(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006283691.tif 000228
の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１はＡｒ１またはＡｒ２であり、
Ｒ２は、水素、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンまたは１，２−エタンジイルは、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｌは、共有結合、１，２−シクロプロパンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−、
３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、フェニルおよびＣ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、または
２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されているＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ａｒ１は、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピロリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾピラニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択される環構造であり、
前記環構造は、ハロと、オキソと、Ａｒ３と、Ｒ０と、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルと、
ハロおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ２は、ＯＲ９および３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニルであり、前記フェニルは、ハロと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ３は、ハロと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＲ６またはＮであり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ９は水素、シクロＣ３〜７アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリルおよびピロリジニルからなる群から選択される環構造であり、前記環構造は、ハロまたは１つまたは複数のハロ原子で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている］
または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ１はＡｒ１またはＡｒ２であり、
Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンまたは１，２−エタンジイルは、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｌは、共有結合、１，２−シクロプロパンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−、Ｃ１〜６アルカンジイル、または
２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されているＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ａｒ１は、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピロリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾピラニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択される環構造であり、
前記環構造は、ハロと、オキソと、Ｒ０と、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルと、ハロおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ２は、ＯＲ９および３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニルであり、前記フェニルは、ハロと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシと、
１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５は水素であり、ＸはＣＲ６であり、Ｒ６は水素であり、
Ｒ９は水素、シクロＣ３〜７アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ０は、ハロまたは１つまたは複数のハロ原子で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているピペリジニルである、化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ１はＡｒ１またはＡｒ２であり、
Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンであり、
Ｌは、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−、Ｃ１〜６アルカンジイル、または
２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されているＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ａｒ１は、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルからなる群から選択される環構造であり、
前記環構造は、ハロと、Ａｒ３と、オキソと、Ｒ０と、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルと、Ｃ１〜４アルキルオキシとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ２は、ＯＲ９および３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニルであり、前記フェニルは、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシ、および１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ３は１つまたは複数のＣＦ３サブシテューエンツ（ｓｕｂｓｉｔｕｅｎｔｓ）で任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は水素であり、
ＸはＣＲ６であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ９は水素、シクロＣ３〜７アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ０は、１つまたは複数のハロ原子で任意選択的に置換されている１つまたは複数のＣ１〜４アルキル基で任意選択的に置換されているピペリジニルからなる群から選択される環構造である、化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ１はＡｒ１であり、Ａｒ１は、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、インダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルからなる群から選択される環構造である、化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１がＡｒ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２がＣ１〜４アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｚがメチレンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２がＣ１〜４アルキルであり、ＬがＣ１〜６アルカンジイルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
ＸがＣＲ６である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２で置換されている炭素原子がＲ配置を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ３の位置が式（Ｉ−ｘ）
【化２】
0006283691.tif 000229
に示すように配置されている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
薬学的に許容される担体、および有効成分として、治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドに関連する認知症から選択される疾患または病態の処置または予防に使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドに関連する認知症から選択される疾患または病態を処置または予防するのに用いるための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体病による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害または血管性神経認知障害から選択される疾患または病態を処置または予防するのに用いるための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体病による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害または血管性神経認知障害から選択される疾患または病態の処置または予防に用いるための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、γセクレターゼ調節剤として有用な新規な置換ピリド−ピペラジノン誘導体に関する。本発明は、そのような新規な化合物を調製する方法、前記化合物を有効成分として含む医薬組成物、および医薬品としての前記化合物の使用にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知および行動安定性の喪失を特徴とする進行性の神経変性障害である。６５歳を超える人口の６〜１０％がＡＤに罹患し、８５歳を超えると最大５０％がＡＤに罹患する。それは認知症の主因となっており、心血管疾患およびがんに続く３番目の死因となっている。現在、ＡＤの有効な処置法はない。米国におけるＡＤ関連の総純費用は年間１０００億ドルを超える。
【０００３】
しかし、ＡＤの原因は単純ではなく、（１）年齢、（２）家族歴および（３）頭部外傷を含む一定の危険因子と関連付けられており、他の因子としては環境毒素および教育水準の低さが挙げられる。具体的な辺縁皮質および大脳皮質の神経病理学的病変としては、過剰リン酸化タウタンパク質からなる細胞内神経原線維変化、およびアミロイドベータペプチドの線維状凝集体の細胞外沈着（アミロイド斑）が挙げられる。アミロイド斑の主成分は、様々な長さのアミロイドベータ（Ａ−ベータ、ＡベータまたはＡβ）ペプチドである。その変種の１つであるＡβ１−４２ペプチド（Ａベータ−４２）は、アミロイド形成の主要な原因物質であると考えられている。別の変種には、Ａβ１−４０−ペプチド（Ａベータ−４０）がある。Ａβは、前駆体タンパク質であるベータアミロイド前駆体タンパク質（ベータ−ＡＰＰまたはＡＰＰ）のタンパク質分解産物である。
【０００４】
家族性早発性常染色体優性型のＡＤは、βアミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰまたはＡＰＰ）ならびにプレセニリンタンパク質１および２のミスセンス変異に関連付けられてきた。一部の患者で、遅発型のＡＤは、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）遺伝子の特定の対立遺伝子、より最近ではα２−マクログロブリンの突然変異の所見との相関が示されており、それはＡＤ患者集団の少なくとも３０％に関連付けられる可能性がある。このような異質性にも関わらず、全ての形態のＡＤは同様の病理学的所見を示す。遺伝子解析により、ＡＤの論理的治療方法に関する最良の手掛かりが得られた。これまでに発見された突然変異は全て、Ａベータ−ペプチド（Ａβ）として知られるアミロイド形成性ペプチド、特にＡβ４２の量的または質的産生に影響を及ぼし、ＡＤの「アミロイドカスケード仮説」を強く裏付けてきた（Ｔａｎｚｉ  ａｎｄ  Ｂｅｒｔｒａｍ，２００５，Ｃｅｌｌ  １２０，５４５）。Ａβペプチド生成とＡＤ病理との間に関連がある可能性が高く、これはＡβ産生機序をより十分に理解する必要があることを強調し、Ａβ濃度の調節による治療方法の強い根拠となる。
【０００５】
Ａβペプチドの放出は、それぞれβ−およびγ−セクレターゼによるＡβペプチドのＮ末端（Ｍｅｔ−Ａｓｐ結合）およびＣ末端（３７〜４２番目の残基）の切断と称される少なくとも２種のタンパク質分解活性により調節される。分泌経路には、最初にβ−セクレターゼにより切断が行われることを示す証拠があり、それによりｓ−ＡＰＰβ（ｓβ）が分泌され、１１ｋＤａの膜結合カルボキシ末端断片（ＣＴＦ）が保持される。ＣＴＦは、γ−セクレターゼによる切断の後、Ａβペプチドを生成するものと考えられる。特定のタンパク質（プレセニリン）の特定の遺伝子コード領域に、ある一定の突然変異を有する患者では、比較的長いアイソフォームであるＡβ４２の量が選択的に増加し、これらの突然変異は家族性早発性ＡＤとの相関が示されてきた。したがって、多くの研究者はＡβ４２がＡＤの主な病因であると考えている。
【０００６】
γ−セクレターゼ活性は単一のタンパク質に帰することができず、実際には様々なタンパク質の集合体に関連していることが現在明らかになっている。
【０００７】
ガンマ（γ）−セクレターゼ活性は、プレセニリン（ＰＳ）へテロ二量体、ニカストリン、ａｐｈ−１およびｐｅｎ−２の少なくとも４つの成分を含有する多タンパク質複合体にある。ＰＳへテロ二量体は、前駆体タンパク質の細胞内タンパク質分解によって生じるアミノ末端ＰＳ断片およびカルボキシ末端ＰＳ断片からなる。触媒部位の２つのアスパラギン酸は、このヘテロ二量体の境界面にある。最近、ニカストリンがγ−セクレターゼ基質の受容体の役割を果たすことが示唆された。γ−セクレターゼの他のメンバーの機能は未知であるが、それらは全て活性に必要とされる（Ｓｔｅｉｎｅｒ，２００４．Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １（３）：１７５−１８１）。
【０００８】
したがって、第２の切断段階の分子機序は現在まで不明のままであるが、γ−セクレターゼ複合体はＡＤを処置する化合物の探求における主要なターゲットの１つとなっている。
【０００９】
ＡＤにおいてγ−セクレターゼを標的とする様々な戦略が提案されており、触媒部位を直接標的とすることから、γ−セクレターゼ活性の基質特異的阻害剤および調節剤を開発することに及んでいる（Ｍａｒｊａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，１−６）。したがって、セクレターゼを標的とする様々な化合物が記述された（Ｌａｒｎｅｒ，２００４．Ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ＡＤ：ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００−２００４．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １４，１４０３−１４２０）。
【００１０】
事実、この発見は、γ−セクレターゼに対する一定の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の効果を示した生化学研究によって裏付けられた（米国特許出願公開第２００２／０１２８３１９号明細書；Ｅｒｉｋｓｅｎ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２，４４０）。ＡＤを予防または処置するためのＮＳＡＩＤの使用に関する可能性のある欠点として、ＮＳＡＩＤはシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素阻害活性を有し、望ましくない副作用を引き起こし得ること、およびＣＮＳ浸透性が低いことが考えられる（Ｐｅｒｅｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，５７０５−５７２０）。より最近では、Ｃｏｘ阻害活性および関連する胃毒性のない鏡像異性体である、ＮＳＡＩＤ  Ｒ−フルルビプロフェンは、プラセボ群の患者と比較して、患者の思考能力も日常活動を行う能力も有意に改善しなかったため、大規模第ＩＩＩ相試験に失敗した。
【００１１】
国際公開第２０１０／１００６０６号パンフレットは、γ−セクレターゼ調節剤として使用するためのフェニルイミダゾールおよびフェニルトリアゾールを開示している。
【００１２】
米国特許出願公開第２００９００６２５２９号明細書は、Ａβによって引き起こされる疾患のための治療薬または予防薬として有効な多環式化合物に関する。
【００１３】
国際公開第２０１０／０７０００８号パンフレットは、γ−セクレターゼ調節剤として有用な新規な置換二環式イミダゾール誘導体に関する。
【００１４】
国際公開第２０１０／０８９２９２号パンフレットは、γ−セクレターゼ調節剤として有用な新規な置換二環式複素環化合物に関する。
【００１５】
国際公開第２０１１／００６９０３号パンフレットは、γ−セクレターゼ調節剤として有用な、新規な置換トリアゾールおよびイミダゾール誘導体に関する。
【００１６】
国際公開第２０１２／１３１５３９号パンフレットは、脳浸透性γ−セクレターゼ調節剤として有用な新規な二環式ピリジノンに関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
γ−セクレターゼ活性を調節し、それによりＡＤの処置に新たな道を開く新規な化合物が強く必要とされている。本発明の目的は、従来技術の欠点の少なくとも１つを克服もしくは改善すること、または有用な代替を提供することである。本発明の化合物または本発明の化合物の一部は、従来技術で開示された化合物と比較して、代謝安定特性が改善され、中枢脳利用能が改善され、溶解性が改善され、またはＣＹＰ阻害が低減されているものであり得る。したがって、本発明の目的は、このような新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の化合物は、γ−セクレターゼ調節剤として有用であることが判明した。本発明による化合物およびその薬学的に許容される組成物は、ＡＤの処置または予防に有用となり得る。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006283691.tif 000002
の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１はＡｒ１またはＡｒ２であり、
Ｒ２は、水素、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンまたは１，２−エタンジイルは、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｌは、共有結合、１，２−シクロプロパンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、フェニルおよびＣ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、または
２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されているＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ａｒ１は、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピロリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ−
［１，５−ａ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾピラニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択される環構造であり、
前記環構造は、ハロと、オキソと、Ａｒ３と、Ｒ０と、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルと、ハロおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ２は、ＯＲ９および３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニルであり、前記フェニルは、ハロと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシと、
１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ３は、ハロと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＲ６またはＮであり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ９は水素、シクロＣ３〜７アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリルおよびピロリジニルからなる群から選択される環構造であり、前記環構造は、ハロまたは１つまたは複数のハロ原子で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００２０】
本発明は、本発明の化合物の調製方法およびこれを含む医薬組成物にも関する。
【００２１】
本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでγ−セクレターゼ活性を調節することが判明し、したがって、ＡＤ、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ボクサー認知症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドに関連する認知症、好ましくはＡＤおよびβアミロイドの異常を伴う他の障害（例えば緑内障）の処置または予防に有用となり得る。
【００２２】
上記の、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物の薬理作用に鑑みて、これらは医薬品として使用するのに好適であり得るということになる。
【００２３】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物は、ＡＤ、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症およびダウン症候群の処置または予防に好適であり得る。
【００２４】
本発明は、γ−セクレターゼ活性を調節する医薬品を製造するための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【００２５】
本発明をここでさらに説明することにする。以下の節において、本発明の様々な態様がより詳細に定義される。そのように定義される各態様は、明白に否定されない限り、他の任意の１つまたは複数の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると示されている任意の特徴を、好ましいまたは有利であると示されている他の任意の１つまたは複数の特徴と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の化合物を記載する場合、使用する用語は、文脈上他の意味が示されていない限り、以下の定義に従って解釈されるべきである。
【００２７】
本発明において「置換された」という用語を使用するときは常に、特記しない限りまたは文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子または基の１個以上の水素、特に１〜３個の水素、好ましくは１個または２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを示すものであるが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度での単離および治療薬への製剤化に耐える十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
【００２８】
基または基の一部としての「ハロ」という用語は、特記しない限りまたは文脈から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを総称するものとする。
【００２９】
基または基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指し、ｎは１〜４の範囲の数である。Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜４アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。
Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個の炭素原子を伴う全ての直鎖状または分枝鎖状アルキル基を含み、したがって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）などを含む。
【００３０】
「シクロＣ３〜７アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を指す。好適なシクロＣ３〜７アルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３１】
基または基の一部としての「Ｃ１〜４アルキルオキシ」という用語は、ＲｂがＣ１〜４アルキルである式ＯＲｂを有する基を指す。好適なＣ１〜４アルキルオキシの非限定的な例として、メチルオキシ（メトキシとも称する）、エチルオキシ（エトキシとも称する）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００３２】
基または基の一部としての「Ｃ１〜６アルカンジイル」という用語は、例えば、メチレンまたはメタンジイル、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイルまたはエチリデン、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−１，１−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイルなどの、１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を示す。
【００３３】
基または基の一部としての「Ｃ２〜６アルカンジイル」という用語は、例えば、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイルまたはエチリデン、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−１，１−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイルなどの、２〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を示し、
特に、基または基の一部としての「Ｃ２〜６アルカンジイル」は、エタン−１，２−ジイルを示す。
【００３４】
同様に、基または基の一部としての「Ｃ１〜２アルカンジイル」という用語は、１〜２個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を示す。
【００３５】
「オキソ」という用語は＝Ｏを意味する。
【００３６】
「３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル」という用語は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラニルと等しく、「インダゾリル」は１Ｈ−インダゾリルと等しく、「３，４−ジヒドロ−２−ベンゾチオピラニル」は３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラニルと等しく、「３，４−ジヒドロ−２−ベンゾピラニル」は３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラニルと等しく、「３，４，５，６−テトラヒドロ−ピラニル」はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルと等しく、「３，４，５，６−テトラヒドロチオピラニル」はテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルと等しい。
【００３７】
変数「Ｌ」が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−を表すときは常に、カルボニル基が「Ｒ１」に結合しており、Ｃ１〜６アルカンジイルは分子の残部に結合しているものとする。これは式（Ｉ’）で示される。
【化２】
0006283691.tif 000003
【００３８】
本発明の化合物の化学名は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅにより合意された命名規則に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，命名ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １２．００  Ｐｒｏｄｕｃｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１；Ｂｕｉｌｄ  ３３１０４，２７  Ｍａｙ  ２００９）を使用して生成された。互変異性形態の場合、示された互変異性形態の名前が生成された。示されていない他の互変異性形態も本発明の範囲内に含まれることは明らかなはずである。
【００３９】
Ａｒ１またはＲ０の定義中の環構造のうちの１つが、１つまたは複数の置換基で置換されているときは常に、それらの置換基は、環構造の炭素原子または窒素原子に結合している任意の水素原子に置き換わり得る。
【００４０】
本明細書で使用する「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物を含むものとする。
【００４１】
本明細書で使用する場合、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは１個以上の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして示される任意の化学式は、それぞれにあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を想定している。
【００４２】
上記および下記で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体およびその互変異性形態を含むものとする。
【００４３】
上記および下記の「立体異性体」、「立体異性体の形態」または「立体化学的異性体の形態」という用語は、互換的に使用される。
【００４４】
本発明は、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００４５】
鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。
【００４６】
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００４７】
その全ての用語、すなわち、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に公知である。
【００４８】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って明記される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。
【００４９】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば（Ｒ）と明記されるとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばＥと明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばシスと明記されるとき、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００５０】
式（Ｉ）による化合物の一部は、その互変異性形態で存在する場合もある。このような形態が存在し得る限り、それは、上記の式（Ｉ）に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００５１】
したがって、１つの化合物が、立体異性体および互変異性体の両方の形態で存在し得ることになる。
【００５２】
治療用途には、式（Ｉ）の化合物の塩およびその溶媒和物は、対イオンが薬学的に許容されるものとする。しかし、薬学的に許容されない酸塩および塩基塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用途がある場合がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５３】
上記および下記の薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物が形成できる、治療活性を有する非毒性の酸付加塩および塩基付加塩の形態を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形態を以下の適切な酸で処理することによって簡便に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。
【００５４】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物は、適切な有機塩基および無機塩基で処理することによりそれらの非毒性の金属付加塩またはアミン付加塩の形態に変換することもできる。適切な塩基塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、第一級、第二級および第三級の、脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどが含まれる。逆に、塩形態は、酸で処理することにより遊離酸形態に変換することができる。
【００５５】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成できる水和物および溶媒付加形態、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００５６】
下記の方法で調製される本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物、特に当技術分野で公知の分割法に従って互いから分離できる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成され得る。式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物の鏡像異性体の形態を分割する方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーのことである。前記純粋な立体化学的異性体の形態は、反応が立体特異的に起こることを条件として、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体の形態からも誘導することができる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法により合成することになろう。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を使用するのが有利であろう。
【００５７】
本出願の枠組みにおいて、元素は、特に式（Ｉ）による化合物に関連して記載される場合、天然存在比または同位体が濃縮された形態のいずれかで、天然のまたは合成的に生成された、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含む。放射標識した式（Ｉ）の化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。
【００５８】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形である「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上、明らかに他の意味が示されていない限り、複数の指示対象も含むものとする。例えば、「１種の化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、１種の化合物または２種以上の化合物を意味する。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
0006283691.tif 000004
の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１はＡｒ１またはＡｒ２であり、
Ｒ２は、水素、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロ−チオピラニル、ピペリジニル、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンまたは１，２−エタンジイルは、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｌは、共有結合、１，２−シクロプロパンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、フェニルおよびＣ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、または
２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されているＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ａｒ１は、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピロリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ−
［１，５−ａ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾピラニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択される環構造であり、
前記環構造は、ハロと、オキソと、Ａｒ３と、Ｒ０と、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルと、ハロおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ２は、ＯＲ９および３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニルであり、前記フェニルは、ハロと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシと、
１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ３は、ハロと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＲ６またはＮであり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ９は水素、シクロＣ３〜７アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリルおよびピロリジニルからなる群から選択される環構造であり、前記環構造は、ハロまたは１つまたは複数のハロ原子で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１はＡｒ１であり、
