(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006360147.tif 000076
［式中、
Ｘ1は、Ｓ又はＯを表し；
Ｘ2、Ｗは、互いに独立にＮ又はＣＲ6を表し；
Ｒ1はＹを表し；
Ｒ2は、ＣＯＹ、Ｙ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＡｌｋ、ＣＯ（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＮＹ2、ＣＯＮＹＡｌｋ、ＣＯＯＹ、ＣＯＯＡｌｋ、ＣＯＯ（ＣＹ2）nＡｒ、ＳＯ2Ｙ、ＳＯ2Ａｌｋ、ＳＯ2（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＹ2ＯＹ、又はＣＹ2ＮＹ2を表すか；又は
Ｒ1およびＲ2は一緒に、−（ＣＹ2）p−ＣＯＮＹ2−（ＣＹ2）p−であり；
Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立にYを表すか；又は
Ｒ3、Ｒ4は、一緒に−（ＣＹ2）p−を表し；
Ｒ5は、（ＣＹ2）qＡｒ、ＯＡｒ、Ｃｙｃ、Ｙ、又はＮＹ2を表し；
Ｒ6は、Ｙ、ＯＹ、Ｈａｌ、又はＣＮを表し；
Ｌは、−ＣＹ2−、−ＣＯ−、又は−ＳＯ2−を表し；
Ｙは、Ｈ又はＡを表し；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し、ここで、１〜７個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ａｌｋは、２〜１０個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルケニルを表し、ここで、１〜４個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、ここで、１〜４個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ａｒは、３〜１２個のＣ原子を有する、不飽和、又は芳香族の単環式又は２環式炭素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＹ2）n−ＯＹ、（ＣＹ2）n−ＮＹ2、ＣＯＯＹ、ＳＯ2Ｙ、及びＣＮからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換することができるか、または１〜５の炭素原子、および１〜４のN、O及び／またはS原子を有する飽和、不飽和、又は芳香族単環式複素環に縮合でき；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを表し；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、互いに独立に、０、１、２、又は３を表す］で表される化合物、及び／又は、その生理学的に許容し得る塩を含む、医薬であるが、ただし、（５−ピペリジン−１−イルメチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルは除外される、前記医薬。
【請求項２】
Ｘ1が、Ｓを表す、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
Ｘ2が、ＣＹを表し；及び／又は
Ｗが、Ｎ又はＣＨを表す、請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項４】
Ｗが、Ｎを表し；
Ｒ2が、ＣＯＹ、ＣＯＡｌｋ、ＣＯＮＹ2、又はＣＯＯＹを表し；及び／又は
Ｌが、ＣＹ2を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
ｍ、ｐが、互いに独立に１又は２を表し、及び／又は
ｎ、ｑが、互いに独立に０又は１を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
亜式（ＩＡ）
【化２】
0006360147.tif 000077
［式中、
Ｘ1は、Ｓ又はＯを表し；
Ｘ2は、ＣＲ6又はＮを表し；
Ｒ2は、ＣＯＹ、ＣＯＡｌｋ、ＣＯＮＹ2、又はＣＯＯＹを表し；
Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立にＹを表すか；又は
Ｒ3、Ｒ4は、一緒に−（ＣＹ2）p−を表し；
Ｒ5は、（ＣＹ2）qＡｒ、Ｃｙｃ、又はＹを表し；
Ｒ6は、Ｙ、ＯＹ、又はＨａｌを表し；
Ｙは、Ｈ又はＡを表し；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し、ここで、１〜７個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルケニルを表し、ここで、１〜３個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、ここで、１〜４個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ａｒは、４〜１２個のＣ原子を有する、不飽和、又は芳香族の単環式又は２環式炭素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、及びＣＮからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換することができ；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを表し；
ｍ、ｑは、互いに独立に、０、１、又は２を表し；
ｐは、１、２、又は３を表す］の化合物、
及び／又は、その生理学的に許容し得る塩を含む、請求項１に記載の医薬であるが、
ただし、Ｒ3とＲ5がＡを表すことは除外される、前記医薬。
【請求項７】
亜式（ＩＢ）
【化３】
0006360147.tif 000078
［式中、
Ｘ2は、ＣＹ又はＮを表し；
Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立にＹを表すか；又は
Ｒ3、Ｒ4は、一緒に−（ＣＨ2）p−を表し；
Ｒ5は、（ＣＨ2）qＡｒ、Ｃｙｃ、又はＡを表し；
Ｙは、Ｈ又はＡを表し；
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し、ここで、１〜４個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ｃｙｃは、４〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し；
Ａｒは、５〜１０個のＣ原子を有する、芳香族の単環式又は２環式炭素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、及びＣＮの群から選択される少なくとも１つの置換基により１置換又は２置換することができ；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを表し；
ｍは、０、１、又は２を表し；
ｐは、１又は２を表し；
ｑは、０又は１を表す］の化合物、
及び／又は、その生理学的に許容し得る塩を含む、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
以下：
【化４】
0006360147.tif 000079
【化５】
0006360147.tif 000080
【化６】
0006360147.tif 000081
【化７】
0006360147.tif 000082
【化８】
0006360147.tif 000083
【化９】
0006360147.tif 000084
【化１０】
0006360147.tif 000085
の群から選択される化合物；
及び／又は、その生理学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
【化１１】
0006360147.tif 000086
（式中、Ｒ7は、Ｈａｌ、Ｈ、又はＯＨを表し；
Ｘ1、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、及びＬは、請求項１で定義した意味を有する）に、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１２】
0006360147.tif 000087
（式中、Ｘ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びｍは、請求項１で定義した意味を有する）を反応させて、式（Ｉ）の化合物
【化１３】
0006360147.tif 000088
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｗ、Ｒ1〜Ｒ5、Ｌ、及びｍは、請求項１で定義した意味を有する）を得る工程と、
任意選択的に
（ｂ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ2はＨである）を、式（Ｉ）の別の化合物（式中、Ｒ2は、請求項１で定義したＨ以外の意味を有する）に変換する工程と、
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の塩基又は酸を、その生理学的に許容し得る塩に変換する工程と、
及び／又は
（ｄ）式（Ｉ）の化合物又は生理学的に許容し得る塩を医薬として明白にカスタマイズする工程と、を含む方法。
【請求項１０】
活性成分として、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬を、医薬的に許容し得る補助剤及び／又は賦形剤とともに、任意選択的に、１つまたはそれ以上の追加の活性成分と組合せて含む医薬組成物。
【請求項１１】
アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を有する筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、大脳皮質変性（ＣＢＰ）、染色体１７に連関されたパーキンソンを有する前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ガムのパーキンソン認知症複合体、ピック病（ＰＩＤ）及びパーキンソン病からなる群から選択される症状の予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングに使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
前記症状が、アルツハイマー病からなる群から選択される症状である、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
前記症状が、タウノパシーである、請求項１１又は１２に記載の医薬。
【請求項１４】
グリコシダーゼを阻害するための方法であって、グリコシダーゼを発現する系が、
以下の：
式（Ｉ）
【化１４】
0006360147.tif 000089
［式中、
Ｘ1は、Ｓ又はＯを表し；
Ｘ2、Ｗは、互いに独立にＮ又はＣＲ6を表し；
Ｒ1はＹを表し；
Ｒ2は、ＣＯＹ、Ｙ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＡｌｋ、ＣＯ（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＮＹ2、ＣＯＮＹＡｌｋ、ＣＯＯＹ、ＣＯＯＡｌｋ、ＣＯＯ（ＣＹ2）nＡｒ、ＳＯ2Ｙ、ＳＯ2Ａｌｋ、ＳＯ2（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＹ2ＯＹ、又はＣＹ2ＮＹ2を表すか；又は
Ｒ1およびＲ2は一緒に、−（ＣＹ2）p−ＣＯＮＹ2−（ＣＹ2）p−であり；
Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立にYを表すか；又は
Ｒ3、Ｒ4は、一緒に−（ＣＹ2）p−を表し；
Ｒ5は、（ＣＹ2）qＡｒ、ＯＡｒ、Ｃｙｃ、Ｙ、又はＮＹ2を表し；
Ｒ6は、Ｙ、ＯＹ、Ｈａｌ、又はＣＮを表し；
Ｌは、−ＣＹ2−、−ＣＯ−、又は−ＳＯ2−を表し；
Ｙは、Ｈ又はＡを表し；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し、ここで、１〜７個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ａｌｋは、２〜１０個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルケニルを表し、ここで、１〜４個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、ここで、１〜４個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ａｒは、３〜１２個のＣ原子を有する、不飽和、又は芳香族の単環式又は２環式炭素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＹ2）n−ＯＹ、（ＣＹ2）n−ＮＹ2、ＣＯＯＹ、ＳＯ2Ｙ、及びＣＮからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換することができるか、または１〜５の炭素原子、および１〜４のN、O及び／またはS原子を有する飽和、不飽和、又は芳香族単環式複素環に縮合でき；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを表し；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、互いに独立に、０、１、２、又は３を表す］で表される化合物、及び／又はその生理学的に許容し得る塩と、前記グリコシダーゼが阻害されるインビトロ条件下で接触させられる、方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）
【化１５】
0006360147.tif 000090
［式中、
Ｘ1は、Ｓ又はＯを表し；
Ｘ2、Ｗは、互いに独立にＮ又はＣＲ6を表し；
Ｒ1はＹを表し；
Ｒ2は、ＣＯＹ、Ｙ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＡｌｋ、ＣＯ（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＮＹ2、ＣＯＮＹＡｌｋ、ＣＯＯＹ、ＣＯＯＡｌｋ、ＣＯＯ（ＣＹ2）nＡｒ、ＳＯ2Ｙ、ＳＯ2Ａｌｋ、ＳＯ2（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＹ2ＯＹ、又はＣＹ2ＮＹ2を表すか；又は
Ｒ1およびＲ2は一緒に、−（ＣＹ2）p−ＣＯＮＹ2−（ＣＹ2）p−であり；
Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立にYを表すか；又は
Ｒ3、Ｒ4は、一緒に−（ＣＹ2）p−を表し；
Ｒ5は、（ＣＹ2）qＡｒ、ＯＡｒ、Ｃｙｃ、Ｙ、又はＮＹ2を表し；
Ｒ6は、Ｙ、ＯＹ、Ｈａｌ、又はＣＮを表し；
Ｌは、−ＣＹ2−、−ＣＯ−、又は−ＳＯ2−を表し；
Ｙは、Ｈ又はＡを表し；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し、ここで、１〜７個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ａｌｋは、２〜１０個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルケニルを表し、ここで、１〜４個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、ここで、１〜４個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ａｒは、３〜１２個のＣ原子を有する、不飽和、又は芳香族の単環式又は２環式炭素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＹ2）n−ＯＹ、（ＣＹ2）n−ＮＹ2、ＣＯＯＹ、ＳＯ2Ｙ、及びＣＮからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換することができるか、または１〜５の炭素原子、および１〜４のN、O及び／またはS原子を有する飽和、不飽和、又は芳香族単環式複素環に縮合でき；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを表し；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、互いに独立に、０、１、２、又は３を表す］で表される化合物であって、ただし、（５−ピペリジン−１−イルメチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル及び２−アセトアミド−５−（ピペリジノメチル）−チアゾールが除かれる、前記化合物、又はその生理学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物を含む、医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006360147.tif 000002
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｗ、Ｒ1〜Ｒ5、Ｌ、及びｍは、特許請求の範囲に記載の意味を有する）の化合物と、その生理学的に許容し得る塩とを含む医薬に関する。式（Ｉ）の化合物は、グリコシダーゼ阻害剤として使用することができる。本発明の目的はまた、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物と、アルツハイマー病の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用と、である。
【０００２】
広範囲の細胞性タンパク質（核及び細胞質）が、Ｏ−グリコシド結合を介して結合される単糖類である２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（β−Ｎ−アセチルグルコサミン）の添加により翻訳後修飾される。この修飾は一般に、Ｏ−結合Ｎ−アセチルグルコサミンすなわちＯ−ＧｌｃＮＡｃと呼ばれる。多くの核細胞質タンパク質の特異的なセリン及びスレオニン残基への翻訳後結合に関与する酵素は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴａｓｅ）である。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅとして知られている第２の酵素は、この翻訳後修飾を除去してタンパク質を放出し、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾を、タンパク質の寿命中に数回起きる動的サイクルとしている。
【０００３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質は、例えば転写、プロテアソーム分解（proteasomal degradation）、及び細胞シグナル伝達を含む広範囲の重要な細胞機能を制御する。これは、多くの細胞骨格タンパク質（神経繊維タンパク質、シナプシン、シナプシン特異的クラスリン集合タンパク質ＡＰ−３、及びアンキリン−Ｇを含む）について見出されている。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、脳内に豊富にあることがわかっている。またこれは、アルツハイマー病（ＡＤ）や癌を含むいくつかの疾患の病因に、明白に関与するタンパク質についても見出されている。
【０００４】
例えば、ＡＤ及び多くの関連タウオパシー（tauopathy）［ダウン症候群、ピック病、ニーマンピックＣ型疾患、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む］が、一部は神経原線維のもつれ（ＮＦＴ）の発生を特徴とすることが充分確立されている。これらのＮＦＴは、対になったらせんフィラメント（ＰＨＦ）の凝集体であり、異常な形態の細胞骨格タンパク質「タウ」で構成されている。通常タウは、ニューロン内のタンパク質や栄養素の分配に必須である微小管の重要な細胞ネットワークを安定化させる。しかしＡＤ患者では、タウは過剰リン酸化されてその正常な機能を破壊し、ＰＨＦを形成し最終的に凝集してＮＦＴを形成する。ヒトの脳でタウの６個のアイソフォームが発見されている。ＡＤ患者では、タウのすべての６個のアイソフォームがＮＦＴ中で発見され、すべてが著しく過剰リン酸化されている。健全な脳組織におけるタウは、わずか２個又は３個のリン酸基しか無いが、ＡＤ患者の脳は平均して８個のリン酸基を有する。ＡＤ患者の脳内のＮＦＴレベルと認知症の重症度の間の明確な相関は、ＡＤにおけるタウ機能不全について重要な役割を強く支持している。タウの過剰リン酸化のこの正確な原因は不明なままである。従って、ａ）タウの過剰リン酸化の分子生理学的基礎を解明するために、ｂ）アルツハイマー病の進行を止めるか又はさらには逆転させる可能性を期待して、タウの過剰リン酸化を制限する可能性の戦略を特定するために多大な努力が行われてきた。いくつかの方面からの証拠は、いくつかのキナーゼのアップレギュレーションが、タウの過剰リン酸化に関与し得ることを示唆しているが、ごく最近では、この過剰リン酸化についての別の根拠が提起されている。
【０００５】
特に最近、タウのリン酸塩レベルが、タウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルにより制御されることが明らかになってきている。タウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃの存在は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルをタウのリン酸化レベルと相関させる研究を刺激している。この分野における最近の関心は、多くのタンパク質でＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が、リン酸化もされることが知られているアミノ酸残基で起きていることが見出されたという観察によるものである。この観察に一致して、リン酸化レベルの上昇がＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの低下につながり、逆にＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇がリン酸化レベルの低下と相関することがわかっている。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化とのこの逆相関は、「Yin-Yang仮説」と呼ばれ、酵素ＯＧＴａｓｅが、タンパク質からリン酸塩基を除去するように作用するホスファターゼと機能的複合体を形成するという発見により、強い生化学的支持を得ている。リン酸化と同様に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは動的修飾であり、タンパク質の寿命中に数回除去したり再設定したりすることができる。示唆的に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、ＡＤに関連する染色体遺伝子座に位置づけられている。
【０００６】
ヒトＡＤの脳内の過剰リン酸化タウは、健康な人の脳に見られるよりも、著しく低いレベルのＯ−ＧｌｃＮＡｃを有する。ごく最近、ＡＤに罹患したヒトの脳からの可溶性タウタンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルが、健康な脳からのものより著しく低いことが証明された。さらに、病気の脳からのＰＨＦは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が完全に欠如していることが示唆された。タウのこの低グリコシル化の分子的基礎は不明であるが、これは、キナーゼの活性上昇及び／又はＯ−ＧｌｃＮＡｃ処理に関与する酵素の１つの機能不全から生じるかもしれない。
【０００７】
マウスからのＰＣ−１２神経細胞及び脳組織切片においては、この後者の見解を支持して、非選択的Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ阻害剤が使用されてＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルが上昇し、そこで、リン酸化レベルが低下することが観察された。これらの結果の集合的意味は、ＡＤ患者の健全なＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを維持することにより、例えばＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（ＯＧＡ）の作用を阻害することにより、タウの過剰リン酸化と過剰リン酸化の関連する作用（ＮＦＴの形成及び下流作用を含む）のすべてを阻止できることである。しかし、リソソームβ−ヘキソサミニダーゼの適切な機能は非常に重要であるため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの作用を阻止るＡＤ治療のための治療的介入の可能性は、リソソームヘキソサミニダーゼＡとＢの同時阻害を回避しなければならないであろう。
【０００８】
ヘキソサミン生合成経路、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴａｓｅ）の酵素的性質、及びＯ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化との間の相互関係の既知の特性に一致して、脳内でのグルコース利用能の低下がタウの過剰リン酸化につながることが証明されている。グルコース輸送及び代謝の段階的な障害は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの低下及びタウ（及び他のタンパク質）の過剰リン酸化につながる。従って、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害は、健常人の脳ならびにＡＤもしくは関連する神経変性疾患に罹っている患者の脳におけるグルコース代謝の年齢関連傷害を補償するはずである。
【０００９】
これらの結果は、タウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを制御するメカニズムの機能不全が、ＮＦＴ及び関連する神経変性の形成において極めて重要であることを示唆している。治療的に有用な介入としてタウ過剰リン酸化を阻止するための良好な支持は、ヒトのタウを有するトランスジェニックマウスをキナーゼ阻害剤で処理しても、マウスは典型的な運動傷害を表わさず、そして別のケースでは、不溶性タウのレベルの低下を表す研究から来る。これらの研究は、この疾患のマウスモデルにおいて、タウのリン酸化レベルの低下とＡＤ様行動の症状緩和との間の明確な関連を提供する。
【００１０】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのタンパク質修飾のレベルの上昇が、虚血、出血、多血性ショック、及びカルシウムパラドックスにより引き起こされるストレスを含む心組織におけるストレスの病原性作用に対する保護を提供することを表す多くの証拠がある。例えば、グルコサミンの投与によるヘキソサミン生合成経路（ＨＢＰ）の活性化は、虚血／再灌流、外傷性出血、多血性ショック、及びカルシウムパラドックスの動物モデルにおいて保護効果を発揮することが証明されている。さらに、これらの心臓保護効果が、タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルの上昇によって仲介されることを、強力な証拠が表している。パーキンソン病及びハンチントン病を含む種々の神経変性疾患において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が役割を果たしているという証拠もある。
【００１１】
ヒトは、複合糖質から末端β−Ｎ−アセチルグルコサミン残基を切断する酵素をコードする３つの遺伝子を持っている。これらのうちの最初の遺伝子は、酵素Ｏ−糖タンパク質−２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ）をコードする。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、グルコヒドロラーゼのファミリー８４のメンバーである。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、翻訳後修飾タンパク質のセリン及びスレオニン残基から、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃを加水分解するように作用する。多くの細胞内タンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃの存在と一致して、酵素Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、ＩＩ型糖尿病、ＡＤ、及び癌を含むいくつかの疾患の病因における役割を果たしているように見える。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅはおそらく以前に単離された可能性があるが、タンパク質のセリン及びスレオニン残基からＯ−ＧｌｃＮＡｃを切断するように作用するその生化学的役割が理解されるのに約２０年が経過した。より最近ではＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、クローン化され、部分的に性状解析され、そしてヒストンアセチルトランスフェラーゼとして追加の活性を有することが示唆されている。
【００１２】
しかし、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを含む哺乳類グリコシダーゼの機能を阻止する阻害剤の開発における主要な課題は、高等真核生物の組織に存在する機能的に関連する多数の酵素である。すなわち、複合表現型は、機能的に関連する酵素の同時阻害から生じるため、１つの特定の酵素の細胞及び生物の生理学的役割の研究における非選択的阻害剤の使用は複雑である。β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼの場合には、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ機能を阻止するように作用する既存の化合物は非特異的であり、リソソームβ−ヘキソサミニダーゼを阻害するように強力に作用する。
【００１３】
ＵＳ２００９／０１６３５４５号は、（５−ピペリジン−１−イルメチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル等の寿命を変化させる化合物を記載している。ＷＯ２０１０／１０８１１５は一般的に、アロステリックヤヌスキナーゼ阻害剤としての複素環式アミド誘導体を記載する。ＷＯ２０１０／１０１９４９は、サーチュインモジュレーターとしての８−置換キノリンの調製を記載する。Ｎ−［５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドは、未定義の目的で市販されている。低分子量のＯＧＡ阻害剤は、国際出願ＷＯ２００８／０２５１７０に開示されている。ＯＧＡを選択的に阻害する低分子量分子に対するニーズがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、有益な特性を有する新規化合物、特に医薬の調製のために使用することができる化合物を見出す目的を有していた。
【００１５】
驚べきことに本発明の化合物及びその塩は、非常に有用な薬理学的特性を有することが発見された。特に、これらはグリコシダーゼ阻害剤として作用する。本発明は、医薬としての式（Ｉ）：
【化２】
0006360147.tif 000003
［式中、
Ｘ1は、Ｓ又はＯを表し；
Ｘ2、Ｗは、互いに独立にＮ又はＣＲ6を表し；
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立にＹを表し；
Ｒ3、Ｒ4は、一緒に−（ＣＹ2）p−を表し；
Ｒ2は、ＣＯＹ、Ｙ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＡｌｋ、ＣＯ（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＮＹ2、ＣＯＮＹＡｌｋ、ＣＯＮＹ（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＯＹ、ＣＯＯＡｌｋ、ＣＯＯ（ＣＹ2）nＡｒ、ＳＯ2Ｙ、ＳＯ2Ａｌｋ、ＳＯ2（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＹ2ＯＹ、又はＣＹ2ＮＹ2を表し；
Ｒ1、Ｒ2は、一緒に−（ＣＹ2）p−ＣＯＮＹ2−−（ＣＹ2）p−を表し；
Ｒ5は、（ＣＹ2）qＡｒ、ＯＡｒ、Ｃｙｃ、Ｙ、又はＮＹ2を表し；
Ｒ6は、Ｙ、ＯＹ、Ｈａｌ、又はＣＮを表し；
Ｌは、−ＣＹ2−、−ＣＯ−、又は−ＳＯ2−を表し；
Ｙは、Ｈ又はＡを表し；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し、ここで、１〜７個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ａｌｋは、２〜１０個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルケニルを表し、ここで、１〜４個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、ここで、１〜４個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ａｒは、３〜１２個のＣ原子を有する、不飽和、又は芳香族の単環式又は２環式炭素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＹ2）n−ＯＹ、（ＣＹ2）n−ＮＹ2、ＣＯＯＹ、ＳＯ2Ｙ、及びＣＮからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換することができるか、又はこれは、１〜５個のＣ原子、及び１〜４個のＮ、Ｏ、及び／又はＳ原子を有する飽和、不飽和、又は芳香族の単環式複素環に縮合することができ；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを表し；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、互いに独立に、０、１、２、又は３を表す］の化合物、
及び／又は、その生理学的に許容し得る塩に関するが、
ただし、（５−ピペリジン−１−イルメチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルは除外される。
【００１６】
本発明は特に、医薬としての式（Ｉ）
【化３】
0006360147.tif 000004
［式中、
Ｘ1は、Ｓ又はＯを表し；
Ｘ2、Ｗは、互いに独立にＮ又はＣＲ6を表し；
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立にＹを表し；
Ｒ3、Ｒ4は、一緒に−（ＣＹ2）p−を表し；
Ｒ2は、ＣＯＹ、Ｙ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＡｌｋ、ＣＯ（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＮＹ2、ＣＯＮＹＡｌｋ、ＣＯＮＹ（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＯＹ、ＣＯＯＡｌｋ、ＣＯＯ（ＣＹ2）nＡｒ、ＳＯ2Ｙ、ＳＯ2Ａｌｋ、ＳＯ2（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＹ2ＯＹ、又はＣＹ2ＮＹ2を表し；
Ｒ5は、（ＣＹ2）qＡｒ、Ｃｙｃ、Ｙ、又はＮＹ2を表し；
Ｒ6は、Ｙ、ＯＹ、Ｈａｌ、又はＣＮを表し；
Ｌは、−ＣＹ2−、−ＣＯ−、又は−ＳＯ2−を表し；
Ｙは、Ｈ又はＡを表し；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し、ここで、１〜７個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ａｌｋは、２〜１０個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルケニルを表し、ここで、１〜４個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、ここで、１〜４個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ａｒは、３〜１２個のＣ原子を有する、不飽和、又は芳香族の単環式又は２環式炭素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＹ2）n−ＯＹ、（ＣＹ2）n−ＮＹ2、ＣＯＯＹ、ＳＯ2Ｙ、及びＣＮからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換することができ；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを表し；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、互いに独立に、０、１、２、又は３を表す］の化合物、
及び／又は、その生理学的に許容し得る塩に関するが、
ただし、（５−ピペリジン−１−イルメチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルは除外される。
【００１７】
本発明の意味において、化合物は、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、鏡像異性体、ラセミ体、及び立体異性体を含み、すべての比率でそれらの混合物を含むと定義される。
【００１８】
