(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006325092.tif 000118
またはその立体異性体型（式中、
Ｒは、水素；ハロ；−ＣＮ；ハロ、−ＣＮおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；ハロおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシ；および−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｙ（式中、ｍは、０、１、２および３の群から選択される整数であり、Ｒｘは、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、かつＲｙはＣ１〜４アルキルである）の群から選択され；
Ｒ１は、水素；ハロ；１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；−Ｃ１〜４アルキル（Ｃ３〜７シクロアルキル）；およびＣ３〜７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ２は、フルオロおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；およびＣ３〜７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、各例において独立に選択されるハロ置換基であり；
ｎは、１および２から選択される整数であり；
Ｒ４は、（ａ）および（ｂ）：
【化２】
0006325092.tif 000119
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得；
ここでアリールはフェニルであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
から選択される）
または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒが、水素；ハロ；−ＣＮ；ハロ、−ＣＮおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；ならびにハロおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群から選択され；
Ｒ１が、水素；ハロ；およびＣ１〜４アルキルの群から選択され；
Ｒ２が、フルオロおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；およびＣ３〜７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ３が、各例において独立に選択されるハロ置換基であり；
ｎが、１および２から選択される整数であり；
Ｒ４が、（ａ）および（ｂ）：
【化３】
0006325092.tif 000120
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得；
ここでアリールはフェニルであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体型または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒが、水素；−ＣＮ；および−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｙ（式中、ｍは、０および１の群から選択される整数であり、Ｒｘは水素であり、かつＲｙはＣ１〜４アルキルである）の群から選択され；
Ｒ１が、水素；１つ以上のハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；および−Ｃ１〜４アルキル（Ｃ３〜７シクロアルキル）の群から選択され；
Ｒ２が、フルオロからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３がハロであり；
ｎが１であり；
Ｒ４が（ａ）：
【化４】
0006325092.tif 000121
（式中、Ｒ５は、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環であり；
ここで前記５員または６員芳香族複素環のそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得る）
である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体型または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が水素またはハロであり、および可変要素の残りのものが、請求項１または２で定義されるとおりである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１〜４アルキルであり、および前記可変要素の残りのものが、請求項１または２で定義されるとおりである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、
【化５】
0006325092.tif 000122
（式中、Ｒ５は、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるヘテロアリールであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールから選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
であり；
および前記可変要素の残りのものが、請求項１〜４の何れか一項で定義されるとおりである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ’）で示される立体配置：
【化６】
0006325092.tif 000123
（式中、Ａｒは、
【化７】
0006325092.tif 000124
であり、式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１〜６の何れか一項で定義されるとおりである）
を有する、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
治療的有効量の請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
【請求項９】
医薬的に許容可能な担体が治療的有効量の請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
【請求項１０】
薬剤としての使用のための、請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病の処置または予防における使用のための、請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記障害がアルツハイマー病または２型糖尿病である、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体疾患による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害、血管神経認知障害および２型糖尿病から選択される疾患または状態の処置または予防における使用のための、請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
対象において、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病からなる群から選択される障害を処置するかまたは予防するのに用いるための医薬組成物の製造における、請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体疾患による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害、血管神経認知障害または２型糖尿病から選択される疾患または状態を処置するかまたは予防するのに用いるための医薬組成物の製造における、請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β部位アミロイド切断酵素、ＢＡＣＥ、特にＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２としても知られるβ−セクレターゼの阻害剤としての新規５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル誘導体に関する（ＢＡＣＥ１はＡｓｐ２またはメマプシン２としても知られ、ＢＡＣＥ２はＡｓｐ１、メマプシン１またはＤＲＡＰとしても知られる）。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物を調製するためのプロセス、ならびにアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、β−アミロイドに伴う認知症など、β−セクレターゼが関与する障害の予防および処置のためのこのような化合物および組成物の使用も対象とする。アルツハイマー病、ダウン症および関連疾患に加えて、ＢＡＣＥ阻害は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、細胞ストレス、神経炎症性障害、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病、加齢性黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、皮膚筋炎、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、２型糖尿病および他の代謝性疾患、悪性黒色腫、多発性骨髄腫および関節リウマチ、高血圧、悪性黒色腫および多発性黒色腫および乳癌などの状態における、治療的および／または予防的処置使用を満たし得る。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、神経変性疾患であり、認知症の最も一般的な原因である。初期の記憶障害の問題および正常な加齢を超える認知機能の漸進的および進行性の低下はＡＤの特徴である。死後研究から、この疾患の神経病理学的特徴には、Ａβペプチドと呼ばれる主に３８〜４３アミノ酸長ペプチドからなる細胞外アミロイド斑および特徴的なコンポーネントとしての高リン酸化ＴＡＵタンパク質を伴う細胞内神経原線維性濃縮体が含まれる。
【０００３】
Ａβペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からアミロイド形成経路において生成される。この経路において、Ａβペプチドは、２種類のプロテアーゼ、β−およびγ−セクレターゼの連続的な作用により生成される。β−セクレターゼ活性はβ−部位ＡＰＰ切断酵素１（ＢＡＣＥ１）により発揮され、ＢＡＣＥ１介在性ＡＰＰ切断の結果、細胞外ＡＰＰ外部ドメイン（ｓＡＰＰβ）の脱落が起こる。残りの膜結合性のＣ末端断片（Ｃ９９）は、膜貫通領域内での異常なタンパク質分解を触媒するγ−セクレターゼによりさらにプロセシングされ、その結果、サイトゾルにおいてＡＰＰ細胞内ドメイン（ＡＩＣＤ）が放出され、細胞外環境においてＡβペプチドのエキソサイトーシスが起こる。生成されるＡβの殆どが４０アミノ酸残基長（Ａβ４０）である。４２残基型（Ａβ４２）は少数種であるにもかかわらず、これはより容易に凝集して原線維および最終的にはアミロイド斑を生成させる。
【０００４】
病理学の次に、ヒト遺伝学研究も、ＡβがＡＤ発症において中心的役割を担うことを強く示唆する。今日、家族性ＡＤ（ＦＡＤ）を引き起こす２００種類を超える常染色体性優性突然変異が、ＡＰＰおよびプレセニリン、γ−セクレターゼの活性サブユニットに対する遺伝子において見出されている。これらの突然変異は、例外なくＡβ４２対Ａβ４０比の上昇または総Ａβの過剰産生の何れかにつながる。とりわけ、ＡＰＰにおけるＦＡＤ突然変異は、β−およびγ−セクレターゼ切断部位の付近で見出され、これによりＡＰＰがセクレターゼによる細胞内タンパク質分解のためのより効率的な基質となる。ここで特定の関連性があるのは、Ｋ６７０Ｎ；Ｍ６７１Ｌ（Ｓｗｅｄｉｓｈ）二重突然変異およびβ−セクレターゼ切断部位に隣接し、β−セクレターゼプロセシングおよび総Ａβ産生を向上させることによりＦＡＤを引き起こす、Ａ６７３Ｖ突然変異である。興味深いことに、ＡＤを阻止する遺伝子変異体が同定されている。ＡＰＰにおける低頻度突然変異であるＡ６７３Ｔコーディング置換は、最近、高齢者においてＡＤのリスク減少および認知低下の軽減と関連があることが示された（Ｊｏｎｓｓｏｎら、２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  ４８８，９６−９９）。β−セクレターゼ切断部位に対して２つのアミノ酸Ｃ末端を置かれるＡ６７３Ｔ置換を抱えるＡＰＰは、β−セクレターゼによる切断があまり効率的ではなく、インビトロでのＡβ産生が約４０％減少することになる。
【０００５】
β部位ＡＰＰ切断酵素１（ＢＡＣＥ１）によるＡＰＰの切断は、Ａβペプチドの産生における律速段階である。ＢＡＣＥ１は、僅かに酸性のｐＨで最適に活性がある膜結合アスパルチルプロテアーゼである。様々な小器官にＢＡＣＥ１が局在するにもかかわらず、その活性は、エンドソームで最大であり、トランスゴルジネットワーク（ＴＧＮ）ではその度合いはより低く、ゆえに殆どのＡＰＰが細胞内区画においてＢＡＣＥ１により切断される。脳においてＢＡＣＥ−１が唯一のβ−セクレターゼ活性である証拠は、ＢＡＣＥ−１ノックアウトマウスがβ−セクレターゼ酵素活性およびβ−切断の産物、ＣＴＦ９９の両方を完全に欠いたという観察によりもたらされる（Ｒｏｂｅｒｄｓら、２００１，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１０，１３１７−１３２４，Ｌｕｏら、２００１，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４、２３１−２３２）。ＢＡＣＥ１阻害剤を用いた進行中の臨床試験から、薬理学的ＢＡＣＥ１阻害がＡβ産生を阻止するため、ＢＡＣＥ１がヒト脳における唯一のβ−セクレターゼ活性であることが確認される。
【０００６】
ＢＡＣＥ１の発見直後、関連する膜結合型アスパラギン酸プロテアーゼＢＡＣＥ２が、ＢＡＣＥ１と６４％アミノ酸類似性を共有することが同定された。ＢＡＣＥ２はインビトロでＡβを産生させ得るにもかかわらず、上述のようにインビボではＡβを産生させないと思われる。ＢＡＣＥ１およびその相同ＢＡＣＥ２は、アスパラギン酸プロテアーゼのペプシン様ファミリーのメンバー（カテプシンＤおよびＥ、ペプシンＡおよびＣ、レニン、ナプシンＡ）である。これらは、触媒性部位がＮとＣ末端ローブとの間の境界面に局在する、典型的な２ローブ構造を呈する（Ｈｏｎｇら、２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９０，１５０−１５３，Ｏｓｔｅｒｍａｎｎら、２００６，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ，３５５，（２），２４９−６１）。ＢＡＣＥ１および２は、膜貫通ドメインを介して細胞膜に係留され、これより、いくつかの特有のアミノ酸ストレッチおよび３つのジスルフィド架橋の配列とともに（Ｈａｎｉｕら、２０００，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５，２１０９９−２１１０６）、ＢＡＣＥがペプシンファミリーの他のものとは区別され、ＢＡＣＥ１および２に対する比較的特異的な阻害剤の生成が容易となる。
【０００７】
ＡＰＰとは別に、様々なＣＮＳおよび末梢ＢＡＣＥ１基質および付随する機能が記載されている（Ｈｅｍｍｉｎｇら、２００９，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ４，ｅ８４７７，Ｋｕｈｎら、２０１２，ＥＭＢＯ  Ｊ．３１，３１５７−３１６８；Ｚｈｏｕら、２０１２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７，２５９２７−２５９４０，Ｓｔｕｔｚｅｒら、２０１３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８８，１０５３６−１０５４７，Ｖａｓｓａｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（２０１４）１０．１１１１／ｊｎｃ．１２７１５において概説）。ＢＡＣＥ１基質の例は、Ｌ１、ＣＨＬ１、ＧＬＧ１、ＰＡＭ、ＳＥＺ６、ＳＥＺ６Ｌ、Ｊａｇ１、ＮＲＧ１、ＮａＶβ２、ＶＥＧＦＲ１およびＡＰＬＰ１である。結果的に、ＢＡＣＥ１は、細胞分化、免疫制御、ミエリン形成、シナプス発達および可塑性、細胞死、神経発生および軸索誘導（Ｗａｎｇら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｐｒ  ２０１３，Ｖｏｌ  ３４，Ｎｏ．４，ｐｐ．２１５−２２５；ＹａｎおよびＶａｓｓａｒ  Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４，Ｖｏｌ．１３，ｐｐ．３１９−３２９；Ｙａｎら、Ｊ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ．２０１４，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．４，ｐｐ．７０５−７１８）を含むが限定されない、多岐にわたる潜在的な生理学的機能を有する。
【０００８】
例えばＢＡＣＥ１ノックアウトマウスにおいて、ＩＩＩ型ニューレグリン１（ＮＲＧ１）の切断がなくなると、その結果、ＰＮＡおよびＣＮＳにおける生後のミエリン形成が損なわれる（Ｆｌｅｃｋら、２０１２，Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．９，１７８−１８３；Ｗｉｌｌｅｍら、２００９，Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２０、１７５−１８２）。Ｉ型ＮＲＧ１の切断がなくなる結果、異常な筋紡錘形成および維持が起こり、関連する協調運動の異常が起こる（Ｃｈｅｒｅｔら、２０１３）。電位依存性ナトリウムチャネルのβ−サブユニットのＢＡＣＥ１プロセシングは細胞表面ＮａＶチャネル密度、神経細胞興奮性および痙攣感受性を調節する（Ｋｉｍら、２０１１，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６，８１０６−８１１６）。ＢＡＣＥ１−依存性ＣＨＬ１切断は、軸索伸長および神経細胞生存に関与することが知られている（Ｎａｕｓら、２００４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９，１６０８３−１６０９０）。ＢＡＣＥ１−依存性Ｊａｇ１切断は、Ｎｏｔｃｈ１シグナル伝達を調整することによって生後の神経発生およびアストロサイト形成を制御する。
【０００９】
したがって、アルツハイマー病、ダウン症および関連疾患に加えて、ＢＡＣＥ阻害は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、細胞ストレス、神経炎症性障害、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病、加齢性黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、皮膚筋炎、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫および関節リウマチなどの状態において治療的および／または予防的処置使用を満たし得る。
【００１０】
ＢＡＣＥ２もまた広い発現プロファイルを有し、殆どの異なる細胞型および末梢の器官において相対的に発現レベルが高く、脳のアストロサイトにおいて発現レベルがより低い。上述のように、上述の膵島における研究（Ｓｔｕｔｚｅｒら、２０１３）により例証されるように、ＢＡＣＥ２も基質の広いスペクトルを有する。
【００１１】
ＢＡＣＥ２は、膵臓β細胞で発現され、これはＴｍｅｍ２７を切断する（Ｅｓｔｅｒｈａｚｙら、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０１１）。したがってＢＡＣＥ２の阻害は、結果としてβ細胞質量を増加させるための機序の可能性および２型糖尿病の処置または予防における作用方式の可能性を提供し得る。
【００１２】
ＢＡＣＥ２はまた、ＡＰＰ（Ｗａｎｇら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｐｒ  ２０１３，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．４，ｐｐ．２１５−２２５）、ＩＬ−１Ｒ２（Ｋｕｈｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，Ｖｏｌ．２８２，Ｎｏ．１６，ｐｐ．１１９８２−１１９９５）および色素細胞特異的なメラノサイトタンパク質（ＰＭＥＬ）（Ｒｏｃｈｉｎら、ＰＮＡＳ，Ｊｕｎｅ  ２５，２０１３，Ｖｏｌ．１１０，Ｎｏ．２６，ｐｐ．１０６５８−１０６６３）の切断に関与することも知られており、したがってダウン症、高血圧、悪性黒色腫および多発性黒色腫の処置におけるＢＡＣＥ２阻害剤に対する適用の可能性が示される。ＢＡＣＥ２は、ヒト乳癌において上方制御され（Ｋｏｎｄｏｈら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．，２００３，Ｖｏｌ．７８，ｐｐ．３７−４４）、したがってＢＡＣＥ２阻害剤は、乳癌の処置における可能性を提供し得る。
【００１３】
したがって、ＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２の阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、β−アミロイドに伴う認知症の治療的および／または予防的処置に有用であり得る。アルツハイマー病および関連疾患に加えて、ＢＡＣＥ阻害は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、細胞ストレス、神経炎症性障害、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病、加齢性黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、皮膚筋炎、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫および関節リウマチ、２型糖尿病および他の代謝性疾患、高血圧、悪性黒色腫および多発性黒色腫および乳癌などの状態において治療的および／または予防的処置使用を満たし得る。
【００１４】
