(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１で表される化合物：
【化１】
0006416275.tif 000162
（式中、
Ａは、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され、
Ｍは、−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、メチル及びエチルからなる群から選択され、
Ｒ１は、
Ｃ６−１０−アリール、Ｈｅｔ、及びヘテロアリール
からなる群から選択され、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔ
からなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン、及びＣ１−３−アルキルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換され、
Ｈｅｔは、
それぞれ互いに独立してＮ、Ｓ、及びＯから選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含む５員〜６員の単環式非芳香族複素環、
並びに、それぞれ互いに独立してＮ、Ｓ、及びＯから選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含む９員〜１１員の二環式非芳香族複素環
からなる群から選択され、
ヘテロアリールは、
それぞれ互いに独立してＮ、Ｓ、及びＯから選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含む５員〜６員の単環式複素芳香族、
並びに、それぞれ互いに独立してＮ、Ｓ、及びＯから選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含む９員〜１１員の二環式複素芳香族
からなる群から選択される）
又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
式１’で表される化合物:
【化２】
0006416275.tif 000163
（式中、Ａ、Ｍ、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、Ｒ１、及びＲ３は、請求項１記載のとおり定義される）
又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ３は、メチルであり、
Ｒ１は、
フェニル、Ｈｅｔ、及びヘテロアリール
からなる群から選択され；
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔ
からなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される、
請求項１又は２記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
式１ａで表される化合物
【化３】
0006416275.tif 000164
又は式１ａ’で表される化合物
【化４】
0006416275.tif 000165
（これらの式中、
Ｒ１は、
フェニル、Ｈｅｔ、及びヘテロアリール
からなる群から選択され；
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔ
からなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される）
である請求項１又は２記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ１は、
ａ）Ｈｅｔ及びヘテロアリールからなる群から選択され、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換されるか、
あるいは、Ｒ１は、
ｂ）フェニルであり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−３−アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｈｅｔ、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、及び−Ｃ１−４−アルキルからなる群から選択される、
請求項４記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ１は、
それぞれ互いに独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含む単環式の５員〜６員の複素芳香族であるか、
あるいは、それぞれ互いに独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含む９員〜１１員の二環式複素芳香族であり、
このＲ１残基は、Ｃ原子を介して又はＮ原子を介して分子の残りに結合し、そして、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−メチル、−エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔ
からなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される、
請求項４又は５記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾ−ピリジニル、及びインドリルからなる群から選択され、
このＲ１残基は、Ｃ原子を介して又はＮ原子を介して分子の残りに結合し、そして、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−メチル、−エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、３員、４員、５員、又は６員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔ
からなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される、
請求項４記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ１は、フェニルであり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される、
請求項４記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
【化５】
0006416275.tif 000166
0006416275.tif 000167
0006416275.tif 000168
からなる群から選択される請求項４記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
【化６】
0006416275.tif 000169
である請求項９記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
【化７】
0006416275.tif 000170
である請求項９記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
【化８】
0006416275.tif 000171
である請求項９記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
【化９】
0006416275.tif 000172
である請求項９記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
【化１０】
0006416275.tif 000173
である請求項９記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
【化１１】
0006416275.tif 000174
である請求項９記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
【化１２】
0006416275.tif 000175
である請求項９記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
式１ｃで表される化合物
【化１３】
0006416275.tif 000176
又は式１ｃ’で表される化合物
【化１４】
0006416275.tif 000177
（これらの式中、
Ｒ１は、
フェニル、Ｈｅｔ、及びヘテロアリール
からなる群から選択され；
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔ
からなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される）
である請求項１又は２記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
Ｒ１は、
ａ）Ｈｅｔ及びヘテロアリールからなる群から選択され、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換されるか、
あるいは、Ｒ１は、
ｂ）フェニルであり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−３−アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｈｅｔ、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、及び−Ｃ１−４−アルキルからなる群から選択される、
請求項１７記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
Ｒ１は、
それぞれ互いに独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含む単環式の５員〜６員の複素芳香族であるか、
あるいは、それぞれ互いに独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含む９員〜１１員の二環式複素芳香族であり、
このＲ１残基は、Ｃ原子を介して又はＮ原子を介して分子の残りに結合し、そして、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−メチル、−エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される、
請求項１７又は１８記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾ−ピリジニル、及びインドリルからなる群から選択され、
このＲ１残基は、Ｃ原子を介して又はＮ原子を介して分子の残りに結合し、そして、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−メチル、−エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、３員、４員、５員、又は６員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される、
請求項１７記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
Ｒ１は、フェニルであり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔ
からなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される、
請求項１７記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
【化１５】
0006416275.tif 000178
0006416275.tif 000179
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
【化１６】
0006416275.tif 000180
である請求項２２記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
【化１７】
0006416275.tif 000181
である請求項２２記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２５】
【化１８】
0006416275.tif 000182
である請求項２２記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６】
【化１９】
0006416275.tif 000183
である請求項２２記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７】
式６
【化２０】
0006416275.tif 000184
式７
【化２１】
0006416275.tif 000185
式８
【化２２】
0006416275.tif 000186
及び式１１
【化２３】
0006416275.tif 000187
（これらの式中、Ｒ１は、請求項１記載のとおり定義され、そして、Ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒであり、そして、ＰＧは、ベンジル、１−フェニルエチル、１−（４−メトキシフェニル）エチルからなる群から選択される保護基であり、そして、Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）２、−ボロン酸ピナコールエステル、−トリフルオロボラート及び−ＳｎＢｕ３からなる群から選択される）
からなる群から選択される化合物又はその塩。
【請求項２８】
式１０．２
【化２４】
0006416275.tif 000188
で表される化合物又はその塩。
【請求項２９】
ＳＹＫ酵素の阻害によって処置することができる疾患を処置するための、請求項１〜２６のいずれか記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項３０】
アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人型呼吸促迫症候群、気管支炎、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質症候群、ベルジェ病、エヴァンス症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体型糸球体腎炎、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、免疫溶血性貧血、自己免疫溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎症候群、アレルギー性結膜炎、紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、動脈硬化症（artheriosclerosis）、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症、Ｔ細胞リンパ腫、じんま疹及び血管性浮腫、ウェゲナー肉芽腫症、並びにセリアック病からなる群から選択される疾患を処置するための、請求項１〜２６のいずれか記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項３１】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人型呼吸促迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、及びアレルギー性鼻結膜炎からなる群から選択される疾患を処置するための、請求項１〜２６のいずれか記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項３２】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、及び関節リウマチからなる群から選択される疾患を処置するための、請求項１〜２６のいずれか記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１〜２６のいずれか一項記載の１個以上の化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含有することを特徴とする医薬製剤。
【請求項３４】
抗コリン剤、ベータ模倣剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＣＣＲ３阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、及びＮＳＡＩＤからなる群から選択される活性物質と組み合わせて、請求項１〜２６のいずれか一項記載の１個以上の化合物を含有することを特徴とする医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式１：
【化１】
0006416275.tif 000002
又は式１’：
【化２】
0006416275.tif 000003
（式中、
Ａは、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され、
Ｄは、ＣＨであり、
Ｅは、Ｃ及びＮからなる群から選択され、
Ｔは、Ｃであり、
Ｇは、Ｃ及びＮからなる群から選択され、
そして、環１における破線（点線）の二重結合は、それぞれ、単結合又は二重結合から選択されるが、ただし、環１の全ての単結合及び二重結合は、全てが環２と共に芳香族環系を形成するように配置され、
そして、
Ｍ、Ｒ３、及びＲ１は、請求項１記載のとおり定義される）
で表される新規置換ヘテロアリールに関する。更に、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、及び関節リウマチからなる群から選択される疾患を処置するための、式１又は式１’で表される上記化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
１．  発明の背景
１．１  ＳＹＫ阻害剤
本発明は、タンパク質キナーゼＳｙｋ（脾臓チロシンキナーゼ）を阻害する新規化合物、その調製品及び製剤、並びに医薬を調製するためのその使用について記載する。
【０００３】
Ｓｙｋは、Ｂ細胞、肥満細胞、単球、マクロファージ、好中球、Ｔ細胞、樹状細胞、及び上皮細胞における様々な受容体のシグナル伝達において重要なメディエータ機能を有する細胞内チロシンキナーゼである。Ｓｙｋがシグナル伝達において重要な機能を果たす受容体は、例えば、肥満細胞及びＢ細胞におけるＩｇＥ（ＦＣεＲＩ）及びＩｇＧ（ＦＣγＲ１）の受容体、Ｂ細胞及びＴ細胞におけるＢ細胞受容体（ＢＣＲ）及びＴ細胞受容体（ＴＣＲ）、呼吸器の上皮細胞におけるＩＣＡＭ１受容体（ＩＣＡＭ１Ｒ）、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、及び破骨細胞におけるＤＡＰ１２受容体、Ｔヘルパー細胞（Ｔｈ−１７細胞）の亜集団におけるデクチン１受容体に加えて、好中球、単球、及びマクロファージにおけるβ１−、β２−、及びβ３−インテグリンのインテグリン受容体を含む（Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762；Ulanova et al.; Expert Opion. Ther. Target (2005) 9(5); 901-921；Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870；Leib und Gut-Landmann et al.; Nature Immunology (2007) 8, 630-638；Slack et al., European J. Immunol. (2007) 37, 1600-1612）。分子プロセスは、ＦｃεＲＩのシグナル伝達について最もよく記載されている。肥満細胞では、ＩｇＥがＦｃεＲＩに結合することによって、ＩｇＥ受容体の架橋、並びにＬｙｎ（Ｓｒｃファミリーのチロシンキナーゼ）の動員及び活性化が引き起こされる。活性Ｌｙｎは、上記受容体の多くに存在する所謂ＩＴＡＭモチーフをリン酸化し、それによって、ＳｙｋのＳＨ２ドメインの結合部位が生じる。ＩＴＡＭモチーフに結合した結果、Ｓｙｋは活性化され、次いで、アレルギー性及び炎症性のメディエータ（例えば、ヒスタミン及びβ−ヘキソサミダーゼ（hexosamidase）（βＨＡ））の放出、並びに脂質メディエータ（例えば、プロスタグランジン及びロイコトリエン）の合成に必要な様々な基質をリン酸化する。
【０００４】
様々なシグナル伝達経路におけるその中心的な機能に鑑みて、Ｓｙｋは、様々な疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、自己免疫疾患、関節リウマチ、骨減少症、骨粗鬆症、ＣＯＰＤ、並びに様々な白血病及びリンパ腫）の治療標的として論じられてきた（Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762；Ulanova et al.; Expert Opion. Ther. Target (2005) 9(5); 901-921；Sigh and Masuda. Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391；Bajpai et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2008) Vol 15 (5); 641-659；Masuda and Schmitz; PPT (2008) Vol 21; 461-467；Riccaboni et al., Drug Discovery Today (2010) Vol 00 (0); 517-530；Efremov and Luarenti, Expert Opin Investig Drugs. (2011) 20(5):623-36）。
【０００５】
アレルギー性鼻炎及び喘息は、アレルギー反応及び炎症プロセスに関連し、そして、様々な細胞型（例えば、肥満細胞、好酸球、Ｔ細胞、及び樹状細胞）が関与する疾患である。アレルゲンに曝露された後、ＩｇＥ（ＦｃεＲＩ）及びＩｇＧ（ＦｃγＲ１）の高親和性免疫グロブリン受容体が活性化され、そして、炎症促進性メディエータ及び気管支収縮物質の放出を誘導する。したがって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、これら工程を阻害することができるはずである。
【０００６】
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節を取り囲む骨及び靭帯構造が次第に破壊される自己免疫疾患である。ＲＡの病態生理においては、例えば、Ｂ細胞枯渇抗体であるリツキシマブの治療的使用によって示されているとおり、Ｂ細胞が重要な役割を果たす。ＢＣＲのシグナル伝達におけるＳｙｋの機能（刺激された後に炎症促進性メディエータの放出も誘導する）に加えて、Ｓｙｋは、Ｂ細胞の成熟及び増殖においても重要な役割を果たす（Cheng et al. Nature (1995) 378, 303-306、Cornall et al., PNAS (2000) 97(4), 1713-1718）。したがって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ＲＡ等の自己免疫疾患、及び例えば、Ｂ細胞リンパ腫等のＢ細胞の増殖が増大する疾患を処置するための治療選択肢を与えることができる。
【０００７】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺機能の継続的な低下及び気道の慢性炎症を特徴とし、これは、全ての種類の有毒物質によって惹起及び発生し、そして、疾患の経過の維持の一因となる。細胞レベルでは、ＣＯＰＤにおいては、特に、Ｔリンパ球、好中球、顆粒球、及びマクロファージが増殖する。特に、肺機能の障害と直接関連するＣＤ８陽性リンパ球の数が増加する。ＣＯＰＤの別の特徴は、ウイルス（例えば、ライノウイルス）又は細菌（例えば、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、及びカタル球菌（Moraxella catarrhalis））の感染を特徴とする、肺機能の急速な低下（増悪）である。
【０００８】
上記のとおり、マクロファージ、Ｔ細胞、及び好中球におけるＳｙｋの炎症促進性機能に鑑みて（Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762、及びこの中に引用されている参考文献を参照）、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ＣＯＰＤの根底にある炎症プロセスの処置に対する新規治療アプローチとなり得る。また、呼吸器の上皮細胞におけるＳｙｋは、ライノウイルスのＩＣＡＭ１Ｒによって媒介される取り込み及びその後の複製に関与し、そして、Ｓｙｋに対するｓｉ−ＲＮＡは、これら工程をブロックすることも示されている（Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870；Lau et al.; J. Immunol. (2008) 180, 870-880）。したがって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ライノウイルスによって引き起こされる増悪においても治療的に用いることができる。
【０００９】
Ｓｙｋがリンパ球の悪性形質転換に関与していることを様々な研究が示唆している（Sigh and Masuda, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391に要約されている）。構成的にＳｙｋ活性を有するＴＥＬ−Ｓｙｋ融合タンパク質が骨髄異形成症候群患者のＢ細胞を癌化させ、構成的に活性であるＩＴＫ−Ｓｙｋ融合タンパク質が末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）患者から単離された。更に、構成的に活性であるＳｙｋが、患者のＢ細胞リンパ腫細胞、特に、Ｂ系統急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に加えて、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）においてみられた。これらデータに基づいて、Ｓｙｋは、造血細胞におけるプロトオンコジーンであり、そして、特定の白血病及びリンパ腫を処置するための潜在的標的を表すと考えられる。
【００１０】
特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）は、血小板上に存在する抗原に対するＩｇＧ自己抗体が血小板に結合し、そして、破壊する自己免疫疾患である。ＩＴＰ患者は、脾臓及び肝臓におけるマクロファージを介してＩｇＧでコーティングされた循環血小板のクリアランスが加速する。マクロファージにおけるＳｙｋの炎症促進性ＦｃγＲ媒介性機能に鑑みて、Ｓｙｋの阻害剤は、ＩＴＰ等のＦｃγＲ媒介性血球減少症において治療効果を有すると考えられる。実際、Ｓｙｋ阻害剤Ｒ７８８（Ｒ４０６）は、ＩＴＰ患者における単一施設非盲検試験において血小板数を改善した（Podolanczuk et al; Blood (2009) 113, 3154-3169）。
【００１１】
水疱性類天疱瘡（Ujiie et al. Journal of Dermatology 2010; 37: 194-204）は、粘膜が関与することは稀である、慢性自己免疫性表皮下水疱形成性皮膚疾患である。水疱性類天疱瘡は、半接着斑の水疱性類天疱瘡抗原ＢＰ２３０（ＢＰＡｇ１）及びＢＰ１８０（ＢＰＡｇ２）に特異的な免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）自己抗体の存在を特徴とする。尋常性天疱瘡（Venugopal et al. Dermatol. Clin. 2011;29:373-80）は、稀に掻痒性であるが、痛みを伴うことが多い皮膚病変を伴う慢性水疱形成性皮膚疾患である。尋常性天疱瘡は、デスモグレイン１及びデスモグレイン３の両方に対するＩｇＧ自己抗体によって引き起こされる自己免疫疾患であり、表皮におけるケラチン産生細胞間の接着が失われる。それは、広範囲に及ぶ弛緩性水疱及び皮膚粘膜のびらんを特徴とする。両疾患において、ＩｇＧ自己抗体は、Ｆｃ受容体ガンマ（ＦｃＲγ）に結合し、そして、Ｓｙｋキナーゼを介してＦｃＲγ及び下流のシグナル伝達を活性化する。したがって、ＦｃＲｇの下流のシグナル伝達をブロックするＳｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、水疱性類天疱瘡及び尋常性天疱瘡の患者を処置するために治療的に用いることができる。
【００１２】
全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）は、基本的に身体の任意の器官で発症し得る慢性自己免疫疾患である。それは、微小血管の多系統炎症及び自己抗体の存在を特徴とする。ＦｃγＲ欠損マウスは、疾患関連前臨床モデルにおいてＳＬＥの幾つかの局面から保護されており、これは、様々な細胞におけるＳｙｋの炎症促進性ＦｃγＲ媒介性機能に鑑みて、Ｓｙｋの阻害剤が、ＳＬＥにおいて治療効果を有し得ることを示唆する。
【００１３】
１．２  先行技術
１，６−ナフチリジンは、ＳＹＫ阻害剤として知られている。例えば、米国特許第３，９２８，３６７号、同第４，０１７，５００号、同第４，１１５，３９５号、及び同第４，２６０，７５９号には、抗真菌活性及び抗菌活性を有する５−アミノ−１，６−ナフチリジンが記載されている。更に、国際公開公報第９９１８０７７号には、セロトニンアンタゴニストとして５−ピペラジニル−１，６−ナフチリジンが記載されている。更に、米国特許第７，３２１，０４１号には、ＳＹＫ阻害剤として置換１，６−ナフチリジンが記載されているが、これら１，６−ナフチリジンは、本発明に係る化合物とは全く異なる置換パターンを有する。また、国際公開公報第２０１１０９２１２８号には、５位及び７位が置換されている１，６−ナフチリジンが開示されている。
【００１４】
国際公開公報第２０１２／１６７７３３号、同第２０１２／１６７４２３号、及び同第２０１２／１２３３１２号には、同様に５位及び７位が置換されているピリド［３，４−ｂ］ピラジン等の他のナフチリジン誘導体がＳＹＫ阻害剤として開示されている。
【００１５】
更に、国際公開公報第０１／８３４８５号には、ＳＹＫ阻害剤として置換イミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジンが開示されており、一方、国際公開公報第２００８／１１３４６９号には、ＧＳＫ３β阻害剤として置換イミダゾ−及びトリアゾロピリミジンが開示されている。
【００１６】
また、キノロンもＳＹＫ阻害剤として知られている。例えば、国際公開公報第２００６０３８０４１号及び同第２０１３０１４０６０号には、いずれも、５位及び７位が置換されているキノリン化合物が開示されているが、置換パターン、特に、７位における置換パターンが、本発明の式１で表される化合物のものとは全く異なる。
【００１７】
驚くべきことに、式１及び式１’で表される化合物、特に、式１ａ、１ａ’、１ｃ、１ｃ’で表される化合物は、呼吸器愁訴、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、胃腸疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び末梢又は中枢神経系の疾患の処置、特に、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、アレルギー性皮膚炎、紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、及びＣＯＰＤの処置に特に好適であることが見出されたが、特に、その理由は、これら本発明の化合物全てが、以下の所望の能力を示すためである：
・  高いＳＹＫ阻害作用（ＳＹＫ阻害に関して「低い」ＩＣ５０値に反映される）
・  非常に低いキナーゼオーロラＢの阻害作用（ＡＵＲＢの阻害に関して「高い」ＩＣ５０値に反映される）
・  低いキナーゼＦＬＴ−３の阻害作用（ＦＬＴ−３の阻害に関して「高い」ＩＣ５０値に反映される）
・  低いキナーゼＧＳＫ３βの阻害作用（ＧＳＫ３βの阻害に関して「高い」ＩＣ５０値に反映される）。
【００１８】
本発明の式１及び式１’で表される化合物は、既に知られている先行技術の化合物に比べて幾つかの著しい構造差を有するので、これは、当業者にとって全く驚くべきことであった。例えば、本発明の式１及び式１’で表される化合物は、以下の特徴を兼ね備える点で、既に知られている１，６−ナフチリジン、キノロン、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン、イミダゾピリミジン、及びトリアゾロピリミジンとは異なる：
・  前記化合物は全て、中央の二環式複素芳香環式環系において多様なコア修飾を有する（例えば、コア修飾によって、ベンゾピラゾール等が生じる）、
・  前記化合物は全て、式１及び／又は１’におけるＥ位に結合しているメチル基置換を有する、そして、
・  前記化合物は全て、式Ｔ
【化３】
0006416275.tif 000004
で表される残基、好ましくは、式Ｔ’
【化４】
0006416275.tif 000005
で表される残基を有する。
【発明の概要】
【００１９】
２．  発明を実施するための形態
本発明は、式１で表される化合物
【化５】
0006416275.tif 000006
（式中、
Ａは、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され、
Ｄは、ＣＨであり、
Ｅは、Ｃ及びＮからなる群から選択され、
Ｔは、Ｃであり、
Ｇは、Ｃ及びＮからなる群から選択され、
そして、環１における破線（点線）の二重結合は、それぞれ、単結合又は二重結合から選択されるが、ただし、環１の全ての単結合及び二重結合は、全てが環２と共に芳香族環系を形成するように配置され、
そして、
Ｍは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）−からなる群から選択され；
Ｒ３は、メチル及びエチルからなる群から選択され：
Ｈｅｔは、
それぞれ互いに独立してＮ、Ｓ、及びＯから選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含む５員〜６員の単環式複素環、
並びに、それぞれ互いに独立してＮ、Ｓ、及びＯから選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含む９員〜１１員の二環式複素環
からなる群から選択され；
ヘタリールは、
それぞれ互いに独立してＮ、Ｓ、及びＯから選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含む５員〜６員の単環式複素芳香族（heteroaromate）、
並びに、それぞれ互いに独立してＮ、Ｓ、及びＯから選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含む９員〜１１員の二環式複素芳香族
からなる群から選択され；
そして、
Ｒ１は、
Ｃ６−１０−アリール、Ｈｅｔ、及びヘタリール
からなる群から選択され；
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔ
からなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン、及びＣ１−３−アルキルから選択される群のうちの１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される）
及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２０】
本発明の好ましい実施態様は、式１’で表される前述の化合物
【化６】
0006416275.tif 000007
（式中、残基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｇ、Ｈｅｔ、ヘタリール、Ｒ１、及びＲ３は、上述のとおり定義される）
及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２１】
更に好ましい実施態様では、本発明は、式１又は式１’で表される前述の化合物
（式中、
Ｄは、ＣＨであり、
そして、Ｅは、Ｎであり、
そして、
Ｍは、−ＣＨ２−であり、
そして、
Ｒ３は、メチルであり、
そして、
Ｇは、Ｃ（炭素）であり、
Ｒ１は、
フェニル、Ｈｅｔ、及びヘタリール
からなる群から選択され；
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔ
からなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルから選択される群のうちの１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される）