用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば、本発明の化合物の塩、及びいわゆるプロドラッグ化合物も意味すると解釈される。化合物の用語「溶媒和物」は、その相互引力により形成される化合物への、不活性溶媒分子の付加を意味すると解釈される。溶媒和物は、例えば１水和物又は２水和物又はアルコキシドである。本発明はまた、本発明の化合物の塩の溶媒和物も含む。用語「プロドラッグ」は、例えば、アルキル基又はアシル基、糖又はオリゴペプチドによって修飾されており、本発明の有効な化合物を形成するために、生体内で急速に切断される本発明の化合物を意味すると解釈される。これらはまた、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。本発明の化合物は、実際に生物学的に活性な形態が代謝を通してのみ放出される場合に、例えばエステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミド、又はリン酸塩などの任意の所望のプロドラッグの形であることが、同様に可能である。生物活性剤（すなわち、本発明の化合物）を提供するようにインビボで変換することができる任意の化合物は、本発明の範囲と精神内においてプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態が、当該分野で周知されている。化学物質が体内で代謝物に変換されて、これが、適宜所望の生物学的作用を、いくつかの状況ではさらに顕著な形で、同様に誘発することができることが知られている。本発明の化合物のいずれかの代謝によってインビボで変換された任意の生物学的に活性な化合物は、本発明の範囲と精神内において代謝物である。
【００１９】
本発明の化合物は、純粋なＥ又はＺ異性体として、その二重結合異性体の形態で、又はこれらの二重結合異性体の混合物の形態で存在してもよい。可能であれば、本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体の形態であってもよい。本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物又は純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかで、企図される。本発明の化合物は、Ｃ原子のいずれかに不斉中心を有することができる。従って、これらは、ラセミ体の形で、純粋な鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の形態で、又はこれらの鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物の形態で存在することができる。混合物は、立体異性体の任意の混合比を有していてもよい。すなわち例えば、１個以上のキラル中心を有し、ラセミ体として又はジアステレオ異性体混合物として存在する本発明の化合物は、それ自体既知の方法で、その光学的に純粋な異性体、すなわち、鏡像異性体又はジアステレオ異性体に分画できる。本発明の化合物の分離は、キラル又は非キラル相でのカラム分離により、又は光学活性な溶剤から再結晶化により、又は光学活性な酸又は塩基を用いて、又は、例えば光学活性アルコールなどの光学活性試薬で誘導体化することにより行われ、次に基が除去される。
【００２０】
本発明は、本発明の化合物の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、又は１：１０００の比率の、例えば２つのジアステレオ異性体の混合物の使用に関する．これらは、立体異性体化合物の混合物であることが特に好ましい。
【００２１】
化合物、特に本発明の化合物を定義するために本明細書で使用される命名法は、一般に化学化合物及び特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ組織の規則に基づく。本発明の上記化合物の説明のために示される用語は、特に明細書又は特許請求の範囲で明記しない場合は、常に以下の意味を有する：
【００２２】
用語「非置換」は、対応する基（radical）、基（group）、又は部分が、置換基を有していないことを意味する。「置換」という用語は、対応する基（radical）、基（group）、又は部分が１つ以上の置換基を有することを意味する。基が複数の置換基を有しており、種々の置換基の選択が指定されている場合、置換基は互いに独立して選択され、同一である必要は無い。基は、複数の特定の指定された置換基（例えばＹ2）を有しているが、このような置換基の発現は、互いに異なっていてもよい（例えば、メチルとエチル）。従って、本発明の任意の基による多重置換は、同一もしくは異なる基を含むことができると理解するべきである。すなわち、個々の基が化合物中で複数回発生する場合基は、互いに独立に、示された意味を採用する。
【００２３】
用語「アルキル」又は「Ａ」は、非環式の飽和又は不飽和の炭化水素基を指し、これは、分枝鎖又は直鎖でもよく、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のＣ原子を有し、すなわちＣ1〜Ｃ10アルカニルである。適切なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−、１，２−又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−又は１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−又は３−メチルブチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−、２−、３−又はメチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、Ｎ−ドコサニルである。
【００２４】
本発明の実施態様において、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝又は分枝アルキルを表し、ここで、１〜７個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換されていてもよい。Ａの好適な実施態様は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝又は分枝アルキル基を表し、ここで、１〜４個の原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換されていてもよい。本発明のより好適な実施態様において、Ａは、１〜４個のＣ原子を有する非分枝又は分枝アルキル基を表し、ここで、１〜３個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌ、特にＦ及び／又はＣｌにより置換することができる。Ａは１〜６個のＣ原子を有する非分枝又は分枝アルキルを表すことが、最も好ましい。極めて好ましいのは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである。Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、又はブロモメチル、特にメチル、エチル、プロピル、又はトリフルオロメチルである。Ａのそれぞれの表示は、本発明のいずれかの基で互いに独立であることが理解すべきである。
【００２５】
用語「アルケニル」又は「Ａｌｋ」は、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のＣ原子を有する、非分岐又は分岐アルケニル、すなわちＣ2〜Ｃ10アルケニルを指す。アルケニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ２重結合を有する。適切なアルケニルの例は、アリル、ビニル、プロペニル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ3）、１−、２−又は３−ブテニル、イソブテニル、２−メチル−１−又は２−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−メチル−１，３−ブタジエニル、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエニル、１−、２−、３−又は４−ペンテニル、及びヘキセニルである。
【００２６】
本発明の実施態様において、Ａｌｋは、２〜１０個のＣ原子を有する非分枝又は分枝アルケニルを表し、ここで、１〜４個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換されていてもよい。Ａｌｋの好適な実施態様は、２〜６個のＣ原子を有する非分枝又は分枝アルケニルを表し、ここで、１〜３個の原子は、互いに独立に、Ｈａｌ、特にＦ及び／又はＣｌにより置換されていてもよい。本発明のより好適な実施態様において、Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有する非分枝又は分枝アルケニルを表す。本発明の最も好適な実施態様において、Ａｌｋは２〜６個のＣ原子を有する非分枝又は分枝アルケニルを表し、ビニルが極めて好ましい。
【００２７】
本発明の目的のための用語「シクロアルキル」又は「Ｃｙｃ」は、１〜３環を有する、飽和及び部分的に不飽和の非芳香族環状炭化水素基／基を指し、これは、３〜２０、好ましくは３〜１２、より好ましくは３〜９個のＣ原子を含有する。シクロアルキル基はまた、２環式又は多環式の系の一部であってもよく、例えばシクロアルキル基は、本明細書に定義されるように、任意の可能な及び所望の環員により、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基に縮合される。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、シクロアルキル基の任意の可能な環員を介して行うことができる。適切なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、及びシクロオクタジエニルである。
【００２８】
本発明の実施態様において、Ｃｙｃは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、ここで、１〜４個のＨ原子は、互いに独立して、Ｈａｌにより換されていてもよい。好適なのは、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルである。より好適なのは、Ｃ4〜Ｃ7−シクロアルキルである。最も好適なのは、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルであり、すなわちシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルであり、シクロヘキシルが極めて好ましい。Ｃｙｃの各表示は、互いに独立に、本発明のいずれかの基中であることを、理解すべきである。
【００２９】
本発明の目的のための用語「アリール」又は「カルボアリール」は、３〜１４、好ましくは３〜１２、より好ましくは４〜１２、最も好ましくは５〜１０、極めて好ましくは６〜８個のＣ原子を有する、単環式又は多環式芳香族炭化水素系を指し、これは任意選択的に置換することができる。「アリール」という用語はまた、芳香族環が、本明細書に記載のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基に、アリール基の任意の所望の及び可能な環員を介して縮合されるような、２環又は多環の飽和、部分的不飽和、及び／又は芳香族系の一部である系を含む。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、アリール基の任意の可能な環員を介して行うことができる。適したアリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニルであるが、しかし同様に、インダニル、インデニル、又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。本発明の好適なカルボアリールは、任意選択的に置換されたフェニル、ナフチル及びビフェニル、より好ましくは、６〜８個のＣ原子を有する任意選択的に置換された単環式カルボアリール。最も好ましくは任意選択的に置換されたフェニルである。
【００３０】
本発明の別の実施態様において、特に限定されないが、カルボアリールを含む炭素環は、「ＡＲ」と定義される。適切なＡｒ基の例は、フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−トリル、ｏ−、ｍ−又はｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−イソプロピルフェニル、o−、ｍ−又はｐ−ｔｅｒｔーブチルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−スルホンアミドフェニル、o−、ｍ−又はｐ−（Ｎ−メチルスルホンアミド）フェニル、o−、ｍ−又はｐ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホンアミド）−フェニル、o−、ｍ−又はｐ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ、Ｎ−ジエチル−スルホンアミド）−フェニル、特に２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−，２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−又は３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、又は２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである。
【００３１】
Ａｒは、好ましくは３〜１２個のＣ原子を有する不飽和、又は芳香族の単環式又は２環式炭素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＹ2）n−ＯＹ、（ＣＹ2）n−ＮＹＹ、ＣＯＯＹ、ＳＯ2Ｙ、及びＣＮの群から選択される少なくとも一つの置換基により置換されていてもよい。本発明のより好適な実施態様において、Ａｒは、４〜１２個のＣ原子を有する不飽和、又は芳香族の単環式又は２環式炭素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、及びＣＮの群から選択される少なくとも一つの置換基により置換されていてもよい。Ａｒが、５〜１０個のＣ原子を有する芳香族の単環式又は２環式炭素環を表し、これが、Ｈａｌ、Ａ、ＯＹ、ＣＯＯＨ、及びＣＮからなる群から選択される少なくとも一つの置換基によって１置換又は２置換することができる、ことが最も好ましい。本発明の極めて好適な実施態様において、Ａｒは、６〜８個の原子を有する芳香族単環式炭素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ又はＯＹで１置換され得る。Ａｒがフェニルを表し、これが、Ａ又はＯＹによってはパラ又はメタ置換することができることが、特に好ましい。Ａｒのそれぞれの表示が、互いに独立に、本発明の任意の基にあると、理解すべきである。
【００３２】
本発明の実施態様において、Ａｒは、１〜５個のＣ原子及び１〜４個のＮ、Ｏ、及び／又はＳ原子を有する飽和、不飽和、又は芳香族の単環式複素環に縮合することができる。Ａｒは好ましくは、２〜４個のＣ原子及び１〜３個のＯ、及び／又はＮ原子を有する飽和又は芳香族の単環式複素環に縮合することができる。より好ましくはＡｒは、３〜４個のＣ原子及び２個のＯ又はＮ原子を有する飽和又は芳香族の単環式複素環に縮合することができる。
【００３３】
本発明の目的のための用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、炭素原子と１、２、３、４、又は５個のヘテロ原子（これらは、同じか又は異なり、特に窒素、酸素、及び／又はイオウ）とを含む、３〜９個の環原子、好ましくは３〜７個の環原子、さらに好ましくは３〜６個の環原子の単環系を指す。この環系は、飽和又はモノもしくはポリ不飽和、好ましくは不飽和であってもよく、さらに好ましくはヘテロアリールである。少なくとも２つの環からなる環系の場合、環は、縮合されるか、又はスピロもしくは別の方法で結合することができる。このようなヘテロシクリル基は、任意の環員を介して結合することができる。用語「ヘテロシクリル」はまた、複素環が２環式又は多環式の飽和、部分不飽和及び／又は芳香族系の一部である、例えば複素環が本明細書で定義されるようにヘテロシクリル基の任意の所望の及び可能な環員を介して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基に縮合している場合のような系を含む。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、ヘテロシクリル基の任意の可能な環員を介して行うことができる。適切なヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニルである。
【００３４】
本発明の目的のための用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１、適宜２、３、４、又は５個のヘテロ原子（窒素、酸素及び／又は硫黄であり、ここで、ヘテロ原子は同じか又は異なる）を含む、３〜９、好ましくは４−、５−又は６員の単環式芳香族炭化水素基である。ヘテロ原子の数は、好ましくは１又は２であり、より好ましくは２である。用語「ヘテロアリール」はまた、芳香環が２環式の飽和、部分不飽和及び／又は芳香族系の一部である、例えば芳香環が、本明細書で定義されるようにヘテロアリール基の任意の所望の及び可能な環員を介して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基に縮合している場合のような系を含む。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、ヘテロアリール基の任意の可能な環員を介して行うことができる。適切なヘテロアリールの例は、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアジル、イソチアジル、オキサジル、オキサジアジル、イソキサジル、ピラジル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジル、インドリル、キノリル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラジル、フタラジニル、インダゾリル、インドリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、及びアクリジニルである。
【００３５】
本発明の目的のための用語「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」、又は「Ｈａｌ」は、フッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）、又はヨウ素（Ｉ、ヨード）原子の１つ、又は、適宜複数を含む。「ジハロゲン」、「トリハロゲン」、及び「ペルハロゲン」という表示は、それぞれ２、３、及び４個の置換基を指し、ここで、各置換基は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から独立して選択することができる。ハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素又は臭素原子を意味する。ハロゲンがアルキル（ハロアルキル）又はアルコキシ基（例えば、ＣＦ3及びＣＦ3Ｏ）上に置換される場合は特に、フッ素及び塩素がより好ましい。Ｈａｌの各表示が、本発明のいずれかの基で互いに独立であることを、理解すべきである。
【００３６】
Ｘ1がＳ又はＯ、好ましくはＳ、を表すことは、本発明の実施態様である。
Ｘ2がＣＲ6又はＮ、好ましくＣＲ6、より好ましくはＣＹ、最も好ましくはＣＨ、を表すことは、本発明の別の実施態様である。
ＷがＮ又はＣＲ6、好ましくはＮ又はＣＹ，さらに好ましくはＮ又はＣＨ，最も好ましくはＮ、を表すことは、本発明の実施態様である。
【００３７】
Ｘ2がＣＹを表し、及び／又はＷがＮ又はＣＨ、を表すことは、本発明の別の好適な実施態様である。
Ｒ1がＨ又はＡ、さらに好ましくはＨ、を表すことは、本発明の別の好適な実施態様である。
【００３８】
Ｒ2が、ＣＯＹ、Ｙ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＡｌｋ、ＣＯ（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＮＹ2、ＣＯＮＹＡｌｋ、ＣＯＮＹ（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＯＹ、ＣＯＯＡｌｋ、ＣＯＯ（ＣＹ2）nＡｒ、ＳＯ2Ｙ、ＳＯ2Ａｌｋ、ＳＯ2（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＹ2ＯＹ、又はＣＹ2ＮＹ2；好ましくはＣＯＹ、Ｙ、Ｃｙｃ、（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＡｌｋ、ＣＯ（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＮＹ2、ＣＯＮＹ（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＯＹ、ＣＯＯ（ＣＹ2）nＡｒ、ＳＯ2Ｙ、ＣＹ2ＯＹ、又はＣＹ2ＮＹ2；さらに好ましくはＣＯＹ、Ｙ、Ｃｙｃ、（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＡｌｋ、ＣＯＡｒ、ＣＯＮＹＹ、ＣＯＮＹＡｒ、ＣＯＯＹ、ＣＯＯ（ＣＹ2）nＡｒ、又はＳＯ2Ｙ；最も好ましくはＣＯＹ、ＣＯＡｌｋ、ＣＯＮＹ2、又はＣＯＯＹ；極めて好ましくはＣＯＡ、ＣＯＡｌｋ、ＣＯＮＨＡ、又はＣＯＯＡ；特に極めて好ましくはＣＯＹ；及び非常に特に極めて好ましくはＣＯＡ、を表すことは、本発明の実施態様である。
【００３９】
Ｒ1とＲ2が同時にＨを表すことは、本発明の別の好適な態様では除外される。
Ｒ3がＨ又はＡ、より好ましくはＡ、を表すことは、本発明の別の好適な実施態様である。
Ｒ4がＨ又はＡ、より好ましくはＨ、を表すことは、本発明の別の好適な実施態様である。
【００４０】
Ｒ3とＲ4が一緒に（ＣＹ2）p−、さらに好ましくは−（ＣＨ2）p−、及び最も好ましくは−（ＣＨ2）2−、を表すことは、本発明の好適な実施態様である。
【００４１】
Ｒ5が（ＣＹ2）ＱＡＲ、Ｃｙｃ、Ｙ、又はＮＹ2；好ましくは（ＣＹ2）ＱＡｒ、Ｃｙｃ、Ｈ、又はＡ；より好ましくは、（ＣＨ2）ＱＡｒ、Ｃｙｃ、又はＡ；最も好ましくは、（ＣＨ2）ＱＡｒ、又はＣｙｃ；極めて好ましくは、（ＣＨ2）ＱＡｒ；特に極めて好ましくはＡｒ、を表すことは、本発明の実施態様である。
【００４２】
Ｒ6がＹ、ＯＹ、Ｈａｌ、又はＣＮ；好ましくはＨ、Ａ、ＯＹ、又はＨａｌ；より好ましくはＨ、Ａ、ＯＨ、又はＨａｌ；最も好ましくは、Ｈ、ＯＨ、又はＨａｌ；極めて好ましくはＨ、を表すことは、本発明の別の実施態様である。
【００４３】
Ｌが−ＣＹ2−、−ＣＯ−、又は−ＳＯ2−；好ましくＣＹ2；より好ましくはＣＨＹ；最も好ましくはＣＨ2、を表すことは、本発明の実施態様である。
【００４４】
ＷがＮを表し；Ｒ2がＣＯＹ、ＣＯＡｌｋ、ＣＯＮＹ2、又はＣＯＯＹを表し；及び／又はＬがＣＹ2を表すことは、本発明の別の好適な実施態様である。ＷがＮを表し、Ｒ2がＣＯＹを表し、ＬがＣＨＹを表すことは、本発明のより好適な実施態様である。
【００４５】
本発明の態様において、ＹはＨ又はＡを表す。Ｙのそれぞれの表示は、本発明のいずれかの基で互いに独立であることを、理解すべきである。
【００４６】
指数ｍが、０、１、２、又は３；好ましくは０，１、又は２；より好ましくは１又は２；最も好ましくは１、を表すことは、本発明の別の実施態様である。
【００４７】
指数ｎが、０、１、２、又は３；好ましくは０，１、又は２；より好ましくは０又は１；最も好ましくは０、を表すことは、本発明の実施態様である。ｎのそれぞれの表示は、本発明のいずれかの基で互いに独立であることを、理解すべきである。
【００４８】
指数ｐが、０、１、２、又は３；好ましくは１、２、又は３；より好ましくは０又は１；最も好ましくは０、を表すことは、本発明の実施態様である。
【００４９】
指数ｑが、０、１、２、又は３；好ましくは０、１、又は２；より好ましくは０又は１；最も好ましくは０、を表すことは、本発明の実施態様である。
【００５０】
指数ｍとｐが、互いに独立に、１又は２を表し、及び／又は指数ｎとｑが、互いに独立に、０又は１、を表すことは、本発明の実施態様である。
【００５１】
従って本発明の主題は、医薬としての式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、上記した基の少なくとも１つは、上述のように、任意の意味を有し、特に任意の好適な実施態様を実現する。式（Ｉ）の任意の実施態様の文脈に明示的に指定されていない基は、本発明の問題を解決するためにここに開示される式（Ｉ）の各表示を表すものと解釈すべきである。これは、上記基が、見いだされた文脈に関係なく、それぞれ特に限定されないが、本明細書を含む、本明細書の前又は後のコースで説明したような指定されたすべての意味を採用してもよいことを意味する。ある基の任意の実施態様は、１つまたはそれ以上の他の基の任意の実施態様と組み合わせることができることを、特に理解すべきである。
【００５２】
本発明の別のより好適な実施態様において、亜式（ＩＡ）
【化４】
0006360147.tif 000005
［式中、
Ｘ1は、Ｓ又はＯを表し；
Ｘ2は、ＣＲ6又はＮを表し；
Ｒ2は、ＣＯＹ、ＣＯＡｌｋ、ＣＯＮＹ2、又はＣＯＯＹを表し；
Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立にＹを表し；
Ｒ3、Ｒ4は、一緒に−（ＣＹ2）p−を表し；
Ｒ5は、（ＣＹ2）qＡｒ、Ｃｙｃ、又はＹを表し；
Ｒ6は、Ｙ、ＯＹ、又はＨａｌを表し；
Ｙは、Ｈ又はＡを表し；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し、ここで、１〜７個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルケニルを表し、ここで、１〜３個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、ここで、１〜４個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ａｒは、４〜１２個のＣ原子を有する、不飽和、又は芳香族の単環式又は２環式炭素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、及びＣＮからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換することができ；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを表し；
ｍ、ｑは、互いに独立に、０、１、又は２を表し；
ｐは、１、２、又は３を表す］の化合物、
及び／又は、その生理学的に許容し得る塩が医薬として提供されるが、
ただし、（５−ピペリジン−１−イルメチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルは除外される。
【００５３】
本発明の別のより好適な実施態様において、亜式（ＩＢ）
【化５】
0006360147.tif 000006
［式中、
Ｘ2は、ＣＹ又はＮを表し；
Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立にＹを表し；
Ｒ3、Ｒ4は、一緒に−（ＣＨ2）p−を表し；
Ｒ5は、（ＣＨ2）qＡｒ、Ｃｙｃ、又はＡを表し；
Ｙは、Ｈ又はＡを表し；
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し、ここで、１〜４個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ｃｙｃは、４〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し；
Ａｒは、５〜１０個のＣ原子を有する、芳香族の単環式又は２環式炭素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、及びＣＮの群から選択される少なくとも１つの置換基により１置換又は２置換することができ；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを表し；
ｍは、０、１、又は２を表し；
ｐは、１又は２を表し；
ｑは、０又は１を表す］の化合物、
及び／又は、その生理学的に許容し得る塩が医薬として提供される。
【００５４】
本発明の別の極めて好適な実施態様において、亜式（ＩＣ）
【化６】
0006360147.tif 000007
［式中、
Ｒ3は、Ａを表し；
Ｒ4は、Ｈを表し；
Ｒ3、Ｒ4は、一緒に−（ＣＨ2）p−を表し；
Ｒ5は、（ＣＨ2）qＡｒ、Ｃｙｃ、又はＡを表し；
Ｙは、Ｈ又はＡを表し；
Ａは、１〜４個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し、ここで、１〜３個のＨ原子は、互いに独立に、Ｈａｌにより置換することができ；
Ｃｙｃは、５〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し；
Ａｒは、６〜８個のＣ原子を有する、芳香族の単環式炭素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、又はＯＹによりモノ置換することができ；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを表し；
ｍ、ｐは、互いに独立に、１又は２を表し；
ｑは、０又は１を表す］の化合物、
及び／又は、その生理学的に許容し得る塩が医薬として提供される。
【００５５】
式（Ｉ）又は（ＩＡ）又は（ＩＣ）の別の態様において、Ｒ3とＲ5が同時にＡを表すことは除外される。
【００５６】
本発明のさらに別の極めて好適な実施態様において、亜式（ＩＤ）
【化７】
0006360147.tif 000008
［式中、
Ｘ1は、Ｓ又はＯを表し；
Ｒ1は、Ｈ又はＡを表し；
Ｒ2は、ＣＯＡ、ＣＯＡｌｋ、ＣＯＮＨＡ、又はＣＯＯＡを表し；
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し；
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有する、非分岐又は分岐アルケニルを表す］の化合物、
及び／又は、その生理学的に許容し得る塩が医薬として提供される。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物に関する本明細書の先の教示（基の定義とその好適な実施態様を含む）は、該当するなら、亜式（ＩＡ）〜（ＩＤ）の化合物及びその塩に限定されることなく、有効で適用可能である。
【００５８】
特に極めて好適な実施態様は、表１に列記された式（Ｉ）の化合物及び亜式（ＩＡ）〜（ＩＤ）の化合物、及び／又はその生理学的に許容し得る塩である。
【表１】
0006360147.tif 000009
【表２】
0006360147.tif 000010
【表３】
0006360147.tif 000011
【表４】
0006360147.tif 000012
【表５】
0006360147.tif 000013
【表６】
0006360147.tif 000014
【表７】
0006360147.tif 000015
【表８】
0006360147.tif 000016
【００５９】
式（Ｉ）の化合物及びその調製のための出発物質は、それぞれ文献に記載のようなそれ自体公知の方法により、すなわち、公知でその反応に適した反応条件下で製造される。本明細書において詳細には言及されないが、それ自体公知の変法も使用することができる。所望であれば、出発物質は、これらを粗反応混合物中で非分離状態で放置するが、直ちに本発明の化合物に変換することにより、インサイチュで生成することもできる。一方、反応を段階的に行うことも可能である。
【００６０】
反応は好ましくは塩基性条件下で行われる。適切な塩基は金属酸化物であり、例えばアルミニウム酸化物、アルカリ金属水酸化物（特に水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化リチウム）、アルカリ土類金属水酸化物（特に水酸化バリウム及び水酸化カルシウム）、アルカリ金属アルコラート（特にカリウムエタノラート及びナトリウムプロパノラート）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム）、及びいくつかの有機塩基（例えば、特にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、又はジエタノールアミン）である。
【００６１】
反応は一般に不活性溶媒中で行われる。適当な不活性溶媒は、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、又はキシレン等の炭化水素；例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、又はジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、又はｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はジオキサンなどのエーテル類；例えばエチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル類；例えばアセトン又はブタノンなどのケトン類；例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド類；例えばアセトニトリルなどのニトリル類；例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；二硫化炭素；例えばギ酸、酢酸、又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などのカルボン酸；例えばニトロメタン又はニトロベンゼンなどのニトロ化合物；例えば酢酸エチル等のエステル類、又は前記溶媒の混合物である。特に好ましいのは、ＴＦＡ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、トリエチルアミン、又はジオキサンである。
【００６２】
使用条件に応じて、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−８０℃〜１４０℃であり、通常−５０℃〜１２０℃であり、好ましくは−２０℃〜１００℃である。
【００６３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
【化８】
0006360147.tif 000017
（式中、Ｒ7は、Ｈａｌ、Ｈ、又はＯＨを表し；
Ｘ1、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、及びＬは、上記で定義した意味を有する）に、式（ＩＩＩ）の化合物
【化９】
0006360147.tif 000018
（式中、Ｘ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びｍは、上記で定義した意味を有する）を反応させて、式（Ｉ）の化合物
【化１０】
0006360147.tif 000019
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｗ、Ｒ1〜Ｒ5、Ｌ、及びｍは、上記で定義した意味を有する）を得る工程と、
任意選択的に
（ｂ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ2はＨである）を、式（Ｉ）の別の化合物（式中、Ｒ2は、上記で定義したＨ以外の意味を有する）に変換する工程と、
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の塩基又は酸を、その生理学的に許容し得る塩に変換する工程と、
及び／又は
（ｄ）式（Ｉ）の化合物又は生理学的に許容し得る塩を医薬として明白にカスタマイズする工程と、を含む方法に関する。
【００６４】
以下の反応（特に限定されないが、スキーム、条件、及び化合物を含む）は特に好適であり、本発明の範囲に含まれる。基は上記で定義した意味を有する。
【００６５】
スキーム１：求核置換工程を含むモジュラーカプリングの一般的シーケンス
【化１１】
0006360147.tif 000020
【００６６】
スキーム２：還元アミノ化を含むモジュラーカプリングの一般的シーケンス（方法Ａ）
【化１２】
0006360147.tif 000021
【００６７】
スキーム３：パラジウム触媒カプリング化学を含むモジュール合成の一般的シーケンス（方法Ｂ）
【化１３】
0006360147.tif 000022
【００６８】
スキーム４：アミド結合形成を含むモジュール合成の一般的シーケンス
【化１４】
0006360147.tif 000023
【００６９】
スキーム５：ヘテロアリール−アミド及びヘテロアリール−アミンの合成のための一般的経路
【化１５】
0006360147.tif 000024
【００７０】
スキーム６：官能基を含む類似体（例えば、ケトン、アルコール、及び一級アミン）の合成のための一般的経路
【化１６】
0006360147.tif 000025
【００７１】
スキーム７：官能基を含む類似体（例えば、尿素、カルバメート、及びスルホンアミド）の合成のための一般的経路
【化１７】
0006360147.tif 000026
【００７２】
スキーム８：Ｎ−（５−（１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
【化１８】
0006360147.tif 000027
【００７３】
スキーム９：求核置換工程を含むモジュラーカプリングの一般的シーケンス
【化１９】
0006360147.tif 000028
【００７４】
スキーム１０：Wittig反応を含むモジュラー合成の一般的シーケンス
【化２０】
0006360147.tif 000029
【００７５】
スキーム１１：ベンジル置換ピペラジンのモジュラー合成の一般的シーケンス
【化２１】
0006360147.tif 000030
【００７６】
本発明の別の目的は、亜式（ＩＥ）
【化２２】
0006360147.tif 000031
【００７７】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｗ、Ｒ1、Ｒ3〜Ｒ5、Ｌ、及びｍは、上記で定義した意味を有する）の中間体化合物を提供することであるが、ただし、５−ピペリジン−１−イルメチル−チアゾール−２−イルアミンは除外される。これらは好ましくは、本発明の式（Ｉ）の他の化合物の調製のための中間体として使用することができる。
【００７８】
