(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨吸収の抑制を必要とするヒト対象における骨吸収を抑制するための組成物であって、前記組成物は、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で含み、前記組成物がシス−クロミフェンを実質的に含まず、前記量が前記対象における骨吸収の１つ以上の血清バイオマーカーのレベルを低下させるのに有効であり、ここで、前記類似体は、クロミフェンの４−ヒドロキシル化形態、Ｎ−脱アルキル化形態、または４−ヒドロキシ−Ｎ−脱アルキル化形態である、組成物。
【請求項２】
骨吸収の前記１つ以上の血清バイオマーカーが、Ｉ型コラーゲンのＣ末端架橋テロペプチド（ＣＴＸ）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩の前記量が、前記対象におけるＣＴＸの前記血清レベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％低下させるのに有効である、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
骨吸収の抑制を必要とする前記対象が、骨関連障害を患っているヒト男性である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記骨関連障害が骨粗鬆症または骨減少症である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
骨代謝回転の抑制を必要とするヒト対象における骨代謝回転を抑制するための組成物であって、前記組成物は、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で含み、前記組成物がシス−クロミフェンを実質的に含まず、前記量が前記対象における（ｉ）骨吸収の１つ以上の血清バイオマーカーのレベルを低下させ、かつ（ｉｉ）骨形成の１つ以上の血清バイオマーカーのレベルを低下させるのに有効であり、ここで、前記類似体は、クロミフェンの４−ヒドロキシル化形態、Ｎ−脱アルキル化形態、または４−ヒドロキシ−Ｎ−脱アルキル化形態である、組成物。
【請求項７】
骨吸収の前記１つ以上の血清バイオマーカーがＣＴＸを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
骨形成の前記１つ以上の血清バイオマーカーが、１型プロコラーゲンのＮ末端伸長（Ｐ１ＮＰ）を含む、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩の前記量が、前記対象におけるＣＴＸの前記血清レベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％低下させるのに有効であり、かつ／あるいはＰ１ＮＰの前記血清レベルを少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％低下させるのに有効である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
骨塩密度（ＢＭＤ）の増加を必要とするヒト対象における骨塩密度を増加させるための組成物であって、前記組成物は、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で含み、前記組成物がシス−クロミフェンを実質的に含まず、前記量が前記対象の臀部におけるＢＭＤを少なくとも１％増加させるのに有効であり、ここで、前記類似体は、クロミフェンの４−ヒドロキシル化形態、Ｎ−脱アルキル化形態、または４−ヒドロキシ−Ｎ−脱アルキル化形態である、組成物。
【請求項１１】
前記量が前記対象の臀部におけるＢＭＤを少なくとも１．２％増加させるのに有効である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記量が前記対象におけるＣＴＸの前記血清レベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％低下させるのに有効であり、かつ／あるいはＰ１ＮＰの前記血清レベルを少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％低下させるのに有効である、請求項１０または請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
骨塩密度の増加を必要とする前記対象が、骨関連障害を患っているヒト男性である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記骨関連障害が、骨減少症または骨粗鬆症である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ヒト対象における骨関連障害を治療するための組成物であって、前記組成物は、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で含み、前記組成物がシス−クロミフェンを実質的に含まず、前記量が前記対象における骨吸収の１つ以上の血清バイオマーカーのレベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％低下させ、かつ／あるいは前記対象におけるＢＭＤを少なくとも約１％増加させるのに有効であり、ここで、前記類似体は、クロミフェンの４−ヒドロキシル化形態、Ｎ−脱アルキル化形態、または４−ヒドロキシ−Ｎ−脱アルキル化形態である、組成物。
【請求項１６】
骨吸収の前記１つ以上の血清バイオマーカーがＣＴＸを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、５〜２０ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、１２．５〜２５ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、１２．５〜５０ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、２５〜５０ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が毎日投与されることを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、少なくとも６週間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、または少なくとも１年間投与されることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記対象がヒト男性である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記男性が、約４００ｎｇ／ｄｌ未満または約３００ｎｇ／ｄｌ未満のテストステロンレベルを有する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記男性が二次性腺機能低下症男性である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ヒト男性が少なくとも５０歳のヒト男性である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ヒト男性が少なくとも６０歳のヒト男性である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、（Ｅ）−４−ＯＨ−クロミフェン、（Ｅ）−４，４’−ジ−ＯＨクロミフェン及び（Ｅ）−４−ＯＨ−Ｎ−デセチルクロミフェンからなる群から選択されるトランス−クロミフェンの類似体またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物が、トランス−クロミフェンまたはその薬学的に許容される塩を含み、０ｗ／ｗ％のシス−クロミフェンを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物がトランス−クロミフェンクエン酸塩を含む、請求項２５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年６月５日出願の米国仮出願第６１／８３１，５４２号の利益を主張するものであり、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、骨吸収及び骨代謝回転を抑制するための組成物及び方法に関する。具体的には、本発明は、患者群における骨塩密度を増加させ、かつ骨粗鬆症及び／または骨減少症を治療もしくは予防するための、選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるトランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
骨塩の喪失は、クッシング症候群、ホモシスチン尿症、高カルシウム尿症、及び高プロラクチン血症等の慢性状態を含む様々な要因に起因し得る。あるいは、骨塩の喪失はまた、女性及び男性の両者における通常の老化過程に関連し、生殖腺機能の喪失を伴う。骨粗鬆症は、骨塩密度の著しい減少、骨組織の構造劣化、及び骨折に対する脆弱性の増大を特徴とする。この状態は、通常、平均３０歳の白人女性の少なくとも１標準偏差を下回る骨塩密度として世界保健機関により定義される状態である骨減少症が先行する。特に臀部の骨折に対する脆弱性が増加するにつれて、これらの障害の頻度は、男性及び女性の両者において年齢に伴い増加する。
【０００４】
男性において、アンドロゲン欠損症は、骨量の低下を含む様々な症状に関連する。実際に、この患者群における骨減少症、骨粗鬆症の発生率は比較的高く、それに対応して骨折率も高い。テストステロンは、骨塩密度（ＢＭＤ）において重要な役割を果たすが、ＢＭＤへのテストステロン補充の影響は、骨へのテストステロン補充の影響がプラセボとは著しく異ならないことを示すいくつかの研究により依然として議論が分かれている（Ｓｎｙｄｅｒ  ＰＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．１９９９；８４：１９６６−１９７２）。他の研究は、テストステロン補充療法中のＢＭＤのわずかな増加を報告しており、テストステロンからエストラジオールへの変換をもたらすと考えられる。
薬剤開発の過程では、発明者は、単離されたトランス−クロミフェンでの男性の治療が、ＣＴＸ（Ｉ型コラーゲンのＣ末端架橋テロペプチド）の有意な低下を伴うことを観察し、恐らく、骨代謝回転の低下がそれに対応して骨石灰化の機会を増加させるため、骨吸収の確立されたバイオマーカーは、ＢＭＤと負の相関関係にある（Ｍｅｕｎｉｅｒ  ａｎｄ  Ｂｏｉｖｉｎ，Ｂｏｎｅ  ２１：３７３−３７７（１９９７））。したがって、トランス−クロミフェン及びそのトリフェニルアルキレン類似体は、骨粗鬆症及び／または骨減少症の予防及び治療に安全かつ有効な種類の化合物を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｎｙｄｅｒ  ＰＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．１９９９；８４：１９６６−１９７２
【非特許文献２】Ｍｅｕｎｉｅｒ  ａｎｄ  Ｂｏｉｖｉｎ，Ｂｏｎｅ  ２１：３７３−３７７（１９９７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
