(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって：
【化１】
0006332654.tif 000325
式中、
Ｘは、アルキル、または−Ｌ−Ｒ１であり；
Ｌは、単結合、またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１は、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
Ｙは、水素または
【化２】
0006332654.tif 000326
であり、および
Ｒ２は、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボシクリ
ルアルキルである、化合物。
【請求項２】
Ｙが、水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、
【化３】
0006332654.tif 000327
であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、−Ｌ−Ｒ１であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、アルキルであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、アルキルであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、−Ｌ−Ｒ１であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、−Ｌ−Ｒ１であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
アルキルが、Ｃ１−Ｃ６アルキルであることを特徴とする、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項１１】
アルキルが、少なくとも１つのフルオロ置換基で置換されることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
アルキルが、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはジアルキルアミノから選択される少なくとも１つの基で置換されることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
アルキルが、−ＮＨＣＯＲ３、−ＮＨＣＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、各Ｒ３が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択され、および各Ｒ４がアルキルであることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
アルキルが、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＲ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、または−ＳＯ２Ｒ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、各Ｒ３が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが、単結合であることを特徴とする、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、カルボシクリルであることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、アリールであることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、ヘテロシクリルであることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、ヘテロアリールであることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
アリールが、フェニル基であることを特徴とする、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
フェニルが、少なくとも１つのハロゲン置換基で置換されることを特徴とする、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
フェニルが、少なくとも１つのアルキル置換基で置換されることを特徴とする、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
フェニルが、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはジアルキルアミノから選択される少なくとも１つの基で置換されることを特徴とする、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
フェニルが、−ＮＨＣＯＲ３、−ＮＨＣＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、各Ｒ３が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択され、および各Ｒ４がアルキルであることを特徴とする、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
フェニルが、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＲ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、または−ＳＯ２Ｒ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、各Ｒ３が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択されることを特徴とする、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２６】
フェニルが、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから選択される基で置換されることを特徴とする、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２７】
ヘテロアリールが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、またはチオフェニルから選択される基であることを特徴とする、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
ヘテロアリール基が、少なくとも１つのハロゲン置換基で置換されることを特徴とする、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ヘテロアリール基が、少なくとも１つのアルキル置換基で置換されることを特徴とする、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
ヘテロアリール基が、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはジアルキルアミノから選択される少なくとも１つの基で置換されることを特徴とする、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
ヘテロアリール基が、−ＮＨＣＯＲ３、−ＮＨＣＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、各Ｒ３が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択され、およびＲ４がアルキルであることを特徴とする、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
ヘテロアリール基が、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＲ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、または−ＳＯ２Ｒ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、各Ｒ３が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択されることを特徴とする、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
ヘテロアリール基が、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから選択される基で置換されることを特徴とする、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３４】
ヘテロアリールが、構造：
【化４】
0006332654.tif 000328
を有するピラゾリルであり、
式中、Ｒ５が、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルから選択される基であることを特徴とする、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５基が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、またはモルフォリニルから選択される少なくとも１つの基で随意に置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキルであることを特徴とする、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５基が、構造：
【化５】
0006332654.tif 000329
を有する、４−テトラヒドロピラニル、１−モルフォリニル、または４−ピペリジニルから選択されるヘテロシクリルであり、
式中、Ｒ６が、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨＲ７、または−ＳＯ２Ｒ７であり、各Ｒ７が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択されることを特徴とする、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌが、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであることを特徴とする、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌが、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであることを特徴とする、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、３乃至７員環のカルボシクリルであることを特徴とする、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、フェニルであることを特徴とする、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、５乃至６員環のヘテロアリールであることを特徴とする、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、４乃至６員環の酸素を含有しているヘテロシクリルであることを特徴とする、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が、アルキルであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２が、ヘテロシクリルであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が、ヘテロシクリルアルキルであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が、カルボシクリルアルキルであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項４７】
アルキルが、メチルであることを特徴とする、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４８】
アルキルが、Ｃ２−Ｃ４アルキルであることを特徴とする、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４９】
アルキルが、少なくとも１つのフルオロ置換基で置換されることを特徴とする、請求項４７または４８に記載の化合物。
【請求項５０】
アルキルが、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノから選択される少なくとも１つの基で置換されることを特徴とする、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
ヘテロシクリルが、４乃至６員環の酸素または窒素を含有しているヘテロシクリルであることを特徴とする、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５２】
ヘテロシクリルアルキルが、４乃至６員環の酸素または窒素を含有しているヘテロシクリルアルキル、およびＣ１−Ｃ３アルキレンから成ることを特徴とする、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５３】
カルボシクリルアルキルが、３乃至７員環のカルボシクリル、およびＣ１−Ｃ３アルキレンから成ることを特徴とする、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５４】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５５】
ヒストンデメチラーゼ酵素を請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項５６】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、それを必要としている被験体に投与することを含む、被験体の癌を処置するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１３年３月１５日に出願の、米国仮特許出願第６１／７９１，４０６号の利益を主張し、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌および腫瘍疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書には、置換されたピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物および前記化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物および組成物は、ヒストンデメチラーゼでの阻害に有用である。さらに、主題の化合物および組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌及び／又は黒色腫などの、癌の処置に有用である。本明細書に記載される置換されたピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物は、４位置で水酸基、および２位置で酸素ベースの置換基を有する（ｂｅａｒｉｎｇ）、置換されたピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン環系に基づいている。８位置の置換基は、様々な実施形態において、限定されないが、水素、アルキル、アリール、カルボシクリルなどの、種々様々な基から選択される。
【０００４】
一実施形態は、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０００５】
【化１】
0006332654.tif 000002
式中、
Ｘは、アルキル、または−Ｌ−Ｒ１であり；
Ｌは、単結合、またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１は、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
Ｙは、水素または
【０００６】
【化２】
0006332654.tif 000003
であり；および
Ｒ２は、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボシクリルアルキルである。
【０００７】
一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０００８】
一実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法を提供し、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を含む。
【０００９】
一実施形態は、被験体において癌を処置するための方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物をそれを必要としている被験体に投与する工程を含む。
【００１０】
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【００１１】
発明の詳細な説明
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。故に、例えば、「薬剤」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、１以上の細胞（又は複数の細胞）、及び当業者に既知の同等物などへの言及を含む。範囲が、分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特性のために本明細書で使用されると、範囲及びその中の具体的な実施形態のすべての組み合わせ及びサブの組み合わせが包含されるように意図される。数又は数値域に言及するときの用語「約」は、言及される数又は数値域が、実験的な可変性内の（又は統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数又は数値域は、明示された数又は数値域の１％と１５％の間で変わり得る。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、或いは「有している（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、又はプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「から成る」又は「から本質的に成る」場合があることを除外するようには意図されない。
【００１２】
定義
本明細書及び添付の請求項で使用されるように、他に明記されない限り、次の用語は、以下に示される意味を有する。
【００１３】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００１４】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００１５】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００１６】
「オキサ」は、−Ｏ−ラジカルを指す。
【００１７】
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
【００１８】
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
【００１９】
「イミノ」は、＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００２０】
「オキシモ（Ｏｘｉｍｏ）」は、＝Ｎ−Ｈを指す。
【００２１】
「ヒドラジノ」は、＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２２】
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみから成り、１乃至１５の炭素原子を有する、不飽和を含有していない、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１の炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）の１つ以上によって随意に置換され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００２３】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここでアルキルは、定義されるようなアルキル鎖である。
【００２４】
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみから成り、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロプ−１−エニル（即ちアリル）、ｂｕｔ−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどにより、分子の残りに付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルケニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）の１つ以上によって随意に置換され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００２５】
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみから成り、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどにより、分子の残りに付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）の１つ以上によって随意に置換され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００２６】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結させる直鎖又は分子鎖のニ価炭化水素鎖を指し、これは、炭素及び水素のみから成り、不飽和を含有しておらず、および１〜１２の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを有する。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、及び単結合を介してラジカル基に付けられる。分子の残り及びラジカル基へのアルキレン鎖の付着部位は、アルキレン鎖における１つの炭素を介する、または鎖内の任意の２−炭素を介するものであり得る。特定の実施形態において、アルキレンは、１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキレン鎖は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）の１つ以上によって随意に置換され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００２７】
「アリール」は、環状の炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式又は多環式の炭化水素環系から得られるラジカルを指す。芳香族単環式又は多環式の炭化水素環系は、５乃至１８の炭素原子環から水素及び炭素のみを含み、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、ヒュッケルの理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、用語「アリール」または（例えば「アラルキル」における）接頭語「ａｒ−」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、
−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）、から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換されたアリールラジカルを含むように意図され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により随意に置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、およびＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。
【００２８】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、ここでＲｃは、例えば、メチレン、エチレンなどの、上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００２９】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、ここでＲｄは、上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００３０】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｅは上記に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００３１】
「アラルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−アリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、例えばメチレン、エチレンなどの、上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。
【００３２】
「カルボシクリル」は、炭素原子及び水素原子のみからなる安定した非芳香族単環式又は多環式の炭化水素ラジカルを指し、これは、３〜１５の炭素原子を有する、融合又は架橋した環系を含み得る。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに付けられる。カルボシクリルは、飽和（即ち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）、又は不飽和（即ち、１以上の二重結合又は三重結合を含む）であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルも「シクロアルキル」と呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。不飽和のカルボシクリルも「シクロアルケニル」と呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキルを、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）から独立して選択される１つ以上の置換基により随意に置換されるカルボシクリルラジカルを含むように意図され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、およびＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。
【００３３】
「カルボシクリル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖及びカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００３４】
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖及びカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００３５】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードの置換基を指す。
【００３６】
「フルオロアルキル」は、上に定義されるように、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどの１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。
【００３７】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される２〜１２の炭素原子及び１〜６のヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員環の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系であり、これは融合又は架橋した環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化され得る。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に４分割される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに付けられ得る。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルフォリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキルを、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）から独立して選択された１つ以上の置換基により随意に置換される上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを含むように意図され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、およびＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。
【００３８】
「Ｎ−ヘテロシクリル」又は「Ｎ付加のヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、ここで分子の残りへのヘテロシクリルラジカルの付着点は、ヘテロシクリルラジカルにおいて窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。そのようなＮ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、１−モルフォリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニルを含む。
【００３９】
「Ｃ−ヘテロシクリル」又は「Ｃ付加のヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上に記載されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、ここでヘテロシクリルラジカルの分子の残りへの付着点は、ヘテロシクリルラジカルにおいて炭素分子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルフォリニル、２−又は３−又は４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−又は３−ピロリジニルなどを含む。
【００４０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４１】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４２】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される２〜１７の炭素原子及び１〜６のヘテロ原子を含む、３〜１８員環の芳香環ラジカルから得たラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系であり得、ここで環系における環の少なくとも１つは、完全に不飽和であり、即ち、ヒュッケルの理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、融合又は架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に４分割される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに付けられる。ヘテロアリールの例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１、４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−���］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２、３ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）、から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換される上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むように意図され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、およびＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。
【００４３】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ここで分子の残りへのヘテロアリールラジカルの付着点は、ヘテロアリールラジカルにおいて窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００４４】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ここで分子の残りへのヘテロアリールラジカルの付着点は、ヘテロアリールラジカルにおいて炭素分子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００４５】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールは、窒素含有ヘテロアリールである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４６】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここでＲｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールは、窒素含有ヘテロアリールである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４７】
本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、それ故、（Ｒ）−あるいは（Ｓ）−として、絶対立体化学の点から、定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態をもたらし得る。別段の定めがない限り、本明細書に開示される化合物の立体異性形態がすべて、本開示によって熟考されることが意図される。本明細書に記載される化合物は、アルケン二重結合を含むとき、および別段の定めがない限り、本開示が、ＥおよびＺの幾何異性体（例えば、シス又はトランス）の両方を含むことが意図される。同様に、すべてのあり得る異性体、同じくそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態、並びにすべての互変異性体も含まれるように意図される。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。用語「位置異性体」は、ベンゼン環のまわりのオルト、メタ、およびパラの異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。
【００４８】
本明細書で示される化合物は、特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性化が可能である環境では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む、様々な因子に依存する。互変異性平衡の幾つかの例は、次のものを含む：
【００４９】
【化３】
0006332654.tif 000004
【００５０】
「随意の」又は「随意に」は、後に記載される事象又は状況が生じ得る又は生じ得ないこと、および事象又は状況が生じるときの例および生じないときの例をその記載が含むことを意味する。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリールラジカルが置換され得る又は置換され得ないこと、およびその記載が置換したアリールラジカルおよび置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００５１】
「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される、置換したピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含するように意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００５２】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これは、生物学的に又は他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。また、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。典型的な塩は、それ故、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチラート、シュウ酸塩、マロナート、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロベンゾエート、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、フタラート、ベンゼンスルフォナート、トルエンスルフォナート、フェニルアセテート、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルフォナートなどを含む。また、アルギン酸塩、グルコン酸塩、及びガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も考慮される（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：１−１９  （１９９７）（その全体が引用によって本明細書に組み込まれる）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法及び技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。
【００５３】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩を指し、これは、生物学的に又は他に望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ性土類金属又は有機アミンなどの、金属又はアミンにより形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩は、限定されないが、第一級、第二級、および第三級のアミン、自然発生の置換したアミンを含む置換したアミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照。
【００５４】
本明細書で使用されるように、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、あるいは「緩和する（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」または「寛解する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」は、本明細書で交換可能に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果及び／又は予防効果を含む、有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている根本的な障害の根絶または寛解を意味する。また、治療効果は、患者が未だに根本的な障害による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、根本的な障害に関連した生理学的症状の１つ以上の根絶又は寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。
【００５５】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、またはソルボリシスによって、本明細書に記載される生物活性化合物に変換され得る化合物を示すように意図される。それ故、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物にインビボで変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物の生体において溶解性、組織適合性または遅延放出性の利点を与える（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｈ． ， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５）， ｐｐ． ７−９， ２１−２４ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
【００５６】
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， "Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，" Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖオール． １４、および Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７において提供され、その両方は、引用によって十分に本明細書に組み込まれる。
【００５７】
用語「プロドラッグ」はまた、哺乳動物の被験体に投与されるときにインビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体を含むように意図される。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、ルーチン操作（ｒｏｕｔｉｎｅ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）またはインビボのいずれかで、修飾物が親の活性化合物に切断されるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ここでヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されるときに、それぞれ、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基に切断する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコール又はアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、及び安息香酸塩の誘導体などを含む。
【００５８】
置換したピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物
置換したピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するものとして本明細書に記載される。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌および腫瘍疾患の処置に有用である。本明細書に記載される化合物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌及び／又は黒色腫などの処置に有用である。
【００５９】
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００６０】
【化４】
0006332654.tif 000005
式中、
Ｘは、アルキル、または−Ｌ−Ｒ１であり；
Ｌは、単結合、またはされたＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１は、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
Ｙは、水素または
【００６１】
【化５】
0006332654.tif 000006
であり、および
Ｒ２は、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボシクリルアルキルである。
【００６２】
別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｙは水素である。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｙは、
【００６３】
【化６】
0006332654.tif 000007
である。
【００６４】
別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｘはアルキルである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｘはアルキルであり、Ｙは水素である。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｘはアルキルであり、Ｙは、
【００６５】
【化７】
0006332654.tif 000008
である。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、アルキルは、少なくとも１つのフルオロ置換基で置換される。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはジアルキルアミノから選択される少なくとも１つの基で置換される。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、アルキルは、−ＮＨＣＯＲ３、−ＮＨＣＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、ここで各Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択され、および各Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、アルキルは、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＲ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、または−ＳＯ２Ｒ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、ここで各Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択される。
【００６６】
別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｘは−Ｌ−Ｒ１である。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｘは−Ｌ−Ｒ１であり、Ｙは水素である。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｘは−Ｌ−Ｒ１であり、Ｙは、
【００６７】
【化８】
0006332654.tif 000009
である。
【００６８】
別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｌは単結合である。
【００６９】
別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｌは単結合であり、Ｒ１はカルボシクリルである。請求項８または９記載の化合物であって、式中、Ｌは単結合である。
【００７０】
別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ１はヘテロシクリルである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｌは単結合である。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ１はアリールである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、アリールはフェニル基である。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、フェニルは少なくとも１つのハロゲン置換基で置換される。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、フェニルは少なくとも１つのアルキル置換基で置換される。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、フェニルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはジアルキルアミノから選択される少なくとも１つの基で置換される。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、フェニルは、−ＮＨＣＯＲ３、−ＮＨＣＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、ここで各Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択され、および各Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、フェニルは、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＲ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、または−ＳＯ２Ｒ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、ここで各Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択される。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、フェニルは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから選択される基で置換される。
