(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
0006417410.tif 000169
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、ＣＮ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、またはＮＲ１２Ｒ１３であり、
（ここで、Ｒ１２は、１個以上の置換基Ｒａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；いずれも１個以上の置換基Ｒｂで置換されていてもよいフェニルもしくは５員〜６員ヘテロアリール；またはいずれも１個以上の置換基Ｒｃで置換されていてもよい３〜６員シクロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＯＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒｂは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはいずれもハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒｃは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、またはハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、または上記で定義した通りの１個以上の置換基Ｒａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである）；
Ｙは、単結合、いずれも基Ｒ１７で置換されていてよい−Ｃ１〜４アルキレン−、もしくは−Ｃ２〜４アルケニレン−；または
−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−；−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ８）−；−Ｎ（Ｒ８）−；−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−；−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｎ（Ｒ８）Ｃ１〜４アルキレン−であり；
（ここで、Ｒ１７は、ＯＲｌ、ＮＲｌＲｍ、ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍであり；
各ＲｌおよびＲｍは、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８は、水素、またはいずれも１個以上の置換基Ｒｄによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｃ１〜４アルキレン鎖は、１個以上の置換基Ｒｅで置換されていてもよく；
各ＲｄおよびＲｅは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＯＣ１〜４アルキルである）；
Ａは、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、または３員〜１０員カルボシクリルもしくはヘテロシクリル基から選択される環式基を表し；
ｎは、０〜４であり；
各Ｒ２は、独立に、Ｒ３；または
いずれも１個以上の置換基Ｒ３で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜４アルキル）、もしくはＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）；または
Ｃ（Ｏ）ＯＲ６；Ｃ（Ｏ）Ｒ６；ＯＲ５、ＮＲ４Ｒ５；ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、もしくはＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２から選択されるか；あるいは
Ａが、飽和または部分的に飽和している場合、Ｒ２は、オキソであってもよく；
｛ここで、各Ｒ３は、独立に、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ；または
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、もしくは−ＮＲ１４Ｒ１５；または
１個以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよいフェニル；または
１個以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよいナフチル；または
１個以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよい５員〜１０員ヘテロアリール；または
１個以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよい３〜８員カルボシクリル；または
オキソおよびＲ７から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリルであり；
Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは、独立に、Ｈ、またはハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ７は、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ；またはいずれもハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキル；またはＮＲｊＲｋであり（ここで、各ＲｊおよびＲｋは、独立に、ＨもしくはＣ１〜４アルキルである）；
Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは、水素もしくはＣ１〜４アルキルであるか、またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５または６員複素環式環を形成していてもよく（ここで、前記５または６員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるもう１個のヘテロ原子を含有してもよく、Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されていてもよい）；
Ｒ４は、水素、もしくはハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲｊＲｋで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；または
ハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＯＣ１〜４アルキルであり（ここで、各ＲｊおよびＲｋは、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである）；
Ｒ５は、水素、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜８員カルボシクリル、もしくは３〜８員ヘテロシクリル；または
フェニルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、５〜６員ヘテロアリール、３〜８員カルボシクリル、もしくは３〜８員ヘテロシクリルであり
（ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、１個以上の置換基Ｒｆによって置換されていてもよく、カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１個以上の置換基Ｒｇによって置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはいずれもハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒｇは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、またはハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルである）；
Ｒ６は、１個以上のＲｈで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、またはいずれも１個以上の置換基Ｒｉで置換されていてもよいフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり；
各Ｒｈは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、フェニル、ピリジル、ＣＯＯＨ、またはハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＯＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒｉは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、またはいずれもハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルである｝；
Ｒ１１は、水素、ハロによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、またはハロによって置換されていてもよいベンジルであり；
ただし前記化合物は、５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸ではない］。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、ハロ、ＣＮ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、またはＮＲ１２Ｒ１３である
（ここで、Ｒ１２は、１個以上の置換基Ｒａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；または１個以上の置換基Ｒｂで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒａ、Ｒｃ、およびＲ１３は、請求項１において定義した通りである）、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、１個以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、またはフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
独立に、または組み合わせで、
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ１１が、水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、単結合、−Ｃ１〜４アルキレン、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ８−、−ＮＲ８−、または−ＮＲ８（Ｃ１〜４アルキレン）−である（ここで、Ｒ８は、水素またはメチルであり、アルキレン鎖は、請求項１において定義した通りの１個以上の置換基Ｒｅで置換されていてもよい）、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｅが、ハロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−−ＮＨＣＨ２−、または−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、いずれも請求項１において定義した通りに置換されていてもよい、６員〜１０員アリール、３〜８員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリール、または３〜８員ヘテロシクリルを表す、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、いずれも非置換であるか、もしくは請求項１において定義した通りの１〜４個のＲ２基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、もしくはイソキノリニル；または
非置換であるか、もしくは請求項１において定義した通りの１〜４個のＲ２基（例えば、１または２個のオキソ基）で置換されていてもよい５もしくは６員炭素環式もしくは複素環式環；または
非置換であるか、もしくは請求項１において定義した通りの１〜４個のＲ２基（例えば、ハロから選択される１〜４個の置換基、もしくはその環が部分飽和されている場合には、オキソ）で置換されていてもよい９〜１０員二環式芳香環
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、いずれも請求項１において定義されている通りに置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、またはベンゾチオフェニルを表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが、０〜３である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ２が、独立に、
ハロ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、もしくはＡが飽和もしくは部分飽和している場合には、オキソ；
いずれも請求項１において定義した通りの１個以上の置換基Ｒ３で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）；または
ＯＲ５（ここで、Ｒ５は、請求項１において定義した通りである）；または
ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、請求項１において定義した通りである）；または
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６（ここで、Ｒ４およびＲ６は、請求項１において定義した通りである）；または
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１において定義した通りである）；または
Ｃ（Ｏ）Ｒ６もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、請求項１において定義した通りである）；または
ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）；または
ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２（ここで、Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは、水素であるか、またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、もしくはモルホリン環、または他の窒素原子上でメチルもしくはエチルで置換されていてもよいピペラジン環を形成している）；または
いずれも請求項１において定義した通りの１個以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、５員〜１０員ヘテロアリール、もしくは３〜８員ヘテロシクリルから選択される環式基
から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であり、非置換であるか、またはハロ、フェニル、アミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノから選択されるＲ３基によって置換されているか；あるいは
Ｒ２が、ＯＲ５であるか（ここで、Ｒ５は、５員複素環基、例えば、ピロリジンである）；あるいは
Ｒ２が、ＮＲ４Ｒ５であるか（ここで、Ｒ４は、水素およびＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５は、水素、またはオキサゾリル、イソオキサゾリルおよびピロリルおよびピペリジニルなどの５もしくは６員複素環基である）；あるいは
Ｒ２が、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６であるか｛ここで、Ｒ４は、水素またはメチルであり、Ｒ６は、１個以上のＲｈで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであるか（ここで、各Ｒｈは、独立に、ＯＨ、ＮＨ２、フェニル、またはＣＯ１〜４アルキルである）；またはＲ６は、フェニルである｝；あるいは
Ｒ２が、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であるか（ここで、Ｒ４は、水素またはメチルであり；Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチルである）；あるいは
Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＣ（Ｏ）ＯＲ６であるか（ここで、Ｒ６は、フェニルおよび／またはＮＨ２で置換されているＣ１〜４アルキルである）；あるいは
Ｒ２が、いずれも１個以上の置換基Ｒ７によって置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、またはアゼチジニルから選択される環式基である（ここで、Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮＨ２であり；ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、またはアゼチジニルは、Ｒ７基に加えて、またはその代わりに、１個以上のオキソ基によって置換されていてもよい）、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、フェニルまたはピリジルであり；
ｎが、０〜３であり；
Ｒ２が、ハロ、ＣＦ３；ニトロ、メトキシ、フェニル、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル；または
フェニルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてもよいＣ１〜２アルキルもしくはエテニル（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈまたはメチルである）；あるいは
１個以上のＲ７基で置換されていてもよい４〜７員炭素環式もしくは複素環式環（ここで、Ｒ７は、上記で定義した通りである）；ＮＨＲ４、ＮＨＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、もしくはＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義した通りである）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、フェニル；あるいは
いずれもオキソ基で、またはＮＨ２もしくはＣ１〜２アルキルもしくはハロアルキルで置換されていてもよいオキサゾリン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジンジアゼパン、またはアジリジン；あるいは
いずれもメチルで置換されていてもよいオキサゾール、ピラゾール；あるいは
いずれもＯＨまたはメトキシによって置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル；あるいは
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３；あるいはフェニルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているエテニルである、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ハロ置換基の１個が、２位にあるか；または
前記ハロ置換基の１個が、３位にあるか；または
前記ハロ置換基の１個が、４位にある、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記フェニル基が、１個または２個のさらなる置換基Ｒ２で置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記フェニル基Ａが、２位および５位に２個のハロ置換基を有するか；または
２位および３位に２個のハロ置換基を有するか；または
３位および５位に２個のハロ置換基を有するか；または
３位および４位に２個のハロ置換基を有するか；または
１個もしくは２個のハロ置換基、ならびにトリフルオロメチルおよびニトロから選択される１個の追加の置換基を有する、
請求項１６から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、少なくとも１個のトリフルオロメチル基またはアミノ基で置換されているフェニルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記トリフルオロメチルまたはアミノ基が、２位にあるか；または
前記トリフルオロメチルまたはアミノ基が、３位にあるか；または
前記トリフルオロメチルまたはアミノ基が、４位にある、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが、フェニル基に縮合していてもよい３〜６員炭素環式または複素環式環である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
独立に、または組み合わせで、
ｎが、０〜２であり；
少なくとも１個のＲ２が、オキソであるか、または環窒素原子に結合している場合、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である（ここで、Ｒ６は、ベンジルである）、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａが、ピラゾリルまたはチオフェニルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
独立に、または任意の組み合わせで、
ｎが、１〜３であり；
Ｒ２が、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、またはいずれもハロもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルもしくはピリジルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａが、キノリニル、イソキノリニル、またはベンゾチオフェニルであり、ｎが、０である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
５−ベンゼンスルホンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（フェニルメチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（３−メトキシフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（２−フェニルエチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（チオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−メチルフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（（２−ニトロフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−ブロモフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（チオフェン−３−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（（２−アミノフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（（２−アセトアミドフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（（２−ベンズアミドフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
（Ｅ）−５−（（２−スチリルフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
（Ｅ）−５−（（２−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（（３−ブロモフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（（３−シアノフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（（２−クロロフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（４−ニトロフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］チオフェン−２−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（５−メチルチオフェン−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（５−ブロモチオフェン−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルファモイル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルファモイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（３−ブロモチオフェン−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−ヨードフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−ベンジルスルホンアミド−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−メチル−５−（キノリン−８−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−ベンゼンスルホンアミド−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（２−クロロフェニル）スルホンアミド］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−メチル−５−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホンアミド］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−ブロモフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−ベンゼンスルホンアミド−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−ベンゼンスルホンアミド−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（１−フェニルエチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（２−フェノキシエチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［２−（２−クロロフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（２−クロロフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（ピリジン−３−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（シクロヘキシルメチル）スルホンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（１−フェニルプロピル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［２−（４−メトキシフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（ピペリジン−１−スルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（フェニルスルファモイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［ベンジル（メチル）スルファモイル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（４−アセトアミドフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（２−メトキシフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（シクロプロピルメチル）スルホンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−メトキシフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［２−（２−メトキシフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［２−（３−メトキシフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（２−メタンスルホニルフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［メチル（フェニル）スルファモイル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（４−シアノフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（ピリジン−２−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−シアノフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（３−フェニルプロピル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［２−（Ｎ−フェニルアセトアミド）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（オキサン−４−イルメチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（４−プロパンアミドフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（２−メトキシアセトアミド）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２，３，５−トリクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２，３−ジクロロ−６−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛［２，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（６−アセトアミドピリジン−３−イルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛４−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）アミノ］フェニルスルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（６−アミノピリジン−３−イルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（６−クロロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−クロロ−６−ニトロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（キノリン−６−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（４−メタンスルホニルフェニルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［２−（ピリジン−３−イル）エチルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（４−アセトアミドフェニル）メチルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛６−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イルスルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［１−（２−クロロフェニル）エチルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
５−（３−ピリジルメチルスルホニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（イソインドリン−５−イルメチルスルホニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸；
Ｒ−５−［［４−［１−（２−アミノ−２−フェニル−アセチル）−４−ピペリジル］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
Ｓ−５−［［４−［１−（２−アミノ−２−フェニル−アセチル）−４−ピペリジル］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
５−［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］フェニルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（４−アセトアミド−３−フルオロ−フェニル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
５−［［４−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
５−［［４−［（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
５−［［４−［（２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパノイル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
５−［［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（２−メチルピリミジン−５−イル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
５−［［２−（４−ピリジル）ピリミジン−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（６−メチル−３−ピリジル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；および
５−［（２−クロロ−３−ニトロ−フェニル）メチルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩ）：
【化２】
0006417410.tif 000170
［式中、
Ｒ１、Ｒ１１、Ｙ、Ａ、ｎ、およびＲ２は、請求項１において定義した通りであり；
Ｒ９は、メチル、メトキシ、フルオロもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルである］
のエステルを、
塩基または酸で加水分解するか；あるいは
Ｒ９がベンジルまたは置換ベンジルである場合、一般式（ＩＩ）の化合物を水素化することを含む方法。
【請求項２９】
活性剤として請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸を含む、細菌感染症の治療のための薬剤。
【請求項３０】
活性剤として請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸を含む、グラム陰性菌における抗生物質耐性の除去または低減のための薬剤。
【請求項３１】
抗生物質に対するグラム陰性菌の耐性を除去または低減するための薬剤の調製における、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸の使用。
【請求項３２】
請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸と、抗生剤とを含む組合せ医薬。
【請求項３３】
前記抗生剤が、β−ラクタム抗生物質である、請求項３２に記載の組合せ医薬。
【請求項３４】
前記β−ラクタム抗生物質が、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、およびペネムから選択される、請求項３３に記載の組合せ医薬。
【請求項３５】
請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸を含む、細菌感染症を治療するための薬剤であって、前記治療は前記薬剤と抗生物質とを組み合わせて投与することを含む薬剤。
【請求項３６】
前記細菌感染症は、単独で使用される場合の抗生物質での治療に耐性を有する細菌感染症である請求項３５に記載の薬剤。
【請求項３７】
前記抗生物質が、β−ラクタム抗生物質である、請求項３５または３６に記載の薬剤。
【請求項３８】
前記β−ラクタム抗生物質が、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、およびペネムから選択される、請求項３７に記載の薬剤。
【請求項３９】
前記細菌感染症が、メタロ−β−ラクタマーゼを産生するグラム陰性菌によって引き起こされる、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項４０】
前記グラム陰性菌が、腸内細菌（Enterobacteriaceae）およびシュードモナス科（Pseudomonadaceae）から選択される、請求項３９に記載の薬剤。
【請求項４１】
前記グラム陰性菌が、肺炎かん菌（Klebsiella pneumonia）、大腸菌（Escherichia coli）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）およびアシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）から選択される、請求項３９に記載の薬剤。
【請求項４２】
請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項４３】
抗生剤をさらに含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記抗生剤が、β−ラクタム抗生物質である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記β−ラクタム抗生物質が、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、オキサセフェム、モノバクタム、およびペネムから選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸、薬学的に許容される賦形剤または担体、および任意に抗生剤を混合することを含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項４７】
細菌がＭＢＬ酵素を発現するかどうかを決定する方法であって、
ｉ．  ＭＢＬ酵素を含有することが疑われる被験試料（人体そのものを除く）を、一般式（Ｉ）の化合物と接触させることと；
【化３】
0006417410.tif 000171
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｙ、Ａ、およびｎは、請求項１において定義した通りである］
ｉｉ．  前記被験試料（人体そのものを除く）においてＭＢＬ酵素活性を検出することと
を含む方法。
【請求項４８】
前記ＭＢＬ酵素活性は、前記被験試料（人体そのものを除く）に、βラクタム環を含有する検出化合物を含む検出溶液を添加し、前記検出化合物中のβラクタム環の加水分解を検出することによって検出される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記検出溶液が、ｐＨ指示薬をさらに含み、前記検出化合物中のβラクタム環の加水分解において色を変化させる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記被験試料（人体そのものを除く）が、ＭＢＬ酵素を発現することが疑われる細菌を含む、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
ｉ．  請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
ｉｉ．  βラクタム環を含有する検出化合物を含む検出溶液；および
ｉｉｉ．  前記検出化合物のβラクタム環の加水分解を検出するための手段
を含む、請求項４７から５０のいずれか一項に記載の方法を実施するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、メタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ）酵素の阻害物質としての、新規の化合物およびその使用に関する。より詳細には、本発明は、チアゾール−４−カルボン酸誘導体に関する。
【０００２】
臨床および非臨床現場の両方において、細菌は、従来の抗生物質に対する耐性を増大させつつあり、この耐性は、ヒトの健康について、深刻な臨床的および疫学的問題となりつつある。グラム陰性菌では、抗生物質に対する耐性は、多くの場合に、β−ラクタマーゼ、特に、メタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ）の生物による産生から生じる。
【０００３】
ＭＢＬは、増大中の臨床的関連性の耐性決定因子である。実際に、それらの幅の広さ、強力なカルバペネマーゼ活性、および阻害物質に対する耐性によって、これらの酵素は、ほぼすべてのβ−ラクタム抗生物質に対する耐性を付与し得る。
【０００４】
ＭＢＬは、低い潜在的病原性しか有さない種において、可動性ＤＮＡ要素によって担持されているとして、１９６０年代半ばに初めて検出された。しかしながら、ＭＢＬをコードする遺伝子は、１９９０年代の間に、主なグラム陰性菌の間に広がり、このことが、ＶＩＭ型およびＮＤＭ型メタロ−β−ラクタマーゼを産生するカルバペネム耐性腸内細菌（Enterobacteriaceae）の国際的な広まりから生じている健康上の危機につながっている。
【０００５】
これらの腸内細菌（Enterobacteriaceae）の機能的特徴には、強力なカルバペネマーゼ活性および臨床用β−ラクタマーゼ阻害物質（クラブラン酸塩およびスルホン）に対する耐性が含まれる。β−ラクタムに対する活性は、異なるメタロ−β−ラクタマーゼの間で異なり、基質特異性は、狭い範囲（例えば、アエロモナス・ヒドロフィラ（Aeromonas hydrophila）のＣｐｈＡメタロ−β−ラクタマーゼ）から広い範囲（例えば、モノバクタムとは別のβ−ラクタムのほぼすべてのクラスを劣化させ得るＶＩＭ型メタロ−β−ラクタマーゼ）まで変動し得る。
【０００６】