国際公開第２０１２／０８５０３８号パンフレット（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  ＮＶ）は、ＢＡＣＥ阻害剤として有用な５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン誘導体を記載する。国際公開第２０１２／１２００２３号パンフレット（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  ＮＶ）は、ＢＡＣＥ阻害剤として有用な３，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イルアミン誘導体を記載する。国際公開第２０１２／０５７２４７号パンフレット（塩野義製薬株式会社）は、ＢＡＣＥ阻害剤として有用な縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体を記載する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の目的は、国際公開第２０１２／０８５０３８号パンフレットおよび国際公開第２０１２／１２００２３号パンフレットの化合物と比較して、有益なプロファイル、例えば効力および／または心血管系プロファイル改善を示すＢＡＣＥ阻害活性がある５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル化合物を提供することである。本発明は、式（Ｉ）の５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル誘導体
【化１】
0006325092.tif 000002
およびその立体異性体型（式中、
Ｒは、水素；ハロ；−ＣＮ；ハロ、−ＣＮおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；ハロおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシ；および−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｙ（式中、ｍは、０、１、２および３の群から選択される整数であり、Ｒｘは、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、かつＲｙはＣ１〜４アルキルである）の群から選択され；
Ｒ１は、水素；ハロ；１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；−Ｃ１〜４アルキル（Ｃ３〜７シクロアルキル）；およびＣ３〜７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ２は、フルオロおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；およびＣ３〜７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、各例において独立に選択されるハロ置換基であり；
ｎは、１および２から選択される整数であり；
Ｒ４は、（ａ）および（ｂ）：
【化２】
0006325092.tif 000003
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得；
ここでアリールはフェニルであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
から選択される）
ならびに医薬的に許容可能なその付加塩および溶媒和物を対象とする。
【００１６】
本発明の例証は、医薬的に許容可能な担体と、上記化合物の何れかと、を含む医薬組成物である。本発明の例は、上記化合物の何れかと、医薬的に許容可能な担体と、を混合することにより調製される医薬組成物である。本発明を例証するものは、上記化合物の何れかと、医薬的に許容可能な担体と、を混合することを含む、医薬組成物を調製するためのプロセスである。
【００１７】
本発明を代表するものは、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物または医薬組成物の何れかを、β−セクレターゼ酵素が介在する障害の処置を必要とする対象に投与することを含む、β−セクレターゼ酵素が介在する障害を処置する方法である。
【００１８】
本発明を代表するさらなるものは、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物または医薬組成物の何れかを、β−セクレターゼ酵素の阻害を必要とする対象に投与することを含む、β−セクレターゼ酵素を阻害する方法である。
【００１９】
本発明の例は、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型を伴う混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病からなる群から選択される障害を処置するかまたは予防する方法である。本発明のさらなる例は、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症、好ましくはアルツハイマー病からなる群から選択される障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物または医薬組成物の何れかを投与することを含む、方法である。
【００２０】
本発明のさらなる例は、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による、レビー小体疾患による、パーキンソン病または血管ＮＣＤ（多発性硬化とともに存在する血管ＮＣＤなど）による神経認知障害から選択される神経認知障害（ＮＣＤ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物または医薬組成物の何れかを投与することを含む、方法である。
【００２１】
本発明の別の例は、それを必要とする対象において（ａ）アルツハイマー病、（ｂ）軽度認知機能障害、（ｃ）老化、（ｄ）認知症、（ｅ）レビー小体型認知症、（ｆ）ダウン症、（ｇ）脳卒中に伴う認知症、（ｈ）パーキンソン病に伴う認知症、（ｉ）アルツハイマー型認知症、（ｊ）β−アミロイドに伴う認知症、（ｋ）加齢性黄斑変性、（ｋ）２型糖尿病および（ｌ）他の代謝性疾患を処置することにおける使用のための上記化合物の何れかである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、本明細書中で前に定められるとおりの式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物を対象とする。式（Ｉ）の化合物は、β−セクレターゼ酵素（β部位切断酵素、ＢＡＣＥ、特にＢＡＣＥ１としても知られ（Ａｓｐ２またはメマプシン２としても知られる）および／またはＢＡＣＥ２（Ａｓｐ１、メマプシン１またはＤＲＡＰ）としても知られる）の阻害剤であり、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、老化、認知症、脳卒中に伴う認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、β−アミロイドに伴う認知症、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、好ましくはアルツハイマー病、軽度認知機能障害または認知症、２型糖尿病および他の代謝性疾患、より好ましくはアルツハイマー病および／または２型糖尿病の処置または予防において有用であり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管ＮＣＤ（多発性梗塞とともに存在する血管ＮＣＤなど）による神経認知障害の処置において有用であり得る。特に、式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、老化、認知症、脳卒中に伴う認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症、好ましくはアルツハイマー病、軽度認知機能障害または認知症、より好ましくはアルツハイマー病の処置において有用であり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管ＮＣＤ（多発性梗塞とともに存在する血管ＮＣＤなど）による神経認知障害の処置において有用であり得る。特に、式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病（またはアルツハイマー型認知症またはアルツハイマー病による神経認知障害）の処置または予防において有用であり得る。特に、式（Ｉ）の化合物は、２型糖尿病の処置または予防において有用であり得る。
【００２３】
実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体型（式中、
Ｒは、水素；−ＣＮ；および−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｙ（式中、ｍは、０および１の群から選択される整数であり、Ｒｘは水素であり、かつＲｙはＣ１〜４アルキルである）の群から選択され；
Ｒ１は、水素；１つ以上のハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；および−Ｃ１〜４アルキル（Ｃ３〜７シクロアルキル）の群から選択され；
Ｒ２は、フルオロからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３はハロであり；
ｎは１であり；
Ｒ４は、（ａ）：
【化３】
0006325092.tif 000004
（式中、Ｒ５は、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であるか；または
ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環であり；
ここで５員または６員芳香族複素環のそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得る）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその付加塩および溶媒和物に関する。
【００２４】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体型（式中、
Ｒは、水素；−ＣＮ；および−（ＣＨ２）−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｙ（式中、Ｒｘは水素であり、ＲｙはＣ１〜４アルキル、特にメチルである）の群から選択され；
Ｒ１は、水素；１、２または３つのハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；および−Ｃ１〜４アルキル（Ｃ３〜７シクロアルキル）の群から選択され；
Ｒ２は、１、２または３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３はフルオロであり；
ｎは１であり；
Ｒ４は、（ａ）：
【化４】
0006325092.tif 000005
（式中、Ｒ５は、
オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であり；このそれぞれがＣ１〜４アルキルで置換されるか；または
ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環であり；このそれぞれがハロ、−ＣＮ、１、２または３つのハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１、２または３つのハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基で置換される）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその付加塩および溶媒和物に関する。
【００２５】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体型（式中、
Ｒは、水素、−ＣＮおよび−ＣＨ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３の群から選択され；
Ｒ１は、水素；１、２または３つのハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；および−Ｃ１〜４アルキル（Ｃ３〜７シクロアルキル）の群から選択され；
Ｒ２は、１、２または３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３はフルオロであり；
ｎは１であり；
Ｒ４は、（ａ）：
【化５】
0006325092.tif 000006
（式中、Ｒ５は、
Ｃ１〜４アルキルで置換されるオキサゾール；または
ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環であり；このそれぞれがハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基で置換される）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその付加塩および溶媒和物に関する。
【００２６】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体型（式中、
Ｒは、水素；ハロ；−ＣＮ；ハロ、−ＣＮおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；ならびにハロおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群から選択され；
Ｒ１は、水素；ハロ；およびＣ１〜４アルキルの群から選択され；
Ｒ２は、フルオロおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；およびＣ３〜７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、各例において独立に選択されるハロ置換基であり；
ｎは、１および２から選択される整数であり；
Ｒ４は、（ａ）および（ｂ）：
【化６】
0006325092.tif 000007
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得；
ここでアリールはフェニルであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
から選択される）
ならびに医薬的に許容可能なその付加塩および溶媒和物に関する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体型（式中、
Ｒは、水素；ハロ；−ＣＮ；ハロ、−ＣＮおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；およびハロおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群から選択され；
Ｒ１は、水素；ハロ；およびＣ１〜４アルキルの群から選択され；
Ｒ２は、フルオロおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、各例において独立に選択されるハロ置換基であり；
ｎは、１および２から選択される整数であり；
Ｒ４は、
【化７】
0006325092.tif 000008
（式中、Ｒ５は、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得；
ここで、アリールはフェニルであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。
【００２８】
本発明の実施形態において、Ｒは水素であり、可変要素の残りのものは、本明細書中で式（Ｉ）で定義されるとおりである。
【００２９】
本発明の実施形態において、Ｒ１は水素またはハロ、特に水素であり、可変要素の残りのものは、本明細書中で式（Ｉ）で定義されるとおりである。
【００３０】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ２はＣ１〜４アルキルである。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、
【化８】
0006325092.tif 000009
（式中、Ｒ５は、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールから選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
であり；
および可変要素の残りのものは、本明細書中で式（Ｉ）で定義されるとおりである。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体型（式中、
Ｒは水素であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３ハロ、特にフルオロであり；ｎは１であり；
Ｒ４は、
【化９】
0006325092.tif 000010
（式中、Ｒ５は、オキサゾール、ピラゾール、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基で任意選択的に置換され得る）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。
【００３３】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体型（式中、
Ｒは水素であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３はハロ、特にフルオロであり；ｎは１であり；
Ｒ４は、
【化１０】
0006325092.tif 000011
（式中、Ｒ５は、オキサゾール、ピラゾール、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のフルオロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のフルオロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基で任意選択的に置換され得る）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体型（式中、
Ｒは水素であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３はハロ、特にフルオロであり；ｎは１であり；
Ｒ４は、
【化１１】
0006325092.tif 000012
（式中、Ｒ５は、オキサゾール、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシの群から選択される置換基で任意選択的に置換され得る）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。
【００３５】
またさらなる実施形態において、本発明は、本明細書中で前に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２で置換される四級炭素原子は、下記構造（Ｉ’）で示されるような立体配置（式中、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オンのコアは、図の面にあり、Ｒ２は、図の面の下方に突出し（楔形の平行線
【化１２】
0006325092.tif 000013
で示される結合による）、Ａｒは、図の面の上方に突出する（太い楔形
【化１３】
0006325092.tif 000014
で示される結合による））、
を有し、
【化１４】
0006325092.tif 000015
（式中、Ａｒは、
【化１５】
0006325092.tif 000016
であり、特にＡｒは、
【化１６】
0006325092.tif 000017
である）
に関する。
【００３６】
さらなる実施形態において、本発明は、構造（Ｉ’ａ）を有する本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物：
【化１７】
0006325092.tif 000018
およびその立体異性体型（式中、
Ｒは、水素、−ＣＮおよび−（ＣＨ２）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３の群から選択され；
Ｒ１は、水素、１、２または３つのハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；およびシクロプロピルメチル−の群から選択され；
Ｒ２は、１、２または３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、（ａ）：
【化１８】
0006325092.tif 000019
（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキルで置換されるオキサゾールであるか；または
ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環であり；このそれぞれが、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基で置換される）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその付加塩および溶媒和物に関する。
【００３７】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、水素；ＣＨＦ２およびシクロプロピルメチル−の群から選択され；残りの可変要素は本明細書中上記で定義されるとおりである。
【００３８】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、メチルまたはＣＨＦ２であり；残りの可変要素は本明細書中上記で定義されるとおりである。
【００３９】
さらなる実施形態において、Ｒ４は、（ａ）：
【化１９】
0006325092.tif 000020
（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキルで置換されるオキサゾールであるか；または
ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環であり；このそれぞれが、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、メチルおよびメトキシの群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基で置換される）
であり；
残りの可変要素は本明細書中上記で定義されるとおりである。
【００４０】
さらなる実施形態において、Ｒ４は、（ａ）：
【化２０】
0006325092.tif 000021
（式中、Ｒ５は、
（ａ）Ｃ１〜４アルキルで置換されるオキサゾール；または
（ｂ）クロロ、シアノおよびメチルの群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基で置換されるピリジニル；または
（ｃ）メトキシで置換されるピラジニルである）
であり；
および残りの可変要素は本明細書中上記で定義されるとおりである。
【００４１】
本発明による具体的な化合物としては、
（６Ｒ）−６−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イルフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド；
（６Ｒ）−６−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イルフェニル）−１，６−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−２−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−６−メチル−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
