(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、または溶媒和物：
【化１】
0006416254.tif 000113
〔式中、
Ｒ１は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルおよび置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、同一であるか、または異なっており、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキルおよび置換または非置換のアルケニルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する架橋窒素原子と共に、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルを形成する。〕
【請求項２】
Ｒ１は、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、置換または非置換のＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換または非置換の５〜１０員環のヘテロアリールから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化２】
0006416254.tif 000114
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、置換または非置換のアルキルおよび置換または非置換のシクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ２およびＲ３は、架橋窒素原子と共に、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、架橋窒素原子と共に、置換または非置換の５〜１０員環の非芳香族ヘテロシクリルを形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、架橋窒素原子と共に、
【化３】
0006416254.tif 000115
からなる群から選択される非芳香族ヘテロシクリルを形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
［１］  １−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）ピロリジン
［２］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［３］  ４−メチル−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン
［４］  １−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピロリジン
［５］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［６］  １−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルピペリジン
［７］  ４−メチル−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン
［８］  ４−メチル−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン
［９］  １−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［１０］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［１１］  １−メチル−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［１２］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［１３］  １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
［１４］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［１５］  １−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
［１６］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［１７］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［１８］  １−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピロリジン塩酸塩
［１９］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［２０］  １−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルピペリジン塩酸塩
［２１］  １−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［２２］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［２３］  １−メチル−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［２４］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［２５］  １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［２６］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［２７］  １−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［２８］  １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
［２９］  １−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
［３０］  ４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［３１］  １−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［３２］  １−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［３３］  １−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［３４］  １−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［３５］  １−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［３６］  ４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［３７］  Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）エタンアミン
［３８］  １−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［３９］  Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）エタンアミン塩酸塩
またはこれらの溶媒和物および遊離塩基化合物の任意の薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載に定義される少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、または溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載される一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、または溶媒和物の医薬の製造における使用。
【請求項１１】
シグマ受容体が介在する疾患または状態の治療および／または予防に用いるための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
シグマ受容体が介在する疾患または状態が、疼痛；下痢；リポタンパク質の障害；高脂血症；高トリグリセリド血症；高コレステロール血症；肥満；偏頭痛；関節炎；高血圧；不整脈；潰瘍；緑内障；学習、記憶および注意力の欠如；認知障害；神経変性疾患；脱髄疾患；薬物および化学物質に対する中毒；遅発性ジスキネジア；卒中；てんかん；ストレス；癌；精神病状態；炎症および自己免疫疾患から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
疼痛が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、または異痛症および／または痛覚過敏を伴う他の疼痛状態から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
薬物および化学物質に対する中毒が、コカイン、アンフェタミン、エタノールまたはニコチンに対する中毒から選択され；
卒中が、虚血性卒中であり；
精神病状態が、鬱病、不安症または統合失調症から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、これらを含む医薬組成物、および医薬、特に疼痛治療における医薬での使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、新しい治療薬剤の探求には、標的となる疾患に関連するタンパク質および他の生体分子の構造をよりよく理解することが非常に役立つ。これらのタンパク質のある重要な種類は、シグマ（σ）受容体であり、この受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体であり、オピオイドの不快感、幻覚および強心効果に関係があるだろう。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、精神病および運動障害、例えば、ジストニアおよび遅発性ジスキネジア、およびハンチントン舞踏病またはツーレット症候群に関連する運動障害およびパーキンソン病の治療に有用であり得るとの証拠が提示されている（Ｗａｌｋｅｒ、Ｊ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０、４２、３５５）。既知のシグマ受容体リガンドであるリムカゾールは、精神病の治療への効果を臨床的に示すことが報告されている（Ｓｎｙｄｅｒ、Ｓ．Ｈ．、Ｌａｒｇｅｎｔ、Ｂ．Ｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８９、１、７）。シグマ結合部位は、特テインのアヘンであるベンゾモルファンの右旋性異性体、例えば、ＳＫＦ−１００４７、（＋）−シクラゾシンおよび（＋）−ペンタゾシンに優先的なアフィニティを有し、ハロペリドールのようなある種のナルコレプシー薬に優先的なアフィニティを有する。
【０００３】
「シグマ受容体」は、本明細書で使用される場合、十分に知られており、以下の引用を用いて定義される。この結合部位は、オピオイド、ＮＭＤＡ、ドーパミン薬および他の既知の神経伝達物質またはホルモン受容体ファミリーとは異なる典型的なタンパク質を示す（Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅら、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３、１４９９−１５０９（２００１））。
【０００４】
シグマ受容体は、少なくとも２種類のサブタイプを有し、これらの薬理活性のある薬物の立体選択的な異性体によって区別されるだろう。ＳＫＦ−１００４７は、シグマ１（σ−１）部位に対してナノモル濃度のアフィニティを有し、シグマ２（σ−２）部位に対してマイクロモル濃度のアフィニテイを有する。ハロペリドールは、両方のサブタイプと同様のアフィニティを有する。
【０００５】
シグマ−１受容体は、多くの成体の哺乳動物組織（例えば、中枢神経系、卵巣、睾丸、胎盤、副腎、脾臓、肝臓、腎臓、胃腸管）およびその最も初期の段階からの胚の発達において発現する非オピオイド型の受容体であり、明らかに、多数の生理学的機能に関与する。種々の医薬、例えば、ＳＫＦ−１００４７、（＋）−ペンタゾシン、ハロペリドールおよびリムカゾール、特に、鎮痛性、抗不安性、抗鬱性、抗健忘性、抗精神病性および神経保護活性を有する既知のリガンドに対する高いアフィニティが記載されている。シグマ−１受容体は、無痛覚、不安症、中毒、記憶喪失症、鬱病、統合失調症、ストレス、神経保護、精神病および気分障害に関連する過程における可能な生理学的役割の観点で、薬理学において非常に注目されている［Ｋａｉｓｅｒら（１９９１）Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ  ７（１）：１−５］、［Ｗａｌｋｅｒ、Ｊ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０、４２、３５５］、［Ｂｏｗｅｎ  Ｗ．Ｄ．（２０００）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ  ７４：２１１−２１８］およびＨａｙａｓｈｉ、Ｔ．ら、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２００９、３４（２）、１３７］。
【０００６】
