(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006283688.tif 000194
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＲａＲａで置換されてもよいアルキル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−カルボサイクリル（０−５個のＲ１１で置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、環上の炭素原子は０−５個のＲ１１で置換され、環上の窒素原子はＲ９で置換されてもよいヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アリール、またはヘテロアリールより選択され；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＮより選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−４個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子とを含み、環上の炭素原子は０−４個のＲｅで置換され、環上の窒素原子はＲ８で置換されてもよいヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）より選択され；
Ｒ７は０−３個のＲｅで置換されるアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、ＨまたはＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、ＳＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１または２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
0006283688.tif 000195
［式中：
Ｒｅ’は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子とを含み、環上の炭素原子は０−３個のＲｅで置換され、環上の窒素原子はＲ８で置換されてもよいヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−２個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６シクロアルキル（０−２個のＲｅで置換されるシクロアルキル）より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択される］
で示される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ５がＨ、Ｃ１−４アルキル（０−１個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６アリール、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルより選択されるヘテロサイクリル）より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がＨ、
【化３】
0006283688.tif 000196
より選択され；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成しする、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
0006283688.tif 000197
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＲａＲａで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｒ−カルボサイクリル（０−４個のＲ１１で置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、環上の炭素原子は０−４個のＲ１１で置換され、環上の窒素原子はＲ９で置換されてもよいヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；および
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、アリール、シクロアルキル、あるいはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン、１，５−ナフチリジニル、イミダゾピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルより選択されるヘテロサイクリルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が
【化５】
0006283688.tif 000198
からなる群より選択され；
【化６】
0006283688.tif 000199
が任意の結合手を示し；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒ９が、各々、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
ｍが、各々、０、１または２より独立して選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、０−４個のＲ１１で置換されるカルボサイクリル、または−（ＣＨ２）ｒ−５ないし１０員のヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１ないし４個のヘテロ原子とを含み、環上の炭素原子は０−４個のＲ１１で置換され、環上の窒素原子はＲ９で置換されてもよいヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１ないし３個のヘテロ原子とを含み、環上の炭素原子は０−３個のＲｅで置換され、環上の窒素原子はＲ８で置換されてもよいヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ６がＨ、Ｃ１−６アルキル（０−２個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６シクロアルキル（０−２個のＲｅで置換されるシクロアルキル）より選択され；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；
ｒが、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が
【化７】
0006283688.tif 000200
からなる群より選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、
【化８】
0006283688.tif 000201
からなる群より選択され；
Ｒ６がＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルより選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、
【化１０】
0006283688.tif 000202
からなる群より独立して選択され；
Ｒ９が、各々、ＨまたはＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒａが、各々、ＨまたはＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＮＨ２より独立して選択され；
ｍが、各々、０、１または２より独立して選択され；
ｒが、各々、０、１または２より独立して選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１−９のいずれか一項に記載の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１−９のいずれか一項に記載の１または複数の化合物を含む、カゼインキナーゼＩδ／ε活性の阻害剤。
【請求項１２】
請求項１−９のいずれか一項に記載の１または複数の化合物またはその塩を活性成分として含む、カゼインキナーゼＩδ／εの活性化に関連する病態を伴う疾患の治療剤。
【請求項１３】
疾患が睡眠障害を含む概日リズム障害である、請求項１２に記載の治療剤。
【請求項１４】
疾患が神経変性疾患である、請求項１２に記載の治療剤。
【請求項１５】
疾患が癌である、請求項１２に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はタンパク質キナーゼ阻害剤として有用な新規な置換ピラゾールに関する。本発明はまた、増殖性疾患および他の型の疾患の治療において該化合物を用いる方法に、ならびに該化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、タンパク質キナーゼ酵素を阻害する置換ピラゾール化合物に、タンパク質キナーゼを阻害する化合物を含有する組成物に、およびタンパク質キナーゼの過剰発現またはアップレギュレーションにより特徴付けられる疾患を治療するためにタンパク質キナーゼ酵素の阻害剤を使用する方法に関する。タンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路に関わるヌクレオシド・トリホスファートからタンパク質アクセプターへのホスホリル転移に影響を及ぼすことにより、細胞内シグナル伝達に関与する。細胞外刺激および他の刺激が、それを介して、またはそこを通って細胞内で種々の細胞応答を生じさせる多数のキナーゼおよび経路が存在する。細胞外刺激は、細胞の成長、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調整と関連付けられる、１または複数の細胞応答に影響を及ぼしうる。
【０００３】
多くの疾患が、タンパク質キナーゼ介在事象により誘因される異常な細胞応答と関連付けられる。これらの疾患として、自己免疫疾患、炎症疾患、神経系および神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連性疾患が挙げられる。従って、医薬品化学の分野において、治療剤として効果的であるタンパク質キナーゼ阻害剤を見つけようと多大な努力がなされてきた。
【０００４】
セリン／スレオニンキナーゼは、薬物標的の中で、これからの小分子阻害剤を開発するのに最も有望である、一連のタンパク質キナーゼである。セリン／スレオニンキナーゼの阻害は、癌、糖尿病および種々の炎症性障害の治療に関連している可能性がある。グリーベック（GLEEVEC）（登録商標）のＢｃｒ／Ａｂｌタンパク質キナーゼ阻害剤としての開発における成功は、タンパク質キナーゼが癌治療の可能性に対して効果的な薬物標的であるとのさらなる証拠を提供するものである。
【０００５】
カゼインキナーゼ１（ＣＫ１）は、セリン／スレオニンキナーゼファミリーに属する。哺乳類にて、該酵素は、７種のアイソザイム型：α、β、γ１、γ２、γ３、δおよびεで存在する。異なる基質タンパク質をリン酸化することで、これらのアイソフォームは、タンパク質の機能を活性化、不活性化、安定化および不安定化することができ、種々の型の異なる有機体の機能を制御しうる。例えば、腫瘍抑制因子であるｐ５３、および癌遺伝子であるｍｄｍ２は、共に、細胞の異常増殖を制御するための重要なタンパク質であり、カゼインキナーゼ１の基質である。
【０００６】
哺乳類性カゼインキナーゼ１δおよびカゼインキナーゼ１εは、ウィント（Ｗｎｔ）シグナル伝達、ＤＮＡ修復および概日リズムを含む、多種多様な細胞増殖および生存プロセスにおける重要な調節物質である。それらは一のキナーゼドメインを有し、それは他のアイソフォームのキナーゼドメインと類似する。しかしながら、そのＮ−末端およびＣ−末端ドメインは他のアイソフォームのドメインとは異なる。そのＣ−末端ドメインは複数の自己リン酸化部位を有し、自己酵素活性の制御に関連していると考えられる。カゼインキナーゼ１δまたはカゼインキナーゼ１εによるｐ５３のリン酸化は、ｐ５３とｍｄｍ２の間の相互作用において結果的に変化をもたらす。カゼインキナーゼ１εまたはカゼインキナーゼ１δは細胞分裂の間に中心小体としてのスピンドルの形成に関与する調節タンパク質に含まれ、カゼインキナーゼ１δまたはカゼインキナーゼ１εがトレイル（ＴＲＡＩＬ（腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導因子））およびＦａｓの介在するアポトーシスに関与することも知られている。さらには、非選択的カゼインキナーゼ１阻害性化合物ＩＣ２６１によるカゼインキナーゼ１εまたはカゼインキナーゼ１δの阻害が、インビトロおよびインビボにて膵臓腫瘍細胞増殖を減少させることが報告されている（Brockschmidtら、Gut, 57(6): 799-806 (2008)）。かくして、カゼインキナーゼ１δまたはカゼインキナーゼ１εの機能を阻害する医薬は、医薬の開発および疾患、特に癌において、広く、各々、重要な表現型作用および治療作用を発揮すると考えられる。
【０００７】
本発明は、カゼインキナーゼ１δまたはカゼインキナーゼ１εを阻害するのに効果的であることが判明した新規な一連の置換イミダゾールに関する。これらの新規な化合物は、その薬物利用能（drugability）を判断する上で重要である、所望の安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する医薬品として有用なものとして提供される。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、タンパク質キナーゼ酵素、特に癌の治療用のタンパク質キナーゼＣＫ１を阻害する、式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の置換ピラゾール化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを対象とする。
【０００９】
本発明は、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを製造するための方法および中間体も提供する。
【００１０】
本発明は、医薬的に許容される担体、および本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物も提供する。
【００１１】
本発明はまた、タンパク質キナーゼＣＫ１の活性を阻害する方法であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、癌を治療する方法であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、療法にて用いるための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００１４】
本発明はまた、ヒト患者において癌を治療するための、特にＣＫ１酵素の阻害を通して治療を受け入れることが可能な癌を治療するための医薬の調製における、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
【００１５】
本発明のこれらの、および他の特徴は、開示が続く限り、展開された形態（expanded form）にて記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、治療剤として有用な新規な置換イミダゾール化合物、かかる新規な化合物を利用する医薬組成物、およびかかる化合物を用いる方法を提供する。
【００１７】
本発明によれば、式（Ｉ）：
【化１】
0006283688.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル（所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＲａＲａで置換されてもよいアルキル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−カルボサイクリル（０−５個のＲ１１で置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子、およびＮ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０−５個のＲ１１で置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アリール、またはヘテロアリールより選択され；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＮより選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−４個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子、およびＮ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、０−４個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）より選択され；
Ｒ７はアリール（０−３個のＲｅで置換されるアリール）であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、ＨまたはＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１または２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される］
で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
【００１８】
別の態様において、式（ＩＩ）：
【化２】
0006283688.tif 000003
［式中：
Ｒｅ’は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子およびＮ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−２個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６シクロアルキル（０−２個のＲｅで置換されるシクロアルキル）より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；および
他の可変基は上記した式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
【００１９】
別の実施態様において、式（ＩＩ）で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）であって、Ｒ５がＨ、Ｃ１−４アルキル（０−１個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルより選択されるヘテロサイクリル）より選択され；他の可変基が上記した式（Ｉ）にて定義されるとおりである、化合物が開示される。
【００２０】
別の実施態様において、式（ＩＩ）で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで
Ｒ５がＨ、
【化３】
0006283688.tif 000004
より選択され；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；
他の可変基が上記した式（Ｉ）にて定義されるとおりである、化合物が開示される。
【００２１】
別の実施態様において、式（ＩＩＩ）：
【化４】
0006283688.tif 000005
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル（所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＲａＲａで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｒ−カルボサイクリル（０−４個のＲ１１で置換されるカルボサイクリル）または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０−４個のＲ１１で置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；および
他の可変基は上記した式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
【００２２】
別の態様において、式（ＩＩＩ）で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで
Ｒ１が、アリール、シクロアルキル、またはヘテロサイクリル（ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン、１，５−ナフチリジニル、イミダゾピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルより選択されるヘテロサイクリルである、化合物が開示される。
【００２３】
別の実施態様において、式（ＩＩＩ）で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）であって：ここで
Ｒ１が
【化５】
0006283688.tif 000006
からなる群より選択され；
【化６】
0006283688.tif 000007
が任意の結合手を示し；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒ９が、各々、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
ｍが、各々、０、１または２より独立して選択され；および
他の可変基が上記した式（Ｉ）にて定義されるとおりである、化合物が開示される。
【００２４】
別の実施態様において、式（ＩＩ）で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで
Ｒ１がカルボサイクリル（０−４個のＲ１１で置換されるカルボサイクリル）または−（ＣＨ２）ｒ−５ないし１０員のヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０−４個のＲ１１で置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ６がＨ、Ｃ１−６アルキル（０−２個のＲｅで置換されるアルキル）またはＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換されるシクロアルキル）より選択され；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；
ｒが、各々、０、１、２、３または４より独立して選択され；および
他の可変基が上記した式（Ｉ）にて定義されるとおりである、化合物が開示される。
【００２５】
別の実施態様において、式（ＩＩ）で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｒ１が
【化７】
0006283688.tif 000008
からなる群より選択され；
Ｒ５が、Ｈ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、
【化８】
0006283688.tif 000009
からなる群より選択され；
Ｒ６がＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルより選択され；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され、ここで該ヘテロサイクリルは
【化９】
0006283688.tif 000010
からなる群より選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、
【化１０】
0006283688.tif 000011
からなる群より独立して選択され；
Ｒ９が、各々、ＨまたはＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒａが、各々、ＨまたはＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＮＨ２より独立して選択され；
ｍが、各々、０、１または２より独立して選択され；
ｒが、各々、０、１または２より独立して選択され；および
他の可変基が上記した式（Ｉ）にて定義されるとおりである、化合物が開示される。
【００２６】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ１がヘテロサイクリルであって、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンからなる群より選択され、その各々が０−４個のＲ１１で置換される、化合物である。
【００２７】
さらに別の実施態様において、Ｒ１は０−４個のＲ１１で置換されるＣ３−６シクロアルキルである。
【００２８】
別の実施態様において、Ｒ１は、０−４個のＲ１１で置換され、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルより選択されるヘテロアリールである。
【００２９】
個々の可変基の定義を含む、あらゆる態様の化合物は、他の態様と組み合わされ、さらなる化合物を形成してもよい。例えば、式（Ｉ）の一の実施態様において、Ｒ１はヘテロアリールで、Ｒ５は水素である。別の実施態様において、Ｒ１はＣ３−６シクロアルキルで、Ｒ５は水素である。さらに別の実施態様において、Ｒ１はヘテロアリールで、Ｒ５はヘテロサイクリルである。
【００３０】
ある実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ１が−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−カルボサイクリル（０−５個のＲ１１で置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０−５個のＲ１１で置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−４個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、０−４個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ６がＨ、Ｃ１−６アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）より選択され；
Ｒ７がアリール（０−２個のＲｅで置換されるアリール）であり；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ９がＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、ＨまたはＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐが、各々、０、１、または２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される、化合物を包含する。
【００３１】
ある実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ１が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン、１，５−ナフチリジニル、イミダゾピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルより選択されるヘテロサイクリルであって、各ヘテロサイクリルが０−５個のＲ１１で置換され；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１−６アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）より選択され；
Ｒ７が０−２個のＲｅで置換されるアリールであり；
Ｒ９がＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、ＨまたはＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐが、各々、０、１または２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される、化合物を包含する。
【００３２】
ある実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ１が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン、１，５−ナフチリジニル、イミダゾピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルより選択されるヘテロサイクリルであり、各ヘテロサイクリルが０−５個のＲ１１で置換され；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、０−４個のＲｅで置換されるヘテロサイクリルであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１−６アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）より選択され；
Ｒ７が０−２個のＲｅで置換されるアリールであり；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ９がＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、ＨまたはＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐが、各々、０、１、または２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される、化合物を包含する。
【００３３】
ある実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ１が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン、１，５−ナフチリジニル、イミダゾピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルより選択されるヘテロサイクリルであり、各ヘテロサイクリルが０−５個のＲ１１で置換されており；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択され、０−４個のＲｅで置換される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロサイクリルであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１−６アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）より選択され；
Ｒ７が０−２個のＲｅで置換されるアリールであり；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ９が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、ＨまたはＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐが、各々、０、１または２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される、化合物を包含する。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ１が
【化１１】
