(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼気中一酸化窒素（ＮＯ）の正確な検出のための、低背圧マウスピースであって：
入口コンジット；
入口および出口を有し、９．６ｍｍから１８ｍｍの内径を有する酸化フィルターハウジング；
酸化フィルターハウジングの入口近くに配置された第１のフィルターおよび酸化フィルターハウジングの出口近くに配置された第２のフィルター；
第１および第２フィルター間に充填され、過マンガン酸ナトリウムを含浸させた固体多孔質基材を含有する酸化剤およびＣａＳＯ４を含有する濾過粒子；
入口コンジットを酸化フィルターハウジングの入口に固定させるカプラー；
酸化フィルターハウジングの出口に結合させる出口チューブ；
ここで、酸化フィルターハウジング、第１および第２フィルターおよび濾過粒子は４ｃｍ  Ｈ２Ｏ未満の背圧を生成させる；
入口コンジットから出口チューブに流れる呼気を受取るために設置されたセンサー、ここで、センサーは出力データを提供する；および
フィルターハウジングの出口に設置され、出力、圧力測定計算用圧力センサーに設置された電子機器、±１０％内の安定した圧力および流量を維持するように呼吸力を調整することができるように呼気の圧力測定を受取り表示するために設置されたディスプレイを有する圧力センサー
を有する低背圧マウスピース。
【請求項２】
前記酸化フィルターハウジングが、化学粒子を含有するアクリル・チュービングを含む、請求項１に記載の低背圧マウスピース。
【請求項３】
前記化学粒子が、乾燥剤、酸化剤、および過マンガン酸ナトリウムを含浸させた固体多孔質基材からなる群から選択される、請求項２に記載の低背圧マウスピース。
【請求項４】
前記ＣａＳＯ４を含有する濾過粒子が、ＣａＳＯ４、活性アルミナ、エアロゲル、ベンゾフェノン、ベントナイト粘土、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、塩化コバルト（ｉｉ）、硫酸銅（ｉｉ）、塩化リチウム、臭化リチウム、硫酸マグネシウム、過塩素酸マグネシウム、モレキュラーシーブ、炭酸カリウム、シリカゲル、ナトリウム、塩素酸ナトリウム、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、硫酸ナトリウム、スクロース、およびこれらの組合せからなる群から選択される乾燥剤に置き換わる、請求項１から３のいずれか一項に記載の低背圧マウスピース。
【請求項５】
前記酸化剤が、Ｐｕｒａｆｉｌ媒体、酸素（Ｏ２）、オゾン（Ｏ３）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、無機過酸化物、フッ素（Ｆ２）、塩素（Ｃｌ２）、ハロゲン、硝酸（ＨＮＯ３）および硝酸塩化合物、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、ペルオキシ二硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ８）、ペルオキシ一硫酸（Ｈ２ＳＯ５）、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、ハロゲン化合物、次亜塩素酸塩、次亜ハロゲン酸塩化合物、家庭用漂白剤（ＮａＣｌＯ）、六価クロム化合物、クロム酸、二クロム酸、三酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、クロム酸塩／二クロム酸塩化合物、過マンガン酸塩化合物、過マンガン酸カリウム、過ホウ酸ナトリウム、亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）、酸化銀（Ａｇ２Ｏ）、四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３または４に記載の低背圧マウスピース。
【請求項６】
前記乾燥剤が、１０％から９５％ＲＨの相対湿度レベルの範囲の下で機能する、請求項５に記載の低背圧マウスピース。
【請求項７】
前記アクリル・チュービングが、９．６ｍｍから１８ｍｍの内径を有する、請求項２に記載の低背圧マウスピース。
【請求項８】
前記第１および第２フィルターが、少なくとも２つのフェルト片からなる、請求項１に記載の低背圧マウスピース。
【請求項９】
前記少なくとも２つのフェルト片が、ポリエステル繊維を含む、請求項８に記載の低背圧マウスピース。
【請求項１０】
前記出力データが、二酸化炭素、酸素、一酸化窒素、窒素、二酸化窒素、過酸化水素、タンパク質、界面活性剤、ＤＮＡ、アセトン、アンモニア、硫黄化合物、アセチレン、一酸化炭素、エタン、およびペンタンからなる群から選択される１つまたは複数の成分から検出される、請求項１に記載の低背圧マウスピース。
【請求項１１】
前記出力データが、一酸化窒素から検出される、請求項１に記載の低背圧マウスピース。
【請求項１２】
呼気中一酸化窒素（ＮＯ）の正確な検出のための方法であって：
呼気を入口コンジットに吹きかけ；
呼気を受取るために、入口および出口を有し、９．６ｍｍから１８ｍｍの内径を有する酸化フィルターハウジングを設置し；
酸化フィルターハウジングの入口近くに配置された第１のフィルターおよび酸化フィルターハウジングの出口近くに配置された第２のフィルター、および第１および第２フィルター間に充填され、過マンガン酸ナトリウムを含浸させた固体多孔質基材を含有する酸化剤およびＣａＳＯ４を含有する濾過粒子で、呼気を濾過し；
４ｃｍ  Ｈ２Ｏ未満の背圧を生成させるために、酸化フィルターハウジング、第１および第２フィルターおよび濾過粒子を作動させ；
呼気の１つまたは複数の成分を感知し；
圧力測定を得るために呼気の圧力を感知し；および
±１０％内の安定した圧力および流量を維持するように呼吸力を調整することができるように呼気の圧力測定を表示する
ことを含む方法。
【請求項１３】
