(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド
式：
【化１】
0006278971.tif 000071
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項３】
錠剤である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
カプセルである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
糖尿病を治療又は管理するための、請求項２〜４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記糖尿病は１型糖尿病である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記糖尿病は２型糖尿病である、請求項５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  発明の分野
本発明は、ナトリウムグルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）の阻害に使用することができる化合物、それを含む組成物及びそれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．  背景
２型真性糖尿病は、肝臓でのグルコース産生、インスリン分泌不全及び／又は末梢インスリン抵抗性に起因する高血糖を特徴とする慢性疾患である。近年、相当な労力がこの疾患を治療する方法の発見に費やされている。比較的新しいアプローチの１つは、ナトリウムグルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）の阻害であり、血流からグルコースを除去することによって血中グルコースレベルを低下させるものである。
【０００３】
正常条件下では血漿グルコースは腎糸球体で濾過され、健常個体ではほぼ完全に再吸収される。（非特許文献１）。この再吸収は２つのナトリウム依存性グルコース共輸送体：ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２によって媒介される。ＳＧＬＴ１は腸、心臓及び腎臓で発現され、ＳＧＬＴ２は主にネフロンの近位尿細管で発現される（同上）。両方の輸送体を阻害する化合物が記載されているが、研究では主に選択的ＳＧＬＴ２阻害剤の発見に重点が置かれている。これは１つには、腸内の欠陥ＳＧＬＴ１輸送体が幾つかのグルコース及びガラクトース吸収不良障害に関与するという発見、したがってＳＧＬＴ１の阻害が許容不能な有害作用を伴うという考えによるものである（同上）。このため、ダパグリフロジン、カナグリフロジン及びエンパグリフロジンを含む現在臨床試験中の大半のＳＧＬＴ阻害剤は選択的ＳＧＬＴ２阻害剤である。
【０００４】
しかしながら、近年の臨床試験の結果から、ＳＧＬＴ１の阻害が単にグルコース再吸収の阻害によってもたらされる利益に優る利益をもたらし得ることが示唆されている（例えば特許文献１を参照されたい）。特に、ＳＧＬＴ１の阻害によりグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）のレベルが増大し得ると考えられている（例えば非特許文献２を参照されたい）。シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチンを含む多数の既知の糖尿病薬は、ＧＬＰ−１分解に関与する酵素であるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）を阻害することによって作用する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１１−０２１８１５９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Obermeier, M., et al., Drug Metabolism Disposition 38(3):405-414, 406 (2010)
【非特許文献２】Moriya, R., et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 297: E1358-E1365 (2009)
【発明の概要】
【０００７】
３．  発明の概要
本発明は、ナトリウムグルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）の新規かつ強力な阻害剤の発見に基づく。特定の阻害剤はＳＧＬＴ１の選択的阻害剤である。特定の阻害剤は全身曝露が低い。
【０００８】
本発明は１つには、式：
【０００９】
【化１】
0006278971.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ１は、水素又は任意に置換されたＣ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜５−シクロアルキル、若しくは５員複素環であり、任意の置換が１つ又は複数のＲ１Ａによるものであり；Ｒ１Ａはそれぞれ独立してアミノ、エステル、アミド、チオール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、又は任意に置換されたＣ１〜４−アルコキシ、Ｃ１〜５−シクロアルキル、若しくは５員複素環であり、任意の置換が１つ又は複数のＲ１Ｂによるものであり；Ｒ１Ｂはそれぞれ独立してＣ１〜４−アルキル、ハロ、又はヒドロキシルであり；ｎは０、１、又は２であり；Ｒ２はそれぞれ独立してＦ又はＯＲ２Ａであり、Ｒ２Ａはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜４−アルキル、又はアシルであり；Ｒ３はそれぞれ独立してハロ、ヒドロキシル、又は任意に置換されたＣ１〜１０−アルキル若しくはＣ１〜１０−アルコキシであり、任意の置換が１つ又は複数のＲ３Ａによるものであり；Ｒ３Ａはそれぞれ独立してアミノ、エステル、アミド、チオール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、又は任意に置換されたＣ１〜４−アルコキシ、Ｃ１〜５−シクロアルキル、若しくは５員複素環であり、任意の置換が１つ又は複数のＲ３Ｂによるものであり；Ｒ３Ｂはそれぞれ独立してＣ１〜４−アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、又はヒドロキシルであり；ｐは０、１、又は２であり；Ｒ４はそれぞれ独立してＲ４Ａ、−Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ｂ）、−ＯＲ４Ａ、−ＳＲ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４Ａ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ａであり；Ｒ４Ａは任意の置換が１つ又は複数のＲ４Ｃによるものであり、かつ別のＲ４Ａ部分に任意に結合して二量体又は三量体が得られる、任意に置換されたＣ４〜２０−アルキル又は４員〜２０員ヘテロアルキルであり；Ｒ４Ｂは水素又はＲ４Ａであり；Ｒ４Ｃはそれぞれ独立してアミノ、アミド、アゾ、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシル、イミド、イミノ、イソチオシアネート、ニトリル、ニトロ、ニトロソ、ニトロキシ、オキソ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チアール、チオシアネート、チオン、チオ尿素、尿素、又はＸ１、Ｘ１−Ｌ１−Ｘ２、若しくはＸ１−Ｌ１−Ｘ２−Ｌ２−Ｘ３であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、任意の置換が１つ又は複数のＲ４Ｄによるものである、任意に置換されたＣ１〜４−アルキル、Ｃ１〜６−シクロアルキル、５員若しくは６員複素環、又はアリールであり、かつＬ１及びＬ２はそれぞれ独立して、任意の置換が１つ又は複数のＲ４Ｅによるものである、任意に置換されたＣ１〜６−アルキル又は１員〜１０員ヘテロアルキルであり；Ｒ４Ｄはそれぞれ独立してＲ４Ｅ又は１つ若しくは複数のＲ４Ｅにより任意に置換されたＣ１〜６−アルキルであり；Ｒ４Ｅはそれぞれ独立してアミノ、アミド、アゾ、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシル、イミド、イミノ、イソチオシアネート、ニトリル、ニトロ、ニトロソ、ニトロキシ、オキソ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チアール、チオシアネート、チオン、又は尿素であり；ｍは１、２又は３である）
の化合物及びその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体を含む組成物及びそれを用いる方法に関する。
【００１１】
特定の化合物は式：
【００１２】
【化２】
0006278971.tif 000003
【００１３】
の化合物である。
【００１４】
幾つかの化合物は式：
【００１５】
【化３】
0006278971.tif 000004
【００１６】
の化合物である。
【００１７】
本発明は、更に本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物、並びに心臓血管の疾患及び障害、代謝の疾患及び障害、腸の疾患及び障害並びに或る特定のタイプの癌の治療及び／又は管理にそれを使用する方法に関する。
【００１８】
４．  図面の簡単な説明
本発明の或る特定の態様は、図面を参照して理解できる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】最終投与の６時間後にグルコース含有食を給餌した後の１８週齢の雄性Ｃ５７／Ｂｌｋ６マウスの血中グルコースレベルに対する１．０ｍｇ／ｋｇ（「ｍｐｋ」）の用量で１日１回、４日間投与した５つの本発明の化合物の効果を示す図である。
【図１Ｂ】実験における各動物の曲線下面積を示す図である。
【図２】各マウスについてのビヒクルと比較した血漿ｔＧＬＰ−１に対する化合物の効果を示す図である。
【図３】マウスの盲腸グルコースに対する化合物の効果を示す図である。
【図４】本発明の化合物の投与の１５時間後に行われるグルコースチャレンジを行った際のグルコースエクスカーションの用量依存的な減少を示す図である。化合物を、４５％高脂肪食を継続した１２週齢の雄性ＫＫａｙマウスに２２日間毎日投与した。
【図５Ａ】２６日間の投与後のマウスのＨｂＡ１ｃレベルに対する化合物の効果を示す図である。
【図５Ｂ】０日目と２７日目とのマウスのＨｂＡ１ｃレベルの変化を示す図である。
【図６】２９日間の投与後のマウスの食後のｔＧＬＰ−１に対する化合物の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
５．  詳細な説明
本発明は、ナトリウムグルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）の新規かつ強力な阻害剤の発見に基づく。
【００２１】
５．１．  定義
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１〜２０（例えば、１〜１０又は１〜４）個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。１個〜４個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は単環式又は多環式であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分の更なる例は直鎖部分、分岐鎖部分及び／又は環式部分（例えば、１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。「アルキル」という用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。
【００２２】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、炭素原子及び水素原子から構成される芳香環、又は芳香族若しくは部分芳香族の環系を意味する。アリール部分はともに結合又は融合した複数の環を含んでいてもよい。特定のアリール部分は、６個〜１２個の炭素原子をその環に含み、「Ｃ６〜１２−アリール」と呼ばれる。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン及びトリルが挙げられる。
【００２３】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００２４】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）で置き換えられたアルキル部分を表す。特定のヘテロアルキル部分は１員〜４員、１員〜１０員及び４員〜２０員であり、「員」の数は鎖を構成する炭素又はヘテロ原子の数である（この場合、それぞれ１個〜４個、１個〜１０個又は４個〜２０個）。例としては、アセテート、アミン、アミド及びケトン部分が挙げられる。
【００２５】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）で置き換えられたアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。
【００２６】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）から構成される芳香族、部分芳香族、又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を表す。複素環は、ともに融合又は結合した複数（すなわち２つ以上）の環を含み得る。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられる。
【００２７】
特に明示のない限り、「局所作用型」という用語は、全身曝露が僅かである化合物を表す。特定の局所作用型化合物は、マウス、ラット又はヒトに１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した場合に２５０ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ又は１０ｎＭ未満の最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）を有する。全身曝露（例えばＣｍａｘ）は、液体クロマトグラフィー質量分析を含む当該技術分野で既知の方法によって測定することができる。
【００２８】
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患若しくは障害に既に罹患した患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解期にある時間を延長させることを包含する。この用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／又は継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変えることを包含する。
【００２９】
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を表す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから生成される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な非毒性酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、塩の具体例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものも当該技術分野において既知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（第１８版、Mack Publishing, Easton PA: 1990）、及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy（第１９版、Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
【００３０】
特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及び「予防（prevention）」という用語は、疾患又は障害の重症度を抑制するか又は低減させる、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行う処置を意図する。換言すると、この用語は予防法を包含する。
【００３１】
特に明示のない限り、化合物の「予防的に有効な量」は、疾患若しくは病態、若しくは疾患若しくは病態に関連する１つ若しくは複数の症状を予防するのに、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の「予防的に有効な量」は、単独で又は他の作用物質と組み合わせて、疾患の予防において予防的利点をもたらす治療剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、予防法を全体的に改善するか、又は別の予防剤の予防的な有効性を高める量を包含し得る。
【００３２】
特に明示のない限り、「ＳＧＬＴ１  ＩＣ５０」という用語は、以下の実施例に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒトＳＧＬＴ１阻害アッセイを使用して決定した化合物のＩＣ５０である。
【００３３】
特に明示のない限り、「ＳＧＬＴ１阻害剤」という用語は、１００ｎＭ未満のＳＧＬＴ１  ＩＣ５０を有する化合物を表す。特定のＳＧＬＴ１阻害剤は５０ｎＭ、２５ｎＭ又は１０ｎＭ未満のＳＧＬＴ１  ＩＣ５０を有する。
【００３４】
特に明示のない限り、「ＳＧＬＴ２  ＩＣ５０」という用語は、以下の実施例に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒトＳＧＬＴ２阻害アッセイを使用して決定した化合物のＩＣ５０である。
【００３５】
特に明示のない限り、「置換された（substituted）」という用語は、化学的な構造又は部分を説明するために使用する場合、水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えば、メトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、酸素（すなわち、オキソ基をもたらす）、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えば、ＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えば、スルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等の（ただし、これらに限定されない）原子、化学的部分又は官能基で置換された、その構造又は部分の誘導体を表す。特定の実施形態では、「置換された」という用語は、水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルコキシ、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アリール、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、ハロ、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、チオール（例えば、スルフヒドリル、チオエーテル）又は尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）で置換された、その構造又は部分の誘導体を表す。
【００３６】
特に明示のない限り、化合物の「治療的に有効な量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延させる若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の「治療的に有効な量」は、疾患又は病態の治療又は管理に治療的利点をもたらす、単独の又は他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、療法を全体的に改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減させる若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的な有効性を高める量を包含し得る。
【００３７】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、疾患若しくは障害の重症度を低減させるか、又は疾患若しくは障害の進行を遅延若しくは減速させる、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行う処置を意図する。
【００３８】
特に明示のない限り、「挙げられる（含む）（include）」という用語は、「挙げられる（含む）が、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（含む）（includes）」という用語は、「挙げられる（含む）が、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等の（のような）（such as）」という用語は、「等の（のような）（ただし、これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００３９】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞を修飾するものとして解釈される。例えば、「任意に置換されたアルキル、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００４０】
より大きい化合物の一部分を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合に一般的に与えられる名称、又はそのラジカルに一般的に与えられる名称を使用して本明細書に記載されることがあることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語には、他の化学的部分と結合した部分を記載するのに使用する場合に、同じ意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には同じ意味が与えられ、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールが包含される。
【００４１】
或る構造又は或る構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、その構造又はその構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることにも留意すべきである。さらに、原子価が満たされていない図で示された任意の原子はこの原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線と一本の実線とが平行して示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重結合の両方（例えば、芳香族結合）を包含する。
【００４２】
５．２．  化合物
本発明は１つには、式：
【００４３】
【化４】
0006278971.tif 000005
【００４４】
