(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式1
【化１】
0006278415.tif 000222
1
（式中
R1はH2N-、R1.1HN-、R1.2HN-、H(O(CH2)2)2-HN-、H(O(CH2)2)3-HN-、H(O(CH2)2)4-HN-、又はC1-4-アルキル-O-であり；
R1.1はC3-6-シクロアルキル又は4、5若しくは6員非芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N、O、S、(O)S及び(O)2Sから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；
ここで、前記環の1つにおける各要素は、任意に、HO-、O=、C1-4-アルキル-、C1-4-シクロアルキル-、C1-4-ハロアルキル-、ハロゲン、及びNC-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
かつ前記環が窒素を含む場合、窒素は任意にC1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-ハロアルキル-、C1-4-アルキル-(O)C-、C1-4-ハロアルキル-(O)C-、C3-6-シクロアルキル-(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、C1-4-アルキル-HN(O)C-、(C1-4-アルキル)2N(O)C-、又はC1-4-アルキル-(O)2S-で置換されていてもよく；
R1.2は分岐若しくは非分岐の、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルであり、任意に、下記
・O=、HO-、ハロゲン、NC-、C1-4-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)-HN-、(C1-4-アルキル)2N-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO(O)C-、H2N-(O)C-、(C1-4-アルキル)-HN-(O)C-、(C1-4-アルキル)2N(O)C-、(C1-4-アルキル)-(O)C-HN-、(C1-4-アルキル)-(O)C-(C1-4-アルキル)N-、(C1-4-アルキル)-O(O)C-HN-、(C1-4-アルキル)-O(O)C-(C1-4-アルキル)N-、H2N-(O)C-NH-、(C1-4-アルキル)-NH-(O)C-NH-、(C1-4-アルキル)2N-(O)C-HN-、H2N-(O)C-(C1-4-アルキル)N-、(C1-4-アルキル)-HN-(O)C-(C1-4-アルキル)N-、(C1-4-アルキル)2N-(O)C-(C1-4-アルキル)N-、C1-4-アルキル-(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、C1-4-アルキル-(HN)(O)S-、C1-4-アルキル-(C1-4-アルキル-N)(O)S-、C1-4-アルキル-(NC-N)(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-HN-、C1-4-アルキル-(O)2S-(C1-4-アルキル)N-；
・アゼチジニル-(O)C-、ピロリジニル-(O)C-、ピペリジニル-(O)C-、モルホリニル-(O)C-；
・アゼチジニル-(O)C-HN-、ピロリジニル-(O)C-HN-、ピペリジニル-(O)C-HN-、モルホリニル-(O)C-HN-;
・アゼチジニル-(O)C-(C1-4-アルキル)N-、ピロリジニル-(O)C-(C1-4-アルキル)N-、ピペリジニル-(O)C-(C1-4-アルキル)N-、モルホリニル-(O)C-(C1-4-アルキル)N-；
・C1-6-シクロアルキル、フェニル、5若しくは6員芳香族又は非芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N、(O-)-N+、O、S、(O)S及び(O)2Sから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）から選択される環；又は2つの縮合した芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素が、N、O、S、(O)S及び(O)2Sから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）の環系；ここで、前記環及び縮合環の1つにおける各要素は任意に、O=、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、C1-4-ハロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-、HO-、C1-4-アルキル-O-、NC-、ハロゲン、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、及びMe2N-CH2-(O)C-から成る群より選択される残基で置換されていてもよい；
から成る群より選択される1、2又は3個の残基で互いに独立に置換されていてもよく；
R2はR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1はフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N、O及びSから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つにおける各要素は、任意に、O=、C1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-ハロアルキル-、ハロゲン、NC-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-(O)2S-、C3-6-シクロアルキル-(O)2S-、C1-4-アルキル-(HN)(O)S-、C1-4-アルキル-(C1-4-アルキル-N)(O)S-、及びC1-4-アルキル-(NC-N)(O)S-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R2.2はH又はC1-4-アルキル-であり；
R2.3はH又はC1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル若しくはC3-6-シクロアルキルであり；
或いはR2.2とR2.3が結合してC2-5-アルキレンを形成しており；
或いはR2.1は、任意にNC-で置換されていてもよいフェニルであり、かつR2.2はC2-3-アルキレンであって、前記フェニル環のオルト位と共に縮合環系を形成しており、ここで、任意に1つの要素が、O及び(O)2Sから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっていてもよく； 
R3はH又はC1-4-アルキル-であり；
R4はフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素が、N、O及びSから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つにおける各要素は、任意に、O=、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-ハロアルキル-、及びハロゲンから成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R5はH、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-及びハロゲンから成る群より選択される）、
式1の化合物又はその塩（ただし式1の化合物は、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−３−(２−フルオロ−３−メトキシフェニル)−５−エトキシカルボニル−４−ピリドンではない）。
【請求項２】
式中、
R1がH2N-、R1.1HN-、R1.2HN-、又はH(O(CH2)2)3-HN-であり；
R1.1がC3-6-シクロアルキル又は4、5若しくは6員非芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素が、N、O、S、(O)S及び(O)2Sから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つにおける各要素は任意に、HO-、O=、C1-4-アルキル-、C1-4-シクロアルキル-、及びNC-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R1.2が分岐若しくは非分岐のC1-4-アルキル-であり、任意に、下記
・HO-、F、NC-、C1-4-アルキル-O-、(C1-4-アルキル)2-N-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO(O)C-、(C1-4-アルキル)2-N(O)C-、C1-4-アルキル-(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-；
・C3-6-シクロアルキル-、フェニル、5若しくは6員芳香族又は非芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N、(O-)-N+及びOから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）から選択される環；ここで、前記環の1つにおける各要素は任意に、O=、ハロゲン、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-、HO-、C1-4-アルキル-O-、NC-、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、及びMe2N-CH2-(O)C-から成る群より選択される残基で置換されていてもよい；
から成る群より選択される1、2又は3個の残基で互いに独立に置換されていてもよく；
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1がフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素が、N、O及びSから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つにおいて、1又は2個の要素は任意に、ハロゲン、NC-、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-(O)2S-、及びC3-6-シクロアルキル-(O)2S-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R2.2がH又はC1-4-アルキル-であり；
R2.3がH又はC1-4-アルキル-であり；
R3がC1-4-アルキル-であり；
R4がフェニル又は6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素がNと置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つにおいて、1又は2個の要素は、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、及びハロゲンから成る群より選択される残基で置換されており；
R5がHである、
請求項1に記載の式1の化合物又はその塩。
【請求項３】
式中、
R1がH2N-、R1.1HN-、R1.2HN-、又はH(O(CH2)2)3-HN-であり；
R1.1がシクロプロピル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン-2-オニル、ピペリジン-2-オニル、又はテトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシジルであり、それぞれ任意にメチル、HO-又はNC-で置換されていてもよく；
R1.2が分岐若しくは非分岐のC1-4-アルキル-であり、任意に、下記
・HO-、F、NC-、C1-4-アルキル-O-、(C1-4-アルキル)2-N-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO(O)C-、(C1-4-アルキル)2-N(O)C-、C1-4-アルキル-(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-；
・C3-6-シクロアルキル、フェニル、5若しくは6員芳香族又は非芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N、(O-)-N+及びOから成る群より互いに独立に選択され要素と置き換わっている）から選択される環であり；ここで、前記環の1つにおける各要素は任意に、O=、ハロゲン、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-、HO-、C1-4-アルキル-O-、NC-、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、及びMe2N-CH2-(O)C-から成る群より選択される残基で置換されていてもよい；
から成る群より選択される1、2又は3個の残基で互いに独立に置換されていてもよく；
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1がフェニル、5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素が、N、O及びSから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つにおいて、1又は2個の要素は、ハロゲン、NC-、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-(O)2S-、及びC3-6-シクロアルキル-(O)2S-から成る群より選択される残基で置換されており；
R2.2がH又はC1-4-アルキル-であり；
R2.3がH又はC1-4-アルキル-であり；
R3がC1-4-アルキル-であり；
R4が、C1-4-ハロアルキル-で置換されているフェニル又はピリジニルであり；
R5がHである、
請求項1又は2に記載の式1の化合物又はその塩。
【請求項４】
式中、
R1がH2N-、R1.1HN-、R1.2HN-、又はH(O(CH2)2)3-HN-であり；
R1.1がシクロプロピル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン-2-オニル、ピペリジン-2-オニル、又はテトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシジルであり、それぞれ任意にメチル、HO-又はNC-で置換されていてもよく；
R1.2が分岐若しくは非分岐のC1-4-アルキル-であり、任意に、下記
・HO-、MeO-、EtO-、Me2N-、MeO(O)C-、Me2N(O)C-、Me(O)S-、Me(O)2S-；
・オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、モルホリニル、イミダゾリジン-2-オニル、ピロリジン-2-オニル、ピリジン-2-オニル；
・任意にメチル、又はMe2N-CH2-(O)C-で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル；
・それぞれ任意にメチル、MeO-、H3C(O)S-、又はH3C(O)2S-で置換されていてもよいフェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリダ-2-オニル ピリジン-1-オキシジル；
・それぞれ任意にメチルで置換されていてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル；
から成る群より選択される1又は2個の残基で互いに独立に置換されていてもよく；
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1がフェニル、又はピリジニルであり、それぞれ任意に、NC-、F-、及びCl-から成る群より選択される残基でパラ位にて置換されていてもよく、かつ任意に、Cl-、F-、MeO-、及びMe(O)2S-から成る群より選択される別の残基で置換されていてもよく；
R2.2がHであり；
R2.3がH又はメチルであり；
R3がメチルであり；
R4が、それぞれMe、Cl-、F2HC-、及びF3C-から成る群より選択される残基で置換されているフェニル又はピリジニルであり；
R5がHである、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物又はその塩。
【請求項５】
式中、
R1がR1.1HN-、又はR1.2HN-であり；
R1.1がシクロプロピル又はオキセタニルであり；ここで、前記環の1つにおける各要素は任意にNC-で置換されていてもよく；
R1.2がメチル又はエチルであり、任意に、ハロゲン、NC及びオキサジアゾリル（メチルで置換されている）から成る群より選択される1又は2個の残基で互いに独立に置換されていてもよく；
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1がフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つにおける各要素は任意にNC-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R2.2がメチルであり；
R2.3がHであり；
R3がメチルであり；
R4がフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つにおける各要素は任意に、FH2C-、F2HC-、及びF3C-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R5がHである、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の式1の化合物又はその塩。
【請求項６】
薬物の製造のための請求項1〜5のいずれか1項に記載の式1の化合物の使用。
【請求項７】
喘息及びアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症又は関節リウマチの治療用薬物の製造のための請求項1〜5のいずれか1項に記載の式1の化合物の使用。
【請求項８】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の式1の1種以上の化合物又はその医薬的に活性な塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
好中球エラスターゼ阻害薬が治療上有用である疾患の治療又は予防のための、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の式1の化合物に加えて、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、カテプシンC阻害薬、CRTH2阻害薬、5-LO阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬及びSYK阻害薬から成る群より選択される医薬的に活性な化合物、又は2若しくは3種の活性物質の組み合わせを含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、置換4-ピリドン及びそれらの好中球エラスターゼ活性阻害薬としての使用、それらを含有する医薬組成物、並びに肺疾患、胃腸疾患及び尿生殖器疾患、皮膚及び眼の炎症性疾患並びに他の自己免疫及びアレルギー障害、同種移植片拒絶、及び腫瘍学的疾患の治療及び／又は予防用薬剤としてのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景情報
下記参考文献は、2-ピリドン中心コアを有する好中球エラスターゼ阻害薬について記載している：WO04043924、WO05026123、WO05026124、WO06098683、WO06098684、WO07129962、WO10094964、WO11039528。
下記参考文献は、2-ピラジノン中心コアを有する好中球エラスターゼ阻害薬について記載している：WO07129963、WO09061271、WO09058076、WO11110852。
好中球エラスターゼの種々の阻害薬に関する概説についてはP. Sjo(Future Med. Chem.2012, 4, 651-660)を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
発明の概要
好中球エラスターゼは、29kDaのセリンプロテアーゼである。それは骨髄前駆細胞で発現され、末梢血顆粒球の顆粒内に高濃度で貯蔵されており、それは細胞活性化によって放出される。NEの基質は下記細胞外マトリックスの主要素に属する：エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン及びプロテオグリカン。好中球エラスターゼ活性はECMの分解をもたらし、単球及び血管平滑筋細胞の遊走と走化性を増やし、凝固及び線維素溶解経路の成分(PAI-1及びTFPI)に直接生じさせる。好中球エラスターゼの活性上昇はいくつかの器官の慢性炎症性及び線維性疾患と関係がある。従って好中球エラスターゼの阻害薬は、COPD、線維症、癌その他の様々な疾患の治療に重要な役割を果たすであろう。
【０００４】
本発明の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、酵素阻害アッセイで最大半量阻害濃度(IC50)によって決定されるように、好中球エラスターゼの阻害薬として有効であり、好適な阻害効力を示す。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、例えばT. Stevens et al., J. Pharm. Exp. Ther. 339, 313-320 (2011)に記載されているように、血漿又は全血アッセイで最大半量有効濃度(EC50)によって決定されるように好適な阻害効力を示す。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、例えばTremblay et al., Chest 121, 582-588 (2002)又はT. Stevens et al.(J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320)に記載されているように、例えばマウスのヒト好中球エラスターゼ誘発肺損傷モデルで最大半量有効用量(ED50)によって決定されるように好適なin vivo効力を示す。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、例えばMitsuhashi et al.(Br. J. Pharmacol. 1999, 126, 1147-1152)に記載されているように、例えば、ハムスターのLPS/FMLP誘発肺損傷モデルで最大半量有効用量(ED50)によって決定されるように好適なin vivo効力を示す。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns & L. Di, Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008, chapter 29及びその中の参考文献に記載されているように代謝安定性についてのin vitroミクロソームアッセイで好適な代謝安定性を示す。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns & L. Di, Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008, chapter 29及びその中の参考文献に記載されているように代謝安定性についてのin vitro肝細胞アッセイで好適な代謝安定性を示す。
in vitro試験システムでの代謝安定性の改善は、肝臓内で代謝的変換が減少するので、in vivoクリアランス(CL)の低減につながると予想される。薬物動態方程式CL／F経口＝用量／AUC(F経口：経口バイオアベイラビリティ、AUC：曲線下面積)に基づき、in vivoクリアランスの低減は、薬物のより高い用量正規化全身曝露(AUC)をもたらすと予想される。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns & L. Di, Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008, chapter 26及びその中の参考文献に記載されているように浸透性についてのin vitro Caco-2細胞層法で好適な浸透性を示す。経口薬物では、浸透性の改善は、腸管内でより高い割合の薬物が吸収されることにつながり、それ故に、より高い用量正規化全身曝露(AUC)をもたらすと予想される。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns & L. Di, Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008, chapter 25及びその中の参考文献に記載されているように動態学的又は熱力学的溶解度法で好適な水溶解度を示す。経口薬物では、水溶解度の改善は、腸管内でより高い割合の薬物が吸収されることにつながり、より高い用量正規化全身曝露(AUC)をもたらすと予想される。