Ｒ２は、水素、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンまたは１，２−エタンジイルは、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｌは、共有結合、１，２−シクロプロパンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、フェニルおよびＣ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、または
２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されているＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ａｒ１は、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピロリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ−
［１，５−ａ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾピラニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択される環構造であり、
前記環構造は、ハロと、オキソと、Ａｒ３と、Ｒ０と、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルと、ハロおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ３は、ハロと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＲ６またはＮであり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリルおよびピロリジニルからなる群から選択される環構造であり、前記環構造は、ハロまたは１つまたは複数のハロ原子で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１はＡｒ２であり、
Ｒ２は、水素、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンまたは１，２−エタンジイルは、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｌは、共有結合、１，２−シクロプロパンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、フェニルおよびＣ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、または
２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されているＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ａｒ２は、ＯＲ９および３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニルであり、前記フェニルは、ハロと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシと、
１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＲ６またはＮであり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ９は水素、シクロＣ３〜７アルキルまたはフェニルである］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１はＡｒ１またはＡｒ２であり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンまたは１，２−エタンジイルは、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｌは、共有結合、１，２−シクロプロパンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、フェニルおよびＣ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、または
２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されているＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ａｒ１は、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピロリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ−
［１，５−ａ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾピラニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択される環構造であり、
前記環構造は、ハロと、オキソと、Ａｒ３と、Ｒ０と、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルと、ハロおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ２は、ＯＲ９および３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニルであり、前記フェニルは、ハロと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシと、
１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ３は、ハロと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＲ６またはＮであり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ９は水素、シクロＣ３〜７アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリルおよびピロリジニルからなる群から選択される環構造であり、前記環構造は、ハロまたは１つまたは複数のハロ原子で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１はＡｒ１またはＡｒ２であり、
Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンまたは１，２−エタンジイルは、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｌは、共有結合、１，２−シクロプロパンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−、Ｃ１〜６アルカンジイル、または
２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されているＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ａｒ１は、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピロリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ−
［１，５−ａ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾピラニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択される環構造であり、
前記環構造は、ハロと、オキソと、Ｒ０と、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルと、ハロおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ２は、ＯＲ９および３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニルであり、前記フェニルは、ハロと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシと、
１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５は水素であり、ＸはＣＲ６であり、Ｒ６は水素であり、
Ｒ９は水素、シクロＣ３〜７アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ０は、ハロまたは１つまたは複数のハロ原子で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているピペリジニルである］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１はＡｒ１またはＡｒ２であり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンまたは１，２−エタンジイルは、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
ＬはＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ａｒ１は、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピロリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ−
［１，５−ａ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾピラニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択される環構造であり、
前記環構造は、ハロと、オキソと、Ａｒ３と、Ｒ０と、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルと、ハロおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシと
からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ２は、ＯＲ９および３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニルであり、前記フェニルは、ハロと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシと、
１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ３は、ハロと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＲ６またはＮであり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ９は水素、シクロＣ３〜７アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリルおよびピロリジニルからなる群から選択される環構造であり、前記環構造は、ハロまたは１つまたは複数のハロ原子で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１はＡｒ１またはＡｒ２であり、
Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンであり、
Ｌは、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−、Ｃ１〜６アルカンジイル、または
２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されているＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ａｒ１は、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルからなる群から選択される環構造であり、
前記環構造は、ハロと、Ａｒ３と、オキソと、Ｒ０と、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルと、Ｃ１〜４アルキルオキシとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ２は、ＯＲ９および３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニルであり、前記フェニルは、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシ、および１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ３は１つまたは複数のＣＦ３サブシテューエンツ（ｓｕｂｓｉｔｕｅｎｔｓ）で任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は水素であり、
ＸはＣＲ６であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ９は水素、シクロＣ３〜７アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ０は、１つまたは複数のハロ原子で任意選択的に置換されている１つまたは複数のＣ１〜４アルキル基で任意選択的に置換されているピペリジニルからなる群から選択される環構造である］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１はＡｒ１またはＡｒ２であり、
Ｒ２は水素またはメチルであり、
Ｚはメチレンであり、
Ｌは、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、Ｃ１〜２アルカンジイル、または
２つのジェミナルな水素原子が１，２−エタンジイルで置換されているＣ１〜２アルカンジイルであり、
Ａｒ１は、イミダゾール−１−イル、２−チエニル、３−チエニル、４−チアゾリル、３−ピロリジニル、１−ピペリジニル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、２−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−３−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル，１，３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−２−イル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−６−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル、インダゾール−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニルからなる群から選択される環構造であり、
前記環構造は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ａｒ３、オキソ、Ｒ０、イソプロピルオキシ、および３つのフルオロ基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ２は、ＯＲ９および３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニルであり、前記フェニルは、メチルと、ＣＦ３と、３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されているメトキシとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つの置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ３は１つのＣＦ３基で置換されているフェニルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチルであり、
Ｒ５は水素であり、
ＸはＣＨであり、
Ｒ９は、水素、シクロペンチル、シクロプロピルまたはフェニルであり、
Ｒ０は、１つのＣＦ３基で置換されている１−ピペリジニルからなる群から選択される環構造である］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、次の１つまたは複数の限定事項が適用される。
（ａ）Ｒ２は、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルである、
（ｂ）Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルである、
（ｃ）Ｌは、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、フェニルおよび
Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜６アルカンジイルである、
（ｄ）Ｒ３は水素である、
（ｅ）Ｒ４はＣ１〜４アルキルである、
（ｆ）Ｒ５は水素である、
（ｇ）ＸはＣＲ６である、
（ｈ）Ｒ６は水素である、
（ｉ）Ｒ７はＣ１〜４アルキルである、
（ｊ）Ｒ８はＣ１〜４アルキルである、
（ｋ）Ｒ０は、ハロ、または１つまたは複数のハロ原子で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているピペリジニルである。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ１はＡｒ１である。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ１はＡｒ２である。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ２は、水素、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルである。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ２は水素である。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ２はＣ１〜４アルキル、特にメチルである。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ２は、水素、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルである。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ２は、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルである。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ２は、水素、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＮＲ７Ｒ８メチルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルであり、特に水素またはＣ１〜４アルキルであり、より特定すると水素またはメチルであり、さらにより特定するとメチルである。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルである。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ２は、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルである。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリルおよびピロリジニルからなる群から選択される環構造であり、前記環構造は、１つまたは複数のハロ原子で任意選択的に置換されている１つまたは複数のＣ１〜４アルキル基で任意選択的に置換されている。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ３は水素またはハロ、特に水素である。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ８はＣ１〜４アルキルである。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンは、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されている。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、ＬはＣ１〜６アルカンジイルであり、特にＬはメチレン、エチリデンまたは１，２−エタンジイルであり、より特定すると、Ｌはエチリデンである。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｌはメチレンである。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ２はメチルであり、かつＬはエチリデンまたはメチレンであり、特に、Ｒ２はメチルであり、かつＬはエチリデンである。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ２はＣ１〜４アルキルであり、ＬはＣ１〜６アルカンジイルである。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は水素であり、ＸはＣＨである。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−か、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、フェニルおよびＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜６アルカンジイルか、または２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されているＣ１〜６アルカンジイルであり、特に、Ｌは、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、フェニルおよびＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、または２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されているＣ１〜６アルカンジイルであり、より特定すると、Ｌは、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、フェニルおよびＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜６アルカンジイルである。
【００８９】
対象の一群の化合物は、Ｒ３の位置が（Ｉ−ｘ）
【化４】
0006283691.tif 000005
に示すように配置されている化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、
［式中、全ての置換基は、上記の実施形態のいずれかに定義されたものと同じ意味を有する］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００９０】
対象の一群の化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、またはその任意の部分群に関し、Ｒ２で置換されている炭素原子がＲ配置を有する。
【００９１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ａｒ１は、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルからなる群から選択される環構造であり、当然のことながら、これらの環構造のいずれかが、他の実施形態のいずれかに定義されているとおりに置換されていてもよい。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ａｒ１は、イミダゾール−１−イル、２−チエニル、３−チエニル、４−チアゾリル、３−ピロリジニル、１−ピペリジニル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−３−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−２−イル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−４−イル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−６−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル、インダゾール−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニルからなる群から選択される環構造であり、
当然のことながら、これらの環構造のいずれかが、他の実施形態のいずれかに定義されているとおりに置換されていてもよい。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ａｒ１は、イミダゾール−１−イル、２−チエニル、３−チエニル、−チアゾリル、３−ピロリジニル、１−ピペリジニル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、２−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−３−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１，２，４−トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−２−イル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−６−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル、インダゾール−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニルからなる群から選択される環構造であり、
当然のことながら、これらの環構造のいずれかが、他の実施形態のいずれかに定義されているとおりに置換されていてもよい。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ａｒ１は、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、インダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルからなる群から選択される環構造であり、当然のことながら、これらの環構造のいずれかが、他の実施形態のいずれかに定義されているとおりに置換されていてもよい。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ａｒ１は、イミダゾール−１−イル、２−チエニル、３−チエニル、４−チアゾリル、３−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−３−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−２−イル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−４−イル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−６−イル、インダゾール−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニルからなる群から選択される環構造であり、
当然のことながら、これらの環構造のいずれかが、他の実施形態のいずれかに定義されているとおりに置換されていてもよい。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ａｒ１はベンゾフラニル、特に、２−ベンゾフラニルおよび／または３−ベンゾフラニルであり、当然のことながら、このベンゾフラニル環構造は、他の実施形態のいずれかに定義されているとおりに置換されていてもよい。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ２の定義における次の複素環基のうち１つまたは複数が限定される。すなわち、３，４，５，６−テトラヒドロピラニルは、３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルに限定され、３，４，５，６−テトラヒドロチオピラニルは、３，４，５，６−テトラヒドロチオピラン−４−イルに限定され、ピペリジニルは、１−ピペリジニルまたは４−ピペリジニルに限定される。当然のことながら、これらの複素環基のいずれかが、他の実施形態のいずれかに定義されているとおりに置換されていてもよい。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ０の定義における次の複素環基のうち１つまたは複数が限定される。すなわち、ピペリジニルは１−ピペリジニルに限定され、モルホリニルは１−モルホリニルに限定され、ピラゾリルは１−ピラゾリルに限定され、ピロリジニルは１−ピロリジニルに限定される。当然のことながら、これらの複素環基のいずれかが、他の実施形態のいずれかに定義されているとおりに置換されていてもよい。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ａｒ１、Ｒ２およびＲ０の定義における１つまたは複数の複素環基が、上記の実施形態に指定されているとおりに限定される。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、イミダゾリル、チエニル、ピペリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−フラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、インダゾリルからなる群から選択される環構造であり、
前記環構造は、ハロと、１つ、２つまたは３つの独立に選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルと、１つ、２つまたは３つの独立に選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されており、特に、前記環構造は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２およびＯＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は水素またはメチル、特にメチルであり、
Ｚはメチレンであり、
ＬはＣ１〜３アルカンジイル、特に、メチレン、エチリデンまたは１，２−エタンジイルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチルであり、
Ｒ５は水素であり、
ＸはＣＨである］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、イミダゾール−１−イル、２−チエニル、３−チエニル、１−ピペリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−３−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−２−イル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−４−イル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−６−イル、インダゾール−３−イルからなる群から選択される環構造であり、
前記環構造は、ハロと、１つ、２つまたは３つの独立に選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルと、１つ、２つまたは３つの独立に選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されており、特に、前記環構造は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２およびＯＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は水素またはメチル、特にメチルであり、
Ｚはメチレンであり、
ＬはＣ１〜２アルカンジイル、特にメチレンまたはエチリデンであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチルであり、
Ｒ５は水素であり、
ＸはＣＨである］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【０１０２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は２−ベンゾフラニルまたは３−ベンゾフラニルであり、それは、ハロと、１つ、２つまたは３つの独立に選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルと、１つ、２つまたは３つの独立に選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されており、特に、前記置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２およびＯＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２は水素またはメチル、特にメチルであり、
Ｚはメチレンであり、
ＬはＣ１〜２アルカンジイル、特にメチレンまたはエチリデンであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチルであり、
Ｒ５は水素であり、
ＸはＣＨである］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は２−ベンゾフラニルまたは３−ベンゾフラニルであり、それは、ハロと、１つ、２つまたは３つの独立に選択されるハロ置換基で置換されているＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されており、特に、前記置換基は、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２はメチルであり、特にＲ２で置換されている炭素原子がＲ配置を有し、
Ｚはメチレンであり、
Ｌはメチレンまたはエチリデンであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチルであり、
Ｒ５は水素であり、
ＸはＣＨである］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【０１０４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下からなる群から選択される。
２−［［２，３−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾフラニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（ＲとＳとの混合物）、（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［（３−フェノキシフェニル）−メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５−ブロモ−２−ベンゾフラニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３−（シクロプロピルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ベンゾフラニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−チエニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフラニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（４−ブロモ−２−チエニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［２−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−チエニル］エチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［２，３−ジヒドロ−４−（１−メチルエトキシ）−７−ベンゾフラニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾフラニル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−２−オキソエチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５−ブロモ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（７−ブロモ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［２−［３−（シクロプロピルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２−［［３−（１−メチルエチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２−［［５−（１−メチルエチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［［１−［３−（シクロプロピルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［６−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル］メチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−６−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５，７−ジクロロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［（５−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（７−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓまたは１Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−｛［５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−｛［６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−（５−クロロ−６−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［７−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓまたは１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［（１Ｓまたは１Ｒ）−１−（５−クロロ−６−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−クロロ−６−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−｛［５−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓまたは１Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−７−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［（５−クロロ−７−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（５，６−ジクロロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［（５，６−ジクロロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
これらの互変異性体および立体異性体の形態、
ならびに薬学的に許容されるこれらの付加塩および溶媒和物。
