(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナイアシンアミドであるスキンケア活性物質及びＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンである皮膚美白剤を含む化粧品組成物の被刺激性（irritability）を低減する方法であって、
ａ）前記化粧品組成物をケラチン性組織に塗布したとき、前記化粧品組成物が少なくとも１人のヒト被験者において刺激を引き起こすことを確認する工程と、
ｂ）ビサボロールのバチルアルコールに対する比２：１〜１：１５で、ビサボロール及びバチルアルコールである脂肪族アルコールのグリセロールエーテルを前記化粧品組成物に添加して、前記刺激を軽減する工程と、を含む、方法。
【請求項２】
ＰＧＥ２アッセイを用いて前記化粧品組成物の被刺激性を測定する工程を更に含む、請求項１に記載の化粧品組成物の被刺激性を低減する方法。
【請求項３】
前記化粧品組成物が、前記組成物の０．２重量％以下のビサボロールを含む、請求項１又は２に記載の化粧品組成物の被刺激性を低減する方法。
【請求項４】
ビサボロールのグリセロールエーテルに対する比が、１：１．５である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化粧品組成物の被刺激性を低減する方法。
【請求項５】
被刺激性の低減された皮膚美白用の化粧品組成物であって、
ａ）安全かつ有効な量のナイアシンアミドであるスキンケア活性物質と；
ｂ）安全かつ有効な量のＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンである皮膚美白剤と；
ｃ）安全かつ有効な量のビサボロールと、
ｄ）安全かつ有効な量のバチルアルコールを含み、ビサボロールのバチルアルコールに対する比が、２：１〜１：１５である、化粧品組成物。
【請求項６】
被刺激性の低減された皮膚美白用の化粧品組成物であって、
ａ）前記組成物の０．０００５重量％〜１１重量％のナイアシンアミドであるスキンケア活性物質と；
ｂ）前記組成物の０．０００１重量％〜５重量％のＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンである皮膚美白剤と；
ｃ）前記組成物の０．０００１重量％〜０．２重量％のビサボロールと、
ｄ）前記組成物の０．００１重量％以上のバチルアルコールを含み、ビサボロールのバチルアルコールに対する比が、２：１〜１：１５である化粧品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般的に、脂肪族アルコールのグリセロールエーテル及びビサボロールを含む化粧品組成物中のスキンケア活性物質の被刺激性（irritability）を低減する方法、並びにそれに関連する化粧品組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
消費者は、多くの場合、手頃な価格の安全で安定な、かつ日常的な使用後に消費者が感知できるほど皮膚の色を明るくし得る皮膚美白製品を望んでいる。これに関して、消費者は、皮膚の色を明るくする及び／又は皮膚のしみ若しくは吹き出物を最小限に抑えるための皮膚美白製品を望んでいる場合がある。例えば、消費者は、ホルモン変動又は紫外線等の環境ストレッサーにより引き起こされる皮膚の色の変動に対抗するために皮膚美白剤を望んでいる場合がある。
【０００３】
少なくとも一部の皮膚美白剤は、皮膚の色の発現に関与している工程のうちの１つ以上を標的とするか又は影響を与えることによって機能する。ヒトの皮膚の色は、一部は、多くのメラニン形成細胞が位置し得る皮膚の最外層（すなわち、表皮）に起因する。濃褐色／黒色又は薄い赤黄色であり得る色素であるメラニンの合成は、チロシナーゼという酵素の関与する複雑なプロセスであり、メラニン形成細胞のメラノソーム内で生じ得る。これらメラノソームは、メラニン形成細胞からケラチン産生細胞に移動し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