（式中、Ｒ１は、水素又は任意に置換されたＣ１〜１０−アルキル、Ｃ１〜５−シクロアルキル、若しくは５員複素環であり、任意の置換が１つ又は複数のＲ１Ａによるものであり；Ｒ１Ａはそれぞれ独立してアミノ、エステル、アミド、チオール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、又は任意に置換されたＣ１〜４−アルコキシ、Ｃ１〜５−シクロアルキル、若しくは５員複素環であり、任意の置換が１つ又は複数のＲ１Ｂによるものであり；Ｒ１Ｂはそれぞれ独立してＣ１〜４−アルキル、ハロ、又はヒドロキシルであり；ｎは０、１、又は２であり；Ｒ２はそれぞれ独立してＦ又はＯＲ２Ａであり、Ｒ２Ａはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜４−アルキル、又はアシルであり；Ｒ３はそれぞれ独立してハロ、ヒドロキシル、又は任意に置換されたＣ１〜１０−アルキル若しくはＣ１〜１０−アルコキシであり、任意の置換が１つ又は複数のＲ３Ａによるものであり；Ｒ３Ａはそれぞれ独立してアミノ、エステル、アミド、チオール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、又は任意に置換されたＣ１〜４−アルコキシ、Ｃ１〜５−シクロアルキル、若しくは５員複素環であり、任意の置換が１つ又は複数のＲ３Ｂによるものであり；Ｒ３Ｂはそれぞれ独立してＣ１〜４−アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、又はヒドロキシルであり；ｐは０、１、又は２であり；Ｒ４はそれぞれ独立してＲ４Ａ、−Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ｂ）、−ＯＲ４Ａ、−ＳＲ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４Ａ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４Ａであり；Ｒ４Ａは任意の置換が１つ又は複数のＲ４Ｃによるものであり、かつ別のＲ４Ａ部分に任意に結合して二量体又は三量体が得られる、任意に置換されたＣ４〜２０−アルキル又は４員〜２０員ヘテロアルキルであり；Ｒ４Ｂは水素又はＲ４Ａであり；Ｒ４Ｃはそれぞれ独立してアミノ、アミド、アゾ、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシル、イミド、イミノ、イソチオシアネート、ニトリル、ニトロ、ニトロソ、ニトロキシ、オキソ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チアール、チオシアネート、チオン、チオ尿素、尿素、又はＸ１、Ｘ１−Ｌ１−Ｘ２、若しくはＸ１−Ｌ１−Ｘ２−Ｌ２−Ｘ３であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、任意の置換が１つ又は複数のＲ４Ｄによるものである、任意に置換されたＣ１〜４−アルキル、Ｃ１〜６−シクロアルキル、５員若しくは６員複素環、又はアリールであり、かつＬ１及びＬ２はそれぞれ独立して、任意の置換が１つ又は複数のＲ４Ｅによるものである、任意に置換されたＣ１〜６−アルキル又は１員〜１０員ヘテロアルキルであり；Ｒ４Ｄはそれぞれ独立してＲ４Ｅ又は１つ若しくは複数のＲ４Ｅにより任意に置換されたＣ１〜６−アルキルであり；Ｒ４Ｅはそれぞれ独立してアミノ、アミド、アゾ、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシル、イミド、イミノ、イソチオシアネート、ニトリル、ニトロ、ニトロソ、ニトロキシ、オキソ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チアール、チオシアネート、チオン、又は尿素であり；ｍは１、２又は３である）
の化合物及びその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体を含む組成物及びそれを用いた方法に関する
【００４５】
本発明の１つの実施形態は、式：
【００４６】
【化５】
0006278971.tif 000006
【００４７】
の化合物及びその薬学的に許容される塩を包含する。特定の化合物は、式：
【００４８】
【化６】
0006278971.tif 000007
【００４９】
の化合物である。
【００５０】
本明細書に示された式に関して言及すると、特定の本発明の化合物は単量体である。
【００５１】
本明細書に示された式に関して言及すると、特定の本発明の化合物では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１〜４−アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）である。
【００５２】
本明細書に示された式に関して言及すると、特定の本発明の化合物では、ｎは０である。他の化合物では、ｎは１である。他の化合物では、ｎは２である。
【００５３】
本明細書に示された式に関して言及すると、特定の本発明の化合物では、Ｒ２はＯＲ２Ａである。１つの実施形態では、少なくとも１つのＲ２Ａは水素である。１つの実施形態では、少なくとも１つのＲ２Ａはアシルである。
【００５４】
本明細書に示された式に関して言及すると、特定の本発明の化合物では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜４−アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）である。他の化合物では、Ｒ３はハロ（例えば、クロロ）である。他の化合物では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜４−アルコキシである。
【００５５】
本明細書に示された式に関して言及すると、特定の本発明の化合物では、ｐは１である。
【００５６】
本明細書に示された式に関して言及すると、特定の本発明の化合物では、Ｒ４はＲ４Ａである。他の化合物では、Ｒ４は−ＯＲ４Ａである。１つの実施形態では、Ｒ４Ａは、任意に置換されたＣ４〜１０−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４Ａは、任意に置換された４員〜１０員ヘテロアルキルである。本発明の特定の実施形態では、Ｒ４Ａは、−Ｃ１〜１０−アルキル−Ｎ（Ｒ４Ｃ）２、−Ｃ１〜１０−アルキル−Ｎ（Ｒ４Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｃ、−Ｃ１〜１０−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｃ）２、−Ｃ１〜１０−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｃ）−Ｃ０〜６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｃ、−Ｃ１〜１０−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｃ）−Ｃ０〜６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｃ）２、−Ｃ１〜１０−アルキル−Ｎ（Ｒ４Ｃ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６−アルキル−Ｎ（Ｒ４Ｃ）２、又は−Ｃ１〜１０−アルキル−Ｎ（Ｒ４Ｃ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６−アルキル−Ｎ（Ｒ４Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｃである。
【００５７】
特定の本発明の化合物はＳＧＬＴ１阻害剤であり、５０ｎＭ、２５ｎＭ又は１０ｎＭ未満のＳＧＬＴ１  ＩＣ５０を有する。
【００５８】
特定の本発明の化合物は腸内で局所的に作用し、全身曝露が低い。低い全身曝露は、より少ないオフターゲット有害作用及びＳＧＬＴ２阻害の低減を含む利益をもたらし得る。
【００５９】
低い全身曝露の例としては、マウスに１５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した場合の３０００ｎＭ未満の最高濃度（Ｃｍａｘ）、マウスに５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した場合の５００ｎＭ未満のＣｍａｘ、又はマウスに１５ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した場合の１００ｎＭ未満のＣｍａｘが挙げられる。本発明の特定の実施形態では、本発明の化合物は、マウス、ラット又はヒトに１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した場合に２５０ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ又は１０ｎＭ未満の血漿Ｃｍａｘを有する。曝露は、当該技術分野で既知の技法である液体クロマトグラフィー−質量分析を用いて血漿中の薬物含量を測定することによって決定される。
【００６０】
５．３．  合成
本発明の化合物は当該技術分野で既知の方法、本明細書に記載の一般的及び具体的な方法、並びに当業者が容易に達成し得るこれらの方法の適合又は変更によって調製することができる。
【００６１】
スキーム１は、本発明の化合物の特定のサブセットに適用される一般的な一アプローチを表す。
【００６２】
【化７】
0006278971.tif 000008
【００６３】
別の一般的なアプローチをスキーム２に表す：
【００６４】
【化８】
0006278971.tif 000009
【００６５】
スキーム１及び２に関して、塩化アリールのヘック反応の一般的手順を実施例に開示の具体的な化合物を参照して下記に示す：
【００６６】
【化９】
0006278971.tif 000010
【００６７】
ここでは、マイクロ波バイアルに、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−クロロベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（７、１．０当量）、ヘックオレフィン基質（３．０当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２当量）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレート（０．８当量）、ジシクロヘキシルメチルアミン（３．０当量）、及びＮ−メチルピロリジノン（０．１Ｍ）を投入する。反応物をマイクロ波バイアル内、１６０℃で２０分間加熱する。反応物を過剰なＥｔＯＡｃによりセライトで濾過する。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＳＯ４水溶液及びブラインで洗浄する。これをＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによりヘック付加物を得る。
【００６８】
フェノールのアルキル化の一般的手順を、実施例に開示の具体的な化合物を参照して下記に示す：
【００６９】
【化１０】
0006278971.tif 000011
【００７０】
ここでは、ＤＭＦ中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−ヒドロキシベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３３、１当量）及びＫ２ＣＯ３（５当量）の混合物に窒素下にてハロゲン化アルキル（１．５当量）を添加する。反応物を室温で一晩撹拌した後、Ｅｔ２Ｏで希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【００７１】
ＨＡＴＵアミドカップリングの一般的手順を下記に示す：
【００７２】
【化１１】
0006278971.tif 000012
【００７３】
ここでは、カルボン酸基質（１当量）、アミン（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（３当量）をＣＨ３ＣＮ（０．２Ｍ）中で合わせて、室温で１時間〜１６時間撹拌する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥後に所望の化合物を得る。
【００７４】
アルキルメシレートのアミン求核置換の一般的手順を下記に示す：
【００７５】
【化１２】
0006278971.tif 000013
【００７６】
ここでは、アミン（２．５当量）、触媒ヨウ化ナトリウム、及びメシル酸アルキル（１．０当量）をイソプロパノール／ＣＨ３ＣＮ（１：１  ｖ：ｖ）中で８０℃に加熱する。完全な変換の後、反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、ナトリウムメトキシドを添加する。酢酸脱保護は典型的には３０分以内に完了する。揮発性物質を真空で除去し、粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に所望の化合物を得る。
【００７７】
第一級アミンからの尿素形成の一般的手順を下記に示す：
【００７８】
【化１３】
0006278971.tif 000014
【００７９】
ここでは、ＣＨ２Ｃｌ２中のアルキルアミン（１当量）及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．２当量）の溶液にトリエチルアミン（１．４当量）を添加する。反応物を４時間撹拌した後、アミン（Ｒ２ＮＨ、１．４当量）及びＤＩＰＥＡ（１．５当量）を添加する。反応物を９０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残渣をＭｅＯＨで希釈し、ナトリウムメトキシドを添加する。酢酸脱保護は典型的には３０分以内に完了する。揮発性物質を真空で除去し、粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥後に所望の化合物を得る。
【００８０】
第一級アミンからのグアニジン形成の一般的手順を下記に示す：
【００８１】
【化１４】
0006278971.tif 000015
【００８２】
ここでは、ＣＨ３ＣＮ中のアルキルアミン（１当量、０．０９０ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドニトレート（３．６当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（４当量）を添加する。反応物を７０℃で２時間加熱した後、室温まで冷却し、真空下で濃縮する。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ナトリウムメトキシドで１時間処理する。反応物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥後に所望の化合物を得る。
【００８３】
５．４．  使用方法
本発明は心臓血管の疾患及び障害、代謝の疾患及び障害、腸の疾患及び障害、並びに或る特定のタイプの癌を治療又は管理する方法を包含する。
【００８４】
本発明の一実施形態は、心臓血管又は代謝の疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に安全かつ有効な量の本発明のＳＧＬＴ１阻害剤（すなわち本明細書に開示の化合物）を投与することを含む、方法を包含する。特定の心臓血管の疾患及び障害としては、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、鬱血性心不全、糖尿病（１型及び２型）、血液濃縮に関連した障害（例えばヘモクロマトーシス、真性赤血球増加症）、高血糖、高血圧、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、脂質障害、肥満、腎不全（例えばステージ１、２又は３の腎不全）及びＸ症候群が挙げられる。特定の患者は、２型真性糖尿病を患っているか、又は２型真性糖尿病を患うリスクがある。
【００８５】
本発明の別の実施形態は、患者において便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）又は慢性便秘を治療又は管理する方法であって、それを必要とする患者に安全かつ有効な量の本発明のＳＧＬＴ１阻害剤を投与することを含む、方法を包含する。
【００８６】
本発明の別の実施形態は、患者において癌を治療又は管理する方法であって、それを必要とする患者に安全かつ有効な量の本発明のＳＧＬＴ１阻害剤を投与することを含む、方法を包含する。特定のタイプの癌は、癌細胞がＳＧＬＴ遺伝子発現の増強を示すものである。例えば、Calvo, M.B., et al., Int. J. Endocrinology, vol. 2010, article ID 205357を参照されたい。例としては、膵臓癌及び肺癌が挙げられる。
【００８７】
本発明の或る特定の実施形態では、本発明の化合物を別の薬物又は薬理的有効成分（「治療剤」）とともに投与する。心臓血管又は代謝の疾患又は障害の治療では、第２の治療剤の例としては、その治療に有用であることが知られる治療剤、例えば抗糖尿病剤、血糖降下剤、抗高脂血症／脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤及び食欲抑制剤が挙げられる。
【００８８】
適切な抗糖尿病剤の例としては、ビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進剤及びインスリン増感剤を含む）、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミド及びグリピジド）、ビグアニド／グリブリドの合剤（例えば、グルコバンス）、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）又はＧＬＰ−１受容体の他のアゴニスト、及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤が挙げられる。
【００８９】
メグリチニドの例としては、ナテグリニド（Novartis）及びＫＡＤ１２２９（PF/Kissei）が挙げられる。
【００９０】
チアゾリジンジオンの例としては、MitsubishiのＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６号に開示）、Glaxo-WelcomeのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、Pfizer）、ダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Pfizer）、イサグリタゾン（MIT/J&J）、ＪＴＴ−５０１（JPNT/P&U）、Ｌ−８９５６４５（Merck）、Ｒ−１１９７０２（Sankyo/WL）、ＮＮ−２３４４（Dr. Reddy/NN）又はＹＭ−４４０（Yamanouchi）が挙げられる。
【００９１】
ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲα／γ二重アゴニストの例としては、ムラグリタザル、ペリグリタザル（peliglitazar）、ＡＲ−Ｈ０３９２４２（Astra/Zeneca）、ＧＷ−４０９５４４（Glaxo-Wellcome）、ＧＷ−５０１５１６（Glaxo-Wellcome）、ＫＲＰ２９７（Kyorin Merck）、並びにMurakami et al, Diabetes 47, 1841-1847(1998)、国際公開第０１／２１６０２号及び米国特許第６，６５３，３１４号に開示されるものが挙げられる。
【００９２】
ａＰ２阻害剤の例としては、米国特許出願第０９／３９１，０５３号（１９９９年９月７日に出願された）及び米国特許出願第０９／５１９，０７９号（２０００年３月６日に出願された）に開示されるもの（本明細書中で記述されるような投与量を用いる）が挙げられる。
【００９３】
ＤＰＰ−４阻害剤の例としては、シタグリプチン（Ｊａｎｉｕｖｉａ（商標）、Merck）、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Novartis）、サクサグリプチン（Ｏｎｇｌｙｚａ（商標）、ＢＭＳ−４７７１１８）、リナグリプチン（ＢＩ−１３５６）、デュトグリプチン（ＰＨＸ１１４９Ｔ）、ゲミグリプチン（LG Life Sciences）、アログリプチン（ＳＹＲ−３２２、Takeda）、国際公開第９９／３８５０１号、国際公開第９９／４６２７２号、国際公開第９９／６７２７９号（PROBIODRUG）、国際公開第９９／６７２７８号（PROBIODRUG）及び国際公開第９９／６１４３１号（PROBIODRUG）に開示されるもの、Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999により開示されるようなＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（Novartis）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540によって開示）、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22, pp 1163-1166及び2745-2748 (1996)により開示されるような２−シアノピロリジド及び４−シアノピロリジド、米国特許出願第１０／８９９，６４１号、国際公開第０１／８６８６０３号及び米国特許第６，３９５，７６７号に開示される化合物（上述の参照文献で記述されるような投与量を用いる）が挙げられる。
【００９４】
抗高血糖剤の例としては、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１（１〜３６）アミド、ＧＬＰ−１（７〜３６）アミド、ＧＬＰ−１（７〜３７）（米国特許第５，６１４，４９２号に開示されるような）、エクセナチド（Amylin／Lilly）、ＬＹ−３１５９０２（Lilly）、リラグルチド（NovoNordisk）、ＺＰ−１０（Zealand Pharmaceuticals A/S）、ＣＪＣ−１１３１（Conjuchem Inc）、及び国際公開第０３／０３３６７１号に開示される化合物が挙げられる。
【００９５】
抗高脂血症／脂質低下剤の例としては、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方調節因子、胆汁酸捕捉剤、コレステロールエステル転送タンパク質（例えば、ＣＰ−５２９４１４（Pfizer）及びＪＴＴ−７０５（Akros Pharma）のようなＣＥＴＰ阻害剤）並びにニコチン酸及びその誘導体が挙げられる。
【００９６】
ＭＴＰ阻害剤の例としては、米国特許第５，５９５，８７２号、米国特許第５，７３９，１３５号、米国特許第５，７１２，２７９号、米国特許第５，７６０，２４６号、米国特許第５，８２７，８７５号、米国特許第５，８８５，９８３号及び米国特許第５，９６２，４４０号に開示されるものが挙げられる。
【００９７】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、米国特許第３，９８３，１４０号に開示されるようなメバスタチン及び関連化合物、米国特許第４，２３１，９３８号に開示されるようなロバスタチン（メビノリン）及び関連化合物、米国特許第４，３４６，２２７号に開示されるようなプラバスタチン及び関連化合物、米国特許第４，４４８，７８４号及び同第４，４５０，１７１号に開示されるようなシムバスタチン及び関連化合物が挙げられる。本明細書中で用いられ得る他のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としては、米国特許第５，３５４，７７２号に開示されるフルバスタチン、米国特許第５，００６，５３０号及び同第５，１７７，０８０号に開示されるようなセリバスタチン、米国特許第４，６８１，８９３号、同第５，２７３，９９５号、同第５，３８５，９２９号及び同第５，６８６，１０４号に開示されるようなアトルバスタチン、米国特許第５，０１１，９３０号に開示されるようなアタバスタチン（Nissan/Sankyoのニスバスタチン（ＮＫ−１０４））、米国特許第５，２６０，４４０号に開示されるようなビサスタチン（Shionogi-Astra/Zeneca（ＺＤ−４５２２））、及び米国特許第５，７５３，６７５号に開示される関連スタチン化合物、米国特許第４，６１３，６１０号に開示されるようなメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願国際公開第８６／０３４８８号に開示されるようなメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体、米国特許第４，６４７，５７６号に開示されるような６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オン及びその誘導体、SearleのＳＣ−４５３５５（３置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願国際公開第８６／０７０５４号に開示されるようなメバロノラクトンのイミダゾール類縁体、仏国特許第２，５９６，３９３号に開示されるような３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−リン酸誘導体、欧州特許出願第０２２１０２５号に開示されるような２，３−二置換ピロール、フラン及びチオフェン誘導体、米国特許第４，６８６，２３７号に開示されるようなメバロノラクトンのナフチル類縁体、米国特許第４，４９９，２８９号に開示されるようなオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願公開第０１４２１４６号に開示されるようなメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体、並びに米国特許第５，５０６，２１９号及び同第５，６９１，３２２号に開示されるようなキノリン及びピリジン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
