(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006417380.tif 000147
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１はＨであり；
各Ｒ１ＡはＨである、または同じ環に結合しているＲ１Ａ基およびＲ１基が、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、結合して縮合シクロプロピル基を形成することができ；
Ｒ３は
【化２】
0006417380.tif 000148
であり、
Ｒ３は１個または複数の環炭素原子がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、−Ｏ−（ハロ置換フェニル）、−ＯＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ハロ置換フェニルおよび−ＣＮから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ５の各出現は独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７の各出現は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルから選択され、前記４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される最大５個の基で置換されていてもよく、かつ前記４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基は環炭素原子がスピロ環Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ８の各出現は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）、
但し、以下の化合物を除く。
【化３】
0006417380.tif 000149
【請求項２】
Ｒ７の各出現がイソプロピル、−ＣＦ（ＣＨ３）２、
【化４】
0006417380.tif 000150
であり；かつ
Ｒ８の各出現がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化５】
0006417380.tif 000151
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ３は
【化６】
0006417380.tif 000152
であり、
ＲａはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ７の各出現は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはテトラヒドロピラニルから選択され、前記テトラヒドロピラニル基はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される最大５個の基で置換されていてもよく、かつ前記テトラヒドロピラニル基は環炭素原子がスピロ環シクロプロピル基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ８の各出現はメチルである）。
【請求項４】
Ｒａがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；Ｒ７の各出現が独立に、イソプロピル、−ＣＦ（ＣＨ３）２または
【化７】
0006417380.tif 000153
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
有効量の請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６】
ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染症薬からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される第３の治療剤をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
それを必要とする患者のＨＣＶ複製を阻害するまたはＨＣＶによる感染を治療するための、請求項５から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＨＣＶに感染した患者の治療用の医薬の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
それを必要とする患者の（ｉ）ＨＣＶ複製の阻害または（ｉｉ）ＨＣＶによる感染の治療に使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
リバビリンをさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
１〜３種の追加の治療剤をさらに含み、前記追加の治療剤がそれぞれ独立に、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記１〜３種の追加の治療剤がＭＫ−５１７２を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記１〜３種の追加の治療剤がソホスブビルを含む、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な複素環置換四環式化合物、少なくとも１種の複素環置換四環式化合物を含む組成物、および患者のＨＣＶ感染を治療または予防するために複素環置換四環式化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は主要なヒト病原体である。これらのＨＣＶ感染個体の相当数が、しばしば致命的な肝硬変および肝細胞癌を含む重度の進行性肝疾患を発症する。
【０００３】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害剤の同定に近年注目が集まっている。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａは一定の酵素機能を欠く４４７アミノ酸リンタンパク質である。これは、リン酸化状態に応じてゲル上を５６ｋｄおよび５８ｋｄのバンドとして泳動する（Ｔａｎｊｉら  Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６９：３９８０〜３９８６（１９９５））。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａは複製複合体に存在し、ＲＮＡの複製から感染性ウイルスの産生への切り替えを担い得る（Ｈｕａｎｇ，Ｙら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３６４：１〜９（２００７））。
【０００４】
多環式ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤が報告されている。米国特許出願公開第２００８／０３１１０７５号明細書、第２００８／００４４３７９号明細書、第２００８／００５０３３６号明細書、第２００８／００４４３８０号明細書、第２００９／０２０２４８３号明細書および第２００９／０２０４７８号明細書を参照されたい。縮合三環式部分を有するＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤が国際公開第１０／０６５６８１号パンフレット、第１０／０６５６６８号パンフレットおよび第１０／０６５６７４号パンフレットに開示されている。
【０００５】
他のＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶ感染しているヒトのウイルス負荷を減少させるためのその使用が米国特許出願公開第２００６／０２７６５１１号明細書に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／０３１１０７５号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００８／００４４３７９号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８／００５０３３６号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８／００４４３８０号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００９／０２０２４８３号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００９／０２０４７８号明細書
【特許文献７】国際公開第１０／０６５６８１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第１０／０６５６６８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第１０／０６５６７４号パンフレット
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００６／０２７６５１１号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔａｎｊｉら  Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６９：３９８０〜３９８６（１９９５）
【非特許文献２】Ｈｕａｎｇ，Ｙら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３６４：１〜９（２００７）
【発明の概要】
【０００８】
一態様では、本発明は、式
【化１】
0006417380.tif 000002
【０００９】
の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ａは
【化２】
0006417380.tif 000003
【００１０】
であり；Ａ’は
【化３】
0006417380.tif 000004
【００１１】
であり；Ｒ１の各出現は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびハロから選択され；
Ｒ１Ａの各出現は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびハロから選択される、または同じ環に結合している１個のＲ１Ａ基およびＲ１基はこれらが結合している環炭素原子と一緒になって、結合して縮合Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成することができる、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ１Ａ基およびこれらが結合している共通の炭素原子が結合してスピロ環Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ１Ｂの各出現は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはハロである、または同じ環に結合しているＲ１Ｂ基およびＲ１Ａ基はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、結合して縮合Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成することができる、または同じ環に結合しているＲ１Ｂ基およびＲ１基が結合して式−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を有する架橋基を形成することができ；
Ｒ１Ｂの各出現は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはハロである、または同じ環に結合しているＲ１Ｂ基およびＲ１Ａ基はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、結合して縮合Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成することがで
きる、または同じ環に結合しているＲ１Ｂ基およびＲ１基が結合して式−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を有する架橋基を形成することができ；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはハロであり；
Ｒ３はチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、前記チアゾリル基および前記チアジアゾリル基は１個または複数の環炭素原子がＲ６で置換されていてもよく、かつ前記チアゾール基またはチアジアゾール基はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基と縮合していてもよく；
Ｒ４の各出現は独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８から選択され；
Ｒ５はそれぞれ独立にハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、５または６員単環式ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ベンジルおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される最大３個の置換基を表し、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基、前記５または６員単環式ヘテロアリール基、前Ｃ６〜Ｃ１０アリール基または前記ベンジル基のフェニル部分は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）から選択される最大３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ６はそれぞれ独立にハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル、５または６員単環式ヘテロアリール、−Ｏ−（５または６員単環式ヘテロアリール）、８〜１０員二環式ヘテロアリールおよび−Ｏ−（８〜１０員二環式ヘテロアリール）から選択される最大２個の置換基を表し、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基、前記５または６員単環式ヘテロアリール基および前記８〜１０員二環式ヘテロアリール基はそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよく、かつ前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５または６員単環式ヘテロアリール基および前記８〜１０員二環式ヘテロアリール基は３〜６員シクロアルキル基と縮合していてもよく；
Ｒ７の各出現は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、フェニル、４〜８員単環式ヘテロシクロアルキル、６〜１０員二環式ヘテロシクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、前記４〜８員単環式ヘテロシクロアルキル基、前記６〜１０員二環式ヘテロシクロアルキル基および前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基はそれぞれ独立にハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）から選択される最大５個の基で置換されていてもよく、かつ前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基と縮合していてもよく、
かつ前記４〜８員単環式ヘテロシクロアルキル基および前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は環炭素原子がスピロ環Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよく；かつ前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は環炭素原子がスピロ環３〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよく、かつ共通の炭素原子に結合している２個のＲ７基は、これらが結合している共通の炭素原子と一緒になって、結合してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成し；
Ｒ８の各出現は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールであり；かつ
ｍの各出現は独立に、０または１である）
を提供する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物（本明細書では「複素環置換四環式化合物」とも呼ばれる）およびその薬学的に許容される塩は、例えば、ＨＣＶウイルス複製またはレプリコン活性を阻害する、および患者のＨＣＶ感染を治療または予防するのに有用となり得る。いかなる具体的な理論によっても拘束されないが、複素環置換四環式化合物はＨＣＶ  ＮＳ５Ａを阻害することによってＨＣＶウイルス複製を阻害すると考えられる。
【００１３】
したがって、本発明は、患者のＨＣＶ感染を治療または予防する方法であって、有効量の少なくとも１種の複素環置換四環式化合物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明の詳細は以下の付随する詳細な説明に示される。
【００１５】
本明細書に記載されるものと類似のいずれの方法および材料も本発明の実施または試験に使用することができるが、実例となる方法および材料をここで記載する。本発明の他の実施形態、態様および特徴は、続く説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載されるまたはこれらから明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、新規な複素環置換四環式化合物、少なくとも１種の複素環置換四環式化合物を含む組成物、および患者のＨＣＶ感染を治療または予防するために複素環置換四環式化合物を使用する方法に関する。
【００１７】
定義および略語
本明細書で使用される用語はその通常の意味を有し、このような用語の意味はその各出現において独立である。それにもかかわらず、特に明示しない限り、以下の定義を本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって適用する。化学名、一般名および化学構造が同じ構造を記載するために互換的に使用され得る。化学化合物を化学構造と化学名の両方を用いて言及し、構造と名前との間にあいまいさが存在する場合には、構造が優先する。特に明示しない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかにかかわらず、これらの定義を適用する。したがって、「アルキル」の定義を、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」等の「アルキル」部分に適用する。
【００１８】
本明細書、および本開示の全体にわたって使用する場合、以下の用語は、特に明示しない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【００１９】
「患者」はヒトまたはヒト以外の哺乳動物である。一実施形態では、患者がヒトである。別の実施形態では、患者がチンパンジーである。
【００２０】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、ウイルス感染症またはウイルス関連障害を患っている患者に投与すると、所望の治療、改善、阻害または予防効果を産するのに有効な複素環置換四環式化合物および／または追加の治療剤、あるいはその組成物の量を指す。本発明の併用療法では、有効量はそれぞれの個々の剤または全体としての組み合わせを指すことができ、投与される全ての剤の量が一緒になって有効であるが、組み合わせの成分剤は個々に有効量で存在していなくてもよい。
【００２１】
ＨＣＶウイルス感染症またはＨＣＶウイルス関連障害に関して本明細書で使用される「予防する」という用語は、ＨＣＶ感染の可能性を低下させることを指す。
【００２２】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、その水素原子の１個が結合に置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖であっても分岐であってもよく、約１個〜約２０個の炭素原子を含有し得る。一実施形態では、アルキル基が約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。異なる実施形態では、アルキル基が１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または約１個〜約４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を含有する。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は未置換であっても、同じでも異なっていてもよい１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は独立にハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。一実施形態では、アルキル基が直鎖である。別の実施形態では、アルキル基が分岐である。特に明示しない限り、アルキル基は未置換である。
【００２３】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、かつその水素原子の１個が結合に置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基は直鎖であっても分岐であってもよく、約２個〜約１５個の炭素原子を含有し得る。一実施形態では、アルケニル基が約２個〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、アルケニル基が約２個〜約６個の炭素原子を含有する。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は未置換であっても、同じでも異なっていてもよい１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は独立にハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。特に明示しない限り、アルケニル基は未置換である。
【００２４】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、かつその水素原子の１個が結合に置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基は直鎖であっても分岐であってもよく、約２個〜約１５個の炭素原子を含有し得る。一実施形態では、アルキニル基が約２個〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、アルキニル基が約２個〜約６個の炭素原子を含有する。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は未置換であっても、同じでも異なっていてもよい１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は独立にハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。特に明示しない限り、アルキニル基は未置換である。
【００２５】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、アルキル基の水素原子の１個が結合で置き換えられた、上に定義されるアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。一実施形態では、アルキレン基が１個〜約６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキレン基が分岐である。別の実施形態では、アルキレン基が直鎖である。一実施形態では、アルキレン基が−ＣＨ２−である。「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、約６個〜約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態では、アリール基が約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。アリール基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書において以下に定義される１個または複数の「環系置換基」で置換されていてもよい。一実施形態では、アリール基がシクロアルキルまたはシクロアルカノイル基と縮合していてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリール基がフェニルである。特に明示しない限り、アリール基は未置換である。
【００２７】
本明細書で使用される「アリーレン」という用語は、アリール基の環炭素から水素原子を除去することによって、上に定義されるアリール基から得られる二価基を指す。アリーレン基は、約６個〜約１４個の炭素原子を含む単環式または多環式環系から得られ得る。一実施形態では、アリーレン基が約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、アリーレン基がナフチレン基である。別の実施形態では、アリーレン基がフェニレン基である。アリーレン基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書において以下に定義される１個または複数の「環系置換基」で置換されていてもよい。アリーレン基は二価であり、かつアリーレン基上のいずれかの利用可能な結合がアリーレン基に隣接するいずれかの基と結合することができる。例えば、アリーレン基が
【化４】
0006417380.tif 000005
【００２８】
である「Ａ−アリーレン−Ｂ」基は、
【化５】
0006417380.tif 000006
【００２９】
の両方を表すと理解される。
【００３０】
一実施形態では、アリーレン基がシクロアルキルまたはシクロアルカノイル基と縮合していてもよい。アリーレン基の非限定的な例としては、フェニレンおよびナフタレンが挙げられる。一実施形態では、アリーレン基が未置換である。別の実施形態では、アリーレン基が
【化６】
0006417380.tif 000007
【００３１】
である。
【００３２】
特に明示しない限り、アリーレン基は未置換である。
【００３３】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、約３個〜約１０個の環炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態では、シクロアルキルが約５個〜約１０個の環炭素原子を含有する。別の実施形態では、シクロアルキルが約３個〜約７個の環原子を含有する。別の実施形態では、シクロアルキルが約５個〜約６個の環原子を含有する。「シクロアルキル」という用語はまた、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環と縮合した、上に定義されるシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書において以下に定義される１個または複数の「環系置換基」で置換されていてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基が未置換である。「３〜６員シクロアルキル」という用語は、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。特に明示しない限り、シクロアルキル基は未置換である。シクロアルキル基の環炭素原子はカルボニル基として官能化されていてもよい。このようなシクロアルキル基（本明細書では「シクロアルカノイル」基とも呼ばれる）の実例としては、それだけに限らないが、シクロブタノイル：
【化７】
0006417380.tif 000008
【００３４】
が挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、約４個〜約１０個の環炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の環内二重結合を含有する非芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態では、シクロアルケニルが約４個〜約７個の環炭素原子を含有する。別の実施形態では、シクロアルケニルが５個または６個の環原子を含有する。単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書において以下に定義される１個または複数の「環系置換基」で置換されていてもよい。シクロアルキル基の環炭素原子はカルボニル基として官能化されていてもよい。一実施形態では、シクロアルケニル基がシクロペンテニルである。別の実施形態では、シクロアルケニル基がシクロヘキセニルである。「４〜６員シクロアルケニル」という用語は、４〜６個の環炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。特に明示しない限り、シクロアルケニル基は未置換である。
【００３６】
本明細書で使用される「ハロ」という用語は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００３７】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１個または複数がハロゲンで置き換えられた、上に定義されるアルキル基を指す。一実施形態では、ハロアルキル基が１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアルキル基が１〜３個のＦ原子で置換されている。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が挙げられる。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基を指す。
【００３８】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１個または複数が−ＯＨ基で置き換えられた、上に定義されるアルキル基を指す。一実施形態では、ヒドロキシアルキル基が１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。
【００３９】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、約５個〜約１４個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を指し、環原子の１〜４個は独立に、Ｏ、ＮまたはＳであり、かつ残りの環原子は炭素原子である。一実施形態では、ヘテロアリール基が５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基が単環式であり、かつ５個または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基が二環式であり、かつ９個または１０個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書において以下に定義される１個または複数の「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連結されており、かつヘテロアリールのいずれの窒素原子も対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合した上に定義されるヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、およびこれらの全ての異性体型が挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分を指す。一実施形態では、ヘテロアリール基が５員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基が６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基がベンゼン環に縮合した５〜６員ヘテロアリール基を含む。特に明示しない限り、ヘテロアリール基は未置換である。
【００４０】
本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール基の環炭素または環ヘテロ原子から水素原子を除去することによって、上に定義されるヘテロアリール基から得られる二価基を指す。ヘテロアリーレン基は約５個〜約１４個の環原子を含む単環式または多環式環系から得られ、環原子の１〜４個は互いに独立に、Ｏ、ＮまたはＳであり、かつ残りの環原子は炭素原子である。ヘテロアリーレン基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書において以下に定義される１個または複数の「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロアリーレン基は環炭素原子を介してまたは開いた原子価を有する窒素原子によって連結されており、かつヘテロアリーレンのいずれの窒素原子も対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。「ヘテロアリーレン」という用語は、ベンゼン環に縮合した上に定義されるヘテロアリーレン基も包含する。ヘテロアリーレンの非限定的な例としては、ピリジレン、ピラジニレン、フラニレン、チエニレン、ピリミジニレン、ピリドニレン（Ｎ−置換ピリドニルに由来するものを含む）、イソキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、チオフェニレン、フラザニレン、ピロリレン、トリアゾリレン、１，２，４−チアジアゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、キノキサリニレン、フタラジニレン、オキシインドリレン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニレン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリレン、ベンゾフラザニレン、インドリレン、アザインドリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾチエニレン、キノリニレン、イミダゾリレン、ベンズイミダゾリレン、チエノピリジレン、キナゾリニレン、チエノピリミジレン、ピロロピリジレン、イミダゾピリジレン、イソキノリニレン、ベンゾアザインドリレン、１，２，４−トリアジニレン、ベンゾチアゾリレンなど、およびこれらの全ての異性体型が挙げられる。「ヘテロアリーレン」という用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリレン、テトラヒドロキノリレンなどの部分飽和ヘテロアリーレン部分を指す。ヘテロアリーレン基は二価であり、かつヘテロアリーレン環上のいずれかの利用可能な結合がヘテロアリーレン基に隣接するいずれかの基と結合することができる。例えば、ヘテロアリーレン基が
【化８】
0006417380.tif 000009
【００４１】
である「Ａ−ヘテロアリーレン−Ｂ」基は、
【化９】
0006417380.tif 000010
【００４２】
の両方を表すと理解される。
【００４３】
一実施形態では、ヘテロアリーレン基が単環式ヘテロアリーレン基または二環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基が単環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基が二環式ヘテロアリーレン基である。さらに別の実施形態では、ヘテロアリーレン基が約５個〜約１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基が単環式であり、かつ５個または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基が二環式であり、かつ９個または１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基が５員単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基が６員単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、二環式ヘテロアリーレン基がベンゼン環に縮合した５または６員単環式ヘテロアリーレン基を含む。特に明示しない限り、ヘテロアリーレン基は未置換である。
【００４４】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３個〜約１１個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を指し、環原子の１〜４個は独立に、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＳｉであり、かつ環原子の残りは炭素原子である。ヘテロシクロアルキル基は環炭素、環ケイ素原子または環窒素原子を介して連結され得る。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が単環式であり、かつ約３個〜約７個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が単環式であり、かつ約４個〜約７個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が二環式であり、かつ約７個〜約１１個の環原子を有する。さらに別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が単環式であり、かつ５個または６個の環原子を有する。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が単環式である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が二環式である。環系には隣接酸素および／または硫黄原子が存在しない。ヘテロシクロアルキル環中のいずれの−ＮＨ基も、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在していてもよく、このような保護されたヘテロシクロアルキル基は本発明の一部とみなされる。「ヘテロシクロアルキル」という用語はまた、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環と縮合した、上に定義されるヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書において以下に定義される１個または複数の「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、デルタ−ラクタム、デルタ−ラクトン、シラシクロペンタン、シラピロリジンなど、およびこれらの全ての異性体型が挙げられる。シリル含有ヘテロシクロアルキル基の非限定的な実例としては、
【化１０】
0006417380.tif 000011
【００４５】
が挙げられる。
【００４６】
ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子はカルボニル基として官能化されていてもよい。このようなヘテロシクロアルキル基の実例は
【化１１】
0006417380.tif 000012
【００４７】
である。
【００４８】
一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が５員単環式ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が６員単環式ヘテロシクロアルキルである。「３〜６員単環式シクロアルキル」という用語は、３〜６個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基を指す。「４〜６員単環式シクロアルキル」という用語は、４〜６個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基を指す。「７〜１１員二環式ヘテロシクロアルキル」という用語は、７〜１１個の環原子を有する二環式ヘテロシクロアルキル基を指す。特に明示しない限り、ヘテロシクロアルキル基は未置換である。
【００４９】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基が４〜１０個の環原子および少なくとも１個の環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有する上に定義されるヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルケニル基は環炭素または環窒素原子を介して連結され得る。一実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基が４〜６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基が単環式であり、かつ５個または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基が二環式である。ヘテロシクロアルケニル基は１個または複数の環系置換基（「環系置換基」は上に定義される通りである）で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子はカルボニル基として官能化されていてもよい。一実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基が５員ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基が６員ヘテロシクロアルケニルである。「４〜６員ヘテロシクロアルケニル」という用語は、４〜６個の環原子を有するヘテロシクロアルケニル基を指す。特に明示しない限り、ヘテロシクロアルケニル基は未置換である。
【００５０】
「環系置換基」の例としては、それだけに限らないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓｉ（アルキル）２、−Ｓｉ（アリール）２、−Ｓｉ（ヘテロアリール）２、−Ｓｉ（アルキル）（アリール）、−Ｓｉ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｓｉ（アルキル）（ヘテロアリール）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−アルキレン−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）（式中、Ｙ１およびＹ２は同じでも異なっていてもよく、独立に水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよび−アルキレン−アリールからなる群から選択される）が挙げられる。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上の１個のＨ）に同時に置き換わる単一部分も意味し得る。このような部分の例には例えば、
【化１２】
0006417380.tif 000013
【００５１】
などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−等がある。
【００５２】
本明細書で使用される「シリルアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１個または複数がＳｉ（ＲＸ）３基で置き換えられており、ＲＸの各出現は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたは３〜６員シクロアルキル基である上に定義されるアルキル基を指す。一実施形態では、シリルアルキル基が１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、シリルアルキル基が−Ｓｉ（ＣＨ３）３部分を含有する。シリルアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３が挙げられる。
【００５３】
「置換された」という用語は、指定された原子上の１個または複数の水素が指示される基からの選択で置き換えられていることを意味し、但し、存在する状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、かつ置換が安定な化合物をもたらす。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を経てなお十分に強い化合物が意味される。
【００５４】
本明細書で使用される「実質的精製型で」という用語は、化合物が合成法（例えば、反応混合物から）、天然源、またはこれらの組み合わせから単離された後の化合物の物理状態を指す。「実質的精製型で」という用語はまた、本明細書に記載されるまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けることができるほど十分な純度の、化合物が本明細書に記載されているもしくは当業者に周知の１つまたは複数の精製法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の化合物の物理状態を指す。
【００５５】