いくつかの実施形態において、本発明は、骨吸収を抑制するための方法であって、対象に、トランス−クロミフェン、その類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の量を投与することを含み、該組成物は、好ましくは、シス−クロミフェンを実質的に含まず、Ｉ型コラーゲンのＣ末端架橋テロペプチド（ＣＴＸ）等の骨吸収マーカーのレベルを低下させるのに有効である、方法を対象とする。好ましくは、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩の量は、治療を行わない血清レベルと比較して（例えば、ベースラインレベルと比較して）、ＣＴＸの血清レベルを少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも１５％減少させるのに有効である。対象は、ヒト男性または女性であり得る。一実施形態において、対象は、テストステロンが低いまたは正常値より低い（例えば、約４００ｎｇ／ｄｌ未満）ヒト男性である。別の実施形態において、対象は、二次性腺機能低下症ヒト男性である。本発明に従って使用するための好ましいトランス−クロミフェン類似体は、（Ｅ）−４−ＯＨ−クロミフェン（図４）、（Ｅ）−４−ＯＨ−デセチルクロミフェン（図５）、及び（Ｅ）−４，４’−ジ−ＯＨクロミフェン（図６）である。
【０００７】
関連実施形態において、本発明は、骨代謝回転を抑制するための方法であって、対象に、トランス−クロミフェン、その類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の量を投与することを含み、該組成物は、好ましくは、シス−クロミフェンを実質的に含まず、（ｉ）ＣＴＸ等の骨吸収マーカーのレベルを低下させ、かつ（ｉｉ）１型プロコラーゲンのＮ末端伸長（Ｐ１ＮＰ）等の骨形成マーカーのレベルを低下させるのに有効である、方法を対象とする。好ましくは、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩の量は、治療を行わない血清レベルと比較して、ＣＴＸの血清レベルを少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも１５％低下させ、かつＰ１ＮＰの血清レベルを少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２０％、最も好ましくは少なくとも２５％低下させるのに有効である。対象は、ヒト男性または女性であり得る。一実施形態において、対象は、テストステロンが低いまたは正常値より低い（例えば、約４００ｎｇ／ｄｌ未満）ヒト男性である。別の実施形態において、対象は、二次性腺機能低下症ヒト男性である。
【０００８】
本発明はまた、対象における骨塩密度を増加させるまたは維持するための方法であって、対象に、有効量のトランス−クロミフェン、その類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含み、該組成物が、好ましくは、シス−クロミフェンを実質的に含まず、骨塩密度が維持されるまたは増加される、方法に関する。好ましくは、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩の量は、ベースライン（すなわち、前治療）レベルと比較して、全臀部のＢＭＤを少なくとも１．２％増加させるのに有効である。対象は、骨減少症または骨粗鬆症である診断された、または骨減少症または骨粗鬆症を発症する危険性のあるヒト男性または女性であり得る。好ましい実施形態において、骨減少症または骨粗鬆症を患っているか、または骨減少症または骨粗鬆症を発症する危険性のあるヒト男性は、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物が投与され、該組成物はシス−クロミフェンを実質的に含まず、それによって、骨塩密度が男性において増加される。特に好ましい実施形態において、ヒト男性はまた、テストステロンが低いまたは正常値よりも低い。別の好ましい実施形態において、正常なテストステロンレベル（例えば、３００ｎｇ／ｄｌを上回る）を有するヒト男性に、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物が投与され、該組成物はシス−クロミフェンを実質的に含まず、それによって、骨塩密度が男性において維持される。
【０００９】
本発明はまた、対象における骨関連障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、該対象における骨塩密度を増加させるのに有効な量のトランス−クロミフェン、その類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含み、該組成物は、好ましくは、シス−クロミフェンを実質的に含まない、方法も提供する。好ましくは、この量は、臀部（全臀部及び／または大腿骨頸部）のＢＭＤを少なくとも１％増加させるのに有効である。いくつかの実施形態において、骨関連障害の治療を必要とする対象は、骨減少症または骨粗鬆症のＢＭＤ特徴を有するヒトであり、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩は、該対象におけるＢＭＤを正常範囲内に増加させるのに有効な量及び治療期間投与される。
【００１０】
他の関連実施形態において、本発明は、骨減少症または骨粗鬆症の予防及び／または治療を必要とする対象における骨減少症または骨粗鬆症を予防及び／または治療するための方法であって、該対象に、有効量のトランス−クロミフェン、その類似体、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含み、該組成物は、好ましくは、シス−クロミフェンを実質的に含まない、方法に関する。対象は、骨減少症または骨粗鬆症である診断された、または骨減少症または骨粗鬆症を発症する危険性のあるヒト男性または女性であり得る。好ましい実施形態において、骨減少症または骨粗鬆症を患っているか、または骨減少症または骨粗鬆症を発症する危険性のあるヒト男性に、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物が投与され、該組成物は、シス−クロミフェンを実質的に含まない。特に好ましい実施形態において、ヒト男性は、テストステロンレベルが低いまたは正常よりも低い（例えば、約４００ｎｇ／ｄｌ以下）。好ましくは、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩の量は、ベースライン（すなわち、前治療）レベルと比較して、ＣＴＸの血清レベルを少なくとも５％、好ましくは１０％、より好ましくは、少なくとも１５％減少させ、かつ／または全臀部のＢＭＤを少なくとも１．２％増加させるのに有効である。
【００１１】
本発明はまた、トランス−クロミフェンに対する対象の生理学的反応をモニタリングするための方法であって、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩を含む組成物を投与することと、骨吸収の１つ以上のマーカーのレベルを検出することと、を含む、方法も提供し、患者集団における前治療レベルまたは正常なレベルと比較して、骨吸収のマーカーのレベルの少なくとも約５％、約１０％、約１５％、または約２０％もしくはそれ以上の低下は、その治療が有効であることを示す。本方法は、あるいは、またはさらに、骨形成の１つ以上のマーカーのレベルを検出することを含み得、患者集団における前治療レベルまたは正常なレベルと比較して、骨形成のマーカーのレベルの少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、または約３０％もしくはそれ以上の低下は、その治療が有効であることを示す。好ましくは、骨吸収の１つ以上のバイオマーカー及び／または骨形成の１つ以上のバイオマーカーのベースライン測定は、治療を開始する前に行われる。関連実施形態において、本方法は、トランス−クロミフェンまたはその類似体の用量を調節する（例えば、骨吸収の変化が所望の変化未満である場合、より高い投薬量に調節し、骨吸収の変化が所望の変化未満である場合、より低い投薬量に調節する）ことをさらに含む。
【００１２】
本発明はまた、有効量のトランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物が１つ以上のさらなる薬剤と連続して、別々に、または同時に併用投与される併用療法も提供する。いくつかの実施形態において、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩は、骨吸収のマーカーのレベルをさらに低下させるか、または骨形成のマーカーのレベルを増加させるように設計される１つ以上の薬剤と併用投与される。一態様において、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩及び再吸収阻害薬は、対象に投与される。再吸収阻害薬には、経口ビスホスホネート、例えば、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、及びイバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、及び注射可能なビスホスホネート、例えば、ゾレドロン酸（Ｒｅｃｌａｓｔ）が含まれるが、これらに限定されない。他の態様において、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩及び同化剤は、対象に投与される。同化剤には、注射により投与される副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヒト副甲状腺ホルモン配列の１〜３４個のアミノ酸を含む（完全分子は、８４個のアミノ酸を含有する）テリパラチド等のＰＴＨの組換え型が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩の好ましい投薬量には、２５ｍｇ〜１００ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、１２．５ｍｇ〜１００ｍｇ、１２．５ｍｇ〜５０ｍｇ、１２．５ｍｇ〜２５ｍｇ、５ｍｇ〜２０ｍｇ、及び５ｍｇ〜１５ｍｇのトランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩が含まれる。好ましくは、トランス−クロミフェンは、毎日または１日おきに投与されるが、周期的に、例えば、週１回、週２回、または月１回投与されてもよい。好ましくは、トランス−クロミフェンの周期的投与は、テストステロンの治療レベルを達成するのに十分な期間、毎日の投与が先行する。
【００１４】