前記酸化フィルターハウジングが、化学粒子を含有するアクリル・チュービングを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化学粒子が、乾燥剤、酸化剤、および過マンガン酸ナトリウムを含浸させた固体多孔質基材からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＣａＳＯ４を含有する濾過粒子が、ＣａＳＯ４、活性アルミナ、エアロゲル、ベンゾフェノン、ベントナイト粘土、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、塩化コバルト（ｉｉ）、硫酸銅（ｉｉ）、塩化リチウム、臭化リチウム、硫酸マグネシウム、過塩素酸マグネシウム、モレキュラーシーブ、炭酸カリウム、シリカゲル、ナトリウム、塩素酸ナトリウム、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、硫酸ナトリウム、スクロース、およびこれらの組合せからなる群から選択される乾燥剤に置き換わる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記酸化剤が、Ｐｕｒａｆｉｌ媒体、酸素（Ｏ２）、オゾン（Ｏ３）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、無機過酸化物、フッ素（Ｆ２）、塩素（Ｃｌ２）、ハロゲン、硝酸（ＨＮＯ３）および硝酸塩化合物、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、ペルオキシ二硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ８）、ペルオキシ一硫酸（Ｈ２ＳＯ５）、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、ハロゲン化合物、次亜塩素酸塩、次亜ハロゲン酸塩化合物、家庭用漂白剤（ＮａＣｌＯ）、六価クロム化合物、クロム酸、二クロム酸、三酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、クロム酸塩／二クロム酸塩化合物、過マンガン酸塩化合物、過マンガン酸カリウム、過ホウ酸ナトリウム、亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）、酸化銀（Ａｇ２Ｏ）、四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記１つまたは複数の成分が、二酸化炭素、酸素、一酸化窒素、窒素、二酸化窒素、過酸化水素、タンパク質、界面活性剤、ＤＮＡ、アセトン、アンモニア、硫黄化合物、アセチレン、一酸化炭素、エタン、およびペンタンからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記１つまたは複数の成分が一酸化窒素である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、「ＭＯＵＴＨＰＩＥＣＥ  ＦＯＲ  ＡＣＣＵＲＡＴＥ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ  ＯＦ  ＥＸＨＡＬＥＤ  ＮＯ」という名称の、２０１２年９月２８日に出願されたＦｏｒｚａｎｉらの米国仮出願第６１／７０７，０７０号の、優先権を主張するものである。米国出願第６１／７０７，０７０号は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、呼気中一酸化窒素（ＮＯ）の正確な検出のためのマウスピースに関し、本発明は、下気道からの呼気の成分の測定に関する。
【背景技術】
【０００３】
吐き出された肺の一酸化窒素（ＮＯ）は、肺疾患をモニターするのを助けることができる。残念ながら、吐き出された肺の一酸化窒素（ＮＯ）の測定では、克服しなければならない障害があることが認識されている。例えば、鼻内ＮＯ濃度は肺胞内ＮＯ濃度よりも高くなる可能性があり、その結果、鼻内ＮＯによる汚染が生じ得る。
【０００４】
この問題の解決策を提供するある試みが、Ｓｉｌｋｏｆｆらによる「Ｍａｒｋｅｄ  ｆｌｏｗ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｅｘｈａｌｅｄ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｎｅｗ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｔｏ  ｅｘｃｌｕｄｅ  ｎａｓａｌ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ」という名称の論文（ＡＭＥＲＩＣＡＮ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＲＥＳＰＩＲＡＴＯＲＹ  ＡＮＤ  ＣＲＩＴＩＣＡＬ  ＣＡＲＥ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ、１５５巻、１号、２６０〜２６７頁、１９９７年１月発行）に開示された。そこでは、鼻内ＮＯによる汚染を防止する試みにおいて、対象に正の呼気圧を維持させることにより（ベラム閉鎖を確実にする）、鼻内ＮＯを含まない肺のＮＯを測定する技法が開発された。
【０００５】
残念ながら、５ｃｍ  Ｈ２Ｏまたはそれ以上の背圧に対して呼気を使用する利用可能な技法は、肺の呼気力が限定されている人々には難しくなる可能性がある。そのような対象は、数秒間にわたり一定の呼気流を維持することに対して無力であることを示す（例えば、ある市販されているデバイスは、６から１０秒を要する。）。さらに、現行の商用デバイスは、測定を行うのに１０〜２０ｃｍ  Ｈ２Ｏの圧力を要し、それが特に子供において測定を行うのを難しくしている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｉｌｋｏｆｆら、「Ｍａｒｋｅｄ  ｆｌｏｗ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｅｘｈａｌｅｄ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｎｅｗ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｔｏ  ｅｘｃｌｕｄｅ  ｎａｓａｌ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ」（ＡＭＥＲＩＣＡＮ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＲＥＳＰＩＲＡＴＯＲＹ  ＡＮＤ  ＣＲＩＴＩＣＡＬ  ＣＡＲＥ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ、１５５巻、１号、２６０〜２６７頁、１９９７年１月発行）
