(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0006320523.tif 000123
［式中、Ｒ1は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はキノリニルであり；前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、ピラジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルが、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で場合により置換されてよく；更に、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される２個以下の更なる置換基で場合により置換されてよく；更に、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される２個の置換基で場合により置換されてよく；更に、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、Ｃ(1〜2)アルキルで場合により置換されてよく；更に、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される３個以下の更なる置換基で場合により置換されてよく；更に、前記アゼチジニルは、ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＣ（Ｏ）ＣＨ3で場合により置換されてよく；
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3は、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり；
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル，又はフル−２−イルであり；ただし、Ｒ7がＨである場合には、Ｒ5はＨでなく；
Ｒ6は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はフェニルであり、これらのいずれも、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯＮ（ＣＨ3）2、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＳＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、及びＯＣＦ3からなる群から独立して選択される２個以下の置換基で場合により置換されてよく；又は、Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリジル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリジル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリジル、−Ｏ−ピリミジニル、−ＮＨピリミジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリミジニル、−Ｏ−ピリダジル、−ＮＨピリダジル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリダジル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリダジル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリダジル、−Ｏ−ピラジニル、−ＮＨピラジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピラジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピラジニル、又はＮ（ＣＯＣＨ3）ピラジニルであり；その前記ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニル部分が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＳＯ2ＣＨ3で場合により置換されてよく；更に、その前記フェニル部分又はその前記ピリジル部分が、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、及びＯＣＨ2ＣＦ3からなる群から独立して選択される２個以下の置換基で場合により置換されてよく；更に、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、ＣＨ3で場合により置換されてよく；又は、Ｒ6は、−ＣＨ2Ｒ6'であり、ただし、Ｒ6'は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルであり；前記ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＳＯ2ＣＨ3で場合により置換されてよく；更に、前記ピリジル又はフェニルは、ＯＣＦ3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、��キサゾリル、チアゾリル、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、及びＯＣＨ2ＣＦ3からなる群から独立して選択される２個以下の置換基で場合により置換されてよく；更に、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、ＣＨ3で場合により置換されてよく；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フェニル、又は
【化２】
0006320523.tif 000124
であり；前記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びインダゾリルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から独立して選択される３個以下の置換基で場合により置換されてよく；
Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；又は、Ａ1とＡ2とは、それらに結合した窒素とともに、
【化３】
0006320523.tif 000125
からなる群から選択される環を形成してよく；
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり；
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり；
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである；］
及び製薬上許容されるその塩：
（ただし、アゼチジン−３−イル（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）メタノール、及びｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートは、請求項から除外される）。
【請求項２】
Ｒ1は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル，オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり；前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で場合により置換されてよく；
更に、Ｃｌ、ＣＨ3、及びＯＣＨ3からなる群から独立して選択される２個以下の更なる置換基で場合により置換されてよく；更に、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、１個又は２個のＣＨ3基で場合により置換されてよく；更に、前記アゼチニルは、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＣ（Ｏ）ＣＨ3で場合により置換されてよく；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；
Ｒ6は、ピリジル又はフェニルであり、これらのどちらもＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、又はＯＣＦ3で置換されてよく；又は、Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリジル、又は−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリジルであり、ただし、その前記フェニル部分、又はその前記ピリジル部分は、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで場合により置換されてよく；又は、Ｒ6は、−ＣＨ2Ｒ6'であり、ただし、Ｒ6'は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェニル、又はチオフェニルであり；前記ピリジル又はフェニルは、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで場合により置換されてよく；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フル−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、ピリミジン−５−イル；チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フェニル、又は
【化４】
0006320523.tif 000126
であり、ただし、前記イミダゾリル又はピラゾリルはＣＨ3基で場合により置換されてよく；
Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ3であり；又は、Ａ1とＡ2とは、それらに結合した窒素とともに、
【化５】
0006320523.tif 000127
からなる群から選択される環を形成してよく；
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、又はＯＨであり；
Ｒbは、ＣＨ3、又はフェニルであり；
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦである、請求項１に記載の化合物、
及び製薬上許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ1は、アゼチジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、フェニル、イソオキサゾリル、又はオキサゾリルであり；前記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、フェニル、及びピラゾリルは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、Ｃｌ、−ＣＮ、又はＯＣＨ3で場合により置換されてよく；更に、２個以下の更なるＣＨ3基で場合により置換されてよく；更に、前記トリアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルは、１個又は２個のＣＨ3基で場合により置換されてよく；更に、前記アゼチニルは、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3で場合により置換されてよく；
Ｒ3は、ＯＨであり；
Ｒ5は、Ｈ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ3、Ｃｌ、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり；
Ｒ6は、フェニル、又はピリジルであり；前記フェニル又は前記ピリジルは、Ｃｌ、ＯＣＦ3、Ｆ、又は−ＣＮで場合により置換されてよく；又は、Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、又は−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニルであり；その前記フェニル部分はＣｌ、Ｆ、又は−ＣＮで場合により置換されてよく；又は、Ｒ6は、−ＣＨ2Ｒ6'であり、ただし、Ｒ6'は、ピリジル、又はフェニルであり、ただし、前記フェニルは、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、又は−ＣＮで場合により置換されてよく；更に、前記ピリジルは、ＣＦ3で場合により置換されてよく；
Ｒ7は、Ｃｌ、ＮＡ1Ａ2、−ＣＮ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＯＮＨＣＨ3、又はＣＦ3であり；
Ａ1は、Ｃ(1〜2)アルキルであり；
Ａ2は、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ3であり；又は、Ａ1とＡ2とは、それらに結合した窒素とともに、
【化６】
0006320523.tif 000128
からなる群から選択される環を形成してよく；
Ｒaは、ＯＣＨ3、又はＯＨであり；
Ｒbは、ＣＨ3、又はフェニルである、請求項２に記載の化合物、
及び製薬上許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ1は、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、１，３，５−トリメチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−イミダゾール−５−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−４−イル、２，６−ジメチル−ピリド−３−イル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、フェニル、３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、３−メチル−イソキサゾール−５−イル、又は２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イルであり；前記フェニルは、Ｃｌ、又はＣＮで場合により置換されてよく；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、Ｈ、又はＣｌであり；
Ｒ6は、フェニルであり、ただし、前記フェニルはＣｌで場合により置換されてよく；又は、Ｒ6は、−ＣＨ2Ｒ6'であり、ただし、Ｒ6'は、ピリジル、又はフェニルであり、ただし、前記フェニルは、ピラゾール−１−イル、ＳＯ2ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、又は−ＣＮで場合により置換されてよく；更に、前記ピリジルは、ＣＦ3で場合により置換されてよく；
Ｒ7は、Ｃｌ、アゼチジン−１−イル、ＣＨ2ＣＨ3、又はＯＣＨ3であり；
Ｒ8は、Ｈ、又はＣＨ3であり；
Ｒ9は、Ｈである、請求項３に記載の化合物、
及び製薬上許容されるその塩。
【請求項５】
【化７】
0006320523.tif 000129
【化８】
0006320523.tif 000130
【化９】
0006320523.tif 000131
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
及び製薬上許容されるその塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物と、製薬上許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体とを混合することにより製造される、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を含む、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、障害又は疾患を治療、又は改善するための医薬組成物。
【請求項１０】
前記疾患が、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド耐性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記疾患が、乾癬である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記疾患が、関節リウマチである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記炎症性腸疾患が、クローン病である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記疾患が、多発性硬化症である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記疾患が、好中球性喘息である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記疾患が、ステロイド耐性喘息である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記疾患が、乾癬性関節炎である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記疾患が、強直性脊椎炎である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記疾患が、全身性エリテマトーデスである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
症候群、障害、又は疾患を治療又は改善するための医薬組成物であって、請求項１の化合物、又はその組成物若しくは薬剤を、１以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法において使用するために、含み、前記症候群、障害、又は疾患が、関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択される医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核内受容体ＲＯＲγｔのモジュレータである置換キノリン化合物、その医薬組成物及び使用方法に関する。より詳細には、ＲＯＲγｔモジュレータは、ＲＯＲγｔ媒介性炎症性症候群、障害、又は疾患の予防、治療、又は改善に有用である。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸関連核内受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）は、免疫系の細胞のみにおいて発現される核内受容体であり、Ｔｈ１７細胞の分化を誘導する主要な転写因子である。Ｔｈ１７細胞は、ＣＤ４+Ｔ細胞のサブセットであり、ＣＣＲ６をその表面に発現することで炎症部位へのその遊走を媒介し、その維持及び増殖はＩＬ−２３受容体を介したＩＬ−２３刺激に依存している。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２２を含む複数の炎症誘発性サイトカインを産生し（Ｋｏｒｎ，Ｔ．，Ｅ．Ｂｅｔｔｅｌｌｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００９））「ＩＬ−１７  ａｎｄ  Ｔｈ１７  Ｃｅｌｌｓ．」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：４８５〜５１７．）、これらの炎症誘発性サイトカインが組織細胞を刺激して一群の炎症性ケモカイン、サイトカイン、及びメタロプロテアーゼを産生させ、顆粒球の動員を促進する（Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．Ｋ．ａｎｄ  Ａ．Ｌｉｎｄｅｎ（２００４）「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１（４）：４６７〜７６；Ｓｔａｍｐ，Ｌ．Ｋ．，Ｍ．Ｊ．Ｊａｍｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００４）「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７：ｔｈｅ  ｍｉｓｓｉｎｇ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８２（１）：１〜９）。Ｔｈ１７細胞は、コラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を含む複数の自己免疫性炎症のモデルにおいて主要な病原性細胞集団であることが示されている（Ｄｏｎｇ，Ｃ．（２００６）．「Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ−ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅａｇｅｓ：ｆｉｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｒｏｏｔ  ｏｆ  ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．」Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６（４）：３２９〜３３；ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｂ．Ｓ．，Ｒ．Ａ．Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ＩＬ−２３−ＩＬ−１７  ｉｍｍｕｎｅ  ｐａｔｈｗａｙ．」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７（１）：１７〜２３．）。ＲＯＲγｔ欠損マウスは健康であり、正常に繁殖するが、インビトロでのＴｈ１７細胞分化の不全、インビボでのＴｈ１７細胞集団の顕著な減少、及びＥＡＥに対する感受性の低下を示す（Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ，Ｂ．Ｓ．ＭｃＫｅｎｚｉｅ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）「Ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＯＲｇａｍｍａ  ｔ  ｄｉｒｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｏｆ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ＩＬ−１７＋Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌｓ」Ｃｅｌｌ  １２６（６）：１１２１〜３３．）。Ｔｈ１７細胞の生存に必要なサイトカインであるＩＬ−２３が欠損したマウスではＴｈ１７細胞は産生されず、ＥＡＥ、ＣＩＡ、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対して耐性を示す（Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｓｈｅｒｌｏｃｋ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３  ｒａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２  ｉｓ  ｔｈｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ  ４２１（６９２４）：７４４〜８．；Ｌａｎｇｒｉｓｈ，Ｃ．Ｌ．，Ｙ．Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）「ＩＬ−２３  ｄｒｉｖｅｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０１（２）：２３３〜４０；Ｙｅｎ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）「ＩＬ−２３  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ＩＬ−１７  ａｎｄ  ＩＬ−６．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１６（５）：１３１０〜６．）。これらの知見と一致して、抗ＩＬ２３−特異的モノクローナル抗体は、マウス疾患モデルにおいて乾癬様炎症の発症を阻害する（Ｔｏｎｅｌ，Ｇ．，Ｃ．Ｃｏｎｒａｄ，ｅｔ  ａｌ．「Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＩＬ−２３  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５（１０）：５６８８〜９１）。
【０００３】
ヒトでは、炎症性疾患の病因におけるＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路の役割を支持する多くの観察がある。Ｔｈ１７細胞によって産生される主要なサイトカインであるＩＬ−１７は、様々なアレルギー性及び自己免疫性疾患において高いレベルで発現される（Ｂａｒｃｚｙｋ，Ａ．，Ｗ．Ｐｉｅｒｚｃｈａｌａ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎ  ｓｐｕｔｕｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ．」Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ９７（６）：７２６〜３３．；Ｆｕｊｉｎｏ，Ｓ．，Ａ．Ａｎｄｏｈ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １７  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｇｕｔ  ５２（１）：６５〜７０．；Ｌｏｃｋ，Ｃ．，Ｇ．Ｈｅｒｍａｎｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｇｅｎｅ−ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｙｉｅｌｄｓ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ８（５）：５００〜８．；Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｓ．Ｆｒｅｔｚｉｎ，ｅｔ  ａｌ．「ＩＬ−１７Ａ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ」Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３０（１）：１４５〜１５４  ｅ９．）。更に、ヒトの遺伝学的研究により、Ｔｈ１７細胞表面受容体であるＩＬ−２３Ｒ及びＣＣＲ６の遺伝子における多型のＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬に対する感受性との関連が示されている（Ｇａｚｏｕｌｉ，Ｍ．，Ｉ．Ｐａｃｈｏｕｌａ，ｅｔ  ａｌ．「ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５，ＡＴＧ１６Ｌ１  ａｎｄ  ＩＬ２３Ｒ  ｇｅｎｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １６（１４）：１７５３〜８．，Ｎｕｎｅｚ，Ｃ．，Ｂ．Ｄｅｍａ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．「ＩＬ２３Ｒ：ａ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｃｕｓ  ｆｏｒ  ｃｅｌｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？」Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ  ９（４）：２８９〜９３．；Ｂｏｗｅｓ，Ｊ．ａｎｄ  Ａ．Ｂａｒｔｏｎ「Ｔｈｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  １０（５２）：１７７〜８３；Ｋｏｃｈｉ，Ｙ．，Ｙ．Ｏｋａｄａ，ｅｔ  ａｌ．「Ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ＣＣＲ６  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．」Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ４２（６）：５１５〜９．）。
【０００４】
ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方を阻害する抗ｐ４０モノクローナル抗体であるウステキヌマブ（ステラーラ（登録商標））が、光線療法又は全身療法の候補となる中度から重度の尋常性乾癬を有する成人患者（１８才以上）の治療に承認されている。現在、Ｔｈ１７細胞サブセットをより選択的に阻害するためにＩＬ−２３のみを特異的に標的とするモノクローナル抗体も乾癬に対して臨床開発されており（Ｇａｒｂｅｒ  Ｋ．（２０１１）．「Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｆｒｏｍ  ｂｅｄ  ｔｏ  ｂｅｎｃｈ  ａｎｄ  ｂａｃｋ」Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ２９，５６３〜５６６）、この疾患におけるＩＬ−２３及びＲＯＲγｔにより誘導されるＴｈ１７経路の重要な役割を更に示唆するものである。最近の第ＩＩ相臨床試験の結果によれば、抗ＩＬ−１７受容体及び抗ＩＬ−１７治療抗体がいずれも慢性乾癬の患者で高い効果を示しており、この仮説を強く支持するものである（Ｐａｐｐ，Ｋ．Ａ．，「Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ，ａｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２  ３６６（１３）：１１８１〜９．；Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｃ．，Ｒ．Ｍａｔｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．「Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６（１３）：１１９０〜９．）。抗ＩＬ−１７抗体も、ＲＡ及びブドウ膜炎における初期の試験において臨床的に意義のある反応を示している（Ｈｕｅｂｅｒ，Ｗ．，Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．，Ｄｒｙｊａ，Ｔ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｍ．，Ｋｏｒｏｌｅｖａ，Ｉ．，Ｂｒｕｉｎ，Ｇ．，Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．，Ｄｒａｅｌｏｓ，Ｚ．，Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｈ．，Ｄｕｒｅｚ，Ｐ．，Ｔａｋ，Ｐ．Ｐ．，Ｇｏｍｅｚ−Ｒｅｉｎｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｒ．Ｙ．，Ｓａｍｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｆａｌｋ，Ｎ．Ｓ．，Ｃｈｕ，Ｄ．Ｓ．，Ｃａｌｌａｎａｎ，Ｄ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｄ．，Ｒｏｓｅ，Ｋ．，Ｈａｉｄｅｒ，Ａ．，Ｄｉ  Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．（２０１０）Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＡＩＮ４５７，ａ  ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ，ｏｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ  ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２，５２７２．）。
【０００５】
上記のエビデンスはいずれも、免疫媒介性炎症性疾患の治療における有効な方針としての、ＲＯＲγｔ活性の調節によるＴｈ１７経路の阻害を支持するものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式Ｉの化合物：
【０００７】
【化１】
0006320523.tif 000002
［Ｒ1は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はキノリニルであり；前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、ピラジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2（Ｎ（ＣＨ3）２を含む）、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル（ＳＣＨ3を含む）、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で場合により置換されてよく；更に、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される２個以下の更なる置換基で場合により置換されてよく；更に、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から独立して選択される２個の置換基で場合により置換されてよく；更に、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、Ｃ(1〜2)アルキルで場合により置換されてよく；更に、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される３個以下の更なる置換基で場合により置換されてよく；更に、前記アゼチジニルは、ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＣ（Ｏ）ＣＨ3で場合により置換されてよく；