抗高脂血症剤の例としては、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン及びＺＤ−４５２２が挙げられる。
【００９９】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害するのに有用なホスフィン酸化合物の例としては、英国特許第２２０５８３７号に開示されるものが挙げられる。
【０１００】
スクアレンシンテターゼ阻害剤の例としては、米国特許第５，７１２，３９６号に開示されるα−ホスホノ−スルホネート、Biller et al., J. Med. Chem. 1988, Vol.31, No.10, pp 1869-1871により開示されるもの（イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネートを含む）、並びに例えば米国特許第４，８７１，７２１号及び同第４，９２４，０２４号並びにBiller, S.A., et al., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)に開示されるような他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤が挙げられる。
【０１０１】
本明細書における使用に適した更なるスクアレンシンテターゼ阻害剤の例としては、P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249により開示されるテルペノイドピロホスフェート、Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1291-1293により開示されるようなファルネシルジホスフェート類縁体Ａ及びプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体、McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544により報告されるホスフィニルホスホネート、並びにCapson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summaryにより報告されるシクロプロパンが挙げられる。
【０１０２】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得るフィブリン酸誘導体の例としては、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート等、プロブコール及び関連化合物（米国特許第３，６７４，８３６号に開示されるような）（プロブコール及びゲムフィブロジルが好ましい）、コレスチラミン、コレスチポール及びＤＥＡＥ−セファデックス（セコレックス、ポリセキシド）のような胆汁酸捕捉剤、並びにリポスタビル（Rhone-Poulenc）、EisaiのＥ−５０５０（Ｎ置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（ＳＰＣ、Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、AjinomotoのＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（Sumitomo）、Sandozの５８−０３５、American CyanamidのＣＬ−２７７，０８２及びＣＬ−２８３，５４６（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体（米国特許第４，７５９，９２３号に開示されるようなもの）、第４級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）及びイオネン（米国特許第４，０２７，００９号に開示されるようなもの）並びに他の既知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。
【０１０３】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得るＡＣＡＴ阻害剤の例としては、Drugs of the Future 24, 9-15 (1999)（アバシミブ）、Nicolosi et al., Atherosclerosis(Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85、Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30、Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50、Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.、Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25、Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62に開示されるもの、又はＴＳ−９６２（大正製薬株式会社）が挙げられる。
【０１０４】
抗高脂血症剤の例としては、ＭＤ−７００（大正製薬株式会社）及びＬＹ２９５４２７（Eli Lilly）のようなＬＤ２受容体活性の上方調節因子が挙げられる。
【０１０５】
コレステロール吸収阻害剤の例としては、ＳＣＨ４８４６１（Schering-Plough）並びにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)及びJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)に開示されるものが挙げられる。
【０１０６】
回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤の例としては、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示されるような化合物が挙げられる。
【０１０７】
リポキシゲナーゼ阻害剤の例としては、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤、例えば国際公開第９７／１２６１５号に開示されるようなベンゾイミダゾール誘導体、国際公開第９７／１２６１３号に開示されるような１５−ＬＯ阻害剤、国際公開第９６／３８１４４号に開示されるようなイソチアゾロン、並びにSendobry et al., Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206及びCornicelli et al., Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示されるような１５−ＬＯ阻害剤が挙げられる。
【０１０８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗高血圧剤の例としては、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型及びＴ型、例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン及びミベフラジル）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタミド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン並びに米国特許第５，６１２，３５９号及び同第６，０４３，２６５号に開示される化合物）、二重ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、国際公開第００／０１３８９号に開示される化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラト及びゲモパトリラト）及びニトレートが挙げられる。
【０１０９】
抗肥満剤の例としては、β３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（及びドーパミン）再取込み阻害剤、甲状腺受容体β薬、５ＨＴ２Ｃアゴニスト（例えば、Ａｒｅｎａ  ＡＰＤ−３５６）；ＭＣＨＲ１アンタゴニスト（例えば、SynapticのＳＮＡＰ−７９４１及びTakedaのＴ−２２６９２６）、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト（例えば、SynapticのＳＮＡＰ−７９４１及びTakedaのＴ−２２６９２６）、ゲラニン受容体モジュレータ、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＮＰＹ１又はＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２及びＮＰＹ４モジュレータ、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレータ、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アジノペクチン受容体モジュレータ、モノアミン再取込み阻害剤又は放出剤、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ、例えばRegeneronによるＡＸＯＫＩＮＥ）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチン及びレプチン受容体モジュレータ、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト（例えば、ＳＲ−１４１７１６（Sanofi）又はＳＬＶ−３１９（Solvay））及び／又は食欲抑制剤が挙げられる。
【０１１０】
β３アドレナリンアゴニストの例としては、ＡＪ９６７７（Takeda／Dainippon）、Ｌ７５０３５５（Merck）若しくはＣＰ３３１６４８（Pfizer）又は米国特許第５，５４１，２０４号、同第５，７７０，６１５号、同第５，４９１，１３４号、同第５，７７６，９８３号及び同第５，４８８，０６４号に開示されるような他の既知のβ３アゴニストが挙げられる。
【０１１１】
リパーゼ阻害剤の例としては、オルリスタット及びＡＴＬ−９６２（Alizyme）が挙げられる。
【０１１２】
セロトニン（及びドーパミン）再取込み阻害剤（又はセロトニン受容体アゴニスト）の例としては、ＢＶＴ−９３３（Biovitrum）、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）及びアキソキン（Regeneron）が挙げられる。
【０１１３】
甲状腺受容体β化合物の例としては、国際公開第９７／２１９９３号（U. Cal SF）、国際公開第９９／００３５３号（KaroBio）及び英国特許第９８／２８４４２５号（KaroBio）に開示されるもののような甲状腺受容体リガンドが挙げられる。
【０１１４】
モノアミン再取込み阻害剤の例としては、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン及びマジンドールが挙げられる。
【０１１５】
食欲抑制剤の例としては、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン及びマジンドールが挙げられる。
【０１１６】
５．５．  医薬配合物
本発明は、５．４節で上述したもののような１つ又は複数の第２の有効成分と任意に組み合わせて、本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。
【０１１７】
或る特定の医薬組成物は、患者への経口投与に適した単回単位剤形である。経口投与に好適な別々の剤形は、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、香味付与したシロップ）を含む。このような剤形は所定量の有効成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって調製することができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（第１８版、Mack Publishing, Easton PA: 1990）を参照されたい。
【０１１８】
典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技法に従い、密接な混和物中で有効成分（複数の場合もあり）を少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることによって調製する。その投与のしやすさのため、錠剤及びカプセルが最も有益な経口単位剤形である。所望に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技法によってコーティングすることができる。このような剤形は、従来の製薬法により調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、有効成分を液体担体、微粉固体担体、又はその両方と均一かつ密接に混和し、次に生成物を必要に応じて所望の形状に成形することによって調製する。崩壊剤は、固体剤形に組み込み、迅速な溶解を容易にすることができる。また、滑剤を組み込んで、剤形（例えば、錠剤）の製造を容易にすることができる。
【０１１９】
本発明の特定の化合物はポリマー及び／又はビーズに結合させることができ、これをその送達、代謝及び／又は活性の調整に使用することができる。例えば、或る特定の化合物をＲ４Ａを介して患者への腸内送達用に設計されたビーズに結合することができる。
【実施例】
【０１２０】
６．  実施例
６．１．  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−クロロベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（７）の調製
【０１２１】
【化１５】
0006278971.tif 000016
【０１２２】
（５−ブロモ−２−メチルフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン（２）の調製。
２−メチル−４−ブロモ安息香酸（１、２６．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１３．２ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を５２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。触媒量のＤＭＡＰ（０．５ｍＬ）を滴下し、反応物を室温で反応物が均質となるまで撹拌した。揮発性物質を真空で除去した。粗物質を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２３．６ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（５５ｍＬ、３９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。トリエチルアミンの添加の終了後に、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を５０％飽和ＮａＨＳＯ４水溶液でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られるワインレブアミド（３１．３ｇ、収率９９％）を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１２３】
ワインレブアミド（３１．３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した。４−クロロマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１８２ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を２時間撹拌した。反応が完全でない場合、更なるグリニャール試薬をＬＣＭＳにより反応の完了が示されるまで添加した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／ブライン（１：１（ｖ：ｖ））の溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。（５−ブロモ−２−メチルフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン（２、３７．０ｇ、収率９９％）を更に精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＧＣＭＳ（ＣＨ４−Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９。
【０１２４】
４−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−１−メチルベンゼン（３）の調製。
（５−ブロモ−２−メチルフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン（２、３７．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（７７．３ｍＬ、４８４ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解し、０℃に冷却した。ＢＦ３ＯＥｔ２（９１ｍＬ、７２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃に２時間加熱した。ＧＣＭＳを用いて反応をモニタリングした。完了後、反応物を０℃に冷却し、５００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗固体を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでスラリー化し、シリカプラグに通して残留塩を除去した。濾液の濃縮により標題の化合物を白色の固体として得た（２２．０ｇ、収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。ＧＣＭＳ（ＣＨ４−Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５。
【０１２５】
（３−（４−クロロベンジル）−４−メチルフェニル）（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノン（４）の調製。
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（モルホリノ）メタノン（２５．３ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下、０℃でｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃で３０分間撹拌した。一方で、ＴＨＦ（３３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（４−クロロベンジル）−１−メチルベンゼン（３、３２．９ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下し、１０分間撹拌した。マグネシウムアルコキシド溶液をカニューレによりアリールリチウム溶液に−７８℃で移した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温まで加温し、６０分間撹拌し、５００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／ブラインの１：１（ｖ：ｖ）溶液でクエンチした。水層を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに取り、固体の大部分が溶解するまで加熱した。２５０ｍＬのヘキサンを添加し、フラスコを氷浴内で２時間冷却した。白色の沈殿物を濾別し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、標題の化合物を白色の固体として得た（２６．０９ｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３。
【０１２６】
（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（（Ｓ）−（３−（４−クロロベンジル）−４−メチルフェニル）（ヒドロキシ）−メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（５）の調製。
（３−（４−クロロベンジル）−４−メチルフェニル）（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノン（４、２６．１ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）及びＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（２９．０ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を５２０ｍＬのＭｅＯＨに懸濁した。水素化ホウ素ナトリウム（９８２ｍｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に溶解した）を添加し、反応物を約５分間かけてゆっくりと溶液に溶かした。更に１００ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加して、反応を完了させた。反応物を１０分間撹拌し、５００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＭｅＯＨの大部分を真空で除去し、残留溶媒を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液：ブラインの１：１（ｖ：ｖ）溶液で希釈した。水層を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した（２６．２ｇ、収率９９％、＞１０：１  ｄ．ｒ．）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．１４〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４〜４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０〜２．２７（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４２２。
【０１２７】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４−クロロベンジル）−４−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート（６）の調製。
（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（（Ｓ）−（３−（４−クロロベンジル）−４−メチルフェニル）（ヒドロキシ）−メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（５、２６．２ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＨ２Ｏ及び１５０ｍＬの氷酢酸に懸濁した。反応物を１００℃に７時間加熱した。溶媒を真空で除去し、粗残渣をトルエンから３回共沸した。粗物質を高真空下に一晩置き、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１２８】