【非特許文献２】Ｋｈａｒｉｔｏｎｏｖ、「Ｅｘｈａｌｅｄ  ａｎｄ  Ｎａｓａｌ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ：Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ（Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  １９９７、１０巻、１６８３〜１６９３頁）
【非特許文献３】「ＡＴＳ／ＥＲＳ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｏｎｌｉｎｅ  ａｎｄ  Ｏｆｆｌｉｎｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｘｈａｌｅｄ  Ｌｏｗｅｒ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  ａｎｄ  Ｎａｓａｌ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ、２００５」（Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、１７１巻、９１２〜９３０頁、２００５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
公知の方法とは対照的に、今日まで適切に対処されてこなかったこの分野における困難を克服する、ＮＯを測定するための、新しく新規な低背圧マウスピースを次に提示する。
【０００８】
この概要は、詳細な説明において以下にさらに記述される、単純化された形態の概念の選択肢を紹介するために示す。この概要は、特許請求の範囲に記載される対象の重要な特徴を特定するものでも、特許請求の範囲に記載される対象の範囲を決定するのを助けるために使用するものでもない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
呼気中一酸化窒素（ＮＯ）の正確な検出のための、低背圧マウスピースであって：
対象から呼気を受容するためのコンジット手段と；
サンプルコンディショニングのための、コンジット手段に連結された酸化フィルター手段であり、酸化フィルター手段が出口を有しかつコンジット手段および酸化フィルター手段が４ｃｍ  Ｈ２Ｏ未満の背圧を生成するように動作する、酸化フィルター手段と；
出口から受容された呼気の１種または複数の成分のレベルを測定するための手段と
を含む、低背圧マウスピース。
【００１０】
本発明の新規な特徴は、添付される特許請求の範囲で特に述べられるが、本発明は、編成および内容の両方に関して、その他の目的およびその特徴と共に図面と併せて解釈される下記の詳細な記述から、より良く理解され解釈されよう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ】呼気中ＮＯの測定を示すグラフである。
【図１Ｂ】米国胸部学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）（ＡＴＳ）および欧州呼吸器学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）（ＥＲＳ）の共同声明で報告された、時間に対するＮＯ濃度および気道確保を示すプロットである。
【図２】低背圧マウスピースの構成および全体像の例を示す概略図である。
【図３】マウスピースの両端の背圧を測定するための試験構成を示す概略図である。
【図４】マウスピースの背圧データをグラフで示す図である。
【図５】ＮＯデバイスに関する相関試験の実験構成の例を、概略的に示す図である。
【図６】ＮＯデバイスに関する相関試験の実験構成に用いられる電子機器の例を、概略的に示す図である。
【図７】ＮＯデバイスとゴールドスタンダードの方法との間の相関プロットの例を、グラフにより示す図である。
【図８】パージングおよびサンプリング期間を有する１サイクルの、センサー応答を示す典型的なプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
図面において、同一の符号は類似の要素または構成成分を特定する。図面における要素のサイズおよび相対位置は、必ずしも縮尺通りに描かれていない。例えば、様々な要素の形状および角度は縮尺通りに描かれておらず、これらの要素のいくつかは、図面の見易さを改善するために任意に拡大され位置決めされる。さらに、描かれている要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関するいかなる情報も伝達するものではなく、図面における認識の容易さのためだけに選択されている。
【００１３】
以下の開示は、ＮＯ測定のための低背圧マウスピースに関するいくつかの実施形態について記述する。例示的な実施形態による方法およびシステムのいくつかの特徴が記述され、図に示される。その他の例示的な実施形態による方法およびシステムは、図に示されるものとは異なる追加の手順または特徴を含むことができることが理解されよう。例示的な実施形態は、肺のＮＯの分析に関して本明細書で記述される。しかし、これらの実施例は原理を例示することを目的とし、本発明はそのように限定されないことが理解されよう。さらに、いくつかの例示的な実施形態による方法およびシステムは、図に示される特徴の全てを必ずしも含まなくてもよい。
【００１４】
文脈が他に必要としない限り、以下に続く本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語およびその変形例、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などは、開放的、包括的な意味、即ち「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」のような意味で解釈されるが、これらに限定するものではない。
【００１５】