0006283688.tif 000012
からなる群より選択され；
【化１２】
0006283688.tif 000013
が任意の結合手を示し；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＨ、
【化１３】
0006283688.tif 000014
からなる群より選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）より選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ９が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、ＨまたはＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐが、各々、０、１または２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される、化合物を包含する。
【００３５】
式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属との、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基との、およびアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩を形成してもよい。かかる塩は当業者に公知のように形成され得る。
【００３６】
式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物は、種々の有機および無機酸との塩を形成してもよい。かかる塩は、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸で形成される塩、および他の様々な塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩等）を包含する。かかる塩は当業者に公知のように形成され得る。
【００３７】
さらには、両性イオン（「内塩」）が形成されてもよい。
【００３８】
本発明はまた、本発明の化合物に存する原子のすべての同位体も含むことを意図とする。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数の異なる、それらの原子を包含する。限定されるものではなく、一般的な例として、水素の同位体は、重水素およびトリチウムを包含する。炭素の同位体として、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体標識された本発明の化合物は、一般には、当業者に公知の一般的方法により、あるいは適宜同位体標識された試薬を、特に特定されなければ利用される標識されていない試薬の代わりに用いて、本明細書に記載の方法と同様の方法により、調製され得る。
【００３９】
式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物はまた、プロドラッグの形態であってもよい。プロドラッグは、医薬の多くの望ましい特性（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造性等）を強化することが分かっているため、本発明の化合物はプロドラッグの形態で送達されてもよい。かくして、本発明は、本願の特許請求の範囲に記載の化合物のプロドラッグ、そのプロドラッグを送達する方法、およびそのプロドラッグを含有する組成物にまで及ぶものである。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳動物の対象に投与される場合に、インビボにて本発明の活性な親薬物を放出する、共有結合したいずれの担体も含むものとする。本発明のプロドラッグは、修飾手段が、慣用的な操作にて、またはインビボにて外れて、親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグとして、本発明のプロドラッグが哺乳動物の対象に投与される場合に、外れて遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基または遊離スルフヒドリル基を形成するいずれかの基に、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、各々、結合する化合物が挙げられる。プロドラッグの例として、以下に限定されないが、本発明の化合物に存在するアルコールおよびアミン官能基のアセタート、ホルマート、およびベンゾアート誘導体が挙げられる。
【００４０】
種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例については、以下の文献：
ａ）Bundgaard, H.編、Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編、Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard, H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；および
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）
を参照のこと。
【００４１】
さらに、式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も本発明の範囲内にあることを認識すべきである。溶媒和化する方法は当該分野にて周知である。本発明の化合物は遊離形態または水和物の形態のいずれであってもよい。
【００４２】
本発明の化合物は１または複数の不斉中心を有してもよい。特に断りがなければ、本発明の化合物のキラル体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体はすべて本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎの二重結合等の多くの幾何異性体も本発明の化合物に含めることができ、そのような安定した異性体も本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−幾何異性体が記載されており、それらの異性体の混合物として、あるいは分離した異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ体にて単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成によるなどの、光学活性な形態の調製の仕方は当該分野にて周知である。特定の立体化学または異性体の形態が特に限定されない限り、すべてのキラル体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体ならびにすべての幾何異性体の形態も意味するものとする。化合物の配置（シス、トランスあるいはＲまたはＳ）について、（または不斉炭素について）具体的に言及されていない場合、その場合にはその異性体のいずれか一つ、あるいは複数の異性体の混合物が意図されるものである。製造方法は、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用しうる。本発明の化合物および本明細書中で製造される中間体を製造するのに使用される方法はすべて本発明の一部を構成するものと考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離され得る。本発明の化合物およびその塩は、水素原子がその分子の他の部分に転置され、その結果、該分子の原子間の化学結合が再構成される、複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。互変異性体が存在する限り、そのあらゆる互変異性体の形態は本発明の範囲内に含まれると認識すべきである。
【００４３】
定義
以下の記載は本明細書および添付した特許請求の範囲にて使用される用語の定義である。本明細書にて一の基または用語に付与される最初の定義は、特記されない限り、該明細書および特許請求の範囲を通して、個々に、または他の基の一部として、その基または用語に適用するものとする。
【００４４】
当該分野にて使用される慣習によれば、
【化１４】
0006283688.tif 000015
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である結合を示すように本明細書の構造式にて使用される。
【００４５】
２つの文字または記号の間にないダッシュ記号「−」は、一の置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を通して結合する。
【００４６】
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていないか、あるいはその複数の水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）等が挙げられる。
【００４７】
「ハロアルキル」は、特定される数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルまたはヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例はまた、特定される数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする、「フルオロアルキル」を包含する。
【００４８】
「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素をいう。
【００４９】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定数の炭素原子を有する、上記のハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６ハロアルコキシ基を包含することを意図とする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定数の炭素原子を有する、上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−等を意味する。
【００５０】
本明細書で用いるように、「炭素環」、「炭素環残基」または「カルボサイクリル」は、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式炭化水素環、あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味し、そのいずれも飽和していても、部分的に不飽和であっても、不飽和であっても、または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）も炭素環の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。「炭素環」、「炭素環残基」または「カルボサイクリル」なる語が用いられる場合、それは「アリール」を含むことを意図とする。１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子と連結する場合に、架橋環が生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋すると、その環で記載される置換基はまた、架橋上に存在してもよい。
【００５１】
「アリール」なる語は、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などの環部分にて６ないし１５個の炭素原子がある単環式、二環式、三環式芳香族炭化水素基をいい、その各々は置換されてもよい。二環または三環であるアリール基は、少なくとも１つの全体として芳香族である環を含む必要があるが、他の縮合環は芳香族でも、非芳香族でもよい。アリールが別のヘテロ環式環で置換される場合、該環は炭素原子またはヘテロ原子を通してアリールと結合してもよく、該環は、その原子価が許す範囲で、順次、１または２個の置換基で所望により置換されてもよい。
【００５２】
「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」または「アリールアルキルスルホニル」なる語は、各々、酸素；アミノ；アルキルアミノ；チオ；アルカノイルアミノ；スルホニル；アルコキシ；スルフィニル；ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール；アルキルチオ；カルボニル；アルケニル；またはアルキルスルホニルに結合したアリールまたは置換アリールをいう。
【００５３】
「アルケニル」なる語は、２〜２０個の炭素原子を、好ましくは２〜１５個の炭素原子を、最も好ましくは２〜８個の炭素原子を有し、１ないし４個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。
【００５４】
「アルキニル」なる語は、２〜２０個の炭素原子を、好ましくは２〜１５個の炭素原子を、最も好ましくは２〜８個の炭素原子を有し、１ないし４個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。
【００５５】
「シクロアルキル」なる語は、好ましくは１ないし３個の環で、環当たり３ないし７個の炭素を含有する、所望により置換されてもよい飽和環式炭化水素環系をいう。かかる基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルまたはアダマンチルが挙げられる。置換基の例として、上記される１または複数のアルキル基、あるいはアルキルの置換基として上記される１または複数の基が挙げられる。
【００５６】
本明細書で用いるように、「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環基」なる語は、飽和の、一部が不飽和または完全に不飽和の、あるいは芳香族であり、炭素原子と、Ｎ、ＯまたはＳより独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなる安定した４員、５員、６員または７員の単環式または二環式の、あるいは７員、８員、９員、１Ｏ員、１１員、１２員、１３員または１４員の二環式のヘテロ環式環を意味することを意図とし、上記のヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環と縮合しているいずれの二環式基をも包含する。窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は置換されていても、されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、Ｒは水素であるか、定義されているならば、別の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定した構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定するならば、炭素原子または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素原子は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１よりも大きい場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環基」なる語が用いられる場合、それはヘテロアリールを含むことを意図とする。
【００５７】
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、 メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、 ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記したヘテロ環を含有する縮合環またはスピロ化合物も含まれる。
【００５８】
好ましい５ないし１０員のヘテロ環として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルまたはピラゾロピリジニルが挙げられる。
【００５９】
好ましい６ないし６員のヘテロ環として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルまたはトリアゾリルが挙げられる。例えば、上記したヘテロ環を含有する縮合環またはスピロ化合物も含まれる。
【００６０】
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子と連結する場合に、得られる。好ましい架橋として、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および１個の炭素−窒素基の架橋が挙げられる。架橋は単環式環を三環式環に常に変更することに留意する。環が架橋される場合に、その環について記載される置換基はまた、架橋上にあってもよい。
【００６１】
「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも１つの環に少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）があり、そのヘテロ原子を含有する環が、Ｏ、ＳまたはＮより選択される１、２または３個のヘテロ原子を有することが好ましい、置換または置換されていない芳香族の５員または６員の単環基、９員または１０員の二環基、および１１ないし１４員の三環基をいう。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１ないし４個の窒素原子を含有することができるが、各環のヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有するものとする。ヘテロアリール基は置換されても、されないとすることもできる。窒素原子は置換されていても、されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、Ｒは水素であるか、定義されているならば、別の置換基である）。窒素または硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されてもよく（すなわち、Ｎ→Ｏ；またはＳ（Ｏ）ｐ）、窒素原子は所望により四級化されてもよい。
【００６２】
二環または三環基であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全に芳香族である環を含む必要があるが、他の縮合環は芳香族であっても、芳香族以外の基であってもよい。ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれか利用可能な窒素または炭素原子で結合してもよい。ヘテロアリール環系は０、１、２または３個の置換基を含有してもよい。
【００６３】
単環式のヘテロアリール基として、例えば、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられる。
【００６４】
二環式のヘテロアリール基として、例えば、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル等が挙げられる。
【００６５】
三環式のヘテロアリール基の例として、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【００６６】
「ヘテロ原子」なる語は、酸素、硫黄または窒素を含む。
【００６７】
本明細書にて言及されるように、「置換」なる語は、１または複数の水素原子が水素以外の基で置き換えられるが、正常な原子価が維持され、その置換が化合物の安定をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合、その原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族の基の部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されるとした場合に、それはカルボニル基または二重結合が該環の一部である（すなわち、環に含まれる）ことを意図とする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
【００６８】
一の化合物におけるいずれかの構成要素にてまたは式中に可変基がある場合、その定義は、各々、他のあらゆる場合の定義から独立したものである。すなわち、例えば、一の基が０−３個のＲｅで置換される場合、それは該基が所望により３個までのＲｅ基で置換されてもよく、Ｒｅが、各々、Ｒｅの定義より独立して選択されることを意味する。また、置換基および可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが化合物の安定をもたらす場合にのみ可能となる。
【００６９】
有用性
本発明の化合物は、キナーゼ活性を調整するのに使用されてもよい。
【００７０】
本発明者らは、式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物が、セリン／スレオニンキナーゼ活性の調整、特にカゼインキナーゼ１δまたはカゼインキナーゼ１εの調整に付随する症状の治療にて特定の有用性のあることを見出した。カゼインキナーゼ１δまたはカゼインキナーゼ１εの活性化機構が関与する病的状態を伴う疾患は限定されない。かかる疾患の例として、概日リズム障害（睡眠障害を含む）、神経変性疾患および増殖性障害（癌）が挙げられる。
【００７１】
本明細書にて、概日リズム障害の型は限定されない。概日リズム障害は、気分障害および睡眠障害を包含する。かかる睡眠障害は概日リズム睡眠障害であり、概日リズム睡眠障害は、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ症候群、睡眠相前進症候群、および睡眠相後退症候群からなる群より選択される疾患を包含する。
【００７２】
その上、睡眠障害は、不眠症、睡眠時呼吸障害、中枢性過眠症、錯睡眠、および睡眠時運動障害からなる群より選択疾患を包含する。さらには、上記した気分障害は、抑鬱障害または双極性障害のいずれかより選択され、該抑鬱障害は大鬱病障害である。さらには、気分障害は抑鬱障害または双極性障害のいずれかより選択され、その双極性障害は双極性Ｉ型障害または双極性ＩＩ型障害からなる群より選択される。その上さらには、本発明における疾患の例として、不眠症、睡眠時呼吸障害、中枢性過眠症、概日リズム睡眠障害、錯睡眠、睡眠時運動障害、および他の理由により引き起こされる睡眠障害が挙げられる。
【００７３】
本明細書にて、不眠症は、ストレス等により引き起こされる精神生理学的不眠症、医学的疾患等により引き起こされる不眠症を包含する。睡眠時呼吸障害は、中枢性睡眠時無呼吸症候群、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、睡眠時呼吸低下／低酸素血症症候群等を包含する。中枢性過眠症はナルコレプシー、突発性過眠症、再発性過眠症等を包含する。概日リズム睡眠障害は、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ症候群、睡眠相前進症候群、睡眠相後退症候群等を包含する。錯睡眠は夢遊病、レム睡眠行動異常等を包含する。睡眠時行動障害はレストレスレッグス症候群、周期性四肢運動障害等を包含する。
【００７４】
本明細書にて、神経変性疾患の型は限定されない。中枢性神経変性疾患の例として、アルツハイマー病、パーキンソン病またはダウン症候群によって引き起こされる神経変性疾患；身体の神経損傷（脳挫傷などの脳組織損傷、頭部障害により惹起される神経損傷等）により引き起こされる神経変性；および虚血または虚血性再灌流後に生じる神経損傷により引き起こされる神経変性が挙げられ、脳卒中、脳梗塞、脳出血、脳虚血、くも膜下出血、動脈瘤出血、心筋梗塞、低酸素症、無酸素症および大発作／脳虚血により惹起される神経障害を包含する。
【００７５】
本発明の化合物は、キナーゼの異常活性に伴う増殖性障害の治療に用いることができる。本明細書で用いるように、「治療する」および「治療」なる語は、応答的および予防的手段のいずれかまたはその両方であって、疾患または障害の発症を阻害または遅延させるように、症状または病態を完全にまたは部分的に軽減するように、および／または疾患または障害および／またはその症状を緩和、改善、和らげるまたは治癒するように設計される手段を包含する。
【００７６】
従って、本発明の一の態様は、ヒトなどの温血動物において抗増殖性作用を生じさせるのに有用な医薬の製造における式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用である。
【００７７】
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物において抗増殖性作用を生じさせる方法であって、かかる処理を必要とする動物に、有効量の上記される式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
【００７８】
上記される抗増殖性治療は、単独の治療剤として投与されてもよく、あるいは本発明の化合物に加えて、１または複数の他の物質および／または治療剤を含んでもよい。かかる治療は、個々の治療成分を同時に、連続して、または別々に投与することで達成されてもよい。本発明の化合物は既知の抗癌剤および細胞毒性剤および放射線照射を含む処置と組み合わせても有用であるかもしれない。併用製剤が適切でない場合、式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物は、既知の抗癌剤および細胞毒性剤および放射線照射を含む処置と連続して使用されてもよい。
【００７９】
「抗癌」剤なる語は、癌の治療の有用である、次の薬物：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロン・プロピオン酸塩、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、 エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス（登録商標）；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤（抗ＶＥＧＦ抗体（アバスチン（登録商標）など））および小分子（ＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８など）；バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２、およびＣＥＰ−７０５５；ＨＥＲＲ１およびＨＥＲ２阻害剤（抗ＨＥＲ２抗体（ハーセプチン（登録商標）を含む）；ＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００、１１Ｆ８およびセツキシマブを含む）；Ｅｇ５阻害剤（ＳＢ−７１５９９２、ＳＢ−７４３９２１およびＭＫＩ−８３３など）；ｐａｎ−Ｈｅｒ阻害剤、例えばカネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、ＡＥＥ−７８８、ＸＬ−６４７、ｍＡｂ２Ｃ４およびＧＷ−５７２０１６；Ｓｒｃ阻害剤、例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）およびダサチニブ；カソデックス（登録商標）（ビカルタミド、アストラ・ゼネカ）、タモキシフェン；ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；ＰＤＧＦ阻害剤、例えばイマチニブ；抗血管形成剤および抗血管性剤（血液の固形腫瘍への流れを遮断し、癌細胞への栄養補給を除去することで癌細胞を静止させる剤）；性腺摘除（アンドロゲン依存性癌を非増殖性とする）；非受容体および受容体チロシンキナーゼの阻害剤；インテグリンシグナル伝達の阻害剤；チュブリン作動化剤、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボナートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボナートパクリタキセル、エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ、エポシロンＤ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７−１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（イキサベピロン）、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］−ヘプタデカン−５，９−��オン、およびその誘導体；他のＣＤＫ阻害剤、抗増殖性細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン、エトポシド、ＶＭ−２６；抗悪性腫瘍性酵素、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラスチン；生物学的応答調節物質；成長阻害剤；抗ホルモン性治療薬；ロイコボリン；テガフール；代謝拮抗剤、例えばプリンアンタゴニスト（例えば、６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリン；グルタミンアンタゴニスト、例えば、ＤＯＮ（ＡＴ−１２５；ｄ−オキソ−ノルロイシン）；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および造血成長因子を含有する既知の薬物を含む。
【００８０】
さらなる細胞毒性剤として、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、エダトレキサート、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンが挙げられる。
【００８１】
内科的腫瘍学の分野において、各々の癌患者を治療するために、異なる形態の治療を組み合わせて用いることが常道である。内科的腫瘍学において、本明細書にて特定される抗増殖性治療とは別に、癌患者を治療する他のコンポーネントが、手術、放射線療法または化学療法である。かかる化学療法は３種の主たるカテゴリー：
（ｉ）本明細書にて上記される作用機序とは異なる機構で作用する血管形成阻害剤（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン）；
（ｉｉ）細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤（例、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン）、プロゲストゲン（例、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、アンチホルモン、アンチプロゲストゲン、アンチアンドロゲン（例、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗侵襲剤（例、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）および成長因子機能の阻害剤（かかる成長因子は、例えば、ＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来成長因子および肝細胞成長因子を包含し、かかる阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、例えばアバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびエルビタックス（登録商標）（セツキシマブ）；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を包含する）；および