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3は、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり；
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル，又はフル−２−イルであり；
Ｒ6は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はフェニルであり、これらのいずれも、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯＮ（ＣＨ3）2、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＳＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、及びＯＣＦ3からなる群から独立して選択される２個以下の置換基で場合により置換されてよく；又は、Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリジル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリジル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリジル、−Ｏ−ピリミジニル、−ＮＨピリミジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリミジニル、−Ｏ−ピリダジル、−ＮＨピリダジル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリダジル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリダジル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリダジル、−Ｏ−ピラジニル、−ＮＨピラジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピラジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピラジニル、又はＮ（ＣＯＣＨ3）ピラジニルであり；その前記ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニル部分が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＳＯ2ＣＨ3で場合により置換されてよく；更に、その前記フェニル部分又はその前記ピリジル部分が、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、及びＯＣＨ2ＣＦ3からなる群から独立して選択される２個以下の置換基で場合により置換されてよく；更に、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、ＣＨ3で場合により置換されてよく；又は、Ｒ6は、−ＣＨ2Ｒ6'であり、ただし、Ｒ6'は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルであり；前記ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＳＯ2ＣＨ3で場合により置換されてよく；更に、前記ピリジル又はフェニルは、ＯＣＦ3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、���トラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、及びＯＣＨ2ＣＦ3からなる群から独立して選択される２個以下の置換で場合により置換されてよく；更に、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、ＣＨ3で場合により置換されてよく；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フェニル、又は
【０００８】
【化２】
0006320523.tif 000003
であり；前記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びインダゾリルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から独立して選択される３個以下の置換基で場合により置換されてよく；
Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；又は、Ａ1とＡ2とは、それらに結合した窒素とともに、
【０００９】
【化３】
0006320523.tif 000004
からなる群から選択される環を形成してよく；
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり；
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり；
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである；］
及び製薬上許容されるその塩を含み、
ただし、アゼチジン−３−イル（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）メタノール、及びｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートは、実施形態から除外される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は式Ｉの化合物：
【００１１】
【化４】
0006320523.tif 000005
［Ｒ1は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はキノリニルであり；前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、ピラジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2（Ｎ（ＣＨ3）2を含む）、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル（ＳＣＨ3を含む）、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で場合により置換されてよく；更に、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される２個以下の更なる置換基で場合により置換されてよく；更に、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から独立して選択される２個の置換基で場合により置換されてよく；更に、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、Ｃ(1〜2)アルキルで場合により置換されてよく；更に、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される３個以下の更なる置換基で場合により置換されてよく；更に、前記アゼチジニルは、ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＣ（Ｏ）ＣＨ3で場合により置換されてよく；
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3は、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり；
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；ただし、Ｒ7もＨである場合には、Ｒ5はＨでなくともよく；
Ｒ6は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はフェニルであり、これらのいずれも、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯＮ（ＣＨ3）2、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＳＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、及びＯＣＦ3からなる群から独立して選択される２個以下の置換基で場合により置換されてよく；又は、Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリジル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリジル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリジル、−Ｏ−ピリミジニル、−ＮＨピリミジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリミジニル、−Ｏ−ピリダジル、−ＮＨピリダジル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリダジル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリダジル、Ｎ（ＣＯＣＨ3）ピリダジル、−Ｏ−ピラジニル、−ＮＨピラジニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピラジニル、Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピラジニル、又はＮ（ＣＯＣＨ3）ピラジニルであり；その前記ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニル部分が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＳＯ2ＣＨ3で場合により置換されてよく；更に、その前記フェニル部分又はその前記ピリジル部分が、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、及びＯＣＨ2ＣＦ3からなる群から独立して選択される２個以下の置換基で場合により置換されてよく；更に、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、ＣＨ3で場合により置換されてよく；又は、Ｒ6は、−ＣＨ2Ｒ6'であり、ただし、Ｒ6'は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルであり；前記ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＳＯ2ＣＨ3で場合により置換されてよく；更に、前記ピリジル又はフェニルは、ＯＣＦ3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、���トラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(3〜4)シクロアルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＯＣ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜2)アルキル、及びＯＣＨ2ＣＦ3からなる群から独立して選択される２個以下の置換基で場合により置換されてよく；更に、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、ＣＨ3で場合により置換されてよく；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フェニル、又は
【００１２】
【化５】
0006320523.tif 000006
であり；前記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びインダゾリルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から独立して選択される３個以下の置換基で場合により置換されてよく；
Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；又は、Ａ1とＡ2とは、それらに結合した窒素とともに、
【００１３】
【化６】
0006320523.tif 000007
からなる群から選択される環を形成してよく；
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり；
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり；
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである；］
及び製薬上許容されるその塩を含み、
ただし、アゼチジン−３−イル（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）メタノール、及びｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートは、実施形態から除外される。
【００１４】
本発明の別の実施形態において、
Ｒ1は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり；前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で場合により置換されてよく；更に、Ｃｌ、ＣＨ3、及びＯＣＨ3からなる群から独立して選択される２個以下の更なる置換基で場合により置換されてよく；更に、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、１個又は２個のＣＨ3基で場合により置換されてよく；更に、前記アゼチニルは、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＣ（Ｏ）ＣＨ3で場合により置換されてよく；
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3は、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり；
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣ(1〜2)アルキルを含む）、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）（ＮＨ（ＣＨ3）を含む）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；ただし、Ｒ7もＨである場合には、Ｒ5はＨでなくともよく；
Ｒ6は、ピリジル又はフェニルであり、これらのどちらもＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、又はＯＣＦ3で場合により置換されてよく；又は、Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリジル、又は−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリジルであり、ただし、その前記フェニル部分、又はその前記ピリジル部分は、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで場合により置換されてよく；又は、Ｒ6は、−ＣＨ2Ｒ6'であり、ただし、Ｒ6'は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェニル、又はチオフェニルであり；前記ピリジル又はフェニルは、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで場合により置換されてよく；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣ(1〜2)アルキルを含む）、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フル−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、又はピリミジン−５−イル；チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フェニル、又は
【００１５】
【化７】
0006320523.tif 000008
であり、ただし、前記イミダゾリル又はピラゾリルはＣＨ3基で場合により置換されてよく；
Ａ1は、Ｈ、又はＣ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）であり；
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3を含む）、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ3であり；又は、Ａ1とＡ2とは、それらに結合した窒素とともに、
【００１６】
【化８】
0006320523.tif 000009
からなる群から選択される環を形成してよく；
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、又はＯＨであり；
Ｒbは、ＣＨ3、又はフェニルであり；
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり；
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである；
及び製薬上許容されるその塩；
ただし、アゼチジン−３−イル（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）メタノール、及びｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートは、実施形態から除外される。
【００１７】
本発明の別の実施形態において、
Ｒ1は、アゼチジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、フェニル、イソオキサゾリル、又はオキサゾリルであり；前記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、フェニル、及びピラゾリルは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＣＦ3、Ｃｌ、−ＣＮ、又はＯＣＨ3で場合により置換されてよく；更に、２個以下の更なるＣＨ3基で場合により置換されてよく；更に、前記トリアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルは、１個又は２個のＣＨ3基で場合により置換されてよく；更に、前記アゼチニルは、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3で場合により置換されてよく；
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3は、ＯＨであり；
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり；
Ｒ5は、Ｈ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ3、Ｃｌ、ＯＣ(1〜2)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、又は４−ヒドロキシ−ピペリジニルであり；
Ｒ6は、フェニル、又はピリジルであり；前記フェニル又は前記ピリジルは、Ｃｌ、ＯＣＦ3、Ｆ、又は−ＣＮで場合により置換されてよく；又は、Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、又は−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニルであり；その前記フェニル部分はＣｌ、Ｆ、又は−ＣＮで場合により置換されてよく；又は、Ｒ6は、−ＣＨ2Ｒ6'であり、ただし、Ｒ6'は、ピリジル、又はフェニルであり、ただし、前記フェニルは、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、又は−ＣＮで場合により置換されてよく；更に、前記ピリジルは、ＣＦ3で場合により置換されてよく；
Ｒ7は、Ｃｌ、ＮＡ1Ａ2、−ＣＮ、Ｃ(1〜2)アルキル（ＣＨ2ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜2)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＯＮＨＣＨ3、又はＣＦ3であり；
Ａ1は、Ｃ(1〜2)アルキルであり；
Ａ2は、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ3であり；又は、Ａ1とＡ2とは、それらに結合した窒素とともに、
【００１８】
【化９】
0006320523.tif 000010
からなる群から選択される環を形成してよく；
Ｒaは、ＯＣＨ3、又はＯＨであり；
Ｒbは、ＣＨ3、又はフェニルであり；
Ｒ8は、Ｈ、ＯＣＨ3、Ｆ、又はＣＨ3であり；
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである；
及び製薬上許容されるその塩；
ただし、アゼチジン−３−イル（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）メタノール、及びｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートは、実施形態から除外される。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、１，３，５−トリメチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−イミダゾール−５−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−４−イル、２，６−ジメチル−ピリド−３−イル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、フェニル、３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、３−メチル−イソキサゾール−５−イル、又は２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イルであり；前記フェニルは、Ｃｌ、又はＣＮで場合により置換されてよく；
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3は、ＯＨであり；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、Ｈ、又はＣｌであり；
Ｒ6は、フェニルであり、ただし、前記フェニルはＣｌで場合により置換されてよく；又は、Ｒ6は、−ＣＨ2Ｒ6'であり、ただし、Ｒ6'は、ピリジル、又はフェニルであり、ただし、前記フェニルは、ピラゾール−１−イル、ＳＯ2ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、又は−ＣＮで場合により置換されてよく；更に、前記ピリジルは、ＣＦ3で場合により置換されてよく；
Ｒ7は、Ｃｌ、アゼチジン−１−イル、ＣＨ2ＣＨ3、又はＯＣＨ3であり；
Ｒ8は、Ｈ、又はＣＨ3であり；
Ｒ9は、Ｈであり；
及び製薬上許容されるその塩。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、
【００２１】
【化１０】
0006320523.tif 000011
【００２２】
【化１１】
0006320523.tif 000012
【００２３】
【化１２】
0006320523.tif 000013
からなる群から選択される化合物：
及び製薬上許容されるその塩である。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物と、製薬上許容される担体と、を含む。
【００２５】
本発明は、必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＲＯＲγＴにより媒介される炎症性症候群、障害又は疾患を予防、治療又は改善するための方法も提供する。
【００２６】
本発明は、必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、治療、又は改善する方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、嚢胞性線維症、腎不全、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性喘息、ステロイド耐性喘息、好中球性喘息、歯周病、歯周炎（PERIODONITIS）、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌及び胃癌からなる群から選択される、方法を提供する。
【００２７】
本発明は、症候群、障害、又は疾患を治療又は改善する方法であって、前記症候群、障害、又は疾患が、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択されるものである、方法を提供する。
【００２８】
本発明は、必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は改善する方法であって、前記症候群、障害、又は疾患が、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択されるものである、方法を提供する。
【００２９】
本発明は、必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は改善する方法であって、前記症候群、障害、又は疾患が、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド耐性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択されるものである、方法を提供する。
【００３０】
本発明は、必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は改善する方法であって、前記症候群、障害、又は疾患が、関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択されるものである、方法を提供する。
【００３１】
本発明は、必要がある対象の症候群、障害、又は疾患を治療又は改善する方法であって、前記対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を、１以上の抗炎症剤、又は免疫抑制剤との併用療法において投与することを含み、前記症候群、障害、又は疾患が、関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択される、方法を提供する。
【００３２】
本発明は、必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は改善する方法であって、前記症候群、障害、又は疾患が関節リウマチである、方法を提供する。
【００３３】
本発明は、必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は改善する方法であって、前記症候群、障害、又は疾患が乾癬である、方法を提供する。
【００３４】
本発明は、必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は改善する方法であって、前記症候群、障害、又は疾患が慢性閉塞性肺疾患である、方法を提供する。
【００３５】
本発明は、必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は改善する方法であって、前記症候群、障害、又は疾患が乾癬性関節炎である、方法を提供する。
【００３６】
本発明は、必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は改善する方法であって、前記症候群、障害、又は疾患が強直性脊椎炎である、方法を提供する。
【００３７】
本発明は、必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療又は改善する方法であって、前記炎症性腸疾患がクローン病である、方法を提供する。
【００３８】
本発明は、必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療又は改善する方法であって、前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、方法を提供する。
【００３９】
本発明は、必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は改善する方法であって、前記症候群、障害、又は疾患が好中球性喘息である、方法を提供する。
【００４０】
本発明は、必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は改善する方法であって、前記症候群、障害、又は疾患がステロイド耐性喘息である、方法を提供する。
【００４１】
本発明は、必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は改善する方法であって、前記症候群、障害、又は疾患が多発性硬化症である、方法を提供する。
【００４２】
本発明は、必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は改善する方法であって、前記症候群、障害、又は疾患が全身性エリテマトーデスである、方法を提供する。
【００４３】
本発明は、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物を投与することにより哺乳動物のＲＯＲγｔ活性を調節する方法にも関する。
【００４４】
用語の定義
本発明の方法に関して「投与」なる用語は、式Ｉの化合物、又はその形態、組成物若しくは薬剤の使用により、本明細書に述べられるような症候群、障害又は疾患を治療的又は予防的に予防、治療又は改善するための方法を意味する。かかる方法は、有効量の上記の化合物、化合物の形態、組成物又は薬剤を、治療の過程における異なる時点で、又は組み合わせた形で同時に投与することを含む。本発明の方法は、周知の治療レジメンをすべて包含するものとして理解されるものである。
【００４５】
「対象」なる用語は、動物、一般的には哺乳動物、一般的にはヒトであってよい患者であって、治療、観察、又は実験の対象となっており、異常なＲＯＲγｔの発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関連した症候群、障害又は疾患を発症する（又はこれらに罹患しやすい）リスクのある患者か、又は異常なＲＯＲγｔの発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関連した症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態を有する患者を指す。
【００４６】
「有効量」なる用語は、組織系、動物又はヒトに、治療中の症候群、障害又は疾患の症状の予防、治療又は改善を含む、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医が得ようとする生物学的又は医薬的反応を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【００４７】
本明細書で使用するところの「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量で含む製品、並びに特定の成分の特定の量の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
【００４８】
「アルキル」なる用語は、特に断わらない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖状及び分岐鎖状のラジカルを指し、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルを含む。いずれのアルキル基も、場合により、１個のＯＣＨ3、１個のＯＨ、又は２個以下のフッ素原子で置換されてよい。
【００４９】
「Ｃ(a〜b)」（ただしａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）なる用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表わす。
【００５０】
「シクロアルキル」なる用語は、単環炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる、飽和又は部分不飽和の、単環式又は二環式炭化水素環ラジカルを指す。一般的なシクロアルキルラジカルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。いずれのシクロアルキル基も、場合により、１個のＯＣＨ3、１個のＯＨ、又は２個以下のフッ素原子で置換されてよい。
【００５１】
本明細書で使用するところの「チオフェニル」なる用語は、構造：
【００５２】
【化１３】
0006320523.tif 000014
を有する分子から水素原子を除去することで形成されるラジカルを述べるものとする。
【００５３】
製薬上許容される塩
製薬上許容される酸性／アニオン塩としては、これらに限定されるものではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられる。有機又は無機の酸としては、更に、これらに限定されるものではないが、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられる。