本明細書の全体を通して、「一実施例（ｏｎｅ  ｅｘａｍｐｌｅ）」もしくは「例示的な実施形態（ａｎ  ｅｘａｍｐｌｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、またはこれらの用語の組合せもしくは変形例について言及する場合、実施形態に関連して記述される特定の特徴、構造、または特性は、本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の全体を通した様々な場所にある「一実施形態では（ｉｎ  ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「実施形態では（ｉｎ  ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」という文言は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すとは限らない。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態と任意の適切な手法で組み合わせてもよい。
【００１６】
定義
一般に、本明細書で使用される下記の用語は、サンプルの収集または分析の文脈内で使用される場合、下記の意味を有する。
【００１７】
本明細書で使用される「複数」は、１つよりも多くを意味すると理解される。例えば複数は、少なくとも３、４、５、７０、またはそれ以上を指す。
【００１８】
本明細書で使用される「携帯電話」（または「スマートフォン」）は、その一般的に受け入れられる意味を有し、世界中のその他の携帯電話および固定電話が含まれる公衆電話網に電話をしかつ公衆電話網から電話を受けることができる任意のポータブル・デバイスを含む。テキスト通信処理、ソフトウェア・アプリケーション、ＭＭＳ、ｅ−メール、インターネット・アクセス、短距離無線通信（例えば、赤外線およびブルートゥース（Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ）（登録商標））など、広く様々なその他のサービスを支えるモバイル・デバイスも含まれる。
【００１９】
本明細書で使用される「タブレット・コンピューター（ｔａｂｌｅｔ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ）」は、その一般的に受け入れられる意味を有し、例えばＡｐｐｌｅ  ｉｐａｄ（登録商標）タブレット・コンピューターなど、フラット・タッチ・スクリーン（ｆｌａｔ  ｔｏｕｃｈ  ｓｃｒｅｅｎ）に組み込まれかつスクリーンをタッチすることによって主に動作する携帯電話またはパーソナル・デジタル端末よりも大きい完全モバイル・コンピューターを含めた任意のモバイル・コンピューターを含む。
【００２０】
例示的な実施形態
ここで本発明者らは、ＮＯに関する自身の経験およびＡＴＳ／ＥＲＳを含めた他者の経験が、鼻内汚染（存在する場合には、洗い出すことができる。）を示すことに注目した。次に図１Ａを参照すると、Ｋｈａｒｉｔｏｎｏｖ、「Ｅｘｈａｌｅｄ  ａｎｄ  Ｎａｓａｌ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ：Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ（Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  １９９７、１０巻、１６８３〜１６９３頁）により公開された、呼気中ＮＯの測定値のグラフにより示されている図は、呼気中ＮＯの平坦域を示している。この結果によれば、背圧約３ｃｍ  Ｈ２Ｏ（＝２．３ｍｍＨｇ）は、呼吸の終わりに安定なＮＯ平坦域を生成するのに十分である。
【００２１】
図１Ｂを簡単に参照すると、米国胸部学会（ＡＴＳ）および欧州呼吸器学会（ＥＲＳ）の共同声明で報告された、時間に対するＮＯ濃度および気道確保のプロットが示されている。「ＡＴＳ／ＥＲＳ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｏｎｌｉｎｅ  ａｎｄ  Ｏｆｆｌｉｎｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｘｈａｌｅｄ  Ｌｏｗｅｒ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  ａｎｄ  Ｎａｓａｌ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ、２００５」（Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、１７１巻、９１２〜９３０頁、２００５）を参照されたい。呼気中ＮＯの圧力プロファイルでは、初期ピークがなくなると、ＮＯ平坦域が本質的に変化しないことに留意されたい。本発明者らはここで、自身の経験および示されたデータを利用して、低背圧マウスピースの新しい構成に到達した（ここでは、呼気中ＮＯの測定のための「対象ＮＯデバイス」とも呼ぶ。）。
【００２２】
次に図２を参照すると、低背圧マウスピースの実施例が概略的に示されている。低背圧マウスピース装置１は、呼吸入口コンジット５、カプラー１０、酸化フィルター・ハウジング１２、第１の複数のフィルター１４Ａ、第２の複数のフィルター１４Ｂ、および出口チューブ２０を含む。第１および第２の複数のフィルター１４Ａ、１４Ｂの間には、第１のタイプの濾過粒子１５および第２のタイプの濾過粒子１７を含む少なくとも２つのタイプの濾過粒子がパックされている。１つの有用な実施形態では、フィルター・ハウジング１２と、第１および第２の複数のフィルター１４Ａ、１４Ｂと、濾過粒子１５、１７とが、酸化フィルターとして機能する。
【００２３】
１つの有用な実施形態では、フィルター・ハウジング１２の内径が少なくとも１８ｍｍであり、化学粒子がフィルター・ハウジング１２内に収容されている。１つの有用な実施形態では、カプラー１０は、内径が少なくとも９．６ｍｍであり外形が少なくとも１２．６ｍｍであるアクリル・チューブから製作されていてもよい。カプラー１０は、気体流を案内するのに使用される。一実施形態では、第１および第２の複数のフィルターは、約１００％のＥｃｏ−ｆｉ、高品質ポリエステル繊維を含む強化フェルト作製された、直径１８ｍｍの２つのフェルト片を有利に含んでいてもよい。フィルターは、マウスピースのフィルター・ハウジング内に化学粒子を保持するためのストッパーとして使用される。好ましい実施形態では、要素は、４ｃｍ  Ｈ２Ｏ未満、より好ましくは１から３ｃｍ  Ｈ２Ｏの範囲の低背圧範囲で動作する。
【００２４】
