(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造（Ｉ）：
【化１】
0006431038.tif 000230
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；またはＲ2とＲ5は縮合して環を形成し；
Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；またはＲ3とＲ4は結合して環を形成し、ここで、Ｒ3とＲ4を結合させることによって形成される環は、Ｒの定義の内に入る３〜７員の非芳香族環状骨格であり；
Ｒ5は、ＲまたはＡｒであり；
またはＲ5とＲ2は縮合して環を形成し；
Ｒ6は、水素であり；
Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；及び
Ｒ9は、
【化２】
0006431038.tif 000231
であり、
式中、
Ｒは、１〜１０の炭素原子、０〜４の窒素原子、０〜４の酸素原子、及び０〜４のイオウ原子を含有する直鎖状、分岐状、または非芳香族環状骨格を有する飽和または不飽和成分であり、炭素原子は、互いに独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ10、−Ｏ2ＣＲ10、−ＳＨ、−ＳＲ10、−ＳＯＣＲ10、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＨＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮ（Ｒ10）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ10、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ10、または−ＳＯ2Ｒ10で置換されていてもよく、Ｒ10は、直鎖状、分岐状、または環状の、１〜１０の炭素の、飽和または不飽和アルキル基であり；
Ｙは、Ｒで置換されていてもよい直鎖状の、飽和または不飽和の、１〜６の炭素のアルキル基であり；並びに
Ｒ14は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される）
を有する化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤的に許容できる塩。
【請求項２】
次の構造：
（ａ）
【化３】
0006431038.tif 000232
（式中、
Ｒ14は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ15は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ16は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ17は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ18及びＲ30は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、及び−ＳＨからなる群より選択され、但しＲ18及びＲ30は、一方が水素である場合は他方は水素であることができず；
Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、及びＲ22は、互いに独立して、水素またはＣ1〜6アルキルであり、ここで、Ｒ19及びＲ20の少なくとも１は水素であり；またはＲ20及びＲ21は二重結合を形成し、Ｒ19は水素であり、Ｒ22は水素またはＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ23は水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択される）
を有する化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤的に許容できる塩；あるいは
次の構造：
（ｂ）
【化４】
0006431038.tif 000233
（式中、
Ｒ26は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ27は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ16は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ17は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；及び
Ｒ18は、Ｃ1〜6アルキル及び−ＳＨからなる群より選択される）
を有する化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤的に許容できる塩。
【請求項３】
（Ｉａ）におけるＲ15及び（Ｉｂ）におけるＲ２７が、互いに独立して、次の構造（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）：
【化５】
0006431038.tif 000234
（式中、
ＱはＣＲ25またはＮであり；
ＺはＣ（Ｒ25）2、ＮＲ25、Ｓ、またはＯであり；
ここで、構造（Ｖ）において、一方のＺがＣＲ２５またはＮである場合、他方は（ＣＲ２５）２、ＮＲ２５、ＳまたはＯであり；並びに
Ｒ25はそれぞれ、互いに独立して、水素、−ＯＨ、−Ｒ24、−ＯＲ24、−Ｏ2ＣＲ24、−ＳＨ、−ＳＲ24、−ＳＯＣＲ24、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ24、−Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＨＣＯＲ24、−ＮＲ24ＣＯＲ24、−Ｒ24ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ24、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ24、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ24、−ＣＯＮ（Ｒ24）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ24、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ24、または−ＳＯ2Ｒ24からなる群より選択され、各Ｒ24は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよいアルキルである）
より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｉａ）におけるＲ15が
【化６】
0006431038.tif 000235
【化７】
0006431038.tif 000236
からなる群より選択され；並びに
（Ｉｂ）におけるＲ２７が
【化８】
0006431038.tif 000237
からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
（Ｉａ）におけるＲ１５及び（Ｉｂ）におけるＲ２７が、互いに独立して、置換されていてもよいフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ16、Ｒ17、及びＲ18がそれぞれメチルである、請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７がメチルであり、及びＲ１８がメチルである、請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
（Ｉａ）におけるＲ１４および（Ｉｂ）におけるＲ２６が、互いに独立して、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
（Ｉａ）におけるＲ１４および（Ｉｂ）におけるＲ２６が、互いに独立して、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいフェニルである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールはそれぞれ、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＯＲ２４、−Ｏ２ＣＲ２４、−ＳＨ、−ＳＲ２４、−ＳＯＣＲ２４、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＮＨＲ２４、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣＯＲ２４、−ＮＲ２４ＣＯＲ２４、−ＣＯＮＨＲ２４、−ＣＯＮ（Ｒ２４）２、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ２４、−ＮＯ２、−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ＳＯＲ２４、または−ＳＯ２Ｒ２４で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ２４は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールはそれぞれ、互いに独立して、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいアントラシル、置換されていてもよいフェナントリル、置換されていてもよいフリル、置換されていてもよいピロリル、置換されていてもよいチオフェニル、置換されていてもよいベンゾフリル、置換されていてもよいベンゾチオフェニル、置換されていてもよいキノリニル、置換されていてもよいイソキノリニル、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいオキサゾリル、及び置換されていてもよいピリジニルからなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、次の構造：
【化９】
0006431038.tif 000238
の１つを有する請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤的に許容できる塩。
【請求項１３】
次の構造：
【化１０−１】
0006431038.tif 000239
【化１０−２】
0006431038.tif 000240
【化１０−３】
0006431038.tif 000241
【化１０−４】
0006431038.tif 000242
【化１０−５】
0006431038.tif 000243
【化１０−６】
0006431038.tif 000244
【化１０−７】
0006431038.tif 000245
の１つを有する化合物、またはその立体異性体、もしくは薬剤的に許容できる塩。
【請求項１４】
次の構造：
【化１１−１】
0006431038.tif 000246
【化１１−２】
0006431038.tif 000247
の１つを有するリンカー−薬物抱合体。
【請求項１５】
次の構造（ＶＩ）：
（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）    （ＶＩ）
（式中、（Ｔ）は標的成分であり、（Ｌ）はリンカーであり、（Ｄ）は請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物である）
を有する組成物。
【請求項１６】
次の構造：
（Ｔ）−（Ｌ）−（ＰＴ）    （ＶＩＩ）
（式中、（Ｔ）は標的成分であり、（Ｌ）はリンカーであり、（ＰＴ）は微小管破壊ペプチド毒素である）
を有する組成物であって、ここで、
（Ｔ）−（Ｌ）−（ＰＴ）が、次の構造：
（ａ）
【化１２】
0006431038.tif 000248
（式中、
Ｒ15は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ16及びＲ１７、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ18及びＲ30は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、及び−ＳＨからなる群より選択され、但しＲ18及びＲ30は、一方が水素である場合は他方は水素であることができず；
Ｒ32は、
【化１３】
0006431038.tif 000249
であり；
Ｒは、１〜１０の炭素原子、０〜４の窒素原子、０〜４の酸素原子、及び０〜４のイオウ原子を含有する直鎖状、分岐状、または非芳香族環状骨格を有する飽和または不飽和成分であり、炭素原子は、互いに独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ10、−Ｏ2ＣＲ10、−ＳＨ、−ＳＲ10、−ＳＯＣＲ10、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＨＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮ（Ｒ10）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ10、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ10、または−ＳＯ2Ｒ10で置換されていてもよく、Ｒ10は、直鎖状、分岐状、または環状の、１〜１０の炭素の、飽和または不飽和アルキル基であり；
Ｙは、Ｒで置換されていてもよい直鎖状の、飽和または不飽和の、１〜６の炭素のアルキル基であり；
Ｒ14は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される）；
あるいは
（ｂ）
【化１４】
0006431038.tif 000250
（式中、
Ｒは、１〜１０の炭素原子、０〜４の窒素原子、０〜４の酸素原子、及び０〜４のイオウ原子を含有する直鎖状、分岐状、または非芳香族環状骨格を有する飽和または不飽和成分であり、炭素原子は、互いに独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ10、−Ｏ2ＣＲ10、−ＳＨ、−ＳＲ10、−ＳＯＣＲ10、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＨＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮ（Ｒ10）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ10、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ10、または−ＳＯ2Ｒ10で置換されていてもよく、Ｒ10は、直鎖状、分岐状、または環状の、１〜１０の炭素の、飽和または不飽和アルキル基である）
のうちの１つを有する、組成物。
【請求項１７】
（Ｌ）が、自壊性成を含んでいてもよい切断可能リンカーである、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
（Ｌ）が、スルホサクシニミジル６−［３’（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）、サクシニミジル４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、ｐ−アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢＣ）、またはマレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ＰＡＢＣ（ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢＣ）を含む、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１９】
（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）が、次の構造：
【化１５−１】
0006431038.tif 000251
【化１５−２】
0006431038.tif 000252
【化１５−３】
0006431038.tif 000253
のうちの１つを有する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
（Ｔ）が、抗体または抗体断片である、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
抗体または抗体断片が、モノクローナル抗体もしくは抗体断片、二重特異性抗体もしくは抗体断片、または多特異性抗体もしくは抗体断片である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の組成物、及び薬剤的に許容できる担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
がんを治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
先行出願の参照
本願は、２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７９２，０２０号及び２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７９２，０６６号の利益を主張し、これら文献のそれぞれの開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、生物活性化合物と、それを含む組成物と、かかる生物活性化合物及び組成物をがん及び他の疾患の治療のために用いる方法とに関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｔａｌｐｉｒ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３５：４４５３−６は、細胞中に微小管脱重合及び有糸分裂停止を引き起こす、海綿から得られる安定したトリペプチドである天然化合物ヘミアスタリンについて記載する。ヘミアスタリンは、その活性の一因と考えられる特徴である、珍しい、非常に密集したアミノ酸からなる。いくつかの集団が、構造−活性関係を評価し、ヘミアスタリン類似体の活性を評価するために、特定の構造的要素を修飾した。例えば、Ｚａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４：４３５３−４３５８，２００４；Ｚａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４７：４７７４−４７８６，２００４；Ｙａｍａｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４：５３１７−５３２２，２００４；国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ９６／００９４２号；国際公開第ＷＯ２００４／０２６２９３号；国際公開第ＷＯ９６／３３２１１号；及び米国特許第７，５７９，３２３号を参照されたい。
【０００４】
「Ａ−セグメント」即ちアミノ末端セグメントの中に修飾をもったヘミアスタリン類似体についての記載がなされている（例えば、Ｚａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４７：４７７４−４７８６，２００４；Ｙａｍａｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４：５３１７−５３２２，２００４；米国特許第７，５７９，３２３号を参照されたい）。米国特許第７，５７９，３２３号は、インドール成分がフェニル基によって置換されており、ＨＴＩ−２８６と呼ばれる、ヘミアスタリンの類似体を開示する。ＨＴＩ−２８６は強力な抗有糸分裂性活性を示し、がんの治療用として臨床試験で評価されてきた（Ｒａｔａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２２：１２９，２００３）。
【０００５】
「Ｄ−セグメント」即ちカルボキシ末端セグメントに修飾をもったヘミアスタリン類似体もまた報告されている（例えば、国際公開第ＷＯ２００４／０２６２９３号；  Ｚａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４：４３５３−４３５８，２００４；Ｚａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４７：４７７４−４７８６，２００４を参照されたい）。カルボキシ末端での修飾の大部分は、親カルボン酸に比べて効力の実質的に低下した化合物になる。例えば、国際公開第ＷＯ２００４／０２６２９３号の具体的には表１２を参照されたい。Ｚａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４７：４７７４−４７８６，２００４）もまた、単純な環式及び非環式アミンを用いて調製したアミド類似体が効力の大幅な低減（１〜３桁の低減）を示すことを報告する。Ｚａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４：４３５３−４３５８，２００４）は、少数の許容的修飾の中でも、エステル化された環式アミノ酸のカルボキシ末端での付加は、プロリル様エステル含有終端をもったテトラペプチド類似体を生じ、そのいくつかは、試験したがん細胞株中において親化合物に匹敵する効力を示すことを報告する。
【０００６】
強力な細胞毒性及び抗有糸分裂性組成物が、がんも含めたいくつかの破壊的障害の治療のために非常に所望されている。幅広い種類のヘミアスタリン類似体が生成されてきた一方で、カルボキシ末端に修飾をもった幅広い種類の化合物を含めて多くのものが、医療的治療方法において有用性を制限する効力低下を示す。
【０００７】
本分野で進歩がある一方、上記の理由から、がんを含めた様々な障害の治療に化合物を適合させる好ましい特性を有する、さらなる強力な抗有糸分裂性及び細胞毒性化合物に対する必要性がある。本開示は、これらの必要性を満たし、関連する利点をさらに提供する。
【発明の概要】
【０００８】
手短に言えば、本開示は、生物活性化合物と、それを含む組成物と、かかる化合物及び組成物の使用方法とに関する。
【０００９】
一実施形態では、次の構造（Ｉ）を有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬剤的に許容できる塩が提供される：
【００１０】
【化１】
0006431038.tif 000002
【００１１】
式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素と、１〜１０の炭素原子を含有する直鎖状、分岐状、または非芳香族環状骨格を有する飽和または不飽和成分とからなる群より選択され、炭素原子は−ＯＨ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＳＨ、または−ＮＯ2で置換されていてもよく；またはＲ2とＲ5は縮合して環を形成し；
Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、水素、Ｒ、ＡｒＲ−からなる群より選択され、またはＲ3とＲ4は結合して環を形成し；
Ｒ5は、水素、Ｒ、ＡｒＲ−、及びＡｒからなる群より選択され；
またはＲ5とＲ2は縮合して環を形成し；
Ｒ6は、水素、Ｒ、及びＡｒＲ−からなる群より選択され；
Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、Ｒ、及びＡｒＲ−からなる群より選択され；及び
Ｒ9は、
【００１２】
【化２】
0006431038.tif 000003
【００１３】
であり、
式中、
Ｒは、１〜１０の炭素原子、０〜４の窒素原子、０〜４の酸素原子、及び０〜４のイオウ原子を含有する直鎖状、分岐状、または非芳香族環状骨格を有する飽和または不飽和成分として定義され、炭素原子は、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ10、−Ｏ2ＣＲ10、−ＳＨ、−ＳＲ10、−ＳＯＣＲ10、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＨＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮ（Ｒ10）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ10、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ10、−ＳＯ2Ｒ10で置換されていてもよく、Ｒ10は、直鎖状、分岐状、または環状の、１〜１０の炭素の、飽和または不飽和アルキル基であり；
Ｒ3とＲ4を結合させることによって形成される環は、Ｒの定義の内に入る３〜７員の非芳香族環状骨格であり；
Ｙは、Ｒ、ＡｒＲ−、またはＸで置換されていてもよい直鎖状の、飽和または不飽和の、１〜６の炭素のアルキル基からなる群より選択される成分として定義され；
Ｘは、−ＯＨ、−ＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ2ＣＲ、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯＣＲ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ、及び−ＳＯ2Ｒからなる群より選択される成分として定義され；
Ｒ14は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリール、ＣＯＲ24、−ＣＳＲ24、−ＯＲ24、及び−ＮＨＲ24からなる群より選択され、各Ｒ24は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよいアルキルである。
【００１４】
一実施形態では、Ａｒは、フェニル、ナフチル、アントラシル、ピロリルからなる群より選択される芳香環である。
【００１５】
一実施形態では、次の構造（Ｉａ）を有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬剤的に許容できる塩が提供される：
【００１６】
【化３】
0006431038.tif 000004
【００１７】
式中、
Ｒ14は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＣＯＲ24、−ＣＳＲ24、−ＯＲ24、及び−ＮＨＲ24からなる群より選択され、各Ｒ24は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ15は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ16は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ17は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ18及びＲ30は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、及び−ＳＨからなる群より選択され、但しＲ18及びＲ30は、一方が水素である場合は他方は水素であることができず；
Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、及びＲ22は、互いに独立して、水素及びＣ1〜6アルキルであり、Ｒ19及びＲ20の少なくとも１は水素であり；または
Ｒ20及びＲ21は二重結合を形成し、Ｒ19は水素であり、Ｒ22は水素またはＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ23は水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択される。
【００１８】
さらなる実施形態では、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールはそれぞれ、互いに独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＯＲ24、−Ｏ2ＣＲ24、−ＳＨ、−ＳＲ24、−ＳＯＣＲ24、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ24、−Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＨＣＯＲ24、−ＮＲ24ＣＯＲ24、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ24、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ24、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ24、−ＣＯＮ（Ｒ24）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ24、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ24、または−ＳＯ2Ｒ24で置換されていてもよく、各Ｒ24は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよいアルキルである。
【００１９】
別のさらなる実施形態では、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールはそれぞれ、互いに独立して、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいアントラシル、置換されていてもよいフェナントリル、置換されていてもよいフリル、置換されていてもよいピロリル、置換されていてもよいチオフェニル、置換されていてもよいベンゾフリル、置換されていてもよいベンゾチオフェニル、置換されていてもよいキノリニル、置換されていてもよいイソキノリニル、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいオキサゾリル、及び置換されていてもよいピリジニルからなる群より選択される。
【００２０】
別のさらなる実施形態では、Ｒ15は、次の構造（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の１つより選択される：
【００２１】
【化４】
0006431038.tif 000005
【００２２】
式中、
ＱはＣＲ25またはＮであり；
ＺはＣ（Ｒ25）2、ＮＲ25、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ25はそれぞれ、互いに独立して、水素、−ＯＨ、−Ｒ24、−ＯＲ24、−Ｏ2ＣＲ24、−ＳＨ、−ＳＲ24、−ＳＯＣＲ24、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ24、−Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＨＣＯＲ24、−ＮＲ24ＣＯＲ24、−Ｒ24ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ24、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ24、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ24、−ＣＯＮ（Ｒ24）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ24、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ24、または−ＳＯ2Ｒ24からなる群より選択され、各Ｒ24は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよいアルキルである。
【００２３】
別のさらなる実施形態では、Ｒ15は、
【００２４】
【化５】
0006431038.tif 000006
【００２５】
からなる群より選択され、
式中、
各Ｒ25は、互いに独立して、水素、−ＯＨ、−Ｒ24、−ＯＲ24、−Ｏ2ＣＲ24、−ＳＨ、−ＳＲ24、−ＳＯＣＲ24、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ24、−Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＨＣＯＲ24、−ＮＲ24ＣＯＲ24、−Ｒ24ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ24、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ24、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ24、−ＣＯＮ（Ｒ24）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ24、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ24、または−ＳＯ2Ｒ24からなる群より選択され、各Ｒ24は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよいアルキルである。
【００２６】
別のさらなる実施形態では、Ｒ15は、
【００２７】
【化６】
0006431038.tif 000007
【００２８】
【化７】
0006431038.tif 000008
【００２９】
からなる群より選択される。
【００３０】
別のさらなる実施形態では、Ｒ15は、
【００３１】
【化８】
0006431038.tif 000009
【００３２】
である。
【００３３】
別のさらなる実施形態では、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、及びＲ30はそれぞれメチルである。
【００３４】
別のさらなる実施形態では、Ｒ16は水素であり、Ｒ17はメチルであり、Ｒ18はメチルであり、Ｒ30はメチルである。
【００３５】
上に示される構造（Ｉａ）の化合物のいずれの実施形態も、上に示される構造（Ｉａ）の化合物中のＲ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、及びＲ30の基に対する本明細書に示されるいずれの具体的な置換基も、互いに独立して、構造（Ｉ）の化合物の別の実施形態及び／または置換基と組み合わせて、上に具体的に示されていない本開示の実施形態を形成してもよい、ということを理解されたい。加えて、置換基のリストが具体的な実施形態及び／または請求項におけるいずれか具体的なＲ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、及びＲ30に対して記されている場合、個々の置換基はそれぞれ具体的な実施形態及び／または請求項から削除してもよいこと、及び残りの置換基のリストは本開示の範囲内にあると考えられるものであることを理解されたい。
【００３６】
一実施形態では、次の構造（Ｉｂ）を有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、または薬剤的に許容できる塩が提供される：
【００３７】
【化９】
0006431038.tif 000010
【００３８】
式中、
Ｒ26は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ27は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ16は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ17は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；及び
Ｒ18は、Ｃ1〜6アルキル及び−ＳＨからなる群より選択される。
【００３９】
さらなる実施形態では、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールはそれぞれ、互いに独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28で置換されていてもよく、各Ｒ28は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよいアルキルである。
【００４０】
別のさらなる実施形態では、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールはそれぞれ、互いに独立して、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいアントラシル、置換されていてもよいフェナントリル、置換されていてもよいフリル、置換されていてもよいピロリル、置換されていてもよいチオフェニル、置換されていてもよいベンゾフリル、置換されていてもよいベンゾチオフェニル、置換されていてもよいキノリニル、置換されていてもよいイソキノリニル、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいオキサゾリル、及び置換されていてもよいピリジニルからなる群より選択される。
【００４１】
別のさらなる実施形態では、Ｒ27は次の構造（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の１つより選択される：
【００４２】
【化１０】
0006431038.tif 000011
【００４３】
式中、
ＱはＣＲ29またはＮであり；
ＺはＣ（Ｒ29）2、ＮＲ29、Ｓ、またはＯであり；
各Ｒ29は、互いに独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28からなる群より選択され、各Ｒ28は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよいアルキルである。
【００４４】
別のさらなる実施形態では、Ｒ27は、
【００４５】
【化１１】
0006431038.tif 000012
【００４６】
からなる群より選択される。
【００４７】
別のさらなる実施形態では、Ｒ27は、
【００４８】
【化１２】
0006431038.tif 000013
【００４９】
である。
【００５０】
別のさらなる実施形態では、Ｒ16、Ｒ17、及びＲ18はそれぞれメチルである。
【００５１】
別のさらなる実施形態では、Ｒ16は水素であり、Ｒ17はメチルであり、Ｒ18はメチルである。
【００５２】
上に示される構造（Ｉｂ）の化合物のいずれの実施形態も、上に示される構造（Ｉｂ）の化合物中のＲ25、Ｒ26、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ18、及びＲ20の基に対する本明細書に示されるいずれの具体的な置換基も、互いに独立して、構造（Ｉ）の化合物の別の実施形態及び／または置換基と組み合わせて、上に具体的に示されていない本開示の実施形態を形成してもよい、ということを理解されたい。加えて、置換基のリストが具体的な実施形態及び／または請求項におけるいずれか具体的なＲ25、Ｒ26、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ18、及びＲ20に対して記されている場合、個々の置換基はそれぞれ具体的な実施形態及び／または請求項から削除してもよいこと、及び残りの置換基のリストは本発明の範囲内にあると考えられるものであることを理解されたい。
【００５３】
一実施形態では、本発明は、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）を有する化合物の作製方法を提供する。
【００５４】
別の実施形態では、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）を有する化合物、またはその立体異性体、薬剤的に許容できる塩、もしくはプロドラッグと、薬剤的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００５５】
別の実施形態では、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）を有する化合物、またはその立体異性体、薬剤的に許容できる塩、もしくはプロドラッグを治療において使用する方法が提供される。詳しくは、本開示は、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）を有する化合物、または、その立体異性体、薬剤的に許容できる塩、もしくはプロドラッグ、または、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）を有する化合物、もしくはその立体異性体、薬剤的に許容できる塩、もしくはプロドラッグと、薬剤的に許容できる担体、希釈剤、もしくは賦形剤とを含む医薬組成物の有効量を、がんの治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるがんの治療方法を提供する。
【００５６】
別の実施形態では、本開示は、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）を有する化合物、または、その立体異性体、薬剤的に許容できる塩、もしくはプロドラッグ、または、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）を有する化合物、もしくはその立体異性体、薬剤的に許容できる塩、もしくはプロドラッグと、薬剤的に許容できる担体、希釈剤、もしくは賦形剤とを含む医薬組成物の有効量を、腫瘍増殖の阻害を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における腫瘍増殖の阻害方法を提供する。
【００５７】
別の実施形態では、本開示は、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）を有する化合物、またはその立体異性体、薬剤的に許容できる塩、もしくはプロドラッグを用いて生体外でがん細胞を死滅させる方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）を有する化合物、または、その立体異性体、薬剤的に許容できる塩、もしくはプロドラッグ、または、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）を有する化合物、もしくはその立体異性体、薬剤的に許容できる塩、もしくはプロドラッグと、薬剤的に許容できる担体、希釈剤、もしくは賦形剤とを含む医薬組成物の有効量を、がん細胞の死滅を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における生体内でのがん細胞の死滅方法を提供する。
【００５８】
別の実施形態では、本開示は、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）を有する化合物、または、その立体異性体、薬剤的に許容できる塩、もしくはプロドラッグ、または、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）を有する化合物、もしくはその立体異性体、薬剤的に許容できる塩、もしくはプロドラッグと、薬剤的に許容できる担体、希釈剤、もしくは賦形剤とを含む医薬組成物の有効量を、がんを有する哺乳動物に投与することを含む、がんを有する哺乳動物の生存期間を増加させる方法を提供する。
【００５９】
一実施形態では、構造もしくは（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）を有する生物活性化合物、またはその立体異性体、薬剤的に許容できる塩、もしくはプロドラッグを含む組成物を標的成分に直接的または間接的に結合させたものが提供される。
【００６０】
一実施形態では、本発明は、次の構造を有する組成物を提供する：
（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）    （ＶＩ）
式中、（Ｔ）は標的成分であり、（Ｌ）は任意のリンカーであり、（Ｄ）は、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）を有する化合物、またはその立体異性体、薬剤的に許容できる塩、もしくはプロドラッグである。（Ｄ）は、（Ｌ）が存在する場合には（Ｌ）に共有結合しており、（Ｌ）が存在しない場合には（Ｔ）に共有結合している。
【００６１】
一具体的実施形態では、（Ｄ）は、構造（Ｉｂ）を有する化合物である。
【００６２】
一実施形態では、標的成分は抗体である。したがって、一実施形態では、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）を有する化合物、またはその立体異性体、薬剤的に許容できる塩、もしくはプロドラッグを含む、抗体−薬物抱合体（ＡＤＣ）が提供される。
【００６３】
一実施形態では、本発明は、構造（ＶＩ）を有する組成物の作製方法を提供する。
【００６４】
別の実施形態では、構造（ＶＩ）を有する組成物、またはその立体異性体、薬剤的に許容できる塩、もしくはプロドラッグと、薬剤的に許容できる担体、希釈剤、もしくは賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００６５】
別の実施形態では、構造（ＶＩ）を有する組成物を治療において使用する方法が提供される。詳しくは、本開示は、構造（ＶＩ）を有する組成物、または、構造（ＶＩ）を有する組成物と薬剤的に許容できる担体、希釈剤、もしくは賦形剤とを含む医薬組成物の有効量を、がんの治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるがんの治療方法を提供する。
【００６６】
別の実施形態では、本開示は、構造（ＶＩ）を有する組成物、または、構造（ＶＩ）を有する組成物と薬剤的に許容できる担体、希釈剤、もしくは賦形剤とを含む医薬組成物の有効量を、腫瘍増殖の阻害を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における腫瘍増殖の阻害方法を提供する。
【００６７】
別の実施形態では、本開示は、構造（ＶＩ）を有する組成物を用いて生体外でがん細胞を死滅させる方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、構造（ＶＩ）を有する組成物、または、構造（ＶＩ）を有する組成物と薬剤的に許容できる担体、希釈剤、もしくは賦形剤とを含む医薬組成物の有効量を、がん細胞の死滅を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における生体内でのがん細胞の死滅方法を提供する。
【００６８】
別の実施形態では、本開示は、構造（ＶＩ）を有する組成物、または、構造（ＶＩ）を有する組成物と薬剤的に許容できる担体、希釈剤、もしくは賦形剤とを含む医薬組成物の有効量を、生存期間の増加を必要とする哺乳動物に投与することを含む、がんを有する哺乳動物の生存期間を増加させる方法を提供する。
【００６９】
本開示のこれら及び別の態様は、下の、発明を実施するための形態を参照すれば明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】２つの細胞株（ＨＣＣ１９５４及びジャーカット）に対する化合物Ａ〜Ｅのそれぞれの細胞毒性データ（ＥＣ50）概要を示す。
【図２】２つの細胞株（ＨＣＣ１９５４及びジャーカット）に対する化合物Ａの細胞毒性データプロットを示す。
【図３】２つの細胞株（ＨＣＣ１９５４及びジャーカット）に対する化合物Ｂの細胞毒性データプロットを示す。
【図４】２つの細胞株（ＨＣＣ１９５４及びジャーカット）に対する化合物Ｃの細胞毒性データプロットを示す。
【図５】２つの細胞株（ＨＣＣ１９５４及びジャーカット）に対する化合物Ｃの細胞毒性データプロットを示す。
【図６】２つの細胞株（ＨＣＣ１９５４及びジャーカット）に対する化合物Ｅの細胞毒性データプロットを示す。
【図７】抗体−薬物抱合体：Ｔ−ＬＣ−ＳＰＤＰ−Ａ（トラスツズマブ、ＬＣ−ＳＰＤＰリンカー、化合物Ａ）及びＴ−ＳＭＣＣ−Ａ（トラスツズマブ、ＳＭＣＣリンカー、化合物Ａ）による生体外におけるＨＣＣ１９５４細胞の細胞死滅曲線を示す。ＥＣ50値を図中に示す。
【図８】抗体−薬物抱合体：Ｔ−ＳＰＤＰ−Ｂ（トラスツズマブ、ＬＣ−ＳＰＤＰリンカー、化合物Ｂ）及びＴ−ＳＭＣＣ−Ａ（トラスツズマブ、ＳＭＣＣリンカー、化合物Ｂ）による生体外におけるＨＣＣ１９５４細胞の細胞死滅曲線を示す。ＥＣ50値を図中に示す。
【図９】抗体−薬物抱合体：Ｔ−ＬＣ−ＳＰＤＰ−Ｃ（トラスツズマブ、ＬＣ−ＳＰＤＰリンカー、化合物Ｃ）による生体外におけるＨＣＣ１９５４細胞の細胞死滅曲線を示す。ＥＣ50値を図中に示す。
【図１０】抗体−薬物抱合体：Ｔ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−８５（トラスツズマブ、ＭＣｖｃＰＡＢＣリンカー、化合物８５）、Ｔ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−７７（トラスツズマブ、ＭＣｖｃＰＡＢＣリンカー、化合物７７）、及びＴ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−８０（トラスツズマブ、ＭＣｖｃＰＡＢＣリンカー、化合物８０）による生体外におけるＨＣＣ１９５４細胞の細胞死滅曲線を示す。ＥＣ50値を図中に示す。
【図１１】抗体−薬物抱合体Ｃ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−７７（セツキシマブ、ＭＣｖｃＰＡＢＣリンカー、化合物７７）による生体外におけるＢｘＰＣ−３細胞の細胞死滅曲線、及び抗体−薬物抱合体Ｃ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−７７（セツキシマブ、ＭＣｖｃＰＡＢＣリンカー、化合物７７）による生体外におけるＨＰＡＦ−ＩＩ細胞の細胞死滅曲線を示す。ＥＣ50値を図中に示す。
【図１２】抗体−薬物抱合体：Ｔ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−７７（トラスツズマブ、ＭＣｖｃＰＡＢＣリンカー、化合物７７）、Ｔ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−８５（トラスツズマブ、ＭＣｖｃＰＡＢＣリンカー、化合物８５）、Ｔ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−５８（トラスツズマブ、ＭＣｖｃＰＡＢＣリンカー、化合物５８）、及びＴ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−６３（トラスツズマブ、ＭＣｖｃＰＡＢＣリンカー、化合物６３）による生体外におけるＨＣＣ１９５４細胞の細胞死滅曲線を示す。ＥＣ50値を図中に示す。
【図１３】抗体−薬物抱合体：Ｔ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−７７（トラスツズマブ、ＭＣｖｃＰＡＢＣリンカー、化合物７７）、Ｔ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−６３（トラスツズマブ、ＭＣｖｃＰＡＢＣリンカー、化合物６３）、Ｔ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−８５（トラスツズマブ、ＭＣｖｃＰＡＢＣリンカー、化合物８５）、Ｔ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−７７（トラスツズマブ、ＭＣｖｃＰＡＢＣリンカー、化合物７７）、及びＴ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−８０（トラスツズマブ、ＭＣｖｃＰＡＢＣリンカー、化合物８０）による生体外におけるＮＣＩ−Ｎ８７細胞の細胞死滅曲線を示す。ＥＣ50値を図中に示す。
【図１４】確立した腫瘍を有するメス無胸腺ヌードマウスにおいて化合物Ｆ、化合物１４、または化合物２３の投与が腫瘍体積に及ぼす生体内の結果を示す。
【図１５】確立した腫瘍を有するメスＮＯＤ／ＳＣＩＤガンママウスにおいて、示す通りの異なる投与量での抗体−薬物抱合体Ｔ−ＭＣＣ−ＤＭ１（トラスツズマブ、ＭＣＣリンカー、メイタンシノイドＤＭ１）の投与、または示す通りの異なる投与量でのＴ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−７７の投与が腫瘍体積に及ぼす生体内の結果を示す。
【図１６】確立した腫瘍を有するメスＮＯＤ／ＳＣＩＤガンママウスにおいて抗体−薬物抱合体Ｔ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−６３の３ｍｇ／ｋｇ、またはＴ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−７７の３ｍｇ／ｋｇの投与が腫瘍体積に及ぼす生体内の結果を示す。
【図１７】抗体−薬物抱合体：Ｔ−ＳＰＤＰ−１４０（トラスツズマブ、ＬＣ−ＳＰＤＰリンカー、化合物１４０）及びＴ−ＳＭＣＣ−１４０（トラスツズマブ、ＳＭＣＣリンカー、化合物１４０）による生体外におけるＨＣＣ１９５４細胞の細胞死滅曲線を示す。化合物１４０は、そのＮ末端アミノ酸の側鎖を通して結合している。ＥＣ50値を図中に示す。
【図１８】抗体−薬物抱合体：Ｔ−ＳＰＤＰ−１４２（トラスツズマブ、ＬＣ−ＳＰＤＰリンカー、化合物１４２）及びＴ−ＳＭＣＣ−１４２（トラスツズマブ、ＳＭＣＣリンカー、化合物１４２）による生体外におけるＨＣＣ１９５４細胞の細胞死滅曲線を示す。化合物１４２は、そのＮ末端アミノ酸の側鎖を通して結合している。ＥＣ50値を図中に示す。
【図１９】抗体−薬物抱合体：Ｔ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−５８（トラスツズマブ、ＭＣｖｃＰＡＢＣリンカー、化合物５８）及びＴ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−４１（トラスツズマブ、ＭＣｖｃＰＡＢＣリンカー、化合物４１）による生体外におけるＨＣＣ１９５４細胞の細胞死滅曲線を示し、抗体−薬物抱合体：Ｔ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−５８（トラスツズマブ、ＭＣｖｃＰＡＢＣリンカー、化合物５８）及びＴ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−４１（トラスツズマブ、ＭＣｖｃＰＡＢＣリンカー、化合物４１）による生体外におけるＮＣＩ−Ｎ８７細胞の細胞死滅曲線を示す。化合物４１は、そのＮ末端アミノ酸の側鎖を通して結合している。化合物５８は、そのＮ末端アミノ酸の側鎖を通して結合している。ＥＣ50値を図中に示す。ＥＣ50値を図中に示す。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
以下の記載では、本開示の様々な実施形態の徹底的な理解を提供するために所定の具体的な詳細を示す。しかしながら、当業者であれば、これらの詳細がなくても本開示が実施できることを理解するものである。
【００７２】
文脈が他に要求していなければ、本明細書及び請求項の全体を通じて、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などその変形は、開けた包括的な意味、即ち、「が挙げられるが、それに限定されない」として解釈されるものとする。
【００７３】
本明細書の全体を通じて、「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」と言った場合、実施形態に関連して記載される具体的な特徴、構造、または特性が本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。このようにして、本明細書の全体を通じて様々なところに現れる語句「一実施形態では（ｉｎ  ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施形態では（ｉｎ  ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」が全て同じ実施形態に関連しているとは限らない。さらに、具体的な特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態でいずれの適切な方法で組み合わせてもよい。
【００７４】
他に断りがなければ、以下の用語及び語句は、本明細書で使用される場合、下の意味を有することが意図される。本明細書で商標名が使用される場合、出願人は、商標名製品製剤、後発医薬品、及び、商標名製品の医薬品有効成分を独立的に含むことを意図する。
【００７５】
「アミノ」は−ＮＨ2置換基を指す。
【００７６】
「シアノ」はＣＮ置換基をさす。
【００７７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」はＯＨ置換基を指す。
【００７８】
「イミノ」は＝ＮＨ置換基を指す。
【００７９】
「ニトロ」はＮＯ2置換基を指す。
【００８０】
「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
【００８１】
「チオール」は−ＳＨ置換基を指す。
【００８２】
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
【００８３】