及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２２】
別の好ましい実施態様では、本発明は、式１ａ：
【化７】
0006416275.tif 000008
又は式１ａ’：
【化８】
0006416275.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、
フェニル、Ｈｅｔ、及びヘタリール
からなる群から選択され；
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔ
からなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルから選択される群のうちの１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される）
で表される前述の化合物、及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２３】
更に好ましい実施態様では、本発明は、上述の式１ａ又は式１ａ’で表される化合物
（式中、
Ｒ１は、
ａ）Ｈｅｔ及びヘタリールからなる群から選択され、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルから選択される群のうちの１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換されるか、
あるいは、Ｒ１は、
ｂ）フェニルであり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−３−アルキレン）−ヘタリール、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｈｅｔ、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘタリールからなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、及び−Ｃ１−４−アルキルからなる群から選択される）
及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２４】
別の好ましい実施態様では、本発明は、上述の式１ａ又は式１ａ’で表される化合物
（式中、
Ｒ１は、
それぞれ互いに独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含む単環式の５員〜６員の複素芳香族であるか、
あるいは、それぞれ互いに独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含む９員〜１１員の二環式複素芳香族であり、
このＲ１残基は、Ｃ原子を介して又はＮ原子を介して分子の残りに結合し、そして、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−メチル、−エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔ
からなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルから選択される群のうちの１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される）
及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２５】
更に好ましい実施態様では、本発明は、上述の式１ａ又は式１ａ’で表される上記化合物
（式中、
Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾ−ピリジニル、及びインドリルからなる群から選択され、
このＲ１残基は、Ｃ原子を介して又はＮ原子を介して分子の残りに結合し、そして、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−メチル、−エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−ブチル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、３員、４員、５員、又は６員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔ
からなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルから選択される群のうちの１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される）
及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２６】
別の好ましい実施態様では、本発明は、上述の式１ａ又は式１ａ’で表される上記化合物
（式中、
Ｒ１は、フェニルであり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルから選択される群のうちの１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される）
及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２７】
特に好ましい実施態様では、本発明は、
【化９】
0006416275.tif 000010
0006416275.tif 000011
0006416275.tif 000012
0006416275.tif 000013
からなる群から選択される上述の式１ａ又は式１ａ’で表される上記化合物、及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２８】
別の好ましい実施態様では、本発明は、式１ｃ：
【化１０】
0006416275.tif 000014
又は式１ｃ’：
【化１１】
0006416275.tif 000015
（式中、
Ｒ１は、
フェニル、Ｈｅｔ、及びヘタリール
からなる群から選択され；
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔ
からなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルから選択される群のうちの１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される）
で表される化合物、及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２９】
更に好ましい実施態様では、本発明は、上述の式１ｃ又は式１ｃ’で表される上記化合物
（式中、
Ｒ１は、
ａ）Ｈｅｔ及びヘタリールからなる群から選択され、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルから選択される群のうちの１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換されるか、
あるいは、Ｒ１は、
ｂ）フェニルであり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−３−アルキレン）−ヘタリール、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｈｅｔ、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘタリールからなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、及び−Ｃ１−４−アルキルからなる群から選択される）
及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３０】
別の好ましい実施態様では、本発明は、上述の式１ｃ又は式１ｃ’で表される上記化合物
（式中、
Ｒ１は、
それぞれ互いに独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含む単環式の５員〜６員の複素芳香族であるか、
あるいは、それぞれ互いに独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含む９員〜１１員の二環式複素芳香族であり、
このＲ１残基は、Ｃ原子を介して又はＮ原子を介して分子の残りに結合し、そして、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−メチル、−エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルから選択される群のうちの１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される）
及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３１】
更に好ましい実施態様では、本発明は、上述の式１ｃ又は式１ｃ’で表される上記化合物
（式中、
Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾ−ピリジニル、及びインドリルからなる群から選択され、
このＲ１残基は、Ｃ原子を介して又はＮ原子を介して分子の残りに結合し、そして、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−メチル、−エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−ブチル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、３員、４員、５員、又は６員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルから選択される群のうちの１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される）
及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３２】
更に好ましい実施態様では、本発明は、上述の式１ｃ又は式１ｃ’で表される上記化合物
（式中、
Ｒ１は、フェニルであり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｚによって更に置換され、
各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、３員〜７員のシクロアルキル、Ｈｅｔ、ヘタリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔ
からなる群から選択される置換基であり、
これは、場合により、１個、２個、又は３個の置換基Ｘによって更に置換され、
各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ２からなる群から選択され、
置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルから選択される群のうちの１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換される）
及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３３】
特に好ましい実施態様では、本発明は、
【化１２】
0006416275.tif 000016
0006416275.tif 000017
からなる群から選択される上述の式１ｃ又は式１ｃ’で表される上記化合物、及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３４】
更なる態様では、本発明は、式６
【化１３】
0006416275.tif 000018
式７
【化１４】
0006416275.tif 000019
式８
【化１５】
0006416275.tif 000020
及び式１１
【化１６】
0006416275.tif 000021
（式中、Ｅ、Ｄ、Ｇ、Ｔ、及びＲ１は、上に定義したとおりであるか又は請求項１に定義のとおりであり、そして、Ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒであり、
そして、ＰＧは、ベンジル、１−フェニルエチル、１−（４−メトキシフェニル）エチルからなる群から選択される保護基である）
からなる群から選択される中間体化合物に言及する。
【００３５】
更なる態様では、本発明は、式５．１
【化１７】
0006416275.tif 000022
及び式１０．２
【化１８】
0006416275.tif 000023
からなる群から選択される中間体化合物に言及する。
【００３６】
更なる態様では、本発明は、ＳＹＫ酵素の阻害によって処置することができる疾患を処置するための、式１又は１’（又は従属式１ａ、１ａ’、１ｃ、１ｃ’のいずれか）で表される前述の化合物のうちの１つに言及する。
【００３７】
別の好ましい態様では、本発明は、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人型呼吸促迫症候群、気管支炎、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質症候群、ベルジェ病、エヴァンス症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体型糸球体腎炎、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、免疫溶血性貧血、自己免疫溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎症候群、アレルギー性結膜炎、紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、動脈硬化症（artheriosclerosis）、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症、Ｔ細胞リンパ腫、じんま疹／血管性浮腫、ウェゲナー肉芽腫症、並びにセリアック病からなる群から選択される疾患を処置するための、式１又は１’（又は従属式１ａ、１ａ’、１ｃ、１ｃ’のいずれか）で表される前述の化合物のうちの１つに関する。
【００３８】
別の好ましい態様では、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人型呼吸促迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、及びアレルギー性鼻結膜炎からなる群から選択される疾患を処置するための、式１又は１’（又は従属式１ａ、１ａ’、１ｃ、１ｃ’のいずれか）で表される前述の化合物に関する。
【００３９】
別の特に好ましい態様では、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、及び関節リウマチからなる群から選択される疾患を処置するための、式１又は１’（又は従属式１ａ、１ａ’、１ｃ、１ｃ’のいずれか）で表される前述の化合物に関する。
【００４０】
別の好ましい態様では、本発明は、式１又は１’（又は従属式１ａ、１ａ’、１ｃ、１ｃ’のいずれか）で表される前述の化合物のうちの１個以上と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含有する医薬製剤に関する。
【００４１】
別の好ましい態様では、本発明は、抗コリン剤、ベータ模倣剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＣＣＲ３阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、及びＮＳＡＩＤからなる群から選択される活性物質と組み合わせて、式１又は１’（又は従属式１ａ、１ａ’、１ｃ、１ｃ’のいずれか）で表される前述の化合物のうちの１個以上の化合物を含有する医薬製剤に関する。
【００４２】
３．  使用する用語及び定義
特に記述のない限り、全ての置換基は、互いに独立している。例えば、多数のＣ１−６−アルキル基が、ある基において可能な置換基である場合、３つの置換基の場合、例えば、Ｃ１−６−アルキルは、互いに独立して、メチル、ｎ−プロピル、及びtert−ブチルを表し得る。
【００４３】
本願の範囲内では、可能な置換基の定義において、前記置換基を構造式の形態で提示することもある。置換基の構造式中のアスタリスク（＊）は、分子の残りへの連結点であると理解すべきである。更に（Mor3eover）、連結点の次の置換基の原子は、位置番号１における原子であると理解される。したがって、例えば、基Ｎ−ピペリジニル（Ｉ）、４−ピペリジニル（II）、２−トリル（III）、３−トリル（IV）、及び４−トリル（Ｖ）は、以下のとおり表される。
【化１９】
0006416275.tif 000024
【００４４】
置換基の構造式中にアスタリスク（＊）が存在しない場合、前記置換基における各水素原子を除去することができ、そして、このように自由になった原子価が、分子の残りへの結合部位として機能し得る。したがって、例えば：VI
【化２０】
0006416275.tif 000025
は、２−トリル、３−トリル、４−トリル、及びベンジルを表し得る。
【００４５】
＊の代わりに、本願の範囲内では、Ｘ１も、式１で表される構造に対する基Ｒ１の連結点であると理解され、そして、Ｘ２は、式１で表される構造に対する基Ｒ２の連結点であると理解される。
【００４６】
用語「Ｃ１−６−アルキル」（他の基の一部であるものを含む）とは、１〜６個の炭素原子を有する分枝状及び非分枝状のアルキル基を意味し、そして、用語「Ｃ１−３−アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を有する分枝状及び非分枝状のアルキル基を意味する。したがって、「Ｃ１−４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する分枝状及び非分枝状のアルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、又はヘキシルを含む。場合により、略記Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ等を、上述の基に対して用いてもよい。特に記述のない限り、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルの定義は、対象の基の全ての可能性のある異性体を含む。したがって、例えば、プロピルは、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含み、ブチルは、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチル等を含む。
【００４７】
用語「Ｃ１−６−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）とは、１〜６個の炭素原子を有する分枝状及び非分枝状のアルキレン基を意味し、そして、用語「Ｃ１−４−アルキレン」とは、１〜４個の炭素原子を有する分枝状及び非分枝状のアルキレン基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。これらの例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン、又はヘキシレンを含む。特に記述のない限り、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、及びヘキシレンの定義は、同数の炭素を有する対象の基の全ての可能性のある異性体を含む。したがって、例えば、プロピルは、１−メチルエチレンも含み、そして、ブチレンは、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンを含む。
【００４８】
炭素鎖が、アルキレン鎖の１個又は２個の炭素原子と共に３個、５個、又は６個の炭素原子を有する炭素環式環を形成する基によって置換される場合、これは、特に、以下の環の例を含む。
【化２１】
0006416275.tif 000026
【００４９】
用語「Ｃ２−６−アルケニル」（他の基の一部であるものを含む）とは、２〜６個の炭素原子を有する分枝状及び非分枝状のアルケニル基を意味し、そして、用語「Ｃ２−４−アルケニル」とは、２〜４個の炭素原子を有する分枝状及び非分枝状のアルケニル基を意味するが、ただし、これらは、少なくとも１個の二重結合を有する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例は、エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルを含む。特に記述のない限り、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルの定義は、対象の基の全ての可能性のある異性体を含む。したがって、例えば、プロペニルは、１−プロペニル及び２−プロペニルを含み、ブテニルは、１−、２−、及び３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル等を含む。
【００５０】
用語「Ｃ２−６−アルケニレン」（他の基の一部であるものを含む）とは、２〜６個の炭素原子を有する分枝状及び非分枝状のアルケニレン基を意味し、そして、用語「Ｃ２−４−アルケニレン」とは、２〜４個の炭素原子を有する分枝状及び非分枝状のアルケニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。これらの例は、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、又はヘキセニレンを含む。特に記述のない限り、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、及びヘキセニレンの定義は、同数の炭素を有する対象の基の全ての可能性のある異性体を含む。したがって、例えば、プロペニルは、１−メチルエテニレンも含み、そして、ブテニレンは、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレンを含む。
【００５１】
用語「アリール」（他の基の一部であるものを含む）とは、６個又は１０個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。例は、フェニル又はナフチルを含み、好ましいアリール基は、フェニルである。特に記述のない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の中から選択される１個以上の基によって置換され得る。
【００５２】
用語「アリール−Ｃ１−６−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）とは、６個又は１０個の炭素原子を有する芳香族環系によって置換されている、１〜６個の炭素原子を有する分枝状及び非分枝状のアルキレン基を意味する。例は、ベンジル、１−若しくは２−フェニルエチル、又は１−若しくは２−ナフチルエチルを含む。特に記述のない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の中から選択される１個以上の基によって置換され得る。
【００５３】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）とは、「アリール−Ｃ１−６−アルキレン」に既に含まれているが、ヘテロアリールによって置換されている１〜６個の炭素原子を有する分枝状及び非分枝状のアルキレン基を意味する。
【００５４】
特に具体的に定義されない限り、この種のヘテロアリールは、酸素、硫黄、及び窒素の中から選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含有し得、そして、芳香族系が形成されるほど多くの共役二重結合を含有し得る、５員若しくは６員の複素環式芳香族基又は５員〜１０員の二環式ヘテロアリール環を含む。以下は、５員若しくは６員の複素環式芳香族基又は二環式ヘテロアリール環の例である。
【化２２】
0006416275.tif 000027
【００５５】
特に記述のない限り、これらヘテロアリールは、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の中から選択される１個以上の基によって置換され得る。
【００５６】
以下は、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキレンの例である。
【化２３】
0006416275.tif 000028
【００５７】
用語「Ｃ１−６−ハロアルキル」（他の基の一部であるものを含む）とは、１個以上のハロゲン原子によって置換されている、１〜６個の炭素原子を有する分枝状及び非分枝状のアルキル基を意味する。用語「Ｃ１−４−アルキル」とは、１個以上のハロゲン原子によって置換されている、１〜４個の炭素原子を有する分枝状及び非分枝状のアルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３を含む。
【００５８】
用語「Ｃ３−７−シクロアルキル」（他の基の一部であるものを含む）とは、特に具体的に定義されない限り、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを含む。特に記述のない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の中から選択される１個以上の基によって置換され得る。
【００５９】
特に具体的に定義されない限り、用語「Ｃ３−１０−シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子を有する単環式アルキル基、及び７〜１０個の炭素原子を有する二環式アルキル基、又は少なくとも１個のＣ１−３炭素橋によって架橋されている単環式アルキル基も意味する。
【００６０】
用語「複素環式環」又は「複素環」とは、特に記述のない限り、酸素、硫黄、及び窒素の中から選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有し得る、５員、６員、又は７員の飽和、部分飽和、又は不飽和の複素環式環を意味するが、前記環は、１個存在する場合、炭素原子又は窒素原子を通じて分子に連結し得る。用語「複素環式環」又は「複素環」に含まれるが、用語「飽和複素環式環」は、５員、６員、又は７員の飽和環を指す。例は、以下を含む。
【化２４】
0006416275.tif 000029
【００６１】
用語「複素環式環」又は「複素環式基」に含まれるが、用語「部分飽和複素環式基」は、特に具体的に定義されない限り、芳香族系が形成されるほど多くの二重結合が生成されない、１個又は２個の二重結合を含有する５員、６員、又は７員の部分飽和環を指す。例は、以下を含む。
【化２５】
0006416275.tif 000030
【００６２】
用語「複素環式環」又は「複素環」に含まれるが、用語「複素環式芳香環」、「不飽和複素環式基」、又は「ヘテロアリール」は、特に具体的に定義されない限り、酸素、硫黄、及び窒素の中から選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含有し得、そして、芳香族系が形成されるほど多くの共役二重結合を含有し得る、５員若しくは６員の複素環式芳香族基又は５員〜１０員の二環式ヘテロアリール環を指す。５員又は６員の複素環式芳香族基の例は、以下を含む。
【化２６】
0006416275.tif 000031
【００６３】
特に言及しない限り、複素環式環（又は複素環）は、ケト基を備え得る。例は、以下を含む。
【化２７】
0006416275.tif 000032
【００６４】
用語「シクロアルキル」によって網羅されるが、用語「二環式シクロアルキル」とは、一般的に、８員、９員、又は１０員の二環式炭素環を意味する。例は、以下を含む。
【化２８】
0006416275.tif 000033
【００６５】
用語「複素環」に既に含まれているが、用語「二環式複素環」とは、一般的に、特に具体的に定義されない限り、酸素、硫黄、及び窒素の中から選択される１個以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、更により好ましくは１〜２個、特に１個のヘテロ原子を含有し得る８員、９員、又は１０員の二環式環を意味する。環は、１個存在する場合、環の炭素原子又は環の窒素原子を通じて分子に連結し得る。例は、以下を含む。
【化２９】
0006416275.tif 000034
【００６６】
用語「アリール」に既に含まれているが、用語「二環式アリール」とは、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する５〜１０員二環式アリール環を意味する。二環式アリールの一例は、ナフチルである。
【００６７】
「ヘテロアリール」に既に含まれているが、用語「二環式ヘテロアリール」とは、特に具体的に定義されない限り、酸素、硫黄、及び窒素の中から選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含有し得、そして、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する５〜１０員二環式ヘテロアリール環を意味する。
【００６８】
用語「二環式シクロアルキル」又は「二環式アリール」に含まれているが、用語「縮合シクロアルキル」又は「縮合アリール」とは、環を分離する架橋が直接単結合を意味する二環式環を意味する。以下は、縮合二環式シクロアルキルの例である。
【化３０】
0006416275.tif 000035
【００６９】
用語「二環式複素環」又は「二環式ヘテロアリール」に含まれているが、用語「縮合二環式複素環」又は「縮合二環式ヘテロアリール」とは、酸素、硫黄、及び窒素の中から選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含有し、そして、環を分離する架橋が直接単結合を意味する、二環式５〜１０員ヘテロ環を意味する。更に、「縮合二環式ヘテロアリール」は、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する。例は、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、
【化３１】
0006416275.tif 000036
を含む。
【００７０】
本発明の範囲内で、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。逆の記述のない限り、フッ素、塩素、及び臭素を好ましいハロゲンとみなす。
【００７１】
一般式１又は１’で表される化合物は、酸性基、主にカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有し得る。したがって、一般式１又は１’で表される化合物は、分子内塩として、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸等の薬学的に使用できる無機酸、又は薬学的に使用できる有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、又は酢酸）との塩として、あるいは、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウム、又は特に、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン等の薬学的に使用できる塩基との塩として存在し得る。
【００７２】
既に記載したとおり、式１又は１’で表される化合物は、その塩に、特に、薬学的に使用する場合、その生理学的及び薬理学的に許容し得る塩に変換してよい。これらの塩は、一方では、式１で表される化合物と無機酸又は有機酸との生理学的及び薬理学的に許容し得る酸付加塩として存在し得る。他方では、式１又は１’で表される化合物は、Ｒが水素である場合、無機塩基との反応によって、対イオンとしてアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンを用いて、生理学的及び薬理学的に許容し得る塩に変換し得る。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、又はマレイン酸を用いて調製することができる。また、上述の酸の混合物を用いることも可能である。Ｒが水素を表す、式１又は１’で表される化合物のアルカリ及びアルカリ土類金属塩を調製するためには、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物を使用することが好ましく、そのうち、アルカリ金属、特に、ナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましいが、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好ましい。
【００７３】
一般式１又は１’で表される化合物は、場合により、その塩に、特に、薬学的に使用する場合、無機酸又は有機酸との薬理学的に許容し得る酸付加塩に変換してよい。この目的のために好適な酸の例は、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸、又はクエン酸を含む。また、上述の酸の混合物を用いることも可能である。
【００７４】
本発明は、場合により、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物、又はラセミ体の形態、互変異性体の形態に加えて、遊離塩基、又は薬理学的に許容し得る酸との対応する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）又は有機酸（例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸、又はメタンスルホン酸等）との酸付加塩の形態の、対象となる式１で表される化合物に関する。
【００７５】
本発明に係る式１、１ａ、及び１ｃで表される化合物は、場合により、ラセミ体として存在し得るが、純粋な鏡像異性体として、すなわち、（Ｒ）型又は（Ｓ）型で得ることもできる。式１’の特定の立体化学を有する化合物、特に、式１ａ’及び１ｃ’のうちの１つの特定の立体化学を有する化合物が好ましい。
【００７６】
本発明は、場合により、個々の光学異性体、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個々の鏡像異性体の混合物、又はラセミ体の形態、互変異性体の形態に加えて、遊離塩基、又は薬理学的に許容し得る酸との対応する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）又は有機酸（例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸、又はメタンスルホン酸等）との酸付加塩の形態の、対象となる化合物に関する。
【００７７】
本発明は、その薬理学的に許容し得る塩の形態の、式１又は１’で表されるそれぞれの化合物に関する。これらの式１又は１’で表される化合物の薬理学的に許容し得る塩は、それぞれの水和物（例えば、一水和物、二水和物等）の形態に加えて、それぞれの溶媒和物の形態で存在してもよい。
【００７８】
式１又は１’に係る化合物の水和物とは、本発明の目的のために、結晶水を含有する、式１又は１’に係る化合物の結晶質塩を意味する。
【００７９】
式１又は１’に係る化合物の溶媒和物とは、本発明の目的のために、結晶格子中に溶媒分子（例えば、エタノール、メタノール等）を含有する、式１又は１’に係る化合物の結晶質塩を意味する。
【００８０】
当業者は、水和物及び溶媒和物を得る標準的な方法（例えば、対応する溶媒又は水からの再結晶化）を熟知しているであろう。
【００８１】
４．  調製方法
本発明に係る実施例は、スキーム１、２、又は３に示すとおり調製した。
【化３２】
0006416275.tif 000037
Ｄは、ＣＨであり、
Ｇは、Ｃ又はＮであり、
Ｔは、Ｃであり、
Ｅは、Ｃ又はＮ、好ましくはＮであり、
Ｈａｌは、Ｂｒ又はＣｌであり、
Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）２、−ボロン酸ピナコールエステル、−トリフルオロボラート、又は−ＳｎＢｕ３であり、
ＰＧは、保護基（例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、１−（４−メトキシフェニル）エチル）であり、
そして、Ｒ１は、本明細書において既に定義したとおりである。
【化３３】
0006416275.tif 000038
Ｄは、ＣＨであり、
Ｇは、Ｃ又はＮであり、
Ｔは、Ｃであり、
Ｅは、Ｃ又はＮ、好ましくはＮであり、
Ａは、ＣＨ又はＮであり、
Ｈａｌは、Ｂｒ又はＣｌであり、
Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）２、−ボロン酸ピナコールエステル、−トリフルオロボラート、又は−ＳｎＢｕ３であり、