【００５４】
製薬上許容される塩基性／カチオン塩としては、これらに限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、Ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬＩＯＭＥ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−Ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）又は亜鉛が挙げられる。
【００５５】
使用方法
本発明は、必要がある対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、障害又は疾患を予防、治療又は改善するための方法に関する。
【００５６】
ＲＯＲγｔは、ＲＯＲγのＮ末端アイソフォームであることから、ＲＯＲγｔのモジュレータである本発明の化合物は、ＲＯＲγのモジュレータでもある可能性が高いことは認識されよう。したがって、「ＲＯＲγｔモジュレータ」という機械的な記述は、ＲＯＲγモジュレータをも包含するものとする。
【００５７】
ＲＯＲγｔモジュレータとして用いられる場合、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの用量範囲内の有効量を、単回又は分割した日用量で投与することができる。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、治療頻度、並びに併用される無関係の治療の存在などの因子によって影響される。
【００５８】
本発明の化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量は、所望の効果に応じて異なることも当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することが可能であり、使用される特定の化合物、投与方法、製剤の強度及び病状の進行度によって異なる。更に、対象の年齢、体重、食事内容、及び投与時間を含む、治療中の特定の対象に関連する因子によって、用量を適切な治療濃度に調節する必要が生ずる。したがって、上記の用量は平均的な場合の例である。当然ながら、これよりも多いか又は少ない用量範囲が有益である個々の例もありうるものであり、こうした例も本発明の範囲に含まれる。
【００５９】
式Ｉの化合物は、任意の周知の製薬上許容される担体を含む医薬組成物として製剤化することができる。代表的な担体としては、これらに限定されるものではないが、任意の適当な溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、並びに等張化剤が挙げられる。製剤の成分であってもよい代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
【００６０】
式Ｉの化合物の製薬上許容される塩としては、無機又は有機酸若しくは塩基から生成される従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基との塩、並びにアルギニンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてもよい。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、その使用目的を実現する任意の手段によって投与することができる。例としては、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、口内又は眼内投与が挙げられる。別の方法として、又は同時に、投与は経口経路によるものでもよい。非経口的投与に好適な製剤としては、例えば、水溶性の塩、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張炭水化物溶液、及びシクロデキストリン包接錯体などの水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。
【００６２】
本発明はまた、製薬上許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することを含む医薬組成物の製造方法も包含する。更に、本発明は、製薬上許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。
【００６３】
結晶多形及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種類以上の結晶多形又は非晶質結晶形を有してよく、これらの形態も本発明の範囲に含まれるものとする。更に、化合物は、例えば水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するところの「溶媒和物」なる用語は、本発明の化合物と１種類以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、異なる程度のイオン結合及び共有結合をともなう。特定の場合では、溶媒和物は、例えば１種類以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に取り込まれる場合に単離することが可能である。「溶媒和物」なる用語は、溶液相溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含するものとする。適当な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。
【００６４】
本発明は、本発明の化合物の結晶多形及び溶媒和物をその範囲内に包むものとする。したがって、本発明の治療方法における「投与」なる用語は、たとえ具体的に開示されていないものであっても明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう本発明の化合物、又はその結晶多形若しくは溶媒和物によって、本明細書に述べられる症候群、障害又は疾患を治療、改善又は予防する手段を包含するものである。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための式Ｉに示される化合物に関する。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、上昇した又は異常なＲＯＲγＴ活性に関連した疾患の治療用の薬剤を調製するための、式（Ｉ）に示される化合物の使用に関する。
【００６７】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般的に、かかるプロドラッグは、求められる化合物にインビボで容易に変換可能な化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療方法において、「投与」なる用語は、記載される様々な疾患の、具体的に開示される化合物による治療、又は具体的に開示されていないかもしれないが、患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換する化合物による治療を包含するものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手法は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００６８】
更に、本発明の範囲内では、いずれの元素も、特に式（Ｉ）の化合物に関連して記載される場合には、それが天然に存在するものであるか又は合成されたものであるか、天然の存在比であるか又は同位体濃縮された形態であるかによらず、上記元素のすべての同位体及び同位体混合物を含むものとする。例えば、水素と言う場合には、その範囲内に1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素と言う場合には、その範囲内に、12Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、及び16Ｏ、18Ｏをそれぞれ含む。同位体は放射性であっても、又は非放射性であってもよい。式（Ｉ）の放射性標識化合物は、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ及び82Ｂｒからなる群から選択される放射性同位体を含みうる。好ましくは、放射性同位元素は、3Ｈ、11Ｃ及び18Ｆからなる群から選択される。
【００６９】
本発明の一部の化合物は、アトロプ異性体として存在しうる。アトロプ異性体とは、単結合の周囲の回転が立体障害により妨げられることにより生じる立体異性体であり、回転に対する立体歪み障壁が配座異性体の単離を可能とするだけ充分に高いもののことである。かかる異性体及びその混合物はすべて、本発明の範囲内に包含されるものと理解されたい。
【００７０】
本発明による化合物が少なくとも１個の立体中心を有する場合には、これらはエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在しうる。そのような異性体及びその混合物はすべて、本発明の範囲に包含されるものと理解されたい。
【００７１】
本発明に係る化合物を調製するための方法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術によって分離することができる。化合物はラセミ体として調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸と塩を形成させてジアステレオマーのペアを形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生成を行うことなどの標準的な技術によりその成分であるエナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、該化合物を分割することもできる。あるいは、かかる化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割することもできる。
【００７２】
本発明の化合物を調製するためのいずれのプロセスの最中にも、関与する任意の分子の感受性基又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に述べられるものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、その後の都合のよい段階で、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。
【００７３】
略語
ここで、また本出願の全体を通じて、以下の略語を用いる場合がある。
【００７４】
【表１−１】
0006320523.tif 000015
【００７５】
【表１−２】
0006320523.tif 000016
【００７６】
一般的スキーム
本発明の式Ｉの化合物は、当業者には周知の一般的合成法にしたがって合成することができる。以下の反応スキームは、あくまで本発明の例を代表するものにすぎず、いかなる意味においても本発明を限定するものではない。
【００７７】
スキーム１は、異なる方法による式ＩＶの６−ブロモ又は６−ヨード−キノリンの調製を述べるものであり、式中、Ｒ6＝Ａｒ、−ＣＨ2Ａｒ、−ＯＡｒ、及び−ＮＡ5Ａｒであり、ただし発明の詳細な説明に述べられるように、Ａｒはフェニル環又はヘテロアリール環であり、Ａ5は、Ｈ、アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、又はＣＯ2アルキルである。経路１において、２置換マロン酸ＩＩＩによる４−ハロアニリンＩＩの環化を、還流させたオキシ塩化リン中で行うことによって、６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌである）を得ることができる。２置換マロン酸ＩＩＩ（式中、Ｒ６は−ＣＨ2Ａｒである）は、商業的供給元から入手してもよく、又はＤ．Ｂ．Ｒａｍａｃｈａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４７（２００６）６５１〜６５６）に述べられるようにメルドラム酸又はマロン酸ジアルキルにベンズアルデヒドを加えた後、マイクロ波条件下又は１００〜１１５℃の温度で加熱することにより水性塩基加水分解を行うか、又は室温〜１００℃の範囲の温度の水中でトリフルオロ酢酸などの酸で処理することによって調製することができる。経路２は、当業者が、置換酸塩化物Ｖ（Ｘ＝Ｃｌ、酸塩化物Ｖは市販製品か、又は対応するカルボン酸前駆物質から当業者には周知の方法により調製される）による４−ハロアニリンＩＩのアシル化によって、又はＥＤＣＩ又はＨＡＴＵなどの適当なカップリング試薬及びトリエチルアミンなどの塩基の存在下で置換カルボン酸Ｖ（Ｘ＝ＯＨ）によるカップリングによってアミドＶＩを生成する方法を示している。次いで、アミドＶＩは、国際公開第ＷＯ２００７０１４９４０号に述べられるようなビルスマイヤー・ハック条件下（ＰＯＣｌ3／ＤＭＦ）でホルミル化／環化反応を行って、２−クロロキノリンＩＶ（式中、Ｒ5はＨ、Ｒ7はＣｌである）を与える。経路３は、酸塩化物Ｖ（Ｘ＝Ｃｌ）によって、又は上記に述べたようなカップリング剤を使用して置換酸Ｖ（Ｘ＝ＯＨ）によって２−アミノ安息香酸メチルＶＩＩをアシル化することによるアミド中間体の生成を述べたものであり、アミド中間体は更にナトリウムエトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基で処理することによって６−ハロ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＶＩＩＩを得ることができる。
【００７８】
【化１４】
0006320523.tif 000017
【００７９】
ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＶＩＩＩの２，４−ジクロロキノリンＩＶへの変換は還流させたオキシ塩化リン中で行うことができる。経路４は、当業者が、エタノール中でアニリンＩＩとアルデヒドＩＸの縮合により式Ｘの化合物を生成し、これを更に、高温のポリリン酸中で環化させた後、上記で述べたようなオキシ塩化リンで処理することによって６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ5はＣｌ、Ｒ7はＨである）を得ることによって、式ＩＶの６ーハロキノリンを生成する方法を述べたものである。経路５は、当業者が、ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＶＩＩＩを２−クロロ−２，２−ジフルオロアセタート及び炭酸カリウムなどの塩基で、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で処理することによって式ＩＶの化合物（式中、Ｒ5はジフルオロメトキシであり、Ｒ7はヒドロキシルである）及び式ＩＶの化合物（Ｒ5及びＲ7はいずれもジフルオロメトキシである）を生成する方法を述べたものである。６−ハロキノリン−２−オンＩＶ（Ｒ5はＯＣＨＦ2、Ｒ7はＯＨである）は続いて、上記に述べたようなオキシ塩化リンで処理することによって６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ5はジフルオロメトキシであり、Ｒ7はＣｌである）を得ることができる。
【００８０】
スキーム２は、当業者が、異なる方法によって式ＩＶの６−ハロキノリンを生成する方法を示したものであり、式中、Ｒ6＝Ａｒ、−ＣＨ2Ａｒ、−ＯＡｒ、及び−ＮＡ5Ａｒであり、ただし、発明の詳細な説明に述べられるようにＡｒはフェニル環又はヘテロアリール環であり、Ａ5は、Ｈ、アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、又はＣＯ2アルキルであり、ただし、Ｒ5がＣｌでありかつＲ7がＣＦ3であり（経路１）、Ｒ5がＣＦ3でありかつＲ7がＣｌであり（経路２）、Ｒ5及びＲ7がいずれもＣＦ3である（経路３）。経路１では、高温のイートン試薬中での１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンＸＩＩによる２−アミノ安息香酸ＸＩの環化により、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルキノリンＸＩＩＩが生成し、これを１００〜１２０℃の温度のオキシ塩化リン中で加熱することで６−ハロキノリンＩＶが得られる（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＣＦ3である）。経路２では、１−ハロ−４−フルオロベンゼンＸＩＶを−７８℃のリチウムジイソプロピルアミドで脱プロトン化してからトリフルオロ酢酸エチルを加えることによって２−フルオロフェニル−２，２，２−トリフルオロエタノンＸＶを得ることができる。ＸＶの２−フルオロ置換基をアジ化ナトリウムで置換した後、アジド中間体を例えば塩化スズ（ＩＩ）二水和物により還元することによってアニリンＸＶＩが得られる。上記に述べたような酸塩化物Ｖ（Ｘ＝Ｃｌ）又はカルボン酸（Ｘ＝ＯＨ）によるアニリンＸＶＩの環化により、環化されたキノリン−２（１Ｈ）−オンＸＶＩＩが直接生じる。４−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンＸＶＩＩを、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でオキシ塩化リンと加熱することで６−ハロキノリンＶＩ（式中、Ｒ5はＣＦ3であり、Ｒ7はＣｌである）が得られる。６−ハロ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリンＩＶは、経路３に示される反応シーケンスによって生成することもできる。高温のＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの極性溶媒中、トリブチルアミンの存在下で１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンＸＩＩによりＸＶＩを環化することで、６−ハロ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリンＩＶ（式中、Ｒ5及びＲ7はＣＦ3である）を得ることができる。経路３では、３，６−ブロモ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリンＩＶ（Ｚ＝Ｂｒ）を、マイクロ波条件下で高温のｔ−ＢｕＯＨ中、ＮａＩ、ＣｕＩ、及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンにより６−ヨード−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリンＩＶ（Ｚ＝Ｉ）に変換することができる。
【００８１】
【化１５】
0006320523.tif 000018
【００８２】
スキーム３は、当業者が、異なる方法により式ＩＶの６−ハロキノリンを生成する方法を示したものであり、式中、Ｒ6＝−ＣＨ2Ａｒであり、発明の詳細な説明に述べられるようにＡｒはフェニル環又はヘテロアリールである。経路１では、ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＸＶＩＩＩ［Ｗ．Ｔ．Ｇａｏ，ｅｔ  ａｌ．（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０１０，４０，７３２）に述べられるように、容易に入手可能な６−ブロモ又は６−ヨードアニリンＩＩとメルドラム酸との縮合の後、イートン試薬又はＰＰＡの存在下で加熱することによって調製される］を、エタノール又はピリジンのような溶媒中、２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシル酸ジエチルなどのハンチュ（Ｈａｎｔｚｓｃｈ）エステルの存在下で、式ＡｒＣＨＯ（ＸＩＸ）の置換アルデヒドと縮合することで置換６−ハロ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＶＩＩＩ（式中、Ｒ6は−ＣＨ2Ａｒである）を得ることができる。次いで、アセトニトリルなどの溶媒の存在下又は非存在下、８０〜１２０℃の温度のオキシ塩化リンの存在下でキノリンＶＩＩＩを加熱することで６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌである）を得ることができる。経路２では、ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＸＶＩＩＩを、上記に述べたようなオキシ塩化リンによりジクロロキノリンＸＸに変換することができる。−７８℃〜０℃のような低温でテトラヒドロフランなどの溶媒中、リチウムジイソプロピルアミンなどの塩基によりキノリン環のＣ３位の脱プロトン化を行った後、ベンジルハライド試薬ＸＸＩを加えることによって、６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ6は−ＣＨ2Ａｒであり、Ｒ5及びＲ7はいずれもＣｌである）が得られる。式ＩＶの化合物（式中、Ｒ7はアルキルである）は経路３に示されるようにして調製することができる。式ＸＸＩＩの中間体は、３−オキソブタン酸エチル又は３−オキソペンタン酸エチルなどのβ−ケトエステルを、水素化ナトリウムのような塩基により脱プロトン化した後、置換ハロゲン化アルキルでアルキル化することによって調製することができる。式ＸＸＩＩの中間体は、３−オキソブタン酸エチル又は３−オキソペンタン酸エチルなどのβ−ケトエステルを、ベンゼンなどの溶媒中、ピペリジン及び酢酸の存在下でアルデヒドと縮合させた後、エタノールなどの溶媒中でパラジウム触媒による水素化を行うことで調製することもできる。還流させたトルエン中、同時に水を除去しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）などの酸の存在下で４−ハロアニリンＩＩと縮合させた後、高温で分子内環化を行うことで４−ヒドロキシキノリンＸＩＩＩ（式中、Ｒ7はアルキルである）が得られる。次いで、オキシ塩化リンとアセトニトリル中で加熱することによりヒドロキシル基をクロロ基に変換することで６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はアルキルである）が得られる。
【００８３】
【化１６】
0006320523.tif 000019
【００８４】
当業者が６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ6は−ＮＡ5Ａｒであり、ただし、発明の詳細な説明に述べられるようにＡｒはフェニル環又はヘテロアリール環であり、Ａ5はＨ、アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル又はＣＯ2アルキルである）を調製するための別の経路をスキーム４に示す。４−ハロアニリンＩＩを、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）と加熱することで３−（（４−ハロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸ＸＸＩＩＩを生成することができる。次いで、高温のイートン試薬中でＸＸＩＩＩを環化することで４−ヒドロキシキノリノン中間体が得られ（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０，４０，７３２）、これを（ジアセトキシヨード）ベンゼン及びトリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより４−ヒドロキシキノリノンフェニルヨードニウムトリフルオロメタンスルホナートＸＸＩＶを得ることができる（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．２００１，５７，３２７）。これらの中間体をアリールアミン又はヘテロアリールアミンと反応させることで置換３−アミノ−４−ヒドロキシキノリノンＶＩＩＩが得られ（Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９８４，１１５（２），２３１）、これをオキシ塩化リン中で加熱することで２，４−ジクロロキノリンＩＶを得ることができる。Ｒ６が第二級アミンである場合には、これらの中間体を酸クロリド及び第三級アミン塩基と反応させることにより更に官能化してアミドを生成するか、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの極性溶媒中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなどの二炭酸ジアルキル及びＤＭＡＰとの反応によりカルバメートを生成することができる。
【００８５】
【化１７】
0006320523.tif 000020
【００８６】
６−ハロキノリンＶＩ（式中、Ｒ5はＣｌ、Ｒ7はＨ、Ｒ6はＮＡ5Ａｒ又はＯＡｒである）は、スキーム５に示される方法によって調製することもできる。経路１では、１，４−ハロアニリンＩＩを、インサイチューで生成したメトキチメチレンメルドラム酸と反応させてエナミンＸＸＶを生成し、これをジフェニルエーテルなどの非極性の高沸点溶媒中、２５０〜３００℃の範囲で加熱することによって環化して４−ヒドロキシキノリンＸＸＶＩを得ることができる（Ｍａｄｒｉｄ，Ｐ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００５，１５，１０１５）。４−ヒドロキシキノリンＸＸＶＩをプロピオン酸などの酸性溶媒中で硝酸と加熱することによって３位をニトロ化することで３−ニトロ−４−ヒドロキシキノリンＸＸＶＩＩを得ることができる（経路２）。これらの中間体をＰＯＣｌ3と加熱し、例えば、塩化スズ（ＩＩ）二水和物を使用してニトロ基を還元することで、３−アミノ−４−クロロキノリンＸＸＶＩＩＩが得られる。Ｎ−アリール化又はＮ−ヘテロアリール化を、第三級アミン塩基の存在下で、アリール又はヘテロアリールボロン酸及びＣｕ（ＯＡｃ）2などの銅塩を用いて行うことができる。ああるいは、第一級アミンをハロゲン化アルキル又は酸クロリド化アルキル及び塩基によるＮ−アルキル化又はアシル化により更に反応させて、式ＶＩの６−ハロキノリン（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ6は−ＮＡ5Ａｒであり、ただし、発明の詳細な説明に述べられるようにＡｒはフェニル環又はヘテロアリール環であり、Ａ5はＨ、アルキル、又はＣ（Ｏ）アルキルであり、Ｒ7はＨである）を得ることもできる。あるいは、４−ヒドロキシキノリンＸＸＶＩを、酢酸中でＮ−ブロモスクシンイミドと加熱することにより３位を臭素化することで、３−ブロモ−４−ヒドロキシキノリンＸＸＩＸを得ることができる（経路３）。３−ブロモ置換基の置換は、コリーニ（Ｃｏｌｌｉｎｉ，Ｍ．Ｄ．）らによる米国特許出願公開第２００５０１３１０１４号に述べられるように、ＤＭＦなどの極性溶媒中、銅粉末及び臭化銅（Ｉ）の存在下で、アリール又はヘテロアリールカリウムフェノキシド塩と加熱することにより行うことができる。得られた４−ヒドロキシキノリンＸＸＸをＰＯＣｌ3中で加熱して６−ハロキノリンＶＩ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ6は−ＯＡｒであり、ただし、発明の詳細な説明に述べられるようにＡｒはフェニル環又はヘテロアリール環であり、Ｒ7はＨである）を得ることができる。
【００８７】
【化１８】
0006320523.tif 000021
【００８８】
スキーム６は、６−ハロキノリンＩＶの２−Ｃｌを酸素又は窒素求核剤で置換するために用いられる方法を与えるものである。経路１に示されるように、ナトリウムアルコキシドによる２−Ｃｌの置換を、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールなどのアルコール溶媒中、又は高温で、又はトルエンなどの非極性溶媒中で行う（Ａｌａｎ  Ｏｓｂｏｒｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９９３）１８１〜１８４  ａｎｄ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ），２００２，４）ことによって置換キノリンＩＶ（式中、Ｒ7はＯアルキルである）を得ることができる。同様に、式ＩＶの６−ハロキノリン（式中、Ｒ7はＮＡ1Ａ2である）は、２−Ｃｌ基を置換アミンで置換することによって得ることができる（経路２）。
【００８９】
【化１９】
0006320523.tif 000022
【００９０】
スキーム７は、式ＸＸＸＩＩのアルデヒドの合成を示している。経路１に示されるように、ハロゲン化アリール又はヘテロアリールＸＸＸＩを、それぞれｎ−ＢｕＬｉ又はグリニャール試薬（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ又はＥｔＭｇＣｌなど）により対応するオルガノリチウム又はオルガノマグネシウム試薬に変換した後、ジメチルホルムアミドでトラップすることで、アルデヒドＸＸＸＩＩが得られる。あるいは、経路２に示されるように、酸性プロトンを有するアリール又はヘテロアリール化合物ＸＸＸＩＩＩをｎ−ＢｕＬｉで脱プロトン化し、ジメチルホルムアミドでトラップすることで、アルデヒドＸＸＸＩＩを得ることもできる。
【００９１】
【化２０】
0006320523.tif 000023
【００９２】
スキーム８は、式Ｉの化合物を調製するために用いることができる合成法を例示するものである。経路１では、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中の６−ハロキノリンＩＶを、市販のアルデヒドＸＸＸＩＩ、又はスキーム７で述べたようにして調製したアルデヒドＸＸＸＩＩと−７８℃で予め混合した後、ｎ−ＢｕＬｉを加えるか、又はアルデヒドＸＸＸＩＩを加えるのに先立って−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（又はｉＰｒＭｇＣｌ）で予め処理することによって、式１の第二級アルコール（式中、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨである）を得ることができる。４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのようなシクロヘテロ脂肪族アルデヒドがＲ1ＣＨＯとして使用される場合、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシラート基をトリフルオロ酢酸などの酸で除去し、得られたピペリジン窒素を酸クロリド又は無水酢酸などの酸無水物でアシル化することで対応するアミドを生成することができる。経路２では、２，６−ハロキノリンＩＶをｎ−ＢｕＬｉ又はｉ−ＰｒＭｇＣｌで処理することで対応するアリールリチウム又はアリールグリニャール中間体をそれぞれ生成し、これをジメチルホルムアミドでトラップすることでアルデヒドＸＸＸＩＶを得ることができる。上記のスキーム７で述べたようにして生成されたオルガノリチウム又はオルガノマグネシウム試薬（Ｒ1−Ｍ）をアルデヒドＸＸＸＩＶに加えることで、式Ｉの第二級アルコール（式中、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨである）を得ることができる。
【００９３】
【化２１】
0006320523.tif 000024
【００９４】
スキーム９は、式Ｉの化合物の別の合成法を述べたものである。安息香酸ＸＸＸＶをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキサム酸誘導体ＸＸＸＶＩに変換し、これを、市販の、又は上記のスキーム７に述べられるようにして生成されたオルガノリチウム又はオルガノマグネシウムにより処理することで、ケトンＸＸＸＶＩＩが得られる。次いで、当該技術分野では周知の標準的条件下で塩化スズ（ＩＩ）などの試薬でニトロ基を還元することによってケトアニリンＸＸＸＶＩＩＩを得ることができる。ケトアニリンＸＸＸＶＩＩＩを上記に述べたようにオキシ塩化リン中でマロン酸ＩＩＩと縮合させることで６−ケトキノリンＸＸＸＩＸ（式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌである）を生成することができる。２位の塩素の変換を上記に述べたようにして行うことでケトキノリンＸＬ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＯアルキルである）を得ることができる。メタノールなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤でケト基を還元することにより、式Ｉの化合物（式中、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨである）が得られる。
【００９５】
【化２２】
0006320523.tif 000025
【００９６】
スキーム１０は、Ｒ5、Ｒ7、又はＲ5及びＲ7の両方の位置の塩素が窒素、酸素、硫黄、又はアルキル基で置換された式Ｉの化合物を合成するために用いられる方法を示している。経路１及び４では、式Ｉの２，４−ジクロロキノリン（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）を、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ又はＤＭＦなどの適当な溶媒中、高温で、ＮａＯＭｅ、ＮａＳＭｅ、ＮａＯＥｔ、又はＮａＯiＰｒなどのＮａＯ（アルキル）、ＮａＳ（アルキル）により、又は（上記に述べたように）トルエンなどの非極性溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で２−メトキシエタノールなどの置換ヒドロキシ試薬により求核置換することによって、式Ｉの化合物（Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＯ（アルキル）、Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、又はＳ（アルキル）である）及び式Ｉの化合物（Ｒ5及びＲ7は、Ｏ（アルキル）又はＳ（アルキル）である）を得ることができる。同様に、式Ｉの２，４−ジクロロキノリン（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）を、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＥｔ2ＮＣＨＯ、又はＤＭＦなどの極性溶媒中、第一級若しくは第二級アルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、又はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンにより求核置換することにより、式Ｉのキノリン（式中、Ｒ5は、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、又はＣｌであり、Ｒ7は、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、又はＮ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2であり、ただし、Ａ1及びＡ2は上記に定義したとおり）を得ることができる（経路２）。式Ｉのキノリン（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の２及び４位の塩素のアルキル基による置換を、Ｋ2ＣＯ3及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒の存在下でＺｎ（アルキル）2を使用して行うことで、式Ｉの２−アルキル及び２，４−ジアルキルキノリンを得ることができる（経路３）。