「アルキル」とは、炭素及び水素原子のみからなる直鎖状または分岐状炭化水素鎖置換基を指し、飽和または不飽和であり（即ち、１つまたは複数の二重及び／または三重結合を含有し）、１〜１２の炭素原子（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）、好ましくは１〜８の炭素原子（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）、または１〜６の炭素原子（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）を有し、分子の他の部分には単結合によって結合され、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブチ−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、及び同種のものである。本明細書中他に具体的に断りがなければ、アルキル基は置換されていてもよい。
【００８４】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、分子の他の部分と置換基の間を連結する直鎖状または分岐状二価炭化水素鎖を指し、炭素と水素のみからなり、飽和または不飽和であり（即ち、１つまたは複数の二重及び／または三重結合を含有し）、１〜１２の炭素原子を有し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレン、及び同種のものである。アルキレン鎖は、単結合または二重結合によって分子の他の部分に、単結合または二重結合によって置換基に、結合される。アルキレン鎖が分子の他の部分及び置換基に結合する点は、その鎖の中の１つの炭素またはいずれか２つの炭素を通したものであり得る。本明細書中他に具体的に断りがなければ、アルキレン鎖は置換されていてもよい。
【００８５】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲaの置換基を指し、式中、Ｒaは１〜１２の炭素原子を含有する、上に定義のアルキル置換基である。本明細書中他に具体的に断りがなければ、アルコキシ基は置換されていてもよい。
【００８６】
「アルキルアミノ」とは、式−ＮＨＲaまたは−ＮＲaＲaの置換基を指し、式中、各Ｒaは、互いに独立して、１〜１２の炭素原子を含有する、上に定義のアルキル置換基である。本明細書中他に具体的に断りがなければ、アルキルアミノ基は置換されていてもよい。
【００８７】
「チオアルキル」とは、式−ＳＲaの置換基を指し、式中、Ｒaは、１〜１２の炭素原子を含有する、上に定義のアルキル置換基である。本明細書中他に具体的に断りがなければ、チオアルキル基は置換されていてもよい。
【００８８】
「アリール」とは、水素、６〜１８の炭素原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系置換基を指す。本開示の目的のために、アリール置換基は、単環式、二環式、三環式、または四環式環構造であってもよく、これらは縮合または架橋環構造を含んでいてもよい。アリール置換基としては、以下に限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンから誘導されるアリール置換基が挙げられる。本明細書中他に具体的に断りがなければ、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ」（「アラルキル」にあるようなもの）は、置換されていてもよいアリール置換基を含むものとする。
【００８９】
「アラルキル」とは、式-Ｒb-Ｒcの置換基を指し、式中、Ｒbは上に定義のアルキレン鎖であり、Ｒcは１つまたは複数の上に定義のアリール置換基、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、及び同種のものである。本明細書中他に具体的に断りがなければ、アラルキル基は置換されていてもよい。
【００９０】
「シクロアルキル」または「炭素環」とは、炭素及び水素原子のみからなる安定した非芳香族単環式または多環式炭化水素置換基を指し、これは、３〜１５の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０の炭素原子を有し、縮合環または架橋環構造を含んでいてもよく、飽和または不飽和であり、分子の他の部分に単結合によって結合される。単環式置換基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。多環式置換基としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及び同種のものが挙げられる。本明細書中他に具体的に断りがなければ、シクロアルキル基は置換されていてもよい。
【００９１】
「シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲbＲdの置換基を指し、Ｒdは上に定義のアルキレン鎖であり、Ｒgは上に定義のシクロアルキル置換基である。本明細書中他に具体的に断りがなければ、シクロアルキルアルキル基は置換されていてもよい。
【００９２】
「縮合」とは、本開示の化合物中の既存の環構造に縮合している、本明細書に記載のいずれの環構造をも指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環の場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部になる、既存の環構造上のいずれの炭素原子が、窒素原子で置換されてもよい。
【００９３】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。
【００９４】
「ハロアルキル」とは、１つまたは複数の上に定義のハロ置換基によって置換される、上に定義のアルキル置換基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチル、及び同種のものを指す。本明細書中他に具体的に断りがなければ、ハロアルキル基は置換されていてもよい。
【００９５】
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、２〜１２の炭素原子と、窒素、酸素、及びイオウからなる群より選択される１〜６のヘテロ原子とからなる、安定した３〜１８員環非芳香環置換基を指す。本明細書中他に具体的に断りがなければ、ヘテロシクリル置換基は単環式、二環式、三環式、または四環式環構造であってもよく、それは縮合環または架橋環構造を含んでいてもよく；ヘテロシクリル置換基中の窒素、炭素、またはイオウ原子は酸化されていてもよく；窒素原子は四級化されていてもよく；ヘテロシクリル置換基は部分的または完全に飽和していてもよい。かかるヘテロシクリル置換基の例としては、以下に限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、及び１，１−ジオキソチオモルホリニルが挙げられる。本明細書中他に具体的に断りがなければ、ヘテロシクリル基は置換されていてもよい。
【００９６】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含有する上に定義のヘテロシクリル置換基を指し、ヘテロシクリル置換基が分子の他の部分に結合する点は、ヘテロシクリル置換基中の窒素原子を通したものである。本明細書中他に具体的に断りがなければ、Ｎ−ヘテロシクリル基は置換されていてもよい。
【００９７】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式-ＲbＲeの置換基を指し、Ｒbは上に定義のアルキレン鎖であり、Ｒeは上に定義のヘテロシクリル置換基であり、ヘテロシクリルが、窒素を含有するヘテロシクリルである場合は、ヘテロシクリルは窒素原子でアルキル置換基に結合されていてもよい。本明細書中他に具体的に断りがなければ、ヘテロシクリルアルキル基は置換されていてもよい。
【００９８】
「ヘテロアリール」とは、水素原子と、１〜１３の炭素原子と、窒素、酸素、及びイオウからなる群より選択される１〜６のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香環とを含む５〜１４員環の環構造置換基を指す。本開示の目的のために、ヘテロアリール置換基は、単環式、二環式、三環式、または四環式環構造であってもよく、これらは縮合環または架橋環構造を含んでいてもよく、ヘテロアリール置換基中の窒素、炭素、またはイオウ原子は酸化されていてもよく；窒素原子は四級化されていてもよい。例としては、以下に限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（即ち、チエニル）が挙げられる。本明細書中他に具体的に断りがなければ、ヘテロアリール基は置換されていてもよい。
【００９９】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有する上に定義のヘテロアリール置換基を指し、ヘテロアリール置換基が分子の他の部分に結合する点は、ヘテロアリール置換基中の窒素原子を通したものである。本明細書中他に具体的に断りがなければ、Ｎ−ヘテロアリール基は置換されていてもよい。
【０１００】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式ＲbＲfの置換基を指し、Ｒbは上に定義のアルキレン鎖であり、Ｒfは上に定義のヘテロアリール置換基である。本明細書中他に具体的に断りがなければ、ヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよい。
【０１０１】
本明細書で使用される用語「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」とは、上記の基（即ち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／またはヘテロアリールアルキル）のいずれかを指し、少なくとも１つの水素原子に置き換わって、以下に限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩのようなハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基のような基における酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基のような基におけるイオウ原子；アジド、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミンのような基における窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基のような基におけるシリコン原子；及び様々な他の基における他のヘテロ原子のような非水素原子が結合する。「置換」はまた、１つまたは複数の水素原子に置き換わって、オキソ、カルボニル、カルボキシル、及びエステル基における酸素；及びイミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルのような基における窒素のようなヘテロ原子がより高次の結合（例えば、二重または三重結合）をしている、上記の基のいずれかを意味する。例えば、「置換」としては、１つまたは複数の水素原子がＮＲgＲh、ＮＲgＣ（＝Ｏ）Ｒh、ＮＲgＣ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、ＮＲgＣ（＝Ｏ）ＯＲh、ＮＲgＣ（＝ＮＲg）ＮＲgＲh、ＮＲgＳＯ2Ｒh、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、ＯＲg、ＳＲg、ＳＯＲg、ＳＯ2Ｒg、ＯＳＯ2Ｒg、ＳＯ2ＯＲg、＝ＮＳＯ2Ｒg、及びＳＯ2ＮＲgＲhで置換されている、上記の基のいずれかが挙げられる。「置換」はまた、１つまたは複数の水素原子がＣ（＝Ｏ）Ｒg、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲg、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、ＣＨ2ＳＯ2Ｒg、ＣＨ2ＳＯ2ＮＲgＲhで置換されている、上記の基のいずれかを意味する。上記において、Ｒg及びＲhは同じであるか異なっており、互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／またはヘテロアリールアルキルである。「置換」はさらに、１つまたは複数の水素原子に置き換わって、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／またはヘテロアリールアルキル基が結合している、上記の基のいずれかを意味する。加えて、上記の置換基のそれぞれはまた、上記の置換基の１つまたは複数で置換されていてもよい。
【０１０２】
用語「保護基」とは、本明細書で使用される場合、合成処理中望ましくない反応に対して、ヒドロキシル及びアミノ基を含め、但しそれに限定されない反応性基を保護するものと当分野で知られている不安定な化学成分を指す。保護基で保護されるヒドロキシル及びアミノ基は、本明細書では、それぞれ「被保護ヒドロキシル基」及び「被保護アミノ基」と呼ばれる。保護基は、典型的には、部位を、他の反応性部位での反応の間に保護するように選択的及び／または直交的（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｌｙ）に用いられ、次いで除去されて、保護されていない基をそのままにしておくかさらなる反応に利用できるようにしておくことができる。当分野で既知の保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に概略記載される。基は、本開示の化合物の中に前駆体として選択的に組み入れることができる。例えば、アミノ基は、合成における所望の時点でアミノ基に化学的に変換され得るアジド基として、本開示の化合物に配置することができる。概して、基は、適当な時に親分子の他の領域をその最終的な基へと変換するように修飾する反応に対して不活性である前駆体として保護されるかまたは存在する。さらなる代表的な保護基または前駆体基が、Ａｇｒａｗａｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｅｄｓ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；Ｖｏｌ．２６ｐｐ．１７２において考察される。「ヒドロキシル保護基」の例としては、以下に限定されないが、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリフェニルシリル、ベンゾイルホルメート、酢酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ピバロエート（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、炭酸９−フルオレニルメチル、メシレート、及びトシレートが挙げられる。「アミノ保護基」の例としては、以下に限定されないが、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、及びベンジル−オキシカルボニル（Ｃｂｚ）のようなカルバミン酸保護基；ホルミル、アセチル、トリハロアセチル、ベンゾイル、及びニトロフェニルアセチルのようなアミド保護基；２−ニトロベンゼンスルホニルのようなスルホンアミド保護基；並びにフタルイミド及びジチアスクシノイルのようなイミン及び環状イミド保護基が挙げられる。
【０１０３】
「プロドラッグ」は、生理的条件下または加溶媒分解で本開示の生物活性化合物に変換してもよい化合物を示すものとする。したがって、用語「プロドラッグ」とは、薬剤的に許容できる本開示の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与される場合に不活性であってもよいが、本開示の活性化合物に生体内で変換される。一実施形態では、プロドラッグは、生体内で急速に転換され、例えば、血中の加水分解によって本開示の親化合物を生じさせる。一実施形態では、プロドラッグは血漿または血液中で安定であり得る。一実施形態では、プロドラッグは本発明の化合物の標的形式であり得る。プロドラッグ化合物はしばしば、哺乳動物の生体において可溶性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい）。プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、及び、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供される。
【０１０４】
用語「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳動物の対象に投与されるときに生体内で本開示の活性化合物を放出する共有結合した担体を含むものとする。ＡＤＣを含め、本明細書に開示される抱合体は、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）を有する組成物のかかるプロドラッグである。本開示の化合物のプロドラッグは、修飾物が日常的操作または生体内のいずれかにおいて切断されて本開示の親化合物になるように、本開示の化合物中に存在する官能基を修飾することによって、調製してもよい。プロドラッグは本開示の化合物を含み、そこにおいてヒドロキシ、アミノ、またはメルカプト基はいずれかの基に結合され、本開示の化合物のプロドラッグが哺乳動物の対象に投与されたときに、切断されて遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する。プロドラッグの例としては、以下に限定されないが、本開示の化合物における、アルコールの酢酸、ギ酸、及び安息香酸誘導体、または、アミン官能基のアミド誘導体、及び同種のものが挙げられる。
【０１０５】
本開示はまた、１つまたは複数の原子を、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されて同位体標識されている構造（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の全ての薬剤的に許容できる化合物を包含するものとする。開示される化合物に組み入れることができる同位体の例としては、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉ、及び125Ｉなど、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。これらの放射標識した化合物であれば、例えば、作用の部位もしくは形態、または薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特徴づけることによって化合物の有効性を決定または計測することに役立ち、有用であり得る。構造（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の、同位体標識した所定の化合物、例えば、放射性同位体を組み入れたものは、薬物及び／または基質組織分布試験において有用である。放射性同位体トリチウム即ち3Ｈ、及び炭素１４即ち14Ｃは、その組み入れ易さと迅速な検出手段という観点から、この目的のために、特に有用である。
【０１０６】
重水素、即ち2Ｈのようなより重い同位体での置換は、よりよい代謝安定性がもたらす治療上の所定の利点、例えば、生体内半減期の増加または必要投与量の低減を提供することができ、そのため、状況によっては好ましいことがある。
【０１０７】
11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、及び13Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出組織分布（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。構造（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の同位体標識された化合物は概して、当業者に既知の従来技術によってか、または、従前用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体で標識された試薬を用いた、下に掲げる調製及び実施例に記載する方法に類似の方法によって調製することができる。
【０１０８】
本開示はまた、開示される化合物の生体内代謝生成物を包含するものとする。かかる生成物は、例えば、主として酵素過程により、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、及び同種のものから生じ得る。したがって、本開示は、本開示の化合物を、その代謝生成物を生じさせるのに充分な時間哺乳動物に投与することを含む方法によって生成される化合物を含む。かかる生成物は、典型的には、本開示の放射標識化合物を検出可能な用量でラット、マウス、モルモット、サルなど、動物またはヒトに投与し、代謝が起こることができるよう充分な時間を与え、その変換生成物を尿、血液、または他の生物試料から単離することによって同定される。
【０１０９】
「安定した化合物」及び「安定した構造」とは、反応混合物から分離され、有効な治療剤に製剤化された後も有用な程度の純度で存続できるほど十分強い化合物を指すものとする。本明細書では、用語「抗体」は最も広い意味で使用され、具体的には、少なくとも２つの無傷抗体から形成される無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）と、抗体断片とが、所望の生物活性を示す限りにおいて、包含される。
【０１１０】
用語「抗体」とは、完全長免疫グロブリン分子、即ち、目的の標的である抗原またはその一部に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子、または完全長免疫グロブリン分子の機能的に活性な部分を指す。本明細書に開示される免疫グロブリンは、いずれの型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、またはサブクラスの免疫グロブリン分子でもあり得る。免疫グロブリンはいずれの種からも誘導され得る。一態様では、免疫グロブリンは、ヒト、ネズミ、またはウサギが起源である。一態様では、抗体は、ポリクローナル、モノクローナル、多特異性（例えば、二重特異性）、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体、直鎖状抗体、１本鎖抗体、二重特異性抗体、マックス抗体（ｍａｘｉｂｏｄｉｅｓ）、ミニ抗体（ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ）、Ｆｖ、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ’）2断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって生成される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ、並びに、標的抗原に免疫特異的に結合する上記のいずれかの抗原結合断片である。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」とは、実質的に均質的な抗体の集団から得られる抗体を指し、即ち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在することがあり得る自然発生突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体としては、「キメラの」抗体及びかかる抗体の断片を含み、その抗体では、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するかまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体において対応する配列と同一または相同であり、一方、鎖の残りの部分は、他の種に由来するかまたは他の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体において対応する配列と同一または相同である（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８１：６８５１−６８５５を参照されたい）。モノクローナル抗体としてはまた、完全ヒト定常領域及び、非ヒトを源とするＣＤＲを含有することのあるヒト化抗体も挙げられる。
【０１１２】
「無傷」抗体は、抗原結合可変領域と、軽鎖定常領域（ＣＬ）並びに重鎖定常領域、ＣH1、ＣH2、及びＣH3を含むものである。定常領域は、天然配列定常領域（例えば、ヒト天然配列定常領域）またはそのアミノ酸配列変異体であってもよい。
【０１１３】
「抗体断片」は、無傷抗体の一部を含み、好ましくはその抗原結合または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2、及びＦｖ断片；二重特異性抗体；直鎖状抗体；１本鎖抗体分子；マックス抗体；ミニ抗体；及び抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。
【０１１４】
「単離した」抗体とは、その自然環境の成分から同定、分離、及び／または回収されたものである。その自然環境の夾雑成分としては、抗体の診断的または治療的使用を妨げると考えられる物質があり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性または非タンパク質性溶質が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）ローリー法によって決定して抗体の９５重量％超、より好ましくは９９重量％超にまで、（２）スピニングカップ（ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ｃｕｐ）配列決定装置の使用によってＮ末端または内側アミノ酸配列の少なくとも１５の残基を得るのに十分な程度に、または、（３）クマシーブルーまたは好ましくは銀染色を用いて還元性または非還元性条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥによって均一になるまで、精製される。単離した抗体としては、組換え細胞内の生体内原位置の抗体も含み、それは、その抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないことが考えられるからである。しかしながら、通常、単離された抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製されると考えられる。
【０１１５】
目的の抗原に「結合する」抗体は、抗原を発現する細胞を標的とするのに抗体が有用であるような十分な親和性でその抗原を結合させることができるものである。
【０１１６】
「天然配列」ポリペプチドは、天然由来のポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するものである。かかる天然配列ポリペプチドは、自然から単離するか、組換えまたは合成手段によって生成させることができる。このようにして、天然配列ポリペプチドは、天然のヒトポリペプチド、ネズミポリペプチド、または他のいずれかの哺乳類種由来のポリペプチドのアミノ酸配列を有し得る。
【０１１７】
用語「細胞内代謝物」とは、本発明の組成物（例えば、抗体薬物抱合体（ＡＤＣ））に起こる細胞内の代謝の過程または反応から生じる化合物を指す。代謝過程または反応は、表題組成物のペプチドリンカーのタンパク質切断のような酵素過程、または表題組成物内におけるヒドラゾン、エステル、またはアミドのような官能基の加水分解であってもよい。ＡＤＣを含め、抱合体に関して、細胞内代謝物としては、以下に限定されないが、細胞内で、即ち、細胞への移行、拡散、取り込み、または輸送の後（例えば、細胞内酵素によるＡＤＣの酵素的切断によって）、分離された抗体及び遊離薬物が挙げられる。
【０１１８】
ＡＤＣを含め、抱合体に関して、用語「細胞内で切断された」及び「細胞内切断」とは、本発明の組成物に起こる細胞内の代謝の過程または反応を指し、それによって、薬物成分（Ｄ）及び標的成分（Ｔ）（例えば、抗体）の間の共有結合、例えば、リンカー（Ｌ）が切られ、細胞内で（Ｔ）から解離した遊離薬物を生じさせる。一実施形態では、このようにして、表題組成物の、切断された成分は、細胞内代謝物（例えば、Ｔ、Ｔ−Ｌ断片、Ｄ−Ｌ断片、Ｄ）である。したがって、一実施形態では、本発明は、構造（ＶＩ）を有する組成物の切断生成物である組成物を提供し、この切断生成物としては、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）を含む組成物またはその立体異性体が挙げられる。同様に、微小管破壊ペプチド毒素（ＰＴ）及び標的成分（Ｔ）（例えば、抗体）の間のリンカー（Ｌ）は、細胞内で切られ、細胞内で（Ｔ）から解離されたＰＴを生じさせることがある。こうして、表題組成物の、切断された成分は、細胞内代謝物（例えば、Ｔ、Ｔ−Ｌ断片、ＰＴ−Ｌ断片、ＰＴ）である。したがって、一実施形態では、本発明は、構造（ＶＩＩ）を有する組成物の切断生成物である組成物を提供し、この切断生成物としては、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の組成物またはその立体異性体が挙げられる。
【０１１９】
用語「細胞外切断」とは、本発明の組成物に対する細胞外の代謝過程または反応を指し、それによって、薬物成分（Ｄ）及び標的成分（Ｔ）（例えば、抗体）の間の共有結合、例えば、リンカー（Ｌ）が切られ、細胞外で（Ｔ）から解離した遊離薬物を生じさせる。一実施形態では、表題組成物の、切断された成分は、このようにして、初めは細胞外の代謝物（例えば、Ｔ、Ｔ−Ｌ断片、Ｄ−Ｌ断片、Ｄ）であるが、拡散及び細胞透過性もしくは輸送によって細胞内に移動することがある。したがって、一実施形態では、本発明は、構造（ＶＩ）を有する組成物の切断生成物である組成物を提供し、この切断生成物としては、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）を含む組成物またはその立体異性体が挙げられる。同様に、微小管破壊ペプチド毒素（ＰＴ）及び標的成分（Ｔ）（例えば、抗体）の間のリンカー（Ｌ）は、細胞外で切られ、細胞外で（Ｔ）から解離されたＰＴを生じさせることがある。こうして、表題組成物の、切断された成分は、初めは細胞外代謝物（例えば、Ｔ、Ｔ−Ｌ断片、ＰＴ−Ｌ断片、ＰＴ）である。したがって、一実施形態では、本発明は、構造（ＶＩＩ）を有する組成物の切断生成物である組成物を提供し、この切断生成物としては、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）を含む組成物またはその立体異性体が挙げられる。
【０１２０】
「哺乳動物」としては、ヒト、並びに、実験動物及び家庭用ペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）のような家畜と、野生生物及び同種の生物のような非家畜との両方が挙げられる。
【０１２１】
「してもよい（Ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「してもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、この後に記載される状況的事象が起こることも起こらないこともあること、及びその記載がその事象または状況の起こる場合と起こらない場合とを包含することを意味する。例えば、「置換されていてもよいアリール」は、アリール置換基が置換されていてもされていなくてもよいことを意味し、その記載は置換されたアリール置換基と置換を有さないアリール置換基との両方を包含することを意味する。
【０１２２】
「薬剤的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤」としては、以下に限定されないが、米国食品医薬品局（または他の管轄権をもった別の類似の監督機関）によって、ヒトまたは家畜において使用が許容できるとして承認された、いずれのアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、拡散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤もが挙げられる。
【０１２３】
「薬剤的に許容できる塩」としては、酸性及び塩基性付加塩の両方が挙げられる。
【０１２４】
「薬剤的に許容できる酸付加塩」とは、生物学的にもほかの点でも不都合ではない、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し、以下のもので形成される塩を指し、以下とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び同種のもののような無機酸で、但しそれらに限定されないもの、並びに、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンフル−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸、及び同種のもののような有機酸で、但しそれらに限定されないもの、である。
【０１２５】
「薬剤的に許容できる塩基付加塩」とは、生物学的にもほかの点でも不都合ではない、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩を指す。これらの塩は、遊離酸に対する無機塩基または有機塩基の付加から調製される。無機塩基から誘導される塩としては、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩類、及び同種のものが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、以下に限定されないが、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、及び同種のもののような、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【０１２６】
しばしば、結晶体が本開示の化合物の溶媒和物を生成させる。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、本開示の化合物の１つまたは複数の分子を、溶媒の１つまたは複数の分子とともに含む凝集物を指す。溶媒は水であってもよく、その場合に溶媒和物は水和物であってもよい。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。このようにして、本開示の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物、及び同種のものを含めた水和物として、並びにそれらに対応する溶媒和形式として存在してもよい。本開示の化合物は本物の溶媒和物であってもよく、場合によっては、本開示の化合物は、外来性の水または水といくらかの外来性の溶媒との混合物を単に保持しているだけでもよい。
【０１２７】
「医薬組成物」とは、本開示の化合物の製剤と、哺乳動物、例えば、ヒトへの生物活性化合物の送達のために当分野で一般に受け入れられている媒体とを指す。かかる媒体には、そのための全ての薬剤的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤も含められる。
【０１２８】
本明細書では、治療される障害の非限定的な例としては、良性及び悪性腫瘍；白血病及びリンパ系悪性腫瘍、特に胸、卵巣、胃、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、結腸、甲状腺、膵臓、前立腺、または膀胱のがん；神経細胞性、膠細胞性、星状膠細胞性、視床下部性、及び他の腺性、マクロファージ性（ｍａｃｒｏｐｈａｇａｌ）、上皮性、間質性、及び胞胚腔障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維症、及び感染性疾患が挙げられる。表題組成物の特徴及び特に効力を考慮すれば、本発明の化合物は、標的細胞に対する細胞毒性または細胞毒性効果の発揮が望まれるいずれの疾患の治療にも使用を示唆され得ることが当業者に明らかとなる。
【０１２９】
一実施形態では、本発明の組成物は自己免疫疾患を治療するために用いられる。自己免疫性抗体を生成させる原因の細胞の抗原に免疫特異的な抗体は、いずれかの組織（例えば、大学の科学者やＧｅｎｅｎｔｅｃｈのような企業）から入手するか、例えば、化学的合成または組換え発現技術のような当業者に既知のいずれの方法によっても生成させることができる。別の実施形態では、自己免疫疾患の治療に免疫特異性な、有用なリガンド抗体としては、以下に限定されないが、抗細胞核抗体；抗ｄｓＤＮＡ；抗ｓｓＤＮＡ、抗カルジオリピン抗体ＩｇＭ、ＩｇＧ；抗リン脂質抗体ＩｇＭ、ＩｇＧ；抗ＳＭ抗体；抗ミトコンドリア抗体；
【０１３０】
甲状腺抗体；ミクロソーム抗体；チログロブリン抗体；抗ＳＣＬ−７０；抗−Ｊｏ；抗−Ｕ１ＲＮＰ；抗−Ｌａ／ＳＳＢ；抗ＳＳＡ；抗ＳＳＢ；抗ペリタル（Ｐｅｒｉｔａｌ）細胞抗体；抗ヒストン；抗ＲＮＰ；Ｃ−ＡＮＣＡ；Ｐ−ＡＮＣＡ；抗セントロメア；抗−フィブリラリン、及び抗ＧＢＭ抗体が挙げられる。所定の好適実施形態では、本発明の方法で有用な抗体は、活性化したリンパ球上に発現された受容体または受容体複合体の両方に結合することができる。
【０１３１】
受容体または受容体複合体は、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーメンバー、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー、インテグリン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、レクチン、または補体調節タンパク質を含むことができる。適切な免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーの非限定的な例としては、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２８、ＣＤ７９、ＣＤ９０、ＣＤ１５２／ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、及びＩＣＯＳが挙げられる。
【０１３２】
適切なＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバーの非限定的な例としては、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ９５／Ｆａｓ、ＣＤ１３４／ＯＸ４０、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＴＮＦ−Ｒｌ、ＴＮＦＲ−２、ＲＡＮＫ、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡ、オステオプロテジェリン、Ａｐｏ２／ＴＲＡＩＬ−Ｒｌ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、ＴＲＡＩＬ−Ｒ３、ＴＲＡＩＬ−Ｒ４、及びＡＰＯ−３が挙げられる。適切なインテグリンの非限定的な例としては、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１８、ＣＤ２９、ＣＤ４１、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｄ、ＣＤ４９ｅ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ１０３、及びＣＤ１０４がある。適切なレクチンの非限定的な例としては、Ｃ型、Ｓ型、及びＩ型レクチンがある。
【０１３３】
一実施形態では、リガンドは、自己免疫疾患に付随する活性化リンパ球に結合する抗体である。
【０１３４】
免疫性細胞の不適切な活性化を特徴とし、本明細書に記載の方法によって治療または予防できる免疫疾患は、例えば、障害の原因となっている過敏症反応の型によって分類することができる。これらの反応は、典型的には、４つの型に分類される：アナフィラキシー性反応、細胞毒性（細胞溶解性）反応、免疫性複合体反応、または細胞性免疫（ＣＭＩ）反応（遅延型過敏症（ＤＴＨ）反応とも呼ばれる）。（例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｅ．Ｐａｕｌ  ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，３ｒｄ  ｅｄ．１９９３）を参照されたい。）
【０１３５】
かかる免疫学的疾患の具体的な例としては、以下のものが挙げられる：関節リウマチ、自己免疫性脱髄性疾患（例えば、多発性硬化症、アレルギー性脳脊髄炎）、内分泌性眼障害、網膜ぶどう膜炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グレーブス病、糸球体腎炎、自己免疫性肝臓障害、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、アナフィラキシー、アレルギー反応、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、線維筋痛、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性内分泌不全、シュミット症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、アジソン病、副腎炎、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、胃の萎縮症、慢性肝炎、ルポイド肝炎、アテローム性動脈硬化症、亜急性皮膚エリテマトーデス、副甲状腺機能低下症、ドレスラー症候群、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、尋常性天疱瘡、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円形脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ  ａｒｃａｔａ）、類天疱瘡、強皮症、進行性全身性硬化症、クレスト症候群（石灰沈着、レイノー現象、食道蠕動低下、強指症（ｓｃｌｅｒｏｄａｃｔｙｌ））、及び毛細血管拡張症）、男性及び女性自己免疫性不妊症、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｏｌｙｔｉｓ）、潰瘍性大腸炎、混合性結合組織病、結節性多発動脈炎（ｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｎｅｄｏｓａ）、全身性壊死性血管炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、グッドパスチャー症候群、シャーガス病、サルコイドーシス、リウマチ熱、喘息、反復流産、抗リン脂質抗体症候群、農夫肺、多形性紅斑、心術後症候群、クッシング症候群、自己免疫性慢性活動性肝炎、愛鳥家肺、中毒性表皮壊死症、アルポート症候群、胞隔炎、アレルギー性胞隔炎、線維化肺胞炎、間質性肺疾患、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、輸血反応、高安動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、側頭動脈炎、住血吸虫症、巨細胞性動脈炎、回虫症、アスペルギルス症、サムター症候群（Ｓａｍｐｔｅｒ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、湿疹、リンパ腫様肉芽腫症、ベーチェット病、カプラン症候群、川崎病、デング熱、脳脊髄炎、心内膜炎、心内膜心筋線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑（ｅｒｙｔｈｅｍａ  ｅｌｅｖａｔｕｍ  ｅｔ  ｄｉｕｔｉｎｕｍ）、乾癬、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ  ｆａｃｉｉｔｉｓ）、シュルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、慢性毛様体炎、期外発生毛様体炎、フックス毛様体炎、ＩｇＡ腎症、ヘノッホシェーンライン紫斑病、移植片対宿主病、移植拒絶反応、心筋症、イートン・ランバート症候群、再発性多発性軟骨炎、クリオグロブリン血症、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓ  ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｅｍｉａ）、エヴァンズ症候群、及び自己免疫性性腺機能不全。したがって、本明細書に記載の方法は、Ｂリンパ球（例えば、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、関節リウマチ、及びＩ型糖尿病）、Ｔｈ１−リンパ球（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、結核、または急性移植片対宿主病）、またはＴｈ２−リンパ球（例えば、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎、オーメン症候群、全身性硬化症、または慢性移植片対宿主病）の障害の治療を包含する。概して、樹状細胞が関係する障害は、Ｔｈ１−リンパ球またはＴｈ２−リンパ球の障害が関係する。
【０１３６】
所定の実施形態では、免疫学的障害はＴ細胞仲介であり、これは活性化Ｔ細胞を含む。ＡＤＣまたはＡＤＣ誘導体は、かかる活性化Ｔ細胞を枯渇させるために投与することができる。
【０１３７】
一実施形態では、本発明の組成物は、線維症を治療するために用いてもよい。線維症は、典型的には、炎症または損傷の結果として、体内の多くの細胞に生じる可能性があり、例としては、以下に限定されないが、肺、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症；肝臓、硬変；心臓、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、心房性線維症；その他、縦隔線維症（縦隔の軟組織）、骨髄線維症（骨髄）、後腹膜線維症（後腹膜の軟組織）、進行性塊状線維症（肺）；炭坑夫塵肺症の合併症、腎性全身性線維症（皮膚）、クローン病（腸）、ケロイド（皮膚）、強皮症／全身性硬化症（皮膚、肺）、関節線維性癒着（膝、肩、他の関節）、ペロニー病（陰茎）、デュプイトラン拘縮（手、指）、及びいくつかの形式の癒着性関節包炎（肩）が挙げられる。
【０１３８】
感染性疾患に関しては、本発明の組成物は、所定の感染性因子または病原体に対して直接用いるか、または感染性因子または病原体を宿すかもしくは他の方法で育てる宿主細胞に対して細胞増殖抑制性または細胞毒性効果を発揮させるように用いてもよい。
【０１３９】
「有効量」または「治療的有効量」とは、哺乳動物、好ましくはヒトに投与されたときに、下に定義するとおり、特定の適応症（例えば、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるがんまたは腫瘍細胞）の治療を有効とするに十分である、本開示の化合物の量を指す。「治療的有効量」を構成する本開示の化合物の量は、化合物、病状とその重症度、投与形態、及び治療される哺乳動物の年齢によって変わると考えられるが、当業者が自分自身の知識及び本開示を考慮して通常通りに決定することができる。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔ）」は、目的の疾患または病状を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおけるその目的の疾患または病状の治療を包含し、
（ｉ）特に、哺乳動物が病状に向かってはいるがまだそれを有しているとは診断されていない場合に、かかる哺乳動物に疾患または病状が起こらないように予防すること；
（ｉｉ）疾患または病状を阻害すること、即ち、その発生を抑止すること；
（ｉｉｉ）疾患または病状を軽減すること、即ち、疾患または病状を後退させること；または
（ｉｖ）疾患または病状から生じる症状を軽減すること、即ち、痛みの原因となっている疾患または病状に対処することなくその痛みを軽減すること、
を含む。
【０１４１】
がん治療に対する治療的有効量の化合物は、がん細胞の数を低減し；腫瘍の大きさを低減し；がん細胞が末梢器官に浸潤するのを阻害し（即ち、ある程度遅らせて好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（即ち、ある程度遅らせて好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度阻害し；生存期間を増加させ；及び／または、がんに関連する症状の１つまたは複数をある程度軽減する。薬物が既存のがん細胞の増殖を防ぎかつ／またはそれを死滅させ得る程度に、それは細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であり得る。本発明の化合物は好ましくは細胞毒性である。がん治療のために、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること、及び／または反応率（ＲＲ）を決定することによって有効性を計測することができる。
【０１４２】
達成するべき具体的な結果に関する「有効量」は、所望の結果を達成するに十分な量である。例えば、薬物の「有効量」は、がん細胞の死滅に関して言及される場合、死滅効果を生じさせるに十分な、薬物の量を指す。
【０１４３】
本開示の化合物を用いた治療が企図される固形腫瘍としては、以下に限定されないが、肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、結腸直腸癌、腎がん、膵がん、骨がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胃がん（例えば、胃腸がん）、口腔がん、鼻腔がん、咽喉がん、扁平上皮がん（例えば、肺の）、基底細胞癌、腺がん（例えば、肺の）、汗腺癌、皮脂腺がん、乳頭がん、乳頭状腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性肺がん、腎細胞がん、肝細胞がん胆管がん、絨毛がん、精上皮腫、胚性がん腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚がん、子宮がん、睾丸がん、小細胞肺がん、膀胱がん、肺がん、非小細胞肺がん、上皮がん、神経膠腫、神経膠芽腫、多形星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚癌、メラノーマ、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫が挙げられる。本開示の化合物を用いた治療が企図される血液性がんとしては、以下に限定されないが、急性リンパ性白血病「ＡＬＬ」、急性リンパ性Ｂ細胞白血病、急性リンパ性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病「ＡＭＬ」、急性前骨髄球性白血病「ＡＰＬ」、急性単芽球性白血病、急性赤血球白血球、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非非リンパ球性（ｎｏｎｌｙｍｐｈｏｃｙｃｔｉｃ）白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髄球性白血病「ＣＭＬ」、慢性リンパ球性白血病「ＣＬＬ」、毛様細胞性白血病、及び多発性骨髄腫が挙げられる。本開示の化合物を用いた治療が企図される急性及び慢性白血病としては、以下に限定されないが、リンパ性、骨髄性、リンパ球性、及び骨髄球性白血病が挙げられる。本開示の化合物を用いた治療が企図されるリンパ腫としては、以下に限定されないが、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、及び真性多血症が挙げられる。本開示の化合物を用いた治療が企図される他のがんとしては、以下に限定されないが、腹膜がん、肝細胞がん、肝細胞がん、唾液腺がん、外陰がん、甲状腺、陰茎がん、肛門がん、頭頚部がん、腎細胞がん、急性未分化大細胞がん、及び皮膚性未分化大細胞がんが挙げられる。
【０１４４】
がんとしては、以下に限定されないが、制御されない細胞増殖または望まれない細胞増殖を特徴とする腫瘍、転移、または他の疾患もしくは障害が挙げられ、本開示の化合物の投与によって治療または予防することができる。
【０１４５】
別の実施形態では、がんの治療または予防方法が提供され、それを必要とする患者に、追加的治療方法を併用して、本明細書に開示される化合物を有効量で投与することを含む。一実施形態では、追加的治療方法は、化学療法剤を用いた治療を含む。一実施形態では、化学療法剤は、それを用いたがんの治療が大変困難であるとは見られなかったものである。別の実施形態では、化学療法剤は、それを用いたがんの治療が大変困難であると見られたものである。本発明の化合物は、化学療法剤の前、後、またはそれと同時に投与してもよい。
【０１４６】
一実施形態では、追加的な治療方法は放射線療法である。本発明の化合物は、放射の前、後、またはそれと同時に投与してもよい。
【０１４７】
本発明の化合物はまた、がんの治療として手術を受けたか受ける予定の患者に投与してもよい。
【０１４８】
一具体的な実施形態では、本発明の化合物は、化学療法剤または放射線療法と同時に投与してもよい。他の具体的な実施形態では、化学療法剤または放射線療法は、本発明の化合物の投与の前か後であって、一態様では少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月、さらなる態様では数ヶ月（例えば、３ヶ月まで）、本発明の化合物の投与の前か後に投与される。
【０１４９】
化学療法剤は、一連の診察で投与することができる。本明細書に列記されているかそうでなければ当分野で既知の化学療法剤のいずれか１つまたは組合せを投与することができる。放射に関しては、治療するがんの種類に従って、いずれの放射線療法手順をも用いることができる。例えば、以下に限ったことではないが、Ｘ線照射を投与することができ、具体的には、高エネルギーメガボルト（１ＭｅＶより大きいエネルギーの放射）を深部腫瘍に用いることができ、電子ビーム及び正中電圧Ｘ線照射を皮膚がんに用いることができる。ラジウム、コバルト、及び他の元素の放射性同位体のようなγ線放出放射性同位元素もまた投与することができる。
【０１５０】
加えて、本発明の化合物を用いたがんの治療方法は、化学療法または放射線療法が有毒過ぎると証明されたか証明される可能性があり、例えば、治療される対象にとって許容できないか耐えられない副作用を生じさせる、そのような化学療法または放射線療法の代替方法として提供される。加えて、本発明の化合物を用いたがんの治療方法は、手術が治療される対象にとって許容できないか耐えられないと証明されたか証明される可能性がある、そのような手術の代替方法として提供される。
【０１５１】
本発明の化合物はまた、白血病及びリンパ腫を含め、但しそれらに限定されない所定のがんの治療であって、自己幹細胞移植が関係するかかる治療のような、生体外または生体外の方法で用いることができる。これには、動物の自己造血性幹細胞が採集されて全てのがん細胞を取り除かれ、次いで、その動物の残りの骨髄細胞集団が、付随的な高用量放射線療法を用いるか用いずに高用量の本発明の化合物の投与によって撲滅され、幹細胞移植片がその動物に注入されて戻されるという、多段階の過程が関係することがある。次いで、支持療法が与えられ、同時に骨髄機能が修復され、動物は回復する。
【０１５２】
がんの治療方法は、それを必要とする患者に、有効量の本発明の化合物と、抗がん剤である別の治療剤とを投与することをさらに含む。適切な抗癌剤としては、以下に限定されないが、メトトレキサート、タクソール、Ｌ−アスパラギナーゼ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン（ｐｒｏｃａｒｂｉｚｉｎｅ）、トポテカン、ナイトロジェンマスタード、サイトキサン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ＢＣＮＵ、イリノテカン、カンプトテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、パクリタキセル、及びドセタキセルが挙げられる。
【０１５３】