ＰＧは、保護基（例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、１−（４−メトキシフェニル）エチル）であり、
そして、Ｒ１は、本明細書において既に定義したとおりである。
【００８２】
４．１．  式２、３、４、５、及び１０で表される出発物質
４．１．１．  スキーム１及び２からのラクタム２の合成
実施例１〜３、７〜１３、１７、５０〜８４については、（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン  ２．１、そして、実施例４〜６、１４〜１６、１８〜４９については（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン  ２．２の合成
工程１：（１’Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−１−（１’−（４−メトキシフェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸（ジアステレオマーの混合物）の合成
【化３４】
0006416275.tif 000039
１−メチル−２−ピロリジノン ０．５Ｌ中（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン １００ｇ及びイタコン酸 ９５ｇの懸濁液を１時間かけて８０℃に加熱した。溶液を１２０℃で更に４時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、そして、脱塩水 １．５Ｌに注いだ。沈殿物を濾過し、脱塩水で洗浄し、そして、５０℃で乾燥させた。
収量：ジアステレオマーの混合物としての固体 １９５ｇ（定量的収量）
分析（方法Ｇ）：Ｒｔ：２．６分及び２．７分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４
【００８３】
工程２：ジアステレオマーの混合物としての（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボキサミドの合成
【化３５】
0006416275.tif 000040
１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ） ２６０ｇを、２０℃の２−メチルテトラヒドロフラン １．４Ｌ中（１’Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−１−（１’−（４−メトキシフェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸（ジアステレオマーの混合物） ２８５ｇの溶液に添加した。懸濁液を２０℃で８０分間撹拌した。エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ） ２３５mL及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 １３０ｇを添加した。懸濁液を２０℃で３時間撹拌した。冷却下で、４M 塩酸 ８５０mLを添加した。有機相を分離し、そして、１N 塩酸 ５００mLで２回洗浄した。水相を酢酸エチル ５００mLで２回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：油状物としての（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボキサミド（ジアステレオマーの混合物） ２７１ｇ（理論収率８２％）
分析（方法Ｈ）：Ｒｔ：１１．１分（４１面積％）及び１３．８分（５９面積％）、（Ｍ＋Ｈ）＋：３０７
【００８４】
工程３：ジアステレオマーの混合物としての（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの合成
【化３６】
0006416275.tif 000041
温度が０℃下でとどまるように、２−メチルテトラヒドロフラン １．４Ｌ中（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボキサミド（ジアステレオマーの混合物） ２７１ｇの冷却溶液に、ジエチルエーテル中３M メチルマグネシウムブロミド溶液 ５３０mLをゆっくり添加した。添加完了後、温度を０℃で７５分間維持し、次いで、２０℃に加温した。懸濁液を２０℃で１６時間撹拌した。冷却下で、４M 塩酸 ６５０mLを添加した。有機相を分離し、そして、飽和炭酸ナトリウム溶液 ５００mL及び飽和ブライン ５００mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：油状物としての（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（ジアステレオマーの混合物） １８８ｇ（理論収率８１％）
分析（方法Ｈ）：Ｒｔ：７．４分及び９．６分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２６２
【００８５】
工程４：塩基誘導性エピマー化条件下における（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの結晶化
【化３７】
0006416275.tif 000042
ジアステレオマーの混合物（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン １０３ｇを、２５℃の１−ブタノール １５５mLに溶解させた。ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（４０％メタノール溶液） １８mLを添加した。溶液を２５℃で３０分間撹拌した。溶液を０℃に冷却した。沈殿が始まった。懸濁液を０℃で１５分間撹拌した。ｎ−ヘプタン １００mLをゆっくり添加し、そして、懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。ｎ−ヘプタン １００mLずつの添加を４回繰り返し、続いて、０℃で３０分間懸濁液を撹拌した。沈殿物を単離し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、そして、５０℃で乾燥させた。
収量：ジアステレオマー純度約９５：５のベージュ色の固体 ７７．１ｇ（理論収率７５％）（方法Ｈ）。
【００８６】
更に精製するために、粗生成物を４０℃の２−メチル−２−ブタノール ３１０mLに溶解させた（温度＜５０℃）。溶液を０℃にゆっくり冷却した。沈殿が始まった。０℃で、ｎ−ヘプタン ３８５mLを添加し、そして、懸濁液を１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、そして、５０℃で乾燥させた。
収量：ジアステレオマー純度＞９９：１の無色固体 ６８．７ｇ（理論収率６７％）。
分析（方法Ｈ）：Ｒｔ：６．８分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２６２
【００８７】
工程４：塩基誘導性エピマー化条件下における（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの結晶化
【化３８】
0006416275.tif 000043
２５℃の１−ブタノール １８mLに、ジアステレオマーの混合物（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン １３．２ｇを溶解させた。溶液を３℃に冷却し、そして、（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン １００mgで処理した。得られた混合物を３℃で１５分間撹拌し；その時点で、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（４０％メタノール溶液） ２．３mLを添加した。溶液を３℃で３０分間撹拌した。ｎ−ヘプタン ６４mLを０〜３℃で１時間かけてゆっくり添加し、そして、懸濁液を０℃で６０分間撹拌した。沈殿物を単離し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、そして、３０℃で乾燥させた。
収量：ジアステレオマー純度約９８：２のベージュ色の固体 １０．６ｇ（理論収率８０％）（方法Ｈ）。
分析（方法Ｈ）：Ｒｔ：６．８分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２６２
【００８８】
工程５：（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン  ２．１の合成
【化３９】
0006416275.tif 000044
ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）−イリジウム（III）ダイマー ９４．６mg及び（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］ １０５mgをアセトニトリル ２０mLに溶解させ、次いで、２５℃の水 ５００mL中（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン ５０ｇ及びギ酸ナトリウム ６５ｇのスラリーに投入した。スラリーを６０℃に加熱し、そして、３時間窒素でスパージしながらこの温度で撹拌した。反応物を６０℃で酢酸イソプロピル ５００mLで希釈し、次いで、周囲温度に冷却した。層を分離し、そして、有機部分を水 ３００mLで２回洗浄した。有機部分を油状固体になるまで濃縮した。残留物質を酢酸エチル及びヘキサンから３回結晶化させ、次いで、３０℃の窒素流を用いて真空オーブン内で乾燥させた。
ジアステレオマー純度＞９９：１のベージュ色の固体 ２５．４ｇ
【００８９】
工程５：（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン  ２．２の合成
【化４０】
0006416275.tif 000045
ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）−イリジウム（III）ダイマー ９．４６mg及び（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］ １０．５２mgをアセトニトリル １mLに溶解させ、次いで、２５℃の水 ５０mL中（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン ５ｇ及びギ酸ナトリウム ６．５ｇのスラリーに投入した。スラリーを６０℃に加熱し、そして、３時間窒素でスパージしながらこの温度で撹拌した。反応物を６０℃で酢酸イソプロピル ５０mLで希釈し、次いで、周囲温度に冷却した。層を分離し、そして、有機部分を水 ２０mLで洗浄した。有機部分を油状物になるまで濃縮した。該油状物を、還流させながら酢酸イソプロピル ８mLに溶解させた。溶液を周囲温度に冷却したところ、結晶化が生じた。周囲温度でヘプタン １０mLを滴下して混合物を希釈した。該混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、ヘプタン中２０体積％ 酢酸イソプロピル溶液で洗浄し、そして、５５℃の窒素流を用いて真空オーブン内で乾燥させた。
ジアステレオマー純度９９：１のベージュ色の固体 ３．８２ｇ
分析（方法Ｉ）：Ｒｔ：１２．９分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４
【００９０】
［（１Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］４−メチルベンゼンスルホナート  ２．３の合成
【化４１】
0006416275.tif 000046
（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン  ２．２ ２０．０ｇ、塩化ｐ−トルエンスルホニル ２１．６７ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン ０．９２ｇの混合物に、ピリジン ４２mL及びジクロロメタン（ＤＣＭ） ４２mLを添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、３４℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、そして、水及び２M 塩酸で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を酢酸イソプロピル及びｎ−ヘプタン中に取った。沈殿物を濾取し、ｎ−ヘプタン／酢酸イソプロピルで洗浄し、そして、乾燥させて、固体として［（１Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］４−メチルベンゼンスルホナート  ２．３ １９．８３ｇを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６８０分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝４１８
【００９１】
４．１．２．  ボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ３ボラート、及び式４で表されるスタンナンの合成
Ｘ．１．２．１．  Ｒ１−Ｈａｌ  ３の合成
実施例２、１８のための４−ブロモ−１−tert−ブチル−ピラゾール  ３．１の合成
工程１：１−tert−ブチル−ピラゾールの合成
【化４２】
0006416275.tif 000047
エタノール ２３０mL中１，１，３，３−テトラメトキシ−プロパン ３４．４８ｇ及びtert.−ブチルヒドラジン塩酸塩 ２６．２０ｇの撹拌混合物に、５０℃未満で濃塩酸 ４０．０mLを滴下し、次いで、混合物を２時間還流下で撹拌した。反応混合物を水で希釈した。溶媒を蒸留によってほとんど除去し、そして、水性残渣をジエチルエーテルで抽出した。合わせた水相を１０N 水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、そして、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、油状物として１−tert−ブチル−ピラゾール ２１．９０ｇを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４１２分（方法Ａ）、Ｍ＋Ｈ＝１２５
【００９２】
工程２：４−ブロモ−１−tert−ブチル−ピラゾールの合成
【化４３】
0006416275.tif 000048
ＤＣＭ １５０mL中１−tert−ブチル−ピラゾール ２１．９ｇの混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド ３１．５ｇを０〜１０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に到達させた。沈殿物を濾取し、そして、ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機抽出物を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、油状物として４−ブロモ−１−tert−ブチル−ピラゾール ３４．０ｇを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５分（方法Ｂ）、Ｍ＋Ｈ＝２０３／２０５
【００９３】
実施例１２のためのtrans ４−［４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−１−メチル−ピペラジン−２−オン  ３．２の合成
国際公開公報第２０１１０９２１２８号に記載のとおり、出発物質１−スピロ［７−アゾニアビシクロ［２，２，１］ヘプタン−７，４’−［１’−メチル−２’−オキソ−４’−ピペラジニウム］メタン−スルホナート］を得た。
【化４４】
0006416275.tif 000049
【００９４】
ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ） ７．５mL中４−ブロモピラゾール ５０６mgの溶液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ） ９１mgを添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、１−スピロ［７−アゾニアビシクロ［２，２，１］ヘプタン−７，４’−［１’−メチル−２’−オキソ−４’−ピペラジニウム］メタン−スルホナート］ １．０ｇを添加し、そして、混合物を１００℃で４０分間撹拌した。更にＮａＨ ７０mgを添加し、そして、反応混合物を１２０℃で４０分間撹拌した。蒸留によって溶媒を除去し、そして、残渣をＭｅＯＨに取り、そして、ｒｐＨＰＬＣ（XbridgeC18、アセトニトリル／水、アンモニア）によって精製して、凍結乾燥後、固体としてtrans ４−［４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−１−メチル−ピペラジン−２−オン ８５０mgを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４５分（方法Ｃ）、Ｍ＋Ｈ＝３４１／３４３
【００９５】
実施例５１のための５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン  ３．３の合成
【化４５】
0006416275.tif 000050
ＤＣＭ ５０mL中５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド １ｇの溶液を−７０℃に冷却し、次いで、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド １．５５mLを２０分間かけて滴下した。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで、水 １０mLを０℃で添加し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３２０mLをゆっくり添加した（ガス発生）。相を分離し、そして、ジオキサン中４M ＨＣｌ ２mLを有機相に添加し、これを真空中で濃縮して、黄色の固体として生成物 １．０６ｇを与えた。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７２分（方法Ｄ）、Ｍ＋Ｈ＝２０８／２１０。
【００９６】
実施例５５のための７−ブロモ−３−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンザゼピン  ３．４の合成
７−ブロモ−３−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンザゼピンは、Shah, Unmesh; Lankin, Claire M.; Boyle, Craig D.; Chackalamannil, Samuel; Greenlee, William J.; Neustadt, Bernard R.; Cohen-Williams, Mary E.; Higgins, Guy A.; Ng, Kwokei; Varty, Geoffrey B.; Zhang, Hongtao; Lachowicz, Jean E. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 4204 - 4209に記載のとおり得ることができる。
【化４６】
0006416275.tif 000051
【００９７】
実施例５６のための６−ブロモ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−インドール−２−カルボキサミド  ３．５の合成
【化４７】
0006416275.tif 000052
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ） ２mL及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ） ３mL中６−ブロモ−１−メチル−インドール−２−カルボン酸 ０．６８ｇ、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ） １．１ｇ、及びトリエチルアミン ０．５５mLの混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ中２M ジメチルアミン溶液 ４．０mLを添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ→ＤＣＭ：メタノール ９０：１０）によって精製して、油状物として６−ブロモ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−インドール−２−カルボキサミド  ３．５ ０．６６ｇを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５分（方法Ｅ）、Ｍ＋Ｈ＝２８１／２８３
【００９８】
実施例７０のための４−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール  ３．６の合成
工程１：［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］４−メチルベンゼンスルホナートの合成
【化４８】
0006416275.tif 000053
ピリジン ６０mL及びＤＣＭ ２５０mL中（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール ２５．４３ｇの溶液に、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド ７３．０ｇ、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン １．０ｇを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして、２M 塩酸及び水で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ→ＤＣＭ：メタノール ９５：５）によって精製して、油状物として［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］４−メチルベンゼンスルホナート ５９．４６ｇを生成した。
分析：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４３
【００９９】
工程２：４−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール  ３．６の合成
【化４９】
0006416275.tif 000054
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） １０mL中［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］４−メチルベンゼンスルホナート ６５０mg、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール ４００mg、及び炭酸セシウム １．４０ｇの混合物を６５℃で６時間撹拌した。更に４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール ２０mgを添加し、そして、反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、ブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１→１：１）によって精製して、固体として４−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール  ３．６ ４７６mgを生成した。
分析：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１７／２１９
【０１００】
実施例７４のための４−ブロモ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール  ３．７の合成
【化５０】
0006416275.tif 000055
この中間体は、４−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール  ３．６の調製に従って、２段階で（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−オールから調製した。
分析：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１７／２１９
【０１０１】
実施例７９のための４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール  ３．８の合成
工程１：５−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾールの合成
【化５１】
0006416275.tif 000056
ＴＨＦ ２０mL中１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール ２．２６ｇの撹拌混合物に、ヘキサン中１．６M Ｎ−ブチルリチウム溶液 １１．１４mLをアルゴン雰囲気下−５０℃で滴下した。混合物を−２０℃〜−１５℃で１．５時間撹拌した後、ヨウ化メチル １．１１mLを滴下した。得られた混合物を−２０°〜−１５℃で１．５時間撹拌した。水 １０mLを滴下し、そして、混合物を周囲温度に到達させた。反応混合物を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をｒｐＨＰＬＣ（塩基性）によって精製して、凍結乾燥後、固体として５−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール １．５１ｇを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６１分（方法Ｆ）、Ｍ＋Ｈ＝１６７
【０１０２】
工程２：４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール  ３．８の合成
【化５２】
0006416275.tif 000057
ＴＨＦ ２０mL及び酢酸エチル ２０mL中５−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール １．０ｇの混合物に、ブロモスクシンイミド １．０９ｇを１０〜２０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、飽和炭酸カリウム水溶液でクエンチした。溶媒を蒸発させ、そして、残渣をｒｐＨＰＬＣ（塩基性）によって精製して、凍結乾燥後、固体として４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール  ３．８ １．２０ｇを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６５分（方法Ｆ）、Ｍ＋Ｈ＝２４５／２４７
【０１０３】
実施例８０のための４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−ピペリジン  ３．９の合成
【化５３】
0006416275.tif 000058
ＤＣＭ ３mL及びメタノール ０．５mL中４−（４−ブロモフェニル）−ピペリジン塩酸塩 １００mg及び酢酸ナトリウム １００mgの混合物に、ホルムアミド（３７％水溶液） ５０μLを添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム １５５mgを添加した。反応混合物を２時間撹拌し、そして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮して、固体として４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−ピペリジン  ３．９ ８８mgを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．３８分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝２５４／２５６
【０１０４】
実施例３２のための４−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−ピペリジン  ３．１０の合成
【化５４】
0006416275.tif 000059
ＤＣＭ １６．３mL及びメタノール ２．９mL中４−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン ６４０mgの溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液） ６．４０mLを添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、０℃に冷却し、そして、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム １．０２ｇを少しずつ添加した。次いで、反応物を周囲温度まで加温し、そして、１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液でクエンチし、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ／メタノール）によって精製して、油状物として４−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−ピペリジン  ３．１０ ６５０mgを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３７分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝３２３／３２５
【０１０５】
実施例３８のための４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン  ３．１１の合成
【化５５】
0006416275.tif 000060
ＤＭＡ ３mL中４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）アニリン １．０ｇ、ビス（２−ブロモエチル）エーテル ７８６μL、及びジイソプロピルアミン １．４５mLの混合物を１４０℃で２日間、封管内で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、そして、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル／メタノール）によって精製して、油状物として４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン  ３．１１ ８３３mg（ＨＰＬＣ当たり８４％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．３７分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝３１０／３１２
【０１０６】
実施例１０のための４−ブロモ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾール３．１２の合成
工程１：Ｎ’−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシリデン）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルの合成
【化５６】
0006416275.tif 000061
メタノール ５mL中ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル ０．９９ｇの溶液を、メタノール ５mL中４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノン １．０ｇの溶液に滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去して、固体としてＮ’−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシリデン）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル １．７６ｇを生成した。
分析：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４９
【０１０７】
工程２：Ｎ’−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルの合成
【化５７】
0006416275.tif 000062
メタノール ４８mL中Ｎ’−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシリデン）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル ８．０ｇ及びパラジウム炭素 ８００mgの混合物を、４０℃で１６時間、１０barで水素化した。触媒を濾過によって除去し、そして、溶媒を真空中で蒸発させて、Ｎ’−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル ７．８２ｇを生成した。
分析：ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝２４９
【０１０８】
工程３：（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ヒドラジン塩酸塩の合成
【化５８】
0006416275.tif 000063
ＤＣＭ ２０mL中Ｎ’−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル ５．０ｇの混合物に、イソプロパノール中６M 塩酸 ４０mLを添加し、そして、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして、残渣をトルエンで粉砕した。沈殿物を濾取し、そして、乾燥させて、固体として（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ヒドラジン塩酸塩 ３．７２ｇを生成した。
分析：ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１５１
【０１０９】
工程４：１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾールの合成
【化５９】
0006416275.tif 000064
エタノール １５mL中（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ヒドラジン塩酸塩 ２．０４ｇの混合物に、濃塩酸 ３．５０mL、次いで、１，１，３，３−テトラメトキシプロパン １．８０ｇを添加し、次いで、混合物を１時間還流させた。反応混合物を水で希釈し、蒸留によってエタノールを除去した。残渣を水酸化ナトリウム水溶液（３０％）でアルカリ化し、そして、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、油状物として１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾール ２．０２ｇを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４６分（方法Ｃ）、Ｍ＋Ｈ＝１８７
【０１１０】
工程５：４−ブロモ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾールの合成
【化６０】
0006416275.tif 000065
ＤＣＭ ５mL中１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾール ２．０ｇの溶液に、０℃の臭素 ０．５５mLを添加し、そして、混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去し、そして、残渣をＤＣＭに取り、そして、半飽和ブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、固体として４−ブロモ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾール  ３．１２ ２．８１ｇを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６０分（方法Ｃ）、Ｍ＋Ｈ＝２６５／２６７
【０１１１】
実施例８３のための４−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）イミダゾール  ３．１３の合成
【化６１】
0006416275.tif 000066