粗物質を３５０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解した。トリエチルアミン（５７．５ｍＬ、４１４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（４６．０ｍＬ、４１４ｍｍｏｌ）、続いて触媒量のＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。約２００ｍＬのＣＨ３ＣＮを真空で除去し、残留物を６００ｍＬのＥｔｏＡｃで希釈した。有機層を５０％飽和ＮａＨＳＯ４水溶液で２回洗浄した。酸性水層を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をトルエンから２回、ヘキサンから１回共沸し、標題の化合物を容易に変換可能なベージュ色の固体として得た（３４．０ｇ、収率９２％、αアノマーとβアノマーとの混合物）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈα）、５．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈβ）、５．５９（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈα）、５．３７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈβ）、５．２３〜５．３１（ｍ，１Ｈα＋１Ｈβ）、５．１９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈβ）、５．１４（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈα）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈα）、４．５１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈβ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈα）、２．２０（ｓ，３Ｈα）、２．１９（ｓ，３Ｈβ）、２．１１（ｓ，３Ｈβ）、２．０７（ｓ，３Ｈβ）、２．０６（ｓ，３Ｈα）、２．０４（ｓ，３Ｈα）、２．０３（ｓ，３Ｈβ）、１．７９（ｓ，３Ｈα）、１．７７（ｓ，３Ｈβ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５５０。
【０１２９】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−クロロベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（７）の調製。
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１９．７ｍＬ、１０８．５ｍｍｏｌ）を、３４０ｍＬのジオキサン中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４−クロロベンジル）−４−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート（６、３３．９ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（９．７１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を８０℃に２時間加熱すると、その時点でＬＣＭＳ分析により反応が失速していることが明らかとなった。更なるＴＭＳＯＴｆを添加し（２ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）、反応物を８０℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。ヨウ化メチル（１１．９ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）に続くＤＩＰＥＡ（５５．６ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ）の連続添加を行い、反応物を１８時間撹拌した。５００ｍＬのＨ２Ｏをゆっくりと添加し、反応物をクエンチした。水層を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＳＯ４水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗固体を３００ｍＬのＭｅＯＨでスラリー化した。超音波処理により淡いベージュ色の沈殿物が生じ、これを濾過し、冷ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、スラリー手順を再度繰り返して生成物を得て、最初のバッチと合わせた。生成物を淡いベージュ色の固体である純粋なβアノマーとして単離した（２０．４ｇ、収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６〜４．００（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５３８。
【０１３０】
６．２．  Ｎ−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド（１１）の調製
【０１３１】
【化１６】
0006278971.tif 000017
【０１３２】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブタ−１−エン−１−イル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８）の調製。
マイクロ波バイアルに（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−クロロベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（７、１．０４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、メチルブタ−５−エノエート（６００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレート（２３５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルメチルアミン（１．２７ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）を投入した。反応物をマイクロ波バイアル内、１６０℃で２０分間加熱した。反応物を過剰なＥｔＯＡｃによりセライトで濾過した。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＳＯ４水溶液及びブラインで洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配１０％→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりヘック付加物８が淡黄色の固体として得られた（７００ｍｇ、収率６０％）。少量の異性化オレフィンが１Ｈ  ＮＭＲで観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．２８〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．９７〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄｔ，Ｊ＝１５．９、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．１、１．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６０２。
【０１３３】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９）の調製。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブタ−１−エン−１−イル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８、１．７４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１：１（ｖ：ｖ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％ウェット、１７４ｍｇ）を添加し、反応物を４０ｐｓｉで３時間水素化した。反応物を１Ｈ  ＮＭＲによってモニタリングした。完了後、反応物を過剰なＭｅＯＨによりセライトで濾過した。真空で溶媒を除去することにより、生成物が淡黄色の固体として得られた（１．６５ｇ、収率９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．１１〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６０４。
【０１３４】
４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタン酸（１０）の調製。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９、１．６５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（２５ｍＬ、２：１：２の体積比）に溶解した。水酸化リチウム（６７４ｍｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＳＯ４水溶液を用いてｐＨ＝１〜２まで酸性化した。酸性水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をヘキサンからロータリーエバポレーターで１回蒸発させ（rotovapped down）、生成物を白色の変換可能な固体として得た（１．２７ｇ、収率９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．９９（ｓ，１Ｈ）、６．９６〜７．１６（ｍ，７Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４６４。
【０１３５】
Ｎ−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド（１１）の調製。
４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタン酸（１０、１５７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチルプロパンアミドヒドロクロリド（７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で合わせ、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、５％→１００％のＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、４５ｍＬ／分）で精製し、凍結乾燥後に標題の化合物１１を得た（７５ｍｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ６．９６〜７．２３（ｍ，７Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．３３〜３．５１（ｍ，３Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１。
【０１３６】
６．３．  Ｎ−（２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド（１２）の調製
【０１３７】
【化１７】
0006278971.tif 000018
【０１３８】
アミド１１と同じ手順を用い、２−アミノ−２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンヒドロクロリドを使用して、生成物１２をビスホルメート塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．４０（ｓ，２Ｈ）、７．１１〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０２〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．３４〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４。
【０１３９】
６．４．  Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド（１３）の調製
【０１４０】
【化１８】
0006278971.tif 000019
【０１４１】
アミド１１と同じ手順を用い、２−アミノ−２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンヒドロクロリドを使用して、生成物１３をギ酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．１２〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０３〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３〜３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，６Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２。
【０１４２】
６．５．  （Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（（メチルアザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド）（１４）の調製
【０１４３】
【化１９】
0006278971.tif 000020
【０１４４】
アミド１１と同じ手順を用い、Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ１−メチルプロパン−１，３−ジアミン（０．５当量）を使用して、生成物１４をギ酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ）、７．０２〜７．０９（ｍ，８Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，４Ｈ）、３．３４〜３．５１（ｍ，６Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）、１．８８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、１．８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００２。
【０１４５】
６．６．  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（５−アミノペンチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１６）の調製
【０１４６】
【化２０】
0006278971.tif 000021
【０１４７】
マイクロ波バイアルに（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−クロロベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（７、５２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルペンタ−４−エン−１−イルカルバメート（５５５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレート（２３２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルメチルアミン（０．６４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）を投入した。反応物をマイクロ波バイアル内、１６０℃で２０分間加熱した。反応物を過剰なＥｔＯＡｃによりセライトで濾過した。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＳＯ４水溶液及びブラインで洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配１０％→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により淡黄色の固体としてヘック付加物１５を得た（３６０ｍｇ、収率５４％）。
【０１４８】
ヘック生成物（１５、３６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％ウェット、１００ｍｇ）を添加し、反応物を５０ｐｓｉで４時間水素化した。完全な変換の後に、反応物をセライトで濾過して触媒を除去し、溶媒を真空で除去した。粗残渣を４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に取り、２ｍＬのＴＦＡを添加した。室温で３時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題の化合物１６を得た（２６０ｍｇ、収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．９４〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．３７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、１．４８〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．２８〜１．３４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２。
【０１４９】
６．７．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（５−（ビス（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）ペンチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（１７）の調製
【０１５０】
【化２１】
0006278971.tif 000022
【０１５１】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（５−アミノペンチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１６、７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジクロロエタンに溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。
【０１５２】
粗残渣を１ｍＬのＨ２Ｏ及び１ｍＬのＭｅＯＨに取った。水酸化リチウム（２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質の溶解性を促進するために１ｍＬのＴＨＦを添加した。１６時間後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。
【０１５３】
粗生成物を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応物を２時間撹拌すると、その時点でごく僅かな反応が生じた。Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、５％→１００％のＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、４５ｍＬ／分）によって精製し、凍結乾燥後に標題の化合物１７をビスホルメート塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．５０（ｓ，２Ｈ）、６．９８〜７．２１（ｍ，７Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．４７〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．３６〜３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．０２〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１３．６、３．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．５９〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓｘｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４。
【０１５４】
６．８．  ２−メチル−２−（３−（５−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ペンチル）ウレイド）プロパンアミド（１８）の調製
【０１５５】
【化２２】
0006278971.tif 000023
【０１５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（５−アミノペンチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１６、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間撹拌した後、２−アミノ−２−メチルプロパンアミドヒドロクロリド（１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
【０１５７】
この物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（５０μＬ、ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％、０．２２ｍｍｏｌ）で２時間処理した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、１０％→７０％のＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、４５ｍＬ／分）によって精製し、凍結乾燥後に１０ｍｇの標題の化合物１８を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．００〜７．２０（ｍ，７Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．３４〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．５３〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓｐｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４。
【０１５８】
６．９．  １−（４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブチル）グアニジン（２０）の調製
【０１５９】
【化２３】
0006278971.tif 000024
【０１６０】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（４−アミノブチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１９）の調製。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（５−アミノペンチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１６）の合成に用いたものと同じ手順を用い、ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−エン−１−イルカルバメートをヘック反応の試薬として使用した。
