(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィンゴリモド、その薬学的に許容し得る塩またはリン酸フィンゴリモド、および、安定剤としての双性イオンを含む、安定した医薬組成物であって、ここで前記医薬組成物が、糖アルコールを含まず、ここで前記双性イオンがグリシンである前記医薬組成物。
【請求項２】
カプセル、粉末、顆粒、タブレット、丸薬、トローチ、分包、坐薬の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物が、希釈剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤、潤滑剤から選択される１種または２種以上の薬学的に許容し得る添加剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
希釈剤が、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ラクトース（無水または一水和物）、圧縮糖、フルクトース、デキストランまたはそれらの混合物、シリコン処理された微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウムまたはそれらの混合物から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
結合剤が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、アクリル酸およびその塩のポリマー、デンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど、マルトリン、スクロース溶液、デキストロース溶液、アラビアゴム、トラガント、ローカストビーンガム、ゼラチン、グアーガム、デンプン、アルファー化デンプン、部分的に加水分解されたデンプン、アルジナート、キサンタンまたはポリメタクリラート、または、それらの混合物から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
崩壊剤が、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはそれらの混合物から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
グリシンの平均粒子径が２５０μｍ未満であり、および、ｄ９０が４００μｍ未満である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
フィンゴリモドまたはその薬学的に許容し得る塩またはリン酸フィンゴリモド、双性イオン、ならびに、
ａ）微結晶性セルロース、ラクトース一水和物またはそれらの混合物から選択される希釈剤；
ｂ）ヒドロキシプロピルセルロースまたはポビドンから選択される結合剤；
ｃ）ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムから選択される潤滑剤；
ｄ）クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムから選択される崩壊剤；および
ｅ）コロイド状シリカまたはタルクから選択される流動促進剤
から選択される少なくとも１種の薬学的に許容し得る添加剤を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
フィンゴリモドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩またはリン酸フィンゴリモドおよび安定剤としての双性イオンを含む安定した医薬組成物であって、組成物の総不純物が、糖アルコールしか含有しない組成物の総不純物より少ない、請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、有効成分としてフィンゴリモド、その薬学的に許容し得る塩またはホスファート誘導体を含む安定した医薬組成物およびその調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
フィンゴリモド、（２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］−プロパン−１，３−ジオール）は、スフィンゴシン−１ホスファート（Ｓ１Ｐ）受容体モジュレーターである。フィンゴリモドは、スフィンゴシンキナーゼによって、活性代謝物であるリン酸フィンゴリモドへ代謝される。化学的には、それは、（２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］−プロパン−１，３−ジオール）として知られており、構造的には以下に与えられるものとして表される。
【化１】
0006316422.tif 000002
【０００３】