ＤＭＦ ６０mL中４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール １０．０ｇの混合物に、ドライアイス冷却下、クロロジフルオロメタン ３０ｇを通し、次いで、炭酸カリウム １５．０ｇを添加し、そして、反応混合物を封管内で一晩かけて１１０℃に加熱した（１９bar）。更にクロロジフルオロメタン ３０ｇ及び炭酸カリウム ５ｇを添加し、そして、反応混合物を一晩かけて１１０℃に加熱した（９bar）。反応混合物を周囲温度に到達させ、次いで、水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をｒｐＨＰＬＣ（SunfireC18、アセトニトリル／水 トリフルオロ酢酸）によって精製して、４−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）イミダゾール ３．０７ｇを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．３７１分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝１９７／１９９
【０１１２】
以下の臭化物は、市販されていた：
・  実施例４３のための３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル  ３．１４、
・  実施例１５、７６のための４−ブロモ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）ピラゾール  ３．１５
・  実施例１６のための３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル  ３．１６
・  実施例４１のための２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン  ３．１７
・  実施例４２のための４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−ピペリジン  ３．１８
・  実施例７１のための２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド  ３．１９
・  実施例７５のための７−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン  ３．２０
・  実施例８１のための４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−メトキシ−ベンゼン  ３．２２
・  実施例３６のための５−ブロモ−１−メチル−インダゾール−３−アミン  ３．２３、
・  実施例３３のための２−（４−ブロモフェニル）−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド  ３．２４
・  実施例４０のための４−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）ピラゾール  ３．２５
・  実施例３のための４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール  ３．２６
・  実施例１７のための１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール  ３．２７
【０１１３】
４．１．３．  式４で表される化合物（Ｒ１−Ｘ）の合成（スキーム１及び２）
実施例３５のためのトリブチル−［２−（ジフルオロメチル）チアゾール−４−イル］スタンナン  ４．１の合成
【化６２】
0006416275.tif 000067
ＤＣＭ ５mL中４−トリブチルスタンニルチアゾール−２−カルバルデヒド ５００mgの混合物に、０℃の２．７M ［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド溶液（トルエン中） １．０１mLをゆっくり添加し、次いで、混合物を周囲温度に加温し、そして、２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして、水で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル／メタノール）によって精製して、油状物としてトリブチル−［２−（ジフルオロメチル）チアゾール−４−イル］スタンナン  ４．１ ４４０mg（ＨＰＬＣ当たり８２％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．７２分（方法Ｍ）、Ｍ＋Ｈ＝４２５
【０１１４】
以下のスタンナンは、市販されていた：
・  実施例２９のためのトリブチル（チアゾール−４−イル）スタンナン  ４．２
【０１１５】
実施例５５のための３−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンザゼピン  ４．３の合成
【化６３】
0006416275.tif 000068
７−ブロモ−３−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンザゼピン １００mg、ビス−（ピナコラト）−ジボロン １２７mg、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II） ２０mg、及び酢酸カリウム １２３mgをジオキサン ２mLに懸濁させ、そして、混合物を１００℃で１．２５時間撹拌した。冷却した後、混合物をジオキサンで希釈し、Celiteで濾過し、ジオキサンで洗浄し、そして、溶媒を真空中で蒸発させて、固体として３−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンザゼピン  ４．３ ２２０mg（９２％、含量５０％）を生成し、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４５分（方法Ｎ）、Ｍ＋Ｈ＝２８８
【０１１６】
以下のボロン酸エステルを同様に合成し、そして、更に精製することなく用いた：
・  ３．２から出発する１−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−２−オン  ４．４（実施例１２のため）。反応条件：４時間、１００℃。収率：８１％（含量３６％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４１分（方法Ｏ）、Ｍ＋Ｈ＝３８９
・  ３．３から出発する２−ジフルオロメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン  ４．５（実施例５１のため）。反応条件：４５分、１００℃。収率：８２％（含量４０％）。分析：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．２５分（方法Ｎ）；ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５６
・  ３．５から出発するＮ，Ｎ，１−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−２−カルボキサミド  ４．６（実施例５６のため）。反応条件：３時間、１００℃。収率：８４％（含量５０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６９分（方法Ｎ）、Ｍ＋Ｈ＝３２９
・  ３．６から出発する１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール  ４．７（実施例７０のため）。反応条件：３時間、１００℃。収率：５９％（含量５０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４９分（方法Ｎ）、Ｍ＋Ｈ＝２６５
・  ３．１９から出発する２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド  ４．８（実施例７１のため）。反応条件：３時間、１００℃。収率：８６％（含量５０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６４分（方法Ｎ）、Ｍ＋Ｈ＝３３８
・  ３．７から出発する１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール  ４．９（実施例７４のため）。反応条件：５時間、１００℃。収率：４３％（含量３８％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５４分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝２６５
・  ３．２０から出発する２−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン  ４．１０（実施例７５のため）。反応条件：２時間、１００℃。収率：９９％（含量４３％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４１分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝２７４
・  ３．１５から出発する４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピラゾール  ４．１１（実施例７６のため）。反応条件：４時間、１００℃。収率：２９％（含量２５％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６１分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝２９１
・  ３．９から出発する１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン  ４．１２（実施例８０のため）。反応条件：４時間、１００℃。収率：８４％（含量５０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４７分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝３０２
・  ３．２２から出発する２−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン  ４．１３（実施例８１のため）。反応条件：３時間、１００℃。収率：８７％（含量４０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７５分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝２９３
・  ３．２４から出発する２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド  ４．１４（実施例３３のため）。反応条件：２．５時間、８０℃、ＤＭＦ中。収率：６８％（含量９５％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．０４分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝３２４
【０１１７】
触媒（上記を参照）として１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）の代わりにビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．０５当量）を用いたこと以外、記載した実施例と同様に以下の実施例を合成した：
・  ３．２３から出発する１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール−３−アミン  ４．１５（実施例３６のため）。反応条件：１時間、９５℃。収率：８９％（含量８５％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．７６分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝２７４
・  ３．１０から出発する１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン  ４．１６（実施例３２のため）。反応条件：１．５時間、９５℃。収率：６１％（含量９５％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．６６分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝３７１
・  ３．２５から出発する１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール  ４．１７（実施例４０のため）。反応条件：２．５時間、９５℃。収率：７０％（含量９５％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．９７分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝２４５
・  ３．１１から出発する４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン  ４．１８（実施例３８のため）。反応条件：１時間、９５℃。収率：９９％（含量７８％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．６７分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝３５８
【０１１８】
実施例２、１８のための１−tert−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール  ４．１９の合成
【化６４】
0006416275.tif 000069
ＴＨＦ ２３０mL中４−ブロモ−１−tert−ブチル-ピラゾール  ３．１ ５０ｇの撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下−６０℃未満のヘキサン中２．５M Ｎ−ブチルリチウム溶液 １００mLを滴下し、次いで、混合物をこの温度で５分間撹拌した後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ５２mLを−６０℃未満で滴下した。反応混合物を周囲温度に到達させた。混合物を氷浴で冷却し、そして、リン酸バッファ水溶液及び水で希釈し、そして、２M 塩酸水溶液で中和した。有機溶媒を蒸留によって除去し、そして、残渣をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、固体として１−tert−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール ４４．２６ｇを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９０４分（方法Ｆ）、Ｍ＋Ｈ＝２５１
【０１１９】
実施例７９のための５−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール  ４．２０の合成
【化６５】
0006416275.tif 000070
この中間体は、１−tert−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール  ４．１９の調製に従って４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール  ３．８から調製した。
収量：９４％ ４．２０
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５８分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝２９３
【０１２０】
実施例４９のための１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン  ４．２１の合成
【化６６】
0006416275.tif 000071
ＤＣＭ ２mL中４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル  ４．５１ ２５０mg及びトリフルオロ酢酸 ０．５mLの混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去し、そして、残渣をＤＣＭ １０mLに取り、次いで、ホルムアルデヒド（３７％水溶液） ４９４μLを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム ４２１mgを添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、固体として１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン  ４．２１ ９９mgを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝２９２
【０１２１】
以下のボロン酸、ボロン酸エステル、及びＢＦ３ボラートは、市販されていた：
・  実施例１のための（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸  ４．２２
・  実施例５０のための２−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン  ４．２３
・  実施例８、７３のための２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール  ４．２４
・  実施例５２のための（３，４，５−トリメトキシフェニル）ボロン酸  ４．２５
・  実施例５３のためのtert−ブチル−５−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−１−カルボキシラート  ４．２６
・  実施例５７のための１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール  ４．２７
・  実施例５８のための１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール  ４．２８
・  実施例４、６１のための［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸４．２９
・  実施例６２のための（１−メチルインダゾール−５−イル）ボロン酸  ４．３０
・  実施例６３のための１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール  ４．３１
・  実施例４７、６４のための１−テトラヒドロピラン−４−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール  ４．３２
・  実施例６５のための１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール  ４．３３
・  実施例６６のための４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］モルホリン  ４．３４
・  実施例２６、６７のための１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン  ４．３５
・  実施例６８のための１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール  ４．３６
・  実施例６９のための１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール  ４．３７
・  実施例７２のための（１−メチルインダゾール−６−イル）ボロン酸  ４．３８
・  実施例４８、７７のための７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール  ４．３９
・  実施例７８のための１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール  ４．４０
・  実施例９、４５、８２のためのtert−ブチル４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート  ４．４１
・  実施例５４のためのカリウム５−メチル−２−チオフェントリフルオロボラート  ４．４２
・  実施例５９のためのカリウム６−メトキシ−３−ピリジルトリフルオロボラート  ４．４３
・  実施例６０のためのカリウム４−（トリフルオロメチル）フェニルトリフルオロボラート  ４．４４
・  ５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン  ４．４５
・  実施例２２のための（４−モルホリノフェニル）ボロン酸  ４．４６
・  実施例２８のための（１−メチルインダゾール−５−イル）ボロン酸  ４．４７
・  実施例２７のための２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン  ４．４８
・  実施例１４のための１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール  ４．４９
・  実施例７のための１−シクロヘキシル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール  ４．５０
・  実施例４９のための４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル  ４．５１
【０１２２】
４．１．４．  スキーム１及び２からの複素環５及び１０の合成
実施例１〜３、７〜１３、１７、５０〜８３のための４，６−ジクロロ−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５．１）の合成
【化６７】
0006416275.tif 000072
ＤＣＭ ３００mL中トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート ９．５ｇの混合物に、アルゴン雰囲気下、４，６−ジクロロ−３ａＨ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（Sphinx Scientific Laboratory Corporationから市販） １０．０ｇを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。更にトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート ２．７ｇ及びエチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ） ２．０mLを添加し、そして、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過し、そして、有機相を真空中で濃縮した。粗物質を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液に取った。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、そして、乾燥させて、固体として４，６−ジクロロ−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン  ５．１ ８．２ｇを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４５分（方法Ｃ）、Ｍ＋Ｈ＝２０２／２０４
【０１２３】
実施例１４〜１６、１８、２２、２６〜２９、３２、３３、３５、３６、３８、４０〜４３、４５、４７〜４９のための６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−オール  １０．２の合成
工程１：６−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−インダゾールの合成
【化６８】
0006416275.tif 000073
１，４−ジオキサン ５０mL中６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール ５．０ｇの溶液に、室温のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート ４．２３ｇを添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、そして、一晩放置した。反応混合物を水に注いだ。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、そして、乾燥させて、固体として６−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−インダゾール ４．２６ｇを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．７８分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝２４１／２４３
【０１２４】
工程２：６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−オール  １０．２の合成
【化６９】
0006416275.tif 000074
ＤＣＭ ４２．６mL中６−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−インダゾール ４．２６ｇの懸濁液に、０℃の三臭化ホウ素溶液（ＤＣＭ中１M） ５３．０６mLを添加した。反応混合物を周囲温度に到達させ、そして、３日間撹拌した。更に三臭化ホウ素溶液（ＤＣＭ中１M） １０mLを添加し、そして、反応混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を水に注いだ。沈殿物を濾取し、そして、アセトニトリルで粉砕して、固体として６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−オール  １０．２ ２．８ｇを生成した。アセトニトリル濾液をＤＣＭ層と合わせ、そして、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリルで粉砕して、固体として６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−オール  １０．２ １．０８ｇを生成した。２つの固体を合わせて、固体として６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−オール  １０．２ ３．８８ｇを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．４９分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝２２７／２２９
【０１２５】
４．２．  スキーム１及び２からの中間体６、７、８、及び１１の合成
実施例１〜３、７〜１３、１７、５０〜８３のための（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン（７．１）の合成
工程１：（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシエチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オンの合成
【化７０】
0006416275.tif 000075
ジオキサン １Ｌ中４，６−ジクロロ−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン  ５．１ ２０．０ｇ及び（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン  ２．１ ３０．１ｇの混合物に、鉱油中ＮａＨ（６０％） ４．５１ｇを添加した。得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。溶媒を蒸留によって１／３になるまで除去した。残渣をＤＣＭに取り、そして、飽和塩化アンモニウム溶液及び水で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、固体として（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−エチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン ４４．８ｇ（ＨＰＬＣ当たり８８％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６５分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝４２９
【０１２６】
あるいは、６．１は、以下のとおり合成することもできる：
ジオキサン ２５０mL中４，６−ジクロロ−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン  ５．１ ２０．０ｇ及び（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン  ２．１ ２５．４ｇの溶液を、２０℃のジオキサン ５０mL中、鉱油中ＮａＨ（６０％） ９．６ｇのスラリーに添加した。得られた混合物を４０℃で５．５時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、そして、ジオキサン中４M ＨＣｌ ３６mLをゆっくり添加することによってクエンチした。反応混合物を酢酸イソプロピル ２００mL及び水 (１００mL)で希釈した。層を分離し、そして、水性部分を酢酸イソプロピル １００mLで２回抽出した。有機部分をアッセイして、収率９９％で溶液質量 ７９６．３ｇ中（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシエチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン ４０．７８ｇを示した。６．１の精製は、６．１ ５０ｇの粗酢酸イソプロピル溶液を真空中で２００mLに濃縮することによって実施することができ、ここで、固体が結晶化した。ヘプタン ５００mLを２０℃のスラリーにゆっくり投入し、そして、混合物を２時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄し、そして、３０℃で乾燥させた。６．１ ４６．９ｇをベージュ色の固体として単離した（回収率９２％）。
【０１２７】
工程２：（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン  ７．１の合成
【化７１】
0006416275.tif 000076
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ） ５mL中（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−エチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン  ６．１ １．０ｇ及びアニソール １mLの混合物を、８０℃で１７時間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去した。残渣をＤＣＭに取り、そして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機相を真空中で濃縮し、そして、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。沈殿物を濾取し、そして、乾燥させて、固体として（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−２−オン  ７．１ ０．３７ｇを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４７分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝２９５
【０１２８】
実施例１４〜１６、１８、２２、２６〜２９、３２、３３、３５、３６、３８、４０〜４３、４５、４７〜４９のための（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン（７．５）の合成
工程１：（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−イル）オキシエチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オンの合成
【化７２】
0006416275.tif 000077
ＴＨＦ ３６．５mL中、６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−オール  １０．２  １．４６ｇ、（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン  ２．２ １．８６ｇ、及びトリフェニルホスフィン ５．０６ｇの混合物に、３０分間かけてアゾジカルボン酸ジ-tert−ブチル（ＤＢＡＤ） ４．４４ｇを添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして、残渣をＴＢＭＥで粉砕した。沈殿物を濾取し、そして、ＴＢＭＥで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル／メタノール）によって精製して、固体として（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−イル）オキシエチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン  ６．５ ２．３６ｇ（ＨＰＬＣ当たり５４％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．００分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝４７２／４７４
【０１２９】
工程２：（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン  ７．５の合成
【化７３】
0006416275.tif 000078
ＴＦＡ １０mL中（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−イル）オキシエチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン  ６．５ ５８３mg（ＨＰＬＣ当たり６３％）の混合物を７０℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去した。残渣をＤＣＭに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、そして、抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル／メタノール）によって精製して、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン  ７．５ ３２１mg（ＨＰＬＣ当たり８４％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．６３分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝３３８／３４０
【０１３０】
４．１．６．  スキーム１及び２からのボロン酸及びボロン酸エステル１１の合成
実施例３、１０、１３、１７、８３のための［２−メチル−４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］エトキシ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］ボロン酸  １１．１の合成
【化７４】
0006416275.tif 000079
（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−２−オン  ７．１ ４００mg、ビス−（ピナコラト）−ジボロン ６２０mg、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II） １２２mg、及び酢酸カリウム ３６０mgをジオキサン ４mLに懸濁させ、そして、混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物をジオキサンで希釈し、Celiteで濾過し、ジオキサンで洗浄し、そして、溶媒を真空中で蒸発させて、油状物として（粗）［２−メチル−４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］エトキシ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］ボロン酸  １１．１ １．０９ｇを生成し、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．２６分（方法Ｓ）、Ｍ＋Ｈ＝３０５