様々な皮膚美白剤、例えば、ビタミンＢ３とＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンとを組み合わせると、有効性を高めることができることが見出されている。しかし、成分を組み合わせると、例えば、局所組成物を塗布する条件によっては、特定の肌質において、刺激及び／又は紅斑が増加する等の不所望の副作用が生じることもある。皮膚美白製品を含む化粧品組成物の使用時にある程度の不快感及び／又は被刺激性を経験している消費者は、その化粧品組成物を再購入することを選択しない可能性がある。したがって、許容し得るレベルの皮膚美白効果を維持しながら、刺激等の負の作用を低減するための解決策を見出す必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
局所塗布に好適な化粧品組成物を提供する。安全かつ有効な量の第１のスキンケア活性物質と；安全かつ有効な量の皮膚美白剤と；安全かつ有効な量のビサボロールと；安全かつ有効な量の脂肪族アルコールのグリセロールエーテルとを含む化粧品組成物であって、ビサボロールのグリセロールエーテルに対する比が、２：１〜１：１５である化粧品組成物を提供する。
【０００６】
第１のスキンケア活性物質及び皮膚美白剤を含むスキンケア組成物の被刺激性を低減する方法を提供する。この方法は、ａ）化粧品組成物をケラチン性組織に塗布したとき、化粧品組成物が少なくとも１人のヒト被験者において刺激を引き起こすことを確認する工程と；ｂ）ビサボロールのグリセロールエーテルに対する比２：１〜１：１５で、ビサボロール及び脂肪族アルコールのグリセロールエーテルを化粧品組成物に添加して、刺激を軽減する工程と、を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
特に指定しない限り、全ての百分率は組成物の重量を基準にした重量パーセントである。特に明記しない限り、全ての比は重量比である。全ての数値範囲は、より狭い範囲を含み；区切られた上下の範囲限界は互換性があり、明示的に区切られていない更なる範囲を作る。有効数字の数は、指示されている量を限定するものでもなく、測定の精度を限定するものでもない。全ての測定は、約２５℃及び周囲条件で行われると理解され、ここで「周囲条件」とは、約１気圧及び相対湿度約５０％という条件を意味する。
【０００８】
「化粧品組成物」とは、本明細書で使用するとき、哺乳類のケラチン性組織に局所塗布するのに好適な組成物を意味する。
【０００９】
「誘導体」とは、本明細書で使用するとき、所与の化合物のアミド、エーテル、エステル、アミノ、カルボキシル、アセチル、及び／又はアルコール誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００１０】
「希釈剤」とは、本明細書で使用するとき、化合物（例えば、スキンケア活性物質又は皮膚美白剤）が分散、溶解、又は他の方法で組み込まれ得る物質を含む。
【００１１】
「色素沈着過剰」とは、本明細書で使用するとき、色素沈着が、隣接する皮膚の領域の色素沈着よりもひどい、皮膚の領域を指す（例えば、色素しみ、加齢しみ等）。
【００１２】
「ケラチン性組織」とは、本明細書で使用するとき、皮膚、毛髪、爪、小皮等を含むが、これらに限定されない、哺乳類の最も外側の保護被覆として配置されるケラチン含有層を指す。
【００１３】
「安全かつ有効な量」とは、本明細書で使用するとき、１つ以上の生物学的効果を誘導するのに十分であるが、重篤な副作用（例えば、過度の毒性又はアレルギー反応）を避けるのに十分少ない量を意味する。
【００１４】
「塩」とは、本明細書で使用するとき、所与の化合物のナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マンガン、銅、及び／又はマグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
「スキンケア活性物質」とは、本明細書で使用するとき、皮膚に塗布したときに皮膚に効果又は改善をもたらす化合物を意味する。スキンケア活性物質は、皮膚だけでなく、毛髪、爪、及び他の哺乳類ケラチン性組織に塗布する場合も有用であると理解すべきである。
【００１６】
「皮膚美白剤」又は「スキンホワイトニング剤」とは、本明細書で使用するとき、同じものであり、皮膚のしみ（例えば、加齢しみ及びそばかす）を薄くすることを含む。皮膚美白剤は、スキンケア活性物質の部分集合であり、皮膚に塗布されたとき、例えば、メラニンの生成を低減することによって、物理的及び／又は生物学的にホワイトニングする化合物を含む。
【００１７】