シグマ−２受容体も、多くの成体の哺乳動物組織（例えば、神経系、免疫系、内分泌系、肝臓、腎臓）で発現する。シグマ−２受容体は、新しいアポトーシス経路の構成要素であると思われ、細胞増殖の制御または細胞の成長に重要な役割を果たすだろう。この経路は、細胞内膜に結合し、カルシウムを貯蔵するオルガネラ（例えば、小胞体およびミトコンドリア）内に配置されたシグマ−２受容体からなると思われ、これらのオルガネラからカルシウムを放出する能力も有する。正常な細胞のためのシグナル伝達経路および／またはアポトーシスの誘発にカルシウムシグナルを使用することができる。
【０００７】
シグマ−２受容体リガンドは、特殊なアゴニストであり、薬物耐性から復帰するために他の抗悪性腫瘍剤と組み合わせて、アポトーシスを誘発する用量または毒性のない用量で抗悪性腫瘍剤として使用することができ、それによって、低い用量の抗悪性腫瘍剤を使用し、副作用をかなり減らすことができる。
【０００８】
さらに、シグマ−２受容体リガンドは、特殊なアンタゴニストであり、典型的な抗精神病薬、例えば、ハロペリドールを用いた精神病の慢性治療に起因して患者に現れる遅発性ジスキネジアを弱める作用を向上させるための薬剤として有用であろう。シグマ−２受容体は、これらの受容体が有用であり得る特定の変性障害においてある種の役割も果たすと思われる。
【０００９】
内因性シグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンは、その１つであると示唆されている。可能なシグマ部位が介在する薬物効果としては、グルタミン酸受容体機能、神経伝達応答、神経保護、行動および認知の調整が挙げられる（Ｑｕｉｒｉｏｎ、Ｒ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１９９２、１３：８５−８６）。ほとんどの研究は、シグマ結合部位（受容体）が、シグナル伝達カスケードの原形質膜要素であることを暗示する。選択的なシグマリガンドであると報告されている薬物は、抗精神病薬として評価されている（Ｈａｎｎｅｒ、Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９９６、９３：８０７２−８０７７）。ＣＮＳ、免疫系および内分泌系の中のシグマ受容体の存在は、この３種類の系を結びつけるのに役立ち得る可能性を示唆している。
【００１０】
シグマ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの潜在的な治療用途の観点で、効果的なリガンドを発見するために大きな努力がはらわれてきた。異なるシグマ受容体リガンドが報告されている。
【００１１】
例えば、ＷＯ２００７／０９８９６１Ａ１号は、シグマ受容体に対して薬理活性を有する４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を記載する。
【００１２】
シグマ受容体に対して薬理活性を有するスピロ［ベンゾピラン］およびスピロ［ベンゾフラン］誘導体が、ＷＯ２００７／１２１９７６Ａ１号に開示されている。
【００１３】
シクロアルキル環と縮合したピラゾール基を提示するピラゾール誘導体も、シグマリガンドとしてＷＯ２００６／０２１４６３Ａ１号に報告されている。
【００１４】
ＷＯ２００８／０５５９３２Ａ１号およびＷＯ２００８／０５５９３３Ａ１号は、それぞれシグマ受容体に対する活性を有する１，２，４−トリアゾール化合物および１，２，３−トリアゾール化合物を取り扱う。
【００１５】
ＷＯ２００９／０７１６５７Ａ１号は、シグマ受容体に対する活性を有する三環トリアゾール化合物も報告する。
【００１６】
ＷＯ２００８／０１５２６６Ａ１号は、シグマ受容体に結合するシクロブチル化合物を開示する。
【００１７】
この背景にかかわらず、シグマ受容体に対して薬理活性を有し、好ましくは、効果的であり、選択的であり、潜在的に良好な「薬物としての能力」といった特性を有し、すなわち、投与、分布、代謝および排泄に関連する良好な薬理特性を有するさらなる化合物を発見する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、シグマ関連障害または疾患の治療および／または予防に使用されてもよい、シグマ受容体に大きなアフィニティを有する新規な１，２−二置換シクロブチル化合物を開示する。
【００１９】
具体的に、本発明の目的は、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物であり、
【化１】
0006416254.tif 000002
式中、
Ｒ１は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルおよび置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、同一であるか、または異なっており、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキルおよび置換または非置換のアルケニルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する架橋窒素原子と共に、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルを形成する。
【００２０】
本発明の別の目的は、上に定義される一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物を調製するための異なる方法に向けられる。
【００２１】
本発明の別の目的は、上に定義される少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬または医薬組成物に向けられる。
【００２２】
本発明の別の目的は、医薬、特に、シグマ受容体が介在する疾患または状態の治療および／または予防のための医薬として使用するための上に定義される一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物に向けられる。
【００２３】
本発明の別の目的は、シグマ受容体が介在する疾患または状態の治療および／または予防のための医薬の製造における上に定義される一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物の使用に向けられる。
【００２４】
本発明の別の目的は、シグマ受容体が介在する疾患または状態の治療および／または予防を必要とする被検体に、上に定義される治療に有効な量の一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物を投与することを含む、シグマ受容体が介在する疾患または状態を治療および／または予防するための方法に向けられる。
【００２５】
一実施形態において、前記シグマ受容体が介在する疾患または状態は、具体的には、シグマ−１が介在する疾患または状態である。本発明の化合物が有用であるシグマ受容体が介在する疾患または状態の群の中で、以下のものが引用されてもよい。疼痛、下痢、リポタンパク質の障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、偏頭痛、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶および注意力の欠如、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学物質に対する中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性卒中を含む卒中、てんかん、ストレス、癌、精神病状態、特に鬱病、不安症または統合失調症；炎症または自己免疫疾患。ある好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、疼痛、特に、神経因性疼痛、炎症性疼痛または異痛症および／または痛覚過敏を伴う他の疼痛状態の治療および／または予防のために使用される。
【００２６】
ある好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、シグマ−１受容体を効果的かつ選択的に阻害する。あるさらに好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、選択的なシグマ−１アンタゴニストである。
【００２７】
これらの態様および好ましい実施形態は、さらに、以下に詳細な記載および特許請求の範囲でも定義する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の観点で、以下の用語は、以下に詳細に示す意味を有する。
【００２９】
「アルキル」は、不飽和部を含まず、分子の残りの部分に単結合によって結合する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。典型的なアルキル基は、１〜約１２個、１〜約８個、または１〜約６個の炭素原子を含み、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。シクロアルキルによって置換されている場合、「シクロアルキルアルキル」基、例えば、シクロプロピルメチルに対応する。アリールによって置換されている場合、「アリールアルキル」基、例えば、ベンジル、ベンズヒドリルまたはフェネチルに対応する。ヘテロシクリルによって置換されている場合、「ヘテロシクリルアルキル」基に対応する。
【００３０】
「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子と、少なくとも１つの不飽和部とを有し、分子の残りの部分に単結合によって結合する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。典型的なアルケニル基は、２〜約１２個、２〜約８個、または２〜約６個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルケニル基は、ビニル、１−メチル−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルまたはブテニルである。
【００３１】
「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを有し、分子の残りの部分に単結合によって結合する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。典型的なアルキニル基は、２〜約１２個、２〜約８個、または２〜約６個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルキニル基は、エチニル、プロピニル（例えば、１−プロピニル、２−プロピニル）またはブチニル（例えば、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル）である。
【００３２】
「シクロアルキル」は、脂環式炭化水素を指す。典型的なシクロアルキル基は、１〜４個の別個の環および／または縮合した環と、３〜約１８個の炭素原子、好ましくは、３〜１０個の炭素原子とを含み、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはアダマンチルである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、３〜約６個の炭素原子を含む。
【００３３】
「アリール」は、別個のアリール環および／または縮合したアリール環を含む複数の環基を含め、単環基および多環基を指す。典型的なアリール基は、１〜３個の別個の環および／または縮合した環と、６〜約１８個の炭素環原子、好ましくは、６〜約１４個の炭素環原子とを含み、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、インデニル基、フェナントリル基またはアントラシル基である。
【００３４】
「ヘテロアリール」は、１〜３個の別個の環および／または縮合した環と、３〜約１８個の環原子とを含むヘテロ芳香族基を指す。好ましくは、ヘテロ芳香族基は、５〜約１０個の環原子を含む。本発明の化合物の適切なヘテロ芳香族基は、Ｎ原子、Ｏ原子またはＳ原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、例えば、８−クマリニルを含むクマリニル、８−キノリルを含むキノリル、イソキノリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、ピローリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリダジニル、トリアジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルを含む。
【００３５】
「非芳香族ヘテロシクリル」は、１〜３個の別個の環および／または縮合した環と、３〜約１８個の環原子とを含むヘテロ脂環式基を指す。好ましくは、ヘテロ脂環式基は、５〜約１０個の環原子を含む。本発明の化合物の適切なヘテロ脂環式基は、Ｎ原子、Ｏ原子またはＳ原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、アゼピニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルを含む。
【００３６】
上に述べた基は、１つ以上の利用可能な位置で、ＯＲ’、＝Ｏ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＯＳＯ２Ｒ’、ＯＳＯ３Ｒ’、ＮＯ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、＝Ｎ−Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＯＲ’、ＯＣＯＮＨＲ’、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび非芳香族ヘテロ環基のような１つ以上の適切な基によって置換されてもよく、それぞれのＲ’基は、独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＨ、ＣＯアルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび非芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される。
【００３７】
