(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006417419.tif 000189
［式中：
環Ｂはフェニルまたはチエニルであり；
環Ａは
【化２】
0006417419.tif 000190
で示される基であり；
ここで、Ａ’’はＣＨまたはＮであって、Ｒ１およびＲ２の一方はＱであり、Ｒ１およびＲ２の他方はＲｂであり；
Ｒ３はＨまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ４は−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑは
（ｉ）
【化３】
0006417419.tif 000191
であり、ここでＲｙは−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒｚは−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒｈは−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であるか；
（ｉｉ）−ＣＨ２ＮＨ−シクロブチル、−ＣＨ２ＮＨ−（ＣＨ２）シクロブチル（２個のフッ素原子で置換されてもよい）、−ＣＨ２ＮＨ−シクロプロピル、−ＣＨ２ＮＨ−ヒドロキシシクロペンチル、−ＣＨ２ＮＨ−シクロペンチル、−ＣＨ２ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＮＨ−ヒドロキシシクロヘキシル、−ＣＨ２ＮＨ−ヒドロキシテトラヒドロフラニル、−ＣＨ２ＮＨ−Ｎ−メチルピペリジニル、−ＣＨ２ＮＨ−Ｎ−エチルピペリジニル、−ＣＨ２ＮＨ−ヒドロキシテトラヒドロチエニル、または
【化４】
0006417419.tif 000192
であるか；
（ｉｉｉ）−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−水素、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−アゼチジノニル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ヒドロキシフェニル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジノニル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジノニル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジノニル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−モルホリニル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾリル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−メチルイミダゾリル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル（ここで、ピペラジニルはメチル、フェニル、アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３基で置換されてもよい）、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジニル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ピリジニル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリンジオキシド、または−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−メチルトリアゾリルであるか；あるいは
（ｉｖ）−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＯＨ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＯＰｈ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−イミダゾリル、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、または
【化５】
0006417419.tif 000193
であり；
Ｒａは、各々、独立して、Ｈ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ３であるか；
または、同じ炭素原子上にある２個のＲａ基が４員、５員または６員の炭素環式環、Ｎ−メチルピペリジニル環、またはピラニル環を形成することができ；
Ｒｂは、各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；
Ｒｃは、各々、独立して、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２−モルホリニル、またはＦであるか；
または、隣接する炭素原子に結合した２個のＲｃは−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−を形成し、ここでｖは１または２であり；
Ｒｑは、各々、水素、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｂｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは、各々、独立して、０または１であり；および
ｑは０、１または２である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ａが
【化６】
0006417419.tif 000194
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｑが
【化７】
0006417419.tif 000195
である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｑが、−ＣＨ２ＮＨ−シクロブチル、−ＣＨ２ＮＨ−（ＣＨ２）シクロブチル（２個のフッ素原子で置換されてもよい）、−ＣＨ２ＮＨ−シクロプロピル、−ＣＨ２ＮＨ−ヒドロキシシクロペンチル、−ＣＨ２ＮＨ−シクロペンチル、−ＣＨ２ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＮＨ−ヒドロキシシクロヘキシル、−ＣＨ２ＮＨ−ヒドロキシテトラヒドロフラニル、−ＣＨ２ＮＨ−Ｎ−メチルピペリジニル、−ＣＨ２ＮＨ−Ｎ−エチルピペリジニル、−ＣＨ２ＮＨ−ヒドロキシテトラヒドロチエニル、または
【化８】
0006417419.tif 000196
である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｑが、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−水素、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−アゼチジノニル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ヒドロキシフェニル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジノニル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジノニル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジノニル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−モルホリニル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾリル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−メチルイミダゾリル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル（メチル、フェニル、アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３基で置換されてもよい）、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジニル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ピリジニル、−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリンジオキシド、または−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−メチルトリアゾリルである、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｑが、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＯＨ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＯＰｈ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−イミダゾリル、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、または
【化９】
0006417419.tif 000197
である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
（Ｓ）−１−（２,６−ジメトキシ−４−（（２−メチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸（１）；１−（４−（（２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）アゼチジン（３）；Ｎ−｛２−［（｛３−ブロモ−２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（４）；（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アミン（５）；Ｎ−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（６）；１−（｛３−ブロモ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（７）；２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オン（８）；（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミン（９）；１−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−２−オン（１０）；１−｛３−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−２−オン（１１）；４−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝ピペラジン−２−オン（１２）；（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミン（１３）；１−（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（１４）；２−［メチル（｛３−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］酢酸（１５）；Ｎ−（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）−１−エチルピペリジン−３−アミン（１６）；１−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−２−オン（１７）；（２Ｓ,４Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（１８）；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（１９）；（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）［１−（５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）エチル］アミン（２０）；Ｎ−｛２−［（｛３−ブロモ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（２１）；（２Ｓ,４Ｒ）−１−（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（２２）；Ｎ−｛３−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド（２３）；（１Ｒ,２Ｒ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］シクロヘキサン−１−オール（２４）；Ｎ−（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）−１−メチルピペリジン−３−アミン（２５）；（２Ｓ）−１−（｛２−メトキシ−３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（２６）；（２Ｓ）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）−２−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（２７）；３−［（｛３−ブロモ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパンアミド（２８）；３−［（｛３−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパンアミド（２９）；４−（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）モルホリン−３−カルボン酸（３０）；
３−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］ブタン酸（３１）；１−（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（３２）；（２Ｒ）−１−（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（３３）；（２Ｓ）−１−（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（３４）；２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３５）；Ｎ−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（３６）；１−（｛２−メトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（３７）；１−（｛３−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アゼチジン（３８）；（２Ｓ,４Ｒ）−４−メトキシ−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（３９）；１−（｛２,６−ジメチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（４０）；１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アゼパン−２−カルボン酸（４１）；２−［１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−イル］酢酸（４２）；１−｛３−［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−２−オン（４３）；Ｎ−｛２−［（１−｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（４４）；２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）（メチル）アミノ］酢酸（４５）；３−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパンアミド（４６）；（２Ｓ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（４７）；１−（｛３−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（４８）；１−（｛３−フルオロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（４９）；（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（５０）；（２Ｒ,４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル���３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（５１）；１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（５２）；１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−３−カルボン酸（５３）；（３Ｒ）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−３−カルボン酸（５４）；（２Ｒ,４Ｒ）−４−メチル−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（５５）；（２Ｓ）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（５６）；１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（５７）；（２Ｒ）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（５８）；（２Ｓ）−１−（｛４−メチル−３−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（５９）；１−｛３−［（｛３−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−２−オン（６０）；１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸（６３）；２−［（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン酸（６４）；Ｎ−｛２−［（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（６５）；１−（｛３−ブロモ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アゼチジン（６６）；Ｎ−｛２−［（｛２−メトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（６７）；Ｎ−（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）シクロブタナミン（６８）；Ｎ−｛２−［（｛２,６−ジメチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（６９）；Ｎ−｛２−［（１−｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（７０）；（２Ｓ）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（７１）；１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（７２）；（１Ｒ,２Ｒ）−２−［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］シクロヘキサン−１−オール（７３）；１−（｛４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（７４）；（２Ｒ）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（７５）；５−｛［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン（７６）；
（２Ｓ）−２−［（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（７７）；（２Ｒ）−２−［（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（７８）；Ｎ−｛２−［（｛３−フルオロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（７９）；（２Ｓ）−２−［（｛２−メトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（８０）；（２Ｓ）−２−［（｛３−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（８１）；３−［（｛２−メトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパンアミド（８２）；１−（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アゼチジン（８３）；３−［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］ブタン酸（８４）；（２Ｒ）−２−［メチル（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（８５）；３−［（｛２,６−ジメチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパンアミド（８６）；Ｎ−｛２−［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（８７）；Ｎ−｛２−［（｛４−メチル−３−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（８８）；［（２Ｓ）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−イル］メタノール（８９）；（２Ｓ）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アゼチジン−２−カルボン酸（９０）；５−｛［（｛４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン（９１）；５−｛［（｛４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン（９２）；（２Ｓ）−２−［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（９３）；２−［メチル（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］酢酸（９４）；３−［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパンアミド（９５）；（２Ｒ）−２−［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（９６）；１−（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アゼチジン（９７）；１−（｛２−メトキシ−４−［（２−���チル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アゼチジン（９８）；１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アゼチジン（９９）；１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アゼチジン（１００）；２−［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール（１０２）；２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール（１０３）；（２Ｓ）−２−［（｛３−ブロモ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（１０４）；（２Ｒ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（１０５）；（２Ｒ）−２−｛［（２,６−ジメトキシ−４−｛［３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝プロパン酸（１０６）；（２Ｒ）−２−｛［（４−｛［３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２,６−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン酸（１０７）；（２Ｒ）−２−｛［（４−｛［３−（２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２,６−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン酸（１０８）；２−（６−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸（２）；Ｎ−［２−（｛５−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド（６１）；Ｎ−［２−（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド（６２）；または６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（１０１）より選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｎ−［２−（｛４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド；
４−｛［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｓ）−４−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−３−ヒドロキシブタン酸；
（２Ｓ）−１−［（４−｛［３−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］ピペリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（２−｛［（４−｛［３−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］アミノ｝エチル）アセトアミド；
（３Ｓ）−４−｛［（４−｛［３−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシブタン酸；
（２Ｒ,３Ｓ）−２−［（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−３−ヒドロキシブタン酸；
（２Ｒ,３Ｒ）−２−［（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−３−ヒドロキシブタン酸；
（２Ｓ,３Ｓ）−２−［（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−３−ヒドロキシブタン酸；
２−［（｛５−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］チオフェン−２−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール；
２−［（｛５−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール；
｛１−［（｛５−［（２−メチル−３−フェニル フェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］シクロペンチル｝メタノール；
メチル（｛５−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミン；
５−｛［（｛５−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
２−（３,５−ジメトキシ−４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェノキシメチル）−６−フェニルベンゾニトリル；
２−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−３,５−ジメトキシフェノキシメチル｝−６−フェニルベンゾニトリル；
２−｛３,５−ジメトキシ−４−［（３−メチルピペリジン−１−イル）メチル］フェノキシメチル｝−６−フェニルベンゾニトリル；
２−［３,５−ジメトキシ−４−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェノキシメチル］−６−フェニルベンゾニトリル；
２−｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−３,５−ジメトキシフェノキシメチル｝−６−フェニルベンゾニトリル；
２−［３,５−ジメトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェノキシメチル］−６−フェニルベンゾニトリル；
２−（３,５−ジメトキシ−４−｛［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝フェノキシメチル）−６−フェニルベンゾニトリル；
２−（３,５−ジメトキシ−４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝フェノキシメチル）−６−フェニルベンゾニトリル；
２−［４−（｛［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝メチル）−３,５−ジメトキシフェノキシメチル］−６−フェニルベンゾニトリル；
２−［４−（｛［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝メチル）−３,５−ジメトキシフェノキシメチル］−６−フェニルベンゾニトリル；
２−［４−（｛［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝メチル）−３,５−ジメトキシフェノキシメチル］−６−フェニルベンゾニトリル；
２−｛４−［（シクロブチルアミノ）メチル］−３,５−ジメトキシフェノキシメチル｝−６−フェニルベンゾニトリル；
２−｛４−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−３,５−ジメトキシフェノキシメチル｝−６−フェニルベンゾニトリル；
２−｛４−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−３,５−ジメトキシフェノキシメチル｝−６−フェニルベンゾニトリル；
２−［３,５−ジメトキシ−４−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシメチル］−６−フェニルベンゾニトリル；
２−（３,５−ジメトキシ−４−｛［（プロパン−２−イル）アミノ］メチル｝フェノキシメチル）−６−フェニルベンゾニトリル；
Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−シアノ−３−フェニルフェニル）メトキシ］−２,６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−３,５−ジメトキシフェノキシメチル］−６−フェニルベンゾニトリル；
２−（３,５−ジメトキシ−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシメチル）−６−フェニルベンゾニトリル；
２−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３,５−ジメトキシフェノキシメチル）−６−フェニルベンゾニトリル；
２−［４−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−３,５−ジメトキシフェノキシメチル］−６−フェニルベンゾニトリル；
２−（４−｛［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−３,５−ジメトキシフェノキシメチル）−６−フェニルベンゾニトリル；
３−［（｛４−［（２−シアノ−３−フェニルフェニル）メトキシ］−２,６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］プロパンアミド；
２−｛３,５−ジメトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェノキシメチル｝−６−フェニルベンゾニトリル；
２−［３,５−ジメトキシ−４−（｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェノキシメチル］−６−フェニルベンゾニトリル；
２−｛３,５−ジメトキシ−４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］フェノキシメチル｝−６−フェニルベンゾニトリル；
２−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−３,５−ジメトキシフェノキシメチル｝−６−フェニルベンゾニトリル；
２−［３,５−ジメトキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシメチル］−６−フェニルベンゾニトリル；
２−（４−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−３,５−ジメトキシフェノキシメチル）−６−フェニルベンゾニトリル；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（｛４−［（２−シアノ−３−フェニルフェニル）メトキシ］−２,６−ジメトキシフェニル｝メチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
２−［４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３,５−ジメトキシフェノキシメチル］−６−フェニルベンゾニトリル；
２−｛４−［（４−アセチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−３,５−ジメトキシフェノキシメチル｝−６−フェニルベンゾニトリル；
２−（４−｛［エチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−３,５−ジメトキシフェノキシメチル）−６−フェニルベンゾニトリル；
２−（４−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−３,５−ジメトキシフェノキシメチル）−６−フェニルベンゾニトリル；
２−｛４−［（２,５−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル］−３,５−ジメトキシフェノキシメチル｝−６−フェニルベンゾニトリル；
２−｛４−［（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−３,５−ジメトキシフェノキシメチル｝−６−フェニルベンゾニトリル；
１−（｛４−［（２−シアノ−３−フェニルフェニル）メトキシ］−２,６−ジメトキシフェニル｝メチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（｛４−［（２−シアノ−３−フェニルフェニル）メトキシ］−２,６−ジメトキシフェニル｝メチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ）−１−（｛４−［（２−シアノ−３−フェニルフェニル）メトキシ］−２,６−ジメトキシフェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（６Ｓ）−５−（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）−１,２,５−トリアザスピロ［２.４］ヘプタ−１−エン−６−カルボン酸；
｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミン；
２−（２−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）エタン−１−オール；
（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）（｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝）アミン；
（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）（｛２−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝）アミン；