ＭＢＬには、３つの主な構造的サブクラスがあり、これらは、重要な内部多様性を分担している。異なるサブクラスのメンバーは、それらの高度な配列多様性だけではなく、それらの活性部位の構造においても異なる。サブクラスＢ１およびＢ３の酵素では、活性部位は、２個の亜鉛イオンを含有し；サブクラスＢ２のメンバーでは、活性部位は、１個のみの亜鉛イオンを含有する。
【０００７】
獲得メタロ−β−ラクタマーゼは、腸内細菌（Enterobacteriaceae）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）、および他のグラム陰性菌株において検出されている。獲得ＭＢＬでは、その酵素のほぼすべてがサブクラスＢ１に属し、このことは、サブクラスＢ２およびＢ３のメンバーよりも、捕捉されて、可動性遺伝要素で広がるこのサブクラスのメンバーの全般に高い性向を示している。
【０００８】
例として、サブクラスＢ１は、ＩＭＰ型、ＶＩＭ型、およびＮＤＭ型酵素を含む。
【０００９】
ＩＭＰ−１を含むＩＭＰ型酵素は、１９８０年代後期に日本において初めて検出され、それ以降、腸内細菌（Enterobacteriaceae）およびグラム陰性菌において全世界で報告されている。ＩＭＰ型酵素は、セファロスポリンおよびカルバペネムについて高い親和性を有する幅広い基質特異性を有するが、テモシリンに対しては、ほとんど活性を有さない。
【００１０】
ＶＩＭ−２を含むＶＩＭ型酵素は、１９９０年代後期に欧州において初めて発見され、それ以降、全世界で報告されている。ＶＩＭ型酵素は、緑膿菌（P. aeruginosa）および他のグラム陰性菌において初めは検出されたが、それ以降、腸内細菌（Enterobacteriaceae）において出現しており、一部の現場において大きな問題となっている。ＶＩＭ−１およびＶＩＭ−２を除いて、規定の地理的分布をそれぞれ有する２０種超のＶＩＭアロタイプが知られており、これらは、ＩＭＰ型酵素よりも広い分布を担当している。ＶＩＭ型メタロ−β−ラクタマーゼは、ＩＭＰ型よりもさらに広い基質特異性を示し、６−α−メトキシ−ペニシリンを加水分解することができる。さらに、ＶＩＭ型酵素は、カルバペネムについて高い親和性を有することにおいて、メタロ−β−ラクタマーゼでは独得である。
【００１１】
ニューデリーメタロ−β−ラクタマーゼ１（ＮＤＭ−１）は、ニューデリーで入院していた肺炎かん菌（Klebsiella pneumoniae）に起因する感染を有する患者において初めて同定された新規のメタロ−β−ラクタマーゼである。続いて、この新たなβ−ラクタマーゼを含有する腸内細菌（Enterobacteriaceae）科の生物は、インド、パキスタン、およびバングラデシュ全域に広く分布していることが見出され、今では、英国および多くの他の国々において発生している。ニューデリーメタロ−β−ラクタマーゼ１（ＮＤＭ−１）は、抗生物質耐性細菌感染症を治療するための主柱であるペニシリン、セファロスポリンおよびカルバペネム抗生物質を含む広範なβ−ラクタム抗生物質を加水分解し得る１５８アミノ酸長のポリペプチド（受託番号ＡＢ５７１２８９）である。したがって、ＭＢＬ細菌を検出および／または阻害するための新たな化合物を同定することが、緊急に必要とされている。
【００１２】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物が、ＮＤＭ−１を含むＭＢＬを阻害することができ、したがって、β−ラクタム抗生物質と組み合わせて使用するために有用であるという本発明者らによる意外な発見に基づく。
【００１３】
本発明の第１の態様では、そのすべての多形体を含む一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する：
【００１４】
【化１】
0006417410.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、ＣＮ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、またはＮＲ１２Ｒ１３であり、
（ここで、Ｒ１２は、１個以上の置換基Ｒａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；いずれも１個以上の置換基Ｒｂで置換されていてもよいフェニルもしくは５員〜６員ヘテロアリール；またはいずれも１個以上の置換基Ｒｃで置換されていてもよい３〜６員シクロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＯＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒｂは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはいずれもハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒｃは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、またはハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、または上記で定義した通りの１個以上の置換基Ｒａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである）；
Ｙは、単結合、いずれも基Ｒ１７で置換されていてよい−Ｃ１〜４アルキレン−、もしくは−Ｃ２〜４アルケニレン−；または
−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−；−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ８）−；−Ｎ（Ｒ８）−；−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−；−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｎ（Ｒ８）Ｃ１〜４アルキレン−であり；
（ここで、Ｒ１７は、ＯＲｌ、ＮＲｌＲｍ、ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍであり；
各ＲｌおよびＲｍは、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８は、水素、またはいずれも１個以上の置換基Ｒｄによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｃ１〜４アルキレン鎖は、１個以上の置換基Ｒｅで置換されていてもよく；
各ＲｄおよびＲｅは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＯＣ１〜４アルキルである）；
Ａは、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、または３員〜１０員カルボシクリルもしくはヘテロシクリル基から選択される環式基を表し；
ｎは、０〜４であり；
各Ｒ２は、独立に、Ｒ３；または
いずれも１個以上の置換基Ｒ３で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜４アルキル）、もしくはＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）；または
Ｃ（Ｏ）ＯＲ６；Ｃ（Ｏ）Ｒ６；ＯＲ５、ＮＲ４Ｒ５；ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、もしくはＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２から選択されるか；あるいは
Ａが、飽和または部分的に飽和している場合、Ｒ２は、オキソであってもよく；
｛ここで、各Ｒ３は、独立に、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ；または
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、もしくは−ＮＲ１４Ｒ１５；または
１個以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよいフェニル；または
１個以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよいナフチル；または
１個以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよい５員〜１０員ヘテロアリール；または
１個以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよい３〜８員カルボシクリル；または
オキソおよびＲ７から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリルであり；
Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは、独立に、Ｈ、またはハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ７は、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ；またはいずれもハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキル；またはＮＲｊＲｋであり（ここで、各ＲｊおよびＲｋは、独立に、ＨもしくはＣ１〜４アルキルである）；
Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは、水素またはＣ１〜４アルキルであるか、またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５または６員複素環式環を形成していてもよく（ここで、前記５または６員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるもう１個のヘテロ原子を含有してもよく、Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されていてもよい）；
Ｒ４は、水素、もしくはハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲｊＲｋで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；または
ハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＯＣ１〜４アルキルであり（ここで、各ＲｊおよびＲｋは、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである）；
Ｒ５は、水素、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜８員カルボシクリル、もしくは３〜８員ヘテロシクリル；または
フェニルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、５〜６員ヘテロアリール、３〜８員カルボシクリル、もしくは３〜８員ヘテロシクリルであり
（ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、１個以上の置換基Ｒｆによって置換されていてもよく、カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１個以上の置換基Ｒｇによって置換されていてもよく：
各Ｒｆは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはいずれもハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒｇは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、またはハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルである）；
Ｒ６は、１個以上のＲｈで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、またはいずれも１個以上の置換基Ｒｉで置換されていてもよいフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり；
各Ｒｈは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、フェニル、ピリジル、ＣＯＯＨ、またはハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＯＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒｉは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、またはいずれもハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルである｝；
Ｒ１１は、水素、ハロによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、またはハロによって置換されていてもよいベンジルであり；
ただし上記化合物は、５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸ではない］。
【００１５】
上記で説明した通り、本発明者らは、意外にも、一般式（Ｉ）の化合物は、ＮＤＭ−１を含むＭＢＬを阻害することができ、したがって、β−ラクタム抗生物質と組み合わせて使用するために有用であることを見出した。様々な化合物が、メタロβ−ラクタマーゼ酵素の阻害物質として使用されてきた。例えばヘテロ芳香族チオール（Faridoon, H. et al, Bioorg Med Chem Letts, (2012), 22, 380）；脂肪族チオール（ＷＯ００／７６９６２、Molland, C. et al, J Biol Chem, (2001), 276, 45015およびPayne, D.J. et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (1997), 41, 135）；ヒドラゾン（Siemann, S. et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (2002), 46, 2450）；マレイン酸誘導体（Ishii, Y. et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (2010), 54, 3625）；コハク酸誘導体（Toney, J.H. et al, J. Biol. Chem. (2001), 276, 319）；天然産物（Payne, D.J. et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (2002), 46, 1880）である。しかしながら、これらの文献に記載された化合物は、本発明の化合物とは構造において非常に異なる。
【００１６】
本発明では、一般式（Ｉ）の化合物に対する言及は、すべての多形を含む非晶質および結晶形、さらには、同位体変異体、例えば、１個以上の水素原子がジュウテリウムによって置き換えられているか、１個以上の炭素原子が１４Ｃによって置き換えられているか、または１個以上の窒素原子が１５Ｎによって置き換えられている式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１７】
本明細書では、「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素鎖を指す。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。
【００１８】
「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、上記と同様の意味を有するが、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素鎖を指す。
【００１９】
「ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロゲン原子で、最高でペルハロ置換まで置換されているアルキル基を指す。例には、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリクロロエチルが含まれる。
【００２０】
「Ｃ１〜４アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素架橋基を指す。例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−、および−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が含まれる。
【００２１】
「Ｃ２〜４アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を指す。例には、エテニル、プロペン−１−イル、およびプロペン−２−イルが含まれる。
【００２２】
「Ｃ２〜４アルケニレン」は、２〜４個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素架橋基を指す。例には、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ）−が含まれる。
【００２３】
本明細書では、「３〜１０員カルボシクリル」は、３〜１０個の環原子を有し、完全に、または部分的に飽和されていてよく、縮合または架橋されていてよい非芳香族環式基を指す。例には、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどのシクロアルキル基、さらには、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどのシクロアルケニル基が含まれる。さらなる例には、ノルボルナンなどの縮合または架橋環系が含まれる。
【００２４】
「３〜１０員ヘテロシクリル」という用語は、３〜１０員カルボシクリルについて上記で定義した通りであるが、１個以上の環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている環式基を指す。例には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、およびオキサゾリンが含まれる。さらなる例には、オクタヒドロキノリンまたはノルトロパンなどの縮合または架橋環系が含まれる。
【００２５】
本明細書の文脈における「６員〜１０員アリール」という用語は、６〜１０個の環炭素原子を有し、１個の環または２個の縮合環を含有する芳香族特徴を有する環系を指す。アリール基が１個よりも多い環を含有する場合、すべての環が、特徴において完全に芳香族である必要はない。芳香族部分の例は、ベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、インダン、およびインデンである。
【００２６】
本明細書の文脈における「５員〜１０員ヘテロアリール」という用語は、その少なくとも１個がＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子である５〜１０個の環原子を有し、１個の環または２個の縮合環を含有する芳香族特徴を有する環系を指す。ヘテロアリール基が、１個よりも多い環を含有する場合、すべての環が、特徴において完全に芳香族である必要はない。単環式ヘテロアリール基の例には、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、およびイソチアゾールが含まれる。二環式完全芳香族ヘテロアリール基の例には、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、およびベンゾチアゾールが含まれる。１個の環が、特徴において完全芳香族ではない二環式ヘテロアリール基の例には、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン、クロメン、クロマン、ベンゾイミダゾリン、ベンゾモルホリン、イソインドリン、およびインドリンが含まれる。
【００２７】
他の用語は、同様に解釈されるべきであり、例えば、「５〜６員ヘテロアリール」という用語は、５または６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール基を指す。
【００２８】
本明細書では、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００２９】
「オキソ」という用語は、完全または部分不飽和炭素環式または複素環式環の環炭素原子に二重結合を介して結合している酸素原子を指す。オキソは、「＝Ｏ」または「（Ｏ）」としても本明細書において表される。
【００３０】
一般式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的または獣医学的に許容される塩であってよい。そのような塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウム、および他の金属の塩などの塩基性付加塩、さらには、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、およびPaulekuhn et al., (2007) J. Med. Chem. 50: 6665-6672において要約されていて、かつ／または当業者に知られている通りの他の周知の塩基性付加塩が含まれる。
【００３１】
適切な場合には、薬学的または獣医学的に許容される塩には、有機酸、特に、これだけに限定されないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩（cyclopentanate）、グルコヘプタン酸塩（glucoheptanate）、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩（proprionate）、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩（pivolate）、樟脳酸塩、ウンデカン酸塩、およびコハク酸塩を含むカルボン酸の塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸の塩；ならびに塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、半硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸、およびスルホン酸などの無機酸も含まれ得る。
【００３２】
塩は、適切には、薬学的または獣医学的に許容されるものである。しかしながら、薬学的または獣医学的に許容されない塩も、中間体として、なお価値があることがある。
【００３３】
ある種の実施形態では、Ｒ１がメチルである化合物は、一般式（Ｉ）の範囲から除外される。
【００３４】
ある種の実施形態では、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである化合物は、一般式（Ｉ）の範囲から除外される。
【００３５】
ある種の実施形態では、次の化合物は、一般式（Ｉ）の範囲から除外される：
５−｛［（４−クロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−メチル−５−（キノリン−８−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−ベンゼンスルホンアミド−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；および
２−メチル−５−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸。
【００３６】
ある種の実施形態では、Ｒ１がフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールである化合物は、一般式（Ｉ）の範囲から除外される。
【００３７】
ある種の一般式（Ｉ）の化合物では：
Ｙは、単結合、−Ｃ１〜４アルキレン、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ１〜４アルキレン−であり；
Ｒ８は、水素、または１個以上の置換基Ｒｄによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｃ１〜４アルキレン鎖は、１個以上の置換基Ｒｅで置換されていてもよく；
各Ｒ２は、独立に、Ｒ３；または
いずれも１個以上の置換基Ｒ３で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜４アルキル）、もしくはＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）；または
Ｃ（Ｏ）ＯＲ６；Ｃ（Ｏ）Ｒ６；ＮＲ４Ｒ５、もしくはＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択され；
Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＲ６である場合、Ｒ６は、水素、またはハロ、ＣＮ、ＯＨ、もしくはＯＣ１〜４アルキル（ハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい）で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであってよく；
Ｒ２がＣ（Ｏ）Ｒ６である場合、Ｒ６は、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール、またはフェニルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであってよく、ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはいずれもハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２がＮＲ４Ｒ５またはＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６である場合；Ｒ４は、水素、またはハロ、ＣＮ、ＯＨ、もしくはＯＣ１〜４アルキル（ハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい）で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであってよく；Ｒ６は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはＯＣ１〜４アルキル（ハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであってよいか；またはＲ６は、いずれもハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはＯＣ１〜４アルキル（ハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであってよく；
Ｒ３が１個以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよい環式基の場合、各Ｒ７は、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ；またはいずれもハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルであってよい。
【００３８】
一部の適切な一般式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１は、水素、ハロ、ＣＮ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、またはＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１２は、１個以上の置換基Ｒａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；または１個以上の置換基Ｒｂで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲ１３は、上記で定義した通りである。
【００３９】
より適切には、Ｒ１は、水素またはＲ１２であり、Ｒ１２は、１個以上の置換基Ｒａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；または１個以上の置換基Ｒｂで置換されていてもよいフェニルであり、
ＲａおよびＲｂは、上記で定義した通りである。
【００４０】
特に適切な化合物では、Ｒ１は、水素、１個以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、またはフェニルである。
【００４１】
さらなる実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物において、独立に、または組み合わせで：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ１１は、水素である。
【００４２】
一部の適切な一般式（Ｉ）の化合物では、リンカー基Ｙは、単結合、−Ｃ１〜４アルキレン、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ８−、−ＮＲ８−、または−ＮＲ８（Ｃ１〜４アルキレン）−であり；Ｒ８は、水素またはメチルであるが、特に水素であり、アルキレン鎖は、上記で定義した通りの１個以上の置換基Ｒｅで置換されていてもよい。
【００４３】
適切に、Ｒｅは、ハロである。
【００４４】
より通常には、Ｙは、単結合、１個以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン、−ＮＲ８−、または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ１〜４アルキレン−であり、Ｒ８は、Ｈまたはメチルであり、アルキレンは、１個以上のハロ置換基で置換されていてもよい。
【００４５】
特に適切な化合物では、Ｙは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−−ＮＨＣＨ２−、または−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。
【００４６】
一部の適切な一般式（Ｉ）の化合物では、Ａは、いずれも上記で定義した通りに置換されていてよい６員〜１０員アリール、３〜８員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリール、または３〜８員ヘテロシクリルを表す。
【００４７】
より適切には、Ａは、いずれも上記で定義した通りに置換されていてよいフェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、ベンゾモルホリニル、ピペリジル、モルホリニル、アゼチジニルを表す。
【００４８】
例えば、Ａは、
いずれも非置換であるか、もしくは上記で定義した通りの１〜４個のＲ２基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、もしくはイソキノリニル；または
非置換であるか、もしくは上記で定義した通りの１〜４個のＲ２基で、例えば１個もしくは２個のオキソ基によって置換されていてもよい５〜６員炭素環式もしくは複素環式環；または
非置換であるか、もしくは上記で定義した通りの１〜４個のＲ２基で、例えば、ハロから選択される１〜４個の置換基で、その環が部分飽和の場合には、オキソで置換されていてもよい９〜１０員二環式芳香環
から選択され得る。
【００４９】
特に適切な化合物では、Ａは、いずれも上記で定義した通りに置換されていてもよいフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジン−４−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾイミダゾール−６−イル、テトラヒドロキノリン−６−イル、テトラヒドロイソキノリン−６−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、ベンゾモルホリン−６−イル、イソインドリン−１−イル、ピペリジン−４−イル、アゼチジン−３−イルを表す。
【００５０】
よりいっそうより適切な一般式（Ｉ）の化合物では、Ａは、いずれも上記で定義した通りに置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、またはベンゾチオフェニル；特に、フェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、またはベンゾチオフェン−３−イルを表す。
【００５１】
適切には、ｎは、０〜３であり、場合によっては、ｎは、１〜３である。
【００５２】
適切な一般式（Ｉ）の化合物では、各Ｒ２は、独立に、
ハロ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、もしくはＡが飽和もしくは部分飽和の場合には、オキソ；
いずれも上記で定義した通りの１個以上の置換基Ｒ３で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）；または
ＯＲ５（ここで、Ｒ５は、上記で定義した通りである）；または
ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義した通りである）；または
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６（ここで、Ｒ４およびＲ６は、上記で定義した通りである）；または
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義した通りである）；または
Ｃ（Ｏ）Ｒ６もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、上記で定義した通りである）；または
ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）；または
ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２（ここで、Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは、水素であるか、またはＲ２１およびＲ２２が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、もしくはモルホリン環、または他の窒素原子上でメチルもしくはエチルで置換されていてもよいピペラジン環を形成している）；または
いずれも上記で定義した通りの１個以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、５員〜１０員ヘテロアリール、もしくは３〜８員ヘテロシクリルから選択される環式基から選択される。
【００５３】
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）である場合、これは、適切に、非置換であるか、またはハロ、フェニル、アミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノから選択されるＲ３基によって置換されている。
【００５４】
Ｒ２が、ＯＲ５である場合、適切なＲ５基には、５員複素環基、例えば、ピロリジンが含まれる。
【００５５】
Ｒ２がＮＲ４Ｒ５である場合、適切なＲ４基には、水素およびＣ１〜４アルキルが含まれ、適切なＲ５基には、水素、ならびにオキサゾリル、イソオキサゾリル、およびピロリル、およびピペリジニルなどの５または６員複素環基が含まれる。
【００５６】
Ｒ２が、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６である場合、Ｒ４は、適切に、水素またはメチル、特に、水素であり、Ｒ６は、１個以上のＲｈで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり、各Ｒｈは、独立に、ＯＨ、ＮＨ２、フェニル、またはＯＣ１〜４アルキルであるか；またはＲ６は、フェニルである。
【００５７】
Ｒ２がＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ４は、適切に、水素またはメチル、特に、水素であり、Ｒ５は、適切に、水素であり、Ｒ６は、適切に、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチルである。
【００５８】
Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＣ（Ｏ）ＯＲ６である場合、Ｒ６は、フェニルおよび／またはＮＨ２で置換されているＣ１〜４アルキルであってよい。
【００５９】
Ｒ２が環式基である場合、これは、いずれも１個以上の置換基Ｒ７（ここで、Ｒ７は、上記で定義した通りであるが、特に、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮＨ２である）によって置換されていてもよい、例えば、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、またはアゼチジニルであってよく；ここで、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、またはアゼチジニルは、Ｒ７基に加えて、またはそれに代わって、１個以上のオキソ基によって置換されていてもよい。
【００６０】
一部の適切な一般式（Ｉ）の化合物では：
Ａは、フェニルまたはピリジルであり；
ｎは、０〜３であり；
Ｒ２は、ハロ、ＣＦ３；ニトロ、メトキシ、フェニル、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル；または
フェニルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてもよいＣ１〜２アルキルもしくはエテニル（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈもしくはメチルである）；または
１個以上のＲ７基で置換されていてもよい４〜７員炭素環式もしくは複素環式環（ここで、Ｒ７は、上記で定義した通りである）；ＮＨＲ４、ＮＨＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、もしくはＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義されている）である。
【００６１】
これらの化合物では、より適切には、Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、フェニル；または
いずれもオキソ基で、またはＮＨ２またはＣ１〜２アルキルもしくはハロアルキルで置換されていてもよいオキサゾリン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、ジアゼパン、もしくはアジリジン；または
いずれもメチルで置換されていてもよいオキサゾール、ピラゾール；または
いずれもＯＨもしくはメトキシによって置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル；または
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３；または
フェニルもしくはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているエテニルである。
【００６２】
Ａがフェニルまたはピリジルである化合物の特に適切な基では、ｎは、１〜３であり、各Ｒ２は、独立に、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、およびメトキシから選択される。
【００６３】
Ａがフェニルである化合物は、多くの場合に、Ａがピリジルである化合物よりも適している。
【００６４】
一部の一般式（Ｉ）の化合物では、環式基Ａは、フェニルである。
【００６５】
そのような化合物において、一実施形態では、フェニル基は、１〜３個のハロ置換基Ｒ２で置換されている。適切には、ハロ置換基の１個は、２位にある。
【００６６】
一実施形態では、フェニル基は、２位にハロ置換基を有する。
【００６７】
代替の一実施形態では、フェニル基は、３位にハロ置換基を有する。
【００６８】
代替の一実施形態では、フェニル基は、４位にハロ置換基を有する。
【００６９】
これらの実施形態では任意に、フェニル基はまた、１個または２個の他の置換基Ｒ２を有してもよい。
【００７０】
また別の実施形態では、フェニル基は、２位および５位に２個のハロ置換基を有する。
【００７１】
また別の実施形態では、フェニル基は、２位および３位に２個のハロ置換基を有する。
【００７２】
また別の実施形態では、フェニル基は、３位および５位に２個のハロ置換基を有する。
【００７３】
また別の実施形態では、フェニル基は、３位および４位に２個のハロ置換基を有する。
【００７４】
また別の実施形態では、フェニル基は、１個または２個のハロ置換基、ならびにトリフルオロメチルおよびニトロから選択される追加の置換基を有する。適切には、ハロ置換基は、２位にある。
【００７５】
代替の一実施形態では、環式基は、フェニルであり、少なくとも１個のトリフルオロメチル基で置換されている。
【００７６】
一実施形態では、トリフルオロメチル基は、２位にある。
【００７７】
代替の一実施形態では、トリフルオロメチル基は、３位にある。
【００７８】
さらに代替の一実施形態では、トリフルオロメチル基は、４位にある。
【００７９】
これらの実施形態では任意に、フェニル基はまた、１個または２個の他の置換基Ｒ２を有してもよい。
【００８０】
また別の実施形態では、環式基は、フェニルであり、アミノ置換基を有する。
【００８１】
一実施形態では、アミノ基は、２位にある。
【００８２】
代替の一実施形態では、アミノ基は、３位にある。
【００８３】
さらなる代替の一実施形態では、アミノ基は、４位にある。
【００８４】
他の一般式（Ｉ）の化合物では、環式基Ａは、フェニル基に縮合していてもよい３〜６員炭素環式または複素環式環である。
【００８５】
典型的には、そのような化合物では、独立に、または任意の組み合わせで：
ｎは、０〜２であり；
少なくとも１個のＲ２は、オキソであるか、または環窒素原子に結合している場合には、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である（ここで、Ｒ６は、ベンジルである）。
【００８６】
別法では、Ａは、ピラゾリルまたはチオフェニル、特に、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、チオフェン−２−イル、またはチオフェン−３−イルであってよい。
【００８７】
そのような化合物では典型的に、独立に、または任意の組み合わせで：
ｎは、１〜３であり；
Ｒ２は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、またはいずれもハロもしくはトリフルオロメチル、特に、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルもしくはピリジルである。
【００８８】
別法では、Ａは、キノリニル、イソキノリニル、またはベンゾチオフェニル、特に、キノリン−６−イルまたはベンゾチオフェン−２−イルであってよい。そのような化合物では典型的に、ｎは０である。
【００８９】
特に適切な本発明の化合物は、次の通りである（ここで、番号は、下記の表１および２における化合物番号を指す）：
１．  ５−ベンゼンスルホンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
２．  ５−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
３．  ５−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
４．  ５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５．  ５−（フェニルメチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