本明細書に記載される方法に従ってトランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩は、所望の結果を達成するのに十分な期間投与される。一態様において、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩は、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、またはさらに少なくとも２年間、３年間、４年間、または５年間投与される。本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、骨吸収の１つ以上のマーカー（例えば、ＣＴＸ）のレベルは、その患者群における前治療レベルまたは正常なレベルと比較して、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも６週間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間もしくはそれ以上の間、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％またはそれ以上減少する。本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、Ｐ１ＮＰ等の骨形成の１つ以上のマーカーのレベルは、その患者群における前治療レベルまたは正常なレベルと比較して、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも６週間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間もしくはそれ以上の間、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％またはそれ以上減少する。例として、治療の開始から３か月後、骨吸収マーカーまたは骨形成マーカーのレベルは、その患者集団における前治療レベルと比較して、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、または少なくとも２０％減少する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
骨吸収の抑制を必要とするヒト対象における骨吸収を抑制するための方法であって、前記対象に、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物を約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与することを含み、前記組成物がシス−クロミフェンを実質的に含まず、前記量が前記対象における骨吸収の１つ以上の血清バイオマーカーのレベルを低下させるのに有効である、前記方法。
（項目２）
骨吸収の前記１つ以上の血清バイオマーカーが、Ｉ型コラーゲンのＣ末端架橋テロペプチド（ＣＴＸ）を含む、項目１に記載の前記方法。
（項目３）
トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩の前記量が、前記対象におけるＣＴＸの前記血清レベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％低下させるのに有効である、項目１または項目２に記載の前記方法。
（項目４）
骨吸収の抑制を必要とする前記対象が、骨関連障害、好ましくは骨粗鬆症または骨減少症を患っているヒト男性である、項目１〜３のいずれかに記載の前記方法。
（項目５）
骨代謝回転の抑制を必要とするヒト対象における骨代謝回転を抑制するための方法であって、前記対象に、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物を約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与することを含み、前記組成物がシス−クロミフェンを実質的に含まず、前記量が前記対象における（ｉ）骨吸収の１つ以上の血清バイオマーカーのレベルを低下させ、かつ（ｉｉ）骨形成の１つ以上の血清バイオマーカーのレベルを低下させるのに有効である、前記方法。
（項目６）
骨吸収の前記１つ以上の血清バイオマーカーがＣＴＸを含む、項目５に記載の前記方法。
（項目７）
骨形成の前記１つ以上の血清バイオマーカーが、１型プロコラーゲンのＮ末端伸長（Ｐ１ＮＰ）を含む、項目５または６に記載の前記方法。
（項目８）
トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩の前記量が、前記対象におけるＣＴＸの前記血清レベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％低下させるのに有効であり、かつ／あるいはＰ１ＮＰの前記血清レベルを少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％低下させるのに有効である、項目５〜７のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目９）
骨塩密度（ＢＭＤ）の増加を必要とするヒト対象における骨塩密度を増加させるための方法であって、前記対象に、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物を約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与することを含み、前記組成物がシス−クロミフェンを実質的に含まず、前記量が前記対象の臀部におけるＢＭＤを少なくとも１％増加させるのに有効である、前記方法。
（項目１０）
前記量が前記対象の臀部におけるＢＭＤを少なくとも１．２％増加させるのに有効である、項目９に記載の前記方法。
（項目１１）
前記量が前記対象におけるＣＴＸの前記血清レベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％低下させるのに有効であり、かつ／あるいはＰ１ＮＰの前記血清レベルを少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％低下させるのに有効である、項目９または項目１０に記載の前記方法。
（項目１２）
骨塩密度の増加を必要とする前記対象が、骨関連障害、好ましくは骨減少症または骨粗鬆症を患っているヒト男性である、項目９〜１１のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１３）
ヒト対象における骨関連障害を治療するための方法であって、前記対象に、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物を約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与することを含み、前記組成物がシス−クロミフェンを実質的に含まず、前記量が前記対象における骨吸収の１つ以上の血清バイオマーカーのレベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％低下させ、かつ／あるいは前記対象におけるＢＭＤを少なくとも約１％増加させるのに有効である、前記方法。
（項目１４）
骨吸収の前記１つ以上の血清バイオマーカーがＣＴＸを含む、項目１３に記載の前記方法。
（項目１５）
前記組成物が、５〜２０ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、項目１〜１４のいずれかに記載の前記方法。
（項目１６）
前記組成物が、１２．５〜２５ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、項目１〜１４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１７）
前記組成物が、１２．５〜５０ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、項目１〜１４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１８）
前記組成物が、２５〜５０ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、項目１７に記載の前記方法。
（項目１９）
前記組成物が毎日投与される、項目１〜１８のいずれかに記載の前記方法。
（項目２０）
前記組成物が、少なくとも６週間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、または少なくとも１年間投与される、項目１〜１９のいずれかに記載の前記方法。
（項目２１）
前記対象がヒト男性である、項目１〜２０のいずれかに記載の前記方法。
（項目２２）
前記男性が、約４００ｎｇ／ｄｌ未満または約３００ｎｇ／ｄｌ未満のテストステロンレベルを有する、項目２１に記載の前記方法。
（項目２３）
前記男性が二次性腺機能低下症男性である、項目２２に記載の前記方法。
（項目２４）
前記ヒト男性が少なくとも５０歳のヒト男性である、項目２１〜２３のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２５）
前記ヒト男性が少なくとも６０歳のヒト男性である、項目２４に記載の前記方法。
（項目２６）
前記組成物が、（Ｅ）−４−ＯＨ−クロミフェン及び（Ｅ）−４−ＯＨ−Ｎ−デセチルクロミフェンからなる群から選択されるトランス−クロミフェンの類似体またはその薬学的に許容される塩を含む、項目１〜２５のいずれかに記載の前記方法。
（項目２７）
前記組成物が、トランス−クロミフェンまたはその薬学的に許容される塩を含み、０ｗ／ｗ％のシス−クロミフェンを含む、項目１〜２６のいずれかに記載の前記方法。
（項目２８）
前記組成物がトランス−クロミフェンクエン酸塩を含む、項目２３に記載の前記方法。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】血清Ｐ１ＮＰ−１レベルへのＡｎｄｒｏｘａｌ（商標）（トランス−クロミフェン）及びＴｅｓｔｉｍ（登録商標）の影響を示す。
【図２】血清ＣＴＸレベルへのＡｎｄｒｏｘａｌ（商標）（トランス−クロミフェン）及びＴｅｓｔｉｍ（登録商標）の影響を示す。
【図３】Ａｎｄｒｏｘａｌ（商標）（トランス−クロミフェン）での治療から６ヶ月後の全臀部の骨塩密度（ＢＭＤ）の変化を示す。
【図４】（Ｅ）−４−ＯＨ−クロミフェンの化学構造を示す。
【図５】（Ｅ）−４−ＯＨ−ＤＥ−クロミフェンの化学構造を示す。
【図６】（Ｅ）−４，４’−ジ−ＯＨクロミフェンの化学構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、トランス−クロミフェンがＣＴＸ等の骨吸収の血清バイオマーカーを著しく減少させるまたはＰ１ＮＰ等の骨形成の血清バイオマーカーを低下させるという驚くべき発見に少なくとも部分的に基づいている。骨代謝回転の低下は、骨塩密度（ＢＭＤ）の増加と一致することが示されている。クロミフェンは、性腺刺激ホルモンＬＨ及びＦＳＨの分泌を特異的に刺激することによって、視床下部下垂体軸のレベルで影響を与えると考えられる。男性において、性腺刺激ホルモンの増加は、テストステロンレベルの増加に関連する。一定量のテストステロンを芳香族に変化させると、エストロゲンレベルがそれに対応して増加する。骨塩密度（ＢＭＤ）へのエストロゲンの影響を十分に確立したが、ＢＭＤへのアンドロゲンの影響は、依然として議論が分かれている。驚くべきことに、外因性テストステロンの投与は骨形成のマーカーのレベルに影響しなかったが、トランス−クロミフェンでの治療後に同じマーカーの著しい低下が観察されたため、トランス−クロミフェンは、テストステロンとは異なる機構を通して骨代謝回転を抑制するように見える。骨吸収及び骨代謝回転を抑制する際のトランス−クロミフェンの活性は、ＢＭＤの増加に関連し、そのため、様々な骨関連障害を治療するために有用な本発明の組成物を提供する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＣＴＸ等の骨吸収の１つまたはバイオマーカーの血清レベルを低下させるのに有効な量で、トランス−クロミフェンまたはそのトリフェニルアルキレン類似体もしくは塩を含む組成物を投与することによって、対象における骨吸収を抑制する方法を提供する。好ましくは、該組成物は、シス−異性体を実質的に含まず、トランス−クロミフェン、または（Ｅ）−４−ＯＨ−クロミフェン（図４）及び（Ｅ）−４−ＯＨ−デセチル−クロミフェン（図５）から選択される代謝産物を含む。対象は、ヒト男性または女性であり得る。