（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）（｛２−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝）アミン；
tert−ブチル  ４−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；
４−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝−１λ６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン；
ベンジル  Ｎ−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝カルバマート；
（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミン；
（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］アミン；
（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミン；
４−｛［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−２−オン；
３−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］プロパンアミド；
２−（｛３−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロピル｝（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エタン−１−オール；
（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）（３−フェノキシプロピル）アミン；
４−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−２−ヒドロキシブタン酸；
３−（４−｛３−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロピル｝ピペラジン−１−イル）フェノール；
［２−（ベンジルオキシ）エチル］（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミン；
１−｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝−５,８,１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−オール；
１−｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝−５,８,１１,１４,１７,２０−ヘキサオキサ−２−アザトリコサン−２３−オン酸；
１−｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝−５,８,１１,１４−テトラオキサ−２−アザヘプタデカン−１７−オン酸；
（２Ｓ）−５−カルバミミダミド−２−［（２Ｒ）−２−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］アセトアミド｝−３−フェニルプロパンアミド］ペンタノン酸；
２−（２−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］アセトアミド｝アセトアミド）酢酸；
（２Ｓ）−５−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−２−アセトアミドペンタノン酸；
［（３,３−ジフルオロシクロブチル）メチル］（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミン；
（シクロブチルメチル）（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミン；
（２Ｓ）−２−（２−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］アセトアミド｝アセトアミド）−４−メチルペンタノン酸；
（２−アミノエチル）（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）メチルアミン；
３−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）（メチル）アミノ］エチル｝−１−フェニルウレア；
Ｎ−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）（メチル）アミノ］エチル｝プロパ−２−エナミド；
エチル  （２Ｅ）−３−（｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）（メチル）アミノ］エチル｝カルバモイル）プロパ−２−エノアート；
（６Ｓ）−５−（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）−１,２,５−トリアザスピロ［２.４］ヘプタ−１−エン−６−カルボン酸；
２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１,３−ジオール；
（３Ｓ）−４−［（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−３−ヒドロキシブタン酸；
Ｎ−｛２−［（｛３−シアノ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−｛［（４−｛［３−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２,５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝エチル）アセトアミド；
（３Ｓ）−４−｛［（４−｛［３−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２,５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ヒドロキシブタン酸；
（２Ｓ）−１−［（４−｛［３−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２,５−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−｛２−［（｛２−メトキシ−６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
５−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン；
Ｎ−（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）シクロブタナミン；
Ｎ−（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）シクロペンタンアミン；
１−｛３−［（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−２−オン；
（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミン；
２−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン；
［（２Ｓ）−１−（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）ピロリジン−２−イル］メタノール；
（２Ｓ）−１−（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸；
１−（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
［１−（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−３−イル］メタノール；
１−（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−オール；
２−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］−５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン；
（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）（プロパン−２−イル）アミン；
メチル（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミン；
Ｎ−｛２−［（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
［２−（ジメチルアミノ）エチル］（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミン；
（２−メトキシエチル）（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミン；
２−［（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール；
｛１−［（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］シクロペンチル｝メタノール；
４−［（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］シクロヘキサン−１−オール；
３−［（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］プロパン酸；
５−｛［（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−｛［（４−｛［３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２,６−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛［（４−｛［３−（２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２,６−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン酸；
３−［３−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３,５−ジメトキシフェノキシメチル）−２−メチルフェニル］フェノール；
２−｛［（４−｛［３−（２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２,６−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール；
２−｛［（４−｛［３−（３−エトキシフェニル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２,６−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール；
２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−｛３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝フェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール；
２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−１,３−ジオール；
（２Ｓ,３Ｓ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−３−メチルペンタン−１−オール；
（２Ｒ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール；
１−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン−２−オール；
｛１−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］シクロペンチル｝メタノール；
２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン−１,３−ジオール；
１−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］ブタン−２−オール；
（２Ｓ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール；
（２Ｒ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オール；
（２Ｓ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オール；
（２Ｒ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］ブタン−１−オール；
２−｛［（２,６−ジメトキシ−４−｛［２−メチル−３−（３−プロポキシフェニル）フェニル］メトキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール；
（２Ｓ）−３−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン−１,２−ジオール；
（２Ｒ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−２−メチルブタン酸；
１−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール；
（２Ｓ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］ペンタン−１−オール；
３−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］ブタン−２−オール；
（２Ｒ）−３−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン−１,２−ジオール；
（２Ｒ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］ブタン−１−オール；
（２Ｓ）−１−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン−２−オール；
２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］シクロヘキサン−１−オール；
（１Ｓ,２Ｒ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］シクロヘキサン−１−オール；
（３Ｒ,４Ｓ）−４−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］オキソラン−３−オール；
１−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−３−メチルブタン−２−オール；
（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アミン；
（２Ｒ）−２−シクロプロピル−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール；
３−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール；
（２Ｒ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−２−フェニルエタン−１−オール；
１−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール；
（１Ｓ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−フェニルエタン−１−オール；
（３Ｓ）−４−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−３−ヒドロキシブタン酸；
４−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］チオラン−３−オール；
（１Ｒ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−フェニルエタン−１−オール；
２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−（ピリジン−３−イル）エタン−１−オール；
２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−（ピリジン−４−イル）エタン−１−オール；
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール；
｛４−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］オキサン−４−イル｝メタノール；
２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール；
１−｛［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝シクロヘキサン−１−オール；
（１Ｒ,２Ｓ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］シクロペンタン−１−オール；
４−｛［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝−１−メチルピペリジン−４−オール；
（１Ｒ,２Ｒ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］シクロヘキサン−１−オール；
（１Ｓ,２Ｓ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］シクロペンタン−１−オール；
（１Ｒ,２Ｒ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］シクロペンタン−１−オール；
（２Ｒ,３Ｓ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］ブタン−１,３−ジオール；
（２Ｓ,３Ｒ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］ブタン−１,３−ジオール；
１−｛［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝シクロブタン−１−オール；
（３Ｒ）−４−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−３−ヒドロキシブタン酸；
２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−２−エチルプロパン−１,３−ジオール；
（２Ｓ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−２−フェニルエタン−１−オール；
１−（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−｛［（２,６−ジメトキシ−４−｛［３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛［（４−｛［３−（３−エトキシフェニル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２,６−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛［（４−｛［３−（２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２,６−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝エチル）アセトアミド；
［（４−｛［３−（２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２,６−ジメトキシフェニル）メチル］［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アミン；
Ｎ−（２−｛［（４−｛［３−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２,６−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝エチル）アセトアミド；
［（４−｛［３−（３−エトキシフェニル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２,６−ジメトキシフェニル）メチル］［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アミン；
［（４−｛［３−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２,６−ジメトキシフェニル）メチル］［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アミン；
｛［２,６−ジメトキシ−４−（｛３−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］−２−メチルフェニル｝メトキシ）フェニル］メチル｝［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アミン；
｛［２,６−ジメトキシ−４−（｛２−メチル−３−［３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］フェニル｝メトキシ）フェニル］メチル｝［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アミン；
｛［４−（｛３−［２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチルフェニル｝メトキシ）−２,６−ジメトキシフェニル］メチル｝［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アミン；
（３Ｓ）−４−［（｛４−［（２−シアノ−３−フェニルフェニル）メトキシ］−２,６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］−３−ヒドロキシブタン酸；
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（｛５−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］ブタン酸；または
Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−｛［２−メチル−３−（チオフェン−３−イル）フェニル］メトキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝エチル）アセトアミド
より選択される化合物またはその塩。
【請求項９】
環Ａが
【化１０】
0006417419.tif 000198
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の阻害に付随する、疾患または障害を治療するための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
疾患または障害がウイルス学的感染症またはがんである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１３年９月４日付け出願の米国仮特許出願番号６１／８７３３９８に関して優先権を主張するものであり、その内容をそのまま本明細書に組み込むものとする。
【０００２】
本発明は、一般に、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明では、該化合物、かかる化合物を含む組成物、およびその使用方法が提供される。本発明は、さらには、がんおよび感染性疾患を含む種々の疾患の治療に有用な、本発明に係る少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
プログラム死（Programmed death）−１（ＣＤ２７９）は、プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ２７４、Ｂ７−Ｈ１）またはＰＤ−Ｌ２（ＣＤ２７３、Ｂ７−ＤＣ）のそのいずれかのリガンドと結合した場合に、Ｔ細胞受容体からのシグナルの活性化を抑制することが知られているＴ細胞上にある受容体である（Sharpeら、Nat. Imm. 2007）。ＰＤ−１を発現するＴ細胞がそのリガンドを発現する細胞と接触すると、増殖、サイトカイン分泌および細胞毒性を含む、抗原刺激に応答する機能的活性が減少する。ＰＤ−１／ＰＤ−リガンドの相互作用は、感染または腫瘍を治療する間に、または自己免疫寛容を発達させる間に、免疫応答をダウンレギュレートする（Keir Me、Ｂutte MJ、Freeman GJら、免疫寛容および免疫性におけるＰＤ−１およびそのリガンド（PD-1 and its ligands in tolerance and immunity.） Annu. Rev. Immunol. 2008；26：Epub）。腫瘍または慢性炎症疾患の間に生じるような慢性抗原刺激は、ＰＤ−１を高レベルで発現し、かつ慢性抗原に対する活性に関して機能不全であるＴ細胞を生じさせる（KimおよびAhmed、Curr Opin Imm、2010を参照のこと）。このことは「Ｔ細胞枯渇」と称される。Ｂ細胞もまた、ＰＤ−１／ＰＤ−リガンドの抑制および「枯渇」を示す。
【０００４】
ＰＤ−Ｌ１に対する抗体を用いてＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のライゲーションを遮断することにより、多くの系においてＴ細胞の活性化が回復して増加することが明らかにされた。進行がんの患者はＰＤ−Ｌ１に対するモノクローナル抗体での治療より利益を受ける（Brahmerら、New Engl J Med 2012）。腫瘍および慢性感染の前臨床動物実験は、モノクローナル抗体によるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の遮断が免疫応答を強化し、腫瘍の拒絶反応および感染の制御をもたらし得ることを示した。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１遮断を介する抗腫瘍免疫療法は、組織学的にはっきりと異なる多くの腫瘍に対する治療的免疫応答を増大させるかもしれない（Dong H, Chen L.、腫瘍免疫力の回避におけるＢ７−Ｈ１経路およびその役割（B７-H１ pathway and its role in the Evasion of tumor immunity） J Mol Med. 2003；81（5）：281-287；Dong H、Strome SE、Salamoa DRら、腫瘍関連のＢ７−Ｈ１はＴ細胞のアポトーシスを促進：免疫回避の可能性のある機構を促進する（Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion）Nat.Med. 2002; 8 (8): 793-800）。
【０００５】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の干渉はまた、慢性炎症系におけるＴ細胞活性の強化を示した。マウスの慢性リンパ球脈路髄膜炎ウイルス感染もまた、ＰＤ−Ｌ１の遮断でウイルスクリアランスの改善および免疫力の復元を示した（Barber DL、Wherry EJ、Masopust Dら、慢性ウイルス感染の間に消尽されたＣＤ８  Ｔ細胞の機能の回復（Restoring function in exhausted ＣＤ８ T cells during chronic viral infection）Nature. 2006；439（7077）：682-687）。ＨＩＶ−１に感染したヒト化マウスは、ウイルス血症およびＣＤ４＋  Ｔ細胞のウイルス枯渇に対する保護の強化を示す（Palmerら、J. Immunol 2013）。モノクローナル抗体のＰＤ−Ｌ１への関与を介するＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の遮断は、ＨＩＶ患者（Day、Nature 2006；Petrovas、J. Exp. Med. 2006；Trautman、Nature Med. 2006；DSouza, J. Immunol. 2007；Zhang、Blood 2007；Kaufmann、Nature Imm. 2007；Kasu、J. Immunol. 2010；Porichis、Blood 2011）、ＨＣＶ患者（Golden-Mason, J. Virol. 2007；Jeung, J. Leuk. Biol. 2007；Urbani、J. Hepatol. 2008；Nakamoto、PLoS Path. 2009；Nakamoto、Gastroenterology 2008）またはＨＢＶ患者（Boni、J. Virol. 2007；Fisicaro、Gastro. 2010；Fisicaroら、Gastroenterology, 2012；Boniら、Gastro., 2012；Pennaら、J. Hep., 2012；Raziorrough、Hepatology 2009；Liang、World J Gastro. 2010；Zhang、Gastro. 2008）から由来のＴ細胞に対するインビトロでの抗原特異的機能性を回復し得る。
【０００６】
慢性抗原に対する免疫応答の強化に加えて、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の遮断はまた、ワクチン接種（慢性感染症と関連した治療的ワクチン接種を含む）に対する応答を強化することが明らかとなった（S. J. Ha、S. N. Mueller、E. J. Wherryら、「慢性感染の間にＰＤ−１介在性阻害シグナルを遮断することによる治療的ワクチン接種の強化（Enhancing therapeutic vaccination by blocking PD-１-mediated inhibitory signals during chronic infection）」The Journal of Experimental Medicine，vol.205, No.3、pp.543-555, 2008；A. C. Finnefrock、A. Tang、F. Liら、「アカゲザルでのＰＤ−１遮断：慢性感染に対する衝撃および予防接種（PD-1 blockade in rhesus macaques：impact on chronic infection and prophylactic vaccination）」The Journal of Immunology, vol.182, No.2, pp.980-987, 2009；M. -Y. Song, S. -H. Park, H. J. Nam, D. -H. Choi、およびY.-C. Sung、「可溶性ＰＤ−１によるワクチン誘発のＣＤ８＋  Ｔ細胞の一次およびメモリー応答の強化（Enhancement of vaccine-induced primary and memory CD8+ t-cell responses by soluble PD-１）」The Journal of Immunotherapy, vol.34、No.3, pp.297-306, 2011）。
【０００７】
ＰＤ−１経路は、慢性感染および腫瘍疾患の間に慢性抗原刺激から生じるＴ細胞枯渇における重要な阻害分子である。ＰＤ−Ｌ１タンパク質を標的とすることを介するＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の遮断は、腫瘍または慢性感染の状況にてワクチン接種に対する応答の強化を含め、インビトロおよびインビボにおける抗原特異的Ｔ細胞免疫機能を復元することが明らかにされた。
【０００８】
従って、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１との相互作用を遮断する物質が望ましい。
【０００９】
本発明者らは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１との相互作用の阻害剤としての活性を有し、かくして治療的に投与してがんまたは慢性炎症において免疫力を強化するのに有用である強力な化合物（治療ワクチンを含む）を見出した。薬物能にとって重要な、所望の安定性、生物学的利用能、治療指数、および毒性値を有する医薬として有用であるこれらの化合物が提供される。
【００１０】
本発明は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用の阻害剤として有用である、式（Ｉ）の化合物（その塩およびプロドラッグを含む）を提供する。
【００１１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬的に許容される塩；および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、ＰＤ−Ｌ１と、ＰＤ−１およびＢ７−１（ＣＤ８０）などの他のタンパク質との相互作用を含め、ＰＤ−Ｌ１の活性に付随する疾患または障害を治療する方法であって、哺乳動物の患者に、式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬的に許容される塩を製造する方法およびそのための中間体を提供する。
【００１４】
本発明はまた、治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬的に許容される塩の使用であって、がんおよび炎症性疾患などのＰＤ−Ｌ１関連の症状の治療または予防のための医薬の製造における使用を提供する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、種々の炎症性疾患およびがんを治療、予防または治癒するのに使用されてもよい。これらの化合物を含む医薬組成物はがんおよび炎症性疾患などの種々の治療領域における疾患または障害の治療、予防、または進行を遅らせるのに有用である。
【００１７】
本発明のこれらの、および他の特徴は、本発明が存在する限り、縮小された形態にて示されることはない。
【発明の概要】
【００１８】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
0006417419.tif 000002
［式中：
環Ｂはフェニルまたはチエニルであり；
環Ａは
【化２】
0006417419.tif 000003
で示される基であり；
ここで、Ａ’’はＣＨまたはＮであって、Ｒ１およびＲ２の一方はＱであり、Ｒ１およびＲ２の他方はＲｂであり；
Ｒ３はＨまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ４は−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑは
（ｉ）
【化３】
0006417419.tif 000004
であり、ここでＲｙは−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒｚは−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒｈは−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であるか；
（ｉｉ）−ＣＨ２ＮＨ−Ｒｘであり、ここでＲｘはシクロブチル、−（ＣＨ２）シクロブチル（２個のフッ素原子で所望により置換されてもよい）、シクロプロピル、ヒドロキシシクロペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−エチルピペリジニル、ヒドロキシテトラヒドロチエニル、または
【化４】
0006417419.tif 000005
であるか；
（ｉｉｉ）−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｘであり、ここでＲｘは水素、アゼチジノニル、シクロヘキシル、ヒドロキシフェニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、ピペラジニル（メチル、フェニル、アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３基で所望により置換されてもよい）、ピロリジニル、ピリジニル、チオモルホリンジオキシド、またはメチルトリアゾリルであるか；あるいは
（ｉｖ）−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｒｘであり、ここでＲｘは−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−イミダゾリル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、または
【化５】
0006417419.tif 000006
であり；
Ｒａは、各々、独立して、Ｈ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ３であるか；
または、同じ炭素原子上にある２個のＲａ基が４員、５員または６員の炭素環式環、Ｎ−メチルピペリジニル環、またはピラニル環を形成することができ；
Ｒｂは、各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；
