(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
0006431977.tif 000080
上記式において、
ＸはＣ又はＯであり；
ＹはＮＨ又はＯであり；
ｍは１又は２であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであるか、Ｒ２に連結されてＣ５−１０炭化水素環を形成し；
Ｒ２は存在しないか、水素、ハロゲン、アリールオキシ、又はフェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチエニルからなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリールであり、
前記アリールもしくはヘテロアリールは非置換であるか、直接又は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルを介して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、アセチル−アミノ、ホルミル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）及び−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される少なくとも１つの置換基でそれぞれ独立して置換されるか、隣接する２個の置換基が互いに連結されて０〜２個の酸素原子を含む非置換又はハロゲン置換５〜７員環を形成し；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、アセチル−アミノ、ホルミル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）又は−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルキル−アミノオキシであり；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
ＸがＯであればｎは０かつＲ２は存在せず；
ＸがＣであればｎは１であり、さらに、Ｒ２が水素であれば、Ｒ１がＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであるか、又はＲ３がハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、アセチル−アミノ、ホルミル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）又は−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７である。
【請求項２】
Ｒ１は水素、メチル又はエトキシであるか、Ｒ２に連結されてＣ５−１０炭化水素環を形成する請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２は存在しないか；水素；ハロゲン；アリールオキシ；又はフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルもしくはピリジニルは非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個〜３個の置換基でそれぞれ独立して置換されるか、隣接する２個の置換基が互いに連結されて０〜２個の酸素原子を含む非置換もしくはハロゲン置換５〜７員環を形成したものである請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２は存在しないか；水素；ブロモ；フェニルオキシ；ベンゾフラニル；２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル；又は非置換であるか、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチル−スルホニル−プロポキシ、ヒドロキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニルもしくはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルである請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ又はアミノである請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、フルオロ、メチル又はメトキシである請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ５はヒドロキシである請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＸがＣであれば、
ＹはＮＨ又はＯであり；
ｍは１又は２であり；
ｎは１であり；
Ｒ１は水素、メチル又はエトキシであるか、Ｒ２に連結されてテトラヒドロナフタレン環を形成し；
Ｒ２は水素；ブロモ；フェニルオキシ；ベンゾフラニル；２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル；又は非置換であるか、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチル−スルホニル−プロポキシ、ヒドロキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニルもしくはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルであり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、フルオロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ５はヒドロキシである請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ＸがＯであれば、
ＹはＮＨであり；
ｍは１又は２であり；
ｎは０であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は存在せず；
Ｒ３及びＲ４はどちらも水素であり；
Ｒ５はヒドロキシである請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物は、１）〜６４）からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
１）  ２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２）  ２−（４−（３−（ベンゾフラン−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３）  ２−（４−（３−フェノキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４）  ２−（４−（３−ブロモベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５）  ２−（４−（（２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
６）  ２−（４−（（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
７）  ２−（４−（（４’−フルオロビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
８）  ２−（４−（（３’−メトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
９）  ２−（４−（（４−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１０）  ２−（４−（（２’，４−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１１）  ２−（４−（（４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１２）  ２−（４−（（２−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１３）  ２−（４−（（２−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１４）  ２−（４−（（４−フルオロ−２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１５）  ２−（４−（（４−フルオロ−２’，４’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１６）  ２−（４−（（２−フルオロビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１７）  ２−（４−（（２−メトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１８）  ２−（４−（（４−メトキシ−２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１９）  ２−（４−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２０）  ２−（４−（３−メトキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２１）  ２−（４−（２−メチルベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２２）  ２−（４−（４−エトキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２３）  ２−（４−（フラン−３−イルメチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２４）  ２−（４−（３−（ピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２５）  ２−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２６）  ２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２７）  ２−（４−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２８）  ２−（４−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２９）  ２−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３０）  ２−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３１）  ２−（４−（３−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３２）  ２−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３３）  ２−（４−（３−（２−エトキシピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３４）  ２−（４−（（４’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３５）  ２−（４−（ビフェニル−３−イルメチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３６）  ２−（４−（（３’，４’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３７）  ２−（４−（（２’，４’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３８）  ２−（４−（（２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３９）  ２−（４−（（２’，５’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４０）  ２−（４−（（４’−エチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４１）  ２−（４−（（２’−エチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４２）  ２−（４−（（３’，５’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４３）  ２−（４−（（４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４４）  ２−（４−（（４’−メトキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４５）  ２−（４−（（３’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４６）  ２−（４−（（３’，４’−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４７）  ２−（４−（（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４８）  ２−（４−（（４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４９）  ２−（４−（（２’，４’，６’−トリメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５０）  ２−（４−（（２’−メトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５１）  ２−（４−（（４’−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５２）  ２−（４−（（２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５３）  ２−（４−（（５’−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５４）  ２−（４−（（２’，６’−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５５）  ２−（４−（（２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５６）  ２−（４−（（２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５７）  ２−（４−（（４−フルオロ−２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５８）  ２−（４−（（２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェニルスルホニル）酢酸、
５９）  ２−（４−（（２’−エチル−６−メチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェニルスルホニル）酢酸、
６０）  ２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸、
６１）  ２−（４−（（２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸、
６２）  ２−（４−（（４−フルオロ−２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸、
６３）  ２−（４−（３−フェノキシベンジルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸，および
６４）  ２−（４−（（９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸。
【請求項１１】
化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む糖尿病の予防又は治療用薬学的組成物：
【化２】
0006431977.tif 000081
上記式において、
ＸはＣ又はＯであり；
ＹはＮＨ又はＯであり；
ｍは１又は２であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであるか、Ｒ２に連結されてＣ５−１０炭化水素環を形成し；
Ｒ２は存在しないか、水素、ハロゲン、アリールオキシ、又はフェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチエニルからなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリールであり、
前記アリールもしくはヘテロアリールは非置換であるか、直接又は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルを介して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、アセチル−アミノ、ホルミル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）及び−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される少なくとも１つの置換基でそれぞれ独立して置換されるか、隣接する２個の置換基が互いに連結されて０〜２個の酸素原子を含む非置換又はハロゲン置換５〜７員環を形成し；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、アセチル−アミノ、ホルミル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）又は−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルキル−アミノオキシであり；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
ＸがＯであればｎは０かつＲ２は存在せず；
ＸがＣであればｎは１であり、さらに、Ｒ２が水素であれば、Ｒ１がＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであるか、又はＲ３がハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、アセチル−アミノ、ホルミル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）又は−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７である。
【請求項１２】
前記化合物又はその薬学的に許容される塩はグルコース代謝を向上させるものである請求項１１に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミノ−フェニル−スルホニル−アセテート誘導体又はその薬学的に許容される塩、及びそれを有効成分として含む糖尿病の予防又は治療用薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２型インスリン抵抗性糖尿病は、糖尿病全体の約９０％を占める代表的な代謝性疾患である。体内に存在する血糖を調節する主な物質はインスリンであり、インスリンはインスリン受容体が刺激を受けると、複雑なシグナル伝達システムにより分泌される。２型糖尿病の場合、筋肉、肝臓、膵臓などの臓器においてインスリンに反応しないインスリン抵抗性が発生することがある。正常な場合は、血中グルコース濃度が上昇すると、インスリン分泌を増加させて正常なレベルにグルコース濃度を低下させることができるが、２型糖尿病患者の場合は、インスリンが適切に分泌されないため、血糖レベルが高いままであり、それが糖尿の直接の原因となり得る。
【０００３】
このような２型糖尿病を治療するために現在用いられている治療剤には、インスリン、肝臓で生成されるブドウ糖の生成を抑制する物質であるメトホルミン、膵臓β細胞でのインスリン分泌を促進する物質であるスルホニルウレア、ブドウ糖吸収を抑制する物質であるα−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感受性を向上させる物質であるチアゾリジン誘導体などがあり、近年は、ＧＬＰ−１アナログであるエキセナチド、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤、腎臓でのブドウ糖吸収を抑制するＳＧＬＴ−２阻害剤などが用いられている。しかし、上記薬物に関しては、インスリンによる低血糖症、メトホルミンなどによる消化器系副作用、チアゾリジン誘導体による浮腫などの副作用が報告されており、ＧＬＰ−１アナログ及びＤＰＰ ＩＶ阻害剤による膵臓炎、ＳＧＬＴ−２による尿路感染などの副作用も報告されている。よって、副作用をもたらさず、血糖降下効果に優れた新規な糖尿病治療剤を開発する研究が盛んに行われている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４１２６６号
【特許文献２】米国特許第７９６０３６９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、糖尿病の治療剤として作用する新規な化合物を見出すべく鋭意努力した結果、一連のアミノ−フェニル−スルホニル−アセテート誘導体が２型糖尿病の予防又は治療に有用であることを確認し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一つの目的は、新規なアミノ−フェニル−スルホニル−アセテート誘導体又は薬学的に許容される塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む糖尿病の予防又は治療用薬学的組成物を提供することにある。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の新規なアミノ−フェニル−スルホニル−アセテート誘導体化合物は、血糖を降下する効果を発揮するので、２型糖尿病の治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の実施例１の化合物における各投与用量の血糖降下効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の一態様は、化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
【化１】
0006431977.tif 000002
【００１１】
上記式において、
ＸはＣ又はＯであり；
ＹはＮＨ又はＯであり；
ｍは１又は２であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであるか、Ｒ２に連結されてＣ５−１０炭化水素環を形成し；
Ｒ２は存在しないか、水素、ハロゲン、アリールオキシ、又はフェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチエニルからなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリールであり、
前記アリールもしくはヘテロアリールは非置換であるか、直接又は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルを介して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、アセチル−アミノ、ホルミル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）及び−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される少なくとも１つの置換基でそれぞれ独立して置換されるか、隣接する２個の置換基が互いに連結されて０〜２個の酸素原子を含む非置換又はハロゲン置換５〜７員環を形成し；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、アセチル−アミノ、ホルミル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）又は−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルキル−アミノオキシであり；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルである。
【００１２】
具体的には、上記化学式において、Ｒ１は水素、メチル又はエトキシであってもよい。あるいは、Ｒ２に連結されてＣ５−１０炭化水素環を形成してもよいが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
具体的には、上記化学式において、Ｒ２は存在しないか；水素；ハロゲン；アリールオキシ；又はフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルもしくはピリジニルは非置換であるか、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個〜３個の置換基でそれぞれ独立して置換されるか、隣接する２個の置換基が互いに連結されて０〜２個の酸素原子を含む非置換もしくはハロゲン置換５〜７員環を形成したものであってもよい。