（ｉｉｉ）内科的腫瘍学において使用される、抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物およびその組み合わせ、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、例、メトトレキセート、フルオロピリミジン、例、５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド）；介入性（intercalating）抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニンのようなビンカアルカロイド）およびタキソイド系、例えばタキソール（登録商標）（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）および新規な微小管剤、例、エポシロンアナログ（イキサベピロン）、ディスコデルモリドアナログおよびエリュテロビンアナログ；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）；細胞周期阻害剤（例えば、フラボピリドール）；生物学的応答調節物質およびプロテアソーム阻害剤、例、ベルケード（登録商標）（ボルテゾミブ）
に属する治療薬を含み得る。
【００８２】
上記されるように、本発明の式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物はその抗増殖性作用に利点がある。さらに具体的には、式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物は、以下の：
−前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、直腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌および甲状腺癌を含む、癌；
−神経芽細胞腫、グリア芽腫、および髄芽細胞腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍；および
−メラノーマおよび多発性骨髄腫を含む、他の腫瘍
を含め（限定されるものではなく）、種々の癌の治療にて有用である。
【００８３】
一般に、細胞増殖の制御におけるキナーゼの重要な役割に起因して、阻害剤は、異常な細胞増殖を特色とする疾患の経過、例えば良性前立腺肥厚化、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成および炎症性腸疾患の治療に有用である可能性のある可逆的細胞分裂停止剤として作用しうる。
【００８４】
式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼ活性の発生率の高い腫瘍、例えば前立腺、結腸、肺、脳、甲状腺および膵臓腫瘍の治療にて特に有用である。また、本発明の化合物は、肉腫および小児肉腫の治療にて有用であり得る。本発明の化合物の組成物（または併用薬）を投与することで、哺乳動物の宿主における腫瘍の発症が減少する。
【００８５】
式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物はまた、ＤＹＲＫ１ａ、ＣＤＫおよびＧＳＫ３βなどのキナーゼを介して作用するシグナル伝達経路と関与しうる他の癌疾患（急性骨髄性白血病など）の治療に有用であり得る。本発明の組成物は上記される他の治療薬を含有してもよく、製剤処方の分野にて周知の技法などの方法に従って、従前の固体または液体ベヒクルまたは希釈剤、ならびに所望とする投与方法に適する型の医薬用添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、矯味矯臭等）を用いることで処方されてもよい。
【００８６】
従って、本発明は、さらには、式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
【００８７】
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的に活性な剤を、動物、特に哺乳動物にデリバリーするのに、当該分野にて一般的に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の権限の範囲内にある多数の要因に従って処方される。これらの要因として、限定されるものではないが、処方される活性剤の型および特性；該活性剤含有の組成物を投与する予定の対象；該組成物の意図する投与経路；および標的とする治療指数が挙げられる。医薬的に許容される担体として、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに固体および半固体の種々の剤形が挙げられる。かかる担体は、活性剤の他に、多種多様な成分および添加剤を包含でき、そのようなさらなる成分は様々な理由で、例えば、活性剤、結合剤の安定化等のために製剤に配合され、それらの理由は当業者に周知である。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する要因は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition（1985）に記載されており、その内容をそのまま本明細書に組み込むものとする。
【００８８】
活性成分を含有する本発明の医薬組成物は、経口的使用に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、乳濁液、ハードまたはソフトカプセル、あるいはシロップまたはエリキシルなどの形態であってもよい。経口的使用のための組成物は、医薬組成物の製造に関する分野にて知られる方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、薬学的に優れ、かつ口に合う製剤を提供するために甘味剤、香料、着色剤および保存剤からなる群より選択される１または複数の剤を含有してもよい。
【００８９】
経口的使用のための製剤はまた、活性成分を不活性な固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合するハードゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分をポリエチレングリコールなどの水可溶性担体、または油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合するソフトゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【００９０】
医薬組成物は滅菌注射水溶液の形態であってもよい。許容されるベヒクルおよび溶媒の中で、利用可能なものは水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム液である。滅菌注射製剤はまた、活性成分が油相に溶けている滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分をまず大豆油とレシチンの混合液に溶かしてもよい。次にその油性溶液を水とグリセロールの混合液に導入し、加工処理してマイクロエマルジョンを形成してもよい。
【００９１】
注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により患者の血流に導入されてもよい。あるいは、本発明の化合物の血中濃度を一定に維持するために、その溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利である。かかる一定した濃度を維持するために、持続静脈内送達装置を用いてもよい。そのような装置の一例が、Deltec CADD-PLUS（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【００９２】
医薬組成物は筋肉内および皮下投与用の滅菌注射水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記されるそれらの適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用い、既知の方法に従って処方されてもよい。
【００９３】
式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物は、部位特異的治療の必要性、あるいは送達されるべき薬物の量に応じて、治療されるべき症状に適する手段によって投与されてもよい。別の送達方法も検討されるが、皮膚関連の疾患では、一般には局所投与が好ましく、癌性または前癌性症状では全身的治療が好ましい。例えば、該化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、またはシロップを含む液体製剤などの形態にて経口的に；溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏剤の形態にて局所的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入手段（例えば、滅菌注射水性または非水性溶液または懸濁液）によるなどで非経口的に；吸入スプレーによるなどで経鼻的に；クリームまたは軟膏などの形態にて局所的に；坐剤などの形態にて経直腸的に；あるいはリポソームを用いて送達されてもよい。非毒性の医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤を投与してもよい。該化合物は即時放出または持続放出に適する形態にて投与されてもよい。即時放出または持続放出は、適当な医薬組成物で達成されてもよく、あるいは特に持続放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置で達成され得る。
【００９４】
局所投与用の典型的な組成物は、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化された鉱油）などの局所用担体を含む。
【００９５】
経口投与用の典型的な組成物として、例えば、嵩を付与するための微結晶セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、あるいは甘味剤または香料（当該分野にて公知である添加剤等）を含有してもよい懸濁液；および、例えば、微結晶セルロース、二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／または乳糖および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤（当該分野にて公知である添加剤等）を含有してもよい即時放出性錠剤が挙げられる。本発明の化合物はまた、例えば、成型、圧縮または凍結乾燥された錠剤の形態で、舌下的に、および／またはバッカル投与により経口的に送達されてもよい。典型的な組成物は、マンニトール、乳糖、ショ糖および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含んでもよい。かかる製剤にはまた、セルロース（AVICEL（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）および／または無水マレイン酸コポリマー（例えば、ガントレッツ（Gantrez）などの粘膜付着を補助する賦形剤；およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、カルボポール９３４）などの放出を制御する剤が含まれてもよい。成型および使用を容易にするために、滑沢剤、流動促進剤、矯味矯臭剤、着色剤および安定化剤が添加されてもよい。
【００９６】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用の典型的な組成物として、例えば、当該分野にて公知である添加物などの、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤または分散剤を含有してもよい溶液が挙げられる。
【００９７】
非経口投与用の典型的な組成物として、例えば、適切な非毒性の非経口的に許容される、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液などの希釈液または溶媒を、あるいは合成モノ−またはジ−グリセリド、または脂肪酸（例、オレイン酸）を含む、他の適切な分散、湿潤または沈殿防止剤を含有してもよい、注射溶液または懸濁液が挙げられる。
【００９８】
経直腸投与用の典型的な組成物として、例えば適切な非刺激性の、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤を含有してもよく、常温では固形物であるが、直腸腔で液化し、および／または溶け、薬物を放出する、坐剤が挙げられる。
【００９９】
本発明に係る化合物がヒト対象に投与される場合、その一日の用量は、通常は、処方医師が決定するが、その用量は一般には個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびに患者の症状の重篤度に応じて変化する。哺乳動物では、その典型的な投与量は、一日に付き、体重１ｋｇ当たり約０.０５〜１０００ｍｇ；１−１０００ｍｇ；１−５０ｍｇ；５−２５０ｍｇ；２５０−１０００ｍｇの活性な化合物であり、かかる量が単回用量で、あるいは一日に付き１ないし４回などの個々に分割された用量の形態にて投与されてもよい。特定の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化してもよく、それらは、使用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用時間、対象の種族、年齢、体重、一般的な健康状態、性別およびダイエット、投与方法および時間、排泄割合、薬物の組み合わせ、ならびに特定の症状の重篤度を含む、種々の要素に依存していることが分かるであろう。治療に好ましい対象は、動物、最も好ましくはヒト、およびイヌ、ネコ、ウマ等の人になれた動物などの哺乳類を包含する。かくして、「患者」なる語が本明細書で使用される場合、この用語は、タンパク質キナーゼ酵素レベルを調停することで影響を受ける、すべての対象、最も好ましくは哺乳動物を含むものである。
【０１００】
固定用量で処方する場合、併用製品は、例えば、式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物の投与量を上記される用量範囲内で、および他の抗癌剤／治療薬の投与量をかかる既知の抗癌剤／治療薬について承認されている用量範囲内で利用し得る。併用製品が適切でない場合、式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物および他の抗癌剤／治療薬は、例えば、同時にまたは連続して投与され得る。連続して投与する場合に、本発明は投与のいずれか特定の順序に限定するものではない。例えば、式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物は、既知の抗癌剤または治療薬の投与の前に、または後に投与され得る。
【０１０１】
生物学的アッセイ
ＣＫ１εおよびＣＫ１δキナーゼアッセイ
該キナーゼアッセイを３８４ウェルのＶ底プレートにて行った。最終のアッセイ容量は、アッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、３０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１５％  Ｂｒｉｊ３５および４ｍＭ  ＤＴＴ）にて、１５μｌの酵素、基質（蛍光標識されたペプチドＦＬ−ＡＨＡ−ＫＲＲＲＡＬ−ＰＳＥＲ−ＶＡＳＬＰＧＬ−ＯＨおよびＡＴＰ）および試験化合物を添加して調製した３０μｌであった。反応物を室温で２２時間インキュベートし、３５ｍＭ  ＥＤＴＡ（４５μｌ）を各サンプルに添加することで反応を終了させた。反応混合物を、カリパー（Ｃａｌｉｐｅｒ）ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００（Caliper, Hopkinton, MA）で、リン酸化されていない基質と、リン酸化された生成物を電気泳動による分離に付すことで分析した。阻害データを、１００％阻害の非酵素コントロール反応（no enzyme control reaction）と、０％阻害のベヒクルだけの反応とを比較することで算定した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＣＫ１εまたはＣＫ１δについては２００ｐＭ、ＡＴＰについては５０μＭ、ＦＬ−ＡＨＡ−ＫＲＲＲＡＬ−ＰＳＥＲ−ＶＡＳＬＰＧＬ−ＯＨについては１．５μＭ、およびＤＭＳＯについては１．６％であった。用量応答曲線を作成し、５０％のキナーゼ活性を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭで溶かし、１１個の濃度で評価した。ＩＣ５０値を非線形回帰分析により誘導した。
【０１０２】
以下の化合物は、上記したアッセイにて測定された場合に、表Ａに記載のＩＣ５０を有することが判明した。
【表１−１】
0006283688.tif 000016
【表１−２】
0006283688.tif 000017
【表１−３】
0006283688.tif 000018
【表１−４】
0006283688.tif 000019
【表１−５】
0006283688.tif 000020
【表１−６】
0006283688.tif 000021
【表１−７】
0006283688.tif 000022
【表１−８】
0006283688.tif 000023
【０１０３】
調製方法
本発明の化合物は、下記のスキームに示される方法などの方法により調製されてもよい。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は当業者が容易に決定しうる。出発物質は市販品として入手可能であるか、当業者が容易に調製しうる。これらのスキームは、例示であって、本明細書に開示される化合物を製造するのに当業者が用いる可能性のある方法を限定することを意味とするものではない。異なる方法は当業者に明らかである。また、その合成における様々な工程が、代替となるシーケンスまたは順序でなされ、所望の化合物を得てもよい。本明細書にて引用される文献はすべて出典を明示することでその内容がそのまま本明細書に組み込まれる。
【０１０４】
一般に、反応操作を完了するのに要する時間は、好ましくは、ＨＰＬＣまたはＴＬＣなどの方法によって反応をモニター観察することにより得られる情報を用いて、該操作を行う者が判断するであろう。反応は、本発明に有用であるように、終了に向かわせるには及ばない。本発明に使用される種々のヘテロサイクリルを調製する方法は、標準的な有機化学の引用文献、例えば、Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, First Edition, Pergamon Press, New York (1984)、およびKatritzky, A.R.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A Review of the Literature 1982-1995: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press, New York (1996)に見ることができる。
【０１０５】
特に断りがなければ、該化合物の種々の置換基は、本発明の式（Ｉ）の化合物と同じように定義される。
【０１０６】
照合を容易にするために、本明細書にて以下の略語を用いる：
【表２−１】
0006283688.tif 000024
【表２−２】
0006283688.tif 000025
【０１０７】
実施例および中間体の各々にて報告されている分析ＨＰＬＣ／ＬＣ−ＭＳの保持時間は、次の一般的な分析ＨＰＬＣ／LＣ−ＭＳ方法の一つを用いる：
【０１０８】
方法Ａ：PHENOMENEX（登録商標） Luna Ｃ１８、５０ｘ２ｍｍ、３μカラム；流速０.８ｍＬ／分；グラジエント時間  ４分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂとし、１００％溶媒Ｂで１分間保持する；２５０ｎｍでモニター観察（溶媒Ａ：５％ＭｅＯＨ、９５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％ＭｅＯＨ、５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム）
【０１０９】
方法Ｂ：PHENOMENEX（登録商標） Luna ２.０ｘ５０ｍｍ３μカラム；流速０.８ｍＬ／分；グラジエント時間４分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂへとし、１００％溶媒Ｂで１分間保持する；２２０ｎｍでモニター観察する（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）
【０１１０】
方法Ｃ：Waters BEH Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子カラム；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：４０℃；グラジエント：０％Ｂで０.５分間保持し、４分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分
【０１１１】
方法Ｄ：カラム：Waters BEH Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：４０℃；グラジエント：０％Ｂで０.５分間保持し、４分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分
【０１１２】
方法Ｅ：SUPELCO（登録商標） Ascentis Express、４.６ｘ５０ｍｍ  ２.７μｍ  Ｃ１８；流速４ｍＬ／分、グラジエント時間  ４分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂとし、１００％溶媒Ｂで１分間保持する；２２０ｎｍでモニター観察（溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム）
【０１１３】
方法Ｆ：SUPELCO（登録商標） Ascentis Express、４.６ｘ５０ｍｍ  ２.７μｍ  Ｃ１８；流速４ｍＬ、グラジエント時間４分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂとし、１００％溶媒Ｂで１分間保持する；２２０ｎｍでモニター観察する（溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）
【０１１４】
方法Ｇ：Waters Acquity UPLC BEH Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
【０１１５】
方法Ｈ：Waters Acquity UPLC BEH Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
【０１１６】
方法Ｉ：SunFire  ４.６ｍｍｘ５０ｍｍ、５μｍ粒径；流速４ｍＬ／分；グラジエント時間  ４分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂとし、１００％溶媒Ｂで１分間保持する；２２０ｎｍでモニター観察（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）
【０１１７】
方法Ｊ：SunFire Ｃ１８、４.６ｍｍｘ１５０ｍｍ、３.５μカラム；流速１ｍＬ／分；グラジエント時間  １５分；１０％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂとする；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでモニター観察する（溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）
【０１１８】
方法Ｋ：XBridge  Phenyl、４.６ｍｍｘ１５０ｍｍ、３.５μカラム；流速１ｍｌ／分；グラジエント時間  １５分；１０％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂとし；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでモニター観察する（溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）
【０１１９】
【化１５】
0006283688.tif 000026
【０１２０】
中間体１
Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
【化１６】
0006283688.tif 000027
【０１２１】
中間体１Ａ：Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
【化１７】
0006283688.tif 000028
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（５.０９ｇ、３０.２ミリモル）のＤＭＡ（２５ｍＬ）中溶液に、ＡｃＣｌ（２.５８ｍＬ、３６.２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。約３０分経過した後、該反応混合物は懸濁液に変化した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム（飽和）および水で注意してクエンチした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、中間体１Ａ（５.５ｇ、８６％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１１.１０／２１３.１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：２.６８分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.９９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄｄ，Ｊ＝９.４、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）
【０１２２】
中間体１：Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
【化１８】
0006283688.tif 000029
圧力容器に、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド、中間体１Ａ（５.５ｇ、２６.１ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８ｇ、３１.３ミリモル）、酢酸カリウム（６.５ｇ、６６.３ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１.０６ｇ、２.３１ミリモル）、およびジオキサン（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物に窒素を２分間通気し、次に１００℃で１０時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）床を通し、セライト（登録商標）ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。その濾液に、チャコールを加え、５分間攪拌した。暗色混合物を再び濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで希釈し、チャコールで再び処理して濾過した。反応混合物が明褐色溶液になるなで、この操作を３回繰り返した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートした。固形物を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、空気で風乾し、中間体１（７.８ｇ、収率８９％）を黄褐色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.６１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）、１.０１（ｓ，１２Ｈ）
【０１２３】
【化１９】
0006283688.tif 000030
【０１２４】
中間体２
４−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化２０】
0006283688.tif 000031
【０１２５】
中間体２Ａ：４−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２１】
0006283688.tif 000032
３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、６１.７ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液に、ＮＢＳ（１１ｇ、６１.７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物の中間体２Ａ（１４.４７ｇ、９９％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４０.８９／２４２.８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：３.５６分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８６−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.２０−７.１１（ｍ，２Ｈ）
【０１２６】
４−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１４.４７ｇ、６０.０ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、鉱油中６０％ＮａＨ分散液（２.８８ｇ、７２.０ミリモル）を窒素下の０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＩ（４.８８ｍＬ、７８ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBIOTAGE（登録商標）（３００ｇトムソン（Thomson）、５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン平衡液、５０−８０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（３Ｌ）、つづいて８０−８５％（０.７Ｌ））に付して精製し、中間体２（８.４ｇ、５４.９％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５４.８８／２５６.８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：３.６８分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.９２−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）
【０１２７】
【化２２】
0006283688.tif 000033
【０１２８】
中間体３
４−ブロモ−１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２３】
0006283688.tif 000034
【０１２９】