【０１６１】
１−（４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブチル）グアニジン（２０）の調製。
ＣＨ３ＣＮ中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（４−アミノブチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１９、５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドニトレート（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（６２μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で２時間加熱した後、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、数滴のＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％）で１時間処理した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、５％→４０％のＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、４５ｍＬ／分）によって精製し、標題の化合物２０をギ酸塩として得た（２２ｍｇ、収率４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．００〜７．２４（ｍ，７Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．５１（ｍ，３Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．６３〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４。
【０１６２】
６．１０．  ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブチル）プロパンアミド（２１）の調製
【０１６３】
【化２４】
0006278971.tif 000025
【０１６４】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（４−アミノブチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１９、５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせ、室温で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、数滴のＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％）で１時間処理した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、５％→４０％のＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、４５ｍＬ／分）によって精製し、標題の化合物２１を白色の固体として得た（２２ｍｇ、収率４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ６．９８〜７．２２（ｍ，７Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．３５〜３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８〜２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，２Ｈ）、１．４６〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２。
【０１６５】
６．１１．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（４−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（２４）の調製
【０１６６】
【化２５】
0006278971.tif 000026
【０１６７】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（４−ヒドロキシブチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２２）の調製。
２０ｍＬ容のマイクロ波バイアルに（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−クロロベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（７、５２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−ブテノール（０．２６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレート（２３２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルメチルアミン（０．６４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのＮ−メチルピロリジノンを投入した。反応物をマイクロ波バイアル内、１６０℃で２０分間加熱した。反応物を過剰なＥｔＯＡｃによりセライトで濾過した。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＳＯ４水溶液及びブラインで洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配１０％→８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりヘック付加物（２５７ｍｇ）が得られた。この精製生成物を５ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦの１：１（ｖ：ｖ）混合物に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％ウェット、２６ｍｇ）を添加し、４０ｐｓｉの水素圧に５時間供した。反応物を過剰なＭｅＯＨによりセライトで濾過し、真空で濃縮して標題の化合物２２を得た（２４７ｍｇ、収率４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．１１〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５〜７．０６（ｍ，３Ｈ）、５．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、１．６４〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．６４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５７６。
【０１６８】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−メチル−３−（４−（４−（（メチルスルホニル）オキシ）ブチル）−ベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２３）の調製。
塩化メタンスルホニル（４１μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（４−ヒドロキシブチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２２、２４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して生成物２３（２７９ｍｇ、収率９９％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．１４（ｓ，２Ｈ）、７．０２〜７．１１（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．７０〜１．８１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６５４。
【０１６９】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（４−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（２４）の調製。
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、触媒ヨウ化ナトリウム及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−メチル−３−（４−（４−（（メチルスルホニル）オキシ）ブチル）ベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのイソプロパノール／ＣＨ３ＣＮ（１：１（ｖ：ｖ））中、８０℃で６４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、２ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％、０．５ｍＬ）を添加した。酢酸脱保護が３０分以内に完了した。揮発性物質を真空で除去し、粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、５％→１００％ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、４５ｍＬ／分）によって精製し、凍結乾燥後に生成物をビスホルメート塩として得た（１７ｍｇ、収率３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．５３（ｓ，２Ｈ）、７．０１〜７．２５（ｍ，７Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．３５〜３．４８（ｍ，３Ｈ）、２．８７〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．５９〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．２７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４。
【０１７０】
６．１２．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（４−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アミノ）ブチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（２５）の調製
【０１７１】
【化２６】
0006278971.tif 000027
【０１７２】
アミン２４と同じ手順を用い、２−アミノ−２−（ヒドロキシルメチル）プロパン−１，３−ジオールを使用して、生成物２５をビスホルメート塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．５３（ｓ，２Ｈ）、６．９８〜７．２３（ｍ，７Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，６Ｈ）、３．３４〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．０３〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１２〜２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７。
【０１７３】
６．１３．  １−（（４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブチル）アミノ）シクロペンタンカルボキサミド（２６）の調製
【０１７４】
【化２７】
0006278971.tif 000028
【０１７５】
アミン２４と同じ手順を用い、１−アミノシクロペンタンカルボキサミドを使用して、生成物２６を０．５当量のギ酸とともに得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｓ，０．５Ｈ，ホルメート）、６．９８〜７．２２（ｍ，７Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．５１（ｍ，３Ｈ）、２．５０〜２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３〜１．８７（ｍ，６Ｈ）、１．６３〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３。
【０１７６】
６．１４．  １−（（４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブチル）アミノ）シクロペンタンカルボキサミド（２７）の調製
【０１７７】
【化２８】
0006278971.tif 000029
【０１７８】
アミン２４と同じ手順を用い、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンアミドを使用して、生成物２７を１．５当量のギ酸とともに得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｓ，１．５Ｈ，ホルメート）、７．００〜７．２２（ｍ，７Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．３５〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、２．９５〜３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．６４〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１。
【０１７９】
６．１５．  テトラゾール誘導体（３０及び３１）の調製
【０１８０】
【化２９】
0006278971.tif 000030
【０１８１】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（Ｅ）−３−シアノプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２８）の調製。
５ｍＬ容のマイクロ波バイアルに（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−クロロベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（７、２０８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ブタ−３−エンニトリル（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレート（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルメチルアミン（０．２５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのＮ−メチルピロリジノンを投入した。反応物をマイクロ波バイアル内、１６０℃で２０分間加熱した。反応物を過剰なＥｔＯＡｃによりセライトで濾過した。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＳＯ４水溶液及びブラインで洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配１０％→８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりヘック付加物２８を得た（１４０ｍｇ、収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．２４〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｄｔ，Ｊ＝１５．９、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄｔ，Ｊ＝１５．８、５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．８、１．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５６７。
【０１８２】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２９）の調製。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（Ｅ）−３−シアノプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２８、１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％ウェット、１４ｍｇ）を添加し、４０ｐｓｉの水素圧に５時間供した。反応物を過剰なＭｅＯＨによりセライトで濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく使用した（１２０ｍｇ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５６９。
【０１８３】
６０ｍｇのこの水素化生成物（０．１０８ｍｍｏｌ）をトルエン（１．１ｍＬ、０．１Ｍ）に取った。トリメチルシリルアジド（４３μＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）及びジブチルスズオキシド（８ｍｇ、０．０３２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配５％→８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によってテトラゾール２９を得た（３２ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５９７。
【０１８４】
２−（５−（３−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（３０）及び２−（５−（３−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（３１）の調製。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２９、３２ｍｇ、０．０５３７ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の２−クロロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（１４ｍｇ、０．０６４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物を６０℃で１８時間撹拌し、２つの位置異性体の混合物を得た。反応物をＨ２Ｏで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、５％→１００％のＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、４５ｍＬ／分）によって精製した。位置異性体がはっきりと分離した。それぞれの生成物残渣を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（０．１０ｍＬ、ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％）により窒素下で３０分間処理した。反応物を真空下で濃縮し、反応物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、５％→１００％のＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、４５ｍＬ／分）によって精製し、凍結乾燥して、アルキル化テトラゾール位置異性体３０及び３１を得た（ビスホルメート塩としてそれぞれ４．３ｍｇ及び３．１ｍｇ）。位置化学をＮＯＥＳＹ相関によって確認した。
１，２−二置換テトラゾール３０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．３９（ｓ，２Ｈ，ホルメート）、７．０１〜７．２１（ｍ，８Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．３３〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１。
１，３−二置換テトラゾール３１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．３８（ｓ，２Ｈ）、６．９９〜７．２０（ｍ，７Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．３３〜３．４９（ｍ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０〜２．６９（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．１４（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１。
【０１８５】
６．１６．  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−ヒドロキシベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３７）の調製
【０１８６】
【化３０】
0006278971.tif 000031
【０１８７】
（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（３３）の調製。
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシブロモベンゼン（２．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃、窒素下でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ＋１ｍＬリンス）中の５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（３２、１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を約０℃まで２時間かけてゆっくりと加温した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、エーテルで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配０％→２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、３．１２ｇ（収率８２％）の標題の化合物３３を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ−ＯＨ］＋＝３６５、３６７。
【０１８８】
（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（３４）の調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（３３、３．１２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１．６ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃、窒素下でＢＦ３ＯＥｔ２（１．４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、３０分間撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、更なる飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配０％→１０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、２．７１ｇ（収率９１％）の生成物３４を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．３０〜７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．８６〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝３８４、３８６。