試験では、以下に詳述するように、背圧が４ｃｍ  Ｈ２Ｏ未満のサンプル収集の条件下、マウスピースが５０ｍｌ／秒の流れでかつ関連誤差±１０％で呼吸をコンディショニングする能力を有することが示された。１つの例示的な実施形態では、呼吸入口コンジット５が、サンプル収集のための商用マウスピース要素を含む。酸化フィルター要素は、サンプルコンディショニングを行うように動作する。１つの例示的な実施形態では、酸化フィルター・ハウジング１２を、化学粒子が内部にパックされているアクリル・チュービングから作製した。２種類の化学粒子：１）呼吸中の湿度を低減させるために３００ｍｇのＣａＳＯ４（ドライエライト、ストック番号２３００１、Ｗ．Ａ．ＨＡＭＭＯＮＤ  ＤＲＩＥＲＩＴＥ  ＣＯ．，ＬＴＤ．製である。）を含む乾燥剤；および２）過マンガン酸ナトリウムを含浸させた固体多孔質基材（Ｐｕｒａｆｉｌ（登録商標）という商標名で入手可能）３００ｍｇを含有する酸化剤を、酸化フィルターに使用することにより、最適な気体酸化をもたらした。Ｐｕｒａｆｉｌ（登録商標）媒体は、広範な湿度レベル（例えば、１０％から９５％ＲＨ）の下で機能する。
【００２５】
有用な乾燥剤のその他の例には、活性アルミナ、エアロゲル、ベンゾフェノン、ベントナイト粘土、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、塩化コバルト（ｉｉ）、硫酸銅（ｉｉ）、塩化リチウム、臭化リチウム、硫酸マグネシウム、過塩素酸マグネシウム、モレキュラーシーブ、炭酸カリウム、シリカゲル、ナトリウム、塩素酸ナトリウム、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、硫酸ナトリウム、およびスクロースなどが含まれる。有用な酸化剤のその他の例には、酸素（Ｏ２）、オゾン（Ｏ３）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）およびその他の無機過酸化物、フッ素（Ｆ２）、塩素（Ｃｌ２）およびその他のハロゲン、硝酸（ＨＮＯ３）および硝酸塩化合物、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、ペルオキシ二硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ８）、ペルオキシ一硫酸（Ｈ２ＳＯ５）、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩およびその他の類似のハロゲン化合物、次亜塩素酸塩およびその他の次亜ハロゲン酸塩化合物であって家庭用漂白剤（ＮａＣｌＯ）を含めたもの、クロムおよび二クロム酸および三酸化クロムなどの六価クロム化合物、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、およびクロム酸塩／二クロム酸塩化合物、過マンガン酸カリウムなどの過マンガン酸塩化合物、過ホウ酸ナトリウム、亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）、酸化銀（Ａｇ２Ｏ）、および四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）などが含まれる。
【００２６】
図３は、マウスピースの両端の背圧を測定するための、試験構成の概略図を示す。試験構成は、マウスピース１、清浄空気源３０、弁３２、流量計３４、および圧力センサー３８を含む。
【００２７】
１つの例示的なプロセスでは、マウスピース１の両端の背圧を、下記の手順に従って測定した。
１）ガスボンベなどの清浄空気源３０と流量計とを直列に、マウスピース１の入口７に接続する；
２）圧力センサー３８をマウスピース１の両端に接続するが、これはマウスピースの入口と出口の両方において同じ直径の２本のアクリル・チューブに２つの穴を開けることによって行う。圧力センサーの２つのプローブが硬質チュービングを使用してマウスピースの両端に接続される；
３）清浄空気ガスボンベの弁を開き、流量が５０ｍｌ／秒になるように調整する；
４）圧力センサーから、圧力降下の読取りを行う。
【００２８】
次に図４を参照すると、本明細書の教示に従い作製されたマウスピースの典型的な背圧データが、グラフにより示されている。本発明者らにより実施された試験では、３つの個別のマウスピースを準備し、背圧データを得る試験を行った。この実施例では、ｃｍ  Ｈ２Ｏを単位とするマウスピースの一実施形態の背圧を、マウスピースのインデックスに対してプロットし、平均および標準偏差を計算した。試験の結果は、流量５０ｍｌ／秒でマウスピースの背圧が４ｃｍ  Ｈ２Ｏ未満である場合、許容されると評価した。これらの試験に関して示されるように、平均は１．０２７ｃｍ  Ｈ２Ｏであり標準偏差は０．０００６ｃｍ  Ｈ２Ｏであった。
【００２９】
次に図５を参照すると、本明細書に開示される原理に従い構築されたＮＯデバイスに関する、相関試験の実験構成の例が、概略的に示されている。相関を試験する目的で、低背圧マウスピース１、弁５０、ゼロイング・フィルター（ｚｅｒｏｉｎｇ  ｆｉｌｔｅｒ）５２、ポンプ５６、Ｎａｆｉｏｎチュービング５８、センサー・チャンバー６０内のセンサー・チップ６２、プリント回路基板（ＰＣＢ）上の電子機器５００を含む一体型ＮＯデバイスを構成した。新しい新規な低背圧マウスピース１以外、構成要素は、許容されるエンジニアリング方式により接続される標準的な構成要素であってもよい。
【００３０】
次に図６を参照すると、ＮＯデバイスに関する相関試験の実験構成で用いられる電子機器の例が、概略的に示されている。電子機器５００は、マイクロコントローラー５０２、ブルートゥース・トランシーバー５０４、複数のドライバー５０６、フィードバックＬＥＤアレイ５０８、電源５１２、およびスイッチ５１１を含む。マイクロコントローラーおよびドライバーは、データを取得して記憶させかつユーザーに伝達する際、ソフトウェア・アプリケーションを実行するように動作する。スマートフォン５１０は、データを受信し、処理し、表示するためにＰＣＢ５００と通信する際に用いられる。１つの試験では、ＨＴＣ  ＨＤ２  Ｕｎｌｏｃｋｅｄ  Ｐｈｏｎｅ  ｗｉｔｈ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｍｏｂｉｌｅ  ６．５（登録商標）を用いた。フィードバックＬＥＤアレイ５０８は、１つの例示的な実施形態で、白、赤、黄、および緑のＬＥＤを含んでいた。
【００３１】