【００９７】
【化２３】
0006320523.tif 000026
【００９８】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ5は、Ｃｌ又はＣＮであり、Ｒ7は、ＣＮ又はアリールである）の合成経路をスキーム１１に示す。経路１では、式Ｉの２，４−ジクロロキノリンを、Ｚｎ、Ｐｄ2ｄｂａ3などのパラジウム触媒、及びｄｐｐｆ又はＸ−ｐｈｏｓなどのリガンドの存在下、高温で、Ｚｎ（ＣＮ）2によりシアン化することで、式Ｉの２−ＣＮ及び２，４−ジＣＮキノリンを得ることができる。式Ｉの２，４−ジクロロキノリンは、ＡｒＢ（ＯＨ）2又はＡｒＢ（ＯＲ）2、及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒と鈴木反応を行って、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7は、フェニル、置換フェニル、及びフラン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、又はイミダゾールなどの５又は６員のヘテロアリールである）を生成することもできる（経路２）。
【００９９】
【化２４】
0006320523.tif 000027
【０１００】
スキーム１２に示されるように、式Ｉの化合物（Ｒ5は塩素である）を、鈴木反応条件下でアルキルボロン酸又はエステルにより（経路１）、ナトリウムアルコキシドにより（経路２）、又は上記に述べた条件を用いてシアン化亜鉛により（経路３）処理することによって更に置換することで、式Ｉの化合物（Ｒ5は、アルキル、Ｏ（アルキル）、又はＣＮであり、Ｒ7は上記に述べたとおりである）を得ることができる。経路４に示されるようなパラジウム触媒による水素化によっても式Ｉの化合物（式中、Ｒ5はＨである）を得ることができる。
【０１０１】
【化２５】
0006320523.tif 000028
【０１０２】
スキーム１３は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3＝ＯＭｅである）を生成しうる、当業者には周知の方法を述べたものである。式１の化合物をＮａＨなどの塩基で処理し、ＤＭＦ中、ＭｅＩでアルキル化することで、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3＝ＯＭｅである）を得ることができる。
【０１０３】
【化２６】
0006320523.tif 000029
【０１０４】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ3は、ＮＨ2である）をもたらすことができる合成経路をスキーム１４に示す。市販のアルデヒドＸＸＸＩＩ（又はスキーム７に述べられるようにして調製したもの）を、還流させたＴＨＦ中で、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと、Ｔｉ（ＯＥｔ）4を媒介して縮合させることにより、アルジミンＸＬＩを調製することができる。アルジミンＸＬＩと６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶの反応混合物に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉを加えた後、ＭｅＯＨ中、ＨＣｌによりｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル基を開裂することにより、アミンＩ（式中、Ｒ3＝ＮＨ2である）が遊離する。あるいは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＯＨである）を、水素化ナトリウムで処理した後、無水酢酸又は塩化アセチルを加え、室温で２４〜７２時間攪拌することで、中間体酢酸エステル（Ｒ3はＯＡｃである）を得ることができる。次いでこの酢酸エステルを、アンモニアのメタノール溶液と加え合わせ、６０〜８５℃の温度で加熱することにより式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＮＨ2である）を得ることができる。
【０１０５】
【化２７】
0006320523.tif 000030
【０１０６】
スキーム１５に示されるように、式１のキノリン（式中、Ｒ7はＣＮである）を、米国特許出願公開第２００８０１８８５２１号に述べられるようにして炭酸ナトリウム及び過酸化水素で処理することで加水分解して式Ｉの化合物（式中、Ｒ7はＣＯＮＨ2である）を得ることができるか（経路１）、又はＨＣｌのような強酸で処理してＣＮをカルボン酸ＸＬＩＩに変換することができる（経路２）。一旦生成されると、酸を更に、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で、ＥＤＣＩ又はＨＡＴＵなどの適当なカップリング試薬を用いて更に置換アミンとカップリングすることにより、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7はＣＯＮＡ1Ａ2である）を得ることができる。
【０１０７】
【化２８】
0006320523.tif 000031
【０１０８】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ7はアミノアルキルアミノメチレン又はアミノアルコキシメチレンである）の合成は、スキーム１６に示されるようにして２−メチルキノリンから調製することができる。式Ｉの２−メチルキノリンの臭素化を、国際公開第ＷＯ２０１０１５１７４０号に述べられるようにして、高温で、酢酸中、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて行うことで、臭化メチル中間体ＸＬＩＩＩを得ることができる。当該技術分野では周知の方法を用いて塩基性条件下で臭化物の求核置換を行うことにより、式Ｉの化合物（式中、Ｒ７は、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、又は−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2（経路１）であるか、又はＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2（経路２）であり、Ａ1及びＡ2は上記に定義したとおりである）を得ることができる。
【０１０９】
【化２９】
0006320523.tif 000032
【０１１０】
スキーム１７は、当業者が使用することができる式Ｉの化合物（式中、Ｒ6はＡｒであり、発明の詳細な説明に定義されるようにＡｒはフェニル環又はヘテロアリール環として定義される）の別の合成法の概要を示したものである。ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でベンジルオキシ酢酸クロリドによりアニリンＶＩＩをアシル化することで、アミドＸＬＩＶが得られる。アミドＸＬＩＶは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基と分子内環化反応を行うことで、６−ハロ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＶＩＩＩ（式中、Ｒ6はＯＢｎである）を与えることができる。２，４−ジクロロキノリンＩＶの変換を上記に述べたようにオキシ塩化リン中で行うことができる。６−ハロキノリンＩＶと式ＸＸＸＩＩのアルデヒドとをカップリングした後、上記に述べた方法を用いて２又は４−クロロを置換することで、式ＸＬＶのキノリン（式中、Ｒ6はＯＢｎであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ7は上記で定義したとおりである）が得られる。Ｃ３位をベンジルオキシで置換した式ＸＬＶの化合物をパラジウム触媒により水素化することで、中間体キノリン−３−オールＸＬＶＩを得ることができる。キノリン−３−オールＸＬＶＩを、ジクロロメタンなどの溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸を用いて対応するトリフラートＸＬＶＩＩに変換することができる。トリフラートＸＬＶＩＩは、１，４−ジオキサン／水などの混合溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で式Ｒ6Ｂ（ＯＲ）2のオルガノホウ素試薬とのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応によって、式Ｉの化合物（式中、Ｒ6は上記に定義したようなアリール又はヘテロアリールである）に変換することができる。
【０１１１】
【化３０】
0006320523.tif 000033
【０１１２】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ1又はＲ6はピリジルである）は、塩素化溶媒中、周囲温度〜４０℃で、ｍ−クロロペル安息香酸で処理することで、式Ｉのピリジル−Ｎ−オキシドを生成することができる。
【実施例】
【０１１３】
本発明の化合物は当業者に周知の方法によって調製することができる。以下の実施例は、あくまで本発明の例を代表するものにすぎず、いかなる意味においても本発明を限定するものではない。
【０１１４】
中間体１：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（２−フェニルアセトアミド）ベンゾアート
【０１１５】
【化３１】
0006320523.tif 000034
【０１１６】
メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾアート（９．００ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（７．６ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ）に加えた混合物に、２−フェニルアセチルクロリド（７．２６ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を４℃で滴加した。添加の終了後、冷却浴を外して混合物を２７時間攪拌した。ＴＬＣにより、出発物質のメチル２−アミノ−５−ブロモベンゾアートが依然残留していることが示された。更なる２−フェニルアセチルクロリド（１．８８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２．２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。Ｋ2ＣＯ3（水溶液）を加え、有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。加え合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）を加え、沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して標題化合物を得た。濾液を真空下で濃縮し、固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して更なる標題化合物を得た。
【０１１７】
中間体１：工程ｂ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１１８】
【化３２】
0006320523.tif 000035
【０１１９】
メチル５−ブロモ−２−（２−フェニルアセトアミド）ベンゾアート（７．７１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、中間体１：工程ａ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に−７８℃で１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのヘキサン溶液（４８．７ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）を徐々に加えたところ、無色から透明な赤に色が変化した。混合物を−７８℃〜室温まで４時間攪拌すると、その間に色は濁った黄色に変化した。反応を水でクエンチし、３７％ＨＣｌでｐＨ約５に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水及びＥｔ2Ｏで洗浄し、風乾して標題化合物を得た。一晩静置して更なる固体を濾液から沈殿させた。固体を濾過により回収し、水及びＥｔ2Ｏで洗浄し、風乾して更なる標題化合物を得た。
【０１２０】
中間体１：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン
【０１２１】
【化３３】
0006320523.tif 000036
【０１２２】
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（８．５０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、中間体１：工程ｂ）のホスホリルトリクロリド溶液（５１ｍＬ、５４７ｍｍｏｌ）を１０７℃に３．５時間加熱した後、室温に冷却した。ＰＯＣｌ3を真空下で蒸発させた後、濃ＮＨ4ＯＨ（水溶液）を４℃でｐＨ９まで滴加した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下、５０℃で一晩乾燥して標題化合物を得た。
【０１２３】
標題化合物を以下の手順によっても調製した。
４−ブロモアニリン（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）、２−フェニルマロン酸（１１．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、及びオキシ塩化リン（５４．０ｍＬ、５８１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃の油浴中で２０時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、大型のビーカー中でＣＨ2Ｃｌ2で希釈した（最終体積約２００ｍＬ）。氷（約１００ｍＬ）を加え、内部温度を測定しながら混合物を攪拌した。氷内部温度が３５℃に達した時点で氷浴を使用して混合物を冷却した。混合物の温度が低下した時点で、各相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で１回抽出した。加え合わせた有機抽出物をシリカゲルで濃縮し、標題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜５５％  ＣＨ2Ｃｌ2−ヘプタン）により単離した。
【０１２４】
中間体２：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）ベンゾアート
【０１２５】
【化３４】
0006320523.tif 000037
【０１２６】
フェニルアセチルクロリドの代わりに２−クロロフェニルアセチルクロリドを使用し、中間体１：工程ａで述べた手順を用いて標題化合物を調製した。
【０１２７】
中間体２：工程ｂ
６−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１２８】
【化３５】
0006320523.tif 000038
【０１２９】
５−ブロモ−２−（２−フェニルアセトアミド）ベンゾアートの代わりにメチル５−ブロモ−２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）ベンゾアート（中間体２：工程ａ）を使用し、中間体１：工程ｂで述べた手順を用いて標題化合物を調製した。
【０１３０】
中間体２：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン
【０１３１】
【化３６】
0006320523.tif 000039
【０１３２】
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに６−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体２：工程ｂ）を使用し、中間体１：工程ｃで述べた手順を用いて標題化合物を調製した。
【０１３３】
中間体３：工程ａ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン
【０１３４】
【化３７】
0006320523.tif 000040
【０１３５】
２−フェニルマロン酸（７．６２ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ3（３２．８ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）との混合物を還流下（アルミニウムブロック温度１３０℃）で１０分間攪拌し、得られた均一な黄色の溶液を氷浴上で冷却した。４−ブロモ−２−メチルアニリン（６．５６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を２時間還流した。暗色の溶液を室温に冷却し、ＤＣＭ（７０ｍＬ）及び氷（１００ｍＬ）で希釈し、周囲条件で約５〜１０分間攪拌した時点で、発熱ＰＯＣｌ3加水分解が開始し（氷浴で冷却）、その後、更に３０分間室温で攪拌した。明黄色の水層をＤＣＭ（１×３０ｍＬ）で抽出し、加え合わせた暗色の均一な有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、シリカゲルで濃縮した。シリカに吸着した残渣を２０％  ＤＣＭ／へプタン〜１００％  ＤＣＭの勾配でドライロードによりフラッシュクロマトグラフにかけて標題化合物を灰白色固体として得た。
【０１３６】
中間体３：工程ｂ
２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−カルバルデヒド
【０１３７】
【化３８】
0006320523.tif 000041
【０１３８】
ｎ−ＢｕＬｉの−７１℃の溶液（６．１４ｍＬ、１．５９Ｍヘキサン溶液、９．７７ｍｍｏｌ）をアルゴン下、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン（３．２６ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、中間体３：工程ａ）のＴＨＦ溶液（２７ｍＬ）の間欠的な細い流れにより、２８分間処理した。数分後、ＤＭＦ（１．３８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を赤褐色の反応液に２分間かけて滴加し、得られた緑がかった黒色の混合物を−７２℃で３０分間攪拌した。反応液を氷浴から取り出し、周囲条件下で１０分間攪拌した後、５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ水溶液（７ｍＬ）を一度に加えてクエンチし、４：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０ｍＬ）と５：３の４Ｍ  ＮａＣｌ水溶液／５Ｍ  ＮａＢｒ水溶液（４０ｍＬ）とに分配し、濾過した。フィルターケーキを９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、これを透明な黄色の有機層濾液と加え合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣を２０％  ＤＣＭ／へプタン〜１００％  ＤＣＭの勾配でドライロードによりフラッシュクロマトグラフにかけて標題化合物を白色の固体として得た。
【０１３９】
中間体４：工程ａ
５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０１４０】
【化３９】
0006320523.tif 000042
【０１４１】
Ｌ−プロリン（４．０７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３０．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２５．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）をエタノール（９９６ｍＬ）に加えた半不均一混合物に室温で加えた。４０分後、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート（４４．１ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いでエタノール（１２５ｍＬ）を加えた。一晩攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。イソプロパノール（３００ｍＬ）を加え、不均一な混合物を３０分間超音波処理した。混合物を濾過し、フィルターケーキをイソプロパノールで洗浄した。固体を回収し、真空下で乾燥して標題化合物を白色固体として得た。
【０１４２】
中間体４：工程ｂ
２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）マロン酸
【０１４３】
【化４０】
0006320523.tif 000043
【０１４４】
５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（４１．４ｇ、１３７ｍｍｏｌ、中間体４：工程ａ）と３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）との混合物を１１０℃で４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出した。次いで水層を０℃の濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ１酸性化した。まで得られた混合物を０℃で１．５時間攪拌し、濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した。固体を回収し、真空下、４０℃で乾燥して標題化合物を白色固体として得た。
【０１４５】
中間体４：工程ｃ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
【０１４６】
【化４１】
0006320523.tif 000044
【０１４７】
２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）マロン酸（３．３７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、中間体４：工程ｂ）及び４−ブロモアニリン（５．１０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ3（１８ｍＬ）に加えた混合物を、１０５℃に３時間加熱し、室温に冷却し、真空下で蒸発させて余分なＰＯＣｌ3を除去した。残渣を氷のＨ2Ｏに注ぎ、ＮＨ4ＯＨ水溶液でｐＨ８〜９に処理した（水性混合物の温度は添加の間、低温に保った）。沈殿物を回収し、Ｈ2Ｏで洗い、減圧下で乾燥した。乾燥後、得られた粗生成物である淡黄色の固体をＥｔ2Ｏで数回、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０１４８】
中間体４、工程ｄ：
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン
【０１４９】
【化４２】
0006320523.tif 000045
【０１５０】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（１３．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、中間体４：工程ｃ）、ナトリウムメトキシド（９．７３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１２０ｍＬ）の不均一混合物を１１０℃に加熱した。５．５時間後、混合物を室温に冷却してからＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ジクロロメタンで洗った。濾液を濃縮して粗生成物の黄色い固体を得た。粗生成物の固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、最初、５０％ジクロロメタン−ヘキサンから１００％ジクロロメタンに勾配）により精製して標題化合物を白色固体として得た。
【０１５１】
中間体５：工程ａ
エチル３−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ペンタノアート
【０１５２】
【化４３】
0006320523.tif 000046
【０１５３】
水素化ナトリウム（鉱物油中、６０％分散液、１．７５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を、エチル３−オキソペンタノアート（６．３０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を乾燥ジメトキシエタン（８７ｍＬ）に加え、氷冷、攪拌した溶液に、１分間かけて少量ずつ加えた。５分後、フラスコを冷却浴から取り出し、室温で攪拌を継続した。３０分後、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１０．４ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を乾燥ジメトキシエタン（１０ｍＬ）に加えた溶液を２分間かけて滴加した。２．５時間後、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えた。各層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、最初、ヘキサンから５０％ジクロロメタン−ヘキサンまでの勾配で溶出して標題化合物を無色の液体として得た。
【０１５４】
中間体５：工程ｂ
６−ブロモ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−オール
【０１５５】
【化４４】
0006320523.tif 000047
【０１５６】
ディーン・スターク装置を備えた丸底フラスコにエチル３−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ペンタノアート（８．８４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、中間体５：工程ａ）、４−ブロモアニリン（５．００ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．５０３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１４６ｍＬ）を加えた。この混合物を１２５℃に加熱した。１８時間後、フラスコを室温に冷却した。トルエンをロータリーエバポレーションによって除去して琥珀色の固体を得た。この固体とジフェニルエーテル（２９．１ｍＬ）との混合物を２２０℃に加熱した。７０分後、混合物を室温に冷却した。エーテル（１００ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌するとその間に白色の固体が溶液から析出した。この懸濁液を濾紙に通して濾過し、エーテルで洗った。粘着性の固体を回収した。アセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、混合物を５分間超音波処理した。スラリーを濾紙に通して濾過し、固体をアセトニトリルで洗った。灰白色の固体を回収し、乾燥してから更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１５７】
中間体５：工程ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０１５８】
【化４５】
0006320523.tif 000048
【０１５９】
６−ブロモ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−オール（４．００ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、中間体５：工程ｂ）、オキシ塩化リン（３．５０ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２７ｍＬ）の混合物が入れられた丸底フラスコを９０℃の金属製加熱ブロックに入れた。６５分後、反応混合物を室温に冷却した。アセトニトリル及び余分なオキシ塩化リンをロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を氷水浴中で冷却した。氷（５０ｍＬ）を加えた。濃アンモニア水溶液をリトマス試験紙によりｐＨ＝８〜９となるまで滴加した。この二相混合物を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。加え合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（８ｇ）を濾液に加え、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して自由に流動する粉末を得た。この粉末をシリカゲルカラムにロードした。最初ヘキサンから２０％酢酸エチル−ヘキサンまでの勾配で溶出して標題化合物を灰白色固体として得た。
【０１６０】
中間体６：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート
【０１６１】
【化４６】
0006320523.tif 000049
【０１６２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾアート（５．０ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．３９ｇ、４３．３８ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロパノイルクロリド（３．６７ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に加えた溶液を入れた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで、５０ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を、３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を白色固体として得た。
【０１６３】
中間体６：工程ｂ
３−ベンジル−６−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
【０１６４】
【化４７】
0006320523.tif 000050
【０１６５】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコにメチル５−ブロモ−２−（３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート（２．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ、中間体６：工程ａ）及びＫＨＭＤＳ（４７ｍＬ、１５％トルエン溶液）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加えた溶液を入れた。得られた溶液を室温で１２時間攪拌した。次いで、２ｍＬのメタノール及び１０ｍＬのＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えることにより反応をクエンチした。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶化させることにより精製して標題化合物を白色固体として得た。
【０１６６】
中間体６：工程ｃ
３−ベンジル−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
【０１６７】
【化４８】
0006320523.tif 000051
【０１６８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−ベンジル−６−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（２．９ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、中間体６：工程ｂ）のＰＯＣｌ3溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１１０℃で１時間攪拌した。次いで、５０ｍＬの水／氷を加えて反応をクエンチした。溶液のｐＨ値をアンモニア水により７〜８に調整した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を白色固体として得た。
【０１６９】
中間体７：工程ａ
５−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０１７０】