化学療法剤の他の例としては、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）のようなアルキル化剤；ブスルファン、トレオスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンのようなアルキルスルホネート；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）のようなアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、及びトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含めた、エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；ＴＬＫ２８６（ＴＥＬＣＹＴＡ（商標））；アセトゲニン（特に、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）及びブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成アナログトポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、及び９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビセレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプト（特にクリプト１及びクリプト８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９、及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、及びウラシルマスタードのようなナイトロジェンマスタード；デカルバジンのようなトリアジン；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）のようなニトロスレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）；エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシンオルクリスナトール（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ  ｏｒｃｒｉｓｎａｔｏｌ）のようなエピポドフィリン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）；クロドロネートのようなビスホスホネート；エンジイン抗生物質のような抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωｌ１（例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３３：１８３−１８６（１９９４）を参照されたい）、並びにアナマイシンのようなアントラサイクリン、ＡＤ３２、アルカルビシン（ａｌｃａｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン、デクスラゾキサン、ＤＸ−５２−１、エピルビシン、ＧＰＸ−１００、イダルビシン、ＫＲＮ５５００、メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、ダイネミシンＡを含めたダイネミシン、エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）、ネオカルチノスタチン発色団と関連色素タンパク質エンジイン抗菌性発色団、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン（例えば、Ａ２及びＢ２）、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ（ｃｙａｎｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、マルセロマイシン、マイトマイシンＣのようなマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、及びゾルビシン；ベルトポルフィン（ｖｅｒｔｏｐｏｒｆｉｎ）（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、及びデメトキシ−ヒポクレリン（ｄｅｍｅｔｈｏｘｙ−ｈｙｐｏｃｒｅｌｌｉｎ）Ａ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ）のような光線力学的療法；デノプテリン、プテロプテリン、及びトリメトレキサートのような葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、及びチオグアニンのようなディプリン（ｄｐｕｒｉｎｅ）類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、シトシンアラビノシド、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、及びフロクスウリジンのようなピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、及びテストラクトンのようなアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、及びトリロスタンのような抗副腎；フォリン酸（ロイコボリン）のような葉酸補充物；アセグラトン；ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）のような抗葉酸性抗腫瘍剤、ＬＹ２３１５１４ペメトレキセド、メトトレキサート、及びトリメトレキサートのようなジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のような抗代謝物、ＵＦＴ、Ｓ−１、及びカペシタビンのようなそのプロドラッグ、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、並びにラチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ）；及びチミジル酸合成酵素阻害剤、及びラルチトレキセド（ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）、ＴＤＸ）のようなグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ阻害剤；エニルウラシルのようなジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの阻害剤；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エルホルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシン及びアンサマイトシンのようなメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド（ｅｔｈｙｌｈｙｄｒアジド）；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「アラ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド及びタキサン、例えば、タクソール（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ無し、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；白金；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンのような白金類似体または白金系類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；ビンカアルカロイド；酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ベルケイド；レブリミド；サリドマイド；ＩＭｉＤ３；ロバスタチン；ベラパミル；タプシガルギン；１−メチル−４−フェニルピリジニウム；スタウロスポリンのような細胞周期阻害剤；ノバントロン；エダトレキセート；ダウノマイシン；ムトキサントロン（ｍｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；ＥＢ１０８９���ＣＢ１０９３、及びＫＨ１０６０のようなビタミンＤ３類似体；レチノイン酸のようなレチノイド；上記のいずれかの薬剤的に許容できる塩、酸、または誘導体；並びに、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰのような、上記のうち２つ以上を組み合せたもの、並びにオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を５−ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせた治療計画の略語であるＦＯＬＦＯＸ、が挙げられる。
【０１５４】
例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、メガストロール（ｍｅｇａｓｔｒｏｌ）、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）トレミフェンを含め、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）のように、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤；例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、ホルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾールのように、副腎におけるエストロゲンの生成を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；並びにフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンのような抗アンドロゲン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、及び上皮性増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）のようなアンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常（ａｂｈｅｒａｎｔ）細胞増殖に関与するシグナリング経路における遺伝子の発現を阻害するもの；遺伝子治療ワクチンのようなワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；及び上記のいずれかの薬剤的に許容できる塩、酸、または誘導体。
【０１５５】
本開示の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、１つまたは複数の不斉中心を含有してもよく、従って、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び、絶対立体化学の点で（Ｒ）もしくは（Ｓ）として、または、アミノ酸に対して（Ｄ）もしくは（Ｌ）として定義され得る他の立体異性体を生じさせてもよい。本開示は、かかる可能な全ての異性体、並びにそのラセミ体及び光学的に純粋な形式を含むものとする。光学活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）及び（Ｓ）、または（Ｄ）及び（Ｌ）の異性体は、キラルなシントンもしくはキラルな試薬を用いて調製するか、または、従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別再結晶を用いて分解してもよい。鏡像異性体個々の調製／単離のための従来の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分解が挙げられる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有し、他に断りがなければ、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型もまた含まれることが意図される。
【０１５６】
「立体異性体」とは、同じ結合によって結合されてはいるが、互換性のない異なる３次元構造を有する同じ原子からなる化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体とその混合物を企図し、「鏡像異性体」を含み、これは、その分子がお互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。
【０１５７】
「互変異性体」とは、或る分子の或る原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本開示は、いずれの上記化合物の互変異性体をも含む。
【０１５８】
新規化合物
一実施形態では、次の構造（Ｉ）を有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬剤的に許容できる塩が提供される：
【０１５９】
【化１３】
0006431038.tif 000014
【０１６０】
式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素と、１〜１０の炭素原子を含有する直鎖状、分岐状、または非芳香族環状骨格を有する飽和または不飽和成分とからなる群より選択され、炭素原子は−ＯＨ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＳＨ、または−ＮＯ2で置換されていてもよく；またはＲ2とＲ5は縮合して環を形成し；
Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、水素、Ｒ、ＡｒＲ−からなる群より選択され、またはＲ3とＲ4は結合して環を形成し；
Ｒ5は、水素、Ｒ、ＡｒＲ−、及びＡｒからなる群より選択され；
またはＲ5とＲ2は縮合して環を形成し；
Ｒ6は、水素、Ｒ、及びＡｒＲ−からなる群より選択され；
Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、Ｒ、及びＡｒＲ−からなる群より選択され；及び
Ｒ9は、
【０１６１】
【化１４】
0006431038.tif 000015
【０１６２】
であり、
式中、
Ｒは、１〜１０の炭素原子、０〜４の窒素原子、０〜４の酸素原子、及び０〜４のイオウ原子を含有する直鎖状、分岐状、または非芳香族環状骨格を有する飽和または不飽和成分として定義され、炭素原子は、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ10、−Ｏ2ＣＲ10、−ＳＨ、−ＳＲ10、−ＳＯＣＲ10、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＨＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮ（Ｒ10）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ10、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ10、−ＳＯ2Ｒ10で置換されていてもよく、Ｒ10は、直鎖状、分岐状、または環状の、１〜１０の炭素の、飽和または不飽和アルキル基であり；
Ｒ3とＲ4を結合させることによって形成される環は、Ｒの定義の内に入る３〜７員の非芳香族環状骨格であり；
Ｙは、Ｒ、ＡｒＲ−、またはＸで置換されていてもよい直鎖状の、飽和または不飽和の、１〜６の炭素のアルキル基からなる群より選択される成分として定義され；
Ｘは、−ＯＨ、−ＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ2ＣＲ、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯＣＲ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ、及び−ＳＯ2Ｒからなる群より選択される成分として定義され；
Ｒ14は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリール、ＣＯＲ24、−ＣＳＲ24、−ＯＲ24、及び−ＮＨＲ24からなる群より選択され、各Ｒ24は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよいアルキルである。
【０１６３】
一実施形態では、Ａｒは、フェニル、ナフチル、アントラシル、ピロリルからなる群より選択される芳香環である。
【０１６４】
一実施形態では、次の構造（Ｉａ）を有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬剤的に許容できる塩が提供される：
【０１６５】
【化１５】
0006431038.tif 000016
【０１６６】
式中、
Ｒ14は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＣＯＲ24、−ＣＳＲ24、−ＯＲ24、及び−ＮＨＲ24からなる群より選択され、各Ｒ24は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ15は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ16は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ17は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ18及びＲ30は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、及び−ＳＨからなる群より選択され、但しＲ18及びＲ30は、一方が水素である場合は他方は水素であることができず；
Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、及びＲ22は、互いに独立して、水素及びＣ1〜6アルキルであり、Ｒ19及びＲ20の少なくとも１は水素であり；または
Ｒ20及びＲ21は二重結合を形成し、Ｒ19は水素であり、Ｒ22は水素またはＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ23は水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択される。
【０１６７】
さらなる実施形態では、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールはそれぞれ、互いに独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＯＲ24、−Ｏ2ＣＲ24、−ＳＨ、−ＳＲ24、−ＳＯＣＲ24、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ24、−Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＨＣＯＲ24、−ＮＲ24ＣＯＲ24、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ24、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ24、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ24、−ＣＯＮ（Ｒ24）２、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ24、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ24、または−ＳＯ2Ｒ24で置換されていてもよく、各Ｒ24は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよいアルキルである。
【０１６８】
別のさらなる実施形態では、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールはそれぞれ、互いに独立して、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいアントラシル、置換されていてもよいフェナントリル、置換されていてもよいフリル、置換されていてもよいピロリル、置換されていてもよいチオフェニル、置換されていてもよいベンゾフリル、置換されていてもよいベンゾチオフェニル、置換されていてもよいキノリニル、置換されていてもよいイソキノリニル、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいオキサゾリル、及び置換されていてもよいピリジニルからなる群より選択される。
【０１６９】
別のさらなる実施形態では、Ｒ15は、次の構造（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の１つより選択される：
【０１７０】
【化１６】
0006431038.tif 000017
【０１７１】
式中、
ＱはＣＲ25またはＮであり；
ＺはＣ（Ｒ25）2、ＮＲ25、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ25はそれぞれ、互いに独立して、水素、−ＯＨ、−Ｒ24、−ＯＲ24、−Ｏ2ＣＲ24、−ＳＨ、−ＳＲ24、−ＳＯＣＲ24、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ24、−Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＨＣＯＲ24、−ＮＲ24ＣＯＲ24、−Ｒ24ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ24、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ24、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ24、−ＣＯＮ（Ｒ24）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ24、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ24、または−ＳＯ2Ｒ24からなる群より選択され、各Ｒ24は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよいアルキルである。
【０１７２】
別のさらなる実施形態では、Ｒ15は、
【０１７３】
【化１７】
0006431038.tif 000018
【０１７４】
からなる群より選択され、
式中、
各Ｒ25は、互いに独立して、水素、−ＯＨ、−Ｒ24、−ＯＲ24、−Ｏ2ＣＲ24、−ＳＨ、−ＳＲ24、−ＳＯＣＲ24、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ24、−Ｎ（Ｒ24）2、−ＮＨＣＯＲ24、−ＮＲ24ＣＯＲ24、−Ｒ24ＮＨ2、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ24、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ24、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ24、−ＣＯＮ（Ｒ24）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ24、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ24、または−ＳＯ2Ｒ24からなる群より選択され、各Ｒ24は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよいアルキルである。
【０１７５】
別のさらなる実施形態では、Ｒ15は、
【０１７６】
【化１８】
0006431038.tif 000019
【０１７７】
【化１９】
0006431038.tif 000020
【０１７８】
からなる群より選択される。
【０１７９】
別のさらなる実施形態では、Ｒ15は、
【０１８０】
【化２０】
0006431038.tif 000021
【０１８１】
である。
【０１８２】
別のさらなる実施形態では、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、及びＲ30はそれぞれメチルである。
【０１８３】
別のさらなる実施形態では、Ｒ16は水素であり、Ｒ17はメチルであり、Ｒ18はメチルであり、Ｒ30はメチルである。
【０１８４】
上に示される構造（Ｉａ）の化合物のいずれの実施形態も、上に示される構造（Ｉａ）の化合物中のＲ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、及びＲ30の基に対する本明細書に示されるいずれの具体的な置換基も、互いに独立して、構造（Ｉ）の化合物の別の実施形態及び／または置換基と組み合わせて、上に具体的に示されていない本開示の実施形態を形成してもよい、ということを理解されたい。加えて、置換基のリストが具体的な実施形態及び／または請求項におけるいずれか具体的なＲ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、及びＲ30に対して記されている場合、個々の置換基はそれぞれ具体的な実施形態及び／または請求項から削除してもよいこと、及び残りの置換基のリストは本開示の範囲内にあると考えられるものであることを理解されたい。
【０１８５】
一実施形態では、次の構造（Ｉｂ）を有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、または薬剤的に許容できる塩が提供される：
【０１８６】
【化２１】
0006431038.tif 000022
【０１８７】
式中、
Ｒ26は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ27は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ16は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ17は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；及び
Ｒ18は、Ｃ1〜6アルキル及び〜ＳＨからなる群より選択される。
【０１８８】
さらなる実施形態では、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールはそれぞれ、互いに独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28で置換されていてもよく、各Ｒ28は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよいアルキルである。
【０１８９】
別のさらなる実施形態では、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールはそれぞれ、互いに独立して、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいアントラシル、置換されていてもよいフェナントリル、置換されていてもよいフリル、置換されていてもよいピロリル、置換されていてもよいチオフェニル、置換されていてもよいベンゾフリル、置換されていてもよいベンゾチオフェニル、置換されていてもよいキノリニル、置換されていてもよいイソキノリニル、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいオキサゾリル、及び置換されていてもよいピリジニルからなる群より選択される。
【０１９０】
別のさらなる実施形態では、Ｒ27は次の構造（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の１つより選択される：
【０１９１】
【化２２】
0006431038.tif 000023
【０１９２】
式中、
ＱはＣＲ29またはＮであり；
ＺはＣ（Ｒ29）2、ＮＲ29、Ｓ、またはＯであり；
各Ｒ29は、互いに独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ28、−Ｏ2ＣＲ28、−ＳＨ、−ＳＲ28、−ＳＯＣＲ28、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＮＨＲ28、−Ｎ（Ｒ28）2、−ＮＨＣＯＲ28、−ＮＲ28ＣＯＲ28、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ28、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ28、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ28、−ＣＯＮ（Ｒ28）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ28、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ28、または−ＳＯ2Ｒ28からなる群より選択され、各Ｒ28は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよいアルキルである。
【０１９３】
別のさらなる実施形態では、Ｒ27は、
【０１９４】
【化２３】
0006431038.tif 000024
【０１９５】
からなる群より選択される。
【０１９６】
別のさらなる実施形態では、Ｒ27は、
【０１９７】
【化２４】
0006431038.tif 000025
【０１９８】
である。
【０１９９】
別のさらなる実施形態では、Ｒ16、Ｒ17、及びＲ18はそれぞれメチルである。
【０２００】
別のさらなる実施形態では、Ｒ16は水素であり、Ｒ17はメチルであり、Ｒ18はメチルである。
【０２０１】
上に示される構造（Ｉｂ）の化合物のいずれの実施形態も、上に示される構造（Ｉｂ）の化合物中のＲ25、Ｒ26、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ18、及びＲ20の基に対する本明細書に示されるいずれの具体的な置換基も、互いに独立して、構造（Ｉ）の化合物の別の実施形態及び／または置換基と組み合わせて、上に具体的に示されていない本開示の実施形態を形成してもよい、ということを理解されたい。加えて、置換基のリストが具体的な実施形態及び／または請求項におけるいずれか具体的なＲ25、Ｒ26、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ18、及びＲ20に対して記されている場合、個々の置換基はそれぞれ具体的な実施形態及び／または請求項から削除してもよいこと、及び残りの置換基のリストは本開示の範囲内にあると考えられるものであることを理解されたい。
【０２０２】
一実施形態では、本発明は、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）を有する化合物の作製方法を提供する。
【０２０３】
新規化合物を含む抱合体
構造（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）を有する化合物を用いて、抱合体、例えば、抗体−薬物抱合体（ＡＤＣ）を形成してもよい。それに応じて、本開示の一実施形態では、次の構造を有する抱合体組成物が提供される：
（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）    （ＶＩ）
式中、（Ｔ）は標的成分であり、（Ｌ）は任意のリンカーであり、（Ｄ）は、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）を有する化合物であり、後述の通りである。一実施形態では、（Ｔ）は抗体である。したがって、一実施形態では、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）を有する化合物を含む抗体−薬物抱合体（ＡＤＣ）が提供される。
【０２０４】
当業者には理解されるように、（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）を共有結合させるのに、幅広く様々な手段が利用可能である。抱合体成分を結合させるのに、いずれの既知の方法を用いてもよい。（Ｔ）を（Ｄ）に結合させるのに、いずれの既知のリンカー技術を用いてもよい。さらに、抱合体形式を促進するために、（Ｔ）、（Ｌ）、及び（Ｄ）を、当業者の認めるようにいずれの適切な方法で修飾してもよい。
【０２０５】
標的成分（Ｔ）
表題組成物の標的成分（Ｔ）は、その範囲の中に、受容体、抗原、または、所与の標的細胞集団に付随する他の受容性成分と結合するか、または反応的に会合もしくは複合体化する、（Ｔ）のいずれの単位をも含む。（Ｔ）は、標的とされる細胞集団の成分と結合、複合体化、または反応する分子である。一態様では、（Ｔ）は、（Ｔ）が反応する特定の標的細胞集団に薬物（Ｄ）を送達するよう作用する。かかる（Ｔ）としては、以下に限定されないが、例えば、完全長抗体のような高分子量タンパク質、抗体断片、低分子量タンパク質、ポリペプチドもしくはペプチド、レクチン、糖タンパク質、非ペプチド、ビタミン、栄養素輸送分子（トランスフェリンのようなもの、但しそれに限定されない）、または、他のいずれの細胞結合分子または物質も挙げられる。
【０２０６】
（Ｔ）は、リンカー単位（Ｌ）または薬物（Ｄ）と結合を形成することができる。（Ｔ）は、（Ｔ）のヘテロ原子を通して（Ｌ）単位と結合を形成することができる。（Ｔ）上に存在するヘテロ原子としては、イオウ（一実施形態では、（Ｔ）のスルフヒドリル基の）、酸素（一実施形態では、（Ｔ）のカルボニル、カルボキシル、またはヒドロキシル基の）、及び窒素（一実施形態では、（Ｔ）の第一級または第二級アミノ基の）が挙げられる。これらのヘテロ原子は、（Ｔ）が天然状態にあるその（Ｔ）上、例えば、天然の抗体上に存在することができ、または、化学的修飾によって（Ｔ）の中へ導入することができる。
【０２０７】
一実施形態では、（Ｔ）はスルフヒドリル基を有し、（Ｔ）は、スルフヒドリル基のイオウ原子によって（Ｌ）に結合する。別の実施形態では、（Ｔ）は、化学的に修飾されて１つまたは複数のスルフヒドリル基を導入することのできる１つまたは複数のリジン残基を有する。（Ｔ）は、スルフヒドリル基によって（Ｌ）単位に結合する。リジンを修飾するために用いることのできる試薬としては、以下に限定されないが、Ｎ−サクシニミジルＳ−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）及び塩酸２−イミノチオラン（トラウトの（Ｔｒａｕｔ’ｓ）試薬）が挙げられる。
【０２０８】
別の実施形態では、（Ｌ）は、化学的に修飾されて１つまたは複数のスルフヒドリル基を有することのできる１つまたは複数の炭水化物基を有することができる。（Ｔ）は、スルフヒドリル基のイオウ原子によって（Ｌ）に結合する。さらに別の実施形態では、（Ｔ）は、酸化されてアルデヒド（−−ＣＨＯ）基をもたらすことのできる１つまたは複数の炭水化物基を有することができる（例えば、Ｌａｇｕｚｚａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（３）：５４８−５５を参照のこと）。その付随するアルデヒドは、（Ｌ）の一部の反応性部位と結合を形成することができる。（Ｔ）上のカルボニル基と反応することのできる反応性部位としては、以下に限定されないが、ヒドラジン及びヒドロキシルアミンが挙げられる。（Ｄ）の結合または会合のためにタンパク質を修飾するための他のプロトコルは、Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（２００２）に記載されており、この文献は参照により本明細書に援用される。
【０２０９】
（Ｔ）としては、例えば、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドが挙げられ、以下に限定されないが、トランスフェリン、上皮性増殖因子（「ＥＧＦ」）、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチドペプチド、血小板由来増殖因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＧＦ−αもしくはＴＧＦ−βのようなトランスフォーミング増殖因子（「ＴＧＦ」）、ワクシニア増殖因子（「ＶＧＦ」）、インスリン並びにインスリン様増殖因子Ｉ及びＩＩ、レクチン、並びに低密度リポタンパク質由来のアポ蛋白が挙げられる。
【０２１０】
（Ｔ）としてはまた、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体のような抗体が挙げられる。抗体は、例えば、がん細胞抗原、ウイルス性抗原、微生物抗原、タンパク質、ペプチド、炭水化物、化学薬品、核酸、またはそれらの断片を含めた、特定の抗原決定基を対象とすることができる。ポリクローナル抗体を生成させる方法は当分野で既知である。目的の抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、当分野で既知のいずれの技術を用いることによっても調製することができる。これらとしては、以下に限定されないが、Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５，Ｎａｔｕｒｅ  ２５６，４９５−４９７）によって最初に記載されたハイブリドーマ技術、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ４：７２）、及びＥＢＶ−ハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７−９６）が挙げられる。精選リンパ球抗体方法（ＳＬＡＭ）（Ｂａｂｃｏｏｋ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｒｏｍ  ｓｉｎｇｌｅ，ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｏｆ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，１９９６．９３  （１５）：ｐ．７８４３−８．）及び（ＭｃＬｅａｎ  ＧＲ，Ｏｌｓｅｎ  ＯＡ，Ｗａｔｔ  ＩＮ，Ｒａｔｈａｎａｓｗａｍｉ  Ｐ，Ｌｅｓｌｉｅ  ＫＢ，Ｂａｂｃｏｏｋ  ＪＳ，Ｓｃｈｒａｄｅｒ  ＪＷ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ａｎ  ｉｎｎａｔｅ  ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｎ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５  Ａｐｒ  １５；１７４（８）：４７６８−７８。かかる抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、及びＩｇＤを含むいずれの免疫グロブリンクラス、及びそのいずれのサブクラスのものでもよい。本発明で用いられるｍＡｂを生成させるハイブリドーマは、生体外または生体内で培養してもよい。
【０２１１】
モノクローナル抗体としては、例えば、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、抗体断片、またはキメラ抗体（例えば、ヒト−マウス抗体）を挙げることができる。ヒトモノクローナル抗体は、当分野で既知の数多くの技術のいずれによって作製してもよい（例えば、Ｔｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８０：７３０８−７３１２；Ｋｏｚｂｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ４：７２−７９；及びＯｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２：３−１６）。Ｈｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１及びＭｃＬｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５  Ａｐｒ  １５；１７４（８）：４７６８−７８もまた参照のこと。
【０２１２】
抗体はまた二重特異性抗体であり得る。二重特異性抗体を作製する方法は当分野で既知である。完全長二重特異性抗体の伝統的な生成は、２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の共発現に基づき、２つの鎖は異なる特異性を有する（例えば、Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｎａｔｕｒｅ  ３０５：５３７−５３９；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．国際公開第ＷＯ９３／０８８２９号，Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：３６５５−３６５９を参照のこと）。
【０２１３】
異なる方法によれば、所望の結合特異性をもった抗体可変領域（抗体−抗原結合部位）が免疫グロブリン定常領域配列に融合される。融合は、好ましくは、免疫グロブリン重鎖定常領域と行われ、ヒンジ、ＣH2、及びＣH3領域の少なくとも一部を含む。軽鎖結合に必要な部位を含有する第１つの重鎖定常領域（ＣH1）を、融合の少なくとも１に存在させることが好ましい。免疫グロブリン重鎖融合物及び、所望であれば免疫グロブリン軽鎖をコードする配列をもった核酸は、別々の発現ベクターの中に挿入され、適切な宿主生体の中に同時トランスフェクトされる。これにより、構成に用いられる３つのポリペプチド鎖の不均等な比率が最適収率をもたらす実施形態では、３つのポリペプチド断片の相互の割合を調整するに当り柔軟性が得られる。しかしながら、均等な比率にある少なくとも２つのポリペプチド鎖の発現が高い収率をもたらす場合、または比率が特に重要性を持たない場合には、２または３全てのポリペプチド鎖のためのコード配列を１つの発現ベクターに挿入することが可能である。
【０２１４】
例えば、二重特異性抗体は、一方のアームに、第１つの結合特異性をもったハイブリッド免疫グロブリン重鎖を有し、他方のアームにハイブリッド免疫グロブリン重鎖−軽鎖対（第２の結合特異性を提供する）を有することができる。この非対称構造により、望ましくない免疫グロブリン鎖状結合からの所望の二重特異性化合物の分離が促進され、何故なら、二重特異性分子の半分にのみ免疫グロブリン軽鎖が存在することにより、容易な分離方法が可能となるからであり（国際公開第ＷＯ９４／０４６９０号）、尚、この文献はその全体が参照により本明細書に援用される。
【０２１５】
二重特異性抗体を生成させるためのさらなる詳細については、例えば、Ｓｕｒｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １２１：２１０；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １５１：６９５４−６９６１；Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：１６３−１６７；Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ４：４６３−４７０；Ｍｅｒｃｈａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １６：６７７−６８１を参照のこと。かかる技術を用いて、本明細書に定義される疾患の治療または予防において二重特異性抗体を使用のために調製することができる。
【０２１６】
二官能性抗体もまた、欧州特許公開第ＥＰＡ０１０５３６０号に記載される。この参考文献に開示されている通り、ハイブリッドまたは二官能性抗体は、生物学的に、即ち、細胞融合技術によるか、または、化学的に、特に架橋剤またはジスルフィド架橋形成試薬を用いるか、いずれかにより誘導することができ、抗体全体またはその断片を含んでもよい。かかるハイブリッド抗体を得る方法は、例えば、国際公開第ＷＯ８３／０３６７９号及び欧州特許公開第ＥＰＡ０２１７５７７号に開示され、これらの文献の両方は参照により本明細書に援用される。
【０２１７】
抗体はまた、標的抗原（例えば、がん抗原、ウイルス性抗原、微生物抗原、または、細胞もしくはマトリクスに結合した他の抗体）に免疫特異的に結合する抗体の機能的に活性な断片、誘導体、または類似体であり得る。これに関連して、「機能的に活性な」とは、断片、誘導体、または類似体が、その断片、誘導体、または類似体が誘導された元の抗体が認識したのと同じ抗原を認識することができることを意味する。具体的には、例示的な実施形態では、免疫グロブリン分子のイディオタイプの抗原性は、抗原を特異的に認識するＣＤＲ配列に対してＣ末端となるフレームワーク及びＣＤＲ配列の欠失によって向上させることができる。どのＣＤＲ配列が抗原に結合するかを決定するためには、ＣＤＲ配列を含有する合成ペプチドを、その抗原を用いた結合アッセイで、当分野で既知のいずれかの結合アッセイ方法によって用いることができる（例えば、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９８０，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １２５（３）：９６１−９６９参照のこと）。
【０２１８】
他の有用な抗体としては、抗体のＦ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’、Ｆｖ断片、並びに重鎖及び軽鎖二量体のような、但しそれらに限定されない抗体断片、または、Ｆｖもしくは１本鎖抗体（ＳＣＡ）のような、それらのどのような最小断片もが挙げられる（例えば、米国特許第４，９４６，７７８号；Ｂｉｒｄ，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２；Ｈｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３；及びＷａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ  ３３４：５４４−５４に記載される）。
【０２１９】
ヒト及び非ヒト部分の両方を含み、標準的な組換えＤＮＡ技術を用いて作成できる、キメラ化及びヒト化モノクローナル抗体のような組換え抗体もまた用いることができる。（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及び米国特許第４，８１６，３９７号を参照のこと）。ヒト化抗体は、非ヒト種由来の１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）と、ヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域とを有する、非ヒト種由来の抗体分子である。（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号を参照のこと。）キメラ化及びヒト化モノクローナル抗体は、当分野で既知の組換えＤＮＡ技術によって、例えば、国際公開第ＷＯ８７／０２６７１号；欧州特許公開第０１８４１８７号；欧州特許公開第０１７１４９６号；欧州特許公開第０１７３４９４号；国際公開第ＷＯ８６／０１５３３号；米国特許第４，８１６，５６７号；欧州特許公開第０１２０２３号；Ｂｅｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１−１０４３；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６−４４９；Ｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２−１２０７；Ｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４；米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４；及びＢｅｉｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０に記載される方法を用いて、生成させることができる。
【０２２０】
完全ヒト抗体を用いることができる。ヒト抗体は、例えば、内在性免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することはできないが、ヒト重鎖及び軽鎖遺伝子は発現することができる遺伝子導入マウスを用いて調製することができる。遺伝子導入マウスは、選ばれた抗原、例えば、本発明のポリペプチドの全部または一部を用いて通常の方法で免疫される。抗原を対象とするモノクローナル抗体は、従来のハイブリドーマ技術を用いて得ることができる。遺伝子導入マウスに宿されるヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、Ｂ細胞分化中に再配列し、続いてクラススイッチ及び体細胞突然変異を起こす。このようにして、かかる技術を用いて、治療的に有用なＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、及びＩｇＥ抗体を生成させることが可能である。ヒト抗体を生成させるこの技術の概要については、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｈｕｓｚａｒ（１９９５，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３）を参照のこと。ヒト抗体及びヒトモノクローナル抗体を生成させるこの技術と、かかる抗体を生成させるプロトコルの詳細な考察については、例えば、米国特許第５，６２５，１２６号；第５，６３３，４２５号；第５，５６９，８２５号；第５，６６１，０１６号；及び第５，５４５，８０６号を参照のこと。
【０２２１】
選ばれたエピトープを認識するヒト抗体はまた、「誘導選択」と呼ばれる技術を用いて生成させることができる。この方法では、選ばれた非ヒトモノクローナル抗体、例えば、マウス抗体を用いて、同じエピトープを認識する完全ヒト抗体の選択を誘導する。（例えば、Ｊｅｓｐｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １２：８９９−９０３を参照のこと）。ヒト抗体はまた、ファージディスプレイライブラリーを含む、当分野で既知の様々な技術を用いて生成させることができる（例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１；Ｑｕａｎ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｅｒ，２００２，“Ｔｈｅ  ｒｉｓｅ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”ｉｎ  Ａｎｔｉ−ＩｇＥ  ａｎｄ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｊａｒｄｉｅｕ，Ｐ．Ｍ．及びＦｉｃｋ  Ｊｒ．，Ｒ．Ｂ，ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２０，ｐｐ．４２７−４６９）を参照のこと）。
【０２２２】
別の実施形態では、抗体は、抗体の融合タンパク質またはその機能的に活性な断片である。例えば、抗体は、抗体でない他のタンパク質（またはその一部で、タンパク質の少なくとも１０、２０、または５０のアミノ酸の部分など）のアミノ酸配列に、Ｎ末端またはＣ末端のいずれかで、共有結合（例えば、ペプチド結合）によって融合され得る。
【０２２３】
抗体としてはまた、いずれの修飾、即ち、いずれの種類の分子の共有結合によってもよい類似体及び誘導体も含まれ、但し、かかる共有結合によって抗体がその抗原結合免疫特異性を保持できる場合に限られる。例えば、限定するものではないが、抗体の誘導体及び類似体としては、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護／ブロック基による誘導体化、タンパク質切断、細胞抗体単位または他のタンパク質との結合、等によってさらに修飾されたものが含まれる。多くの化学的修飾のいずれもが、特異的化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシン存在下の代謝合成等を含め、但しこれらに限定されない既知の技術によって実施できる。加えて、類似体または誘導体は、１つまたは複数の非天然アミノ酸を含有することができる。
【０２２４】
抗体は、Ｆｃ受容体と相互作用するアミノ酸残基の中に修飾（例えば、置換、欠失、または付加）を有することができる。特に、抗体としては、抗Ｆｃ領域とＦｃＲｎ受容体の間の相互作用に関与すると同定されるアミノ酸残基に修飾を有する抗体が含まれる（例えば、国際公開第ＷＯ９７／３４６３１号を参照されたく、尚、この文献はその全体が参照により本明細書に援用される）。標的抗原に免疫特異的な抗体は、市販品もしくは他の源により入手できるか、または、例えば、化学的合成もしくは組換え発現技術のような、当業者に既知のいずれの方法によっても生成させることができる。がん細胞抗原に免疫特異性な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースもしくはそれに類するデータベース、文献刊行物、または通例のクローニング及び配列決定によって得ることができる。
【０２２５】
がんの治療に利用可能な抗体の例としては、以下に限定されないが、ヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；非ホジキンリンパ腫をもった患者の治療のためのキメラ化抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；卵巣がんの治療のためのネズミ抗体であるＯｖａＲｅｘ（ＡｌｔａＲｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＭＡ）；結腸直腸がんの治療のためのネズミＩｇＧ２ａ抗体であるＰａｎｏｒｅｘ（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，ＮＣ）；頭頚部がんのような上皮性増殖因子陽性がんの治療のための抗ＥＧＦＲ  ＩｇＧキメラ化抗体であるセツキシマブＥｒｂｉｔｕｘ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．，ＮＹ）；肉腫の治療のためのヒト化抗体であるＶｉｔａｘｉｎ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．，ＭＤ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療のためのヒト化ＩｇＧ１抗体Ｃａｍｐａｔｈ  Ｉ／Ｈ（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ，ＭＡ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のためのヒト化抗ＣＤ３３  ＩｇＧ抗体Ｓｍａｒｔ  ＭＩ９５（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）；非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ２２  ＩｇＧ抗体であるＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．，ＮＪ）；非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体であるＳｍａｒｔ  ＩＤ１０（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）；非ホジキンリンパ腫の治療のための放射性標識ネズミ抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０抗体であるＯｎｃｏｌｙｍ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）；ホジキン病または非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ２  ｍＡｂであるＡｌｌｏｍｕｎｅ（ＢｉｏＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，ＣＡ）；肺及び結腸直腸がんの治療のための抗ＶＥＧＦヒト化抗体であるＡｖａｓｔｉｎ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）；非ホジキンリンパ腫の治療のための抗ＣＤ２２抗体であるＥｐｒａｔｕｚａｍａｂ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．，ＮＪ、及びＡｍｇｅｎ，ＣＡ）；並びに結腸直腸癌の治療のためのヒト化抗ＣＥＡ抗体であるＣＥＡｃｉｄｅ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，ＮＪ）が挙げられる。
【０２２６】
がんの治療で有用な他の抗体としては、次の抗原に対する抗体（例示的ながんを括弧内に示す）が挙げられ、但しこれらに限定されない：ＣＡ１２５（卵巣）、ＣＡ１５−３（癌腫）、ＣＡ１９−９（癌腫）、Ｌ６（癌腫）、ＬｅｗｉｓＹ（癌腫）、ＬｅｗｉｓＸ（癌腫）、αフェトプロテイン（癌腫）、ＣＡ２４２（結腸直腸）、胎盤アルカリ燐酸分解酵素（癌腫）、前立腺特異的膜抗原（前立腺）、前立腺性酸性ホスファターゼ（前立腺）、上皮性増殖因子（癌腫）、ＭＡＧＥ−１（癌腫）、ＭＡＧＥ−２（癌腫）、ＭＡＧＥ−３（癌腫）、ＭＡＧＥ−４（癌腫）、抗トランスフェリン受容体（癌腫）、ｐ９７（メラノーマ）、ＭＵＣ１−ＫＬＨ（乳がん）、ＣＥＡ（結腸直腸）、ｇｐ１００（メラノーマ）、ＭＡＲＴ１（メラノーマ）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）（前立腺）、ＩＬ−２受容体（Ｔ−細胞白血病及びリンパ腫）、ＣＤ２０（非ホジキンリンパ腫）、ＣＤ５２（白血病）、ＣＤ３３（白血病）、ＣＤ２２（リンパ腫）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（癌腫）、ＣＤ３８（多発性骨髄腫）、ＣＤ４０（リンパ腫）、ムチン（癌腫）、Ｐ２１（癌腫）、ＭＰＧ（メラノーマ）、及びＮｅｕ癌遺伝子生成物（癌腫）。いくつかの具体的で有用な抗体としては、以下に限定されないが、ＢＲ９６  ｍＡｂ（Ｔｒａｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：２１２−２１５）、ＢＲ６４（Ｔｒａｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５７：１００−１０５）、Ｓ２Ｃ６  ｍＡｂのようなＣＤ４０抗原に対するｍＡｂ（Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：３２２５−３２３１）、並びにそのキメラ化及びヒト化変異体、ｃＤ３３抗原に対するｍａｂ；ＥｐｈＡ２抗原に対するｍａｂ；１Ｆ６  ｍＡｂ及び２Ｆ２  ｍＡｂのようなＣＤ７０抗原に対するｍＡｂ、並びにそのキメラ化及びヒト化変異体、並びに、ＡＣ１０のようなＣＤ３０抗原に対するｍＡｂ（Ｂｏｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：５８９６−５９０６；Ｗａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２（１３）：３７３６−４２）並びにそのキメラ化及びヒト化変異体が挙げられる。腫瘍関連抗原に結合する他の多くの内部移行抗体が使用可能であり、検討されてきた（例えば、Ｆｒａｎｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１５：４５９  ７６；Ｍｕｒｒａｙ，２０００，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２７：６４  ７０；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９８を参照のこと）。
