(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオフィルムを分散又は死滅させるための抗バイオフィルム組成物であって、前記抗バイオフィルム組成物は、
【化１】
0006417404.tif 000236
及びそれらの塩から成る群から選択されるポリアミン化合物を含むものとし；
前記の各式中において、各々のＲａは、
【化２】
0006417404.tif 000237
から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、及びＡ９は、それぞれ、独立して選択されたＣＲ５であり；
各々のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、水素原子、フルオロ基、アルキル基、及びフルオロアルキル基から成る群から選択されるメンバーであるか；あるいは、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが参加して、オキソ基を形成し；
各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基から成る群から選択されるメンバーであるか；あるいは、独立して、基Ｒ２ａ及びＲ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄ、並びにＲ２ｅ及びＲ２ｆから選択される、同じＲａ基からのＲ２メンバー対が参加して、独立して、スピロシクロアルキル基、スピロヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択されるメンバーを形成するか；あるいは、同じＲａ基からのＲ２ａ及びＲ２ｃが参加して、独立して、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から成る群から選択される環を形成し；
各々のＲｍは、独立して、−ＣＲ２ａＲ２ｂ−、−ＣＲ２ｃＲ２ｄ−、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝（Ｒ２ｂ）−、−ＣＣ−、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−Ｌ２−Ｃ（Ｒ２ｃ）（Ｒ２ｄ）−から成る群から選択され；
各々のｍは、独立して、１〜２０から選択される整数であり；
各々のＬ１及びＬ２は、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から成る群から選択され；
各々のＲ３は、独立して、−Ｚ１−Ｒ４、−Ｚ１−Ｙ１−Ｒ４、−Ｚ１−Ｙ１−Ｙ２−Ｒ４、及び−Ｚ１−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒ４から成る群から選択されるメンバーであり；
各々のＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基から成る群から選択されるメンバーであるか；あるいは、−Ｎ（Ｒ４）２基については、前記−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの２つのＲ４のうちの１つは、−（ＣＯ）ＯＲ６ａ−、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、及び−Ｃ（ＮＲ６ａ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）から成る群から選択されるメンバーであるか；あるいは、−Ｎ（Ｒ４）２基については、２つのＲ４基が参加して、複素環を形成し；
各々のＲ５は、独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアミノアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、シクロアルキルアミノ基、シクロアルキルアルキルアミノ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ハロゲン、ハロアルキル基、フルオロアルキルオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアルキル基、アリールアルキルオキシ基、アリールアルキルアミノ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、及びアルキルアミノアルキル基から成る群から選択されるメンバーであり；
各々のＹ１、Ｙ２、及びＹ３は、独立して選択された式ＩＡ：
【化３】
0006417404.tif 000238
で表される基であり；
各々のＺ１及びＺ２は、独立して、‐Ｎ（Ｒ４）‐及び‐Ｏ‐から成る群から選択されるメンバーであり；そして
各々のＲ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びシクロアルキルアルキル基から成る群から選択されるメンバーであるか；あるいは、２つのＲ６ｎメンバーのＲ６ａ及びＲ６ｂ又はＲ６ａ及びＲ６ｃが参加して、ヘテロシクリル環を形成し；
ここで、前記ポリアミン化合物は、第一級アミン又は第二級アミンの少なくとも２つを含むものとする、前記抗バイオフィルム組成物。
【請求項２】
各々のＲａが、独立して選択された
【化４】
0006417404.tif 000239
である、請求項１に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項３】
各々のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄが、独立して、水素原子、フルオロ基、アルキル基、及びフルオロアルキル基から成る群から選択されるメンバーである、請求項１または２に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項４】
各々のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄが、水素原子である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項５】
各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが、独立して、水素原子、アルキル基、及びフルオロアルキル基から成る群から選択されるメンバーである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項６】
各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが、水素原子である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項７】
各々のｍが、独立して、１〜１２から選択される整数である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項８】
各々のＬ１及びＬ２が、独立して、結合及び−Ｏ−から成る群から選択されるメンバーである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項９】
各々のＬ１及びＬ２が、結合である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項１０】
各々のＲ３が、独立して、−Ｚ１−Ｒ４及び−Ｚ１−Ｙ１−Ｒ４から成る群から選択されるメンバーである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項１１】
各々のＲ３が、独立して選択された−Ｚ１−Ｙ１−Ｒ４である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項１２】
各々のＲ４が、独立して、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、及びシクロアルキルアルキル基から成る群から選択されるメンバーである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項１３】
Ｒ４の少なくとも１つが、独立して、アルキル基、アリールアルキル基、及びシクロアルキルアルキル基から成る群から選択されるメンバーである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項１４】
Ｒ４の少なくとも１つが、独立して選択されるアルキル基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項１５】
各々のＲ５が、独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアミノアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、ハロゲン、フルオロアルキル基、フルオロアルキルオキシ基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、アリールアルキルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、及びアルキルアミノアルキル基から成る群から選択されるメンバーである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項１６】
各々のＲ５が、独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ハロゲン、フルオロアルキル基、及びフルオロアルキルオキシ基から成る群から選択されるメンバーである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項１７】
各々のＺ１及びＺ２が、独立して選択される−Ｎ（Ｒ４）−である、請求項１に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項１８】
各々のＲ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びアリールアルキル基から成る群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項１９】
各々のＲ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、独立して、水素原子及びアルキル基から成る群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項２０】
ポリアミン化合物が、第一級又は第二級アミノ基の少なくとも４つを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項２１】
ポリアミン化合物が、第一級又は第二級アミノ基の少なくとも６つを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項２２】
各々のＲａが、独立して、式ＩＩ：
【化５】
0006417404.tif 000240
で表される基であり；
各々のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、水素原子、フルオロ基、アルキル基、及びフルオロアルキル基から成る群から選択されるメンバーであり；
各々のＲａメンバーについて、ＲａメンバーのＲｍの２つ以下は、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝（Ｒ２ｂ）−、−ＣＣ−、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−Ｌ２−Ｃ（Ｒ２ｃ）（Ｒ２ｄ）−から選択され；そして、
各々のｍは、独立して、１〜１６から選択される整数であるものとする、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項２３】
各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基から成る群から選択されるメンバーであるか；あるいは、基Ｒ２ａ及びＲ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄ、並びにＲ２ｅ及びＲ２ｆから独立して選択される、Ｒａ基からのＲ２ｎメンバー対が参加して、独立して、スピロシクロアルキル基及びスピロヘテロシクリル基から成る群から選択される環を形成するか；あるいは、Ｒａ基からのＲ２ａ及びＲ２ｃが参加して、独立して、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から成る群から選択される環を形成し；
各々のｍは、独立して、１〜１２から選択される整数であり；
各々のＲ３は、独立して、−Ｚ１−Ｙ１−Ｒ４及び−Ｚ１−Ｙ１−Ｙ２−Ｒ４から成る群から選択されるメンバーであり；そして
各々のＺ１及びＺ２は、独立して選択されたＮＲ４であるものとする、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項２４】
各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、又はヘテロアリールアルキル基から成る群から選択されるメンバーであり；
各々のｍは、独立して、１〜１０から選択される整数であり；
各々のＬ１及びＬ２は、独立して、結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ４−から成る群から選択されるメンバーであり；
各々のＲ３は、独立して、−Ｚ１−Ｒ４、−Ｚ１−Ｙ１−Ｒ４、及び−Ｚ１−Ｙ１−Ｙ２−Ｒ４から成る群から選択されるメンバーであり；そして
各々のＺ１及びＺ２は、独立して選択されたＮＲ４である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項２５】
各々のＲａは、独立して、式Ｖ：
【化６】
0006417404.tif 000241
で表される基であり；
各々のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、水素原子、フルオロ基、アルキル基、及びフルオロアルキル基から成る群から選択されるメンバーであり；
各々のＲａメンバーについて、ＲａメンバーのＲｍの２つ以下は、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝（Ｒ２ｂ）−、−ＣＣ−、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−Ｌ２−Ｃ（Ｒ２ｃ）（Ｒ２ｄ）−から成る群から選択され；そして、
各々のＲ３は、独立して、−Ｚ１−Ｙ１−Ｒ４及び−Ｚ１−Ｙ１−Ｙ２−Ｒ４から選択されるメンバーである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項２６】
Ｒ５が、ヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、又はアリールアルコキシ基である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項２７】
Ｒ５が、水素原子、フェニル基、及びフェニルオキシ基から成る群から選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項２８】
ポリアミン化合物が、
【化７】
0006417404.tif 000242
及びそれらの塩から成る群から選択される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項２９】
ポリアミン化合物が、
【化８】
0006417404.tif 000243
及びそれらの塩から成る群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項３０】
Ｒａが、独立して選択された式ＶＩＩ：
【化９】
0006417404.tif 000244
で表される基である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項３１】
Ｒｍが、−ＣＨ２−である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項３２】
ポリアミン化合物が、
【化１０】
0006417404.tif 000245
及びそれらの塩から成る群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項３３】
Ｒａが、−ＣＨ２［ＮＨ（ＣＨ２）ｎ］ｐＮＲ４（式中、各々のｎは、独立して、３〜１２から選択される整数であり；そして、各々のｐは、独立して、１〜３から選択される整数であるものとする）である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項３４】
ｎが３である、請求項３３に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項３５】
Ｒ４が、アルキル基、シクロアルキル基、又はアリールアルキル基である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項３６】
Ｒ４が、アルキル基である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項３７】
ポリアミン化合物が、
【化１１】
0006417404.tif 000246
又はその塩である、請求項３６に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項３８】
Ｒ４が、イソブチル基である、請求項３６に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項３９】
バイオフィルムが、抗生物質耐性細菌種を含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項４０】
コンタクトレンズを処理するための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項４１】
パイプを処理するための、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項４２】
ヒーティング又はクーリングタワーを処理するための、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項４３】
物体をコーティングするための、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項４４】
抗バイオフィルム組成物が塗料である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項４５】
バイオフィルムに関連する障害を有する患者を治療するための、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物。
【請求項４６】
バイオフィルムの形成を阻害するための請求項１〜３８のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム組成物であって、その抗バイオフィルム組成物が、プランクトン様細菌を処理し、それによって前記バイオフィルムへの前記プランクトン様細菌の取り込みを阻害する、前記抗バイオフィルム組成物。
【請求項４７】
請求項１に記載の、ポリアミン化合物を含む抗バイオフィルム組成物であって、前記ポリアミン化合物が、式
【化１２】
0006417404.tif 000247
で表されるポリアミン化合物又はこれらの塩を含み；
前記の各式中において、各々のＲａは、独立して、式Ｉ：
【化１３】
0006417404.tif 000248
で表される基であり；
各々のＲ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素原子、フルオロ基、アルキル基、及びフルオロアルキル基から成る群から選択されるメンバーであり；
各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アリール基、及びアリールアルキル基から成る群から選択されるメンバーであり；
各々のＲｍは、独立して選択された−ＣＲ２ａＲ２ｂ−であり；
各々のｍは、独立して、１〜２から選択される整数であり；
各々のＬ１は、独立して、結合及び−Ｏ−から成る群から選択されるメンバーであり；
各々のＲ３は、独立して選択された−Ｚ１−Ｙ１−Ｒ４であり；
各々のＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基から成る群から選択されるメンバーであるか；あるいは、−Ｎ（Ｒ４）２基については、前記−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの２つのＲ４のうちの１つは、−（ＣＯ）ＯＲ６ａ−、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、及び−Ｃ（ＮＲ６ａ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）から成る群から選択されるメンバーであり；
各々のＲ５は、独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン、フルオロアルキル基、フルオロアルキルオキシ基、ヒドロキシアルキル基から成る群から選択されるメンバーであり；
各々のＹ１は、独立して選択された式ＩＡ：
【化１４】
0006417404.tif 000249
で表される基から選択され；
各々のＺ１及びＺ２は、独立して選択されたＮＲ４であり；そして
各々のＲ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、独立して、水素原子及びアルキル基から成る群から選択されるメンバーであり、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａである場合は、Ｒ６ａはアルキル基である、前記組成物。
【請求項４８】
ポリアミン化合物が、式
【化１５】
0006417404.tif 000250
で表される基又はその塩である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
ｍが１である、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願に関する相互参照】
【０００１】
本出願は、米国特許出願ＵＳ１４／０７６，１４３及びＵＳ１４／０７６，１４９（共に２０１３年１１月８日提出）、並びに米国仮出願ＵＳ６１／８２６，４５３（２０１３年５月２２日提出）、ＵＳ６１／８２６，７６１（２０１３年５月２３日提出）、ＵＳ６１／８３４，１４９（２０１３年６月１２日提出）、ＵＳ６１／８３６，５５５（２０１３年６月１８日提出）、ＵＳ６１／８８７，２６７（２０１３年１０月４日提出）、ＵＳ６１／９０２，１３５（２０１３年１１月８日提出）、及びＵＳ６１／９３８，１１１（２０１４年２月１０日提出）の優先権の利益を主張する。これらの出願の全てはあらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、バイオフィルムを形成することができる様々な細菌株に対して、好ましくは抗菌性又は分散活性を有する、ポリアミン化合物、組成物、及び方法に関する。様々な観点及び実施態様は、一般に、ポリアミン化合物及び前記化合物を調製又は使用する方法に関する。
【発明の背景】
【０００３】
抗菌性化合物、例えば、従来の抗生物質は、細菌、真菌、及び他の微生物を死滅させる又はこれらの成長を遅らせる能力を有する。いくつかの抗菌性化合物はまた、ウイルスに対しても有効である。抗菌性化合物は、リスク、例えば、ヒトにおける細菌のコロニー形成及び疾患の発症を低減する目的のために、世界中の至る所で、臨床、工業用途、食品製造設備、環境用途の様々な用途において使用されている。
【０００４】
従来の抗生物質は、主に、細菌、植物、又は真菌によって分泌される天然化合物の誘導体又は合成類似体である。これらの化合物は、一般的に、細菌の細胞壁／膜成分、又は代謝経路における酵素／タンパク質に対する非常に特異的な作用方式を有している。従来の市販の抗生物質の例は、ペニシリン、オキサシリン、バンコマイシン、ゲンタマイシン、リファンピシン、及びアモキシシリンなどを含む。
【０００５】
細菌は、抗生物質の特異的活性を標的とする、遺伝的変異又は後天的な防御メカニズムの結果として、これらの抗生物質に対する耐性遺伝子を発達させる能力を有しているので、細菌は、典型的には、従来の抗生物質に対する耐性を獲得する能力を有する。ますます増加している細菌の耐性により、伝統的な抗生物質の様々な用途における効果がますます失われてきた。
【０００６】
抗生物質に対する細菌の耐性は現代社会に対する最も過小評価された脅威のうちの１つを示す。Zhang et al., Antibiotic resistance as a global threat: Evidence from China, Kuwait and the United States, Global Health 2, 6 (2006)参照。現在、黄色ブドウ球菌の臨床分離株の９０％以上は、ペニシリンに対して耐性を示す。Balaban et al., Control of Biofilm Infections by Signal Manipulation, Ch. 1, 1-11 (Springer, 2008)参照。最近の報告でも、自然の生態系中の細菌は、エネルギー源として抗生物質を代謝することが示されている。Leslie, Germs Take a Bite Out of Antibiotics, Science 320, 33 (2008)参照。抗生物質耐性スーパーバグ、例えば、カルバペネム耐性エンテロバクテリアシー（carbapenem-resistant Enterobacteriacea）、バンコマイシン耐性腸球菌（Enterococci）、多剤耐性緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）に関するほぼ日刊の科学出版物及び世界のニュースレポートに示されるように、細菌の耐性の傾向は、増加し続ける。例えば、FoxNews.com. Europe in the Grip of Drug-Resistant Superbugs (2011); Melnick, M., TIME (2010); Arias et al., The rise of the Enterococcus: beyond vancomycin resistance, Nat Rev Microbiol 10, 266-278 (2012); Jain, R. et al., Veterans affairs initiative to prevent methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections, N Engl J Med 364, 1419-1430 (2011); Nordmann et al., The real threat of Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing bacteria, Lancet Infect Dis 9, 228-236 (2009); Aloush et al., Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa: risk factors and clinical impact, Antimicrob Agents Chem 50, 43-48 (2006)参照。民間の患者に影響を与える不利に加えて、抗生物質耐性菌は、負傷した軍人に影響を与える。イラクの自由作戦／不朽の自由作戦（Operation Iraqi Freedom/Operation Enduring Freedom）からの複数の報告によると、多剤耐性菌と抗生物質耐性は、軍事戦区治療の最も当惑させる側面の１つを構成することが示されている。例えば、Calhoun et al., Multidrug-resistant Organisms in Military Wounds from Iraq and Afghanistan, Clinical Orthopaedics and Related Research 466, 1356-1362 (2008); Murray et al., Bacteriology of War Wounds at the Time of Injury, Military Medicine 171, 826-829 (2006); Hujer et al., Analysis of Antibiotic Resistance Genes in Multidrug-Resistant Acinetobacter sp. Isolates from Military and Civilian Patients Treated at the Walter Reed Army Medical Center, Antmicrobial Agents and Chemotherapy 50, 4114-4123 (2006)参照。
【０００７】
複数の要因が、抗生物質の影響に抵抗する細菌細胞の能力に寄与している。例えば、Morita et al., Antibiotic Inducibility of the MexXY Multidrug Efflux System of Pseudomonas aeruginosa: Involvement of the Antibiotic-Inducible PA5471 Gene Product, Journal of Bacteriology 188, 1847-1855 (2006); Tran et al., Heat-Shock Protein ClpL/HSP100 Increases Penicillin Tolerance in Streptococcus pneumoniae, Advances in Oto-rhino-laryngology 72, 126-128 (2011); Livorsi et al., Virulence Factors of Gram-Negative Bacteria in Sepsis With a Focus on Neisseria meningitidis, Contributions to Microbiology 17, 31-47 (2011); Nostro, et al., Specific Ion Effects on the Growth Rates of Staphylococus aureus and Pseudomonas aeruginosa, Physical Biology 2, 1-7 (2005)参照。これらの要因の中でも、バイオフィルムを発達させるのが、細菌の能力である。例えば、Costerton et al., How bacteria stick, Sci Am 238, 86-95 (1978); Lawrence et al., Optical sectioning of microbial biofilms, J Bacteriol 173, 6558-6567 (1991); ZoBell, The Effect of Solid Surfaces upon Bacterial Activity, Journal of Bacteriology 46, 39-56 (1943)参照。バイオフィルムは、それらが、抗生物質への暴露を含む様々な摂動（perturbations）から耐え又は身を守ることができるように独自の特性を有している。
【０００８】
バイオフィルムは、細菌をカプセル化する粘液性の細胞外多糖物質（ＥＰＳ）を生産する、細菌の表面に付着した群生（community）であり、しばしば多菌性である。ＥＰＳは、生命を維持するための、栄養、水分、及び微量元素の貯蔵と同様に（Costerton et al., The Bacterial Glycocalyx in Nature and Disease, Annual Review of Microbiology 35, 299-324 (1981)）、保護を提供する（Leid et al., The Exopolysacharide Alginate Protects Pseudomonas aeruginosa Biofilm Bacteria from IFN-γ-Mediated Macrophage Killing, The Journal of Immunology 175, 7512-7518 (2005)）。バイオフィルムは、自然生態系における細菌の主要な表現型である。他の単細胞生物に加えて、グラム陰性菌、グラム陽性菌、及びマイコバクテリアが、バイオフィルムを生成することができる。
【０００９】
バイオフィルムの群生の中では、細菌は、抗生物質の殺菌効果から身を守るいくつかの方法を有することができる。第一に、それらは数の強さを有する。バイオフィルムは、非常に小さな体積で、百万又は一兆の細胞を含むことができる。第二に、バイオフィルム中の細菌は、抗生物質に対してそれらを保護する分子の産生のために、特異的にコードする遺伝物質、例えばプラスミドを急速に転送する能力を有する。Lujan etal., Disrupting Antibiotic Resistance Propagation by Inhibiting the Conjugative DNA Relaxase, PNAS 104, 12282-12287 (2007); Lederberg et al., Gene Recombination in Escherichia coli. Nature  158, 529-564 (1946)。バイオフィルム中のプラスミドの転送速度は、浮遊している環境における浮遊菌の中のものよりもはるかに高いことが示されている。Hausner et al., High Rates of Conjugation in Bacterial Biofilms as Determined by Quantitative In Situ Analysis, Applied and Environmental Microbiology 65, 3710-3713 (1999)。第三に、バイオフィルムの群生が成熟するにつれて、バイオフィルムの最深部に酸素欠乏又は嫌気性の領域が存在する一方で、それは、バイオフィルムの外縁に酸素が豊富な環境が存在するように、酸素勾配を生成する。Walters et al., Contributions of Antibiotic Penetration, Oxygen Limitation, and Low Metabolic Activity to Tolerance of Pseudomonas aeruginosa biofilms to Ciprofloxacin and Tobramycin, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47, 317-323 (2003); Borriello et al., Oxygen Limitation Contributes to Antibiotic Tolerance of Pseudomonas aeruginosa in Biofilms, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48, 2659-2664 (2004)。これにより、バイオフィルムの内部に存在するそれらの細胞内代謝活性の低下がもたらされる可能性がある。重要なことに、従来の抗生物質は、対数増殖期に、すなわち急速に分裂している細菌細胞に対して、一般的に効果的である。Mandell, Interaction of Intraleukocytic Bacteria and Antibiotics, The Journal of Clinical Investigation 52, 1673-1673 (1973); Gilbert et al., Influence of Growth Rate on Susceptibility to Antimicrobial Agents: Biofilms, Cell Cycle, Dormancy, and Stringent Response, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 34, 1865-1868 (1990)。第四に、成熟したバイオフィルムにおいては、水チャネルが、群生全体を形成する。Stoodley et al., Liquid flow in biofilm systems, App Env Microbiol 60, 2711-2716 (1994)。これらの水チャネルは、バイオフィルム中の細胞との相互作用から、抗生物質並びに毒性副産物を拡散、除去、又は予防する能力を有している。これらの４つの特徴のそれぞれに対処している、長期にわたり有効である新規の抗菌剤は、医療、工業、環境、農業、及び衛生産業を含む様々な用途における成功の可能性を増加させることができる。さらに、バイオフィルムは、潜在的に抗生物質に結合して活性を妨げる能力を有し細胞外マトリックスを作成するプロテオグリカン物質を分泌する傾向がある。
【００１０】
細菌を死滅させるための代替的アプローチは、細菌の細胞膜に対する即効性と活性の非特異的様式とを有している抗菌剤の使用を含む。これらの代替の化合物には、界面活性剤、スクアラミン、第四級アンモニウム化合物、及び天然に存在する抗菌ペプチドなどが含まれる。より速い速度で非特異的な方法で細胞膜の極性を消失させる（depolarizing）ことにより、細胞膜を攻撃する薬剤は、全体的に、それらが防御機構をアップレギュレートするための時間を有する前に、細菌を死滅させることができる。さらに、これらの代替抗菌剤の作用様式は、代謝経路内の特定のタンパク質又は酵素に限定されない。
【００１１】
しかしながら、細菌を死滅させることと、動物又はヒトにおいて感染を引き起こすあるいは工業、農業、又は環境用途における望ましくない、プロセスの品質を落とす細菌の能力を予防することと同じ程度に重要なことに、それが表面に付着した場合には、細菌を死滅させるのみではなく、その上に、表面の「剥離（fall off）」を引き起こすこと、例えば、バイオフィルム群生内の細菌を分散させる又は取り除くことは、より有意義である可能性がある。特定の観点において、本発明は、細菌細胞がもはや新しいバイオフィルム群生を形成する又は再付着することができないように、バイオフィルム中の細菌細胞を分散又は取り除く能力を示した化合物、組成物、及び方法を提供し、そしてとりわけ、同じ化合物、組成物、及び方法は、バイオフィルム中の実質的に全ての細菌細胞を死滅させる。
【００１２】
バイオフィルムを分散させること及びその中の細胞を死滅させることによって、少なくとも２つの利点が提供される。表面に付着する可能性があるバイオフィルム中の細菌は、抗菌剤により死滅させることができるが、死細胞及び細胞外マトリックス残基が生存能力のある細菌のための付着点を提供しそして高い親和性で付着し再びバイオフィルムを形成する可能性があるという事実を考えると、これは特に重要である可能性がある。バイオフィルムが分散しそして死滅している場合、表面に導入された生存能力のある細菌は、その領域に付着する能力が低下しているであろう。これは、細菌が医療機器の表面に付着する可能性がある医療用途、並びに表面上のバイオフィルムの形成が問題となる可能性がある工業用途において特に重要である可能性がある。驚くべきことに、本発明の組成物は、バイオフィルムを分散させそして取り除くことと同様に、バイオフィルム内の細菌を根絶し、これにより、いくつかの状況にわたり様々な潜在的用途を有する結果となる重要な可能性を有することが発見された。
【００１３】
従って、様々な細菌株、特に高い細菌濃度に対して、そして抗生物質耐性細菌に対して、強力な抗菌及び抗バイオフィルム活性を有する新規化合物、組成物、及び方法の必要性が存在する。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の目的は、バイオフィルムを形成することができる様々な細菌株に対する抗菌活性及び分散活性を有する新規な化合物、組成物、及び方法を提供することである。いくつかの好ましい観点において、本発明は、抗生物質耐性細菌のバイオフィルムに対して有効である化合物、組成物、及び方法を提供する。
【００１５】
微生物がそれらの防御機構をアップレギュレートする機会を有しないように、本発明の化合物、組成物、及び方法は迅速にバイオフィルムを分散させ、そして微生物例えば細菌を死滅させることが見出された。したがって、本発明の化合物、組成物、及び方法に対する耐性を発達させる細菌のリスクを低下させることができる可能性がある。さらに、前記の化合物、組成物、及び方法は、対数増殖期にある細菌を根絶させるものに限定されないことができる。バイオフィルムを分散させるための本発明の化合物、組成物、及び方法の能力は、抗菌活性を示す一方で、従来の抗生物質を用いて処理することを困難にするバイオフィルム群生の特性の多くに対して、対処することができる。より具体的には、バイオフィルム中の細菌を殺すこと及び分散させることによって、水チャネル及び全体としての細菌群生は分裂し、これにより、抗菌剤が、バイオフィルム内の細胞のより多くの数又は実質的に全てに対してより広く分散することが可能となる。
【００１６】
この開示の観点は、バイオフィルムの形成を防止する又は阻害するのと同様に、バイオフィルムを死滅させる、分散する、取り除く、処理する、及び減少させる方法を特徴としている。いくつかの実施態様において、本方法は、細菌性バイオフィルムを死滅させ、分散し、取り除き、処理し、減少させ、予防し、又は阻害するために、本発明の組成物の有効量をバイオフィルムに曝露することを含む。
【００１７】
一実施態様において、本発明は、ポリアミン化合物を提供する。
【００１８】
第二の実施態様において、本発明は、バイオフィルムの処理用組成物を提供し、前記組成物は、本明細書に記載の実施態様、観点又は観点の組合せのいずれかに記載のポリアミン化合物を含む、から本質的に成る、又はから成る。
【００１９】
第三の実施態様において、本発明は、バイオフィルムの処理方法を提供し、前記方法は、本明細書に記載の実施態様、観点又は観点の組合せのいずれかに記載のポリアミン化合物を投与すること又はポリアミン化合物を含む組成物を含む、から本質的に成る、又はから成る。
【００２０】
第四の実施態様において、本発明は、ポリアミン化合物又は組成物の製造方法を提供し、前記組成物は、本明細書に記載の実施態様、観点又は観点の組合せのいずれかに記載のポリアミン化合物を含む、から本質的に成る、又はから成る。
【００２１】
以下の詳細な説明と図面とを読むことにより、これら及び他の目的、観点、及び実施態様が、より明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
本発明の様々な実施態様及び観点について、図面番号が示されそして参照されて説明される。
【００２３】
図１は、ポリアミン化合物の種類の一実施態様の簡略化された概略図を示す。
【００２４】
図２Ａ〜２Ｈは、本明細書に記載のポリアミン化合物のある特定の実施態様を調製するために使用することができる例示的な出発材料又は反応体を示す。
【００２５】
図３は、本明細書に記載のポリアミン化合物のある特定の実施態様を調製するために使用することができる例示的なポリアミン鎖を示している。
【００２６】
図４Ａ〜４Ｐは、本発明の観点による例示的なポリアミン化合物を示す。
【００２７】
図５Ａ〜５Ｂは、本発明の観点による例示的なポリアミン化合物を示す。
【００２８】
図６Ａ〜６Ｅは、本発明の観点による例示的なポリアミン化合物を示す。
【００２９】
図７は、本発明の特定の観点による、ポリアミン化合物製造用の例示的な合成戦略を示している。
【００３０】
図８は、本発明の特定の観点による、ポリアミン化合物製造用の別の例示的な合成戦略を示している。
【００３１】
図９は、本発明の特定の観点による、ポリアミン化合物製造用のさらに別の例示的な合成戦略を示している。
【００３２】
図１０は、本発明の特定の観点による、ポリアミン化合物製造用のさらに別の例示的な合成戦略を示している。
【００３３】
図１１は、本発明の特定の観点による新規なポリアミン化合物とポリアミンの最小阻害濃度（「ＭＩＣ」）とを示している。
【００３４】
図１２Ａは、本発明の特定の観点による特定のポリアミン化合物を示す表である。
【００３５】
図１２Ｂは、図８Ａに示す特定のポリアミン化合物の有効バイオフィルム根絶濃度（effect biofilm eradication concentration）（「ＥＢＥＣ」）及び特定のポリアミンのＥＢＥＣを示す表である。
【００３６】
図１３は、石油及びガス産業における微生物汚染の一例を示す図である。
【００３７】
図１４Ａは、代表的な細菌のバイオフィルムを示している。
【００３８】
図１４Ｂは、石油及びガス産業における一定の基準に従って処理された代表的なバイオフィルム、例えば図１０Ａに示す細菌のバイオフィルムを示している。
【００３９】
図１４Ｃは、本発明のポリアミン化合物により処理された代表的なバイオフィルム、例えば図１０Ａに示す細菌のバイオフィルムを示している。
【００４０】
図１５は、亜鉛めっき鋼板の表面上に成長したアルカニボラックス・ボルクメンシス（Alcanivorax borkumensis）のバイオフィルムを本発明のポリアミン化合物で処理した結果を示す。
【００４１】
図１６は、化合物ＣＺ−２５、ＣＺ−５２、及びポリミキシンＢ多剤療法処方（polymyxin B polytherapy formula）を溶出し、そしてクリームの周囲の除去された領域により示されるように細菌を根絶するためのバニクリームベース（Vanicream-based）クリームの能力を示す写真を示している。プレートの２列目は、同じクリームの重複試験である。
【００４２】
図１７は、ＣＺ−２５（左）、ＣＺ−５２（中央）、又は水のみ（右）を暴露された、ＭＲＳＡバイオフィルムを有するチタン紙片の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。化合物ＣＺ−２５及びＣＺ−５２は、バイオフィルムの大部分を分散させる能力を示し、これにより、細胞の単層が、チタンの表面に残留した。水のみで処理したサンプルは、紙片の全ての領域に残ったバイオフィルムの群生を有していた。
【００４３】
図１８は、化合物ＣＺ−２５により分散されているＭＲＳＡバイオフィルムの写真を示す。（左）２時間水で曝露した、ＣＤＣバイオフィルムリアクター中のチタン紙片の表面上に成長したＭＲＳＡバイオフィルム。（右）水中で２時間ＣＺ−２５を曝露した、ＣＤＣバイオフィルムリアクター中のチタン紙片の表面上に成長したＭＲＳＡバイオフィルム。金属の表面からのバイオフィルム分散の筋（strings）に留意する。
【００４４】
図１９は、フローシステム内の亜鉛めっき鋼板の表面上に成長したアルカニボラックス・ボルクメンシスのバイオフィルムのＳＥＭ画像、次に化合物ＣＺ−２５（ＰＢＣ−２５としても知られている）を曝露されたものを示している。
【００４５】
図２０は、フローシステム内の亜鉛めっき鋼板の表面上に成長したアルカニボラックス・ボルクメンシスのバイオフィルムのＳＥＭ写真画像、次に化合物ＣＺ−７（ＰＢＣ−７としても知られている）を曝露されたものを示している。石油及びガス施設の処理の基準であるグルタルアルデヒドが、対照として比較されている。
【００４６】
図２１は、撹拌タンクバイオリアクターの概略図を示す。
【００４７】
図２２は、撹拌タンクバイオリアクターにおいて６日後に除去されたスライドガラスの写真を示す。
【００４８】
図２３は、エキソポリサッカライドへのスペルミジンの結合の仮想的様式を示している。
【００４９】
図２４は、抗菌活性を有するいくつかのポリアミン含有天然物を示している。
【００５０】
図２５は、ポリアミン化合物の製造方法のいくつかの実施態様を示している。
【００５１】
図２６は、ポリアミン化合物の製造方法のさらに別の実施態様を示している。
【００５２】
図２７は、ポリアミン化合物の製造方法のさらに別の実施態様を示している。
【００５３】
図２８は、ポリアミン化合物の製造方法のさらに別のいくつかの実施態様を示している。
【００５４】
図２９は、選択された脱イオン水中のポリアミン化合物塩酸塩のｐＨ分析結果を示す。
【００５５】
図３０Ａ〜３０Ｉは、様々な細菌細胞培養物に対するポリアミン化合物ＣＺ−８６及びＣＺ−１１０の効果を示す。図３０Ｂは、添加されたポリアミン化合物を含まない対照を示す。
【００５６】
図面は例示であり、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではないことが理解されよう。実施態様は、本発明の目的を達成するための様々な観点を示している。しかし、他の観点、特徴、又は修正が、添付の特許請求の範囲内であり得ることが理解されるであろう。本発明の各要素及び観点を単一の図で明確に示すことは可能ではなく、そして、複数の図が本発明の様々な詳細をより明確に個別に示すために提示されていることが理解されよう。同様に、全ての実施態様が、必ずしも本発明の全ての利点を達成する必要はない。
【発明の詳細な説明】
【００５７】
本発明及び添付図面は、本発明を実施する当業者が可能なように本明細書中に提供された数値を参照して説明される。しかしながら、以下に記載の本発明が、これらの特定の詳細を用いることなく当業者により実施することができることが、又は、本明細書に記載したもの以外の目的に使用することができることが理解されるであろう。実際、それらは、変更可能であり、本開示の観点から、当業者に公知である製品及び技術と組み合わせて使用することができる。図面及び記載は、本発明の様々な観点の例示を意図するものであり、添付の特許請求の範囲を限定することを意図していない。また、図面は、分離した発明の観点、及び他の図面に示される要素と組み合わせて使用されることができる一図面の要素を示すことができることが理解されるであろう。
【００５８】
本明細書を観点、特徴、利点、又は同様の専門用語を通して参照することにより、本発明で実現することができる観点及び利点の全てが、本発明の任意の単一の実施態様に存在するべきであることを意味するものではないことが理解されよう。むしろ、観点及び利点に言及する専門用語を参照すると、実施態様と関連した、特定の観点、特徴、利点、又は特性が、本発明の少なくとも１つの実施態様に含まれることを意味していることが理解されよう。したがって、観点及び利点並びに同様の専門用語の議論は、本明細書を通して、必ずしも、同じ実施態様を示すものではない可能性がある。
【００５９】
本発明で記載されている、観点、特徴、利点、及び特性は、１つ以上のさらなる実施態様において任意の適切な方法で組み合わせることができる。さらに、当業者であれば、本発明が特定の実施態様の特定の観点又は利点のうちの１つ以上がなくても実施できることを認識するであろう。他の例では、本発明の全ての実施態様において存在しなくてもよい特定の実施態様において、追加の観点、特徴、及び利点が認識され、そして権利を主張されることができる。
【００６０】
《定義》
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、一般的に、本発明が属する技術分野の当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似又は同等の方法及び材料を、本発明の実施又は試験に用いることができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。さらに、材料、方法、及び例は例示にすぎず、限定を意図するものではない。国際公開ＷＯ２０１０／１４８３９０、ＷＯ２０１２／１５１５５５、及びＷＯ２０１３／１４８２３０、並びに米国特許出願ＵＳ６１／４８２，５２２、ＵＳ６１／４８２５２３、ＵＳ６１／５９１，６０１、ＵＳ６１／６１６，９４４、ＵＳ６１／８２６，４５３、ＵＳ６１／８２６，７６１、ＵＳ６１／８３６，５５５、ＵＳ６１／８３４，１４９、ＵＳ１３／３７９，１９１、ＵＳ１４／０７６，１４３、及びＵＳ１４／０７６，１４９を含む、本明細書で言及されている刊行物、特許出願、特許、及びその他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合には、これらの定義を含む本明細書が支配する。
【００６１】
本明細書において使用される用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、１つのメンバーを有する観点のみではなく、１つ以上のメンバーを有する観点を含む。例えば、「１つのポリアミン化合物と１つの賦形剤（a polyamine compound and an excipient）」を含む実施態様は、少なくとも第二のポリアミン化合物、少なくとも第二の賦形剤、又はその両方を有する特定の観点を提示するものと理解されるべきある。
【００６２】
本明細書において使用される数値を修飾する用語「約（about）」は、数値の周辺の規定範囲を示す。「Ｘ」が数値である場合、「約Ｘ」は、一般的に０．９５Ｘから１．０５Ｘを示す。「約Ｘ」と記載した場合には、少なくともＸ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、及び１．０５Ｘの値を具体的に示している。従って、「約Ｘ」は、例えば「０．９８Ｘ」を暗示的に示すと共に、請求項での限定の記載要件サポートを提供することを意図している。しかしながら、「Ｘ」として測定される量は、一体的な整数（例えば、「Ｘの炭素」）のみを示し、「約Ｘ」は、（Ｘ−１）から（Ｘ＋１）を意味する。この場合、本明細書における「約Ｘ」は、具体的に少なくとも、値Ｘ、値Ｘ−１、及び値Ｘ＋１を示す。
【００６３】
「約」を、数値範囲の最初に記載した場合は、その数値範囲の最後にも適用される。従って、「約５〜２０％」は、「約５％〜約２０％」と同じ意味である。「約」を、１組の数値の最初の値に用いた場合、それはその組の全ての値に適用される。従って、「約７、９、又は１１％」は、「約７％、約９％、又は約１１％」と同じ意味である。
【００６４】
本明細書で使用される用語「アシル基」には、本明細書で定義されるような、アルカノイル基、アロイル基、ヘテロシクロイル基、又はヘテロアロイル基が含まれる。アシル基の例としては、アセチル基、ベンゾイル基、及びニコチノイル基が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書で使用する用語「アルカノイル基」は、本明細書で定義されるようなアルキル基を含むアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を含む。アルカノイル基の例としては、アセチル基及びプロパノイル基が含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書で使用する用語「薬剤（agent）」は、組成物に添加された場合、組成物の性質に特定の効果を生成する傾向がある、化合物又は化合物の混合物を含む。例えば、増粘剤を含む組成物は、増粘剤を欠く以外は同一である組成物と比較してより粘性である可能性が高い。
【００６７】
本明細書で使用する用語「アルケニル基」は、炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素を含む。直鎖又は分岐鎖は、示された数の炭素原子を含有することができる。例えば、「Ｃ１−Ｃ１２アルケニル」基は、前記基が炭素原子１〜１２個（両端を含む）及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有することができることを示している。示された炭素原子の数が１である場合、Ｃｉアルケニル基は、炭素に二重結合している（すなわち、オキソ基に等しい炭素）。特定の観点において、鎖は、炭素原子１〜１２個、約２〜１５個、約２〜１２個、約２〜８個、又は約２〜６個を含む。アルケニル基の例としては、エテニル基（すなわち、ビニル基）、アリル基、プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ドデセニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、２−イソペンテニル基、アレニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）基、及びヘキサジエニル基を含むことができるが、これらに限定されない。
【００６８】
アルケニル基は、置換されていない又は場合により置換されていることができる。場合により置換されているとき、炭素−炭素二重結合上の置換基の水素原子が、ヒドロキシ基、アミノ基、又はチオ基により置換されていないことを条件として、アルケニル基の１つ以上の水素原子（例えば、１〜４、１〜２、又は１）は、独立して、フルオロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、チオ基、及びアルキルチオ基から選択される部分で置換されていることができる。いくつかの観点では、アルケニル基は、置換されていない又は場合により置換されていない。
【００６９】
本明細書で使用する用語「アルキル基」は、直鎖状又は分岐状であることができる脂肪族炭化水素鎖を含む。鎖は、示された数の炭素原子を含有することができる。例えば、Ｃ１−Ｃ１２は、基がその中に炭素原子１〜１２個（両端を含む）を有することができることを意味する。他に示さない場合、アルキル基は１〜約２０の炭素原子を含む。いくつかの観点では、アルキル基は、鎖中に炭素原子１〜約１２個を有する。いくつかの観点では、アルキル基（「低級アルキル基」）は、鎖中に炭素原子１〜約６個を有する。例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基（ｉＰｒ）、１−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基（ｉＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
アルキル基は、置換されていない又は場合により置換されていることができる。場合により置換されている場合、アルキル基の１つ以上の水素原子（例えば、１〜４、１〜２、又は１）は、独立して、フルオロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、チオ基、及びアルキルチオ基から選択される部分で置換されていることができる。いくつかの観点では、アルキル基は、置換されていない又は場合により置換されていない。
【００７１】
本明細書において使用される用語「アルコキシ基」は、エーテル基（例えば、ＥｔＯ−）中に少なくとも１つの酸素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和炭化水素を含む。鎖は、示された数の炭素原子を含有することができる。例えば、「Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基」は、基がその中に炭素原子１〜１２個（両端を含む）及び少なくとも１つの酸素原子を有することができることを意味する。Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、及びヘキソキシ基を含むが、これらに限定されない。
【００７２】
アルコキシ基は、置換されていない又は場合により置換されていることができる。場合により置換されているとき、エーテルの酸素に対する水素原子アルファが、ヒドロキシ基、アミノ基、又はチオ基により置換されていないことを条件として、アルコキシ基の１つ以上の水素原子（例えば、１〜４、１〜２、又は１）は、独立して、フルオロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、チオ基、及びアルキルチオ基から選択される部分で置換されていることができる。いくつかの観点では、アルコキシ基は、置換されていない又は場合により置換されていない。
【００７３】
本明細書で使用する用語「アルキニル基」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖、分岐鎖、又は環状炭化水素を含む。例としては、エチニル基、プロパルギル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、又はデシニル基を含むが、これらに限定されない。