（ｒａｃ）−Ｎ−｛３−［８−アミノ−６−（フルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［８−アミノ−６−（フルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（ＲまたはＳ）；
Ｎ−｛３−［８−アミノ−６−（フルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（ＳまたはＲ）；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛（６Ｒ）−３−［（アセチルアミノ）メチル］−８−アミノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（６Ｒ）−３−（アセトアミドメチル）−８−アミノ−６−メチル−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボキサミド；
ならびにこのような化合物の医薬的に許容可能な塩および溶媒和物が挙げられる。
【００４２】
別の実施形態において、本発明による具体的な化合物としては、（（６Ｒ）−６−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イルフェニル）−１，６−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン塩酸塩が挙げられる。
【００４３】
定義
「Ｃ１〜４アルキル」は、本明細書中で使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチルなど、１、２、３または４つの炭素原子を有する、飽和、直鎖状または分岐状、炭化水素ラジカルを定義する。「Ｃ１〜４アルキルオキシ」は、エーテルラジカルを示し、ここで、Ｃ１〜４アルキルは、本明細書中で定義されるとおりである。「ハロ」は、フルオロ、クロロおよびブロモを示す。「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルおよびシクロヘプチルを示す。
【００４４】
「置換される」という用語が本発明において使用される場合は常に、別段の断りがない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換される」を用いた表現において示される原子またはラジカル上の１つ以上の水素、好ましくは１〜３つの水素または１〜２つの水素または１つの水素が、指定の基から選択されるもので置き換えられることを示すものとし、ただし、通常の価を超えず、置換の結果、化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な度合いの純度への単離および治療用薬剤への処方に耐えるのに十分にロバストな化合物であるものとする。
【００４５】
「対象」という用語は、本明細書中で使用される場合、処置、観察または実験の目的であるかまたは目的となってきた、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００４６】
「治療的有効量」という用語は、本明細書中で使用される場合、処置されている疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床家による求められている組織系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は、指定の量の指定の成分を含む生成物ならびに指定の量の指定の成分の組み合わせの結果から直接または間接的に得られる何らかの生成物を包含するものとする。
【００４８】
本明細書中の上記および本明細書中の下記の、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その付加塩、溶媒和物および立体異性体を含むものとする。
【００４９】
「立体異性体」または「立体化学的異性体型」という用語は、本明細書中の上記または本明細書中の下記で、交換可能に使用される。
【００５０】
本発明は、純粋な立体異性体または２以上の立体異性体の混合物の何れかとしての、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００５１】
鏡像異性体は、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体である。鏡像異性体のペアの１：１混合物はラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわちそれらは鏡像として関連しない。したがって、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体を含む。
【００５２】
絶対立体配置は、カーンインゴルドプレローグ系に従い特定される。不斉原子における立体配置は、ＲまたはＳの何れかにより特定される。絶対立体配置が不明の分割化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向に依存して、（＋）または（−）により表され得る。
【００５３】
特異的な立体異性体が同定される場合、これは、前記の立体異性体が実質的に他の異性体について不含であること、すなわち、他の異性体の付随が、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満および最も好ましくは１％未満であることを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、化合物が実質的に（Ｓ）異性体不含であることを意味する。
【００５４】
さらに、本発明の化合物に対する結晶形態のうち一部は多形体として存在し得、それ自体本発明中に含まれるものとする。さらに、本発明の化合物のうち一部は水（すなわち水和物）または一般的な有機溶媒とともに溶媒和物を形成し得、このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００５５】
医薬品中での使用の場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「医薬的に許容可能な塩」を指す。しかし、本発明による化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩の調製において他の塩が有用であり得る。本化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては、例えば、医薬的に許容可能な酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの溶液と本化合物の溶液を混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、適切な医薬的に許容可能なその塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機配位子とともに形成される塩、例えば四級アンモニウム塩が挙げられ得る。
【００５６】
医薬的に許容可能な塩の調製において使用され得る代表的な酸としては、次のものが挙げられるが限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、β−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸およびウンデシレン酸。医薬的に許容可能な塩の調製において使用され得る代表的な塩基としては、次のものが挙げられるが限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛。
【００５７】
本発明の化合物の名称は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．０１；１５４９４、２００６年１２月１日構築またはＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．５；４７８７７、２０１１年４月２０日構築）を用いてＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により同意される命名規則に従い、またはＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．０１．０．１４１０５、２００６年１０月）を用いて国際純正および応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）により同意される命名規則に従い生成させた。互変異性体の場合、その構造の示される互変異性体型の名称を生成させた。他の示されていない互変異性体型もまた本発明の範囲内に含まれる。
【００５８】
化合物の調製
Ａ．最終化合物の調製
実験手順１
式（Ｉ）による最終化合物（式中、Ｒ４は−ＮＨＣＯＲ５であり、本明細書により（Ｉ−ａ）と名付ける）は、式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることによって調製され得る（反応スキーム１）。その反応は、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、例えば４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−塩化メチルモルホリニウム（ＤＭＴＭＭ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などの縮合剤存在下で、メタノール（ＭｅＯＨ）などの適切な溶媒中で行われ得る。式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、市販品を購入するかまたは文献の手順に従い合成され得る。反応スキーム１において、可変要素は全て式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化２１】
0006325092.tif 000022
【００５９】
実験手順２
あるいは式（Ｉ）による最終化合物（式中、Ｒ４は、−Ｒ６であり、本明細書により（Ｉ−ｂ）と名付ける）は、式（ＩＶ）の中間体化合物を式（Ｖ）の中間体と反応させることにより調製され得る（反応スキーム２）。この反応は、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）などの適切な塩基の存在下で、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体などのＰｄ−錯体触媒の存在下で、好都合な温度、一般的には１００℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で行われ得る。式（Ｖ）の中間体化合物は、市販品を購入するかまたは文献の手順に従い合成され得る。反応スキーム２において、Ｘはハロであり、ＡｒはＲ６またはその適切な前駆体であり、ＲａおよびＲｂは、水素またはＣ１〜４アルキルであり得るか、または一緒になって、例えば式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の二価ラジカルを形成し得、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化２２】
0006325092.tif 000023
【００６０】
実験手順３
あるいは式（Ｉ）による最終化合物（式中、Ｒ４は−ＮＨＣＯＲ５であり、本明細書により（Ｉ−ｃ）と名付ける）は、式（ＩＩ’）の化合物から出発して調製され得る（反応スキーム３）。この反応は、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミンなどの適切な塩基およびトリフルオロ酢酸無水物などの適切な酸無水物の存在下で、好都合な温度、一般的には５〜１０℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり行われ得る。中間体化合物（式中、Ｒ＝−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２は本明細書中で式（ＩＩ’）の化合物と呼ばれる）は、実験手順１（反応スキーム１）に従い、式（ＩＩ−ａ）の中間体化合物から合成され得る。反応スキーム３において、可変要素は全て式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化２３】
0006325092.tif 000024
【００６１】
Ｂ．中間体化合物の調製
実験手順４
式（ＩＩ−ａ）の中間体化合物は、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅触媒の存在下で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどの適切な配位子存在下で、Ｎａ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適切な溶媒中での、アジ化ナトリウムとの式（ＩＶ）の中間体化合物の銅触媒カップリング反応によって調製され得る。Ｎ２またはアルゴンなどの不活性ガスによる反応混合物の脱気および反応混合物を１１０℃などの高温に加熱することにより、反応の成果が促進され得る。反応４スキームにおいて、Ｘはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化２４】
0006325092.tif 000025
【００６２】
実験手順５
さらに、式（ＩＩ−ａ）の中間体化合物は、反応スキーム５による当技術分野で公知のニトロからアミノへの還元手順に従い、式（ＩＩ−ｂ）の対応する中間体から調製され得る。前記の還元は、ＭｅＯＨ／水などの適切な溶媒中で塩化アンモニウムなどの適切な付加塩の存在下、好都合な温度、一般的には７０℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、鉄金属で式（ＩＩ−ｂ）の対応する中間体を処理することによって都合よく行われ得る。あるいは、還元は、触媒的水素化手順に従い都合よく行われ得る。例えば、前記の還元は、水素雰囲気下で、例えば、パラジウムチャコール、白金チャコール、ラネーニッケル（登録商標）および同様の触媒などの適切な触媒の存在下で反応物を撹拌することによって行われ得る。適切な溶媒は、例えば、水、アルカノール、例えばメタノール、エタノールなど、エステル、例えば酢酸エチルなどである。前記の還元反応の速度を向上させるために、反応混合物の温度および／または圧力を上昇させることは有利であり得る。反応物および反応生成物中のある一定の官能基の不要なさらなる水素化は、反応混合物に対する、例えばチオフェンなどの触媒毒の添加により阻止し得る。
【００６３】
式（ＩＩ−ｂ）の中間体化合物は、反応スキーム５による当技術分野で公知のニトロ化手順に従い、式（ＩＶ−ｂ）の対応する中間体から調製され得る。前記のニトロ化は、トリフルオロ酢酸の存在下または非存在下で、例えば硫酸などの適切なプロトン化剤存在下で、例えば０℃などの中程度の温度で例えば１時間、例えば硝酸などのニトロ化剤で式（ＩＶ−ｂ）の対応する中間体化合物を処理することによって都合よく行われ得る。
【００６４】
反応スキーム５において、Ｚは、水素または保護基であり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化２５】
0006325092.tif 000026
【００６５】
実験手順６
式（ＩＩ−ｃ）の中間体化合物は、反応スキーム６による当技術分野で公知のニトロ化手順に従い、式（ＩＶ−ｃ）の対応する中間体から調製され得る。前記のニトロ化は、例えば硫酸などの適切なプロトン化剤存在下で、例えば０℃などの中程度の温度で例えば１時間、例えば硝酸などのニトロ化剤で式（ＩＶ−ｃ）の対応する中間体化合物を処理することによって都合よく行われ得る。
【００６６】
式（ＩＶ−ｃ）の中間体化合物は、当技術分野で公知のリチオ化手順と、それに続く反応スキーム６による求電子的シアノ化によって式（ＩＶ−ｄ）の対応する中間体から調製され得る。前記のリチオ化は、例えばＴＨＦなどの適切な不活性溶媒中で、例えば−７８℃などの低温で、例えば２０分間、例えばブチルリチウムなどのリチオ化剤で式（ＩＶ−ｄ）の対応する中間体化合物を処理することによって都合よく行われ得る。求電子的シアノ化は、適切な温度、一般的には−７８℃で、反応完了まで、例えば３０分間、例えばｐ−トルエンスルホニルシアニドなどの求電子的シアノ化剤を添加することによって行われる。
【００６７】
式（ＩＶ−ｄ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の還元的脱ハロゲン化手順に従い、式（ＩＶ−ｅ）の対応する中間体化合物から調製され得る。前記の脱ハロゲン化は、水素雰囲気下で、例えばパラジウムチャコールおよび同様の触媒などの適切な触媒の存在下で、式（ＩＶ−ｅ）の中間体化合物を撹拌することによって行われ得る。この反応は、例えば、水、アルカノール、例えばメタノール、エタノールなどの適切な溶媒中で、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり行われ得る。
【００６８】
式（ＩＶ−ｅ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の保護手順に従い、式（ＩＶ−ｆ）の対応する中間体化合物から調製され得る。例えば、前記の保護は、ＤＣＭなどの適切な反応不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボナートで式（ＩＶ−ｆ）の中間体化合物を処理することによって都合よく行われ得る。
【００６９】
反応スキーム６において、ＰＧは保護基、例えばＢｏｃであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化２６】
0006325092.tif 000027
【００７０】
実験手順７
式（ＩＶ−ｇ）の中間体化合物は、当技術分野で公知のフッ素化手順に従い、式（ＩＶ−ｈ）の対応する中間体化合物から調製され得る。前記のフッ素化は、例えばＤＣＭなどの適切な反応不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には−１０℃〜室温などで、確実に反応が完了する時間にわたり、例えば、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドなどのフッ素化剤で式（ＩＶ−ｈ）の中間体化合物を処理することにより行われ得る。
【００７１】
式（ＩＶ−ｈ）の中間体化合物は、反応スキーム７による当技術分野で公知のホルミル化手順によって式（ＩＶ−ｄ）の対応する中間体から調製され得る。例えば、式（ＩＶ−ｄ）の中間体化合物は、例えばＴＨＦなどの適切な不活性溶媒中で、例えば−７８℃などの低温で、例えば２０分間にわたり、例えばブチルリチウムなどのリチオ化剤で都合よく処理され、続いて適切な温度、一般的には−７８℃で反応完了まで、例えば３０分間、例えばジメチルホルムアミドなどのホルミル化剤を添加し得る。
【００７２】
反応スキーム７において、ＰＧは保護基であり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化２７】
0006325092.tif 000028
【００７３】
実験手順８
式（ＩＶ−ｉ）の中間体化合物は、当技術分野で公知のアシル化手順に従い、式（ＩＶ−ｊ）の対応する中間体化合物から調製され得る。前記のアシル化は、例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基および例えば４−ジメチルアミノピリジンなどの適切な触媒の存在下で、例えばＤＣＭなどの適切な反応不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には室温で、確実に反応が完了する時間にわたり、無水酢酸で式（ＩＶ−ｊ）の中間体化合物を処理することにより行われ得る。
【００７４】
式（ＩＶ−ｊ）の中間体化合物は、当技術分野で公知のオキシム還元手順に従い、式（ＩＶ−ｋ）の対応する中間体化合物から調製され得る。例えば、式（ＩＶ−ｋ）の中間体化合物は、例えば塩化ニッケルなどの適切な添加物の存在下で、例えばメタノール、エタノールなどまたはそれらの混合液などの適切な不活性溶媒中で、適切な温度、一般的には０℃〜室温で、反応完了まで、例えば２４時間、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で都合よく処理され得る。
【００７５】
式（ＩＶ−ｋ）の中間体化合物は、当技術分野で公知のオキシム形成手順に従い、式（ＩＶ−ｈ）の対応する中間体化合物から調製され得る。例えば、式（ＩＶ−ｈ）の中間体化合物は、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、エタノールなどの適切な溶媒中で、好都合な温度、一般的には還流温度などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、ヒドロキシルアミン塩酸塩で都合よく処理され得る。
【００７６】
反応スキーム８において、ＰＧは保護基であり、例えばＢｏｃおよび他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化２８】
0006325092.tif 000029
【００７７】
実験手順９
式（ＩＶ−ａ）の中間体化合物（式中、Ｘはハロである）は、例えば塩化アンモニウムおよび／またはＭｅＯＨ中のアンモニアなどの適切なアンモニア源で式（ＶＩ−ａ）の中間体化合物を反応させることにより調製され得る（反応スキーム９）。その反応は、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で、好都合な温度、一般的には６０℃〜１００℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり行われ得る。反応スキーム９において、Ｘはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化２９】
0006325092.tif 000030
【００７８】
実験手順１０
あるいは、式（ＩＶ−ａ）の中間体化合物は、例えば塩化アンモニウムおよび／またはＭｅＯＨ中のアンモニアなどの適切なアンモニア源と式（ＶＩ−ｂ）の中間体化合物を反応させることにより調製され得る（反応スキーム１０）。その反応は、水またはＭｅＯＨなどの適切な反応不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には６０℃〜１００℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり行われ得る。反応スキーム１０において、Ｘはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化３０】
0006325092.tif 000031
【００７９】
実験手順１１
式（ＩＶ’）の中間体化合物（式中、Ｑは水素またはハロである）は、例えばＭｅＯＨ中のアンモニア溶液または水酸化アンモニウム溶液または塩化アンモニウムなどの適切なアンモニア源と、または様々なアンモニア源の組み合わせと式（ＶＩＩ−ａ）の中間体化合物を反応させることにより調製され得る（反応スキーム１１）。その反応は、酢酸亜鉛などの添加物の存在下または非存在下で、ＭｅＯＨなどの適切な反応不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には５０℃〜９５℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり行われ得る。反応スキーム１１において、Ｑは水素またはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化３１】