スキンケア活性物質を他のスキンケア活性物質、例えば、皮膚美白剤と組み合わせると、活性物質の効果を改善することができることが見出されている。例えば、皮膚美白の場合、ナイアシンアミドをＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンと組み合わせると、これらスキン活性物質のいずれかを個々に用いるよりも有効であることが知られている。ナイアシンアミドは、周知のスキンケア活性物質である。Ｎ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンは、浸透促進剤として作用することが知られているが、特に皮膚美白を標的とするスキンケア活性物質としても知られている。ナイアシンアミドをＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンと組み合わせることによって得られる効果の増大は、非常に望ましいが、この組み合わせは、時に、特定のユーザが被る、発赤及び紅斑の増加の形態の、刺激の増大につながる。ビサボロールは、炎症及び発赤の徴候を低減することが知られている。しかし、驚くべきことに、ビサボロールと脂肪族アルコールのグリセロールエーテルとを特定の比で組み合わせると、相乗的に作用して、ナイアシンアミドとＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンとの組み合わせによって引き起こされる刺激を低減することが見出された。
【００１８】
化粧品組成物
本発明の化粧品組成物は、哺乳類のケラチン性組織、特に、ヒトの皮膚に塗布してよい。化粧品組成物は、様々な形態をとり得る。例えば、形態の幾つかの非限定的な例としては、溶液、懸濁液、ローション、クリーム、ゲル、化粧水、スティック、ペンシル、スプレー、エアゾール、軟膏、クレンジング洗浄液及びクレンジング棒状固形物、シャンプー及びヘアコンディショナー、ペースト、フォーム、粉末、ムース、髭剃りクリーム、拭き取り剤、ストリップ、パッチ、電動パッチ、創傷被覆材及び粘着包帯、ヒドロゲル、皮膜形成製品、フェイシャル及びスキンマスク、化粧品（例えば、ファンデーション、アイライナー、アイシャドウ）等が挙げられる。
【００１９】
化粧品組成物は、ビタミンＢ化合物等の第１のスキンケア活性物質を含んでよい。本明細書で使用するとき、ビタミンＢ化合物は、Ｂ１化合物、Ｂ２化合物、ナイアシンアミド等のＢ３化合物、パンテノール又は「プロ−Ｂ５」、パントテン酸、パントテニル等のＢ５化合物、ピロキシジン（pyroxidine）、ピリドキサール、ピリドキサミン、カルニチン、チアミン、及びリボフラビン等のＢ６化合物を含む。幾つかの実施形態では、ビタミンＢ化合物は、以下の式：
【００２０】
【化１】
0006416284.tif 000002
（式中、Ｒは、−ＣＯＮＨ２（すなわち、ナイアシンアミド）、−ＣＯＯＨ（すなわち、ニコチン酸）、又は−ＣＨ２ＯＨ（すなわち、ニコチニルアルコール）である）を有するビタミンＢ３化合物；その誘導体；及び前述のいずれかの塩である。幾つかの実施例では、化粧品組成物は、化粧品組成物の０．０００５重量％、０．０００５６重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、若しくは５重量％超、及び／又は１１重量％、１０重量％、８重量％、若しくは６重量％未満のビタミンＢ化合物の濃度を有し得る。
【００２１】
化粧品組成物はまた、皮膚美白剤も含んでよい。皮膚美白剤は、任意の公知の美白剤、例えば、ヒドロキノン、アスコルビン酸及び誘導体、ビタミンＥ及び誘導体、レゾルシノールアゼライン酸、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸及びその誘導体、エラグ酸、グリシルリジン酸、グリシルレチン酸、ヒドロキノン、コウジ酸、アルブチン、デオキシアルブチン、クワの実抽出物、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、ツニカマイシン、プロテアーゼ阻害剤、レチノイド、ヒドロコルチゾン、フィトステロール、サリチル酸、ルシノール、カモミール抽出物、リノール酸、トラネキサム酸、モクレン（magnoligran）、４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノール、並びにこれらの混合物であってよい。