【化４９】
0006320523.tif 000052
【０１７１】
プロリン（５．７４８ｇ、４９．４２ｍｍｏｌ）を、４−フルオロベンズアルデヒド（２４．９９ｇ、１９７．３ｍｍｏｌ）及びメルドラム酸（２９．０１ｇ、１９７．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（９００ｍＬ）に加えた溶液に加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いでジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート（５０．９９ｇ、１９７．３ｍｍｏｌ）を更に１００ｍＬのＥｔＯＨとともに加えた。混合物を一晩攪拌し、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。残渣をｉ−ＰｒＯＨとすりつぶし、濾過して標題化合物を白色固体として得た。
【０１７２】
中間体７：工程ｂ
２−（４−フルオロベンジル）マロン酸
【０１７３】
【化５０】
0006320523.tif 000053
【０１７４】
５−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３４．１１８ｇ、１３５．２６ｍｍｏｌ、中間体７：工程ａ）及び６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１３６ｍＬ）を還流冷却器及び窒素陽圧下で１２０℃に２日間、加熱した。混合物を室温に冷却し、水及び酢酸エチルを加え、各層を分離した。水層を６までＭ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ０酸性化し、混合物を室温で３０分間攪拌した。ジクロロメタンを混合物に加え、有機層を分離し、水層を過剰の酢酸エチルで抽出した。加え合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮して標題化合物を得た。
【０１７５】
中間体７：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロベンジル）キノリン
【０１７６】
【化５１】
0006320523.tif 000054
【０１７７】
２−（４−フルオロベンジル）マロン酸（２５．７５ｇ、１１２．９ｍｍｏｌ、中間体７：工程ｂ）及び４−ブロモアニリン（１９．４３ｇ、１１２．９ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ3（１０６ｍＬ、１１２９ｍｍｏｌ）に加えた混合物を１０５℃で３時間加熱した後、還流冷却器及び窒素陽圧下で８０℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、水浴中に入れた、室温の水の入ったフラスコに少量ずつ、ゆっくりと注いだ。氷を必要なだけ加えて発熱を調節した。混合物を濃ＮＨ4ＯＨ水によりｐＨ１０に塩基性化した。ジクロロメタンを加え、振盪せずに有機層を水層から分離した。水層をジクロロメタンで更に抽出した。加え合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。粗物質をアセトニトリルとすりつぶし、濾過し、高真空オーブン中で乾燥して標題化合物を得た。
【０１７８】
中間体７：工程ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン
【０１７９】
【化５２】
0006320523.tif 000055
【０１８０】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロベンジル）キノリン（１．０００ｇ、２．５９７ｍｍｏｌ、中間体７：工程ｃ）及びナトリウムメトキシド（０．７３２ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（１３ｍＬ）に加えた混合物を、還流冷却器及び窒素陽圧下に１０５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ジクロロメタンで洗った。濾液を乾燥状態まで濃縮し、標題化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。
【０１８１】
中間体８：工程ａ
６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１８２】
【化５３】
0006320523.tif 000056
【０１８３】
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０１０，４０，７３２に記載される一般的方法にしたがって、４−ブロモアニリン（３０．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２５．１ｇ、１７４ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃に１．５時間加熱し、周囲温度に冷却して３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸を得た。アセトン副生成物を真空下で除去して中間体生成物を乾燥固体として得た。イートン試薬（１００ｍＬ）をこの固体に加え、得られた混合物を７０℃に一晩加熱した後、室温に冷却した。混合物を水に注ぎ、褐色の沈殿物を濾過して水で洗った。褐色沈殿物をエタノールとすりつぶしてから濾過して標題化合物を淡褐色固体として得た。
【０１８４】
中間体８：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
【０１８５】
【化５４】
0006320523.tif 000057
【０１８６】
６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１８．０ｇ、７５．１ｍｍｏｌ、中間体８：工程ａ）及びＰＯＣｌ3（８４ｍＬ）の溶液を１０５℃に一晩加熱した。溶液を室温に冷却した後、水浴中に少量ずつ、必要に応じて氷を加えて発熱を調節しながらゆっくりと注いだ。濃水酸化アンモニウム水溶液を加えて混合物をｐＨ９〜１０に塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して標題化合物を褐色固体として得た。
【０１８７】
中間体８：工程ｃ
４−（（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル
【０１８８】
【化５５】
0006320523.tif 000058
【０１８９】
０℃に冷却したジイソプロピルアミン（１．４０ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、３．８０ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加した。反応混合物を、０℃で１０分間攪拌した後、−７８℃に冷却した時点で、６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（１．８０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、中間体８：工程ｂ）の別のＴＨＦ溶液（２９ｍＬ）をシリンジで滴加した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．５２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加えた。−７８℃で更に１０分間攪拌した後、反応液を氷浴に移し、５時間かけて周囲温度まで昇温させた。反応を水でクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して標題化合物を白色固体として得た。
【０１９０】
中間体８：工程ｄ
４−（（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル
【０１９１】
【化５６】
0006320523.tif 000059
【０１９２】
４−（（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル（６５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、中間体８：工程ｃ）及びナトリウムメトキシド（３１４ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２．２ｍＬ）に加えた不均質混合物を１０５℃に加熱した。９時間後、混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗った。濾液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して標題化合物を白色固体として得た。
【０１９３】
中間体９：工程ａ
６−ブロモ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−２，４−ジオール
【０１９４】
【化５７】
0006320523.tif 000060
【０１９５】
６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、中間体８：工程ａ）、６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（４．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、及びジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（４．２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（３４ｍＬ）を１０５℃に３時間加熱した。溶液を周囲温度に冷却すると、固体が生成された。混合物に小量のイソプロパノールを加え、スラリーを１時間攪拌し、超音波処理し、濾過した。濾過した固体をイソプロパノールで洗浄し、連続的な空気流下で乾燥して標題化合物を灰白色固体として得た。更なる生成物を濾液から再結晶化し、濾過し、イソプロパノールで洗浄した。
【０１９６】
中間体９：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
【０１９７】
【化５８】
0006320523.tif 000061
【０１９８】
ＰＯＣｌ3（１．５ｍＬ）を、６−ブロモ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−２，４−ジオール（１．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ、中間体９：工程ａ）をアセトニトリル（２３ｍＬ）に加えた混合物に加えた。混合物を８０℃に加熱し、一晩還流すると、琥珀色の溶液が生成した。溶液を周囲温度に冷却し、水でクエンチすると、沈殿物が生成した。この懸濁液に濃水酸化アンモニウムを加えてｐＨ９〜１０とした後、スラリーを１時間攪拌した。固体を濾過し、次いで５０：５０アセトニトリル／水で洗浄した後、更なる水を加え、高真空オーブン中で乾燥して標題化合物を得た。
【０１９９】
中間体９：工程ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
【０２００】
【化５９】
0006320523.tif 000062
【０２０１】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、中間体９：工程ｂ）及びナトリウムメトキシド（１．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１２ｍＬ）に加えた混合物を窒素の陽圧下で８０℃に一晩加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に加え、各層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。加え合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して標題化合物を白色固体として得た。
【０２０２】
中間体１０：工程ａ
２，２−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０２０３】
【化６０】
0006320523.tif 000063
【０２０４】
Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．（２００６），６５１，Ｄ．Ｒａｍａｃｈａｒｙ；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００８），９７５，Ｄ．Ｒａｍａｃｈａｒｙにおいて参照されるものと同様の手順を用いた。オーバーヘッド機械式スターラーを備えた５Ｌの三つ口フラスコに、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４３．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、無水ＥｔＯＨ（３，０００ｍＬ）、メルドラム酸（３７．５ｇ、２６０ｍｍｏｌ）、ジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（６７．５ｇ、２６６ｍｍｏｌ）、及びＬ−プロリン（６．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。黄色味を帯びた反応混合物をＮ2下、室温で攪拌した。４時間後にアリコートを取り出し、ＥｔＯＨ、次いでＥｔ2Ｏで洗浄して風乾した。このアリコートの1Ｈ  ＮＭＲは、反応が完了していることを示した。反応全体を停止させ、反応液からの白色の沈殿物を濾過により回収し、ＥｔＯＨ、次いでＥｔ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して第１の収穫液中の標的化合物を微細な白色固体として得た。黄色味を帯びた母液を濃縮し、ＥｔＯＨから一晩析出させ、固体物質を前と同様に回収して標的化合物を得た。
【０２０５】
中間体１０：工程ｂ
２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸
【０２０６】
【化６１】
0006320523.tif 000064
【０２０７】
２，２−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６５ｇ、２１５ｍｍｏｌ、中間体１０：工程ａ）が入れられた２Ｌのフラスコに、ＴＦＡ／水溶液（ｖ／ｖ、５６０ｍＬ／２８０ｍＬ）を室温で加え、白色の懸濁液を大型の油浴中で７０℃〜７８℃に加熱した。懸濁液は温度が７２℃に達するまで溶解しなかった。約４０分後、懸濁液は透明で均一な溶液となった。３時間後、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、トルエン（４×１００ｍＬ）と共沸させて標題化合物を白色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。
【０２０８】
中間体１０：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０２０９】
【化６２】
0006320523.tif 000065
【０２１０】
還流冷却器及びＤｒｉｅｒｉｔｅ（登録商標）乾燥チューブを備えた５００ｍＬの三ツ口フラスコに、ＰＯＣｌ3（１９０ｍＬ）、２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸（２８．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ、中間体１０：工程ｂ）及び４−ブロモアニリン（１９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この不均一な混合物をアルミニウムマントル中で１００℃に加熱すると、約１０分後に薄い琥珀色の均一な溶液となった。反応液を１１０℃で６．５時間攪拌した後、アリコートを取り出し、ＴＬＣ（（２０％ヘキサン−ＤＣＭ）を行ったところ、反応が完了したことを示した。内容物を１Ｌの一つ口丸底フラスコに移し、ＰＯＣｌ3を蒸発により除去した。次いで、得られた暗褐色の物質を、予め０℃に冷却した２Ｌの三角フラスコ中の氷片（約５００ｇ）上に注いだ。ＤＣＭ（約５００ｍＬ）を加え、６Ｍ  ＫＯＨ水溶液（約５００ｍＬ）を注意深く加えながら溶液を０℃で攪拌した。５Ｎ  ＮＨ4ＯＨ水溶液（約１００ｍＬ）を更に加えてｐＨを約８〜９とした。全体を通じて中和反応を０℃に保った。更なるＤＣＭを加え、有機相を分離した。水性部分をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、加え合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色残渣を得た。粗生成物の固体をＣＨ3ＣＮとすりつぶし、濾過後に標題化合物を白色のふわふわした固体として得た。
【０２１１】
中間体１０：工程ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０２１２】
【化６３】
0006320523.tif 000066
【０２１３】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（３２．５ｇ、７４．７ｍｍｏｌ、中間体１０：工程ｃ）が入れられた１Ｌのフラスコに、トルエン（５５０ｍＬ）、次いで固体ナトリウムメトキシド（４０ｇ、７４０ｍｍｏｌ、純度９７％）を室温で加えた。懸濁液をアルミニウムマントル中で灌流下（約１１８℃）で攪拌した。５．５時間後にＴＬＣ（５０％ヘキサン−ＤＣＭ）及びＨＰＬＣを行ったところ、反応が完了していることを示した。反応混合物をまだ温かい（約８０℃）うちにＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、温かいトルエン（約７０℃、５００ｍＬ）で洗った。無色の濾液を濃縮し、これを固化させて標題化合物を灰白色固体として得た。
【０２１４】
中間体１１：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２１５】
【化６４】
0006320523.tif 000067
【０２１６】
−７８℃の６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（２７５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、中間体１０：工程ｄ）のＴＨＦ溶液（８．７５ｍＬ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、５１９Ｌ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で５分間攪拌した。次いで、この混合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（１７７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に−７８℃で２０分間かけてキャヌラで移送した。得られた混合物を−７８℃で２０分間、次いで０℃で３０分間、攪拌した。次いで反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機まで層を加え合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、乾燥状態濃縮した。残渣をＦＣＣ（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して標題化合物を得た。
【０２１７】
中間体１１：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノール
【０２１８】
【化６５】
0006320523.tif 000068
【０２１９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、中間体１１：工程ａ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）にＴＦＡ（７５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＦＡ（７５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応液をＤＣＭで希釈し、０℃に冷却し、３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を滴加することにより、ｐＨを約ｐＨ８に調整した。各相を分離し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、乾燥状態まで濃縮し、標題化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。
【０２２０】
中間体１２：工程ａ
５−（４−メチルスルホニルベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０２２１】
【化６６】
0006320523.tif 000069
【０２２２】
プロリン（０．１２６ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）を、４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．４２８ｍｍｏｌ）及びメルドラム酸（１．３８ｇ、５．４２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート（１．３８ｇ、５．４２８ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を３時間継続して、減圧下でＥｔＯＨを除去した。残渣をｉ−ＰｒＯＨで希釈し、濾過して標題化合物を白色固体として得た。
【０２２３】
中間体１２：工程ｂ
２−（４−メチルスルホニルベンジル）マロン酸
【０２２４】
【化６７】
0006320523.tif 000070
【０２２５】
５−（４−メチルスルホニルベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．５０ｇ、４．８０２ｍｍｏｌ、中間体１２：工程ａ）及び３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１６ｍＬ）の溶液を７５Ｗの電子レンジで１２０℃で２０分間加熱した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。水層を濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ１酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２までｘ）で抽出した。加え合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで蒸発させて標題化合物を白色固体として得た。
【０２２６】
中間体１３：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−４−ニトロベンズアミド
【０２２７】
【化６８】
0006320523.tif 000071
【０２２８】
トリエチルアミン（７．６ｍＬ、５４．６５ｍｍｏｌ）を、３−メチル−４−ニトロ安息香酸（５ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９９ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（６．２８ｇ、３２．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に加えた混合物にゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、室温で３０分間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加えた後、更なるＤＣＭを加えた。混合物を１０分間攪拌し、各層を分離した。水層をＤＣＭで再び抽出した。加え合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、残渣の油状物をクロマトグラフ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）にかけて標題化合物を白色固体として得た。
【０２２９】
中間体１３：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−メチル−４−ニトロフェニル）メタノン
【０２３０】
【化６９】
0006320523.tif 000072
【０２３１】
ＥｔＭｇＢｒ（３．０Ｍジエチルエーテル溶液、８．５ｍＬ、２５．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．１ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）に加えた溶液に２５分間かけ滴加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、氷／ブライン浴中で冷却し、１０ｍＬのＤＣＭに溶解したＮ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−４−ニトロベンズアミド（４．８ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ、中間体１３：工程ａ）滴加をした。暗褐色の固体塊が形成された。氷浴を外し、混合物を室温で４８時間攪拌した。懸濁液に水を加えた後、６ＭＨＣｌ水溶液をゆっくりと加えて混合物を中和した（ｐＨ＝６〜７）。更なるＤＣＭを加え、各層を分離した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｅｔ2Ｏを加え、スラリーを超音波処理し、沈殿物を濾過して標題化合物を黄褐色固体として得た。
【０２３２】
中間体１３：工程ｃ
（４−アミノ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２３３】
【化７０】
0006320523.tif 000073
【０２３４】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−メチル−４−ニトロフェニル）メタノン（３．３ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ、中間体１３：工程ｂ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１５．６ｇ、６７．２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に加えた混合物を、還流下で１時間攪拌し、室温まで一晩冷却し、真空下で蒸発させてＥｔＯＨの大部分を除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃで洗いながら３Ｍ  ＮａＯＨ／氷の水溶液に注いだ。混合物を室温で１５分間攪拌し、各層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。加え合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。黄褐色固体の標題化合物をＥｔ2Ｏから沈殿させ、濾過により回収し、乾燥した。
【０２３５】
中間体１３：工程ｄ
（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２３６】
【化７１】
0006320523.tif 000074
【０２３７】
（４−アミノ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．８ｇ、３．７１７ｍｍｏｌ、中間体１３：工程ｃ）、２−（４−メチルスルホニルベンジル）マロン酸（１．０ｇ、３．７１７ｍｍｏｌ、中間体１２：工程ｂ）、及びＰＯＣｌ3（１０ｍＬ）の不均一な混合物を１０５℃で４時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。残渣に氷水を加え、混合物をＮＨ4ＯＨ水溶液で処理して（添加の間、氷を加え続けた）塩基性ｐＨ８〜９とした。混合物を２時間攪拌し、濾過して粗生成物の黄褐色固体を得た。粗生成物の固体を完全に乾燥させ、Ｅｔ2Ｏで洗い、減圧下で乾燥した。固体をＤＣＭで希釈し、濾過し、数回洗った。濾液を乾燥状態まで蒸発させ、生成物をＭｅＯＨで沈殿させ、濾過し、乾燥して標題化合物を黄褐色固体として得た。
【０２３８】
中間体１３：工程ｅ
（４−クロロ−２−メトキシ−８−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２３９】
【化７２】
0006320523.tif 000075
【０２４０】
（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１．１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、中間体１３：工程ｄ）及び乾燥ナトリウムメトキシド（０．５８ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に加えた混合物を、密封した試験管内で１１０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、室温で３０分間攪拌し、得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで数回洗った。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフ（ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨの勾配）にかけ、ＭｅＯＨから再結晶化させ、減圧下で一晩乾燥させた後に標題化合物を白色固体として得た。
【０２４１】
中間体１４：工程ａ
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２４２】
【化７３】
0006320523.tif 000076
【０２４３】
２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）マロン酸（２．４２ｇ９．２９ｍｍｏｌ、中間体４：工程ｂ）、（４−アミノ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、中間体１３：工程ｃ）、及びＰＯＣｌ3（１０ｍＬ）の不均一な混合物を１０５℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して余分なＰＯＣｌ3を除去して氷水を加えた。混合物をＮＨ4ＯＨで処理して（添加の間、氷を加え続けた）塩基性ｐＨ８〜９としてから、水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させ、クロマトグラフ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの勾配）にかけて粗生成物を得た。純粋な生成物をＭｅＯＨで沈殿させ、濾過し、乾燥して標題化合物を黄色固体として得た。
【０２４４】
中間体１４：工程ｂ
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２４５】
【化７４】
0006320523.tif 000077
【０２４６】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１．０５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、中間体１４：工程ａ）及び乾燥ナトリウムメトキシド（０．５９ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に加えた混合物を、密封した試験管内で１１０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、室温で３０分間攪拌し、得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで数回洗った。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフ（ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨの勾配）にかけて粗生成物を得た。ＭｅＯＨから再結晶化させ、濾過し、減圧下で一晩乾燥して標題化合物を得た。
【０２４７】
中間体１５：工程ａ
２，２−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０２４８】
【化７５】
0006320523.tif 000078
【０２４９】
プロリン（０．５２ｇ、４．５０７ｍｍｏｌ）を、３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（３ｍＬ、２２．５４ｍｍｏｌ）及びメルドラム酸（３．２５ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５０ｍＬ）に加えた。混合物を室温で３時間攪拌した後、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート（５．７１ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を一晩継続した後、沈殿物を濾過により単離し、ｉ−ＰｒＯＨで洗って標題化合物を得た。
【０２５０】
中間体１５：工程ｂ
２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸
【０２５１】
【化７６】
0006320523.tif 000079
【０２５２】
２，２−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（４．０ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ、中間体１５：工程ａ）の４０％  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を９３℃の油浴中で４８時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（２までｘ）で抽出した。加え合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＨ2Ｏ、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ／０．２％のＨＯＡｃ混合物）により精製して標題化合物を灰白色固体として得た。