【００１８】
骨吸収を示すバイオマーカーのレベルは、対象におけるトランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩への生理学的反応を判断するために測定され得る。そのようなマーカーには、１型コラーゲンのＣ末端テロペプチド（ＣＴＸ）、１型コラーゲンのＮ末端テロペプチド（ＮＴＸ）、デオキシピリジノリン（ＤＰＤ）、ピリジノリン、尿中ヒドロキシプロリン、ガラクトシルヒドロキシリジン、及び酒石酸塩耐性酸性ホスファターゼが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ＣＴＸの血清レベルが測定される。トランス−クロミフェン（またはその類似体もしくは塩）の量は、好ましくは、トランス−クロミフェン（またはその類似体もしくは塩）を投与する前の骨吸収マーカーのレベルと比較して、ＣＴＸ等の骨吸収の１つ以上のマーカーのレベルを少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％またはそれ以上低下させるのに有効である。
【００１９】
他の実施形態において、本発明は、（ｉ）ＣＴＸ等の骨吸収の１つまたはバイオマーカーの血清レベルを低下させ、かつ（ｉｉ）１型プロコラーゲンのＮ末端伸長（Ｐ１ＮＰ）等の骨形成の１つ以上のバイオマーカーの血清レベルを低下させるのに有効な量で、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩を含む組成物を投与することによって、対象における骨代謝回転を抑制するための方法を提供する。好ましくは、該組成物は、トランス−クロミフェンを含み、シス−異性体を実質的に含まない。Ｐ１ＮＰは、骨芽細胞によって産生され、骨形成を測定し、Ｐ１ＮＰのレベルが低いほど骨代謝回転が低いことを示す。骨代謝回転の低下は、全身の骨石灰化の機会の増加させ（Ｍｅｕｎｉｅｒ  ａｎｄ  Ｂｏｉｖｉｎ，Ｂｏｎｅ  ２１：３７３−３７７（１９９７））、骨折の危険性を低下させるように見える。
【００２０】
骨形成を示すバイオマーカーのレベルは、対象におけるトランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩への反応を判断するために測定され得る。そのようなマーカーには、Ｐ１ＮＰ、骨特異的アルカリ性ホスファターゼ（ＢＳＡＰ）、及びオステオカルシン（ＯｓｔＣａ）が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、Ｐ１ＮＰの血清レベルが測定される。トランス−クロミフェン（またはその類似体もしくは塩）の量は、好ましくは、トランス−クロミフェン（またはその類似体もしくは塩）を投与する前の骨形成マーカーのレベルと比較して、Ｐ１ＮＰ等の骨形成の１つ以上のマーカーのレベルを少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％またはそれ以上低下させるのに有効である。
【００２１】
他の態様において、本発明は、対象における骨塩密度（ＢＭＤ）を増加させるための方法であって、対象に、対象におけるＢＭＤを増加させるのに有効な量のトランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。関連実施形態において、この量は、骨吸収のマーカーのレベルを減少させ、かつ任意に、骨形成のマーカーのレベルも減少させるのに有効である。好ましくは、本組成物は、シス−異性体を実質的に含まず、トランス−クロミフェンを含む。ＢＭＤは、「全身」（頭部、体幹、腕、及び脚）または臀部（例えば、全臀部及び／もしくは大腿頸部）、脊椎、手関節、手指及び／または踵として測定され得るが、好ましくは、臀部のＢＭＤとして測定される。ＢＭＤは、一般に、３０歳の健康な成人のピーク密度と比較して、いわゆる「Ｔスコア」を作成する。対象のＢＭＤスコアはまた、年齢を一致させた骨密度と比較され得る。対象のＢＭＤと健康な若年成人のＢＭＤとの間の差は、通常、「標準偏差」の倍数を単位として言及され、一般に、骨密度の約１０％〜約１２％の減少に相当する。若年成人参照平均の１標準偏差以内のＢＭＤ値（少なくとも−１のＴスコア）は、「正常」である。骨減少症は、１標準偏差を超えて若年成人の平均を下回るが、２標準偏差未満のＢＭＤ値（Ｔスコアが−１〜−２．５である）によって示される。２．５標準偏差を超えて標準を下回るＴスコアは、骨粗鬆症の診断を示す（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｇｒｏｕｐ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，ＷＨＯ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｓｅｒｉｅｓ；９２１，Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ（２０００））。本発明の組成物は、対象のＴスコアにかかわらず、ＢＭＤを改善するために対象に投与され得る。好ましくは、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩の量は、前治療の測定値と比較して、臀部のＢＭＤを少なくとも約１％、より好ましくは少なくとも約１．２％増加させるのに有効である。ＢＭＤのそのような増加は、同じ治療期間にわたって同じ患者集団の未治療の対象と比較して、少なくとも約１．５％、約１．６％、または約１．７５％またはそれ以上の増加に相当し得る。
【００２２】
ヒト対象におけるＢＭＤは、例えば、臀部の二重ｘ線吸光光度法（ＤＸＡ）を用いて臨床的に決定され得る。他の好適な技術には、超音波検査法、単一エネルギーｘ線吸光光度法（ＳＸＡ）、及び定量的コンピュータ断層撮影法（ＯＣＴ）が含まれるが、これらに限定されない。脊椎及び臀部等の中枢骨格部位を測定することができ、ならびに／または前腕、手指、手関節、もしくは踵等の末梢部位を測定してもよい。これらの技術は、得られた結果と１つ以上の基準データベースとの比較を含む。
【００２３】
他の実施形態において、本発明は、骨関連障害を予防または治療するのに有効な量で、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩を含む組成物を投与することによって、対象における骨関連障害を予防または治療するための方法を提供する。一態様において、本組成物は、軟骨形成不全、鎖骨頭蓋骨形成不全、内軟骨腫症、線維性骨異形成、ゴーシェ病、低リン酸血症性くる病、マルファン症候群、遺伝性多発性外骨腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｅｘｏｔｏｓｅｓ）、神経線維腫症、骨形成不全症、大理石骨病、骨斑紋症、硬化性病変、偽関節、化膿性骨髄炎、歯周病、抗癲癇薬誘導型骨喪失、原発性及び続発性副甲状腺機能亢進症、家族性副甲状腺機能亢進症、無重力状態誘発型骨喪失、男性の骨粗鬆症、閉経後骨喪失、骨関節炎、腎性骨ジストロフィー、骨の浸潤性障害、口腔骨喪失、顎の骨壊死、若年性ページェット病、メロレオストーシス、代謝性骨疾患、肥満細胞症、鎌状赤血球貧血／疾患、器官移植関連の骨喪失、腎臓移植関連の骨喪失、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、癲癇、若年性関節炎、サラセミア、ムコ多糖症、ファブリー病、ターナー症候群、ダウン症候群、クラインフェルター症候群、癩病、ペルテス病、青年期特発性側弯症、幼児期発症型多系統炎症性疾患、ウインチェスター症候群、メンケス病、ウィルソン病、虚血性骨疾患（例えば、レッグ・カルベ・ペルテス病及び局所性移動性骨粗鬆症）、貧血状態、ステロイドによって引き起こされる状態、グルココルチコイド誘導性骨喪失、ヘパリン誘導性骨喪失、骨髄障害、壊血病、栄養失調、カルシウム欠乏症、骨粗鬆症、骨減少症、アルコール中毒、慢性肝疾患、閉経後状態、慢性炎症性状態、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、クローン病、希発月経、無月経、妊娠、真性糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺障害、副甲状腺障害、クッシング病、先端巨大症、性腺機能低下症、不動化または活動停止、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、局所性骨粗鬆症、骨軟化症、関節置換術関連の骨喪失、ＨＩＶ関連の骨喪失、成長ホルモンの喪失に関連する骨喪失、嚢胞性線維症に関連する骨喪失、化学療法関連の骨喪失、腫瘍誘導性骨喪失、癌関連の骨喪失、ホルモン除去性骨喪失、多発性骨髄腫、薬物誘導性骨喪失、神経性食欲不振症、疾患関連の顔面骨喪失、疾患関連の頭蓋骨喪失（ｄｉｓｅａｓｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃｒａｎｉａｌ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ）疾患関連の顎骨喪失、疾患関連の頭蓋の骨喪失（ｄｉｓｅａｓｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｋｕｌｌ）、加齢関連の骨喪失、加齢関連の顔面骨喪失、加齢関連の頭蓋骨喪失（ｃｒａｎｉａｌ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｇｉｎｇ）、加齢関連の顎骨喪失、及び加齢関連の頭蓋の骨喪失（ｓｋｕｌｌ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｇｉｎｇ）、からなる群から選択される骨関連障害を患っているヒト対象に投与される。好ましい実施形態において、本組成物は、骨粗鬆症または骨減少症を治療または予防するためにヒトに投与される。関連実施形態において、ヒトは、テストステロンが低いまたは正常値より低いヒト男性、��えば、二次性腺機能低下症男性である。関連態様において、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩の量は、治療を行わない血清レベルと比較して、ＣＴＸ等の骨吸収のマーカーのレベルを少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも１５％低下させるのに有効である。
【００２４】
本発明の方法が、治療に有益な応答を達成するために、骨関連障害の対象を治癒させなくてもなく、または骨関連障害の発症を完全に防がなくてもよいことを理解すべきである。本方法は、予防的に使用してもよく、それは骨関連障害またはその症状を完全にまたは部分的に防ぐことを意味する。また、本方法を治療的に使用して、骨関連障害またはその症状を完全にまたは部分的に軽減し得るか、または、骨関連障害またはその症状のさらなる進行を完全にまたは部分的に防ぎ得る。本方法は、ＢＭＤを増加させ、かつ増加したＢＭＤを一定期間にわたって維持するために有用であり、したがって、骨減少症の発症を防ぎ、骨減少症から骨粗鬆症への進行を防ぎ、かつ骨減少症及び骨粗鬆症を治療するために特に有用である。
【００２５】