【００７１】
別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｌは単結合であり、Ｒ１はヘテロアリールである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、ヘテロアリールは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチオフェニルから選択される基である。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、ヘテロアリール基は少なくとも１つのハロゲン置換基で置換される。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、ヘテロアリール基は少なくとも１つのアルキル置換基で置換される。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、ヘテロアリール基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはジアルキルアミノから選択される少なくとも１つの基で置換される。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、ヘテロアリール基は、−ＮＨＣＯＲ３、−ＮＨＣＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、ここで各Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択され、および各Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、ヘテロアリール基は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＲ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、または−ＳＯ２Ｒ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、ここで各Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択される。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、ヘテロアリール基は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから選択される基で置換される。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、ヘテロアリールは、以下の構造を有するピラゾリル基であり：
【００７２】
【化９】
0006332654.tif 000010
式中、Ｒ５は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルから選択される基である。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ５基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｎｙｌ）、またはモルフォリニルから選択される少なくとも１つの基で随意に置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ５基は、４−テトラヒドロピラニル、１−モルフォリニル、または以下の構造を有する４−ピペリジニルから選択されるヘテロシクリルであり：
【００７３】
【化１０】
0006332654.tif 000011
式中、Ｒ６は、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨＲ７、または−ＳＯ２Ｒ７であり、ここで各Ｒ７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択される。
【００７４】
別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｘは−Ｌ−Ｒ１である。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬはＣ１−Ｃ６アルキレンである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、ＬはＣ１−Ｃ４アルキレンである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ１は３乃至７員環のカルボシクリルである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ１はフェニルである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ１は５乃至６員環のヘテロアリールである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ１は、ヘテロシクリルを含有している４乃至６員環の酸素である。
【００７５】
別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ２はアルキルである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、アルキルはメチルである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、アルキルはＣ２−Ｃ４アルキルである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、アルキルは少なくとも１つのフルオロ置換基で置換される。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノから選択される少なくとも１つの基で置換される。
【００７６】
別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ２はヘテロシクロルである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ２はヘテロシクリルアルキルである。
【００７７】
別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、ヘテロシクリルは、ヘテロシクリルを含有している４乃至６員環の酸素または窒素である。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、ヘテロシクリルアルキルは、ヘテロシクリルを含有している４乃至６員環の酸素または窒素、およびＣ１−Ｃ３アルキレンから構成される。
【００７８】
別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ２はカルボシクリルアルキルである。別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、カルボシクリルアルキルは、３乃至７員環のカルボシクリル、およびＣ１−Ｃ３アルキレンから構成される。
【００７９】
一実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００８０】
【化１１】
0006332654.tif 000012
式中、
Ｘは、−Ｌ−Ｒ１であり；
Ｌは、単結合、またはされたＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１は、少なくとも１つのアリール基および少なくとも１つのシクロアルキル基を有するメチレン基で置換されたヘテロアリールであり；
Ｙは、水素または、
【００８１】
【化１２】
0006332654.tif 000013
であり、および
Ｒ２は、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボシクリルアルキルである。
【００８２】
一実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００８３】
【化１３】
0006332654.tif 000014
式中、
Ｙは、
【００８４】
【化１４】
0006332654.tif 000015
であり、および
Ｒ２は、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボシクリルアルキルである。
【００８５】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｒ２はメチルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、式中、アルキルは少なくとも１つのフルオロ置換基で置換される。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、式中、アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはジアルキルアミノから選択される少なくとも１つの基で置換される。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、式中、アルキルは、−ＮＨＣＯＲ３、−ＮＨＣＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、ここで各Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択され、および各Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、式中、アルキルは、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＲ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、または−ＳＯ２Ｒ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、ここで各Ｒ３は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択される。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｒ２はヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｒ２はヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキルのアルキレン部分はＣ１−Ｃ４アルキレンである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｒ２はヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、少なくとも１つの窒素原子、または少なくとも１つの酸素原子を含有している、４乃至７員環のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｒ２はカルボシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｒ２はカルボシクリルアルキルであり、カルボシクリルアルキルのアルキレン部分はＣ１−Ｃ４アルキレンである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｒ２はカルボシクリルアルキルであり、カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分は４乃至７員環のカルボシクリルである。
【００８６】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、表１に提供される構造を有する。
【００８７】
【表１−１】
0006332654.tif 000016
【００８８】
【表１−２】
0006332654.tif 000017
【００８９】
【表１−３】
0006332654.tif 000018
【００９０】
【表１−４】
0006332654.tif 000019
【００９１】
【表１−５】
0006332654.tif 000020
【００９２】
【表１−６】
0006332654.tif 000021
【００９３】
【表１−７】
0006332654.tif 000022
【００９４】
【表１−８】
0006332654.tif 000023
【００９５】
【表１−９】
0006332654.tif 000024
【００９６】
【表１−１０】
0006332654.tif 000025
【００９７】
【表１−１１】
0006332654.tif 000026
【００９８】
【表１−１２】
0006332654.tif 000027
【００９９】
【表１−１３】
0006332654.tif 000028
【０１００】
【表１−１４】
0006332654.tif 000029
【０１０１】
【表１−１５】
0006332654.tif 000030
【０１０２】
【表１−１６】
0006332654.tif 000031
【０１０３】
【表１−１７】
0006332654.tif 000032
【０１０４】
【表１−１８】
0006332654.tif 000033
【０１０５】
【表１−１９】
0006332654.tif 000034
【０１０６】
【表１−２０】
0006332654.tif 000035
【０１０７】
【表１−２１】
0006332654.tif 000036
【０１０８】
【表１−２２】
0006332654.tif 000037
【０１０９】
【表１−２３】
0006332654.tif 000038
【０１１０】
【表１−２４】
0006332654.tif 000039
【０１１１】
【表１−２５】
0006332654.tif 000040
【０１１２】
【表１−２６】
0006332654.tif 000041
【０１１３】
【表１−２７】
0006332654.tif 000042
【０１１４】
【表１−２８】
0006332654.tif 000043
【０１１５】
【表１−２９】
0006332654.tif 000044
【０１１６】
【表１−３０】
0006332654.tif 000045
【０１１７】
【表１−３１】
0006332654.tif 000046
【０１１８】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、表２で提供される構造を有する。
【０１１９】
【表２−１】
0006332654.tif 000047
【０１２０】
【表２−２】
0006332654.tif 000048
【０１２１】
【表２−３】
0006332654.tif 000049
【０１２２】
【表２−４】
0006332654.tif 000050
【０１２３】
【表２−５】
0006332654.tif 000051
【０１２４】
【表２−６】
0006332654.tif 000052
【０１２５】
【表２−７】
0006332654.tif 000053
【０１２６】
【表２−８】
0006332654.tif 000054
【０１２７】
【表２−９】
0006332654.tif 000055
【発明を実施するための形態】
【０１２８】
置換したピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物の調製
本明細書に記載される反応物において使用される化合物は、当業者に既知の有機合成技術に従って作られ、商業上利用可能な化合物から、及び／又は化学文献に記載される化合物から出発する（ｓｔａｒｔｉｎｇ）。「市販の化学薬品」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． （Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ， ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ， Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ． （Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ． （Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ， ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ， ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ． （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）、 Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｌｏｇａｎ， ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｗｉｎｄｈａｍ， ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ． （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、 Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｏｒｅｍ， ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ， Ｉｎｃ． （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ， ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ （Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ （Ｈａｎｏｖｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ， Ｉｎｃ． （Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ （Ｐｏｒｔｌａｎｄ， ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）、およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ， Ｉｎｃ． （Ｒｉｃｈｍｏｎｄ， ＶＡ）を含む標準的な商用源から得られる。
【０１２９】
当業者に既知の方法は、様々な参考図書及びデータベースを介して識別される。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、あるいは調製を記載する記事への参照を提供する、適切な参考図書および論文は、例えば、"Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， "Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，" ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， "Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ"， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， "Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， "Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ"， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、あるいは調製を記載する記事への参照を提供する、さらなる適切な参考図書および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． "Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ"， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９０７４−５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． "Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ" （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． "Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ" ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ． "Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ" ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） "Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ" （２０００） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１； Ｐａｔａｉ， Ｓ． "Ｐａｔａｉ'ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ" （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． "Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ" ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳ��Ｎ： ０−４７１−１９０９５−０； Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， "Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ" ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２； "Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ'ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ" （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ， ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ； "Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ" （１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（５５巻以上）；および "Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ" Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（７３巻）を含む。
【０１３０】
特定の及び類似する反応物も、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙによって調製される既知の化学物質の指数を介して識別され得、これらは、オンラインデータベースを介するだけでなく、ほとんどの公共および大学の図書館で利用可能である（さらなる詳細についてはｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．に問い合わせされたい）。既知ではあるがカタログにおいて商業上利用可能ない化学物質は、慣習化学合成室（ｃｕｓｔｏｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｈｏｕｓｅ）によって調製され得、そこでは、標準の化学合成室（例えば、上記に記載のもの）の多くは、慣習合成サービスを提供している。本明細書に記載される、置換したピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物の薬学的な塩の調製および選択については、Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ "Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ"， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２を参照。
【０１３１】
置換したピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物は、模式図１−３で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。
【０１３２】
【化１５】
0006332654.tif 000056
【０１３３】
模式図１を参照すると、化合物Ａは、尿素での縮合によって化合物Ｂに変換される。アザキナゾリンジオン化合物Ｂは、ＰＯＣｌ３などの適切な塩素化剤を使用して、化合物Ｃに変換される。化合物Ｃは、ＮａＯＨ溶液中の加水分解など、様々な塩基性条件下で選択的に加水分解されて、化合物Ｄを形成する。化合物Ｄにおける塩化物の求核置換は、様々な塩基性条件下で、Ｇ−ＯＨなど、アルコールで実行されて、化合物Ｆを形成する。例えば、化合物Ｄは、アルコールＥのナトリウム塩で処置され得る。さらに、化合物Ｄは、適切な溶媒においてＣｕＩおよびＣｓＣＯ３の存在下でアルコールまたはフェノールＧ−ＯＨによって加熱されて、化合物Ｆを形成し得る。
【０１３４】
模式図２を参照すると、化合物Ｈは、塩素化されて、化合物Ｊを生成する。例えば、塩素化は、ＨＣｌなどの塩素源の存在下でピリジンＮ−オキシドの形成によって生じ得る。ビアリール化合物Ｌは、Ｎ−アルキル−イミダゾールスタンナンＫでのＳｔｉｌｌｅ条件など、アリール結合条件を使用して、ハロゲン化アリール化合物Ｊから調製される。化合物Ｌは、尿素での縮合によって化合物Ｍに変換される。アザキナゾリンジオン化合物Ｍは、ＰＯＣｌ３などの適切な塩素化剤を使用して、ジクロロ化合物Ｎに変換される。化合物Ｎは、ＮａＯＨ溶液中の加水分解など、様々な塩基性条件下で選択的に加水分解されて、化合物Ｐを形成する。化合物Ｐにおける塩化物の求核置換は、様々な塩基性条件下でアルコールＧ−ＯＨで実行されて、化合物Ｑを形成する。例えば、化合物Ｐは、アルコールＥのナトリウム塩で処置され得る。化合物Ｐは、適切な溶媒においてＣｕＩおよびＣｓＣＯ３の存在下でアルコールまたはフェノールＧ−ＯＨによって加熱されて、化合物Ｑを形成し得る。
【０１３５】
【化１６】
0006332654.tif 000057
模式図３を参照すると、化合物Ｒは、オルトギ酸トリエチルでの縮合によって化合物Ｓに変換される。化合物Ｕは、Ｎ−アルキル−イミダゾールスタンナンＴでのＳｔｉｌｌｅ条件など、アリール結合条件を使用して、ハロゲン化アリール化合物Ｓから調製される。
【０１３６】
【化１７】
0006332654.tif 000058
上述の反応手順または模式図の各々では、様々な置換基が、様々な置換基の中から選択され得、そうでなければ本明細書で教示され得る。
【０１３７】
医薬組成物
特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）によって記載されるような置換したピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）によって記載されるような置換したピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物は、選択された投与経路、および例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））（その開示はその全体が引用によって本明細書に組み込まれる）で記載されるような標準的な薬務に基づいて選択された、薬学的に適切な又は許容可能な担体（本明細書では薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
【０１３８】
したがって、本明細書には、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、少なくとも１つの置換したピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、あるいはＮ−オキシドを含む医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に許容可能または適切である。
【０１３９】
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１４０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）によって記載されるような置換したピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で作り出される、汚染中間物または副産物などの、他の有機小分子の約５％未満、または約１％未満、あるいは約０．１％未満を含有しているという点で、実質的に純粋である。
【０１４１】
適切な経口剤形は、例えば、錠剤、丸剤、サッシェ、または硬ゼラチンまたは軟ゼラチンのカプセル剤、メチルセルロース、あるいは消化管中に容易に溶解された別の適切な物質を含む。例えば、薬学のグレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの医薬品グレードを含む適切な無毒の固体担体が使用され得る。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５）を参照。）
【０１４２】
本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換したピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体化合物を含む組成物の投与量は、医療の技術分野に熟練している個人が使用する患者（例えば、ヒト）の疾病、即ち、疾患の段階、健康状態、年齢、および当業者が投与量を決定するために使用する他の因子に依存して、様々である。
【０１４３】
医薬組成物は、当業者によって決定されるように処置（または予防される）疾患に適切な方法で投与され得る。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、またはより長い無病生存及び／又は全生存率、あるいは症状の重症度の低下などの、治療上の及び／又は予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）を提供するのに十分な量で組成物を提供する。一般に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して、適量が決定され得る。適量は、患者の体重、重量、または血液量に依存し得る。
【０１４４】
経口量は、典型的に、１日当たり、１〜４回の、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲であり得る。
【０１４５】
ヒストンデメチラーゼ
クロマチンは、染色体を作り上げるＤＮＡおよびタンパク質の複合体である。ヒストンは、ＤＮＡが 巻き付くスプールとして作用する、クロマチンの主要なタンパク質成分である。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、および非ヒストンの結合タンパク質によって影響される。幾つかのクラスの酵素が、ヒストンを様々な部位で共有結合的に修飾することができると知られている。
【０１４６】
タンパク質は、リシンのアミノ基およびアルギニンのグアニジノ基上でメチル化によって翻訳後に修飾され得るか、またはアスパルタート、グルタミン酸塩上、あるいはタンパク質のＣ末端上でカルボキシメチル化され得る。翻訳後のタンパク質メチル化は、ＲＮＡプロセシング、受容体媒介性のシグナル伝達、および細胞分化などの様々な細胞プロセスに関係している。翻訳後のタンパク質メチル化は、ヒストン上に生じると広く知られており、このような反応は、ヒストンメチルトランスフェラーゼによって触媒されると知られており、これによって、メチル基をＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）からヒストンまで移動させる。ヒストンメチル化は、ヘテロクロマチン形成、Ｘ染色体不活性化、および転写調節（ラハナーら、（２００３）Ｊ．セル皮下注射。１１６：２１１７−２１２４；  Ｍａｒｇｕｅｒｏｎらおよび（２００５）は喉を鳴らす。Ｏｐｉｎ。ジェネット。デーウ。１５：１６３−１７６）を含む、多様な範囲の生物学的プロセスに関係すると知られている。
【０１４７】
一般に転写活性化に相互に関連するアセチル化とは異なり、ヒストンメチル化が転写の活性または抑制につながるかどうかは、メチル化の特定の部位およびメチル化の程度（例えば、特定のヒストンリシン残基が、モノ−、ジ−、またはトリ−メチル化されるかどうか）に依存する。しかしながら、一般に、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７およびＨ４Ｋ２０上のメチル化は、遺伝子サイレンシングに連結されるが、一方でＨ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ３６、およびＨ３Ｋ７９上のメチル化は、一般に活性遺伝子の発現に関係している。さらに、Ｈ３Ｋ４のトリ−およびジ−メチル化は、一般に、活性転写した遺伝子の転写開始部位をマークする（ｍａｒｋｓ）が、一方でＨ３Ｋ４のモノメチル化は，エンハンサー配列に関係している。
【０１４８】
「デメチラーゼ」または「タンパク質デメチラーゼ」は、本明細書で言及されるように、少なくとも１つのメチル基をアミノ酸側鎖から除去する酵素を指す。幾つかのデメチラーゼは、ヒストン上で作用し、例えば、ヒストンＨ３またはＨ４のデメチラーゼとして作用する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６及び／又はＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化し得る。代替的に、Ｈ４デメチラーゼは、ヒストンＨ４Ｋ２０を脱メチル化し得る。デメチラーゼは、モノ−、ジ−及び／又はトリ−メチル化された基質のいずれかを脱メチル化することができると知られている。さらに、ヒストンデメチラーゼは、（例えば、細胞ベースのアッセイにおいて）メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質及び／又はオリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質及び／又はクロマチン上で作用することができる発見されたリ最初のリジンデメチラーゼは、リジン特異的なデメチラーゼ１（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）であって、フラビンを補助因子として使用して、モノ−およびジにメチル化されたＨ３Ｋ４または、Ｈ３Ｋ９の両方を非メチル化する。ヒストンｄｅｍｔｈｙｌａｓｅｓを包含している第２クラスの十文字Ｃ（ＪｍｊＣ）ドメインは予測されホルムアルデヒド放出アッセイを使用するので、Ｈ３Ｋ３６メチル基分解酵素が見出された時確証された。それはヒストンデメチラーゼ１（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）を包含しているＪｍｊＣドメインと名付けられた。
【０１４９】
より多くのＪｍｊＣドメイン含有タンパク質が、続いて特定され、それらは、以下の７つのサブファミリーに系統発生的にクラスター化され得る：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪＤ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、およびＪｍｊＣドメインのみ。
【０１５０】
ＪＭＪＤ２ファミリー
タンパク質のＪＭＪＤ２ファミリーは、トリ−およびジ−メチル化されたＨ３−Ｋ９を脱メチル化すると知られるヒストンデメチラーゼのファミリーであり、最初に特定されたヒストントリ−メチルデメチラーゼであった。特に、ＪＭＪＤ２ファミリーの異所的発現は、トリ−およびジ−メチル化されたＨ３−Ｋ９のレベルを劇的に低下させることが分かったが、一方でモノ−メチル化されたＨ３−Ｋ９のレベルを増加させ、これは、ヘテロクロマチンタンパク質１（ＨＰ１）を非局在化し、インビボでのヘテロクロマチンの全体的なレベルを低下させた。ｊｕｍｏｎｊｉタンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーは、ＪＭＪＤ２Ｃおよびその同族体ＪＭＪＤ２Ａ、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＭＪＤ２ＤおよびＪＭＪＤ２Ｅを含む。Ｊｕｍｏｎｊｉタンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーで見られる共通の構造上の特徴は、ＪｍｊＮ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤおよびＴｄｒの配列を含む。
【０１５１】
ＧＡＳＣ１およびＫＤＭ４Ｃとしても知られるＪＭＪＤ２Ｃは、トリ−メチル化されたＨ３Ｋ９およびＨ３Ｋ３６を脱メチル化すると知られている。ＪＭＪＤ２Ｃによるヒストン脱メチル化は、鉄およびα−ケトグルタル酸塩に依存してヒドロキシル化反応を介して生じ、ここで、ＪＭＪＤ２Ｃによるα−ケトグルタル酸塩の酸化的脱炭酸反応は、二酸化炭素、コハク酸塩、およびフェリルをもたらし、フェリルは、続いて、リシンＨ３Ｋ９のメチル基をヒドロキシル化して、ホルムアルデヒドを放出する。ＪＭＪＤ２Ｃは、核受容体ＰＰＡＲγによって脂肪生成の調整（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）を調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）すると知られ、胚性幹細胞中の自己複製の調整に関係すると知られている。
【０１５２】
ＪＡＲＩＤファミリー
本明細書で使用されるように、「ＪＡＲＩＤタンパク質」は、ＪＡＲＩＤ１サブファミリー（例えば、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＡＲＩＤ１ＣおよびＪＡＲＩＤ１Ｄのタンパク質）およびＪＡＲＩＤ２サブファミリーにおけるタンパク質の他に、それらの同族体も含む。ＪＡＲＩＤタンパク質のさらなる記載およびリストは、Ｋｌｏｓｅ ｅｔ ａｌ． （２００６） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：７１５−７２７で見ることができる。ＪＡＲＩＤ１ファミリーは、以下の幾つかの保存されたドメインを含有している：ＪｍｊＮ、ＡＲＩＤ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤおよびＣ５ＨＣ２のジンクフィンガー（ｚｉｎｇ ｆｉｎｇｅｒ）。
【０１５３】
ＫＤＭ５ＡまたはＲＢＰ２とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ａは、最初に、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質の結合パートナーとして見つけられた。ＪＡＲＩＤ１Ａは、続いて、トリ−およびジ−メチル化されたＨ３Ｋ４のデメチラーゼとして機能することが分かり、老化および分化を阻害しながら、細胞成長を促進することが分かった。例えば、マウス細胞からのＪＡＲＩＤ１Ａの抑止は、細胞成長を阻害し、老化および分化を誘発し、およびインビトロで胚性幹細胞の多分化能の損失を引き起こす。ＪＡＲＩＤ１Ａは、胃癌において過剰発現されることが分かり、ＪＡＲＩＤ１Ａの損失は、ネズミ癌モデルにおいて腫瘍形成を減少させることが分かった。さらに、研究によって、網膜芽細胞腫結合タンパク質２（ＲＢＰ２）ヒストンデメチラーゼの損失が、欠損マウスＲｂ１またはＭｅｎ１の腫瘍形成を抑制することが実証され（Ｌｉｎ ｅｔａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， Ａｕｇｕｓｔ １６， ２０１１， １０８（３３），１３３７９−８６； ｄｏｉ： １０．１０７３／ｐｎａｓ．１１１０１０４１０８）、ＲＢＰ２阻害薬が癌抗活性を有するだろうという結論につながった。
【０１５４】
ＫＤＭ５ＢおよびＰＬＵ１とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ｂは、ＨＥＲ２チロシンキナーゼによって調整された遺伝子を発見する実験において元来見つけられた。ＪＡＲＩＤ１Ｂは、一貫して、乳癌細胞株で発現されることが分かったが、精巣を例外として、ＪＡＲＩＤ１Ｂの制限（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）が、正常な成人組織において見られた。さらに、浸潤性腺管癌の９０％は、ＪＡＲＩＤ１Ｂを発現することが分かった。さらに、ＪＡＲＩＤ１Ｂは、良性の前立腺中の発現がより限定されるなかで、前立腺癌においてアップレギュレートされることが分かり、膀胱癌および肺癌（ＳＣＬＣおよびＮＳＣＬＣの両方）においてアップレギュレートされることも分かった。ＪＡＲＩＤ１Ｂは、ＢＲＣＡ１、ＣＡＶ１および１４−３−３σなどの癌抑制遺伝子を抑圧することも分かり、ＪＡＲＩＤ１Ｂのノックダウンは、これらの遺伝子でトリ−メチル化されたＨ３Ｋ４のレベルを増加されることが分かった。
【０１５５】
さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。
【０１５６】
さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法があり、ここでヒストンデメチラーゼ酵素は、ＪｍｊＣドメインを含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法があり、ここでヒストンデメチラーゼ酵素は、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＭＪＤ２Ｃ、またはＪＭＪＤ２Ａから選択される。
【０１５７】
処置の方法
本明細書には、一般に又は１つ以上の特異的な標的遺伝子に関してのいずれかで、細胞または被験体において脱メチル化を調節する方法が開示される。脱メチル化は、制限なしで、以下を含む様々な細胞機能を制御するために調節され得る：分化；増殖；アポトーシス；腫瘍形成、白血病誘発または他の腫瘍化転換事象；脱毛；あるいは性分化。例えば、特定の実施形態では、本発明は、ＪｍｊＣドメインを含むデメチラーゼ（例えば、ＪＨＤＭタンパク質などのヒストンデメチラーゼ）の活性を調節することによって、必要としている被験体においてヒストンのメチル化及び／又は脱メチル化によって調整された疾患を処置する方法を提供する。
【０１５８】
さらなる実施形態では、被験体において癌を処置するための方法があり、該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置するための方法があり、該方法は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。
【０１５９】
さらなる実施形態では、被験体において癌を処置するための方法があり、ここで癌は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌または黒色腫から選択される。
【０１６０】
さらなる実施形態では、腫瘍の成長を阻害するための方法があり、該方法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含み、ここで腫瘍は、網膜芽細胞腫遺伝子（ＲＢ１）機能の損失によって特徴付けられる。
【０１６１】
さらなる実施形態では、腫瘍の成長を阻害するための方法があり、該方法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含み、ここで腫瘍は、多発性内分泌新生物の１型遺伝子（Ｍｅｎ１）機能の損失によって特徴付けられる。
【０１６２】
他の実施形態および使用は、本開示を考慮すれば当業者に明白となる。以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
【実施例】
【０１６３】
１．化学合成
他に特に明記のない限り、商用サプライヤーから受け取った試薬および溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間は、おおよそであり、最適化しなかった。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与えられ、結合定数（Ｊ）はＨｅｒｔｚにおいて報告されている。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを、参照ピークとして使用した。
【０１６４】
調製１Ａ：ピリド［３，４−ｄ］ピリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１６５】
【化１８】
0006332654.tif 000059
【０１６６】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−アミノピリジン−４−カルボキサミド（５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１１．９ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．４ｇ、７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流させた。溶液を真空内で濃縮し、残留物を水中で粉砕した。固形物を、ろ過し、水およびＴＨＦで洗浄した。固形物を、乾燥させて、４．１ｇ（７０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， １１．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）。
【０１６７】
調製２Ｂ：２，４−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【０１６８】
【化１９】
0006332654.tif 000060
【０１６９】
トルエン（５０ｍＬ）中のピリド［３，４−ｄ］ピリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（３．１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（９．５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流させた。溶液を真空内で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り込み、水性のＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機物を、乾燥させて、ろ過した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５％のＥＡ：ＰＥ）によって精製し、１．０ｇ（４１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）。
【０１７０】
調製１Ｃ：２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０１７１】
【化２０】
0006332654.tif 000061
【０１７２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌した。溶液を、５Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ＝２に調節し、結果として生じる沈澱物を、ろ過し、水およびＴＨＦで洗浄し、および乾燥させて、０．８ｇ（８８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １３．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）。
【０１７３】
実施例１：２−プロパン−２−イルオキシ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１７４】
【化２１】
0006332654.tif 000062
【０１７５】
フラスコに、イソプロパノール（５ｍｌ）およびＮａ（２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃に加熱し、Ｎａが消滅するまで３０分間撹拌した。２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、混合物に加え、２時間９０℃で撹拌した。溶液を、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、白色固形物として４３ｍｇ（４８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）， ５．３８−５．４１ （１Ｈ， ｍ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．８３ （１Ｈ， ｓ）， １２．５１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ２に対して計算された（Ｃａｌｃ’ｄ），２０６；実測値（ｆｏｕｎｄ）、２０６。