【０１０５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下からなる群から選択される。
（３Ｒ）−２−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−４−メチルベンジル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛２−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−｛（１Ｓまたは１Ｒ）−１−［３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−［３−（シクロプロピルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−｛（１Ｓまたは１Ｒ）−１−［３−（シクロプロピルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−｛（１Ｓまたは１Ｒ）−１−［３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（３Ｒおよび３Ｓ）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（ジアステレオマーの混合物）、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（１Ｓまたは１Ｒ）−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（５Ｒまたは５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（５Ｓまたは５Ｒ）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（６Ｒまたは６Ｓ）−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（６Ｓまたは６Ｒ）−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［５，７−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（６Ｒまたは６Ｓ）−６−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（６Ｓまたは６Ｒ）−６−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（５Ｒまたは５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（５Ｓまたは５Ｒ）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）−ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（５Ｒまたは５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛［（５Ｓまたは５Ｒ）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−クロロ−６−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（１Ｓまたは１Ｒ）−１−（５−クロロ−６−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓまたは１Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓまたは１Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−［５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］エチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−｛（１Ｓまたは１Ｒ）−１−［５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］エチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−［６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］エチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−｛（１Ｓまたは１Ｒ）−１−［６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−３−イル］エチル｝−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（１Ｓまたは１Ｒ）−１−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（１Ｓまたは１Ｒ）−１−（５−クロロ−７−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
（３Ｒ）−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−クロロ−７−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
これらの互変異性体および立体異性体の形態、
ならびに薬学的に許容されるこれらの付加塩および溶媒和物。
【０１０６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下からなる群から選択される。
２−［［３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−４−メチルフェニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［２−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−２−［１−［３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［１−［３−（シクロプロピルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−２−［１−［３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［２−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−４−チアゾリル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピロリジニル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［［１，３−ジヒドロ−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−イソベンゾフラニル］メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［４，５，６，７−テトラヒドロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［４，５，６，７−テトラヒドロ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［２，３−ジヒドロ−５，７−ビス（トリフルオロメチル）−３−ベンゾフラニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［［４，５，６，７−テトラヒドロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
これらの互変異性体および立体異性体の形態、
ならびに薬学的に許容されるこれらの付加塩および溶媒和物。
【０１０７】
上記に示した興味深い実施形態の可能な組み合わせは全て、本発明の範囲内に包含されるものとみなされる。
【０１０８】
化合物の調製
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その中間体および部分群の調製方法も包含する。当業者は分かるであろうが、記載する反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基またはカルボキシ基が最終生成物中に所望される場合、これらが反応に不必要に関与するのを回避するために、反応性官能基を保護することが必要な場合がある。通常の保護基を標準的技法に従って使用することができる。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９を参照されたい。
【０１０９】
あるいは、反応性官能基の存在下で不所望な副反応を回避するために、当業者は標準的な化学の知識に基づいて、全般的な反応条件の調整を考慮する場合がある。
【０１１０】
同じ構造を得るための方法がいくつか記載されている場合、別の方法よりある方法を選ぶ方が、不必要な副反応を最小限にする場合もある。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物およびその部分群は、下記の一連の工程により調製することができる。それらは、一般に、市販されているまたは当業者に自明の標準的手段により調製される出発物質から調製される。本発明の化合物は、有機化学の当業者に広く使用されている標準的合成方法を使用して調製することもできる。
【０１１２】
当業者は理解されるであろうが、いくつかの反応において、全反応時間を短縮するために、従来の加熱ではなくマイクロ波加熱を使用してもよい。
【０１１３】
いくつかの典型的な例の概略的な調製を以下に示す。全ての変数は、他の意味が述べられたり、文脈上別の意味が示されたりしない限り、本発明の範囲内で記載されるとおりに定義される。以下の例において、他の意味が述べられたり、文脈上別の意味が示されたりしない限り、Ｒ１ａは、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、Ａｒ１またはＡｒ２である。
【０１１４】
実験手順−スキーム１
【化５】
0006283691.tif 000006
実験手順１
式（ＩＩＩ）の中間体は、全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、例えば、溶媒の存在下または非存在下で求核剤と求電子剤との混合物を還流するなど、当業者に公知の方法で、適切な求電子剤（例えばハロゲン化アルキル、例えばヨウ化アルキルなど）に対する式（ＩＩ−ａ）の中間体による求核置換によって調製することができる。不活性雰囲気にすると、反応の結果を強化することができる。
【０１１５】
あるいは、中間体（ＩＩＩ）は、適切なアミノアルコール（ＩＩ−ｂ）から出発し、例えばケトンまたはアルデヒドなどの所望のカルボニル化合物の存在下で還元的アミノ化によって得ることができる。反応は、通常、ＭｅＯＨ（メタノール）などの好適な溶媒、およびＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）またはＮａＣＮＢＨ３（シアノ水素化ホウ素ナトリウム）などの還元剤の存在下で実施することができる。還元剤の非存在下で加熱しながら混合物を予め撹拌し、次いで低温で還元剤を添加すると、反応の結果を強化することができる。
【０１１６】
あるいは、中間体（ＩＩＩ）は、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などの好適な溶媒の存在下でボラン−メチルスルフィドを使用することにより、対応するα−アミノ酸を還元するなど、当業者に公知の方法で、任意の好適な前駆体を操作することによって得ることができる。反応混合物を予冷し、次いで、全ての試薬を添加してから加熱すると、反応の結果を強化することができる。
【０１１７】
実験手順２
式（Ｖ）の中間体は、全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、中間体（ＩＩＩ）のアルコール官能基を保護することによって得ることができる。保護は、例えば、当業者に公知の標準的な条件に従って、ＤＣＭ（ジクロロメタン）などの好適な溶媒、イミダゾールなどの添加剤、およびＴＢＳＣｌ（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルクロリド）またはＴＭＳＣｌ（トリメチルシリルクロリド）などのシリル化剤の存在下で実施できるシリル化とすることができる。
【０１１８】
あるいは、中間体（Ｖ）は、適切なアミン（ＩＩ−ａ）を（ＩＶ）などのカルボニル中間体で還元的アミノ化することによって得ることができ、その場合、例えばＰＧ（保護基）は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルとすることができる。典型的な条件は、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）などの好適な溶媒中で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）などの還元剤の存在下にて、試薬を撹拌するというものである。当業者は分かるであろうが、中間体（Ｖ）は、標準的な還元的アミノ化条件によって、Ｒが所望の保護基（ＰＧ）である構造（ＩＩ−ｂ）の中間体から出発して得ることもできる。
【０１１９】
実験手順３
式（ＶＩＩ）の中間体は、
ＰＧが保護基であり、
他の全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、中間体（Ｖ）を構造（ＶＩ）の中間体［式中、
Ｒ１２は水素または臭素であり、
Ｒ１０はヒドロキシルまたは塩素である］
でアシル化することによって得ることができる。
【０１２０】
構造（ＶＩ）は、これにより、Ｒ１０がヒドロキシルの場合（ＶＩ−ａ）、Ｒ１０が塩素の場合（ＶＩ−ｂ）と称される。中間体（ＶＩ−ａ）を使用するアシル化は、例えば、古典的なペプチド合成条件下で実施することができる。通常、反応は、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの好適な溶媒中で、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）などの塩基、およびＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート）などのペプチドカップリング試薬の存在下にて、出発物質（Ｖ）および（ＶＩ−ａ）を撹拌することを必要とする。
【０１２１】
あるいは、アシル化は、中間体（Ｖ）を式（ＶＩ−ｂ）の中間体と反応させることによって実現することができる。反応は、例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下にて、出発物質を撹拌することによって実施することができる。
【０１２２】
実験手順４
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、
Ｒ１２が水素または臭素であり、
他の全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、当業者に公知の方法で、中間体（ＶＩＩ）を脱保護することによって得ることができる。シリル保護基の場合、例えば、一標準方法は、ＴＨＦなどの好適な溶媒に溶解した中間体（ＶＩＩ）を、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）などのフッ化物源で処理することであろう。
【０１２３】
あるいは、式（ＶＩＩＩ）の中間体は、構造（ＩＩＩ）の好適なアミノアルコールを構造（ＶＩ−ａ）の酸で直接アシル化することによって得ることができる。反応は、例えばペプチドカップリング条件下、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＤＩＰＥＡなどの塩基、およびＨＢＴＵなどのペプチドカップリング試薬の存在下にて実施することができる。
【０１２４】
実験手順−スキーム２
【化６】
0006283691.tif 000007
実験手順５
式（ＩＸ）の中間体は、
Ｒ１２が水素または臭素であり、
他の全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、当業者に公知の標準方法を使用して、中間体（ＶＩＩＩ）を脱ベンジル化することによって得ることができる。例えば、ベンジル化は、中間体（ＶＩＩＩ）の、ＭｅＯＨまたはＭｅＯＨ／ＴＨＦなどの好適な溶媒中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（パラジウム担持炭素）などの水素化触媒の存在下で、水素雰囲気下にて撹拌することによって実施することができる。
【０１２５】
あるいは、中間体（ＩＸ）は、Ｒ１１が例えばメチル基である中間体（ＸＩ）などの好適なエステルから出発するアミド合成によって得ることができる。典型的な条件は、エステルの、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中溶液を、構造（ＩＩＩ）の所望のアミノアルコールの存在下で、還流しながら撹拌するというものである。
【０１２６】
あるいは、同様に中間体（ＸＩ）から出発し、中間体（ＩＸ）は２工程の方法を使用することによって得ることができる。最初に、エステル（ＸＩ）を鹸化して、Ｍが金属である中間体（ＸＩＩ）を得ることができる。反応は、例えば、ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）などの水酸化物を、好適な極性溶媒中、またはＴＨＦおよび水など、一方が極性の高い混和性溶媒の混合物中エステル（ＸＩ）の溶液に添加することによって実施することができる。反応混合物を加熱すると、反応の結果を強化することができる。２番目の工程において、中間体（ＸＩＩ）を構造（ＩＩＩ）のアミノアルコールと反応させて、中間体（ＩＸ）を得ることができる。通常は、ＨＢＴＵなどのペプチドカップリング剤の存在下で、ＤＭＦなどの好適な溶媒に溶解した出発物質を撹拌するなどの、ペプチドカップリング条件を適用することができる。当業者は理解されるであろうが、ＤＩＰＥＡなどの塩基が混合物中に存在する場合、反応により環化中間体（ＸＶＩＩ）が直接得られる。反応混合物を加熱すると、反応の結果を強化することができる。
【０１２７】
あるいは、中間体（ＩＸ）は、酸（Ｘ）から出発し、例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒に溶解した、中間体（Ｘ）と所望のアミノアルコール（ＩＩＩ）とを、ＨＢＴＵなどのペプチドカップリング試薬の存在下で撹拌するなどの、標準的なペプチドカップリング条件を使用して得ることができる。
【０１２８】
あるいは、中間体（ＩＸ）は、中間体（ＶＩＩＩ）から出発する３工程の合成を使用して得ることができる。最初に、遊離アルコール官能基を、例えばアシル化してエステルにするなどの標準的な保護方法を使用して保護することができる。典型的な条件は、例えば、ＤＣＭなどの好適な不活性溶媒中で、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）などの塩基の存在下にて、中間体（ＶＩＩＩ）を、無水酢酸とＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）との組合せなどの好適なアシル化剤で処理することであろう。このようにして得られた中間体（ＸＩＩＩ）は、次に、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で、水素雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃなどの水素化触媒の存在下にて撹拌するなどの標準的な脱保護法を使用して、脱ベンジル化することができる。ピリドン中間体（ＸＩＶ）は、最後に、選ばれた保護基に利用可能な脱保護法の１つを使用することによって、中間体（ＩＸ）に変換することができる。エステルとしてアルコールを保護する場合、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）などの塩基を使用して鹸化すると、所望の遊離アルコール（ＩＸ）を得ることができる。当業者は理解されるであろうが、中間体（ＶＩＩＩ）中に存在するアルコール官能基が脱ベンジル化条件下にある可能性がある場合、この方法は有益である。
【０１２９】
実験手順６
式（ＸＶＩＩ）の中間体は、
Ｒ１２が水素または臭素であり、
他の全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、例えば、中間体（ＩＸ）に光延条件を適用することによる分子内環化によって得ることができる。反応は、中間体（ＩＸ）の、ＴＨＦなどの好適な不活性無水溶媒中溶液を、不活性雰囲気下、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下にて、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシラート）などのアザジカルボキシラート種で処理することによって実施することができる。溶液の予冷を利用してもよい。
【０１３０】
あるいは、中間体（ＶＩＩＩ）から出発し、３工程の方法を使用することができる。最初に、中間体（ＶＩＩＩ）中の遊離ヒドロキシル官能基を好適な脱離基に変換することができる。例えば、ＬＧ＝塩素である中間体（ＸＶ−ａ）は、ＤＣＭなどの好適な溶媒に中間体（ＶＩＩＩ）を溶解し、塩化チオニルなどの塩素化剤でこれを処理することによる緩やかな条件で得ることができる。塩素化剤を添加する前に溶液を予冷すると、反応の結果を強化することができる。次に、中間体（ＸＶ）を、脱離基の存在に適合した標準方法を使用して脱ベンジル化して、中間体（ＸＶＩ）を得ることができる。中間体（ＸＶ−ａ）の場合、例えば、脱ベンジル化は、ＤＣＭなどの好適な不活性溶媒に溶解した中間体を、ＢＢｒ３（三臭化ホウ素）などのルイス酸で処理することによって実現することができる。ルイス酸を添加する前に反応混合物を予冷すると、反応の結果を強化することができる。最後に、中間体（ＸＶＩ）は、標準的な置換条件を使用することによって中間体（ＸＶＩＩ）に処理することができる。例えば、ＬＧ＝塩素である中間体（ＸＶＩ−ａ）から出発して、閉環は、ＤＭＦなどの好適な溶媒に溶解した基質をＮａＨ（水素化ナトリウム）などの塩基で処理することによって実現することができる。反応物を予冷し、分子間反応を回避するのに十分高い希釈レベルにすると、反応の結果を強化することができる。
【０１３１】
実験手順−スキーム３
【化７】
0006283691.tif 000008
実験手順７
式（ＸＶＩＩＩ−ｂ）の中間体は、全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、構造（ＸＶＩＩ−ｂ）の中間体から得ることができ、構造（ＸＶＩＩ−ｂ）の中間体では、残基−Ｌ−Ｒ１ａを除く全ての変数が上記のとおりに定義され、残基−Ｌ−Ｒ１ａは、構造（ＸＶＩＩ−ｂ）についてはアミド窒素に好適な任意の種類の保護基と定義され、例えば、以下に限定はしないが、ベンジル基（Ｌ＝ＣＨ２、Ｒ１ａ＝フェニル）またはＰＭＢ基（ｐ−メトキシベンジル、Ｌ＝ＣＨ２、Ｒ１ａ＝ｐ−メトキシフェニル）などである。
【０１３２】
中間体（ＸＶＩＩ−ｂ）は、当業者に公知の脱保護法によって、中間体（ＸＶＩＩＩ−ｂ）に変換することができる。例えば、Ｌ＝ＣＨ２、Ｒ１ａ＝フェニルの場合、脱保護は、無水トルエンなどの好適な溶媒に溶解した中間体（ＸＶＩＩ−ｂ）を、ＴｆＯＨ（トリフルオロメタンスルホン酸）などの強酸で処理することによって実現することができる。反応混合物を撹拌しながら加熱すると、反応の結果を強化することができる。
【０１３３】
実験手順８
式（ＸＶＩＩ−ｂ）の中間体は、全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、当業者に公知のアミド窒素の官能基化についての任意の操作によって、中間体（ＸＶＩＩＩ−ｂ）から得ることができる。２つの一般的な例を報告する。
例１：
Ｒ１ａが芳香族炭素上の分子の残部に結合しており、
Ｌが共有結合である場合、官能基化は、例えば、銅触媒Ｃ−Ｎカップリングによって実現することができる。ＤＭＦなどの好適な溶媒に溶解した中間体（ＸＶＩＩＩ−ｂ）の混合物を、Ｋ３ＰＯ４（リン酸カリウム）などの塩基、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンなどのリガンド、ハロゲン化アリールおよびＣｕＩなどの銅触媒の存在下で撹拌するなどの標準的な条件を使用することが可能であろう。Ｎ２またはアルゴンなどの不活性ガスで反応混合物を脱気し、還流温度などの高温に反応混合物を加熱すると、反応の結果を強化することができる。
例２：
Ｌが本発明の範囲内で記載される変数の１つである（Ｒ１ａが芳香族炭素上の分子の残部に結合していると、Ｌは共有結合であるという場合を除く）場合、
官能基化は、例えば、ＤＭＦなどの好適な不活性溶媒に溶解した中間体（ＸＶＩＩＩ−ｂ）を、ＮａＨなどの塩基で処理し、次いで求電子剤を添加することによって実現することができる。反応混合物を予冷すると、反応の結果を強化することができる。
【０１３４】
実験手順９
式（ＸＶＩＩＩ−ａ）の中間体は、全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、構造（ＸＶＩＩ−ａ）の中間体から得ることができ、構造（ＸＶＩＩ−ａ）の中間体では、残基−Ｌ−Ｒ１ａを除く全ての変数が上記のとおりに定義され、
残基−Ｌ−Ｒ１ａは、構造（ＸＶＩＩ−ａ）についてはアミド窒素に好適な任意の種類の保護基と定義され、例えば、以下に限定はしないが、ベンジル基（Ｌ＝ＣＨ２、Ｒ１ａ＝フェニル）またはＰＭＢ基（ｐ−メトキシベンジル、Ｌ＝ＣＨ２、Ｒ１ａ＝ｐ−メトキシフェニル）などである。
【０１３５】
中間体（ＸＶＩＩ−ａ）は、当業者に公知の脱保護法によって、中間体（ＸＶＩＩＩ−ａ）に変換することができる。例えば、Ｌ＝ＣＨ２、Ｒ１ａ＝フェニルの場合、脱保護は、無水トルエンなどの好適な溶媒に溶解した中間体（ＸＶＩＩ−ａ）を、ＴｆＯＨなどの強酸で処理することによって実現することができる。反応混合物を撹拌しながら加熱すると、反応の結果を強化することができる。
【０１３６】
あるいは、式（ＸＶＩＩＩ−ａ）の中間体は、式（ＸＶＩＩＩ−ｂ）の中間体から出発し、直接臭素化することによって得ることができる。様々な臭素化剤を使用することができる。例えば、反応は、ＤＣＭ／ＡｃＯＨ（酢酸）などの溶媒混合物に中間体（ＸＶＩＩＩ−ｂ）を溶解し、混合物に臭素を添加することによって、または中間体（ＸＶＩＩＩ−ｂ）のアセトニトリルなどの適切な溶媒中溶液に、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）を添加することによって実施することができる。反応混合物は、加熱しながら不活性雰囲気下で撹拌してもよい。
【０１３７】
実験手順１０
式（ＸＶＩＩ−ａ）の中間体は、全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、当業者に公知のアミド窒素の官能基化についての任意の操作によって、中間体（ＸＶＩＩＩ−ａ）から得ることができる。１つの一般的な例を報告する。
例１：
Ｌが本発明の範囲内で記載される変数の１つである（Ｒ１ａが芳香族炭素上の分子の残部に結合していると、Ｌは共有結合であるという場合を除く）場合、
官能基化は、例えば、ＤＭＦなどの好適な不活性溶媒に溶解した中間体（ＸＶＩＩＩ−ａ）を、ＮａＨなどの塩基で、次いで求電子剤により処理することによって実現することができる。反応混合物を予冷すると、反応の結果を強化することができる。
【０１３８】
あるいは、中間体（ＸＶＩＩ−ａ）は、中間体（ＸＶＩＩ−ｂ）の直接臭素化によって、例えば、ＤＣＭ／ＡｃＯＨなどの溶媒混合物に溶解した中間体（ＸＶＩＩ−ｂ）の溶液に臭素を添加することによって得ることができる。
【０１３９】
実験手順−スキーム４
【化８】
0006283691.tif 000009
実験手順１１
式（Ｉ）の化合物は、全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、例えば、銅触媒Ｃ−Ｎカップリングによって得ることができる。標準的な条件は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＣｕＩなどの銅触媒、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）などの塩基、例えば４−メチルイミダゾールなどのカップリングパートナー、およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンなどのリガンドの存在下にて、中間体（ＸＶＩＩ−ａ）を撹拌するというものである。Ｎ２またはアルゴンなどの不活性ガスで反応混合物を脱気し、還流温度などの高温に反応混合物を加熱すると、反応の結果を強化することができる。
【０１４０】
あるいは、Ｒ５が水素に限定される式（Ｉ）の化合物は、パラジウム触媒Ｃ−Ｎカップリングによって得ることができる。通常、式（ＸＶＩＩ−ａ）の中間体を、Ｋ３ＰＯ４などの塩基、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））などのパラジウム源、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルなどのリガンド、および所望のイミダゾールの存在下で、溶媒またはトルエン／ジオキサンなどの溶媒混合物の存在下で、撹拌し、加熱する。触媒とリガンドとを予め混合し、次いで加熱してから残りの試薬を添加し、溶液を脱気し、加熱すると、反応の結果を強化することができる。
【０１４１】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、５工程の合成によって得ることができる。最初の工程において、中間体（ＸＶＩＩ−ａ）を、ＰＧが一価または二価の窒素保護基である中間体（ＸＸ）に変換することができる。例えば、ＰＧ＝アセチルの場合、反応は、既知のアミドカップリング法を使用して実施することができる。例えば、アセトアミドは、無水ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、Ｋ３ＰＯ４などの塩基、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム源、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］（キサントホス）などのリガンドの存在下にて、中間体（ＸＶＩＩ−ａ）と反応させることができる。反応混合物を、セットアップ中にＮ２またはアルゴンなどの不活性ガスで脱気し、無水条件にし、還流温度などの高温を使用すると、反応の結果を強化することができる。２番目の工程において、中間体（ＸＸ）は、分子中に存在する他の官能基による耐性がある任意の脱保護法を使用することによって遊離アミン中間体（ＸＸＩ）に変換することができる。例えば、中間体（ＸＸ）中でＰＧ＝アセチルの場合、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で、例えばＨＣｌ（塩酸）を用いる酸性加水分解を使用することができる。３番目の工程において、中間体（ＸＸＩ）中のアミノ基をアシル化して、中間体（ＸＸＩＩ）を得ることができる。例えば、化合物（ＸＶＩＩ）中のＲ５が水素を表す場合、中間体（ＸＸＩ）のホルミル化は、ＴＨＦなどの好適な不活性溶媒に溶解した中間体（ＸＸＩ）に、無水酢酸とギ酸との混合物などのホルミル化剤を添加することによって得ることができる。加熱しながら反応物を撹拌すると、反応の結果を強化することができる。４番目の工程において、中間体（ＸＸＩＩ）は、当業者に公知の方法で、所望の官能基ＸおよびＲ４に依存して、環化前駆体（ＸＸＩＩＩ）に変換することができる。例えば、化合物（ＸＶＩＩ）においてＸ＝ＣＨおよびＲ４＝アルキルの場合、反応は、例えば１−ブロモ−２−ブタノンなどの所望のα−ハロケトンを、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、中間体（ＸＸＩＩ）とＫ２ＣＯ３などの塩基との混合物に添加することによって実施することができる。α−ハロケトンのハロゲンがヨウ素とは異なる場合、反応は、ＫＩなどのヨウ素塩を反応混合物に添加することによって実施されるｉｎ−ｓｉｔｕフィルケンシュタイン（Ｆｉｌｋｅｎｓｔｅｉｎ）反応によって改善することができる。最後に、中間体（ＸＸＩＩＩ）は、古典的なイミダゾール合成によって化合物（Ｉ）に変換することができる。ジケト前駆体（ＸＸＩＩＩ）は、酢酸アンモニウムなどの窒素源およびＡｃＯＨなどの酸の存在下で所望の化合物（Ｉ）に環化することができる。反応物を還流温度に加熱すると、反応の結果を強化することができる。
【０１４２】
あるいは、化合物（Ｉ）中の残基−Ｌ−Ｒ１ａがアミド窒素に好適な任意の種類の保護基、例えば、以下に限定はしないが、ベンジル基（Ｌ＝ＣＨ２、Ｒ１ａ＝フェニル）またはＰＭＢ基（ｐ−メトキシベンジル、Ｌ＝ＣＨ２、Ｒ１ａ＝ｐ−メトキシフェニル）に相当する場合、化合物を、２工程の方法によりさらに変換して、やはり一般式（Ｉ）で記載することができる他の構造を生成することができる。最初の工程において、化合物（Ｉ）を、当業者に公知の脱保護法によって、中間体（ＸＸＩＶ）に変換することができる。例えば、Ｌ＝ＣＨ２、Ｒ１ａ＝ｐ−メトキシフェニルの場合、脱保護は、無水トルエンなどの好適な溶媒に溶解した化合物（Ｉ）を、ＴｆＯＨなどの強酸で処理することによって実現することができる。反応混合物を撹拌しながら加熱すると、反応の結果を強化することができる。２番目の工程において、既知のＮ−官能基化法によって、中間体（ＸＸＩＶ）を、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１４３】
例えば、
Ｌが本発明の範囲内で記載される変数の１つである（Ｒ１ａが芳香族炭素上の分子の残部に結合していると、Ｌは共有結合であるという場合を除く）場合、
１つの可能性は、ＤＭＦなどの好適な不活性溶媒に溶解した中間体（ＸＸＩＶ）を、ＮａＨなどの塩基で、次いで求電子剤により処理することであろう。反応混合物を予冷し、無水条件にすると、反応の結果を強化することができる。
【０１４４】
あるいは、Ｒ３がハロ（ハロ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）に限定され、これにより中間体（ＸＶＩＩ−ｂ）と呼ばれる中間体（ＸＶＩＩ−ａ）は、Ｒ３が水素に限定され、これにより（ＸＶＩＩ−ａ１）と呼ばれる中間体（ＸＶＩＩ−ａ）から出発し、ハロゲン化反応によって得ることができる。例えば、中間体（ＸＶＩＩ−ｂ）においてハロがＣｌである場合、反応は、ＤＭＦなどの好適な溶媒に溶解した中間体（ＸＶＩＩ−ａ１）を、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）などの塩素源で処理することによって実現することができる。
【化９】
0006283691.tif 000010
【０１４５】
あるいは、Ｒ１ａ基を有する式（Ｉ）の化合物は、さらなる操作を施すことができ、当業者に公知の１つまたはいくつかが連続する化学変換によって、やはり一般式（Ｉ）で記載される他の化合物に変換することが可能であろう。例えば、Ｒ１ａがハロゲン化環構造である場合、対応する脱ハロゲン化化合物は、化合物（Ｉ）のＭｅＯＨまたはＭｅＯＨ／ＴＨＦなどの好適な溶媒中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（パラジウム担持炭素）などの水素化触媒の存在下で、水素雰囲気下にて撹拌することによって得ることができる。反応混合物を加熱するか、または水素を高圧にすると、反応の結果を強化することができる。
【０１４６】
出発物質は、市販で入手することができ、または当業者が調製することができる。
【０１４７】
必要な場合または所望する場合、次のさらなる工程のいずれか１つ以上を任意の順番で実施してもよい。すなわち、
式（Ｉ）の化合物およびその任意の部分群は、当技術分野において公知の手順を使用して、式（Ｉ）のさらなる化合物およびその任意の部分群に変換されてもよい。
【０１４８】
当業者は理解されるであろうが、上記の方法において、中間化合物の官能基は保護基により遮断されることを必要とする場合がある。中間化合物の官能基を保護基で遮断した場合、それらを反応工程後に脱保護することができる。
【０１４９】
これらの調製の全てにおいて、反応生成物は反応媒体から単離することができ、必要であれば、例えば、抽出、結晶化、研和およびクロマトグラフィーなどの当技術分野に一般に知られている方法によってさらに精製することができる。特に、立体異性体は、例えば、どちらも日本国のダイセル化学工業株式会社から購入したＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（アミロース３，５ジメチル−フェニルカルバマート）またはＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳなどのキラル固定相を使用してクロマトグラフィーによって、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって単離することができる。
【０１５０】
キラル的に純粋な形態の式（Ｉ）の化合物は、化合物の好ましい群を形成する。したがって、キラル的に純粋な形態の中間体およびその塩形態は、キラル的に純粋な式（Ｉ）の化合物の調製に特に有用である。中間体の鏡像異性体混合物も、対応する配置を伴う式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。
【０１５１】
薬理
本発明の化合物は、γ−セクレターゼ活性を調節することが判明した。したがって、本発明による化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ＡＤ、ＴＢＩ、ボクサー認知症、ＭＣＩ、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドに関連する認知症、好ましくはＡＤの処置または予防に有用となり得る。
【０１５２】
本発明による化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ＡＤ、ＴＢＩ、ボクサー認知症、ＭＣＩ、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドに関連する認知症からなる群から選択される疾患または病態の処置または予防に有用となり得る。
【０１５３】
当業者は、本明細書に記載する疾患または病態の、別の命名法、疾病分類および分類システムに精通しているであろう。例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−５（商標））第５版は、神経認知障害群（ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＮＣＤ）（主要および軽度の両方）、特に、アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による神経認知障害、レビー小体病による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害または血管性ＮＣＤ（多発性梗塞を伴って存在する血管性ＮＣＤなど）などの用語を使用している。このような用語は、本明細書に記載する疾患または病態の一部の別の名称として当業者が使用する場合がある。
【０１５４】
本明細書で使用する場合、「γ−セクレターゼ活性の調節」という用語は、γ−セクレターゼ複合体によるＡＰＰのプロセシングに対する作用を指す。好ましくは、その用語は、ＡＰＰの全体的プロセシング速度は前記化合物を適用しない場合と本質的に同じままでも、処理産物の相対量を変化させる、より好ましくは産生されるＡβ４２−ペプチドの量が減少するように処理産物の相対量を変化させる作用を指す。例えば、様々なＡベータ種を産生することができる（例えば、Ａベータ−４２の代わりに、これよりアミノ酸配列が短いＡベータ−３８または他のＡベータペプチド種）、または産物の相対量を変える（例えば、Ａベータ−４０対Ａベータ−４２の比が変化する、好ましくは増加する）。
【０１５５】
γ−セクレターゼ複合体はノッチタンパク質のプロセシングにも関与することが以前に示された。ノッチは発生過程できわめて重要な役割を果たすシグナル伝達タンパク質である（例えば、Ｓｃｈｗｅｉｓｇｕｔｈ  Ｆ（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１４，Ｒ１２９に概説されている）。γ−セクレターゼ調節剤を治療に使用することに関しては、想定される不所望な副作用を回避するため、γ−セクレターゼ活性のノッチプロセシング活性を妨げないことが特に有利であると思われる。γ−セクレターゼ阻害剤が、ノッチプロセシングの同時阻害を原因とする副作用を示す一方で、γ−セクレターゼ調節剤は、小さめで凝集性の低い形態のＡβ、すなわちＡβ３８の産生を減少させず、かつノッチプロセシングの同時阻害をせずに、凝集性および神経毒性が高い形態のＡβ、すなわちＡβ４２の産生を選択的に減少させるという利点を有し得る。したがって、γ−セクレターゼ複合体のノッチプロセシング活性に対する作用を示さない化合物が好ましい。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、「処置」という用語は、疾患の進行を遅延、中断、阻止または停止し得る全てのプロセス、または症状の軽減を指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。
