはグルタミン酸残基の可能性があることに注意されたい）（Coney et al. Cancer Res, 51: 6125-6132 (1991)に開示されている）。
【００７０】
一部の実施態様において、ＦＲＡは、試料中の細胞に結合しない。対象由来の試料中のＦＲＡのレベルを測定する方法は、たとえば、米国特許出願公開２０１３００１７１９５（参照により本明細書に援用される）に開示されている。対象由来の試料中の細胞に結合しないＦＲＡのレベルを測定する方法は、たとえば、米国特許出願公開２０１２０２０７７７１（参照により本明細書に援用される）に開示されている。ＦＲＡのレベル測定に用いられる試料は、たとえば組織（たとえば、腫瘍生検）、尿、血清、血漿または腹水等であっても良い。好ましい実施態様において、試料は、組織または血清である。様々な態様において、ＦＲＡのレベルは、試料と、ＦＲＡに結合する抗体を接触させることにより測定される。たとえば、抗体は、以下からなる群から選択される：
（ａ）ＭＯＲＡｂ−００３抗体と同じエピトープに結合する抗体、
（ｂ）ＣＤＲＨ１として配列番号１（ＧＦＴＦＳＧＹＧＬＳ）、ＣＤＲＨ２として配列番号２（ＭＩＳＳＧＧＳＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ）、ＣＤＲＨ３として配列番号３（ＨＧＤＤＰＡＷＦＡＹ）、ＣＤＲＬ１として配列番号４（ＳＶＳＳＳＩＳＳＮＮＬＨ）、ＣＤＲＬ２として配列番号５（ＧＴＳＮＬＡＳ）、および、ＣＤＲＬ３として配列番号６（ＱＱＷＳＳＹＰＹＭＹＴ）を含有する抗体、
（ｃ）ＭＯＶ１８抗体、
（ｄ）ＭＯＶ１８抗体と同じエピトープに結合する抗体、
（ｅ）５４８９０８抗体、
（ｆ）５４８９０８抗体と同じエピトープに結合する抗体、
（ｇ）６Ｄ３９８抗体、
（ｈ）６Ｄ３９８抗体と同じエピトープに結合する抗体、
（ｉ）２６Ｂ３抗体と同じエピトープに結合する抗体、
（ｊ）ＣＤＲＨ１として配列番号１４（ＧＹＦＭＮ）、ＣＤＲＨ２として配列番号１５（ＲＩＦＰＹＮＧＤＴＦＹＮＱＫＦＫＧ）、ＣＤＲＨ３として配列番号１６（ＧＴＨＹＦＤＹ）、ＣＤＲＬ１として配列番号１７（ＲＴＳＥＮＩＦＳＹＬＡ）、ＣＤＲＬ２として配列番号１８（ＮＡＫＴＬＡＥ）、および、ＣＤＲＬ３として配列番号１９（ＱＨＨＹＡＦＰＷＴ）を含有する抗体、
（ｋ）２６Ｂ３抗体、
（ｌ）１９Ｄ４抗体と同じエピトープに結合する抗体、
（ｍ）ＣＤＲＨ１として配列番号２０（ＨＰＹＭＨ）、ＣＤＲＨ２として配列番号２１（ＲＩＤＰＡＮＧＮＴＫＹＤＰＫＦＱＧ）、ＣＤＲＨ３として配列番号２２（ＥＥＶＡＤＹＴＭＤＹ）、ＣＤＲＬ１として配列番号２３（ＲＡＳＥＳＶＤＴＹＧＮＮＦＩＨ）、ＣＤＲＬ２として配列番号２４（ＬＡＳＮＬＥＳ）、およびＣＤＲＬ３として配列番号２５（ＱＱＮＮＧＤＰＷＴ）を含有する抗体、
（ｎ）１９Ｄ４抗体、
（ｏ）９Ｆ３抗体と同じエピトープに結合する抗体、
（ｐ）ＣＤＲＨ１として配列番号２６（ＳＧＹＹＷＮ）、ＣＤＲＨ２として配列番号２７（ＹＩＫＳＤＧＳＮＮＹＮＰＳＬＫＮ）、ＣＤＲＨ３として配列番号２８（ＥＷＫＡＭＤＹ）、ＣＤＲＬ１として配列番号２９（ＲＡＳＳＴＶＳＹＳＹＬＨ）、ＣＤＲＬ２として配列番号３０（ＧＴＳＮＬＡＳ）、およびＣＤＲＬ３として配列番号３１（ＱＱＹＳＧＹＰＬＴ）を含有する抗体、
（ｑ）９Ｆ３抗体、
（ｒ）２４Ｆ１２抗体と同じエピトープに結合する抗体、
（ｓ）ＣＤＲＨ１として配列番号３２（ＳＹＡＭＳ）、ＣＤＲＨ２として配列番号３３（ＥＩＧＳＧＧＳＹＴＹＹＰＤＴＶＴＧ）、ＣＤＲＨ３として配列番号３４（ＥＴＴＡＧＹＦＤＹ）、ＣＤＲＬ１として配列番号３５（ＳＡＳＱＧＩＮＮＦＬＮ）、ＣＤＲＬ２として配列番号３６（ＹＴＳＳＬＨＳ）、およびＣＤＲＬ３として配列番号３７（ＱＨＦＳＫＬＰＷＴ）を含有する抗体、
（ｔ）２４Ｆ１２抗体、
（ｕ）配列番号３８に記述されるＬＫ２６ＨｕＶＫ：
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn 
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln 
Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro 
Tyr Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys、
配列番号３９に記述されるＬＫ２６ＨｕＶＫＹ：
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn 
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln 
Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro 
Tyr Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys、
配列番号４０に記述されるＬＫ２６ＨｕＶＫＰＷ：
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn 
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp 
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln 
Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro 
Tyr Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys、および、
配列番号４１に記述されるＬＫ２６ＨｕＶＫＰＷ，Ｙ：
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn 
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp 
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln 
Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro 
Tyr Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys；
からなる群から選択される可変軽鎖領域を含有する抗体、
（ｖ）配列番号４２に記述されるＬＫ２６ＨｕＶＨ：
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln 
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr 
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 
Ala Met Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
Lys Gly Arg Val Thr Met Leu Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 
Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
Ala Arg His Gly Asp Asp Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 
Ser Leu Val Thr Val Ser Ser、
配列番号４３に記述されるＬＫ２６ＨｕＶＨ  ＦＡＩＳ，Ｎ：
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln 
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr 
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 
Ala Met Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Gln Phe Ser 
Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
Ala Arg His Gly Asp Asp Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 
Ser Leu Val Thr Val Ser Ser、
配列番号４４に記述されるＬＫ２６ＨｕＶＨＳＬＦ：
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln 
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr 
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 
Ala Met Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
Lys Gly Arg Val Thr Met Leu Arg Asp Thr Ser Lys Asn Ser Leu Phe 
Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
Ala Arg His Gly Asp Asp Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser、
配列番号４５に記述されるＬＫ２６ＨｕＶＨ  １，１：
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln 
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr 
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 
Ala Met Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
Lys Gly Arg Val Thr Met Leu Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 
Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Ile Cys 
Ala Arg His Gly Asp Asp Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 
Ser Leu Val Thr Val Ser Ser、および、
配列番号４６に記述されるＬＫ２６ＫＯＬＨｕＶＨ：
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr 
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
Ala Met Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Phe 
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys 
