(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法であって、前記方法が、（ａ）式（Ｉ）の化合物をヒドロカルビルハロホルメート、ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１８、及びヒンダード第三級アミンと接触させ、式（ＩＩ）の化合物を形成すること；及び（ｂ）以下の反応スキームに従って、式（ＩＩ）の化合物を第四級アンモニウム塩と接触させ、式（ＩＩＩ）の化合物を形成することを含み、
【化１５】
0006389252.tif 000022
式中：Ａが、酸素、硫黄、または窒素であり；Ｒが、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、独立して水素、アミノ、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ１６１１、｛−｝ＮＨＲ１６１１、｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂが、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ１６１１、｛−｝ＮＨＲ１６１１、｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；＃が６、７、８、１０、１５、１６のいずれかである、Ｒ＃ａ及びＲ＃ｂの任意の対が、任意で｛＝｝Ｏ、｛＝｝Ｓ、｛＝｝ＣＨ２、｛＝｝ＮＲ１６１２、または、ｎが１以上の整数である、｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝から選択される部分をともに形成し；Ｒ１８が、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ１６１１及びＲ１６１２が、独立してヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｘがハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのうちのひとつ以上が、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、またはこれらの組合せから選択される環または環系の一部を形成することができ；位置６及び７、７及び８、ならびに８及び１４の炭素原子間の破線は、（ａ）全炭素原子間の単結合、任意でＲ６の対及びＲ１４のひとつがアルカン架橋を形成する；（ｂ）位置７及び８ならびに８及び１４とも炭素間の単結合、及び、Ｒ６の対のひとつだけが存在する、位置６及び７の炭素間の二重結合；（ｃ）位置６及び７ならびに８及び１４とも炭素間の単結合、及び、Ｒ７及びＲ８の各対のひとつだけが存在する、位置７及び８の炭素間の二重結合；または（ｄ）位置６及び７ならびに８及び１４とも炭素間の二重結合、及び、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の各対のひとつだけが存在し、Ｒ１４が存在しない、位置７及び８の炭素間の単結合から選択される炭素−炭素結合を表す、前記方法。
【請求項２】
Ａが酸素であり；Ｒがメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、またはアリルであり；Ｒ３が、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、または｛−｝ＯＲ１６１１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂが、存在する場合、水素であり；Ｒ１４が水素、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、｛−｝ＯＲ１６１１であり、またはＲ６の対のひとつとアルカン架橋を形成し、Ｒ１８が、アルキル、ハロ−置換アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アリール、または置換アリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ６ａが、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、｛−｝ＯＲ１６１１、または｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２であり、Ｒ６ｂが水素であり、またはＲ６ａ及びＲ６ｂがともに｛＝｝Ｏ、｛＝｝ＣＨ２、または｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが水素であり、Ｒ１４が水素、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、または｛−｝ＯＲ１６１１であり；またはＲ６ａが｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、または｛−｝ＯＲ１６１１であり、Ｒ６ｂ及びＲ１４がアルカン架橋を形成し、Ｒ７ａがアルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ７ｂが水素である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ヒドロカルビルハロホルメートがアルキルハロホルメート、ハロ−置換アルキルハロホルメート、アルケニルハロホルメート、アルコキシアルキルハロホルメートまたはアリールハロホルメートであり；前記ヒンダード第三級アミンがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−エチルブチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−ペンチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）、またはこれらの組合せであり；前記式（Ｉ）の化合物の前記ヒドロカルビルハロホルメートと前記ヒンダード第三級アミンに対するモル比が、１：１：１〜１：３：３である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）が、さらに無機プロトン受容体を含み、前記無機プロトン受容体が無機塩であり、前記ヒンダード第三級アミンの前記無機塩に対するモル比が１：７〜１：８である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ａ）がジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、トルエン、またはこれらの組合せから選択される溶媒の存在下で実施され；前記溶媒の前記式（Ｉ）の化合物に対する容積と質量の比が、２：１〜２０：１であり；ステップ（ａ）が２０℃〜６０℃の温度で実施される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物の第四級アンモニウム塩に対するモル比が１：２０〜１：８０であり；ステップ（ｂ）がジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミド、またはこれらの組合せから選択される溶媒の存在下で実施され；前記溶媒の前記式（ＩＩ）の化合物に対する容積と質量の比が５：１〜２０：１であり；ステップ（ｂ）が７０℃〜１００℃の温度で実施される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ａ）及び（ｂ）が、前記式（ＩＩ）の化合物の単離なしで、単一の反応ポット中で実施される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、及び式（ＩＩＩ）の化合物が、独立して、（−）または（＋）の光学活性を有し；Ｃ−１５及びＣ−１６炭素がともに分子のα面または分子のβ面にあるならば、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、及びＣ−９の立体配置が、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳ、またはＳＳＳＳである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ａ）が省略される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物の第四級アンモニウム塩に対するモル比が１：２０〜１：８０であり；前記方法がジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミド、またはこれらの組合せから選択される溶媒の存在下で実施され；前記溶媒の前記式（ＩＩ）の化合物に対する容積と質量の比が５：１〜２０：１であり；前記方法が７０℃〜１００℃の温度で実施される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記の式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物が、独立して、（−）または（＋）の光学活性を有し；Ｃ−１５及びＣ−１６炭素がともに分子のα面または分子のβ面にあるならば、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、及びＣ−９の立体配置が、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳ、またはＳＳＳＳである、請求項１０または１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的にＮ−置換モルフィナンからのノルモルフィナンの調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
ノルモルフィナンは、ＮＨ基を含有し、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナルメフェン、及びブプレノルフィンなどの重要なオピオイドを合成するための主要な中間体である。典型的には、ノルモルフィナンは、モルフィン、ヒドロコドン、またはオキシコドンなどのＮ−メチルモルフィナンのＮ−脱メチル化によって調製される。このために、一般的にヒドロカルビルクロロホルメートとＮ−メチルモルフィナンを反応させ、ノルモルフィナンカルバメートを形成する。このような脱メチル化反応は、しかしながら、信頼できない傾向があり、例えば、反応が完了しないことや、大きく過剰なクロロホルメート及び不溶性塩基の添加を必要とすることが多い。このため、ノルモルフィナンの調製中にさらに信頼でき、さらに効率的な脱メチル化反応が必要である。
【０００３】
ノルモルフィナンの調製は、さらにノルモルフィナンを形成するためにノルモルフィナンカルバメートの加水分解を含む。酸性条件下では容易にカルバメートを加水分解することができるが、モルフィナン構造に存在する可能性があるエノールエーテルなどの酸感受性官能基を維持するために、塩基性条件下で加水分解を実施する必要があることが多い。高ｐＨ値の加水分解は、典型的には大気圧で水の沸点を超える高い温度を必要とし、防腐食材料でできた加圧反応容器の使用を必要とする。それゆえに、ノルモルフィナンの調製中にカルバメート官能基の除去のために中性加水分解条件（すなわち、中性ｐＨレベル、低温）が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
このため、簡潔にいうと、本開示のひとつの態様は、Ｎ−置換モルフィナンからノルモルフィナンを調製する方法を包含する。本方法は、（ａ）Ｎ−置換モルフィナンをヒドロカルビルハロホルメート及びヒンダード第三級アミンと接触させ、Ｎ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンを形成すること及び（ｂ）Ｎ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンを加水分解剤と接触させ、ノルモルフィナンを形成することを含む。
【０００５】
本開示のもうひとつの態様は、式（Ｉ）を含む化合物から式（ＩＩＩ）を含む化合物を調製する方法を提供する。本方法は、以下の反応スキームに従って、（ａ）式（Ｉ）を含む化合物をヒドロカルビルハロホルメート、ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１８、及びヒンダード第三級アミンと接触させ、式（ＩＩ）を含む化合物を形成すること、及び（ｂ）式（ＩＩ）を含む化合物を加水分解剤と接触させ、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成することを含み、
【化１】
0006389252.tif 000002
式中：Ａが、酸素、硫黄、または窒素であり；Ｒが、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、独立して水素、アミノ、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ１６１１、｛−｝ＮＨＲ１６１１、｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂが、独立して水素、アミノ、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ１６１１、｛−｝ＮＨＲ１６１１、｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；＃が６、７、８、１０、１５、１６のいずれかである、Ｒ＃ａ及びＲ＃ｂの任意の対が、任意で｛＝｝Ｏ、｛＝｝Ｓ、｛＝｝ＣＨ２、｛＝｝ＮＲ１６１２；または、ｎが１以上の整数である、｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝から選択される部分をともに形成し、Ｒ１８が、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ１６１１及びＲ１６１２が、独立してヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｘがハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのうちのひとつ以上が、任意で炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、またはこれらの組合せから選択される環または環系の一部を形成し；位置６及び７、７及び８、ならびに８及び１４の炭素原子間の破線は、（ａ）全炭素原子間の単結合、任意でＲ６の対及びＲ１４のひとつがアルカン架橋を形成する；（ｂ）位置７及び８ならびに８及び１４とも炭素間の単結合、及び、Ｒ６の対のひとつだけが存在する、位置６及び７の炭素間の二重結合；（ｃ）位置６及び７ならびに８及び１４とも炭素間の単結合、及び、Ｒ７及びＲ８の各対のひとつだけが存在する、位置７及び８の炭素間の二重結合；または（ｄ）位置６及び７ならびに８及び１４とも炭素間の二重結合、及び、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の各対のひとつだけが存在し、Ｒ１４が存在しない、位置７及び８の炭素間の単結合から選択される炭素−炭素結合を表す。