【０１８９】
（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノン（３５）の調製。
ＴＨＦ（３７ｍＬ）中の２−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−ブロモ−１−メチルベンゼン（３４、２．７１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中３．３ｍＬの２．５Ｍ溶液、８．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を３０分間撹拌した。一方で、ＴＨＦ（３７ｍＬ）中の（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（モルホリノ）メタノン（２．０２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下、０℃でｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中８．１ｍＬの１Ｍ溶液、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０分間撹拌した後、カニューレによりアリールリチウム溶液に−７８℃でゆっくりと添加した。反応物を３時間かけて徐々に室温まで加温した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配０％→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２．４４ｇ（収率７０％）の生成物３５を白色の発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．４９（ｍ，６Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５。
【０１９０】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート（３６）の調製。
ＭｅＯＨ中の（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノン（３５、２．４４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（２．３０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７８ｍｇ、１ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液中２．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応物を０℃で１５分間、室温で１５分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応物を真空下で部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、更にブラインで２回（逆抽出により）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２．４ｇのジオールを白色の固体として得た。
【０１９１】
この物質を１：１のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）により１００℃、窒素下で２２時間処理した。反応物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、トルエンで２回共沸し、高真空下に置いた。残渣をＤＭＡＰ（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とともにＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に窒素下、０℃で溶解し、トリエチルアミン（６．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（３．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、５０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配０％→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２．８０ｇ（収率９０％）の生成物３６のα：βアノマーの１：１混合物を白色の発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．２９〜７．４７（ｍ，５Ｈ）、７．１０〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）、５．５７（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．５Ｈ）、５．３５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．５Ｈ）、５．２１〜５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．５Ｈ）、５．１２（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．８３〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，１．５Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，１．５Ｈ）、２．０７（ｓ，１．５Ｈ）、２．０５（ｓ，１．５Ｈ）、２．０３（ｓ，１．５Ｈ）、２．０２（ｓ，１．５Ｈ）、１．７６（ｓ，１．５Ｈ）、１．７４（ｓ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６２２。
【０１９２】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−ヒドロキシベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３７）の調製。
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート（３６、５．２９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４４ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット）（０．９３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で水素下、大気圧で１時間水素化した。反応物をセライトで濾過し、真空下で濃縮し、トルエンで２回共沸し、高真空下に置いて完全に乾燥させた。得られたフェノールを更に精製することなく次の工程に移した。これをチオ尿素（２．０１ｇ、２６ｍｍｏｌ）と合わせ、ジオキサン（４４ｍＬ）に溶解した。ＴＭＳＯＴｆ（４．８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で３時間加熱した後、室温まで冷却した。ヨウ化メチル（２．２ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＳＯ４水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、２時間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配０％→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、３．８８ｇ（収率８８％）の生成物３７を白色の発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．１０〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８〜６．７７（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５２０。
【０１９３】
６．１７．  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３８）の調製
【０１９４】
【化３１】
0006278971.tif 000032
【０１９５】
フェノール３８を（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−ヒドロキシベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３７）と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５４０。
【０１９６】
６．１８．  Ｎ−（２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）ブタンアミド（４０）の調製
【０１９７】
【化３２】
0006278971.tif 000033
【０１９８】
４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）ブタン酸（３９）の調製。
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−ヒドロキシベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３７、２．０１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下で４−ヨードブタン酸メチル（０．８１ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配０％→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２．１８ｇ（収率９０％）のエステルを白色の発泡体として得た。
【０１９９】
この物質をＭｅＯＨ（１４ｍＬ）及びＴＨＦ（２９ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２９ｍＬ、１Ｍ水溶液、２９ｍｍｏｌ）により窒素下、６０℃で１時間処理した。反応物を室温まで冷却し、１Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して１．７１ｇ（収率１００％）の酸３９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．１０〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．３４〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜２．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）［Ｍ−Ｈ］−＝４６１。
【０２００】
Ｎ−（２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）ブタンアミド（４０）の調製。
４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）ブタン酸（３９、１．４７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（１．０７ｇ、２ＨＣｌ塩、４．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３２ｍＬ）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。反応物にＤＭＡＰ（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配２％→１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、２．２７ｇ（収率９４％）のトリアセテートを黄色の発泡体として得た。
【０２０１】
この物質をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（０．５５ｍＬ、ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％、２．４ｍｍｏｌ）により窒素下で１８時間処理した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＣ１８プラグ（０％→２５％→７５％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、凍結乾燥して、１．４０ｇ（収率７４％）の標題の化合物４０を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．０９〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．３４〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．２０３（ｓ，３Ｈ）、２．１９８（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０。
【０２０２】
６．１９．  １−（４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）ブタンアミド）シクロペンタンカルボキサミド（４１）の調製
【０２０３】
【化３３】
0006278971.tif 000034
【０２０４】
４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）ブタン酸（３９、４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−アミノシクロペンタンカルボキサミド（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、２０％→６０％のＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、４５ｍＬ／分）によって精製し、凍結乾燥して、３５ｍｇ（収率６１％）のアミド４１を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．１０〜７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．３４〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２〜２．２２（ｍ，８Ｈ）、２．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、５．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４〜１．７５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３。
【０２０５】
６．２０．  ４−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ブタンアミド（４２）の調製
【０２０６】
【化３４】
0006278971.tif 000035
【０２０７】
アミド４１と同じ手順を用い、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを使用して生成物４２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．９６〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４。
【０２０８】
６．２１．  ２−メチル−２−（２−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）アセトアミド）プロパンアミド（４３）の調製
【０２０９】
【化３５】
0006278971.tif 000036
【０２１０】
アミド４１と同じ手順を用い、２−アミノ−２−メチルプロパンアミドを使用して生成物４３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．１２〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．３５〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９。
【０２１１】
６．２２．  １−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（２−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）エチル）尿素（４５）の調製
【０２１２】
【化３６】
0006278971.tif 000037
【０２１３】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（２−アミノエトキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４４）の調製。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−ヒドロキシベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３７、０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（０．６２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．６４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中、窒素下で合わせ、室温で一晩撹拌した。更なるｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（０．６２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に３日間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配０％→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、０．３７ｇ（収率５８％）のアルキル化生成物を白色の発泡体として得た。
【０２１４】
この物質の一部（０．３４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中のＴＦＡ（０．５ｍＬ）で２時間処理した。反応物を真空下で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、０．３０ｇ（収率１００％）のアミン４４を黄褐色の発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．１０〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６。
【０２１５】
１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（２−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）エチル）尿素（４５）の調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（２−アミノエトキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４４、５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間撹拌した後、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
【０２１６】
この物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（２３μＬ、ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％、０．１０ｍｍｏｌ）で２時間処理した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、１０％→７０％のＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、４５ｍＬ／分）によって精製し、２１ｍｇ（収率４０％）の尿素４５を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．１０〜７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．３３〜３．４９（ｍ，５Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５。
【０２１７】
６．２３．  １−（２−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）エチル）グアニジン（４６）の調製
【０２１８】
【化３７】
0006278971.tif 000038
【０２１９】
ＣＨ３ＣＮ中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（２−アミノエトキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４４、３１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドニトレート（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で４時間加熱した後、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、数滴のＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％）で１時間処理した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、５％→４０％ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、４５ｍＬ／分）によって精製し、尿素４６（９ｍｇ、収率３４％）をギ酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．１１〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４〜３．４８（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２。
【０２２０】
６．２４．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（３−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（４９）の調製
【０２２１】
【化３８】
0006278971.tif 000039
【０２２２】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４７）の調製。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−ヒドロキシベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３７、２．０１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、（（３−ブロモプロポキシ）メチル）ベンゼン（１．４１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＩ（１４８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中、窒素下で合わせ、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配０％→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、アルキル化生成物４７をガラス状固体として得た（２．３６ｇ、収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．２８〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．１０〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８〜４．５４（ｍ，３Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６６８。