フィンゴリモドは、臨床症状悪化の頻度を低下させ、身体的負荷の蓄積(accumulation of physical disability)を遅延させることによって、種々の多発性硬化症を再発した患者の処置のために承認されている。フィンゴリモドは、リンパ球をリンパ節内に隔離することで、それらが多発性硬化症における自己免疫応答のために中枢神経系へ移動するのを防ぐ。
【０００４】
フィンゴリモドは現在、多発性硬化症の処置のための即効型カプセルとして、USにおいてGilenya（登録商標）の商品名で販売されている。この製剤は、塩酸塩形態の０．５ｍｇ当量のフィンゴリモド塩基および非有効成分としてステアリン酸マグネシウム、マンニトールを含有する。
US 5,604,229は、フィンゴリモドおよびその薬学的に許容し得る塩ならびにその調製のための方法を最初に開示する。US 6,004,565は、フィンゴリモド塩酸塩を投与することによって、哺乳動物におけるリンパ球移動を操作する方法を開示する。
【０００５】
US 8,324,283は、フィンゴリモドおよび糖アルコールを含む経口投与用の固形の医薬組成物を開示する。糖アルコールは、マンニトール、マルチトール、イノシトール、キシリトールまたはラクチトールであってもよい。
US 2008/0096972は、プロピレングリコール中エタノールの有機溶媒にフィンゴリモドまたはその塩を含む医薬有機濃縮製剤を開示する。
US 2010/0040678およびUS 2012/288559は、ポリマーレジンおよび金属酸化物を含むコーティングを有するフィンゴリモドを含む医薬組成物を開示する。
【０００６】
US 2010/0267675は、フィンゴリモドと、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、フローレギュレーター(flow regulator)、マトリックス形成剤(matrix former)、可塑剤、香味剤および甘味料から選択される１種または２種以上の添加剤とを含有する剤形を開示する。
US 2011/0229501は、水和物形態のフィンゴリモドの塩酸塩の医薬組成物を開示する。
US2013/0034603は、フィンゴリモドと固形の界面活性剤との緊密な(intimate)混和物を調製すること、および任意に、混和物を１種または２種以上の添加剤と組み合わせることを含む、フィンゴリモドの医薬組成物を調製する方法を開示する。
【０００７】
US 2013/0095177は、全ての中間体粒子が２５０μｍ未満および０．６μｍ超の粒子径を有する、フィンゴリモドおよび添加剤を含有する中間体の調製方法を開示する。
US 2013/0102682は、フィンゴリモドおよびマトリックス材料を含有する中間体、ここでフィンゴリモドが固溶体形態でマトリックス材料中に存在する、を開示する。
US 2013/0102683は、フィンゴリモドおよびマトリックス形成剤を溶融加工することを含む、中間体の調製方法を開示する。
【０００８】
US 2012/0328664は、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストおよびプロピレングリコールを含む希釈用濃縮物を開示する。
WO 2013/091704は、フィンゴリモド、乳酸カルシウム五水和物、および任意に、潤滑剤を含む医薬組成物を開示する。
WO2012/135561は、フィンゴリモド、充填剤、および、安定剤としてのシクロデキストリンを含む固形の経口医薬組成物を開示する。
【０００９】
フィンゴリモドの医薬製剤の調製は、その遊離形態；薬学的に許容し得る塩形態のいずれかである薬物それ自体として、またはホスファート誘導体として、調製の間に加工の問題を引き起こし得る特性を持つため、容易な仕事ではない。フィンゴリモドを含有する医薬組成物の安定性および均一性は、製剤に使用される添加剤の選択および製剤が調製される方法に大きく依存する。フィンゴリモドは、アミノプロパン−１，３−ジオール基の反応性に起因して多くの添加剤の存在下で不安定であり、最終製剤において分解産物を生成する。
【００１０】
先行技術が種々のフィンゴリモド組成物について教示するとしても、フィンゴリモドの安定した医薬組成物に対するニーズは未だに存在する。特に、保存期間の間中ずっと安定しているフィンゴリモドの安定した医薬組成物に対するニーズがある。本発明は、フィンゴリモドの安定した医薬組成物およびその調製に関する。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の目的
本発明の目標は、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容し得る塩の安定した組成物を提供することである。
本発明の別の目標は、フィンゴリモドを含む安定した医薬組成物、ここで組成物の総不純物が、糖アルコールを含有する組成物の総不純物より少ない、を提供することである。
【００１２】
発明の概要
したがって、本発明は、フィンゴリモド、その薬学的に許容し得る塩またはホスファート誘導体および安定剤としての双性イオンを含む安定した医薬組成物を提供する。
さらなる別の態様において、本発明は、フィンゴリモド、その薬学的に許容し得る塩またはホスファート誘導体および安定剤としての双性イオンを含む安定した医薬組成物の調製のための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の詳細な説明