【０２２７】
抗体はまた、標的細胞または標的細胞集団上に存在する抗原に結合する抗体であり得る。例えば、膜貫通ポリペプチド及び他のマーカーは、１つまたは複数の正常細胞（例えば、非がん性細胞）上に比べると、１つまたは複数の特定の種類の標的細胞（例えば、がん細胞）の表面上でのほうが、特異的に発現させることができる。しばしば、かかるマーカーは、正常細胞の表面上のものに比べると、標的細胞の表面上でのほうがより多く発現されるか、またはより大きい免疫原性を示す。かかる細胞表面抗原ポリペプチドの同定により、抗体に基づいた治療を通して細胞を破壊のために特異的に標的とすることができるようになった。このようにして、いくつかの実施形態では、抗体としては、以下に限定されないが、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に対する抗体が挙げられる。かかる腫瘍関連抗原は当分野で既知であり、当分野で周知の方法及び情報を用いて抗体を生成させるに当り使用のために調製することができる。
【０２２８】
また、欧州特許第ＥＰ２５５２９５７号、国際公開第ＷＯ／２０１２／１１６４５３号、国際公開第ＷＯ／２０１２／０３２０８０号を参照のこと。また、Ｚｙｂｏｄｙ（商標）、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｚｙｎｇｅｎｉａ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．ｈｔｍｌを参照のこと。また、ヒト重鎖のみ抗体技術、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｒｅｓｃｅｎｄｏｂｉｏｌｏｇｉｃｓ．ｃｏｍ／を参照のこと。また、国際公開第ＷＯ２０１０００１２５１号、酵母菌に基づくヒト抗体  酵母菌に基づくプラットフォーム  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｄｉｍａｂ．ｃｏｍ／ｓｃｉｅｎｃｅ−ａｎｄ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−ｏｖｅｒｖｉｅｗ／、ｍＡｂＬｏｇｉｘ（商標）プラットフォーム  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｎａ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、モノクローナル発見プラットフォーム  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｇｅｎｉｃａ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ／、国際公開第ＷＯ２００９／１５７７７１号、欧州特許第２５６０９９３号、国際公開第ＷＯ２０１３００４８４２号、国際公開第ＷＯ２０１２１６６５６０号を参照のこと。
【０２２９】
リンカー成分（Ｌ）
表題組成物は、リンカー成分（Ｌ）をさらに含んでいてもよい。（Ｌ）は、（Ｄ）及び（Ｔ）と結合させて抱合体組成物Ｔ−Ｌ−Ｄを形成するために用いることのできる二官能性化合物である。かかる抱合体により、薬物の選択的送達が細胞（例えば、腫瘍細胞）を標的とすることができるようになる。（Ｌ）としては、アルキルジイル（ａｌｋｙｌｄｉｙｌ）、アリールジイル（ａｒｙｌｄｉｙｌ）、ヘテロアリールジイル（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｄｉｙｌ）、−−（ＣＲ2）nＯ（ＣＲ2）n−−のような成分、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）の繰り返し単位、及びアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））など、二価の置換基；並びに、こはく酸、こはく酸アミド、ジグリコール酸、マロン酸、及びカプロアミド（ｃａｐｒｏａｍｉｄｅ）を含めた二価酸のエステル及びアミドが挙げられる。
【０２３０】
表題組成物は、（Ｄ）及び（Ｔ）に結合するための反応部位を有する（Ｌ）単位を用いて調製することができる。いくつかの実施形態では、（Ｌ）は、（Ｔ）上に存在する求核基に対して反応性のある求電子基を有する反応部位を有する。（Ｔ）上有用な求核基としては、以下に限定されないが、スルフヒドリル、ヒドロキシル、及びアミノ基が挙げられる。（Ｔ）の求核基のヘテロ原子は、（Ｌ）上の求電子基に対して反応性があり、（Ｌ）と共有結合を形成する。有用な求電子基としては、以下に限定されないが、マレイミド及びハロアセトアミド基が挙げられる。（Ｔ）上の求核基は、（Ｌ）との結合のために都合のよい部位を提供する。
【０２３１】
別の実施形態では、（Ｌ）は、（Ｔ）上に存在する求電子基に対して反応性のある求核基を有する反応部位を有する。（Ｔ）上の有用な求電子基としては、以下に限定されないが、アルデヒド及びケトンカルボニル基が挙げられる。（Ｌ）の求核基のヘテロ原子は、（Ｔ）上の求電子基と反応して、（Ｔ）と共有結合を形成することができる。（Ｌ）上有用な求核基としては、以下に限定されないが、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、カルボン酸ヒドラジン、及びアリールヒドラジドが挙げられる。（Ｔ）上の求電子基は、（Ｌ）との結合のために都合のよい部位を提供する。
【０２３２】
カルボン酸官能基及びクロロぎ酸官能基もまた、（Ｌ）には有用な反応部位であり、それは、それらが（Ｄ）のアミノ基と反応してアミド結合を形成することができるからである。反応部位としてまた有用であるのは、（Ｌ）上の、炭酸ｐ−ニトロフェニルのような、但しそれに限定されない炭酸官能基であり、これは（Ｄ）のアミノ基と反応してカルバミン酸結合を形成することができる。
【０２３３】
先行技術で教示されるあらゆるリンカー成分及び特に薬物送達に照らして使用のために教示されるものは、本発明において用いてもよいことを理解されたい。前述の記載の範囲を制限することなく、一実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２０１２／１１３８４７号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第８，２８８，３５２号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第５，０２８，６９７号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第５，００６，６５２号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第５，０９４，８４９号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第５，０５３，３９４号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第５，１２２，３６８号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第５，３８７，５７８号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第５，５４７，６６７号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第５，６２２，９２９号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第５，７０８，１４６号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第６，４６８，５２２号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第６，１０３，２３６号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第６，６３８，５０９号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第６，２１４，３４５号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第６，７５９，５０９号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００７／１０３２８８号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００８／０８３３１２号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００３／０６８１４４号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００４／０１６８０１号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００９／１３４９７６号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００９／１３４９５２号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００９／１３４９７７号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００２／０８１８０に号開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００４／０４３４９３号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００７／０１８４３１号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００３／０２６５７７号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００５／０７７０９０号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００５／０８２０２３号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００７／０１１９６８号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００７／０３８６５８号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００７／０５９４０４号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００６／１１０４７６号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００５／１１２９１９号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、国際公開第ＷＯ２００８／１０３６９３号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第６，７５６，０３７号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第７，０８７，２２９号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第７，１２２，１８９号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第７，３３２，１６４号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第５，５５６，６２３号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第５，６４３，５７３号に開示されるリンカー成分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、米国特許第５，６６５，３５８号に開示されるリンカー成分を含む。
【０２３４】
また、自壊性（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ）成分を含むリンカー（Ｌ）を用いてもよい。例えば、米国特許第６，２１４，３４５号を参照のこと。自壊性成分の例としては、ｐ−アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢＣ）がある。
【０２３５】
本発明では、市販のリンカーを用いてもよい。例えば、本明細書に例証されるとおり、市販の切断可能リンカースルホサクシニミジル６−［３’（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅカタログ番号２１６５０）及び切断不可能リンカーサクシニミジル４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅカタログ番号２２３６０）を用いてもよい。
【０２３６】
国際公開第ＷＯ２０１２１７１０２０号、国際公開第ＷＯ２０１０１３８７１９号と、例えば、Ｃｏｎｃｏｒｔｉｓ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｏｎｃｏｒｔｉｓ．ｃｏｍ／ｈｏｍｅから市販される一群のリンカーも参照のこと。また、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＩＯＣＯＮＪＵＧＡＴＥ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，２１  （８）：１５１３−１５１９  ＡＵＧ  ２０１０も参照のこと。また、欧州特許第２３２６３４９号も参照のこと。また、銅不用のクリック化学リンカー、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１０，４９，ｐ．９４２２−９４２５，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ，２０１１，１２，ｐ．１３０９−１３１２，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｙｎａｆｆｉｘ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ／も参照のこと。
【０２３７】
薬物成分（Ｄ）
（Ｄ）は、本明細書に記載の構造（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）を有する化合物である。構造（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物は、適切に修飾して、（Ｌ）または（Ｌ）が存在しない場合は（Ｔ）との抱合体化反応、及び抱合体（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）または（Ｔ）−（Ｄ）の形成を促進しいてもよいということが当業者には認識されるものである。（Ｄ）上のいずれの結合点を用いてもよい。一実施形態では、（Ｄ）のＣ末端が（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）抱合体において結合点を形成する。別の実施形態では、（Ｄ）のＮ末端が（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）抱合体において結合点を形成する。別の実施形態では、（Ｄ）の側鎖が（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）抱合体において結合点を形成する。
【０２３８】
微小管破壊ペプチド毒素を含む新規抱合体
本開示の一実施形態では、Ｎ末端アミノ酸の側鎖を通して抱合体において共有結合した微小管破壊ペプチド毒素を含む抱合体が提供される。一実施形態では、微小管破壊ペプチド毒素は、ヘミアスタリンまたはその類似体であり、毒素は、毒素ペプチドのＮ末端アミノ酸の側鎖内インドール成分を通して抱合体において共有結合している。別の実施形態では、微小管破壊ペプチド毒素は、ＨＴＩ−２８６またはその類似体であり、毒素は、毒素ペプチドのＮ末端アミノ酸の側鎖内フェニル基を通して抱合体において共有結合している。一実施形態では、微小管破壊ペプチド毒素は、本明細書に開示される通り構造（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）を有する化合物である。
【０２３９】
表題組成物は、抗有糸分裂性活性及び次の構造を有する：
（Ｔ）−（Ｌ）−（ＰＴ）    （ＶＩＩ）
式中、（Ｔ）は、本明細書に記載の標的成分であり、（Ｌ）は、本明細書に記載の任意のリンカーであり、（ＰＴ）は、（ＰＴ）のＮ末端アミノ酸の側鎖を通して（Ｌ）に共有結合した微小管破壊ペプチド毒素であるか、または（Ｌ）が存在しない場合に（ＰＴ）は（ＰＴ）のＮ末端アミノ酸の側鎖を通して（Ｔ）に共有結合している。
【０２４０】
一実施形態では、（Ｔ）は抗体である。したがって、一実施形態では、Ｎ末端アミノ酸の側鎖を通して抱合体に結合した微小管破壊ペプチド毒素を含む抗体−薬物抱合体（ＡＤＣ）が提供される。
【０２４１】
一実施形態では、（Ｔ）−（Ｌ）−（ＰＴ）は次の構造を有するか、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬剤的に許容できる塩である：
【０２４２】
【化２５】
0006431038.tif 000026
【０２４３】
式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素と、１〜１０の炭素原子を含有する直鎖状、分岐状、または非芳香族環状骨格を有する飽和または不飽和成分とからなる群より選択され、炭素原子は−ＯＨ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＳＨ、または−ＮＯ2で置換されていてもよく；
Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、水素、Ｒ、ＡｒＲ−からなる群より選択され、またはＲ3とＲ4は結合して環を形成し；
Ｒ31は、水素、Ｒ’、ＡｒＲ−、Ａｒ−Ｒ−Ａｒ、Ｒ−Ａｒ−Ａｒ、Ａｒ−Ａｒ−Ｒ−、及びＡｒからなる群より選択され、式中、各Ｒ及び各Ａｒは置換されてもよく、０〜１０のヘテロ原子が鎖中の炭素原子に取って代わってもよく、例えば、ＯまたはＳまたはＮが炭素鎖に組み入れられてもよく；一実施形態では、Ｒ’は
【０２４４】
【化２６】
0006431038.tif 000027
【０２４５】
であり、
式中、ｍは０〜１５の整数であり；
Ｒ6は、水素、Ｒ、及びＡｒＲ−からなる群より選択され；
Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、Ｒ、及びＡｒＲ−からなる群より選択され；
Ｒ32は、
【０２４６】
【化２７】
0006431038.tif 000028
【０２４７】
からなる群より選択され、
式中、
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ；−ＳＨ；−ＳＲ；−ＮＨ2；−ＮＲＣＨ（Ｒ11）ＣＯＯＨ；及び−ＮＨＣＨ（Ｒ11）ＣＯＯＨからなる群より選択される成分として定義され、
式中、Ｒ11は、式：Ｒ、または−（ＣＨ2）ｎＮＲ12Ｒ13を有する成分であり、
式中、ｎ＝１〜４であり、Ｒ12及びＲ13は、互いに独立して、水素；Ｒ；及び−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）からなる群より選択され、
Ｙは、Ｒ、ＡｒＲ−、またはＸで置換されてもよい直鎖状の、飽和または不飽和の、１〜６の炭素のアルキル基からなる群より選択される成分として定義され、
Ｘは、−ＯＨ、−ＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ2ＣＲ、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯＣＲ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ、及び−ＳＯ2Ｒからなる群より選択される成分として定義され；
Ｒ14は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリール、ＣＯＲ24、−ＣＳＲ24、−ＯＲ24、及び−ＮＨＲ24からなる群より選択され、各Ｒ24は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒは、１〜１０の炭素原子、０〜４の窒素原子、０〜４の酸素原子、及び０〜４のイオウ原子を含有する直鎖状、分岐状、または非芳香族環状骨格を有する飽和または不飽和成分として定義され、炭素原子は、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ10、−Ｏ2ＣＲ10、−ＳＨ、−ＳＲ10、−ＳＯＣＲ10、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＨＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮ（Ｒ10）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ10、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ10、−ＳＯ2Ｒ10で置換されていてもよく、Ｒ10は、直鎖状、分岐状、または環状の、１〜１０の炭素の、飽和または不飽和アルキル基であり；
Ｒ3とＲ4を結合させることによって形成される環は、Ｒの定義の内に入る３〜７員の非芳香族環状骨格であり、
Ｙは、Ｒ、ＡｒＲ−、またはＸで置換されていてもよい直鎖状の、飽和または不飽和の、１〜６の炭素のアルキル基からなる群より選択される成分として定義され、
Ｘは、−ＯＨ、−ＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ2ＣＲ、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯＣＲ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ、及び−ＳＯ2Ｒからなる群より選択される成分として定義される。
【０２４８】
一実施形態では、Ａｒは、フェニル、ナフチル、アントラシル、ピロリルからなる群より選択される芳香環である。
【０２４９】
一実施形態では、Ｒ32は、
【０２５０】
【化２８】
0006431038.tif 000029
【０２５１】
であり、
式中、Ｚ及びＹは上述の通り定義される。
【０２５２】
一実施形態では、Ｒ32は、
【０２５３】
【化２９】
0006431038.tif 000030
【０２５４】
であり、
式中、Ｚ及びＲ14は上述の通り定義される。
【０２５５】
一実施形態では、Ｒ32は、
【０２５６】
【化３０】
0006431038.tif 000031
【０２５７】
であり、
式中、ｙ及びＲ14は上述の通り定義される。
【０２５８】
別の実施形態では、（Ｔ）−（Ｌ）−（ＰＴ）は次の構造を有するか、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬剤的に許容できる塩である：
【０２５９】
【化３１】
0006431038.tif 000032
【０２６０】
式中、
Ｒ15は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ16は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ17は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ18及びＲ30は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、及び−ＳＨからなる群より選択され、但しＲ18とＲ30の置換基は、一方が水素である場合は他方は水素であることができず；
Ｒ32は、
【０２６１】
【化３２】
0006431038.tif 000033
【０２６２】
から選択され、
式中、
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ；−ＳＨ；−ＳＲ；−ＮＨ2；−ＮＲＣＨ（Ｒ11）ＣＯＯＨ；及び−ＮＨＣＨ（Ｒ11）ＣＯＯＨからなる群より選択される成分として定義され、
式中、Ｒ11は、式：Ｒ、または−（ＣＨ2）ｎＮＲ12Ｒ13を有する成分であり、
式中、ｎ＝１〜４であり、Ｒ12及びＲ13は、互いに独立して、水素；Ｒ；及び−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）からなる群より選択され、
Ｒは、１〜１０の炭素原子、０〜４の窒素原子、０〜４の酸素原子、及び０〜４のイオウ原子を含有する直鎖状、分岐状、または非芳香族環状骨格を有する飽和または不飽和成分として定義され、炭素原子は、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ10、−Ｏ2ＣＲ10、−ＳＨ、−ＳＲ10、−ＳＯＣＲ10、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＨＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮ（Ｒ10）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ10、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ10、−ＳＯ2Ｒ10で置換されていてもよく、Ｒ10は、直鎖状、分岐状、または環状の、１〜１０の炭素の、飽和または不飽和アルキル基であり；
Ｒ3とＲ4を結合させることによって形成される環は、Ｒの定義の内に入る３〜７員の非芳香族環状骨格であり、
Ｙは、Ｒ、ＡｒＲ−、またはＸで置換されていてもよい直鎖状の、飽和または不飽和の、１〜６の炭素のアルキル基からなる群より選択される成分として定義され、
Ｘは、−ＯＨ、−ＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ2ＣＲ、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯＣＲ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ、及び−ＳＯ2Ｒからなる群より選択される成分として定義される。
【０２６３】
別の実施形態では、（Ｔ）−（Ｌ）−（ＰＴ）は次の構造を有するか、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬剤的に許容できる塩である：
【０２６４】
【化３３】
0006431038.tif 000034
【０２６５】
式中、
Ｒ15は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ16は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ17は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ18及びＲ30は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、及び−ＳＨからなる群より選択され、但しＲ18とＲ30の置換基は、一方が水素である場合は他方は水素であることができず；
Ｒ33は、
【０２６６】
【化３４】
0006431038.tif 000035
【０２６７】
であり、
式中、
Ｚは、上に定義される通りであり、
Ｒは、１〜１０の炭素原子、０〜４の窒素原子、０〜４の酸素原子、及び０〜４のイオウ原子を含有する直鎖状、分岐状、または非芳香族環状骨格を有する飽和または不飽和成分として定義され、炭素原子は、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ10、−Ｏ2ＣＲ10、−ＳＨ、−ＳＲ10、−ＳＯＣＲ10、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＨＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮ（Ｒ10）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ10、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ10、−ＳＯ2Ｒ10で置換されていてもよく、Ｒ10は、直鎖状、分岐状、または環状の、１〜１０の炭素の、飽和または不飽和アルキル基であり；
Ｒ3とＲ4を結合させることによって形成される環は、Ｒの定義の内に入る３〜７員の非芳香族環状骨格であり、
Ｙは、Ｒ、ＡｒＲ−、またはＸで置換されていてもよい直鎖状の、飽和または不飽和の、１〜６の炭素のアルキル基からなる群より選択される成分として定義され、
Ｘは、−ＯＨ、−ＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ2ＣＲ、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯＣＲ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ、及び−ＳＯ2Ｒからなる群より選択される成分として定義される。
【０２６８】
別の実施形態では、（Ｔ）−（Ｌ）−（ＰＴ）は次の構造を有するか、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬剤的に許容できる塩である：
【０２６９】
【化３５】
0006431038.tif 000036
【０２７０】
式中、
Ｒ14は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、ＣＯＲ24、−ＣＳＲ24、−ＯＲ24、−ＳＲ24、及び−ＮＨＲ24からなる群より選択され、各Ｒ24は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ15は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ16は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ17は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ18及びＲ30は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、及び−ＳＨからなる群より選択され、但しＲ18とＲ30の置換基は、一方が水素である場合は他方は水素であることができない。
【０２７１】
別の実施形態では、（Ｔ）−（Ｌ）−（ＰＴ）は次の構造を有するか、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬剤的に許容できる塩である：
【０２７２】
【化３６】
0006431038.tif 000037
【０２７３】
式中、
Ｒ14は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、ＣＯＲ24、−ＣＳＲ24、−ＯＲ24、−ＳＲ24、及び−ＮＨＲ24からなる群より選択され、各Ｒ24は、互いに独立して、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＳＨで置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ15は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ16は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ17は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ18及びＲ30は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、及び−ＳＨからなる群より選択され、但しＲ18とＲ30の置換基は、一方が水素である場合は他方は水素であることができない。
【０２７４】
別の実施形態では、（Ｔ）−（Ｌ）−（ＰＴ）は次の構造を有するか、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬剤的に許容できる塩である：
【０２７５】
【化３７】
0006431038.tif 000038
【０２７６】
式中、
Ｒ15は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される。
【０２７７】
別の実施形態では、（Ｔ）−（Ｌ）−（ＰＴ）は次の構造を有するか、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬剤的に許容できる塩である：
【０２７８】
【化３８】
0006431038.tif 000039
【０２７９】
式中、
Ｒは、１〜１０の炭素原子、０〜４の窒素原子、０〜４の酸素原子、及び０〜４のイオウ原子を含有する直鎖状、分岐状、または非芳香族環状骨格を有する飽和または不飽和成分として定義され、炭素原子は、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ10、−Ｏ2ＣＲ10、−ＳＨ、−ＳＲ10、−ＳＯＣＲ10、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＨＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮ（Ｒ10）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ10、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ10、−ＳＯ2Ｒ10で置換されていてもよく、Ｒ10は、直鎖状、分岐状、または環状の、１〜１０の炭素の、飽和または不飽和アルキル基である。
【０２８０】
別の実施形態では、（Ｔ）−（Ｌ）−（ＰＴ）は次の構造を有するか、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬剤的に許容できる塩である：
【０２８１】
【化３９】
0006431038.tif 000040
【０２８２】
式中、
Ｒは、１〜１０の炭素原子、０〜４の窒素原子、０〜４の酸素原子、及び０〜４のイオウ原子を含有する直鎖状、分岐状、または非芳香族環状骨格を有する飽和または不飽和成分として定義され、炭素原子は、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ10、−Ｏ2ＣＲ10、−ＳＨ、−ＳＲ10、−ＳＯＣＲ10、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＨＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮ（Ｒ10）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ10、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ10、−ＳＯ2Ｒ10で置換されていてもよく、Ｒ10は、直鎖状、分岐状、または環状の、１〜１０の炭素の、飽和または不飽和アルキル基である。
【０２８３】
本発明のさらなる実施形態では、（ＰＴ）は、ＵＳ７，５７９，３２３に開示されるようなヘミスタリン（ｈｅｍｉａｓｔｅｒｌｉｎ）類似体であり、その文献はその全体があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
【０２８４】
ＡＤＣを含め、微小管破壊ペプチド毒素を含む抱合体を合成する際、Ｎ末端アミノ酸の側鎖を通したペプチド結合はいくつかの利点を有する。本明細書に例証される通り、かかるペプチド毒素の側鎖は、効力を損なうことなく共有結合の抱合体の形成を促進する化学的修飾及び操作を受けることができる。本明細書に例証される通り、かかる抱合体は、ペプチド毒素負荷量を送達することが可能な強力な細胞毒性組成物である。
【０２８５】
投与
投与の目的のために、本開示の化合物は、原料化学薬品として投与するか、または医薬組成物として製剤化してもよい。本開示の医薬組成物は、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物及び薬剤的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む。構造（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物は、目的とする特定の疾患または病状を治療するのに有効な量、例えば、がんまたは腫瘍細胞増殖を治療するのに十分な量で、好ましくは患者に許容できる毒性をもって、組成物の中に存在する。構造（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物の活性は、例えば、下の実施例に記載の通りに、当業者によって決定することができる。適切な濃度及び投与量は、当業者によって容易に決定できる。
【０２８６】
本開示の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、純粋な形式においてかまたは適切な医薬組成物中において投与することは、類似の効用に資するための剤の、受け入れられている投与方法のいずれによっても実施することができる。本開示の医薬組成物は、本開示の化合物を、適切な薬剤的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせることによって調製することができ、錠剤、カプセル、粉末、顆粒剤、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、微小球、及びエアロゾルのような、固体、半固体、液体、または気体状の製剤へと製剤化してもよい。かかる医薬組成物を投与する典型的な経路としては、以下に限定されないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬側、直腸内、膣内、及び鼻腔内が挙げられる。非経口的という用語は、本明細書で使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を包含する。本開示の医薬組成物は、患者への組成物の投与時にそこに含有される活性成分が体内に吸収され利用され得ることを可能とするように、製剤化される。対象または患者に投与されることになる組成物は、１つまたは複数の投与量単位の形式を取り、例えば、錠剤が単一の投与量単位であってもよく、エアロゾル状の本開示の化合物の容器が複数の投与量単位を保持してもよい。かかる剤形の実際の調製方法は、当業者に既知であるかまたは明らかとなるものであり；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照のこと。投与される組成物は、いずれの場合にも、目的の疾患または病状の治療のために、本開示の教示に従って、本開示の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の治療的有効量を含有するものである。
【０２８７】
本開示の医薬組成物は、固体または液体の形式であってもよい。一態様では、担体は粒子であり、そのため組成物は、例えば、錠剤または粉末形式である。担体が液体であって、組成物が、例えば、吸入投与に有用な、例えば、経口シロップ剤、注射可能液体、またはエアロゾルであってもよい。
【０２８８】
経口投与を意図する場合、本開示の医薬組成物は、固体または液体形式のいずれかであり、半固体、半液体、懸濁剤、及びゲルの形式も、本明細書で固体または液体と考えられる形式の中に含められる。
【０２８９】
経口投与用の固体組成物としては、医薬組成物は、粉末、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル、チューインガム、ウエハ、または類似の形式に製剤化してもよい。かかる固体組成物は、典型的に、１つまたは複数の不活性希釈剤または食用担体を含有するものである。加えて、以下の１つまたは複数が存在してもよい：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンのような結合剤；デンプン、ラクトース、またはデキストリンのような賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチ、及び同種のもののような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）のような潤滑剤；コロイド性二酸化ケイ素のような流動促進剤；ショ糖またはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料のような香味料；並びに着色剤。
【０２９０】
医薬組成物は、カプセル形式、例えば、ゼラチンカプセルである場合、前述の種類の材料に加えて、ポリエチレングリコールまたは油のような液体担体を含有してもよい。
【０２９１】
本開示の医薬組成物は、液体形式、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、溶液、乳剤、または懸濁剤であってもよい。液体は、２つの例として、経口の投与用であっても、または注射による送達用であってもよい。経口投与を意図する場合、本開示の医薬組成物は、典型的に、本発明の化合物に加えて、甘味剤、保存剤、色素／着色剤、及び調味料の１つまたは複数を含有する。注射によって投与されることを意図する組成物には、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、拡散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤、及び等張剤の１つまたは複数が含まれてもよい。
【０２９２】
本開示の液体医薬組成物は、それが溶液であろうと、懸濁剤であろうとまたは他の類似形式であろうと、以下のアジュバントの１つまたは複数を含んでもよい：注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張食塩液、のような無菌希釈剤、溶媒または懸濁媒として供され得る合成モノまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の溶媒のような固定油；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート化剤；酢酸、クエン酸、またはリン酸のような緩衝剤、並びに塩化ナトリウムまたはブドウ糖のような等張化剤。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチックでできたアンプル、使い捨て注射器、または複数回投与用バイアルに封入することができる。生理食塩水は好ましいアジュバントである。注射可能医薬組成物は好ましくは無菌である。
【０２９３】
非経口または経口投与のいずれかを意図する本開示の液体医薬組成物は、適切な投与量が得られるように、本開示の化合物の量を含有するべきである。
【０２９４】
本開示の医薬組成物は局所的投与を意図してもよく、その場合には、担体は溶液、乳剤、軟膏、またはゲル基剤を適切に含んでもよい。基剤は、例えば、以下の１つまたは複数を含んでもよい：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ろう、鉱物油、水及びアルコールのような希釈剤、並びに乳化剤及び安定剤。局所投与用に、増粘剤が医薬組成物中に存在してもよい。経皮投与を意図する場合、組成物は経皮パッチまたはイオン泳動装置を含んでもよい。
【０２９５】
本開示の医薬組成物は、例えば、坐薬の形式で、直腸内投与を意図してもよく、それは、直腸で溶けて薬物を放出するものである。直腸内投与用の組成物は、適切な非刺激性の賦形剤として油性の基剤を含有してもよい。かかる基剤としては、以下に限定されないが、ラノリン、カカオバター、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２９６】
本開示の医薬組成物は、固体または液体投与量単位の物理的な形式を変更する様々な材料を含んでもよい。例えば、組成物は、活性成分の回りに被覆殻を形成する材料を含んでもよい。被覆殻を形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、糖、セラック、及び他の腸溶被覆剤から選択してもよい。あるいは、活性成分はゼラチンカプセルに入れてもよい。
【０２９７】
本開示の医薬組成物は、エアロゾルとして投与できる投与量単位で調製してもよい。エアロゾルという用語は、コロイド的性質のものから、加圧包装からなる系に及ぶ、様々な系を表すために使用される。送達は、液化もしくは圧縮気体によるか、または活性成分を分配する適切なポンプ方式によってもよい。本開示の化合物のエアロゾルは、活性成分を送達するために、単相、二相、または三相系で送達してもよい。エアロゾルの送達は、必要な容器、アクチベーター、バルブ、副容器（ｓｕｂｃｏｎｔａｉｎｅｒ）、及び同種のものを含み、これらは一緒になってキットを形成してもよい。当業者は、過度な実験をせずに、好ましいエアゾルを決定し得る。
【０２９８】
本開示の医薬組成物は、医薬分野で周知の方法によって調製してもよい。例えば、注射によって投与することを意図する医薬組成物は、溶液を形成するように、本開示の化合物を無菌の蒸留水と組み合わせることによって調製することができる。均質な溶液または懸濁剤の形成を促進するように、界面活性剤を加えてもよい。界面活性剤は、水性送達系中の化合物の溶解または均質な懸濁を促進するように、本開示の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
【０２９９】
本開示の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、治療的に有効量で投与され、その量は、用いられる特定の化合物の活性；化合物の作用の代謝安定性及び長さ；患者の年齢、体重、健康全般、性別、及び食事；投与の方法と時間；排出の速度；薬物の組合せ；特定の障害または病状の重症度；並びに治療を受けている対象を含めた様々な要因により変わるものである。
【０３００】
本開示の化合物またはその薬剤的に許容できる誘導体はまた、１つまたは複数の他の治療剤の投与と同時、その前、またはその後に投与してもよい。かかる併用療法としては、本開示の化合物と１つまたは複数の追加的活性剤とを含有する単一医薬投与製剤の投与、及び、本開示の化合物と、それ自体別の医薬投与製剤である各活性剤との投与が挙げられる。例えば、本開示の化合物と他の活性剤は、錠剤またはカプセルのような単一経口投与組成物として一緒に患者に投与するか、または、各剤は別々の経口投与製剤として投与することができる。別々の投与製剤を用いる場合、本開示の化合物及び１つまたは複数の追加的活性剤は、基本的に同じ時、即ち同時か、別々にずらした時、即ち順次に投与することができ、併用療法はこれら全ての投与計画を含むものと理解される。
【０３０１】
本明細書では、置換基の組合せ及び／または示される式の変形は、かかる追加が安定な化合物をもたらす場合にのみ許容できることを理解されたい。
【０３０２】
当業者にはまた、本明細書に記載の合成方法では、中間化合物の官能基が適切な保護基によって保護される必要のある場合のあることが、理解されるものである。かかる官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、及びカルボン酸が挙げられる。上に記載される通り、ヒドロキシのための適切な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、及び同種のものが挙げられ、アミノ、アミジノ、及びグアニジノのための適切な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び同種のものが挙げられる。メルカプトのための適切な保護基としては、Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はアルキル，アリール、またはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、及び同種のものが挙げられる。カルボン酸のための適切な保護基としては、アルキル、アリール、またはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に既知の、本明細書に記載の通りの標準的な技術に従って、添加または除去してもよい。保護基の使用については、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳しく記載される。当業者であれば理解する通り、保護基はまた、ワング（Ｗａｎｇ）樹脂、リンク（Ｒｉｎｋ）樹脂、または２−クロロトリチル−クロライド樹脂のような、ポリマー樹脂であってもよい。
【０３０３】
当業者にはまた、本開示の化合物の被保護誘導体はそれ自体として薬理学的活性を保有していなくてもよいけれども、それらは哺乳動物に投与され、その後体内で代謝されて薬理学的に活性な本開示の化合物を形成してもよいことが理解されるものである。したがって、かかる誘導体は「プロドラッグ」として記載されてもよい。本開示の化合物の全てのプロドラッグは、本開示の範囲内に含まれる。
【０３０４】
さらに、遊離塩基または酸形式で存在する本開示の化合物は、当業者に既知の方法で、適切な無機または有機塩基または酸での処理によって、その薬剤的に許容できる塩に変換することができる。本開示の化合物の塩は、標準的な技術で、その遊離塩基または酸形式に変換することができる。
【０３０５】
以下の実施例は、本開示の化合物、即ち、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）の化合物の様々な作製方法を例示する。類似の方法によるかまたは当業者に既知の他の方法を組み合わせることにより当業者がこれらの化合物を作製することができる場合があることを理解されたい。当業者であれば、適切な出発成分を用い、必要に応じて合成のパラメーターを変更することによって、構造（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）の下に具体的に例示されない他の化合物を、下に記載されるのと類似の方法で作製することができる、ということもまた理解されたい。概して、出発成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、及びＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡ等のような源から入手するか、当業者に既知の源に従って合成するか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）を参照のこと）、または本明細書に記載の通りに調製してもよい。
【０３０６】
以下の実施例は、限定ではなく例示を目的として提供される。
【実施例】
【０３０７】
【化４０】
0006431038.tif 000041
【０３０８】
【化４１】
0006431038.tif 000042
【０３０９】
一般手順１−トリフルオロアセタミド導入
１，４−ジオキサン中アミンの撹拌懸濁液に無水トリフルオロ酢酸（１．１当量）を加えた。反応混合物を懸濁液から溶液へ変移させ、そして再び懸濁液へ戻した。反応の進行が完了しているかどうかをＴＬＣ及び／またはＨＰＬＣ−ＭＳによって監視した。出発原料を十分消費したら、反応物をヘキサンまたはジエチルエーテルで希釈し、ブフナー漏斗で濾過し、得られた固体を減圧下で乾燥すると、純粋なトリフルオロアセタミドが得られた。
【０３１０】
一般手順２−ＤＣＣ／ＤＭＡＰが仲介するＮ−アシルスルホンアミド形成
ジクロロメタン中酸の撹拌溶液に、スルホンアミドの溶液（１．３当量、必要に応じてジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはその混合物中）を加えた。ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２当量）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．２当量）を加えた。反応過程をＨＰＬＣ−ＭＳ（典型的には１６時間）によって監視し、余分な副生成物はジエチルエーテルの添加によって沈殿させることができた。固体を濾別除去し、１：１のジエチルエーテル／ジクロロメタンで洗浄した。有機層を１つにまとめて濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーまたは任意で分取ＨＰＬＣで精製すると、所望のＮ−アシルスルホンアミドが得られた。
【０３１１】
一般手順３−一般的けん化
１，４−ジオキサンまたはメタノール中トリフルオロアセタミド含有またはエステル含有構築物の溶液に、水酸化リチウム（１０当量）及び水（１０容量％）を加えた。反応物を室温で放置撹拌するか、または任意で５０℃に加熱した。反応過程をＨＰＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、揮発性物質を減圧除去し、必要な場合には水層をｐＨ調整し、ジクロロメタンまたは酢酸エチルで連続的に洗浄した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。反応生成物を「そのまま」使用するか、必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィーで精製するか、いずれかとした。
【０３１２】
一般手順４−ＨＡＴＵが仲介するペプチド結合形成
必要最低限量のジクロロメタンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはその混合物中カルボン酸の撹拌溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を加えた。短い誘導時間（５〜２０分）の間撹拌を継続し、その間に、反応物に、ジクロロメタン中アミンの溶液を入れた。反応物を室温まで放置加温し、ＨＰＬＣ−ＭＳで進行を監視した。完了後、揮発性物質を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣで精製するとアミドが適切な純度で得られた。
【０３１３】
一般手順７−Ｂｏｃ基除去
ジクロロメタン中Ｂｏｃ保護構築物の溶液に１０容量％トリフルオロ酢酸を加えた。反応過程をＨＰＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、全ての揮発性物質を減圧除去した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ、シリカゲルクロマトグラフィー、または冷メタノール／ジクロロメタン／ジエチルエーテルの混合物からの沈殿のいずれかによって精製した。
【０３１４】
一般手順８−Ｐｄ触媒による鈴木クロスカップリング
ＴＨＦ中臭化アリール、アリール（またはアルケニル）ボロン酸（１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１０ｍｏｌ％）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２０ｍｏｌ％）、及びＫ3ＰＯ4（３当量）の懸濁液を、窒素下、周囲温度で１６時間（または５０℃で２時間）撹拌した。得られた茶色の反応混合物をエーテルで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（３回）で洗浄した。水性洗浄物を１つにまとめ、エーテル（２回）で抽出した。有機物を１つにまとめ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2混合物で溶出）で精製すると、クロスカップリング生成物が得られた。
【０３１５】
一般手順９−銅触媒によるウルマンクロスカップリング（メトキシ導入）
臭化アリール、ＣｕＢｒ（２０ｍｏｌ％）、ＮａＯＭｅ（２０当量、ＭｅＯＨ中４．９Ｍ）、及びＥｔＯＡｃ（１．５当量）の混合物を窒素下９５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＨ2Ｏで希釈し、冷（０℃）撹拌中の１Ｍクエン酸中に注いだ。１０分間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。有機物を１つにまとめ、Ｈ2Ｏ（２回）及び食塩水（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成物は、さらに精製せずに次のステップで用いた。
【０３１６】
一般手順１０−ビニル性アミノエステル合成