「ハロゲン」、「ハロ」または「ｈａｌ」は、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを指す。
【００３８】
用語「塩」は、イオン形態であるか、または帯電しており、対イオン（カチオンまたはアニオン）とカップリングしているか、または溶液である本発明で使用される任意の形態の化合物であると理解されなければならない。この定義は、四級アンモニウム塩および分子と他の分子およびイオンとの複合体も含み、特に、イオン性相互作用によって作られる複合体も含む。この定義は、特に、生理学的に許容される塩を含み、この用語は、「薬理学的に許容される塩」または「薬学的に許容される塩」と同等であると理解されなければならない。
【００３９】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の観点で、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に適用されるか、または使用される治療に適切な様式で使用される場合、生理学的に耐え得る（通常は、毒性がないことを意味し、特に、対イオンの結果として毒性がないことを意味する）任意の塩を意味する。これらの生理学的に許容される塩は、カチオンまたは塩基を用いて作られてもよく、本発明の観点で、特に、ヒトおよび／または哺乳動物で使用される場合、本発明に従って使用される少なくとも１つの化合物、通常は、酸（脱プロトン化されたもの）、例えば、アニオンおよび少なくとも１つの生理学的に耐え得るカチオン、好ましくは、無機カチオンによって作られる塩であると理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属を用いた塩およびアンモニウムカチオン（ＮＨ４＋）を用いて作られた塩は、特に好ましい。
【００４０】
好ましい塩は、（モノ）または（ジ）ナトリウム、（モノ）または（ジ）カリウム、マグネシウムまたはカルシウムを用いて作られる塩である。これらの生理学的に許容される塩は、アニオンまたは酸を用いて作られてもよく、本発明の観点で、特に、ヒトおよび／または哺乳動物で使用される場合、本発明に従って使用される少なくとも１つの化合物、通常は、プロトン化されたもの、例えば、窒素中で、例えば、カチオンおよび少なくとも１つの生理学的に耐え得るアニオンによって作られた塩であると理解される。この定義は、具体的に、本発明の観点で、特に、ヒトおよび／または哺乳動物で使用される場合、生理学的に耐え得る酸によって作られる塩、すなわち、特定の活性化合物と生理学的に耐え得る有機酸または無機酸との塩を含む。この種の塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸を用いて作られる塩である。
【００４１】
本明細書の用語「溶媒和物」は、別の分子（通常は、極性溶媒）に非共有結合によって結合した本発明の化合物の任意の形態を意味すると理解すべきであり、特に、水和物およびアルコール和物、例えば、メタノレートが挙げられる。好ましい溶媒和物は、水和物である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物も、本発明の範囲内である。用語「プロドラッグ」は、最も広い意味で使用され、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。プロドラッグの例としては、限定されないが、式（Ｉ）の化合物の誘導体および代謝物が挙げられ、生分解可能な部分、例えば、生分解可能なアミド、生分解可能なエステル、生分解可能なカルバメート、生分解可能なカーボネート、生分解可能なウレイドおよび生分解可能なホスフェート類似体を含む。好ましくは、カルボキシル官能基を含む化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、簡便には、分子に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって作られる。プロドラッグは、典型的には、Ｂｕｒｇｅｒ「Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ６ｔｈ  ｅｄ．（Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．Ａｂｒａｈａｍ編集、２００１、Ｗｉｌｅｙ）および「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、１９８５、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に記載されるようなよく知られた方法を用いて調製することができる。
【００４３】
本明細書で言及する任意の化合物は、このような具体的な化合物および特定の変形物または形態をあらわすことを意図している。特に、本明細書で言及する化合物は、非対称中心を有し、従って、異なるエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態で存在する。従って、本明細書で言及する任意の所与の化合物は、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアステレオマー形態、およびこれらの混合物のいずれか１つをあらわすことを意図している。同様に、二重結合について立体異性および幾何異性も可能であり、従って、ある場合には、分子は、（Ｅ）−異性体または（Ｚ）−異性体（ｔｒａｎｓ異性体およびｃｉｓ異性体）として存在し得る。分子がいくつかの二重結合を含む場合、それぞれの二重結合が、それ自体の立体異性を有し、その分子の他の二重結合の立体異性と同じであってもよく、または異なっていてもよい。さらに、本明細書で言及する化合物は、アトロプ異性体として存在してもよい。本明細書で言及する化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、幾何異性体およびアトロプ異性体を含むすべての立体異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲内であると考えられる。
【００４４】
さらに、本明細書で言及する任意の化合物は、互変異性体として存在してもよい。具体的に、互変異性体という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態に簡単に変換される化合物の２つ以上の構造異性体のいずれかを指す。一般的な互変異性体対は、エナミン−イミン、アミド−イミド酸、ケト−エノール、ラクタム−ラクチムなどである。
【００４５】
特に言及されていない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、１つ以上の同位体を豊富に含む原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味している。例えば、少なくとも１つの水素原子が重水素または三重水素と置き換わったこと、または少なくとも１つの炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを豊富に含む炭素と置き換わったこと、または少なくとも１つの窒素が１５Ｎを豊富に含む窒素と置き換わったこと以外は、親構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容される形態または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、特に、通常の医薬添加剤、例えば、希釈剤および担体を除き、薬学的に許容されるレベルの純度を有し、通常の投薬レベルで毒性であると考えられる物質を含まないことを意味する。薬物質の純度レベルは、好ましくは、５０％より高く、さらに好ましくは、７０％より高く、最も好ましくは、９０％より高い。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグが９５％より高い。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療すること」および「治療」は、発症後に疾患または状態を根絶、除去、回復、軽減、改変または制御することを含む。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防すること」、「予防の」、「予防する」および「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」は、治療薬が、疾患または状態の発症前に、疾患または状態の発症を避けるか、最低限にするか、または困難にする能力を指す。
【００４９】
従って、「治療すること」または「治療」および／または「予防すること」または「予防」は、全体として、被検体が罹患した状態に関連する症状を少なくとも抑制するか、または軽減することを意味し、抑制および軽減は、あるパラメータ（例えば、治療される状態に関連する症状）の大きさが少なくとも低下することを指すために広い意味で用いられる。このように、本発明の方法は、その状態が完全に阻害される状況、例えば、その状態が起こるのを防ぐか、または止める、例えば、被験体がその状態をもはや経験しないように停止させることも含む。
【００５０】
本願発明者らは、上に定義される一般式（Ｉ）を有する１，２−二置換シクロブチル化合物が、予想できないことに、良好な範囲から優れた範囲のシグマ−１受容体に対するアフィニティを有することを観察した。従って、これらの化合物は、シグマ受容体、好ましくは、シグマ−１受容体に関連する障害または疾患の予防および／または治療のための医薬における薬学的に活性な薬剤に特に適している。
【００５１】
以下に記載されるような一般式（Ｉ）のすべてのジアステレオ異性体は、本発明の範囲に含まれる。
【化２】
0006416254.tif 000003
【００５２】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式（Ｉａ）の化合物である。
【００５３】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式（Ｉｂ）の化合物である。
【００５４】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式（Ｉｃ）の化合物である。
【００５５】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式（Ｉｄ）の化合物である。
【００５６】
特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＲ１は、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５７】
さらに特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ６−Ｃ１４アリールおよび置換または非置換の５〜１０員環のヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５８】
本発明の好ましい変形例において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ６−Ｃ１４アリール、さらに好ましくは、置換または非置換のフェニルである。Ｒ１をあらわすアリール基について好ましい置換基は、クロロのようなハロゲンである。
【００５９】
本発明の好ましい変形例において、Ｒ１は、置換または非置換の５〜１０員環のヘテロアリール（すなわち、ヘテロ芳香族基）、さらに好ましくは、置換または非置換のピラゾールである。Ｒ１をあらわすヘテロシクリル基について好ましい置換基は、ハロゲン（好ましくは、クロロ）、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたアリール（好ましくは、フェニル、例えば、クロロのようなハロゲンで場合により置換されていてもよい）である。
【００６０】
特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＲ１は、
【化３】
0006416254.tif 000004
からなる群から選択される。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、置換または非置換のアルキルおよび置換または非置換のシクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ２およびＲ３は、架橋窒素原子と共に、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルを形成する。
【００６２】
さらに特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素および置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ２およびＲ３は、架橋窒素原子と共に、置換または非置換の５〜１０員環の非芳香族ヘテロシクリル、好ましくは、置換または非置換の５、６または７員環の非芳香族ヘテロシクリルを形成する。
【００６３】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素および置換または非置換のメチルまたはエチルからなる群から選択されるか、または、Ｒ２およびＲ３は、架橋窒素原子と共に、置換または非置換のピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルを形成する。Ｒ２およびＲ３によって、架橋窒素原子と共に形成される特定のヘテロシクリル基は、ピロリジニル、モルホリニルおよび４−メチルピペリジニルである。従って、特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＲ２およびＲ３は、架橋窒素原子と共に、
【化４】
0006416254.tif 000005
からなる群から選択される非芳香族ヘテロシクリルを形成する。
【００６４】
さらなる好ましい実施形態において、異なる置換基について上述の好ましいものを組み合わせる。本発明は、上の式（Ｉ）の好ましい置換基のこのような組み合わせにも関する。
【００６５】
式（Ｉ）の範囲に入る本発明の特定の個々の化合物には、以下に列挙した化合物を含む。