中間体３Ａ：１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２４】
0006283688.tif 000035
中間体３Ａを、Org. Lett., 1653-1655 (2008) に記載の操作に従って調製した。３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（６.５ｇ、４０.１ミリモル）のジオキサン（８０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（７.２６ｇ、８５ミリモル）、ＤＭＡＰ（１４.７ｇ、１２０ミリモル）、ジアセトキシ銅（７.２８ｇ、４０.１ミリモル）およびピリジン（３.２４ｍＬ、４０.１ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBIOTAGE（登録商標）（９０ｇトムソン、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、中間体３Ａ（３.２ｇ、３９.５％）を黄褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０３.１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：３.５２分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８４−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.１３−７.０１（ｍ，２Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｄｔ，Ｊ＝７.２、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.２１−１.１１（ｍ，２Ｈ）、１.１１−０.９０（ｍ，２Ｈ）
【０１３０】
中間体３：１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２５】
0006283688.tif 000036
１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールである中間体３Ａ（３.２ｇ、１５.８２ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（２.７６ｇ、１５.５１ミリモル）を３０分かけて室温で少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBIOTAGE（登録商標）（９０ｇトムソン、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、中間体３（４ｇ、９０％）を黄褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８１.０／２８３.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：３.８９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.９７−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.１９−７.０３（ｍ，２Ｈ）、３.６４（ｄｔ，Ｊ＝７.３、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４−１.０３（ｍ，４Ｈ）
【０１３１】
【化２６】
0006283688.tif 000037
【０１３２】
中間体４
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化２７】
0006283688.tif 000038
【０１３３】
中間体４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−メチルヒドラジンカルボノチオイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化２８】
0006283688.tif 000039
ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（６.１ｇ、３４.２ミリモル）の攪拌したジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシラート（６.３８ｇ、３４.２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌させた。次にメチルヒドラジン（１.８９２ｇ、４１.１ミリモル）を該反応混合物に加え、それを室温で６時間攪拌して濃縮した。残渣をエーテルで希釈した。そのエーテル溶液を０.１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質（黄褐色油状物）をエーテル／ヘキサンに懸濁させた。濾過して、中間体４Ａ（６.８ｇ、２工程で７２.６％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ３.４３（ｓ，８Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、１.４２−１.４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７３.２  ［Ｍ−１］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.４３分
【０１３４】
中間体４Ｂ：１−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン
【化２９】
0006283688.tif 000040
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−メチルヒドラジンカルボノチオイル）ピペラジン−１−カルボキシラートである中間体４Ａ（５.７ｇ、２０.７７ミリモル）のエタノール（６０ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（４.３ｇ、１９.８１ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に、ＨＣｌ（ジオキサン中４.０Ｍ溶液）（１０ｍＬ、４０.０ミリモル）を該反応混合物に加え、それを８０℃で終夜攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３に溶かし、炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をBIOTAGE（登録商標）（８０−１００％Ｂ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｂ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、中間体４Ｂ（３ｇ、５５.５％）を褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.０６（ｓ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.０７−２.９７（ｍ，４Ｈ）、２.９５−２.８６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６１.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：２.４３分
【０１３５】
中間体４Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化３０】
0006283688.tif 000041
１−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンである中間体４Ｂ（３ｇ、１１.５２ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.１４１ｇ、１.１５２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２.６８ｍＬ、１１.５２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムでクエンチし、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をさらに精製することなく次工程にて使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：４.１８分
【０１３６】
中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化３１】
0006283688.tif 000042
粗物質のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートである中間体４Ｂ（１１.５２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中溶液に、ＮＢＳ（２.２６ｇ、１２.６７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をBIOTAGE（登録商標）（１０−６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１.２Ｌ）に付して精製し、中間体４（３.４ｇ、２工程で合わせた収率６７.２％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３９.１／４４１.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：４.３２４３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，４Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）
【０１３７】
【化３２】
0006283688.tif 000043
【０１３８】
中間体５
４−（４−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）モルホリン
【化３３】
0006283688.tif 000044
モルホリンを用い、中間体４Ａおよび４Ｂの調製について記載される操作に従って、中間体５を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４０.１／３４２.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.８９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８０（ｄｄ，Ｊ＝９.０、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１１（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８−３.８０（ｍ，７Ｈ）、３.３４−３.２１（ｍ，４Ｈ）
【０１３９】
【化３４】
0006283688.tif 000045
【０１４０】
中間体６
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３５】
0006283688.tif 000046
【０１４１】
中間体６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３６】
0006283688.tif 000047
中間体６Ａを、J. Med. Chem., 47: 3693 (2004) に記載の操作に従って調製した。１−（４−フルオロフェニル）エタノン（９.０４ｇ、６５.４ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中溶液に、ＬＤＡ（３６.０ｍＬ、７２.０ミリモル）を窒素下の−７８℃で添加した。得られた黄色溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。別のフラスコで、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１５ｇ、６５.４ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（１０.６１ｇ、６５.４ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で４０分間攪拌した。得られた溶液を、第１の反応混合物に、窒素下の−７８℃で３０分間において滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、６０ｍＬの１０％クエン酸でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃに溶かし、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBIOTAGE（登録商標）（３０−５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、中間体６Ａ（１８ｇ、７９％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５０.０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：４.３２分
【０１４２】
中間体６Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３７】
0006283688.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシラートである中間体６Ａ（１８ｇ、５１.５ミリモル）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中溶液に、メチルヒドラジン（２.３７３ｇ、５１.５ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を精製することなく次工程にて使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６０.１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：４.４７分
【０１４３】
中間体６：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３８】
0006283688.tif 000049
粗製のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートである中間体６Ｂ（５１.５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（９.１７ｇ、５１.５ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。該反応混合物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をBIOTAGE（登録商標）（１０−６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、中間体６（８ｇ、２工程を合わせた収率３５.４％）を白色固形物として得た。所望の位置異性体は極性の高いスポットである。望ましくない位置異性体（ＴＬＣで極性の低いスポット）は単離されなかった。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３８.０２／４４０.０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：４.３７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８７−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.０４（ｍ，２Ｈ）、４.３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.１２−２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.１９（ｑｄ，Ｊ＝１２.８、４.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.７５（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.５４−１.４６（ｍ，９Ｈ）
【０１４４】
【化３９】
0006283688.tif 000050
【０１４５】
中間体７
６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
【化４０】
0006283688.tif 000051
【０１４６】
中間体７Ａ：Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
【化４１】
0006283688.tif 000052
圧力容器に、４−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールである中間体２（２.９５ｇ、１１.８ミリモル）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドである中間体１（３.５ｇ、１１.８ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（２.０Ｍ水溶液、１７.４ｍＬ、３４.８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.９５ｇ、１.１６ミリモル）およびジオキサン（６０ｍＬ）を入れた。反応混合物に窒素を２分間通気し、栓をし、１００℃で終夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBIOTAGE（登録商標）（９０ｇトムソン、２０−６０％Ｂ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｂ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、中間体７Ａ（１.６ｇ、３９.４％）を褐色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：３.１９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.８７（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）
【０１４７】
中間体７：６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
【化４２】
0006283688.tif 000053
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドである中間体７Ａ（１.６ｇ、４.５７ミリモル）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、塩化水素（８ｍＬ、過剰量、ジオキサン中４.０Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌して濃縮した。残渣を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１２０ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をBIOTAGE（登録商標）（９０ｇトムソン、５０−１００％Ｂ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｂ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、中間体７（１.２ｇ、８５％）を褐色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.００分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，ＮＨ２を含む４Ｈ）、７.５３−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.０８（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）
【０１４８】
中間体８
６−（１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
【化４３】
0006283688.tif 000054
【０１４９】
中間体８Ａ：Ｎ−（６−（１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
【化４４】
0006283688.tif 000055
圧力容器に、４−ブロモ−１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールである中間体３（２.９ｇ、１０.３２ミリモル）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドである中間体１（４.７ｇ、１５.４８ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（２.０Ｍ水溶液、１５ｍＬ、３０.９ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.８４ｇ、１.０３ミリモル）／ジオキサン（６０ｍＬ）を加えた。反応混合物に窒素を２分間通気し、栓をし、１００℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBIOTAGE（登録商標）（９０ｇトムソン、２０−６０％Ｂ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｂ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、中間体８Ａ（２.８ｇ、５４.８％）を黄褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７７.２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：３.４５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.９０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−３.７７（ｍ，１Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）、１.１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）
【０１５０】
中間体８：６−（１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
【化４５】
0006283688.tif 000056
Ｎ−（６−（１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドである中間体８Ａ（２ｇ、５.３１ミリモル）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、塩化水素（８ｍＬ、過剰量、ジオキサン中４.０Ｍ溶液）を添加した。該反応混合物を室温で終夜攪拌して濃縮した。残渣を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１２０ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１.８ｇ、４９.６％）をさらに精製することなく次工程にて使用した。少量の粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、該生成物に関する分析データを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３５.２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：２.９１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.２９−７.０９（ｍ，３Ｈ）、３.８８（ｔｄ，Ｊ＝７.３、３.６Ｈｚ，Ｈ）、１.２８−１.１３（ｍ，２Ｈ）、１.１３−０.９２（ｍ，２Ｈ）
【０１５１】
【化４６】
0006283688.tif 000057
【０１５２】
中間体９
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化４７】
0006283688.tif 000058
【０１５３】
中間体９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−アセトアミドイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化４８】
0006283688.tif 000059
圧力容器に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートである中間体４（１.３ｇ、２.９６ミリモル）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドである中間体１（１.３４ｇ、４.４ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（２.０Ｍ水溶液、４.５４ｍＬ、８.８８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.２５ｇ、０.３ミリモル）／ジオキサン（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物に窒素を２分間通気し、栓をし、１００℃で終夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をBIOTAGE（登録商標）（９０ｇトムソン、２０−６０％Ｂ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｂ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、中間体９Ａ（１ｇ、３７.９％）を黄褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３３.３  ［Ｍ−Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.９６分
【０１５４】
中間体９Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−アセトアミドイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化４９】
0006283688.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−アセトアミドイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートである中間体９Ａ（１ｇ、１.８７ミリモル）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌して濃縮した。残渣を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１２０ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をさらに精製することなく次工程にて使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３.０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.２８分
【０１５５】
中間体９：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化５０】
0006283688.tif 000061
６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンである中間体９Ｂ（５５０ｍｇ、０.８４１ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.１７６ｍＬ、１.００９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０.１５６ｍＬ、０.６７３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。該粗生成物をBIOTAGE（登録商標）（４０−８０％Ｂ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｂ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、中間体９（２８０ｍｇ、６７.６％）を黄褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.８２分
【０１５６】
中間体１０
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５１】
0006283688.tif 000062
【０１５７】
中間体１０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−アセトアミドイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５２】
0006283688.tif 000063
中間体１および６を用い、中間体９Ａの調製について記載される操作に従って、中間体１０Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３４.５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.７３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.９３（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.９９−７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.３９−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.０５（ｍ，２Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５−３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.２４−３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
【０１５８】
中間体１０Ｂ：６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
【化５３】
0006283688.tif 000064
中間体１０Ａを用い、中間体９Ｂの調製について記載される操作に従って、中間体１０Ｂを調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９２.２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：２.３６分
【０１５９】
中間体１０：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５４】
0006283688.tif 000065