0006325092.tif 000032
【００８０】
実験手順１２
式（ＶＩ−ａ）の中間体化合物（式中、Ｘはハロである）は、例えばアセトンなどの反応不活性溶媒中で、例えば炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたりヨウ化メチルと式（ＶＩＩ−ｂ）の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。反応スキーム１２において、Ｘはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化３２】
0006325092.tif 000033
【００８１】
実験手順１３
式（ＶＩＩ−ａ）の中間体化合物（式中、Ｘはハロである）は、例えば五硫化二リンなどのチオアミドの合成のための適切な硫黄供与試薬と式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。その反応は、例えばピリジンなどの反応不活性溶媒中で、例えばピリジンなどの適切な塩基の存在下で、好都合な温度、一般的には９０℃〜１２０℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり行われ得る。反応スキーム１３において、Ｑは水素またはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化３３】
0006325092.tif 000034
【００８２】
実験手順１４
式（ＶＩ−ｂ）の中間体化合物（式中、Ｘはハロである）は、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラートなどの適切なアルキル化剤と式（ＶＩＩＩ−ｂ）の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。その反応は、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）などの反応不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり行われ得る。反応スキーム１４において、Ｘはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化３４】
0006325092.tif 000035
【００８３】
実験手順１５
式（ＶＩＩＩ−ｂ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の環化手順に従い、式（ＩＸ−ａ）の中間体化合物から調製され得る。前記の環化は、例えばＭｅＯＨなどの適切な反応溶媒中で、好都合な温度、一般的には５０℃〜７０℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドなどの適切な塩基で式（ＩＸ−ａ）の中間体化合物を処理することによって都合よく行われ得る。
【００８４】
あるいは、前記の環化は、２段階で都合よく行われ得る。最初に、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水の混合液などの適切な反応溶媒中で、水酸化リチウムなどの適切な塩基で式（ＩＸ−ａ）の中間体化合物を処理し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒中で、好都合な温度、一般的には室温〜９０℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−Ｎ−Ｎ’−Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）などの縮合剤で処理する。
【００８５】
式（ＩＸ−ａ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の過程に従い行われる保護基の除去によって、式（Ｘ−ａ）の中間体化合物から調製され得る。
【００８６】
式（Ｘ−ａ）の中間体化合物は、当技術分野で公知のアルキル化手順に従い、式（ＸＩ−ａ）の中間体化合物（式中、ＰＧは、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアミンの保護基である）から調製され得る。前記のアルキル化は、アセトニトリルなどの適切な不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には８０℃〜１００℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、例えば１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの適切な塩基を用いて、式（ＸＩＩ−ａ）の中間体化合物で（ＸＩ−ａ）を処理することによって都合よく行われ得る。
【００８７】
式（ＸＩＩ−ａ）の中間体化合物は、市販品を購入するかまたは文献の手順に従い合成され得る。反応スキーム１５において、Ｘはハロであり、ＰＧは保護基、例えばＢｏｃであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化３５】
0006325092.tif 000036
【００８８】
実験手順１６
式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物（式中、Ｒ１は水素であり、Ｘはハロであり、本明細書により（ＶＩＩＩ−ｃ）と名付ける）は、例えばＤＭＳＯまたはＤｏｗｔｈｅｒｍ（登録商標）Ａなどの適切な反応不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には１５０℃〜１９０℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、式（ＸＩＩＩ−ａ）の中間体化合物を撹拌することによって調製され得る。反応スキーム１６において、Ｑは、水素またはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化３６】
0006325092.tif 000037
【００８９】
実験手順１７
式（ＸＩＩＩ−ａ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の環化手順に従い、式（ＩＸ−ｂ）の中間体化合物から調製され得る。前記の環化は、例えばＭｅＯＨなどの適切な反応溶媒中で、好都合な温度、一般的には５０℃〜７０℃の範囲などの適切な反応条件下で、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドなどの適切な塩基で式（ＩＸ−ｂ）の中間体化合物を処理し、それに続き、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で処理することによって都合よく行われ得る。
【００９０】
式（ＩＸ−ｂ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の過程に従い行われる保護基の除去によって、式（Ｘ−ｂ）の対応する中間体化合物から調製され得る。
【００９１】
式（Ｘ−ｂ）の中間体化合物は、当技術分野で公知のアルキル化手順に従い、式（ＸＩ−ａ）の中間体化合物（式中、ＰＧは、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアミンの保護基である）から調製され得る。前記のアルキル化は、アセトニトリルなどの適切な不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には８０℃〜１００℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、例えばＤＢＵなどの適切な塩基を用いて、式（ＸＩＩ−ｂ）の中間体化合物で（ＸＩ−ａ）を処理することによって都合よく行われ得る。
【００９２】
式（ＸＩＩ−ｂ）の中間体化合物は、市販品を購入するかまたは文献の手順に従い合成され得る。反応スキーム１７において、Ｑは水素またはハロであり、ＰＧは保護基、例えばＢｏｃであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化３７】
0006325092.tif 000038
【００９３】
実験手順１８
あるいは式（ＸＩＩＩ−ａ）の中間体化合物は、当技術分野で公知のエステルから酸への加水分解手順に従い、式（ＸＩＩＩ−ｂ）の中間体化合物から調製され得る。前記の加水分解は、例えばテトラヒドロフランなどまたは例えばテトラヒドロフランおよび水などの溶媒混合液などの適切な溶媒中で、例えば水酸化リチウムなどの適切な塩基で式（ＸＩＩＩ−ｂ）の中間体化合物を処理することによって都合よく行われ得る。反応は、例えば室温などの中程度の温度で２時間行われ得る。
【００９４】
式（ＸＩＩＩ−ｂ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の環化手順に従い、式（ＩＸ−ｂ）の中間体化合物から調製され得る。前記の環化は、例えばＭｅＯＨなどの適切な反応溶媒中で、好都合な温度、一般的には８０℃〜９０℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、酢酸カリウムなどの適切な添加物で式（ＩＸ−ｂ）の中間体化合物を処理することによって都合よく行われ得る。
【００９５】
反応スキーム１８において、Ｑは水素またはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化３８】
0006325092.tif 000039
【００９６】
実験手順１９
式（ＸＩ−ｂ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の酸化手順に従い、式（ＸＶ）の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。前記の酸化は、例えばアセトニトリル／水などの適切な不活性溶媒中で、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）の存在下で、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤で式（ＸＶ）の中間体化合物を処理することによって都合よく行われ得る。
【００９７】
式（ＸＶ）の中間体化合物は、当技術分野で公知のスルファミン酸形成手順に従い、式（ＸＶＩ）の中間体化合物を反応させることによって調製され得る。前記の変換は、例えばピリジンなどの塩基の存在下で、例えばアセトニトリルなどの適切な反応不活性溶媒中で、例えば−４０℃などの低温で、例えば３０分間、塩化チオニルで式（ＸＩＶ）の中間体化合物を処理し、次いで例えば２５℃などの中高温で例えば２４時間〜７２時間処理することによって都合よく行われ得る。
【００９８】
式（ＸＩＶ）の中間体化合物（式中、Ｘはハロであり、ＰＧは、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアミンの保護基である）は、一般に、文献に記載の当技術分野で公知のストレッカー型の手順に従い、調製され得る。
【００９９】
反応スキーム１９において、Ｑは水素またはハロであり、ＰＧは保護基、例えばＢｏｃであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化３９】
0006325092.tif 000040
【０１００】
薬理学
本発明の化合物および医薬的に許容可能なその組成物は、ＢＡＣＥ（ＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２）を阻害し、したがってアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病の処置または予防において有用であり得る。
【０１０１】
本明細書中で使用される場合、「処置」という用語は、疾患の進行の緩徐化、遮断、阻止もしくは停止または症状の軽減があり得る全てのプロセスを指すものとするが、全症状の全体的な排除を必ずしも指さない。
【０１０２】
本発明は、薬剤としての使用のための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型または医薬的に許容可能なその酸もしくは塩基付加塩に関する。
【０１０３】
本発明はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病；特にＡＤ、ＭＣＩ、老化、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症からなる群から選択される疾患または状態の処置または予防における使用のための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型または医薬的に許容可能なその酸もしくは塩基付加塩にも関する。
【０１０４】
当業者は、本明細書中で言及される疾患または状態に対する、代替的な命名、疾病分類学および分類系に熟知しているであろう。例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−５（商標））ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの第５版は、神経認知障害（ＮＣＤ）（重度（ｍａｊｏｒ）および軽度の両方）、特に、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管ＮＣＤ（多発性梗塞とともに存在する血管ＮＣＤなど）による神経認知障害などの用語を利用する。このような用語は、当業者により本明細書中で言及される疾患または状態の一部に対して代替的な命名として使用され得る。
【０１０５】
本発明はまた、本明細書中上記で言及される疾患状態の何れか１つの処置または予防のための薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型または医薬的に許容可能なその酸もしくは塩基付加塩の使用にも関する。
【０１０６】
本発明はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病；特にＡＤ、ＭＣＩ、老化、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症からなる群から選択される疾患もしくは状態の、処置、予防、改善、調節またはリスクの軽減において使用するための；またはアルツハイマー病による、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管ＮＣＤ（多発性梗塞とともに存在する血管ＮＣＤなど）による神経認知障害から選択される疾患もしくは状態の、処置、予防、改善、調節またはリスクの低下において使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型または医薬的に許容可能なその酸もしくは塩基付加塩にも関する。
【０１０７】
本明細書中上記で既に言及されるように、「処置」という用語は、全ての症状の全体的な排除を必ずしも指さないが、上記で言及される障害の何れかにおける症状の処置も指し得る。（Ｉ）の化合物の有効性を考慮して、本明細書中上記で言及される疾患の何れか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を処置する方法または本明細書中上記で言及される疾患の何れか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を予防する方法が提供される。
【０１０８】
前記の方法は、投与、すなわち、ヒトを含む温血動物などの対象への、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体型、医薬的に許容可能なその付加塩または溶媒和物の全身的または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【０１０９】
したがって、本発明はまた、本明細書中上記で言及される疾患の何れかの予防および／または処置を必要とする対象に治療的有効量の本発明による化合物を投与することを含む、本明細書中上記で言及される疾患の何れかの予防および／または処置のための方法にも関する。
【０１１０】
処置の方法はまた、１日あたり１〜４回の間の摂取の計画において活性成分を投与することも含み得る。これらの処置方法において、本発明による化合物は、好ましくは投与前に処方される。本明細書中で下記に記載のように、適切な製剤処方は、周知の、および容易に入手可能な成分を用いて公知の手順によって調製される。
【０１１１】
アルツハイマー病（または代替的な命名により、アルツハイマー型認知症またはアルツハイマー病による神経認知障害）またはその症状を処置または予防するために適切であり得る本発明の化合物は、単独でまたは１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与され得る。併用療法は、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のさらなる治療剤を含有する単一の医薬剤形処方物の投与ならびに、それ自体個別の医薬剤形処方物中の式（Ｉ）の化合物およびさらなる各治療剤の投与を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療剤は、錠剤またはカプセル剤などの単回経口投与組成物において一緒に患者に投与され得るか、または各薬剤が個別の経口投与処方物中で投与され得る。
【０１１２】
医薬組成物
本発明はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病；特にアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症など、β−セクレターゼの阻害が有益である疾患を予防または処置するための組成物も提供する。代替的な命名に従い、本発明は、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管ＮＣＤ（多発性梗塞とともに存在する血管ＮＣＤなど）による神経認知障害など、β−セクレターゼの阻害が有益である疾患を予防または処置するための組成物を提供する。前記の組成物は、治療的有効量の式（Ｉ）による化合物および医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む。
【０１１３】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物としてそれを提示することが好ましい。したがって、本発明は、医薬的に許容可能な担体または希釈剤と一緒に本発明による化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、その受容者にとって有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、薬剤学の技術分野で周知の何れかの方法によって調製され得る。治療的有効量の特定の化合物は、塩基形態または付加塩形態で、活性成分として、医薬的に許容可能な担体と念入りな混合物中で合わせられ、投与に所望される調製物の形態に依存して多岐にわたる形態をとり得る。これらの医薬組成物は、望ましく、好ましくは経口、経皮的もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼薬を介したものまたはクリーム、ジェル、シャンプーを介したものなどの局所投与のために適切な単位剤形である。例えば、経口剤形で本組成物を調製することにおいて、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合は、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体の何れか、または粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合は、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固形担体を使用し得る。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形の典型であり、この場合、固形医薬担体が明らかに使用される。非経口組成物の場合、例えば溶解性を促進するための他の成分が含まれ得るものの、担体は通常、少なくとも大部分、滅菌水を含む。例えば、担体が塩水溶液、グルコース溶液または塩水およびグルコース溶液の混合液を含む注射用溶液が調製され得る。注射用懸濁液もまた調製され得、この場合、適切な液体担体、懸濁剤などが使用され得る。経皮的な投与に適切な組成物において、担体は、任意選択的に少量のあらゆる性質の適切な添加物と組み合わせて、任意選択的に浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を含み、この添加物は皮膚上で何らかの顕著な有害作用を引き起こさない。前記の添加物は、皮膚への投与を促進し得、および／または所望の組成物を調製するために役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとしてまたは軟膏として投与され得る。
【０１１５】
投与の容易性および投与量の均一性のために単位剤形で上述の医薬組成物を処方することは特に有利である。本明細書中の記載および特許請求の範囲で使用される場合の単位剤形は、各単位が、必要とされる医薬担体とともに所望の治療効果を生じさせるために計算された、定められた量の活性成分を含有する単位投与として適切な物理学的に個別の単位を指す。このような単位剤形の例は、錠剤（分割錠または被覆錠剤）、カプセル、丸剤、粉末包、ウエハース、注射用溶液または懸濁液、茶さじ一杯、大匙一杯などおよび分離されたその倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ）である。
【０１１６】
投与の正確な投与量および頻度は、当業者にとって周知のように、使用される特定の式（Ｉ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、年齢、体重、性別、障害の程度、特定の患者の全身的健康状態ならびに、個人が摂取していることがあり得る他の医薬品に依存する。さらに、処置を受ける対象の反応に依存して、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、前記の有効な１日量を減少させるかまたは増加させ得ることは明らかである。
【０１１７】
投与方式に依存して、本医薬組成物は、０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の活性成分および、１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の医薬的に許容可能な担体を含み、パーセンテージは全て、本組成物の総重量に基づく。
【０１１８】
本化合物は、経口、経皮的もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレーを介したもの、点眼薬またはクリーム、ジェル、シャンプーを介したものなどの局所投与のために使用され得る。本化合物は、好ましくは経口投与される。正確な投与量および投与頻度は、当業者にとって周知のように、使用される式（Ｉ）による特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、年齢、体重、性別、障害の程度、特定の患者の全身的健康状態ならびに、その個体が摂取していることがあり得る他の医薬品に依存する。さらに、処置を受ける対象の反応に依存して、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、前記の有効な１日量を減少させるかまたは増加させ得ることは明らかである。