［１］  １−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）ピロリジン
［２］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［３］  ４−メチル−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン
［４］  １−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピロリジン
［５］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［６］  １−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルピペリジン
［７］  ４−メチル−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン
［８］  ４−メチル−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン
［９］  １−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［１０］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［１１］  １−メチル−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［１２］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［１３］  １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
［１４］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［１５］  １−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
［１６］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［１７］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［１８］  １−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピロリジン塩酸塩
［１９］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［２０］  １−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルピペリジン塩酸塩
［２１］  １−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［２２］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［２３］  １−メチル−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［２４］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［２５］  １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［２６］  ４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩
［２７］  １−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［２８］  １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
［２９］  １−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
［３０］  ４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［３１］  １−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［３２］  １−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［３３］  １−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［３４］  １−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［３５］  １−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
［３６］  ４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン
［３７］  Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）エタンアミン
［３８］  １−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
［３９］  Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）エタンアミン塩酸塩
またはこれらの溶媒和物またはプロドラッグおよび遊離塩基化合物の任意の薬学的に許容される塩。
【００６６】
上に開示した一般式（Ｉ）の化合物および対応するジアステレオ異性体（Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄ）は、利用可能な合成手順によって得ることができる。例えば、これらは、以下の一般的な手順に従って調製することができる。
【００６７】
（Ｒ，Ｓ）−立体異性体の合成：一般式（Ｉａ）の化合物（スキーム１）
【化５】
0006416254.tif 000006
【００６８】
一般式（Ｉａ）の化合物は、塩基として炭酸カリウム、溶媒としてＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）の存在下、メシレートＩＩと芳香族アルコールＲ１ＯＨの反応によって調製することができる。順に、メシレートは、アルコールＩＩＩと塩化メシルおよびトリエチルアミンとの反応によって調製することができる。アルコールＩＩＩは、還流ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中、ＢＨ３を用いた化合物ＩＶａの全体的な還元から得られる。化合物ＩＶａは、ハーフエステルＶから調製され、Ｓ．Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ、Ｆ．Ｒｕａ、Ａ．Ｓｂａｉ．Ｔ．Ｐａｒｅｌｌａ、Ａ．Ａｌｖａｒｅｚ−Ｌａｒｅｎａ、Ｖ．Ｂｒａｎｃｈａｄｅｌｌ、Ｒ．Ｍ．Ｏｒｔｕｎｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、７９６３−７９７１に従って合成される。化合物ＩＶａは、標準的なペプチドカップリング手順、すなわち、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）およびＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピレチラミナ）存在下、二級アミンＲ２Ｒ３ＮＨとの反応によって、または、Ｖと塩化オキサリルの反応および系中でのアミンとの反応によって調製される塩化アシルによって、Ｖから得られる。
【００６９】
または、一般式（Ｉａ）の化合物は、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）およびＰＰｈ３の存在下、アルコールＩＩＩと芳香族アルコールＲ１ＯＨの光延反応によって合成することができる。
【００７０】
一般式（Ｉａ）の化合物を合成するための第３の代替的な経路は、ＴＨＦ中、０℃でのＬｉＡｌＨ４を用いたアミドＶＩａの還元からなる。アミドＶＩａは、ＤＩＡＤ／ＰｙＰＰｈ２（ＰｙＰＰｈ２：２−ピリジルジフェニルホスフィン）またはＤＥＡＤ／ＰＰｈ３（ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート）存在下、アルコールＶＩＩａと芳香族アルコールＲ１ＯＨの光延反応から得られる。アルコールＶＩＩａは、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦ中、０℃でＬｉＢＨ４を用いることによる、またはＴＨＦ−ＭｅＯＨ中、ＮａＢＨ４を用いることによるメチルエステルＶＩａの選択的な還元から調製される。
【００７１】
（Ｒ，Ｒ）−立体異性体の合成：一般式（Ｉｂ）の化合物（スキーム２）
【化６】
0006416254.tif 000007
【００７２】
一般式（Ｉｂ）の化合物は、ＬｉＡｌＨ４を用いたアミドＶＩｂの還元から得られる。アミドＶＩｂは、ＴＨＦ中、０℃でＫＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンカリウム）を用いることによって、またはｔＢｕＯＨ中、１００℃でｔＢｕＯＫを用いることによって、ＶＩａのエピマー化によって得られる。
【００７３】
または、一般式（Ｉｂ）の化合物は、ＴＨＦ中、０℃でＬｉＡｌＨ４を用いたアミドＶＩｂｎの還元によって調製することができる。化合物ＶＩｂは、ＤＥＡＤおよびＰｙＰＰｈ２の存在下、アルコールＶＩＩｂと芳香族アルコールＲ１ＯＨの光延反応から得られる。アルコールＶＩＩｂは、Ｅｔ２Ｏ中、０℃でのＬｉＢＨ４を用いたＩＶｂ中のメチルエステルの選択的な還元から得られる。化合物ＩＶｂは、ｉＰｒＯＨ中、ＭｅＯＮａを用いたＩＶｃのエピマー化、次いで、ＭｅＯＨ中、Ｈ２ＳＯ４を用いた処理によって調製される。
【００７４】
化合物ＩＶｃは、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を用いたｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱離、その後、得られた酸をＭｅＯＨおよびＨ２ＳＯ４を用いてＦｉｓｈｅｒエステル化することによって、アミノエステルＶＩＩＩから合成される（スキーム３）。化合物ＶＩＩＩは、Ｒ１Ｒ２ＮＨ二級アミン（ＰｙＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ）と酸ＩＸのペプチドカップリングによって得られ、Ｓ．Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ、Ｆ．Ｒｕａ、Ａ．Ｓｂａｉ．Ｔ．Ｐａｒｅｌｌａ、Ａ．Ａｌｖａｒｅｚ−Ｌａｒｅｎａ、Ｖ．Ｂｒａｎｃｈａｄｅｌｌ、Ｒ．Ｍ．Ｏｒｔｕｎｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、７９６３−７９７１にすでに記載されているように調製される。
【化７】
0006416254.tif 000008
【００７５】
（Ｓ，Ｒ）−立体異性体の合成：一般式（Ｉｃ）の化合物（スキーム４）
【化８】
0006416254.tif 000009
【００７６】
この経路は、一般式（Ｉａ）の化合物を調製するためのスキーム１の合成経路のいずれかと同様である。一般式（Ｉｃ）の化合物は、ＴＨＦ中、０℃でＬｉＡｌＨ４を用いたアミドＶＩｃの還元から得られる。アミドＶＩｃは、ＤＩＡＤ／ＰｙＰＰｈ２またはＤＥＡＤ／ＰＰｈ３の存在下、アルコールＶＩＩｃと芳香族アルコールＲ１ＯＨの光延反応によって得られる。アルコールＶＩＩｃは、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦ中、０℃でＬｉＢＨ４を用いることによる、またはＴＨＦ−ＭｅＯＨ中、ＮａＢＨ４を用いることによるメチルエステルＩＶｃの選択的な還元によって調製される。
【００７７】
（Ｓ，Ｓ）−立体異性体の合成：一般式（Ｉｄ）の化合物（スキーム５）
【化９】
0006416254.tif 000010
【００７８】
この合成は、（Ｒ，Ｒ）−化合物Ｉｂについてのスキーム２に示されるものと同様である。一般式（Ｉｄ）の化合物は、ＴＨＦ中、０℃でＬｉＡｌＨ４を用いたアミドＶＩｄの還元によって調製することができる。化合物ＶＩｄは、ＤＥＡＤおよびＰｙＰＰｈ２の存在下、アルコールＶＩＩｄと芳香族アルコールＲ１ＯＨの光延反応から得られる。アルコールＶＩＩｄは、Ｅｔ２Ｏ中、０℃でＬｉＢＨ４を用いたＩＶｄ中のメチルエステルの選択的な還元から得られる。化合物ＩＶｄは、ｉＰｒＯＨ中、ＭｅＯＮａを用いたＩＶａのエピマー化、その後、ＭｅＯＨ中、Ｈ２ＳＯ４を用いた処理によって調製される。
【００７９】
さらに、上に定義した方法は、任意の化合物（出発化合物、中間化合物または最終化合物）のその塩の中での変換を含んでいてもよい。特定の実施形態において、この方法は、さらに、その塩（例えば、ＨＣｌ塩）中で得られる一般式（Ｉ）の化合物またはその対応するジアステレオ異性体（Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄ）の変換を含む。例えば、塩酸塩Ｉａ・ＨＣｌ、Ｉｂ・ＨＣｌ、Ｉｃ・ＨＣｌおよびＩｄ・ＨＣｌは、Ｅｔ２Ｏ中、２Ｎ  ＨＣｌを用いた対応するアミンの処理によって調製することができる。
【００８０】
本発明のさらなる目的は、上に定義される少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬または医薬組成物を提供することである。
【００８１】