本明細書における本文、スキーム、実施例および表の不満足な原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると仮定されることにも留意すべきである。
【００５６】
化合物の官能基が「保護された」と呼ばれる場合、これは基が、化合物が反応を受ける際、保護された部位での望ましくない副反応を妨げるための修飾型であることを意味する。適切な保護基は当業者によってならびに例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨークなどの標準的テキストを参照することによって認識される。
【００５７】
任意の置換基または変数（例えば、Ｒ１、ｍ等）が任意の構成成分または式（Ｉ）中で２回以上生じる場合、特に明示しない限り、各出現のその定義は他の全ての出現のその定義から独立している。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから生じる任意の生成物を包含することを意図している。
【００５９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で熟慮される。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。「プロドラッグ」という用語はインビボで変換されて複素環置換四環式化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば、血中での加水分解などの種々の機構（例えば、代謝または化学プロセス）によって起こり得る。
【００６０】
例えば、複素環置換四環式化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは酸基の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜６個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基によって置き換えられることによって形成されるエステルを含むことができる。
【００６１】
同様に、複素環置換四環式化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグはアルコール基の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は独立に、天然Ｌ−アミノ酸から選択される）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型の水酸基の除去から得られる基）などの基によって置き換えられることによって形成され得る。
【００６２】
複素環置換四環式化合物がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子が、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ’−カルボニル−（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルである）、天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、かつＹ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）；−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたはメチルであり、かつＹ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ；ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基によって置き換えられることによって形成され得る。
【００６３】
本化合物の薬学的に許容されるエステルには以下のグループが含まれる：（１）エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）またはアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択される、ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）一、二または三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されていてもよい。
【００６４】
本発明の１種または複数の化合物は、非溶媒和型ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和型で存在することができ、本発明が溶媒和型と非溶媒和型の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１種または複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合を伴う。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれると、単離が可能となる。「溶媒和物」は溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は溶媒分子が水である溶媒和物である。
【００６５】
本発明の１種または複数の化合物は溶媒和物に変換されていてもよい。溶媒和物の調製は一般的に知られている。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１〜６１１（２００４）は、抗真菌薬フルコナゾールの酢酸エチル中ならびに水からの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．、５（１）項目１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的プロセスは、発明の化合物を室温より高温で所望の量の所望の溶媒（有機もしくは水またはこれらの混合物）に溶解するステップと、溶液を結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いで、これを標準的方法によって単離するステップとを含む。例えば、ＩＲ分光法などの分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【００６６】
複素環置換四環式化合物は、同様に本発明の範囲内にある塩を形成することができる。本明細書における複素環置換四環式化合物への言及は、特に明示しない限り、その塩への言及を含むと理解される。本明細書で使用される「（１または複数の）塩」という用語は、無機および／または有機酸によって形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基によって形成される塩基性塩を表す。さらに、複素環置換四環式化合物が、それだけに限らないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、それだけに限らないが、カルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で使用される「（１または複数の）塩」という用語に含まれる。一実施形態では、塩が薬学的に許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容される）塩である。別の実施形態では、塩が薬学的に許容される塩以外である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような媒体または水性媒体中で、複素環置換四環式化合物を等量などの一定量の酸または塩基と反応させ、引き続いて凍結乾燥することによって形成され得る。
【００６７】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）などが含まれる。さらに、塩基性医薬化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適していると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）チューリッヒ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）−３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ワシントンＤ．Ｃ．ウェブサイト上）によって考察されている。これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６８】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）による塩（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなど）、およびアミノ酸（アルギニン、リジンなど）による塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルならびにブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルならびにステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの剤によって四級化され得る。
【００６９】
全てのこのような酸塩および塩基塩が本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図されており、また全ての酸および塩基塩が本発明の目的のための対応する化合物の遊離型と同等であるとみなされる。
【００７０】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者に周知の方法によって、その物理的化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換するステップと、ジアステレオマーを分離するステップと、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）するステップとによって分離することができる。立体化学的に純粋な化合物は、キラル出発材料を用いるまたは塩分割技術を使用することによっても調製され得る。また、複素環置換四環式化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはキラルクロマトグラフィー技術を用いて直接分離することもできる。
【００７１】
複素環置換四環式化合物が異なる互変異性型で存在し得ることも可能であり、全てのこのような型が本発明の範囲に包含される。例えば、化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明に含まれる。
【００７２】
エナンチオマー型（不斉炭素の不在下でさえ存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む、種々の置換基上の不斉炭素によって存在し得るものなどの本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）が本発明の範囲内に熟慮される。複素環置換四環式化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型とトランス型の両方、ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。
【００７３】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくても、例えば、ラセミ体としてまたは全ての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４勧告によって定義されるＳまたはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく準用することを意図している。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物中、原子がその天然同位体存在度で存在しても、原子の１個または複数が同じ原子番号を有するが、天然で主に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する特定の同位元素に人工的に豊富であってもよい。本発明は一般式Ｉの化合物の全ての適切な同位体バリエーションを含むものとされる。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型にはプロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムが天然で見られる優勢な水素同位体である。重水素の富化により、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少などの一定の治療的利点が得られ得る、または生物学的試料の特徴付けのための基準として有用な化合物が提供され得る。式（Ｉ）の同位体富化化合物は、当業者に周知の従来技術、あるいは適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いた本明細書のスキームおよび実施例に記載される方法と類似の方法によって不要な実験をすることなく調製することができる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、その水素原子の１個または複数を重水素で置き換えられている。
【００７５】
複素環置換四環式化合物、ならびに複素環置換四環式化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形型が本発明に含まれることが意図されている。
【００７６】
以下の略語が以下で使用され、以下の意味を有する：Ａｃはアシルであり；ＡｃＣｌは塩化アセチルであり；ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃは酢酸であり；Ａｍｐｈｏｓは（４−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノフェニル）−ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィンであり；Ａｑは水性であり；ＢＦ３・ＯＥｔ２は三フッ化ホウ素エーテラートであり；ＢＯＣまたはＢｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；Ｂｏｃ２ＯはＢｏｃ無水物であり；Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨはＢｏｃ保護プロリンであり；Ｌ−Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨはＢｏｃ保護Ｌ−バリンであり；ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり；ＣＢＺまたはＣｂｚはカルボベンゾキシであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；ＤＤＱは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンであり；デス−マーチン試薬は１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンであり；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＥはジメトキシエタンであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ｄｐｐｆはジフェニルホスフィノフェロセンであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＥｔＭｇＢｒはエチルマグネシウムブロミドであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり；Ｅｔ３ＮまたはＮＥｔ３はトリエチルアミンであり；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり；ＨＲＭＳは高分解能質量分析であり；ＫＯＡｃは酢酸カリウムであり；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析であり；ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドであり；ＬＲＭＳは低分解能質量分析であり；ＭｅＩはヨードメタンであり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり；ＮＨ４ＯＡｃは酢酸アンモニウムであり；ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり；Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素であり；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２はジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体であり；ピナコール２Ｂ２はビス（ピナコラト）ジボロンであり；ＰＰＴＳはピリジニウムｐ−トルエンスルホネートであり；ＲＰＬＣは逆相液体クロマトグラフィーであり；Ｓｅｌｅｃｔ−Ｆは１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス−（テトラフルオロボレート）であり；ＳＥＭ−Ｃｌは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドであり；ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドであり；ＴＢＤＭＳＣｌはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；Ｔｆ２Ｏは無水トリフリン酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；かつＴｏｓＣｌはｐ−トルエンスルホニルクロリドである。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【化１３】
0006417380.tif 000014
【００７８】
の複素環置換四環式化合物およびその薬学的に許容される塩
（式中、Ａ、Ａ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の化合物について上に定義される）
を提供する。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ２がＨである。
【００８０】
別の実施形態では、Ｒ２がハロである。
【００８１】
別の実施形態では、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８２】
一実施形態では、Ｒ５がＨである。
【００８３】
別の実施形態では、Ｒ５がＦである。
【００８４】
一実施形態では、ＡおよびＡ’がそれぞれ５員ヘテロシクロアルキル基である。
【００８５】
別の実施形態では、ＡおよびＡ’がそれぞれ６員ヘテロシクロアルキル基である。
【００８６】
別の実施形態では、ＡおよびＡ’がそれぞれ独立に、
【化１４】
0006417380.tif 000015
【００８７】
から選択される。
【００８８】
さらに別の実施形態では、ＡおよびＡ’がそれぞれ独立に、
【化１５】
0006417380.tif 000016
【００８９】
から選択される。
【００９０】
別の実施形態では、ＡおよびＡ’がそれぞれ独立に、
【化１６】
0006417380.tif 000017
【００９１】
から選択される。
【００９２】
別の実施形態では、ＡおよびＡ’がそれぞれ独立に、
【化１７】
0006417380.tif 000018
【００９３】
である。
【００９４】
別の実施形態では、ＡおよびＡ’がそれぞれ独立に、
【化１８】
0006417380.tif 000019
【００９５】
（式中、Ｒ１３の各出現は独立に、Ｈ、ＣＨ３またはＦである）
である。
【００９６】
一実施形態では、Ｒ４の各出現が独立に、
【化１９】
0006417380.tif 000020
【００９７】
（式中、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルから選択され、前記４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される最大５個の基で置換されていてもよく、かつ前記４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基は環炭素原子がスピロ環Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよく；かつＲ８はＣ１〜Ｃ６アルキルである）
である。
【００９８】
一実施形態では、Ｒ４の各出現が独立に、
【化２０】
0006417380.tif 000021
【００９９】
（式中、Ｒ７はイソプロピル、−ＣＦ（ＣＨ３）２、
【化２１】
0006417380.tif 000022
【０１００】
であり；かつ
Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルである）
である。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｒ４の各出現が独立に、
【化２２】
0006417380.tif 000023
【０１０２】
である。
【０１０３】
一実施形態では、ＡおよびＡ’がそれぞれ独立に、
【化２３】
0006417380.tif 000024
【０１０４】
から選択され；かつ
Ｒ４の各出現が独立に、
【化２４】
0006417380.tif 000025
【０１０５】
（式中、Ｒ７はイソプロピル、−ＣＦ（ＣＨ３）２、
【化２５】
0006417380.tif 000026
【０１０６】
であり；かつ
Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルである）
である。
【０１０７】
別の実施形態では、ＡおよびＡ’がそれぞれ独立に、
【化２６】
0006417380.tif 000027
【０１０８】
から選択され、かつ
Ｒ４が
【化２７】
0006417380.tif 000028
【０１０９】
である。
【０１１０】
さらに別の実施形態では、ＡおよびＡ’がそれぞれ
【化２８】
0006417380.tif 000029
【０１１１】
（式中、Ｒ１３の各出現は独立に、Ｈ、ＣＨ３またはＦである）
であり；
Ｒ４の各出現が独立に、
【化２９】
0006417380.tif 000030
【０１１２】
（式中、Ｒ７はイソプロピル、−ＣＦ（ＣＨ３）２、
【化３０】
0006417380.tif 000031
【０１１３】
であり；かつ
Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルである）
である。
【０１１４】
別の実施形態では、ＡおよびＡ’がそれぞれ独立に、
【化３１】
0006417380.tif 000032
【０１１５】
から選択され；
Ｒ４の各出現が独立に、
【化３２】
0006417380.tif 000033
【０１１６】
（式中、Ｒ７はイソプロピル、−ＣＦ（ＣＨ３）２、
【化３３】
0006417380.tif 000034
【０１１７】
であり；かつ
Ｒ８はメチルである）
である。
【０１１８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物についての変数Ａ、Ａ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が互いに独立に選択される。
【０１１９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が実質的精製型である。
【０１２０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）：
【化３４】
0006417380.tif 000035
【０１２１】
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ１ＡはＨである、または同じ環に結合しているＲ１Ａ基およびＲ１基が、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、結合して縮合シクロプロピル基を形成することができ；
Ｒ３は
【化３５】
0006417380.tif 000036
【０１２２】
であり、
Ｒ３は１個または複数の環炭素原子がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、−Ｏ−（ハロ置換フェニル）、−ＯＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ハロ置換フェニルおよび−ＣＮから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ５の各出現は独立に、Ｈ、メチルおよびＦから選択され；
Ｒ７の各出現は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルから選択され、前記４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される最大５個の基で置換されていてもよく、かつ前記４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基は環炭素原子がスピロ環Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ８の各出現は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
を有する。
【０１２３】
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物についての変数Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が互いに独立に選択される。
【０１２４】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物が実質的精製型である。
【０１２５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）
【化３６】
0006417380.tif 000037
【０１２６】
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ３は
【化３７】
0006417380.tif 000038
【０１２７】
であり、
Ｒａは
【化３８】
0006417380.tif 000039
【０１２８】
またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｒ３は
【化３９】
0006417380.tif 000040
【０１２９】
であり、
ＲａはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＦであり；
Ｒ７の各出現は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはテトラヒドロピラニルから選択され、前記テトラヒドロピラニル基はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される最大５個の基で置換されていてもよく、かつ前記テトラヒドロピラニル基は環炭素原子がスピロ環シクロプロピル基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ８の各出現はメチルである）
を有する。
【０１３０】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物について、Ｒ７の各出現がイソプロピル、−ＣＦ（ＣＨ３）２、
【化４０】
0006417380.tif 000041
【０１３１】
であり；かつ
Ｒ８の各出現がＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３２】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物について、Ｒ７の各出現がイソプロピル、−ＣＦ（ＣＨ３）２、
【化４１】
0006417380.tif 000042
【０１３３】
であり；かつ
Ｒ８の各出現がメチルである。
【０１３４】
一実施形態では、式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物について、Ｒａがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；Ｒ５がＦであり、かつＲ７の各出現が独立に、イソプロピル、−ＣＦ（ＣＨ３）２または
【化４２】
0006417380.tif 000043
【０１３５】
から選択される。
【０１３６】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物について、Ｒａがシクロプロピルまたはシクロブチルであり；Ｒ５がＦであり、かつＲ７の各出現が独立に、イソプロピルまたは−ＣＦ（ＣＨ３）２である。
【０１３７】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物について、Ｒ３が、その各々が最大２個のＲ６基で置換されていてもよい
【化４３】
0006417380.tif 000044
【０１３８】
である。
【０１３９】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物について、Ｒ３が、その各々が最大２個のＲ６基で置換されていてもよい
【化４４】
0006417380.tif 000045
【０１４０】
である。
【０１４１】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物についての変数Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が互いに独立に選択される。
【０１４２】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物が実質的精製型である。
【０１４３】
一実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物についての変数Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が互いに独立に選択される。
【０１４４】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物が実質的精製型である。
【０１４５】
本発明の他の実施形態は以下を含む：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【０１４６】
（ｂ）ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染症薬からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
【０１４７】
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス薬がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｂ）の医薬組成物。
【０１４８】
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染症薬からなる群から選択される第２の治療剤との医薬組み合わせであって、式（Ｉ）の化合物および第２の治療剤がそれぞれ、組み合わせをＨＣＶ複製を阻害する、あるいはＨＣＶ感染を治療するおよび／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度を減少させるのに有効にする量で使用される組み合わせ。
【０１４９】
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス薬がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｄ）の組み合わせ。
【０１５０】
（ｆ）有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象のＨＣＶ複製を阻害する方法。
【０１５１】
（ｇ）有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象のＨＣＶ感染を治療するおよび／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度を減少させる方法。
【０１５２】
（ｈ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染症薬からなる群から選択される有効量の少なくとも１種の第２の治療剤と組み合わせて投与される、（ｇ）の方法。
【０１５３】
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス薬がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｈ）の方法。
【０１５４】
（ｊ）（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組み合わせを対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象のＨＣＶ複製を阻害する方法。
【０１５５】
（ｋ）（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組み合わせ対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象のＨＣＶ感染を治療するおよび／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度を減少させる方法。
【０１５６】
本発明はまた、（ａ）医薬；（ｂ）ＨＣＶ複製を阻害すること、あるいは（ｃ）ＨＣＶ感染を治療するおよび／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度を減少させること（ｉ）に、（ｉｉ）のための医薬品として、または（ｉｉ）のための医薬品の調製に使用するための本発明の化合物を含む。これらの使用では、本発明の化合物がＨＣＶ抗ウイルス薬、抗感染症薬および免疫調節薬から選択される１種または複数の第２の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。
【０１５７】
本発明の追加の実施形態は、上記（ａ）〜（ｋ）に示される医薬組成物、組み合わせおよび方法、ならびに前段に示される使用を含み、その中で使用される本発明の化合物は上記化合物の実施形態、態様、クラス、サブクラスまたは特徴の１つの化合物である。これらの実施形態の全てで、化合物が適切に薬学的に許容される塩または水和物の形態で使用されてもよい。
【０１５８】
上記（ａ）〜（ｋ）として提供される組成物および方法の実施形態が、実施形態の組み合わせの結果としてのこのような実施形態を含む、化合物の全ての実施形態を含むと理解されることがさらに理解されるべきである。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例としては、以下の実施例で示される化合物１〜５４７、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１６０】
一実施形態では、本発明は、以下の構造：
【化４５】
0006417380.tif 000046
【０１６１】
を有する式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１６２】
複素環置換四環式化合物の使用
複素環置換四環式化合物は、患者のウイルス感染症を治療または予防するためのヒトおよび獣医学で有用である。一実施形態では、複素環置換四環式化合物がウイルス複製の阻害剤となり得る。別の実施形態では、複素環置換四環式化合物がＨＣＶ複製の阻害剤となり得る。したがって、複素環置換四環式化合物はＨＣＶなどのウイルス感染症を治療するのに有用である。本発明によると、複素環置換四環式化合物はウイルス感染症の治療または予防を必要とする患者に投与され得る。
【０１６３】
したがって、一実施形態では、本発明は、患者のウイルス感染症を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種の複素環置換四環式化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６４】
フラビウイルス科ウイルスの治療または予防
複素環置換四環式化合物は、フラビウイルス科ファミリーのウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を治療または予防するのに有用となり得る。
【０１６５】
本方法を用いて治療または予防することができるフラビウイルス科感染症の例としては、それだけに限らないが、デング熱、日本脳炎、キャサヌール森林病、マーレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎、西ナイル脳炎、黄熱病およびＣ型肝炎（ＨＣＶ）感染症が挙げられる。
【０１６６】
一実施形態では、治療されるフラビウイルス科感染症がＣ型肝炎ウイルス感染症である。
【０１６７】
ＨＣＶ感染の治療または予防
複素環置換四環式化合物は、ＨＣＶ複製を阻害する、ＨＣＶ感染を治療するおよび／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度を減少させる、ならびに細胞系でＨＣＶウイルス複製および／またはＨＣＶウイルス産生を阻害するのに有用である。例えば、複素環置換四環式化合物は、輸血、体液の交換、咬傷、偶発的針穿刺または手術もしくは他の医療処置中の患者血液への暴露のような手段によるＨＣＶへの疑わしい過去の暴露後にＨＣＶによる感染を治療するのに有用である。
【０１６８】
一実施形態では、Ｃ型肝炎感染症がＣ型急性肝炎である。別の実施形態では、Ｃ型肝炎感染症がＣ型慢性肝炎である。
【０１６９】
したがって、一実施形態では、本発明は、患者のＨＣＶ感染を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種の複素環置換四環式化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与するステップを含む方法を提供する。具体的な実施形態では、投与される量が患者のＨＣＶによる感染を治療または予防するのに有効である。別の具体的な実施形態では、投与される量が患者のＨＣＶウイルス複製および／またはウイルス産生を阻害するのに有効である。
【０１７０】
複素環置換四環式化合物は、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの調製および実施にも有用である。例えば、複素環置換四環式化合物は、より強力な抗ウイルス化合物の優れたスクリーニングツールである、ＮＳ５Ａ中に変異を有する耐性ＨＣＶレプリコン細胞株を同定するのに有用である。さらに、複素環置換四環式化合物は、他の抗ウイルス薬のＨＣＶレプリカーゼへの結合部位を確立または決定するのに有用である。
【０１７１】
本発明の組成物および組み合わせは、いずれかのＨＣＶ遺伝子型に関連する感染を患っている患者を治療するのに有用となり得る。ＨＣＶ型および亜型は、Ｈｏｌｌａｎｄら、Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、３０（２）：１９２〜１９５（１９９８）に記載されているようにその抗原性、ウイルス血症レベル、もたらされた疾患の重症度、およびインターフェロン療法に対する応答が異なり得る。Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ、７４（Ｐｔ１１）：２３９１〜２３９９（１９９３）に示されている命名法が広く使用され、これが単離株を２つ以上の関連する亜型、例えば、１ａおよび１ｂを含む、６つの主要な遺伝子型１〜６に分類する。追加の遺伝子型７〜１０および１１が提案されているが、この分類が基にしている系統発生学的基礎は疑問を呈されているので、７、８、９および１１型単離株が６型、また１０型単離株が３型として割り当て直された（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ、７８（Ｐｔ１）：４５〜５１（１９９７）参照）。主要な遺伝子型は、ＮＳ−５領域で配列決定すると、５５〜７２％の間（平均６４．５％）の配列類似性を有すると定義され、型内の亜型は７５〜８６％の類似性（平均８０％）を有すると定義される（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ、７５（Ｐｔ５）：１０５３〜１０６１（１９９４）参照）。
【０１７２】
併用療法
別の実施形態では、ＨＣＶ感染を治療または予防する本方法が、複素環置換四環式化合物でない１種または複数の追加の治療剤の投与をさらに含むことができる。
【０１７３】
一実施形態では、追加の治療剤が抗ウイルス薬である。
【０１７４】
別の実施形態では、追加の治療剤が免疫抑制剤などの免疫調節薬である。
【０１７５】
したがって、一実施形態では、本発明は、患者のウイルス感染症を治療する方法であって、（ｉ）少なくとも１種の複素環置換四環式化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）複素環置換四環式化合物以外の少なくとも１種の追加の治療剤とを患者に投与するステップを含み、投与される量が共にウイルス感染症を治療または予防するのに有効である方法を提供する。
【０１７６】
本発明の併用療法を患者に投与する場合、組み合わせの治療剤、または治療剤を含む医薬組成物（１種または複数）が、例えば、順次、同時進行で、一緒に、同時になどの任意の順序で投与され得る。このような併用療法中の種々の活性剤の量は異なる量（異なる投与量）であっても同じ量（同じ投与量）であってもよい。したがって、例えば、非限定的な例示目的のために、複素環置換四環式化合物および追加の治療剤は、単一用量単位（例えば、カプセル、錠剤など）中に一定量（投与量）で存在し得る。
【０１７７】
一実施形態では、少なくとも１種の複素環置換四環式化合物が、（１または複数の）追加の治療剤がその予防もしくは治療効果を及ぼす期間中に投与され、逆もまた同じである。
【０１７８】
別の実施形態では、少なくとも１種の複素環置換四環式化合物および（１または複数の）追加の治療剤が、このような剤がウイルス感染症を治療するために単剤療法として使用される場合に一般的に使用される用量で投与される。
【０１７９】
別の実施形態では、少なくとも１種の複素環置換四環式化合物および（１または複数の）追加の治療剤が、このような剤がウイルス感染症を治療するために単剤療法として使用される場合に一般的に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０１８０】
さらに別の実施形態では、少なくとも１種の複素環置換四環式化合物および（１または複数の）追加の治療剤が相乗的に作用し、このような剤がウイルス感染症を治療するために単剤療法として使用される場合に一般的に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０１８１】
一実施形態では、少なくとも１種の複素環置換四環式化合物および（１または複数の）追加の治療剤が同じ組成物中に存在する。一実施形態では、この組成物が経口投与に適している。別の実施形態では、この組成物が静脈内投与に適している。別の実施形態では、この組成物が皮下投与に適している。さらに別の実施形態では、この組成物が非経口投与に適している。
【０１８２】
本発明の併用療法を用いて治療または予防することができるウイルス感染症およびウイルス関連障害には、それだけに限らないが、上に列挙されるものが含まれる。
【０１８３】
一実施形態では、ウイルス感染症がＨＣＶ感染症である。
【０１８４】
少なくとも１種の複素環置換四環式化合物および（１または複数の）追加の治療剤は相加的または相乗的に作用することができる。相乗的組み合わせにより、低用量の１種または複数の剤の使用および／または低頻度の併用療法の１種または複数の剤の投与が可能になり得る。低用量または低頻度の１種または複数の剤の投与により、療法の有効性を低下させることなく療法の毒性が低下され得る。
【０１８５】
一実施形態では、少なくとも１種の複素環置換四環式化合物および（１または複数の）追加の治療剤の投与により、これらの剤に対するウイルス感染症の耐性が阻害され得る。
【０１８６】
本組成物および方法で有用な追加の治療剤の非限定的な例としては、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス構築阻害剤、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するのに有用な任意の剤が挙げられる。
【０１８７】
一実施形態では、追加の治療剤がウイルスプロテアーゼ阻害剤である。
【０１８８】
別の実施形態では、追加の治療剤がウイルス複製阻害剤である。
【０１８９】
別の実施形態では、追加の治療剤がＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。
【０１９０】
さらに別の実施形態では、追加の治療剤がＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤である。
【０１９１】
別の実施形態では、追加の治療剤がヌクレオシド阻害剤である。
【０１９２】
別の実施形態では、追加の治療剤がインターフェロンである。
【０１９３】
さらに別の実施形態では、追加の治療剤がＨＣＶレプリカーゼ阻害剤である。
【０１９４】
別の実施形態では、追加の治療剤がアンチセンス剤である。
【０１９５】
別の実施形態では、追加の治療剤が治療ワクチンである。
【０１９６】
さらなる実施形態では、追加の治療剤がビリオン産生阻害剤である。
【０１９７】
別の実施形態では、追加の治療剤が抗体療法である。
【０１９８】
別の実施形態では、追加の治療剤がＨＣＶ  ＮＳ２阻害剤である。
【０１９９】
さらに別の実施形態では、追加の治療剤がＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤である。
【０２００】