【００７４】
アルキニル基は、置換されていない又は場合により置換されていることができる。場合により置換されているとき、sｐ−混成（sp-hybridized）水素原子置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、又はチオ基により置換されていないことを条件として、アルキニル基の１つ以上の水素原子（例えば、１〜４、１〜２、又は１）は、独立して、フルオロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、チオ基、及びアルキルチオ基から選択される部分で置換されていることができる。いくつかの観点では、アルキニル基は、置換されていない又は場合により置換されていない。
【００７５】
本明細書で使用する用語「アロイル基」は、アリール基が本明細書で定義されているようなアリール−ＣＯ−基を含む。例としては、ベンゾイル、ナフト−１−オイル、及びナフト−２−オイルを含むが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書で使用される用語「アリール基」は、炭素原子６〜１８個を含有する環式芳香族炭素環系を含む。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、テトラセニル基、ビフェニル基、及びフェナントレニル基を含むが、これらに限定されない。
【００７７】
アリール基は、置換されていない又は場合により置換されていることができる。場合により置換されているとき、アリール基の１つ以上の水素原子（例えば、１〜５、１〜２、又は１）は、独立して、アルキル基、シアノ基、アシル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、チオ基、及びアルキルチオ基から選択される部分で置換されていることができる。いくつかの観点では、アルコキシ基は、置換されていない又は場合により置換されていない。
【００７８】
本明細書中で使用される用語「アリールアルキル基」又は「アラルキル基」は、少なくとも１つの水素置換基が本明細書中で定義されるようなアリール基で置換されている、本明細書で定義されるようなアルキル基を含む。例としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、４−メチルベンジル基、及び１，１，−ジメチル−１−フェニルメチル基を含むが、これらに限定されない。
【００７９】
アリールアルキル基又はアラルキル基は、その構成基により置換されていない又は場合により置換されていることができる。例えば、限定することなく、アリールアルキル基のアリール基は、４−メチルベンジル基のように置換されることができる。いくつかの観点では、前記の基は、特に、ヒドロキシアルキル基又はアルキルアミノアルコキシ基のように定義された置換基を含んでいる場合に、置換されていない又は場合により置換されていない。
【００８０】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル基」は、示された数の炭素原子を含むことができる環状炭化水素基を含む。例えば、Ｃ３−Ｃ１２は、基が炭素原子３〜１２個（両端を含む）を有することができることを示している。他に示されていない場合、シクロアルキル基は、炭素原子約３〜約２０個を含む。いくつかの観点において、シクロアルキル基は、基内に炭素原子３〜約１２個を有する。いくつかの観点において、シクロアルキル基は、基内に炭素原子３〜約７個を有する。例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４，４−ジメチルシクロヘキシル基、及びシクロヘプチル基を含むが、これらに限定されない。
【００８１】
シクロアルキル基は、置換されていない又は場合により置換されていることができる。場合により置換されているとき、シクロアルキル基の１つ以上の水素原子（例えば、１〜４、１〜２、又は１）は、独立して、フルオロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、チオ基、及びアルキルチオ基から選択される部分で置換されていることができる。いくつかの観点では、置換されたシクロアルキル基は環外又は環内アルケン（例えばシクロヘクス−２−エン−１−イル）を包含することができる。いくつかの観点では、シクロアルキル基は、置換されていない又は場合により置換されていない。
【００８２】
用語、「障害」、「疾患」、及び「状態」は被験体の状態のために互換的に使用される。障害は、被験体の身体の正常な機能に影響を与える混乱（disturbance）又は撹乱（derangement）である。疾患は、症状の識別可能な群によって特徴付けられるような様々な原因、例えば、感染、遺伝的欠陥、又は環境ストレスに起因する、臓器、身体の一部、又はシステムの病理学的状態である。障害又は疾患は、細菌の疾患関連成長を特徴とするプランクトン様の細菌表現型によって引き起こされるバイオフィルム関連障害又は障害を参照することができる。
【００８３】
本明細書で使用する用語「有効量」又は「有効用量」は、所望の結果を達成するのに十分な量を含み、したがって、成分及びその所望の結果に依存する。それにもかかわらず、所望の効果が特定されると、有効量を決定することは当業者の技術の範囲内である。
【００８４】
本明細書で使用する場合「フルオロアルキル基」は、アルキル基が１つ以上のフッ素置換基を含むアルキル基を含む。例としては、トリフルオロメチル基を含むが、これらに限定されない。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「ジェミナル（geminal）」置換は、同じ原子に直接に結合している置換基の２個以上を含む。例としては、シクロヘキシル又はスピロヘキシル環上の３，３−ジメチル置換である。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又は要素を含む。
【００８７】
用語「ヘテロアリール基」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する環原子約４〜約１４個（例えば、原子４〜１０又は５〜１０個）の単環式又は二環式芳香環基を含む。ヘテロアリールという用語に使用されるヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素を意味する。ヘテロアリール基の窒素原子は、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていることがある。例としては、ピラジニル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン基、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基、ベンゾフラザニル基、インドリル基、アザインドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチエニル基、キノリニル基、イミダゾリル基、チエノピリジル基、キナゾリニル基、チエノピリミジル基、ピロロピリジル基、イミダゾピリジル基、イソキノリニル基、ベンゾアザインドリル基、１，２，４−トリアジニル基、及びベンゾチアゾリル基を含むが、これらに限定されない。
【００８８】
ヘテロアリール基は、置換されていない又は場合により置換されていることができる。場合により置換されているとき、ヘテロアリール基の１つ以上の水素原子（例えば、１〜５、１〜２、又は１）は、独立して、アルキル基、シアノ基、アシル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、チオ基、及びアルキルチオ基から選択される部分で置換されていることができる。いくつかの観点では、ヘテロアリール基は、置換されていない又は場合により置換されていない。
【００８９】
本明細書で定義される「ヘテロアロイル基」は、ヘテロアリール基が本明細書で定義されるようなヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を含む。ヘテロアロイル基の例には、チオフェノイル、ニコチノイル、ピロール−２−イルカルボニル、及びピリジノイルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
本明細書で定義される「ヘテロシクロイル基」は、ヘテロシクリル基が本明細書で定義されるようなヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−基を含む。例には、Ｎ−メチルプロリノイル及びテトラヒドロフラノイルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル基」は、環系中の原子の１つ以上が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、又は硫黄である、原子約３〜約１０個（例えば、環原子５〜約１０個、又は環原子３〜約６個）の非芳香族飽和単環式又は多環式環系を含む。ヘテロシクリル基は、場合により、少なくとも１つのｓｐ２混成原子を含むことがある（例えば、カルボニル、環内オレフィン、又は環外オレフィンを包含する環）。いくつかの実施態様では、ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、又はＳ、Ｓ−ジオキシドに酸化されていることがある。単環式ヘテロシクリル環の例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、及びテトラヒドロチオピラニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
ヘテロシクリル基は、置換されていない又は場合により置換されていることができる。場合により置換されているとき、ヘテロシクリル基の１つ以上の水素原子（例えば、１〜４、１〜２、又は１）は、独立して、フルオロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、チオ基、及びアルキルチオ基から選択される部分で置換されていることができる。いくつかの観点では、置換されたヘテロシクリル基は環外又は環内アルケン（例えばシクロヘクス−２−エン−１−イル）を包含することができる。いくつかの観点では、ヘテロシクリル基は、置換されていない又は場合により置換されていない。
【００９３】
本明細書で使用する用語「疎水性部分」又は「疎水性基」とは、水をはじく（repels water）官能基又は部分を含む。例には、非極性のアルキル部分、例えば炭素５個以上を有する非置換アルキル基、フェニル基、及びアントラセニル基を含むことができるが、これらに限定されない。
【００９４】
本明細書で使用する用語「親水性部分」又は「親水性基」とは、水と強い親和性を有する官能基又は部分を含む。例には、荷電部分例えばカチオン性部分若しくはアニオン性部分、又は非荷電極性部分、例えばアルコキシ基若しくはアミン基を含むことができるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書において、用語「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも1つの水素置換基が、アルコール（−ＯＨ）基で置換されたアルキル基を含む。特定の観点において、ヒドロキシアルキル基は、アルコール基１つを有する。特定の観点において、ヒドロキシアルキル基は、各々が異なる炭素原子上にあるアルコール基の１つ又は２つを有している。
特定の観点において、ヒドロキシアルキル基は、アルコール基の１、２、３、４、５、又は６個を有する。例としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、及び１−ヒドロキシエチル基を含むことができるが、これらに限定されない。
【００９６】
任意の二つの置換基又は同じ置換基の任意の２つの事例が、選択肢のリストから「独立して選択」されている場合、基は同一である又は異なっていることができる。Ｒａ及びＲｂが、独立して、アルキル基、フルオロ基、アミノ基、及びヒドロキシアルキル基から選択された場合、２つのＲａ基及び２つのＲｂ基を有する分子は、全ての基が、アルキル基（例えば、異なるアルキル基４個）を有する可能性がある。あるいは、第一のＲａはアルキル基である可能性があり、第二のＲａはフルオロ基である可能性があり、第一のＲｂはヒドロキシアルキル基である可能性があり、第二のＲｂはアミノ基（又は基から選ばれた任意の他の置換基）である可能性がある。あるいは、両方のＲａ及び第一のＲｂがフルオロ基である一方で、第二のＲｂがアルキル基である可能性がある（すなわち、置換基のいくつかの対は同じであることができる一方で、他の対は異なることができる）。
【００９７】
本明細書で使用する場合、「ポリアミン」は、同一又は異なっていることができる、少なくとも２つのアミン基を有する化合物を含む。アミン基は、一級アミン、二級アミン、三級アミン、又は第四級アンモニウム塩であることができる。例としては、１，３−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタン、ヘキサメチレンジアミン、ドデカン−１,１２−ジアミン、スペルミン、スペルミジン、ノルスペルミン、及びノルスペルミジンを含むことができるが、これらに限定されない。
【００９８】
本明細書で使用する場合、「又は（or）」は、一般に、非排他的に（non-exclusively）解釈されるべきである。例えば、「Ａ又はＢを含む組成物」の実施態様は、典型的には、Ａ及びＢの両方を含む組成物を有する観点を提示し、「バイオフィルムを分散又は死滅させる方法」は分散、死滅、又はそれらの両方の組合せのいずれかであろう。「又は」は、しかしながら、矛盾することなく組み合わせることができない提示されたそれらの開示を除外するように解釈されるべきである（例えば、９〜１０であるか、又は７〜８である組成物ｐＨ）。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「スピロシクロアルキル基」は、炭素原子上のジェミナル置換基が１，１−置換された環の形成に参加するために置換されたシクロアルキル基を含む。例えば、より長い炭素鎖の一部であった−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−基については、Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２が結合している炭素を組み込むピロリジン環を形成するために参加している場合は、これはスピロシクロアルキル基（すなわち、スピロシクロプロピル基）であろう。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「スピロヘテロシクリル基」は、炭素原子上のジェミナル置換基が１，１−置換された環の形成に参加するために置換されたヘテロシクロアルキルを含む。例えば、より長い炭素鎖の一部であった−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−基については、Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２が結合している炭素を組み込むピロリジン環を形成するために参加している場合は、これはスピロヘテロシクリル基であろう。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、用語「処理する」、「処理すること」、及び「処理」は、障害又は障害の症状を改善するか、又は障害若しくは障害の症状の進行を予防する、遅延する、若しくは遅らせるために有効な量、方法（例えば、投与スケジュール）、又は様式（例えば、投与経路）で、組成物（例えば、本明細書中で記載される組成物）を投与する又は適用することを含む。前記の改善は、部分的なものであっても若しくは全体的なものであっても、又は検出可能なものであっても若しくは検出不可能なものであっても、症状又は状態の１つ以上の軽減又は改良、疾患の範囲の縮小、疾患の状態の安定化（例えば、悪化させない）、疾患の伝染又は拡散の予防、疾患の進行の遅延又は遅らせること、疾患の状態の改良又は一時的な緩和、疾患の再発の縮小、及び寛解を含む。
【０１０２】
これは、例えば、統計学的に有意な程度又は当業者により検出可能な程度における、例えば、バイオフィルム若しくはバイオフィルム関連障害と関連したパラメーターの若しくはそれらの、バイオフィルム関連工業、農業、環境などの徴候若しくは症状の状態の改善によって証明することができる。有効な量、方法、又は様式は、外見、用途、若しくは被験体に依存して変化させることができ、又は外見、用途、若しくは被験体に合わせて調整することができる。バイオフィルムの根絶、あるいは、バイオフィルム若しくはバイオフィルム関連障害の進行、又はそれらの兆候若しくは症状を予防すること又は遅くすること、あるいは、バイオフィルム関連産業、農業、環境の状態により、処理は、影響された外見の又は影響された若しくは診断された被験体における、バイオフィルム若しくはバイオフィルム関連の障害又はそれらの兆候若しくは症状に由来する悪化又は浸食を予防する又は遅くすることができる。
【０１０３】
本明細書で使用する「治療すること」及び「治療する」もまた、予防的処置を含む。特定の実施態様では、治療方法は、被験体に本発明の組成物の治療有効量を投与することを含む。投与工程は、単回の投与から成ることができ、又は連続投与を含むことができる。治療期間の長さは、様々な要因、例えば、状態の重症度、患者の年齢、組成物中の活性薬剤の濃度、治療に使用される組成物の活性、又はこれらの組合せに依存する。治療又は予防のために使用される薬剤の有効用量は、特定の治療又は予防計画の過程にわたり増加又は減少させることができることが理解されるであろう。容量の変更は、当該技術分野で公知の標準的な診断アッセイにより生じ、明らかとなることができるであろう。いくつかの観点では、慢性的な投与が必要とされることができる。例えば、組成物は、患者を治療するのに十分な量及び持続時間で被検物に投与される。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、式Ａ、Ｂ、Ｃ又はその塩への組成物への言及は、Ａ、Ａの塩、Ｂ、Ｂの塩、Ｃ、又はＣの塩を示すことができる。
【０１０５】
《ポリアミン化合物》
脂肪族ポリアミン、例えば、スペルミン、スペルミジン、ノルスペルミン、ノルスペルミジン、ヘキサメチレンジアミン、１，１２−ジアミノドデカン、１，３−ジアミノプロパンなどが、単独で使用された場合に、様々な細菌株に対していくらかの活性を有することが示されてきた。
【０１０６】
驚くべきことに、例としては環状又は芳香族主鎖分子を含むことができる親油性又は疎水性部分に、ポリアミン鎖の１つ以上を結合させることにより、バイオフィルムを分散させることが可能でありそして（例えば、細菌を死滅させることによる）様々な細菌株に対する実質的な抗菌活性もまた有する新規化合物がもたらされることが発見された。
【０１０７】
図１を参照すると、一般的に１０で示されている、例示的な本発明のポリアミン化合物の簡略化された概略図が示されている。ポリアミン化合物１０は、親油性又は疎水性部分２０及び１つ以上のカチオン性残基３０を有するものとして、一般的に特徴付けされることができる。いくつかの実施態様では、ポリアミン化合物１０は、第一級アミン４０及び１つ以上の第二級アミン５０を含む１つ以上のカチオン性残基３０を含むことができる。いくつかの実施態様では、ポリアミン化合物１０は、第三級アミン及び第四級アミンを含む１つ以上のカチオン性残基３０を含むことができる（示されていない）。
【０１０８】
図１に示すように、本発明の例示的なポリアミンは、両親媒性であることができ、例えば、親油性又は疎水性部分２０が、分子の対向する面に沿って一般に配置される一方で、カチオン性残基は、分子の１つの面に沿って一般に配置されることができる。
【０１０９】
特定の実施態様において、本発明は、前記化合物を含む、ポリアミン化合物及び組成物及び方法を提供する。特定の実施態様では、ポリアミン化合物は、同一又は異なっていることができるポリアミン側鎖の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、... ｎ個のポリアミン部分／側鎖）を含む。特定の実施態様では、１つ以上のポリアミン側鎖のアミノ基は、イオン化していることができる。特定の実施態様において、アミノ基は、正に荷電されていることができる。いくつかの実施態様では、ポリアミン側鎖は分岐している。いくつかの実施態様では、ポリアミン鎖は直鎖状である。
【０１１０】
図２Ａ−２Ｈは、特定の新規ポリアミン化合物を調製するために使用することができる例示的な主鎖分子を示す。本発明の特定の観点に従って、代替の主鎖分子が、ポリアミン化合物を製造するために使用可能であることが、当業者によって理解されるであろう。理論に束縛されることなく、新規ポリアミン化合物の主鎖分子の親油性又は疎水性が、これらの新規化合物の抗菌活性又はバイオフィルム分散活性に寄与することができると考えられる。
【０１１１】
図３は、本発明の特定の観点による特定の新規なポリアミン化合物を調製するために使用することができる例示的なポリアミン鎖を示している。ポリアミン鎖は単に代表的なもののみを意図していることが、当業者によって理解されるであろう。理論に束縛されることなく、本発明のポリアミン化合物の第一級又は第二級アミンの数の増加により、これらの新規化合物の抗菌活性又はバイオフィルム分散活性を増加させることができると考えられている。
【０１１２】
図４Ａ−４Ｐは、ベンゼン主鎖を含む例示的なポリアミン化合物を示す。図５Ａ及び５Ｂは、アントラセン主鎖を含む代表的なポリアミン化合物を示す。図６Ａ−６Ｅは、ビタミンＤ主鎖を含む例示的なポリアミン化合物を示す。
【０１１３】
図７〜図１０は、本発明の特定の観点による、様々なポリアミン化合物の調製用の例示的な化学合成戦略を示す。
【０１１４】
特定の実施態様では、ポリアミン部分の１つ以上は、直鎖状又は環状分子のいずれかにおける原子３個によって分離されたアミノ基の少なくとも３個を有することができる。いくつかの特定の実施態様では、ポリアミン部分の１つ以上は、ノルスペルミジン（Ｎ−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミンとしても知られている）、ノルスペルミン（Ｎ’−［３−（３−アミノプロピルアミノ）プロピル］プロパン−１,３−ジアミン）としても知られている）、又はこれらの組合せを含むことができる。
【０１１５】
組成物が特定の用途において使用されるために設計可能であるようにポリアミンが単独で使用される場合は、それらの抗菌活性を改良する又は他の特定の特性若しくは存在していない観点を改良するために、本発明の例示的な組成物は、基礎となる主鎖化合物に結合した、単一のポリアミン鎖又は複数のポリアミン鎖を含む化合物を含むことができる。さらに、驚くべきことに、単一の分子内の第一級及び第二級アミンの数を増加させることにより、化合物の抗菌活性の増大を生じさせることができることが発見された。さらに、例示的な新規ポリアミンは、前記組成物の分散又は死滅させる能力を改良するために、既に承認され、市販されている抗菌生成物（例えばクロルヘキシジングルコネート）を組み合わせて用いられることができる（例えば、組成物として製剤化される）。
【０１１６】
いくつかの観点において、本発明は、本明細書に記載の方法の実施態様又は観点のいずれかにおいて使用されるポリアミン化合物又は組成物を含む、から本質的に成る、又はから成る化合物又は組成物を提供する。
【０１１７】
いくつかの観点では、本発明は、バイオフィルムの処理（例えば、分散又は死滅）用組成物を提供し、前記組成物が、
【化１】
0006417404.tif 000002
及びそれらの塩から選択されるポリアミン化合物を含み；
前記式中において、
各々のＲａは、
【化２】
0006417404.tif 000003
から、独立して選択されるメンバーであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、及びＡ９は、各々が独立して、Ｎ、ＣＲａ、及びＣＲ５から選択されるＡｎメンバーであるか；又は、あるいは、隣接するＡｎメンバーの対が参加して、前記対のＡｎ環位置においてＡｎ環と縮合されている、独立して選択された、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクロアリール環を形成し；ここで、Ａｎメンバーの少なくとも１つ及びＡｎメンバーの５つ以下は、独立して選択されるＣＲａであるものとし；
各々のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、水素原子、フルオロ基、アルキル基、及びフルオロアルキル基から選択されるメンバーであるか；又は、あるいは、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが参加して、オキソ基を形成し；
各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基から選択されるメンバーであるか；あるいは、独立して、基Ｒ２ａ及びＲ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄ、並びにＲ２ｅ及びＲ２ｆから選択される、同じＲａ基からのＲ２メンバー対が参加して、独立して、スピロシクロアルキル基、スピロヘテロシクリル基、及びオキソ基から選択されるメンバーを形成するか；又は、あるいは、同じＲａ基からのＲ２ａ及びＲ２ｃが参加して、独立して、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択される環を形成し；
各々のＲｍは、独立して、−ＣＲ２ａＲ２ｂ−、−ＣＲ２ｃＲ２ｄ−、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝（Ｒ２ｂ）−、−ＣＣ−、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−Ｌ２−Ｃ（Ｒ２ｃ）（Ｒ２ｄ）−から選択され；
各々のｍは、独立して、１〜２０から選択される整数であり；
各々のＬ１及びＬ２は、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
各々のＲ３は、独立して、−Ｚ１−Ｒ４、−Ｚ１−Ｙ１−Ｒ４、−Ｚ１−Ｙ１−Ｙ２−Ｒ４、及び−Ｚ１−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒ４から選択されるメンバーであり；
各々のＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基から選択されるメンバーであるか；又は、あるいは、−Ｎ（Ｒ４）２基については、前記−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの２つのＲ４のうちの１つは、−（ＣＯ）ＯＲ６ａ−、（ＣＯ）Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、及び−Ｃ（ＮＲ６ａ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）から選択されるメンバーであるか；又は、あるいは、−Ｎ（Ｒ４）２基については、２つのＲ４基が参加して、複素環を形成し；
各々のＲ５は、独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアミノアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、シクロアルキルアミノ基、シクロアルキルアルキルアミノ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ハロゲン、ハロアルキル基、フルオロアルキルオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアルキル基、アリールアルキルオキシ基、アリールアルキルアミノ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、及びアルキルアミノアルキル基から選択されるメンバーであり；
各々のＹ１、Ｙ２、及びＹ３は、独立して選択された式ＩＡ：
【化３】
0006417404.tif 000004
で表される基であり；
各々のＺ１及びＺ２は、独立して、ＮＲ４及びＯから選択されるメンバーであり；そして
各々のＲ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基から選択されるメンバーであるか；又は、あるいは、２つのＲ６ｎメンバーのＲ６ａ及びＲ６ｂ又はＲ６ａ及びＲ６ｃが参加して、ヘテロシクリル環を形成し；
ここで、前記ポリアミン化合物は、第一級アミン又は第二級アミンの少なくとも２つを含むものとする。
【０１１８】
特定の観点では、各々のＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基から選択されるメンバーであるか；又は、あるいは、−Ｎ（Ｒ４）２基については、前記−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの２つのＲ４のうちの１つは、−（ＣＯ）ＯＲ６ａ−、（ＣＯ）Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、及び−Ｃ（ＮＲ６ａ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）から選択されるメンバーであり；そして
各々のＲ５は、独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミノ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ハロゲン、ハロアルキル基、フルオロアルキルオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアルキル基、アリールアルキルオキシ基、アリールアルキルアミノ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、及びアルキルアミノアルキル基から選択されるメンバーであるものとする。
【０１１９】
別の好ましい観点では、本明細書に記載の実施態様及び観点の化合物又は組成物は、ポリアミン化合物が式ＩＢ：
【化４】
0006417404.tif 000005
｛式中、−Ｎ（Ｒ４）２基は、第三級アミンであるものとする｝
で表される化合物ではないという条件を有する。
【０１２０】
いくつかの観点では、本明細書に記載の実施態様及び観点の化合物又は組成物は、ポリアミン化合物が：
【化５】
0006417404.tif 000006
（式中、−Ｒ４基は、水素原子又はメチル基であるものとする）
ではないという条件を有する。
【０１２１】
好ましい観点では、本明細書に記載の実施態様及び観点の化合物又は組成物は、ポリアミン化合物が式ＩＢ：
【化６】
0006417404.tif 000007
｛式中、−Ｎ（Ｒ４）２基は、第三級アミンであるものとする｝
で表される化合物又はその塩ではなく；そして
式ＩＣ：
Ｒｚ−ＨＮ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＮＨ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ−Ｒｚ  （ＩＣ）
（式中、
Ｙは、アントラセニル基、ナフチル基、及びフェニル基から選択され；
各々のＲｚが、独立して、水素原子及びアルキル基から選択され；そして、
ｐ、ｑ、ｔ、及びｓは、各々が独立して、３及び４から選択される整数であるものとする）
で表される化合物又はその塩ではないという条件を有する。
【０１２２】
いくつかの観点では、組成物は、式
【化７】
0006417404.tif 000008
又はこれらの塩で表されるポリアミン化合物を含み、から本質的に成り、又はから成り、
前記式中において、各々のＲａは、独立して、式Ｉ：
【化８】
0006417404.tif 000009
で表される基であり；
ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素原子、フルオロ基、アルキル基、及びフルオロアルキル基から選択されるメンバーであり；
各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アリール基、及びアリールアルキル基から選択されるメンバーであり；
各々のＲｍは、独立して選択された−ＣＲ２ａＲ２ｂ−であり；
各々のｍは、独立して、１〜２から選択される整数であり；
各々のＬ１は、独立して、結合及び−Ｏ−から選択されるメンバーであり；
各々のＲ３は、独立して選択された−Ｚ１−Ｙ１−Ｒ４であり；
各々のＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基から選択されるメンバーであるか；又は、あるいは、−Ｎ（Ｒ４）２基については、前記−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの２つのＲ４のうちの１つは、−（ＣＯ）ＯＲ６ａ−、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、及び−Ｃ（ＮＲ６ａ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）から選択されるメンバーであり；
各々のＲ５は、独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン、フルオロアルキル基、フルオロアルキルオキシ基、及びヒドロキシアルキル基から選択されるメンバーであり；
各々のＹ１は、独立して選択された式ＩＡ：
【化９】
0006417404.tif 000010
で表される基から選択され；
各々のＺ１及びＺ２は、独立して選択されたＮＲ４であり；そして
各々のＲ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、独立して、水素原子及びアルキル基から選択されるメンバーであるものとし、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａである場合は、Ｒ６ａはアルキル基であり、
ここで、前記ポリアミン化合物は、第一級アミン又は第二級アミンの少なくとも２つを含むものとする。
【０１２３】
いくつかの観点において、各々のｍは１である。いくつかの観点において、ｍの少なくとも１つは１である。いくつかの観点において、各々のｍは２である。いくつかの観点において、ｍの少なくとも１つは２である。
【０１２４】
いくつかの観点において、各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、独立して、水素原子、アルキル基、及びフルオロアルキル基から選択されるメンバーである。いくつかの観点において、各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、及びアリールアルキル基から選択されるメンバーである。
【０１２５】
いくつかの観点において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素原子及びアルキル基から選択されるメンバーである。
【０１２６】
いくつかの観点では、ポリアミン化合物は、第一級又は第二級アミノ基の少なくとも４つを含む。
【０１２７】
いくつかの観点では、ポリアミン化合物は、式
【化１０】
0006417404.tif 000011
又はその塩である。
【０１２８】
いくつかの観点では、Ｒａは、−ＣＨ２［ＮＨ（ＣＨ２）３］２ＮＨ２である。いくつかの観点では、Ｒａは、独立して選択された式ＶＩＩ：
【化１１】
0006417404.tif 000012
で表される基である。
【０１２９】
いくつかの観点では、各々のｍは、１である。
【０１３０】
いくつかの観点では、Ｒ５は、水素原子である。
【０１３１】
いくつかの観点では、各々のＲ４は、独立して、水素原子及びアルキル基から選択されるメンバーである。
【０１３２】
いくつかの観点では、ポリアミン化合物は、
【化１２】
0006417404.tif 000013
及びそれらの塩から選択される。
【０１３３】
いくつかの観点では、Ｌ１は、結合である。
【０１３４】
いくつかの観点では、Ｒｍは、−ＣＨ２−である。
【０１３５】
いくつかの観点では、ポリアミン化合物は、
【化１３】
0006417404.tif 000014
及びそれらの塩から選択される。
【０１３６】
いくつかの観点では、各々のＲａは、独立して、式ＩＩ：
【化１４】
0006417404.tif 000015
で表される基から選択され；
各々のＡｎメンバーは、独立して、ＣＲａ及びＣＲ５から選択されるか；又は、あるいは、隣接するＡｎメンバーの対が参加して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロシクロアリール環を形成し；ここで、Ａｎメンバーの少なくとも１つ及びＡｎメンバーの３つ以下は、独立して選択されたＣＲａであり、
各々のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、水素原子、フルオロ基、アルキル基、及びフルオロアルキル基から選択されるメンバーであり；
各々のＲａメンバーについて、ＲａメンバーのＲｍの２つ以下は、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝（Ｒ２ｂ）−、−ＣＣ−、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−Ｌ２−Ｃ（Ｒ２ｃ）（Ｒ２ｄ）−から選択され；そして、
各々のｍは、独立して、１〜１６から選択される整数である。
【０１３７】
いくつかの観点では、ポリアミン化合物は、
【化１５】
0006417404.tif 000016
及びそれらの塩から選択され；
前記の各式中において、
Ａｎメンバーの少なくとも１つ及びＡｎメンバーの２つ以下は、独立して選択されたＣＲａであり；
各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基から選択されるメンバーであるか；あるいは、基Ｒ２ａ及びＲ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄ、並びにＲ２ｅ及びＲ２ｆから独立して選択される、Ｒａ基からのＲ２ｎメンバー対が参加して、独立して、スピロシクロアルキル基及びスピロヘテロシクリル基から選択される環を形成するか；又は、あるいは、Ｒａ基からのＲ２ａ及びＲ２ｃが参加して、独立して、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択される環を形成し；
各々のｍは、独立して、１〜１２から選択される整数であり；
各々のＲ３は、独立して、−Ｚ１−Ｙ１−Ｒ４及び−Ｚ１−Ｙ１−Ｙ２−Ｒ４から選択されるメンバーであり；そして
各々のＺ１及びＺ２は、独立して選択されたＮＲ４である。
【０１３８】
いくつかの観点では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、及びＡ９は、各々が独立して、ＣＲａ及びＣＲ５から選択されるＡｎメンバーであるか；又は、あるいは、隣接するＡｎメンバーの対が参加して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロシクロアリール環を形成し；
各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、又はヘテロアリールアルキル基から選択されるメンバーであり；
各々のｍは、独立して、１〜１０から選択される整数であり；
各々のＬ１及びＬ２は、独立して、結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ４−から選択されるメンバーであり；
各々のＲ３は、独立して、−Ｚ１−Ｒ４、−Ｚ１−Ｙ１−Ｒ４、及び−Ｚ１−Ｙ１−Ｙ２−Ｒ４から選択されるメンバーであり；
各々のＺ１及びＺ２は、独立して選択されたＮＲ４であるものとする。
【０１３９】
いくつかの観点では、本発明は、
【化１６】
0006417404.tif 000017
及びそれらの塩から選択されるポリアミン化合物を提供し；
前記の各式中において、
各々のＲａは、独立して、式Ｖ：
【化１７】
0006417404.tif 000018
で表される基であり；
各々のＡｎメンバーが、独立して、ＣＲａ及びＣＲ５から選択されるか；又は、あるいは、隣接するＡｎメンバーの対が参加して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロシクロアリール環を形成し；Ａｎメンバーの少なくとも１つ及びＡｎメンバーの３つ以下は、独立して選択されたＣＲａであり；
各々のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、水素原子、フルオロ基、アルキル基、及びフルオロアルキル基から選択されるメンバーであり；
各々のＲａメンバーについて、ＲａメンバーのＲｍの２つ以下は、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝（Ｒ２ｂ）−、−ＣＣ−、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−Ｌ２−Ｃ（Ｒ２ｃ）（Ｒ２ｄ）−から選択され；そして、
各々のＲ３は、独立して、−Ｚ１−Ｙ１−Ｒ４及び−Ｚ１−Ｙ１−Ｙ２−Ｒ４から選択されるメンバーであるものとする。
【０１４０】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、第一級又は第二級アミノ基の少なくとも４つを含む。いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、第一級又は第二級アミノ基の少なくとも６つを含む。
【０１４１】
いくつかの観点において、本発明は、
【化１８】
0006417404.tif 000019
及びそれらの塩から選択されるポリアミン化合物を提供し；
前記の各式中において、各々のＡｎメンバーは、独立して選択されたＣＲ５であるものとする。
【０１４２】
いくつかの観点において、本発明は、
【化１９】
0006417404.tif 000020
及びその塩から選択されるポリアミン化合物を提供し；
前記の式中において、Ｒａは、独立して選択された式ＶＩＩ：
【化２０】
0006417404.tif 000021
で表される基であるものとする。
【０１４３】
いくつかの観点において、本発明は、
【化２１】
0006417404.tif 000022
及びその塩から選択されるポリアミン化合物を提供し；
前記の式中において、Ｒ５は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、又はアリールアルキルオキシ基であるものとする。
【０１４４】
いくつかの観点において、Ｒｍは−ＣＨ２−である。いくつかの観点において、Ｒａは、−ＣＨ２［ＮＨ（ＣＨ２）ｎ］ｐＮＨ２（式中、各々のｎは、独立して、３〜１２から選択される整数であり；そして、各々のｐは、独立して、１〜３から選択される整数であるものとする）である。いくつかの観点において、ｍは１である。いくつかの観点において、各々のｍは１である。いくつかの観点において、ｍの少なくとも１つは１である。いくつかの観点において、各々のｍは２である。いくつかの観点において、ｍの少なくとも１つは２である。いくつかの観点において、Ｒ５は、水素原子、フェニル基、及びフェニルオキシ基から選択される。
【０１４５】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化２２】
0006417404.tif 000023
及びその塩から選択される。
【０１４６】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化２３】
0006417404.tif 000024
及びそれらの塩から選択される。
【０１４７】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化２４】
0006417404.tif 000025
及びそれらの塩から選択される。
【０１４８】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化２５】
0006417404.tif 000026
及びそれらの塩から選択され；
前記の各式中において、各々のＡｎメンバーは、独立して選択されたＣＲ５であるものとする。
【０１４９】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化２６】
0006417404.tif 000027
及びそれらの塩から選択され；
前記の各式中において、各々のＡｎメンバーは、独立して選択されたＣＲ５であるものとする。
【０１５０】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化２７】
0006417404.tif 000028
及びそれらの塩から選択される。
【０１５１】
いくつかの観点において、Ｒａは、独立して選択された式ＶＩＩ：
【化２８】
0006417404.tif 000029
で表される基であるものとする。
【０１５２】
いくつかの観点において、Ｒ５は、水素原子である。いくつかの観点において、Ｌ１は、結合及びＯから選択される。いくつかの観点において、Ｒｍは−ＣＨ２−である。いくつかの観点において、ｍは１である。いくつかの観点において、各々のｍは１である。いくつかの観点において、ｍの少なくとも１つは１である。いくつかの観点において、各々のｍは２である。いくつかの観点において、ｍの少なくとも１つは２である。
【０１５３】
いくつかの観点において、Ｒａは、−ＣＨ２［ＮＨ（ＣＨ２）ｎ］ｐＮＨ２（式中、各々のｎは、独立して、３〜１２から選択される整数であり；そして、各々のｐは、独立して、１〜３から選択される整数であるものとする）である。
【０１５４】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化２９】
0006417404.tif 000030
及びそれらの塩から選択される。
【０１５５】
いくつかの観点において、Ｒ５は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、又はヘテロアリールアルキルオキシ基である。いくつかの観点において、Ｒ５は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、又はヘテロアリールアルキルオキシ基である。いくつかの観点において、Ｒ５は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、又はアリールアルキルオキシ基である。いくつかの観点において、Ｒ５は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、又はシクロアルコキシ基である。好ましくは、Ｒ５は、アルコキシ基である。
【０１５６】
いくつかの観点において、Ｒａは、−ＣＨ２［ＮＨ（ＣＨ２）ｎ］ｐＮＨＲ４（式中、各々のｎは、独立して、３〜１２から選択される整数であり；そして、各々のｐは、独立して、１〜３から選択される整数であるものとする）である。好ましくは、Ｒ４は、アルキル基、シクロアルキル基、又はアリールアルキル基である。より好ましくは、Ｒ４はアルキル基である。
【０１５７】
いくつかの観点において、Ｒａは、−ＣＨ２［ＮＨ（ＣＨ２）ｎ］ｐＮＨＲ４（式中、各々のｎは、独立して、３〜１２から選択される整数であり；そして、各々のｐは、独立して、１〜３から選択される整数であるあるものとする）である。好ましくは、ｎは３である。より好ましくは、Ｒ４は水素原子ではない。
【０１５８】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化３０】
0006417404.tif 000031
又はその塩である。好ましくは、Ｒ４はイソブチル基である。
【０１５９】
特定の観点では、本発明は、バイオフィルムの処理用ポリアミン組成物を提供し、前記組成物が、式
【化３１】
0006417404.tif 000032
で表されるポリアミン化合物又はその塩を含み、から本質的に成り、又はから成り；
前記式中において、
各々のＲａは、独立して選択された式Ｉ：
【化３２】
0006417404.tif 000033
で表される基であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、及びＡ９は、各々が独立して、Ｎ、ＣＲａ、及びＣＲ５から選択されるＡｎメンバーであり；ここで、Ａｎメンバーの少なくとも１つ及びＡｎメンバーの５つ以下は、独立して選択されたＣＲａであり；
各々のＲ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素原子、フルオロ基、アルキル基、及びフルオロアルキル基から選択されるメンバーであり；
各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アリール基、及びアリールアルキル基から選択されるメンバーであり；
各々のＲｍは、独立して、−ＣＲ２ａＲ２ｂ−及び−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−Ｌ２−Ｃ（Ｒ２ｃ）（Ｒ２ｄ）−から選択され；
各々のｍは、独立して、１〜２０から選択される整数であり；
各々のＬ１は、独立して、結合及び−Ｏ−から選択されるメンバーであり；
各々のＬ２は、独立して、結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ４−から選択されるメンバーであり；
各々のＲ３は、独立して、−Ｚ１−Ｒ４、−Ｚ１−Ｙ１−Ｒ４、及び−Ｚ１−Ｙ１−Ｙ２−Ｒ４から選択されるメンバーであり；
各々のＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びアリールアルキル基から選択されるメンバーであるか；又は、あるいは、−Ｎ（Ｒ４）２基については、前記−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの２つのＲ４のうちの１つは、−（ＣＯ）ＯＲ６ａ−、（ＣＯ）Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、及び−Ｃ（ＮＲ６ａ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）から選択されるメンバーであり；
各々のＲ５は、独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロシクリル基、ハロゲン、フルオロアルキル基、フルオロアルキルオキシ基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、アリールアルキルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、及びアルキルアミノアルキル基から選択されるメンバーであり；
各々のＹ１及びＹ２は、独立して選択される式ＩＡ：
【化３３】
0006417404.tif 000034
で表される基であり；
各々のＺ１及びＺ２は、独立して、ＮＲ４及びＯから選択されるメンバーであり；
各々のＲ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、独立して、水素原子及びアルキル基から選択されるメンバーであり；ここで、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａである場合は、Ｒ６ａはアルキル基であるものとし；そして、
ここで、殺菌性ポリアミン（biocidal polyamine）は、第一級アミン又は第二級アミンの少なくとも２つを含むものとする。
【０１６０】
いくつかの観点において、組成物は、式：
【化３４】
0006417404.tif 000035
で表されるポリアミン化合物又はその塩を含む。
【０１６１】
いくつかの観点において、各々のＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、及びＡ９は、各々が独立して、Ｎ、ＣＲａ、及びＣＲ５から選択されるＡｎメンバーであり、ここで、Ａｎメンバーの少なくとも１つ及びＡｎメンバーの５つ以下は、独立して選択されたＣＲａであるものとする。
【０１６２】
いくつかの観点において、各々のＲ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素原子、フルオロ基、アルキル基、及びフルオロアルキル基から選択されるメンバーである。
【０１６３】
いくつかの観点において、各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アリール基、及びアリールアルキル基から選択されるメンバーである。
【０１６４】
いくつかの観点において、各々のＲｍは、独立して、−ＣＲ２ａＲ２ｂ−及び−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−Ｌ２−Ｃ（Ｒ２ｃ）（Ｒ２ｄ）−から選択されるメンバーである。
【０１６５】
いくつかの観点において、各々のＲ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、独立して、水素原子及びアルキル基から選択されるメンバーであり；ここで、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａである場合は、Ｒ６ａはアルキル基であるものとする。
【０１６６】
いくつかの観点において、各々のＬ１は、独立して、結合及び−Ｏ−から選択されるメンバーであり、そして、各々のＬ２は、独立して、結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ４−から選択されるメンバーである。
【０１６７】
いくつかの観点において、各々のＲ５は、独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロシクリル基、ハロゲン、フルオロアルキル基、フルオロアルキルオキシ基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、アリールアルキルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、及びアルキルアミノアルキル基から選択されるメンバーである。
【０１６８】
いくつかの観点において、各々のＲ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、独立して、水素原子及びアルキル基から選択されるメンバーであり；ここで、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａである場合は、Ｒ６ａはアルキル基であるものとする。
【０１６９】
いくつかの観点において、本発明は、
（ａ）式ＩＣ：
【化３５】
0006417404.tif 000036
で表される化合物若しくはその塩；及び
（ｂ）式ＩＤ：
【化３６】
0006417404.tif 000037
で表される化合物若しくはその塩、から選択されるポリアミン化合物を提供し；
前記の各式において、
各々のＲ１、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｐ、及びＲｑは、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基から独立して選択される置換基であり；
各々のＲ２は、独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアルキル基、アルキルアリールオキシ基、アルキルアリールアミノ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアルキルアリールオキシ基、ヘテロアルキルアリールアミノ基、
【化３７】
0006417404.tif 000038
から独立して選択される置換基であり；
各々のｚが、独立して、１〜３から独立して選択される整数であり；
各々のｍ、ｎ、ｐ、及びｑが、独立して、１〜２０から独立して選択される整数であり；
各々のＲ３が、独立して、水素原子、
【化３８】
0006417404.tif 000039
から独立して選択される置換基であり；
各々のＲ４が、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、
【化３９】
0006417404.tif 000040
から独立して選択される置換基であり；そして
各々のＲ５が、独立して、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアルキル基、アルキルアリールオキシ基、アルキルアリールアミノ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアルキルアリールオキシ基、ヘテロアルキルアリールアミノ基、
【化４０】
0006417404.tif 000041
から独立して選択される置換基であり；そして、
各々のＲ６が、独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアルキル基、アルキルアリールオキシ基、アルキルアリールアミノ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアルキルアリールオキシ基、及びヘテロアルキルアリールアミノ基から独立して選択される置換基であるものとする。
【０１７０】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
（ａ）式ＩＥ：
【化４１】
0006417404.tif 000042
で表される化合物；及び
（ｂ）式ＩＦ：
【化４２】
0006417404.tif 000043
で表される化合物；
から選択され、前記の各式において、
各々のＲ１、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｐ、及びＲｑは、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基から独立して選択される置換基であり；
各々のＲ２は、独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアルキル基、アルキルアリールオキシ基、アルキルアリールアミノ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアルキルアリールオキシ基、ヘテロアルキルアリールアミノ基、
【化４３】
0006417404.tif 000044
から独立して選択される置換基であり；
各々のｍ、ｎ、ｐ、及びｑが、独立して、１〜２０から独立して選択される整数であり；
各々のＲ３が、独立して、水素原子、
【化４４】
0006417404.tif 000045
から独立して選択される置換基であり；
各々のＲ４が、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、
【化４５】
0006417404.tif 000046
から独立して選択される置換基であり；そして
各々のＲ５が、独立して、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアルキル基、アルキルアリールオキシ基、アルキルアリールアミノ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアルキルアリールオキシ基、ヘテロアルキルアリールアミノ基、
【化４６】
0006417404.tif 000047
から独立して選択される置換基であるものとする。
【０１７１】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化４７】
0006417404.tif 000048
である。
【０１７２】
さらに別の観点において、Ｒ２は、水素原子である。