本発明の態様は、フィンゴリモド、その薬学的に許容し得る塩またはホスファート誘導体および双性イオンを含む、フィンゴリモドの安定した医薬組成物を提供することである。
双性イオンは、組成物において安定剤として使用され、組成物全体の約０．１〜９９．５重量％、好ましくは組成物全体の１〜９８．５重量％、より好ましくは５〜９８．５重量％に及ぶ量で存在する。フィンゴリモド対双性イオンの重量比は、９０：１０〜１：９９である。
【００１４】
本発明に従う双性イオンは、アミノ酸、リン脂質およびスルホベタイン（ＮＳ）から選択される。
双性イオンとしてのアミノ酸の非限定例は、グリシン、アルギニン、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、アスパラギン、リシン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、バリン、オルニチン、プロリン、セレノシステイン、セリン、チロシンまたはそれらの組み合わせから選択される。好ましいアミノ酸は、グリシン、ロイシンまたはそれらの混合物である。
【００１５】
双性イオンであるリン脂質は、正味の荷電がゼロである、イオン性基を有するいずれのリン脂質をも構成する。双性イオンであるリン脂質の非限定例は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、リソファチジルエタノールアミン、セレブロシド、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジエライドイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、１−ミリストイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−ミリストイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−ホスファチジルコリン、１−ステアロイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、脳のスフィンゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスフィンゴミエリンおよびそれらの混合物である。好ましくは、双性イオンであるリン脂質はホスファチジルコリンである。
【００１６】
アミノ酸のスルホベタインの非限定例はジメチルスルホニアアセタートである。
別の態様において、フィンゴリモドの安定した組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤、潤滑剤などから選択される１種または２種以上の薬学的に許容し得る添加剤をさらに含む。
本発明の、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容し得る塩またはそのホスファート誘導体は、非晶質の、結晶質の形態であっても、無水物、水和物などの溶媒和の形態であってもよい。
【００１７】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸または有機酸を含む。
本明細書中の有効成分、活性薬剤および薬物は、互換的に使用され得る。
【００１８】
本明細書で使用される「％」は物質の重量パーセントを指すものであり、このことは、別段の指示がない限り組成物全体に関するからである。
ここで、「含む(including)」、「含有する(containing)」と同義である用語「含む(comprising)」または「によって特徴付けられる(characterized by)」は、包括的またはオープンエンドであると定義され、文脈上明白に他の意味に解釈すべき場合を除いて、列挙されていない追加の要素または方法ステップを排除しない。
【００１９】
好ましい態様において、本発明は、フィンゴリモド、その薬学的に許容し得る塩またはホスファート誘導体および安定剤としてのグリシンまたはロイシンを含む医薬組成物を提供する。本発明に使用されるグリシンは、２５０μｍ未満の、好ましくは１６０μｍ未満の平均粒子径を有する。グリシン粒子径のｄ９０は、４００μｍ未満、好ましくは３５０μｍ未満である。本発明に使用されるロイシンは、３５０μｍ未満の、好ましくは２５０μｍ未満の平均粒子径を有する。ロイシン粒子径のｄ９０は、６００μｍ未満、好ましくは５００μｍ未満である。
【００２０】
さらなる別の態様において、本発明は、フィンゴリモド、その薬学的に許容し得る塩またはホスファート誘導体および安定剤としての双性イオンを含む医薬組成物を提供し、ここで組成物の総不純物は、糖アルコールしか含有しない組成物の総不純物より少ない。
別の好ましい態様において、本発明は、フィンゴリモド、その薬学的に許容し得る塩またはホスファート誘導体および安定剤としてのグリシンまたはロイシンまたはそれらの混合物を含む医薬組成物を提供し、ここで組成物の総不純物は、糖アルコールしか含有しない組成物の総不純物より少ない。