クロミフェンの類似体を示すトリフェニルアルキレン誘導体ファミリーは、すべての非修飾トランス型、ならびにトランス−クロミフェンの４−ヒドロキシル化類似体、Ｎ−脱アルキル化類似体、及び４−ヒドロキシ−Ｎ−脱アルキル化類似体の各々、ならびに実質的に類似した構造を有するその他の分子を含むように本明細書では定義される。トランス−クロミフェンの類似体、例えば、Ｅｒｎｓｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．６５：１４８（１９７６）に記載されるもの及び本明細書に記載される代謝産物も本発明の実践に有用である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本発明の方法のいずれかによる治療を必要とする対象は、二次性腺機能低下症男性である。関連実施形態において、本発明の方法のいずれかによる治療を必要とする対象は、肥満度指数が少なくとも２０、少なくとも２１、２２で、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、または少なくとも３２であるヒト男性である。例えば、治療を必要とする対象は、肥満度指数が少なくとも２５であるヒト男性であり得る。
【００２７】
関連実施形態において、本発明の方法のいずれかによる治療を必要とする対象は、２型糖尿病を患っているヒト男性または女性であり、この場合、本発明の組成物は、骨折の危険性を低下させるように設計された投薬レジメンの一部として優先的に投与される。一実施形態において、該対象は、２型糖尿病を患っているヒト男性であり、トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩は、対象に、メトホルミン、フェンホルミン、またはブホルミンと共に連続的に、または同時に投与される。
【００２８】
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、１〜２００ｍｇまたは５〜１００ｍｇの範囲に及び得る用量のトランス−クロムフェン（ｃｌｏｍｐｈｅｎｅ）またはその塩、例えばトランス−クロミフェンクエン酸塩を含む。トランス−クロムフェンの投薬量はまた、５〜１０ｍｇ、５〜１２．５ｍｇ、５〜１５ｍｇ、５〜２０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、１２．５〜２５ｍｇ、１２．５〜５０ｍｇ、または２５ｍｇ〜５０ｍｇであり得る。トランス−クロムフェンの投薬量はまた、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇであり得る。
【００２９】
一実施形態において、本発明の組成物は、トランス−クロミフェンの１つ以上の薬学的に許容される塩またはその類似体を含む。処理状態に応じて、得られた塩化合物は、中性型または塩型のいずれかであり得る。塩型には、水和物及び他の溶媒和物、ならびに結晶多形が含まれる。これらの最終生成物の遊離塩基及びそれらの塩の両方が、本発明に従って使用され得る。
【００３０】
酸付加塩は、アルカリ等の塩基性薬剤を用いてまたはイオン交換によって遊離塩基に変換され得る。得られた遊離塩基はまた、有機酸または無機酸で塩を形成し得る。
【００３１】
酸付加塩の調製には、好適に薬学的に許容される塩を形成するような酸を用いるのが好ましい。そのような酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、脂肪酸、脂環式カルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、フェニル酢酸、マンデル酸、アロゲンベンセンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、またはナフタレンスルホン酸である。すべての結晶型多形体は、本発明に従って使用され得る。好ましい塩は、クエン酸塩である。
【００３２】
塩基付加塩はまた、本発明に従って使用され得、従来の様式で、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、塩を生成することによって調製することができる。遊離酸形態は、従来の様式で、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することによって、遊離酸を再び生じさせることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、金属またはアミン、例えば、アルカリ土類金属または有機アミンと共に形成される。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等である。好適なアミンの例は、アミノ酸、例えば、リジン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン等である。
【００３３】
本発明の組成物は、経口、非経口、経皮、直腸、経粘膜、または局所投与に適している用量単位（複数を含む）の形態で調製することができる。非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、髄腔内、及び関節内が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、本発明の組成物は、経口投与に適している形態で調製される。
【００３４】
本明細書では、「経口投与」または「経口送達可能な」という用語には、治療薬またはその組成物を対象に送達する任意の形態であって、薬剤または組成物が対象の口の中に置かれ、薬剤または組成物が呑み込まれても呑み込まれなくともよい形態が含まれる。したがって、「経口投与」には、頬側及び舌下ならびに食道（例えば吸入）投与が含まれる。
【００３５】
さらに別の実施形態において、本発明の組成物は、肛門坐剤として製剤化され、ココアバターまたはグリセリドを含む坐剤基剤を含有していてもよい。
【００３６】
本発明の組成物はまた、吸入用に製剤化され得、乾燥粉末として、またはジクロロフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタン等の噴霧剤を使用してエアロゾルの形態で投与することができる液剤、懸濁液、または乳剤が含まれるが、これらに限定されない形態であってもよい。
【００３７】
本発明の組成物はまた、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、薬用絆創膏、パッチ、または膜として、経皮送達用に製剤化され得る。そのような組成物は、任意の好適な賦形剤、例えば浸透促進剤等を含むことができる。
【００３８】
本発明の組成物はまた、注射または持続点滴によることを含むが、これらに限定されない、非経口投与用に製剤化され得る。注射用製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、液剤、または乳液の形態であってもよい。そのような組成物はまた、滅菌、発熱性物質除去蒸留水、ＷＦＩ等を含むが、これらに限定されない、好適なビヒクルを用いて再構成するために粉末形態で提供され得る。
【００３９】
本発明の組成物はまた、デポ製剤として製剤化され得、移植または筋肉内注射によって投与され得る。そのような組成物は、好適なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）、イオン交換樹脂、または難溶性誘導体（例えば、難溶性塩として）と共に製剤化され得る。
【００４０】
本発明の組成物はまた、リポソーム調製物として製剤化され得る。リポソーム調製物は、目的の細胞または角質層に浸透して細胞膜と融合し、その結果としてリポソーム内容物の細胞への送達がもたらされるリポソームを含むことができる。例えば、Ｙａｒｏｓｈの米国特許第５，０７７，２１１号、Ｒｅｄｚｉｎｉａｋらの米国特許第４，６２１，０２３号、Ｒｅｄｚｉｎｉａｋらの米国特許第４，５０８，７０３号に記載されるもの等のリポソームを使用することができる。
【００４１】
本発明の組成物は、錠剤（例えば、懸濁錠剤、咀嚼縣濁錠剤、迅速分散錠剤、チュアブル錠剤、発泡錠剤、二層錠剤等）、カプレット剤、カプセル剤（例えば、軟または硬ゼラチンカプセル）、粉末剤（例えば、包装粉末剤、小分け可能な粉末剤、または発泡粉末剤）、薬用ドロップ、サシェ剤、カシェ剤、トローチ剤、ペレット剤、顆粒剤、微粒剤、カプセル微粒剤、粉末エアロゾル製剤、または投与に合理的に適した任意の他の固体剤形等の固体用量単位の形態であり得る。好ましい剤形は、軟または硬ゼラチンカプセルである。別の好ましい剤形は錠剤である。
【００４２】
錠剤は、多数の関連した周知の薬学技術のいずれかによっても調製することができる。一実施形態において、錠剤または他の固体剤形は、（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾燥または非水性造粒、（５）湿式造粒、または（６）融合を含むが、これらに限定されない、方法のうちの１つまたは組み合わせを使用する工程によって調製することができる。
【００４３】
錠剤調製の湿式造粒工程における個々のステップには、一般的に、成分の粉砕及びふるい分け、乾燥粉末混合、湿式集塊化、造粒、及び最終研磨が含まれる。乾燥造粒は、粉末混合物を強力な回転式錠剤圧縮機で粗錠剤または「スラグ」に圧縮することを伴う。次いで、スラグは、研磨作業によって、通常は振動造粒機を通過させることによって粒状粒子へと分割される。個々のステップには、粉末の混合、圧縮（スラグ化）、及び研磨（スラグ低減または粒造）が含まれる。一般的に、湿潤結合剤または湿気は、このステップのいずれにも関与しない。
【００４４】
別の実施形態において、固体剤形は、抗エストロゲン剤を１つ以上の薬学的賦形剤と混合して実質的に均質な前製剤混合物を形成することによって調製することができる。次いで、前製剤混合物は細分化され、任意に、あらゆる所望の剤形へとさらに加工処理（例えば、圧縮、封入、包装、分散等）することができる。
【００４５】
圧縮錠剤は、本発明の粉末または粒状組成物の圧縮によって調製することができる。「圧縮錠剤」という用語は、通常、単回圧縮によって、または軽く叩いて事前圧縮し、その後最終圧縮することによって調製された、経口摂取に適しているコーティングされていない素錠を指す。本発明の錠剤は、取扱いの向上または保管特徴上の利点をもたらす剤形を提供するために、コーティングされていてもよく、またはそうでなければ配合されていてもよい。一実施形態において、任意のそのようなコーティングは、対象への投与時に、本発明の組成物の治療効果の開始を実質的に遅延させないように選択されるだろう。「懸濁錠剤」という用語は、本明細書で使用される場合、水中に配置されると迅速に崩壊する圧縮錠剤を指す。
【００４６】
本発明の組成物の好適な液体剤形には、液剤、水性または油性懸濁液、エリキシル剤、シロップ剤、乳剤、液体エアロゾル製剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤等が含まれる。そのような組成物はまた、使用前に水または他の好適なビヒクルを用いて再構成するための乾燥製品として製剤化され得る。
【００４７】
一実施形態において、液体または半固体組成物は、室温、冷蔵（例えば、約５〜１０℃）温度、または凍結温度のいずれかで維持された密閉包装容器中に、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月保管した際に、元の抗エストロゲン化合物の少なくとも約９０％、少なくとも約９２．５％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９７．５％がそこに現存することを示す。