Ala Arg His Gly Asp Asp Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 
Thr Pro Val Thr Val Ser Ser；
からなる群から選択される可変重鎖領域を含有する抗体、
（ｗ）重鎖可変領域ＬＫ２６ＫＯＬＨｕＶＨ（配列番号４６）および、軽鎖可変領域ＬＫ２６ＨｕＶＫＰＷ，Ｙ（配列番号４１）を含有する抗体、
（ｘ）重鎖可変領域ＬＫ２６ＨｕＶＨ  ＳＬＦ（配列番号４４）および、軽鎖可変領域ＬＫ２６ＨｕＶＫＰＷ，Ｙ（配列番号４１）を含有する抗体、
（ｙ）重鎖可変領域ＬＫ２６ＨｕＶＨ  ＦＡＩＳ，Ｎ（配列番号４３）および、軽鎖可変領域ＬＫ２６ＨｕＶＫＰＷ，Ｙ（配列番号４１）を含有する抗体。
【００７１】
特定の実施態様において、抗体は、ＭＯＲＡｂ−００３抗体と同じエピトープに結合する。他の実施態様において、抗体は、ＣＤＲＨ１として配列番号１（ＧＦＴＦＳＧＹＧＬＳ）、ＣＤＲＨ２として配列番号２（ＭＩＳＳＧＧＳＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ）、ＣＤＲＨ３として配列番号３（ＨＧＤＤＰＡＷＦＡＹ）、ＣＤＲＬ１として配列番号４（ＳＶＳＳＳＩＳＳＮＮＬＨ）、ＣＤＲＬ２として配列番号５（ＧＴＳＮＬＡＳ）、および、ＣＤＲＬ３として配列番号６（ＱＱＷＳＳＹＰＹＭＹＴ）を含有する。他の実施態様において、抗体は、ＭＯＶ１８抗体である。さらに他の実施態様において、抗体は、ＭＯＶ１８抗体と同じエピトープに結合する。さらに他の実施態様において、抗体は、ＬＫ２６ＨｕＶＫ（配列番号３８）、ＬＫ２６ＨｕＶＫＹ（配列番号３９）、ＬＫ２６ＨｕＶＫＰＷ（配列番号４０）、および、ＬＫ２６ＨｕＶＫＰＷ，Ｙ（配列番号４１）からなる群から選択される可変軽鎖領域を含有する。あるいは、または組み合わせで、抗体は、ＬＫ２６ＨｕＶＨ（配列番号４２）、ＬＫ２６ＨｕＶＨ  ＦＡＩＳ，Ｎ（配列番号４３）、ＬＫ２６ＨｕＶＨＳＬＦ（配列番号４４）、ＬＫ２６ＨｕＶＨ  １，１（配列番号４５）、および、ＬＫ２６ＫＯＬＨｕＶＨ（配列番号４６）からなる群から選択される可変重鎖領域を含有する。ある実施態様において、抗体は、（ｉ）重鎖可変領域ＬＫ２６ＫＯＬＨｕＶＨ（配列番号４６）および、軽鎖可変領域ＬＫ２６ＨｕＶＫＰＷ，Ｙ（配列番号４１）；重鎖可変領域ＬＫ２６ＨｕＶＨ  ＳＬＦ（配列番号４４）および、軽鎖可変領域ＬＫ２６ＨｕＶＫＰＷ，Ｙ（配列番号４１）；または、重鎖可変領域ＬＫ２６ＨｕＶＨ  ＦＡＩＳ，Ｎ（配列番号４３）および、軽鎖可変領域ＬＫ２６ＨｕＶＫＰＷ，Ｙ（配列番号４１）を含有する。
【００７２】
特定の実施態様において、当該対象由来の試料中のＦＲＡのレベルは、以下からなる群から選択される抗体の対と、当該試料を接触させることにより評価される：（ａ）固形支持体に固定されたＭＯＶ１８抗体および標識ＭＯＲＡＢ−００３抗体；（ｂ）固形支持体に固定された９Ｆ３抗体および標識２４Ｆ１２抗体；（ｃ）固形支持体に固定された２６Ｂ３抗体および標識１９Ｄ４抗体；および、（ｄ）固形支持体に固定された９Ｆ３抗体および標識２６Ｂ３抗体。
【００７３】
ある実施態様において、抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二特異性抗体、キメラ抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ´２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｙ）、アビマー（ａｖｉｍｅｒ）、ベルサボディ（ｖｅｒｓａｂｏｄｙ）、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）、およびドメイン抗体からなる群から選択される。あるいは、または組み合わせで、抗体は、たとえば、放射性標識、ビオチン標識、発色標識、蛍光標識、または酵素標識からなる群から選択される標識を用いて、標識されている。
【００７４】
ある実施態様において、ＦＲＡのレベルは、ウェスタンブロット解析、放射線イムノアッセイ、免疫蛍光法、免疫沈降法、平衡透析法、免疫拡散法、液相測定法、電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ）、またはＥＬＩＳＡアッセイにより測定される。
【００７５】
本発明の上述の態様の様々な態様において、対照試料は、健常な対象におけるＦＲＡの標準化対照レベルである。
【００７６】
ある実施態様において、試料は、当該試料中のＦＲＡレベルを測定する前にグアニジンで処置されている。あるいは、または組み合わせで、試料は、当該試料中のＦＲＡのレベルを測定する前に希釈されている。あるいは、または組み合わせで、試料は、当該試料中のＦＲＡのレベルを測定する前に、遠心、ボルテックス、またはその両方が行われている。
【００７７】
さらなる態様において、対象由来の試料中の葉酸受容体α（ＦＲＡ）のレベルは、２つの抗体のサンドイッチ分析法により評価される。サンドイッチ分析法の一部の実施態様において、試料は、（ａ）固形支持体に固定されたＭＯＶ１８抗体および標識ＭＯＲＡＢ−００３抗体、（ｂ）固形支持体に固定された９Ｆ３抗体および標識２４Ｆ１２抗体、（ｃ）固形支持体に固定された２６Ｂ３抗体および標識１９Ｄ４抗体、および、（ｄ）固形支持体に固定された９Ｆ３抗体および標識２６Ｂ３抗体と接触する。たとえば、試料は、尿、血清、血漿または腹水であっても良い。
【００７８】
抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に反応性である卵巣癌を有する対象を特定する方法の一部の実施態様において、抗ＦＲＡ治療剤は、葉酸受容体α、好ましくは、卵巣癌細胞上に発現されたＦＲＡに特異的に結合する抗体；当該抗体の抗原結合断片；誘導体；およびその変異体である。例示的な葉酸受容体αに特異的に結合する抗体は、以下からなる群から選択される抗体であっても良い：
（ａ）ＣＤＲＨ１として配列番号１（ＧＦＴＦＳＧＹＧＬＳ）、ＣＤＲＨ２として配列番号２（ＭＩＳＳＧＧＳＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧ）、ＣＤＲＨ３として配列番号３（ＨＧＤＤＰＡＷＦＡＹ）、ＣＤＲＬ１として配列番号４（ＳＶＳＳＳＩＳＳＮＮＬＨ）、ＣＤＲＬ２として配列番号５（ＧＴＳＮＬＡＳ）、および、ＣＤＲＬ３として配列番号６（ＱＱＷＳＳＹＰＹＭＹＴ）を含有する抗体；または、
（ｂ）ファーレツズマブと同じエピトープに結合する抗体。
一部の実施態様において、葉酸受容体αに特異的に結合する抗体は、配列番号７：
1  DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCSVSSSIS SNNLHWYQQK PGKAPKPWIY
51  GTSNLASGVP SRFSGSGSGT DYTFTISSLQ PEDIATYYCQ QWSSYPYMYT
101  FGQGTKVEIK RTVAAPSVFI FPPSDEQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ
151  WKVDNALQSG NSQESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT
201  HQGLSSPVTK SFNRGEC
（下線はＣＤＲ）
のアミノ酸配列を含有する成熟型軽鎖可変領域を含有する。
一部の実施態様において、葉酸受容体αに特異的に結合する抗体は、アミノ酸配列番号８：
1  EVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCSASGFTFS GYGLSWVRQA PGKGLEWVAM
51  ISSGGSYTYY ADSVKGRFAI SRDNAKNTLF LQMDSLRPED TGVYFCARHG
101  DDPAWFAYWG QGTPVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
151  YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
201  ICNVNHKPSN TKVDKKVEPK SCDKTHTCPP CPAPELLGGP SVFLFPPKPK
251  DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
301  TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
351  YTLPPSRDEL TKNQVSLTCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
401  DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPGK
（下線はＣＤＲ）
を含有する成熟型重鎖可変領域を含有する。
【００７９】
一部の実施態様において、葉酸受容体αに特異的に結合する抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含有する成熟型軽鎖可変領域、および、配列番号８のアミノ酸配列を含有する成熟型重鎖可変領域を含有する。そのような抗体の例は、ＭＯＲＡｂ−００３（ＵＳＡＮ：ファーレツズマブ）である。ファーレツズマブは、葉酸受容体α（ＦＲＡ）を標的とするヒト化モノクローナル抗体である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、抗体依存性細胞障害活性（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害活性（ＣＤＣ）を介したＦＲＡ発現ヒト卵巣癌細胞株の腫瘍細胞障害活性を調節すること、ならびに、異種移植片モデルにおいて、ｉｎ  ｖｉｖｏで、ＦＲＡ発現ヒト卵巣癌細胞において腫瘍の増殖を抑制することが示されている（Ebel et al. (2007) Cancer Immun 7: 6）。ＭＯＲＡｂ−００３を産生するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞は、２００６年４月２４日にＡＴＣＣ（10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−７５５２を割り当てられている。
【００８０】
葉酸受容体αに特異的に結合する他の有用な抗体は、配列番号７および配列番号８に対し、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、または９９％の配列同一性をそれぞれ有する成熟型軽鎖可変領域および成熟型重鎖可変領域を含有する。他の有用な抗葉酸受容体α抗体、またはその誘導体は、葉酸受容体αに対するファーレツズマブの結合を競合的に阻害することができる（たとえば、イムノアッセイにより測定される）。競合的阻害とは、少なくとも２倍、好ましくは５倍、超過で抗体が存在する場合に、ファーレツズマブの葉酸受容体αに対する結合を、少なくとも５０％、より典型的には少なくとも６０％、さらにより典型的には少なくとも７０％、および、最も典型的には少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％まで阻害することを意味する。