【０１５７】
本明細書で使用する「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、処置、観察または実験の目的物（ｏｂｊｅｃｔ）となる、または目的物となった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１５８】
本発明は、医薬品として使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物に関する。
【０１５９】
本発明は、γ−セクレターゼ活性の調節に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１６０】
本発明は、ＡＤ、ＴＢＩ、ボクサー認知症、ＭＣＩ、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドに関連する認知症からなる群から選択される疾患または病態の処置または予防に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１６１】
一実施形態において、前記疾患または病態はＡＤであるのが好ましい。
【０１６２】
本発明は、アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体病による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害または血管性神経認知障害から選択される疾患または病態の処置または予防に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１６３】
本発明は、前記疾患の処置に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１６４】
本発明は、前記疾患の処置または予防のための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１６５】
本発明は、γ−セクレターゼが仲介する疾患または病態の処置または予防、特に処置のための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１６６】
本発明は、医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１６７】
本発明は、γ−セクレターゼ活性を調節する医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１６８】
本発明は、上記の疾患病態のいずれか１つを処置または予防する医薬品を製造するための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１６９】
本発明は、上記の疾患病態のうちいずれか１つを処置する医薬品を製造するための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１７０】
本発明では、下記の実施例で使用するアッセイなどの好適なアッセイで測定する場合の、Ａβ４２−ペプチド産生の阻害についてのＩＣ５０値が、１０００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、さらにより好ましくは２０ｎＭ未満である式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物、またはその任意の部分群が特に好ましい。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物は、上記の疾患のうちいずれか１つを処置または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の有用性に鑑みて、上記の疾患のうちいずれか１つに罹患している対象、特にヒトを含む温血動物を処置する方法、または対象、特にヒトを含む温血動物が上記の疾患のうちいずれか１つに罹患するのを予防する方法を提供する。
【０１７３】
前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の、対象への、特にヒトを含む温血動物への投与、すなわち全身的または局所的投与、好ましくは経口投与を含む。
【０１７４】
したがって、本発明は、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドに関連する認知症から選択される疾患または病態を処置または予防する方法にも関し、当該方法は、これを必要とする対象に、治療有効量の、本発明による化合物または医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１７５】
本発明は、アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体病による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害または血管性神経認知障害から選択される疾患または病態を処置または予防する方法にも関し、当該方法は、これを必要とする対象に、治療有効量の、本発明による化合物または医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１７６】
本発明は、産生されるＡβ４２−ペプチドの相対量を減少させる、γ−セクレターゼ活性の調節のための、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１７７】
本発明の化合物または化合物の一部の利点は、ＣＮＳ浸透性が高められていることであり得る。
【０１７８】
そのような疾病の処置における当業者ならば、以下に示す試験結果から有効な治療１日量を決定できるであろう。有効な治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特定すると０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重となるであろう。治療効果を達成するのに必要な、ここで有効成分とも称される本発明による化合物の量は、当然ながら、個別に、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および病態、ならびに処置される特定の障害または疾患に応じて変化するであろう。
【０１７９】
処置方法には、１日当たり１〜４回摂取する処方計画で有効成分を投与するステップを含めることもできる。これらの処置方法において、本発明による化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。
【０１８０】
アルツハイマー病またはその症状を処置または予防するのに好適となり得る本発明の化合物は、単独で投与されても、１種または複数種の追加の治療薬と併用投与されてもよい。併用治療には、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩もしくは塩基付加塩または溶媒和物、および１種または複数種の追加の治療薬を含有する単一医薬投与製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩もしくは塩基付加塩または溶媒和物、および各追加の治療薬（それ自身の別個の医薬投与製剤中）の投与が含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩もしくは塩基付加塩または溶媒和物、および治療薬は、患者に、錠剤またはカプセル剤などの単一経口投与組成物で一緒に投与されてもよいし、各薬剤が別個の経口投与製剤で投与されてもよい。
【０１８１】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、それを医薬組成物として提供するのが好ましい。
【０１８２】
したがって、本発明は、薬学的に許容される担体、および有効成分として、治療有効量の式（Ｉ）による化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩もしくは塩基付加塩または溶媒和物を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０１８３】
担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１８４】
投与を容易にするために、対象化合物を投与のための様々な医薬形態に製剤化することができる。本発明による化合物、特に、式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物、またはその任意の部分群もしくは組合せは、投与のための様々な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、薬物の全身投与のために通常使用される全ての組成物を挙げることができる。
【０１８５】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効量の、有効成分としての特定の化合物を、薬学的に許容できる担体と組み合わせて緊密な混合物とするが、この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、経直腸投与、経皮投与、非経腸注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際に、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。非経腸組成物の場合、担体は、通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むであろうが、例えば溶解性を補助するために他の成分を含む場合がある。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射液が調製され得る。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射液が調製され得る。式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩もしくは塩基付加塩または溶媒和物を含有する注射液を、持続性作用のために油中で製剤してもよい。この目的に適切な油としては、例えば、ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、およびこれらと他の油との混合物がある。注射縣濁液を調製することもでき、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用してもよい。使用直前に液体形態製剤に変換することが意図される固体形態製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物においては、担体は、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を、任意選択的に、少ない割合の任意の性質の好適な添加剤と組み合わせて含み、これらの添加剤は、有意な有害作用を皮膚に及ぼすものではない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に有用となり得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏剤として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩または塩基付加塩は、対応する塩基または酸の形態と比較して水に対する溶解性が高いため、より水性組成物の調製に好適である。
【０１８６】
前述した医薬組成物を、投与を容易にし、投与量を均一にするために、単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、オブラート、坐剤、注射液、または懸濁剤など、およびそれらを複数に分割したものがある。
【０１８７】
本発明による化合物は強力な経口投与用化合物であるため、前記化合物を含む経口投与用の医薬組成物は特に有利である。
【０１８８】
医薬組成物中の、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩ならびに溶媒和物の溶解性および／または安定性を高めるために、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンもしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体、特に、ヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用するのが有利であり得る。アルコールなどの補助溶媒も、医薬組成物中の本発明による化合物の溶解性および／または安定性を改善する場合がある。
【０１８９】
投与方法に応じて、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩もしくは塩基付加塩または溶媒和物を、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％、および薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになり、パーセンテージは全て組成物の総重量に基づいている。
【０１９０】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。化合物の立体中心に対して具体的な立体化学が示されていない場合、これは、化合物が、Ｒ鏡像異性体およびＳ鏡像異性体の混合物として得られたことを意味する。
【実施例】
【０１９１】
以下で、「ＮａＨ」という用語は水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を意味し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味し、「ＬｉＢｒ」は臭化リチウムを意味し、「ＰＯＣｌ３」はオキシ塩化リンを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ａｑ．」は水溶性を意味し、「ｒ．ｔ．」は室温を意味し、「ｔＢｕ」はｔｅｒｔ−ブチルを意味し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「Ｎ２」は窒素を意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「Ｎａ２ＳＯ３」は亜硫酸ナトリウムを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ｅｑ．」は当量を意味し、「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ｉＰｒＯＨ」は２−プロパノールを意味し、「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを意味し、「ＮＨ３」はアンモニアを意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオリドを意味し、「ＯＲ」は旋光度を意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＮＨ４ＨＣＯ３」は炭酸水素アンモニウムを意味し、「ＮＨ４ＯＡｃ」は酢酸アンモニウムを意味し、「ＴｆＯＨ」は、トリフルオロメタンスルホン酸を意味し、「ｖ／ｖ」は体積／体積％を意味し、「ｗ／ｖ」は重量／体積を意味し、「Ｃｓ２ＣＯ３」は炭酸セシウムを意味し、「ＤＩＡＤ」はジイソプロピルアゾジカルボキシラートを意味し、「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノ−ピリジンを意味し、「ＨＢＴＵ」はＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファートを意味し、「ＣＯ２」は二酸化炭素を意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸ナトリウムを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「Ｋ３ＰＯ４」はリン酸カリウムを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ＮａＢＨ４」は水素化ホウ素ナトリウムを意味し、「ＬｉＡｌＨ４」は水素化アルミニウムリチウムを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し、「Ｐｄ／Ｃ」は、パラジウム担持炭素を意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味し、「キサントホス」は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを意味し、「Ｈ２」は水素を意味し、「ＴＰＰ」はトリフェニルホスピン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）を意味し、「Ｘ−Ｐｈｏｓ」は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを意味し、「ＭｓＣｌ」はメタンスルホニルクロリドを意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「ＤＤＱ」は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを意味し、「ＤＡＢＣＯ」は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを意味する。
【０１９２】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）中間体１の調製
【化１０】
0006283691.tif 000011
ｐ−アニスアルデヒド（７．４ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、次いでＤ−アラニノール（５．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０．２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２ｈ撹拌した。次いで、ｒ．ｍ．を２５℃に冷却した。温度を２５℃未満に保持しながらＮａＢＨ４（２．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を２５℃でさらに１ｈ撹拌し、次いで２Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１）およびＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝７〜８）で反応停止した。ＭｅＯＨを真空蒸発させ、次いでＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、中間体１を白色の固体として得た（定量的収率；Ｒ−鏡像異性体）。
【０１９３】
ｂ）中間体２の調製
【化１１】
0006283691.tif 000012
ＨＢＴＵ（２．１５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を、６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）と、中間体１（０．８５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌した。Ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体２を油として得た（１．５１ｇ、８５％；Ｒ−鏡像異性体）。
【０１９４】
ｃ）中間体３の調製
【化１２】
0006283691.tif 000013
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１８７ｇ）を、中間体２（１．８７ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。混合物をｒ．ｔ．で６ｈ水素化（大気圧）した。触媒を珪藻土で濾過し、溶媒を真空蒸発させて、無色の油を得た。粗中間体３を、次の反応工程にそのまま使用した（定量的収率；Ｒ−鏡像異性体）。
【０１９５】
ｄ）中間体４の調製
【化１３】
0006283691.tif 000014
ＤＩＡＤ（１．３６ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を、中間体３（粗製物、４．６０ｍｍｏｌ）とＴＰＰ（１．８ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）との無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２下で添加した。混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌した。次いで、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体４を白色の固体として得た（９２７ｍｇ、２工程で６８％；Ｒ−鏡像異性体）。
【０１９６】
ｅ）中間体５の調製
【化１４】
0006283691.tif 000015
トリフルオロメタンスルホン酸（３０ｍＬ）を、加温した（５０℃）、中間体４（１０．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１７５ｍＬ）およびアニソール（４ｇ）中撹拌溶液に滴加した。この温度で２ｈ経ってから、ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。暗紫色の残留物をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、冷却した（−６０℃）、７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中ｓｏｌ．に滴加した。褐色気味のスーペンション（ｓｕｐｅｎｓｉｏｎ）を濾過し、シリカを濾液に添加した。混合物を真空濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７Ｎ  ＮＨ３  １００／０〜９６／４）で精製して褐色の固体を得、これを、さらなる精製をせずに次の反応に使用した（４ｇ、Ｒ−鏡像異性体）。
【０１９７】
ｆ）中間体６の調製
【化１５】
0006283691.tif 000016
水酸化リチウム一水和物（０．７６６ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）を、メチル３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−ピリジンカルボキシラート（３．８５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６ｍＬ）と水（１７ｍＬ）との混合物中撹拌溶液に少しずつ添加した。混合物を６０℃で２４ｈ撹拌し、次いで、溶媒を真空蒸発させた。粗中間体６を真空乾燥し、次の反応工程にそのまま使用した（定量的収率；Ｒ−鏡像異性体）。
【０１９８】
ｇ）中間体７の調製
【化１６】
0006283691.tif 000017
臭素（０．１７ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を中間体１１（０．８２５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＡｃＯＨ  ４：１（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２下でゆっくりと滴加した。混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌し、次いで、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体７を油として得た（５３０ｍｇ、５１％；Ｒ−鏡像異性体）。
【０１９９】
ｇ１）中間体７の代替調製
ＨＢＴＵ（１６．２ｇ、４２．６６ｍｍｏｌ）を、中間体６（粗製物、２８．４４ｍｍｏｌ）と、中間体１（５．５５ｇ、２８．４４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（７．３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２４ｍＬ）中撹拌溶液に少しずつ添加した。混合物をｒ．ｔ．で１４ｈ撹拌し、次いでさらに０．５ｅｑ．のＨＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを添加した。混合物をｒ．ｔ．で４ｈ撹拌し、次いで、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体７を油として得た（７．０３ｇ、２工程で６５％；Ｒ−鏡像異性体）。
【０２００】
ｈ）中間体８の調製
【化１７】
0006283691.tif 000018
トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を、中間体７（０．５３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。混合物を２ｈ還流撹拌し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＝８に希釈し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体８を固体として得た（０．２９７ｇ、定量的収率、Ｒ−鏡像異性体）。
【０２０１】
ｈ１）中間体８の代替調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体５（４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（１０ｍＬ）との、撹拌し、氷冷した混合物に、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中臭素（１．６ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を滴加した。ｒ．ｔ．で４ｈ撹拌した後、ｒ．ｍ．をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、連続して、無色のｒ．ｍ．が得られるまで２０％Ｎａ２ＳＯ３  ｓｏｌ．で、次に中性ｐＨになるまで飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．で処理した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、オフホワイト固体（４．５ｇ）を得、これを、さらなる精製をせずに次の反応に使用した。
【０２０２】
実施例Ａ２
ａ）中間体９の調製
【化１８】
0006283691.tif 000019
Ｎ−ベンジルエタノールアミン（２６．３ｍＬ、１８２．８４ｍｍｏｌ）を、メチル２−ヒドロキシ−６−ピリジンカルボキシラート（１４ｇ、９１．４２ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（９２ｍＬ）との混合物に添加した。反応が完了するまでｒ．ｍ．を還流しながら撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体９を得た（２３．２ｇ、９３％）。
【０２０３】
ｂ）中間体１０の調製
【化１９】
0006283691.tif 000020
ＤＩＡＤ（１９．０ｍＬ、９６．１２ｍｍｏｌ）を、中間体９（１７．４５ｇ、６４．０８ｍｍｏｌ）とＴＰＰ（２５．２１ｇ、９６．１２ｍｍｏｌ）との無水ＴＨＦ（１９３ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２下で添加した。混合物をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１０を白色の固体として得た（１６．２９４ｇ、定量的収率）。
【０２０４】
ｃ）中間体１１の調製
【化２０】
0006283691.tif 000021
臭素（０．６７ｍＬ、１２．９６ｍｍｏｌ）を、中間体１０（２．７５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＡｃＯＨ  ４：１（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２下でゆっくりと滴加した。混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌し、次いで、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８０／２０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１１を黄色の固体として得た（定量的収率）。
【０２０５】
ｄ）中間体１２の調製
【化２１】
0006283691.tif 000022
トリフルオロメタンスルホン酸（５．０５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を、中間体１１（５．４ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。混合物を２４ｈ還流撹拌し、次いで、ｓａｔ．ＮＨ３で希釈し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９４／６）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１２を白色の固体として得た（定量的収率）。
【０２０６】
実施例Ａ３
ａ）中間体１３の調製
【化２２】
0006283691.tif 000023
Ｋ３ＰＯ４（０．７３１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびキサントホス（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、中間体７（０．６５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液にｒ．ｔ．で添加しながら、Ｎ２を混合物に通して起泡した。１０ｍｉｎ後、アセトアミド（０．１１２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１０ｍｉｎ間撹拌し、次いで、密閉容器中で９０℃にて３ｈ撹拌した。次いで、反応物をｒ．ｔ．に冷却し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．およびＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、もう一度水相をＥｔＯＡｃで抽出し、まとめた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜１０／９０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１３を淡黄色の泡沫として得た（０．３３５ｇ、５６％；Ｒ−鏡像異性体）。
【０２０７】
ｂ）中間体１４の調製
【化２３】
0006283691.tif 000024
ＨＣｌ（２−プロパノール中６Ｎ、０．５ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を、中間体１３（０．３３５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にｒ．ｔ．で添加し、混合物を終夜撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．およびＥｔＯＡｃを添加し、相を分離し、もう一度水相を抽出し、まとめた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗中間体１４を次の反応工程にそのまま使用し、収率は定量的であるとみなした（Ｒ−鏡像異性体）。
【０２０８】
ｃ）中間体１５の調製
【化２４】
0006283691.tif 000025
無水酢酸（０．３４ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）をギ酸（０．５ｍＬ、１４．１３ｍｍｏｌ）にｒ．ｔ．で滴加し、同じ温度で３０ｍｉｎ間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体１４（粗製物、０．９４ｍｍｏｌ）を滴加した。ｒ．ｍ．を６０℃で１６ｈ撹拌し、次いで水およびＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、もう一度水相を抽出した。まとめた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗中間体１５を次の反応工程にそのまま使用し、収率は定量的であるとみなした（Ｒ−鏡像異性体）。
【０２０９】
ｄ）中間体１６の調製
【化２５】
0006283691.tif 000026
クロロアセトン（０．１９ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を、中間体１５（粗製物、０．９４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．４５６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ｒ．ｔ．で滴加した。混合物を１６ｈ撹拌し、次いで水およびＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、もう一度ａｑ．相を抽出した。まとめた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗中間体１６を次の反応工程にそのまま使用し、収率は定量的であるとみなした（Ｒ−鏡像異性体）。
【０２１０】
ｅ）中間体１７の調製
【化２６】
0006283691.tif 000027
ＮＨ４ＯＡｃ（０．３６２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を、中間体１６（粗製物、０．９４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液にｒ．ｔ．で添加し、混合物を１ｈ還流撹拌した。次いで、反応物をｒ．ｔ．に冷却し、０℃の水に注ぎ入れた。Ａｑ．５０％  ＮａＯＨ  ｓｏｌ．を、塩基性ｐＨになるまでゆっくりと添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。まとめた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１７を粘着性の褐色の油として得た（０．２ｇ、４工程で５７％；Ｒ−鏡像異性体）。
【０２１１】
ｆ）中間体１８の調製
【化２７】
0006283691.tif 000028
ＴｆＯＨ（０．２ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を、中間体１７（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２．５ｍＬ）中撹拌溶液にｒ．ｔ．で添加し、混合物を２ｈ還流撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させた。Ａｑ．１Ｎ  ＮａＯＨ  ｓｏｌ．をｐＨ８になるまで添加し、溶媒を蒸発させた。粗製物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）で研和し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗中間体１８を次の反応工程にそのまま使用し、収率は定量的であるとみなした（Ｒ−鏡像異性体）。
【０２１２】
ｆ１）中間体１８の代替調製
磁気撹拌子およびねじ口セプタムを備えた第１のバイアル中で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル１−１，１’−ビフェニル（０．０６ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１．５ｍＬ）およびトルエン（７ｍＬ）中溶液にＮ２を流し、次いで、１２０℃で３ｍｉｎ間撹拌した。磁気撹拌子およびねじ口セプタムを備えた第２のバイアルに、４−メチル−イミダゾール（０．４５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、次いで中間体８（１．３１２ｇ、５ｍｍｏｌ）を投入し、同様にＮ２を流した。予め混合した触媒溶液をシリンジで第２のバイアルに添加した。ｒ．ｍ．を１２０℃で５ｈ加熱した。反応物をｒ．ｔ．に冷却し、ＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄し、ＮＨ４Ｃｌで中和した。溶媒を蒸発させて乾燥した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５〜８０／２０）で精製した。画分を回収して中間体１８を得た（１．３３ｇ、９８％；Ｒ−鏡像異性体）。
【０２１３】
実施例Ａ４
ａ）中間体１９の調製
【化２８】
0006283691.tif 000029
塩化チオニル（０．４ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を、６−（ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（０．７２４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）と一滴のＤＭＦとのＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に添加した。混合物をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌し、次いで、溶媒を減圧留去し、粗中間体１９を次の反応工程にそのまま使用し、収率は定量的であるとみなした。
【０２１４】
実施例Ａ５
ａ）中間体２０の調製
【化２９】
0006283691.tif 000030
中間体１８の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体２０を得た。
【０２１５】
実施例Ａ６
ａ）中間体２１の調製
【化３０】
0006283691.tif 000031
ＮａＨ（４．７８ｇ、１１９．６１ｍｍｏｌ）を、ベンジルアルコール（１３．６ｍＬ、１３１．５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で添加した。３０ｍｉｎ後、この混合物を、２−ブロモ−１−ヨード−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（１９．２７ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌し、次いで、水で反応停止し、ヘプタンで抽出した。まとめた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して中間体２１を得た（７．８３ｇ、７３％）。
【０２１６】
ｂ）中間体２２の調製
【化３１】
0006283691.tif 000032
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．２ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）を、中間体２１（３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃で滴加した。混合物を、同じ温度で１ｈ撹拌し、次いで、ｔ−ブチルジメチルシロキシアセトアルデヒド（１．４ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）を滴加した。ｒ．ｍ．を２ｈ撹拌し、次いで、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ  ｓｏｌ．で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＤＣＭ  ０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体２２を黄色の油として得た（１．２０ｇ、３６％、Ｒ鏡像異性体とＳ鏡像異性体との混合物）。
【０２１７】
ｃ）中間体２３の調製
【化３２】
0006283691.tif 000033
ＭｓＣｌ（０．２３ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を、中間体２２（１．２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で滴加した。混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製物を次の反応工程にそのまま使用した（１．３８９ｇ、定量的収率；Ｒ鏡像異性体とＳ鏡像異性体との混合物）。
【０２１８】
ｄ）中間体２４の調製
【化３３】
0006283691.tif 000034