【００２１】
本発明に従う好適な希釈剤は、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ラクトース（無水または一水和物）、圧縮糖（compressible sugar）、フルクトース、デキストラン、マンニトール、ソルビトール、ラクチトール、サッカロースなどの他の糖類またはそれらの混合物、シリコン処理された微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウムまたはそれらの混合物から選択される。打錠に使用される機器に対する低減されたタブレットの付着特性をもまた引き起こす好ましいさらなる希釈剤は、シリカ、好ましくはコロイド状シリカまたはヒュームドシリカである。好ましくは、希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物またはそれらの混合物から選択される。希釈剤は、組成物の約１０重量％〜約８０重量％、好ましくは約５重量％〜約５０重量％の量で存在する。
【００２２】
本発明に従う好適な結合剤は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、アクリル酸およびその塩のポリマー、デンプン、セルロース、および、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、マルトリン(maltrin)、スクロース溶液、デキストロース溶液、アラビアゴム、トラガント、ローカストビーンガム、ゼラチン、グアーガム、デンプン、アルファー化デンプン、部分的に加水分解されたデンプン、アルジナート、キサンタンまたはポリメタクリラート、または、それらの混合物から選択される。良好な水溶性を有する結合剤を使用することが好ましい。好ましくは、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポビドンから選択される。結合剤は、組成物の約１重量％〜約２５重量％、好ましくは約１重量％〜約１５重量％、より好ましくは約１重量％〜約１０重量％の量で組成物中に存在する。
【００２３】
本発明に従う好適な潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、硬化植物油、硬化ヒマシ油、フマル酸ステアリルナトリウム、マクロゴールまたはそれらの混合物から選択される。好ましくは、潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびラウリル硫酸ナトリウムから、より好ましくはステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムから、選択される。潤滑剤は、組成物ので約０．５重量％〜約５重量％の量で存在する。
【００２４】
本発明に従う好適な崩壊剤は、クロスポビドン、加工デンプン、特にデンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、特にはクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびそれらの混合物から選択される。崩壊剤は、組成物の約１重量％〜約２０重量％、好ましくは約１重量％〜約１５重量％、より好ましくは約１重量％〜約１０重量％の量で組成物中に存在する。
【００２５】
組成物はまた、コロイド状シリカ（例えばAerosil（登録商標））、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルクおよび第三リン酸カルシウムなどの流動促進剤をも含み得る。
本発明に従う好適な界面活性剤は、シクロデキストリンおよびその誘導体、親油性物質またはそれらのあらゆる組み合わせから選択される。界面活性剤の非限定例は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、両性のまたは双性のイオン性またはそれらのあらゆる組み合わせを含む。非イオン性の界面活性剤が好ましい。
【００２６】
別の態様において、本発明の安定した組成物には糖アルコールがない。
好ましい態様において、本発明は、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容し得る塩またはホスファート誘導体、５〜９８．５重量％の双性イオンおよび１種または２種以上の薬学的に許容し得る添加剤を含む安定した医薬組成物を提供する。
【００２７】
別の好ましい態様において、本発明は、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容し得る塩またはホスファート誘導体、グリシン、アルギニン、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、アスパラギン、リシン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、バリン、オルニチン、プロリン、セレノシステイン、セリン、チロシンまたはこれらの組み合わせから選択される５〜９８．５重量％の双性イオンおよび１種または２種以上の薬学的に許容し得る添加剤を含む安定した医薬組成物を提供する。