【００１４】
より具体的には、Ｒ２は存在しないか；水素；ブロモ；フェニルオキシ；ベンゾフラニル；２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル；又は非置換であるか、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチル−スルホニル−プロポキシ、ヒドロキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニルもしくはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルであってもよい。
【００１５】
具体的には、上記化学式において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ又はアミノであってもよい。
より具体的には、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、フルオロ、メチル又はメトキシであってもよい。
【００１６】
具体的には、上記化学式において、Ｒ５はヒドロキシであってもよいが、これに限定されるものではなく、加水分解されてヒドロキシ基に容易に変換されるＣ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルキル−アミノオキシであってもよい。
【００１７】
具体的には、上記化学式において、ＸがＣであれば、ＹはＮＨ又はＯであり；ｍは１又は２であり；ｎは１であり；Ｒ１は水素、メチル又はエトキシであるか、Ｒ２に連結されてテトラヒドロナフタレン環を形成し；
Ｒ２は水素；ブロモ；フェニルオキシ；ベンゾフラニル；２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル；又は非置換であるか、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチル−スルホニル−プロポキシ、ヒドロキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたフェニル、ピリジニルもしくはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルであり；Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、フルオロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ５はヒドロキシであってもよい。
【００１８】
あるいは、上記化学式において、ＸがＯであれば、ＹはＮＨであり；ｍは１又は２であり；ｎは０であり；Ｒ１は水素であり；Ｒ２は存在せず、Ｒ３及びＲ４はどちらも水素であり；Ｒ５はヒドロキシであってもよい。
【００１９】
より具体的には、前記化合物は１）〜６４）のいずれかであってもよい。
１）  ２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２）  ２−（４−（３−（ベンゾフラン−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３）  ２−（４−（３−フェノキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４）  ２−（４−（３−ブロモベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５）  ２−（４−（（２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
６）  ２−（４−（（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
７）  ２−（４−（（４’−フルオロビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
８）  ２−（４−（（３’−メトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
９）  ２−（４−（（４−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１０）  ２−（４−（（２’，４−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１１）  ２−（４−（（４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１２）  ２−（４−（（２−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１３）  ２−（４−（（２−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１４）  ２−（４−（（４−フルオロ−２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１５）  ２−（４−（（４−フルオロ−２’，４’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１６）  ２−（４−（（２−フルオロビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１７）  ２−（４−（（２−メトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１８）  ２−（４−（（４−メトキシ−２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
１９）  ２−（４−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２０）  ２−（４−（３−メトキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２１）  ２−（４−（２−メチルベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２２）  ２−（４−（４−エトキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２３）  ２−（４−（フラン−３−イルメチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２４）  ２−（４−（３−（ピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２５）  ２−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２６）  ２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２７）  ２−（４−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２８）  ２−（４−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
２９）  ２−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３０）  ２−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３１）  ２−（４−（３−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３２）  ２−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３３）  ２−（４−（３−（２−エトキシピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３４）  ２−（４−（（４’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３５）  ２−（４−（ビフェニル−３−イルメチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３６）  ２−（４−（（３’，４’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３７）  ２−（４−（（２’，４’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３８）  ２−（４−（（２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
３９）  ２−（４−（（２’，５’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４０）  ２−（４−（（４’−エチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４１）  ２−（４−（（２’−エチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４２）  ２−（４−（（３’，５’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４３）  ２−（４−（（４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４４）  ２−（４−（（４’−メトキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４５）  ２−（４−（（３’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４６）  ２−（４−（（３’，４’−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４７）  ２−（４−（（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４８）  ２−（４−（（４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
４９）  ２−（４−（（２’，４’，６’−トリメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５０）  ２−（４−（（２’−メトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５１）  ２−（４−（（４’−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５２）  ２−（４−（（２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５３）  ２−（４−（（５’−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５４）  ２−（４−（（２’，６’−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５５）  ２−（４−（（２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５６）  ２−（４−（（２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５７）  ２−（４−（（４−フルオロ−２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸、
５８）  ２−（４−（（２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェニルスルホニル）酢酸、
５９）  ２−（４−（（２’−エチル−６−メチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェニルスルホニル）酢酸、
６０）  ２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸、
６１）  ２−（４−（（２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸、
６２）  ２−（４−（（４−フルオロ−２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸、
６３）  ２−（４−（３−フェノキシベンジルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸，および
６４）  ２−（４−（（９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸。