別の実施形態では、追加の治療剤がＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ阻害剤である。
【０２０１】
別の実施形態では、追加の治療剤がＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤である。
【０２０２】
さらに別の実施形態では、追加の治療剤がＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤である。
【０２０３】
別の実施形態では、追加の治療剤がＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤である。
【０２０４】
別の実施形態では、追加の治療剤がＨＣＶ  ｐ７阻害剤である。
【０２０５】
さらなる実施形態では、追加の治療剤がＨＣＶ侵入阻害剤である。
【０２０６】
別の実施形態では、追加の治療剤がＨＣＶ構築阻害剤である。
【０２０７】
一実施形態では、追加の治療剤がウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルスポリメラーゼ阻害剤を含む。
【０２０８】
さらに別の実施形態では、追加の治療剤がウイルスプロテアーゼ阻害剤および免疫調節薬を含む。
【０２０９】
さらに別の実施形態では、追加の治療剤がポリメラーゼ阻害剤および免疫調節薬を含む。
【０２１０】
別の実施形態では、追加の治療剤がウイルスプロテアーゼ阻害剤およびヌクレオシドを含む。
【０２１１】
別の実施形態では、追加の治療剤が免疫調節薬およびヌクレオシドを含む。
【０２１２】
一実施形態では、追加の治療剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を含む。
【０２１３】
別の実施形態では、追加の治療剤がヌクレオシドおよびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤を含む。
【０２１４】
別の実施形態では、追加の治療剤がウイルスプロテアーゼ阻害剤、免疫調節薬およびヌクレオシドを含む。
【０２１５】
さらなる実施形態では、追加の治療剤がウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤および免疫調節薬を含む。
【０２１６】
別の実施形態では、追加の治療剤がリバビリンである。
【０２１７】
本組成物および方法で有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、それだけに限らないが、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＧＳ−７９７７（ソホスブビル、Ｇｉｌｅａｄ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＦ−８６８５５４／ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＣＨ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｉｓｉｓ／Ｍｅｒｃｋ）、ＩＮＸ−８０１４（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−８０１８（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＧＳ  ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＶＣＨ２２２（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ９１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ７１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＧＳＫ−６２５４３３（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ならびにＮｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、７（４）：４４６（２００４）；Ｔａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１：８６７（２００２）；およびＢｅａｕｌｉｅｕら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、５：８３８（２００４）に開示されているものが含まれる。
【０２１８】
本組成物および方法で有用な他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、それだけに限らないが、国際公開第０８／０８２４８４号パンフレット、国際公開第０８／０８２４８８号パンフレット、国際公開第０８／０８３３５１号パンフレット、国際公開第０８／１３６８１５号パンフレット、国際公開第０９／０３２１１６号パンフレット、国際公開第０９／０３２１２３号パンフレット、国際公開第０９／０３２１２４号パンフレットおよび国際公開第０９／０３２１２５号パンフレットに開示されているものが含まれる。
【０２１９】
本組成物および方法で有用なインターフェロンには、それだけに限らないが、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１およびＰＥＧ−インターフェロンα接合体が含まれる。「ＰＥＧ−インターフェロンα接合体」は、ＰＥＧ分子と共有結合したインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンα接合体には、ペグ化インターフェロンα−２ａ（例えば、商品名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）で販売されている）の形態のインターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、ニュージャージー）、ペグ化インターフェロンα−２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商品名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売されている）の形態のインターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｂ−ＸＬ（例えば、商品名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売されている）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、ドイツ）、ＰＥＧインターフェロンλ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、インターフェロンα−２ｂ  α融合ポリペプチド、ヒト血液タンパク質アルブミンと融合したインターフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、オメガインターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、ロクテロン制御放出インターフェロン（Ｂｉｏｌｅｘ／ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、Ｂｉｏｍｅｄ−５１０（オメガインターフェロン）、Ｐｅｇ−ＩＬ−２９（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、ロクテロンＣＲ（ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、ＩＦＮ−α−２ｂ−ＸＬ（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および天然インターフェロンαのコンセンサス配列の決定によって定義されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、カリフォルニア）が含まれる。
【０２２０】
本組成物および方法で有用な抗体療法剤には、それだけに限らないが、ＩＬ−１０に特異的な抗体（米国特許出願公開第２００５／０１０１７７０号明細書に開示されているもの、ヒト化１２Ｇ８、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体など、ヒト化１２Ｇ８軽鎖および重鎖をコードする核酸を含有するプラスミドはそれぞれ寄託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２としてアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）に寄託された）などが含まれる。
【０２２１】
本組成物および方法で有用なウイルスプロテアーゼ阻害剤の例としては、それだけに限らないが、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。
【０２２２】
本組成物および方法で有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤には、それだけに限らないが、米国特許第７４９４９８８号明細書、第７４８５６２５号明細書、第７４４９４４７号明細書、第７４４２６９５号明細書、第７４２５５７６号明細書、第７３４２０４１号明細書、第７２５３１６０号明細書、第７２４４７２１号明細書、第７２０５３３０号明細書、第７１９２９５７号明細書、第７１８６７４７号明細書、第７１７３０５７号明細書、第７１６９７６０号明細書、第７０１２０６６号明細書、第６９１４１２２号明細書、第６９１１４２８号明細書、第６８９４０７２号明細書、第６８４６８０２号明細書、第６８３８４７５号明細書、第６８００４３４号明細書、第６７６７９９１号明細書、第５０１７３８０号明細書、第４９３３４４３号明細書、第４８１２５６１号明細書および第４６３４６９７号明細書；米国特許出願公開第２００２００６８７０２号明細書、第２００２０１６０９６２号明細書、第２００５０１１９１６８号明細書、第２００５０１７６６４８号明細書、第２００５０２０９１６４号明細書、第２００５０２４９７０２号明細書および第２００７００４２９６８号明細書；ならびに国際公開第０３／００６４９０号パンフレット、第０３／０８７０９２号パンフレット、第０４／０９２１６１号パンフレットおよび第０８／１２４１４８号パンフレットに開示されているものが含まれる。
【０２２３】
本組成物および方法で有用な追加のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤には、それだけに限らないが、ＳＣＨ５０３０３４（ボセプレビル、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＳＣＨ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＸ−９５０（テラプレビル、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＭＣ−４３５（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＩＴＭＮ−１９１／Ｒ７２２７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＥＡ−０５８（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＥＡ−０６３（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１０９５（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＴＭＮ−８３５６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８０９６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−７５８７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＢＭＳ−６５００３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）が含まれる。
【０２２４】
本組成物および方法で有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のさらなる例としては、それだけに限らないが、Ｌａｎｄｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３６（３１）：９３４０〜９３４８（１９９７）；Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７（２５）：８９０６〜８９１４（１９９８）；Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、８（１３）：１７１３〜１７１８（１９９８）；Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７（３３）：１１４５９〜１１４６８（１９９８）；Ｄｉｍａｓｉら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、７１（１０）：７４６１〜７４６９（１９９７）；Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ、１０（５）：６０７〜６１４（１９９７）；Ｅｌｚｏｕｋｉら、Ｊ  Ｈｅｐａｔ、２７（１）：４２〜４８（１９９７）；ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ、９（２１７）：４（１９９８年１１月１０日）；米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２号明細書および第２００７／０２７４９５１号明細書；ならびに国際公開第９８／１４１８１号パンフレット、第９８／１７６７９号パンフレット、第９８／１７６７９号パンフレット、第９８／２２４９６号パンフレットおよび第９９／０７７３４号パンフレットおよび第０５／０８７７３１号パンフレットに開示されているものが挙げられる。
【０２２５】
本組成物および方法で有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のさらなる例としては、それだけに限らないが、ＭＫ−５１７２（Ｍｅｒｃｋ）および以下の化合物が挙げられる。
【化４６】
0006417380.tif 000047
0006417380.tif 000048
0006417380.tif 000049
【０２２６】
本組成物および方法で有用なＨＣＶウイルス複製阻害剤には、それだけに限らないが、ＨＣＶレプリカーゼ阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤、ＮＳ４Ａ阻害剤、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ５Ｂ阻害剤、リバビリン、ＡＺＤ−２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、Ｇａｏら、Ｎａｔｕｒｅ、４６５：９６〜１００（２０１０）参照）、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；アンチセンス剤または治療ワクチンが含まれる。
【０２２７】
本組成物および方法で有用なＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤には、それだけに限らないが、米国特許第７４７６６８６号明細書および第７２７３８８５号明細書；米国特許出願公開第２００９００２２６８８号明細書；ならびに国際公開第２００６／０１９８３１号パンフレットおよび第２００６／０１９８３２号パンフレットに開示されているものが含まれる。本組成物および方法で有用な追加のＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤には、それだけに限らないが、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）およびＡＣＨ−８０６（Ａｃｈｉｌｌｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ、ＣＴ）が含まれる。
【０２２８】
本組成物および方法で有用なＨＣＶレプリカーゼ阻害剤には、それだけに限らないが、米国特許出願公開第２００９００８１６３６号明細書に開示されているものが含まれる。
【０２２９】
本組成物および方法で有用な治療ワクチンには、それだけに限らないが、ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＳＬ１２３（Ｃｈｉｒｏｎ／ＣＳＬ）、ＧＩ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＴＧ−４０４０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＧＮＩ−１０３（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ  Ｃ（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ）、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｃ（Ｉｎｏｖｉｏ／Ｔｒｉｐｅｐ）、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ（Ｐｅｖｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｔ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＣｉｖａｃｉｒ（ＮＡＢＩ）が含まれる。
【０２３０】
本組成物および方法で有用なさらなる追加の治療剤の例としては、それだけに限らないが、Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ（Ａｂｂｏｔｔ）、ＴＴ０３３（Ｂｅｎｉｔｅｃ／Ｔａｃｅｒｅ  Ｂｉｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｉｒｎａ−０３４（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＮＩ−１０４（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＧＩ−５００５（ＧｌｏｂｅＩｍｍｕｎｅ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ、カリフォルニア）；Ｈｕｍａｘ（Ｇｅｎｍａｂ）、ＩＴＸ−２１５５（Ｉｔｈｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＲＯ２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、ＨｅｐａＣｉｄｅ−Ｉ（ＮａｎｏＶｉｒｏｃｉｄｅｓ）、ＭＸ３２３５（Ｍｉｇｅｎｉｘ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）；ＫＰＥ０２００３００２（Ｋｅｍｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｌｅｎｏｃｔａ（ＶｉｏＱｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＥＴ−Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｚａｄａｘｉｎ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＶＰ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｅｘｔｏｎ、ペンシルバニア）；Ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ（Ｒｏｍａｒｋ）；Ｄｅｂｉｏ０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）；ＧＳ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ）；ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ）；ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＮＩＭ−８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＩＳＩＳ１４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、カリフォルニア）；Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂｏｕｌｄｅｒ、コロラド）；Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ、カリフォルニア）；Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、カリフォルニア）；ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．、ノースカリフォルニア）；Ａｌｉｎｉａ（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＦＯＲＭ−１（Ｒ７１２８とＩＴＭＮ−１９１の組み合わせ）；およびミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、ニュージャージー）が挙げられる。
【０２３１】
ＨＣＶ感染の治療または予防のために本発明の併用療法で使用される他の剤の用量および投与レジメンは、添付文書の承認された用量および投与レジメン；患者の年齢、性別および全身状態；ならびにウイルス感染症または関連する疾患もしくは障害の種類および重症度を考慮して、担当臨床医によって決定され得る。組み合わせて投与する場合、（１または複数の）複素環置換四環式化合物と（１または複数の）他の剤を同時に（すなわち、同じ組成物でもしくは次々に別の組成物で）または順次投与することができる。組み合わせの成分を異なる投与スケジュールで与える、例えば、ある成分を１日１回投与し、別の成分を６時間毎に投与する場合、または好ましい医薬組成物が異なる、例えば、一方が錠剤で、一方がカプセル剤である場合にこれが特に有用である。そのため、別々の剤形を含むキットが有利である。
【０２３２】
さらなる実施形態では、追加の治療剤がリバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからＲＥＢＥＴＯＬリバビリンまたはＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅからＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして商業的に入手可能）である場合、この剤を約６００〜約１４００ｍｇ／日の１日投与量で少なくとも２４週間投与する。
【０２３３】
一実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、免疫調節薬、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス構築阻害剤、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するのに有用な任意の剤から選択される１種または複数の追加の治療剤と共に投与する。
【０２３４】
別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ複製阻害剤、ヌクレオシドおよびリバビリンから選択される１種または複数の追加の治療剤と共に投与する。併用療法は、これらの追加の治療剤の任意の組み合わせを含むことができる。
【０２３５】
別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリバビリンから選択される１種の追加の治療剤と共に投与する。
【０２３６】
さらに別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ複製阻害剤、ヌクレオシドおよびリバビリンから選択される２種の追加の治療剤と共に投与する。
【０２３７】
別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリバビリンと共に投与する。別の特定の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物をリバビリンと共に投与する。
【０２３８】
別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ複製阻害剤、ヌクレオシド、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される３種の追加の治療剤と共に投与する。
【０２３９】
一実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルス複製阻害剤から選択される１種または複数の追加の治療剤と共に投与する。別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルス複製阻害剤から選択される１種または複数の追加の治療剤と共に投与する。別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびリバビリンから選択される１種または複数の追加の治療剤と共に投与する。
【０２４０】
一実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルス複製阻害剤から選択される１種の追加の治療剤と共に投与する。別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物をリバビリンと共に投与する。
【０２４１】
一実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルス複製阻害剤から選択される２種の追加の治療剤と共に投与する。
【０２４２】
別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物をリバビリンおよび別の治療剤と共に投与する。
【０２４３】
別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、リバビリンおよび別の治療剤と共に投与し、追加の治療剤はＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルス複製阻害剤から選択される。
【０２４４】
さらに別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、リバビリンおよびウイルスプロテアーゼ阻害剤と共に投与する。
【０２４５】
別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、リバビリンおよびＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と共に投与する。
【０２４６】
別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、リバビリンおよびボセプレビルまたはテラプレビルのいずれかと共に投与する。
【０２４７】
さらなる実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、リバビリンおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と共に投与する。
【０２４８】
別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物をリバビリンと共に投与する。
【０２４９】
一実施形態では、本発明の１種または複数の化合物をＭＫ−５１７２と共に投与する。
【０２５０】
一実施形態では、本発明の１種または複数の化合物をソホスブビルと共に投与する。
【０２５１】
組成物および投与
その活性のために、複素環置換四環式化合物は獣医学およびヒト医学で有用である。上記のように、複素環置換四環式化合物は、それを必要とする患者のＨＣＶ感染を治療または予防するのに有用である。
【０２５２】
患者に投与する場合、複素環置換四環式化合物を、薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の成分として投与することができる。本発明は、有効量の少なくとも１種の複素環置換四環式化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法では、有効成分を典型的には意図した投与形態に関して適切に選択される適切な担体材料との混和物で、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填または液体充填）、構成用散剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などで投与し、これらは従来の薬務と調和している。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与については、活性薬剤成分を、乳糖、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などの任意の経口非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。散剤および錠剤は、約０．５〜約９５％の本発明の組成物で構成され得る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【０２５３】
さらに、所望または必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込んでもよい。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシアなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが含まれる。潤滑剤の中でも、これらの剤形に使用するために、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが含まれる。甘味および香味剤ならびに保存剤も必要に応じて含めてよい。
【０２５４】
液体形態製剤には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれ、これは非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液を含んでもよい。
【０２５５】
使用の少し前に経口または非経口投与用の液体形態製剤に変換することを意図した固形製剤も含まれる。このような液体形態には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。
【０２５６】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物などの低融点ワックスを最初に溶融し、有効成分を攪拌によってその中に均質に分散する。次いで、溶融した均質混合物を手頃な大きさの型に注ぎ入れ、冷却させ、それによって凝固させる。
【０２５７】
さらに、本発明の組成物を徐放性形態に製剤化して成分または有効成分のいずれか１種または複数の速度制御放出を得て治療効果、すなわち、抗ウイルス活性などを最適化することができる。徐放に適した剤形には、活性成分が含浸した変化する崩壊速度または制御放出ポリマーマトリックスの層を含有する、およびこのような含浸またはカプセル化多孔性ポリマーマトリックスを含有する錠剤型またはカプセルに成形された層状錠剤が含まれる。
【０２５８】
一実施形態では、１種または複数の複素環置換四環式化合物を経口投与する。
【０２５９】
別の実施形態では、１種または複数の複素環置換四環式化合物を静脈内投与する。
【０２６０】
さらに別の実施形態では、１種または複数の複素環置換四環式化合物を舌下投与する。
【０２６１】
一実施形態では、少なくとも１種の複素環置換四環式化合物を含む医薬製剤が単位剤形である。このような形では、製剤を有効量の活性成分を含有する単位用量に細分する。
【０２６２】
組成物はそれぞれ従来の混合、造粒またはコーティング法にしたがって調製することができ、本組成物は、一実施形態では、約０．１重量または体積％〜約９９重量または体積％の（１または複数の）複素環置換四環式化合物を含有することができる。種々の実施形態では、本組成物が、一実施形態では、約１重量または体積％〜約７０重量または体積％、または約５重量または体積％〜約６０重量または体積％の（１または複数の）複素環置換四環式化合物を含有することができる。
【０２６３】
複素環置換四環式化合物の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに治療する症状の重症度のような因子を考慮して担当臨床医の判断によって調整される。治療標的、患者および投与経路に応じて変動が必ず生じるが、一般的に、単独のまたは併用療法として投与する場合、少なくとも１種の複素環置換四環式化合物の全１日投与量は約１〜約２５００ｍｇ／日に及び得る。一実施形態では、投与量が、単一用量または２〜４回分割用量で投与される、約１０〜約１０００ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与量が、単一用量または２〜４回分割用量で投与される、約１〜約５００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態では、投与量が、単一用量または２〜４回分割用量で投与される、約１〜約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態では、投与量が、単一用量または２〜４回分割用量で投与される、約１〜約５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与量が、単一用量または２〜４回分割用量で投与される、約５００〜約１５００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態では、投与量が、単一用量または２〜４回分割用量で投与される、約５００〜約１０００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態では、投与量が、単一用量または２〜４回分割用量で投与される、約１００〜約５００ｍｇ／日である。
【０２６４】
本発明の組成物は、本明細書において上に列挙されるものから選択される１種または複数の追加の治療剤をさらに含むことができる。したがって、一実施形態では、本発明は、（ｉ）少なくとも１種の複素環置換四環式化合物またはその薬学的に許容される塩と；（ｉｉ）複素環置換四環式化合物ではない１種または複数の追加の治療剤と；（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供し、組成物中の量は共にＨＣＶ感染を治療するのに有効なものである。
【０２６５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
【０２６６】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体と、ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染症薬からなる群から選択される第２の治療剤とを含む組成物を提供する。
【０２６７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体と、それぞれが独立にＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染症薬からなる群から選択される２種の追加の治療剤とを含む組成物を提供する。
【０２６８】
キット
一態様では、本発明は、治療上有効量の少なくとも１種の複素環置換四環式化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤とを含むキットを提供する。
【０２６９】
別の態様では、本発明は、ある量の少なくとも１種の複素環置換四環式化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、ある量の上に列挙される少なくとも１種の追加の治療剤とを含むキットであって、２種以上の有効成分の量は所望の治療効果をもたらすキットを提供する。一実施形態では、１種または複数の複素環置換四環式化合物と１種または複数の追加の治療剤が同じ容器で提供される。一実施形態では、１種または複数の複素環置換四環式化合物と１種または複数の追加の治療剤が別々の容器で提供される。
【０２７０】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法
式（Ｉ）の化合物は、有機合成の分野の当業者に知られている方法にしたがって、既知のまたは容易に調製される出発材料から調製することができる。式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用な方法を以下に実施例で示し、以下のスキーム１〜４に一般化する。代替合成経路および類似の構造は有機合成の分野の当業者に明らかである。
【０２７１】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を製造するための有用な中間体である式Ｇ３の化合物を製造するのに有用な方法を示している。
【０２７２】
スキーム１
【化４７】
0006417380.tif 000050
【０２７３】
Ｒ３およびＲ５は式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、かつＱ１およびＱ２はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、またはメトキシもしくはベンジルオキシ基などの保護されたヒドロキシル基である。
【０２７４】
式Ｇ１ａのインドール化合物（国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットに記載されているように調製され得る）を濃ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液中スズで処理して式Ｇ１の化合物を得ることができる。式Ｇ１の化合物を酸の存在下で式Ｒ３ＣＨＯのアルデヒドと反応させて式Ｇ２の四環式化合物を得ることができる。次いで、式Ｇ２の化合物を酸化して式Ｇ３の四環式化合物を得ることができる。
【０２７５】
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物を製造するための有用な中間体である式Ｇ５の化合物を製造するのに有用な方法を示している。
【０２７６】
スキーム２
【化４８】
0006417380.tif 000051
【０２７７】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｘはハロであり、かつＱ１およびＱ２はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、またはメトキシもしくはベンジルオキシ基などの保護されたヒドロキシル基である。
【０２７８】
式Ｇ４ａの化合物（国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットに記載されているように調製され得る）をハロゲン化して式Ｇ４の化合物を得ることができる。次いで、式Ｇ４の化合物を、酸の存在下での式Ｇ５ａのアルデヒドとの反応を介して、または代わりに塩基の存在下での式Ｇ５ｂのジハロ化合物との反応によって、式Ｇ５の化合物に変換することができる。
【０２７９】
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物を製造するための有用な中間体である式Ｇ１２の化合物を製造するのに有用な方法を示している。
【０２８０】
スキーム３
【化４９】
0006417380.tif 000052
【０２８１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、ＰＧは二級アミノ保護基であり、かつＱ１およびＱ２はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、またはメトキシもしくはベンジルオキシ基などの保護されたヒドロキシル基である。
【０２８２】
式Ｇ５の化合物をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて式Ｇ６の化合物を得ることができる。次いで、式Ｇ６の化合物が式Ｇ７のブロモ化合物（国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットに記載されているように調製）とのＰｄ媒介カップリングを受けて式Ｇ８の化合物を得ることができる。次いで、式Ｇ８の化合物を脱保護し、所望のキャップ化合物とのアミドカップリングを受けさせて式Ｇ９の化合物を得ることができる。次いで、式Ｇ９の化合物にビス（ピナコラト）ジボロンとのＰｄ媒介カップリングを受けさせて式Ｇ１０のボロン酸エステル化合物を得る。次いで、式Ｇ１０の化合物が式Ｇ７のブロモ化合物（国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットに記載されているように調製）とのＰｄ媒介カップリングを受けて式Ｇ１１の化合物を得ることができる。次いで、式Ｇ１１の化合物を脱保護し、所望のキャップ化合物とのアミドカップリングを受けさせて式Ｇ１２の化合物を得ることができる。
【０２８３】
合成中間体および最終生成物のジアステレオ異性体は、キラルカラムを用いるＳＦＣまたはＨＰＬＣを用いて分離することができる。
【０２８４】
スキーム４は、式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｇ１８の化合物を製造するのに有用な方法を示している。
【０２８５】
スキーム４
【化５０】
0006417380.tif 000053
【０２８６】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、ＰＧは二級アミノ保護基であり、かつＱ１およびＱ２はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、またはメトキシもしくはベンジルオキシ基などの保護されたヒドロキシル基である。
【０２８７】
次いで、式Ｇ７の化合物を脱保護し、所望のキャップ化合物とのアミドカップリングを受けさせて式Ｇ１２の化合物を得ることができる。式Ｇ１の化合物をビス（ピナコラト）ジボロンとのＰｄ媒介カップリング反応を介して式Ｇ１４の化合物に変換することができる。次いで、式Ｇ１４の化合物に２当量のＧ１３とのＰｄ媒介カップリングを受けさせて式Ｇ１５の化合物を得ることができる。次いで、式Ｇ１５の化合物を酸の存在下での式Ｇ１６のアルデヒドとの反応を介して式Ｇ１７の化合物に変換することができる。次いで、式Ｇ１７の化合物を酸化して式Ｇ１８の四環式化合物を得ることができる。Ｇ１８のジアステレオ異性体は、キラルカラムを用いるＳＦＣによって分離することができる。
【０２８８】
スキーム１〜４で熟慮される式（Ｉ）の化合物のいくつかにおいては、アミノ酸（それだけに限らないが、プロリン、４−（Ｒ）−フルオロプロリン、４−（Ｓ）−フルオロプロリン、４，４−ジフルオロプロリン、４，４−ジメチルシリルプロリン、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンカルボン酸、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンカルボン酸、（Ｓ）−２−ピペリジンカルボン酸、バリン、アラニン、ノルバリン等など）を構造の一部として組み込む。このようなアミノ酸由来中間体を調製する方法は、有機化学文献ならびにＢａｎｃｈａｒｄの米国特許出願公開第２００９／００６８１４０号明細書（２００９年３月９日公開）に記載されている。
【０２８９】
有機合成の分野の当業者であれば、式（Ｉ）の化合物に含有される縮合四環式コアの合成が特定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性の目的のための誘導体化）を要し得ることを認識するだろう。これらの化合物の種々の官能基ならびにその設置および除去法に適した保護基は有機化学の技術分野で周知である。これらの方法の多くの概要は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、（１９９９）に見出すことができる。
【０２９０】
有機合成の分野の当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の縮合四環式コアを合成するためのある経路が、付属置換基の選択に応じてより望ましいものとなり得ることも認識するだろう。さらに、当業者であれば、いくつかの場合、反応の順序が官能基不適合性を回避し、したがって合成経路を調整するために本明細書に提示されるものと異なっていてもよいことを認識するだろう。
【０２９１】
有機合成の分野の当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の特定の縮合四環式コアの合成がアミド結合の構築を要することを認識するだろう。このようなアミド結合を製造するのに有用な方法には、それだけに限らないが、反応性カルボキシ誘導体（例えば、酸ハロゲン化物もしくは高温でのエステル）の使用、またはアミンとのカップリング剤（例えば、ＨＯＢｔ、ＥＤＣｌ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｒｏｐ）と合わせた酸の使用が含まれる。
【０２９２】