【０００６】
以下にさらに詳細に、本発明の他の特徴及び反復法を記載する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書にノルモルフィナンを調製する方法を開示する。本方法は、Ｎ−置換モルフィナンをヒドロカルビルハロホメート及びプロトン受容体と接触させ、ノルモルフィナンカルバメートを形成することを含む。いくつかの実施形態では、プロトン受容体が立体ヒンダード第三級アミンである。ヒンダード第三級アミンを、単独または、無機塩などのプロトン受容体と組み合わせて使用すると、反応の速度及び有効性が増大する。加水分解剤と接触することによってノルモルフィナンカルバメートからカルバメート官能基を除去し、ノルモルフィナンを形成する。いくつかの実施形態では、中性条件下で加水分解反応が生じるように、加水分解剤が第四級アンモニウム塩である。他の実施形態では、加水分解剤が求核剤（例えば、アルカリ金属水酸化物）であり、求核触媒及び／またはその相間移動剤の存在下で反応が生じる。その結果、求核触媒及び／または相間移動剤が存在しない場合より低温で反応が生じる。
（Ｉ）ノルモルフィナンの調製方法
【０００８】
本開示のひとつの態様は、Ｎ−置換モルフィナンからノルモルフィナンを調製する方法を包含する。本方法は、Ｎ−置換モルフィナンをヒドロカルビルハロホルメート及びプロトン受容体と接触させることによってＮ−置換基を除去し、Ｎ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンを形成すること、及び（ｂ）Ｎ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンを加水分解剤と接触させ、ノルモルフィナンを形成することを含む。プロトン受容体は、ヒンダード第三級アミン、無機塩、またはこれらの組合せとすることができ、加水分解剤は、第四級アンモニウム塩、求核剤、またはこれらの組合せとすることができる。以下のセクション（ＩＩ）に本方法の各ステップの反応混合物及び反応条件の詳細を記載する。
【０００９】
一般的に、本明細書に詳細を記載したモルフィナン及びノルモルフィナンとしては、以下に図で示したようなモルフィナン構造を含む化合物が挙げられ、式中、Ｒがモルフィナンではヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒがノルモルフィナンでは水素である。図示するため、以下に示したようにコアモルフィナン構造の環原子に番号を付与する。
【化２】
0006389252.tif 000003
【００１０】
モルフィナン化合物は不斉中心を有する。特に、コアモルフィナン化合物は、少なくとも４個のキラル炭素（前記の図のアステリスクで示した）；すなわち、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、及びＣ−９を有することができる。
（ＩＩ）式（Ｉ）を含む化合物から式（ＩＩＩ）を含む化合物を調製する方法
【００１１】
本開示のもうひとつの態様は、式（Ｉ）を含む化合物から式（ＩＩＩ）を含む化合物を調製する方法を提供する。本方法は、式（Ｉ）を含む化合物を、ヒドロカルビルハロホルメート、ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１８、及びヒンダード第三級アミン及び／または無機塩から選択されるプロトン受容体と接触させ、式（ＩＩ）を含む化合物を形成することを含む。本方法は、さらに式（ＩＩ）を含む化合物を、加水分解剤と接触させ、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成することを含む。図示するため、反応スキーム１で、この本開示の態様に従った式（ＩＩＩ）を含む化合物の合成を示す。
【化３】
0006389252.tif 000004
式中：Ａが、酸素、硫黄、または窒素であり；Ｒが、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、独立して水素、アミノ、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ１６１１、｛−｝ＮＨＲ１６１１、｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂが、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ１６１１、｛−｝ＮＨＲ１６１１、｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；＃が６、７、８、１０、１５、１６のいずれかである、Ｒ＃ａ及びＲ＃ｂの任意の対が、任意で｛＝｝Ｏ、｛＝｝Ｓ、｛＝｝ＣＨ２、｛＝｝ＮＲ１６１２；または、ｎが１以上の整数である、｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝から選択される部分をともに形成し；Ｒ１８が、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ１６１１及びＲ１６１２が、独立してヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｘがハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのひとつ以上が、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、またはこれらの組合せから選択される環または環系の一部を形成することができ；位置６及び７、７及び８、ならびに８及び１４の炭素原子間の破線は、（ａ）全炭素原子間の単結合、任意でＲ６の対及びＲ１４のひとつがアルカン架橋を形成する；（ｂ）位置７及び８ならびに８及び１４とも炭素間の単結合、及び、Ｒ６の対のひとつだけが存在する、位置６及び７の炭素間の二重結合；（ｃ）位置６及び７ならびに８及び１４とも炭素間の単結合、及び、Ｒ７及びＲ８の各対のひとつだけが存在する、位置７及び８の炭素間の二重結合；または（ｄ）位置６及び７ならびに８及び１４とも炭素間の二重結合、及び、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の各対のひとつだけが存在し、Ｒ１４が存在しない、位置７及び８の炭素間の単結合から選択される炭素−炭素結合を表す。
【００１２】
ひとつの実施形態では  Ａが酸素である。もうひとつの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂが、存在する場合、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アリールである。さらにある実施形態では、Ｒ及びＲ１８が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換アリールである。
【００１３】
例示的な実施形態では、Ａが酸素であり、Ｒがメチル、エチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、またはアリルであり；Ｒ１及びＲ２が、水素であり；Ｒ３が、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、｛−）Ｏ−アリール、または｛−｝ＯＲ１６１１であり；Ｒ５、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂが、存在する場合、水素であり；Ｒ１４が、水素、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、｛−｝ＯＲ１６１１であり、またはＲ６の対のひとつとアルカン架橋を形成し、Ｒ１８がアルキル、ハロ−置換アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アリール、または置換アリールである。ひとつの反復法では、Ｒ６ａが、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、｛−｝ＯＲ１６１１、または｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２であり、Ｒ６ｂが水素であり、またはＲ６ａ及びＲ６ｂとともに｛＝｝Ｏ、｛＝｝ＣＨ２、または｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが水素であり、Ｒ１４が水素、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、または｛−｝ＯＲ１６１１であり、破線が位置６及び７ならびに位置８及び１４の炭素間の単結合を表す。もうひとつの反復法では、Ｒ６ａが、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、または｛−｝ＯＲ１６１１であり、Ｒ６ｂ及びＲ１４が、アルカン架橋を形成し、Ｒ７ａが、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ７ｂが水素であり；破線が単結合を表す。
（ａ）ステップＡ−反応混合物
【００１４】
本方法のステップＡは、式（Ｉ）を含む化合物を、ヒドロカルビルハロホルメート、ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１８、及びプロトン受容体と接触させ、（ＩＩ）を含む化合物式を形成することを含む。プロトン受容体は、ヒンダード第三級アミン、無機塩、またはこれらの組合せとすることができる。本方法は、前記に詳細を記載した式（Ｉ）を含む化合物、ヒドロカルビルハロホルメート、及びプロトン受容体を含む反応混合物の形成で始まる。
（ｉ）ヒドロカルビルハロホルメート
【００１５】
この方法に用いるのに好適なヒドロカルビルハロホルメートには、さまざまなものがある。一般的に、ヒドロカルビルハロホルメートは、式ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１８で表され、式中、Ｘがハロゲンであり、Ｒ１８がヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。例示的な実施形態では、Ｘは、クロリドまたはブロミドとすることができ、Ｒ１８は、アルキル、ハロ−置換アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アリール、または置換アリールとすることができる。好適なヒドロカルビルハロホルメートの非限定例としては、アルキルハロホルメート（例えば、メチルクロロホルメート、メチルブロモホルメート、エチルクロロホルメート、エチルブロモホルメート、プロピルクロロホルメート、プロピルブロモホルメート、イソプロピルクロロホルメート、イソプロピルブロモホルメート、ブチルクロロホルメート、ブチルブロモホルメート、イソブチルクロロホルメート、イソブチルブロモホルメートなど）；ハロ−置換アルキルハロホルメート（例えば、クロロメチルハロホルメート、ブロモメチルハロホルメート、クロロエチルハロホルメート、ブロモエチルハロホルメートなど）；アルケニルハロホルメート（例えば、ビニルクロロホルメート、ビニルブロモホルメート、アリルクロロホルメート、アリルブロモホルメートなど）、アルコキシアルキルハロホルメート（例えば、メチオキシメチルクロロホルメート、メチオキシメチルブロモホルメート、エトキシメチルクロロホルメート、エトキシメチルブロモホルメートなど）；アリールハロホルメート（例えば、ベンジルクロロホルメート、ベンジルブロモホルメート、フェニルクロロホルメート、フェニルブロモホルメート、メンチルクロロホルメート、メンチルブロモホルメート、ニトロフェニルクロロホルメート、ニトロフェニルブロモホルメートなど）が挙げられる。例示的な実施形態では、ヒドロカルビルハロホルメートは、フェニルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、またはクロロエチルクロロホルメートとすることができる。
【００１６】
式（Ｉ）を含む化合物と接触させるヒドロカルビルハロホルメートの量は、変えることができる。一般的に、式（Ｉ）を含む化合物のヒドロカルビルハロホルメートに対するモル比は、約１：１〜約１：４の範囲とすることができる。さまざまな実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物のヒドロカルビルハロホルメートに対するモル比を、約１：１．０、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７：１：１．８、１：１．９、１：２．０、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：２．６、１：２．７、１：２．８、１：２．９、１：３．０、１：３．２、１：３．４、１：３．６、１：３．８、または１：４．０とすることができる。例示的な実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物のヒドロカルビルハロホルメートに対するモル比は、約１：１．５〜約１：３．０の範囲とすることができる。
（ｉｉ）プロトン受容体は、ヒンダードアミン及び／または無機塩である。
【００１７】
反応混合物は、プロトン受容体も含む。一般的に、好適なプロトン受容体のｐＫａは、約７〜約１３の範囲である。プロトン受容体は、有機または無機とすることができる。
【００１８】
いくつかの実施形態では、プロトン受容体は立体ヒンダード第三級アミンとすることができる。好適なヒンダード第三級アミンの非限定例としては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−エチルブチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−ペンチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）、またはこれらの組合せが挙げられる。
【００１９】
他の実施形態では、プロトン受容体は無機塩とすることができる。無機塩は、反応混合物中で不可溶のものとすることができる。代表的な無機塩としては、ホウ酸塩（例えば、Ｎａ３ＢＯ３など）、ジ−及びトリ−塩基性リン酸塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４及びＮａ３ＰＯ４など）、重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、これらの混合物など）、水酸化物塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、これらの混合物など）、炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、これらの混合物など）、及び前記のいずれかの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。さらに他の実施形態では、プロトン受容体は、ヒンダード第三級アミン及び無機塩、前記に詳細を記載している例の組合せとすることができる。