【００２０】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在してもよい。塩としては、薬学的に許容される遊離酸（free acid）により形成された酸付加塩が有用である。本発明における「薬学的に許容される塩」とは、患者に比較的非毒性かつ無害な有効作用を示す濃度において、この塩による副作用が化学式（１）で表される化合物の有利な効能を低下させない前記化合物の任意の全ての有機又は無機付加塩を意味する。
【００２１】
酸付加塩は、通常の方法、例えば化合物を過剰量の酸水溶液に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルを用いて沈殿させて作製する。等モル量の化合物及び水中の酸又はアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、次に上記混合物を蒸発させて乾燥させるか、又は析出した塩を吸引濾過してもよい。
【００２２】
また、塩基を用いて薬学的に許容される金属塩を作製してもよい。アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、例えば化合物を過剰量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩を濾過し、その後濾液を蒸発、乾燥させて得る。
【００２３】
また、本発明は、前記化学式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩だけでなく、それから製造される溶媒和物を含む。
また、本発明の化合物がその置換基にキラル中心を有する場合、Ｒ又はＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し、それら全ての異性体及びその混合物は本発明に含まれる。
【００２４】
例えば、本発明の化合物は、下記反応式１で表される一連の反応によりニトロベンゼンチオールから合成されてもよい。しかし、下記反応式は本発明の化合物の例示的な製造方法にすぎず、本発明の化合物の製造方法はこれに限定されるものではなく、当業界で公知の方法を用いたり、適宜変更して行われてもよい。
【００２５】
【化２】
0006431977.tif 000003
【００２６】
上記反応式において、置換基の定義は前述した通りである。
具体的には、まず化学式（１ａ)で表される化合物である４−ニトロベンゼンチオールをブロモアセテートと反応させて化学式（２)の化合物を合成し（ＳＴＥＰ１）、該化学式（２)の化合物を酸化させてスルホン化合物に変換し（ＳＴＥＰ２）、その後ニトリル基を還元させて化学式（４）の化合物を得る。
【００２７】
前述した一連の反応により得られた化学式（４）で表される２−（４−アミノフェニルスルホニル）アセテート誘導体（又は酢酸）を置換基導入位置において反応性ハロゲン基を含む化学式（５）で表されるハロベンズアルデヒド誘導体と反応させて化学式（６Ａ）で表される化合物を製造した（ＳＴＥＰ４）。前記反応において、還元試薬としてはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用い、溶媒としてはジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）を用いることが好ましいが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
次に、前記化学式（６Ａ）の化合物とそれに導入する置換基を含むボロン酸誘導体とをＳｕｚｕｋｉ反応させることにより、化学式（８）で表される化合物を得た（ＳＴＥＰ６）（Ｐａｔｈ Ａ）。
【００２９】
一方、前記化学式（８）で表される化合物は、前述した２つの反応を逆に行っても得ることができる（Ｐａｔｈ Ｂ）。具体的には、化学式（５）の化合物であるハロベンズアルデヒド誘導体とボロン酸誘導体とをＳｕｚｕｋｉ反応させることにより置換基を導入し（ＳＴＥＰ５）、その後それを化学式（４）で表される２−（４−アミノフェニルスルホニル）アセテート誘導体（又は酢酸）と反応させることにより合成することができる（ＳＴＥＰ７）。
【００３０】
最後に、必要に応じて、前述したように得られた化学式（８）の化合物を加水分解して置換基を除去することにより、酢酸誘導体の形態で最終目的化合物を得ることができる。前記加水分解は、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨ存在下で行うことが好ましく、溶媒としてはテトラヒドロフラン、メタノール、水又はそれらの混合溶媒を用いることが好ましいが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本発明の他の態様は、前記化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む糖尿病、具体的には２型糖尿病の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
【００３２】
前記化合物又はその薬学的に許容される塩はグルコース代謝を向上させることを特徴とすることが好ましい。
本発明における「予防」とは、前記薬学的組成物の投与により糖尿病の発生、拡散及び再発を抑制又は遅延させるあらゆる行為を意味し、「治療」とは、前記薬学的組成物の投与により上記疾患の症状が好転又は有利に変化するあらゆる行為を意味する。
【００３３】
以下、本発明の理解を容易にするために好ましい実施例を提示する。しかし、これらの実施例は本発明の理解を容易にするために提示するものにすぎず、本発明がこれらに限定されるものではない。
【００３４】
本発明の化合物を合成するための出発物質については様々な合成法が知られており、前記出発物質が市販されている場合は供給元から購入して用いることができる。試薬の供給元としては、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ、Ｗａｋｏ、Ｋａｎｔｏ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｆａ、Ｆｌｕｋａ、Ｄａｅ―Ｊｕｎｇなどの会社が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、他の式で規定される場合を除いて、市販されている全ての物質はさらに精製することなく用いた。
【００３５】
まず、以下の実施例で合成に用いられる化合物を下記製造例に従って製造した。下記製造例は反応式１の化学式（１）で表される化合物の例であり、製造する実施例の構造に応じて適宜変更してもよい。
【００３６】
製造例１：２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の製造（Ｐａｔｈ Ａ）
ステップ１−１）  メチル２−（４−ニトロフェニルチオ）アセテートの製造
【００３７】
【化３】
0006431977.tif 000004
【００３８】
４−ニトロベンゼンチオール２５．０ｇ（０．１６１ｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍＬを添加した。これにメチルブロモ酢酸１８．５ｍＬ（０．１９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２６．７ｇ（０．１９３ｍｏｌ）を添加した。６０℃で４時間攪拌し、その後常温に冷却した。これに水１Ｌと酢酸エチル８００ｍＬを添加して層を分離した。酢酸エチル４００ｍＬで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液８００ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで処理し、その後濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：５）で分離して表題化合物２２．０ｇを得た。
【００３９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)。
ステップ１−２）  メチル２−（４−ニトロフェニルスルホニル）アセテートの製造
【００４０】
【化４】
0006431977.tif 000005
【００４１】
ステップ１−１）で得られたメチル２−（４−ニトロフェニルチオ）アセテート２７．６ｇ（０．１２１ｍｏｌ）をジメチルクロライド８２８ｍＬに溶解させた。これに酸化剤としてｍＣＰＢＡ８９．５ｇ（０．３６３ｍｏｌ）を添加した。上記混合物を常温で６時間攪拌した。生成された固体をジメチルクロライドにより濾過した。濾液に飽和重炭酸ナトリウム溶液１Ｌを加えて攪拌し、その後層を分離させた。有機層に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液１Ｌを添加して洗浄した。次に、飽和重炭酸ナトリウム１Ｌ、水１Ｌ及び飽和塩化ナトリウム溶液５００ｍＬで順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで処理し、その後濃縮した。３０．０ｇの化合物を得て精製ステップを経ることなく後続反応を行った。
【００４２】
ステップ１−３）  メチル２−（４−アミノフェニルスルホニル）アセテートの製造
【００４３】
【化５】
0006431977.tif 000006
【００４４】
ステップ１−２）で得られたメチル２−（４−ニトロフェニルスルホニル）アセテートをメタノール６００ｍＬ、蒸留水１５０ｍＬに溶解させ、これに鉄１９．５ｇ、塩化アンモニウム６１．５ｇを添加した。上記混合物を１００℃で４時間反応させて常温に冷却した。４０℃でジメチルクロライド３００ｍＬを添加して不純物を濾過した。濾液を硫酸マグネシウムで処理して濃縮した。これにジメチルクロライド１５０ｍＬを添加し、冷却して結晶化し、その後濾過して表題化合物１５．５ｇを得た。
【００４５】
ステップ１−４）  メチル２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）アセテートの製造
【００４６】
【化６】
0006431977.tif 000007
【００４７】
ステップ１−３）で得られたメチル２−（４−アミノフェニルスルホニル）アセテート８．０ｇ（３４．９ｍｍｏｌ）にジメチルクロライド１２０ｍＬを添加した。これに２’−メチルビフェニル−３−カルボアルデヒド（５２．４ｍｍｏｌ）を添加した。これにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７０．０ｍｍｏｌ）を加え、酢酸８．０ｍＬを添加した。常温で２時間攪拌し、その後水１２０ｍＬを添加した。層分離後に有機層を硫酸マグネシウムで処理して濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：２）を用いて表題化合物１０．４ｇを得た。
【００４８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.30-7.22 (m, 6H), 7.22-7.20 (m, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.46 (d, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
【００４９】
ステップ１−５）  ２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の製造
【００５０】
【化７】
0006431977.tif 000008
【００５１】
ステップ１−４）で得られたメチル２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）アセテート１０．２ｇ（２４．９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン３４０ｍＬ、メタノール２５４ｍＬ及び水２５４ｍＬを添加した。これに水酸化リチウム３．１３ｇを添加し、その後１時間攪拌した。上記反応液に１Ｎ塩酸水溶液１５０ｍＬを添加し、酢酸エチル１．５Ｌで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液４００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで処理し、その後濃縮して表題化合物９．５ｇを得た。
【００５２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.40-7.18 (m, 7H), 6.71 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.16(s, 3H)。
製造例２：２−（４−（３−（ベンゾフラン−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の製造（Ｐａｔｈ Ｂ）
ステップ２−１）  メチル２−（４−（３−ブロモベンジルアミノ）フェニルスルホニル）アセテートの製造