Ｒｃは、各々、独立して、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２−モルホリニル、またはＦであるか；
または、隣接する炭素原子に結合した２個のＲｃは−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−を形成し、ここでｖは１または２であり；
Ｒｑは、各々、水素、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｂｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは、各々、独立して、０または１であり；および
ｑは０、１または２である］
で示される少なくとも１つの化合物、またはその塩を提供する。
【００１９】
第１の態様の第１の実施態様において、環Ａは
【化６】
0006417419.tif 000007
である。
【００２０】
第２の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物であって、環Ａが
【化７】
0006417419.tif 000008
であり、Ｑが
【化８】
0006417419.tif 000009
である化合物、またはその塩を提供する。
【００２１】
第３の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩であって、環Ａが
【化９】
0006417419.tif 000010
であり、Ｑが−ＣＨ２ＮＨ−Ｒｘであって、ここでＲｘがシクロブチル、−（ＣＨ２）シクロブチル（２個のフッ素原子で所望により置換されてもよい）、シクロプロピル、ヒドロキシシクロペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−エチルピペリジニル、ヒドロキシテトラヒドロチエニル、または
【化１０】
0006417419.tif 000011
である化合物、またはその塩を提供する。
【００２２】
第１の態様の第４の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩であって、環Ａが
【化１１】
0006417419.tif 000012
であり、Ｑが−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｘであって、ここでＲｘが水素、アゼチジノニル、シクロヘキシル、ヒドロキシフェニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、ピペラジニル（メチル、フェニル、アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３基で所望により置換されてもよい）、ピロリジニル、ピリジニル、チオモルホリンジオキシド、またはメチルトリアゾリルである化合物またはその塩を提供する。
【００２３】
第１の態様の第５の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩であって、環Ａが
【化１２】
0006417419.tif 000013
であり、Ｑが−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨＲａ）ｎ−Ｒｘであって、ここでＲｘが−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−イミダゾリル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、または
【化１３】
0006417419.tif 000014
である化合物、またはその塩を提供する。
【００２４】
第１の態様の第６の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩であって、環Ａが
【化１４】
0006417419.tif 000015
である化合物、またはその塩を提供する。
【００２５】
第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００２６】
第３の態様において、本発明は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の阻害に付随する疾患または障害の治療方法であって、哺乳動物の患者に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。第３の態様の第１の実施態様において、該疾患または障害はウイルス学的感染またはがんである。
【００２７】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化１５】
0006417419.tif 000016
［式中：
環Ａは
【化１６】
0006417419.tif 000017
であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はＱであり、Ｒ１およびＲ２の他方はＲｂであり；
Ｒ３はＨまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ４は−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑは
（ｉ）
【化１７】
0006417419.tif 000018
であり、ここでＲｙは−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒｚは−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であるか；
（ｉｉ）−ＣＨ２ＮＨ−Ｒｘであり、ここでＲｘはシクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、Ｎ−メチルピペリジニル、またはＮ−エチルピペリジニルであるか；
（ｉｉｉ）−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｘであり、ここでＲｘはピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、Ｎ−メチルピペラジニル、またはメチルトリアゾリルであるか；あるいは
（ｉｖ）−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｘであり、ここでＲｘは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり；
Ｒａは、各々、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒｂは、各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；
Ｒｃは、各々、独立して、−ＯＣＨ３またはＦであるか；
あるいは隣接する炭素原子に結合する２個のＲｃが−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成し；
ｍが０または１であり；
ｎが０、１または２であり；
ｐが、各々、独立して、０または２であり；および
ｑが０、１または２である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００２８】
ある実施態様は、環Ａが
【化１８】
0006417419.tif 000019
である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００２９】
この実施態様の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
0006417419.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、Ｒｃおよびｑは、第１の態様にて定義されるとおりである］
で示される構造を有する。Ｒ１がＱであり、Ｒ２がＲｂである、式（ＩＩＩＡ）：
【化２０】
0006417419.tif 000021
で示される化合物はこの実施態様に含まれる。
【００３０】
Ｒ１がＲｂであり、Ｒ２がＱである、式（ＩＩＩＢ）：
【化２１】
0006417419.tif 000022
で示される化合物もこの実施態様に含まれる。
【００３１】
１の実施態様は、Ｑが
【化２２】
0006417419.tif 000023
であり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｙ、Ｒｚ、ｍおよびｑがが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。式（ＩＩＩＡ）の化合物および式（ＩＩＩＢ）の化合物はこの実施態様に含まれる。ｍが０である化合物もこの実施態様に含まれる。
【００３２】
一の実施態様は、Ｑが
【化２３】
0006417419.tif 000024
であり；Ｒｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｚ、ｍおよびｑが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。ｍが０であり、ｑが０である化合物もこの実施態様に含まれる。
【００３３】
一の実施態様は、ｍが０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、Ｒｃおよびｑが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。Ｑが
【化２４】
0006417419.tif 000025
である化合物はこの実施態様に含まれる。
【００３４】
一の実施態様は、ｍが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、Ｒｃおよびｑが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００３５】
一の実施態様は、Ｑが
【化２５】
0006417419.tif 000026
であり；Ｒｙが−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；Ｒｚが−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍおよびｑが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。Ｑが
【化２６】
0006417419.tif 000027
であり；Ｒｚが−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物はこの実施態様に含まれる。ｐが０であり、Ｑが
【化２７】
0006417419.tif 000028
である、化合物もこの実施態様に含まれる。
【００３６】
一の実施態様は、Ｑが
【化２８】
0006417419.tif 000029
であり；Ｒｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｙおよびｑが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。Ｒｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨである化合物はこの実施態様に含まれる。
【００３７】
一の実施態様は、Ｑが
【化２９】
0006417419.tif 000030
であり；Ｒｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｙおよびｑが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。Ｑが
【化３０】
0006417419.tif 000031
である、式（ＩＩＩ）の化合物はこの実施態様に含まれる。
【００３８】
一の実施態様は、Ｒｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｑが
【化３１】
0006417419.tif 000032
であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｚ、ｍおよびｑが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００３９】
一の実施態様は、Ｑが
【化３２】
0006417419.tif 000033
であり；Ｒｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒｂ、Ｒｃおよびｑが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００４０】
一の実施態様は、Ｑが−ＣＨ２ＮＨ−Ｒｘであり；Ｒｘがシクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、Ｎ−メチルピペリジニルまたはＮ−エチルピペリジニルであって；ここでＲ１、Ｒ２、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍおよびｑが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。式（ＩＩＡ）の化合物および式（ＩＩＢ）の化合物はこの実施態様に含まれる。
【００４１】
一の実施態様は、Ｑが−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｘであり；Ｒｘがピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、Ｎ−メチルピペラジニルまたはメチルトリアゾリルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｎ、ｐおよびｑが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。式（ＩＩＩＡ）の化合物および式（ＩＩＩＢ）の化合物はこの実施態様に含まれる。さらには、ｎが１または２である、式（ＩＩＩ）の化合物もこの実施態様に含まれる。
【００４２】
一の実施態様は、Ｑが−ＣＨ２ＮＨＣＨ２（ピロリジノニル）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２（ピロリジノニル）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジノニル）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２（ピペリジノニル）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジニル）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２（ピペラジノニル）または−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（メチルトリアゾリル）であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｎ、ｐおよびｑが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００４３】
一の実施態様は、Ｑが−ＣＨ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｘであり；Ｒｘがピロリジノニルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、Ｒｃおよびｑが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。ｑが０である化合物はこの実施態様に含まれる。
【００４４】
一の実施態様は、Ｑが−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｘであり；Ｒｘがピロリジノニルまたはピペリジノニルであり；ｎが１または２であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよびｐが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。ｑが０である化合物はこの実施態様に含まれる。
【００４５】
一の実施態様は、Ｑが−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｘであり；Ｒｘがピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、Ｎ−メチルピペラジニルまたはメチルトリアゾリルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｐおよびｑが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。
【００４６】
一の実施態様は、Ｑが−ＣＨ２ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｘであり；Ｒｘがピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、Ｎ−メチルピペラジニルまたはメチルトリアゾリルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよびｑが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩＩｂ）の化合物を提供する。
【００４７】
一の実施態様は、Ｑが−ＣＨＲａ−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｘであり、Ｒｘが−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｎおよびｑが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。Ｑが−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａであり、ｎが０または１である、化合物はこの実施態様に含まれる。Ｑが−ＣＨ２−ＮＲａ−ＣＲａＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｘであり；Ｒｘが−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３である、化合物もこの実施態様に含まれる。
【００４８】
一の実施態様は、Ｑが−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｎおよびｑが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００４９】
一の実施態様は、Ｒｂの各々がＨである式（ＩＩＩＡ）の化合物を提供する。構造式：
【化３３】
0006417419.tif 000034
［式中、Ｑ、Ｒｃおよびｑは第１の態様にて定義されるとおりである］
で示される式（ＩＩＩＡ−１）はこの実施態様に含まれる。
【００５０】
一の実施態様は、Ｒ２がＨである、式（ＩＩＩＡ）の化合物を提供する。構造式：
【化３４】
0006417419.tif 000035
［式中、Ｑ、Ｒｂ、Ｒｃおよびｑは第１の態様にて定義されるとおりである］
で示される式（ＩＩＩＡ−２）の化合物はこの実施態様に含まれる。構造式：
【化３５】
0006417419.tif 000036
で示される式（ＩＩＩＡ−３）の化合物もこの実施態様に含まれる。
【００５１】
この実施態様の例として、ＲｂがＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＣＨ３である、化合物が挙げられる。
【００５２】
一の実施態様は、Ｒ２がＲｂであり、式（ＩＩＩＡ−４）：
【化３６】
0006417419.tif 000037
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒｃおよびｑは第１の態様にて定義されるとおりである］
で示される構造を有する、式（ＩＩＩＡ）の化合物を提供する。Ｒ２が−ＯＣＨ３である、化合物はこの実施態様に含まれる。
【００５３】
一の実施態様は、一のＲｂがＨである、式（ＩＩＩＡ）の化合物を提供する。式（ＩＩＩＡ−５）：
【化３７】
0006417419.tif 000038
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒｂ、Ｒｃおよびｑは第１の態様にて定義されるとおりである］
で示される構造を有する、化合物はこの実施態様に含まれる。式（ＩＩＩＡ−５）の化合物の例として、（ｉ）Ｒ２が−ＯＣＨ３であるか；（ｉｉ）Ｒ２が−ＣＨ３または−ＯＣＨ３であるか；（ｉｉｉ）Ｒｂが−ＣＨ３であって、Ｒ２が−ＣＨ３であるか；（ｉｖ）Ｒｂが−ＯＣＨ３であって、Ｒ２が−ＯＣＨ３あるか；あるいは（ｖ）Ｒｂが−ＣＨ３または−ＯＣＨ３であって、Ｒ２が−ＣＨ３または−ＯＣＨ３である、化合物が挙げられる。
【００５４】
一の実施態様は、Ｒ２の各々がＨである、式（ＩＩＩＡ）の化合物を提供する。この実施態様の化合物は、式（ＩＩＩＡ−６）：
【化３８】
0006417419.tif 000039
［式中、Ｑ、Ｒｂ、Ｒｃおよびｑは第１の態様にて定義されるとおりである］
で示される構造を有する。Ｒｂの各々が、独立して、−ＣＨ３または−ＯＣＨ３である、化合物はこの実施態様に含まれる。
【００５５】
一の実施態様は、Ｒ２の各々がＨである、式（ＩＩＩＡ）の化合物を提供する。この実施態様の化合物は、式（ＩＩＩＡ−７）：
【化３９】
0006417419.tif 000040
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒｂ、Ｒｃおよびｑは第１の態様にて定義されるとおりである］
で示される構造を有する。Ｒｂの各々がＢｒであり、Ｒ２が−ＯＣＨ３である、化合物はこの実施態様に含まれる。
【００５６】
一の実施態様は、ｐが１である、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。構造式：
【化４０】
0006417419.tif 000041
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲｂは第１の態様にて定義されるとおりである］
で示される式（ＩＩ−１）の化合物はこの実施態様に含まれる。
【００５７】
一の実施態様は、ｑが２であり、２個のＲｃが隣接する炭素原子に結合して−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成する、式（ＩＩＩＡ）の化合物を提供する。構造式：
【化４１】
0006417419.tif 000042
［式中、Ｑ、Ｒ２およびＲｂは第１の態様にて定義されるとおりである］
で示される、式（ＩＩＩＡ−８）の化合物はこの実施態様に含まれる。
【００５８】
一の実施態様は、（Ｓ）−１−（２,６−ジメトキシ−４−（（２−メチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸（１）；１−（４−（（２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）アゼチジン（３）；Ｎ−｛２−［（｛３−ブロモ−２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（４）；（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アミン（５）；Ｎ−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（６）；１−（｛３−ブロモ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（７）；２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オン（８）；（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミン（９）；１−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−２−オン（１０）；１−｛３−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−２−オン（１１）；４−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝ピペラジン−２−オン（１２）；（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミン（１３）；１−（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（１４）；Ｎ−（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）−１−エチルピペリジン−３−アミン（１６）；１−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−２−オン（１７）；（２Ｓ,４Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（１８）；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（１９）；（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）［１−（５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）エチル］アミン（２０）；Ｎ−｛２−［（｛３−ブロモ−���−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（２１）；（２Ｓ,４Ｒ）−１−（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（２２）；Ｎ−｛３−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド（２３）；（１Ｒ,２Ｒ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］シクロヘキサン−１−オール（２４）；Ｎ−（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）−１−メチルピペリジン−３−アミン（２５）；（２Ｓ）−１−（｛２−メトキシ−３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（２６）；（２Ｓ）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）−２−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（２７）；３−［（｛３−ブロモ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパンアミド（２８）；４−（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）モルホリン−３−カルボン酸（３０）；３−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］ブタン酸（３１）；１−（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（３２）；（２Ｒ）−１−（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（３３）；（２Ｓ）−１−（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（３４）；２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３５）；Ｎ−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（３６）；１−（｛２−メトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（３７）；（２Ｓ,４Ｒ）−４−メトキシ−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（３９）；１−（｛２,６−ジメチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（４０）；１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アゼパン−２−カルボン酸（４１）；２−［１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジ��−２−イル］酢酸（４２）；１−｛３−［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−２−オン（４３）；Ｎ−｛２−［（１−｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（４４）；２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）（メチル）アミノ］酢酸（４５）；３−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパンアミド（４６）；（２Ｓ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（４７）；１−（｛３−フルオロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（４９）；（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（５０）；（２Ｒ,４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（５１）；１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（５２）；１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−３−カルボン酸（５３）；（３Ｒ）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−３−カルボン酸（５４）；（２Ｒ,４Ｒ）−４−メチル−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（５５）；（２Ｓ）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（５６）；１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（５７）；（２Ｒ）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（５８）；１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸（６３）；２−［（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン酸（６４）；Ｎ−｛２−［（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（６５）；１−（｛３−ブロモ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アゼチジン（６６）；Ｎ−｛２−［（｛２−メトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エ��ル｝アセトアミド（６７）；Ｎ−（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）シクロブタナミン（６８）；Ｎ−｛２−［（｛２,６−ジメチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（６９）；Ｎ−｛２−［（１−｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（７０）；（２Ｓ）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（７１）；１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（７２）；（１Ｒ,２Ｒ）−２−［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］シクロヘキサン−１−オール（７３）；１−（｛４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（７４）；（２Ｒ）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（７５）；５−｛［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン（７６）；（２Ｓ）−２−［（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（７７）；（２Ｒ）−２−［（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（７８）；Ｎ−｛２−［（｛３−フルオロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（７９）；（２Ｓ）−２−［（｛２−メトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（８０）；３−［（｛２−メトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパンアミド（８２）；１−（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アゼチジン（８３）；３−［（｛３−メチル−４−［（
２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］ブタン酸（８４）；（２Ｒ）−２−［メチル（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（８５）；３−［（｛２,６−ジメチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパンアミド（８６）；Ｎ−｛２−［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（８７）；Ｎ−｛２−［（｛４−メチル−３−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（８８）；（２Ｓ）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アゼチジン−２−カルボン酸（９０）；５−｛［（｛４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン（９１）；５−｛［（｛４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン（９２）；（２Ｓ）−２−［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（９３）；２−［メチル（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］酢酸（９４）；３−［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパンアミド（９５）；（２Ｒ）−２−［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（９６）；１−（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アゼチジン（９７）；１−（｛２−メトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アゼチジン（９８）；１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アゼチジン（９９）；１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アゼチジン（１００）；２−［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール（１０２）；２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール（１０３）；（２Ｓ）−２−［（｛３−ブロモ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（１０４）；（２Ｒ）−２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（１０５）；（２Ｒ）−２−｛［（２,６−ジメトキシ−４−｛［３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝プロパン酸（１０６）；（２Ｒ）−２−｛［（４−｛［３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−��−メチルフェニル］メトキシ｝−２,６−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン酸（１０７）；（２Ｒ）−２−｛［（４−｛［３−（２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２,６−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン酸（１０８）；およびその塩より選択される式（ＩＩＩＡ）の化合物を提供する。
【００５９】