比較的高い用量正規化全身曝露(AUC)はいくつかの点で有利であり得る：(1)効力のために特定の全身曝露(AUC)を達成する必要がある場合、より少ない量で薬物を投与することができる。投薬量が少ないほど患者に対する薬物負荷(親薬物及びその代謝物)が低く、副作用を起こす可能性が少なく、薬物製品の製造コストが低いという利点を有する。(2)比較的高い用量正規化全身曝露(AUC)は、同用量を投与したときに薬物の効力の上昇又は作用のより長い持続時間をもたらすことができる。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、好適な代謝安定性、好適な浸透性及び好適な水溶解度を示す。従って、本発明のいくつかの化合物は、好適な薬物動態学的(PK)特性、特に好適な全身曝露(曲線下面積、AUC)を示すと予想される。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、好適な薬物動態学的(PK)特性を示す。PK特性は、前臨床動物種、例えばマウス、ラット、イヌ、モルモット、ミニブタ、カニクイザル、アカゲザルで決定可能である。例えば下記パラメータによって化合物のPK特性を表すことができる：平均滞留時間(MRT)、排泄半減期(t1/2)、分布容積(VD)、曲線下面積(AUC)、クリアランス(CL)、経口投与後バイオアベイラビリティ(F経口)。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の詳細な説明
下記式1
【０００６】
【化１】
0006278415.tif 000002
1
【０００７】
（式中
R1はH2N-、R1.1HN-、R1.2HN-、H(O(CH2)2)2-HN-；H(O(CH2)2)3-HN-；H(O(CH2)2)4-HN-、C1-4-アルキル-O-、好ましくはR1.1HN-、R1.2HN-であり；
R1.1はC3-6-シクロアルキル又は4、5若しくは6員非芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3、好ましくは1又は2個の要素が、N、O、S、(O)S及び(O)2Sから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つの各要素は任意に、HO-、O=、C1-4-アルキル-、C1-4-シクロアルキル-、C1-4-ハロアルキル-、ハロゲン、NC-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
かつ前記環が窒素を含む場合、窒素は任意にC1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-ハロアルキル-、C1-4-アルキル-(O)C-、C1-4-ハロアルキル-(O)C-、C3-6-シクロアルキル-(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、C1-4-アルキル-HN(O)C-、(C1-4-アルキル)2N(O)C-、C1-4-アルキル-(O)2S-で置換されていてもよく；
R1.2は分岐若しくは非分岐C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルであり、任意に、下記
・O=、HO-、ハロゲン、NC-、C1-4-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)-HN-、(C1-4-アルキル)2N-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO(O)C-、H2N-(O)C-、(C1-4-アルキル)-HN-(O)C-、(C1-4-アルキル)2N(O)C-、(C1-4-アルキル)-(O)C-HN-、(C1-4-アルキル)-(O)C-(C1-4-アルキル)N-、(C1-4-アルキル)-O(O)C-HN-、(C1-4-アルキル)-O(O)C-(C1-4-アルキル)N-、H2N-(O)C-NH-、(C1-4-アルキル)-NH-(O)C-NH-、(C1-4-アルキル)2N-(O)C-HN-、H2N-(O)C-(C1-4-アルキル)N-、(C1-4-アルキル)-HN-(O)C-(C1-4-アルキル)N-、(C1-4-アルキル)2N-(O)C-(C1-4-アルキル)N-、C1-4-アルキル-(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、C1-4-アルキル-(HN)(O)S-、C1-4-アルキル-(C1-4-アルキル-N)(O)S-、C1-4-アルキル-(NC-N)(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-HN-、C1-4-アルキル-(O)2S-(C1-4-アルキル)N-；
・アゼチジニル-(O)C-、ピロリジニル-(O)C-、ピペリジニル-(O)C-、モルホリニル-(O)C-；
・アゼチジニル-(O)C-HN-、ピロリジニル-(O)C-HN-、ピペリジニル-(O)C-HN-、モルホリニル-(O)C-HN-；
・アゼチジニル-(O)C-(C1-4-アルキル)N-、ピロリジニル-(O)C-(C1-4-アルキル)N-、ピペリジニル-(O)C-(C1-4-アルキル)N-、モルホリニル-(O)C-(C1-4-アルキル)N-；
・C1-6-シクロアルキル-、フェニル、5若しくは6員芳香族又は非芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N、(O-)-N+、O、S、(O)S及び(O)2Sから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）から選択される環；又は2つの縮合した芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素が、N、O、S、(O)S及び(O)2Sから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）の環系；ここで、前記環及び縮合環の1つの各要素は任意に、O=、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-(O)C-、C1-4-アルキル-O(O)C-、C1-4-ハロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-、HO-、C1-4-アルキル-O-、NC-、ハロゲン、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、Me2N-CH2-(O)C-、好ましくはメチル、HO-、MeO-、NC-、H3CS-、H3C(O)S-、H3C(O)2S-から成る群より選択される残基で置換されていてもよい；
から成る群より選択される1、2又は3個の残基で互いに独立に置換されていてもよく；
ここで、三級アミンは原則的に(H3C)+Y-と共に四級であってもよく、Yはアニオン、好ましくは医薬的に許容できるアニオン、好ましくはCl-であり；
R2はR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1はフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N、O及びSから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つの各要素は任意に、O=、C1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-ハロアルキル-、ハロゲン、NC-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-(O)2S-、C3-6-シクロアルキル-(O)2S-、C1-4-アルキル-O-HN-S-、C1-4-アルキル-HN-S-、C1-4-アルキル-O-(C1-4-アルキル)N-S-、C1-4-アルキル-(HN)(O)S-、C1-4-アルキル-(C1-4-アルキル-N)(O)S-、C1-4-アルキル-(NC-N)(O)S-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R2.2はH又はC1-4-アルキル-であり；
R2.3はH又はC1-4-アルキル-であり；
或いはR2.2とR2.3が結合してC2-5-アルキレンを形成しており；
或いはR2.1は、任意にNC-で置換されていてもよいフェニルであり、かつR2.2はC2-3-アルキレンであって、前記フェニル環のオルト位と共に縮合環系を形成しており、ここで、任意に1つの要素が、O及び(O)2Sから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっていてもよく；例えばR2は下記式：
【０００８】
【化２】
0006278415.tif 000003
【０００９】
の1つの基であり；
R3はH又はC1-4-アルキル-であり；
R4はフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素が、N、O及びSから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つの各要素は任意に、O=、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-ハロアルキル-、ハロゲンから成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R5はH、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-又はハロゲンから成る群より選択される）
の化合物又はその塩。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
好ましい実施形態
上記式1中、
R1がH2N-、R1.1HN-、R1.2HN-、H(O(CH2)2)3-HN-であり；
R1.1がC3-6-シクロアルキル-又は4、5若しくは6員非芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素が、N、O、S、(O)S及び(O)2Sから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つの各要素は任意に、HO-、NC-、O=、C1-4-アルキル-、C1-4-シクロアルキル-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R1.2が分岐若しくは非分岐C1-4-アルキル-であり、任意に、下記
・HO-、NC-、F、C1-4-アルキル-O-、(C1-4-アルキル)2-N-、C1-4-アルキル-O(O)C-、HO(O)C-、(C1-4-アルキル)2-N(O)C-、C1-4-アルキル-(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-；
・C1-6-シクロアルキル-、フェニル、5若しくは6員芳香族又は非芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N、(O-)-N+及びOから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）から選択される環；ここで、前記環の1つの各要素は任意に、O=、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-、HO-、C1-4-アルキル-O-、NC-、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、Me2N-CH2-(O)C-から成る群より選択される残基で置換されていてもよい；
から成る群より選択される1、2又は3、好ましくは1又は2個の残基で互いに独立に置換されていてもよく；
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1がフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素が、N、O及びSから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つの1又は2個の要素は任意に、ハロゲン、NC-、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-(O)2S-、C3-6-シクロアルキル-(O)2S-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R2.2がH又はC1-4-アルキル-、好ましくはHであり；
R2.3がH又はC1-4-アルキル-、好ましくはH又はメチルであり；
或いはR2.2とR2.3が結合してC2-5-アルキレンを形成しており；
R3がC1-4-アルキル-であり；
R4がフェニル又は6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素がNと置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つの1又は2個の要素は任意に、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、ハロゲンから成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R5がHである、
式1の化合物又は塩が好ましい。
【００１１】
上記式1中、
R1がR1.1HN-、R1.2HN-であり；
R1.1がC3-6-シクロアルキル又は4員非芳香族ヘテロ環（該環の1個の要素がOと置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つの各要素は任意にNC-で置換されていてもよく；
R1.2が分岐若しくは非分岐C1-4-アルキル-、好ましくはメチル又はエチルであり；それぞれ任意に、フェニル又は5若しくは6員芳香族又は非芳香族ヘテロ環（該環の1、2、又は3個の要素が、N、(O-)-N+及びOから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）から選択される環で置換されていてもよく；ここで、前記環の1つの各要素は任意に、O=、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-、HO-、C1-4-アルキル-O-、NC-、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、Me2N-CH2-(O)C-、好ましくはC1-4-アルキル-(O)2S-、好ましくはH3C-(O)2S-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1がフェニル、5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素、好ましくは1個の要素が、N、O及びSから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）、好ましくは フェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つの1又は2個の要素は、ハロゲン、NC-、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-(O)2S-、C3-6-シクロアルキル-(O)2S-、好ましくはF、NC-、MeO-、H3C-(O)2S-から成る群より選択される残基で置換されており；
R2.2がH又はC1-4-アルキル-、好ましくはHであり；
R2.3がH又はC1-4-アルキル-、好ましくはH又はメチルであり；
R3がC1-4-アルキル-、好ましくはメチルであり；
R4が、C1-4-ハロアルキル-、好ましくはFH2C-、F2HC-又はF3C-で置換され、好ましくはメタ位にてFH2C-、F2HC-又はF3C-で置換されているフェニル又はピリジニルであり；
R5がHである、
式1の化合物又は塩が好ましい。
【００１２】
上記式1中、
R1がR1.1HN-、R1.2HN-であり；
R1.1がC3-6-シクロアルキル又は4員非芳香族ヘテロ環（該環の1個の要素がOと置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つの各要素は任意にNC-で置換されていてもよく；
R1.2が、C1-4-アルキル-(O)S-で置換されているフェニル環で置換されている分岐若しくは非分岐C1-4-アルキル-、好ましくはメチルであり；
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1が、NC-で置換されているフェニル又はピリジニルであり；
R2.2がHであり；
R2.3がH又はC1-4-アルキル-、好ましくはH又はメチルであり；
R3がC1-4-アルキル-、好ましくはメチルであり；
R4が、C1-4-ハロアルキル-、好ましくはFH2C-、F2HC-又はF3C-で置換され、好ましくはメタ位にてFH2C-、F2HC-又はF3C-で置換されているフェニルであり；
R5がHである、
式1の化合物又は塩が好ましい。
【００１３】
上記式1中、
R1がR1.1HN-、R1.2HN-であり；
R1.1がC3-6-シクロアルキル又は4員非芳香族ヘテロ環（該環の1個の要素がOと置き換わっている）；ここで、前記環の1つの各要素は任意にNC-で置換されていてもよく；
R1.2が、C1-4-アルキル-(O)2S-で置換されているフェニル環で置換されている分岐若しくは非分岐C1-4-アルキル-、好ましくはメチルであり；
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1がフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素が、N、O及びSから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）、好ましくはフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つの1又は2個の要素は、ハロゲン、NC-、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-(O)2S-、好ましくはF、NC-、MeO-から成る群より選択される残基で置換されており；
R2.2がHであり；
R2.3がH又はC1-4-アルキル-、好ましくはH又はメチルであり；
R3がC1-4-アルキル-、好ましくはメチルであり；
R4が、C1-4-ハロアルキル-、好ましくはFH2C-、F2HC-又はF3C-で置換され、好ましくはメタ位にてFH2C-、F2HC-又はF3C-で置換されているフェニルであり；
R5がHである、
式1の化合物又は塩が好ましい。
【００１４】
上記式1中、
R1がR1.1HN-、R1.2HN-であり；
R1.1がC3-6-シクロアルキル又は4員非芳香族ヘテロ環（該環の1個の要素がOと置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つの各要素は任意にNC-で置換されていてもよく；
R1.2が、それぞれ任意に1個のNC-又は1、2若しくは3個のFで置換されていてもよい分岐若しくは非分岐C1-4-アルキル-、好ましくはメチル又はエチルであり；
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1が、NC-、C1-4-アルキル-(O)2S-、好ましくはNC-、H3C-(O)2S-から成る群より選択される残基で置換されているフェニル又はピリジニルであり；
R2.2がHであり；
R2.3がH又はC1-4-アルキル-、好ましくはH又はメチルであり；
R3がC1-4-アルキル-、好ましくはメチルであり；
R4が、C1-4-ハロアルキル-、好ましくはFH2C-、F2HC-又はF3C-で置換されているフェニル又はピリジニルであり；
R5がHである、
式1の化合物又は塩が好ましい。
【００１５】
上記式1中、
R1がR1.1HN-、R1.2HN-であり；
R1.1がC3-6-シクロアルキル又は4員非芳香族ヘテロ環（該環の1個の要素がOと置き換わっている）；ここで、前記環の1つの各要素は任意にNC-で置換されていてもよく；
R1.2が、5若しくは6員芳香族又は非芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N、(O-)-N+及びOから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっており；O=又はC1-4-アルキル-(O)2S-で置換されている）で置換されている分岐若しくは非分岐C1-4-アルキル-、好ましくはメチルであり；
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1がフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素が、N、O及びSから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）、好ましくはフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つの1又は2個の要素は、ハロゲン、NC-、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-(O)2S-、好ましくはF、NC-、MeO-から成る群より選択される残基で置換されており；
R2.2がH又はC1-4-アルキル-、好ましくはHであり；
R2.3がH又はC1-4-アルキル-、好ましくはH又はメチルであり；
R3がC1-4-アルキル-、好ましくはメチルであり；
R4が、C1-4-ハロアルキル-、好ましくはF3C-で置換され、好ましくはメタ位にてF3C-で置換されているフェニルであり；
R5がHである、
式1の化合物又は塩が好ましい。
【００１６】
上記式1中、
R1がR1.1HN-、R1.2HN-であり；
R1.1がシクロプロピル又はオキセタニルであり；ここで、前記環の1つの各要素は、任意にNC-で置換されていてもよく；
R1.2が、C1-4-アルキル-(O)2S-で置換されているフェニル環で置換されていている分岐若しくは非分岐C1-4-アルキル-、好ましくはメチルであり；
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1がフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素が、N、O及びSから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）、好ましくはフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つの1又は2個の要素は、ハロゲン、NC-、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-(O)2S-、好ましくは F、NC-、MeO-から成る群より選択される残基で置換されており；
R2.2がH又はC1-4-アルキル-、好ましくはHであり；
R2.3がH又はC1-4-アルキル-、好ましくはH又はメチルであり；
R3がC1-4-アルキル-、好ましくはメチルであり；
R4が、C1-4-ハロアルキル-、好ましくは F3C-で置換され、好ましくはメタ位にてF3C-で置換されているピリジニルであり；
R5がHである、
式1の化合物又は塩が好ましい。
【００１７】
上記式1中、
R1がR1.1HN-、R1.2HN-であり；
R1.1がシクロプロピル又はオキセタニルであり；ここで、前記環の1つの各要素は、任意にNC-で置換されていてもよく；
R1.2が、C1-4-アルキル-(O)2S-で置換されているフェニル環で置換されている分岐若しくは非分岐C1-4-アルキル-、好ましくはメチルであり；
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1が、NC-で置換されているフェニルであり；
R2.2がHであり；
R2.3がH又はC1-4-アルキル-、好ましくはH又はメチルであり；
R3がC1-4-アルキル-、好ましくはメチルであり；