【００５３】
【化８】
0006431977.tif 000009
【００５４】
メチル２−（４−アミノフェニルスルホニル）アセテート５００ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）にジメチルクロライド１２ｍＬを添加した。さらに、３−ブロモベンズアルデヒドを添加した。これにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３９２５ｍｇを添加し、酢酸０．５ｍＬをさらに加えた。常温で２時間攪拌し、その後水１２ｍＬを添加した。層分離後に有機層を硫酸マグネシウムで処理し、その後濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：２）を用いて表題化合物５６０ｍｇを得た。
【００５５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.62 (d, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。
ステップ２−２）  メチル２−（４−（３−（ベンゾフラン−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）アセテートの製造
【００５６】
【化９】
0006431977.tif 000010
【００５７】
ステップ２−１）で得られたメチル２−（４−（３−ブロモベンジルアミノ）フェニルスルホニル）アセテート６５ｍｇ（０．１６４ｍｏｌ）をジオキサン：水（３：１）混合溶媒３ｍＬに溶解させ、ベンゾフラン−５−イルボロン酸３４ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４９．５ｍｇ及び炭酸カリウム４５．３ｍｇを投入して１００℃で１時間攪拌した。常温に冷却して酢酸エチルと水で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過及び減圧濃縮した。残余物をプレップＴＬＣ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で分離して表題化合物５ｍｇを得た。
【００５８】
ステップ２−３）  ２−（４−（３−（ベンゾフラン−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の製造
【００５９】
【化１０】
0006431977.tif 000011
【００６０】
ステップ２−２）で得られたメチル２−（４−（３−（ベンゾフラン−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）アセテート８１．２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン１．５ｍＬ、メタノール１．０ｍＬ及び水１．０ｍＬを添加した。これに水酸化リチウム８１．２ｍｇを添加し、その後１時間攪拌した。上記反応液に１Ｎ塩酸水溶液３ｍＬを添加し、酢酸エチル１０ｍＬで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液３ｍＬで洗浄して硫酸マグネシウムで処理し、その後濃縮して表題化合物３２ｍｇを得た。
【００６１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.73(d, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.21 (s, 2H)。
【００６２】
製造例３：２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸の製造
ステップ３−１）  メチル２−（４−ニトロフェニルスルフィニル）アセテートの製造
【００６３】
【化１１】
0006431977.tif 000012
【００６４】
ステップ１−１）で得られたメチル（４−ニトロフェニルチオ）アセテート２．００ｇ（８．８ｍｍｏｌ）をジメチルクロライド４０ｍＬに溶解させた。−１０℃で酸化剤としてｍＣＰＢＡ１．２６ｇ（７．３ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を−１０℃で１時間攪拌した。生成された固体をジメチルクロライドにより濾過した。濾液に飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬを加えて攪拌し、その後層を分離させた。有機層に飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬを添加して洗浄した。次に、飽和重炭酸ナトリウム５０ｍＬ、水５０ｍＬ及び飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬで順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで処理し、その後濃縮した。１．５ｇの化合物を得て精製ステップを経ることなく後続反応を行った。
【００６５】
ステップ３−２）  メチル２−（４−アミノフェニルスルフィニル）アセテートの製造
【００６６】
【化１２】
0006431977.tif 000013
【００６７】
ステップ３−１）で得られたメチル２−（４−ニトロフェニルスルフィニル）アセテート３．０ｇをメタノール６０ｍＬ、蒸留水１５ｍＬに溶解させ、これに鉄２．０７ｇ、塩化アンモニウム６．６５ｇを添加した。上記混合物を１００℃で４時間反応させて常温に冷却した。４０℃でジメチルクロライド３０ｍＬを添加して不純物を濾過した。濾液を硫酸マグネシウムで処理して濃縮した。これにジメチルクロライド１５ｍＬを添加し、冷却して結晶化し、その後濾過して表題化合物１．９ｇを得た。
【００６８】
ステップ３−３）  メチル２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）アセテートの製造
【００６９】
【化１３】
0006431977.tif 000014
【００７０】
ステップ３−２）で得られたメチル２−（４−アミノフェニルスルフィニル）アセテート１．２０ｇ（５６．３ｍｍｏｌ）にジメチルクロライド３０ｍＬを添加した。これに２’−メチルビフェニル−３−カルボアルデヒド８４．５ｍｍｏｌを添加した。これにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ １１２．６ｍｍｏｌを加え、酢酸１．２ｍＬを添加した。常温で２時間攪拌し、その後水３０ｍＬを添加した。層分離後に有機層を硫酸マグネシウムで処理して濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：２）を用いて表題化合物９４０ｍｇを得た。
【００７１】
ステップ３−４）  ２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸の製造
【００７２】
【化１４】
0006431977.tif 000015
【００７３】
ステップ３−３）で得られたメチル２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）アセテート９５．２ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン４．１ｍＬ、メタノール３．１ｍＬ及び水３．１ｍＬを添加した。これに水酸化リチウム３０．５ｍｇを添加し、その後１時間攪拌した。上記反応液に１Ｎ塩酸水溶液１０ｍＬを添加し、メチレンクロライド１０ｍＬで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで処理し、その後濃縮して表題化合物７０ｍｇを得た。
【００７４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20-7.42 (m, 10H), 6.97 (bs, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.16(s, 3H)。
【実施例１】
【００７５】
２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【００７６】
【化１５】
0006431977.tif 000016
【００７７】
製造例１の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.40-7.18 (m, 7H), 6.71 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)。
【実施例２】
【００７８】
２−（４−（３−（ベンゾフラン−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【００７９】
【化１６】
0006431977.tif 000017
【００８０】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.73 (d, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.21 (s, 2H)。
【実施例３】
【００８１】
２−（４−（３−フェノキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【００８２】
【化１７】
0006431977.tif 000018
【００８３】
製造例１の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (bs, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.40-7.25 (m, 4H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.05 (t, 3H), 6.87 (dd, 1H), 6.66 (d, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.20 (s, 2H)。
【実施例４】
【００８４】
２−（４−（３−ブロモベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【００８５】
【化１８】
0006431977.tif 000019
【００８６】
製造例１の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.54 (d, 3H), 7.44(d, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 6.68 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 4.20 (s, 2H)。
【実施例５】
【００８７】
２−（４−（（２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【００８８】
【化１９】
0006431977.tif 000020
【００８９】
製造例１の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, 2H), 7.41 (t, 1H) 7.39 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.68 (t, 4H), 4.41 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.88 (s, 6H)。
【実施例６】
【００９０】
２−（４−（（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【００９１】
【化２０】
0006431977.tif 000021
【００９２】
製造例１の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.43(t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.13-7.08 (m, 5H), 6.64 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.98 (s, 6H)。
【実施例７】
【００９３】
２−（４−（（４’−フルオロビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【００９４】
【化２１】
0006431977.tif 000022
【００９５】
製造例１の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (s, 1H), 7.70-7.64(m, 3H), 7.52 (d, 3H), 7.43 (t, 1H), 7.40-7.27 (m, 7.32, 3H), 6.73 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.20 (s, 2H)。