【０２２３】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−メチル−３−（４−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロポキシ）ベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４８）の調製。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４７、２．３６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３６ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、０．３８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）により水素下、大気圧で１８時間水素化した。反応物をセライトで濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配０％→７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、対応するアルコールを白色の固体として得た（１．９０ｇ、収率９３％）。
【０２２４】
この物質をＣＨ２Ｃｌ２（３４ｍＬ）に窒素下で溶解した。トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．３２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、Ｈ２Ｏ及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メシレート４８を白色の発泡体として得た（２．２０ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．１０〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６５６。
【０２２５】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（３−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（４９）の調製。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−メチル−３−（４−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロポキシ）ベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４８、１．２３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（０．５２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（３．９ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（３．９ｍＬ）に窒素下で溶解した。反応物を９０℃で一晩加熱した後、室温まで冷却した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配０％→１０％［１０％のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ］ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、１．０４ｇの保護糖を白色の固体として得た。
【０２２６】
この物質をＭｅＯＨ（１６ｍＬ）に窒素下で溶解し、ＮａＯＭｅ（０．１９ｍＬ、ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％、０．８ｍｍｏｌ）で２時間処理した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＣ１８プラグ（０％→２５％→８０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０×２５０ｍｍカラム、５％→８０％のＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、４５ｍＬ／分）によって再度精製し、Ｈ２Ｏに溶解し、凍結乾燥して、アミノアルコール４９のギ酸塩を白色の固体として得た（７１０ｍｇ、収率６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．１１〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６〜４．１５（ｍ，３Ｈ）、３．８８〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．３４〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６。
【０２２７】
６．２５．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（３−（（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）プロポキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（５０）の調製
【０２２８】
【化３９】
0006278971.tif 000040
【０２２９】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−メチル−３−（４−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロポキシ）ベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４８、１．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ１，２，２−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．６４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（４ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）に窒素下で溶解した。反応物を９０℃で一晩加熱した後、室温まで冷却した。ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びナトリウムメトキシド（０．６９ｍＬ、ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した後、酢酸で中和し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０×２５０ｍｍカラム、５％→６０％のＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、４５ｍＬ／分及びＣ１８  ３０×１００ｍｍカラム、５％→９２％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸添加）、４５ｍＬ／分）によって２回精製し、凍結乾燥して、生成物５０のギ酸塩を白色の固体として得た（０．５２ｇ、収率４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．１１〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜４．１５（ｍ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．３４〜３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７。
【０２３０】
６．２６．  ２，２−ジメチル−３−（（３−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）プロピル）−アミノ）プロパンアミド（５１）の調製
【０２３１】
【化４０】
0006278971.tif 000041
【０２３２】
アミン５０と同じ手順を用い、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンアミドを使用して生成物５１を得た。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、５％→６０％のＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、４５ｍＬ／分）によって精製し、凍結乾燥して生成物のギ酸塩を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．１１〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５〜４．１６（ｍ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．３５〜３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３。
【０２３３】
６．２７．  １−（（２−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）エチル）アミノ）シクロペンタンカルボキサミド（５２）の調製
【０２３４】
【化４１】
0006278971.tif 000042
【０２３５】
アミン５０と同じ手順を用い、１−アミノシクロペンタンカルボキサミドを使用して生成物５２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．１１〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．３４〜３．５４（ｍ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．８３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１。
【０２３６】
６．２８．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（５３）の調製
【０２３７】
【化４２】
0006278971.tif 000043
【０２３８】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−ヒドロキシベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３７、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でトリエチルアミン（１．４μＬ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びグリシドール（１０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩加熱した後、トリエチルアミン及びグリシドールを再投入し、９０℃で５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、２０％→６０％のＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、４５ｍＬ／分）によって２回精製し、凍結乾燥して、ジオール５３を白色の固体として得た（１２ｍｇ、収率２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．１０〜７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９〜４．０５（ｍ，５Ｈ）、３．５９〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．４９（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４６８。
【０２３９】
６．２９．  ２−アミノ−２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（５５）の合成
【０２４０】
【化４３】
0006278971.tif 000044
【０２４１】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ、５４、１０．０ｇ、４９．２ｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１．３ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９．９７ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．６ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのＴＨＦ中で全ての固体が溶解するまで撹拌した。Ｎ−メチル−ピペラジンを添加し（１０．９ｍＬ、９８．４ｍｍｏｌ）、反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。この粗物質を３００ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４９ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。反応物を８時間撹拌すると、その間に生成物が白色の沈殿物を形成した。生成物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、生成物５５をビス塩酸塩として得た（１０．４ｇ、収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８６。
【０２４２】
６．３０．  （１−アミノシクロペンチル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（５６）の調製
【０２４３】
【化４４】
0006278971.tif 000045
【０２４４】
アミド５５と同じ手順を用い、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸から出発して生成物５６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．０５（ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．１０〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜２．０２（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２。
【０２４５】
６．３１．  ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド（５８）の調製
【０２４６】
【化４５】
0006278971.tif 000046
【０２４７】
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（Ｚ−Ａｉｂ−ＯＨ、５７、２５．０ｇ、１０５ｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２４．２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１．２ｇ、１５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５４．９ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬのＴＨＦ中で全ての固体が溶解するまで撹拌した。Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンを添加し（１５．９ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）、反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物を６００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。この粗物質を１５０ｍＬのＴＨＦ及び１５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％ウェット、２．９２ｇ）を添加し、反応物を大気水素圧下で８時間撹拌した。反応物を過剰なＭｅＯＨによりセライトで濾過し、溶媒を真空で除去し、得られた淡黄色の固体を高真空下で一晩乾燥させて、生成物５７を遊離塩基として得た（１７．４ｇ、収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６２〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｄｑ，Ｊ＝１２．６、３．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｑｄ，Ｊ＝１１．５、３．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０〜１．３９（ｍ，６Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００。
【０２４８】
６．３２．  ２−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチルプロパンアミド（５９）の調製
【０２４９】
【化４６】
0006278971.tif 000047
【０２５０】
アミド５７で使用したものと同じ手順を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを使用して生成物５９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３１（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）、１．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７４。
【０２５１】
６．３３．  Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド（６１）の調製
【０２５２】
【化４７】
0006278971.tif 000048
【０２５３】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（６０）の調製。
過酢酸（希ＨＯＡｃ中３２％、０．１２ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＨＯＡｃ及び２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９、１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物を０℃で２０分間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチした後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、スルホキシド６０の２：１ジアステレオマー混合物（６０ｍｇ、収率５８％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に移した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ、Ｓジアステレオマーの２：１混合物、主要Ｈａ及び微量Ｈｂと表される）  δ  ｐｐｍ  ７．１１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９７〜７．０２（ｍ，３Ｈ）、５．５９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈｂ）、５．４６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈｂ）、５．４１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈａ）、５．２１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈａ）、５．１７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈｂ）、５．１３（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈａ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈａ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈａ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈｂ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈｂ）、３．９３（ｍ，２Ｈｂ）、３．９２（ｍ，２Ｈａ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈａ）、２．６４（ｓ，３Ｈｂ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈａ）、２．０８（ｓ，３Ｈｂ）、２．０２（ｓ，３Ｈｂ）、２．０１（ｓ，３Ｈａ）、１．９３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈａ）、１．７４（ｓ，３Ｈｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３。
【０２５４】
Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド（６１）の調製。
スルホキシド６０（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦの２：２：１混合物に懸濁した。ＬｉＯＨ（２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌すると、その時点で出発物質が溶液に溶けた。反応物を飽和ＮａＨＳＯ４水溶液でクエンチした。この酸性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。この粗残渣を１ｍＬのＣＨ３ＣＮで溶解した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の２−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチル−プロパンアミド（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、５％→９５％のＭｅＯＨ／１０ｍＭギ酸水溶液、４５ｍＬ／分）によって精製し、スルホキシド６１のギ酸塩（２３ｍｇ、収率３５％）をスルホキシドの２：１ジアステレオマー混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４、Ｓジアステレオマーの２：１混合物、主要Ｈａ及び微量Ｈｂと表される）  δ  ｐｐｍ  ８．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ホルメート）、７．１４〜７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．０４〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈａ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈｂ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈａ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈｂ）、３．９７（ｓ，３Ｈｂ）、３．９６（ｓ，３Ｈａ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈｂ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈａ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈｂ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈａ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９〜３．４７（ｍ，１Ｈａ＋１Ｈｂ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈａ）、２．６４（ｓ，６Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈｂ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈａ）、２．２１（ｓ，３Ｈｂ）、２．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８。