【０１７３】
さらに別の観点において、Ｒ５は、アリール基又はアリールオキシ基である。
【０１７４】
さらに別の観点において、Ｒ５は、
【化４８】
0006417404.tif 000049
である。
【０１７５】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化４９】
0006417404.tif 000050
又はその塩である。
【０１７６】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化５０】
0006417404.tif 000051
又はその塩である。
【０１７７】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化５１】
0006417404.tif 000052
又はその塩である。
【０１７８】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化５２】
0006417404.tif 000053
又はその塩である。
【０１７９】
いくつかの観点において、本発明は、式Ｉ−Ｐ：
【化５３】
0006417404.tif 000054
で表されるポリアミン化合物又はその塩を提供し、前記式中において、
Ｍが、
（ａ）Ｃ１−Ｃ１３アルキル、アルケニル、又はアルキニル基、及び
（ｂ）−（Ｌ−ＮＨ）ｚ−Ｌ−（式中、Ｌが、Ｃ１−Ｃ１３アルキル、アルケニル、又はアルキニル基であり、そして、ｚが０〜６の整数であるものとする）
から選択され、
前記式中において、ｘが１〜６の整数であり；そして、
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子及びＣ１−Ｃ１３アルキル基から選択されるものとする。
【０１８０】
いくつかの観点において、式Ｉ−Ｐで表されるポリアミン化合物は、疎水性フェニル基と最大６つの親水性ポリアミン鎖とを含むことができる。各々の親水性ポリアミン鎖は、同じであることができ、又は、いくつかの親水性ポリアミン鎖が同じであることができ、又は、全ての親水性ポリアミン鎖が同じでないことができる。さらに、各々の親水性ポリアミン鎖は、中性アミン、カチオン性アンモニウム塩、又はその両方を含むことができる。
【０１８１】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、式ＩＩ−Ｐ：
【化５４】
0006417404.tif 000055
（式中、ｎが１〜１３の整数であり、ｘが１〜６の整数であり、そして、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子及びＣ１−Ｃ１３アルキル基から選択されることができるものとする）
で表される化合物又はその塩を含むことができる。
【０１８２】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、式ＩＩＩ−Ｐ：
【化５５】
0006417404.tif 000056
（式中、ｎが１〜１３の整数であり、疎水性フェニル基が、オルト、メタ、又はパラ位において親水性ポリアミン鎖の２つで置換されているものとする）
で表される化合物又はその塩を含むことができる。
【０１８３】
さらにいくつかの観点において、ポリアミン化合物は、式ＩＶ−Ｐ：
【化５６】
0006417404.tif 000057
（式中、各々のｍ及びｎが、独立して選択された１〜１３の整数であるものとする）
で表される化合物又はその塩を含むことができる。
【０１８４】
いくつかの観点において、ｍは１２である（すなわち、化合物ＩＶ−１又はその塩）。いくつかの別の観点では、ｍは６である（すなわち、化合物ＩＶ−２又はその塩）。
【０１８５】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、式Ｖ−Ｐ：
【化５７】
0006417404.tif 000058
（式中、ｎが１〜１３の整数であり、そして、親水性ポリアミン鎖の３つが、疎水性フェニル基上の任意の位置にあることができるものとする）
で表される化合物又はその塩を含むことができる。
【０１８６】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、式ＶＩ−Ｐ：
【化５８】
0006417404.tif 000059
（式中、各々のｍ、ｎ、及びｐが、独立して選択された１〜１３の整数であり、そして、各々のＲ１及びＲ２が、独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ１３アルキル基であることができるものとする）
で表される化合物又はその塩を含むことができる。
【０１８７】
いくつかの観点において、ｍ、ｐ、及びｎは３である（例えば、化合物ＶＩ−１）。いくつかの観点では、ｍ、ｐ、及びｎは６である（すなわち、化合物ＶＩ−２）。
【０１８８】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、式ＶＩＩ−Ｐ：
【化５９】
0006417404.tif 000060
で表される化合物又はその塩を含み、前記式中において、
ｘが１〜６の整数であり、
ｙが０〜６の整数であり、
各々のＲ１及びＲ２が、独立して、水素原子及びＣ１−Ｃ１３アルキル基から選択され、そして
置換された親水性ポリアミン鎖が、疎水性フェニル基の任意の位置にあることができるものとする。
【０１８９】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、式ＶＩＩ−１：
【化６０】
0006417404.tif 000061
（式中、ｙが０〜６の整数であり、そして、親水性ポリアミン鎖の２つが、疎水性フェニル基のオルト、メタ、又はパラ位にあることができるものとする）
で表される化合物又はその塩を含むことができる。
【０１９０】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、式ＶＩＩ−２：
【化６１】
0006417404.tif 000062
で表される化合物又はその塩を含むことができる。
【０１９１】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、式ＶＩＩ−３：
【化６２】
0006417404.tif 000063
（式中、ｙが０〜６の整数であり、そして、親水性ポリアミン鎖の３つが、疎水性フェニル基の任意の位置にあることができるものとする）
で表される化合物又はその塩を含むことができる。
【０１９２】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、式ＶＩＩ−４：
【化６３】
0006417404.tif 000064
（式中、ｆ、ｇ、及びｈが、それぞれ、０〜６から独立して選択された整数であるものとする）
で表される化合物又はその塩を含むことができる。
【０１９３】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、式ＶＩＩ−５：
【化６４】
0006417404.tif 000065
（式中、
ａが、２〜１３から独立して選択された整数であり、
ｘが、１〜６から独立して選択された整数であり、
ｙが、０〜６から独立して選択された整数であり、
各々のＲ１及びＲ２が、独立して、水素原子及びＣ１−Ｃ１３アルキル基から選択され、そして
置換された親水性ポリアミン鎖が、疎水性フェニル基の任意の位置にあることができるものとする）
で表される化合物又はその塩を含むことができる。
【０１９４】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、式ＶＩＩＩ−Ｐ：
【化６５】
0006417404.tif 000066
で表される化合物又はその塩であり、前記式中において、
Ｍが、
（ａ）Ｃ１−Ｃ１３アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基、
（ｂ）−（Ｌ−ＮＨ）ｚ−Ｌ−基（式中、Ｌが、Ｃ３−Ｃ１３アルキル、アルケニル、又はアルキニル基であり、そして、ｚが０〜６の整数であるものとする）
から選択されることができ、
前記式中において、ｘが１〜６の整数であり；そして、
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子及びＣ１−Ｃ１３アルキル基から選択されることができるものとする。
【０１９５】
いくつかの観点において、式ＶＩＩＩ−Ｐで表されるポリアミン化合物は、疎水性フェニル基と親水性ポリアミン鎖の最大６つとを含むことができ、各々の親水性ポリアミン鎖は、アミド官能基を介して、疎水性フェニル基に結合する。各々の親水性ポリアミン鎖は、同じであることができ、又は、いくつかの親水性ポリアミン鎖が同じであることができ、又は、全ての親水性ポリアミン鎖が同じでないことができる。したがって、各々の親水性ポリアミン鎖は、中性アミン、カチオン性アンモニウム塩、又はその両方を含むことができる。
【０１９６】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、式ＶＩＩＩ−１：
【化６６】
0006417404.tif 000067
（式中、ｎが３〜１３の整数であり、親水性ポリアミン鎖の２つが、疎水性フェニル基のオルト、メタ、又はパラ位において置換されていることができるものとする）
で表される化合物又はその塩である。
【０１９７】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、式ＶＩＩＩ−２：
【化６７】
0006417404.tif 000068
（式中、ｙが、０〜６の整数であり、そして、親水性ポリアミン鎖の２つが、疎水性フェニル基のオルト、メタ、又はパラ位において置換されていることができるものとする）
で表される化合物又はその塩である。
【０１９８】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、式ＶＩＩＩ−３：
【化６８】
0006417404.tif 000069
で表される化合物又はその塩である。
【０１９９】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、式ＶＩＩＩ−４：
【化６９】
0006417404.tif 000070
（ａが、２〜１３から独立して選択された整数であり、
ｘが、１〜６から独立して選択された整数であり、
ｙが、０〜６から独立して選択された整数であり、
各々のＲ１及びＲ２が、独立して、水素原子及びＣ１−Ｃ１３アルキル基から選択され、そして
置換された親水性ポリアミン鎖が、疎水性フェニル基の任意の位置にあることができるものとする）
で表される化合物又はその塩である。
【０２００】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、式Ｉ−Ｐ、式ＶＩＩＩ−Ｐで表される化合物又はそれらの塩であり、前記の各式中において、Ｍ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に記載されるようなものであり、そして、ｘは１〜６の整数であるものとする。ポリアミン化合物は、疎水性フェニル基と少なくとも１つの親水性ポリアミン鎖とを含む。
【０２０１】
特定の観点において、本発明の化合物は、抗菌性であり、そして、細菌及びバイオフィルムに対するトリプルアクションを提供する。有利には、本発明の抗菌性化合物は、バイオフィルムに対して特異的な活性を有する。
【０２０２】
バイオフィルム内に存在する生物は、多糖類（エキソポリサッカライド）とタンパク質との複合体細胞外マトリックスを提示する。この複合体マトリックスの結果として、正常又はプランクトン様代謝状態（normal or planktonic metabolic state）を変化させる栄養制限状態が存在する。これらの状態は、従来の抗生物質の有効性を低下させ、バイオフィルムに対して、最大で１０００倍活性が低い状態にする。これらのエキソポリサッカライドの特徴は、繰り返しのグルクロン酸モチーフ及びピルビン酸由来アセタールからの酸性残基の提示である。Ｌｏｓｉｃｋ及び共同研究者による最近の研究では、単純なポリアミンであるスペルミン及びノルスペルミジン（図２３Ａ）は、バイオフィルム形成に対して天然に発生する阻害剤であり、栄養制限状態及び成熟した菌膜の老廃物の蓄積（waste accumulation in mature pellicles）に反応して、内因的に高濃度で（５０〜８０μＭ）生産されることが実証された（Kolodkin-Gal, I. et al., A self-produced trigger for biofilm disassemby that targets exopolysaccharide. Cell 149 (2012)）。この研究において、彼らは、ノルスペルミジンが２５μＭでバイオフィルム形成を阻害することを実証することができ、そしてそれは、同じ濃度において、マトリックスのエキソポリサッカライド成分を分散することができるがタンパク質成分を分散することができないということを示した。興味深いことに、スペルミジンは、より高い濃度（〜１ｍＭ）においてのみ活性であり、定期的な間隔においてマトリックスに酸性残基をかみ合わせるためのポリアミンにおける活性の根拠を提案するように導いている。
【０２０３】
特定の観点において、増加した鎖の数を有する本発明の化合物は、Ａ.バウマンニ（A. baumannii）に対してより効果的な化合物を生成した。例えば、ポリアミン鎖の４つを有する化合物は、５−ブロモイソフタルアルデヒドのＰｄ（ＩＩ）媒介二量化、続いて還元的アミノ化を用いて生成されることができる（図２６）。
【０２０４】
特定の観点において、本発明の化合物は、疎水性主鎖と、バイオフィルム形成を阻害し、確立されたバイオフィルムを破壊し、そして出現したプランクトン様細菌を死滅させる機能性を有するカチオン性尾部とを組み合わせる。本発明の特定の化合物は、図２７及び２８に記載されている。
【０２０５】
特定の実施態様では、ポリアミン化合物は、疎水性部分の頭部とポリアミン基を含む少なくとも１つの親水性部分の尾部とを含むことができる。ポリアミン化合物が複数の親水性部分の尾部を含む場合、親水性部分の尾部は同じであることができ、又は、親水性部分の尾部は異なることができる。
【０２０６】
上述したように、本明細書に示される例示的なポリアミン化合物は、限定を意図したものではない。
【０２０７】
《合成》
ジアミノプロパン置換主鎖の合成は容易であり、そして公知のモノ−Ｂｏｃ保護ジアミノプロパン及び市販のアルデヒド（ベンズアルデヒド、イソフタルアルデヒド、又は１，３，５−ベンゼントリカルボキアルデヒド）からＣＺ−４、１２、３２（図２５）をもたらす。この３工程の合成法は、還元的アミノ化（Baxter, E. W. & Reitz, A. B. Reductive Aminations of Carbonyl Compounds with Borohydride and Borane Reducing Agents. Org Reac 1, 59 (2004)）及びＢｏｃ基の酸性除去を介して進行する。ノルスペルミジンシリーズ（例えば、ＣＺ−７、ＣＺ−２５、及びＣＺ−５２）は、モノ−Ｂｏｃ保護ノルスペルミジンから同様の方法で調製されることができる（図２５）。ラージスケールでのこれらの化合物の容易な調製が可能となるＨＣｌ塩の最終再結晶化まで、精製は必要とされない。
【０２０８】
いくつかの実施態様では、ポリアミン化合物は、一般合成反応工程式１の還元的アミノ化法により製造することができる。
【化７０】
0006417404.tif 000071
試薬：（ａ）ＭｅＯＨ、３Å分子篩、ｒｔ、１〜２８ｈ；ＮａＢＨ４；（ｂ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、ｒｔ  １〜４ｈ
【０２０９】
本明細書中に含まれる一般合成反応工程式は、本明細書に開示された実施態様及び観点内のいくつかの化合物の調製方法を説明している。いくつかの別の観点では、これらの方法は、本明細書に開示された実施態様及び観点のいずれか１つの化合物の調製に使用される。いくつかの別の観点では、これらの方法は、前記化合物を製造するための前駆体又は出発物質の製造に使用することができる。
【０２１０】
一般合成反応工程式１、２、３、及び５において、「ＣＲ２」は、水素原子、メチル基（又は、あるいは、低級アルキル基）、又はスピロシクロプロパン基であることができる（すなわち、置換基２つがスピロ環リング（spirocyclic ring）である）置換基２つを有するメチレン基を示す。
【０２１１】
いくつかの実施態様では、ポリアミン化合物は、一般合成反応工程式２のアシル化法によって製造することができる。
【化７１】
0006417404.tif 000072
試薬：（ａ）ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１〜２８ｈ；（ｂ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、ｒｔ  １〜４ｈ
【０２１２】
いくつかの実施態様では、ポリアミン化合物は、一般合成反応工程式３の還元的アミノ化法によって製造することができる。
【化７２】
0006417404.tif 000073
試薬：（ａ）Ｒ１ＣＨＯ、ＭｅＯＨ、３Å分子篩、ｒｔ、１〜２８ｈ；ＮａＢＨ４；（ｂ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、ｒｔ  １〜４ｈ
【０２１３】
いくつかの実施態様では、ポリアミン化合物は、一般合成反応工程式４の還元的アミノ化法によって製造することができる。
【化７３】
0006417404.tif 000074
試薬：（ａ）ＣＨ３ＣＮ、Ｃｓ２ＣＯ３、ｒｔ、１６ｈ；（ｂ）ＴＨＦ、ＬｉＡｌＨ４、ｒｔ、８ｈ；（ｃ）ＰＣＣ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ  １―４ｈ;（ｄ）ＭｅＯＨ、３Å分子篩、ｒｔ、１〜２８ｈ；ＮａＢＨ４；（ｅ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、ｒｔ  １〜４ｈ
【０２１４】
いくつかの観点では、Ｒ４ＣＨ２Ｉは、求核置換反応（ａ）のための異なる脱離基を含むことができる。フェノールアルキル化のために有用な他の脱離基は、Ｂｒ、Ｃｌ、トシレート基、メシレート基、トリフレート基などを含む。
【０２１５】
以下に示す前駆体化合物は、上記の一般合成反応工程式４の工程１〜３に記載の方法によって作製した。
【０２１６】
【化７４】
0006417404.tif 000075
５−（シクロヘキシルメトキシ）イソフタルアルデヒド：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.02 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.87-1.67 (m, 6H), 1.31-1.03 (m, 5H).  13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 191.4, 160.9, 138.6, 124.3, 120.2, 74.6, 37.9, 30.1, 26.7, 26.0.
【０２１７】
【化７５】
0006417404.tif 000076
５−（２−エチルブトキシ）イソフタルアルデヒド：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.01 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 3.94 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.68 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 1.46 (dec, J = 6.5 Hz, 4H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 6H).  13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 191.1, 160.7, 138.5, 124.1, 120.0, 71.1, 40.9, 23.5, 11.3.
【０２１８】
【化７６】
0006417404.tif 000077
５−（ヒドロキシメチル）イソフタルアルデヒド：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.09 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.54 (br s, 1H).  13C NMR (125 MHz, CDCl3) δppm 191.4, 143.7, 137.4, 132.8, 130.3, 63.9.
【０２１９】
いくつかの実施態様では、ポリアミン化合物は、反応工程式５の方法により製造することができ、ここで、Ｒ１は水素原子又はＣ１−Ｃ１３アルキル基であることができるものとする。
【化７７】
0006417404.tif 000078
【０２２０】
反応工程式６の方法は、式［１］のポリアミンをジ−ｔ−ブチルジカーボネート化合物[（ＢＯＣ）２Ｏ]と反応させ、ポリアミン［１］の末端アミン基の少なくとも１つを保護しないままで、ポリアミン［１］の末端アミン基の少なくとも１つを保護する工程を含むことができる。ＢＯＣ保護された末端アミン基の少なくとも１つを有する得られた式［２］のポリアミンを式［３］の置換されたベンズアルデヒドと反応させる。その後、得られた生成物を、例えば水素化物還元剤（例えば、ＮａＢＨ４又はＬｉＡｌＨ４）により還元し、ＢＯＣ保護された親水性ポリアミン鎖の少なくとも１つ上に末端アミン基を有する、相当する式［４］のポリアミンコンジュゲートを提供する。Ｂｏｃ保護された末端アミン基は、その後、例えば酸加水分解によって脱保護され、疎水性フェニル基及び少なくとも１つの親水性ポリアミン鎖を含む、式Ｉ−Ａのポリアミン化合物を提供する。
【０２２１】
いくつかの実施態様において、式ＶＩＩＩ−Ｐのポリアミン化合物は、反応工程式６の方法により生産されることができ、ここで、Ｒ１は、独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ１３アルキル基であることができるものとする。
【化７８】
0006417404.tif 000079
【０２２２】
反応工程式７の方法は、塩基例えばトリエチルアミン（ＮＥｔ３）の存在下で、式［５］の置換されたベンゾイルクロリドをＢｏｃで保護されている基により保護された少なくとも１つの末端アミン基を有する式［２］のポリアミンと反応させ、相当する式［６］の置換されたベンジルアミドを提供する工程を含むことができる。式［６］の化合物は、疎水性フェニル基とＢｏｃ保護されたアミン末端基を有する少なくとも１つの親水性ポリアミン鎖とを含む。親水性ポリアミン鎖のＢｏｃ保護された末端アミン基は、その後、例えば酸加水分解によって脱保護され、式ＶＩＩＩ−Ｐのポリアミン化合物を提供する。
【０２２３】
ポリアミン化合物は、最もよく知られている抗菌性化合物と比較して、バイオフィルム処理において予測できない優れた能力を示す。微生物が、バイオフィルム群生内の微生物は、もしあったとしても、それらの防御メカニズムがアップレギュレートされる及び前記ポリアミン化合物に対する耐性を発達させる機会を最小にするように、効果的に及び迅速に根絶されることができる。いかなる理論にも束縛されないが、予測できないほどに優れたバイオフィルム処理は、ポリアミン化合物の疎水性及び親水性の有益な相乗効果のためであると考えられている。親水性ポリアミン部分が分散した微生物に抗菌効果を提供する一方で、ポリアミン化合物の疎水性部分が、バイオフィルム中の微生物の分散を促進すると考えられている。
【０２２４】
ポリアミン化合物は、バイオフィルムを根絶することができ、バイオフィルムの形成を減少させることができ、又はバイオフィルムの形成を阻害することができる。ポリアミン化合物の疎水性及び親水性は、バイオフィルムに対する抗菌効果の所望のレベルを達成することができるようにポリアミン化合物の疎水性部分と親水性部分とを調整することによって、設計することができる。当該技術分野の当業者は、疎水性／親水性の効果を制御するパラメーターを認識し、したがって、本発明の範囲から逸脱することなく、様々なポリアミン化合物を生成するために、本開示の教示を容易に修正することができる。非限定的な例としては、ポリアミン化合物の親水性の効果は、ポリアミン化合物における親水性ポリアミン鎖の数の変更、親水性ポリアミン鎖におけるアミン基の数の変更、親水性ポリアミン鎖中のアミン基の間の炭素原子数の変更などによって変更することができる。非限定的な例としては、ポリアミン化合物の疎水性の効果は、疎水性基上の親水性ポリアミン鎖の位置を変化させること、疎水性基の化学構造を他の既知の非極性官能基に変えることなどによって変更することができる。
【０２２５】
ポリアミン化合物は、グラム陰性又はグラム陽性菌が含まれるバイオフィルムに対して増強された抗菌効果を示すことができる。ポリアミン化合物は、マイコバクテリアから成るバイオフィルムに対する増強された抗菌効果を示すことができる。
【０２２６】
一実施態様では、抗菌性組成物は、ポリアミン化合物と少なくとも１つも添加剤とを含むことができる。様々な添加剤を、抗菌性組成物に用いることができる。非限定的な例として、添加剤は、バイオフィルム中の微生物の分散をさらに強化する、分散された微生物に対して抗菌効果を付与する、バイオフィルムに対して抗菌性組成物の塗布／投与を促進する、抗菌性組成物の安定性を改善する、バイオフィルムに対して抗菌性組成物の放出／投与の速度を制御することなどができる。抗菌効果をさらに強化するための添加剤の非限定的な例としては、殺生物剤及び他の殺菌剤であることができる。非限定的な例として、抗菌性組成物の投与の促進用添加剤は、医学的又は薬学的用途のために典型的に使用される薬学的に許容される担体、工業的用途のために典型的に使用される乳化剤又は分散剤を含むことができる。
【０２２７】
抗菌性組成物は、ポリアミン化合物と他の添加剤とを選択することによって、並びに抗菌性組成物中の各々の成分の量を調整することにより、バイオフィルムに対する抗菌効果の所望のレベルを提供するように製剤化することができる。いくつかの実施態様において、抗菌性組成物は、バイオフィルムの形成を阻害するために製剤化することができる。いくつかの実施態様において、抗菌性組成物は、バイオフィルムを破壊するために製剤化することができる。さらに他の実施態様において、抗菌性組成物は、バイオフィルム中の実質的に全ての微生物を根絶するために製剤化することができる。
【０２２８】
ポリアミンの任意の適切な量を、本発明の組成物及び方法において使用することができる。一般的に、ポリアミンは、約１ｐｐｍ〜約１００，０００ｐｐｍ又はそれ以上までの濃度範囲で使用される。本発明の組成物又は方法において使用されるポリアミンの濃度は、例えば、約１ｐｐｍ〜約１００，０００ｐｐｍであるか、又は約１０ｐｐｍ〜約１００，００ｐｐｍであるか、又は約１００ｐｐｍ〜約１，０００ｐｐｍであるか、又は約１ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍであるか、又は約１，０００ｐｐｍ〜約１０，０００ｐｐｍであるか、又は約１０，０００ｐｐｍ〜約１００，０００ｐｐｍである。ポリアミンの濃度は、１；２；３；４；５；６；７；８；９；１０；１５；２０；２５；３０；３５；４０；４５；５０；５５；６０；６５；７０；７５；８０；８５；９０；９５；１００；１２５；１５０；１７５；２００；２２５；２５０；２７５；３００；３２５；３５０；３７５；４００；４２５；４５０；４７５；５００；５２５；５５０；５７５；６００；６２５；６５０；６７５；７００；７２５；７５０;７７５；８００；８２５；８５０；８７５；９００； ９２５；９５０；９７５；１０００；１５００；２０００；２５００；３０００；３５００；４０００；４５００;５０００；５５００；６０００；６５００；７０００；７５００；８０００；８５００；９０００；９５００；１０，０００；１２，５００；１５，０００；１７，５００；２０，０００；２２，５００；２５，０００；２７，５００；３０，０００；３２，５００；３５，０００；３７，５００；４０，０００；４２，５００；４５，０００；４７，５００；５０，０００；５２，５００；５５，０００；５７，５００；６０，０００；６２，５００；６５，０００；６７，５００；７０，０００；７２，５００；７５，０００；７７，５００；８０，０００；８２，５００；８５，０００；８７，５００；９０，０００；９２，５００；９５，０００；９７，５００；又は約１００，０００ｐｐｍであることができる。ポリアミンの他の濃度は、使用される特定のポリアミン、もしあれば増強薬の存在、又は標的とされる微生物の種類を含む要素に一部依存して、本発明の組成物及び方法において有用であることができる。
【０２２９】
特定の観点では、疎水性主鎖上のポリアミン鎖の数を増やすと、抗菌活性が体系的に増加する。例えば、本明細書において、ジアミノプロパンの単鎖をベンジル主鎖に付加すると（ＣＺ−４、図２５）、ＭＲＳＡに対するＭＩＣ（臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）により定義される）は、１，２００μｇ／ｍＬより大きいが、一方で、鎖を二本にすると、ＭＩＣは３００μｇ／ｍＬまで減少し（ＣＺ−１２）、そして鎖を三本にすると、ＭＩＣは４５μｇ／ｍＬまでさらに減少する（ＣＺ−３２）ことが実証されている。同様に、ノルスペルミジンの単鎖をベンジル主鎖に結合させると（ＣＺ−７、図２５）、ＭＲＳＡに対するＭＩＣは、１，２００μｇ／ｍＬより大きい。ノルスペルミジンの鎖を二本付加することにより（ＣＺ−２５）、ＭＩＣは４５μｇ／ｍＬになる。ノルスペルミジンの鎖を三本結合させると（ＣＺ−５２）、ＭＩＣは３μｇ／ｍＬまで減少する（図２５）。
【０２３０】
主査に結合したポリアミン鎖の数の増加による抗菌効果の増強の傾向はＭＲＳＡの処理に有効であるが、増強された疎水性を用いてこの傾向を調節することにより、Ａ.バウマンニに対するＣＺ化合物の活性が強化される。興味深いことに、ノルスペルミジン鎖を三本有するＣＺ−５２は、Ａ.バウマンニに対してよりもＭＲＳＡバイオフィルムに対して強力な活性を有する一方で、ＣＺ−５８（図２７）は、ＭＲＳＡバイオフィルムよりもＡ.バウマンニバイオフィルムに対して強力な活性（１０倍の増加）を有する（下記の表４参照）。
【０２３１】
《用途》
本明細書で記載しているように、バイオフィルムはまた、生物学的、医学的、及び処理的な作業（processing operation）に様々な影響を与える可能性がある。ポリアミン化合物又は他の化合物とポリアミン化合物との組み合わせを用いる方法及び処理は、バイオフィルムを死滅させる、分散させる、処理させる、減少させること、又はバイオフィルム形成を予防する若しくは阻害することを含むことができる。
【０２３２】
一実施態様において、本発明は、バイオフィルムを分散又は死滅させる方法を提供し、前記方法は、抗バイオフィルム組成物によりバイオフィルムを処理し、それによりバイオフィルムを効果的に分散又は死滅させる工程を含む。ここで、前記方法は、本明細書に記載の実施態様又は観点のいずれかに記載のポリアミン化合物又は組成物を使用する工程を含む、から本質的に成る、又はから成る。
【０２３３】
いくつかの観点では、抗バイオフィルム組成物によりバイオフィルムを処理する工程は、バイオフィルムを効果的に分散させる。
【０２３４】
別の実施態様では、本発明は、バイオフィルムの形成の阻害用の方法を提供し、前記方法は、プランクトン様細菌を本明細書の実施態様又は観点のいずれかに記載のポリアミン組成物により処理し、それによりバイオフィルム内へのプランクトン様細菌の取り込みを阻害する工程を含む。
【０２３５】
特定の観点では、バイオフィルムを死滅させる、分散させる、処理する、若しくは減少させる、又はバイオフィルム形成を予防する若しくは阻害する方法は、本発明の組成物の有効量をバイオフィルムに接触させることを含む。
【０２３６】
いくつかの観点では、バイオフィルムの形成が阻害される。他の観点では、予め形成されたバイオフィルムを分散させる。さらに他の観点では、バイオフィルムを含む細胞の全てを実質的に死滅させる。
【０２３７】
いくつかの実施態様では、本発明は、バイオフィルムを死滅させる、分散させる、処理する、若しくは減少させる、又はバイオフィルム形成を予防する若しくは阻害する方法を提供し、前記方法は、ポリアミン化合物の有効量をバイオフィルム又はその上に配置されたバイオフィルムを有する表面に接触させることを含む。
【０２３８】
いくつかの観点では、表面は、医療装置、創傷包帯、コンタクトレンズ、又は口腔装置を含む。いくつかの観点では、医療装置は、クランプ、鉗子、はさみ、皮膚ホック（skin hook）、チューブ、針、開創器、スケーラー、ドリル、チゼル（chisel）、やすり、鋸、カテーテル、整形外科用装置（orthopedic device）、人工心臓弁、人工関節、ボイスプロテーゼ（voice prosthetic）、ステント、シャント、ペースメーカー、手術用ピン、レスピレーター、ベンチレーター、及び内視鏡並びにそれらの組み合わせから選択される。
【０２３９】
いくつかの観点では、本明細書に記載の発明は、本明細書の実施態様又は観点のいずれかからポリアミン化合物又は組成物を使用することを含む、から実質的に成る、又はから成る方法を提供する。
【０２４０】
いくつかの観点では、本発明は、本明細書の実施態様又は観点のいずれかからのポリアミン化合物又は組成物を使用することを含む、から実質的に成る、又はから成る方法を提供する。
【０２４１】
いくつかの実施態様では、本発明は、バイオフィルムの分散又は死滅させる方法を提供し、前記方法は、抗バイオフィルム組成物によりバイオフィルムを処理し、それによりバイオフィルムを効果的に分散又は死滅させる工程を含み、ここで、抗バイオフィルム組成物は、
【化７９】
0006417404.tif 000080
及びそれらの塩から選択されるポリアミン化合物を含み、から本質的に成る、又はから成り；
前記の各式中において、
各々のＲａは、
【化８０】
0006417404.tif 000081
から、独立して選択されるメンバーであり；
前記の各式中において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、及びＡ９は、各々が独立して、Ｎ、ＣＲａ、及びＣＲ５から選択されるＡｎメンバーであるか；又は、あるいは、隣接するＡｎメンバーの対が参加して、前記対のＡｎ環位置においてＡｎ環と縮合されている、独立して選択される、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクロアリール環を形成し；ここで、Ａｎメンバーの少なくとも１つ及びＡｎメンバーの５つ以下は、独立して選択されるＣＲａであるものとし；
各々のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、水素原子、フルオロ基、アルキル基、及びフルオロアルキル基から選択されるメンバーであるか；又は、あるいは、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが参加して、オキソ基を形成し；
各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基から選択されるメンバーであるか；あるいは、独立して、基Ｒ２ａ及びＲ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄ、並びにＲ２ｅ及びＲ２ｆから選択される、同じＲａ基からのＲ２メンバー対が参加して、独立して、スピロシクロアルキル基、スピロヘテロシクリル基、及びオキソ基から選択されるメンバーを形成するか；又は、あるいは、同じＲａ基からのＲ２ａ及びＲ２ｃが参加して、独立して、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択される環を形成し；
各々のＲｍは、独立して、−ＣＲ２ａＲ２ｂ−、−ＣＲ２ｃＲ２ｄ−、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝（Ｒ２ｂ）−、−ＣＣ−、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−Ｌ２−Ｃ（Ｒ２ｃ）（Ｒ２ｄ）−から選択され；
各々のｍは、独立して、１〜２０から選択される整数であり；
各々のＬ１及びＬ２は、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
各々のＲ３は、独立して、−Ｚ１−Ｒ４、−Ｚ１−Ｙ１−Ｒ４、−Ｚ１−Ｙ１−Ｙ２−Ｒ４、及び−Ｚ１−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒ４から選択されるメンバーであり；
各々のＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基から選択されるメンバーであるか；又は、あるいは、−Ｎ（Ｒ４）２基については、前記−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの２つのＲ４のうちの１つは、−（ＣＯ）ＯＲ６ａ−、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、及び−Ｃ（ＮＲ６ａ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）から選択されるメンバーであるか；又は、あるいは、−Ｎ（Ｒ４）２基については、２つのＲ４基が参加して、複素環を形成し；
各々のＲ５は、独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアミノアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、シクロアルキルアミノ基、シクロアルキルアルキルアミノ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ハロゲン、ハロアルキル基、フルオロアルキルオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアルキル基、アリールアルキルオキシ基、アリールアルキルアミノ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、及びアルキルアミノアルキル基から選択されるメンバーであり；
各々のＹ１、Ｙ２、及びＹ３は、独立して選択された式ＩＡ：
【化８１】
0006417404.tif 000082
で表される基であり；
各々のＺ１及びＺ２は、独立して、‐Ｎ（Ｒ４）‐及び‐Ｏ‐から選択されるメンバーであり；そして
各々のＲ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びシクロアルキルアルキル基から選択されるメンバーであるか；又は、あるいは、２つのＲ６ｎメンバーのＲ６ａ及びＲ６ｂ又はＲ６ａ及びＲ６ｃが参加して、ヘテロシクリル環を形成するものとし；
ここで、前記ポリアミン化合物は、第一級アミン又は第二級アミンの少なくとも２つを含むものとする。
【０２４２】
いくつかの観点では、各々のＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基から選択されるメンバーであるか；又は、あるいは、−Ｎ（Ｒ４）２基については、前記−Ｎ（Ｒ４）２基のうちの２つのＲ４のうちの１つは、−（ＣＯ）ＯＲ６ａ−、（ＣＯ）Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、及び−Ｃ（ＮＲ６ａ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）から選択されるメンバーであり；
各々のＲ５は、独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミノ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ハロゲン、ハロアルキル基、フルオロアルキルオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールアルキル基、アリールアルキルオキシ基、アリールアルキルアミノ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、及びアルキルアミノアルキル基から選択されるメンバーであり；そして、
各々のＲ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基から選択されるメンバーであるか；又は、あるいは、２つのＲ６ｎメンバーのＲ６ａ及びＲ６ｂ又はＲ６ａ及びＲ６ｃが、ヘテロシクリル環を形成する。
【０２４３】
別の好ましい観点では、方法は、ポリアミン化合物が式ＩＢ：
【化８２】
0006417404.tif 000083
｛式中、−Ｎ（Ｒ４）２基は、第三級アミンであるものとする｝
で表される化合物ではないという条件を有する。
【０２４４】
いくつかの観点では、方法は、ポリアミン化合物が：
【化８３】
0006417404.tif 000084
（式中、−Ｒ４基は、水素原子又はメチル基であるものとする）
ではないという条件を有する。
【０２４５】
いくつかの観点では、方法は、ポリアミン化合物が、式ＩＣ：
Ｒｚ−ＨＮ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＮＨ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ−Ｒｚ  （ＩＣ）
（式中、
Ｙは、アントラセニル基、ナフチル基、及びフェニル基から選択され；
各々のＲｚが、独立して、水素原子及びアルキル基から選択され；そして、
ｐ、ｑ、ｔ、及びｓは、各々が独立して、３及び４から選択される整数であるものとする）
で表される化合物又はその塩ではないという条件を有する。いくつかの観点では、この条件は、先の条件の１つ以上と組み合わされる。
【０２４６】
いくつかの観点では、ポリアミン化合物は、
【化８４】
0006417404.tif 000085
及びその塩から選択される。
【０２４７】
いくつかの観点では、Ｒａは、独立して選択された
【化８５】
0006417404.tif 000086
である。いくつかの観点では、全てのＲａは、同じ基である。
【０２４８】
いくつかの観点では、各々のＡｎメンバーは、独立して、ＣＲａ及びＣＲ５から選択される。
【０２４９】
いくつかの観点では、Ａｎメンバーの１つのみが、ＣＲａである。あるいは、厳密に、２つのＡｎメンバーが、それぞれ、独立して選択されたＣＲａである。いくつかの観点では、２つ以下のＡｎメンバーが、それぞれ、独立して選択されたＣＲａである。あるいは、いくつかの観点では、３つ以下のＡｎメンバーが、それぞれ、独立して選択されたＣＲａである。いくつかの観点では、Ａｎメンバーは、全て同じＣＲａである。
【０２５０】
いくつかの観点では、各々のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、水素原子、フルオロ基、アルキル基、及びフルオロアルキル基から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、各々のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して水素原子及びアルキル基から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、各々のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、水素原子である。
【０２５１】
いくつかの観点では、各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、又はヘテロアリールアルキル基から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、独立して、水素原子、アルキル基、及びフルオロアルキル基から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、水素原子である。
【０２５２】
いくつかの観点では、各々のｍは、独立して、１〜１６から選択される整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６）である。いくつかの観点では、各々のｍは、独立して、１〜１２から選択される整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）である。いくつかの観点では、ｍの少なくとも１つは、独立して、６〜２０から選択される整数（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）である。いくつかの観点では、ｍの少なくとも１つは、独立して、１０〜２０から選択される整数（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）である。いくつかの観点では、ｍの少なくとも１つは、１である。いくつかの観点では、各々のｍは２である。いくつかの観点では、ｍの少なくとも１つは、２である。
【０２５３】
いくつかの観点では、各々のＬ１及びＬ２は、独立して、結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ４−から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、各々のＬ１及びＬ２は、独立して、結合及び−Ｏ−から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、各々のＬ１及びＬ２は、結合である。
【０２５４】
いくつかの観点では、各々のＲ３は、独立して、−Ｚ１−Ｒ４及び−Ｚ１−Ｙ１−Ｒ４から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、各々のＲ３は、独立して選択される−Ｚ１−Ｙ１−Ｒ４である。いくつかの観点では、各々のＲ３は、独立して選択される−Ｚ１−Ｒ４である。
【０２５５】
いくつかの観点では、各々のＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、各々のＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基、及びシクロアルキルアルキル基から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、各々のＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、及びシクロアルキルアルキル基から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、Ｒ４は、水素原子、ブチル基、イソブチル基、ヘキシル基、又はオクチル基である。
【０２５６】
いくつかの観点では、Ｒ４の少なくとも１つは、独立して、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、Ｒ４の少なくとも１つは、独立して、アルキル基、アリールアルキル基、及びシクロアルキルアルキル基から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、Ｒ４の少なくとも１つは、独立して選択されるアルキル基である。いくつかの観点では、Ｒ４の少なくとも１つは、水素原子ではない。いくつかの観点では、Ｒ４の少なくとも１つは、ブチル基、イソブチル基、ヘキシル基、又はオクチル基である。
【０２５７】
いくつかの観点では、Ｒ４の少なくとも１対は、共に、独立して、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、Ｒ４の少なくとも１対は、共に、独立して、アルキル基、アリールアルキル基、及びシクロアルキルアルキル基から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、Ｒ４の少なくとも１対は、共に、アルキル基である。いくつかの観点では、Ｒ４の少なくとも１対は、共に、水素原子ではない。いくつかの観点では、Ｒ４の少なくとも１対は、ブチル基、イソブチル基、ヘキシル基、又はオクチル基である。
【０２５８】
いくつかの観点では、各々のＲ５は、独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアミノアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、ハロゲン、フルオロアルキル基、フルオロアルキルオキシ基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、アリールアルキルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、及びアルキルアミノアルキル基から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、各々のＲ５は、独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノアルコキシ基、アルキルアミノアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、ハロゲン、フルオロアルキル基、フルオロアルキルオキシ基、アリールアルキルオキシ基、及びヒドロキシアルキル基から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、各々のＲ５は、独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ハロゲン、フルオロアルキル基、及びフルオロアルキルオキシ基から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、Ｒ５は、水素原子である。
【０２５９】
いくつかの観点では、Ｒ５の少なくとも１つは、独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアミノアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、ハロゲン、フルオロアルキル基、フルオロアルキルオキシ基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、アリールアルキルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、及びアルキルアミノアルキル基から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、Ｒ５の少なくとも１つは、独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノアルコキシ基、アルキルアミノアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、ハロゲン、フルオロアルキル基、フルオロアルキルオキシ基、アリールアルキルオキシ基、及びヒドロキシアルキル基から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、Ｒ５の少なくとも１つは、独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ハロゲン、フルオロアルキル基、及びフルオロアルキルオキシ基から選択されるメンバーである。
【０２６０】
いくつかの観点では、各々のＺ１及びＺ２は、独立して選択される−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０２６１】
いくつかの観点では、各々のＲ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びシクロアルキルアルキル基から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、各々のＲ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びアリールアルキル基から選択されるメンバーである。いくつかの観点では、各々のＲ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、独立して、水素原子及びアルキル基から選択されるメンバーである。
【０２６２】
いくつかの観点では、ポリアミン化合物は、第一級又は第二級アミノ基の少なくとも４つを含む。いくつかの観点では、ポリアミン化合物は、第一級又は第二級アミノ基の少なくとも６つを含む。
【０２６３】
いくつかの観点では、各々のＲａは、独立して、式ＩＩ：
【化８６】
0006417404.tif 000087
で表される基から選択され、
各々のＡｎメンバーは、独立して、ＣＲａ及びＣＲ５から選択されるか；又は、あるいは、隣接するＡｎメンバーの対が参加して、前記対のＡｎ環位置においてＡｎ環と縮合される、独立して選択される、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロシクロアリール環を形成し；ここで、Ａｎメンバーの少なくとも１つ及びＡｎメンバーの３つ以下は、独立して選択されたＣＲａであり、
各々のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、水素原子、フルオロ基、アルキル基、及びフルオロアルキル基から選択されるメンバーであり；
各々のＲａメンバーについて、ＲａメンバーのＲｍの２つ以下は、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝（Ｒ２ｂ）−、−ＣＣ−、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−Ｌ２−Ｃ（Ｒ２ｃ）（Ｒ２ｄ）−から選択され；そして、
各々のｍは、独立して、１〜１６から選択される整数である。
【０２６４】
いくつかの観点では、ポリアミン化合物は、
【化８７】
0006417404.tif 000088
及びそれらの塩から選択され；
前記の各式中において、
Ａｎメンバーの少なくとも１つ及びＡｎメンバーの３つ以下は、独立して選択されたＣＲａであり；
各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基から選択されるメンバーであるか；あるいは、基Ｒ２ａ及びＲ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄ、並びにＲ２ｅ及びＲ２ｆから独立して選択される、Ｒａ基からのＲ２ｎメンバー対が参加して、独立して、スピロシクロアルキル基及びスピロヘテロシクリル基から選択される環を形成するか；又は、あるいは、Ｒａ基からのＲ２ａ及びＲ２ｃが参加して、独立して、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択される環を形成し；
各々のｍは、独立して、１〜１２から選択される整数であり；
各々のＲ３は、独立して、−Ｚ−Ｙ１−Ｒ４及び−Ｚ−Ｙ１−Ｙ２−Ｒ４から選択されるメンバーであり；そして
各々のＺ１及びＺ２は、独立して選択されたＮＲ４である。
【０２６５】
いくつかの観点では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、及びＡ９は、各々が独立して、ＣＲａ及びＣＲ５から選択されるＡｎメンバーであるか；又は、あるいは、隣接するＡｎメンバーの対が参加して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロシクロアリール環を形成し；
各々のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、独立して、水素原子、アルキル基、フルオロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、又はヘテロアリールアルキル基から選択されるメンバーであり；
各々のｍは、独立して、１〜１０から選択される整数であり；
各々のＬ１及びＬ２は、独立して、結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ４−から選択されるメンバーであり；
各々のＲ３は、独立して、−Ｚ−Ｒ４、−Ｚ−Ｙ１−Ｒ４、及び−Ｚ−Ｙ１−Ｙ２−Ｒ４から選択されるメンバーであり；
各々のＺ１及びＺ２は、独立して選択されたＮＲ４である。
【０２６６】
いくつかの観点では、本発明は、
【化８８】
0006417404.tif 000089
及びそれらの塩から選択されるポリアミン化合物を提供し；
前記の各式中において、
各々のＲａは、独立して、式Ｖ：
【化８９】
0006417404.tif 000090
で表される基であり；
各々のＡｎメンバーが、独立して、ＣＲａ及びＣＲ５から選択されるか；又は、あるいは、隣接するＡｎメンバーの対が参加して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロシクロアリール環を形成し；ここで、Ａｎメンバーの少なくとも１つ及びＡｎメンバーの３つ以下は、独立して選択されたＣＲａであるものとし；
各々のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、水素原子、フルオロ基、アルキル基、及びフルオロアルキル基から選択されるメンバーであり；
各々のＲａメンバーについて、ＲａメンバーのＲｍの２つ以下は、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝（Ｒ２ｂ）−、−ＣＣ−、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−Ｌ２−Ｃ（Ｒ２ｃ）（Ｒ２ｄ）−から選択され；そして、
各々のＲ３は、独立して、−Ｚ−Ｙ１−Ｒ４及び−Ｚ−Ｙ１−Ｙ２−Ｒ４から選択されるメンバーであるものとする。
【０２６７】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、第一級又は第二級アミノ基の少なくとも４つを含む。いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、第一級又は第二級アミノ基の少なくとも６つを含む。
【０２６８】
いくつかの観点において、本発明は、
【化９０】
0006417404.tif 000091
及びそれらの塩から選択されるポリアミン化合物を提供し；
前記の各式中において、各々のＡｎメンバーが、独立して選択されたＣＲ５であるものとする。
【０２６９】
いくつかの観点において、本発明は、
【化９１】
0006417404.tif 000092
及びその塩から選択されるポリアミン化合物を提供する。
【０２７０】
いくつかの観点において、Ｒａは、独立して選択された式ＶＩＩ：
【化９２】
0006417404.tif 000093
で表される基である。
いくつかのさらなる観点において、ポリアミン化合物は、
【化９３】
0006417404.tif 000094
及びその塩から選択される。
【０２７１】
いくつかの観点では、Ｒ５は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、又はアリールアルコキシ基である。
【０２７２】
いくつかの観点では、Ｒａは、−ＣＨ２［ＮＨ（ＣＨ２）ｎ］ｐＮＨ２（各々のｎは、独立して、３〜１２から選択される整数であり；そして、各々のｐは、独立して、１〜３から選択される整数であるものとする）である。
【０２７３】
いくつかの観点において、Ｒｍは−ＣＨ２−である。いくつかの観点において、ｍは１である。いくつかの観点において、Ｒ５は、水素原子、フェニル基、及びフェニルオキシ基から選択される。
【０２７４】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化９４】
0006417404.tif 000095
及びその塩から選択される。
【０２７５】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化９５】
0006417404.tif 000096