【０１７６】
実施例２：２−エトキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０１７７】
【化２２】
0006332654.tif 000063
【０１７８】
エタノール（２０ｍＬ）中の２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＮａ（１５０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物は一晩還流させた。溶液を真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、白色固形物として５０ｍｇ（４４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ４．４７ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．３６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏ２に対して計算された，１９２；実測値、１９２。
【０１７９】
実施例３：２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０１８０】
【化２３】
0006332654.tif 000064
フラスコに、エタン−１，２−ジオール（５ｍＬ）およびＮａ（５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎａが溶解されるまで撹拌した。２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を一晩８０℃で撹拌した。溶液を真空内で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として２０ｍｇ（２２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ３．７５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２０８；実測値、２０８。
【０１８１】
実施例４：２−フェニルメトキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０１８２】
【化２４】
0006332654.tif 000065
【０１８３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のベンジルアルコールａ２５（３６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１７０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３０分間室温で撹拌した。２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩８０℃で撹拌した。溶液を、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、白色固形物として８５ｍｇ（４０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．５３−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２５４；実測値、２５４。
【０１８４】
実施例５：２−（シクロプロピルメトキシ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１８５】
【化２５】
0006332654.tif 000066
【０１８６】
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、シクロプロピルメタノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから４１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．３８−０．４２ （２Ｈ， ｍ）， ０．５７−０．６２ （２Ｈ， ｍ）， １．２７−１．３０ （１Ｈ， ｍ）， ４．２７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．８２ （１Ｈ， ｓ）， １２．６４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２１８；実測値、２１８。
【０１８７】
実施例６：２−シクロペンチロキシ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１８８】
【化２６】
0006332654.tif 000067
【０１８９】
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、シクロペンタノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから３３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．６１−１．６４ （２Ｈ， ｍ）， １．７０ −１．７４ （２Ｈ， ｍ）， １．８０−１．８２ （２Ｈ， ｍ）， １．９６−１．９９ （２Ｈ， ｍ）， ５．５２−５．５３ （１Ｈ， ｍ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．８３ （１Ｈ， ｓ）， １２．５０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２３２；実測値、２３２。
【０１９０】
実施例７：２−プロポキシ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１９１】
【化２７】
0006332654.tif 000068
【０１９２】
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、プロパン−１−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２４％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．７３−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， ４．３８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．８３ （１Ｈ， ｓ）， １２．６１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２０６；実測値、２０６。
【０１９３】
実施例８：２−メトキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０１９４】
【化２８】
0006332654.tif 000069
【０１９５】
メタノール（２０ｍＬ）中のクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（１５０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流させた。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、２５ｍｇ（２６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ２に対して計算された，１７８；実測値、１７８。
【０１９６】
実施例９：２−ブタン−２−イルオキシ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１９７】
【化２９】
0006332654.tif 000070
【０１９８】
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、ブタン−２−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから８３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， １．３４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， １．６８−１．７２ （２Ｈ， ｍ）， ５．２１−５．２４ （１Ｈ， ｍ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．８２ （１Ｈ， ｓ）， １２．５２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２２０；実測値、２２０。
【０１９９】
実施例１０：２−（２−フェノキシエトキシ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２００】
【化３０】
0006332654.tif 000071
【０２０１】
水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−フェノキシエタノール（０．５ｍＬ）に加えた。反応物を２０分間撹拌し、２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間１２０℃で撹拌した。水（０．２ｍＬ）を加え、溶媒を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０−１５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、ベージュ色固形物として１９ｍｇの所望の生成物を得た（２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２６ − ４．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， ６．８９ − ７．０４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４９ − ８．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）， １２．７４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ３に対して計算された，２８４；実測値、２８４。
【０２０２】
実施例１１：２−（シクロブチルメトキシ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２０３】
【化３１】
0006332654.tif 000072
【０２０４】
表題化合物を、実施例１０の調製のための手順に従って、シクロブチルメタノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２３２；実測値、２３２。
【０２０５】
実施例１２：２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２０６】
【化３２】
0006332654.tif 000073
【０２０７】
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２，２，２−トリフルオロエタノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから４８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．１３−５．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ８．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．８８ （１Ｈ， ｓ）， １３．０５ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ６Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２５８；実測値、２５８。
【０２０８】
実施例１３：２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２０９】
【化３３】
0006332654.tif 000074
【０２１０】
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから５０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．８１−２．９２ （２Ｈ， ｍ）， ４．５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．８６ （１Ｈ， ｓ）， １２．７７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２６０；実測値、２６０。
【０２１１】
実施例１４：２−（２−メチルプロポキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２１２】
【化３４】
0006332654.tif 000075
【０２１３】
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−メチルプロパン−１−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．０４−２．０８ （１Ｈ， ｍ）， ４．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．８３ （１Ｈ， ｓ）， １２．６１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２２０；実測値、２２０。
【０２１４】
実施例１５：２−（３−メチルブトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２１５】
【化３５】
0006332654.tif 000076
【０２１６】
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、３−メチルブタン−１−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから５８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９４ （６Ｈ，ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．６２−１．６６ （２Ｈ， ｍ）， １．７５−１．７８ （１Ｈ， ｍ）， ４．４６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．８３ （１Ｈ， ｓ）， １２．５９ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２３４；実測値、２３４。
【０２１７】
実施例１６：２−（２−メチルブトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２１８】
【化３６】
0006332654.tif 000077
【０２１９】
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−メチルブタン−１−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから７１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ０．９７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．２０−１．２７ （１Ｈ， ｍ）， １．４７−１．５３ （１Ｈ， ｍ）， １．８２−１．８７ （１Ｈ， ｍ）， ４．２０−４．３２ （２Ｈ， ｍ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．８３ （１Ｈ， ｓ）， １２．６０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２３４；実測値、２３４。
【０２２０】
実施例１７：２−（２−フェニルプロポキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２２１】
【化３７】
0006332654.tif 000078
【０２２２】
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−フェニルプロパン−１−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから７２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．２５−３．２８ （１Ｈ， ｍ）， ４．４５−４．５７ （２Ｈ， ｍ）， ７．２１−７．２５ （１Ｈ， ｍ）， ７．３１−７．３８ （４Ｈ， ｍ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．８３ （１Ｈ， ｓ）， １２．６２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２８２；実測値、２８２。
【０２２３】
実施例１８：２−（２−フェニルエトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２２４】
【化３８】
0006332654.tif 000079
【０２２５】
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、２−フェニルエタノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２７％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．０８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２３−７．２５ （１Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３６ （４Ｈ， ｍ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．８４ （１Ｈ， ｓ）， １２．６４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２６８；実測値、２６８。
【０２２６】
実施例１９：２−（１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２２７】
【化３９】
0006332654.tif 000080
【０２２８】
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、１−フェニルプロパン−２−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）， ２．９３−３．０８ （２Ｈ， ｍ）， ５．４４−５．４９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．２２ （１Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３４ （４Ｈ， ｍ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．８２ （１Ｈ， ｓ）， １２．５６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２８２；実測値、２８２。
【０２２９】
実施例２０：２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２３０】
【化４０】
0006332654.tif 000081
【０２３１】
表題化合物を、実施例１の調製のための手順に従って、４，４，４−トリフルオロブタン−１−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから６３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．９５−２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．５０ （２Ｈ， ｍ）， ４．４８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．８４ （１Ｈ， ｓ）， １２．６４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２７４；実測値、２７４。
【０２３２】
実施例２１：２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２３３】
【化４１】
0006332654.tif 000082
【０２３４】
水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、０℃でジオキサン（１ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（０．５ｍＬ）に加えた。反応物を２０分間撹拌し、２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間１２０℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却した。反応を氷水（０．２ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％−２０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、白色固形物として１３ｍｇ（１９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９７ − ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．７３ − ２．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ＝６．５７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）。
【０２３５】
実施例２２：２−（２−メトキシエトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２３６】
【化４２】
0006332654.tif 000083
【０２３７】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、２−メトキシエタノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから４９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６３ − ３．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４９ − ４．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）， １２．６９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。
【０２３８】
実施例２３：２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２３９】
【化４３】
0006332654.tif 000084
【０２４０】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから５４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９４ − ４．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ＝９．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５９ （ｄｔ， Ｊ＝４．１１， ２．３７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）， １２．７３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。
【０２４１】
実施例２４：２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２４２】
【化４４】
0006332654.tif 000085
【０２４３】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、３−メチルブタン−１，３−ジオールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから５２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７ （ｓ， ６ Ｈ）， １．８６ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）， １２．６０ （ｓ， １ Ｈ）。
【０２４４】
実施例２５：２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２４５】
【化４５】
0006332654.tif 000086
【０２４６】
表題化合物を、２−メチルプロパン−１，３−ジオールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから３６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９７ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ＝１０．３６， ６．５７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ＝１０．３６， ６．０６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， ２ Ｈ）， １２．６２ （ｓ， ２ Ｈ）。
【０２４７】
実施例２６：２−（オキソラン−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２４８】
【化４６】
0006332654.tif 000087
【０２４９】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、テトラヒドロフラン−２−イルメタノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６２ − ２．０５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１６ − ４．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ＝３．５４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １ Ｈ）， １２．７０ （ｓ， １ Ｈ）。
【０２５０】
実施例２７：２−（オキソラン−３−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２５１】
【化４７】
0006332654.tif 000088
【０２５２】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、テトラヒドロフラン−３−イルメタノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５６ − １．７７ （ｍ， １ Ｈ）， １．９１ − ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４９ − ３．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６０ − ３．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７４ − ３．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２８ − ４．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３６ − ４．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７９ − ７．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）， １２．６５ （ｓ， １ Ｈ）。
【０２５３】
実施例２８：Ｎ−［２−（４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシエチル］−Ｎ−メチルアセタミド
【０２５４】
【化４８】
0006332654.tif 000089
【０２５５】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０１ （ｄ， Ｊ＝５．００ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ＝１０．００ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．６３ − ３．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４８ − ４．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ＝５．１８， ２．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｄｄ， Ｊ＝５．０５， ４．０４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）， １２．７３ （ｄ， Ｊ＝５．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｏ４に対して計算された，２６３；実測値、２６３。
【０２５６】
実施例２９：２−（２−プロパン−２−イルオキシエトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２５７】
【化４９】
0006332654.tif 000090
【０２５８】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、２−（プロパン−２−イルオキシ）エタノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから５１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１０ （ｄ， Ｊ＝６．０６ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ３．５７ − ３．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６９ − ３．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ＝５．３１， ３．７９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）， １２．６９ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ３に対して計算された，２５０；実測値、２５０。
【０２５９】
実施例３０：２−（２−フェニルメトキシエトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２６０】
【化５０】
0006332654.tif 000091
【０２６１】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、２−（ベンジルオキシ）エタノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから６１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７６ − ３．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５８ − ４．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０ − ７．４０ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １ Ｈ）， １２．７３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ３に対して計算された，２９８；実測値、２９８。
【０２６２】
実施例３１：Ｎ−［２−（４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシエチル］ベンズアミド
【０２６３】
【化５１】
0006332654.tif 000092
【０２６４】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７０ （ｑ， Ｊ＝５．４７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６０ （ｔ， Ｊ＝５．５６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４３ − ７．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５０ − ７．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８１ − ７．９６ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６２ − ８．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １ Ｈ）， １２．６７ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ３に対して計算された，３１１；実測値、３１１。
【０２６５】
実施例３２：３−［（４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシメチル］ベンゾニトリル
【０２６６】
【化５２】
0006332654.tif 000093
【０２６７】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、３−ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから４２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．５６ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ − ７．９２ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １ Ｈ）， １２．７７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１０Ｎ４Ｏ２に対して計算された，２７９；実測値、２７９。
【０２６８】
実施例３３：２−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メトキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２６９】
【化５３】
0006332654.tif 000094
【０２７０】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから４３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １ Ｈ）， １２．６５ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１１Ｎ５Ｏ２に対して計算された，２５８；実測値、２５８。
【０２７１】
実施例３４：２−フェノキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２７２】
【化５４】
0006332654.tif 000095
【０２７３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、フェノール（２６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％−３％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、紅梅色固形物として３５ｍｇ（２６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．５３−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ９Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２４０；実測値、２４０。
【０２７４】
実施例３５：Ｎ−［４−（４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシフェニル］アセトアミド
【０２７５】
【化５５】
0006332654.tif 000096
【０２７６】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０７ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝８．８４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．８４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １ Ｈ）， １０．０６ （ｓ， １ Ｈ）， １３．０９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ３に対して計算された，２９７；実測値、２９７。
【０２７７】
実施例３６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシフェニル］カルバマート
【０２７８】
【化５６】
0006332654.tif 000097
【０２７９】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）カルバマートおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４７ （ｓ， ９ Ｈ）， ６．９０ − ６．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．５８ （ｓ， １ Ｈ）， １３．０９ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ４に対して計算された，３５５；実測値、３５５。
【０２８０】
実施例３７：２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２８１】
【化５７】
0006332654.tif 000098
【０２８２】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、３，４−ジフルオロフェノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２２ − ７．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５３ − ７．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６２ − ７．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １ Ｈ）， １３．２２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ７Ｆ２Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２７６；実測値、２７６。
【０２８３】
実施例３８：２−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２８４】
【化５８】
0006332654.tif 000099
【０２８５】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、３，４−ジメトキシフェノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ＝８．７２， ２．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ＝５．８１， ３．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １ Ｈ）， １３．０７ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ４に対して計算された，３００；実測値、３００。
【０２８６】
実施例３９：２−（３−プロパン−２−イルフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２８７】
【化５９】
0006332654.tif 000100
【０２８８】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、３−（プロパン−２−イル）フェノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２３ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．９５ （ｄｔ， Ｊ＝１３．７１， ６．６６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１３ − ７．２８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．５５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．７０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２８２；実測値、２８２。
【０２８９】
実施例４０：２−（３−フルオロフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２９０】
【化６０】
0006332654.tif 000101
【０２９１】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、３−フルオロフェノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから４０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１８−７．２４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．３８ （１Ｈ， ｍ）， ７．５１−７．５７ （１Ｈ， ｍ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．７２ （１Ｈ， ｓ）， ８．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， １３．１９ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ８ＦＮ３Ｏ２に対して計算された，２５８；実測値、２５８。
【０２９２】
実施例４１：２−（３−クロロフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２９３】
【化６１】
0006332654.tif 000102
【０２９４】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、３−クロロフェノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１７％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５−７．４ （２Ｈ， ｍ）， ７．５１−７．５７ （２Ｈ， ｍ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．７２ （１Ｈ， ｓ）， １３．１９ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ８ＦＮ３Ｏ２に対して計算された，２７４；実測値、２７４。
【０２９５】
実施例４２：２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２９６】
【化６２】
0006332654.tif 000103
【０２９７】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、２，３−ジフルオロフェノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから５６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２６ − ７．５７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．５８ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．７３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， １３．４５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ７Ｆ２Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２７６；実測値、２７６。
【０２９８】
実施例４３：２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０２９９】
【化６３】
0006332654.tif 000104
【０３００】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．３０ − ７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３６ − ７．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．５７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．７７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， １３．２２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対して計算された，３０６；実測値、３０６。
【０３０１】
実施例４４：２−（３−メトキシフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３０２】
【化６４】
0006332654.tif 000105
【０３０３】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、３−メトキシフェノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから３４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ６．９０−６．９７ （３Ｈ， ｍ）， ７．３７−７．４０ （１Ｈ， ｍ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．７０ （１Ｈ， ｓ）， １３．１１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ３に対して計算された，２７０；実測値、２７０。
【０３０４】
実施例４５：２−（４−エトキシ−３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３０５】
【化６５】
0006332654.tif 000106
【０３０６】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、４−エトキシ−３，５−ジフルオロフェノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３３ （ｔ， Ｊ＝６．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ＝６．９９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．７５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， １３．２４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対して計算された，３２０；実測値、３２０。
【０３０７】
実施例４６：２−（２−フルオロフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３０８】
【化６６】
0006332654.tif 000107
【０３０９】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、２−フルオロフェノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから３０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３１−７．５５ （４Ｈ， ｍ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．５５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．６９ （１Ｈ， ｓ）， １３．３８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ８ＦＮ３Ｏ２に対して計算された，２５８；実測値、２５８。
【０３１０】
実施例４７：２−（４−フルオロフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３１１】