ＮａＨ（０．０８４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、中間体１８（０．４１８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）とＬｉＢｒ（０．１６８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下にて０℃で添加した。混合物を１５ｍｉｎ間撹拌し、次いで、中間体２３（１．３８９ｇ、粗製物）を滴加した。ｒ．ｍ．を、ｒ．ｔ．で終夜、次いで５０℃で２ｈ撹拌した。反応物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して中間体２４を得た（９６ｍｇ、８％；Ｒ，ＲＳ）。
【０２１９】
ｅ）中間体２５の調製
【化３４】
0006283691.tif 000035
三臭化ホウ素（０．０５５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、中間体２４（０．０９７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２下にて０℃で少しずつ添加した。混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌し、次いで、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗製物を次の反応工程にそのまま使用した（７０ｍｇ、定量的収率；Ｒ，ＲＳ）。
【０２２０】
実施例Ａ７
ａ）中間体２６の調製
【化３５】
0006283691.tif 000036
２−ヒドラジニル−５−トリフルオロメチルピリジン（９．５ｇ、５３．６３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２６１ｍＬ）およびＤＭＦ（２６１ｍＬ）中で撹拌した。メチルオキサリルクロリド（７．８８５ｇ、６４．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ｒ．ｍ．を１ｈ撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ／水に溶解した。生成物は沈殿し、これを濾過して採り、乾燥して中間体２６を得た（９．７８ｇ、６９％）。
【０２２１】
ｂ）中間体２７の調製
【化３６】
0006283691.tif 000037
中間体２６（９．７８ｇ、３７．１６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（７３ｍＬ）中で撹拌し、ｒ．ｍ．を２０ｈ還流させ、次いで冷却した。氷水を０℃で慎重に添加し、次いで、２つの層が形成されて残留固体がなくなるまでＤＣＭを添加した。混合物を固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９９／１）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して中間体２７を得た（２．０３ｇ、２２％）。
【０２２２】
ｃ）中間体２８の調製
【化３７】
0006283691.tif 000038
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４３ｇ）を、中間体２７（１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に添加した。混合物を５０℃で２０ｈ水素化した（２０ｂａｒ  Ｈ２）。触媒を濾過して除去し、溶媒を真空蒸発させて中間体２８を得た（１．０５ｇ、次の工程にそのまま使用）。
【０２２３】
ｄ）中間体２９の調製
【化３８】
0006283691.tif 000039
中間体２８（１．０５ｇ、粗製物）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に入れ、Ｎ２下にてｒ．ｔ．で撹拌した。ＮａＢＨ４（０．２２８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌し、次いで、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ  ｓｏｌ．を添加し、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭを添加し、混合物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、中間体２９を得た（０．３６ｇ）。
【０２２４】
ｅ）中間体３０の調製
【化３９】
0006283691.tif 000040
中間体２９（０．３６ｇ）をＤＣＭ（９ｍＬ）に入れ、Ｎ２雰囲気下にて０℃で撹拌した。塩化チオニル（０．３８７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．に到達させた。ＴＬＣによって管理した後、混合物を蒸発させ、トルエンと共蒸発させ、次の工程にそのまま使用した（０．３９ｇ）。
【０２２５】
実施例Ａ８
ａ）中間体３１の調製
【化４０】
0006283691.tif 000041
０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中４−トリフルオロメチルピリジン（４．３７ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）に、ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（６．４０ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。ｒ．ｍ．を０℃で１ｈ、次いで、ｒ．ｔ．で２０ｈ撹拌した。次いで、ヘプタンを添加した。油状の固体が形成され、これを濾過した。濾過後、回収した白色の固体をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｋ２ＣＯ３（６．１６ｇ、４４．６０ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸メチル（２．５０ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）を添加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２０ｈ撹拌し、次いで、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．で処理した。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ  ｓｏｌ．で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９８／２）で精製して、中間体３１を白色の固体として得た（２ｇ、２８％）。
【０２２６】
ｂ）中間体３２の調製
【化４１】
0006283691.tif 000042
中間体２８の合成について報告したものと同様の手順に従って、中間体３１から出発し、中間体３２を得、粗製物として次の合成工程に使用した。
【０２２７】
ｃ）中間体３３の調製
【化４２】
0006283691.tif 000043
Ｎ２雰囲気下で、中間体３２（１．４ｇ、粗製物）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、５．６ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で添加し、ｒ．ｍ．を１ｈ撹拌した。次いで、ｒ．ｍ．を冷却し、水を慎重に添加した（１０ｍＬ）。溶媒を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭ、ＭｅＯＨおよび水で処理した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、中間体３３を得た（０．９ｇ）。
【０２２８】
ｄ）中間体３４の調製
【化４３】
0006283691.tif 000044
中間体３０の合成について報告したものと同様の手順に従って、中間体３３から出発し、中間体３４を得、粗製物として次の合成工程に使用した。
【０２２９】
実施例Ａ９
ａ）中間体３５の調製
【化４４】
0006283691.tif 000045
２−ヒドラジニル−５−トリフルオロメチルピリジン（５ｇ、２８．２３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．８５６ｇ、２８．２３ｍｍｏｌ）中で撹拌した。クロロアセチルクロリド（３．１８８ｇ、２８．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ｒ．ｍ．を０℃で３ｈ撹拌し、次いで、氷水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させて中間体３５を得た（６．１６ｇ、８６％）。
【０２３０】
ｂ）中間体３６の調製
【化４５】
0006283691.tif 000046
中間体３５（３ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）を２０ｈ還流し、次いで、ＰＯＣｌ３を蒸発させ、残留物を氷水中で撹拌した。水層をｐＨ＝６にし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／アセトニトリル  ９８／２〜９０／１０）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空内で３５℃にて留去し、中間体３６を得た（１ｇ、３６％）。
【０２３１】
実施例Ａ１０
中間体３０の合成について記載したものと同様の手順に従って、次の中間体を、市販されているまたは既知の対応するアルコールから出発して調製した。
【０２３２】
【表１】
0006283691.tif 000047
【０２３３】
実施例Ａ１１
ａ）中間体３９の調製
【化４６】
0006283691.tif 000048
Ｎ２雰囲気下で、６−ブロモ−クロマン−２−カルボン酸メチルエステル（３．５ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８８ｍＬ）に溶解し、次いで、溶液を−７２℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、８ｍＬ、１６．１４ｍｍｏｌ）を滴加し、ｒ．ｍ．を−７０℃で１．５ｈ撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中ヨウ化メチル（８ｍＬ、１２９．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を２０ｈ撹拌しながら室温に到達させた。この時間の後で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃおよび水を添加した。有機層を分離し、濾過し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を真空内で留去した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９８／２）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体３９を得た（１．６ｇ、４３％）。
【０２３４】
ｂ）中間体４０の調製
【化４７】
0006283691.tif 000049
Ｎ２雰囲気下で、中間体３９（１．６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、８．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で滴加し、ｒ．ｍ．を１ｈ撹拌した。追加の水素化ホウ素リチウム（４ｍＬ）を添加し、ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌し、次いで、ＭｅＯＨを添加し、混合物を５ｍｉｎ間撹拌した。この時間の後で、この揮発性物質を真空内で留去し、残留物をＤＣＭ／水に溶解した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９８／２）で精製して、中間体４０を得た。
【０２３５】
ｃ）中間体４１の調製
【化４８】
0006283691.tif 000050
０℃の、中間体４０（０．７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．５７１ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌し、次いで、溶媒を真空内で留去した。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．を添加し、生成物をＤＩＰＥで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９９／１）で精製した。所望の生成物を含有する画分を蒸発させて、中間体４１を得た（０．５ｇ、４５％）。
【０２３６】
実施例Ａ１２
ａ）中間体４２および４３の調製
【化４９】
0006283691.tif 000051
ＮａＨ（１．２３ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて０℃でＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中エチル５−イソプロピルピラゾール−３−カルボキシラート（５．１６ｇ、２８．３３ｍｍｏｌ）を、０℃で１０ｍｉｎにわたって添加した。添加後、ｒ．ｍ．を０℃で１０ｍｉｎ間、次いで、ｒ．ｔ．で４０ｍｉｎ間撹拌した。次いで、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（４．５ｍＬ、３１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で３ｈ撹拌した。この時間の後で、ＥｔＯＨを０℃で添加してｒｍを反応停止した。混合物に水を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜６０／４０）で精製して、中間体４２（４．０５ｇ、５４％）および位置異性体中間体４３（１．５２ｇ、２０％）を得た。
【０２３７】
ｂ）中間体４４の調製
【化５０】
0006283691.tif 000052
中間体３３の合成について報告したものと同様の手順に従って、中間体４２から出発し、中間体４４を得た（６８％）。
【０２３８】
ｃ）中間体４５の調製
【化５１】
0006283691.tif 000053
中間体４４（０．８６ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（０．３３ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で、完了するまで撹拌した。次いで、水を添加し、有機層をａｑ．ｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３  ｓｏｌ．で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して粗製物を得、これを、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。
【０２３９】
実施例Ａ１３
ａ）中間体４６の調製
【化５２】
0006283691.tif 000054
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２．６ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃で滴加した。ｒ．ｍ．を−７８℃で２０ｍｉｎ間撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−プロパノン（０．８２７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を添加し、ｒ．ｍ．を−７８℃で２ｈさらに撹拌した。次いで、ｒ．ｍ．を水で反応停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空内で留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９０／１０）で精製した。生成物を含有する画分を回収し、真空濃縮して、中間体４６を得た（１．０３６ｇ、７１％）。
【０２４０】
ｂ）中間体４７の調製
【化５３】
0006283691.tif 000055
中間体４６（４．８４ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１９４ｍＬ）中で撹拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７１９ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．２２８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ｈ還流した。次いで、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ  ｓｏｌ．で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて中間体４７を得、これを次の反応工程にそのまま使用し、収率は定量的であるとみなした（４．８ｇ）。
【０２４１】
ｃ）中間体４８の調製
【化５４】
0006283691.tif 000056
中間体４７（４．８ｇ、粗製物）とＴＢＡＦのＴＨＦ（４０ｍＬ；１Ｍ）溶液とをｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。Ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ  ｓｏｌ．を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で（×２）、および塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、中間体４８を得た。粗製物を次の反応工程にそのまま使用し、収率は定量的であるとみなした（３．２ｇ）。
【０２４２】
ｄ）中間体４９の調製
【化５５】
0006283691.tif 000057
中間体４１の合成について報告したものと同様の手順に従って、中間体４８から出発し、中間体４９を得た。
【０２４３】
実施例Ａ１４
ａ）中間体５０の調製
【化５６】
0006283691.tif 000058
中間体４５の合成について報告したものと同様の手順に従って、中間体４３から出発し、中間体５０を得た。
【０２４４】
実施例Ａ１５
ａ）中間体５１および５２の調製
【化５７】
0006283691.tif 000059
１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボン酸（４ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（６４ｍＬ）に溶解した。硝酸（１９ｍＬ）および硫酸（３．８ｍＬ）を、次いで臭素（１．７ｍＬ、３３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で終夜撹拌し、次いでｒ．ｔ．に到達させた。残留物を氷水に注ぎ入れ、沈殿物を濾過して採った。粗製物を、次の工程にそのまま使用した（７．５ｇ、ＬＣ−ＭＳによる比が１７：７の、中間体５１と中間体５２との混合物）。
【０２４５】
ｂ）中間体５３および５４の調製
【化５８】
0006283691.tif 000060
中間体５１と中間体５２との粗製混合物（５．７ｇ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解した。硫酸（１０ｍＬ）を添加し、ｒ．ｍ．を６０℃で３ｈ撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、ＤＣＭを添加し、混合物を氷浴で冷却した。ＮａＨＣＯ３  ｓａｔ．ｓｏｌ．を、ｐＨ約８になるまで慎重に添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、中間体５３と５４との混合物を、ＬＣ−ＭＳによる比が２１：１１で得、これを次の工程にそのまま使用した（４．４ｇ）。
【０２４６】
ｃ）中間体５５および５６の調製
【化５９】
0006283691.tif 000061
中間体４０および中間体４５の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体５３および５４から出発し、中間体５５および５６を得た。
【０２４７】
実施例Ａ１６
ａ）中間体５７の調製
【化６０】
0006283691.tif 000062
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）および３−アミノベンゾトリフルオリド（１ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２，４−ジブロモブチリルクロリド（１．２ｍＬ  ９．４１ｍｍｏｌ）に５℃で添加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で週末にわたって撹拌し、次いで、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ  ｓｏｌ．を添加し、ｒ．ｍ．をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。まとめた有機層を水（×２）および塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を褐色の固体として得、これを、さらなる精製をせずに次の工程に使用した（２．９２ｇ）。
【０２４８】
ｂ）中間体５８の調製
【化６１】
0006283691.tif 000063
ＮａＨ（０．３９ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体５７（２．９２ｇ、粗製物）に、ｒ．ｔ．で少しずつ添加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌し、次いで、追加のＮａＨ（０．０７５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。ｒ．ｍ．を、完了まで１ｈ撹拌した。水を慎重に添加し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を真空蒸発させて橙色の油状固体を得、これをＤＩＰＥ中での研和により精製して、中間体５８を白色の固体として得た（０．６４ｍｇ、２８％）。
【０２４９】
実施例Ａ１７
ａ）中間体５９および６０の調製
【化６２】
0006283691.tif 000064
５−クロロ−３−インダゾールカルボン酸（１．３４ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、ｒ．ｍ．をＮ２雰囲気下で０℃に冷却した。ＮａＨ（０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、ｒ．ｍ．を０℃で２０ｍｉｎ間撹拌した。ヨウ化メチル（０．９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴加し、ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に到達させ、４ｈ撹拌した。この時間の後で、反応を水で停止し、１Ｎ  ＨＣｌ  ｓｏｌ．でｐＨ＝６に調整した。ＤＣＭを添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製物は、中間体５９と中間体６０との混合物（８００ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ比エステル／酸：３４／５３）であるとわかり、次いで、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解した。硫酸（３ｍＬ）を添加し、ｒ．ｍ．を６０℃で４ｈ加熱した。次いで、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭを添加し、反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．で塩基性化した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体５９を得た（０．４ｇ、２工程で２６％）。
【０２５０】
ｂ）中間体６１の調製
【化６３】
0006283691.tif 000065
中間体３４の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体５９から出発し、中間体６１を得た。
【０２５１】
実施例Ａ１８
ａ）中間体６２および６３の調製
【化６４】
0006283691.tif 000066
中間体４２および４３の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、エチル３−メチルピラゾール−５−カルボキシラートから出発し、中間体６２および中間体６３を得た。中間体６２を３９％収率にて、中間体６３を３６％収率にて得た。
【０２５２】
ｂ）中間体６４の調製
【化６５】
0006283691.tif 000067
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中１．５Ｍ、６８ｍＬ、１０２．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１６１ｍＬ）中の中間体６２（８．０４ｇ、３４．０４ｍｍｏｌ）に、Ｎ２雰囲気下にて、−７８℃でゆっくりと添加した。２ｈ後、反応をＭｅＯＨで停止し、ｒ．ｔ．まで加温し、次いで、これをＤＣＭで希釈し、ロッシェル塩（１０％）のａｑ．ｓｏｌ．で処理し、残った懸濁液を２０ｍｉｎ間勢いよく撹拌した。２つの層に分離し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、中間体６４を得た（４．９８ｇ、７３％）。
【０２５３】
ｃ）中間体６５の調製
【化６６】
0006283691.tif 000068
中間体４５の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体６４から出発し、中間体６５を得た。
【０２５４】
実施例Ａ１９
ａ）中間体６６の調製
【化６７】
0006283691.tif 000069
三臭化リン（０．１２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を、５−トリフルオロメチル−２−ベンゾフランメタノール（０．２４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で添加した。混合物を０℃で９０ｍｉｎ間撹拌し、次いで、これをｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７５／２５）で精製して、中間体６６を得た（１０６ｍｇ、３４％）。
【０２５５】
実施例Ａ２０
ａ）中間体６７の調製
【化６８】
0006283691.tif 000070
エチル２−ブロモチアゾール−４−カルボキシラート（１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）と、３−（トリフルオロメチル）ピペリジン（０．７７８ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．４６３ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）とのジメチルアセトアミド（３６ｍＬ）溶液を、１６０℃で６ｈ加熱し、次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）で精製して、中間体６７を得た（０．６２２ｇ、４８％）。
【０２５６】
ｂ）中間体６８の調製
【化６９】
0006283691.tif 000071
中間体３３および中間体６６の合成について報告したものと同様の合成順序に従って、中間体６７から出発し、中間体６８を得た。
【０２５７】
実施例Ａ２１
ａ）中間体６９の調製
【化７０】
0006283691.tif 000072
（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（０．２６４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とピナコールボラン（４．８ｍＬ、３２．８２ｍｍｏｌ）との混合物に、ヘキサン（１０ｍＬ）中４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（２１８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２を５ｍｉｎ間溶媒に通して起泡し、次いで、メチル３−チオフェンカルボキシラート（３．５ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ）のヘキサン（２ｍＬ）溶液を添加した。得られた赤色の溶液を２２℃で６ｈ撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９８／２）で精製して不純中間体６９（６．０９ｇ）を得、これを、さらなる精製をせずに次の反応に使用した。
【０２５８】
ｂ）中間体７０の調製
【化７１】
0006283691.tif 000073
フラスコに、３Å分子篩、フッ化セシウム（２．６０６ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１．７ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（１．５７５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で投入し、酸素を排気して再充填した。イソブチロニトリル（４０ｍＬ）中の中間体６９（２．３ｇ）と、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（３．２ｍＬ、２１．４４ｍｍｏｌ）とを反応混合物に添加し、次いで、酸素を充填したバルーンを配置した。９０ｍｉｎ後、混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水（×３）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７０／３０）で精製して、中間体７０を得た（１ｇ、５５％）。
【０２５９】
ｃ）中間体７１の調製
【化７２】
0006283691.tif 000074
中間体６８の合成について報告したものと同様の合成順序に従って、中間体７０から出発し、中間体７１を得た。
【０２６０】
実施例Ａ２２
ａ）中間体７２の調製
【化７３】
0006283691.tif 000075
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．２９ｇ、２２．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でチューブに入れ、次いで、ジオキサン（１２ｍＬ）を添加した。次いで、中間体６９（１．５ｇ）および２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（１．１ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２４ｍＬ）に溶解し、混合物に添加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｍｉｎ間撹拌し、次いで、水（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で６ｈ撹拌した。ｒ．ｍ．をＥｔＯＡｃ／水混合物に注ぎ入れ、２つの層に分離した。ａｑ．層をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９８／２）で精製して、中間体７２を得た（０．５８４ｇ、４７％）。
【０２６１】
ｂ）中間体７３の調製
【化７４】
0006283691.tif 000076
中間体６８の合成について報告したものと同様の合成順序に従って、中間体７２から出発し、中間体７３を得た。
【０２６２】
実施例Ａ２３
ａ）中間体７４の調製
【化７５】
0006283691.tif 000077
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（０．２４６ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、メチル３−ブロモ−４−メチルベンゾアート（０．３９４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）と、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０７２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６８１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）とのトルエン（５ｍＬ）中撹拌溶液に添加しながら、Ｎ２をｒ．ｍ．に通して起泡した。次いで、混合物を、密封チューブ内にて１００℃で終夜撹拌した。次いで、水およびＥｔＯＡｃを添加した。もう一度水相をＥｔＯＡｃで抽出し、まとめた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９５／５）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体７４を粘着性の黄色の油として得た（０．３６２ｇ、９３％）。
【０２６３】
ｂ）中間体７５の調製
【化７６】
0006283691.tif 000078
１Ｎ  ＮａＯＨ  ｓｏｌ．（２．４ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を、中間体７４（０．３６２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液にｒ．ｔ．で添加した。混合物を終夜撹拌した。この時間の後で、ａｑ．１Ｎ  ＨＣｌ  ｓｏｌ．を、ｐＨ＝４になるまで添加した。溶媒を真空蒸発させ、粗製物を次の反応工程にそのまま使用し、収率は定量的であるとみなした（０．３４ｇ）。
【０２６４】
ｃ）中間体７６の調製
【化７７】
0006283691.tif 000079
ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、１．９ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を、中間体７５（０．３４ｇ、粗製物）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下にて０℃で滴加した。混合物を６０℃で終夜撹拌し、次いで、反応物をｒ．ｔ．に冷却した。Ｎａ２ＣＯ３を０℃で少しずつ添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８０／２０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体７６を粘着性の淡褐色の油として得た（０．２５ｇ、２工程で８３％）。
【０２６５】
ｄ）中間体７７の調製
【化７８】
0006283691.tif 000080
中間体４５の合成について報告したものと同様の合成順序に従って、中間体７６から出発し、中間体７７を得た。
【０２６６】
実施例Ａ２４
中間体４５の合成について記載したものと同様の手順に従って、次の中間体を、既知の対応するアルコールから出発して調製した。
【０２６７】
【表２】
0006283691.tif 000081
【０２６８】
実施例Ａ２５
ａ）中間体７９の調製
【化７９】
0006283691.tif 000082
中間体７６および中間体３０の合成について報告したものと同様の合成順序に従って、市販の３−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸から出発し、中間体７９を得た。
【０２６９】
実施例Ａ２６
ａ）中間体８０の調製
【化８０】
0006283691.tif 000083
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．７ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２６ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（１．０ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、２０ｍｉｎにわたって滴加し、得られた混合物をこの温度で１ｈ撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を滴加し、ｒ．ｍ．をこの温度で１ｈ撹拌した。｝
次いで、カルボノジチオ酸、Ｏ−エチルＳ−（２−オキソエチル）エステル（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９２，９０７に報告されているとおりに調製；０．９８９ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れて、添加した。ｒ．ｍ．を２ｈ撹拌した。次いで、混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ  ｓｏｌ．で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７５／２５）で精製し、中間体８０を得た（０．８８ｇ、４７％；Ｅ異性体とＺ異性体との混合物）。
【０２７０】
ｂ）中間体８１の調製
【化８１】
0006283691.tif 000084
０℃のＮ−メチルピペラジン（２５ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体８０（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＮ２流下で滴加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で撹拌し、次いで反応にＴＬＣを行った。遊離チオールへの転換が観察されたら、ｒ．ｍ．を０℃に冷却し、ＨＣｌ（水中３７％、３５ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）を慎重に滴加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。まとめた有機層を脱水し、濾過し、蒸発させて粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体８１を得た（１．７ｇ、５１％）。
【０２７１】
ｃ）中間体８２の調製
【化８２】
0006283691.tif 000085
中間体８１（０．８４７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．１ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて−３０℃で滴加した。この温度で２０ｍｉｎ撹拌した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を滴加した。次いで、ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで１ｈ加温し、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ  ｓｏｌ．で反応停止し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、脱水し、濾過し、真空濃縮して粗製物を得、これを、さらなる精製をせずに次の工程に使用した（０．８１５ｇ）。
【０２７２】
ｄ）中間体８３の調製
【化８３】
0006283691.tif 000086
中間体３０の合成について報告したものと同様の合成順序に従って、中間体８２から出発し、中間体８３を得た。
【０２７３】
実施例Ａ２７
ａ）中間体８４の調製
【化８４】
0006283691.tif 000087
３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（０．７９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。シアノ酢酸エチル（０．５６ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）および硫黄（０．３２４ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＬ−プロリン（０．０５５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、ｒ．ｍ．を６０℃で２４ｈ撹拌した。この時間の後で、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空蒸発させて粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７５／２５）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体８４を得た（０．９６２ｇ、６９％）。