【００８１】
抗ＦＲＡ治療剤はまた、抗葉酸受容体α抗体であっても良い。典型的な修飾としては、たとえば、グリコシル化、脱グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解による切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への連結等が挙げられる。さらに、誘導体は、１以上の非古典的アミノ酸を含有しても良い。
【００８２】
本明細書に開示される抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に反応性である卵巣癌を有する対象を特定する方法の一部の実施態様において、対象は、ＣＡ１２５の基準レベルを測定する前に、卵巣癌の治療のために、卵巣癌の外科的切除、プラチナベースの一次療法、タキサンベースの一次療法、および／または、プラチナおよびタキサンベースの一次療法を受けていても良い。対象が、ＣＡ１２５の基準レベルを測定する前に、卵巣癌の治療のために、卵巣癌の外科的切除、プラチナベースの一次療法、タキサンベースの一次療法、および／または、プラチナおよびタキサンベースの一次療法を受けている場合の、本方法の一部の実施態様において、対象は、ＣＡ１２５の基準レベルを測定する工程の前に、卵巣癌の症状の進行、血清学的な進行、および／または、放射線学的な進行を示していても良い。
【００８３】
抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に反応性である卵巣癌を有する対象を特定する方法、および本明細書に開示される治療方法のさらなる実施態様において、対象の基準血清アルブミン（ＳＡ）濃度が測定される。血清アルブミン（ＳＡ）濃度の方法は、当分野に公知である。少なくとも約２．０ｇ／ｄＬ、好ましくは、少なくとも約３．０ｇ／ｄＬ、およびさらに好ましくは少なくとも約３．２ｇ／ｄＬの基準ＳＡ濃度は、抗ＦＲＡ治療剤に対する正の治療反応のさらなる指標である。ＳＡの基準レベルは、１度の時点での、対象のＳＡレベルの測定値のいずれかであってもよく、または、少なくとも２度の時点での、対象のＳＡレベルの測定値を含んでも良い。対象の基準ＳＡレベルの測定は、外科的切除時、一次療法の開始時、一次療法の完了時、癌の症状の進行時、血清学的進行時、および／もしくは、放射線学的進行時、二次療法の開始時、ならびに／または、二次療法の完了時に行われても良い。
【００８４】
治療方法
本明細書において、葉酸受容体α（ＦＲＡ）発現卵巣癌を有する対象を治療する方法も開示される。本明細書に開示される抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に反応性である卵巣癌を有する対象を特定する方法の一部の実施態様において、抗葉酸受容体α（ＦＲＡ）治療剤を用いた治療に反応性である卵巣癌は、上皮性卵巣癌である。一部の実施態様において、卵巣癌は、プラチナ感受性またはプラチナ抵抗性のいずれかである。
【００８５】
本明細書に開示される葉酸受容体α（ＦＲＡ）発現卵巣癌を有する対象を治療する方法により、対象から得られた生物学的試料中のＣＡ１２５の基準レベルが測定される。一部の実施態様において、基準ＣＡ１２５レベルが、ＣＡ１２５のＵＬＮの約８倍未満、好ましくはＣＡ１２５のＵＬＮの約７倍未満、より好ましくはＣＡ１２５のＵＬＮの約６倍未満、より好ましくはＣＡ１２５のＵＬＮの約５倍未満、より好ましくはＣＡ１２５のＵＬＮの約４倍未満、より好ましくはＣＡ１２５のＵＬＮの約３倍未満、およびより好ましくはＣＡ１２５のＵＬＮの約２倍未満であると測定された場合、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標となる。一部の実施態様において、ＣＡ１２５のおよそＵＬＮ未満である基準ＣＡ１２５レベルが、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標となる。一部の実施態様において、ＣＡ１２５レベルが、約１６４単位／ｍｌ未満、好ましくは約１５０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１４０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１３０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１２０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１１０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１００単位／ｍｌ未満、さらに好ましくは約９０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約８０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約７０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約６３単位／ｍｌ未満、一部の実施態様においては、約４２単位／ｍｌ未満、一部の実施態様においては、約３５単位／ｍｌ未満、および、一部の実施態様においては、約２１単位／ｍｌ未満である場合、抗ＦＲＡ治療剤の有効なレジメンが、当該対象に投与される。
【００８６】
本明細書に開示される治療方法において、ＣＡ１２５の発現レベルは、上記の００７１段落〜００７８段落に開示されるような、当分野に公知の任意の手段により測定されても良い。
【００８７】
本明細書に開示される抗ＦＲＡ治療剤を用いて、葉酸受容体α（ＦＲＡ）発現卵巣癌を有する対象を治療する方法の一部の実施態様において、対象から得られた試料中のＦＲＡのレベルを測定することがさらに含まれ；ここで、当該対象から得られた試料中のＦＲＡのレベルが、対照試料中のＦＲＡのレベルと比較して増加している場合、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から対象が利益を受け得ることの指標となる。対象から得られた試料中のＦＲＡのレベルは、上記の００７９段落〜００８８段落に開示されるように評価されても良い。
【００８８】
本明細書に開示される治療方法の一部の実施態様において、対象の基準血清アルブミン（ＳＡ）濃度が測定される。血清アルブミン（ＳＡ）濃度の測定方法は当分野に公知である。少なくとも約２．０ｇ／ｄＬ、好ましくは、少なくとも約３．０ｇ／ｄＬ、およびさらに好ましくは少なくとも約３．２ｇ／ｄＬの基準ＳＡ濃度は、抗ＦＲＡ治療剤に対する正の治療反応のさらなる指標である。ＳＡの基準レベルは、１度の時点での、対象のＳＡレベルの測定値のいずれかであってもよく、または、少なくとも２度の時点での、対象のＳＡレベルの測定値を含んでも良い。対象の基準ＳＡレベルの測定は、外科的切除時、一次療法の開始時、一次療法の完了時、癌の症状の進行時、血清学的進行時、および／もしくは、放射線学的進行時、二次療法の開始時、ならびに／または、二次療法の完了時に行われても良い。
【００８９】
本明細書に開示される治療方法の一部の実施態様において、抗ＦＲＡ治療剤は、葉酸受容体α、好ましくは、卵巣癌細胞上に発現されたＦＲＡに特異的に結合する抗体；当該抗体の抗原結合断片；誘導体；およびその変異体である。例示的な葉酸受容体αに特異的に結合する抗体は、以下からなる群から選択される抗体であっても良い：
（ｃ）ＣＤＲＨ１として配列番号１、ＣＤＲＨ２として配列番号２、ＣＤＲＨ３として配列番号３、ＣＤＲＬ１として配列番号４、ＣＤＲＬ２として配列番号５、および、ＣＤＲＬ３として配列番号６、を含有する抗体；または、
（ｂ）ファーレツズマブと同じエピトープに結合する抗体。
一部の実施態様において、葉酸受容体αに特異的に結合する抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含有する成熟型軽鎖可変領域、および、配列番号８のアミノ酸配列を含有する成熟型重鎖可変領域を含有する。本明細書に開示される治療方法の好ましい実施態様において、抗ＦＲＡ治療剤は、ファーレツズマブである。上述のように、葉酸受容体αに特異的に結合する他の有用な抗体は、配列番号７および配列番号８に対し、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、または９９％の配列同一性をそれぞれ有する成熟型軽鎖可変領域および成熟型重鎖可変領域を含有する。他の有用な抗葉酸受容体α抗体、またはその誘導体は、葉酸受容体αに対するファーレツズマブの結合を競合的に阻害することができる（たとえば、イムノアッセイにより測定される）。抗葉酸受容体α抗体の誘導体もまた、本発明方法の実施に用いることができる。典型的な修飾としては、たとえば、グリコシル化、脱グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解による切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への連結等が挙げられる。さらに、誘導体は、１以上の非古典的アミノ酸を含有しても良い。
【００９０】
本明細書に開示される治療方法の一部の実施態様において、抗ＦＲＡ治療剤は、対象への抗ＦＲＡ治療剤の当初用量の投与の約３週間以内、好ましくは約２週間以内、およびより好ましくは約１週間以内、少なくとも約５０μｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも約５５μｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約５７．６μｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約６０μｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約７０μｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは少なくとも約８０μｇ／ｍｌ、および最も好ましくは少なくとも約８８．８μｇ／ｍｌの最小血清濃度に到達するよう対象に投与される。好ましい実施態様において、いったん対象において当該最小血清濃度が到達されると、抗ＦＲＡ治療剤の対象の血清レベルは、抗ＦＲＡ治療剤を用いた療法の残りの間、ＣｍｉｎまたはＣｔｒｏｕｇｈを超えて維持される。
【００９１】