式（Ｉ）の化合物の縮合四環式環系を製造するのに有用な多環式中間体の調製は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ版、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ出版ならびにＡ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲ．ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編などの文献および全書に記載されている。必要な置換パターンの操作も、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｅｌｓｅｖｉｅｒ出版、ＤＨ  Ｒ．ＢａｒｔｏｎおよびＷ．Ｄ．Ｏｌｌｉｓ編；「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲ．ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編ならびに「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」Ｗｉｌｙ−ＣＶＨ出版、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ編などの全集に要約されるように、利用可能な化学文献に記載されている。
【０２９３】
式（Ｉ）の化合物は１個または複数のケイ素原子を含有してもよい。本発明で熟慮される化合物は、一般的に、特に注記しない限り、カルバ類似体方法論を用いて調製することができる。ケイ素含有化合物の合成の近年の概要は、「Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｆｒｏｍ  Ａｔｏｍ  ｔｏ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｐ．ＪｕｔｚｉおよびＵ．Ｓｃｈｕｂｅｔ編；ＩＳＢＮ９７８−３−５２７−３０６４７−３に見出すことができる。シリル含有アミノ酸の調製が記載されている。Ｂｏｌｍら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ編、３９：２２８９（２０００）を参照されたい。シリル含有化合物の改善した細胞更新（Ｇｉｒａｌｔ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２８：８４７９（２００６））および低下した代謝過程の説明が記載されている（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ＆  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、３８：７３（２００９））。
【０２９４】
使用する出発材料およびスキーム１〜５に示される方法を用いて調製する中間体は、所望であれば、それだけに限らないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来技術を用いて単離および精製することができる。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来手段を用いて特徴付けることができる。
【０２９５】
当業者であれば、Ｚｈｅｎｇ、「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｌｏｗ−ｄｏｓｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」、Ｗｉｌｅｙ、２００９、ＩＳＢＮなどの公開文献ならびにテキストに示されている標準的な製剤化技術を知っているだろう。
【０２９６】
［実施例］
一般的な方法
商業的に入手可能な溶媒、試薬および中間体をそのまま（ａｓ  ｒｅｃｅｉｖｅｄ）使用した。商業的に入手可能でない試薬および中間体は下記のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）で得て、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場ｐｐｍとして報告し、プロトン数、多重度および結合定数（ヘルツ）を挿入句的に示す。ＬＣ／ＭＳデータを提示する場合、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ内径；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、５〜７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−停止を用いて分析を行った。保持時間および観察された親イオンを示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．製の充填済順相シリカまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のバルクシリカを用いて行った。特に明示しない限り、カラムクロマトグラフィーを、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルのヘキサン／酢酸エチルの勾配溶出を用いて行った。
【０２９７】
［実施例１］
【化５１】
0006417380.tif 000054
【０２９８】
化合物Ｉｎｔ−１ａを国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットの実施例１９に記載されているように調製した。Ｚｎ（８０．０ｇ、１．２３ｍｏｌ）を、７６℃でＩｎｔ−１ａ（４０．０ｇ、０．１０４ｍｏｌ）のＴＦＡ（４００ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を１７時間攪拌した。次いで、これを冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（３００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：１〜５：１）を用いて精製すると生成物である化合物Ｉｎｔ−１ｂ（１８．０ｇ、収率４４．８％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１４Ｈ１０Ｂｒ２ＦＮＯ：３８７．９１；ｆｏｕｎｄ  ３８８．０。
【０２９９】
［実施例２］
【化５２】
0006417380.tif 000055
【０３００】
化合物Ｉｎｔ−２ａを国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットの実施例１９に記載されているように調製した。Ｉｎｔ−２ａ（１０ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下７０℃で約１５時間ＴＦＡ（１２０ｍＬ）中Ｚｎ（２０ｇ、０．３１ｍｏｌ）を攪拌した。冷却後、混合物を濾過し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、ＮａＨＣＯ３をゆっくり添加してｐＨ＝８とした。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：１〜５：１）を用いて精製するとＩｎｔ−２ｂ（５ｇ、収率５０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＣｌＦＮＯ：３４３．５９；ｆｏｕｎｄ  ３４３．９。
【０３０１】
［実施例３］
【化５３】
0006417380.tif 000056
【０３０２】
化合物Ｉｎｔ−３ａを国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットの実施例１９に記載されているように調製した。１００ｍＬフラスコに、Ｉｎｔ−３ａ（４ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）、亜鉛（７．７７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５９．４ｍＬ）を添加した。溶液を６５℃で１６時間攪拌した。冷却後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水でさらに２回、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１２０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０％〜３０％）を用いて精製するとＩｎｔ−３ｂ（２．８ｇ、６９．６％）が得られた。
【０３０３】
［実施例４］
【化５４】
0006417380.tif 000057
【０３０４】
Ｉｎｔ−２ａ（５０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を氷浴中０℃でＭｅＣＮおよびＤＭＳＯ（Ｖ１：Ｖ２＝１：１）３００ｍＬに溶解した。Ｓｅｌｅｃｔ  Ｆ（４２ｇ、０．１２ｍｏｌ）を溶液に小分けで添加し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下でＤＣＭを除去すると、粗生成物が得られた。次いで、粗生成物を逆相ＨＰＬＣを用いて精製するとＩｎｔ−４ａ  ２４ｇ（２４ｇ、収率４５％）が得られた。
【０３０５】
［実施例５］
【化５５】
0006417380.tif 000058
【０３０６】
ステップ１
Ｉｎｔ−５ａ（９ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に０℃でＥｔ３Ｎ（１４．８ｇ、１４６．７ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（１１．３ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で約１５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を、ＨＣｌ（水中１Ｎ）を用いてｐＨ＝３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮すると化合物Ｉｎｔ−５ｂ（１５ｇ、収率８９％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ４：２７０．１１；ｆｏｕｎｄ  ２７０．１。
【０３０７】
ステップ２
Ｉｎｔ−５ｂを、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離するとＩｎｔ−５ｃが異性体（７ｇ、収率４０％）および（７ｇ、収率４０％）の混合物として得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ４：２７０．１１；ｆｏｕｎｄ  ２７０．１２。
【０３０８】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ内径
移動相：ＣＯ２中イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％
流量：２．５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
ステップ３
生成物Ｉｎｔ−５ｃ（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）を慎重に添加した。次いで、反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下２５℃で６時間攪拌した。反応終了後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、溶媒を真空中で除去した。所望の化合物Ｉｎｔ−５ｄが白色固体（１．１ｇ、収率６７％）として得られた。
【０３０９】
ステップ４
Ｉｎｔ−５ｄ（０．８７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＥｔ３Ｎ（１．４４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、クロロギ酸メチル（０．６６ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を、ＨＣｌ（水中１Ｎ）を用いてｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、プレＨＰＬＣを用いて精製すると化合物Ｉｎｔ−５ｅ（１．２ｇ、収率６７％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５Ｈ８ＦＯ２：１２０．０５；ｆｏｕｎｄ  １２０．２５。
【０３１０】
［実施例６］
【化５６】
0006417380.tif 000059
【０３１１】
ステップ１
化合物キャップ２ａ（７３ｇ、０．５９ｍｏｌ）のエタノール中溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、４０ｇ）を添加し、反応物をＨ２（５０Ｐｓｉ）下３５℃で１７時間攪拌した。反応物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、揮発性物質を真空中で除去すると化合物キャップ２ｂ（７６ｇ、収率９９％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（ｓ，１Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ），１．１４−１．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０３１２】
ステップ２
化合物キャップ２ｂ（７４．７ｇ、０．５７ｍｏｌ）のＤＣＭ（７５０ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（４．８３ｇ、５７ｍｍｏｌ）およびＫＢｒ（６．８４ｇ、５７ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中溶液を添加した。次いで、ＴＥＭＰＯ（０．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を激しい攪拌下０℃で１時間にわたってＮａＣｌＯ２水溶液（４７．１ｇ、０．６３ｍｏｌ、５％〜７％）で処理した。次いで、全系を２５℃で５時間攪拌し、水層をＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると化合物キャップ２ｃが淡黄色油（７２．２ｇ、収率９９％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ：３．７５−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝２４Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１３】
ステップ３
ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（１２４ｇ、０．３８ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中溶液に０℃でＤＢＵ（５７．２ｇ、．０３８ｍｏｌ）を滴加した。次いで、化合物キャップ２ｃ（７２．２ｇ、０．５６ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。反応混合物を２５℃で２０時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると化合物キャップ２ｄ（９０ｇ、収率７１％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ：（Ｊ０００２０５０４７  Ｈ１４２７２−１３４−１  ＭｅＯＤ ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ）δ：７．３５−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。
【０３１４】
ステップ４
化合物キャップ２ｄ（４５ｇ、０．１３５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｇ）を慎重に添加した。次いで、反応混合物をＨ２（３５ｐｓｉ）下２５℃で８時間攪拌した。反応終了後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、溶媒を真空中で除去した。化合物キャップ２ｅが無色油（２７．８ｇ、収率１００％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ）δ：３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈ），１．０５−０．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０３１５】
ステップ５
化合物キャップ２ｅ（２７．８ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（１１．０５ｇ、０．２８ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液を添加し、反応物を３５時間還流した。反応終了後、溶媒を真空中で除去し、粗化合物キャップ２ｆを次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ９Ｈ１７ＮＦＯ３：１８８．１２；ｆｏｕｎｄ：１８８．１。
【０３１６】
ステップ６
化合物キャップ２ｆ（２６．２ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２６０ｍＬ）中溶液に０℃でＮａＯＨ（２．８ｇ、０．０７ｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、クロロギ酸メチル（１４．４ｇ、０．１５ｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨ＝３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた残渣をプレＨＰＬＣを用いて精製すると化合物キャップ２ｇ（１６ｇ、収率５３％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ１９ＮＦＯ５：２４６．１３；ｆｏｕｎｄ：２４６．１。
【０３１７】
ステップ７
以下の方法によって、化合物キャップ２ｇ（１６ｇ）をＳＦＣを用いて分離すると、化合物キャップ２（５．４ｇ、収率３４％）が得られた。
【０３１８】
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ
カラム：ＡＹ−５、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：ＡはＣＯ２およびＢはＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）
勾配：ＡについてＢ５％から４０％
流量：２．５ｍＬ／分
背圧：１００ｂａｒ
カラム温度：３５℃
波長：２３０ｎｍ
化合物キャップ２１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：４．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．０３−０．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０３１９】
［実施例７］
【化５７】
0006417380.tif 000060
【０３２０】
ステップ１
ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（１．１６３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に０℃でＤＢＵ（０．５３４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、化合物キャップ３ａ（１．８ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。反応混合物を２５℃で３日間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜３：１で溶出）を用いて精製すると化合物キャップ３ｂが白色固体（０．１５ｇ、収率１３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３０−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，２Ｈ）。
【０３２１】
ステップ２
化合物キャップ３ｂ（３ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液にＮ２下でＰｄ／Ｃ（０．６ｇ）を慎重に添加した。次いで、反応混合物をＨ２（４５ｐｓｉ）下２５℃で３時間攪拌した。反応終了後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、溶媒を真空中で除去した。化合物キャップ３ｃが無色油（１．８ｇ、収率９９％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１９ＮＦＯ３：２０２．１４；ｆｏｕｎｄ：２０２．１。
【０３２２】
ステップ３
化合物キャップ３ｃ（１．７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（１．６５ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．９６４ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応終了後、水およびＤＣＭを添加した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。化合物キャップ３ｄが無色油（１．９ｇ、収率８７％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１２Ｈ２１ＮＦＯ５：２６０．１４；ｆｏｕｎｄ：２６０．２。
【０３２３】
ステップ４
化合物キャップ３ｄ（１．９ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中溶液に２５℃で４時間ＬｉＯＨ（０．２６４ｇ、１１．００ｍＬ）を添加した。反応終了後、１Ｎ  ＨＣｌを添加して溶液をｐＨ６に調整し、有機相をＤＣＭを用いて抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物を、プレＨＰＬＣを用いて精製すると化合物キャップ３ｅが白色固体（１ｇ、５６％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ１９ＮＦＯ５：２４６．１３；ｆｏｕｎｄ：２４６．１。
【０３２４】
ステップ５
化合物キャップ３ｅ（１ｇ）を、以下の条件下でＳＦＣによって分離するとキャップ３およびキャップ４が得られた。
【０３２５】
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ
カラム：ＡＳ−Ｈ、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：ＡはＣＯ２およびＢはＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）
勾配：ＡについてＢ５％から４０％
流量：２．５ｍＬ／分
背圧：１００ｂａｒ
カラム温度：３５℃
波長：２３０ｎｍ
キャップ３（１７０ｍｇ、収率１７％）。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ１９ＮＦＯ５：２４５．１３；ｆｏｕｎｄ：２４６．１。
【０３２６】
キャップ４（２３０ｍｇ、収率２３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ１９ＮＦＯ５：２４５．１３；ｆｏｕｎｄ：２４６．１。
【０３２７】
［実施例８］
【化５８】
0006417380.tif 000061
【０３２８】
化合物キャップ５を、国際公開第２０１２／０４１０１４号パンフレットに記載されている方法を用いて製造した。
【０３２９】
［実施例９］
【化５９】
0006417380.tif 000062
【０３３０】
化合物キャップ６を、国際公開第２０１２／０４１０１４号パンフレットに記載されている方法を用いて調製した。
【０３３１】
［実施例１０］
【化６０】
0006417380.tif 000063
【０３３２】
ステップ１
化合物キャップ７ａを国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットの実施例７で調製した。化合物キャップ７ａ（５０ｇ、０．１６ｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）に添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させると化合物キャップ７ｂ（３４．４ｇ、収率１００％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ７Ｈ１０ＢｒＮ３：２１６．０１；ｆｏｕｎｄ  ２１６．１。
【０３３３】
ステップ２
化合物キャップ７ｃを国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットの実施例４に記載されているように調製した。キャップ７ｂ（１．９ｇ、９ｍｍｏｌ）、キャップ７ｃ（１．９ｇ、９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物にＨＡＴＵ（３．５ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜１：２）を用いて精製すると化合物キャップ７（２ｇ、収率５４．１％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ４：４１５．０９，４１７．０９；ｆｏｕｎｄ４１５．１，４１７．１。
【０３３４】
［実施例１１］
【化６１】
0006417380.tif 000064
【０３３５】
ステップ１
ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に０℃でＤＢＵ（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、化合物キャップ８ａ（１．９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると化合物キャップ８ｂ（３．６ｇ、収率３５％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ５：３３４．１６；ｆｏｕｎｄ  ３３４．５２。
【０３３６】
ステップ２
化合物キャップ８ｂ（３．６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、０．２ｇ）を慎重に添加した。次いで、反応混合物をＨ２（３５ｐｓｉ）下２５℃で８時間攪拌した。反応終了後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、溶媒を真空中で除去した。所望の化合物キャップ８ｃが無色油（２ｇ、収率９９％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３：２０２．１４；ｆｏｕｎｄ  ２０２．２４。
【０３３７】
ステップ３
キャップ８ｃ（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２１ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（８４０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を８時間攪拌した。反応終了後、溶媒を真空中で除去し、粗化合物キャップ８ｄを次のステップに直接使用した。
【０３３８】
ステップ４
キャップ８ｄのＨ２Ｏ中溶液に０℃でＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、クロロギ酸メチル（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、プレＨＰＬＣを用いて精製すると化合物キャップ８ｅ（１．４ｇ、収率５２％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ５：２４６．１３；ｆｏｕｎｄ  ２４６．５４。
【０３３９】
ステップ５
化合物キャップ８ｅ（１．４ｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離するとキャップ８が得られた。
【０３４０】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径
移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％
流量：２．３５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
キャップ８（０．５ｇ、収率３５％）。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ５：２４６．１３；ｆｏｕｎｄ  ２４６．５３。
【０３４１】
［実施例１２］
【化６２】
0006417380.tif 000065
【０３４２】
ステップ１
１０ａ（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２１ｇ、２４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６８３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７９ｇ、２４３ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＰＡＣｌ２（７９ｇ、２４３ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１０：１、２００ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下１００℃で約１５時間還流した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１００／１〜４０／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると化合物１０ｂ（２ｇ、３２％）が得られた。
【０３４３】
ステップ２
１０ｂ（１．８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物にＮ２下−７８℃でｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（６．３ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（１．６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル（５０／１〜２０／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると化合物１０ｃ（１．５ｇ、４９％）が得られた。
【０３４４】
ステップ３
１０ｃ（０．５２０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）とＩｎｔ−１ｂ（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物に室温でＴＦＡ（０．０８９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で６時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄すると所望の化合物１０ｄ（０．９ｇ、６８％）が得られた。
【０３４５】
ステップ４
１０ｄ（０．８６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（０．５６０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると、固体がまさに生成物１０ｅ（０．６ｇ、８２％）となった。
【０３４６】
ステップ５
１０ｅ（０．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中溶液にビスピナコールボレート（０．８８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０８０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．４７０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌し、約１５時間１１０℃に加熱した。その後、溶媒を真空中で除去し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜１／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると化合物１０ｆ（０．６ｇ、収率８２％）が得られた。
【０３４７】
ステップ６
１０ｆ（６１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、キャップ５（０．９３３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４２４ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、２７ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下９５℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した後、得られた残渣をＨＰＬＣを用いて精製すると化合物１０ｇが得られた。
【０３４８】
ステップ７
化合物１０ｇ（９０ｍｇ、４５％）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって精製すると化合物１０が得られた。
【０３４９】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径
ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
波長：３４０ｎｍ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．２４−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，６Ｈ），２．６２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，５Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．８５（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４９Ｈ５５ＦＮ１０Ｏ７Ｓ：９４７．４０；ｆｏｕｎｄ  ９４７．８。
【０３５０】
［実施例１３］
【化６３】
0006417380.tif 000066
【０３５１】
ステップ１
化合物１５ａ（１０ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ＬＤＡ（８６．６ｍＬ、１７３．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、１時間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（１１．６５ｇ、１５７．４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下−７８℃でさらに１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、石油エーテル：酢酸エチル（１００／１〜１０／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると１５ｂ（１０．５ｇ、８５％）が得られた。
【０３５２】
ステップ２
１５ｂ（６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）とＩｎｔ−１ｂ（１４．９ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄すると１５ｃ（１３．１ｇ、６５％）が得られた。
【０３５３】
ステップ３
１５ｃ（１０．５ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（４．５ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を濾過によって回収すると１５ｄ（８．８ｇ、８５％）が得られた。
【０３５４】
ステップ４
１５ｄ（８．２４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．８３ｇ、３４．７６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７．７ｇ、７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１００／１〜１０／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると１５ｅ（８．２ｇ、８５％）が得られた。
【０３５５】
ステップ５
１５ｅ（８．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、キャップ５（１１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７．１ｇ、６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（ｖ／ｖ＝５／２／１、１２０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下８０℃で約１５時間攪拌した。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１０／１〜１／５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると１５ｆ（９．５ｇ、７５％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４９Ｈ５７ＦＮ１０Ｏ７Ｓ：９４９．１０；ｆｏｕｎｄ  ９４９．４。
【０３５６】
ステップ６
化合物１５ｆ（４．０ｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると化合物１５および１６（１．０５ｇ、３２％）が得られた。
【０３５７】
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ
カラム：ＡＳ−Ｈ
注入量：５
共溶媒％：４０
全流量：２．４
共溶媒：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．４ｍＬ／分
波長：３４０ｎｍ
化合物１５（１．０５ｇ、３２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．２７−５．１９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，６Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．０５（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９３（ｍ，７Ｈ），０．９０−０．８５（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４９Ｈ５７ＦＮ１０Ｏ７Ｓ：９４９．１０；ｆｏｕｎｄ  ９４９．４。
【０３５８】
化合物１６（１．０５ｇ、３２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．５５−７．５３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ１Ｈ），７．３６−７．３３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ１Ｈ），７．２４−７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ１Ｈ），５．２７−５．１９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，６Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．０６（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９１（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４９Ｈ５７ＦＮ１０Ｏ７Ｓ：９４９．１０；ｆｏｕｎｄ  ９４９．４。
【０３５９】
［実施例１４］
【化６４】
0006417380.tif 000067
【０３６０】
ステップ１
１８ａ（２０．５５ｇ、０．１８ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に０℃でＮａＢＨ４（７．６ｇ、０．２０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、ＴＬＣを用いて監視した。次いで、アセトン（２０ｍＬ）を溶液に添加し、２０分間攪拌し、混合物を真空中で濃縮した。その後、残渣を水（２００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１０／１〜１／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると１８ｂ（３．１８ｇ、１５．２％）が得られた。
【０３６１】
ステップ２
１８ｂ（３．１８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液にＮａＨ（１．４４ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２０分間攪拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（９．４１０ｇ、６６．２６ｍｍｏｌ）を溶液に滴加した。混合物を０℃で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した後、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると１８ｃ（３．４４ｇ、収率９６．３％）が得られた。
【０３６２】
ステップ３
１８ｃ（１．１８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４．４０ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＤＭＦ（１．３４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、Ｎ２下−７８℃で２時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃ溶液でクエンチした。有機層を分離し、水で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した後、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１０／１〜５／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると１８ｄ（０．４５ｇ、３１．５％）が得られた。
【０３６３】
ステップ４
１８ｄ（０．４５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）とコア１（０．７１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄すると１８ｅ（０．９０ｇ、９２．７％）が得られた。
【０３６４】
ステップ５
１８ｅ（０．９０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（０．５９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を回収すると１８ｆ（０．６０ｇ、６７．４％）が得られた。
【０３６５】
ステップ６
１８ｆ（０．６０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．３３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると１８ｇ（０．４２、６０％）が得られた。
【０３６６】
ステップ７
１８ｇ（０．４２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、キャップ５（０．６３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、２４ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下８０℃で約１５時間攪拌した。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣をＤＭＦに溶解し、プレＨＰＬＣを用いて精製すると１８ｆ（６９ｍｇ、２３％）が得られた。
【０３６７】
ステップ８
化合物１８を以下の条件を用いたＳＦＣ分離によって化合物１８ｆ（６９ｍｇ）の精製を介して得た。
【０３６８】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
溶媒：ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．４ｍＬ／分
波長：３４０ｎｍ
化合物１８（２０ｍｇ、収率５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９６−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．２９（ｄ，２Ｈ），３．９７−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，５Ｈ），３．３９−３．４４（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．３４（ｍ，８Ｈ），０．８４−１．０３（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４８Ｈ５５ＦＮ１０Ｏ８Ｓ：９５１．３９；ｆｏｕｎｄ  ９５１．６。