標準的なコンピューター・サイエンスの原理を使用して書かれたソフトウェア・アプリケーションを、ＮＯデバイスのブルートゥースと通信しかつ試験結果を表示するためにスマートフォンにインストールした。アプリケーションは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｔｕｄｉｏを使用して書かれた。動作中、アプリケーションは、スマートフォンから見ることができるデバイスのリストからブルートゥース・デバイスを選択するようにユーザーに要求する。ユーザーがセンサー・デバイスを選択すると、接続が確立される。デバイスは、参照チャネルおよび感知チャネルに関する生データを送信する。吸光度値は、参照チャネルに対する感知チャネルの強度の比の対数の反数を取ることによって、計算される。次いでサンプリングの勾配とパージングの勾配との差が計算される。この差の値は、ＮＯの濃度に関連した量である。
【００３２】
相関の目的で、使用される化学ルミネッセンス設備は、一酸化窒素分析器（ＧＥ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）部品番号：ＮＯＡ  ２８０ｉを含んでいた。試験設備の一実施形態では、電源が、市販の充電器、即ちＴＬＰ−２０００  Ｔｅｎｅｒｇｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｓｍａｒｔ  Ｃｈａｒｇｅｒ、Ｔｅｎｅｒｇｙ  Ｃｏｒｐ  ｏｆ  Ｆｒｅｍｏｎｔ製（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、部品番号０１２１１を含んでいた。
【００３３】
相関試験を行って、対象センサーによりかつ化学ルミネッセンス法により検出された一酸化窒素レベルと（Ｓｉｅｖｅｒｓ製、ＧＥ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯから販売−ＦＤＡにより認可されたゴールドスタンダード法）、既存の商用デバイスで検出された一酸化窒素レベルとの、精度を比較した。試験の結果を評価し、相関が９０％よりも大きい場合は許容されると見なした。
【００３４】
対象ＮＯデバイスおよびゴールドスタンダード法、ならびに既存の商用デバイスの間での精度の相関は、実際の対象のＮＯレベルを試験することによって、完了した。新しいセンサー・チップおよび新しいマウスピースを、試験ごとに使用する。ある試験では、９名の個別の個人について試験をした。各対象は、異なる日に多数回試験がなされていてもよく、または同じ日に異なる回数で試験がなされていてもよい。一部の対象に関し、それらのＮＯ濃度は、それらの呼吸器系の炎症状態に応じて、非常に広い範囲で、例えば３０ｐｐｂから２００ｐｐｂの範囲で変化していてもよい。より望ましいＮＯ濃度レベルを有するこれらの対象は、さらに試験をすることができる。
【００３５】
全ての試験が同じ日に完了するわけではなく、一部は１カ月超にわたり行った。ある相関試験は、６５個のデータ点を含有する。各試験は、１つのマウスピースおよび１つのセンサー・チップを消費し、したがって合計で６５個のマウスピースおよび６５個のセンサー・チップを相関試験で使用した。デバイスは、周囲条件で、即ち１６℃から３０℃の間の室温で、かつ２０％から６０％の間の相対湿度（ＲＨ）（非結露）で試験をするように計画した。
【００３６】
試験手順：
下記のステップを、試験ごとに行った：
１）ＮＯデバイスのバッテリーを、フル充電されるまで充電した（試験は、いかなる外部電源もなしに実施した。）。
２）準備されたままのセンサー・チップを、ＮＯデバイスのセンサー・チャンバーに挿入した。
３）スイッチを入れ、デバイスを、試験前に２０分間ウォームアップした。
４）ウォームアップ中に、該当する指示に従って、商用デバイスおよびＮＯデバイス（化学ルミネッセンス設備）で対象のＮＯレベルを試験する。１つの試験を各デバイスでそれぞれ行ってもよく、それらは十分に確立されたＮＯ試験法であるので、その結果を相関比較のために使用する。
５）ウォームアップ中、マウスピースを、マウスピース・アダプターを介してデバイスに接続した。
６）ウォームアップ中、パージングのためにゼロイング・フィルターを通してデバイス内に周囲空気を連続的に吸引し、白色ＬＥＤは、ウォームアップが進行中であることを示すために常にオンであった。
７）ウォームアップ中、ソフトウェアをスマートフォン上で実行して、ＮＯデバイスと通信した。ウォームアップ中、スマートフォンは、スクリーン上に「測定中（ｍｅａｓｕｒｉｎｇ）」と表示することがある。
８）ウォームアップが終了したら、白色ＬＥＤは自動的にオフになり、黄色ＬＥＤがオンになった。
９）次いで試験をしている対象は自身の口をマウスピースに置き、息を吐いた。試験中、対象がサンプルを正しい流量ウィンドウ内で供給し始めたら、緑色ＬＥＤがオンになった。緑色ＬＥＤがオンになったら、サンプリング時間は６秒間続くが、その時間中、対象は、自身の息を少なくとも６秒間は正しい流量で維持しなければならない。
１０）対象が流量をその範囲内に維持することができなかった場合は、赤色または黄色のＬＥＤがオンになって対象フィードバックを行ったことに留意されたい。赤色ＬＥＤがオンになった場合、流量が高過ぎて対象が自身の息の流量を低減させなければならないことを示した。逆に、黄色ＬＥＤがオンになった場合、流量が低過ぎて対象が自身の息の流量を増加させなければならないことを示した。１０秒の時間ウィンドウを、対象が自身の息の流量を調整するために設定した。対象が、この１０秒の時間ウィンドウの範囲内で６秒間、その範囲内に流量を維持することができなかった場合、デバイスはベースラインに戻り、システムを６０秒間パージする。このとき、３つのＬＥＤインジケーター（赤、緑、および黄）の全てが、オフになる。新しいベースラインが構築されたら、黄色ＬＥＤが再びオンになり、対象は息を吹き込む試みを行うことができ、再び試験を行うことができる。
１１）対象が、連続して６秒間、正しい流量を保持することによって（緑色ＬＥＤが点灯したまま維持される。）試験を終了したなら、サンプリング期間が終了した。全てのＬＥＤ（白、赤、緑、および黄を含む。）が、自動的にオンになるが、これはＮＯデバイスがデータをスマートフォンに送信中であることを示していた。スマートフォンは、この時間中、「測定中」と表示し続ける。対象は、全てのＬＥＤがオンになったら息を止めることができる。