【００２８】
さらなる別の好ましい態様において、本発明は、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容し得る塩またはホスファート誘導体、５〜９８．５重量％の双性イオン、ならびに、
ａ）微結晶性セルロース、ラクトース一水和物またはそれらの混合物から選択される希釈剤；
ｂ）ヒドロキシプロピルセルロースまたはポビドンから選択される結合剤；
ｃ）ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムから選択される潤滑剤、
ｄ）クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムから選択される崩壊剤、
ｅ）コロイド状シリカまたはタルクから選択される流動促進剤
から選択される少なくとも１種の薬学的に許容し得る添加剤を含む安定した医薬組成物を提供する。
【００２９】
一態様において、本発明の組成物は、カプセル、粉末、顆粒、タブレット、丸薬、トローチ（lozenges）、分包（sachets）、坐薬などの形態であってもよい。剤形は好ましくは、経口適用に好適である。組成物は好ましくは単位剤形で処方され、各投薬は、約０．０５〜約２０ｍｇ、より通常には約０．１〜約１０ｍｇのフィンゴリモド、最も好ましくは約０．２〜約５ｍｇのフィンゴリモドを含有する。用語「単位剤形」は、単位投薬(unitary dosage)としてヒト対象および他の哺乳動物にとって好適である物理的に分離された単位を指し、各単位は、好適な医薬添加剤と関連して所望の治療効果を生じるように算出された所定量のフィンゴリモドを含有する。本発明の医薬組成物は好ましくは、カプセル、分包入りの粉末または顆粒である。
【００３０】
任意に、粉末、コア(core)／タブレットは、フィルムコーティングに使用される従来の材料を用いて、すなわちGraham Coleにより編集された「Pharmaceutical Coating Technology」（１９９５年）に記載のように、コーティングされ得る。フィルムコーティング製剤は通常、以下の構成要素：ポリマー（単数または複数）、可塑剤（単数または複数）、着色剤（単数または複数）／乳白剤（単数または複数）、媒剤（単数または複数）を含有する。フィルムコーティング懸濁液において、少量の香味料、界面活性剤およびワックスが使用され得る。フィルムコーティングに使用されるポリマーは、セルロースエーテルなどのセルロース誘導体またはアクリルポリマーおよびコポリマーのいずれかである。時には、高分子量ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびワックス状材料が見受けられる。
【００３１】
典型的なセルロースエーテルは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースである。アクリルポリマーは、多様な機能性を有する合成ポリマーの一群を含む。それらのうちいくつかは、フィルムの完全な崩壊／溶解を確実にするため、水溶性のセルロースエーテルおよびデンプンなどの材料の組み込みによって膨潤および浸透性を増強するようさらに改変され得る。
【００３２】
一般的に使用される可塑剤は、３つの群：ポリオール（グリセロール、プロピレングリコールおよびマクロゴール）、有機エステル（フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、クエン酸エステルおよびトリアセチン）、油／グリセリド（ヒマシ油、アセチル化モノグリセリドおよびヤシ油(fractionated coconut oil)）に大別され得る。
【００３３】
着色剤／乳白剤は、いくつかの群：有機染料およびそれらのレーキ、無機顔料、天然顔料に分類される。各群とは異なる材料の組み合わせは、規定の比率で組み合わせられ得る。フィルムコーティング懸濁液は、市場で利用可能な、すぐに用意できる(ready-to-make)調製物として使用され得る。
フィルムコーティング分散液は、水、アルコール、ケトン、エステル、塩素化炭化水素などまたはそれらの混合物から選択される溶媒を使用して調製され得る。
【００３４】
コーティング懸濁液（乾燥材料を元に算出される）の組成物は、１〜９９重量％のポリマー、好ましくは１〜９５重量％のポリマー；１〜５０重量％の可塑剤、好ましくは１〜４０重量％の可塑剤；０．１〜２０重量％の着色剤／乳白剤、好ましくは０．１〜１０％の着色剤／乳白剤を含むもの（全てのパーセンテージはコーティング材料の総重量に基づく）がとりわけ好ましい。
【００３５】