【０２５３】
中間体１５：工程ｃ
（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２５４】
【化７７】
0006320523.tif 000080
【０２５５】
（４−アミノ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１．３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、中間体１３：工程ｃ）、２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸（２．０６ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、中間体１５：工程ｂ）及びＰＯＣｌ3（１０ｍＬ）の不均一な混合物を１０５℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して余分なＰＯＣｌ3を除去した。次いで氷水を加え、混合物をＮＨ4ＯＨ水溶液で処理して（添加の間、氷を加え続けた）塩基性ｐＨ８〜９とした。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、クロマトグラフ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの勾配）にかけて標題化合物を灰白色固体として得た。
【０２５６】
中間体１５：工程ｄ
（４−クロロ−２−メトキシ−８−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２５７】
【化７８】
0006320523.tif 000081
【０２５８】
（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．８７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、中間体１５：工程ｃ）、及び乾燥ナトリウムメトキシド（０．５８ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）をトルエンに加えた混合物を、密封した試験管内で１１０℃で１２時間加熱した。出発物質が依然存在していたため、更なるＮａＯＣＨ3（１９８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えて攪拌を１１０℃で更に２４時間継続した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、室温で３０分間攪拌し、得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで数回洗った。溶媒を減圧下で除去し、白色固体の生成物をＭｅＯＨから沈殿させ、濾過し、乾燥させて標題化合物を得た。
【０２５９】
中間体１６：
２−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０２６０】
【化７９】
0006320523.tif 000082
【０２６１】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］キノリン（２．５０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、中間体１０：工程ｃ）、アゼチジン（０．９８４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２９ｍＬ）を反応管内で加え合わせてから密封し、１００℃に加熱してその温度に一晩維持した。次いで、反応容器を冷却し、内容物をＥｔＯＡｃで希釈して分液漏斗に移してから、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で１回、脱イオン水で３回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題化合物を得た。
【０２６２】
中間体１７：
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモ−４−クロロキノリン
【０２６３】
【化８０】
0006320523.tif 000083
【０２６４】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（２．５０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、中間体４：工程ｃ）、アゼチジン（９８８ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３０ｍＬ）を反応管内で加え合わせてから密封し、１００℃に加熱してその温度に一晩維持した。次いで、容器を冷却し、内容物をＥｔＯＡｃで希釈して分液漏斗に移してから、脱イオン水で３回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題化合物を得た。
【０２６５】
中間体１８：
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルバルデヒド
【０２６６】
【化８１】
0006320523.tif 000084
【０２６７】
国際特許出願第ＷＯ２００８／１３５８２６号に記載の手順にしたがって標題化合物を調製した。１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願第２００８０９８１０４号にしたがって調製したもの）が入れられた５０ｍＬの二つ口フラスコにＴＨＦ（４５ｍＬ）を加え、無色の溶液を−４０℃に冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、４．８ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴加すると、暗赤褐色の粘稠溶液が得られた。混合物を−３０〜−２０℃で４５分間攪拌した後、未希釈のＤＭＦ（３ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を−１０℃で導入した。混合物を室温まで昇温させ、６０分間攪拌した後、水の中に注いだ。水性部分をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出し、加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。水性部分をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で逆抽出し、上記と同様に乾燥した。加え合わせた有機層を濃縮して淡褐色の油状物を得たが、これは出発物質よりも大幅にＵＶ活性が高かった。２５％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭ又は２５％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ中でのＴＬＣにより、生成物が出発物質よりもわずかに高いＲfを有することが示された。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％  ＤＣＭを２５％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭまで高めた）により、標題化合物を無色の油状物として得た。
【０２６８】
実施例１：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メタノール
【０２６９】
【化８２】
0006320523.tif 000085
【０２７０】
ＴＨＦ（５ｍＬ）を、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（３６３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、中間体１：工程ｃ）と３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルバルデヒド（１８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）との混合物に窒素雰囲気下で加えた。得られた無色の溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、０．７７ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、氷浴に移して３０分間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して標題化合物を粗生成物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８〜７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３５〜７．４８（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９８．９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２７１】
実施例２：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０２７２】
【化８３】
0006320523.tif 000086
【０２７３】
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、０．５２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（３５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、中間体１：工程ｃ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた溶液に、１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコ中で、−７８℃でＮ2下で滴加した。攪拌を３０分間継続した後、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた溶液を−７８℃で加えた。冷却浴を外し、混合物を室温まで徐々に昇温させて２時間攪拌した。混合物にＨ2Ｏ（１０ｍＬ）を加えることによってクエンチしてからＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出した。加え合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥状態濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2まで１：５により展開）により精製して標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝４２．２，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３〜７．２４（ｍ，６Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０２７４】
実施例３：（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０２７５】
【化８４】
0006320523.tif 000087
【０２７６】
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、０．５２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノロン（３８７．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、中間体２：工程ｃ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた溶液に、１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコ中で、−７８℃でＮ2下で加えた。攪拌を３０分間継続した後、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた溶液を−７８℃で加えた。冷却浴を外し、混合物を室温まで徐々に昇温させて２時間攪拌した。混合物にＨ2Ｏ（１０ｍＬ）を加えることによってクエンチしてからＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出した。加え合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥状態まで濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2１：４０により展開）により精製して標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８〜７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．３４（ｍ，５Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０２７７】
実施例４：（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０２７８】
【化８５】
0006320523.tif 000088
【０２７９】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３４２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．２ｍＬ）を氷浴中で攪拌しながら、ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（１．７７ｍＬ、１．２Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で１〜２分間かけて滴加した。室温で１０分間攪拌した後、不均一な琥珀色反応液を、２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−カルバルデヒド（４６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、中間体３：工程ｂ）をＬａＣｌ3−２ＬｉＣｌ（７．６０ｍＬ、０．５６Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．４６ｍｍｏｌ）に加えたスラリーに氷浴上で１〜２分間かけて滴加した。グリニャール試薬を添加した直後に反応液を氷浴から外し、周囲温度で４５分間攪拌した。次いで、混合物を９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）と５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ水溶液（０．７２ｍＬ）とに分配した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターケーキを９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１×５ｍＬ）で洗浄した。加え合わせた透明な暗黄色の濾液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮してベージュの発泡物を得た。一部をＣ１８  ＨＰＬＣ（２０〜１００％  ＣＨ3ＣＮと、全体を通じて０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥後に標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４６〜７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３２〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８０】
実施例５ａ：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０２８１】
【化８６】
0006320523.tif 000089
【０２８２】
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、０．７１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（４９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、中間体４：工程ｄ）のテトラヒドロフラン溶液（１１ｍＬ）に、攪拌下、−７８℃で滴加した。２分後に、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルバルデヒド（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、中間体１８）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴加した。５分後にフラスコを氷水浴に入れた。１時間後、水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた。この２相混合物を１０分間攪拌した。半飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、各層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（４ｇ）を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮して自由に流動する粉末を得た。粉末をシリカゲルカラムにロードしてフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。最初の１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配で溶出して標題化合物を不純物を含む白色の発泡物として得た。この発泡物をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を５分間超音波処理した。固体を濾過により回収し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄した。回収した固体を乾燥して標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値４６０．１；ｍ／ｚ実測値４６１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８３】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：５５％  ＣＯ2、４５％メタノール）により精製して２種類のエナンチオマーを得た。各エナンチオマーを分取液体クロマトグラフィー（固定相：不規則１５〜４０μｍ、３０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相：９５％ジクロロメタン、５％メタノール）により更に精製した。キラルカラムから最初に溶出したエナンチオマーが実施例５ｂであり：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．４６−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値４６０．１；ｍ／ｚ実測値４６０．９［Ｍ＋Ｈ］+、２番目に溶出したエナンチオマーが実施例５ｃであった：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．４６−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値４６０．１；ｍ／ｚ実測値４６０．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８４】
実施例６：（１−アセチルピペリジン−４−イル）｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］キノリン−６−イル｝メタノール
【０２８５】
【化８７】
0006320523.tif 000090
【０２８６】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノール（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、中間体１１：工程ｂ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）にＥｔ3Ｎ（２４Ｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃に冷却した。次いで、無水酢酸（１６μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応液を０℃で３０分間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、乾燥状態まで濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製した。酸性画分をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄することによって中和した。有機層を乾燥状態まで濃縮し、１／１アセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥して標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．０２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ26ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値５０６．２；ｍ／ｚ実測値５０７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８７】
実施例７：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０２８８】
【化８８】
0006320523.tif 000091
【０２８９】
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、０．４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（０．５００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体４：工程ｃ）を乾燥ＴＨＦ（１３．５ｍＬ）に加えた溶液に、ドライアイス／アセトン浴中でシリンジによって滴加した。１〜２分後に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１４１．６ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（０．２ｍＬ）に加えた溶液を滴加した。反応液を５分間攪拌し、氷浴に１．５時間移した後、反応液を室温まで昇温させた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水とジクロロメタンに分配した。分離した水相をジクロロメタンで更に抽出した。加え合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）、次いで逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９０】
実施例８ａ：４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０２９１】
【化８９】
0006320523.tif 000092
【０２９２】
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、０．５２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、中間体７：工程ｄ）を乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）に加えた溶液に、ドライアイス／アセトン浴中でシリンジによって滴加した。１〜２分後に、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１４７．１ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に加えた溶液を滴加した。反応液を５分間攪拌してから、氷浴に移し、室温まで昇温させた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水とジクロロメタンに分配した。分離した水相をジクロロメタンで更に抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２５．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９３】
実施例８ａをキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、６５：３５  ＣＯ2／ｉＰｒＯＨ＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2）により精製して２種類の純粋なエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーが実施例８ｂであった：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２５．１［Ｍ］+。２番目に溶出したエナンチオマーが実施例８ｃであった：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２５．１［Ｍ］+。
【０２９４】
実施例９：４−（（４−クロロ−３−（４−シアノベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル
【０２９５】
【化９０】
0006320523.tif 000093
【０２９６】
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、１．２５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、４−（（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル（１．２１１ｇ、３．１２５ｍｍｏｌ、中間体８：工程ｄ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に加えた溶液に、ドライアイス／アセトン浴中でシリンジによって滴加した。１〜２分後に、４−ホルミルベンゾニトリル（４９８．８ｍｇ、３．８０４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に加えた溶液を滴加した。反応液を５分間攪拌してから、冷浴から外し、室温まで昇温させた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水とジクロロメタンに分配した。分離した水相をジクロロメタンで更に抽出した。加え合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％  ＥｔＯＡｃに続いて０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１３−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９７】
実施例１０：４−クロロ−２−メトキシ−８−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０２９８】
【化９１】
0006320523.tif 000094
【０２９９】
（４−クロロ−２−メトキシ−８−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．１２ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、中間体１３：工程ｅ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に加えた混合物を、室温で２時間攪拌し、濃縮してＭｅＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。各層を分離し、水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥状態まで濃縮し、クロマトグラフ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）にかけた。ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／１％  ＴＦＡ）により更に精製して標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｐｐｍ  ８．７９〜８．９４（ｍ，１Ｈ），８．１３〜８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８０〜７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５７〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．０５〜７．１６（ｍ，１Ｈ），６．０８〜６．１９（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）４８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３００】
実施例１１：（４−クロロ−２−メトキシ−８−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０３０１】
【化９２】
0006320523.tif 000095
【０３０２】
水素化ホウ素ナトリウム（０．０１６ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を、（４−クロロ−２−メトキシ−８−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．１ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、中間体１５：工程ｄ）のＭｅＯＨ懸濁液（３ｍＬ）に一度に加えた。混合物を室温で一晩攪拌してから濾過し、固体をＭｅＯＨ及びＨ2Ｏで洗浄した。固体生成物を減圧下で乾燥して標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５７〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４１〜７．５３（ｍ，４Ｈ），７．３０〜７．４１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．９４〜６．１５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）４７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０３】
実施例１２：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０３０４】
【化９３】
0006320523.tif 000096
【０３０５】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．２ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、中間体１４：工程ｂ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．０３２ｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に加えた混合物を、室温で２時間攪拌し、濃縮してＭｅＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。各層を分離し、水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥状態まで濃縮し、クロマトグラフ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）にかけた。ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／１％  ＴＦＡ）により更に精製して標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ  ８．４２〜８．５６（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０〜７．４６（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）４７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０６】
実施例１３：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０３０７】
【化９４】
0006320523.tif 000097