６．  ５−（３−メトキシフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
７．  ５−（２−フェニルエチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
８．  ５−（チオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
９．  ５−（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
１０．  ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
１１．  ５−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
１２．  ５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
１３．  ５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
１４．  ５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
１５．  ５−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１６．  ５−｛［（２−メチルフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１７．  ５−（（２−ニトロフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
１８．  ５−｛［（２−ブロモフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１９．  ５−（５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
２０．  ５−（５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
２１．  ５−（チオフェン−３−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
２２．  ５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
２３．  ５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
２４．  ５−（（２−アミノフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
２５．  ５−（（２−アセトアミドフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
２６．  ５−（（２−ベンズアミドフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
２７．  （Ｅ）−５−（（２−スチリルフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
２８．  （Ｅ）−５−（（２−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
２９．  ５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
３０．  ５−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
３１．  ５−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
３２．  ５−（（３−ブロモフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
３３．  ５−（（３−シアノフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
３４．  ５−（（２−クロロフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
３５．  ５−（４−ニトロフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
３７．  ５−（｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］チオフェン−２−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
３８．  ５−（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
３９．  ５−［（５−メチルチオフェン−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
４０．  ５−［（５−ブロモチオフェン−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
４１．  ５−（１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
４２．  ５−［（４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
４３．  ５−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルファモイル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
４４．  ５−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルファモイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
４５．  ５−［（３−ブロモチオフェン−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
４６．  ５−｛［（２−ヨードフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
４７．  ５−｛［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
４８．  ５−｛［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
４９．  ５−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５０．  ５−ベンジルスルホンアミド−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５１．  ２−メチル−５−（キノリン−８−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５２．  ５−ベンゼンスルホンアミド−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５３．  ５−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５４．  ５−［（２−クロロフェニル）スルホンアミド］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５５．  ２−メチル−５−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５６．  ５−［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホンアミド］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５７．  ５−｛［（２−ブロモフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５８．  ５−ベンゼンスルホンアミド−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５９．  ５−ベンゼンスルホンアミド−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
６０．  ５−［（１−フェニルエチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
６１．  ５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
６２．  ５−［（２−フェノキシエチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
６３．  ５−｛［２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
６４．  ５−｛［２−（２−クロロフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
６５．  ５−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
６６．  ５−［（２−クロロフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
６７．  ５−（ピリジン−３−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
６８．  ５−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
６９．  ５−（シクロヘキシルメチル）スルホンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
７０．  ５−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
７１．  ５−［（１−フェニルプロピル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
７２．  ５−｛［２−（４−メトキシフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
７３．  ５−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
７４．  ５−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
７５．  ５−［（ピペリジン−１−スルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
７６．  ５−［（フェニルスルファモイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
７７．  ５−｛［ベンジル（メチル）スルファモイル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
７８．  ５−［（４−アセトアミドフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
７９．  ５−［（２−メトキシフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
８０．  ５−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
８１．  ５−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
８２．  ５−（シクロプロピルメチル）スルホンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
８３．  ５−｛［（２−メトキシフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
８４．  ５−｛［２−（２−メトキシフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
８５．  ５−｛［２−（３−メトキシフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
８６．  ５−｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
８７．  ５−［（２−メタンスルホニルフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
８８．  ５−｛［メチル（フェニル）スルファモイル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
８９．  ５−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
９０．  ５−［（４−シアノフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
９１．  ５−（ピリジン−２−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
９２．  ５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
９３．  ５−［（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
９４．  ５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
９５．  ５−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
９６．  ５−｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
９７．  ５−｛［（２−シアノフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
９８．  ５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
９９．  ５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１００．  ５−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１０１．  ５−［（３−フェニルプロピル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１０２．  ５−｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１０４．  ５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１０５．  ５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１０６．  ５−｛［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１０７．  ５−｛［２−（Ｎ−フェニルアセトアミド）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１０８．  ５−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１０９．  ５−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１１０．  ５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１１１．  ５−［（オキサン−４−イルメチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１１２．  ５−［（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１１３．  ５−｛［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１１４．  ５−（｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１１５．  ５−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１１６．  ５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１１７．  ５−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１１８．  ５−｛［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１１９．  ５−［（４−プロパンアミドフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１２０．  ５−｛［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１２１．  ５−（｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１２２．  ５−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１２３．  ５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１２４．  ５−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１２５．  ５−｛［４−（２−メトキシアセトアミド）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１２６．  ５−｛［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１２７．  ５−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１２８．  ５−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１２９．  ５−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１３０．  ５−（｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１３１．  ５−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１３２．  ５−｛［（２，３，５−トリクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１３３．  ５−｛［（２，３−ジクロロ−６−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１３４．  ５−（｛［２，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１３５．  ５−｛［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１３６．  ５−（｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１３７．  ５−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１３８．  ５−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１３９．  ５−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１４０．  ５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１４１．  ５−（６−アセトアミドピリジン−３−イルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１４２．  ５−｛４−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）アミノ］フェニルスルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１４３．  ５−（６−アミノピリジン−３−イルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１４４．  ５−［（６−クロロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１４５．  ５−｛［（２−クロロ−６−ニトロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１４６．  ５−（キノリン−６−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１４７．  ５−［（２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１４８．  ５−（４−メタンスルホニルフェニルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１４９．  ５−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１５０．  ５−［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１５１．  ５−［２−（ピリジン−３−イル）エチルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１５２．  ５−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１５３．  ５−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１５４．  ５−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１５５．  ５−（６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１５６．  ５−［（４−アセトアミドフェニル）メチルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１５７．  ５−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１５８．  ５−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１５９．  ５−［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１６０．  ５−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１６１．  ５−［６−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１６２．  ５−［６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１６３．  ５−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１６４．  ５−［６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１６５．  ５−［６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１６６．  ５−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１６７．  ５−｛６−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イルスルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
１６８．  ５−［１−（２−クロロフェニル）エチルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸（エナンチオマー１）
１６９．  ５−［１−（２−クロロフェニル）エチルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸（エナンチオマー２）
１７０．  ５−（３−ピリジルメチルスルホニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸
１７１．  ５−（イソインドリン−５−イルメチルスルホニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸
１７２．  Ｓ−５−［［４−［１−（２−アミノ−２−フェニル−アセチル）−４−ピペリジル］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
１７３．  Ｒ−５−［［４−［１−（２−アミノ−２−フェニル−アセチル）−４−ピペリジル］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
１７４．  ５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］フェニルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
１７５．  ５−［（４−アセトアミド−３−フルオロ−フェニル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
１７６．  ５−［［４−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
１７７．  ５−［［４−［（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
１７８．  ５−［［４−［（２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパノイル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
１７９．  ５−［［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸（Ｘ１２）
１８０．  ５−［（２−メチルピリミジン−５−イル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
１８１．  ５−［［２−（４−ピリジル）ピリミジン−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
１８２．  ５−［（６−メチル−３−ピリジル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
１８３．  ５−［（２−クロロ−３−ニトロ−フェニル）メチルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
またはその塩。
【００９０】
上記の化合物において、別々の鏡像異性体が述べられている場合、本発明はまた、そのラセミ混合物も包含する。これは、特に、上記の化合物１６８および１６９、ならびに化合物１７２および１７３に特に当てはまる。
【００９１】
適切には、塩は、薬学的または獣医学的に許容される塩である。
【００９２】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１において提示する経路によって調製することができる。
【００９３】
【化２】
0006417410.tif 000003
【００９４】
したがって、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）：
【００９５】
【化３】
0006417410.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｙ、Ａ、ｎ、およびＲ２は、一般式（Ｉ）について定義した通りであり；
Ｒ９は、メチル、メトキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたはベンジル、特に、１個または２個のメトキシ基によって置換されているベンジルである］
のエステルを、
適切な塩基、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化リチウムなどの群（Ｉ）金属水酸化物（この際、水酸化リチウムが特に適している）で加水分解すること；もしくは
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの強酸で加水分解することによって；または
Ｒ９がベンジルまたは置換ベンジルであれば、水素化することによって調製することができる。
【００９６】
したがって、本発明のさらなる一態様は、上記で定義した通りの一般式（ＩＩ）の化合物を提供する。一般式（Ｉ）の化合物の前駆体としてのそれらの使用に加えて、一般式（ＩＩ）の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで一般式（Ｉ）の化合物に代謝されるので、プロドラッグとしても使用することができる。
【００９７】
塩基加水分解は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランおよび水の混合物などの極性溶媒中、１０〜５０℃、特に１５〜２５℃の温度、例えば、室温で行うことができる。
【００９８】
酸加水分解を、典型的には、ＴＦＡ水溶液、例えば、９５％ＴＦＡを使用して実施する。反応は、１０〜５０℃、特に１５〜２５℃の温度、例えば、室温で行うことができる。
【００９９】
したがって、本発明のさらなる態様では、一般式（ＩＩ）の化合物を塩基または酸と反応させることを含む、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
【０１００】
Ｒ１１が水素である一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【０１０１】
【化４】
0006417410.tif 000005
［式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｒ９は、一般式（ＩＩ）について定義した通りである］を；
一般式（ＩＶ）の化合物：
【０１０２】
【化５】
0006417410.tif 000006
［式中、Ｙ、ｎ、Ｒ２、およびＡは、一般式（Ｉ）について定義した通りであり；
Ｘ１は、脱離基、例えば、ハライド、特に、クロリドである］と反応させることによって、合成することができる。
【０１０３】
上記反応は、極性有機溶媒、典型的には、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、弱塩基、例えば、ピリジンの存在下で行うことができる。典型的には、上記反応を、約１５〜３０℃の温度、通常は、室温で行う。
【０１０４】
別法では、より穏やかでない条件を使用することが必要な場合に、より強い塩基、例えば、水素化ナトリウムを使用することができる。テトラヒドロフランは、そのような場合において適切な溶媒である。
【０１０５】
場合によっては、一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物から一般式（ＩＩ）の化合物を調製し、続いて、加水分解して、一般式（Ｉ）の化合物を得ることを、一般式（ＩＩ）のエステルを精製することなく、ワンポットで実施することができる。
【０１０６】
Ｒ１１が水素以外である一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＶ）の化合物と反応させる前に、一般式（ＩＩＩ）の化合物を還元的アミノ化することによって調製することができる。例えば、一般式（ＩＩＩ）の第１級アミンを、還元的アルキル化プロセスを使用してアルキル化することができる。例えば、上記アミンを、アルデヒド（ホルムアルデヒドまたはｐ−メトキシ−ベンズアルデヒドなど）およびホウ水素化物（溶媒（ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、またはアルコール、例えば、エタノールなど）中、および必要な場合には、酸（酢酸など）の存在下でのトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、またはシアノホウ水素化ナトリウムなど）で処理することができる。そのような反応の生成物を、一般式（ＩＶ）の部分を使用してスルホニル化すると、一般式（ＩＩ）の化合物が得られるであろう。
【０１０７】
別法では、Ｒ１１がＨである一般式（ＩＩ）の化合物は、適切な溶媒（ＴＨＦなど）中、一般式Ｒ１１−Ｘ（式中、Ｘは、適切な脱離基である）のアルキル化剤（ヨウ化メチルまたは臭化ベンジルなど）の存在下で、塩基（水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなど）で処理して、Ｒ１１がハロまたはベンジル（ハロによって置換されていてもよい）によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである一般式（ＩＩ）の化合物を得ることができる（Smith, March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley: New York, 2001を参照されたい）。
【０１０８】
多くの一般式（ＩＶ）の化合物は、容易に入手可能であるか、または公知の方法により合成することができる。他の一般式（ＩＶ）の化合物は、クロロスルホン酸との反応による一般式（ＸＸＩ）の化合物：
【０１０９】
【化６】
0006417410.tif 000007
［式中、Ｙ、ｎ、Ｒ２、およびＡは、一般式（Ｉ）について定義した通りであり；
Ｙは、結合またはＮＨ２である］の反応によって合成することができる。
【０１１０】
式（ＸＸＩ）の化合物およびクロロスルホン酸の混合物を、７０〜１１０℃、適切には８５〜９５℃の温度に、長期間、適切には１２〜２４時間にわたって加熱することができる。
【０１１１】
一般式（ＸＸＩ）の化合物は、周知であり、容易に入手可能であるか、または公知の方法によって合成することができる。
【０１１２】
一般式（ＩＩＩ）の化合物の合成は、周知の文献手順に基づき、スキームＩ［式中、Ｒ９は、エチルとして示されている］に図示されている。
【０１１３】
したがって、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物：
【０１１４】
【化７】
0006417410.tif 000008
［式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｒ９は、一般式（ＩＩ）について定義した通りである］から、
ローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）との反応によって調製することができる。上記反応は、非極性有機溶媒、例えば、トルエン中、窒素などの不活性な雰囲気下、高温、例えば、５０〜９０℃、通常は、約６０〜８０℃で実施することができる。
【０１１５】
Ｒ１が水素以外である一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物
【０１１６】
【化８】
0006417410.tif 000009
［式中、Ｒ９は、一般式（ＩＩ）について定義した通りである］を、一般式（ＶＩＩａ）：または（ＶＩＩｂ）の化合物
【０１１７】
【化９】
0006417410.tif 000010
［式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｘ２は、脱離基、例えば、ハライド、特にクロリドである］と反応させることによって調製することができる。
【０１１８】
上記反応は、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、約１５〜３０℃の温度、典型的には室温で実施することができる。
【０１１９】
Ｒ１がＨである場合、式（ＶＩＩａ）の化合物である塩化ホルミルおよび（ＶＩＩｂ）の化合物であるホルミル無水物の安定性が不十分であるので、この方法を使用することは不可能である。したがって、Ｒ１がＨであるときは、式（Ｖ）の化合物を、一般式（ＶＩ）の化合物をギ酸およびカルボン酸ハロゲン化物または無水物、例えば、塩化アセチルまたは無水酢酸の混合物と反応させることによって調製することができる。
【０１２０】
一般式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）の化合物は、周知であり、容易に入手可能であるか、または当業者が熟知する方法によって調製することができる。
【０１２１】
一般式（ＶＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【０１２２】
【化１０】
0006417410.tif 000011
［式中、Ｒ９は、一般式（ＩＩ）について定義した通りである］から、
水溶液中での塩基、続いて、ジチオン酸ナトリウムとの反応によって調製することができる。適切な塩基には、アルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムが含まれ、この際、水酸化ナトリウムが特に適している。上記反応は、約１５〜３０℃の温度、典型的には、室温で実施することができる。
【０１２３】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＸ）の化合物：
【０１２４】
【化１１】
0006417410.tif 000012
［式中、Ｒ９は、一般式（ＩＩ）について定義した通りである］から、亜硝酸ナトリウムとの反応によって調製することができる。典型的には、上記反応を、酸性溶液中、低温、例えば、−５〜５℃で行う。
【０１２５】
Ｒ１１が水素である一般式（ＩＩ）の化合物を合成するための代替方法は、一般式（Ｘ）の化合物：
【０１２６】
【化１２】
0006417410.tif 000013
［式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｒ９は、一般式（ＩＩ）について定義した通りであり、Ｘ３は、脱離基、典型的には、ブロミドなどのハライドである］を、一般式（ＸＩ）の化合物：
【０１２７】
【化１３】
0006417410.tif 000014
［式中、Ｙ、ｎ、Ｒ２、およびＡは、一般式（Ｉ）について定義した通りである］と反応させることによる方法である。
【０１２８】
典型的には、上記反応は、パラジウムまたは銅触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）またはヨウ化銅（ＣｕＩ）の存在下で、高温、典型的には、７０〜１１０℃、より通常は、７５〜９５℃で、不活性な雰囲気、例えば、窒素またはアルゴン下で実施することができる。
【０１２９】
Ｐｄ２ｄｂａ３を、触媒として使用する場合、上記反応を、パラジウムのためのリガンド、例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）および塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下で適切に実施する。
【０１３０】
上記で示した通りの化合物（ＸＩ）の代わりに、一般式（Ｘ）の化合物を、一般式（ＸＶＩ）の化合物：
【０１３１】
【化１４】
0006417410.tif 000015
［式中、Ｙ、ｎ、Ｒ２、およびＡは、一般式（Ｉ）について定義した通りである］と反応させることができる。
【０１３２】
使用する反応条件は、一般式（ＸＩ）の化合物との反応について上記した反応条件と同様である。
【０１３３】
多くの一般式（Ｘ）の化合物が、容易に入手可能である。しかしながら、一般式（Ｘ）の化合物は、一般式（ＸＩＩ）の化合物：
【０１３４】
【化１５】
0006417410.tif 000016
［式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）において定義した通りであり、Ｒ９は、一般式（ＩＩ）において定義した通りである］から、塩基、続いて、１，２−ジブロモテトラクロロエタンとの反応によって合成することもできる。
【０１３５】
塩基は、適切には、−７８℃の温度で、無水テトラヒドロフランなどの溶媒中で、ジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチルリチウムからその場で形成することができるリチウムジイソプロピルアミドなどの非求核性強塩基である。
【０１３６】
塩基がリチウムジイソプロピルアミドである場合、その塩基と一般式（ＸＩＩ）の化合物との間の反応は、約−７８℃の温度で実施することもでき、続いて、１，２−ジブロモテトラクロロエタンを加えることができ、反応混合物を、約１０〜３０℃、典型的には１５〜２５℃、または室温に加温することが可能である。
【０１３７】
場合によっては、一般式（ＸＩ）および（ＸＶＩ）の化合物を、一般式（ＩＶ）の化合物から、アミノ分解反応によって調製することができる。アミノ分解反応は、周知であり、例えば、アンモニアとの塩化スルホニルの反応による第１級スルホンアミドの調製は、Li et al, Synlett, (2006), 725によって記載されている。この場合、反応を、テトラヒドロフラン中で実施した。溶媒としてジクロロメタンを使用する代替の手順は、Hu et al, J.A.C.S., (2008), 130, 13820によって記載されており、Yuriev et al （European Journal of Medicinal Chemistry 39, 385）は、反応を水中で実施した。
【０１３８】
しかしながら、別法では、一般式（ＸＩ）の化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【０１３９】
【化１６】
0006417410.tif 000017
［式中、Ｙ、ｎ、Ｒ２、およびＡは、一般式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルである」から；化学量論的量のナトリウムメトキシドとアルコール溶媒中で、続いて、過剰のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸および酢酸ナトリウムと反応させることによって調製することができる。典型的には、ナトリウムメトキシドとの反応を、１５〜３０℃の温度、通常は室温で実施し、続いて、反応混合物を約−５〜５℃に、典型的には、約０℃に冷却し、その後、他の試薬を添加する。添加の後に、反応混合物を再び、１５〜３０℃の温度、通常は室温に加温することが可能であり得る。
【０１４０】
この方法は、Ａがアリールまたはヘテロアリール基であり、Ｙが、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖である一般式（ＸＩ）の化合物を合成するために特に適している。
【０１４１】
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＩＶ）の化合物：
【０１４２】
【化１７】
0006417410.tif 000018
［式中、Ｙ、ｎ、Ｒ２、およびＡは、一般式（Ｉ）について定義した通りであり；
Ｘ４は、脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩなどのハロ基、またはスルホネート、例えば、フェニルスルホネート、トルエンスルホネート、もしくはメチルスルホネートである］から、
式（ＸＶ）の３−アルコキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィン酸ナトリウム：
【０１４３】
【化１８】
0006417410.tif 000019
［式中、Ｒ１０は、一般式（ＸＩＩＩ）について定義した通りである］との反応によって調製することができる。
【０１４４】
上記反応を、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中、１５〜３０℃の温度で、典型的には室温で実施することができる。
【０１４５】
式（ＸＶ）の３−アルコキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィン酸ナトリウムの合成および一般式（ＸＩ）のスルホンアミドへのそれらの変換は、Baskin & Wang, Tet. Lett., 43, 8479-8483 (2002)によって記載されている。一般式（ＸＩＶ）の化合物は、周知であり、容易に入手可能であるか、または当業者に周知の方法によって調製することができる。