中間体１０Ｂを用い、中間体９の調製について記載される操作に従って、中間体１０を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９２.２９  ［Ｍ−Ｂｏｃ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：３.１７分
【０１６０】
【化５５】
0006283688.tif 000066
【０１６１】
中間体１１
６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
【化５６】
0006283688.tif 000067
【０１６２】
中間体１１Ａ：Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
【化５７】
0006283688.tif 000068
中間体１および５を用い、中間体９の調製について記載される操作に従って、中間体１１Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３６.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.３５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.９７（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝９.３、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝９.０、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.６９−３.５５（ｍ，４Ｈ）、３.００−２.８６（ｍ，４Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）
【０１６３】
中間体１１：６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
【化５８】
0006283688.tif 000069
中間体１１Ａを用い、中間体８の調製について記載される操作に従って、中間体１１を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９４.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.１３分
【０１６４】
実施例
本発明を次の実施例でさらに説明する。これらの実施例は単に例示として示されるものと理解すべきである。上記した説明およびこれらの実施例から、当業者は本発明の本質的特徴を確かめることができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の用途および条件に適合させるのに、種々の変形および修飾を本発明に加えることができる。その結果、本発明は後記される例示としての実施例に限定されるものではなく、むしろ添付される特許請求の範囲により規定されるものである。
【０１６５】
化合物１
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化５９】
0006283688.tif 000070
６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンである中間体７（５０ｍｇ、０.１６２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、イソニコチン酸（４０ｍｇ、０.３２５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０.３２５ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（８５ｍｇ、０.６５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物１（２８ｍｇ、４２％）を黄褐色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１４.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｅ）：３.４９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.８４（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.９９−８.７８（ｍ，２Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，２Ｈ）、８.０８（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝９.４、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.１９（ｍ，２Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）
【０１６６】
中間体７および対応する酸を用い、化合物１の調製について記載される操作に従って、表１に示される次の化合物を調製した。
【表３−１】
0006283688.tif 000071
【表３−２】
0006283688.tif 000072
【表３−３】
0006283688.tif 000073
【表３−４】
0006283688.tif 000074
【表３−５】
0006283688.tif 000075
【表３−６】
0006283688.tif 000076
【表３−７】
0006283688.tif 000077
【表３−８】
0006283688.tif 000078
【表３−９】
0006283688.tif 000079
【表３−１０】
0006283688.tif 000080
【表３−１１】
0006283688.tif 000081
【表３−１２】
0006283688.tif 000082
【表３−１３】
0006283688.tif 000083
【表３−１４】
0006283688.tif 000084
【表３−１５】
0006283688.tif 000085
【表３−１６】
0006283688.tif 000086
【表３−１７】
0006283688.tif 000087
【０１６７】
化合物１０１
Ｎ−（６−（１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化６０】
0006283688.tif 000088
６−（１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンである中間体８（５０ｍｇ、０.１５ミリモル）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル（３０ｍｇ、０.３ミリモル）を添加した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物１０１（４４.８ｍｇ、４５.６％）を黄褐色固形物（２ＴＦＡ塩）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０３.２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：３.６５分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.１５（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝９.５、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.１６（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｄｔ，Ｊ＝７.３、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.３３−１.１１（ｍ，２Ｈ）、１.１１−０.９８（ｍ，２Ｈ）、０.９３−０.７２（ｍ，４Ｈ）
【０１６８】
化合物１０２
Ｎ−（６−（１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化６１】
0006283688.tif 000089
６−（１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンである中間体８（４０ｍｇ、０.１２ミリモル）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液に、塩化イソニコチノイル・ＨＣｌ（４２.６ｍｇ、０.２４ミリモル）およびピリジン（０.０４ｍＬ、０.４８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物１０２（３８.８ｍｇ、４７.１％）を黄褐色固形物（２ＴＦＡ塩）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４０.１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：３.４２分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.８３（ｓ，１Ｈ）、８.９６−８.７９（ｍ，２Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.１１−７.８８（ｍ，３Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３−７.０７（ｍ，３Ｈ）、３.８８（ｓ，１Ｈ）、１.３１−１.１４（ｍ，２Ｈ）、１.０６（ｄｄ，Ｊ＝７.４、２.４Ｈｚ，２Ｈ）
【０１６９】
化合物１０３
Ｎ−（６−（１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化６２】
0006283688.tif 000090
６−（１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンである中間体８（５０ｍｇ、０.１５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（６７.６ｍｇ、０.２９９モル）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０.２９９ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.１０４ｍＬ、０.５８９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物１０３（４５.８ｍｇ、３５.１％）を白色固形物（３ＴＦＡ塩）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２３.２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：３.６０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.３１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、９.１０−８.８５（ｍ，２Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.５３−８.３７（ｍ，３Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝９.４、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９−７.１７（ｍ，３Ｈ）、３.８９（ｍ，１Ｈ）、１.３３−１.１４（ｍ，２Ｈ）、１.１４−０.９８（ｍ，２Ｈ）
【０１７０】
中間体８および対応する酸を用い、化合物１の調製について記載される操作に従って、表２に示される次の化合物を調製した。
【表４−１】
0006283688.tif 000091
【表４−２】
0006283688.tif 000092
【０１７１】
化合物１１３
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−（２−フルオロイソニコチンアミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化６３】
0006283688.tif 000093
【０１７２】
化合物１１３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−（２−フルオロイソニコチンアミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化６４】
0006283688.tif 000094
２−フルオロイソニコチン酸（１６０ｍｇ、１.１３７ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートである中間体９（２８０ｍｇ、０.５６８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（０.３９７ｍＬ、２.２７４ミリモル）およびＨＡＴＵ（４３２ｍｇ、１.１３７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水でクエンチし、沈殿物を濾過で集めた。中間体９Ａを黄褐色粉末（２５０ｍｇ、７１.４％）として得、それをさらに精製することなく次工程にて使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６１４.３  ［Ｍ−Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：４.２７分
【０１７３】
化合物１１３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−（２−フルオロイソニコチンアミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化６５】
0006283688.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−（２−フルオロイソニコチンアミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートである化合物１１３Ａ（２５０ｍｇ、０.４０６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌して濃縮した。残渣を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３に溶かし、炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBIOTAGE（登録商標）（８０−１００％Ｂ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｂ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、化合物１１３（１４４ｍｇ、６９％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１６.０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：３.２６分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.９５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.７８−８.６０（ｍ，ＮＨを含む３Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４６−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.０９（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.２６−３.０７（ｍ，８Ｈ）
【０１７４】
化合物１１４
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化６６】
0006283688.tif 000096
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミドである化合物１１３（３０ｍｇ、０.０５８ミリモル）および３，３，３−トリフルオロプロパナール（１３ｍｇ、０.１１６ミリモル）のＭｅＯＨ中溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.１８ｍＬ、０.１８ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物１１４（１１.５ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６７８.３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：３.０８分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.６８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.３８−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.８２−３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.６６−３.５０（ｍ，４Ｈ）、２.１１−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.８４−１.７１（ｍ，２Ｈ）
【０１７５】
化合物１１３および対応するアルデヒドを用い、化合物１１４の調製について記載される操作に従って、表３に示される次の化合物を調製した。
【表５】
0006283688.tif 000097
【０１７６】
化合物１１８
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−メトキシイソニコチンアミド
【化６７】
0006283688.tif 000098
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミドである化合物１１３（３０ｍｇ、０.０５８ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、過剰量、ジオキサン中４.０Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物１１８（１４ｍｇ、４５.９％）を黄褐色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２７.２２  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：３.５３分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.８８−２.７９（ｍ，４Ｈ）、２.７９−２.６９（ｍ，４Ｈ）
【０１７７】
化合物１１９
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化６８】
0006283688.tif 000099
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミドである化合物１１３（３０ｍｇ、０.０５８ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、１−ブロモ−３−フルオロプロパン（３２.６ｍｇ、０.２３３ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.１ｍＬ、０.２９ミリモル）を添加した。反応混合物を７０℃で終夜加熱して濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物１１９（１９.５ｍｇ、５８.５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７５.２４  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：３.９９分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５７−８.３９（ｍ，２Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.４６−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.９４（ｍ，４Ｈ）、２.４５（ｍ，４Ｈ）、２.３８（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.６８（ｍ，２Ｈ）
【０１７８】
化合物１２０
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化６９】
0006283688.tif 000100
化合物１１３および１−ブロモ−２−メトキシエタンを用い、化合物１１９の調製について記載される操作に従って、化合物１２０を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７３.２４  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：３.９３分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５５−８.４５（ｍ，２Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.４７−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.２５−３.１７（ｍ，２Ｈ）、２.９７−２.８７（ｍ，４Ｈ）、２.５０−２.３９（ｍ，４Ｈ）
【０１７９】
化合物１２１
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化７０】
0006283688.tif 000101
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミドである化合物１１３（３０ｍｇ、０.０５８ミリモル）のＤＭＦ中溶液に、３，３，３−トリフルオロプロパン酸（１５ｍｇ、０.１１６ミリモル）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０.１１６ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.１ｍＬ、０.２３２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物１２１を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２５.２０  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.６５分および（方法Ｄ）：３.８０分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５９−８.４３（ｍ，２Ｈ）、８.０６−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.６５−３.５１（ｍ，６Ｈ）、３.０７−２.９２（ｍ，４Ｈ）
【０１８０】
化合物１２２
Ｎ−（６−（５−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
【化７１】
0006283688.tif 000102
化合物１２１およびシクロプロパンカルボン酸を用い、化合物１２１の調製について記載される操作に従って、化合物１２２を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５８４.１７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：３.７７分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.９１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.６２−８.４３（ｍ，２Ｈ）、８.０８−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.０９（ｍ，２Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３.５５−２.９１（ｍ，８Ｈ）、２.０５−１.８１（ｍ，１Ｈ）、０.７９−０.５４（ｍ，４Ｈ）
【０１８１】
化合物１２３
Ｎ−（６−（５−（４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
【化７２】
0006283688.tif 000103
【０１８２】
化合物１２３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（４−（４−（２−（２−フルオロイソニコチンアミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバマート
【化７３】
0006283688.tif 000104
化合物１１３および２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸を用い、化合物１２１の調製について記載される操作に従って、化合物１２３Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６７３.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：３.９５分
【０１８３】
化合物１２３：Ｎ−（６−（５−（４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
【化７４】
0006283688.tif 000105
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（４−（４−（２−（２−フルオロイソニコチンアミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバマートである化合物１２３Ａ（０.０５８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、過剰量）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌して濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物１２３（１１ｍｇ、３３％２工程）を黄褐色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７２.２２  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.０６分、および（方法Ｄ）：３.５４分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５６−８.４２（ｍ，２Ｈ）、８.０７−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.５５−３.３１（ｍ，６Ｈ）、２.９４（ｍ，４Ｈ）
【０１８４】
化合物１２４
Ｎ−（６−（５−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
【化７５】
0006283688.tif 000106
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミドである化合物１１３（３５ｍｇ、０.０６８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、２−ブロモアセトアミド（１８.７ｍｇ、０.１３６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物１２４（２０.４ｍｇ、５２.４％）を黄褐色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７２.２２  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.３１分、および（方法Ｄ）：３.７７分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.５６−８.４２（ｍ，Ｈ）、８.０７−７.９０（ｍ，３Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.５５−３.３１（ｍ，６Ｈ）、２.９４（ｍ，４Ｈ）
【０１８５】
化合物１２５
Ｎ−（６−（５−（４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
【化７６】
0006283688.tif 000107
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミドである化合物１１３（３５ｍｇ、０.０６８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、アクリロニトリル（１０ｍｇ、０.１７５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣに付して化合物１２５（２２.１ｍｇ、６７.７％）を黄褐色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６８.２３  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.５８分、および（方法Ｄ）：３.８３分
【０１８６】
化合物１２６
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化７７】
0006283688.tif 000108
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミドである化合物１１３（２５ｍｇ、０.０４８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、（メチルスルホニル）エタン（１０ｍｇ、０.０９７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物１２６（１８.５ｍｇ、６１.６％）を黄褐色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２１.２１  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.４１分、および（方法Ｄ）：３.６９分
【０１８７】
化合物１２７
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化７８】
0006283688.tif 000109
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミドである化合物１１３（３０ｍｇ、０.０５８ミリモル）のジクロロエチレン（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（６５.２ｍｇ、０.５８２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮して残渣をＤＭＦに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物１２７（１０.８ｍｇ、１９.１％）を黄褐色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２７.２１  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.８０分、および（方法Ｄ）：４.０４分
【０１８８】
