(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
多方向性体幹支持システムと硬膜外電気刺激用デバイスとを備える、神経支配障害を患う被験体においてロコモーションの随意制御を回復させるための装置であって、
前記多方向性体幹支持システムが、
ａ．水平かつ直交するＸ軸およびＹ軸と垂直軸であるＺ軸方向への並進、及び、Ｚ軸のまわりでの回転という４つの自由度に従ってエンドエフェクタを移動、回転させるロボットインターフェースと、
ｂ．前記ロボットインターフェースに一体化されまたはこれに取り付けられた追従性モジュールであって、ケージを形成する基部プラットフォームと、前記ケージの内部でバネにより懸架されたプラットフォームとを備え、前記被験体の傾動を制限する構造を有する追従性モジュールに接続された前記エンドエフェクタと、
ｃ．この追従性から生じる前記エンドエフェクタの運動を測定するセンサ、またはこの追従性の運動から前記エンドエフェクタに生じる力を測定するセンサと、
ｄ．前記エンドエフェクタに加えられる力または前記エンドエフェクタの位置を前記４つの自由度ごとに調整可能にするユーザインターフェースと
を備える装置。
【請求項２】
前記被験体に対する重力に逆らう支持を提供する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記多方向性体幹支持システムが、
前記Ｘ軸、Ｙ軸およびＺ軸方向に前記エンドエフェクタを並進させる３つのモータ駆動作動線形モジュールと、前記Ｚ軸のまわりで前記エンドエフェクタを回転させる１つのモータ駆動作動回転モジュールとを有する、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記センサが位置センサまたは力センサである、請求項１から３のいずれか一項に記載
の装置。
【請求項５】
コンピュータが、前記モータ駆動作動線形モジュールと通信し、前記センサから来る情報を取得し、前記ユーザインターフェースを実行している第２のコンピュータと情報を交換する、請求項３に記載の装置。
【請求項６】
前記モータ駆動作動線形モジュールは、互いに独立したモードに設定可能である、請求項３または５に記載の装置。
【請求項７】
前記ＸおよびＹ軸方向に前記エンドエフェクタを並進させる前記モータ駆動作動線形モジュールならびに前記Ｚ軸のまわりで前記エンドエフェクタを回転させる前記モータ駆動作動回転モジュールが透過モードを提供し、前記Ｚ軸方向に前記エンドエフェクタを並進させる前記モータ駆動作動線形モジュールが被験体に一定の力を与えるモードを提供する請求項３に記載の装置。
【請求項８】
神経支配障害を患う被験体においてロコモーションの随意制御を回復させる際に使用するための請求項１から７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
前記神経支配障害が、四肢の部分麻痺または全麻痺からなる群から選択される、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記神経支配障害が、脊髄損傷および脳卒中の結果からなる群から選択される、請求項９に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医用工学の分野に関し、より詳細には、負傷した被験体のリハビリテーションのための、より詳細にはロコモーション系、特に四肢のリハビリテーションのためのデバイスおよびシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
脊髄損傷（ＳＣＩ：spinal cord injury）および脳卒中などの神経支配疾患は、運動パターン生成およびバランスの明白な障害につながる（Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．ら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１３３３〜１３４２ページ（２００９）；Ｈａｒｋｅｍａ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｈｕｍａｎ  ｌｕｍｂｏｓａｃｒａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｓ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ７７、７９７〜８１１ページ（１９９７））。
【０００３】
したがって、これらの副機能を切り離すことは、歩行運動の評価およびニューロリハビリテーションにとって不可欠である。概念的に、ニューロリハビリテーションシステムは、実験目的または患者固有のニーズに従って、推進、バランス、またはこの両方の組み合わせを様々な程度に支援または混乱させる、推進力神経補綴または姿勢神経補綴として機能するべきである。
【０００４】
損傷された推進とバランスとを補償するために使用される既存のシステムは、受動的バネ支持体、釣り合いおもり（ｃｏｕｎｔｅｒｗｅｉｇｈｔ）機構、またはトレッドミルに限定されるステッピング中に体幹レベルで垂直力を生成する閉ループの力制御システムに依拠する（Ｎｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ａ．ら、Ａ  ｒｏｂｏｔｉｃ  ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ｒｏｄｅｎｔ  ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ、ＩＥＥＥ  ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｎｅｕｒａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：ａ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＥＥＥ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １３、４９７〜５０６ページ（２００５）；Ｆｒｅｙ，Ｍ．ら、Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｃｈａｔｒｏｎｉｃ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｓｙｓｔｅｍ、ＩＥＥＥ  ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｎｅｕｒａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：ａ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＥＥＥ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １４、３１１〜３２１ページ（２００６））。しかし、これらの手法には、いくつかの欠点、すなわち、（ｉ）現在のシステムは垂直方向の支持のみを提供するが、バランスのとれたロコモーションには、ほとんどすべての方向において細かく調整された体幹運動が必要であること（Ｗｉｎｔｅｒ，Ｄ．Ａ．、ＭａｃＫｉｎｎｏｎ，Ｃ．Ｄ．、Ｒｕｄｅｒ，Ｇ．Ｋ．＆Ｗｉｅｍａｎ，Ｃ．、Ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ＥＭＧ／ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｕｐｐｅｒ  ｂｏｄｙ  ｂａｌａｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｏｓｔｕｒｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｇａｉｔ、Ｐｒｏｇ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９７、３５９〜３６７ページ（１９９３））、（ｉｉ）オプティカルフローは、ロコモーションを大幅に調節する（Ｏｒｌｏｖｓｋｙ，Ｇ．Ｎ．、Ｄｅｌｉａｇｉｎａ，Ｔ．Ｇ．＆Ｇｒｉｌｌｎｅｒ，Ｓ．、Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ：ｆｒｏｍ  ｍｏｌｌｕｓｃ  ｔｏ  ｍａｎ、（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９９））が、トレッドミルに限定されるステッピング中は抑制されること、（ｉｉｉ）リハビリテーションがトレッドミル上でのステッピングに限定され（Ｍｕｓｓｅｌｍａｎ，Ｋ．、Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｋ．、Ｌａｍ，Ｔ．＆Ｙａｎｇ，Ｊ．、Ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｍｂｕｌａｔｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ：ａ  ｎｅｗ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ｗａｌｋｉｎｇ  ａｂｉｌｉｔｙ、Ｎｅｕｒｏｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒａｌ  ｒｅｐａｉｒ  ２５、２８５〜２９３ページ（２０１１））、自然な歩行運動作業課題の豊富なレパートリーと著しく異なる条件であること、がある。
【０００５】
ロボットシステムは、これらの制限を克服するように設計されている。ＺｅｒｏＧ（Ｈｉｄｌｅｒ，Ｊ．ら、ＺｅｒｏＧ：ｏｖｅｒｇｒｏｕｎｄ  ｇａｉｔ  ａｎｄ  ｂａｌａｎｃｅ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ４８、２８７〜２９８ページ（２０１１））は、レールにより誘導されるトロリーに装着された昇降ユニットを使用する平地歩行（ｏｖｅｒｇｒｏｕｎｄ  ｗａｌｋｉｎｇ）中に垂直支持を提供する。しかし、レールによって、被験体は固定方向に沿うことが強制され、体幹支持は垂直方向に制限される。ＮａｖｉＧａｉｔｏｒ（Ｓｈｅｔｔｙ，Ｄ．、Ｆａｓｔ，Ａ．＆Ｃａｍｐａｎａ，Ｃ．Ａ．、Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ａｐｐａｒａｔｕｓ（ＵＳ７４６２１３８））は、高架式線形多軸システム（ｏｖｅｒｈｅａｄ  ｌｉｎｅａｒ  ｍｕｌｔｉ−ａｘｉｓ  ｓｙｓｔｅｍ）を用いたあらゆる方向の並進を可能にするが、その構造の巨大さが、通常のペースの運動を妨げる高い慣性を引き起こす。
【０００６】
したがって、従来技術の欠点を克服するロボットシステムを有するための問題が存在する。特に、これらの様々な問題を解決する多方向体幹支持システムが必要とされている。
【０００７】
当技術分野における別の問題は、被験体における歩行機能の評価が、視覚的スコアリングシステム（Ｂａｓｓｏ，Ｄ．Ｍ．，ら、ＭＡＳＣＩＳ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｐｅｎ  ｆｉｅｌｄ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｓｃｏｒｅｓ：ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｔｅａｍｗｏｒｋ  ｏｎ  ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ．Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ  Ｉｎｊｕｒｙ  Ｓｔｕｄｙ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  １３、３４３〜３５９ページ（１９９６））または単変量解析（Ｚｏeｒｎｅｒ，Ｂ．ら、Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ：ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ  ａｆｔｅｒ  ＣＮＳ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ、Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ７、７０１〜７０８ページ（２０１０））に依拠することが多いが、これらは、客観性を欠いているだけでなく、歩行制御方策の多次元相関構造も捉えられていない（Ｍｕｓｉｅｎｋｏ，Ｐ．ら、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｒｉｅｓ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３１、９２６４〜９２７８ページ（２０１１））ことである。
【０００８】
訓練中に自己受容情報を利用して脊髄運動出力を増強する、活動に基づく介入（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）（Ｈ．Ｂａｒｂｅａｕ、Ｓ．Ｒｏｓｓｉｇｎｏｌ、Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｓｐｉｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｃａｔ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ４１２、８４  （１９８７年５月２６日）；Ｒ．Ｇ．Ｌｏｖｅｌｙ、Ｒ．Ｊ．Ｇｒｅｇｏｒ、Ｒ．Ｒ．Ｒｏｙ、Ｖ．Ｒ．Ｅｄｇｅｒｔｏｎ、Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｆｕｌｌ−ｗｅｉｇｈｔ−ｂｅａｒｉｎｇ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃａｔ、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ９２，  ４２１（１９８６年５月）；Ａ．Ｗｅｒｎｉｇ、Ｓ．Ｍｕｌｌｅｒ、Ｌａｕｆｂａｎｄ  ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｗａｌｋｉｎｇ  ｉｎ  ｐｅｒｓｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｖｅｒｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｉｅｓ、Ｐａｒａｐｌｅｇｉａ  ３０、２２９（１９９２年４月））によって、重度だが不完全な脊髄損傷（ＳＣＩ）後のロコモーションを回復させることが可能である可塑的な変化が促進される（Ａ．Ｗｅｒｎｉｇ、Ｓ．Ｍｕｌｌｅｒ、Ｌａｕｆｂａｎｄ  ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｗａｌｋｉｎｇ  ｉｎ  ｐｅｒｓｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｖｅｒｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｉｅｓ、Ｐａｒａｐｌｅｇｉａ  ３０、２２９（１９９２年４月）；Ａ．Ｗｅｒｎｉｇ、Ｓ．Ｍｕｌｌｅｒ、Ａ．Ｎａｎａｓｓｙ、Ｅ．  Ｃａｇｏｌ、Ｌａｕｆｂａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ’ｒｕｌｅｓ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ’  ｉｓ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｅｄ  ｐｅｒｓｏｎｓ、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ７、８２３（１９９５年４月１日））ことがよく知られている。
【０００９】
近年の症例研究から、活性に基づいたリハビリテーションは、腰仙分節の硬膜外電気刺激と組み合わせて、運動完全対麻痺後に、脊髄上位により仲介される運動を回復させることもできる（Ｈａｒｋｅｍａ，Ｓ．ら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｍｂｏｓａｃｒａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｏｎ  ｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ，  ｓｔａｎｄｉｎｇ，  ａｎｄ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐａｒａｐｌｅｇｉａ：ａ  ｃａｓｅ  ｓｔｕｄｙ、Ｌａｎｃｅｔ、３７７、１９３８  （２０１１年６月４日））ことが示唆されている。
【００１０】
複数の歩行パラダイムにおいて（Ｍｕｓｓｅｌｍａｎ，Ｋ．、Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｋ．、Ｌａｍ，Ｔ．＆Ｙａｎｇ，Ｊ．、Ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｍｂｕｌａｔｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ：ａ  ｎｅｗ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ｗａｌｋｉｎｇ  ａｂｉｌｉｔｙ、Ｎｅｕｒｏｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒａｌ  ｒｅｐａｉｒ  ２５、２８５〜２９３ページ（２０１１））、適切な支持条件（Ｗｅｓｓｅｌｓ，Ｍ．、Ｌｕｃａｓ，Ｃ．、Ｅｒｉｋｓ，Ｉ．＆ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ，  Ｓ．、Ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ−ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  ｇａｉｔ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｗａｌｋｉｎｇ  ｉｎ  ｐｅｏｐｌｅ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ：ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＥＭＳ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｂｏａｒｄ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ４２、５１３〜５１９ページ（２０１０）；Ｒｅｉｎｋｅｎｓｍｅｙｅｒ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｔｏｏｌｓ  ｆｏｒ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  ｒｏｂｏｔｉｃ  ｇａｉｔ  ｔｒａｉｎｉｎｇ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ４３、６５７〜６７０ページ（２００６）；Ａｄａ，  Ｌ．、Ｄｅａｎ，Ｃ．Ｍ．、Ｖａｒｇａｓ，Ｊ．＆Ｅｎｎｉｓ，Ｓ．、Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｗａｌｋｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｍｏｒｅ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｗａｌｋｉｎｇ  ｔｈａｎ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｏｖｅｒｇｒｏｕｎｄ  ｗａｌｋｉｎｇ  ｉｎ  ｎｏｎ−ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｅａｒｌｙ  ａｆｔｅｒ  ｓｔｒｏｋｅ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ５６、１５３〜１６１ページ（２０１０））、可能化システム（Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．ら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１３３３〜１３４２ページ（２００９）；Ｈａｒｋｅｍａ，  Ｓ．ら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｍｂｏｓａｃｒａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｏｎ  ｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ，  ｓｔａｎｄｉｎｇ，  ａｎｄ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐａｒａｐｌｅｇｉａ：ａ  ｃａｓｅ  ｓｔｕｄｙ、Ｌａｎｃｅｔ  ３７７、１９３８〜１９４７ページ（２０１１）；Ｋｗａｋｋｅｌ，Ｇ．、Ｋｏｌｌｅｎ，Ｂ．Ｊ．＆Ｋｒｅｂｓ，Ｈ．Ｉ．、Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｏｂｏｔ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  ｕｐｐｅｒ  ｌｉｍｂ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ａｆｔｅｒ  ｓｔｒｏｋｅ：ａ  ｓ��ｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ、Ｎｅｕｒｏｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒａｌ  ｒｅｐａｉｒ  ２２、１１１〜１２１ページ（２００８）；Ｅｄｇｅｒｔｏｎ，Ｖ．