及びそれらの塩から選択される。
【０２７６】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化９６】
0006417404.tif 000097
及びそれらの塩から選択される。
【０２７７】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化９７】
0006417404.tif 000098
及びそれらの塩から選択され；
前記の各式中において、各々のＡｎメンバーが、独立して選択されたＣＲ５であるものとする。
【０２７８】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化９８】
0006417404.tif 000099
及びそれらの塩から選択される。
【０２７９】
いくつかの観点において、Ｒａは、独立して選択された式ＶＩＩ：
【化９９】
0006417404.tif 000100
で表される基である。
【０２８０】
いくつかの観点において、Ｒ５は、水素原子である。いくつかの観点において、Ｌ１は、結合及びＯから選択される。いくつかの観点において、Ｒｍは−ＣＨ２−である。いくつかの観点において、ｍは１である。
【０２８１】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化１００】
0006417404.tif 000101
及びそれらの塩から選択される。
【０２８２】
いくつかの観点において、Ｒａは、−ＣＨ２［ＮＨ（ＣＨ２）ｎ］ｐＮＨ２（各々のｎは、独立して、３〜１２から選択される整数であり；そして、各々のｐは、独立して、１〜３から選択される整数であるものとする）である。いくつかの観点において、ｎは３である。いくつかの観点において、ｎは４である。いくつかの観点において、ｎは５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２である。
【０２８３】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化１０１】
0006417404.tif 000102
又はその塩である。
【０２８４】
いくつかの観点において、ポリアミン化合物は、
【化１０２】
0006417404.tif 000103
又はその塩である。
【０２８５】
いくつかの観点において、Ｒ４は、アルキル基、シクロアルキル基、又はアリールアルキル基である。いくつかの観点において、Ｒ４は、アルキル基である。いくつかの観点において、Ｒ４はイソブチル基である。
【０２８６】
いくつかの実施態様では、ポリアミン化合物、又はポリアミン化合物及び少なくとも１つの他の組成物の組み合わせは、グラム陰性及びグラム陽性細菌（従来の抗生物質に対して耐性である株を含む）、マイコバクテリア（結核菌（Mycobacterium tuberculosis）を含む）、エンベロープウイルス、真菌、及び形質転換された又は癌の細胞を処置するために使用することができる。
【０２８７】
いくつかの実施態様では、本発明のポリアミン化合物は、癌の治療のために使用される。本方法は、被験体に、癌細胞の増殖又は分化を減少させるのに有効な量で本明細書に記載されたポリアミン化合物を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施態様では、癌は、乳癌、白血病、又は黒色腫である。いくつかの実施態様では、本方法は、本明細書に記載されるポリアミン化合物の有効量と化学療法剤とを含む組成物を被験体に投与することを含む。ポリアミン化合物及び組成物は、公知の方法に従って投与することができる。前記の方法は、例えば、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０３１１６６号において記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２８８】
本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法は、バイオフィルムを死滅させる、分散する、取り除く、処理する、減少させる、又はバイオフィルムの形成を予防する又は阻害するために使用することができる。例示的な方法では、バイオフィルムは、バイオフィルム形成細菌によって形成される。細菌は、グラム陰性細菌種又はグラム陽性細菌種であることができる。前記の細菌の非限定的な例としては、アクチノバチルス属のメンバー（例えば、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス）、アシネトバクター属のメンバー（例えば、アシネトバクター−バウマンニ）、アエロモナス属のメンバー、ボルデテラ属のメンバー、（例えば、百日咳菌、気管支敗血症菌、又はパラ百日咳菌）、ブレビバチルス属のメンバー、ブルセラ属のメンバー、バクテロイデス属のメンバー、バクトスキラ属のメンバー（例えば、バクテロイデス・フラギリス）、バークホルデリア属のメンバー（例えば、バークホルデリア・セパシア又は類鼻疽菌）、ボレリア属のメンバー（例えば、ボレリア・ブルグドルフェリ）、バチルス属のメンバー（例えば、炭疽菌又は枯草菌（Bacillus anthracis or Bacillus subtilis））、カンピロバクター属のメンバー（例えば、カンピロバクター・ジェジュニ）、カプノサイトファーガ属のメンバー、カルディオバクテリウム属のメンバー（例えば、カルディオバクテリウム・ホミニス）、シトロバクター属のメンバー、クロストリジウム属のメンバー、（例えば、破傷風菌又はクロストリジウム・ディフィシル）、クラミジア属のメンバー（例えば、クラミジア・トラコマチス、クラミジア・ニューモニエ、又はクラミジア・シッファシ）、エイケネラ属のメンバー（例えば、エイケネラ・コローデンス）、エンテロバクター属のメンバー、エシェリキア属のメンバー（例えば、大腸菌）、フランシセラ属のメンバー（例えば、野兎病菌）、フゾバクテリウム属のメンバー、フラボバクテリウム属のメンバー、ヘモフィラス属のメンバー（例えば、ヘモフィラス・デュクレー又はヘモフィラス・インフルエンザ）、ヘリコバクター属のメンバー（例えば、ヘリコバクター・ピロリ）、キンゲラ属のメンバー（例えば、キンゲラ−キンゲ）、クレブシエラ属のメンバー（例えば、肺炎桿菌）、レジオネラ属のメンバー（例えば、レジオネラ・ニューモフィラ）、リステリア属のメンバー（例えば、リステリア・モノサイトゲネス）、レプトスピラ属のメンバー、モラクセラ属のメンバー（例えば、モラクセラ・カタラリス）、モルガネラ属のメンバー、マイコプラズマ属のメンバー（例えば、マイコプラズマ・ホミニス又はマイコプラズマ・ニューモニエ）、マイコバクテリウム属のメンバー（例えば、結核菌又はらい菌）、ナイセリア属のメンバー（例えば、淋菌又は髄膜炎菌）、パスツレラ属のメンバー（例えば、パスツレラ・ムルトシダ）、プロテウス属のメンバー（例えば、プロテウス・バルガリス又はプロテウス・ミラブリス）、プレボテラ属のメンバー、プレシオモナス属のメンバー（例えば、プレジオモナス・シゲロイデス）、シュードモナス属のメンバー（例えば、緑膿菌）、プロビデンシア属のメンバー、リケッチア属のメンバー（例えば、リケッチア・リケッチイ又はリケッチア・チフィ）、ステノトロフォモナス属のメンバー（例えば、ステノトロフォモナス・マルトフィリア）、スタフィロコッカス属のメンバー（例えば、黄色ブドウ球菌又は表皮ブドウ球菌）、ストレプトコッカス属のメンバー（例えば、ストレプトコッカス・ビリダンス、化膿性連鎖球菌（Ａ群）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｂ群）、ストレプトコッカス‐ボビス、又はストレプトコッカス・ニューモニエ）、ストレプトミセス属のメンバー（例えば、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus））、サルモネラ属のメンバー（例えば、（サルモネラ）腸炎菌、サルモネラ・チフィ、又はネズミチフス菌）、セラチア属のメンバー（例えば、セラチア・マルセセンス（Serratia marcescens））、シゲラ属のメンバー、スピリルム属のメンバー（例えば、スピリルム・ミナス）、トレポネーマ属のメンバー（例えば、梅毒トレポネーマ）、ベイヨネラ属のメンバー、ビブリオ属のメンバー（例えば、ビブリオ・コレラ、腸炎ビブリオ、又はビブリオ・バルニフィカス）、エルシニア属のメンバー（例えば、エルシニア・エンテロコリチカ、ペスト菌、又はエルシニア・シュードツベルクローシス）、及びキサントモナス属のメンバー（例えば、キサントモナス・マルトフィリア）である。
【０２８９】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、組成物、又は方法に曝露されたバイオフィルムは、グラム陰性菌又はグラム陽性菌を含むことができる。いくつかの実施態様において、細菌はマイコバクテリウムである。
【０２９０】
いくつかの観点において、バイオフィルムは、抗生物質耐性細菌種を含む。
【０２９１】
ポリアミン化合物を含む、抗菌性化合物、組成物、及び方法は、様々な環境におけるバイオフィルムを制御する、予防する、又は死滅させるために使用することができる。いくつかの実施態様では、それらは、ヒト又は他の動物を含む被験体におけるバイオフィルムを処理するために使用されることができる。いくつかの実施態様では、それらは、医療用途、例えば、医療装置、創傷包帯、コンタクトレンズ、口腔装置などにおいて、バイオフィルムを処理するために使用されることができる。いくつかの実施態様では、それらは、バイオフィルムに関連する障害を処理又は予防するために使用されることができる。いくつかの実施態様では、それらは、石油パイプライン、水パイプライン、製造現場での水処理、工業用フラッシング液、工業用洗浄水、工業用コーティングなどの工業用途においてバイオフィルムを処理するために使用されることができる。いくつかの実施態様では、それらは、家庭及び衛生用途のために使用されることができる。いくつかの実施態様では、それらは、水浄化、作物の処理などの農業用途に使用されることができる。それらは、肉スプレー、果物及び野菜の消毒剤などの食品調理用途のために使用されることができる。
【０２９２】
いくつかの観点において、本方法は、抗バイオフィルム組成物で物体をコーティングする工程を含む。いくつかの観点において、本方法は、抗バイオフィルム組成物でコンタクトレンズを処理する工程を含む。
【０２９３】
いくつかの実施態様では、ポリアミン化合物、又はポリアミン化合物及び少なくとも１つの他の組成物の組み合わせは、工業用途、例えば、石油パイプライン、水処理、水パイプライン、フラッキングウォーターサニテーション（fracking water sanitation）、乳生産設備のパイプラインフラッシング溶液、油の分野、紙パルプ生産、機械加工液、船舶塗料、船舶、塗装、手すり殺菌剤、水の濾過、生物付着及び生物腐食、天然ガスパイプライン処理、ＨＶＡＣユニットなどにおける使用に関する。
【０２９４】
いくつかの実施態様では、ポリアミン化合物、又はポリアミン化合物と少なくとも１つの他の組成物との組み合わせは、家庭用の用途、例えば、ワイプ殺菌、洗浄剤、便器への挿入、ベビーケア製品、おもちゃなどにおける使用に関する。
【０２９５】
いくつかの実施態様では、ポリアミン化合物、又はポリアミン化合物と少なくとも１つの他の組成物との組み合わせは、環境用途、例えば、農業、水浄化、水処理、作物の処理などにおける使用に関する。
【０２９６】
いくつかの観点では、本方法は、抗バイオフィルム組成物でパイプを処理する工程を含む。いくつかの観点では、本方法は、抗バイオフィルム組成物でヒーティング又はクーリングタワーを処理する工程を含む。
【０２９７】
いくつかの実施態様では、ポリアミン化合物、又はポリアミン化合物と少なくとも１つの他の組成物との組み合わせは、食品製造、例えば、果物及び野菜の消毒、食品製造設備における水システム、肉スプレー、冷却系殺菌剤、空気濾過ユニット、飼料、包装等における使用に関する。
【０２９８】
いくつかの観点では、抗バイオフィルム組成物は、塗料である。
【０２９９】
いくつかの観点では、本方法は、バイオフィルムに関連する障害を有する患者を治療する工程を含む。
【０３００】
本開示のいくつかの観点は、それを必要とする被験体においてバイオフィルムに関連する障害を治療する方法に関し、前記方法は、被験体に本発明のポリアミン化合物の有効量を投与することを含む。
【０３０１】
いくつかの実施態様において、組成物は、皮膚及び粘膜表面並びにそれらの組み合わせからなる群から選択された被験体の表面に投与される。他の実施態様では、表面は、口腔表面、皮膚表面、尿道表面、膣管表面、又は肺の表面である。
【０３０２】
いくつかの実施態様において、組成物は、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、経口、経鼻、又は局所投与及びそれらの組み合わせを介して被験体に投与される。
【０３０３】
いくつかの観点において、被験体は、治療される。被験体は、例としては霊長類（例えば、カニクイザルなどのサル、チンパンジー、及びヒト）が挙げられるがこれらに限定されない哺乳動物であることができる。被験体は、非ヒト動物、例えば鳥類（例えば、ウズラ、鶏、又は七面鳥）、農場動物（例えば、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、又はヒツジ）、ペット（ネコ、イヌ、又はモルモット、ラット、又はマウス）、あるいは実験動物（例えば、障害用の動物モデル）であることができる。非限定的である代表的な被験体は、ヒトの幼児、青年期前の小児、青年、成人、又はシニア/高齢者であることができる。
【０３０４】
いくつかの観点において、被験体は、ヒトである。
【０３０５】
いくつかの例では、治療を必要とする被験体は、本明細書に記載の感染症又は障害の１つ以上に罹患していることができる。いくつかの観点において、被験体は、生物学的に関連する表面内で若しくは表面上で、バイオフィルムを発達させるリスクがある、又は既に前記のバイオフィルムを発達しているリスクがある。リスクを有する前記被験体は、ポリアミン化合物又はポリアミン化合物と他の化合物との組み合わせを用いた治療の候補者であることができ、バイオフィルム生産関連障害／状態の発症又は発病を阻害するか、又は再発、発症、又はバイオフィルム関連障害／状態の症状の１つ以上の発症を再発、発病、又は発症を予防する。前記の被検体は、当業者には臨床的に明らか又は検出可能であるがまだ完全には形成されていない未成熟バイオフィルムを保有している者であることができる。バイオフィルムを発症するリスクのある被験体はまた、留置装置例えば医療装置の移植が予定されている者であることができる。バイオフィルムを発達させるリスクはまた、バイオフィルム関連疾患を発症する傾向であることができる（例えば、嚢胞性線維症に関連するチャネルトランスポーターの突然変異の存在など）。前記の被験体では、バイオフィルム関連障害は、初期の、例えば、細菌感染又はバイオフィルム形成がまだ検出されていない段階であることができる。
【０３０６】
特定の実施態様では、バイオフィルム関連障害は、肺炎、嚢胞性線維症、中耳炎、慢性閉塞性肺疾患、及び尿路感染症並びにそれらの組み合わせから選択される。他の実施態様では、バイオフィルム関連障害は、医療装置に関連する感染症である。さらなる実施態様では、バイオフィルム関連障害は、歯周疾患、例えば、歯肉炎、歯周炎、又は口臭である。さらに別の実施態様では、バイオフィルム関連障害は、細菌によって引き起こされる。いくつかの実施態様において、細菌は、グラム陰性又はグラム陽性細菌である。さらに別の実施態様において、アクチノバチルス属、アシネトバクター属、アエロモナス属、ボルデテラ属、ブレビバチルス属、ブルセラ属、バクテロイデス属、バークホルデリア属、ボレリア属、バチルス属、カンピロバクター属、カプノサイトファーガ属、カルディオバクテリウム属、シトロバクター属、クロストリジウム属、クラミジア属、エイケネラ属、エンテロバクター属、エシェリキア属、エンテムバクター属（Entembactor）、フランシセラ属、フゾバクテリウム属、フラボバクテリウム属、ヘモフィラス属、ヘリコバクター属、キンゲラ属、クレブシエラ属、レジオネラ属、リステリア属、レプトスピラ属、モラクセラ属、モルガネラ属、マイコプラズマ属、マイコバクテリウム属、ナイセリア属、パスツレラ属、プロテウス属、プレボテラ属、プレシオモナス属、シュードモナス属、プロビデンシア属、リケッチア属、ステノトロフォモナス属、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、ストレプトミセス属、サルモネラ属、セラチア属、シゲラ属、スピリルム属、トレポネーマ属、ベイヨネラ属、ビブリオ属、エルシニア属、又はキサントモナス属である。
【０３０７】
バイオフィルム関連障害の非限定的な例は、中耳炎、前立腺炎、膀胱炎、気管支拡張症、細菌性心内膜炎、骨髄炎、虫歯、歯周病、感染性腎臓結石、にきび、レジオネラ疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び嚢胞性線維症を含む。他の特定の実施態様では、嚢胞性線維症を有する患者は、肺及び消化管におけるバイオフィルムの蓄積を示す。ＣＯＰＤ例えば肺気腫及び慢性気管支炎に罹患している被験体は、気道を通過しそしてその後肺から出る空気の流れが慢性的に阻害される、気道の炎症特性を示す。
【０３０８】
バイオフィルム関連障害はまた、移植された／挿入された装置、医療装置関連感染症、例えば、胆管ステント、整形外科用インプラント感染症、及びカテーテル関連感染症（腎臓、血管、腹膜）からの感染症に由来する感染症を包含することができる。感染症はまた、皮膚や軟部組織の完全性が損なわれている部位に由来することができる。非限定的な例としては、末梢血管疾患、火傷、及び外傷からの、皮膚炎、潰瘍が挙げられる。たとえばグラム陽性細菌、例えば肺炎球菌は、前記の組織で日和見感染症（opportunistic infections）を引き起こす可能性がある。熱傷創傷部位に感染する肺炎球菌の能力は、例えば、皮膚の破壊、熱傷関連免疫欠損、及び抗生物質選択性を原因として強化される。
【０３０９】
さらに他の実施態様では、バイオフィルム関連障害は、肺炎、嚢胞性線維症、中耳炎、慢性閉塞性肺疾患、又は尿路感染症である。いくつかの実施態様では、バイオフィルム関連障害は、医療装置関連感染症である。
【０３１０】
他の観点において、本開示は、化合物、組成物、又は、ポリアミン化合物と組み合わせた１つ以上の追加の活性組成物を含む、例えば工業用、治療用又は医薬用組成物などの方法を特徴としている。
【０３１１】
いくつかの例では、ポリアミン化合物は、単独で、又は第二の薬剤、例えば、殺生物剤、抗生物質、若しくは抗菌剤と組み合わせて投与することができ、それによって、細菌性バイオフィルムを死滅させ、分散させ、処理し、減少させ、予防し、又は阻害する。抗生物質は、連続して又は同時にのいずれかで、ポリアミン化合物と同時投与することができる。
【０３１２】
抗生物質は、細菌の増殖を阻害する又は死滅させることができる、当業者に公知の任意の化合物であることができる。有用であり非限定的な抗生物質の例としては、リンコサミド（クリンダマイシン）；クロラムフェニコール；テトラサイクリン（例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン）；アミノグリコシド（例えばゲンタマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、スミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン）；ベータラクタム（例えばペニシリン、セファロスポリン、イミペネム、アズトレオナム）；グリコペプチド抗生物質（例えば、バンコマイシン）；ポリペプチド系抗生物質（例えば、バシトラシン）; マクロライド（エリスロマイシン）；アンフォテリシン；スルホンアミド（例えば、スルファニルアミド、スルファメトキサゾール、スルファセタミド、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルファシチン、スルファドキシン、マフェニド、ｐ−アミノ安息香酸、トリメトプリム−スルファメトキサゾール）；メテナミン；ニトロフラントイン；フェナゾピリジン；トリメトプリム；リファンピシン；メトロニダゾール；セファゾリン；リンコマイシン；スペクチノマイシン；ムピロシン；キノロン（例えば、ナリジクス酸、シノキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、ペルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン）；ノボビオシン；ポリミキシン；グラミシジン；及びアンチシュードモナス（例えば、カルベニシリン、カルベニシリンインダニル、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン）又はこれらの任意の塩若しくは変形を含む。前記の抗生物質は、例えば、第一三共株式会社（パーシッパニー、ニュージャージー州）、メルク（ホワイトハウスステーション、ニュージャージー州）、ファイザー（ニューヨーク、ニューヨーク州）、グラクソ・スミスクライン（リサーチトライアングルパーク、ノースカロライナ州）、ジョンソン・エンド・ジョンソン（ニューブランズウィック、ニュージャージー州）、アストラゼネカ（ウィルミントン、デラウェア州）、ノバルティス（イーストハノーバー、ニュージャージー州）、及びサノフィ・アベンティス（ブリッジウォーター、ニュージャージー州）から、販売されている。使用される抗生物質は、細菌感染の種類に依存する。
【０３１３】
追加の既知の殺生物剤は、ビグアナイド、クロルヘキシジン、トリクロサン、二酸化塩素などを含む。
【０３１４】
抗菌剤の有用な例としては、ピリチオン、特に、亜鉛錯体（ＺＰＴ）；Ｏｃｔｏｐｉｒｏｘ（登録商標）；ジメチルジメチロルヒダントイン（Ｇｌｙｄａｎｔ（登録商標））；メチルクロロイソチアゾリノン／メチルイソチアゾリノン（Ｋａｔｈｏｎ ＣＧ（登録商標））；亜硫酸ナトリウム；亜硫酸水素ナトリウム；イミダゾリジニル尿素（Ｇｅｒｍａｌｌ １１５（登録商標））；ジアゾリジニル尿素（Ｇｅｒｍａｉｌｌ ＩＩ（登録商標））；ベンジルアルコール；２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール（Ｂｒｏｎｏｐｏｌ（登録商標））；ホルマリン（ホルムアルデヒド）；ヨードプロペニルブチルカルバメート（Ｐｏｌｙｐｈａｓｅ ＰＩ ００（登録商標））；クロロアセトアミド；メタンアミン；メチルジブロモニトリルグルタロニトリル（１，２−ジブロモ−２,４−ジシアノブタン又はＴｅｋｔａｍｅｒ（登録商標））；グルタルアルデヒド；５−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジオキサン（Ｂｒｏｎｉｄｏｘ（登録商標））；フェネチルアルコール；ｏ−フェニルフェノール／ｏ−フェニルフェノールナトリウム；ナトリウムヒドロキシメチルグリシネート（Ｓｕｔｔｏｃｉｄｅ Ａ（登録商標））；ポリメトキシ二環オキサゾリジン（Ｎｕｏｓｅｐｔ Ｃ（登録商標））；ジメトキサン；チメロサール；ジクロロベンジルアルコール；キャプタン；クロルフェネシン；ジクロロフェン；クロロブタノール；グリセリルラウレート；ハロゲン化ジフェニルエーテル；２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシ−ジフェニルエーテル（Ｔｒｉｃｌｏｓａｎ（登録商標）又はＴＣＳ）；２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジブロモ−ジフェニルエーテル；フェノール系化合物；フェノール；２−メチルフェノール；３−メチルフェノール；４−メチルフェノール；４−エチルフェノール；２，４−ジメチルフェノール；２，５−ジメチルフェノール；３，４−ジメチルフェノール；２，６−ジメチルフェノール；４−ｎ−プロピルフェノール；４−ｎ−ブチルフェノール；４−ｎ−アミルフェノール；４−ｔｅｒｔ−アミルフェノール；４−ｎ−ヘキシルフェノール；４−ｎ−ヘプチルフェノール；モノ及びポリ−アルキル及び芳香族ハロフェノール；ｐ−クロロフェノール；メチルｐ−クロロフェノール；エチルｐ−クロロフェノール；ｎ−プロピルｐ−クロロフェノール；ｎ−ブチルｐ−クロロフェノール；ｎ−アミルｐ−クロロフェノール；ｓｅｃ−アミルｐ−クロロフェノール；シクロヘキシルｐ−クロロフェノール；ｎ−ヘプチルｐ−クロロフェノール；ｎ−オクチルｐ−クロロフェノール；ｏ−クロロフェノール；メチルｏ−クロロフェノール；エチルｏ−クロロフェノール；ｎ−プロピルｏ−クロロフェノール；ｎ−ブチルｏ−クロロフェノール；ｎ−アミルｏ−クロロフェノール；ｔｅｒｔ−アミルｏ−クロロフェノール；ｎ−ヘキシルｏ−クロロフェノール；ｎ−ヘプチルｏ−クロロフェノール；ｏ−ベンジルｐ−クロロフェノール；ｏ−ベンジル−ｍ−メチルｐ−クロロフェノール；ｏ−ベンジル−ｍ，ｍ−ジメチル−ｐ−クロロフェノール；ｏ−フェニルエチル−ｐ−クロロフェノール；ｏ−フェニルエチル−ｍ−メチルｐ−クロロフェノール；３−メチルｐ−クロロフェノール；���，５−ジメチルｐ−クロロフェノール；６−エチル−３−メチルｐ−クロロフェノール；６−ｎ−プロピル−３−メチル−ｐ−クロロフェノール；６−イソプロピル−３−メチル−ｐ−クロロフェノール；２−エチル−３,５−ジメチルｐ−クロロフェノール；６−ｓｅｃ−ブチル−３−メチルｐ−クロロフェノール；２−イソプロピル−３，５−ジメチルｐ−クロロフェノール；６−ジエチルメチル−３−メチルｐ−クロロフェノール；６−イソプロピル−２−エチル−３−メチルｐ−クロロフェノール；２−ｓｅｃ−アミル−３，５−ジメチルｐ−クロロフェノール；２−ジエチルメチル−３，５−ジメチルｐ−クロロフェノール；６−ｓｅｃ−オクチル−３−メチルｐ−クロロフェノール；ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール；ｐ−ブロモフェノール；メチルｐ−ブロモフェノール；エチルｐ−ブロモフェノール；ｎ−プロピルｐ−ブロモフェノール；ｎ−ブチルｐ−ブロモフェノール；ｎ−アミルｐ−ブロモフェノール；ｓｅｃ−アミルｐ−ブロモフェノール；ｎ−ヘキシルｐ−ブロモフェノール；シクロヘキシルｐ−ブロモフェノール；ｏ−ブロモフェノール; ｔｅｒｔ−アミルｏ−ブロモフェノール；ｎ−ヘキシルｏ−ブロモフェノール；ｎ−プロピル−ｍ，ｍ−ジメチル−ｏ−ブロモフェノール；２−フェニルフェノール；４−クロロ−２−メチルフェノール；４−クロロ−３−メチルフェノール；４−クロロ−３，５−ジメチルフェノール；２，４−ジクロロ−３,５−ジメチルフェノール；３，４，５，６−テトラブロモ−２−メチル−フェノール；５−メチル−２−ペンチルフェノール；４−イソプロピル−３−メチルフェノール；ｐ−クロロ−ｍ−キシレノール（ＰＣＭＸ）；クロロチモール；フェノキシエタノール；フェノキシイソプロパノール； ５−クロロ−２−ヒドロキシジフェニルメタン；レゾルシノール及びその誘導体；レゾルシノール；メチルレゾルシノール；エチルレゾルシノール；ｎ−プロピルレゾルシノール；ｎ−ブチルレゾルシノール；ｎ−アミルレゾルシノール；ｎ−ヘキシルレゾルシノール；ｎ−ヘプチルレゾルシノール；ｎ−オクチルレゾルシノール；ｎ−ノニルレゾルシノール；フェニルレゾルシノール;ベンジルレゾルシノール；フェニルエチルレゾルシノール；フェニルプロピルレゾルシノール；ｐ−クロロベンジルレゾルシノール；５−クロロ−２，４−ジヒドロキシジフェニルメタン；４’−クロロ−２，４−ジヒドロキシジフェニルメタン；５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシジフェニルメタン；４’−ブロモ−２，４−ジヒドロキシジフェニルメタン；ビスフェノール化合物；２，２’−メチレン−ビス−（４−クロロフェノール）；２，２’−メチレン−ビス−（３，４，６−トリクロロフェノール）；２，２’−メチレンビス（４−クロロ−６−ブロモフェノール）；ビス（２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル）スルフィド；ビス（２−ヒドロキシ−５−クロロベンジル）スルフィド；安息香酸エステル（パラベン）；メチルパラベン；プロピルパラベン；ブチルパラベン；エチルパラベン；イソプロピルパラベン；イソブチルパラベン；ベンジルパラベン；ナトリウムメチルパラベン；ナトリウムプロピルパラベン；ハロゲン化カルバニリド；３，４，４’−���リクロロカルバニリド（例えば、Ｔｒｉｃｌｏｃａｒｂａｎ（登録商標）又はＴＣＣ）；３−トリフルオロメチル−４，４’−ジクロロカルバニリド；３，３’，４−トリクロロカルバニリド；クロロヘキシジン及びそのジグルコネート；ジアセテート及びジヒドロクロリド；ウンデセン酸；チアベンダゾール；ヘキセチジン；並びにポリ（ヘキサメチレンビグアニド）塩酸塩（Ｃｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標））が挙げられる。
【０３１５】
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの実施態様において、方法はさらに、殺生物剤を投与することを含む。いくつかの実施態様では、殺生物剤は、抗生物質である。
【０３１６】
ポリアミン化合物、又は他の化合物とポリアミン化合物との組み合わせが被験体に投与される例では、本明細書における化合物又は組成物は、医薬組成物に組み込まれることができる。ポリアミン化合物、又は他の化合物とポリアミン化合物との組み合わせは、薬学的に許容される塩又はその誘導体として医薬組成物に組み込まれることができる。本発明のポリアミン化合物のいくつかの薬学的に許容される誘導体は、水溶解度を増大させる化学基を含むことができる。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」とは、本明細書に記載のポリアミン化合物又は他の化合物とポリアミン化合物との組み合わせと一緒に被験体に投与することができる、薬理学的活性を破壊しない担体を意味する。薬学的に許容される担体は、医薬投与に適合性の、例えば、溶剤、バインダ、分散媒、コーティング剤、防腐剤、着色剤、等張剤、及び吸収遅延剤などを含む。補助的な活性化合物も組成物に組み込まれることができる。
【０３１７】
使用することができる、薬学的に許容される担体の非限定的な例は、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ＰＶＡ、部分的に加水分解されたポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル−ｃｏ−ビニルアルコール）、架橋されたポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、部分的に加水分解された架橋されたポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、架橋されたポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリＤ，Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリグリコール酸、ＰＧＡ、乳酸及びグリコール酸（ＰＬＧＡ）のコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（無水物）、ポリエチレングリコールとポリカプロラクトンとのコポリマー、ポリ乳酸とポリエチレングリコールとのコポリマー、ポリエチレングリコール並びにそれらの組み合わせ及び混合物を含む。
【０３１８】
他の担体は、例えば、水性ゼラチン、水性タンパク質、高分子担体、架橋剤、又はそれらの組合せを含む。他の例では、担体は、マトリックスである。さらに別の例では、担体は、水、薬学的に許容される緩衝塩、薬学的に許容される緩衝液、薬学的に許容される抗酸化剤、アスコルビン酸、薬学的に許容される低分子量ポリペプチドの１種以上、約２〜約１０アミノ酸残基を含むペプチド、薬学的に許容されるタンパク質の１種以上、薬学的に許容可能なアミノ酸の１種以上、ヒトの必須アミノ酸、薬学的に許容される炭水化物の１種以上、薬学的に許容される糖質由来材料の１種以上、非還元糖、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、マルトデキストリン、デキストリン、シクロデキストリン、医薬的に許容可能なキレート剤、ＥＤＴＡ、ＤＴＰ Ａ、二価金属イオンに対するキレート剤、三価の金属イオン用のキレート剤、グルタチオン、薬学的に許容される非特異的血清アルブミン、又はそれらの組み合わせを含む。
【０３１９】
他の実施態様において、組成物はまた、薬学的に許容される担体を含むことができる。さらに他の実施態様において、有効量は、バイオフィルムに関連する障害を治療又は予防するために有効な量である。いくつかの実施態様において、有効量は、表面上のバイオフィルムを治療又は予防するのに有効な量を含む。
【０３２０】
いくつかの実施態様において、本明細書で説明している組成物は、表面への適用に適した薬剤をさらに含む。他の実施態様において、組成物は、洗浄液、包帯、創傷ゲル、又は合成組織として製剤化される。さらなる実施態様において、組成物は、錠剤、丸剤、トローチ剤、カプセル剤、エアゾールスプレー、溶液、懸濁液、ゲル、ペースト、クリーム、又は発泡体として製剤化される。いくつかの実施態様において、組成物は、非経口（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜、経膣、又は直腸投与用に製剤化される。
【０３２１】
本開示の別の観点は、生物学的流体及びポリアミン化合物に接触する可能性のある表面を含む、バイオフィルム耐性医療装置に関する。いくつかの実施態様では、医療装置は、前記表面にコーティングされている又は中に含浸されている、ポリアミン化合物、又はポリアミン化合物と少なくとも１つの他の組成物との組み合わせを含む。
【０３２２】
いくつかの実施態様では、ポリアミン化合物、又はポリアミン化合物と少なくとも１つの他の組成物との組み合わせは、徐放性製剤として製剤化される。
【０３２３】
いくつかの実施態様では、ポリアミン化合物、又はポリアミン化合物と少なくとも１つの他の組成物との組み合わせは、医療用途、例えば、医療装置用の活性放出又は受動的抗菌コーティング、開放創のための洗浄溶液、口腔うがい薬、歯磨き粉、手の消毒剤、全身予防的抗生物質、カテーテルのためのロック溶液、潅注及びコンタクトレンズクリーナー用点眼液、予防歯科挿入物、高レベル消毒薬、クリプトスポリジウム・シゲラ、ビブリオ・コレラ、又はクロストリジウム・ディフィシルなどにより引き起こされる感染症治療用の消化（ＧＩ）管経口薬、多発性骨髄腫、骨肉腫、リンパ腫又は他の形態の癌、感染症、口内炎、乾癬、ヘルペス、慢性創傷、おむつかぶれ、爪真菌症（アスリート足）、爪白癬（足の爪真菌）、潰瘍、又はにきびなどを含む皮膚科の合併症を治療するための局所軟膏に関する。
【０３２４】
いくつかの実施態様において、基剤は、液体、ゲル、ペースト、又は粉末から選択される。さらなる実施態様において、組成物は、シャンプー、入浴剤、ヘアケア剤、石鹸、ローション、クリーム、脱臭剤、皮膚ケア製剤、化粧品パーソナルケア製剤、親密な衛生製剤（intimate hygiene preparations）、フットケア製剤、光保護製剤、スキンタンニング製剤、昆虫忌避剤、制汗剤、シェービング製剤、脱毛剤、香料製剤、歯科治療、義歯ケア、及び口腔ケア製剤並びにそれらの組み合わせから選択される。
【０３２５】
ポリアミン化合物又はポリアミン化合物と少なくとも１つの他の化合物との組み合わせを含有する医薬組成物は、当業者に公知であるように、意図される投与経路に適合するように製剤化されることができる。投与経路の非限定的な例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口{例えば、吸入}、経皮（局所）、経粘膜、経膣及び直腸投与を含む。非経口、皮内、又は皮下用途に用いられる溶液又は懸濁液は以下の成分：滅菌希釈剤、例えば注射用の水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、又は塩化ナトリウム若しくはデキストロースのような、等張性調整のためのリン酸塩若しくは薬剤；を含むことができる。ｐＨは、酸又は塩基、例えば、塩酸又は水酸化ナトリウムで調整されることができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジ、又はガラス若しくはプラスチック製の複数用量バイアル中に封入することができる。
【０３２６】
注射用途に適した医薬組成物は、滅菌水溶液（水溶性である）又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末を含む。静脈内投与について、適切な担体は、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、パーシッパニー、ニュージャージー州）、又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。全ての場合において、組成物は滅菌することができ、容易な注射可能性が存在する程度に流動性であることができる。それは、製造及び保存の条件の下で安定であるべきであり、微生物例えば細菌及び真菌の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの適切な混合物を含む、溶媒又は分散媒であることができる。適切な流動性は、例えば、コーティング例えばレシチンの使用によって、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持によって、そして界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。組成物中に、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、又は塩化ナトリウムなどの等張剤、を含むことが望ましい。注入用組成物の持続的吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含むことによって達成することができる（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, Gennaro, ed. (2006)参照）。
【０３２７】
滅菌注射溶液は、必要に応じて濾過滅菌に続いて、上記列挙した成分の１つ又は組合せと共に適切な溶媒中に必要量で、ポリアミン化合物又はポリアミン化合物と他の化合物との組み合わせを組み込むことによって調製することができる。一般に、分散液は、基礎となる分散媒及び上記に列挙したものから必要な他の成分を含む滅菌ビヒクル中に活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は、予め滅菌濾過したこれらの溶液から、活性成分の粉末及び任意のさらなる所望の成分を生じる、真空乾燥及び凍結乾燥を含むがこれらに限定されない。
【０３２８】
経口組成物は、不活性希釈剤又は食用の担体若しくは結合剤を含むことができる。経口治療投与のために、ポリアミン、又はポリアミン化合物の組み合わせ、又は他の化合物とポリアミン化合物との組み合わせは賦形剤とともに組み込まれることができそして、錠剤、ピル、トローチ、又はカプセル例えばゼラチンカプセルの形態で使用することができる。経口組成物はまた、うがい薬として使用するための流体担体を用いて調製することができる。薬学的に適合する結合剤又はアジュバント材料は、組成物の一部として含まれることができる。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分：結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチン；賦形剤、例えば、デンプン又はラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、又はコーンスターチ；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステロテス（Sterotes）；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリン；香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバーなど；あるいはこれらと類似の性質の化合物のいずれかを含むことができる。
【０３２９】
吸入による投与のために、ポリアミン化合物又は他の化合物とポリアミン化合物との組合せは、適切な噴射剤、例えば、二酸化炭素のようなガスを含む加圧容器又はディスペンサー又は噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で送達することができる。
【０３３０】
全身投与は、経粘膜又は経皮手段によることができる。経粘膜又は経皮投与のために、浸透すべき障壁に適した浸透剤が製剤に使用される。前記の浸透剤は、当該技術分野において一般に公知であり、例えば、経粘膜投与、界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体を含むが、これらに限定されない。経粘膜投与は、鼻スプレー又は坐剤の使用により達成することができる。経皮投与については、活性化合物及び組成物は、当該分野で一般的に公知の薬学的に許容される製剤の実施態様、例えば、軟膏、膏薬、ゲル、又はクリームに製剤化される。
【０３３１】
急性又は慢性の創傷の治療については、ポリアミン化合物又は他の化合物とポリアミン化合物との組み合わせは、包帯、洗浄液、ゲル、又は合成組織として製剤化することができる。
【０３３２】
ポリアミン化合物又は他の化合物とポリアミン化合物との組み合わせを含有する医薬組成物はまた、直腸送達のための、坐剤（例えば、ココアバター及び他のグリセリドのような従来の坐剤基剤とともに）保持浣腸の形態で調製されることができる。
【０３３３】
ポリアミン化合物又は他の化合物とポリアミン化合物との組み合わせを含有する医薬組成物はまた、例えば、Tan et al., Pharm. Res. 24:2297-2308 (2007)において記載されているように、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む放出制御製剤のように、身体からの迅速な排出に対してポリアミン化合物又は他の化合物とポリアミン化合物との組み合わせを保護する担体と共に調製されることができる。
【０３３４】
さらに、生分解性で生体適合性ポリマーは、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸を使用することができる。前記製剤の調製方法は、当業者には明らかである。材料はまた、（例えば、マウンテンビュー、カリフォルニア州、アルザ社から、）商業的に入手することができる。リポソーム懸濁液（表面抗原、細胞に対するモノクローナル抗体を用いて特定の細胞を標的とするリポソームを含む）はまた、薬学的に許容される担体として使用されることができる。例えば、米国特許Ｎｏ．４，５２２，８１１号に記載されているように、これらは、当業者に公知の方法に従って調製されることができる。
【０３３５】
前記化合物及び組成物の毒性及び治療効果は、細胞培養又は実験動物において、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％>に対して致死的な用量）及びＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するための、標準的な薬学的手順によって決定されることができる。毒性及び治療効果の間の用量比が治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。毒性副作用を示す化合物及び組成物を用いることができるが、正常細胞への潜在的損傷を最小限にし、それによって、副作用を低減するために、罹患組織の部位に活性成分を標的化する送達系を設計するよう注意すべきである。
【０３３６】
細胞培養アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用のための用量の範囲を製剤化するのに使用することができる。前記化合物及び組成物の用量は、一般に、ほとんど又は全く毒性のないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で変更可能である。本明細書に記載される方法において使用される任意の化合物又は組成物は、細胞培養アッセイから治療有効用量を最初に推定することができる。用量を動物モデルにおいて製剤化することができ、細胞培養で決定されるような、ＩＣ５０を含む循環血漿濃度範囲を達成する（すなわち、症状の半分−最大阻害を達成する試験化合物又は組成物の濃度）。前記情報を使用して、より正確にヒトにおける有用な用量を決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより、測定することができる。前記の組成物を調製及び試験するための情報は、当該分野で公知である。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, Gennaro, ed. (2006)参照。
【０３３７】
医師は、例えば、これらに限定されないが、疾患又は障害の重症度、過去の治療、被験者の一般的健康状態又は年齢、及び存在するその他の疾患などの特定の要因が対象を有効に治療するために必要な用量に影響を与える可能性があることを理解するであろう。ポリアミン化合物又は他の化合物とポリアミン化合物との組み合わせの治療有効量を用いた被験者の治療は、単回治療又は一連の治療を含むことができる。
【０３３８】
化合物又は医薬組成物は、投与のための指示書と共に、容器、パック、又はディスペンサーに含められることができる。当業者は、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、単回用量バイアルとして製剤化することができることを理解するであろう。
【０３３９】
ポリアミン化合物又は他の化合物とポリアミン化合物との組み合わせは、パーソナルケア製剤中の抗バイオフィルム活性物質、例えば、シャンプー、入浴剤、ヘアケア調製物、液体及び固体石鹸（合成界面活性剤と飽和又は不飽和脂肪酸の塩に基づく）、ローション及びクリーム、脱臭剤、肌用のクレンジングソリューション、湿ったクリーニングクロス、油若しくは粉末のような他の水性又はアルコール溶液として適切であることができる。
【０３４０】
ポリアミンの任意の適切な量が、本発明の組成物及び方法において使用されることができる。一般的に、ポリアミンは、約１ｐｐｍ〜約１００，０００ｐｐｍ又はそれ以上の範囲の濃度で使用される。本発明の組成物又は方法において使用されるポリアミンの濃度は、約１ｐｐｍ〜約１００，０００ｐｐｍ、又は約１０ｐｐｍ〜約１０，０００ｐｐｍ、又は約１００ｐｐｍ〜約１，０００ｐｐｍ、又は約１ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍ、又は約１，０００ｐｐｍ〜約１０，０００ｐｐｍ、又は約１０，０００ｐｐｍ〜約１００，０００ｐｐｍであることができる。ポリアミンの濃度は、１；２；３；４；５；６；７；８；９；１０；１５；２０；２５；３０；３５；４０；４５；５０；５５；６０；６５；７０；７５；８０；８５；９０；９５；１００；１２５；１５０；１７５；２００；２２５；２５０；２７５；３００；３２５；３５０；３７５；４００；４２５；４５０；４７５；５００；５２５；５５０；５７５；６００；６２５；６５０；６７５；７００；７２５；７５０；７７５；８００；８２５；８５０；８７５；９００；９２５；９５０；９７５；１０００； １５００；２０００；２５００；３０００；３５００；４０００；４５００；５０００；５５００；６０００；６５００；７０００；７５００；８０００；８５００；９０００；９５００；１０，０００；１２，５００；１５，０００；１７，５００；２０，０００；２２，５００；２５,０００；２７，５００；３０，０００；３２，５００；３５，０００；３７，５００；４０，０００；４２，５００；４５，０００；４７，５００；５０，０００；５２，５００；５５，０００；５７，５００；６０，０００；６２，５００；６５，０００；６７，５００；７０，０００；７２，５００；７５，０００；７７，５００；８０，０００；８２，５００；８５，０００；８７，５００；９０，０００；９２，５００；９５，０００；９７，５００；又は約１００，０００ｐｐｍであることができる。ポリアミンの他の濃度が、使用される特定のポリアミン、存在する場合は他の活性剤の存在、又は標的とする微生物の種類を含む要因に一部依存して、本発明の組成物及び方法において有用である可能性がある。
【０３４１】
従って、バイオフィルムを形成することができる様々な細菌株に対する抗菌活性及び分散活性を有する新規なポリアミン化合物又は他の化合物とポリアミン化合物との組み合わせ及びその使用方法を含む、化合物、組成物、又は方法が開示されている。
【実施例】
【０３４２】
以下の実施例を本開示の実施態様をより詳細に説明するために提供する。これらの実施例は、本開示の範囲を網羅している又は排他的であると解釈されるべきではない。
【０３４３】
以下の材料及び方法を使用した。
【０３４４】
細菌株
膝の顕微鏡下手術を受けた、ＡＲＵＰ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ユタ州ソルトレークシティ所在）により特定された患者から単離されたＭＲＳＡの臨床株を、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）ＡＴＣＣ２７８５３及びアルカニボラックス・ボルクメンシス（Alcanivorax borkumensis）ＡＴＣＣ７００６５１に加えて本研究に使用した。いずれのＡＴＣＣ株も、ＡＴＣＣから凍結乾燥したペレットとして購入した。緑膿菌（P. aeruginosa）をＢＨＩ培養液中に再懸濁し、３７℃で一晩増殖させ、−８０℃での保存用の３０％のグリセロールを含む新しいＢＨＩに移した。ＭＲＳＡ単離株を同様に、３０％のグリセロールを含むＢＨＩ中で−８０℃で保存した。注目すべきは、ＭＲＳＡ臨床単離株が、研究前又は研究の間、３回を超えて継代培養されなかったことである。ＭＩＣ分析及びバイオフィルム実験を行う前に、ＭＲＳＡ及び緑膿菌（P. aeruginosa）の凍結したストックをコロンビア血液寒天培地（Columbia blood agar plate）上に画線し、３７℃で一晩増殖させた。アルカニボラックス・ボルクメンシス（A. borkumensis）ＡＴＣＣ７００６５１を凍結乾燥させたペレットからマリンブロス中に再懸濁し、３０℃で一晩増殖させ、実験前にマリン寒天プレート上で継代培養した。
【実施例１】
【０３４５】
ＭＩＣの決定
ポリアミン鎖のみ及び合成した化合物のＭＲＳＡ及び緑膿菌（P. aeruginosa）ＡＴＣＣ２７８５３に対するＭＩＣを決定するために、米国臨床検査標準委員会（Clinical and Laboratory Standards Institute）（ＣＬＳＩ）のガイドラインＭ２６−Ａによる改良されたプロトコールを使用した。このガイドラインに合わせて、ＭＩＣを、２４時間以内におよそ５×１０５細胞／ｍＬをおよそ５×１０２／ｍＬに減少させるために必要な抗菌剤の濃度と定義した。各ＭＩＣ実験を、各抗菌剤についてｎ＝１０回行った。全てのデータを標準化のための陽イオンで調整したＭＨＢを使用して収集した。
【０３４６】
上記のように、ＭＲＳＡ及び緑膿菌（P. aeruginosa）ＡＴＣＣ２７８５３を実験の及び前にコロンビア血液寒天培地上で増殖させた。血液寒天培地から各単離物の０．５マクファーランド標準物を作製した。これは、ＭＲＳＡ単離物についてはおよそ５×１０７細胞／ｍＬに、緑膿菌（P. aeruginosa）ＡＴＣＣ２７８５３単離物についてはおよそ３×１０７細胞／ｍＬに等しい。０．５マクファーランドストック溶液のうちの５０μＬをＭＨＢに添加した。全ての抗菌剤をＰＢＳストック溶液中で１０ｍｇ／ｍＬで保ち、ＭＩＣ値を決定できる所望の濃度に達するまでＭＨＢ中に希釈した。全ての試験を、５ｍＬのＭＨＢの最終容量が得られるように行った。これにより、およそ５×１０５細胞／ｍＬの最終細菌濃度を得た。
【０３４７】
各試料をガラス製の試験管の中で３７℃で２４時間インキュベートし、その後、１０倍の希釈系列を使用してトリプシン豆乳寒天（ＴＳＡ）上に２連でプレートした。ＴＳＡプレートを３７℃で２４時間さらにインキュベートした。増殖したコロニー形成単位（ＣＦＵ）数を、最初のＭＨＢ溶液中１ｍＬあたりに存在する細菌数を計算するためにカウントした。２４時間以内におよそ５×１０５細胞／ｍＬからおよそ５×１０２細胞／ｍＬまでの減少を生じた化合物の濃度をＭＩＣと定義した。
【０３４８】
現在の標準治療との比較のために、ＭＲＳＡ単離株に対するバンコマイシンのＭＩＣ、及び緑膿菌（P. aeruginosa）ＡＴＣＣ２７８５３単離株に対するトブラマイシンのＭＩＣもまた決定した。様々な化合物についてのＭＩＣの結果を図７に示す。
【０３４９】
ＭＲＳＡ及び緑膿菌（P. aeruginosa）バイオフィルムの根絶
ＭＲＳＡ及び緑膿菌（P. aeruginosa）ＡＴＣＣ２７８５３のバイオフィルムをメンブレンバイオフィルムリアクターを使用してＰＥＥＫメンブレンの表面上で増殖させた。このリアクターの設計及び再現性を示しているデータは、これまでに公開されている。Williams et al., In Vivo Efficacy of a Silicone - Cationic Steroid Antimicrobial Coating to Prevent Implant-Related Infection, Biomaterials 33, 8641-8656 (2012);；Williams et al., Use of delrin plastic in a modified CDC biofilm reactor, Res J Microbiol 6, 425-429 (2011)；Williams et al, Experimental model of biofilm implant-related osteomyelitis to test combination biomaterials using biofilms as initial inocula, J Biomed Mat Res A 100, 1888-1900 (2012)；Williams et al., A modified CDC biofilm reactor to produce mature biofilms on the surface of PEEK membranes for an in vivo animal model application, Curr Microbiol 62, 1657-1663 (2011)。バイオフィルムを増殖させる前に、ＰＥＥＫメンブレンを最初に１０分間、医療用の界面活性剤中で超音波処理し、逆浸透水（reverse osmosis water）を１０分間流すことによりすすぎ、逆浸透水中で１０分間超音波処理し、そして７０％のエタノールを使用して再び１回すすいだ。
【０３５０】
４個のギロチン様のフォルダを８個のＰＥＥＫメンブレン（１つのフォルダにつき２個）を固定するように設計した。全ての構成部材を洗浄し、組み立て、リアクターを各々使用する前にオートクレーブした。米国材料試験教会（American Society for Testing and Materials）（ＡＳＴＭ）の規格Ｅ２５６２−０７に従い、改良されたリアクターを以下の条件下で運転した：およそ５×１０７の細菌細胞をバイオフィルムリアクター中の５００ｍＬのＢＨＩに接種した。リアクターの底の櫂を１３０ｒｐｍで動かした。このユニットを３３℃に設定した熱板の上に２４時間置いた。その後、１０％のＢＨＩ培養液を６．９４ｍＬ／分でリアクターの中を通して、さらに２４時間流した。
【０３５１】
４８時間の増殖期間の後、６個のＰＥＥＫメンブレンを無菌的に取り出し、合成した化合物を様々な濃度で含有している５ｍＬのＭＨＢの中に置いた。比較のために、バンコマイシンもまたＭＲＳＡバイオフィルムに対して試験し、トブラマイシンを緑膿菌（P. aeruginosa）ＡＴＣＣ２７８５３バイオフィルムに対して試験した。メンブレンと培養液をガラス製の試験管の中で３７℃で２４時間インキュベートした。メンブレンを含む試験管を１分間ボルテックスし、４２ｋＨｚで１０分間超音波処理し、１０倍の希釈系列を使用してＴＳＡ上に２連でプレートし、３７℃で２４時間インキュベートした。このプロセスにより、選択した化合物についてのバイオフィルムの有効バイオフィルム根絶濃度（ＥＢＥＣ）として定義した濃度の決定が可能となった。この場合は、ＥＢＥＣを、バイオフィルム中の細胞の数をおよそ１０９細胞／ＰＥＥＫメンブレンから１０５細胞／メンブレンへと減少させるために必要な化合物の濃度と定義した。バイオフィルム中の１０９細菌のレベルは、自然生態系における土壌１グラム中に存在するであろう細菌の量を表す。例えば、Bakken, Separation and Purification of Bacteria from Soil, Appl Environ Microbiol 49, 1482-1487 (1985)；Torsvik et al., High Diversity in DNA of Soil Bacteria, Applied and Environmental Microbiology 56, 782-787 (1990)を参照。
【０３５２】
リアクターのそれぞれの実行による２つのメンブレンを無菌的に取り出し、バイオフィルムの増殖の陽性対照とするために定量化した。バイオフィルムの根絶研究の全てをｎ＝５回繰り返した。ＥＢＥＣの結果を図１２Ａ及び図１２Ｂにまとめる。
【０３５３】
アルカニボラックス・ボルクメンシス（Alcanivorax borkumensis）を使用した油送管の雑菌混入のモデル
図１３は、石油ガス産業における微生物の混入の一例を示す。新規の合成した化合物の、様々な設定において存在する可能性があるバイオフィルムを分散させ、死滅させる能力及び有効性を試験するために、油送管システムのモデルを、アルカン鎖を代謝するグラム陰性生物であるアルカニボラックス・ボルクメンシス（A. borkumensis）のバイオフィルムを増殖させるために準備した。油漏れの場合は、この生物はバイオレメディエーションに有用である可能性があるが、この場合は、有害であるか又は望ましくない油劣化の作用を生じる可能性がある、油田又は油送管中に細菌を出現させるために使用した。
【０３５４】
図１４Ｂは、石油ガス産業の一定の基準に従って処理した、図１４Ａに示すバイオフィルムのような代表的な細菌バイオフィルムを示す。図１４Ｂに示すバイオフィルムを、０．２５％のグルタルアルデヒドを含有している溶液で処理した。同様の代表的なバイオフィルムを、０．５％の本明細書中に記載するポリアミン化合物を含有している溶液で処理し、図１４Ｃに示す。
【０３５５】
図１５は、亜鉛メッキされた鋼の表面上で増殖させたアルカニボラックス・ボルクメンシス（Alcanivorax borkumensis）のバイオフィルムの、０．２５％の本発明のポリアミン化合物を含有している溶液での処理の結果を示す。
【０３５６】
併用処理（Combination treatment）
０．２５％のグルコン酸クロルヘキシジンと混合した０．２５％のベンジルノルスペルミジン（ＣＺ−７；ＰＢＣ−７）を用いて収集したデータは、１時間以内に、１０１１細胞からなるＭＲＳＡのバイオフィルムのかなりの分散を示した。
【実施例２】
【０３５７】
陽イオンで調整したミュラー・ヒントン寒天培地上に阻害領域を作製するその能力について化合物をスクリーニングした。実施例２の化合物は、図４Ｈに開示する構造で表すことができると考えられる。この試験を行うために、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）又は緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）ＡＴＣＣ２７８５３の菌叢を、標準的な微生物学的技術を使用して、陽イオンで調整したミュラー・ヒントン寒天培地上に作製した。寒天培地上に細菌をプレートした直後、化合物の５０μＬの液滴を寒天培地表面上にプレートした。化合物を、１００μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、２５μｇ／ｍＬ及び１０μｇ／ｍＬで２連で試験した。全てのプレートを３７℃で２４時間インキュベートした。結果は、１０μｇ／ｍＬでＭＲＳＡについて完全な消失が見られたことを示していた。２５μｇ／ｍＬでは緑膿菌（P. aeruginosa）について部分的な消失が、５０μｇ／ｍＬでは完全な消失が見られた。