【実施例８】
【００９６】
２−（４−（（３’−メトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【００９７】
【化２２】
0006431977.tif 000023
【００９８】
製造例１の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 7.57-7.52(m, 3H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
【実施例９】
【００９９】
２−（４−（（４−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１００】
【化２３】
0006431977.tif 000024
【０１０１】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 2H), 7.14-7.00 (m, 7H), 6.50 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.94 (d, 2H), 2.06 (s, 3H)。
【実施例１０】
【０１０２】
２−（４−（（２’，４−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１０３】
【化２４】
0006431977.tif 000025
【０１０４】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 2H), 7.28-7.00 (m, 8H), 6.67 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
【実施例１１】
【０１０５】
２−（４−（（４−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１０６】
【化２５】
0006431977.tif 000026
【０１０７】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 2H), 7.20-7.07 (m, 8H), 6.67 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
【実施例１２】
【０１０８】
２−（４−（（２−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１０９】
【化２６】
0006431977.tif 000027
【０１１０】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, 2H), 7.39-7.20 (m, 8H), 6.73 (d, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)。
【実施例１３】
【０１１１】
２−（４−（（２−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１１２】
【化２７】
0006431977.tif 000028
【０１１３】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, 2H), 7.30-7.22 (m, 5H), 7.21-7.06 (m, 3H), 6.66 (d, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
【実施例１４】
【０１１４】
２−（４−（（４−フルオロ−２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１１５】
【化２８】
0006431977.tif 000029
【０１１６】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, 2H), 7.20-6.96 (m, 6H), 4.41 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
【実施例１５】
【０１１７】
２−（４−（（４−フルオロ−２’，４’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１１８】
【化２９】
0006431977.tif 000030
【０１１９】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.30-7.23 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.68 (d, 2H), 4.43 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
【実施例１６】
【０１２０】
２−（４−（（２−フルオロビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１２１】
【化３０】
0006431977.tif 000031
【０１２２】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.54 (m, 4H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.73 (d, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.17 (s, 3H)。
【実施例１７】
【０１２３】
２−（４−（（２−メトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１２４】
【化３１】
0006431977.tif 000032
【０１２５】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57-7.52 (m, 4H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.67 (d, 2H), 4.41 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。
【実施例１８】
【０１２６】
２−（４−（（４−メトキシ−２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１２７】
【化３２】
0006431977.tif 000033
【０１２８】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 2H), 7.18-7.05 (m, 6H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.66 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.09 (2H), 3.88 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。
【実施例１９】
【０１２９】
２−（４−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１３０】
【化３３】
0006431977.tif 000034
【０１３１】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.89(t, 1H), 6.65 (d, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
【実施例２０】
【０１３２】
２−（４−（３−メトキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１３３】
【化３４】
0006431977.tif 000035
【０１３４】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.82-6.80(m, 1H), 6.64 (d, 2H), 4.31 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。
【実施例２１】
【０１３５】
２−（４−（２−メチルベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１３６】
【化３５】
0006431977.tif 000036
【０１３７】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, 2H), 7.24-7.10 (m, 4H), 6.66 (d, 2H), 4.28 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)。
【実施例２２】
【０１３８】
２−（４−（４−エトキシベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１３９】
【化３６】
0006431977.tif 000037
【０１４０】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52-7.48 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.69-6.62 (m, 2H), 4.28 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.98 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)。
【実施例２３】
【０１４１】
２−（４−（フラン−３−イルメチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１４２】
【化３７】
0006431977.tif 000038
【０１４３】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64-7.61 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.16(d, 2H)。
【実施例２４】
【０１４４】
２−（４−（３−（ピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１４５】
【化３８】
0006431977.tif 000039
【０１４６】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.55-8.54 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.37 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.00(d, 2H)。
【実施例２５】
【０１４７】
２−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１４８】
【化３９】
0006431977.tif 000040
【０１４９】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.77 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 4H), 6.72 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.12 (s, 2H)。
【実施例２６】
【０１５０】
２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１５１】
【化４０】
0006431977.tif 000041
【０１５２】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.62 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 4H), 6.72 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.12 (s, 2H)。
【実施例２７】
【０１５３】
２−（４−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１５４】
【化４１】
0006431977.tif 000042
【０１５５】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 5H), 7.44 (t, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H)。
【実施例２８】
【０１５６】
２−（４−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１５７】
【化４２】
0006431977.tif 000043