【０２７４】
ｂ）中間体８５の調製
【化８５】
0006283691.tif 000088
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．４ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）（１．６０ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４８ｍＬ）に溶解した。この混合物に、中間体８４（０．９６２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１ｈ撹拌し、次いで、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ  ｓｏｌ．で反応停止し、溶媒を蒸発させた。得られたスラリーをＤＣＭと水とに分配した。有機ｓｏｌ．を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空蒸発させて粗製物を得、これを、さらなる精製をせずに次の反応に使用した（０．９ｇ）。
【０２７５】
ｃ）中間体８６の調製
【化８６】
0006283691.tif 000089
中間体３４の合成について報告したものと同様の合成順序に従って、中間体８５から出発し、中間体８６を得た。
【０２７６】
実施例Ａ２８
ａ）中間体８７の調製
【化８７】
0006283691.tif 000090
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．７ｍＬ、１９．０２ｍｍｏｌ）を、２−（３−チエニル）エタノール（２ｍＬ、１８．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸（１２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌した。追加の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２ｅｑ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌し、次いで、溶媒を真空内で留去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ａｑ．Ｋ２ＣＯ３  ｓｏｌ．および水で洗浄した。有機層をまとめ、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させて粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７５／２５）で精製して、中間体８７を得た（２．８０ｇ、７３％）。
【０２７７】
ｂ）中間体８８の調製
【化８８】
0006283691.tif 000091
中間体６９および中間体７２の合成について報告したものと同様の合成順序に従って、中間体８７から出発し、中間体８８を得た。
【０２７８】
ｃ）中間体８９の調製
【化８９】
0006283691.tif 000092
中間体８８（０．６４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２６ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１８７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ｒ．ｍ．をｒ．ｔで９０ｍｉｎ間撹拌した。この時間の後で、混合物を真空濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解した。溶液をａｑ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空濃縮して、中間体８９を得た（０．４１７ｇ、粗製物）。
【０２７９】
ｄ）中間体９０の調製
【化９０】
0006283691.tif 000093
中間体６６の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体８９から出発し、中間体９０を得た。
【０２８０】
実施例Ａ２９
ａ）中間体９１の調製
【化９１】
0006283691.tif 000094
中間体２８の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、チオフェンのＴＨＦ溶液の存在下で、メチル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキシラートから出発し、中間体９１を得た（ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，８７０（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ），１２５−１３９；２００４に記載）。
【０２８１】
ｂ）中間体９２の調製
【化９２】
0006283691.tif 000095
水（６０ｍＬ）を０℃で撹拌した。硫酸（３０ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。中間体９１（１９．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。亜硝酸ナトリウム（７．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の水（１６ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。ｒ．ｍ．を０℃で３０ｍｉｎ間撹拌し、次いで、４０℃で１ｈ撹拌した。得られた沈殿物を濾過して採り、水で洗浄し、残留物を高温のトルエン中に懸濁させた。懸濁液を冷却し、得られた沈殿物を濾過して採り、乾燥して中間体９２を得（１６．１ｇ）、次の反応工程にそのまま使用した。
【０２８２】
ｃ）中間体９３の調製
【化９３】
0006283691.tif 000096
（順番に）中間体２４、中間体７５、中間体５３、中間体３３および中間体３０の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、中間体９２から出発し、中間体９３を得た。
【０２８３】
実施例Ａ３０
ａ）中間体９４の調製
【化９４】
0006283691.tif 000097
（順番に）中間体２４、中間体８９および中間体２３の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、中間体８および市販の２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから出発し、中間体９４を得た。
【０２８４】
ｂ）中間体９５の調製
【化９５】
0006283691.tif 000098
ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中、３−（トリフルオロメチル）ピペリジン（０．１２ｍＬ）、０．９０ｍｍｏｌ）と中間体９４（０．３４ｇ、粗製物）とＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）とを、８０℃で５ｈ撹拌した。次いで、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０６６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、ｒ．ｍ．を９０℃で終夜加熱した。この時間の後で、ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで冷却し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．およびＥｔＯＡｃを添加した。もう一度水相をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９３／７）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体９５を褐色の油として得た（０．３９２ｇ）。
【０２８５】
実施例Ａ３１
ａ）中間体９６および９７の調製
【化９６】
0006283691.tif 000099
１−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．９ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下にて２４０℃で１ｈ加熱した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して中間体９６と９７との混合物を得、これを、さらなる精製をせずに次の反応に使用した。
【０２８６】
ｂ）中間体９８および９９の調製
【化９７】
0006283691.tif 000100
ｍ−クロロ過安息香酸（１．５８５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を、中間体９６および中間体９７（１．３ｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に添加した。反応物を１２ｈ還流撹拌し、次いで、これをｓａｔ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体９８（０．２６７ｇ）および中間体９９（０．１５ｇ）を無色の油として得た。
【０２８７】
ｃ）中間体１００の調製
【化９８】
0006283691.tif 000101
中間体２３の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体９８から出発し、中間体１００を得た。
【０２８８】
ｄ）中間体１０１の調製
【化９９】
0006283691.tif 000102
中間体５９の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体８および中間体１００から出発し、中間体１０１を得た。
【０２８９】
実施例Ａ３２
ａ）中間体１０２および１０３の調製
【化１００】
0006283691.tif 000103
０℃の、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の、ＨＢｒ（水中４８％、１．４ｍＬ、１２．２７ｍｍｏｌ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．０４７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を４５ｍｉｎにわたって滴加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に加温し、１５ｍｉｎ間さらに撹拌し、次いで、０℃に冷却し、臭化銅（Ｉ）（０．１４７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で１５ｍｉｎ間、ｒ．ｔ．で１５ｍｉｎ間、１４０℃で４０ｍｉｎ間撹拌した。次いで、ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却し、ａｑ．ｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３  ｓｏｌ．で中和した。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。有機相を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９０／１０）で精製した。生成物画分をまとめ、真空蒸発させて、中間体１０２と中間体１０３との混合物を得、これに、亜鉛（４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｃＯＨ（４ｍＬ）中で１６ｈ還流加熱した。冷却した後、混合物を氷上に注ぎ、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．を慎重に添加して中和した。得られた水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空濃縮して、中間体１０２を得た（５４ｍｇ）。
【０２９０】
ａ１）中間体１０２の代替調製
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（０．３３２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１ｈ撹拌し、次いで、これをｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ  ｓｏｌ．で反応停止し、溶媒を蒸発させた。得られたスラリーをＤＣＭと水とに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させて、中間体１０２を得た（０．１８１ｇ、粗製物）。
【０２９１】
ｂ）中間体１９５の調製
【化１０１】
0006283691.tif 000104
中間体３０の合成について報告したものと類似の合成プロトコルに従って、中間体１０２から出発し、中間体１０４を得た。
【０２９２】
実施例Ａ３３
ａ）中間体１０５の調製
【化１０２】
0006283691.tif 000105
３−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．２１ｇ、粗製物）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ）およびＨＢＴＵ（２．２４ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０分後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５３ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をｒ．ｔ．に至らせ、同じ温度で終夜撹拌した。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）で精製して、中間体１０５を得た（１．２８ｇ、９０％）。
【０２９３】
ｂ）中間体１０６の調製
【化１０３】
0006283691.tif 000106
メチルマグネシウムブロミド（トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ、３．５ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を、中間体１０５（１．２８ｇ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に０℃で添加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に至らせ、同じ温度で１ｈ撹拌した。追加のメチルマグネシウムブロミド（０．２ｅｑ）を添加した。反応完了後、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ  ｓｏｌ．およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９０／１０）で精製して、中間体１０６を得た（０．９３ｇ、８６％）。
【０２９４】
ｃ）中間体１０７の調製
【化１０４】
0006283691.tif 000107
中間体２９および中間体２３の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、中間体１０６から出発し、中間体１０７を得た。
【０２９５】
ｄ）中間体１０８および１０９の調製
【化１０５】
0006283691.tif 000108
中間体５９の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体８および中間体１０７から出発し、中間体１０８と中間体１０９との混合物を得た。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８０／２０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１０８を淡褐色の固体として、中間体１０９を粘着性の褐色の固体として得た。
【０２９６】
実施例Ａ３４
ａ）中間体１１０の調製
【化１０６】
0006283691.tif 000109
中間体１０７の合成について使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、市販の１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンから出発し、中間体１１０を得た。
【０２９７】
ｂ）中間体１１１および１１２の調製
【化１０７】
0006283691.tif 000110
中間体５９の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体８および中間体１１０から出発し、中間体１１１と中間体１１２との混合物を得た。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７５／２５）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１１１（０．３２２ｇ、２０％）および中間体１１２（０．３３ｇ、２１％）を淡黄色の固体として得た。
【０２９８】
実施例Ａ３５
ａ）中間体１１３の調製
【化１０８】
0006283691.tif 000111
メチル３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアセタート（０．３２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（９ｍｇ、１４μｍｏｌ）を、酢酸ビニル（０．２５ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）とのトルエン（５ｍＬ）中撹拌溶液に添加しながら、Ｎ２をｒ．ｍ．に通して起泡した。混合物を密封チューブ内にて１００℃で３ｈ撹拌し、次いで、水およびＥｔＯＡｃを添加した。もう一度水相をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１１３を淡黄色の油として得た（２８４ｍｇ、８１％）。
【０２９９】
ｂ）中間体１１４の調製
【化１０９】
0006283691.tif 000112
Ｎ２を流した丸底フラスコに、ジエチル亜鉛（ヘプタン中１Ｍ、８．３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に添加した。得られた溶液を氷浴で冷却した。ＴＦＡ（０．６ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を０℃で１０ｍｉｎ間撹拌した。次いで、ジヨードメタン（０．７ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）をシリンジで添加し、得られたｒ．ｍ．を０℃でさらに１０ｍｉｎ間撹拌した。最後に、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体１１３（０．８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．まで３０分にわたって加温し、次いで、水（１５ｍＬ）および３Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で反応停止した。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１１４淡黄色の油を得た（０．７３ｇ、８７％）。
【０３００】
ｃ）中間体１１５の調製
【化１１０】
0006283691.tif 000113
中間体７７の合成について報告したものと同様の合成順序に従って、中間体１１４から出発し、中間体１１５を得た。
【０３０１】
ｄ）中間体１１６の調製
【化１１１】
0006283691.tif 000114
中間体２４の合成について報告したものと同様の合成順序に従って、中間体８および中間体１１５から出発し、中間体１１６を得た。
【０３０２】
実施例Ａ３６
ａ）中間体１１７の調製
【化１１２】
0006283691.tif 000115
シアン化ナトリウム（０．７４６ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）を、１−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．０５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下にて０℃で滴加した。混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌した。次いで、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８０／２０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１１７を無色の油として得た（２．１１ｇ、７１％）。
【０３０３】
ｂ）中間体１１８の調製
【化１１３】
0006283691.tif 000116
ＮａＯＨ（５０％ａｑ．、４．０５ｇ、５０．６４ｍｍｏｌ）を、中間体１１７（２．１２ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）と、１−ブロモ−２−クロロエタン（２．１ｍＬ、２５．３２ｍｍｏｌ）と、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．４９４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）との混合物に滴加した。混合物を５０℃で１５ｈ撹拌し、次いで、水を添加し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を５％ａｑ  ＨＣｌ  ｓｏｌ．で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空内で留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１１８を白色の固体として得た（１．９５ｇ、８５％）。
【０３０４】
ｃ）中間体１１９の調製
【化１１４】
0006283691.tif 000117
密封チューブ内で、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の中間体１１８（１．９５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（３７％ａｑ．、２０ｍＬ）を、９５℃で１５ｈ加熱し、次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗製物を次の反応工程にそのまま使用した（１．５１ｇ）。
【０３０５】
ｄ）中間体１２０の調製
【化１１５】
0006283691.tif 000118
塩化チオニル（１．３ｍＬ、１８．４１ｍｍｏｌ）を、中間体１１９（１．５１ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で添加し、次いでＤＭＦ（４８μＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンで数回共蒸留した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させた。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．およびＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで一度抽出し、次いで、まとめた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７０／３０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１２０を白色の固体として得た（１．４４ｇ、９１％）。
【０３０６】
ｅ）中間体１２１の調製
【化１１６】
0006283691.tif 000119
（順番に）中間体１１３、中間体１１４、中間体７５、中間体７６、中間体２３および中間体２４の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、中間体１２０および中間体１８から出発し、中間体１２１を得た。
【０３０７】
実施例Ａ３７
ａ）中間体１２２の調製
【化１１７】
0006283691.tif 000120
ヘキサメチレンテトラミン（１８．５４ｇ、１３２．２４ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−２−フルオロフェノール（８．５ｇ、６６．１２ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸（５０ｍＬ、７７１．０２ｍｍｏｌ）中混合物に０℃で添加した。次いで、反応混合物を１００℃に加熱した。反応完了後（１．５ｈ）、反応混合物をｒｔに冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿した黄色の固体を濾過によって回収し、水で洗浄した。この固体をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、水および塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、中間体１２６を黄色の油として得（５．９５ｇ、２８％）、これを静置して凝固させた。
【０３０８】
ｂ）中間体１２３の調製
【化１１８】
0006283691.tif 000121
中間体１２２（３．１７ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）中で撹拌した。次いで、ＢＦ３．ＯＥｔ２（０．２８ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１０ｍｉｎ間撹拌した。ＤＣＭ（２１ｍＬ）中ジアゾ酢酸エチル（３．６ｍＬ、３４．８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加すると、窒素が安定的に放出し（全添加時間１０ｍｉｎ）、温度が上昇した。気体の放出が停止してから、溶媒を真空蒸発させた。勢いよく撹拌しながら、硫酸（１．４ｍＬ）をこの油に滴加した。この添加はわずかに発熱性である。２０分勢いよく撹拌した後、固体が沈殿した。次いで、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．をゆっくりと添加することによって、酸性の反応混合物を中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。この粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＤＣＭ  １００／０〜０／１００）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１２３を得た（２．４９ｇ、５５％）。
【０３０９】
ｃ）中間体１２４の調製
【化１１９】
0006283691.tif 000122
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中１Ｍ、２２．４ｍＬ、３３．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３７ｍＬ）中の中間体１２３（２．４９ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）に、Ｎ２雰囲気下にて−６５℃でゆっくりと添加した。２０ｍｉｎ後、反応物をａｑ．ｓａｔ．ロッシェル塩ｓｏｌ．で慎重に反応停止した。ＭｅＯＨを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。揮発性物質を蒸発させ、得られた粗製物をＥｔＯＡｃ中に取り込んだ。水を添加し、有機層を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、中間体１２４を得た（１．８４ｇ、９１％）。
【０３１０】
ｄ）中間体１２５の調製
【化１２０】
0006283691.tif 000123
中間体４５の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体１２５を調製した。中間体１２４（０．２１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）から出発し、中間体１２５をメシラートとクロロ誘導体との混合物（ＮＭＲによる比１：２）として得、粗製物を次の工程にそのまま使用した（０．３１ｇ）。
【０３１１】
実施例Ａ３８
ａ）中間体１２６の調製
【化１２１】
0006283691.tif 000124
ヘキサメチレンテトラミン（１９．３２ｇ、１３６．４７ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−２−フルオロフェノール（１０ｇ、６８．２４ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸（５１．６ｍＬ、７９６．０５ｍｍｏｌ）中混合物に、０℃で添加した。次いで、反応混合物を１００℃に加熱した。反応完了後（１．５ｈ）、反応混合物をｒｔに冷却し、氷水に注ぎ入れた。沈殿した黄色の固体を濾過によって回収し、水で洗浄した。この固体をＤＣＭに溶解し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、中間体１２６を黄色の油として得た（７．５５４ｇ、６３％収率）。
【０３１２】
ｂ）中間体１２７の調製
【化１２２】
0006283691.tif 000125
中間体１２３の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体１２７を調製した。中間体１２６（７．５５４ｇ、４３．２７ｍｍｏｌ）から出発し、中間体１２７を淡黄色の固体として得た（４．９０４ｇ、４７％）。
【０３１３】
ｃ）中間体１２８の調製
【化１２３】
0006283691.tif 000126
中間体１２４の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体１２８を調製した。中間体１２７（４．９０４ｇ、２０．２１ｍｍｏｌ）から出発し、中間体１２８を白色の固体として得た（４．０９５ｇ、定量的収率）。
【０３１４】
ｄ）中間体１２９の調製
【化１２４】
0006283691.tif 000127
中間体４５の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体１２９を調製した。中間体１２８（１．３６８ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）から出発し、中間体１２９を得、次の反応工程にそのまま使用した（２．６４８ｇ）。
【０３１５】
実施例Ａ３９
ａ）中間体１３０の調製
【化１２５】
0006283691.tif 000128
中間体１２９（１．８３ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６４ｍＬ）に溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（６．４０ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をｒｔで４ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよびａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  ｓｏｌ．（１０％）で希釈し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．を添加した。３０ｍｉｎ撹拌した後、混合物をセライトで濾過し、層を分離した。有機層を、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．と、水と、塩水とのそれぞれで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、中間体１３０を得た（１．５５ｇ、８６％）。
【０３１６】
ｂ）中間体１３１の調製
【化１２６】
0006283691.tif 000129
メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ、９．９ｍＬ、２９．９０ｍｍｏｌ）を、中間体１３０（１．３５ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で添加した。ｒ．ｍ．を３０ｍｉｎ間撹拌し、次いで、ｒｔに加温した。Ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ  ｓｏｌ．およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空蒸発させて、ラセミ中間体１３１を得た（１．２ｇ、８２％）。
【０３１７】
ｃ）中間体１３２の調製
【化１２７】
0006283691.tif 000130
中間体１２９の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体１３２を調製した。中間体１３１（１．１８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）から出発し、中間体１３２を得、次の反応工程にそのまま使用した（１．４ｇ）。
【０３１８】
実施例Ａ４０
ａ）中間体１３３の調製
【化１２８】
0006283691.tif 000131
（順番に）中間体１２２、中間体１２３、中間体１２４、中間体１３０、中間体１３１および中間体１３２の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、市販の４−クロロ−３−フルオロフェノールから出発し、中間体１３３を得た。
【０３１９】
実施例Ａ４１
ａ）中間体１３４の調製
【化１２９】
0006283691.tif 000132
（順番に）中間体１２２、中間体１２３、中間体１２４および中間体４５の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、市販の４−クロロ−３−フルオロフェノールから出発し、中間体１３４を得た。
【０３２０】
実施例Ａ４２
ａ）中間体１３５の調製
【化１３０】
0006283691.tif 000133
（順番に）中間体１２２、中間体１２３、中間体１２４および中間体４５の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、市販の４−トリフルオロメチルフェノールから出発し、中間体１３５を得た。
【０３２１】
実施例Ａ４３
ａ）中間体１３６の調製
【化１３１】
0006283691.tif 000134
（順番に）中間体１２２、中間体１２３、中間体１２４、中間体１３０、中間体１３１および中間体１３２の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、市販の４−トリフルオロメチルフェノールから出発し、中間体１３６を得た。
【０３２２】
実施例Ａ４４
ａ）中間体１３７の調製
【化１３２】
0006283691.tif 000135
水素化ホウ素ナトリウム（３．８３ｇ、１０１．３１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（９７ｍＬ）とを混合し、硫酸ジメチル（９．３ｍＬ、９８．０８ｍｍｏｌ）に０℃で滴加し、最初はこの温度で１ｈ撹拌してから、ｒｔで気体発生が観察されなくなるまで４ｈ撹拌した。４−トリフルオロメチルサリチル酸（１０ｇ、４８．５２ｍｍｏｌ）とトリメチルボラート（１１．０ｍＬ、９８．９８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（４９ｍＬ）溶液を、ｒｍに、ｒｔで３０ｍｉｎにわたって滴加した。混合物を同じ温度で４．５ｈ撹拌した。反応が完了した後、Ｈ２Ｏを０℃でゆっくりと添加し、得られた混合物を３０ｍｉｎ間勢いよく撹拌した。次いで、ＴＨＦをロータリーエバポレーターで留去した。残留物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、まとめた有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．（×３）および塩水（×３）で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して中間体１３７を粗製物として得、これを次の反応にそのまま使用した（１０．１２ｇ、定量的収率）。
【０３２３】
ｂ）中間体１３８の調製
【化１３３】
0006283691.tif 000136
中間体１３７（９．５５ｇ、４９．７０ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（１１．２８ｇ、４９．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７６ｍＬ）とＴＨＦ（１９ｍＬ）との中にｒｔで溶解した。４ｈ後、溶媒を真空蒸発させ、黒色の油状残留物をシリカゲルに吸着させ、シリカ栓での濾過によって精製した。所望の画分を回収し、中間体１３８を褐色の固体として得た（８．１７ｇ、８６％）。
【０３２４】
ｃ）中間体１３９の調製
【化１３４】
0006283691.tif 000137
（順番に）中間体１２３、中間体１２４および中間体４５の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、中間体１３８から出発し、中間体１３９を得た。
【０３２５】
実施例Ａ４５
ａ）中間体１４０の調製
【化１３５】
0006283691.tif 000138
（順番に）中間体１２３、中間体１２４、中間体１３０、中間体１３１および中間体１３２の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、中間体１３８から出発し、中間体１４０を得た。
【０３２６】
実施例Ａ４６
ａ）中間体１４１の調製
【化１３６】
0006283691.tif 000139
（順番に）中間体１２２および中間体１２３の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、市販の４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノールから出発し、中間体１４１を得た。
【０３２７】
ｂ）中間体１４２の調製
【化１３７】
0006283691.tif 000140
Ｎ２雰囲気下で、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）をＰｄ／Ｃ（１０％、１．５７８ｇ）に添加した。中間体１４１（５ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｈ２雰囲気（大気圧）下にてｒｔで２ｈ撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空蒸発させた。水を添加し、固体を沈殿させた。この固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して（真空オーブン）、中間体１４２を得た（３．５６ｇ、９３％）。
【０３２８】
ｃ）中間体１４３の調製
【化１３８】
0006283691.tif 000141
（順番に）中間体１２４および中間体４５の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、中間体１４２から出発し、中間体１４３を得た。
【０３２９】
実施例Ａ４７
ａ）中間体１４４の調製
【化１３９】
0006283691.tif 000142
（順番に）中間体１２３、中間体１２４および中間体４５の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、市販の３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し、中間体１４４を得た。
【０３３０】
実施例Ａ４８
ａ）中間体１４５の調製
【化１４０】
0006283691.tif 000143
（順番に）中間体１２３、中間体１２４、中間体１３０、中間体１３１および中間体１３２の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、市販の５−（トリフルオロメトキシ）サリチルアルデヒドから出発し、中間体１４５を得た。
【０３３１】
実施例Ａ４９
ａ）中間体１４６の調製
【化１４１】
0006283691.tif 000144
（順番に）中間体１２２、中間体１２３、中間体１２４および中間体１３０の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、市販の４−クロロ−３−フルオロフェノールから出発し、中間体１４６を得た。