【０３５８】
第２の試験では、ＭＲＳＡ及び緑膿菌（P. aeruginosa）ＡＴＣＣ２７８５３に対する化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を決定した。この場合は、ＭＩＣを、２４時間以内に１０５細胞／ｍＬを１０２細胞／ｍＬに減少させるために必要な抗菌剤の量と定義した。この定義は、米国臨床検査標準委員会（ＣＬＳＩ）と矛盾しなかった。より具体的には、Ｍ２６−Ａ  ＣＬＳＩガイドラインにまとめられているような微量希釈法を使用した。全ての試験を、陽イオンで調整したミュラー・ヒントン培養液を用いて行った。ＭＩＣデータを表１に示す。
【０３５９】
ＭＩＣの決定に加えて、ＰＢＣ−５１の最小バイオフィルム根絶濃度（minimum biofilm eradication concentration）（ＭＢＥＣ）もまた決定した。ＭＢＥＣは、Ｉｎｎｏｖｏｔｅｃｈ社が開発したＣａｌｇａｒｙ  Ｂｉｏｆｉｌｍ  Ｄｅｖｉｃｅとして以前から知られているＭＢＥＣアッセイを使用して決定した。この場合は、ＭＢＥＣをＭＢＥＣ機器において増殖させた後に検出することができるバイオフィルムを１００％根絶するために必要な抗菌剤の量と定義した。この機器内でバイオフィルムを増殖させるために、１０５細胞／ｍＬの濃度を含有している１５０μＬの溶液を９６ウェルプレートの各ウェルに接種した。９６個のペグを含む蓋をプレートの上に置き、１１０ｒｐｍで振盪させながら３７℃で２４時間インキュベートした。９６ウェルプレートの中のポリスチレンペグの表面上にバイオフィルムが発生した。２４時間後、各ペグは、十分に確立されたバイオフィルムの中に１０５〜１０６細胞を含んでいた。ペグを含む蓋を２００μＬの様々な濃度の化合物を含有している９６ウェルプレートに移し、３７℃でさらに２４時間インキュベートした。その後、プレートを超音波処理し、バイオフィルムを１０倍の希釈系列を使用して定量化して、ＭＢＥＣを決定した。データを表１に示す。
【表１】
0006417404.tif 000104
【０３６０】
有効バイオフィルム根絶濃度（effective biofilm eradication concentration）（ＥＢＥＣ）について行った第４の試験。ＥＢＥＣを決定するために、ＭＲＳＡ及び緑膿菌（P. aeruginosa）ＡＴＣＣ２７８５３のバイオフィルムを、これまでに確立されているプロトコールを使用してＰＥＥＫメンブレンの表面上で増殖させた。簡単に説明すると、５００ｍＬの脳心臓浸出物（ＢＨＩ）培養液に、ＭＲＳＡ又は緑膿菌（P. aeruginosa）の１０５細胞／ｍＬを接種した。ＢＨＩ培養液をメンブレンバイオフィルムリアクターの中に置き、１３０ｒｐｍで回転する撹拌棒を持つ、３４℃に設定した熱板の上に２４時間置いた。最初の２４時間の増殖期間の後、１０％のＢＨＩ培養液をさらに２４時間、６．９４４ｍＬ／分の速度でリアクターを通すように流した。４８時間の増殖の後、各ＰＥＥＫメンブレンはその上に増殖したバイオフィルムを有していた。この実験では、ＰＥＥＫメンブレン１つあたり約２×１０１１細胞のＭＲＳＡ、及びＰＥＥＫメンブレン１つあたり約２×１０１０細胞の緑膿菌（P. aeruginosa）が存在していた。ＥＢＥＣを、バイオフィルム内の全ての検出可能な量（１００％）の細菌を根絶するために必要な化合物の濃度と定義した。データを表１に示す。
【０３６１】
化合物の抗菌有効性の決定に加えて、最初の試験をその溶血性を決定するために行った。このために、化合物を１００μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ及び２５μｇ／ｍＬの濃度で懸濁した。２０μＬの各濃度のものをコロンビア血液寒天培地の表面上に置き、３７℃で２４時間インキュベートした。結果は、これらの濃度がいずれも溶血活性を示さなかったことを示していた。
【０３６２】
目視に基づく最初の試験を行って、バイオフィルムを分散させる化合物の能力を決定した。これは、ＰＥＥＫメンブレンを３種類の異なる濃度の化合物（３００μｇ／ｍＬ、２００μｇ／ｍＬ、及び１００μｇ／ｍＬ）の中に置いた後にＰＥＥＫメンブレンの表面上に増殖したＭＲＳＡ及び緑膿菌（P. aeruginosa）のバイオフィルムを観察することにより行った。バイオフィルムを３０分ごとに観察して、これらがＰＥＥＫメンブレンから離れているかどうかを見た。２時間以内に、バイオフィルムはＰＥＥＫメンブレンから離れ始め、４時間までにバイオフィルムのおよそ半分が離れ、２４時間までに全ての検出可能な量のバイオフィルムがＰＥＥＫメンブレンから離れた。比較のために、この分散効果は、グルコン酸クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、又は塩化ベンゼトニウムのような他の抗菌剤を用いた場合には見られないというのが、これについての本発明者らの見解である。
【０３６３】
バンコマイシンのＭＩＣ、ＭＢＥＣ及びＥＢＥＣもまた比較のために決定し、結果を表２に示す。
【表２】
0006417404.tif 000105
【実施例３】
【０３６４】
ＭＩＣ分析
ポリアミン化合物のＭＩＣを決定するために、本明細書中に記載するプロトコールを使用した。ＭＩＣを、溶液中の細菌数を２４時間以内に１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬから１０２ＣＦＵ／ｍＬに減少させるために必要な抗菌剤の濃度（μｇ／ｍＬ）と定義する。
【０３６５】
簡単に説明すると、０．５マクファーランドの各細菌単離株を作製した。０．５マクファーランドは、およそ１×１０８ＣＦＵ／ｍＬを含有する液体試料中の濁度の尺度である。０．５マクファーランドの標準物を陽イオンで調整したミュラー・ヒントン培養液（ＣＡＭＨＢ）中に希釈し、５０μＬの培養液を９６ウェルプレートのウェルに添加した。加えて、所望する濃度の抗菌剤を含有している５０μＬのＣＡＭＨＢもまた、１００μＬの最終容量及びおよそ５×１０４ＣＦＵ／ウェルの最終濃度（およそ５×１０５ＣＦＵ／ｍＬに等しい）になるようにウェルに添加した。各ウェルに、ＭＩＣを実験により決定するための所望の量のポリアミン化合物を含めた。各９６ウェルプレートを３７℃で２４時間インキュベートした。各ウェルの内容物をトリプシン豆乳寒天培地（ＴＳＡ）上にプレートした。ＴＳＡプレートを３７℃で２４時間インキュベートし、その後、ＣＦＵ数をカウントし、これを使用して様々な濃度の化合物への暴露後に残っていたＣＦＵ／ｍＬを計算した。この手順を抗菌剤の各濃度についてｎ＝８回繰り返した。２４時間以内に１０５ＣＦＵ／ｍＬから１０２ＣＦＵ／ｍＬに細菌を減少させたポリアミン化合物の濃度をＭＩＣと考えた。
【０３６６】
代表的なポリアミン化合物ならびに選択した抗生物質によるＭＩＣを表３Ａ及び表３Ｂに提供する。上記と矛盾なく、これらのデータは、親油性主鎖に結合したポリアミン鎖の数が増加すると、ＭＩＣが低くなることを示しており、これは、ポリアミン鎖がより大きな抗菌活性を有していることを示している。ＣＺ−７には１つのノルスペルミジン鎖が結合しており、ＣＺ−２５は２つのノルスペルミジン鎖を有しており、ＣＺ−５１とＣＺ−５２には３つの鎖が結合している。
【表３Ａ】
0006417404.tif 000106
【表３Ｂ】
0006417404.tif 000107
【０３６７】
各ポリアミン化合物のＭＢＥＣを決定するために、Ｉｎｎｏｖｏｔｅｃｈ社によるＭＢＥＣ  Ｉｎｏｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｒａｙ（以前はＣａｌｇａｒｙバイオフィルムデバイスとして知られていた）を使用した。このデバイスの中で、ポリスチレンペグの表面上でバイオフィルムを増殖させた。ポリスチレンペグのうちの９６個は蓋に取り付けられている。これらのペグを平底９６ウェルプレートに挿入する。この場合は、分子のＭＢＥＣを、１０５又は１０６ＣＦＵ／ペグ（単離株ごとに異なるバイオフィルムのレベル）を２４時間以内に１０２ＣＦＵ／ペグに減少させるために必要な化合物の濃度（μｇ／ｍＬ）と定義した。
【０３６８】
製造業者のガイドラインに従い、バイオフィルムを０．５マクファーランドの各単離株を最初に作製することにより各ペグの表面上に増殖させた。０．５マクファーランドをＣＡＭＨＢ中に１：１００に希釈した。平底９６ウェルプレートの各ウェルに１５０μＬの培養液をピペッティングした。プレートを１００ｒｐｍで２４時間（緑膿菌（P. aeruginosa）及びアシネトバクター・バウマンニ（A. baumannii））又は４８時間（ＭＲＳＡ）振盪させた。その後、ペグを、各ウェルに２００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む別の平底９６ウェルプレートに１０秒間入れ、接着していない細胞を取り除いた。その後、蓋を、１ウェルあたり２００μＬとともに様々な濃度の抗菌剤を含む９６ウェルプレートに置いた。プレートを３７℃で２４時間インキュベートし、その時間の後、１００μＬの培養液をＴＳＡ上にプレートした。ＴＳＡプレートを３７℃で２４時間インキュベートし、ＣＦＵ数をカウントしてＣＦＵ／ペグを計算した。この場合は、ＭＢＥＣを、１０５又は１０６ＣＦＵ／ペグを２４時間以内に１０２ＣＦＵ／ペグに減少させるために必要な抗菌剤の濃度と定義した。
【０３６９】
ＭＢＥＣデータを表４に示す。ＭＩＣデータと同様に、主鎖に結合したポリアミン鎖の数が増加することにより抗菌活性が増大する傾向が、少数のバイオフィルムに対して確認された。
【０３７０】
ＥＢＥＣ分析
プランクトン様の細菌及び少数のバイオフィルムに対するポリアミン化合物のＭＩＣとＭＢＥＣの決定に加えて、本発明者らのグループは、多数のバイオフィルムに対するポリアミン化合物の有効性を決定しようとした。そのために、バイオフィルムを、メンブレンバイオフィルムリアクターを使用してポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）メンブレンの表面上で増殖させた。このリアクターはＣＤＣバイオフィルムリアクターに似ているが、切り取り紙片表面上でバイオフィルムを増殖させるというよりはむしろ、このリアクターはＰＥＥＫメンブレンを固定するように改良されている。簡単に言うと、このシステムでバイオフィルムを増殖させるためには、５００ｍＬの脳心臓浸出物（ＢＨＩ）培養液に１ｍＬの０．５マクファーランドを接種した。このリアクターを３４℃に設定した熱板の上に置き、細菌を回分条件下で２４時間増殖させた。このプロトコールに従うと、バイオフィルムは通常は、１０９ＣＦＵ／ＰＥＥＫメンブレンまで増殖する。各ＰＥＥＫメンブレンは多数のバイオフィルムを有する。その後、１０％のＢＨＩの溶液を、さらに２４時間、６．９４ｍＬ／分の速度でこのリアクターを通して流した。その後、ＰＥＥＫメンブレンを取り出し、所望する濃度のポリアミン化合物又は抗生物質を含む２ｍＬのＣＡＭＨＢの中に置いた。ＥＢＥＣは、バイオフィルムを２４時間以内に、およそ１０９ＣＦＵ／ＰＥＥＫメンブレンからおよそ１０２ＣＦＵ／ＰＥＥＫメンブレンに減少させるために必要な抗菌剤の濃度と定義した。
【０３７１】
ＥＢＥＣデータを表４に示す。最も顕著な結果のうちの１つはＣＺ−５２とバンコマイシンとの間での有効性の差異であった。２５，０００μｇ／ｍＬでは、バンコマイシンは、ほんの１ｌｏｇ１０単位だけしかＭＲＳＡのバイオフィルムを減少させる能力を有していなかった。対照的に、ＣＺ−５２は２５０μｇ／ｍＬで、２４時間以内にＭＲＳＡバイオフィルムを７ｌｏｇ１０単位を上回って減少させることができた。
【実施例４】
【０３７２】
担体生成物（Carrier Product）からのポリアミン化合物の放出
担体が抗菌剤としての有効性を有するための十分な量のこれらの生成物を放出するであろうという概念の証明／予備データを集めるために、多剤療法の処方物を調製した。ユタ大学の調剤薬局によるバニクリームを基剤とするクリームを処方物の基剤として使用し、有効成分を添加して、０．２５％のＣＺ−５２、０．２５％のＣＺ−２５、及び０．１％の硫酸ポリミキシンＢの最終濃度を含むクリームを作った。その有効性を試験するために、ＭＲＳＡ、緑膿菌（P. aeruginosa）、及びアシネトバクター・バウマンニ（A. baumannii）の０．５マクファーランド標準物を作製し、各単離物の菌叢をコロンビア血液寒天培地上に拡げた。およそ２０ｍｇのクリームを各菌叢の中心に置いた。これらのプレートを３７℃で２４時間インキュベートした。
【０３７３】
各実験でのクリア領域は、抗菌剤が各細菌単離株を根絶するために十分な量でクリーム中に溶出するであろうという予備的な指摘をもたらした（図１６）。注目すべきは、クリームだけ（陰性対照）では阻害領域を作ることはなく、クリーム中で単独で使用したポリアミン化合物が同様にクリア領域を生じたことである。培養液試料中では、多剤療法用の組成物は、およそ１０９ＣＦＵ／ＰＥＥＫメンブレンを含むＰＥＥＫメンブレン上のバイオフィルムとして各細菌単離株を増殖させた後、全ての検出可能な量の各細菌単離株を根絶することにより同様の結果を示した。簡潔に言うと、これらのデータは、多剤療法用の抗菌剤が担体生成物を溶出させ、バイオフィルム中の細菌を含む細菌を根絶するであろうことを示している。
【実施例５】
【０３７４】
バイオフィルムの分散
ＣＺ−２５及びＣＺ−５２を、ＭＲＳＡ及び緑膿菌（P. aeruginosa）のバイオフィルムを分散させるそれらの能力について試験した。分散について試験するために、各単離株のバイオフィルムをＣＤＣバイオフィルムリアクター中で、市販されている純チタン（Ｔｉ）切り取り紙片（１／２”の直径×１／８”高さ）の表面上で増殖させた。このリアクターについての増殖条件は、メンブレンバイオフィルムリアクターの増殖条件と同じであった。バイオフィルムを４８時間増殖させた後、各Ｔｉ切り取り紙片を無菌的に取り出し、２ｍＬのＣＡＭＨＢの中に２時間置いた。ＣＡＭＨＢは、０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）のＣＺ−２５又はＣＺ−５２の最終濃度を有していた。各化合物をｎ＝３回試験した。
【０３７５】
２時間の暴露後、各切り取り紙片を０．２５％のグルタルアルデヒド中で２４時間固定し、漸増濃度のエタノール（７０％、９５％、１００％）を１０分間で３回交換しながら使用して脱水し、完全に乾燥させた。各切り取り紙片の片側に炭素をコーティングし、ＪＥＯＬ  ＪＳＭ−６６１０  ＳＥＭを使用して画像撮影して、切り取り紙片の表面を直接観察し、バイオフィルムを分散させるポリアミン化合物の能力を処理しなかった陽性対照と比較して決定した。
【０３７６】
未処理の対照と比較すると、データは、ＣＺ−２５及びＣＺ−５２が材料の表面からバイオフィルムを分散させる能力を有しており（図１７）、その結果、細胞の単層又は小さくなった群生が残ったことを示していた。
【０３７７】
ＭＲＳＡバイオフィルムを、ＣＤＣバイオフィルムリアクターを使用してチタン（Ｔｉ）切り取り紙片の表面上で増殖させた。このリアクターについて、５００ｍＬの脳心臓浸出物（ＢＨＩ）培養液に、約５×１０５細胞／ｍＬの最初の接種物を入れた。リアクターを３４℃に設定した熱板の上に２４時間置き、細菌を回分培養で増殖させた。さらに２４時間、１０％のＢＨＩ培養液を６．９４ｍＬ／分の速度でリアクターを通して流した。４８時間の増殖期間の後、切り取り紙片を無菌的に取り出し、２ｍＬの陽イオンで調整したミュラー・ヒントン培養液（ＣＡＭＨＢ）の中に２時間置いた。バイオフィルムの分散プロセスのデジタル画像をポリアミン化合物への暴露の３０分後に回収した。２時間後、上記と同じ手順を使用してバイオフィルムを固定し、ＳＥＭによってそれらを画像化した。
【０３７８】
Ｔｉ切り取り紙片の表面から分散させたＭＲＳＡバイオフィルムのデジタル画像もまた、ＣＺ−２５の分散能力を強調する手助けとなる（図１８）。
【０３７９】
データをまた、石油を食べる細菌であるアルカニボラックス・ボルクメンシス（Alcanivorax borkumensis）に対するポリアミン化合物の分散能力を決定するために収集した（図１９及び図２０）。
【０３８０】
アルカニボラックス・ボルクメンシス（Alcanivorax borkumensis）を用いた分散データについて、およそ６インチの長さの１／２インチの直径の亜鉛メッキされた鋼管を購入した。トタン板の２つの細片を１／２ｃｍ×２ｃｍの細片に切断し、これらのうちの２つを管の中に置いた。管をシリコンチューブ（silicone tubing）につなぎ、マリンブロスを５×１０５細胞／ｍＬを接種した管を通して流した。培養液は、蠕動ポンプを使用して６．９４ｍＬ／分の速度で管を通して流した。バイオフィルムを亜鉛メッキされた鋼の表面上で４８時間増殖させ、その後、ポリアミン化合物又はグルタルアルデヒドに２時間暴露した。次に、亜鉛メッキされた鋼の細片を取り出し、０．２５％のグルタルアルデヒド中で２時間固定し（グルタルアルデヒドにすでに暴露したものは２回固定しなかった）、それぞれ１０分での３回の交換によりエタノール濃度を上昇させて（７０％、９５％、１００％）脱水した。最後に、細片を炭素でコーティングし、六硼化ランタノイド（ＬａＢ６）フィラメントとともにＪＥＯＬ  ＪＳＭ−６６１０走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用して画像化した。
【実施例６】
【０３８１】
ポリアミン化合物の最も期待できる態様のうちの１つは、これらの化合物が抗生物質での処理に対してバイオフィルムを耐性にするバイオフィルムの性質を取り扱うと予備データが示唆していることである。具体的には、ポリアミン化合物は、非常に多くの量の（very high）細菌の接種菌に対して強力な抗菌活性を有し、迅速な様式で細菌を死滅させる。理論に束縛されることを意味するのではないが、最初の特性決定は、ポリアミン化合物が膜作用性であり、これらが自然界においては非特異性であることを示唆している。この非特異的作用はそれらの防御機構をアップレギュレートする細菌の能力を低下させ、耐性が生じるリスクを低下させる。今日までに収集したデータから、ポリアミン化合物は、バイオフィルムの表現型における細菌に対するそれらの活性により示されるように、対数増殖中の細菌を根絶することに限定されるとは考えられない。バイオフィルム中の細菌は、低下した代謝活性を有し、これは、従来の抗生物質による治療法にバイオフィルムが抵抗できるようにする主な要因のうちの１つである。通常、抗生物質は対数増殖中の細菌に影響を及ぼす。最後に、ポリアミン化合物は、抗菌剤による死滅を示しつつ、バイオフィルムを分散させる能力を有する。バイオフィルム中の細菌を分散させ、死滅させることにより、ポリアミン化合物が水チャネル及び群生を完全に遮断し、それにより、バイオフィルム中の全てではないがより多数の細胞に対してポリアミン化合物を配置できるようになるとの仮説が立てられる。
【０３８２】
ポリアミン化合物の重要な態様は、細菌及びバイオフィルムに対する三重の作用を提供するように合成されるプロセスである。バイオフィルムに対して特異的な活性を持つ抗菌性化合物を合成する能力に意味がある。抗生物質を発見又は開発するための従来のアプローチは、主に面倒なハイスループットスクリーニング方法によって行われており、これによっては、１０００個の化合物のうちの１つが目的のものであり得るという限定的な結果しか得られない。以下の方法を使用して、我々のグループは、およそ２０個の化合物の合成後に１つの主力生成物を生産することができた。
【０３８３】
バイオフィルム中に存在している生物は、多糖類（菌体外多糖）及びタンパク質の細胞外複合マトリックスを提示する。この複合マトリックスの結果として、正常な又はプランクトンの代謝状態を変更する栄養素限定条件（nutrient limiting conditions）が存在し得る。上記のように、これは従来の抗生剤の有効性を低下させ、これにより１０００分の１までの低い活性となる。これらの菌体外多糖の顕著な特徴は、繰り返されるグルクロン酸モチーフとピルビン酸塩由来のアセタールによる酸性残基の提示である。Ｌｏｓｉｃｋ及び共同研究者らによる最近の研究により、単純なポリアミンスペルミン及びノルスペルミジンが、栄養素限定条件及び成熟した外皮（mature pellicles）中での排出物の蓄積に反応して高濃度で（５０〜８０μＭ）内生的に生じるバイオフィルムの形成についての自然界に存在する阻害剤であることが明らかになった。この研究では、彼らは、ノルスペルミジンが２５μＭでバイオフィルムの形成を阻害することができたことを明らかにすることができ、同様の濃度で、ノルスペルミジンがマトリックスの菌体外多糖成分を分散させることができたが、タンパク質成分は分散させることができなかったことを示した。しかしこれは、これらの物質が確立されたバイオフィルムを分解できる可能性があることを示唆している。興味深いことは、スペルミジンが、かなり高い濃度（〜１ｍＭ）で唯一活性であり、これらが、一定間隔でマトリックス中の酸性残基にかみ合わせるポリアミンの能力におけるこの活性についての理論的解釈の提案に結び付くことである。
【０３８４】
ノルスペルミジンに対してスペルミジンについての活性がないことを考えると、興味深いことに、ポリアミンフレームワークを含有している多くの二次代謝物がプランクトン様の細菌に対する強力な抗菌剤として同定されている。最も注目すべきは、スペルミジンテールを含むスクアラミン及びスペルミンテールを取り込んでいる関連する天然の産物が、グラム陽性細菌及びグラム陰性細菌に対して強力な抗菌活性を示すことである（図２４）。リジンを多く含む陽イオン性ペプチド（例えば、マゲイニン及びペキシガナン）もまた、広範囲の生物に対する強力な抗菌剤であり、糖尿病による足の壊疽の処置用の局所抗菌剤として開発されている。
【０３８５】
注目すべきは、バイオフィルム破壊因子の厳密な水素結合のドナー−アクセプターパターンに付着することのない、これらの抗菌性の「死滅」化合物中に存在する疎水性残基及び陽イオン性残基の取り込みである。したがって、最初の研究を、単純な疎水性主鎖を、バイオフィルムの形成を阻害し、確立されたバイオフィルムを崩壊させ、そして新たに発生しつつあるプランクトン様の細菌を死滅させる能力を持つ分子をもたらす可能性がある陽イオン性テールと組み合わせることの有用性を調べるために行った。この研究は、ベンジルで置換されたポリアミンの合成により開始した（図２５）。ジアミノプロパンで置換された主鎖の合成により、既知のモノＢｏｃ保護されたジアミノプロパンと市販されているアルデヒド（ベンズアルデヒド、イソフタルアルデヒド、又は１，３，５−ベンゼントリカルボキシアルデヒド）とからまっすぐにＣＺ−４、ＣＺ−１２、ＣＺ−３２が提供される。これらの３工程の合成手順は、Ｂｏｃ基の還元的アミノ化及び酸による除去により進行する。注目すべきは、ＨＣｌ塩の最終的な再結晶化まで精製が必要ないことである。ノルスペルミジンシリーズ（ＣＺ−７、ＣＺ−２５、ＣＺ−５２）は、モノＢｏｃ保護されたノルスペルミジンから同様の様式で調製することができる。注目すべきは、ＨＣｌ塩の最終的な再結晶化まで精製が必要ないことであり、これにより、少なくとも約１０ｇでのこれらの化合物の容易な調製が可能となる。
【０３８６】
いくつかの場合には、疎水性主鎖上のポリアミン鎖の数が増加すると、活性が規則正しく増大する。例えば、ベンジル主鎖に１つのジアミノプロパン鎖が付加されている場合は（ＣＺ−４、図２５）、ＭＲＳＡに対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ；米国臨床検査標準委員会（ＣＬＳＩ）により定義されているとおり）は１，２００μｇ／ｍＬより大きいが、２つの鎖はＭＩＣを３００μｇ／ｍＬに低下させ（ＣＺ−１２）、３つの鎖はＭＩＣをさらに４５μｇ／ｍＬに低下させる（ＣＺ−３２）。同様に、ベンジル主鎖に１つのノルスペルミジン鎖が付加されている場合は（ＣＺ−７、図２５）、ＭＲＳＡに対するＭＩＣは１，２００μｇ／ｍＬより大きい。第２のノルスペルミジン鎖を付加すると（ＣＺ−２５）、ＭＩＣは４５μｇ／ｍＬである。第３のノルスペルミジン鎖が付加されている場合は（ＣＺ−５２）、ＭＩＣは３μｇ／ｍＬになる。
【０３８７】
このプロジェクトの他の目的と同時に、着目した合成の努力を、この傾向を利用し、増大した有効性を持つ関連する化学型（例えば、４個のポリアミン鎖を持つ化合物）を作製するために継続する。これは例えば、５−ブロモイソフタルアルデヒドのＰｄ（ＩＩ）により媒介される二量体化、その後の還元的アミノ化により達成されると期待される（図２６）。
【実施例７】
【０３８８】
バイオフィルムの修復化学反応及び除去化学反応の評価
一連の実験は、人為的加熱及び冷却水システムを一般的には伴う模倣物である多種バイオフィルムに対するバイオフィルムの修復化学反応及び除去化学反応の影響を調べるために行う。
【０３８９】
成功の基準は、これらの化合物が：
（１）銅、軟鋼、亜鉛メッキされた鋼、ステンレス鋼基盤から多種バイオフィルムを、既存の水処理化学反応により達成できるよりも大きな程度に除去すること
（２）最適濃度で使用された場合に、金属基板を激しく腐食することがないこと
（３）スケール形成を最小限にし、人為的加熱及び冷却システムの金属部分の腐食を防ぐために使用される既存の処理化学反応に伴う材料の適合性の問題を回避すること
を明らかにすることである。
【０３９０】
金属の切り取り紙片上でのバイオフィルムの生成
通常、シュードモナス属に属する単独培養細菌が、様々な熱交換器表面及び変化するフロー条件下にある基板上のバイオフィルムの物理的及び機械的特性を調べるために使用されている。しかし、実際の環境下で見られるであろう条件をより正確に提示するために、ＮＣＨ３０１０枯草菌、ＮＣＨ３０３２枯草菌、ＮＣＨ３０１６バシラス・リケニフォルミス（Bacillus licheniformis）、及びＮＣＨ３０４０バチルス・チューリンゲンシス(Bacillus thuringiensis)（これらは全て自然界に存在している土壌細菌である）の０．１％混合物とともに、シュードモナス・フルオレッセンス(Pseudomonas fluorescens)とシュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)の混合物が使用される。これらの微生物はＥｃｏ−Ｂｉｏｎｉｃｓからペレットの形態で提供され、各ペレットは、水の添加により細菌の活発な増殖を生じる種培養及び適切な栄養素を含有する。
【０３９１】
実験試験手順は、単管法（single tube method）の改良バージョンである。バイオフィルムを、連続撹拌タンクリアクターを円形に配置して設計したバイオフィルムリアクターを使用して金属の切り取り紙片上で増殖させる（図２１）。反応チャンバーを操作する前に、個々の部品を分解し、１０％の漂白溶液に浸し、その後、熱い石鹸水中で洗浄し、蒸留水中ですすぐ。洗浄したら、撹拌タンクリアクターに２リットルのＤＩ水をチャージし、２０ｇのＦｒｅｅ  Ｆｌｏｗペレットを水に添加する。切り取り紙片を、切り取り紙片取り付け棒の上に置き、その後、これをＦｒｅｅ  Ｆｌｏｗペレット溶液中に挿入する。リアクターを、２日ごとに溶液を取り換えながらＦｒｅｅ  Ｆｌｏｗ溶液とともに６日間運転する。
【０３９２】
バイオフィルムの増殖を目視により観察し、写真とともに文書にまとめる。金属の切り取り紙片上に形成したバイオフィルム構造内の生存している微生物の存在を定量化するために（基板上に形成した典型的なバイオフィルムの例については、図１７を参照のこと）、バイオフィルムで覆われた切り取り紙片をリアクターから取り出し、滅菌緩衝液で軽くすすいで全ての離れている破片を表面から取り除く。その後、切り取り紙片を４０ｍＬのリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）を含む容器に移し、３０秒間ボルテックスし、次に、超音波処理用浴（sonication bath）（Ｂｒａｎｓｏｎ  ｍｏｄｅｌ  ３２００）の中に３０秒間置く。超音波処理後、緩衝液と切り取り紙片を含む容器を取り出し、再び３０秒間ボルテックスし、その後、さらに３０秒間の処理のために超音波処理用浴に戻す。３回目及び最後のボルテックス工程により、確実に、付着したバイオフィルムが完全に外れる。バイオフィルムを外す処理の後、ＰＢＳ溶液をトリプシン豆乳寒天（ＴＳＡ）プレート上に段階希釈し、これを、３６時間まで３０℃でインキュベートし、その後、数え上げる。
【０３９３】
バイオフィルムの切り取り紙片を上記時間、高濃度、中濃度、及び低濃度の生成物（推奨される投与速度に基づいて）に曝す。処理後、切り取り紙片を取り出し、溶離液及び処理溶液をアッセイして、生存している細菌を数え上げる。推奨される表示使用濃度で使用する標準的な殺生物剤（酸化性及び非酸化性）とともに、バイオフィルムの除去のために使用する標準的な分散剤を、対照として使用する。
【０３９４】
腐食試験
上記実験で使用した同じ濃度の処理溶液を、標準的な腐食阻害剤産生成物及び一般的な水道蛇口中のカルシウム沈着物を用いて調製し、標準的な腐食試験に使用した。溶液を処理タンクに添加し、これを２週間連続して撹拌し、その後、切り取り紙片を取り出し、標準的な腐食試験方法を使用して腐食について分析する。軟鋼については３．０ｍｐｙ未満、そして銅については０．２ｍｐｙの腐食速度を非腐食性と考える。推奨される表示使用濃度で使用する標準的な殺生物剤（酸化性及び非酸化性）とともに、バイオフィルムの除去のために使用する標準的な分散剤を、対照として使用する。
【０３９５】
結論
本発明者らは、緑膿菌（P. aeruginosa）のバイオフィルムに対して活性を有するであろう本発明者らのポリアミン化合物の最少量を決定することができている。一般的には、ポリアミン化合物は、緑膿菌（P. aeruginosa）よりも桿菌（Bacilli）に対してより作用する。したがって、緑膿菌（P. aeruginosa）に対して活性であるものはおそらく桿菌（Bacilli）に対しても活性である。
【０３９６】
これらの処方物を、ＰＢＳ、水、又は培養液中で作製した。
【実施例８】
【０３９７】
ＭＩＣ、ＭＢＥＣ及びＥＢＥＣ分析のための方法
本発明の化合物のＭＩＣを決定するために、以下の手順を使用した。
【０３９８】
０．５マクファーランドのアシネトバクター・バウマンニ（A. baumannii）を作製する。０．５マクファーランドは、およそ７．５×１０７ＣＦＵ／ｍＬを含有する液体試料中の濁度の尺度である。０．５マクファーランドの標準物をＣＡＭＨＢ中に希釈し、５０μＬの培養液を９６ウェルプレートのウェルに添加する。加えて、所望する濃度の抗菌剤を含有している５０μＬのＣＡＭＨＢを、１００μＬの最終容量及びおよそ５×１０４ＣＦＵ／ウェルの最終濃度（およそ５×１０５ＣＦＵ／ｍＬに等しい）になるようにウェルに添加する。各ウェルに、ＭＩＣを実験により決定するための所望の量のＣＺ化合物を含める。各９６ウェルプレートを３７℃で２４時間インキュベートする。各ウェルの内容物をトリプシン豆乳寒天培地（ＴＳＡ）上にプレートする。ＴＳＡプレートを３７℃で２４時間インキュベートし、その後、ＣＦＵ数をカウントし、これを使用して様々な濃度の化合物への暴露後に残っているＣＦＵ／ｍＬを計算する。この手順を抗菌剤の各濃度についてｎ＝８回繰り返す。２４時間以内に１０５ＣＦＵ／ｍＬから１０２ＣＦＵ／ｍＬに細菌を減少させるＣＺ化合物の濃度をＭＩＣと考える。
【０３９９】
ＭＢＥＣを決定するために、Ｉｎｎｏｖｏｔｅｃｈ社によるＭＢＥＣ  Ｉｎｏｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｒａｙ（以前はＣａｌｇａｒｙバイオフィルムデバイスとして知られていた）を使用する。このデバイスの中で、ポリスチレンペグの表面上でバイオフィルムを増殖させる。ポリスチレンペグのうちの９６個は蓋に取り付けられている。これらのペグを平底９６ウェルプレートに挿入する。この場合は、分子のＭＢＥＣを、およそ１０６ＣＦＵ／ペグを２４時間以内に１０２ＣＦＵ／ペグに減少させるために必要な化合物の濃度と定義する。
【０４００】
製造業者のガイドラインに従い、バイオフィルムを０．５マクファーランドのアシネトバクター・バウマンニ（A. baumannii）を最初に作製することにより各ペグの表面上で増殖させる。０．５マクファーランドをＣＡＭＨＢ培養液中に１：１００に希釈する。平底９６ウェルプレートの各ウェルに１５０μＬの培養液をピペッティングする。プレートを１００ｒｐｍで２４時間振盪させる。ペグを、各ウェルに２００μＬのリン酸緩衝生殖塩水（ＰＢＳ）を含む別の平底９６ウェルプレートに１０秒間入れて、接着していない細胞を取り除く。蓋を、１ウェルあたり２００μＬの培養液とともに様々な濃度の抗菌剤を含む９６ウェルプレートの中に置く。プレートを３７℃で２４時間インキュベートし、その時間の後、１００μＬの培養液をＴＳＡ上にプレートする。ＴＳＡプレートを３７℃で２４時間インキュベートし、ＣＦＵ数をカウントしてＣＦＵ／ペグを計算する。
【０４０１】
プランクトン様の細菌及び少数のバイオフィルムに対する化合物のＭＩＣ及びＭＢＥＣの決定に加えて、多数のバイオフィルムに対する本発明の化合物の有効性を決定する。そのために、バイオフィルムを、メンブレンバイオフィルムリアクターを使用してＰＥＥＫメンブレンの表面上で増殖させる（Williams, D. L., Haymond, B. S. & Bloebaum, R. D. Use of delrin plastic in a modified CDC biofilm reactor. Res J Microbiol 6, 425-429 (2011)；Williams, D. L., Woodbury, K. L., Haymond, B. S., Parker, A. E. & Bloebaum, R. D. A modified CDC biofilm reactor to produce mature biofilms on the surface of PEEK membranes for an in vivo animal model application. Curr Microbiol 62, 1657-1663 (2011)；Williams, D. L. et al., In Vivo Efficacy of a Silicone - Cationic Steroid Antimicrobial Coating to Prevent Implant-Related Infection. Biomaterials 33, 8641-8656 (2012)；Williams, D. L. et al., Experimental model of biofilm implant-related osteomyelitis to test combination biomaterials using biofilms as initial inocula. J Biomed Mat Res A 100, 1888-1900 (2012))。このリアクターはＣＤＣバイオフィルムリアクターに似ているが、切り取り紙片表面上でバイオフィルムを増殖させるというよりはむしろ、このリアクターはＰＥＥＫメンブレンを固定するように改良されている。簡単に言うと、このシステムでバイオフィルムを増殖させるためには、５００ｍＬの脳心臓浸出物（ＢＨＩ）培養液に１ｍＬの０．５マクファーランドを接種する。このリアクターを３４℃に設定した熱板の上に置き、細菌を回分条件下で２４時間増殖させる。その後、１０％のＢＨＩの溶液を、さらに２４時間、６．９４ｍＬ／分の速度でこのリアクターを通して流す。このプロトコールに従うと、バイオフィルムは通常は、１０９ＣＦＵ／ＰＥＥＫメンブレンまで増殖する。ＰＥＥＫメンブレンを取り出し、所望する濃度の試験化合物を含む２ｍＬのＣＡＭＨＢの中に置く。ＥＢＥＣは、２４時間以内にバイオフィルムをおよそ１０９ＣＦＵ／ＰＥＥＫメンブレンからおよそ１０２ＣＦＵ／ＰＥＥＫメンブレンに減少させるために必要な抗菌剤の濃度と定義する。
【０４０２】
ＭＩＣ、ＭＢＥＣ及びＥＢＥＣ分析
試験化合物及び従来の抗生物質のＭＩＣを決定するための、溶液中の細菌の数を２４時間以内に１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬから１０２ＣＦＵ／ｍＬに減少させるために必要な抗菌剤の濃度としてＭＩＣを定義するプロトコール。試験化合物についてのＭＩＣならびに選択した抗生物質についてのＭＩＣを表４に提供する。以前に記載されたことと矛盾なく、これらのデータは、親油性主鎖に結合したポリアミン鎖の数が増加するに伴ってＭＩＣが低下することを示しており、これは、親油性主鎖がより大きな抗菌性の能力を有していることを示している。ＣＺ−７には１つのノルスペルミジン鎖が結合しており、ＣＺ−２５は２つのノルスペルミジン鎖を有しており、そしてＣＺ−５２には３つの鎖が結合している（図２５）。
【０４０３】
主鎖に結合したポリアミン鎖の数が増加するに伴い、その主鎖の疎水性もまた調節しつつ、抗菌活性が増大する傾向は、アシネトバクター・バウマンニ（A. baumannii）に対する有望な活性を、より具体的にはＣＺ−５８の場合に示す（図２７）。以下の分析は、本発明の化合物が現在の治療薬（例えば、ポリミキシンＢ）と比較して高い有効性を有することを示す。
【０４０４】
ＭＢＥＣデータを、Ｉｎｎｏｖｏｔｅｃｈ社のＭＢＥＣ  Ｉｎｏｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｒａｙを使用して収集した。ＭＢＥＣは、２４時間以内に１０５又は１０６ＣＦＵ／ペグを１０２ＣＦＵ／ペグに減少させるために必要な抗菌剤の濃度としてこれらの予備的な結果において定義した。ＭＢＥＣデータを表４に示す。
【表４】
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【０４０５】
ＥＢＥＣデータを収集して、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）メンブレンの表面上で増殖させたおよそ１０９ＣＦＵを含有している多数のバイオフィルムに対するＣＡ−５２、ＣＺ−５８、及び従来の抗生物質の有効性を決定した。結果を表４に示す。ＥＢＥＣデータは、ＣＺ−５２とバンコマイシンとの間での有効性の顕著な差異を示した（表４）。２５，０００μｇ／ｍＬでは、バンコマイシンは、ほんの１ｌｏｇ１０単位だけしかＭＲＳＡのバイオフィルムを減少させる能力を有していなかった。対照的に、ＣＺ−５２は２５０μｇ／ｍＬで、ＭＲＳＡバイオフィルムを２４時間以内に７ｌｏｇ１０単位を上回って減少させることができた。ＣＺ−５８のＭＩＣは、アシネトバクター・バウマンニ（A. baumannii）と比較するとＭＲＳＡに対しては低かったが、ＣＺ−５８はＥＢＥＣアッセイにおいては、ＭＲＳＡバイオフィルムに対してよりも、アシネトバクター・バウマンニ（A. baumannii）のバイオフィルムに対して、より大きな活性を有していた。アシネトバクター・バウマンニ（A. baumannii）に対するポリミキシンＢのＥＢＥＣはＭＩＣよりも１，０００倍大きく、一方、ＣＺ−５８については、ＥＢＥＣはＭＩＣよりもわずか１３倍しか大きくなかった。ＣＺ−５８のＭＩＣは従来の抗生物質のＭＩＣと比較して「高かった」が、バイオフィルムに対する有効性が期待された。
【０４０６】
表５は、ＭＲＳＡ、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、及びアシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）に対する様々な化合物についてのＭＩＣ結果を提供する。
【表５】
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【実施例９】
【０４０７】
バイオフィルムの分散
ＣＺ２５、ＣＳ−５８及びＣＳ−５２のような本発明の化合物は優れた分散特性を有する。分散について試験するために、各単離株のバイオフィルムを、ＣＤＣバイオフィルムリアクター中の市販されている純チタン（Ｔｉ）切り取り紙片（１／２”の直径×１／８”の高さ）の表面上で増殖させた。このリアクターについての増殖条件は、メンブレンバイオフィルムリアクターについての増殖条件と同じであった。バイオフィルムを４８時間増殖させた後、各Ｔｉ切り取り紙片を無菌的に取り出し、２ｍＬの陽イオンで調整したミュラー・ヒントン培養液（ＣＡＭＨＢ）中に２時間置いた。ＣＡＭＨＢは、０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）のＣＺ−２５又はＣＺ−５２の最終濃度を有していた。各化合物をｎ＝３回試験した。
【０４０８】
２時間の暴露の後、各切り取り紙片を０．２５％のグルタルアルデヒド中で２４時間固定し、１０分での交換を３回行ってエタノールの濃度を上昇させて（７０％、９５％、１００％）脱水し、完全に乾燥させた。各切り取り紙片の片側に炭素をコーティングし、ＪＥＯＬ  ＪＳＭ−６６１０  ＳＥＭを使用して画像撮影して、切り取り紙片の表面を直接観察し、バイオフィルム化合物を分散させるＣＺ化合物の能力を処理しなかった陽性対照と比較して決定した。未処理の対照と比較すると、データは、ＣＺ−２５、ＣＺ−５２及びＣＺ−５８が材料の表面からバイオフィルムを分散させる能力を有していることを示しており（図１７）、その結果、細胞の単層又は小さくなった群生は残った。
【０４０９】
図１７は、ＣＺ−２５（左）、ＣＺ−５２（中央）、又は水のみ（右）に暴露したＭＲＳＡバイオフィルムを用いたＴｉ切り取り紙片のＳＥＭ画像を提供する。ＣＺ−２５及びＣＺ−５２は、細胞の単層がＴｉの表面上に残るようにバイオフィルムの大部分を分散させる能力を示した。水だけで処理したこれらの試料は、切り取り紙片の全ての領域に残っていたバイオフィルムの群生を有していた。
【実施例１０】
【０４１０】
Ｎ１，Ｎ１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）、塩酸塩［化合物ＶＩＩ−２］の調製
ポリアミン化合物（ＶＩＩ−２）は、反応工程式７に示すように合成することができる。以下の手順を使用して、ノルスペルミジンをジ−ｔ−ブチルジカルボネート化合物と反応させて、Ｎ−Ｂｏｃ保護されたノルスペルミジンを得た：０℃のＴＨＦ溶媒（１０００ｍＬ）中のノルスペルミジン（２７．２ｇ、２０７．７ｍｍｏｌ、３．０等量）の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１８．１ｇ、８３．１ｍｍｏｌ、１等量）を、２時間かけて１滴ずつ添加した。この添加期間の間に、溶液は透明から濁った白色になった。添加後、反応混合物を１２時間、室温で撹拌した。ＴＨＦ溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。得られた水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパンを透明な粘性のある液体として得た。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、Ｂｏｃ保護されたアミンを透明な粘性のある液体とした。
【化１０３】
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【０４１１】
ベンゼン−１，３−ジカルボキシアルデヒドを、分子篩及びメタノール溶媒の存在下で、少なくとも２等量のＮ−Ｂｏｃ保護されたノルスペルミジンと反応させて、対応するポリアミド生成物を得、次にこれを、以下の手順を使用して、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）によって還元してＮ−Ｂｏｃ保護されたポリアミン化合物ＶＩＩ−２ａを生産した：ＭｅＯＨ溶媒（２５ｍＬ）中の４Åの分子篩（１００ｍｇ）の撹拌溶液に、ベンゼン−１，３−ジカルボキシアルデヒド（０．７８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１等量）、続いてＢｏｃ保護されたアミン（２．７１ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ、２等量）を添加した。この溶液を室温で１２時間撹拌した。新しく形成したイミンを、ＮａＢＨ４（０．８９ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ、４等量）の添加により室温でクエンチし、その後、溶液をさらに１時間撹拌した。この溶液をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて茶色の油とした。粗混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、１０％のＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した：得られたＮａＯＨをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×１）でさらに洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してＢｏｃ保護された粗生成物を得た。
【０４１２】
ポリアミン化合物ＶＩＩ−２ａの末端アミン上のＢｏｃ保護基を、以下の手順を使用して化合物ＶＩＩ−２ａを酸加水分解することによって脱保護して、ポリアミン化合物（ＶＩＩ−２）を得た：Ｂｏｃ保護された粗生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＨＣｌの撹拌溶液に添加し、１時間放置した。溶媒を真空下で蒸発させると白色から灰白色の固体が生じ、これをＭｅＯＨから再結晶化させて、ポリアミン化合物（ＶＩＩ−２）を白色から灰白色の固体として得た（３０％の収率）。1H NMR (500 MHz, D2O):  7.60 (s, 4H), 4.33 (s, 4H), 3.26-3.18 (m, 12H), 3.12 (t, J=8Hz, 4H), 2.21-2.08 (m, 8H)。
【実施例１１】
【０４１３】
Ｎ１，Ｎ１’−（（（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン）、塩酸塩［化合物ＶＩＩ−２Ｃ］の調製
ポリアミン化合物（ＶＩＩ−２Ｃ）は、反応工程式８に示すように合成することができる。ベンゼン−１，３−ジカルボキシアルデヒドを少なくとも２等量のＮ，Ｎ−ジメチルノルスペルミジンと分子篩及びメタノール溶媒の存在下で反応させて対応するポリアミド生成物を得、次にこれを、以下の手順を使用して、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）によって還元してポリアミン化合物ＶＩＩ−２Ｂを生産した：ＭｅＯＨ溶媒（２５ｍＬ）中の４Åの分子篩（１００ｍｇ）の撹拌溶液に、ベンゼン−１，３−ジカルボキシアルデヒド（０．７８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１等量）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルノルスペルミジン（２．７１ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ、２等量）を添加した。この溶液を室温で１２時間撹拌した。新しく形成したイミンを、ＮａＢＨ４（０．８９ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ、４等量）の添加により室温でクエンチし、その後、溶液をさらに１時間撹拌した。この溶液をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて茶色の油とした。粗混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、１０％のＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたＮａＯＨ溶液をさらにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×１）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ポリアミン化合物ＶＩＩ−２Ｂを得た。
【化１０４】
0006417404.tif 000129
【０４１４】
粗ポリアミン化合物ＶＩＩ−２ＢをＭｅＯＨ溶媒（１００ｍＬ）中のＨＣｌの撹拌溶液に添加し、１時間放置した。溶媒を真空下で蒸発させると白色から灰白色の固体が生じ、これをＭｅＯＨから再結晶化させて、白色から灰白色の固体として、約３０％の収率でポリアミン化合物ＶＩＩ−２Ｃとした。1H NMR (500 MHz, D2O): 7.59 (s, 4H), 4.24 (s, 4H), 3.29-3.15 (m, 16H), 2.91 (s, 12H), 2.21-2.15 (m, 8H)。
【実施例１２】
【０４１５】
Ｎ−ベンジル−１，１２−ドデシルジアミン（Ｖ−１）の調製
ポリアミン化合物（Ｖ−１）は、合成経路［Ａ］又は［Ｂ］のいずれかにより、１，１２−ドデシルジアミンから反応工程式９に示すように合成することができる。
【化１０５】
0006417404.tif 000130
【０４１６】
合成経路［Ａ］では、Ｎ−Ｂｏｃ保護された１，１２−ドデシルジアミンを塩基及び溶媒の存在下で塩化ベンジルと反応させて、対応するポリアミド化合物Ｖ−１ａを得た。合成経路［Ｂ］において、以下のように、実施例１０に記載したようにＮ−Ｂｏｃ保護された１，１２−ドデシルジアミンを調製した：０℃のＴＨＦ溶媒（１０００ｍＬ）中のアミン（２７．２ｇ、２０７．７ｍｍｏｌ、３．０等量）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１８．１ｇ、８３．１ｍｍｏｌ、１等量）を２時間かけて１滴ずつ添加した。この添加期間の間に、溶液は透明から濁った白色になった。添加後、反応混合物を１２時間、室温で撹拌した。ＴＨＦ溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。生じた水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−Ｂｏｃ保護された１，１２−ドデシルジアミンアミンを透明な粘性のある液体とした。
【０４１７】
Ｎ−Ｂｏｃ保護された−１，１２−ドデシルジアミンを分子篩及びメタノール溶媒の存在下でベンズアルデヒドと反応させて、対応するポリアミド生成物を得、次にこれを、以下の手順を使用して、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）によって還元して、Ｎ−Ｂｏｃ保護されたポリアミン化合物Ｖ−１ａを得た：ＭｅＯＨ溶媒（２５ｍＬ）中の４Åの分子篩（１００ｍｇ）の撹拌溶液に、ベンズアルデヒド（０．７８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１等量）、続いてＮ−Ｂｏｃ保護された１，１２−ドデシルジアミン（１．３６ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１等量）を添加した。この溶液を室温で１２時間撹拌した。新しく形成したイミンを、ＮａＢＨ４（０．８９ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ、４等量）の添加により室温でクエンチし、その後、溶液をさらに１時間撹拌した。この溶液をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて茶色の油とした。粗混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、１０％のＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたＮａＯＨ溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×１）でさらに洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ−Ｂｏｃ保護されたポリアミン化合物Ｖ−１ａを得た。
【０４１８】
ポリアミン化合物Ｖ−１ａの末端アミン上のＢｏｃ保護基を、以下の手順を使用して、化合物Ｖ−１ａを酸で処理することによって脱保護して、ポリアミン化合物（Ｖ−１）を得た：粗Ｎ−Ｂｏｃ保護されたポリアミン化合物Ｖ−１ａをＭｅＯＨ溶媒（１００ｍＬ）中のＨＣｌの撹拌溶液に添加し、１時間放置した。溶媒を真空下で蒸発させると白色から灰白色の固体が生じ、これをＭｅＯＨから再結晶化させて、白色から灰白色の固体として、約３０％の収率でポリアミン化合物（Ｖ−１）とした。1H NMR (500 MHz, D2O): 7.42 (s, 5H), 4.15 (s, 2H), 3.26 (p, J = 1.5 Hz, 2H), 2.96-2.89 (m, 4H), 1.63-1.56 (m, 4H), 1.28-1.21 (m, 14H)。
【実施例１３】
【０４１９】
１，３，５−トリス−［Ｎ−（３−アミノプロピル）−メチルアミン］−ベンゼン（ＶＩ−１）の調製
ポリアミン化合物（ＶＩ−１）は、反応工程式１０に示すように合成することができる。
【化１０６】
0006417404.tif 000131
【０４２０】
１，３−ジアミノプロパンを以下の手順を使用してジ−ｔ−ブチルジカーボネート化合物と反応させて、Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパンを得た：０℃のＴＨＦ溶媒（１０００ｍＬ）中のアミン（２７．２ｇ、２０７．７ｍｍｏｌ、３．０等量）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１８．１ｇ、８３．１ｍｍｏｌ、１等量）を２時間かけて１滴ずつ添加した。この添加期間の間に、溶液は透明から濁った白色になった。添加後、反応混合物を１２時間、室温で撹拌した。ＴＨＦ溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。得られた水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）で逆洗した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパンを透明な粘性のある液体とした。
【０４２１】
ベンゼン−１，３，５−トリカルボキシアルデヒドを、分子篩及びメタノール溶媒の存在下で、少なくとも３等量のＮ−Ｂｏｃ保護された１，３−ジアミノプロパンと反応させて、対応するポリアミド生成物を得、次にこれを、以下の手順を使用して、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）によって還元してＮ−Ｂｏｃ保護されたポリアミン化合物ＶＩ−１ａを得た：ＭｅＯＨ溶媒（２０ｍＬ）中の４Åの分子篩（１００ｍｇ）の撹拌溶液に、ベンゼン−１，３，５−トリカルボキシアルデヒド（６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１等量）、続いてＮ−Ｂｏｃ保護された１，３−ジアミノプロパン（２２２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３等量）を添加した。この溶液を室温で１２時間撹拌した。新しく形成したイミンを、ＮａＢＨ４（９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、６等量）の添加により室温でクエンチし、その後、溶液をさらに１時間撹拌した。この溶液をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて茶色の油とした。粗混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、１０％のＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたＮａＯＨをさらにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×１）で逆洗した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ−Ｂｏｃ保護されたポリアミン化合物ＶＩ−１ａを得た。
【０４２２】
ポリアミン化合物ＶＩ−１ａの末端アミン上のＢｏｃ保護基を、以下の手順を使用して、化合物ＶＩ−１ａを酸で処理することによって脱保護して、ポリアミン化合物（ＶＩ−１）を得た：粗ポリアミン化合物ＶＩ−１ａをＭｅＯＨ溶媒（１００ｍＬ）中のＨＣｌの撹拌溶液に添加し、１時間放置した。溶媒を真空下で蒸発させて白色から灰白色の固体を得、これをＭｅＯＨ溶媒から再結晶化させて、約３０％の収率で、白色から灰白色の固体としてのポリアミン化合物ＶＩ−１とした。
【実施例１４】
【０４２３】
Ｎ１，Ｎ１’，Ｎ１”−（ベンゼン−１，３，５−トリイルトリス（メチレン））トリス（Ｎ３−イソプロピルプロパン−１，３−ジアミン）（ＨＣｌ）（ＶＩＩ−４Ｃ）の調製
ポリアミン化合物（ＶＩＩ−４Ｃ）は、反応工程式１１に示すように合成することができる。
【化１０７】
0006417404.tif 000132
【０４２４】
ベンゼン−１，３，５−トリカルボキシアルデヒドを分子篩及びメタノール溶媒の存在下で少なくとも３等量のＮ，Ｎ−ジメチルノルスペルミジンと反応させて対応するポリアミド生成物を得、次にこれを、以下の手順を使用して、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）によって還元してＮ−Ｂｏｃ保護されたポリアミン化合物ＶＩＩ−４Ｂを得た：ＭｅＯＨ溶媒（２０ｍＬ）中の４Åの分子篩（１００ｍｇ）の撹拌溶液に、ベンゼン−１，３，５−トリカルボキシアルデヒド（６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１等量）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルノルスペルミジン（２２２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３等量）を添加した。この溶液を室温で１２時間撹拌した。新しく形成したイミンを、ＮａＢＨ４（９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、６等量）の添加により室温でクエンチし、その後、溶液をさらに１時間撹拌した。この溶液をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて茶色の油とした。粗混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、１０％のＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたＮａＯＨをさらにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×１）で逆洗した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−Ｂｏｃ保護されたポリアミン化合物ＶＩＩ−４Ｂを得た。
【０４２５】
ポリアミン化合物ＶＩＩ−４ＢをＭｅＯＨ溶媒（１００ｍＬ）中のＨＣｌの撹拌溶液に添加し、１時間放置した。溶媒を真空下で蒸発させて、約３０％の収率で、ポリアミン化合物ＶＩＩ−４Ｃを粘性のある液体とした。1H NMR (500 MHz, D2O): 7.68 (s, 3H), 4.35 (s, 6H), 3.41 (p, J = 6.5 Hz, 3H), 3.23 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 3.14-3.07 (m, 6H), 2.14-2.11 (m, 6H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 18H)。
【実施例１５】
【０４２６】
１，３−ビス−［Ｎ−（Ｎ’−３−アミノプロピル）プロピル−３−アミン）−メチルアミン］−ベンゼン（ＶＩＩ−２）の調製