特定の実施形態では、皮膚美白剤は、Ｎ−アシルアミノ酸、例えば、Ｎ−−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−パルミトイルアラニン、Ｎ−パルミトイルグリシン、Ｎ−パルミトイルイソロイシン、及びＮ−ココイルアラニン、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−カプロイル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−ミリストイル−Ｌ−フェニルアラニンである。好ましくは、皮膚美白剤は、Ｎ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンであり、これは、ＳＥＰＰＩＣ（登録商標）から市販されており、Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ（登録商標）という名称で販売されている。幾つかの実施例では、化粧品組成物は、化粧品組成物の０．０００１重量％、０．００１重量％、０．０１重量％〜約１重量％、２重量％、３重量％、又は５重量％のＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンを含んでよい。
【００２２】
Ｎ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンは、以下の式を有する：
【００２３】
【化２】
0006416284.tif 000003
【００２４】
化粧品組成物はまた、ビサボロールも含んでよい。ビサボロールは、高級香料、シャンプー、石鹸、及び化粧品等の消費者製品において芳香成分として既に用いられている。
【００２５】
ビサボロールは、天然由来又は合成由来であってよく、あるいは、天然及び合成起源の混合物を含んでもよい。ビサボロールは、例えば、純粋な形態で、塩として、抽出物として、又は任意の他の形態で、組成物に添加してよい。ビサボロールとしては、例えば、「アルファ−ビサボロール」が挙げられ、これは、（＋）−アルファ−ビサボロール、（−）−アルファ−ビサボロール、（＋）−エピ−アルファ−ビサボロール、（−）−エピ−アルファ−ビサボロール、及びこれらの組み合わせを含む。幾つかの実施例では、化粧品組成物は、化粧品組成物の０．０００１重量％、０．００１重量％、又は０．００５重量％〜０．０１重量％、０．１重量％、又は０．２重量％のビサボロールを含んでよい。
【００２６】
ビサボロールは、以下の式を有する：
【００２７】
【化３】
0006416284.tif 000004
【００２８】
化粧品組成物は、１２〜２４個の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和、分岐及び／又は非分岐脂肪族アルコールのグリセロールエーテルを含んでよい。１２〜２４個の炭素原子を有する飽和及び／又は不飽和、分岐及び／又は非分岐脂肪族アルコールのグリセロールエーテルの例は、以下である：
以下の式を有するバチルアルコール：
【００２９】
【化４】
0006416284.tif 000005
【００３０】
以下の式を有するキミルアルコール：
【００３１】
【化５】
0006416284.tif 000006
【００３２】
以下の式を有するセラキルアルコール：
【００３３】
【化６】
0006416284.tif 000007
【００３４】
幾つかの実施例では、化粧品組成物は、化粧品組成物の約０．００１重量％、０．０１重量％、０．１重量％、０．５重量％、又は１重量％〜約２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、又は１０重量％のグリセロールエーテルを含んでよい。
【００３５】
実施例では、化粧品組成物は、ビサボロールのグリセロールエーテルに対する比約２：１、１：１、１：２、１：２．５〜１：５、１：１０、又は１：１５を含む。
【００３６】
ナイアシンアミドの局所塗布は、様々な化粧品のスキンケア効果に関連し得る。これら効果としては、ｉ）皮膚中のニコチンアミド補酵素の加齢に伴う欠乏の正常化、ｉｉ）表皮バリア効果を伴う表皮のセラミド合成の増加、ｉｉｉ）紫外線照射によって生じるダメージに対する保護、ｉｖ）メラニン形成細胞からケラチン産生細胞へのメラノソームの移動の阻害（これにより、潜在的な皮膚のトーン効果が得られる）、及び皮脂腺の脂質生成の低減が挙げられる。したがって、特定の実施例では、老化／光線でダメージを受けた皮膚の外観を改善するために、化粧品組成物中にナイアシンアミドを含むことが望ましい場合がある。