【０１４６】
一般式（ＸＩ）の化合物は、上記で定義した通りの一般式（ＩＶ）の化合物から、水酸化アンモニウム水溶液との反応によって調製することもできる。一般式（ＩＶ）の化合物を、アセトンなどの水混和性溶媒に溶かし、冷却しながら（例えば、約０℃に）、水酸化アンモニウム水溶液に添加することができる。次いで、反応を、約１５〜３０℃の温度、典型的には、室温で完了させることができる。
【０１４７】
この方法は、Ｙが結合であり、Ａが、アリールまたはヘテロアリール基である一般式（ＸＩ）の化合物を合成するために特に適している。
【０１４８】
一般式（ＩＶ）の化合物はまた、スルファミドとの反応によって、一般式（ＸＩ）の化合物に変換することができる。上記反応を典型的には、ジオキシンなどの環式エーテル溶媒中で、高温、例えば、溶媒の還流温度で実施する。この方法は、Ｙが結合であり、Ａが炭素環基または複素環基である一般式（ＸＩ）の化合物を合成するために特に適している。
【０１４９】
ＹがＣＨ２である一般式（ＸＩ）の化合物を合成するためのさらなる方法は、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物：
【０１５０】
【化１９】
0006417410.tif 000020
［式中、Ａ、Ｒ２、およびｎは、一般式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｑ２は、アミン保護基である］の反応によるものである。
【０１５１】
アミンに適した保護基は、T. W. Greene & P.G.M. Wuts, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience; 4th edition, 2006において記載されている。保護基Ｑ２の適切な例には、ベンジルおよび置換ベンジル基、例えば、ベンジルおよび特に、４−メトキシベンジルが含まれる。
【０１５２】
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：
【０１５３】
【化２０】
0006417410.tif 000021
［式中、Ａ、Ｒ２、およびｎは、一般式（Ｉ）について定義した通りである；Ｒ１７は、Ｃ１〜４アルキルであり、Ｑ３は、フェニルまたは置換フェニルである］から、
一般式（ＸＸＩＶ）の化合物：
Ｑ２−ＮＨ２  （ＸＸＩＶ）
［式中、Ｑ２は、一般式（ＸＸＩＩ）について上記で定義した通りである］との反応によって調製することができる。
【０１５４】
反応は、Ｎ−メチルピロリジノンなどの塩基性溶媒中、高温、例えば、約１００〜１５０℃で行うことができる。
【０１５５】
一般式（ＸＸＩＶ）の化合物は、容易に入手可能であるか、または当業者に周知の方法によって調製することができる。
【０１５６】
一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＶ）の化合物：
【０１５７】
【化２１】
0006417410.tif 000022
［式中、Ａ、Ｒ２、およびｎは、一般式（Ｉ）について定義した通りであり；Ｒ１７およびＱ３は、一般式（ＸＸＩＩＩ）について定義した通りであり；Ｒ１８は、Ｃ１〜６アルキルである］から、
塩基、例えば、水酸化ナトリウムとの反応によって調製することができる。上記反応は、メタノールなどの水混和性溶媒中、４０〜６０℃、典型的には５０℃の温度で行うことができる。
【０１５８】
一般式（ＸＸＶ）の化合物は、一般式（ＸＸＶＩ）の化合物：
【０１５９】
【化２２】
0006417410.tif 000023
［式中、Ｑ３およびＲ１７は、一般式（ＸＸＩＩＩ）について定義した通りであり、Ｒ１８は、一般式（ＸＸＶ）について定義した通りである］から、
塩基性条件下での一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物：
Ｘ４−Ａ（Ｒ２）ｎ  （ＸＸＶＩＩ）
［式中、Ａ、Ｒ２、およびｎは、一般式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｘ４は、脱離基、特に臭素などのハロゲンである］との反応によって調製することができる。
【０１６０】
塩基性条件は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒によって触媒され得、塩基性条件を、金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムの使用によって提供することができ、その反応は、不活性な雰囲気、例えば、窒素下で、高温、典型的には約６〜８０℃で行うことができる。
【０１６１】
一般式（ＸＸＶＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物：
Ｑ３−ＮＨＲ１７  （ＸＸＶＩＩＩ）
［式中、Ｑ３およびＲ１７は、一般式（ＸＸＩＩＩ）について定義した通りである］を
一般式（ＸＸＩＸ）の化合物：
【０１６２】
【化２３】
0006417410.tif 000024
［式中、Ｒ１８は、一般式（ＸＸＶ）について定義した通りであり；Ｘ５は、脱離基、特に、塩素などのハロゲンである］と反応させることによって調製することができる。
【０１６３】
上記反応は、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、１５〜３０℃の温度、典型的には、室温で行うことができる。
【０１６４】
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＸ）の化合物は、容易に入手可能であるか、または当業者に熟知されている方法によって調製することができる。
【０１６５】
スキーム１において示した通り、Ｒ１１が水素である一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物：
【０１６６】
【化２４】
0006417410.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｙ、ｎ、Ｒ２よびＡは、一般式（Ｉ）について定義した通りであり；Ｒ９は、一般式（ＩＩ）について定義した通りであり、Ｑ１は、アミン保護基である］から、強酸を用いて調製することもできる。
【０１６７】
アミンに適した保護基は、T. W. Greene & P.G.M. Wuts, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience; 4th edition, 2006において記載されている。保護基Ｑ１の適切な例には、ベンジルおよび置換ベンジル基、例えば、ベンジルおよび４−メトキシベンジルが含まれる。
【０１６８】
上記酸は、硫酸であってよく、反応を、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で実施することができる。典型的には、反応混合物を、酸を添加している間は約０℃に冷却するが、次いで、１５〜３０℃、適切には室温に加温することが可能である。
【０１６９】
一般式（ＸＶＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
【０１７０】
【化２５】
0006417410.tif 000026
［式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｒ９は、一般式（ＩＩ）について定義した通りであり、Ｑ１は、一般式（ＸＶＩＩ）について定義した通りである］から、上記で定義した通りの一般式（ＩＶ）の化合物との反応によって調製することができる。
【０１７１】
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、初めに、無水条件下、例えば、無水有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテル中で、アルカリ金属水素化物、典型的には水素化ナトリウムなどの強塩基で処理することができ、これに続いて、一般式（ＩＶ）の化合物を、その反応混合物に添加することができる。
【０１７２】
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＸ）の化合物から、塩基性条件下での一般式（ＸＩＸ）のイソチオシアネート化合物：
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｑ１  （ＸＩＸ）
［式中、Ｑ１は、一般式（ＸＶＩＩ）について定義した通りである］との反応によって調製することができる。
【０１７３】
上記反応は、約１５〜３０℃の温度、典型的には室温で、無水条件下、例えば、テトラヒドロフランなどの無水有機溶媒中で実施することができる。塩基は、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであってよい。典型的には、一般式（ＩＸ）の化合物を、溶媒中で塩基と混合し、続いて、一般式（ＸＩＸ）の化合物を添加し、その混合物を、反応が完了するまで撹拌する。
【０１７４】
一般式（ＩＸ）および（ＸＩＸ）の化合物は周知であり、容易に入手可能であるか、または当業者に周知の方法によって調製することができる。
【０１７５】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム２において示す方法によって調製することもできる。
【０１７６】
【化２６】
0006417410.tif 000027
【０１７７】
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＸＸＸ）の化合物：
【０１７８】
【化２７】
0006417410.tif 000028
［式中、Ｒ１、Ｙ、Ａ、Ｒ２、およびｎは、一般式（Ｉ）について定義した通りであり；Ｒ９は、一般式（ＩＩ）について定義した通りであり、Ｑ４は、アミン保護基である］を酸性条件下、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用して脱保護することによって調製することができる。
【０１７９】
アミンに適した保護基は、T. W. Greene & P.G.M. Wuts, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience; 4th edition, 2006において記載されている。保護基Ｑ４の適切な例には、ベンジルおよび置換ベンジル基、例えば、ベンジル、特に、４−メトキシベンジルが含まれる。
【０１８０】
保護基を、酸性条件下で、例えば、ＴＦＡ水溶液、例えば、９５％ＴＦＡ（水溶液）であってよいＴＦＡを使用して除去する。脱保護反応は、約１５〜３０℃の温度、典型的には室温で実施することができる。
【０１８１】
スキーム２において示した通り、一般式（ＸＸＸ）の化合物は、部分Ｙ−Ａ−（Ｒ２）ｎの改変によって、他の一般式（ＸＸＸ）の化合物に変換することができる。例えば、環式基Ａ−（Ｒ２）ｎを改変するか、代替の基Ａ−（Ｒ２）ｎで置き換えることができる。いくつかのそのようなプロセスを、以下の実施例において例示する。
【０１８２】
一般式（ＸＸＸ）の化合物は、一般式（ＸＸＸＩ）の化合物：
【０１８３】
【化２８】
0006417410.tif 000029
［式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）について定義した通りであり；Ｒ９は、一般式（ＩＩ）について定義した通りであり；Ｑ４は、一般式（ＸＸＸ）について定義した通りである］を上記で定義した通りの一般式（ＩＶ）の化合物；および塩基と反応させることによって調製することができる。
【０１８４】
上記反応を、典型的には、無水条件下で、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランおよび１５−クラウン−５などのクラウンエーテルの混合物などの環式エーテル溶媒中で行う。適切な塩基には、アルカリ金属水素化物、典型的には、水素化ナトリウムなどの強塩基が含まれ、上記反応は、１５〜３０℃、適切には室温で実施することができる。
【０１８５】
一般式（ＸＸＸＩ）の化合物は、上記で定義した通りの一般式（ＩＸ）の化合物から、塩基、典型的には、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドの存在下で一般式（ＸＸＸＩＩ）のイソシアネート化合物：
Ｑ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ  （ＸＸＸＩＩ）
［式中、Ｑ４は、一般式（ＸＸＸ）について上記で定義した通りである］と反応させることによって調製することができる。
【０１８６】
上記反応は、無水条件下で、環式エーテルなどの有機溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン中で実施することができる。
【０１８７】
一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、容易に入手可能であるか、または当業者に周知の方法によって調製することができる。
【０１８８】
Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である一般式（ＸＸＸ）の化合物を合成するための代替方法は、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物：
【０１８９】
【化２９】
0006417410.tif 000030
［式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）において定義した通りであり；Ｒ９は、一般式（ＩＩ）において定義した通りであり、Ｑ４は、一般式（ＸＸＸ）において定義した通りである］を、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、上記で定義した通りの一般式（ＸＸＩ）の化合物と反応させることによる方法である。
【０１９０】
適切には、上記反応を、ｎ−プロパノールなどのアルコール溶媒中、高温、例えば、８０〜１００℃、適切には９０℃で行う。
【０１９１】
一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、上記で定義した通りの一般式（ＸＸＸＩ）の化合物から、塩基と、続いて、２−クロロエタンスルホニルクロリドと反応させることによって調製することができる。適切な塩基には、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物が含まれ、上記反応は、約１５〜３０℃の温度、または室温で行うことができる。上記反応を、典型的には、無水条件下で、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランおよび１５−クラウン−５などのクラウンエーテルの混合物などの環式エーテル溶媒中で行う。
【０１９２】
既に論述した通り、一般式（Ｉ）の化合物は、メタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ）酵素の阻害物質であり、したがって、抗生物質に対するグラム陰性菌の耐性を除去または低減するために有用である。
【０１９３】
したがって、本発明のさらなる態様では、医薬品において、詳細には、グラム陰性菌における抗生物質耐性の除去または低減において使用するための一般式（Ｉ）の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸を提供する。
【０１９４】
加えて、抗生物質に対するグラム陰性菌の耐性を除去または低減するための薬剤の調製における一般式（Ｉ）の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸の使用を提供する。
【０１９５】
また、抗生物質に対するグラム陰性菌の耐性を低減または除去するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の一般式（Ｉ）の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸を投与することを含む方法を提供する。
【０１９６】
その抗生物質耐性を、一般式（Ｉ）の化合物を使用して除去することができるグラム陰性菌は、サブクラスＢ１、Ｂ２、またはＢ３のメタロ−β−ラクタマーゼ、例えば、ＩＭＰ型（ＩＭＰ−１を含む）、ＶＩＭ型（ＶＩＭ−１およびＶＩＭ−２を含む）およびＮＤＭ型（ＮＤＭ−１を含む）酵素であってよいメタロ−β−ラクタマーゼを産生する細菌である。
【０１９７】
そのような細菌の典型的な例には、腸内細菌（Enterobacteriaceae）（肺炎かん菌（Klebsiella pneumonia）および大腸菌（Escherichia coli）など）、シュードモナス科（Pseudomonadaceae）（緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）およびバークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）など）、およびアシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）が含まれる。
【０１９８】
本発明の別の態様では、抗生剤と組み合わせた一般式（Ｉ）の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸を含む製品を提供する。
【０１９９】
本発明のさらなる態様では、細菌感染症、特に、単独で使用される場合の抗生物質での治療に耐性を有する細菌感染症を治療するための、抗生剤と組み合わせた一般式（Ｉ）の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸を含む製品を提供する。
【０２００】
上記製品を使用する際には、一般式（Ｉ）の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸を、抗生物質と同時に投与することができるか、またはその２種の薬剤を、別々に、互いの直後か、または異なる時間に投与することができる。
【０２０１】
上記抗生剤は、β−ラクタム抗生物質、例えば、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、およびペネムから選択される抗生物質であってよい。
【０２０２】
カルバペネム抗生物質の例には、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、およびビアペネムが含まれる。
【０２０３】
ペニシリンの例には、アモキシシリン、アンピシリン、チカルシリン、ピペラシリン、およびクロキサシリンが含まれる。
【０２０４】
セファロスポリンの例には、セファゾリン、セフトリアキソン、セフタジジム（Ceftazidine）、およびセフトビプロールが含まれる。
【０２０５】
ペネムの例には、ファロペネムが含まれる。
【０２０６】
本発明のさらなる態様では、細菌感染症、特に、単独で使用される場合の抗生物質での治療に耐性を有する細菌感染症を治療するための薬剤の調製における、抗生剤と組み合わせた一般式（Ｉ）の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸の使用を提供する。
【０２０７】
本発明はまた、細菌感染症を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の一般式（Ｉ）の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸を投与することを含む方法を提供する。その細菌感染症は、典型的には、単独で使用される場合の抗生物質での治療に耐性を有する細菌感染症である。
【０２０８】
適切な抗生物質は、上記で提示した通りである。
【０２０９】
一般式（Ｉ）の化合物を、一般に、所望の経路による投与のために製剤化する。
【０２１０】
本発明のさらなる態様では、一般式（Ｉ）の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸および薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物または獣医学的組成物を提供する。
【０２１１】
一部の実施形態では、上記組成物は、抗生剤、特に、上記で論述した通りの抗生剤を含んでもよい。
【０２１２】
賦形剤および／または担体、または１種より多く存在する場合には、賦形剤および担体のそれぞれは、製剤の他の成分と適合性を有するという意味において許容されなければならず、かつ受容者に毒性であってはならない。製剤には、経口、直腸、経鼻、局所（点眼剤、頬側、および舌下を含む）、膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適したものが含まれ、それらは、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。
【０２１３】
投与経路は、治療する状態に依存することとなるが、好ましい組成物は、経口、非経口、または局所投与、特に、経口または非経口投与、さらに特に、非経口投与、特に、静脈内投与のために製剤化されている。
【０２１４】
上記組成物は、上記で定義した活性薬剤を担体と混合することによって調製することができる。一般に、製剤を、活性薬剤を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合し、次いで、必要な場合には、生成物を成形することによって調製する。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸を、薬学的または獣医学的に許容される担体またはビヒクルと合同また混合することを含む、医薬組成物を調製するための方法に及ぶ。
【０２１５】
本発明における経口投与のための製剤は、所定の量の活性薬剤をそれぞれ含有するカプセル剤、サシェ剤、もしくは錠剤などの別個の単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中の活性薬剤の溶液または懸濁液として；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤；またはボーラス剤などとして提供することができる。
【０２１６】
経口投与のための組成物（例えば、錠剤およびカプセル剤）では、「許容される担体」という用語には、一般的な賦形剤などのビヒクル、例えば、結合剤、例えば、シロップ剤、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、およびデンプン；増量剤および担体、例えば、トウモロコシデンプン、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、およびアルギン酸；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよび他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン流体、タルクワックス、オイル、およびコロイドシリカなどの滑沢剤が含まれる。ペパーミント、冬緑油、サクランボフレーバーなどの香味剤も、使用することができる。容易に識別可能な剤形を作製するために、着色剤を添加することが望ましいこともある。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングすることもできる。
【０２１７】
錠剤は、任意に、１種以上の補助成分と共に、圧縮または成形することによって作製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械内で、任意に、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、防腐剤、界面活性剤、または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性薬剤を圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、適切な機械内で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤は、任意に、コーティングすることができるか、または割線を入れることができ、活性薬剤の低速または制御放出をもたらすように製剤化することができる。
【０２１８】
経口投与に適した他の製剤には、香味剤添加された基剤、通常は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性薬剤を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性な基剤中に活性薬剤を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性薬剤を含む洗口剤が含まれる。
【０２１９】
皮膚への局所塗布では、一般式（Ｉ）の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸を、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、または懸濁剤などに作製することができる。薬物のために使用することができるクリーム剤または軟膏製剤は、例えば、英国薬局方などの薬剤学の標準的な教科書に記載されている通り、当技術分野で周知の従来の製剤である。
【０２２０】
非経口製剤は、一般に、滅菌されている。
【０２２１】
本発明のさらなる態様では、一般式（Ｉ）の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸、薬学的に許容される賦形剤または担体、および任意に抗生剤を混合することを含む、医薬組成物または獣医学的組成物の調製方法を提供する。
【０２２２】
典型的には、化合物の用量は、血漿中薬物濃度を、ＭＢＬ酵素を阻害するために有効な濃度に維持するように、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇとなる。治療上有効な一般式（Ｉ）の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸の正確な量、およびそのような化合物が最良に投与される経路は、薬剤の血中レベルを治療効果を得るために必要な濃度と比較することによって、当業者が容易に決定することができる。
【０２２３】
一般式（Ｉ）の化合物は、ＭＢＬ酵素の阻害物質であるので、これらは、ＭＢＬ酵素を発現する、すなわち、βラクタム抗生物質に対して完全に、または部分的に耐性を有する細菌を検出するための方法においても使用することができる。
【０２２４】
したがって、本発明のさらなる態様では、細菌がＭＢＬ酵素を発現するかどうかを決定する方法であって、
ｉ．  ＭＢＬ酵素を含有することが疑われる被験試料を、一般式（Ｉ）の化合物と接触させることと；
ｉｉ．  被験試料においてＭＢＬ酵素活性を検出することと
を含む方法を提供する。
【０２２５】
ＭＢＬ酵素活性は、被験試料に、βラクタム環を含有する検出化合物、例えば、上記で論述した化合物のいずれも含むβラクタム抗生物質を含む検出溶液を添加することによって検出することができる。被験試料が、ＭＢＬ酵素を発現する細菌を含むならば、この酵素は、検出化合物のβラクタム環を加水分解するはずである。
【０２２６】
加水分解は、分光光度的方法を含むいくつかの方法で検出することができる。加水分解反応を検出する簡単な方法の１つは、検出溶液中に、その環境の酸性度に従って色を変えるｐＨ指示薬を含ませることである。βラクタム環の加水分解は、カルボン酸の生成につながるので、検出溶液のｐＨは、ＭＢＬ酵素を産生する細菌と接触すると変化するはずであり、これを、ｐＨ指示薬を使用して可視化することができる。
【０２２７】
上記の通り、適切な検出化合物には、抗生物質、例えば、一般式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用するために適していると上述した化合物のいずれもが含まれる。
【０２２８】
被験試料は、ＭＢＬ酵素を発現することが疑われる細菌、例えば、そのような細菌の懸濁液を含む液体試料を含み得る。
【０２２９】
細菌は、任意のＭＢＬ酵素、例えば、サブクラスＢ１、Ｂ２、またはＢ３の酵素を発現してよい。しかしながら、多くの場合に、発現される酵素は、サブクラスＢ１の酵素、例えば、ＩＭＰ型、ＶＩＭ型、またはＮＤＭ型酵素である。
【０２３０】
適切には、一般式（Ｉ）の化合物を、被験試料に、典型的には、１０ｎＭから１０μＭの間の濃度で添加する。
【０２３１】
典型的には、被験試料と同一である対照試料も提供するが、対照試料には、一般式（Ｉ）の化合物は添加しない。
【０２３２】
試料におけるＭＢＬ酵素の存在および量は、検出化合物を、被験試料および対照試料に添加し、被験試料および対照試料において見られる加水分解の程度における何らかの相違を検出することによって決定することができる。
【０２３３】
例えば、ｐＨ指示薬を、加水分解を検出する手段として使用する場合、ＭＢＬ酵素の存在は、被験試料および対照試料の色の相違によって決定することができる。
【０２３４】
本発明のさらなる態様では、細菌がＭＢＬ酵素を発現するかどうかを決定する方法を実施するためのキットであって、
ｉ．  上記で定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物；
ｉｉ．  βラクタム環を含有する検出化合物；および
ｉｉｉ．  検出化合物のβラクタム環の加水分解を検出するための手段
を含むキットを提供する。
【０２３５】
適切には、これらの薬剤を、適切な容器内で提供する。一般式（Ｉ）の化合物は、上記の化合物のいずれであってもよく；検出化合物および加水分解を検出するための手段は、適切には、細菌がＭＢＬ酵素を発現するかどうかを決定する方法のために上記した薬剤である。
【０２３６】
次いで、本発明を、次の実施例を参照してより詳細に記載する。
【０２３７】
合成化合物
【０２３８】
表１および２において、実施例において合成する化合物を提示する。
【０２３９】
【表１−１】
0006417410.tif 000031
【０２４０】
【表１−２】
0006417410.tif 000032
【０２４１】
【表１−３】
0006417410.tif 000033
【０２４２】
【表１−４】
0006417410.tif 000034
【０２４３】
【表１−５】
0006417410.tif 000035
【０２４４】
【表１−６】
0006417410.tif 000036
【０２４５】
【表１−７】
0006417410.tif 000037
【０２４６】
【表１−８】
0006417410.tif 000038
【０２４７】
【表１−９】
0006417410.tif 000039
【０２４８】
【表１−１０】
0006417410.tif 000040
【０２４９】
【表１−１１】
0006417410.tif 000041
【０２５０】
【表１−１２】
0006417410.tif 000042
【０２５１】
【表１−１３】
0006417410.tif 000043
【０２５２】
【表１−１４】
0006417410.tif 000044
【０２５３】
【表２−１】
0006417410.tif 000045
【０２５４】
【表２−２】
0006417410.tif 000046
【０２５５】
分取ＨＰＬＣ条件：
分取ＨＰＬＣを、６０ｍＬ／分で水／アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）で溶離するＸＳＥＬＥＣＴ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ［（３０×１５０ｍｍ）、５μｍ）］カラム、または１８ｍＬ／分で水／アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）で溶離するＸＳＥＬＥＣＴ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ６  Ｐｈｅｎｙｌ  ＯＢＤ［（１９×２５０ｍｍ）、５μｍ］カラムのいずれかを使用して実施した。生成物の検出は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０シリーズＳｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  Ｍａｓｓ  ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒまたはＵＶダイオードアレイ（１９０〜４５０ｎｍ）のいずれかを使用して実現した。
【０２５６】
分析ＬＣ−ＭＳ条件：
方法１
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×１００ｍｍ）、１．７μｍ；流速０．４ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配：Ｔ／％Ｂ  ０．０／５、０．４／５、６．０／９５、６．８／９５、７．０／５
方法２
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、（４．６×３０ｍｍ）、３μｍ；流速２．０ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配：Ｔ／％Ｂ  ０．０／５、０．５／５、４．５／９５、５．５／９５、６．０／５
方法３
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、（４．６×３０ｍｍ）、３μｍ；流速２．０ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配：Ｔ／％Ｂ  ０．０／５、０．３／５、４．３／９５、５．３／９５、５．８／５、６．０／５
方法４
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×１００ｍｍ）、３．５μｍ；流速
移動相Ａ：５ｍＭ酢酸アンモニウム（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル
勾配：Ｔ／％Ｂ  ０／５、１／５、２／１５、４．５／５５、６／９５、９．５／１００、１０．５／５、１２／５
方法５
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、１．７μｍ；流速０．４ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配：Ｔ／％Ｂ  ０／２、０．５／２、１．２／４５、２．５／７５、３．２／１００、５．０／１００、５．０１／２
方法６
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）、２．５μｍ；流速０．７ｍＬ／分
移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ
勾配：Ｔ／％Ｂ  ０／１０、０．６／１０、２／９０、５／９０、５．０１／１０
方法７
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、１．７μｍ；流速０．５ｍＬ／分
移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ
勾配：Ｔ／％Ｂ  ０／１０、０．６／１０、２／９０、５／９０、５．０１／１０
方法８
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×１００ｍｍ）、５４μｍ；流速０．８ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル
勾配：Ｔ／％Ｂ  ０／１０、２／１０、４／８０、６／８０、７／９８、１０．０／９８、１０．１／１０
方法９
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（４．６×１００ｍｍ）、５μｍ；流速０．８ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル
勾配：Ｔ／％Ｂ  ０／２、２／２、５／８０、７／９８、１２．０／９８、１２．１／２
方法１０
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）、２．５μｍ；流速１．３ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／５、０．５／５、１／１５、３．３／９８、５．２／９８、５．５／５、６．０／５
方法１１
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）、２．５μｍ；流速１．３ｍＬ／分
移動相Ａ：５ｍＭ  炭酸水素アンモニウム（水溶液）、Ｂ：１００％アセトニトリル
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／５、０．５／５、１／１５、３．３／９８、５．２／９８、５．５／５、６／５
方法１２
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ＰＦＰ（２）１００Ａ（４．６×１５０ｍｍ）、５μｍ；流速１ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．０７５％ギ酸
勾配：Ｔ／％Ｂ  ０／５、０．５／５、８／９５、１０／９５、１０．１／５、１１／５
方法１３
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、１．７μｍ；流速０．６ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３
方法１４
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、１．７μｍ；流速０．５ｍＬ／分
移動相Ａ：５ｍＭ酢酸アンモニウム（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／２、１．５／２、２／１５、３／５５、４／９５、６／９５、６．５／２、７／２
方法１５
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）、２．５μｍ；流速１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：５ｍＭ酢酸アンモニウム（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／５、１．０／５、３．５／８５、４．５／１００、７．５／１００、７．５１／５
方法１６
カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）、２．５μｍ；流速１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：５ｍＭ酢酸アンモニウム（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／５、１．５／５、４．６／８５、６．０／９８、８．０／９８、８．１／５。
方法１７
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、１．７μｍ；流速０．３ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配：Ｔ％／Ｂ：０／３、２．５／９８、５／９８、５．１／３
方法１８：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、１．８μｍ；流速０．４ｍＬ／分
移動相Ａ：０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．０２５％ＴＦＡ
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／２、０．８／２、２．０／４５、３．０／７５、３．５／１００、５．０／１００、５．１／２
方法１９
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、１．７μｍ；流速０．６ｍＬ／分
移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；Ｂ：アセトニトリル
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／３、０．２／３、１／３５、２／９８、３．８／９８、３．９／３、４／３
方法２０
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘｙ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、１．７μｍ；流速０．４ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／２、０．５／２、１．５／４５、２．５／７５、３．２／１００、４．０／１００、５．０／１００、５．１／２
方法２１
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（４．６×１００ｍｍ）、５μｍ；流速０．８ｍＬ／分
移動相Ａ：１０ｍＭ  炭酸水素アンモニウム（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル
勾配：Ｔ／％Ｂ  ０／１０、０．５／１０、１．８／５５、３．５／１００、６．８／１００、８．０／１０
方法２２
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）、３．５μｍ；流速
移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸アンモニウム（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／１０、０．５／１０、１．８／８５、４．２／１００、６．５／１００、６．５１／１０．
方法２３
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）、３．５μｍ；流速１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：５ｍＭ酢酸アンモニウム（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／１０、３／５０、５／９０、９／９０、９．１／１０
方法２４
カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×７５ｍｍ）、３．５μｍ；流速０．８ｍｌ／分
移動相Ａ：５ｍＭ酢酸アンモニウム（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／５、２．５／９８、８．０／９８、８．１／５
方法２５
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、１．８μｍ；流速０．４ｍＬ／分
移動相Ａ：３．７５ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する０．０５％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．０４％ギ酸
勾配：Ｔ％／Ｂ：０／２、０．５／２、１．２／４５、２．２／７５、３．５／１００、５／１００、５．０１／２．
方法２６
カラム：ＢＥＨフェニル（２．１×５０ｍｍ）、１．７μｍ；流速０．３ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／３、３／９８、７／９８、５．１／３
方法２７
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×７５ｍｍ）、３．５μｍ；流速０．８ｍＬ／分
移動相Ａ：３．７５ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する０．０５％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．０４％ギ酸
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／５、１．５／５、３．５／９８、８．０／９８、８．１／５
方法２８
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、１．７μｍ；流速０．４ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／２、０．８／２、２．０／４５、３．０／７５、３．５／１００  ５．０／１００、５．０１／９８。