【０３６９】
本発明の以下の化合物を上記実施例に記載される方法にしたがって調製した。
【表１】
0006417380.tif 000068
0006417380.tif 000069
0006417380.tif 000070
0006417380.tif 000071
0006417380.tif 000072
【０３７０】
［実施例１５］
【化６５】
0006417380.tif 000073
【０３７１】
ステップ１
２１ａ（２．５７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−４ａ（５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌに溶解し、ＭＳＡ（触媒当量）をこれに添加し、得られた混合物をＮ２雰囲気下１００℃で約１５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨで洗浄した。化合物２１ｂ（５．５ｇ、８１％）を濾過によって回収した。
【０３７２】
ステップ２
２１ｂをＳＦＣ分離を用いて精製すると化合物２１ｃ（３．４ｇ）が得られた。
【０３７３】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ内径、３μｍ
移動相：ＣＯ２中４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
ステップ３
化合物２１ｃ（３．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．３５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル（５０／１〜１０／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると生成物である化合物２１ｅ（３．７ｇ、９９％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２４ＢＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓ：５４１．１３；ｆｏｕｎｄ  ５４１．４。
【０３７４】
ステップ４
化合物２１ｅ（３．７ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、キャップ５（２．３８ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５：１、３６ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下１００℃で約１５時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣが反応を検出した。分離漏斗を通して水相を分離し、有機相を真空中で濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル（１／１〜１／１０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると所望の化合物２１ｆ（４．２ｇ、８９％）が得られた。
【０３７５】
ステップ５
脱気し、Ｎ２下で密閉した２１ｆ（４．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６１８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン（８０ｍＬ）を添加した。次いでさらにＮ２パージした。混合物を１００℃で約１５時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００／１〜５０／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると２１ｇ（４．２ｇ、８８％）が得られた。
【０３７６】
ステップ６
２１ｇ（２６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、キャップ５（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、１．１ｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、１２ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下１００℃で約１５時間攪拌した。室温に冷却し、濾過した後、残渣をプレＨＰＬＣを用いて精製すると２１（２２０ｍｇ、７０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：０．８９−０．９９（ｍ，１４Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−２．２８（ｍ，９Ｈ），２．５４−２．５７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．２０−２．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４９Ｈ５４Ｆ２Ｎ１０Ｏ７Ｓ：９６５．３９；ｆｏｕｎｄ  ９６５．８。
【０３７７】
［実施例１６］
【化６６】
0006417380.tif 000074
【０３７８】
ステップ１
２５ａ（１５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（２２ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を水酸化アンモニウム（８ｍＬ）で処理し、４５℃で２時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、クエン酸溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空中で除去すると２５ｂ（１３ｇ、９０％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．５９（ｂｒ，２Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ）
ステップ２
２５ｂ（１３ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中混合物にローソン試薬（４６．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約１５時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１００／１〜１０／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると２５ｃ（１０．８ｇ、７３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．９９（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，２Ｈ）
ステップ３
エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（９．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液をＨ２ＳＯ４を用いてｐＨ＝２に調整した。混合物に２５ｃ（４．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２０時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した後、粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル（１００／１〜１０／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると２５ｄ（３．７ｇ、４７％）が得られた。
【０３７９】
ステップ４
２５ｄ（３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に０℃で攪拌しながらＬｉＡｌＨ４（７６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を小分けで添加し、次いで、３０℃で３時間攪拌した。混合物を水でクエンチした。濾過し、真空中で濃縮した後、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１００／１〜１０／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると２５ｅ（２．１ｇ、８７％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）
ステップ５
２５ｅ（２．１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物に０℃で攪拌しながらＤＭＰ（４．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を小分けで添加し、次いで、３０℃で５時間攪拌した後、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチした。濾過し、真空中で濃縮した後、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１００／１〜１０／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると２５ｆ（１．８ｇ、８７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．９６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｓ．，２Ｈ）。
【０３８０】
ステップ６
２５ｆ（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）とコア１（１．９ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（３滴）を添加した。混合物を室温で約１５時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄すると２５ｇ（１．７ｇ、５７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．７１（ｍ，４Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０３８１】
ステップ７
２５ｇ（１．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄すると２５ｈ（１ｇ、６７％）が得られた。
【０３８２】
ステップ８
２５ｈ（５４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６２７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４８０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液をＮ２雰囲気下１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜１／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると２５ｉ（４８０ｍｇ、７６％）が得られた。
【０３８３】
ステップ９
２５ｉ（４８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、キャップ５（６９７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３９７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、２０ｍＬ）中溶液をＮ２雰囲気下８０℃で約１５時間攪拌した。次いで、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜１／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると２５ｊ（４８０ｍｇ、６６％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５１Ｈ５９ＦＮ１０Ｏ７Ｓ：９７５．４；ｆｏｕｎｄ  ９７５．６。
【０３８４】
ステップ１０
化合物２５ｊ（２４０ｍｇ）を、以下の条件下を用いてＳＦＣによって分離すると２５（５５ｍｇ、４６％）が得られた。
【０３８５】
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ内径  ５μｍ
移動相：４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
共溶媒：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
波長：３４０ｎｍ
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＭｅＯＤ））δ：８．０３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．２６−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．０５−０．７７（ｍ，１２Ｈ）。
【０３８６】
［実施例１７］
【化６７】
0006417380.tif 000075
0006417380.tif 000076
【０３８７】
ステップ１
２７ａ（２．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）とＩｎｔ−２ｂ（４．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄すると２７ｂ（４．５ｇ、８０％）が得られた。
【０３８８】
ステップ２
２７ｂ（４．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（３．２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を回収すると２７ｃ（４．０ｇ、８８％）が得られた。
【０３８９】
ステップ３
２７ｃ（４．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル０％〜５％）を用いて精製すると２７ｄ（４．２ｇ、９５％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２５ＢＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓ：５２３．１４；ｆｏｕｎｄ  ５２３．２。
【０３９０】
ステップ４
２７ｄ（４．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、キャップ５（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、１２０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下８０℃で約１５時間攪拌した。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０％〜５０％）を用いて精製すると２７ｅ（４．５ｇ、８１％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ：６８９．２０；ｆｏｕｎｄ  ６８９．２。
【０３９１】
ステップ５
脱気し、Ｎ２下で密閉した２７ｅ（４．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物に乾燥ジオキサンを添加した。混合物を１００℃で約１５時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜１／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると２７ｆ（４．６ｇ、９０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４１Ｈ４６ＢＦＮ６Ｏ６Ｓ：７８１．３３；ｆｏｕｎｄ  ７８１．４。
【０３９２】
ステップ６
２７ｆ（４．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、キャップ６（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．７ｇ、１６．０ｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、１２０ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下８０℃で約１５時間攪拌した。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（３／１〜１／２）（１００ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３０％〜２００％）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると２７ｇ（４．０ｇ、７４％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４８Ｈ５２ＦＮ９Ｏ６Ｓ：９０２．３７；ｆｏｕｎｄ  ９０２．６。
【０３９３】
ステップ７
化合物２７ｇ（４．０ｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると２７ｈ（１．３ｇ、３２％）が得られた。
【０３９４】
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ
カラム：ＯＪ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．４ｍＬ／分
波長：３４０ｎｍ
ステップ８
２７ｈ（１．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液にＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１５ｍＬ、４Ｍ）を添加した。次いで、混合物を室温で１〜２時間攪拌した。反応が終了したら、混合物を真空中で濃縮すると、２７ｉ（１．１ｇ、９９％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４３Ｈ４４ＦＮ９Ｏ４Ｓ：８０２．３２；ｆｏｕｎｄ  ８０２．４。
【０３９５】
ステップ９
２７ｉ（５００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、キャップ１（１８６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物にＤＩＥＡ（１６４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌すると、ＬＣ−ＭＳにより、材料が消費されたと判断された。濾過した後、濾液を、プレＨＰＬＣを用いて精製すると２７（２９０ｍｇ、４８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０１−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．１５−５．２７（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．００−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ，１Ｈ），３．８３−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，６Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．０６−１．１７（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１８．３Ｈｚ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５０Ｈ５４Ｆ２Ｎ１０Ｏ７Ｓ：９７７．３９；ｆｏｕｎｄ  ９７７．８。
【０３９６】
［実施例１８］
【化６８】
0006417380.tif 000077
【０３９７】
ステップ１
３１ａ（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、３１ｂ（５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ（０．５２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（８８ｍＬ、トルエン：Ｈ２Ｏ＝１０：１）中溶液をＮ２雰囲気下１００℃で１６時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、石油エーテル：酢酸エチル（１００／１〜４０／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると３１ｃ（２ｇ、収率９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３９８】
ステップ２
３１ｃ（１．５６ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中混合物にＮ２下−７８℃でｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（３．８６ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で２時間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（０．８３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると化合物３１ｄ（１．８ｇ、収率１００％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０３９９】
ステップ３
３１ｄ（２．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）とコア２（３．６６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（０．３７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄すると３１ｅ（４．３５ｇ、収率７６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４００】
ステップ４
３１ｅ（４．３５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（８０ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（２．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。３時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、回収した固体を真空下で乾燥させると化合物３１ｆ（２．５５ｇ、収率５９％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ１２ＢｒＣｌＦ２Ｎ２ＯＳ：５３０．９５；ｆｏｕｎｄ  ５３１．０４。
【０４０１】
ステップ５
３１ｆ（２．５５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中溶液にビスピナコールボレート（１．３５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．９４ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌し、２時間１１０℃に加熱した。その後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると化合物３１ｇ（１．７ｇ、収率６１％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ２４ＢＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓ：５７７．１３；ｆｏｕｎｄ  ５７７．０４。
【０４０２】
ステップ６
３１ｇ（１．７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、キャップ５（１．１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．６３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８：１、７２ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下７５℃で約１５時間還流した。その後、溶媒を除去し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１０／１〜１／２）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると３１ｈ（１．２６ｇ、収率５８％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３８Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ４Ｓ：７４３．１９；ｆｏｕｎｄ  ７４３．０４。
【０４０３】
ステップ７
３１ｈ（１．２６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中溶液にビスピナコールボレート（０．５２ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．３３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌し、約１５時間１１０℃に加熱した。その後、溶媒を真空中で除去し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１０／１〜１／２）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると化合物３１ｉ（１．１７ｇ、収率８２％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４４Ｈ４５ＢＦ２Ｎ６Ｏ６Ｓ：８３５．３２；ｆｏｕｎｄ  ８３５．０４。
【０４０４】
ステップ８
３１ｉ（１．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、キャップ５（０．５２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８：１、６３ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下７５℃で約１５時間還流した。その後、溶媒を除去し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１０／１〜１／２）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると３１ｊ（０．６ｇ、収率４３％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５２Ｈ５４Ｆ２Ｎ１０Ｏ７Ｓ：１００１．３９；ｆｏｕｎｄ  １００１．０４。
【０４０５】
ステップ９
化合物３１ｉを、以下の条件を用いることにより、ＳＦＣ分離を用いて分離すると化合物３１が得られた。
【０４０６】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
溶媒：ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．４ｍＬ／分
波長：３４０ｎｍ
化合物３１（１７０ｍｇ、収率５７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，３Ｈ），５．２６−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．０２（ｍ，８Ｈ），０．９４−０．８４（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５１Ｈ５８ＦＮ９Ｏ７Ｓ：Ｃ５２Ｈ５４Ｆ２Ｎ１０Ｏ７Ｓ：１００１．３９；ｆｏｕｎｄ  １００１．０４。
【０４０７】
［実施例１９］
【化６９】
0006417380.tif 000078
【０４０８】
ステップ１
３６ａ（５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液にＮ２下−７８℃でＬＤＡ（２６．５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、ＤＭＦ（６．４ｇ、８８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を同じ温度で３０分間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１００／１〜４０／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると３６ｂ（３．５ｇ、５７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．９７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０９】
ステップ２
３６ｂ（２．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）とコア２（３．７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物に室温でＴＦＡ（１ｄ）を添加した。混合物を室温で約１５時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄すると３６ｃ（５ｇ、９８％）が得られた。
【０４１０】
ステップ３
３６ｃ（４．２ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（３．０７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると３６ｄ（３．４ｇ、８１％）が得られた。
【０４１１】
ステップ４
３６ｄ（３．７ｇ、８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中溶液にビスピナコールボレート（２．４３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌し、約１５時間１００℃に加熱した。その後、溶媒を真空中で除去し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜１／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると３６ｅ（２．３ｇ、５７．５％）が得られた。
【０４１２】
ステップ５
３６ｅ（２．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、キャップ５（２．２５ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４００ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、５４ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下７５℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜１／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると３６ｆ（２．９ｇ、７８．３％）が得られた。
【０４１３】
ステップ６
脱気し、Ｎ２下で密閉した３６ｆ（２．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．１２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｘ−Ｐｈｏｓ（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に乾燥ジオキサンを添加した。次いでさらにＮ２パージした。混合物を１２０℃で約１５時間攪拌した。標準的な後処理によって残渣が得られ、これを石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜１／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると３６ｇ（２．７ｇ、９１．５％）が得られた。
【０４１４】
ステップ７
３６ｇ（２．７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、キャップ７ａ（１．２２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、３６ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下７５℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５／１〜３／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると３６ｈ（２．０ｇ、６５．２％）が得られた。
【０４１５】
ステップ８
３６ｈ（２ｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると３６ｉが得られた。
【０４１６】
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ＯＺ  １５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
移動相：ＣＯ２中５０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．０ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
ステップ９
３６ｉ（４００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）に添加した。次いで、混合物を室温で２〜３時間攪拌した。反応が終了したら、混合物を真空中で濃縮すると、３６ｊ（３５０ｍｇ、９６．１％）が得られた。
【０４１７】
ステップ１０
３６ｊ（１００ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、キャップ２（３２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、溶液を直接ＨＰＬＣに供すると３６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．１１−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝７．３，１４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６Ｈ），３．４９−３．３３（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．０７（ｍ，５Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．０Ｈｚ，６Ｈ），０．９９−０．８１（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５２Ｈ６１ＦＮ１０Ｏ８Ｓ：１００５．２；ｆｏｕｎｄ  １００５．４。
【０４１８】
［実施例２０］
【化７０】
0006417380.tif 000079
【０４１９】
ステップ１
化合物７４ａ（６．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１７．６ｍＬ、４４ｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、アセトン（２．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、−７８℃で９０分間攪拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル（１０／１〜３／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると化合物７４ｂ（１．２ｇ、収率：２５％）が得られた。
【０４２０】
ステップ２
化合物７４ｂ（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１２ｍＬ、３０ｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、これに−７８℃でＤＭＦ（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃でさらに３時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、得られた溶液を濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル（１０／１〜３／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると化合物７４ｃ（１．０５ｇ、収率：７５％）が得られた。
【０４２１】
ステップ３
７４ｃ（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とコア２（１．７ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０時間攪拌した。次いで、得られた溶液を濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル（１０／１〜２／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると化合物７４ｄ（１．６ｇ、収率：６７％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓ：４９４．９８；ｆｏｕｎｄ  ４９４．６
ステップ４
７４ｄ（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２５ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（０．９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を濾過によって回収すると７４ｅ（０．６ｇ、５０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓ：４９２．９７；ｆｏｕｎｄ  ４９２．６
ステップ５
７４ｅ（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．６ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１００／１〜４／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると７４ｆ（０．９ｇ、８３％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２７ＢＣｌＦＮ２Ｏ４Ｓ：５４１．１５；ｆｏｕｎｄ  ５４１．２。
【０４２２】
ステップ６
７４ｆ（１．１ｇ、２ｍｍｏｌ）、キャップ５（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．６ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、２０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下８０℃で約１５時間攪拌した。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、得られた溶液を濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１／１〜１／４）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると７４ｇ（０．９ｇ、６４％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３５Ｈ３６ＣｌＦＮ６Ｏ５Ｓ：７０７．２１；ｆｏｕｎｄ  ７０７．３。
【０４２３】
ステップ７
脱気し、Ｎ２下で密閉した７４ｇ（１．０５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に乾燥ジオキサンを添加した。次いでさらにＮ２パージした。混合物を１００℃で約１５時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１／１〜１／３）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると７４ｈ（０．８ｇ、６９％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４１Ｈ４８ＢＦＮ６Ｏ７Ｓ：７９９．３４；ｆｏｕｎｄ  ７９９．４。
【０４２４】
ステップ８
７４ｈ（０．８ｇ、１ｍｏｌ）、キャップ７ａ（０．４６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３ｇ、３ｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、９ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下８０℃で約１５時間攪拌した。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、得られた溶液を濾過し、真空中で濃縮し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１／１〜１／４）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると７４ｉ（０．７ｇ、７８％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４７Ｈ５４ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９０８．３９；ｆｏｕｎｄ  ９０８．５。
【０４２５】
ステップ９
７４ｉ（０．４５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液にＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、３Ｍ）を添加した。次いで、混合物を室温で１時間攪拌した。反応が終了したら、混合物を真空中で濃縮すると、７４ｊ（０．４ｇ、９９％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４２Ｈ４６ＦＮ９Ｏ５Ｓ：８０８．３３；ｆｏｕｎｄ  ８０８．５。
【０４２６】
ステップ１０
７４ｊ（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、キャップ２（１２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物にＤＩＥＡ（６００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌すると、ＬＣ−ＭＳにより、材料が消費されたと判断された。濾過した後、濾液を、プレＨＰＬＣを用いて精製すると７４ｋ（２００ｍｇ、４０％）が得られた。
【０４２７】
ステップ１１
化合物７４ｋ（０．２６ｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると化合物７４（０．０８ｇ、６１．５％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５３Ｈ６３ＦＮ１０Ｏ９Ｓ：１０３５．４５；ｆｏｕｎｄ  １０３５．５。
【０４２８】
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ
カラム：ＡＳ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：ＡはＣＯ２およびＢはイソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
勾配：ＡについてＢ５％から４０％
流量：２．５ｍＬ／分
波長：３４０ｎｍ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０２−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．１８−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，６Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２６（ｍ，８Ｈ），１．３０−１．５７（ｍ，８Ｈ），０．８０−１．０９（ｍ，１４Ｈ）。
【０４２９】
本発明の以下の化合物を上記実施例に記載される方法にしたがって調製した。
【表２】
0006417380.tif 000080
0006417380.tif 000081
0006417380.tif 000082
0006417380.tif 000083
0006417380.tif 000084
【０４３０】
［実施例２１］
【化７１】