ＷがＮ又はＣＨを表し；Ｘ1が上記で定義した意味を有することは、式（ＩＥ）の中間体化合物の好適な態様である。グルコシダーゼ阻害活性とは無関係に、スキーム５〜７の他の化合物の調製に使用できる特に好適な中間体が、以下の実施例に示される。
【００７９】
より好適な中間体は、亜式（ＩＥ１）
【化２３】
0006360147.tif 000032
【００８０】
（式中、ＷはＮ又はＣＨを表し；Ｘ1とＲ1は、上記で定義した意味を有する）の化合物である。
【００８１】
本発明はまた、亜式（ＩＦ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＶ）の化合物
【化２４】
0006360147.tif 000033
【００８２】
（式中、ＷとＸ1は、上記で定義した意味を有する）に、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）
【化２５】
0006360147.tif 000034
【００８３】
（式中、
Ｒ2’は、Ｙ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、又は（ＣＹ2）nＡｒを表し；
Ｒ2”は、Ｒ2'''又はＲ2''''を表し；
Ｒ2'''は、Ｙ、Ａｌｋ、又は（ＣＹ2）nＡｒを表し；
Ｒ2''''は、ＯＹ、ＯＡｌｋ、又はＯ（ＣＹ2）nＡｒを表し；そして
Ｙ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、Ａｒ、Ｈａｌ、及びｎは、上記で定義した意味を有する）の化合物を反応させて、亜式（ＩＦ）
【化２６】
0006360147.tif 000035
【００８４】
（式中、
Ｒ1は、Ｈを表し；
Ｒ2は、Ｙ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＹ、ＣＯＡｌｋ、ＣＯ（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＮＨＹ、ＣＯＮＨＡｌｋ、ＣＯＮＨ（ＣＹ2）nＡｒ、ＣＯＯＹ、ＣＯＯＡｌｋ、ＣＯＯ（ＣＹ2）nＡｒ、ＳＯ2Ｙ、ＳＯ2Ａｌｋ、又はＳＯ2（ＣＹ2）nＡｒを表し；
ＷとＸ1は、上記で定義した意味を有する）の化合物を得る工程と；
任意選択的に
（ｂ）工程（ａ）で得られた亜式（ＩＦ）の化合物にハロゲン化アルキルを反応させて、式（ＩＦ）の別の化合物（式中、Ｒ1は、上記で定義したＨ以外の意味を有する）を得る工程と；
及び／又は
（ｃ）亜式（ＩＦ）の化合物の塩基又は酸を、その生理学的に許容し得る塩に変換する工程と、を含む方法に関する。
【００８５】
式（Ｉ）及びその亜式の化合物は、上記の経路を介してアクセス可能である。式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物を含む出発物質は、通常当業者に知られているか、又はこれらは公知の方法により容易に調製することができる。従って、式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）の任意の化合物は精製することができ、中間体生成物として提供され、式（Ｉ）の化合物の調製のための出発物質として使用することができる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は修飾（例えば、水素化又は金属還元）して、塩素を除去するか、又は置換反応中に入れるか、及び／又は酸又は塩基、好ましくは強酸を用いてその塩に変換することができる。多数の論文及び方法が、有機化学、化学的戦略と戦術、合成経路、中間体の保護、開裂及び精製手順、単離及び性状解析の点で、当業者に利用可能で便利である。一般的な化学修飾は、当業者によく知られている。アリールのハロゲン化、又は酸、アルコール、フェノール、及びそれらの互変異性体構造のハロゲンによるヒドロキシ置換は、好ましくはＰＯＣｌ3、又はＳＯＣｌ2、ＰＣＬ5、ＳＯ2Ｃｌ2の使用により行うことができる。いくつかの例では、塩化オキサリルも有用である。ピリドン構造又はカルボン酸又はスルホン酸をハロゲン化するタスクに応じて、温度は０℃〜還流温度まで変化しうる。時間もまた、数分から数時間、あるいはさらには一晩まで調整される。同様に、アルキル化、エーテル形成、エステル形成、アミド形成が当業者によく知られている。アリールボロン酸によるアリール化は、Ｐｄ触媒、適切なリガンド及び塩基、好ましくは、ナトリウム、カリウム又はセシウムの炭酸塩、リン酸塩、又はホウ酸塩の存在下で行うことができる。Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＰＥＡ、又はより塩基性のＤＢＵ等の有機塩基を用いることもできる。溶媒としては、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、ジグライム、モノグライム、アルコール類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、アセトニトリル、いくつかのケースでは水、などと変更することもできる。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、又はＰｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＯを触媒のＰｄＣｌ2型前駆体のような一般的に使用される触媒は、より効率的なリガンドを有するより複雑なものに進んでいる。Ｃ−Ｃアリール化では、ボロン酸及びエステルの代わりに、アリールトリフルオロホウ酸カリウム塩（Suzuki-Miyauraカップリング）、オルガノシラン（Hiyamaカップリング）、グリニャール試薬（Kumada）、有機亜鉛化合物（Negishiカップリング）、及びスタンナン（Stilleカップリング）が有用であり得る。この経験は、Ｎ−及びＯ−アリール化に転送することができる。Ｎ−アリール化、及びさらには電子不足アニリンについて、及び塩化アリール及びアニリンを用いて、ならびにＣｕ及びＰｄ触媒を用いてＯアリール化のために、当業者にとって多数の論文及び方法が使用可能である。
【００８７】
上記方法の最終段階において、化合物の塩、好ましくは式（Ｉ）の化合物の塩が任意選択的に提供される。本発明の前記化合物は、その最終的な非塩形態で使用することができる。一方、本発明はまた、当該分野で公知の手順により様々な有機及び無機の酸及び塩基から誘導することができるこれらの医薬的に許容し得る塩の形態のこれらの化合物の使用を包含する。本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩の形態は、大部分が従来の方法により調製される。本発明の化合物がカルボキシル基を含む場合、その適切な塩の一つは、その化合物に適切な塩基を反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより形成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；例えば水酸化バリウム及び水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；例えばカリウムエトキシド及びナトリウムプロポキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；例えばピペリジン、ジエタノールアミン、及びＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。本発明の化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。本発明の特定の化合物の場合には、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬的に許容し得る塩有機及び無機酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素、又はヨウ化水素、他の鉱酸及びその対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、又はリン酸塩など、及びアルキル−及びモノアリールスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、及びベンゼンスルホン酸塩、及び他の有機酸とその対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで反応させることにより、形成することができる。従って、本発明の化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、以下を含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル（核酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは限定を表すものでは無い。
【００８８】
上述に関して、本関連において本明細書中で交換可能に使用される「医薬的に許容し得る塩」及び「生理学的に許容し得る塩」は、特に、活性成分の遊離型又は先に使用された活性成分の任意の他の塩形態と比較して、この塩形態が活性成分に対して改善された薬物動態学的特性を付与する時、本発明の化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味すると解釈される。活性成分の医薬的に許容し得る塩の形態はまた、今までになかった所望の薬物動態学的特性を、この活性成分に初めて提供することができ、さらには、体内のその治療効果に関してこの活性成分の薬物動力学に正の影響を有することができる。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物はそのアイソトープ標識された形態を含むことが、さらに意図される。式（Ｉ）の化合物のアイソトープ標識された形態は、化合物の１つ以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は原子の質量数を有する原子により置換されているという事実以外は、この化合物と同一である。商業的に容易に入手可能であり、公知の方法により式（Ｉ）の化合物に組み込むことができるアイソトープの例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素のアイソトープを含み、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌがある。上記アイソトープ及び／又は他の原子の他のアイソトープの１つ以上を含む式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、又はいずれかの医薬的に許容し得る塩は、本発明の一部であることが意図される。式（Ｉ）のアイソトープ標識化合物は、いくつかの有益な方法で使用することができる。例えば、3Ｈ又は14Ｃなどの放射性アイソトープが組み込まれた式（Ｉ）のアイソトープ標識化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性アイソトープ、すなわちトリチウム（3Ｈ）及び炭素−１４（14Ｃ）は、簡単な調製及び検出性により特に好適である。より重いアイソトープ、例えば重水素（2Ｈ）の式（Ｉ）の化合物への取り込みは、このアイソトープ標識化合物のより高い代謝安定性に起因する治療上の利点を有する。より高い代謝安定性は、インビボ半減期の上昇又はより低用量につながり、これは、ほとんどの状況下で本発明の好適な実施態様であろう。式（Ｉ）のアイソトープ標識化合物は、通常、合成スキーム及び関連する説明、実施例部分、及び本テキストの調製部分に開示された手順を行い、非アイソトープ標識反応物を、容易に入手可能なアイソトープ標識反応物で置換することにより、調製することができる。
【００９０】
重水素（2Ｈ)もまた、化合物の酸化的代謝を操作するために、一次速度論的アイソトープ効果により式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる。一次速度論的アイソトープ効果は、アイソトープ核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、一方、この変化は、このアイソトープ交換後の共有結合形成に必要な基底状態のエネルギーの変化に起因する。より重いアイソトープの交換は通常、化学結合のための基底状態のエネルギーの低下につながるため、律速結合の切断で速度の低下を引き起こす。結合の切断が、複数生成物の反応座標に沿ってサドルポイント領域又はその近傍で発生した場合、生成物の分布比を大きく変化させることができる。説明のために、重水素が非交換性位置でＣ原子に結合する場合、ｋM／ｋD＝２〜７の速度差が典型的である。この速度差が、酸化に感受性である式（Ｉ）の化合物にうまく適用される場合、インビボでのこの化合物のプロフィールは劇的に修正され、薬物動態学的特性が改善される。
【００９１】
治療薬を発見し開発する場合、当業者は、好ましいインビトロの特性を保持しながら、薬物動態パラメータを最適化しようとする。不充分な薬物動態プロファイルを有する多くの化合物は、酸化的代謝を受けやすいと推定することは妥当である。現在利用可能なインビトロの肝ミクロソームアッセイは、この種の酸化的代謝の経過について貴重な情報を提供し、一方この情報は、このような酸化的代謝に対する抵抗性を介して、改善された安定性を有する式（Ｉ）の重水素化化合物の合理的な設計を可能にする。こうして、式（Ｉ）の化合物の薬物動態学的プロフィールの顕著な改善が得られ、インビボ半減期（ｔ／２）、最大治療効果における濃度（Ｃmax）、用量応答曲線下の面積（ＡＵＣ）、及びＦの上昇の点で、及びクリアランス、投与量、及び材料コストの低下の点で、定量的に表される。
【００９２】
以下は、上記を例示することを意図する：酸化的代謝のための複数の攻撃部位候補（例えばベンジル水素原子及び窒素原子に結合した水素原子）を有する（Ｉ）の化合物は、水素原子の種々の組み合わせが重水素原子により置換され、従ってこれらの水素原子の一部、大部分又はすべてが重水素原子で置換された類似体のシリーズとして調製される。半減期の測定は、酸化的代謝に対する抵抗性が改善された程度の、好適で正確な決定を可能にする。こうして、この種の重水素−水素交換の結果として、親化合物の半減期を最大１００％拡張することができると判断される。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物中の重水素−水素交換はまた、望ましくない毒性代謝物を減少させるか又は除去するために、出発化合物の代謝物範囲の有利な修飾を達成するために使用することができる。例えば、炭素−水素（ＣＨ）結合の酸化的開裂を介して有毒な代謝物が発生した場合、特定の酸化が律速工程ではない場合でも、重水素化類似体は望ましくない代謝物の産生を大幅に減少させるか又は排除すると、推定することは妥当である。
【００９４】
本発明の目的はまた、グリコシダーゼを阻害するための、式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩の使用である。用語「阻害」は、認識、結合、及び阻止を可能にするような方法で、標的グリコシダーゼと相互作用することができる特定の本発明の化合物の作用に基づくグリコシダーゼ活性の低下を意味する。本発明の化合物が最終的に標的と相互作用して影響を及ぼすことは理解すべきである。化合物は、信頼性のある結合、及び好ましくはグリコシダーゼ活性の完全な阻止を保証する少なくとも一つのグリコシド加水分解酵素に対する高い親和性により特徴づけられる。より好ましくは、この物質は、選択された単一のグリコシダーゼ標的による排他的及び指向性の認識を保証するために、単一特異的である。本発明の文脈において用語「認識」は、特に限定されないが、特定の化合物と標的との任意のタイプの相互作用、特に共有又は非共有結合もしくは会合、例えば共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファンデアワールス力、イオン対、水素結合、リガンド−受容体相互作用などに関する。このような会合はまた、ペプチド、タンパク質、又はヌクレオチド配列のような他の分子の存在を包含してもよいし、存在する受容体／リガンド相互作用は、治療対象に対する不健康で有害な影響を排除するために、好ましくは他の標的分子に対する高親和性、高選択性、あるいは最小の交差反応性又は交差反応性の欠如を特徴とする。
【００９５】
本発明の好適な実施態様において、グリコシダーゼは、グリコシド加水分解酵素、より好ましくはファミリー８４グリコシド加水分解酵素、最も好ましくは、Ｏ−糖タンパク質−２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（ＯＧＡ）、極めて好ましくは哺乳類Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを含む。本発明の式（Ｉ）の化合物は、実質的にリソソームβヘキソサミニダーゼを阻害せずに、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを選択的に阻害、例えば２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の切断を選択的に阻害することが、特に好ましい。
【００９６】
本発明の化合物は、好ましくは有利な生物学的活性を示し、これは、本明細書に記載のように又は従来技術から知られているように、酵素活性アッセイで容易に証明される。このようなインビトロアッセイにおいて、化合物は、好ましくは阻害効果を示し引き起こす。ＩＣ50は、その化合物に対して最大阻害の５０％を生じる化合物の濃度である。化合物の濃度が、１００μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、さらに好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０．２μＭ未満になる場合、グリコシダーゼ標的は、本明細書に記載の化合物により、特に半分阻害される。
【００９７】
本発明の化合物の有利な生物活性はまた、細胞培養ベースのアッセイ、例えばＷＯ２００８／０２５１７０に記載されたアッセイで証明することができる。細胞アッセイにおいて本明細書に記載の化合物を試験する場合、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化の増加（ＯＧＡの阻害による）が測定される。ＥＣ50は、その化合物に対する最大可能応答の５０％を生じる化合物の有効濃度である。本発明の化合物は、０．１μＭ〜１００μＭの範囲のＥＣ50値を示す。本発明の化合物は、ＥＣ50基準により表すと、１００μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満、最も好ましくは１μＭ未満、極めて好ましくは０．２μＭ未満の活性を有することが好ましい。
【００９８】
本発明の好適な目的は、グリコシダーゼを阻害するための方法であって、グリコシダーゼを発現することができる系、特に前記グリコシダーゼを発現することができる系が、本発明の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩と、前記グリコシダーゼが阻害される条件下で接触させられる方法に関する。本方法の好適な態様において、グリコシダーゼは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを選択的に阻害し、さらに好ましくはＩＣ50が０．２μＭ未満である化合物と接触させられる。本方法はまた、インビトロで実施されるか、及び／又は本方法はヒトの体に対して実施されないことが好ましい。本方法の範囲において、細胞系が好ましい。対象が細胞を含むならば、細胞系は任意の対象であると定義される。細胞は、グリコシダーゼを発現することができるならば、分離された状態の、培養物の、細胞株の、組織、臓器、又は無傷の実験室哺乳動物に構築されたものであっても、任意の種類の初代細胞又は遺伝子操作作成細胞を指す。本阻害方法を実施するためには、固有の前提条件として、細胞がグリコシダーゼを発現することを理解すべきである。細胞がグリコシダーゼを発現することができるか又は発現することが特に好ましいが、グリコシダーゼ欠損細胞を使用することができ、グリコシダーゼが細胞系に人工的に加えられることは、除外されるものではない。本発明のアッセイはインビトロで完全に実施することもでき、従って、細胞は免除されるが、グリコシダーゼは本発明の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩と接触させられる。従って、この目的のために、分離されたグリコシダーゼの量が、粗形態又は精製形態で提供される。式（Ｉ）の化合物に関する本明細書の前記教示（その任意の好適な実施態様を含む）は、グリコシダーゼを阻害する方法で使用される時、式（Ｉ）の化合物及びその塩に限定されることなく、有効で適用可能である。
【００９９】
本明細書で説明するように、グリコシダーゼシグナル伝達経路は、種々の疾患、好ましくは神経変性疾患、糖尿病、癌、及びストレスに関連している。従って、本発明の化合物は、これらの一種以上との相互作用により、前記シグナル伝達経路に依存している疾患の予防及び／又は治療に有用である。従って本発明は、本明細書に記載のシグナル伝達経路の阻害剤として、好ましくはＯＧＡ仲介シグナル伝達の阻害剤としての、本発明の化合物に関する。
【０１００】
本発明の方法は、インビトロ又はインビボのいずれかで行うことができる。本発明の化合物を用いる処置に対する特定の細胞の感受性は、研究又は臨床応用の過程であっても、インビトロ試験により決定することができる。典型的には、細胞の培養物が、活性物質がグリコシダーゼ活性を調節することを可能にするのに充分な時間、通常約１時間〜１週間、種々の濃度の本発明の化合物と組み合わされる。インビトロでの処置は、任意の試料又は細胞株からの培養細胞を使用して実施することができる。
【０１０１】
宿主又は患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラット、及びハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、実験的研究のために関心があり、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する。
【０１０２】
シグナル伝達経路の同定のために、及び種々のシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者が、適切なモデル又はモデル系、例えば細胞培養モデル及びトランスジェニック動物のモデルを開発している。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の決定のために、相互作用する化合物を使用して、信号を変調することができる。本発明の化合物はまた、動物及び／又は細胞培養モデル又は本出願に記載された臨床疾患における、ＯＧＡ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することもできる。
【０１０３】
本明細書の前の段落に記載の使用は、インビトロ又はインビボのモデルに行ってもよい。阻害は、本明細書の過程で記載の技術によって追跡することができる。神経変性疾患、糖尿病、癌、及びストレスに罹患したヒトの試料には、好ましくはインビトロの使用が適用される。いくつかの特定の化合物及び／又はその誘導体の試験は、ヒト被験体の処置に最も適している可能性のある活性成分の選択を可能にする。選択された誘導体のインビボ用量率は、グリコシダーゼ感受性、及び／又はインビトロデータに関して各被験体の疾患の重症度に対して。予め調整されることが有利である。従って、治療効果が著しく増強される。さらに、予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬の製造用の式（Ｉ）の化合物及びその誘導体の使用に関する本明細書の以後の教示は、該当するなら、グリコシダーゼ活性、好ましくはＯＧＡ活性、の阻害のための化合物の使用に限定されることなく、有効であり適用可能であると考えられる。
【０１０４】
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物及び／又はその医薬的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、及び立体異性体（及び、すべての比率のこれらの混合物を含む）を含む医薬に関する。本発明の意味における「医薬」は医薬の分野における任意の薬剤であり、これは、１種以上の式（Ｉ）の化合物又はその調製物（例えば、医薬組成物又は医薬製剤）を含み、生体の全体的な症状の又は特定の領域の症状の病理的修飾が、少なくとも一時的に確立することができるように、疾患（これは、ＯＧＡ活性に関連している）にかかった患者の予防、治療、フォローアップ、又はアフターケアに用いることができる。
【０１０５】
従って、本発明はまた、活性成分として、有効量の本発明の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩を、医薬的に許容し得る補助剤及び／又は賦形剤とともに含む医薬組成物に関する。
【０１０６】
本発明の意味において、「補助剤」は、同時に又は逐次的に投与された場合、本発明の活性成分に対する特異的応答を可能にするか、強化するか、又は修飾するすべての物質を意味する。注射溶液用の既知の補助剤は、例えば水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウムなどのアルミニウム組成物、ＱＳ２１などのサポニン、ムラミルペプチドもしくはムラミルトリペプチド、ガンマインターフェロンもしくはＴＮＦなどのタンパク質、Ｍ５９、スクアレン、又はポリオールである。
【０１０７】
さらに、活性成分は、単独で又は他の処置と組合せて投与し得る。医薬組成物中の2つ以上の化合物を使用して、相乗作用を達成することができ、すなわち式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の別の化合物又は異なる構造足場の化合物である、活性成分としての少なくとも別の物質と組合わされる。活性成分は、同時に又は逐次的に使用することができる。本化合物は、当業者に公知の他の物質（例えば、ＷＯ２００８／０２５１７０）と組合せるのに適しており、本発明の化合物とともに有用である。
【０１０８】
本発明はまた、有効量の本発明の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、及び立体異性体（及び、すべての比率のこれらの混合物を含む）、及び有効量の追加の医薬活性成分との別々のパックからなるセット（キット）に関する。このセットは、適切な容器、例えば箱、個別のビン、バッグ、又はアンプルを含む。このセットは、例えばそれぞれが、有効量の本発明の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、及び立体異性体（及び、すべての比率のこれらの混合物を含む）、及び溶解型又は凍結乾燥型の有効量の追加の医薬活性成分とを含む、別々のアンプルを含むことができる。
【０１０９】
医薬製剤は、任意の所望の適切な方法を介して、例えば経口（口腔又は舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下又は経皮を含む）、膣、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、又は皮内を含む）法による投与のために適合させることができる。このような製剤は、例えば活性成分に賦形剤又は補助剤を組み合わせるなどにより、医薬分野で公知の方法を用いて調製することができる。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、公知の方法で、製薬工学の共通の固体もしくは液体担体、希釈剤及び/又は添加剤及び通常の補助剤を、適切な用量で用いて製造される。単一剤形を製造するために活性成分と組み合わされる賦形剤材料の量は、処置される宿主及び特定の投与様式に依存して変化する。適切な賦形剤には、異なる投与経路（経腸（例えば経口）、非経口又は局所適用）に適しており、式（I）の化合物又はその塩と反応しない有機又は無機物質を含む。適切な賦形剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖又はデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及びワセリンである。
【０１１１】
経口投与に適合させた医薬製剤は、例えばカプセル又は錠剤；粉末又は顆粒；水性又は非水性液体中の液剤又は懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；又は水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンなどの、別々の単位として投与することができる。
【０１１２】
非経口投与に適合させた医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び溶質を含む水性及び非水性無菌注射溶液であって、その手段により、製剤は処置されるべき受容者の血液と等張にされる溶液と；懸濁媒体及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液とを含む。製剤は、単回投与又は多回投与容器、例えば密封アンプル及びバイアルで投与することができ、凍結−乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができるため、使用直前に、例えば注射目的で、無菌担体液の添加が必要なだけである。本発明の処方に従って調製される注射溶液及び懸濁液は、無菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。
【０１１３】
上記で特に言及した構成要素に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該技術分野において有用な他の薬剤を含んでもよいことは言うまでもない；従って、例えば経口投与に適した製剤は香料を含むことができる。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、医薬組成物は経口投与用に適合される。製剤は滅菌することができるか、及び/又は補助剤、例えば担体タンパク質（例えば、血清アルブミン）、滑沢剤、防腐剤、安定剤、充填剤、キレート剤、抗酸化剤、溶媒、結合剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、塩（浸透圧に影響を与えるため）、緩衝物質、着色剤、香味剤、及び１つまたはそれ以上の追加の活性物質、例えば１つ又はそれ以上のビタミンを含むことができる。添加剤は当技術分野でよく知られており、それらは種々の製剤で使用されている。
【０１１５】
従って本発明はまた、活性成分として、有効量の本発明の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩を、経口投与用に薬学的に許容できる補助剤とともに、任意選択的に少なくとも１つの活性医薬成分と組合せて含む、医薬組成物に関する。投与経路と組み合わせ生成物に関する本明細書の前記教示は、該当するなら、両方の機能を組み合わせに制限されることなく、有効であり適用可能である。
【０１１６】
用語「有効量」又は「有効用量」又は「投与量」は、本明細書において互換的に使用され、疾患又は病的状態に予防的又は治療的に関連する作用（すなわち、例えば、組織、系、動物又はヒトで、研究者又は医師により求められるか又は所望される生物学的又は医学的応答を引き起こす作用）を有する医薬化合物の量を意味する。「予防作用」は、疾患を発症する可能性を減少させるか、あるいは疾患の発症を防止する。「治療的に関連する作用」は、疾患の１つ又はそれ以上の症状をある程度緩和するか、又は疾患又は病的状態に関連するか又はこの原因である１つ又はそれ以上の生理学的又は生化学的パラメータを、部分的又は完全に元に戻す。さらに、表現「治療的有効量」は、この量を投与されていない対応する対象と比較して、以下の結果を有する量を意味する：疾患、症候群、症状、愁訴、障害、又は副作用の、改善された治療、治癒、予防又は排除、又は疾患、愁訴、もしくは障害の進行の低減。「治療的有効量」という表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【０１１７】
本発明の医薬組成物を投与するためのそれぞれの用量又は用量範囲は、上記の疾患の症状を軽減する所望の予防効果又は治療効果を達成するために、十分に広い。任意の特定のヒトへの具体的な用量レベル、頻度、及び投与期間が、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間及び経路、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の治療が適用される特定の疾患の重症度、を含む種々の因子に依存することは理解されるであろう。正確な用量は、当業者が周知の手段及び方法を使用して、日常的な実験の問題として決定することができる。本明細書の前の教示は、該当するなら、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に限定されることなく、有効かつ適用可能である。
【０１１８】
医薬製剤は、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。製剤中の予防的又は治療的に活性な成分の濃度は、約０．１〜１００ｗｔ％で変動し得る。好ましくは式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容し得る塩は、最も好ましくは、投与単位あたり約０．５〜１０００ｍｇ、より好ましくは１〜７００ｍｇ、最も好ましくは５〜１００ｍｇの用量で投与される。一般に、このような用量範囲は、毎日の総摂取のために適切である。すなわち１日用量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０２〜１００ｍｇである。しかし各患者に対する具体的な投与量は、既に本明細書に記載の様々な要因に依存する（例えば、治療される症状、投与方法及び患者の年齢、体重及び症状に応じて）。好ましい投与単位製剤は、上述したように、日用量又は部分用量、又は活性成分のその対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、医薬分野で一般的に知られている方法を用いて調製することができる。
【０１１９】
本発明の化合物の治療有効量は、多くの要因（例えば、動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な症状、症状の重症度、製剤の性質及び投与方法）を考慮することにより、治療する医師又は獣医によって最終的に決定されなければならないが、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の治療のための本発明の化合物の有効量は、一般に、１日に受容者（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に典型的には、１日に体重１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。すなわち、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する１日あたりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇであり、この量は１日１回の用量で投与されるか、又は通常は、総１日用量が同じになるように、１日あたり一連の部分用量（例えば、２回、３回、４回、５回、又は６回）で投与することができる。その塩又は溶媒和物又は機能性誘導体の有効量は、本発明の化合物自体の有効量の割合として決定することができる。同様の用量が、上記した他の症状の治療に適していると推定することができる。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、ヒト及び獣医学における医薬として使用することができる。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的塩は、ＯＧＡ活性によって引き起こされるか、仲介されるか、及び／又は伝播される疾患の予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングに適している。疾患は、神経変性疾患、糖尿病、癌、ストレスであることが特に好ましく、より好ましくは神経変性疾患、最も好ましくはタウオパシー、極めて好ましくは、アルツハイマー病である。多くの化合物が、本発明の保護の現在の範囲に含まれることを、理解すべきである。
【０１２１】
神経変性疾患又は症状は、より好ましくは、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を有する筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、銀親和性顆粒性認知症、Bluit病、大脳皮質変性（ＣＢＰ）、ボクサー認知症、石灰化を伴う神経原線維変化、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体１７に連関されたパーキンソンを有する前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、グアデループパーキンソニズム、Hallevorden-Spatz病（脳鉄蓄積型１を有する神経変性）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマンピック病（タイプＣ）、Pallido-ponto-nigral変性症、ガムのパーキンソン認知症複合体、ピック病（ＰＩＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病（ＧＪＤ）、変異型クロイツフェルトヤコブ病（ｖＣＪＤ）を含む）、致死性家族性不眠症、クールー、進行性上皮質グリオーシス、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、もつれ（tangle）のみの痴呆、ハンチントン病、及びパーキンソン病からなる群から選択される。最も好ましいのは、アルツハイマー病である。
【０１２２】