化合物１２８
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化７９】
0006283688.tif 000110
化合物１１３および（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシランを用い、化合物１２８の調製について記載される操作に従って、化合物１２８を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２７.２１  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.７８分、および（方法Ｄ）：４.０２分
【０１８９】
化合物１２９
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化８０】
0006283688.tif 000111
中間体９およびイソニコチン酸を用い、化合物１１３および１−ブロモ−２−メトキシエタンを用い、化合物１１３Ａおよび化合物１１３の調製について記載される操作に従って、化合物１２９を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９７.２１  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：１.８５分、および（方法Ｄ）：３.２１分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８８−８.７７（ｍ，２Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.０６−７.９３（ｍ，３Ｈ）、７.５０−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.８９−２.７９（ｍ，４Ｈ）、２.７９−２.６９（ｍ，４Ｈ）
【０１９０】
化合物１３０
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化８１】
0006283688.tif 000112
化合物１２９および３，３，３−トリフルオロプロパナールを用い、化合物１１４の調製について記載される操作に従って、化合物１３０を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９３.２３  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.７４分、および（方法Ｄ）：４.０３分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.８３（ｂｒ．ｓ．，ＮＨ，１Ｈ）、８.８９−８.７０（ｍ，２Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.１５−７.９５（ｍ，３Ｈ）、７.４８−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.９３（ｍ，４Ｈ）、２.５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.５０−２.２７（ｍ，８Ｈ）
【０１９１】
化合物１３１
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（イソキサゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化８２】
0006283688.tif 000113
化合物１２９およびイソキサゾール−３−カルバルデヒドを用い、化合物１１４の調製について記載される操作に従って、化合物１３１を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７８.２３  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.４３分、および（方法Ｄ）：３.７５分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８８−８.７７（ｍ，３Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.０５−７.９２（ｍ，３Ｈ）、７.４３−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｓ，２Ｈ）、２.９５（ｔ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，４Ｈ）、２.４９（ｍ，４Ｈ）
【０１９２】
化合物１３２
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化８３】
0006283688.tif 000114
化合物１２９および３，３，３−トリフルオロプロパン酸を用い、化合物１２１の調製について記載される操作に従って、化合物１３２を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６０７.２１  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.３９分、および（方法Ｄ）：３.６３分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８７−８.７６（ｍ，２Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.０７−７.９２（ｍ，３Ｈ）、７.４７−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.０９（ｍ，２Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｑ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.５４−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.０４−２.９１（ｍ，４Ｈ）
【０１９３】
化合物１３３
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（イソキサゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化８４】
0006283688.tif 000115
化合物１２９およびイソキサゾール−３−カルボン酸を用い、化合物１２１の調製について記載される操作に従って、化合物１３３を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９２.２１  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.３４分、および（方法Ｄ）：３.６５分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.８６−８.７５（ｍ，２Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.０７−７.９４（ｍ，３Ｈ）、７.４８−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.０９（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.７６ −３.６０（ｍ，４Ｈ）、３.０４（ｍ，４Ｈ）
【０１９４】
化合物１３４
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド
【化８５】
0006283688.tif 000116
中間体９および２−モルホリノイソニコチン酸を用い、化合物１１３Ａおよび１１３の調製について記載される操作に従って、化合物１３４を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５８３.１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：３.０６分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８０−８.６１（ｍ，１Ｈ）、８.３０−８.１２（ｍ，１Ｈ）、７.９８−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.５４−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.１０（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−３.８８（ｍ，８Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.４６−３.２８（ｍ，８Ｈ）
【０１９５】
化合物１３５
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド
【化８６】
0006283688.tif 000117
化合物１３４および３，３，３−トリフルオロプロパナールを用い、化合物１１４の調製について記載される操作に従って、化合物１３５を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６７８.２８  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：３.０８分、および（方法Ｄ）：４.２３分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.６８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.８６−３.６９（ｍ，４Ｈ）、３.６４−３.５１（ｍ，４Ｈ）、３.０３−２.８５（ｍ，４Ｈ）、２.５８−２.３４（ｍ，１２Ｈ）
【０１９６】
化合物１３６
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（イソキサゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド
【化８７】
0006283688.tif 000118
化合物１３４およびイソキサゾール−３−カルバルデヒドを用い、化合物１１４の調製について記載される操作に従って、化合物１３６を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６６３.２８  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.６５分、および（方法Ｄ）：４.０１分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.６６（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｓ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.８２−３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.６７−３.５２（ｍ，６Ｈ）、３.０２−２.９１（ｍ，４Ｈ）、２.４４−２.４９（ｍ，４Ｈ）
【０１９７】
化合物１３７
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（イソキサゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド
【化８８】
0006283688.tif 000119
化合物１３４およびイソキサゾール−３−カルボン酸を用い、化合物１２１の調製について記載される操作に従って、化合物１３７を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６７７.２６  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.６４分、および（方法Ｄ）：３.８８分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.６４（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、９.０７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.８１−３.４７（ｍ，１２Ｈ）、３.０４（ｍ，４Ｈ）
【０１９８】
化合物１３８
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド
【化８９】
0006283688.tif 000120
化合物１３４および３，３，３−トリフルオロプロパン酸を用い、化合物１２１の調製について記載される操作に従って、化合物１３８を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６９２.２６  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.６３分、および（方法Ｄ）：３.８６分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.６６（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.４７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.７７−３.７２（ｍ，４Ｈ）、３.７２−３.５３（ｍ，８Ｈ）、３.５３−３.４５（ｍ，２Ｈ）、２.９９−２.９１（ｍ，４Ｈ）
【０１９９】
化合物１３９
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド
【化９０】
0006283688.tif 000121
化合物１３４および１−フルオロ−３−ヨードプロパンを用い、化合物１１９の調製について記載される操作に従って、化合物１３９を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６４２.３０  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：２.４１分、および（方法Ｋ）：３.６９分
【０２００】
化合物１４０
２−アミノ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化９１】
0006283688.tif 000122
中間体９および２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソニコチン酸を用い、化合物１１３Ａおよび化合物１１３の調製について記載される操作に従って、化合物１４０を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１２.２２  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：１.８９分、および（方法Ｄ）：３.１６分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.５０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０９（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５−６.９０（ｍ，２Ｈ）、６.２４（ｓ，ＮＨ２，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、２.９８−２.７８（ｍ，８Ｈ）
【０２０１】
化合物１４１
２−アミノ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化９２】
0006283688.tif 000123
化合物１４０および３，３，３−トリフルオロプロパナールを用い、化合物１１４の調製について記載される操作に従って、化合物１４１を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６０８.２４  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.６８分、および（方法Ｄ）：３.９５分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.５１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１−７.０１（ｍ，４Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、６.２４（ｓ，ＮＨ２，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.０３−２.８７（ｍ，４Ｈ）、２.５８−２.４７（ｍ，４Ｈ）
【０２０２】
化合物１４２
２−アミノ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（イソキサゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化９３】
0006283688.tif 000124
化合物１４０およびイソキサゾール−３−カルバルデヒドを用い、化合物１１４の調製について記載される操作に従って、化合物１４２を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９３.２４  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.３５分、および（方法Ｄ）：３.６６分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.５０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.８４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.１７−６.９７（ｍ，５Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２４（ｓ，ＮＨ２，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｓ，２Ｈ）、３.００−２.８０（ｍ，４Ｈ）、２.５３−２.４４（ｍ，４Ｈ）
【０２０３】
化合物１４３
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化９４】
0006283688.tif 000125
中間体１１および２−フルオロイソニコチン酸を用い、化合物１の調製について記載される操作に従って、化合物１４３を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１６.１８  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.４５分、および（方法Ｄ）：３.８８分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.７３−３.６１（ｍ，４Ｈ）、３.００−２.９１（ｍ，４Ｈ）
【０２０４】
中間体１１および対応する酸を用い、化合物１の調製について記載される操作に従って、表４に示される次の化合物を調製した。
【表６】
0006283688.tif 000126
【０２０５】
化合物１４８
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化９５】
0006283688.tif 000127
【０２０６】
化合物１４８Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−（２−フルオロイソニコチンアミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化９６】
0006283688.tif 000128
中間体１０および２−フルオロイソニコチン酸を用い、化合物１１３Ａの調製について記載される操作に従って、化合物１４８Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９４.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.１３分
【０２０７】
【化９７】
0006283688.tif 000129
化合物１４８Ａを用い、化合物１１３の調製について記載される操作に従って、化合物１４８を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１４.２０  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.１２分、および（方法Ｄ）：３.４７分
【０２０８】
化合物１４９
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化９８】
0006283688.tif 000130
化合物１４８および３，３，３−トリフルオロプロパナールを用い、化合物１１４の調製について記載される操作に従って、化合物１４９を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６１０.２２  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.８２分、および（方法Ｄ）：４.０６分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.９１（ｂｒ．ｓ．，ＮＨ，１Ｈ）、８.５９−８.４３（ｍ，２Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、２.９４−２.７９（ｍ，３Ｈ）、２.５１−２.２７（ｍ，４Ｈ）、２.００（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.７８−１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.５６（ｍ，２Ｈ）
【０２０９】
化合物１５０
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−（イソキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化９９】
0006283688.tif 000131
化合物１４８およびイソキサゾール−３−カルバルデヒドを用い、化合物１１４の調製について記載される操作に従って、化合物１５０を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９５.２３  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.６５分、および（方法Ｂ）：３.８９分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１−８.４２（ｍ，２Ｈ）、８.１０−７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｓ，２Ｈ）、３.００−２.８６（ｍ，２Ｈ）、２.８２（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８（ｔｄ，Ｊ＝１１.２、３.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９−１.６７（ｍ，３Ｈ）
【０２１０】
化合物１５１
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化１００】
0006283688.tif 000132
化合物１４８および３，３，３−トリフルオロプロパン酸を用い、化合物１２１の調製について記載される操作に従って、化合物１５１を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２４.２０  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.５５分、および（方法Ｄ）：３.６９分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.８８（ｂｒ．ｓ．，ＮＨ，１Ｈ）、８.６４−８.４１（ｍ，２Ｈ）、８.０２−７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.９２−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.６７−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.２９−３.１７（ｍ，１Ｈ）、３.０９（ｔ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.７２（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１１】
化合物５０および対応する酸を用い、化合物２１の調製について記載される操作に従って、表１に示される次の化合物を調製した。
【表７】
0006283688.tif 000133
【０２１２】
化合物１５５
２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−（３−フルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化１０１】
0006283688.tif 000134
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミドである化合物１４８（３０ｍｇ、０.０５２ミリモル）のＥｔＯＨ中溶液に、１−フルオロ−３−ヨードプロパン（２９.１ｍｇ、０.１５５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２８.８μＬ、０.２０６ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で５時間加熱し、冷却し、濃縮して残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物１５５を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６４１.３０  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.２１分、および（方法Ｄ）：３.８３分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.００−２.８２（ｍ，３Ｈ）、２.３４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４−１.６１（ｍ，８Ｈ）
【０２１３】
化合物１５６
Ｎ−（６−（５−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
【化１０２】
0006283688.tif 000135
化合物１４８およびアクリロニトリルを用い、化合物１２５の調製について記載される操作に従って、化合物１５６を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６７.２３  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.５０分、および（方法Ｄ）：２.７０分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.９０（ｂｒ．ｓ．，ＮＨ，１Ｈ）、８.５２−８.４６（ｍ，２Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.００−２.８４（ｍ，３Ｈ）、２.６７−２.４８（ｍ，４Ｈ）、２.０６（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.８４−１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.５２（ｍ，２Ｈ）
【０２１４】
化合物１５７
Ｎ−（６−（５−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
【化１０３】
0006283688.tif 000136
化合物１４８およびブロモアセトアミドを用い、化合物１２４の調製について記載される操作に従って、化合物１５７を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７１.２３  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.２８分、および（方法Ｄ）：３.６６分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.９０（ｂｒ．ｓ．，ＮＨ，１Ｈ）、８.５４−８.４５（ｍ，２Ｈ）、８.０４−７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０−６.９６（ｍ，ＮＨ２を含む５Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.００−２.７７（ｍ，３Ｈ）、２.８２（ｓ，２Ｈ）、２.１２（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.６８（ｍ，２Ｈ）
【０２１５】
化合物１５８
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化１０４】
0006283688.tif 000137
化合物１４８および（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシランを用い、化合物１２７の調製について記載される操作に従って、化合物１５８を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２６.２２  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.５５分、および（方法Ｄ）：２.６８分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５７−８.４３（ｍ，２Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.１７−７.００（ｍ，３Ｈ）、４.０７（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、２.９８−２.８２（ｍ，３Ｈ）、２.４８−２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.２１−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.５８（ｍ，２Ｈ）
【０２１６】
化合物１５９
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化１０５】
0006283688.tif 000138
化合物１４８および（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシランを用い、化合物１２７の調製について記載される操作により化合物１５９を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２６.２２  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.５２分、および（方法Ｄ）：２.６５分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.９１（ｂｒ．ｓ．，ＮＨ，１Ｈ）、８.５３−８.４６（ｍ，２Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.００−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２−６.９９（ｍ，３Ｈ）、４.０７（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.００−２.８４（ｍ，４Ｈ）、２.４８−２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.１８−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.５８（ｍ，２Ｈ）