【０１５８】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, 2H), 7.47-7.30 (m, 4H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.20 (s, 2H)。
【実施例２９】
【０１５９】
２−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１６０】
【化４３】
0006431977.tif 000044
【０１６１】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.27 (s, 4H), 4.20 (s, 2H)。
【実施例３０】
【０１６２】
２−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１６３】
【化４４】
0006431977.tif 000045
【０１６４】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.67-7.35 (m, 6H), 6.69 (d, 2H), 4.47 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)。
【実施例３１】
【０１６５】
２−（４−（３−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１６６】
【化４５】
0006431977.tif 000046
【０１６７】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.67-7.35 (m, 6H), 6.69 (d, 2H), 4.47 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)。
【実施例３２】
【０１６８】
２−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１６９】
【化４６】
0006431977.tif 000047
【０１７０】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.48-7.29 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 2H)。
【実施例３３】
【０１７１】
２−（４−（３−（２−エトキシピリジン−４−イル）ベンジルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１７２】
【化４７】
0006431977.tif 000048
【０１７３】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22(d, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.34 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.35 (t, 3H)。
【実施例３４】
【０１７４】
２−（４−（（４’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１７５】
【化４８】
0006431977.tif 000049
【０１７６】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 5H), 7.40 (t, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 6.72 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)。
【実施例３５】
【０１７７】
２−（４−（ビフェニル−３−イルメチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１７８】
【化４９】
0006431977.tif 000050
【０１７９】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, 2H), 7.58-7.52 (m, 4H), 7.44 (m, 3H), 7.37-7.25 (m, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.04 (s, 2H)。
【実施例３６】
【０１８０】
２−（４−（（３’，４’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１８１】
【化５０】
0006431977.tif 000051
【０１８２】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64(d, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.65 (d, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
【実施例３７】
【０１８３】
２−（４−（（２’，４’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１８４】
【化５１】
0006431977.tif 000052
【０１８５】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.41-7.28 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.70 (d, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【実施例３８】
【０１８６】
２−（４−（（２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１８７】
【化５２】
0006431977.tif 000053
【０１８８】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
【実施例３９】
【０１８９】
２−（４−（（２’，５’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１９０】
【化５３】
0006431977.tif 000054
【０１９１】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.71 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
【実施例４０】
【０１９２】
２−（４−（（４’−エチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１９３】
【化５４】
0006431977.tif 000055
【０１９４】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.22-7.20 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.62 (q, 2H), 1.22 (t, 3H)。
【実施例４１】
【０１９５】
２−（４−（（２’−エチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１９６】
【化５５】
0006431977.tif 000056
【０１９７】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 3H), 6.70 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.48 (q, 2H), 0.94 (t, 3H)。
【実施例４２】
【０１９８】
２−（４−（（３’，５’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０１９９】
【化５６】
0006431977.tif 000057
【０２００】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.33 (s, 6H)。
【実施例４３】
【０２０１】
２−（４−（（４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０２０２】
【化５７】
0006431977.tif 000058
【０２０３】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53-7.50 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.72-6.67 (m, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.16 (s,3H)。
【実施例４４】
【０２０４】
２−（４−（（４’−メトキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０２０５】
【化５８】
0006431977.tif 000059
【０２０６】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.73-6.67 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.85 (s, 6H)。
【実施例４５】
【０２０７】
２−（４−（（３’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０２０８】
【化５９】
0006431977.tif 000060
【０２０９】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 2H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。
【実施例４６】
【０２１０】
２−（４−（（３’，４’−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０２１１】
【化６０】
0006431977.tif 000061
【０２１２】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.52 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)。
【実施例４７】
【０２１３】
２−（４−（（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０２１４】
【化６１】
0006431977.tif 000062
【０２１５】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.38-7.29 (m, 4H), 7.21 (t, 2H), 6.70 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)。
【実施例４８】
【０２１６】
２−（４−（（４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０２１７】
【化６２】
0006431977.tif 000063
【０２１８】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.20 (s, 2H)。
【実施例４９】
【０２１９】
２−（４−（（２’，４’，６’−トリメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０２２０】
【化６３】
0006431977.tif 000064
【０２２１】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (s, 6H)。
【実施例５０】
【０２２２】
２−（４−（（２’−メトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０２２３】
【化６４】
0006431977.tif 000065
【０２２４】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, 2H), 7.45-7.25 (m, 5H), 7.09 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.71 (d, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.70 (s, 3H)。
【実施例５１】
【０２２５】
２−（４−（（４’−フルオロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０２２６】
【化６５】
0006431977.tif 000066