本発明はまた、ＯＧＡ活性により引き起こされるか、仲介されるか、及び／又は伝播される疾患の予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための、式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩の使用に関する。さらに本発明は、ＯＧＡ活性により引き起こされるか、仲介されるか、及び／又は伝播される疾患の予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩の使用に関する。式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に許容し得る塩は、さらなる医薬活性成分の調製のための中間体として使用することができる。この医薬は好ましくは、非化学的方法で、例えば活性成分を少なくとも1つの固体、流体、及び／又は半流体担体もしくは賦形剤と組合せて、任意選択的に、適切な剤形の１つ又はそれ以上の活性物質と組合せて、調製される。
【０１２３】
本発明の別の目的は、ＯＧＡ活性により引き起こされるか、仲介されるか、及び／又は伝播される疾患の予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングに使用される、本発明の式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩である。本発明の別の好適な目的は、神経変性疾患、糖尿病、癌、及びストレスの予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングに使用される、本発明の式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩に関する。その任意の好適な実施態様を含む式（Ｉ）の化合物に関する本発明の先の教示は、神経変性疾患、糖尿病、癌、及びストレスの予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングに使用される、式（Ｉ）の化合物及びその塩に限定されることなく、有効で適用可能である。
【０１２４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、疾患の発症の前又は後に、治療として１回又は数回投与することができる。上記化合物と本発明の使用の医学生成物は、特に治療的処置に使用される。治療に関連する作用は、疾患の１つ又はそれ以上の症状をある程度緩和するか、又は、障害又は病的状態に関連するか又はその原因である１つ又はそれ以上の生理学的又は生化学的パラメータを、部分的又は完全に元に戻す。モニタリングは、例えば、疾患の応答を増強しその病原体及び／又は症状を根絶するために、化合物が明確な間隔で投与されるなら、一種の治療と見なされる。同じ化合物又は異なる化合物を使用することができる。医薬はまた、事前に、又は発生した継続する症状を治療するために、ＯＧＡ活性に関連する障害の発症の可能性を低下させるか、又は障害の開始をあらかじめ防ぐために、使用することもできる。本発明に関連する疾患は、好ましくは、神経変性疾患、糖尿病、癌、及びストレスである。
【０１２５】
本発明の意味において、対象が、家族的素因、遺伝的欠陥、又は過去の疾患などの上記した生理学的又は病的状態の前提条件を有する場合、予防的治療が推奨される。
【０１２６】
本発明の別の目的は、ＯＧＡ活性により引き起こされるか、仲介されるか、及び／又は伝播される疾患を治療する方法であって、有効量の本発明の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩が、そのような治療の必要な哺乳動物に投与される方法を提供することである。本発明の別の目的は、神経変性疾患、糖尿病、癌、及びストレス、好ましくはタウオパシー治療する方法であって、そのような治療の必要な哺乳動物に、有効量の本発明の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩が投与される方法を提供することである。好ましい治療は、経口投与である。本発明及びその実施態様の先の教示は、該当するなら、治療の方法に制限されることなく有効であり、適用される。
【０１２７】
本発明の範囲において、式（Ｉ）の化合物が初めて提供される。本発明の低分子量化合物は、改善された受動的透過性を有する強力かつ選択的なグリコシダーゼ阻害剤である。式（Ｉ）の化合物は、基質ポケットに結合する既知のＯＧＡ阻害剤であるＰＵＧＮＡｃと競合することが示されている。内因性基質は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質である。核及び細胞質タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化は、動物や植物の中で最も一般的な翻訳後修飾の１つである。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃサイクリングは多くの細胞プロセスを調節し、アルツハイマー病を含むいくつかの疾患の病因においてＯ−ＧｌｃＮＡｃ化の調節異常が役割を果たすという証拠が増えている。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴ）とＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（ＯＧＡ）は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃサイクリングを調節する２つの酵素である。新たに得られているデータは、ＯＧＡを阻止する阻害剤が、アルツハイマー病患者の健常なＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを維持することを助け、それにより神経原線維変化の形成を阻害することを示唆している。従って本発明は、グリコシダーゼシグナルカスケードの制御、調節、及び／又は阻害における式（Ｉ）の化合物の使用を含み、これは、ＯＧＡシグナル伝達及び阻害に応答する任意の障害の診断及び／又は治療のための研究ツールとして有利に適用することができる。
【０１２８】
低分子量阻害剤は、それ自体で、及び／又は治療の有効性の診断のための物理的な測定値と組み合わせて適用することができる。前記化合物を含む医薬及び医薬組成物、及びグリコシダーゼ仲介症状を治療するための前記化合物の使用は、ヒト及び動物であっても、直接で即時的な改善を引き起こす広範囲の治療のための有望で新規な手法である。この影響は、単独で又は他の神経変性の治療と組み合わせて、アルツハイマー病と効率的に戦うために特別に有利である。
【０１２９】
ＯＧＡに対する驚くほど顕著な阻害活性のために、受動的透過性と組合せると、本発明の化合物は、同等の又はより優れた所望の生物学的効果を達成しながら、従来技術の他のあまり強力でも選択的でもない阻害剤と比較して、より低用量で有利に投与することができる。さらに、そのような用量の低減は、有利にジアステレオ異性体を少なくするか又はまったく無くする。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物、その塩、異性体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ及び／又は代謝物は、高い特異性と安定性、低い製造コスト、及び便利な取り扱いを特徴とする。これらの特徴は、再現性のある作用（ここで、交差反応性の欠如が含まれる）と、標的構造との信頼できる安全な相互作用との基礎を形成する。
本明細書に引用される全ての参考文献は、本発明の開示において、参照のため本明細書に組み込まれる。
【０１３１】
本明細書に記載の特定の化合物、医薬組成物、使用及び方法は当然変化し得るため、本発明はそれらに限定されるものではないことを理解すべきである。また本明細書で使用される用語は、具体的な実施態様のみを記載することが目的であり、決して添付の特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものではないことも、理解すべきである。添付の特許請求の範囲を含む本明細書において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの単語の単数形は、文脈が明確に指示しない限り、それらの対応する複数の対象を含む。従って、例えば「化合物」への言及は、単一の又は複数の異なる化合物を含み、「方法」への言及は、当業者に公知の同等の工程及び方法などを含む。特に別の指定がなければ、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、一般的に本発明が属する分野の当業者によって理解される意味と同じ意味を有する。
【０１３２】
本発明の必須の技術は、本明細書に詳細に記載されている。詳細に記載されていない他の技術は、当業者に公知の標準的な方法に相当するか、又はこれらの技術は、引用された参考文献、特許出願、又は標準的な文献に詳細に記載されている。本明細書に記載のものと類似又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験に用いることができるが、好適な例は以下に記載される。以下の実施例は例示として提供されるものであり、決して限定的ではない。実施例の中で、汚染作用（現実的な場合）の無い標準的な試薬及び緩衝剤が使用される。本発明の技術的問題が解決されるなら、実施例は、それらが明確に実証された特徴の組み合わせに限定されるものではなく、例示された特徴は再度無制限に組合せてもよいと、理解すべきである。同様に、いずれかの請求項の特徴は、１つ以上の他の請求項の特徴と組み合わせることができる。
【０１３３】
【表９】
0006360147.tif 000036
【表１０】
0006360147.tif 000037
【０１３４】
核磁気共鳴：1Ｈ  ＮＭＲは、内部標準として重水素化溶媒の残留信号を使用して、Bruker 400MHz分光計で記録された。化学シフト（δ）はテトラメチルシランに対するｐｐｍで報告される。1Ｈ  ＮＭＲデータは以下のように報告される：化学シフト（多重度、結合定数、及び水素の数）。多重度は次のように省略される：ｓ（１重項）、ｄ（２重項）、ｔ（３重項）、Ｑ（４重項）、Ｍ（多重項）、ＢＲ（ブロード）。
【０１３５】
【表１１】
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【０１３６】
ＬＣ／ＭＳ法Ａ：この方法は、一般的な分析ＬＣプログラムに従い、移動相ＡはＨ2Ｏ中の０．１％ＴＦＡであり、移動相ＢはＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡであった。流速は２．０ｍＬ／分であった。カラムは、XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）であった。ＭＳ検出器は、ポジティブモードで使用された。
【０１３７】
ＬＣ／ＭＳ法Ｂ：この方法は、一般的な分析ＬＣプログラムに従い、移動相ＡはＨ2Ｏ中の１０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3であり、移動相ＢはＡＣＮであった。流速は０．８ｍＬ／分であった。カラムは、XBridge C8（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）であった。ＭＳ検出器は、ネガティブモードで使用された。
【０１３８】
ＬＣ／ＭＳ法Ｃ：この方法は、一般的な分析ＬＣプログラムに従い、移動相ＡはＨ2Ｏ中の０．１％ＴＦＡであり、移動相ＢはＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡであった。流速は２．０ｍＬ／分であった。カラムは、XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）であった。ＭＳ検出器は、ポジティブモードで使用された。
【０１３９】
ＬＣ／ＭＳ法Ｄ：この方法は、一般的な分析ＬＣプログラムに従い、移動相ＡはＨ2Ｏ中の１０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3であり、移動相ＢはＡＣＮであった。流速は１．０ｍＬ／分であった。カラムは、XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）であった。ＭＳ検出器は、ポジティブモードで使用された。
【０１４０】
ＨＰＬＣ法Ａ：この方法は、一般的な分析ＬＣプログラムに従い、移動相ＡはＨ2Ｏ中の０．１％ＴＦＡであり、移動相ＢはＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡであった。流速は２．０ｍＬ／分であった。カラムは、XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）であった。ＵＶ検出器が使用された。
【０１４１】
ＨＰＬＣ法Ｂ：この方法は、一般的な分析ＬＣプログラムに従い、移動相ＡはＨ2Ｏ中の１０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3であり、移動相ＢはＡＣＮあった。流速は０．８ｍＬ／分であった。カラムは、XBridge C8（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）であった。ＵＶ検出器が使用された。
【０１４２】
ＨＰＬＣ法Ｃ：この方法は、一般的な分析ＬＣプログラムに従い、移動相ＡはＨ2Ｏ中の０．１％ＴＦＡであり、移動相ＢはＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡであった。流速は２．０ｍＬ／分であった。カラムは、XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）であった。ＵＶ検出器が使用された。
【０１４３】
ＨＰＬＣ法Ｄ：この方法は、一般的な分析ＬＣプログラムに従い、移動相ＡはＨ2Ｏ中の１０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3であり、移動相ＢはＡＣＮあった。流速は１．０ｍＬ／分であった。カラムは、XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）であった。ＵＶ検出器が使用された。
【０１４４】
キラルＨＰＬＣ法Ａ：この方法は、一般的な分析ＬＣプログラムに従い、移動相Ａはｎ−ヘキサン：ＩＰＡ  ６０：４０中の０．１％ＤＥＡであった。流速は１．０ｍＬ／分であった。カラムは、CHIRALPAK AD-H（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）であった。ＵＶ検出器が使用された。
【０１４５】
ＭＤオートプレップ法Ｂ：この方法は、一般的な分析ＬＣプログラムに従い、移動相ＡはＨ2Ｏ、Ｂ−ＭｅＯＨ、又はＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡであった。カラム：Symmetry C8（３００×１９ｍｍ、７μｍ）。ＰＤＡ及びＵＶ検出器が使用された。
【０１４６】
一般的な分取ＨＰＬＣ法：分取ＨＰＬＣを、Symmetry C8分取カラム（１９×３００ｍｍ、７μｍ）又はSunfire C8カラム（１９×２５０ｍｍ、５μｍ）のいずれかを用いて行なった。移動相Ａは、水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、又は水中の０．１％ＴＦＡであった。移動相Ｂは、メタノール又はアセトニトリルであった。
【０１４７】
【表１２】
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【０１４８】
【表１３】
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【０１４９】
分取ＨＰＬＣ法Ｃ：この方法は、一般的な分析ＬＣプログラムに従い、移動相ＡはＨ2Ｏ中の０．１％ＴＦＡであり、移動相ＢはＭｅＯＨ又はＡＣＮであった。カラム：Sunfire C8（１９×２５０ｍｍ、５μｍ）又はSunfire C18（３０×２５０ｍｍ、１０μｍ）。ＵＶ検出器が使用された。
【０１５０】
分取ＨＰＬＣ方法Ｂ：この方法は、一般的な分析ＬＣプログラムに従い、移動相ＡはＨ2Ｏ中の１０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3であり、移動相ＢはＭｅＯＨ又はＡＣＮであった。カラム：Sunfire C8（１９×２５０ｍｍ、５μｍ）又はSunfire C18（３０×２５０ｍｍ、１０μｍ）。ＵＶ検出器が使用された。
【０１５１】
実施例１：
５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−アミン（中間体）の調製
【化２７】
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【０１５２】
工程１：無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−５−カルボン酸エチル（５ｇ、０．０１８３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮ2下でＬｉＡｌＨ4（１５ｍＬ、０．０３０９ｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）を滴下により加えた。この反応混合物を次にＲＴで１時間撹拌した。反応の終了後、反応混合物を−１０℃〜０℃に冷却した。１０％  ＮａＯＨ（５ｍＬ）の滴下により反応物をクエンチした。１０分後、この混合物はCeliteのパッドを通して濾過して、減圧下で濾液を濃縮することにより、粗（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ）を淡黄色の固体として得た。この粗生成物は、精製することなく次の反応に使用した。LC/MS: (方法Ａ) 231.0 (M+H).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.78 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 1.38 (s, 9H).
【０１５３】
工程２：ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ2下で塩化チオニル（６．３ｍＬ、０．１０３ｍｏｌ）を滴下により加えた。この反応混合物を次に０℃で２時間撹拌した。反応混合物はＴＬＣにより追跡した。反応の終了後、反応混合物は減圧下で濃縮することにより、粗（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ）を褐色の液体として得た。この粗生成物は、精製することなく次の反応に使用した。
【０１５４】
工程３：ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−フェニルピペリジン（４．５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１２ｍＬ、０．０７０４ｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。反応の終了後、反応混合物はＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、最初に水そして次に食塩水で洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリルで再結晶し、次に真空乾燥することにより、（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８ｇ）を白色の固体として得た。LC/MS: (方法Ａ) 374.3 (M+H).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.09 (bs, 1H), 7.28-7.21 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.06-2.0 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
【０１５５】
工程４：無水ジオキサン（６０ｍＬ）中の（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８ｇ）の溶液に、ジオキサン（２００ｍＬ）中のＨＣｌを加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の終了後、反応混合物は減圧下で濃縮することにより、（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−アミンの塩酸塩を白色の固体として得た。収率：（２．９ｇ、９２％）。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.46 (bs, 2H), 7.50-7.45 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 7.34-7.30 (t, J = 15 Hz, 2H), 7.23-7.20 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H).
【０１５６】
実施例１−３：
Ｎ−（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）プロピオンアミドの調製
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、０℃で塩化プロピオニル（２９ｍｇ、１当量）及びＥｔ3Ｎ（９６ｍｇ、３当量）を加えた。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣに付すことにより、Ｎ−（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）プロピオンアミドのトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト色の固体として得た。収率：３５％（４１ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 330.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 3.03 min, 98.9%, (極大), 96.9% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.9 (s, 1H), 7.29-7.14 (m, 6H), 3.6 (s, 2H), 3.1 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.9 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.78-1.56 (m, 4H), 1.25-1.02 (m, 3H).
【０１５７】
実施例１−７：
２−メチル−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾールの調製
工程１：無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（１当量）の撹拌溶液に、０℃でＮ2下でＬｉＡｌＨ4（１．１当量、ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）を滴下により加えた。この反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応進行はＴＬＣにより追跡した。反応の終了後、反応混合物は−１０℃〜０℃に冷却し、次に１０％  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）の滴下によりクエンチした。１０分間の撹拌後、混合物はCeliteのパッドを通して濾過して、濾液は減圧下で濃縮することにより（２−メチルチアゾール−５−いる）メタノール（６ｇ）を淡黄色の固体として得た。LC/MS: (方法Ａ) 130.0 (M+H).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):  δ 7.4 (s, 1H), 5.5 (s, 1H), 4.6 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.6 (s, 3H).
【０１５８】
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２−メチルチアゾール−５−イル）メタノール（１当量）の溶液に、０℃でＮ2下で塩化チオニル（３当量）を滴下により加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応進行はＴＬＣにより追跡した。反応の終了後、反応混合物は減圧下で濃縮することにより、５−（クロロメチル）−２−メチルチアゾールを褐色の液体として得た。
【０１５９】
工程３：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール（４００ｍｇ、１当量）の溶液を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の４−フェニルピペリジン（４８０ｍｇ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１．２当量）の混合物に加えた。この反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応の終了後、反応混合物はジクロロメタンで希釈し、次に水及び食塩水で連続して洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣに付すことにより、２−メチル−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾールを淡黄色のゴム状固体として得た。収率：１６％（１４０ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 273.0 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.71 min, 97.8%, (極大), 99.4% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.1 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.29-7.14 (m, 5H), 3.7 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H).
【０１６０】
実施例１−８：
２−エチル−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾールの調製
【化２８】
0006360147.tif 000042
【０１６１】
工程１：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１当量）の溶液に、トリブチル（ビニル）スズ（１．１当量）を加え、続いてＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１０ｍｏｌ％）を加えた。この反応混合物を１００℃まで１４時間加熱した。反応の終了後、反応混合物をCeliteのパッドを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、２−ビニルチアゾール−５−カルボン酸エチルを淡黄色のゴム状固体として得た。収率：６５％。LC/MS: (方法Ａ) 184.3 (M+H).
【０１６２】
工程２：メタノール：酢酸エチル（５ｍＬ、１：１）中の２−ビニルチアゾール−５−カルボン酸エチル（１当量）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃを加えた。次にこの反応混合物をＲＴで１時間水素（１４ｐｓｉ）で処理した。反応の終了後、反応混合物をCeliteのパッドを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、２−エチルチアゾール−５−カルボン酸エチルを淡黄色のゴム状液体として得た。収率：６０％。LC/MS: (方法Ａ) 186.0 (M+H).
【０１６３】
工程３：無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−エチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（１当量）の撹拌溶液に、０℃でＮ2下でＬｉＡｌＨ4（１．１当量、ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）を滴下により加えた。次にこの反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣにより追跡される）、反応混合物を−１０℃〜０℃に冷却した。１０％  ＮａＯＨ（５ｍＬ）の滴下により反応物をクエンチした。１０分後、混合物をCeliteのパッドを通して濾過して、濾液は減圧下で濃縮することにより、（２−エチルチアゾール−５−イル）メタノール（６ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗生成物（１当量）に、０℃でＮ2下で塩化チオニル（３当量）を滴下により加えた。次にこの反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより追跡される反応の終了後、反応混合物は減圧下で濃縮することにより、５−（クロロメチル）−２−エチルチアゾールを褐色の液体として得た。粗生成物は、精製することなく次の反応に使用した。収率：４０％。LC/MS: (方法Ａ) 148.0 (M+H).
【０１６４】
工程４：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−２−エチルチアゾール（３００ｍｇ、１当量）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−フェニルピペリジン（３２８ｍｇ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５２６ｍｇ、２当量）の混合物を加えた。この反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応の終了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、次に水及び食塩水で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣに付すことにより、２−エチル−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾールを淡黄色のゴム状固体として得た。収率：２７％（１４５ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 287.0 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 3.02 min, 99.8%, (極大), 99.5% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.5 (s, 1H), 7.29-7.14 (m, 5H), 3.7 (s, 1H), 2.95-2.80 (m, 4H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 4H), 1.3 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
【０１６５】
実施例２
スキーム２（手順Ａ）
工程１：無水ピリジン中の２−ホルミル−５−アミノチアゾール（１当量）の撹拌溶液に、０℃でＣＨ3ＣＯＣｌ（１．２当量）を滴下により１０分間加えた。添加後、反応物をＲＴで１２時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物から減圧下で溶媒を留去して、Ｈ2Ｏを加えることにより、沈殿物を得たが、これは濾過及び空気乾燥することにより生成物を得た。
【０１６６】
工程２：ＴＨＦ／メタノール（１：１）中のＮ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（１当量）の撹拌溶液に、ＲＴで触媒量ＣＨ3ＣＯＯＨ、置換アミン（１．１当量）、K-10モンモリロナイト及びＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１当量）を加えた。次にこの反応混合物を９０℃まで１２時間加熱した。反応の終了後、反応混合物をCelite床を通して濾過して、濾液は濃縮することにより粗生成物を得たが、これをカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の生成物を得た。
【０１６７】
実施例２−１５：
Ｎ−［５−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドの調製
手順Ａに従い、Ｎ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び４−メチルピペリジン（１７２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用することにより、Ｎ−［５−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドを得た。分取ＨＰＬＣによる生成物の精製によって、Ｎ−［５−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。収率：２０％（４６ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 254.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 1.72 min, 99.8%, (極大), 99.4% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.58-4.47 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.56-1.55 (m, 1H), 1.36-1.32 (m, 2H), 0.97-0.94 (m, 3H).
【０１６８】
実施例２−１９：
Ｎ−［５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドの調製
手順Ａに従い、Ｎ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び４−フェニルピペラジン（２３４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用することにより、Ｎ−［５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドを白色の固体として得た。収率：７％（１０ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 317.3 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.41 min, 98.5%, (極大), 97.4% (254 nm). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.96 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.10 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 2.50-2.48 (m, 4H), 2.10 (s, 3H).
【０１６９】
実施例２−２０：
Ｎ−｛５−［（３−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミドの調製
手順Ａに従い、Ｎ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び３−フェニル−プロピル−アミン（２３４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用することにより、Ｎ−｛５−［（３−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミドを得た。分取ＨＰＬＣによる生成物の精製によって、Ｎ−｛５−［（３−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト色の固体として得た。収率：１３％（１６ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 290.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.41min, 98.2%, (極大), 94.8% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.22 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.31-7.18 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.90-1.86 (m, 2H).
【０１７０】
実施例２−２１：
Ｎ−（５−｛［メチル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−アセトアミドの調製
手順Ａに従い、Ｎ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びメチル−（３−フェニル−プロピル）−アミン（２６１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用することにより、Ｎ−（５−｛［メチル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−アセトアミドを得た。分取ＨＰＬＣによる生成物の精製によって、Ｎ−（５−｛［メチル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。収率：１３％（２９ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 304.3 (M+H). HPLC:  (方法Ａ) RT.: 2.62 min, 99.2%, (極大), 97.4% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (s, 1H), 7.26-7.12 (m, 6H), 3.60-3.58 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 6H), 1.73-1.70 (m, 2H).