【化６７】
0006332654.tif 000108
【０３１２】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、４−フルオロフェノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３１−７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．４３ （２Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．６９ （１Ｈ， ｓ）， １３．１６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ８ＦＮ３Ｏ２に対して計算された，２５８；実測値、２５８。
【０３１３】
実施例４８：２−（４−メトキシフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３１４】
【化６８】
0006332654.tif 000109
【０３１５】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、４−メトキシフェノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから４０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ７．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．２６ （２Ｈ， ｓ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， １３．０１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ３に対して計算された，２７０；実測値、２７０。
【０３１６】
実施例４９：２−（４−クロロフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３１７】
【化６９】
0006332654.tif 000110
【０３１８】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、４−クロロフェノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２９％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４０−７．４３ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．５７ （２Ｈ， ｍ）， ７．９０ （１Ｈ， ｓ）， ８．５６−８．７３ （２Ｈ， ｍ）， １３．１９ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２に対して計算された，２７４；実測値、２７４。
【０３１９】
実施例５０：２−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３２０】
【化７０】
0006332654.tif 000111
【０３２１】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、３−（ジメチルアミノ）フェノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９１ （６Ｈ， ｓ） ６．５７−６．６５ （３Ｈ， ｍ）， ７．２３−７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．５４ （１Ｈ， ｓ）， ８．７２ （１Ｈ， ｓ）， １３．０５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ２に対して計算された，２８３；実測値、２８３。
【０３２２】
実施例５１：２−（１−メチルインダゾール−５−イル）オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３２３】
【化７１】
0006332654.tif 000112
【０３２４】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．０４ （３Ｈ， ｓ）， ７．１４ （１Ｈ， ｓ）， ７．６９ （１Ｈ， ｓ）， ７．８３−７．９１ （２Ｈ， ｍ）， ８．１１ （１Ｈ， ｓ）， ８．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．６６ （１Ｈ， ｓ）， １３．２２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１１Ｎ５Ｏ２に対して計算された，２９４；実測値、２９４。
【０３２５】
実施例５２：２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３２６】
【化７２】
0006332654.tif 000113
【０３２７】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、３−（トリフルオロメチル）フェノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから７６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７ − ７．７７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．５７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．７２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， １３．２５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対して計算された，３０８；実測値、３０８。
【０３２８】
実施例５３：２−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３２９】
【化７３】
0006332654.tif 000114
【０３３０】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、３−フルオロ−４−メトキシフェノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから４２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．１３ − ７．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ − ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１２．１３， ２．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．５５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．７２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， １３．１３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１０Ｆ１Ｎ３Ｏ３に対して計算された，２８８；実測値、２８８。
【０３３１】
実施例５４：２−（１−プロピルピラゾール−４−イル）オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３３２】
【化７４】
0006332654.tif 000115
【０３３３】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．８３−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， ４．０８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｓ）， ８．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ８．８４ （１Ｈ， ｓ）。１３．０９（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１３Ｎ５Ｏ２に対して計算された，２７２；実測値、２７２。
【０３３４】
実施例５５：２−｛［１−（３−メチルブチル）ピラゾール−４−イル］オキシ｝、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３３５】
【化７５】
0006332654.tif 000116
【０３３６】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９２ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．５１ （ｄｔ， Ｊ＝１３．２６， ６．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １ Ｈ）， １３．０８ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ２に対して計算された，３００；実測値、３００。
【０３３７】
実施例５６：２−［（１−シクロペンチルピラゾール−４−イル）オキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３３８】
【化７６】
0006332654.tif 000117
【０３３９】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５７ − ２．１６ （ｍ， ８ Ｈ）， ４．６４ − ４．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）， １３．０８ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ２に対して計算された，３００；実測値、３００。
【０３４０】
実施例５７：２−（３−エチルフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３４１】
【化７７】
0006332654.tif 000118
【０３４２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および３−エチルフェノール（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水の炭酸カリウム（２２７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却した。懸濁液を、水（１０ｍＬ）で希釈し、その後、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで４に調節した。懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲル（８０：２０  ＥＡ：Ｈｅｘ）上でクロマトグラフィー分離し（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｅｄ）、ベージュ色固形物として６２ｍｇ（４２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２２ （３Ｈ， ｍ）， ２．６３ （２Ｈ， ｍ）， ７．０７−７．１８ （３Ｈ， ｍ）， ７．３８ （１Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ）， ８．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ）， ８．６６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２６７；実測値、２６７。
【０３４３】
実施例５８：２−（３−プロピルフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３４４】
【化７８】
0006332654.tif 000119
【０３４５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および３−プロピルフェノール（２２６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水の炭酸カリウム（２２７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１０℃で２４時間撹拌し、室温まで冷却した。懸濁液を、水（１０ｍＬ）で希釈し、その後、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで４に調節した。懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲル（６０：４０  ＥＡ：Ｈｅｘ）上でクロマトグラフィー分離し、ベージュ色固形物として３８ｍｇ（２５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， １．５９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．０５−７．１７ （３Ｈ， ｍ）， ７．３６ （１Ｈ， ｍ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ）， ８．６３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２８１；実測値、２８１。
【０３４６】
実施例５９：２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３４７】
【化７９】
0006332654.tif 000120
【０３４８】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、４−（ジメチルアミノ）フェノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．７３ （６Ｈ， ｓ）， ６．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．６８ （１Ｈ， ｓ）， １３．０１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ２に対して計算された，２８４；実測値、２８４。
【０３４９】
調製６０Ａ：（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）（モルフォリン−４−イル）メタノン
【０３５０】
【化８０】
0006332654.tif 000121
【０３５１】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−フルオロ−５−ヒドロキシ−安息香酸（３００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（４００μＬ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０１ｍｇ、２．１１ｍｏｌ）およびモルフォリン（１８４μＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、酢酸エチル中に取り込み、水で洗浄した。有機物を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％−１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、２６４ｍｇ（６１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５７ （ｂｒ． ｓ．， ８ Ｈ）， ６．３８ − ６．８９ （ｍ， ３ Ｈ）， １０．０３ − １０．３９ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１２ＦＮＯ３に対して計算された，２２６；実測値、２２６。
【０３５２】
実施例６０：３−フルオロ−５−（４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシフェニル］−モルフォリン−４−イルメタノン
【０３５３】
【化８１】
0006332654.tif 000122
【０３５４】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）（モルフォリン−４−イル）メタノンおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．４２ − ３．８０ （ｍ， ８ Ｈ）， ７．２５ − ７．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｄｔ， Ｊ＝９．５４， ２．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝５．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １ Ｈ）， １３．２５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１５Ｆ１Ｎ４Ｏ４に対して計算された，３７１；実測値、３７１。
【０３５５】
調製６１Ａ：１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール
【０３５６】
【化８２】
0006332654.tif 000123
【０３５７】
Ｈ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ（１：１、１５ｍＬ）中の１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．３６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で加えた。この濃い溶液を２時間撹拌し、水（５ｍＬ）を加え、その後、２時間１１０℃で加熱した。反応物を、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で慎重に中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、白色固形物として６２０ｍｇ（６２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２に対して計算された，１９３；実測値、１９３。
【０３５８】
実施例６１：２−｛［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］オキシ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３５９】
【化８３】
0006332654.tif 000124
【０３６０】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから３１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ＝５．１８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ＝５．１８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ＝８．７２， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．８４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １ Ｈ）， １３．２１ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ３に対して計算された，３３８；実測値、３３８。
【０３６１】
調製６２Ａ：１−エチルピラゾール−４−ボロン酸
【０３６２】
【化８４】
0006332654.tif 000125
【０３６３】
アセトン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、１：１）中の１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸、ピナコールエステル（３２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（９２５ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（２７７ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間室温で撹拌し、真空内で濃縮した。粗製物（ｃｒｕｄｅ）を、ゲルクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、黄色油として１２７ｍｇ（６０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５Ｈ９ＢＮ２Ｏ２に対して計算された，１４１；実測値、１４１。
【０３６４】
調製６２Ｂ：１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
【０３６５】
【化８５】
0006332654.tif 000126
【０３６６】
Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の１−エチルピラゾール−４−ボロン酸（１２７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．３５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ２（０．３２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．３２ｍＬ）の混合物を、１時間室温で撹拌し、その後、１６時間還流させた。ｐＨを、水性のＮａＨＣＯ３を使用して７に調節した。溶液を、真空内で濃縮し、ゲルクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、無色油として３０ｍｇ（３０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５Ｈ８Ｎ２Ｏに対して計算された，１１３；実測値、１１３。
【０３６７】
実施例６２：２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３６８】
【化８６】
0006332654.tif 000127
【０３６９】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．１４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｓ）， ８．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ８．８５ （１Ｈ， ｓ）。 １３．０８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１１Ｎ５Ｏ２に対して計算された，２５７；実測値、２５７。
【０３７０】
調製６３Ａ：１−（イソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
【０３７１】
【化８７】
0006332654.tif 000128
【０３７２】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸、ピナコール・エステル（２．１２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＯＨ（２．５Ｎ、４ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（３０％、２ｍＬ）を加えた。混合物を、３時間室温で撹拌した。溶液を、ｐＨ＝２まで２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、白色固形物として表題化合物（８１６ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．３６−４．４０ （１Ｈ， ｍ）， ７．１３ （１Ｈ， ｓ）， ７．１５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１０Ｎ２Ｏに対して計算された，１２７；実測値、１２７。
【０３７３】
実施例６３：２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３７４】
【化８８】
0006332654.tif 000129
【０３７５】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、１−（イソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから３７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ４．９８−４．５１ （１Ｈ， ｍ）， ７．６１ （１Ｈ， ｓ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．０９ （１Ｈ， ｓ）， ８．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．８５ （１Ｈ， ｓ）， １３．０９ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１３Ｎ５Ｏ２に対して計算された，２７２；実測値、２７２。
【０３７６】
調製６４Ａ：１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸、ピナコールエステル
【０３７７】
【化８９】
0006332654.tif 000130
【０３７８】
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．６８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で２時間１６０℃で撹拌した。反応混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％のＥＡ：ＰＥ）によって精製し、黄色油として２．２ｇ（９０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ１．３２ （１２Ｈ， ｓ）， ３．３２ （３Ｈ， ｓ）， ３．７５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ４．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｓ）， ７．７９ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２１ＢＮ２Ｏ３に対して計算された，２５３；実測値、２５３。
【０３７９】
調製６４Ｂ：１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
【０３８０】
【化９０】
0006332654.tif 000131
【０３８１】
表題化合物を、調製６３Ａのための手順に従って、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸、ピナコールエステルから８０％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．３０ （３Ｈ， ｓ）， ３．６７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ４．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｓ）， ７．１８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１０Ｎ２Ｏ２に対して計算された，１４３；実測値、１４３。
【０３８２】
実施例６４：２−｛［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３８３】
【化９１】
0006332654.tif 000132
【０３８４】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから４０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２６ （３Ｈ， ｓ）， ３．７１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ４．２６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｓ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｓ）， ８．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．８３ （１Ｈ， ｓ）。１３．０９（１Ｈ，ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１３Ｎ５Ｏ３に対して計算された，２８８；実測値、２８８。
【０３８５】
調製６５Ａ：１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸、ピナコールエステル
【０３８６】
【化９２】
0006332654.tif 000133
【０３８７】
表題化合物を、調製６４Ａのための手順に従って、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび１−ブロモ−３−メトキシプロパンから７０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３２ （１２Ｈ， ｓ）， ２．０４−２．１１（２Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．３２ （５Ｈ， ｍ）， ４．２３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｓ）， ７．７９ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３ＢＮ２Ｏ３に対して計算された，２６７；実測値、２６７。
【０３８８】
調製６５Ｂ：１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
【０３８９】
【化９３】
0006332654.tif 000134
【０３９０】
表題化合物を、調製６４Ｂのための手順に従って、１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸、ピナコールエステルから８５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０１−２．０８ （２Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．３３ （５Ｈ， ｍ）， ４．１０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｓ）， ７．１８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１２Ｎ２Ｏ２に対して計算された，１５７；実測値、１５７。
【０３９１】
実施例６５：２−｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３９２】
【化９４】
0006332654.tif 000135
【０３９３】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．００−２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ３．２６ （３Ｈ， ｓ）， ３．３２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．１６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．０７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ ）， ８．８３ （１Ｈ， ｓ）。１３．０９（１Ｈ，ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１５Ｎ５Ｏ３に対して計算された，３０２；実測値、３０２。
【０３９４】
調製６６Ａ：１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
【０３９５】
【化９５】
0006332654.tif 000136
【０３９６】
表題化合物を、調製６４Ｂのための手順に従って、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから６３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．１４ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝０．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１３ − ７．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝０．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ − ７．３６ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏに対して計算された，１７５；実測値、１７５。
【０３９７】
実施例６６：２−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０３９８】
【化９６】
0006332654.tif 000137
【０３９９】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから７９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．３４ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２５ − ７．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３３ − ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝４．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．８２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， １３．１１ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５Ｏ２に対して計算された，３２０；実測値、３２０。
【０４００】
調製６７Ａ：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル メタンスルホン酸
【０４０１】
【化９７】
0006332654.tif 000138
【０４０２】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（４．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴温度で、ＴＥＡ（５．４ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２Ｃｌ（３．７３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間室温で撹拌した。反応を水でクエンチし、有機質層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、７．９ｇの表題化合物（１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８４−１．９３ （２Ｈ， ｍ）， ２．０３−２．０８ （２Ｈ， ｍ）， ３．０５ （３Ｈ， ｓ）， ３．５２−３．５８ （２Ｈ， ｍ）， ３．９２−３．９７ （２Ｈ， ｍ）， ４．８７−４．９４ （１Ｈ， ｍ）。
【０４０３】
調製６７Ｂ：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸、ピナコールエステル
【０４０４】
【化９８】
0006332654.tif 000139
【０４０５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（０．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、３０分間室温で撹拌した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル メタンスルホン酸（１．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩１１０℃で撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％のＥＡ：ＰＥ）によって精製して、５５０ｍｇの表題化合物（４０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２３ＢＮ２Ｏ３に対して計算された，２７９；実測値、２７９。
【０４０６】
調製６７Ｃ：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
【０４０７】
【化９９】
0006332654.tif 000140
【０４０８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸、ピナコールエステル（５５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．５Ｎ、０．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を、３時間室温で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ＝６に調節した。溶液を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、２５０ｍｇ（７６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９６−２．０４ （４Ｈ， ｍ）， ３．６３−３．５９ （２Ｈ， ｍ）， ４．０５−４．０７ （２Ｈ， ｍ）， ４．２３−４．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．１１ （１Ｈ， ｓ）， ７．２５ （１Ｈ， ｓ）。
【０４０９】
実施例６７：２−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４１０】
【化１００】
0006332654.tif 000141
【０４１１】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９４−１．９９ （４Ｈ， ｍ）， ３．４５−３．５０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９６−３．９９ （２Ｈ， ｍ）， ４．３９−４．４２ （１Ｈ， ｍ）， ７．６５ （１Ｈ， ｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ ）， ８．１５ （１Ｈ， ｓ）， ８．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ８．８６ （１Ｈ， ｓ）， １３．１１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ３に対して計算された，３１４；実測値、３１４。
【０４１２】
調製６８Ａ：メチル３−アミノ−２−クロロピリジン−４−カルボキシラート
【０４１３】
【化１０１】
0006332654.tif 000142
【０４１４】
濃縮ＨＣｌ中のメチル３−アミノピリジン−４−カルボキシラート（３０．４ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液に、氷浴温度で、Ｈ２Ｏ２（２４．９ｇ、０．２２ｍｏｌ）を滴下で加え、混合物を１時間室温で撹拌した。水性のＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）を加え、沈澱物をろ過した。ろ液を、水性のＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ＝８に調節し、溶液を、ＥＡで抽出し、乾燥させて、真空内で濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１：１のＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ）によって精製し、オフホワイト固形物として１８．３ｇ（５０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２に対して計算された，１８７；実測値、１８７。
【０４１５】
調製６８Ｂ：メチル３−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボキシラート
【０４１６】
【化１０２】
0006332654.tif 000143
【０４１７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−２−クロロピリジン−４−カルボキシラート（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−トリブチルスタナニル（ｔｒｉｂｕｔｙｌａｔａｎｎａｎｙｌ）−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ−１１８（４００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間１３０℃でＮ２下で撹拌した。溶液を真空内で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、１．３ｇ（７６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ７．３０−７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ８．２５ （２Ｈ， ｓ）。
【０４１８】
調製６８Ｃ：８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【０４１９】
【化１０３】
0006332654.tif 000144
【０４２０】
メチル３−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボキシラート（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および尿素（５．２ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間１９０℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水を加えた。混合物を２時間撹拌し、沈澱物を、ろ過し、熱水およびＴＨＦで洗浄した。固形物を乾燥させて、０．８ｇ（７６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， １１．６８ （１Ｈ， ｓ）， １２．４４ （１Ｈ， ｓ）。
【０４２１】
調製６８Ｄ：２，４−ジクロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【０４２２】
【化１０４】
0006332654.tif 000145
【０４２３】
フラスコに、８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間１２５℃で撹拌した。ＰＯＣｌ３を真空内で除去し、残留物を氷水上に注いだ。溶液を、水性のＮａＨＣＯ３をを使用してｐＨ＝７に調節し、ＤＣＭで抽出した。組み合わさった有機質層を、ブラインで洗浄し、濃縮して、１．６ｇ（７０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ４．１３ （３Ｈ， ｓ）， ８．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ８．８３ （１Ｈ， ｓ）， ８．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ９．１９ （１Ｈ， ｓ）。
【０４２４】
調製６８Ｅ：２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４２５】
【化１０５】
0006332654.tif 000146
【０４２６】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．７１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。溶液を、５Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ＝７に調節した。固形物を、ろ過し、水およびＴＨＦで洗浄し、乾燥させて、１．３ｇ（７０％）の表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ７．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ８．３９−８．５３ （３Ｈ， ｍ）。
【０４２７】
実施例６８：２−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４２８】
【化１０６】
0006332654.tif 000147
【０４２９】
シールド管に、メタノールおよびＮａ（５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎａを溶解した後、２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩１００℃で撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残留物を、水およびＴＨＦで洗浄して、５５ｍｇ（５７％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ４．０９ （３Ｈ， ｓ）， ７．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３１ （１Ｈ， ｓ）， ８．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１１Ｎ５Ｏ２に対して計算された，２５８；実測値、２５８。
【０４３０】
実施例６９：２−エトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４３１】
【化１０７】
0006332654.tif 000148
【０４３２】
表題化合物を、実施例６８の調製のための手順に従って、エタノールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ４．５０ （２Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｓ）， ８．１３ （１Ｈ， ｓ）， ８．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２７２；実測値、２７２。
【０４３３】
実施例７０：８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４３４】
【化１０８】
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【０４３５】
表題化合物を、実施例６８の調製のための手順に従って、２，２，２−トリフルオロエタノールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ５．１６−５．２３ （２Ｈ， ｍ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｓ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対して計算された，３２６；実測値、３２６。
【０４３６】
実施例７１：２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４３７】
【化１０９】
0006332654.tif 000150
【０４３８】
水素化ナトリウム（４６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、０℃でジオキサン（１ｍＬ）中の４−フルオロベンジルアルコール（１．０ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間１００℃で撹拌した。反応混合物を０．２ｍＬの氷水でクエンチした。
溶媒を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、淡黄色固形物として３４ｍｇ（３５％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７６ （ｂｒ． ｓ．， ３ Ｈ）， ５．５５ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， ７．１９ − ７．３８ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝８．５９， ５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９６ − ８．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ５Ｏ２に対して計算された，３５２；実測値、３５２。
【０４３９】
実施例７２：２−（シクロプロピルメトキシ）−８−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４４０】
【化１１０】
0006332654.tif 000151