【０２１７】
化合物１６０
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド
【化１０６】
0006283688.tif 000139
中間体１１および２−モルホリノイソニコチン酸を用い、化合物１１３Ａおよび化合物１１３の調製について記載される操作に従って、化合物１６０を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５８１.２７  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.１７分、および（方法Ｄ）：３.５８分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，３Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，３Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.８１−３.６８（ｍ，４Ｈ）、３.６５−３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.０８−２.８５（ｍ，３Ｈ）、２.６１−２.５３（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.６５（ｍ，３Ｈ）、１.６５−１.５１（ｍ，３Ｈ）
【０２１８】
化合物１６１
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド
【化１０７】
0006283688.tif 000140
化合物１６０および３，３，３−トリフルオロプロパナールを用い、化合物１１４の調製について記載される操作に従って、化合物１６１を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６７７.２８  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.８０分、および（方法Ｄ）：４.１８分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.６８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.８２−３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.６６−３.４９（ｍ，４Ｈ）、２.９９−２.８１（ｍ，３Ｈ）、２.５２−２.２９（ｍ，４Ｈ）、２.０７−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.５９（ｍ，２Ｈ）
【０２１９】
化合物１６２
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−（３−フルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド
【化１０８】
0006283688.tif 000141
化合物１６０および１−フルオロ−３−ヨードプロパンを用い、化合物１１９の調製について記載される操作に従って、化合物１６２を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６４１.３０  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.２１分、および（方法Ｄ）：３.８３分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.６８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.８４−３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.６６−３.４８（ｍ，４Ｈ）、２.８７（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，３Ｈ）、２.３２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９９−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.６１（ｍ，６Ｈ）
【０２２０】
化合物１６３
Ｎ−（６−（５−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド
【化１０９】
0006283688.tif 000142
化合物１６０および２−ブロモアセトアミドを用い、化合物１２４の調製について記載される操作に従って、化合物１６３を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６３８.２９  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：２.２６分、および（方法Ｋ）：３.７７分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.６７（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.０９（ｍ，２Ｈ）、７.０９−６.９６（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.８４−３.６９（ｍ，４Ｈ）、３.６４−３.５１（ｍ，４Ｈ）、２.９２（ｓ，２h）、２.９７−２.７６（ｍ，３Ｈ）、２.１２（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.６４（ｍ，２Ｈ）
【０２２１】
化合物１６４
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化１１０】
0006283688.tif 000143
中間体１１およびイソニコチン酸を用い、化合物１１３Ａおよび１１３の調製について記載される操作に従って、化合物１６４を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９６.２１  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：１.７０分、および（方法Ｄ）：２.９８分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８８−８.７９（ｍ，２Ｈ）、８.５９−８.４７（ｍ，１Ｈ）、８.０５−７.９２（ｍ，３Ｈ）、７.４０−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.１７−７.０７（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.０８−２.９２（ｍ，５Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、１.７２−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５１（ｍ，２Ｈ）
【０２２２】
化合物１６５
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化１１１】
0006283688.tif 000144
化合物１６４およびホルムアルデヒドを用い、化合物１１４の調製について記載される操作に従って、化合物１６５を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１０.２３  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：７５分、および（方法Ｄ）：３.０６分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８７−８.７７（ｍ，２Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.０６−７.９５（ｍ，３Ｈ）、７.３９−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.１８−７.０７（ｍ，２Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、２.８８−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.８０−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）、１.６６−１.９１（ｍ，６Ｈ）
【０２２３】
化合物１６４および対応するアルデヒドを用い、化合物１１４の調製について記載される操作に従って、表６に示される次の化合物を調製した。
【表８−１】
0006283688.tif 000145
【表８−２】
0006283688.tif 000146
【０２２４】
化合物１７４
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１１２】
0006283688.tif 000147
中間体１１および４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボン酸を用い、化合物１１３Ａおよび１１３の調製について記載される操作に従って、化合物１７４を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９３.２１  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.２７分、および（方法Ｄ）：３.７２分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１９（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝７.９、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.０６−２.９３（ｍ，３Ｈ）、２.９１（ｓ，３Ｈ）、２.６６−２.４５（ｍ，２Ｈ）、１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５２（ｍ，２Ｈ）
【０２２５】
化合物１７５
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１１３】
0006283688.tif 000148
化合物１７４およびホルムアルデヒドを用い、化合物１１４の調製について記載される操作に従って、化合物１７５を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６０７.２３  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.２４分、および（方法Ｄ）：３.８１分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１９（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄｔ，Ｊ＝８.１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９−７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝７.９、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、２.９１（ｓ，３Ｈ）、２.８８−２.７７（ｍ，５Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.６０（ｍ，４Ｈ）
【０２２６】
化合物１７４および対応するアルデヒドを用い、化合物１１４の調製について記載される操作に従って、表７に示される次の化合物を調製した。
【表９】
0006283688.tif 000149
【０２２７】
化合物１７８
Ｎ−（６−（５−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１１４】
0006283688.tif 000150
化合物１７４および２−ブロモアセトアミドを用い、化合物１２４の調製について記載される操作に従って、化合物１７８を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６５０.２３  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.３５分、および（方法Ｄ）：３.９３分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４（ｄｄ，Ｊ＝４.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄｔ，Ｊ＝８.１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝７.８、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.０９（ｍ，３Ｈ）、７.０９−６.９５（ｍ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、２.９８−２.７９（ｍ，３Ｈ）、２.８３（ｓ，２Ｈ）、２.７４（ｓ，３Ｈ）、２.７９−１.６５（ｍ，６Ｈ）
【０２２８】
化合物１７９
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１１５】
0006283688.tif 000151
中間体１１および４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸を用い、化合物１１３Ａおよび１１３の調製について記載される操作に従って、化合物１７９を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９３.２１  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.２３分、および（方法Ｄ）：３.７３分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８３−８.７３（ｍ，２Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.０５−７.８８（ｍ，３Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１９−７.０７（ｍ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.０２−２.９７（ｍ，３Ｈ）、２.９１（ｓ，３Ｈ）、１.７９−１.５１（ｍ，６Ｈ）
【０２２９】
化合物１８０
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１１６】
0006283688.tif 000152
化合物１７９およびホルムアルデヒドを用い、化合物１１４の調製について記載される操作に従って、化合物１８０を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６０７.２３  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.２４分、および（方法Ｄ）：３.８１分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８３−８.７２（ｍ，２Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.０４−７.９３（ｍ，４Ｈ）、７.４２−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.０７（ｍ，２Ｈ）、７.０７−６.９１（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、２.９１（ｓ，３Ｈ）、２２.８５−２.７６（ｍ，３Ｈ）、２.１１−１.５９（ｍ，６Ｈ）
【０２３０】
化合物１７９および対応するアルデヒドを用い、化合物１１４の調製について記載される操作に従って、表８に示される次の化合物を調製した。
【表１０】
0006283688.tif 000153
【０２３１】
化合物１８３
Ｎ−（６−（５−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１１７】
0006283688.tif 000154
化合物１７９およびアクリロニトリルを用い、化合物１２５の調製について記載される操作に従って、化合物１８３を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６４７.４７  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.２５分、および（方法Ｄ）：３.９７分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、２.９１（ｓ，３Ｈ）、２.９８−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.６５−２.４９（ｍ，６Ｈ）、２.０６（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.８４−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.５８（ｍ，２Ｈ）
【０２３２】
化合物１８４
Ｎ−（６−（５−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１１８】
0006283688.tif 000155
化合物１７９および２−ブロモアセトアミドを用い、化合物１２４の調製について記載される操作に従って、化合物１８４を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６５０.２３  Ｍ＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.３５分、および（方法Ｄ）：３.９６分
【０２３３】
【化１１９】
0006283688.tif 000156
【０２３４】
中間体１２
３−ブロモ−６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
【化１２０】
0006283688.tif 000157
中間体７（０.０８５ｇ、０.２７６ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０.０４９ｇ、０.２７６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、水で希釈した。固体を濾過して取り出し、中間体１２（５.５ｍｇ、収率２２％）を黄色がかった固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.６７−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.０７（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）
【０２３５】
化合物１８５
６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
【化１２１】
0006283688.tif 000158
中間体７（０.０１９ｇ、０.０６２ミリモル）、２−ブロモピリミジン（０.０２０ｇ、０.１２３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.００５６ｇ、６.１６マイクロモル）およびＢＩＮＡＰ（０.０１２ｇ、０.０１８ミリモル）の脱気したトルエン（０.６２ｍＬ）中混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（０.１８５ｍＬ、０.１８５ミリモル）を添加した。該反応物を再び脱気し、１００℃で３０分間加熱した。それを水でクエンチし、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水 ＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分間にわたって５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、化合物１８５（０.００１６ｇ、収率１５％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＧおよびＨ）：各々、１.００分および１.２３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８.５５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，２Ｈ）、７.５６−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.１６−７.０７（ｍ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）
【０２３６】
化合物１８６
１−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−フェニル尿素
【化１２２】
0006283688.tif 000159
中間体７（０.０１７ｇ、０.０５５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０.２８ｍＬ）中溶液に、イソシアン酸フェニル（０.０１３ｇ、０.１１３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、つづいて４０℃で１時間加熱した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、化合物１８６（０.０１８ｇ、収率６０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＧおよびＨ）：各々、２.２３２分および２.１５２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８.１１−８.０８（ｍ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、５.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.１４−７.０３（ｍ，３Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）
【０２３７】
化合物１８７
ベンジル６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバマート
【化１２３】
0006283688.tif 000160
中間体７のＣＨ２Ｃｌ２（０.２８ｍＬ）中溶液に、ベンジルカルボノクロリダート（０.００９４ｇ、０.０５５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、つづいて４０℃で１時間加熱した。ついで揮発物を減圧下で蒸発させ、粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、 遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、化合物１８７（０.００２１ｇ、収率６.１％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＧおよびＨ）：各々、２.４０分および２.３５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０.６９−１０.５４（ｍ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.９６−７.８４（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８−７.３２（ｍ，５Ｈ）、７.２２（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）
【０２３８】
化合物１８８
３−ブロモ−６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
【化１２４】
0006283688.tif 000161
中間体１２（０.０１１ｇ、０.０２８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０.００３４ｇ、０.１４２ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で３０分間攪拌し、つづいて２−ブロモピリミジン（０.００９ｇ、０.０５７ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で４０分間攪拌し、ついで水およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分にわたって５−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、化合物１８８（０.００１３ｇ、収率１０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＧおよびＨ）：各々、１.８５分および１.７３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８.４５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.５７（ｍ，４Ｈ）、７.１６−７.０７（ｍ，３Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）
【０２３９】
【化１２５】
0006283688.tif 000162
【０２４０】
化合物１８９
Ｎ−（３−ブロモ−６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ベンズアミド
【化１２６】
0006283688.tif 000163
化合物８１（０.３５７ｇ、０.８６６ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０.１６２ｇ、０.９０９ミリモル）を加え、該反応物を室温で１５分間攪拌した。該反応物を水（４０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過して取り出した。それをシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ溶液で溶出する）に付して精製し、化合物１８９（０.４１ｇ、収率９６％）を淡黄色固形物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｇ）：１.６０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０.６９（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６−８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７６−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.６７−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，２Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、２.７４（ｓ，２Ｈ）
【０２４１】
化合物１９０
Ｎ−（３−シアノ−６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ベンズアミド
【化１２７】
0006283688.tif 000164
化合物１８９（０.０４ｇ、０.０８１ミリモル）、ＣｕＣＮ（０.０１１ｇ、０.１２２ミリモル）およびＫＣＮ（０.０１１ｇ、０.１６３ミリモル）を含有するバイアルに窒素をパージし、それにＤＭＦ（０.４ｍＬ）を加え、反応混合物を１２０℃で２０時間加熱した。それをプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、化合物１９０（０.０１ｇ、収率２７.８％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｇ）：１.５９分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.６６−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.５８−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）
【０２４２】
化合物１９１
Ｎ−（３−クロロ−６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ベンズアミド
【化１２８】
0006283688.tif 000165
化合物８１をＮＣＳと反応させることで、化合物１８９と同様にして化合物１９１を調製した。それをプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；グラジエント：２５分かけて５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、化合物１９１（０.００５４ｇ、収率２５％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｇ）：１.６２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４３】
化合物１９２
Ｎ−（３−フルオロ−６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ベンズアミド
【化１２９】
0006283688.tif 000166
化合物８１（０.０２ｇ、０.０４８ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（０.２４ｍＬ）中溶液に、SELECTFLUOR（登録商標）（０.０１７ｇ、０.０４８ミリモル）を加え、反応物を室温で１５分間攪拌した。それを水（０.２ｍＬ）でクエンチし、プレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分かけて５−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、化合物１９２（０.００３７ｇ、収率１４％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＧおよびＨ）：各々、２.１４分および２.１３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８.１２（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝９.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，２Ｈ）、７.５７−７.５０（ｍ，４Ｈ）、７.１６−７.０９（ｍ，２Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）
【０２４４】
【化１３０】
0006283688.tif 000167