方法２９
カラム：Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）、５μｍ；流速０．４ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／５、１／５、２／７５、４．５／１００、６／１００、６．５１／５。
方法３０
カラム：Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８（４．６×５０ｍｍ）、３．５μｍ；流速０．８ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／５、１／５、５／８５、５．５／１００、８．５／１００、９．０／５
方法３１
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ（２．１×１００ｍｍ）、１．７μｍ；流速０．４ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／５、０．８／５、２／４５、３／７５、３．５／９５、４／１００、５．５／１００、６．０１／５
方法：３２
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、１．７μｍ；流速０．５ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配：Ｔ／％Ｂ：０．０／３、０．２／３、１／３５、２／９８、３．８５／９８、３．９／３、４／３
方法３３
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）、２．５μｍ；流速
移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／１０、０．５／１０、１．８／８５、４．２／１００、８／１００、８．１／１０
方法３４
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）、３．５μｍ；流速
移動相Ａ：３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．０４％ギ酸
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／１０、０．５／１０、１．８／８５、４．２／１００、８．０／１００、８．０１／１０
方法３５
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）、３．５μｍ；流速
移動相Ａ：３．７５ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する０．０５％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．０４％ギ酸
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／５、１．５／５、５．０／８５、５．５／１００、７．０／１００、７．０１／５
方法３６
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×１００ｍｍ）、３．５μｍ；流速１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：５ｍＭ酢酸アンモニウム（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／５、１／５、２／１５、４．５／５５、６／１００、９．５／１００、１０．５／５、１２／５
方法３７
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×１００ｍｍ）、１．７μｍ；流速０．５ｍＬ／分
移動相Ａ：３．７５ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する０．０５％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．０４％ギ酸
勾配：Ｔ／％Ｂ：０／３、０．２／３、１／３５、２／９８、３．８５／９８、３．９０／３、４／３
方法３８
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、１．７μｍ；流速０．６ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸（水溶液）、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配：Ｔ％／Ｂ：０／５、０．５／５、１．７／３５、４．０／９５、５．２／９５、５．２１／５
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、参照標準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を使用して、重水素化ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６溶液（ｐｐｍで報告）中、３００または４００ＭＨｚで得た。ピーク多重度を報告する場合には、次の略語を使用する：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）、ｏｂｓ（不明瞭）。結合定数は、示されている場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。
【０２５８】
略語
次の略語を使用した：
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＩＭＳ：工業用メチル化アルコール
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
Ｐｄ２ｄｂａ３：トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）
ＴＴＢＰ：トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラ−フルオロボレート
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ジクロロメタンとの錯体
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｃｐｆ）：［１，１’−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＩＰＡ：ジイソプロピルアミン
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ：トリフルオロ無水酢酸
キサントホス：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
Ｒｔ：保持時間
ｍｉｎ：分。
【０２５９】
本明細書に合成が記載されていないすべての塩化スルホニルは、市販のものか、または文献の方法によって調製された。
【０２６０】
実施例１：化合物９３
【化３０】
0006417410.tif 000047
【０２６１】
中間体１（１０７ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を室温にて９５％ＴＦＡ（水溶液）（５ｍＬ）で処理し、混合物を６０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物９３（２４．７ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.58 (1H, d), 8.55 (1H, br s), 8.05 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 3.91 (3H, s)ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ２．８９分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３１４
【０２６２】
中間体１
【化３１】
0006417410.tif 000048
【０２６３】
中間体２（１００ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．１ｍＬ）を、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。これに、水素化ナトリウム（油中６０％分散物；３２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３０分間撹拌した。これに、６−メトキシピリジン−３−スルホニルクロリド（９７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜５０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体１（１０７ｍｇ）を黄色のガラス状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ３．９５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９２
【０２６４】
中間体２
【化３２】
0006417410.tif 000049
【０２６５】
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８７４ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で激しく撹拌した。これに、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のイソシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。これに、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−メトキシベンジルイソチオシアネート（１．２７ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下添加した。２時間後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜５０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体２（８５２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, m), 7.73 (1H, br s), 7.31-7.23 (2H, m), 6.92-6.85 (2H, m), 4.35 (2H, d), 3.80 (3H, s), 1.61 (9H, s)
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ３．７０分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３２１
【０２６６】
以下の化合物は、実施例１に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。化合物１７１の合成において、ジヒドロイソインドール窒素はＢｏｃにより保護した。
【０２６７】
【表３】
0006417410.tif 000050
【０２６８】
実施例２：化合物６１
【化３３】
0006417410.tif 000051
【０２６９】
中間体３（５５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に懸濁させた。これに、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を５０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物を水で希釈し、１Ｍ塩酸で酸性化した。生成物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物６１（３９ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.07 (1H, d), 8.48 (1H, s), 8.39 (1H, dd), 8.07 (1H, d)ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ３．３０分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３５２
【０２７０】
中間体３
【化３４】
0006417410.tif 000052
【０２７１】
５−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）中に懸濁させた。これに、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリド（３３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去した。固体をジエチルエーテルとすり混ぜて、中間体３（５９ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.20 (1H, m), 8.42-8.31 (2H, m), 7.84 (1H, m), 4.41 (2H, q), 1.40 (3H, t)
【０２７２】
実施例３：化合物１３
【化３５】
0006417410.tif 000053
【０２７３】
中間体４（３４０ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物（８６ｍｇ、２．０５３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１８時間撹拌した。これに、水酸化リチウム一水和物（５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。これに、水酸化リチウム一水和物（５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物１３（１０６ｍｇ）を褐色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.65-8.45 (3H, m), 8.15 (1H, t), 3.55-3.45 (2H, m), 3.40-3.30 (2H, m)
ＬＣＭＳ（方法２４）Ｒｔ３．３５分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３８５
【０２７４】
中間体４
【化３６】
0006417410.tif 000054
【０２７５】
５−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０２ｍＬ、７．２６５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解した。これに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．３ｍＬ、１．７４４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸溶液および水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をｎ−ペンタンとすり混ぜ、生成物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、中間体４（３４０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２６）Ｒｔ２．６３分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１５
【０２７６】
以下の化合物は、実施例２に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【０２７７】
【表４−１】
0006417410.tif 000055
【０２７８】
【表４−２】
0006417410.tif 000056
【０２７９】
【表４−３】
0006417410.tif 000057
【０２８０】
【表４−４】
0006417410.tif 000058
【０２８１】
実施例４：化合物６０
【化３７】
0006417410.tif 000059
【０２８２】
中間体５（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物（１７６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１９時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を１０％クエン酸溶液でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物６０（４４．１ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.43 (1H, s), 7.40-7.33 (2H, m), 7.32-7.25 (3H, m), 4.83 (1H, q), 1.69 (3H, d)ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ３．３０分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３１１
【０２８３】
中間体５
【化３８】
0006417410.tif 000060
【０２８４】
メチル５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、中間体６（１１２ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（８８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）および乾燥ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を、窒素下９０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体５（１３７ｍｇ）を褐色ガム状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ３．０８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３２７
【０２８５】
中間体６
【化３９】
0006417410.tif 000061
【０２８６】
中間体７（３０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。これに、ナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液；０．２７５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加し、１５分間撹拌した。これに、水（５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（６７９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３７５ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を室温に終夜加温した。混合物を酢酸エチルと水とに分配し、分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカのパッドに通して濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体６（１１２ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.47-7.23 (5H, m), 6.76 (2H, s), 4.22 (1H, q), 1.63 (3H, d)
【０２８７】
中間体７
【化４０】
0006417410.tif 000062
【０２８８】
ナトリウム１−メチル−３−スルフィノプロパノエート（２８２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中に懸濁させた。これに、（１−ブロモエチル）ベンゼン（０．１８５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体７（３０９ｍｇ）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.33 (5H, m), 4.23 (1H, q), 3.68 (3H, s), 3.18-2.94 (2H, m), 2.83-2.56 (2H, m), 1.80 (3H, d)
【０２８９】
以下の化合物は、実施例４に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
化合物１６８および１６９は、最初にラセミ物質を調製し、次いでキラルＨＰＬにより分離することによって調製した。化合物１６８は第一溶出異性体であり、化合物１６９は第二溶出異性体であった。
【０２９０】
【表５−１】
0006417410.tif 000063
【０２９１】
【表５−２】
0006417410.tif 000064
【０２９２】
実施例５：化合物７０
【化４１】
0006417410.tif 000065
【０２９３】
中間体８（１０３ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）、ＩＭＳ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に懸濁させた。これに、水酸化リチウム一水和物（１１３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２４時間撹拌した。これに、水酸化リチウム一水和物（１１３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物を水で希釈し、１０％クエン酸溶液でｐＨ３に酸性化した。形成された固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物７０（７１ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.55 (1H, s), 7.09-7.02 (2H, m), 6.83-6.77 (1H, m), 4.27 (2H, t), 3.28 (2H, t), 2.83 (3H, s)ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ：３．３５分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３５４
【０２９４】
中間体８
【化４２】
0006417410.tif 000066
【０２９５】
中間体９（１９２ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。これに、濃硫酸（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を３０分間かけて室温に加温した。混合物をジクロロメタンおよび水（１：１）で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３で中和した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体８（１０３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ３．３５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３８４
【０２９６】
中間体９
【化４３】
0006417410.tif 000067
【０２９７】
中間体１０（２００ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．０２ｍＬ）を、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。これに、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物；４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を５分間撹拌した。これに、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホニルクロリド（２２６ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体９（１３７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ３．７６分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７４
【０２９８】
中間体１０
【化４４】
0006417410.tif 000068
【０２９９】
乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．７ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で激しく撹拌した。これに、イソシアノ酢酸エチル（１９．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。これに、イソチオシアン酸ベンジル（２５ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を氷酢酸で中和し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に懸濁させた。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜６６％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体１０（３４．１５ｇ）を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.89-7.74 (2H, m), 7.41-7.27 (5H, m), 4.45 (2H, d), 4.38 (2H, q), 1.41 (3H, t)
【０３００】
以下の化合物は、実施例５に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【０３０１】
【表６】
0006417410.tif 000069
【０３０２】
実施例６：化合物１１４
【化４５】
0006417410.tif 000070
【０３０３】
中間体１１（１５８ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を室温にて９５％ＴＦＡ（水溶液）（５ｍＬ）で処理し、混合物を３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固させた。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物１１４（４４．８ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.38 (1H, s), 9.33 (1H, d), 8.63-8.53 (2H, d), 8.22 (1H, s), 8.09 (1H, d)ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ３．６４分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−４１８
【０３０４】
中間体１１
【化４６】
0006417410.tif 000071
【０３０５】
中間体１２（１１３ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、中間体１３（１５０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（７４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および乾燥ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を、窒素下９０℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと１０％クエン酸溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体１１（１５８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ３．８６分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７６
【０３０６】
中間体１２
【化４７】
0006417410.tif 000072
【０３０７】
５−ブロモチアゾール−４−カルボン酸（２．１７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（１７０ｍＬ）に溶解し、１００℃で加熱した。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１３．６８ｇ、６７．２８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１８時間撹拌した。揮発性溶媒を真空中で除去し、残留物を水とジエチルエーテルとに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜２０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体１２（２．８ｇ）を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.76 (1H, s), 1.63 (9H, s)
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ３．２３分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２６５
【０３０８】
中間体１３
【化４８】
0006417410.tif 000073
【０３０９】
水酸化アンモニウム溶液（水中３３％；１０ｍＬ）を０℃に冷却した。これに、アセトン（５ｍＬ）中の中間体１４（７８５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を１５分間撹拌した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。揮発性溶媒を真空中で除去し、得られた固体を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体１３（４７６ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ２．６７分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２９３
【０３１０】
中間体１４
【化４９】
0006417410.tif 000074
【０３１１】
中間体１５（１．１９ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびクロロスルホン酸（１０ｍＬ）の混合物を、９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷／水上に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜１００％ジクロロメタン／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体１４（１．２ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ: 9.15 (1H, d), 8.65 (1H, s), 8.34-8.24 (2H, m), 7.90 (1H, d)
【０３１２】
中間体１５
【化５０】
0006417410.tif 000075
【０３１３】
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、ピラゾール（９０４ｍｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）、酸化銅（ＩＩ）（６３ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、サリチルアルドキシム（２４３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．６２ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物を、窒素下８２℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜３５％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体１５（１．１９ｇ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ３．１１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２１４
【０３１４】
以下の化合物は、実施例６に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【０３１５】
【表７】
0006417410.tif 000076
【０３１６】
実施例７：化合物１０８
【化５１】
0006417410.tif 000077
【０３１７】
中間体１６（１６１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を、９５％ＴＦＡ（水溶液）（３ｍＬ）とともに室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固させた。生成物をメタノールからジエチルエーテルとすり混ぜた。固体を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物１０８（７５．７ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.55 (1H, s), 7.90-7.83 (2H, m), 7.70-7.63 (2H, m), 4.22 (2H, s), 3.99-3.94 (2H, m), 3.81-3.76 (2H, m)ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ２．５０分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３８２
【０３１８】
中間体１６
【化５２】
0006417410.tif 000078
【０３１９】
中間体１７（２００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−オン（４５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、キサントホス（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）および乾燥ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を、窒素下１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過して無機残留物を除去し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜１％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体１６（１６１ｍｇ）を黄色のガラス状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ３．４９分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５６０
【０３２０】
中間体１７
【化５３】
0006417410.tif 000079
【０３２１】
中間体２（２．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解した。これに、水素化ナトリウム（油中６０％分散物；３２５ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３０分間撹拌した。これに、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２．４ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、１０〜２５％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体１７（２．０２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ３．９５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９２
【０３２２】
以下の化合物は、実施例７に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【０３２３】
【表８】
0006417410.tif 000080
【０３２４】
実施例８：化合物１１６
【化５４】
0006417410.tif 000081
【０３２５】
中間体１８（１３２ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を９５％ＴＦＡ（水溶液）（４ｍＬ）で処理し、混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をメタノール中で超音波処理した。混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物１１６（６．５ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.43 (1H, br s), 8.16 (2H, s), 7.81-7.73 (4H, m)
ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ２．７７分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３４９
【０３２６】
中間体１８
【化５５】
0006417410.tif 000082
【０３２７】
中間体１７（２００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、９０℃で１８時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体１８（１．１９ｇ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ３．５１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５２７
【０３２８】
以下の化合物は、実施例８に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。化合物１１８は、１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンを使用して調製し、続いて水素化した後にＴＦＡ脱保護を行った。
【０３２９】
【表９】
0006417410.tif 000083
【０３３０】
実施例９：化合物１３８
【化５６】
0006417410.tif 000084
【０３３１】
中間体１９（１３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を９５％ＴＦＡ（水溶液）（２ｍＬ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固させた。残留物をジエチルエーテル／ペンタンとすり混ぜ、固体を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物１３８（４７．３ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.53 (1H, s), 8.42 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 3.66-3.59 (4H, m), 1.66-1.57 (2H, m), 1.56-1.46 (4H, m)ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ３．５２分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３６７
【０３３２】
中間体１９
【化５７】
0006417410.tif 000085
【０３３３】
中間体２０（１２５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．２８９ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射により１００℃で１０分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、５〜５０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体１９（１３６ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法４）Ｒｔ４．２３分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５４５
【０３３４】
中間体２０
【化５８】
0006417410.tif 000086
【０３３５】
中間体２（１．２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．１ｍＬ）を、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。これに、水素化ナトリウム（油中６０％分散物；２２４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３０分間撹拌した。これに、２−クロロピリジン−５−スルホニルクロリド（９５０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜５０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体２０（１．１ｇ）を橙色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ４．００分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９６
【０３３６】
以下の化合物は、実施例９に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。化合物１５７、１６２、１６４、１５４、１６１、１５８および１５９は、適切なモノ−Ｂｏｃ保護ジアミンを使用して調製した。
【０３３７】
【表１０】
0006417410.tif 000087
【０３３８】
実施例１０：化合物１４１
【化５９】
0006417410.tif 000088
【０３３９】
中間体２１（１１６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を９５％ＴＦＡ（水溶液）（２ｍＬ）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固させた。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を凍結乾燥により除去した。次いで、残留物をメタノール中で超音波処理し、濾過し、真空下で乾燥させて、化合物１４１（１９．１ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.96 (1H, s), 8.65 (1H, m), 8.57 (1H, br s), 8.22-8.11 (2H, m), 2.12 (3H, s)ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ２．４２分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３４１