【０４４１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のシクロプロピル−メタノール（２７６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（１５５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間室温で撹拌した。２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールを加えた。混合物を５時間１２０℃で撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、１００ｍｇ（４４％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．４８−０．６８ （４Ｈ， ｍ）， １．３３−１．３７ （１Ｈ， ｍ）， ３．９８ （３Ｈ， ｓ）， ４．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ） ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）， ８．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ９．１９ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ２に対して計算された，２９８；実測値、２９８。
【０４４２】
実施例７３：２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−８−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４４３】
【化１１１】
0006332654.tif 000152
【０４４４】
表題化合物を、実施例７２の調製のための手順に従って、３−メチルブタン−１，３−ジオールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１ （６Ｈ， ｓ）， １．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ４．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．２１ （１Ｈ， ｓ）， ８．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．５１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏ３に対して計算された，３３０；実測値、３３０。
【０４４５】
実施例７４：８−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４４６】
【化１１２】
0006332654.tif 000153
【０４４７】
表題化合物を、実施例７２の調製のための手順に従って、４，４，４−トリフルオロブタン−１−オールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ２．０７−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．３４−２．３８ （２Ｈ， ｍ）， ３．９８ （３Ｈ， ｓ）， ４．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）， ８．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．９４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対して計算された，３５４；実測値、３５４。
【０４４８】
実施例７５：２−（２−ヒドロキシエトキシ）−８−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４４９】
【化１１３】
0006332654.tif 000154
【０４５０】
表題化合物を、実施例７２の調製のための手順に従って、エタン−１，２−ジオールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから４５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ４．０１ （３Ｈ， ｓ）， ４．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ） ７．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）， ８．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ９．２７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１３Ｎ５Ｏ３に対して計算された，２８８；実測値、２８８。
【０４５１】
実施例７６：２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４５２】
【化１１４】
0006332654.tif 000155
【０４５３】
表題化合物を、実施例７２の調製のための手順に従って、２−（ジメチルアミノ）エタノールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから３０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９２ （６Ｈ， ｓ）， ３．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ３．９８ （３Ｈ， ｓ）， ４．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）， ８．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ９．１７ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６Ｏ２に対して計算された，３１５；実測値、３１５。
【０４５４】
実施例７７：２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−８−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４５５】
【化１１５】
0006332654.tif 000156
【０４５６】
表題化合物を、実施例７２の調製のための手順に従って、２，２−ジフルオロエタノールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９８ （３Ｈ， ｓ）， ４．８７−４．９４ （２Ｈ， ｍ）， ６．５２ （１Ｈ， ｍ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）， ８．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ９．２０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ３に対して計算された，３０８；実測値、３０８。
【０４５７】
実施例７８：２−（２−シクロプロピルエトキシ）−８−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４５８】
【化１１６】
0006332654.tif 000157
【０４５９】
表題化合物を、実施例７２の調製のための手順に従って、２−シクロプロピルエタノールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから４５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２６−０．２０ （２Ｈ， ｍ）， ０．４５−０．４９ （２Ｈ， ｍ）， ０．８５−０．９２ （１Ｈ， ｍ）， １．７０−１．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．９８ （３Ｈ， ｓ）， ４．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）， ８．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ９．２０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２に対して計算された，３１２；実測値、３１２。
【０４６０】
実施例７９：２−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）オキシ−８−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４６１】
【化１１７】
0006332654.tif 000158
【０４６２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（１３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間７５℃で撹拌した。反応混合物を、濃縮し、高真空下で乾燥させた。反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、浅黄色固形物として５５ｍｇ（３７％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．４４ （ｓ， ３ Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２２ − ７．３９ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．６７ − ７．７４ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．３９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １３．０１ − １３．４０ （ｂｒ．ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ１７Ｎ７Ｏ２に対して計算された，４００；実測値、４００。
【０４６３】
実施例８０：２−［１−（３−メチルブチル）ピラゾール−４−イル］オキシ−８−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４６４】
【化１１８】
0006332654.tif 000159
【０４６５】
表題化合物を、実施例７９の調製のための手順に従って、１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから４３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９２ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．４８ − １．６１ （ｍ， １ Ｈ）， １．７２ （ｑ， Ｊ＝６．９１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に対して計算された，３８０；実測値、３８０。
【０４６６】
実施例８１：２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−８−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４６７】
【化１１９】
0006332654.tif 000160
【０４６８】
表題化合物を、実施例７９の調製のための手順に従って、３，４−ジフルオロフェノールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから５１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．４２ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６６ − ７．８１ （ｍ， ４ Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １３．４５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１１Ｆ２Ｎ５Ｏ２に対して計算された，３５６；実測値、３５６。
【０４６９】
実施例８２：２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ］−８−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４７０】
【化１２０】
0006332654.tif 000161
【０４７１】
表題化合物を、実施例７９の調製のための手順に従って、４−（２−メトキシエトキシ）フェノールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから４０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６８ − ３．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１３ − ４．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝９．０９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝９．０９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， １３．４４ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ４に対して計算された，３９４；実測値、３９４。
【０４７２】
実施例８３：８−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−２−（１−メチルインダゾール−６−イル）オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４７３】
【化１２１】
0006332654.tif 000162
【０４７４】
表題化合物を、実施例７９の調製のための手順に従って、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−オールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９７ （ｂｒ． ｓ． ， ３ Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．９８ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．８４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．８４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １３．４０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１５Ｎ７Ｏ２に対して計算された，３７４；実測値、３７４。
【０４７５】
調製８４Ａ：１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール
【０４７６】
【化１２２】
0006332654.tif 000163
【０４７７】
表題化合物を、６１Ａの調製のための手順に従って、１−エチルインダゾール−６−アミンから６７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏに対して計算された，１６３；実測値、１６３。
【０４７８】
実施例８４：２−（１−エチルインダゾール−６−イル）オキシ−８−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４７９】
【化１２３】
0006332654.tif 000164
【０４８０】
表題化合物を、実施例７９の調製のための手順に従って、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−オールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２７ − １．４１ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ． ｓ． ， ３ Ｈ）， ４．３７ − ４．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ＝８．７２， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １３．３９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１７Ｎ７Ｏ２に対して計算された，３８８；実測値、３８８。
【０４８１】
調製８５Ａ：１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール
【０４８２】
【化１２４】
0006332654.tif 000165
【０４８３】
表題化合物を、６１Ａの調製のための手順に従って、１，３−ジメチルインダゾール−６−アミンから５７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏに対して計算された，１６３；実測値、１６３。
【０４８４】
実施例８５：２−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）オキシ−８−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４８５】
【化１２５】
0006332654.tif 000166
【０４８６】
表題化合物を、実施例７９の調製のための手順に従って、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−オールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．５３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０１ （ｂｒ． ｓ．， ３ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．０６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ＝８．５９， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１７Ｎ７Ｏ２に対して計算された，３８８；実測値、３８８。
【０４８７】
調製８６Ａ：１−（４−フルオロベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０４８８】
【化１２６】
0006332654.tif 000167
【０４８９】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルブロミド（２．２３ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間１３０℃で撹拌した。反応混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−８０％、ＥＡ：ヘキサン）によって精製し、黄色油として１．３６ｇ（４５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８ − １．２９ （ｍ， １２ Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０８ − ７．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ − ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２０ＢＦＮ２Ｏ２に対して計算された，３０３；実測値、３０３。
【０４９０】
調製８６Ｂ：１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
【０４９１】
【化１２７】
0006332654.tif 000168
【０４９２】
表題化合物を、調製６６Ａの調製のための手順に従って、１−（４−フルオロベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから６７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．１２ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１１ − ７．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０ − ７．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ９ＦＮ２Ｏに対して計算された，１９３；実測値、１９３。
【０４９３】
実施例８６：２−［１−（４−フルオロベンジル）ピラゾール−４−イル］オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４９４】
【化１２８】
0006332654.tif 000169
【０４９５】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから６６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．３４ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．８３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， １３．０９ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１２ＦＮ５Ｏ２に対して計算された，３３８；実測値、３３８。
【０４９６】
調製８７Ａ：１−（２−フルオロベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０４９７】
【化１２９】
0006332654.tif 000170
【０４９８】
表題化合物を、調製８６Ａの調製のための手順に従って、２−フルオロベンジルブロミドから３８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２０ＢＦＮ２Ｏ２に対して計算された，３０３；実測値、３０３。
【０４９９】
調製８７Ｂ：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
【０５００】
【化１３０】
0006332654.tif 000171
【０５０１】
表題化合物を、調製６６Ａの調製のための手順に従って、１−（２−フルオロベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから８２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ９ＦＮ２Ｏに対して計算された，１９３；実測値、１９３。
【０５０２】
実施例８７：２−［１−（２−フルオロベンジル）ピラゾール−４−イル］オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５０３】
【化１３１】
0006332654.tif 000172
【０５０４】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから５４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１９ − ７．２９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３６ − ７．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．８２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１２ＦＮ５Ｏ２に対して計算された，３３８；実測値、３３８。
【０５０５】
調製８８Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５０６】
【化１３２】
0006332654.tif 000173
【０５０７】
表題化合物を、調製６６Ａの調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートから９１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４１ （ｓ， ９ Ｈ）， １．６２ − １．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８２ − １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， ３．９４ − ４．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１３ （ｔｔ， Ｊ＝１１．４６， ３．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３に対して計算された，２６８；実測値、２６８。
【０５０８】
実施例８８：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５０９】
【化１３３】
0006332654.tif 000174
【０５１０】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートから４８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４２ （ｓ， ９ Ｈ）， １．８０ （ｑｄ， Ｊ＝１２．０８， ４．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．８９ − ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９２ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ＝１１．８７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２５ − ４．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．１５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．６０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．９２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， １２．９７ − １３．２８ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ４に対して計算された，４１３；実測値、４１３。
【０５１１】
実施例８９：２−（１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５１２】
【化１３４】
0006332654.tif 000175
【０５１３】
０℃での１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２．４ｍＬ）中の４ＭのＨＣ１溶液を加えた。溶液を７時間室温で撹拌した。揮発物を、真空内で除去し、高真空下で乾燥させ、浅黄色固形物として２２０ｍｇ（１００％）の表題化合物（塩酸塩）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０３ − ２．３５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８５ − ３．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２４ − ３．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９９ − ４．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８５ − ８．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４８ − ８．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， １３．１４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６Ｏ２に対して計算された，３１３；実測値、３１３。
【０５１４】
実施例９０：１−［４−［４−（４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル］エタノン
【０５１５】
【化１３５】
0006332654.tif 000176
【０５１６】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（２７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（５．２μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３０分間０℃で及び１６時間室温で撹拌した。反応を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空内で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、白色固形物として１２ｍｇ（５３％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６９ − １．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９８ − ２．１３ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．６０ − ２．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３７ − ４．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）， １３．０１ − １３．２３ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ３に対して計算された，３５５；実測値、３５５。
【０５１７】
実施例９１：１−［４−［４−（４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
【０５１８】
【化１３６】
0006332654.tif 000177
【０５１９】
表題化合物を、実施例９０の調製のための手順に従って、塩化アクリルから及び２−（１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールの２５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８３ （ｂｒ． ｓ． ， ２ Ｈ）， ２．０４ − ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６０ − ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２０ （ｂｒ． ｓ． ， １ Ｈ）， ４．４０ − ４．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．７０ （ｄｄ， Ｊ＝１０．４８， ２．４０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．１２ （ｄｄ， Ｊ＝１６．８０， ２．４０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ＝１６．６７， １０．６１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）， １３．０９ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ３に対して計算された，３６７；実測値、３６７。
【０５２０】
実施例９２：シクロプロピル−［４−［４−（４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル］メタノン
【０５２１】
【化１３７】
0006332654.tif 000178
【０５２２】
表題化合物を、実施例９０の調製のための手順に従って、塩化シクロプロパンカルボニルから及び２−（１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールの２５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７２ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， ４ Ｈ）， １．６８ − １．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９８ − ２．１８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．６０ − ２．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３１ − ４．５６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７９ − ８．９２ （ｍ， １ Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ３に対して計算された，３８１；実測値、３８１。
【０５２３】
実施例９３：（４−フルオロフェニル）−［４−［４−（４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル］メタノン
【０５２４】
【化１３８】
0006332654.tif 000179
【０５２５】
表題化合物を、実施例９０の調製のための手順に従って、４−塩化フルオロベンゾイルから及び２−（１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールの２９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８４ − ２．２３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５９ − ２．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８８ − ３．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３８ − ４．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５４ − ４．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２４ − ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝８．５９， ５．５６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ６Ｏ３に対して計算された，４３５；実測値、４３５。
【０５２６】
実施例９４：２−［１−（１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イル］オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５２７】
【化１３９】
0006332654.tif 000180
【０５２８】
表題化合物を、実施例９０の調製のための手順に従って、塩化シクロプロパンスルホニルから及び２−（１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールの２１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８９ − １．０６ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９４ − ２．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５８ − ２．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９６ − ３．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６５ − ３．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０２ − ４．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２８ − ４．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６３ − ７．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８３ − ７．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１０ − ８．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）， １３．１０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓに対して計算された，４１７；実測値、４１７。
【０５２９】
実施例９５：２−［１−［１−（ベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピラゾール−４−イル］オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５３０】
【化１４０】
0006332654.tif 000181
【０５３１】
表題化合物を、実施例９０の調製のための手順に従って、塩化ベンゼンスルホニルから及び２−（１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールの１８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９４ − ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ＝９．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５９ （ｂｒ． ｓ． ， ２ Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ＝１１．８７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ＝１１．２４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７３ − ７．８３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １ Ｈ）， １３．０９ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓに対して計算された，４５３；実測値、４５３。
【０５３２】
調製９６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５３３】
【化１４１】
0006332654.tif 000182
【０５３４】
表題化合物を、６７Ｃの調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラートから６５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３８ − １．４６ （ｍ， ９ Ｈ）， ３．４３ − ３．６７ （ｍ， ８ Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．０３ − １０．２４ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３に対して計算された，２８０；実測値、２８０。
【０５３５】
調製９６Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５３６】
【化１４２】
0006332654.tif 000183
【０５３７】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４３ （ｓ， ９ Ｈ）， ３．３９ − ３．４５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４９ − ３．５７ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ＝５．５６， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ＝５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １ Ｈ）， １３．２２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ４に対して計算された，４２５；実測値、４２５。
【０５３８】
実施例９６：２−（２−ピペラジン−１−イルピリジン−４−イル）オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５３９】
【化１４３】
0006332654.tif 000184
【０５４０】
０℃でのジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中のＨＣｌ溶液（４Ｎ）を滴下で加えた。反応物を、６時間室温で撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物をジエチルエーテル中で粉砕した。固形物をろ過し、黄色固形物として１７ｍｇ（４３％）の所望の生成物（塩酸塩）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１９ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９１ − ７．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１７ − ８．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５３ − ８．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２２ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， １３．０９ − １３．６６ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１６Ｎ６Ｏ２に対して計算された，３２５；実測値、３２５。
【０５４１】
調製９７Ａ：２−モルフォリン−４−イルピリジン−４−オール
【０５４２】
【化１４４】
0006332654.tif 000185
【０５４３】
表題化合物を、６７Ｃの調製のための手順に従って、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］モルフォリンから８８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３１ − ３．４３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６１ − ３．７４ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．１６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２に対して計算された，１８１；実測値、１８１。
【０５４４】
実施例９７：２−（２−モルフォリン−４−イルピリジン−４−イル）オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５４５】
【化１４５】
0006332654.tif 000186
【０５４６】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、２−モルフォリン−４−イルピリジン−４−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．４３ − ３．５５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６４ − ３．７５ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．６８ − ６．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８１ − ６．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８６ − ７．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝５．８１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １ Ｈ）， １３．２１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５Ｏ３に対して計算された，３２６；実測値、３２６。
【０５４７】
実施例９８：２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−８−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５４８】
【化１４６】
0006332654.tif 000187
【０５４９】
表題化合物を、実施例７２の調製のための手順に従って、２−メチルプロパン−１，２−ジオールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２７ （６Ｈ， ｓ）， ３．９８ （３Ｈ， ｓ）， ４．３４ （２Ｈ， ｓ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４７ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ９．２０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ３に対して計算された，３１６；実測値、３１６。
【０５５０】
調製９９Ａ：１−（１−フェニルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール
【０５５１】
【化１４７】
0006332654.tif 000188
【０５５２】
表題化合物を、調製８６Ａのための手順に従って、１−ブロモエチルベンゼンから２２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２３ＢＮ２Ｏ２に対して計算された，２９９；
実測値、２９９。
【０５５３】
調製９９Ｂ：１−（１−フェニルエチル）ピラゾール−４−オール
【０５５４】
【化１４８】
0006332654.tif 000189
表題化合物を、調製６６Ａのための手順に従って、１−（１−フェニルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールから６７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏに対して計算された，１８９；実測値、１８９。
【０５５５】
実施例９９：１−（１−フェニルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール
【０５５６】
【化１４９】
0006332654.tif 000190
【０５５７】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、１−（１−フェニルエチル）ピラゾール−４−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ１．８３ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ５．５７ − ５．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２４ − ７．４４ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １ Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ２に対して計算された，３３４；実測値、３３４。
【０５５８】
実施例１００：８−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−２−［１−（オキサン−４−イル）ピラゾール−４−イル］オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５５９】
【化１５０】
0006332654.tif 000191
【０５６０】
表題化合物を、実施例３４の調製のための手順に従って、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０ − ２．１２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４９ （ｔｄ， Ｊ＝１１．２４， ３．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ＝１０．６１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３８ − ４．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ３に対して計算された，３９４；実測値、３９４。
【０５６１】
実施例１０１：８−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−２−フェニルメトキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５６２】
【化１５１】
0006332654.tif 000192
【０５６３】