【００２０】
式（Ｉ）を含む化合物のプロトン受容体に対するモル比は、約１：１〜約１：６の範囲とすることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物のプロトン受容体に対するモル比は、約１：１．０、１：１．５、１：２．０、１：２．４、１：２．６、１：２．８、１：３．０、１：３．２、１：３．４、１：３．６、１：３．８、１：４．０、１：４．２、１：４．４、１：４．６、１：４．８、１：５．０、１：５．５、または１：６．０とすることができる。プロトン受容体がヒンダード第三級アミンである実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物のヒンダードアミンに対するモル比は、約１：１．６〜約１：２．０の範囲とすることができる。プロトン受容体が無機塩を含む実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物のプロトン受容体に対するモル比は、１：２．５〜約１：４．５の範囲とすることができる。プロトン受容体がヒンダードアミン及び無機塩の組合せである実施形態では、ヒンダードアミンの無機塩に対するモル比は、約１：７〜約１：８の範囲とすることができる。
（ｉｉｉ）溶媒
【００２１】
反応は、一般的に溶媒または溶媒系の存在下で起こる。溶媒は、非極性有機溶媒または極性非プロトン性溶媒とすることができる。代表的な非極性溶媒としては、アルカン及び置換アルカン溶媒（シクロアルカンを含む）、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。用いることができる特異的非極性溶媒としては、例えば、ベンゼン、ブチルアセテート、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、エチルアセテート、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、メチルエチルケトン（２−ブタノン）、メチルイソブチルケトン、ペンチルアセテート、プロピルアセテート、トルエン及びこれらの組合せが挙げられる。好適な非プロトン性溶媒の非限定例としては、アセトン、アセトニトリル、ジエトキシメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（またはジメチルプロピオンアミド；ＤＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，４−ジオキサン、エチルホルメート、ホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、メチルアセテート、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、メチレンクロリド、メトキシエタン、モルホリン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、ピリジン、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トリクロロメタン、及びこれらの組合せが挙げられる。
【００２２】
プロトン受容体がヒンダードアミンである実施形態では、溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、トルエン、またはこれらの組合せとすることができる。プロトン受容体が無機塩を含む実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロエタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、トルエン、またはこれらの組合せとすることができる。
【００２３】
一般的に、溶媒の式（Ｉ）を含む化合物に対する容積と質量の比は、約０．５：１〜約１００：１の範囲である。さまざまな実施形態では、溶媒の式（Ｉ）を含む化合物に対する容積と質量の比は、０．５：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、または約２５：１〜約１００：１の範囲とすることができる。例示的な実施形態では、溶媒の式（Ｉ）を含む化合物に対する容積と質量の比は、約５：１〜約２０：１の範囲とすることができる。
（ｂ）ステップＡ−反応条件
【００２４】
一般的に、当該反応は、約０℃〜約１２０℃の範囲の温度で起こる。さまざまな実施形態では、当該反応は、約０℃〜約２０℃、約２０℃〜約４０℃、約４０℃〜約６０℃、約６０℃〜約８０℃、約８０℃〜約１００℃、または約１００℃〜約１２０℃の温度で起こすことができる。プロトン受容体がヒンダードアミンを含む実施形態では、当該反応は約２０℃〜約６０℃の温度で起こすことができる。プロトン受容体が無機塩である実施形態では、当該反応は約２０℃〜約８０℃の温度で起こすことができる。当該反応は、一般的に不活性雰囲気下（例えば、窒素またはアルゴン下）及び大気圧下で起こる。
【００２５】
典型的には、当該反応は、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）またはもうひとつの好適な方法によって測定されるとおり、反応が完了するまで十分な時間で進行する。この文脈では、「完了した反応」とは、一般的に反応混合物が、反応の初めに存在したそれぞれの量と比較して、有意に減少した量の式（Ｉ）を含む化合物、及び有意に増加した量の式（ＩＩ）を含む化合物を含有することを意味する。典型的には、反応完了後に反応混合物中に残っている式（Ｉ）を含む化合物の量は、約３％未満、または約１％未満とすることができる。一般的に、当該反応は、約２０分間から約２４時間、進行する可能性がある。典型的には、当該反応の持続時間は、反応温度が低いほど長い。特定の実施形態では、当該反応は、およそ以下の範囲の時間、すなわち約０．５時間〜約３時間、約３時間〜約５時間、約５時間〜約１０時間、または約１０時間〜約２４時間進行させることができる。例示的な実施形態では、当該反応は、約２時間〜約６時間進行させることができる。
【００２６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物は、当業者に公知の技術を用いて反応混合物から単離することができる。好適な技術の非限定例としては、沈殿、抽出、蒸発、蒸留、クロマトグラフィー、及び結晶化が挙げられる。他の実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物を単離せず、同じ反応ポットまたは反応器で本方法のステップ（ｂ）を進行させることができる。
【００２７】
式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、変わる可能性があり、変わるであろう。典型的には、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、少なくとも約４０％とすることができる。ひとつの実施形態では式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、約４０％〜約６０％の範囲とすることができる。もうひとつの実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、約６０％〜約８０％の範囲とすることができる。さらにある実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、約８０％〜約９０％の範囲とすることができる。さらにもうひとつの実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、約９０％超、または約９５％超とすることができる。
（ｃ）ステップＢ−反応混合物
【００２８】
本方法は、さらに、式（ＩＩ）を含む化合物を加水分解剤と接触させ、Ｎ−ヒドロカルボキシカルボニル基を式（ＩＩ）を含む化合物から除去し、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成することを含む。いくつかの実施形態では、加水分解剤は、第四級アンモニウム塩とすることができる。他の実施形態では加水分解剤は、求核剤とすることができ、プロピレングリコールを含む溶媒系の存在下で反応を起こすことができる。この実施形態のさまざまな反復法では、求核触媒及び／または相間移動剤の存在下で反応を起こすことができる。
（ｉ）加水分解剤は、第四級アンモニウム塩である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、加水分解剤は、第四級アンモニウム塩とすることができる。第四級アンモニウム塩は、第四級アンモニウムカチオン（Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’）及びアニオンからなる。一般的に、好適な第四級アンモニウムカチオンのＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり、アルキルが、一般的に主鎖に１から６個の炭素原子を有する。代表的な第四級アンモニウムカチオンとしては、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラプロピルアンモニウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、テトラベンジルアンモニウム、テトラフェニルアンモニウム、トリメチルアルキルアンモニウム、トリエチルアルキルアンモニウム、トリプロピルアルキルアンモニウム、トリブチルアルキルアンモニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアニオンの非限定例としては、ブロミド、クロリド、フルオリド、水酸化物、スルホネート、パークロレート、シアニド及びチオシネートが挙げられる。例示的な実施形態では、第四級アンモニウム塩は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドまたはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドとすることができる
【００３０】
反応混合物に添加する第四級アンモニウム塩の量は、変わる可能性があり、変わるであろう。一般的に、式（ＩＩ）を含む化合物の第四級アンモニウム塩に対するモル比は、約１：１０〜約１：１００の範囲とすることができる。特定の実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物の第四級アンモニウム塩に対するモル比は、約１：１０〜約１：２０、約１：２０〜約１：４０、約１：４０〜約１：８０、または約１：８０〜約１：１００の範囲とすることができる。特定の実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物の第四級アンモニウム塩に対するモル比は、約１：２０〜約１：８０の範囲とすることができる。ひとつの実施形態では式（ＩＩ）を含む化合物の第四級アンモニウム塩に対するモル比は、約１：３０〜約１：４０の範囲とすることができる。もうひとつの実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物の第四級アンモニウム塩に対するモル比は、約１：７０〜約１：８０の範囲とすることができる。
【００３１】
一般的に、溶媒または溶媒系の存在下で第四級アンモニウム塩と接触させる。前記のセクション（ＩＩ）（ａ）（ｉｉｉ）に好適な溶媒の詳細を記載している。例示的な実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ＤＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）またはこれらの組合せとすることができる。
【００３２】
一般的に、溶媒の式（ＩＩ）を含む化合物に対する容積と質量の比は、約０．５：１〜約１００：１の範囲である。さまざまな実施形態では、溶媒の式（ＩＩ）を含む化合物に対する容積と質量の比は、０．５：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、または約２５：１〜約１００：１の範囲とすることができる。例示的な実施形態では、溶媒の式（ＩＩ）を含む化合物に対する容積と質量の比は、約５：１〜約２０：１の範囲とすることができる。
（ｉｉ）加水分解剤は求核剤である。
【００３３】
他の実施形態では、加水分解剤は、求核剤とすることができる。本方法のこのステップに用いるのに好適な求核試薬には、さまざまなものがある。一般的に、求核剤のｐＫａは、約１３を超える。この方法に用いるのに好適なこの特性を有する求核試薬としては、アルカリ金属及びアルカリ土類金属（例えば、ＮａＯＨ及びＣａ（ＯＨ）２など）の水酸化物、及びアルコキシド（例えば、メトキシド、エトキシドなど）が挙げられる。例示的な実施形態では、求核剤は、例えば、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物とすることができる。
【００３４】
反応混合物に添加する求核剤の量は、変わる可能性があり、変わるであろう。一般的に、式（ＩＩ）を含む化合物の求核剤に対するモル比は、約１：２〜約１：２０の範囲とすることができる。さまざまな実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物の求核剤に対するモル比は、約１：２〜約１：４、約１：４〜約１：６、約１：６〜約１：８約１：８〜約１：１０、約１：１０〜約１：１５、または約１：１５〜約１：２０の範囲とすることができる。ひとつの例示的な実施形態では、求核剤がアルカリ金属水酸化物であり、式（ＩＩ）を含む化合物のアルカリ金属水酸化物に対するモル比は、約１：５〜約１：１０の範囲とすることができる。
【００３５】