【００３７】
化粧品組成物はまた、１つ以上の湿潤剤も含んでよい。湿潤剤の幾つかの非限定的な例としては、ソルビトール、蜂蜜、プロピレングリコール、及びグリセリンが挙げられる。グリセリンは、例えば、室温で液体であり、水と混和性である小さな極性分子である。内因性のグリセリンは、皮膚の水分補給の重要な要素であると考えられており、グリセリンを含有する化粧品製品の局所塗布は、バリア機能の改善、ケラチン産生細胞の増殖及び創傷の治癒に関連するバイオマーカーの誘導、メラニン強度の低下、表皮の厚さの増大、並びに一般的な皮膚の外観の改善に関連し得る。
【００３８】
化粧品組成物はまた、皮膚科学的に許容可能な担体（「担体」と呼ばれることもある）も含んでよく、その担体内にビタミンＢ３化合物及びＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニン化合物を取り込んで、これらの化合物及び任意の他の成分を皮膚に送達することができる。担体は、１つ以上の皮膚科学的に許容可能な固体、半固体、又は液体の充填剤、希釈剤、溶剤、増量剤成分、物質等を含有し得る。担体は、固体であっても、半固体であっても、液体であってもよい。担体は、多種多様な形態で提供され得る。幾つかの非限定的な例としては、単純溶液、（水性又は油系）、エマルション、及び固体形態（例えば、ゲル、スティック、流動性固体、不定形物質）が挙げられる。
【００３９】
担体は、１つ以上の皮膚科学的に許容可能な親水性希釈剤を含有してよい。親水性希釈剤としては、水、低級一価アルコール（例えば、Ｃ１〜Ｃ４）並びに低分子量グリコール及びポリオール等の有機親水性希釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、分子量２００〜６００ｇ／モル）、ポリプロピレングリコール（例えば、分子量４２５〜２０２５ｇ／モル）、グリセロール、ブチレングリコール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、ソルビトールエステル、ブタンジオール、エーテルプロパノール、エトキシル化エーテル、プロポキシル化エーテル、及びこれらの組み合わせを含む）が挙げられる。
【００４０】
担体はまた、水中油型エマルション、油中水型エマルション、及びシリコーン中水型エマルション等のエマルションの形態であってもよい。エマルションは、一般に、連続水相（例えば、水中油型及び水中油中水型）、又は連続油相（例えば、油中水型及び油中水中油型）を有するものに分類され得る。油相は、シリコーンオイル、非シリコーンオイル（例えば、炭化水素油、エステル、エーテル等）、及びこれらの混合物を含み得る。水相は、上記溶液等の水を含んでよい。しかし、他の実施形態では、水相は、水溶性保湿剤、コンディショニング剤、抗菌剤、湿潤剤、及び／又は他の水溶性スキンケア活性物質が挙げられるがこれらに限定されない、水以外の成分を含んでよい。１つの実施形態では、組成物の非水成分は、グリセリン及び／又は他のポリオール等の湿潤剤を含む。エマルションはまた、担体の重量に基づいて、約１重量％〜約１０重量％、又は約２重量％〜約５重量％の乳化剤を含有してもよい。乳化剤は、非イオン性であっても、アニオン性であっても、カチオン性であってもよい。幾つかの好適な乳化剤は、例えば、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第３，７５５，５６０号（１９７３年８月２８日発行、Ｄｉｃｋｅｒｔら）；米国特許第４，４２１，７６９号（１９８３年１２月２０日発行、Ｄｉｘｏｎら）；及びＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅｓ  ３１７〜３２４（１９８６）に開示されている。
【００４１】