表題化合物を、実施例７２の調製のための手順に従って、ベンジルアルコールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから３５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７４ （ｂｒ． ｓ．， ３ Ｈ）， ５．５８ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， ７．３５ − ７．４９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．９８ − ８．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １２．６６ − １３．４７ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ２に対して計算された，３３４；実測値、３３４。
【０５６４】
実施例１０２：８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５６５】
【化１５２】
0006332654.tif 000193
【０５６６】
表題化合物を、実施例７２の調製のための手順に従って、テトラヒドロピラン−４−メタノールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．４０ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） １．６８ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．１３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ３．３３ − ３．３９ （ｍ， ３ Ｈ） ３．６０ − ４．０３ （ｍ， ４ Ｈ） ４．１９ − ４．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５２ − ８．２７ （ｍ， ３ Ｈ） ８．４７ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ） １２．５６ − １３．４０ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ３に対して計算された，３４２；実測値、３４２。
【０５６７】
実施例１０３：８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（オキソラン−３−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５６８】
【化１５３】
0006332654.tif 000194
【０５６９】
表題化合物を、実施例７２の調製のための手順に従って、テトラヒドロフラン−３−イルメタノールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．５５ − １．８９ （ｍ， １ Ｈ） ２．０４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ２．７７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ３．６７ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．７０ − ３．９６ （ｍ， ５ Ｈ） ４．４６ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ７．５７ − ８．３１ （ｍ， ３ Ｈ） ８．４７ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） １２．４０ − １３．４５ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ３に対して計算された，３２８；実測値、３２８。
【０５７０】
実施例１０４：２−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５７１】
【化１５４】
0006332654.tif 000195
【０５７２】
表題化合物を、実施例７２の調製のための手順に従って、３−フルオロベンジルアルコールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから４０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ） ５．５３ （ｓ， ２ Ｈ） ７．１１ − ７．３２ （ｍ， １ Ｈ） ７．２７ − ７．５５ （ｍ， ３ Ｈ） ７．６５ − ７．８１ （ｍ， １ Ｈ） ７．９６ − ８．２２ （ｍ， ２ Ｈ） ８．５１ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ） １２．７１ − １３．５８ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ５Ｏ２に対して計算された，３５２；実測値、３５２。
【０５７３】
実施例１０５：２−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５７４】
【化１５５】
0006332654.tif 000196
【０５７５】
０℃でのＤＭＡ（１０ｍＬ）中の（２−クロロフェニル）メタノ−１−オール（２２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、３０分間室温で撹拌した。その後、２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩１２０℃で撹拌した。ＤＭＡを真空内で除去し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、１６０ｍｇ（５７％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６−８．２１ （ｍ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２に対して計算された，３６８；実測値、３６８。
【０５７６】
実施例１０６：２−［（２，３−ジクロロフェニル）メトキシ］−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５７７】
【化１５６】
0006332654.tif 000197
【０５７８】
表題化合物を、実施例１０５の調製のための手順に従って、２，３−ジクロロフェニル）メタノ−１−オールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから３２．５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２に対して計算された，４０２；実測値、４０２。
【０５７９】
実施例１０７：８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５８０】
【化１５７】
0006332654.tif 000198
【０５８１】
表題化合物を、実施例１０５の調製のための手順に従って、［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノ−１−オールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから３０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６６−７．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対して計算された，４０２；実測値、４０２。
【０５８２】
実施例１０８：８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５８３】
【化１５８】
0006332654.tif 000199
【０５８４】
表題化合物を、実施例１０５の調製のための手順に従って、（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタン−１−オールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７５−６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．７０ （ｍ， ７Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対して計算された，４０２；実測値、４０２。
【０５８５】
実施例１０９：８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５８６】
【化１５９】
0006332654.tif 000200
【０５８７】
表題化合物を、実施例１０５の調製のための手順に従って、（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタン−１−オールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７５−６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．７０ （ｍ， ７Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対して計算された，４０２；実測値、４０２。
【０５８８】
実施例１１０：８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）オキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５８９】
【化１６０】
0006332654.tif 000201
【０５９０】
表題化合物を、実施例７２の調製のための手順に従って、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．８２ − １．２４ （ｍ， ３ Ｈ） １．６３ − ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６０ − ３．９５ （ｍ， ３ Ｈ） ５．７６ − ６．０７ （ｍ， １ Ｈ） ７．５０ − ８．２１ （ｍ， ３ Ｈ） ８．５２ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対して計算された，３５４；実測値、３５４。
【０５９１】
実施例１１１：８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５９２】
【化１６１】
0006332654.tif 000202
【０５９３】
表題化合物を、実施例７２の調製のための手順に従って、４−ヒドロキシメチルベンゾトリフルオリドおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから３７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ５．７２ （ｓ， ２ Ｈ） ７．６９ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７３ − ７．８４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．８８ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９５ （ｓ， １ Ｈ） ８．０５ （ｓ， １ Ｈ） ８．１４ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４９ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ） １２．６７ − １３．７１ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対して計算された，４０２；実測値、４０２。
【０５９４】
実施例１１２：２−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５９５】
【化１６２】
0006332654.tif 000203
【０５９６】
表題化合物を、実施例７２の調製のための手順に従って、４−クロロベンジルアルコールおよび２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから５０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ） ５．７４ （ｓ， ２ Ｈ） ７．６９ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７３ − ７．８４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．８８ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９３ （ｓ， １ Ｈ） ８．０４ （ｓ， １ Ｈ） ８．１２ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４８ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ） １２．６１ − １３．７０ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２に対して計算された，３６８；実測値、３６８。
【０５９７】
実施例１１３：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５９８】
【化１６３】
0006332654.tif 000204
【０５９９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジクロロフェノール（１９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩９０℃で撹拌した。ＤＭＦを真空内で濃縮し、残留物を、ＨＰＬＣによって精製して、３５ｍｇ（２３．６％）の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５−７．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２に対して計算された，３８８；実測値、３８８。
【０６００】
実施例１１４：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６０１】
【化１６４】
0006332654.tif 000205
【０６０２】
表題化合物を、実施例１１３の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび３，４−ジクロロ−フェノールから１５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．４２−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， １３．２４ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に対して計算された，３０８；実測値、３０８。
【０６０３】
調製１１５Ａ：１−（１−フェニルプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール
【０６０４】
【化１６５】
0006332654.tif 000206
【０６０５】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．９７ｇ、５ｍｍｏｌ）、１−フェニル−１−プロパノール（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（２．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシラート（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。反応溶液を、還流で３０分間撹拌し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％、ＥＡ：ヘキサン）によって精製し、黄色油として１．３６ｇ（４５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２５ＢＮ２Ｏ２に対して計算された，３１３；実測値、３１３。
【０６０６】
調製１１５Ｂ：１−（１−フェニルプロピル）ピラゾール−４−オール
【０６０７】
【化１６６】
0006332654.tif 000207
【０６０８】
１−（１−フェニルプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。水（１．６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）中のＮａＯＨ ２．５Ｍ（６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２の３０パーセント溶液を加え、反応混合物を４５分間室温で撹拌した。その後、ｐＨを、水性の２Ｎ ＨＣｌの付加によって２に調節し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物（０．５６ｇ、４０％）として表題化合物、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−オールを得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏに対して計算された，２０３；実測値、２０３。
【０６０９】
実施例１１５：２−｛［１−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６１０】
【化１６７】
0006332654.tif 000208
【０６１１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸セシウム（１．８２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、１−（１−フェニルプロピル）ピラゾール−４−オール（０．５６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−７−アザキナゾロン（２５４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間１４０℃で撹拌した。反応混合物を、濃縮し、高真空下で乾燥させた。反応混合物を、シリカクロマトグラフィー（０−１５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、ベージュ色固形物として１４０ｍｇ（２９％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．８５ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．９８ − ２．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ５．３０ （ｄｄ， Ｊ＝９．３５， ６．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２２ − ７．４３ （ｍ， ５ Ｈ） ７．５８ − ７．７３ （ｍ， １ Ｈ） ７．７８ − ７．９４ （ｍ， １ Ｈ） ８．２４ （ｓ， １ Ｈ） ８．４４ − ８．９１ （ｍ， ２ Ｈ） １３．０９ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ２に対して計算された，３４８；実測値、３４８。
【０６１２】
調製１１６Ａ：１−［シクロプロピル（フェニル）メチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール
【０６１３】
【化１６８】
0006332654.tif 000209
【０６１４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．９７ｇ、５ｍｍｏｌ）、１−α−シクロプロピルベンジルアルコール（１．０４ｇ、７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（１．４５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシラート（１．１５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応溶液を、３０分間撹拌し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％、ＥＡ：ヘキサン）によって精製し、黄色油として１．１２ｇ（７０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２５ＢＮ２Ｏ２に対して計算された，３２５；実測値、３２５。
【０６１５】
調製１１６Ｂ：１−［シクロプロピル（フェニル）メチル］ピラゾール−４−オール
【０６１６】
【化１６９】
0006332654.tif 000210
【０６１７】
１−［シクロプロピル（フェニル）メチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１．１２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。水（０．８ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）中のＮａＯＨ ２．５Ｍ（２．９ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２の３０パーセント溶液を加え、反応混合物を４５分間室温で撹拌した。その後、ｐＨを、水性の２Ｎ ＨＣｌの付加によって２に調節し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物（０．４８ｇ、６２％）として表題化合物、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−オールを得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏに対して計算された，２１５；実測値、２１５。
【０６１８】
実施例１１６：２−（｛１−［シクロプロピル（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６１９】
【化１７０】
0006332654.tif 000211
【０６２０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸セシウム（１．４３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、１−［シクロプロピル（フェニル）メチル］ピラゾール−４−オール（０．４８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−７−アザキナゾロン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間１３０℃で撹拌した。反応混合物を、濃縮し、高真空下で乾燥させた。反応混合物を、シリカクロマトグラフィー（０−１５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、ベージュ色固形物として２２４ｍｇ（５７％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．３５ − ０．９６ （ｍ， ４ Ｈ） １．６８ − １．９８ （ｍ， １ Ｈ） ４．６９ （ｄ， Ｊ＝１０．１１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１５ − ７．５０ （ｍ， ５ Ｈ） ７．６６ （ｓ， １ Ｈ） ７．７８ − ８．０６ （ｍ， １ Ｈ） ８．１９ − ８．３７ （ｍ， １ Ｈ） ８．５４ （ｄ， Ｊ＝４．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） １３．１１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ２に対して計算された，３６０；実測値、３６０。
【０６２１】
実施例１１７：２−（｛１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝、オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６２２】
【化１７１】
0006332654.tif 000212
【０６２３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）ピラゾール−４−オール（４７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩１２５℃で撹拌した。ＤＭＦを除去し、残留物を、ＦＣ（２：１、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、３０ｍｇ（１１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ，１Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， １３．１２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ２に対して計算された，３３４；実測値、３３４。
【０６２４】
実施例１１８：２−（｛１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシピリド）［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６２５】
【化１７２】
0006332654.tif 000213
【０６２６】
表題化合物を、実施例１１７の調製のための手順に従って、２−クロロピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１−（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）ピラゾール−４−オールから２２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， １３．１２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ２に対して計算された，３３４；実測値、３３４。
【０６２７】
実施例１１９：２−（｛１−［（１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６２８】
【化１７３】
0006332654.tif 000214
【０６２９】
表題化合物を、実施例１１７の調製のための手順に従って、１−［（１Ｒ）−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−オールおよび２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， δ ５．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ， ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， １３．１３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ５Ｏ２に対して計算された，３５２；実測値、３５２。
【０６３０】
実施例１２０：２−（｛１−［（１ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６３１】
【化１７４】
0006332654.tif 000215
【０６３２】
表題化合物を、実施例１１７の調製のための手順に従って、１−［（１Ｓ）−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−オールおよび２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， δ ５．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， １３．１３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ５Ｏ２に対して計算された，３５２；実測値、３５２。
【０６３３】
調製１２１Ａ：１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール
【０６３４】
【化１７５】
0006332654.tif 000216
【０６３５】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−クロロベンジルアルコール（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシラート（４．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応溶液を、還流で３０分間撹拌し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％、ＥＡ：ヘキサン）によって精製し、黄色油として１．９ｇ（５９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２０ＢＣｌＮ２Ｏ２に対して計算された，３１９；実測値、３１９。
【０６３６】
調製１２１Ｂ：１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−オール
【０６３７】
【化１７６】
0006332654.tif 000217
【０６３８】
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。水（１．６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）中のＮａＯＨ ２．５Ｍ（６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２の３０パーセント溶液を加え、反応混合物を４５分間室温で撹拌した。その後、ｐＨを、水性の２Ｎ ＨＣｌの付加によって２に調節し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物（０．４８ｇ、３４％）として表題化合物、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−オールを得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ２Ｏに対して計算された，２０９；実測値、２０９。
【０６３９】
実施例１２１：２−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６４０】
【化１７７】
0006332654.tif 000218
【０６４１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−オール（０．４８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−７−アザキナゾロン（１５４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間１４０℃でに撹拌した。反応混合物を、濃縮し、高真空下で乾燥させた。反応混合物を、シリカクロマトグラフィー（０−１５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、ベージュ色固形物として２８０ｍｇ（９２％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ５．３９ （ｓ， ２ Ｈ） ７．０１ − ７．１９ （ｍ， １ Ｈ） ７．２９ − ７．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４５ − ７．５７ （ｍ， １ Ｈ） ７．６３ − ７．７５ （ｍ， １ Ｈ） ７．７８ − ７．９９ （ｍ， １ Ｈ） ８．２２ （ｓ， １ Ｈ） ８．５５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．７６ （ｂｒ． ｓ， １ Ｈ） １３．１１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ２に対して計算された，３５４；実測値、３５４。
【０６４２】
調製１２２Ａ：１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール
【０６４３】
【化１７８】
0006332654.tif 000219
【０６４４】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−クロロベンジルアルコール（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシラート（４．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。反応溶液を、還流で３０分間撹拌し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％、ＥＡ：ヘキサン）によって精製し、黄色油として２．９ｇ（９１％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２０ＢＣｌＮ２Ｏ２に対して計算された，３１９；実測値、３１９。
【０６４５】
調製１２２Ｂ：１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−オール
【０６４６】
【化１７９】
0006332654.tif 000220
【０６４７】
１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（２．９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。水（２．１ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）中のＮａＯＨ ２．５Ｍ（７．９ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２の３０パーセント溶液を加え、反応混合物を４５分間室温で撹拌した。その後、ｐＨを、水性の２Ｎ ＨＣｌの付加によって２に調節し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物として０．５６ｇ（４０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ２Ｏに対して計算された，２０９；実測値、２０９。
【０６４８】
実施例１２２：２−（｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６４９】
【化１８０】
0006332654.tif 000221
【０６５０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸セシウム（１．８２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−オール（０．５６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−７−アザキナゾロン（２５４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間１４０℃で撹拌した。反応混合物を、濃縮し、高真空下で乾燥させた。反応混合物を、濃縮し、高真空下で乾燥させた。反応混合物を、シリカクロマトグラフィー（０−１５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、ベージュ色固形物として１４０ｍｇ（２９％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ５．３６ （ｓ， ２ Ｈ） ７．２０ − ７．４７ （ｍ， ４ Ｈ） ７．６７ （ｓ， １ Ｈ） ７．８８ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２３ （ｓ， １ Ｈ） ８．５３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．８４ （ｓ， １ Ｈ） １３．１１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ２に対して計算された，３５４；実測値、３５４。
【０６５１】
実施例１２３：２−｛［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６５２】
【化１８１】
0006332654.tif 000222
【０６５３】
０℃でのＤＭＦ（１ｍＬ）およびベンズアルデヒド（３５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）中の２−（１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）オキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＴＡＢ（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３０分間０℃で及び１６時間室温で撹拌した。反応を、水（０．１ｍｌ）でクエンチし、混合物を真空内で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、白色固形物として６ｍｇ（２１％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．７４ − ２．２２ （ｍ， ６ Ｈ） ２．８２ − ３．０３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４４ − ３．６１ （ｍ， ２ Ｈ） ４．００ − ４．３２ （ｍ， １ Ｈ） ７．１４ − ７．４５ （ｍ， ５ Ｈ） ７．６２ （ｓ， １ Ｈ） ７．８７ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ） ８．４７ − ８．５８ （ｍ， １ Ｈ） ８．８４ （ｓ， １ Ｈ） １２．９４ （ｂｒ． ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２に対して計算された，４０３；実測値、４０３。
【０６５４】
調製１２４：１−（２−モルフォリン−４−イルエチル）ピラゾール−４−オール
【０６５５】
【化１８２】
0006332654.tif 000223
【０６５６】
表題化合物を、調製１１５Ｂの調製のための手順に従って、４−［２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］エチル］モルフォリンから４５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に対して計算された，１９８；実測値、１９８。
【０６５７】
実施例１２４：２−（｛１−［２−（モルフォリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６５８】
【化１８３】
0006332654.tif 000224
【０６５９】
表題化合物を、化合物１１５の調製のための手順に従って、１−（２−モルフォリン−４−イルエチル）ピラゾール−４−オールおよび２−クロロ−７−アザキナゾロンから３９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ２．４７ （ｄ， Ｊ＝４．０４ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．６７ − ３．０１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４９ − ３．７０ （ｍ， ４ Ｈ） ４．１０ − ４．３４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６１ （ｓ， １ Ｈ） ７．８９ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ） ８．５４ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８２ （ｓ， １ Ｈ） １２．９９ （ｂｒ． ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ３に対して計算された，３４３；実測値、３４３。
【０６６０】
実施例１２５：２−（｛１−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６６１】
【化１８４】
0006332654.tif 000225
【０６６２】
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−（４−ヒドロキシピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）ピラゾリル］ピロリジンカルボキシラート（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物を、１時間撹拌し、濃縮して、（８４ｍｇ、９１％の）表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４：δ２．３２−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０−３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１３−５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１４Ｎ６Ｏ２に対して計算された，２９９；実測値、２９９。
【０６６３】
実施例１２６：２−（｛１−［（３Ｒ）−１−（エタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６６４】
【化１８５】
0006332654.tif 000226
【０６６５】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−［１−（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロエチルスルホン（８６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、溶媒を真空内で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣによって精製して、５０ｍｇ（３８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ ， ３Ｈ）， ２．４１−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６−３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０２−５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， １３．１３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ４Ｓ３に対して計算された，３９１；実測値、３９１。
【０６６６】
実施例１２７：２−（｛１−［（３Ｒ）−１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６６７】
【化１８６】
0006332654.tif 000227
【０６６８】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよびクロロシクロプロピルスルホンから４５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．９４−．０９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３−２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８−３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１（ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ），１３．１２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ４Ｓに対して計算された，４０３；実測値、４０３。
【０６６９】
実施例１２８：２−（｛１−［（３Ｒ）−１−（ベンゼンスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６７０】
【化１８７】
0006332654.tif 000228
【０６７１】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよびクロロフェニルスルホンから４５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ２．２５−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９１（ｔ， Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６−７．８９ （ｍ， ７Ｈ）， ８．０６（ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， １３．１２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ４Ｓに対して計算された，４３９、実測値、４３９。
【０６７２】
実施例１２９：１−［（３Ｒ）−３−［４−（｛４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル］エタン−１−オン
【０６７３】
【化１８８】
0006332654.tif 000229
【０６７４】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから３５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４−３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９７−５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５（ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， １３．１２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１６Ｎ６Ｏ３に対して計算された，３４１、実測値、３４１。
【０６７５】
実施例１３０：３−［（３Ｒ）−３−［４−（｛４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル
【０６７６】
【化１８９】
0006332654.tif 000230
【０６７７】
ＭｅＯＨ中の化合物２−［１−（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でシアノ酢酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、７４ｍｇ（４１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ２．３０−２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０−４．０ ０（ｍ， ６Ｈ）， ４．９８−５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １３．１２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１５Ｎ７Ｏ３に対して計算された，３６６、実測値、３６６。
【０６７８】
実施例１３１：２−（｛１−［（３Ｒ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６７９】
【化１９０】
0006332654.tif 000231
【０６８０】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび塩化シクロプロパンカルボニルから３５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．７２−０．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．８２ （ｍ，１Ｈ）， ２．３４−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９８−５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５（ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， １３．１２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ３に対して計算された，３６７、実測値、３６７。
【０６８１】
実施例１３２：２−（｛１−［（３Ｒ）−１−ベンゾイルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６８２】
【化１９１】
0006332654.tif 000232
【０６８３】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび塩化ベンゾイルから４５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ２．３４−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７−３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９６−５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．８９ （ｍ， ７Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， １３．１２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６Ｏ３に対して計算された，４０３、実測値、４０３。