１２）データの伝送が終了したら、スマートフォンのスクリーンが変わって、濃度および温度を表示する。この濃度の値は、スマートフォンのアプリケーションで所与の較正曲線を使用することにより計算された。この場合、所与の較正曲線は、実際の呼吸の試験から僅かに異なる可能性のある人工サンプルの試験を基にしたので、相関比較に関して表示された濃度は使用しなかった。代わりに、実際のセンサー応答が、データ解析のセクションで述べた手順に従い計算された。表示された温度値は、実際の息の温度ではなかった（固定値であった。）。
１３）同じセンサー・カートリッジに関する第２の試験を終了するために、デバイスをオフにせず、センサー・チップを同じ位置のままにした。ウォームアップは、デバイスがオンのままであるので再び行う必要はなかった。マウスピースも同様にそのままの位置にした。スマートフォンのアプリケーションは、スマートフォンからアプリケーションを終了させ、次いでアプリケーションを再び開くことにより、再起動させる必要がある。再びデバイスに接続すると、スマートフォンのスクリーンは、接続した後に「測定中」を再び表示する。試験が行われるまで待機する。
１４）ステップ１３を、同じセンサー・チップに関する第３の試験のために繰り返した。
１５）所定の「ｒ」値の相関係数チェック機能がソフトウェア・プログラムに組み込まれ、したがってスマートフォンのアプリケーションは、試験の品質を評価するために得られたデータの「ｒ」値（相関係数）を自動的にチェックするようになった。「ｒ」値が所定の閾値よりも低かった場合、アプリケーションはスクリーン上に「試験不合格（ｔｅｓｔ  ｆａｉｌ）」を表示するが、これはこの試験が、許容される測定と見なされるべきではなく、新しい試験を実施する必要があることを意味する。
１６）デバイスをオフにし、新しいセンサー・チップがＮＯデバイスのチャンバーに挿入される間に新しいマウスピースを準備した。試験ステップは、異なる濃度レベルが提供されるように新しい試験対象に関してステップ３から１４までを繰り返す。必要な場合には、デバイスのバッテリーを充電した。フル充電されたデバイスは、３つの異なるセンサー・チップを試験することができるべきである。
【００３７】
データ解析
各試験の生データを伝送し、スマートフォンに自動的に保存した。より正確な濃度を得るために、スマートフォン上に表示された濃度は、人工サンプルの試験から得られた較正曲線に基づくので、最終結果として使用しなかった。データ解析のため、下記の手順に従った：
１）ｔｘｔ形式の生データをスマートフォンからコピーし、データ処理のためにパーソナル・コンピューターに保存した。
２）ｔｘｔファイルをＯｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ、ＭＡから入手可能な一般的な科学データ解析ソフトウェア）で開き、時間の単位をＨＨ：ＭＭ：ＳＳから秒に変更し、データをプロットした。
３）図８は、パージングおよびサンプリング期間を有する試験の１サイクルに関する、センサー応答の典型的なプロットを示す。時間の関数としてのシグナルの勾配を、サンプリングおよびパージング期間に関して評価する。線形フィッティングを、６０秒間続くパージング期間に関して、および６秒間続くサンプリング期間に関して行った。
４）センサー応答は：センサー応答＝勾配サンプリング−勾配パージングとして計算した。センサー応答の値は、ＮＯ濃度に比例した。
５）試験ごとに、対象を３回試験し、合計で３回の読取りを行った。これら３つの読取り値の平均を計算した。
６）各試験の平均を、ＮＯ分析器（即ち、化学ルミネッセンス設備、ゴールドスタンダード）から得たＮＯ濃度と共にプロットし、線形フィッティングを適用した。次いで線形フィッティングを、内部較正曲線として使用した。
７）ステップ６から得られた内部較正曲線を使用して、オリジナルのＮＯセンサー応答（Ａ．Ｕ．／Ｓ）を濃度（ｐｐｂ）に変換した。
８）市販のデバイスから得られた対応する応答と比較した、対象の低背圧マウスピースＮＯデバイスからのセンサー応答（ｐｐｂ）に関する相関プロットを、作製した。対象デバイスをゴールドスタンダード（化学ルミネッセンス設備）と比較する別のプロットも評価した。
９）線形フィッティングを、これらのプロットに対して行った。次いで「ｒ」値を線形フィッティングから得た。０．９よりも大きい「ｒ」値は、対象のＮＯデバイスが商用デバイスに対して９０％超良好な相関を示すことを示した。
１０）線形フィッティングのパラメーターに基づき、残差および推定の標準誤差を、下記の方程式に従い計算することができる。
予測値：  Ｙｉ＝Ａ＋Ｂ×Ｘｉ
式中、Ｘｉは、比較方法からの濃度であり；
Ｙｉは、回帰曲線に従う予測値であった。
残差は：  残差ｉ＝ｙｉ−  Ｙｉにより計算され、
式中、ｙｉは、ＮＯデバイスから得た対応する濃度であった。
【００３８】
残差を、比較方法から得た対応する濃度に対してプロットした。残差の標準誤差を、ＮＯ濃度の異なる範囲：  ＜５０ｐｐｂ、５０〜１００ｐｐｂ、＞１００ｐｐｂに関して計算した。
【００３９】
次に図７を参照すると、対象ＮＯデバイスと化学ルミネッセンス設備法との間の相関プロットの例が示されている。化学ルミネッセンス技法は一般にＮＯ検出のゴールドスタンダードと見なされるので、この技法を、ＮＯサンプルの実際の濃度を測定するのに使用した。グラフ表示は、ゴールドスタンダートから得たＮＯ濃度（ｐｐｂ）を表す横軸と比較した、試験下でマウスピースから読み取ったままのＮＯ濃度（ｐｐｂ）を表す縦軸を含む。データ点（Ｘ、Ｙ）は、本明細書に開示された原理に従い構成された低背圧マウスピースを含むＮＯデバイスと、ＮＯ濃度の「ゴールドスタンダード」（ＧＳ）の測定との相関から得た、実際の相関試験値を表す。曲線１００は、残差値Ｒ  ０．９４０６２を示す、データの線形フィッティングである。
【００４０】
簡単に言うと、呼気中一酸化窒素（ｅｘｈａｌｅｄ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ）（ｅＮＯ）の濃度が１０〜２１０ｐｐｂの範囲にある９名の異なる対象を、ゴールドスタンダード法、別の商用デバイス、および現在開示されている低背圧マウスピースによって試験して、相関を評価した。低背圧マウスピースを、周囲温度で、即ち１６℃から３０℃の間の室温でかつ２０％から６０％の間の相対湿度（ＲＨ）（非結露）で試験した。
【００４１】