0006417380.tif 000085
【０４３１】
ステップ１
圧力管中２７ｆ（１．６ｇ、２．３２２ｍｍｏｌ）、キャップ７ａ（０．８８１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９６２ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のジオキサン１５ｍＬ／Ｈ２Ｏ  ２ｍＬ中混合物を窒素でパージし、２回真空引きし、９０℃で５時間攪拌した。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、得られた溶液を濾過し、真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー酢酸エチル／ヘキサン（０％〜１００％）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製すると３０５ａ（１．１ｇ、収率５３．２％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４７Ｈ５２ＦＮ９Ｏ６Ｓ：８９０．３７；ｆｏｕｎｄ  ８９０．７５
ステップ２
化合物３０５ａ（１１００ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液にシリンジを通してＨＣｌ−ジオキサン４Ｍ（３．０９ｍＬ）を添加し、２５℃で６時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させると化合物３０５ｂのＨＣｌ塩（１１１０ｍｇ、１００％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４２Ｈ４４ＦＮ９Ｏ４Ｓ：７９０．３２；ｆｏｕｎｄ  ７９０．３９。
【０４３２】
ステップ３
３０５ｂ（２００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、キャップ８（５４．５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を２０ｍＬ管に添加し、氷水浴によって０℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９８ｍＬ、１．１１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３０分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによりＳＭは示されなかった。混合物を室温まで加温し、これに水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、水（約５ｍＬ）で洗浄すると固体が３０５ｃ（１６５ｍｇ、収率６９．３％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５３Ｈ６１ＦＮ１０Ｏ８Ｓ：１０１８．３８；ｆｏｕｎｄ  １０１８．４７
ステップ４
ＳＦＣ条件：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ内径
移動相：ＡはＣＯ２およびＢはＩＰＡ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）
勾配：Ｂ３０％
流量：５０ｍＬ／分
異性体Ｂ（３０５）を４０ｍｇ得た。
【０４３３】
ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５３Ｈ６１ＦＮ１０Ｏ８Ｓ：１０１８．１８；ｆｏｕｎｄ  １０１８．２
本発明の以下の化合物を上記実施例に記載される方法にしたがって調製した。
【表３】
0006417380.tif 000086
【０４３４】
［実施例２２］
【化７２】
0006417380.tif 000087
【０４３５】
ステップ１
３０５ｂ（２００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、キャップ２（５４．５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を２０ｍＬ管に添加し、氷水浴によって０℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９８ｍＬ、１．１１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３０分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによりＳＭがないことが示され、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、２４ｇシリカカラムＣＨ２Ｃｌ２中０％〜４０％ＭｅＯＨでの精製によって３０７ａ（１８８ｍｇ、収率８３％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５３Ｈ６１ＦＮ１０Ｏ８Ｓ：１０１８．１８；ｆｏｕｎｄ  １０１８．３８
ステップ２
ＳＦＣ条件：
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｒｋ  ＡＳ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ内径
移動相：ＡはＣＯ２およびＢはＩＰＡ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）
勾配：Ｂ３５％
流量：６０ｍＬ／分
異性体Ｂ（３０７）を４０ｍｇ得た。
【０４３６】
ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５３Ｈ６１ＦＮ１０Ｏ８Ｓ：１０１７．１８；ｆｏｕｎｄ  １０１８．２
本発明の以下の化合物を上記実施例に記載される方法にしたがって調製した。
【表４】
0006417380.tif 000088
【０４３７】
［実施例２３］
【化７３】
0006417380.tif 000089
【０４３８】
ステップ１
化合物２７ｇ（３００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液にシリンジを通してＨＣｌ−ジオキサン４Ｍ（０．８３１ｍＬ）を添加し、２５℃で６時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させると所望の生成物である化合物３１１ａのＨＣｌ塩（３０３ｍｇ、９８％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４３Ｈ４４ＦＮ９Ｏ４Ｓ：８０１．９３；ｆｏｕｎｄ  ８０３．００。
【０４３９】
ステップ２
ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、３１１ａ（２０２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、キャップ２（５４．４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を２０ｍＬ管に添加し、氷水浴によって０℃に冷却し、この混合物にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１４３ｍｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３０分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによりＳＭがないことが示され、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、２４ｇシリカカラムＣＨ２Ｃｌ２中０％〜４０％ＭｅＯＨでの精製によって３１１ｂ（１４８ｍｇ、収率６１．６％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５４Ｈ６１ＦＮ１０Ｏ８Ｓ：１０２９．１９；ｆｏｕｎｄ  １０３０．２９
ステップ３
ＳＦＣ条件：
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｒｋ  ＡＳ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ内径
移動相：ＡはＣＯ２およびＢはＩＰＡ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）
勾配：Ｂ４０％
流量：５０ｍＬ／分
異性体Ｂ（３１１）を２８ｍｇ得た。
【０４４０】
ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５４Ｈ６１ＦＮ１０Ｏ８Ｓ：１０２９．１９；ｆｏｕｎｄ  １０３０．３１
本発明の以下の化合物を上記実施例に記載される方法にしたがって調製した。
【表５】
0006417380.tif 000090
【０４４１】
0006417380.tif 000091
【０４４２】
［実施例２４］
【化７４】
0006417380.tif 000092
【０４４３】
ステップ１
２０ｍＬ管に２−シクロブチルチアゾール−５−カルバルデヒド（０．６１９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−３ｂ（１．０４４０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５．４２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．０７１ｍＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で約１５時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、ＡｃＣＮ（約２ｍＬ）で洗浄すると２１９ａ（１．３８ｇ、収率９２％）が無色固体として得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。
【０４４４】
ステップ２
ＤＤＱ（０．６４２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、２１９ａ（１．３８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中攪拌混合物に添加し、混合物を１１０℃で１時間攪拌した。混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で希釈した。有機分画を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）および食塩水（飽和、２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した後、得られた残渣をＤＣＭ／ヘキサン（約１０ｍＬ／１０ｍＬ）で飽和し、濾過すると茶色固体が得られた。母液を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０〜１０％〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルＩＳＣＯ  ２４ｇでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると白色固体が得られた。２つのバッチを合わせると２１９ｂ（１．６ｇ、収率１１６％）が黄色固体として得られた。
【０４４５】
ステップ３
ピナコールジボラン（０．６９０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６６７ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６６ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を２１９ｂ（１．１ｇ、２．２６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１１．３２ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。管を３回脱気し、混合物を１１０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳによって反応終了が確認され、２１９ｃ（１．２０７ｇ、収率１００％）を含有する粗反応混合物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０４４６】
ステップ４
圧力管中、２１９ｃ（１．２０７ｇ、２．２６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）中反応混合物にキャップ７ａ（１．０５７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（６．８０ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１８５ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加した。管を密閉し、脱気した後、窒素で３回パージし、８５℃で２０時間攪拌した。混合物を冷却し、水相をシリンジによって除去し、有機層をヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０〜５０％〜８５％）で溶出するシリカゲル（ＩＳＣＯ  １２５ｇ）でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると２１９ｄ（７３０ｍｇ、収率４６．１％）が黄色泡として得られた。
【０４４７】
ステップ５
２１９ｄ（５１３ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を圧力バイアルに入れ、ジオキサン（３６６８μｌ）中ＫＯＡｃ（２１６ｍｇ、２．２０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（８７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２２４ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で３分間パージし、次いで、３回真空引きした。混合物を１１０℃で３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応終了を示す。室温に冷却した後、２１９ｅの溶媒中混合物を精製することなく次のステップに使用した。
【０４４８】
ステップ６
２１９ｅ（５８０ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）のジオキサン中混合物に、キャップ７ａ（３４８ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（５３．７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２．９３ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉管に入れ、８５℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、分離した。有機層をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（６０／４６／４、次いで２０／７２／８）で溶出するシリカゲル（５０ｇ  ｓｕｐｅｌｃｏ）でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると２１９ｆ（３６０ｍｇ、収率５４．５％）が黄色ガムとして得られた。
【０４４９】
ステップ７
２１９ｆ（６９６ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を以下の条件を用いてＳＦＣによって分解した：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＺ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ内径
移動相：ＡはＣＯ２およびＢはメタノール（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）
勾配：Ｂ５０％
流量：７０ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
溶媒を真空中で濃縮するとジアステレオマーＡおよび、ジアステレオマーＢとしての２１９ｇ（２０４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、収率５８．６％）が得られた。
【０４５０】
ステップ８
２１９ｇ（２０４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に塩化水素（１．１３３ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で０．５時間攪拌した。コルベントを蒸発させると２１９ｈ（１８２ｍｇ、収率８８％）が得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。
【０４５１】
ステップ９
２１９ｈ（４６．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、キャップ２（１３．１１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１．３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を１０ｍＬ管に添加し、氷水浴によって０℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３０分間攪拌した。混合物を室温まで加温し、次いで、水（約５ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。固体を回収し、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌ約０．１ｍｌを添加することによってＨＣｌ塩に変換し、揮発性物質を蒸発させると２１９（４５．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率８１％）が黄色固体として得られた。
【０４５２】
本発明の以下の化合物を上記実施例に記載される方法にしたがって調製した。
【表６】
0006417380.tif 000093
0006417380.tif 000094
0006417380.tif 000095
0006417380.tif 000096
【０４５３】
［実施例２５］
【化７５】
0006417380.tif 000097
【０４５４】
ステップ１
Ｉｎｔ−１ｂ（７．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下でビス（ピナコラト）ジボロン（１８．４ｇ、７２ｍｍｏｌ、４当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫＯＡｃ（７．１ｇ、７２ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、次いで、混合物を３時間１２０℃に加熱した。ＬＣＭＳによって反応が終了した後、次いで、混合物を室温に冷却した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を用いて精製すると化合物４１５ａ（５．０ｇ、５７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．９８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，２４Ｈ）．Ｍ＋１：４８２
ステップ２
化合物４１５ａ（５．０ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）およびキャップ５（８．５ｇ、２２．８８ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（４．４ｇ、４１．６０ｍｍｏｌ、４．０当量）のＴＨＦ／ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ／５０ｍＬ／１００ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、次いで、混合物を５時間１００℃に加熱した。ＬＣＭＳを用いて反応を監視した。反応が終了した後、次いで、混合物を室温に冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、水（３００ｍＬ）、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣを用いて精製すると化合物４１５ｂ（３．７ｇ、収率４４％）が茶色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：７．２１−７．５０（ｍ，５Ｈ），６．８０−７．００（ｍ，２Ｈ），５．００−５．４１（ｍ，４Ｈ），３．８０−４．２５（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｓ，６Ｈ），３．４６−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−２．４０（ｍ，１４Ｈ），０．８０−１．００（ｍ，１２Ｈ）．Ｍ＋１：８１４
ステップ３
化合物４１５ｂ（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中攪拌溶液に２−シクロヘキシルチアゾール−５−カルバルデヒド（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＭＰ−ＴｓＯＨ（３０ｍｇ、２当量）を添加した。得られた混合物を約１５時間１００℃に加熱した。ＬＣＭＳを用いて反応を監視した。混合物を室温に冷却した後、ＤＤＱ（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、得られた混合物を１１０℃で約１５時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣを用いて精製すると化合物４１５が得られた。Ｍ＋１：９９０
以下の表中の化合物は、化合物４１５について記載されるのと同様の手順を用いて並列合成によって調製した。
【０４５５】
以下の表中の化合物４１９および４２０は、以下の条件下で親化合物のＳＦＣ分離から得た。
【０４５６】
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径
移動相：ＣＯ２中４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．４ｍＬ／分
波長：２１０ｎｍ
本発明の以下の化合物を上記実施例に記載される方法にしたがって調製した。
【表７】
0006417380.tif 000098
0006417380.tif 000099
【０４５７】
［実施例２６］
【化７６】
0006417380.tif 000100
【０４５８】
ステップ１
Ｉｎｔ−１ｂ（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６．０ｍＬ）中攪拌溶液に２−（ピラジン−２−イル）チアゾール−５−カルバルデヒド（４５０ｍｇ、２．０当量）、ＭＰ−ＴｓＯＨ（０．５ｇ、２当量）を添加した。得られた混合物を約１５時間８０℃に加熱した。ＬＣＭＳを用いて反応を監視した。ＤＣＭで希釈し、引き続いて濾過し、ＤＣＭですすいだ後、得られた濾液を真空中で濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、１００℃で２時間ＤＤＱでさらに処理し、この期間の後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２カラム（０．５％ＤＥＡ／Ｈｅｘを含有する０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製すると化合物４２４ａ（０．１５ｇ、１５％）が薄茶色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，５００ＭＨｚ）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍ＋１：５３１
ステップ２
化合物４２４ａ（１０５ｍｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると４２４ｂ（５０ｍｇ、４８％）が得られた。
【０４５９】
カラム：ＩＣ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径
移動相：ＣＯ２中５５％メタノール（０．２％ＤＥＡ）
ステップ３
４２４ｂ（５０ｍｇ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（７６ｍｇ、３当量）およびＫＯＡｃ（３９ｍｇ、４．０当量）のジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下室温で第２世代Ｐｄ−ＸＰＨＯＳプレ触媒（７．９ｍｇ、０．１当量）を添加し、次いで、混合物を５時間１００℃に加熱した。ＬＣＭＳを用いて反応を監視した。出発材料が消費された後、この混合物にキャップ５、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８．２ｍｇ、０．１当量）および１Ｍ−Ｋ３ＰＯ４（０．４ｍＬ、４当量）を添加した。ビスボロネート中間体がＬＣＭＳ監視によって消失するまで、得られた混合物を１００℃でさらに攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび食塩水で希釈した。得られた混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣを用いて精製すると化合物４２４（５．１ｍｇ、５．２％）が茶色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．０２（ｍ，８Ｈ），１．０２−０．８９（ｍ，１２Ｈ）．Ｍ＋１：９５６
本発明の以下の化合物を上記実施例に記載される方法にしたがって調製した。
【表８】
0006417380.tif 000101
0006417380.tif 000102
【０４６０】
［実施例２７］
【化７７】
0006417380.tif 000103
【０４６１】
ステップ１
Ｉｎｔ−１ｂ（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６．０ｍＬ）中攪拌溶液に２−（ピラジン−２−イル）チアゾール−５−カルバルデヒド（４５０ｍｇ、２．０当量）、ＭＰ−ＴｓＯＨ（０．５ｇ、２当量）を添加した。得られた混合物を約１５時間８０℃に加熱した。ＬＣＭＳを用いて反応を監視した。ＤＣＭで希釈し、引き続いて濾過し、ＤＣＭですすいだ後、得られた濾液を真空中で濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、１００℃で２時間ＤＤＱでさらに処理し、この期間の後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２カラム（０．５％ＤＥＡ／Ｈｅｘを含有する０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製すると化合物４０１ａ（０．１５ｇ、１５％）が薄茶色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３７８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１５（ｍ，２Ｈ）．Ｍ＋１：５３１
ステップ２
４０１ａ（５０ｍｇ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（７６ｍｇ、３当量）およびＫＯＡｃ（３９ｍｇ、４．０当量）のジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下室温で第２世代Ｐｄ−ＸＰＨＯＳプレ触媒（７．９ｍｇ、０．１当量）を添加し、次いで、混合物を５時間１００℃に加熱した。ＬＣＭＳを用いて反応を監視した。出発材料が消費された後、この混合物にキャップ５、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８．２ｍｇ、０．１当量）および１Ｍ−Ｋ３ＰＯ４（０．４ｍＬ、４当量）を添加した。ビスボロネート中間体がＬＣＭＳ監視によって消失するまで、得られた混合物を１００℃でさらに攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび食塩水で希釈した。得られた混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣを用いて精製すると化合物４０１（９．２ｍｇ、９．６％）が茶色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．０５（ｍ，８Ｈ），１．００−０．８９（ｍ，１２Ｈ）．Ｍ＋１：９５７
化合物４００および４０２は、以下の条件下で親化合物４０１のＳＦＣ分離から得た。
【０４６２】
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ内径
溶媒：ＣＯ２中０〜４０％のＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）
化合物４０８および４１０は、以下の条件下で親化合物４０９のＳＦＣ分離から得た。
【０４６３】
カラム：ＣｈｉｒａＣｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ内径
溶媒：ＣＯ２中０〜４０％のｉＰｒＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）
化合物４１２および４１４は、以下の条件下で親化合物４１３のＳＦＣ分離から得た。
【０４６４】
カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ内径
溶媒：ＣＯ２中０〜４０％のｉＰｒＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）
本発明の以下の化合物を上記実施例に記載される方法にしたがって調製した。
【表９】
0006417380.tif 000104
【０４６５】
［実施例２８］
【化７８】
0006417380.tif 000105
【０４６６】
ステップ１
化合物４３３ａ（５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３．１ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）中混合物をＮ２下８０℃で約１５時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１）およびＬＣＭＳにより、反応の終了が検出された。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルで精製すると（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）化合物４３３ｂが油（３．４８ｇ、収率：８３．３％）として得られた。
【０４６７】
ステップ２
化合物４３３ｂ（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の２−イソプロキシプロパン（２０ｍＬ）中溶液にＮ２下−６０℃でｔ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（１１．３ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（１．０５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製すると化合物４３３ｃ（７３５ｍｇ、収率９７．９％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ７Ｈ７ＮＯＳ：１５４．０；ｆｏｕｎｄ  １５４．１
ステップ３
４３３ｃ（７３５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）とＩｎｔ−２ｂ（１．３３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中混合物に２５℃でＴＦＡ（１１７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄すると化合物４３３ｄ（１．０２ｇ、収率５７％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＦＮ２ＯＳ：５２１．９；ｆｏｕｎｄ  ５２３。
【０４６８】
ステップ４
化合物４３３ｄ（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２５ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（０．６５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、濾過すると、固体がまさに生成物４３３ｅ（７４０ｍｇ、収率７４．７％）となった。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ１３ＢｒＦＮ２ＯＳ：５１９．９；ｆｏｕｎｄ  ５２１。
【０４６９】
ステップ５
化合物４３３ｅ（０．７４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中溶液にビスピナコールボレート（０．９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．５６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌し、約１５時間１１０℃に加熱した。その後、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると４３３ｆ（７２０ｍｇ、収率８２．７％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３３Ｈ３７Ｂ２ＦＮ２Ｏ５Ｓ：６１５．２６；ｆｏｕｎｄ  ６１５．３。
【０４７０】
ステップ６
化合物４３３ｆ（０．７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、キャップ３１（０．９４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．４８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８：１、３０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下１００℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、得られた溶液を濾過し、真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１から１：１）を用いて精製すると化合物４３３ｇ（０．４１ｇ、収率３８％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４９Ｈ５５ＦＮ１０Ｏ７Ｓ：９４７．４０；ｆｏｕｎｄ  ９４７．５。
【０４７１】
ステップ７
化合物４３３を以下の条件を用いてＳＦＣによって化合物４３３ｇ（０．４１ｇ）から調製した。
【０４７２】
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ
カラム：ＯＤ−３、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ
移動相：ＡはＣＯ２およびＢはＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）
勾配：Ａについて４０％
流量：２．５ｍＬ／分
波長：３４０ｎｍ
化合物４３３（１８０ｍｇ、収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０７−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），２．６２−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．８６（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４９Ｈ５５ＦＮ１０Ｏ７Ｓ：９４７．４０；ｆｏｕｎｄ  ９４７．５。
【０４７３】
本発明の以下の化合物を上記実施例に記載される方法にしたがって調製した。
【表１０】
0006417380.tif 000106
0006417380.tif 000107
【０４７４】
［実施例２９］
【化７９】
0006417380.tif 000108
【０４７５】
ステップ１
５０９ａ（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）中溶液を２時間８０℃に加熱した。その後、反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、粗５０９ｂを直接使用した。
【０４７６】
ステップ２
アンモニアのＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に０℃で５０９ｂ（１０ｇ、８４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間攪拌させた後、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮すると５０９ｃ（８ｇ、９４．４５％）が得られた。
【０４７７】
ステップ３
５０９ｃ（８ｇ、８４．７４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液にローソン試薬（３３ｇ、８４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８℃で１６時間攪拌させた。その後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０／１〜５／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５０９ｄ（５ｇ、５３．８２％）が得られた。
【０４７８】
ステップ４
エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（１２．３ｇ、８４．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に濃Ｈ２ＳＯ４を添加してｐＨ＝２に調整した。混合物に５０９ｄ（５ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２０時間攪拌させた。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５０９ｅ（６．８ｇ、７４．１５％）が得られた。
【０４７９】
ステップ５
５０９ｅ（６．８ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に０℃で攪拌しながらＬｉＡｌＨ４（２．４５ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ）を小分けで添加し、次いで、３０℃で３時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水でクエンチした。濾過し、真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０／１〜３／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５０９ｆ（５．２ｇ、９５．４８％）が得られた。
【０４８０】
ステップ６
５０９ｆ（５．２ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物に０℃で攪拌しながらＤＭＰ（１３ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ）を小分けで添加し、次いで、３０℃で５時間攪拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチした。有機層を真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５０９ｇ（５ｇ、９７．３１％）が得られた。
【０４８１】
ステップ７
５０９ｇ（１．２４ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）とコア１（１．４４ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で約１５時間攪拌させた。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄すると５０９ｈ（１ｇ、５０．１６％）が得られた。
【０４８２】
ステップ８
５０９ｈ（１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（６３３ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨで洗浄した。固体を回収すると５０９ｉ（０．４２ｇ、４２．１６％）が得られた。
【０４８３】
ステップ９
５０９ｉ（０．４２ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、（０．２３１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５０９ｊ（０．３ｇ、６０．７３％）が得られた。
【０４８４】
ステップ１０
５０９ｊ（０．３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、キャップ５（０．５３４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１５２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１／１、１４ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下８０℃で約１５時間攪拌させた。室温に冷却した後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を分取ＨＰＬＣを用いて精製すると５０９ｋ（２５５ｍｇ、５５．６７％）が得られた。
【０４８５】
ステップ１０
５０９ｋ（２５０ｍｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると５０９（６０ｍｇ、４８％）および５１０（４０ｍｇ、４８％）が得られた。
【０４８６】
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−３  １５０×４．６ｍｍ内径、３μｍ
溶媒：ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
５０９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ：７．７８（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，８Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｍ，３Ｈ），０．８９−０．６８（ｍ，１２Ｈ），０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５０Ｈ５７ＦＮ１０Ｏ７Ｓ：９６１．１１；ｆｏｕｎｄ  ９６１．６。
【０４８７】
５１０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｍ，６Ｈ），３．６３（ｓ，１０Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｄ，４Ｈ），１．２７（ｍ，１２Ｈ），０．４７（ｄ，３Ｈ），０．１６（ｄ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５０Ｈ５７ＦＮ１０Ｏ７Ｓ：９６１．１１；ｆｏｕｎｄ  ９６１．８。
【０４８８】
［実施例３０］
【化８０】
0006417380.tif 000109
0006417380.tif 000110
【０４８９】
ステップ１
５１４ａ（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に−７８℃でＬＤＡ（４．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、混合物にＤＭＦ（０．７８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下−７８℃で２時間攪拌させた後、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（０〜１０／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５１４ｂ（１ｇ、８３．４％）が得られた。
【０４９０】
ステップ２
５１４ｂ（１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）とコア１（１．４７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（０．６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間攪拌させた。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄すると５１４ｃ（１．５ｇ、４７．３％）が得られた。
【０４９１】
ステップ３