Ｒ．＆Ｒｏｙ，Ｒ．Ｒ．、Ｒｏｂｏｔｉｃ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ、Ｂｒａｉｎ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ７８、４〜１２ページ（２００９）；Ｒｅｉｎｋｅｎｓｍｅｙｅｒ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｔｏｏｌｓ  ｆｏｒ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  ｒｏｂｏｔｉｃ  ｇａｉｔ  ｔｒａｉｎｉｎｇ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ４３、６５７〜６７０ページ（２００６））、作業課題固有の感覚的手がかり（Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．ら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１３３３〜１３４２ページ（２００９）；Ｈａｒｋｅｍａ，Ｓ．ら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｍｂｏｓａｃｒａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｏｎ  ｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ，  ｓｔａｎｄｉｎｇ，  ａｎｄ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐａｒａｐｌｅｇｉａ：ａ  ｃａｓｅ  ｓｔｕｄｙ、Ｌａｎｃｅｔ  ３７７、１９３８〜１９４７ページ（２０１１））、および患者の積極的な協力（Ｄｕｓｃｈａｕ−Ｗｉｃｋｅ，Ａ．、Ｃａｐｒｅｚ，Ａ．＆Ｒｉｅｎｅｒ，Ｒ．、Ｐａｔｉｅｎｔ−ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ａｃｔｉｖｅ  ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ  ｗｉｔｈ  ＳＣＩ  ｄｕｒｉｎｇ  ｒｏｂｏｔ−ａｉｄｅｄ  ｇａｉｔ  ｔｒａｉｎｉｎｇ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ７、４３ページ（２０１０）；Ｅｄｇｅｒｔｏｎ，Ｖ．Ｒ．＆Ｒｏｙ，Ｒ．Ｒ．、Ｒｏｂｏｔｉｃ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ、Ｂｒａｉｎ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ７８、４〜１２ページ（２００９））とともに、歩行リハビリテーションは地上で実行されなければならない（Ｗｅｓｓｅｌｓ，Ｍ．、Ｌｕｃａｓ，Ｃ．、Ｅｒｉｋｓ，Ｉ．＆ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ，Ｓ．、Ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ−ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  ｇａｉｔ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｗａｌｋｉｎｇ  ｉｎ  ｐｅｏｐｌｅ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ：ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＥＭＳ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｂｏａｒｄ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ４２、５１３〜５１９ページ（２０１０））ことを示唆するエビデンスを寄せ集めたものが存在するが、これらの概念は断片化されたままであり、動物と人間の両方においてＣＮＳ疾患後に歩行機能を評価および回復させるために、一体化された治療用具にどのように到達するかに関する徴候がない。
【００１１】
さらに、最新技術によれば、運動の随意制御は、依然として、被験体によって達成不可能である。
【００１２】
依然として、神経筋障害、特に四肢の部分麻痺または全麻痺を患う被験体のリハビリテーションのための方法を提供する問題が存在し、この方法は、運動の随意制御を達成する。
【００１３】
実験目的または患者固有のニーズに従って、推進、バランス、またはこの両方の組み合わせを様々な程度に支援または混乱させる、推進力神経補綴または姿勢神経補綴として機能することが可能な、神経支配障害におけるロコモーションの随意制御を回復させるための装置を提供することも必要とされている。具体的には、この装置は、歩行機能の客観的な評価を実行し、ロコモーション機能の多次元相関構造を捉えることが可能であるべきである。さらに、そのような装置は、ロコモーションの随意制御を回復させることを必要とする被験体を誘導し、また、場合によっては、被験体に「透過的」であることが可能であるべきである。
【００１４】
現在、多方向性体幹支持システムを硬膜外電気刺激用デバイスと組み合わせることによって従来技術の問題が解決されることがわかっている。
【発明の概要】
【００１５】
したがって、本発明の目的は、添付の特許請求の範囲に記載される、多方向性体幹支持システムと硬膜外電気刺激用デバイスとを備える、神経支配障害を患う被験体においてロコモーションの随意制御を回復させるための装置である。
【００１６】
本発明の別の目的は、添付の特許請求の範囲に記載される、神経支配障害を有する被験体において様々な自然な歩行行動にわたって運動パターン生成とバランスとを評価する、可能にする、および訓練することが可能であるロボットインターフェースである。驚くべきことに、ロボットインターフェースのいくつかの改善とともに、このロボットインターフェースに硬膜外電気刺激用デバイス、任意選択で薬理学的カクテルを提供した結果、従来技術の装置よりもはるかに高いリハビリテーション結果を達成することが可能である、神経支配障害を患う被験体においてロコモーションの随意制御を回復させるための装置が得られた。
【００１７】
添付の特許請求の範囲に記載される、ロボットにより支援される評価用具を高度なニューロバイオメカニクス的分析および統計分析と組み合わせることによる、神経支配障害を患う被験体の評価、可能化、および訓練のための方法もわかっており、本発明の別の目的である。前記方法は、改善および客観性を持って、歩行運動およびバランスの制御ならびに歩行運動とバランスの相互作用を評価するための手段を提供する。
【００１８】
神経支配障害、特に四肢の部分麻痺または全麻痺を患う被験体のリハビリテーション（この用語によって、ロコモーションの随意制御を回復させることも備える）のための方法がわかっており、本発明の別の目的である。この方法は、運動の随意制御を達成し、電気刺激および任意選択で薬理学的刺激を加えることと、平地訓練プログラムにおいて上記のロボットインターフェースを使用することとを備える。
【００１９】
本発明の一実施形態では、前記装置において、前記多方向性体幹支持システムは、重力に逆らう前記被験体に対する支持を提供する。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、前記多方向性体幹支持システムは、
ａ．ｎの作動自由度でエンドエフェクタを有するロボットインターフェースと、
ｂ．前記ロボットインターフェースに一体化されまたはこれに取り付けられ、前記自由度で前記ロボットのエンドエフェクタにおいて追従性（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）／弾性行動または粘弾性行動を提供する手段と、
ｃ．この追従性から排他的に生じる前記エンドエフェクタの運動を測定するセンサ、またはこの追従性（追従性変形）の運動から生じる力（ねじり）を測定するセンサと、
ｄ．前記被験体への前記自由度における任意のねじりの移行を容易にするために前記装置を使用する前記被験体へのインターフェースと
を備える。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、前記センサは位置センサまたは力センサである。
【００２２】
本発明のさらなる実施形態では、前記多方向性体幹支持システムは、
ｉ．Ｘ，Ｙ，Ｚデカルトフレームの水平かつ直交する軸ＸおよびＹ、垂直軸Ｚに沿った３つのモータ駆動作動線形モジュールと、前記垂直軸Ｚのまわりの１つのモータ駆動作動回転モジュールとを有する多方向性弾性分離（ｅｌａｓｔｉｃ  ｄｅｃｏｕｐｌｉｎｇ）システムと、前記軸が４自由度を定義する、ここにおいて、前記作動線形モジュールが、前記４自由度の各々に向けられた追従性要素を有する懸架システムによって同時に分離される、
ｉｉ．傾動を防止する平行デルタ運動システムと
を備える。
【００２３】
任意選択で、本発明による装置は、ロボットの脚を装備することができる。
【００２４】
任意のタイプの位置センサ（回転または長手方向）または力センサが使用されてよい。本発明の一実施形態では、前記センサは、非接触式磁気エンコーダ、電位差計、およびレーザからなる群から選択される。本発明では、当業者の知識に従って、任意の種類の適切なセンサを使用してよいことが意図されている。たとえば、前記装置では、４つの非接触式磁気エンコーダが、前記デルタシステムの関節の中に設置される。
【００２５】
本発明の別の目的によれば、前記装置は、前記モジュールと通信し、前記エンコーダから来る情報を取得し、任意選択で、ユーザインターフェースを実行している第２のコンピュータと情報を交換する、コンピュータも備える。
【００２６】
本発明の一実施形態では、前記装置において、前記モータ駆動作動モジュールは、互いに独立して一定力モードを提供する。
【００２７】
本発明の一実施形態では、前記装置において、前記水平かつ直交する軸ＸおよびＹに沿った前記モータ駆動作動線形モジュールならびに前記垂直軸Ｚのまわりの前記モータ駆動作動回転モジュールは透過モードを提供し、前記垂直軸Ｚに沿った前記モータ駆動作動線形モジュールは一定力モードを提供する。
【００２８】
本発明の別の実施形態では、前記装置において、一定力モードは、すべての方向（主にＸ、Ｙ、Ｚ）で、特に訓練モードで使用可能である。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態では、すべてのモジュールは、可変力モード（たとえばゲート相（ｇａｔｅ−ｐｈａｓｅ）依存性支持）でも作動可能である。
【００３０】
本発明による装置は、神経支配障害を患う被験体においてリハビリテーション（ロコモーションの随意制御を回復させることを含む）のために使用され、前記神経支配障害は、たとえば、四肢の部分麻痺または全麻痺からなる群から選択される。
【００３１】
前述の説明から明らかになるように、本発明の一体的概念では、多方向性体幹支持システムと硬膜外電気刺激用デバイスの組み合わせに基づいて、モノアミン作動性受容体に対する作動薬の組み合わせを備えるカクテルは、前記装置を必要とすると被験体のロコモーションの随意制御の回復を亢進させるために使用可能である。この意味で、本発明の別の目的は、神経支配疾患を患う被験体においてロコモーションの随意制御を回復させる際に使用するための、５ＨＴ１Ａ受容体に対する作動薬、５ＨＴ２Ａ／Ｃ受容体に対する作動薬、５ＨＴ７受容体に対する作動薬、およびＤＡ１様受容体に対する作動薬の組み合わせを備える医薬品組成物である。
【００３２】
本発明の別の目的は、神経支配障害を患う被験体において随意ロコモーションを回復させる際に使用するための、モノアミン作動性受容体に対する作動薬、特にセロトニン作動性受容体に対する作動薬、ドーパミン作動性受容体に対する作動薬、およびアドレナリン作動性受容体の組み合わせを備える医薬品組成物である。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態によれば、前記神経支配疾患は、脊髄損傷および脳卒中の結果からなる群から選択される。
【００３４】
本発明の別の目的は、神経支配疾患を患う被験体においてロコモーションの随意制御を回復させるための方法であって、
ａ．上記で開示された装置を使用することと、
ｂ．電気刺激を提供することと、具体的には神経支配病変の部位に、より具体的には脊髄病変の部位に、任意選択で、上記で開示されたモノアミン作動性受容体に対する作動薬の組み合わせを備える医薬品組成物を投与することと
を備える方法である。
【００３５】
本発明に関する状況では、ステップａ）およびｂ）は、次々と実行されなければならないが、本発明の教示に従って使用され、特に、硬膜外刺激が脊髄ニューロンを発火させ、脳との伝達を確立した後で、方法の異なる瞬間において、硬膜外刺激用のデバイスを用いた電気刺激が設定可能であり、装置は単独で使用可能であるので、上記の方法は意図されていない。
【００３６】
本発明の一実施形態では、ロコモーションの随意制御を回復させるための方法は、上記で開示された装置を使用して硬膜外電気刺激を適用する前に、前記被験体にトレッドミル練習を提供することも備える。
【００３７】
本発明の別の目的は、上記で開示された装置を動作させるための方法であって、
ａ．評価モードと、ここにおいて、装置は、バネ様の条件または重力の減少された条件で垂直軸Ｚに沿ってモータ駆動作動モジュールを用いて重力に逆らう支持を提供する、
ｂ．可能化モードと、ここにおいて、垂直軸Ｚに沿ったモータ駆動作動モジュールが体重のパーセンテージとして一定力の垂直支持を提供し、水平軸Ｙに沿ったモータ駆動作動モジュールおよび前記垂直軸Ｚのまわりのモータ駆動作動回転モジュールが、横方向の堅い支持を提供しながら、装置が、水平軸Ｘに沿ったモータ駆動作動モジュールを用いた一定速度での前進運動に、推進力支援および／または姿勢支援を提供する、
ｃ．訓練モードと、ここにおいて、装置は、垂直軸Ｚに沿ったモータ駆動作動モジュールを用いて重力に逆らう姿勢支持を提供し、水平軸Ｘに沿ったモータ駆動作動モジュールが透過に設定され、前記垂直軸Ｚのまわりのモータ駆動作動回転モジュールが堅いまたは透過に設定され、水平軸Ｙに沿ったモータ駆動作動モジュールが堅いまたは透過に設定される、
を備える方法である。
【００３８】
本発明の一実施形態では、上記の方法において、主成分（ＰＣ）分析が歩行運動サイクルに関して実行される。
【００３９】
有利には、本発明は、従来技術の巨大なロボット構造の慣性を隠すという問題を解決し、かつ一方向性の体幹支持、高い慣性、またはトレッドミルに限定されるステッピングなどの、既存の支持システムに関連する主な問題を効果的に解決する装置を提供する。
【００４０】
さらに、本明細書で開示される装置は、ロコモーション機能を形成する歩行運動およびステッピングの複雑さの客観的な評価を提供することができる。装置はまた、リハビリテーションプロセスにおいて、細かく調整された可能化プログラムと訓練プログラムとを提供することができる。
【００４１】
次に、本発明について、実験動物に関する本発明の例示的な実施形態において、図および例によって詳細に開示する。システムは、規模を人間まで拡大可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】本発明のロボットインターフェースの例示的な実施形態の斜視図。作動される自由度（Ｘ，Ｙ，Ｚ，φ）は、矢印で示されている。装置を使用する被験体は、適切な手段、たとえば体幹レベルで背板に取り付けられた皮膚様のジャケットによって、装置に接続される。被験体は硬膜外電気刺激用デバイスも持ち、前記デバイスは、よく知られている方法により位置決めされる。
【図２】本発明の一実施形態による多方向性弾性分離システムの詳細図。
【図３Ａ】条件（ラットごとの、ロボットなしでの全歩行運動サイクルの平均からの距離）間の平均（ｎ＝７匹のラット）３Ｄ距離（Ａ、上のグラフ）ならびに３Ｄ散布度（歩行運動のばらつき）（Ａ；下のグラフ）；条件間の３Ｄ距離（Ｂ、上のグラフ）、およびはしごに沿ったロコモーション中の歩行運動のＰＣ分析（Ｂ、下のグラフ）について報告する棒グラフ。ａ．ｕ．、任意の単位。エラーバー、Ｓ．Ｅ．Ｍ；無損傷のラットからの平均距離（Ｃ、上のグラフ）ならびにパターン生成およびバランスの評価時にロボットインターフェースにおいてＰＣ分析によって算出された歩行運動のばらつき（ａ．ｕ．、任意の単位）（Ｃ、下のグラフ）について説明する棒グラフ；皮質脳卒中後に熟練した運動制御を可能にするためのロボットを利用した姿勢神経補綴を用いた実験の病変前試験からの平均（ｎ＝５匹のラット）３Ｄ距離について報告する棒グラフ  （＊＊  ｐ＜０．０１で全病変前条件と有意に異なる）（Ｄ）。
【図３Ｂ】中程度および重度のＳＣＩ後の階段上での協調されたロコモーションを可能にするためのロボットを利用した姿勢神経補綴を用いた実験の、ａ）病変前からの距離、ｂ）歩み（ｓｔｅｐ）が階段に正確に位置決めされたパーセンテージ（白い棒：歩みを進めた、灰色の棒：つまずき）；ｃ）病変前からの距離、ｄ）歩みが階段に正確に位置決めされたパーセンテージ（白い棒：歩みを進めた、黒い棒：落下、灰色の棒：つまずき）（ａ．ｕ．、任意の単位。エラーバー、Ｓ．Ｅ．Ｍ．＊＊：ｐ＜０．０１で病変前条件と有意に異なる。棒は、ｐ＜０．０１で統計学的に異なる条件を結び付ける）に関するグラフ（すべてのグラフに対して：白色：病変前、灰色：ロボットあり、黒色：ロボットなし；破線：刺激なし）（Ｅ）；重度のＳＣＩラットにおいて平衡操縦（ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｅｄ  ｓｔｅｅｒｉｎｇ）を回復させるためにロボットを利用した姿勢神経補綴によって可能にされた訓練の実験の各歩行軌道と最適軌道との間の平均化された距離（左）；進行方向ベクトルに対する骨盤分節の最大偏差（右）（エラーバー、Ｓ．Ｅ．Ｍ．。＊＊：ｐ＜０．０１ですべての他のマークの付いていない条件と有意に異なる）について報告する棒グラフ（Ｆ）。
【図４】ロボットインターフェースおよび制御スキームの技術的な説明を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明の一般的概念によれば、ロコモーションの随意制御を達成するという目標は、多方向性体幹支持システムと硬膜外電気刺激用デバイスの不可欠な組み合わせによって可能にされる。原理上は、あらゆる種類のよく知られている多方向性体幹支持システムおよびあらゆる種類の硬膜外電気刺激用デバイスが、本発明を実行するのに適している。前述の説明は、本発明の特定の態様を改善することを目的とするいくつかの実施形態の詳細も提供する。
【００４４】
好都合には、前記多方向性体幹支持システムは、重力に逆らう前記被験体に対する支持を提供する。
【００４５】
本発明の好ましい一実施形態では、前記多方向性体幹支持システムは、ｎの作動自由度でエンドエフェクタを有するロボットインターフェースと、前記ロボットインターフェースに一体化されまたはこれに取り付けられ、前記自由度で前記ロボットのエンドエフェクタにおいて追従性／弾性行動または粘弾性行動を提供する手段と、この追従性から排他的に生じる前記エンドエフェクタの運動を測定するセンサと、前記被験体への前記自由度における任意のねじりの移行を容易にするために前記装置を使用する前記被験体へのインターフェースとを備える。
【００４６】
本発明によれば、ロボットインターフェースは、少なくとも１自由度、好ましくは少なくとも２自由度、より好ましくは少なくとも３自由度、さらにより好ましくは少なくとも４自由度を有する。前記ロボットインターフェースに一体化されまたはこれに取り付けられるべき、前記自由度で前記ロボットのエンドエフェクタにおいて追従性／弾性行動または粘弾性行動を提供する手段、ならびに上述のセンサおよびインターフェースは当技術分野でよく知られており、本明細書において特段の説明を必要としない。
【００４７】
巨大なロボット構造の慣性を隠すという問題を解決するために、本発明のロボットインターフェースは、ロボットを透過的にする多方向性弾性分離システム（多方向性体幹支持システムとも示される）を備える。このロボットインターフェースは、一方向性の体幹支持、高い慣性、またはトレッドミルに限定されるステッピングなどの、既存の支持システムに関連する主な問題を効果的に解決する。本発明は、前記インターフェースを使用しているまたはこれによって支援されている被験体が広い作業空間内で平地を前進している間、ｎ自由度、好ましくは４自由度（ＤｏＦ：degree of freedom）に従って推進とバランスとを連続的にかつ独立して支援または混乱させるロボットインターフェースの形をした装置を提供する。特に、本発明は、前記装置を、特に神経支配障害による運動系の負傷を患う、特に部分麻痺または全麻痺を患う被験体のリハビリテーションのための手段として提供する。
【００４８】
第１の実施形態では、前記ロボットインターフェースは、脊髄損傷（ＳＣＩ）を患う被験体のリハビリテーションにおいて使用される。
【００４９】
第２の実施形態では、前記ロボットインターフェースは、脳卒中の余波を患う被験体のリハビリテーションにおいて使用される。
【００５０】
有利には、前記ロボットインターフェースは、高度な能力を有する広範囲の歩行行動を含む自然条件下での歩行中のパターン生成とバランスとを評価する、可能にする、および訓練することが可能である。
【００５１】
本発明の一実施形態では、前記多方向性体幹支持システムは、
ｉ．Ｘ，Ｙ，Ｚデカルトフレームの水平かつ直交する軸ＸおよびＹ、垂直軸Ｚに沿った３つのモータ駆動作動線形モジュールと、前記垂直軸Ｚのまわりの１つのモータ駆動作動回転モジュールとを有する多方向性弾性分離システムと、前記軸が４自由度を定義する、ここにおいて、前記作動線形モジュールが、前記４自由度の各々に向けられた追従性要素を有する懸架システムによって同時に分離される、
ｉｉ．傾動を防止する平行デルタ運動システムと
を備える。
【００５２】
次に図１を参照すると、本発明のロボットインターフェースの例示的な実施形態は、
（ｉ）デカルトフレーム（ｘ，ｙ，ｚ）を定義する３つの並進軸ならびに１つの回転軸（φ）からなり、全体的参照（１）と示されるシリアルロボットモジュールと、