用語「賦形剤」は、活性成分以外の薬物化合物の構成要素を指す（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ−ＥＭＡから得られる定義）。これらの構成要素は、好ましくは、「担体、アジュバントおよび／または媒剤」を含む。担体は、薬物の送達および有効性を向上させるために物質が組み込まれる形態である。薬物担体は、ｉｎ  ｖｉｖｏで薬物の作用を延長し、薬物代謝を減らし、薬物毒性を減らすために、制御放出技術のような薬物送達系で使用される。担体は、薬理学的な作用の標的部位に対する薬物送達の有効性を高めるための設計にも使用される（Ｕ．Ｓ．  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）。アジュバントは、活性成分の作用に予想可能な様式で影響を与える、薬物製剤に加えられる物質である。媒剤は、好ましくは、治療作用がなく、医薬を投与するための容積を与えるための媒体として使用される賦形剤または物質である（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｐｅｌｌｃｈｅｃｋｅｒ、（Ｃ）２００６  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）。このような医薬担体、アジュバントまたは媒剤は、滅菌液体、例えば、水や、石油、動物由来、植物由来または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤または希釈剤を含む油であってもよい。適切な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。これらの賦形剤の選択および使用される量は、医薬組成物の用途の形態に依存するだろう。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、任意の投与経路（経口または非経口、例えば、肺、経鼻、直腸および／または静脈内）によって投与するために、ある順序になるように調整することができる。従って、本発明の製剤は、局所用途または全身用途、特に、真皮、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、肺、口腔、舌下、経鼻、経皮、膣内、口内または非経口用途に合うように調整されてもよい。直腸用途の好ましい形態は、坐剤によるものである。
【００８３】
経口用途のための適切な調製物は、錠剤、丸薬、チューイングガム、カプセル、顆粒、ドロップまたはシロップである。非経口用途のための適切な調製物は、溶液、懸濁物、再構築可能な粉末調製物またはスプレーである。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、経皮用途のために、溶解した形態またはパッチで付着物として配合されてもよい。皮膚用途としては、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁物またはエマルションが挙げられる。
【００８５】
本発明の別の態様は、治療に有効な量の上に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物を、シグマ受容体が介在する疾患または状態を治療および／または予防ことが必要な被検体に投与することを含む、シグマ受容体が介在する疾患または状態を治療および／または予防するための方法である。
【００８６】
一般的に、本発明に使用される化合物の有効な投与量は、選択される化合物の相対有効性、治療される障害の重篤度、または年齢、体重または投与態様によって変わるだろう。しかし、活性な化合物は、典型的には、１日に１回以上、例えば、１日に１、２、３または４回投与され、典型的な１日合計投薬量は、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００８７】
本発明を一般的な観点で記載したが、以下の実施例を参照することによって、さらに容易に理解されるだろう。以下の実施例は説明として提示され、本発明がこれらに限定されることを意図していない。
【実施例】
【００８８】
（Ｒ，Ｓ）−立体異性体の合成：一般式（Ｉａ）の化合物
スキーム１に開示される合成経路に従う
ハーフエステルＶは、以前のＳ．Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ、Ｆ．Ｒｕａ、Ａ．Ｓｂａｉ．Ｔ．Ｐａｒｅｌｌａ、Ａ．Ａｌｖａｒｅｚ−Ｌａｒｅｎａ、Ｖ．Ｂｒａｎｃｈａｄｅｌｌ、Ｒ．Ｍ．Ｏｒｔｕｎｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ２００５、７０、７９６３−７９７１で公開される手順に従って調製された。
【００８９】
酸塩化物によるアミンのカップリング：化合物ＩＶａ
Ｎ２雰囲気下、ハーフエステルは、室温でジクロロメタン（０．１Ｍ）を溶解し、次いで、塩化オキサリル（１．１ｅｑ．、ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ）および数滴のＤＭＦを加える。得られる混合物を２時間攪拌し、次いで、ピロリジン（３．０ｅｑ．）を加える。反応を一晩かけて進める。
【００９０】
所定時間経過後、ＨＣｌ  ２Ｍ（３．０ｅｑ．）を加え、溶液を２０分攪拌する。次いで、さらなるジクロロメタンおよび水を加え、相を分離する。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、最終生成物を油状物として得る（収率：８１〜８８％）。
【００９１】
この手順に従って、以下の化合物ＩＶａを合成した。
【化１０】
0006416254.tif 000011
（１Ｒ，２Ｓ）−メチル−２−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：８８％）
【化１１】
0006416254.tif 000012
（１Ｒ，２Ｓ）−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：８６％）
【化１２】
0006416254.tif 000013
（１Ｒ，２Ｓ）−メチル−２−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：８１％）
【化１３】
0006416254.tif 000014
（１Ｒ，２Ｓ）−メチル  ２−（ジエチルカルバモイル）シクロブタンカルボキシレート（収率：８２％）
【００９２】
ボランを用いたＩＶａの還元：アミノアルコールＩＩＩの合成
アミドエステルＩＶａをＴＨＦ（０．５Ｍ）に溶解し、ボランＴＨＦ溶液（６ｅｑ）をシリンジによってゆっくりと加える。次いで、この系を加熱して還流させる。ＴＬＣによって完結した後（２〜４時間）、この系を室温に冷却し、ＭｅＯＨを非常にゆっくりと加える。粗生成物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＡｃＯＥｔおよび水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去し、対応するアミノアルコールＩＩＩを無色油状物として得る（収率：６６〜７０％）。
【００９３】
この手順に従って、以下の化合物ＩＩＩを合成した。
【化１４】
0006416254.tif 000015
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メタノール（収率：７０％）
【化１５】
0006416254.tif 000016
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（モルホリノメチル）シクロブチル）メタノール（収率：６９％）
【化１６】
0006416254.tif 000017
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロブチル）メタノール（収率：６６％）。
【００９４】
アルコールＩＩＩのメシル化：メシレートＩＩの合成
対応するアルコールをジクロロメタン（０．１Ｍ）に溶解し、溶媒を氷浴で０℃まで冷却する。次いで、トリエチルアミン（２．０ｅｑ．）、ＤＭＡＰ（０．２ｅｑ．）を順次加え、ＭｓＣｌ（２．０ｅｑ．）を滴下する。混合物をこの温度で２時間攪拌し、このときにＴＬＣ分析が出発物質を完全に消費したことを示した。
【００９５】
この時点で、水を加え、相を分離し、水相をさらなるジクロロメタンで抽出する。すべての有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、対応するメシレートを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００９６】
この手順に従って、以下の化合物ＩＩを合成した。
【化１７】
0006416254.tif 000018
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メチルメタンスルホネート
【化１８】
0006416254.tif 000019
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（モルホリノメチル）シクロブチル）メチルメタンスルホネート
【化１９】
0006416254.tif 000020
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロブチル）メチルメタンスルホネート
【００９７】
メシレートＩＩとフェノールのＳＮ２反応：一般式（Ｉａ）の化合物の合成（実施例１〜３）
窒素雰囲気下、メシレートＩＩをＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解し、芳香族アルコール（２．０ｅｑ．）および炭酸カリウム（３．０ｅｑ．）を加える。混合物を８０℃まで加熱し、一晩攪拌する。翌日、水を加え、水相をジエチルエーテルで抽出する。すべての有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、未精製油を得る。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製を達成し、化合物（Ｉａ）を無色油状物として得た（実施例１〜３）。（収率：４４〜５３％）。
【００９８】
この手順に従って、以下の一般式（Ｉａ）の化合物を合成した。
【００９９】
実施例１
【化２０】
0006416254.tif 000021
１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）ピロリジン（収率：５３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ）。
【０１００】
実施例２
【化２１】
0006416254.tif 000022
４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）モルホリン（収率：４４％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−６．８２（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０１】
実施例３
【化２２】
0006416254.tif 000023
４−メチル−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン（収率：５１％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０２】
光延反応：一般式（Ｉａ）の化合物の合成（実施例４〜８）
窒素雰囲気下、出発物質の一級アルコール、対応するＡｒＯＨ（１．２ｅｑ）およびトリフェニルホスフィン（１．５ｅｑ）をトルエン（０．１２ｍＭ）に溶解し、反応物を氷浴で０℃まで冷却する。５分間攪拌した後、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）のトルエン（１．５ｅｑ）４０％溶液を１０分間滴下し、混合物を５０℃まで加熱し、２時間攪拌する。ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）をアゾ誘導体として、溶媒としてジクロロメタンまたはＴＨＦ中、反応を行うこともできる。
【０１０３】
反応が終了したら、未精製混合物を冷蔵庫に一晩置き、得られた白色沈殿を濾別する。濾液を減圧下で蒸発させ、残った橙色油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：１から３：１）によって精製し、望ましい生成物を無色油状物として得た（収率：５６〜７７％）。
【０１０４】
この手順に従って、以下の一般式（Ｉａ）の化合物を合成した。
【０１０５】
実施例４
【化２３】
0006416254.tif 000024
１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピロリジン（収率：７３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｓ，４Ｈ）。
【０１０６】
実施例５
【化２４】
0006416254.tif 000025
４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン（収率：７７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．５９（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．１，１０．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０７】
実施例６
【化２５】
0006416254.tif 000026
１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルピペリジン（収率：６９％）
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝４１．３，９．２，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｔ，Ｊ＝９．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０８】
実施例７
【化２６】
0006416254.tif 000027
４−メチル−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン（収率：７１％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ６．２２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３８−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．１０−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．３３−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．４２（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０９】