【０２２７】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.07 (td, 1H), 6.70 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)。
【実施例５２】
【０２２８】
２−（４−（（２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０２２９】
【化６６】
0006431977.tif 000067
【０２３０】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.46-7.35 (d, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H)。
【実施例５３】
【０２３１】
２−（４−（（５’−クロロ−２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０２３２】
【化６７】
0006431977.tif 000068
【０２３３】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.40-7.32 (d, 4H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)。
【実施例５４】
【０２３４】
２−（４−（（２’，６’−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０２３５】
【化６８】
0006431977.tif 000069
【０２３６】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.34-7.24 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.73-6.70 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.31 (s, 6H)。
【実施例５５】
【０２３７】
２−（４−（（２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０２３８】
【化６９】
0006431977.tif 000070
【０２３９】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.269 (m, 6H), 7.19 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.20 (s, 2H)。
【実施例５６】
【０２４０】
２−（４−（（２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０２４１】
【化７０】
0006431977.tif 000071
【０２４２】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, 2H), 7.20-7.30 (m, 6H), 7.05 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.95 (d, 3H), 1.90 (s, 3H)。
【実施例５７】
【０２４３】
２−（４−（（４−フルオロ−２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０２４４】
【化７１】
0006431977.tif 000072
【０２４５】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, 2H), 7.15-7.30 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.81 (s, 3H)。
【実施例５８】
【０２４６】
２−（４−（（２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０２４７】
【化７２】
0006431977.tif 000073
【０２４８】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.10-7.19 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
【実施例５９】
【０２４９】
２−（４−（（２’−エチル−６−メチルビフェニル−３−イル）メトキシ）フェニルスルホニル）酢酸の合成
【０２５０】
【化７３】
0006431977.tif 000074
【０２５１】
製造例２の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.10-7.19 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H) 2.07 (s, 3H), 1.01 (t, 3H)。
【実施例６０】
【０２５２】
２−（４−（（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸の合成
【０２５３】
【化７４】
0006431977.tif 000075
【０２５４】
製造例３の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20-7.42 (m, 10H), 6.97 (bs, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.16(s, 3H)。
【実施例６１】
【０２５５】
２−（４−（（２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸の合成
【０２５６】
【化７５】
0006431977.tif 000076
【０２５７】
製造例３の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, 2H), 7.22-7.27 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (bs, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.98 (s, 3H). 1.96 (s, 3H)。
【実施例６２】
【０２５８】
２−（４−（（４−フルオロ−２’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸の合成
【０２５９】
【化７６】
0006431977.tif 000077
【０２６０】
製造例３の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, 2H), 7.01-7.26 (m, 6H), 6.82 (bs, 1H), 6.70 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.97 (s, 3H). 1.88 (s, 3H)。
【実施例６３】
【０２６１】
２−（４−（３−フェノキシベンジルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸の合成
【０２６２】
【化７７】
0006431977.tif 000078
【０２６３】
製造例３の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.50 (m, 5H), 6.80-7.20 (m, 7H), 6.82 (bs, 1H), 6.70 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.76 (s, 2H)。
【実施例６４】
【０２６４】
２−（４−（（９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルフィニル）酢酸の合成
【０２６５】
【化７８】
0006431977.tif 000079
【０２６６】
製造例３の方法で上記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.50 (m, 2H), 7.20-7.50 (m, 8H), 6.73 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.80 (m, 4H)。
【０２６７】
実験例１：ＧＰＲ４０アゴニスト（agonist）の細胞アッセイ実験
一方、Ｇタンパク質共役受容体（G-protein coupled receptor; GPCR）の一種であるＧＰＲ４０は、膵臓で豊富に発現する遊離脂肪酸（free fatty acid; FFAs）受容体であり、ＧＰＲ４０リガンドとして作用する化合物が糖尿病治療効果を発揮することが報告されている（特許文献１及び２）。
【０２６８】
本発明による化合物のＧＰＲ４０シグナル経路に対する調節活性について、ＣＨＯ細胞にヒトＧＰＲ４０が過剰発現した細胞株を用いて、下記の通り確認した。具体的には、フラスコで細胞を培養し、その後細胞がフラスコ表面から分離されるように０．２５％トリプシンで処理し、培養培地を添加してトリプシン反応を停止させ、次いで遠心分離して細胞を回収した。前述したように回収した細胞を培養培地に懸濁させ、９６ウェルブラックプレートの各ウェルに６×１０４細胞／１００μｌで分注して培養器で２４時間培養した。培地を除去し、Ｆｌｕｏ−４ＮＷカルシウムアッセイキット（Ｆ３６２０５６）の使用方法に従ってＦｌｕｏ−４ＮＷ染料を１００μｌずつ添加し、細胞培養器で２時間反応させた。
【０２６９】
対照物質が含まれる全ての化合物を１０ｍＭの濃度の原液で製造し、その後最高濃度６ｍＭから始めて３倍ずつＤＭＳＯに段階希釈した。段階希釈した化合物が６０００、２０００、６６７、２２２、７４、２５及び８ｎＭとなるように、９６ウェルプレートに再びカルシウム緩衝液を用いて６倍に希釈して準備した。
【０２７０】
その後、２時間の反応終了後に、Ｆｌｕｏ−４ＮＷ染料１００μｌが入った細胞に６倍に希釈して準備した化合物２０μｌを添加し、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏ（Ｂｉｏ―Ｔｅｃｋ）を用いて、４秒間隔で１２０秒間蛍光を測定した。１０００、３３３、１１１、３７、１２、４及び１ｎＭの範囲の最終濃度で各物質を処理した。測定された結果は、測定時間に得られたＲＦＵ値を試験物質処理前の基準値により補正し、各濃度の最大ＲＦＵ値を得て用量反応グラフを導き、最大活性値に対して５０％の活性を示す濃度のＥＣ５０値を算出した。
【０２７１】
その結果、本発明の化合物は、１００ｎＭ以下のＥＣ５０値を有する優れた活性を示した。
実験例２：ＩＣＲマウスにおける経口糖負荷実験（oral glucose tolerance test; OGTT）
本発明による化合物の体内血糖調節能を評価するために、ＩＣＲマウスを用いた経口糖負荷実験を行った。試験前日に、正常ＩＣＲマウス４匹を１群とし、１６時間以上絶食させた。試験当日の朝に各マウスの体重を測定して記録した。化合物は、５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与できるように０．５％メチルセルロースに５ｍｇ／ｍｌの濃度に調製し、その後これを２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇの濃度となるようにさらに希釈して同じ体積で投与することにより、最終的に２０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇの用量で投与できるようにした。グルコースは、２ｇ／ｋｇの用量で投与できるように、飲料水に溶解して２００ｍｇ／ｍｌの濃度に調製した。化合物を投与する直前にマウスの尾静脈から少量採血し、ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ Ａｃｔｉｖｅ（Ａｒｔ．Ｎｏ．２２４８８９１００１）血糖測定機を用いて血糖を測定して記録した。ビヒクル（Vehicle）としての溶媒（０．５％ＭＣ）と前述したように調製した化合物溶液は、マウス用ゾンデを用いて体重１ｋｇ当たり１０ｍｌの用量で全てのマウスに経口投与した。グルコースを投与して０．５、１及び２時間後に各マウスの血糖を測定した。
【０２７２】
得られた結果を各試験群、各測定時間における血糖の平均と標準偏差で表し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（ｖｅｒ５．３）プログラムを用いて、グルコース投与後の各時間における血糖の変化量からグルコース投与後２時間の血糖ＡＵＣ０−２ｈｒ値を算出した。算出された個体別ＡＵＣ０−２ｈｒ値に基づいてグループ間のスチューデントｔ検定を行ったところ、統計的に有意な血糖降下効果が確認された（ｐ＜０．０５）。代表的には、実施例１の化合物において測定された結果を図１に示す。
【図１】
0006431977.tif 000082