Ｎｉｅｍａｎ  Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９に記載される通り、ワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド合成、還元、及び続くそのオレフィン化の手順を、変更なしに、所望の市販のアミノ酸に用いた。
【０３１７】
一般手順１１−Ｂｏｃ−ｔ−ロイシン−（Ｍｅ）−ビニル性アミノ酸の形成
ビニル性アミノエステルを脱保護し、Ｎｉｅｍａｎ  Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９に記載される手順に変更なしに従って、Ｂｏｃ−ｔ−ロイシンにカップルさせた。
【０３１８】
一般手順１２−ハロゲン化アルキルからのスルホンアミド形成
２：１のＨ2Ｏ／ＥｔＯＨ中所望のハロゲン化アルキルの懸濁液に亜硫酸ナトリウム（１．２当量）を加えた。得られた混合物を６〜２４時間加熱還流した。次いで、反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去してエタノールを除去し、生成物を沈殿させた。アルキルスルホン酸ナトリウムを濾過し、回収し、真空乾燥した。次いで、これらの固体をジクロロメタン中に懸濁させ、五塩化リン（２当量）を撹拌しながら加えた。得られた懸濁液を２時間加熱還流し、室温にまで放冷した。次いで、反応物を０℃に冷却し、水を滴下して加えて余分な五塩化リンを消費した。混合物を分液漏斗に移し、有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、所望の塩化スルホニルが得られた。続いて、このようにして誘導した塩化物をＴＨＦ中に溶解させ、濃縮した水酸化アンモニウムの撹拌水性溶液に、０℃で、滴下して加えた。添加完了後、反応物を減圧濃縮し、水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、さらに使用するための所望のスルホンアミドが十分な純度で得られた。
【０３１９】
一般手順１３−置換アリール化合物からのスルホンアミド形成
クロロホルム中所望のアリール置換化合物の撹拌混合物にクロロスルホン酸（４当量）を加えた。反応物を７０℃に１時間で加熱し、室温に放冷した。塩化チオニル（２当量）を加え、反応物を再度１時間で７０℃に加熱した。反応容器の内容物を減圧濃縮すると、油が得られ、続いてこれをトルエンに２回溶解させ、減圧濃縮して、残留酸を除去した。残留物をＴＨＦ中に溶解させ、水酸化アンモニウムの濃縮撹拌溶液に０℃で滴下して加えた。添加完了後、反応物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配させた。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、さらに使用するための所望のフェニルスルホンアミドが適切な純度で得られた。
【０３２０】
一般手順１４−スルファマミド（Ｓｕｌｆａｍａｍｉｄｅ）形成
所望のスルファマミドを生成させるのに用いられる手順を、Ｗｉｎｕｍ，Ｊ．−Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，２００１，３（１４），２２４１−２２４３から応用した。
【０３２１】
一般手順１５−ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢＣ−毒素の調製
適切な中間アミンまたはアニリンをＤＭＦ（約９０ｍｇ／ｍＬ）中に取り、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３当量）を加え、次いで、市販のＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル４−ニトロフェニルカーボネート）（１．３当量）をＦｉｒｅｓｔｏｎｅ，ｅｔ  ａｌ．ＵＳ６２１４３４５に記載の通りに加えた後、ピリジン（２５当量）を加えた。反応物に覆いをして光から保護し、周囲温度で２４〜４８時間撹拌した。反応混合物は、混合物を濃縮してその粗材料に直接フラッシュクロマトグラフィーを実施することによって精製することができ、あるいは、それをＤＭＳＯで希釈して適切な体積として分取ＨＰＬＣに直接注入すると、純粋なＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢＣ−Ｒ構築物が得られた。
【０３２２】
下の手順で用いられる全てのスルホンアミド及びスルファマミドまたはそれら材料の前駆体は、購入した市販品であり、必要であれば、使用に適するように処理した。具体的には、下に他に断りがなければ、一般手順１、１２、１３、及び１４を用いて、市販品の出発原料を処理した。本明細書に開示の化合物を含有するＮ−アシルスルホンアミドのスルファマミド類似体は、本明細書の教示と当分野の知識に基づいて当業者によって合成してもよく、本発明の範囲内に含まれる。
【０３２３】
代表的化合物
実施例１
【０３２４】
【化４２】
0006431038.tif 000043
【０３２５】
水（２．８ｍＬ）中臭化カリウム（１．９０４ｇ）の撹拌スラリーに１，３−プロパンスルトンを加えた。反応物を１時間の撹拌で６０℃に加熱し、室温に放冷した。エタノール（約４５ｍＬ）を撹拌しながら加え、沈殿物を形成した。懸濁液をブフナー漏斗で濾過し、固体を回収し、高真空で一夜乾燥すると、カリウム３−ブロモプロパン−１−スルホネート（２．９０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）が白色固体として得られた。
【０３２６】
上記固体を撹拌子を備えた丸底フラスコに加えた。五塩化リン（３．２２ｇ、１．３当量）を１回で加え、フラスコを穏やかに振盪して固体を混合した。気体の形成されるのが観察され、固体はわずかに溶融した。一滴の水を混合物に加えると、気体の活発な発生が観察され、反応混合物がより多く溶融した。フラスコを７０℃で油浴に浸し、溶融混合物をできる限り均一にするように処理した。１０分の加熱の後、フラスコを室温に放冷し、氷（約６０ｍＬ）とジエチルエーテル（約８０ｍＬ）を入れ、強く撹拌した。二相混合物を分液漏斗に移し、有機層を食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して約２５ｍＬの合計体積にした。エーテル層を１００ｍＬ丸底フラスコに加え、撹拌子を加え、フラスコを氷浴で０℃に冷却した。アンモニア（ＮＨ4ＯＨ、２８％水溶液、５ｍＬ）を強く撹拌しながら加え、乳濁液を形成させた。乳濁液が落ち着いた後、食塩水（約２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（約２０ｍＬ）を加え、混合物を分液漏斗に移した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、表題化合物が、静置すると固化する硬いシロップ（０．７８２ｇ）として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）＝２．２４（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９１（ｓ，２Ｈ）。
【０３２７】
実施例２
【０３２８】
【化４３】
0006431038.tif 000044
【０３２９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中トリフェニルメタンチオール（０．２７６ｇ）の撹拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（０．０４ｇ、１当量）を加えた。泡起が止んだ後、３−ブロモプロプパン−１−スルホンアミド（０．１００ｇ、０．５当量）を固体として１度に加え、反応物を室温に放置加温した。反応の進行をＨＰＬＣ−ＭＳとＴＬＣ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）で監視した。２時間後、反応を水（約０．５ｍＬ）でクエンチし、ロータリーエバポレーターで高真空下濃縮した。得られた油を酢酸エチルと食塩水に分配させ、分液漏斗に移し、有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、表題化合物（０．１３５ｇ）が白色結晶性固体として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）＝１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９５−２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２２−７．３３（ｍ，９Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，６Ｈ）。
【０３３０】
実施例３
【０３３１】
【化４４】
0006431038.tif 000045
【０３３２】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−フェニルプロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデセ−１３−エン−１５−オイック酸
【０３３３】
ＮｉｅｍａｎＪ．Ａ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９に従って合成した。
【０３３４】
実施例４
【０３３５】
【化４５】
0006431038.tif 000046
【０３３６】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−メルカプトプロピルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド（化合物Ａ）
【０３３７】
実施例４は、手順９にトリ−イソプロイプシラン（ｉｓｏｐｒｏｙｐｓｉｌａｎｅ）（２当量）を含め、一般手順２及び７に従って実施例２及び実施例３から合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）＝０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２９Ｈｚ），２．０３−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０３３８】
上に記載の方法を用いて、以下の類似化合物を生成させた。
【０３３９】
実施例５
【０３４０】
【化４６】
0006431038.tif 000047
【０３４１】
Ｌｅｍａｉｒｅ，Ｈ．ａｎｄ  Ｒｉｅｇｅｒ，Ｍ  ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，１３３０−１３３１に記載される通り合成した。
【０３４２】
実施例６
【０３４３】
【化４７】
0006431038.tif 000048
【０３４４】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−メルカプトエチルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド（化合物Ｂ）
【０３４５】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−フェニルプロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデセ−１３−エン−１５−オイック酸（０．１３８ｇ、２．４当量）の溶液に、２，２’−ジスルファンジイルジエタンスルホンアミド（０．０２８ｇ）、ジ−イソプロピルカルボジイミド（０．０４４ｍＬ、２．４当量ｖ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン（０．０３４ｇ、２．８当量ｕｉｖ）を加えた。撹拌を１６時間継続し、その時点で、ＴＬＣ分析（７０／３０のＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン中５％ＭｅＯＨ（５％ＡｃＯＨで））は、ジスルファンジスルホンアミドの完全な消費を示した。反応物をヘキサン（約５ｍＬ）で希釈し、固体を濾別除去し、濃縮し、得られた油をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０３４６】
次いで、クロマトグラフィーで精製された材料をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させ、撹拌子を加え、次いで、トリフルオロ酢酸（０．６０ｍＬ）及びトリ−イソプロピルシラン（０．２０ｍＬ）を加えた。混合物は直ちに黄色くなり、その色は５分で消えていき、材料が所望の生成物に変換されるのをＨＰＬＣ−ＭＳで監視した。完全変換の後、反応物を濃縮乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０／２０のＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン中０〜１５％ＭｅＯＨ（５％ＡｃＯＨを含む））で精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳは、この単離物が遊離チオールとジスルフィドの混合物であることを示した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）＝０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ），３．０７−３．１８（ｍ，５Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），ＨＨ４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５ｓ（ｍ，２Ｈ）。Ｃ29Ｈ48Ｎ4Ｏ5Ｓ2  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝５９８．１５ａｍｕ；実測値  ｍ／ｚ＝５９８．１６。
【０３４７】
実施例７
【０３４８】
【化４８】
0006431038.tif 000049
【０３４９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中トリフェニルメタンチオール（０．２７６ｇ、２当量）の撹拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱物油中６０重量％分散、０．０４ｇ、２当量）を加えた。泡起が止んだとき、４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１２５ｇ、１当量）を１度に加え、反応物を室温に放置加温した。２０分でのＨＰＬＣ−ＭＳは、変換が完了していることを示した。反応物を酢酸（約０．２ｍＬ）でクエンチし、減圧下濃縮乾固し、その後の残渣を酢酸エチルと食塩水に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）で精製した。所望の材料を含有する画分を濃縮乾固すると、無色固体（０．２００ｇ）として所望の化合物が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）＝３．３８（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，１２Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０３５０】
実施例８
【０３５１】
【化４９】
0006431038.tif 000050
【０３５２】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（メルカプトメチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド（化合物Ｃ）
【０３５３】
表題化合物を、一般手順２及び７に従って実施例３及び７から調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）＝０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），ＨＨ４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．３０−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．９７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ34Ｈ5０Ｎ4Ｏ5Ｓ2  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６５９．２５ａｍｕ；実測値  ｍ／ｚ＝６５９．３７。
【０３５４】
実施例９
【０３５５】
【化５０】
0006431038.tif 000051
【０３５６】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−トシル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド（化合物Ｄ）
【０３５７】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて実施例３及びトシルスルホンアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）＝０．８８−０．９４（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），２．０２−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），ＨＨ４．３５（ｓ，１Ｈ），４．８９−４．９９（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．３０−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ34Ｈ50Ｎ4Ｏ5Ｓ  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６２７．１５ａｍｕ；実測値  ｍ／ｚ＝６２７．３１。
【０３５８】
実施例１０
【０３５９】
【化５１】
0006431038.tif 000052
【０３６０】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド（化合物Ｅ）
【０３６１】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及びメタンスルホンアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）＝０．８７−０．９８（３Ｈ（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ28Ｈ46Ｎ4Ｏ5Ｓ  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝５５１．３０ａｍｕ；実測値  ｍ／ｚ＝５５１．３４。
【０３６２】
実施例１１
【０３６３】
【化５２】
0006431038.tif 000053
【０３６４】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイック酸（化合物Ｆ）
【０３６５】
表題化合物を、Ｎｉｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９に記載される方法を用いて合成した。
【０３６６】
実施例１２
【０３６７】
【化５３】
0006431038.tif 000054
【０３６８】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（メシチルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０３６９】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて実施例３及びメシチルスルホンアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．９１（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０９−１．０４（ｍ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ３６Ｈ５４Ｎ４Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６５４．３８  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６５５．０３。
【０３７０】
実施例１３
【０３７１】
【化５４】
0006431038.tif 000055
【０３７２】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び４−トリフルオロメトキシフェニルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，０Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，１０．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，１Ｈ），１．０７（ｓ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ３４Ｈ４７Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６９６．３２  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６９７．２６。
【０３７３】
実施例１４
【０３７４】
【化５５】
0006431038.tif 000056
【０３７５】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０３７６】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて実施例３及びベンジルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，６Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ３４Ｈ４７Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６２６．３５  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６２６．９９。
【０３７７】
実施例１５
【０３７８】
【化５６】
0006431038.tif 000057
【０３７９】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０３８０】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて実施例３及び２，４，６−トリ−イソプロピルフェニルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．２６（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，４Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．２２（ｍ，１８Ｈ），１．１１（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，７Ｈ）。
Ｃ４２Ｈ６６Ｎ４Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７３８．４８  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７３８．１０。
【０３８１】
実施例１６
【０３８２】
【化５７】
0006431038.tif 000058
【０３８３】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０３８４】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び４−ｔｅｒｔブチルフェニルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１０Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，７Ｈ）。
Ｃ４２Ｈ６６Ｎ４Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６６８．４０  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６６９．２８。
【０３８５】
実施例１７
【０３８６】
【化５８】
0006431038.tif 000059
【０３８７】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０３８８】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて実施例３及び４−クロロフェニルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．６Ｈｚ，７Ｈ）。
Ｃ３３Ｈ４７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６４６．３０  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６４７．２０。
【０３８９】
実施例１８
【０３９０】
【化５９】
0006431038.tif 000060
【０３９１】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−シアノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０３９２】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて実施例３及び３−シアノフェニルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，７Ｈ）。
Ｃ３４Ｈ４７Ｎ５Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６３７．３３  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６３８．００。
【０３９３】
実施例１９
【０３９４】
【化６０】
0006431038.tif 000061
【０３９５】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロフェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０３９６】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて実施例３及び２−ニトロフェニルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３６−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．８Ｈｚ，３Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９７−０．８６（ｍ，６Ｈ）。
Ｃ３４Ｈ４７Ｎ５Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６５７．３２  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６５８．２１。
【０３９７】
実施例２０
【０３９８】
【化６１】
0006431038.tif 000062
【０３９９】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０４００】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９９−０．８８（ｍ，６Ｈ）。
Ｃ３４Ｈ４９Ｎ５Ｏ８Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６８７．３３  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６８９．２３。
【０４０１】
実施例２１
【０４０２】
【化６２】
0006431038.tif 000063
【０４０３】
４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）−３−ニトロベンズアミド
【０４０４】
表題化合物一般手順２及び７を用いて、実施例３及び３−ニトロ−４−スルファモイルベンズアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ３４Ｈ４８Ｎ６Ｏ８Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７００．３３  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７０１．２８。
【０４０５】
実施例２２
【０４０６】
【化６３】
0006431038.tif 000064
【０４０７】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０４０８】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び４−メトキシフェニルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８４（ｍ，６Ｈ）。
Ｃ３４Ｈ５０Ｎ４Ｏ６Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６４２．３５  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６４３．３１。
【０４０９】
実施例２３
【０４１０】
【化６４】
0006431038.tif 000065
【０４１１】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０４１２】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．７Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ３５Ｈ４８Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７２３．３３  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７２４．０８。
【０４１３】
実施例２４
【０４１４】
【化６５】
0006431038.tif 000066
【０４１５】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０４１６】
表題化合物を、一般手順２、３、及び７を用いて、実施例３及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ３３Ｈ４９Ｎ５Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６２７．３５  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６２８．３５。
【０４１７】
実施例２５
【０４１８】
【化６６】
0006431038.tif 000067
【０４１９】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０４２０】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及びフェニルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０６−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．４０（ｍ，８Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．５Ｈｚ，７Ｈ）。
Ｃ３３Ｈ４８Ｎ４Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６１２．３３  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６１３．０６。
【０４２１】
実施例２６
【０４２２】
【化６７】
0006431038.tif 000068
【０４２３】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）スルファモイル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
２−フルオロベンジルスルファマミドを、一般手順１４に従って、２−フルオロベンジルアミンから調製し；表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び２−フルオロベンジルスルファマミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６３−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．４１−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９７−０．８４（ｍ，６Ｈ）。
Ｃ３４Ｈ５０ＦＮ５Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６５９．３５  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６６０．２８。
【０４２４】
実施例２７
【０４２５】
【化６８】
0006431038.tif 000069
【０４２６】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０４２７】
ピペリジン−１−スルホンアミドを、一般手順１４に従ってピペリジンから合成し；表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及びピペリジン−１−スルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．０，１０．３，５．４Ｈｚ，９Ｈ），１．４９（ｓ，４Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９９−０．８４（ｍ，９Ｈ）。
Ｃ３２Ｈ５３Ｎ５Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６１９．３８  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６２０．３８。
【０４２８】
実施例２８
【０４２９】
【化６９】
0006431038.tif 000070
【０４３０】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０４３１】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び２−トルエンスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．３３（ｍ，１１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ３４Ｈ５０Ｎ４Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６２６．３５  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６２７．０５。
【０４３２】
実施例２９
【０４３３】
【化７０】
0006431038.tif 000071
【０４３４】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０４３５】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び４−ブロモフェニルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．９Ｈｚ，８Ｈ）。
Ｃ３３Ｈ４７ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６９０．２５  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６９１．１７，６９３．１８。
【０４３６】
実施例３０
【０４３７】
【化７１】
0006431038.tif 000072
【０４３８】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０４３９】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び２−ナフチルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．６９−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−７．９５（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，８．２，６．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．０Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ３７Ｈ５０Ｎ４Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６６２．３５  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６３．３２。
【０４４０】
実施例３１
【０４４１】
【化７２】
0006431038.tif 000073
【０４４２】
メチル４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）ベンゾエート
【０４４３】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び４−カルボキシメチルフェニルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２４−８．１０（ｍ，４Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．８Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ３５Ｈ５０Ｎ４Ｏ７Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６７０．３４  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７１．１０。
【０４４４】
実施例３２
【０４４５】
【化７３】
0006431038.tif 000074
【０４４６】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）スルファモイル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び２−トリフルオロメチルベンジルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ，４Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ３５Ｈ５０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７０９．３５  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１０．０２。
【０４４７】
実施例３３
【０４４８】
【化７４】
0006431038.tif 000075
【０４４９】
（４Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ヘキサｎ−２−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０４５０】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及びヘキサン−２−スルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６１−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９８−０．９０（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ３３Ｈ５６Ｎ４Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６２０．４０  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１．５５。
【０４５１】
実施例３４
【０４５２】
【化７５】
0006431038.tif 000076
【０４５３】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシエチルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０４５４】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び２−メトキシエタンスルホンアミドら調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ３０Ｈ５０Ｎ４Ｏ６Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝５９４．３５  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．４４。
【０４５５】
実施例３５
【０４５６】
【化７６】
0006431038.tif 000077
【０４５７】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（シクロペンチルメチルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０４５８】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及びシクロペンチルメタンスルホンアミドら調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｐ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−１．８９（ｍ，６Ｈ），１．７７−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．２６（ｍ，５Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ３３Ｈ５４Ｎ４Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６１８．３８  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９．５４。
【０４５９】
実施例３６
【０４６０】
【化７７】
0006431038.tif 000078
【０４６１】
（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−（４−シアノフェニル）−３−メチルブタノエート
【０４６２】
実施例３８のメチルエステル（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０２ｇ、０．２５当量）、酢酸マグネシウム（０．０１３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、亜鉛末（０．００４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びシアン化亜鉛（０．０２６４ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素浴の下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（０．８／０．０８ｍＬ）を加えた。反応物に窒素ガスを吹き込み、次いでバイアルを封止し、１０５℃で油浴に浸した。反応物を一夜放置撹拌し、室温に放冷した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物に適切に変換がなされていることを示した。反応物を減圧濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁させ、得られた懸濁液をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、最終化合物が無色油（０．０３６ｇ、６９％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６９−７．３５（ｍ，４Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．２５（ｍ，１２Ｈ）。
【０４６３】
実施例３７
【０４６４】
【化７８】
0006431038.tif 000079
【０４６５】
（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−メチルブタノエート
【０４６６】
振盪機容器で、メタノール／酢酸（１０：１、９ｍＬ）中ベンゾニトリル（０．３００ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム黒を加えた。フラスコに水素ガスを６０ｐｓｉで入れ、振盪機を２４時間運転させた。そのとき、容器から減圧下で水素をパージ除去した。反応物をメタノールで希釈し、懸濁液をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して淡黄色油にし、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に再溶解させた。ｔ−ブチルジカーボネート（０．５２４ｇ、２．０当量）及びトリエチルアミン（０．８４６ｍＬ、５当量）を溶液に０℃で撹拌しながら加えた。反応物を３時間放置撹拌し、そのときＨＰＬＣ−ＭＳはアミンの完全な消費を示した。反応物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ジエチルエーテル、１５〜３０％）で精製すると、表題化合物が無色油（０．２３２ｇ、６０％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１８Ｈ）。
【０４６７】
実施例３８
【０４６８】
【化７９】
0006431038.tif 000080
【０４６９】
（Ｓ）−メチル３−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−メチルブタノエート
【０４７０】
１，４ジオキサン（４ｍＬ）中３−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−メチルブタノエート（Ｓ）−メチル（０．７１０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水（１ｍＬ）（２ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（０．３６７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃に加熱し、その完了をＨＰＬＣで監視した。反応物を室温に冷却し、１Ｍクエン酸でｐＨ３の酸性にし、減圧下ほぼ濃縮乾固した。残渣を約２０ｍＬ酢酸エチル中に取り、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、さらなる処理なしで用いられる分析的に純粋な材料が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．４２（ｍ，１５Ｈ）。
【０４７１】
実施例３９
【０４７２】
【化８０】
0006431038.tif 000081
【０４７３】
（Ｓ）−３−（４−アジドフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸
【０４７４】
電磁撹拌子を含有する開放圧力管に、実施例３８（０．６９０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．３５０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０２９ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．０３６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．０７２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を加えた。懸濁液に窒素ガスを吹き込み、容器を封止し、油浴に１０５℃で強く撹拌しながら浸した。反応の過程を２４時間にわたってＨＰＬＣ−ＭＳで監視したところ、出発原料がほとんど残っていなかった。反応物を酢酸エチル（約２０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄した。水層を約２０ｍＬ酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜６５％ＥｔＯＡｃ（２容量％ＡｃＯＨを含有する））で精製すると、表題化合物が無色油（０．４７５ｇ、７５％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．３８（ｍ，１８Ｈ）。
【０４７５】
実施例４０
【０４７６】
【化８１】
0006431038.tif 000082
【０４７７】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド
【０４７８】
表題化合物を、一般手順３、４、及び７を用いて、実施例３６及び（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，５Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．８Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ35Ｈ49Ｎ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６５１．３５  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６５２．４。
【０４７９】
実施例４１
【０４８０】
【化８２】
0006431038.tif 000083
【０４８１】
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（アミノメチル）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド
【０４８２】
表題化合物を、一般手順３、４、及び７を用いて、実施例３７及び（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９８−０．８１（ｍ，６Ｈ）。
【０４８３】
実施例４２
【０４８４】
【化８３】
0006431038.tif 000084
【０４８５】
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−アジドフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド
【０４８６】
表題化合物を、一般手順４及び７を用いて、実施例３９及び（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド
から調製した。
Ｃ34Ｈ49Ｎ7Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６６７．３５ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６６８．４。
【０４８７】
実施例４３
【０４８８】
【化８４】
0006431038.tif 000085
【０４８９】
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド
【０４９０】
エタノール（１．６ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中Ｂｏｃ保護した実施例４２（０．０３５ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜鉛末（０．０１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＨＰＬＣ−ＭＳは、出発原料の完全な消費を示した。反応物を水酸化アンモニウム（約０．１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。反応物を濾過し、固体を酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、二相濾液を分液漏斗に移した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ）で２回洗浄し、有機相を１つにまとめ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５〜１５％ＭｅＯＨ）で精製すると、Ｂｏｃ保護中間体が無色ガラス（０．０２７ｇ、６６％）として得られた。中間体を一般手順７に従って脱保護すると表題化合物が得られた。
Ｃ34Ｈ51Ｎ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６４１．３６ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６４２．４。
【０４９１】
実施例４４
【０４９２】
【化８５】
0006431038.tif 000086
【０４９３】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０４９４】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及びシクロヘキシルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．１１−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｔｄ，Ｊ＝１４．２，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．２３（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．６Ｈｚ，７Ｈ）。
Ｃ３３Ｈ５４Ｎ４Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６１８．３８  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６１９．４７。
【０４９５】
実施例４５
【０４９６】
【化８６】
0006431038.tif 000087
【０４９７】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０４９８】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及びピリジン−３−イルメタンスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，０Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，８Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ３３Ｈ５４Ｎ４Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６２７．３５  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６２８．３５。
【０４９９】
実施例４６
【０５００】
【化８７】
0006431038.tif 000088
【０５０１】
４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）安息香酸
【０５０２】
表題化合物を、一般手順２、３、及び７を用いて、実施例３及びメチル４−スルファモイルベンゾエートから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２５−８．０７（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｑ，Ｊ＝９．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５０３】
実施例４７
【０５０４】
【化８８】
0006431038.tif 000089