【０３０８】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（４ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、中間体１：工程ｃ）が入れられたフラスコにＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えて均一で透明な溶液とした。溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、４．２５ｍＬ、１０．６３ｍｍｏｌ）を加えたところ、直ちに赤褐色の混合物を生じた。２分後、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１．７５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ  １０ｍＬ中）のＴＨＦ溶液を加えると、反応混合物は明黄色となった。−７８℃の浴を０℃の氷浴に取り換えて４０分後に反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。得られた固体をＥｔ2Ｏとすりつぶして、標題化合物を灰白色の粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．２Ｈｚ，３Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ17Ｃｌ2Ｎ3Ｏの質量計算値３９７．１，ｍ／ｚ実測値３９８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０９】
実施例１４ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール
【０３１０】
【化９５】
0006320523.tif 000098
【０３１１】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．８５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、中間体１０：工程ｄ）が入れられたフラスコに、ＴＨＦ（４５ｍＬ）を室温で加え、無色の均一な溶液を得た。溶液を−７０℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、１．７５ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。２分後、２，６−ジメチルニコチンアルデヒド（７５５ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ  ２ｍＬ中）を導入すると、混合物の色が赤褐色から緑色に変化した。反応混合物を４０分間かけて−２０℃に昇温させ、その時点で反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％アセトン−ヘキサンを３０％アセトンまで高めた）により標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2の質量計算値４８６．１，ｍ／ｚ実測値４８７．１［Ｍ＋Ｈ］+。実施例１４ａをキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：６５：３５  ＣＯ2／ｉＰｒＯＨ）により精製して２種類の純粋なエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーが実施例１４ｂであり、２番目に溶出したエナンチオマーが実施例１４ｃであった。
【０３１２】
実施例１５ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０３１３】
【化９６】
0006320523.tif 000099
【０３１４】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（２．０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、中間体１０：工程ｄ）が入れられたフラスコに、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加えた。溶液を−７０℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、１．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴加した。２分後に１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（７２０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ  ５ｍＬ中）を導入した。反応混合物を６０分間かけて０℃に昇温させ、その時点でＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（１０：１、５×５０ｍＬ）で抽出した。加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ：Ｅｔ2Ｏ（１：１）とすりつぶし、濾過により回収し、更なるＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して標題化合物を得た。母液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ（３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭを０％  ＭｅＯＨまで高めた）にかけて更なる標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2の質量計算値４７５．１，ｍ／ｚ実測値４７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。実施例１５ａをキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ（２０ｍ）ｄｉａｃｅｌ移動相：ヘプタン／２−プロパノール＋２％イソプロピルアミン（９０：１０）、カラム（５０×４１ｍｍ））により精製した。最初に溶出したエナンチオマーは実施例１５ｂであった。２番目に溶出したエナンチオマーは実施例１５ｃであった。
【０３１５】
実施例１６：（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）メタノール
【０３１６】
【化９７】
0006320523.tif 000100
【０３１７】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール（１５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、実施例１４ａ）が入れられた２５０ｍＬ  Ｐａｒｒフラスコに、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）及びＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）、次いで５％パラジウム炭素（７５ｍｇ）を加えた。フラスコをＨ2ガスで０．３ＭＰａ（５０ｐｓｉ）に加圧し、１８時間震盪した。ＨＰＬＣ分析により、変換率は約４０％であることが示された。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃカートリッジを５０℃、０．５ＭＰａ（７０ｐｓｉ）Ｈ2、及び１．２ｍＬ／分（いずれも閉ループリサイクリングで）で使用して、Ｈ−ｃｕｂｅ水素化装置にかけた。サイクルが完了した後、溶液を乾燥状態まで濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ（１０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭを５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで高めた）にかけて標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（重複したｓ，６Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ2の質量計算値４５２．２；ｍ／ｚ実測値、４５３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１８】
実施例１７ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０３１９】
【化９８】
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【０３２０】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．４５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、中間体１０：工程ｄ）が入れられたフラスコにＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、溶液を−７５℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、１．３ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。２分後に１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルバルデヒド（５８０ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、中間体１８）の３ｍＬ  ＴＨＦ溶液を導入した。反応混合物を４５分間かけて−２０℃に昇温させ、その時点で反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃ（５×４０ｍＬ）で抽出し、加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭを３０％  ＣＨ3ＣＮ＋２％  ＭｅＯＨまで高めた）により、標題化合物を灰白色の非晶質固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値４６２．１，ｍ／ｚ実測値４６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。実施例１７ａをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤ−Ｈカラム（５０×２５０ｍｍ、５ミクロン）、移動相：０．２％  Ｅｔ３Ｎを含む１２％  ＥｔＯＨ−ヘキサン）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーは実施例１７ｂであった。２番目に溶出したエナンチオマーは実施例１７ｃであった。
【０３２１】
実施例１８ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０３２２】
【化９９】
0006320523.tif 000102
【０３２３】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（３．０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、中間体１０：工程ｄ）が入れられたフラスコにＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、溶液を−７０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、２．８ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を滴加した。２分後に１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１．２ｇ、９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ  １０ｍＬ中）を導入した。１５分後に、ドライアイス浴を０℃浴に取り換えた。３５分後に、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（１０：２）５×５０ｍＬで抽出した。加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％アセトン−ＤＣＭを５％  ＭｅＯＨまで高めた）により標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2の質量計算値４６１．１，ｍ／ｚ実測値４６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。実施例１８ａをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤ−Ｈカラム（５０×２５０ｍｍ、５ミクロン）、移動相：０．２％  Ｅｔ３Ｎを含む１５％  ＥｔＯＨ−ヘキサン）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーは実施例１８ｂであった。２番目に溶出したエナンチオマーは実施例１８ｃであった。
【０３２４】
実施例１９：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）メタノール
【０３２５】
【化１００】
0006320523.tif 000103
【０３２６】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、中間体１０：工程ｄ）が入れられたフラスコにＴＨＦ（６５ｍＬ）を加え、溶液を−７０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、１．６２ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を滴加した。２分後に２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルバルデヒド（５２０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ  ３ｍＬ中）を導入した。２５分後に、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃ（５×４０ｍＬ）で抽出した。加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭを３０％  ＣＨ3ＣＮ＋１％  ＭｅＯＨまで高めた）により、標題化合物を白色の非晶質固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値４７６．１，ｍ／ｚ実測値４７７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２７】
実施例２０ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メタノール
【０３２８】
【化１０１】
0006320523.tif 000104
【０３２９】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（２．０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、中間体１０：工程ｄ）が入れられたフラスコに、ＴＨＦ（６５ｍＬ）を室温で加え、無色の均一な混合物を得た。溶液を−７０℃に冷却したところ、均一な状態を保ち、次いでｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、２．１ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液の色は暗い不透明な赤褐色に変化した。２分後に３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルバルデヒド（７０５ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ  ２ｍＬ中）を導入した。反応混合物は直ちに均一な黄色の溶液となった。２５分後に、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮して淡黄色の油状物を得た。シリカゲル上でＦＣＣ（１００％  ＤＣＭを２０％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭまで高めた）にかけ、標題化合物を灰白色の非晶質固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値４７６．１；ｍ／ｚ実測値４７６．９［Ｍ＋Ｈ］+。実施例２０ａをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％  ＣＯ2、ＭｅＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖの混合物３０％）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーが実施例２０ｂであり、２番目に溶出したエナンチオマーが実施例２０ｃであった。
【０３３０】
実施例２１ａ：｛２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０３３１】
【化１０２】
0006320523.tif 000105
【０３３２】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモ−４−クロロキノリン（１．０３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、中間体１７）とＴＨＦ（１５ｍＬ）とを反応容器中、Ｎ2雰囲気下で加え合わせ、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、１．７０ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）約１分間にわたってシリンジで滴加し、内容物を−７８℃で更に５分間攪拌した。次いで、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（０．３１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を反応容器にキャヌラで移送し、反応液を−７８℃で１０分間攪拌した。ドライアイス浴を外して氷水浴に取り換え、反応を０℃で約１時間、継続した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチしてから、ＥｔＯＡｃとともに分液漏斗に移した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した後、加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＤＣＭ／（ＤＣＭ中、１０％の２Ｍ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ））により精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ27ＣｌＮ6Ｏの質量計算値４９８．２；ｍ／ｚ実測値４９９．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１６−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０３３３】
｛２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールをＳＦＣにより、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ  ２５０×２０ｍｍ）で５５％  ＣＯ2及び４５％メタノール（＋０．３％  ｉ−ＰｒＮＨ2）の移動相を使用して精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーは実施例２１ｂであり：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ27ＣｌＮ6Ｏの質量計算値４９８．２；ｍ／ｚ実測値４９９．５［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．４６−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２番目に溶出したエナンチオマーは実施例２１ｃであった：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ27ＣｌＮ6Ｏの質量計算値４９８．２；ｍ／ｚ実測値４９９．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１６−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４８−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０３３４】
実施例２２ａ：｛２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０３３５】
【化１０３】
0006320523.tif 000106
【０３３６】
２−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、中間体１６）を乾燥した丸底フラスク中、Ｎ2雰囲気下でＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次にドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、１．７４ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）をシリンジにより約５分間かけて滴加した。内容物を−７８℃で約１０分間攪拌した後、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（０．３０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、キャヌラを介して加え、−７８℃で１０分間攪拌した。次いで、ドライアイス浴を外して氷水浴に取り換え、０℃で約１時間、攪拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチしてから、ＥｔＯＡｃとともに分液漏斗に移した。有機相を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及び脱イオン水で抽出してから分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＤＣＭ／（ＤＣＭ中１０％の２Ｍ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ））により精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値５００．２；ｍ／ｚ実測値５０１．４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１５−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０３３７】
｛２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールをＳＦＣにより、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ  ２５０×２０ｍｍ）で６０％  ＣＯ2及び４０％イソプロパノール（＋０．３％  ｉ−ＰｒＮＨ2）の移動相を使用して精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーは実施例２２ｂであり：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値５００．２；ｍ／ｚ実測値５０１．４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１５−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２番目に溶出したエナンチオマーは実施例２２ｃであった：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値５００．２；ｍ／ｚ実測値５０１．４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０３３８】
実施例２３ａ：｛２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール
【０３３９】
【化１０４】
0006320523.tif 000107
【０３４０】
２−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．０９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、中間体１６）を乾燥した丸底フラスク中、Ｎ2雰囲気下でＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、１．７４ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）をシリンジにより約５分間かけて滴加した。内容物を−７８℃で約１０分間攪拌した後、２，６−ジメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（０．３６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、キャヌラを介して加え、−７８℃で１０分間攪拌した。ドライアイス浴を外して氷水浴に取り換え、０℃で約１時間、攪拌した。次いで、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチしてから、ＥｔＯＡｃとともに分液漏斗に移した。有機相を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及び脱イオン水で抽出してから分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％  ＤＣＭ／（ＤＣＭ中１０％の２Ｍ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ））により精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ3Ｏの質量計算値５１１．２；ｍ／ｚ実測値５１２．５［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０３４１】
｛２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールをＳＦＣにより、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ  ２５０×２０ｍｍ）で６０％  ＣＯ2及び４０％イソプロパノール（＋０．３％  ｉ−ＰｒＮＨ2）の移動相を使用して精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーは実施例２３ｂであり：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ3Ｏの質量計算値５１１．２；ｍ／ｚ実測値５１２．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．０６（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２番目に溶出したエナンチオマーは実施例２３ｃであった：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ3Ｏの質量計算値５１１．２；ｍ／ｚ実測値５１２．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０３４２】
実施例２４：（３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０３４３】
【化１０５】
0006320523.tif 000108
【０３４４】
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、０．３４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、３−ベンジル−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（０．２００ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、中間体６：工程ｃ）のＴＨＦ溶液（９．６ｍＬ）に−７８℃で加え、１分間攪拌した。次いで、イソニコチンアルデヒド（０．０５８ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温まで昇温させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出し、真空下で蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／１％  ＴＦＡ）により精製して標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｐｐｍ  ８．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３９５．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４５】
実施例２５：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０３４６】
【化１０６】
0006320523.tif 000109
【０３４７】
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、０．１７７ｍＬ、０．２８３ｍｍｏｌ）の溶液を、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（０．１００ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、中間体１：工程ｃ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に−７８℃で加え、１分間攪拌した。次いで、イソニコチンアルデヒド（０．０３０ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温まで昇温させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出し、真空下で蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／１％  ＴＦＡ）により２回精製して標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ  ８．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．６３（ｍ，３Ｈ），７．３０〜７．３８（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３８１．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４８】
実施例２６：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）メタノール
【０３４９】
【化１０７】
0006320523.tif 000110
【０３５０】
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、０．５２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノロン（３８７．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、中間体２：工程ｃ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた溶液に、１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコ中で、−７８℃でＮ2下で滴加した。攪拌を３０分間継続した後、４−クロロベンズアルデヒド（１４０．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた溶液を−７８℃で加えた。冷却浴を外し、混合物を室温まで徐々に昇温させて２時間攪拌した。混合物にＨ2Ｏ（１０ｍＬ）を加えることによってクエンチしてからＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出した。加え合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１により展開）により精製して標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ13Ｃｌ4ＮＯの質量計算値４４７，ｍ／ｚ実測値４４７．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０３５１】
実施例２７：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０３５２】
【化１０８】
0006320523.tif 000111
【０３５３】
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、１．５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、中間体４：工程ｄ）のテトラヒドロフラン溶液（１８ｍＬ）に、攪拌下、−７８℃で滴加した。３分後に、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（３４７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）溶液を滴加した。５分後にフラスコを氷水浴に入れた。３０分後、水（１０ｍＬ）を加え、２相混合物を２３℃まで昇温させた。混合物を半飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とに分配した。各層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（３ｇ）を濾液に加え、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して自由に流動する粉末を得た。この粉末をシリカゲルカラムにロードして精製した。最初の酢酸エチルから７％メタノール−酢酸エチルまでの勾配で溶出して標題化合物を灰白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２４−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４４−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値４７３．２；ｍ／ｚ実測値４７４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５４】