【０３４０】
中間体２１
【化６０】
0006417410.tif 000089
【０３４１】
中間体２０（１２５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、アセトアミド（１８ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（５ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１５ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）および乾燥ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を、窒素下１００℃で２０時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体２１（１１６ｍｇ）を橙色のガラス状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ３．４９分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５１９
【０３４２】
実施例１１：化合物１０６
【化６１】
0006417410.tif 000090
【０３４３】
中間体２２（６６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を９５％ＴＦＡ（水溶液）（２ｍＬ）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジエチルエーテルとともに超音波処理した。ジエチルエーテル中で１８時間静置した後、沈殿物を濾過により単離し、真空下で乾燥させて、化合物１０６（２０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.56 (1H, s), 6.92-6.84 (2H, m), 6.52-6.42 (2H, m), 3.68-3.62 (2H, m), 3.53-3.48 (2H, m), 3.24-3.18 (2H, m), 2.65-2.59 (2H, m), 1.85-1.77 (2H, m)
ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ３．９５分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３６６
【０３４４】
中間体２２
【化６２】
0006417410.tif 000091
【０３４５】
ｎ−プロパノール中の、中間体２３（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（６５ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４８時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、乾固させた。残留物を、０〜５０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体２２（６６ｍｇ）をガム状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H, s), 7.16-7.01 (3H, m), 6.98-6.92 (1H, m), 6.82-6.75 (2H, m), 6.66-6.57 (2H, m), 4.88 (2H, s), 3.92-3.83 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.46-3.38 (2H, m), 3.33-3.26 (2H, m), 2.78-2.69 (2H, m), 2.00-1.90 (2H, m), 1.65 (9H, s)
【０３４６】
中間体２３
【化６３】
0006417410.tif 000092
【０３４７】
中間体２（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（６９０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。これに、水素化ナトリウム（油中６０％分散物；２４５ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１０分間撹拌した。これに、２−クロロエタンスルホニルクロリド（７６０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を４時間撹拌した。混合物を１０％クエン酸溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜５０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体２３（３６０ｍｇ）を黄色のガラス状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H, s), 7.19-7.11 (2H, m), 6.84-6.76 (2H, m), 6.70-6.57 (1H, m), 6.22 (1H, d), 5.98 (1H, d), 4.83 (2H, s), 3.78 (3H, s), 1.65 (9H, s)
【０３４８】
以下の化合物は、実施例１１に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。化合物１０７は、中間体２３をアニリンで処理し、続いて塩化アセチルで処理することによって調製した。
【０３４９】
【表１１】
0006417410.tif 000093
【０３５０】
実施例１２：化合物７６
【０３５１】
【化６４】
0006417410.tif 000094
中間体２４（１８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム（２Ｍ；１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５５℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層を１Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物１０６（３１．２ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.53 (1H, s), 8.57 (1H, s), 7.30-7.23 (2H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 7.09-7.03 (1H, m)ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ２．９３分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−２９８
【０３５２】
中間体２４
【化６５】
0006417410.tif 000095
【０３５３】
中間体２５（１．１２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）および５−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．９ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍＬ）中で合わせた。混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で１時間、次いで室温で１８時間撹拌した。混合物を１Ｍ塩酸と酢酸エチルとに分配し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜７０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体２４（２９８ｍｇ）をクリーム色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ３．０９分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３２８
【０３５４】
中間体２５
【化６６】
0006417410.tif 000096
【０３５５】
中間体２６（１．７７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および五塩化リン（１．７０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中で合わせた。混合物を窒素雰囲気下で４時間撹拌還流した。室温に冷却した後、固体を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮乾固して、中間体２５（１．１２ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３５６】
中間体２６
【化６７】
0006417410.tif 000097
【０３５７】
アニリン（２．２８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解した。クロロスルホン酸（１．４５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を−５℃で滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、固体を水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ；７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を真空中で濃縮乾固した。生成物を熱エタノールから再結晶し、濾過により収集し、真空下で乾燥させて、中間体２６（２．７８ｇ）を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.07-6.90 (4H, m), 6.61-6.50 (1H, m)
【０３５８】
以下の化合物は、実施例１２に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【０３５９】
【表１２】
0006417410.tif 000098
【０３６０】
実施例１３：化合物７５
【化６８】
0006417410.tif 000099
【０３６１】
中間体２７（０．１９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）およびメタノール（１．８ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム（２Ｍ；０．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を窒素下４０℃に１７時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層を１Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で最少量の水に濃縮した。生成物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、化合物７５（３７．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 (1H, s), 3.17-3.10 (4H, m), 1.55-1.39 (6H, m)
ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ３．２０分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−２９０
【０３６２】
中間体２７
【化６９】
0006417410.tif 000100
【０３６３】
中間体２８（１．０１ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、エチル５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート（０．４８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および乾燥ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を、アルゴン下１００℃で１７時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、水と酢酸エチルとに分配した。水層を１Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜５０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体２７（２０２ｍｇ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ３．２８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３２０
【０３６４】
中間体２８
【化７０】
0006417410.tif 000101
【０３６５】
ピペリジン（２．０５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびスルファミド（１．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を１５時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮乾固した。固体を希塩酸から濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体２８（１．６４ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 6.63 (2H, s), 3.01-2.84 (4H, m), 1.63-1.49 (4H, m), 1.48-1.35 (2H, m)
【０３６６】
以下の化合物は、実施例１３に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【０３６７】
【表１３】
0006417410.tif 000102
【０３６８】
実施例１４：化合物１７０
【化７１】
0006417410.tif 000103
【０３６９】
中間体２９（４９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を９５％ＴＦＡ（水溶液）（２ｍＬ）で処理し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固させた。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物１７０（５．２ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.65-8.53 (2H, m), 8.33 (1H, s), 7.98-7.91 (1H, m), 7.58-7.50 (1H, m), 4.70 (2H, s)ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ１．４９分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−２９８
【０３７０】
中間体２９
【化７２】
0006417410.tif 000104
【０３７１】
乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中の、中間体３０（２１２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、キサントホス（８９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および中間体１２（１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下９０℃で１８時間加熱した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。生成物を、０〜１０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体２９（４９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）Ｒｔ２．６０分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３５６
【０３７２】
中間体３０
【化７３】
0006417410.tif 000105
【０３７３】
中間体３１（５１５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を室温にて９５％ＴＦＡ（水溶液）（２ｍＬ）で処理し、混合物を６０℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固させた。生成物をジエチルエーテルとすり混ぜ、濾過により収集し、真空下で乾燥させて、中間体３０（２１２ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ０．３４分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋１７３
【０３７４】
中間体３１
【化７４】
0006417410.tif 000106
【０３７５】
中間体３２（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解した。これに、４−メトキシベンジルアミン（１．２５ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１３０℃に１８時間加熱した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体３１（５１５ｍｇ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ２．０４分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２９３
【０３７６】
中間体３２
【化７５】
0006417410.tif 000107
【０３７７】
中間体３３（７１８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。これに、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５０℃で３０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体３２（５００ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ２．２０分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２６３
【０３７８】
中間体３３
【０３７９】
【化７６】
0006417410.tif 000108
【０３８０】
中間体３４（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（油中６０％分散物；１９０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（２５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および乾燥ジオキサン（１５ｍＬ）を室温で合わせ、窒素下７０℃に１８時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体３３（３５８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ２．７６分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３２１
【０３８１】
中間体３４
【化７７】
0006417410.tif 000109
【０３８２】
Ｎ−メチルアニリン（４．１ｇ、３４．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。これに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル２−（クロロスルホニル）アセテート（３．３ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を水、１Ｎ塩酸溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜４０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体３４（４．４７ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.28 (5H, m), 3.96 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.41 (3H, s)
【０３８３】
実施例１５：化合物１５１
【化７８】
0006417410.tif 000110
【０３８４】
中間体３５（２０ｍｇ、０．０４０９ｍｍｏｌ）を室温にて９５％ＴＦＡ（水溶液）（２ｍＬ）で処理し、混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固させた。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物１５１（８ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.68 (1H, s), 8.61 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 3.63 (2H, t), 3.15 (2H, t) (1001329)
ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ１．４１分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３１２
【０３８５】
中間体３５
【化７９】
0006417410.tif 000111
【０３８６】
中間体３６（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。これに、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％、１０ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。追加のＰｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％、１０ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体３５（２０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）Ｒｔ２．６９分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９０
【０３８７】
中間体３６
【化８０】
0006417410.tif 000112
【０３８８】
中間体２３（１６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（７６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＴＴＢＰ（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（１５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射により１１０℃で１時間加熱し、次いで熱的に６時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体３６（１００ｍｇ）をガム状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.71 (1H, d), 8.64 (1H, dd), 8.59 (1H, s), 7.77 (1H, dt), 7.41-7.30 (2H, m), 7.20-7.13 (2H, m), 6.99 (1H, d), 6.84-6.76 (2H, m), 4.87 (2H, s), 3.77 (3H, s), 1.56 (9H, s)
【０３８９】
実施例１６：化合物１６５
【化８１】
0006417410.tif 000113
【０３９０】
中間体３７（１６５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を９５％ＴＦＡ（水溶液）（１０ｍＬ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固させた。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物１６５（１１ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.81 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.03 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 3.40-3.10 (2H, 不明瞭), 3.09-2.92 (3H, m), 2.03-1.92 (2H, m), 1.92-1.78 (2H, m)
ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ１．８５分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３６７
【０３９１】
中間体３７
【化８２】
0006417410.tif 000114
【０３９２】
中間体３８（２００ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解した。これに、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％、２５ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。追加のＰｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％、２５ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮乾固して、中間体３７（１８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.87 (1H, d), 8.58 (1H, s), 7.92 (1H, dd), 7.28-7.21 (1H, 不明瞭), 7.14-7.06 (2H, m), 6.80-6.73 (2H, m), 4.92 (2H, s), 4.37-4.16 (2H, m), 3.77 (3H, s), 2.99-2.74 (3H, m), 1.98-1.82 (2H, m), 1.80-1.63 (2H, m), 1.48 (9H, s)
【０３９３】
中間体３８
【化８３】
0006417410.tif 000115
【０３９４】
中間体２０（３００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（２２５ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２５ｍｇ、０．０３０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、０．０８４８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、９５℃で１０時間加熱した。Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（２２５ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２５ｍｇ、０．０３０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃で１８時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体３８（１．１９ｇ）を黄色ガム状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.86 (1H, d), 8.58 (1H, s), 7.93 (1H, dd), 7.43 (1H, d), 7.15-7.08 (2H, m), 6.83-6.74 (3H, m), 4.92 (2H, s), 4.21-4.15 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.69-3.60 (2H, m), 2.68-2.59 (2H, m), 1.50 (9H, s)
【０３９５】
実施例１７：化合物１５６
【化８４】
0006417410.tif 000116
【０３９６】
中間体３９（５５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を室温にて９５％ＴＦＡ（水溶液）（１．５ｍＬ）で処理し、混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸乾固させた。残留物をメタノールとすり混ぜ、固体を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物１５６（１５ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.96 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.20 (2H, d), 4.60 (2H, s), 2.03 (3H, s)ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ２．４６分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３５４
【０３９７】
中間体３９
【化８５】
0006417410.tif 000117
【０３９８】
中間体４０（２９８ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、アセトアミド（３８．２ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９．９ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１８．７ｍｇ、０．０３２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４６ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）および乾燥ジオキサン（７．３ｍＬ）の混合物を、アルゴン下１００℃で１９時間加熱した。混合物を濾過し、固体をジオキサン、酢酸エチルおよび少量の水で洗浄した。濾液を真空中で濃縮乾固し、酢酸エチルで希釈し、０．２５Ｍ塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜４０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体３９（５５ｍｇ）を黄色のガラス状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）Ｒｔ３．１１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５３２
【０３９９】
中間体４０
【化８６】
0006417410.tif 000118
【０４００】
水素化ナトリウム（油中６０％分散物；７３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、窒素下の乾燥テトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）中に懸濁させた。これに、乾燥テトラヒドロフラン（７．２ｍＬ）中の中間体２（４５０ｍｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、混合物を３０分間撹拌した。これに、乾燥テトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）メタンスルホニルクロリド（４９２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。水を反応混合物に０℃で添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜４０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体４０（２９８ｍｇ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）Ｒｔ４．１４分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５５３
【０４０１】
実施例１８：化合物１７２
【化８７】
0006417410.tif 000119
【０４０２】
Ｂｏｃ−Ｄ−α−フェニルグリシン（１０４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で１５分間撹拌した。これに、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の中間体４１（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、１５時間撹拌した。溶液を水および酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を室温にて９５％ＴＦＡ（水溶液）（５ｍＬ）で処理し、２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルとすり混ぜた。固体を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物１７２（３５ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.51 (3H, br s), 8.09 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.55-7.44 (5H, m), 7.30 (1H, d), 7.04 (1H, d), 5.67-5.54 (1H, m), 4.59-4.50 (1H, m), 3.97-3.75 (1H, m), 3.15-3.04 (1H, m), 2.85-2.63 (3H, m), 1.89-1.69 (1H, m), 1.65-1.39 (1H, m), 1.37-1.16 (1H, m)ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ２．６５分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−４９９
【０４０３】
中間体４１
【化８８】
0006417410.tif 000120
【０４０４】
中間体４２（５．１９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。これに、水（１５ｍＬ）中の炭酸カリウム（５．６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、１．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜１０％メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去し、固体をジエチルエーテルとすり混ぜて、中間体４１（２．６０ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.55 (1H, s), 7.68 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.10 (2H, d), 6.76 (2H, d), 4.88 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.26-3.15 (2H, m), 2.81-2.61 (3H, m), 1.87-1.76 (2H, m), 1.72-1.54 (3H, m), 1.49 (9H, s)
【０４０５】
中間体４２
【化８９】
0006417410.tif 000121
【０４０６】
中間体２（３．２６ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（２２４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）に溶解した。これに、水素化ナトリウム（油中６０％分散物；６１０ｍｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１０分間撹拌した。これに、中間体４３（４．０ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０％クエン酸溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体４２（５．１９ｇ）を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, s), 7.71 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.10 (2H, d), 6.76 (2H, d), 4.88 (2H, s), 4.79-4.66 (1H, m), 4.23-4.11 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.33-3.18 (1H, m), 2.97-2.79 (2H, m), 2.03-1.92 (2H, m), 1.81-1.62 (2H, m), 1.49 (9H, s)
【０４０７】
中間体４３
【化９０】
0006417410.tif 000122
【０４０８】
クロロスルホン酸（１９．６３ｇ．１６７．８ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。これに、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体４４（５．７５ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水に注ぎ入れ、セライトに通して濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜４０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体４３（３．２７ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.01 (2H, d), 7.46 (2H, d), 4.80-4.70 (1H, m), 4.25-4.13 (1H, m), 3.34-3.21 (1H, m), 3.04-2.82 (2H, m), 2.09-1.96 (2H, m), 1.84-1.66 (2H, m)
【０４０９】
中間体４４
【化９１】
0006417410.tif 000123
【０４１０】
４−フェニルピペリジン（２．８６ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．４７ｍＬ、１７．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。これに、ＴＦＡＡ（２．４６ｍＬ、１７．７６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を３０分間かけて室温に加温した。混合物を水で希釈し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜４０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体４４（３．７６ｇ）を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.12 (5H, m), 4.76-4.62 (1H, m), 4.21-4.06 (1H, m), 3.32-3.16 (1H, m), 2.94-2.72 (2H, m), 2.06-1.90 (2H, m), 1.82-1.61 (2H, m)
【０４１１】
以下の化合物は、実施例１８に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【０４１２】
【表１４】
0006417410.tif 000124
【０４１３】
実施例１９：化合物１０２
【化９２】
0006417410.tif 000125
【０４１４】
中間体４５（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム溶液（２Ｍ；０．７３ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した。混合物を４０℃で１７時間加熱した。混合物をテトラヒドロフランで希釈し、形成された固体を濾過により収集し、水に溶解した。溶液を１Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固して、化合物１０２（６８ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.52-7.42 (2H, m), 7.41-7.28 (2H, m), 4.82 (2H, s), 2.48 (3H, s)ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ３．４６分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３４５
【０４１５】
中間体４５
【化９３】
0006417410.tif 000126
【０４１６】
中間体４６（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（２−クロロフェニル）−メタンスルホンアミド（１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、キサントホス（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および乾燥ジオキサン（４ｍＬ）の混合物を、アルゴン下８０℃で２０時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を１Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜６０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体４５（１１６ｍｇ）をクリーム色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ３．４４分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３７５
【０４１７】
中間体４６
【化９４】
0006417410.tif 000127
【０４１８】
エチル２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート［６４３６−５９−５］（５．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。これに、ＮＢＳ（５．７ｇ、３２．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２時間加熱還流した。これに、ＮＢＳ（２．５ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。これに、ＮＢＳ（２．５ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間加熱還流した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜５０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体４６（１．５８ｇ）をクリーム色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ２．８８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２５０／２５２