【０１７１】
実施例２−２２：
Ｎ−［５−（３−フェニル−アゼチジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドの調製
手順Ａに従い、Ｎ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び３−フェニルアゼチジン（２３１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用することにより、Ｎ−［５−（３−フェニル−アゼチジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドを淡黄色の固体として得た。収率：３１％（４８ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 288.0 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.26 min, 97.7%, (極大), 98.9% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.74 (s, 1H), 7.35-7.23 (m, 6H), 3.83-3.76 (m, 5H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
【０１７２】
実施例２−２３：
Ｎ−［５−（４−シアノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドの調製
手順Ａに従い、Ｎ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル（３２３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用することにより、Ｎ−［５−（４−シアノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。収率：２７％（４８ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 341.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.66 min, 99.6%, (極大), 99.8 % (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.98 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.98 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 5H), 2.09-2.02 (m, 2H).
【０１７３】
実施例２−２４：
Ｎ−［５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドの調製
手順Ａに従い、Ｎ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び４−フェニル−ピペリジン−４−オール（３０７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用することにより、Ｎ−［５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドを淡褐色の固体として得た。収率：３１％（１６ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 332.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.11 min, 96.2%, (極大), 96.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31-7.17 (m, 3H), 4.77 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H).
【０１７４】
実施例２−２５：
Ｎ−（５−ピペリジン−１−イルメチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドの調製
手順Ａに従い、Ｎ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びピペリジン（３７０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用することにより、Ｎ−（５−ピペリジン−１−イルメチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドを淡褐色の固体として得た。収率：１４％（１８ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 240.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.31 min, 97.7%, (極大), 98.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.57-3.52 (m, 2H), 2.32-2.31 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.90-1.36 (m, 6H).
【０１７５】
実施例２−２６：
Ｎ−［５−（４−イソプロピルピペリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル］−アセトアミドの調製
手順Ａに従い、Ｎ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び４−イソプロピルピペリジン（２２０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用することにより、Ｎ−［５−（４−イソプロピルピペリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル］−アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。収率：２３％（３３ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 282.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.57 min, 98.8%, (極大), 96.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 1H), 1.24-1.23 (m, 2H), 0.96-0.85 (m, 7H).
【０１７６】
実施例２−２７：
Ｎ−（５−（（４−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
手順Ａに従い、Ｎ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び４−シクロヘキシルピペリジン（２９０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用することにより、Ｎ−（５−（（４−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドを得た。この生成物は分取ＨＰＬＣに付すことにより、Ｎ−（５−（（４−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト色の固体として得た。収率：１０％（１９ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 322.3(M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 3.34 min, 98.2%, (極大), 95.2% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 4.47 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.88-2.50 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 6H), 1.39-1.32 (m, 8H), 0.98-0.96 (m, 2H).
【０１７７】
実施例２−２８：
Ｎ−（５−（（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
手順Ａに従い、Ｎ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び４−ベンジルピペリジン（３０４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用することにより、Ｎ−（５−（（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドを白色の固体として得た。収率：１８％（３１ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 330.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 3.00 min, 98.9%, (極大), 98.1% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.92 (s, 1H), 7.26-7.12 (m, 6H), 3.55 (s, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 3H), 1.32-1.22 (m, 2H).
【０１７８】
実施例２−２９：
Ｎ−（５−（（３−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
手順Ａに従い、Ｎ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び３−フェニルピペリジン（２８０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用することにより、Ｎ−（５−（（３−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドを褐色の固体として得た。収率：１３％（２２ｍｇ）。LC/MS: (Method A) 316.2 (M+H). HPLC: (Method A) RT. 2.68 min, 99.3%, (Max), 98.2% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (s, 1H), 7.28-7.17 (m, 6H), 3.64 (s, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 2H).
【０１７９】
実施例２−３４：
Ｎ−（５−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
手順Ａに従い、Ｎ−（５−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドは、Ｎ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（２２２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）から白色のゴム状固体として合成した。収率：１５％（２０ｍｇ、白色のゴム状固体）。LC/MS: (方法Ａ) 283.3 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 3.20 min, 98.4 %, (極大), 97.9 % (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.96 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10-1.81 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 2H), 0.56-0.10 (m, 6H).
【０１８０】
実施例２−４１：
Ｎ−［５−（４−フルオロ−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドの調製
手順Ａに従い、Ｎ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−４−フェニルピペリジン（３１１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用することにより、Ｎ−［５−（４−フルオロ−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドを白色の固体として得た。収率：２５％（１０ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 334.0 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.80 min, 99.8 %, (極大), 99.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.97 (s, 1H), 7.43-7.29 (m, 6H), 3.70 (s, 2H), 2.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.10-2.09 (m, 5H), 1.87-1.86 (m, 2H).
【０１８１】
実施例３
スキーム３（手順Ｂ）
工程１：無水脱気ジオキサン中の４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）の撹拌溶液に、置換ボロン酸（１．２当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．５当量）そして最後にＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2（６ｍｏｌ％）を加えた。この反応混合物を１００℃まで１４時間加熱した。反応の終了後、反応混合物をCelite床を通して濾過して、濾液は、減圧下で溶媒を留去して、カラムクロマトグラフィーにより精製することによって生成物を得た。
【０１８２】
工程２及び３：ジオキサン中の４−置換フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）の撹拌溶液に、０℃でジオキサン／ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、ＲＴで４時間撹拌させた。反応の終了後、この反応混合物は濃縮することにより生成物を得たが、これは更に精製することなく次の工程にそのまま使用した。この粗反応混合物（１当量）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、触媒量のＣＨ3ＣＯＯＨ、粗４−置換フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（１．１当量）、K-10モンモリロナイト（１当量）及びＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１．２当量）を加えて、９０℃まで１２時間加熱した。反応の終了後、反応混合物をCelite床を通して濾過して、濾液は濃縮することにより粗生成物を得た。
【０１８３】
工程４：手順Ｂ工程３からの生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解して、１０％  Ｐｄ／Ｃ及びＨ2（１４ｐｓｉ）を用いる水素化に４時間〜１２時間付した。反応の終了後、反応混合物をCelite床を通して濾過し；濾液から溶媒を留去して濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣの両方により精製することによって、生成物を得た。
【０１８４】
実施例３ａ：
４−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体）の調製
【化２９】
0006360147.tif 000043
４−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、２−フルオロフェニルボロン酸（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｂ工程１に従い、褐色のゴム状固体（３６９ｍｇ、６２％）として調製した。LC/MS: (方法Ａ) 278.2 (M+H).
【０１８５】
実施例３ｂ：
４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）の調製
【化３０】
0006360147.tif 000044
４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、４−フルオロフェニルボロン酸（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｂ工程１に従い、褐色の固体（４０５ｍｇ、６８％）として調製した。LC/MS: (方法Ａ) 278.2 (M+H).
【０１８６】
実施例３ｃ：
４−ｐ−トリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）の調製
【化３１】
0006360147.tif 000045
４−ｐ−トリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、４−メチルフェニルボロン酸（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｂ工程１に従い、ゴム状液体（３１２ｍｇ、５２％）として調製した。LC/MS: (方法Ａ) 274.2 (M+H).
【０１８７】
実施例３ｄ：
４−（ｍ−トリル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体）の調製
【化３２】
0006360147.tif 000046
４−ｍ−トリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、３−メチルフェニルボロン酸（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｂ工程１に従い、黄色のゴム状固体（６０６ｍｇ、７４％）として調製した。LC/MS: (方法Ａ) 274.2 (M+H).
【０１８８】
実施例３ｅ：
４−ｏ−トリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）の調製
【化３３】
0006360147.tif 000047
４−ｏ−トリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、２−メチルフェニルボロン酸（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｂ工程１に従い、淡黄色の液体（３６３ｍｇ、６０％）として調製した。LC/MS: (方法Ａ) 274.2 (M+H).
【０１８９】
実施例３ｆ：
４−（４−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）の調製
【化３４】
0006360147.tif 000048
４−（４−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、４−メトキシフェニルボロン酸（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｂ工程１に従い、無色の液体（４１０ｍｇ、５４％）として調製した。LC/MS: (方法Ａ) 290.2 (M+H).
【０１９０】
実施例３ｇ：
４−（３−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）の調製
【化３５】
0006360147.tif 000049
４−（３−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、３−メトキシフェニルボロン酸（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｂ工程１に従い、黄色の液体（３１９ｍｇ、４２％）として調製した。LC/MS: (方法Ａ) 290.2 (M+H).
【０１９１】
実施例３ｈ：
４−（２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）の調製
【化３６】
0006360147.tif 000050
４−（２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、２−メトキシフェニルボロン酸（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｂ工程１に従い、淡黄色の液体（５４７ｍｇ、７２％）として調製した。LC/MS: (方法Ａ) 290.2 (M+H).
【０１９２】
実施例３ｉ：
４−（２−シアノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）の調製
【化３７】
0006360147.tif 000051
４−（２−シアノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、２−シアノフェニルボロン酸（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｂ工程１に従い、白色の固体（４４８ｍｇ、５８％）として調製した。LC/MS: (方法Ａ) 285.2 (M+H).
【０１９３】
実施例３ｊ：
４−（４−シアノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）の調製
【化３８】
0006360147.tif 000052
４−（４−シアノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、４−シアノフェニルボロン酸（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｂ工程１に従い、無色の液体（７７０ｍｇ、６２％）として調製した。LC/MS: (方法Ａ) 285.1 (M+H).
【０１９４】
実施例３ｋ：
４−（２−エトキシカルボニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）の調製
【化３９】
0006360147.tif 000053
４−（２−エトキシカルボニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、２−エトキシカルボニル−フェニルボロン酸（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｂ工程１に従い、淡無色の液体（３２８ｍｇ、６４％）として調製した。LC/MS: (方法Ａ) 332.1 (M+H).
【０１９５】
実施例３ｌ：
４−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）の調製
【化４０】
0006360147.tif 000054
４−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、４−エトキシカルボニル−フェニルボロン酸（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｂ工程１に従い、無色の液体（４６５ｍｇ、６８％）として調製した。LC/MS: (方法Ａ) 332.1 (M+H).
【０１９６】
実施例３ｍ：
４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）の調製
【化４１】
0006360147.tif 000055
４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｂ工程１に従い、無色の液体（４２０ｍｇ、７２％）として調製した。LC/MS: (方法Ａ) 276.2 (M+H).
【０１９７】
実施例３ｎ：
４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）の調製
【化４２】
0006360147.tif 000056
４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｂ工程１に従い、無色の液体（３８０ｍｇ、６５％）として調製した。LC/MS: (方法Ａ) 276.2 (M+H).
【０１９８】
実施例３ｏ：
４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）の調製
【化４３】
0006360147.tif 000057
４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｂ工程１に従い、無色の液体（４２０ｍｇ、７２％）として調製した。LC/MS: (方法Ａ) 276.2 (M+H).
【０１９９】
実施例３−１４：
Ｎ−（５−（（４−（ｐ−トリル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
手順Ｂに従い、Ｎ−（５−（（４−（ｐ−トリル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドは、４−ｐ−トリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドから白色の固体として合成した。収率：２６％（３４ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 330.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 3.20 min, 98.7%, (極大), 96.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.92 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 4H).
【０２００】
実施例３−１６：
Ｎ−（５−（（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
手順Ｂに従い、Ｎ−（５−（（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドは、４−（４−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドから合成した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。収率：２５％（６７ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 346.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.83 min, 97.1%, (極大), 95.7% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.32 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 4.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.53-3.52 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H).
【０２０１】
実施例３−３０：
Ｎ−（５−（（４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
手順Ｂに従い、Ｎ−（５−（（４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドは、４−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及びＮ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドから淡黄色の固体として合成した。収率：５％（３ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 334.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.80 min, 97.4%, (極大), 97.4% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 5H), 1.84-1.75 (m, 4H).
【０２０２】
実施例３−３１：
Ｎ−（５−（（４−（ｍ−トリル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
手順Ｂに従い、Ｎ−（５−（（４−（ｍ−トリル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドは、４−（ｍ−トリル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及びＮ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドから白色の固体として合成した。収率：１７％（３２ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 330.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 3.07 min, 98.7 %, (極大), 98.9 % (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.02-2.01 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 4H).
【０２０３】
実施例３−３２：
Ｎ−（５−（（４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
手順Ｂに従い、Ｎ−（５−（（４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドは、４−（３−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドから白色の固体として合成した。収率：１４％（２９ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 346.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.73 min, 98.9%, (極大), 98.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.81-6.71 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 4H).
【０２０４】
実施例３−３３：
Ｎ−（５−（（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
手順Ｂに従い、Ｎ−（５−（（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドは、４−（２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドからオフホワイト色の固体として合成した。収率：３０％（６２ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 346.0 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.89 min, 97.9%, (極大), 97.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.93-2.80 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 4H).
【０２０５】
実施例３−３５：
Ｎ−（５−（（４−（２−シアノフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
手順Ｂに従い、Ｎ−（５−（（４−（２−シアノフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドは、４−（２−シアノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドから淡黄色の固体として合成した。収率：２９％（５４ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 341.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.45 min, 93.8%, (極大), 95.3% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.97 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.10-2.08 (m, 5H), 1.74-1.72 (m, 4H).
【０２０６】
実施例３−３６：
Ｎ−（５−（（４−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
手順Ｂに従い、Ｎ−（５−（（４−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドは、４−（４−シアノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドからオフホワイト色の固体として合成した。収率：２％（３ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 341.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.59 min, 94.6%, (極大), 89.0% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.10-2.02 (m, 5H), 1.74-1.62 (m, 4H).
【０２０７】
実施例３−３７：
Ｎ−（５−（（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
手順Ｂに従い、Ｎ−（５−（（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドは、４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドから合成した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト色の固体として得た。収率：７％（１９ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 332.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.28 min, 98.9%, (極大), 98.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.29 (s, 1H), 9.56-9.51 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.82-6.74 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.96-1.85 (m, 4H).
【０２０８】
実施例３−３８：
Ｎ−（５−（（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
手順Ｂに従い、Ｎ−（５−（（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドは、４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドから白色の固体として合成した。収率：６％（５ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 332.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 1.90 min, 96.5%, (極大), 97.9% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.32-2.31 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 4H).
【０２０９】
実施例３−３９：
Ｎ−（５−（（４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
手順Ｂに従い、Ｎ−（５−（（４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドは、４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドから合成した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（５−（（４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。収率：９％（２４ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 332.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.11 min, 98.9%, (極大), 98.8% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.32 (s, 1H), 9.55-9.37 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.62-6.58 (m, 3H), 4.55 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H).
【０２１０】
実施例３−４２：
Ｎ−（５−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
手順Ｂに従い、Ｎ−（５−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドは、４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドから淡褐色の固体として合成した。収率：３５％（４１ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 334.0 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.98 min, 98.2%, (極大), 96.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 3H), 7.10-7.06 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 4H).
【０２１１】
実施例３−４３：
Ｎ−（５−（（４−（ｏ−トリル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
手順Ｂに従い、Ｎ−（５−（（４−（ｏ−トリル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドは、４−ｏ−トリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドから合成した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。収率：４０％（７６ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 330.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 3.01 min, 99.4%, (極大), 98.8% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.96 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.26-7.03 (m, 5H), 3.66 (s, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 5H), 1.65-1.62 (m, 4H).
【０２１２】
実施例３−４４：
２−（１−（（２−アセトアミドチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）安息香酸の調製
手順Ｂに従い、２−（１−（（２−アセトアミドチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）安息香酸エチルは、Ｎ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド及び４−（２−エトキシカルボニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１：１）（３ｍＬ）中の２−（１−（（２−アセトアミドチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）安息香酸エチル（１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１当量）を加えた。この反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応の終了後、反応混合物は、クエン酸で中和し、次にＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物は、分取ＨＰＬＣにより精製することによって、２−（１−（（２−アセトアミドチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）安息香酸の塩酸塩を淡褐色の固体として得た。収率：１０％（９ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 360.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.35 min, 99.0%, (極大), 98.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 3.60-3.49 (m, 3H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.00-1.86 (m, 4H).
【０２１３】
実施例３−４５：
４−（１−（（２−アセトアミドチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）安息香酸の調製
手順Ｂに従い、４−（１−（（２−アセトアミドチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）安息香酸エチルは、４−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＮ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドから合成した。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１：１）（３ｍＬ）中の４−（１−（（２−アセトアミドチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）安息香酸エチル（１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１当量）を加えて、この反応混合物をＲＴで３時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物は、クエン酸で中和してＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物は、分取ＨＰＬＣにより精製することによって、４−（１−（（２−アセトアミドチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）安息香酸の塩酸塩を褐色の固体として得た。収率：２６％（３７ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 360.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 1.96 min, 99.0%, (極大), 97.8% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.89 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 4H).
【０２１４】
実施例４−１２：
Ｎ−シクロプロピル−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−アミンの調製
【化４４】
0006360147.tif 000058
【０２１５】
工程１：無水クロロホルム（２０ｍＬ）中のイソチオシアン酸ベンゾイル（１当量、１７．５ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、シクロプロピルアミン（１当量、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＲＴで４５分間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。この残渣の粗１−ベンゾイル−３−シクロプロピル−チオ尿素は、更に精製することなく次の反応に使用した。メタノール（３５ｍＬ）中の１−ベンゾイル−３−シクロプロピル−チオ尿素（１当量、１７．２ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、ＮａＯＨ（４Ｎ、１当量）を加えた。反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、氷冷水を加えた。この固体を濾過により収集することによって、１−シクロプロピルチオ尿素を白色の固体として得たが、これは更に精製することなく次の工程に使用した。収率：７４％（１．１６ｇ）。
1H NMR: (400 MHz, CD3OD): δ 2.47 (bs, 1H), 0.81-0.76 (m, 2H), 0.60-0.58 (m, 2H).
【０２１６】
工程２：エタノール（２５ｍＬ）中の１−シクロプロピルチオ尿素（１当量、９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１．５当量、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を次に９０℃まで３時間撹拌しながら加熱した。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣は酢酸エチルで粉砕することにより、１−シクロプロピル−３−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−チオ尿素を白色の固体として得たが、これは更に精製することなく次の工程に使用した。収率：７８％（１．６１ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.6 (s, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.1 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.58-0.56 (m, 2H).
【０２１７】
工程３：ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−３−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−チオ尿素（１当量）の撹拌溶液に、クロロ酢酸エチル（１．１当量）を加えた。この反応混合物を９０℃で１４時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で粉砕した。固体は濾過により収集することによって、２−シクロプロピルアミノ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを褐色の固体として得たが、これは更に精製することなく次の工程に使用した。収率：５５％（０．８５ｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 213.0 (M+H).
【０２１８】
工程４：エタノール（１５ｍＬ）中の２−シクロプロピルアミノ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でＮａＯＨ（２Ｎ、１．１当量）を加えた。この反応混合物を次にＲＴで１４時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）の添加により中和した。固体は濾過により収集することによって、２−（シクロプロピルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸を白色の固体として得たが、これは更に精製することなく次の工程に使用した。収率：９８％（０．８５ｇ）。LC/MS: (方法Ｂ) 183.0 (M-H).
【０２１９】
工程５：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−（シクロプロピルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（８００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でＥｔ3Ｎ（８７０ｍｇ、１．１当量）、４−フェニルピペリジン（７６０ｍｇ、１．１当量）及びＴ3Ｐ（２．７６ｇ、２当量）を加えた。この反応混合物をＲＴで４時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、（２−（シクロプロピルアミノ）チアゾール−５−イル）（４−フェニルピペリジン−１−イル）メタノンを白色の固体として得た。収率：４５％（０．６４ｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 328.0 (M-H).
【０２２０】
工程６：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２−（シクロプロピルアミノ）チアゾール−５−イル）（４−フェニルピペリジン−１−イル）メタノン（１００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ中のボラン−硫化メチル錯体（２Ｍ、０．７５ｍＬ、２当量）を加えた。この反応混合物を６０℃で４時間撹拌させ、メタノール（５ｍＬ）で処理し、そして次に６０℃まで更に１時間撹拌しながら加熱した。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、Ｎ−シクロプロピル−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−アミンをオフホワイト色の固体として得た。収率：２８％（３４．４ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｂ) 314.3 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.49 min, 98.1%, (極大), 98.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30-7.16 (m, 5H), 6.87-7.05 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 4H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H), 0.71-0.65 (m, 2H), 0.50-0.46 (m, 2H).
【０２２１】
実施例５ａ：
Ｎ−メチル−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−アミン（中間体）の調製
【化４５】
0006360147.tif 000059
実施例１、工程３に続いて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．８ｍＬ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を次に６５℃まで９０分間加熱した。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加えて、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、メチル−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−アミンをオフホワイト色の固体として得た。収率：８０％（１２０ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｂ) 288.3 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.23 min, 99.9%, (極大), 99.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.31-7.21 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.9 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76-2.75 (m, 3H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H).
【０２２２】
実施例５ｂ：
Ｎ−エチル−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）オキサゾール−２−アミン（中間体）の調製
【化４６】
0006360147.tif 000060
【０２２３】
工程１：無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−アミノオキサゾール−５−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、１当量）の溶液に、ＢＯＣ−無水物（４１８ｍｇ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３当量）そして最後にＤＭＡＰ（７８ｍｇ、０．５当量）を加えた。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌させた。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、水を加えた。生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、残渣はフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、２（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキサゾール−５−カルボン酸エチルをオフホワイト色の固体として得た。収率：７９％（１．３ｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 257.0 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.3 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 4.29-4.27 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.3 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
【０２２４】
工程２：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３：１：１、１５ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキサゾール−５−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（１６５ｍｇ、２当量）を加えて、この反応混合物をＲＴで４時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、水を加えた。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）の添加によりこの混合物を中和した。オフホワイト色の固体は濾過により収集して乾燥することによって、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキサゾール−５−カルボン酸を得たが、これは精製することなく次の工程に使用した。収率：７６％（８８０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.2 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 1.5 (s, 9H).
【０２２５】
工程３：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキサゾール−５−カルボン酸（３２０ｍｇ、１当量）の溶液に、０℃でＥｔ3Ｎ（０．６ｍＬ、３当量）及び４−フェニルピペリジン（２４８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。０℃に１５分冷却後、反応混合物をＴ3Ｐ（９００ｍｇ、２当量）で処理した。反応混合物をＲＴで１４時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、水を加えた。生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、（５−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイト色の固体として得た。収率：８２％（４３０ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｂ) 372.0 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.0 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.31-7.18 (m, 5H), 4.4 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.01-2.83 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
【０２２６】
工程４：無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（５−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１当量）の溶液に、０℃でＴＨＦ中のＬＡＨ（１Ｍ、１．６ｍＬ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を次にＲＴで３０分間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物はＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）の添加によりクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）オキサゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイト色の固体として得た。収率：４０％（１５０ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｂ) 358.0 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.4 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 5H), 6.9 (s, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 4H), 1.6 (s, 9H).
【０２２７】
工程５：無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）オキサゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、１当量）の溶液に、０℃でＮａＨ（２０ｍｇ、１．５当量）及びヨウ化エチル（０．０２ｍＬ、１．５当量）を添加した。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌させた。反応の終了後、反応物は氷冷水の添加によりクエンチして、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）オキサゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチルをオフホワイト色の固体として得た。収率：５６％（３０ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｂ) 386.2 (M+H).
【０２２８】
工程６：無水１、４−ジオキサン（１ｍＬ）中の（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）オキサゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル（３０ｍｇ、１当量）の溶液に、０℃でジオキサン／ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を次にＲＴで１２時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物は減圧下で濃縮することにより、Ｎ−エチル−（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）オキサゾール−２−アミンの塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。収率：８０％（１８．３ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 286.3 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 5.41 min, 99.6%, (Max), 99.1% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.9 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 3H), 4.5 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.01-2.05 (m, 4H), 1.2 (t, J = 4.0 Hz, 3H).
【０２２９】
実施例５−１：
Ｎ−（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
実施例１に続いて、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−アミン塩酸塩（２．２ｇ、０．００７ｍｏｌ）の溶液に、０℃でピリジン（２．８６ｍＬ、０．０３５５ｍｏｌ）を加え、続いて塩化アセチル（０．８ｍＬ、０．０１１３ｍｏｌ）を５分かけて滴下により加えた。この反応混合物をＲＴで１時間撹拌させた。反応進行はＴＬＣにより追跡した。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、水中の１０％  ＮａＨＣＯ3で中和した。生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相は、水及び食塩水で連続洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）に付すことにより、Ｎ−（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１．２ｇ、５３．８％）を淡黄色の固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、５：５、Ｒf＝０．２）。LC/MS: (方法Ａ) 316 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.7 min, 97%.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.94 (bs, 1H), 7.28-7.21 (m, 5H), 7.18-7.14 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 4H).
【０２３０】
実施例５−４：
Ｎ−［５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アクリルアミドの調製
実施例１に続いて、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、１当量）の溶液に、−２０℃で塩化アクリロイル（２９ｍｇ、１当量）、及びＥｔ3Ｎ（９６ｍｇ、３当量）を加えた。この反応物を−２０℃で１時間撹拌した。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、水を加えて、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相は、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣに付すことにより、Ｎ−［５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アクリルアミドをオフホワイト色の固体として得た。収率：１４％（１６ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 328.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.96 min, 96.2%, (極大), 92.5% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.6 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.67-7.20 (m, 5H), 6.57-6.50 (m, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 5.9 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 4.6 (dd, J = 8.0  Hz, 2H), 3.5 (dd, J = 12.0 Hz, 2H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H).
【０２３１】
実施例５−５：
Ｎ−エチル−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−アミンの調製
工程１：実施例１、工程３に続いて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの撹拌溶液に、ＮａＨ（８０ｍｇ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を次にヨウ化エチル（０．０８ｍＬ、１．５当量）で処理して、６５℃まで９０分間加熱した。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加えて、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチルをオフホワイト色の固体として得た。収率：４５％（１００ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 402.2 (M+H).