一の実施態様は、２−［メチル（｛３−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］酢酸（１５）；３−［（｛３−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパンアミド（２９）；１−（｛３−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アゼチジン（３８）；１−（｛３−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（４８）；（２Ｓ）−１−（｛４−メチル−３−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（５９）；１−｛３−［（｛３−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−２−オン（６０）；（２Ｓ）−２−［（｛３−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］プロパン酸（８１）；［（２Ｓ）−１−（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−イル］メタノール（８９）；およびその塩より選択される式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物を提供する。
【００６０】
一の実施態様は、環Ａが
【化４２】
0006417419.tif 000043
であり、ここでＲ４、Ｒｂ、Ｒｃ、ｐおよびｑが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。環Ａが
【化４３】
0006417419.tif 000044
である、式（ＩＶＡ）：
【化４４】
0006417419.tif 000045
で示される化合物はこの実施態様に含まれる。
【００６１】
環Ａが
【化４５】
0006417419.tif 000046
である、式（ＩＶＢ）：
【化４６】
0006417419.tif 000047
で示される化合物もこの実施態様に含まれる。
【００６２】
一の実施態様は、ｑが０である、式（ＩＶＡ）および式（ＩＶＢ）の化合物を提供する。
【００６３】
一の実施態様は、ｐが０である、式（ＩＶＡ）および式（ＩＶＢ）の化合物を提供する。
【００６４】
一の実施態様は、ｐが０であって、ｑが０である、式（ＩＶＡ）および式（ＩＶＢ）の化合物を提供する。
【００６５】
一の実施態様は、Ｎ−［２−（｛５−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド（６１）；Ｎ−［２−（｛６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド（６２）；およびその塩より選択される化合物を提供する。
【００６６】
一の実施態様は、環Ａが
【化４７】
0006417419.tif 000048
であり、ここでＲ３、Ｒｂ、Ｒｃおよびｐが第１の態様にて定義されるとおりである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、式（Ｖ）：
【化４８】
0006417419.tif 000049
で示される構造を有する。
【００６７】
一の実施態様は、ｑが０である、式（Ｖ）の化合物を提供する。
【００６８】
一の実施態様は、ｐが０である、式（Ｖ）の化合物を提供する。
【００６９】
一の実施態様は、ｐが０であって、ｑが０である、式（Ｖ）の化合物を提供する。
【００７０】
一の実施態様は、２−（６−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸（２）；６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（１０１）；およびその塩より選択される、化合物を提供する。
【００７１】
一の実施態様は、第１の態様の範囲内にある具現化された実施例より選択される化合物およびその塩を提供する。
【００７２】
一の実施態様は、上記したいずれかの実施態様の範囲内にある下位群の列挙した化合物より選択される化合物を提供する。
【００７３】
一の実施態様は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその塩を含む、組成物を提供する。
【００７４】
一の実施態様は、医薬的に許容される担体；および少なくとも１つの本発明の化合物またはその塩を含む、医薬組成物を提供する。
【００７５】
一の実施態様は、医薬的に許容される担体；および治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその塩を含む、医薬組成物を提供する。
【００７６】
一の実施態様は、本発明の化合物またはその塩の製造方法を提供する。
【００７７】
一の実施態様は、本発明の化合物またはその塩を製造するための中間体を提供する。
【００７８】
本発明は、その精神または本質的属性を逸脱することなく、他の特異的な形態にて具現化されてもよい。本発明は、本明細書に記載の本発明の態様および／または実施態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様はさらに別の実施態様を記載するのに他のいずれの実施態様と組み合わされてもよい。また、実施態様の各々個々の要素はいずれかの実施態様から由来するありとあらゆる他の要素と組み合わされ、さらなる実施態様の記載をも意味すると解釈されるべきである。
【００７９】
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。理由を明確にするために、別の実施態様との関連でその前後に記載される本発明の特定の特徴も組み合わされて、単一の実施態様を形成してもよいと理解されるべきである。反対に、理由を簡潔にするために、単一の実施態様との関連で記載される本発明の種々の特徴はそのサブコンビネーションを形成するように組み合わされてもよい。典型的な、または好ましい例としての本明細書に記載の実施態様は、例示であり、発明を限定するものではないものとする。
【００８０】
本明細書中で特記されない限り、単数形でなされる言及はまた、複数形を含んでもよい。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１あるいは１または複数のいずれを言うものであってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
本明細書にて使用されるような、「化合物またはその塩」なる語は、少なくとも１つの化合物、その化合物の少なくとも１つの塩、またはそれらの組み合わせをいう。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、式（Ｉ）の化合物；式（Ｉ）の２つの化合物；式（Ｉ）の化合物の塩；式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ）の化合物の１または複数の塩；および式（Ｉ）の化合物の２またはそれ以上の塩を包含する。
【００８２】
特記されない限り、原子価が充足されていないいずれの原子も、原子価を充足するのに十分な水素原子を有するものとする。
【００８３】
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、個々に、あるいは大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に（それらが特定の場合に限定される場合を除き）適用される。本明細書に記載の定義は、出典明示により本明細書に組み込まれているいずれの特許、特許出願、および／または公開公報に記載の定義にも優先する。
【００８４】
明細書を通して、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を得るのに当業者により選択されてもよい。
【００８５】
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書にて、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応あるいは他の問題または合併症がなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益／危険の割合に見合う、それらの化合物、物質、組成物および／または剤形をいうのに使用される。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、また本発明の範囲内にもある塩を形成し得る。特記されない限り、本発明の化合物への言及はその一または複数の塩への言及も含むものとする。「塩」なる語は、無機および／または有機酸および塩基で形成される酸性および／または塩基性塩を意味する。加えて、「塩」なる語は、例えば、式（Ｉ）の化合物が、アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環などの塩基性の部分と、カルボン酸などの酸性の部分との両方の部分を含有する場合、両性塩（内塩）を含んでもよい。医薬的に許容される（すなわち、非毒性で、生理学的に許容される）塩、例えば許容される金属およびアミンの塩などの、そのカチオンが該塩の毒性または生物学的活性に有意に寄与しない塩が好ましい。しかしながら、調製の間に用いることができる他の塩は、例えば、単離または精製工程にて有用である可能性があり、かくしてそれらは本発明の範囲内にあると考えられる。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物と、一定量、例えば当量の酸または塩基とを、塩が沈降するような媒体中で、あるいはつづいて凍結乾燥させる、水性媒体中で反応させることにより形成され得る。
【００８７】
典型的な酸付加塩として、アセタート（酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸で形成されるアセタートなど）、アジパート、アルギナート、アスコルバート、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、ビスルファート、ボラート、ブチラート、シトラート、カンホラート、カンホルスルホナート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、フマラート、グルコヘプタノアート、グリセロホスファート、ヘミホスファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロクロリド（塩酸で形成される）、ヒドロブロミド（臭化水素で形成される）、穂ドロヨーダイド、マレアート（マレイン酸で形成される）、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ラクタート、メタンスルホナート（メタンスルホン酸で形成される）、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オキサラート、ペクチナート、ペルサルファート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、サリチラート、スクシナート、サルファート（硫酸で形成される塩など）、スルホナート（本明細書中で言及される塩など）、タートラート、チオシアナート、トシラートなどのトルエンスルホナート、ウンデカナート等が挙げられる。
【００８８】
典型的な塩基性塩として、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチニルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは医薬的に許容される類似するアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性含窒素基は、低級アルキルハライド（例、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）、ジアルキルスルファート（例、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルファート）、長鎖ハライド（例、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）、アラルキルハライド（例、ベンジルおよびフェネチルブロミド）等などの試剤で四級化されてもよい。好ましい塩は、モノ塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を包含する。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥操作を用いて、式（Ｉ）の化合物は固体として提供され得る。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例、水和物）も本発明の範囲内にあるとさらに認識すべきである。「溶媒和物」なる語は、式（Ｉ）の化合物と、有機であろうと、無機であろうと１または複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。その物理的結合は水素結合を包含する。場合によっては、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に組み込まれている場合、その溶媒和物は単離能を有するであろう。「溶媒和物」は溶液相と分離可能な溶媒和相との両方からなる。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノール和物、メタノール和物、イソプロパノール和物、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当該分野にて公知である。
【００９１】
種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知であり、以下の文献：
ａ）The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuthら、Ch 31 (Academic Press, 1996)；
ｂ）Design of Prodrugs, Bundgaard, H.編  （Elsevier, 1985）
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, P. Krosgaard-LarsonおよびH. Bundgaard編, Ch 5, pp.113-191（Harwood Academic Publishers, 1991）；および
ｄ）Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard TestaおよびJoachim M. Mayer（Wiley-VCH, 2003）
に記載されている。
【００９２】
さらに、式（Ｉ）の化合物を調製した後に、該化合物を単離かつ精製し、式（Ｉ）の化合物を９９重量％以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得ることができ、次にそれは本明細書に記載されるように用いられるか、または処方される。そのような「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の一部を形成すると考えられる。
【００９３】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度にまで精製して単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固である化合物を示すものとする。本発明の化合物は安定した化合物を具現化するものとする。
【００９４】
「治療上有効な量」は、本発明の化合物の単独での量、または特許請求の範囲に記載の化合物を組み合わせた量、あるいはＰＤ−１の阻害剤として作用するのに効果的な、またはがんもしくはＢ型肝炎およびＣ型肝炎などの慢性感染症を治療または予防するのに効果的な他の活性成分と併用した本発明の化合物の量を包含するものとする。
【００９５】
本明細書で使用される「治療する」または「治療」なる語は、哺乳動物、特にヒトにおける病態の治療に及び、かかる用語として、（ａ）哺乳動物にて病態を発症することを防止すること、特にかかる哺乳動物がその病態に罹りやすいが、今のところそうであると診断されていない場合に、その病態の発症を防止すること；（ｂ）その病態を阻害すること、すなわちその発症を阻むこと；および／または（ｃ）その病態を緩和すること、すなわちその病態の退行を生じさせることが挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物はその化合物に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素（Ｄ）および三重水素（Ｔ）を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは別の方法で使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。例えば、メチル（−ＣＨ３）はまた、−ＣＤ３などの重水素化メチル基も包含する。
【００９７】
式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬的に許容される塩は、部位特異的治療の必要性に応じて、あるいは送達される式（Ｉ）の化合物の量に応じて変化しうる、治療すべき症状に適する手段により投与され得る。また、式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書では包括的に「担体」材料という）と、所望により他の活性成分とを含む一連の医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、いずれか適切な経路で、好ましくはかかる経路に適応する医薬組成物の形態にて、意図する治療に効果的な用量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、経粘膜的に、あるいは血管内、静脈内、腹腔内、皮下内、筋肉内および胸骨内を含んで非経口的に、従来の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびベヒクルを含有する投与単位製剤の形態にて投与されてもよい。例えば、医薬担体はマンニトールまたはラクトースと、微結晶セルロースとの混合物を含有してもよい。その混合物は、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、クロスポビドンなどの崩壊剤等のさらなる成分を含有してもよい。そのキャリア混合物はゼラチンカプセルに充填されても、錠剤として圧縮されてもよい。例えば、該医薬組成物は経口剤形としてあるいは注入剤として投与されてもよい。
【００９８】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液または液剤の形態であってもよい。医薬組成物は、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で製造されるのが好ましい。例えば、医薬組成物は、約０.１〜１０００ｍｇの範囲にある、好ましくは約０.２５〜２５０ｍｇの、より好ましくは約０.５〜１００ｍｇの量の活性成分を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に適する日用量は、患者の状態および他の因子に応じて大きく変化するが、慣用的方法を用いて決定することができる。
【００９９】
本発明に係るいずれの医薬組成物も、例えば、許容でき、かつ適用可能ないずれかの経口製剤を介して経口的に送達され得る。典型的な経口製剤として、限定されるものではないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップおよびエリキシルが挙げられる。経口投与を対象とする医薬組成物は、経口投与向けの医薬組成物を製造するのに当該分野にて公知のいずれかの方法に従って調製され得る。医薬的に受け入れられる製剤を提供するために、本発明に係る医薬組成物は、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、鎮痛剤、酸化防止剤および保存剤より選択される少なくとも１つの物質を含有しうる。
【０１００】
錠剤は、例えば、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を、錠剤の製造に適する非毒性の少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と混合することで調製され得る。典型的な賦形剤として、限定されるものではないが、例えば、例として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例として、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例として、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびアカシアなどの結合剤；例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤が挙げられる。さらに、錠剤は、被覆されていないか、あるいは不快な味の薬物の嫌な味をマスクするか、崩壊を遅らせ、消化管での活性成分の吸収を遅らせ、それにより活性成分の作用を長期にわたって持続させるかのいずれかのために公知技法により被覆されるかのいずれかとすることができる。典型的な水溶性の味マスキング物質として、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。典型的な時間遅延物質として、限定されるものではないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【０１０１】
ハードゼラチンカプセルは、例えば、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つのその塩を、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなどの少なくとも１つの不活性な固形希釈剤と混合することで調製され得る。
【０１０２】
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を、例えば、ポリエチレングリコールなどの少なくとも１つの水溶性担体；例えば、落花生油、流動パラフィンおよびオリーブ油などの少なくとも１つの油性媒体と混合することで調製され得る。
【０１０３】
水性懸濁液は、例えば、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を、水性懸濁液の製造に適する少なくとも１つの賦形剤と混合することで調製され得る。水性懸濁液の製造に適する典型的な賦形剤として、限定されるものではないが、例えば、例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの懸濁化剤；例として、天然に存在するホスファチド、例、レシチンなどの分散剤または湿潤剤；例として、ステアリン酸ポリオキシエチレンなどの酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物；例として、ヘプタデカエチレン−オキシセタノールなどの酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物；例として、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの酸化エチレンと、脂肪酸とヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物；および例として、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの酸化エチレンと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分エステルとの縮合生成物が挙げられる。水性懸濁液はまた、例として、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルなどの少なくとも１つの保存剤；少なくとも１つの着色剤；少なくとも１つの矯味矯臭剤；および／または少なくとも１つの甘味剤（限定されるものではないが、例えば、シュークロース、サッカリンおよびアスパルタームを包含する）を含有しうる。
【０１０４】
油性懸濁液は、例えば、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を、例として落花生油；オリーブ油；ゴマ油；およびココナッツ油などの植物油；あるいは例として、流動パラフィンなどの鉱油のいずれかに懸濁させることにより調製され得る。油性懸濁液はまた、例として、蜜ロウ；ハードパラフィン；およびセチルアルコールなどの少なくとも１つの増粘剤を含有し得る。受け入れられる油性懸濁液を提供するために、上記した少なくとも１つの甘味剤、および／または少なくとも１つの矯味矯臭剤をその油性懸濁液に添加し得る。油性懸濁液はさらに少なくとも１つの保存剤（限定されるものではないが、例えば、例として、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ−トコフェロールなどの酸化防止剤を包含する）を含有し得る。
【０１０５】
分散性粉末または顆粒は、例えば、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも１つの分散剤および／または湿潤剤と；少なくとも１つの懸濁化剤と；および／または少なくとも１つの保存剤と混合することで調製され得る。適切な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は上記されるとおりである。典型的な保存剤として、限定されるものではないが、例えば、酸化防止剤、例、アスコルビン酸が挙げられる。加えて、分散性粉末または顆粒はまた、少なくとも１つの賦形剤（限定されるものではないが、例えば、甘味剤；矯味矯臭剤；および着色剤を包含する）を含有し得る。
【０１０６】
式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして調製され得る。式（Ｉ）で示される化合物を含むエマルジョンの油相は既知の方法にて公知の成分より構成されてもよい。油相は、限定されるものではないが、例えば、例としてオリーブ油および落花生油などの植物油；例として、流動パラフィンなどの鉱油；およびそれらの混合油により提供され得る。油相は乳化剤だけであってもよいが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油と、あるいは脂肪および油の両方との混合物を含んでもよい。適切な乳化剤として、限定されるものではないが、例えば、天然に存在するホスファチド、例として大豆レシチン；例として、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されるエステルまたは部分エステル；および例として、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物が挙げられる。親水性乳化剤を安定化剤として作用とする親油性乳化剤と一緒に配合することが好ましい。油と脂肪の両方を配合することも好ましい。乳化剤は安定化剤と共にまたはなしでいわゆる乳化ロウを作り、そのロウは油脂と一緒になっていわゆる乳化軟膏基剤を作り、それはクリーム製剤の油性分散相を形成する。エマルジョンも甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤および／または酸化防止剤を含有しうる。本発明の製剤にて用いるのに適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤として、ツィーン（Tween）６０、スパン（Span）８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルを単独で、またはワックスと一緒に、あるいは当該分野にて周知の他の物質が挙げられる。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩はまた、例えば、医薬的に許容され、かつ適する注射可能ないずれかの形態を介して静脈内、皮下、および／または筋肉内に送達され得る。典型的な注射可能な形態として、限定されるものではないが、例えば、例として、水、リンガー溶液および塩化ナトリウム等張液などの許容されるベヒクルおよび溶媒を含む滅菌水溶液；滅菌水中油型マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液が挙げられる。
【０１０８】
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤における使用について記載の１または複数の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることで、滅菌粉末または顆粒より調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または種々のバッファーに溶解させてもよい。他のアジュバントおよび投与方法は医薬の分野において十分に広く知られている。活性成分はまた、セイライン、デキストロースまたは水を含む適切な担体を含む、あるいはシクロデキストリン（すなわち、カプチソル（Captisol））、共溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化剤（すなわち、ツィーン８０）を含む組成物として注射により投与されてもよい。
【０１０９】
滅菌注射可能な製剤はまた、例えば１,３−ブタンジオール中溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。許容されるベヒクルおよび溶媒の中で、利用可能なベヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および塩化ナトリウム等張溶液である。さらに、滅菌性固体油も溶媒または懸濁化媒体として慣用的に利用される。このために、合成モノまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌性固定油が利用されてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射可能な製剤の調製に有用であることが分かる。
【０１１０】
滅菌注射可能な水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、１）式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物を、例えば大豆油とレシチンの混合物などの油相に溶かし；２）式（Ｉ）の化合物を含有する油相を水とグリセロールの混合液と合わせ；および３）その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成することで調製され得る。
【０１１１】
滅菌水性または油性懸濁液は、当該分野にて既知の方法に従って、調製され得る。例えば、滅菌水性溶液または懸濁液は、例えば、１,３−ブタンジオールなどの非毒性の非経口的に許容される希釈液または溶媒を用いて調製することができ；滅菌油性懸濁液は、例えば滅菌固定油、例、合成モノまたはジグリセリドなどの滅菌で非毒性の許容される溶媒または懸濁化媒体と；例えばオレイン酸などの脂肪酸とを用いて調製され得る。
【０１１２】
本発明の医薬組成物に用いることのできる医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクルとして、限定されるものではないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナートなどの自己乳化型薬物デリバリーシステム（SEDDS）、ツィーンなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、CREMOPHOR界面活性剤（BASF）などのポリエトキシル化ヒマシ油または他の同様のポリマーデリバリーマトリックス、ヒト血清アルブミンなどの血清蛋白、バッファー物質、例えばホスファート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系材料、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。また、有利には、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、あるいは２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体、あるいは他の可溶化誘導体を使用し、本明細書に記載の製剤における化合物のデリバリーを促進してもよい。
【０１１３】
本発明の医薬的に活性な化合物は、薬学の分野における慣用的操作に従って加工処理され、ヒトおよび他の哺乳動物を含む、患者に投与するための医薬を生成することができる。医薬組成物は滅菌処理などの一般的な薬務に供してもよく、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、バッファー等などの従来のアジュバントを含有してもよい。錠剤およびピルはさらに腸溶性コーティング剤で調製され得る。かかる組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤などのアジュバントを含んでもよい。
【０１１４】
本発明の化合物および／または組成物で病態を治療するために投与される化合物の量、および投薬計画は、対象の年齢、体重、性別、病状、疾患の型、疾患の重篤度、投与経路および頻度、および利用される個々の化合物を含む、様々な要因に依存する。かくして、投薬計画は広範囲に変化するが、標準的方法を用いて慣用的に決定することができる。体重１ｋｇ当たり約０.００１〜１００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０.００２５と約５０ｍｇの間の、最も好ましくは体重１ｋｇ当たり約０.００５〜１０ｍｇの日用量が適している。日用量は一日に付き１ないし４回の用量で投与され得る。他の投与計画は週に１回、および２日に１回の投与のサイクルを包含する。
【０１１５】
治療を行うためには、本発明の活性な化合物は、通常、示唆される投与経路に適する１または複数のアジュバントと組み合わされる。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、シュークロース、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、次に都合よく投与するために打錠またはカプセル化されてもよい。かかるカプセルまたは錠剤は、活性な化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させて提供され得るように、放出制御剤を含有してもよい。
【０１１６】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を含み、所望により、医薬的に許容されるいずれかの担体、アジュバントおよびベヒクルより選択されるさらなる物質を含んでもよい。あるいはまた、本発明の組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはベヒクルを含む。
【０１１７】
本発明の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤＬ−１であるタンパク質／タンパク質の相互作用を阻害し、ＯＤ−１の遮断がもたらされる。ＰＤ−１の遮断は、ヒトを含む哺乳動物にて、がん細胞および感染性疾患に対する免疫応答を強化しうる。
【０１１８】
一の態様において、本発明は、インビボにおける対象の治療であって、がん性腫瘍の成長が阻害されるように、式（Ｉ）の化合物またはその塩を用いて治療することに関する。式（Ｉ）の化合物またはその塩は、がん性腫瘍の増殖を阻害するのに、単独で使用されてもよい。あるいはまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、下記に示されるような、他の免疫原性剤または標準的ながん治療剤と合わせて使用されてもよい。
【０１１９】
一の実施態様にて、本発明は、対象における腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０１２０】
一の実施態様にて、がんを治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む方法が提供される。がんの例として、本発明の化合物を用いてその成長が阻害され得る疾患が挙げられ、典型的には、免疫療法に応答するがんを包含する。限定するものではないが、治療するのに好ましいがんの例として、黒色腫（例、転移性悪性黒色腫）、腎がん（例、明細胞がん）、前立腺がん（例、ホルモン不応性前立腺腺がん）、乳がん、大腸がんおよび肺がん（例、非小細胞性肺がん）が挙げられる。さらに、本発明は、本発明の化合物を用いてその成長が阻害され得る、難治性または再発性悪性腫瘍を包含する。
【０１２１】
本発明の方法を用いて治療することのできる他のがんの例として、骨肉腫、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、頚がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、慢性または急性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病を含む）、子供の充実性腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿道がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、扁平上皮がん、有棘細胞がん、Ｔ細胞リンパ腫、環境誘発性がん（アスベストにより誘発されるがんを含む）およびこれらがんの組み合わせが挙げられる。本発明は、転移がん、特にＰＤ−Ｌ１を発現する転移がんを治療するのにも有用である（Iwaiら、（2005）Int. Immunol. 17：133-144）。
【０１２２】