R4がフェニル又は6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素がNと置き換わっている）、好ましくはフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つの1又は2個の要素は、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、ハロゲン、好ましくはメチル、Cl-、HF2C-、F3C-から成る群より選択される残基で置換されており；
R5がHである、
式1の化合物又は塩が好ましい。
【００１８】
上記式1中、R1、R2、R3及びR5が上記のとおりであり、かつR4がフェニル又は6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素がNと置き換わっている）、好ましくはフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つの1又は2個の要素は任意に、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、ハロゲン、好ましくはメチル、Cl-、HF2C-、F3C-、好ましくはF3C-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく、好ましくはメタ位にてF3C-で置換されていてもよい、式1の化合物又は塩が好ましい。
上記式1中、R1、R3、R4及びR5が上記のとおりであり、かつ
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1が、NC-で置換されているフェニル又はピリジニルであり；
R2.2がHであり；
R2.3がH又はメチル、好ましくはメチルである、
式1の化合物又は塩が好ましい。
【００１９】
上記式1中、
R1がH2N-、R1.1HN-、R1.2HN-、H(O(CH2)2)3-HN-であり；
R1.1がシクロプロピル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン-2-オニル、ピペリジン-2-オニル、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシジルであり、それぞれ任意にメチル、NC-又はHO-、好ましくはNC-又はメチルで置換されていてもよく；
R1.2が分岐若しくは非分岐C1-4-アルキル-であり、任意に、下記
・HO-、NC-、F、MeO-、EtO-、Me2N-、MeO(O)C-、Me2N(O)C-、Me(O)S-、Me(O)2S-、好ましくはNC-、F；
・オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、モルホリニル、イミダゾリジン-2-オニル、ピロリジン-2-オニル、ピリジン-2-オニル；
・アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル（任意にメチル、Me2N-CH2-(O)C-で置換されていてもよい）；
・フェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリダ-2-オニル、ピリジン-1-オキシジル（それぞれ任意にメチル、MeO-、H3C(O)S-、H3C(O)2S-で置換されていてもよい）；
・イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル（それぞれ任意にメチルで置換されていてもよい）；
から成る群より選択される1又は2個の残基で互いに独立に置換されていてもよく； 
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1がフェニル、ピリジニルであり、それぞれ任意に、NC-、F-、Cl-から成る群より選択される1つの残基でパラ位にて置換されていてもよく、好ましくはNC-でパラ位にて置換されていてもよく、かつ任意に、Cl-、F-、MeO-、Me(O)2S-から成る群より選択される別の残基で置換されていてもよく；
R2.2がHであり；
R2.3がH又はメチルであり；
R3がメチルであり；
R4が、それぞれMe、Cl-、F2HC-、F3C-から成る群より選択される残基で置換されているフェニル又はピリジニルであり；
R5がHである、
式1の化合物又は塩も好ましい。
【００２０】
上記式1中、
R1がR1.1HN-、R1.2HN-であり；
R1.1がC3-6-シクロアルキル又は4員非芳香族ヘテロ環（該環の1個の要素がOと置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つの各要素は任意にNC-で置換されていてもよく；
R1.2が分岐若しくは非分岐C1-6-アルキル-であり、任意に、ハロゲン、NC又はC1-6-シクロアルキル-若しくはオキサジアゾリルから選択される環（前記環の1つの各要素は任意に、C1-4-アルキル-、NC-から成る群より選択される残基で置換されていてもよい）から成る群より選択される1又は2個の残基で互いに独立に置換されていてもよく；
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1がフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つの各要素は任意に、NC-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R2.2がH又はC1-4-アルキル-であり；
R2.3がH又はC1-4-アルキル-であり；
R3がH又はC1-4-アルキル-であり；
R4がフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つの各要素は任意に、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-ハロアルキル-、ハロゲンから成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R5が、H、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-又はハロゲンから成る群より選択される
式1の化合物又は塩も好ましい。
【００２１】
上記式1中、
R1がR1.1HN-であり；
R1.1がC3-6-シクロアルキル又は4員非芳香族ヘテロ環（該環の1個の要素がOと置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つの各要素は任意にNC-で置換されていてもよく；
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1がフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つの各要素は任意に、NC-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R2.2がH又はC1-4-アルキル-であり；
R2.3がH又はC1-4-アルキル-であり；
R3がH又はC1-4-アルキル-であり；
R4がフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つの各要素は任意に、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-ハロアルキル-、ハロゲンから成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R5が、H、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-又はハロゲンから成る群より選択される式1の化合物又は塩も好ましい。
【００２２】
上記式1中、
R1がR1.2HN-であり；
R1.2が分岐若しくは非分岐C1-6-アルキル-であり、任意に、ハロゲン、NC又はC1-6-シクロアルキル-若しくはオキサジアゾリルから選択される環（前記環の1つの各要素は任意に、C1-4-アルキル-、NC-から成る群より選択される残基で置換されていてもよい）から成る群より選択される1又は2個の残基で互いに独立に置換されていてもよく；
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1がフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つの各要素は任意に、NC-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R2.2がH又はC1-4-アルキル-であり；
R2.3がH又はC1-4-アルキル-であり；
R3がH又はC1-4-アルキル-であり；
R4がフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つの各要素は任意に、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-ハロアルキル-、ハロゲンから成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R5が、H、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-又はハロゲンから成る群より選択される式1の化合物又は塩も好ましい。
【００２３】
上記式1中、
R1がR1.1HN-であり；
R1.1がC3-6-シクロアルキル又は4員非芳香族ヘテロ環（該環の1個の要素がOと置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つの各要素は任意にNC-で置換されていてもよく；
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1がフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つの各要素は任意に、NC-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R2.2がメチルであり；
R2.3がHであり；
R3がメチルであり；
R4がフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つの各要素は任意に、FH2C-、F2HC-、F3C-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R5がHである、
式1の化合物又は塩も好ましい。
【００２４】
上記式1中、
R1がR1.2HN-であり；
R1.2が分岐若しくは非分岐C1-6-アルキル-であり、任意に、ハロゲン、NC又はC1-6-シクロアルキル-若しくはオキサジアゾリルから選択される環（前記環の1つの各要素は任意に、C1-4-アルキル-、NC-から成る群より選択される残基で置換されていてもよい）から成る群より選択される1又は2個の残基で互いに独立に置換されていてもよく；
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1がフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つの各要素は任意に、NC-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R2.2がメチルであり；
R2.3がHであり；
R3がメチルであり；
R4がフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つの各要素は任意に、FH2C-、F2HC-、F3C-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R5がHである、
式1の化合物又は塩も好ましい。
【００２５】
上記式1中、
R1がR1.1HN-、R1.2HN-であり；
R1.1がシクロプロピル又はオキセタニルであり；ここで、前記環の1つの各要素は任意にNC-で置換されていてもよく；
R1.2がメチル又はエチルであり、任意に、ハロゲン、NC又はオキサジアゾリル（メチルで置換されていている）から成る群より選択される1又は2個の残基で互いに独立に置換されていてもよく；
R2がR2.1R2.2R2.3C-であり；
R2.1がフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つの各要素は任意に、NC-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R2.2がメチルであり；
R2.3がHであり；
R3がメチルであり； 
R4がフェニル又はピリジニルであり；ここで、前記環の1つの各要素は任意に、FH2C-、F2HC-、F3C-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R5がHである、
式1の化合物又は塩も好ましい。
上記式1中、
R1が下記
【００２６】
【化３】
0006278415.tif 000004
【００２７】
【化４】
0006278415.tif 000005
【００２８】
【化５】
0006278415.tif 000006
【００２９】
から成る群より選択され；
R2が下記
【００３０】
【化６】
0006278415.tif 000007
【００３１】
から成る群より選択され；
R3がメチルであり；
R4が下記
【００３２】
【化７】
0006278415.tif 000008
【００３３】
から成る群より選択され；
R5がHである、
式1の化合物又は塩も好ましい。
上記式1中、
R1がR1.1HN-、R1.2HN-であり；
R1.1がシクロプロピル又はオキセタニルであり；ここで、前記環の1つの各要素は任意にNC-で置換されていてもよく；
R1.2がメチル又はエチルであり、任意に、ハロゲン、NC又はオキサジアゾリル（メチルで置換されている）から成る群より選択される1又は2個の残基で互いに独立に置換されていてもよく；
ここで、三級アミンは原則的に(H3C)+Y-と共に四級であってもよく、Yはアニオン、好ましくは医薬的に許容できるアニオン、好ましくはCl-であり；
R2が下記
【００３４】
【化８】
0006278415.tif 000009
【００３５】
から成る群より選択され；
R3がメチルであり；
R4が下記
【００３６】
【化９】
0006278415.tif 000010
【００３７】
から成る群より選択され；
R5がHである、
式1の化合物又は塩も好ましい。
上記化合物から、R2が下記であるものが好ましい。
【００３８】
【化１０】
0006278415.tif 000011
【００３９】
上記化合物から、R2が下記であるものが好ましい。
【００４０】
【化１１】
0006278415.tif 000012
【００４１】
上記化合物から、R2が下記であるものが好ましい。
【００４２】
【化１２】
0006278415.tif 000013
【００４３】
本発明の好ましい実施形態では、R4は、式1の化合物との要素結合部R4に対してメタ位に上述の任意的置換を有する上記環の1つである。
上記化合物から、R4が下記であるものが好ましい。
【００４４】
【化１３】
0006278415.tif 000014
【００４５】
上記化合物から、R4が下記であるものが好ましい。
【００４６】
【化１４】
0006278415.tif 000015
【００４７】
上記化合物から、R4が下記であるものが好ましい。
【００４８】
【化１５】
0006278415.tif 000016
【００４９】
上記から分かるように、式1の化合物は1個以上の窒素原子を含むことができ、おそらく1個以上の窒素原子を有する塩を形成することができる。従って式1の化合物は、四級窒素原子の正電荷と結合した医薬的に許容できるアニオンYを含む。アニオンYは、一価又は多価(例えば二価)酸のいずれの医薬的に許容できるアニオンであってもよい。当然のことながら、Yが多価、例えば二価アニオンY2-であるとき、式1の化合物は式1の二価アニオンと半塩(hemi-salt)を形成し得る。
本発明の実施形態では、Yは、鉱酸の「医薬的に許容できるアニオン」、好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸若しくはリン酸イオン；又は適切な有機酸のアニオン、例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、サッカリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸(メシル酸)、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナパジシル酸(ナフタレン-1,5-ジスルホン酸)(例えばヘミナパジシル酸)、l-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、1-ヒドロキシナフタレン-2-スルホン酸イオンであり得る。別の実施形態では、Yは例えば、ハロゲン化物、酢酸、メシル酸又はベンゼンスルホン酸イオンを表す。本発明の一実施形態では、Yはハロゲン化物イオン、例えば塩化物、臭化物又はヨウ化物イオンを表す。別の実施形態では、Yはヨウ化物イオンを表す。別の実施形態では、Yは臭化物イオンを表す。別の実施形態では、Yは塩化物イオンを表す。別の実施形態では、Yは酢酸イオンを表す。別の実施形態では、Yはメシル酸イオンを表す。別の実施形態では、Yはベンゼンスルホン酸(メシル酸)イオンを表す。
【００５０】
使用用語及び定義
ここに具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈を考慮して当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対の指定がない限り、下記用語は示した意味を有し、下記慣例を順守する
以下に定義する基(groups)、基(radicals)、又は部分(moieties)では、基に先行して炭素原子数を指定することが多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
一般的にHO、H2N、OS、O2S、NC(シアノ)、HOOC、F3C等のような単一基では、当業者は、分子への該基の付着点を基自体の自由原子価から知ることができる。2つ以上のサブ基を含む結合基では、最後に命名されたサブ基が該基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル-基に結合しているアリール基を意味し、該置換基が付着されるコア又は基にC1-3-アルキル-基が結合している。
本発明の化合物を化学名の形でも式としても表している場合、いずれの矛盾があっても式が優先するものとする。サブ式ではアスタリスク、破線又は点線を用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を示すことができる。
例えば、用語「3-カルボキシプロピル-基」は下記置換基：
【００５１】
【化１６】
0006278415.tif 000017
【００５２】
（式中、カルボキシ基は、プロピル基の第3炭素原子に付着している）を表す。用語「1-メチルプロピル-」、「2,2-ジメチルプロピル-」又は「シクロプロピルメチル」基は下記基を表す。
【００５３】
【化１７】
0006278415.tif 000018
【００５４】
サブ式ではアスタリスク、破線又は点線を用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を示すことができる。
下記用語の多くは式又は基の定義で繰り返し使用されることがあり、いずれの場合も互いに独立に、上記意味の1つを有する。
本明細書で使用する用語「置換されている」は、指定原子の通常の原子価を超えず、かつ該置換が安定化合物をもたらすという条件で、指定原子のいずれかの1個以上の水素が指示群からの選択肢と置き換わっていることを意味する。
本明細書で使用する表現「予防(prevention)」、「予防(prophylaxis)」、「予防処置(prophylactic treatment)」又は「予防処置(preventive treatment)」は同義に、かつ前述の状態が発生するリスク、特に前記状態又は対応する既往症の高いリスク、特に糖尿病又は肥満症又は別の本明細書に記載の障害等の代謝障害を発症する高いリスクを有する患者のリスクを軽減するという意味に解釈すべきである。従って、本明細書で使用する場合、「疾患の予防」という表現は、疾患の臨床的発症前の、疾患を発症するリスクのある個体の管理及びケアを意味する。予防の目的は、疾患、状態又は障害の発生と闘うことであり、症状又は合併症の発症を妨げるか又は遅延させるため及び関連疾患、状態又は障害の発生を妨げるか又は遅延させるための活性化合物の投与を含む。前記予防処置の成功は、前記状態のリスクのある患者集団において予防処置が行なわれない同等の患者集団と比べた前記状態の発生率の低下によって統計的に反映される。
「治療(treatment)」又は「治療(therapy)」という表現は、顕性、急性又は慢性形の前記状態の1以上を既に発症している患者の治療処置を意味し、特定徴候の症状を軽減するための対症療法或いは状態及びその重症度に応じて、できる限り状態を逆転若しくは一部逆転させるため又は徴候の進行を遅延させるための原因療法が含まれる。従って、本明細書では、「疾患の治療」という表現は、疾患、状態又は障害を発症している患者の管理及びケアを意味する。治療の目的は疾患、状態又は障害と闘うことである。治療は、疾患、状態又は障害を排除又は制御するためのみならず疾患、状態又は障害と関連する症状又は合併症を軽減するための活性化合物の投与を含む。
【００５５】
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、所与の化学式又は化学名は、その互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等…)及びラセミ体のみならず別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する場合の前述の形態のいずれもの混合物、並びに塩（その医薬的に許容できる塩を含めて）及び例えば水和物等のその溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含めて）を包含するものとする。
用語ハロゲンは一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、(i)体内で代謝プロセス後にそれを使用可能又は活性な形に変換するその作用を発揮する、薬物の不活性形、又は(ii)それ自治は活性でないが、薬理学的に活性な代謝物を生じさせる物質(すなわち、不活性な前駆体)を意味する。
用語「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」は、その薬理作用を示す前に少なくとも何らかの生体内変換を受ける、親化合物又は活性薬物質の共有結合誘導体、担体又は前駆体を意味する。該プロドラッグは、代謝によって開裂可能であるか又は他の方法で変換可能な基を有し、例えば、血液中での加水分解によって又はチオエーテル基の場合のように酸化による活性化によって、in vivoで迅速に変換されて親化合物を生成する。最も一般的なプロドラッグには、親化合物のエステル及びアミド類似体がある。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の認容性及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善(例えば、水溶性の増加)、及び／又は副作用(例えば、毒性)の低減という目的で調合される。一般的に、プロドラッグ自体は生物活性が弱いか又は全く生物活性を持たず、通常の条件下では安定している。プロドラッグは、例えばA Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 特に第5章: "Design and Applications of Prodrugs”；Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985；Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al.(eds.), Vol.42, Academic Press, 1985, 特に309〜396ページ；Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, 特にVol.1及び172〜178ページ、949〜982ページ；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987（それぞれ参照によってそれらの内容全体をここに援用する）に記載されているもののような技術上周知の方法を利用して親化合物から容易に調製可能である。
本明細書で使用する用語「医薬的に許容できるプロドラッグ」は、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしでヒト及び下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、合理的な利益／危険比で釣り合っており、かつそれらの意図した用途、並びに可能な場合には双性イオン形に有効である、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。