本発明について、特許制定法に準拠するようにかつ本発明の新規な原理を適用するのに必要な情報を当業者に提供するように、かつ必要に応じてそのような例示的で特殊な構成要素を構成し使用するように、かなり詳細に本明細書に記述してきた。しかし本発明は、異なる設備およびデバイスで実施してもよく、設備の詳細および操作手順の両方に関して本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく様々な修正を実現してもよいことを理解されたい。
参考文献
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５．  Ｍａｌｍｂｅｒｇ，  Ｌ．  Ｐ．  ｅｔ．  ａｌ．，  “Ｅｘｈａｌｅｄ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｒａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｌｕｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ
ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｓ  ｐｒｅｓｃｈｏｏｌ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｂａｂｌｅ  ａｓｔｈｍａ，“  ＴＨＯＲＡＸ，  Ｖｏｌｕｍｅ：  ５８，  Ｐａｇｅｓ：  ４９４−４９９，  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  １９９７．
６．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ａｎｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  “ＡＴＳ／ＥＲＳ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｔａｎｄａｒｉｚｅｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｏｎｌｉｎｅ  ａｎｄ  Ｏｆｆｌｉｎｅ
Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｘｈａｌｅｄ  Ｌｏｗｅｒ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  ａｎｄ  Ｎａｓａｌ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，“  ＡＭＥＲＩＣＡＮ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＲＥＳＰＩＲＡＴＯＲＹ  ＡＮＤ  ＣＲＩＴＩＣＡＬ  ＣＡＲＥ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ，  Ｖｏｌｕｍｅ  １７１  ，  Ｐａｇｅｓ  ９１２  −  ９３０，  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ，  ２００５．
７．  Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ，  Ｌ．  Ｅ．  ｅｔ．  ａｌ．，  “Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  ｉｓ  Ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｘｈａｌｅｄ  Ａｉｒ  ｏｆ  Ｒａｂｂｉｔｓ，  Ｇｕｉｎｅａ  Ｐｉｇｓ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎｓ，  “ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＡＮＤ
ＢＩＯＰＨＹＳＩＣＡＬ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ，  Ｖｏｌｕｍｅ：  １８１  ，  Ｎｕｍｂｅｒ：  ２，  Ｐａｇｅｓ：  ８５２−８５７，  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９９１  ．
８．  Ｐｅｒｓｓｏｎ，  Ｍａｇｎｕｓ  ｅｔ．  ａｌ．，  “Ｓｉｎｇｌｅ−ｂｒｅａｔｈ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ａｓｔｈｍａｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｓｍｏｋｅｒｓ，“  ＬＡＮＣＥＴ，  Ｖｏｌｕｍｅ：  ３４３，  Ｐａｇｅｓ：  １４６−１４７，  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ：  １９９４．
９．  Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，  Ａｋｉｈｉｒｏ  ｅｔ．  ａｌ．，  “Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｘｈａｌｅｄ  Ａｉｒ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ  Ｌｉｖｅｒ  Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，“  ＡＮＮ．  ＩＮＴＥＲＮ  ＭＥＤ．，  Ｖｏｌｕｍｅ  １２３，  Ｐａｇｅｓ：  １  １０−１  １  ３，  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  １９９５．
【図１Ａ】
0006396908.tif 000002
【図１Ｂ】
0006396908.tif 000003
【図２】
0006396908.tif 000004
【図３】
0006396908.tif 000005
【図４】
0006396908.tif 000006
【図５】
0006396908.tif 000007
【図６】
0006396908.tif 000008
【図７】
0006396908.tif 000009
【図８】
0006396908.tif 000010