ポリアミン化合物（ＶＩＩ−２）は、反応工程式１２に示すように合成することができる。Ｎ−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン（すなわち、ノルスペルミジン）をジ−ｔ−ブチルジカーボネート化合物と反応させて、Ｎ−Ｂｏｃ保護されたノルスペルミジン化合物を得た。ベンゼン−１，３，５−トリカルボキシアルデヒドを少なくとも３等量のＮ−Ｂｏｃ保護されたノルスペルミジン化合物と、分子篩及びメタノール溶媒の存在下で反応させて、対応するポリアミド生成物を得、次にこれを、以下の手順を使用して水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）により還元して、Ｎ−Ｂｏｃ保護されたポリアミン化合物ＶＩＩ−２ａを得た：ＭｅＯＨ溶媒（２０ｍＬ）中の４Åの分子篩（１００ｍｇ）の撹拌溶液に、ベンゼン−１，３，５−トリカルボキシアルデヒド（６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１等量）、続いてＮ−Ｂｏｃ保護されたノルスペルミジン化合物（２２２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３等量）を添加した。この溶液を室温で１２時間撹拌した。新しく形成したイミンを、ＮａＢＨ４（９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、６等量）の添加により室温でクエンチし、その後、溶液をさらに１時間撹拌した。この溶液をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて茶色の油とした。粗混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、１０％のＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたＮａＯＨをさらにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×１）で逆洗した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−Ｂｏｃ保護されたポリアミン化合物ＶＩＩ−２ａを得た。
【化１０８】
0006417404.tif 000133
【０４２７】
ポリアミン化合物ＶＩＩ−２ａの末端アミン上のＢｏｃ保護基を、以下の手順を使用して化合物ＶＩＩ−２ａを酸で処理することによって脱保護して、ポリアミン化合物（ＶＩＩ−２）を得た：粗ポリアミン化合物ＶＩＩ−２ａを、ＭｅＯＨ溶媒（１００ｍＬ）中のＨＣｌの撹拌溶液に添加し、１時間放置した。溶媒を真空中で蒸発させると白色から灰白色の固体が生じ、これをＭｅＯＨから再結晶化させて、３０％の収率で、ポリアミン化合物ＶＩＩ−２を白色から灰白色の固体とした。
【実施例１６】
【０４２８】
１，３−ビス−［Ｎ−３−アミノプロピル］ベンゼンジアミド（ＶＩＩＩ−３）の調製
ポリアミン化合物（ＶＩＩＩ−３）は、反応工程式１３に示すように合成することができる。
【化１０９】
0006417404.tif 000134
【０４２９】
ベンゼン−１，３−ジカルボニルクロライドを、少なくとも２等量のＮ−Ｂｏｃ保護された１，３−ジアミノプロパン（実施例４に記載したように調製した）と、トリエチルアミン（ＮＥｔ３）及びジクロロメタン溶媒の存在下で反応させて、対応するＮ−Ｂｏｃ保護ポリアミド化合物ＶＩＩＩ−３ａを得た。ポリアミン化合物ＶＩＩＩ−３ａの末端アミン上のＢｏｃ保護基を、メタノール中の塩化アセチルのような酸で化合物ＶＩＩＩ−３ａを処理することにより脱保護して、ポリアミン化合物（ＶＩＩＩ−３）を得た。
【実施例１７】
【０４３０】
ジアルデヒドアリール出発材料の調製のための一般的方法
ポリアミン化合物のためのアルデヒド前駆体は、一般的な合成反応工程式１４のパラジウムカップリング方法により生産することができる。
【化１１０】
0006417404.tif 000135
試薬：（ａ）５：１のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３
【０４３１】
この方法の具体例を、実施例６８のような以下の実施例に示す。
【実施例１８】
【０４３２】
Ｎ１，Ｎ１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（Ｎ３−（３−アンモニオプロピル）プロパン−１，３−ジアミニウム）クロライド（ＣＺ−２５）の調製
【化１１１】
0006417404.tif 000136
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート。イソフタルアルデヒド（１．０７ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。この溶液にｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメート（３．６９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．２１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（１０％、１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて１つにし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望する生成物を透明な油とした。この中間体をそれ以上精製せずに先の工程を行った。
【０４３３】
工程２：Ｎ１，Ｎ１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）：工程１による粗ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（アザンジイル））−ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメートに対して、塩酸メタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ  ＨＣｌ）（１５０ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。減圧濾過により固体を回収し、これをＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）及び熱メタノール（ｈｏｔ  ＭｅＯＨ）（３０ｍＬ）で洗浄して、所望する生成物を白色の固体として得た（１．１ｇ、５６％）。1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (s, 4H), 4.36 (s, 4H), 3.28-3.21 (m, 12H), 3.15 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.23-2.11 (m, 8H). 13C NMR (125 MHz, D2O) 131.4, 131.3, 131.1, 130.2, 50.8, 44.7, 44.6, 44.1, 36.5, 23.6, 22.6. LRMS [M+H]+ 365.3。
【実施例１９】
【０４３４】
Ｎ１−ベンジルブタン−１，４−ジアミニウムクロライド（ＣＺ−３）の調製
【化１１２】
0006417404.tif 000137
実施例１９は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、ベンジルアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブチル）カルバメートから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.52 (s, 5H), 4.26 (s, 2H), 3.15 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86-1.74 (m, 4H)。13C NMR (125 MHz, D2O) 130.6, 129.9, 129.7, 129.2, 51.0, 46.3, 38.8, 23.9, 22.7。LRMS [M+H]+ 179.2。
【実施例２０】
【０４３５】
Ｎ１−ベンジルプロパン−１，３−ジアミン（ＣＺ−４）の調製
【化１１３】
0006417404.tif 000138
実施例２０は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、ベンジルアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメートから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.49 (quint, J = 3 Hz, 5H), 4.26 (s, 2H), 3.17 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.09 (quint, J = 7.5 Hz, 2H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 130.6, 129.9, 129.8, 129.4, 51.4, 44.1, 36.7, 23.9。LRMS [M+H]+ 291.3。
【実施例２１】
【０４３６】
Ｎ１−ベンジルドデカン−１，１２−ジアミン塩酸塩（ＣＺ−５）の調製
【化１１４】
0006417404.tif 000139
実施例２１は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、ベンジルアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（１２−アミノドデシル）カルバメートから調製した。
【実施例２２】
【０４３７】
Ｎ１−（３−（ベンジルアミノ）プロピル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＣＺ−６）の調製
【化１１５】
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実施例２２は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、ベンジルアルデヒド及びＮ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.41 (s, 5H), 4.18 (s, 2H), 3.20-3.08 (m, 8 H), 2.83 (s, 6H), 2.15-2.03 (m, 4H)。13C NMR (125 MHz, D2O) 131.0, 130.5, 130.4, 129.9, 54.8, 51.8, 45.3, 45.1, 44.5, 43.5, 23.2, 21.8。
【実施例２３】
【０４３８】
Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−ベンジルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＣＺ−７）の調製
【化１１６】
0006417404.tif 000141
実施例２３は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、ベンジルアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.49 (s, 5H), 4.25 (s, 2H), 3.20-3.15 (m, 6H), 3.11 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.17-2.07 (m, 4H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 130.3, 129.8, 129.7, 129.2, 51.2, 44.6, 44.6, 43.8, 36.5, 23.7, 22.6.。LRMS [M+H]+ 222.2。
【実施例２４】
【０４３９】
Ｎ１−ベンジルヘキサン−１，６−ジアミン塩酸塩（ＣＺ−９）の調製
【化１１７】
0006417404.tif 000142
実施例２４は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、ベンジルアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノヘキシル）カルバメートから調製した。
【実施例２５】
【０４４０】
Ｎ１−ベンジル−Ｎ１，Ｎ１２，Ｎ１２−トリメチルドデカン−１，１２−ジアミン塩酸塩（ＣＺ−１０）の調製
【化１１８】
0006417404.tif 000143
実施例２５は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、ベンジルアルデヒド及びＮ１，Ｎ１，Ｎ１２−トリメチルドデカン−１，１２−ジアミンから調製した。
【実施例２６】
【０４４１】
Ｎ１−ベンジル−Ｎ１，Ｎ１２，Ｎ１２−トリメチルドデカン−１，１２−ジアミン塩酸塩（ＣＺ−１１）の調製
【化１１９】
0006417404.tif 000144
実施例２６は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、ベンジルアルデヒド及びドデカン−１，１２−ジアミンから調製した。 1H NMR (500 MHz, D2O + CD3OD) δ 7.53 (s, 10H), 4.24 (s, 4H), 3.04 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 1.77-1.70 (m, 4H), 1.42-1.28 (m, 16 H)。13C NMR (125 MHz, D2O + CD3OD) δ 131.0, 129.8, 129.6, 129.3, 50.9, 47.0, 29.2, 29.1, 28.7, 26.2, 25.7。
【実施例２７】
【０４４２】
Ｎ１−ベンジル−Ｎ１，Ｎ１２，Ｎ１２−トリメチルドデカン−１，１２−ジアミン塩酸塩（ＣＺ−１２）の調製
【化１２０】
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実施例２７は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、イソフタルアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメートから調製した。
【実施例２８】
【０４４３】
Ｎ１−（３−メトキシベンジル）ドデカン−１，１２−ジアミン塩酸塩（ＣＺ−１３）の調製
【化１２１】
0006417404.tif 000146
実施例２８は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、３−メトキシベンジルアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（１２−アミノドデシル）カルバメートから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.00-2.93 (m, 4H). 1.66-1.58 (m, 4H), 1.32-1.22 (m, 16H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 158.4, 131.5, 129.8, 121.6, 114.5, 114.3, 54.7, 49.8, 46.1, 38.7, 27.8, 27.7, 27.4, 25.9, 24.8, 24.5。
【実施例２９】
【０４４４】
Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−（３−（ベンジルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＣＺ−１６）の調製
【化１２２】
0006417404.tif 000147
実施例２９は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、ベンジルアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.49 (s, 5H), 4.27 (s, 2H), 3.51-3.49 (m, 6H), 3.27-3.14 (m, 6H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.21-2.10 (m, 4H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 130.5, 130.0, 130.0, 129.5, 51.4, 45.3, 45.2, 43.9, 43.2, 36.6, 27.8, 23.9, 22.8。
【実施例３０】
【０４４５】
Ｎ１，Ｎ１’−（（２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（プロパン−１，３−ジアミニウム）クロライド（ＣＺ−１９）の調製
【化１２３】
0006417404.tif 000148
実施例３０は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、２，４−ビス（ブロモメチル）−１，３，５−トリメチルベンゼンｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメートから調製した。
【実施例３１】
【０４４６】
Ｎ１，Ｎ１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（ドデカン−１，１２−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−２１）の調製
【化１２４】
0006417404.tif 000149
実施例３１は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、イソフタルアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（１２−アミノドデシル）カルバメートから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.65 (s, 3H), 4.36 (s, 4H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.77-1.68 (m, 8H), 1.47-1.33 (m, 32H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 130.4, 129.9, 129.7, 128.9, 49.0, 45.6, 38.2, 27.3, 27.3, 27.2, 27.1, 26.9, 26.8, 25.4, 24.4, 24.3, 24.0。LRMS [M+H]+ 503.5。
【実施例３２】
【０４４７】
（３−（（（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）アミノ）メチル）フェニル）メタノール塩酸塩（ＣＺ−２２）の調製
【化１２５】
0006417404.tif 000150
実施例３２は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、イソフタルアルデヒド及びＮ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンから調製した。
【実施例３３】
【０４４８】
Ｎ１，Ｎ１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（ヘキサン−１，６−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−２６）の調製
【化１２６】
0006417404.tif 000151
実施例３３は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、イソフタルアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノヘキシル）カルバメートから調製した。
【実施例３４】
【０４４９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（アザネジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（ＣＺ−２７）の調製
【化１２７】
0006417404.tif 000152
実施例３４は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、ベンジルアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。
【実施例３５】
【０４５０】
Ｎ１，Ｎ１’，Ｎ１”−（ベンゼン−１，３，５−トリイルトリス（メチレン））トリス（プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−３２）の調製
【化１２８】
0006417404.tif 000153
実施例３５は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、ベンゼン−１，３，５−トリカルボアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメートから調製した。
【実施例３６】
【０４５１】
Ｎ１，Ｎ１’，Ｎ１”−（ベンゼン−１，３，５−トリイルトリス（メチレン））トリス（ヘキサン−１，６−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−３３）の調製
【化１２９】
0006417404.tif 000154
実施例３６は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、ベンゼン−１，３，５−トリカルボアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノヘキシル）カルバメートから調製した。
【実施例３７】
【０４５２】
Ｎ１，Ｎ１’−（（（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（アザネジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−４３）の調製
【化１３０】
0006417404.tif 000155
実施例３７は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、イソフタルアルデヒド及びＮ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.57 (s, 4H), 4.31 (s, 4H), 3.28-3.14 (m, 16H), 2.91 (s, 12H), 2.20-2.10 (m, 8H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 132.1, 131.9, 131.8, 130.9, 54.8, 51.5, 45.3, 45.1, 44.8, 43.5, 23.3, 21.9。
【実施例３８】
【０４５３】
Ｎ１，Ｎ１’，Ｎ１”−（ベンゼン−１，３，５−トリイルトリス（メチレン））トリス（Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−４６）の調製
【化１３１】
0006417404.tif 000156
実施例３８は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、ベンゼン−１，３，５−トリカルボアルデヒド及びＮ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンから調製した。
【実施例３９】
【０４５４】
（３，５−ビス（（（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）アミノ）メチル）フェニル）−メタノール塩酸塩（ＣＺ−５３）の調製
【化１３２】
0006417404.tif 000157
実施例３９は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、５−（ヒドロキシメチル）イソフタルアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.57 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.26-3.19 (m, 12H), 3.13 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.21-2.09 (m, 8H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 142.8, 132.0, 130.7, 130.0, 63.2, 51.0, 44.9, 44.8, 44.4, 36.7, 23.9, 22.9。
【実施例４０】
【０４５５】
トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−（（（（（ベンゼン−１，３，５−トリイルトリス（メチレン））トリス（アザネジイル））トリス−（プロパン−３，１−ジイル））トリス（アザネジイル））トリス（プロパン−３，１−ジイル））トリカルバメート塩酸塩（ＣＺ−５４）の調製
【化１３３】
0006417404.tif 000158
実施例４０は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、ベンゼン−１，３，５−トリカルボアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。
【実施例４１】
【０４５６】
Ｎ１，Ｎ１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−５７）の調製
【化１３４】
0006417404.tif 000159
実施例４１は、実施例１８（ＣＺ−２５）と同様の方法で、イソフタルアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）アミノ）プロピル）−カルバメートから調製した。
【実施例４２】
【０４５７】
３，３’−（イソフタロイルビス（アザネジイル））ビス（プロパン−１−アミニウム）クロライド（ＣＺ−４０）の調製
【化１３５】
0006417404.tif 000160
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバモイル）フェニル）−５−オキソペンチル）カルバメート、イソフタロイルクロライド（３４４ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４３ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液にｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート（５９３ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を水性ＮａＯＨ（１０％，５０ｍＬ）で洗浄し、そして各層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって所望生成物を得た。これを更に精製せずに使用した。
【０４５８】
工程２：３，３’−（イソフタロイルビス（アザネジイル））ビス（プロパン−１−アミニウム）クロライド
工程１からの粗製ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバモイル）フェニル）−５−オキソペンチル）カルバメートへ、メタノール性ＨＣｌ（１５０ｍＬ，１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。固体を真空ろ過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）及び熱ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、所望生成物（０．３８８ｇ，５６％）を白色固体として得た。
【実施例４３】
【０４５９】
Ｎ１，Ｎ１’，Ｎ１”−（ベンゼン−１，３，５−トリイルトリス（メチレン））トリス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−５２）の調製
【化１３６】
0006417404.tif 000161
工程１：トリ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（（ベンゼン−１，３，５−トリイルトリス（メチレン））トリス（アザネジイル））−トリス（プロパン−３，１−ジイル））トリス（アザネジイル））トリス（プロパン−３，１−ジイル））トリカルバメートベンゼン−１，３，５−トリカルボアルデヒド（１．８０ｇ，１１．０４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液にトリメチル オルトフォルメート（１６５．６ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメート（７．６６ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．６７ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、そして１時間撹拌した。反応混合物 を減圧下で濃縮し、水性ＮａＯＨ（１０％，１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。各層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして、減圧下で濃縮した。所望生成物を透明油状体として得た。この中間体を更に精製することなく、次の工程に進んだ。
【０４６０】
工程２：Ｎ１，Ｎ１’，Ｎ１”−（ベンゼン−１，３，５−トリイルトリス（メチレン））トリス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩
工程１からの粗製トリ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（（ベンゼン−１，３，５−トリイルトリス（メチレン））トリス（アザネジイル））トリス（プロパン−３，１−ジイル））トリス（アザネジイル））トリス（プロパン−３，１−ジイル））トリカルバメートに、メタノール性ＨＣｌ（１５０ｍＬ，１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。固体を真空ろ過によって収集し、そしてＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）及び熱ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄して所望生成物（５．６ｇ，６１％）を白色固体として得た。LRMS [M+H]+ 508.5。
【実施例４４】
【０４６１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（（３，５−ビス（（（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）アミノ）メチル）−ベンジル）アミノ）プロピル）アミノ）プロピル）カルバメート（ＣＺ−５１）の調製
【化１３７】
0006417404.tif 000162
実施例４４は、実施例４３（ＣＺ−５２）と同様の方法で、ベンゼン−１，３，５−トリカルボアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。
【実施例４５】
【０４６２】
Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アンモニオプロピル）プロパン−１，３−ジアミニウム）クロライド（ＣＺ−５８）の調製
【化１３８】
0006417404.tif 000163
工程１：［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジカルボアルデヒド
５−ブロモイソフタルデヒド（４０．０ｇ，１８７．８ｍｍｏｌ）（Med. Chem. Commun., 2012, 3, 763-770）、フェニルボロン酸（２２．９ｇ，１８７．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６４．８ｇ，４６９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１，６００ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２で５分間パージし、テトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン（１．１ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、そして 反応混合物 ９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物 を室温に冷却し、セライト珪藻土パッドに通して濾過し、そして溶媒を減圧下で留去した。カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、所望生成物（７４％，２９．１ｇ）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.18 (s, 2H), 8.37 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.35 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 3H)。
【０４６３】
工程２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（アザネジイル））ビス−（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート
［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジカルボアルデヒド（３．６２ｇ，１７．２４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液にｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメート（７．９６ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２．６２ｇ，６９．０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。 溶媒を減圧下で除去し、白色固体を得た。 水性ＮａＯＨ（１０％，２００ｍＬ）を加え、そして 溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、そして 水性層 をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。所望生成物を透明油状体として得て、これを更に精製することなく使用した。
【０４６４】
工程３：Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アンモニオプロピル）プロパン−１，３−ジアミニウム）クロライド
工程２からの粗製Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アンモニオプロピル）プロパン−１，３−ジアミニウム）クロライドに、メタノール性ＨＣｌ（１５０ｍＬ，１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。固体を真空ろ過によって収集し、そしてＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）及び熱ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄して所望生成物（６．８ｇ，６０％）を白色固体として得た。1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 7.85 (s, 2H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.50-7.49 (m, 1H), 4.38 (s, 4H), 3.29 (t, J =8.0 Hz, 4H), 3.23 (q, J = 5.0 Hz, 8H), 3.14 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.25-2.19 (m, 4H), 2.17-2.11 (m, 4H)。13C NMR (125 MHz, D2O) 142.3, 138.8, 132.1, 130.0, 129.5, 129.2, 128.4, 127.0, 50.8, 44.7, 44.6, 44.2, 36.5, 23.7, 22.7。LRMS [M+H]+ 441.4。
【実施例４６】
【０４６５】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アンモニオプロピル）プロパン−１，３−ジアミニウム）クロライド（ＣＺ−６１）の調製
【化１３９】
0006417404.tif 000164
実施例４６は、実施例４５（ＣＺ−５８）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸、及び  ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩:  1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.72 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.30 (s, 4H), 3.21-3.12 (m, 8H), 3.05 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.17-2.02 (m, 8H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 148.1, 147.6, 142.3, 133.3, 132.2, 130.8, 129.7, 129.6, 129.4, 121.1, 109.0, 107.5, 101.6, 51.0, 44.8, 44.8, 44.4, 36.6, 23.9, 22.8。
【実施例４７】
【０４６６】
Ｎ１，Ｎ１’，Ｎ１”−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’，５−トリイルトリス（メチレン））トリス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−６２）の調製
【化１４０】
0006417404.tif 000165
実施例４７は、実施例４５（ＣＺ−５８）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.96 (s, 2H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.71-7.61 (m, J = 8.5 Hz, 3H), 4.47 (s, 4H), 4.44 (s, 2H), 3.36-3.23 (m, 18H), 3.17 (t, J = 8.0 Hz, 6H), 2.30-2.22 (m, 6H), 2.20-2.13 (m, 6H)。 LRMS [M+H]+ 584.5。
【実施例４８】
【０４６７】
Ｎ１，Ｎ１’−（（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイル）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−６３）の調製
【化１４１】
0006417404.tif 000166
実施例４８は、実施例４５（ＣＺ−５８）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、ｏ−トリルボロン酸、及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.59 (s, 1H), 7.56(d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 4.38 (s, 4H), 3.25 (t, J =7.5 Hz, 4H), 3.20-3.18 (m, 8H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.25 (m, 3H), 2.20-2.15 (m, 4H), 2.14-2.07 (m, 4H) )。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 143.3, 139.9, 135.6, 131.8, 131.7, 131.5, 131.0, 130.5, 129.9, 129.7, 128.2, 126.1, 50.8, 44.7, 44.6, 44.2, 36.6, 23.7, 22.7。LRMS [M+H]+ 455.4。
【実施例４９】
【０４６８】
Ｎ１，Ｎ１’−（（４’−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイル）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−６４）の調製
【化１４２】
0006417404.tif 000167
実施例４９は、実施例４５（ＣＺ−５８）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、（４−モルホリノフェニル）ボロン酸、及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。
【実施例５０】
【０４６９】
Ｎ１，Ｎ１’，Ｎ１”−（［１，１’−ビフェニル］−３，４’，５−トリイルトリス（メチレン））トリス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−６５）の調製
【化１４３】
0006417404.tif 000168
実施例５０は、実施例４５（ＣＺ−５８）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.92 (s, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 4.43 (s, 4H), 4.37 (s, 2H), 3.31-3.28 (m, 6H), 3.26-3.20 (m, 12H), 3.14 (t, J = 8.0 Hz, 6H), 2.25-2.17 (m, 6H), 2.16-2.10 (m, 6H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 141.6, 140.1, 132.2, 130.6, 130.4, 129.7, 127.8, 50.8, 44.7, 44.6, 44.2, 36.5, 23.7, 22.7, 22.6。LRMS [M+H]+ 584.5。
【実施例５１】
【０４７０】
Ｎ１，Ｎ１’，Ｎ１”−（（４’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’，５−トリイル）トリス（メチレン））−トリス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−６６）の調製
【化１４４】
0006417404.tif 000169
実施例５１は、実施例４５（ＣＺ−５８）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、（３−ホルミル−４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸、及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.93 (s, 2H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.47 (s, 4H), 4.43 (s, 2H), 3.39-3.28 (m, 18H), 3.22 (t, J = 8.0 Hz, 6H), 2.33-2.18 (m, 12H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 158.9, 143.9, 134.8, 133.8, 132.9, 132.6, 132.3, 131.8, 122.7, 117.0, 84.4, 74.5, 53.5, 49.6, 47.3, 47.3, 47.0, 46.9, 46.7, 39.2, 26.3, 25.3, 25.2, 23.9。LRMS [M+H]+ 642.5。
【実施例５２】
【０４７１】
Ｎ１，Ｎ１’−（（４’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイル）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−６７）の調製
【化１４５】
0006417404.tif 000170
実施例５２は、実施例４５（ＣＺ−５８）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、（４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸、及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.81 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.37 (s, 4H), 3.28 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.24-3.19 (m, 8H), 3.13 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.24-2.19 (m, 4H), 2.17-2.09 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 157.0, 141.8, 132.0, 131.8, 129.4, 129.0, 128.3, 116.8, 71.6, 50.8, 44.6, 44.6, 44.1, 36.4, 23.6, 22.6, 21.0。
【実施例５３】
【０４７２】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（チオフェン−２−イル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−６８）の調製
【化１４６】
0006417404.tif 000171
実施例５３は、実施例４５（ＣＺ−５８）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、（４−（チオフェン−２−イル）フェニル）ボロン酸、及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.90 (s, 2H), 7.83 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.38 (s, 4H), 3.27 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.23-3.19 (m, 8H), 3.13 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.23-2.17 (m, 4H), 2.15-2.09 (m, 4H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 139.9, 137.1, 132.2, 129.6, 128.7, 127.7, 125.9, 122.3, 50.8, 44.7, 44.6, 44.1, 36.5, 23.7, 22.6。LRMS [M+H]+ 447.3。
【実施例５４】
【０４７３】
Ｎ１，Ｎ１’，Ｎ１”−（（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３，３’，５−トリイル）トリス（メチレン））トリス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−６９）の調製
【化１４７】
0006417404.tif 000172
実施例５４は、実施例４５（ＣＺ−５８）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、（３−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸、及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.93 (s, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.61 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.38 (s, 4H), 3.27-3.14 (m, 16H), 3.10-06 (m, 8H), 2.25-2.05 (m, 12H)。
【実施例５５】
【０４７４】
Ｎ１，Ｎ１’−（（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイル）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−７０）の調製
【化１４８】
0006417404.tif 000173
実施例５５は、実施例４５（ＣＺ−５８）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸、及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.20 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 4.41 (s, 4H), 3.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.26-3.21(m, 8H), 3.14 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.23-2.19 (m, 4H), 2.17-2.10 (m, 4H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 140.6, 139.7, 132.4, 131.5, 131.2, 129.9, 127.5, 124.4, 122.2, 50.7, 44.7, 44.6, 44.3, 36.5, 23.7, 22.6。LRMS [M+H]+ 577.3。
【実施例５６】
【０４７５】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（ピリジン−４−イル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−７１）の調製
【化１４９】
0006417404.tif 000174
実施例５６は、実施例４５（ＣＺ−５８）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、ピリジン−４−イルボロン酸、及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.15 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 4.47 (s, 4H), 3.30 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.24-3.19(m, 8H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.24-2.19 (m, 4H), 2.15-2.08 (m, 4H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 156.6, 141.6, 136.8, 134.4, 133.2, 131.0, 125.2, 50.8, 44.9, 44.8, 44.6, 36.7, 23.9, 22.9。LRMS [M+H]+ 442.4。
【実施例５７】
【０４７６】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−７２）の調製
【化１５０】
0006417404.tif 000175
実施例５７は、実施例４５（ＣＺ−５８）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸、及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。LRMS [M+H]+ 472.4。
【実施例５８】
【０４７７】
Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−７３）の調製
【化１５１】
0006417404.tif 000176
実施例５８は、実施例４５（ＣＺ−５８）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、フェニルボロン酸、及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。
【実施例５９】
【０４７８】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−フェノキシ−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−７４）の調製
【化１５２】
0006417404.tif 000177
工程１:ジメチル５−フェノキシイソフタレート
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−ヒドロキシイソフタレート（２１０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．２４４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．１８２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を、開放空気下の室温で３８時間撹拌した。追加のフェニルボロン酸（０．０６１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を開放空気下の室温で撹拌した。２４時間後、追加のフェニルボロン酸（０．０６１ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（０．０２０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、そして混合物を６時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ２（２０ｍＬ）及び水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水性ＨＣｌ、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望生成物（０．２００ｇ，７０％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.42-8.41 (m, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 3.93 (s, 6H)。
【０４７９】
工程２：５−フェノキシイソフタルアルデヒド
トルエン（１２ｍＬ）中のジメチル５−フェノキシイソフタレート（０．１４３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＲｅｄ−Ａｌ（トルエン中６０％，０．６７３ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（０．２４３ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液を５°Ｃで滴下し、そして得られた混合物を２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）で急冷し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１０  ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して所望生成物（０．０９４ｇ，８３％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.04 (s, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 7.72 (t, J = 1.5 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H)。
【０４８０】
工程３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（（（５−フェノキシ−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（アザネジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート
ＭｅＯＨ中の５−フェノキシイソフタルアルデヒド（０．０６０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及び３Åモルシーブの溶液に、Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−イソブチルプロパン−１，３−ジアミン（０．１２２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１８時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０２０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合物を１時間撹拌した。ＭｅＯＨを留去し、そして白色固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取り、そして水性ＮａＯＨ（１０％，４ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で逆抽出し、有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして留去して透明油状体を得た。得られた油状体にメタノール性ＨＣｌ（３０ｍＬ，１．０Ｍ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。留去及び真空濾過による収集により、白色固体を得て、これを熱ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄して所望生成物（０．０６４ｇ，５２％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (S, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.29 (s, 4H), 3.25-3.18 (m, 12H), 3.14 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.21-2.10 (m, 8H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 158.2, 155.6, 133.3, 130.3, 124.8, 120.5, 119.7, 119.3, 50.5, 44.7, 44.6, 44.2, 36.5, 23.7, 22.6。LRMS [M+H]+ 457.4。