対象における血清抗ＦＲＡ治療剤の濃度が、本明細書に開示される治療方法において測定されてもよい。好ましい実施態様において、対象への抗ＦＲＡ治療剤の当初用量の投与の約３週間以内、好ましくは約２週間以内、およびより好ましくは約１週間以内、少なくとも約５０μｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも約５５μｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約５７．６μｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約６０μｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約７０μｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは少なくとも約８０μｇ／ｍｌ、および最も好ましくは少なくとも約８８．８μｇ／ｍｌである最小血清濃度が、抗ＦＲＡ治療剤に対する正の治療反応の指標である。
【００９２】
本明細書に開示される治療方法の一部の実施態様において、抗ＦＲＡ治療剤平均曲線下面積（ＡＵＣ）薬物動態（ＰＫ）曝露レベルが測定される。たとえば、抗ＦＲＡ治療剤がファーレツズマブである場合、ファーレツズマブの平均ＡＵＣ  ＰＫ曝露レベルが測定される。約１０ｍｇ．ｈ／ｍｌ以上、より好ましくは少なくとも約１５ｍｇ．ｈ／ｍｌ以上、より好ましくは約１５．２２ｍｇ．ｈ／ｍｌ以上、より好ましくは約２０ｍｇ．ｈ／ｍｌ以上、およびさらにより好ましくは約２２．２ｍｇ．ｈ／ｍｌ以上の抗ＦＲＡ治療剤平均ＡＵＣ  ＰＫ曝露レベルが、抗ＦＲＡ治療剤に対する正の治療反応の指標である。
【００９３】
本発明方法は、たとえば外科手術（たとえば、減量手術）、放射線照射、標的化療法、化学療法、免疫療法、増殖因子阻害剤の使用、または抗血管新生因子の使用等の、他の治療手段と組み合わされても良い。抗葉酸受容体α抗体または、その抗原結合断片は、外科手術、化学療法または放射線照射療法と同時に患者に投与されてもよい。あるいは、患者は、抗ＦＲＡ治療剤の投与の前、または投与の後、少なくとも数時間〜数か月までに、外科手術、化学療法または放射線照射療法を受けても良い（たとえば、抗ＦＲＡ治療剤の投与前または投与後の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週、１月、または３か月までに）。たとえば、本明細書に開示される治療方法の一部の実施態様において、抗ＦＲＡ治療剤に加え、対象にプラチナ含有化合物および／またはタキサンの治療有効量を投与することが含まれる。例示的なプラチナ含有化合物は、シスプラチンまたはカルボプラチンである。本治療方法の使用に適したタキサンの例は、限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ならびに、その半合成型、合成型、および／または、改変型、およびそれらの製剤が挙げられ、限定されないが、ｎａｂ−パクリタキセル（Abraxane（登録商標））、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標））、ＤＪ−９２７（Tesetaxel（登録商標））、パクリタキセル  ポリグリメックス（Opaxio（登録商標））、ＸＲＰ９８８１（Larotaxel（登録商標））、ＥｎｄｏＴＡＧ＋パクリタキセル（EndoTAG（登録商標）-1）、ポリメリック−ミセルパクリタキセル（Genexol-PM（登録商標））、ＤＨＡ−パクリタキセル（Taxoprexin（登録商標））、および、ＢＭＳ−１８４４７６が挙げられる。プラチナ含有化合物は、週に１度、２週に１度、３週に１度、または４週に１度、対象に投与されても良い。タキサンは、週に１度、２週に１度、３週に１度、または４週に１度、対象に投与されても良い。タキサンおよびプラチナ含有化合物が本治療レジメンの一部として対象に投与される実施態様において、タキサンは、プラチナ含有化合物の投与前、投与後、または同時に投与されても良い。
【００９４】
本明細書に開示される治療方法の一部の実施態様において、対象は、ＣＡ１２５の基準レベルを測定する前に、卵巣癌の治療のために、卵巣癌の外科的切除、プラチナベースの一次治療、タキサンベースの一次治療、ならびに／または、プラチナおよびタキサンベースの一次治療を受けていても良い。対象が、ＣＡ１２５の基準レベルを測定する前に、卵巣癌の治療のために、卵巣癌の外科的切除、プラチナベースの一次治療、タキサンベースの一次治療、ならびに／または、プラチナおよびタキサンベースの一次治療を受けている、本発明方法の一部の実施態様において、対象は、ＣＡ１２５の基準レベルを測定する工程の前に、卵巣癌の症状の進行、血清学的進行、および／または、放射線学的進行を呈していても良い。
【００９５】
本明細書に開示される治療方法に従う、治療剤（抗ＦＲＡ治療剤、タキサン、および／または、プラチナ含有化合物が挙げられる）の投与は、当分野に公知の任意の手段によるものであっても良い。
【００９６】
治療剤（抗ＦＲＡ治療剤、タキサン、および／または、プラチナ含有化合物が挙げられる）の投与を行うために、様々なデリバリーシステムを用いることができ、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外および経口投与経路が挙げられる。剤は、たとえば、点滴またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚（たとえば、口腔内粘膜、直腸および消化管粘膜等）を介した吸収等により投与されても良い。投与は、全身性または局所であっても良い。
【００９７】
治療剤は、カテーテル、座薬、またはインプラント（多孔性、非多孔性、またはゲル状物質のインプラント（たとえばサイラスティック膜等の膜を含む）、またはファイバー）を用いた注入により投与されても良い。本明細書に開示される使用のための治療剤またはその医薬組成物は、たとえばカプセル、錠剤、水性懸濁液、溶液等の、任意の受容可能な投薬形態で、経口的に投与されても良い。
【００９８】
治療剤の好ましい投与方法としては、限定されないが、静脈内注射および腹腔内投与が挙げられる。
【００９９】
あるいは、治療剤は、放出制御されたシステムで送達されても良い。たとえば、ポンプを用いても良い（Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Sefton, 1989, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574を参照のこと）。あるいは、ポリマー物質を用いてもよい（Medical Applications of Controlled Release (Langer & Wise eds., CRC Press, Boca Raton, Fla., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen & Ball eds., Wiley, New York, 1984); Ranger & Peppas, 1983, Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61. See also Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105.を参照のこと）。他の放出制御システムは、たとえば、上述のＬａｎｇｅｒに記述されている。
【０１００】
治療剤は、治療有効量または予防有効量の治療剤（複数含む）および１以上の薬学的に受容可能または適合した成分を含有する医薬組成物として投与されても良い。たとえば、医薬組成物は通常、１以上の薬学的な担体（たとえば、滅菌された液体（たとえば、水および油（石油、動物性、植物性または合成の油を含む（たとえば、ピーナッツオイル、大豆油、鉱物油、ゴマ油等）））を含有する。水は、医薬組成物が静脈内投与される場合の、より典型的な担体である。生理食塩水（たとえば、リン酸緩衝生理食塩水）および水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、特に注射用溶液のための液体担体として用いることができる。適切な薬学的賦形剤としては、たとえば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、白墨、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、滑石、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が挙げられる。もし所望の場合、当該組成物は、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤（たとえば、アミノ酸）および／または可溶化剤もしくは安定化剤（たとえば、非イオン性界面活性剤（たとえば、ｔｗｅｅｎ）または糖（たとえば、スクロース、トレハロース等））を含有しても良い。好ましいファーレツズマブの製剤は、ファーレツズマブ、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、およびポリソルベート−８０、ｐＨ７．２を含有する。好ましいファーレツズマブの最終製剤は、５ｍｇ／ｍＬのファーレツズマブ、１０ｍＭのリン酸ナトリウム、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および０．０１％のポリソルベート−８０、ｐＨ７．２を含有する。
【０１０１】
本明細書に開示される医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性製剤等の形態をとることができる。また、使用の直前に液体調製物へと転換されることが意図される、固体形態の調製物も含まれる。組成物は、従来的な結合剤および担体（たとえばトリグリセリド等）と共に座薬として処方されても良い。経口製剤は、たとえば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的な担体を含有しても良い。適切な薬学的担体の例は、E.W.Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記述されている。当該組成物は、治療有効量の核酸またはタンパク質（通常は、精製形態）と共に、適切な量の担体を含有し、患者への適切な投与のための形態を成す。剤型は、投与様式に対応している。
【０１０２】
通常、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張水性緩衝液に溶解した溶液である。必要の場合、当該医薬品は、可溶化剤および、注射部位の疼痛を和らげるために、たとえばリグノカイン等の局所麻酔薬を含有しても良い。一般的に、内容物は、投与単位の形態で別々に、または共に混合されて、供給される（たとえば、密封された容器（たとえば、アンプル、または活性剤の量を示す小袋（ｓａｃｈｅｔｔｅ）等）中の凍結乾燥粉末、または、濃縮物として）。医薬組成物が点滴により投与される場合、医薬グレードの滅菌水または生理食塩水を含有する点滴ボトルと共に販売されても良い。医薬組成物が注射により投与される場合、投与前に成分を混合することができるよう、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルを備えても良い。
【０１０３】