【００４８】
本発明の組成物は、必要に応じて、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。本明細書中の「賦形剤」という用語は、対象に治療薬を送達するために、あるいはその取扱いもしくは保管特性を向上するかまたは組成物の単位用量の形成を可能にするもしくは容易にするために、薬学的組成物に添加される担体またはビヒクルとして使用される、それ自体は治療薬ではない任意の物質を意味する。賦形剤には、例示としてであって限定するものではないが、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、表面改質剤または界面活性剤、芳香剤、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル、保存剤、酸化防止剤、接着剤、ｐＨ及び浸透圧調節剤（例えば緩衝剤）、保存剤、増粘剤、甘味料、香味料、矯味剤（ｔａｓｔｅ  ｍａｓｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、着色剤もしくは染料、浸透促進剤、及び組成物の外観を向上させるために添加される物質が含まれる。
【００４９】
本発明の組成物に任意に使用される賦形剤は、固体、半固体、液体、またはそれらの組み合わせであり得る。賦形剤を含有する本発明の組成物は、賦形剤を、薬物または治療薬と混合することを含む任意の公知の薬学技術によって調製することができる。
【００５０】
本発明の組成物は、任意に、賦形剤として１つ以上の薬学的に許容される希釈剤を含む。好適な希釈剤には、例示として、個々にまたは組み合わせのいずれかで、無水ラクトース及びラクトース一水和物を含むラクトース；直接圧縮可能なデンプン及び加水分解デンプン（例えば、Ｃｅｌｕｔａｂ（商標）及びＥｍｄｅｘ（商標））を含むデンプン；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロース（例えば、Ｃｅｒｅｌｏｓｅ（商標）２０００）及びデキストロース一水和物；リン酸水素カルシウム二水和物；スクロースに基づく希釈剤；粉砂糖；硫酸二水素カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物；顆粒乳酸カルシウム三水和物；デキストレート；イノシトール；加水分解穀類固体；アミロース；微結晶性セルロース、α−及び非結晶セルロースの食品級供給源（例えば、Ｒｅｘｃｅｌ（商標））ならびに粉末セルロースを含むセルロース；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドン等が含まれる。そのような希釈剤は、存在する場合、合計で、組成物の全重量の約５％〜約９９％、約１０％〜約８５％、または約２０％〜約８０％を構成する。選択された任意の希釈剤（複数を含む）は、好ましくは、好適な流動特性、及び錠剤が望ましい場合は、好適な圧縮性を示す。
【００５１】
顆粒より細かい微結晶性セルロース（すなわち、乾燥ステップ後に、湿潤造粒された組成物に添加される微結晶性セルロース）の使用は、硬さ（錠剤用の）及び／または崩壊時間を向上させるために用いることができる。
【００５２】
本発明の組成物は、任意に、賦形剤として、特に錠剤、カプセル剤、または他の固形製剤用に、１つ以上の薬学的に許容される崩壊剤を含む。好適な崩壊剤には、個々にまたは組み合わせのいずれかで、ナトリウムデンプングリコール（例えば、ＰｅｎＷｅｓｔのＥｘｐｌｏｔａｂ（商標））及びプレゼラチン化コーンスターチ（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５５１、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５５０、及びＣｏｌｏｃｏｒｎ（商標）１５００）、粘土（例えば、Ｖｅｅｇｕｍ（商標）ＨＶ）、精製セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びナトリウムカルボキシメチルセルロース等のセルロース、クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＦＭＣのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））、アルギン酸塩、クロスポビドン、ならびに寒天、グアー、キサンタン、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、及びトラガントゴム等のゴムが含まれる。
【００５３】
崩壊剤は、組成物の調製中の任意の好適なステップで、特に造粒ステップの前、または圧縮する前の潤滑ステップ中に添加することができる。そのような芳香剤は、存在する場合、合計で、組成物の全重量の約０．２％〜約３０％、約０．２％〜約１０％、または約０．２％〜約５％を構成する。
【００５４】
本発明の組成物は、任意に、賦形剤として、特に錠剤製剤用に、１つ以上の薬学的に許容される結合剤または接着剤を含む。そのような結合剤及び接着剤は、好ましくは、粉末を錠剤化するのに十分な粘着性を付与し、定寸化、潤滑化、圧縮、及び包装等の通常工程作業を可能にするが、摂取の際に錠剤が崩壊して組成物の吸収を可能にする。好適な結合剤及び接着剤には、個々に又は組み合わせのいずれかで、アカシア；トラガント；スクロース；ゼラチン；グルコース；プレゼラチン化デンプン（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５１１及びＮａｔｉｏｎａｌ（商標）１５００）等であるが、限定されないデンプン；メチルセルロース及びカルメロースナトリウム（例えば、Ｔｙｌｏｓｅ（商標））等であるが、これらに限定されないセルロース；アルギン酸及びアルギン酸の塩；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ＰＥＧ；グアーガム；ポリサッカライド酸；ベントナイト；ポビドン、例えば、ポビドンＫ−１５、Ｋ−３０、及びＫ−２９／３２；ポリメタクリレート；ＨＰＭＣ；ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（商標））；ならびにエチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（商標））が含まれる。そのような結合剤及び／または接着剤は、存在する場合、合計で、組成物の全重量の約０．５％〜約２５％、約０．７５％〜約１５％、または約１％〜約１０％を構成する。
【００５５】
本発明の組成物は、任意に、賦形剤として１つ以上の薬学的に許容される湿潤剤を含む。本発明の組成物に湿潤剤として使用することができる界面活性剤の非限定的な例には、四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、及び塩化セチルピリジニウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えば、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、及びオクトキシノール９、ポリキサマー（ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び油、例えば、ポリオキシエチレン（８）カプリル酸モノ−及びジグリセリド（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓeのＬａｂｒａｓｏｌ（商標））、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油及びポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０（例えば、ＩＣＩのＴｗｅｅｎ（商標）８０）、ポリピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、ポリピレングリコールラウレート（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓeのＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸及びその塩、例えば、オレイン酸、オレイン酸ナトリウム、及びオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えば、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、及びソルビタンモノステアレート、チロキサポール、ならびにそれらの混合物が含まれる。そのような湿潤剤は、存在する場合、合計で、組成物の全重量の約０．２５％〜約１５％、約０．４％〜約１０％、または約０．５％〜約５％を構成する。
【００５６】
本発明の組成物は、任意に、賦形剤として、１つ以上の薬学的に許容される滑沢剤（抗接着剤及び／または流動促進剤を含む）を含む。好適な滑沢剤には、個々にまたは組み合わせのいずれかで、グリセリルベハペート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｂｅｈａｐａｔｅ）（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８）；マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム）、ステアリン酸カルシウム、及びステアリン酸ナトリウムを含むステアリン酸及びその塩；硬化植物油（例えば、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標））；コロイドシリカ；タルク；ロウ；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ＰＥＧ（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）４０００及びＣａｒｂｏｗａｘ（商標）６０００）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；及びラウリル硫酸マグネシウムが含まれる。そのような滑沢剤は、存在する場合、合計で、組成物の全重量の約０．１％〜約１０％、約０．２％〜約８％、または約０．２５％〜約５％を構成する。
【００５７】
好適な抗接着剤には、タルク、コーンスターチ、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸金属塩が含まれる。タルクは、例えば、器具表面に粘着する製剤を低減し、また混合物中の静電気を低減するために使用される抗接着材または流動促進剤である。１つ以上の抗接着剤は、存在する場合、組成物の全重量の約０．１％〜約１０％、約０．２５％〜約５％、または約０．５％〜約２％を構成する。
【００５８】
流動促進剤は、固体製剤の粉体流を容易にするために使用することができる。好適な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、粉末セルロース、及び三ケイ酸マグネシウムが含まれる。コロイド状二酸化ケイ素が特に好ましい。
【００５９】
本発明の組成物は、１つ以上の消泡剤を含むことができる。シメチコンは、例示的な消泡剤である。消泡剤は、存在する場合、組成物の全重量の約０．００１％〜約５％、約０．００１％〜約２％、または約０．００１％〜約１％を構成する。
【００６０】