（ｉｉ）傾動を防止し、被験体の位置の測定を可能にし、全体的参照（２）と示される平行デルタ運動システムと、
（ｉｉｉ）巨大なロボット構造の慣性をエンドエフェクタから分離するためにシリアル構造（図２）の４つのＤｏＦのそれぞれに向けられたバネを有する懸架システムとを備える。この懸架システムは、透過的に振る舞う触覚デバイスを実現するために、直列弾性アクチュエータの高性能を利用する（Ｐｒａｔｔ，Ｇ．Ａら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｒｏｂｏｔｉｃｓ（ＩＳＥＲ）のＳｔｉｆｆｎｅｓｓ  Ｉｓｎ’ｔ  Ｅｖｅｒｙｔｈｉｎｇ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｓｔａｎｆｏｒｄ、ＵＳＡ、１９９５）；Ｖａｌｌｅｒｙ，Ｈ．ら、Ｃｏｍｐｌｉａｎｔ  ａｃｔｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｒｏｂｏｔｓ  −  Ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ａｎｄ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｅｒｉｅｓ  ｅｌａｓｔｉｃ  ａｃｔｕａｔｏｒｓ、Ｉｅｅｅ  Ｒｏｂｏｔ  Ａｕｔｏｍ  Ｍａｇ  １５、６０〜６９ページ（２００８））。
【００５３】
本発明のロボットインターフェースは、有利には、すなわち堅い位置制御から透過的なゼロ力制御に連続的に調整可能な４つの独立したＤｏＦに従った身体並進（推進）および体重支持（ＢＷＳ）（バランス）のリアルタイム制御を可能にする。
【００５４】
より詳細には、図１を参照すると、本発明のロボットシステムの物品（ｉ）は、４独立自由度（ＤｏＦ）に従って調整可能な体幹支持を提供する範囲を有する。
【００５５】
３つのモータ駆動作動線形モジュール（３、４、５）が設けられる。これらの種類のモジュールは市販されており、たとえばＣＫＫ２０−１４５、ＣＫＫ１５−１１０、およびＣＫＫ１２−９０（Ｂｏｓｃｈ  Ｒｅｘｒｏｔｈ  ＡＧ）があり、Ｘ方向、Ｙ方向、Ｚ方向に被験体を並進させることが可能な大きなデカルト作業空間を定義する。水平面内での運動のために使用される最初の２つの軸（図１の（Ｘ）および（Ｙ））は、インターフェースを使用する被験体に十分と推定される広い区域（６）を対象とする。第３の軸（図１の（５、Ｚ））は、重力に逆らう支持を被験体に提供し、リハビリテーション目的に十分な範囲にわたって垂直運動を可能にする。このデカルト構造の端では、市場で入手可能なタイプの第４のモータ（７）、たとえばＲＥ２５、Ｍａｘｏｎ  ｍｏｔｏｒ  ＡＧ、Ｓａｃｈｓｅｌｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄが、垂直軸（図１のφ）のまわりで回転（たとえば３００度）を作動させる。この直列構成は、水平方向のまわりでの傾斜を防止しながら力が被験体に加えられ得る大きな作業空間を提供する。
【００５６】
４つのモータ駆動モジュールのアセンブリは、適切に構築されたフレームワーク（図１の（８）は、モジュール４に対する１つの支持のみを示す。話を簡単にするために、一般的な知識によれば、フレームワークの他の部品は異なる方法で構成可能であるので、それらの部品は図示されていない）によって堅固に支持可能であり、モータ駆動モジュールは、Ｘ軸、Ｙ軸、およびＺ軸に沿って並進することができる。フレームワークは、モータ駆動モジュールを支持しそれらの方向に沿った運動を可能にすることに適しているフレーム部材を提供することができる。たとえば、レールの形をしたフレームがモジュール（３）、（４）、および（５）に対して設けられてよく、フレームの上に、モジュールが従来の方法で装着される。垂直構造は、垂直軸Ｚに沿って移動可能なやり方で配置されたモータ駆動モジュール（５）を支持するために使用される。３つのモジュールおよびそれらのモジュールを支持するフレームワークを装着する方法は従来どおりであり、この分野の当業者の能力に含まれる。
【００５７】
区域（５）は、リハビリテーションを必要とする被験体を訓練するための様々な手段、たとえばまっすぐな経路または異なるように湾曲した経路、障害物、はしご、トレッドミルを備えることができる。
【００５８】
任意の所望の軌道に沿って被験体を誘導することが可能であるが、透過的に振る舞うこともできる、すなわち患者が作業領域全体内でロボットを「感じる」ことなく自由に歩くことが可能である、高度に可撓性のロボットシステムを提供するために必要とされるとき、被験体とロボットの間の相互作用力は最小限に減少されなければならない。ロボットの慣性は、ロボットを使用する被験体の質量よりも有意に大きい。
【００５９】
一般的に、従来の堅い力センサと力制御とを使用すると、ロボットの慣性は、力制御に対する安定性の理論的な制限により、被験体から隠されることはできない（Ｃｏｌｇａｔｅ，  Ｅ．＆Ｈｏｇａｎ，Ｎ．、Ａｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｔｅｒｍｓ  ｏｆ  Ｐａｓｓｉｖｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  −  １９８９  Ｉｅｅｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｒｏｂｏｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ、第１−３巻、４０４〜４０９ページ（１９８９））。したがって、ロボットと被験体の直接結合は、それの自然な動きに干渉するかなりの相互作用力を生ずる。ロボット構造の慣性を実質的に軽い相互作用被験体から隠すために、Ｐｒａｔｔ，Ｇ．Ａ．ら（Ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ  Ｉｓｎ’ｔ  Ｅｖｅｒｙｔｈｉｎｇ．  ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｒｏｂｏｔｉｃｓ（ＩＳＥＲ）（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｓｔａｎｆｏｒｄ、ＵＳＡ、１９９５））は、追従性要素を介してアクチュエータを被験体に結合することを提唱した。この構成は、直列弾性アクチュエータ（ＳＥＡ：Series Elastic Actuator）と呼ばれる。さらに、相互作用力およびトルクは、追従性要素の変形を監視することによって直接測定可能である。しかし、ＳＥＡの概念は、これまでのところ、個々のアクチュエータ、すなわち単一ＤｏＦのみに使用されている。
【００６０】
本発明の一実施形態では、ＳＥＡ概念を本発明のロボットインターフェースのために最適に利用するために、４つの作動モジュールがすべて同時に分離される必要があり、すべての変形可能な要素は被験体にできる限り近いことを必要とする。
【００６１】
ケージ（１０）を形成する３つの突き出た脚を有する基部プラットフォームと、このケージの内部でバネにより懸架されたプラットフォーム（９）と、作動していないＤｏＦ（すなわち被験体の傾動）を限定するデルタ構造とからなる軽量で低摩擦の追従性モジュールを提供することによって、問題が解決されることがわかっている（図２を参照されたい）。
【００６２】
図２を参照すると、懸架されたプラットフォーム（９）は、６つの線形バネ（１１、１組は図示されておらず、ケージの後ろにある）を介してケージ（１０）に接続され、前記バネは、治療を受けている被験体の重量に対して較正される（たとえば、ラットまたはマウスなどの小動物の場合、以下の設定が採用可能である：水平面内での角度、１２０度の角度；剛性、上方バネでは１１２Ｎ／ｍ、下方バネでは５７Ｎ／ｍ）。追加のバネ対（図示せず）が、懸架されたプラットフォーム（９）の中央で回転シャフトに取り付けられ、垂直軸のまわりでの弾性分離を提供する。まとめると、この構成は、４作動ＤｏＦにおいて直列モジュールの慣性を懸架プラットフォームから分離する。
【００６３】
デルタ構造（１２）は、懸架されたプラットフォームの変位の測定と、それによって各ＤｏＦに従ったバネの偏差を可能にし、相互作用力またはトルクを測定する安価な方法を提供する。
【００６４】
相互作用力の測定を行うために、任意の既知の装置が使用されてよい。本発明の一実施形態では、４つの非接触式磁気エンコーダ（センサ）（たとえば１２ビット、Ａｕｓｔｒｉａ  ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｕｓｔｒｉａから市販されている）がデルタ構造の関節の中に設置される。これらの角度センサからの情報とデルタ構造の前方運動学的モデルを組み合わせることによって、直列ロボットに対するエンドエフェクタの位置が算出される。プラットフォームの相対位置は、バネ長と、それによって線形バネ特性から導き出される相互作用力とトルクとを符号化する。
【００６５】
これらの力およびトルクは、ロボットの力制御ループにおいて使用される。制御方策は、ＭＡＴＬＡＢ／Ｓｉｍｕｌｉｎｋにおいて実装され、ｘＰＣターゲットを実行するデスクトップコンピュータ上でリアルタイムに実行される（サンプリングレート、１ｋＨｚ）。このコンピュータは、アクチュエータのモータドライブと通信し、センサから来る情報を取得する。このコンピュータはまた、ロボット用制御パラメータのオンライン変更のためのユーザインターフェースを実行する第２のコンピュータと情報を交換する。
【００６６】
ＳＥＡに基づいた弾性分離は、安定性に影響を与えることなく、極端に高い制御ゲインを設定することを可能にする。多次元ＳＥＡを使用することにより、この慣性は、慣性力が弱い頻度の低い励振に関して知覚される動力学のみを支配する（Ｖａｌｌｅｒｙ，Ｈ．ら、Ｃｏｍｐｌｉａｎｔ  ａｃｔｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｒｏｂｏｔｓ  −  Ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ａｎｄ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｅｒｉｅｓ  ｅｌａｓｔｉｃ  ａｃｔｕａｔｏｒｓ、Ｉｅｅｅ  Ｒｏｂｏｔ  Ａｕｔｏｍ  Ｍａｇ  １５、６０〜６９ページ（２００８））。一般に動きの振幅の低下に関連する、頻度の高い励振に関しては、バネの物理的性質が反応を支配し、低い力にもつながる。したがって、被験体は、懸架されたプラットフォームの慣性を主に感じる。
【００６７】
したがって、ロボットインターフェースは、直列運動学（大きな作業空間）、平行運動学（低い慣性）、および多次元に拡張される直列弾性作動（追従性相互作用）の利点を組み合わせる。まとめると、この新規なロボット構成は、構成可能な環境内での４つの独立ＤｏＦに従った身体並進（推進）ならびに体重支持（ＢＷＳ）条件（バランス）のリアルタイム制御を与える。
【００６８】
図４を参照すると、ロボットインターフェースの制御がさらに開示されている。
【００６９】
ユーザインターフェース
使いやすいＧＵＩ（グラフィカルユーザインターフェース）が、たとえば、ＭＡＴＬＡＢ／Ｓｉｍｕｌｉｎｋ（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ、ＣＡ）または他の類似のプログラムにおいて実装される。このインターフェースは、使用者が、加えられる力またはエンドエフェクタ位置がロボットの単一の作動ＤｏＦごとに調整可能な仮想環境（図４では「仮想世界」と示される）を作成することを可能にする。たとえば、使用者は、４つの作動軸のいずれも透過的に振る舞うように独立して設定することができる。付随的に、垂直軸は、重力に逆らって被験体を支持する場合のように、被験体の体重に比例する一定の力を提供する。軸はまた、横方向の落下を防止するかまたは使用者により定義された軌道に沿って被験体を誘導するために、堅固であるように構成されてよい。あるいは、使用者は、所与の方向に、または使用者により定義された軌道に沿って被験体を押す場合のように、エンドエフェクタの変位を制御する（位置制御）ことができる。最後に、使用者は、仮想環境に突然の変化をもたらす（任意のねじり）ことができる。たとえば、使用者により定義された摂動（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）は、外部トリガまたは実世界における被験体の位置に基づいて、任意の制御スキームの上に重ね合わされてよい。たとえば、使用者は、まっすぐな経路、もしくは屈曲を少なくとも備える経路、もしくはある範囲（ｓｔｒｅｔｃｈ）の不規則に離隔された水平ピン（支持体）を備える経路、もしくは一定速度でのまっすぐな歩行運動、もしくは側方運動が誘発されるまっすぐな経路のための仮想環境を被験体のために作成するか、または階段の昇降を備える経路を設定することができる。４つのモータ駆動作動モジュールは、異なるモード、すなわち、堅い（１００％の一定力）、透過（被験体によって感じられない）、一定力（％）、および一定速度に、使用者によって設定可能である。
【００７０】
汎用インピーダンス制御実装形態
図４を参照すると、リアルタイムで（１ｋＨｚ）独立してロボットインターフェースの各作動ＤｏＦによって及ぼされる力を調整することができるインピーダンス制御スキームが実装されている。制御装置がカスケード接続される。外側ループは、仮想環境、たとえば誘導壁または重力の低下した条件を持つ世界に対する被験体の位置を処理する。アルゴリズムは、使用者によって定義された仮想環境を、所望の力およびトルクのベクトル
【数１】
0006379087.tif 000002
【００７１】
に変換する。力制御装置は、所望の力と分離システムのバネ偏差によって測定された力との誤差に基づいて、４自由度（ＤＯＦ）に従ってモジュールのドライブに送られる所望のモータ速度ｑmot,desを調整する。内側速度制御装置は、適切なアクチュエータトルクτmotを命令することによって、実際のモータ速度ｑmotが所望のモータ速度に追従することを保証する。外側ループは、Ｍａｔｌａｂ  ｘｐｃリアルタイムオペレーティングシステム上で実行される。速度制御は、アクチュエータドライブ上で実行される。
【００７２】
ロボット
デカルト位置決めシステム：ロボットは、垂直支持（ｚ）を提供しながら水平面（ｘ，ｙ）内での被験体の並進を可能にする作動デカルト位置決めシステムからなる。この直列構造のエンドエフェクタにおける追加モータは、回転（φ）を作動させる。この直列構成は、力が被験体に４ＤｏＦで加えられ得る大きな作業空間を提供する。
【００７３】
力モジュール：巨大な位置決めロボットの慣性を隠すために、およびロボットとロボットを使用する被験体との間の極端に小さい相互作用力を測定するために、本発明は、「直列弾性アクチュエータ」（ＳＥＡ）に基づく新規な力モジュールを提供する。ＳＥＡは、受動的追従性要素によって直列に補完されるアクチュエータから構成される。この追従性は力制御性能を改善し、アクチュエータ慣性を効果的に分離して透過的インターフェースを達成する。本発明による力モジュールでは、ＳＥＡ概念は、位置決めシステムのエンドエフェクタで多次元追従性を提供することによって、４ＤｏＦに拡張される。
【００７４】
作動されていないＤｏＦに関する運動学的制約：機械的な「デルタ」連結は、被験体が２つの作動されていないＤｏＦに傾くことを防止し、束縛力Ｆcを生ずる。デルタ構造は、エンドエフェクタ位置（被験体位置ｑsub）と、その後でロボットと被験体の間の相互作用力Ｆelを測定する手段も提供する。上記の式を参照されたい。この場合、ＦelがＦdesに取って代わり、各変数は、ｄｅｓの代わりにｅｌである。
【００７５】
作動ＤｏＦの弾性分離：残りのＤｏＦに対する追従性は、懸架されたプラットフォームに取り付けられた複数の線形バネによって、およびプラットフォーム内の回転シャフトに取り付けられた追加のバネ対によって達成される。
【００７６】
実世界
被験体は、被験体を保持するためのオーダーメイド装置、たとえば、好ましくは軽布から作製された、ハーネスまたは皮膚様のジャケットの中に位置決めされる。ベルクロ（Ｖｅｌｃｒｏ（登録商標））ストリップなどの閉鎖具は、ロボットエンドエフェクタから来る剛性の棒を有する背板の上に被験体を取り付けることを可能にする。被験体の位置およびロボットとの相互作用力は、制御装置インピーダンスにフィードバックされる。
【００７７】
無損傷被験体および運動障害を有する被験体の歩行能力は、たとえばいくつかの作業課題において評価可能である。ａ．まっすぐな水平方向通路に沿ったロコモーション。ｂ．９０度に湾曲した水平方向通路に沿ったロコモーション。ｃ．不規則に離隔された横段を有する、まっすぐな水平方向はしごに沿ったロコモーション。ｄ．ロボットが被験体を一定速度で前方に推進する、まっすぐな水平方向通路に沿ったロコモーション。ｅ．まっすぐな水平方向通路（作業課題ａ）に沿った、連続ロコモーション中にもたらされる側方摂動。ｆ．モータ付きトレッドミルベルト上での連続ロコモーション。ｇ．階段の規則的に離隔された段に沿ったロコモーション。各作業課題に関して、追従性の程度は、各並進軸および各回転軸に対して独立して調整される。制御方策としては、堅い制御、ゼロ力制御、調整可能な一定力（体重のパーセンテージに設定された一定力）、および一定速度（位置制御）がある。
【００７８】
本発明のロボットインターフェースを用いて実行された練習の結果は、適切な統計学的方法により詳しく説明される。実験動物（ラット）に対して実行される代表的な実施形態では、実験データのセットは、本明細書で説明するすべての実験に適用される、複数ステップからなる統計分析で処理される。ステップ１：すべての実験条件に対して、連続ロコモーション中の運動学的データ、動力学的データ、およびＥＭＧデータが、記録システムを使用して収集される。ステップ２：多数のパラメータが計算され、歩行運動特徴の全体的定量化を提供する。分析手順および計算は、Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．ら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１３３３〜１３４２ページ（２００９）、Ｍｕｓｉｅｎｋｏ，Ｐ．ら、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｉｒｃｕｉｔｒｉｅｓ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３１、９２６４〜９２７８ページ（２０１１）に詳しく記載されている。ステップ３：すべてのラットおよびすべての実験条件からのすべての歩行運動サイクルから計算されたすべての変数（ｎ＝１４４）に対して、主成分（ＰＣ）分析を適用した。歩行運動サイクルは、３つの第１のＰＣによって作成される新しい３Ｄ空間に表されている（被説明分散、３９％）。最小二乗球は、ロボットなしで実行された歩行運動とロボットありで実行された歩行運動との重複を強調するために追跡される。この分析は、元の変数を線形的に結合し、各連続したＰＣに対する被説明分散の量を最大にする、新しい変数すなわちＰＣを構築する。ロコモーション中の歩行運動パラメータ間の相関度が高いことにより、少数のＰＣは、分散比が大きいことを説明するのに十分である。ステップ４：歩行運動サイクルは、ＰＣ１〜３によって作成される新しい「ノイズのない（ｄｅｎｏｉｓｅｄ）」空間内に表され得る。提唱する実施形態では、各実験条件に関連するデータ点は明確なロケーションの中に集まり、ラットが介入固有の歩行運動パターンを示したことを示す。一般的に、ＰＣ１は、歩行運動サイクルを無損傷ラット（すなわち病変前）と、変化した歩行運動をＳＣＩまたは脳卒中を有するラットと、ロコモーションの改善をロボットインターフェースと強力に区別する。いくつかの例では、ＰＣ２は、追加の特徴を捕らえる。提唱する実施形態では、ＰＣ２は、無損傷および介入なしと比較した介入の特定の特徴に関する。条件間の違いを簡単明瞭に示すために、３Ｄデータ点に最小２乗楕円フィッティングを適用した。ステップ５：歩行運動成績の質を定量化するために、所与の条件における各ラットからの歩行運動サイクルの平均化されたロケーションとすべて無損傷の（または病変前）ラットからのすべての歩行運動サイクルの平均ロケーションの間の３Ｄ幾何学的距離を測定した。ラットごと、および条件ごとに、歩行運動ばらつきの尺度を提供するために歩行運動サイクルの３Ｄ散布度も（ａｕすなわち任意の単位で）測定した。ステップ６：スコア（ＰＣ空間における歩行運動サイクルの位置）は、各ＰＣに従ってどの条件が区別されるかを表す。ステップ７：次に、因子負荷量、すなわち各変数間および各ＰＣ間の相関を抽出した。ステップ６に基づいて、対象となるＰＣを選択し、最も高い因子負荷量を持つ変数（｜値｜＞０．５、ｐ＜０．０５）を機能クラスタに再分類し、わかりやすくするため、これらのクラスタに名前を付けた。同じＰＣに負荷を与える変数は互いに相関する。たとえば、一実施形態では、後肢ロコモーションの改善は、改善された姿勢制御と直接相関する。ステップ８：条件間の違いをより典型的に示すために、抽出された機能クラスタごとに１つの変数に対するヒストグラムプロットを生成した。
【００７９】
本発明の好ましい一実施形態では、モータ駆動作動モジュールは一定力モードで使用され、これが、完全ＳＣＩラットにおけるバネ様の支持と比較して改善された歩行成績をもたらす。
【００８０】
動作モード
本発明によるロボットインターフェースは、３つの異なるモードすなわち１）運動パターン生成およびバランスの評価のための評価モード、２）神経支配障害後のロボットにより可能にされた運動制御のための可能化モード、３）ロボットにより可能にされた訓練のための訓練モードで動作することができ、この後者のモードは、たとえば麻痺性ＳＣＩを患う被験体のリハビリテーションに有用である。
【００８１】
１）評価モード
本発明によるロボットインターフェースは、一定力支持のために、運動パターン生成とバランスとを評価することが可能である。
【００８２】