多種多様な任意の構成成分／成分が、化粧品組成物中に含まれ得る。例えば、化粧品組成物は、吸収剤、研磨剤、固化防止剤、消泡剤、抗菌剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝剤、充填剤、化学的添加剤、化粧品用殺生物剤、変性剤、化粧品用収斂剤、薬物収斂剤、外用鎮痛剤、被膜形成剤、湿潤剤、乳白剤、芳香剤、顔料、着色剤、精油、皮膚感覚剤、皮膚軟化剤、皮膚鎮静剤、皮膚回復剤、ｐＨ調整剤、可塑剤、防腐剤、防腐増強剤、噴射剤、還元剤、追加的スキンコンディショニング剤、皮膚浸透増強剤、皮膚保護剤、溶剤、懸濁化剤、乳化剤、増粘剤、可溶化剤、日焼け止め剤、日焼け防止剤、紫外線吸収剤又は紫外線散乱剤、サンレスタンニング剤、酸化防止剤及び／又はラジカルスカベンジャー、キレート剤、金属イオン封鎖剤、抗ニキビ剤、抗炎症剤、抗アンドロゲン剤、脱毛剤、落屑剤／剥離剤、有機ヒドロキシ酸、ビタミン及びその誘導体、並びに天然抽出物を含み得る。このような他の物質は、当技術分野において公知である。このような物質の非排他的な例は、Ｈａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ，７ｔｈ  Ｅｄ．，Ｈａｒｒｙ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ（Ｈｉｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  １９８２）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ−−Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ  ＆  Ｂａｎｋｅｒ，Ｖｏｌｓ．１（１９８８）＆  ２（１９８９）；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｉｎｃ．；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，２ｎｄ．Ｅｄ．，ｄｅＮａｖａｒｒｅ（Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  １９６２〜１９６５）；及びＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１ｓｔ  Ｅｄ．．Ｋｎｏｗｌｔｏｎ  ＆  Ｐｅａｒｃｅ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  １９９３）に記載されている。
【００４２】
様々な皮膚表面において使用するために様々な美容処理を用いてよい。特に関心のある皮膚表面は、顔の皮膚表面、手及び腕の皮膚表面、足及び脚の皮膚表面、並びに首及び胸の皮膚表面等、一般的に衣服で覆われない皮膚表面である。特に、額、口周囲、顎、眼窩周囲、鼻、及び／又は頬の皮膚表面を含む、顔の皮膚表面を、本明細書に記載する化粧品組成物で処理してよい。
【００４３】
処理方法は、既に確認されている処理を必要とする皮膚の領域に、あるいは加齢しみの外観を防ぐ、処理する、若しくは減らそうとしている、及び／又は皮膚のトーンの均一性を改善しようとしている領域に、化粧品組成物を塗布することを含み得る。化粧品組成物を塗布するための多くのレジメンが存在する。化粧品組成物は、処理期間中、少なくとも１日１回、１日２回、又は１日あたりより高頻度で塗布してよい。１日２回塗布する場合、１回目と２回目の塗布は、少なくとも１〜１２時間の間隔をあける。通常、化粧品組成物は、朝及び／又は夜の就寝前に塗布してよい。
【００４４】
処理期間は、加齢しみの外観又は皮膚のトーンの均一性を改善するのに十分な時間が理想的である。処理期間は、少なくとも１週間であってもよく、幾つかの実施形態では、処理期間は、約４週間、８週間、又は１２週間継続してよい。特定の実施形態では、処理期間は、数ヶ月間（すなわち、３〜１２ヶ月間）又は数年間に及ぶ。１つの実施形態では、化粧品組成物は、少なくとも４週間、８週間、又は１２週間の処理期間中、少なくとも１日１回塗布される。１つの実施形態では、化粧品組成物は、少なくとも４週間、８週間、又は１２週間の処理期間中、１日２回塗布される。
【００４５】
上記化粧品組成物の被刺激性を低減する方法も提供する。方法は、スキンケア活性物質と皮膚美白剤とを含む化粧品組成物をケラチン性組織に塗布したとき、化粧品組成物が少なくとも１人のヒト被験者において刺激を引き起こすことを確認する工程と；２：１〜１：１５の比（ビサボロールのグリセロールエーテルに対する比）で、ビサボロール及び脂肪族アルコールのグリセロールエーテルを化粧品組成物に添加して、刺激を軽減する工程とを含み得る。特定の実施形態では、皮膚刺激性は、ＰＧＥ−２アッセイ（下記）を用いて測定される。