グリコールを含む溶媒系の存在下で求核剤と接触させることができる。好適なグリコールの非限定例としては、プロピレングリコール（１，２−プロパンジオール）、ジエチレングリコール、メチレングリコール、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、トリプロピルアミングリコール、またはこれらの組合せが挙げられる。ひとつの実施形態では、溶媒系がプロピレングリコールを含む。もうひとつの実施形態では、溶媒系がプロピレングリコール及び水からなる。さらにある実施形態では、溶媒系がジエチレングリコールを含む。さらに他の実施形態では、溶媒系が、アセトニトリル、ジオキサン、プロピオニトリル、ピリジン、または水のうちのひとつ以上と組み合わせて、プロピレングリコールまたはジエチレングリコールなどのグリコールを含む。さらにある実施形態では、溶媒系が、前記のセクション（ＩＩ）（ａ）（ｉｉｉ）に挙げた溶媒のうちのひとつ以上と組み合わせて、プロピレングリコールまたはジエチレングリコールなどのグリコールを含む。他の実施形態では、溶媒系がグリコールを含まず、前記のセクション（ＩＩ）（ａ）（ｉｉｉ）に挙げた溶媒のうちのひとつ以上を含む。ひとつの反復法では、溶媒系がグリコールを含まず、アセトニトリル、ジオキサン、プロピオニトリル、またはピリジンのうちのひとつ以上を含む。
【００３６】
一般的に、溶媒の式（ＩＩ）を含む化合物に対する容積と質量の比は、約０．５：１〜約１００：１の範囲である。さまざまな実施形態では、溶媒の式（ＩＩ）を含む化合物に対する容積と質量の比は、０．５：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、または約２５：１〜約１００：１の範囲とすることができる。例示的な実施形態では、溶媒の式（ＩＩ）を含む化合物に対する容積と質量の比は、約５：１〜約２０：１の範囲とすることができる。
【００３７】
加水分解剤が求核剤である実施形態では、反応混合物がさらに求核触媒、相間移動剤、またはこれらの組合せを含むことができる。求核触媒及び／または相間移動剤を添加すると、反応が低温で進行し、反応速度が増加し、収率及び／または転化率が増加し、及び／または副生物形成を減少させることができる。代表的な求核触媒としては、イミダゾール、メチルイミダゾール（ＮＭＩ）、ピリジン、ピロリジノピリジン（ＰＰＹ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、アルギニン、リジン、オルニチン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。好適な相間移動剤の非限定例としては、例えば、テトラブチルアンモニウム塩、テトラヘキシルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、ベンザルコニウム塩、及びＡｌｉｑｕａｎｔ３３６などの第四級アンモニウム塩；及び、例えば、テトラメチルホスホニウム塩、テトラブチルホスホニウム塩、ヘキサデシルトリブチルホスホニウム塩、ベンジルトリフェニルホスホニウム塩、及びジメチルジフェニルホスホニウム塩などの第四級ホスホニウム塩が挙げられる。一般的に、式（ＩＩ）を含む化合物の求核触媒または相間移動剤に対するモル比は、約１：０．０００５〜約１：０．５の範囲とすることができる。
（ｄ）ステップＢ−反応条件
【００３８】
反応が起こる温度は、変わる可能性があり、変わるであろう。一般的に、反応の温度は、約５０℃〜約１４０℃の範囲である。さまざまな実施形態では、反応の温度は、約５０℃〜約７０℃、約７０℃〜約９０℃、約９０℃〜約１１０℃、約１１０℃〜約１２５℃、または約１２５℃〜約１４０℃の範囲とすることができる。加水分解剤が第四級アンモニウム塩である実施形態では、当該反応は、約７０℃〜約１００℃の範囲の温度で起こすことができる。加水分解剤が求核剤である実施形態では、溶媒が、プロピレングリコールを含み、反応混合物が求核触媒または相間移動剤を含まず、反応の温度は、約１００℃〜約１３０℃の範囲とすることができる。しかしながら、加水分解剤が求核剤である実施形態では、溶媒系がアセトニトリル、ジオキサン、プロピレングリコール、ピリジン、水、またはこれらの組合せを含み、及び／または反応混合物が、求核触媒及び／または相間移動剤のうちのひとつ以上を含有し、反応の温度は、約６０℃〜約１００℃の範囲とすることができる。
【００３９】
典型的には、当該反応は、前記に詳細を記載したとおり、反応が完了するまで十分な時間で進行する。反応が完了すると、反応混合物に残っている式（ＩＩ）を含む化合物の量は、約３％未満、または約１％未満とすることができる。一般的に、当該反応は、約１時間から約２４時間、進行する可能性がある。いくつかの実施形態では、当該反応は、約１時間〜約３時間、約３時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、約６時間〜約８時間、約８時間〜約１２時間、約１２時間〜約１８時間、または約１８時間〜約２４時間、進行する可能性がある。
【００４０】
式（ＩＩＩ）を含む化合物は、当業者に公知の技術を用いて反応混合物から単離することができる。好適な技術の非限定例としては、沈殿、抽出、蒸発、蒸留、クロマトグラフィー、及び結晶化が挙げられる。当業者に公知の技術を用いて、式（ＩＩＩ）を含む化合物をそのまま用いることができる、またはもうひとつの化合物に転換することができる。
【００４１】
式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、変わる可能性があり、変わるであろう。典型的には、式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、少なくとも約３５％とすることができる。ひとつの実施形態では式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、約３５％〜約６５％の範囲とすることができる。もうひとつの実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、約６５％〜約７５％の範囲とすることができる。さらにもうひとつの実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、約７５％〜約８５％の範囲とすることができる。さらにある実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、約８５％〜約９５％の範囲とすることができる。さらにもうひとつの実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、約９５％超とすることができる。
（ｅ）例示的な実施形態
【００４２】
特定の実施形態では、本方法は式（Ｉａ）を含む化合物をヒドロカルビルハロホルメート、ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１８、及びプロトン受容体と接触させ、式（ＩＩａ）を含む化合物を形成することを含む。プロトン受容体は、ヒンダード第三級アミン及び／または無機塩とすることができる。本方法は、さらに式（ＩＩａ）を含む化合物を、加水分解剤と接触させ、式（ＩＩＩａ）を含む化合物を形成することを含む。加水分解剤は、第四級アンモニウム塩または求核剤とすることができる。反応スキーム２で、この本開示の態様に従った式（ＩＩＩａ）を含む化合物の合成を示す。
【化４】
0006389252.tif 000005
式中：Ｒが、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｒ１、Ｒ２、及び  Ｒ３が、  独立して、  水素、アミノ、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ１６１１、｛−｝ＮＨＲ１６１１、｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２、ヒドロカルビル、または  置換  ヒドロカルビルであり；Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ１６１１、｛−｝ＮＨＲ１６１１、｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであり、または｛＝｝Ｏ、｛＝｝Ｓ、｛＝｝ＣＨ２、｛＝｝ＮＲ１６１２；またはｎが１以上の整数である、｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝から選択される部分をともに形成し；Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ１６１１、｛−｝ＮＨＲ１６１１、｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；Ｒ１４が、水素、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、｛−｝ＯＲ１６１１である、またはＲ６の対のひとつとアルカン架橋を形成し；Ｒ１８が、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｒ１６１１及びＲ１６１２が、独立してヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｒ７が二重結合である場合、Ｒ７の  対のひとつだけが存在するならば、破線が単または二重結合である。
【００４３】
例示的な実施形態では、Ｒがメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、またはアリルであり；Ｒ１及びＲ２が水素であり；Ｒ３が、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、｛−）Ｏ−アリール、または｛−｝ＯＲ１６１１であり；Ｒ１８がアルキル、ハロ−置換アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アリール、または置換アリールである。ひとつの反復法では、Ｒ６ａが｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、｛−｝ＯＲ１６１１、または｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２であり、及びＲ６ｂが水素である、またはＲ６ａ及びＲ６ｂがともに｛＝｝Ｏ、｛＝｝ＣＨ２、または｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが水素であり、Ｒ１４が水素、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、または｛−｝ＯＲ１６１１であり、及び破線が単結合を表す。もうひとつの反復法では、Ｒ６ａが、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、または｛−｝ＯＲ１６１１であり、Ｒ６ｂ及びＲ１４が、アルカン架橋を形成し、Ｒ７ａが、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ７ｂが水素であり；破線が単結合を表す。
【００４４】
前記のセクション（ＩＩ）（ａ）〜（ｄ）に本方法のステップの詳細を記載している。
（ｆ）二次用途
【００４５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）を含む化合物は、薬学的に許容される塩に転換することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成し、遊離酸または遊離塩基の添加塩を形成するために一般に使用される塩である。薬学的に許容されるならば、塩の性質は変えることができる。式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）を含む化合物の好適な薬学的に許容される酸添加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。かかる無機酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。好適な有機酸は、脂肪族酸、脂環族酸、芳香族酸、アリール脂肪酸（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式酸、カルボン酸及び有機酸のスルホン酸クラス、から選択することができる。その例はギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。好適な薬学的に許容される塩基添加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成した金属塩またはＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン−（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから生成した有機塩が挙げられる。これらの塩すべては、例えば、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）を含む化合物のいずれかと好適な酸または塩基を反応させることにより、従来の手段によって対応する化合物から調製することができる。
【００４６】
他の実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）を含む化合物は、好適なＮ−アルキル化剤と接触させることによって例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルブフェン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ナルメフェン、またはナルフラフィンなどの「ナル」化合物、に転換することができる、さらに他の実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）を含む化合物は、誘導体化し、ブプレノルフィン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ジプレノルフィンなどの化合物を形成することができる。
（ｇ）立体化学
【００４７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）のいずれかを含む化合物は、偏光の回転に関して、（−）または（＋）配向を有する可能性がある。さらに具体的には、モルフィナンまたはノルモルフィナンの各キラル中心が、ＲまたはＳ立体配置を有する可能性がある。本明細書に記載した化合物は、少なくとも４つのキラル中心、すなわち炭素Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３、及びＣ−１４を有する可能性がある。各キラル中心で、炭素原子の立体化学は、独立して、ＲまたはＳである。Ｃ−１５及びＣ−１６原子がともに分子のα面または分子のβ面にあるならば、Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３、及びＣ−１４の立体配置は、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＳＲＲ、ＳＲＲＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＳＲ、またはＳＳＳＳとすることができる。
（ＩＩＩ）式（ＩＩ）を含む化合物から式（ＩＩＩ）を含む化合物の調製方法
【００４８】