卵巣癌の治療または予防に有効な治療剤の量は、標準的な臨床技術により決定することができる。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを任意選択的に用いて、最適な投与範囲の特定に役立てても良い。また、製剤中に用いられる正確な投与量は、投与経路、および癌の状態に依存しており、臨床医の判断および各患者の状況に従い決定されなければならない。有効量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル検証システムから得られた用量応答曲線から外挿されても良い。細胞培養において測定されたＩＣ５０（すなわち、症状の最大半阻害が得られる試験化合物の濃度）を含む、循環血漿濃度範囲が得られるよう、投与量は動物モデルにおいて策定されても良い。
【０１０４】
たとえば、剤の毒性および治療有効量は、ＬＤ５０（群の５０％に死をもたらす用量）およびＥＤ５０（群の５０％に治療有効な用量）を決定するための標準的な医薬品の手順により、細胞培養または実験動物において決定されても良い。毒性と治療有効量の間の用量比は、治療インデックスであり、ＬＤ５０／ＥＤ５０ととして表すことができる。大きな治療インデックスを示す剤が好ましい。剤が毒性の副作用を示す場合には、罹患組織部位へと剤を向かわせるデリバリーシステムを用いて、非葉酸受容体α発現細胞への潜在的なダメージを最小化し、それにより副作用を減らすことができる。
【０１０５】
一部の実施態様において、対象は、本明細書に開示される治療剤を、約０．０１μｇ／〜５００ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）の日用量の範囲で投与されても良い。通常、葉酸受容体α発現卵巣癌を有する患者に投与される治療剤（たとえば、抗ＦＲＡ治療剤、好ましくはファーレツズマブ）の投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）である。より典型的には、対象に投与される投与量は、約１．２５ｍｇ／ｋｇ〜約１２．５ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）、またはさらにより典型的には、約２．５ｇ／ｋｇ〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）である。一部の実施態様において、葉酸受容体α発現卵巣癌を有する対象に投与される抗ＦＲＡ治療剤（好ましくは、ファーレツズマブ）の投与量は、約５．０ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）である。本明細書に開示される治療法の一部の実施態様において、約７．５ｍｇ／ｋｇ〜約１２．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇの負荷用量の抗ＦＲＡ治療剤が、対象に投与される。本明細書に開示される治療法の一部の実施態様において、週に１度、約７．５ｍｇ／ｋｇ〜約１２．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇの負荷用量が２回、治療の最初の２週において対象に投与される。一部の実施態様において、葉酸受容体α発現卵巣癌を有する対象に投与されるタキサンの投与量は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２（対象の体重）、好ましくは、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施態様において、葉酸受容体α発現卵巣癌を有する対象に投与されるプラチナ含有化合物の投与量は、約ＡＵＣ３、好ましくは約ＡＵＣ４、より好ましくは約ＡＵＣ５〜６である。好ましい実施態様において、対象は、治療の最初の２週間、１０ｍｇ／ｋｇの負荷用量のファーレツズマブを投与され、次いで、週に１度、５ｍｇ／ｋｇのファーレツズマブを静脈内投与され、カルボプラチン（約ＡＵＣ５〜６）を３週ごと、およびタキサン（パクリタキセル（１７５ｍｇ／ｍ２）またはドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２））を３週ごとに投与される。好ましい実施態様において、対象は、治療の最初の２週間、１０ｍｇ／ｋｇの負荷用量のファーレツズマブを静脈内投与され、次いで、週に１度、５ｍｇ／ｋｇのファーレツズマブを静脈内投与され、カルボプラチン（約ＡＵＣ５〜６）を３週ごと静脈内に、およびタキサン（パクリタキセル（１７５ｍｇ／ｍ２）またはドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２））を３週ごとに静脈内に投与される。好ましい実施態様において、週に１度のファーレツズマブ投与と組み合わせて、カルボプラチンとタキサンが少なくとも６サイクル、対象に投与される。
【０１０６】
有効量に関し、当業者が、治療される対象に適切な治療剤（複数含む）の処方計画および投与量を推奨しても良い。投与は、必要とされる限り、１日に１〜４回以上、週に１度、２週に１度、３週に１度、または４週に１度行うのが好ましい。通常、抗ＦＲＡ治療剤は、週に１度、対象に投与される。一部の好ましい実施態様において、プラチナ含有化合物および／またはタキサンは、週に１度、２週に１度、３週に１度、または４週に１度、対象に投与される。タキサンは、週に１度、２週に１度、３週に１度、または４週に１度、対象に投与されても良い。タキサンおよびプラチナ含有化合物の両方が治療レジメンの一部として対象に投与される実施態様において、タキサンは、プラチナ含有化合物の前、後、または同時に投与されても良い。
【０１０７】
もし組成物が徐放性ビヒクルで処方される場合、投与は、少ない頻度で行われても良い。また、処方計画は、活性薬剤濃度（対象のニーズに依存しうる）により変化しうる。
【０１０８】
キット
本明細書において、抗葉酸受容体α（ＦＲＡ）治療剤を用いた治療に反応性である卵巣癌を有する対象を特定するためのキットが開示される。一部の実施態様において、当該キットは、抗ＣＡ１２５抗体、使用されていないときには当該抗体を含有するための器、および、対象のＣＡ１２５レベルを測定するための、抗ＣＡ１２５抗体の使用に関する説明書を含有する。当該説明書は、基準ＣＡ１２５レベルが、ＣＡ１２５に対する正常な上限（ＵＬＮ）の約８倍未満である場合、好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約７倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約６倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約５倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約４倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約３倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約２倍未満である場合、および、一部の実施態様においては、ＣＡ１２５に対するおよそＵＬＮ未満である場合に、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標となることを記述していても良い。あるいは、当該説明書は、基準ＣＡ１２５レベルが約１６４単位／ｍｌ未満、好ましくは約１５０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１４０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１３０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１２０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１１０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１００単位／ｍｌ未満、さらにより好ましくは約９０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約８０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約７０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約６３単位／ｍｌ未満、より好ましくは約４２単位／ｍｌ未満、一部の実施態様においては、約３５単位／ｍｌ未満、および、一部の実施態様においては、約２１単位／ｍｌ未満である場合、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標となることを記述していても良い。一部の実施態様において、当該キットは、抗ＦＲＡ抗体、使用されていないときには当該抗ＦＲＡ抗体を含有するための器、および、対象のＦＲＡレベルを測定するための、抗ＦＲＡ抗体の使用に関する説明書をもまた含有する。一部の実施態様において、当該キットは、抗血清アルブミン（ＳＡ）抗体、使用されていないときには当該抗ＳＡ抗体を含有するための器、および、対象のＳＡレベルを測定するための、抗ＳＡ抗体の使用に関する説明書を含有しても良い。１以上の追加の容器が、たとえば試薬または緩衝液等の、分子マーカーアッセイ（複数含む）に用いるための構成要素を含有しても良い。当該キットはまた、またはあるいは、抗体結合の直接検出または間接検出に適したレポーター群を含有する検出試薬を含有しても良い。
【０１０９】