たいていのＢＷＳシステムは、被験体の垂直方向位置に比例する重力に逆らう支持を提供する受動的バネ機構に依拠する。特殊な運動学的構成は、位置から独立した一定力支持を達成することができる（Ｎｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ａ．ら、Ａ  ｒｏｂｏｔｉｃ  ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ｒｏｄｅｎｔ  ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ、ＩＥＥＥ  ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｎｅｕｒａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：ａ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＥＥＥ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １３、４９７〜５０６ページ（２００５））が、これらの受動的システムはすばやい運動を補正しないという点で問題がある。
【００８３】
有利には、この評価モード実施形態では、本発明によるロボットシステムは、バネ様の条件または重力低下環境を模倣することが可能であるよく制御された任意の垂直力プロファイルを適用することができる。実際には、バネ様のＢＷＳと比較すると、本発明による一定力ＢＷＳは、歩行運動特徴の質と一貫性とを著しく改善し、健康な被験体の歩行パターンの方へ収束する歩行パターンを促進する。
【００８４】
本発明による評価モードは、神経支配障害後の運動パターン生成とバランスとを評価するための帰納的条件を提供する。
【００８５】
２）可能化モード
本発明によれば、ロボットインターフェースは、身体を前方に推進し姿勢の方向と安定性とを回復させるように調整可能な支援を提供する、推進力神経補綴および／または姿勢神経補綴として使用可能である。
【００８６】
電気刺激および薬理学的刺激が重度ＳＣＩ被験体における、潜在的には重度ＳＣＩを有する人間におけるロコモーションを可能にする（Ｈａｒｋｅｍａら、Ｌａｎｃｅｔ）ことがよく知られているが、被験体は、身体を平地で前方に推進するために必要な力を生ずることができない。その代わりに、電気刺激および薬理学的刺激は、行動的には起立として現れる緊張性活動（ｔｏｎｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を伸筋において示す。推進の欠如を補償するために、本発明によるロボットインターフェースは、被験体およびリハビリテーションプログラムのニーズ（たとえばＢＷＳの６０＋／−１０％）に従って調整される体重のパーセンテージとして一定力垂直支持を提供しながら被験体を一定のスピードで前方に移動させる推進力神経補綴として機能する。ロボットを利用した誘導を開始するとき、被験体は、静かな起立から連続ロコモーションへと滑らかに移行する。推進力神経補綴が被験体を前方に並進させるのを止めると、周期的運動は即座に停止する。
【００８７】
次に、可能化モードが、例示的な実施形態の実験動物に対して説明される。
【００８８】
一側性の左側皮質脳卒中を有するラットは、不規則に離隔された横段を有する水平方向はしごを横断するとき、障害反対側足を置くことの著しい障害を示す（Ｚｏeｒｎｅｒ，Ｂ．ら、Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ：ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ  ａｆｔｅｒ  ＣＮＳ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ、Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ７、７０１〜７０８ページ（２０１０））。２つの連続した横段位置に対する障害反対側後足の相対位置決めが、一定力ロボット支持のない状態とある状態で、すべてのラットからのすべての試験にわたって評価された。ロボットのある状態とない状態で、試験中の後肢の動きのスティック線図分解（ｓｔｉｃｋ  ｄｉａｇｒａｍ  ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）によって、評価が行われた。ＴＡ筋およびＳｏｌ筋の後肢の振動およびＥＭＧ活動が記録された。ＰＣ分析（被説明分散、２８％）が、ロボットが正確な歩みのパーセンテージを増加させることを強調するために、失敗した歩みから正確な歩みを切り離すために実行されたが、歩行方策それ自体に対する影響はない。結果（図３Ａおよび図３Ｂ）は、病変前試験からの平均３Ｄ距離を示す（＊＊：ｐ＜０．０１ですべての病変前状態と有意に異なる）。
【００８９】
これらの欠陥は、運動皮質の損傷に非常に依拠する視覚運動制御の損失に起因している（Ｄｒｅｗ  Ｔ．、Ａｎｄｕｊａｒ，Ｊ．Ｅ．、Ｌａｊｏｉｅ，Ｋ．＆Ｙａｋｏｖｅｎｋｏ，Ｓ、Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｖｉｓｕｏｍｏｔｏｒ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ｗａｌｋｉｎｇ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ５７、１９９〜２１１ページ（２００８））。平衡状態維持の損傷は、皮質脳卒中後の熟練したロコモーションの変化にも寄与する。本発明によるロボットインターフェースは、姿勢神経補綴として機能する。
【００９０】
可能化モードのこの実施形態では、ロボットは、垂直方向（ｚ軸、ＢＷＳの２７±４％）の一定力支持と、横方向（ｙ軸および回転軸）の堅い支持を提供する。ロボットを利用した姿勢神経補綴は、はしごの不規則に離隔された横段に被験体が障害反対側肢を正確に位置決めする能力を即座に改善した。統計分析は、ロボットが失敗／滑りの数を有意に減少させ、それは姿勢安定性の改善と相関していたことを示した。
【００９１】
したがって、本発明によるロボットを利用した姿勢神経補綴は、特にＳＣＩまたは脳卒中による、歩行障害被験体における運動制御を可能にする。
【００９２】
予想もできないことに、ロボットインターフェースの可能化モードは、中程度から重度神経支配障害後の広範囲の自然歩行行動にわたって歩行能力を即座に回復させる。
【００９３】
３）訓練モード
訓練モードの実施形態では、ロボットインターフェースは、反復練習により機能的能力を向上させる。このモードにより、ロボットを利用した姿勢神経補綴は重力（ｚ軸）に逆らう支持を提供するが、他の方向（ｘ軸、ｙ軸、およびφ軸）では透過に設定される。ロコモーションは、たとえば電気刺激および任意選択で薬理学的刺激によって可能にされる。ロボットインターフェースの訓練モードは、歩行能力を著しく改善する。本発明の一実施形態では、このロボットインターフェースは、ＳＣＩなどの麻痺性歩行障害を有する被験体においてプログラムを訓練するのに適している。
【００９４】
姿勢神経補綴または推進力神経補綴として機能するとき、本発明のロボットインターフェースは、罹患被験体における予期しない歩行能力を即座に可能にする。
【００９５】
ロボットにより回復される多方向性体幹バランスと改善される下肢運動制御の間には、相関がある。これらの即時機能改善は、従来技術では排他的に一方向性である現在の体幹支持システムを複数次元に拡張することの重要性を強調する。同様に、重力に逆らう多方向性支持を提供するロボットの外骨格は、脳卒中生存者における上肢回復の向上（Ｋｗａｋｋｅｌ，Ｇ．、Ｋｏｌｌｅｎ，Ｂ．Ｊ．＆Ｋｒｅｂｓ，Ｈ．Ｉ．、Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｏｂｏｔ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  ｕｐｐｅｒ  ｌｉｍｂ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ａｆｔｅｒ  ｓｔｒｏｋｅ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ、Ｎｅｕｒｏｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒａｌ  ｒｅｐａｉｒ  ２２、１１１〜１２１ページ（２００８））および部分ＳＣＩを有する人間におけるロコモーションの改善（Ｄｕｓｃｈａｕ−Ｗｉｃｋｅ，Ａ．、Ｃａｐｒｅｚ，Ａ．＆Ｒｉｅｎｅｒ，Ｒ．、Ｐａｔｉｅｎｔ−ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ａｃｔｉｖｅ  ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ  ｗｉｔｈ  ＳＣＩ  ｄｕｒｉｎｇ  ｒｏｂｏｔ−ａｉｄｅｄ  ｇａｉｔ  ｔｒａｉｎｉｎｇ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ７、４３ページ（２０１０））を可能にする。
【００９６】
本発明のロボットを利用した姿勢神経補綴は、多方向性体幹支持を提供するだけでなく、肢および体幹の方向も回復させる。その結果、ロコモーションを協調させるために欠かすことのできない役割を果たす股関節および足首関節からの伸長関連および負荷関連の求心性入力の流れ（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｋ．Ｇ．、Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｗａｌｋｉｎｇ  ｇａｉｔ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｆｅｅｄｂａｃｋ、Ｐｒｏｇ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １４３、１２３〜１２９ページ（２００４））は正常範囲に近づく。重要な感覚フィードバックの回復およびその作業課題固有の調節は、歩行運動制御を再確立することに著しく寄与することが強調される。たとえば、ロボットを利用した姿勢神経補綴は、水平ロコモーションと比較して階段を上る間の股関節伸展の向上を可能にする。この情報は、段の高さの増加と、階段に足を正確に置くこととを仲介するのに十分であるに思われる。同様に、曲線歩行中に足首および体幹の筋肉の負荷感受性受容体および伸長感受性受容体が、側に依存して（ｓｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）調節した結果、平衡操縦を維持する非対称な力パターンが生じる。このために、本発明のインターフェースは、好都合には、力を測定するためのセンサを装備する。これらの感覚運動プロセスは、訓練によって改善される。まとめると、これらの所見は、感覚情報が脊髄上位の影響の損失後にロコモーションの制御源として作用する機能に関する現在の見解を確認および拡張する（Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．ら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１３３３〜１３４２ページ（２００９）；Ｈａｒｋｅｍａ，Ｓ．ら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｍｂｏｓａｃｒａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｏｎ  ｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ，  ｓｔａｎｄｉｎｇ，  ａｎｄ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐａｒａｐｌｅｇｉａ：ａ  ｃａｓｅ  ｓｔｕｄｙ、Ｌａｎｃｅｔ  ３７７、１９３８〜１９４７ページ（２０１１））。この点に対して、本発明のインターフェースは、リハビリテーション中に適切な作業課題固有感覚フィードバックを保証する（Ｅｄｇｅｒｔｏｎ，Ｖ．Ｒ．＆Ｒｏｙ，Ｒ．Ｒ．、Ｒｏｂｏｔｉｃ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ、Ｂｒａｉｎ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ７８、４〜１２ページ（２００９））ために、下肢に取り付けられたロボット脚（外骨格）を装備することができる（Ｎｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ａ．ら、Ａ  ｒｏｂｏｔｉｃ  ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ｒｏｄｅｎｔ  ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ、ＩＥＥＥ  ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｎｅｕｒａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：ａ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＥＥＥ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １３、４９７〜５０６ページ（２００５））。
【００９７】
異なる態様では、本発明は、麻痺性脊髄損傷後などの神経支配障害においてロコモーションの随意制御を回復させるための方法ならびに神経筋障害、特に四肢の部分麻痺または全麻痺を患う被験体のリハビリテーションのための方法に関する。この方法は、運動の随意制御を達成し、電気刺激および任意選択で薬理学的刺激を加えることと、平地訓練プログラムにおいて上記のロボットインターフェースを使用することとを備える。
【００９８】
好ましい一実施形態では、本発明による方法は、トレッドミル練習という第１のステップと、電気刺激と組み合わされた、任意選択で薬理学的刺激と組み合わされた、本発明のロボットインターフェースを用いた平地訓練を備える第２のステップとを備える。
【００９９】
訓練モードでは、被験体は、電気刺激が断念可能であり、かつ支援がロボットインターフェースのみによって提供可能である、ロコモーションの十分な制御を獲得することができることに留意することが重要である。
【０１００】
ＰＣ分析（被説明分散、４８％）が、すべての歩行運動サイクルおよびすべてのラットに対して適用された。最小２乗フィッティング（ｌｅａｓｔ  ｓｑｕａｒｅ  ｆｉｔｔｉｎｇ）が実行され、各ラットに対して独立してインデックスが作成された。歩行運動サイクルのためのＰＣ１に関するスコアの平均値は、無損傷ラットにおいて、および同じレベルのバネ様の支持と一定力垂直支持でステッピングする脊髄ラットにおいて、記録された。ＰＣ１において最も高い因子負荷量を持つ変数（｜値｜＞０．５、ｐ＜０．０５）が機能クラスタに再分類された。無損傷ラットおよびバネ様の支持と一定力垂直支持でステッピングする脊髄ラットに対して機能クラスタごとの１つの変数の平均値が算出された。
【０１０１】
完全ＳＣＩラットにおける運動パターン生成に対する荷重負荷（ｗｅｉｇｈｔ  ｂｅａｒｉｎｇ）条件の影響の評価が実行された。ラットは、完全ＳＣＩを患った。５週間の回復の後、ラットに、トレッドミル上での二足ロコモーションを助長する可能要因（１３ｃｍ・ｓ-1）を与えた。一定力ＢＷＳ（４０〜９０％）の各レベルに対して、１０の歩行運動サイクルが記録された。ロコモーションは、健康ラットでは、通常は四足歩行運動中に後肢によって伝えられる重量である、ＢＷＳの６０％で記録された。ＢＷＳの各レベルに対する、ならびに無損傷ラットに対する、立脚（ｓｔａｎｃｅ）、引きずり（ｄｒａｇｇｉｎｇ）、および揺動中の後肢の動きの代表的なスティック線図分解が得られた。後肢端点（ｈｉｎｄｌｉｍｂ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ）の軌道は、揺動開始における足の速度ベクトルの方向および強度とともにトレースされた。平均的な垂直床反力（左右の後肢が組み合わされている）ならびに歩行運動の立脚相、揺動相、および引きずり相の相対的持続時間が決定された。健康なラットと比較した、ＢＷＳのレベルと歩行運動パターン類似性の度合いとの関係は、ＰＣ分析における歩行運動サイクルからの３Ｄ距離として測定された。２次多項式フィッティングが、ステッピング品質とＢＷＳレベルのＵ字形関係を強調するために、データ点に適用された。ＰＣにおける最も高い因子負荷量を持つ変数（｜値｜＞０．５、ｐ＜０．０５）が機能クラスタに再分類された。ＢＷＳの様々なレベル下での機能クラスタごとの１つの変数の平均値が得られた。
【０１０２】
本発明によるロボットを利用した推進力神経補綴は、脊髄ラットにおける協調された平地ロコモーションを可能にする。脊髄ラットは、ロボットインターフェースにおいて二足歩行で位置決めされた。ロボットは、一定力垂直支持を提供しながら、一定速度（１３ｃｍ・ｓ-1）で身体を前方に移動させるように構成された。後肢の動きおよび肢端点軌道のスティック線図分解では、トレースは、両後肢の角度付き振動を示す。後肢ロコモーションを可能にするために、ラットに、脊髄分節Ｓ１およびＬ２における緊張性（ｔｏｎｉｃ）硬膜外電気刺激、ならびに５ＨＴ１Ａ受容体に対する作動薬、５ＨＴ２Ａ／Ｃ受容体に対する作動薬、５ＨＴ７受容体に対する作動薬、およびＤＡ１様受容体に対する作動薬の組み合わせを投与した。これらの刺激により、脊髄ラットは左右の伸筋において緊張性活動を示し、広い時間の期間に耐えることができる。動物は、なくなった推進力能力を置き換えるロボットが体幹を前方方向に並進させたとき、両後肢間の変化を持つ協調された足底ステッピング（ｐｌａｎｔａｒ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ）を即時に示した。
【０１０３】
本発明のロボットインターフェースを使用すると、姿勢神経補綴を用いたバランス制御の改善は、皮質脳卒中ラットにおける、不規則に離隔された横段を有するはしごに沿ったロコモーション中の後肢ロコモーションおよび成績の改善に相関する。本発明による装置、すなわち５ＨＴ１Ａ受容体に対する作動薬、５ＨＴ２Ａ／Ｃ受容体に対する作動薬、５ＨＴ７受容体に対する作動薬、およびＤＡ１様受容体に対する作動薬の組み合わせのカクテルを備える、硬膜外電気刺激用デバイスおよび医薬品組成物と組み合わされたロボットインターフェースは、たとえば皮質脳卒中ラットにおける不規則に離隔された横段を有するはしごに沿った、後肢ロコモーションおよびロコモーション中の成績の改善と相関するバランス制御の改善を提供する。
【０１０４】
ＰＣ分析は、ロボットを利用した一定力の垂直支持のある状態とない状態で、病変前および病変の２日後にすべてのラットにおいてはしごに沿って記録されたすべての歩行運動サイクルに対して適用された。正確な歩みと失敗した歩みは両方とも、この分析に含まれているが、ロボットありの条件とロボットなしの条件との対比を強調するために、プロットでは区別されていない。ＰＣ１に関するスコアの平均値が得られた。ＰＣ１において最も高い因子負荷量を持つ変数（｜値｜＞０．５、ｐ＜０．０５）が機能クラスタに再分類された。
【０１０５】
本発明のロボットインターフェースを使用すると、姿勢神経補綴を用いたバランス制御の改善は、中程度および重度ＳＣＩを有するラットにおける、まっすぐな水平方向通路ロコモーション中の後肢ロコモーションの改善に相関する。
【０１０６】
ロボットを利用した一定力支持のある状態とない状態での、病変前ならびに外側頸髄（ｌａｔｅｒａｌ  ｃｅｒｖｉｃａｌ）（Ｃ７）片側切断の１０日後に記録された後肢の動き、後肢の振動、ならびにＳｏｌ筋およびＴＡ筋のＥＭＧ活動のスティック線図分解が記録された。ＰＣ分析は、ロボットを利用した支持のある状態とない状態で、病変前および病変の１０日後にすべてのラットにおいて記録されたすべての歩行運動サイクルに対して適用された。ＭＧ筋およびＴＡ筋の後肢の運動学およびＥＭＧ活動が、可能要因のない（刺激なし）状態で、ならびに刺激のある状態で、ロボットを利用した一定力支持のない状態とある状態で、ねじれ形の外側片側切断の病変前ならびに１２日後に記録された。ＰＣ分析が、刺激のない状態で、ならびにロボットを利用した支持のある状態とない状態で、病変前および病変の１０日後にすべてのラットにおいて記録されたすべての歩行運動サイクルに対して適用された。ＰＣ空間内の異なる実験条件間の３Ｄ距離の平均値および病変前歩行運動の平均ロケーションが算出された。ＰＣ１は実際の歩みと麻痺を区別するが、ＰＣ２は姿勢神経補綴によるロコモーションの改善を強調する。
【０１０７】
本発明のロボットインターフェースを使用すると、神経補綴姿勢を用いたバランス制御の改善は、中程度ＳＣＩ（外側頸髄（Ｃ７）片側切断）を有するラットにおける、階段上でのロコモーション中の後肢ロコモーションの改善に相関する。
【０１０８】
実験、評価、および結果分析は、上記で開示されたように実行された。
【０１０９】
同様に、本発明のロボットインターフェースは、姿勢神経補綴を用いたバランス制御の改善は、重度ＳＣＩ（ねじれ形の外側片側切断）を有するラットにおける、階段上でのロコモーション中の後肢ロコモーションの改善に相関することを示す。
【０１１０】
実験、評価、および結果分析は、上記で開示されたように実行された。
【０１１１】
次に、脊髄損傷および脳卒中の結果からなる群から選択される神経支配障害、たとえば疾患を患う被験体におけるロコモーションの随意制御を回復させる方法が詳細に開示される。
【０１１２】
本発明のロボットインターフェースの制御を使用すると、一般的には、Ｘ軸（前進方向）は透過的に振る舞うように設定され、Ｚ軸は被験体の体重に比例する一定力を提供するように設定される。外側（Ｙ）軸および回転（φ）軸は、横方向の落下を防止するために、堅固であるように維持される。特定の試験および訓練のために、ロボットは、被験体の体幹を一定速度で前方に移動させることができる。したがって、四肢は後方に移動し、股関節の角度は増加して伸展に近づき、したがって、トレッドミル上でステッピングに類似した条件を作り出す。平地で実行されているが、これらのステッピング運動は、依然として不随意である。
【０１１３】