所望により、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、がん細胞、精製された腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子を含む）、細胞、およびイミンをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞などの、他の免疫原性剤と組み合わせてもよい（Heら（2004）J. Immunol. 173：4919-28）。限定するものではないが、使用可能な腫瘍ワクチンの例として、黒色腫抗原のペプチド、例えば、ｇｐ１００のペプチド、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴ１および／またはチロシナーゼ、またはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
【０１２３】
ヒトでは、黒色腫などのある種の腫瘍は免疫原性であることが明らかにされた。ＰＤ−１を遮断することでＴ細胞活性化の閾値を上げることにより、腫瘍応答が宿主にて活性されることが期待されると考えられる。
【０１２４】
ＰＤ−１遮断はワクチン接種のプロトコルと組み合わせることができる。腫瘍に対して多数の実験的なワクチン接種方法が考案されてきた（Rosenberg, S.、2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring：60-62；Logothetis, C.、2000, ASCO Educational Book Spring：300-302；Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring：414-428；Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring：730-738を参照のこと；さらにまた、Restifo, N.およびSznol, M.、Cancer Vaccines, Ch. 61, pp.3023-3043 in DeVita, V.ら（編）、1997, Cancer：Principles and Practice of Oncology. 第５版を参照のこと）。これらの方法の一つでは、自己または同種腫瘍細胞を用いてワクチンが調製される。これらの細胞ワクチンは、腫瘍細胞を形質導入してＧＭ−ＣＳＦを発現させると、最も効果的であることが分かった。ＧＭ−ＣＳＦは腫瘍ワクチンのための抗原提示の強力なアクチベーターであることが分かった（Dranoffら（1993）Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90：3539-43）。
【０１２５】
種々の腫瘍において遺伝子発現および大規模な遺伝子発現パターンの実験を行うことにより、いわゆる腫瘍特異的抗原を定義するに至った（Rosenberg, S A（1999）Immunity 10：281-7）。多くの場合、これらの腫瘍特異的抗原は、腫瘍細胞において、および腫瘍が生じる細胞において発現される分化抗原、例えば、メラニン細胞抗原ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原およびＴｒｐ−２である。さらに重要なことは、これらの抗原の多くが宿主にて見られる腫瘍特異的Ｔ細胞の標的であることが明らかにされ得ることである。腫瘍にて発現される組換えタンパク質および／またはペプチドに対して免疫応答を引き起こすために、ＰＤ−１遮断をそれらタンパク質の収集と併用してもよい。これらのタンパク質は、普通は、免疫系により自己抗原と見なされ、従ってそれらに対して耐性がある。腫瘍抗原はまた、染色体のテロメアの合成に必要とされ、ヒトのがんの８５％以上にて、そして限定数の体細胞組織だけで発現される、タンパク質テロメラーゼを含んでもよい（Kim, Nら、（1994）Science 266: 2011-2013）。（これらの体細胞組織は種々の手段により免疫攻撃から保護されてもよい。）腫瘍抗原はまた、タンパク質の配列を改変するか、無関係の２つの配列の間で融合タンパク質（すなわち、フィラデルフィア染色体におけるｂｃｒ−ａｂｌ）またはＢ細胞腫瘍から由来のイディオタイプを創造する体細胞変異のため、がん細胞にて発現される「ネオ抗原」であってもよい。
【０１２６】
他の腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶおよびＨＣＶ）およびカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（Kappsis Herpes Sarcoma Virus（ＫＨＳＶ））などのヒトのがんに関連するウイルスからのタンパク質を含んでもよい。ＰＤ−１遮断と一緒に使用されてもよいもう一つ別の形態の腫瘍特異的抗原が、腫瘍組織そのものより単離されたヒートショックタンパク質（ＨＳＰ）の精製物である。これらのヒートショックタンパク質は腫瘍細胞からのタンパク質の断片を含有し、これらのＨＳＰは抗原提示細胞に送達され、腫瘍免疫の惹起が極めて効率的である（Sout, R & Srivastava, P（1995）Science 269: 1585-1588；Tamura, Y.ら（1997）Science 278: 117-120）。
【０１２７】
樹状細胞（ＤＣ）は、抗原特異的反応を刺激するのに使用しうる、強力な抗原提示細胞である。ＤＣはエクスビボにて産生され、種々のタンパク質およびペプチド抗原ならびに腫瘍細胞抽出物がローディングされ得る（Nestle, F.ら（1998）Nature Medicine 4：328-332）。ＤＣはまた、これらの腫瘍抗原を同様に発現するように、遺伝的手段により形質導入されてもよい。ＤＣはまた、免疫作用を目的として、腫瘍細胞に直接融合された（Kugler, A.ら（2000）Nature Medicine 6：332-336）。ワクチン接種の方法として、ＤＣのワクチン接種をＰＤ−１遮断と効果的に組み合わせ、より強力な抗腫瘍応答を活性化してもよい。
【０１２８】
ＰＤ−１遮断はまた、標準的ながん治療と組み合わされてもよい。ＰＤ−１遮断は化学療法レジメンと効果的に組み合わされてもよい。これらの場合には、投与される化学療法剤の用量を減少させることが可能である（Mokyr, M.ら（1998）Cancer Research 58：5301-5304）。かかる組み合わせの一例が、本発明の化合物を、黒色腫の治療用のダカルバジンと組み合わせることである。そのような組み合わせのもう一つ別の例が、本発明の化合物を、黒色腫の治療用のインターロイキン−２（ＩＬ−２）と組み合わせることである。ＰＤ−１の遮断と化学療法とを併用することの背後にある科学的論拠は、多くの化学療法化合物の細胞傷害性作用の結果としての細胞死が抗原提示経路において高レベルの腫瘍抗原をもたらすことである。細胞死を通してＰＤ−１遮断と相乗作用をもたらす可能性のある他の併用療法が、放射線治療、手術およびホルモン枯渇療法である。これらのプロトコルは、各々にて、腫瘍抗原の供給源を宿主中に作り出す。血管形成阻害剤をＰＤ−１遮断と組み合わせてもよい。血管形成の阻害は、宿主の抗原提示経路に腫瘍抗原を供給しうる、腫瘍細胞死に至る。
【０１２９】
本発明の化合物はまた、ＦｃアルファまたはＦｃガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞の標的とさせる、二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用され得る（例えば、米国特許第５,９２２,８４５号および第５,８３７,２４３号を参照のこと）。二重特異性大環状ペプチドは２つの別個の抗原を標的とするのに使用され得る。例えば、抗Ｆｃ受容体／抗腫瘍抗原（例、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ）の二重特異性大環状ペプチドを用いて、マクロファージを腫瘍部位の標的とさせる。この標的設定は腫瘍特異的応答をさらに効果的に活性化する可能性がある。ＰＤ−１遮断の使用はこれらの応答のＴ細胞アーム（T cell arm）を増大させるであろう。あるいはまた、腫瘍細胞と結合する二重特異性大環状ペプチドおよび樹状細胞特異的細胞表面マーカーを用いることにより抗原をＤＣに直接送達してもよい。
【０１３０】
腫瘍は多種多様な作用機序により宿主の免疫監視機構を回避する。これらの作用機序の多くは、腫瘍により発現され、免疫抑制的である、タンパク質を不活化することにより排除され得る。これらは、とりわけ、ＴＧＦ−ベータ（Kehrl, J.ら（1986）J. Exp. Med. 163：1037-1050）、ＩＬ−１０（Howard, M. & O Garra, A.（1992）Immunology Today 13：198-200）およびＦａｓリガンド（Hahne, M.ら（1996）Science 274：1363-1365）を包含する。これらの各タンパク質に対する大環状ペプチドを本発明の化合物と組み合わせて用い、免疫抑制物質の作用を弱め、宿主による腫瘍免疫応答を有利に作動させてもよい。
【０１３１】
宿主免疫応答を活性化する大環状ペプチドは、抗−ＰＤ−１と組み合わせて使用され得る。これらは、ＤＣ機能および抗原提示を活性化する、樹状細胞表面にある分子を包含する。抗−ＣＤ４０大環状ペプチドは、Ｔ細胞ヘルパー活性を効果的に置換することができ（Ridge, J.ら（1998）Nature 393：474-478）、ＰＤ−１大環状ペプチドと組み合わせて用いることができる（Ito, N.ら（2000）Immunobiology 201（5）527-40）。大環状ペプチドをＣＴＬＡ−４（例、米国特許第５,８１１,０９７号）、ＯＸ−４０（Weinberg, A.ら（2000）Immunol 164：2160-2169）、４−１ＢＢ（Melero, I.ら（1997）Nature Medicine 3：682-685（1997）およびＩＣＯＳ（Hutloff, A.ら（1999）Nature 397：262-266）などのＴ細胞副刺激分子に対して活性化することで、Ｔ細胞活性化のレベルを増大させてもよい。
【０１３２】
これまでは、種々の造血起源の腫瘍を治療するのに骨髄移植が用いられきた。移植片対宿主拒絶反応はこの治療により生じた結果であるが、治療的有用性が移植片の腫瘍に対する応答から得られるかもしれない。ＰＤ−１遮断を用いて、ドナーの移植腫瘍特異的Ｔ細胞の有効性を増大させることができる。
【０１３３】
特定のトキシンまたは病原体に暴露された患者を治療するのに本発明の別の方法が用いられる。従って、本発明のもう一つ別の態様は、一の対象にて感染性疾患を治療する方法であって、該対象に治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１３４】
上記される腫瘍への適用と同様にして、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、単独で、あるいはアジュバントとして、ワクチンと組み合わせて、病原体、トキシンおよび自己抗原に対する免疫応答を刺激するのに使用され得る。この治療方法が特に有用である可能性のある病原体の例として、これまでに効果的なワクチンのなかった病原体、または従来のワクチンがそれほど効果的ではない病原体が挙げられる。これらの病原体は、限定されるものではないが、ＨＩＶ、（Ａ型、Ｂ型およびＣ型）肝炎、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・エルギノーサを包含する。ＰＤ−１遮断は、感染の経路にわたって抗原が改変するＨＩＶなどの作用物質による確立された感染に対して特に有用である。これらの新規なエピトープは投与の際に異物と認識され、かくしてＰＤ−１を介するネガティブシグナルにより弱められない強いＴ細胞応答を惹起する。
【０１３５】
本発明の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原性ウイルスの例として、ＨＩＶ、（Ａ型、Ｂ型およびＣ型）肝炎ウイルス、、ヘルペスウイルス（例、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、モルスクム（molluscum）ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス性脳炎ウイルスが挙げられる。
【０１３６】
本発明の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原菌のいくつかの例として、クラミジア、リケッチアバクテリア、マイコバクテリア、ブドウ球菌、レンサ球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス、炭疽、ペスト、レストスピラおよびライム病菌が挙げられる。
【０１３７】
本発明の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原性真菌のいくつかの例として、カンジダ（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリス等）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス（フミガーツス、ニガー等）、ムコラ−レス属（ムコール、アブシジア、リゾプス）、すポロスリックス・シェンキー、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチスおよびヒストプラスマ・カプスラーツムが挙げられる。
【０１３８】
本発明の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原寄生虫のいくつかの例として、赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、ネグレリア−フォーレリ、アカントアメーバ・スピーシーズ、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム・スピーシーズ、ニューモシスチス・カリニ、プラスモディウム・ビバックス、バベシア・ミクロチ、トリパノソーマ・ブルセイ、トリパノソーマ・クルージ、ドノバン・リシューマニア、トキソプラズマ・ゴンディおよびブラジル鉤虫が挙げられる。
【０１３９】
上記した方法のいずれにおいても、ＰＤ−１遮断は、サイトカイン（例、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２）治療などの免疫療法、あるいは二重特異性抗体療法（腫瘍抗原の提示の強化を提供する）と組み合わせることができる（例えば、Holliger（1993）Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90：6444-6448；Poljak（1994）Structure 2：1121-1123を参照のこと）。
【０１４０】
本発明の化合物は、自己免疫応答を惹起して増幅するかもしれない。実際に、腫瘍細胞およびペプチドワクチンを用いる抗腫瘍応答の誘発は、多くの抗腫瘍応答が、抗自己反応性（van Elsasらの前掲にて、抗−ＣＴＬＡ−４＋ＧＭ−ＣＳＦ修飾Ｂ１６黒色腫において観察される脱色素）；Ｔｒｐ−２ワクチンを接種したマウスにおける脱色素（Overwijk, W.ら（1999）Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96：2982-2987）；ＴＲＡＭＰ腫瘍細胞ワクチンにより惹起される自己免疫前立腺炎（Hurwitz, A.（2000）前掲）、黒色腫ペプチド抗原ワクチン接種およびヒト臨床実験にて観察される白斑（Rosenberg, S A およびWhite, D E（1996）J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19（1）：81-4）に関与していることを明らかにする。
【０１４１】
従って、ワクチン接種プロトコルを考案するために、抗−ＰＤ−１遮断を種々の自己タンパク質と併せて用いて考え、疾患の治療のためにこれらの自己タンパク質に拮抗する免疫応答を効果的に発生させることも可能である。例えば、アルツハイマー病は、脳内でアミロイドが沈着するエイ・ベータ（アミロイドβ）ペプチド（A.beta.peptide）の不適切な蓄積と関与しており；アミロイドに拮抗する抗体反応はこれらのアミロイド沈着を一掃できる（Schenkら、（1999）Nature 400：173-177）。
【０１４２】
他の自己タンパク質も、アレルギーおよび喘息を治療するためのＩｇＥ、および関節リウマチでのＴＮＦアルファなどの標的として使用されてもよい。最後に、種々のホルモンに対する抗体反応が式（Ｉ）の化合物またはその塩を使用することで誘発されてもよい。避妊のために生殖ホルモンに対する中和抗体を用いてもよい。特定の腫瘍の増殖に必要とされるホルモンおよび他の可溶性因子に応答する中和抗体はまた、可能性のあるワクチン接種標的であると考えることができる。
【０１４３】
抗−ＰＤ−１抗体の使用について上記される方法と類似する方法は、自己免疫応答を治療的に誘発させ、アルツハイマー病でのエイ・ベータを含むアミロイド沈着物などの他の自己抗原、ＴＮＦアルファなどのサイトカイン、およびＩｇＥが不当に蓄積した患者を治療するために使用され得る。
【０１４４】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、関心のある抗原（例えば、ワクチン）と一緒に共投与することにより、抗原特異的免疫応答を刺激するのに使用されてもよい。従って、もう一つ別の態様において、本発明は、対象にて抗原に対する免疫応答を強化する方法であって、該対象における抗原に対する免疫応答が強化されるように、（ｉ）抗原；および（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を該対象に投与することを含む方法を提供する。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原または病原体由来の抗原であり得る。限定されるものではないが、かかる抗原の例として、上記した腫瘍抗原（または腫瘍ワクチン）または上記したウイルス、細菌または他の病原体から由来の抗原などの上記したセクションに記載の抗原が挙げられる。
【０１４５】
上記されるように、本発明の化合物は、１または複数の他の治療剤、例えば、細胞傷害剤、放射性毒剤または免疫抑制剤と一緒に共投与され得る。本発明の化合物は、他の治療剤を投与する前に、後に、または同時に投与することができ、あるいは他の既知の治療法、例えば抗がん治療法、例えば放射線療法と併せて共投与され得る。かかる治療剤は、とりわけ、単独で、患者に対して毒性または準毒性（subtoxic）のレベルで効果的であるに過ぎない、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、シスプラチン、硫酸ブレオマイシン、カルムスチン、クロラムブシル、デカルバジンおよびシクロホスファミドヒドロキシウレアなどの抗腫瘍剤を包含する。シスプラチンは４週間毎に１回１００ｍｇ／用量で静脈内投与され、アドリアマイシンは２１日毎に１回６０−７５ｍｇ／ｍｌの用量で静脈内投与される。式（Ｉ）の化合物またはその塩と、化学療法剤との共投与は、ヒト腫瘍細胞に細胞傷害的効果をもたらす異なる機構を介して作用する２種の抗がん剤を提供する。かかる共投与は、薬物に対する耐性の開発に起因して、または腫瘍細胞が抗体と反応しないようにする抗原性の変化に起因して、その問題を解決しうる。
【０１４６】
また、式（Ｉ）の化合物またはその塩および使用説明書を含むキットも本発明の範囲内にある。該キットは少なくとも１つの付加的な試薬をさらに含み得る。キットは典型的にはそのキットの中身の意図する使用を表示するラベルを含む。ラベルなる語は、そのキット上に、またはキットと一緒に供給される、さもなければ該キットに付随するいずれの筆記用記録材も包含する。
【０１４７】
上記の他の治療剤が、本発明の化合物と併用して使用される場合、それは、例えば、フィジシャンズ・デスク・リファレンス（ＰＤＲ）に示されるそれらの量で使用されてもよく、あるいは別の方法として当業者が決定してもよい。本発明の方法において、そのような他の治療剤は、本発明の化合物を投与する前に、投与すると同時に、あるいは投与した後に投与されてもよい。
【０１４８】
一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイにより測定された場合に、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用を１０μＭ以下の、例えば０.０１〜１０μＭのＩＣ５０値で阻害する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用を１μＭ以下の、例えば０.０１〜１μＭのＩＣ５０値で阻害する。
【０１４９】
実施例
本発明を実施例を用いてさらに詳しく説明する。その実施例は単に例示として付与されることを理解すべきである。上記の説明および実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を解明することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の変形および修飾を施し、本発明を種々の使用および条件に適応させることができる。その結果、本発明は、下記の例示としての実施例に限定されないで、むしろ添付した特許請求の範囲によって限定されることとなる。
【０１５０】
【表１】
0006417419.tif 000050
【０１５１】
実施例１
（Ｓ）−１−（２,６−ジメトキシ−４−（（２−メチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化４９】
0006417419.tif 000051
【０１５２】
中間体１Ａ：（２−メチルビフェニル−３−イル）メタノール
【化５０】
0006417419.tif 000052
【０１５３】
（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（２.０７１ｇ、１０.３ミリモル）、フェニルボロン酸（２.５１ｇ、２０.６０ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン複合体（０.０８４ｇ、０.１０３ミリモル）のトルエン（１５.４５ｍｌ）およびエタノール（５.１５ｍｌ）中混合物をアルゴン下に置いた。この溶液に、２Ｍ炭酸水素ナトリウム（１５.４５ｍｌ、３０.９ミリモル）を添加し、その混合物を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチルおよび５ｍＬの水で希釈した。有機相をロータリーエバポレーションで濃縮した。粗生成物をヘキサン中０−４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、オフホワイト固体（２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.４７−７.２９（ｍ，７Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、４.８０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、１.６３−１.５９（ｍ，１Ｈ）
【０１５４】
中間体１Ｂ：２,６−ジメトキシ−４−（（２−メチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化５１】
0006417419.tif 000053
【０１５５】
ジイソプロピル  アゾジカルボキシラート（２.１５８ｍＬ、１１.１０ミリモル）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）を、４−ヒドロキシ−２,６−ジメトキシベンズアルデヒド（１.８３８ｇ、１０.０９ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２.９１ｇ、１１.１０ミリモル）および２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（２ｇ、１０.０９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に滴下して加えた。得られた黄色溶液を一夜攪拌しながら室温にまでゆっくりと加温させた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １０.４０（ｓ，１Ｈ）、７.４８−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，４Ｈ）、６.２３（ｓ，２Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、３.９４−３.８９（ｍ，６Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）；Ｒｆ＝０.５５（酢酸エチル：ヘキサン  １：１）
【０１５６】
実施例１：
２,６−ジメトキシ−４−（（２−メチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（２０ｍｇ、０.０５５ミリモル）、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３５.１ｍｇ、０.１６６ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液を８５℃で４５分間攪拌した。その粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたり２５−６５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は２０.３ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９９％であった。ＬＣ／ＭＳ  方法Ａ：２.８分、Ｍ＋１：４７６.３、Ｍ−１：４７４.４、正確な質量：４７５.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.５５−７.１５（ｍ，８Ｈ）、６.４３（ｓ，２Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，６Ｈ）、３.２０−３.０４（ｍ，３Ｈ）、３.２２−３.０２（ｍ，３Ｈ）、２.６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）
【０１５７】
表中の実施例６、７、９−１５、１７、１８、２１、２４−２６、３２、３６、３７、４６−４８、６９、８４、１０３、１０５、１１１、１６３−１９０、１９５、１９６、２３３−２４４および２４６−２８４は、中間体１Ｂの、２,６−ジメトキシ−４−（（２−メチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、および適切なアミンより、実施例１に記載の一般的な合成方法に従って調製された。
【０１５８】
ジヒドロイソキノリン
実施例２
２−（６−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸
【化５２】
0006417419.tif 000054
【０１５９】
中間体２Ａ：tert−ブチル  ６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化５３】
0006417419.tif 000055
【０１６０】
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール・ＨＣｌ（１ｇ、５.３９ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（２.２５１ｍｌ、９.７０ミリモル）の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液を室温で一夜攪拌した。水相を濃ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、０.１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１.６ｇの黄色油を得た。その油状物をヘキサン中０−６０％酢酸エチルでシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、０.５８ｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ６.９９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）、３.６４（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.６２−１.４６（ｍ，１３Ｈ）
【０１６１】
中間体２Ｂ：tert−ブチル  ６−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化５４】
0006417419.tif 000056
【０１６２】
ジイソプロピル  アゾジカルボキシラート（０.５０３ｍＬ、２.５９ミリモル）のＴＨＦ（１１.８００ｍＬ）中溶液を、tert−ブチル  ６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（５８６ｍｇ、２.３５１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６７８ｍｇ、２.５９ミリモル）および（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（５１３ｍｇ、２.５９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１１.８００ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に滴下して加えた。得られた黄色溶液を室温にまでゆっくりと加温させ、一夜攪拌した。過剰量の溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム上でヘキサン中０−３５％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーを介して精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.４８−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.４１−７.３３（ｍ，３Ｈ）、７.３０−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、３.６６（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）
【０１６３】
中間体２Ｃ：６−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・ＨＣｌ
【化５５】
0006417419.tif 000057
【０１６４】
tert−ブチル  ６−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（５８０ｍｇ、１.３５０ミリモル）の化合物を、室温にて、過剰量のジエチルエーテル中２Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）に溶かした。その溶液を一夜放置した。黄色沈殿物を集め、エーテルで１回洗浄し、ハウスバキューム下で一夜乾燥させて黄色固体（４２５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.４９−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.４１−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８−６.７７（ｍ，２Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、３.０４−２.９８（ｍ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｓ，２Ｈ）。中間体２Ｃは実施例１０１である。
【０１６５】
実施例２：
炭酸カリウム（０.０５５ｇ、０.４００ミリモル）および６−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.０６６ｇ、０.２ミリモル）をアセトニトリル（２.０００ｍｌ）中で合わせることで混合物を調製した。メチル  ２−ブロモアセタートをスモールプラグの炭酸カリウムを通して濾過し、臭化水素を除去した。そのメチル  ２−ブロモアセタート（０.０３４ｇ、０.２２０ミリモル）を該混合物に加えた。得られた混合物を３時間攪拌した。反応の程度は約２０％であると測定された。混合物を３５℃で１時間加熱した。残りの出発物質は消費された。さらに精製することなく得られた物質を用いた。
【０１６６】
精製されていない物質の半分を２ｍＬのメタノールおよび１ｍＬの１Ｎ  水酸化ナトリウムで希釈した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、生成物が存在することを示した。溶媒をロトバップ（rotovap）を用いて除去した。固形物質をＤＭＦに溶かした。不溶性の部分が残った。得られた混合物を濾過した。その粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたり１５−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は１０.７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９７％であった。ＬＣ／ＭＳ  方法Ｍ：２.８分、Ｍ＋１：３８８.２、Ｍ−１：３８６.１、正確な質量：３８７.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.４９−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.４１−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｓ，２Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，２Ｈ）、３.３０（ｓ，２Ｈ）、２.８５（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、４.４Ｈｚ，４Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）
【０１６７】
実施例３
２−［（｛３−メチル−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール
【化５６】
0006417419.tif 000058
【０１６８】
中間体３Ａ：３−クロロ−４−（（２−メチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化５７】
0006417419.tif 000059
【０１６９】
ジイソプロピル  アゾジカルボキシラート（１.０１ｇ、５ミリモル）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）を、４−ヒドロキシ−３−クロロベンズアルデヒド（０.７８２ｇ、５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１.３ｇ、４.９９ミリモル）および中間体１Ａの、２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（０.９０ｇ、４.５４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に滴下して加えた。得られた黄色溶液を一夜攪拌しながら室温にまでゆっくりと加温させた。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を用いて４０ｇシリカゲルカラム上で精製した。所望の生成物（０.９７ｇ）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ９.９０（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.４９−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２９（ｍ，４Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｓ，２Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）
【０１７０】
実施例３：
３−クロロ−４−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（２０ｍｇ、０.０５９ミリモル）および２−アミノエタノール（３.９９ｍｇ、０.０６５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、トルエン（３ｍＬ）を加え、ロータリーエバポレーターで除去した。残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３７.８ｍｇ、０.１７８ミリモル）を加えた。得られた明黄色混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を精製のためにメタノールに溶かした。その粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；勾配：１５分にわたって２０−６０％Ｂにし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は１０.７ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は１００％である。ＬＣ／ＭＳ  方法Ａ：２.７分、Ｍ＋１：３８２.４、正確な質量：３８１.２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.５１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.４１−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.２７（ｓ，２Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、３.６５（ｓ，２Ｈ）、３.４６（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｓ，１Ｈ，アセタート）