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）を含む化合物から式（ＩＩＩ）を含む化合物の調製方法を提供する。本方法は、反応スキーム３に示したとおり、式（ＩＩ）を含む化合物を第四級アンモニウム塩と接触させ、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成することを含む。
【化５】
0006389252.tif 000006
式中：Ａが、酸素、硫黄、または窒素であり；Ｒ１、Ｒ２、及び  Ｒ３が、  独立して、  水素、アミノ、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ１６１１、｛−｝ＮＨＲ１６１１、｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２、ヒドロカルビル、または  置換  ヒドロカルビルであり；Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂが、独立して水素、アミノ、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ１６１１、｛−｝ＮＨＲ１６１１、｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；＃が６、７、８、１０、１５、１６のいずれかである、Ｒ＃ａ及びＲ＃ｂの任意の対が、任意で｛＝｝Ｏ、｛＝｝Ｓ、｛＝｝ＣＨ２、｛＝｝ＮＲ１６１２、または、ｎが１以上の整数である、｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝から選択される部分をともに形成し；Ｒ１８が、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ１６１１及びＲ１６１２が、独立してヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのうちのひとつ以上が、任意で炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、またはこれらの組合せから選択される環または環系の一部を形成し；位置６及び７、７及び８、ならびに８及び１４の炭素原子間の破線は、（ａ）全炭素原子間の単結合、任意でＲ６の対及びＲ１４のひとつがアルカン架橋を形成する；（ｂ）位置７及び８ならびに８及び１４とも炭素間の単結合、及び、Ｒ６の対のひとつだけが存在する、位置６及び７の炭素間の二重結合；（ｃ）位置６及び７ならびに８及び１４とも炭素間の単結合、及び、Ｒ７及びＲ８の各対のひとつだけが存在する、位置７及び８の炭素間の二重結合；または（ｄ）位置６及び７ならびに８及び１４とも炭素間の二重結合、及び、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の各対のひとつだけが存在し、Ｒ１４が存在しない、位置７及び８の炭素間の単結合から選択される炭素−炭素結合を表す。
【００４９】
ひとつの実施形態ではＡが酸素である。もうひとつの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂが、存在する場合、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アリールである。さらにある実施形態では、Ｒ及びＲ１８が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換アリールである。
【００５０】
例示的な実施形態では、Ａが酸素であり、Ｒがメチル、エチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、またはアリルであり；Ｒ１及びＲ２が、水素であり；Ｒ３が、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、｛−）Ｏ−アリール、または｛−｝ＯＲ１６１１であり；Ｒ５、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂが、存在する場合、水素であり；Ｒ１４が、水素、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、｛−｝ＯＲ１６１１であり、またはＲ６の対のひとつとアルカン架橋を形成し、Ｒ１８がアルキル、ハロ−置換アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アリール、または置換アリールである。ひとつの反復法では、Ｒ６ａが、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、｛−｝ＯＲ１６１１、または｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２であり、Ｒ６ｂが水素であり、またはＲ６ａ及びＲ６ｂとともに｛＝｝Ｏ、｛＝｝ＣＨ２、または｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが水素であり、Ｒ１４が水素、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、または｛−｝ＯＲ１６１１であり、破線が位置６及び７ならびに位置８及び１４の炭素間の単結合を表す。もうひとつの反復法では、Ｒ６ａが、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、または｛−｝ＯＲ１６１１であり、Ｒ６ｂ及びＲ１４が、アルカン架橋を形成し、Ｒ７ａが、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ７ｂが水素であり；破線が単結合を表す。
（ａ）反応混合物
【００５１】
本方法は、式（ＩＩ）を含む化合物及び第四級アンモニウム塩を含む反応混合物の形成で始まる。第四級アンモニウム塩は、第四級アンモニウムカチオン（Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’）及びアニオンからなる。一般的に、好適な第四級アンモニウムカチオンのＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり、アルキルが、一般的に主鎖に１から６個の炭素原子を有する。代表的な第四級アンモニウムカチオンとしては、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラプロピルアンモニウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、テトラベンジルアンモニウム、テトラフェニルアンモニウム、トリメチルアルキルアンモニウム、トリエチルアルキルアンモニウム、トリプロピルアルキルアンモニウム、トリブチルアルキルアンモニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアニオンの非限定例としては、ブロミド、クロリド、フルオリド、水酸化物、スルホネート、パークロレート、シアニド及びチオシネートが挙げられる。例示的な実施形態では、第四級アンモニウム塩は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドまたはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドとすることができる
【００５２】
反応混合物に添加する第四級アンモニウム塩の量は、変わる可能性があり、変わるであろう。一般的に、式（ＩＩ）を含む化合物の第四級アンモニウム塩に対するモル比は、約１：１０〜約１：１００の範囲とすることができる。特定の実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物の第四級アンモニウム塩に対するモル比は、約１：１０〜約１：２０、約１：２０〜約１：４０、約１：４０〜約１：８０、または約１：８０〜約１：１００の範囲とすることができる。特定の実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物の第四級アンモニウム塩に対するモル比は、約１：２０〜約１：８０の範囲とすることができる。ひとつの実施形態では式（ＩＩ）を含む化合物の第四級アンモニウム塩に対するモル比は、約１：３０〜約１：４０の範囲とすることができる。もうひとつの実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物の第四級アンモニウム塩に対するモル比は、約１：７０〜約１：８０の範囲とすることができる。
【００５３】
一般的に、溶媒の存在下で第四級アンモニウム塩と接触させる。前記のセクション（ＩＩ）（ａ）（ｉｉｉ）に好適な溶媒の詳細を記載している。例示的な実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ＤＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）またはこれらの組合せとすることができる。
【００５４】
一般的に、溶媒の式（ＩＩ）を含む化合物に対する容積と質量の比は、約０．５：１〜約１００：１の範囲である。さまざまな実施形態では、溶媒の式（ＩＩ）を含む化合物に対する容積と質量の比は、０．５：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、または約２５：１〜約１００：１の範囲とすることができる。例示的な実施形態では、溶媒の式（ＩＩ）を含む化合物に対する容積と質量の比は、約５：１〜約２０：１の範囲とすることができる。
（ｂ）反応条件
【００５５】
反応が起こる温度は、変わる可能性があり、変わるであろう。一般的に、反応の温度は、約５０℃〜約１４０℃の範囲である。さまざまな実施形態では、反応の温度は、約５０℃〜約７０℃、約７０℃〜約９０℃、約９０℃〜約１１０℃、約１１０℃〜約１２５℃、または約１２５℃〜約１４０℃の範囲とすることができる。例示的な実施形態では、当該反応は、約７０℃〜約１００℃の範囲の温度で起こすことができる。
【００５６】
典型的には、当該反応は、前記に詳細を記載したとおり、反応が完了するまで十分な時間で進行する。反応が完了すると、反応混合物に残っている式（ＩＩ）を含む化合物の量は、約３％未満、または約１％未満とすることができる。一般的に、当該反応は、約１時間から約１２時間、進行する可能性がある。さまざまな実施形態では、当該反応は、約１時間〜約３時間、約３時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、約６時間〜約８時間、または約８時間〜約１２時間進行させることができる。
【００５７】
式（ＩＩＩ）を含む化合物は、当業者に公知の技術を用いて反応混合物から単離することができる。式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、前記のセクション（ＩＩ）（ｄ）に詳細が記載され、化合物の立体化学は、前記のセクション（ＩＩ）（ｇ）に記載されている。式（ＩＩＩ）を含む化合物は、前記のセクション（ＩＩ）（ｆ）に詳細が記載されたとおり、薬学的に許容される塩に転換する、またはもうひとつの化合物に転換することができる。
定義
【００５８】
本明細書に記載した化合物は、不斉中心を有する。非対称に置換原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態に単離することができる。特異的立体化学または異性形態が具体的に示されなければ、構造の全キラル、ジアステレオマー、ラセミ形態及び全幾何異性形態を意図している。
【００５９】
用語「アシル」は、単独またはもうひとつの基の一部として本明細書で使用する場合、有機カルボン酸の基ＣＯＯＨからヒドロキシ基を除去することによって形成される部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）−を意味し、式中、Ｒが、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１がヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、Ｒ２が水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。
【００６０】
用語「アシルオキシ」は、単独またはもうひとつの基の一部として本明細書で使用する場合、前記に記載したとおり、酸素結合（Ｏ）により結合したアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−を意味し、式中、Ｒが、用語「アシル」と関連して定義される。
【００６１】
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、好ましくは主鎖に１〜８個の炭素原子及び２０個以下の炭素原子を含有する低アルキル基を示す。これは、直鎖または分枝鎖または環状とすることができ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００６２】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用する場合、好ましくは主鎖に２〜８個の炭素原子及び２０個以下の炭素原子を含有する低アルケニル基を示す。これは、直鎖または分枝鎖または環状とすることができ、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなど、が挙げられる。
【００６３】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用する場合、好ましくは主鎖に２〜８個の炭素原子及び２０個以下の炭素原子を含有する低アルキニル基を示す。これは、直鎖または分枝鎖とすることができ、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
【００６４】
用語「芳香族」は、単独またはもうひとつの基の一部として本明細書で使用する場合、非局在化電子を含む任意で置換したホモ−または複素環結合平面環または環系を意味する。この芳香族基は、好ましくは環部分に５〜１４個の原子を含有する単環式（例えば、フランまたはベンゼン）、二環式、または三環式基である。用語「芳香族」は、以下に定義した「アリール」基を包含する。
【００６５】
用語「アリール」または「Ａｒ」は、単独またはもうひとつの基の一部として本明細書で使用する場合、環部分に６〜１０個の炭素を含有する、任意で置換した同素環式芳香族基、好ましくは単環式または二環式基を意味し、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、または置換ナフチルなどである。
【００６６】