実施例８
【化２７】
0006416254.tif 000028
４−メチル−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン（収率：５６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．８６（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
ＬｉＢＨ４を用いたＩＶａの選択的なエステル還元：ヒドロキシアミドＶＩＩａ
Ｎ２雰囲気下、出発物質のアミド−エステルをジエチルエーテル（０．１Ｍ）に溶解し、溶液を氷浴で０℃まで冷却する。次いで、ＬｉＢＨ４のＴＨＦ（１．５ｅｑ．）２Ｍ溶液を滴下し、混合物を１時間攪拌し、室温にした。
【０１１１】
この時点で、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を注意深く加えて反応を止め、二相系を３０分攪拌する。次いで、相を分離し、水相をさらなるＥｔＯＡｃで３回抽出する。この後、すべての有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残った油状未精製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）を用いてさらに精製し、ヒドロキシルアミドＶＩＩａを無色油状物として得る（収率：８２〜８７％）。
【０１１２】
この手順に従って、以下の化合物ＶＩＩａを合成した。
【化２８】
0006416254.tif 000029
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：８７％）
【化２９】
0006416254.tif 000030
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）（モルホリノ）メタノン（収率：８２％）
【０１１３】
光延反応：化合物ＶＩａ
手順は、実施例４〜８についての上に記載した（収率：５２〜８１％）。従って、以下のアミドエーテルＶＩａを合成した。
【化３０】
0006416254.tif 000031
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：８１％）
【化３１】
0006416254.tif 000032
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（モルホリノ）メタノン（収率：７７％）
【化３２】
0006416254.tif 000033
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：５２％）
【化３３】
0006416254.tif 000034
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（モルホリノ）メタノン（収率：５６％）
【化３４】
0006416254.tif 000035
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：７３％）
【化３５】
0006416254.tif 000036
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（モルホリノ）メタノン（収率：７７％）
【化３６】
0006416254.tif 000037
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：６９％）
【化３７】
0006416254.tif 000038
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（モルホリノ）メタノン（収率：７２％）
【０１１４】
ＬｉＡｌＨ４を用いたＶＩａの還元：一般式（Ｉａ）の化合物（実施例９〜１６）
Ｎ２雰囲気下、出発物質をＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶解し、混合物を氷浴で０℃まで冷却する。次いで、この溶液にＬｉＡｌＨ４（２．０ｅｑ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を滴下し、３０分〜１時間攪拌する。
【０１１５】
０℃で、水（１ｍｌ／ｇ  ＬｉＡｌＨ４）を非常にゆっくりと加え、１５分間攪拌する。次いで、１０％ＮａＯＨ溶液（２ｍｌ／ｇ  ＬｉＡｌＨ４）を導入し、さらに１５分間攪拌し、最後に、さらなる水（３ｍｌ／ｇ  ＬｉＡｌＨ４）を加える。得られたアルミニウム塩をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の加圧パッドを通すことによって濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。次いで、この濾液にさらなる水を加え、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。すべての有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、望ましいアミノエーテルＩａを無色油状物として提供する（実施例９〜１６）（収率：８５〜９７％）。
【０１１６】
この手順に従って、以下の一般式（Ｉａ）の化合物を合成した。
【０１１７】
実施例９
【化３８】
0006416254.tif 000039
１−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（収率：９７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．９７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ  ｂｒ，５Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ  ｂｒ，５Ｈ）。
【０１１８】
実施例１０
【化３９】
0006416254.tif 000040
４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン（収率：９４％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．９７（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝５３．１，９．９，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．２７（ｍ，５Ｈ），２．１９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１１９】
実施例１１
【化４０】
0006416254.tif 000041
１−メチル−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（収率：８６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．７４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ  ｂｒ，５Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ  ｂｒ，４Ｈ）。
【０１２０】
実施例１２
【化４１】
0006416254.tif 000042
４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン（収率：８５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．８２（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ）。
【０１２１】
実施例１３
【化４２】
0006416254.tif 000043
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（収率：９５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２５．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝４８．０，１０．１，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．４６（ｍ，５Ｈ），２．１４（ｄｔ，Ｊ＝６．５，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，５Ｈ）。
【０１２２】
実施例１４
【化４３】
0006416254.tif 000044
４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン（収率：９２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝２０．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２５−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０１２３】
実施例１５
【化４４】
0006416254.tif 000045
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（収率：９１％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ  ｂｒ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ  ｂｒ，５Ｈ）。
【０１２４】
実施例１６
【化４５】
0006416254.tif 000046
４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン（収率：９３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ  ｂｒ，４Ｈ），２．８４−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ  ｂｒ，５Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
塩酸塩Ｉａ・ＨＣｌを作成するための一般的な手順（実施例１７〜２７）
Ｎ２雰囲気下、遊離アミン誘導体Ｉａをジエチルエーテル（０．２ｍＭ）に溶解し、ＨＣｌジエチルエーテル２Ｎ溶液を加え（１．５ｅｑ．）、混合物を２時間攪拌する。次いで、白色固体を濾過し、さらなるジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄し、白色固体を減圧下で乾燥させ、対応する塩酸塩Ｉａ・ＨＣｌを白色固体として得る（実施例１７〜２７）（収率：６０〜９８％）。
【０１２６】
この手順に従って、以下の塩Ｉａ・ＨＣｌを合成した。
【０１２７】
実施例１７
【化４６】
0006416254.tif 000047
４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩（収率：８９％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−６．９０（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝２０．６，１５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２２−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７１（ｍ，１Ｈ）。
【０１２８】
実施例１８
【化４７】
0006416254.tif 000048
１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）ピロリジン塩酸塩（収率：８７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，４Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ）。
【０１２９】
実施例１９
【化４８】
0006416254.tif 000049
４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩（収率：９１％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
実施例２０
【化４９】
0006416254.tif 000050
１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルピペリジン塩酸塩（収率：７９％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．９Ｈｚ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝２６．２，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−１．９０（ｍ，７Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３１】
実施例２１
【化５０】
0006416254.tif 000051
１−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（収率：９８％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ６．２４（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３２】
実施例２２
【化５１】
0006416254.tif 000052