本医薬組成物は、例えば直接ブレンドすることおよびカプセル充填すること、直接圧縮、乾式造粒または湿式造粒などの知られている技術的手順によって調製される。フィンゴリモドの組成物の調製において、有効成分は通常、添加剤または添加剤の混合物と混合されるか、または、添加剤または添加剤の混合物で希釈されるか、または、カプセル、分包、紙または他の容器の形態であってもよい添加剤または添加剤の混合物内に封入されるであろう。添加剤が希釈剤としての役割を果たすとき、それは、フィンゴリモドのための媒剤または媒体として働く、固形の、半固形の、または、液体の材料であってもよい。
【００３６】
本発明の組成物は、本発明の原体の混合物を添加剤とともに圧縮することによって生成され得る。例えば、生成のための一方法が、好適なミキサーによる調製のために材料とともにフィンゴリモドを混合すること、およびそれに続く、カプセル充填すること、または、混合物をタブレットへ直接圧縮すること、を含む。他の方法は、乾式粒状化機械またはローラー減容機を使用して顆粒を生成するための乾式粒状化ステップ、および、水、エタノールおよび結合剤を含有する溶液を使用してカプセル内に充填するかまたはタブレットへ圧縮するための顆粒を生成するための湿式粒状化ステップを含む。
【００３７】
一側面において、本発明は、以下：
（ａ）フィンゴリモドまたは薬学的に許容し得る塩またはそのホスファート誘導体を双性イオンと混合すること；
（ｂ）任意に、ステップ（ａ）で得られた混合物を粒状化すること；および
（ｃ）ステップ（ａ）からの、または任意に、ステップ（ｂ）からの混合物を潤滑剤と混合すること；
（ｄ）最後に、ステップ（ｃ）の混合物を、カプセルへ充填するか、または、タブレットへ圧縮すること
を含む医薬組成物を生成するための方法に関する。
【００３８】
別の側面において、本発明は、以下：
（ａ）フィンゴリモドまたは薬学的に許容し得る塩またはそのホスファート誘導体を双性イオンと混合すること；
（ｂ）任意に、ステップ（ａ）で得られた混合物を粒状化すること；および
（ｃ）任意に、ステップ（ａ）または（ｂ）からの混合物を、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤などの１種または２種以上の追加の添加剤と混合物すること；
（ｄ）ステップ（ｃ）の混合物を潤滑化すること；および
（ｅ）最後に、ステップ（ｄ）の混合物を、カプセルへ充填するか、または、タブレットへ圧縮すること
を含む医薬組成物を生成するための方法に関する。
【００３９】
別の態様において、少なくとも７５％のフィンゴリモドは、溶解が、３７±０．５℃の溶解媒体の温度、バスケットの撹拌速度１００ｒｐｍおよび溶解媒体５００ｍｌの体積で、USP装置I（バスケット）を使用して、実施されるとき、０．１ＮのＨＣｌ＋０．２％ラウリル硫酸ナトリウム中の医薬組成物から３０分で溶解される。好ましくは、本発明の組成物の薬物放出速度は、１５分で７０％より多く、３０分にわたって８０％超、例えば９０％、４５分にわたって９５％超である。
フィンゴリモドを含有する本発明の組成物は好ましくは、０．１〜５ｍｇ／日の量で、１日１回投与される。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、（ａ）器官または組織の移植片拒絶反応の処置および予防、例えば、心臓、肺、組み合わされた心臓−肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜の移植片の受容者の処置、および、骨髄移植後に発症することがある移植片対宿主病の予防；とりわけ、急性または慢性の自家および異種移植拒絶反応の処置において、または、例えば膵島細胞などのインスリン産生細胞の移植において；（ｂ）自己免疫疾患または炎症状態、例えば慢性の長期にわたる疾患、例えば多発性硬化症、関節炎（例えばリウマチ性関節炎）、炎症性腸疾患、肝炎などの処置および予防；ウイルス性心筋炎、および、肝炎およびＡＩＤＳを含む、ウイルス性心筋炎によって引き起こされるウイルス性疾患の処置および／または予防、において有用である。多発性硬化症はいくつかの型を取り、新たな症状が、分離された発作（再発型）または時間をかけてゆっくりとした蓄積（進行型）のいずれかにおいて発症する。本明細書で定義される多発性硬化症は、これらに限定されないが、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）または一次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を指し、例えばＲＲＭＳである。
【００４１】
一態様において、本発明の、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物は、商業形態(commercial form)のフィンゴリモドと同程度の生体利用効率(bioavailability)を有する。好ましい一態様において、フィンゴリモドを含む医薬組成物は、商業剤形のフィンゴリモドと生物学的に同等(bioequivalent)である。
【００４２】
以下の実験の詳細は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、その後に続くクレームに記載された本発明を何ら限定する意図もなく、そのように解釈するべきでもない。当業者は、本発明の範囲を変えることなく実施してもよい様々な改変および変動を容易に認識するであろう。かかる改変および変動は本発明の範囲内に包含され、例は本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【００４３】