【０１３１】
実施例１５、１６、４１、４２、４３のための（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール−４−イル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン  １１．３の合成
【化７５】
0006416275.tif 000080
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン  ７．５ ５００mg、ビス−（ピナコラト）−ジボロン ５６３mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド ５２mg、及び酢酸カリウム ４３５mgをジオキサン ５mLに懸濁させ、そして、得られた混合物を９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に到達させ、水で希釈し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル／メタノール）によって精製して、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール−４−イル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン  １１．３ ５０５mg（ＨＰＬＣ当たり７８％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．７６分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝３８７
【０１３２】
４．３  式１で表される特許実施例の合成
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（実施例１）の合成
【化７６】
0006416275.tif 000081
実施例１
ＤＭＦ １．７mL中（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン  ７．１ １５０mg、（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸  ４．２２ １３９mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド １７．９mg、及び２M 炭酸ナトリウム水溶液 ７６４μL混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に到達させ、そして、ｒｐＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、実施例１ ４２mgを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．７２分（方法Ｔ）、Ｍ＋Ｈ＝３９７
【０１３３】
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（実施例２）の合成
工程１：（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシエチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オンの合成
【化７７】
0006416275.tif 000082
ジオキサン ６mL中（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシエチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン  ６．１ １．０ｇ、１−tert−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）  ４．１９ ７９０mg、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（ＤＣＭとの錯体（１：１）） １７０mgの混合物に、２M 炭酸ナトリウム水溶液 ５．０mLを添加した。得られた混合物を封管内において１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭに注いだ。沈殿物を濾取した。濾液を真空中で濃縮し、そして、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝１／０→９／１）によって精製して、油状物として（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシエチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン  ８．１ １．０ｇ（ＮＭＲ当たり５０％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６３分（方法Ｃ）、Ｍ＋Ｈ＝５１７
【０１３４】
工程２：（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（実施例２）の合成
【化７８】
0006416275.tif 000083
ＴＦＡ ２５mL中（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［６−（１−tert−ブチルピラゾール−４−イル）−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシエチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン  ８．１ ３．９０ｇ（ＨＰＬＣ当たり３６％）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をｒｐＨＰＬＣ（SunfireC18、アセトニトリル／水、ＴＦＡ、及びXbridgeC18、アセトニトリル／水、アンモニア）によって精製し、そして、所望の画分を凍結乾燥させた。残渣をＴＢＭＥ及び少量のアセトンで粉砕した。溶媒を蒸留によって除去し、そして、残渣を乾燥させて、固体として実施例２ ４１０mgを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５２分（方法Ｃ）、Ｍ＋Ｈ＝３８３
【０１３５】
あるいは、８．１は、以下のとおり合成することもできる：
エチル３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートの合成
【化７９】
0006416275.tif 000084
無水ＴＨＦ（１０mL）中エチル２−シアノ−３−エトキシアクリラート（５．０ｇ、３０mmol）溶液を、無水エタノール（１０mL）中ナトリウムエトキシド（４．０２ｇ、５９mmol）及びメチルヒドラジン（１．３６ｇ、３０mmol）の混合物に、窒素下０℃で滴下投入した。撹拌混合物を９０分間エージングした後、無水塩酸（ＣＰＭＥ中３．２２M、２８mL、９０mmol）溶液を反応物に滴下投入した。次いで、反応物を真空中で固体になるまで濃縮し、酢酸イソプロピル（２０mL）で希釈し、そして、固体になるまで濃縮した。粗ペーストを熱酢酸イソプロピル（７５mL）に懸濁させ、そして、加熱濾過した。濾液を真空中で約１５mLになるまで濃縮し、ここで、周囲温度に冷却したところ、固体が結晶化した。ヘプタン（３０mL）を滴下することによって混合物を希釈した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。エチル３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートを濾過によって単離し、ヘプタンで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、黄橙色の固体として３．７ｇ（収率７４％）を与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 7.87 (s, 1H), 5.3 (bs, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１３６】
エチル３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートの合成
【化８０】
0006416275.tif 000085
亜硝酸イソアミル（４２０mg、３．６mmol）を、周囲温度の無水アセトニトリル(１０mL）中エチル３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（４００mg、２．４mmol）及び臭化銅(II) （６６０mg、３．０mmol）の撹拌混合物に滴下投入した。反応物を１時間撹拌し；その時点で、反応物を酢酸イソプロピル（１００mL）で希釈した。混合物を水（１００mL）で洗浄し、そして、油状残渣になるまで濃縮した。メチルｔ−ブチルエーテル及びヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてエチル３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（３５０mg）（収率６４％）を与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.83 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１３７】
３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成
【化８１】
0006416275.tif 000086
水酸化ナトリウム水溶液（２M、１０mL、２０mmol）を、周囲温度のエタノール（２０mL）中エチル３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２．０ｇ、８．６mmol）の混合物に投入した。反応物を５０℃で１時間撹拌し；その時点で、反応物を周囲温度に冷却した。塩酸水溶液（３M、６．７mL、２０mmol）を反応物に滴下投入して、結晶化を誘導した。３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、次いで、ヘプタンで洗浄し、そして、乾燥させて、白色の固体として１．４ｇ（収率７９％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 3.85 (s, 3H)。
【０１３８】
１−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オンの合成
【化８２】
0006416275.tif 000087
イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３M、２８．４mL、３７mmol）を、アルゴン下、周囲温度で、無水ＴＨＦ（２５mL）中４−ブロモ−１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、２５mmol）の溶液に投入した。無水ジオキサン（３．３ｇ、３７mmol）を反応物に投入し、そして、反応物を４５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、そして、−２０℃のＴＨＦ（２５mL）中無水酢酸（７．５ｇ、７３mmol）の無水溶液に投入した。得られた混合物を周囲温度に加温し、そして、残渣に濃縮した。混合物をメチルｔ−ブチルエーテル（５０mL）に溶解させ、そして、水（２５mL）で洗浄した。有機部分を濃縮して、油状物として粗１−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オン（７．６ｇ、３６重量％）を与えた（収率６７％）。メチルｔ−ブチルエーテル及びヘプタンの混合物中で結晶化させて、分析的に純粋な物質を与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
【０１３９】
６−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オンの合成
【化８３】
0006416275.tif 000088
アルゴン下、無水かつ脱気した１，４−ジオキサン（４mL）中リチウムtert−ブトキシド（０．９７０ｇ、１２mmol）、酢酸パラジウム（II) （２７mg、０．１２mmol）、及びジ−tert−ブチル（２，４，６−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（７７mg、１８mmol）の混合物を、周囲温度で１５分間撹拌した。混合物を９０℃に加熱し、そして、この温度で５分間撹拌した。アルゴン下、無水かつ脱気した１，４−ジオキサン（７mL）中３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００mg、２．４mmol）及び１−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オン（４９０mg、２．９mmol）の溶液を、５０分間かけて９０℃の触媒ベーススラリーに滴下投入した。反応物を９０℃で３０分間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、そして、トリフルオロ酢酸（５mL）を添加することによってクエンチした。反応物を油状固体になるまで濃縮した。混合物を、アセトニトリル（２０mL）及びトリフルオロ酢酸（２０mL）の混合物に懸濁させた。混合物を７５℃で１４時間撹拌し、次いで、油状固体になるまで濃縮した。混合物を酢酸イソプロピル（７０mL）に懸濁させ、そして、水（４０mL）で２回洗浄した。有機部分を固体になるまで濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、橙色の固体として６−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン（６５０mg）を与えた（収率９８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.60 (s, 9H)。
【０１４０】
６−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
【化８４】
0006416275.tif 000089
無水ＤＭＳＯ（４mL）中６−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン（９８０mg、３．６mmol）及び酢酸アンモニウム（１．１１ｇ、１４mmol）の混合物を１１０℃で４時間撹拌し；その時点で、更に酢酸アンモニウム（１．１１ｇ、３．６mmol）を反応物に投入した。１１０℃で更に４時間撹拌した後、反応物を周囲温度に冷却し、そして、水（２０mL）で希釈した。６−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オンの固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、そして、乾燥させて、８８０mgを与えた（収率９０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。
【０１４１】
６−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
【化８５】
0006416275.tif 000090
オキシ塩化リン（Ｖ）（８４８mg、５．５３mmol）を、アルゴン下、無水アセトニトリル（５mL）中６−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（５００mg、１．８４mmol）の混合物に投入した。反応物を７５〜８０℃で３時間撹拌し；その時点で、反応物を周囲温度に冷却した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４５mL）にゆっくり注いだ。混合物を２０分間撹拌し、そして、真空中で濃縮して、アセトニトリル溶媒を除去した。得られた水性スラリーを酢酸イソプロピル（５０mL）で希釈し、そして、水（２×２０mL）で洗浄した。有機部分を油状物になるまで濃縮し、これは、静置時に固化して、黄色の固体として６−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（６９０mg、７３重量％）を与えた（収率９２％）。ｎ−プロパノール及びヘプタン中で結晶化させることによって、分析的に純粋な物質を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。
【０１４２】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン（８．１）の合成
【化８６】
0006416275.tif 000091
無水１，４−ジオキサン（３mL）中（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン（１７３mg、０．６６mmol）、６−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１９０mg、６６mmol）、及び水素化ナトリウム（６０重量％、６６mg、１．６mmol）の混合物を、アルゴン下、５０〜７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４M、０．２４５mL、０．９８mmol）をゆっくり添加することによってクエンチした。反応物を酢酸イソプロピル（２０mL）及び水（２０mL）で希釈した。層を分離し、そして、水性部分を酢酸イソプロピル（２０mL）で２回抽出した。合わせた有機層を油状物になるまで濃縮した。メタノール及びメチルtert−ブチルエーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することによって、白色の泡状物として（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン（１８５mg）を与えた（収率５５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.48 (dddd, J = 4.8, 6.1, 6.1, 6.1 Hz, 1H), 5.43 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.47 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 5.1, 9.8 Hz, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【０１４３】
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［６−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（実施例３）の合成
【化８７】
0006416275.tif 000092
［２−メチル−４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］エトキシ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］ボロン酸  １１．１ ５０mg、４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール  ３．２６ ４６．２mg、及びパラジウム−Ｘ−ｐｈｏｓ ２０mgの混合物に、ジオキサン ３mL及び５M 炭酸ナトリウム水溶液 ６５μLに添加した。得られた混合物を１１０℃で１４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そして、ｒｐＨＰＬＣを介して精製した。合わせた有機相を凍結乾燥させて、実施例３ ２１mgを与えた。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８６分（方法Ｚ１）、Ｍ＋Ｈ＝４１１
【０１４４】
１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール  ３．２７を用いて、実施例３と同様に実施例１７を合成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７３分（方法Ｚ１）、Ｍ＋Ｈ＝４３１
【０１４５】
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（実施例８）の合成
【化８８】
0006416275.tif 000093
ジオキサン １mL及びメタノール ０．５mL中（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン  ７．１ １００mg、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール  ４．２４ １１０mg、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（II）（ＤＣＭとの錯体（１：１）） ３７mgの混合物に、２M 炭酸ナトリウム水溶液 ４００μLを添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をｒｐＳｉＯ２で濾過し、メタノールで洗浄し、そして、ｒｐＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、固体として実施例８ ８０mg（収率：６８％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４７分（方法Ｓ）、Ｍ＋Ｈ＝３８３
【０１４６】
以下の実施例を、実施例８と同様に合成した。
【０１４７】
【表１】
0006416275.tif 000094
0006416275.tif 000095
0006416275.tif 000096
0006416275.tif 000097
0006416275.tif 000098
0006416275.tif 000099
【０１４８】
異なる反応溶媒を用いたこと以外、実施例８と同様に以下の実施例を合成した。
【０１４９】
【表２】
0006416275.tif 000100
【０１５０】
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［２−メチル−６−［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（実施例９）の合成
工程１：tert−ブチル４−［４−［２−メチル−４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］エトキシ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化８９】
0006416275.tif 000101
ジオキサン １mL及びメタノール ０．５mL中（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン  ７．１ １００mg、tert−ブチル４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート  ４．４１ １７０mg、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（ＤＣＭとの錯体（１：１）） ３７mgの混合物に、２M 炭酸ナトリウム水溶液 ４００μLを添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をｒｐＳｉＯ２で濾過し、メタノールで洗浄し、そして、ｒｐＨＰＬＣ（XbridgeC18、アセトニトリル／水、アンモニア）によって精製して、凍結乾燥後、固体としてtert−ブチル４−［４−［２−メチル−４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］エトキシ］ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート ９０mg（ＮＭＲ当たり８０％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４５分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝５１０
【０１５１】
工程２：（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［２−メチル−６−［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（実施例９）の合成
【化９０】
0006416275.tif 000102
ＴＦＡ ２mL中tert−ブチル４−［４−［２−メチル−４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］エトキシ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート ９０mg（ＮＭＲ当たり８０％）の溶液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をｒｐＨＰＬＣ（SunfireC18、アセトニトリル／水、ＴＦＡ）によって精製して、凍結乾燥後、固体として実施例９ ８３mgを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．３２分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝４１０
【０１５２】
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［６−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾール−４−イル］−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（実施例１０）の合成
【化９１】
0006416275.tif 000103
ジオキサン ２mL中［２−メチル−４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］エトキシ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］ボロン酸  １１．１ １００mg、４−ブロモ−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）ピラゾール  ３．１２ ８７mg、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（ＤＣＭとの錯体（１：１））２７mg、及び２M 炭酸ナトリウム水溶液 ４９３μLの混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして、ｒｐＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、固体として実施例１０ ２３mgを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５３５分（方法Ｃ）、Ｍ＋Ｈ＝４４５
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ = 1.38 (3H, d), 1.58 (9H, s), 2.00 - 2.20 (10H, m), 2.73 - 2.86 (1H, m), 3.11 - 3.16 (m, 1H), 3.38(1H, t), 4.09 (3H,s), 4.39 - 4.49 (1H,m), 5.50 - 5.61 (1H,m), 7.31 (1H, s), 7.50 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.40 (s, 1H)。
【０１５３】
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［２−メチル−６−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピラゾール−４−イル］インダゾール−４−イル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（実施例１５）の合成
【化９２】
0006416275.tif 000104
エタノール １．５mL（８０％、トルエンとともに）中（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール−４−イル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン  １１．３ １００mg、４−ブロモ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピラゾール  ３．１５ ９５mg、及び１，１’−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド ９．１mgの混合物に、２M 炭酸ナトリウム水溶液 ３８９μLを添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル／メタノール) 及びｒｐＨＰＬＣによって精製して、固体として実施例１５ ２７mg（収率：２５％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．３３分（方法Ｒ）、Ｍ＋Ｈ＝４２２
【０１５４】
以下の実施例を、実施例１５と同様に合成した。
【０１５５】
【表３】
0006416275.tif 000105
【０１５６】
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［２−メチル−６−（４−モルホリノフェニル）インダゾール−４−イル］オキシエチル］−ピロリジン−２−オン（実施例２２）の合成
【化９３】
0006416275.tif 000106
エタノール １．５８mL（８０％、トルエンとともに）中（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン  ７．４ １０５mg、（４−モルホリノフェニル）ボロン酸  ４．４６ ９６mg、及び１，１’−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド １０．９mgの混合物に、２M 炭酸ナトリウム水溶液 ４６６μLを添加した。得られた混合物を９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル／メタノール) 及びｒｐＨＰＬＣによって精製して、固体として実施例２２ ７４mg（収率：５６％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．３５分（方法Ｒ）、Ｍ＋Ｈ＝４２１
【０１５７】
反応時間を変更したこと以外は、実施例２２と同様に以下の実施例を合成した。
【０１５８】
【表４】
0006416275.tif 000107
0006416275.tif 000108
0006416275.tif 000109
0006416275.tif 000110
【０１５９】
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−６−チアゾール−４−イル−インダゾール−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン（実施例２９）の合成
【化９４】
0006416275.tif 000111
ジオキサン １．５mL中（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン（９．２） ７５mg、トリブチル（チアゾール−４−イル）スタンナン １０２μL、及び１，１’−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド ７．８mgの混合物を、９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル／メタノール) 及びｒｐＨＰＬＣによって精製して、固体として実施例２９ １３mg（収率：１９％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．９８分（方法Ｒ）、Ｍ＋Ｈ＝３４３
【０１６０】
反応時間を変更したこと以外は、実施例２９と同様に以下の実施例を合成した。
【０１６１】
【表５】
0006416275.tif 000112
【０１６２】
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［２−メチル−６−［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］インダゾール−４−イル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（実施例４５）の合成
【化９５】
0006416275.tif 000113
エタノール １．８８mL（８０％、トルエンとともに）中（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン  ７．５ １２５mg、tert−ブチル４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート  ４．４１ １６７mg、及び１，１’−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド １３mgの混合物に、２M 炭酸ナトリウム水溶液 ５５４μLを添加した。得られた混合物を９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル／メタノール）によって精製した。残渣をＤＣＭ ２mLに溶解させ、ＴＦＡ ５００μLを添加し、そして、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール／アンモニア）によって、及びＳＣＸ（Biotage SCX-3）カラムによる溶出、そして、その後のｒｐＨＰＬＣによって精製して、固体として実施例４５ ９２mg（収率：６１％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５分（方法Ｒ）、Ｍ＋Ｈ＝４０９
【０１６３】
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［６−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（実施例５０）の合成
【化９６】
0006416275.tif 000114
ＤＭＡ １mL中（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン  ７．１ ５０mg、２−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン  ４．２３ ９４mg、及び１，１’−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド ２０mgの混合物に、２M 炭酸ナトリウム水溶液 ４００μLを添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で２５分間撹拌した。反応混合物をｒｐＳｉＯ２で濾過し、メタノールで洗浄し、そして、ｒｐＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、固体として実施例５０ ２２mg（収率：３７％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６９分（方法Ｕ）、Ｍ＋Ｈ＝３７８
【０１６４】
以下の実施例を、実施例５０と同様に合成した。
【０１６５】
【表６】
0006416275.tif 000115
0006416275.tif 000116
【０１６６】
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［６−（３−メトキシ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（実施例７３）の合成
【化９７】
0006416275.tif 000117
ＤＭＦ ２mL中実施例８ ６８mg、テトラヒドロピラン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナート ５９mg、及び炭酸カリウム ３９mgの混合物を８０℃で３時間、そして、１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。得られた残渣をｒｐＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、固体として実施例７３ ３７mgを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７０分（方法Ｗ）、Ｍ＋Ｈ＝４６７