【０５０５】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０５０６】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ８．４９（ｐ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｔｄ，Ｊ＝６．０，４．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔｔ，Ｊ＝５．４，４．３，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．３８（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．１４−０．９４（ｍ，９Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，６Ｈ）．
13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ１７２．２６，１６８．８１，１６７．１０，１６７．００，１４４．９５，１４１．８２，１３８．８２，１３８．４７，１３５．３１，１３０．７１，１３０．３８，１２８．９１，１２７．３６，１２６．６５，１２６．３２，１２１．３９，７１．２０，６６．９２，５７．８７，５７．７８，４２．０５，３５．８３，３４．１５，３２．６６，３０．８４，２９．７９，２６．９５，２１．３９，１９．８４，１９．８２，１５．４５，１４．０３。
19Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ−７６．９６，−７７．０７。
Ｃ35Ｈ48Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７２３．３３ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７２４．３０、［Ｍ＋Ｎａ］+＝７４６．３０。
【０５０７】
実施例４８
【０５０８】
【化８９】
0006431038.tif 000090
【０５０９】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−アミノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０５１０】
表題化合物を、一般手順２、３、及び７を用いて、実施例３及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ33Ｈ49Ｎ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６２７．３５  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６２８．３６。
【０５１１】
実施例４９
【０５１２】
【化９０】
0006431038.tif 000091
【０５１３】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０５１４】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及びピリジン−３−スルホンアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．８８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ32Ｈ47Ｎ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６１３．３３  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６１４．２３。
【０５１５】
実施例５０
【０５１６】
【化９１】
0006431038.tif 000092
【０５１７】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（チオフェン−２−イルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及びチオフェン−２−スルホンアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．９３−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．９３（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ31Ｈ46Ｎ4Ｏ5Ｓ2  計算値  ｍ／ｚ＝６１８．２９  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６１９．２４。
【０５１８】
実施例５１
【０５１９】
【化９２】
0006431038.tif 000093
【０５２０】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゼンスルホンアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ33Ｈ48Ｎ4Ｏ6Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６２８．３３  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６２９．３８。
【０５２１】
実施例５２
【０５２２】
【化９３】
0006431038.tif 000094
【０５２３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中トリチルメルカプタン（１．４８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散、２１４ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の撹拌懸濁液に、窒素下０℃で滴下して加えた。１５分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応物を室温になるまで放置した。１時間後、ＴＬＣは、出発原料の完全な変換を示した。反応物を、飽和塩化アンモニウムを、次いで、いくらかの蒸留水（ｄＨ2Ｏ）を加えることによってクエンチした。混合物をエーテルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粘稠性黄色油にした。フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（１．７６ｇ、８８％）が淡白色粉末として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ）。Ｃ27Ｈ21ＮＳに対する計算値  ｍ／ｚ＝３９１．１４。実測値  ［Ｍ＋Ｎａ］+＝４１４．１３。Ｒｆ＝０．３２（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ（Ｈｅｘ））。
【０５２４】
実施例５３
【０５２５】
【化９４】
0006431038.tif 000095
【０５２６】
４−（トリチルチオメチル）ベンゾニトリル（１．４７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素雰囲気下で４０ｍＬＴＨＦ中に取り、次いで−７８℃に冷却した。この溶液にＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（１．２１ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、次いで、臭化エチルマグネシウム（３Ｍ、２．７５ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ、２．２当量）を５分で滴下して加えた。ドライアイス浴を除去し、溶液が室温に達するよう放置した。室温で４５分後に、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（０．９３ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）を、その時非常に暗色であった反応混合物に加えた。追加で２．５時間撹拌した後、反応物を５ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、続いて、約１５ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨで強塩基にｐＨを調製した。いくらかの水を混合物に加え、次いで、それを７５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、蒸留水で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して透明な油にした。材料をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（６８０ｍｇ、３６％）が透明油として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ29Ｈ27ＮＳに対する計算値  ｍ／ｚ＝４２１．１９。実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝４２２．１９。Ｒf＝０．２１（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ）。
【０５２７】
実施例５４
【０５２８】
【化９５】
0006431038.tif 000096
【０５２９】
ＣＨ2Ｃｌ2中１−（４−（トリチルチオメチル）フェニル）シクロプロパンアミン（６８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．４４８ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。２時間後、ＴＬＣ及びＨＰＬＣは出発原料の完全な変換を示した。反応物を３ｍＬのＮａＨＣＯ3の添加によってクエンチし、次いで、蒸留水をいくらか加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。１にまとめた有機物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色気泡体にすると、表題化合物（７１５ｍｇ、８６％）が、次のステップに進むのに十分な純度で得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），１．４０−１．２４（ｍ，４Ｈ）．Ｃ31Ｈ26Ｆ3ＮＯＳに対する計算値  ｍ／ｚ＝５１７．１７。実測値  ［Ｍ＋Ｎａ］+＝５４０．２５。Ｒf＝０．７１（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ）。
【０５３０】
実施例５５
【０５３１】
【化９６】
0006431038.tif 000097
【０５３２】
５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（トリチルチオメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド（７１５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を２．５ｍＬのＴＦＡで処理した。１分後、ＴＩＰＳＨ（０．４２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、黄色が薄まるようにした。３０分後、ＴＬＣは、反応が完了していることを示した。混合物を濃縮し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で１回、トルエンで２回共蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（２６１ｍｇ、６９％）が白色固体として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３５−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，４Ｈ）。Ｒｆ＝０．４７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ）。
【０５３３】
実施例５６
【０５３４】
【化９７】
0006431038.tif 000098
【０５３５】
アセトニトリル中２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−（メルカプトメチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド（２２０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、蒸留水（０．０２９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、塩化テトラブチルアンモニウム（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．５当量）、次いで、Ｎ−クロロサクシニミド（３２０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分後、ＴＣＬで出発原料が見えなかった。９０分後、濃縮したＮＨ4ＯＨ（０．１８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。１０分後、１ｍＬのＮＨ4Ｃｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。１にまとめた有機物を蒸留水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して透明油にした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（１９２ｍｇ、７４％）が白色固体として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｄｔ，Ｊ＝６．１，２．３Ｈｚ，４Ｈ）。Ｒf＝０．２６（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ）。
【０５３６】
実施例５７
【０５３７】
【化９８】
0006431038.tif 000099
【０５３８】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０５３９】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び実施例５６から調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１７０．９３，１６８．８１，１６５．６４，１４３．５８，１４２．２４，１３６．８７，１３４．１９，１３０．６４，１２９．００，１２７．６３，１２７．５３，１２５．９５，１２５．６１，６９．９０，５７．１０，５７．０２，５６．３９，４０．７３，３４．５５，３４．２５，３２．８０，３０．６０，２９．３３，２８．３９，２５．５７，２０．１１，１８．３８，１８．３４，１６．２１，１６．１５，１４．０４，１２．８５。
Ｃ39Ｈ54Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７７７．３７  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７７８．５５。
【０５４０】
実施例５８
【０５４１】
【化９９】
0006431038.tif 000100
【０５４２】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０５４３】
表題化合物を、一般手順２、３、及び７を用いて、実施例３及び実施例５６から調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，４Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，８Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１７０．９４，１６９．００，１６５．６９，１４３．５７，１３７．５４，１３７．１２，１３４．３８，１３１．４３，１２９．６６，１２８．９８，１２７．５１，１２５．９８，６９．８５，６５．５１，５７．６８，５７．１５，５６．３９，４０．７２，３６．１６，３４．５１，３２．８０，３０．６８，２９．４２，２８．４０，２５．６１，２０．１４，１８．４２，１８．３９，１４．０５，１２．８６，１１．８０。
Ｃ37Ｈ55Ｎ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６８１．３９  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６８２．４９。
【０５４４】
実施例５９
【０５４５】
【化１００】
0006431038.tif 000101
【０５４６】
Ｂｅｒｔｕｓ，Ｐ．，Ｓｚｙｍｏｎｉａｋ，Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，７１３３−７１３６に記載の通りにベンゾニトリル（１．０ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製すると２７０ｍｇ（２１％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０７−０．９５（ｍ，２Ｈ）。
Ｒf＝０．２８（５％（５％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０５４７】
実施例６０
【０５４８】
【化１０１】
0006431038.tif 000102
【０５４９】
ジオキサン（５ｍＬ）中１−フェニルシクロプロパンアミン（２７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に無水トリフルオロ酢酸（０．３１０ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。５分後、ＴＬＣは出発原料の完全な変換を示した。混合物を濃縮し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で１回、トルエンで１回共蒸発すると、表題化合物（４５３ｍｇ、９７％）が鱗状白色粉末として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４７−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｓ，４Ｈ）。Ｃ11Ｈ10Ｆ3ＮＯに対する計算値  ｍ／ｚ＝２２９．０７。実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝２３０．１４。Ｒｆ＝０．８２（５％（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０５５０】
実施例６１
【０５５１】
【化１０２】
0006431038.tif 000103
【０５５２】
０℃の撹拌したクロロスルホン酸（０．７８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、６．０当量）に、固体２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）アセトアミド（４５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、温度を低く保ったまま、少しずつ加えた。添加完了後、混合物を５０℃に加熱した。１０分後、気体発生が止み、反応物を放冷した。混合物を、飛び散りに気を付けながら、氷の入ったビーカーにゆっくりと加えた。氷中に残った固体を濾別した。固体を真空乾燥し、次いでＴＨＦ（４ｍＬ）中に取った。濃縮したＮＨ4ＯＨ（０．４４ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、溶液は緑黒色となった。２分後、ＴＬＣはスルホニルクロライド中間体の完全な消費を示した。２Ｍ  ＨＣｌを、色が薄くなるまで加え、次いで、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して鱗状固体にした。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（２３５ｍｇ、３９％）が白色固体として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ11Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓに対する計算値  ｍ／ｚ＝３０８．０４。実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝３０９．０７。Ｒｆ＝０．２７（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ）。
【０５５３】
実施例６２
【０５５４】
【化１０３】
0006431038.tif 000104
【０５５５】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０５５６】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び実施例６１から調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ37Ｈ50Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７６３．３６  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７６４．４５。
【０５５７】
実施例６３
【０５５８】
【化１０４】
0006431038.tif 000105
【０５５９】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
表題化合物を、一般手順２、３、及び７を用いて、実施例３及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロピル）アセトアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．４６（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．７Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ36Ｈ53Ｎ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６６７．３８  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６６８．４０。
【０５６０】
実施例６４
【０５６１】
【化１０５】
0006431038.tif 000106
【０５６２】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチルベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０５６３】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び２−メチルベンジルスルホンアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ35Ｈ52Ｎ4Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６４０．３７  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６４１．４１。
【０５６４】
実施例６５
【０５６５】
【化１０６】
0006431038.tif 000107
【０５６６】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び４−ニトロベンジルスルホンアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ34Ｈ49Ｎ5Ｏ7Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６７１．３４  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６７２．３６。
【０５６７】
実施例６６
【０５６８】
【化１０７】
0006431038.tif 000108
【０５６９】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−クロロベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び４−クロロベンジルスルホンアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，５Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ34Ｈ49ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６６０．３１  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６６１．３２。
【０５７０】
実施例６７
【０５７１】
【化１０８】
0006431038.tif 000109
【０５７２】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（フェネチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及びホモベンジルスルホンアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ35Ｈ52Ｎ4Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６４０．３７  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６４１．３６。
【０５７３】
実施例６８
【０５７４】
【化１０９】
0006431038.tif 000110
【０５７５】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０５７６】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び４−ブロモベンジルスルホンアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．６０−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ34Ｈ49ＢｒＮ4Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７０４．２６  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７０５．２３。
【０５７７】
実施例６９
【０５７８】
【化１１０】
0006431038.tif 000111
【０５７９】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−シアノベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０５８０】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び４−シアノベンジルスルホンアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ35Ｈ49Ｎ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６５１．３５  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６５２．３８。
【０５８１】
実施例７０
【０５８２】
【化１１１】
0006431038.tif 000112
【０５８３】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（３−ニトロベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０５８４】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び３−ニトロベンジルスルホンアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ34Ｈ49Ｎ5Ｏ7Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６７１．３４  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６７２．３９。
【０５８５】
実施例７１
【０５８６】
【化１１２】
0006431038.tif 000113
【０５８７】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０５８８】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び４−ｔ−ブチルベンジルスルホンアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ38Ｈ58Ｎ4Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６８２．４１  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６８３．４７。
【０５８９】
実施例７２
【０５９０】
【化１１３】
0006431038.tif 000114
【０５９１】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０５９２】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び２−ニトロベンジルスルホンアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ34Ｈ49Ｎ5Ｏ7Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６７１．３４  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６７２．３９。
【０５９３】
実施例７３
【０５９４】
【化１１４】
0006431038.tif 000115
【０５９５】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０５９６】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び４−ニトロ−ホモベンジルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ３５Ｈ５１Ｎ５Ｏ７Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６８５．３５  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６８６．３８。
【０５９７】
実施例７４
【０５９８】
【化１１５】
0006431038.tif 000116
【０５９９】
メチル４−クロロ−３−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）ベンゾエート
【０６００】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及びメチル４−クロロ−３−スルファモイルベンゾエートから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．５６（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，６Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ１７０．８７，１６５．６５，１６４．８７，１４３．６１，１３７．０１，１３６．０４，１３４．２９，１３３．２３，１３１．８１，１２９．１６，１２８．９８，１２８．８８，１２７．５０，１２５．９８，６９．８１，６５．５３，５７．３９，５６．３５，５６．１５，５５．３７，５１．８６，４０．７０，３４．５１，３２．７７，３０．８０，２９．３９，２８．４４，２６．１８，２５．５６，２０．０６，１８．４０，１４．０６，１２．７４。
Ｃ35Ｈ49ＣｌＮ4Ｏ7Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７０４．３０ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７０５．２５，［Ｍ＋Ｎａ］+＝７２７．２５。
【０６０１】
実施例７５
【０６０２】
【化１１６】
0006431038.tif 000117
【０６０３】
表題化合物を、一般手順１を用いて、市販の（４−（アミノメチル）フェニル）メタンスルホンアミド及びＴＦＡＡから合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ）。
【０６０４】
実施例７６
【０６０５】
【化１１７】
0006431038.tif 000118
【０６０６】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０６０７】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び実施例７５から調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｐ，Ｊ＝８．８，７．９Ｈｚ，５Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．００（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９５−０．８１（ｍ，６Ｈ）。
19Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ−７６．９４，−７７．２４．
Ｃ37Ｈ52Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７５１．３６ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７５２．４６、［Ｍ＋Ｎａ］+＝７７４．３８。
【０６０８】
実施例７７
【０６０９】
【化１１８】
0006431038.tif 000119
【０６１０】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０６１１】
一般手順２、３、及び７を用いて、実施例３及び実施例７５から調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ35Ｈ53Ｎ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６５５．４；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６５６．３、［Ｍ＋２Ｈ］2+＝３２８．８。
【０６１２】
実施例７８
【０６１３】
【化１１９】
0006431038.tif 000120
【０６１４】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（スルファモイルメチル）フェニル）アセトアミド
【０６１５】
表題化合物を、一般手順１を用いて、市販の（４−アミノフェニル）メタンスルホンアミド及びＴＦＡＡから合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ）。
【０６１６】
実施例７９
【０６１７】
【化１２０】
0006431038.tif 000121
【０６１８】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０６１９】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び実施例７８から調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．０Ｈｚ，３Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）。
19Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ−７６．９７，−７７．０５。
Ｃ36Ｈ50Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７３７．３４ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７３８．３８、［Ｍ＋Ｎａ］+＝７６０．３５。
【０６２０】
実施例８０
【０６２１】
【化１２１】
0006431038.tif 000122
【０６２２】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０６２３】
表題化合物を、一般手順２、３、及び７を用いて、実施例３及び実施例７８から調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ34Ｈ51Ｎ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６４１．４；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６４２．３。
【０６２４】
実施例８１
【０６２５】
【化１２２】
0006431038.tif 000123
【０６２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．５０ｇ）の撹拌溶液にナトリウムアジド（０．２０ｇ）を加えた。懸濁液を３時間で５０℃に加熱し、その時に溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチルと水に分配させた。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると、表題化合物が、静置すると固化するシロップとして得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０６−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４４（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）。
【０６２７】
実施例８２
【０６２８】
【化１２３】
0006431038.tif 000124
【０６２９】
電磁撹拌機を備えた丸底フラスコで、メタノール（１０ｍＬ）中４−（アジドメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．３５４ｇ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（約０．０５ｇ）を加えた。フラスコを減圧下で排気し、水素を入れた。この排気と注入を３回繰り返し、そこで、懸濁液を一夜撹拌状態とした。１６時間で、ＴＬＣ分析は出発原料の完全な消費を示した。反応物をメタノール（４０ｍＬ）で希釈し、セライトを加え、混合物をフリットガラス漏斗で濾過した。得られた溶液を濃縮乾固した。1Ｈ  ＮＭＲは、材料がこの段階で、精製することなくさらに使用できるよう十分清浄であることを示唆した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６３０】
実施例８３
【０６３１】
【化１２４】
0006431038.tif 000125
【０６３２】
表題化合物を、一般手順１に従い、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミドをＴＦＡＡと反応させることによって合成し、それは、回転異性体によって複雑となった1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．３１（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ）。
【０６３３】
実施例８４
【０６３４】
【化１２５】
0006431038.tif 000126
【０６３５】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（４−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０６３６】
表題化合物を、一般手順２及び７を用いて、実施例３及び実施例８３から調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）。
19Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ−７６．９４，−７７．２６。
Ｃ36Ｈ50Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７３７．３４ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７３８．３９、［Ｍ＋Ｎａ］+＝７６０．４１。
【０６３７】
実施例８５
【０６３８】
【化１２６】
0006431038.tif 000127
【０６３９】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
一般手順２、３、及び７を用いて、実施例３及び実施例８３から調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，７Ｈ）。
Ｃ34Ｈ51Ｎ5ＯＳ  計算値  ｍ／ｚ＝６４１．３６ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６４２．４。
【０６４０】
実施例８６
【０６４１】
【化１２７】
0006431038.tif 000128
【０６４２】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド
表題化合物を、一般手順４及び７を用いて、実施例３８及び（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．６２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，５Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，６Ｈ）。
Ｃ34Ｈ49ＢｒＮ4Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７０４．２６ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７０５．２９、［Ｍ＋Ｎａ］+＝７２７．３６。
【０６４３】
実施例８７
【０６４４】
【化１２８】
0006431038.tif 000129
【０６４５】
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド
【０６４６】
表題化合物を、一般手順８に従って、Ｂｏｃ保護した実施例８６及び４−アセチルフェニルボロン酸から調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ８．１５−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，５Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９Ｈ），０．９６−０．８３（ｍ，６Ｈ）。
Ｃ42Ｈ56Ｎ4Ｏ6Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７４４．３９ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７４５．４２、［Ｍ＋Ｎａ］+＝７６７．３６。
【０６４７】
実施例８８
【０６４８】
【化１２９】
0006431038.tif 000130
【０６４９】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド
【０６５０】
表題化合物を、一般手順８に従って、Ｂｏｃ保護した実施例８６及び４−メトキシフェニルボロン酸から調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．７４−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，５Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．４３−６．３５（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９６−０．８５（ｍ，Ｊ＝６．０，５．１Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ41Ｈ56Ｎ4Ｏ6Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７３２．３９ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７３３．４１、［Ｍ＋Ｎａ］+＝７５５．４０。
【０６５１】
実施例８９
【０６５２】
【化１３０】
0006431038.tif 000131
【０６５３】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド
【０６５４】
表題化合物を、一般手順８に従って、Ｂｏｃ保護した実施例８６及びフェニルボロン酸から調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．８６−７．５１（ｍ，６Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，９Ｈ），０．９６−０．８３（ｍ，６Ｈ）。
Ｃ40Ｈ54Ｎ4Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７０２．３８ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７０３．４０、［Ｍ＋Ｎａ］+＝７２５．４５。
【０６５５】
実施例９０
【０６５６】
【化１３１】
0006431038.tif 000132
【０６５７】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（４−（４−メチルスチリル）フェニル）ブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
表題化合物を、一般手順８に従って、Ｂｏｃ保護した実施例８６及び（Ｅ）−４−メチルスチリルボロン酸から調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，５Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，９Ｈ），０．９１（ｔｑ，Ｊ＝１０．８，４．９Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ43Ｈ58Ｎ4Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７４２．４１ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７４３．４４、［Ｍ＋Ｎａ］+＝７６５．４１。
【０６５８】
実施例９１
【０６５９】
【化１３２】
0006431038.tif 000133
【０６６０】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド
表題化合物を、一般手順９に従って、Ｂｏｃ保護した実施例８６から調製した。
主要なジアステレオ異性体：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９２−０．８６（ｍ，６Ｈ）。
主要なジアステレオ異性体：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．９２−０．８６（ｍ，６Ｈ）。
Ｃ35Ｈ52Ｎ4Ｏ6Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６５６．３６ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６５７．３５、［Ｍ＋Ｎａ］+＝６７９．２５。
【０６６１】
実施例９２
【０６６２】
【化１３３】
0006431038.tif 000134
【０６６３】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド
【０６６４】
表題化合物を、一般手順９に従って、Ｂｏｃ保護した（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミドから調製した。２つのジアステレオ異性生成物が、ジアステレオ異性的に純粋でない出発原料から生じ、分取−スケール（ｐｒｅｐ−ｓｃａｌｅ）ＨＰＬＣによって分離可能であった。
【０６６５】
主要なジアステレオ異性体：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．５１−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．４Ｈｚ，６Ｈ）。
主要なジアステレオ異性体：実施例９３（この直ぐ後）の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータを参照のこと。
Ｃ35Ｈ52Ｎ4Ｏ6Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６５６．３６ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６５７．３６、［Ｍ＋Ｎａ］+＝６７９．２９。
【０６６６】
実施例９３
【０６６７】
【化１３４】
0006431038.tif 000135
【０６６８】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド
【０６６９】
表題化合物を、実施例９２に従って調製した。２つのジアステレオ異性生成物が、ジアステレオ異性的に純粋でない出発原料から生じ、分取−スケールＨＰＬＣによって分離可能であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．８Ｈｚ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ35Ｈ52Ｎ4Ｏ6Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６５６．３６ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６５７．３６、［Ｍ＋Ｎａ］+＝６７９．３２。
【０６７０】
実施例９４
【０６７１】
【化１３５】
0006431038.tif 000136
【０６７２】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド
【０６７３】
表題化合物を以下の通り調製した：Ｂｏｃ保護した実施例８６、ＣｕＩ（１０ｍｏｌ％）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（２０ｍｏｌ％）、Ｃｓ2ＣＯ3（２．５当量）、及びエチレングリコール（９０当量）の混合物を窒素下１３０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を蒸留水で希釈し、気を付けながら１Ｍクエン酸で酸性化させ、ＣＨ2Ｃｌ2（５回）で抽出した。有機物を１つにまとめ、食塩水（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出）で精製すると、クロスカップリング生成物が得られ、続いて、一般手順７に従って脱保護し、精製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ36Ｈ54Ｎ4Ｏ7Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６８６．３７ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６８７．４２、［Ｍ＋Ｎａ］+＝７０９．３７。
【０６７４】
実施例９５
【０６７５】
【化１３６】
0006431038.tif 000137
【０６７６】
Ｓ−２−（４−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−６−オキソ−６−（ベンジルスルホｎアミド）ヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）フェノキシ）エチルエタンチオエート
【０６７７】
表題化合物を以下の通り調製した：トリブチルホスフィン（６当量）を、ＴＨＦ中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（６当量）の冷（０℃）攪拌溶液に加えた。０．５時間後、ＴＨＦ中Ｂｏｃ保護した実施例９４（１当量）の溶液を、続いて、ＴＨＦ中ＡｃＳＨ（４．５当量）の溶液を、加えた。淡黄色混合物を０℃で１時間、次いで、周囲温度で２３時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、続いて、１Ｍ  ＨＣｌ（２回）、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１回）及び食塩水（１回）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出）で精製すると、Ｂｏｃ保護したチオアセテート生成物（ＨＰＬＣ／ＭＳ−［Ｍ＋Ｎａ］+＝８６７．４７）が得られた。チオアセテートをＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、ＴＦＡで処理した。１時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮した。黄色／茶色残渣を必要最低限量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、０℃に冷却し、エーテルで処理すると、２つの合成ステップを通して１０％の収率で所望のアミノチオアセテートがオフホワイト色固体として沈殿した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．９６−０．８５（ｍ，６Ｈ）。
Ｃ38Ｈ56Ｎ4Ｏ7Ｓ2  計算値  ｍ／ｚ＝７４４．３６ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７４５．３９、［Ｍ＋Ｎａ］+＝７７７．３２。
【０６７８】
実施例９６
【０６７９】
【化１３７】
0006431038.tif 000138
【０６８０】
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド
【０６８１】
表題化合物を以下の通り調製した：Ｅｔ3Ｎ（４当量）を、ＣＨ2Ｃｌ2中ＭｓＣｌ（３．７当量）の冷（０℃）撹拌溶液に加えた。２分後、ＣＨ2Ｃｌ2中Ｂｏｃ保護した実施例９４の溶液を加えた。淡黄色混合物を冷温で５分間、次いで周囲温度で７２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、続いて１Ｍクエン酸（１回）、１Ｍ  ＮａＨＣＯ3（１回）、及び食塩水（１回）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、メシル酸化（ｍｅｓｙｌａｔｅｄ）−アルコール（ＨＰＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋Ｎａ］+＝８８７．４２）が得られ、さらに精製せずに次のステップで用いた。
【０６８２】
メシレートをＤＭＦ中に溶解させ、ＮａＮ3（７当量）で処理した。得られた懸濁液を周囲温度で１８時間、次いで６０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（４回）で抽出した。有機物を１つにまとめてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、アジド生成物（ＨＰＬＣ／ＭＳ−［Ｍ＋Ｎａ］+＝８３４．４４）が得られ、さらに精製せずに次のステップで用いた。
【０６８３】
アジドをＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０：１）中に溶解させ、トリブチルホスフィン（３．５当量）で処理した。混合物を周囲温度で２１時間撹拌し、次いで真空濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、続いて１Ｍ  ＨＣｌ（３回）、１Ｍ  ＮａＨＣＯ3（３回）、Ｈ2Ｏ（２回）、及び食塩水（２回）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2混合物で溶出）で精製すると、第一級アミンが白色固体として得られた（ＨＰＬＣ／ＭＳ−［Ｍ＋Ｈ］+＝７８６．４５）。
【０６８４】
アミンをＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、ＴＦＡで処理した。１時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮した。オフホワイト色固体残渣を必要最低限量のＭｅＯＨ中に溶解させ、０℃に冷却し、エーテルで処理すると、４つの合成ステップを通して６％の収率で所望のジアミン生成物がオフホワイト色固体として沈殿した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，５Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ38Ｈ55Ｎ5Ｏ6Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６８５．３９ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６８６．３２、［Ｍ＋Ｎａ］+＝７０８．２７、［（Ｍ＋２Ｈ）／２］２+＝３４３．７７。
【０６８５】
実施例９７
【０６８６】
【化１３８】
0006431038.tif 000139
【０６８７】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０６８８】
表題化合物を、一般手順２及び７に従って、実施例３及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．５Ｈｚ，６Ｈ）。
19Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ−７６．９６，−７７．７３。
Ｃ35Ｈ48Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７２３．３３ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７２３．３４、［Ｍ＋Ｎａ］+＝７４６．２３。
【０６８９】
実施例９８
【０６９０】
【化１３９】
0006431038.tif 000140
【０６９１】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
表題化合物を、一般手順２、３、及び７に従って、実施例３及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ33Ｈ49Ｎ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６２７．３５ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６２８．３６、［Ｍ＋Ｎａ］+＝６５０．３７、［（Ｍ＋２Ｈ）／２］２+＝３１４．７６。
【０６９２】
実施例９９
【０６９３】
【化１４０】
0006431038.tif 000141
【０６９４】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０６９５】
表題化合物を、Ｂｏｃ保護した実施例５６から一般手順８及び７に従ってフェニルボロン酸で調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ39Ｈ52Ｎ4Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６８８．３７ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６８９．１０、［Ｍ＋Ｎａ］+＝７１１．３２。
【０６９６】
実施例１００
【０６９７】
【化１４１】
0006431038.tif 000142
【０６９８】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４’−アミノビフェニル−４−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０６９９】
表題化合物を、Ｂｏｃ保護した実施例６８から一般手順８及び７に従って４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸で調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ39Ｈ53Ｎ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７０３．３８ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７０４．２６、［Ｍ＋Ｎａ］+＝７２６．４１、［（Ｍ＋２Ｈ）／２］２+＝３５２．７７。
【０７００】
実施例１０１
【０７０１】
【化１４２】
0006431038.tif 000143
【０７０２】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０７０３】
表題化合物を、一般手順２及び７に従って、実施例３及び４−フルオロベンジルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ34Ｈ49ＦＮ4Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６４４．３４  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６４５．３２。
【０７０４】
実施例１０２
【０７０５】
【化１４３】
0006431038.tif 000144
【０７０６】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０７０７】
表題化合物を、一般手順２及び７に従って、実施例３及び３−トリフルオロベンジルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７４−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ35Ｈ49Ｆ3Ｎ4Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６９４．３４  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６９５．３８。
【０７０８】
実施例１０３
【０７０９】
【化１４４】
0006431038.tif 000145
【０７１０】
（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０７１１】
表題化合物を、一般手順２及び７に従って、実施例３及び３−トリフルオロメトキシベンジルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．３Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ35Ｈ49Ｆ3Ｎ4Ｏ6Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７１０．３３  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７１１．３８。
【０７１２】
実施例１０４
【０７１３】
【化１４５】
0006431038.tif 000146
【０７１４】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０７１５】
表題化合物を、一般手順２及び７に従って、実施例３及び３，４−ジクロロベンジルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５６（ｔｄ，Ｊ＝５．２，４．５，１．９Ｈｚ，４Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．９Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ34Ｈ48Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６９４．２７  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６９５．３２。
【０７１６】
実施例１０５
【０７１７】
【化１４６】
0006431038.tif 000147
【０７１８】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−シアノベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０７１９】
表題化合物を、一般手順２及び７に従って、実施例３及び２−シアノベンジルスルホンアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ35Ｈ49Ｎ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６５１．３５  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６５２．３８。
【０７２０】
実施例１０６
【０７２１】
【化１４７】
0006431038.tif 000148
【０７２２】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−クロロベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０７２３】
表題化合物を、一般手順２及び７に従って、実施例３及び３−クロロベンジルスルホンアミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ34Ｈ49ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６６０．３１  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６６１．３２。
【０７２４】
実施例１０７
【０７２５】
【化１４８】
0006431038.tif 000149
【０７２６】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２−エチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０７２７】
表題化合物を、一般手順２及び７に従って、実施例３及び２−エチルベンジルスルホンアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ35Ｈ53Ｎ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６５５．３８  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６５６．４。
【０７２８】
実施例１０８
【０７２９】
【化１４９】
0006431038.tif 000150
【０７３０】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０７３１】
表題化合物を、一般手順２、３、及び７に従って、実施例３及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．８１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１−６．４２（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ34Ｈ48Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝７１１．３３  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝７１２．４。
【０７３２】
実施例１０９
【０７３３】
【化１５０】
0006431038.tif 000151
【０７３４】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−２，３−ジメチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０７３５】
表題化合物を、一般手順２、３、及び７に従って、実施例３及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイル−２，３−ジメチルフェニル）アセトアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ35Ｈ53Ｎ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６５５．３８  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６５６．４。
【０７３６】
実施例１１０
【０７３７】
【化１５１】
0006431038.tif 000152
【０７３８】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０７３９】
表題化合物を、一般手順２、３、及び７に従って、実施例３及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ37Ｈ55Ｎ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６８１．３９  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６８２．４。
【０７４０】
実施例１１１
【０７４１】
【化１５２】
0006431038.tif 000153
【０７４２】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−メチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０７４３】
表題化合物を、一般手順２、３、及び７に従って、実施例３及び２２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ34Ｈ51Ｎ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６４１．３６  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６４２．４。
【０７４４】
実施例１１２
【０７４５】
【化１５３】
0006431038.tif 000154
【０７４６】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０７４７】
表題化合物を、一般手順２、３、及び７に従って、実施例３及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．６２−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ33Ｈ48ＦＮ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６４５．３４  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６４６．４。
【０７４８】
実施例１１３
【０７４９】
【化１５４】
0006431038.tif 000155
【０７５０】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−エチルフェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０７５１】
表題化合物を、一般手順２、３、及び７に従って、実施例３及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−エチル−４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ35Ｈ53Ｎ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６５５．３８  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６５６．５。
【０７５２】
実施例１１４
【０７５３】
【化１５５】
0006431038.tif 000156
【０７５４】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エナミド
【０７５５】
表題化合物を、一般手順２、３、及び７に従って、実施例３及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−４−スルファモイルフェニル）アセトアミドから調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ34Ｈ48Ｆ3Ｎ5Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６９５．３３  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６９６．４。
【０７５６】
実施例１１５
【０７５７】
【化１５６】
0006431038.tif 000157
【０７５８】
（Ｓ）−１−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（３−メルカプトプロピルスルホｎアミド）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド
【０７５９】
ＣＨＣｌ（５ｍＬ）中（Ｓ，Ｅ）−エチル４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート（０．３７３ｇ，０．９０５ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応をＨＰＬＣで監視し、出発原料の完全変換後、減圧濃縮した。Ｎ−イソプロピル−ピペコリン酸（０．２００ｇ，１．３当量）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に溶解させ、０℃で撹拌し、これにＨＢＴＵ（０．４５０ｇ，１．３当量）及びＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．４００ｕＬ，２．５当量）を加えた。１０分後、上記保護したジペプチドをＣＨ2Ｃｌ2（約１ｍＬ）中溶液として加えた。反応をＨＰＬＣで監視してジペプチドの完全な消費を見たとき、反応物全体を減圧濃縮した。粗反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１〜２０％ＭｅＯＨ（５％ＮＨ4ＯＨ））で精製した。
【０７６０】
得られたエステルを１，４−ジオキサン中ＬｉＯＨでけん化した。得られたカルボン酸（０．１２８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解させ、撹拌溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０８４ｇ、１．４当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ、１．４当量）及び３−（トリチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド（０．１７４ｇ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を一夜撹拌し、ＨＰＬＣ−ＭＳで反応過程を監視した。反応が完了すると、混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５〜３０％ＭｅＯＨ）で精製すると、親化合物のＳ−トリチル誘導体が無色の油（０．０５６ｇ）として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．４４−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．３６−７．１５（ｍ，９Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−１．７０（ｍ，１５Ｈ），１．６１（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．８，８．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝３０．１，６．７Ｈｚ，７Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝３７．３，６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０７６１】
最後に、トリチル保護チオールをＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸をトリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）とともに加えた（０．６ｍＬ）。反応をＨＰＬＣ−ＭＳで監視し、完了後、減圧下濃縮乾固した。残渣を数滴のエタノールとともにＣＨ2Ｃｌ2（約０．８ｍＬ）中に取り、氷浴中０℃に冷却した。冷たいジエチルエーテル（約３ｍＬ）を強く撹拌しながら加えると、白色沈殿物が生成され、これをブフナー漏斗で濾別回収し、高真空乾燥すると、親化合物が無定形白色固体として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ６．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−１．７７（ｍ，１１Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝２７．２，６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝３４．１，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０７６２】
実施例１１６
【０７６３】
【化１５７】
0006431038.tif 000158
【０７６４】
Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３−メルカプトプロピルスルホｎアミド）−２−メチル−３−オキソプロプ−１−エニル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド
【０７６５】
表題化合物を、一般手順１０、１１、２、３、７、及びＮｉｅｍａｎＪ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９の手順に従って、Ｂｏｃ−プロリン及び実施例２から合成した。化合物を、約１：１の比率で２つのジアステレオ異性体として単離した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．５７−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６６−４．５６（ｍ，０．５Ｈ），４．４０（ｓ，０．５Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｍ，０．５Ｈ），３．７６−３．５６（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．７２（ｍ，７Ｈ），１．６１−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．１５−０．８５（ｍ，１１Ｈ）。
Ｃ29Ｈ46Ｎ4Ｏ5Ｓ2  計算値  ｍ／ｚ＝５９４．３５  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝５９５．３。
【０７６６】
実施例１１７
【０７６７】
【化１５８】
0006431038.tif 000159
【０７６８】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（３−（３−メルカプトプロピルスルホｎアミド）−２−メチル−３−オキソプロプ−１−エニル）ピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド
【０７６９】
表題化合物を、一般手順１０、１１、２、３、７、及びＮｉｅｍａｎＪ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９の手順に従って、Ｂｏｃ−ホモプロリン及び実施例２から合成した。化合物を、約２：３の比率で２つのジアステレオ異性体として単離した。
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．４Ｈ），５．６６（ｍ，０．６Ｈ），５．１２（ｍ，０．４Ｈ），５．０５（ｓ，０．６Ｈ），４．８６（ｓ，０．４Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，０．４Ｈ），４．３５（ｓ，０．６Ｈ），４．２６（ｓ，０．４Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，０．６Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，０．６Ｈ），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，２．６Ｈｚ，０．４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｍ，３．５Ｈ），１．９７（ｓ，１．５Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６５−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｓ，３．５Ｈ），１．０４（ｓ，４．５Ｈ）ｐｐｍ。
Ｃ30Ｈ47Ｎ4Ｏ5Ｓ2  計算値  ｍ／ｚ＝６０８．３１；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６０９．３２。
【０７７０】
実施例１１８
【０７７１】
【化１５９】
0006431038.tif 000160
【０７７２】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（３−（４−（メルカプトメチル）フェニルスルホンアミド）−２−メチル−３−オキソプロプ−１−エニル）ピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド
【０７７３】
表題化合物を、一般手順１０、１１、２、３、及びＮｉｅｍａｎＪ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９の手順に従って、Ｂｏｃ−ホモプロリン及び実施例７から合成した。化合物を、約２：３の比率で２つのジアステレオ異性体として単離した。
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｍ，０．６Ｈ），５．０６（ｍ，０．４Ｈ），５．０２（ｓ，０．６Ｈ），４．８４（ｓ，０．４Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．３４（ｓ，０．６Ｈ），４．２０（ｓ，０．４Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８３（ｓ，１．２Ｈ），３．７３（ｓ，０．８Ｈ），３．３５（ｍ，０．６Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，３．０Ｈｚ，０．４Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），１．９０−１．５１（ｍ，７Ｈ），１．５１−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，１Ｈ），１．１５（ｓ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３．５Ｈ），１．０１（ｓ，４．５Ｈ）ｐｐｍ。
Ｃ34Ｈ47Ｎ4Ｏ5Ｓ2  計算値  ｍ／ｚ＝６５６．３１；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６５７．３０。
【０７７４】
実施例１１９
【０７７５】
【化１６０】
0006431038.tif 000161
【０７７６】
ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢＣ−７７
表題化合物を、一般手順１５及び７の適用により、Ｂｏｃ保護した実施例７７から調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５３（ｍ，７Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ64Ｈ91Ｎ11Ｏ13Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝１２５３．７；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝１２５４．８。
【０７７７】
実施例１２０
【０７７８】
【化１６１】
0006431038.tif 000162
【０７７９】
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタｎアミド）ベンジル４−（Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサ−２−エノイル）スルファモイル）ベンジルカルバミン酸
【０７８０】
ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢＣ−８５
表題化合物を、一般手順１５及び７をＢｏｃ保護した実施例８５へ適用することにより、調製した。
Ｃ63Ｈ89Ｎ11Ｏ13Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝１２３９．６；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝１２４０．９。
【０７８１】
実施例１２１
【０７８２】
【化１６２】
0006431038.tif 000163
【０７８３】
ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢＣ−８０
表題化合物を、一般手順１５及び７をＢｏｃ保護した実施例８０へ適用することにより、調製した。
Ｃ63Ｈ89Ｎ11Ｏ13Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝１２３９．６；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝１２４０．９。
【０７８４】
実施例１２２
【０７８５】
【化１６３】
0006431038.tif 000164
【０７８６】
ＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢＣ−４１
表題化合物を、一般手順１５を実施例４１へ適用することにより、調製した。
Ｃ64Ｈ91Ｎ11Ｏ13Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝１２５３．６５；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝１２５４．７５、［Ｍ＋２Ｈ］2+=６２８．２０。
【０７８７】
実施例１２３
【０７８８】
【化１６４】
0006431038.tif 000165
【０７８９】
（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチル−４−（（Ｓ）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンアミド）ブタンアミド）ヘキサンアミド
【０７９０】
氷酢酸中実施例１４及び１０％パラジウム炭素（２５ｍｏｌ％  Ｐｄ）の懸濁液を水素雰囲気下（１ａｔｍ）周囲温度で撹拌した。１４２時間後、反応懸濁液をセライト床に通し、ＭｅＯＨ（５回）ですすぎ、真空濃縮した。残った薄茶色の粗膜を溶解させ、分取ＨＰＬＣ（３０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏと０．１％ＴＦＡ）で精製し、凍結乾燥すると、還元生成物の１つのジアステレオ異性体が淡黄色固体として１５％収率で得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，６Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，Ｊ＝１０．３，７．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．６，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ34Ｈ52Ｎ4Ｏ5Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６２８．３７ａｍｕ；実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６２９．６、［Ｍ＋Ｎａ］+＝６５１．６。
【０７９１】
ＬＣ−ＳＰＤＰ及びＳＭＣＣリンカーを用いた、（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）の一般合成スキーム
【０７９２】
【化１６５】
0006431038.tif 000166
【０７９３】
組成物を、下に記載のＳＰＤＰ結合方法を用いて生成させた。Ｒ2はＲ2’−Ｓを含むため、Ｒ2’はＲ2とは区別されることに留意されたい。
【０７９４】
【化１６６】
0006431038.tif 000167
【０７９５】
組成物を、下に記載のＳＭＣＣ結合方法を用いて生成させた。Ｒ2はＲ2’−Ｓを含むため、Ｒ2’はＲ2とは区別されることに留意されたい。
【０７９６】
【化１６７】
0006431038.tif 000168
【０７９７】
組成物を、下に記載のＳＰＤＰ結合方法を用いて生成させた。Ｒ1はＲ1’−Ｓを含むため、Ｒ2’はＲ2とは区別されることに留意されたい。
【０７９８】
【化１６８】
0006431038.tif 000169
【０７９９】
組成物を、下に記載のＳＭＣＣ結合方法を用いて生成させた。Ｒ1はＲ1’−Ｓを含むため、Ｒ2’はＲ2とは区別されることに留意されたい。
【０８００】
実施例１２４
【０８０１】
【化１６９】
0006431038.tif 000170
【０８０２】
（化合物Ａ−ＳＰＤＰ−ｍＡｂ）を上記化合物Ａ合成方法及び下に記載のＳＰＤＰ結合方法を用いて生成させた。
【０８０３】
実施例１２５
【０８０４】
【化１７０】
0006431038.tif 000171
【０８０５】
（化合物Ｂ−ＳＰＤＰ−ｍＡｂ）を上記化合物Ｂ合成方法及び下に記載のＳＰＤＰ結合方法を用いて生成させた。
【０８０６】
実施例１２６
【０８０７】
【化１７１】
0006431038.tif 000172
【０８０８】
（化合物Ｃ−ＳＰＤＰ−ｍＡｂ）を上記化合物Ｃ合成方法及び下に記載のＳＰＤＰ結合方法を用いて生成させた。
【０８０９】
実施例１２７
【０８１０】
【化１７２】
0006431038.tif 000173
【０８１１】
（化合物Ｂ−ＳＭＣＣ−ｍＡｂ）を上記化合物Ｂ合成方法及び下に記載のＳＭＣＣ結合方法を用いて生成させた。
【０８１２】
実施例１２８
【０８１３】
【化１７３】
0006431038.tif 000174
【０８１４】
（化合物Ａ−ＳＭＣＣ−ｍＡｂ）を上記化合物Ａ合成方法及び下に記載のＳＭＣＣ結合方法を用いて生成させた。
【０８１５】
実施例１２９
【０８１６】
【化１７４】
0006431038.tif 000175
【０８１７】
（化合物Ｃ−ＳＭＣＣ−ｍＡｂ）を上記化合物Ｃ合成方法及び下に記載のＳＭＣＣ結合方法を用いて生成させた。
【０８１８】
実施例１３０
【０８１９】
【化１７５】
0006431038.tif 000176
【０８２０】
ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）／氷浴で−１０℃冷却した２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中ブロモベンゼン（４．７０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び３，３−ジメチルアクリル酸（１．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の強撹拌溶液に固体ＡｌＣｌ3を、内部温度を−５℃より低く保ちながら少しずつ加えた。添加の後、溶液は黄色に変わり、次いで茶色に変わった。１時間後、ＬＣ及びＴＬＣによる分析は、限定試薬の完全な消費を示した。次いで、反応物を１Ｍクエン酸の添加によってクエンチし、茶色は黄色へと薄められた。得られた薄い懸濁剤を２０ｍＬのＥｔ2Ｏで４回抽出し、有機物を１つにまとめてＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、４５℃への過熱下真空濃縮して、溶媒及び残留ブロモベンゼンを除去した。得られた油をゆっくりと固化させた。ヘキサン中粗固体を再結晶させると、表題化合物（１．２９ｇ，５０％）が白色プリズムの集まりとして得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。Ｃ11Ｈ13ＢｒＯ2  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝２５７．０２ａｍｕ；実測値  ｍ／ｚ＝２５７．０３。Ｒｆ＝０．２１（２０％（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサ）。
【０８２１】
実施例１３１
【０８２２】
【化１７６】
0006431038.tif 000177
【０８２３】
表題化合物を、ＮｉｅｍａｎＪ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９における３−メチル−３−フェニルブタン酸と同じ方法で、溶媒としてベンゼンの代わりにブロモベンゼンを用い、酸−塩基処理の代わりに１Ｍクエン酸からの反応混合物の単純な抽出及び続くヘキサンからの再結晶を行って、調製した。２：１の混合物として粗生成物が所望のメタ異性体中に濃縮されたものから、表題化合物を白色の太くて短い針状物として９５％より高い純度で調製することができた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）７．４９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。Ｃ11Ｈ13ＢｒＯ2  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝２５７．０２ａｍｕ；実測値  ｍ／ｚ＝２５７．０１。Ｒｆ＝０．２１（２０％（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサ）。
【０８２４】
実施例１３２
【０８２５】
【化１７７】
0006431038.tif 000178
【０８２６】
（Ｓ）−メチル３−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−メチルブタノエート
【０８２７】
表題化合物を、Ｎｉｅｍａｎらに記載される、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−メチル−３−フェニルブタノエート（Ｓ）−メチルの合成のための手順の順序に従って、実施例１３０から合成した。
【０８２８】
実施例１３３
【０８２９】
【化１７８】
0006431038.tif 000179
【０８３０】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−（（１４−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸
【０８３１】
ペンタエチレングリコール（１．５ｍＬ）中実施例６８（１５７ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣｓＣＯ3（３３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。
窒素をフラスコに吹き込み、次いでそれを封止し、１３０℃に加熱すると、溶液は素早く赤色、茶色、黒色と変わった。４０時間後、ＨＰＬＣ分析で、反応はほぼ完了に見えた。このようにして混合物を周囲温度に放冷し、Ｈ2Ｏで希釈し、撹拌子を備えたより大きいエルレンマイヤーに移した。この混合物を、泡沫状混合物がこぼれ出てこないように注意を払いながら、１Ｍクエン酸でｐＨ約３に注意深く酸性化した。次いで、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で５回抽出し、１にまとめた有機抽出物をＮａＣｌ(飽和)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮すると、約３００ｍｇの粗油が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（１〜１０％ＭｅＯＨ／（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ））で精製すると表題化合物（６６ｍｇ、３０％）が透明な膜として得られ、これは約２：１の比率の一組のＮ−Ｂｏｃ回転異性体として存在した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｓ，０．７Ｈ），４．９３（ｓ，０．３Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１６Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。Ｃ27Ｈ45ＮＯ10  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝５４４．３１ａｍｕ；実測値  ｍ／ｚ＝５４４．３６。Ｒｆ＝０．３６（５％ＭｅＯＨ／（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ））。
【０８３２】
実施例１３４
【０８３３】
【化１７９】
0006431038.tif 000180
【０８３４】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸
【０８３５】
表題化合物を、上記方法に従って、実施例６８（１３２ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ3（２７８ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１〜１０％ＭｅＯＨ／（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ））により、表題化合物（６６ｍｇ、３８％）が、約２：１の比率のＮ−Ｂｏｃ回転異性体で透明な油として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｓ，０．７Ｈ），４．９１（ｓ，０．３Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６０（ｍ，１０Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。Ｃ25Ｈ41ＮＯ9  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝５００．２９ａｍｕ；実測値  ｍ／ｚ＝５００．３６。Ｒｆ＝０．４６（５％ＭｅＯＨ／（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ））。
【０８３６】
実施例１３５
【０８３７】
【化１８０】
0006431038.tif 000181
【０８３８】
（Ｓ）−３−（３−（（１４−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸
【０８３９】
表題化合物の前駆体、（Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸を、Ｎｅｉｍａｎらの手順に従って実施例１３１から調製した。
【０８４０】
このようにして、上記手順に従い、１．５ｍＬペンタエチレングリコール中（Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸（１６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ3（３３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１２．３、０．０６０ｍｍｏｌ）を２日間で１３０℃に加熱すると、フラッシュクロマトグラフィー（１〜１０％ＭｅＯＨ／（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ））の後、表題化合物（７３ｍｇ、３１％）が、約２：１の比率のＮ−Ｂｏｃ回転異性体の透明な油として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，０．７Ｈ），４．９３（ｓ，０．３Ｈ），４．２５−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．４３（ｓ，１４Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。Ｃ27Ｈ45ＮＯ10  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝５４４．３１ａｍｕ；実測値  ｍ／ｚ＝５４４．３４。
【０８４１】
実施例１３６
【０８４２】
【化１８１】
0006431038.tif 000182
【０８４３】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−エチル９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−（４−（（１６−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−チアヘプタデシル）オキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデセ−１３−エン−１５−オエート
【０８４４】
Ｎｉｅｍａｎらの一般カップリング手順に記載されるのと同じ化学量論及び手順に従い、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−（（１４−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（６５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を（Ｓ，Ｅ）−エチル４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエートに、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡでカップリングさせると、フラッシュクロマトグラフィー（１〜１０％ＭｅＯＨ／（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ））による精製の後、遊離アルコール中間体が得られた。次に、０．７５ｍＬのＴＨＦ中トリフェニルホスフィン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、窒素下０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボン酸（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１度に加えた。３５分後、白色沈殿物がつぶれてしまい（ｃｒａｓｈｅｄ  ｏｕｔ）、反応物を撹拌することが困難となった。この懸濁液に、０．７５ｍＬのＴＨＦ中アルコール中間体（４２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌が再開できるよう沈殿物を十分希釈しながら加えた。５分後、０．０５ｍＬのＴＨＦ中チオ酢酸（５．７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、黄色全てが混合物から消えるようにした。３０分後、反応物を周囲温度に放置加温した。さらに１５分後、沈殿物がなくなり、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによる分析ではほぼ完全な変換を示した。さらに４０分後、反応混合物を真空濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃへ）に直接付すと、表題化合物（２６ｍｇ、５７％）が透明な膜として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．９７−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，０．７Ｈ），５．１２−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，０．３Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，０．３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔｄ，Ｊ＝４．６，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，１０Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ）。Ｃ46Ｈ77Ｎ3Ｏ12Ｓ  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝８９６．５３ａｍｕ；実測値  ｍ／ｚ＝８９６．７７。Ｒf＝０．５６（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ）。
【０８４５】
実施例１３７
【０８４６】
【化１８２】
0006431038.tif 000183
【０８４７】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−エチル９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−（４−（（１３−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−チアテトラデシル）オキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデセ−１３−エン−１５−オエート
【０８４８】
表題化合物を、上に記載される同じ手順に従って、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（６６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）から、調製すると、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ）の後、３２ｍｇ（５７％）が透明な膜として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．７Ｈ），６．９５−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，０．７Ｈ），５．１３−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，０．３Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔｄ，Ｊ＝４．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１１Ｈ），１．３５（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｓ，９Ｈ）。Ｃ44Ｈ73Ｎ3Ｏ11Ｓ  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝８５２．５１ａｍｕ；実測値  ｍ／ｚ＝８５２．７９。Ｒf＝０．６０（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ）。
【０８４９】
実施例１３８
【０８５０】
【化１８３】
0006431038.tif 000184
【０８５１】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−エチル９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−（３−（（１６−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−チアテトラデシル）オキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデセ−１３−エン−１５−オエート
【０８５２】
上に記載される同じ手順に従って、表題化合物を、（Ｓ）−３−（３−（（１４−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸（７３ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）から調製すると、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ）の後、６６ｍｇ（４７％）が透明な膜として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）７．２５−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，０．７Ｈ），５．１２−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，０．３Ｈ），４．７４−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔｄ，Ｊ＝５．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６１（ｍ，１４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．３５（ｍ，１６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ）。Ｃ46Ｈ77Ｎ3Ｏ12Ｓ  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝８９６．５３ａｍｕ；実測値  ｍ／ｚ＝８９６．６８。Ｒf＝０．６１（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ）。
【０８５３】
実施例１３９
【０８５４】
【化１８４】
0006431038.tif 000185
【０８５５】
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（（１４−メルカプト−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイック酸ジスルフィド
【０８５６】
表題化合物を、Ｎｉｅｍａｎらに記載される通り正確な方法に従って、けん化、次いでＴＦＡで促進するＢｏｃ除去によって、（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−エチル９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−（４−（（１６−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−チアヘプタデシル）オキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデセ−１３−エン−１５−オエート（２６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）から調製すると、余分なＴＦＡの完全な除去の後、表題化合物（１６ｍｇ、９０％）が透明なガラスとして得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ（ｐｐｍ）８．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｑ，Ｊ＝９．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，１０Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ74Ｈ124Ｎ6Ｏ18Ｓ2  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝１４４９．８５ａｍｕ；実測値  ｍ／ｚ＝１４５０．４９。
【０８５７】
実施例１４０
【０８５８】
【化１８５】
0006431038.tif 000186
【０８５９】
実施例１３９の化合物を、下の方法に従って還元すると、表題化合物が得られる。
【０８６０】
実施例１４１
【０８６１】
【化１８６】
0006431038.tif 000187
【０８６２】
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−（２−（２−（２−メルカプトエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイック酸ジスルフィド
【０８６３】