訓練は、被験体の成績および訓練目的に合わせて具体的に調整された３相に大きく分けられる４つの異なるパラダイムの組み合わせからなる。高度に機能的な運動状態を可能にするために、被験体に、任意選択で、訓練の１０分前にモノアミン作動薬を、セッション全体を通じて２つの部位へのＥＥＳを投与することができる。相（１）。早期訓練相の主な目的は、腰仙回路の機能を最適化することである。被験体は、垂直支持を有するトレッドミルに基づいた訓練を受ける。動くトレッドミルベルトによって誘発される感覚入力は、肢の歩みの制御の源として働く。手動による支援は、適切な感覚の手がかりを腰仙回路に提示するために、必要に応じた支援のやり方で提供される。各セッションの終わりに、被験体は、ロボット姿勢インターフェースの中に位置決めされ、自分の前に設置されたターゲットの方へ歩くように促される。ロボットは、最適な中外側および垂直の重量支持を確立するように構成される。要求された作業課題に関する前後関係の情報を提供するために、ロボットは、被験体を一定速度で前方に並進させる。目的は、脳に、電気化学的に可能にされた腰仙回路に対する脊髄上位の制御を再度獲得させることである。相（２）。被験体は、随意的な歩みを生じる能力を徐々に再度獲得するので、平地でのロコモーションの持続時間は次第に増加する。目的は、新たに形成された脊髄内および脊髄上位の接続によって腰仙回路の反復性の定量的活性化を促進することである。しかし、機能の維持を目的として、不変の時間の期間にわたって、脊髄歩行回路を連結するために、トレッドミルに限定される訓練が依然として毎日実施される。相（３）。被験体が、頑健な後肢ロコモーションを平地で再度獲得すると、後肢運動の微調整を必要とする複雑な作業課題、すなわち階段を上ることおよび障害物の回避が導入される。目標は、電気化学的に可能にされた腰仙回路に対する定性的制御を回復させるために、脊髄上位の寄与の強化を促進することである。
【０１１４】
後肢の動きのスティック線図分解では、後肢端点の軌道とともに生成される。後肢は、骨盤を足に接続する仮想分節と定義される。揺動開始時の後肢端点速度の方向および強度を表すベクトルは、リハビリテーションの進み具合を評価するために使用される。複数ステップからなる、歩行成績および制御方策の統計分析が実行される。ステップ１：二足行平地ロコモーション中の後肢の運動学の高度な記録。ステップ２：歩行運動の全体的定量化を提供する多数の変数が計算される。ステップ３：すべての変数および記録された歩行運動サイクルに関する主成分（ＰＣ）分析が適用される。ステップ４：次に、ＰＣ１〜３によって作成される新しい「ノイズのない」空間内の個々の歩行運動サイクルが表される。その後のリハビリテーションステップの違いを容易に可視化するための最小２乗楕円フィッティングが使用される。ステップ５：歩行成績が、歩行運動サイクルのロケーションとすべての歩行運動サイクルの平均ロケーションの間の３Ｄユークリッド距離として定量化される。ステップ６：スコアは、どのセッションが各ＰＣによって区別されるかを示す。ステップ７：因子負荷量、すなわち各歩行運動変数と各ＰＣの間の相関の抽出が実行される。ステップ８：最も高い因子負荷量を持つ変数（｜値｜＞０．５、ｐ＜０．０５）が機能クラスタ（ＣＬ：functional cluster）ＰＣ１に再分類され、平地で訓練された被験体における随意ロコモーションの回復は、足首の伸展、体幹の伸展、および股関節の屈曲の強力な共働作用（ｓｙｎｅｒｇｙ）、ならびに肢内の（ｉｎｔｅｒｌｉｍｂ）協調の改善、荷重負荷能力の増加、外側への足の動きの強化、および後肢端点軌道の正常に近い制御に起因することを明らかにする。ＰＣ２は、トレッドミルによる訓練を受けた被験体は高度に安定した姿勢を示すが、前方ロコモーションを開始することができないことを示す。今度は、平地での訓練を受けた被験体は、ロコモーション中に左後肢と右後肢に交互に負荷を与え、したがって動的バランスを維持する助けとなる、側方への身体の運動の強化を示す。ＰＣ３は、姿勢が屈曲していること、および亜急性状態の被験体の後肢の動きがゆっくりであることを強調する。
【０１１５】
本発明の詳細な説明は、多方向性体幹支持と硬膜外電気刺激用デバイスの組み合わせが、本発明によるロコモーションの随意制御を回復させるための装置に不可欠であることを示す。
【０１１６】
以下の例は、本発明をさらに説明する。ロボットの例示的な実施形態は、当業者によく知られている技術的変更が本発明の教示、特に本明細書で説明される機能的概念および方法から逸脱しないという条件で、その技術的変更が行われる可能性がある。
【０１１７】
〈例１〉
一般的な方法
［動物および動物の看護］
すべての手順および手術は、Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｉａｎ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄによって承認された。実験は、成熟した雌Ｌｅｗｉｓラット（体重約２００ｇ、Ｃｅｎｔｒｅ  ｄ’Ｅｌｅｖａｇｅ  Ｒ．Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）に対して行われた。動物は、１２時間の明／暗サイクルで個別に収容され、食物および水を随意に摂取することができた。
【０１１８】
［手術手技および手術後の看護］
すべての手順は、先に詳細に記載されている（Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．ら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１３３３〜１３４２ページ（２００９）；Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．ら、Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｕｐｒａｓｐｉｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ｖｉａ  ｉｎｄｉｒｅｃｔ  ｐｒｏｐｒｉｏｓｐｉｎａｌ  ｒｅｌａｙ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １４、６９〜７４ページ（２００８）；Ｍｕｓｉｅｎｋｏ，Ｐ．ら、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｒｉｅｓ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３１、９２６４〜９２７８ページ（２０１１））。外科的処置は、全身麻酔かつ無菌条件の下で実行された。ラットは、２つの外科的処置を受けた。ラットは、最初に、選択された後肢の筋肉に双極性筋肉内ＥＭＧ電極（ＡＳ６３２；Ｃｏｏｎｅｒ  Ｗｉｒｅ、Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ、ＣＡ）を埋め込まれた（Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．ら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１３３３〜１３４２ページ（２００９））。いくつかの実験では、電極は、電極の上下において、硬膜の上に、（ＥＭＧワイヤと同じ）縫合ワイヤによって脊髄レベルＬ２およびＳ１で脊髄の正中線にも固定された（Ｃｏｕｒｔｉｎｅ、２００９）。ラットは、埋め込み後２週間にわたって回復させた。病変前行動記録の完了後、ラットは、ＳＣＩまたは脳卒中を経験する第２の外科的処置を受けた。ＳＣＩには、胸髄（Ｔ７）の完全切断（Ｃｏｕｒｔｉｎｅ、２００９）、右頸髄（Ｃ７）外側片側切断（Ｃｏｕｒｔｉｎｅ、２００８）、または両側および異なる脊髄レベル（Ｔ７およびＴ１０）に置かれた２つの外側片側切断（Ｃｏｕｒｔｉｎｅ、２００８）があった。皮質の虚血性病変（脳卒中）は、血管収縮剤エンドセリン−１（ＥＴ−１、０．３μｇ・μｌ-1；  Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を１４か所で左運動皮質（前肢野および後肢野）に注射することによって誘発された。５００ｎｌの容量を１．２ｍｍの深さのところに、６ｎｌ・ｓ-1の速度で注射した。各注射後、針は、慎重に抜去される前に、所定の位置に３分間残された（Ｚｏeｒｎｅｒ，Ｂ．ら、Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ：ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ  ａｆｔｅｒ  ＣＮＳ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ、Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ７、７０１〜７０８ページ（２０１０））。病変の範囲およびロケーションは死後に確認された。完全切断ＳＣＩは視覚的に検査された。胸髄片側切断および頸髄片側切断の範囲は、抗ＧＦＡＰ（１：１０００、Ｄａｋｏ、ＵＳＡ）抗体を含む血清中で培養された４０μｍ厚さの横断切片で測定された。脊髄の背腹面（ｄｏｒｓｏ−ｖｅｎｔｒａｌ  ａｓｐｅｃｔ）にわたって均等に離隔された５つのロケーションにおいて、外側病変の範囲を測定した。これらの値は、中外側の全長のパーセンテージとして表され、病変範囲の統一された尺度を得るために平均化された。片側切断ＳＣＩは、４９．８％から５４％（５０．８＋／−０．４８％）に及んだ。さらに、病変が、次の具体的な基準、すなわち、（ｉ）白質の疎さがないことと定義される、同病変性脊髄の疎さが最小であること、（ｉｉ）背側および腹側の白質路の完全性が完全に近いことと定義される、障害反対側脊髄の損傷が最小限であること、に合致することを保証するために定性的検査が実行された。
【０１１９】
［歩行作業課題］
本実験では、合計７つの歩行作業課題、すなわち動くトレッドミルベルト（１３ｃｍ・ｓ-1）上での二足ロコモーション、直線通路に沿った二足歩行、直線通路に沿った四足歩行、直線通路に沿った四足歩行中の側方摂動、不規則に離隔された丸い横段に沿った四足歩行、四足で階段を上ること、および９０度に湾曲した通路に沿った四足操縦、が使用された。ラットの背板への取付けは、作業課題によって、および負傷のタイプによって異なった。二足ロコモーションでは、ラットは、首の背部から腸骨稜まで延びる上体用ジャケットを着用した。背板は、ジャケットの範囲全体にわたって、Ｖｅｌｃｒｏストリップを介して取り付けられた。四足ロコモーションでは、ラットは、２つの取付け点すなわち骨盤レベルまたは胸髄中部レベルを示す全身用ジャケットを着用した。背板取付けのロケーションは、ラットによって示される特定の歩行運動障害に基づいて選択された。一般的には、ラットが後肢歩行制御の変化を示したとき、ロボットは骨盤に取り付けられ、ラットがバランスの障害を示したとき、胸髄中部の取付けが選択された。
【０１２０】
［ラットの行動訓練］
ラットは、全身用ジャケットを初めて着用したとき、歩行運動パターンの変化を示した。したがって、ラットは、通路に沿って自由に歩きながら、１〜２週間にわたってオーダーメイドのジャケットの着用に順応させられた。ジャケットを着用した状態のロコモーションと着用しない状態のロコモーションに有意な差が見られない（ｐ＞０．１）とき、動物が通路を一定のスピードで渡るまで、動物を毎日１または２セッションで訓練した。要求される作業課題をラットが実行することを促進するために、正の強化（食物が報酬）が使用された。ラットは、横段の規則的な配置を有するはしごの上で訓練された。試験のために、横段の並びは不規則であり、特定の横段パターンに対する馴化を回避するために変えられた（Ｚｏｒｎｅｒ，Ｂ．ら、Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ：ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ  ａｆｔｅｒ  ＣＮＳ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ、Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ７、７０１〜７０８ページ（２０１０））。
【０１２１】
［運動制御可能要因］
麻痺させられたラットにおいてロコモーションを促進するために、硬膜外電気刺激およびモノアミン作動薬のカクテルを与えた（Ｍｕｓｉｅｎｋｏ，Ｐ．ら、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｒｉｅｓ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３１、９２６４〜９２７８ページ（２０１１））。方形パルス（持続時間０．２ミリ秒）が、Ｌ２電極およびＳ１電極に接続された２つの定電流刺激器具（ＡＭ−Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＷＡ、ＵＳＡ）を使用して４０Ｈｚで送達された。刺激の強度は、ステッピングの最適な促進を視覚的に得るために調整された（５０〜２００μＡ）。ラットは、５ＨＴ１Ａ／７作動薬（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、０．０５−０．１ｍｇ・Ｋｇ-1）、５ＨＴ２Ａ／Ｃ作動薬（キパジン、０．２〜０．３ｍｇ・Ｋｇ-1）、およびＳＫＦ−８１２９７作動薬（０．１５〜０．２ｍｇ・Ｋｇ-1）の全身投与も受けた。
【０１２２】
［試験プロトコル］
一般的に、所与の実験条件において、ラットごとに１０のステップサイクル（トレッドミル）または１０回の試行（通路）が記録された。ロボットを用いる条件とロボットのない条件は、ラット全体に対して無作為にされた。ラットは、両方のタイプの記録に対して同じ試験条件を維持するために、ロボットのある状態とない状態で、歩行中に身体ジャケットを着用した。ロコモーションを促進するために電気刺激および薬理学的刺激を使用するとき、ステッピングは、薬物注射の約１０分後に記録された。
【０１２３】
［ニューロリハビリテーション訓練］
ラットは、３０分の訓練セッションを週に６日受け、この訓練は、負傷後１２日に開始した。ラットは７週間にわたって訓練された。ロコモーションは、電気刺激および薬理学的刺激によって可能にされた。各訓練セッション中、ラットは、水平方向直線通路に沿って、階段上で、および９０度湾曲した通路に沿って、四足ロコモーションを実施した。動物の現在の能力に従って、各作業課題のそれぞれの持続時間を調整した。たとえば、ラットは、バランス制御の回復を示し始めた第４〜５週までは、各訓練セッション中に曲線に沿って数回の走行のみを実行した。
【０１２４】
［運動学的記録、動力学的記録、およびＥＭＧ記録］
運動学的記録。モーションキャプチャシステム（Ｖｉｃｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ）を使用して、３Ｄビデオ記録（２００Ｈｚ）が行われた。肩甲骨（ｓｃａｐ）、腸骨稜、大転子（股関節）、外側顆（膝）、外果（足首）、第５中足骨（ＭＴＰ）の末端、および足指の先端に両側性に取り付けられた反射マーカの動きを追跡するために、１２台の赤外線Ｔ１０カメラが使用された。マーカの３Ｄ座標を得るために、Ｎｅｘｕｓ（Ｖｉｃｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ）が使用された。身体は、堅い分節の相互接続された鎖としてモデル化され、それに応じて関節角度が生成された。主肢軸は、大転子を外果につなぐ仮想ラインと定義された。
【０１２５】
ＥＭＧ記録。ＥＭＧ信号（２ｋＨｚ）が増幅され、フィルタリングされ（１０〜１０００Ｈｚのバンドパス）、保存され、個々のバーストの振幅と、持続時間と、タイミングとを計算するためにオフラインで分析された（Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，  Ｇ．，ら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ．１３３３年Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１３３３〜１３４２ページ（２００９））。筋肉間の時間的協調を評価するために、先に説明したように、作動筋および拮抗筋の正規化されたＥＭＧ振幅の確率密度分布を生成した（Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．ら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１３３３〜１３４２ページ（２００９））。
【０１２６】
動力学的記録。垂直方向、前後方向、および中外側方向における床反トルクおよび床反力が、トレッドミルベルトの下または通路の中央に設置された押型取付け板（ｆｏｒｃｅ−ｐｌａｔｅ）（２ｋＨｚ、ＨＥ６Ｘ６、ＡＭＴＩ、ＵＳＡ）を使用して監視された。
【０１２７】
［データ分析］
実験条件ごと、およびラットごとに、左後肢と右後肢の両方に対して、最小で１０のステップサイクルが抽出された。先に詳細に説明した方法に従って、肢ごと、および歩行運動サイクルごとに、歩行運動特徴と、運動学的特徴と、動力学的特徴と、ＥＭＧ特徴とを定量化する合計１４８のパラメータが計算された（Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．ら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１３３３〜１３４２ページ（２００９）、Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．ら、Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｕｐｒａｓｐｉｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ｖｉａ  ｉｎｄｉｒｅｃｔ  ｐｒｏｐｒｉｏｓｐｉｎａｌ  ｒｅｌａｙ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １４、６９〜７４ページ（２００８）、Ｍｕｓｉｅｎｋｏ，Ｐ．ら、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｒｉｅｓ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３１、９２６４〜９２７８ページ（２０１１））。これらのパラメータは、歩行運動および成績の全般的な特徴から肢の動きの微細な詳細に及ぶ歩行パターンの全体的定量化を提供する。
【０１２８】
［統計解析］
様々な実験条件は、歩行運動パターンの実質的な調節と関連付けられ、これは、計算されたパラメータの変更の大部分において明らかであった。異なる条件によって仲介されるより重要で再現可能な調節パターンならびに調節されたパラメータ間の相関を評価するために、主成分（ＰＣ）分析に基づく複数ステップからなる統計手順を実施した（Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．ら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１３３３〜１３４２ページ（２００９））。ＰＣ分析は、すべてのラットに対するすべての個々の歩行運動サイクルからのデータに対して適用された。データは、データの平均をゼロに、標準偏差を１に調整する相関方法を使用して、分析された。これは、分散が異なる変数（たとえば運動学的データとＥＭＧデータ）に適している保守的な手順である。
【０１２９】
すべてのデータは、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍとして処理された。反復測定ＡＮＯＶＡおよびＳｔｕｄｅｎｔの対応のあるｔ検定が、様々な実験条件からの正規分散されたデータ間の差を検定する（Ｋｏｌｍｏｇｏｒｏｖ−Ｓｍｉｒｎｏｖ検定）ために使用された。分散が正規でないときは、代わりに、ノンパラメトリック検定（ＷｉｌｃｏｘｏｎおよびＫｒｕｓｋａｌｌ  Ｗａｌｌｉｓ）が使用された。
【０１３０】
ロボットインターフェース
４独立自由度（ＤｏＦ）に従って調整可能な体幹支持をラットに提供するためのロボットシステムが構築された。Ｂｏｓｃｈ  Ｒｅｘｒｏｔｈ  ＡＧ、販売業者：Ａｍｓｌｅｒ  ＡＧ、Ｆｅｕｅｒｔｈａｌｅｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄの３つの作動線形モジュールＣＫＫ２０−１４５、ＣＫＫ１５−１１０、およびＣＫＫ１２−９０が、ｘ方向、ｙ方向、ｚ方向にラットを並進させることが可能な大きなデカルト作業空間を定義するように配置される。水平面内での運動のために使用される最初の２つの軸（参考のために、図１のｘおよびｙを参照されたい）は、１．２ｍ2の面積を対象とする。第３の軸（参考のために、図１のｚを参照されたい）は、重力に逆らう支持をラットに提供し、３５ｃｍの範囲にわたって垂直運動を可能にする。このデカルト構造の端では、第４のモータ（ＲＥ２５、Ｍａｘｏｎ  ｍｏｔｏｒ  ＡＧ、Ｓａｃｈｓｅｌｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）が、垂直軸（参考のために、図１のφを参照されたい）のまわりで回転（３００度）を作動させる。この直列構成は、水平方向のまわりでの傾斜を防止しながら力がラットに加えられ得る大きな作業空間を提供する。
【０１３１】
ロボットシステムに透過的に振る舞わせる、すなわち、ラットが作業領域全体内でロボットを「感じる」ことなく自由に歩くことを可能にするために、被験体とロボットの間の相互作用力は最小限に減少されなければならない。ロボットの慣性（ｘ方向に１０６ｋｇ、ｙ方向に３２ｋｇ、ｚ方向に２９ｋｇ）は、ラットの質量（＜０．２５ｋｇ）よりも有意に大きい。
【０１３２】
ケージを形成する３つの突き出た脚を有する基部プラットフォームと、このケージの内部でバネにより懸架されたプラットフォームと、作動していないＤｏＦ（すなわちラットの傾動）を限定するデルタ構造とからなる軽量で低摩擦（＜１０ｇ）の追従性モジュールが設けられる（参考のために、図２を参照されたい）。懸架されたプラットフォームは、６つの線形バネ（水平面内での角度、１２０度の角度；剛性、上方バネでは１１２Ｎ／ｍ、下方バネでは５７Ｎ／ｍ）を介してケージに接続される（参考のために、図２を参照されたい）。追加のバネ対が、懸架されたプラットフォームの中央で回転シャフトに取り付けられ、垂直軸のまわりでの弾性分離を提供する。まとめると、この構成は、４作動ＤｏＦにおいて直列モジュールの慣性を懸架プラットフォームから分離する。
【０１３３】