【０３３２】
ｂ）中間体１４７の調製
【化１４２】
0006283691.tif 000145
中間体１４６（２．２ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（９．３ｍＬ、１６６．１８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（６０ｍＬ）中で終夜還流した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して中間体１４７を得（２．１ｇ、５５％）、これを次の工程にそのまま使用した。
【０３３３】
ｃ）中間体１４８の調製
【化１４３】
0006283691.tif 000146
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、０．３６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、中間体１４７（０．１ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に−７８℃で滴加した。反応混合物をこの温度で３０ｍｉｎ間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．１９５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で４ｈ撹拌した。反応を水で停止し、ｒｔに加温した。水性物をＥｔＯＡｃで抽出し、まとめた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。３０ｍｉｎ後、脱保護が完了し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．、水および塩水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して中間体１４８（０．１ｇ）を得、これを次の工程にそのまま使用した。
【０３３４】
ｄ）中間体１４９の調製
【化１４４】
0006283691.tif 000147
水素化ホウ素ナトリウム（０．０３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、中間体１４８（０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。Ａｑ．ｓａｔ  ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、反応物を３０ｍｉｎ間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。水性物をＥｔＯＡｃで抽出し、まとめた有機層を水および塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体１４９（０．０２６ｇ）を得た。
【０３３５】
ｅ）中間体１５０の調製
【化１４５】
0006283691.tif 000148
中間体４５の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体１５０を調製した。中間体１４９（０．０２６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から出発し、中間体１５０を得て、次の反応工程にそのまま使用した（０．０４５ｇ）。
【０３３６】
実施例Ａ５０
ａ）中間体１５１の調製
【化１４６】
0006283691.tif 000149
（順番に）中間体１２３、中間体１２４および中間体４５の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、市販の３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し、中間体１５１を得た。
【０３３７】
実施例Ａ５１
ａ）中間体１５２の調製
【化１４７】
0006283691.tif 000150
（順番に）中間体１２２、中間体１２３、中間体１２４および中間体４５の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、市販の３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールから出発し、中間体１５２を、メシラートとクロロ誘導体との混合物として得た。
【０３３８】
実施例Ａ５２
ａ）中間体１５３の調製
【化１４８】
0006283691.tif 000151
（順番に）中間体１２２、中間体１２３、中間体１２４、中間体１３０、中間体１３１および中間体１３２の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、市販の３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールから出発し、中間体１５３を得た。
【０３３９】
実施例Ａ５３
ａ）中間体１５４の調製
【化１４９】
0006283691.tif 000152
（順番に）中間体１２２、中間体１２３、中間体１２４および中間体４５の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、市販の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発し、中間体１５２を、メシラートとクロロ誘導体との混合物として得た。
【０３４０】
実施例Ａ５４
ａ）中間体１５５の調製
【化１５０】
0006283691.tif 000153
（順番に）中間体１２２、中間体１２３、中間体１２４、中間体１３０、中間体１３１および中間体１３２の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、市販の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発し、中間体１５３を、メシラートとクロロ誘導体との混合物（ＮＭＲによる比１：２）として得た。
【０３４１】
実施例Ａ５５
ａ）中間体１５６の調製
【化１５１】
0006283691.tif 000154
ＴＨＦ（５７ｍＬ）中５−クロロ−２−フルオロベンゾトリフルオリド（８．５ｇ、４２．８１ｍｍｏｌ）を、テトラメチルエチレンジアミン（９．３ｍＬ、６２．３３ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２２．２ｍＬ、５５．５３ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃で９０ｍｉｎ間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（４．４ｍＬ）で処理し、さらに３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をｒｔに加温し、ａｑ．ｓａｔ  ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。次いで、残留物をナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中３０％、８０ｇ、１４８０．８２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をｒｔで終夜撹拌した。水を添加し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、油を得た。この粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＤＣＭ  １００／０〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１５６を黄色の油として得た（８．２３ｇ、８５％）。
【０３４２】
ｂ）中間体１５７の調製
【化１５２】
0006283691.tif 000155
三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、１９．３ｍＬ、１６．３３ｍｍｏｌ）を、中間体１５６（３．８４ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３８ｍＬ）溶液に−７８℃で滴加した。反応物をｒｔで終夜撹拌した。水（２０ｍＬ）を−４１℃で添加し、混合物をｒｔに加温した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。この粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＤＣＭ  １００／０〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１５７を、静置すると凝固する橙色の油として得た（２．３３ｇ、６４％）。
【０３４３】
ｃ）中間体１５８の調製
【化１５３】
0006283691.tif 000156
（順番に）中間体１２３、中間体１２４および中間体４５の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、中間体１５７から出発し、中間体１５８を得た。
【０３４４】
実施例Ａ５６
ａ）中間体１５９の調製
【化１５４】
0006283691.tif 000157
（順番に）中間体１２２、中間体１２３、中間体１２４、中間体１３０、中間体１３１および中間体１３２の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、市販の４−クロロ−２−フルオロフェノールから出発し、中間体１５９を得た。
【０３４５】
実施例Ａ５７
ａ）中間体１６０の調製
【化１５５】
0006283691.tif 000158
（順番に）中間体１２２、中間体１２３、中間体１２４および中間体４５の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、市販の３，４−ジクロロフェノールから出発し、中間体１６０を得た。
【０３４６】
実施例Ａ５８
ａ）中間体１６１の調製
【化１５６】
0006283691.tif 000159
３−トリフルオロメチルピペリジン（０．３６ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を、ブロモアセチルブロミド（０．２４ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．４７ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に０℃で添加した。次いで、反応混合物をｒｔまで加温し、２４ｈ撹拌した。水を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層をａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。この粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＤＣＭ  １００／０〜６０／４０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１６１を得た（０．２９ｇ、３９％）。
【０３４７】
実施例Ａ５９
ａ）中間体１６２の調製
【化１５７】
0006283691.tif 000160
３−クロロ−２−メチルプロペン（２．３５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、２−ブロモクロロフェノール（４．１５ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５．５３ｇ、３９．９９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｒｔで滴加した。反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。ｒｔまで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、塩水で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して中間体１６２を得、これを次の反応にそのまま使用した。
【０３４８】
ｂ）中間体１６３の調製
【化１５８】
0006283691.tif 000161
磁気撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、中間体１６２（０．２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをアルゴンで５分間パージし、その後、Ｐｄ（Ｑ−Ｐｈｏｓ）２（０．０５８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．２５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、１００℃に予熱した油浴に入れた。６時間撹拌した後、追加のＰｄ（Ｑ−Ｐｈｏｓ）２（０．０５８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１０，１２，３３３２に記載されているとおりに調製）を添加し、反応混合物を１００℃で週末にわたって撹拌した。バイアルを冷却し、内容物をシリカゲルのパッドで濾過し、エーテルで洗浄した。粗製物をシリカゲルカラムに充填し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。この粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、ラセミ中間体１６３を得た（０．１１ｇ、４５％）。
【０３４９】
実施例Ａ６０
ａ）中間体１６４の調製
【化１５９】
0006283691.tif 000162
ヨウ化亜鉛（０．４５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、６−クロロクロマン−４−オン（５ｇ、２７．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に添加した。次いで、トリメチルシリルシアニド（７．０５ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物をｒｔで１５時間撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＤＣＭ  １００／０〜６０／４０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１６４を得た（５．８３ｇ、７６％）。
【０３５０】
ｂ）中間体１６５の調製
【化１６０】
0006283691.tif 000163
中間体１６４（３．８ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）およびＨＣｌ（１５ｍＬ）の中で撹拌し、次いで、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（９．１３ｇ、４０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２５℃で２４時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、次いで、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１６５を得た（１．９７ｇ、６９％）。
【０３５１】
ｃ）中間体１６６の調製
【化１６１】
0006283691.tif 000164
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、２６．５ｍＬ、２６．５２ｍｍｏｌ）を、中間体１６５（１．９７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に−２０℃で添加し、次いで、反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。次に、ｒ．ｍ．を−７０℃に冷却し、水（４ｍＬ）を、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）を、慎重に滴加した。
次いで、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を添加し、ｒｍを、ｒｔに到達するまで撹拌した。反応混合物を濾過し、その固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を真空蒸発させて、中間体１６６を得た（１．４５ｇ、８３％）。
【０３５２】
ｄ）中間体１６７の調製
【化１６２】
0006283691.tif 000165
中間体４５の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体１６７を調製した。中間体１６６（３．２ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）から出発し、ラセミ中間体１６７を得、次の工程にそのまま使用した。
【０３５３】
実施例Ａ６１
ａ）中間体１６８の調製
【化１６３】
0006283691.tif 000166
（順番に）中間体１２３、中間体１２４および中間体４５の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、市販の５−（トリフルオロメトキシ）サリチルアルデヒドから出発し、中間体１６８を得た。
【０３５４】
実施例Ａ６２
ａ）中間体１６９の調製
【化１６４】
0006283691.tif 000167
トリメチルシリルシアニド（１７．７ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＤＡＢＣＯ（１ｍＬ）中溶液に、混合物が穏やかな還流を維持するような速度で添加した。ｒｔで１ｈ後、反応混合物を水（３×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で処理した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、中間体１６９を油として得た（３４．７ｇ、９２％）。
【０３５５】
ｂ）中間体１７０の調製
【化１６５】
0006283691.tif 000168
中間体１６９（３１．７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中混合物をＨＣｌ（水中３７％、７５ｍＬ、９８９ｍｍｏｌ）で処理し、２ｈ還流加熱した。ｒ．ｍ．を冷却し、氷水（３００ｍＬ）で希釈し、塩基性ｐＨになるまでＮａＯＨ（水中５０％）で処理し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水層を濃厚ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し、濾過し、蒸発させて、中間体１７０を、静置すると凝固する油として得た（２３．６ｇ、９１％）。
【０３５６】
ｃ）中間体１７１の調製
【化１６６】
0006283691.tif 000169
中間体１７０をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に溶解した。硫酸（１０ｍＬ）を添加し、ｒ．ｍ．を終夜還流撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、ＤＣＭを添加し、混合物を氷浴で冷却した。Ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．を、ｐＨ約８になるまで慎重に添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、中間体１７１を油として得た（２３．８ｇ、８８％）。
【０３５７】
ｄ）中間体１７２の調製
【化１６７】
0006283691.tif 000170
中間体１７１（２３．８ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）溶液を、ＭｎＯ２（６０ｇ、６９０ｍｍｏｌ）で処理し、３ｈ還流撹拌し、次いで、ｒｔで週末にわたって還流撹拌した。反応混合物をダイカライトの小栓で濾過し、真空濃縮して、中間体１７２を油として得た（１８．５ｇ、７８％）。
【０３５８】
ｅ）中間体１７３の調製
【化１６８】
0006283691.tif 000171
中間体１７２（１８．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン（５．８４ｇ、８４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８．６２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で５ｈ、次いで、ｒｔで１６ｈ加熱した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。
残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（１Ｌ）で処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）で精製して、中間体１７３を白色の固体として得た（１７．６ｇ、９０％）。
【０３５９】
ｆ）中間体１７４の調製
【化１６９】
0006283691.tif 000172
Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を、中間体１７３（１４ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。まとめた有機層を水（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）で精製して、中間体１７４を白色の固体として得た（９．９ｇ、７６％）。
【０３６０】
ｇ）中間体１７５の調製
【化１７０】
0006283691.tif 000173
（順番に）中間体４０および中間体４５の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、中間体１７４から出発し、中間体１７５を得た。
【０３６１】
実施例Ａ６６
ａ）中間体１７６の調製
【化１７１】
0006283691.tif 000174
（順番に）中間体４０および中間体４５の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、６−ブロモ−クロマン−２−カルボン酸メチルエステルから出発し、中間体１７６を得た。
【０３６２】
実施例Ａ６７
ａ）中間体１７７の調製
【化１７２】
0006283691.tif 000175
シアノ酢酸エチル（０．６ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）および硫黄（０．３２ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（０．７９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、Ｌ−プロリン（０．０５４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２４ｈ撹拌した。ｒｔに冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７５／２５）で精製して、中間体１７７を得た（０．９６ｇ、６９％）。
【０３６３】
ｂ）中間体１７８の調製
【化１７３】
0006283691.tif 000176
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．３５ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）（１．６０ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４７ｍＬ）に溶解した。この混合物に、中間体１７７（０．９６２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１ｈ撹拌し、次いで、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、溶媒を蒸発させた。得られたスラリーをＤＣＭと水とに分配した。有機ｓｏｌ．を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空蒸発させて粗製物を得、これを、さらなる精製をせずに次の反応に使用した（０．９ｇ）。
【０３６４】
ｃ）中間体１７９の調製
【化１７４】
0006283691.tif 000177
（順番に）中間体１６６および中間体４５の合成に使用したものと同様の手順を要する合成順序に従って、中間体１７８から出発し、中間体１７９を得た。
【０３６５】
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の調製
【化１７５】
0006283691.tif 000178
ＤＩＡＤ（０．０３９ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、中間体２５（７０ｍｇ、粗製物）とＴＰＰ（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）との無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２下にて０℃で添加した。混合物をｒ．ｔ．で３ｈ撹拌し、次いで、溶媒を真空蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮した。化合物をＤＣＭに再溶解し、ジオキサン中１．１ｅｑ．の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。溶媒を蒸発させ、固体をＤＩＰＥで研和して、化合物１をベージュ色の固体として得た（４ｍｇ）。
【０３６６】
実施例Ｂ２
ａ）化合物２、３および４の調製
【化１７６】
0006283691.tif 000179
中間体１８（４２９ｍｇ、１．６６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で、Ｎ２雰囲気下にて撹拌した。ＮａＨ（１４６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、ｒ．ｍ．を１０ｍｉｎ間撹拌した。中間体３０（３９０ｍｇ、粗製物）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で３ｈ撹拌した。氷を添加し、溶媒を蒸発させた。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３〜９０／１０、次いでＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３）９０／１０）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空蒸発させて化合物２を得（５００ｍｇ）、これを、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３の水／ＭｅＯＨ溶液）によりジアステレオ異性体に分離して、化合物３（１１４ｍｇ）および化合物４（６９ｍｇ）を得た。
【０３６７】
実施例Ｂ３
ａ）化合物５、６および７の調製
【化１７７】
0006283691.tif 000180
化合物２の合成（実施例Ｂ２）について報告したものと同様の手順に従って、中間体１８および中間体３４から出発し、化合物５（２４０ｍｇ）を得た。次いで、化合物５を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を伴うｉＰｒＯＨ）によって、ジアステレオ異性体に分離した。所望の画分を回収し、溶媒を真空蒸発させ、残留物をＭｅＯＨに溶解し、再度蒸発させた。２つの画分をＤＩＰＥに懸濁させ、濾過し、５０℃で真空乾燥して、化合物６（５７ｍｇ）および化合物７（４９ｍｇ）を得た。
【０３６８】
実施例Ｂ４
ａ）化合物１４の調製
【化１７８】
0006283691.tif 000181
化合物２の合成（実施例Ｂ２）について報告したものと同様の手順に従って、中間体１８および３−（ブロモメチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソオキサゾールから出発し、化合物１４を得た。
【０３６９】
実施例Ｂ５
ａ）化合物１５の調製
【化１７９】
0006283691.tif 000182
中間体１８（２８７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（８９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、Ｎ２雰囲気下にて７０℃で１ｈ撹拌した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却し、次いでＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体４１（４５８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を９０℃に加熱し、この温度で２４ｈ反応させた。次いで、水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３の水／アセトニトリル溶液）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨに溶解し、溶媒を再度蒸発させて、化合物１５を得た（１２ｍｇ、２％）。
【０３７０】
実施例Ｂ６
ａ）化合物１７および１８の調製
【化１８０】
0006283691.tif 000183
化合物１５の合成（実施例Ｂ５）について報告したものと同様の手順に従って、中間体１８および中間体４９から出発し、化合物１７と化合物１８との混合物を得た。混合物を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３の、水、ＭｅＯＨ溶液）により、純粋なジアステレオ異性体に分離して、化合物１７（６％収率）および化合物１８（５％収率）を泡沫として得た。
【０３７１】
実施例Ｂ７
ａ）化合物２０および２１の調製
【化１８１】
0006283691.tif 000184
化合物２の合成（実施例Ｂ２）について報告したものと同様の手順に従って、中間体１８および中間体５５と５６との混合物から出発し、化合物２０と化合物２１との混合物を得た。混合物を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３の水／アセトニトリル溶液）により分離して１つの位置異性体にした。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから懸濁させ、沈殿させ、濾過し、真空乾燥して、化合物２０（４８ｍｇ、１０％）および化合物２１（２０ｍｇ、４％）を得た。
【０３７２】
実施例Ｂ８
ａ）化合物２２の調製
【化１８２】
0006283691.tif 000185
Ｎ２雰囲気下でＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）に添加した。チオフェン溶液（ＭｅＯＨ中０．４％）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下で３０ｍｉｎ間撹拌した。化合物２０（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、ｒ．ｍ．をＨ２雰囲気下にて２５℃で、１ｅｑ．のＨ２が吸収されるまで撹拌した。次いで、反応混合物をダイカライトで濾過した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。生成物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、５０℃で真空乾燥して、化合物２２を得た（２４ｍｇ、４８％）。
【０３７３】
実施例Ｂ９
ａ）化合物２３の調製
【化１８３】
0006283691.tif 000186
中間体１８（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．１２ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（７ｍＬ）に入れ、Ｎ２下にてｒ．ｔ．で１ｈ撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体５８（１８６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。９０ｍｉｎ後、反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させて粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、化合物２３を得た（２８ｍｇ、比８：１（ＬＣＭＳ）のジアステレオマーの混合物）。
【０３７４】
実施例Ｂ１０
ａ）化合物３２の調製
【化１８４】
0006283691.tif 000187
化合物２の合成（実施例Ｂ２）について報告したものと同様の手順に従って、中間体１８および３−フェノキシベンジルクロリドから出発し、化合物３２を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１〜９５／５）による精製の後、溶媒の蒸発後に得られた油をＭｅＯＨに溶解した。次いで、化合物をＨＣｌ塩に変換した。得られた塩をＥｔ２Ｏから再結晶させて、化合物３２を得た（４７％）。
【０３７５】
実施例Ｂ１１
ａ）化合物３５、３６および３７の調製
【化１８５】
0006283691.tif 000188
化合物２の合成（実施例Ｂ２）について報告したものと同様の手順に従って、中間体１８および中間体８６から出発し、化合物３５（６２６ｍｇ、ジアステレオ異性体の混合物）を得た。混合物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ３０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２を伴うＥｔＯＨ）により分離して１つのジアステレオ異性体にして、化合物３６（２５３ｍｇ、３１％）および化合物３７（２６６ｍｇ、３３％）を得た。
【０３７６】
実施例Ｂ１２
ａ）化合物４５、４６および４７の調製
【化１８６】
0006283691.tif 000189
化合物２の合成（実施例Ｂ２）について報告したものと同様の手順に従って、中間体１８および中間体１０４から出発し、２５ｍｇの化合物４５（ジアステレオマーの混合物）を得た。混合物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．４％ｉＰｒＮＨ２を伴うＭｅＯＨ）により分離して１つのジアステレオ異性体にした。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再度蒸発させて、化合物４６（５ｍｇ、７％）および化合物４７（６ｍｇ、８％）を得た。
【０３７７】
実施例Ｂ１３
ａ）化合物５１の調製
【化１８７】
0006283691.tif 000190
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびテトラメチルジ−ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥したバイアルにＮ２雰囲気下で添加し、バイアルを密封した。無水トルエン（１０ｍＬ）および無水ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、得られた暗紫色の混合物を１２０℃で３ｍｉｎ間撹拌した。４−メチルイミザゾール（Ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｚａｚｏｌｅ）（１１０ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２８５ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥した第２のバイアルにＮ２雰囲気下で添加し、バイアルを密封した。次いで、中間体１１１（３２２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）および予め混合した触媒溶液を、第２のバイアルに添加した。反応混合物を１２０℃で５ｈ撹拌し、次いで、これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９６／４）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮した。生成物（９２ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．０５３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加して、塩酸塩を得た。溶媒を蒸発させ、生成物をＥｔ２Ｏで研和して、６６ｍｇの化合物５１を淡橙色の固体として得た。
【０３７８】
実施例Ｂ１４
ａ）化合物５７および５８の調製
【化１８８】
0006283691.tif 000191
化合物２の合成（実施例Ｂ２）について報告したものと同様の手順に従って、中間体１８および中間体１３２から出発し、ジアステレオマー５７とジアステレオマー５７との混合物１．６５ｇを得た。混合物を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８＿３．５ｕｍ、移動相：水、ＭｅＯＨ中０．２％ＮＨ４ＨＣＯ３）により分離して、１つのジアステレオ異性体にした。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再度蒸発させて、化合物５７（１５０ｍｇ、８％）および化合物５８（３２９ｍｇ、１８％）を得た。
【０３７９】
実施例Ｂ１５
ａ）化合物６５および６６の調製
【化１８９】
0006283691.tif 000192
化合物２の合成（実施例Ｂ２）について報告したものと同様の手順に従って、中間体１８および中間体１３３から出発し、ジアステレオマー６５とジアステレオマー６６との混合物１ｇを得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）で精製した。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再度蒸発させて、化合物６５（０．４５ｇ、２２％）および化合物６６（０．４２ｇ、２０％）を得た。
【０３８０】
実施例Ｂ１６
ａ）化合物８９および９０ｉｖｅｌｔｅｒ＿２３２６の調製
【化１９０】
0006283691.tif 000193
化合物２の合成（実施例Ｂ２）について報告したものと同様の手順に従って、中間体１８および中間体１５３から出発し、ジアステレオマー８９とジアステレオマー９０との混合物を得た（４２９ｍｇ）。混合物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ３０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を伴うＥｔＯＨ）により分離して、１つのジアステレオ異性体にした。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再度蒸発させて、化合物８９（２５ｍｇ、４％）および化合物９０（５４ｍｇ、８％）を得た。
【０３８１】
実施例Ｂ１７
ａ）化合物１００の調製
【化１９１】
0006283691.tif 000194
中間体１８（１．４８ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（０．５０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１８０ｍＬ）に入れ、Ｎ２下にてｒ．ｔ．で撹拌した。ＮａＨ（１．３７ｇ、３４．３３ｍｍｏｌ）を添加し、ｒ．ｍ．を１０ｍｉｎ間撹拌した。中間体１６７（１．９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で１週間撹拌した。２滴の水を添加し、溶媒を蒸発させた。水を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させて粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２〜９６／４）で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、化合物１００を得た（５０ｍｇ、２％）。
【０３８２】
上記の実施例に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、下記の表に列挙した化合物を調製した。
【０３８３】
「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味する。「ｃｂ」は共有結合を意味する。
【０３８４】
「Ｐｒ．」は、どの実施例番号に類似したプロトコルで化合物を合成したかを意味する。
【０３８５】
化合物の立体中心に対して具体的な立体化学が示されていない場合、これは、化合物が、Ｒ鏡像異性体およびＳ鏡像異性体の混合物として得られたことを意味する。
【０３８６】