５１４ｃ（１．５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（０．５９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで再溶解した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した後、固体をＭｅＯＨで洗浄し、回収すると５１４ｄ（１．２ｇ、８０．５％）が得られた。
【０４９２】
ステップ４
５１４ｄ（１．２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ビスピナコールボレート（１．４２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０９ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５１４ｅ（１．３ｇ、９２．８％）が得られた。
【０４９３】
ステップ５
５１４ｅ（１．３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、キャップ５（１．６８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（ｖ／ｖ＝５／２／１、３２ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下８０℃で約１５時間攪拌させた。次いで、得られた反応物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣを用いて精製すると５１４ｆ（７９２ｍｇ、４０％）が得られた。
【０４９４】
ステップ６
５１３（７０ｍｇ、３５％）および５１４（８０ｍｇ、４０％）を以下の条件を用いてＳＦＣによって化合物５１４ｆ（２００ｍｇ）から分離した。
【０４９５】
注入量：５；
共溶媒：ＣＯ２中５０％ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）；
カラム：ＡＳ−Ｈ；
流量：２．５ｍＬ／分
波長：３４０ｎｍ
５１３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．１２（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．１８−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，６Ｈ），２．６７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，５Ｈ），１．２９−１．２３（ｍ，７Ｈ），０．９８−０．７９（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５０Ｈ５９ＦＮ１０Ｏ７Ｓ：９６３．１３；ｆｏｕｎｄ  ９６３．６。
【０４９６】
５１４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．７２（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．００−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，８Ｈ），２．６５−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３２−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．２８−１．１０（ｍ，６Ｈ），０．９６−０．７８（ｍ，１５Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５０Ｈ５９ＦＮ１０Ｏ７Ｓ：９６３．１３；ｆｏｕｎｄ  ９６３．８。
【０４９７】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質および／または試薬に置換して製造した。
【表１１】
0006417380.tif 000111
【０４９８】
［実施例３１］
【化８１】
0006417380.tif 000112
【０４９９】
ステップ１
化合物５２１ａ（１５．８ｇ、０．０８３ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１２．１ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）中溶液に０℃で塩化ブチリル（１０．６ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌させた。粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、真空中で蒸発させると化合物５２１ｂ（１８．５ｇ、収率８５．６％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＦＯ２：２５９．９８；ｆｏｕｎｄ  ２６２．１。
【０５００】
ステップ２
化合物５２１ｂを８０〜１００℃で加熱し、次いで、ＡｌＣｌ３（２８ｇ、０．２１ｍｏｌ）を添加し、温度を１時間１４０℃に加熱した。混合物を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、粗生成物をＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発すると化合物５２１ｃ（８．５６ｇ、収率４６．３％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＦＯ２：２５９．９８；ｆｏｕｎｄ  ２６２．１
ステップ３
化合物５２１ｃ（８．５６ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、５２１ｄ（８．８５ｇ、０．０４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中溶液にＡｃＯＨ（９ｍＬ）を添加し、混合物を６０〜６４℃で１５時間攪拌させた。溶媒を真空中で除去すると粗化合物５２１ｅ（１４ｇ、収率１００％）が得られた。
【０５０１】
ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ１５Ｂｒ２ＦＮ２Ｏ：４２７．９５；ｆｏｕｎｄ  ４３１．１。
【０５０２】
ステップ４
ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（８０ｍＬ）中化合物５２１ｅ（１６ｇ、０．０３７ｍｏｌ）は８５℃で２時間攪拌していた。混合物を氷水に注ぎ入れ、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると化合物５２１ｆ（９．５ｇ、収率５９．７％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ１２Ｂｒ２ＦＮＯ４１２．９３；ｆｏｕｎｄ  ４１４．１。
【０５０３】
ステップ５
キシレン（２０ｍＬ）中化合物５２１ｆ（１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、化合物５２１ｇ（０．４０２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＣｌ（１３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を１７０℃で１６時間攪拌させた。その後、溶媒を真空下真空中で除去し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）を用いて溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると化合物５２１ｈ（１７０ｍｇ、収率１２．８％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ１７Ｂｒ２ＦＮ２ＯＳ：５４７．９４；ｆｏｕｎｄ  ５４９．２。
【０５０４】
ステップ６
化合物５２１ｈ（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中溶液にビスピナコールボレート（１６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１８２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌させ、約１５時間１１０℃に加熱した。その後、溶媒を真空下真空中で除去し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２：１）を用いて溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると化合物５２１ｉ（１７０ｍｇ、収率８５．４％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３５Ｈ４１Ｂ２ＦＮ２Ｏ５Ｓ：６４２．３０；ｆｏｕｎｄ  ６４３．１。
【０５０５】
ステップ７
５２１ｉ（２１０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、キャップ５（２５６ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、２０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下９０℃で約１５時間還流した。得られた反応物を濾過し、濾液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると化合物５２１（２８６ｍｇ、収率８９．９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ：８．０８−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，６Ｈ），３．０９−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．０４−１．１１（ｍ，２Ｈ），０．７５−１．０３（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５１Ｈ５９ＦＮ１０Ｏ７Ｓ：９７５．１６；ｆｏｕｎｄ  ９７５．６。
【０５０６】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質および／または試薬に置換して製造した。
【表１２】
0006417380.tif 000113
【０５０７】
［実施例３２］
【化８２】
0006417380.tif 000114
【０５０８】
ステップ１
５２２ａ（５．４ｇ、４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物にローソン試薬（１９ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約１５時間攪拌させた。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０／１〜１／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５２２ｂ（１０．８ｇ、９６％）が得られた。
【０５０９】
ステップ２
溶液が約ｐＨ２になるまで、エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（１１．８ｇ、６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中懸濁液に濃Ｈ２ＳＯ４を添加した。混合物に５２２ｂ（５．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２０時間攪拌させた。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５２２ｃ（４．３ｇ、４５％）が得られた。
【０５１０】
ステップ３
５２２ｃ（４．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に０℃で攪拌しながらＬｉＡｌＨ４（１．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）を小分けで添加し、次いで、３０℃で３時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水でクエンチした。濾過し、真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０／１〜３／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５２２ｄ（３．４ｇ、９７％）が得られた。
【０５１１】
ステップ４
５２２ｄ（３．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中混合物に０℃で攪拌しながらＤＭＰ（７．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を小分けで添加し、次いで、３０℃で５時間攪拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチした。有機層を真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５２２ｅ（３．１ｇ、９０％）が得られた。
【０５１２】
ステップ５
５２２ｅ（３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）とコア１（５．８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（５滴）を添加した。混合物を室温で約１５時間攪拌させた。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体沈殿が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄すると５２２ｆ（５．２ｇ、５８％）が得られた。
【０５１３】
ステップ６
５２２ｆ（５．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（８０ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（３．２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を回収すると５２２ｇ（３．５ｇ、６８％）が得られた。
【０５１４】
ステップ７
５２２ｇ（３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液をＮ２雰囲気下１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５２２ｈ（２．４ｇ、６８％）が得られた。
【０５１５】
ステップ８
５２２ｈ（２．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、キャップ５（３．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、５０ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下８０℃で約１５時間攪拌させた。室温に冷却した後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜１／２）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５２２ｉ（１．８ｇ、収率５０％）が得られた。
【０５１６】
ステップ９
化合物５２２ｉ（１．８ｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると５２２（０．６４ｇ、７１％）および５２３（０．６ｇ、６７％）が得られた。
【０５１７】
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
移動相：ＣＯ２中４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
５２２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．２２（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７０−３．５６（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．８２（ｍ，２１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５１Ｈ６１ＦＮ１０Ｏ７Ｓ：９７７．１６；ｆｏｕｎｄ  ９７７．８。
【０５１８】
５２３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７２−３．５４（ｍ，６Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．８０（ｍ，２１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５１Ｈ６１ＦＮ１０Ｏ７Ｓ：９７７．１６；ｆｏｕｎｄ  ９７７．８。
【０５１９】
［実施例３３］
【化８３】
0006417380.tif 000115
【０５２０】
ステップ１
５２７ａ（７ｇ、０．５５ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物にローソン試薬（２２．３ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約１５時間攪拌させた。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１５／１〜５／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５２７ｂ（８ｇ、９７％）が得られた。
【０５２１】
ステップ２
エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（１５．８ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中懸濁液に濃Ｈ２ＳＯ４を添加してｐＨ＝２に調整した。混合物に５２７ｂ（８ｇ、５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２０時間攪拌させた。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５２７ｃ（７ｇ、５２％）が得られた。
【０５２２】
ステップ３
５２７ｃ（７．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に０℃で攪拌しながらＬｉＡｌＨ４（３．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を小分けで添加し、次いで、３０℃で３時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水でクエンチした。濾過し、真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０／１〜３／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５２７ｄ（４ｇ、６８％）が得られた。
【０５２３】
ステップ４
５２７ｄ（４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中混合物に０℃で攪拌しながらＤＭＰ（７．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を小分けで添加し、次いで、３０℃で５時間攪拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチした。有機層を真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５２７ｅ（３．５ｇ、９２％）が得られた。
【０５２４】
ステップ５
５２７ｅ（１．８２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）とコア１（２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で約１５時間攪拌させた。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄すると５２７ｆ（１．５ｇ、５２％）が得られた。
【０５２５】
ステップ６
５２７ｆ（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１５ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を回収すると５２７ｇ（７６０ｍｇ、７６％）が得られた。
【０５２６】
ステップ７
化合物５２７ｇ（７６０ｍｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると５２７ｈ（３００ｍｇ、３９％）が得られた。
【０５２７】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
移動相：ＣＯ２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％
流量：２．３５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
ステップ８
５２７ｈ（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３９７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３５０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液をＮ２雰囲気下１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５２７ｉ（３５０ｍｇ、７５％）が得られた。
【０５２８】
ステップ９
５２７ｉ（３５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、キャップ５（４３７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２８２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、２４ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下８０℃で約１５時間攪拌させた。室温に冷却した後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を分取ＨＰＬＣを用いて精製すると化合物５２７（６０ｍｇ、１１％）が得られた。
【０５２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）：８．１２−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．２３（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．４９（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４１−２．０１（ｍ，８Ｈ），１．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．１０（ｍ，６Ｈ），１．０６−０．７５（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５２Ｈ６１ＦＮ１０Ｏ７Ｓ：９８９．１７；ｆｏｕｎｄ  ９８９．６。
【０５３０】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質および／または試薬に置換して製造した。
【表１３】
0006417380.tif 000116
【０５３１】
［実施例３４］
【化８４】
0006417380.tif 000117
【０５３２】
ステップ１
５２９ａ（４．１３ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に−７８℃でＬＤＡ（１Ｍ、８７ｍｌ、８７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌させ、次いで、混合物にＭｅＩ（１２．３ｇ、８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌させた後、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜１０／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５２９ｂ（３．１ｇ、６５．４％）が得られた。
【０５３３】
ステップ２
５２９ｂ（４．７４ｇ、４３．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中溶液に室温でＤＭＳＯ（４．４ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｎ、５２ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（３０％、１７．６ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で３時間攪拌させた。室温に冷却した後、混合物をＤＣＭと水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０／１〜２／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５２９ｃ（３ｇ、５４％）が得られた。
【０５３４】
ステップ３
５２９ｃ（３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中混合物にローソン試薬（１１．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約１５時間攪拌させた。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０／１〜２／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５２９ｄ（１．７ｇ、５０．３％）が得られた。
【０５３５】
ステップ４
エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（６．７２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中懸濁液に濃Ｈ２ＳＯ４を添加してｐＨ＝２に調整した。混合物に５２９ｄ（１．７ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２０時間攪拌させた。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５２９ｅ（４００ｍｇ、１４％）が得られた。
【０５３６】
ステップ５
５２９ｅ（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に０℃で攪拌しながらＬｉＡｌＨ４（１２７ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を小分けで添加し、次いで、３０℃で３時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水でクエンチした。濾過し、真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０／１〜３／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５２９ｆ（３３０ｍｇ、９１％）が得られた。
【０５３７】
ステップ６
５２９ｆ（３００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に０℃で攪拌しながらＤＭＰ（１．２７ｇ、３ｍｍｏｌ）を小分けで添加し、次いで、３０℃で５時間攪拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチした。有機層を真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５２９ｇ（２５０ｍｇ、８４％）が得られた。
【０５３８】
ステップ７
５２９ｇ（１２５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とコア１（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（２滴）を添加した。混合物を室温で約１５時間攪拌させた。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄すると５２９ｈ（０．２ｇ、６９％）が得られた。
【０５３９】
ステップ８
５２９ｈ（０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させると５２９ｉ（０．１５ｇ、７４％）が得られた。
【０５４０】
ステップ９
５２９ｉ（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．１３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液をＮ２雰囲気下１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５２９ｊ（０．１２ｇ、６５％）が得られた。
【０５４１】
ステップ１０
５２９ｊ（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、キャップ５（０．１８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、３ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下８０℃で約１５時間攪拌させた。室温に冷却した後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を分取ＨＰＬＣを用いて精製すると５２９ｋ（６０ｍｇ、収率３３％）が得られた。
【０５４２】
ステップ１１
５２９ｋ（６０ｍｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると５２９（２０ｍｇ、６７％）および５３０（２０ｍｇ、６７％）が得られた。
【０５４３】
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−３  １５０×４．６ｍｍ
移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％
流量：２．５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
５２９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ：７．８９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．２８−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．２５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９９−０．８５（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５２Ｈ６１ＦＮ１０Ｏ７Ｓ：９８９．１７；ｆｏｕｎｄ  ９８９．６。
【０５４４】
５３０：ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５２Ｈ６１ＦＮ１０Ｏ７Ｓ：９８９．１７；ｆｏｕｎｄ  ９８９．６。
【０５４５】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質および／または試薬に置換して製造した。
【表１４】
0006417380.tif 000118
0006417380.tif 000119
【０５４６】
［実施例３５］
【化８５】
0006417380.tif 000120
【０５４７】
ステップ１
５３３ａ（１．０３ｇ、４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に−７８℃未満でＬｉＨＭＤＳ（４．１２ｍｌ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を同じ温度で１時間攪拌させ、混合物にＭｅＩ（１．２ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜１／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５３３ｂ（０．８ｇ、７６．３％）が得られた。
【０５４８】
ステップ２
５３３ｂ（６．９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（６０ｍｌ）中溶液に−７８℃で水素化トリエチルホウ素リチウム（４０ｍｌ、３８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を同じ温度で１時間攪拌させた後、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮すると化合物５３３ｃ（６．９５ｇ、１００％）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
【０５４９】
ステップ３
５３３ｃ（６．９５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（６０ｍｌ）中溶液に無水トリフルオロ酢酸（３．６ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（４．０９ｇ、３８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、４時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜１／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５３３ｄ（４．２６ｇ、６５．５４％）が得られた。
【０５５０】
ステップ４
Ｅｔ２Ｚｎ（１２６ｍｌ、０．１２６ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液に−７８℃でジヨードメタン（６５．６２ｇ、０．２５２ｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で０．５時間攪拌させ、次いで、０℃に加温した。混合物に無水ＤＣＭ  １０ｍｌ中５３３ｄ（５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で約１５時間攪拌させた後、飽和Ｎａ２ＥＤＴＡでクエンチした。有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮すると粗生成物５３３ｅ（３．６４ｇ、１００％）が得られた。
【０５５１】
ステップ５
５３３ｅ（３．６４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液にＢｏｃ２Ｏ（５．１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌させ、次いで、水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜１／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５３３ｆ（２．１３ｇ、４１．０３％）が得られた。
【０５５２】
ステップ６
５３３ｆ（０．８１２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨおよびＨ２Ｏ（３：１、８ｍｌ）中溶液にＮａＯＨ（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌させた後、蒸発させて過剰なＭｅＯＨを除去した。得られた残渣を水および酢酸エチルに再溶解し、３Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に調整した。有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮すると５３３ｇ（０．５９ｇ、１００％）が得られた。
【０５５３】
ステップ７
５３３ｇ（２．１４ｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると化合物５３３ｈ（１．１ｇ、５５％）および他の異性体（９００ｍｇ、４５％）が得られた。
【０５５４】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％
流量：２．３５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
ステップ８
５３３ｉ（５．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７３２ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＭｅＯＨ（７５ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝３：２）中混合物をＣＯ（１ＭＰａ）下８０℃で４８時間攪拌させた。濾過し、真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２０／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５３３ｊ（３．４ｇ、７１％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ２Ｏ５Ｓ：４７９．１０；ｆｏｕｎｄ  ４７９．４。
【０５５５】
ステップ９
イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（５２ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を３０℃未満に維持して、ジイソプロピルアミン（１１ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）に滴加した。混合物を１５℃で３時間攪拌させた。次いで、この反応混合物を、内部温度を９℃未満に維持して、０℃で５３３ｊ（３．４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（２．１１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に滴加した。添加後、混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で１６時間攪拌させた。２．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮すると化合物５３３ｋ（２．２３ｇ、５５％）が得られた。
【０５５６】
ステップ１０
５３３ｋ（０．７７５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、５３３ｈ（０．８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８２７ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間攪拌させた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜２／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５３３ｌ（５００ｍｇ、３６％）が黄色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４９Ｈ５４ＦＮ４Ｏ１１Ｓ：９２５．３４；ｆｏｕｎｄ  ９２５．６。
【０５５７】
ステップ１０
５３３ｌ（７７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（０．８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のキシレン３０ｍＬ中混合物を密閉管中で２０時間１５０℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜２／１）を用いて溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５３３ｍ（２００ｍｇ、収率４１．８４％）が黄色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４９Ｈ５４ＦＮ８Ｏ５Ｓ：８８５．３８；ｆｏｕｎｄ  ８８５．６。
【０５５８】
ステップ１２
５３３ｍ（０．２ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液にＨＣｌ−ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌させた。次いで、混合物を真空中で濃縮すると、粗生成物５３３ｎ（０．１５ｇ、９７．４％）が得られ、これを次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３９Ｈ３８ＦＮ８ＯＳ：６８５．２８；ｆｏｕｎｄ  ６８５．４。
【０５５９】
ステップ１３
５３３ｎ（９０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（４８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で攪拌した。次いで、ＤＭＰＥＡ（７０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を０．５時間室温に加温させた。次いで、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣを用いて精製すると５３３（５０ｍｇ、３８．１７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）：８．０５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７７（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５７（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４２〜７．３９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．７７〜５．７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．６８〜５．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．２８〜４．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．７０〜２．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４１〜２．３５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．１９〜２．１３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ），２．１２（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），１．３８〜１．３６（ｍ，５Ｈ，ＣＨ），１．１１〜１．０７（ｍ，１６Ｈ，ＣＨ），０．９７〜０．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５３Ｈ６０ＦＮ１０Ｏ７Ｓ：９９９．１９；ｆｏｕｎｄ  ９９９．６。
【０５６０】
［実施例３６］
【化８６】
0006417380.tif 000121
【０５６１】
ステップ１
化合物５１７ａを国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットの実施例１９で調製した。
【０５６２】
５００ｍＬフラスコに、化合物５１７ａ（３０ｇ、８８．０６ｍｍｏｌ）、亜鉛（６０ｇ、９２３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３００ｍＬ）を添加した。溶液を７５℃で２４時間攪拌させた。冷却後、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）および水（４５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水でさらに２回、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０％〜３０％）を用いて精製すると化合物５１７ｂ（１６ｇ、収率５３．３％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＣｌＦＮＯ：３４３．５９；ｆｏｕｎｄ  ３４３．９
ステップ２
５１７ｂ（６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピルチアゾール−５−カルバルデヒド（３．３９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＡｃＣＮ（６０ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（６３０ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過すると白色固体が得られ、これをＡｃＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄すると化合物５１７ｃ（６．５ｇ、７８％）が得られた。
【０５６３】
ステップ３