デルタ構造は、懸架されたプラットフォームの変位の測定と、それによって各ＤｏＦに沿ったバネの偏差を可能にし、相互作用力またはトルクを測定する安価な方法を提供する。４つの非接触式磁気エンコーダ（１２ビット、Ａｕｓｔｒｉａ  ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｕｓｔｒｉａ）がデルタ構造の関節の中に設置される。これらの角度センサからの情報とデルタ構造の前進運動学的モデルを組み合わせることによって、直列ロボットに対するエンドエフェクタの位置が計算される。プラットフォームの相対位置は、バネ長と、それによって線形バネ特性から導き出される相互作用力とトルクとを符号化する。
【０１３４】
これらの力およびトルクは、ロボットの力制御ループにおいて使用される（参考のために、図４を参照されたい）。制御方策は、ＭＡＴＬＡＢ／Ｓｉｍｕｌｉｎｋにおいて実装され、ｘＰＣターゲットを実行するデスクトップコンピュータ上でリアルタイムに実行される（サンプリングレート、１ｋＨｚ）。このコンピュータは、モータドライブと通信し、センサから来る情報を取得する。このコンピュータはまた、ロボット用制御パラメータのオンライン変更のためのユーザインターフェースを実行する第２のコンピュータと情報を交換する。
【０１３５】
ＳＥＡに基づいた弾性分離は、安定性に影響を与えることなく、極端に高い制御ゲインを設定することを可能にする。堅いロボットの、結果として反映される質量は、ｘ方向では７８７ｇ、ｙ方向では１０４ｇ、ｚ方向では２２ｇ、回転方向では９９８ｇ・ｃｍ-2である。多次元ＳＥＡを使用することにより、この慣性は、頻度の低い励振に関して知覚される動力学のみを支配し、そのため、慣性力は低い。一般に動きの振幅の低下に関連する、頻度の高い励振に関しては、バネの物理的性質が反応を支配し、低い力にもつながる。したがって、ラットは、懸架されたプラットフォームの慣性を主に感じ、それは１０９．１ｇである。ＳＥＡシステムの帯域幅は、ｘ方向では約２．５Ｈｚ、ｙ方向では約２．８Ｈｚ、ｚ方向では約１３Ｈｚ、回転方向では約２．２Ｈｚである。
【０１３６】
ロボットの透過性を示すために、ロボットのある状態とない状態とで、直線通路に沿って歩く健康なラット（ｎ＝７）のロコモーションの基礎となる運動学と筋活動とを比較した。結果は、ロボットを利用した支持のない状態とある状態での、直線通路に沿ったロコモーション中の肢端点軌道、後肢の関節角度、ならびに内側腓腹筋（ＭＧ）および前脛骨筋（ＴＡ）のＥＭＧ活動とともに、立脚および揺動中の後肢の動きのスティック線図分解によって評価された。詳細な分析にもかかわらず、これらの条件間に有意な差を検出せず（ｐ＞０．３、図３ＡのパネルＡ）、これは、巨大なロボットは歩行運動に干渉しないことを示す。これらの結果を、水平なはしご上での歩行において確認した（ｎ＝５）。そのような困難な状況ですら、足を正確に置くこと（ｐ＞０．４）および歩行運動特徴は、事実上、ロボットインターフェースによる影響を受けなかった（ｐ＞０．３、図３ＡのパネルＢ）。
【０１３７】
評価モード
この試験の目的は、完全ＳＣＩを有するラット（ｎ＝５）において、従来技術によるバネ様の条件と一定力ＢＷＳ条件とが歩行パターン生成に与える影響を比較することである。ラットは、完全ＳＣＩを患い、永続的な後肢麻痺に至った。
【０１３８】
ステッピングを可能にするために、硬膜外電気刺激とモノアミン作動薬の組み合わせを与えた（Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．ら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１３３３〜１３４２ページ（２００９））。連続した肢端点軌道（ｎ＝１０の歩み）、ＴＡ筋およびＭＧ筋の活動、ならびに垂直床反力とともに、バネ様の条件と一定力ＢＷＳ条件により、後肢の動きのスティック線図分解を詳しく説明することによって、成績を評価した。ステッピングを促進するために最適な値にバネ−一定を調整し（Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．ら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１３３３〜１３４２ページ（２００９））、一定力条件中は、正確な同じ量の支持を維持した。バネ様のＢＷＳと比較して、一定力ＢＷＳは、歩行運動特徴の質と一貫性（ｐ＜０．０１）とを著しく改善し、健康なラットの歩行パターンの方へ収束する歩行パターンを促進した（ｐ＜０．０１、図３ＡのパネルＣを参照されたい）。
【０１３９】
人間（Ｈａｒｋｅｍａ，Ｓ．ら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｍｂｏｓａｃｒａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｏｎ  ｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ，  ｓｔａｎｄｉｎｇ，  ａｎｄ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐａｒａｐｌｅｇｉａ：ａ  ｃａｓｅ  ｓｔｕｄｙ、Ｌａｎｃｅｔ  ３７７、１９３８〜１９４７ページ（２０１１））およびラット（Ｃｏｕｒｔｉｎｅ，Ｇ．ら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１３３３〜１３４２ページ（２００９）、Ｔｉｍｏｓｚｙｋ，Ｗ．Ｋ．ら、Ｈｉｎｄｌｉｍｂ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ｑｕａｎｔｉｔｙ  ａｎｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｔｒａｎｓｅｃｔｉｏｎ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １０５０、１８０〜１８９ページ（２００５））の腰仙脊髄は、ステッピング中に荷重負荷情報を解釈することができる。完全ＳＣＩを有するラット（ｎ＝４）において荷重負荷入力が歩行運動の質も決定するかどうか評価した。ＢＷＳのレベルを減少させた結果、後肢の運動学、力、および筋肉活動が段階的に調整され（ｐ＜０．０１）、これによって、腰仙回路が荷重負荷情報を特定の歩行パターンに変換できることを確認した。しかし、歩行運動の質とＢＷＳのレベルの間に逆Ｕ字形の関係（Ｒ2＝０．８７）を認めた。
【０１４０】
これらの所見は、最適な一定力支持条件が、歩行運動疾患を有する被験体においてロコモーションを可能にして訓練するのに有用であることを示す。
【０１４１】
一側性の皮質脳卒中は、ラットにおいて基本的ロコモーションに及ぼす影響を限定するが、行動観察は、バランス制御の欠陥を示唆している（Ｚｏeｒｎｅｒ，Ｂ．ら、Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ：ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ  ａｆｔｅｒ  ＣＮＳ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ、Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ７、７０１〜７０８ページ（２０１０））。脳卒中後の平衡状態の障害を示すために、任意の作動ＤｏＦにおいて任意の力を透過制御モードの上にいつでも重ね合わせるロボットの能力を利用した。具体的には、ラットが直線通路に沿って自由に進んでいる間、突発的な三角形の力（左側皮質脳卒中を有するラットにおいて通路ロコモーション中に右側に２．５Ｎ、１秒）を中外側方向（ｙ軸、右側に押す）に１秒間加えた。左側脳卒中の直後（６日）、ラットは摂動を補償することができなかった。ラットは、十分な右側への偏向（ｐ＜０．００２、摂動の１秒前、その間、およびその２秒後に、平均化された（ｎ＝５匹のラット）横方向への体幹変位）を示し、通路から頻繁に落ちた（５６±３９％、平均±Ｓ．Ｄ．）。回復から１か月後、ラットは、伸筋および屈筋の制御された同時活性化、それに続く、障害反対側伸筋の遷延性活動（３６０＋／−８０％、ｐ＜０．００１）によって、摂動に反応した。この筋シナジーは、体幹と後肢とを安定化させ、歩行軌道を回復させるかなりの中外側力（ｐ＜０．００１、病変後６日の０．６０±０．０７Ｎと病変後３０日の１．５４±０．１８Ｎ）を生じた。
【０１４２】
まとめると、これらの結果は、ロボットインターフェースの評価モードが、神経支配障害後の運動パターン生成およびバランスを評価するための帰納的条件を提供することを示す。
【０１４３】
可能化モード
次に、身体を前方に推進し姿勢の方向および安定性を回復させるように調整可能な支援を提供する、推進力神経補綴または姿勢神経補綴として、ロボットインターフェースを利用しようとした。このいわゆる可能化モードは、推進および／またはバランスにおける障害によって隠される予期しない歩行能力を見つけることがわかった。
【０１４４】
電気刺激および薬理学的刺激は、完全ＳＣＩを有するラットにおいてロコモーションを可能にするが、この動物は、身体を平地で前方に推進するために必要な力を生ずることができなかった。その代わりに、電気刺激および薬理学的刺激は、行動的には起立として現れる緊張性活動を伸筋において示す。推進の欠如を補償するために、一定力垂直支持（ＢＷＳの６０＋／−１０％）を提供しながら、ラットを前方に移動させる推進力神経補綴（ｘ軸、１３ｃｍ・ｓ-1）として機能するようにロボットを較正した。ロボットシーケンスを開始するとき、ラットは、静かな起立から連続ロコモーションへと滑らかに移行した。推進力神経補綴がラットを前方に並進させるのを止めると、周期的運動は即座に停止した。
【０１４５】
一側性の皮質脳卒中を有するラットは、水平方向はしごを横断するとき、障害反対側の足を置くことの著しい障害を示す（Ｚｏeｒｎｅｒ，Ｂ．ら、Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ：ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ  ａｆｔｅｒ  ＣＮＳ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ、Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ７、７０１〜７０８ページ（２０１０））。これらの欠陥は、運動皮質の損傷に非常に依拠する視覚運動制御の損失に起因している（Ｄｒｅｗ  Ｔ．、Ａｎｄｕｊａｒ，Ｊ．Ｅ．、Ｌａｊｏｉｅ，Ｋ．＆Ｙａｋｏｖｅｎｋｏ，Ｓ、Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｖｉｓｕｏｍｏｔｏｒ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ｗａｌｋｉｎｇ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ５７、１９９〜２１１ページ（２００８））。平衡維持の損傷は、皮質脳卒中後の熟練したロコモーションの変化にも寄与するという仮説を検証した。姿勢神経補綴として機能するようにロボットインターフェースを構成した。この可能化モードでは、ロボットは、垂直方向（ｚ軸、ＢＷＳの２７±４％）の一定力支持と、横方向（ｙ軸および回転軸）の堅い支持を提供した。ロボットを利用した姿勢神経補綴は、はしごの不規則に離隔された横段にラットが障害反対側後足を正確に位置決めする能力を即座に改善した（ｐ＜０．００２）。統計分析は、ロボットが失敗／滑りの数を有意に減少させ（ｐ＜０．０１、図３ＡのパネルＤ）、それは姿勢安定性の改善と相関していた（ｐ＜０．０１）ことを示した。
【０１４６】
次に、外側Ｃ７片側切断を有するラット（ｎ＝５）において、ロボットを利用した姿勢神経補綴が運動制御を可能にする応力を評価した。後肢の振動ならびにＭＧ筋およびＴＡ筋のＥＭＧ活動を示す、病変前に階段を上っている間の後肢の動きのスティック線図分解が記録された。ＰＣ分析が、すべての歩行運動およびすべてのラットに対して適用された。病変の１０日後に、ラットは、ロボットを利用した一定力支持のない状態とある状態で、ロコモーション中に、特に階段を上っている間に、同病変性後肢を引きずった。ロボットを利用した支持がない場合、ラットは階段につまずき、階段に上るのはまれであった。ロボットを利用した姿勢神経補綴は、水平歩行（ＢＷＳの３２±４％）中と階段を上っている間（ＢＷＳの２８±３％）の両方で、協調された足底ステッピングを即座に可能にした。ロボットを利用した支持は、体幹方向および安定性を回復させ（ｐ＜０．００１）、これは、正常に近い後肢の運動学および同病変性足を階段に正確に位置決めすることと相関していた（ｐ＜０．００１、図３ＢのパネルＥの左）。
【０１４７】
次いで、両側の異なる脊髄レベル（Ｔ７およびＴ１０）に置かれた２つの外側片側切断からなるより重度のＳＣＩの直後に、ロボットを利用した姿勢神経補綴が運動制御を可能にすることができるかどうか調べた。このＳＣＩは、直接的な脊髄上位入力を完全に遮断し、したがって永続的な後肢麻痺をもたらした（Ｅ．Ｓ．Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇら、Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｐｉｎａｌ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｐｒｉｍａｔｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １３、１５０５ページ（２０１０年１２月））。ＳＣＩの１２日後という早い時期にロコモーションを可能にするために、電気刺激と薬理学的刺激を加えた。動物は、ねじれ形の片側切断の１２日後に、ロボットを利用した一定力支持のない状態とある状態で、階段上でのロコモーションに関して試験された。ロコモーションは、電気刺激および薬理学的刺激のない状態（自発的）とある状態で、試験された。ロボットを利用した支持がない場合、ラットは周期的な後肢運動を示したが、足底ステッピングを実行することはできず（引きずりの９１±７％）、歩行中に側方に落ちることが多かった。ロボットを利用した姿勢神経補綴がある場合、試験されたすべてのラット（ｎ＝５）は、両側性荷重負荷足底ステッピングを示した。脊髄上位の直接的な経路が遮断されたにもかかわらず、ラットは、両方の後足を階段に正確に位置決めする能力を即時に再獲得した（ｐ＜０．００１）。別の方法で麻痺させられたラットは、水平ロコモーション中と階段を上っている間の両方で、健康なラットの歩行運動パターンとほとんど区別ができない歩行運動パターンを示した（図３ＢのパネルＥの右）。両方の作業課題では、後肢ロコモーションの改善は、ロボットにより可能にされた体幹位置および安定性の回復と相関していた。
【０１４８】
まとめると、これらの所見は、ロボットインターフェースの可能化モードが、中程度から重度神経支配障害後の広範囲の自然歩行挙動にわたって予期しない歩行能力を即座に回復させたことを示す。
【０１４９】
訓練モード
最後に、反復練習により機能的能力を向上させるためにロボットインターフェースの可能化モードを利用した。これは、訓練モードと呼ぶ制御スキームである。ねじれ形の片側切断ＳＣＩを有するラット（ｎ＝６）に、３０分の歩行訓練セッションを８週間にわたって一日おきに受けさせた（方法を参照されたい）。ラットは、重力に逆らう一定力の垂直支持（ｚ軸）を提供したが他の方向（ｘ軸、ｙ軸、およびφ軸）では透過に設定されたロボットインターフェースの中で、四足歩行により位置決めされた。ラットは、９０度に湾曲した通路に沿って歩いた。体幹方向は、骨盤と上体速度ベクトルの方向の間の角度として測定され、この上体速度ベクトルは進行方向と呼ばれ、歩行軌道も定義した。ロコモーションは、電気刺激および薬理学的刺激によって可能にされた。病変の９週間後、訓練を受けていないラットは荷重負荷ステッピングを示したが、湾曲した通路に沿ったロボットにより支援されたロコモーション中に身体の慣性とバランスとを制御することはできなかった（ｐ＜０．００１、図３ＢのパネルＦの左）。対照的に、訓練を受けたラットは、平衡体幹運動を維持しながら曲線を操縦することが可能であった（図３ＢのパネルＦの右）（ｐ＜０．００１）。
【０１５０】
これらの結果は、ロボットインターフェースの訓練モードは、麻痺性ＳＣＩを有するラットにおいて歩行能力を有意に改善したことを明らかにした。
【０１５１】
〈例２〉
［材料および方法］
［動物および行動訓練］
実験は、１２時間の明／暗サイクルで個別に収容され、かつ食物および水を随意に摂取することができる、成熟した雌Ｌｅｗｉｓラット（体重２００〜２２０ｇ）に対して行われた。すべての実験手順は、ＺｕｒｉｃｈのＣａｎｔｏｎのＶｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｏｆｆｉｃｅによって承認された。手術に先立って、すべてのラット（訓練されていないものも訓練されたものも）は、最初に、通路に沿って自由に歩きながら、１〜２週間にわたってオーダーメイドのジャケットの着用に順応させられた。ラットは、次いで、さらに１〜２週間にわたって二足で歩く訓練を受けさせられた。すべてのラットは、この作業課題を迅速に学習した。一般的には、ラットは、一貫性のあるステッピングパターンを１〜２セッション以内で生じた。要求される作業課題をラットが実行することを促進するために、正の強化（食物が報酬）が使用された。
【０１５２】
［手術手技］
ＳＣＩラットに対するすべての基本的な手術手技および術後の看護は、先に詳細に記載されている（Ｒ．Ｇ．Ｌｏｖｅｌｙ、Ｒ．Ｊ．Ｇｒｅｇｏｒ、Ｒ．Ｒ．Ｒｏｙ、Ｖ．Ｒ．Ｅｄｇｅｒｔｏｎ、Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｆｕｌｌ−ｗｅｉｇｈｔ−ｂｅａｒｉｎｇ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃａｔ、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ９２、４２１ページ（１９８６年５月）；Ａ．Ｗｅｒｎｉｇ、Ｓ．Ｍｕｌｌｅｒ、Ｌａｕｆｂａｎｄ  ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｗａｌｋｉｎｇ  ｉｎ  ｐｅｒｓｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｖｅｒｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｉｅｓ、Ｐａｒａｐｌｅｇｉａ  ３０、２２９ページ（１９９２年４月）；Ｓ．Ｈａｒｋｅｍａら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｍｂｏｓａｃｒａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｏｎ  ｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ，  ｓｔａｎｄｉｎｇ，  ａｎｄ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐａｒａｐｌｅｇｉａ：ａ  ｃａｓｅ  ｓｔｕｄｙ、Ｌａｎｃｅｔ  ３７７、１９３８ページ  （２０１１年６月４日））。手短に言えば、全身麻酔かつ無菌条件の下で、双極性ＥＭＧ電極が後肢の筋肉に挿入された。２つの刺激電極が、硬膜上の脊髄レベルＬ２およびＳ１の正中線に固定された。病変前記録を行った後、ラットは、Ｔ７左外側の過度片側切断（ｏｖｅｒ−ｈｅｍｉｓｅｃｔｉｏｎ）と、Ｔ１０における右外側片側切断とを受けた（Ｃｏｕｒｔｉｎｅら、Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｕｐｒａｓｐｉｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ｖｉａ  ｉｎｄｉｒｅｃｔ  ｐｒｏｐｒｉｏｓｐｉｎａｌ  ｒｅｌａｙ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００８）。Ｔ７の過度片側切断に関して、反対側の腹側経路を残しながら脊柱を両側性に遮断することを目指した。片側切断の完全性は、抗ＧＦＡＰ（１：１０００、Ｄａｋｏ、ＵＳＡ）抗体を含む血清中で培養された３０μｍ厚さの縦断切片に対して評価された。さらに、横断切片内のＴ８脊髄分節の脊柱に、ＢＤＡにより標識された皮質脊髄軸索がないことを確認した。
【０１５３】
［複数システムを用いた神経補綴訓練］
訓練の１０分前に、ラットは、キパジン（５−ＨＴ２Ａ／Ｃ、０．２〜０．３ｍｇ／ｋｇ）、ＳＫＦ−８２１９７（Ｄ１、０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇ）、および８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（５−ＨＴ１Ａ／７、０．０５〜０．２ｍｇ／ｋｇ）の全身（腹腔内）投与を受けた。訓練中、Ｌ２電極およびＳ１電極によって単極性電気刺激（０．２ミリ秒、１００〜３００μＡ、４０Ｈｚ）を送達した。歩行訓練は、二足歩行でロボットを利用した垂直支持のある状態にてトレッドミル上で（９ｃｍ／秒）、ならびにロボット姿勢インターフェースを用いて平地で、行われた。各訓練セッションの内容は、ラットの実際の能力および訓練の目的によって進化した。要求される作業課題をラットが実行することを促進するために、正の強化が使用された。ラットの追加グループが同じ頻度および継続時間で訓練されたが、リハビリテーションは、トレッドミル上での歩み訓練に限定された。これらのラットは、病変前の２週間にわたって、ロボット姿勢インターフェースを用いて、平地を二足で歩くように訓練された。ラットはまた、病変の１週間後および９週間後に、このパラダイムで試験された。作業課題の特異性は、ラットがロコモーションを開始および持続できないことの原因ではないことを保証するために、トレッドミルによる訓練をされたラットは、訓練期間の終わりに、４〜８セッションの間、ロボット姿勢インターフェースを用いた平地ロコモーションを毎日約１０分間実施した。
【０１５４】
［運動学的記録、動力学的記録、およびＥＭＧ記録、ならびに分析］