「ＨＣｌ塩」は塩酸塩を意味し、ＨＣｌの当量の正確な数字は求めなかった。
【０３８７】
塩形態が示されていない場合、化合物は遊離塩基として得られた。
【０３８８】
【表３】
0006283691.tif 000195
【０３８９】
【表４】
0006283691.tif 000196
【０３９０】
【表５】
0006283691.tif 000197
【０３９１】
【表６】
0006283691.tif 000198
【０３９２】
【表７】
0006283691.tif 000199
【０３９３】
【表８】
0006283691.tif 000200
【０３９４】
【表９】
0006283691.tif 000201
【０３９５】
【表１０】
0006283691.tif 000202
【０３９６】
【表１１】
0006283691.tif 000203
【０３９７】
【表１２】
0006283691.tif 000204
【０３９８】
【表１３】
0006283691.tif 000205
【０３９９】
【表１４】
0006283691.tif 000206
【０４００】
【表１５】
0006283691.tif 000207
【０４０１】
【表１６】
0006283691.tif 000208
【０４０２】
【表１７】
0006283691.tif 000209
【０４０３】
【表１８】
0006283691.tif 000210
【０４０４】
分析の部
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
ＬＣＭＳ基本手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、各方法において規定したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器およびカラムを使用して実施した。必要に応じ、追加的な検出器を含めた（下の方法の表を参照）。
【０４０５】
カラムからのフローを、大気圧イオン源で構成された質量分析計（ＭＳ）に送った。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌ  ｔｉｍｅ）など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアによって、データ取得を実施した。
【０４０６】
化合物は、その実験の保持時間（Ｒｔ）およびイオンによって記述される。データの表に異なる指定がなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。同位体パターンが複数ある分子（例えばＢｒ、Ｃｌ）については、報告された値は最低同位体質量について得られたものである。全ての結果は、使用した方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られた。
【０４０７】
以下では、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「Ｑ−Ｔｏｆ」は四重極飛行時間型質量分析計を意味し、「ＣＬＮＤ」は化学発光窒素検出器を意味し、「ＥＬＳＤ」は蒸発光走査検出器（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を意味する。
【０４０８】
【表１９】
0006283691.tif 000211
【０４０９】
融点
化合物９、１３、１４、１９、２６、２８および２９について、融点（ｍ．ｐ．）をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で決定した。化合物１３、１９、２６、２８および２９のｍ．ｐ．を１０℃／ｍｉｎの温度勾配で測定した。化合物１４のｍ．ｐ．を３０℃／ｍｉｎの温度勾配で測定した。
【０４１０】
化合物３０、３３、４０、４３、４４、４８、５１、５２および５３について、ｍ．ｐ．を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置の開口キャピラリーチューブ中で決定した。Ｍ．ｐ．は、１０℃／分の勾配を使用して、５０℃〜３００℃の範囲の温度で測定した。ｍ．ｐ．値をデジタル表示から読み取った。
【０４１１】
分析用の測定結果を表３に示す。
【０４１２】
表３：保持時間（Ｒｔ）、単位ｍｉｎ．、［Ｍ＋Ｈ］＋ピーク（プロトン化分子）、ＬＣＭＳ方法およびｍ．ｐ．（融点、単位℃）（ｎ．ｄ．は未決定を意味する）。
【０４１３】
【表２０】
0006283691.tif 000212
【０４１４】
【表２１】
0006283691.tif 000213
【０４１５】
ＮＭＲ
いくつかの化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄマグネットを有するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ、４００ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光器、３６０ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０、または６００ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００分光器にて、クロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を溶媒として使用して記録した。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０４１６】
【表２２】
0006283691.tif 000214
【０４１７】
【表２３】
0006283691.tif 000215
【０４１８】
【表２４】
0006283691.tif 000216
【０４１９】
【表２５】
0006283691.tif 000217
【０４２０】
【表２６】
0006283691.tif 000218
【０４２１】
【表２７】
0006283691.tif 000219
【０４２２】
【表２８】
0006283691.tif 000220
【０４２３】
ＳＦＣ−ＭＳ
ＳＦＣ−ＭＳでは、ＣＯ２およびモディファイヤーの輸送のためのデュアルポンプ制御モジュール（ＦＣＭ−１２００）、１〜１５０℃の範囲の温度制御をするカラム加熱のための熱制御モジュール（ＴＣＭ２１００）、および６種の異なるカラム用のカラム選択バルブ（Ｖａｌｃｏ，ＶＩＣＩ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）を備えたＢｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ，ＵＳＡ）の分析ＳＦＣシステムを使用した。フォトダイオードアレイ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００，Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）は、高圧フローセル（最大４００ｂａｒ）を備えており、ＣＴＣ  ＬＣ  Ｍｉｎｉ  ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｒｂｏｒｏ，ＮＣ，ＵＳＡ）とともに構成されている。直交型Ｚ−エレクトロスプレーインターフェースを有するＺＱ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）をＳＦＣシステムと連結する。装置制御、データ収集および処理は、ＳＦＣ  ＰｒｏＮＴｏソフトウェアおよびＭａｓｓｌｙｎｘソフトウェアからなる一体型プラットフォームで実施した。
【０４２４】
Ｃｏ．Ｎｏ．６〜７：ＳＦＣ−ＭＳを、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（ダイセル化学工業株式会社）で、流速３ｍｌ／ｍｉｎにて行った。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：０．２％２−プロピルアミンを含有する２−プロパノール）を使用した。４５％Ｂを１５ｍｉｎ間保持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．６は、カラム上の保持時間（Ｒｔ）がＣｏ．Ｎｏ．７より短かった。測定値を、化合物６と７との混合物と比較した。
【０４２５】
Ｃｏ．Ｎｏ．３６〜３７：ＳＦＣ−ＭＳを、ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（ダイセル化学工業株式会社）で、流速３ｍｌ／ｍｉｎにて行った。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：０．２％２−プロピルアミンを含有するエタノール）を使用した。３５％Ｂを１５ｍｉｎ間保持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．３６は、カラム上の保持時間（Ｒｔ）がＣｏ．Ｎｏ．３７より短かった。測定値を、化合物３６と３７との混合物と比較した。
【０４２６】
Ｃｏ．Ｎｏ．４６〜４７：ＳＦＣ−ＭＳを、ＯＪ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（ダイセル化学工業株式会社）で、流速３ｍｌ／ｍｉｎにて行った。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：０．２％２−プロピルアミンを含有するメタノール）を使用した。１０％Ｂを１５ｍｉｎ間保持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．４６は、カラム上の保持時間（Ｒｔ）がＣｏ．Ｎｏ．４７より短かった。測定値を、化合物４６と４７との混合物と比較した。
【０４２７】
薬理
Ａ）γ−セクレターゼ調節活性に関する本発明の化合物のスクリーニング
スクリーニングは、１％非必須アミノ酸、ｌ−グルタミン２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ  １５ｍＭ、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌ（単位／ｍｌ）およびストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを補った５％血清／Ｆｅを含有する、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより提供されるダルベッコ改変イーグル培地／栄養混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ−ｍｉｘ  Ｆ−１２）（ＨＡＭ）（カタログ番号１０３７１−０２９）中で増殖させた、ｈＡＰＰ６９５−野生型を有するＳＫＮＢＥ２ヒト神経芽細胞腫細胞を使用して行った。細胞をほぼコンフルエント状態まで増殖させた。
【０４２８】
スクリーニングは、Ｃｉｔｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３：６７に記載のアッセイの変法を使用して実施した。簡潔に言えば、細胞を、様々な試験濃度の試験化合物の存在下にて、１％グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５０３０−０２４）、１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌ  ｅｎ  ストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを補ったＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ（Ｌｏｎｚａ、ＢＥ１２−７２５Ｆ）中、１０４細胞／ウェルで３８４ウェルプレートにプレーティングした。細胞／化合物混合物を３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。翌日、Ａβ４２および全Ａβについて２種のサンドイッチイムノアッセイで培地をアッセイした。
【０４２９】
Ａｐｈａｌｉｓａ法（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、細胞上清中の全Ａβ濃度およびＡβ４２濃度を定量した。Ａｌｐｈａｌｉｓａは、ストレプトアビジン被覆ドナービーズに結合したビオチン化抗体およびアクセプタービーズにコンジュゲートした抗体を使用するサンドイッチアッセイである。抗原の存在下で、ビーズは近接する。ドナービーズの励起により一重項酸素分子の放出が起こり、それによりアクセプタービーズで一連のエネルギー移動が起こり、その結果、発光が生じる。細胞上清中のＡβ４２の量を定量するために、Ａβ４２のＣ末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）をレセプタービーズに結合させ、ＡβのＮ末端に特異的なビオチン化抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）を使用してドナービーズと反応させた。細胞上清中の全Ａβの量を定量するために、ＡβのＮ末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）をレセプタービーズに結合させ、Ａβの中央領域に特異的なビオチン化抗体（ビオチン化４Ｇ８）を使用してドナービーズと反応させた。
【０４３０】
表３に報告する値を得るために、データを、試験化合物の非存在下で測定したアミロイドベータ４２の最大量のパーセンテージとして計算する。化合物の対数濃度に対してプロットした対照のパーセンテージを用いる非線形回帰分析を使用して、Ｓ字状用量反応曲線を解析した。４パラメーター式を使用してＩＣ５０を求めた。
【０４３１】
【表２９】
0006283691.tif 000221
【０４３２】
【表３０】
0006283691.tif 000222
【０４３３】
Ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性の実証
Ｂ−１）Ａβ４２
本発明のＡβ４２低下剤は、ヒトなどの哺乳動物のＡＤを処置するために使用することができ、あるいは、以下に限定はしないが、マウス、ラットまたはモルモットなどの動物モデルで有効性を示す。哺乳動物はＡＤと診断されていなくてもよく、ＡＤに関する遺伝的素因を有していなくてもよいが、ＡＤに罹患しているヒトに見られるものと同様にＡβを過剰産生し、やがてはそれを沈着するようなトランスジェニックとすることができる。
【０４３４】
Ａβ４２低下剤は、任意の標準方法を使用して任意の標準形態で投与することができる。例えば、限定はしないが、Ａβ４２低下剤は、経口または注射により摂取される、液剤、錠剤またはカプセル剤の形態とすることができる。Ａβ４２低下剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）中または脳内のＡβ４２の濃度を有意に低減するのに十分な任意の用量で投与することができる。
【０４３５】
Ａβ４２低下剤の急性投与によりｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ４２濃度が低下するかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類、例えばマウスまたはラットを使用した。Ａβ４２低下剤で処置した動物を検査し、非処置のものまたはビヒクルで処置したものと比較し、可溶性Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の脳内濃度をＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）の電気化学発光検出技術により定量した。処置期間は数時間（ｈ）から数日までの範囲とし、効果発現の時間経過を確認できた後、Ａβ４２低下の結果に基づいて調節した。
【０４３６】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのＡβ４２低下を測定する典型的プロトコルを示すが、それは検出可能なＡβの濃度を最適化するのに使用し得る多くの変法の１つに過ぎない。例えば、Ａβ４２を低下する化合物を、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル）の２０％水溶液または２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中に製剤化した。Ａβ４２低下剤を、一晩絶食した動物に、単一経口用量としてまたは任意の許容される投与経路で投与した。４ｈ後、動物を犠牲にし、Ａβ４２濃度を分析した。
【０４３７】
断頭し、ＥＤＴＡ処理採血管に全血を採取することにより採血した。血液を１９００ｇで１０分（ｍｉｎ）間、４℃で遠心分離し、血漿を回収し、後で分析するために急速凍結した。脳を頭蓋および後脳から除去した。小脳を除去し、左半球と右半球を分離した。左半球は、試験化合物濃度を定量分析するために−１８℃で保存した。右半球は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液で洗浄し、直ちにドライアイスで凍結し、生化学的アッセイのためにホモジナイズするまで−８０℃で保存した。
【０４３８】
非トランスジェニック動物のマウス脳を、組織１グラム当たり、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１または０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌの８容量に再懸濁させたが、例えば、脳０．１５８ｇに対して、０．４％ＤＥＡを１．２６４ｍｌ添加する。溶解マトリックスＤ（ＭＰＢｉｏ  ＃６９１３−１００）を使用し、ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４システム（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）内で全試料を６ｍ／ｓで２０秒間、ホモジナイズした。ホモジネートを２０８００×ｇで５ｍｉｎ間遠心分離し、上清を回収した。上清を２２１．３００×ｇで５０ｍｉｎ間遠心分離した。次いで、得られた高速上清を未使用のエッペンドルフチューブに移した。上清９部を０．５Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ６．８、１部で中和し、Ａβの定量に使用した。
【０４３９】
脳ホモジネートの可溶性画分中のＡβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の量を定量するために、ＭＳＤの電気化学発光多重検出技術を使用して、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の同時特異的検出を実施した。このアッセイでは、Ａベータ３７（ＪＲＤ／Ａβ３７／３）、Ａベータ３８（Ｊ＆ＪＰＲＤ／Ａβ３８／５）、Ａベータ４０（ＪＲＦ／ｃＡβ４０／２８）およびＡベータ４２（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）に特異的な精製モノクローナル抗体をＭＳＤ  ４−ｐｌｅｘプレートに被覆した。簡潔に言えば、標準物質（合成Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の希釈物）を１．５ｍｌエッペンドルフチューブ内にてＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ中で最終濃度が１００００〜０．３ｐｇ／ｍの範囲となるように調製した。試料および標準物質を、検出抗体としてＡβのＮ末端に対するＳｕｌｆｏ−ｔａｇ標識ＪＲＦ／ｒＡβ／２抗体と一緒に共インキュベートした。次いで、５０μｌの、コンジュゲート／試料混合物またはコンジュゲート／標準物質混合物を、抗体被覆プレートに添加した。抗体−アミロイド複合体を形成させるため、このプレートを４℃で終夜インキュベートした。このインキュベーションおよびその後の洗浄工程の後、製造業者の使用説明書（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｂｕｒｇ，ＭＤ）に従い、読み取り緩衝液を添加してアッセイを終了した。
【０４４０】
ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧは、電極で開始した電気化学的刺激を受けると発光する。ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ装置ＳＩ６０００をシグナル読み取りに使用した。
【０４４１】
このモデルにおいて、非処置動物と比較した際のＡβ４２低下が、特に、Ａβ４２が少なくとも１０％低下、より特定すると、Ａβ４２が少なくとも２０％低下すると有利であろう。
【０４４２】
Ｂ−２）Ａβ３８
本発明のＡβ３８増加剤は、ヒトなどの哺乳動物のＡＤを処置するために使用することができ、あるいは、以下に限定はしないが、マウス、ラットまたはモルモットなどの動物モデルで有効性を示す。哺乳動物はＡＤと診断されていなくてもよく、ＡＤに関する遺伝的素因を有していなくてもよいが、ＡＤに罹患しているヒトに見られるものと同様にＡβを過剰産生し、やがてはそれを沈着するようなトランスジェニックとすることができる。
【０４４３】
Ａβ３８増加剤は、任意の標準方法を使用して任意の標準形態で投与することができる。例えば、限定はしないが、Ａβ３８増加剤は、経口または注射により摂取される、液剤、錠剤またはカプセル剤の形態とすることができる。Ａβ３８増加剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）中または脳内のＡβ３８の濃度を有意に増加させるのに十分な任意の用量で投与することができる。
【０４４４】
Ａβ３８増加剤の急性投与によりｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ３８濃度が増加するかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類、例えばマウスまたはラットを使用した。Ａβ３８増加剤で処置した動物を検査し、非処置のものまたはビヒクルで処置したものと比較し、可溶性Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の脳内濃度をＭＳＤの電気化学発光検出技術により定量した。処置期間は数時間（ｈ）から数日までの範囲とし、効果発現の時間経過を確認できた後、Ａβ３８増加の結果に基づいて調節した。
【０４４５】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのＡβ３８増加を測定する典型的プロトコルを示すが、それは検出可能なＡβの濃度を最適化するのに使用し得る多くの変法の１つに過ぎない。例えば、Ａβ３８増加剤を、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル）の２０％水溶液または２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中に製剤化した。Ａβ３８増加剤を、一晩絶食した動物に、単一経口用量としてまたは任意の許容される投与経路で投与した。４ｈ後、動物を犠牲にし、Ａβ３８濃度を分析した。
【０４４６】
断頭し、ＥＤＴＡ処理採血管に全血を採取することにより採血した。血液を１９００ｇで１０分（ｍｉｎ）間、４℃で遠心分離し、血漿を回収し、後で分析するために急速凍結した。脳を頭蓋および後脳から除去した。小脳を除去し、左半球と右半球を分離した。左半球は、試験化合物濃度を定量分析するために−１８℃で保存した。右半球は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液で洗浄し、直ちにドライアイスで凍結し、生化学的アッセイのためにホモジナイズするまで−８０℃で保存した。
【０４４７】
非トランスジェニック動物のマウス脳を、組織１グラム当たり、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１または０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌの８容量に再懸濁させたが、例えば、脳０．１５８ｇに対して、０．４％ＤＥＡを１．２６４ｍｌ添加する。溶解マトリックスＤ（ＭＰＢｉｏ  ＃６９１３−１００）を使用し、ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４システム（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）内で全試料を６ｍ／ｓで２０秒間、ホモジナイズした。ホモジネートを２０８００×ｇで５ｍｉｎ遠心分離し、上清を回収した。上清を２２１．３００×ｇで５０ｍｉｎ遠心分離した。次いで、得られた高速上清を未使用のエッペンドルフチューブに移した。上清９部を０．５Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ６．８、１部で中和し、Ａβの定量に使用した。
【０４４８】
脳ホモジネートの可溶性画分中のＡβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の量を定量するために、ＭＳＤの電気化学発光多重検出技術を使用して、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の同時特異的検出を実施した。このアッセイでは、Ａベータ３７（ＪＲＤ／Ａβ３７／３）、Ａベータ３８（Ｊ＆ＪＰＲＤ／Ａβ３８／５）、Ａベータ４０（ＪＲＦ／ｃＡβ４０／２８）およびＡベータ４２（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）に特異的な精製モノクローナル抗体をＭＳＤ  ４−ｐｌｅｘプレートに被覆した。簡潔に言えば、標準物質（合成Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の希釈物）を１．５ｍｌエッペンドルフチューブ内にてＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ中で最終濃度が１００００〜０．３ｐｇ／ｍの範囲となるように調製した。試料および標準物質を、検出抗体としてＡβのＮ末端に対するＳｕｌｆｏ−ｔａｇ標識ＪＲＦ／ｒＡβ／２抗体と一緒に共インキュベートした。次いで、５０μｌの、コンジュゲート／試料混合物またはコンジュゲート／標準物質混合物を、抗体被覆プレートに添加した。抗体−アミロイド複合体を形成させるため、このプレートを４℃で終夜インキュベートした。このインキュベーションおよびその後の洗浄工程の後、製造業者の使用説明書（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｂｕｒｇ，ＭＤ）に従い、読み取り緩衝液を添加してアッセイを終了した。
【０４４９】
ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧは、電極で開始した電気化学的刺激を受けると発光する。ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ装置ＳＩ６０００をシグナル読み取りに使用した。
【０４５０】
このモデルにおいて、非処置動物と比較した際のＡβ３８増加が、特に、Ａβ３８が少なくとも１０％増加、より特定すると、Ａβ３８が少なくとも２０％増加すると有利であろう。
【０４５１】
Ｂ−３）結果
結果を表４に示す（用量３０ｍｇ／ｋｇ経口投与）（対照（Ｃｔｒｌ）としての非処置動物の値を１００に設定した）。
【０４５２】
【表３１】
0006283691.tif 000223
【０４５３】
組成物の例
これらの例全体を通して使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、任意の互変異性体もしくは立体異性体の形態を含む式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物に関し、特に例示された化合物のいずれか１つに関する。
【０４５４】
本発明の製剤の処方の典型例は以下のとおりである。
【０４５５】
【表３２】
0006283691.tif 000224
【０４５６】
２．懸濁剤
水性懸濁液を、経口投与用に、１ミリリットル当たり１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび水１ｍｌまでを含有するように調製する。
【０４５７】
３．注射剤
非経腸組成物を、ＮａＣｌの０．９％水溶液またはプロピレングリコールの１０体積％水溶液中、１．５％（重量／体積）の有効成分を撹拌して調製する。
【０４５８】
【表３３】
0006283691.tif 000225
【０４５９】
この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれか、特に同量の例示した化合物のいずれかに置き換えることができる。
本願発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  式（Ｉ）
【化１９２−１】
0006283691.tif 000226
の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１はＡｒ１またはＡｒ２であり、
Ｒ２は、水素、フェニル、シクロＣ３〜７アルキル、３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＮＲ７Ｒ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンまたは１，２−エタンジイルは、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｌは、共有結合、１，２−シクロプロパンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−、
３，４，５，６−テトラヒドロピラニル、フェニルおよびＣ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜６アルカンジイル、または
２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されているＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ａｒ１は、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピロリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾピラニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択される環構造であり、
前記環構造は、ハロと、オキソと、Ａｒ３と、Ｒ０と、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルと、
ハロおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ２は、ＯＲ９および３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニルであり、前記フェニルは、ハロと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ３は、ハロと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＲ６またはＮであり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ９は水素、シクロＣ３〜７アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ０は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、ピラゾリルおよびピロリジニルからなる群から選択される環構造であり、前記環構造は、ハロまたは１つまたは複数のハロ原子で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている］
または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
［２］  上記［１］に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１はＡｒ１またはＡｒ２であり、
Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンまたは１，２−エタンジイルは、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｌは、共有結合、１，２−シクロプロパンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−、Ｃ１〜６アルカンジイル、または
２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されているＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ａｒ１は、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピロリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２−ベンゾピラニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択される環構造であり、
前記環構造は、ハロと、オキソと、Ｒ０と、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルと、ハロおよびシクロＣ３〜７アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ２は、ＯＲ９および３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニルであり、前記フェニルは、ハロと、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシと、
１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５は水素であり、ＸはＣＲ６であり、Ｒ６は水素であり、
Ｒ９は水素、シクロＣ３〜７アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ０は、ハロまたは１つまたは複数のハロ原子で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているピペリジニルである、化合物。
［３］  上記［１］または［２］に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１はＡｒ１またはＡｒ２であり、
Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンであり、
Ｌは、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルカンジイル−、Ｃ１〜６アルカンジイル、または
２つのジェミナルな水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されているＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ａｒ１は、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルからなる群から選択される環構造であり、
前記環構造は、ハロと、Ａｒ３と、オキソと、Ｒ０と、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルと、Ｃ１〜４アルキルオキシとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ２は、ＯＲ９および３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニルであり、前記フェニルは、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルオキシ、および１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換されており、
Ａｒ３は１つまたは複数のＣＦ３サブシテューエンツ（ｓｕｂｓｉｔｕｅｎｔｓ）で任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は水素であり、
ＸはＣＲ６であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ９は水素、シクロＣ３〜７アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ０は、１つまたは複数のハロ原子で任意選択的に置換されている１つまたは複数のＣ１〜４アルキル基で任意選択的に置換されているピペリジニルからなる群から選択される環構造である、化合物。
［４］  上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１はＡｒ１であり、Ａｒ１は、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、インダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルからなる群から選択される環構造である、化合物。
［５］  Ｒ１がＡｒ２である、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の化合物。
［６］  Ｒ２がＣ１〜４アルキルである、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］  Ｚがメチレンである、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］  Ｒ２がＣ１〜４アルキルであり、ＬがＣ１〜６アルカンジイルである、上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［９］  ＸがＣＲ６である、上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］  Ｒ２で置換されている炭素原子がＲ配置を有する、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物。
［１１］  Ｒ３の位置が式（Ｉ−ｘ）
【化１９２−２】
0006283691.tif 000227
に示すように配置されている、上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物。
［１２］  薬学的に許容される担体、および有効成分として、治療有効量の上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
［１３］  医薬品として使用するための、上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］  アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドに関連する認知症から選択される疾患または病態の処置または予防に使用するための、上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１５］  前記疾患がアルツハイマー病である、上記［１４］に記載の化合物。
［１６］  アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドに関連する認知症から選択される疾患または病態を処置または予防する方法であって、これを必要とする対象に、治療有効量の上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物または治療有効量の上記［１２］に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
［１７］  前記疾患がアルツハイマー病である、上記［１６］に記載の方法。
［１８］  アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体病による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害または血管性神経認知障害から選択される疾患または病態を処置または予防する方法であって、これを必要とする対象に、治療有効量の上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物または治療有効量の上記［１２］に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
［１９］  アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体病による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害または血管性神経認知障害から選択される疾患または病態の処置または予防に使用するための、上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物。