また、本明細書において、抗ＦＲＡ治療剤、使用されていないときには当該抗ＦＲＡ治療剤を含有するための器、および、抗ＦＲＡ治療剤の使用に関する説明書を含有する、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に応答性である卵巣癌を有する対象を治療するためのキットが開示される。ファーレツズマブが、当該キットの好ましい抗ＦＲＡ治療剤である。当該説明書は、基準ＣＡ１２５レベルが、ＣＡ１２５に対する正常な上限（ＵＬＮ）の約８倍未満である場合、好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約７倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約６倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約５倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約４倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約３倍未満である場合、より好ましくは、ＣＡ１２５に対するＵＬＮの約２倍未満である場合、および、一部の実施態様においては、ＣＡ１２５に対するおよそＵＬＮ未満である場合に、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標であることを記述していても良い。あるいは、当該説明書は、基準ＣＡ１２５レベルが約１６４単位／ｍｌ未満、好ましくは約１５０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１４０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１３０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１２０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１１０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約１００単位／ｍｌ未満、さらに好ましくは約９０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約８０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約７０単位／ｍｌ未満、より好ましくは約６３単位／ｍｌ未満、一部の実施態様においては、約４２単位／ｍｌ未満、一部の実施態様においては、約３５単位／ｍｌ未満、および、一部の実施態様においては、約２１単位／ｍｌ未満である場合、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療から利益を受け得る対象の指標であることを記述していても良い。一部の実施態様において、抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に対し応答性である卵巣癌を有する対象を治療するためのキットはまた、抗ＣＡ１２５抗体、使用されていないときには当該抗ＣＡ１２５抗体を含有するための器、および、対象から得られた生物学的試料中の基準ＣＡ１２５レベルを測定するための、抗ＣＡ１２５抗体の使用に関する説明書をもまた含有する。一部の実施態様において、当該キットはまた、抗ＦＲＡ抗体、使用されていないときには当該抗ＦＲＡ抗体を含有するための器、および、対象のＦＲＡレベルを測定するための、抗ＦＲＡ抗体の使用に関する説明書を含有する。一部の実施態様において、当該キットは、抗血清アルブミン（ＳＡ）抗体、使用されていないときには当該抗ＳＡ抗体を含有するための器、および、対象のＳＡレベルを測定するための、抗ＳＡ抗体の使用に関する説明書を含有しても良い。
【０１１０】
抗ＦＲＡ治療剤を用いた治療に反応性である卵巣癌を有する対象を治療するためのキットはまた、本明細書に開示される追加の治療剤（たとえば、プラチナ含有化合物および／またはタキサン）を含有しても良い。キットに含有される例示的なプラチナ含有化合物の例としては、限定されないが、シスプラチンまたはカルボプラチンが挙げられる。キットに含有される例示的なタキサンの例としては、限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ならびに、その半合成型、合成型、および／または、改変型、およびそれらの製剤が挙げられ、限定されないが、ｎａｂ−パクリタキセル（Abraxane（登録商標））、カバジタキセル（Jevtana（登録商標））、ＤＪ−９２７（Tesetaxel（登録商標））、パクリタキセル  ポリグリメックス（Opaxio（登録商標））、ＸＲＰ９８８１（Larotaxel（登録商標））、ＥｎｄｏＴＡＧ＋パクリタキセル（EndoTAG（登録商標）-1）、ポリメリック−ミセルパクリタキセル（Genexol-PM（登録商標））、ＤＨＡ−パクリタキセル（Taxoprexin（登録商標））、および、ＢＭＳ−１８４４７６が挙げられる。治療剤は、キット中で、流通・販売に適した様々な任意の形態であってもよい。キット中の、流通・販売に適した治療剤の形態としては、治療剤を提供するための液体、粉末、錠剤、懸濁液等の剤型が挙げられる。また、当該キットは、治療剤（複数含む）の注射、再構成、または希釈のための薬学的に受容可能な希釈剤（たとえば、滅菌水）を含有しても良い。１以上の追加の容器が、たとえば試薬または緩衝液等の、分子マーカーアッセイ（複数含む）に用いるための構成要素を含有しても良い。当該キットはまた、またはあるいは、抗体結合の直接検出または間接検出に適したレポーター群を含有する検出試薬を含有しても良い。
【０１１１】
また、キットは通常、本明細書に開示される方法における使用のためのラベルまたは説明書を含有する。当該ラベルまたは説明書は、製造、輸送、販売または使用の間の任意の時点で、キットに貼り付けされる、または添付される任意の紙資料または記録資料を指す。医薬品または生物学的製品の製造使用または販売を規制する政府当局により指示された形態の通知書であっても良く、当該通知書は、ヒトへの投与に関する製造、使用または販売の当局による承認を示している。当該ラベルまたは説明書はまた、広告ビラ、パンフレット、包装材料、説明書、オーディオカセットまたはビデオカセット、コンピューターディスク、ならびに、直接当該医薬キット上に印刷された書面を含有しても良い。
【０１１２】
以下の実施例は、本明細書に開示される実施態様の一部をさらに記述するために提示される。当該実施例は、開示される実施態様を解説するためのものであり、限定ではない。
【実施例】
【０１１３】
カルボプラチンおよびタキサンと組み合わせた、２つの用量レベルのファーレツズマブまたはプラセボの多施設二重盲検ランダム化（１：１：１の比率）のプラセボ制御試験
【０１１４】
本実験を通し、対象は、週に１度、ファーレツズマブ（または対応するプラセボ）の投与を受けた。カルボプラチン／タキサンは、３週に１度（１サイクル）で、６サイクルの間、投与された。調査者の自由裁量で、追加のサイクルが投与された。ファーレツズマブとカルボプラチン、パクリタキセルまたはドセタキセルの間に薬物動態学的相互作用が存在するかどうかを測定するために薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）副実験を実施した。単剤試験薬は、化学療法の停止後、疾患が進行するまで（改変ＲＥＣＩＳＴ基準により規定）、毎週投与された。追跡期間中、死亡またはスポンサーによる実験終了まで、生存状態と卵巣癌に対する追加療法が捕捉された。
【０１１５】
対象数（予定数および登録数）
総数で１０８０人の対象が計画された；１１００人が登録され、ランダムに、カルボプラチン／タキサンを用いた処置、および、２つの二重盲検ファーレツズマブ用量レベルのいずれか１つ（１．２５または２．５ｍｇ／ｋｇ）またはプラセボに、１：１：１の比率で割り当てられた。ランダム化は、（１）第一の寛解の長さ、（２）一次治療の投与経路（腹腔内［ｉ．ｐ］に対して、静脈内［ｉ．ｖ．］）、（３）予定されたタキサン治療、および（４）地理的地域（北アメリカおよび西ヨーロッパに対して、他の参加国）により層別化された。
【表１】
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【０１１６】
含有に対する診断および主要基準
対象は、最初に外科手術で治療され、プラチナおよびタキサンベースの一次化学療法に反応性であったプラチナ感受性卵巣癌を有し、一次療法の完了時から６〜２４か月の間に再発した（計測可能な疾患の存在により規定）、プラチナ感受性卵巣癌を有するものとした。
【０１１７】
試験治療、投与量、投与経路、およびバッチ番号
ファーレツズマブは、ｉ．ｖ．注射用、５ｍｇ／ｍＬ、５ｍＬ／バイアルで溶液としてスポンサーから供給された。地方条例または施設の方針により禁止されていない限り、通常の生理食塩水をプラセボとして調査者から供給し、用いた。ファーレツズマブのバッチ番号は、Ａ４６９３０、Ａ５８００５Ｂ、Ａ５８０２８、Ａ６２３６７、Ａ６２３６７Ｂ、Ｗ０００４７１１、Ｗ０００４７１４、Ｗ０００４８５２、Ｗ０００４９９６、Ｗ０００４９９７、Ｗ０００４９９８、Ｗ０００５４３５、Ｗ０００５４３６、Ｗ０００５６７３、Ｗ０００５７１５、Ｗ０００５７３５、および、Ｗ０００６０１２であった。
【０１１８】
基準治療、投与量、投与経路、およびバッチ番号
地方条例または施設の方針により禁止されていない限り、ｉ．ｖ．使用のためのカルボプラチン（ＡＵＣ  ５−６）、パクリタキセル（１７５ｍｇ／ｍ２）、およびドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）が調査側から供給された。
【０１１９】
治療期間
対象は、疾患が進行するまで、または、さらなる試験薬剤の投与を阻むほどの受容できない毒性もしくは併発疾患が現れるまで、対象もしくは医者が中止を求めるまで、または、調査者が、対象の状態の変化によって、さらなる治療は対象が受容不可能であると判断するまで、治療を受け続けることができた。
【０１２０】
評価
有効性
コンピューター断層（ＣＴ）撮影、または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を、併用療法の間は６週毎（２番目サイクルごと）、および、維持療法の間は９週毎（３番目のサイクルごと）に行った。血液を採取して、併用療法の間は３週毎、維持療法の間は９週毎（３番目のサイクル毎）にＣＡ１２５レベルを測定した。利用可能な場合には過去のＣＡ１２５血清レベルを取得した。ＣＡ１２５血清レベルは、Ｉｍｍｕｌｉｔｅ（登録商標）（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）アッセイにより評価した。
【０１２１】
薬物動態
ファーレツズマブおよび化学療法剤の血清レベル測定のために、サイクル２で血液を採取した。化学療法の打ち切り後、少なくとも３週で、単剤試験薬（ファーレツズマブまたはプラセボ）の投与の間の１時点で、さらに血液を採取した。
【０１２２】
カルボプラチン、パクリタキセル、またはドセタキセルの薬物動態に対するファーレツズマブの効果は、副実験における対象に対する非コンパートメント解析を介して主に解析された。ファーレツズマブの薬物動態に対する化学療法剤の付随効果は、他のファーレツズマブ臨床試験から得られたすべてのファーレツズマブのＰＫデータを組み合わせた後、Nonlinear Mixed Effect Modeling（NONMEM）を用いた母集団薬物動態（ＰＰＫ）解析により評価された。
【０１２３】
ＰＫ／ＰＤ  ＰＦＳ解析データは、フェーズ３試験の１０８１人の対象から得られ、そのうち７２９人がファーレツズマブの投与を受け、３５２人がプラセボを投与された。モデルベースの解析は、ファーレツズマブに対する母集団ＰＫモデル、長期的腫瘍サイズ計測に対する母集団ＰＫ／ＰＤモデル、および、ＰＦＳデータからなる。ＰＦＳに対する時間−事象解析を除くすべてのモデルは、ＰＤｘＰｏｐ５．０に適合されたNONMEM（７．２版）を用いて開発された。ＰＦＳに対する時間−事象解析は、TIBCO Spotfire S-plus 8.1を用いて行われた。モデル構築および共変量評価は、規制ガイダンスに従い、標準的な方法を用いて実施された。
【０１２４】
最終的な母集団ＰＫモデルを用いて、個々のＰＫパラメーターおよびファーレツズマブ曝露を導き、次いで、それらをＰＫ／ＰＤデータセットへと組み込み、引き続く母集団ＰＫ／ＰＤ解析に用いた。ＰＦＳに対する時間−事象解析は、試験００４に対して行われた。ＰＦＳデータは、S-plusにおいてｓｕｒｖｆｉｔ（）およびｃｏｘｐｈ（）関数をそれぞれ用いたカプランマイヤー分析およびＣｏｘ回帰分析を用いて調査された。