４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩（収率：９６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ６．２５（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，５Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３３】
実施例２３
【化５２】
0006416254.tif 000053
１−メチル−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（収率：６０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ６．１２（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ  ｂｒ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｍ，５Ｈ），２．３３−１．９６（ｍ，８Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０１３４】
実施例２４
【化５３】
0006416254.tif 000054
４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩（収率：６７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ６．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝３２．３，２４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝３８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３５】
実施例２５
【化５４】
0006416254.tif 000055
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（収率：８５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝１９．３，５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝２４．７，１８．０Ｈｚ，５Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３６】
実施例２６
【化５５】
0006416254.tif 000056
４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン塩酸塩（収率：９２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝２０．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝２０．３，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３７】
実施例２７
【化５６】
0006416254.tif 000057
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（収率：８８％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０１３８】
（Ｒ，Ｒ）−立体異性体の合成：一般式（Ｉｂ）の化合物。
スキーム２に開示される合成経路に従う
ｃｉｓ−アミドＶＩａのエピマー化：ｔｒａｎｓ−アミドＶＩｂ
方法Ａ：塩基としてのＫＨＭＤＳ
窒素雰囲気下、出発物質をＴＨＦに溶解し、系を０℃まで冷却したら、ヘキサメチルジシラジドカリウム溶液（トルエン中０．５Ｍ、１．５ｅｑ．）を滴下する。すぐに、冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間攪拌する。
【０１３９】
ジクロロメタンと共に水を加えて反応を止める（数回）。次いで、有機相をさらなる水および塩水で洗浄し、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ  １０／９０混合物からなる黄色がかった油状物を得る。両ジアステレオ異性体を分離するために、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）を行い、望ましいｔｒａｎｓジアステレオ異性体ＶＩｂを無色油状物として得る（収率：８０〜８５％）。
【０１４０】
従って、以下の化合物ＶＩｂを合成した。
【化５７】
0006416254.tif 000058
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：８０％）
【化５８】
0006416254.tif 000059
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：８５％）
【０１４１】
方法Ｂ：塩基としてのＫＯ  ｔＢｕ／ｔＢｕＯＨ
対応するアミド−エーテルをｔｅｒｔ−ブタノール（０．０５Ｍ）に溶解し、４当量のＫＯｔＢｕを加える。反応系を１００℃まで加熱し、５時間攪拌し、ＴＬＣにおいて出発物質が存在しないことを観察する。
少量の水を加え、減圧下、揮発性物質を除去する。次いで、油状未精製物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、相を分離する。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ  １０／９０混合物からなる黄色がかった油状物を得る。両ジアステレオ異性体を分離するために、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）を行い、望ましいｔｒａｎｓジアステレオ異性体ＶＩｂを無色油状物として得る（収率：６２％）。
【０１４２】
従って、以下の化合物ＶＩｂを合成した。
【化５９】
0006416254.tif 000060
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（モルホリノ）メタノン（収率：６２％）
【０１４３】
アミドＶＩｂから一般式（Ｉｂ）の化合物への還元（実施例２８〜３０）
実施例９〜１６について記載したのと同じ手順に従って還元を達成し、アミノエーテルＩｂを無色油状物として得る（実施例２８〜３０）。
【０１４４】
この手順に従って、以下の一般式（Ｉｂ）の化合物を合成した。
【０１４５】
実施例２８
【化６０】
0006416254.tif 000061
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（収率：８７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．３６（ｍ，７Ｈ），２．１８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．６１（ｍ，６Ｈ）。
【０１４６】
実施例２９
【化６１】
0006416254.tif 000062
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（収率：９４％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ  ｂｒ，４Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ  ｂｒ，５Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０１４７】
実施例３０
【化６２】
0006416254.tif 000063
４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン（収率：８２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３３（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０１４８】
ｃｉｓ−アミドＩＶｃのエピマー化：ｔｒａｎｓ−アミドＩＶｂ
出発物質ＩＶｃをｉＰｒＯＨ（０．０５Ｍ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（１０ｅｑ．）をすべて一度に室温で加える。２時間後、ＴＬＣ分析は、エピマー後に鹸化が起こるため、生成物がカルボキシレートとして完全に変換したことを示す。
【０１４９】
溶液を２Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝２まで酸性化し、ジクロロメタンを加える。次いで、相を分離し、水相をさらなるジクロロメタンで洗浄する。すべての有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ｔｒａｎｓ−カルボン酸を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用する。
【０１５０】
第１の工程で得られる未精製物をメタノール（０．１Ｍ）に溶解し、硫酸（１．１ｅｑ．）を滴下する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。
【０１５１】
揮発性物質を減圧下で除去し、ジクロロメタンを加える。有機層を水（わずかに塩基性）および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、望ましいｔｒａｎｓアミド−エステルＩＶｂを無色油状物として得る（収率：９０％）。
【０１５２】
従って、以下の化合物ＩＶｂを合成した。
【化６３】
0006416254.tif 000064
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル  ２−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：９０％）
【０１５３】
アミドＩＶｂの還元：アルコールＶＩＩｂ
化合物ＩＶａについて上に記載したように還元を達成し、アルコールＶＩＩｂを無色油状物として得た（収率：８４％）。
【０１５４】
従って、以下の化合物ＶＩＩｂを合成した。
【化６４】
0006416254.tif 000065
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：８４％）
【０１５５】
アルコールＶＩＩｂの光延反応：化合物ＶＩｂ
化合物ＶＩａについて上に記載したように反応を行い、アミドエーテルＶＩｂを無色油状物として得た（収率：６８％）。
【０１５６】
この手順に従って、以下の化合物ＶＩｂを合成した。
【化６５】
0006416254.tif 000066
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：６８％）
【０１５７】
ＶＩｂの還元：一般式（Ｉｂ）の化合物（実施例３１）およびその塩酸塩（実施例３２）
実施例９〜１６について上に記載したように反応を行い、Ｉｂを無色油状物として得て（実施例３１）、これをその塩酸塩Ｉｂ・ＨＣｌに変換し（実施例３２）、実施例１７〜２７に記載したのと同じ手順に従って、白色固体として得た。
【０１５８】
従って、化合物Ｉｂおよびその塩Ｉｂ・ＨＣｌを合成した。
【０１５９】
実施例３１
【化６６】
0006416254.tif 000067
１−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（収率：９６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．９８（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．３５（ｍ，８Ｈ），２．２１−１．６９（ｍ，８Ｈ）。
【０１６０】
実施例３２
【化６７】
0006416254.tif 000068
１−メチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（収率：９０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ６．２０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑｄ，Ｊ＝１０．３，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−１．７９（ｍ，８Ｈ）。
【０１６１】
アミドＩＶｃの合成
スキーム３に記載される合成経路に従う
アミドエステルＶＩＩＩの合成
遊離カルボン酸ＩＸをＳ．Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ、Ｆ．Ｒｕａ、Ａ．Ｓｂａｉ．Ｔ．Ｐａｒｅｌｌａ、Ａ．Ａｌｖａｒｅｚ−Ｌａｒｅｎａ、Ｖ．Ｂｒａｎｃｈａｄｅｌｌ、Ｒ．Ｍ．Ｏｒｔｕｎｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、７９６３−７９７１に以前記載された方法に従って調製し、これをジクロロメタン（０．０５Ｍ）に溶解し、ＰｙＢＯＰ（１．５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２ｅｑ．）を加える。１０分間攪拌した後、ピロリジン（２ｅｑ．）を加え、系を２４時間攪拌する。この時点で、溶媒を減圧下で除去し、未精製油をシリカゲル中のＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）によって精製し、対応するアミドエステルＶＩＩＩを黄色がかった油状物として得る（収率：８５〜９９％）。
【０１６２】
この手順に従って、以下の化合物ＶＩＩＩを合成した。
【化６８】
0006416254.tif 000069
（１Ｓ，２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：９９％）
【化６９】
0006416254.tif 000070