【０１１９】
単回剤形を生成させるために担体物質と組み合わせられ得る式（Ｉ）の化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物種および特定の投与方式に依存して変動する。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物に対する適切な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇの間である。さらにより好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。このような単位用量は、７０ｋｇの成人に対する総投与量が投与１回あたり対象の体重１ｋｇあたり０．００１〜約１５ｍｇの範囲となるように、１日あたり複数回、例えば１日あたり２、３、４、５または６回投与され得るが、好ましくは１日あたり１または２回である。好ましい投与量は、１回の投与あたり０．０１〜約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重であり、このような治療は、数週間または数カ月、一部の場合では数年にわたり得る。しかし、当業者によりよく理解されるように、何れかの特定の患者に対する具体的な用量レベルが、使用される具体的化合物の活性；処置される個体の年齢、体重、総体的健康状態、性別および食餌；投与時間および経路；排泄速度；以前に投与されたことがある他の薬物；および治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解されよう。
【０１２０】
典型的な投与量は、１日に１回または１日複数回摂取の、１粒の１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠剤または１ｍｇ〜約３００ｍｇ、または１日１回摂取され、比例的により高含量の活性成分を含有する１つの時間放出カプセル剤または錠剤であり得る。時間放出効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によりゆっくりと放出するカプセルによって、または制御放出の何らかの他の既知の手段によって、得られ得る。
【０１２１】
当業者にとって明らかとなるであろうように、一部の場合では、これらの範囲外の投与量を使用することが必要であり得る。さらに、注目すべきこととして、臨床家または処置を行う医師は、個別の患者反応と連動して、治療をどのように、およびいつ、開始、中止、調整または終了させるかが分かるであろう。
【０１２２】
上記で提供される組成物および方法に対して、当業者は、それぞれでの使用に対して好ましい化合物が、上記で好ましいものとして示される化合物であることを理解するであろう。本組成物および方法に対するまたさらなる好ましい化合物は、下記の実施例で提供される化合物である。
【０１２３】
実験パート
次の実施例は、説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２４】
化学物質
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を次の実施例で説明する。別段の断りがない限り、全ての出発物質は、市販業者から得て、さらなる精製なく使用した。
【０１２５】
本明細書中で以後、「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し；「ＣＩ」は化学イオン化を意味し；「ＤＡＤ」はダイオード−アレイ検出器を意味し；「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エンを意味し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し；「ＥＳ」はエレクトロスプレーを意味し；「ｈ」は時間を意味し；「Ｌ」はリットルを意味し；「ＬＲＭＳ」は低分解能質量分析／スペクトルを意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析／分光分析を意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ＮＨ４Ａｃ」は酢酸アンモニウムを意味し；「ｅｑ」は当量を意味し；「ＲＰ」は逆相を意味し；「ＲＳ」はラセミを意味し；「ｒｔ」は室温を意味し；「Ｍ．ｐ．」は融点を意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｓ」は秒を意味し；「ＴＯＦ」は飛行時間を意味し；「ｓａｔ．」は飽和を意味し；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し；「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＴＭＭ」は４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル塩化モルホリニウムを意味し、「ＡＩＢＮ」は２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）、２−（アゾ（１−シアノ−１−メチルエチル））−２−メチルプロパンニトリルを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンを意味し、不斉炭素の隣の「＊Ｒ」および「＊Ｓ」は、化合物それ自身が単一の立体異性体として単離され、鏡像異性の面で純粋であるにもかかわらず絶対立体化学が決定されていないことを意味する。
【０１２６】
試薬グレードの溶媒を用いてシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。標準技術を用いて、シリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０−４００（Ｍｅｒｃｋ）上でオープンカラムクロマトグラフィーを行った。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ｉｓｏｌｅｒａ（商標）４またはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＰ−１を用いて自動フラッシュカラムクロマトグラフィー順相を行った。（ａ）２５℃で４０ｍＬ／分の流速でのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８  １００Ａカラム（１００ｍｍ長×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；５μｍ粒子）を備えた、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ（登録商標）ソフトウェアにより動作されるＧＩＬＳＯＮ（登録商標）半分取系または（ｂ）２５℃で２０ｍＬ／分の流速でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８  １００Ａカラム（１００ｍｍ長×２１．２ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；５μｍ粒子）を備えたＵｎｉｐｏｉｎｔソフトウェアにより動作されるＧＩＬＳＯＮ（登録商標）半分取系を用いて、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー逆相を行った。
【０１２７】
重要な中間体ならびに一部の最終化合物に対して、既知の立体配置の試料との比較またはＶＣＤ（振動円二色性）またはＸ線結晶学などの絶対立体配置の決定に適切な分析技術の使用を介して、不斉中心の絶対立体配置（Ｒおよび／またはＳとして示される）を確立した。
【０１２８】
中間体化合物の合成
中間体１（Ｉ−１）
（Ｒ）−１−［２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸４−エチルエステル５−メチルエステル（Ｉ−１）
【化４０】
0006325092.tif 000041
ＤＢＵ（１１．３ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）をｒｔでアセトニトリル（１９０ｍＬ）中の（４Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸２，２−ジオキシド１，１−ジメチルエチルエステル［ＣＡＳ  １３９８１１３−０３−５］（１８．７ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）およびジエチル１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシラート（８．０６ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を９０℃で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０／１００〜４０／６０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−１（２１．７ｇ、８８％）を得た。
【０１２９】
中間体２（Ｉ−２）
（Ｒ）−３−［２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−２）
【化４１】
0006325092.tif 000042
中間体Ｉ−１に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物Ｉ−２を合成した。エチル１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（３９３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）から出発して、無色油状物質として中間体化合物Ｉ−２（１４５ｍｇ、７４％純度、１２％）を得た。
【０１３０】
中間体３（Ｉ−３）
（Ｒ）−３−［２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル］−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−３）
【化４２】
0006325092.tif 000043
中間体Ｉ−１に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物Ｉ−３を合成した。エチル４−メチル−５−イミダゾールカルボキシラート（４３２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）から出発して、中間体化合物Ｉ−３を得た（２６３ｍｇ、２２％）。
【０１３１】
中間体４（Ｉ−４）
（Ｒ）−１−［２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸４−エチルエステル５−メチルエステル（Ｉ−４）
【化４３】
0006325092.tif 000044
１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（４０．２ｍＬ、１６０．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−１（２１．８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を７０℃で１５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。トルエンを添加し、混合物を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−４（１９．２ｇ、定量的収率）を得て、さらに精製せずに次の段階でこれを使用した。
【０１３２】
中間体５（Ｉ−５）
（Ｒ）−３−［２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−５）
【化４４】
0006325092.tif 000045
中間体Ｉ−４に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物Ｉ−５を合成した。中間体化合物Ｉ−２（１４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−５を得た（１１４ｍｇ、定量的収率）。
【０１３３】
中間体６（Ｉ−６）  （Ｒ）−３−［２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−６）
【化４５】
0006325092.tif 000046
中間体Ｉ−４に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物Ｉ−６を合成した。中間体化合物Ｉ−３（２６３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−６を得た（２０８ｍｇ、定量的収率）。
【０１３４】
中間体７（Ｉ−７）
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（Ｉ−７）
【化４６】
0006325092.tif 000047
ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中３０ｗｔ．％、０．１６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）をｒｔでＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−４（２５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を５５℃で１８時間撹拌した。次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をｐＨ４になるまで１Ｍ  ＨＣｌ溶液で処理した。固形物をろ過して、中間体Ｉ−７（１９５ｍｇ、定量的収率）を得て、さらに精製せずに次の段階でこれを使用した。
【０１３５】
中間体８（Ｉ−８）
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（Ｉ−８）
【化４７】
0006325092.tif 000048
方法１：
ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中３０ｗｔ．％、０．１６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）をｒｔでＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−５（２５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を５５℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（２０：１、ｖ／ｖ）、０／１００〜７０／３０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、油状物質として中間体Ｉ−８（１２５ｍｇ、６５％）を得た。
【０１３６】
方法２：
中間体化合物Ｉ−７（１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で溶解させ、混合物を１７０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）、０／１００〜５０／５０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−８（１．２２ｇ、９９％）を得た。
【０１３７】
中間体９（Ｉ−９）
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（Ｉ−９）
【化４８】
0006325092.tif 000049
ｒｔでＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−６（２０８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化リチウム（４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。次いで、粗製生成物をＤＭＦ（５ｍＬ）中で溶解させた。ＨＢＴＵ（２０６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。混合物をｒｔで３時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０／１００〜１００／０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固形物として中間体Ｉ−９（９３ｍｇ、５１％）を得た。
【０１３８】
中間体１０（Ｉ−１０）
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−チオン（Ｉ−１０）
【化４９】
0006325092.tif 000050
五硫化リン（２１．８ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）をピリジン（６１ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−８（８．８４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０／１００〜５０／５０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−１０（７．８８ｇ、９４％）を得た。
【０１３９】
中間体１１（Ｉ−１１）
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−８−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｉ−１１）
【化５０】
0006325092.tif 000051
ヨウ化メチル（０．０７４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−１０（２０３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−１１（２１２ｍｇ、定量的収率）を得て、さらに精製せずに次の段階でこれを使用した。
【０１４０】
中間体１２（Ｉ−１２）
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−１，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｉ−１２）
【化５１】
0006325092.tif 000052
窒素雰囲気下、０℃で、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２５７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の中間体化合物Ｉ−９（１４７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に分割して添加した。混合物をｒｔで２４時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア溶液（０．１２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで２２時間撹拌した。ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（２０：１、ｖ／ｖ）、０／１００〜８０／２０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、油状物質として中間体Ｉ−１２（４３ｍｇ、２８％）を得た。
【０１４１】
中間体１３（Ｉ−１３）
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（Ｉ−１３）
【化５２】
0006325092.tif 000053
窒素雰囲気下で塩化アンモニウム（７５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア溶液（１ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−１１（８３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に分割して添加した。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。ＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア溶液（１ｍＬ）および塩化アンモニウム（７５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で７２時間撹拌した。ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−１３（７６ｍｇ、定量的収率）を得て、さらに精製せずに次の段階でこれを使用した。
【０１４２】
中間体１４（Ｉ−１４）
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（Ｉ−１４）
【化５３】
0006325092.tif 000054
中間体Ｉ−１３に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物Ｉ−１４を合成した。中間体化合物Ｉ−１２（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−１４を得た（４１ｍｇ、定量的収率）。
【０１４３】
中間体１５（Ｉ−１５）
（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（Ｉ−１５）
【化５４】
0006325092.tif 000055
アジ化ナトリウム（６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をドライＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−１３（２７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を十分に脱気した後、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で４時間撹拌し、次いで希ＮＨ３溶液で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１（２５％ＮＨ３）、ｖ／ｖ）、０／１００〜８０／２０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−１５（２１６ｍｇ、定量的収率）を得た。
【０１４４】
中間体１６（Ｉ−１６）
【化５５】
0006325092.tif 000056
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．３５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体Ｉ−１３（０．３５５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をｒｔで１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜１００／０）により精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−１６（０．２６５ｇ、６０％）を得た。