【０１６７】
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［２−メチル−６−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（実施例８２）の合成
【化９８】
0006416275.tif 000118
ＤＣＭ ３mL及びメタノール ０．５mL中実施例９ ６８mg及び酢酸ナトリウム ３１mgの混合物に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液） １７μLを添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム ４６mgを添加した。反応混合物を１．７５時間撹拌した後、水でクエンチした。有機溶媒を蒸留によって除去した。得られた残渣をｒｐＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、固体として実施例８２ ６４mgを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．２８分（方法Ｘ）、Ｍ＋Ｈ＝４２４
【０１６８】
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［６−［１−（ジフルオロメチル）イミダゾール−４−イル］−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシエチル］ピロリジン−２−オン（実施例８３）及び２−メチル−６−［２−メチル−４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］エトキシ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例１３）の合成
【化９９】
0006416275.tif 000119
ジオキサン ２mL及びメタノール ０．５mL中（粗）［２−メチル−４−［（１Ｒ）−１−［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］エトキシ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］ボロン酸  １１．１ ３００mg、４−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）イミダゾール ６０mg、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）(ＤＣＭとの錯体（１：１）） ４１mgの混合物に、２M 炭酸ナトリウム水溶液 ６７０μLを添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をAgilent PL-Thiol MP-SPEで濾過し、メタノールで洗浄し、そして、ｒｐＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、固体として実施例８３ ９mg及び実施例１３ ４mgを生成した。
分析（実施例８３）：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４３分（方法Ｃ）、Ｍ＋Ｈ＝３７７
分析（実施例１３）：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．３８分（方法Ｃ）、Ｍ＋Ｈ＝４０８
【０１６９】
４．５  分析方法
前述の合成スキームに従って調製した実施例の化合物を、以下のクロマトグラフィー法及び／又はＮＭＲ分光法によって特性評価した。
【０１７０】
４．５．１  クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ−ＭＳ法）
【０１７１】
方法Ａ：
【表７】
0006416275.tif 000120
【０１７２】
方法Ｂ：
【表８】
0006416275.tif 000121
【０１７３】
方法Ｃ：
【表９】
0006416275.tif 000122
【０１７４】
方法Ｄ：
【表１０】
0006416275.tif 000123
【０１７５】
方法Ｅ：
【表１１】
0006416275.tif 000124
【０１７６】
方法Ｆ：
【表１２】
0006416275.tif 000125
【０１７７】
方法Ｇ：
溶出剤Ａ：水／０．２％ ＫＨ２ＰＯ４  pH＝３
溶出剤Ｂ：アセトニトリル
時間［分］      ％Ａ    ％Ｂ    流速［ｍＬ／分］
０．００        ８０    ２０    １．５０
５．００        ２０    ８０    １．５０
８．００        ２０    ８０    １．５０
【０１７８】
使用した固定相は、Inertsil C8-3（GL Sciences）、５μm；寸法：１００×４．０mm、
（カラム温度：３０℃で一定）であった。検出ＵＶ ２２０nm。
【０１７９】
方法Ｈ：
溶出剤Ａ：ヘキサン
溶出剤Ｂ：２−プロパノール
時間［分］      ％Ａ    ％Ｂ    流速［ｍＬ／分］
００．００      ９０    １０    １．０
２０．００      ９０    １０    １．０
【０１８０】
使用した固定相は、Chiralpak AD-H（Daicel）、５μm；寸法：１５０×４．６mm、
（カラム温度：１０℃で一定）であった。検出ＤＡＤ ２２５nm。
【０１８１】
方法Ｉ：
溶出剤Ａ：ヘキサン
溶出剤Ｂ：２−プロパノール
時間［分］      ％Ａ    ％Ｂ    流速［ｍＬ／分］
００．００      ９０    １０    １．０
２５．００      ９０    １０    １．０
【０１８２】
使用した固定相は、Chiralpak AD-H（Daicel）、５μm；寸法：１５０×４．６mm、
（カラム温度：１０℃で一定）であった。
検出ＤＡＤ ２２５nm。
【０１８３】
方法Ｊ：
【表１３】
0006416275.tif 000126
【０１８４】
方法Ｋ：
カラム：Waters Atlantis dC18 (２．１×５０mm、３μm カラム）
流速：１mL/分
溶媒Ａ：０．１％ ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ ギ酸／アセトニトリル
注入体積：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶出剤：０〜２．５分、９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂ→１００％ 溶媒Ｂの一定勾配；２．５〜２．７分、１００％ 溶媒Ｂ；２．７１〜３．０分、９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂ。
Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ、又はShimadzu LCMS2010EVを用いるＭＳ検出
Waters 2996フォトダイオードアレイ、Waters 2998フォトダイオードアレイ、Waters 2487 UV、又はShimadzu SPD-M20A PDAを用いるＵＶ検出
【０１８５】
方法Ｌ：
【表１４】
0006416275.tif 000127
【０１８６】
方法Ｍ：
カラム：Waters SymmetryShield RP8 (２．１×５０mm、３．５μm カラム）
流速：１mL/分
溶媒Ａ：０．１％ ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ ギ酸／アセトニトリル
注入体積：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶出剤：０〜２．２分、９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂ→１００％ 溶媒Ｂの一定勾配；２．２〜２．７分、１００％ 溶媒Ｂ；２．７１〜３．０分、９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂ。
Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ、又はShimadzu LCMS2010EVを用いるＭＳ検出
Waters 2996フォトダイオードアレイ、Waters 2998フォトダイオードアレイ、Waters 2487 UV、又はShimadzu SPD-M20A PDAを用いるＵＶ検出
【０１８７】
方法Ｎ：
【表１５】
0006416275.tif 000128
【０１８８】
方法Ｏ：
【表１６】
0006416275.tif 000129
【０１８９】
方法Ｐ：
カラム：Supelco Ascentis Express (２．１×３０mm、２．７μm カラム）
流速：１mL/分
溶媒Ａ：０．１％ ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ ギ酸／アセトニトリル
注入体積：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶出剤：０〜１．５分、９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂ→１００％ 溶媒Ｂの一定勾配；１．５〜１．６分、１００％ 溶媒Ｂ;１．６０〜１．６１分、１００％ 溶媒Ｂ→９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂの一定勾配；１．６１〜２．００分、９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂ。
Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ、又はShimadzu LCMS2010EVを用いるＭＳ検出
Waters 2996フォトダイオードアレイ、Waters 2998フォトダイオードアレイ、Waters 2487 UV、又はShimadzu SPD-M20A PDAを用いるＵＶ検出
【０１９０】
方法Ｑ
カラム：Atlantis d C18；５０×３mm；３μ
流速：０．６mL/分
溶媒Ａ：水中０．１％ ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％ ギ酸
注入体積：５μL
カラム温度：３５℃
ＵＶ検出波長：スペクトルλ max（２００〜４００nmの領域で走査）
溶出剤：０〜３．５分、９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂ→１００％ 溶媒Ｂの一定勾配；３．５〜３．８分、１００％ 溶媒Ｂ；３．８〜３．９分、１００％ 溶媒Ｂ→９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂの一定勾配;３．９〜４．５分、９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂ。
Waters 3100、ＳＱ検出器、ES + ve及び-veモード(コーン電圧：３０V、キャピラリー電圧 ３．０KV)を用いるＭＳ検出
Waters 2996フォトダイオードアレイを用いるＵＶ検出
【０１９１】
方法Ｒ：
カラム：Phenomenex Kinetex-XB C18（２．１×１００mm、１．７μmカラム）
流速：０．６mL/分
溶媒Ａ：０．１％ ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ ギ酸／アセトニトリル
注入体積：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶出剤：０〜５．３分、９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂ→１００％ 溶媒Ｂの一定勾配；５．３〜５．８分、１００％ 溶媒Ｂ；５．８０〜５．８２分、１００％ 溶媒Ｂ→９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂの一定勾配；５．８２〜７分、９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂ
Waters SQDを用いるＭＳ検出
Waters Acquityフォトダイオードアレイを用いるＵＶ検出
【０１９２】
方法Ｓ：
【表１７】
0006416275.tif 000130
【０１９３】
方法Ｔ：
カラム：Phenomenex Gemini C18（２．０×１００mm、３μmカラム）
流速：０．５mL/分
溶媒Ａ：水酸化アンモニウム／水でpH１０に調整された２mM 重炭酸アンモニウム
溶媒Ｂ：アセトニトリル
注入体積：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶出剤：０〜５．５分、９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂ→１００％ 溶媒Ｂの一定勾配；５．５〜５．９分、１００％ 溶媒Ｂ；５．９０〜５．９２分、１００％ 溶媒Ｂ→９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂの一定勾配；５．９２〜９．００分、９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂ。
【０１９４】
方法Ｕ：
【表１８】
0006416275.tif 000131
【０１９５】
方法Ｖ：
【表１９】
0006416275.tif 000132
【０１９６】
方法Ｗ：
【表２０】
0006416275.tif 000133
【０１９７】
方法Ｘ：
【表２１】
0006416275.tif 000134
【０１９８】
方法Ｙ：
【表２２】
0006416275.tif 000135
【０１９９】
方法Ｚ：
カラム：Waters Atlantis dC18（２．１×１００mm、３μm カラム）
流速：０．６mL/分
溶媒Ａ：０．１％ ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ ギ酸／アセトニトリル
注入体積：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶出剤：０〜５分、９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂ→１００％ 溶媒Ｂの一定勾配；５〜５．４分、１００％ 溶媒Ｂ；５．４〜５．４２分、１００％ 溶媒Ｂ→９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂの一定勾配；５．４２〜７．００分、９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂ。
Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ、又はShimadzu LCMS2010EVを用いるＭＳ検出
Waters 2996フォトダイオードアレイ、Waters 2998フォトダイオードアレイ、Waters 2487 UV、又はShimadzu SPD-M20A PDAを用いるＵＶ検出
【０２００】
方法Ｚ１：
【表２３】
0006416275.tif 000136
【０２０１】
４．５．２  ＮＭＲ分光法
Bruker DRX 500 MHz NMRの構成
高性能デジタルＮＭＲ分光計、２−チャネルマイクロベイコンソール及びTopspinバージョン１．３を実行するWindows XPホストワークステーション。
【０２０２】
以下を備える：
・  Oxford instruments magnet 11.74 テスラ（５００MHz プロトン共鳴周波数）
・  B-VT 3000温度調節器
・  ２Ｄパルスシーケンスの高速取得のためのGRASP II勾配分光アクセサリー
・  グラジエントシミング（gradient shimming）のための重水素ロックスイッチ
・  自動チューニング及びマッチングを備える５mmブロードバンド逆配置二重共鳴プローブ（BBI ATMA）。２Ｈロック及びシールドしたｚ−勾配コイルでの周波数範囲１５Ｎ及び３１Ｐ中の核のパルシング／デカップリングを用いて１Ｈ観察を可能にする。
【０２０３】
Bruker DPX 400MHz NMRの構成
高性能ワンベイBruker 400 MHzデジタル２チャネルＮＭＲ分光計コンソール及びXwinNMRバージョン３．５を実行するWindows XPホストワークステーション。
【０２０４】
以下を備える：
・  Oxford instruments magnet 9.39 テスラ（４００MHz プロトン共鳴周波数）
・  B-VT 3300可変温度調節器ユニット
・  ２Ｈロックを用いる１Ｈ、１３Ｃ、１９Ｆ、及び３１Ｐを観察するための４核（ＱＮＰ）切り替え可能プローブ
【０２０５】
Bruker 500 MHz NMRの構成
高性能デジタルＮＭＲ分光計、２−チャネルワンベイコンソール及びTopspinバージョン２．１  ＰＬ６を実行するLinuxホストワークステーション。
【０２０６】
以下を備える：
・  Bruker-Biospin AVANCE III 500A magnet 11.75 テスラ（５００MHz プロトン共鳴周波数）
・  B-VT 3000温度調節器
・  １Ｈデカップリングによる１５Ｎ及び３１Ｐ、並びに１９Ｆの範囲を網羅するデジタルチューニングを伴う、５mm Multinuclear Broad Band フッ素観察(BBFO)プローブ。
【０２０７】
Bruker DPX 400 MHz NMRの構成
高性能デジタルＮＭＲ分光計、２−チャネルマイクロベイコンソール及びTopspinバージョン２．１  ＰＬ６を実行するLinuxホストワークステーション。
【０２０８】
以下を備える：
・  Bruker-Biospin AVANCE III DPX400C magnet 9.40 テスラ（４００MHz プロトン共鳴周波数）
・  B-VT 3200可変温度調節器ユニット
・  １Ｈデカップリングによる１５Ｎ及び３１Ｐ、並びに１９Ｆの範囲を網羅するデジタルチューニングを伴う、５mm Multinuclear Broad Band フッ素観察(BBFO)プローブ。
【０２０９】
５．  実施例
上記合成方法と同様に、以下の実施例を調製した。これらの化合物は、ＳＹＫ阻害剤として好適であり、そして、ＳＹＫ阻害に関して１μmol以下のＩＣ５０値を有する。更に、これらの化合物は、非常に良好なＳＹＫ選択性を示し、すなわち、ＳＹＫを有効に阻害するが、オーロラＢ（ＡＵＲＢ）、ＦＬＴ−３、及びＧＳＫ３β等の他のキナーゼは全く阻害しないか又はほとんど阻害しないことを意味する。したがって、本発明のこれらの有効なＳＹＫ阻害剤の不所望の副作用は最小化される。
【０２１０】
ＡＵＲＢは、ヒストンＨ３におけるＳｅｒ１０及びＳｅｒ２８をリン酸化し、これは、有糸分裂及び細胞増殖において重要な事象である。したがって、ＡＵＲＢの阻害は、細胞増殖をブロックする可能性があり、そして、腸又は骨髄等、高い細胞代謝回転を示す組織を傷つける恐れがある。したがって、前記化合物の全体的な臨床安全性プロファイルを改善するためには、有効なＳＹＫ阻害剤が平行してＡＵＲＢを阻害するのを避けることが望ましい。したがって、全ての実施例の化合物は、オーロラＢ阻害に関して、１μM超、好ましくは６μM超、より好ましくは１０μM超、より好ましくは３０μM超、より好ましくは４５μM超、特に好ましくは５０μM超のＩＣ５０値を示す。全ての実施例の化合物のＡＵＲＢ−ＩＣ５０／ＳＹＫ−ＩＣ５０比は、好ましくは３０超、より好ましくは１００超である。
【０２１１】
ＦＬＴ−３は、チロシンキナーゼ受容体である。ＦＬＴ−３リガンドが該受容体に結合すると、該受容体の内因性チロシンキナーゼ活性が活性化され、次に、シグナル伝達分子（例えば、ＳＨＣ）がリン酸化及び活性化され、次に、細胞内においてシグナルが伝播する。ＦＬＴ−３を通じたシグナル伝達は、細胞の生存、増殖、及び分化において役割を果たし、そして、リンパ球（Ｂ細胞及びＴ細胞）の発生にとって重要である。したがって、前記化合物の全体的な臨床安全性プロファイルを改善するためには、有効なＳＹＫ阻害剤が平行してＦＬＴ−３を阻害するのを避けることが望ましい。したがって、本発明の全ての実施例の化合物は、ＦＬＴ−３阻害に関して、０．３０μM超、好ましくは１μM超、より好ましくは１０μM超、特に好ましくは３０μM超のＩＣ５０値を示す。全ての実施例の化合物のＦＬＴ−３−ＩＣ５０／ＳＹＫ−ＩＣ５０比は、好ましくは１０超、より好ましくは３０超である。
【０２１２】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３β）は、ＴＧＦ−β及びＷｎｔ細胞内シグナル伝達経路において顕著なプロリン指向性セリン−トレオニンキナーゼである。ＧＳＫ３βは、β−カテニン複合体の活性化を含む、多数の細胞内シグナル伝達経路を促進する。成人では、ＧＳＫ３βは、細胞増殖及びエネルギー代謝に関与し、一方、新生児では、神経細胞の発生及び体パターン形成に関与している。したがって、前記化合物の全体的な臨床安全性プロファイルを改善するためには、有効なＳＹＫ阻害剤が平行してＧＳＫ３βを阻害するのを避けることが望ましい。したがって、本発明の全ての実施例の化合物は、ＧＳＫ３β阻害に関して、１μM超、好ましくは１０μM超のＩＣ５０値を示す。
【０２１３】
更に、ＳＹＫ阻害剤は、特定のヒト肝ミクロソーム安定性（Ｃｌ＜６０％Ｑｈに相当；％Ｑｈ＝肝血流の百分率）を有することが望ましい。さもなければ、処置される患者においてＳＹＫ阻害剤が適切な血漿濃度に達することが難しくなるであろう。
【０２１４】
個々の実施例の物質それぞれについてのＳＹＫ阻害、オーロラＢ阻害、ＦＬＴ３阻害、及びＧＳＫベータ阻害に関するＩＣ５０値、並びにヒト肝ミクロソーム安定性（Ｃｌ［％Ｑｈ］）を以下の表１に示し、そして、以下のとおり実験的に求めた：
【０２１５】
５．１  Ｓｙｋキナーゼ試験
組み換えヒトＳｙｋ（アミノ酸３４２〜６３５）を、Ｎ末端にＧＳＴタグを有する融合タンパク質として発現させ、アフィニティー精製し、そして、使用するまで−８０℃で保存バッファ（２５mM ＨＥＰＥＳpH７．５；２５mM ＭｇＣｌ２；５mM ＭｎＣｌ２；５０mM ＫＣｌ；０．２％ ＢＳＡ；０．０１％ ＣＨＡＰＳ；１００μM Ｎａ３ＶＯ４；０．５mM ＤＴＴ、１０％ グリセロール）中約５０〜１００μMの濃度で冷凍した。
【０２１６】
ＧＳＴ−Ｓｙｋキナーゼ融合タンパク質の触媒活性を、Kinase Glo（登録商標）Luminescence Kinase test（Promega; V6712）を用いて求めた。この同種の試験において、キナーゼ反応後に残るＡＴＰの量を、発光を用いるルシフェリン−ルシフェラーゼ反応によって定量する。得られた発光シグナルは、依然として存在しているＡＴＰの量と相関し、ひいては、キナーゼの活性と逆の相関がある。
【０２１７】
方法
試験化合物を、濃度１０mMで１００％ ＤＭＳＯに溶解させ、そして、濃度１mMになるようにＤＭＳＯで希釈した。１００％ ＤＭＳＯで連続希釈を行う。試験バッファ（２５mM ＨＥＰＥＳ pH７．５；２５mM ＭｇＣｌ２；５mM ＭｎＣｌ２；５０mM ＫＣｌ；０．２％ ＨＳＡ；０．０１％ ＣＨＡＰＳ；１００μM Ｎａ３ＶＯ４；０．５mM ＤＴＴ）を用いて、物質の全ての希釈を更に行った。希釈工程及び濃度範囲は、必要に応じて調整した。これらの希釈液のアリコート ７μLを３８４ウェルのOptiplate（Perkin Elmer, # 6007290）に移した。ＧＳＴ−Ｓｙｋを前記試験バッファで１２nMに希釈し、そして、この希釈液 ５μLをキナーゼ試験で用いた（Ｓｙｋの最終濃度＝合計体積 １５μL中４nM）。室温で１５分間インキュベートした後、試験バッファ中７５０nM ＡＴＰ及び１００μg/mL ポリ（Ｌ−グルタミン酸 Ｌ−チロシン ４：１）、Fluka # 81357）の混合物 ３μLを各ウェルに添加し、そして、室温で更に６０分間インキュベートを続けた。
【０２１８】
ポジティブコントロールは、試験物質を含有しない反応混合物であり；ネガティブコントロール（ブランク）は、キナーゼを含有しない反応混合物である。
【０２１９】
６０分間後、Kinase-Glo（登録商標）溶液（Promega、カタログ番号V6712）（室温に加熱） １０μLを各ウェルに添加し、そして、更に１５分間インキュベートを続けた。プレートをEnvision Luminescence Reader（Perkin-Elmer）で読み取った。
【０２２０】
データ評価及び計算：
前記リーダーの出力ファイルは、ウェル番号及び測定された相対光単位（ＲＬＵ）を含むｃｓｖファイルである。データを評価及び計算するために、ネガティブコントロールの測定値を１００％ ｃｔｒｌとして設定し、そして、ポジティブコントロールの測定値を０％ ｃｔｒｌとして設定した。この値に基づいて、各物質濃度の測定値の％値を、Assay Explorer software（Accelrys）を用いて計算した。通常、計算される％ ｃｔｒｌ値は、０％〜１００％の値であるが、ばらつき又は化合物の特徴に基づいて、個別の場合においてはこれら範囲外になる場合もある。Assay Explorer softwareを用いて、％ ｃｔｒｌ値からＩＣ５０値を計算した。計算式：［ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］  ａ＝低値、ｄ＝高値；ｘ＝濃度 M；ｃ＝ＩＣ５０ M；ｂ＝ヒル；ｙ＝％ ｃｔｒｌ。
【０２２１】
５．２  オーロラＢキナーゼ試験
組み換えヒトオーロラＢ（アミノ酸１〜３４４、クローン番号ＤＵ１７７３、分子量４０，２kDa、University of Dundee）を、Ｎ末端にＨｉｓタグを有する融合タンパク質として発現させ、アフィニティー精製し、そして、使用するまで−８０℃で保存バッファ（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ pH８；２５mM Ｎａ−β−グリセロリン酸；０．１mM ＥＧＴＡ；１５０mM ＮａＣｌ；０．０３％ Ｂｒｉｊ−３５；１mM ＤＴＴ、及び１０％ グリセロール）中約０．２５〜０．５mg/mLの濃度で冷凍した。
【０２２２】
オーロラＢキナーゼタンパク質の活性を、ADP Glo（登録商標）Luminescence Kinase test（Promega; V9103X）を用いて求めた。この同種の試験において、キナーゼ反応後に残るＡＤＰの量を、発光を用いるルシフェリン−ルシフェラーゼ反応によって定量する。得られた発光シグナルは、依然として存在しているＡＤＰの量と相関し、ひいては、タンパク質キナーゼの活性と相関する。
【０２２３】
方法
試験化合物を、濃度１０mMで１００％ ＤＭＳＯに溶解させ、そして、濃度５mMになるようにＤＭＳＯで希釈した。１００％ ＤＭＳＯで１：１０連続希釈を行う。最終試験濃度（前記化合物の最終濃度：５０μM〜０．００５nM）よりも２．５倍高い濃度に達するまで、試験バッファ（５０mM Ｈｅｐｅｓ、pH７．５、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、６０μM Ultra Pure ATP、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、０．１％ ＢＳＡ、５mM β−グリセロリン酸）を用いて、物質の全ての希釈を更に行った。これらの希釈液のアリコート ４μLを３８４ウェルのOptiplate（Perkin Elmer, # 6007290）に移した。Ｈｉｓ−オーロラＢを試験バッファで１２５nMに希釈し、そして、この希釈液 ４μLをキナーゼ試験で用いた（オーロラＢの最終濃度＝合計体積 １０μL中５０nM）。室温で１５分間インキュベートした後、試験バッファ中２５０μM 基質（［LRRLSLGLRRLSLGLRRLSLGLRRLSLG］；University of Dundee） ２μLを各ウェルに添加し、そして、室温で更に６０分間インキュベートを続けた。
【０２２４】
ポジティブコントロールは、試験物質を含有しない反応混合物であり；ネガティブコントロール（ブランク）は、キナーゼを含有しない反応混合物である。
【０２２５】
６０分間後、ADP-Glo（登録商標）溶液（ADP-Glo Reagent #V912B Promega）（室温に加熱） １０μLを各ウェルに添加し、そして、更に４０分間インキュベートを続けた。次いで、キナーゼ検出ミックス（Detection Buffer #V913B Promega; Kinase Detection Substrate #V914B Promega） ２０μLを添加し、そして、室温で４０分間インキュベートした。プレートをEnvision Luminescence Reader（Perkin-Elmer）で読み取った。
【０２２６】
データ評価及び計算：
前記リーダーの出力ファイルは、ウェル番号及び測定したＲＬＵを含むｃｓｖファイルである。データを評価及び計算するために、ネガティブコントロールの測定値を０％ ｃｔｒｌとして設定し、そして、ポジティブコントロールの測定値を１００％ ｃｔｒｌとして設定した。この値に基づいて、各物質濃度の測定値の％値を、Assay Explorer software（Accelrys）を用いて計算した。通常、計算される％ ｃｔｒｌ値は、０％〜１００％の値であるが、ばらつき又は化合物の特徴に基づいて、個別の場合においてはこれら範囲外になる場合もある。Assay Explorer softwareを用いて、％ ｃｔｒｌ値からＩＣ５０値を計算した。計算式：［ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］、ａ＝低値、ｄ＝高値；ｘ＝濃度 M；ｃ＝ＩＣ５０ M；ｂ＝ヒル；ｙ＝％ ｃｔｒｌ。
【０２２７】
５．３  ＦＬＴ３キナーゼ試験
ＦＬＴ３は、５０mM Ｔｒｉｓ（pH７．５）；１００mM ＮａＣｌ；０．０５mM ＥＤＴＡ、０．０５％ ＮＰ−４０、２mM ＤＴＴ；５０％グリセロール #PV3182；ロット28667I；（配列は以下を参照）として、Invitrogenから入手する。酵素を、酵素希釈バッファで７２０nM（３５μg/mL）に希釈し、そして、アリコート １０μLを−８０℃で保存する。
【０２２８】
ＦＴＬ３の活性は、Invitrogen製のZ'-LYTETM assay technology(# PV3191)を用いて測定する。
【０２２９】
方法
このアッセイは、キナーゼペプチドミックス ５μL及び化合物希釈液 ２．５μLを添加することによって、最終体積 １０μLで、Corning製３８４黒色プレート（# 3676）において実施する。４×ＡＴＰ溶液 ２．５μLを添加することによって、反応を開始させる。
【０２３０】
アッセイにおける最終濃度：ＦＬＴ３ ２nM、Ｔｙｒ２ペプチド ４μM、ＡＴＰ ４７０μM（ＦＬＴ３についてのＡＴＰ  Ｋｍ）
【０２３１】
ポジティブコントロールは、試験化合物を含有しない反応混合物であり；ネガティブコントロール（ブランク）は、キナーゼを含有しない反応混合物である。更なるコントロールとして、ホスホペプチド溶液を、キナーゼを含まないウェルに添加する（＝１００％ リン酸化コントロール）。阻害されないキナーゼ反応からは、リン酸化コントロールの２０％〜３０％に相当するリン酸化が生じるであろう。
【０２３２】
反応を室温で１時間実施した後、顕色溶液 ５μLを添加する。室温で１時間更にインキュベートした後、停止試薬 ５μLを添加する。プレートをFlex Station II 384（Molecular Devices）で読み取る。
【０２３３】
顕色溶液中に存在するプロテアーゼの任意の潜在的阻害を制御するために、最高濃度の試験化合物（通常、１００μM又は１０μM）の存在下、ホスホペプチドを顕色溶液と共にインキュベートする。
【０２３４】
データ評価及び計算：
出力テキストファイルを「MS-Excel - VB - Makro」で評価し、そして、「GraphPadPrism」（バージョン５）（GraphPad Software Inc.）を用いて結果を計算する。ＦＬＴ３の阻害についてのデータはMで報告し、プロテアーゼの阻害についてのデータは％ ＣＴＬで報告する。
【０２３５】
５．４  ＧＳＫ３βキナーゼ試験
ヒトＧＳＫ３ベータ（ＳＦ２１細胞から発現及び精製）は、５０mM Ｔｒｉｓ（pH７．５）；１５０mM ＮａＣｌ；０．１mM ＥＧＴＡ、２７０mM スクロース、０．１％ β−メルカプトエタノール、１mM ベンズアミジン、０，２mM ＰＭＳＦ；（配列は以下を参照）として、University Dundee／Scotland (Dr. James Hastie −Dept. of Biochemistry)から入手する。酵素を、酵素希釈バッファで３，５６μM（１６８μg/mL）に希釈し、そして、アリコート ６μLを−８０℃で保存する。
【０２３６】
ＧＳＫ３βキナーゼタンパク質の活性は、Invitrogen製のZ'-LYTETM assay technology(# PV3324)を用いて測定する。
【０２３７】
方法：
このアッセイは、キナーゼペプチドミックス ５μL及び化合物希釈液 ２．５μLを添加することによって、最終体積 １０μLで、Corning製３８４黒色プレート（# 3676）において実施する。４×ＡＴＰ溶液 ２．５μLを添加することによって、反応を開始させる。
【０２３８】
アッセイにおける最終濃度：ＧＳＫ３β ５nM、Ｓｅｒ／Ｔｈｒ９ペプチド ２μM、ＡＴＰ ７μM（ＧＳＫ３βについてのＡＴＰ  Ｋｍ）
【０２３９】
ポジティブコントロールは、試験化合物を含有しない反応混合物であり；ネガティブコントロール（ブランク）は、ＡＴＰを含有しない反応混合物である。更なるコントロールとして、ホスホペプチド溶液を、キナーゼを含まず、そして、ＡＴＰも含まないウェルに添加する（＝１００％ リン酸化コントロール）。阻害されないキナーゼ反応からは、リン酸化コントロールの２０％〜３０％に相当するリン酸化が生じるであろう。
【０２４０】
反応を室温で１時間実施した。１時間後、顕色溶液 ５μLを添加する。室温で１時間更にインキュベートした後、停止試薬 ５μLを添加する。最後に、プレートをFlex Station II 384（Molecular Devices）で読み取る。
【０２４１】
顕色溶液中に存在するプロテアーゼの任意の潜在的阻害を制御するために、最高濃度の試験化合物（通常、１００μM）の存在下、ホスホペプチドを顕色溶液と共にインキュベートする。
【０２４２】
データ評価及び計算：
出力テキストファイルを「MS-Excel - VB - Makro」で評価し、そして、「GraphPadPrism」（バージョン５）（GraphPad Software Inc.）を用いて結果を計算する。ＧＳＫ３ベータの阻害についてのデータはMで報告し、プロテアーゼの阻害についてのデータは％ ＣＴＬで報告する。
【０２４３】
５．５  ヒト肝ミクロソーム安定性試験
更に、上記のとおり十分にＳＹＫ特異的であるＳＹＫ阻害剤は、特定のヒト肝ミクロソーム安定性（Ｃｌ＜６０％Ｑｈに相当；％Ｑｈ＝肝血流の百分率）を有することが望ましい。さもなければ、処置される患者においてＳＹＫ阻害剤が適切な血漿濃度に達することが難しくなるであろう。
【０２４４】
方法：
プールしておいたヒト肝ミクロソームを用いて３７℃で、特異的ＳＹＫ阻害剤の代謝的分解を実施する（ヒト肝ミクロソームは、Corning Life Sciences（Fogostraat 12, 1060 LJ Amsterdam, The Netherlands）から「BD UltraPool（商標）」として市販されている。１時点当たりの最終インキュベート体積 １００μLは、ＲＴのＴＲＩＳバッファ pH７．６（０．１M）、塩化マグネシウム（５mM）、ミクロソームタンパク質（１mg/mL）、及び最終濃度１μMの試験化合物を含有する。
【０２４５】
３７℃で短時間プレインキュベートした後、還元型のベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ、１mM）を添加することによって反応を開始させ、そして、異なる時点後にアリコートを溶媒に移すことによって終了させる。更に、ＮＡＤＰＨ独立性分解を、ＮＡＤＰＨを含まないインキュベート物においてモニタし、最後の時点で終了させる。
【０２４６】
次いで、クエンチ（終了）したインキュベート物を、遠心分離（１００００ｇ、５分間）によってペレット化する。
【０２４７】
上清のアリコートを、親化合物の残留量についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイする。濃度−時間プロファイルの片対数プロットの勾配によって、半減期（t1/2 INVITRO）を求める。
【０２４８】
データ評価及び計算：
インキュベート物中のタンパク質の量を考慮することによって、固有クリアランス（CL_INTRINSIC）を計算する：
CL_INTRINSIC［μL／分／mg タンパク質］＝（Ｌｎ  ２／（t1/2 INVITRO［分］×タンパク質含量［mg/mL］））×１０００
【０２４９】
Sigma Aldrichの「Bicinchoninic Acid Kit」（市販）を用いて、タンパク質含量［mg/mL］を求めた。
【０２５０】
肝臓の重量［ｇ 肝臓／kg 体重］及びミクロソーム回復［mg タンパク質／ｇ 肝臓］を考慮することによって、より大規模の固有クリアランス（CL_UP_INT）を計算する。