【００４６】
ＰＧＥ−２アッセイ
物質又は物質の組み合わせを塗布した際の皮膚における発赤及び腫脹は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）メディエータ等の炎症性メディエータの産生増加に関連している。国際公開第９３／１７３３６号に更に詳細に記載されている通り、物質を塗布した際のインビトロにおけるケラチン産生細胞におけるＰＧＥ２の産生量を測定することにより、物質又は物質の組み合わせが、皮膚に塗布されたときに、皮膚刺激性を引き起こす可能性があるかどうかを推定することができる。
【００４７】
以下の方法を用いて、インビトロにおけるＰＧＥ２の産生を推定する：ｔｅｒｔ−ケラチン産生細胞を、集密度が約８０％に達するまで培養する。ＰＧＥ２の産生に対する各物質の効果を理解するために、ナイアシンアミド、Ｎ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニン、ビサボロール、及びバチルアルコールを添加した（それぞれ、表１及び２に示す量で）。また、ＰＧＥ２を形成するための基質として、全てのサンプルについての処理培地にはアラキドン酸も含まれていた。処理した細胞を、均一時間分解蛍光（ＨＴＧＦ）テクノロジーシステム（製造業者ＣｉｓＢｉｏ（登録商標））を用いて、ＰＧＥ２を定量するために収集した上清と共に、一晩更に培養した。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ（登録商標））を用いて、細胞をＡＴＰについてアッセイした。ＰＧＥ２の放出をＡＴＰに対して正規化した。物質の添加時に測定したＰＧＥ２量を、化学物質を添加しなかった（培養培地のみ）ベースラインと比較した。
【実施例】
【００４８】
本発明の多くの変形が可能であるので、本願に記載する実施例は例示目的のみのために与えられ、本発明を限定すると解釈されるべきでない。
【００４９】
実施例においては、別途記載のない限り、全ての濃度は重量％として掲載されており、希釈剤及び充填剤等の微量の物質は除外され得る。したがって、記載されている調合物は、記載されている成分及びそのような成分に関連するいかなる微量物質をも含む。当業者に明らかであるように、これらの微量物質の選択は、本明細書に記載したように本発明を作製するために選択した特定成分の物理的及び化学的特性によって変わる。
【００５０】
以下の表１は、本明細書に開示する炎症メディエータプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）アッセイを用いた、皮膚刺激性に対する様々な試験条件の効果を示す。実施例２を実施例１（対照）と比較すると、ＰＧＥ２スコアの有意な増加が見られ、これは、皮膚刺激性の有意な増大を示す。したがって、ナイアシンアミド及びＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンの両方を含むと、皮膚刺激性が増大することが分かる。実施例３及び４を実施例２と比較すると、ＰＧＥ２マーカーが減少していることが分かり、これは、ビサボロール又はバチルアルコールのうちの１つを含むと、ナイアシンアミド及びＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンによって引き起こされる皮膚刺激性を低減できることを示す。実施例３及び４ではＰＧＥ２マーカーは減少しているが、実施例１に対して皮膚刺激性は依然として増大している。実施例５を実施例２と比較すると、ＰＧＥ２マーカーが有意に減少しており、実施例１の対照ＰＧＥ２レベルよりも低くＰＧＥ２マーカーが減少していることが分かる。更に、実施例２に対する実施例５のＰＧＥ２マーカーの減少の程度は、実施例３及び４を実施例２と比較したときのＰＧＥ２スコアの減少の合計よりも高い。
【００５１】
したがって、ビサボロール及びバチルアルコールを含むと、ナイアシンアミド及びウンデシレノイルフェニルアラニンの組み合わせによって引き起こされる皮膚刺激性が相乗的に減少することが分かる。
【００５２】
【表１】
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【００５３】