【０１４５】
中間体１７（Ｉ−１７）
【化５６】
0006325092.tif 000057
Ｎ２下でＰｄ−Ｃ（１０％ｗｔ、１２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体Ｉ−１６（１．２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下でｒｔで４時間撹拌し、次いで珪藻土のパッドに通してろ過し、溶媒を真空濃縮した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜１００／０）によって粗製生成物を精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−１７（０．８４ｇ、８６％）を得た。
【０１４６】
中間体１８（Ｉ−１８）
【化５７】
0006325092.tif 000058
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．２ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）を−７８℃でドライＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｉ−１７（０．９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して添加した。混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。次いで、ドライＴＨＦ（５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルシアニド（３．５５ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して添加した。ｒ．ｍ．を３０分間撹拌し、次いでｒｔまで温めた。ｒ．ｍ．を水で不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜２０／８０）によって精製した。所望の分画を回収し、真空濃縮して、中間体Ｉ−１８（３７０ｍｇ、３８％）を得た。
【０１４７】
中間体１９（Ｉ−１９）
【化５８】
0006325092.tif 000059
硝酸（発煙９０％、０．０８ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を０℃でＨ２ＳＯ４（２．６ｍＬ）中の中間体Ｉ−１８（３７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、塩基性ｐＨになるまでＮａ２ＣＯ３を分割して添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空濃縮して、中間体Ｉ−１９（３７０ｍｇ、定量的収率）を得て、次の反応段階でこれをそのまま使用した。
【０１４８】
中間体２０（Ｉ−２０）
【化５９】
0006325092.tif 000060
Ｎ２下でＰｄ−Ｃ（１０％ｗｔ、１００ｍｇ）をＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中の中間体Ｉ−１９（３７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下でｒｔで６時間撹拌し、次いで珪藻土のパッドに通してろ過し、溶媒を真空濃縮した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１（２５％ＮＨ３）、ｖ／ｖ）、０／１００〜４０／６０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−２０（３１９ｍｇ、９９％）を得た。
【０１４９】
中間体２１（Ｉ−２１）
【化６０】
0006325092.tif 000061
５−シアノピリジン−２−カルボン酸（ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＤＭＴＭＭ（１０９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。５分後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−２０（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１（２５％ＮＨ３）、ｖ／ｖ）、０／１００〜４０／６０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、最終中間体Ｉ−２１（４０ｍｇ、３３％）を得た。
【０１５０】
中間体２２（Ｉ−２２）
【化６１】
0006325092.tif 000062
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．１ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）を−７８℃でドライＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体Ｉ−１７（０．５３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して添加した。混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。次いで、ドライＴＨＦ（５ｍＬ）中のジメチルホルムアミド（０．９ｍＬ、１１．５４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して添加した。ｒ．ｍ．を３０分間撹拌し、次いでｒｔまで１５分間温めた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でｒ．ｍ．を不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させて、中間体Ｉ−２２（０．５７ｇ、１００％）を得て、次の反応段階でこれをそのまま使用した。
【０１５１】
中間体２３（Ｉ−２３）
【化６２】
0006325092.tif 000063
（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．６ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で−１０℃でドライＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体Ｉ−２２（０．５７３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。ｒ．ｍ．を閉じた容器中でこの温度で１時間撹拌し、次いでｒｔで１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜４０／６０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、粘着性のある黄色固形物として中間体Ｉ−２３（０．４７４ｇ、７８％）を得た。
【０１５２】
中間体２４（Ｉ−２４）
【化６３】
0006325092.tif 000064
Ｈ２ＳＯ４（１．２ｍＬ、２２．８４ｍｍｏｌ）を０℃でＴＦＡ（１．７ｍＬ）中の中間体Ｉ−２３（４７４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。硝酸（発煙９０％、０．１ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、塩基性ｐＨになるまでＮａ２ＣＯ３を分割して添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１（ｖ／ｖ）、０／１００〜３０／７０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、粘着性のある黄色固形物として中間体Ｉ−２４（３９５ｍｇ、９６％）を得た。
【０１５３】
中間体２５（Ｉ−２５）
【化６４】
0006325092.tif 000065
中間体Ｉ−２０の合成に対して報告されるものと類似の合成手順に従い、中間体Ｉ−２５を調製した。中間体Ｉ−２４（３９５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−２５を得た。
【０１５４】
中間体２６（Ｉ−２６）
【化６５】
0006325092.tif 000066
（４Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル［ＣＡＳ  １３９８１１３−０３−５、国際公開第２０１２／１２００２３号パンフレット］の合成に対して報告されるものと同様の合成順序に従い、２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エタノン［ＣＡＳ  １４０２４１２−８４−３］から出発して、中間体Ｉ−２６を調製した。
【０１５５】
中間体２７（Ｉ−２７）
【化６６】
0006325092.tif 000067
炭酸セシウム（１８．６５ｇ、５７．２５ｍｍｏｌ）をｒｔでアセトニトリル（１８６ｍＬ）中の中間体Ｉ−２６（１０ｇ、２８．６２ｍｍｏｌ）およびジエチル４，５−イミダゾール−１Ｈ−４，５−ジカルボキシラート（ｇ、３１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０／１００〜２／９８）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−２７（１０ｇ、７３％）を得た。
【０１５６】
中間体２８（Ｉ−２８）
【化６７】
0006325092.tif 000068
中間体Ｉ−４に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物Ｉ−２８を合成した。中間体化合物Ｉ−２７（１０ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−２８を得た。
【０１５７】
中間体２９（Ｉ−２９）
【化６８】
0006325092.tif 000069
酢酸カリウム（６．１８ｇ、６３ｍｍｏｌ）をｒｔでＭｅＯＨ（８７ｍＬ）中の中間体Ｉ−２８（８．０１ｇ、２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。密封した試験管中で混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で蒸発させた。粗製物をＤＣＭ中で懸濁し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−２９（６ｇ、８５％）を得て、次の反応段階でこれをそのまま使用した。
【０１５８】
中間体３０（Ｉ−３０）
【化６９】
0006325092.tif 000070
水（２９．８ｍＬ）中の水酸化リチウム（１．２９ｇ、５３．６８ｍｍｏｌ）をｒｔでＴＨＦ（５９ｍＬ）中の中間体Ｉ−２９（６ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。ｐＨ２になるまで１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−３０（５ｇ、９１％）を得て、次の反応段階でこれをそのまま使用した。
【０１５９】
中間体３１（Ｉ−３１）
【化７０】
0006325092.tif 000071
中間体Ｉ−３０（４．５ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を２６．５％ジフェニルおよび７３．５％ジフェニルオキシド（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（登録商標）Ａ、３６ｍＬ）の共晶混合物中で溶解させ、反応混合物を１７０℃で３時間撹拌した。ヘプタンを添加し、ｒｍを１０分間撹拌した。ろ過によって沈殿した固形物を回収し、中間体Ｉ−３１（２．４ｇ、６２％）を得た。
【０１６０】
中間体３２（Ｉ−３２）
【化７１】
0006325092.tif 000072
中間体Ｉ−１０に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物Ｉ−３２を合成した。中間体化合物Ｉ−３１（２．４ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−３２を得た（２．３ｇ、９０％）。
【０１６１】
中間体３３（Ｉ−３３）
【化７２】
0006325092.tif 000073
中間体Ｉ−３２（２．３ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）および酢酸亜鉛（１．９９ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア溶液（１９４ｍＬ）中で溶解させた。ｒｍを９５℃で２０時間撹拌した。冷却後、珪藻土に通して反応混合物をろ過した。ろ液を真空濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア、０／１００〜３／９７）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−３３（０．５８ｍｇ、２７％）を得た。
【０１６２】
中間体３４（Ｉ−３４）
【化７３】
0006325092.tif 000074
中間体Ｉ−２４の合成に対して報告されるものと類似の合成手順に従い、中間体Ｉ−３４を調製した。中間体Ｉ−３３（０．５８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−３４を得た（０．３８ｇ、５６％）。
【０１６３】
中間体３５（Ｉ−３５）
【化７４】
0006325092.tif 000075
中間体Ｉ−３４（０．３８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４２ｍＬ）および水（１１ｍＬ）中で溶解させた。鉄（０．５７ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．５４ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。次いで、追加の鉄（０．５５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．１１ｇ、３９．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃でさらに２時間撹拌した。冷却後、珪藻土に通して反応混合物をろ過し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＤＣＭおよびＭｅＯＨ中で溶解させた。固形物をろ過によって除去し、ろ液を真空濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア、０／１００〜５／９５）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−３５（２７０ｍｇ、７９％）を得た。
【０１６４】
中間体３６（Ｉ−３６）
【化７５】
0006325092.tif 000076
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（３．１８ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の（＋）−Ｌ−酒石酸ジエチル（１．０７ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５５℃で３時間撹拌した。酢酸（１０ｍＬ）を５〜１０℃で添加し、ｒｍを５分間撹拌した。シクロプロピルアセトアルデヒド（４ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（９．１６ｇ、１１８．６４ｍｍｏｌ）を５〜１０℃でゆっくりと添加した。ｒｍを５５℃で３時間撹拌し、ｒｔで一晩撹拌した。ｒｍをＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液の二相性混合物に添加した。ｐＨ８になるまで固形Ｎａ２ＣＯ３を添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０／１００〜２／９８）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−３６（０．８８ｇ、６０％）を得た。
【０１６５】
中間体３７（Ｉ−３７）
【化７６】
0006325092.tif 000077
中間体Ｉ−１の合成に対して報告されるものと類似の合成手順に従い、中間体Ｉ−３７を調製した。中間体Ｉ−３６（１．８８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−３７を得た（１．０２ｇ、３７％）。
【０１６６】
中間体３８（Ｉ−３８）
【化７７】
0006325092.tif 000078
中間体Ｉ−４に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物Ｉ−３８を合成した。中間体化合物Ｉ−３７（１．６５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−３８を得た（定量的収率）。
【０１６７】
中間体３９（Ｉ−３９）
【化７８】
0006325092.tif 000079
中間体Ｉ−７に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物Ｉ−３９を合成した。中間体化合物Ｉ−３８（１．４７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−３９を得た（０．８６ｇ、７４％）。
【０１６８】
中間体４０（Ｉ−４０）
【化７９】
0006325092.tif 000080
中間体Ｉ−８（方法２）に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物Ｉ−４０を合成した。中間体化合物Ｉ−３９（０．８６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−４０を得た（０．４４ｇ、５７％）。
【０１６９】
中間体４１（Ｉ−４１）
【化８０】
0006325092.tif 000081
中間体Ｉ−１０に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物Ｉ−４１を合成した。中間体化合物Ｉ−４０（０．４４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−４１を得た（０．３１ｇ、６６％）。
【０１７０】
中間体４２（Ｉ−４２）
【化８１】
0006325092.tif 000082
密封した試験管中で、中間体Ｉ−４１（３０５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を３２％水酸化アンモニウム水（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア溶液（５ｍＬ）中で溶解させた。ｒｍを１０５℃で４８時間撹拌した。追加の３２％水酸化アンモニウム水（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア溶液（２．５ｍＬ）を添加し、ｒｍを１０５℃で４８時間撹拌した。３２％水酸化アンモニウム水（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア溶液（２．５ｍＬ）の最終添加後、ｒｍを１０５℃でさらに２４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を真空濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０／１００〜１０／９０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−４２（１９８ｍｇ、６８％）を得た。
【０１７１】
中間体４３（Ｉ−４３）
【化８２】
0006325092.tif 000083
中間体Ｉ−１５に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物Ｉ−４３を合成した。中間体化合物Ｉ−４２（１９８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−４３を得た（１６０ｍｇ、９７％）。
【０１７２】
中間体４４（Ｉ−４４）
【化８３】
0006325092.tif 000084
中間体Ｉ−２２（５４１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流温度で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水中で分配し、ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）、０／１００〜１００／０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−４４（４５０ｍｇ、８０％）を得た。
【０１７３】
中間体４５（Ｉ−４５）
【化８４】
0006325092.tif 000085
水素化ホウ素ナトリウム（８８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を０℃で１時間にわたりＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ−４４（４５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）水和物（１７２ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に分割して添加した。次いで、反応混合物をＲＴまで温め、ＲＴで２４時間撹拌を継続した。ＮＨ３水溶液（２．３ｍＬ）および水（７ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いでこれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗製物として中間体Ｉ−４５（３６６ｍｇ、８４％）を得て、次の反応段階でこれをそのまま使用した。
【０１７４】
中間体４６（Ｉ−４６）
【化８５】
0006325092.tif 000086
無水酢酸（０．１ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体Ｉ−４５（３６６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）、０／１００〜２０／８０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−４６（１０５ｍｇ、２５％）を得た。
【０１７５】
中間体４７（Ｉ−４７）
【化８６】
0006325092.tif 000087
中間体Ｉ−２４の合成に対して報告されるものと類似の合成手順に従い、中間体Ｉ−４７を調製した。中間体Ｉ−４６（０．２２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−４７を得た（１３８ｍｇ、７２％）。
【０１７６】
中間体４８（Ｉ−４８）