【０２３２】
工程２：無水ジオキサン（２ｍＬ）中の（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチルの撹拌溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中のＨＣｌを加えて、この反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応の終了後、反応混合物は減圧下で濃縮することによりＮ−エチル−（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−アミンをオフホワイト色の固体として得た。収率：２２％（７．３ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｂ) 302.2 (M+H). HPLC: (方法Ｂ) RT.: 5.89 min, 99.5%, (極大), 99.1% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.4 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 5H), 6.8 (s, 1H), 3.5 (s, 2H), 3.32-3.14 (m, 2H), 2.9 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.46-2.45 (m, 1H), 2.0 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.7 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.1 (t, J = 12.0 Hz, 3H).
【０２３３】
実施例５−６：
５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−プロピルチアゾール−２−アミンの調製
５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−プロピルチアゾール−２−アミンは、Ｎ−エチル−（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−アミン（実施例５−５）について記載されたのと同様の方法で、（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び１−ヨードプロパンから出発して調製した。収率：１４％（８ｍｇ、オフホワイト色の固体）。LC/MS: (方法Ｂ) 316.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.59 min, 99.6%, (極大), 99.2% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.4 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.28-7.14 (m, 5H), 6.8 (s, 1H), 3.5 (s, 2H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.9 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 4H), 0.9 (t, J = 12.0 Hz, 3H).
【０２３４】
実施例５−９：
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
実施例５ａに続いて、ピリジン（３ｍＬ）中のＮ−メチル−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−アミン（５０ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、０℃で塩化アセチル（０．０５ｍＬ、６当量）及びＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。この反応混合物を次にＲＴで１２時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加えて、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣに付すことによりＮ−メチル−Ｎ−（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト色の固体として得た。収率：１３％（１０ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 330.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.91 min, 98.9%, (極大), 95.0% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32-7.21 (m, 4H), 7.17-7.14 (m, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.9 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 4H).
【０２３５】
実施例５−１０：
１−メチル−３−（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）尿素の調製
実施例１に続いて、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−アミン塩酸塩（４００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でＥｔ3Ｎ（２６１ｍｇ、２．０当量）及びホスゲン（０．３５当量）を加えた。この反応混合物を次にＲＴで３０分間撹拌させた。反応混合物を再び０℃に冷却し、次にＴＨＦ中のＣＨ3ＮＨ2（２Ｍ、１．２当量）で処理した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水を加えて、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣに付すことにより、１−メチル−３−（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）尿素のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色の固体として得た。収率：５％（１６ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 331.0 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.87 min, 95.2%, (極大), 95.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.2 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.4 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.6 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.67-2.66 (m, 3H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.73-1.57 (m, 4H).
【０２３６】
実施例５−１３：
Ｎ−［５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−オキサゾール−２−イル］−アセトアミドの調製
工程１：実施例５ｂ、工程４に続いて、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）オキサゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、１当量）の溶液に、０℃でＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．５当量）及び塩化アセチル（０．０２ｍＬ、１．５当量）を加えた。この反応混合物をＲＴで１２時間撹拌させた。反応の終了後、氷冷水の添加により反応物をクエンチして、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）オキサゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルアセチルをオフホワイト色の固体として得た。収率：４８％。LC/MS: (方法Ａ) 400.2 (M+H). 
【０２３７】
工程２：無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）オキサゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルアセチル（１当量）の溶液に、０℃でジオキサン／ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を次にＲＴで２時間撹拌させた。反応物の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣに付すことにより、Ｎ−（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）オキサゾール−２−イル）アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト色の固体として得た。収率：１９％（１２．２ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 300.3 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.36 min, 97.5%, (極大), 98.7% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.1 (s, 1H), 7.28-7.14 (m, 5H), 6.9 (s, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.9 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41-2.40 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 5H), 1.73-1.57 (m, 4H).
【０２３８】
実施例６−１７：
１−［５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−プロパン−２−オンの調製
実施例１−７に続いて、無水ＴＨＦ中の２−メチル−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５ｍＬ、０．８０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を次に１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（０．１２ｍＬ、１．７当量）を次に加え、−７８℃で３時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物は、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、淡黄色の固体を得た。収率：３５％（７５ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 315.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.66 min, 93.7%, (極大), 90.7% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 (s, 1H), 7.28-7.14 (m, 5H), 4.21 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.46-2.45 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 4H).
【０２３９】
実施例６−１８：
１−［５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−ブタン−２−オンの調製
実施例１−７に続いて、無水ＴＨＦ中の２−メチル−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５ｍＬ、０．８０７ｍｍｏｌ）を加えて１５分間撹拌した。プロピオン酸メチル（０．１２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を次に加えて、この反応混合物を−７８℃で３時間撹拌させた。反応の終了後、反応物は、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、淡黄色の固体を得た。収率：４４％（５７ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 329.0 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.96 min, 98.7%, (極大), 97.7% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 5H), 4.19 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.59-2.43 (m, 3H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.84 (t, J = 4.0 Hz, 3H).
【０２４０】
実施例７−２：
［５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステルの調製
［５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステルは、スキーム７の特殊性を加えた、実施例５−１に記載されたのと同様の方法で調製した。
【０２４１】
実施例７−１１：
Ｎ−［５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−メタンスルホンアミドの調製
ピリジン（２ｍＬ）中の（５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−アミン塩酸塩（２０ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（１０ｍｇ、１．１当量）及びＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。この反応混合物を次にＲＴで３時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、水を加えた。生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、Ｎ−［５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−メタンスルホンアミドをオフホワイト色の固体として得た。収率：８０％（１９．４ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 352.2 (M+H). HPLC: (方法Ａ) RT.: 2.55 min, 94.2%, (極大), 92.0% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.2 (s, 1H), 7.29-7.14 (m, 6H), 3.5 (s, 2H), 2.96-2.87 (m, 5H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 4H).
【０２４２】
実施例８
Ｎ−（５−（１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（化合物番号４０）の調製
工程１：無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でＭｅＭｇＢｒ（１１．７ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＲＴで５時間撹拌させた。反応の終了後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により反応物をクエンチし、次に混合物をＤＣＭで抽出した。有機層は分離してＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮することにより、粗生成物のＮ−（５−（１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドを得たが、これは更に精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR:  (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.90 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.47 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.40 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
【０２４３】
工程２：無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］アセトアミド（０．２７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ3（０．５２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．４ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＲＴで１２時間撹拌させた。反応の終了後、Ｈ2Ｏ溶液の添加により反応混合物をクエンチしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィーに付すことにより、Ｎ−（５−（１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドを無色のゴム状液体として得た。収率：５４％（２２ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 330.2 (M+H). HPLC: 方法Ａ) RT.: 2.83 min, 98.5%, (極大), 98.8% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.91 (s, 1H), 7.29-7.14 (m, 6H), 3.97-3.92 (m, 1H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 5H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.32-1.29 (m, 3H).
【０２４４】
実施例９
スキーム９（手順Ｃ）  ５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル中間体へのアミン付加のための一般的手順
無水アセトニトリル（５〜１０ｍＬ）中のアミン（０．５〜１．２当量）の撹拌溶液に、（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）中間体（１〜２当量）及びＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ（２〜４当量）をＲＴで加えた。生じた溶液を８０℃で６時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮して、生じた残渣をＤＣＭ（２０〜５０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を食塩水（５〜１０ｍＬ）、水（５〜１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して真空濃縮した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィーか、結晶化か、又は沈降により精製することによって、純粋な生成物を得た。
【０２４５】
実施例９ａ：
Ｎ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（中間体）の調製
【化４７】
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工程１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−アミノチアゾール−５−カルボン酸エチル（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（９．４７ｍＬ、１１６．２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（８．８９ｇ、８７．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えて２時間還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、ＨＣｌ（水中１．５Ｎ、５０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。生じた沈殿物は、濾過して、水（２５０ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄することにより、２−アセトアミドチアゾール−５−カルボン酸エチルをオフホワイト色の固体として得た。収率：９８％（１２．１ｇ）。LC/MS: (方法Ｃ) 215.0 (M+H), RT. 2.77 min, 97.11% (極大). 
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1H), 4.24 (q, J = 6.2, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.2 Hz, 3H). 
【０２４６】
工程２：無水トルエン（１１０ｍＬ）中の２−アセトアミドチアゾール−５−カルボン酸エチル（４．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム（３６．０ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を０℃でゆっくり加えた。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の終了を追跡した。反応混合物をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）でクエンチした。水（２０ｍＬ）を加えて、この溶液を１０分間撹拌した。二層を分離して、水層をヘキサン（３×２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＡｃＯＨ（４ｍＬ）で酸性にした。生じた沈殿物は、濾過により回収し、水（１０ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄することにより、Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドを白色の固体として得た。収率：８４％（２．７ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 173.0 (M+H), RT. 2.02 min, 99.89% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (s, 1H), 7.23 (br.s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.09 (s, 3H).
【０２４７】
工程３：無水ＤＣＭ（２７ｍＬ）中のＮ−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（１２．９ｍＬ、１７４．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、３時間還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣はＤＣＭ（２×５０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で共蒸留することにより、Ｎ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドを淡黄色の固体として得た。収率：９２％（１０．２ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 187.0 (M+H), RT. 1.77 min, 90.36% (極大)（分析用試料をＭｅＯＨ中で調製したため、ＭＳに見られるメトキシ付加物が形成した）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
【０２４８】
実施例９−４６：
Ｎ−（５−（（４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
Ｎ−（５−（（４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドは、一般的手順Ｃに従い、Ｎ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４−［（４−クロロフェニル）ピペリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、HDH Pharma）、ＤＩＰＥＡ（３１５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（１０ｍＬ）を用いて合成した。粗生成物は分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製することによって、目的化合物をオフホワイト色の固体として得た。収率：９％（２０ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｃ) 364.0 (M+H). HPLC: (方法Ｃ) RT. 3.40 min, 95.9% (極大), 97.1% (254 nm). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.1 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 3H), 1.24-1.15 (m, 2H).
【０２４９】
実施例９−４８：
Ｎ−（５−（（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Ｃに従い、Ｎ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、４−［（４−フルオロフェニル）メチルピペリジン（１５２ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ、ISDI Inc. Chemicals）、ＴＥＡ（６３６ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（４．５ｍＬ）を用いて合成した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を黄色の固体として得た。収率：１５％（８４ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｃ) 348.0 (M+H), HPLC: (方法Ｃ RT. 3.07 min, 97.6% (極大), 95.6% (254 nm). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.01-7.05 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 3H), 1.19-1.15 (m, 2H).
【０２５０】
実施例９−５５：
Ｎ−（５−（（４−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Ｃに従い、Ｎ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（２４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、Gencore Biopharm）、ＤＩＰＥＡ（５１８ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（１０ｍＬ）を用いて合成した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を白色の固体として得た。収率：５％（２２ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｃ) 360.2 (M+H), HPLC: (方法Ｃ RT. 2.93 min, 97.6% (極大), 96.5% (254 nm). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.92 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.81-2078 (m, 2H), 2.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 2H),1.52-1.40 (m, 3H), 1.15-1.13 (m, 2H).
【０２５１】
実施例９ｂ：
４−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−２−オン（中間体）の調製
【化４８】
0006360147.tif 000062
工程１：４８％  ＨＢｒ（７５ｍＬ）中の２−アミノチアゾール−５−カルボン酸エチル（１０．０ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ、Combi block）の撹拌溶液に、水（５０ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（４．８０ｇ、６９．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加え、この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次に４８％  ＨＢｒ（７５ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（６．６６ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えて、生じた反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して減圧下で濃縮した。生じた粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（１００％  ＣＨＣｌ3）により精製することによって、２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸エチルを黄色の液体として得た。収率：５０％（５．５ｇ）。LCMS: (方法Ａ) 235.9 (M+H), RT. 3.85 min, 98.6% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 
【０２５２】
工程２：無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸エチル（０．７５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−オキサピペラジン（０．３１８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６４２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＲＴで加えて、この反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、生じた粗生成物を５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭに溶解した。有機層は水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮することにより、２−（３−オキソピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチルをオフホワイト色の固体として得た。収率：７５％（０．６１ｇ）。LCMS: (方法Ａ) 256.0 (M+H), RT. 2.38 min, 99.4% (極大). 
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.24-4.17 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０２５３】
工程３：無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−オキソピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム（３．９ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を０℃でゆっくり加えた。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の終了を追跡した。反応混合物を０℃に冷却してメタノール（１０ｍＬ）を用いてクエンチして減圧下で濃縮した。生じた粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、４−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−２−オンをオフホワイト色の固体として得た。収率：５０％（２１０ｍｇ）。LCMS: (方法Ａ) 214.0 (M+H), RT. 0.39 min, 92.9% (極大). 
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.26-5.22 (m, 1H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H).
【０２５４】
工程４：無水ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の４−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−２−オン（１８０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（０．１２ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えて３時間還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣はＤＣＭ（２×１０ｍＬ）と共蒸留することにより、４−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−２−オンを黄色のゴム状物として得たが、これを更に精製することなく次の工程に使用した。収率：９２％（０．１８ｇ）。LCMS: (方法Ａ) 228.0 (M+H, MeOH 付加物), RT. 0.85 min, 84.7% (極大).
【０２５５】
実施例９−５９：
４−（５−（（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−２−オンの調製
標題化合物は、一般的手順Ｃに従い、４−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−２−オン（０．１８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン塩酸塩（０．１３９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２３５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（３．６ｍＬ）により合成した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。収率：２４％（８７．４９ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｃ) 430.0 (M+H), HPLC: (方法Ｃ) RT 1.86 min, 97.1% (極大), 98.2% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.06 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.71-3.68 (m, 5H), 3.48-3.46 (m, 3H), 2.85-2.52 (m, 7H), 1.50 (s, 3H). 
【０２５６】
実施例９−６１：
Ｎ−（５−（（４−フェノキシピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Ｃに従い、Ｎ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、４−フェノキシピペリジン（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、Gencore Biopharma）、ＴＥＡ（１．１７ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（８ｍＬ）を用いて合成した。粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を黄色の固体として得た。収率：５％（４３ｍｇ）。LC/MS: (方法Ａ) 332.0 (M+H), HPLC: (方法Ａ) RT. 2.77 min, 96.8% (極大), 95.1% (254nm). 
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 3H), 6.93-6.87 (m, 3H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H),  2.31-2.23 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.63 (m, 2H).
【０２５７】
実施例９−６２：
Ｎ−（５−（（４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Ｃに従い、Ｎ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、４−フェネチルピペリジン（２７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、Fchemicals）、ＴＥＡ（１．１７ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（８ｍＬ）を用いて合成した。粗生成物は滴定により精製することによって、標題化合物を褐色の固体として得た。収率：１２％（１２ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｃ) 344.2 (M+H), HPLC: (方法Ｃ) RT. 3.45 min, 98.9% (極大), 96.7% (254 nm). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.92 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.80 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.66 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 3H).
【０２５８】
実施例１０ｂ：
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン塩酸塩（中間体）の調製
【化４９】
0006360147.tif 000063
工程１：トルエン（１０ｍＬ）中の５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１ｇ、４．６５mmol）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．６５mmol）を加えた。この反応混合物を２時間還流した。ＴＬＣにより反応の終了を追跡した。次に反応混合物を真空濃縮して、ジエチルエーテルで粉砕した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して更に何ら精製することなく次の工程に供した。（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ブロモトリフェニル−ホスファンを白色の固体として単離した。収率：８２％（１．８ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 397.0 (M-Br), RT. 4.21 min, 97.2% (極大).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94-7.90 (m, 3H), 7.79-7.74 (m, 6H), 7.70-7.64 (m, 6H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.47-6.44 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.07-5.03 (m, 2H).
【０２５９】
工程２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ブロモトリフェニル−ホスファン（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２３ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃピペリジン−４−オン（３７５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の終了を追跡した。次に反応混合物を真空濃縮して、粗混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡褐色の固体として得た。収率：５８％。LCMS: (方法Ｃ) 262.0 (M-t-Bu+H), RT. 5.58 min, 95.9% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.39 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０２６０】
工程３：メタノール（１０ｍＬ）中の４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を減圧（２ｋｇ／ｃｍ3）下でＲＴで２時間撹拌した。これを次にCeliteを通して濾過し、真空濃縮して、粗混合物を更に何ら精製することなく次の工程に供した。４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイト色の固体として単離した。収率：８０％（２８０ｍｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 264.0 (M-t-Bu+H), RT. 5.61 min, 95.7% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 6.80-6.74 (m, 2H), 6.60-6.57 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 2.71-2.49 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 3H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.98-0.94 (m, 2H).
【０２６１】
工程４：４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、３１９．４ｍｍｏｌ）をジオキサン中のＨＣｌ溶液（１ｍＬ、４Ｍ）に溶解した。この反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応の終了後、これは減圧下で濃縮することにより、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジンの塩酸塩を白色の固体として得た。収率：９９％（２２０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 6.82-6.76 (m, 2H), 6.63-6.58 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 2.73-2.51 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 3H), 1.52-1.48 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H).
【０２６２】
実施例１０−４７：
Ｎ−（５−（（−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Ｃに従い、Ｎ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１４９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン塩酸塩（２２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を用いて合成した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を淡褐色の固体として得た。収率：７％（２０ｍｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 374.0 (M+H). HPLC: (方法Ｃ) RT. 2.91 min, 95.9% (極大), 97.1% (254 nm). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.41-2.40 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.53-1.41 (m, 3H), 1.18-1.10 (m, 2H).
【０２６３】
実施例１０ｄ：
４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン塩酸塩（中間体）の調製
【化５０】
0006360147.tif 000064
工程１：１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）に、亜リン酸トリエチル（３．７ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）をＲＴで加えて、この混合物を１５０℃で一晩還流した。反応混合物を冷却して、真空下で溶媒を留去した。粗生成物は、更に精製することなく次の工程に供した。臭化トリエトキシ（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ホスホニウムを無色の液体として単離した。収率：９１％（６．１ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 297.0 (M+H), RT. 4.35 min, 96.92% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (d, J=12.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.97-3.94 (m, 6H), 2.49-2.48(m, 2H), 1.23-1.21 (m, 9H).
【０２６４】
工程２：無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の臭化トリエトキシ（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ホスホニウム（６．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５エーテル（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、０．５９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えて１時間撹拌した。次にＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−Ｂｏｃピペリジン−４−オン（２．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を同温度で加えて、この混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％  ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た。収率：８４％（４．３ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 242.0 (M+H), RT. 6.24 min, 98.79% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.31-2.28 (m, 2H), 1.22 (s, 9H). 
【０２６５】
工程３：無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．３８０ｇ、１０％）を窒素下で加えた。この反応混合物を水素圧力（２ｋｇ／ｃｍ3）下でＲＴで２時間撹拌した。次に反応混合物はCeliteを通して濾過して濃縮することにより、４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。収率：８４％（３．２ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 244.0 (M+H), RT. 6.25 min, 99.66% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.59-2.57 (m, 4H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 9H). 
【０２６６】
工程４：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（３０ｍＬ、４Ｍ）をＲＴで加えて２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。生じた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、更に精製することなく実施例１０−４９の合成にそのまま使用した。４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン塩酸塩をオフホワイト色の固体として単離した。収率：８５％（２ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 244.0 (M+H), RT. 3.41 min, 99.20% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 3H), 2.61 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.39-1.35 (m, 2H).
【０２６７】
実施例１０−４９：
Ｎ−（５−（（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Ｃに従い、Ｎ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４９０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン塩酸塩（６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６７ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（１０ｍＬ）を用いて合成した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を褐色の固体として得た。収率：１％（８ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｃ) 398.0 (M+H), HPLC: (方法Ｃ) RT. 3.71 min, 97.6% (極大), 96.9% (254 nm). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.59 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 3H), 1.23-1.18 (m, 2H).
【０２６８】
実施例１０ｅ：
４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（中間体）の調製
【化５１】
0006360147.tif 000065
工程１：１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（２．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）に、亜リン酸トリエチル（２．７ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）をＲＴで加えて、この混合物を１５０℃で一晩還流した。この反応混合物をＲＴまで冷却して、真空下で溶媒を留去した。粗生成物を更に精製することなく次の工程に供した。臭化トリエトキシ（３−フルオロベンジル）ホスホニウムを無色の液体として単離した。収率：７６％（３．２ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 247.0 (M-Et-Br+H), RT. 3.67 min, 97.58% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.34 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 3H), 3.96-3.95 (m, 6H), 3.31-3.24 (m, 2H), 1.23-1.20 (m, 9H).
【０２６９】
工程２：無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の臭化トリエトキシ（３−フルオロベンジル）ホスホニウム（３．２ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）及び１５−クラウン−５エーテル（０．１６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、０．３３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えて１時間撹拌した。次にＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−Ｂｏｃピペリジン−４−オン（１．５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％  ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮した。粗生成物はシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、４−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の液体として得た。収率：５５％（１．５ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 192.2 (M-Boc+H), RT. 5.79 min, 98.67% (極大).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.36 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 3H), 6.3 (s, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.40-2.39 (s, 3H), 2.40-2.39 (s, 3H). 2.40-2.37 (s, 2H). 2.30-2.27 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０２７０】
工程３：無水ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の４−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１５０ｇ、１０％）を窒素下で加えた。この反応混合物を水素圧力（２ｋｇ／ｃｍ3）下でＲＴで２時間撹拌した。これはCeliteを通して濾過し、濃縮することにより、４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。収率：７３％（１．１ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 194.2 (M-Boc+H), RT. 5.82 min, 98.76% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.33-7.25 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 3H), 3.90-3.58 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 4H), 1.76-1.65 (m, 3H), 1.30 (s, 9H) 0.90-0.81 (m, 2H).
【０２７１】
工程４：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）をＲＴで加えて、この混合物を２時間撹拌した。これを濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄して、更に精製することなく実施例１０−５０の合成のためにそのまま使用した。４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩をオフホワイト色の固体として単離した。収率：９０％（０．９ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 194.0 (M+H), RT. 2.77 min, 90% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.28 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 3H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.51 (d, J = 9.4Hz, 2H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H) 1.30-1.25 (m, 2H).
【０２７２】
実施例１０−５０：
Ｎ−（５−（（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Ｃに従い、Ｎ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（３５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７４０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（１０ｍＬ）を用いて合成した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を褐色の固体として得た。収率：１３％（６７ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｃ) 348.2 (M+H), HPLC: (方法Ｃ) RT. 3.09 min, 98.5% (極大), 96.1% (254 nm). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.01-6.97 (m, 3H), 3.57(s, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.11 (s, 3H),1.89-1.84 (m, 2H),1.52-1.49 (m, 3H),1.21-1.13 (m, 2H).
【０２７３】
実施例１０ｆ：
４−ベンジル−２−メチルピペリジン塩酸塩（中間体）の調製
【化５２】
0006360147.tif 000066
工程１：無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（８．１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。生じた混合物を１時間撹拌した。次に２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を同温度で加えて、この反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を留去した。水（２０ｍＬ）を生じた粗生成物に加えて、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、４−ベンジリデン−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色のゴム状液体として得た。収率：５９％（１．４ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 232 (M-t-Bu+H), RT. 6.05 min, 95.8% (極大).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36-7.31 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 3H), 6.50-6.35 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 3.95-3.82 (m, 1H), 2.93 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.50-2.14 (m, 3H), 1.35 (s, 9H),1.01(d, J = 8.0 Hz, 3H).
【０２７４】
工程２：無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−ベンジリデン−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％、Aldrich）を窒素下で加えた。この反応混合物を水素圧力（２ｋｇ／ｃｍ３）下でＲＴで２時間撹拌した。反応混合物は濃縮して、真空乾燥することにより、４−ベンジル−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色の液体として得た。収率：８０％（１．２ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 234 (M-t-Bu+H), RT. 6.07 min, 96.68% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.26-7.24 (m, 2H), 7.27-7.23 (d, 3H), 3.68-3.51 (m, 1H), 3.51-3.49 (d, 1H), 3.33-3.11 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 4H),1.35 (s, 9H),1.12(s, 3H), 0.98-1.01(m, 1H).
【０２７５】
工程３：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ベンジル−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、４Ｍ）をＲＴで加えて２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄して、更に精製することなく実施例１０−５１の合成のために次の工程にそのまま使用した。４−ベンジル−２−メチルピペリジン塩酸塩を淡青色の固体として単離した。収率：９８％（０．８５ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 190.02 (M+H), RT. 2.79 min, 95.04% (極大).
【０２７６】
実施例１０−５１：
Ｎ−（５−（（４−ベンジル−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Ｃに従い、Ｎ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル９アセトアミド（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、４−ベンジル−２−メチルピペリジン塩酸塩（３５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７４０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（１０ｍＬ）を用いて合成した。粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を褐色の固体として得た。収率：７％（３２ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｃ) 344.2 (M +H), HPLC: (方法Ｃ) RT. 3.11 min, 98.9% (極大), 97.2% (254 nm). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.18-7.13 (m, 3H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.11 (br. s, 5H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 3H), 1.08-1.06 (m, 4H).
【０２７７】
実施例１０ｇ：
４−ベンジル−３−フルオロピペリジン塩酸塩（中間体）の調製
【化５３】
0006360147.tif 000067
工程１：無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃピペリジン−４−オン（２０．０ｇ、０．１０ｍｏｌ、Spectrochem）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３３．５ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を加え、続いて塩化トリメチルシリル（１５．２ｇ、０．１２ｍｏｌ、Chempure）を加えた。反応塊を堅く密封して、８０℃で２０時間加熱した。反応塊から溶媒を留去し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。粗生成物を更に精製することなく次の工程に供した。４−（（ｔｅｒｔ−ブチルシリル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色の液体として単離した。収率：９２％（２５．０ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.98-3.95 (m, 1H), 3.72 (t, J = 8.16 Hz, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.16 (s, 9H).
【０２７８】
工程２：無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルシリル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．０ｇ、０．０９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジテトラフルオロホウ酸１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（Selectfluor）（３５．８ｇ、０．１０１mol）を加えた。反応塊をＲＴで１時間撹拌した。反応塊を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイト色の固体として得た。収率：７３％（８．１ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 118.2 (M-Boc+H), RT. 2.53 min, 96.5% (ELSD).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.92-4.89 (m, 1H), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.60-2.45 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０２７９】
工程３：無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（１０．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）をＲＴで１時間加えた。次に３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を同温度で加えて、この反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。生じた粗混合物に、水を加えてＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、４−ベンジリデン−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の固体として得た。収率：５７％（１．６ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7. 39-7.32 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.36 (d, J = 46 Hz, 1H), 4.43-4.07 (m, 2H), 3.11-2.60 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
【０２８０】
工程４：無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−ベンジリデン−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％、Aldrich）を窒素下で加えた。この反応混合物を水素圧力（２ｋｇ／ｃｍ3）下でＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮した。生じた粗混合物はフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２〜５％  ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、２種の異性体を得た。全収率：３３％。
最初に溶出する異性体：１４％（０．５５ｇ、無色の液体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31-7.28 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 3H), 4.08 (d, J = 13.2Hz, 1H), 2.68-2.61(m, 2H), 2.55 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.68-1.57 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.27-1.15 (m, 2H).