二足ロコモーションが、トレッドミル（９ｃｍ／秒）上で、ならびに平地で、記録された。運動学的記録（１２台のカメラ、２００Ｈｚ）、動力学的記録（押型取付け板、２ｋＨｚ）、およびＥＭＧ記録（２ｋＨｚ、１０〜１０００Ｈｚのバンドパス）が、一体型モーションキャプチャシステムを使用して実行された。データ収集、データ分析、および計算の手順は、先に詳細に記載されている（Ｃｏｕｒｔｉｎｅら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００９）。歩行成績を定量化するために、すべての計算変数に対して主成分（ＰＣ）分析を適用し（Ｃｏｕｒｔｉｎｅら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００９）、手順および解釈の段階的な説明を提供する。歩行機能の回復を、ＰＣ１〜３によって作成される３Ｄ空間における無損傷ラットの歩行運動サイクルと負傷したラットの歩行運動サイクルの間の距離として定量化した（Ｍ．Ｈａｇｇｌｕｎｄ、Ｌ．Ｂｏｒｇｉｕｓ、Ｋ．Ｊ．Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、Ｏ．Ｋｉｅｈｎ、Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｒｏｕｐｓ  ｏｆ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｏｒ  ｈｉｎｄｂｒａｉｎ  ｅｖｏｋｅｓ  ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １３、２４６ページ（２０１０年２月））。
【０１５５】
［脳刺激および記録］
単極性電極が、硬膜外で左後肢運動皮質の上に埋め込まれた。一連の刺激（０．２ｍ秒、１０ｍ秒のパルス長、３００Ｈｚ、０．５〜１．５ｍＡ）が、完全覚醒条件での二足起立中に送達された。試験は、電気化学的刺激のない状態とある状態で実行された。ピーク間の振幅および誘発反応の遅延が、左ＴＡ筋のＥＭＧ記録から計算された。
【０１５６】
［神経の調節］
負傷後６０〜７０日に、マイクロワイヤアレイ（１６チャネルまたは３２チャネル）が、左運動皮質の後肢野の第Ｖ層に定位的に埋め込まれた。記録は、手術の５〜７日後に行われた。神経信号は、運動学的記録に同期された神経生理学的ワークステーションを用いて取得された（２４．４ｋＨｚ）。すべてのスパイク分類（ｓｐｉｋｅ−ｓｏｒｔｉｎｇ）は、超常磁性クラスタを介してオフラインで実行された（Ｊ．Ｌｉｕ、Ｌ．Ｍ．Ｊｏｒｄａｎ、Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｅｍ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ−ｌｉｋｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ｓｐｉｎａｌ  ５−ＨＴ７  ａｎｄ  ５−ＨＴ２Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ９４、１３９２ページ（２００５年８月））。クラスタは、単一ユニットを識別するために、確立された原理（Ｇ．Ｃｏｕｒｔｉｎｅら、Ｃａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｎｏｎｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｔｅｓ  ｅｘｐｅｄｉｔｅ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ？、Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３、５６１ページ（２００７年５月））に基づいて手動で調整された。調節は、潜在的な不安定性交絡を回避するために、単一の実験セッション内で分析された。神経調節の重要性を評価するために、繰り返し発生する２つの行動が使用された。（ｉ）開始は、静止からの揺動開始と定義された。（ｉｉ）修正は、不規則な歩行運動の後での揺動相の始まりと定義された。Ｋｏｌｍｏｇｏｒｏｖ−Ｓｍｉｒｎｏｖ２標本検定では、調節が有意かどうか判断するために、開始と修正とを含む連続した１秒の期間における発火率（２５０ミリ秒の窓で推定される）を比較した。
【０１５７】
［ＮＭＤＡおよびムシモールの顕微注射］
Ｔ８〜Ｔ９のニューロンを切除するために、脊髄レベルＴ８〜Ｔ９を含む１４の部位（深さ１ｍｍ、全体積３μｌ）にＮＭＤＡ（ｄＨ2Ｏ中１％）を注入した。ラットは、病変の５日後に試験され、翌日に屠殺された。ニューロンの切除は、マウス抗ＮｅｕＮ（１：５００、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ、ＵＳＡ）抗体で染色された組織切片にて死後に確認された。運動皮質を不活性化するために、ＧＡＢＡ作動薬ムシモール（８００ｎｌ、４．５ｍｇ／Ｋｇ）を皮質内に注射した。実験の５日前に、左運動皮質に１．５ｍｍの深さでカテーテル（ＯＤ：０．６１ｍｍ、ＩＤ：０．２８ｍｍ）を定位的に埋め込んだ。カテーテルの適切なロケーションは、蛍光ニッスルの可視化のために染色された（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）組織切片にて死後に確認された。
【０１５８】
［トレーシングおよび免疫組織化学］
Ｌ１〜Ｌ２脊髄分節にＦａｓｔｂｌｕｅ（０．１Ｍリン酸緩衝液および２％ジメチルスルホキシド中２％）を両側性に注入することによって逆行性経路トレーシングを行った（Ｃｏｕｒｔｉｎｅら、Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｕｐｒａｓｐｉｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ｖｉａ  ｉｎｄｉｒｅｃｔ  ｐｒｏｐｒｉｏｓｐｉｎａｌ  ｒｅｌａｙ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００８）。合計１．２μｌが、６つの部位（深さ１．５ｍｍ）にわたって圧力により注入された。運動皮質の軸索走行をトレースするために、後肢野を含む６つの部位にわたって左運動皮質に順行性トレーサＢＤＡ１０，０００（０．０１Ｍ  ＰＢＳ中１０％）を注射した（ブレグマに対して体軸方向に−１ｍｍおよび中外側に−１．７５ｍｍを中心とする座標、深さ１．５ｍｍ）。ラットは、１８日後に、１００，０００ＩＵ／Ｌのヘパリンと０．２５％ＮａＮＯ2とを含むＲｉｎｇｅｒ溶液で、続いて５％ショ糖を含むｐＨ７．４の４％パラホルムアルデヒド・リン酸緩衝液で灌流された。ｃｆｏｓ実験では、ラットは、連続ロコモーションの４５分の期間の停止の６０分後に灌流された（Ｒ．Ｇ．Ｌｏｖｅｌｙ、Ｒ．Ｊ．Ｇｒｅｇｏｒ、Ｒ．Ｒ．Ｒｏｙ、Ｖ．Ｒ．Ｅｄｇｅｒｔｏｎ、Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｆｕｌｌ−ｗｅｉｇｈｔ−ｂｅａｒｉｎｇ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃａｔ、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ９２、４２１ページ（１９８６年５月））。すべての動物におけるステッピングの存在を保証するために、ロコモーションは、無損傷ラットおよび平地での訓練を受けたラットでは平地で実行され、トレッドミルによる訓練を受けたラットおよび訓練されていないラットでは、平地で誘導されたロコモーションの間に実行された。脳、脳幹、および脊髄が切開され、一晩、後固定され、凍結保護のために３０％ショ糖・リン酸緩衝液に移された。４日後、組織が包埋され、クリオスタットで４０μｍの厚さに切った。
【０１５９】
免疫組織化学実験では、切片は、ウサギ抗ｃｆｏｓ（１：２０００、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＳＡ）抗体、抗ＧＦＡＰ（１：１０００、Ｄａｋｏ、ＵＳＡ）抗体、または抗５ＨＴ（１：５０００、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）抗体、またはマウス抗シナプトフィジン（１：１０００、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳＡ）抗体を含む血清中で培養された。免疫反応は、Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８または５５５で標識された二次抗体を用いて可視化された。ＢＤＡにより標識された線維は、０．１Ｍ  ＰＢＳ−Ｔｒｉｔｏｎ（１％）中ストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ（１：２００）を使用して検出された。チラミド（ｔｙｒａｍｉｄｅ）信号増幅Ｃｙａｎｉｎｅ３が、１：１００の希釈で１分間使用された。
【０１６０】
［神経形態学的評価］
Ｆａｓｔｂｌｕｅ陽性ニューロンおよびｃｆｏｓ陽性ニューロンが、１．２ｍｍ分離されＴ８とＴ９の接合部を中心とする５枚の均等に離隔されたスライスにて、画像解析ソフトウェアを使用して計数された。線維密度は、標準的な撮像設定によって取得されたラットごとの領域ごとに５つの共焦点像スタックを使用して測定され、先に記載された方法に従ってカスタムで記述されたスクリプトを使用して分析された（Ｌ．Ｔ．Ａｌｔｏら、Ｃｈｅｍｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ  ａｘｏｎａｌ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｓｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１１０６ページ（２００９年９月））。共焦点出力画像は方形の関心領域（ＲＯＩ）に分割され、密度が、各ＲＯＩ内で、ＲＯＩ区域ごとのトレースされた線維（ピクセルの量）の比として計算された。ファイルはカラーフィルタリングされ、強度閾値によって２値化された。閾値は、経験的に設定され、切片、動物、およびグループにわたって維持された。Ｔ８〜Ｔ９におけるＣＳＴ標識の計算された計数と手動計数の比較は、両方の方法に差があることを示さなかった。手動による線維の計数は、５つの垂直ラインが重ねられた脊髄切片に対して行われた。灰白質内でこれらのラインと交差する線維にマークが付けられ、累積カウントを得るために、ラットごとの３つの切片上にあるすべての交差線維が合計された。手動カウントとコンピュータ処理されたカウントは盲検下で実行された。画像収集は、レーザ共焦点走査顕微鏡とＬＡＳ  ＡＦインターフェースとを使用して実行され、スタックはオフラインで処理された。
【０１６１】
［統計］
すべてのデータは、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍとして報告された。統計学的評価は、一元ＡＮＯＶＡまたは二元ＡＮＯＶＡ、反復測定ＡＮＯＶＡ、またはノンパラメトリックＷｉｌｃｏｘｏｎ検定を使用して実行された。Ｋｒｕｓｋａｌｌ−Ｗａｌｌｉｓ事後検定が適宜適用された。成熟したラットは、Ｔ７における左外側過度片側切断と、Ｔ１０における右外側片側切断とを受けた。このＳＣＩは脊髄上位の直接的な経路をすべて遮断するが、無損傷組織の介在間隙を残す。しかし、病変は、後肢機能の完全な損失をもたらし、負傷後２か月にわたって回復の徴候は見られなかった。同様に、臨床的に完全なＳＣＩを有する人間は、病変による接続の維持を頻繁に示す（Ｂ．Ａ．Ｋａｋｕｌａｓ、Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｗｉｔｈ  ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  ｓｐｅｃｉａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ、Ｊ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ  Ｍｅｄ  ２２、１１９ページ（１９９９年夏））。したがって、この実験的病変は、回復の基礎となる機構を調べるための十分に制御された条件を提供しながら、ヒトＳＣＩの重要な解剖学的特徴と機能的特徴を再現する（Ｇ．Ｃｏｕｒｔｉｎｅら、Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｕｐｒａｓｐｉｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ｖｉａ  ｉｎｄｉｒｅｃｔ  ｐｒｏｐｒｉｏｓｐｉｎａｌ  ｒｅｌａｙ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ、Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １４、６９ページ（２００８年１月））。
【０１６２】
腰仙回路を休止状態から高度に機能的な状態に変えるために（Ｐ．Ｍｕｓｉｅｎｋｏ、Ｊ．Ｈｅｕｔｓｃｈｉ、Ｌ．Ｆｒｉｅｄｌｉ、Ｒ．Ｖ．ｄｅｎ  Ｂｒａｎｄ、Ｇ．Ｃｏｕｒｔｉｎｅ、Ｍｕｌｔｉ−ｓｙｓｔｅｍ  ｎｅｕｒｏｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｖｅ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ｒｅｓｔｏｒｅ  ｍｏｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｅｖｅｒｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１１年９月７日））、Ｌ２脊髄分節およびＳ１脊髄分節に緊張性（ｔｏｎｉｃ）（４０Ｈｚ）硬膜外電気刺激を加え（Ｇ．Ｃｏｕｒｔｉｎｅら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１３３３ページ（２００９年１０月）、５ＨＴ1A/7受容体作動薬7、５ＨＴ2A/C受容体作動薬、およびＤ1受容体作動薬の調整されたカクテルを全身投与した（Ｐ．Ｍｕｓｉｅｎｋｏら、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｒｉｅｓ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３１、９２６４ページ（２０１１年６月２２日））。脊髄興奮性の全般的なレベルを増加させることによって、この電気化学的脊髄神経補綴は、ステッピングの制御の源となるために感覚情報を可能にする（Ｇ．Ｃｏｕｒｔｉｎｅら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１３３３ページ（２００９年１０月）、Ｐ．Ｍｕｓｉｅｎｋｏ、Ｊ．Ｈｅｕｔｓｃｈｉ、Ｌ．Ｆｒｉｅｄｌｉ、Ｒ．Ｖ．ｄｅｎ  Ｂｒａｎｄ、Ｇ．Ｃｏｕｒｔｉｎｅ、Ｍｕｌｔｉ−ｓｙｓｔｅｍ  ｎｅｕｒｏｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｖｅ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ｒｅｓｔｏｒｅ  ｍｏｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｅｖｅｒｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１１年９月７日））。この介入は、負傷の７日後という早い時期に、トレッドミル上での、協調されているが不随意の二足ステッピングを促進した。
【０１６３】
これらのステッピング運動は、トレッドミルベルトを移動させるによって誘発され（Ｇ．Ｃｏｕｒｔｉｎｅら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１３３３ページ（２００９年１０月））、これは、ラットが後肢ロコモーションを平地で随意的に開始することが可能でないことを示唆する。脊髄上位制御の欠如を確認するために、電気化学的神経補綴を適用し、調整可能な垂直および横方向の体幹支持を提供するがどの方向にもロコモーションを促進しないロボット姿勢インターフェースの中で同じラットを二足歩行で位置決めした。すべてのラット（ｎ＝２７）は、負傷の７日後に後肢ロコモーションを平地で開始できなかった（ｐ＜０．００１）。
【０１６４】
次いで、２つの目的を含む複数システムからなる神経補綴訓練プログラムを設計した。最初に、電気化学的神経補綴によって可能にされるトレッドミルに基づく訓練によって腰仙回路の機能を改善することを目指した（Ｇ．Ｃｏｕｒｔｉｎｅら、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｐｕｔ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１３３３ページ（２００９年１０月））。第２に、脊髄上位により仲介される運動の回復を促そうとした。ターゲットの方へ二足歩行で動き回るように、ラットが麻痺した後肢を積極的に使用することを可能にするだけでなく、これを強制するためにも、ロボット姿勢インターフェースを利用した。
【０１６５】
ラット（ｎ＝１０）は、両方のパラダイムの組み合わせにより毎日３０分訓練され、この訓練は負傷の７〜８日後に開始した。最初の、努力を要する随意的ステッピングは、訓練の２〜３週間後に現れた（ｐ＜０．０１）。随意的運動が回復した後、平地訓練の相対的持続時間を次第に増加させた。負傷の５〜６週間後、すべてのラットは、延長された時間期間にわたって完全な荷重負荷二足ロコモーションを開始および持続させ得ることが可能であったが、電気化学的に可能にされた運動状態の間だけであった。運動学的分析は、平地で訓練されたラットが、無損傷動物に類似した制御方策を導入（ｄｅｐｌｏｙ）してロコモーションを発生させたことを明らかにした。回復を測定するために、臨床的に標準化された６分間歩行試験（Ｇ．Ｈ．Ｇｕｙａｔｔら、Ｔｈｅ  ６−ｍｉｎｕｔｅ  ｗａｌｋ：ａ  ｎｅｗ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ、Ｃａｎ  Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃ  Ｊ  １３２、９１９ページ（１９８５年４月１５日））を二足ステッピングラットに追従性させた。麻痺性ＳＣＩを有する平地で訓練された動物は、３分に２１ｍもの長い距離をカバーした。
【０１６６】
次に、電気化学的に−可能にされた状態下でのトレッドミルに限定されるステッピング訓練が随意ロコモーションの回復も促進するかどうか試験した（ｎ＝７匹のラット）。この自動化された歩み訓練は、負傷後第９週の４〜８セッションの間に試験を繰り返したにもかかわらず、平地ロコモーションを再確立することができなかった（ｐ＜０．００１）。さらに、トレッドミルによる訓練を受けたラットは、ロボットにより開始されたロコモーションを平地で持続することが不可能であった。
【０１６７】
脊髄上位の寄与をさらに強化するために、随意的に仲介される歩行運動の調整を必要とする２つの条件である、階段と障害物とを導入した。（Ｔ．Ｄｒｅｗ、Ｊ．Ｅ．Ａｎｄｕｊａｒ、Ｋ．Ｌａｊｏｉｅ、Ｓ．Ｙａｋｏｖｅｎｋｏ、Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｖｉｓｕｏｍｏｔｏｒ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ｗａｌｋｉｎｇ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ５７、１９９ページ（２００８年１月））。さらに２〜３週間後、平地で訓練を受けたラット（ロボット訓練の前にウォームアップするために、少なくとも１０分間のトレッドミルに先に供された）は、階段を二足で駆け上がり、障害物を回避することが可能であった。これらのパラダイムを達成するために、動物は、後肢運動の作業課題固有の調整の範囲を示した。
【０１６８】
解剖学的検査は、随意ロコモーションを再獲得したラットにおける脊髄上位走行および脊髄内走行の大規模な再モデル化を強調した。最初に、Ｌ１〜Ｌ２歩行中枢から逆行性経路トレーシングを行った。訓練を受けていない動物と比較して、平地で訓練を受けたラットとトレッドミルで訓練を受けたラットの両方において、Ｔ８〜Ｔ９分節の中間薄膜および腹側薄膜で標識されたニューロンの数の有意な増加（ｐ＜０．０１）を発見した。連続平地ロコモーション後の活動依存性マーカｃｆｏｓの分析は、標識されたニューロンは歩行中に活性であることを確認した。Ｌ１〜Ｌ２歩行中枢から逆行性に標識されたニューロンの豊富な領域におけるｃｆｏｓon核の数は、平地で訓練を受けたラットでは、すべての他のグループと比較して多かった（ｐ＜０．０５）。したがって、胸髄ニューロンが、随意ロコモーションを回復させる際に重要な役割を果たすことがある（Ｇ．Ｃｏｕｒｔｉｎｅら、Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｕｐｒａｓｐｉｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ｖｉａ  ｉｎｄｉｒｅｃｔ  ｐｒｏｐｒｉｏｓｐｉｎａｌ  ｒｅｌａｙ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ、Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １４、６９ページ（２００８年１月）；Ｆ．Ｍ．Ｂａｒｅｙｒｅら、Ｔｈｅ  ｉｎｊｕｒｅｄ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｆｏｒｍｓ  ａ  ｎｅｗ  ｉｎｔｒａｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔｓ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ７、２６９ページ（２００４年３月）；Ｋ．Ｃ．Ｃｏｗｌｅｙ、Ｅ．Ｚａｐｏｒｏｚｈｅｔｓ、Ｂ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ、Ｐｒｏｐｒｉｏｓｐｉｎａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｒｅ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｆｏｒ  ｂｕｌｂｏｓｐｉｎａｌ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｍａｎｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ５８６、１６２３ページ（２００８年３月１５日））。この仮説に取り組むために、軸索防御性（ａｘｏｎ−ｓｐａｒｉｎｇ）興奮毒Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）を注入することによってＴ８〜Ｔ９ニューロンを切除した（Ｇ．Ｃｏｕｒｔｉｎｅら、Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｕｐｒａｓｐｉｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ｖｉａ  ｉｎｄｉｒｅｃｔ  ｐｒｏｐｒｉｏｓｐｉｎａｌ  ｒｅｌａｙ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ、Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １４、６９ページ（２００８年１月））。腰仙回路の機能が損なわれていないにもかかわらず、ＮＭＤＡの注入は、再度獲得された随意ロコモーションを消滅させた（ｐ＜０．０１）。同様に、平地での訓練を受けたラットは、Ｔ８〜Ｔ９ニューロンへの脊髄上位入力の完全な遮断後にロコモーションの随意制御を失った（ｐ＜０．０１）。