【０４１９】
実施例２０：化合物９６
【化９５】
0006417410.tif 000128
【０４２０】
中間体４７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）およびメタノール（０．８ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム溶液（２Ｍ；０．５８ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５時間撹拌した。混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を飽和クエン酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜２５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、化合物９６（２４．６ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.43-7.38 (1H, m), 7.33-7.28 (1H, m), 7.25-7.18 (2H, m), 4.40 (2H, s)ＬＣＭＳ（方法１）Ｒｔ４．３８分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３９９
【０４２１】
中間体４７
【化９６】
0006417410.tif 000129
【０４２２】
（２−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、中間体４８（１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（５１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および乾燥ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、アルゴン下８０℃で２時間加熱した。混合物を飽和クエン酸溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜２０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体４７（１０３ｍｇ）を黄褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法２）Ｒｔ４．３５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）−４２７
【０４２３】
中間体４８
【化９７】
0006417410.tif 000130
【０４２４】
ＤＩＰＡ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。これに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；１．５６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加し、２分間撹拌した。溶液を室温に加温し、次いで−７８℃に冷却した。これに、乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のエチル２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレート［１３３０４６−４６−５］（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加し、同じ温度で４５分間撹拌した。これに、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の１，２−ジブロモテトラクロロエタン（９８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加し、２時間かけて室温に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜２５％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体４８（２５０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.47 (2H, q), 1.44 (3H, t)
【０４２５】
実施例２１：化合物４９
【化９８】
0006417410.tif 000131
【０４２６】
中間体４９（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物（３８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を７２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、ｎ−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物４９（１６ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.30 (1H, s), 7.60-7.50 (2H, m), 7.35-7.25 (1H, m), 7.56 (1H, t), 4.58 (2H, s)
ＬＣＭＳ（方法２４）Ｒｔ３．２０分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３６５
【０４２７】
中間体４９
【化９９】
0006417410.tif 000132
【０４２８】
水素化ナトリウム（油中６０％分散物；５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に懸濁させた。これに、５−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１５分間撹拌した。これに、３，４−ジクロロベンジルスルホニルクロリド（２１４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、中間体４９（１３０ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法２０）Ｒｔ：２．４６分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３９５
【０４２９】
以下の化合物は、実施例２１に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【０４３０】
【表１５−１】
0006417410.tif 000133
【０４３１】
【表１５−２】
0006417410.tif 000134
【０４３２】
実施例２２：化合物５２
【化１００】
0006417410.tif 000135
【０４３３】
５−アミノ−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。これに、ピリジン（０．１９５ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。これに、ベンゼンスルホニルクロリド（１７１ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物（１０１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈した。混合物を１Ｎ塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物５２（２８ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.85-7.75 (2H, m), 7.70-7.62 (1H, m), 7.62-7.54 (2H, m), 2.75 (3H, 不明瞭)
ＬＣＭＳ（方法３０）Ｒｔ４．６３分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−２９７
【０４３４】
以下の化合物は、実施例２２に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【０４３５】
【表１６】
0006417410.tif 000136
【０４３６】
実施例２３：化合物５６
【化１０１】
0006417410.tif 000137
【０４３７】
中間体５０（６０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物（２５ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈した。混合物を１Ｎ塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、ｎ−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物５６（３５ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.20 (1H, s)
ＬＣＭＳ（方法３３）Ｒｔ１．７２分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３７３
【０４３８】
中間体５０
【化１０２】
0006417410.tif 000138
【０４３９】
水素化ナトリウム（油中６０％分散物；４８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、窒素下の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に懸濁させた。これに、５−アミノ−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１５分間撹拌した。これに、２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリド（２４３ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。水を反応混合物に０℃で添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物を、１００％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、中間体５０（６０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３３）Ｒｔ１．９１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４０１
【０４４０】
以下の化合物は、５−アミノ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルから出発し、実施例２３に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【０４４１】
【表１７】
0006417410.tif 000139
【０４４２】
実施例２４：化合物５９
【化１０３】
0006417410.tif 000140
【０４４３】
中間体５１（１２０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物（８９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。これに、水酸化リチウム一水和物（４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈した。混合物を１Ｎ塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物５９（５２ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.5 (1H, br s), 7.75-7.65 (2H, m), 7.50-7.40 (3H, m), 2.68 (2H, q), 1.15 (3H, t)
ＬＣＭＳ（方法２４）Ｒｔ３．０７分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３１３
【０４４４】
中間体５１
【化１０４】
0006417410.tif 000141
【０４４５】
５−アミノ−２−エチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。これに、ピリジン（１７７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。これに、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１１５ｍＬ、０．８９８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｎ塩酸溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、０〜１３％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中での蒸発により除去して、中間体５１（１２０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１９）Ｒｔ１．７３分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３４１
【０４４６】
以下の化合物は、実施例２４に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【０４４７】
【表１８】
0006417410.tif 000142
【０４４８】
実施例２５：化合物２６
【０４４９】
【化１０５】
0006417410.tif 000143
中間体５２（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物（４８ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈した。混合物を１Ｎ塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、ｎ−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物２６（５７ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.90 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.95-7.88 (2H, m), 7.67-7.50 (4H, m), 7.40-7.30 (2H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 4.78 (2H, s)
ＬＣＭＳ（方法３４）Ｒｔ２．５２分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−４１６
【０４５０】
中間体５２
【化１０６】
0006417410.tif 000144
【０４５１】
水素化ナトリウム（油中６０％分散物；３５ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を、窒素下の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に懸濁させた。これに、中間体５３（２００ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１５分間撹拌した。これに、塩化ベンゾイル（８２ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。水を反応混合物に０℃で添加し、混合物を真空中で濃縮した。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を、５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、中間体５２（９０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法３３）Ｒｔ１．７４分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４６
【０４５２】
中間体５３
【化１０７】
0006417410.tif 000145
【０４５３】
５−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ、２．３２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。これに、ピリジン（０．７４ｍＬ）を室温で添加した。これに、（２−ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリド（０．１１５ｍＬ、０．８９８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固し、ｎ−ペンタンとすり混ぜた。固体をエタノール（１５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。これに、Ｐｄ（炭素上１０％、２５０ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物をｎ−ペンタンとすり混ぜて、中間体５３（６００ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３３）Ｒｔ１．４１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３４２
【０４５４】
以下の表において、化合物２５は、実施例２５に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。化合物２４は、中間体５２から化合物２６を得るための記載の方法と同じ方法を用いて、中間体５３の加水分解により調製した。化合物１７は、中間体５３の調製に関与するニトロ中間体の加水分解により得た。
【０４５５】
【表１９】
0006417410.tif 000146
【０４５６】
実施例２６：化合物２８
【化１０８】
0006417410.tif 000147
【０４５７】
中間体５４（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、ｎ−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物２８（４０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (1H, s), 7.80-7.70 (2H, m), 7.40-7.25 (3H, m), 6.98 (1H, d), 4.85 (2H, s), 3.10 (3H, s), 2.85 (3H, s)
ＬＣＭＳ（方法１８）Ｒｔ２．３８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３９６
【０４５８】
中間体５４
【化１０９】
0006417410.tif 000148
【０４５９】
中間体５５（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（４４ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６２ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残留物を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、中間体５４（７２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法３３）Ｒｔ１．４５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２４
【０４６０】
中間体５５
【化１１０】
0006417410.tif 000149
【０４６１】
５−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ、２．３２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解した。これに、ピリジン（５５１ｍｇ、６．９７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。これに、（２−ブロモフェニル）メタンスルホニルクロリド（０．１１５ｍＬ、０．８９８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体５５（５８２ｍｇ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１９）Ｒｔ１．７７分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４０５／４０７
【０４６２】
以下の化合物は、実施例２６に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【０４６３】
【表２０】
0006417410.tif 000150
【０４６４】
実施例２７：化合物２９
【化１１１】
0006417410.tif 000151
【０４６５】
中間体５５（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）に溶解した。これに、フェニルボロン酸（５４ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｃｐｆ）（１４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２３６ｍｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物をアルゴン下８０℃で１６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残留物（１４０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化ナトリウム（１Ｎ；２ｍＬ）を室温で添加し、４０℃で４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、１Ｎ塩酸溶液で酸性化した。混合物を真空中で濃縮乾固した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物２９（２０ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, s), 7.55-7.50 (1H, m), 7.40-7.25 (7H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 4.15 (2H, s)
ＬＣＭＳ（方法２９）Ｒｔ２．７２分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３７３。
【０４６６】
実施例２８：化合物１３１
【化１１２】
0006417410.tif 000152
【０４６７】
５−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）および４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゼン−１−スルホンアミド（１９５ｍｇ、０．９０９）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。これに、ヨウ化銅（Ｉ）（８．６ｍｇ、０．０４５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３７７ｍｇ、２．７２７ｍｍｏｌ）を窒素下室温で添加した。混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、１００％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣによって精製し、真空中で濃縮した。残留物（６０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物（２１ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、１０％メタノール／ジクロロメタンで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、化合物１３１（７ｍｇ）を褐色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)
ＬＣＭＳ（方法１１）Ｒｔ２．４０分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３４０
【０４６８】
実施例２９：化合物１８０
【化１１３】
0006417410.tif 000153
【０４６９】
中間体５６（９０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解した。これに、トリメチルボロキシン（１６２ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（３１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４２１ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物をアルゴン下８５℃で１６時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、オフホワイト色の固体を得た。固体（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物（３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物１８０×１３（１０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.99 (2H, s), 7.98 (1H, s), 2.61 (3H, s)
ＬＣＭＳ（方法１３）Ｒｔ１．２８分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−２９９
【０４７０】
中間体５６
【化１１４】
0006417410.tif 000154
【０４７１】
５−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６００ｍｇ、３．４８４ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解した。これに、２−クロロ−ピリミジン−５−スルホニルクロリド（８９０ｍｇ、４．１８１ｍｍｏｌ）をアルゴン下０℃で添加し、１０分間撹拌した。これに、水酸化ナトリウム溶液（５Ｎ；０．４ｍＬ）を０℃で滴下添加し、１時間撹拌した；この添加を３回繰り返した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、１００％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、中間体５６（１５６ｍｇ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１３）Ｒｔ１．７０分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３４９
【０４７２】
以下の化合物は、実施例２９に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【０４７３】
【表２１】
0006417410.tif 000155
【０４７４】
実施例３０：化合物１７９
【化１１５】
0006417410.tif 000156
【０４７５】
中間体５７（８０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物（７１ｍｇ、１．７１３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ｎ−ペンタンで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、ｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物１７９×１２（４０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.65-8.45 (3H, m), 8.15 (1H, t), 3.55-3.45 (2H, m), 3.40-3.30 (2H, m)
ＬＣＭＳ（方法１３）Ｒｔ１．５１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３４６
【０４７６】
中間体５７
【化１１６】
0006417410.tif 000157
【０４７７】
中間体５６（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下のアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。これに、エタノールアミン（０．１７ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、１００％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、中間体５７（９０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１３）Ｒｔ１．８５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３７４
【０４７８】
実施例３１：化合物１４３
【化１１７】
0006417410.tif 000158
【０４７９】
中間体５８（９０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物（６９ｍｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物１４３（３０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (1H, s), 7.80-7.70 (2H, m), 7.40-7.25 (3H, m), 6.98 (1H, d), 4.85 (2H, s), 3.10 (3H, s), 2.85 (3H, s)
ＬＣＭＳ（方法１２）Ｒｔ４．５７分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３０１
【０４８０】
中間体５８
【化１１８】
0006417410.tif 000159
【０４８１】
５−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）をアセトン（８ｍＬ）に溶解した。これに、６−アミノピリジン−３−スルホニルクロリド（２６８ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）をアルゴン下０℃で添加し、１０分間撹拌した。これに、水酸化ナトリウム溶液（５Ｎ；０．４ｍＬ）を０℃で滴下添加し、１時間撹拌した；この添加を２回繰り返した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、１００％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、中間体５８（９０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１３）Ｒｔ１．５２分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３２９
【０４８２】
実施例３２：化合物１１９
【化１１９】
0006417410.tif 000160
【０４８３】
中間体５９（９０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム一水和物（３９ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸溶液で酸性化した。生成物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物２２６（４０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (1H, s), 7.80-7.70 (2H, m), 7.40-7.25 (3H, m), 6.98 (1H, d), 4.85 (2H, s), 3.10 (3H, s), 2.85 (3H, s)
ＬＣＭＳ（方法３６）Ｒｔ４．５４分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３５６
【０４８４】
中間体５９
【化１２０】
0006417410.tif 000161
【０４８５】
中間体６０（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。これに、塩化プロピオニル（２３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、１時間撹拌した。混合物を氷／水上に注ぎ、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を４Ｎ塩酸溶液で洗浄し、濾過により収集し、真空下で乾燥させて、中間体５９（９０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１０）Ｒｔ３．１３分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３８４
【０４８６】
中間体６０
【化１２１】
0006417410.tif 000162
【０４８７】
中間体６１（３．３ｇ、９．２３５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下のエタノール（４０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した。これに、鉄粉（２．５ｇ、４６．１８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．２６ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃で１時間加熱した。混合物を熱時濾過し、残留物を１０％メタノール／ジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体６０（２．２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１９）Ｒｔ１．４６分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３２８
【０４８８】
中間体６１
【化１２２】
0006417410.tif 000163
【０４８９】
水素化ナトリウム（油中６０％分散物；２．７９ｇ、６９．６８ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中に懸濁させた。これに、５−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１０分間撹拌した。これに、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６．２ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム溶液およびジエチルエーテルで希釈した。形成された固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体６１（３．２ｇ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３７）Ｒｔ１．５６分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３５６
【０４９０】
以下の化合物は、実施例３２に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。以下の表において、化合物１２５は、実施例３２に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
化合物３６は、中間体５９から実施例１１９を調製するために用いた方法と同じ方法を用いて、中間体６０の加水分解により調製した。
化合物１２０および１７６は、実施例３２を調製するために使用した塩化プロピオニルの代わりに、それぞれアセトキシアセチルクロリドおよび２−アセトキシイソブチリルクロリドを使用して調製した。
化合物１７４は、実施例３２を調製するために使用した塩化プロピオニルの代わりにＢｏｃ−グリシンを使用することによって調製した。最終精製の前にＴＦＡ脱保護が必要であった。
化合物１２１は、中間体６０をメチルイソシアネートと反応させ、続いて実施例３２のように加水分解を行うことによって調製した。
【０４９１】
【表２２】
0006417410.tif 000164
【０４９２】
実施例３３：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＭＢＬ阻害アッセイ
ＭＢＬ酵素ＶＩＭ−２を産生させ、Borgianni et al, Antimicrobial Agents & Chemotherapy, (2010), 54(8), 3197-3204において開示されている通りに精製する。
【０４９３】
ＭＢＬ酵素ＩＭＰ−１を産生させ、Laraki et al, Antimicrobial Agents & Chemotherapy, (1999), 43(4), 902-906において開示されている通りに精製する。
【０４９４】
ＮＤＭ−１を産生させ、Yong et al, Antimicrobial Agents & Chemotherapy, (2009) 53(12), 5046-54において開示されている通りに精製する。
【０４９５】
反応緩衝液を、ＵＶ透過性９６ウェルマイクロプレート中で調製したが、この緩衝液は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５０μＭ  ＺｎＳＯ４、２０μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有する。７５ｎｇの量のタンパク質を、各ウェルに添加した。
【０４９６】
ＮＤＭ−１／ＶＩＭ−２／ＩＭＰ−１カルバペネマーゼ活性を決定するために、ＮＤＭ−１／ＶＩＭ−２／ＩＭＰ−１発現細菌からの精製タンパク質（ＮＤＭ−１／ＶＩＭ−２では５０ｎｇ、ＩＭＰ−１では２５ｎｇ）を使用し、基質として３００μｍのイミペネムを使用して、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５０μＭ  ＺｎＳＯ４中で分光光度アッセイを行う。ＭＢＬ加水分解を、抗生物質のベータ−ラクタム環の開環による吸光度の変化として、３０℃で１０分間にわたって、２９９ｎｍで測定する。このアッセイを、カルバペネマーゼ活性の完全な阻害を検査するために、対照としてエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ；２５ｍＭ）を用いて行う。阻害物質濃度の幅を、常套的に、ＮＤＭ−１、ＶＩＭ−２、およびＩＭＰ−１アッセイでは、０．１〜５０μＭ（２倍希釈列）で評価し、標準的なＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｓ］／Ｋｍ））を使用して、各酵素の阻害についてのＫｉ値を算出するためにＩＣ５０値を送るが、その際、ＮＤＭ−１、ＶＩＭ−２、およびＩＭＰ−１についてのＫｍ値は、それぞれ、７０μＭ、９μＭ、および２５μＭである
【０４９７】
選択された実施例化合物について得られたＫｉ値を、ピリジン−２−カルボン酸についての値と比較して表３において示す。
【０４９８】
【表２３】
0006417410.tif 000165
【０４９９】
実施例３４：本発明の化合物の存在下でのＭＢＬ発現細菌に対するメロペネムの抗生物質活性
阻害物質の存在下でのメロペネムの最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、３種の代表的な臨床株に対して、常套的に評価する：
−  ＮＴＢＣ０２０株：ＮＤＭ−１＋ＴＥＭ−１＋ＣＴＸ−Ｍ−１５を産生する大腸菌（Escherichia coli）（２００９年にオーストラリアにおいて単離）；
−  ＮＴＢＣ０２３株：ＶＩＭ−１＋ＳＨＶ−５を産生する肺炎かん菌（Klebsiella pneumoniae）（２００２年にフランスにおいて単離）；
−  ＮＴＢＣ０６２株：ＩＭＰ−１＋ＴＥＭ−１を産生する肺炎かん菌（Klebsiella pneumoniae）（２０１２年にフランスにおいて単離）。
【０５００】
このアッセイを、Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI-M7-A7- Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; Approved standard; CLSI, Wayne, PA, USA. 2006)によって記載されている標準的なブロス微量希釈法に従って行った。この方法は、滅菌プラスチック製９６ウェル微量希釈プレート中に分配された小体積のブロスの使用を伴う。化合物を、１００μＭの濃度で試験し、対照は、上記化合物を含まない３種の選択された株、ならびに品質管理としての２種の参考菌株大腸菌（E. coli）ＡＴＣＣ  ２５９２２および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）ＡＴＣＣ２７８５３についての感受性試験を含んだ。
【０５０１】
ＤＭＳＯ中２０ｍＭのストック溶液から、化合物を、化合物溶液０．０４ｍＬをＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ（ＭＨ）ブロス０．０４ｍＬ中で希釈（２倍希釈）することによって調製した。次いで、化合物希釈液０．００１ｍＬを９６ウェル微量希釈プレートに分配して、ウェルごとに０．１ｍＬの最終体積で、１００μＭの最終濃度を得た。
【０５０２】
水中１０ｍｇ／ｍｌのメロペネムストック溶液から、メロペネム２倍系列希釈液を、所望の最終濃度の２倍のＭＨブロス中で、例えば、５１２〜０．００３７μｇ／ｍｌで調製した。次いで、９６ウェル微量希釈プレートに、メロペネム希釈液０．０５ｍＬを充填した。各感受性試験では、２つのウェルを、抗生物質を含まないままにし、滅菌ＭＨブロス０．０５ｍＬを充填して、成長対照として役立てた。
【０５０３】
細菌接種材料を、生理食塩水（ＮａＣｌ９ｇ／Ｌ）中に、２４時間寒天プレートから直接的にコロニーを懸濁させることによって調製した。その懸濁液を、０．５ＭａｃＦａｒｌａｎｄ混濁度標準（１〜２×１０８ＣＦＵ／ｍＬ）に調整し、次いで、ＭＨブロス中で１：１００希釈した。次いで、細菌希釈液０．０５ｍＬを各ウェルに接種して、０．１ｍＬの最終体積および約５×１０５ＣＦＵ／ｍＬの最終細菌濃度を得た。
【０５０４】
微量希釈プレートを、３７℃で周囲空気インキュベーター内で１８〜２０時間にわたってインキュベートした。次いで、ＭＩＣを、生物の成長を完全に阻害したメロペネムの最低濃度（ｍｇ／ｍＬで）として報告する。
【０５０５】
結果を、表４において示す。
【０５０６】
【表２４】
0006417410.tif 000166
【０５０７】
実施例３５：ＭＢＬ酵素を発現する細菌を検出するためのキット
本発明によるキットは、
−  細菌溶解緩衝液、例えば、トリス−ＨＣｌ  ２０ｍｍｏｌ／Ｌ溶解緩衝液、