実施例２８：（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０３５５】
【化１０９】
0006320523.tif 000112
【０３５６】
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ、０．３７ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（３９３ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ、中間体５：工程ｃ）のテトラヒドロフラン溶液（７ｍＬ）に攪拌下、−７８℃で滴加した。２分後に、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１２５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴加した。５分後にフラスコを氷水浴に入れた。３０分後、水（５ｍＬ）を加え、２相混合物を２３℃まで昇温させた。混合物を半飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分配した。各層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（５ｇ）を濾液に加え、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して自由に流動する粉末を得た。この粉末をシリカゲルカラムにロードして精製した。最初のジクロロメタンから７％メタノール−ジクロロメタンまでの勾配で溶出して標題化合物を灰白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３７−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ3Ｏの質量計算値４７３．１；ｍ／ｚ実測値４７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５７】
実施例２９：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０３５８】
【化１１０】
0006320523.tif 000113
【０３５９】
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、０．９ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン（１．００９ｇ、２．３３８ｍｍｏｌ、中間体９：工程ｃ）を乾燥ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）に加えた溶液に、ドライアイス／アセトン浴中でシリンジによって滴加した。１〜２分後に、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（３５９．６ｍｇ、２．８９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に加えた溶液を滴加した。反応液を１０分間攪拌してから、氷浴中に移し、室温まで昇温させた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水を加え、分離した水層をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ  １０：１で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ｅｔｈｅｒ  １：１とすりつぶし、濾過し、更なるエーテルで洗浄した。回収した固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６０】
実施例３０：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール
【０３６１】
【化１１１】
0006320523.tif 000114
【０３６２】
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、１．６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン（１．７１１ｇ、３．９６４ｍｍｏｌ、中間体９：工程ｃ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加えた溶液に、ドライアイス／アセトン浴中でシリンジによって滴加した。１〜２分後に、２，６−ジメチルニコチンアルデヒド（０．８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）に加えた溶液を滴加した。反応液を５分間攪拌してから、冷浴から外し、室温まで昇温させた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水とジクロロメタンに分配した。分離した水相をジクロロメタンで更に抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｔ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６３】
実施例３１：（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール
【０３６４】
【化１１２】
0006320523.tif 000115
【０３６５】
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、０．８４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン（０．８２６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、中間体７：工程ｄ）を乾燥ＴＨＦ（１１ｍＬ）に加えた溶液に、ドライアイス／アセトン浴中でシリンジによって滴加した。１〜２分後に、２，６−ジメチルニコチンアルデヒド（０．２３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に加えた溶液を滴加した。反応液を５分間攪拌してから、冷浴から外し、室温まで昇温させた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水とジクロロメタンに分配した。分離した水相をジクロロメタンで更に抽出した。加え合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０３６６】
実施例３２：ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０３６７】
【化１１３】
0006320523.tif 000116
【０３６８】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、中間体１０：工程ｄ）が入れられたフラスコにＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、無色の均一な混合物を得た。溶液を−７０℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、１．０８ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液の色は暗い不透明な赤褐色に変化した。２分後に、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシラート（５４５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の３ｍＬ  ＴＨＦ溶液を導入した。５分後に、反応混合物を氷水浴に入れ、３０分間攪拌した時点で混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液によりクエンチした。次いで内容物を水で更に希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×４０ｍＬ）で希釈した。加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮して黄色の発泡物を得た。粗物質をシリカゲル上でクロマトグラフ（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを５０％  ＥｔＯＡｃまで高めた）にかけて標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ4の質量計算値５３６．２，ｍ／ｚ実測値５３７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６９】
実施例３３：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メタノール
【０３７０】
【化１１４】
0006320523.tif 000117
【０３７１】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（３６３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、中間体１：工程ｃ）及び３−メチルイソキサゾール−５−カルバルデヒド（１４９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加えた混合物に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、０．７０７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、氷浴に移して３０分間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して標題化合物を粗生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７２】
実施例３４ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【０３７３】
【化１１５】
0006320523.tif 000118
【０３７４】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．３７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、中間体１０：工程ｄ）が入れられたフラスコに、ＴＨＦ（４５ｍＬ）を室温で加え、無色の均一な混合物を得た。溶液を−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、１．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液の色は赤褐色に変化した。４分後に、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３ｍＬ  ＴＨＦ溶液）を導入すると、混合物の色が赤褐色から黄緑がかった色に５分間で変化した。混合物を４５分間かけて０℃に昇温させ、その時点で反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を水で更に希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮して明るい橙色の発泡物を得た。シリカゲル上でＦＣＣ（２％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭを８％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで高めた）にかけ、標題化合物を淡黄色の非晶質固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2の質量計算値４８９．１；ｍ／ｚ実測値４９０．１［Ｍ＋Ｈ］+。実施例３４ａをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２１ｍｍ、移動相：１５％  ＥｔＯＨ＋０．２％  ＴＥＡ、８５％  ＣＯ2）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーが実施例３４ｂであり、２番目に溶出したエナンチオマーが実施例３４ｃであった。
【０３７５】
実施例３５：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）メタノール
【０３７６】
【化１１６】
0006320523.tif 000119
【０３７７】
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、０．２９２ｍＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（１５０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、中間体１：工程ｃ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に−７８℃で窒素雰囲気下で加えた。混合物を−７８℃で５分間攪拌した後、４−クロロベンズアルデヒド（８９．６ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．２ｍＬ）をキャヌラを介して加えた。混合物を−７８℃で２５分間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加してクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５〜７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３０〜７．４１（ｍ，６Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１４／４１５．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７８】
インビトロの生物学的データ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）は、タンパク質の熱安定性に対するリガンドの作用を測定することによってリガンドの結合親和性を推定する蛍光に基づいたアッセイである（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．，ａｎｄ  Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙｓ  ａｓ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ６，４２９〜４０，ａｎｄ  Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６）。このアプローチは様々な系に応用可能であり、平衡結合定数（ＫD）の定量化による理論的解釈において厳密である。
【０３７９】
温度を継続的に増大させながらタンパク質の安定性を測定するＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）実験では、平衡結合リガンドによって、アンフォールディング転移の中間点（Ｔm）がより高い温度で生じることになる。ΔＴmとして述べられる融点のシフトは、リガンドの濃度及び親和性に比例する。化合物の有効性を、単一の化合物濃度におけるΔＴｍ値の順序として、又は、濃度反応曲線から推定したＫD値に関して比較することができる。
【０３８０】
ＲＯＲγｔ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ用コンストラクト
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイで使用したＲＯＲγｔコンストラクトにおいて、ヌクレオチド配列の番号付けは、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）の参照配列に基づいた。野生型ヒトＲＯＲγｔリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ）をコードしたヌクレオチド８５０〜１６３５（配列番号２）を、クローニングされる挿入配列の上流にインフレームのＮ末端Ｈｉｓタグ及びＴｕｒｂｏＴＥＶプロテアーゼ切断部位（ＥＮＬＹＦＱＧ、配列番号３）を有する改変ｐＥＴ  Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクター（アクセラジェン社（Accelagen）、サンディエゴ）であるｐＨＩＳ１ベクターにクローニングした。ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイで使用したＲＯＲγｔコンストラクトのアミノ酸配列を配列番号４に示す。
【０３８１】
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）実験は、スリー・ディメンジョナル・ファーマスーティカルズ社（3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc.）の取得を通じ、ヤンセン・リサーチ・アンド・ディスカバリー社（Janssen Research and Discovery，Ｌ．Ｌ．Ｃ．）により所有される器具を使用して行った。１，８−ＡＮＳ（インビトロジェン社（Invitrogen））を蛍光色素として使用した。タンパク質及び化合物溶液を黒色の３８４ウェルポリプロピレン製ＰＣＲマイクロプレート（アブジーン社（Abgene））に分注し、蒸発を防ぐためにシリコーンオイル（１μＬ、フルカ社（Fluka）、タイプＤＣ  ２００）を上に加えた。
【０３８２】
バーコード付けしたアッセイプレートを、サーモスタット制御されたＰＣＲ型サーマルブロックにロボット制御で置き、次いですべての実験について１℃／分の一般的な温度変化速度（ramp rate）で加熱した。光ファイバーにより供給される紫外線（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＬＣ６）で連続照射することにより蛍光を測定し、バンドパスフィルタ（３８０〜４００ｎｍ；＞６ＯＤカットオフ）により選別した。３８４ウェルプレート全体の蛍光発光を、５００±２５ｎｍを検出するようにフィルターをかけたＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ、ローパー・サイエンティフィック社（Roper Scientific））を使用して光強度を測定することによって検出し、これにより３８４ウェルすべてについて同時かつ独立して測定値を得た。各温度で画像を収集し、アッセープレートの特定の領域のピクセル強度の総和を温度に対して記録した。参照ウェルには、化合物を含まないＲＯＲγｔを入れ、アッセイ条件を以下とした。
０．０６５ｍｇ／ｍＬ  ＲＯＲγｔ
６０μＭ  １，８−ＡＮＳ
１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．０
１０ｍＭ  ＮａＣｌ
２．５ｍＭ  ＧＳＨ
０．００２％  Ｔｗｅｅｎ−２０
【０３８３】
各試験化合物を予め定量したマザープレート（グライナー・バイオワン社（Greiner Bio-one）に配列した。マザープレートでは、各化合物を１００％  ＤＭＳＯ中で最も高い１０ｍＭの濃度から一連の１２本のカラムで１：２に連続希釈した（カラム１２は化合物を含まないＤＭＳＯの入った参照ウェルとした）。各化合物を、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ毛管液体操作器具（ディジラブ社（Digilab））を使用してアッセイプレート（１ｘ＝４６ｎＬ）にロボット制御により直接分注した。化合物の分注後、バッファに加えたタンパク質及び色素を加えて最終アッセイ体積を３μＬとした後、１μＬのシリコーンオイルを加えた。
【０３８４】
結合親和性を、これまでに述べられているようにして（Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６）、以下のタンパク質アンフォールディング熱力学的パラメータを用いて推定した。すなわち、
参照ＲＯＲγｔ  Ｔm：４７．８℃
ΔＨ(Tm)＝１１５ｋｃａｌ／ｍｏｌ
ΔＣp(Tm)＝３ｋｃａｌ／ｍｏｌ
【０３８５】
細胞に基づく生物学的データ
各化合物を、ＲＯＲｇｔリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）レポーターアッセイ又はＲＯＲｇｔ完全長（ＦＬ）レポーターアッセイを使用してＲＯＲｇｔの機能調節について評価した。それぞれのアッセイからのデータを使用して各化合物によるＲＯＲｇｔ活性の機能調節を示すことができる。
【０３８６】
ＲＯＲγｔ（ＬＢＤ）レポーターアッセイ
レポーターアッセイを用いて、ＲＯＲγｔのＬＢＤによって誘導される転写活性化に対するＲＯＲγｔ調節化合物の機能活性を試験した。アッセイで使用した細胞には２種類のコンストラクトをコトランスフェクトした。第１のコンストラクトｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤは、ＧＡＬ４タンパク質のＤＮＡ結合ドメインと融合した野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤを含むものであった。第２のコンストラクトｐＧＬ４．３１（プロメガ社（Promega）カタログ番号Ｃ９３５Ａ）は、ホタルルシフェラーゼの上流に複数のＧＡＬ４応答性ＤＮＡエレメントを含むものであった。バックグラウンドコントロールを作製するため、細胞を２種類のコンストラクトで同様に同時トランスフェクトし、ただし、第１のコンストラクトではＲＯＲγｔ  ＬＢＤ内のＡＦ２アミノ酸モチーフをＬＹＫＥＬＦ（配列番号５）からＬＦＫＥＬＦ（配列番号６）に置き換えた。このＡＦ２突然変異は、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤへのコアクチベーターの結合を阻止することで、ホタルルシフェラーゼの転写を阻害することが示されている。この突然変異体コンストラクトをｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ−ＡＦ２と呼んだ。
【０３８７】
レポーターアッセイで使用したＲＯＲγｔコンストラクトでは、ヌクレオチド配列の番号付けはやはりヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）に基づいた。野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤコンストラクトでは、野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤをコードしたｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ、ヌクレオチド８５０〜１６３５（配列番号２）を、ｐＢＩＮＤベクター（プロメガ社（Promega）カタログ番号Ｅ２４５Ａ）のＥｃｏＲＩ及びＮｏｔＩ部位にクローニングした。ｐＢＩＮＤベクターは、ＳＶ４０プロモーターの制御下にあるＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメイン（ＧＡＬ４  ＤＢＤ）及びウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子を含むものである。ウミシイタケルシフェラーゼの発現は、トランスフェクションの効率及び細胞生存率の指標として機能する。バックグラウンドコントロールのコンストラクトでは、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤのＡＦ２ドメインであるｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ−ＡＦ２に、Ｑｕｉｋ  Ｃｈａｎｇｅ  ＩＩ部位特異的突然変異導入システム（ストラタジーン社（Stratagene）カタログ番号２００５１９）を使用して突然変異を導入した。突然変異が導入されたＡＦ２ドメインを有するＲＯＲγｔ  ＬＢＤ配列をコードするヌクレオチド配列を配列番号７に示す。野生型ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ及び突然変異が導入されたＡＦ２ドメインを有するＲＯＲγｔ  ＬＢＤのアミノ酸配列をそれぞれ配列番号８及び配列番号９に示す。
【０３８８】
レポーターアッセイは、細胞が少なくとも８０％のコンフルエンスに達したＴ−７５フラスコ中、Ｆｕｇｅｎｅ  ６（インビトロジェン社（Invitrogen）カタログ番号Ｅ２６９１）をＤＮＡ：Ｆｕｇｅｎｅ  ６を１：６の比で使用し、５μｇのｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ又はｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ−ＡＦ２、及び５μｇのｐＧＬ４．３１（プロメガ社（Promega）カタログ番号Ｃ９３５Ａ）でＨＥＫ２９３Ｔ細胞を一過的にトランスフェクトすることによって行った。バルクトランスフェクションの２４時間後、細胞を９６ウェルプレートに、５％  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  ＦＣＳ及びＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含むフェノールレッド非含有ＤＭＥＭ中、５０，０００細胞／ウェルで播種した。播種の６時間後、細胞を各化合物で２４時間処理した。培地を除去し、細胞を５０μＬの１×Ｇｌｏ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（プロメガ社（Promega））で溶解した。次いでＤｕａｌ  Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ（５０μＬ／ウェル）を加え、１０分間のインキュベーション後にホタルルシフェラーゼ発光をＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。最後に、Ｓｔｏｐ  ａｎｄ  Ｇｌｏ  ｒｅａｇｅｎｔ（５０μＬ／ウェル）を加え、１０分間のインキュベーション後にウミシイタケルシフェラーゼ発光をＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の効果を計算するため、ウミシイタケルシフェラーゼに対するホタルルシフェラーゼの比を求め、化合物の濃度に対してプロットした。アゴニスト化合物は、ＲＯＲγｔ誘導ルシフェラーゼ発現を増大させ、アンタゴニスト又はインバースアゴニストはルシフェラーゼ発現を低下させる。
【０３８９】
ＲＯＲγｔ（完全長ヒト）レポーターアッセイ
レポーターアッセイを用いて、完全長のヒトＲＯＲγｔによって誘導される転写活性化に対するＲＯＲγｔ調節化合物の機能活性を試験した。このアッセイで使用した細胞は、３種類の異なるプラスミド、すなわち、ＣＭＶプロモーターの制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現するプラスミド（ｐＣＭＶ−ＢＤ内にＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ＲＯＲＣ−ＣＯＯＨ、ストラタジーン社（Stratagene）＃２１１３４２）、及び２種類のレポータープラスミド（ＧＡＬ４プロモーターの制御下にあるホタルルシフェラーゼレポーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ  ２ｘ  ＧＡＬ４）及びＣＭＶプロモーターの制御下にあるウミシイタケルシフェラーゼレポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ、プロメガ社（Promega）＃Ｅ２２６１））を一過性にコトランスフェクトした。完全長のコーディング配列をヒトＲＯＲγｔについて使用した（すなわち、ヒトＲＯＲγｔのヌクレオチド１４２〜１６３５、転写物変異体２、ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１））。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、９６ウェルプレート中、８．６％  ＦＢＳを加えたＭＥＭ培地中に３５０００細胞／ウェルで播種した。１８〜２２時間のインキュベーション後、１７０．５ｎｇの全ＤＮＡ／ウェル（各ウェルにつき、５０ｎｇのｐＣＭＶ−ＢＤ−ＲＯＲ＋２０ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター、及び０．５ｎｇのｐＲＬ−ＣＭＶレポーター＋１００ｎｇのキャリアＤＮＡ（クロンテック社（Clontech）＃６３０４４０））を加えたＰＥＩ溶液を使用してトランスフェクションを行った。トランスフェクションの４〜６時間後、細胞を１．１％ＦＢＳ及び０．１％  ＤＭＳＯの最終濃度の培地中、各化合物で一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）のインキュベーション後、培地を除去し、細胞を２０μＬの１ｘ  Ｐａｓｓｉｖｅ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（プロメガ社（Promega））により１０〜１５分溶解した。７５μＬ／ウェルのホタルルシフェラーゼバッファに続いて７５μＬ／ウェルのウミシイタケルシフェラーゼバッファを加えた後、ＢＭＧ  ＬＵＭＩｓｔａｒ  ＯＰＴＩＭＡプレートリーダーを使用して発光を測定した。ＲＯＲγｔ活性に対する各化合物の効果を計算するため、ホタルルシフェラーゼの値をＤＭＳＯのみの値及び飽和濃度の参照化合物の値に対して正規化し、次いで更にウミシイタケルシフェラーゼのシグナルに対して更に正規化した。化合物濃度に対して最終的なウミシイタケルシフェラーゼについて正規化したデータをプロットすることによりＩＣ５０を得て、ＤＭＳＯコントロールに対して阻害率（％）を計算した。
【０３９０】
ヒトＴｈ１７アッセイ
ヒトＴｈ１７アッセイは、Ｔｈ１７の分化に適した条件下でＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＬ−１７産生に対するＲＯＲγｔ調節化合物の効果を試験するものである。
【０３９１】
製造者（ミルテニー・バイオテック社（Miltenyi Biotec））の指示にしたがってＣＤ４+Ｔ細胞単離キットＩＩを使用し、健康なドナーの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から全ＣＤ４+Ｔ細胞を単離した。細胞を、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸塩、及びβーメルカプトエタノールを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中に再懸濁し、１．５×１０5細胞／１００μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに加えた。ＤＭＳＯ中で滴定した濃度の５０μＬの化合物を最終ＤＭＳＯ濃度０．２％で各ウェルに加えた。細胞を１時間インキュベートした後、５０μＬのＴｈ１７細胞分化培地を各ウェルに加えた。分化培地中の抗体及びサイトカイン（アール・アンド・ディー・システムズ社（（R & D Systems））の最終濃度は、３×１０6／ｍＬの抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ヒトＴ細胞活性化／増殖キット（ミルテニー・バイオテック社（Miltenyi Biotec）を使用して調製したもの）、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＬ４、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＦＮγ、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ１β、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ２３、５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ６、３ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ及び２０Ｕ／ｍＬのＩＬ２であった。細胞を３７℃及び５％ＣＯ2で３日間培養した。上清を回収し、培養物中に蓄積したＩＬ−１７を、製造者（メソ・スケール・ディスカバリー社（Meso Scale Discovery））の指示にしたがってＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐｌａｔｅを使用して測定した。Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を使用してプレートを読み取り、ＩＬ−１７の濃度を標準曲線から外挿した。ＧｒａｐｈＰａｄによりＩＣ５０を求めた。
【０３９２】
【表２】
0006320523.tif 000120
【０３９３】
【表３】
0006320523.tif 000121
【０３９４】
【表４】
0006320523.tif 000122
表１に示されるデータはいずれも、１つのデータポイントの値か又は複数のデータポイントの平均である。ＮＤ−データなし
*阻害率（％）は、０．６７μＭの化合物濃度で示す。
【０３９５】
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例とともに本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
【０３９６】
本明細書に引用した文献はすべて、参照によって本明細書に援用するものである。
【配列表】
0006320523000001.app