【０１２５】
薬理ゲノミクス／薬理遺伝学
レトロスペクティブ解析の裏付けのために、腫瘍試料、末梢血単核細胞および血清のアーカイブが採取および保管された。
【０１２６】
安全性
安全性評価には、臨床データ（有害事象［ＡＥ］報告、理学的検査所見、バイタルサイン測定、心電図［ＥＣＧｓ］、およびＫａｒｎｏｆｓｋｙ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｔｕｓ  ［ＫＰＳ］）および実験データのレビューが含まれた。ＡＥの重篤度は、有害事象分類に対するNational Cancer Institute Common Terminology Criteria(NCI CTCAE、Version 3.0)を用いて格付けされた。
【０１２７】
生活の質（ＱｏＬ）は、Functional Assessment of Cancer Therapy-Ovarian(FACT-O)、v4.0を用いて評価された。記録された入院期間、予定外の外来診療、および、ホスピスまたは養護施設への入所を介して、リソース活用が評価された。
【０１２８】
統計的手法
試験のプライマリーエンドポイントは、改変ＲＥＣＩＳＴ基準を用いた、中枢性の、個々の放射線学的評価に基づいたＰＦＳであった。主要有効性解析に関しては、ＰＦＳにおけるファーレツズマブ各投与群と対照群の２つの比較に対する多重度が調節され、０．０５の有意レベル（２面）よりも低くなるよう、試験レベルＩ型エラー率が制御される。すべての有効性エンドポイントに対する主要解析群は、ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳごとに治療に割り当てられたすべての対象として規定される、一次治療企図解析群（ＩＴＴ）であった。評価可能な群は、少なくとも１回の試験薬の投与を受け、ならびに、所望のエンドポイント評価に十分なベースラインを有し、および、少なくとも１回の治療中評価が行われたすべての対象として規定された。これらの群を用いて腫瘍反応性、ファーレツズマブ血清薬剤レベル、および対象−報告結果（ＱｏＬおよびリソース利用）を評価した。
【０１２９】
無憎悪期間は、ランダム化を行った日から、独立した放射線学的評価（改変ＲＥＣＩＳＴ）に基づいた、第一の進行観察の日または死亡日（原因は問わず）までとして定義された。ＰＦＳに対するカットオフの日付は、低用量ファーレツズマブとプラセボ群の組み合わせ、または高用量ファーレツズマブとプラセボ群の組み合わせのいずれか（後に発生したものいずれか）における、３９１番目の事象の観察に基づいたものとした。主要解析の実施目的に対しては、事象総数の非盲目モニタリングは、独立したData Monitoring Committee（ＤＭＣ）により行われるものとし、スポンサーは、要求された事象数（３９１）が、両方の組み合わせ（低用量ファーレツズマブとプラセボ＋高用量ファーレツズマブとプラセボ）で観察されたときに、通知されるものとした。ＰＦＳに対するカットオフの日付は、第二の有効性変数、ならびに、暫定的な生存解析を裏付ける生存データに対して用いられるものとした。全生存（ＯＳ）は、ランダム化の日から、死亡日（全ての原因に起因）までの時間として定義された。
【０１３０】
２つのファーレツズマブ投与群およびプラセボの間の一対比較は、ランダム化階層に基づいた、層別化ログランク検定（片側）に基づいた。さらに、ハザード比（ＨＲ）は、Ｃｏｘ比例ハザードモデルに基づいて推定された。感度解析は、非層別化ログランク検定を用いて行われた。
【０１３１】
生活の質は、ＦＡＣＴ−Ｏの各機能性ドメイン、ならびに、３つの複合測定：ＦＡＣＴ−Ｏ  ＴＯＩ（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｉｎｄｅｘ）、ＦＡＣＴ−Ｏ、および、ＦＡＣＴ−Ｇ、に対する反復測定ＡＮＯＶＡを伴う混合モデルを用いた治療差異に対して解析された。サイクルと治療の間のサイクル効果および相互作用もまた検証された。２つの他の統計的手法が適用された：Pattern Mixture ModelおよびGeneralized Estimating Equation（ベースラインスコア、ＰＦＳステータス、地理的地域、第一寛解の長さ、投与経路およびベースラインKarnofsky Performance Statusに対する調整を伴う）。
【０１３２】
サンプルサイズの判断は、主要ＰＦＳエンドポイントに基づいている。プラセボ群におけるメジアンＰＦＳは、１２か月であると仮定される。標的ＨＲ（ファーレツズマブ：プラセボ）の０．７０は、ＰＦＳにおける４３％の改善に相当し、ファーレツズマブで治療された対象に対するメジアンＰＦＳは、高用量および低用量群の両方に対して、１７．１４か月と仮定される。これら仮定の下、低用量ファーレツズマブとプラセボの混合群または高用量ファーレツズマブとプラセボの混合群のいずれかにおいて、標的数の事象（すなわち、進行性疾患または死亡）が３９１であるとき（後に発生したものいずれか）、ログランク検定（０．０５の全両側タイプＩエラー率を伴う）は、プラセボに対するファーレツズマブ投与群に対し少なくとも１つの正の比較を主張するための少なくとも９５％のパワーを有している（以下を参照）。サンプルサイズの算出は、プラセボに対する２つのファーレツズマブ投与群比較に対する多様度調整の主要因である。各一対治療：対照比較に対する３９１の標的事象数は、０．７０のＨＲに対する９０％のパワーを伴う、一対片側０．０１２５の有意水準でのログランク検定に基づき導かれた。
【０１３３】
およそ１０８０人の対象（３群それぞれに３６０人）を、特定数の事象に達するまでランダムに割り当てた。生存に対する追跡実験は、標的数の事象が、全生存（ＯＳ）に対し、試験に適切にパワーが与えられるまで延長された。
【０１３４】
２つの暫定解析が予定された：
血清学的応答（ＣＡ１２５）無益性解析：試験において、およそ３００人の対象が少なくとも３か月完了した後に、血清学的応答（ＣＡ１２５）に基づいた、ファーレツズマブの両用量群の無益性を評価するための暫定的解析が行われた；および、
ＯＳに対する暫定的解析：プラセボ群に対する２つのファーレツズマブ投与群の優位性（または劣等性）を評価するためのＯＳ暫定解析が１つ予定された。この解析は、ＰＦＳに基づいた試験の主要解析に付随して行われた。主要解析のカットオフ日までに報告された生存状態が、本解析に含まれている。
【０１３５】
結果
対象の傾向／解析設定
総数で１２１７人の対象が、本試験へのエントリーのためにスクリーニングされた。これら対象のうち、１１５人がスクリーニングにより落ち、２人の対象が間違って試験物質へとランダムに割り当てられた。残りの１１００人の対象がランダムに治療に割り当てられ、ＩＴＴ群に含有された。これらのうち、９人の対象（各治療群に３人）は、試験薬をいずれも投与されなかった。ゆえに、総数で１０９１人の対象（プラセボ＋カルボプラチン／タキサン群が３６１人、ＦＡＲ１．２５ｍｇ／ｋｇ＋カルボプラチン／タキサン群が３６７人、および、ＦＡＲ２．５ｍｇ／ｋｇ＋カルボプラチン／タキサン群が３６３人）が、試験薬の投与を少なくとも１回受けた。プラセボ＋カルボプラチン／タキサン群に割り当てられた対象のうち９人が、実験期間中、薬局のミスにより不正な試験物質を投与され、これら対象の安全性および曝露のデータは、受けた治療に従って解析された。ゆえに、安全性解析の設定は、プラセボ＋カルボプラチン／タキサン群が３５２人、ＦＡＲ１．２５ｍｇ／ｋｇ＋カルボプラチン／タキサン群が３７６人、および、ＦＡＲ２．５ｍｇ／ｋｇ＋カルボプラチン／タキサン群が３６３人で構成された。
【０１３６】
併用療法を開始した１０９１人のうち、２８７人（２６．３％）が、併用療法を打ち切った。全体として、全ての治療中断のうちほぼ半数が、放射線学的評価（４２．９％）または臨床評価（２．８％）のいずれかによる、ＰＤに起因するものであった。併用療法中断の他の主要な理由は、非致死性のＡＥ（１５．０％）、対象の選択（１２．９％）、中断の承諾（１０．８％）、調査者の決定（５．９％）、および致死性のＡＥ（５．６％）であった。
【０１３７】
単剤維持療法を開始した７７９人の対象のうち、６０３人（７７．４％）が試験物質を打ち切った。表１に示されているように、治療中断の最も普遍的な主要理由は、放射線学的評価（８２．８％）または臨床評価（５．６％）による、ＰＤであった。単剤維持療法の中断の他の主要な理由としては、対象の選択（５．３％）、非致死性のＡＥ（２．３％）、中断の承諾（１．８％）、および調査者の決定（１．８％）が含まれた。
【表２】
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【０１３８】
有効性
表２に示されているように、ＩＴＴ群における独立したレビューに基づいたメジアンＰＦＳは９．０〜９．７か月にわたっており、ＦＡＲ群とプラセボ処置群の間に統計的有意差は無かった（全ての対象は積極的な化学療法を受けていた）。ＩＴＴにおけるメジアンＯＳは、２７．８か月〜２９．５か月にわたっており、ＦＡＲ処置群とプラセボの間に統計的有意差は無かった。血清学的進行（ＣＡ１２５）に基づいたメジアンＰＦＳは、プラセボ群では１２．０か月であり、ＦＡＲ１．２５ｍｇ／ｋｇ群においては１２．６か月であり、ＦＡＲ２．５ｍｇ／ｋｇ群では推定することが出来なかった。ＦＡＲ２．５ｍｇ／ｋｇ群とプラセボの間の差異に対するＰ値（片側ログランク検定）は、ＩＴＴ群、層別化解析に対しては０．０４３７であり、ＩＴＴ群、非層別化解析に対しては０．０２２７でああり、Safety Analysis Set、層別化解析に対しては０．０４１２であった。ＧＣＩＧ基準によるメジアンＰＦＳは、８．４か月〜８．６か月にわたっており、ＦＡＲ処置群とプラセボの間に統計的有意差は無かった。ＲＥＣＩＳＴ基準に基づいた客観的奏効率（ＣＲ／ＰＲ）（５６％）（独立したレビュー）は、各処置群において観察され、ＦＡＲ処置群とプラセボの間に統計的有意差は無かった。血清学的反応は、各処置群において対象の６０〜６５％において標準化され、群間に統計的有意差は無かった。ＦＡＲ２．５ｍｇ／ｋｇ群は、独立した評価、血清学的基準、またはＧＣＩＧ基準に基づいたＰＦＳに関し一貫してＦＡＲ１．２５ｍｇ／ｋｇ群より優れていたが、プラセボ群と比較し、臨床的な差、または統計的な差には達していなかった。層別化因子（第一の寛解の長さ、一次療法の投与経路、予定されたタキサン療法、および地理的地域）は良くバランスがとれており、反応に影響を与えたとは思われなかった。
【表３】
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【０１３９】