本発明で使用するための例示的な酸化防止剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、メタ重亜硫酸カリウム等が含まれるが、これらに限定されない。１つ以上の酸化防止剤は、必要に応じて、典型的には、約０．０１重量％〜約２．５重量％、例えば、約０．０１重量％、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約１．５重量％、約１．７５重量％、約２重量％、約２．２５重量％、または約２．５重量％の量で、本発明の組成物中に存在する。
【００６１】
様々な実施形態において、本発明の組成物は保存剤を含むことができる。好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、メチル、エチル、プロピル、またはブチルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、及びソルビン酸、またはそれらの組み合わせが含まれる。典型的には、任意の保存剤は、約０．０１重量％〜約０．５重量％または約０．０１重量％〜約２．５重量％の量で存在する。
【００６２】
一実施形態において、本発明の組成物は、任意に、緩衝剤を含む。緩衝剤には、ｐＨ変化を低減する薬剤が含まれる。本発明の様々な実施形態で使用するための例示的な種類の緩衝剤は、例えば、ＩＡ族金属の重炭酸塩、ＩＡ族金属の炭酸塩を含むＩＡ族金属の塩、アルカリもしくはアルカリ土類金属緩衝剤、アルミニウム緩衝剤、カルシウム緩衝剤、ナトリウム緩衝剤、またはマグネシウム緩衝剤を含む。好適な緩衝剤には、先述のいずれかの炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、フタル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、例えば、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩が含まれる。
【００６３】
好適な緩衝剤の非限定的な例には、アルミニウム、水酸化マグネシウム、アルミニウムグリシネート、酢酸カルシウム、重炭酸カルシウム、ホウ酸カルシウム、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、フタル酸カルシウム、リン酸カルシウム、コハク酸カルシウム、酒石酸カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酢酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、フタル酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、酒石酸マグネシウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ホウ酸カリウム、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、フタル酸カリウム、リン酸カリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸カリウム、コハク酸カリウム、酒石酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、ピロリン酸四カリウム、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、及びトロメタルノル（ｔｒｏｍｅｔａｒｎｏｌ）が含まれる。（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．（２００１）に提供されている一覧表の一部分に基づく）。さらに、上述の緩衝液のうちの任意の２つ以上の組み合わせまたは混合物は、本明細書に記載される薬学的組成物に使用することができる。１つ以上の緩衝液は、必要に応じて、約０．０１重量％〜約５重量％または約０．０１重量％〜約３重量％の量で、本発明の組成物中に存在する。
【００６４】
様々な実施形態において、本発明の組成物は、粘度を増加させる１つ以上の薬剤を含み得る。粘度を増加させる例示的な薬剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、カラギーナン、カルボポール、及び／またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。典型的には、１つ以上の粘度を増加させる薬剤は、必要に応じて、約０．１重量％〜約１０重量％または約０．１重量％〜約５重量％の量で、本発明の組成物中に存在する。
【００６５】
様々な実施形態において、本発明の組成物は、組成物の官能特性を向上させるために「官能剤」を含む。本明細書中の「官能剤」という用語は、本発明の組成物の香味もしくは香気を向上させることができる、またはその不愉快な香味もしくは香気を隠すのに役立つことができる任意の賦形剤を指す。そのような薬剤には、甘味料、香味料、及び／または矯味剤が含まれる。好適な甘味料及び／または香味料には、薬学的組成物を甘くするまたは香味を提供する任意の薬剤が含まれる。任意の官能剤は、典型的には、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌの量で、本発明の組成物中に存在する。
【００６６】
例示的な甘味料または香味料には、アカシアシロップ、アネトール、アニス油、芳香エリキシル、ベンズアルデヒド、ベンズアルデヒドエリキシル、シクロデキストリン、カラウェー、カラウェー油、カルダモン油、カルダモンの種、カルダモン精、カルダモンチンキ、サクランボ果汁、サクランボシロップ、シナモン、シナモン油、シナモン水、クエン酸、クエン酸シロップ、丁子油、ココア、ココアシロップ、コリアンダー油、デキストロース、エリオジクチオン、エリオジクチオン流エキス、エリオジクチオンシロップ、芳香剤、酢酸エチル、エチルバニリン、ウイキョウ油、生姜、生姜流エキス、生姜オレオレジン、デキストロース、グルコース、砂糖、マルトデキストリン、グリセリン、カンゾウ、カンゾウエリキシル、カンゾウエキス、カンゾウ純粋エキス、カンゾウ流エキス、カンゾウシロップ、ハチミツ、イソアルコールエリキシル、ラベンダー油、レモン油、レモンチンキ、マンニトール、サリチル酸メチル、ナツメグ油、オレンジビター、エリキシル、オレンジビター、油、オレンジフラワー油、オレンジフラワー水、オレンジ油、オレンジピール、ビター、オレンジピールスイート、チンキ、オレンジ精、オレンジシロップ、ペパーミント、ペパーミント油、ペパーミント精、ペパーミント水、フェニルエチルアルコール、ラズベリージュース、ラズベリーシロップ、ローズマリー油、バラ油、バラ水、ストロンガー（ｓｔｒｏｎｇｅｒ）、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、サルサパリラシロップ、サルサパリラ、ソルビトール溶液、スペアミント、スペアミント油、ショ糖、スクラロース、シロップ、タイム油、トルバルサム、トルバルサムシロップ、バニラ、バニラチンキ、バニリン、ワイルドチェリーシロップ、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
例示的な矯味剤には、シクロデキストリン、シクロデキストリン乳剤、シクロデキストリン粒子、シクロデキストリン複合体、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
例示的な懸濁化剤には、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、及び硬化食用脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
例示的な乳化剤には、レシチン、ソルビタンモノオレエート、及びアカシアが含まれるが、これらに限定されない。非水性ビヒクルには、食用油、アーモンド油、分画ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、及びエチルアルコールが含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
当該技術分野で周知のように、前述の賦形剤は、複数の役割を果たすことができる。例えば、デンプンは、充填剤及び崩壊剤として役立つことができる。上述の賦形剤の分類は、いずれの様式であれ限定的として解釈されるべきではない。
【００７１】
本発明の組成物は、経口的、非経口的、舌下、経皮的、直腸的、経粘膜的、局所的、吸入による、頬側による投与、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない任意の様式で投与され得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、髄腔内、関節内、嚢内、及び脳室内が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
治療法に使用するために必要とされる治療有効量の組成物は、他の要因の中でも、活性が所望される時間の長さ、ならびに治療される患者の年齢及び状態に応じて異なり、最終的には診断する医師によって決定される。しかしながら、一般的に、ヒト治療のために典型的に使用される用量は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇの範囲内である。ほとんどの大型哺乳動物の場合、１日の合計用量は、約１〜１００ｍｇ、好ましくは約２〜８０ｍｇである。投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するために調節され得る。所望の用量は、単回用量、または適切な間隔、例えば、１日当たり２回、３回、４回、またはそれ以上のサブ用量で投与される複数回用量として好都合に投与され得る。
【００７３】
例示として、本発明の組成物は、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約１μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１７５μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２２５μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約２７５μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３２５μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３７５μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４２５μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４７５μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約５２５μｇ／ｋｇ、約５５０μｇ／ｋｇ、約５７５μｇ／ｋｇ、約６００μｇ／ｋｇ、約６２５μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ、約６７５μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２５μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７７５μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２５μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８７５μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２５μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９７５μｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ体重の量で、抗エストロゲンと共に対象を提供するための対象に投与され得る。