CL_UP_INT［mL/分/kg］＝０．００１×CL_INTRINSIC×肝臓の重量×ミクロソーム回復
ここで、ミクロソーム回復＝４５mg タンパク質／ｇ 肝臓であり、
肝臓の重量＝２５．７ｇ 肝臓／kg 体重である。
【０２５１】
最後に、ヒト肝血流Ｑ［mL/分/kg］を考慮することによって、肝血流の百分率（％Ｑｈ）を計算する：
％Ｑｈ［％］＝（（Ｑ×CL_UP_INT）／（Ｑ＋CL_UP_INT）／Ｑ）×１００
ここで、肝血流（Ｑ）＝２０．７mL/分/kgである。
【０２５２】
【表２４】
0006416275.tif 000137
0006416275.tif 000138
0006416275.tif 000139
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【０２５３】
６．  国際公開公報第２０１３／０１４０６０号及び同第２０１１／０９２１２８号の選択された化合物と比べた、本発明の化合物のＳＹＫ阻害能及びＳＹＫ選択性の比較
効率的なＳＹＫ阻害能を有することは、ＳＹＫ関連疾患を処置するための医薬として用いられるＳＹＫ阻害剤が示さなければならない唯一の重要な特徴ではない。ＳＹＫ阻害に関するＩＣ５０値が低い（ＩＣ５０（ＳＹＫ）≦１μM）ことと同様に重要なのは、候補化合物が、不要な又は更には危険な副作用につながる恐れのある、他のキナーゼに対する不所望の阻害効果を示さないことである。候補ＳＹＫ阻害剤によって阻害されてはならないこのような他のキナーゼの例は、ＡＵＲＢ、ＦＬＴ３、及びＧＳＫベータである。 
【０２５４】
したがって、国際公開公報第２０１３／０１４０６０号及び同第２０１１／０９２１２８号に開示されている、構造的に近い化合物のＳＹＫ、ＡＵＲＢ、ＦＬＴ３、及びＧＳＫベータに関するＩＣ５０値を、第５章に記載したものと同じアッセイに従って実験的に求めた。これらの構造的に最も近い先行技術の化合物のＳＹＫ、ＡＵＲＢ、ＦＬＴ３、及びＧＳＫベータに関するＩＣ５０測定値を、選択された本発明の代表的な化合物のそれぞれの既に求められているＩＣ５０値と比較して、以下の表２ａ〜６ｃに示す（同じアッセイ条件）。
【０２５５】
更に、上記のとおり十分にＳＹＫ特異的であるＳＹＫ阻害剤は、特定のヒト肝ミクロソーム安定性（Ｃｌ＜６０％Ｑｈに相当；％Ｑｈ＝肝血流）を有することが望ましい。さもなければ、処置される患者においてＳＹＫ阻害剤が適切な血漿濃度に達することが難しくなるであろう。したがって、国際公開公報第２０１３／０１４０６０号及び同第２０１１／０９２１２８号に開示されている構造的に近い化合物のＣｌ値についても、第５章に記載したものと同じヒト肝ミクロソーム試験に従って実験的に求めた。実験的に求められたＣｌ値が６０％Ｑｈ超であると、処置される患者においてそれぞれのＳＹＫ阻害剤が適切な血漿濃度に達するために許容できないとみなされる。
【０２５６】
６．１  アルキル置換ピラゾール構造を有する化合物の比較
アルキル置換ピラゾール構造を有する本発明の化合物（表２ａを参照）及び国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物（表２ｂを参照）は全て、１μM未満の好適なＩＣ５０（ＳＹＫ）値を有するが、（表２ｂ中の国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物の、５μMを著しく下回るＩＣ５０値（ＡＵＲＢ）と比べて）、ＡＵＲＢに関して５０μMを超えるＩＣ５０値を有するのは、本発明の化合物のみである（表２ａを参照）。また、ＦＬＴ３に関するＩＣ５０値も、国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物（表２ｂを参照）に比べて、本発明の化合物（表２ａ）の方が大きい。したがって、アルキル置換ピラゾール構造を有する本発明の化合物は、（国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物（表２ｂを参照）と同様に）効率的なＳＹＫ阻害剤であるだけではなく、（国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物（表２ｂを参照）とは異なり）ＡＵＲＢ、ＦＬＴ３、及びＧＳＫ３ベータ等の他のキナーゼに対する不要な阻害効果は有しない。したがって、アルキル置換ピラゾール構造を有する本発明の化合物は、国際公開公報第２０１３／０１４０６０号に開示されている構造的に最も近い化合物に比べて、著しく改善されたＳＹＫ選択性を示す。
【０２５７】
【表２５】
0006416275.tif 000149
【０２５８】
【表２６】
0006416275.tif 000150
【０２５９】
６．２  場合により置換されている二環式ヘテロアリール構造を有する化合物の比較
場合により置換されている二環式ヘテロアリール構造を有する本発明の化合物（表３ａを参照）及び国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物（表３ｂを参照）は全て、１μM未満の好適なＩＣ５０（ＳＹＫ）値を有するが、（表３ｂ中の国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物の大部分のＩＣ５０値（ＡＵＲＢ）が１μMを下回るのと比べて）、ＡＵＲＢに関して３０μMを超える、そのうちの大部分は、更に５０μMを超えるＩＣ５０値を有するのは、本発明の化合物のみである（表３ａを参照）。したがって、場合により置換されている二環式ヘテロアリール構造を有する本発明の化合物は、（国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物（表３ｂを参照）と同様に）効率的なＳＹＫ阻害剤であるだけではなく、（国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物（表３ｂを参照）とは異なり）ＡＵＲＢ等の他のキナーゼに対する不要な阻害効果は有しない。
【０２６０】
したがって、場合により置換されている二環式ヘテロアリール構造を有する本発明の化合物は、国際公開公報第２０１３／０１４０６０号に開示されている構造的に最も近い化合物に比べて、著しく改善されたＳＹＫ選択性を示す。
【０２６１】
【表２７】
0006416275.tif 000151
【０２６２】
【表２８】
0006416275.tif 000152
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【０２６３】
６．３  アルコキシ置換フェニル構造を有する化合物の比較
アルコキシ置換フェニル構造を有する本発明の化合物（表４ａを参照）、国際公開公報第２０１１／０９２１２８号の化合物（表４ｂを参照）、及び国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物（表４ｃを参照）は全て、１μM未満の好適なＩＣ５０（ＳＹＫ）値を有する。しかし、本発明の化合物（表４ａを参照）は、ＡＵＲＢに関して４５μMを超える、多くの場合、更に５０μMを超えるＩＣ５０値を有するが、国際公開公報第２０１１／０９２１２８号（表４ｂを参照）及び国際公開公報第２０１３／０１４０６０号（表４ｃを参照）のＩＣ５０値（ＡＵＲＢ）の大部分は、≦５μMであり、多くの場合、更に１μM未満であるので、アルコキシ置換フェニル構造を有する本発明の化合物は、国際公開公報第２０１１／０９２１２８号（表４ｂ）及び国際公開公報第２０１３／０１４０６０号（表４ｃを参照）の化合物の大部分と比べて、ＡＵＲＢ等の他のキナーゼに対して不要な阻害効果が少ない。
【０２６４】
国際公開公報第２０１１／０９２１２８号の実施例８（表４ｂを参照）のみが、本発明の化合物と同等であると思われる５０μMを超えるＩＣ５０値（ＡＵＲＢに関する）を示すが、国際公開公報第２０１１／０９２１２８号の実施例８（表４ｂを参照）は、Ｃｌ＝７７％Ｑｈであり、処置される患者におけるＳＹＫ阻害剤の不適切に低い血漿濃度につながり得る、６０％Ｑｈよりも著しく低いヒト肝ミクロソーム安定性を示す。また、国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の実施例２（表４ｃを参照）は、ＩＣ５０（ＡＵＲＢ）＝１６．９μMであり、ＡＵＲＢに関して他の先行技術の化合物よりもわずかに高いＩＣ５０値を示すが、これも、ヒト肝ミクロソーム安定性が、不適切なＣｌ＝８１％Ｑｈである。これとは対照的に、アルコキシ置換フェニル構造を有する本発明の化合物（表４ａを参照）は、６０％Ｑｈよりも低い許容可能なＣｌ値を示す（全て、Ｃｌ＝＜２３）％Ｑｈ）。
【０２６５】
したがって、アルコキシ置換フェニル構造を有する本発明の化合物は、国際公開公報第２０１３／０１４０６０号及び国際公開公報第２０１１／０９２１２８号に開示されている構造的に最も近い化合物の全てに比べて、著しく改善されたＳＹＫ選択性、そして、更に、許容可能なヒト肝ミクロソーム安定性を示す。
【０２６６】
【表２９】
0006416275.tif 000154
【０２６７】
【表３０】
0006416275.tif 000155
【０２６８】
【表３１】
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【０２６９】
６．４  複素環置換又は複素環を有する（heterocycle-annulated）フェニル構造を有する化合物の比較
複素環置換又は複素環を有するフェニル構造を有する本発明の化合物（表５ａを参照）、国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物（表５ｂを参照）は全て、１μM未満の好適なＩＣ５０（ＳＹＫ）値を有するが、（表５ｂ中の国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物のＩＣ５０値（ＡＵＲＢ）が１μMを下回るのと比べて）、ＡＵＲＢに関して大部分が４５μMを超える、そのうちの大部分は５０μMを超えるＩＣ５０値を有するのは、本発明の化合物のみである（表５ａを参照）。したがって、複素環置換又は複素環を有するフェニル構造を有する本発明の化合物は、（国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物（表５ｂを参照）と同様に）効率的なＳＹＫ阻害剤であるだけではなく、（国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物（表５ｂを参照）とは異なり）ＡＵＲＢ等の他のキナーゼに対する不要な阻害効果は有しない。
【０２７０】
したがって、複素環置換又は複素環を有するフェニル構造を有する本発明の化合物は、国際公開公報第２０１３／０１４０６０号に開示されている構造的に最も近い化合物に比べて、著しく改善されたＳＹＫ選択性を示す。
【０２７１】
【表３２】
0006416275.tif 000157
【０２７２】
【表３３】
0006416275.tif 000158
【０２７３】
６．５  場合により置換されているピリジン構造を有する化合物の比較
場合により置換されているピリジン構造を有する本発明の化合物（表６ａを参照）、国際公開公報第２０１１／０９２１２８号の化合物（表６ｂを参照）、及び国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物（表６ｃを参照）は全て、１μM未満の好適なＩＣ５０（ＳＹＫ）値を有するが、（表６ｂ中の国際公開公報第２０１１／０９２１２８号の化合物及び表６ｃ中の国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物のＩＣ５０値（ＡＵＲＢ）が約１μMであるのと比べて）、ＡＵＲＢに関して４９μMを超える、そのうちの大部分は更に５０μMを超えるＩＣ５０値を有するのは、本発明の化合物のみである（表６ａを参照）。したがって、場合により置換されているピリジン構造を有する本発明の化合物は、（国際公開公報第２０１１／０９２１２８号の化合物（表６ｂ）及び国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物（表６ｃを参照）と同様に）効率的なＳＹＫ阻害剤であるだけではなく、（国際公開公報第２０１１／０９２１２８号の化合物（表６ｂ）、及び国際公開公報第２０１３／０１４０６０号の化合物（表６ｃを参照）とは異なり）ＡＵＲＢ等の他のキナーゼに対する不要な阻害効果は有しない。
【０２７４】
したがって、場合により置換されているピリジン構造を有する本発明の化合物は、国際公開公報第２０１１／０９２１２８号又は国際公開公報第２０１３／０１４０６０号に開示されている構造的に最も近い化合物に比べて、著しく改善されたＳＹＫ選択性を示す。
【０２７５】
【表３４】
0006416275.tif 000159
【０２７６】
【表３５】
0006416275.tif 000160
【０２７７】
【表３６】
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【０２７８】
６．  適応症
既に見出されているとおり、式１で表される化合物は、治療分野におけるその用途範囲を特徴とする。特に言及すべきは、本発明に係る式１で表される化合物が、好ましくは、Ｓｙｋ阻害剤としての薬学的活性に基づいて用いられる用途である。例は、呼吸器愁訴、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、胃腸疾患又は愁訴、免疫又は自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、例えば、関節、皮膚、及び眼の炎症性疾患、並びに末梢又は中枢神経系の疾患を含む。
【０２７９】
特に言及すべきは、粘液産生の増加を伴う呼吸器及び肺の疾患、気道の炎症性及び／又は閉塞性疾患の予防及び処置である。これらの例は、喘息、小児喘息、ＡＲＤＳ（成人型呼吸促迫症候群）、急性、アレルギー性又は慢性の気管支炎、自己免疫溶血性貧血、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）（ライノウイルス誘導性増悪の処置を含む）、咳嗽、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、アレルギー性鼻結膜炎、慢性の鼻炎又は副鼻腔炎、肺胞炎、農夫肺、過反応性気道、感染性の気管支炎又は肺炎、気管支拡張症、肺動脈高血圧、肺線維症、気管支浮腫、肺浮腫；誤嚥、毒性ガスの吸入又は気管支炎等の様々な原因によって誘発される肺炎又は間質性肺炎；心不全、放射線、化学療法、嚢胞性線維症又は膵線維症によって誘発される肺炎又は間質性肺炎；アルファ１−アンチトリプシン欠損症を含む。
【０２８０】
本発明に係る化合物は、好ましくは、例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻結膜炎、アレルギー性結膜炎、及び接触皮膚炎、じんま疹／血管性浮腫、及びアレルギー性皮膚炎等のアレルギー性疾患の処置にも好適である。
【０２８１】
また、好ましくは、胃腸管の炎症性疾患の処置にも言及すべきである。これらの例は、クローン病及び潰瘍性大腸炎である。
【０２８２】
本発明に係る化合物は、好ましくは、関節、血管及び腎臓の炎症性疾患、又は皮膚及び眼の炎症性疾患の処置にも好適である。これらの例は、関節リウマチ、抗体型糸球体腎炎、乾癬、川崎症候群、セリアック病（スプルー）、動脈硬化症及びウェゲナー肉芽腫症、変形性関節炎、全身性強皮症、強直性脊椎炎である。
【０２８３】
本発明に係る化合物は、好ましくは、自己免疫疾患の処置にも好適である。これらの例は、肝炎（自己免疫型）、紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、全身性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、円板状狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡（急性、亜急性、慢性）、抗リン脂質症候群、ベルジェ病、エヴァンス症候群、免疫溶血性貧血、ＩＴＰ（特発性血小板減少性紫斑病；成人、新生児、及び小児）、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、水疱性類天疱瘡、及び尋常性天疱瘡である。
【０２８４】
本発明に係る化合物は、好ましくは、慢性リンパ性白血病及び非ホジキンリンパ腫等のＢ細胞リンパ腫、又はＴ細胞リンパ腫の処置にも好適である。 
【０２８５】
本発明に係る化合物は、好ましくは、移植片対宿主病の処置にも好適である。
【０２８６】
また、好ましくは、末梢又は中枢神経系の疾患の予防及び処置にも言及してよい。これらの例は、急性及び慢性の多発性硬化症又は非家族性側索硬化症である。
【０２８７】
また、好ましくは、例えば、疾患関連骨減少症、骨粗鬆症、及び溶骨性疾患等の骨粗鬆性疾患の予防及び処置にも言及してよい。
【０２８８】
本発明は、特に好ましくは、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人型呼吸促迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、ＩＴＰ、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、及びアレルギー性鼻結膜炎の中から選択される疾患を処置するための医薬組成物を調製するための式１で表される化合物の使用に関する。
【０２８９】
最も好ましくは、式１で表される化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、アレルギー性皮膚炎、及びＣＯＰＤの中から選択される疾患を処置するために使用してよい。
【０２９０】
７．  組み合わせ
式１で表される化合物は、単独で用いてもよく、又は本発明に係る式１で表される他の活性物質と併用してもよい。式１で表される化合物は、場合により、他の薬理学的に活性のある物質と併用してもよい。好ましくは、本明細書において使用される活性物質は、例えば、以下の中から選択してよい：ベータ模倣剤、抗コリン剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１抗ヒスタミン剤、ＰＡＦアンタゴニスト、ｉＮｏｓ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＣＣＲ２アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＩＫＫ２阻害剤、Ａ２ａアゴニスト、アルファ−４−インテグリン阻害剤、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ヒスタミン１、複合Ｈ１／Ｈ３アンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、メチルキサンチン、ＥＮａＣ阻害剤、ＣＸＣＲ１アンタゴニスト、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、ＩＣＥ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、５−ＬＯアンタゴニスト、ＦＬＡＰアンタゴニスト。ＬＴＢ４アンタゴニスト；クロモグリシン、解離グルココルチコイド模倣剤、免疫抑制剤、細胞増殖抑制剤（cytostatica）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ６抗体、抗ＩＬ６受容体抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ＿１８抗体、抗ＣＤ３０ Ｌ抗体、抗Ｏｘ４０Ｌ抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−２３（ｐ１９）抗体、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３（ｐ４０）抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ１５４抗体、ＣＤ８９抗体、抗ＩＬ−２受容体／ＣＤ２５抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗インターフェロン抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＢＡＦＦ／ＢＬｙＳ抗体、抗ＣＤ１８抗体、抗ＣＤ６２Ｌ抗体、抗ＣＤ１４７抗体、抗インテグリン抗体、ＬＦＡ−１に干渉する薬剤、ＩＬ−３６経路調節因子、Ｍ−ＣＳＦ／ｃ−ｆｍｓアンタゴニスト、ＣＴＬＡ−４融合体、ｍＴｏｒ調節因子、Ｔｏｌｌ様受容体７阻害剤（ＴＬＲ７阻害剤）、Ｔｏｌｌ様受容体９阻害剤（ＴＬＲ９阻害剤）、ＣＴＬＡ−４融合体等のＴ細胞共刺激調節因子、ＪＡＫ阻害剤、ＩＲＦ調節因子、ＣＸ３ケモカイン受容体アンタゴニスト（ＣＸ３ＣＲ１アンタゴニスト）、ＩＲＡＫ阻害剤（特に、ＩＲＡＫ１阻害剤及びＩＲＡＫ４阻害剤）、スフィンゴシン−１−リン酸調節因子（Ｓ１Ｐ経路調節因子）、
あるいは、例えば、以下の中から選択される１個、２個、又は３個の化合物の組み合わせ等、これらのうちの２個又は３個の組み合わせ：
・  式１で表されるＳｙｋ阻害剤、ベータ模倣剤、コルチコステロイド、ＥＧＦＲ阻害剤、及びＰＤＥ４アンタゴニスト、
・  式１で表されるＳｙｋ阻害剤、抗コリン剤、ベータ模倣剤、コルチコステロイド、ＥＧＦＲ阻害剤、及びＰＤＥ４アンタゴニスト、
・  式１で表されるＳｙｋ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド、及びＥＧＦＲ阻害剤、
・  式１で表されるＳｙｋ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、及びＰＤＥ４阻害剤、
・  式１で表されるＳｙｋ阻害剤、及びＥＧＦＲ阻害剤、
・  式１で表されるＳｙｋ阻害剤、ベータ模倣剤、及び抗コリン剤
・  式１で表されるＳｙｋ阻害剤、抗コリン剤、ベータ模倣剤、コルチコステロイド、及びＰＤＥ４阻害剤、
・  式１で表されるＳｙｋ阻害剤、抗コリン剤、ベータ模倣剤、コルチコステロイド、ｉＮＯＳ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤。
【０２９１】
それぞれ上述の化合物の分類のうちの１つから取り出した３個の活性物質の組み合わせも本発明の目的である。
【０２９２】
用いられる好適なベータ模倣剤は、好ましくは、以下の中から選択される化合物である：アルフォルモテロール、カルモテロール、フォルモテロール、インダカテロール、サルメテロール、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、ミルベテロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール(sulphonterol)、テルブタリン、チアラミド、ツロブテロール（tolubuterol）、ジンテロール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−フルオロ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−メトキシ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−４，４−ジプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ��エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド；８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；５−［（１Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；［３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−ウレア；４−（（１Ｒ）−２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド；３−（３−｛７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド；４−（（１Ｒ）−２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；ビランテロール；Ｎ−１−アダマンタニル−２−｛３−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝アセトアミド；２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ビニル−ペンタ−２，４−ジエニル］−アセトアミド；（１Ｒ）−５−｛２−［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−ヘキシルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ��キノリン−２−オン；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；（Ｒ，Ｓ）−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；４−（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（１−ヒドロキシ−２−｛［４，４，５Ｉ５−テトラフルオロ−６−（３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝エチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−［５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］−ウレア；３−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；５−（（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−（（１Ｒ）−２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−４��４−ジフルオロヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド；Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド；７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、場合により、これらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、及び場合により、これらの薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物、又は水和物の形態。
【０２９３】
本発明によれば、ベータ模倣剤の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロサルファート（hydrosulphate）、ヒドロホスファート（hydrophosphate）、ヒドロメタンスルホナート（hydromethanesulphonate）、ヒドロニトラート（hydronitrate）、ヒドロマレアート（hydromaleate）、ヒドロアセタート（hydroacetate）、ヒドロシトラート（hydro-citrate）、ヒドロフマラート（hydrofumarate）、ヒドロタルトラート（hydrotartrate）、ヒドロオキサラート（hydrooxalate）、ヒドロスクシナート（hydrosuccinate）、ヒドロベンゾアート（hydro-benzoate）、及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホナート（hydro-p-toluenesulphonate）、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロサルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラート、及びヒドロメタンスルホナートの中から選択される。上述の酸付加塩の中でも、本発明によれば、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸、及び酢酸の塩が特に好ましい。
【０２９４】
用いられる抗コリン剤は、好ましくは、以下から選択される化合物である：チオトロピウム塩、特に、臭化物塩、オキシトロピウム塩、特に、臭化物塩、フルトロピウム塩、特に、臭化物塩、イプラトロピウム塩、特に、臭化物塩、アクリジニウム塩、特に、臭化物塩、グリコピロニウム塩、特に、臭化物塩、トロスピウム塩、特に、塩化物塩、トルテロジン、（３Ｒ）−１−フェネチル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩；２，２−ジフェニルプロピオン酸トロペノールエステル−メトブロミド；２，２−ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル−メトブロミド；２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸スコピンエステル−メトブロミド；２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；３，３’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；２，２−ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−エチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；
３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド；
７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、及びダロトロピウム；
場合により、これらの溶媒和物又は水和物の形態。
【０２９５】
上述の塩において、カチオンであるチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム、アクリジニウム、及びトロスピウムが、薬理学的に活性のある成分である。アニオンとしては、上述の塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩を含有してよいが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩が、対イオンとして好ましい。全ての塩の中でも、塩化物、臭化物、ヨウ化物、及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【０２９６】
特に重要なのは、臭化チオトロピウムである。臭化チオトロピウムの場合、本発明に係る薬学的組み合わせ物は、好ましくは、臭化チオトロピウムを結晶質臭化チオトロピウム一水和物の形態で含有し、これは、国際公開公報第０２／３０９２８号から公知である。本発明に係る薬学的組み合わせにおいて臭化チオトロピウムを無水形態で用いる場合、無水結晶質臭化チオトロピウムを用いることが好ましく、これは、国際公開公報第０３／０００２６５号から公知である。
【０２９７】
本明細書において用いられるコルチコステロイドは、好ましくは、以下の中から選択される化合物である：ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、デフラザコート、デキサメタゾン、エチプレドノル（etiprednole）、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、チプレダン；プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）］−２１−［［４−［（ニトロオキシ）メチル］ベンゾイル］オキシ］−，（６−アルファ，１１−ベータ，１６−アルファ）−（９ＣＩ）；１６，１７−ブチリデンジオキシ−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３−オン；６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオン酸（Ｓ）−フルオロメチルエステル；（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオナート；６−アルファ，９−アルファ−ジフルオロ−１１−ベータ−ヒドロキシ−１６アルファ−メチル−３−オキソ−１７アルファ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７ベータ−カルボン酸シアノメチルエステル、それぞれ、場合により、これらのラセミ体、鏡像異性体、又はジアステレオマーの形態、並びに場合により、これらの塩及び誘導体、溶媒和物、及び／又は水和物の形態。
【０２９８】
特に好ましくは、ステロイドは、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、及び（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオナート、場合により、これらのラセミ体、鏡像異性体、又はジアステレオマーの形態、並びに場合により、これらの塩及び誘導体、溶媒和物、及び／又は水和物の形態の中から選択される。
【０２９９】
ステロイドに対する任意の言及は、存在し得るその任意の塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物に対する言及を含む。ステロイドの可能性のある塩及び誘導体の例は、これらのアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルチミン酸塩、ピバル酸塩、又はフロ酸塩であってよい。
【０３００】
用いることができるＰＤＥ４阻害剤は、好ましくは、以下の中から選択される化合物である：エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン（pumafentrin）、リリミラスト、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、オグレミラスト、テトミラスト；５−［（Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−キノリン（Ｄ−４４１８）；５−［Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−キノリン（Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１））；Ｎ−（３，５−ジクロロピリダ−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール−３−イル］グリオキシル酸アミド（ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０））；９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＮＣＳ−６１３）；４−［（２Ｒ）−２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−ピリジン（ＣＤＰ−８４０）；Ｎ−［（３Ｒ）−３，４，６，７−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−ピリジンカルボキサミド（ＰＤ−１６８７８７）；４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｔ−４４０）；２−［４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−２−ピリジニル］−４−（３−ピリジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（Ｔ−２５８５）；（３−（３−シクロペニルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（Ｖ−１１２９４Ａ）；ベータ−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（ＣＤＣ−８０１）；イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン，９−エチル−２−メトキシ−７−メチル−５−プロピル−（Ｄ−２２８８８）；５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［（３−メチルフェニル）メチル］−，（３Ｓ，５Ｓ）−２−ピペリジノン（ＨＴ−０７１２）；４−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−メチル−１−オキシド−４−ピリジニル）エチル］−アルファ，アルファ−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンメタノール（Ｌ−８２６１４１）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド；（−）ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２���ピロリドン；３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン；cis［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］；２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；cis［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセタート；（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセタート；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（tert−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