本明細書では「医薬的に許容できる」というフレーズを用いて、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応その他の問題又は合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ合理的な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を表す。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を表す。医薬的に許容できる塩の例には、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等がある。例えば、該塩としてアンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン(2,2’-イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2’,2"-ニトリロトリス(エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2.2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラム酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸(エンボン酸)、リン酸、プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の金属由来のカチオンとさらなる医薬的に許容できる塩を形成することができる(Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成可能である。一般的に、該塩は、これらの化合物の遊離酸形又は塩基形を水中或いはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はその混合物のような有機希釈剤中で十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製可能である。
上述したもの以外の酸、例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
【００５８】
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは2〜4又は6の整数(好ましくは4)である）は、1〜n個のC原子を有する非環式飽和分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C2-n-アルキレン」は、2〜5個の炭素原子を含有する非環式直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を表す。例えば用語C2-5-アルキレンは、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2-及び-C(CH3)(CH2CH3)-を包含する。
用語「C2-n-アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義で規定される基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が二重結合で互いに結合している場合に用いられる。
用語「C2-n-アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義で規定される基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が三重結合で互いに結合している場合に用いられる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（nは4〜6の整数である）は、3〜6個のC原子を有する環式飽和非分岐炭化水素基を表す。例えば用語C3-6-シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【００５９】
「アルキル」、「アルキレン」又は「シクロアルキル」基(飽和又は不飽和)に用語「ハロ」が付加されると、1個以上の水素原子が、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素の中から選択されるハロゲン原子、特に好ましくはフッ素と置き換わっている該アルキル又はシクロアルキル基を意味する。例としてH2FC-、HF2C-、F3C-が挙げられる。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「アリール」は、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を表し、さらに、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5又は6員炭素環式基に縮合していてもよい。アリールとしては、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
環の要素とは、この環を形成する原子を意味する。従って、フェニル環は6個の要素を含有し、全て炭素原子である。ピロール環は5個の要素を含有し、4個の要素が炭素原子であり、残りの要素が窒素原子である。
用語「非芳香族ヘテロ環」は、N、(O-)N+、O又は(O)rS（r=0、1又は2）から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、4、5又は6個の環原子から成る飽和、一部飽和又は不飽和単環式環系を意味する。この用語をヘテロ原子の量又は種類及び該非芳香族ヘテロ環の可能なサイズのさらに詳細な定義と関連付けてある場合、詳細な定義は上記定義を限定している。
さらにこの用語は全ての可能な異性形を包含するように意図されている。従って、この用語には(特に限定されていない限り)下記典型的構造が含まれる。なお、各形態は、適切な原子価が維持される限り、共有結合を介していずれの原子にも付着し得るので、これらの構造を遊離基(radical)として描画していない。
【００６０】
【化１８】
0006278415.tif 000019
【００６１】
【化１９】
0006278415.tif 000020
【００６２】
用語「芳香族ヘテロ環」は、N、(O-)N+、O又は(O)rS（r=0、1又は2）から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、4、5又は6個の環原子から成る不飽和単環式環系を意味する。この用語をヘテロ原子の量又は種類及び該芳香族ヘテロ環の可能なサイズのさらに詳細な定義と関連付けてある場合、詳細な定義は上記定義を限定している。
さらにこの用語は全ての可能な異性形を包含するように意図されている。従って、この用語には(特に限定されていない限り)下記典型的構造が含まれる。なお、各形態は、適切な原子価が維持される限り、共有結合を介していずれの原子にも付着し得るので、これらの構造を遊離基として描画していない。
【００６３】
【化２０】
0006278415.tif 000021
【００６４】
用語「2つの縮合した芳香族又は非芳香族ヘテロ環の環系」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、8〜14個の環原子、好ましくは8〜10個の環原子から成る飽和又は不飽和多環式環系（芳香族ヘテロ環系を含めて）を意味し、ここで、どのヘテロ原子も芳香族ヘテロ環の一部でない。この用語をヘテロ原子の量又は種類及び該芳香族ヘテロ環の可能なサイズのさらに詳細な定義と関連付けてある場合、詳細な定義は上記定義を限定している。
さらにこの用語は全ての可能な異性形を包含するように意図されている。従って、この用語には(特に限定されていない限り)下記典型的構造が含まれる。なお、各形態は、適切な原子価が維持される限り、共有結合を介していずれの原子にも付着し得るので、これらの構造を遊離基として描画していない。
【００６５】
【化２１】
0006278415.tif 000022
【００６６】
下記例も用語「2つの縮合した芳香族又は非芳香族ヘテロ環の環系」で規定される用語群の一部であるが、「2つの縮合した芳香族ヘテロ環の環系」と呼ばれる部分群でもある。
【００６７】
【化２２】
0006278415.tif 000023
【００６８】
調製
本発明の化合物及びそれらの中間体は、当業者に知られ、かつ有機合成の文献に記載されている合成方法を利用して得ることができる。好ましくは、本発明の化合物は、特に実験セクションで述べるように、さらに詳細に後述する調製方法に類似の様式で得られる。場合によっては、反応工程を行なう順序を変えてもよい。当業者には知られているが、本明細書には詳細に記載していない反応方法の変形を使用してもよい。下記スキームを検討すれば、当業者には本発明の化合物の一般的調製プロセスが明らかになるであろう。出発物質は商業的に入手可能であるか或いは文献又は本明細書に記載されている方法により調製可能であり、或いは類似又は同様のやり方で調製し得る。出発物質又は中間体のいずれの官能基をも通常の保護基を用いて保護してよい。これらの保護基は、当業者が精通している方法を用いて反応シークエンス内の適切な段階で再び開裂可能である。
【００６９】
【化２３】
0006278415.tif 000024
【００７０】
出発物質IはUS2003/87940に記載されているように調製可能である。
中間体IIは、WO10133973及びUS2003/87940に記載されているように、出発物質Iを強塩基、例えばナトリウムtert-ブトキシド又はナトリウムエトキシドの存在下、有機溶媒、例えばエタノール中でアミンR-NH2と共に加熱することによって調製可能である。反応は通常2〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は50℃〜150℃である。
アミドカップリング(工程B、中間体II→中間体III、中間体IV→中間体V、中間体VI→本発明の化合物)は、アミドカップリング試薬、例えばO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)、1-プロパンホスホン酸環状無水物(PPA)又はO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)の存在下、かつ塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA,ヒューニッヒ塩基)又はN-メチル-モルホリンの存在下、有機溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、ジクロロメタン、アセトニトリル若しくはジメチルアセトアミド(DMA)又はその混合物中でカルボン酸中間体II、IV又はVIをアミンR’-NH2と反応させることによって達成可能である。反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃であり、室温が最も好ましい。或いは、カルボン酸中間体をUS2003/87940に記載されているように、例えばDMF中1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)で活性化させた後、アミンR’-NH2と反応させることができる。
【００７１】
臭素化(工程C、X=Br、中間体II→中間体IV、中間体III→中間体V)は、有機溶媒、例えば酢酸、ジクロロメタン、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はその混合物中で中間体II又はIIIを臭素化剤、例えば臭素又はN-ブロモスクシンイミドと反応させることによって達成可能である。ヨウ素化(工程C、X=I、中間体II→中間体IV、中間体III→中間体V)は、中間体II又はIIIを有機溶媒、例えば酢酸、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はその混合物中でヨウ素化剤、例えばヨウ素、塩化ヨウ素(I-Cl)又はN-ヨードスクシンイミドと反応させることによって達成可能である。ハロゲン化反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃であり、室温が最も好ましい。
鈴木カップリング(工程D、中間体IV→中間体VI、中間体V→本発明の化合物)は、パラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)又は[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の存在下、かつ塩基、例えば、炭酸カリウム、バリウムジヒドロキシド又は炭酸セシウムの存在下、有機溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、エタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、ジオキサン又はその混合物中、任意に水の存在下で中間体IV又はVをアリール又はヘテロアリールボロン酸R''-B(OH)2若しくは対応するボロン酸エステルと反応させることによって達成可能である。反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は50℃〜150℃である。
本発明の化合物は、下記スキームに従い、4-ヒドロキシ-6-メチル-ニコチン酸から出発して調製することもできる。上記のハロゲン化(工程C)後、上記の鈴木カップリング(工程D)に続いて上記のアミドカップリング(工程B)が中間体VIIを生じさせる。ピリドン窒素のアルキル化(工程E)は、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下、有機溶媒N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)又はジメチルアセトアミド(DMA)中で中間体VIIをアルキル化剤、例えば臭化アルキル、ヨウ化アルキル、トシル酸アルキル、メシル酸アルキル又は硫酸ジアルキルと反応させることによって達成可能である。反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は50℃〜150℃である。
【００７２】
【化２４】
0006278415.tif 000025
【００７３】
2-アルキル置換基を有する本発明の化合物用の中間体はVenkatramani et al., J. Het. Chem. 30, 723-738 (1993)に従って調製可能である。
序文：所与のHPLCデータは下記条件下で測定される：
【００７４】
0006278415.tif 000026
【００７５】
0006278415.tif 000027
【００７６】
0006278415.tif 000028
【００７７】
0006278415.tif 000029
【００７８】
0006278415.tif 000030
【００７９】
0006278415.tif 000031
【００８０】
0006278415.tif 000032
【００８１】
0006278415.tif 000033
【００８２】
0006278415.tif 000034
【００８３】
0006278415.tif 000035
【００８４】
0006278415.tif 000036
【００８５】
0006278415.tif 000037
【００８６】
0006278415.tif 000038
【００８７】
0006278415.tif 000039
【００８８】
0006278415.tif 000040
【００８９】
0006278415.tif 000041
【００９０】
0006278415.tif 000042
【００９１】
0006278415.tif 000043
【００９２】
調製品1：1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【００９３】
【化２５】
0006278415.tif 000044
【００９４】
1a  3-ジメチルアミノメチレン-6-メチル-ピラン-2,4-ジオン
【００９５】
【化２６】
0006278415.tif 000045
【００９６】
トルエン(30mL)中の4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(11.50g,91.2mmol)の溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(13.00mL,97.9mmol)を加える。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、数回トルエンと同時蒸発させる。収量：18.5g；ESI質量スペクトル：[M+H]+=182；保持時間HPLC：0.72分(Z002_007)。
1b  1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【００９７】
【化２７】
0006278415.tif 000046
【００９８】
エタノール(11mL)中の3-ジメチルアミノメチレン-6-メチル-ピラン-2,4-ジオン(調製品1a,2.00g,85%純度に基づいて9.38mmol)、4-シアノベンジルアミン塩酸塩(4.00mL,23.7mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(2.74g,28.5mmol)の溶液を48時間90℃で加熱する。反応混合物を4N HCl水溶液で酸性にし、ジクロロメタンで数回抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、分取逆相HPLC(Sunfire、水,0.1%TFA中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：0.94g(理論の37%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=269；保持時間HPLC：0.86分(Z002_005)。
1c  5-ブロモ-1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【００９９】
【化２８】
0006278415.tif 000047
【０１００】
氷酢酸(50ml)中の1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品1b,12.9g,48.2mmol)の溶液に室温で臭素(5.0mL)を加える。反応混合物を室温で1日撹拌してからさらに臭素(3.0mL)を加える。室温でさらに4日間撹拌した後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ別して乾燥させる。収量：14.0g(理論の84%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=347(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：1.07分(Z002_005)。
1d  1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【０１０１】
【化２９】
0006278415.tif 000048
【０１０２】
ジオキサン(20.0mL)中の5-ブロモ-1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品1c,2.55g,7.34mmol)、3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(1.65g,8.69mmol)、1,1’-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(340mg,0.47mmol)及びCs2CO3(4.20g,12.9mmol)の混合物を72時間80℃で加熱する。反応混合物をシリカ上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、分取逆相HPLC(第1精製：Sunfire、水,0.1%TFA中メタノールの勾配；第2精製：Xbridge、水,0.1%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：514mg(理論の17%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=413；保持時間HPLC：1.37分(Z002_005)。
調製品2：1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【０１０３】
【化３０】
0006278415.tif 000049
【０１０４】
2a  1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【０１０５】
【化３１】
0006278415.tif 000050
【０１０６】
調製品1bについて述べた手順に従い、4-シアノベンジルアミン塩酸塩の代わりに4-(1-アミノエチル)ベンゾニトリルを用いて調製品2aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=283；保持時間HPLC：0.78分(Z018_S04)。
2b  5-ブロモ-1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【０１０７】
【化３２】
0006278415.tif 000051
【０１０８】
調製品1cについて述べた手順に従い、出発物質として調製品1bの代わりに調製品2aを用いて調製品2bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=361(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.91分(Z018_S04)。
2c  1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【０１０９】
【化３３】
0006278415.tif 000052
【０１１０】
調製品1dについて述べた手順に従い、出発物質として調製品1cの代わりに調製品2bを用いて調製品2cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+ = 427；保持時間HPLC：1.07分(Z018_S04)。
調製品3：1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【０１１１】
【化３４】
0006278415.tif 000053
【０１１２】
調製品1dについて述べた手順に従い、3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸を用い、かつ出発物質として調製品1cの代わりに調製品2bを用いて調製品3を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=409；保持時間HPLC：1.00分(Z018_S04)。
調製品4：1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸
【０１１３】
【化３５】
0006278415.tif 000054
【０１１４】
調製品1dについて述べた手順に従い、3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸を用い、かつ出発物質として調製品1cの代わりに調製品2bを用いて調製品4を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=428；保持時間HPLC：0.99分(Z018_S04)。
調製品5：6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０１１５】
【化３６】
0006278415.tif 000055
【０１１６】
5a  5-ブロモ-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【０１１７】
【化３７】
0006278415.tif 000056
【０１１８】
氷酢酸(35mL)中の4-ヒドロキシ-6-メチル-ニコチン酸(10.00g,65.3mmol)の溶液に臭素(4.00mL,78.1mmol)を加える。室温で18時間撹拌した後、さらに臭素(0.5mL)を加えて反応混合物をさらに24時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留残渣をトルエンと同時蒸発させる。残留残渣を少量のMeOHで処理してから水と摩砕する。沈殿物をろ別して乾燥させる。収量：13.8g(理論の92%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=232(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.61分(Z002_002)。