用語「カルボシクロ」または「炭素環」は、単独またはもうひとつの基の一部として本明細書で使用する場合、任意で置換した、芳香族または非−芳香族の同素環式環または環系を意味し、環の全原子が炭素であり、好ましくは各環に５または６個の炭素原子である。例示的な置換基としては、以下の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、及びチオのうちのひとつ以上が挙げられる。
【００６７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、単独またはもうひとつの基の一部として本明細書で使用する場合、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を意味する。
【００６８】
用語「ヘテロ原子」は、炭素及び水素以外の原子を意味する。
【００６９】
用語「ヘテロ芳香族」は、単独またはもうひとつの基の一部として本明細書で使用する場合、少なくともひとつの環に少なくともひとつのヘテロ原子、及び好ましくは各環に５または６個の原子を有する、任意で置換した芳香族基を意味する。ヘテロ芳香族基は、好ましくは環に１または２個の酸素原子及び／または１〜４個の窒素原子を有し、炭素を介して残りの分子に結合されている。例示的な基としては、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンジミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。例示的な置換基としては、以下の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、及びチオのうちのひとつ以上が挙げられる。
【００７０】
用語「ヘテロシクロ」または「複素環」は、単独またはもうひとつの基の一部として本明細書で使用する場合、少なくともひとつの環に少なくともひとつのヘテロ原子、及び好ましくは各環に５または６個の原子を有する、任意で置換した、完全に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式、芳香族または非−芳香族基を意味する。ヘテロシクロ基は、好ましくは環に１または２個の酸素原子及び／または１〜４個の窒素原子を有し、炭素またはヘテロ原子を介して残りの分子に結合されている。例示的なヘテロシクロ基としては、前記に記載したとおり、ヘテロ芳香族が挙げられる。例示的な置換基としては、以下の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、及びチオのうちのひとつ以上が挙げられる。
【００７１】
用語「炭化水素」及び「ヒドロカルビル」は、本明細書で使用する場合、元素の炭素及び水素だけからなる有機化合物または有機基を表す。この部分としては、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分が挙げられる。この部分としては、このほか、他の脂肪族または環状炭化水素基で置換したアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分が挙げられ、アルカリル、アルケナリル及びアルキナリルなどである。別段の記載がない限り、この部分は、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む。
【００７２】
用語「酸素保護基」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を保護することができる基（このため、保護ヒドロキシル基を形成する）を意味し、残りの分子を妨げることなく、保護を用いる反応後に、保護基を除去することができる。例示的な酸素保護基としては、エーテル（例えば、アリル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル（例えば、ベンゾエート（Ｂｚ）、アリルカルボネート、２，２，２−トリクロロエチルカルボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルボネート）、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などが挙げられる。さまざまな酸素保護基及びその合成は、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、２００７にみつけることができる。
【００７３】
本明細書に記載した「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素以外の少なくともひとつ原子で置換されているヒドロカルビル部分であり、炭素鎖原子が窒素、酸素、シリコン、リン、ホウ素などのヘテロ原子、またはハロゲン原子で置換されている、部分及び炭素鎖が別の置換基を含む部分を含む。この置換基としては、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、及びチオが挙げられる。
【００７４】
本発明またはその好ましい実施形態（単数及び複数）の要素を導入する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び「ｓａｉｄ」は、要素のひとつ以上が存在することを意味することが意図されている。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、記載した要素以外の別の要素が存在する可能性があることを含み、意味することが意図されている。
【００７５】
本発明の詳細を記載したため、添付のクレームで定義した本発明の範囲を逸脱しない、修正及び変更が可能であることは明らかである。
【実施例】
【００７６】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を示すために挙げられる。発明者が発見した技術を示す実施例に開示した技術は、本発明の実施においてうまく機能すると当業者には理解される。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、開示されている特定の実施形態に多くの変更を実施することができ、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく同様またはほぼ同じ結果がなお得られ、示した全事項が例示であり、意味を制限するものではないと解釈されることを理解しなければならない。
実施例１〜５：Ｎ−フェノキシカルボニルノルジヒドロテバインの合成
【００７７】
実施例１〜５は、さまざまな溶媒及び反応条件を試験した、（＋）−ジヒドロテバインから（＋）−Ｎ−フェノキシカルボニルノルジヒドロテバインの合成の詳細を記載する。当該反応は、以下のとおりであった。
【化６】
0006389252.tif 000007
実施例１：
【００７８】
乾燥させた三首反応フラスコに、３０ｇの（＋）−ジヒドロテバイン、３３ｇの重炭酸ナトリウム、及び２１０ｍＬのジクロロエタンを充填した。次に２４ｍＬのフェニルクロロホルメートを添加し、窒素下で７５℃まで得られた混合物を加熱した。７５℃で４５分間、撹拌後、当該反応物を室温まで冷却した。固体を濾過し、１０５ｍＬのジクロロメタンを添加することによって濾液を希釈した。得られた溶液に２４０ｍＬの０．５２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。室温で２時間、撹拌後、水相を分離し、無視した。さらに、２４０ｍＬの０．５２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で３回、２４０ｍＬの水で１回、有機相を洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過及び揮発物の除去後、イソプロパノール／ジクロロメタンの混合物から残留物を再結晶化し、３３．２ｇの淡黄色のカルバメート誘導体固体を生成した。
実施例２：
【００７９】
一連の反応を実施し、さまざまな溶媒、反応温度、及び反応時間を試験した。さまざまな反応条件を表１に示している。一般に、乾燥させた三首反応フラスコに１ｇの（＋）−ジヒドロテバイン、１．１ｇの重炭酸ナトリウム、０．８ｍＬのフェニルクロロホルメート、及び７ｍＬの溶媒を充填した；窒素下で、所望の温度で、所望の時間、得られた混合物を撹拌した。室温まで冷却後、１０ｍＬの水及び７ｍＬのジクロロメタンを添加することによって当該反応をクエンチした。１５分間、撹拌後、有機相を分離し、２時間、８ｍＬの０．５２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理し、その後、有機相を分離し、さらに７ｍＬの０．５２Ｎ水酸化ナトリウムで３回、洗浄した。その後、７ｍＬの５％ギ酸で１回、８ｍＬの水で１回、有機相を洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過及び揮発物の除去後、イソプロパノールから粗材料を再結晶化し、所望のカルバメート誘導体を生成した（表１を参照）。ジクロロエタンの存在下で反応させると、低温でも高収率が得られることがわかった。
【表１】
0006389252.tif 000008
実施例３：
【００８０】
乾燥させた三首反応フラスコに、９８ｇの（＋）−ジヒドロテバイン、８４ｇの重炭酸ナトリウム、及び７０８ｍＬのアセトニトリルを充填した。窒素下で、氷浴で１０分間、得られた混合物を撹拌し、反応物に６４．５ｍＬのフェニルクロロホルメートを充填した。３時間、５０℃まで得られた反応物を加熱した。反応物を室温まで冷却した後、反応物に７０８ｍＬのエチルアセテート及び３００ｍＬの水を添加した。分離した有機相に、さらに３００ｍＬのエチルアセテート及び１００ｍＬのジクロロメタンを充填した。０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液で４回、塩水で１回、得られた有機相を洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過及び揮発物の除去後、イソプロパノール及びクロロホルムの混合物から残留物を再結晶化し、１１２ｇのカルバメート誘導体を生成した。
実施例４：
【００８１】
乾燥させた三首反応フラスコに、３５．５ｇの（＋）−ジヒドロテバイン、３９ｇの重炭酸ナトリウム、１２．４ｇの無水硫酸マグネシウム、及び２５６ｍＬのアセトニトリルを充填した。窒素下で３０分間、得られた混合物を撹拌し、その後、氷浴で１５分間、冷却した。反応物に、２８．４ｍＬのフェニルクロロホルメートを充填した。３時間、５０℃まで得られた反応物を加熱した。反応物を室温まで冷却した後、混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。２時間、混合した濾液及び洗液を０．５２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。有機相を分離した及びさらに３００ｍＬの０．５２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で３回、０．３％ＨＣｌで１回、１０％塩水で１回、洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過及び揮発物の除去後、イソプロパノール／エチルアセテートから粗材料を結晶化し、３８．２ｇのカルバメート誘導体を生成した。
実施例５：
【００８２】
乾燥させた三首反応フラスコに、１５．１ｇの（＋）−ジヒドロテバイン、１３ｇの重炭酸ナトリウム、及び１１３ｍＬのクロロホルムを充填した。窒素下で、氷浴で１０分間、撹拌後、反応混合物に１０ｍＬのフェニルクロロホルメートを添加した。５時間、５０℃まで反応物を加熱した。その後、反応物にさらに８．３ｇの重炭酸ナトリウム及び６．６ｍＬのフェニルクロロホルメートを添加した。さらに２時間、５０℃で反応を継続させた。室温まで冷却後、反応物に３００ｍＬのジクロロメタンを添加した。固体を濾過して除去し、１２０ｍＬの１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で３回、４％ギ酸３回、水で１回、有機濾液を洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過及び揮発物の除去後、ＩＰＡ中で粗材料を結晶化し、１７．４ｇのカルバメート誘導体を生成した。
実施例６：Ｎ−エトキシカルボニルノルジヒドロテバインの合成
【００８３】
以下の反応スキームに従って、ジヒドロテバインからＮ−エトキシカルボニルノルジヒドロテバインを調製した。
【化７】
0006389252.tif 000009
【００８４】
２５．０３ｇの（−）−ジヒドロテバイン、２８．０８ｇのＮａＨＣＯ３及び１７５ｍＬのエタノールを含まないクロロホルムの混合物に、２３ｍＬのエチルクロロホルメートを添加した。この結果、反応混合物が室温から３３℃になった。５０℃を超える温度で、４．５時間、混合物を維持し、その後、室温で一晩、撹拌した。氷中で混合物を冷却し、ゆっくりと３００ｍＬの水でクエンチした。分液漏斗及びフラスコに混合物を注入し、１００ｍＬの水で洗浄し、漏斗に添加した。層を分離させた。２００ｍＬのクロロホルムで水層を抽出した。２５ｇのＭｇＳＯ４と、半時間、混合したクロロホルム相を撹拌した。濾過及び揮発物の除去後、９８％の面積純度で３５ｇの油カルバメート誘導体が生成された。
実施例７：ヒンダードアミンの存在下でのフェニルカルバメート誘導体の合成
【００８５】
以下の反応スキームに従って、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及び／またはＮａＨＣＯ３の存在下で、フェニルクロロホルメートによってジヒドロテバインをジメチル化した。
【化８】
0006389252.tif 000010
【００８６】
当該反応では、ジクロロメタンの基質に対する容積と質量の比１０：１で、２．５当量のフェニルクロロホルメートと（−）−ジヒドロテバイン（ＤＨＴ）を反応させた。各反応に添加したＤＩＰＥＡ及び／またはＮａＨＣＯ３の量は、表２に示している。４０℃で、２時間、反応を進行させた。表２にカルバメートの収率を示している。ヒンダードアミンを存在させた結果、基質のジメチル化化合物への転化率が高くなった。
【表２】
0006389252.tif 000011
実施例８：ヒンダードアミンの存在下でのクロロエチルカルバメート誘導体の合成
【００８７】
以下の反応スキームに従って、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及び／またはＮａＨＣＯ３の存在下で、クロロエチルクロロホルメートによってジヒドロテバインをジメチル化した。
【化９】
0006389252.tif 000012
【００８８】
メタノールの基質に対する容積と質量の比１０：１で、２．５当量の１−クロロエチル（ｃｈｌｏｒｏｔｈｅｙｌ）クロロホルメートと、（−）−ジヒドロテバイン（ＤＨＴ）を反応させた。各反応に添加したＤＩＰＥＡ及び／またはＮａＨＣＯ３の量は、表３に示している。４０℃で、２時間、反応を進行させた。表３にカルバメートの収率を示している。ヒンダードアミンを存在させた結果、基質のジメチル化化合物への転化率が高くなった。
【表３】