【００７４】
好ましい実施形態において、本発明に従って組成物は、１ｍｇ〜約２００ｍｇの投薬量のトランス−クロミフェンを含む（最適な投薬量の決定は、当業者のレベルによるが）。組成物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、またはそれらの間の投薬量のトランス−クロミフェンを含み得る。組成物は、好ましくは、シス−クロミフェンを実質的に含まず、０ｗ／ｗ％のシス−クロイミフェンを含み得る。Ｅｒｎｓｔらの上記に記載されるもの等のクロミフェンのトランス異性体の類似体も本発明の実践に有用である。
【００７５】
本発明の組成物はまた、長期的に投与してもよい。この点に関して、組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１日またはそれ以上の期間投与してもよい。組成物はまた、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月間、またはそれ以上の期間投与してもよい。組成物はまた、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年間、またはそれ以上の期間投与してもよい。投与期間中、組成物は、毎日、または１日おき等のように定期的に投与してもよい。
【００７６】
本発明の組成物はまた、断続的に投与してもよい。例えば、組成物は、１、２、３、４、５週間またはそれ以上の投与期間投与し、その後、ある期間中断し、その後、１、２、３、４、５週間またはそれ以上の投与期間投与してもよい。
【００７７】
本明細書に参照された参考文献のすべては、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
【００７８】
以下の実施例は、本発明の例示を目的としており、添付の特許請求の範囲に示されているような本発明の範囲を限定するようには意図されていない。
【実施例】
【００７９】
実施例１
骨吸収の血清マーカーへのトランス−クロミフェン及び外因性テストステロン治療の影響
骨吸収のバイオマーカーの血清レベルへの単離されたトランス−クロミフェン異性体の影響を、二次性腺機能低下症を患っているヒト男性において評価した。
【００８０】
朝の総テストステロンの血液レベルが３００ｎｇ／ｄｌ未満で、血清ＬＨが１５ＩＵ／ｍｌ未満である成人男性対象に、３ヶ月間にわたって、トランス−クロミフェン（経口カプセル剤による１２ｍｇ／日または２５ｍｇ／日）または局所テストステロンゲル（Ｔｅｓｔｉｍ（登録商標）、毎日５０ｍｇ適用）のいずれかを投与した。対象における免疫学的検定によるベースライン血清（循環）エストロゲン（Ｅ２）、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）、Ｐ１ＮＰ−１、及びＣＴＸ測定値の定量的決定を行った。次いで、トランス−クロミフェン（１２．５ｍｇまたは２５ｍｇ）あるいはＴｅｓｔｉｍ（登録商標）のいずれかでの治療を開始した。初回投与から３週間後、初回投与から６ヶ月後、及び治療中断から１ヶ月後のフォローアップ測定を行った。結果を以下の表１に示す。
【表１】
0006417409.tif 000002
【００８１】
トランス−クロミフェンを６週間及び３ヶ月間毎日投与した後、血清エストラジオール１７β（Ｅ２）の有意な増加を観察した。局所外因性テストステロンであるＴｅｓｔｉｍ（登録商標）は、トランス−クロミフェンと同等の程度まで血清エストロゲンを上昇させ、トランス−クロミフェンよりも高い程度までＤＨＴを上昇させた。血清エストロゲンレベルは、ベースラインと比較して、トランス−クロミフェンでの治療を中断した後も上昇したままであった。治療中のＳＨＢＧレベルの相対的安定性は、ＳＨＢＧが血清中のテストステロン及びエストロゲンの両方と結合する場合、遊離テストステロンまたはエストロゲンの変化を生じなかったことを示唆した。重要なことには、Ｔｅｓｔｉｍ（登録商標）と比較して、トランス−クロミフェンのエストラジオールレベルを上昇させる能力の差は観察されなかった。
【００８２】
骨形成（Ｐ１ＮＰ）及び骨吸収（ＣＴＸ）の血清バイオマーカーのレベルへのトランス−クロミフェン及びＴｅｓｔｉｍ（登録商標）の影響を図１及び２に示す。トランス−クロミフェンのいずれかの用量で治療した対象において、血清Ｐ１ＮＰ−１レベルの減少を観察したが、対照群及びＴｅｓｔｉｍ（登録商標）群においては、全く変化が観察されなかったか、またはわずかな増加が観察された（図１）。Ｔｅｓｔｉｍ（登録商標）治療を手段としてテストステロンを増加させることにより簡単にＰ１ＮＰ−１を低下させることができないことにより、トランス−クロミフェンの作用と比較して、著しい差を示す。Ｐ１ＮＰ−１レベルの減少の用量依存性を観察し、２５ｍｇの用量が１２．５ｍｇの用量よりもさらに強い減少を示した。トランス−クロミフェンの両用量のＰ１ＮＰ−１のより低いレベルは、十分正常な範囲内である（１５〜８０μｇ／Ｌ）。ＣＴＸレベルの減少もトランス−クロミフェンの両投薬量で観察されたが、この減少は、２５ｍｇの用量でさらに強力であった。対照的に、ベースラインと比較して、ＣＴＸレベルの有意な増加が対照対象において観察された。Ｔｅｓｔｉｍ（登録商標）での治療群は、ＣＴＸレベルの中等度の減少を示した。脱退者を含むＩＴＴ集団にもかかわらず、血清バイオマーカーの変化は、治療企図（ＩＴＴ）解析に従って、同一であった。
【００８３】
トランス−クロミフェン治療で観察されたＰ１ＮＰ−１及びＣＴＸの減少は、個々の治療がこれらのホルモン影響に有意差がなかった場合、血清テストステロン、ＤＨＴ、またはエストロゲンのレベルに関連するようには見えない（表１）が、トランス−クロミフェンは、１日当たり２５ｍｇの用量でこれらのバイオマーカーのより強力な減少を示した。驚くべきことに、トランス−クロミフェン及びＴｅｓｔｉｍ（登録商標）は、異なる機構によって骨に影響を与えるように見える。
【００８４】
肥満度指数（ＢＭＩ）が２５〜４２の範囲内であり、治療前に骨疾患（骨減少症を含む）の証拠がない、１５人の性腺機能低下症男性（朝のテストステロンが３００ｎｇ／ｄＬ未満）において、二重エネルギーｘ線吸光光度法（ＤＥＸＡ）を走査することによって、全臀部の骨塩密度（ＢＭＤ）へのトランス−クロミフェンの影響を評価した。ベースライン測定値を決定するためにトランス−クロミフェンでの治療前、及びトランス−クロミフェンを毎日投与してから６ヶ月後に、ＤＥＸＡ走査を行った。１５人の対象のうち４人の対象には、６ヶ月間を通して、１２．５ｍｇのトランス−クロミフェンを毎日投与した。１５人の対象のうち１１人の対象は、１２．５ｍｇ／日の用量で開始したが、後に、２５ｍｇ／日まで徐々に増量した。全臀部のＢＭＤも同じ時点で２５人のプラセボ（対照）対象において評価した。治療を受けた対象及び対照対象の両者における６ヶ月の時点でのＢＭＤの測定値を、ベースラインの測定値と比較した。結果を図３に示す。トランス−クロミフェンにより６ヶ月間治療を受けた対象において、臀部のＢＭＤにおいて約１．２３％の増加が観察され、これにより、トランス−クロミフェンがＢＭＤを増加させる能力を確認した。一方、対照（プラセボ）対象は、同じ期間にわたって、ＢＭＤにおいて０．５９％の減少を示した。
【００８５】
考察
同時に、これらの結果は、トランス−クロミフェンが骨吸収及び骨形成のバイオマーカーの血清レベルを著しく低下させ、骨形成の低下がテストステロンのものとは明らかに異なる機構によって生じ、骨代謝回転の抑制が増加した骨塩密度に関連することを示し、それによって、トランス−クロミフェン及びその類似体が様々な骨障害を治療するために有用であることを示す。
【００８６】
実施例２
トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩を用いた骨吸収の抑制
（例えば、骨塩密度を増加させる、骨折の可能性を減少させ、かつ／または１つ以上の骨関連障害を予防もしくは治療するために骨吸収を低下させる必要があるか、または低下させることが望ましい対象は、所望の結果を達成するのに十分な期間の治療期間にわたって、有効量のトランス−クロミフェン（またはその塩もしくは類似体）を投与され得る。この場合は、骨吸収の１つ以上のバイオマーカーは、治療を開始する前に評価し、治療経過を通してモニタリングされ得る。非限定的な例として、骨関連障害の危険性があるか、または骨関連障害であると診断された対象に、少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間の治療期間、５ｍｇ〜１００ｍｇのトランス−クロミフェンを毎日または１日おきに投与する。本方法に従って有用な骨吸収の好ましいバイオメーカーは、ＣＴＸである。骨吸収の任意の確立されたバイオマーカーを用いて、骨吸収を評価することができると理解されるべきであるが、本方法に従って有用な骨吸収の他のバイオマーカーには、１型コラーゲンのＮ末端テロペプチド（ＮＴＸ）、デオキシピリジノリン（ＤＰＤ）、ピリジノリン、尿中ヒドロキシプロリン、ガラクトシルヒドロキシリジン、及び酒石酸塩耐性酸性ホスファターゼが含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
実施例３
トランス−クロミフェンまたはその類似体もしくは塩を用いた骨代謝回転の抑制
（例えば、骨塩密度を増加させる、骨折の可能性を減少させ、かつ／または１つ以上の骨関連障害を予防もしくは治療するために骨代謝回転を低下させる必要があるか、または低下させることが望ましい対象は、所望の結果を達成するのに十分な期間の治療期間にわたって、有効量のトランス−クロミフェン（またはその塩もしくは類似体）を投与され得る。この場合は、骨吸収の１つ以上のバイオマーカー及び骨形成の１つ以上のバイオマーカーは、治療を開始する前に評価し、治療経過を通してモニタリングされ得る。非限定的な例として、骨関連障害の危険性があるか、または骨関連障害であると診断された対象に、少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間の治療期間、５ｍｇ〜１００ｍｇのトランス−クロミフェンを毎日または１日おきに投与する。本方法に従って有用な骨吸収の好ましいバイオマーカーには、ＣＴＸ、ＮＴＸ、ＤＰＤ、ピリジノリン、尿中ヒドロキシプロリン、ガラクトシルヒドロキシリジン、及び酒石酸塩耐性酸性ホスファターゼが含まれるが、これらに限定されない。本方法に従って有用な骨形成の好ましいバイオマーカーには、Ｐ１ＮＰ、骨特異的アルカリ性ホスファターゼ（ＢＳＡＰ）、及びオステオカルシン（ＯｓｔＣａ）が含まれるが、これらに限定されない。しかしながら、骨吸収及び骨形成の任意の確立されたバイオマーカーを用いて、骨代謝回転を評価することができることを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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