5b  6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【０１１９】
【化３８】
0006278415.tif 000057
【０１２０】
アセトニトリル(100mL)中の5-ブロモ-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品5a,12.05g,51.9mmol)、3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(13.6g,71.6mmol)、1,1’-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3.60g,4.92mmol)の溶液に2M K2CO3水溶液(47mL,94mmol)を加える。75℃で6時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をジクロロメタンに溶かし、水で数回抽出する。混ぜ合わせた水層を4N HCl水溶液で酸性にする。生じた沈殿物をろ別し、50mLのヘキサン/酢酸エチル(4:1)で洗浄して乾燥させる。収量：13.5g(理論の88%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=298；保持時間HPLC：0.80分(Z003_001)。
5c  6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０１２１】
【化３９】
0006278415.tif 000058
【０１２２】
NMP(15mL)中の6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品5b,3.00g,10.1mmol)、HBTU(4.00g,10.5mmol)、DIPEA(5.00mL,29.4mmol)の溶液を30分間撹拌する。次に、4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩(2.46g,11.1mmol)を加えて反応混合物を室温で72時間撹拌する。反応混合物に水を加える。生じたゴム状沈殿物をMeOHに溶かし、分取逆相HPLC(Gilson, XBridge、水,0.3%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：1.50g(理論の32%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=465；保持時間HPLC：0.89分(Z003_001)。
調製品6：6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルアミド
【０１２３】
【化４０】
0006278415.tif 000059
【０１２４】
NMP(5mL)中の6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品5b,0.800g,2.69mmol)、HBTU(1.07g,2.81mmol)、DIPEA(0.78mL,4.59mmol)の溶液を30分間撹拌する。次に、メチルアミン(THF中2M溶液5.00mL,10.0mmol)を加えて反応混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取逆相HPLC(XBridge、水,0.3%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：0.20g(理論の24%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=311；保持時間HPLC：1.10分(V003_003)。
調製品7：6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
【０１２５】
【化４１】
0006278415.tif 000060
【０１２６】
NMP(5mL)中の6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品5b,0.800g,2.69mmol)、HBTU(1.07g,2.81mmol)、DIPEA(1.37mL,8.08mmol)の溶液を30分間撹拌する。次に、C-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イル)-メチルアミン(0.55g,2.95mmol)を加えて反応混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を少量のMeOHで希釈する。水の添加により生じる沈殿物をろ過で収集して乾燥させる。収量：0.78g(理論の62%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=466；保持時間HPLC：1.09分(V003_003)。
調製品8：5-ブロモ-1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０１２７】
【化４２】
0006278415.tif 000061
【０１２８】
DMF(7mL)中の5-ブロモ-1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品1c,1.00g,2.88mmol)、TBTU(0.925g,2.88mmol)、DIPEA(1.50mL,8.67mmol)を30分間撹拌する。次に、4-(メチルスルホニル)ベンジルアミン塩酸塩(0.766g,3.46mmol)を加えて反応混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物をMeOHで希釈し、NH4OHで塩基性にし、分取逆相HPLC(XBridge、水,0.3%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：0.66g(理論の29%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=514 (臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.88分(Z003_001)。
調製品9：5-ブロモ-1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルアミド
【０１２９】
【化４３】
0006278415.tif 000062
【０１３０】
DMF(2.7g)中の5-ブロモ-1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品2b,0.51g,1.41mmol)、HBTU(0.620g,1.64mmol)、DIPEA(0.50mL,2.93mmol)の溶液を30分間撹拌する。次に、メチルアミン(THF中2M溶液1.6mL,3.20mmol)を加えて反応混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物をMeOHで希釈し、分取逆相HPLC(XBridge、水,0.3%NH4OH中アセトニトリルの勾配、60℃)で精製する。収量：0.31g(理論の59%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=374 (臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.70分(Z011_S03)。
調製品10：5-ブロモ-1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルアミド
【０１３１】
【化４４】
0006278415.tif 000063
【０１３２】
調製品9について述べたように、メチルアミンの代わりにエチルアミンを用いて5-ブロモ-1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルアミドを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=388 (臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.92分(Z018_S04)。
調製品11：5-ブロモ-1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０１３３】
【化４５】
0006278415.tif 000064
【０１３４】
5-ブロモ-1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミドは、調製品9について述べたように、メチルアミンの代わりに4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩を用いて調製可能である。ESI質量スペクトル：[M+H]+=528(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.95分(Z018_S04)。
調製品12：1-(4-シアノ-ベンジル)-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【０１３５】
【化４６】
0006278415.tif 000065
【０１３６】
12a  1-(4-シアノ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【０１３７】
【化４７】
0006278415.tif 000066
【０１３８】
DMF(30mL)中の4-ヒドロキシニコチン酸(2.00g,14.4mmol)の溶液に水素化ナトリウム(0.62g,鉱油中55%の分散系,14.2mmol)を加える。室温で10分間撹拌した後、4-シアノベンジルブロミド(2.88g,14.7mmol)を加える。室温で2時間撹拌した後、DMF(15mL)を加えて反応混合物を水で希釈する。生じた沈殿物をろ別して乾燥させる。収量：2.57g(理論の56%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=255；保持時間HPLC：0.68分(Z002_002)。
12b  5-ブロモ-1-(4-シアノ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【０１３９】
【化４８】
0006278415.tif 000067
【０１４０】
氷酢酸(10ml)中の1-(4-シアノ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品12a,2.57g,10.1mmol)の溶液に臭素(2mL)を加える。反応混合物を室温で6日間撹拌し、最初の2日にそれぞれさらなる臭素(1mL)を加える。反応混合物を減圧下で蒸発させ、トルエンと2回同時蒸発させる。残留残渣を分取逆相HPLC(XBridge、水,0.3%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：566mg(理論の17%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=333(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.84分(Z002_002)。
12c  1-(4-シアノ-ベンジル)-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【０１４１】
【化４９】
0006278415.tif 000068
【０１４２】
ジオキサン(4mL)中の5-ブロモ-1-(4-シアノ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品12b,0.56g,1.68mmol)、3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.39g,2.05mmol)、1,1’-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(75mg,0.10mmol)及びCs2CO3(0.82g,2.51mmol)の溶液を24時間60℃で加熱する。反応混合物を酢酸で酸性にして分取逆相HPLC(Sunfire、水,0.1%TFA中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：186mg(理論の28%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=399；保持時間HPLC：1.22分(Z002_002)。
調製品13：2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０１４３】
【化５０】
0006278415.tif 000069
【０１４４】
13a  2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸
【０１４５】
【化５１】
0006278415.tif 000070
【０１４６】
調製品5bについて述べたように、3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸に置き換えて調製品13aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=299；保持時間HPLC：0.81分(Z018_S04)。
13b  2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０１４７】
【化５２】
0006278415.tif 000071
【０１４８】
調製品5cについて述べたように、出発物質として調製品5bを調製品13aに置き換え、溶媒としてNMPをDMFに置き換えて調製品13bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=466；保持時間HPLC：0.88分(Z018_S04)。
例1.1：1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【０１４９】
【化５３】
0006278415.tif 000072
【０１５０】
DMF(0.5mL)中の1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品1,70mg,0.102mmol)、TBTU(37mg,0.115mmol)、DIPEA(40μL,0.234mmol)の溶液を室温で15分間撹拌する。エタノールアミン(7μL,0.116mmol)を加えて反応混合物を室温で1.5時間撹拌する。反応混合物を分取逆相HPLC(Sunfire、水,0.1%TFA中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：16mg(理論の34%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=456 ；保持時間HPLC：1.34分(Z002_005)。
例1.1について述べたように、エタノールアミンの代わりにそれぞれ適切なアミンを用いて下記例を調製する。
【０１５１】
【化５４】
0006278415.tif 000073
0006278415.tif 000074
0006278415.tif 000075
【０１５２】
例1.17：1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミド
【０１５３】
【化５５】
0006278415.tif 000076
【０１５４】
カルボン酸(調製品1,41mg,0.1mmol)をDMF(1mL)とTBTU(32mg,0.1mmol)に溶かしてNEt3(42μL,0.3mmol)を加える。混合物を15分間振盪させてから、DMF(0.1mL)に溶かした3-アミノ-1,2-プロパンジオール(11mg,0.12mmol)の溶液に加える。反応混合物を一晩振盪させ、分取逆相HPLC(XBridge、水+0.3%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：16mg(理論の30%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=486；保持時間HPLC：1.59分(004_CC_ZQ4)。
例1.17に述べたように、3-アミノ-1,2-プロパンジオールの代わりにそれぞれ適切なアミンを用いて下記例を調製する。
【０１５５】
【化５６】
0006278415.tif 000077
0006278415.tif 000078
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【０１５６】
例2.1：1-ベンジル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０１５７】
【化５７】
0006278415.tif 000083
【０１５８】
DMF(0.5mL)中の6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド(調製品5,50mg,0.108mmol)、K2CO3(27mg,0.193mmol)及びベンジルブロミド(0.015mL,0.129mmol)の混合物を80℃(マイクロ波)で30分間撹拌する。反応混合物をMeOHで希釈し、ろ過し、分取逆相HPLC(XBridge、水,0.3%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：28mg(理論の47%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=555；保持時間HPLC：1.16分(Z003_001)。
例2.1について述べたように、ベンジルブロミドの代わりにそれぞれ適切なアリール又はヘテロアリール-メチルブロミドを用いて下記例を調製する。
【０１５９】
【化５８】
0006278415.tif 000084
0006278415.tif 000085
0006278415.tif 000086
【０１６０】
例2.5A及び例2.5B：例2.5のエナンチオマー
90mgのラセミ例2.5をキラルHPLC(Daicel IB、250mm×20mm、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃)で分離する。
早期溶出エナンチオマー(例2.5A)：保持時間キラルHPLC=4.086分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=594。収量：37mg
後期溶出エナンチオマー(例2.5B)：保持時間キラルHPLC=5.952分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=594。収量：34mg
例2.1について述べたように、調製品5を調製品6と置き換え、かつベンジルブロミドの代わりにそれぞれ適切なアリール-又はヘテロアリール-メチルブロミドを用いて下記例を調製する。
【０１６１】
【化５９】
0006278415.tif 000087
0006278415.tif 000088
0006278415.tif 000089
【０１６２】
例3.1A及び例3.1B：例3.1のエナンチオマー
100mgのラセミ例3.1をキラルHPLC(Daicel IB、250mm×20mm、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃)で分離する。
早期溶出エナンチオマー(例3.1A)：保持時間キラルHPLC=1.759分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=440。収量：43mg
後期溶出エナンチオマー(例3.1B)：保持時間キラルHPLC=2.459分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=440。収量：36mg
例2.1について述べたように、調製品5を調製品7と置き換え、かつベンジルブロミドの代わりにそれぞれ適切なアリール-又はヘテロアリール-メチルブロミドを用いて下記例を調製する。
【０１６３】
【化６０】
0006278415.tif 000090
0006278415.tif 000091
0006278415.tif 000092
【０１６４】
例2.1について述べたように、調製品5を調製品13と置き換え、かつベンジルブロミドの代わりにそれぞれ適切なアリール-又はヘテロアリール-メチルブロミドを用いて下記例を調製する。
【０１６５】
【化６１】
0006278415.tif 000093
0006278415.tif 000094
【０１６６】
例6.1：1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-5-フェニル-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０１６７】
【化６２】
0006278415.tif 000095
【０１６８】
アセトニトリル(2mL)中の5-ブロモ-1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド(調製品8,80mg,0.156mmol)、フェニルボロン酸(27mg,0.22mmol)、1,1’-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(11mg,0.016mmol)の溶液に2M K2CO3水溶液(0.16mL,0.32mmol)を加える。75℃で72時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、NH4OH水溶液で塩基性にし、分取逆相HPLC(XBridge、水,0.3%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：59mg(理論の74%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=512；保持時間HPLC：0.98分(Z003_001)。
例6.1について述べたように、フェニルボロン酸の代わりに適切なアリール-又はヘテロアリールボロン酸を用いて下記例を調製する。
【０１６９】
【化６３】
0006278415.tif 000096
0006278415.tif 000097
0006278415.tif 000098
【０１７０】
例1.17について述べたように、出発物質として調製品1を調製品2に置き換え、かつそれぞれ適切なアミンを用いて下記例を調製する。
【０１７１】
【化６４】
0006278415.tif 000099
0006278415.tif 000100
【０１７２】
例1.17について述べたように、出発物質として調製品1を調製品2に置き換え、かつそれぞれ適切なアミンを用いて例7.13〜7.20を調製する。
【０１７３】
【化６５】
0006278415.tif 000101
0006278415.tif 000102
【０１７４】
例8：1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルアミド
【０１７５】
【化６６】
0006278415.tif 000103
【０１７６】
アセトニトリル(2mL)中の5-ブロモ-1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルアミド(調製品9,100mg,0.267mmol)、3-ジフルオロメチル-フェニルボロン酸(67mg,0.390mmol)、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(25mg,0.022mmol)の溶液に2M K2CO3水溶液(0.30mL,0.60mmol)を加える。75℃で18時間撹拌した後、反応混合物を分取逆相HPLC(XBridge、水,0.1%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：80mg(理論の71%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=422；保持時間HPLC：0.99分(Z018_S04)。
例8A及び例8B：例8のエナンチオマー
80mgのラセミ例8をキラルHPLC(Daicel IB、250mm×20mm、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃)で分離する。
早期溶出エナンチオマー(例8A)：保持時間キラルHPLC=2.143分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=422。収量：27mg