0006389252.tif 000013
実施例９：Ｎ−フェノキシカルボニルノルジヒドロテバインの加水分解
【００８９】
以下の反応スキームに従って、Ｎ−フェノキシカルボニルジヒドロテバインをノルジヒドロテバインに加水分解した。
【化１０】
0006389252.tif 000014
【００９０】
ＫＯＨ、ノルジヒドロテバインフェニルカルバメート、プロピレングリコール（ＰＰＧ；漏斗から離れたオピエート中で洗浄するために用いた）及び水の混合物を、半リットルのＨａｓｔｅｌｌｏｙ  Ｐａｒｒ反応器に入れ、窒素でフラッシュし及び密封した。表４に、４つの別々の実験で用いた基質、ＫＯＨ、ＰＰＧ、及び水の量を示している。１００℃を超える温度で、４時間、１１５〜１２５℃で少なくとも３時間、反応器を加熱した。室温まで冷却後、反応器に出発カルバメート１グラム当たり７．８ｍＬの水を添加し、混合物を撹拌し、ビーカーに注入した。最少量の水で反応器の内部をすすぎ、ビーカー中の水混合物に添加した。氷浴で、カルバメート１グラム当たり９．４ｍＬのジクロロメタンと混合物を撹拌した。層を分離させた。各回、カルバメート１グラム当たり６．２ｍＬのジクロロメタンで４回、水層を抽出した。有機抽出物を混合した。混合した有機抽出物中の揮発物の除去後、油残留物が残った。カルバメート１グラム当たり９．４ｍＬのジクロロメタン中で、油残留物を溶解し、その後、２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、ジクロロメタンを除去し、残留物にカルバメート１グラム当たり０．９４ｍＬのメタノールを添加した。全揮発物の除去後、出発カルバメート１グラム当たり３．７５ｍＬのエチルアセテート中で、残留油を再溶解した。混合物を撹拌し、冷却した。濾過によって得られた固体を採集し、エチルアセテートで洗浄し、真空下で乾燥させ、固体生成物が得られた。表４に生成したノルジヒドロテバインの量を示している。
【表４】
0006389252.tif 000015
実施例１０：Ｎ−エトキシカルボニルノルジヒドロテバインの加水分解
【００９１】
以下の反応スキームに従って、ノルジヒドロテバインエチルカルバメートをノルジヒドロテバインに加水分解した。
【化１１】
0006389252.tif 000016
【００９２】
４０ｍＬのイソプロパノール中に、３５ｇの粗（−）−１７−エチルカルボマチル−４，５−エポキシ−３−メトキシ−６−メトキシ−（５α）−モルフィナン−６−エン（２９〜３０ｇの所望の材料と残留溶媒と６ｇの追加の固体材料を含有すると推定される）を撹拌した。化合物の結晶化を開始し、化合物が溶解するまで混合物を加熱した。半リットルＰａｒｒ反応器に温かい混合物を注入し、２０ｍＬのイソプロパノールで出発容器をすすぎ、反応器に添加した。反応器に２２０ｍＬのプロピレングリコール、８０ｍＬの水及び３５ｇのＫＯＨを添加した。反応器を窒素でフラッシュし、密閉した。最初にサンプリングする前に、１２０℃（全体で１１０〜１２５℃の範囲で）を超える温度で、計１２時間、反応物を加熱した。ＨＰＬＣ面積によると、９０％がノルジヒドロテバインであり、カルバメートの１．７％が残った。さらに２時間、１１０℃を超える温度で加熱すると、カルバメートの０．８％が残った。２００ｍＬの水で内容物を反応器から洗い出し、３００ｍＬのジクロロメタンと撹拌した。１５０ｍＬのジクロロメタンで２回、水層を抽出した。ジクロロメタン抽出物を混合し、１００ｍＬの水で洗浄した。ロータリー蒸発すると、３６ｇの油が得られた。１２５ｍＬのエチルアセテート中でこれを加熱すると、固体が得られた。内容物をロータリー蒸発すると８９ｇが得られた。氷浴で冷却し、続いて濾過すると、１６．２ｇのノルジヒドロテバイン（５８％）が得られた。
実施例１１：ノルジヒドロテバインＨＣｌ塩の合成
【００９３】
結晶化することなく、加熱により５０ｍＬのイソプロパノール中で実施例１０で調製した粗油（−）−ノルジヒドロテバインの試料（１２．９ｇ）を溶解した。温かい混合物に、４．４ｇの濃塩酸を添加した。固体を沈殿させた。室温で混合物を濾過し、冷たいイソプロパノールで洗浄した。オーブンで乾燥させると１３．０ｇの（−）−ノルジヒドロテバイン塩酸塩が得られた。
実施例１２：加水分解反応の変更
【００９４】
低温で加水分解反応を実施できるかどうかを決定するためにいくつかの異なる溶媒系を試験した。反応温度を低下させると、ガラスのアルカリ腐食を減少させることができる。出発カルバメートが低温で完全に溶解しなかった場合、相間移動剤を含めた。さらに、求核触媒が加水分解の速度を増加させるかどうかを決定するために求核触媒を試験した。
【００９５】
ひとつの実験では、水性水酸化カリウムとともに、プロピオニトリル及びプロピレングリコールの混合物と（＋）−ノルジヒドロテバインフェニルカルバメートの方が、プロピレングリコール及び水性水酸化カリウムより８０℃で溶解した（実施例９で用いたとおり）。加水分解の速度は、最初、８０℃で、標準溶媒系と比較してプロピオニトリル及びプロピレングリコール溶媒系の方が速かった。しかしながら、反応が進行すると、プロピオニトリルが加水分解を開始し、水酸化カリウムを消費し、カルバメートの加水分解速度を低下させた。持続的に速い加水分解速度を維持するために水酸化カリウムの反応混合物への添加を計量することによって、この方法を変更することができると予測される。
【００９６】
もうひとつの実験では、標準プロピレングリコール溶媒混合物に、理論量以下のアルギニンを添加し、標準１１０℃で反応物を加熱した。ノルジヒドロテバインフェニルカルバメートが、１時間以内で完全に加水分解してノルジヒドロテバインとなるのが認められた。同じ溶媒及び温度条件で、加水分解しない反応での３時間と比較して４５分間であった。
【００９７】
さらに、ジオキサン及び水を含む溶媒系を用いた。反応混合物が、８０℃で完全に混和しなかったので、当該反応は、この温度で遅い加水分解速度を示した。その後、相間移動剤としてテトラブチルアンモニウムブロミドを添加した。加水分解速度が、８０℃で劇的に増加するのが認められた。さらに、理論量以下のイミダゾールを含有した、反応混合物が、加水分解しない反応混合物の速度の２倍の速さであった加水分解速度を示した。もうひとつの実験では、ジオキサン及びプロピレングリコールの混合物が、８０℃で水、水酸化カリウム、及び基質と単一相を形成するのが認められた。
【００９８】
さらにもうひとつの実験では、水性水酸化カリウム及び基質とジオキサン及びピリジンの混合物を混合した。８０℃で、理論量以下のイミダゾールを含有する反応混合物は、加水分解するのが、加水分解しない反応より２．６倍速いことが認められた。８０℃で、テトラブチルアンモニウムブロミドを含有する反応混合物は、加水分解するのが、加水分解しない反応より１．６倍速いことが認められた。イミダゾールが求核触媒であり、及びテトラブチルアンモニウムブロミドが相間移動剤であるので、２つの物質は２つの異なる機序によって反応を加速するはずである。このため、これらの２つの物質の組合せが加成的である、またはさらに協調作用があると予測される。
実施例１３：テトラブチルアンモニウム塩による加水分解
【００９９】
以下の反応に従って、中性条件下で、環状−エチレンアセタール−Ｎ−フェノキシカルボニルノルジヒドロコデイノンを環状−エチレンアセタール−ノルジヒドロコデイノンに加水分解した。
【化１２】
0006389252.tif 000017
【０１００】
溶媒の基質に対する容積と質量の比１０：１で、溶媒と（＋）−環状−エチレンアセタール−Ｎ−フェノキシカルボニルノルジヒドロコデイノンを混合した。これに、ＴＨＦ中の容積１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加した。表５に各反応で用いた溶媒及びテトラブチルアンモニウムフルオリドの量を示している。ＴＨＦが蒸留除去される第１の温度まで、油浴中で得られた混合物を加熱した。その後、第２の温度で窒素下で特定の時間、反応混合物を維持した。表５に温度及び時間を示している。ＨＰＬＣにより生成物を分析し、各反応の収率（すなわち、生成物の積分面積）を表５に示している。中性加水分解条件下で高収率のノルジヒドロコデイノンが得られた。
【表５】
0006389252.tif 000018
実施例１４：ノルブプレノルフィンの合成
【０１０１】
以下の反応スキームに従って、ノルブプレノルフィンを調製することができる。
【化１３】
0006389252.tif 000019
【０１０２】
第１のステップでは、約１．５〜３当量のフェニルクロロホルメート及び約３〜４当量の重炭酸ナトリウムと、Ｎ−メチル−３−Ｏ−メチルブプレノルフィンを接触させることができ、約２０〜８０℃の温度で反応を実施することができる。第２のステップでは、約６〜８当量のＫＯＨ及び約７〜１０当量のジエチレングリコールとＮ−フェノキシカルボニル−３−Ｏ−メチルブプレノルフィンを接触させることができ、約１１０〜１２５℃の温度で反応を実施することができる。標準的方法を用いて反応混合物から３−Ｏ−メチルノルブプレノルフィンを単離することができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（ＩＩＩ）を含む化合物の調製方法であって、前記方法が、（ａ）式（Ｉ）を含む化合物をヒドロカルビルハロホルメート、ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１８、及びヒンダード第三級アミンと接触させ、式（ＩＩ）を含む化合物を形成すること；及び（ｂ）以下の反応スキームに従って、式（ＩＩ）を含む化合物を加水分解剤と接触させ、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成することを含み、
【化１４】
0006389252.tif 000020
式中：Ａが、酸素、硫黄、または窒素であり；Ｒが、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、独立して水素、アミノ、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ１６１１、｛−｝ＮＨＲ１６１１、｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂが、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ１６１１、｛−｝ＮＨＲ１６１１、｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；＃が６、７、８、１０、１５、１６のいずれかである、Ｒ＃ａ及びＲ＃ｂの任意の対が、任意で｛＝｝Ｏ、｛＝｝Ｓ、｛＝｝ＣＨ２、｛＝｝ＮＲ１６１２、または、ｎが１以上の整数である、｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝から選択される部分をともに形成し；Ｒ１８が、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ１６１１及びＲ１６１２が、独立してヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｘがハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのうちのひとつ以上が、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、またはこれらの組合せから選択される環または環系の一部を形成することができ；位置６及び７、７及び８、ならびに８及び１４の炭素原子間の破線は、（ａ）全炭素原子間の単結合、任意でＲ６の対及びＲ１４のひとつがアルカン架橋を形成する；（ｂ）位置７及び８ならびに８及び１４とも炭素間の単結合、及び、Ｒ６の対のひとつだけが存在する、位置６及び７の炭素間の二重結合；（ｃ）位置６及び７ならびに８及び１４とも炭素間の単結合、及び、Ｒ７及びＲ８の各対のひとつだけが存在する、位置７及び８の炭素間の二重結合；または（ｄ）位置６及び７ならびに８及び１４とも炭素間の二重結合、及び、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の各対のひとつだけが存在し、Ｒ１４が存在しない、位置７及び８の炭素間の単結合から選択される炭素−炭素結合を表す、前記方法。
（項目２）
Ａが酸素であり；Ｒがメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、またはアリルであり；Ｒ３が、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、または｛−｝ＯＲ１６１１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂが、存在する場合、水素であり；Ｒ１４が水素、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、｛−｝ＯＲ１６１１であり、またはＲ６の対のひとつとアルカン架橋を形成し、Ｒ１８が、アルキル、ハロ−置換アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アリール、または置換アリールである、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ６ａが、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、｛−｝ＯＲ１６１１、または｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２であり、Ｒ６ｂが水素であり、またはＲ６ａ及びＲ６ｂがともに｛＝｝Ｏ、｛＝｝ＣＨ２、または｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが水素であり、Ｒ１４が水素、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、または｛−｝ＯＲ１６１１であり；またはＲ６ａが｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、または｛−｝ＯＲ１６１１であり、Ｒ６ｂ及びＲ１４がアルカン架橋を形成し、Ｒ７ａがアルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ７ｂが水素である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記ヒドロカルビルハロホルメートがアルキルハロホルメート、ハロ−置換アルキルハロホルメート、アルケニルハロホルメート、アルコキシアルキルハロホルメートまたはアリールハロホルメートであり；前記ヒンダード第三級アミンがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−エチルブチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−ペンチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）、またはこれらの組合せであり；前記式（Ｉ）を含む化合物の前記ヒドロカルビルハロホルメートと前記ヒンダード第三級アミンに対するモル比が、約１：１：１〜約１：３：３である、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