場合により、これらのラセミ体、鏡像異性体、又はジアステレオマーの形態、並びに場合により、これらの薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物、及び／又は水和物の形態。
【０３０１】
上述のＰＤＥ阻害剤が形成のための位置に存在し得る薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロサルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート、及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホナート、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロサルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラート、及びヒドロメタンスルホナートの中から選択される塩を意味する。
【０３０２】
用いることができるＬＴＤ４アンタゴニストは、好ましくは、以下の中から選択される化合物である：モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト；（Ｅ）−８−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］フェニル］エテニル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＭＥＮ−９１５０７）；４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］−酪酸（ＭＮ−００１）；１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸；１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸；［２−［［２−（４−tert−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸、
場合により、これらのラセミ体、鏡像異性体、又はジアステレオマーの形態、場合により、これらの薬理学的に許容し得る酸付加塩の形態、並びにこれらの塩及び誘導体、溶媒和物、及び／又は水和物の形態。
【０３０３】
ＬＴＤ４アンタゴニストが形成することができる薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロサルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート、及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホナート、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロサルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラート、及びヒドロメタンスルホナートの中から選択される塩を意味する。ＬＴＤ４アンタゴニストが形成することができる塩又は誘導体とは、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルチミン酸塩、ピバル酸塩、又はフロ酸塩を意味する。
【０３０４】
用いられるＥＧＦＲ阻害剤は、好ましくは、以下の中から選択される化合物である：４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６．７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５．５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert.−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−エチル｝−６−メチル−モルホリン−２−オン、４−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ���エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert.−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（cis−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［trans−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、［４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フル���ロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ（＝ＡＢＸ−ＥＧＦ）、Ｍａｂ  ＩＣＲ−６２、ゲフィチニブ、ペリチニブ、カネルチニブ、及びエルロチニブ、場合により、これらのラセミ体、鏡像異性体、又はジアステレオマーの形態、場合により、これらの薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物、及び／又は水和物の形態。
【０３０５】
ＥＧＦＲ阻害剤が形成することができる薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロサルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート、及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホナート、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロサルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラート、及びヒドロメタンスルホナートの中から選択される塩を意味する。
【０３０６】
用いることができるドーパミンアゴニストの例は、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド、及びビオザンの中から選択される化合物を含む。本発明の範囲内の上述のドーパミンアゴニストに対する任意の言及は、存在し得るその任意の薬理学的に許容し得る酸付加塩、及び任意で水和物に対する言及を含む。上述のドーパミンアゴニストによって形成され得る生理学的に許容し得る酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、及びマレイン酸の塩から選択される薬学的に許容し得る塩を意味する。
【０３０７】
Ｈ１抗ヒスタミン剤の例は、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、デクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン（chlorophenoxamine）、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、オロパタジン、デスロラタジン（desloratidine）、及びメクロジンの中から選択される化合物を含む。本発明の範囲内の上述のＨ１抗ヒスタミン剤に対する任意の言及は、存在し得るその任意の薬理学的に許容し得る酸付加塩に対する言及を含む。
【０３０８】
ＰＡＦアンタゴニストの例は、好ましくは、レキシパファント、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンの中から選択される化合物を含む。上述のＰＡＦアンタゴニストに対する任意の言及は、本発明の範囲内で、存在し得るその任意の薬理学的に許容し得る酸付加塩に対する言及を含む。
【０３０９】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の例は、好ましくは、以下の中から選択される化合物を含む：アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸（Acetylsalicylsaure）、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アンピロキシカム、アントルメチングアシル（Antolmetinguacil）、アニロラク、アントラフェニン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベルモプロフェン、ビンダリット、ブロムフェナク、ブクロキシ酸（Bucloxinsaure）、ブコローム、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブチブフェン、ブチキシラト、カルバサラートカルシウム、カルプロフェン、コリンマグネシウムトリサリチラート、セレコキシブ、シンメタシン、シンノキシカム、クリダナク、クロブザリト、デボキサメット（Deboxamet）、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エルテナク、エンフェナム酸（Enfenaminsaure）、エテルサラト（Etersalat）、エトドラク、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェクロブゾン（Feclobuzon）、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロブフェン、フロクタフェニン、フルフェナム酸（Flufenaminsaure）、フルフェニサール、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、フロフェナク、フルプロフェン（Furprofen）、グルカメタシン、イブフェナク、イブプロフェン、インドブフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、インドプロフェン、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロベンザリット、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸（Meclofenaminsaure）、メクロフェン（Meclofen）、メフェナム酸（Mefenaminsaure）、メロキシカム、メサラジン、ミロプロフェン、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸（Nifluminsaure）、オルサラジン、オキサプロジン、オキシピナク（Oxipinac）、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ペルビプロフェン、ピメプロフェン、ピラゾラク、ピロキシカム（Priroxicam）、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プリフェロン、プリノモド（Prinomod）、プログルメタシン、プロカゾン、プロチジン酸（Protizininsaure）、ロフェコキシブ、ロマザリット、サリチルアミド、サリチル酸（Salicylsaure）、サルミステイン（Salmistein）、サルナセジン、サルサラート、スリンダク、スドキシカム、スプロフェン、タルニフルマート、テニダップ、テノサール、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸（Tiaprofensaure）、タラミド（Taramid）、チルノプロフェンアルバメル（Tilnoprofenarbamel）、チメガジン（Timegadin）、チノリジン、チオピナク、トルフェナム酸（Tolfenaminsaure）、トルメチン、ウフェナマート、バルデコキシブ、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、及びゾリプロフェン。
【０３１０】
用いられるＭＲＰ４阻害剤は、好ましくは、以下の中から選択される化合物である：Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、ｃＧＭＰ、コール酸塩、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン３−グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン３−サルファート、ジラゼプ、ジニトロフェニル−ｓ−グルタチオン、エストラジオール１７−ベータ−グルクロニド、エストラジオール３，１７−ジサルファート、エストラジオール３−グルクロニド、エストラジオール３−サルファート、エストロン３−サルファート、フルルビプロフェン、葉酸塩、Ｎ５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸、グリコール酸塩、グリコリトコール酸サルファート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸サルファート、メトトレキサート、（（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−［［３−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］−プロパン酸）、アルファ−ナフチル−ベータ−Ｄ−グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、タウロリトコール酸塩、タウロリトコール酸サルファート、トポテカン、トレキンシン、及びザプリナスト、ジピリダモール、場合により、これらのラセミ体、鏡像異性体、及びジアステレオマーの形態、並びにこれらの薬理学的に許容し得る酸付加塩及び水和物の形態。
【０３１１】
ＪＡＫ阻害剤の例は、好ましくは、トファシチニブ及びルキソリチニブの中から選択される化合物を含む。
【０３１２】
免疫抑制剤の例は、好ましくは、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、アベチムス、グスペリムス、及びレフルノミドの中から選択される化合物を含む。
【０３１３】
細胞増殖抑制剤の例は、シクロホスファミドである。
【０３１４】
本発明は、より好ましくは、本発明に係る式１で表されるＳｙｋ阻害剤及びＭＲＰ４阻害剤を含有する、呼吸器愁訴を処置するための医薬組成物を調製するためのＭＲＰ４阻害剤の使用であって、該ＭＲＰ４阻害剤が、好ましくは、デヒドロエピアンドロステロン３サルファート、エストラジオール３，１７−ジサルファート、フルルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、タウロコール酸塩、場合によりこれらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、並びにこれらの薬理学的に許容し得る酸付加塩及び水和物の形態の中から選択される使用に関する。ラセミ体からの鏡像異性体の分離は、当技術分野において公知の方法を用いて実施することができる（例えば、キラル相クロマトグラフィー等）。
【０３１５】
薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロサルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート、及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホナート、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロサルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラート、及びヒドロメタンスルホナートの中から選択される塩を意味する。
【０３１６】
本発明は、更に、式１で表されるＳｙｋ阻害剤と、ＭＲＰ４阻害剤と、例えば、抗コリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ステロイド、ＬＴＤ４アンタゴニスト、又はベータ模倣剤等の本発明に係る別の活性物質との３つの組み合わせを含有する医薬調製品、並びに呼吸器愁訴を処置するためのその調製及びその使用に関する。
【０３１７】
ｉＮＯＳ阻害剤として用いることができる化合物は、以下の中から選択される化合物である：Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオウレア、アミノグアニジン、２−アミノメチルピリジン、５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（＝ＡＭＴ）、Ｌ−カナバニン、２−イミノピペリジン、Ｓ−イソプロピルイソチオウレア、Ｓ−メチルイソチオウレア、Ｓ−エチルイソチオウレア、Ｓ−メチルチオシトルリン、Ｓ−エチルチオシトルリン、Ｌ−ＮＡ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＭＭＡ（ＮＧ−モノメチル−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎω−イミノエチル−Ｌ−オルニチン）、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎω−イミノエチル−リジン）、（Ｓ）−６−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−ヘキサン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（ＳＣ−５１）（J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689)、Ｎ−［［３−（アミノメチル）フェニル］メチル］−エタンイミダミド（＝１４００Ｗ）、（Ｓ）−４−（２−アセトイミドイルアミノ−エチルスルファニル）−２−アミノ−酪酸（ＧＷ２７４１５０）（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600)、２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＢＹＫ１９１０２３）（Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337)、２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（国際公開公報第０１／６２７０４号）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−４−クロロ−ベンゾニトリル（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ベンゾニトリル（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、（２Ｓ．４Ｒ）−２−アミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−４−チアゾール−５−イル−ブタン−１−オール（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ニコチノニトリル（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−ブチルスルファニル）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（国際公開公報第０２／０９０３３２号）、置換３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリンアミン、例えば、（１Ｓ．５Ｓ．６Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−２−エン−３−イルアミン（ＯＮＯ−１７１４）(Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663 - 667)、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101)、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−セレナゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361)、４−アミノテトラヒドロビオプテリン(Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119 - 121)、（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アクリルアミド（ＦＲ２６０３３０）（Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71 - 76)、３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリジン（ＰＰＡ２５０）（J. Pharmaco Exp. Ther. 2002, 303, 52 - 57)、３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート（ＢＢＳ−１）（Drugs Future 2004, 29, 45 - 52)、（Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミド（ＢＢＳ−２）（Drugs Future 2004, 29, 45 - 52)、並びにこれらの薬学的塩、プロドラッグ、又は溶媒和物。
【０３１８】
また、本発明の範囲内におけるｉＮＯＳ阻害剤の例は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ｉＮＯＳをコードしている核酸に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み得る。例えば、国際公開公報第０１／５２９０２号には、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ｉＮＯＳの発現を調節するための、ｉＮＯＳをコードしている核酸に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドが記載されている。したがって、特に国際公開公報第０１／５２９０２号に記載されているｉＮＯＳアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ｉＮＯＳ阻害剤と類似の効果を有するので、本発明のＰＤＥ４阻害剤と組み合わせてもよい。
【０３１９】
好ましくは、式１で表される化合物と２つ又は３つの組み合わせで用いることができる好適なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチンとも呼ばれる）は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン（Flurvastatin）、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、場合により、これらの薬学的に利用可能な酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物、又は水和物の形態の中から選択される。
【０３２０】
８．  製剤
投与に好適な形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、又は吸入可能な散剤若しくはエアロゾルである。それぞれの場合における薬学的に有効な化合物の含量は、全組成物の０．１〜９０重量％、好ましくは、０．５〜５０重量％の範囲、すなわち、以下に指定する用量域を達成するのに十分な量でなければならない。
【０３２１】
調製品は、錠剤の形態で、粉末として、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）内の粉末として、溶液又は懸濁液として経口投与してよい。吸入によって投与される場合、活性物質の組み合わせを、粉末として、水溶液若しくは水−エタノール溶液として、又は噴射剤ガス製剤を用いて与えてもよい。
【０３２２】
したがって、好ましくは、医薬製剤は、上記好ましい実施態様に係る式１で表される１個以上の化合物の含量を特徴とする。
【０３２３】
式１で表される化合物を経口投与する場合が特に好ましく、そして、また、１日１回又は２回投与する場合が特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、活性物質を公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はラクトース）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ又はアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン又はゼラチン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク）、及び／又は遅延放出剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニル）と混合することによって得ることができる。また、錠剤は、幾つかの層を含んでいてもよい。
【０３２４】
コーティング錠剤は、錠剤と同様に作製されたコアを、錠剤のコーティングに標準的に用いられる物質（例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、又は糖）でコーティングすることによって適宜調製することができる。遅延放出を達成するか又は不適合性を防ぐために、コアは、多数の層からなっていてもよい。同様に、錠剤のコーティングは、恐らく錠剤について上記した賦形剤を用いて、遅延放出を達成するために多数の層からなっていてもよい。
【０３２５】
本発明に係る活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤は、更に、甘味剤（例えば、サッカリン、シクラマート、グリセロール、又は糖）及びフレーバー強化剤（例えば、バニリン又はオレンジ抽出物等の着香剤）を含有してもよい。また、シロップ剤は、懸濁補助剤又は増粘剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、湿潤剤（例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物）、又は保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾアート）を含有してもよい。
【０３２６】
１個以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、該活性物質を不活性担体（例えば、ラクトース又はソルビトール）と混合し、そして、ゼラチンカプセルに充填することによって調製することができる。好適な坐剤は、例えば、この目的のために提供される担体（例えば、中性脂肪若しくはポリエチレングリコール、又はこれらの誘導体）と混合することによって作製することができる。
【０３２７】
用いることができる賦形剤は、例えば、水、薬学的に許容し得る有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、ラッカセイ油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性のアルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレイ、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散しているケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、甘蔗糖、ラクトース、及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン、及びポリビニルピロリドン）、及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、及びラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
【０３２８】
経口投与の場合、錠剤は、無論、上述の担体とは別に、例えば、デンプン、好ましくは、バレイショデンプン、ゼラチン等の様々な添加剤と共に、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸二カルシウム等の添加剤を含有してよい。更に、打錠プロセスにおいて、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルク）を同時に用いてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質を、上述の賦形剤に加えて、様々なフレーバー強化剤又は着色剤と合わせてもよい。
【０３２９】
また、式１で表される化合物を吸入によって投与する場合も好ましく、１日１回又は２回投与する場合が特に好ましい。この目的のために、式１で表される化合物は、吸入に好適な形態で利用可能にしなければならない。吸入可能な調製品は、吸入可能な粉末、噴射剤を含有する定量エアロゾル、又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液を含み、これらは、場合により、従来の生理学的に許容し得る賦形剤との混合物中に存在する。 
【０３３０】
本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語は、濃縮液、又は滅菌された使用準備済の吸入可能な溶液も含む。本発明に従って用いることができる調製品は、明細書の次の部分により詳細に記載される。
【０３３１】
吸入可能な粉末
式１で表される活性物質が生理学的に許容し得る賦形剤との混合物中に存在する場合、本発明に係る吸入可能な粉末を調製するために、以下の生理学的に許容し得る賦形剤を用いてよい：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、ショ糖、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、又はこれら賦形剤の互いの混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用されるが、ラクトース又はグルコース、特に、限定するものではないが、水和物の形態の使用が好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が、最も特に好ましい。粉砕し、そして、微粒子化することによって、及び最後に成分同士を混合することによって、本発明に係る吸入可能な粉末を調製する方法は、先行技術から公知である。
【０３３２】
噴射剤を含有する吸入可能なエアロゾル
本発明に従って用いることができる噴射剤を含有する吸入可能なエアロゾルは、噴射剤ガスに溶解しているか又は分散している形態の式１で表される化合物を含有してよい。本発明に係る吸入エアロゾルを調製するために用いることができる噴射剤ガスは、先行技術から公知である。好適な噴射剤ガスは、炭化水素（例えば、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン、又はイソブタン）及びハロゲン化炭化水素（例えば、好ましくは、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン、又はシクロブタンのフッ素化誘導体）の中から選択される。上述の噴射剤ガスは、単独で又はこれらの混合物で用いてよい。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）、及びこれらの混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明に係る使用の範囲内で用いられる噴射剤駆動式吸入エアロゾルは、他の成分（例えば、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑沢剤、及びｐＨ調整剤）を含有してもよい。これら成分は全て、当技術分野において公知である。
【０３３３】
噴射剤を含まない吸入可能な溶液
本発明に係る式１で表される化合物は、好ましくは、噴射剤を含まない吸入可能な溶液及び吸入可能な懸濁液を調製するために用いられる。この目的のために用いられる溶媒は、水溶液又はアルコール溶液、好ましくは、エタノール溶液を含む。溶媒は、水単独、又は水及びエタノールの混合物であってよい。溶液又は懸濁液は、好適な酸を用いて、pH ２〜７、好ましくは２〜５に調整される。pHは、無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整してよい。特に好適な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、及び／又はリン酸を含む。特に好適な有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、及び／又はプロピオン酸等を含む。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。また、活性物質のうちの１つと酸付加塩を既に形成している酸を用いることも可能である。有機酸の中でも、アスコルビン酸、フマル酸、及びクエン酸が好ましい。必要に応じて、特に、例えば、着香剤、酸化防止剤、又は錯化剤（例えば、クエン酸又はアスコルビン酸）として、酸性化品質に加えて他の特性を有する酸の場合、上記酸の混合物を用いてもよい。本発明によれば、pHを調整するために塩酸を用いることが特に好ましい。
【０３３４】
本発明に係る目的のために用いられる噴射剤を含まない吸入可能な溶液に、共溶媒及び／又は他の賦形剤を添加してもよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含有するもの、例えば、アルコール（特に、イソプロピルアルコール）、グリコール（特に、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール）、及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈における賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質ではないが、活性物質の製剤の質的特性を改善するために、薬理学的に好適な溶媒中で活性物質と共に製剤化可能な、任意の薬理学的に許容し得る物質を意味する。好ましくは、これら物質は、薬理学的効果を有しないか、又は所望の療法に関連して、感知できる薬理学的効果を有しないか若しくは少なくとも望ましくない薬理学的効果を有しない。賦形剤及び添加剤は、例えば、界面活性剤、例えば、ダイズレシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、酸化防止剤、及び／若しくは最終医薬製剤の貯蔵寿命を保証若しくは延長する保存剤、着香剤、ビタミン、並びに／又は当技術分野において公知である他の添加剤を含む。また、添加剤は、等張剤として、塩化ナトリウム等の薬理学的に許容し得る塩を含む。好ましい賦形剤は、例えば、アスコルビン酸等の酸化防止剤、例えば、pHを調整するために既に用いられていない限り、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール、及びヒトの身体に存在する類似のビタミン又はプロビタミンを含む。保存剤は、製剤が病原体で汚染されるのを防ぐために用いることができる。好適な保存剤は、当技術分野において公知であるもの、特に、先行技術から公知である濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、又は安息香酸若しくは安息香酸塩、例えば、安息香酸ナトリウムである。
【０３３５】
上記処置形態については、例えば、式１で表されるイミダゾリル−ピリミジン及び上記のものから選択される１個以上の組み合わせパートナーと共に、例えば、呼吸器疾患、ＣＯＰＤ、又は喘息の単語を含む封入説明書を含む、呼吸器愁訴を処置するための医薬の使用準備済包装が提供される。