後期溶出エナンチオマー(例8B)：保持時間キラルHPLC=3.136分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=422。収量：31mg
例1.17について述べたように、出発物質として調製品1を調製品3に置き換え、かつそれぞれ適切なアミンを用いて下記例を調製する。
【０１７７】
【化６７】
0006278415.tif 000104
0006278415.tif 000105
0006278415.tif 000106
【０１７８】
例1.17について述べたように、出発物質として調製品1を調製品3に置き換え、かつそれぞれ適切なアミンを用いて例8.24〜8.28を調製する。
【０１７９】
【化６８】
0006278415.tif 000107
0006278415.tif 000108
【０１８０】
例9：1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸メチルアミド
【０１８１】
【化６９】
0006278415.tif 000109
【０１８２】
アセトニトリル(4mL)中の5-ブロモ-1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルアミド(調製品9,240mg,0.641mmol)、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸(148mg,0.78mmol)、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(79mg,0.068mmol)の溶液に2M K2CO3水溶液(0.60mL,1.20mmol)を加える。75℃で72時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取逆相HPLC(XBridge、水,0.1%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：48mg(理論の17%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=441；保持時間HPLC：0.78分(Z011_S03)。
例9A及び例9B：例9のエナンチオマー
48mgのラセミ例9をキラルHPLC(Daicel IB、250mm×20mm、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃)で分離する。
早期溶出エナンチオマー(例9A)：保持時間キラルHPLC=1.832分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=441。収量：23mg
後期溶出エナンチオマー(例9B)：保持時間キラルHPLC=2.710分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=441。収量：24mg
例1.17について述べたように、出発物質として調製品1を調製品4に置き換え、かつそれぞれ適切なアミンを用いて下記例を調製する。
【０１８３】
【化７０】
0006278415.tif 000110
0006278415.tif 000111
【０１８４】
例9.5A及び例9.5B：例9.5のエナンチオマー
155mgのラセミ例9.5をキラルHPLC(Daicel IB、250mm×20mm、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃)で分離する。
早期溶出エナンチオマー(例9.5A)：保持時間キラルHPLC=2.106分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=523。収量：61mg
後期溶出エナンチオマー(例9.5B)：保持時間キラルHPLC=3.017分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2% ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=523。収量：57mg
下記手順(手順A又は手順B)の1つに従い、適切なアミンを用いて例9.13〜9.55を調製する。
手順A
カルボン酸(調製品4,43mg,100μmol)をアセトニトリル(1mL)に溶かしてN-メチルモルホリン(55μL,0.500mmol)を加える。混合物を0℃に冷却してからアミン(250μmol)と1-プロパンホスホン酸環状無水物(酢酸エチル中50%,200μL,343μmol)を加える。反応混合物を一晩振盪させ、分取逆相HPLC(XBridge、水中アセトニトリルの勾配)で精製する。
手順B
カルボン酸(調製品4,40mg,94μmol)をDMF(1mL)に溶かしてNEt3(41μL,0.29mmol)を加える。混合物を15分間振盪させてからHATU(36mg,94μmol)を加える。混合物を15分間振盪させてからアミン(187μmol)を加える。反応混合物を一晩振盪させ、分取逆相HPLC(XBridge、水中アセトニトリルの勾配)で精製する。
【０１８５】
【化７１】
0006278415.tif 000112
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【０１８６】
下記2工程で例9.56〜9.59を調製する：(1)例1.17について述べたとおりのアミドカップリング（調製品1を調製品2bに置き換え、かつそれぞれ適切なアミンを用いる）；(2)調製品5bについて述べたとおりの鈴木カップリング（3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸を用い、かつ調製品5aの代わりにそれぞれ工程1からの適切な中間体を用いる）。
工程1からの中間体(アミドカップリング)
【０１８７】
【化７２】
0006278415.tif 000118
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【０１８８】
【化７３】
0006278415.tif 000120
0006278415.tif 000121
【０１８９】
例9.56A及び例9.56B：例9.56のエナンチオマー
35mgのラセミ例9.56をキラルHPLC(Daicel IB、250mm×20mm、超臨界CO2中15%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃)で分離する。
早期溶出エナンチオマー(例9.56A)：保持時間キラルHPLC=2.426分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中15%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=455。収量：12mg
後期溶出エナンチオマー(例9.56B)：保持時間キラルHPLC=3.599分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中15%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=455。収量：11mg
下記2工程で例9.60〜9.63を調製する：(1)調製品13bについて述べたとおりのアミドカップリング（それぞれ適切なアミンを利用する）；(2)例2.1について述べたとおりのアルキル化（ベンジルブロミドの代わりに4-(1-ブロモ-エチル)-ベンゾニトリルを用い、かつ調製品5の代わりにそれぞれ工程1からの適切な中間体を用いる）。
工程1からの中間体(アミドカップリング)
【０１９０】
【化７４】
0006278415.tif 000122
0006278415.tif 000123
【０１９１】
【化７５】
0006278415.tif 000124
0006278415.tif 000125
【０１９２】
例10：1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルアミド
【０１９３】
【化７６】
0006278415.tif 000126
【０１９４】
アセトニトリル(1mL)中の5-ブロモ-1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルアミド(調製品10,50mg,0.129mmol)、3-トリフルオロメチル-フェニルボロン酸(29mg,0.155mmol)、1,1’-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(9mg,0.012mmol)の溶液に2M K2CO3水溶液(0.20mL,0.40mmol)を加える。75℃で24時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取逆相HPLC(XBridge、水,0.1%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：56mg(理論の96%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=454；保持時間HPLC：0.93分(Z011_S03)。
例10A及び例10B：例10のエナンチオマー
56mgのラセミ例10をキラルHPLC(Daicel IB、250mm×20mm、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃)で分離する。
早期溶出エナンチオマー(例10A)：保持時間キラルHPLC=1.62分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=454。収量：22mg
後期溶出エナンチオマー(例10B)：保持時間キラルHPLC=1.99分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=454。収量：20mg
例11：1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０１９５】
【化７７】
0006278415.tif 000127
【０１９６】
アセトニトリル(2mL)中の5-ブロモ-1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド(調製品11,110mg,0.208mmol)、3-ジフルオロメチル-フェニルボロン酸(48mg,0.28mmol)、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(32mg,0.028mmol)の溶液に2M K2CO3水溶液(0.21mL,0.42mmol)を加える。75℃で18時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、酢酸で酸性にして分取逆相HPLC(XBridge、水,0.1%TFA中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：90mg(理論の75%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=576；保持時間HPLC：1.03分(Z018_S04)。
例11A及び例11B：例11のエナンチオマー
105mgのラセミ例をキラルHPLC(Daicel IB、250mm×20mm、超臨界CO2中30%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃)で分離する。
早期溶出エナンチオマー(例11A)：保持時間キラルHPLC=2.519分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中30%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=576。収量：33mg
後期溶出エナンチオマー(例11B)：保持時間キラルHPLC=3.480分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中30%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=576。収量：26mg
例12.1：(2-{[1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-エチル)-トリメチル-アンモニウムクロリド
【０１９７】
【化７８】
0006278415.tif 000128
【０１９８】
アセトニトリル(1mL)中の例1.6(19mg,0.032mmol)の溶液にK2CO3(9mg,0.065mmol)とヨウ化メチル(10μL,0.162mmol)を加える。55℃で2時間撹拌した後、反応混合物を氷酢酸で酸性にして分取逆相HPLC(Sunfire、水,0.1%TFA中メタノールの勾配、60℃)で精製する。生成物含有画分を1N HCl水溶液で酸性にし、蒸発させ、アセトニトリル/1N HCl水溶液に再び溶かして凍結乾燥させる。収量：17mg(定量的)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=497；保持時間HPLC：1.16分(Z002_005)。
例12.2：(3-{[1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-トリメチル-アンモニウムクロリド
【０１９９】
【化７９】
0006278415.tif 000129
例12.1について述べたように、出発物質として例1.6を例1.4に置き換えて例12.2を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=511；保持時間HPLC：1.16分(Z002_005)。
例12.3：4-({[1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-1,1-ジメチル-ピペリジニウムクロリド
【０２００】
【化８０】
0006278415.tif 000130
【０２０１】
例12.1について述べたように、出発物質として例1.6を例1.2に置き換えて例12.3を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=537；保持時間HPLC：1.18分(Z002_005)。
例12.4：{2-[4-({[1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-トリメチル-アンモニウムクロリド
【０２０２】
【化８１】
0006278415.tif 000131
【０２０３】
例12.1について述べたように、出発物質として例1.6を例1.7に置き変えて例12.4を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=608；保持時間HPLC：1.21分(Z002_005)。
例13.1：1-(4-シアノ-ベンジル)-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０２０４】
【化８２】
0006278415.tif 000132
【０２０５】
DMF(1mL)中の1-(4-シアノ-ベンジル)-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品12,90mg,0.226mmol)、TBTU(74mg,0.231mmol)、DIPEA(100μL,0.585mmol)の溶液を室温で15分間撹拌する。4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩(55mg,0.248mmol)を加えて反応混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を分取逆相HPLC(XBridge、水,0.1%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：41mg(理論の32%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=566 ；保持時間HPLC：1.04分(Z003_001)。
例13.2：1-(4-シアノ-ベンジル)-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
【０２０６】
【化８３】
0006278415.tif 000133
【０２０７】
例13.1について述べたように、4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩をC-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イル)-メチルアミンに置き換えて例13.2を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=567 ；保持時間HPLC：0.99分(Z003_001)。
例14：例4.1のピリジン-N-オキシド
【０２０８】
【化８４】
0006278415.tif 000134
【０２０９】
ジクロロメタン(2mL)中の1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド(例4.1,34mg,0.059mmol)の溶液に3-クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA,69mg,0.28mmol)を加える。室温で2日間撹拌した後、反応混合物を分取逆相HPLC(XBridge、水,0.1%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：17mg(理論の49%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=597 ；保持時間HPLC：1.13分(Z003_003)。
例15：1-[1-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-エチル]-2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸メチルアミド
【０２１０】
【化８５】
0006278415.tif 000135
【０２１１】
15a  6-(1-ブロモ-エチル)-ニコチノニトリル
【０２１２】
【化８６】
0006278415.tif 000136
【０２１３】
クロロホルム中の5-ブロモ-2-エチルピリジン(500mg,2.69mmol)、N-ブロモスクシンイミド(484mg,2.69mmol)及び2,2’-アゾ-ビス(イソブチロニトリル)(5mg,0.03mmol)の溶液を還流下で2時間加熱する。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過し、減圧下で蒸発させ、分取逆相HPLC(Gilson、XBridge、水,0.1%HCOOH中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：37mg(理論の5%)；保持時間HPLC：0.89分(Z011_S03)。
15b  1-[1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-エチル]-2-メチル-4-オキソ-2’-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-5-カルボン酸メチルアミド
【０２１４】
【化８７】
0006278415.tif 000137
【０２１５】
例2.1について述べたように、ベンジルブロミドの代わりに調製品15aを用い、調製品5の代わりに調製品6、かつDMFの代わりにNMPを用いて調製品15bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=494 (臭素パターン)；保持時間HPLC：1.51分(Z002_006)。
15c  6-(1-ブロモ-エチル)-ニコチノニトリル
【０２１６】
【化８８】
0006278415.tif 000138
【０２１７】
クロロホルム(12mL)中の6-エチル-ニコチノニトリル(WO2008/71404に記載の合成,1000mg,7.57mmol)、N-ブロモスクシンイミド(1632mg,9.08mmol)及び2,2’-アゾ-ビス(イソブチロニトリル)(62mg,0.38mmol)の溶液を還流下で7分間加熱する。室温に冷ました後、反応混合物をろ過し、減圧下(260mbar,55℃)で揮発物を除去して得た生成物をさらに精製せずに使用した。収量：1597mg(定量的)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=211 (Brパターン)；保持時間HPLC：0.92分(Z018_S04)。
例15：1-[1-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-エチル]-2-メチル-4-オキソ-2’-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-5-カルボン酸メチルアミド
【０２１８】
【化８９】
0006278415.tif 000139
【０２１９】
DMF(0.5mL)中の調製品15b(42mg,85μmol)、シアン化亜鉛(13mg,111μmol)及びPd-テトラキス(トリフェニルホスフィン)(5mg)の溶液を一晩110℃で加熱する。室温に冷ました後、反応混合物をろ過し、分取逆相HPLC(Gilson、XBridge、水,0.1%HCOOH中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：9mg(理論の37%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=441；保持時間HPLC：1.37分(Z002_006)。
或いは、例2.1について述べたように、ベンジルブロミドの代わりに調製品15cを用い、調製品5の代わりに調製品6、かつDMFの代わりにNMPを用いて例15を調製する。
例15A及び例15B：例15のエナンチオマー
58mgのラセミ例15をキラルHPLC(Daicel IB、250mm×20mm、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、10ml/分)で分離する。
早期溶出エナンチオマー(例15A)：保持時間キラルHPLC=1.858分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=441。収量：15mg
後期溶出エナンチオマー(例15B)：保持時間キラルHPLC=2.633分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=441。収量：13mg
例16：1-[1-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-エチル]-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルアミド
【０２２０】
【化９０】
0006278415.tif 000140
【０２２１】
16a  5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【０２２２】
【化９１】
0006278415.tif 000141
【０２２３】
調製品5bについて述べたように、3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて調製品16aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=280；保持時間HPLC：1.51分(Z018_S04)。
16b  5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルアミド
【０２２４】
【化９２】
0006278415.tif 000142
【０２２５】
DMF(3mL)中の5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品16a,931mg,3.33mmol)、TBTU(1.17g,3.64mmol)、トリエチルアミン(0.94mL,6.70mmol)の溶液を30分間撹拌する。次に、メチルアミン(THF中2M溶液5.23mL,10.5mmol)を加えて反応混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取逆相HPLC(XBridge、水,0.3%NH4OH中アセトニトリルの勾配、60℃)で精製する。収量：0.25g(理論の25%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=293；保持時間HPLC：0.59分(Z011_S03)。
16c  1-[1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-エチル]-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルアミド
【０２２６】
【化９３】
0006278415.tif 000143
【０２２７】
例2.1について述べたように、ベンジルブロミドの代わりに調製品15aを用い、調製品5の代わりに調製品16b、かつDMFの代わりにNMPを用いて調製品16cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=476(臭素パターン)；保持時間HPLC：1.02分(Z018_S04)。
例16  1-[1-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-エチル]-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルアミド
【０２２８】
【化９４】
0006278415.tif 000144
【０２２９】
例15について述べたように、調製品15bの代わりに調製品16cを用いて例16を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=423；保持時間HPLC：0.94分(Z018_S04)。
例16A及び例16B：例16のエナンチオマー
86mgのラセミ例16をキラルHPLC(Daicel IB、250mm×20mm、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、10ml/分)で分離する。
早期溶出エナンチオマー(例16A)：保持時間キラルHPLC=2.351分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=423。収量：31mg
後期溶出エナンチオマー(例16B)：保持時間キラルHPLC=3.507分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=423。収量：32mg
例17：1-[1-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-エチル]-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルアミド
【０２３０】
【化９５】
0006278415.tif 000145
【０２３１】
17a  6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルアミド
【０２３２】
【化９６】
0006278415.tif 000146
【０２３３】
調製品6について述べたように、メチルアミンの代わりにエチルアミンを用いて調製品17aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=325；保持時間HPLC：0.70分(Z011_S03)。
17b  1-[1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-エチル]-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルアミド
【０２３４】
【化９７】
0006278415.tif 000147
【０２３５】
例2.1について述べたように、ベンジルブロミドの代わりに調製品15aを用い、調製品5の代わりに調製品17a、かつDMFの代わりにNMPを用いて調製品17bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=508(臭素パターン)；保持時間HPLC：1.26分(Z018_S04)。
例17：1-[1-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-エチル]-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルアミド
【０２３６】
【化９８】
0006278415.tif 000148
【０２３７】
例15について述べたように、調製品15bの代わりに調製品17bを用いて例17を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=455；保持時間HPLC：1.03分(Z018_S04)。
例18：1-[1-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-エチル]-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルアミド
【０２３８】
【化９９】
0006278415.tif 000149
【０２３９】
18a  5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルアミド
【０２４０】
【化１００】
0006278415.tif 000150
【０２４１】
調製品6について述べたように、調製品5bの代わりに調製品16a、かつメチルアミンの代わりにエチルアミンを用いて調製品18aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=307；保持時間HPLC：0.62分(Z011_S03)。
18b  1-[1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-エチル]-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルアミド
【０２４２】
【化１０１】
0006278415.tif 000151
【０２４３】
例2.1について述べたように、ベンジルブロミドの代わりに調製品15aを用い、調製品5の代わりに調製品18a、かつDMFの代わりにNMPを用いて調製品18bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=490(臭素パターン)；保持時間HPLC：1.06分(Z018_S04)。
例18：1-[1-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-エチル]-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルアミド
【０２４４】
【化１０２】
0006278415.tif 000152
【０２４５】
例15について述べたように、調製品15bの代わりに調製品18bを用いて例18を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=437；保持時間HPLC：0.76分(002_CA03)。
例19：1-[1-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-エチル]-2-メチル-4-オキソ-2’-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-5-カルボン酸エチルアミド
【０２４６】
【化１０３】
0006278415.tif 000153
【０２４７】
19a  2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸エチルアミド
【０２４８】
【化１０４】
0006278415.tif 000154
【０２４９】
調製品16bについて述べたように、調製品16aの代わりに調製品13a、かつメチルアミンの代わりにエチルアミンを用いて調製品19aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=326；保持時間HPLC：0.84分(Z018_S04)。
19b  1-[1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-エチル]-2-メチル-4-オキソ-2’-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-5-カルボン酸エチルアミド
【０２５０】
【化１０５】
0006278415.tif 000155
【０２５１】
例2.1について述べたように、ベンジルブロミドの代わりに調製品15aを用い、調製品5の代わりに調製品19a、かつDMFの代わりにNMPを用いて調製品19bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=509 (臭素パターン)；保持時間HPLC：1.04分(Z018_S04)。
例19：1-[1-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-エチル]-2-メチル-4-オキソ-2’-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-5-カルボン酸エチルアミド
【０２５２】
【化１０６】
0006278415.tif 000156
【０２５３】
例15について述べたように、調製品15bの代わりに調製品19bを用いて例19cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=456；保持時間HPLC：0.96分(Z018_S04)。
下記3工程で例20〜24を調製する：(1)調製品6について述べたとおりのアミドカップリング（それぞれ適切なアミンを利用する）；(2)例2.1について述べたとおりのアルキル化（調製品5の代わりに工程1からの対応する中間体を用い、かつDMFの代わりにNMPを用いる）；(3)例15について述べたとおりのシアノ化（調製品15bの代わりに工程2からの対応する中間体を用いる）。
工程1からの中間体(アミドカップリング)
【０２５４】
【化１０７】
0006278415.tif 000157
0006278415.tif 000158
【０２５５】
工程2からの中間体(アルキル化)
【０２５６】
【化１０８】
0006278415.tif 000159
0006278415.tif 000160
【０２５７】
【化１０９】
0006278415.tif 000161
0006278415.tif 000162
【０２５８】
例25  1-[4-シアノ-2-(プロパン-1-スルホニル)-ベンジル]-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルアミド
【０２５９】
【化１１０】
0006278415.tif 000163
【０２６０】
25a  1-(2-ブロモ-4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルアミド
【０２６１】
【化１１１】
0006278415.tif 000164
【０２６２】
例2.1について述べたように、ベンジルブロミドの代わりに2-ブロモ-4-シアノベンジルブロミド、かつDMFの代わりにNMPを用いて調製品25aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=504(臭素パターン)；保持時間HPLC：1.06分(Z018_S04)。
例25：1-[4-シアノ-2-(プロパン-1-スルホニル)-ベンジル]-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルアミド
【０２６３】
【化１１２】
0006278415.tif 000165
【０２６４】
DMSO(0.7mL)中の調製品25a(70mg,139μmol)、1-プロピルスルフィン酸ナトリウム(54mg,415μmol)、L-プロリン(20mg,174μmol)、CuI(7mg,37μmol)、K2CO3(24mg,174μmol)の混合物を110℃で60分加熱する。反応混合物を分取逆相HPLC(XBridge、水,0.3%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：11mg(理論の15%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=532；保持時間HPLC：1.06分(Z003_001)。
例25について述べたように、それぞれ適切なスルフィン酸塩を用いて例26及び27を調製する。
【０２６５】
【化１１３】
0006278415.tif 000166
0006278415.tif 000167
【０２６６】
例9について述べたように、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸の代わりに下表に示すボロン酸又はエステルを用いて例28〜30を調製する。
【０２６７】
【化１１４】
0006278415.tif 000168
0006278415.tif 000169
【０２６８】
例31：1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-5-(3-フルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルアミド
【０２６９】
【化１１５】
0006278415.tif 000170
【０２７０】
31a  1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-5-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルアミド
【０２７１】
【化１１６】
0006278415.tif 000171
【０２７２】
例9について述べたように、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸の代わりに3-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸を用いて調製品31aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=402；保持時間HPLC：0.69分(Z011_S03)。
例31：1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-5-(3-フルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルアミド
【０２７３】
【化１１７】
0006278415.tif 000172
【０２７４】
ジクロロメタン(1mL)中の調製品31a(60mg,149μmol)と[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(トルエン中50%,74μL,202μmol)の溶液を室温で3時間撹拌する。反応混合物を1N HClでクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出し、有機相を減圧下で濃縮する。残留残渣を分取逆相HPLC(Stable Bond、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配、60℃)で精製する。収量：30mg(理論の50%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=404；保持時間HPLC：0.95分(Z017_S04)。
例31A及び例31B：例31のエナンチオマー
25mgのラセミ例31をキラルHPLC(Daicel IB、250mm×20mm、超臨界CO2中25%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、10ml/分)で分離する。
早期溶出エナンチオマー(例31A)：保持時間キラルHPLC=4.172分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中25%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=404。収量：11mg
後期溶出エナンチオマー(例31B)：保持時間キラルHPLC=5.707分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中25%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=404。収量：10mg
例2.1について述べたように、ベンジルブロミドの代わりに適切なアリール-又はヘテロアリール-メチルブロミドを用い、かつ調製品5の代わりに調製品16bを用いて例32〜34を調製する。
【０２７５】
【化１１８】
0006278415.tif 000173
0006278415.tif 000174
【０２７６】
例35：1-[1-(4-シアノ-フェニル)-プロピル]-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルアミド
【０２７７】
【化１１９】
0006278415.tif 000175
【０２７８】
35a  1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルアミド
【０２７９】
【化１２０】
0006278415.tif 000176
【０２８０】
例2.1について述べたように、ベンジルブロミドの代わりに1-ブロモ-4-(1-ブロモプロピル)ベンゼンを用い、かつ調製品5の代わりに調製品17aを用いて調製品35aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=521(臭素パターン)；保持時間HPLC：1.21分(Z018_S04)。
例35：1-[1-(4-シアノ-フェニル)-プロピル]-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルアミド
【０２８１】
【化１２１】
0006278415.tif 000177
【０２８２】
例15について述べたように、調製品15bの代わりに調製品35aを用いて例35を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=468；保持時間HPLC：0.51分(Z011_S03)。
例36：1-[1-(4-シアノ-フェニル)-プロピル]-2-メチル-4-オキソ-2’-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-5-カルボン酸メチルアミド
【０２８３】
【化１２２】
0006278415.tif 000178
【０２８４】
36a  2-メチル-4-オキソ-2’-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-5-カルボン酸メチルアミド
【０２８５】
【化１２３】
0006278415.tif 000179
【０２８６】
調製品16bについて述べたように、調製品16aの代わりに調製品13aを用いて調製品36aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=312。
36b  1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-メチル-4-オキソ-2’-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-5-カルボン酸メチルアミド
【０２８７】
【化１２４】
0006278415.tif 000180
【０２８８】
例2.1について述べたように、ベンジルブロミドの代わりに1-ブロモ-4-(1-ブロモプロピル)ベンゼンに用い、かつ調製品5の代わりに調製品36aを用いて調製品36bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=508(臭素パターン)；保持時間HPLC：1.08分(Z018_S04)。
例36：1-[1-(4-シアノ-フェニル)-プロピル]-2-メチル-4-オキソ-2’-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-5-カルボン酸メチルアミド
【０２８９】
【化１２５】
0006278415.tif 000181
【０２９０】
例15について述べたように、調製品15bの代わりに調製品36bを用いて例36を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=455；保持時間HPLC：0.85分(Z011_S03)。
例37：1-(5-シアノ-インダン-1-イル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルアミド
【０２９１】
【化１２６】
0006278415.tif 000182
【０２９２】
37a  1-(5-ブロモ-インダン-1-イル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【０２９３】
【化１２７】
0006278415.tif 000183
【０２９４】
調製品1bについて述べたように、4-シアノベンジルアミン塩酸塩の代わりに5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミンを用いて調製品37aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=348(臭素パターン)；保持時間HPLC：0.93分(Z018_S04)。
37b  1-(5-シアノ-インダン-1-イル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【０２９５】
【化１２８】
0006278415.tif 000184
【０２９６】
例15について述べたように、調製品15bの代わりに調製品37aを用いて調製品37bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=295；保持時間HPLC：0.34分(Z011_S03)。
37c  5-ブロモ-1-(5-シアノ-インダン-1-イル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【０２９７】
【化１２９】
0006278415.tif 000185
【０２９８】
調製品1cについて述べたように、調製品1bの代わりに調製品37bを用いて調製品37cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=373；保持時間HPLC：0.91分(Z018_S04)。
37d  1-(5-シアノ-インダン-1-イル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【０２９９】
【化１３０】
0006278415.tif 000186
【０３００】
調製品5bについて述べたように、調製品5aの代わりに調製品37cを用いて調製品37dを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=439；保持時間HPLC：1.05分(Z018_S04)。
例37：1-(5-シアノ-インダン-1-イル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルアミド
【０３０１】
【化１３１】
0006278415.tif 000187
【０３０２】
例1.17について述べたように、3-アミノ-1,2-プロパンジオールの代わりにメチルアミンを用いて例37を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=452；保持時間HPLC：0.90分(Z011_S03)。
例38  1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-2’-ジフルオロメチル-2-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-5-カルボン酸エチルアミド
【０３０３】
【化１３２】
0006278415.tif 000188
【０３０４】
38a  2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸
【０３０５】
【化１３３】
0006278415.tif 000189
【０３０６】
ジオキサン中の4-ブロモ-2-(ジフルオロメチル)ピリジン(2.50g,12.0mmol)、ビス-(ピナコラト)-二ホウ素(3.80g,15.0mmol)、(1,1’-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)-ジクロルパラジウム(II)(26mg,36μmol)及び酢酸カリウム(2.90g,30.0mmol)の混合物を80℃で48時間撹拌する。減圧下で揮発物を除去する。水の添加後、混合物をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残留残渣を分取逆相HPLC(Sunfire、水,0.1%HCOOH中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：599mgの所望ボロン酸(60%純度,理論の17%)。
例38  1-[1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-2’-ジフルオロメチル-2-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-5-カルボン酸エチルアミド