【化８７】
0006325092.tif 000088
中間体Ｉ−２０の合成に対して報告されるものと類似の合成手順に従い、中間体Ｉ−４８を調製した。中間体Ｉ−４７（１３８ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−４８を得た（１２６ｍｇ、１００％）。
【０１７７】
最終化合物
実施例Ｅ１
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（化合物１）
【化８８】
0006325092.tif 000089
５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（１４１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中のＤＭＴＭＭ（６０％純度、４６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。５分後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−１５（２１６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１（２５％ＮＨ３）、ｖ／ｖ）、０／１００〜４０／６０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。固形物をＥｔ２Ｏとともに磨砕し、ろ過して、固形物として最終化合物１（１８１ｍｇ、５４％）を得た。
【０１７８】
実施例Ｅ２
（６Ｒ）−６−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イルフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物２）
【化８９】
0006325092.tif 000090
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−１３（２６９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（１１３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．６７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間脱気した。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。水およびＤＣＭを添加した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１（２５％ＮＨ３）、ｖ／ｖ）、０／１００〜８０／２０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物をＤＩＰＥとともに磨砕して、薄茶色固形物として最終化合物２（４１ｍｇ、１５％）を得た。
【０１７９】
実施例Ｅ３
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド（化合物９）
【化９０】
0006325092.tif 000091
閉じた容器中で、トリフルオロ酢酸無水物（１４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を５℃でＮ２雰囲気下でＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体Ｉ−２１（２１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで４８時間撹拌し、次いで５℃に冷却し、さらなるトリフルオロ酢酸無水物（４０μＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をアセトニトリル（５ｍＬ）中で溶解させ、２５％ＮＨ３水溶液（０．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を真空濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、固形物として最終化合物９（１０ｍｇ、４７％）を得た。
【０１８０】
実施例Ｅ４
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド（化合物１０）
【化９１】
0006325092.tif 000092
５−シアノピリジン−２−カルボン酸（ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）をドライＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＤＭＴＭＭ（２８４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。６０分後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−２５（２２７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜９５／５）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。固形物をＤＩＰＥ中で磨砕し、ろ過して、固形物として最終化合物１０を得た（８９ｍｇ、２８％）。
【０１８１】
実施例Ｅ５
（ｒａｃ）−Ｎ−｛３−［８−アミノ−６−（フルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３）、Ｎ−｛３−［８−アミノ−６−（フルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（ＲまたはＳ）（化合物１４）および（ＳまたはＲ）（化合物１５）
【化９２】
0006325092.tif 000093
２−プロパノール中の６Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）をｒｔでＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−３５（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで１０分間撹拌し、次いでさらに１５分間撹拌した。ＤＣＭを添加し、混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ別し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア、０／１００〜７／９３）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、化合物１３（１４０ｍｇ、４７％）を得た。次いでこの生成物をＣｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ（３０ｘ２５０ｍｍ）、移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２入りのＭｅＯＨ）で分取ＳＦＣによって精製し、化合物１４（５８ｍｇ、１９％）および化合物１５（６０ｍｇ、２０％）を得た。
【０１８２】
実施例Ｅ６
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド（化合物１６）
【化９３】
0006325092.tif 000094
５−シアノピリジン−２−カルボン酸（ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＤＭＴＭＭ（１８０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。５分後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−４３（１６０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をｒｔで２４時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物を逆相（９５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）−５％ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨ〜６３％Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）−３７％ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。固形物をＥｔ２Ｏとともに磨砕し、ろ過して、白色固形物として最終化合物１６を得た（１９ｍｇ、９％）。
【０１８３】
実施例Ｅ７
Ｎ−（３−｛（６Ｒ）−３−［（アセチルアミノ）メチル］−８−アミノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド（化合物１７）
【化９４】
0006325092.tif 000095
５−シアノピリジン−２−カルボン酸（ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中のＤＭＴＭＭ（１２５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。３０分後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−４８（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をｒｔで２４時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１（２５％ＮＨ３）、ｖ／ｖ）、０／１００〜４０／６０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。固形物をＤＩＰＥとともに磨砕し、ろ過して、最終化合物１７（６８ｍｇ、４７％）を得た。
【０１８４】
下記の表１は、さらなる式（Ｉ）の化合物を列挙する。
【０１８５】
表１．実験パートで例示される方法に従い、次の化合物を調製した（実施例番号）。実験パートで例示され、記載される化合物に星印＊を付す。
【０１８６】
【表１】
0006325092.tif 000096
【０１８７】
【表２】
0006325092.tif 000097
【０１８８】
分析パート
融点（ｍｐ）
値はピーク値または融解範囲の何れかであり、この分析的方法に一般的に付随する実験的な不確実性を伴って得られる。
【０１８９】
多くの化合物に対して、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０（ａ）上でまたはＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＦＰ  ６２（ｂ）機器でオープン毛細管において融点を決定した。３または１０℃／分の温度勾配で融点を測定した。最大温度は３００℃であった。融点はデジタル表示から読み取った。あるいは、多くの化合物に対して、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）（ｃ）で融点を決定した。３０℃／分の温度勾配で融点を測定した。最高温度は４００℃であった。
【０１９０】
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
本発明の化合物の（ＬＣ）ＭＳ−特性に対して、次の方法を使用した。
【０１９１】
個々の方法で特定されるような、ＬＣポンプ、ダイオード−アレイ（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器およびカラムを用いて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を行った。必要に応じて、さらなる検出器が含まれた（下記の方法の表を参照）。
【０１９２】
カラムからの流れを、大気圧イオン源とともに設定された質量分析装置（ＭＳ）に持って行った。化合物の名目上のモノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能とするイオンを得るためにチューニングパラメーター（例えばスキャニング範囲、滞留時間など）を設定することは、技術者の知識内である。適切なソフトウェアを用いてデータ収集を行った。
【０１９３】
それらの実験的保持時間（Ｒｔ）およびイオンによって化合物を記載する。データの表において異なるように特定されない場合、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に対応する。本化合物が直接イオン化されなかった場合、付加物のタイプが特定される（すなわち［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターンがある分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）の場合、報告値は、最小同位体質量に対して得られるものである。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的な不確実性とともに得られた。
【０１９４】
本明細書中で以後、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器、「ＭＳＤ」は質量選択検出器、「ＲＴ」は室温、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器、「ＨＳＳ」は高強度シリカ、「Ｑ−Ｔｏｆ」は四重極飛行時間型質量分析装置、「ＣＬＮＤ」は化学発光窒素検出器、「ＥＬＳＤ」は蒸発光散乱検出器を意味する、
【０１９５】
【表３】
0006325092.tif 000098
【０１９６】
【表４】
0006325092.tif 000099
【０１９７】
ＳＦＣＭＳ−方法：
ＳＦＣ−ＭＳ法に対する一般的手順Ａ
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）の送達のための複式ポンプ調節モジュール（ＦＣＭ−１２００）および調整装置、１〜１５０℃の範囲の温度調節付きのカラム加熱のための温度調節モジュール（ＴＣＭ２１００）および異なる６本のカラムに対するカラム選択バルブ（Ｖａｌｃｏ，ＶＩＣＩ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）を含むＢｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ，ＵＳＡ）からの分析用ＳＦＣシステムを用いて行った。光ダイオードアレイ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００，Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）は、高圧フローセル（最大４００ｂａｒ）を備え、ＣＴＣ  ＬＣ  Ｍｉｎｉ  ＰＡＬ自動サンプラー（Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｒｂｏｒｏ，ＮＣ，ＵＳＡ）用に設定した。直交Ｚ−電気スプレーインターフェースがあるＺＱ質量分析装置（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）をＳＦＣシステムと連結させた。機器調節、データ回収および処理は、ＳＦＣ  ＰｒｏＮＴｏソフトウェアおよびＭａｓｓｌｙｎｘソフトウェアから構成される統合プラットフォームで行った。
【０１９８】
方法１：
一般的手順Ａに加えて：５．０ｍＬ／分の流速で４０℃でＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ）上でＳＦＣにおけるキラル分離を行った。移動相は、ＣＯ２、３０％ＥｔＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有）であり、４．０分間保持して最大５０％ＥｔＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有）を２．０分間保持した。
【０１９９】
【表５】
0006325092.tif 000100
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ
多くの化合物に対して、標準的なパルスシーケンスで、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を用いて、それぞれ３６０ＭＨｚおよび３００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０またはＢｒｕｋｅｒ３００ＭＨｚ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ上で１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で報告し、これを内部標準として使用した。
【０２０１】
【表６】
0006325092.tif 000101
【０２０２】
【表７】
0006325092.tif 000102
【０２０３】
薬理学的な実施例
本発明で提供される化合物は、β部位ＡＰＰ−切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害剤である。ＢＡＣＥ１の阻害、アスパラギン酸プロテアーゼは、アルツハイマー病（ＡＤ）の処置に適していると考えられる。β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からのβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の産生および蓄積は、ＡＤの発症および進行において重要な役割を果たすと考えられている。Ａβは、それぞれβ−セクレターゼおよびγ−セクレターゼによるＡβドメインのＮ−およびＣ末端での連続的切断によってアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から産生される。
【０２０４】
式（Ｉ）の化合物は、それらの酵素性活性阻害能の理由で、ＢＡＣＥ１において実質的にそれらの効果を有すると予想される。このような阻害剤の挙動は、生化学的な蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイおよび下記に記載のＳＫＮＢＥ２細胞での細胞αＬｉｓａアッセイを用いて試験され、これらはこのような化合物、とりわけ式（Ｉ）による化合物の同定に適切であり、表３および表４で示す。
【０２０５】
ＢＡＣＥ１生化学的ＦＲＥＴに基づくアッセイ
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイである。このアッセイのための基質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）β−セクレターゼ切断部位の‘Ｓｗｅｄｉｓｈ’Ｌｙｓ−Ｍｅｔ／Ａｓｎ−Ｌｅｕ突然変異を含有する、ＡＰＰ由来の１３アミノ酸ペプチドである。この基質はまた２つのフルオロフォアも含有する：（７−メトキシクマリン−４−イル）酢酸（Ｍｃａ）は、励起波長が３２０ｎｍであり、発光波長が４０５ｎｍである蛍光ドナーであり、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）は、適切な消光アクセプターである。これらの２つの基の間の距離は、光励起時に共鳴エネルギー移動を通じてドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより顕著に消光されるように選択されている。ＢＡＣＥ１による切断時に、フルオロフォアＭｃａが消光基Ｄｎｐから分離され、ドナーの完全な蛍光収率を回復する。蛍光の増強は、タンパク質分解速度と直線的に相関する。
【０２０６】
簡潔に述べると、３８４ウェル方式において、化合物またはＤＭＳＯの存在下で温置緩衝液（５０ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０、０．０５％ＰＥＧ）中の２０μＭ基質とともに０．０４μｇ／ｍＬの最終濃度の組み換えＢＡＣＥ１タンパク質を室温で４５０分間温置する。次に、様々な温置時間（０、３０、６０、９０、１２０および４５０分）で蛍光測定（３２０ｎｍで励起および４０５ｎｍで発光）によってタンパク質分解量を直接測定する。全ての実験に対して、時間曲線（０分〜１２０分の間、３０分ごと）を使用して、発明者らが高対照の最小基底シグナルを見出す時間を決定する。この時間（Ｔｘ）でのシグナルは、４５０分でのシグナルから差し引くために使用する。結果は、Ｔ４５０とＴｘとの差としてＲＦＵで表す。
【０２０７】
最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：酵素なしの反応
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：酵素ありの反応
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００
【０２０８】
次の代表的化合物を基本的に上記のように試験し、次の活性を示した。
【０２０９】
【表８】
0006325092.tif 000103
【０２１０】
ＳＫＮＢＥ２細胞におけるＢＡＣＥ１細胞αＬｉｓａアッセイ
２つのαＬｉｓａアッセイにおいて、Ａβ全体のレベルおよび、産生され、ヒト神経芽細胞ＳＫＮＢＥ２細胞の培地中に分泌されるＡβ１−４２のレベルを定量する。このアッセイは、野生型アミロイド前駆体タンパク質（ｈＡＰＰ６９５）を発現するヒト神経芽細胞ＳＫＮＢＥ２に基づく。本化合物を希釈し、これらの細胞に添加し、１８時間温置し、次いでＡβ１−４２およびＡβ全体の測定を行う。Ａβ全体およびＡβ１−４２は、サンドイッチαＬｉｓａにより測定する。αＬｉｓａは、Ａβ全体およびＡβ１−４２それぞれの検出のための、ストレプトアビジン被覆ビーズおよび抗体Ａｂ４Ｇ８またはｃＡｂ４２／２６複合アクセプタービーズに連結されたビオチン化抗体ＡｂＮ／２５を用いたサンドイッチアッセイである。Ａβ全体またはＡβ１−４２の存在下で、ビーズは近接近の状態になる。ドナービーズの励起は、アクセプタービーズにおいてエネルギー移動のカスケードを惹起する一重項酸素分子の放出を誘発し、その結果、発光が起こる。発光は１時間の温置後に測定する（６５０ｎｍで励起および６１５ｎｍで発光）。
【０２１１】
最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：αＬｉｓａにおいて、化合物なし、ビオチン化Ａｂなしで予め温置した細胞
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：化合物なしで予め温置した細胞
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００
【０２１２】
次の代表的化合物は、基本的に上記のように試験し、次の活性を示した。
【０２１３】
【表９】
0006325092.tif 000104
【０２１４】
ＢＡＣＥ２生化学的ＦＲＥＴに基づくアッセイ