【０２５５】
６．３４．  Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド（６３）の調製
【０２５６】
【化４８】
0006278971.tif 000049
【０２５７】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（６２）の調製。
尿素過酸化水素（ＵＨＰ、４８ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）及び無水フタル酸（１５１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ及び０．３ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。２ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解した（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９、１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物に更なるＵＨＰ（１２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及び無水フタル酸（３８ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を投入し、１時間撹拌した。スルホンへと完全に変換された後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。この水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去してスルホン６２（９５ｍｇ、収率９２％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に移した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．１１〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、５．５７（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９。
【０２５８】
Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド（６３）の調製。
スルホン６２（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦの２：２：１混合物に懸濁した。ＬｉＯＨ（３７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌すると、その時点で出発物質が溶液に溶けた。反応物を飽和ＮａＨＳＯ４水溶液でクエンチした。この酸性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。この粗残渣を１．５ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の２−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチルプロパンアミド（３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、５％→９５％のＭｅＯＨ／１０ｍＭギ酸水溶液、４５ｍＬ／分）によって精製し、標題の化合物６３をギ酸塩として得た（３０ｍｇ、収率３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ホルメート）、７．１２〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，６Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，５Ｈ）、２．１４〜２．２９（ｍ，３Ｈ）、１．８８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４。
【０２５９】
６．３５．  スルホキシド／Ｎ−オキシド（６４）及びスルホン／Ｎ−オキシド（６５）の調製
【０２６０】
【化４９】
0006278971.tif 000050
【０２６１】
０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド（１３、３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（２２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５分間撹拌し、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、５％→１００％ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、４５ｍＬ／分）によって精製し、酸化生成物６４（１６ｍｇ、収率５０％）及び６５（３ｍｇ、収率９％）を得た。
【０２６２】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−メチル−２−（４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド）プロパンアミド）エタンアミンオキシド（６４、Ｓジアステレオマーの２：１混合物、主要Ｈａ及び微量Ｈｂと表される）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．４６（ｓ，２Ｈ，ホルメート）、７．１４〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．０４〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈａ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈｂ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈａ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈｂ）、３．９７（ｓ，３Ｈｂ）、３．９６（ｓ，３Ｈａ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈｂ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈａ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈｂ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈａ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈａ＋１Ｈｂオーバーラップ）、３．２０（ｓ，６Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈａ）、２．６２（ｓ，３Ｈｂ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈａ）、２．２２（ｓ，３Ｈｂ）、２．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４。
【０２６３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−メチル−２−（４−（４−（２−メチル−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミド）プロパンアミド）エタンアミンオキシド（６５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．４１（ｓ，１Ｈ，ホルメート）、７．１２〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，６Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５０。
【０２６４】
６．３６．  付加的な化合物
本発明の多数の付加的な化合物を上記と同様の手順を用いて調製した。これらの化合物は表１に挙げられる。「ＳＧＬＴ１」及び「ＳＧＬＴ２」の欄は、下記のように得られるヒトのＳＧＬＴ１  ＩＣ５０及びＳＧＬＴ１  ＩＣ５０の測定値を示す。ここで、＊＊＊は０．０１μＭ未満の値を表し、＊＊は０．１μＭ未満の値を表し、＊は１μＭ未満の値を表し、−−は測定されなかった又はμＭ単位を超える値を表す。
【０２６５】
【表１】
0006278971.tif 000051
【０２６６】
0006278971.tif 000052
【０２６７】
0006278971.tif 000053
【０２６８】
0006278971.tif 000054
【０２６９】
0006278971.tif 000055
【０２７０】
0006278971.tif 000056
【０２７１】
0006278971.tif 000057
【０２７２】
0006278971.tif 000058
【０２７３】
0006278971.tif 000059
【０２７４】
0006278971.tif 000060
【０２７５】
0006278971.tif 000061
【０２７６】
0006278971.tif 000062
【０２７７】
0006278971.tif 000063
【０２７８】
0006278971.tif 000064
【０２７９】
0006278971.tif 000065
【０２８０】
0006278971.tif 000066
【０２８１】
0006278971.tif 000067
【０２８２】
0006278971.tif 000068
【０２８３】
６．３７．  ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒトＳＧＬＴ１阻害アッセイ
ヒトナトリウム／グルコース共輸送体１型（ＳＧＬＴ１；アクセッション番号ＮＰ＿０００３３４、ＧＩ：４５０７０３１）を、哺乳動物発現用のｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターへクローニングした（構築物：ＨＡ−ＳＧＬＴ１−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２）。
【０２８４】
ＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ１−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターでトランスフェクトして、バルクの（bulk）安定な細胞株を、０．５μｇ／ｍＬのピューロマイシンの存在下で選択した。ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ１細胞は、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ及び０．５μｇ／ｍＬのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で維持した。
【０２８５】
ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ１を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ及び０．５μｇ／ｍＬのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で３８４ウェルプレートに播種して（３００００個の細胞／ウェル）、続いて３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。次に、細胞を取込み緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｐＨ７．３）で洗浄した。試験化合物を含む又は含まない取込み緩衝液２０μＬを細胞へ添加した。続いて、１４Ｃ−ＡＭＧ（１００ｎＣｉ）を含有する取込み緩衝液２０μＬも細胞へ添加した。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１時間〜２時間インキュベートした。細胞を取込み緩衝液で洗浄した後、シンチレーション液を添加して（４０μＬ／ウェル）、１４Ｃ−ＡＭＧ取込みを、シンチレーションコールター（ＴｏｐＣｏｕｌｔｅｒ  ＮＸＴ；Packard Instruments）を使用して放射能を計測することにより測定した。
【０２８６】
６．３８．  ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒトＳＧＬＴ２阻害アッセイ
ヒトナトリウム／グルコース共輸送体２型（ＳＧＬＴ２；アクセッション番号Ｐ３１６３９、ＧＩ：４００３３７）を、哺乳動物発現用のｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターへクローニングした（構築物：ＨＡ−ＳＧＬＴ２−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２）。
【０２８７】
ＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ２−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターでトランスフェクトして、バルクの安定な細胞株を、０．５μｇ／ｍＬのピューロマイシンの存在下で選択した。ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ２細胞は、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ及び０．５μｇ／ｍＬのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で維持した。
【０２８８】
ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ２を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ及び０．５μｇ／ｍＬのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で３８４ウェルプレートに播種して（３００００個の細胞／ウェル）、続いて３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。次に、細胞を取込み緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｐＨ７．３）で洗浄した。試験化合物を含む又は含まない取込み緩衝液２０μＬを細胞へ添加した。続いて、１４Ｃ−ＡＭＧ（１００ｎＣｉ）を含有する取込み緩衝液２０μＬを細胞へ添加した。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１時間〜２時間インキュベートした。細胞を取込み緩衝液で洗浄した後、シンチレーション液を添加して（４０μＬ／ウェル）、１４Ｃ−ＡＭＧ取込みを、シンチレーションコールター（ＴｏｐＣｏｕｌｔｅｒ  ＮＸＴ；Packard Instruments）を使用して放射能を計測することにより測定した。
【０２８９】
６．３９．  耐容性及び薬理
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ耐容性及び薬理を、１８週齢の雄性Ｃ５７／Ｂｌｋ６マウスを用いて決定した。研究前の１週間はマウスを標準食から１０％低脂肪食（ＬＦＤ、Ｄ１２４５０Ｂｉ）に切り替え、個別に飼育した。次いで、マウスをその体重によって無作為に以下の群に分けた。
【０２９０】
【表２】
0006278971.tif 000069
【０２９１】
マウスに、ビヒクル又は化合物を１ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍＬ／ｋｇの量で強制経口投与によって１日１回で４日間与えた。体重、摂餌量及び下痢を毎日モニタリングした。最後の投与の６時間後に、ベースライングルコースのためにマウスから血液を眼窩後採血（retro-orbital bleeding）によって採取した。次いで、５０ｇの低脂肪食（ＬＦＤ）粉末（脂肪として１０％ｋｃａｌ；食餌Ｄ１２４５０Ｂ、Research Diets，New Brunswick，NJ）を６０ｍＬの水に懸濁することによって調製したグルコース含有食をマウスに与えた。覚醒マウスに２０ｍＬ／ｋｇの懸濁液を５ｍＬ／ｋｇの５０％デキストロースとともに強制経口投与によって与え、これによりマウスに９．２ｇ／ｋｇのグルコース、２．５ｇ／ｋｇのタンパク質及び０．６ｇ／ｋｇの脂肪を与えた。
【０２９２】
血液を食餌の１０分後、３０分後及び６０分後の時点で採取し、食後のグルコースエクスカーションを推定した。血中グルコースをＡｃｃｕ−Ｃｈｅｋ  Ａｖｉｖａ血糖計（glucometer）（Roche Diagnostics，Indianapolis，IN）を用い、製造業者により推奨されるプロトコルに従って測定した。図１Ａに、食餌後チャレンジの後の時間に応じた、ビヒクルと比較したマウスの血中グルコースレベルに対する１．０ｍｇ／ｋｇ（「ｍｐｋ」）の化合物Ａ〜化合物Ｅの効果を示す。実験における各動物の曲線下面積を図１Ｂに示す。
【０２９３】
食餌チャレンジの６０分後に、全グルカゴン様ペプチド−１（ｔＧＬＰ−１）分析のために更なる血液を採取した。この測定のために、血漿を、血液サンプルを１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離することによって調製した。ｔＧＰＬ−１をＥＬＩＳＡ（Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ−１  Ｔｏｔａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ、カタログ＃ＥＺＧＬＰ１Ｔ−３６Ｋ、Millipore，St.Charles，MO）を用い、Milliporeにより推奨されるプロトコルに従って分析した。図２に、各マウスについてのビヒクルと比較した血漿ｔＧＬＰ−１に対する化合物の効果を示す。
【０２９４】
最終血液サンプルの採取の直後に盲腸内容物をグルコース分析のために採取した。この分析は、５ｍＬの冷ＭｉｌｌｉＱ水を１ｇの盲腸内容物に添加することによって行った。次いで、Ｍｉｎｉ  Ｂｅａｄｂｅａｔｅｒ（Biospec Products，Bartlesville，OK）を用いて混合物を１分間ホモジナイズした。ホモジネートを３７５０ｒｐｍの速度、４℃で２５分間遠心分離した。上清を回収した。盲腸グルコースをＣｏｂａｓ  Ｉｎｔｅｇｒａ  ４００  Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（Roche Diagnostics）によって分析した。図３に各マウスについてのこの分析の結果を示す。
【０２９５】
６．４０．  ＫＫＡｙ糖尿病マウスに対する効果
１２週齢の雄性ＫＫａｙマウスをThe Jackson Laboratory（Bar Harbor，ME）から購入した。研究前の１週間はマウスを４５％高脂肪食（ＨＦＤ；食餌Ｄ１２４５１ｉ、Research Diets）に切り替え、個別に飼育した。マウスをそのＨｂＡ１ｃレベル及び体重によって無作為に以下の群に分けた。
【０２９６】
【表３】
0006278971.tif 000070
【０２９７】
ここで、化合物Ｃは（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（３−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）プロポキシ）ベンジル）−４−メチルフェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールである。
【０２９８】
マウスに、ビヒクル又は化合物Ｃを３６日間、１日１回午後５：００に与えた。体重及び摂餌量を毎日モニタリングした。２２日目に、ベースライングルコースのためにグルコースチャレンジ前に血液を採取した。次いで、マウスにボーラス用量のグルコース（２ｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）を与えた。血液をグルコースチャレンジの３０分後、６０分後及び１２０分後に採取し、グルコースエクスカーションを推定した。血中グルコースをＣｏｂａｓ  Ｉｎｔｅｇｒａ  ４００  Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（Roche Diagnostics）によって分析した。図４に、化合物Ｃの投与の１５時間後のグルコースエクスカーションの用量依存的な減少を示す。ここで、時点ｔ＝０はグルコースボーラスを投与した時点である。
【０２９９】
ＨｂＡ１ｃについては投与の２６日後に血液を採取した。ＨｂＡ１ｃをBayer製のメーターを用い、Bayerにより推奨されるプロトコルに従って測定した。図５Ａに示されるように、化合物Ｃで処理したマウスはＨｂＡ１ｃの顕著な用量依存的低下を示した。図５Ｂに、０日目と２７日目とのマウスのＨｂＡ１ｃレベルの変化を示す。
【０３００】
２９日目に、マウスにグルコースボーラス（２ｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）を再度与えた。血液をグルコースチャレンジの６０分後に採取し、ｔＧＬＰ−１について分析した。血漿を、血液サンプルを１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離することによって調製した。ｔＧＰＬ−１をＥＬＩＳＡ（Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ−１  Ｔｏｔａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ、カタログ＃ＥＺＧＬＰ１Ｔ−３６Ｋ、Millipore，St.Charles，MO）を用い、Milliporeにより推奨されるプロトコルに従って分析した。図６に示されるように、食後のｔＧＬＰ−１の有意な増大が４．５ｍｐｋ群で観察された（ｐ＜０．５）。
【０３０１】
上で引用した全ての公報（例えば、特許及び特許出願）はその全体が、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【図１Ａ】
0006278971.tif 000072
【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
0006278971.tif 000077
【図５Ｂ】
0006278971.tif 000078
【図６】
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