【実施例６０】
【０４８１】
Ｎ１，Ｎ１’−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイル）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−７５）の調製
【化１５３】
0006417404.tif 000178
実施例６０は、実施例４５（ＣＺ−５８）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド，（４−フルオロフェニル）ボロン酸及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.80 (s, 2H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (t, J = 9 Hz, 2H), 4.37 (s, 4H), 3.26 (t, J = 8 Hz, 4H), 3.19 (q, J = 8 Hz, 8H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.22-2.07 (m, 8H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 162.9 (d, 244 Hz), 135.3(d, 3 Hz), 132.3, 130.1, 129.7, 129.1 (d, 8 Hz), 116.1 (d, 21 Hz), 51.1, 44.9, 44.8, 44.4, 36.7, 23.9, 22.9。LRMS [M+H]+ 459.4。
【実施例６１】
【０４８２】
Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−７７）の調製
【化１５４】
0006417404.tif 000179
実施例６１は、実施例４５（ＣＺ−５８）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、フェニルボロン酸及びｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメートから調製した。Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（プロパン−１，３−ジアミン）。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.82 (s, 2H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.54-7.41 (m, 4H), 4.34 (s, 4H), 3.22 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 3.08 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.11 (quint, J = 7.5 Hz, 4H)。
【実施例６２】
【０４８３】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−ブトキシ−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−７６）の調製
【化１５５】
0006417404.tif 000180
工程１：ジメチル  ５−ブトキシイソフタレート
ジメチル５−ヒドロキシイソフタレート（０．４０ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）を丸底フラスコに加え、１５−３０分間撹拌した。ヨードブタン（０．４２ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、そして反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間で分配し、有機層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして、減圧下で濃縮し、所望生成物を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０４８４】
工程２：（５−ブトキシ−１，３−フェニレン）ジメタノール
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のジメチル５−ブトキシイソフタレート（０．５１ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．４０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を８時間撹拌した。２Ｎ水性ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えて、反応物を急冷した。混合物をＥｔ２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、所望生成物（０．２４ｇ）を油状体として得た。これを更に精製することなく使用した。
【０４８５】
工程３：５−ブトキシイソフタルアルデヒド
（５−ブトキシ−１，３−フェニレン）ジメタノール（０．２４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液にＰＣＣ（０．７４ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望生成物（０．１８ｇ，４４％，３工程）を白色半固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.99 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.77 (quint, J = 6.6 Hz, 2H), 1.47 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 191.3, 160.6, 138.6, 124.2, 120.1, 68.9, 31.3, 19.4, 14.1。
【０４８６】
工程４：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（（（５−ブトキシ−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（アザネジイル））−ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート
５−ブトキシイソフタルアルデヒド（０．８０ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液にｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）−カルバメート（０．３９ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして水性ＮａＯＨ（１０％，５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。各層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、所望生成物を透明油状体として得た。これを更に精製することなく使用した。
【０４８７】
工程５：Ｎ１，Ｎ１’−（（５−ブトキシ−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩
工程４からの粗製のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（（（５−ブトキシ−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（アザネジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザネジイル））−ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメートにメタノール性ＨＣｌ（５０ｍＬ，１．０Ｍ）を加え、反応混合物を２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。固体を真空ろ過によって収集し、そしてＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）及び熱ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄して所望生成物（０．２７ｇ，４８％）を白色固体として得た。 1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 7.20 (s, 3H), 4.30 (s, 4H), 4.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.26-3.20 (m, 12H), 3.14 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.22-2.10 (m, 8H), 1.79 (quint, J = 6.5 Hz, 2H), 1.48 (sext, J = 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7 Hz, 3H)。13C NMR (125 MHz, D2O) 159.2, 132.9, 123.5, 117.3, 68.8, 50.8, 44.7, 44.6, 44.1, 36.5, 30.3, 23.7, 22.6, 18.5, 13.0。LRMS [M+H]+ 437.4。
【実施例６３】
【０４８８】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（（２−エチルヘキシル）オキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−８１）の調製
【化１５６】
0006417404.tif 000181
実施例６３は、実施例６２（ＣＺ−７６）と同様の方法で、ジメチル５−ブトキシイソフタレート、３−（ブロモメチル)ヘプタン及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。LRMS [M+H]+ 493.5。
【実施例６４】
【０４８９】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（２−エチルブトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−９０）の調製
【化１５７】
0006417404.tif 000182
実施例６４は、実施例６２（ＣＺ−７６）と同様の方法で、ジメチル５−ブトキシイソフタレート、３−（ブロモメチル）ペンタン及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.23 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.32 (s, 4H), 4.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.27-3.18 (m, 12H), 3.15 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.24-2.12 (m, 8H), 1.72 (m , J = 6.0 Hz, 1H), 1.52-1.44 (m, 4H), 0.94-0.91 (m, 6H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 159.6, 132.9, 123.5, 117.5, 71.43, 50.8, 44.7, 44.6, 44.1, 40.1, 36.5, 23.7, 22.6, 10.3。LRMS  [M+H]+ 465.4。
【実施例６５】
【０４９０】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（ベンジルオキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−９５）の調製
【化１５８】
0006417404.tif 000183
実施例６５は、実施例６２（ＣＺ−７６）と同様の方法で、ジメチル５−ブトキシイソフタレート、臭化ベンジル及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.23 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.29 (s, 4H), 3.22-3.15 (m, 12H), 3.13 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.20-2.09 (m, 8H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 158.7, 136.0, 133.0, 132.5, 128.8, 128.5, 128.0, 123.9, 117.7, 70.4, 50.7, 44.7, 44.6, 44.3, 44.0, 36.5, 23.7, 22.6。LRMS [M+H]+ 471.4。
【実施例６６】
【０４９１】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（シクロヘキシルメトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−１０１）の調製
【化１５９】
0006417404.tif 000184
実施例６６は、実施例６２（ＣＺ−７６）と同様の方法で、ジメチル５−ブトキシイソフタレート、（ブロモメチル）シクロヘキサン及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 4.27 (s, 4H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23-3.09 (m, 16H), 2.19-2.07 (m, 8H), 1.83-1.66 (m, 6H), 1.31-1.17 (m, 3H), 1.10-1.05 (m, 2H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 131.4, 131.2, 131.1, 130.2, 50.8, 47.9, 44.6, 44.6, 44.2, 44.1, 30.9, 28.1, 28.1, 25.6, 25.4, 22.6, 21.9, 13.3。
【実施例６７】
【０４９２】
Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（ブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−８３）の調製
【化１６０】
0006417404.tif 000185
工程１：［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジカルボアルデヒド
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１：６００ｍＬ）中の５−ブロモイソフタルデヒド（４０．０ｇ，１８７．８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２２．９ｇ，１８７．８）及び炭酸カリウム（６４．８ｇ，４６９．５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５分間パージした。テトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン（１．１ｇ  ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に加熱し、そして１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で留去した。カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望生成物（７４％，２９．１ｇ）を黄褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.18 (s, 2H), 8.37 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.35 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 3H)。
【０４９３】
工程２：Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（ブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）
［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジカルボアルデヒド（０．６６ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液にＮ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−ブチルプロパン−１，３−ジアミン（１．１８ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．４８ｇ，１２．６２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して白色固体を得た。水性ＮａＯＨ（１０％，１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。各層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、透明油状体を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０４９４】
工程３：Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（ブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩
工程２からの粗製のＮ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（ブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）を、メタノール性ＨＣｌ（１００ｍＬ，１．０Ｍ）によって酸性化した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして固体を真空ろ過によって収集し、そしてＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）及び熱ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄して所望生成物（１．２４ｇ，５１％）を白色固体として得た。 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.83 (s, 2H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55-7.52(m, 3H), 7.49-7.45 (m, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.26 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.21-3.16 (m, 8H), 3.14 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.21-2.10 (m, 8H), 1.65 (quint, J = 7.0 Hz, 4H), 1.37 (sext, J = 8.0 Hz, 4H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 142.5, 138.9, 132.3, 130.3, 129.8, 129.5, 128.7, 127.3, 51.0, 47.8, 44.9, 44.5, 44.4, 27.7, 22.9, 22.9, 19.3, 13.0。LRMS [M+H]+ 553.5。
【実施例６８】
【０４９５】
Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−８６）の調製
【化１６１】
0006417404.tif 000186
方法１
工程１：［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジカルボアルデヒド
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１，６００ｍＬ）中の５−ブロモイソフタルデヒド（４０．０ｇ，１８７．８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２２．９ｇ，１８７．８）及び炭酸カリウム（６４．８ｇ，４６９．５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５分間パージし、テトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン（１．１ｇ  ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を９０℃に加熱し、そして１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で留去した。カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して所望生成物（７４％，２９．１ｇ）を黄褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.18 (s, 2H), 8.37 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.35 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 3H)。
【０４９６】
工程２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（アザネジイル））−ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザネジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート
［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジカルボアルデヒド（３．６２ｇ，１７．２ｍｍｏｌ，１）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液にｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）−カルバメート（７．９６ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２．６２ｇ，６９．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して白色固体をえた。水性ＮａＯＨ（１０％，２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。各層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、透明油状体を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０４９７】
工程３：Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩
工程２からの粗製のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（アザネジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（アザネジイル））−ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメートを、メタノール性ＨＣｌ（２００ｍＬ，１．０Ｍ）で酸性化した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして固体を真空ろ過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）及び熱ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄して、所望生成物（６．８ｇ，６０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.85 (s, 2H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.50-7.49 (m, 1H), 4.38 (s, 4H), 3.29 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.23 (q, J = 5.0 Hz, 8H), 3.14 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.25-2.19 (m, 4H), 2.17-2.11 (m, 4H)。LRMS [M+H]+ 441.4。
【０４９８】
工程４：Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）
Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩に水性ＮａＯＨ（１０％，１００ｍＬ）及び７５％ＣＨＣｌ３／ｉ−プロパノール（１００ｍＬ）を加えた。各層を分離し、そして水性層を７５％ＣＨＣｌ３／ｉ−プロパノール（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、透明油状体を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０４９９】
丸底フラスコに、粗製のＮ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）（３．５ｇ，８．０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。この溶液にイソブチルアルデヒド（１．１５ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、白色固体を得た。水性ＮａＯＨ（１０％，２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。各層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、所望生成物を透明油状体として得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５００】
工程５：Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩
粗製のＮ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）へ、メタノール性ＨＣｌ（２００ｍＬ，１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして固体を真空ろ過によって収集し、そしてＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）及び熱ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄して所望生成物（３．０７ｇ，５０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.87 (s, 2H), 7.75 (d, J = 7.5, 2H), 7.59-7.48 (m, 4H), 4.39 (s, 4H), 3.26 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.21-3.12 (m, 12H), 2.92 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.21-2.10 (m, 8H), 2.01 (sept, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 12H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 142.8, 139.1, 132.4, 130.1, 129.8, 129.5, 128.7, 127.3, 55.1, 51.1, 44.9, 44.8, 44.4, 25.8, 22.8, 22.7, 19.2。LRMS [M+H]+ 553.5。
【０５０１】
方法１Ｉ
工程１：［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジカルボアルデヒド
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１，６００ｍＬ）中の５−ブロモイソフタルデヒド（４０．０ｇ，１８７．８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２２．９ｇ，１８７．８）及び炭酸カリウム（６４．８ｇ，４６９．５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５分間パージし、テトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン（１．１ｇ  ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライト珪藻土パッドに通して濾過し、そして溶媒を減圧下で留去し、カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望生成物（７４％，２９．１ｇ）を黄褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.18 (s, 2H), 8.37 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.35 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 3H)。
【０５０２】
工程２：Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）
［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジカルボアルデヒド（３．０３ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液に、Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−イソブチルプロパン−１，３−ジアミン（５．４０ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．５５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮して白色固体を得た。水性ＮａＯＨ（１０％，５０ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。溶液をＣＨＣｌ３（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して透明油状体を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５０３】
工程３：Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩：
工程２からの粗製のＮ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）に、メタノール性ＨＣｌ（７５ｍＬ，２．０Ｍ）を加えた。得られた白色固体を真空濾過により集め、最小量のＭｅＯＨ及びＥｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で貯蔵して所望生成物（９．３ｇ，８９％）を白色固体として得た。
【実施例６９】
【０５０４】
３，５−ビス（（（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）アミノ）メチル）フェノール塩酸塩（ＣＺ−８７）の調製
【化１６２】
0006417404.tif 000187
実施例６９は、実施例６２（ＣＺ−７６）と同様の方法で、ジメチル５−ブトキシイソフタレート及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。
【実施例７０】
【０５０５】
（３’，５’−ビス（（（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（ＣＺ−８８）の調製
【化１６３】
0006417404.tif 000188
実施例７０は、実施例６８（ＣＺ−８６）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、ピペリジン−１−イル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル）メタノン及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.87 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 4.37 (s, 4H), 3.68 (bs, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.26-3.13 (m, 12H), 3.07 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.20-2.01 (m, 8H), 1.71-1.64 (m, 4H), 1.58-1.49 (m, 4H)。LRMS [M+H]+ 552.4。
【実施例７１】
【０５０６】
１，１’−（（（［１，１’−ビフェニル］−３，５ジイルビス（メチレン）ビス（アザネジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン）塩酸塩（ＣＺ−８９）の調製
【化１６４】
0006417404.tif 000189
実施例７は、実施例６８（ＣＺ−８６）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、フェニルボロン酸、１−（３−アミノプロピル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 4H), 4.30 (s, 4H), 3.34 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.97-1.88 (m, 4H), 1.78 (p, J = 6.0 Hz, 4H)。LRMS [M+H]+ 493.4。
【実施例７２】
【０５０７】
Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（オクチルアミノ）プロピル）−プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−９２）の調製
【化１６５】
0006417404.tif 000190
実施例７２は、実施例６８（ＣＺ−８６）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、フェニルボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）−カルバメート、及びオクタナールから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.88 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.56(m, 3H), 7.53-7.50 (m, 1H), 4.40 (s, 4H), 3.26 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.21-3.16 (m, 8H), 3.14 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.21-2.09 (m, 4H), 1.69-1.65 (m, 4H), 1.38-1.28 (m, 20H), 0.86 (t, J = 6.0 Hz, 4H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 142.5, 138.8, 132.2, 129.9, 129.5, 129.3, 128.5, 127.0, 50.8, 47.8, 44.6, 44.1, 30.9, 28.1, 28.0, 25.6, 25.4, 22.7, 22.6, 21.9, 13.3。LRMS [M+H]/2+ 333.3。
【実施例７３】
【０５０８】
Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（ベンジルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−９４）の調製
【化１６６】
0006417404.tif 000191
実施例７３は、実施例６８（ＣＺ−８６）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、フェニルボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）−カルバメート、及びベンジルアルデヒドから調製した。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.84 (s, 2H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 4H), 7.47 (s, 10H), 4.37 (s, 4H), 4.24 (s, 4H), 3.26-3.11 (m, 16H), 2.20-2.05 (m, 8H)。
【実施例７４】
【０５０９】
Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−９６）の調製
【化１６７】
0006417404.tif 000192
実施例７４は、実施例６８（ＣＺ−８６）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、フェニルボロン酸及びＮ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−（シクロヘキシルメチル）プロパン−１，３−ジアミンから調製した。 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.87 (s, 2H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.59-7.56(m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 4.40 (s, 4H), 3.28 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.24-3.18 (m, 8H), 3.15 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.93 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.24-2.12 (m, 8H), 1.74-1.60 (m, 12H), 1.30-1.14 (m, 6H), 1.05-0.98 (m, 4H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 142.4, 138.8, 132.1, 130.0, 129.6, 129.3, 128.5, 127.0, 53.7, 50.8, 44.7, 44.6, 44.2, 34.5, 29.7, 25.4, 24.9, 22.6, 22.5。LRMS [M+H]+ 633.5。
【実施例７５】
【０５１０】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−１０２）の調製
【化１６８】
0006417404.tif 000193
実施例７５は、実施例６８（ＣＺ−８６）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.75-7.69 (m, 4H), 6.60 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.38 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.27-3.09 (m, 16H), 2.89 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.21-2.06 (m, 8H), 2.03-1.94 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 12H)。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.75-7.69 (m, 4H), 6.60 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.38 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.27-3.09 (m, 16H), 2.89 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.21-2.06 (m, 8H), 2.03-1.94 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 12H)。
【実施例７６】
【０５１１】
Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ４−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）ブタン−１，４−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−１１１）の調製
【化１６９】
0006417404.tif 000194
実施例７６は、実施例７６（ＣＺ−８６）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、フェニルボロン酸及びＮ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−イソブチルプロパン−１，３−ジアミンから調製した。 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.86 (s, 2H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37 (s, 4H), 3.20-3.11 (m, 16H), 2.92 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 2.16-2.10 (m, 4H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 8H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 12H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 142.7, 139.1, 132.6, 130.1, 129.7, 129.5, 128.7, 127.7, 55.1, 50.9, 47.2, 46.7, 44.5, 44.7, 25.8, 23.0, 22.9, 22.7, 19.2。LRMS [M+H]+ 581.5。
【実施例７７】
【０５１２】
Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−１１２）の調製
【化１７０】
0006417404.tif 000195
実施例７７は、実施例６８（ＣＺ−８６）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、フェニルボロン酸及びＮ１−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンから調製した。NMR (500 MHz, D2O) δ 7.89 (s, 2H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 4H), 3.19-3.01 (m, 16H), 2.89 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 2.21-2.15 (m, 4H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.18 (s, 12H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 12H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 142.2, 138.8, 131.7, 131.4, 130.2, 129.5, 128.7, 127.2, 55.6, 55.1, 4.9, 52.1, 46.3, 45.0, 33.2, 25.8, 22.5, 22.4, 21.9, 19.3。LRMS [M+H]+ 609.5。
【実施例７８】
【０５１３】
Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（ヘキシルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−１１４）の調製
【化１７１】
0006417404.tif 000196
実施例７８は、実施例６８（ＣＺ−８６）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、フェニルボロン酸及びＮ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−ヘキシルプロパン−１，３−ジアミンから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.83 (s, 2H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55-7.53 (m, 3H), 7.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 3.25 (t, J =8 Hz, 4H), 3.19 (q, J = 8 Hz, 8H), 3.13 (t, J = 8 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 2.22-2.09 (m, 8H), 1.66 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.36-1.31 (m, 4H), 1.28-1.27 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 6H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 142.5, 139.0, 132.3, 130.3, 129.8, 129.5, 128.7, 127.3, 51.0, 48.1, 44.9, 44.4, 44.4, 30.6, 25.6, 25.5, 22.9, 22.8, 21.9, 13.5。LRMS [M+H]+ 609.5。
【実施例７９】
【０５１４】
Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（ドデカン−１，１２−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−１１５）の調製
【化１７２】
0006417404.tif 000197
実施例７９は、実施例６８（ＣＺ−８６）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、フェニルボロン酸及びｔｅｒｔ−ブチル（１２−アミノドデシル）カルバメートから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.92 (s, 2H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61-7.64 (m, 3H), 7.57-7.54 (m, 1H), 4.41 (s, 4H), 3.10 (t, J =7.5 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.77-1.66 (m, 8H), 1.39-1.36 (m, 12H), 1.35-1.28 (m, 22H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 142.5, 139.0, 132.3, 130.3, 129.8, 129.5, 128.7, 127.3, 51.0, 48.1, 44.9, 44.4, 44.4, 30.6, 25.6, 25.5, 22.9, 22.8, 21.9, 13.5。LRMS [M+H]+ 579.5。
【実施例８０】
【０５１５】
Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ１２−イソブチルドデカン−１，１２−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−１１６）の調製
【化１７３】
0006417404.tif 000198
実施例８０は、実施例６８（ＣＺ−８６）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、フェニルボロン酸及びＮ１−イソブチルドデカン−１，１２−ジアミンから調製した。 1H NMR (500 MHz, D2O + CD3OD) δ 7.90 (s, 2H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.60-7.56 (m, 3H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38 (s, 4H), 3.04 (t, J =8.0 Hz, 4H), 3.01 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 2.88 (d, J = 7.5, 4H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 8H), 1.33-1.30 (m, 12H), 1.28-1.23 (m, 20H), 1.01 (d, J = 7.5, 12H)。13C NMR (125 MHz, D2O + CD3OD) δ 142.5, 138.8, 132.4, 130.1, 129.5, 129.3, 128.5, 127.0, 51.1, 46.6, 39.5, 28.6, 28.5, 28.4, 28.2, 28.0, 26.7, 25.6, 25.6, 25.2。LRMS [M+H]+ 691.6。
【実施例８１】
【０５１６】
Ｎ１，Ｎ１’，Ｎ１”−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’，５−トリイルトリス（メチレン））トリス（Ｎ１２−イソブチルドデカン−１，１２−ジアミン）（ＣＺ−１１７）の調製
【化１７４】
0006417404.tif 000199
実施例８１は、実施例６８（ＣＺ−８６）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、３−ホルミルフェニルボロン酸及びＮ１−イソブチルドデカン−１，１２−ジアミンから調製した。 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.97 (s, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69-7.66 (m, 3H), 4.43 (s, 4H), 4.37 (s, 2H), 3.14-3.05 (m, 12H), 2.94 (d, J = 7.0, 6H), 2.10-2.01 (m, 3H), 1.78-1.71 (m, 12H), 1.39-1.26 (m, 48H), 1.50 (d, J = 6.5, 18H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 144.1, 142.5, 135.1, 133.4, 133.2, 133.1, 132.5, 132.1, 130.3, 130.3, 57.0, 52.9, 52.7, 50.6, 49.4, 49.3, 31.2, 31.1, 31.1, 31.0, 30.6, 28.3, 28.3, 28.2, 28.0, 27.8, 21.7。LRMS [M+H]+ 960.0。
【実施例８２】
【０５１７】
Ｎ１，Ｎ１’−（［１，１’−ビフェニル］−３，５−ジイルビス（メチレン）ビス（Ｎ４−（３−（ヘキシルアミノ）プロピル）ブタン−１，４−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−１１８）の調製
【化１７５】
0006417404.tif 000200
実施例８２は、実施例６８（ＣＺ−８６）と同様の方法で、５−ブロモイソフタルデヒド、フェニルボロン酸及びＮ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−ヘキシルプロパン−１，３−ジアミンから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.87 (s, 2H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37 (s, 4H), 3.21-3.14 (m, 12H), 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.16-2.09 (m, 4H), 1.90-1.77 (m, 10H), 1.69 (quint, J = 7 Hz, 4H), 1.39-1.37 (m, 4H), 1.32-1.31 (m, 10H), 0.86 (t, J = 7 Hz, 6H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 142.6, 139.1, 132.6, 130.2, 129.7, 129.5, 128.7, 127.3, 50.9, 48.1, 47.2, 46.7, 44.7, 44.5, 30.6, 25.6, 25.5, 23.0, 23.0, 22.8, 21.9, 13.4。LRMS [M+H]+ 637.6。
【実施例８３】
【０５１８】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（２−エチルブトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（イソブチルアンモニオ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミニウム）クロライド（ＣＺ−９１）の調製
【化１７６】
0006417404.tif 000201
工程１:ジメチル５−（２−エチルブトキシ）イソフタレート
ジメチル５−ヒドロキシイソフタレート（０．４４ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）炭酸セシウム（１．３７ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、１５−３０分間撹拌した。３−（ブロモメチル）ペンタン（０．４２ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間で分配した。各層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して所望生成物を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５１９】
工程２：（５−（２−エチルブトキシ）−１，３−フェニレン）ジメタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジメチル５−（２−エチルブトキシ）イソフタレート（０．６２ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．２４ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８時間撹拌し、続いて、２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）で急冷し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望生成物を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５２０】
工程３：５−（２−エチルブトキシ）イソフタルアルデヒド
（５−（２−エチルブトキシ）−１，３−フェニレン）ジメタノール（０．５０ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液にＰＣＣ（１．３５ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望生成物（０．１３ｇ，２５％，３工程）を白色半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.01 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 3.94 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.68 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 1.46 (dec, J = 6.5 Hz, 4H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 191.1, 160.7, 138.5, 124.1, 120.0, 71.1, 40.9, 23.5, 11.3。
【０５２１】
工程４：Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（２−エチルブトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）