【０６８４】
実施例１３３：２−（｛１−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６８５】
【化１９２】
0006332654.tif 000233
【０６８６】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび（ブロモメチル）ベンゼンから１８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ２．１２−２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９−２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８８−４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， １３．１２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ２に対して計算された，４８９、実測値、４８９。
【０６８７】
実施例１３４：２−（｛１−［（３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６８８】
【化１９３】
0006332654.tif 000234
【０６８９】
ＤＭＦ中の２−［１−（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン（０．７６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２４２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で１３０℃のＮ２下で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣによって精製して、４ｍｇ（２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．４７−２．５０ （２Ｈ， ｍ）， ３．３３−３．７３ （４Ｈ， ｍ）， ５．１２−５．１５ （１Ｈ， ｍ）， ６．５８−６．６０ （２Ｈ， ｍ）， ７．０３（２Ｈ， ｔ． Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）． ８．８１ （１Ｈ， ｓ）， １３．１０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２に対して計算された，３９３；実測値、３９３。
【０６９０】
実施例１３５：２−（｛１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６９１】
【化１９４】
0006332654.tif 000235
【０６９２】
表題化合物を、実施例１２５の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（４−ヒドロキシピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）ピラゾリル］ピロリジンカルボキシラートから９０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４：δ ２．３２−２．５０ （ｍ， ２Ｈ，）， ３．２０−３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１３−５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１４Ｎ６Ｏ２に対して計算された，２９９；実測値、２９９。
【０６９３】
実施例１３６：２−（｛１−［（３Ｓ）−１−（エタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６９４】
【化１９５】
0006332654.tif 000236
【０６９５】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよびクロロエチルスルホンから２０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ ， ３Ｈ）， ２．４１−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６−３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０２−５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， １３．１３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ４Ｓに対して計算された，３９１；実測値、３９１。
【０６９６】
実施例１３７：２−（｛１−［（３Ｓ）−１−（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０６９７】
【化１９６】
0006332654.tif 000237
【０６９８】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよびクロロシクロプロピルスルホンから５０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．９４−０．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３−２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８−３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ），１３．１２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ４Ｓに対して計算された，４０３；実測値、４０３。
【０６９９】
実施例１３８：２−（｛１−［（３Ｓ）−１−（ベンゼンスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７００】
【化１９７】
0006332654.tif 000238
【０７０１】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよびクロロフェニルスルホンから７４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ２．２５−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９ １（ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６−７．８９ （ｍ， ７Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， １３．１２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ４Ｓに対して計算された，４３９、実測値、４３９。
【０７０２】
実施例１３９：１−［（３Ｓ）−３−［４−（｛４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル］エタン−１−オン
【０７０３】
【化１９８】
0006332654.tif 000239
【０７０４】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび塩化アセチルから６０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４−３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９７−５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， １３．１２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１６Ｎ６Ｏ３に対して計算された，３４１、実測値、３４１。
【０７０５】
実施例１４０：３−［（３Ｓ）−３−［４−（｛４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル
【０７０６】
【化１９９】
0006332654.tif 000240
【０７０７】
表題化合物を、実施例１３０の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよびシアノ酢酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルから２２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ２．３０−２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０−４．００ （ｍ， ６Ｈ）， ４．９８−５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， １３．１２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１５Ｎ７Ｏ３に対して計算された，３６６、実測値、３６６。
【０７０８】
実施例１４１：２−（｛１−［（３Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７０９】
【化２００】
0006332654.tif 000241
【０７１０】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび塩化シクロプロパンカルボニルから３０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．７２−０．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．８２ （ｍ，１Ｈ）， ２．３４−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９８−５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， １３．１２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ３に対して計算された，３６７、実測値、３６７。
【０７１１】
実施例１４２：２−（｛１−［（３Ｓ）−１−ベンゾイルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７１２】
【化２０１】
0006332654.tif 000242
【０７１３】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび塩化ベンゾイルから４０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ２．３４−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７−３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９６−５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．８９ （ｍ， ７Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， １３．１２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６Ｏ３に対して計算された，４０３、実測値、４０３。
【０７１４】
調製１４３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛（３Ｓ）−３−［４−（４−ヒドロキシピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピラゾリル］ピロリジニル｝カルボニル）ピペリジンカルボキシラート
【０７１５】
【化２０２】
0006332654.tif 000243
【０７１６】
ＤＣＭ中の２−［１−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１ｍｌ）およびＨＡＴＵ（２６７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、その後、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣによって精製して、１２６ｍｇ（５０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３１Ｎ７Ｏ５に対して計算された，５１０；実測値、５１０。
【０７１７】
実施例１４３：２−（｛１−［（３Ｓ）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７１８】
【化２０３】
0006332654.tif 000244
【０７１９】
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛（３Ｓ）−３−［４−（４−ヒドロキシピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピラゾリル］ピロリジニル｝カルボニル）ピペリジンカルボキシラート（１２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌し、その後、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣによって精製して、２０ｍｇ（３０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １．８８−２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４−３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３３−３．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０−５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ ）． ８．７８ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７Ｏ３に対して計算された，４１０；実測値、４１０。
【０７２０】
調製１４４Ａ：１−｛（３Ｓ）−３−［４−（４−ヒドロキシピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピラゾリル］ピロリジニル｝−２−クロロエタン−１−オン
【０７２１】
【化２０４】
0006332654.tif 000245
【０７２２】
ＴＨＦ中の２−［１−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１ｍＬ）の溶液に、０℃でクロロ塩化アセチル（６８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＦＣ（２０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、１８８ｍｇ（９１％）の表題化合物を得た。
【０７２３】
実施例１４４：１−［（３Ｓ）−３−［４−（｛４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル］−２−（メチルアミノ）エタン−１−オン
【０７２４】
【化２０５】
0006332654.tif 000246
【０７２５】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１−｛（３Ｓ）−３−［４−（４−ヒドロキシピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピラゾリル］ピロリジニル｝−２−クロロエタン−１−オン）（１８８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびメチルアミンの溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ＨＰＬＣによって精製して、９ｍｇ（４．５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ２．４７−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６８−４．０２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０２−５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．９９ （ｍ， ２Ｈ，）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ８．７９ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１９Ｎ７Ｏ３に対して計算された，３７０；実測値、３７０。
【０７２６】
実施例１４５：２−（｛１−［（３Ｓ）−１−フェニルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７２７】
【化２０６】
0006332654.tif 000247
【０７２８】
トルエン中の２−［１−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ブロモ−ベンゼン（９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２１６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で２４時間還流させ、その後、真空内で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣによって精製して、９ｍｇ（５％）の表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ２．４８−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２−３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１２−５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９−６．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ８．８０ （ｓ， １Ｈ，）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ，）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ２に対して計算された，３７５；実測値、３７５。
【０７２９】
実施例１４６：２−（｛１−［（３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７３０】
【化２０７】
0006332654.tif 000248
【０７３１】
表題化合物を、実施例１４５の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼンから７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ２．４７−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３−３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１２−５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８−６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３（ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ，）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２に対して計算された，３９３；実測値、３９３。
【０７３２】
実施例１４７：２−（｛１−［（３Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７３３】
【化２０８】
0006332654.tif 000249
【０７３４】
表題化合物を、実施例１４５の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１−フルオロ−２−ヨード−ベンゼンから１２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ２．４１−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．８４ （ｍ， ４Ｈ，）， ５．０８−５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１−６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ，）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２に対して計算された，３９３；実測値、３９３。
【０７３５】
実施例１４８：２−（｛１−［（３Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７３６】
【化２０９】
0006332654.tif 000250
【０７３７】
表題化合物を、実施例１４５の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１−クロロ−４−ヨード−ベンゼンから６．７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ２．４８−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８−３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１３−５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２に対して計算された，４０９；実測値、４０９。
【０７３８】
実施例１４９：２−（｛１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７３９】
【化２１０】
0006332654.tif 000251
【０７４０】
表題化合物を、実施例１２５の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−（４−ヒドロキシピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）ピラゾリル］ピペリジンカルボキシラートから８２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ１．８７−２．２８ （ｍ， ４Ｈ，）， ３．２５−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５−３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８−４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６Ｏ２に対して計算された，３１３；実測値、３１３。
【０７４１】
実施例１５０：２−（｛１−［（３Ｒ）−１−（エタンスルホニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７４２】
【化２１１】
0006332654.tif 000252
【０７４３】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｒ）−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよびクロロエチルスルホンから４２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ ， ３Ｈ）， １．８５−２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２−３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ −４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， １３．０９ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓに対して計算された，４０５；実測値、４０５。
【０７４４】
実施例１５１：２−（｛１−［（３Ｓ）−１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７４５】
【化２１２】
0006332654.tif 000253
【０７４６】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｒ）−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよびクロロシクロプロピルスルホンから３８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．９４−．１．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８−２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６−２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， １３．０９ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓに対して計算された，４１７；実測値、４１７。
【０７４７】
実施例１５２：２−（｛１−［（３Ｒ）−１−（ベンゼンスルホニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７４８】
【化２１３】
0006332654.tif 000254
【０７４９】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｒ）−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよびクロロフェニルスルホンから４５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．６５−２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０−４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６−７．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓに対して計算された，４５３、実測値、４５３。
【０７５０】
実施例１５３：１−［（３Ｒ）−３−［４−（｛４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン
【０７５１】
【化２１４】
0006332654.tif 000255
【０７５２】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｒ）−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび塩化アセチルから５５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．２３−２．１４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０７−４．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ３に対して計算された，３５５、実測値、３５５。
【０７５３】
実施例１５４：３−［（３Ｒ）−３−［４−（｛４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル
【０７５４】
【化２１５】
0006332654.tif 000256
【０７５５】
表題化合物を、実施例１３０の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｒ）−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよびシアノ酢酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルから１５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．４０−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２−４．５３ （ｍ， ７Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１７Ｎ７Ｏ３に対して計算された，３８０、実測値、３８０。
【０７５６】
調製１５５Ａ：２−｛（３Ｓ）−３−［４−（４−ヒドロキシピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）ピラゾリル］ピロリジニル｝−２−オキソエチルアセテート
【０７５７】
【化２１６】
0006332654.tif 000257
【０７５８】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび酢酸クロロカルボニルメチルエステルから８５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ５に対して計算された，３９９；実測値、３９９。
【０７５９】
実施例１５５：２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−３−［４−（｛４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル］エタン−１−オン
【０７６０】
【化２１７】
0006332654.tif 000258
【０７６１】
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の２−｛（３Ｓ）−３−［４−（４−ヒドロキシピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）ピラゾリル］ピロリジニル｝−２−オキソエチルアセテート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、６９ｍｇ（７８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ２．３１−２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２−４．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ４．６２−４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９−５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１６Ｎ６Ｏ４に対して計算された，３５７；実測値、３５７。
【０７６２】
実施例１５６：２−（｛１−［（３Ｒ）−１−シクロプロパンカルボニルピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７６３】
【化２１８】
0006332654.tif 000259
【０７６４】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｒ）−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび塩化シクロプロパンカルボニルから４２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．７２−０．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９−２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７５−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２−４．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６−８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ３に対して計算された，３８１、実測値、３８１。
【０７６５】
実施例１５７：２−（｛１−［（３Ｒ）−１−ベンゾイルピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７６６】
【化２１９】
0006332654.tif 000260
【０７６７】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｒ）−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび塩化ベンゾイルから４７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．５０−２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８−４．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３９−７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．７０−７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５−８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ３に対して計算された，４１７、実測値、４１７。
【０７６８】
実施例１５８：２−（｛１−［（３Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７６９】
【化２２０】
0006332654.tif 000261
【０７７０】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｒ）−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび（ブロモメチル）ベンゼンから４２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．７３−２．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３−２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．００−３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８−４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４−７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２に対して計算された，４０３、実測値、４０３。
【０７７１】
実施例１５９：２−（｛１−［（３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７７２】
【化２２１】
0006332654.tif 000262
【０７７３】
表題化合物を、実施例１４５の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｒ）−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼンから２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７６−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４−３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１−４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１−７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２に対して計算された，４０７；実測値、４０７。
【０７７４】
実施例１６０：２−（｛１−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７７５】
【化２２２】
0006332654.tif 000263
【０７７６】
表題化合物を、実施例１２５の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（４−ヒドロキシピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルオキシ）ピラゾリル］ピペリジンカルボキシラートから９１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ１．８７−２．２８ （ｍ， ４Ｈ，）， ３．２５−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５−３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８−４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６Ｏ２に対して計算された，３１３；実測値、３１３。
【０７７７】
実施例１６１：２−（｛１−［（３Ｓ）−１−（エタンスルホニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７７８】
【化２２３】
0006332654.tif 000264
【０７７９】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから３３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ ， ３Ｈ）， １．８５−２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２−３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．８５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ −４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， １３．０９ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓに対して計算された，４０５；実測値、４０５。
【０７８０】
実施例１６２：２−（｛１−［（３Ｓ）−１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７８１】
【化２２４】
0006332654.tif 000265
【０７８２】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから５０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．９４−．１．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８−２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６−２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， １３．０９ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓに対して計算された，４１７；実測値、４１７。
【０７８３】
実施例１６３：２−（｛１−［（３Ｓ）−１−（ベンゼンスルホニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７８４】
【化２２５】
0006332654.tif 000266
【０７８５】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから４０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．６５−２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０−４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６−７．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１（ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓに対して計算された，４５３、実測値、４５３。
【０７８６】
実施例１６４：１−［（３Ｓ）−３−［４−（｛４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン
【０７８７】
【化２２６】
0006332654.tif 000267
【０７８８】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび塩化アセチルから６０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．２３−２．１４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０７−４．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝１１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ３に対して計算された，３５５、実測値、３５５。
【０７８９】
実施例１６５：２−（｛１−［（３Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニルピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７９０】
【化２２７】
0006332654.tif 000268
【０７９１】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび塩化シクロプロパンカルボニルから３５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ０．７２−０．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９−２．１６ （ｍ，５Ｈ）， ２．７５−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２−４．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６−８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ３に対して計算された，３８１、実測値、３８１。
【０７９２】
実施例１６６：３−［（３Ｓ）−３−［４−（｛４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル
【０７９３】
【化２２８】
0006332654.tif 000269
【０７９４】
表題化合物を、実施例１３０の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよびシアノ酢酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルから２１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．４０−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２−４．５３ （ｍ， ７Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１７Ｎ７Ｏ３に対して計算された，３８０、実測値、３８０。
【０７９５】
実施例１６７：２−（｛１−［（３Ｓ）−１−ベンゾイルピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７９６】
【化２２９】
0006332654.tif 000270
【０７９７】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび塩化ベンゾイルから４０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．５０−２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８−４．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３９−７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．７０−７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５−８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ３に対して計算された，４１７、実測値、４１７。
【０７９８】
実施例１６８：２−（｛１−［（３Ｓ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０７９９】
【化２３０】
0006332654.tif 000271
【０８００】
表題化合物を、実施例１２６の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イルオキシ］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび（ブロモメチル）ベンゼンから３０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．７３−２．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３−２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．００−３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８−４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４−７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２に対して計算された，４０３、実測値、４０３。
【０８０１】
実施例１６９：２−（｛１−［（３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８０２】
【化２３１】
0006332654.tif 000272
【０８０３】
表題化合物を、実施例１４５の調製のための手順に従って、２−［１−（（３Ｓ）−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］ピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼンから１６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１．７６−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４−３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１−４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１−７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， １３．１０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２に対して計算された，４０７；実測値、４０７。
【０８０４】
実施例１７０：２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８０５】
【化２３２】
0006332654.tif 000273
【０８０６】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、４−ヒドロキシメチルベンゾトリフルオリドおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから５１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ５．６１ （ｓ， ２ Ｈ） ７．７１ − ７．８３ （ｍ， ４ Ｈ） ７．８７ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５２ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．９２ （ｓ， １ Ｈ） １２．９１ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対して計算された，３２２；実測値、３２２。
【０８０７】
実施例１７１：２−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８０８】
【化２３３】
0006332654.tif 000274