例１
【表１】
0006316422.tif 000003
【００４４】
手順：フィンゴリモドＨＣｌ、グリシンの一部を水中で混合した後、ポリビニルピロリドンおよびグリシンの残部を加えた。湿塊を乾燥させるため、オーブン中、約９時間５０℃に保った。得られた乾燥顆粒のサイズを合わせ、タルクと混合して、最後にカプセル内に充填またはタブレットへ圧縮した。
【００４５】
例２
【表２】
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手順：マンニトールＳＤ−２００およびグリシンを一緒に混合した後、フィンゴリモドＨＣｌと共シフト（co-shifting）し、混合した。薬物混合物を、ステアリン酸マグネシウムにより潤滑化し、カプセル内に充填またはタブレットへ圧縮した。
【００４６】
例３
【表３】
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手順：フィンゴリモドＨＣｌおよびグリシンを共シフトし、十分に混合した。薬物混合物をタルクと十分に混合し、次いでカプセル内に充填またはタブレットへ圧縮した。
【００４７】
比較例：
【表４】
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手順：US 8,324,283に記載のとおり、フィンゴリモドＨＣｌおよびマンニトールＳＤ−２００を共シフトし、十分に混合した後、ステアリン酸マグネシウムにより潤滑化し、次いでカプセル内に充填またはタブレットへ圧縮した。
安定性試験：安定性試験を、有効成分、本発明の組成物および比較組成物について行った。試験は、一週間、４０℃／７５％ＲＨで行った。
【００４８】
【表５】
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【００４９】
【表６】
0006316422.tif 000008
【００５０】
【表７】
0006316422.tif 000009
【００５１】
【表８】
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【００５２】
例４
【表９】
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手順：フィンゴリモドＨＣｌ、ロイシンの一部を水中で混合した後、ポリビニルピロリドンおよびロイシンの残部を混合した。湿塊を乾燥させるため、オーブン中、約９時間５０℃に保った。得られた乾燥顆粒のサイズを合わせ、タルクと混合して、最後にカプセル内に充填またはタブレットへ圧縮した。
【００５３】
例５
【表１０】
0006316422.tif 000012
手順：マンニトールＳＤ−２００およびロイシンを一緒に混合した後、フィンゴリモドＨＣｌと共シフトし、混合した。薬物混合物をステアリン酸マグネシウムにより潤滑化し、カプセル内に充填またはタブレットへ圧縮した。
【００５４】
例６
【表１１】
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手順：フィンゴリモドＨＣｌおよびロイシンを共シフトし、十分に混合した。薬物混合物をタルクと十分に混合し、次いでカプセル内に充填またはタブレットへ圧縮した。
【００５５】
例７
【表１２】
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手順：一部のグリシンおよびＰＶＰをＲＭＧにロードし十分に混合した後、水に溶解させたフィンゴリモドＨＣｌおよび少量のグリシンを用いて造粒した。湿塊を乾燥させて顆粒が得られ、それを顆粒外のＭＣＣおよびタルクとともに十分に混合し、次いでカプセル内に充填またはタブレットへ圧縮した。
【００５６】
例８
【表１３】
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【００５７】
手順：フィンゴリモドＨＣｌおよび少量のグリシンを水に溶解した。グリシンの残りの量、ＰＶＰ、ＭＣＣ、Plasdone XL 10をＲＭＧにロードし、混合した後、ステップ１の溶液を使用することによってステップ２の材料を造粒した。湿塊を乾燥させて顆粒が得られ、それを顆粒外のＭＣＣおよびタルクとともに十分に混合し、次いでカプセル内に充填またはタブレットへ圧縮した。
【００５８】
例９
【表１４】
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【００５９】
手順：フィンゴリモドＨＣｌおよび少量のグリシンを水に溶解した。グリシンの残りの量、ＰＶＰ  Ｋ、ＭＣＣをＲＭＧにロードし、混合した後、ステップ１の溶液を使用することによってステップ２の材料を造粒した。湿塊を乾燥させて顆粒が得られ、それを顆粒外のＭＣＣおよびタルクとともに十分に混合し、次いでカプセル内に充填またはタブレットへ圧縮した。