【０１６９】
左後肢運動皮質からの走行を、ビオチン化デキストランアミン（ＢＤＡ）の注射により標識した。Ｔ７の過度片側切断における脊柱の両側性遮断は、右後側索において少数（１〜２％）（Ｃ．Ｂｒｏｓａｍｌｅ、Ｍ．Ｅ．Ｓｃｈｗａｂ、Ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  ｏｒｉｇｉｎ，  ｃｏｕｒｓｅ，  ａｎｄ  ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖｅｎｔｒａｌ，  ｕｎｃｒｏｓｓｅｄ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｔｕｒｅ  ｒａｔ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｐｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ、Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ３８６、２９３ページ（１９９７年９月２２日））の皮質脊髄経路（ＣＳＴ）軸索）のみを残した。したがって、訓練を受けていないラットは、Ｔ８〜Ｔ９分節において不十分なＣＳＴ標識を示した。トレッドミルに限定される訓練は、胸髄ＣＳＴ走行の密度の有意な変化を促さなかった。対照的に、平地での訓練を受けたラットにおいて病変前両側性線維密度の４５±７％の再構成を発見した。これらのＣＳＴ軸索は、右後側索から排他的に分岐し、Ｔ８〜Ｔ９分節の右灰白質、より予期しないことには、左灰白質に豊富に分布した（Ｅ．Ｓ．Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇら、Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｐｉｎａｌ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｐｒｉｍａｔｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １３、１５０５ページ（２０１０年１２月））。Ｔ７病変部位の灰白質から右後側索へと延びる複数のＣＳＴ線維を検出した。再生性新芽形成を示唆する（Ｏ．Ｓｔｅｗａｒｄ、Ｂ．Ｚｈｅｎｇ、Ｍ．Ｔｅｓｓｉｅｒ−Ｌａｖｉｇｎｅ、Ｆａｌｓｅ  ｒｅｓｕｒｒｅｃｔｉｏｎｓ：ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｓｐａｒｅｄ  ａｘｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｊｕｒｅｄ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ、Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ４５９、１ページ（２００３年４月２１日））これらの異所性線維は、Ｔ８〜Ｔ９後側索のＣＳＴ軸索密度の２倍近い増加をもたらす（ｐ＜０．００１）。胸髄ＣＳＴ線維は、右後側索によってＴ７過度片側切断を迂回し、灰白質へと分岐し、正中線と再度交差した。これらの線維は、終末樹（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ａｒｂｏｒ）内での新芽形成を示唆するボタン状腫脹を有する大きな軸索構造を発現した。共焦点顕微鏡は、胸髄ＣＳＴ線維はシナプトフィジンと共局在していたので、胸髄ＣＳＴ線維にはシナプス要素があったことを確認した。これらの線維は、Ｌ１〜Ｌ２歩行中枢から逆行性に標識された中継ニューロンとの接触を確立していた。
【０１７０】
運動皮質軸索走行の再モデル化は、残された組織の橋（ｓｐａｒｅｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｂｒｉｄｇｅ）に限定されなかった。負傷より上でのＴ４〜Ｔ５におけるＣＳＴ線維の定量化は、訓練されていないラット、トレッドミルによる訓練を受けたラット、および無損傷ラットと比較して、平地で訓練を受けたラットにおける軸索密度の有意な両側性増加を明らかにした（ｐ＜０．０１）。左右の前庭神経核（ｐ＜０．０１）と、網様体全体（ｐ＜０．００１）と、副錐体領域（ｐ＜０．０１）とを含む様々な脳幹運動野における皮質走行の密度の４倍近い増加を発見した。これらの区域は、網様体脊髄ニューロンと、脊髄を走行するセロトニン作動性（５ＨＴ）ニューロンとを含み、これらのニューロンは両方とも、ロコモーションの開始および持続に寄与する（Ｍ．Ｈａｇｇｌｕｎｄ、Ｌ．Ｂｏｒｇｉｕｓ、Ｋ．Ｊ．Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、Ｏ．Ｋｉｅｈｎ、Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｒｏｕｐｓ  ｏｆ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｏｒ  ｈｉｎｄｂｒａｉｎ  ｅｖｏｋｅｓ  ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １３、２４６（２０１０年２月）；Ｊ．Ｌｉｕ、Ｌ．Ｍ．Ｊｏｒｄａｎ、Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｅｍ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ−ｌｉｋｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ｓｐｉｎａｌ  ５−ＨＴ７  ａｎｄ  ５−ＨＴ２Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ９４、１３９２ページ（２００５年８月））。したがって、下行性５ＨＴ線維が訓練により再編成されることがある。平地で訓練を受けたラットにおいて、Ｔ８〜Ｔ９セロトニン作動性神経分布のほとんど完全な、薄膜固有の回復を認めたが、これは、訓練されていない動物およびトレッドミルによる訓練を受けた動物における５ＨＴ線維の枯渇と対照的であった（ｐ＜０．０５）。
【０１７１】
まとめると、これらの分析は、自動化されたトレッドミルに限定される訓練は、下行性経路における解剖学的変化を仲介することができなかったが、高度に機能的な状態の下での積極的な訓練は、皮質由来および脳幹由来の軸索系における複数レベルの可塑性を促進したことを示した。
【０１７２】
霊長類とは反対に、齧歯類の運動皮質は、ロコモーションを発生させるために必須ではない（Ｇ．Ｃｏｕｒｔｉｎｅら、Ｃａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｎｏｎｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｔｅｓ  ｅｘｐｅｄｉｔｅ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ？、Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３、５６１ページ（２００７年５月））。したがって、訓練により誘発された運動皮質走行の再モデル化は、随意ロコモーションを制御することに寄与しないことを示そうとした。最初に、ニューロン経路の再編成が病変における接続性を再確立することを確認するために、硬膜外刺激電極を左運動皮質に埋め込んだ。ＳＣＩの前に、一連の低強度（０．７〜１．５ｍＡ）電気刺激を加えることによって、左前脛骨筋における大きな応答を誘発した。ＳＣＩは、訓練されていないラットでは、これらの応答を永久的に停止した（ｐ＜０．００１）。対照的に、平地で訓練を受けたラットは、病変前の応答を再度獲得し、病変前振幅の約１０％を平均で出した（ｐ＜０．００１）。これらの応答は、１２±３ミリ秒遅延し（ｐ＜０．０１）、脊髄上位の斉射を後肢のモータプールに伝えるためには多数のシナプス中継が必要であることを示唆した。応答の振幅は、電気化学的に可能にされた運動状態の間に有意に増加し（ｐ＜０．０１）、脊髄上位の命令の伝達の増強を示した（Ｋ．Ｃ．Ｃｏｗｌｅｙ、Ｅ．Ｚａｐｏｒｏｚｈｅｔｓ、Ｂ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ、Ｐｒｏｐｒｉｏｓｐｉｎａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｒｅ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｆｏｒ  ｂｕｌｂｏｓｐｉｎａｌ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｍａｎｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ５８６、１６２３ページ（２００８年３月１５日））。第２に、Ｔ８〜Ｔ９分節に走行するＣＳＴニューロンの近くにマイクロワイヤアレイを埋め込み、平地で訓練を受けたラット（ｎ＝３）における随意ロコモーション中のニューロン調節を記録した。調節パターンが歩行運動開始、ロコモーションの持続、および修正運動と有意に（ｐ＜０．０５）相関する様々なニューロン（ｎ＝１７／２４のニューロン）を発見した。かなりの数の運動皮質ニューロン（３６％）は、明白な運動または歩行関連の筋活動が発生する前に、発火頻度（ｆｉｒｉｎｇ  ｒａｔｅ）の急激な増加を示した。その代わりに、静かな起立と比較して、不随意ロコモーション中の運動皮質ニューロンの発火頻度が有意に減少した（ｐ＜０．０５）。第３に、左運動皮質をＧＡＢＡ作動薬ムシモールの顕微注射により不活性化した。腰仙回路の機能が損なわれていないにもかかわらず、ムシモールは随意後肢ロコモーションを即時に抑制した（ｐ＜０．０１）。
【０１７３】
これまでのところ、ＳＣＩ後の機能的回復は、切断された線維が元のターゲットまで長距離にわたって再生することを促進する必要性として解釈されてきた（Ｌ．Ｔ．Ａｌｔｏら、Ｃｈｅｍｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ  ａｘｏｎａｌ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｓｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２、１１０６ページ（２００９年９月）；Ｆ．Ｓｕｎら、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｘｏｎ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｃｏ−ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＴＥＮ  ａｎｄ  ＳＯＣＳ３、Ｎａｔｕｒｅ（２０１１年１１月６日））。疑う余地もないことに、完全に近いＳＣＩに続く神経再生は不可欠である。しかし、より即時的な手法は、残された神経細胞系の驚くべき能力を利用して、頻度依存性（ｕｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）機構によって再編成することができる（Ａ．Ｗｅｒｎｉｇ、Ｓ．Ｍｕｌｌｅｒ、Ｌａｕｆｂａｎｄ  ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｗａｌｋｉｎｇ  ｉｎ  ｐｅｒｓｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｖｅｒｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｉｅｓ、Ｐａｒａｐｌｅｇｉａ  ３０、２２９ページ（１９９２年４月）；Ｓ．Ｈａｒｋｅｍａら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｍｂｏｓａｃｒａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｏｎ  ｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ，  ｓｔａｎｄｉｎｇ，  ａｎｄ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐａｒａｐｌｅｇｉａ：ａ  ｃａｓｅ  ｓｔｕｄｙ、Ｌａｎｃｅｔ  ３７７、１９３８ページ（２０１１年６月４日）；Ｖ．Ｒ．Ｅｄｇｅｒｔｏｎら、Ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ５７、２４１ページ（２００８年１月））。本明細書において、本発明者らは、脳が複数の新規脳幹と脊髄内中継とを構築して電気化学的に可能にされた腰仙回路への定量的アクセスおよび定性的アクセスを再度獲得することを可能にするだけでなく、これを強制する訓練条件を確立した。適切な感覚的手がかりを用いた積極的な訓練は、人間においてステッピング能力を改善するためのロボットにより誘導される受動的なリハビリテーションよりも著しく優れているという増大しつつある証拠がある（Ａ．Ｗｅｒｎｉｇ、Ｓ．Ｍｕｌｌｅｒ、Ｌａｕｆｂａｎｄ  ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｗａｌｋｉｎｇ  ｉｎ  ｐｅｒｓｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｖｅｒｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｉｅｓ、Ｐａｒａｐｌｅｇｉａ  ３０、２２９ページ（１９９２年４月）；Ｓ．Ｈａｒｋｅｍａら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｍｂｏｓａｃｒａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｏｎ  ｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ，  ｓｔａｎｄｉｎｇ，  ａｎｄ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐａｒａｐｌｅｇｉａ：ａ  ｃａｓｅ  ｓｔｕｄｙ、Ｌａｎｃｅｔ  ３７７、１９３��ページ（２０１１年６月４日）；Ｖ．Ｒ．Ｅｄｇｅｒｔｏｎら、Ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ５７、２４１ページ（２００８年１月）；Ｌ．Ｌ．Ｃａｉら、Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｓｓｉｓｔ−ａｓ−ｎｅｅｄｅｄ  ｒｏｂｏｔｉｃ  ｓｔｅｐ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ａ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｏｎ  ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｏｆ  ｍｏｔｏｒ  ｌｅａｒｎｉｎｇ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２６、１０５６４ページ（２００６年１０月１１日）；Ａ．Ｗｅｒｎｉｇ、”Ｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ”  ｏｆ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｔｒａｉｎｉｎｇ、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ８６、２３８５ページ（２００５年１２月）；Ｍ．Ｗｉｒｚら、Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ：ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｔｒｉａｌ、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ８６、６７２ページ（２００５年４月）；Ｐ．Ｍｕｓｉｅｎｋｏ、Ｒ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒａｎｄ、Ｏ．Ｍａｅｒｚｅｎｄｏｒｆｅｒ、Ａ．Ｌａｒｍａｇｎａｃ、Ｇ．Ｃｏｕｒｔｉｎｅ、Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｙ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ  ｔｏ  ｒｅｇａｉｎ  ｍｏｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ  ５６、２７０７ページ（２００９年１１月））。同様に、自動化されたトレッドミルに限定される訓練は、皮質ニューロンに関与せず、亜病変（ｓｕｂ−ｌｅｓｉｏｎａｌ）可塑性を促進したが、下行性経路の再モデル化を促進することはできなかった。トレッドミルによる訓練を受けたラットは、脊髄上位により仲介されるロコモーションを再度獲得しなかった。
【０１７４】
上記の説明および例に鑑みて、本発明は、被験体の積極的な参加を促し、かつ慢性麻痺に至るＳＣＩ後に精巧な歩行運動に対する随意制御を回復させる皮質依存性で活動に基づいたプロセスをトリガする新しい訓練パラダイムを導入する。
【０１７５】
これらの結果は、脊髄内回路が病変を迂回する能力（Ｇ．Ｃｏｕｒｔｉｎｅら、Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｕｐｒａｓｐｉｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ｖｉａ  ｉｎｄｉｒｅｃｔ  ｐｒｏｐｒｉｏｓｐｉｎａｌ  ｒｅｌａｙ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ、Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １４、６９ページ（２００８年１月）；Ｆ．Ｍ．Ｂａｒｅｙｒｅら、Ｔｈｅ  ｉｎｊｕｒｅｄ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｆｏｒｍｓ  ａ  ｎｅｗ  ｉｎｔｒａｓｐｉｎａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔｓ、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ７、２６９ページ（２００４年３月））を確認し、治療の可能性を麻痺性ＳＣＩ後の機能の回復に拡張する。高度に機能的な状態下での訓練がこの広範な可塑性と回復とを促進できることは、ある範囲の神経支配障害を有する人間の機能を改善することが可能な新規な介入につながる可能性がある（Ｓ．Ｈａｒｋｅｍａら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｍｂｏｓａｃｒａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｏｎ  ｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ，  ｓｔａｎｄｉｎｇ，  ａｎｄ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐａｒａｐｌｅｇｉａ：ａ  ｃａｓｅ  ｓｔｕｄｙ、Ｌａｎｃｅｔ  ３７７、１９３８ページ（２０１１年６月４日）；Ｂ．Ａ．Ｋａｋｕｌａｓ、Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｗｉｔｈ  ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  ｓｐｅｃｉａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ、Ｊ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ  Ｍｅｄ  ２２、１１９ページ（１９９９年夏）；Ｒ．Ｆｕｅｎｔｅｓ、Ｐ．Ｐｅｔｅｒｓｓｏｎ、Ｗ．Ｂ．Ｓｉｅｓｓｅｒ、Ｍ．Ｇ．Ｃａｒｏｎ、Ｍ．Ａ．Ｎｉｃｏｌｅｌｉｓ、Ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２３、１５７８ページ  （２００９年３月２０日））。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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