５−（２−エチルブトキシ）イソフタルアルデヒド（０．２０ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液に、Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−イソブチルプロパン−１，３−ジアミン（０．３３ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して白色固体を得た。水性ＮａＯＨ（１０％，５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。各層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望生成物を透明油状体として得た。
【０５２２】
工程５：Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（２−エチルブトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（イソブチルアンモニオ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミニウム）クロライド
工程４からのＮ１，Ｎ１’−（（５−（２−エチルブトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）に、メタノール性ＨＣｌ（５０ｍＬ，１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、真空濾過により固体を集めた。固体をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）及び熱ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄して、所望生成物（０．４２ｇ，５９％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.20 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.29 (s, 4H), 4.05 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, 16H), 2.94 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.21-2.12 (m, 8H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.72 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.50-1.43 (m, 4H), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 12H), 0.92 (t, J = 6.0 Hz, 6H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 159.6, 132.9, 123.4, 117.4, 71.4, 54.8, 50.8, 44.7, 44.6, 44.6, 44.1, 40.1, 25.5, 22.6, 22.5, 19.0, 10.2。LRMS [M+H]+ 577.6。
【実施例８４】
【０５２３】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−イソプロポキシ−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−９３）の調製
【化１７７】
0006417404.tif 000202
実施例８４は、実施例８３（ＣＺ−９１）と同様の方法で、５−イソプロポキシイソフタルアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメートから調製した。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.13 (s, 3H), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.23 (s, 4H), 3.27-3.18 (m, 12H), 3.13 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.23-2.18 (m, 4H), 2.18-2.10 (m, 4H), 1.36 (d, J = 10.2Hz, 6H)。
【実施例８５】
【０５２４】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（シクロヘキシルメトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（オクチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−１０３）の調製
【化１７８】
0006417404.tif 000203
実施例８５は、実施例８３（ＣＺ−９１）と同様の方法で、ジメチル５−ブトキシイソフタレート、（ブロモメチル）シクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメート及びオクタナールから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.18 (s, 3H), 4.28 (s, 4H), 3.95 (s, 2H) 3.20-3.14 (m, 16H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.22-2.10 (m, 8H), 1.88-1.80 (m, 3H), 1.76-1.64 (m, 8H), 1.41-1.20 (m, 22H), 1.12-1.03 (m, 2H), 0.89-0.83 (m, 6H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 159.5, 133.0, 123.4, 117.3, 74.4, 50.8, 47.8, 44.6, 44.6, 44.2, 44.1, 36.8, 30.9, 29.1, 28.1, 28.0, 25.9, 25.6, 25.4, 25.2, 22.6, 22.6, 21.9, 13.3。LRMS [M+H]+ 701.7。
【実施例８６】
【０５２５】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（シクロヘキシルオキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−１０４）の調製
【化１７９】
0006417404.tif 000204
実施例８６は、実施例８３（ＣＺ−９１）と同様の方法で、５−（シクロヘキシルオキシ）イソフタルアルデヒド及びＮ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−イソブチルプロパン−１，３−ジアミンから調製した。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.60 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 4.73 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 4H), 3.26-3.13 (m, 16H), 2.84 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.23-2.08 (m, 8H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 4H), 1.65-1.36 (m, 6H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。LRMS [M+H]+ 575.5。
【実施例８７】
【０５２６】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（シクロヘキシルオキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−１０５）の調製
【化１８０】
0006417404.tif 000205
実施例８７は、実施例８３（ＣＺ−９１）と同様の方法で、５−（シクロヘキシルオキシ）イソフタルアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）−カルバメートから調製した。 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.22 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.68 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 4H), 3.28-3.18 (m, 12H), 3.14 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.21-2.06 (m, 8H), 1.84-1.75 (m, 4H), 1.63-1.34 (m, 6H)。LRMS [M+H]+ 463.5。
【実施例８８】
【０５２７】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（ベンジルオキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−１０６）の調製
【化１８１】
0006417404.tif 000206
実施例８８は、実施例８３（ＣＺ−９１）と同様の方法で、ジメチル５−ブトキシイソフタレート、臭化ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメート及びイソブチルアルデヒドから調製した。
【実施例８９】
【０５２８】
Ｎ１，Ｎ１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（（シクロヘキシルメチル）−アミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−９７）の調製
【化１８２】
0006417404.tif 000207
工程１:Ｎ１，Ｎ１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（（シクロヘキシルメチル）−アミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）
イソフタルアルデヒド（０．３４ｇ，２．５７ｍｍｏｌ，１）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液にＮ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−（シクロヘキシルメチル）プロパン−１，３−ジアミンジアミン（１．１７ｇ，５．１４ｍｍｏｌ，２）を加え、そして反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ，１０．２８ｍｍｏｌ，４）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して白色固体を得た。水性ＮａＯＨ（１０％，１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。各層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して透明油状体を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５２９】
工程２:Ｎ１，Ｎ１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩
工程１からの粗製のＮ１，Ｎ１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）に、メタノール性ＨＣｌ（１００ｍＬ，１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして固体を真空ろ過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）及び熱ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄して所望生成物（１．３ｇ，６７％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.57 (s, 4H), 4.30 (s, 4H), 3.22 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.18-3.15 (m, 8H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.91 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.18-2.08 (m, 8H), 1.72-1.62 (m, 12H), 1.28-1.11 (m, 6H), 1.03-0.96 (m, 4H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 131.4, 131.2, 131.0, 130.2, 53.7, 50.8, 48.8, 44.7, 44.6, 44.0, 34.5, 29.7, 25.3, 24.8, 22.6, 22.5。LRMS [M+H]+ 557.5。
【実施例９０】
【０５３０】
Ｎ１，Ｎ１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（オクチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−１００）の調製
【化１８３】
0006417404.tif 000208
実施例９０は、実施例６２（ＣＺ−７６）と同様の方法で、イソフタアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメート及びオクタナールから調製した。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.58 (s, 4H), 4.32 (s, 4H), 3.10-2.98 (m, 16H), 2.91 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.05-1.95 (m, 8H), 1.53 (p, J = 7 Hz, 4H), 1.24-1.13 (m, 20H), 0.71 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 131.4, 131.2, 131.1, 130.2, 50.8, 47.9, 44.6, 44.6, 44.2, 44.1, 30.9, 28.1, 28.1, 25.6, 25.4, 22.6, 21.9, 13.3。LRMS [M+H]+ 589.5。
【実施例９１】
【０５３１】
Ｎ１，Ｎ１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−１０８）の調製
【化１８４】
0006417404.tif 000209
実施例９１は、実施例８９（ＣＺ−９７）と同様の方法で、イソフタアルデヒド及びＮ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−イソブチルプロパン−１，３−ジアミンから調製した。 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.54 (s, 4H), 4.28 (s, 4H), 3.19-3.08 (m, 16H), 2.88 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 2.15-2.05 (m, 8H), 2.02-1.90 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 12H)。 LRMS [M+H]+ 477.4。
【実施例９２】
【０５３２】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−ブロモ−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−１０９）の調製
【化１８５】
0006417404.tif 000210
実施例９２は、実施例８９（ＣＺ−９７）と同様の方法で、４−ブロモイソフタルデヒド及びＮ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−イソブチルプロパン−１，３−ジアミンから調製した。 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.76 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.21-3.08 (m, 16H), 2.88 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 2.16-2.06 (m, 8H), 2.02-1.93 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。LRMS [M+H]+ 555.4, 557.4。
【実施例９３】
【０５３３】
Ｎ１，Ｎ１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（ヘキシルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−１１３）の調製
【化１８６】
0006417404.tif 000211
実施例９３は、実施例８９（ＣＺ−９７）と同様の方法で、イソフタアルデヒド及びＮ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−ヘキシルプロパン−１，３−ジアミンから調製した。 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.58 (s, 3H), 4.32 (s, 4H), 3.24-3.13 (m, 16H), 3.05 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.20-2.09 (m, 8H), 1.68-1.63 (m, 4H), 1.38-1.33 (m, 4H), 1.32-1.26 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 131.6, 131.5, 131.4, 130.4, 51.1, 48.1, 44.9, 44.8, 44.5, 44.3, 30.6, 25.6, 25.5, 22.8, 21.9, 13.5。LRMS [M+H]+ 533.6。
【実施例９４】
【０５３４】
Ｎ１，Ｎ１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｎ４−（３−（ヘキシルアミノ）プロピル）ブタン−１，４−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−１１９）の調製
【化１８７】
0006417404.tif 000212
実施例９４は、実施例８９（ＣＺ−９７）と同様の方法で、イソフタアルデヒド及びＮ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ４−ヘキシルブタン−１，４−ジアミンから調製した。 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.65 (s, 4H), 4.37 (s, 4H), 3.26-3.19 (m, 16H), 3.14 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.20 (quint, J = 8.0 Hz, 4H), 1.88 (br s, 8H), 1.75 (quint, J = 8.0 Hz, 4H), 1.46-1.42 (m, 4H), 1.39-1.36 (m, 8H), 0.94 (t, J = 6.5 Hz, 6H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 134.2, 133.7, 133.5, 132.7, 53.3, 50.4, 49.6, 49.1, 47.1, 46.8, 32.9, 27.9, 27.8, 25.4, 25.3, 25.2, 24.2, 15.8。LRMS [M+H]+561.5。
【実施例９５】
【０５３５】
Ｎ１，Ｎ１’，Ｎ１”−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’，５−トリイルトリス（メチレン））トリス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−９９）の調製
【化１８８】
0006417404.tif 000213
工程１:［１，１’−ビフェニル］−３，３’，５−トリカルボアルデヒド
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１,５０ｍＬ）中の５−ブロモイソフタルデヒド（２．１３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（１．４９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５分間パージした。テトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン（０．１２ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライト珪藻土パッドに通して濾過し、そして溶媒を減圧下で留去した。カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して所望生成物（１．４７ｇ，６２％）を黄褐色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.20 (s, 2H), 10.10 (s, 1H), 8.42 (s, 3H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H)。
【０５３６】
工程２:Ｎ１，Ｎ１’，Ｎ１”−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’，５−トリイルトリス（メチレン））トリス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）
［１，１’−ビフェニル］−３，３’，５−トリカルボアルデヒド（０．２４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液に、Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−イソブチルプロパン−１，３−ジアミン（５７０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，３当量）を加え、そして反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して白色固体を得た。水性ＮａＯＨ（１０％，１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。各層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して透明油状体を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５３７】
工程３：Ｎ１，Ｎ１’，Ｎ１”−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’，５−トリイルトリス（メチレン））トリス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩
工程２からのＮ１，Ｎ１’，Ｎ１”−（［１，１’−ビフェニル］−３，３’，５−トリイルトリス（メチレン））トリス（Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）をメタノール性ＨＣｌ（１００ｍＬ，１．０Ｍ）で酸性化した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体を真空ろ過によって収集し、そしてＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）及び熱ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄して所望生成物（０．５８ｇ，５２％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 3H), 7.65-7.56 (m, 3H), 4.42 (s, 4H), 4.39 (s, 2H), 3.29-3.16 (m, 24H), 2.93 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.20-2.13 (m, 12H), 2.07-2.00 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 18H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 141.6, 139.8, 132.2, 131.3, 130.4, 130.3, 129.7, 129.5, 128.6, 128.4, 54.8, 54.8, 51.1, 50.8, 44.7, 44.6, 44.2, 44.0, 25.5, 22.7, 22.5, 19.0。LRMS [M+2H+]2+376.8。
【実施例９６】
【０５３８】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（３−（イソブチルアンモニオ）プロポキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アンモニオプロピル）プロパン−１，３−ジアミニウム）クロライド（ＣＺ−１０７）の調製
【化１８９】
0006417404.tif 000214
工程１:ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロピル）（イソブチル）カルバメート 
３−（イソブチルアミノ）プロパン−１−オール（７．９２ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液に、水性ＮａＯＨ（１０％，１００ｍＬ）を加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．８６ｇ，５４．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し，濾過し、そして減圧下で濃縮して所望生成物（１２．０ｇ，８６％）を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５３９】
工程２：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソブチル）アミノ）プロピルメタンスルホネート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロピル）（イソブチル）カルバメート  （０．７３ｇ，３．１５）、トリエチルアミン（０．６４ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．５４ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ）で精製して所望生成物（０．６３ｇ，６４％）を黄色油状体として得た。
【０５４０】
工程３：ジメチル５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソブチル）アミノ）プロポキシ）イソフタレート
ジメチル５−ヒドロキシイソフタレート（０．３０ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９５ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）を３０分間撹拌した。３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソブチル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（０．６３ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間で分配した。各層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して所望生成物を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５４１】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ）プロピル）（イソブチル）カルバメート 
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジメチル５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソブチル）アミノ）プロポキシ）イソフタレート（０．６０ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．３０ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８時間撹拌し、続いて２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）で急冷し、そしてＥｔ２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して所望生成物（０．２８ｇ，５４％）を油状体として得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５４２】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３，５−ジホルミルフェノキシ）プロピル）（イソブチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ）プロピル）（イソブチル）カルバメート（０．２９ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液にＰＣＣ（０．４２ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して所望生成物（０．１５ｇ，２０％，３工程）を白色半固体として得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５４３】
工程６：Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（３−（イソ−ブチルアミノ）プロポキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３，５−ジホルミルフェノキシ）プロピル）−（イソブチル）カルバメート（０．１５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメート（０．２０ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０６ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して白色固体として得た。水性ＮａＯＨ（１０％，５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、各層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して所望生成物を透明油状体として得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５４４】
工程７：Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（３−（イソ−ブチルアンモニオ）プロポキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アンモニオプロピル）プロパン−１，３−ジアミニウム）クロライド
工程６からのＮ１，Ｎ１’−（（５−（３−（イソブチルアミノ）プロポキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）にメタノール性ＨＣｌ（５０ｍＬ，１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして真空濾過により固体を集めた。固体をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）及び熱ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄して所望生成物（０．１４ｇ，４３％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 7.21 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.30 (s, 4H), 4.23 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.25-3.19 (m, 12H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.95 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.25-2.03 (m, 11H), 1.01 (d, J = 7.5 Hz, 6H)。13C NMR (125 MHz, D2O) 158.9, 133.0, 123.7, 117.1, 65.8, 54.8, 50.7, 45.7, 44.7, 44.6, 44.2, 36.7, 25.5, 25.2, 23.7, 22.6, 19.1。LRMS [M+H]+ 494.4。
【実施例９７】
【０５４５】
Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（３−（イソブチルアミノ）プロポキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（オクチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩（ＣＺ−１１０）の調製
【化１９０】
0006417404.tif 000215
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロピル）（イソブチル）カルバメート
３−（イソ−ブチルアミノ）プロパン−１−オール（７．９２ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液に、水性ＮａＯＨ（１０％，１００ｍＬ）を加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．８６ｇ，５４．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して所望生成物（１２．０ｇ，８６％）を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５４６】
工程２：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソブチル）アミノ）プロピルメタンスルホネート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロピル）（イソブチル）カルバメート（０．７３ｇ，３．１５）、トリエチルアミン（０．６４ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．５４ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ）で精製して所望生成物（０．６３ｇ，６４％）を黄色油状体として得た。
【０５４７】
工程３：ジメチル５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソブチル）アミノ）プロポキシ）イソフタレート
ジメチル５−ヒドロキシイソフタレート（０．３０ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９５ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）を３０分間撹拌した。３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソブチル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（０．６３ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間で分配した。各層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過し、そして減圧下で濃縮して所望生成物を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５４８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ）プロピル）（イソブチル）カルバメート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジメチル５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソブチル）アミノ）プロポキシ）イソフタレート（０．６０ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．３０ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８時間撹拌し、続いて２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）で急冷し、そしてＥｔ２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して所望生成物（０．２８ｇ，５４％）を油状体として得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５４９】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３，５−ジホルミルフェノキシ）プロピル）（イソブチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ）プロピル）（イソブチル）カルバメート（０．２９ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液にＰＣＣ（０．４２ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して所望生成物（０．１５ｇ，２０％、３工程）を白色半固体として得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５５０】
工程６：Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（３−（イソ−ブチルアミノ）プロポキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３，５−ジホルミルフェノキシ）プロピル）−（イソブチル）カルバメート（０．１５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）カルバメート（０．２０ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０６ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して白色固体を得た。水性ＮａＯＨ（１０％，５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、各層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して所望生成物を透明油状体として得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５５１】
工程７：Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（３−（イソ−ブチルアンモニオ）プロポキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アンモニオプロピル）プロパン−１，３−ジアミニウム）クロライド
工程６からのＮ１，Ｎ１’−（（５−（３−（イソ−ブチルアミノ）プロポキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）に、メタノール性ＨＣｌ（５０ｍＬ，１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして真空濾過により固体を集めた。固体をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）及び熱ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄して所望生成物（０．１４ｇ，４３％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 7.21 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.30 (s, 4H), 4.23 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.25-3.19 (m, 12H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.95 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.25-2.03 (m, 11H), 1.01 (d, J = 7.5 Hz, 6H)。13C NMR (125 MHz, D2O) 158.9, 133.0, 123.7, 117.1, 65.8, 54.8, 50.7, 45.7, 44.7, 44.6, 44.2, 36.7, 25.5, 25.2, 23.7, 22.6, 19.1。LRMS [M+H]+ 494.4。
【０５５２】
工程８：Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（３−（イソブチルアンモニオ）プロポキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アンモニオプロピル）プロパン−１，３−ジアミニウム）塩酸塩に、水性ＮａＯＨ（１０％，１００ｍＬ）及び７５％ＣＨＣｌ３／イソプロパノール（１００ｍＬ）を加えた。各層を分離し、そして水性層を７５％ＣＨＣｌ３／イソプロパノール（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して透明油状体を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５５３】
工程９：丸底フラスコに、粗製のＮ１，Ｎ１’−（（５−（３−（イソブチルアンモニオ）プロポキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−アンモニオプロピル）プロパン−１，３−ジアミニウム）（０．９１ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。この溶液に、オクタナール（０．４７ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して白色固体を得た。水性ＮａＯＨ（１０％，１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。各層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して所望生成物を透明油状体として得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５５４】
工程１０：Ｎ１，Ｎ１’−（（５−（３−（イソブチルアミノ）プロポキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（オクチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）塩酸塩
粗製のＮ１，Ｎ１’−（（５−（３−（イソブチルアミノ）プロポキシ）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（Ｎ３−（３−（オクチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン）に、メタノール性ＨＣｌ（１００ｍＬ，１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体を真空ろ過によって収集し、そしてＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）及び熱ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄して所望生成物を白色固体（０．７５ｇ，４２％）として得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.21 (s, 1H), 7.20 (s 2H), 4.30 (s, 4H), 4.24 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.26-3.14 (m, 16H), 3.07 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26-2.03 (m, 11H), 1.69 (p, J = 6.5 Hz, 4H), 1.38-1.28 (m, 20H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 5.5 Hz, 6H)。13C NMR (125 MHz, D2O) δ 158.9, 133.0, 123.7, 117.1, 65.8, 54.8, 50.8, 47.9, 45.7, 44.6, 44.6, 44.2, 44.1, 30.9, 28.1, 28.1, 25.6, 25.5, 25.4, 25.2, 22.6, 22.6, 19.1, 13.4。
【実施例９８】
【０５５５】
寒天培地中のポリアミンの抗菌活性
各細菌の０．５マックファーランドスタンダードを作成し、続いて、細菌の個々のローンをトリプシン大豆寒天（ＴＳＡ）の表面に広げた。懸濁ゲル５００ｕＬを各ローンの中心に置いた。プレートを３７℃で２４時間インキュベートし、続いて画像化した。得られたゲルの画像を図３０Ａ−３０Ｉに示し、これらは、種々の細菌培養物上でのポリアミンＣＺ−８６、ＣＺ−１００及びＣＺ−１１０の効果を示している。図示のデータは、前記ポリアミン化合物をゲルと混合した場合に、これらの化合物がゲルから拡散して細菌ローン中に阻害ゾーンを生成することを示している。ゲル単独では、抗菌活性の兆候を全く示さなかった（図３０Ｂ）。
【０５５６】
前記画像化に用いたヒドロゲルは、１％ヒアルロン酸ナトリウムを含むＬｉｆｅＣｏｒｅゲル（１％ヒアルロン酸ナトリウム溶液Ｐａｒｔ＃８２）である。ＣＺ化合物を１％（ｗ／ｗ）濃度で水中に懸濁させ、ＬｉｆｅＣｏｒｅゲルと１：１で組み合わせ、ヒアルロン酸ナトリウム０．５％及びＣＺ化合物０．５％を含む最終生成物とする。
【実施例９９】
【０５５７】
ＣＺ−８６及びＣＺ−９０ポリアミン溶血活性
ポリアミンＣＺ−８６及びＣＺ−９０の溶血活性を試験した。両ポリアミンと陰性対照の溶血指数の差は０．００パーセントであった。これにより、記表６Ａに概略を示すグレードに従って、非溶血範囲に両試験体を置く。
【表６Ａ】
0006417404.tif 000216
【０５５８】
全ての試験方法合格基準が充足された。以下に示す試験手順は、逸脱することなく遵守された。
【表６Ｂ】
0006417404.tif 000217
【表６Ｃ】
0006417404.tif 000218
【０５５９】
合格基準：陰性対照は、修正溶血指数が２％未満になる必要がある。陽性対照は修正溶血指数が５％を超える必要がある。
【０５６０】
手順：試験に使用したＰＢＳは、カルシウム及びマグネシウムフリーであった。前記方法は、一人のドナーからのヒト血液を用いて確認されている。これは、ＩＳＯ１０９９３−４に準拠しており、ＩＳＯ１０９９３−４には、血液活性における差異により、可能であればヒト血液の使用が好ましいことが記載されている。更に、複数のドナーからの不適合ヒト血液の貯蔵は、赤血球凝集を引き起こす可能性があり、これが続いて溶血の原因になり得るので、単独ドナーの使用が支持されている。
【０５６１】
９：１の比で０．１Ｍクエン酸ナトリウムを含むバキュテナーを用いて血液を採血した（血液に対して抗凝血剤３．２％）。この試験における血液は、採血から４時間以内に使用した。採集した血液は、試験実施まで冷蔵庫で保存した。
【０５６２】
ヘモグロビンスタンダードをドラブキン試薬で希釈し、濃度が０．８０、０．６０、０．４０、０．３０、０．２０、０．１０、０．０２、及び０．０１ｍｇ／ｍＬの溶液を得た。これらの溶液を室温で 最低でも５分間静置した。分光光度計で５４０ナノメータ（ｎｍ）における吸光度を読み取った。ヘモグロビンのスタンダード濃度及び吸光度値から、標準曲線を決定した。
【０５６３】
ヒト血液を７００−８００ｘｇで１５分間遠心分離した。血漿アリコート１ｍＬをドラブキン試薬１ｍＬに加え、室温にて最低でも１５分間置いた。分光光度計で５４０ｎｍにおける吸光度を読み取った。標準曲線からヘモグロビン濃度を決定し、次に２を乗じて全血漿フリーヘモグロビンを得た。血漿フリーヘモグロビンは、２ｍｇ／ｍＬ未満であった（実際の数値は０．２２１ｍｇ／ｍＬ）。血液アリコート２０μＬを、ドラブキン試薬５ｍＬに２重に加え、室温で最低でも１５分間静置した。分光光度計で５４０ｎｍにおける吸光度を読み取り、続いて２５１を乗じ、希釈度を計算した。
【０５６４】
ドラブキン試薬に対する血液吸光度及び血漿ヘモグロビンに基づいて、血液をＰＢＳで１０±１ｍｇ／ｍＬに希釈した。血液希釈度を確認するために、この血液アリコート３００μＬをドラブキン試薬４．５ｍＬに３重で加え、室温で最低でも１５分間静置した。分光光度計で５４０ｎｍにおける吸光度を読み取り、１６を乗じて希釈度を計算した。
【０５６５】
ガラス試験管に適切にラベルを付した。両サンプルを同じ方法で調製した。各サンプルは、試験前に放置して温めた。各試験官に、試験体７ｍＬ及び希釈血液１ｍＬを加えた。対照は、適切量の対照材料、ＰＢＳ７ｍＬ及び血液１ｍＬからなる。試験体及び対照の各々に対して、試験管３本を用意した。各試験管を、３７±２℃で３時間±５分間インキュベートした。インキュベーション期間を通じて３０分間隔で試験管を穏やかに２回反転させた。非溶血陰性対照、溶血陽性対照及びＰＢＳブランクが含まれていた。
【０５６６】
インキュベーション後、試験体を７００−８００ｘｇで１５分間遠心分離し、そして上清液１ｍＬをドラブキン試薬１ｍＬと一緒にし、室温で最低でも１５分間静置した。遠心分離段階に付随して、両試験体の上清は、肉眼で透明及び粒状体フリーに見えるようになった。ＰＢＣブランク及び陰性対照の上清も、肉眼で透明及び粒状体フリーに見えるようになった。陽性対照の上清は、肉眼で赤色及び粒状体フリーに見えるようになった。試験体及び対照を分光光度計によって５４０ｎｍで読み取った。
【０５６７】
溶血指数（溶血パーセント）は、以下の式を用いたものである。
【数１】
0006417404.tif 000219
前記式において、
放出ヘモグロビン（ｍｇ／ｍＬ）＝（光学密度ｘＸ係数＋定数）ｘ１６
存在ヘモグロビン（ｍｇ／ｍｌ）＝希釈血液１０±１ｍｇ／ｍＬ
【０５６８】
修正溶血指数は、試験体及び対照の溶血指数から、ＰＢＣブランク溶液の溶血指数を減算して計算した。
【０５６９】
試験体は、試験体の溶血指数から、陰性対照の溶血指数を減算することによって比較する。
【表６Ｄ】
0006417404.tif 000220
【実施例１００】
【０５７０】
ＣＺ−２５の最小溶出培地（Minimum Elution Media：ＭＥＭ）の溶出試験
概要：最小溶出培地（ＭＥＭ）溶出試験は、抽出可能物質の細胞毒性を決定するために設計されたものである。試験体を細胞単層体に加え、そしてインキュベートした。細胞単層体を調べて、細胞破壊の程度に基づいてスコアーを付けた。全ての試験方法合格基準が充足された。以下に示す試験手順は、逸脱することなく遵守された。
【表７Ａ】
0006417404.tif 000221
【表７Ｂ】
0006417404.tif 000222
【０５７１】
合格基準：米国薬局方及び国民医薬品集（The United States Pharmacopeia & National Formulary：USP <87>）には、反応性グレードがグレード２以下であるか又は軽反応性の場合に、試験体が合格スコアー（合格）を受けるかあるいは要件を満たすことが記載されている。ANSI/AAMI/ISO10993-5スタンダードには、２を超える数値グレードが得られると、細胞毒性効果あるいは不合格スコアー（不合格）とみなされる。
【０５７２】
合格基準は、ネガティブ及び 培地対照が反応性グレード「０」を受け、陽性対照が反応性グレード「３−４」（中程度から激しい）を受けることに基づいている。対照結果が合格パラメーター内にあれば、試験は有効と考えた。
【０５７３】
細胞単層体を顕微鏡で検査した。各ウェルを、認識可能な形態学的細胞毒性の程度に関して、０−４の比較基準によってスコアーした。
【表７Ｃ】
0006417404.tif 000223
【０５７４】
３つのウェルからの結果を平均して最終細胞毒性スコアーを得た。
【０５７５】
手順：試験体を、初期濃度２．５ｍｇ／ｍＬにて、１Ｘ最小必須培地＋５％ウシ血清に加えた。この初期濃度を１：２、１：４、１：８及び１：１６に希釈した。多数のウェル細胞培養プレートを、検証済量の業界標準Ｌ−９２９細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１）でシードし、そして約８０％コンフルーエントまでインキュベートした。試験体及び対照抽出物を細胞単層に３重で加えた。細胞を、３７±１℃で５±１％ＣＯ２にて４８±３時間インキュベートした。
【実施例１０１】
【０５７６】
ＣＺ−８６の最小溶出培地（ＭＥＭ）溶出試験
概要：ポリアミン化合物ＣＺ−８６を細胞単層体に加え、実施例１００に記載の手順に従ってインキュベートした。
【表８Ａ】
0006417404.tif 000224
【表８Ｂ】
0006417404.tif 000225
【０５７７】
細胞単層体を顕微鏡で検査した。各ウェルを、認識可能な形態学的細胞毒性の程度に関して、０−４の比較基準によってスコアーした。
【表８Ｃ】
0006417404.tif 000226
【実施例１０２】
【０５７８】
ＣＺ−５２及びＣＺ−１００の最小溶出培地（ＭＥＭ）溶出試験
概要：以下に示す試験体を細胞単層体に加え、実施例１００に記載の手順に従ってインキュベートした。 
【表９Ａ】
0006417404.tif 000227
【表９Ｂ】
0006417404.tif 000228
【０５７９】
細胞単層体を顕微鏡で検査した。各ウェルを、認識可能な形態学的細胞毒性の程度に関して、０−４の比較基準によってスコアーした：
【表９Ｃ】
0006417404.tif 000229
【実施例１０３】
【０５８０】
ＣＺ−５８，ＣＺ−６２，ＣＺ−６５及びＣＺ−６６の最小溶出培地（ＭＥＭ）溶出試験
概要：以下に示す試験体を細胞単層体に加え、実施例１００に記載の手順に従ってインキュベートした。
【表１０Ａ】
0006417404.tif 000230
【表１０Ｂ】
0006417404.tif 000231
【０５８１】
細胞単層体を顕微鏡で検査した。各ウェルを、認識可能な形態学的細胞毒性の程度に関して、０−４の比較基準によってスコアーした。
【表１０Ｃ】
0006417404.tif 000232
【実施例１０４】
【０５８２】
ＣＺ−９２，ＣＺ−９６及びＣＺ−９９の最小溶出培地（ＭＥＭ）溶出試験
概要：以下に示す試験体を細胞単層体に加え、実施例１００に記載の手順に従ってインキュベートした。
【表１１Ａ】
0006417404.tif 000233
【表１１Ｂ】
0006417404.tif 000234
【０５８３】
細胞単層体を顕微鏡で検査した。各ウェルを、認識可能な形態学的細胞毒性の程度に関して、０−４の比較基準によってスコアーした。
【表１１Ｃ】
0006417404.tif 000235
【０５８４】
本発明を特定の実施態様に関して説明したが、本発明は、本明細書の開示の精神及び範囲内において更に修正を加えることができる。従って、本発明は、その一般的な原理を用いて、任意の変形、使用、あるいは適合を含むものである。更に、本発明は、本発明が属する技術範囲の公知又は慣用の実践の範囲内、及び特許請求の範囲の制限の範囲内において、本明細書の開示からの離脱を含むものである。
【図１】
0006417404.tif 000251
【図２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図４−４】
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【図５】
0006417404.tif 000258
【図６−１】
0006417404.tif 000259
【図６−２】
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【図７】
0006417404.tif 000261
【図８】
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【図９】
0006417404.tif 000263
【図１０】
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【図１１】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
0006417404.tif 000267
【図１３】
0006417404.tif 000268
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
0006417404.tif 000280
【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０−１】
0006417404.tif 000285
【図３０−２】
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【図３０−３】
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【図３０−４】
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