ステップ（ａ）が、さらに無機プロトン受容体を含み、前記無機プロトン受容体が無機塩であり、前記ヒンダード第三級アミンの前記無機塩に対するモル比が約１：７〜約１：８である、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
ステップ（ａ）がジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、トルエン、またはこれらの組合せから選択される溶媒の存在下で実施され；前記溶媒の前記式（Ｉ）を含む化合物に対する容積と質量の比が、約２：１〜約２０：１であり；ステップ（ａ）が約２０℃〜約６０℃の温度で実施される、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記加水分解剤が第四級アンモニウム塩であり；式（ＩＩ）を含む化合物の第四級アンモニウム塩に対するモル比が約１：２０〜約１：８０であり；ステップ（ｂ）がジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミド、またはこれらの組合せから選択される溶媒の存在下で実施され；前記溶媒の前記式（ＩＩ）を含む化合物に対する容積と質量の比が約５：１〜約２０：１であり；ステップ（ｂ）が約７０℃〜約１００℃の温度で実施される、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記加水分解剤が求核剤であり；前記求核剤がアルカリ金属水酸化物であり；前記式（ＩＩ）を含む化合物の前記アルカリ金属水酸化物に対するモル比が約１：５〜約１：１０である、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
ステップ（ｂ）がグリコールを含む溶媒系の存在下で実施され、かつステップ（ｂ）が約１００℃〜約１３０℃の温度で実施される、またはステップ（ｂ）がアセトニトリル、ジオキサン、プロピオニトリル、ピリジン、またはこれらの組合せから選択される溶媒の存在下で実施され、かつステップ（ｂ）が約６０℃〜約１００℃の温度で実施される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
さらに求核触媒、相間移動剤、またはこれらの組合せを含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
ステップ（ａ）及び（ｂ）が、前記の式（ＩＩ）を含む化合物の単離なしで、単一の反応ポット中で実施される、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）を含む化合物が、独立して、（−）または（＋）の光学活性を有し；Ｃ−１５及びＣ−１６炭素がともに分子のα面または分子のβ面にあるならば、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、及びＣ−９の立体配置が、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳ、またはＳＳＳＳである、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
ステップ（ａ）が省略され、前記加水分解剤が第四級アンモニウム塩である、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
式（ＩＩ）を含む化合物の第四級アンモニウム塩に対するモル比が約１：２０〜約１：８０であり；前記方法がジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミド、またはこれらの組合せから選択される溶媒の存在下で実施され；前記溶媒の前記式（ＩＩ）を含む化合物に対する容積と質量の比が約５：１〜約２０：１であり；前記方法が約７０℃〜約１００℃の温度で実施される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記の式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）を含む化合物が、独立して、（−）または（＋）の光学活性を有し；Ｃ−１５及びＣ−１６炭素がともに分子のα面または分子のβ面にあるならば、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、及びＣ−９の立体配置が、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳ、またはＳＳＳＳである、項目１３または１４に記載の方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目がさらに提供される。
（項目１）
式（ＩＩＩ）を含む化合物の調製方法であって、前記方法が、（ａ）式（Ｉ）を含む化合物をヒドロカルビルハロホルメート、ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１８、及びヒンダード第三級アミンと接触させ、式（ＩＩ）を含む化合物を形成すること；及び（ｂ）以下の反応スキームに従って、式（ＩＩ）を含む化合物を第四級アンモニウム塩と接触させ、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成することを含み、
【化１５】
0006389252.tif 000021
式中：Ａが、酸素、硫黄、または窒素であり；Ｒが、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、独立して水素、アミノ、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ１６１１、｛−｝ＮＨＲ１６１１、｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂが、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ１６１１、｛−｝ＮＨＲ１６１１、｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；＃が６、７、８、１０、１５、１６のいずれかである、Ｒ＃ａ及びＲ＃ｂの任意の対が、任意で｛＝｝Ｏ、｛＝｝Ｓ、｛＝｝ＣＨ２、｛＝｝ＮＲ１６１２、または、ｎが１以上の整数である、｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝から選択される部分をともに形成し；Ｒ１８が、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ１６１１及びＲ１６１２が、独立してヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｘがハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂのうちのひとつ以上が、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、またはこれらの組合せから選択される環または環系の一部を形成することができ；位置６及び７、７及び８、ならびに８及び１４の炭素原子間の破線は、（ａ）全炭素原子間の単結合、任意でＲ６の対及びＲ１４のひとつがアルカン架橋を形成する；（ｂ）位置７及び８ならびに８及び１４とも炭素間の単結合、及び、Ｒ６の対のひとつだけが存在する、位置６及び７の炭素間の二重結合；（ｃ）位置６及び７ならびに８及び１４とも炭素間の単結合、及び、Ｒ７及びＲ８の各対のひとつだけが存在する、位置７及び８の炭素間の二重結合；または（ｄ）位置６及び７ならびに８及び１４とも炭素間の二重結合、及び、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の各対のひとつだけが存在し、Ｒ１４が存在しない、位置７及び８の炭素間の単結合から選択される炭素−炭素結合を表す、前記方法。
（項目２）
Ａが酸素であり；Ｒがメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、またはアリルであり；Ｒ３が、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、または｛−｝ＯＲ１６１１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８ａＲ８ｂ、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、及びＲ１６ｂが、存在する場合、水素であり；Ｒ１４が水素、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、｛−｝ＯＲ１６１１であり、またはＲ６の対のひとつとアルカン架橋を形成し、Ｒ１８が、アルキル、ハロ−置換アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アリール、または置換アリールである、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ６ａが、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、｛−｝ＯＲ１６１１、または｛−｝ＮＲ１６１１Ｒ１６１２であり、Ｒ６ｂが水素であり、またはＲ６ａ及びＲ６ｂがともに｛＝｝Ｏ、｛＝｝ＣＨ２、または｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが水素であり、Ｒ１４が水素、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、または｛−｝ＯＲ１６１１であり；またはＲ６ａが｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ−アルキル、または｛−｝ＯＲ１６１１であり、Ｒ６ｂ及びＲ１４がアルカン架橋を形成し、Ｒ７ａがアルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ７ｂが水素である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記ヒドロカルビルハロホルメートがアルキルハロホルメート、ハロ−置換アルキルハロホルメート、アルケニルハロホルメート、アルコキシアルキルハロホルメートまたはアリールハロホルメートであり；前記ヒンダード第三級アミンがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−エチルブチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−ペンチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）、またはこれらの組合せであり；前記式（Ｉ）を含む化合物の前記ヒドロカルビルハロホルメートと前記ヒンダード第三級アミンに対するモル比が、約１：１：１〜約１：３：３である、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
ステップ（ａ）が、さらに無機プロトン受容体を含み、前記無機プロトン受容体が無機塩であり、前記ヒンダード第三級アミンの前記無機塩に対するモル比が約１：７〜約１：８である、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
ステップ（ａ）がジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、トルエン、またはこれらの組合せから選択される溶媒の存在下で実施され；前記溶媒の前記式（Ｉ）を含む化合物に対する容積と質量の比が、約２：１〜約２０：１であり；ステップ（ａ）が約２０℃〜約６０℃の温度で実施される、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
式（ＩＩ）を含む化合物の第四級アンモニウム塩に対するモル比が約１：２０〜約１：８０であり；ステップ（ｂ）がジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミド、またはこれらの組合せから選択される溶媒の存在下で実施され；前記溶媒の前記式（ＩＩ）を含む化合物に対する容積と質量の比が約５：１〜約２０：１であり；ステップ（ｂ）が約７０℃〜約１００℃の温度で実施される、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
ステップ（ａ）及び（ｂ）が、前記の式（ＩＩ）を含む化合物の単離なしで、単一の反応ポット中で実施される、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）を含む化合物が、独立して、（−）または（＋）の光学活性を有し；Ｃ−１５及びＣ−１６炭素がともに分子のα面または分子のβ面にあるならば、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、及びＣ−９の立体配置が、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳ、またはＳＳＳＳである、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
ステップ（ａ）が省略される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
式（ＩＩ）を含む化合物の第四級アンモニウム塩に対するモル比が約１：２０〜約１：８０であり；前記方法がジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミド、またはこれらの組合せから選択される溶媒の存在下で実施され；前記溶媒の前記式（ＩＩ）を含む化合物に対する容積と質量の比が約５：１〜約２０：１であり；前記方法が約７０℃〜約１００℃の温度で実施される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記の式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）を含む化合物が、独立して、（−）または（＋）の光学活性を有し；Ｃ−１５及びＣ−１６炭素がともに分子のα面または分子のβ面にあるならば、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、及びＣ−９の立体配置が、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳ、またはＳＳＳＳである、項目１０または１１に記載の方法。