更に、驚くべきことに、存在するビサボロールのバチルアルコールに対する比は、以下の表２に示す通り、ＰＧＥ２アッセイを用いて測定したとき、皮膚刺激性の低減に対して著しい影響を有することが見出された。同濃度のナイアシンアミド及びＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンを、表２に示す各サンプルで用いる（０．００１５％ナイアシンアミド；０．０００３２％  Ｎ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニン）−ビサボロールのバチルアルコールに対するそれぞれの量のみを変更した。
【００５４】
【表２】
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【００５５】
実施例９、１０、１１、１２、及び１３を実施例７と比較すると、ＰＧＥ２スコアが有意に減少しており、全ての場合において、ＰＧＥ２レベルが、実施例７のＰＧＥ２レベル以下に低下していることが分かる。１：２．５の比でビサボロールとバチルアルコールとを含む実施例１１を具体的に見ると、ＰＧＥ２レベルが対照ＰＧＥ２レベルよりも著しく低く減少することが分かる。対照的に、１：２５（ビサボロール対バチルアルコール）の比を有する実施例８を見ると、ナイアシンアミド及びウンデシレノイルフェニルアラニンのみを含む実施例７に対してＰＧＥ２レベルはほんのわずかしか減少しない。実施例１３及び１４を見ると、ビサボロール及びバチルアルコールを２：１の比で含む実施例１３は、ＰＧＥ２マーカーが実施例６のベースレベルまで有意に低下することを示す。対照的に、２０：１の比を含む実施例１４は、対照実施例７又は６に対してＰＧＥ２レベルが増加することを示す。したがって、配合中のビサボロールの量を単に増加させると、皮膚刺激性の増大につながる恐れがある。
【００５６】
表２に示す結果から、ビサボロール及びバチルアルコールのそれぞれの体積が、ＰＧＥ２アッセイによって測定される皮膚刺激性のレベルに対して影響を有し、特に、約２：１（ビサボロール：バチルアルコール）〜１：１５の比が好ましいことが明らかに分かる。
【００５７】
本発明の化粧品組成物の例を以下に提供する。
【００５８】
【表３】
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【００５９】
本明細書を通して与えられるあらゆる最大の数値限定は、あらゆるより小さい数値限界を、そのようなより小さい数値限定があたかも本明細書に明示的に記載されているかのように含むことを理解すべきである。本明細書の全体を通して与えられるあらゆる最小の数値限定は、それよりも高い数値限定を、そのようなより高い数値限定があたかも本明細書に明示的に記載されているかのように包含する。本明細書の全体を通して与えられる全ての数値範囲は、そのようなより広い数値範囲内に入るより狭い全ての数値範囲を、そのような狭い数値範囲があたかも全て本明細書に明示的に記載されているかのように包含する。
【００６０】
本明細書に開示される寸法及び値は、記載される正確な数値に厳密に限られるとして理解されるべきではない。むしろ、特に断らない限り、それぞれのそのような寸法は、記載される値とその値の周辺の機能的に同等の範囲との両方を意味するものとする。例えば、「４０ｍｍ」として開示される寸法は、「約４０ｍｍ」を意味することを意図する。
【００６１】
相互参照される又は関連する任意の特許又は特許出願、及び本願が優先権又はその利益を主張する任意の特許出願又は特許を含む、本明細書に引用される全ての文書は、明示的に除外又は別の方法で限定しない限りにおいて、参照によりその全容が本明細書に組み込まれる。いかなる文献の引用も、本明細書中で開示又は特許請求される任意の発明に対する先行技術であるとはみなされず、あるいはそれを単独で又は他の任意の参考文献（単数又は複数）と組み合わせたときに、そのような発明全てを教示、示唆、又は開示するとはみなされない。更に、本文書における用語の任意の意味又は定義が、参照することによって組み込まれた文書内の同じ用語の意味又は定義と矛盾する範囲において、本文書におけるその用語に与えられた意味又は定義が適用されるものとする。
【００６２】
以上、本発明の特定の実施形態を図示、説明したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び改変を実施することが可能である点は当業者には明らかであろう。したがって、本発明の範囲内に含まれるそのような全ての変更及び修正は、添付の特許請求の範囲にて網羅することが意図される。