【０８０９】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、２−クロロベンジルアルコールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから６５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ５．５３ （ｓ， ２ Ｈ） ７．２５ − ７．５０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５０ − ７．６３ （ｍ， １ Ｈ） ７．６３ − ７．７８ （ｍ， １ Ｈ） ７．８６ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５２ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．９０ （ｓ， １ Ｈ） １２．７９ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２に対して計算された，２８８；実測値、２８８。
【０８１０】
実施例１７２：２−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８１１】
【化２３４】
0006332654.tif 000275
【０８１２】
ＤＭＡ中の（２，６−ジクロロ−フェニル）−メタノール（４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＨ（２００ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、濃縮した残留物を、ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、１４０ｍｇ（５３％）の表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ５．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， １２．７１ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に対して計算された，３２２；実測値、３２２。
【０８１３】
実施例１７３：２−［（２，３−ジクロロフェニル）メトキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８１４】
【化２３５】
0006332654.tif 000276
【０８１５】
表題化合物を、実施例１７２の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび（２，３−ジクロロ−フェニル）−メタノールから１９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， １２．８２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に対して計算された，３２２；実測値、３２２。
【０８１６】
実施例１７４：２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８１７】
【化２３６】
0006332654.tif 000277
【０８１８】
２−（４−クロロ−フェニル）−エタノール（２ｍＬ）およびＮａ（９５ｍｇ、５ｅｑ、４．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌し、Ｎａが消滅するまで０．５時間６０℃で加熱した。２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、混合物に加え、混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ゲルクロマトグラフィー（２０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、白色固形物として１９５ｍｇ（５９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ４Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， １２．６４（ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２に対して計算された，３０２；実測値、３０２。
【０８１９】
実施例１７５：２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８２０】
【化２３７】
0006332654.tif 000278
【０８２１】
表題化合物を、実施例１７４の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノールから１６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， １２．６５ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に対して計算された，３３６；実測値、３３６。
【０８２２】
実施例１７６：２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８２３】
【化２３８】
0006332654.tif 000279
【０８２４】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから５３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ６．７２ − ７．０２ （ｍ， １ Ｈ） ７．３６ − ７．５８ （ｍ， ３ Ｈ） ７．５８ − ７．７４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．８５ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５３ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７９ （ｓ， １ Ｈ） １３．１９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対して計算された，３２２；実測値、３２２。
【０８２５】
実施例１７７：２−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８２６】
【化２３９】
0006332654.tif 000280
【０８２７】
表題化合物を、実施例１７２の調製のための手順に従って、２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノールから４１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ５．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２−７．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， １２．８１（ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対して計算された，３２２；実測値、３２２。
【０８２８】
実施例１７８：２−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８２９】
【化２４０】
0006332654.tif 000281
【０８３０】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、２−フルオロベンジルアルコールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから６６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ５．５２ （ｓ， ２ Ｈ） ７．２１ （ｔｄ， Ｊ＝８．５９， ２．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３４ − ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４７ （ｔｄ， Ｊ＝７．９６， ６．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８７ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５３ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） １２．７５ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２に対して計算された，２７２；実測値、２７２。
【０８３１】
実施例１７９：２−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８３２】
【化２４１】
0006332654.tif 000282
【０８３３】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、３−フルオロベンジルアルコールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ５．４８ （ｓ， ２ Ｈ） ７．１７ − ７．２７ （ｍ， １ Ｈ） ７．３８ （ｔ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．４７ （ｔｄ， Ｊ＝８．０２， ５．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８６ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５２ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８８ （ｓ， １ Ｈ） １２．５６ − １２．８４ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２に対して計算された，２７２；実測値、２７２。
【０８３４】
実施例１８０：２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８３５】
【化２４２】
0006332654.tif 000283
【０８３６】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、４−フルオロベンジルアルコールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから５２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ５．４８ （ｓ， ２ Ｈ） ７．２５ （ｔ， Ｊ＝８．９７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．４６， ５．６８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．８６ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５２ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８９ （ｓ， １ Ｈ） １２．５０ − １２．８８ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２に対して計算された，２７２；実測値、２７２。
【０８３７】
実施例１８１：２−［（２，３−ジフルオロフェニル）メトキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８３８】
【化２４３】
0006332654.tif 000284
【０８３９】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、２，３−ジフルオロベンジルアルコールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ５．５９ （ｓ， ２ Ｈ） ７．２５ − ７．３８ （ｍ， １ Ｈ） ７．４１ − ７．５６ （ｍ， ２ Ｈ） ７．８６ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５３ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８９ （ｓ， １ Ｈ） １２．７７ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ２、２９０；実測値、２９０。
【０８４０】
実施例１８２：２−［（２，５−ジフルオロフェニル）メトキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８４１】
【化２４４】
0006332654.tif 000285
【０８４２】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、２，５−ジフルオロベンジルアルコールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから５１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ５．５３ （ｓ， ２ Ｈ） ７．２４ − ７．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５２ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．７８， ５．６２， ３．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８６ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５３ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８９ （ｓ， １ Ｈ） １２．７６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２９０；実測値、２９０。
【０８４３】
実施例１８３：２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８４４】
【化２４５】
0006332654.tif 000286
【０８４５】
表題化合物を、実施例２１の調製のための手順に従って、２，６−ジフルオロベンジルアルコールおよび２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ５．４３ − ５．６８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１４ − ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４８ − ７．７０ （ｍ， １ Ｈ） ７．８５ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５２ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８８ （ｓ， １ Ｈ） １２．６９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２９０；実測値、２９０。
【０８４６】
実施例１８４：２−（ナフタレン−１−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８４７】
【化２４６】
0006332654.tif 000287
【０８４８】
ジオキサン（１０ｍＬ）中のナフチルメタン−１−オール（２６２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、３０分間室温で撹拌した。２−クロロピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流させた。溶媒を除去し、残留物を、ＦＣ（２０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、１１４ｍｇ（６９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５２−８．１５ （ｍ， ８Ｈ），８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ ）， １２．６７ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３Ｏ２に対して計算された，３０４；実測値、３０４。
【０８４９】
実施例１８５：２−［（２−フェニルフェニル）メトキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８５０】
【化２４７】
0006332654.tif 000288
【０８５１】
表題化合物を、実施例１８７の調製のための手順に従って、（２−フェニルフェニル）メタノ−１−オールおよび２−クロロピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから３７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３−７．８４ （ｍ， １０Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， １２．６７ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に対して計算された，３３０；実測値、３３０。
【０８５２】
実施例１８６：２−［（３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８５３】
【化２４８】
0006332654.tif 000289
【０８５４】
表題化合物を、実施例１８７の調製のための手順に従って、（３−フェニルフェニル）メタノ−１−オールおよび２−クロロピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから３７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ５．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８−７．８７ （ｍ， １０Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， １２．６７ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に対して計算された，３３０；実測値、３３０。
【０８５５】
実施例１８７：２−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８５６】
【化２４９】
0006332654.tif 000290
【０８５７】
表題化合物を、実施例１８７の調製のための手順に従って、２−ナフチルメタン−１−オールおよび２−クロロピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから２０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ５．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３−８．０６ （ｍ ，８Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ ）， １２．７６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３Ｏ２に対して計算された，３０４；実測値、３０４。
【０８５８】
実施例１８８：２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８５９】
【化２５０】
0006332654.tif 000291
【０８６０】
表題化合物を、実施例１８７の調製のための手順に従って、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルメタン−１−オールおよび２−クロロピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．６９−１．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ ，１Ｈ）， ４．４４−４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９−７．１８ （ｍ ，３Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， １２．６９ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ２に対して計算された，３０８；実測値、３０８。
【０８６１】
実施例１８９：２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８６２】
【化２５１】
0006332654.tif 000292
【０８６３】
表題化合物を、実施例１８４の調製のための手順に従って、インダン−２−オールおよび２−クロロピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ３．１１−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９０−５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２−７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， １２．５０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２８０；実測値、２８０。
【０８６４】
実施例１９０：２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８６５】
【化２５２】
0006332654.tif 000293
【０８６６】
表題化合物を、実施例１８７の調製のための手順に従って、インダニルメタン−１−オールおよび２−クロロピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．８８−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４−７．４５ （ｍ ，４Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， １２．６９（ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２９４；実測値、２９４。
【０８６７】
実施例１９１：２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８６８】
【化２５３】
0006332654.tif 000294
【０８６９】
表題化合物を、実施例１８４の調製のための手順に従って、（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノールおよび２−クロロピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．５１−１．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６−２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５−２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９−２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｓ ，４Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， １２．６６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ２に対して計算された，３０８；実測値、３０８。
【０８７０】
実施例１９２：２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８７１】
【化２５４】
0006332654.tif 000295
【０８７２】
表題化合物を、実施例１９７の調製のための手順に従って、インダン−１−オールおよび２−クロロピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δｐｐｍ ２．３５−２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３２−８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２８０；実測値、２８０。
【０８７３】
実施例１９３：２−（１−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８７４】
【化２５５】
0006332654.tif 000296
【０８７５】
表題化合物を、実施例１８４の調製のための手順に従って、ベンゾフラン−３−イル−メタノールおよび２−クロロピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ５．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１−７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１−７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， １２．６９ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏ３に対して計算された，２９４；実測値、２９４。
【０８７６】
実施例１９４：２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８７７】
【化２５６】
0006332654.tif 000297
【０８７８】
表題化合物を、実施例１８４の調製のための手順に従って、（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−メタノールおよび２−クロロピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ３．８５−３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３−４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９−６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， １１．７７ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３に対して計算された，２９６；実測値、２９６。
【０８７９】
実施例１９５：２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８８０】
【化２５７】
0006332654.tif 000298
【０８８１】
表題化合物を、実施例１８４の調製のための手順に従って、クロマン−４−イル−メタノールおよび２−クロロピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ２．０２−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９−４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４−４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７−６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， １２．７３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３に対して計算された，３１０；実測値、３１０。
【０８８２】
実施例１９６：２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８８３】
【化２５８】
0006332654.tif 000299
【０８８４】
表題化合物を、実施例１８４の調製のための手順に従って、１，２，３，４−テトラヒドロナフトールおよび２−クロロピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールから１１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．７９−２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２−２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， １２．５４ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に対して計算された，２９４；実測値、２９４。
【０８８５】
実施例１９７：２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルオキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０８８６】
【化２５９】
0006332654.tif 000300
【０８８７】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２−クロロピリジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（２２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のクロマン−４−オール（２４９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１８６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を、一晩Ｎ２下の１３０℃で撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、ＦＣ（２０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、２１ｍｇ（６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ２．３１−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３−４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２８ （ｍ， １Ｈ），７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１−８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ ）， １２．５９ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３に対して計算された，２９６；実測値、２９６。
【０８８８】
調製１９８Ａ：８−クロロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０８８９】
【化２６０】
0006332654.tif 000301
【０８９０】
５ｍＬのオルトギ酸トリエチル中の３−アミノ−２−クロロピリジン−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間還流で撹拌した。反応混合物を、濃縮し、ヘキサンで粉砕した。固形物を、ろ過し、乾燥させ、黄褐色固形物（５１０ｍｇ、９７％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｓ）， ８．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， １２．８５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ４ＣｌＮ３Ｏに対して計算された，１８２；実測値、１８２。
【０８９１】
実施例１９８：８−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０８９２】
【化２６１】
0006332654.tif 000302
【０８９３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の８−クロロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリブチル−（１−メチルイミダゾール−４−イル）スタンナン（２２４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間１５０℃で密閉したバイアル中で撹拌した。反応混合物を、ろ過し、分取ＨＰＬＣによって精製した。関連する分画（ｆｒａｃｔｉｏｎｓ）を、黄色油に濃縮した。油をエタノール中に取り込み、エタノール中のＨＣｌ（１Ｎ）を加えた。結果として生じる沈澱物を、ろ過し、乾燥させ、白色固形物（塩酸塩）として１２ｍｇ（２０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １ Ｈ）， １２．９９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ９Ｎ５Ｏに対して計算された，２２８；実測値、２２８。
【０８９４】
ＩＩ．生物学的評価
実施例１：インビトロでの酵素阻害アッセイ
本アッセイは、Ｊａｒｉｄ１Ａ、Ｊａｒｉｄ１Ｂ、およびＪＭＪＤ２Ｃのデメチラーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。バキュロウィルス発現のＪａｒｉｄ１Ａ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃ＮＭ＿００１０４２６０３、ＡＡ１−１０９０）を、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１１０）から購入した。バキュロウィルス発現のＪａｒｉｄ１Ｂ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃ＮＭ＿００６６１８、ＡＡ ２−７５１））を、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１２１）から購入したか、またはＭｏｌｅｃｕｌａｒＴｈｒｏｕｇｈｐｕｔによってカスタムメイドした。バキュロウィルス発現のＪＭＪＤ２Ｃ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃ＢＣ１４３５７１、ＡＡ ２−３７２）を、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１０５）から購入した。
【０８９５】
Ｊａｒｉｄ１Ａアッセイ
Ｊａｒｉｄ１Ａ活性の酵素アッセイは、時間分解−蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）の検出に基づく。Ｊａｒｉｄ１Ａの活性を阻害する試験化合物の能力を、以下の反応条件下で３８４ウェルプレート様式で決定した：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳのアッセイ緩衝液中の、１ｎＭ Ｊａｒｉｄ１Ａ、３００ｎＭ Ｈ３Ｋ４ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ＃６４３５７）、２μＭ α‐ケトグルタル酸、ｐＨ７．３、０．００５％ Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５０μＭ Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、および２μＭ硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウム。ＬＡＮＣＥ検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中の５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）（Ｐｒｏｚｙｍｅ）およびユウロピウム−抗−モノまたはジ−メチル化ヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、それぞれ、２５ｎＭおよび１ｎＭの終末濃度で加えた後に、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量した。
【０８９６】
アッセイ反応を、以下によって開始させた：３％のＤＭＳＯ中の９００ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドの２μｌの混合物および２μｌの１１ポイントの（１１−ｐｏｉｎｔ）段階希釈した阻害剤を有する６μＭのα‐ケトグルタル酸を、プレートの各ウェルに加え、その後、２μｌの３ｎＭ Ｊａｒｉｄ１Ａを加え、反応を開始させた。
反応混合物を、３０分間室温でインキュベートし、５０ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニンおよび２ｎＭのユウロピウム−抗−Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２抗体を含有しているＬＡＮＣＥ検出緩衝液に６μｌの５ｍＭ ＥＤＴＡを加えることによって終了した。プレートを、室温での１時間のインキュベーション後に、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍでの励起、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの発光）でＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒによって読み取った。各ウェルに対する比率を計算し（６６５／６１５）、それを阻害定数（ＩＣ５０）の決定に適合させた。
【０８９７】
Ｊａｒｉｄ１Ｂアッセイ
Ｊａｒｉｄ１Ｂの活性を阻害する試験化合物の能力を、以下の反応条件下で３８４ウェルプレート様式で決定した：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳのアッセイ緩衝液中の、０．８ｎＭ Ｊａｒｉｄ１Ｂ、３００ｎＭ Ｈ３Ｋ４ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ＃６４３５７）、２μＭ α‐ケトグルタル酸、ｐＨ７．３、０．００５％ Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５０μＭ Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、および２μＭ 硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウム。ＬＡＮＣＥ検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中の５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）およびユウロピウム−抗−モノまたはジ−メチル化ヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、それぞれ、２５ｎＭおよび１ｎＭの終末濃度で加えた後に、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量した。
【０８９８】
アッセイ反応を、以下によって開始させた：３％のＤＭＳＯ中の９００ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドの２μｌの混合物および２μｌの１１ポイントの段階希釈した阻害剤を有する６μＭのα‐ケトグルタル酸を、プレートの各ウェルに加え、その後、２μｌの２．４ｎＭ Ｊａｒｉｄ１Ｂを加え、反応を開始させた。反応混合物を、３０分間室温でインキュベートし、５０ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニンおよび２ｎＭのユウロピウム−抗−Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２抗体を含有しているＬＡＮＣＥ検出緩衝液に６μｌの５ｍＭ ＥＤＴＡを加えることによって終了した。
プレートを、室温での１時間のインキュベーション後に、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍでの励起、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの発光）でＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒによって読み取った。各ウェルに対する比率を計算し（６６５／６１５）、それを阻害定数（ＩＣ５０）の決定に適合させた。
【０８９９】
ＪＭＪＤ２Ｃアッセイ
ＪＭＪＤ２Ｃの活性を阻害する試験化合物の能力を、以下の反応条件下で３８４ウェルプレート様式で決定した：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳのアッセイ緩衝液中の、０．３ｎＭ ＪＭＪＤ２Ｃ、３００ｎＭ Ｈ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ＃６４３６０）、２μＭ α‐ケトグルタル酸、ｐＨ７．３、０．００５％ Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５０μＭ Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、および２μＭ 硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウム。ＬＡＮＣＥ検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中の５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）およびユウロピウム−抗−ジ−メチル化ヒストンＨ３リジン９（Ｈ３Ｋ９ｍｅ２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、それぞれ、５０ｎＭおよび１ｎＭの終末濃度で加えた後に、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量した。
【０９００】
アッセイ反応を、以下によって開始させた：３％のＤＭＳＯ中の９００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドの２μｌの混合物および２μｌの１１ポイントの段階希釈した阻害剤を有する６μＭのα‐ケトグルタル酸を、プレートの各ウェルに加え、その後、２μｌの０．９ｎＭのＪＭＪＤ２Ｃを加え、反応を開始させた。反応混合物を、３０分間室温でインキュベートし、１００ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニンおよび２ｎＭのユウロピウム−抗−Ｈ３Ｋ９ｍｅ２抗体を含有しているＬＡＮＣＥ検出緩衝液に６μｌの５ｍＭ ＥＤＴＡを加えることによって終了した。プレートを、室温での１時間のインキュベーション後に、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍでの励起、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの発光）でＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒによって読み取った。各ウェルに対する比率を計算し（６６５／６１５）、それを阻害定数（ＩＣ５０）の決定に適合させた。
【０９０１】
デメチラーゼ活性を阻害する本明細書に開示される化合物の能力を、定量化し、それぞれのＩＣ５０値を決定した。表３は、本明細書に開示される様々な化合物のＩＣ５０値を提供する。
【０９０２】
【表３−１】
0006332654.tif 000303
【０９０３】
【表３−２】
0006332654.tif 000304
【０９０４】
【表３−３】
0006332654.tif 000305
【０９０５】
【表３−４】
0006332654.tif 000306
【０９０６】
【表３−５】
0006332654.tif 000307
【０９０７】
【表３−６】
0006332654.tif 000308
【０９０８】
【表３−７】
0006332654.tif 000309
【０９０９】
【表３−８】
0006332654.tif 000310
【０９１０】
【表３−９】
0006332654.tif 000311
【０９１１】
【表３−１０】
0006332654.tif 000312
【０９１２】
【表３−１１】
0006332654.tif 000313
【０９１３】
【表３−１２】
0006332654.tif 000314
【０９１４】
【表３−１３】
0006332654.tif 000315
【０９１５】
【表３−１４】
0006332654.tif 000316
【０９１６】
【表３−１５】
0006332654.tif 000317
【０９１７】
【表３−１６】
0006332654.tif 000318
【０９１８】
【表３−１７】
0006332654.tif 000319
【０９１９】
【表３−１８】
0006332654.tif 000320
【０９２０】
【表３−１９】
0006332654.tif 000321
【０９２１】
実施例２：インビトロでの細胞ベースのアッセイ
ＫＤＭ５Ａおよび５Ｂの細胞阻害の程度を測定するアッセイが開発された。この定量的イムノ‐ブロッティングアッセイは、ＺＲ−７５−１乳癌細胞株の抽出物からのヒストンデメチラーゼＫＤＭ５ＡおよびＫＤＭ５Ｂの直接的な酵素活性の特異的な基質および生成物である、アミノ酸リジンのナンバー４でトリ−メチル化されたヒストンＨ３の量を測定する。
【０９２２】
アッセイ原則
本アッセイは、試験化合物で処置された細胞から抽出されたトリ−メチルＨ３Ｋ４の定量化のための蛍光測定のイムノアッセイであり、ＫＤＭ５Ａ／Ｂの細胞阻害の基準として使用される。
【０９２３】
アッセイ方法
５０，０００（ＡＴＣＣ）と番号付けされるＺＲ−７５−１（ＰＴＥＮ ｎｕｌｌ，ＥＲ＋）乳癌細胞を、９６ウェルの組織培養処置されたプレートの各ウェルへと播種し、その後、１２５０μＭから１０ｎＭの範囲の試験化合物の終末濃度範囲を有する試験化合物の１１ポイントの希釈にさらした。細胞を、７２時間、試験化合物の存在下に置いた。抽出液（Ｅｘｔｒａｃｔｓ）を、洗浄剤ベースの溶解および音波処理方法を使用して、細胞のヒストン物質をすべて含有するように調製した。これらの溶解物を、続いて、比色のビシンコニン酸アッセイ（ＭｉｃｒｏＢＣＡ Ｐｉｅｒｃｅ／Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、総タンパク含量のために正常化した。その後、正常化した細胞抽出液を、ＮｕＰａｇｅ試薬（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、典型的なイムノ−ブロッティング手順にさらした。その後、電気泳動的に分離したヒストンを、移動させて、重合ビニリデンのジフルオリド膜（Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＦＬ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して固定した。ヒストンＨ３のトリ−メチル化されたリジン４の量を、トリ−メチル化された状態に特異的な抗体を使用して検出し（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、デンシトメトリーソフトウェアのパッケージを使用して、赤外線映像装置上で定量化した（Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ， Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏ， Ｌｉ−Ｃｏｒ）。このバックグラウンド除去したデンシトメトリー値を、そのサンプルに対するＧＡＰＤＨ量の定量として報告し、その後、ＤＭＳＯ処理したサンプルのパーセントとして計算した。その後、ソフトウェアパッケージＸＬ−ｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を、以下の方程式によって、与えられた試験化合物の希釈系列に対する相対的なＩＣ５０値を計算するために使用した：
【０９２４】
【数１】
0006332654.tif 000322
【０９２５】
表４は、本明細書に開示される様々な化合物の細胞のＩＣ５０値を提供する。
【０９２６】
【表４−１】
0006332654.tif 000323
【０９２７】
【表４−２】
0006332654.tif 000324
【０９２８】
実施例３：インビボでの異種移植（Ｘｅｎｏｇｒａｐｈ）研究
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含有している徐放性ペレットを、ｎｕ／ｎｕマウスへと皮下に植え込む。ＭＣＦ−７細胞を、５％のＣＯ２、３７℃で、１０％のＦＢＳを含有しているＲＰＭＩにおいて成長させる。細胞を、１Ｘ１０７細胞／ｍＬで５０％のＲＰＭＩ（無血清）および５０％のマトリゲルにおいて、遠心沈殿させ、再懸濁する。ＭＣＦ−７細胞を、ペレット植込みの２−３日後に右脇腹上に皮下注射し（１００μＬ／動物）、腫瘍容積（長さ×幅２／２）を、週２回モニタリングする。腫瘍が〜２００ｍｍ３の平均容積に達すると、動物を無作為化し、処置を開始する。動物を、４週間毎日、ビヒクルまたは化合物で処置する。腫瘍容積および体重を、研究の全体にわたって週２回モニタリングする。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬理学的な解析のために採取する。
【０９２９】
ＩＩＩ．薬学剤形の準備
実施例１：経口錠剤
４８重量％の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換されたヒドロキシプロピルセルロース、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。錠剤を、直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の総重量を、２５０−５００ｍｇに維持する。