【０１７１】
実施例２３、３１、３３−３５、６５、６６、７８、７９、９８、１１５、１１６、１１７および１９７は、ピペリジン−２−カルボン酸の代わりに、適切な市販のアミンを還元的アミノ化のために用いることを除いて、実施例３に記載の一般的な操作に従って調製された。
【０１７２】
実施例１６２は、ピペリジン−２−カルボン酸の代わりに、（Ｓ）−５−（tert−ブトキシカルボニル）−１,２,５−トリアザスピロ［２.４］ヘプタ−１−エン−６−カルボン酸（Van Der Meijden, B. Robinson, J.A.、ARKIVOC, 2011, vi, 130-136）を還元的アミノ化のために用いることを除いて、実施例３に記載の一般的な操作に従って調製された。
【０１７３】
実施例１０２は、４−ヒドロキシ−３−クロロベンズアルデヒドの代わりに、４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを第１工程にて用いることを除いて、実施例３に記載の一般的な操作に従って調製された。
【０１７４】
実施例４
１−（４−（（３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−イル）メトキシ）ベンジル）アゼチジン
【化５８】
0006417419.tif 000060
【０１７５】
中間体４Ａ：４−（３−ブロモ−２−メチルベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
【化５９】
0006417419.tif 000061
【０１７６】
ジイソプロピル  アゾジカルボキシラート（４.２５ｍＬ、２１.８８ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２.６７ｇ、２１.８８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（５.７４ｇ、２１.８８ミリモル）および（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（４.０ｇ、１９.８９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に添加した。得られた黄色溶液を室温にまでゆっくりと加温させ、一夜攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーションに付して除去した。残渣をヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、４.９ｇの標記化合物（８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ９.９３（ｓ，１Ｈ）、７.９２−７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.０、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.０７（ｍ，３Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）
【０１７７】
中間体４Ｂ：１−（４−（３−ブロモ−２−メチルベンジルオキシ）ベンジル）アゼチジン
【化６０】
0006417419.tif 000062
【０１７８】
水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウム（３４５ｍｇ、１.３１１ミリモル）およびアゼチジン・塩酸塩（１２３ｍｇ、１.３１１ミリモル）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液を、４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０.６５５ミリモル）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加することで反応をクエンチさせた。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。次に粗残渣をメタノール−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡバッファーシステムを用いるプレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。フラクションを集め、スピード−バク（speed-vac）を一夜用いて濃縮し、１０２ｍｇの白色固体を得た。ＬＣ／ＭＳの分析を行い、最終純度を決定した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ２.０ｘ３０ｍｍ、移動相Ａ：１０：９０  メタノール：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９０：１０  メタノール：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：０％Ｂ、２分間にわたり０−１００％Ｂとする；流速：１.０ｍＬ／分；保持時間：１.８分、Ｍ＋１：３４８
【０１７９】
実施例４：
１−（４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）ベンジル）アゼチジン（３３０ｍｇ、８８０マイクロモル）のジオキサン（２２ｍＬ）中溶液を調製した。次に、炭酸セシウム（５６８ｍｇ、１.８ミリモル）の水（４.４ｍＬ）中溶液を調製した。２ｍＬのマイクロウェーブバイアルに入れた３−メトキシフェニルボロン酸に、（Ｓ）−２−（（４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）プロパン酸溶液（１ｍＬ）、炭酸セシウム溶液（２００μＬ）および１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン（３.５６ｍｇ、４.３３マイクロモル）を添加した。バイアルに栓をし、２０秒間攪拌し、一定の保持時間を用いるバイオタージ・イニシエータ（４００Ｗ）マイクロウェーブで１０分間にわたり１４０℃で加熱した。中身を（メタノールで調節された）６ｍＬのＰＬ−チオールＳＰＥカートリッジに移した。反応バイアルを５００μＬずつのメタノールで濯ぎ、その濯ぎ液をＳＰＥカートリッジに移した。生成物を各々４ｍＬのメタノールで溶出し、１６ｘ１００ｍｍの培養管に集めた。サンプルをザイマーク（Zymark）タブレットップ乾燥器にて３５℃で３時間乾燥させた。次に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を各バイアルに加え、逆相ＨＰＬＣ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたり１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分、に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ  方法Ｍ：３.９分、Ｍ＋１：３７４.４、正確な質量：３７３.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.４４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，３Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，４Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、２.０２−１.９５（ｍ，２Ｈ）
【０１８０】
実施例７５、９２および９３は、還元的アミノ化工程にて、アゼチジンの代わりに適切なアミンを用い、パラジウム触媒のカップリング工程にて適切なボロン酸を使用することを除いて、実施例４に記載の一般的な操作に従って調製された。
【０１８１】
実施例５
Ｎ−｛２−［（｛３−ブロモ−２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド
【化６１】
0006417419.tif 000063
【０１８２】
実施例５は実施例３７の臭素化により調製された：臭化カリウム（２６.５ｍｇ、０.２２３ミリモル）および臭素（１４.２５ｍｇ、０.０８９ミリモル）の水中溶液に、０℃にてＮ−（２−（（２,６−ジメトキシ−４−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）エチル）アセトアミド（２０ｍｇ、０.０４５ミリモル）を添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、黄色沈殿物を形成させた。水を加え、その黄色沈殿物（１９ｍｇ）を集めた。その粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１０分間にわたって３０−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は７.０ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｓ，１Ｈ）、５.２９（ｓ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｓ，２Ｈ）、３.１４（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｓ，３Ｈ）
【０１８３】
実施例８、２２、２９、６７および１０４は、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドが４−ヒドロキシ−２,６−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに使用され、適切なアミンがピペリジン−２−カルボン酸の代わりに還元的アミノ化に使用されることを除き、実施例１に記載の一般的な操作に従って調製された。
【０１８４】
実施例１６、３０、３９、４９、６１および８２は、３−ヒドロキシベンズアルデヒドが４−ヒドロキシ−２,６−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに使用され、適切なアミンがピペリジン−２−カルボン酸の代わりに還元的アミノ化に使用されることを除き、実施例１に記載の一般的な操作に従って調製された。
【０１８５】
実施例６０および８９は、３−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒドが４−ヒドロキシ−２,６−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに使用され、適切なアミンがピペリジン−２−カルボン酸の代わりに還元的アミノ化に使用されることを除き、実施例１に記載の一般的な操作に従って調製された。
【０１８６】
実施例１９、２０、２８、４０、４２−４４、５１−５９、６４、７２−７４、７６、７７、８５、８６、８８、９０、９１、９４−９７、１００および１１０は、４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドが４−ヒドロキシ−２,６−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに使用され、適切なアミンがピペリジン−２−カルボン酸の代わりに還元的アミノ化に使用されることを除き、実施例１に記載の一般的な操作に従って調製された。
【０１８７】
実施例２７は、４−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒドが４−ヒドロキシ−２,６−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに使用されることを除き、実施例１に記載の一般的な操作に従って調製された。
【０１８８】
実施例３８、６８、８１、８３および９９は、４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒドが４−ヒドロキシ−２,６−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに使用され、適切なアミンがピペリジン−２−カルボン酸の代わりに還元的アミノ化に使用されることを除き、実施例１に記載の一般的な操作に従って調製された。
【０１８９】
実施例４１、７０および８７は、４−ヒドロキシ−２,６−ジメチルベンズアルデヒドが４−ヒドロキシ−２,６−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに使用され、適切なアミンがピペリジン−２−カルボン酸の代わりに還元的アミノ化に使用されることを除き、実施例１に記載の一般的な操作に従って調製された。
【０１９０】
実施例５０および８０は、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドが４−ヒドロキシ−２,６−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに使用され、適切なアミンがピペリジン−２−カルボン酸の代わりに還元的アミノ化に使用されることを除き、実施例１に記載の一般的な操作に従って調製された。
【０１９１】
実施例１０６、１０７および１０８は、４−ヒドロキシ−２,６−ジメトキシベンズアルデヒドが４−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに使用され、アラニンがアゼチジンと還元的アミノ化工程にて置き換えて使用され、適切なボロン酸がパラジウム触媒のカップリング工程にて使用されることを除き、実施例４に記載のいっぱんてきな操作に従って調製された。
【０１９２】
実施例４５
Ｎ−｛２−［（１−｛３−クロロ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝エチル）アミノ］エチル｝アセトアミド
【化６２】
0006417419.tif 000064
【０１９３】
中間体４５Ａ：１−（３−クロロ−４−（（２−メチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェニル）エタノン
【化６３】
0006417419.tif 000065
【０１９４】
中間体４５Ａは、中間体１Ｂを調製するのに記載される一般的な操作に従って、１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンおよび中間体１Ａより調製された。
【０１９５】
実施例４５：
１−（３−クロロ−４−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェニル）エタノン（２０ｍｇ、０.０５７ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ−アセチルエチレンジアミン（１２.９４ｍｇ、０.１１４ミリモル）およびテトラ−tert−ブチル  オルトチタン酸エステル（０.０５０ｍＬ、０.１４３ミリモル）を添加した。得られた白色混合物をマイクロウェーブにて８５℃で１時間加熱した。さらにテトラ−tert−ブチル  オルトチタン酸エステル（０.０５０ｍＬ、０.１４３ミリモル）を加え、１００℃で１時間加熱した。水素化ホウ素ナトリウム（６.４７ｍｇ、０.１７１ミリモル）を、つづいてエタノール（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。その粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたり１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は１２.６ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９８％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.２４（ｍ，５Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、３.６６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４−２.９９（ｍ，２Ｈ）、２.４２−２.２８（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.７７（ｓ，３Ｈ）、１.２６−１.１８（ｍ，３Ｈ）
【０１９６】
実施例７１は、１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノンが１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに使用されることを除き、実施例４５に記載の一般的な操作に従って調製された。
【０１９７】
実施例６２は、５−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンが１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに使用されることを除き、実施例４５に記載の一般的な操作に従って調製された。
【０１９８】
実施例６３は、６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンが１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに使用されることを除き、実施例４５に記載の一般的な操作に従って調製された。
【０１９９】
実施例１０９は、１−アミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オールが１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに使用されることを除き、実施例４５に記載の一般的な操作に従って調製された。
【０２００】
実施例１１２
（２Ｓ）−１−［（４−｛［３−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］ピペリジン−２−カルボン酸
【化６４】
0006417419.tif 000066
【０２０１】
中間体１１２Ａ：（３−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル）メタノール
【化６５】
0006417419.tif 000067
【０２０２】
（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−６−イル）ボロン酸（０.５３７ｇ、２.９８ミリモル）、（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（０.５ｇ、２.４８７ミリモル）および第二世代のＸＰｈｏｓプレ触媒（０.０５９ｇ、０.０７５ミリモル）をＴＨＦ（２４ｍｌ）で覆い、脱気処理に付した。三塩基性リン酸カリウム（１２.４３ｍｌ、６.２２ミリモル）を０.５Ｍ水溶液として添加した。反応物を室温でアルゴン下で密封して一夜攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーションに付して除去した。残渣を３：１  ヘキサン：酢酸エチルを用いて２４ｇのシリカゲルカラム上で精製した。所望の生成物を含有するフラクションより、標記化合物（０.５９ｇ）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.３９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.１８（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３３（ｓ，４Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）
【０２０３】
中間体１１２Ｂ：４−（（３−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【化６６】
0006417419.tif 000068
【０２０４】
４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３５.９ｍｇ、０.１８９ミリモル）、トリフェニルホスフィン（４９.５ｍｇ、０.１８９ミリモル）および（３−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル）メタノール（４４ｍｇ、０.１７２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中で合わせた。０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.０３７ｍｌ、０.１８９ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍｌ）を滴下して加えた。得られた黄色溶液を一夜攪拌しながら室温にまでゆっくりと加温させた。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。粗残渣を５：１  ヘキサン：酢酸エチルを用いて２４ｇのシリカゲルカラム上で精製した。フラクションを合わせ、所望の生成物（０.０４６ｇ）を明黄色固体として得た。
【０２０５】
実施例１１２：
４−（（３−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１５ｍｇ、０.０３５ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）溶液を（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（１３.５７ｍｇ、０.１０５ミリモル）と一緒に室温で１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６.６０ｍｇ、０.１０５ミリモル）および３滴の酢酸（２.００４μｌ、０.０３５ミリモル）を添加した。反応物を室温で一夜攪拌した。その粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は１４.３ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ７.６７−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.５２−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９−６.７３（ｍ，２Ｈ）、５.２８（ｓ，２Ｈ）、４.２９（ｓ，４Ｈ）、３.８７（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，３Ｈ）、２.８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.２６−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、１.８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝１８.７Ｈｚ，３Ｈ）、１.３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２０６】
実施例１１３は、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミドをピペリジン−２−カルボン酸の代わりに還元的アミノ化で用いる以外、実施例１１２に記載の一般的な操作に従って調製された。
【０２０７】
実施例１１４は、（Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸をピペリジン−２−カルボン酸の代わりに還元的アミノ化で用いる以外、実施例１１２に記載の一般的な操作に従って調製された。
【０２０８】
実施例１１８
２−［（｛５−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］チオフェン−２−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール
【化６７】
0006417419.tif 000069
【０２０９】
８ｍＬの透明バイアル中で、（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（５０ｍｇ、０.２５２ミリモル）、炭酸セシウム（１２３ｍｇ、０.３７８ミリモル）、２−（ジ−t−ブチルホスフィノ）−３−メトキシ−６−メチル−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１,１’−ビフェニル（７.０９ｍｇ、０.０１５ミリモル）、４Åモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）およびトルエン（０.４ｍＬ）を合わせた。反応混合物をアルゴンガスで脱気処理に付した。５−クロロチオフェン−２−カルボアルデヒド（５５.５ｍｇ、０.３７８ミリモル、Cole, Andrew G.；Letourneau, Jeffrey John；Ho, Koc−Kan  ＷＯ  ２０１００５９９２２  Ａ１）およびアリルパラジウム（ｉｉ）クロリドダイマー（２.７７ｍｇ、７.５７マイクロモル）を添加した。次に反応混合物を９０℃で２４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣を４ｇｍのシリカゲルカラム上で０から１５％の勾配の酢酸エチル／石油エーテルを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを集め、濃縮して所望のアルデヒド（０.０３９ｇ）を得た。実施例１１８は、実施例１に記載の還元的アミノ化条件に従って、このアルデヒドおよび２−アミノエタノールより調製された。
【０２１０】
実施例１１９
２−［（｛５−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール
【化６８】
0006417419.tif 000070
【０２１１】
中間体１１９Ａ：２−メチル−５−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリジン
【化６９】
0006417419.tif 000071
【０２１２】
６−メチルピリジン−３−オール（０.２０９ｇ、１.９１５ミリモル）および炭酸セシウム（１.２４８ｇ、３.８３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、３−（ブロモメチル）−２−メチル−１,１’−ビフェニル（０.５ｇ、１.９１５ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるＴＬＣ分析によれば、出発物質は消費されたことが示された。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍｌ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗残渣（５００ｍｇ）を得た。その粗残渣を１２ｇｒのシリカゲルカラム上の石油エーテル中２５−３０％酢酸エチルの勾配で精製し、所望の化合物（０.３６５ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.３０（ｍ，５Ｈ）、７.３０−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）
【０２１３】
中間体１１９Ｂ：２−メチル−５−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリジン・１−オキシド
【化７０】
0006417419.tif 000072
【０２１４】
２−メチル−５−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリジン（３６５ｍｇ、１.２６１ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（３１８ｍｇ、３.７８ミリモル）の０℃でのクロロホルム（８ｍＬ）中溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（４３５ｍｇ、２.５２ミリモル）を得た。反応物を室温にまで加温させ、ついで室温で３時間攪拌し、その間に反応物は粘度の高いエマルジョンになった。５０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるＴＬＣ分析によれば、出発物質は消費されたことが示された。該反応混合物に、水（２０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、１０％炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製物を得、それを精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄｄ，Ｊ＝８.８,２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）
【０２１５】
中間体１１９Ｃ：（５−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）メタノール
【化７１】
0006417419.tif 000073
【０２１６】
２−メチル−５−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリジン １−オキシド（０.３８ｇ、１.２４４ミリモル）の無水酢酸（３ｍｌ、３１.８ミリモル）中溶液を１００℃で３０分間加熱した。石油エーテル中５０％酢酸エチルを用いるＴＬＣ分析によれば、出発物質が消費され、中間体のアセタートと一致する高ｒｆ化合物が得られたことが示された。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗アセタート（３８０ｍｇ）を得た。その粗アセタート（３８０ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０.６０２ｇ、４.３６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。５０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるＴＬＣ分析によれば、アセタートが消費され、低ｒｆ化合物が得られたことが示された。溶媒を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に溶かし、水（２０ｍｌ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。この粗残渣を石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃを用いて４グラムのシリカゲルカラム上で精製し、所望の生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.１５−７.６０（ｍ，１０Ｈ）、５.３０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、４.５０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）
【０２１７】
中間体１１９Ｄ：５−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピコリンアルデヒド
【化７２】
0006417419.tif 000074
【０２１８】
（５−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（１９０ｍｇ、０.６２２ミリモル）の室温でのメタノール（５ｍＬ）中溶液に、二酸化マンガン（５４１ｍｇ、６.２２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。３０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるＴＬＣ分析によれば、出発物質が消費されたことが示された。反応混合物をセライトを介して濾過し、そのセライト床をジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得た。該生成物（０.１３g、６７％）を石油エーテル中１０−１２％酢酸エチルを用いる４グラムのシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付して単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.９０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、８.６（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８（ｓ，２Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）
【０２１９】
実施例１１９は、実施例１に記載の還元的アミノ化条件に従って、中間体１１９Ｄの５−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピコリンアルデヒド、および２−アミノエタノールより調製された。
【０２２０】
実施例１２０は、実施例１に記載の還元的アミノ化条件に従って、中間体１１９Ｄの５−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピコリンアルデヒド、および（１−アミノシクロペンチル）メタノールより調製された。
【０２２１】
実施例１２１は、実施例１に記載の還元的アミノ化条件に従って、中間体１１９Ｄの５−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピコリンアルデヒド、およびメチルアミンより調製された。
【０２２２】
実施例１２２は、実施例１に記載の還元的アミノ化条件に従って、中間体１１９Ｄの５−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピコリンアルデヒド、および５−（アミノメチル）ピロリジン−２−オンより調製された。
【０２２３】
実施例１２３−１６１および２９５
【化７３】
0006417419.tif 000075
【０２２４】
中間体１２３Ａ：２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化７４】
0006417419.tif 000076
【０２２５】
１０００ｍｌの一口丸底フラスコに、３−クロロ−２−シアノ安息香酸エチル（８.０ｇ、３８.２ミリモル、Dean, David Kenneth；Munoz-Muriedas, Jorge；Sime, Mairi；Steadman, Jon Graham Anthony；Thewlis、Rachel Elizabeth Anne；Trani, Giancarlo；Walter, Daryl Simon ＷＯ  ２０１０１２５１０２  Ａ１）およびテトラヒドロフラン（３９０ｍＬ）を充填した。透明溶液が得られるまで、該混合物を攪拌した。該溶液を−４０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（１.６６３ｇ、７６ミリモル）を１５分間にわたって少しずつ添加した。水素化ホウ素リチウムのすべてを添加した後、反応物をゆっくりと室温になるようにし、一夜攪拌した。４：６の酢酸エチル：石油エーテルを用いるＴＬＣ分析によれば、出発物質が消費された。塩化アンモニウム飽和水溶液を２０００ｍｌの複数口の丸底フラスコに充填し、−５℃（内部温度）に冷却した。粗生成物を１５分間にわたってゆっくりと添加した。反応が完了した後、温度を−５℃で２０分間維持した。反応物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（１ｘ３００ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、１.５Ｎ水性塩酸（１ｘ５０ｍｌ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体（７.０ｇ）を得た。その粗物質を最小量のジクロロメタンに溶かし、氷浴で冷却した。白色固体を形成するまで、石油エーテルを添加した。固体を濾過で集め、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、標記化合物（３.５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.５５（ｍ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.９９（ｓ，２Ｈ）、２.１４（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）
【０２２６】
中間体１２３Ｂ：３−（ヒドロキシメチル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル
【化７５】
0006417419.tif 000077
【０２２７】