ＦＡＲ２．５ｍｇ／ｋｇ群に関しては、正常の上限（ＵＬＮ）の３倍以下の基準ＣＡ１２５レベルが、ＰＦＳの長さおよびＯＳと相関していると思われた。たとえば、図１と図２を比較する。図１において、ＵＬＮの３倍以下（３ｘＵＬＮ＝６３Ｕ／ｍｌ）の基準ＣＡ１２５血清濃度を有する患者のメジアン無憎悪期間（ＰＦＳ）に対するＣＡ１２５の効果が示されている。このバイオマーカー亜群において、高用量のファーレツズマブ（２．５ｍｇ／ｋｇ）を投与されている患者は、プラセボと比較し、メジアンＰＦＳにおいて統計的に有意な差を有している（プラセボの８．８か月に対して１３．６か月）（ＨＲ＝０．４９；ｐ＝０．００１４）。実線／白丸は、プラセボ＋カルボプラチン／タキサンを投与された群に対する結果を表す。点線、黒丸は、１．２５ｍｇ／ｋｇ  ＦＡＲ＋カルボプラチン／タキサンを投与された治療群に対する結果を表す。点線、Ｘは、２．５ｍｇ／ｋｇ  ＦＡＲ＋カルボプラチン／タキサンを投与された治療群に対する結果を表す。図２において、３倍のＵＬＮ（６３Ｕ／ｍｌ）を超える基準ＣＡ１２５血清濃度を有する患者のメジアン無憎悪期間（ＰＦＳ）に対するＣＡ１２５の効果を示す。メジアンＰＦＳは、プラセボ群において９か月、低用量および高用量の両ファーレツズマブにおいて８．８か月であった。それゆえ、ファーレツズマブは、高レベルのＣＡ１２５を伴う患者群に基づいたＰＦＳに対し、正の効果を有しているとは思われなかった。図３において、基準３ｘＵＬＮ  ＣＡ１２５レベルによる、プラセボ患者におけるＰＦＳと比較したカプランマイヤー曲線を示す。総プラセボ患者３５７人のうち、９３人が、ＣＡ１２５＜３ｘＵＬＮであり、＞３ｘＵＬＮ患者の９．０か月と比較して、メジアンＰＦＳは８．８か月であった。メジアンＰＦＳは類似であり、２群間に統計的有意差はない（ＨＲ＝．８８；ｐ＝．４８）。それゆえ、標準的な化学療法と組み合わせてプラセボを投与された患者における基準ＣＡ１２５は、メジアンＰＦＳにおいて統計的有意差、または、臨床上の差はいずれも無く、ＣＡ１２５は、この患者群において、いずれの予後または予測効果も示さなかった。
【０１４０】
図５は、ファーレツズマブの臨床効果の最適化を図示する（ＣＡ１２５レベルに対する無憎悪期間（ＰＦＳ）によって測定）。ＣＡ１２５  ＵＬＮの３倍の閾値を解析計画において前もって規定しておき、ＣＡ１２５増加レベル間の差異を特定し、低ＣＡ１２５亜群に対する正の効果を示した。従って、追加の解析により、可能な限り最も大きな亜群における治療効果を最大化する、ＣＡ１２５値のカットポイントを最適化するために用いられる、追加の可能性のあるカットポイント値を示した。図５に、ファーレツズマブの用量とは無関係に、高メジアン薬物動態（ＰＫ）曝露レベルを有する患者における、０〜２５０のＣＡ１２５カットポイント値での、ＣＡ１２５に対するハザード比をグラフ化した。低いほうの曲線（青い円）は、その推定に対するＣＡ１２５値での、または、その推定に対するＣＡ１２５値を下回る対象に対するハザード比を示し、一方で、高いほうの曲線（赤いバツ印）は、同カットポイントを上回る対象に対するハザード比を示す。示されているように、約１３０Ｕ／ｍｌ以下のＣＡ１２５を示す、高いファーレツズマブＰＫ曝露レベルの患者において安定した臨床効果が認められる（この値に対するおよそ０．５または、それ以上のハザード比）。
【０１４１】
プラセボと低抗体濃度を比較した場合（治療投与量ではなく、それらの底レベルまたは最も低いサンプリングポイントに基づく）、高ファーレツズマブ濃度レベルを有する患者は、メジアンＰＦＳにおいて統計的有意差を有している（８．５か月に対する１０．３か月）。図７において、Ｃｍｉｎファーレツズマブ薬物動態曝露レベルに基づいた、患者のメジアン無憎悪期間（ＰＦＳ）を示す。ＰＦＳに対するカプランマイヤー曲線は、割り当てられたファーレツズマブ投与量と無関係に、メジアン平均Ｃｍｉｎまたは最低点ＰＫ底レベルにより、ＰＦＳにおける差を示していた。メジアンレベルを超えるファーレツズマブＣｍｉｎ濃度（＞５７．６μｇ／ｍｌ）を有する対象におけるＰＦＳは、プラセボと比較した場合、ＰＦＳにおいて統計的に有意な改善を示した（ｐ＝０．００２、ＨＲ＝０．６７９、９５％ＣＩ［０．５５３−０．８３２］）。高平均ファーレツズマブＣｍｉｎの患者は、平均１０．３か月のＰＦＳを有していた（上のプロットされた曲線）。高平均ファーレツズマブＣｍｉｎレベルを有する患者は、プラセボの患者、および低平均Ｃｍｉｎの患者よりも良いＰＦＳを有しており、このことから、曝露反応の関係性が示唆される。
【０１４２】
同様の解析を、曲線下面積（ＡＵＣ）薬物動態レベルに基づいて行い、経時的な曝露レベルを評価したところ、一致した結果が得られ、最も高い四分位ＡＵＣにあった患者が、他の四分位の患者と比較し、より高いＰＦＳを有しており、メジアンＡＵＣの第四の四分位のＰＦＳが１０．３か月である一方、プラセボにおいては８．８か月であった。図６において、ファーレツズマブの曲線下平均面積（ＡＵＣ）薬物動態曝露レベルの四分位による無憎悪期間を示す。メジアンレベルを超える（＞１５．２２ｍｇ．ｈ／ｍＬ）、および特に上位四分位（Ｑ４＞２２．８ｍｇ．ｈ／ｍＬ）のファーレツズマブ平均ＡＵＣ薬物動態曝露レベルを有する対象に対するカプランマイヤー図において、プラセボと比較し、ＰＦＳに対する有意な相関性が示された（ｐ＝０．００１、ＨＲ＝０．６４１、９５％ＣＩ［０．４９１−０．８３６］）。Ｑ４のファーレツズマブ（＞２２．２ｍｇ．ｈ／ｍ）を有する対象に対するＰＦＳは、他の低ＡＵＣ四分位と比較し、より長いＰＦＳを有しており、プラセボで８．８４か月であったのに対し、Ｑ４  ＰＦＳ全体では１０．３か月であった。
【０１４３】
図８においてさらに、最高濃度のファーレツズマブ群における、メジアンＣＡ１２５レベルとプラセボを比較する、ＰＦＳに対するカプランマイヤー曲線を示す。ＡＵＣによる最も高い７５％四分位濃度レベルの患者（Ｑ４）を、メジアン値（１６４ＩＵ／ｍｌ）を超える、または下回るＣＡ１２５に分割する。メジアンを下回るＣＡ１２５を有するＱ４  ＡＵＣ濃度の患者は、プラセボの８．８４か月に対し、１２．５か月のＰＦＳと、統計的に有意な差を有していた（ＨＲ＝．４６；ｐ＝００００９４）。メジアンＣＡ１２５よりも高い、同じ高Ｑ４  ＡＵＣレベルの患者は、９．４６か月の改善ＰＦＳを有しており、統計的有意差は無かった。
【０１４４】
解析は、適切な曝露レベルを維持することができず、治療前に除外または特定される患者の抗体濃度レベルに影響を与えうる因子に焦点が置かれた。基準アルブミンは、薬物動態解析においてファーレツズマブ曝露レベルと相関すると示されている１つのパラメーターであった。低レベルの基準アルブミンは、低レベルのファーレツズマブＡＵＣと相関しており、正常限界を下回る基準アルブミンは、曝露−反応関係性に対し必要であることが示されているレベルを下回るファーレツズマブＡＵＣレベルと関連していた。図９において、ファーレツズマブ曝露と患者アルブミンレベルの間の関連性を示す。母集団薬物動態解析において、ファーレツズマブのクリアランスは、基準アルブミンレベルの増加に伴い減少することが判明した。低基準アルブミンは、ファーレツズマブ用量標準化濃度曝露（ＡＵＣ）レベルにおける減少と関連している。さらに、図４において、ＣＡ１２５によるＡＤＣＣを介した、ファーレツズマブ細胞毒性の用量依存性の阻害を示す。抗体（ファーレツズマブまたは陰性対照のＩｇＧ）、エフェクター細胞、およびＣＡ１２５の漸増濃度物を、ヒトＦＲＡ発現チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−ｈＦＲ−α）標的細胞に添加した。発光の増加は、エフェクター細胞の活性化（ＡＤＣＣ活性）を示す（Promega ADCC Reporter Bioassay Core Kitに記述）。図に示されているように、ＣＡ１２５のレベルが増加するにつれ、ファーレツズマブのＡＤＣＣ活性が用量依存性に阻害され、最大阻害はおよそ５０％であった。
【０１４５】
さらに、投与量モデリングシミュレーションを行い、意図される治療効果に必要とされる適切な最小抗体濃度レベルを患者が得るための、当初負荷用量および、より多量の毎週全投与量の使用を含む、いくつかの改変投与量を示す。図１０において、ファーレツズマブ投与後の、毎週のファーレツズマブ濃度−時間プロファイルのシミュレーションを示す。モデリングを用いて、毎週投与量の増加に基づいた、ファーレツズマブ濃度レベルの比較を行った。曝露ＰＦＳ解析の結果から、５７．６μｇ／ｍＬのメジアンＣｍｉｎ（またはＣｔｒｏｕｇｈ）レベルは、ＰＦＳの改善と相関していることが示されている（下の点線の水平線に示されている）。２．５ｍｇ／ｋｇを毎週投与することにより、７１％の到達率でメジアンＣｔｒｏｕｇｈレベルに達しており、２８％の到達率で高Ｑ４  Ｃｔｒｏｕｇｈレベルに達していた。当該モデルから、最小の投与量として毎週、５ｍｇ／ｋｇが、メジアンＣｔｒｏｕｇｈに対する９９％の到達率を達するために必要であり、Ｑ４  Ｃｔｒｏｕｇｈ標的に対する８９％の到達率を達するために必要であることが示された。図１１において、週に１度、ファーレツズマブを負荷用量投与した後の模擬ファーレツズマブ濃度−時間プロファイルを示す。モデリングを用いて、標的濃度レベルにより早く達するまでの、当初負荷用量と、より高い毎週投与量に基づいた、ファーレツズマブ濃度レベルを比較した。曝露ＰＦＳ解析の結果から、５７．６μｇ／ｍＬのメジアンＣｍｉｎ（またはＣｔｒｏｕｇｈ）レベルは、ＰＦＳの改善と相関していることが示されている（下の点線の水平線に示されている）。当該モデルから、最小の投与量として毎週、５ｍｇ／ｋｇが、メジアンＣｔｒｏｕｇｈに対する９９％の到達率を達するために必要であり、および、１０ｍｇ／ｋｇの負荷用量のファーレツズマブを用いることにより、メジアンおよびＱ４レベルの両方の標的Ｃｔｒｏｕｇｈレベルに、より速く到達することが示される。
【０１４６】
他の評価
反復計測ＡＮＯＶＡを用いた混合モデルから、ＱｏＬに対する治療効果が無いことが示された（ＦＡＣＴ−Ｏ）。機能性ドメイン（肉体的健康、社会的／家庭的な安定、精神的安定、機能性安定、および卵巣癌特異的モジュール）および複合測定（ＦＡＣＴ−ＯおよびＦＡＣＴ−Ｇ）に対する結果から、治療による差異は示されなかった。いずれの縦断的解析（Pattern Mixture ModelsおよびGeneralized Estimating Equations）からも、統計的に有意な治療効果は示されなかった。
【０１４７】
薬物動態、薬物力学、薬理ゲノミクス／薬理遺伝学
ＤＤＩ副試験において、わずかなＰＫデータが回収された（ファーレツズマブまたはプラセボ＋カルボプラチン／パクリタキセルで治療された対象  Ｎ＝７、ファーレツズマブまたはプラセボ＋カルボプラチン／ドセタキセルで治療された対象  Ｎ＝０）。遊離カルボプラチンおよび総カルボプラチンの平均血漿濃度、ならびに、総パクリタキセル濃度−時間プロファイルは、３つの治療群のすべてにわたり、類似していた。表３に示されるように、総カルボプラチンＰＫおよび遊離カルボプラチンＰＫおよび総パクリタキセルＰＫは、２つのファーレツズマブ群およびプラセボ群の間で、平均クリアランス（ＣＬ）、半減期（ｔ１／２）、総曝露（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）、ピーク血漿レベル（Ｃｍａｘ）、および、Ｃｍａｘに到達する時間（ｔｍａｘ）が類似していた。
【表４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【配列表】
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