−  カルバペネマーゼ活性検出溶液、例えば、イミペネム一水和物（ｐＨ７．８）３ｍｇ、フェノールレッド溶液、および０．１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＺｎＳＯ４から作製された溶液。フェノールレッド溶液は、フェノールレッド溶液０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）２ｍＬを蒸留水１６．６ｍＬと混合することによって調製されている。次いで、ｐＨ値は、１Ｎ  ＮａＯＨの滴を添加することによって、７．８に調整されている。
−  本発明の化合物、または複数の本発明の化合物、
−  および使用説明書
を含む。
【０５０８】
使用説明書は、次の通りである。
被験菌株の１較正量を、細菌溶解緩衝液中に再懸濁させ、１分間にわたってボルテックス処理し、さらに、室温で３０分間にわたってインキュベートする。この細菌懸濁液を、１０，０００×ｇで室温で５分間にわたって遠心分離する。細胞非含有酵素懸濁液に対応する上清３０μＬを、９６ウェルトレイ中で、カルバペネマーゼ活性検出溶液１００μＬと混合する。ウェルの一部に、本発明の化合物を、好ましくは、１０ｎＭから１０μＭの間の固定濃度で添加する。トレイを３７℃で最大２時間にわたってインキュベートする。各ウェル内の溶液の色を視覚的に、または適切な波長で分光光度計を使用して評価する。検出技術は、ＭＢＬ酵素によるイミペネムのβ−ラクタム環の加水分解による溶液のｐＨの変化に基づく。ＭＢＬ酵素を産生する被験株では、検出溶液の色が赤からオレンジ色または黄色に変わる。本発明の化合物を反応溶液に添加した場合、色の変化または無変化が、ＭＢＬ酵素の存在または不在を示す。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  そのすべての多形体を含む一般式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１２３】
0006417410.tif 000167
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、ＣＮ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、またはＮＲ１２Ｒ１３であり、
（ここで、Ｒ１２は、１個以上の置換基Ｒａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；いずれも１個以上の置換基Ｒｂで置換されていてもよいフェニルもしくは５員〜６員ヘテロアリール；またはいずれも１個以上の置換基Ｒｃで置換されていてもよい３〜６員シクロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＯＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒｂは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはいずれもハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒｃは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、またはハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、または上記で定義した通りの１個以上の置換基Ｒａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである）；
Ｙは、単結合、いずれも基Ｒ１７で置換されていてよい−Ｃ１〜４アルキレン−、もしくは−Ｃ２〜４アルケニレン−；または
−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−；−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ８）−；−Ｎ（Ｒ８）−；−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−；−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｎ（Ｒ８）Ｃ１〜４アルキレン−であり；
（ここで、Ｒ１７は、ＯＲｌ、ＮＲｌＲｍ、ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍであり；
各ＲｌおよびＲｍは、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８は、水素、またはいずれも１個以上の置換基Ｒｄによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｃ１〜４アルキレン鎖は、１個以上の置換基Ｒｅで置換されていてもよく；
各ＲｄおよびＲｅは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＯＣ１〜４アルキルである）；
Ａは、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、または３員〜１０員カルボシクリルもしくはヘテロシクリル基から選択される環式基を表し；
ｎは、０〜４であり；
各Ｒ２は、独立に、Ｒ３；または
いずれも１個以上の置換基Ｒ３で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜４アルキル）、もしくはＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）；または
Ｃ（Ｏ）ＯＲ６；Ｃ（Ｏ）Ｒ６；ＯＲ５、ＮＲ４Ｒ５；ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、もしくはＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２から選択されるか；あるいは
Ａが、飽和または部分的に飽和している場合、Ｒ２は、オキソであってもよく；
｛ここで、各Ｒ３は、独立に、ハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ；または
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、もしくは−ＮＲ１４Ｒ１５；または
１個以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよいフェニル；または
１個以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよいナフチル；または
１個以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよい５員〜１０員ヘテロアリール；または
１個以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよい３〜８員カルボシクリル；または
オキソおよびＲ７から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリルであり；
Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは、独立に、Ｈ、またはハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ７は、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ；またはいずれもハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキル；またはＮＲｊＲｋであり（ここで、各ＲｊおよびＲｋは、独立に、ＨもしくはＣ１〜４アルキルである）；
Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは、水素もしくはＣ１〜４アルキルであるか、またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５または６員複素環式環を形成していてもよく（ここで、前記５または６員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるもう１個のヘテロ原子を含有してもよく、Ｃ１〜４アルキルまたはハロで置換されていてもよい）；
Ｒ４は、水素、もしくはハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲｊＲｋで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；または
ハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＯＣ１〜４アルキルであり（ここで、各ＲｊおよびＲｋは、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである）；
Ｒ５は、水素、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜８員カルボシクリル、もしくは３〜８員ヘテロシクリル；または
フェニルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、５〜６員ヘテロアリール、３〜８員カルボシクリル、もしくは３〜８員ヘテロシクリルであり
（ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、１個以上の置換基Ｒｆによって置換されていてもよく、カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１個以上の置換基Ｒｇによって置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはいずれもハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒｇは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、またはハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルである）；
Ｒ６は、１個以上のＲｈで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、またはいずれも１個以上の置換基Ｒｉで置換されていてもよいフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり；
各Ｒｈは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、フェニル、ピリジル、ＣＯＯＨ、またはハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＯＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒｉは、独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、またはいずれもハロおよびＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルである｝；
Ｒ１１は、水素、ハロによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、またはハロによって置換されていてもよいベンジルであり；
ただし前記化合物は、５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸ではない］。
［２］  Ｒ１が、水素、ハロ、ＣＮ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、またはＮＲ１２Ｒ１３である
（ここで、Ｒ１２は、１個以上の置換基Ｒａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；または１個以上の置換基Ｒｂで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒａ、Ｒｃ、およびＲ１３は、［１］において定義した通りである）、
［１］に記載の化合物。
［３］  Ｒ１が、水素、１個以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、またはフェニルである、［２］に記載の化合物。
［４］  独立に、または組み合わせで、
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ１１が、水素である、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］  Ｙが、単結合、−Ｃ１〜４アルキレン、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ８−、−ＮＲ８−、または−ＮＲ８（Ｃ１〜４アルキレン）−である（ここで、Ｒ８は、水素またはメチルであるが、特に水素であり、アルキレン鎖は、［１］において定義した通りの１個以上の置換基Ｒｅで置換されていてもよい）、［１］から［４］のいずれかに記載の化合物。
［６］  Ｒｅが、ハロである、［５］に記載の化合物。
［７］  Ｙが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−−ＮＨＣＨ２−、または−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である、［５］または［６］に記載の化合物。
［８］  Ａが、いずれも［１］において定義した通りに置換されていてもよい、６員〜１０員アリール、３〜８員シクロアルキル、５員〜１０員ヘテロアリール、または３〜８員ヘテロシクリルを表す、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物。
［９］  Ａが、いずれも非置換であるか、もしくは［１］において定義した通りの１〜４個のＲ２基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、もしくはイソキノリニル；または
非置換であるか、もしくは［１］において定義した通りの１〜４個のＲ２基（例えば、１または２個のオキソ基）で置換されていてもよい５もしくは６員炭素環式もしくは複素環式環；または
非置換であるか、もしくは［１］において定義した通りの１〜４個のＲ２基（例えば、ハロから選択される１〜４個の置換基、もしくはその環が部分飽和されている場合には、オキソ）で置換されていてもよい９〜１０員二環式芳香環
から選択される、［８］に記載の化合物。
［１０］  Ａが、いずれも［１］において定義されている通りに置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、またはベンゾチオフェニル；特に、フェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、またはベンゾチオフェン−３−イルを表す、［９］に記載の化合物。
［１１］  ｎが、０〜３である、［１］から［１０］のいずれかに記載の化合物。
［１２］  各Ｒ２が、独立に、
ハロ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、もしくはＡが飽和もしくは部分飽和している場合には、オキソ；
いずれも［１］において定義した通りの１個以上の置換基Ｒ３で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）；または
ＯＲ５（ここで、Ｒ５は、［１］において定義した通りである）；または
ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、［１］において定義した通りである）；または
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６（ここで、Ｒ４およびＲ６は、［１］において定義した通りである）；または
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、［１］において定義した通りである）；または
Ｃ（Ｏ）Ｒ６もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、［１］において定義した通りである）；または
ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）；または
ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２（ここで、Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは、水素であるか、またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、もしくはモルホリン環、または他の窒素原子上でメチルもしくはエチルで置換されていてもよいピペラジン環を形成している）；または
いずれも［１］において定義した通りの１個以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、５員〜１０員ヘテロアリール、もしくは３〜８員ヘテロシクリルから選択される環式基
から選択される、［１］から［１１］のいずれかに記載の化合物。
［１３］  Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であり、非置換であるか、またはハロ、フェニル、アミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノから選択されるＲ３基によって置換されているか；あるいは
Ｒ２が、ＯＲ５であるか（ここで、Ｒ５は、５員複素環基、例えば、ピロリジンである）；あるいは
Ｒ２が、ＮＲ４Ｒ５であるか（ここで、Ｒ４は、水素およびＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５は、水素、またはオキサゾリル、イソオキサゾリルおよびピロリルおよびピペリジニルなどの５もしくは６員複素環基である）；あるいは
Ｒ２が、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６であるか｛ここで、Ｒ４は、水素またはメチル、特に、水素であり、Ｒ６は、１個以上のＲｈで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであるか（ここで、各Ｒｈは、独立に、ＯＨ、ＮＨ２、フェニル、またはＣＯ１〜４アルキルである）；またはＲ６は、フェニルである｝；あるいは
Ｒ２が、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であるか（ここで、Ｒ４は、水素またはメチル、特に、水素であり；Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチルである）；あるいは
Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＣ（Ｏ）ＯＲ６であるか（ここで、Ｒ６は、フェニルおよび／またはＮＨ２で置換されているＣ１〜４アルキルである）；あるいは
Ｒ２が、いずれも１個以上の置換基Ｒ７によって置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、またはアゼチジニルから選択される環式基である（ここで、Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮＨ２であり；ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、またはアゼチジニルは、Ｒ７基に加えて、またはその代わりに、１個以上のオキソ基によって置換されていてもよい）、
［１２］に記載の化合物。
［１４］  Ａが、フェニルまたはピリジルであり；
ｎが、０〜３であり；
Ｒ２が、ハロ、ＣＦ３；ニトロ、メトキシ、フェニル、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル；または
フェニルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてもよいＣ１〜２アルキルもしくはエテニル（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈまたはメチルである）；あるいは
１個以上のＲ７基で置換されていてもよい４〜７員炭素環式もしくは複素環式環（ここで、Ｒ７は、上記で定義した通りである）；ＮＨＲ４、ＮＨＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、もしくはＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義した通りである）である、
［１］に記載の化合物。
［１５］  Ｒ２が、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、フェニル；あるいは
いずれもオキソ基で、またはＮＨ２もしくはＣ１〜２アルキルもしくはハロアルキルで置換されていてもよいオキサゾリン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジンジアゼパン、またはアジリジン；あるいは
いずれもメチルで置換されていてもよいオキサゾール、ピラゾール；あるいは
いずれもＯＨまたはメトキシによって置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル；あるいは
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３；あるいはフェニルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているエテニルである、
［１４］に記載の化合物。
［１６］  Ａが、１〜３個のハロ置換基Ｒ２で置換されていてもよいフェニルである、［１］から［１５］のいずれかに記載の化合物。
［１７］  前記ハロ置換基Ｒ２の１個が、２位にあるか；または
前記ハロ置換基Ｒ２の１個が、３位にあるか；または
前記ハロ置換基Ｒ２の１個が、４位にある、［１６］に記載の化合物。
［１８］  前記フェニル基が、１個または２個のさらなる置換基Ｒ２で置換されている、［１７］に記載の化合物。
［１９］  前記フェニル基Ａが、２位および５位に２個のハロ置換基を有するか；または
２位および３位に２個のハロ置換基を有するか；または
３位および５位に２個のハロ置換基を有するか；または
３位および４位に２個のハロ置換基を有するか；または
１個もしくは２個のハロ置換基、ならびにトリフルオロメチルおよびニトロから選択される１個の追加の置換基を有する、
［１６］から［１８］のいずれかに記載の化合物。
［２０］  Ａが、少なくとも１個のトリフルオロメチル基またはアミノ基で置換されているフェニルである、［１］から［１５］のいずれかに記載の化合物。
［２１］  前記トリフルオロメチルまたはアミノ基が、２位にあるか；または
前記トリフルオロメチルまたはアミノ基が、３位にあるか；または
前記トリフルオロメチルまたはアミノ基が、４位にある、［２０］に記載の化合物。
［２２］  Ａが、フェニル基に縮合していてもよい３〜６員炭素環式または複素環式環である、［１］から［１３］のいずれかに記載の化合物。
［２３］  独立に、または組み合わせで、
ｎが、０〜２であり；
少なくとも１個のＲ２が、オキソであるか、または環窒素原子に結合している場合、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である（ここで、Ｒ６は、ベンジルである）、［２２］に記載の化合物。
［２４］  Ａが、ピラゾリルまたはチオフェニル、特に、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、チオフェン−２−イル、またはチオフェン−３−イルである、［１］から［１３］のいずれかに記載の化合物。
［２５］  独立に、または任意の組み合わせで、
ｎが、１〜３であり；
Ｒ２が、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、またはいずれもハロもしくはトリフルオロメチル、特に、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルもしくはピリジルである、［２４］に記載の化合物。
［２６］  Ａが、キノリニル、イソキノリニル、またはベンゾチオフェニル、特に、キノリン−６−イルまたはベンゾチオフェン−２−イルであり、ｎが、０である、［１］から［１３］のいずれかに記載の化合物。
［２７］  ５−ベンゼンスルホンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（フェニルメチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（３−メトキシフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（２−フェニルエチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（チオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−メチルフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（（２−ニトロフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−ブロモフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（チオフェン−３−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（（２−アミノフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（（２−アセトアミドフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（（２−ベンズアミドフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
（Ｅ）−５−（（２−スチリルフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
（Ｅ）−５−（（２−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（（３−ブロモフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（（３−シアノフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（（２−クロロフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（４−ニトロフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］チオフェン−２−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（５−メチルチオフェン−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（５−ブロモチオフェン−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルファモイル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルファモイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（３−ブロモチオフェン−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−ヨードフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−ベンジルスルホンアミド−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−メチル−５−（キノリン−８−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−ベンゼンスルホンアミド−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（２−クロロフェニル）スルホンアミド］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−メチル−５−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホンアミド］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−ブロモフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−ベンゼンスルホンアミド−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−ベンゼンスルホンアミド−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（１−フェニルエチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（２−フェノキシエチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［２−（２−クロロフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（２−クロロフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（ピリジン−３−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（シクロヘキシルメチル）スルホンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（１−フェニルプロピル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［２−（４−メトキシフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（ピペリジン−１−スルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（フェニルスルファモイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［ベンジル（メチル）スルファモイル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（４−アセトアミドフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（２−メトキシフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（シクロプロピルメチル）スルホンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−メトキシフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［２−（２−メトキシフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［２−（３−メトキシフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（２−メタンスルホニルフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［メチル（フェニル）スルファモイル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（４−シアノフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（ピリジン−２−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−シアノフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（３−フェニルプロピル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［２−（Ｎ−フェニルアセトアミド）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（オキサン−４−イルメチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（４−プロパンアミドフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［４−（２−メトキシアセトアミド）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２，３，５−トリクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２，３−ジクロロ−６−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛［２，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（６−アセトアミドピリジン−３−イルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛４−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）アミノ］フェニルスルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（６−アミノピリジン−３−イルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（６−クロロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛［（２−クロロ−６−ニトロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（キノリン−６−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（４−メタンスルホニルフェニルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［２−（ピリジン−３−イル）エチルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−（６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［（４−アセトアミドフェニル）メチルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−｛６−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イルスルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
５−［１−（２−クロロフェニル）エチルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
５−［１−（２−クロロフェニル）エチルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−ピリジルメチルスルホニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸
５−（イソインドリン−５−イルメチルスルホニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸
Ｒ−５−［［４−［１−（２−アミノ−２−フェニル−アセチル）−４−ピペリジル］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
Ｓ−５−［［４−［１−（２−アミノ−２−フェニル−アセチル）−４−ピペリジル］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］フェニルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
５−［（４−アセトアミド−３−フルオロ−フェニル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
５−［［４−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
５−［［４−［（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
５−［［４−［（２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパノイル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
５−［［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸（Ｘ１２）
５−［（２−メチルピリミジン−５−イル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
５−［［２−（４−ピリジル）ピリミジン−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
５−［（６−メチル−３−ピリジル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
５−［（２−クロロ−３−ニトロ−フェニル）メチルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
から選択される、［１］に記載の化合物またはその塩。
［２８］  ［１］から［２７］のいずれかに記載の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩ）：
【化１２４】
0006417410.tif 000168
［式中、
Ｒ１、Ｒ１１、Ｙ、Ａ、ｎ、およびＲ２は、［１］において定義した通りであり；
Ｒ９は、メチル、メトキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたはベンジルである］
のエステルを、
塩基または酸で加水分解するか；あるいは
Ｒ９がベンジルまたは置換ベンジルである場合、一般式（ＩＩ）の化合物を水素化することを含む方法。
［２９］  ［２８］に記載の一般式（ＩＩ）の化合物。
［３０］  医薬品において使用するための、［１］から［２７］のいずれかに記載の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸。
［３１］  グラム陰性菌における抗生物質耐性の除去または低減において使用するための、［１］から［２７］のいずれかに記載の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸。
［３２］  抗生物質に対するグラム陰性菌の耐性を除去または低減するための薬剤の調製における、［１］から［２７］のいずれかに記載の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸の使用。
［３３］  抗生物質に対するグラム陰性菌の耐性を低減または除去するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の［１］から［２７］のいずれかに記載の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸を投与することを含む方法。
［３４］  抗生剤と組み合わせて、［１］から［２７］のいずれかに記載の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸を含む製品。
［３５］  細菌感染症、特に、単独で使用される場合の前記抗生物質での治療に耐性を有する細菌感染症の治療において使用するための、［３４］に記載の製品。
［３６］  細菌感染症、特に、単独で使用される場合の抗生物質での治療に耐性を有する細菌感染症を治療するための薬剤の調製における、［１］から［２７］のいずれかに記載の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸および前記抗生剤の使用。
［３７］  細菌感染症を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の［１］から［２７］のいずれかに記載の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸および抗生剤を投与することを含む方法。
［３８］  前記抗生剤が、β−ラクタム抗生物質である、［３４］から［３７］のいずれかに記載の製品、使用するための製品、使用、または方法。
［３９］  前記β−ラクタム抗生物質が、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、およびペネムから選択される、［３８］に記載の製品、使用するための製品、使用、または方法。
［４０］  前記グラム陰性菌が、メタロ−β−ラクタマーゼを産生する細菌である、［３１］から［３９］のいずれかに記載の製品、使用するための製品、使用、または方法。
［４１］  前記グラム陰性菌が、腸内細菌（Enterobacteriaceae）（肺炎かん菌（Klebsiella pneumonia）および大腸菌（Escherichia coli）など）、シュードモナス科（Pseudomonadaceae）（緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）およびバークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia））、ならびにアシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）から選択される、［３１］から［４０］のいずれかに記載の製品、使用するための製品、使用、または方法。
［４２］  ［１］から［２７］のいずれかに記載の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸と、薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体とを含む、医薬組成物または獣医学的組成物。
［４３］  抗生剤をさらに含む、［４２］に記載の医薬組成物または獣医学的組成物。
［４４］  前記抗生剤が、β−ラクタム抗生物質である、［４３］に記載の医薬組成物または獣医学的組成物。
［４５］  前記β−ラクタム抗生物質が、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、オキサセフェム、モノバクタム、およびペネムから選択される、［４４］に記載の医薬組成物または獣医学的組成物。
［４６］  ［１］から［２７］のいずれかに記載の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸、薬学的に許容される賦形剤または担体、および任意に抗生剤を混合することを含む、医薬組成物または獣医学的組成物の調製方法。
［４７］  細菌がＭＢＬ酵素を発現するかどうかを決定する方法であって、
ｉ．  ＭＢＬ酵素を含有することが疑われる被験試料を、一般式（Ｉ）の化合物と接触させることと；
ｉｉ．  前記被験試料においてＭＢＬ酵素活性を検出することと
を含む方法。
［４８］  前記ＭＢＬ酵素活性は、前記被験試料に、βラクタム環を含有する検出化合物を含む検出溶液を添加し、前記検出化合物中のβラクタム環の加水分解を検出することによって検出される、［４７］に記載の方法。
［４９］  前記検出溶液が、ｐＨ指示薬をさらに含み、前記検出化合物中のβラクタム環の加水分解において色を変化させる、［４８］に記載の方法。
［５０］  前記被験試料が、ＭＢＬ酵素を発現することが疑われる細菌を含む、［４７］から［３９］のいずれかに記載の方法。
［５１］  ｉ．  ［１］から［２７］のいずれかに記載の化合物または５−（４−アミノフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
ｉｉ．  βラクタム環を含有する検出化合物を含む検出溶液；および
ｉｉｉ．  前記検出化合物のβラクタム環の加水分解を検出するための手段
を含む、［４７］から［５０］のいずれかに記載の方法を実施するためのキット。