２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１２３Ａ、２g、１１.９３ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、フェニルボロン酸（２.１８３ｇ、１７.９０ミリモル）および第二世代のＸＰｈｏｓプレ触媒（０.２６３ｇ、０.３３４ミリモル、ＣＡＳ番号１３１０５８４−１４−５）を添加した。窒素を該反応物に５分間通気し、酸素をパージした。反応混合物を０℃に冷却し、冷却した水中０.５Ｍ三塩基性リン酸カリウム（４７.９ｍＬ、２３.９４ミリモル）を該反応混合物に添加し、窒素パージを５分間続けた。反応物を室温で一夜攪拌した。１：１  酢酸エチル：石油エーテルを用いるＴＬＣ分析によれば、出発物質が消費されたことが示された。反応物をジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下の４０℃で蒸発させ、粗生成物を得た。残渣を溶出液として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いる１２０グラムのシリカゲルカラム上で精製した。生成物を石油エーテル中１０％酢酸エチルで溶出した。フラクションを集め、蒸発させて生成物をオフホワイト固体（１.８２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.６０−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.５５（ｍ，６Ｈ）、４.９９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３（ｔ，Ｊ＝６.０、１Ｈ、ＯＨ）
【０２２８】
中間体１２３Ｃ：３−（（４−ホルミル−３,５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル
【化７６】
0006417419.tif 000078
【０２２９】
３−（ヒドロキシメチル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（１２３Ｂ、３００ｍｇ、１.４３４ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、４−ヒドロキシ−２,６−ジメトキシベンズアルデヒド（２６１ｍｇ、１.４３４ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（４８９ｍｇ、１.８６４ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物は褐色を呈し、混濁した外観であった。０℃に冷却し、次にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.３６７ｍＬ、１.８６４ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍｌ）を添加した。反応物を室温で一夜攪拌した。ＴＬＣ分析によれば、生成物の形成のないことが示された。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（４８９ｍｇ、１.８６４ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.３６７ｍＬ、１.８６４ミリモル）を室温で添加した。反応混合物は透明な溶液になった。室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を溶出液として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて４０グラムのシリカゲルカラム上で精製した。生成物を４０％−４５％酢酸エチルで溶出した。生成物は極性のトリフェニルホスフィンオキシドの不純物と一緒に混合物として溶出された。フラクションを集め、蒸発させ、化合物をオフホワイト固体（５００ｍｇ）として得た。その５００ｍｇの化合物をイソプロピルアルコール（５ｍｌ）でスラリーにし、３０分間攪拌した。固体を濾過で集め、イソプロピルアルコール（２.５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で２時間乾燥させ、標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.２３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝１.２、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｍ，５Ｈ）、６.４４（ｓ，２Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，６Ｈ）
【０２３０】
実施例１２３−１６１および２９５は、所望の生成物を得るために、適切なアミンを用いる実施例１に記載の還元的アミノ化条件に従って、中間体の１２３Ｃである３−（（４−ホルミル−３,５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルより調製された。
【０２３１】
実施例１９０
Ｎ１−（２,６−ジメトキシ−４−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｎ１−メチルエタン−１,２−ジアミン
【化７７】
0006417419.tif 000079
【０２３２】
中間体１９０Ａ：tert−ブチル  （２−（（２,６−ジメトキシ−４−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）エチル）カルバマート
【化７８】
0006417419.tif 000080
【０２３３】
tert−ブチル  （２−（メチルアミノ）エチル）カルバマート（０.３４８ｇ、２.０００ミリモル）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０.６３６ｇ、３.００ミリモル）および２,６−ジメトキシ−４−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（０.３６２ｇ、１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に合わせた。室温で一夜攪拌した。その粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって５０−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は６００ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。ＬＣ／ＭＳ  方法Ａ：２.２分、Ｍ＋１＝５２１.６、ＥＭ＝５２０.３；ＬＣ／ＭＳ  方法Ｍ：３.１分、Ｍ＋１＝５２１.６、ＥＭ＝５２０.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.５２−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.４１−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５−６.２５（ｍ，３Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、３.８２−３.７３（ｍ，６Ｈ）、３.４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.０６（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２８−２.１８（ｍ，３Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）、１.４３−１.３４（ｍ，９Ｈ）
【０２３４】
実施例１９０：
中間体１９０Ａであるtert−ブチル  （２−（（２,６−ジメトキシ−４−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）エチル）カルバマート（０.６ｇ、１.１５ミリモル）をジエチルエーテル中０.５Ｎ塩酸（５ｍＬ）に溶かした。室温で１時間攪拌した。エーテルで希釈し、窒素をその反応物に１０分間通した。溶媒をロータリーエバポレーションに付して除去した。該反応物を減圧下に一夜置いた。
【０２３５】
以下の条件を用いる逆相ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーに付した。出発の％Ｂ＝５から最終の％Ｂ＝１００、勾配時間＝１０分間、流速＝４０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％水＋０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％水＋０.１％ＴＦＡ、カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３０ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０
【０２３６】
８.６分にある主たるピークは所望の生成物と一致した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して、そのビストリフルオロ酢酸塩（０.６１g、８２％）としての標記化合物にまで乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.４７−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｓ，２Ｈ）、５.４８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２−３.７７（ｍ，６Ｈ）、３.７０−３.３９（ｍ，５Ｈ）、２.８６−２.７３（ｍ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.５２−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.４２−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｓ，２Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，６Ｈ）、３.４０（ｓ，２Ｈ）、２.７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.４５−２.３８（ｍ，２Ｈ）、２.２５−２.１９（ｍ，３Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）
【０２３７】
実施例１９１
１−（２−（（２,６−ジメトキシ−４−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）エチル）−３−フェニルウレア
【化７９】
0006417419.tif 000081
【０２３８】
イソシアナトベンゼン（０.０１２ｇ、０.１００ミリモル）／ジクロロメタン（０.５ｍＬ）を５ｍＬの反応バイアルに充填した。実施例１９０のＮ１−（２,６−ジメトキシ−４−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｎ１−メチルエタン−１,２−ジアミン・２ＴＦＡ（０.０３２ｇ、０.０５ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.０２７ｍＬ、０.１５５ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。室温で一夜攪拌した。その粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって３５−７５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで７分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は５.９ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９９％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.５５−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、７.３７−７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.２５−７.１６（ｍ，３Ｈ）、６.８８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｓ，２Ｈ）、６.０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，６Ｈ）、３.４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.２３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８−２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）
【０２３９】
実施例１９２
Ｎ−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−スルホンアミド
【化８０】
0006417419.tif 000082
【０２４０】
塩化２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−スルホニル（０.０２４ｇ、０.１００ミリモル）を５ｍＬの反応バイアルに充填した。実施例１９０であるＮ１−（２,６−ジメトキシ−４−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｎ１−メチルエタン−１,２−ジアミン・２ＴＦＡ（０.０３２ｇ、０.０５ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.０２７ｍＬ、０.１５５ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳによる反応のチェックは、ほとんどが所望の生成物を示した。その粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたり４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は１９.３ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９７％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.４３−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.３６（ｓ，２Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，６Ｈ）、３.３６（ｓ，２Ｈ）、２.９１（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３５（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.９９（ｓ，３Ｈ）
【０２４１】
実施例１９３
Ｎ−｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）（メチル）アミノ］エチル｝プロパ−２−エナミド
【化８１】
0006417419.tif 000083
【０２４２】
実施例１９０のＮ１−（２,６−ジメトキシ−４−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｎ１−メチルエタン−１,２−ジアミン（０.０２１ｇ、０.０５ミリモル）をヒューニッヒ塩基（０.０２６ｍＬ、０.１５０ミリモル）および塩化アクリロイル（０.０１４ｇ、０.１５０ミリモル）とジクロロメタン（１ｍＬ）中で合わせた。１時間後、ＬＣ／ＭＳは所望の生成物を示した。メタノールを加え、空気流の下で溶媒を除去した。メタノールに再び溶かし、濾過した。粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたり３０−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は１９.２ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９８％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.９１−７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，３Ｈ）、７.４２−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，３Ｈ）、７.２４−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.３７（ｓ，２Ｈ）、６.２７−６.１６（ｍ，１Ｈ）、６.１３−５.９７（ｍ，１Ｈ）、５.６１−５.５２（ｍ，１Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，６Ｈ）、３.３０−３.２２（ｍ，２Ｈ）、２.４４−２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）
【０２４３】
実施例１９４
エチル  （２Ｅ）−３−（｛２−［（｛２,６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）（メチル）アミノ］エチル｝カルバモイル）プロパ−２−エノアート
【化８２】
0006417419.tif 000084
【０２４４】
実施例１９０であるＮ１−（２,６−ジメトキシ−４−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンジル）−Ｎ１−メチルエタン−１,２−ジアミン（０.０２１ｇ、０.０５ミリモル）、ヒューニッヒ塩基（０.０２６ｍＬ、０.１５０ミリモル）および（Ｅ）−エチル  ４−クロロ−４−オキソブタ−２−エノアート（０.０２４ｇ、０.１５０ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に合わせた。３０分後、ＬＣ／ＭＳによる反応チェックは所望の生成物を示した。メタノールを加え、空気流の下で溶媒を除去した。メタノールに再び溶かし、濾過した。粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたり４０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は１７.８ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９７％で合った。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.５２−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.４２−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝１５.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７（ｓ，２Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、４.１８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，６Ｈ）、３.３０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.４３（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２４５】
実施例１９８
Ｎ−｛２−［（｛３−シアノ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド
【化８３】
0006417419.tif 000085
【０２４６】
中間体１９８Ａ：３−ブロモ−４−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化８４】
0006417419.tif 000086
【０２４７】
３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０１ｍｇ、０.５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１４６ｍｇ、０.５５５ミリモル）および（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（１００ｍｇ、０.５０４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０.１０８ｍＬ、０.５５５ミリモル）／ＴＨＦ（３ｍＬ）を滴下して加えた。得られた黄色溶液を一夜攪拌しながら室温にまでゆっくりと加温させた。過剰量の溶媒をロータリーエバポレーションで蒸発させた。粗残渣をメタノールに溶かし、プレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたり３０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は１０６.９ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。ＬＣ／ＭＳ  方法Ａ：３.１分、Ｍ＋１＝３８１.０、ＥＭ＝３８０.０
【０２４８】
実施例１９８：
シアン化銅（ｉ）（１８ｍｇ、０.２０１ミリモル）および３−ブロモ−４−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０.１３１ミリモル）をアルゴン下のＤＭＦ（１３１１μｌ）中で合わせた。密封し、１２０℃で７２時間加熱した。濾過し、溶液を水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８４ｍｇ、０.３９４ミリモル）およびＮ−（２−アミノエチル）アセトアミド（２６.８ｍｇ、０.２６３ミリモル）とＤＭＦ（６５７μｌ）中で直接合わせた。室温で一夜攪拌し、０.４５μｍのＰＶＰＦホワットマン（Whatman）シリンジフィルターを介して濾過した。その粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたり３５−７５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は１６.１ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９１％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.３３（ｓ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，２Ｈ）、３.３８（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８−３.０６（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｓ，３Ｈ）
【０２４９】
実施例１９９
Ｎ−（２−（（４−（（３−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２,５−ジフルオロベンジル）アミノ）エチル）アセトアミド
【化８５】
0006417419.tif 000087
【０２５０】
中間体１９９Ａ  ４−（（３−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２,５−ジフルオロベンズアルデヒド
【化８６】
0006417419.tif 000088
【０２５１】
２,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０４ｍｇ、１.２８８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３３８ｍｇ、１.２８８ミリモル）および（３−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル）メタノール（３００ｍｇ、１.１７１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（５８５３μｌ）中で合わせ、氷／水浴で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２５０μｌ、１.２８８ミリモル）／ＴＨＦ（５８５３μｌ）を滴下して加えた。得られた黄色溶液を週末にわたって攪拌しながら室温にまでゆっくりと加温させた。ＬＣＭＳによるメジャーなピークには生成物の集団はなかった。過剰量の溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。２０倍以上のカラム容量の０−３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する４０ｇのシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付し、白色固体（３４０ｍｇ）を得た。ＣＤＣｌ３では、芳香族ピークのうち数本が失われ、大部分が残りのクロロホルムにより遮蔽されるようである。ＤＭＳＯでのＮＭＲによりその構造を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.０９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.２４−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｓ，１Ｈ）、６.７８−６.７４（ｍ，１Ｈ）、５.３７（ｓ，２Ｈ）、４.２９（ｓ，４Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）
【０２５２】
実施例１９９：
Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（１２.３７ｍｇ、０.１２１ミリモル）および４−（（３−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２,５−ジフルオロベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０.１０１ミリモル）の混合物をジクロロエタン（５０５μｌ）中で合わせた。固体は溶解しなかった。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４２.８ｍｇ、０.２０２ミリモル）を加え、その混合物を室温で一夜攪拌した。大部分の固体が溶解した。ＬＣＭＳは、生成物：不純物：出発物質：ジアルキル化物（１：１：５：２）の混合物を示唆した。１０当量のＮ−（２−アミノエチル）アセトアミド（１００ｍｇ、１ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、２時間攪拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物だけを示した：その粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって３０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は２９.６ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９６％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２３（ｍ，３Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、４.２９（ｓ，４Ｈ）、３.１２（ｑ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、１.９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.８２−１.７４（ｍ，３Ｈ）；２本の水素のピークの喪失はＤＭＳＯまたは水のピークの下にあると思われる。
【０２５３】
実施例２００は、実施例１に記載の還元的アミノ化条件に従って、中間体の１９９Ａである４−（（３−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２,５−ジフルオロベンズアルデヒド、および（Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸より調製された。
【０２５４】
実施例２０１は、実施例１に記載の還元的アミノ化条件に従って、中間体の１９９Ａである４−（（３−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−２,５−ジフルオロベンズアルデヒド、および（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸より調製された。
【０２５５】
実施例２０２
Ｎ−｛２−［（｛２−メトキシ−６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド
【化８７】
0006417419.tif 000089
【０２５６】
中間体２０２Ａ：２−メトキシ−６−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ニコチンアルデヒド
【化８８】
0006417419.tif 000090
【０２５７】
炭酸セシウム（２２３ｍｇ、０.６８３ミリモル）、酢酸パラジウム（ｉｉ）（７.６７ｍｇ、０.０３４ミリモル）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ブチルＸｏｈｏｓ）（２９ｍｇ、０.０６８ミリモル）、６−クロロ−２−メトキシニコチンアルデヒド（５８.６ｍｇ、０.３４１ミリモル）、および（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（８８ｍｇ、０.４４４ミリモル）を、攪拌棒を備えた、２５ｍＬの丸底フラスコ中で合わせた。トルエン（２ｍＬ）を加え、その混合物をアルゴン流で５分間パージした。反応物を密封し、８０℃で一夜加熱した。ＬＣ／ＭＳは強度の類似する１１本のピークを示した。４分で示されるピークは所望の生成物と一致する３３４のＭ＋１を有した。粗反応物の可溶性部分をジクロロメタンと一緒に２５ｇのシリカゲルカラムに充填した。ヘキサン中０−６０％酢酸エチルでのクロマトグラフィーに付した。少なくとも２つの化合物を含有するフラクションを２,４−ジニトロフェニルヒドラジン染色法を用いてアルデヒドに対する陽性を試験した。このアルデヒド陽性フラクションを単離し、さらに精製することなく用いた。
【０２５８】
実施例２０２：
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０.３１８ミリモル）、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（２５ｍｇ、０.２４５ミリモル）、および２−メトキシ−６−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ニコチンアルデヒド粗製物（２０ｍｇ、０.０６０ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）および酢酸（０.１００ｍＬ）中にて１：００ｐｍで合わせた。室温で一夜攪拌した。ＬＣ／ＭＳは生成物：３.５分、Ｍ＋１＝４２０.３、ＥＭ＝４１９.２であることを示した。その粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって３５−７５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は１１.０ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９６％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.４１−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.４１（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｓ，１Ｈ）、３.１８−３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.７２（ｍ，３Ｈ）；ジアミノアセトアミドのメチレンは２.５ｐｐｍでＤＭＳＯの下にあると考えられた。
【０２５９】
実施例２０３〜２２６
【化８９】
0006417419.tif 000091
【０２６０】
中間体２０３Ａ：５−ブロモ−２−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリジン
【化９０】
0006417419.tif 000092
【０２６１】
２,５−ジブロモピリジン（５ｇ、２１.１１ミリモル）、（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（５.４４ｇ、２７.４ミリモル）、ジベンゾ−１８−クラウン−６（０.３８０ｇ、１.０５５ミリモル）、水酸化カリウム（２.８４ｇ、５０.７ミリモル）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物をディーン・スタークトラップ（予めトルエンを充填した）を用いて還流温度で攪拌した。１.５時間後、熱を除去した。ＴＬＣ分析は出発物質が消費されたことを示した。ＬＣ／ＭＳは所望の粗生成物と一致した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を減圧下で除去した。水（５０ｍＬ）を加え、生成物をジクロロエタン（３ｘ５０ｍＬ）に抽出した。有機部を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を減圧下で除去し、黄色油（９.７ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳは所望の粗生成物と一致した。その黄色油は放置するとオフホワイト固体となった。ヘキサン中０−２０％酢酸エチルを用いて３３０ｇのシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、生成物（６.３ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.３４（ｄｄ，Ｊ＝２.８、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.４２−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.１８（ｍ，１Ｈ）、６.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.４１（ｓ，２Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）
【０２６２】
中間体２０３Ｂ：６−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ニコチンアルデヒド
【化９１】
0006417419.tif 000093
【０２６３】
Ｎ−ブチルリチウム（１.１４０ｍＬ、２.９６ミリモル）（トルエン中２.６Ｍ）を、５−ブロモ−２−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリジン（１.０ｇ、２.８２ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応物を１時間攪拌し、ＤＭＦ（０.４３７ｍＬ、５.６５ミリモル）を添加した。３０分後、反応物を室温に加温した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物が存在することで一致した。反応物を５％水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を減圧下で除去し、黄色固体（８４０ｍｇ）を得た。この化合物をさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ９.９９（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.１６（ｍ，８Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、２.２４−２.１６（ｍ，３Ｈ）
【０２６４】
実施例２０３−２２６は、所望の生成物を得るために、適切なアミンを用い、実施例１に記載の還元的アミノ化条件に従って、中間体２０３Ｂの６−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ニコチンアルデヒドより調製された。
【０２６５】
実施例２２７
（２Ｒ）−２−｛［（４−｛［３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２,６−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン酸
【化９２】
0006417419.tif 000094
【０２６６】
中間体２２７Ａ：（Ｒ）−メチル ２−（（４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−２,６−ジメトキシベンジル）アミノ）プロパノアート
【化９３】
0006417419.tif 000095
【０２６７】
４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−２,６−ジメトキシベンズアルデヒド（１.１５ｇ、３.１５ミリモル）のジクロロエタン（５０ｍＬ）中溶液をＤ−アラニンメチルエステル・塩酸塩（１.３１９ｇ、９.４５ミリモル）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２.００２ｇ、９.４５ミリモル）と合わせた。反応物を８５℃で３時間加熱した。粗製物を濃縮し、酢酸エチルに再び溶かし、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、その粗生成物を精製することなく次工程にそのまま使用した。