表題化合物を、Ｎｉｅｍａｎらに記載される通り正確な方法に従って、けん化、次いでＴＦＡが促進するＢｏｃ除去によって、（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−エチル９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−（４−（（１３−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−チアテトラデシル）オキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデセ−１３−エン−１５−オエート（３２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）から調製すると、余分なＴＦＡの完全な除去の後、表題化合物（２９ｍｇ、８６％）が透明なガラスとして得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ（ｐｐｍ）８．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，６Ｈ）。Ｃ70Ｈ118Ｎ6Ｏ16Ｓ2  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝１３６１．８０ａｍｕ；実測値  ｍ／ｚ＝１３６２．２６。
【０８６４】
実施例１４２
【０８６５】
【化１８７】
0006431038.tif 000188
【０８６６】
実施例１４１の化合物を、下の方法に従って還元すると、表題化合物が得られる。
【０８６７】
実施例１４３
【０８６８】
【化１８８】
0006431038.tif 000189
【０８６９】
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−（（１４−メルカプト−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイック酸
【０８７０】
表題化合物を、Ｎｉｅｍａｎらに記載される通り正確な方法に従って、けん化、次いでＴＦＡが促進するＢｏｃ除去によって、（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−エチル９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−（３−（（１６−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−チアヘプタデシル）オキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデセ−１３−エン−１５−オエート（５６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）から調製すると、余分なＴＦＡの完全な除去の後、表題化合物（４３ｍｇ、８２％）がオフホワイト色の気泡体として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ（ｐｐｍ）８．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．５８（ｍ，１４Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，３．４Ｈｚ，１５Ｈ）。Ｃ74Ｈ124Ｎ6Ｏ18Ｓ2  計算値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝１４４９．８５ａｍｕ；実測値  ｍ／ｚ＝１４５０．０６。
【０８７１】
実施例１４４
【０８７２】
【化１８９】
0006431038.tif 000190
【０８７３】
実施例１４３の化合物を、下の方法に従って還元すると、表題化合物が得られる。
【０８７４】
実施例１４５
【０８７５】
【化１９０】
0006431038.tif 000191
【０８７６】
（ｍＡｂ−ＳＰＤＰ−化合物１４２）を上記化合物１４２合成方法及び下に記載のＳＰＤＰ結合方法を用いて生成させた。
【０８７７】
実施例１４６
【０８７８】
【化１９１】
0006431038.tif 000192
【０８７９】
（ｍＡｂ−ＳＰＤＰ−化合物１４０）を上記化合物１４０合成方法及び下に記載のＳＰＤＰ結合方法を用いて生成させた。
【０８８０】
実施例１４７
【０８８１】
【化１９２】
0006431038.tif 000193
【０８８２】
（ｍＡｂ−ＳＰＤＰ−化合物１４４）を上記化合物１４４合成方法及び下に記載のＳＰＤＰ結合方法を用いて生成させた。
【０８８３】
実施例１４８
【０８８４】
【化１９３】
0006431038.tif 000194
【０８８５】
（ｍＡｂ−ＳＭＣＣ−化合物１４０）を上記化合物１４０合成方法及び下に記載のＳＭＣＣ結合方法を用いて生成させた。
【０８８６】
実施例１４９
【０８８７】
【化１９４】
0006431038.tif 000195
【０８８８】
（ｍＡｂ−ＳＭＣＣ−化合物１４２）を上記化合物１４２合成方法及び下に記載のＳＭＣＣ結合方法を用いて生成させた。
【０８８９】
実施例１５０
【０８９０】
【化１９５】
0006431038.tif 000196
【０８９１】
（ｍＡｂ−ＳＭＣＣ−化合物１４４）を上記化合物１４４合成方法及び下に記載のＳＭＣＣ結合方法を用いて生成させた。
【０８９２】
他の実施例
実施例１５１
【０８９３】
【化１９６】
0006431038.tif 000197
【０８９４】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド
【０８９５】
表題化合物を、Ｚａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，（１９），４７７４−４７８６によって調製された通りの（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−シクロヘキシル−３−メチルブタン酸と、一般手順４及び７の適用により一般手順１０、１１、３、及び２を用いて調製した（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミドとから、合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．３８（ｓ，５Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．０１（ｍ，１７Ｈ），０．９５−０．７５（ｍ，９Ｈ）。
Ｃ３４Ｈ５６Ｎ４Ｏ５Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝６３２．４０  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝６３３．３５。
【０８９６】
実施例１５２
【０８９７】
【化１９７】
0006431038.tif 000198
【０８９８】
（ｍＡｂ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−化合物８５）を上記実施例化合物１２０及び下に記載の一般ＭＣｖｃＰＡＢＣ抱合方法を用いて生成させた。
【０８９９】
実施例１５３
【０９００】
【化１９８】
0006431038.tif 000199
【０９０１】
（ｍＡｂ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−化合物７７）を上記実施例化合物１１９及び下に記載の一般ＭＣｖｃＰＡＢＣ抱合方法を用いて生成させた。
【０９０２】
実施例１５４
【０９０３】
【化１９９】
0006431038.tif 000200
【０９０４】
（ｍＡｂ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−化合物８０）を上記実施例化合物１２１及び下に記載のＭＣｖｃＰＡＢＣ抱合方法を用いて生成させた。
【０９０５】
実施例１５５
【０９０６】
【化２００】
0006431038.tif 000201
【０９０７】
（ｍＡｂ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−化合物５８）を、下記実施例化合物１５８（ＭＣｖｃＰＡＢＣ５８）及び下に記載のＭＣｖｃＰＡＢＣ抱合方法を用いて生成させた。
【０９０８】
実施例１５６
【０９０９】
【化２０１】
0006431038.tif 000202
（ｍＡｂ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−化合物４１）を、上記実施例化合物１２２及び下に記載のＭＣｖｃＰＡＢＣ抱合方法を用いて生成させた。
【０９１０】
実施例１５７
【０９１１】
【化２０２】
0006431038.tif 000203
【０９１２】
（ｍＡｂ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−化合物６３）を、下記実施例化合物１５９（ＭＣｖｃＰＡＢＣ８３０）及び下に記載のＭＣｖｃＰＡＢＣ抱合方法を用いて生成させた。
【０９１３】
実施例１５８
【０９１４】
【化２０３】
0006431038.tif 000204
【０９１５】
表題化合物を、Ｂｏｃ保護した実施例５８に一般手順１５及び７を適用することによって調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．０１（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄｑ，Ｊ＝２３．１，７．３Ｈｚ，７Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ66Ｈ93Ｎ11Ｏ13Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝１２７９．７  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝１２８１．０。
【０９１６】
実施例１５９
【０９１７】
【化２０４】
0006431038.tif 000205
【０９１８】
表題化合物を、Ｂｏｃ保護した実施例６３に一般手順１５及び７を適用することによって調製した。
Ｃ65Ｈ91Ｎ11Ｏ13Ｓ  計算値  ｍ／ｚ＝１２６５．７  実測値  ［Ｍ＋Ｈ］+＝１２６６．７。
【０９１９】
上記スキームに示される化学的変換を１つまたは複数のパラメーターの変更とともに実施することが可能であり得ることが当業者には理解される。その化学的作用には、例として、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン等のような代わりの非求核性溶媒が適切であり得る。反応温度も変動し得る。ペンタフルオロフェニルエステル、ＮＨＳエステル、ＥＤＡＣ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ等のような、アミド形成反応で通常用いられる脱水または酸活性化剤として作用する代わりの試薬も適切であり得る。
【０９２０】
他の代表的化合物
上記手順に従って以下の代表的化合物を調製してもよい。当業者に認識されるように、以下の化合物は、ＷＯ２００４／０２６２９３の開示を用いて前駆体反応物を得、一般手順を適切なスルホンアミドとともに適用して、合成により入手可能である。
【０９２１】
【化２０５】
0006431038.tif 000206
【０９２２】
【化２０６】
0006431038.tif 000207
【０９２３】
【化２０７】
0006431038.tif 000208
【０９２４】
【化２０８】
0006431038.tif 000209
【０９２５】
【化２０９】
0006431038.tif 000210
【０９２６】
【化２１０】
0006431038.tif 000211
【０９２７】
【化２１１】
0006431038.tif 000212
【０９２８】
実施例１
生物アッセイ
表１〜８は、細胞株に対する表題化合物の細胞毒性活性を要約する。図１は、ヒト乳腺癌腫細胞株ＨＣＣ１９５４またはヒトＴ細胞白血病細胞株ジャーカットを用いて試験した場合の化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥのデータを要約する。図２〜６は、個々の化合物Ａ〜Ｅの細胞毒性データプロットを示す。表２〜６は、追加的な細胞毒性アッセイの結果を要約する。
【０９２９】
使用した細胞株：ヒトＴ細胞白血病細胞株ジャーカット（ＡＴＣＣ：ＴＩＢ−１５２）；ＨＣＣ１９５４（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．２３３８）；ヒト膵臓細胞株：ＡｓＰＣ−１（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ−１６８２）、ＢｘＰＣ−３（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．１６８７）、ＨＰＡＦ−ＩＩ（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．１９９７）、ＭｉａＰａＣａ２（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．１４２０）、ＰＡＮＣ−１（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．１４６９）、Ｃａｐａｎ−１（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−７９）、Ｃａｐａｎ−２（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−８０）、及びヒト胃癌腫細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．５８２２）；ＡＭＬ−１９３（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．９５８９）、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ−１１９）、ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−８１）、ＰＣ−３（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．１４３５）、Ａ−４３１（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．１５５５）、ＨＴ−２９（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−３８）、Ａ−１７２（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．１６２０）、ＮＣＩ−Ｈ３５８（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．５８０７）、Ａ５４９（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ−１８５）、Ｃｏｌｏ−２０５（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ−２２２）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−２６）、ＯＶＣＡＲ−３（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−１６１）、ＯＶ−９０（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．１１７３２）、ＯＥ１９（Ｓｉｇｍａ：９６０７１７２１）、ＲＴ１１２／８４（Ｓｉｇｍａ：８５０６１１０６）。
【０９３０】
化合物を加える前の日に、ＨＣＣ１９５４  ＡｓＰＣ−１、ＢｘＰＣ−３、ＨＰＡＦ−ＩＩ、ＭｉａＰａＣａ２、ＰＡＮＣ−１、Ｃａｐａｎ−１、Ｃａｐａｎ−２、及びＮＣＩ−Ｎ８７の細胞を、完全増殖培地を用いて、培地１００マイクロリットル（ｕＬ）当り細胞２５００の密度で、不透明壁９６ウェルの組織培養処理したマイクロタイタープレートに加えた。これらの接着細胞株細胞を５％ＣＯ2下３７℃で一夜インキュベートして、細胞をマイクロタイタープレート表面に付着させた。化合物を加えた日に、ジャーカット細胞を、ＨＣＣ１９５４と同じ増殖培地を用いて、２５００細胞／１００ｕＬで、別の９６ウェルマイクロタイタープレートに加える。化合物は、まず、ジメチルスルホキシドを用いて段階希釈し、次いで、調製した希釈物を最終濃度の５倍で完全増殖培地に加え、次いで、化合物を１：３、８段階で滴定した。化合物を含まない（増殖培地のみの）対照を、各マイクロタイタープレート上６個に含ませた。調製化合物被滴定物を３個に加えた（２５ｕＬ／ウェル）。細胞及び化合物被滴定物を５％ＣＯ2下３７℃で三夜インキュベートした。インキュベーション後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を用い、各アッセイウェルに３０ｕＬの調製ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）を加えることによって、細胞生存率を計測する。マイクロプレートルミノメーター（積分時間５００ｍｓ）を用いて発光を計測する前に、アッセイ物を暗所で少なくとも２０分インキュベートする。収集した相対発光単位（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｕｎｉｔ）（ＲＬＵ）を、上で触れた増殖培地のみの対照を用いて細胞毒性％に換算する（細胞毒性％＝１−［ウェルＲＬＵ／平均培地のみ対象ＲＬＵ］）。
【０９３１】
ＥＣ50値の生成のために、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用い、３パラメーター非線形回帰曲線当てはめを用いた。
【０９３２】
【表１】
0006431038.tif 000213
【０９３３】
【表２】
0006431038.tif 000214
【０９３４】
【表３Ａ】
0006431038.tif 000215
【０９３５】
【表３Ｂ】
0006431038.tif 000216
【０９３６】
【表４】
0006431038.tif 000217
【０９３７】
【表５】
0006431038.tif 000218
【０９３８】
【表６Ａ】
0006431038.tif 000219
【０９３９】
【表６Ｂ】
0006431038.tif 000220
【０９４０】
【表６Ｃ】
0006431038.tif 000221
【０９４１】
【表７】
0006431038.tif 000222
【０９４２】
【表８】
0006431038.tif 000223
【０９４３】
実施例２：例示的抗体−薬物抱合体
抗体−薬物抱合体−例示的リンカー
当業者に認識されるように、抱合体形成に用いられる特定のリンカーは、結合形成に用いられている反応化合物の反応基に左右されるものである。一例として、本発明の範囲内で、チオール成分を有する化合物を抱合体形成に用いてもよい。本実施例のいくつかでは、市販の切断可能リンカースルホサクシニミジル６−［３’（２−ピリジルジチオ）−プロプイオンアミド］ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅ  カタログ番号２１６５０）及び切断不可能リンカーサクシニミジル４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅ  カタログ番号２２３６０）を抗体−薬物抱合体反応に利用した。カップリング手順を２つの主要なステップで実施する：１）第一級アミン基（リジン残基）及びリンカーのＮ−ヒドロキシサクシニミド（ＮＨＳ）エステル成分との反応を通して抗体上にリンカーを組み入れること、及び２）組み入れられたマレイミド基（ＳＭＣＣ）または２−ピリジルジチオ基（ＬＣ−ＳＰＤＰ）をチオール含有化合物と反応させること。
【０９４４】
切断可能（ＬＣ−ＳＰＤＰ）または切断不可能（ＳＭＣＣ）リンカーでの抗体の活性化
抗体（ハーセプチン）をリン酸カリウムｐＨ８（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）またはＤ−ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ｐＨ７．４（ＳＭＣＣ）のいずれかの中に希釈して５ｍｇ／ｍＬにした。スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰには超純水を、あるいはＳＭＣＣにはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）無水物を用いて、新しく溶解させたリンカーを、希釈した抗体に加えた。１０〜１４倍モル過剰のＳＭＣＣ：抗体またはスルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ：抗体は、５〜７リンカー／抗体の組み入れをもたらす。リンカー−抗体「活性化」反応物を２８℃で２時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、４０ｋｄａ  Ｚｅｂａサイズ排除クロマトグラフィー／脱塩カラム（スケールにより、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅ  カタログ番号８７７７１または８７７７２）を用いて、未反応リンカーを各抗体試料から除去した。同じクロマトグラフィーステップの間、次の反応に備えて、緩衝液を交換した；リン酸緩衝液／ＥＤＴＡ  ｐＨ６．５（ＬＣ−ＳＰＤＰ）またはクエン酸緩衝液／ＥＤＴＡ  ｐＨ５（ＳＭＣＣ）。次いで、精製した調製物を、マイクロプレート適合ＢＣＡアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅ  カタログ番号２３２２５）を用いてアッセイして総タンパク質含有量対抗体の標準曲線を求めた。リンカー組み入れの程度を推定するために、過剰な（タンパク質濃度に比較して約１０倍の）システインと小規模反応を起こさせた。１０分のインキュベーションに続いて、未反応システインを、５，５−ジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（エルマン試薬、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅ  カタログ番号２２５８２）を用いて検出した。濃度をシステイン標準曲線から内挿することにより、使用されたシステインの既知濃度から決定値を引いて、リンカー濃度を決定した。
【０９４５】
リンカーで活性化した抗体に対するチオール含有化合物の反応
カップリング反応の第２ステップで、まず、リン酸緩衝液／ＥＤＴＡ  ｐＨ６．５（ＬＣ−ＳＰＤＰ）またはクエン酸緩衝液／ＥＤＴＡ  ｐＨ５（ＳＭＣＣ）のいずれかを用いて調製物を２ｍｇ／ｍＬに希釈することにより、活性化抗体を利用した。使用前に、ＴＣＥＰ−アガロースビーズを用いてチオール含有ｎ−アシルスルホンアミド化合物またはメイタンシノイドＤＭ１を還元し、組み入れられたリンカーに対してチオール基が反応できるようになっていることを確実にした。手短に言えば、リン酸緩衝液／ＥＤＴＡ  ｐＨ６．５を用いて化合物を５ｍＭに希釈した。水溶解度が問題となる場合には、少容量の３７％ＨＣｌ（１：３００）を加え、それは、化合物を５ｍＭで可溶化するのに十分であった。ＴＣＥＰ−アガロースビーズ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅ  カタログ番号７７７１２）を、使用前に、リン酸緩衝液／ＥＤＴＡ／１０％ＤＭＡで平衡化した。化合物希釈物をＴＣＥＰ−アガロースビーズで少なくとも０．５時間または３時間まで回転させた。還元された化合物を遠心分離によってフィルター上に回収し、これによりＴＣＥＰ−アガロースを排除した。還元の程度とチオール濃度を、エルマン試薬を用いて計測した（システイン標準曲線と比較した）。次いで、還元されたチオール含有化合物を、先に決定したリンカー濃度と比較して約２倍のモル過剰で、活性化抗体試料に加えた。カップリング反応の有効性を監視するために、抱合体反応で用いたのと同じ希釈係数でリン酸緩衝液／ＥＤＴＡ  ｐＨ６．５またはクエン酸緩衝液／ＥＤＴＡ  ｐＨ５の中に各化合物を希釈することによって、「一夜」抱合体対照を調製した。残っている化合物原液を−８０℃で凍結した。反応物及び一夜対照を周囲温度で一夜インキュベートした。翌朝、凍結した化合物原液を解凍し、別の対照を「一夜」対照とちょうど同様に各化合物用に調製したが、これが「新鮮」対照である。小容量の各抱合体反応物を、エルマン試薬を用いて、一夜及び新鮮化合物対照と比較した。未反応化合物を、４０ｋｄａ  Ｚｅｂａサイズ排除／脱塩カラムを用いてＡＤＣから精製除去し；同じステップの間に緩衝液をＤ−ＰＢＳｐＨ７．４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に交換した。
【０９４６】
次いで、精製ＡＤＣを分析して、総タンパク質含有量（ＢＣＡアッセイ、ＰｉｅｒｃｅマイクロＢＣＡプロトコル）、抗原結合（平衡天然結合（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ｎａｔｉｖｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ））への相対的親和性、及びＨＥＲ２陰性細胞（ジャーカット）と比較した場合のＨＥＲ２陽性細胞（ＨＣＣ１９５４）の選択的細胞毒性死滅を調べた。
【０９４７】
細胞毒性アッセイ
表９及び１０は、ヒト乳腺癌腫細胞株ＨＣＣ１９５４またはヒトＴ細胞白血病細胞株ジャーカットを用いて試験した場合の、化合物Ａ、Ｂ、またはＣを含むＡＤＣの細胞毒性活性を要約する。図７−９は、示されている個々の組成物の細胞毒性データプロットを示す。
【０９４８】
試験物を加える前の日に、ＨＣＣ１９５４細胞を、完全増殖培地を用いて、培地１００マイクロリットル（ｕＬ）当り細胞２５００の密度で、不透明壁９６ウェルの組織培養処理したマイクロタイタープレートに加えた。ＨＣＣ１９５４細胞を５％ＣＯ2下３７℃で一夜インキュベートして、細胞をマイクロタイタープレート表面に付着させた。試験物を加えた日に、ジャーカット細胞を、ＨＣＣ１９５４と同じ増殖培地を用いて、２５００細胞／１００ｕＬで、別の９６ウェルマイクロタイタープレートに加える。ＡＤＣによる死滅を、遊離化合物から得たそれと比較するために、まず、ジメチルスルホキシドまたはＤＭＡを用いてｎ−アシルスルホンアミド化合物を段階希釈し、次いで、調製した希釈物を最終濃度の５倍で完全増殖培地に加え、次いで、化合物を１：３、８段階で滴定した。ＡＤＣを試験するために、それを最終濃度の５倍で増殖培地中に直接希釈し、次いで、ＡＤＣを１：３、８段階で滴定した。試験物が存在しない（増殖培地のみの）対照を、各マイクロタイタープレート上６個に含ませた。ＨＣＣ１９５４細胞及びジャーカット細胞の両方に、調製化合物／ＡＤＣ被滴定物を３個に加えた（２５ｕＬ／ウェル）。細胞及び被滴定物を５％ＣＯ2下３７℃で三夜インキュベートした。インキュベーション後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を用い、各アッセイウェルに３０ｕＬの調製ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）を加えることによって、細胞生存率を計測した。マイクロプレートルミノメーター（積分時間５００ｍｓ）を用いて発光を計測する前に、アッセイ物を暗所で少なくとも２０分インキュベートした。収集した相対発光単位（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｕｎｉｔ）（ＲＬＵ）を、上で触れた増殖培地のみの対照を用いて細胞毒性％に換算した（細胞毒性％＝１−［ウェルＲＬＵ／平均培地のみ対象ＲＬＵ］）。
【０９４９】
データは、表題化合物が、使用した細胞株の両方に対して活性のある細胞毒であることを示す。ＬＣ−ＳＰＤＰ結合化合物抱合体は、ＨＥＲ２陽性ＨＣＣ１９５４細胞の強力な死滅を例証した。細胞培地中β−メルカプトエタノールの存在により、高用量のＡＤＣでジャーカット細胞の死滅を観察し、これは遊離化合物の放出を生じさせた（データは示さず）。
【０９５０】
【表９】
0006431038.tif 000224
【０９５１】
【表１０】
0006431038.tif 000225
【０９５２】
ＥｓｉＴｏＦ質量分析による抗体−薬物抱合体（ＡＤＣ）の分析
エレクトロスプレーイオン化飛行時間型（ＥｓｉＴｏＦ）質量分析計機器−ＱＳｔａｒ  ＸＬハイブリッド四重極−ＴＯＦＬＣ／ＭＳＭＳ−（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）を用いて、ＡＤＣの分子量を決定し、薬物対抗体比（ＤＡＲ）を評価した。ＥｓｉＴｏＦ  ＭＳ機器にはエレクトロスプレーイオン化ターボスプレー源が備えられていた。データ取得を正イオンモードで実施し、Ａｎａｌｙｓｔ  ＱＳ１．１ソフトウェアを用いて、２０００ｍ／ｚ〜４０００ｍ／ｚの質量範囲で試料の合計イオン電流を得た。イオン源を、５．２ＫＶのイオンスプレー針電圧、２５（任意単位）の噴霧、３０（任意単位）のカーテンガス、１５０Ｖのデクラスタリング電位、及び１５０℃の温度で、運転した。ＡＤＣ試験試料溶液を、注射器及び注射器ポンプを用い、溶融石英キャピラリーを経由し、直接注入によってイオン源の中に５ｕＬ／分で導入した。
【０９５３】
ＥＳＩ−ＴｏＦ  ＭＳ分析のためのＡＤＣ試料の調製
ＡＤＣ試料は全て、ＥｎｄｏＳ（ＩｇＧＺＥＲＯ）TMエンドグリコシダーゼを用いて脱グリコシルし、緩衝液はＥｓｉＴｏＦ−ＭＳ分析の前に水と交換した。手短に言えば、元のＡＤＣ試料を、リン酸ナトリウム緩衝液中、緩衝液交換のために、１００Ｋ  ＭＷＣＯ  Ａｍｉｃｏｎ濃縮機に通して流した。次いで、緩衝液交換試料を、１５０ｍＭ  ＮａＣｌを含有するリン酸ナトリウム切断緩衝液中ＩｇＧＺＥＲＯ（１単位／抗体１ｕｇ）で処理し、３７℃で３０分インキュベートした。得られた脱グリコシル化ＡＤＣを再度、１００Ｋ  ＭＷＣＯ  Ａｍｉｃｏｎ濃縮機を用いて水で緩衝液交換し、分析前にアセトニトリル／水（５０／５０容量％）中０．１％ギ酸で３．０μｇ／μＬの濃度に希釈した。
【０９５４】
分析は、抗体が４〜７のＤＡＲ範囲で負荷されたことを示した（データは示さず）。
【０９５５】
実施例３：例示的抗体−薬物抱合体
ＭＣｖｃＰＡＢＣ毒素からの抗体−薬物抱合体の調製
一般方法：
２５ｍＭホウ酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ  ＤＴＰＡ（ｐＨ８．０）中抗体（１〜１０ｍｇ／ｍＬ）の溶液に、同じ緩衝液（２．０〜３．０モル当量）中新たに調製した原液（１〜１０ｍＭ）からのＴＣＥＰを加えた。溶液を完全に混合し、氷中冷却前に３７℃で２時間インキュベートした。場合により、還元された抗体溶液を、１ｍＭ  ＤＴＰＡ（最終タンパク質濃度２．０ｍｇ／ｍＬ）を含有する氷冷リン酸緩衝食塩水、または氷冷２５ｍＭホウ酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ  ＤＴＰＡ（ｐＨ８．０）のいずれかでさらに希釈し、１〜４ｍｇ／ｍＬの最終タンパク質濃度で溶液を得た。氷中貯蔵した還元されたタンパク質溶液に、１０ｍＭ  ｄｍｓｏ原液からマレイミド官能化毒素（１０〜１２モル当量）を加えた。直ちに抱合反応物を反転によって完全に混合し、約１時間の間抱合が氷中で進行するのを待ち、その後、リン酸緩衝食塩水または１０ｍＭクエン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ５．５、で予備平衡させたＺｅｂａ  Ｓｐｉｎ脱塩カラム（４０ＫＤａ  ＭＷＣＯ；Ｐｅｉｒｃｅ）の全体にわたって通過させることにより精製した。溶出液をプールし、フィルター滅菌し（Ｓｔｅｒｉｆｌｉｐ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、４℃で保存した。
【０９５６】
精製ＡＤＣを分析し、総タンパク質含有量を求めた（ビシンコン酸（ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）アッセイ，Ｐｉｅｒｃｅ  ｍｉｃｒｏＢＣＡプロトコル，カタログ番号２３２２５）。ＡＤＣ生成物を、還元性及び非還元性ＰＡＧＥ、ＨＰＬＣ−ＨＩＣ、ＳＥＣ、及びＲＰ−ＵＰＬＣ−ＭＳによって特徴づけた。平均ＤＡＲ及び薬物分布を、非還元性ＰＡＧＥを参考にして、ＨＩＣ及びＬＣ−ＭＳデータの解釈から導き出した。平均ＤＡＲ推定値は通常３．５〜４．５の範囲であった。抗原結合（平衡天然結合）へのＡＤＣの相対的親和性を、（上記／下記）記載の通りに実施した。抗体薬物抱合体の選択的細胞毒性を、抗原陽性及び抗原陰性細胞株の両方の死滅について試験することによって評価した。
【０９５７】
抗体薬物抱合体による抗原陽性細胞の選択的生体外細胞毒性のアッセイ：
抗原陰性ジャーカット細胞と比べた抗原陽性細胞株（ＨＣＣ１９５４、ＮＣＩ−Ｎ８７、ＨＰＡＦ−ＩＩ、及びＢｘＰＣ−３細胞株を含め）の選択的死滅を、調製した各抱合体について例証した。いくつかの抗原陽性細胞株に対する実施例のＡＤＣの細胞毒性を個別の図及び表９〜１３に要約する。加えて、表１１に（*）によって示す抱合体を試験し、それはヒト乳がん細胞株に対して強力な細胞死滅活性を示した（データは示さず）。手短に言えば、細胞をＡＴＣＣから入手し、提供された製品シートに記載の通りに培養した。細胞を、Ｃｏｓｔａｒ３９０４黒壁平底９６ウェルプレートに２５０００細胞／ｍＬ（２５００細胞／ウェル）で播種した。接着細胞株細胞を５％ＣＯ2雰囲気下３７℃で一夜インキュベートして、細胞をマイクロタイタープレート表面に付着させ、一方、懸濁液（ジャーカット）細胞は使用直前に蒔いた。ＡＤＣを所望の最終濃度の５倍で適切な細胞増殖培地中に直接希釈した。次いで、これらのＡＤＣを通常１：３、８段階で滴定した。試験物が存在しない（増殖培地のみの）対照を、各マイクロタイタープレート上６個に含ませた。アッセイされる各細胞株に、調製ＡＤＣ被滴定物を３個に加えた（２５ｕＬ／ウェル）。細胞及び被滴定物を５％ＣＯ2下３７℃で三夜（ジャーカット）及び五夜（他の全ての細胞株）インキュベートした。インキュベーション後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を用い、各アッセイウェルに３０ｕＬの調製ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）を加えることによって、細胞生存率を計測した。マイクロプレートルミノメーター（積分時間５００ｍｓ）を用いて発光を計測する前に、混合物を暗所で少なくとも２０分インキュベートした。収集した相対発光単位（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｕｎｉｔ）（ＲＬＵ）を、上で触れた増殖培地のみの対照を用いて％細胞毒性に換算した（％細胞毒性＝１−［ウェルＲＬＵ／平均培地のみ対象ＲＬＵ］）。データ（ＡＤＣ（ｌｏｇ１０（ｎＭ）の％細胞毒性対濃度）をプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアｖ．５．０２を用い、非線形回帰法によって分析した。
【０９５８】
薬物対抗体比（ＤＡＲ）の推定：
抗体に対する毒素−リンカーの平均抱合度を、疎水性相互作用クロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィー−質量分析によって評価した。これらの技術は、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．１０４５，２０１３．ｐｐ２７５−２８４．Ｌ．Ｄｕｃｒｙ，Ｅｄ．、及びＡｓｉｓｈ  Ｂ．Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙ，Ｓｃｏｔｔ  Ｊ．Ｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎ  Ｃ．Ｇｅｂｌｅｒ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ＩｇＧ１  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  Ｓｕｂ−ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｂｙ  ＬＣ／ＥＳＩ−ＴＯＦ／ＭＳ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏｔｅ，Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．Ｍａｒｃｈ  ２００７．７２０００２１０７ＥＮに記載される。
【０９５９】
方法１  疎水性相互作用クロマトグラフィー
抗体薬物抱合体を、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣに接続したＴＳＫゲル・ブチル−ＮＰＲカラム（Ｔｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ；内径４．６ｍｍ×３５ｍｍ；粒径２．５ｕｍ）で疎水性相互作用クロマトグラフィーに付した。試料を、４ｍｇ／ｍＬ以上で注入した（５ｕＬ）。必要な場合には、ＰＡＬＬ  Ｎａｎｏｓｅｐ  Ｏｍｅｇａ遠心濃縮装置（部品番号ＯＤ０１０Ｃ３４）を用いて、注入前にＡＤＣを濃縮した。９５％移動相Ａ／５％移動相Ｂで始まり、１２分間で５％移動相Ａ／９５％移動相Ｂに推移する直線的な勾配溶離を用いた（移動相Ａ：１．５Ｍ硫酸アンモニウム＋２５ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．９５、及び移動相Ｂ：２５％イソプロパノール、７５％２５ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．９５）。未修飾抗体の注入によりＤＡＲ＝０でのピークを同定する手段が得られた。抗体を２８０ｎｍでの吸光度を基に検出した。
【０９６０】
方法２  ＤＡＲ推定のための超高速液体クロマトグラフィー−質量分析
逆相超高速液体クロマトグラフィータンデムＥＳＩ−ＱＴｏＦ−質量分析（ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＱＴｏＦ−ＭＳ）を用い、ジチオスレイトールでの還元に続く薬物抱合の程度について抗体薬物抱合体を特徴づけた。特徴づけは、エレクトロスプレーイオン源（ＷＡＴＥＲＳ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を備えたＱｕａｔｒｏ−Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＱＴｏＦ質量分析計にＡｃｑｕｉｔｙ−ＵＰＬＣ（Ｈ−クラス）Ｂｉｏを連結して用い、実施した。還元されたＡＤＣ試料のＵＰＬＣ分析は、７０℃で、ＰｏｌｙｍｅｒＸ  ５ｕ  ＰＲ−１  １００Ａ、５０×２．０ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｉｎｃ．）を用い、溶媒Ａ：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸／ギ酸（１０／９０／０．１／０．１、容量％）、及び溶媒Ｂ：アセトニトリル／ギ酸（１００／０．１、容量％）からなる移動相で、実施した。還元されたＡＤＣ試料の成分を、溶媒Ａ／溶媒Ｂ（８０／２０容量及び流量０．３ｍｌ／分で始まり、２５分で溶媒Ａ／溶媒Ｂ（４０／６０、容量％）に、次いで、２分で溶媒Ａ／溶媒Ｂ（１０／９０、容量％）に、その後最初の条件に戻って平衡する、直線的な勾配で溶出した。合計運転時間は３０分であった。ＥＳＩ−Ｔｏｆ  ＭＳ合計イオン電流（ＴＩＣ）データを、ＭａｓｓＬｙｎｘデータ収集ソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、５００〜４５００ｍ／ｚの範囲で取得した。試料成分質量データを、陽イオンＶ−モードで取得し、ＥＳＩ源を源温度：１５０℃、脱溶媒和温度：３５０℃、脱溶媒和気体：８００Ｌ／時間、試料コーン電圧：６０Ｖ、キャピラリー電圧：３．０ｋＶ、脱溶媒和気体：窒素、及び衝突気体：アルゴンで運転した。各ピークに対する合計ＴＩＣ質量スペクトルを、ＭａｘＥｎｔ１アルゴリズムによってたたみ込みからもとの関数を求めて求め、ピーク成分の中性質量データを生成させた。
【０９６１】
ＵＰＬＣ／ＥＳＩ−ＴｏＦ  ＭＳ分析のための還元されたＡＤＣ試料の調製
軽鎖及び重鎖を生成させるための、ＡＤＣ（約１μｇ／溶液μＬ）の抗体におけるジスルフィド結合の還元を、ｍＭＤＴＴを用いて６０℃で２０分実施した。還元されたＡＤＣ試料の注入容量５〜１０μＬを、ＵＰＬＣ／ＥＳＩ−ＴｏＦ−ＭＳ分析に用いた。
【０９６２】
例示目的の例示的ＡＤＣ（ＰＡＢＣ）
【０９６３】
【化２１２】
0006431038.tif 000226
【０９６４】
Ｔ＝トラスツズマブ、これは本明細書では「ハーセプチン」と互換的に使われる；ＶＣ＝バリン−シトルリン；Ｃ＝セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）に留意されたい。
【０９６５】
【表１１】
0006431038.tif 000227
【０９６６】
【表１２】
0006431038.tif 000228
【０９６７】
【表１３】
0006431038.tif 000229
【０９６８】
実施例４：ＰＣ−３腫瘍保有マウスにおける毒素の有効性試験
試験物を静脈内投与した。投与量は図１４に示す通りで、それぞれ最大許容投与量に近かった。試験物の注射１回分を、７日ごとに４回繰り返し／注射（化合物Ｄ）し、または注射１回分を、７日ごとに３回繰り返し／注射（化合物２３）し、送達した。賦形剤：６．３％トレハロース、０．０５％トウィーン２０、２０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ５、０．４℃。
【０９６９】
手順概要
Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより購入した週齢７〜８の三十六（６６）メス無胸腺ヌードマウスの背部に、実験第０日、暗所で５×１０6のＰＣ−３腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍を毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に計測した。腫瘍のサイズが１５０〜２００ｍｍ3に達したら（実験第２７日〜３４日）、動物を、平均腫瘍サイズを処置群全体的に均衡させることにより、４処置群の１つに割り当てた。動物を、示されるそれぞれの化合物で処置し、腫瘍計測を毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に継続した。データは、実験第５４日、または腫瘍のサイズが８００ｍｍ3に達するまでの動物の結果を示す。
【０９７０】
ＰＣ−３細胞
細胞調製−組織培養
ＰＣ−３ヒト前立腺腺がん細胞株を、２００２年にＡＴＣＣ（カタログ番号ＣＲＬ−１４３５）より入手した。
【０９７１】
細胞は、ＡＴＣＣの元のバイアルからのものを凍結し、マイコプラズマ陰性かどうか試験し、実験室の液体窒素タンクに保存していた、凍結バイアルの研究室原液から出発した。継代番号３〜番号１０と８０〜９０％のコンフルエンスをもった細胞培養液を、生体内試験のために採集した。細胞を、２ｍＭＬ−グルタミン及び１０％ＦＢＳを付加したＨａｍ’ｓ  Ｆ１２培地中、５％ＣＯ2環境下３７℃で増殖させた。細胞を、分割比１：３〜１：６で週に１回継代培養し、増量した。培地を週に１回更新した。
【０９７２】
細胞調製−移植のための採集
細胞を、２ｍＬの新鮮なトリプシン／ＥＤＴＡ溶液（ＥＤＴＡ  ４Ｎａに０．２５％トリプシン）で１回手早くすすぎ、次いで、余分なトリプシン／ＥＤＴＡを吸引した。次いで、１．５ｍＬのトリプシン／ＥＤＴＡを加え、フラスコを水平に置いて、細胞がトリプシン／ＥＤＴＡに覆われるのを確実にした。次いで、細胞を３７℃で数分インキュベートした。細胞を倒立顕微鏡で観察して細胞層が分散していることを確実にし、次いで、新鮮な培地を加え、５０μＬの細胞懸濁液を試料採取してトリパンブルーと混合し（１：１）、細胞を数え、Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ  Ａｕｔｏ  Ｔ４を用いて細胞生存率を評価した。細胞を１，０００ｒｐｍで７分遠心分離し、上清を吸引した。次いで、細胞を増殖培地で再懸濁し、接種に適切な濃度とした。注射容量は動物当り１００μＬであった。
【０９７３】
腫瘍細胞移植−背中皮下
第０日に、５．０×１０6腫瘍細胞を、イソフルラン麻酔下、２７／２８ゲージ針を用いて容量１００μＬでマウスの背中に皮下移植した。
【０９７４】
動物収容
動物を、１２時間の明暗周期の下、かご当り動物２〜５匹、通風かごに収容した。動物には無菌食と水を自由に取らせ、動物の収容と使用は、カナダ動物管理協会（Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ）の指針に従って実施した。動物を無菌的に取り扱い、かごは１０〜１４日に１回換えた。
【０９７５】
データ収集（腫瘍サイズ）
腫瘍の発生がないか、マウスを毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に監視した。確立した腫瘍の寸法をノギスで計測した。腫瘍体積を、腫瘍の長いほうの軸を長さ（ｍｍ）として、式  Ｌ×Ｗ2／２  に従って計算した。動物はまた、腫瘍計測の時に重さを量った。腫瘍は、最大８００ｍｍ3に成長させた。
【０９７６】
機関動物管理委員会
試験を行う前に、用いた方法論はブリティッシュコロンビア大学動物管理委員会（ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＡＣＣ）によって検討され承認され、試験がカナダ動物管理協会の指針に従って計画されていることを確実にした。試験の間、動物の管理、収容、及び使用は、カナダ動物管理協会の指針に従って実施した。
【０９７７】
分析方法
腫瘍体積×実験日増殖曲線
処置日を通じた各群の腫瘍体積をプロットした。増殖曲線は、群ごとに、いずれかの動物が最初に腫瘍−サイズ実験終止点（８００ｍｍ３）に達した時点または試験の最終日に終止とした。群増殖曲線終止の前に試験から外された動物はいずれも試験全体から除いた。
【０９７８】
動物除外
動物の安楽死を必要とする、腫瘍体積が７００ｍｍ3以下の潰瘍性腫瘍をもった動物は、試験から除き、データ解析に加えなかった（但し、再発までの日数について、最終腫瘍体積が処置日より２．０倍超大きい場合は除く）。
【０９７９】
実施例５：ＮＯＤ  ＳＣＩＤガンママウスを用いた、ＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍型における抗体薬物抱合体の有効性用量範囲の発見
試験物を、処置１回のみで静脈内投与した。「Ｔ」はトラスツズマブを指す。投与量は図１５に示す通りであった。賦形剤：２０ｍＭクエン酸ナトリウム、６．３％トレハロース、０．０２％トウィーン−２０、ｐＨ５、４℃。
【０９８０】
手順概要
Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（ＪＡＸ（登録商標）マウス）より購入した週齢７〜８の七十六（７６）メスＮＯＤ／ＳＣＩＤガンママウス（ＮＳＧ）の腰部に、実験第０日、マトリゲル中５×１０6のＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍を毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に計測した。腫瘍のサイズが１５０〜２００ｍｍ3に達したら（実験第２７日）、動物を、平均腫瘍サイズを処置群全体的に均衡させることにより、１０処置群の１つに割り当てた。動物を、示される通りにそれぞれの化合物で処置し、腫瘍計測を毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に継続した。データは、実験第５０日、または腫瘍のサイズが８００ｍｍ3に達するまでの動物の結果を示す。
【０９８１】
細胞調製−組織培養
ＮＣＩ−Ｎ８７細胞
ＮＣＩ−Ｎ８７ヒト胃がん細胞を、細胞毒性療法の前に取られた胃の高分化型癌腫の肝臓転移物から派生させた。腫瘍を、異種移植片として無胸腺ヌードマウス中で、細胞株が確立される前に３継代の間、継代させた。ＮＣＩ−Ｎ８７細胞を２００３年にＡＴＣＣ（カタログ番号ＣＲＬ−５８２２）より医療技術評価（ＭＴＡ）の下入手し、マイコプラズマ及びマウス病原体についてＲＡＤＩＬで陰性であるかどうか試験した。（ＲＡＤＩＬ証明番号：１０５５６−２０１３）。
【０９８２】
細胞は、ＡＴＣＣの元のバイアルからのものを凍結して実験室の液体窒素タンクに保存していた、凍結バイアルの研究室原液から出発した。継代番号３〜番号１０と８０〜９０％のコンフルエンスをもった細胞培養液を、生体内試験のために採集した。ＮＣＩ−Ｎ８７細胞を、１．０ｍＭＬ−グルタミン及び１０％ＦＢＳをもったＲＰＭＩ１６４０培地中、５％ＣＯ２環境下３７℃で増殖させた。細胞を、分割比１：３または１：４で週に１回または２回継代培養し、増量した。培地を週に１回更新した。細胞を５％ＤＭＳＯで凍結した。
【０９８３】
細胞調製−移植のための採集
細胞を、Ｃａ、Ｍｇのないハンクス平衡塩類溶液で１回手早くすすいだ。新鮮なトリプシン／ＥＤＴＡ溶液（ＥＤＴＡ  ４Ｎａに０．２５％トリプシン）を加え、フラスコを水平に置いて、細胞がトリプシン／ＥＤＡに覆われるのを確実にし、次いで余分なトリプシン／ＥＤＴＡを吸引した。細胞を３７℃で数分インキュベートした。細胞層が分散されるまで、細胞を倒立顕微鏡で観察したその次に、新鮮な培地を加える。次いで、５０μＬの細胞懸濁液を収集してトリパンブルーと混合し（１：１）、細胞を数え、血球計算器で評価して生存率を求めた。生存率は９０％以上であるべきである。細胞を１２５ＲＣＦ（１０００ｒｐｍ）で７分遠心分離し、上清を吸引して取った。細胞を、低温増殖培地中、所望の最終濃度の２倍に再懸濁した（１００×１０6／ｍＬ）。懸濁液をマトリゲル（１：１）と混合した（氷中）。得られた細胞懸濁液（５０×１０6細胞／ｍＬ）を用いて、５×１０6の細胞を、動物当り１００μＬの注射容量で送達した。マトリゲルに接触する全ての機器（針、注射器、ピペットチップ）を注射前に冷却した。
【０９８４】
腫瘍細胞移植−皮下（ＮＣＩ−Ｎ８７）
接種の前に、各マウスの腰部領域中約２×２ｃｍの面積を剃り、アルコールで清浄にした。第０日に、５．０×１０6の腫瘍細胞を、イソフルラン麻酔下、２７／２８−ゲージ針を用いて１００μＬの容量でマウスの背部に皮下移植した。
【０９８５】
動物収容
動物を、１２時間の明暗周期で、かご当り動物２〜５匹、通風かごに収容した。動物には無菌食と水を自由に取らせ、動物の収容と使用は、カナダ動物管理協会の指針に従って実施した。動物を無菌的に取り扱い、かごは１０〜１４日に１回換えた。
【０９８６】
データ収集（腫瘍サイズ）
腫瘍の発生がないか、マウスを毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に監視した。確立した腫瘍の寸法をノギスで計測した。腫瘍体積を、腫瘍の長いほうの軸を長さ（ｍｍ）として、式Ｌ×Ｗ2／２に従って計算した。動物はまた、腫瘍計測の時に重さを量った。腫瘍は、最大８００ｍｍ3に成長させた。
【０９８７】
機関動物管理委員会
試験を行う前に、用いた方法論はブリティッシュコロンビア大学動物管理委員会（ＡＣＣ）によって検討され承認され、試験がカナダ動物管理協会の指針に従って計画されていることを確実にした。試験の間、動物の管理、収容、及び使用は、カナダ動物管理協会の指針に従って実施した。
【０９８８】
分析方法
腫瘍体積×実験日増殖曲線
処置日を通じた各群の腫瘍体積をプロットした。増殖曲線は、群ごとに、いずれかの動物が最初に腫瘍−サイズ実験終止点（８００ｍｍ３）に達した時点または試験の最終日に終止とした。群増殖曲線終止の前に試験から外された動物はいずれも試験全体から除いた。
【０９８９】
動物除外
動物の安楽死を必要とする、腫瘍体積が７００ｍｍ3以下の潰瘍性腫瘍をもった動物は、試験から除き、データ解析に加えなかった（但し、再発までの日数について、最終腫瘍体積が処置日より２．０倍超大きい場合は除く）。
【０９９０】
実施例６：ＮＯＤ  ＳＣＩＤガンママウスを用いた、ＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍型における抗体薬物抱合体の有効性比較
試験物を、投与１回で静脈内投与した。投与量は図１６に示す通りであった。「Ｔ」はトラスツズマブを指す。賦形剤：２０ｍＭクエン酸ナトリウム、６．３％トレハロース、０．０２％トウィーン−２０、ｐＨ５、４℃。
【０９９１】
手順概要
Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（ＪＡＸ（登録商標）マウス）より購入した週齢７〜８の二十四（２４）メスＮＯＤ／ＳＣＩＤガンママウス（ＮＳＧ）の腰部に、実験第０日、マトリゲル中５×１０6のＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍を毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に計測した。腫瘍のサイズが１５０〜２００ｍｍ3に達したら（実験第２７日）、動物を、平均腫瘍サイズを処置群全体的に均衡させることにより、３処置群の１つに割り当てた。動物を、概略の通りにそれぞれの化合物で処置し、腫瘍計測を毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に継続した。データは、実験第８８日、または腫瘍のサイズが８００ｍｍ3に達するまでの動物の結果を示す。
【０９９２】
細胞調製  −  組織培養
ＮＣＩ−Ｎ８７細胞
ＮＣＩ−Ｎ８７ヒト胃がん細胞を、細胞毒性療法の前に取られた胃の高分化型癌腫の肝臓転移物から派生させた。腫瘍を、異種移植片として無胸腺ヌードマウス中で、細胞株が確立される前に３継代の間、継代させた。ＮＣＩ−Ｎ８７細胞を２０１３年にＡＴＣＣ（カタログ番号ＣＲＬ−５８２２）より医療技術評価（ＭＴＡ）の下入手し、マイコプラズマ及びマウス病原体についてＲＡＤＩＬで陰性であるかどうか試験した。（ＲＡＤＩＬ証明番号：１０５５６−２０１３）。
【０９９３】
細胞は、ＡＴＣＣの元のバイアルからのものを凍結して実験室の液体窒素タンクに保存していた、凍結バイアルの研究室原液から出発した。継代番号３〜番号１０と８０〜９０％のコンフルエンスをもった細胞培養液を、生体内試験のために採集した。ＮＣＩ−Ｎ８７細胞を、１．０ｍＭＬ−グルタミン及び１０％ＦＢＳをもったＲＰＭＩ１６４０培地中、５％ＣＯ２環境下３７℃で増殖させた。細胞を、分割比１：３または１：４で週に１回または２回継代培養し、増量した。培地を週に１回更新した。細胞を５％ＤＭＳＯで凍結した。
【０９９４】
細胞調製−移植のための採集
細胞を、Ｃａ、Ｍｇのないハンクス平衡塩類溶液で１回手早くすすいだ。新鮮なトリプシン／ＥＤＴＡ溶液（ＥＤＴＡ  ４Ｎａに０．２５％トリプシン）を加え、フラスコを水平に置いて、細胞がトリプシン／ＥＤＡに覆われるのを確実にし、次いで余分なトリプシン／ＥＤＴＡを吸引した。細胞を３７℃で数分インキュベートした。細胞層が分散されるまで、細胞を倒立顕微鏡で観察したその次に、新鮮な培地を加える。次いで、５０μＬの細胞懸濁液を収集してトリパンブルーと混合し（１：１）、細胞を数え、血球計算器で評価して生存率を求めた。生存率は９０％以上であるべきである。細胞を１２５ＲＣＦ（１０００ｒｐｍ）で７分遠心分離し、上清を吸引して取った。細胞を、低温増殖培地中、所望の最終濃度の２倍に再懸濁した（１００×１０6／ｍＬ）。懸濁液をマトリゲル（１：１）と混合した（氷上）。得られた細胞懸濁液（５０×１０6細胞／ｍＬ）を用いて、５×１０6の細胞を、動物当り１００μＬの注射容量で送達した。マトリゲルに接触する全ての機器（針、注射器、ピペットチップ）を注射前に冷却した。
【０９９５】
腫瘍細胞移植−皮下（ＮＣＩ−Ｎ８７）
接種の前に、各マウスの腰部領域中約２×２ｃｍの面積を剃り、アルコールで清浄にした。第０日に、５．０×１０6の腫瘍細胞を、イソフルラン麻酔下、２７／２８−ゲージ針を用いて１００μＬの容量でマウスの背部に皮下移植した。
【０９９６】
動物収容
動物を、１２時間の明暗周期で、かご当り動物２〜５匹、通風かごに収容した。動物には無菌食と水を自由に取らせ、動物の収容と使用は、カナダ動物管理協会の指針に従って実施した。動物を無菌的に取り扱い、かごは１０〜１４日に１回換えた。
【０９９７】
データ収集（腫瘍サイズ）
腫瘍の発生がないか、マウスを毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に監視した。確立した腫瘍の寸法をノギスで計測した。腫瘍体積を、腫瘍の長いほうの軸を長さ（ｍｍ）として、式  Ｌ×Ｗ2／２  に従って計算した。動物はまた、腫瘍計測の時に重さを量った。腫瘍は、最大８００ｍｍ3に成長させた。
【０９９８】
機関動物管理委員会
試験を行う前に、用いた方法論はブリティッシュコロンビア大学動物管理委員会（ＡＣＣ）によって検討され承認され、試験がカナダ動物管理協会の指針に従って計画されていることを確実にした。試験の間、動物の管理、収容、及び使用は、カナダ動物管理協会の指針に従って実施した。
【０９９９】
分析方法
腫瘍体積×実験日増殖曲線
処置日を通じた各群の腫瘍体積をプロットした。増殖曲線は、群ごとに、いずれかの動物が最初に腫瘍−サイズ実験終止点（８００ｍｍ３）に達した時点または試験の最終日に終止とした。群増殖曲線終止の前に試験から外された動物はいずれも試験全体から除いた。
【１０００】
動物除外
動物の安楽死を必要とする、腫瘍体積が７００ｍｍ3以下の潰瘍性腫瘍をもった動物は、試験から除き、データ解析に加えなかった（但し、再発までの日数について、最終腫瘍体積が処置日より２．０倍超大きい場合は除く）。
【１００１】
本明細書で言及される米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物の全ては、本明細書と矛盾しない程度に、その全体が参照により本明細書に援用される。
【１００２】
上記から、本開示の具体的な実施形態は本明細書において例示を目的として記載されているが、様々な修正が本開示の精神と範囲から逸脱することなく行われてもよいことを理解されたい。従って、本開示は、添付の特許請求の範囲による場合を別として、限定されない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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