【０３０７】
【化１３４】
0006278415.tif 000190
【０３０８】
例10について述べたように、3-トリフルオロメチル-フェニルボロン酸の代わりに調製品38aを用いて例38を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=437；保持時間HPLC：0.77分(Z011_S03)。
例39  1-(4-シアノ-3-フルオロ-ベンジル)-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０３０９】
【化１３５】
0006278415.tif 000191
【０３１０】
39a  5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０３１１】
【化１３６】
0006278415.tif 000192
【０３１２】
調製品5cについて述べたように、調製品5bの代わりに調製品16aを用いて調製品39aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=447；保持時間HPLC：0.66分(Z011_S03)。
例39  1-(4-シアノ-3-フルオロ-ベンジル)-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０３１３】
【化１３７】
0006278415.tif 000193
【０３１４】
例2.1について述べたように、ベンジルブロミドの代わりに4-ブロモメチル-2-フルオロ-ベンゾニトリルを用い、かつ調製品5の代わりに調製品39aを用いて例39を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=580；保持時間HPLC：1.03分(Z018_S04)。
例40  1-(5-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０３１５】
【化１３８】
0006278415.tif 000194
【０３１６】
例2.1について述べたように、ベンジルブロミドの代わりに6-ブロモメチル-ニコチノニトリルを用い、かつ調製品5の代わりに調製品39aを用いて例40を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=563；保持時間HPLC：0.99分(Z018_S04)。
例41  1-(4-シアノ-2-フルオロ-ベンジル)-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０３１７】
【化１３９】
0006278415.tif 000195
【０３１８】
例2.1について述べたように、ベンジルブロミドの代わりに4-ブロモメチル-3-フルオロ-ベンゾニトリルを用い、かつ調製品5の代わりに調製品39aを用いて例41を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=580；保持時間HPLC：1.02分(Z018_S04)。
例42  1-(4-シアノ-2-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-4-オキソ-2’-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-5-カルボン酸メチルアミド
【０３１９】
【化１４０】
0006278415.tif 000196
【０３２０】
例2.1について述べたように、ベンジルブロミドの代わりに4-ブロモメチル-3-フルオロ-ベンゾニトリルを用い、かつ調製品5の代わりに調製品36aを用いて例42を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=445；保持時間HPLC：0.96分(Z018_S04)。
例43  1-(4-シアノ-3-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-4-オキソ-2’-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-5-カルボン酸メチルアミド
【０３２１】
【化１４１】
0006278415.tif 000197
【０３２２】
例2.1について述べたように、ベンジルブロミドの代わりに4-ブロモメチル-2-フルオロ-ベンゾニトリルを用い、かつ調製品5の代わりに調製品36aを用いて例43を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=445；保持時間HPLC：0.97分(Z018_S04)。
例44  1-(5-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-2-メチル-4-オキソ-2’-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-5-カルボン酸メチルアミド
【０３２３】
【化１４２】
0006278415.tif 000198
【０３２４】
例2.1について述べたように、ベンジルブロミドの代わりに6-ブロモメチル-ニコチノニトリルを用い、かつ調製品5の代わりに調製品36aを用いて例44を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=428；保持時間HPLC：0.99分(Z018_S04)。
例45：1-[1-(4-シアノ-フェニル)-シクロプロピル]-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０３２５】
【化１４３】
0006278415.tif 000199
【０３２６】
45a  1-[1-(4-シアノ-フェニル)-シクロプロピル]-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
【０３２７】
【化１４４】
0006278415.tif 000200
【０３２８】
調製品1bについて述べたように、4-シアノベンジルアミン塩酸塩の代わりに4-(1-アミノシクロプロピル)-ベンゾニトリル塩酸塩を用いて調製品45aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=295；保持時間HPLC：0.95分(Z002_005)。
45b  1-[1-(4-シアノ-フェニル)-シクロプロピル]-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０３２９】
【化１４５】
0006278415.tif 000201
【０３３０】
例9について述べたように、調製品2bの代わりに調製品45a、かつメチルアミンの代わりに4-(メチルスルホニル)ベンジルアミンを用いて調製品45bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=462；保持時間HPLC：0.89分(Z018_S04)。
45c  5-ブロモ-1-[1-(4-シアノ-フェニル)-シクロプロピル]-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０３３１】
【化１４６】
0006278415.tif 000202
【０３３２】
ジクロロメタン中のN-ブロモスクシンイミドを用いた調製品45bの臭素化(1時間,室温)、引き続く逆相HPLC(Sunfire、水,0.1%TFA中メタノールの勾配、60℃)での精製によって調製品45cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=540(臭素パターン)；保持時間HPLC：0.96分(Z018_S04)。
例45：1-[1-(4-シアノ-フェニル)-シクロプロピル]-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【０３３３】
【化１４７】
0006278415.tif 000203
【０３３４】
例6.1について述べたように、フェニルボロン酸の代わりに3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて例45を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=606；保持時間HPLC：1.09分(Z018_S04)。
例46：1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸シアノメチル-アミド
【０３３５】
【化１４８】
0006278415.tif 000204
【０３３６】
ジクロロメタン(2mL)中の1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品1,60mg,90%純度,0.131mmol)、アミノアセトニトリル(15mg,0.262mmol)及びN-メチルモルホリン(66mg,0.66mmol)の溶液に0℃で酢酸エチル中の1-プロパンホスホン酸環状無水物(250mg,50%,0.39mmol)を加える。反応混合物を室温で3時間撹拌する。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留残渣を分取逆相HPLC(Sunfire、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配、60℃)で精製する。収量：5mg(理論の9%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=451；保持時間HPLC：0.87分(Z011_S03)。
下記2工程で例47.1〜47.20を調製する：(1)調製品9.13について述べたとおりのアミドカップリング(手順A)（調製品4の代わりに調製品5bを用い、かつアミノアセトニトリルの代わりにそれぞれ適切なアミンを用いる）；(2)例2.1について述べたとおりのアルキル化（ベンジルブロミドの代わりに調製品15cを用い、調製品5の代わりに工程1からの中間体を用い、かつDMFの代わりにNMPを用いる）。
工程1からの中間体(アミドカップリング)
【０３３７】
【化１４９】
0006278415.tif 000205
0006278415.tif 000206
0006278415.tif 000207
【０３３８】
【化１５０】
0006278415.tif 000208
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【実施例】
【０３３９】
実施例
本発明の他の特徴及び利点は、本発明の原理を例として示す以下のさらに詳細な実施例から明らかになるであろう。
ヒト好中球エラスターゼアッセイ
材料：Calbiochem(Cat.No.：324681)からヒト好中球エラスターゼを購入し、Bachem(Cat.No.：I-1270)からエラスターゼ基質MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMCを購入した。他の全ての材料は、商業的に入手可能な最高グレードのものだった。
下記緩衝液を使用した：化合物緩衝液：100mM Tris、500mM NaCl、pH7.5に調整；アッセイ緩衝液：100mM Tris、500mM NaCl、pH7.5に調整、0.01%BSAを含有する。
アッセイ条件：試験化合物をDMSO、引き続き化合物緩衝液で予希釈した(最終DMSO5%)。これらの化合物希釈物5μLを黒色384ウェルOptiPlate(Perkin Elmer、Cat No.：6007270)内で10μlの好中球エラスターゼ(アッセイ緩衝液中9ng/ml)と混合し、室温で15分間インキュベートした。引き続きアッセイ緩衝液中の基質溶液10μLを加え(250μMの最終濃度)、プレートを室温で60分間インキュベートした。酵素の不活化後、380nmの励起波長と460nmの発光波長で蛍光強度を測定した。
各プレートは、高値コントロール(DMSO+酵素+基質)を有するウェル及び低値コントロール(DMSO+不活化酵素+基質)を有するウェルを含む。シグモイド濃度反応曲線と可変勾配を用いてIC50値を推定した。低値の平均を0%とみなし、高値の平均を100%とみなした。好中球エラスターゼアッセイにおける選択化合物のIC50値は以下のとおりだった。
【０３４０】
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【０３４１】
驚くべきことに、4-ピリドン窒素を4-シアノ-フェニル又は4-シアノ-ピリジル部分と結び付けているメチレン基に付着した単一のメチル基を有する化合物では、典型的に2つのエナンチオマーについて好中球エラスターゼ阻害効力の確固たる区別が観察されることが分かった。
【０３４２】
【化１５１】
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2.5A
【０３４３】
例えば、例2.5の場合、エナンチオマー例2.5A(ユートマー(eutomer))は、エナンチオマー例2.5B(ディストマー(distomer))よりずっと活性が高く；化合物2.5Aの絶対配置はx線解析により(R)であると判定することができる。
このように上記例から下記例：例3.1、例8、例9、例10、例11、例9.5、例9.56、例15、例16、例31について同様の観察を行なうと、より活性が高いエナンチオマー(ユートマー)が好ましく；さらにユートマーのx線解析に基づいて、ベンジル炭素原子について(R)配置が好ましい。
【０３４４】
併用
一般式Iの化合物は、それら単独で使用するか又は本発明の式Iの他の活性物質と併用してよい。一般式Iの化合物は任意に他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。これらには、β2-アドレナリン受容体作動薬(短時間及び長時間作用性)、抗コリン薬(短時間及び長時間作用性)、抗炎症性ステロイド(経口及び局所コルチコステロイド)、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離型グルココルチコイド模倣薬(glucocorticoidmimetics)、PDE3阻害薬、PDE4阻害薬、PDE7阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、ドーパミン作動薬、PAF拮抗薬、リポキシンA4誘導体、FPRL1修飾薬、LTB4受容体(BLT1、BLT2)拮抗薬、ヒスタミンH1受容体拮抗薬、ヒスタミンH4受容体拮抗薬、二重ヒスタミンH1/H3受容体拮抗薬、PI3キナーゼ阻害薬、非受容体型チロシンキナーゼ、例えばLYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK又はITKの阻害薬、MAPキナーゼ、例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAPの阻害薬、NF-KAIκBシグナル伝達経路の阻害薬、例えばIKK2キナーゼ阻害薬、iNOS阻害薬、MRP4阻害薬、ロイコトリエン生合成阻害薬、例えば5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害薬、cPLA2阻害薬、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害薬又はFLAP阻害薬、MMP9阻害薬、MMP12阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、カテプシンC(又はDPPI/ジペプチジル-アミノペプチダーゼI)阻害薬、CRTH2拮抗薬、DP1受容体修飾薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、CCR3拮抗薬、CCR4拮抗薬、CCR1拮抗薬、CCR5拮抗薬、CCR6拮抗薬、CCR7拮抗薬、CCR8拮抗薬、CCR9拮抗薬、CCR30拮抗薬、CXCR3拮抗薬、CXCR4拮抗薬、CXCR2拮抗薬、CXCR1拮抗薬、CXCR5拮抗薬、CXCR6拮抗薬、CX3CR3拮抗薬、ニューロキニン(NK1、NK2)拮抗薬、スフィンゴシン1-リン酸受容体修飾薬、スフィンゴシン1-リン酸リアーゼ阻害薬、アデノシン受容体修飾薬、例えばA2a作動薬、プリン作動性受容体の修飾薬、例えばP2X7阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)活性化薬、ブラジキニン(BK1、BK2)拮抗薬、TACE阻害薬、PPARγ修飾薬、Rhoキナーゼ阻害薬、インターロイキン1β変換酵素(ICE)阻害薬、Toll様受容体(TLR)修飾薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、VLA-4拮抗薬、ICAM-1阻害薬、SHIP作動薬、GABAa受容体拮抗薬、ENaC阻害薬、プロスタシン阻害薬、メラノコルチン受容体(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)修飾薬、CGRP拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、TNFα拮抗薬、抗TNF抗体、抗GM-CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL-1抗体、抗IL-2抗体、抗IL-4抗体、抗IL-5抗体、抗IL-13抗体、抗IL-4/IL-13抗体、抗TSLP抗体、抗OX40抗体、粘膜調節薬(mucoregulator)、免疫療法薬、気道の膨潤に対する化合物、咳に対する化合物、VEGF阻害薬が含まれるが、2又は3種の活性物質の組み合わせも含まれる。
【０３４５】
β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、カテプシンC阻害薬、CRTH2阻害薬、5-LO阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬及びSYK阻害薬、特にカテプシンC阻害薬が好ましいが、2又は3種の活性物質の組み合わせ、すなわち、
・β模倣薬とコルチコステロイド、PDE4阻害薬、CRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・抗コリン薬とβ模倣薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、CRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・コルチコステロイドとPDE4阻害薬、CRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・PDE4阻害薬とCRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・CRTH2-阻害薬とLTD4拮抗薬
も好ましい。
【０３４６】
適応症
本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩は医薬品、特に好中球エラスターゼの阻害薬としての活性を有するので、下記疾患の治療に使用し得る：
1.  呼吸器：気道の閉塞性疾患、例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリン及びNSAID誘発性を含めて)等の喘息及びダスト誘発性喘息、間欠性と持続性の両方及び全ての重症度、並びに気道反応性亢進の他の原因のものを含めた喘息；慢性閉塞性肺疾患(COPD)；気管支炎、例えば感染性及び好酸球性気管支炎等；肺気腫；α1-アンチトリプシン欠乏症；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症、例えば原因不明の線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍療法及び慢性感染（結核及びアスペルギルス症その他の真菌感染を含めて）を併発する線維症等；肺移植術の合併症；肺血管系の血管炎性及び血栓性障害、並びに肺高血圧症；気道の炎症及び分泌状態と関連する慢性咳、及び医原性咳の治療を含めた鎮咳活動；急性及び慢性鼻炎、例えば薬物性鼻炎、及び血管運動性鼻炎等；通年性及び季節性アレルギー性鼻炎、例えば神経性鼻炎(枯草熱)等；鼻ポリープ；急性ウイルス感染症、例えば感冒、並びに呼吸器シンシチウムウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含めて)及びアデノウイルスに起因する感染症等；急性肺損傷(ALI)；急性呼吸促迫症候群(ARDS)；
2.  皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎又は他の湿疹性皮膚炎、及び遅延型過敏症反応；植物性皮膚炎及び光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬(lichen sclerosus et atrophica)、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣炎、感染性及び非感染性の両方；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌及び他の異形成病変；薬物誘発性障害、例えば固定薬疹等；
3.  眼：眼瞼炎；結膜炎、例えば通年性及び春季アレルギー性結膜炎等；虹彩炎；前部及び後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜を冒す自己免疫性、変性又は炎症性障害；眼球炎、例えば交感神経性眼球炎等；サルコイドーシス；ウイルス感染、真菌感染、及び細菌感染を含めた感染症；
4.  尿生殖器：腎炎、例えば間質性腎炎及び糸球体腎炎等；ネフローゼ症候群；膀胱炎、例えば急性及び慢性(間質性)膀胱炎及びハナー潰瘍(Hunner's ulcer)等；急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男性及び女性の両方)；
5.  同種移植片拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚若しくは角膜の移植術後又は輸血後の急性及び慢性同種移植片拒絶；又は慢性移植片対宿主病；
6.  他の自己免疫及びアレルギー障害、例えば関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本病、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病(idiopathic thrombocytopaenic purpura)、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質症候群及びセザリー(Sazary)症候群；
7.  腫瘍学：一般的な癌、例えば前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、腸癌及び結腸癌、胃癌、皮膚癌及び脳腫瘍等並びに骨髄を冒す悪性腫瘍(白血病を含めて)及びリンパ増殖系を冒す悪性腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキンリンパ腫等の治療；転移性疾患及び腫瘍再発、並びに腫瘍随伴症候群の予防及び治療を含めて；並びに
8.  感染性疾患：ウイルス性疾患、例えば性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス感染症、インフルエンザ、パラインフルエンザ等；例えば結核及びマイコバクテリウム・アビウム等の細菌性疾患、ハンセン病；他の感染性疾患、例えば真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス感染症、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carnii)感染症、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症及びリーシュマニア症等。
【０３４７】
上記疾患及び状態の治療のために、治療的に有効な用量は一般的に本発明の化合物の投薬当たり約0.01mg〜約100mg/kg(体重)、好ましくは投薬当たり約0.1mg〜約20mg/kg(体重)の範囲であろう。例えば、70kgの人の投与では、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬当たり約0.7mg〜約7000mg、好ましくは投薬当たり約7.0mg〜約1400mgであろう。最適の投与レベル及びパターンを決定するためには、ある程度の日常的な用量最適化が必要なことがある。活性成分を1日1〜6回投与してよい。
実際の医薬的に有効な量又は治療用量は当然に患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に周知の因子によって決まるであろう。いずれの場合も患者特有の状態に基づいて医薬的に有効な量を送達できる投薬量と様式で活性成分を投与するであろう。