５１７ｃ（６．７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）とＤＤＱ（３．８４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物を１１０℃で１．５時間攪拌させた。次いで、反応混合物を濾過および濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（５０／１〜２０／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると化合物５１７ｄ（６．１ｇ、９１％）が得られた。
【０５６４】
ステップ４
化合物５１７ｄ（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１５４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝１：１、６０ｍＬ）中混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下８０℃で４８時間攪拌させた。濾過し、真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（５０／１〜２０／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５１７ｅ（０．５７ｇ、６０％）が黄色固体として得られた。
【０５６５】
ステップ５
イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（５２ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を３０℃未満に維持して、ジイソプロピルアミン（１１ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）に滴加した。混合物を１５℃で３時間攪拌させた後、０℃で化合物５１７ｅ（３．４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（２．１１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に滴加した。添加後、混合物を０℃で３０分間攪拌させ、次いで、１６時間室温に加温した。混合物を２．５Ｍ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で配列決定し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮すると化合物５１７ｆ（２．２３ｇ、５５％）が黄色固体として得られた。
【０５６６】
ステップ６
化合物５３３ｈを実施例３５で調製した。
【０５６７】
化合物５１７ｆ（０．７２２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、５３３ｈ（０．４４２ｇ、１．８３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５２７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間攪拌させた後、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜２／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５１７ｈ（６００ｍｇ、５８％）が黄色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＦＮ３Ｏ６Ｓ：６７８．１８；ｆｏｕｎｄ  ６７８．４。
【０５６８】
ステップ７
５１７ｈ（６００ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（１．３ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）のキシレン３０ｍＬ中混合物を密閉管中で２０時間１５０℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜２／１）を用いて溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５１７ｉ（２８２ｍｇ、４８．４５％）が黄色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓ：６５８．２０；ｆｏｕｎｄ  ６５８．４。
【０５６９】
ステップ８
脱気し、Ｎ２下で密閉した５１７ｉ（２１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２１８ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１６８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびｘ−Ｐｈｏｓ（４１ｍｇ、０．０８５８ｍｍｏｌ）の混合物に乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）を添加した。次いでさらにＮ２パージした。混合物を１００℃で３時間攪拌させた。得られた反応物を濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１／１〜０／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５１７ｊ（３１０ｍｇ、９６．２７％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４１Ｈ４６ＢＦＮ５Ｏ５Ｓ：７５０．３２；ｆｏｕｎｄ  ７５０．６。
【０５７０】
ステップ９
５１７ｊ（３１０ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、キャップ５（１７０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４１４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５：１：１、３２ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下９０℃で約１５時間還流した。得られた反応物を濾過し、濾液を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、酢酸エチル：メタノール（５０／１〜１０／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５１７ｋ（２５０ｍｇ、６６．１４％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４９Ｈ５５ＦＮ９Ｏ６Ｓ：９１６．３９；ｆｏｕｎｄ  ９１６．６。
【０５７１】
ステップ１０
５１７ｋ（４００ｍｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると化合物５１７ｌ（１４０ｍｇ、４１％）および他の異性体（２００ｍｇ、５９％）が得られた。
【０５７２】
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−３  １５０×４．６ｍｍ内径、３μｍ
移動相：ＣＯ２中４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
波長：３４０ｎ
ステップ１０
５１７ｌ（９１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液にＨＣｌ−ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌させた。次いで、混合物を真空中で濃縮すると、粗５１７ｍ（８１ｍｇ、収率１００％）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
【０５７３】
ステップ１２
５１７ｍ（６２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（２０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で攪拌した。次いで、ＤＭＰＥＡ（３０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を０．５時間室温に加温させた。次いで、混合物を濾過し、プレＨＰＬＣを用いて精製すると５１７（２５ｍｇ、３３．７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ  ４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．２１〜５．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．０４〜４．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．５１〜４．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．２２〜４．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８６〜３．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．６６（ｓ，６Ｈ），２．７６〜２．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２２〜２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７〜２．１５（ｍ，６Ｈ），１．０６〜１．０２（ｍ，２Ｈ），１．０１〜０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９４〜０．８８（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５３Ｈ６１ＦＮ１０Ｏ８Ｓ：９７３．１５；ｆｏｕｎｄ  ９７３．６。
【０５７４】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質および／または試薬に置換して製造した。
【表１５】
0006417380.tif 000122
【０５７５】
［実施例３７］
【化８７】
0006417380.tif 000123
【０５７６】
ステップ１
化合物５３６ａ（１９．３ｇ、０．１４５ｍｏｌ）、化合物５３６ｂ（１９ｇ、０．１６ｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）中溶液をＮ２雰囲気下１２０℃で１６時間攪拌させた。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル：メタノール（５０／１〜１０／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると化合物５３６ｃ（６．４ｇ、２３％）が得られた。
【０５７７】
ステップ２
化合物５３６ｃ（６．４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に氷浴中０℃でＬＡＨ（１．８５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌させた後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮すると化合物５３６ｄ（３．０ｇ、６０％）が得られた。
【０５７８】
ステップ３
化合物５３６ｄ（０．８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液に０℃でＤＭＰ（３．３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を小分けで添加し、次いで、３０℃で２時間攪拌した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮すると化合物５３６ｅ（０．７ｇ、８８％）が得られた。
【０５７９】
ステップ４
化合物５３６ｅ（０．７ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）とコア２（１．５６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中混合物に２５℃でＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で６時間攪拌させた。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄すると化合物５３６ｆ（１．３ｇ、６２％）が得られた。
【０５８０】
ステップ５
５３６ｆ（１．３５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１５ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（０．９６ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると化合物５３６ｇ（１．２ｇ、収率９０％）が得られた。
【０５８１】
ステップ６
５３６ｇ（１．２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６１７ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２０：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると化合物５３６ｈ（１．０５ｇ、７９％）が得られた。
【０５８２】
ステップ７
化合物５３６ｈ（１．０５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、キャップ５（０．９ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、３０ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下１００℃で約１５時間攪拌させた。次いで、得られた反応物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（３：１〜１：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると化合物５３６ｉ（１．１ｇ、８０％）が得られた。
【０５８３】
ステップ８
化合物５３６ｉ（１．１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．３９ｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ２下で密閉した。混合物を１２０℃で約１５時間攪拌させた。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣を、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１０％〜６０％）を用いて精製すると５３６ｊ（１．１５ｇ、９２％）が得られた。
【０５８４】
ステップ９
化合物５３６ｊ（０．７５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、キャップ７ａ（３３４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２５５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、２０ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下１００℃で約１５時間攪拌させた。次いで、得られた反応物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（３：１〜１：３）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると化合物５３６ｋ（０．６ｇ、７１％）が得られた。
【０５８５】
ステップ１０
５３６ｋ（０．６ｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると５３６ｌ（０．２ｇ、３３％）が得られた。
【０５８６】
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＯＺ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％
流量：２．０ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
ステップ１０
化合物５３６ｌ（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液にＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間攪拌させた。反応が終了したら、混合物を真空中２５℃で濃縮すると、化合物５３６ｍ（１７８ｍｇ、１００％）が得られた。
【０５８７】
ステップ１２
化合物５３６ｍ（１７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、キャップ３（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物にＤＩＥＡをゆっくり添加してｐＨを８〜９に調整した。得られた混合物を２５℃で３０分間攪拌させると、ＬＣ−ＭＳにより、材料が消費されたと判断された。混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を分取ＨＰＬＣを用いて精製すると５３６（１３７ｍｇ、６０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ  ４００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８３−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，７Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．４７（ｍ，１１Ｈ），１．５１−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，５Ｈ），０．８４−１．０１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５３Ｈ６１ＦＮ１０Ｏ８Ｓ：１０１７．１８；ｆｏｕｎｄ  １０１７．８。
【０５８８】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質および／または試薬に置換して製造した。
【表１６】
0006417380.tif 000124
0006417380.tif 000125
【０５８９】
［実施例３８］
【化８８】
0006417380.tif 000126
0006417380.tif 000127
【０５９０】
ステップ１
化合物５０９ｇを実施例２９で調製した。
【０５９１】
５０９ｇ（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）とコア２（２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間攪拌させた。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄すると５３８ｂ（２ｇ、６５．３７％）が得られた。
【０５９２】
ステップ２
５３８ｂ（２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（１．３８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで再溶解した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した後、固体をＭｅＯＨで洗浄し、回収すると５３８ｃ（１．２ｇ、６０．３％）が得られた。
【０５９３】
ステップ３
５３８ｃ（１．２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８０８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５３８ｄ（１．２ｇ、９１．６％）が得られた。
【０５９４】
ステップ４
５３８ｄ（１．２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、キャップ５（１．２５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、（０．４７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１／１、２１ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下８０℃で約１５時間攪拌させた。次いで、得られた反応物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜１／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５３８ｅ（１．１４ｇ、７４．０３％）が得られた。
【０５９５】
ステップ５
５３８ｅ（１．１４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６１８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．３１７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（２９８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下１２０℃で３時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１／１〜０／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５３８ｆ（１．１ｇ、８５．２７％）が得られた。
【０５９６】
ステップ６
５３８ｆ（１．１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、キャップ７ａ（０．６６４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２９３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１／１、２１ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下８０で約１５時間攪拌させた。次いで、得られた反応物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル：メタノール（１００／１〜５０／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５３８ｇ（０．９ｇ、７２％）が得られた。
【０５９７】
ステップ７
５３８ｇ（９００ｍｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると５３８ｈ（２５０ｍｇ、５６％）が得られた。
【０５９８】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−３  １５０×４．６ｍｍ内径、３μｍ
溶媒：ＣＯ２中５０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ
ステップ８
５３８ｈ（２５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のジオキサン５ｍＬ中溶液にＨＣｌ−ジオキサン（２Ｎ）２ｍＬを添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌させると、ＬＣ−ＭＳは材料が消費されたことを示した。溶媒を真空中で濃縮すると粗５３８ｉ（２００ｍｇ、９０％）が得られた。
【０５９９】
ステップ９
５３８ｉ（１００ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、キャップ３（３０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌させた後、溶液を直接ＨＰＬＣに供すると５３８（９０ｍｇ、７０％）が得られた。
【０６００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，８Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，７Ｈ），２．５４（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｓ，１２Ｈ），０．３２（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５４Ｈ６３ＦＮ１０Ｏ８Ｓ：１０３１．２０；ｆｏｕｎｄ  １０３１．８。
【０６０１】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質および／または試薬に置換して製造した。
【表１７】
0006417380.tif 000128
【０６０２】
［実施例３９］
【化８９】
0006417380.tif 000129
【０６０３】
ステップ１
化合物５１４ｂを実施例３０で調製した。
【０６０４】
５１４ｂ（３．４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）とコア２（４．４７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間攪拌させた。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄すると５５２ｂ（４．８４ｇ、４９％）が得られた。
【０６０５】
ステップ２
５５２ｂ（４．８４ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（３．３２ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで再溶解した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した後、固体をＭｅＯＨで洗浄し、回収すると５５２ｃ（３．８ｇ、７９％）が得られた。
【０６０６】
ステップ３
５５２ｃ（３．８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．２６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５５２ｄ（３．３ｇ、８０％）が得られた。
【０６０７】
ステップ４
５５２ｄ（３．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、キャップ５（２．９６ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．９４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（ｖ／ｖ＝５／２／１、４８ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下８０℃で約１５時間攪拌させた。次いで、得られた反応物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜１／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５５２ｅ（３．４７ｇ、８１％）が得られた。
【０６０８】
ステップ５
５５２ｅ（３．４７ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（７０５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（４５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下１２０℃で３時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１／１〜０／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５５２ｆ（３．２ｇ、８２％）が得られた。
【０６０９】
ステップ６
５５２ｆ（３．２ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、キャップ６（１．６８ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．２８ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（ｖ／ｖ＝５／２／１、６４ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下８０℃で約１５時間攪拌させた。次いで、得られた反応物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル：メタノール（１００／１〜５０／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５５２ｇ（３．０６ｇ、８３％）が得られた。
【０６１０】
ステップ７
化合物５５２ｈを以下の条件を用いてＳＦＣ分離によって化合物５５２ｇ（３．０６ｇ）から得た。
【０６１１】
注入量：５；
共溶媒：ＣＯ２中５０％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；
カラム：ＯＺ−Ｈ；
流量：２．０ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
ステップ８
５５２ｈ（８００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のジオキサン５ｍＬ中溶液にＨＣｌ−ジオキサン（２Ｎ）２ｍＬを添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌させると、ＬＣ−ＭＳは材料が消費されたことを示した。溶媒を真空中で濃縮すると粗５５２ｉ（７０９ｍｇ、１００％）が得られた。
【０６１２】
ステップ９
５５２ｉ（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、キャップ３（４８．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌させた後、溶液を直接分取ＨＰＬＣに供すると４３８（５６ｍｇ、３０％）が得られた。
【０６１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９９（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．２０−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６４（ｍ，８Ｈ），２．７０−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．０７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．９０（ｍ，４Ｈ），０．８７−０．８６（ｍ，７Ｈ），０．８２−０．８１（ｍ，７Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５５Ｈ６５ＦＮ１０Ｏ８Ｓ：１０４５．２３；ｆｏｕｎｄ  １０４５．６。
【０６１４】
５５２ｉ（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、キャップ４（４８．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌させた後、溶液を直接ＨＰＬＣに供すると４３９（５０ｍｇ、２７％）が得られた。
【０６１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９９（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．２１−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．８３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，８Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．９０（ｍ，８Ｈ），０．８８−０．８６（ｍ，７Ｈ），０．８３−０．８１（ｍ，７Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５５Ｈ６５ＦＮ１０Ｏ８Ｓ：１０４５．２３；ｆｏｕｎｄ  １０４５．８。
【０６１６】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質および／または試薬に置換して製造した。
【表１８】
0006417380.tif 000130
【０６１７】
［実施例４０］
【化９０】
0006417380.tif 000131
【０６１８】
ステップ１
化合物５２２ｅを実施例３２で調製した。
【０６１９】
５２２ｅ（２．１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）とコア２（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間攪拌させた。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄すると５５７ｂ（２．９ｇ、５８％）が得られた。
【０６２０】
ステップ２
５５７ｂ（２．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３０ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（１．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで再溶解した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した後、固体をＭｅＯＨで洗浄し、回収すると５５７ｃ（１．７ｇ、収率６１％）が得られた。
【０６２１】
ステップ３
５５７ｃ（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８０８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５５７ｄ（１．２ｇ、６７％）が得られた。
【０６２２】
ステップ４
５５７ｄ（１．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、キャップ５（８９２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５５７ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（ｖ／ｖ＝５／２／１、３０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下８０℃で約１５時間攪拌させた。次いで、得られた反応物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜１／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５５７ｅ（３．４７ｇ、８１％）が得られた。
【０６２３】
ステップ５
５５７ｅ（８００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（５７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下１２０℃で３時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１／１〜０／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５５７ｆ（０．６８ｇ、７６％）が得られた。
【０６２４】
ステップ６
５５７ｆ（６８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、キャップ７ａ（２９１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（ｖ／ｖ＝５／２／１、３０ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下８０℃で約１５時間攪拌させた。次いで、得られた反応物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル：メタノール（１００／１〜５０／１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると５５７ｇ（４６０ｍｇ、６０％）が得られた。
【０６２５】
ステップ７
化合物５５７ｇ（４６０ｍｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると５５７ｈ（１７０ｍｇ、７４％）が得られた。
【０６２６】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−３  １５０×４．６ｍｍ内径、３μｍ
移動相：ＣＯ２中５０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．０ｍＬ／分
波長：２５４ｎｍ
ステップ８
５５７ｈ（１７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン５ｍＬ中溶液にＨＣｌ−ジオキサン（２Ｎ）２ｍＬを添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌させると、ＬＣ−ＭＳは材料が消費されたことを示した。溶媒を真空中で濃縮すると粗５５７ｉ（１４４ｍｇ、９７％）が得られた。
【０６２７】
ステップ９
５５７ｉ（１４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、キャップ３（４８．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌させた後、溶液を直接ＨＰＬＣに供すると４４３（９０ｍｇ、５１％）が得られた。
【０６２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０１−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．６０（ｍ，７Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，６Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，１５Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ［１／２Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５５Ｈ６７ＦＮ１０Ｏ８Ｓ：１０４７．２５；ｆｏｕｎｄ  １０４７．６。
【０６２９】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質および／または試薬に置換して製造した。
【表１９】
0006417380.tif 000132
0006417380.tif 000133
0006417380.tif 000134
0006417380.tif 000135
【０６３０】
［実施例４１］
細胞系ＨＣＶレプリコンアッセイ
本発明の化合物の細胞系抗ＨＣＶ活性を測定するために、種々のレプリコンを用いて２つの補足的アッセイを使用した。第１のアッセイ（「レプリコンアッセイＡ」）では、レプリコン細胞を、試験化合物の存在下３８４ウェル３８４ウェル平底組織培養処理透明底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３７０７）に２０００個細胞／ウェルで播種した。３３３．３ｎＭ〜１．６６７ｎＭに及ぶ出発濃度を用いて、典型的には１０系列希釈の種々の濃度の試験化合物をアッセイ混合物に添加した。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。ウシ胎児血清はアッセイ培地中５％であった。培地を取り除き、細胞を適切な洗浄バッファで洗浄することによって、細胞を３日目に収集した。１×Ｑｉａｇｅｎ溶解バッファ（カタログ番号１０６２７３１）を添加して細胞を溶解した。以下のプライマーおよびプローブを用いたリアルタイムＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＥＺ  ＲＴ−ＰＣＲ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ４０３０２８）を用いてレプリコンＲＮＡレベルを測定した。
【０６３１】
Ｎｅｏ順方向：ＣＣＧ  ＧＣＴ  ＡＣＣ  ＴＧＣ  ＣＣＡ  ＴＴＣ
Ｎｅｏ逆方向：ＣＣＡ  ＧＡＴ  ＣＡＴ  ＣＣＴ  ＧＡＴ  ＣＧＡ  ＣＡＡ  Ｇ
Ｎｅｏプローブ：ＦＡＭ−ＡＣＡ  ＴＣＧ  ＣＡＴ  ＣＧＡ  ＧＣＧ  ＡＧＣ  ＡＣＧ  ＴＡＣ−Ｔａｍｒａ
Ｃｙｃプローブ：５’−ＪＯＥ−ＣＧＣＧＴＣＴＣＣＴＴＴＧＡＧＣＴＧＴＴＴＧＣＡ−Ｔａｍｒａ−３’
Ｃｙｃ順方向プライマー：ＡＣＧＧＣＧＡＧＣＣＣＴＴＧＧ
Ｃｙｃ逆方向プライマー：ＴＴＴＣＴＧＣＴＧＴＣＴＴＴＧＧＧＡＣＣＴ
シクロフィリンＲＮＡを内因性対照として使用し、ＮＳ５Ｂと同じ反応（マルチプレックスＰＣＲ）で増幅した。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応を以下のプログラムを用いたＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍで実行した：５０℃で２分間、６０℃で３０分間、９５℃で５分間、４０サイクルの９４℃で２０秒間、５５℃で１分間。
【０６３２】
既知のナノグラム（ｎｇ）量のＨＣＶレプリコン全ＲＮＡについての線形回帰曲線を用いて、細胞１個当たりのＨＣＶレプリコンＲＮＡの量を定量化する。Ｎｅｏプローブとプライマーのセットからのサイクル閾値（Ｃｔ）対各ＨＣＶレプリコン全ＲＮＡ標準についてのｌｏｇ（ｎｇ）をプロットすることによってこれを確立する。試料のＣｔ値をとり、直線切片を引き、直線の傾きで割ることによって、各レプリコン試料についてのＨＣＶ  ＲＮＡの量を計算する。同様に、既知のナノグラム（ｎｇ）量のＨＣＶレプリコン全ＲＮＡについての線形回帰曲線を用いて、細胞１個当たりのシクロフィリンｍＲＮＡの量も定量化する。また、シクロフィリンプローブとプライマーのセットからのサイクル閾値（Ｃｔ）対各ＨＣＶレプリコン全ＲＮＡ標準についてのｌｏｇ（ｎｇ）をプロットすることによってこれを確立する。
【０６３３】
代わりのアッセイ（「レプリコンアッセイＢ」）では、５％ＦＢＳ中Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ製の３８４ウェルコラーゲンコーティング黒色プレート（カタログ番号７８１９４６）に１ウェル当たり１０００個の細胞を播種した。本発明の阻害剤を播種２４時間後に添加し、プレートを３日間インキュベートした。その後、細胞をＱｉａｇｅｎ溶解バッファ（カタログ番号１０６２７３１）で溶解してＲＮＡを抽出した。Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ製のＲＮＡ−ｔｏ−ＣＴキット（カタログ番号４３９２６５６）と遺伝子型特異的プライマーおよびプローブを用いたリアルタイムＰＣＲによって、ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルを測定した。アンプリコンはＮＳ５Ｂ内に位置していた。ＰＣＲプライマーの配列は以下の通りである：５Ｂ．２Ｆ、ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ（配列番号１）；５Ｂ．２Ｒ、ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣ（配列番号２）；プローブ配列はＦＡＭ標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧ（配列番号３）であった。遺伝子型１Ａを検出するために、プライマー１Ａ  Ｆ、ＴＧＣＧＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＧＴＡＣＡおよび１Ａ  Ｒ、ＧＣＧＧＧＴＴＴＡＴＣＣＡＡＧＡＡＡＧＧＡを使用し；プローブ配列はＦＡＭ−ＣＧＧＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＡＣＧＡＣＣＧＧであった。
【０６３４】
リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応を以下のプログラムを用いたＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴまたはＶｉｉａ７  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍで実行した：４８℃で３０分間、９５℃で１０分間、４０サイクルの９５℃で１５秒間、６０℃で１分間。５０％有効濃度（ＥＣ５０）は、計画ベースラインＣＴに対して１のサイクル閾値（ＣＴ）の増加を達成するのに必要な薬剤濃度とした。ＥＣ９０は、計画ベースラインＣＴに対して３．２のＣＴの増加を達成するのに必要な薬剤濃度とした。
【０６３５】
上記実施例に記載される方法を用いて本発明の種々の化合物についてデータを得て、これをすぐ下の表に提示する。レプリコン１Ａ、１ＡＹ９３Ｈおよび２ＢについてのデータはレプリコンアッセイＡを用いて得て、レプリコン１ＡＱ３０Ｄおよび１ＢについてのデータはレプリコンアッセイＢを用いて得た。
【表２０】
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【０６３６】
注：空欄項目はデータが入手可能でなかったことを示している。
【配列表】
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