【０２６８】
中間体２２７Ｂ：５−ブロモ−２−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリジン
【化９４】
0006417419.tif 000096
【０２６９】
水性水酸化ナトリウム（１Ｎ）（３.１５ｍＬ、３.１５ミリモル）を、中間体２２７Ａである（Ｒ）−メチル  ２−（（４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−２,６−ジメトキシベンジル）アミノ）プロパノアート（１.４２５ｇ、３.１５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）溶液に添加した。その混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を除去し、明黄色固体を得た。プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、赤みがかった明褐色固体（１.２ｇ）を得た。
【０２７０】
実施例２２７：
中間体２２７Ｂ、（Ｓ）−２−（（（３’−ブロモ−３,５−ジメトキシ−２’−メチル−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）プロパン酸（７１４ｍｇ、１.８ミリモル）をジオキサン（３５ｍＬ）に溶かした。炭酸セシウム（１.７ｇｍ、５.３ミリモル）を水（３.５ｍＬ）に溶かした。（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（１８ｍｇ、０.１ミリモル）を秤量し、（Ｓ）−２−（（（３’−ブロモ−３,５−ジメトキシ−２’−メチル−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）プロパン酸溶液（１ｍＬ、０.０５２ミリモル）、炭酸セシウム溶液（１００μＬ）および１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（４.２５ｍｇ、０.００５２ミリモル）を含む０.５−２ｍＬのマイクロウェーブバイアルに入れた。反応物を、予め２０秒間攪拌し、一定の保持時間を用いるバイオタージ・イニシエータ（登録商標）（Biotage Initiator）（４００Ｗ）マイクロウェーブで１５分間にわたり１５０℃で加熱した。中身を（メタノールで調節された）６ｍＬのＭＰ−チオールＳＰＥカートリッジに移した。反応バイアルを２ｘ５００μＬのメタノールで濯ぎ、その濯ぎ液をＳＰＥカートリッジに移した。生成物を４ｍＬのメタノールで溶出した。サンプルをザイマーク（Zymark）タブレットップ乾燥器にて４０℃で１時間ブローダウンさせた。ＤＭＦ（１ｍＬ）を各バイアルに加えた。中身を１６ｘ４８ｍｍのネジ式バイアルに移した。培養管を各々５００μＬのＤＭＦで濯いだ。その粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；勾配：１８分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで７分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は８.１ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ７.５２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６−６.６８（ｍ，２Ｈ）、６.４４（ｓ，２Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、３.９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，９Ｈ）、３.０５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）
【０２７１】
実施例２２８である（２Ｒ）−２−｛［（４−｛［３−（２Ｈ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２,６−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン酸は、実施例２２７の合成に利用された同じ反応条件を用い、中間体２２７Ｂ、（Ｓ）−２−（（（３’−ブロモ−３,５−ジメトキシ−２’−メチル−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）プロパン酸およびベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イルボロン酸より調製された。
【０２７２】
実施例２２９
３−［３−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３,５−ジメトキシフェノキシメチル）−２−メチルフェニル］フェノール
【化９５】
0006417419.tif 000097
【０２７３】
中間体２２９Ａ：４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−２,６−ジメトキシベンズアルデヒド
【化９６】
0006417419.tif 000098
【０２７４】
４−ヒドロキシ−２,６−ジメトキシベンズアルデヒド（３.９９ｇ、２１.８８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６ｇ、２２.８８ミリモル）および（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（４ｇ、１９.８９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４.２５ｍＬ、２１.８８ミリモル）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）を滴下して加えた。得られた黄色溶液を攪拌しながら一夜室温にまでゆっくりと加温させた。過剰量の溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンで溶出する３６０ｇのシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、溶媒を減圧下で除去し、標記化合物（４.０ｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １０.３９（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１８（ｓ，２Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，６Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）
【０２７５】
実施例２２９：
４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−２,６−ジメトキシベンズアルデヒド（３１０ｍｇ、８５０マイクロモル）のＤＣＥ（８.５ｍＬ）中溶液を調製した。別に、２−アミノエタノール（７７μＬ、１.３ミリモル）のＤＣＥ（７.５ｍＬ）中溶液を調製した。各溶液のアリコート（０.５ｍＬ）を反応バイアルに入れた。酢酸（２.８６μｌ、５０.０マイクロモル）を該バイアルに加え、栓をし、４０℃で１時間振盪させた。溶媒をザイマークタブレットップ乾燥器にて４０℃で１時間にわたって除去した。トルエン（０.５ｍＬ）を加え、溶媒をザイマークタブレットップ乾燥器にて４０℃で１時間にわたって除去した。水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウム（６７２ｍｇ、２.６ミリモル）のＤＣＥ（１７ｍＬ）中溶液を調製し、１ｍＬを該反応バイアルに添加した。該反応バイアルに栓をし、室温で一夜震盪させた。中身を（メタノールで調節された）６ｍＬのＰＬ−ＳＯ３ＨＳＰＥカートリッジに移した。反応バイアルを５００μＬのメタノールで濯ぎ、その濯ぎ液をＳＰＥカートリッジに移した。カートリッジを４ｍＬのメタノールで洗浄した。生成物をメタノール中１Ｎアンモニア（４ｍＬ）で溶出した。溶媒をザイマークタブレットップ乾燥器にて３５℃で１時間にわたって除去した。残渣をジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１３.８ｍｇ、０.１ミリモル）含有のバイアルに移した。炭酸セシウム（８３１ｍｇ、２.６ミリモル）の水（１.７ｍＬ）中溶液（０.１ｍＬ）および固体の１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（４.０８ｍｇ、０.００５ミリモル）を添加した。反応物を１００℃で攪拌しながら一夜加熱した。反応体の中身を（メタノールで調節された）６ｍＬのＰＬ−チオールＳＰＥカートリッジに移した。反応バイアルをメタノール（０.５ｍＬ）で濯ぎ、その濯ぎ液をＳＰＥカートリッジに添加した。生成物をメタノール（４ｍＬ）で溶出した。溶媒をザイマークタブレットップ乾燥器にて３５℃で２時間にわたって除去した。その粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって５０−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は２.４ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９６％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.４７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６.３８（ｓ，２Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，６Ｈ）、３.６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.４７−３.４３（ｍ，２Ｈ）、２.５６−２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.２２（ｓ��３Ｈ）
【０２７６】
実施例２３０、２３１、２３２および２４５は、４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−２,６−ジメトキシベンズアルデヒドおよび２−アミノエタノールより、所望の生成物を得るために（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸の代わりに適切なボロン酸を用いることを除き、実施例２２９に記載の操作と同様の操作を用いて調製された。
【０２７７】
実施例２８５、２８６、２８７および２８９は、４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−２,６−ジメトキシベンズアルデヒドおよびＮ−（２−アミノエチル）アセトアミドより、所望の生成物を得るために（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸の代わりに適切なボロン酸を用いることを除き、実施例２２９に記載の操作と同様の操作を用いて調製された。
【０２７８】
実施例２８８、２９０、２９１、２９２、２９３および２９４は、４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−２,６−ジメトキシベンズアルデヒドおよび２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−アミンより、所望の生成物を得るために（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸の代わりに適切なボロン酸を用いることを除き、実施例２２９に記載の操作と同様の操作を用いて調製された。
【０２７９】
実施例２９６
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（｛５−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］ブタン酸
【化９７】
0006417419.tif 000099
【０２８０】
（Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（３５.７ｍｇ、３００マイクロモル）および５−（（２−メチル−［１,１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピコリンアルデヒド（３０.３ｍｇ、１００マイクロモル）をＤＭＦ（０.５ｍＬ）および酢酸（５.７２μｌ、１００マイクロモル）の混合液に溶かした。反応物を４０℃で１時間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８.８５ｍｇ、３００マイクロモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。室温で一夜攪拌した。反応体をＭｅＯＨ（５００μＬ）で希釈した。溶媒をザイマークタブレットップ乾燥器にて３５℃で１時間にわたって除去した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に再び溶かし、シリンジフィルターを用いて濾過した。その粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は９.１ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９４％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ８.３３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）、７.４１−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、３.８９−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.４５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２.２８（ｄｄ，Ｊ＝１５.０、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１７−２.０９（ｍ，１Ｈ）
【０２８１】
実施例２９７
Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−｛［２−メチル−３−（チオフェン−３−イル）フェニル］メトキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝エチル）アセトアミド
【化９８】
0006417419.tif 000100
【０２８２】
中間体２９７Ａ：（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール
【化９９】
0006417419.tif 000101
【０２８３】
ジオキサン（２００ｍＬ）を５００ｍＬの丸底フラスコに充填し、窒素を１０分間にわたって通気した。（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（９.０ｇ、４４.８ミリモル）を加え、窒素を１０分間にわたって通気した。酢酸カリウム（１３.１８ｇ、１３４ミリモル）を加え、窒素を１０分間にわたって通気した。ビス（ピナコラト）ジボロン（１８.１９ｇ、７１.６ミリモル）を添加し、窒素を１０分間にわたって通気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４.７５ｇ、５.８２ミリモル）を加え、窒素を１０分間にわたって通気した。反応物を８０℃で一夜加熱した。
【０２８４】
反応物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、セライト床を介して濾過し、その床を酢酸エチルで洗浄した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して黒色のペースト状残渣を得た。この粗残渣シリカゲル上に吸着させ、アセトン／石油エーテルを用いて１２０ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を５.０％アセトンで溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去した。オフホワイト色固体を得た。該固体を石油エーテル中で攪拌し、減圧下で濾過し、ボロン不純物を除去した。標記化合物（８.７ｇ、７７％）はＮＭＲ分析では純粋であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.３３（ｄｄ，Ｊ＝０.９、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５ （ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、１.５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ、ＯＨ）、１.３７（ｓ，１２Ｈ）
【０２８５】
中間体２９７Ｂ：３−クロロ−４−（（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化１００】
0006417419.tif 000102
【０２８６】
３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２６ｍｇ、０.８０６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２３３ｍｇ、０.８８７ミリモル）および（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（２００ｍｇ、０.８０６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.１７２ｍＬ、０.８８７ミリモル）／ＴＨＦ（５ｍＬ）を滴下して加えた。得られた黄色溶液を攪拌しながら一夜にわたって室温にまでゆっくりと加温させた。溶媒を除去し、残渣を２：１  ヘキサン：酢酸エチルを用いて２４ｇのシリカカラム上で精製した。フラクションを集めて所望の生成物（０.３０５g、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ  ９.８６（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝７.５、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２４（ｓ，２Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｓ，１２Ｈ）
【０２８７】
実施例２９７：
（３−（（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２−メチルフェニル）ボロン酸（３５２ｍｇ、１.２ミリモル）のジオキサン（１６ｍＬ）中溶液を窒素で脱気した。リン酸三カリウム（６１３ｍｇ、２.９ミリモル）を水（４ｍＬ）に溶かし、窒素で脱気した。反応バイアルに２−ブロモチオフェン（２３.６ｍｇ、０.１４４ミリモル）、（３−（（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）メチル）−２−メチルフェニル）ボロン酸溶液（１ｍＬ）、リン酸三カリウム溶液（２５０μＬ）および固形の第二世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（２.８４ｍｇ、３.６１マイクロモル、ＣＡＳ番号１３１０５８４−１４−５）を充填した。該バイアルを密封し、室温で一夜震盪させた。反応混合物を（メタノールで調節された）６ｍＬのＰＬ−チオールＳＰＥカートリッジに移した。反応バイアルをメタノール（５００μＬ）で濯ぎ、その濯ぎ液を該ＳＰＥカートリッジに移した。中間体の生成物をメタノール（４ｍＬ）で溶出し、溶媒をザイマークタブレットップ乾燥器にて４０℃で３時間にわたって除去した。中間体をさらに精製することなく用いた。
【０２８８】
Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（３３６μＬ、３.５ミリモル）のＤＣＥ（８.０ｍＬ）中溶液を調製し、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド溶液（５００μＬ）をその乾燥したアルデヒド中間体に添加した。酢酸（４.１４μｌ、０.０７２ミリモル）を加え、反応バイアルを密封して４０℃で１時間攪拌させた。溶媒をザイマークタブレットップ乾燥器にて４０℃で２時間にわたって除去した。トルエン（５００μＬ）を加え、溶媒をザイマークタブレットップ乾燥器にて４０℃で１時間にわたって除去した。水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウム（１.４ｇｍ、５.２ミリモル）をＤＣＥ（１６ｍＬ）に溶かし、１.０ｍＬのこの溶液を反応バイアルに添加した。該反応バイアルを密封し、室温で一夜震盪させた。ＬＣＭＳによれば該生成物はイミン中間体とほぼ一致した。溶媒をザイマークタブレットップ乾燥器にて４０℃で３時間にわたって除去した。Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（３３６μＬ、３.５ミリモル）のＤＭＦ（８.０ｍＬ）中溶液を調製し、その５００μＬを該反応バイアルに添加した。酢酸（４.１４μｌ、０.０７２ミリモル）を添加した。反応バイアルを密封し、室温で１時間振盪させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２７ｍｇ、５.２ミリモル）をＤＭＦ（８.０ｍＬ）に溶かし、５００μＬを該反応バイアルに添加した。該反応バイアルを密封し、室温で一夜震盪させた。その反応バイアルの中身をメタノールで調整した６ｍＬのＰＬ−ＳＯ３ＨＳＰＥカートリッジに移した。その反応バイアルをメタノール（５００μＬ）で濯ぎ、その濯ぎ液をＳＰＥカートリッジに移した。該カートリッジをメタノール（４ｍＬ）で濯いだ。生成物をメタノール中１Ｎアンモニアで溶出した。溶媒をザイマークタブレットップ乾燥器にて４０℃で２時間にわたって除去し、残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。その粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心式エバポレーションを介して乾燥させた。生成物の収量は６.３ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９７％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.６４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２０−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.２８（ｓ，２Ｈ）、３.９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.２５（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｓ，３Ｈ）
【０２８９】
ＨＰＬＣ方法
方法Ａ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：４０℃；勾配：０％Ｂで０.５分間保持し、４分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分
【０２９０】
方法Ｍ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：４０℃；勾配：０％Ｂで０.５分間保持し、４分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分
【０２９１】
方法ＡＡ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８，４.６ｘ５０ｍｍ，２.７μｍカラム；４ｍｌ／分の流れ；０％Ｂから１００％Ｂまでに４分間の勾配；Ａ＝５％ＡＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ  １０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ＝９５％ＡＣＮ−５％Ｈ２Ｏ  １０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ  ２２０ｎｍでのＵＶ検出；およびカラムヒーターを４５℃に設定する
【０２９２】
方法ＡＴ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍカラム；１.１ｍｌ／分の流れ；０％Ｂから１００％Ｂまでに３分間の勾配；Ａ＝５％ＡＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ  ０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝９５％ＡＣＮ−５％Ｈ２Ｏ  ０.１％ＴＦＡ  ２２０ｎｍでのＵＶ検出；およびカラムヒーターを５０℃に設定する
【０２９３】
方法Ａ５０：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出２２０ｎｍでのＵＶ
【０２９４】
方法Ｍ５０：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ
【０２９５】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【０２９６】
【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【０２９７】
【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【０２９８】
【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
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【０２９９】
【表２−２１】
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【表２−２２】
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【表２−２３】
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【表２−２４】
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【表２−２５】
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【０３００】
【表２−２６】
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【表２−２７】
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【表２−２８】
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【表２−２９】
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【表２−３０】
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【０３０１】
【表２−３１】
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【表２−３２】
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【表２−３３】
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【表２−３４】
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【表２−３５】
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【０３０２】
【表２−３６】
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【表２−３７】
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【表２−３８】
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【表２−３９】
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【表２−４０】
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【０３０３】
【表２−４１】
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【表２−４２】
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【表２−４３】
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【表２−４４】
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【表２−４５】
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【０３０４】
【表２−４６】
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【表２−４７】
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【表２−４８】
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【表２−４９】
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【表２−５０】
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【０３０５】
【表２−５１】
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【表２−５２】
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【表２−５３】
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【表２−５４】
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【表２−５５】
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【０３０６】
【表２−５６】
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【表２−５７】
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【表２−５８】
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【表２−５９】
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【０３０７】
【表２−６０】
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【表２−６１】
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【表２−６２】
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【表２−６３】
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【表２−６４】
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【０３０８】
【表２−６５】
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【表２−６６】
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【表２−６７】
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【表２−６８】
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【表２−６９】
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【表２−７０】
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【表２−７１】
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【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【０３０９】
【表３−６】
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【表３−７】
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【表３−８】
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【表３−９】
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【０３１０】
生物学的アッセイ
式（Ｉ）の化合物の、ＰＤ−Ｌ１と結合する能力を、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイを用いて研究した。
【０３１１】
ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイ
すべての結合実験を、０.１％（容量）ウシ血清アルブミンおよび０.０５％（ｖ／ｖ）ツィーン（Tween）２０を補足したｄＰＢＳからなるＨＴＲＦアッセイバッファー中で行った。ＰＤ−１−Ｉｇ／ＰＤ−Ｌ１−Ｈｉｓ結合アッセイでは、阻害剤をＰＤ−Ｌ１−Ｈｉｓ（最終１０ｎＭ）と一緒にアッセイバッファー（４μｌ）中で１５分間プレインキュベートし、つづいてＰＤ−１−Ｉｇ（最終２０ｎＭ）／アッセイバッファー（１μｌ）を加え、さらに１５分間インキュベートした。ヒト、イヌまたはマウスのいずれかからのＰＤ−Ｌ１を用いた。ＨＴＲＦ検出は、ユーロピウムクリプテート（crypate）標識抗Ｉｇ（最終１ｎＭ）およびアロフィコシアニン（ＡＰＣ）標識抗Ｈｉｓ（最終２０ｎＭ）を用いて達成された。抗体をＨＴＲＦ検出バッファーに希釈し、その５μｌを結合反応の上部に分配した。反応混合物を３０分間で平衡とし、シグナル（６６５ｎｍ／６２０ｎｍの割合）をエン・ビジョン（EnVision）蛍光光度計を用いて得た。さらなる結合アッセイをＰＤ−１−Ｉｇ／ＰＤ−Ｌ２−Ｈｉｓ（各々、２０および５ｎＭ）、ＣＤ８０−Ｈｉｓ／ＰＤ−Ｌ１−Ｉｇ（各々、１００および１０ｎＭ）およびＣＤ８０−Ｈｉｓ／ＣＴＬＡ４−Ｉｇ（各々、１０および５ｎＭ）の間で確立した。ビオチニル化した配列番号：７１と、ヒトＰＤ−Ｌ１−Ｈｉｓの間の競合実験を次のように行った。阻害剤をＰＤ−Ｌ１−Ｈｉｓ（最終１０ｎＭ）と一緒にアッセイバッファー（４μｌ）中で６０分間プレインキュベートし、つづいてビオチニル化した配列番号：７１（最終０.５ｎＭ）／アッセイバッファー（１μｌ）を加えた。結合を３０分間で平衡とし、つづいてユーロピウムクリプテート標識ストレプトアビジン（Strepatavidin）（最終２.５ｐＭ）およびＡＰＣ標識抗Ｈｉｓ（最終２０ｎＭ）／ＨＴＲＦバッファー（５μｌ）を添加した。反応を３０分間で平衡とし、シグナル（６６５ｎｍ／６２０ｎｍの割合）をエン・ビジョン蛍光光度計を用いて得た。
【０３１２】
以下の表において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイにおいて測定された、本発明の実施例１−１０８のついてのＩＣ５０値を列挙する。本発明の化合物は、実施例１−２９７で例証されるように、次の範囲にあるＩＣ５０値を示した：Ａ＝０.００６−０.１０μＭ；Ｂ＝０.１１−１.００μＭ；Ｃ＝１.０１−１０μＭ
【０３１３】
【表４−１】
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【表４−２】
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【表５−１】
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【表５−２】
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【表６−１】
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【表６−２】
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【０３１４】
式（Ｉ）の化合物はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の阻害剤としての活性を有し、従ってＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用に付随する疾患の治療にて使用されてもよい。本発明の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の阻害を介して、Ｃ型肝炎などの感染性疾患およびがんの治療に利用されてもよい。