２番目に溶出する異性体：１９％（０．２９ｇ、無色の液体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Isomer 2: δ 7.32-7.29 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 4.45 (d, J = 46.8Hz, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.65-2.63(m, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.37-1.36 (m, 2H).２番目に溶出する異性体は次の工程に使用した。
【０２８１】
工程５：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ベンジル−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２番目に溶出する異性体）（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）をＲＴで加えて２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。生じた粗生成物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄して、実施例１０−５２の合成にそのまま単一異性体として使用した。４−ベンジル−３−フルオロピペリジン塩酸塩を白色の固体として単離した。収率：９８％（０．１８ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 194.2 (M+H), RT. 2.5-2.6 min, 95.3% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.33-7.14 (m, 5H), 4.77-4.61 (s, 1H), 3.54-3.28 (m, 4H), 3.17-2.99 (m, 5H), 2.56-2.42 (m, 2H), 1.57-1.15 (m, 2H).
【０２８２】
実施例１０−５２
Ｎ−（５−（（４−ベンジル−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Ｃに従い、Ｎ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１９０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、単一異性体としての４−ベンジル−３−フルオロピペリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（１０ｍＬ）を用いて合成した。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーと、これに続くMD Autoprep（方法Ｂ）により精製することによって、標題化合物を褐色の固体として単一異性体として得た。収率：２％（１５ｍｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 348.0 (M+H) HPLC: (方法Ｃ) RT. 2.89 min, 99.4% (極大), 98.2% (254 nm). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.20-7.19 (m, 3H), 4.46 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.56-1.23 (m, 3H).
【０２８３】
実施例１０ｈ：
４−ベンジル−３−メチルピペリジン塩酸塩（中間体）の調製
【化５４】
0006360147.tif 000068
工程１：無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の臭化ベンジルトリフェニルホスホニウムの撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をＲＴで加えて、生じた混合物を１時間撹拌した。次に３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をＲＴで加えて、この反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。生じた粗混合物に、水（２０ｍＬ）を加えてＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮した。生じた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、４−ベンジリデン−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色の液体として得た。収率：６３％（１．７ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 232.0 (M-t-Bu+H), RT. 6.03 min, 95.27% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.34-7.29 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 3.37-3.31 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.08 (d, J = 9.2 Hz, 3H). 
【０２８４】
工程２：無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−ベンジリデン−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１８０ｇ、１０％）を加えた。この反応混合物を水素圧力（２ｋｇ／ｃｍ3）下でＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮した。生じた粗生成物は次の工程のためにそのまま使用した。４−ベンジル−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色の固体として単離した。収率：８２％（１．４ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 234.0 (M-t-Bu+H), RT. 6.01 min, 60.01% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.28-7.23 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 3H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.48-2.47 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.34-1.32 (m, 4H), 0.9 (d, J = 9.2 Hz, 3H).
【０２８５】
工程３：１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の４−ベンジル−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、４Ｍ）をＲＴで加えて２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。生じた粗生成物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄して、更に精製することなく実施例１０−５３合成にそのまま使用した。４−ベンジル−３−メチルピペリジン塩酸塩をオフホワイト色の固体として単離した。収率：９８％（０．８５ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 234.0 (M+H), RT. 2.85 min, 63.36% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30-7.27 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 3H), 3.02-2.82 (m, 4H), 2.56-2.54 (m, 2H), 1.89-1.88 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 3H), 0.9 (d, J = 9.2 Hz, 3H).
【０２８６】
実施例１０−５３：
Ｎ−（５−（（４−ベンジル−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Ｃに従い、Ｎ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、４−ベンジル−３−メチルピペリジン塩酸塩（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７４０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（２０ｍＬ）を用いて合成した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を白色の固体として得た。収率：５％（２１ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｄ) 344.0 (M+H), HPLC: (方法Ｃ) RT. 3.27 min, 98.7% (極大), 98.6% (254 nm). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.92 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.18-7.16 (m, 3H), 3.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.68 (br s, 2H), 1.42-1.37 (m,1H), 1.31-1.28 (m, 1H), 0.95-0.94 (d, J = 4.0 Hz, 3H). 
【０２８７】
実施例１０ｉ：
４−（４−メチルベンジル）ピペリジン塩酸塩（中間体）の調製
【化５５】
0006360147.tif 000069
工程１：４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）に、亜リン酸トリエチル（２．３ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）をＲＴで加えて１５０℃で一晩還流した。この反応混合物を冷却して真空下で溶媒を留去した。粗生成物は更に精製することなく次の工程に供した。収率：８４％（３．１ｇ、無色の液体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (d, J =10.68 Hz, 2H), 7.46(d, J = 10.68 Hz, 2H), 3.99-3.88 (m, 6H), 3.40 (s, 2H), 1.24-1.02 (m, 9H).
【０２８８】
工程２：無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の臭化（４−シアノベンジル）トリエトキシホスホニウム（３．１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５エーテル（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、０．３１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えて１時間撹拌した。次にＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−Ｂｏｃピペリジン−４−オン（１．４３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えてＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチして酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％  ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、４−（４−シアノベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た。収率：５６％（４．３ｇ、白色の固体）。LCMS: (方法Ｃ) 199.2 (M-Boc+H), RT. 5.39 min, 98.42% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.38-3.35 (m, 4H), 2.34-2.32 (m, 4H), 1.40 (s, 9H). 
【０２８９】
工程３：無水ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（６０ｍＬ、１：１）中の４−（４−シアノベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ、１０％）を窒素下で加えた。この反応混合物を水素圧力（２ｋｇ／ｃｍ3）下でＲＴで１時間撹拌した。反応混合物は、Celiteを通して濾過し、濃縮することにより、４−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイト色の固体として得た。収率：７８％（１．１ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 190.2 (M-Boc+H), RT. 6.11 min, 75.33% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.30 (m, 1H), 7.04-7.03 (m, 3H), 3.86 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.59 (m,2H), 2.49-2.48 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.59-1.56 (m, 3H), 1.367(s, 9H). 
【０２９０】
工程４：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）をＲＴで加えて２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗混合物は、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄することにより、４−（４−メチルベンジル）ピペリジンをオフホワイト色の固体として得た。これは実施例１０−５４の合成にそのまま使用した。収率：８８％（０．７５ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 190.2 (M+H), RT. 3.00 min, 86.43% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 7.06-7.04 (m, 4H), 3.20-3.16 (m, 3H), 2.76-2.72 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.72-1.63 (m, 4H), 1.35-1.32 (m, 2H).
【０２９１】
実施例１０−５４：
Ｎ−（５−（（４−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Ｃに従い、Ｎ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（２９０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルベンジル）ピペリジン塩酸塩（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５１８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（１０ｍＬ）を用いて合成した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。収率：３％（１４ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｃ) 344.2 (M+H), HPLC: (方法Ｃ) RT. 3.33 min, 97.1% (極大), 95.7% (254 nm). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.92 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.44 (d, J = 6.4 Hz, 2H ), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 3H), 1.19-1.11(m, 2H).
【０２９２】
実施例１０ｋ：
４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン塩酸塩（中間体）
【化５６】
0006360147.tif 000070
工程１：無水トルエン（２５ｍＬ）中の２−ブロモメチルナフタレン（２．５ｇ、１１．３ｍｏｌ、Spectrochem）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２．６６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、Spectrochem）をＲＴで加えて１６時間還流した。この反応混合物をＲＴまで冷却して、真空下で溶媒を留去した。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して真空乾燥した。粗生成物を白色の固体として単離した。これは更に精製することなく次の工程に供した。収率：７０％（５ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 403.2 (M-Br), RT. 4.66 min, 99.07% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91-7.89 (m, 4H), 7.88-7.75 (m, 13H), 7.73-7.68 (m, 4H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.37-5.34 (m, 2H).
【０２９３】
工程２：無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の臭化ナフチルトリフェニルホスホニウム（４．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＲＴで加えて、この混合物を１時間撹拌した。次に１−Ｂｏｃピペリジン−４−オン（１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、GLR scientific）を加えて、反応混合物を３時間撹拌した。これを濃縮した。水（２０ｍＬ）を加えて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％  ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、４−（ナフタレン−２−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た。収率：５６％（０．９１ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 268 (M-t-Bu+H), RT. 6.18 min, 95.39% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 3.45-3.31 (m, 4H), 2.34-2.25 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
【０２９４】
工程３：無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、４−（ナフタレン−２−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０９ｇ、１０％、Aldrich）を窒素下で加えた。この反応混合物を水素圧力（２ｋｇ／ｃｍ3）下でＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して真空乾燥した。粗生成物を白色の固体として単離した。これは更に何ら精製することなく次の工程に使用した。収率：５５％（０．５５ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 270.0 (M-t-Bu+H), RT. 6.22 min, 95.4% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.87-7.82 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.67-2.51-1.57 (m, 3H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.11-1.03 (m, 2H).
【０２９５】
工程４：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、４Ｍ）をＲＴで加えて、この混合物を２時間撹拌した。これを濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄して、オフホワイト色の固体として単離した。粗４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン塩酸塩を更に何ら精製することなく実施例１０−５６の合成に使用した。収率：９０％（０．５ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.83(d, J = 9.0Hz, 3H), 7.45(s, 1H), 7.35 (d, J =11.2 Hz, 1H), 7.02-6.82 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 3H), 2.83-2.67 (m, 4H), 1.86(s, 1H), 1.73-1.68 (m, 2H),1.42-1.25 (m, 2H).
【０２９６】
実施例１０−５６：
Ｎ−（５−（（４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Ｃに従い、Ｎ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を用いて合成した。粗生成物はMD Autoprep（方法Ｂ）により精製することによって、標題化合物を褐色の固体として得た。収率：５％（１２ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｃ) 380.2 (M+H), HPLC: (方法Ｃ) RT. 3.64 min, 97.9% (極大), 98.5% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.90 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.67-2.66 (m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.90-1.84 (m, 2H),1.57-1.55 (m, 3H), 1.28-1.22(m, 2H).
【０２９７】
実施例１０ｌ：
６−（ピペリジン−４−イルメチル）キノキサリン塩酸塩（中間体）の調製
【化５７】
0006360147.tif 000071
工程１：窒素下の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１４．３ｇ、４０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１２．０ｍＬ、３０．１５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により加えて、この混合物を同温度で１時間撹拌した。次にＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃピペリジン−４−オン（４．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却して、飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。生じた粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の液体として得た。収率：６７％（２．６ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 98.2 (M-Boc+H), RT. 4.83 min, 93.41% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.73 (s, 2H), 3.30 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 2.08 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 1.38 (s, 9H). 
【０２９８】
工程２：無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の脱気試料に９−ＢＢＮ（６．１ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１時間還流した。ＲＴまで冷却後、６−ブロモキノキサリン（０．５５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）及びＫ2ＣＯ3（０．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。生じた混合物を６０℃で３時間加熱した。次にこの反応混合物をＲＴまで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。１０％  ＮａＯＨ水溶液でｐＨを１１に調整して、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮することにより、粗生成物を無色の液体として得た。４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは更に精製することなく次の工程に使用した。収率：２４％（０．２３ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89-8.86 (m, 2H), 8.04-8.01 (m, 3H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.25 (m, 9H), 1.13 (s, 9H).
【０２９９】
工程３：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）をＲＴで加えて、生じた混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。生じた粗生成物はジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄することにより、６−（ピペリジン−４−イルメチル）キノキサリン塩酸塩を灰色の固体として得た。これは更に何ら精製することなく実施例１０−６３の合成に使用した。収率：７７％（０．２ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 228.2 (M+H), RT. 1 min, 96.98% (極大).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 8.02-7.90 (m, 3H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 4H), 2.25 (m, 4H). 
【０３００】
実施例１０−６３：
Ｎ−（５−（（４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Ｃに従い、無水アセトニトリル中の６−（ピペリジン−４−イルメチル）キノキサリン塩酸塩（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を用いて合成した。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を褐色の固体として得た。収率：１６．８％（７５ｍｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 382.2 (M+H). HPLC: (方法Ｃ) RT. 2.21 min, 99.69% (極大), 99.01% (254 nm). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.98 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.58 (br.s, 2H), 2.79 (d, J = 5.6 Hz, 3H),  2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.26-1.23 (m, 2H). 
【０３０１】
実施例１０ｍ：
４−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（中間体）の調製
【化５８】
0006360147.tif 000072
工程１：臭化３，５−ジフルオロベンジル（３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）に亜リン酸トリエチル（３．４ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）をＲＴで加えて、１５０℃で一晩還流した。この反応混合物を冷却して、真空下で溶媒を留去した。粗生成物を無色の液体として単離して、更に精製することなく次の工程に供した。収率：９５％（５．２ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.14-7.07 (m, 1H), 7.00-6.98 (m,2H), 4.03-3.90 (m, 6H), 3.34-3.14 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 9H).
【０３０２】
工程２：無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の臭化（３，５−ジフルオロベンジル）トリエトキシホスホニウム（５．２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５エーテル（０．２４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、０．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えて１時間撹拌した。次にＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−Ｂｏｃピペリジン−４−オン（２．３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチして、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して１０％  ＮａＨＣＯ3、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、４−（３，５−ジフルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の液体として得た。収率：５７％（２ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 254.0 (M-t-Bu+H), RT. 5.65 min, 99.6% (極大).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.11-7.06 (m, 1H), 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.42-3.32(m, 4H), 2.40 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H). 
【０３０３】
工程３：無水ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の４−（３，５−ジフルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ、１０％）を窒素下で加えた。この反応混合物を水素圧力（２ｋｇ／ｃｍ3）下でＲＴで２時間撹拌した。次にこれをCeliteを通して濾過し、濃縮して次の工程のためにそのまま使用した。収率：９５％（０．９ｇ、白色の固体）。LCMS: (方法Ｃ) 256.0 (M-t-Bu+H), RT. 5.60 min, 99.73% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.04-6.98 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 3.89 (d, J = 10.6 Hz, 2H). 2.65 (t, J = 1.8 Hz, 2H). 2.50 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.05-0.95 (m, 2H).
【０３０４】
工程４：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、４Ｍ）をＲＴで加えて２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。生じた粗生成物はジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄することにより、４−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。これは更に何ら精製することなく実施例１０−６４の合成に使用した。収率：９３％（１．４ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 212.0 (M+H), RT. 2.84 min, 99.69% (極大). 
【０３０５】
実施例１０−６４：
Ｎ−（５−（（４−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Ｃに従い、無水ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（０．３５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、４−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（０．３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて合成した。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を褐色の固体として得た。収率：１６．８％（７５ｍｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 366.0 (M+H). HPLC: (方法Ｃ) RT 3.27 min, 98.9% (極大), 96.7% (254 nm). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 3H), 1.23-1.13 (m, 2H).
【０３０６】
実施例１０ｎ：
４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン塩酸塩（中間体）の調製
【化５９】
0006360147.tif 000073
工程１：無水トルエン（２５ｍＬ）中の１−ブロモメチルナフタレン（１．９７ｇ、８．９ｍｏｌ、Combiblocks）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２．１ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、Spectrochem）をＲＴで加えて、１６時間還流した。次にこの反応混合物をＲＴまで冷却して、真空下で溶媒を留去した。生じた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、更に精製することなく次の工程のためにそのまま使用した。収率：８７％（３．５ｇ、白色の固体）。LCMS: (方法Ａ) 403.2 (M-Br), RT. 4.43 min, 97.5% (極大).
【０３０７】
工程２：無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の臭化（ナフタレン−１−イルメチル）トリフェニルホスホニウム（３．５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８１３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）をＲＴで加えて１時間撹拌した。次に１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン（０．７２２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、GLR scientific）を同温度で加えて更に３時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮した。生じた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％  ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、４−（ナフタレン−１−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイト色の固体として得た。収率：３４％（０．４ｇ）。LCMS: (方法Ａ) 268.1 (M-t-Bu+H), RT. 5.85 min, 45.9% (極大).
【０３０８】
工程３：無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（ナフタレン−１−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ、１０％、Aldrich）を窒素下で加えた。この反応混合物を水素圧力（２ｋｇ／ｃｍ3）下でＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をCeliteを通して濾過して真空濃縮した。生じた粗生成物は更に精製することなく次の工程にそのまま供した。収率：８７％（０．３５ｇ、無色の液体）。LCMS: (方法Ａ) 270.0 (M-t-Bu+H), RT. 5.78 min, 58.0% (極大).
【０３０９】
工程４：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ）をＲＴで加えて２時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。生じた粗生成物をジエチルエーテル（５ｍＬ）と共蒸留して、次の工程のためにそのまま使用した。収率：８９％（０．２５ｇ、白色の固体）。LCMS: (方法Ａ) 226.2 (M+H), RT. 3.22 min, 88.8% (極大).
【０３１０】
実施例１０−６５：
Ｎ−（２−（（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−５−イル）アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Ｃに従い、Ｎ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（７９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（５ｍＬ）を用いて合成した。粗生成物はMD-Auto prepによりオフホワイト色の固体として精製した。収率：２．１％（５．７ｍｇ）。LCMS: (方法Ａ) 380.0 (M+H), RT. 3.62 min, 98.8% (極大), 98.3 (220 nm). HPLC: (方法Ａ) RT. 3.58 min, 99.22% (極大), 99.18% (220 nm). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 : δ 12.6 (s, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.74 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz,1H), 4.33 (s, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H),1.26-1.20 (m, 2H).
【０３１１】
実施例１１ａ：
１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン塩酸塩（中間体）の調製
【化６０】
0006360147.tif 000074
工程１：無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の３，４−メチレンジオキシアセトフェノン（１０．０ｇ、６０．９１ｍｍｏｌ、Alfa Aesar）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（２．７ｇ、７１．３ｍｍｏｌ、Loba chemie）を０℃でゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を真空濃縮して、ＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ層を水、食塩水で洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、生じた粗アルコールは次の工程にそのまま使用した。収率：９９％（１０．０ｇ、無色の液体）。LCMS: (方法Ｄ) 149.0 (M-H2O+H), RT. 2.513 min, 98.6% (極大), 97.7% (254 nm). 
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89 (s, 1H), 6.89-6.75 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 4.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
【０３１２】
工程２：無水ＤＣＭ（２７ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−オール（１０．０、６０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（２３．４ｇ、１８０．７２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えて、生じた混合物を３時間還流した。次にこれを減圧下で濃縮した。生じた残渣はＤＣＭと共蒸留することにより、５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを褐色の液体として得た。収率：７２％（６．３ｇ）。LCMS: (方法Ｄ) 149.0 (M-HCl+H), RT. 3.705 min, 80.15% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz. 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 2.49 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 8.9 Hz, 3H).
【０３１３】
工程３：無水ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−ピペラジン（６．５ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（６．３９、３４．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３．４５ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ）をＲＴで加えて８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空濃縮して、生じた残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して真空濃縮した。粗生成物は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色のゴム状液体として得た。収率：２０％（２．０ｇ）。LCMS: (方法Ｃ) 335.2 (M+H), RT. 3.10 min, 93.15% (極大), 96.06% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.85-6.82 (m, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 5.98 (d, J = 1.6 Hz, 2H,), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.28-2.21 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３１４】
工程４：無水ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、４Ｍ）を加えて、この反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、粗生成物はジエチルエーテルでの再結晶により精製することによって、１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。収率：８２％（１．２ｇ）。LCMS: (方法Ｄ) 235.0 (M+H), RT. 4.2 min, 98.56% (極大), 97.3% (220 nm). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (m, 1H), 9.43 (m, 1H), 9.20 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.08 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.50-3.39 (m, 3H), 3.17-2.96 (m, 2H), 1.68 (s, 3H),.
【０３１５】
実施例１１−５８：
Ｎ−（５−（（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Ｃに従い、Ｎ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（０．２８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン塩酸塩（０．４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（５ｍＬ）を用いて合成した。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を褐色の固体として得た。収率：２％（３．７１ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｃ) 389.0 (M+H), HPLC: (方法Ｃ) RT. 2.09 min, 92.6% (極大), 91.1% (254 nm). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (s, 1H), 6.83-6.81(m, 3H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.35-34 (m, 1H), 2.33-2.32 (m, 7H), 2.10 (s, 3H),1.23 (d, J = 2.8 Hz, 3H). 