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイである。このアッセイのための基質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）β−セクレターゼ切断部位の‘Ｓｗｅｄｉｓｈ’Ｌｙｓ−Ｍｅｔ／Ａｓｎ−Ｌｅｕ突然変異を含有する。この基質はまた２つのフルオロフォアも含有する：（７−メトキシクマリン−４−イル）酢酸（Ｍｃａ）は、励起波長が３２０ｎｍであり、発光波長が４０５ｎｍである蛍光ドナーであり、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）は、適切な消光アクセプターである。これらの２つの基の間の距離は、光励起時に、共鳴エネルギー移動を通じて、ドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより顕著に消光されるように選択されている。β−セクレターゼによる切断時に、フルオロフォアＭｃａが消光基Ｄｎｐから分離され、ドナーの完全な蛍光収率を回復する。蛍光の増強は、タンパク質分解速度と直線的に相関する。
【０２１５】
簡潔に述べると、３８４ウェル方式において、化合物の非存在下または存在下で温置緩衝液（５０ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０、０．０５％ＰＥＧ、ＤＭＳＯなし）中の１０μＭ基質とともに０．４μｇ／ｍＬの最終濃度の組み換えＢＡＣＥ２タンパク質を室温で４５０分間温置する。次に、Ｔ＝０およびＴ＝４５０で蛍光測定（３２０ｎｍで励起および４０５ｎｍで発光）によってタンパク質分解量を直接測定する。結果は、Ｔ４５０とＴ０との間の差としてＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。
【０２１６】
最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：酵素なしの反応
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：酵素ありの反応
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００
【０２１７】
次の代表的化合物を基本的に上記のように試験し、次の活性を示した。
【０２１８】
【表１０】
0006325092.tif 000105
【０２１９】
インビボ効力の証明
ヒトなどの哺乳動物においてＡＤを処置するために、本発明のＡβ低下剤を使用し得るか、またはあるいはマウス、ラットまたはモルモットなどであるが限定されない動物モデルにおいて効力を明らかにする。哺乳動物は、ＡＤと診断されなくてもよいし、またはＡＤに対する遺伝性素因を有さなくてもよいが、ＡＤ罹患者で見られるものと同様にＡβを過剰産生し、最終的に蓄積させるようなトランスジェニックであり得る。
【０２２０】
Ａβ低下剤は、何らかの標準的方法を用いて何らかの標準的な形態で投与され得る。例えば、Ａβ低下剤は、経口摂取されるかまたは注射による、液体、錠剤またはカプセル剤の形態であり得るが限定されない。Ａβ低下剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）または脳におけるＡβのレベルを顕著に低下させるのに十分である何らかの用量で投与され得る。
【０２２１】
Ａβ低下剤の急性投与がインビボでＡβレベルを低下させるか否かを決定するために、非トランスジェニックげっ歯類、例えばマウスまたはラットを使用した。Ａβ低下剤で処置した動物を試験し、未処置であるかまたはビヒクルで処置した動物と比較し、メソスケールディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）（ＭＳＤ）電気化学発光検出技術によって、可溶性Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の脳レベルを定量した。処置期間は時間（ｈ）単位から日単位まで変動し、効果の開始の時間経過を確立することができた時点で、Ａβ低下の結果に基づいて調整した。
【０２２２】
インビボでＡβ低下を測定するための典型的なプロトコールが示されるが、これは、検出可能なＡβのレベルを最適化するために使用され得る多くのバリエーションのうちの１つにすぎない。例えば、Ａβ低下化合物は、水または２０％ヒドロキシプロピルβサイクロデキストリン中の２０％カプチゾール（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（登録商標）（β−サイクロデキストリンのスルホ−ブチルエーテル）中で処方した。単回経口用量として、または何らかの許容可能な投与経路によって、一晩絶食させたマウスに対してＡβ低下剤を投与した。４時間後、動物を屠殺し、Ａβレベルを分析した。
【０２２３】
ＥＤＴＡ処理した回収試験管中で断頭および放血によって血液を回収した。血液を４℃で１９００ｇで１０分間（ｍｉｎ）遠心し、血漿を回収し、後の分析のために瞬間凍結した。頭蓋および後脳から脳を摘出した。小脳を摘出し、左および右半球を分離した。試験化合物レベルの定量的分析のために左半球を−１８℃で保存した。右半球をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）でリンスし、ドライアイス上ですぐに凍結し、生化学的アッセイのためにホモジェナイズ処理するまで−８０℃で保存した。
【０２２４】
非トランスジェニック動物からのマウス脳を組織１ｇあたり、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１または０４６９３１５９００１）を含有する８体積の０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌ中で再懸濁し、例えば０．１５８ｇの脳の場合、１．２６４ｍＬの０．４％ＤＥＡを添加した。ライシングマトリクスＤ（ｌｙｓｉｎｇ  ｍａｔｒｉｘ  Ｄ）（ＭＰＢｉｏ＃６９１３−１００）を用いて、全ての試料をＦａｓｔＰｒｅｐ−２４ｓｙｓｔｅｍ（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）中で６ｍ／ｓで２０秒間ホモジェナイズ処理した。ホモジェネートを２０８００×ｇで５分間遠心し、上清を回収した。上清を２２１．３００×ｇで５０分間遠心した。次いで、得られた高速上清を新しいエッペンドルフチューブに移した。９部の上清を１部の０．５Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ６．８で中和し、Ａβを定量するために使用した。
【０２２５】
脳ホモジェネートの可溶性分画中のＡβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の量を定量するために、ＭＳＤの電気化学発光多重検出技術を用いて、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の同時特異的検出を行った。このアッセイにおいて、Ａβ３７（ＪＲＤ／Ａβ３７／３）、Ａβ３８（Ｊ＆ＪＰＲＤ／Ａβ３８／５）、Ａβ４０（ＪＲＦ／ｃＡβ４０／２８）およびＡβ４２（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）に特異的な精製モノクローナル抗体でＭＳＤ４−ｐｌｅｘプレートを被覆した。簡潔に述べると、１００００〜０．３ｐｇ／ｍの範囲の最終濃度で標準物質（合成Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の希釈液）をＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅにおいて１．５ｍＬエッぺンドルフチューブ中で調製した。検出抗体としてのＡβのＮ−末端へのスルホタグ標識ＪＲＦ／ｒＡβ／２抗体とともに試料および標準物質を同時温置した。次いで、５０μＬの複合物／試料または複合物／標準物質混合物を抗体被覆プレートに添加した。抗体−アミロイド複合体を形成させるために、このプレートを４℃で一晩温置した。この温置および続く洗浄段階後、製造者の説明書（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｂｕｒｇ，ＭＤ）に従い、リード緩衝液を添加することによって、アッセイを終了させた。
【０２２６】
ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧは、電極で起動させる電気化学刺激時に発光する。シグナル読み出しのために、ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ機器ＳＩ６０００を使用した。
【０２２７】
このモデルにおいて、未処置動物と比較してＡβ低下は有利であり、特に少なくとも１０％のＡβ低下、より特定には少なくとも２０％のＡβ低下がある。
【０２２８】
結果
結果は表８で示す（対照（Ｃｔｒｌ）としての未処置動物に対する値を１００に設定した）。
【０２２９】
【表１１】
0006325092.tif 000106
【０２３０】
国際公開第２０１２／１２００２３号パンフレットおよび国際公開第２０１２／０８５０３８号パンフレット化合物との比較
下記化合物ＡおよびＢは、
【化９５】
0006325092.tif 000107
国際公開第２０１２／１２００３号パンフレットの化合物５および６に対応する。化合物ＡおよびＢのカルシウムチャネル結合を下記の手順に従い、本発明により化合物３および５と比較した。
【０２３１】
１）ラット皮質膜調製物：
Ｈａｎｎｏｖｅｒ  Ｗｉｓｔａｒラット（±１５０ｇ）を断頭術によって屠殺し、皮質全体を切開し、重量を測定した（＝初期重量）。ホモジェナイズ処理緩衝液（１０ｍＬ／初期重量１ｇ、０．２５Ｍスクロース）を組織に添加し、ホモジェナイズした（Ｅｕｒｏｓｔａｒ６０デジタルオーバーヘッド型撹拌機、ＩＫＡ）。混合物を３５０ｘｇで１０分間遠心し、上清（これを保持）をペレットから分離した（＝上清１）。ホモジェナイズ処理緩衝液（５ｍＬ／初期重量１ｇ、０．２５Ｍスクロース）をペレットに添加し、ホモジェナイズした（Ｅｕｒｏｓｔａｒ６０デジタルオーバーヘッド型撹拌機、ＩＫＡ）。混合物を８３０ｘｇで１０分間遠心し、上清（これを保持）をペレットから分離した（＝上清２）。上清２を上清１に添加し、温置緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．７）で４０ｍＬ／１ｇ組織（初期重量）に体積を調整した。ペレットを廃棄した。混合物を３００００ｘｇで２０分間遠心した。上清を廃棄し、ペレットを温置緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．７）、４０ｍＬ／１ｇ組織（初期重量）中で再ホモジェナイズした。混合物を２３６００ｘｇで１０分間遠心した。上清を廃棄し、温置緩衝液中で最終ペレットを懸濁した（２００ｍＬ／初期重量１ｇ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．７）。膜を氷上で保存した。
【０２３２】
２）カルシウムチャネル結合試験
Ｃａ２＋チャネル−Ｒを含有するラット皮質膜を、競合物である放射性標識［３Ｈ］ニトレンジピンと温置して、残存する遊離リガンドおよびいくつかの濃度の試験化合物と可逆的結合受容体−リガンド複合体を生成させた。
【０２３３】
平衡に到達したら、半自動ろ過装置（Ｍｉｃｒｏｍａｔｅ  ９６，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いてＧＦ／Ｂフィルター上で混合物をろ過し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．７で４回洗浄した。液体シンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）上でフィルター上に残存する放射活性をカウントした。カウント／分（ＣＰＭ）として結果を得て、これから、内部開発アプリケーションを用いてＩＣ５０値を計算した。総結合（％対照ｍｉｎ）対化合物濃度のプロットに最小和二乗法によって最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ５０値（特異的な結合の５０％置き換えを引き起こす阻害濃度）を得た。％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）／１００。ＬＣ＝ニフェジピン（強い競合物質）との反応。ＨＣ＝ニフェジピンなしの反応。
【０２３４】
下記表９は、カルシウムチャネル結合試験で得られたデータを示す。
【０２３５】
【表１２】
0006325092.tif 000108
【０２３６】
下記化合物Ｃ−Ｇは、
【化９６】
0006325092.tif 000109
国際公開第２０１２／０８５０３８号パンフレットの化合物８、１８、７４〜７６に対応する。前記の化合物のＩＣ５０（ｎＭ）をＢＡＣＥ１生化学的ＦＲＥＴに基づくアッセイに対して本明細書中に記載の手順に従い、本発明による化合物３、５、１１、１０および１２と比較した。
【０２３７】
下記表１０は、ＢＡＣＥ１生化学的ＦＲＥＴに基づくアッセイで得られるデータを示す。
【０２３８】
【表１３】
0006325092.tif 000110
【０２３９】
予測的な組成物例
「活性成分」は、これらの例を通じて使用される場合、式（Ｉ）の最終化合物、医薬的に許容可能なその塩、その溶媒和物および立体化学的異性体型に関する。本発明の処方物に対する典型的な処方箋の例は次のとおりである。
【０２４０】
１．錠剤
活性成分    ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム    ２０ｍｇ
ラクトース    ３０ｍｇ
タルク    １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ５ｍｇ
ジャガイモデンプン    ２００ｍｇまで
【０２４１】
この実施例において、活性成分を同じ量の本発明による化合物の何れかで、特に代表的化合物の何れかの同じ量によって、置き換えることができる。
【０２４２】
２．懸濁液
各１ｍＬが１〜５ｍｇの活性化合物のうち１つ、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍＬまでの水を含有するように、経口投与用に水性懸濁液を調製する。
【０２４３】
３．注射用
非経口組成物は、水中１０体積％プロピレングリコール中の１．５重量％の本発明の活性成分を撹拌することによって調製される。
【０２４４】
４．軟膏
活性成分    ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール    ３ｇ
ラノリン    ５ｇ
白色ワセリン    １５ｇ
水    １００ｇまで
【０２４５】
この例において、活性成分を同じ量の本発明による化合物の何れかで、特に代表的化合物の何れかの同じ量によって、置き換えることができる。
【０２４６】
理論的な変動は、本発明の範囲から逸脱するものとみなされない。したがって、記載される発明は、当業者により多くの方法によって変更され得ることは明らかである。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］  式（Ｉ）の化合物
【化９７−１】
0006325092.tif 000111
またはその立体異性体型（式中、
Ｒは、水素；ハロ；−ＣＮ；ハロ、−ＣＮおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；ハロおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシ；および−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｙ（式中、ｍは、０、１、２および３の群から選択される整数であり、Ｒｘは、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、かつＲｙはＣ１〜４アルキルである）の群から選択され；
Ｒ１は、水素；ハロ；１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；−Ｃ１〜４アルキル（Ｃ３〜７シクロアルキル）；およびＣ３〜７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ２は、フルオロおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；およびＣ３〜７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、各例において独立に選択されるハロ置換基であり；
ｎは、１および２から選択される整数であり；
Ｒ４は、（ａ）および（ｂ）：
【化９７−２】
0006325092.tif 000112
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得；
ここでアリールはフェニルであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
から選択される）
または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
［２］  Ｒが、水素；ハロ；−ＣＮ；ハロ、−ＣＮおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；ならびにハロおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群から選択され；
Ｒ１が、水素；ハロ；およびＣ１〜４アルキルの群から選択され；
Ｒ２が、フルオロおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；およびＣ３〜７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ３が、各例において独立に選択されるハロ置換基であり；
ｎが、１および２から選択される整数であり；
Ｒ４が、（ａ）および（ｂ）：
【化９７−３】
0006325092.tif 000113
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得；
ここでアリールはフェニルであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
から選択される、上記［１］に記載の化合物またはその立体異性体型または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
［３］  Ｒが、水素；−ＣＮ；および−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｙ（式中、ｍは、０および１の群から選択される整数であり、Ｒｘは水素であり、かつＲｙはＣ１〜４アルキルである）の群から選択され；
Ｒ１が、水素；１つ以上のハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；および−Ｃ１〜４アルキル（Ｃ３〜７シクロアルキル）の群から選択され；
Ｒ２が、フルオロからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３がハロであり；
ｎが１であり；
Ｒ４が（ａ）：
【化９７−４】
0006325092.tif 000114
（式中、Ｒ５は、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環であり；
ここで前記５員または６員芳香族複素環のそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得る）
である、上記［１］に記載の化合物またはその立体異性体型または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
［４］  Ｒ１が水素またはハロであり、および可変要素の残りのものが、上記［１］または２］で定義されるとおりである、上記［１］または［２］に記載の化合物。
［５］  Ｒ２がＣ１〜４アルキルであり、および前記可変要素の残りのものが、上記［１］または［２］で定義されるとおりである、上記［１］または［２］に記載の化合物。
［６］  Ｒ４が、
【化９７−５】
0006325092.tif 000115
（式中、Ｒ５は、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるヘテロアリールであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールから選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
であり；
および前記可変要素の残りのものが、上記［１］〜［４］の何れか一項で定義されるとおりである、上記［１］または［２］に記載の化合物。
［７］  式（Ｉ’）で示される立体配置：
【化９７−６】
0006325092.tif 000116
（式中、Ａｒは、
【化９７−７】
0006325092.tif 000117
であり、式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記［１］〜［６］の何れか一項で定義されるとおりである）
を有する、上記［１］〜［６］の何れか一項に記載の化合物。
［８］  治療的有効量の上記［１］〜［６］の何れか一項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
［９］  医薬的に許容可能な担体が治療的有効量の上記［１］〜［７］の何れか一項に記載の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、上記［８］に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
［１０］  薬剤としての使用のための、上記［１］〜［７］の何れか一項に記載の化合物または上記［８］に記載の医薬組成物。
［１１］  アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病の処置または予防における使用のための、上記［１］〜［７］の何れか一項に記載の化合物または上記［８］に記載の医薬組成物。
［１２］  前記障害がアルツハイマー病または２型糖尿病である、上記［１１］に記載の使用のための化合物。
［１３］  アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体疾患による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害、血管神経認知障害および２型糖尿病から選択される疾患または状態の処置または予防における使用のための、上記［１］〜［７］の何れか一項に記載の化合物または上記［８］に記載の医薬組成物。
［１４］  対象において、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病からなる群から選択される障害を処置するかまたは予防する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療的有効量の上記［１］〜［７］の何れか一項に記載の化合物または上記［８］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［１５］  アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体疾患による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害、血管神経認知障害または２型糖尿病から選択される疾患または状態を処置するかまたは予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の上記［１］〜［７］の何れか一項に記載の化合物または治療的有効量の上記［８］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。