【０２４５】
化合物１９３
Ｎ−（３−ブロモ−６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化１３１】
0006283688.tif 000168
化合物１をＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させることで、化合物１８９と同様にして化合物１９３を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＧおよびＨ）：各々、１.３１分および１.１２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９３.９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
化合物１９４
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド・２ＴＦＡ
【化１３２】
0006283688.tif 000169
マイクロ波反応バイアルに、化合物１９３（０.０２ｇ、０.０４１ミリモル）、ピリジン−４−イルボロン酸（０.００７５ｇ、０.０６１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０.０１４３ｇ、０.０２０ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（０.０１２９ｇ、０.１２２ミリモル）を添加した。該バイアルに栓をし、窒素をパージし、つづいてＤＭＥ（０.５ｍＬ）および水（０.０１ｍＬ）を添加した。該バイアルに窒素をパージし（ｘ３）、マイクロ波オーブン中、１２０℃で２時間マイクロ波を照射した。反応混合物を減圧下で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣを介して次の条件：グラジエント３０−９０％ＭｅＯＨ／水、溶媒Ａ（９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ（１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、グラジエント時間１０分、ランタイム１５分（２５ｍＬ／分）を用いて精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１９４（ジＴＦＡ塩、０.００１０ｇ、収率３.４％）を白色固形物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＫおよびＪ）：各々：１.９６分および８.４１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８.８７−８.８１（ｍ，２Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.２０−８.１２（ｍ，３Ｈ）、８.０５−７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.１４−７.０４（ｍ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）
【０２４７】
【化１３３】
0006283688.tif 000170
【０２４８】
中間体１３
６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン・２ＴＦＡ
【化１３４】
0006283688.tif 000171
【０２４９】
中間体１３Ａ：（Ｅ）−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１３５】
0006283688.tif 000172
６−クロロピリダジン−３−アミン（４.００ｇ、３０.９ミリモル）およびｐＴｓＣｌ（８.５４ｇ、４４.８ミリモル）のピリジン（１０３ｍＬ、３０.９ミリモル）中溶液を室温で２時間攪拌した。次にそれを水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム、ヘプタン中５−６０％のグラジエントのＥｔＯＡｃ溶液で溶出する）を介して精製し、中間体１３Ａ（７.１ｇ、収率８１％）を黄色がかった固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５０】
中間体１３Ｂ：Ｎ−（６−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１３６】
0006283688.tif 000173
中間体１３Ａ（１.００ｇ、３.５２ミリモル）のＤＭＦ（２.５ｍＬ）中溶液に、２−ブロモプロパンアミド（０.５８９ｇ、３.８８ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.７４ｍＬ、４.２３ミリモル）を添加した。反応物を６０℃で２４時間加熱した。それを水およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌し、つづいて濾過して黄褐色固形物を取り出した。濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄した。上記した固体（０.７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、ＴＦＡＡ（１１.７５ｍＬ、３.５２ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（２４ｇ  ＩＳＣＯカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％グラジエントのＭｅＯＨ溶液で溶出する）に付して精製し、中間体１３Ｂ（０.７７５ｇ、収率７９％）を黄褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
中間体１３Ｃ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
【化１３７】
0006283688.tif 000174
中間体１３Ｂ（０.１０５ｇ、０.３７７ミリモル）、３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０.１２０ｇ、０.３９６ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.０１４ｇ、０.０１９ミリモル）のパージした混合物に、ＤＭＦ（２.５ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０.５６５ｍＬ、１.１３ミリモル）を添加した。反応混合物を再びパージし、８５℃で１２時間加熱した。それを次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、無水ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％グラジエントのＭｅＯＨ溶液で溶出する）に付して精製し、中間体１３Ｃ（０.１６４ｇ、収率６１％）を褐色油状物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＧおよびＨ）：各々、２.０９分および２.０５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.１６−７.０２（ｍ，３Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）
【０２５２】
中間体１３：６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン・２ＴＦＡ
【化１３８】
0006283688.tif 000175
中間体１３Ｃ（０.１４０ｇ、０.３３５ミリモル）のアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液、１.５ｍＬ、６９.３ミリモル）中溶液に、マイクロ波オーブン中、８０℃で４０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％グラジエントのＭｅＯＨ溶液で溶出する）に付して精製し、中間体１３（ジＴＦＡ塩、０.１６０ｇ、収率８６％）を黄褐色固形物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＧおよびＨ）：各々、１.６６分および１.４３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
化合物１９５
Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ベンズアミド・２ＴＦＡ
【化１３９】
0006283688.tif 000176
中間体１３Ｃ（０.０１５ｇ、０.０４７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、塩化ベンゾイル（０.００６５ｇ、０.０４７ミリモル）、ヒューニッヒ塩基（０.０３３ｍＬ、０.１８６ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.０５７ｍｇ、０.４６５マイクロモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣを介して以下の条件：３０−９０％グラジエントのＭｅＯＨ／水、溶媒Ａ（９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ（１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、グラジエント時間１０分、ランタイム１５分（２５ｍＬ／分）を用いて精製し、化合物１９５（ジＴＦＡ塩、０.００９ｇ、収率３４％）を白色固形物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＫおよびＪ）：各々、３.０７６分および１０.０９９分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０.６１（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.０７−８.０３（ｍ，２Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.５８（ｍ，３Ｈ）、７.５７−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.１７（ｍ，３Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）
【０２５４】
【化１４０】
0006283688.tif 000177
【０２５５】
中間体１９６Ａ
３，３−ジブロモ−１−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１４１】
0006283688.tif 000178
トリフェニルホスフィン（６０ｇ、２２９ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（６００ｍＬ）中溶液に、四臭化炭素（７６ｇ、２２９ミリモル）および亜鉛（１４.９６ｇ、２２９ミリモル）を室温で添加し、３０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗ジブロモメチレントリフェニルホスホラン（７３.８ｇ、１７１ミリモル）を得、それを乾燥ＴＨＦ（１２００ｍＬ）に溶かし、二酸化マンガン（３３.８ｇ、３８９ミリモル）および活性化４Åモレキュラ・シーブス（２ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９.２２ｇ、１７１ミリモル）を、つづいて１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（１２ｇ、７８ミリモル）を乾燥ＴＨＦ中溶液（３００ｍＬ）として加え、得られた反応混合物を８時間還流した。該反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）パッドを介して濾過した。該セライト（登録商標）パッドを酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ  REDISEP（登録商標）カラム、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製した。フラクションを集めて一緒に濃縮し、中間体１９６Ａ（６.５ｇ、２７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７.９５−８.０５（ｍ，２Ｈ）７.８１（ｓ，１Ｈ）７.１４−７.２４（ｍ，２Ｈ）
【０２５６】
中間体１９６Ｂ：５−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１４２】
0006283688.tif 000179
中間体１９６Ａ（１ｇ、３.２５ミリモル）、４Åモレキュラ・シーブス（０.１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルヒドラジン（０.２９９ｇ、６.４９ミリモル）を、つづいてトリエチルアミン（０.９０５ｍＬ、６.４９ミリモル）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、セライト（登録商標）パッドを酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ  REDISEP（登録商標）カラム、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製した。集めたフラクションを一緒に濃縮し、中間体１９６Ｂ（０.６９ｇ、８３％）をオフホワイト色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７.６２−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.０１−７.１４（ｍ，２Ｈ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）
【０２５７】
中間体１９６Ｃ：５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１４３】
0006283688.tif 000180
中間体１９６Ｂ（１.０ｇ、３.９２ミリモル）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１.０７１ｇ、５.１０ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（４.９０ｍＬ、９.８０ミリモル、水中２Ｍ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.１７２ｇ、０.２３５ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、窒素を１０分間パージし、８０℃で８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジオキサンを除去し、得られた粗生成物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ  REDISEP（登録商標）カラム、クロロホルム中１％メタノールで溶出する）に付して精製した。集めたフラクションを一緒に濃縮し、中間体１９６Ｃ（０.９ｇ、８９％）をオフホワイト色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７.６７−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.００−７.１５（ｍ，２Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、５.９２−６.０４（ｍ，１Ｈ）、４.３４（ｑ，Ｊ＝２.７５Ｈｚ，２Ｈ）、３.９８（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｍ，２Ｈ）
【０２５８】
中間体１９６Ｄ：３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１４４】
0006283688.tif 000181
中間体１９６Ｃ（１ｇ、３.８７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素をパージし、Ｐｄ／Ｃ（０.２０６ｇ、１.９３６ミリモル）を加えた。反応混合物をバルーン（bladder）圧の水素下で８時間水素添加した。水素気体を放出し、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを介して濾過した。該パッドをメタノールで洗浄し、そのメタノール溶液を合わせ、濃縮して中間体１９６Ｄ（１ｇ、９９％）を白色固形物として得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
中間体１９６Ｅ：４−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１４５】
0006283688.tif 000182
中間体１９６Ｄ（１ｇ、３.８４ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、ＮＢＳ（０.６８４ｇ、３.８４ミリモル）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体１９６Ｅ（０.１１ｇ、８４％）を淡黄色固形物として得、それをさらに精製することなく次工程にて用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７.７５−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.０７−７.１４（ｍ，２Ｈ）、４.１３（ｄｄ，Ｊ＝１１.５４、４.５２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９２、２.０１Ｈｚ，２Ｈ）、３.０８−３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｑｄ，Ｊ＝１２.８０、４.５２Ｈｚ，２Ｈ）、１.５８−１.７１（ｍ，２Ｈ）
【０２６０】
中間体１９６Ｆ：Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
【化１４６】
0006283688.tif 000183
中間体１９６Ｅ（８００ｍｇ、２.３６ミリモル）、中間体−１（２１３８ｍｇ、７.０８ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（２.９５ｍＬ、５.９０ミリモル、Ｈ２Ｏ中２Ｍ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、窒素をパージした。この混合物に、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１３５ｍｇ、０.２８３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３０ｍｇ、０.１４２ミリモル）を加え、該反応混合物を８０℃で８時間攪拌した。該反応混合物を室温に冷却し、濃縮して揮発物を除去した。次に粗生成物をジクロロメタンに溶かし、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ  REDISEP（登録商標）カラム、クロロホルム中１％メタノールで溶出する）に付して精製した。集めたフラクションを一緒に濃縮し、中間体１９６Ｆ（０.４ｇ、粗製物）を褐色固形物として得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
中間体１９６Ｇ：６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
【化１４７】
0006283688.tif 000184
中間体１９６Ｆ（３６０ｍｇ、０.８２９ミリモル）のメタノール（４ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４.１４ｍＬ、１６.５７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、濃縮した。残渣を水に溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体１９６Ｇ（０.３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；該粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２６２】
化合物１９６：２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化１４８】
0006283688.tif 000185
中間体１９６Ｇ（５０ｍｇ、０.１２７ミリモル）および２−フルオロイソニコチン酸（３６.０ｍｇ、０.２５５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０.３１９ミリモル）を、つづいてＤＩＰＥＡ（０.０６７ｍＬ、０.３８２ミリモル）を添加し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈し、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物１９６（０.０１５ｇ、２１％）をオフホワイト色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１４  ［Ｍ−Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ方法ＪおよびＫ）：９.４３分および８.８６分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.２１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝９.２２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄｔ，Ｊ＝５.１１、１.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.２９−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.０９−７.１８（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝９.２２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.７９−３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.３５−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.１４−３.２４（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.７９（ｍ，４Ｈ）
【０２６３】
化合物１９６Ｇおよび対応する酸を用い、化合物１９６の調製について記載される操作に従って、表９に示される次の化合物を調製した。
【表１１】
0006283688.tif 000186
【０２６４】
【化１４９】
0006283688.tif 000187
【０２６５】
中間体２０２Ａ：４−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン
【化１５０】
0006283688.tif 000188
中間体１９６Ｂ（０.６９ｇ、２.７０ミリモル）、４−ピリジルボロン酸（０.４９９ｇ、４.０６ミリモル）およびリン酸カリウム（１.４１３ｇ、８.１１ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）および水（０.７ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭアダクツ（０.１１０ｇ、０.１３５ミリモル）を加え、窒素ガスで１０分間パージし、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水中に懸濁させ、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ  REDISEP（登録商標）カラム、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製した。集めたフラクションを一緒に濃縮し、中間体２０２Ａ（０.４１ｇ、５９％）をオフホワイト色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８.６８−８.８１（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.０６−７.１５（ｍ，２Ｈ）、６.６７（ｓ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）
【０２６６】
中間体２０２Ｂ：４−（４−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン
【化１５１】
0006283688.tif 000189
中間体２０２Ａ（０.４ｇ、１.５７９ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０.３０９ｇ、１.７３７ミリモル）を０℃で少しずつ加え、１時間攪拌した。次に温度を室温にまで上げ、さらに２時間攪拌した。残渣を酢酸エチルおよび水に懸濁させ、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、中間体２０２Ｂ（０.４ｇ、７６％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８.７７−８.８６（ｍ，２Ｈ）、７.８３−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.０９−７.１９（ｍ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）
【０２６７】
中間体２０２Ｃ：Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
【化１５２】
0006283688.tif 000190
中間体２０２Ｂ（０.３ｇ、０.９０３ミリモル）、中間体１（０.８１９ｇ、２.７１ミリモル）およびリン酸カリウム（０.４７２ｇ、２.７１ミリモル）の脱気した１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０.１ｍＬ）中溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０.０７４ｇ、０.１８１ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０.０８３ｇ、０.０９０ミリモル）を加え、反応物に窒素ガスを１０分間パージした。該反応物を９０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ  REDISEP（登録商標）カラム、クロロホルム中５％メタノールで溶出する）に付して精製した。集めたフラクションを一緒に濃縮し、中間体２０２Ｃ（０.１６ｇ、４１％）をオフホワイト色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０.８８（ｓ，１Ｈ）、８.６１−８.７０（ｍ，２Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝９.２５、０.５７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.５４（ｍ，４Ｈ）、７.１９（ｔ，Ｊ＝８.９２Ｈｚ，２Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝９.２５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）
【０２６８】
中間体２０２Ｄ：６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
【化１５３】
0006283688.tif 000191
中間体２０２Ｃ（０.１６ｇ、０.３７４ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ、１２.００ミリモル）を加え、該反応物を室温で１２時間攪拌した。過剰量のＨＣｌ／ジオキサンを高真空下で除去した。反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、クロロホルム（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して中間体２０２Ｄ（０.１２ｇ、８３％）を褐色固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.５８−８.７０（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.５６（ｍ，５Ｈ）、７.１０−７.２４（ｍ，３Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、５.５０（ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）
【０２６９】
化合物２０２：２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
【化１５４】
0006283688.tif 000192
中間体２０２Ｄ（０.０６ｇ、０.１５６ミリモル）、ＨＡＴＵ（０.１１８ｇ、０.３１１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０９５ｍＬ、０.５４５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、２−フルオロイソニコチン酸（０.０４４ｇ、０.３１１ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを高真空下で除去し、残渣に１０％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を添加し、クロロホルム（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物２０２（０.０１２ｇ、１４％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法ＪおよびＫ）：各々、６.６３分および７.１７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１.９０（ｂｓ，１Ｈ）、８.６４−８.７０（ｍ，２Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.１５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝０.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.４９−７.５５（ｍ，４Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝９.２９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）
【０２７０】
化合物２０２Ｄおよび対応する酸を用い、化合物２０２の調製について記載される操作に従って表１０に示される次の化合物を調製した。
【表１２】
0006283688.tif 000193