【０３１６】
実施例１１−５７及び１１−６０：
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及び（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
【化６１】
0006360147.tif 000075
実施例５８の２種のエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（Chiralcell OJ-Hカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；ヘキサン：ＩＰＡ（９０：１０）中の０．１％  ＤＥＡで溶出；流量１．０ｍＬ／分）により分離した。最初に溶出する化合物は濃縮することにより実施例６０を白色の固体として得た。収率：３％（１６ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｃ) 389.0 (M+H), HPLC: (方法Ｃ) RT. 2.12 min, 98.9% (極大), 99.2% (254 nm). HPLC キラル純度: (方法Ｃ) RT. 16.97 min, 100.0% (極大).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.33-2.32 (m, 8H), 2.10 (s, 3H), 1.22 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
【０３１７】
２番目に溶出する化合物は濃縮することにより、実施例５７を白色の固体として得た。収率：２％（１３ｍｇ）。LC/MS: (方法Ｃ) 389.0 (M+H). HPLC: (方法Ｃ) RT. 2.12 min, 99.7% (極大), 99.7% (254 nm). HPLC キラル純度: (方法Ｃ) RT. 29.60 min, 100.0% (極大). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.91 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.30-3.29 (m, 1H), 2.32-2.31 (m, 8H), 2.09 (s, 3H), 1.22 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
【０３１８】
両方の標題化合物のｈＯＧＡ酵素阻害（ＩＣ５０）は１〜１０μＭの間であった（「＋＋」）。
【０３１９】
実施例１２
ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素阻害アッセイ
TTP LabTech Mosquito液体操作機器により、１００ｎＬの１００％  ＤＭＳＯ中の適切な濃縮の阻害剤の溶液（用量反応曲線の算出用）を３８４ウェルプレート（Aurora Biotechnologies, Part # 30311）の各ウェルにピペットで入れた。以下の反応成分をMcIlvaine’s Buffer（ｐＨ６．５）に１０μＬの最終容量まで加えた：２０ｎＭ  Ｈｉｓ標識ｈＯＧＡ及び１０μＭフルオレセイン−モノ−β−Ｄ−（２−デオキシ−２−Ｎ−アセチル）グルコピラノシド（ＦＬ−ＧｌｃＮＡｃ；Marker Gene Technologies Inc, Part # M1485）。このプレートを室温で６０分間インキュベートして、次に１０μＬの停止緩衝液（２００ｍＭグリシン、ｐＨ１０．７５）の添加により反応を終わらせた。プレートは、励起フィルター設定として４８５ｎｍ＋ダンプナー及び放出フィルター設定として５２０ｎｍの最上部ミラーを用いて、蛍光形式のEnvisionプラットフォーム上で読み取った。測定された蛍光の量を阻害剤の濃度に対してプロットすることにより、Ｓ字形用量反応曲線を作成して、ここからＩＣ50を算出した。
【０３２０】
実施例１３
細胞内Ｏ−Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化アッセイ
Ｂ３５ラット神経芽腫細胞（ATCC; CRL-2754）を９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン処理プレート（BD Falcon; 354640）に１０，０００細胞／ウェルの密度で９０μｌ完全培地の総容量で蒔いた。翌日細胞を適切な濃度の阻害剤の溶液で３７℃で５％  ＣＯ2中で１６時間処理した。細胞を１００μｌの４％パラホルムアルデヒド中で室温で１５分間固定し、続いてＰＢＳ緩衝液中で３回洗浄した。次に細胞を０．１％  Triton X-100で室温で６０分間透過処理した。ＰＢＳ中で３回洗浄後、細胞を１０％ヤギ血清を含有するＰＢＳ緩衝液中の１％  ＢＳＡにより室温で２時間ブロックした。次に細胞は、セリン４００でＯ−Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化されたタウに特異的なモノクローナルウサギ抗体（Epitomics）と共に１：１０００希釈で４℃で一晩インキュベートした。１次抗体を洗い落とし、細胞をヤギ抗ウサギAlexaFluor488結合２次抗体（Molecular Probes; A11034）と共にインキュベートして、Hoechst 33342核染色色素を１μｇ／ｍｌの濃度で加えた。細胞はAcumen Explorer eX3プレートリーダーで読み取った。ＥＣ50を算出するために、総ピーク強度を阻害剤の濃度に対してプロットすることにより、Ｓ字形用量反応曲線を作成した。
【０３２１】
実施例１４
医薬品製剤
（Ａ）注射用バイアル：３リットルの再蒸留水中の１００ｇの本発明の活性成分及び５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎ塩酸塩を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌濾過し、注射用バイアルに移し、凍結乾燥して無菌条件下で密封した。各注射用バイアルは５ｍｇの活性成分を含む。
【０３２２】
（Ｂ）坐剤：２０ｇの本発明の活性成分の混合物を１００ｇのダイズレシチン及び１４００ｇのカカオ脂と共に融解し、成形用型に注ぎ入れて冷却させた。各坐剤は２０ｍｇの活性成分を含む。
【０３２３】
（Ｃ）液剤：液剤は、９４０ｍｌの２回蒸留水中の１ｇの本発明の活性成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、及び０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製した。ｐＨを６．８に調整し、液剤を１リットルにして放射線照射により滅菌した。この液剤は点眼薬の剤形で使用できる。
【０３２４】
（Ｄ）軟膏剤：５００ｍｇの本発明の活性成分を９９．５ｇのVaselineと無菌条件下で混合した。
【０３２５】
（Ｅ）錠剤：１ｋｇの本発明の活性成分、４ｋｇの乳糖、１．２ｋｇのバレイショデンプン、０．２ｋｇのタルク、及び０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物は、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むよう従来法で圧縮することにより、錠剤を得た。
【０３２６】
（Ｆ）コーティング錠：錠剤は実施例Ｅと同様に圧縮し、そして次にショ糖、バレイショデンプン、タルク、トラガント、及び色素のコーティングにより、従来法でコーティングした。
【０３２７】
（Ｇ）カプセル剤：２ｋｇの本発明の活性成分を硬ゼラチンカプセルに、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むように、従来法で導入した。
【０３２８】
（Ｈ）アンプル：６０リットルの２回蒸留水中の１ｋｇの本発明の活性成分の液剤を無菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥して、無菌条件下で密封した。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。
【０３２９】
（Ｉ）吸入スプレー：１４ｇの本発明の活性成分を１０リットルの等張ＮａＣｌ液剤に溶解して、この液剤をポンプ機構付きの市販のスプレー容器に移した。この液剤は口腔内又は鼻内にスプレーすることができる。１回のスプレー（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に対応する。
【０３３０】
実施例１５
Ｏ−Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化の上昇は、タウオパシーのマウスモデルにおいて、その正常リン酸化に影響を及ぼすことなく病的タウを減少させる。
【図面の簡単な説明】
【０３３１】
【図１】Ｔｇ４５１０マウスにおけるＯ−ＧｌｃＮＡｃ化及びリン酸化に対する、急性又は亜慢性チアメットＧ（Ｔｈｉａｍｅｔ  Ｇ）の作用。Ａ、総Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルは、チアメットＧの単回投与後４時間目に、又はチアメットＧによる１４日間の毎日の反復処置後４時間目に、マウスヘミ前脳で増加した。Ｂ、１４日間処置した動物においては、免疫沈降したタウ（ＨＴ７抗体）が、ビヒクル対照と比較して、Ｓ４００で強くＯ−ＧｌｃＮＡｃ化された。Ｃ、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質レベルは、チアメットＧの単回処置後４時間目にマウスヘミ前脳でわずかに増加し、チアメットＧ（％）による１４日間の毎日の処置の最後の４時間目にわずかに増加した。Ｄ．タウのリン酸化は、チアメットＧの単回投与後４時間目に、エピトープＳ２０２／２０５、Ｓ２６２、及びＳ３９６で減少したが、チアメットＧによる１４日間の毎日の処置後、通常のレベルに戻った。チアメットＧの単回投与及び繰り返し（１４日間）投与後に、Ｓ３５６でのタウのリン酸化は有意に低下した（一元配置分散分析、＊ｐ＜０．０５）。ウエスタンブロットデータ（Ｎ＝１３〜１５匹／群）は、平均±ビヒクル処置対照の標準誤差パーセントとして表される。一元配置分散分析；対照と比較して＊ｐ＜０．０５。
【図２】Ｔｇ４５１０マウスにおけるタウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化およ病的タウに対する、慢性チアメットＧの作用。Ａ、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルは、チアメットＧの４カ月間の投与後に、マウスヘミ前脳で増加したままである。Ｂ、過剰リン酸化病的タウ（６４ｋＤ）は、チアメットＧの４カ月間の投与後に、エピトープＳ２０２／２０５、ｐＳ４００、ｐＳ３５６、及びｐＳ２６２で劇的に低下する。Ｃ、過剰リン酸化した凝集タウを認識するＯ−ＧｌｃＮＡｃタウ（Ｏｔａｕ（Ｓ４００）抗体；上のパネル）及びＡＴ８（中央のパネル）の局所的発現が、Tg４５１０マウスの海馬のＣＡ１領域で検出された。２重免疫染色を行なって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃタウと病的タウの同時局在化は無い（下のパネル、６３×画像）ことを示した。Ｄ．５０〜６０ｋＤタウ種のリン酸化状態は、チアメットＧの４カ月間の繰り返し投与後にも無変化のままであった。ウエスタンブロットデータ（Ｎ＝１３〜１５匹／群）は、平均±ビヒクル処置対照の平均±標準誤差パーセントとして表される。一元配置分散分析；対照と比較して＊ｐ＜０．０５。
【図３】Ｔｇ４５１０マウスにおけるタウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化およ病的タウに対する、慢性チアメットＧの作用。Ａ、ＡＴ８陽性ニューロンは、チアメットＧの４カ月間の投与後に、海馬のＣＡ１及びＣＡ３レグ中で有意に低下した。Ｂ、銀親和性繊維（Bielschowsky染色により測定される）は、チアメットＧの４カ月間の投与後に、海馬のＣＡ１領域で有意に低下したが、ＣＡ３領域ではそうではなかった。ＩＨＣとBielschowsky定量（Ｎ＝１３〜１５匹／群）は、平均±ビヒクル処置対照の平均±標準誤差パーセントとして表される。
【０３３２】
材料と方法
動物：既に記載されているように、Ｔｇ（ｔａｕＰ３０１Ｌ）４５１０マウスを作成した（Santacruz et al., 2005, Science 309: 476-481）。動物は、McLaughlin Research Institute (Great Falls, Montana)で飼育し収容した。すべての実験は、MRI Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)により承認された。雄と雌の３ヶ月齢のＴｇ４５１０マウスで、チアメットＧの急性（１日処置）及び亜慢性（１４日処置）作用を評価した。雄と雌のＴｇ４５１０マウスで、２ヶ月齢から始めて、チアメットＧの慢性（４カ月）作用を評価した。チアメットＧを水に溶解し、５００ｍｇ／ｋｇ／日の濃度で経口投与した。
【０３３３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃタウ特異抗体（Ｏｔａｕ（Ｓ４００））：セリン４００でＯ−ＧｌｃＮＡｃ化されたタウに特異的なウサギモノクローナル抗体を作成するために、２Ｎ４Ｒヒトタウ上のアミノ酸３９３〜４０７に対応するペプチド（ｃＶＹＫＳＰＶＶ−（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）Ｓ−ＧＤＴＳＰＲＨ）で、ウサギを免疫した。高力価の抗血清を有するウサギ由来のリンパ球を単離し、ハイブリドーマを作成した。陽性のハイブリドーマサブクローンの上清から、ＩｇＧ抗体を精製した。ＯＧＴとヒト２Ｎ４Ｒタウを同時発現するＨＥＫ２９３細胞からの組換えＯ−ＧｌｃＮＡｃ化タウと溶解物の試料を用いて、抗体の特異性をウェスタンブロットで確認した（データは示さず）。
【０３３４】
タウ免疫沈降：脳溶解物からタウタンパク質を免疫沈降させるために、Crosslink免疫沈降キット（Pierce26147）を使用した。製造業者のプロトコルに従って、Ａ／Ｇ樹脂を、１０μｇのＨＴ７タウ抗体（Thermo Scientific MN1000）又は対照マウスＩｇＧ（Santa Cruz Biotech sc-2025）に架橋させた。以下に記載のように調製された２５０μｇの脳溶解物を、樹脂結合タウ抗体と４℃で一晩インキュベートした。試料は、５０μLの低ｐＨ溶出緩衝液で溶出し、直ちに５μｌの１Ｍトリス、ｐＨ９．５を含むコレクションチューブに遠心分離した。下記のように免疫沈降タウをウェスタンブロッティングに付した。
【０３３５】
ウェスタンブロット：Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化とリン酸化の変化を調べるために、急性又は亜慢性試験で注入の４時間後と慢性試験で最後の注入の２４時間後に、動物を安楽死させた。ヘミ前脳を素早く解剖し、ドライアイスで凍結させた。組織試料をリン酸緩衝液（EMD Chemicals）でホモジナイズし、次に低速遠心分離（１５，０００ｇ）して、細胞破片を除去した。生じた上清（低速上清、Ｌｓｓ）をアッセイして、Lowry法によりタンパク質濃度を測定した。４〜１５％  ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（トリス塩酸ゲル、Bio-Rad）に付した２０μｇのタンパク質試料でＯ−ＧｌｃＮＡｃ化とリン酸化を測定し、次にニトロセルロース膜（Invitrogen, IBlot system）に移した。膜をLicorブロッキング緩衝液で室温で１時間インキュベートし、１次抗体中で４℃で一晩インキュベートした。ＲＬ２抗体（１：５００、ThermoScientific）を使用して総タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化を検出し、Ｏｔａｕ（Ｓ４００）抗体（１：５００）を使用してタウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化を検出し、ＡＴ８（１：５００，ThermoScientific），ｐＳ３９６，ｐＳ２６２，ｐＳ３５６（１：５００，Abcam），及びｐＳ４００（１：５０００，GenScript）を使用してタウのリン酸化を検出した。ＧＡＰＤＨ（１：１０００，Abcam）又は総タウ（１：５０，０００，ThermoScientific）抗体は、内部ローディング対照として機能した。膜を、種特異的蛍光物質結合２次（１：１０，０００；Licor）抗体と室温で１時間インキュベートし、Licor Odysseyを使用して検出した。
【０３３６】
タウ分画：５０〜６０ｋＤタウ対６４ｋＤタウを分析するために、５０〜６０ｋＤタウ種と６４ｋＤタウ種を含むＬｓｓ画分を高速で遠心分離した（１１０，０００ｇで１５分）。５０〜６０ｋＤタウタンパク質を含有する上清（Ｓ１画分）を取り出し、アッセイしてタンパク質濃度を決定した。５０〜６０ｋＤタウと６４ｋＤタウの変化を分析するために、ＬｓｓとＳ１画分を１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（トリス塩酸ゲル、Bio-Rad）に付し、次に上記したように移した。６４ｋＤタウは、全脳溶解物（Ｌｓｓ画分）中で見かけの質量が約６４ｋＤを有する１つのコンパクトなバンドとして現れたが、５０〜６０ｋＤタウを６４ｋＤタウから分離する高速遠心分離後の上清（Ｓ１画分）中には存在しなかった（図２Ｂ）。５０〜６０ｋＤタウは、見かけの質量が約５０〜６０ｋＤの数個のバンドとして現れる。
【０３３７】
免疫組織化学：もつれの病理の変化を調べるために、ヘミ脳を解剖し、１０％中性緩衝化ホルマリンで２４〜４８時間浸漬固定し、次にパラフィンブロックに包埋した。１０ミクロンの連続冠状切片をSuperfrost Plusスライドにマウントし、Bond Intense Rキットを使用して染色した。ジストロフィーＡＴ８ニューロンを検出するために、マウントしたスライドを抗原回復溶液で１０分間前処理し、次にBOND洗浄緩衝液で洗浄した。次に切片を、Bond Intense Rキット中の過酸化水素でクエンチし、Ｍ．Ｏ．Ｍ．ブロッキング緩衝液（M.O.M.免疫検出キット、Vector Laboratories）でブロックし、次にｐＳ２０２／２０５  １次抗体（１：５００；ThermoScientific）でインキュベートした。次に切片を、ビオチン化ロバ抗マウス２次抗体（１：２００；Jackson Immunoresearch）、ストレプトアビジン−ＨＲＰ、及び３，３’−ジアミノベンジジン（両方ともBOND Intense Rキット）で順次インキュベートした。銀親和性もつれを検出するために、切片を蒸留水で脱パラフィン化し、蒸留水で再水和し、ホルムアルデヒド（４％）で３７℃で一晩処理した。切片を水道水で洗浄し、２０％硝酸銀溶液中で暗所で１５分間インキュベートし、アンモニア化銀溶液で洗浄し、暗所で１５分インキュベートし、アンモニア水で洗浄し、現像液で処理した。次に切片をアンモニア水、蒸留水、チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、脱水し、マウントした。
【０３３８】
免疫蛍光：Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タウとＡＴ８間の同時局在化を調べるために、切片を５％正常ヤギ血清（Jackson Immunoresearch）で１時間ブロックし、次にＯｔａｕ（Ｓ４００）；（１：１００，１時間）及びＡＴ８（１：５００，１時間）で逐次インキュベーションした。洗浄後、切片を、ＰＢＳ中の２次ＦＩＴＣ結合ヤギ抗ウサギ抗体及びテキサスレッド結合ヤギ抗マウス（Invitrogen）抗体と共に１時間インキュベートした。洗浄後、スライドをProlong Gold anti-fade試薬（Invitrogen）を用いてカバースリップをした。
【０３３９】
統計解析：タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化とリン酸化の変化を、２つのみの処置群を有する試験について、１因子分散分析、次にDunnets事後比較、又はｔ検定によって解析した。免疫組織化学はｔ−検定によって分析した。
【０３４０】
結果
（ｉ）急性及び亜慢性ＯＧＡ阻害はタウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化を上昇させ、タウのリン酸化を一過性に減少させる。
Ｔｇ４５１０マウスモデルがヒトのタウオパシーを密接に模倣し、タウ関連神経変性疾患の研究のための重要なモデルであるため、タウのリン酸化に対するＯ−ＧｌｃＮＡｃ化上昇の影響を調べるために、このモデルを選択した。Ｔｇ４５１０マウスに、ＯＧＡインヒビターであるチアメットＧ又はビヒクルを、単回注入又は反復注入した。チアメットＧは、約５ｎｍのＩＣ５０を有するＯＧＡの強力な阻害剤である。ＯＧＡは、タンパク質からのＯ−ＧｌｃＮＡｃ残基の除去を触媒し、従ってＯＧＡの阻害は、タンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾の相対的な上昇を招く。ＣＮＳ中の総タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化の有意な上昇が、チアメットＧの単回注入（Ｆ(2、43)＝２０．９８；ビヒクル処置と比較してＰ＜０．０１；図１Ａ）後、又は１４日間の投与（Ｆ(2、43)＝１２．５７；Ｐ＜０．０１）後に観察された。１４日間のチアメットＧ後の総タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化の上昇は、単回注入後より有意に高かった（ｐ＜０．０５）。
【０３４１】
タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化に対するチアメットＧ処置の作用を具体的に調べるために、セリン４００でタウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化に特異的なウサギモノクローナル抗体（Ｏｔａｕ（Ｓ４００））を作成した。Ｓ４００は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化（Yuzawa et al., 2010, Amino Acids 40: 857-868）により修飾することができ、タウ病理に関与するとされているリン酸化部位であるＳ３９６とＳ４０４との間に配置されている。Ｏｔａｕ（Ｓ４００）が実際にＯ−ＧｌｃＮＡｃ化タウを認識していることを確認するために、チアメットＧで亜慢性に処置しておいたＴｇ４５１０マウスの脳からの汎特異的タウ抗体（ＨＴ７）でタウを免疫沈降し、Ｏｔａｕ（Ｓ４００）抗体とプローブ結合させた。Ｏｔａｕ（Ｓ４００）抗体は、チアメットＧ処置した動物において、免疫沈降したタウを強く認識したが、ビヒクル処置動物では、その程度ははるかに小さかった（図１Ｂ）。興味深いことに、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タウは、タウの低分子量のバンドで検出され、タウのサブセットのみがＯ−ＧｌｃＮＡｃ化したことを示した、チアメットＧの単回注入後に、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化のほんのわずかな上昇が検出された。しかし、チアメットＧの反復注入は、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化で９倍の上昇をもたらした（Ｆ(2、42)＝２２．０４；ビヒクル処置と比較してｐ＜０．０５；図１Ｃ）。これは、タウがＯ−ＧｌｃＮＡｃ化のための基質であり、ＯＧＡ阻害が、タウ病理のマウスモデルにおいて、セリン４００でタウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃを確実に増大させることを確認している。
【０３４２】
チアメットＧの単回注入は、エピトープＳ２０２／２０５（Ｆ(2,43)＝４３．４９；ｐ＜０．０５）、Ｓ２６２（Ｆ(2,43)＝２７．３６；ｐ＜０．０５）、Ｓ３５６（Ｆ(2,43)＝３３．３１；ｐ＜０．０５）、及びＳ３９６（Ｆ(2,43)＝２２．４８；ｐ＜０．０５；図１Ｄ）におけるタウのリン酸化を低下させた。急性チアメットＧ処置は、Ｓ４００におけるタウのリン酸化を変化させることはなく、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化がこのエピトープでタウのリン酸化を制御しないことを示唆している。興味深いことに、チアメットＧによる反復処置は、調べたエピトープにおいてタウのリン酸化の大きな低下を生成しなかった。Ｓ２０２／２０５、Ｓ２６２、及びＳ３９６の場合、１４日間のチアメットＧ後にリン酸化は基礎レベルに戻り、一方、Ｓ３５６でのリン酸化はまだ有意に低下していた（Ｆ(2,43)＝２６．７２；ｐ＜０．０５）が、リン酸化が上昇する傾向を示した。
【０３４３】
（ｉｉ）ＯＧＡの慢性阻害はタウ病理を低下させる。
タウ病理に対するチアメットＧの慢性作用を調べるために、Ｔｇ４５１０動物に、２ヶ月齢で始めて、チアメットＧを用いて４カ月間の処置を行なった。病的タウの蓄積と神経変性の兆候の前に治療パラダイムを開始するために、マウスをこの年齢で意図的に選択した。最後の注入の２４時間後、ウェスタンブロットによるタウタンパク質分析ともつれの組織学的分析のために、脳組織を採取した。４ヶ月のチアメットＧ後の総タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化のレベルは、１４日間の処置後に生成されるものと同様（１８５％）であった（データは示さず）。さらに、４カ月間の投与後のタウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化は、１４日間のチアメットＧ処置後のタウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化のレベルと匹敵して、９倍上昇したままであり、２週間のＯＧＡ阻害後に、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化が既に定常状態に達した（Ｔ27＝１８．９５；ｐ＜０．０００１；図２Ａ）ことを示していた。注目すべきは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化が低分子量バンドのタウで現れ、病的タウである６４ｋＤバンドには存在しないことであり、非病的タウのみがＯ−ＧｌｃＮＡｃ化されたことを示唆している。病的タウがＯ−ＧｌｃＮＡｃ化されていないことを確証するために、チアメットＧ処置したＴｇ４５１０マウスの脳切片について、Ｏｔａｕ（Ｓ４００）抗体（図２Ｃ、上のパネル）及びＡＴ８抗体（図２Ｃ、中央のパネル）（これらは、過剰リン酸化した凝集タウを認識する）を用いて、２重標識免疫蛍光実験を行なった。海馬のＣＡ１領域中の個々のニューロンは、細胞体及び神経突起（図２Ｂ、中央のパネル）で強いＡＴ８−免疫反応性を示し、一方、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ−タウの免疫反応性は主に神経細胞体に局在化していた（図２Ｃ、上のパネル）。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ−タウと病的タウとの同時局在化が観察されず（図２Ｃ、下のパネル）、これは、病的タウ種がＴｇ４５１０脳中でＯ−ＧｌｃＮＡｃ化されていないという生化学的分析と一致する。
【０３４４】
Ｔｇ４５１０マウス由来の脳ホモジネートの差動遠心分離と、ホスホ−タウ特異抗体を用いる検出により、過剰リン酸化した病的タウは生化学的に同定された。病的タウは、全脳ホモジネート（低速回転画分；ＬSS）で約６４ｋＤに１つのコンパクトな高分子量バンドとして現れたが、病的タウから正常タウを分離する高速遠心分離後の上清（Ｓ１画分）には存在しなかった（図２Ｂ）。Ｓ１画分は、約５０〜６０ｋＤの範囲の見かけの分子量を有するタウ種を含有した。タウのＳ２０２／２０５（Ｔ27＝２．９８４；Ｐ＜０．０１）、Ｓ４００（Ｔ27＝２．７６９；Ｐ＜０．０１）、Ｓ３５６（Ｔ27＝２．１３２；Ｐ＜０．０５）、及びＳ２６２（Ｔ27＝３．０３０；Ｐ＜０．０１；図２Ｂ）に対するリン酸化特異抗体を用いて検出すると、チアメットＧによる慢性処置は６４ｋＤタウを有意に低下させ、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化の持続的な上昇が、病的タウの蓄積を防止することを示している。
【０３４５】
タウ凝集に関与するとされている種々のエピトープ、すなわちＳ２０２／２０５、Ｓ３５６、及びＳ２６２において、５０〜６０ｋＤのタウ種（図２Ｄ）のリン酸化状態の変化はなかった。これは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化の持続的上昇が、５０〜６０ｋＤタウ種のリン酸化を制御せず、従ってリン酸化レベルとは独立して、病的タウの蓄積を防ぐかも知れないことを示唆する。これは、チアメットＧの単回注入後に観察されるタウのリン酸化の低下とは異なり、タウのリン酸化が、競合的又は隣接部位占有を介してＯ−ＧｌｃＮＡｃ化により直接制御されるという、当該分野の見解と一致しない。
【０３４６】
タウ凝集に対するＯＧＡ抑制の作用を確認するために、チアメットＧ処置したＴｇ４５１０マウスの脳切片で、タウ病理を組織学的に評価した。生化学的分析と一致して、チアメットＧによる慢性処置は、海馬のＣＡ１（Ｔ26＝３．０５３、Ｐ＜０．０１）及びＣＡ３（Ｔ25＝３．０４６、Ｐ＜０．０１）領域におけるｐＳ２０２／２０５（ＡＴ８）陽性ジストロフィーニューロンを有意に低下させた（図３）。さらに、ＡＴ８免疫反応性ニューロンが確かにもつれ担持ニューロンを反映していることを証明するために、チアメットＧ及びビヒクル処置動物の脳切片について、Bielschowsky染色を行なった。ＡＴ８免疫組織化学と一致して、海馬のＣＡ１領域におけるもつれの病理の有意な低下が見出された（Ｔ(25)＝２．３０９；Ｐ＜０．０５；図３Ｂ）。しかし、海馬のＣＡ３領域では、もつれ負荷の差は観察されなかった。これは、早期タウ凝集物に対する方法間の感度の違いに起因する可能性がある。
【０３４７】
まとめると、これらの結果は、タウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇が、Ｔｇ４５１０マウスモデルにおける病的タウ種の形成を弱めていることを示唆する。
【０３４８】
考察
ＯＧＡの強力で選択的な阻害剤であるチアメットＧによるＴｇ４５１０タウマウスモデルの慢性の薬理学的処置は、生化学的及び病理学的に測定すると、タウ病理を顕著に低下させることが証明された。病的６４ｋＤタウの極めて顕著な低下は、チアメットＧ処置動物の脳ホモジネートで観察された、このタウ種は、明確な低速可溶性であるが、凝集タウの高速沈降性プールであり、タウダイマーとオリゴマーからなる可能性が高い。これらの早期タウ凝集物はＮＦＴ形成に先行し、Ｔｇ４５１０マウス脳中のサルコシル不溶性タウ又はＮＦＴよりも、ニューロン機能不全及び変性とよく相関する。同様に、アルツハイマー病（ＡＤ）脳のある領域では、ニューロン喪失とＮＦＴ病理が、変性ニューロンの数とは組織分布的に異なってＮＦＴ担持ニューロンの数よりはるかに多く、ＮＦＴが疾患進行中の１次神経毒性物質である可能性は低いことを示唆する。さらに、Ｔｇ４５１０マウス中の病的６４ｋＤタウ種に構造が似ている異常タウが、ヒトのタウトパシーで見つかっており、これらの凝集したタウ中間体を治療的処置の標的候補としている。この試験により、タウの病的６４ｋＤ種は、ＯＧＡの長期阻害により低下させることができ、ＯＧＡを薬物発見のための魅力的な分子標的としていることが、明瞭に証明された。この観察結果はまた、チアメットＧで処置された動物において、病的タウ凝集物のマーカーであるＡＴ８抗体と免疫反応性であるニューロンが有意に少ないことを示した免疫組織化学知見ともよく一致する。
【０３４９】
重要なのは、慢性ＯＧＡ阻害に応答して、タウの著しく強いＯ−ＧｌｃＮＡｃ化が見出され、これが、病的タウに対するより顕著な効果を説明することができるかも知れないことである。タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化の差は、ＪＮＰＬ３マウスモデルよりも高いレベルでタウを遺伝子導入で発現するこの試験のＴｇ４５１０タウマウスモデルの使用により説明できるかも知れない。さらに、部位特異的なＯ−ＧｌｃＮＡｃ−タウ抗体は、３９２５抗体としてＳ４００でタウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化に対して高い親和性を有することができる。注目すべきは本研究では、Ｓ４００でのＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が、ポリアクリルアミドゲル上で低分子量で移動するタウでのみ見出され、ＡＴ８免疫陽性ニューロンからは欠如していたことであり、これは、非病理学的なタウのみがＯ−ＧｌｃＮＡｃ化されたことが示唆している、これは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化が、凝集を受けにくくする状態にタウを維持するという考えと一致する。一貫して、ＡＤ患者の脳から免疫精製された非病的タウは、過剰リン酸化された病的タウより、さらにＯ−ＧｌｃＮＡｃ化されていることが見出された。
【０３５０】
慢性ＯＧＡ阻害は、非病的タウのリン酸化レベルに影響を与えることなく、Ｔｇ４５１０マウスの脳内の病的タウ凝集物の存在量を減少させた。これは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化が、直接タウのリン酸化を制御するのではなく、リン酸化に依存しないメカニズムを介してタウ凝集を弱め得ることを示唆している。他のＯ−ＧｌｃＮＡｃ依存性メカニズムが、タウ凝集に及ぼす作用の原因であることを完全に除外することはできないが、末端切断型のＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タウを用いてインビトロで証明されているように、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化が、そのオリゴマー化傾向を直接減少させている可能性がある。これに関連して、Ｓ４００でのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化が、タウオリゴマー化の阻害に主要な役割を果たしていると思われることに注意することが重要であり、これは、本研究で観察されているように、慢性ＯＧＡ阻害に応答した、Ｓ４００でタウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化の極めて大きな９倍の上昇と、タウ凝集の同時低下とに一致する。ＴＡＢ１とアルファ−シヌクレインペプチドのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化バージョンが、その修飾されていない対応物と比較してオリゴマー化を受けにくいように、タンパク質凝集に対するＯ−ＧｌｃＮＡｃ化のこの防御作用はタウに特異的ではない。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化が、異なるタイプのアミロイド形成性タンパク質が凝集するのを防ぐように、ＯＧＡ阻害は、ＡＤを超えて、異常なタンパク質凝集により引き起こされる多数の疾患に対する治療戦略を提供できるかも知れない。
【０３５１】
要約すると、これらのデータは、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化の慢性的上昇が、ＡＤ及び他のタウオパシーで観察される神経毒性に密接に関連している過剰リン酸化タウ凝集体の形成を防御していることを、初めて証明している。この研究は、ＡＤ及び他のタウオパシーにおけるタウ病理の進行を弱めるための疾患修飾的治療のための分子標的として、ＯＧＡを強く支持している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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