（１Ｓ，２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（モルホリン−４−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：８５％）
【０１６３】
アミドエステルＩＶｃの合成
出発物質のアミド−エステルＶＩＩＩをＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１、０．０５Ｍ）に溶解する。室温で攪拌して１時間後、溶媒を除去し、残渣をトルエンに採取し、再び蒸発させ、遊離カルボン酸を無色油状物として得る（収率：定量的）。
【０１６４】
第１の工程で得られた未精製物をメタノール（０．１Ｍ）に溶解し、硫酸（１．１ｅｑ．）を滴下する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、ジクロロメタンを加える。有機層を水で洗浄し（わずかに塩基性）、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、望ましいアミドメチルエステルＩＶｃを無色油状物として得る（収率：９９％）。
【０１６５】
この手順に従って、以下の化合物ＩＶｃを合成した。
【化７０】
0006416254.tif 000071
（１Ｓ，２Ｒ）−メチル  ２−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：９９％）
【化７１】
0006416254.tif 000072
（１Ｓ，２Ｒ）−メチル  ２−（モルホリン−４−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：９９％）
【０１６６】
（Ｓ，Ｒ）−立体異性体の合成：一般式（Ｉｃ）の化合物
スキーム４に開示される合成経路に従う
すべての手順は、一般式（Ｉａ）のエナンチオマー化合物の調製についてすでに記載されたものと同様である。
【０１６７】
従って、ヒドロキシアミドＶＩＩｃ、エーテルＶＩｃおよび一般式（Ｉｃ）の化合物（実施例３３）およびその塩酸塩Ｉｃ・ＨＣｌ（実施例３４）を合成した。
【化７２】
0006416254.tif 000073
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：８３％）
【化７３】
0006416254.tif 000074
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：７２％）
【０１６８】
実施例３３
【化７４】
0006416254.tif 000075
１−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（収率：９４％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．９７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ  ｂｒ，５Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ  ｂｒ，５Ｈ）。
【０１６９】
実施例３４
【化７５】
0006416254.tif 000076
１−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（収率：８９％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ６．２４（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７０】
（Ｓ，Ｓ）−立体異性体の合成：一般式（Ｉｄ）の化合物
スキーム５に開示される合成経路に従う
ｃｉｓ−エステルＩＶａのエピマー化：ｔｒａｎｓ−エステルＩＶｄの合成
出発物質ＩＶａをｉＰｒＯＨ（０．０５Ｍ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（１０ｅｑ．）をすべて一度に室温で加える。２時間後、ＴＬＣ分析は、エピマー後に鹸化が起こるため、生成物がカルボキシレートとして完全に変換したことを示す。
【０１７１】
溶液を２Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝２まで酸性化し、いくつかのジクロロメタンを数回加える。次いで、相を分離し、水相をさらなるジクロロメタンで洗浄する。すべての有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ｔｒａｎｓ−カルボン酸を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用する。
【０１７２】
第１の工程で得られる未精製物をメタノール（０．１Ｍ）に溶解し、硫酸（１．１ｅｑ．）を滴下する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。
【０１７３】
揮発性物質を減圧下で除去し、ジクロロメタンを加える。有機層を水で洗浄し（わずかに塩基性）、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、望ましいｔｒａｎｓアミド−エステルＩＶｄを無色油状物として得る（収率：８４〜９５％）。
【０１７４】
従って、以下の化合物ＩＶｄを合成した。
【化７６】
0006416254.tif 000077
（１Ｓ，２Ｓ）−メチル  ２−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：９５％）
【化７７】
0006416254.tif 000078
（１Ｓ，２Ｓ）−メチル  ２−（モルホリン−４−カルボニル）シクロブタンカルボキシレート（収率：８４％）
【化７８】
0006416254.tif 000079
（１Ｓ，２Ｓ）−メチル  ２−（ジエチルカルバモイル）シクロブタンカルボキシレート（収率：８６％）
【０１７５】
化合物ＶＩＩａについて上に記載したようなＩＶｄ中のエステル基の選択的な還元を達成し、ヒドロキシアミドＶＩＩｄを得た。
【０１７６】
従って、以下のヒドロキシルアミドＶＩＩｄを合成した。
【化７９】
0006416254.tif 000080
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：８６％）
【化８０】
0006416254.tif 000081
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）（モルホリノ）メタノン（収率：８３％）
【化８１】
0006416254.tif 000082
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキサミド（収率：８４％）
【０１７７】
化合物ＶＩａについて上に記載したのと同じ手順に従って、これらのアルコールとフェノールＲ１ＯＨの光延反応を行い、アミドエーテルＶＩｄを無色油状物として得る。
【０１７８】
この手順に従って、以下のアミドエーテルＶＩｄを合成した。
【化８２】
0006416254.tif 000083
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（収率：７４％）
【化８３】
0006416254.tif 000084
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）（モルホリノ）メタノン（収率：６９％）
【化８４】
0006416254.tif 000085
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（フェノキシメチル）シクロブタンカルボキサミド（収率：７８％）
【０１７９】
最後に、実施例９〜１６について上に記載したようにＬｉＡｌＨ４を用いたアミドＶＩｄの還元によって、一般式（Ｉｄ）の化合物を無色油状物として得ることができた（実施例３５〜３７）。塩酸塩Ｉｄ・ＨＣｌ（実施例３８および３９）も、実施例１７〜２７について実施したのと同じ手順に従って、白色固体として調製した。
【０１８０】
従って、以下の一般式（Ｉｄ）の化合物およびその塩酸塩Ｉｄ・ＨＣｌを合成した。
【０１８１】
実施例３５
【化８５】
0006416254.tif 000086
１−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（収率：９０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．９８（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．３５（ｍ，８Ｈ），２．２１−１．６９（ｍ，８Ｈ）。
【０１８２】
実施例３６
【化８６】
0006416254.tif 000087
４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）モルホリン（収率：８６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３３（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０１８３】
実施例３７
【化８７】
0006416254.tif 000088
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）エタンアミン（収率：８１％）
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，５Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝２６．２，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８４】
実施例３８
【化８８】
0006416254.tif 000089
１−メチル−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロブチル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（収率：９２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ６．２０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑｄ，Ｊ＝１０．３，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−１．７９（ｍ，８Ｈ）。
【０１８５】
実施例３９
【化８９】
0006416254.tif 000090
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）シクロブチル）メチル）エタンアミン塩酸塩（収率：７８％）
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０３（ｑｄ，Ｊ＝９．６，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５Ｈ），２．７８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８６】
一般式（Ｉ）の特定の化合物を以下の第１表に列挙する。
【表１】
0006416254.tif 000091
【表２】
0006416254.tif 000092
【表３】
0006416254.tif 000093
【表４】
0006416254.tif 000094
【表５】
0006416254.tif 000095
【表６】
0006416254.tif 000096
【表７】
0006416254.tif 000097
【表８】
0006416254.tif 000098
【表９】
0006416254.tif 000099
【表１０】
0006416254.tif 000100
【表１１】
0006416254.tif 000101
【表１２】
0006416254.tif 000102
【表１３】
0006416254.tif 000103
【表１４】
0006416254.tif 000104
【表１５】
0006416254.tif 000105
【表１６】
0006416254.tif 000106
【表１７】
0006416254.tif 000107
【表１８】
0006416254.tif 000108
【表１９】
0006416254.tif 000109
【表２０】
0006416254.tif 000110
【表２１】
0006416254.tif 000111
【０１８７】
生物学的活性
薬理学試験
ヒトシグマ１受容体放射性リガンドアッセイ
ヒトシグマ１受容体に対するシグマ１受容体リガンドの結合特性を観察するために、トランスフェクトされたＨＥＫ−２９３膜および放射性リガンドとして［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＮＥＴ−１０５６）を使用した。全結合および非特異的な結合について、それぞれバッファーまたは１０μＭハロペリドール非存在下または存在下のいずれかで、７μｇの膜懸濁物、５ｎＭの［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシンを用いてアッセイを行った。結合バッファーは、ｐＨ８のトリス−ＨＣｌ  ５０ｍＭを含んでいた。プレートを３７℃で１２０分間インキュベートした。インキュベート期間の後、反応混合物をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＨＴＳのＦＣプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、濾過し、プレートを氷冷した１０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルタを乾燥させ、ＥｃｏＳｃｉｎｔ液体シンチレーションカクテルを用い、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で約４０％の効率を計測した。
【０１８８】
得られた結果のいくつかを以下の第２表に示す。
【表２２】
0006416254.tif 000112