(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）下記ｉ）及びｉｉ）を含む反応混合物の重合生成物を含む多孔質重合体コア粒子
ｉ）下記１）若しくは２）のいずれか、又はそれらの混合物を含む第１相：
１）水及び前記水中に溶解した多糖類、若しくは
２）界面活性剤及び式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006316944.tif 000012
（式中、ｎは、少なくとも１に等しい整数である）
ｉｉ）前記第１相中に分散した、下記１’）及び２’）を含む第２相（ここで、前記第１相の体積は、前記第２相の体積よりも大きい）：
１’）前記第１相と混和性ではない式（ＩＩ）のモノマーを含む、第１モノマー組成物
【化２】
0006316944.tif 000013
（式中、ｐは、３０以下の整数であり、Ｒ１は水素又はアルキルである）
２’）重量平均分子量が少なくとも５００グラム／モルであるポリ（プロピレングリコール）
（ここで、前記ポリ（プロピレングリコール）は、前記多孔質重合体コアを提供するために前記重合生成物から除去される）
ｂ）前記多孔質重合体コア内に配置され、前記多孔質重合体コアに共有結合していない生物活性剤、並びに
ｃ）前記多孔質重合体コア粒子の周囲の、熱可塑性ポリマー、ワックス、又はこれらの混合物を含むコーティング層
を含む、重合体複合粒子。
【請求項２】
生物活性剤を送達する方法であって、
重合体複合粒子を提供する工程であって、前記重合体複合粒子が、
ａ）下記ｉ）及びｉｉ）を含む反応混合物の重合生成物を含む多孔質重合体コア粒子、
ｉ）下記１）若しくは２）のいずれか、又はそれらの混合物を含む第１相：
１）水及び前記水中に溶解した多糖類、若しくは
２）界面活性剤及び式（Ｉ）の化合物
【化３】
0006316944.tif 000014
（式中、ｎは、少なくとも１に等しい整数である）
ｉｉ）前記第１相中に分散した、下記１’）及び２’）を含む第２相（ここで、前記第１相の体積が、前記第２相の体積よりも大きい）：
１’）前記第１相と混和性ではない式（ＩＩ）のモノマーを含む、第１モノマー組成物
【化４】
0006316944.tif 000015
（式中、ｐは、３０以下の整数であり、Ｒ１は水素又はアルキルである）
２’）重量平均分子量が少なくとも５００グラム／モルであるポリ（プロピレングリコール）
（ここで、前記ポリ（プロピレングリコール）は、前記多孔質重合体コアを提供するために前記重合生成物から除去される）
ｂ）前記多孔質重合体コア内に配置され、前記多孔質重合体コアに共有結合していない生物活性剤、並びに
ｃ）前記多孔質重合体コア粒子の周囲の、熱可塑性ポリマー、ワックス、又はこれらの混合物を含むコーティング層、
を含む、前記工程と、
前記コーティング層を通じた拡散によって、前記生物活性剤を前記重合体複合粒子から放出する工程と、を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１４年５月８日出願の米国特許仮出願第６１／９９０３４８号、及び２０１３年５月１７日出願の米国特許仮出願第６１／８２４４１２号の優先権を主張し、これらの開示全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
（発明の分野）
様々な生物活性剤の貯蔵及び送達のために使用され得る重合体複合粒子が提供される。
【背景技術】
【０００３】
生物活性剤を送達するための方法は非常に興味深い。様々な粒子が様々な活性剤の貯蔵及び送達のため開発されてきた。ある粒子は、例えば特許出願公開第ＷＯ  ２００６／１３５５１９  Ａ１号（Ｆｉｎｎｉｅら）に記載されるように無機物である。他の粒子は、活性剤で満たされ得る中空コアを囲む重合体シェルを有する。そのような粒子は、例えば米国特許出願公開第２０１０／０１０４６４７  Ａ１号（Ｔｉｎｇ）及び米国特許出願公開第２０１１／０１２３４５６号（Ｐａｎｄｉｄｔら）に記載されている。更に他の粒子は、活性剤と接触させた際に膨潤するハイドロゲルである。このようなハイドロゲルは、例えば、国際公開第２００７／１４６７２２号（Ｗｒｉｇｈｔら）に記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
様々な生物活性剤の貯蔵及び送達のために使用され得る重合体複合粒子が提供される。重合体複合粒子は、多孔質重合体コア、及び多孔質重合体コアの周囲のコーティング層を含有する。多孔質重合体複合粒子は多くの場合、更に生物活性剤を含み、この生物活性剤は、多孔質重合体コア内に配置されるが、多孔質重合体コアに共有結合していない。生物活性剤は、コーティング層を通じて多孔質重合体コアの外へと拡散することにより、重合体複合粒子から放出され得る。
【０００５】
第１の態様では、ａ）多孔質重合体コアと、ｂ）多孔質重合体コア内に配置される生物活性剤であって、多孔質重合体コアに共有結合していない生物活性剤と、ｃ）多孔質重合体コアの周囲のコーティング層であって、熱可塑性ポリマー、ワックス、又はこれらの混合物を含むコーティング層と、を含む重合体複合粒子が提供される。多孔質重合体コアは、ｉ）第１相と、ｉｉ）第１相中で分散した第２相であって、第１相の体積は、第２相の体積よりも大きい、第２相と、を含む、反応混合物の重合生成物を含有する。第１相は、１）水及び水中に溶解した多糖類、又は２）界面活性剤及び式（Ｉ）の化合物のいずれかを含む
ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｈ
（Ｉ）
（式中、変数ｎは、少なくとも１に等しい整数である）。第２相は、１）式（ＩＩ）の第１モノマーを含む、第１モノマー組成物と、
ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１）−（ＣＯ）−Ｏ［−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｐ−（ＣＯ）−Ｃ（Ｒ１）＝ＣＨ２
（ＩＩ）
（式中、ｐは少なくとも１に等しい整数であり、Ｒ１は水素又はアルキルである）、２）重量平均分子量が少なくとも５００グラム／モルであるポリ（プロピレングリコール）と、を含み、ポリ（プロピレングリコール）は、多孔質重合体コアを提供するために重合生成物から除去される。
【０００６】
第２の態様では、生物活性剤を送達する方法が提供される。方法は、上記の重合体複合粒子を準備することを含み、重合体複合粒子は、ａ）多孔質重合体コアと、ｂ）多孔質重合体コア内に配置される生物活性剤であって、多孔質重合体コアに共有結合していない生物活性剤と、ｃ）多孔質重合体コアの周囲のコーティング層であって、熱可塑性ポリマー、ワックス、又はこれらの混合物を含むコーティング層と、を含む。方法は、コーティング層を通じた拡散によって、生物活性剤を重合体複合粒子から放出する工程を更に含む。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１Ａ】図１Ａ、図１Ｂ及び図１Ｃは、調製例１で調製された多孔質重合体コア粒子の走査型電子顕微鏡写真である。３枚の走査型電子顕微鏡写真は、倍率が異なる。
【図１Ｂ】図１Ａ、図１Ｂ及び図１Ｃは、調製例１で調製された多孔質重合体コア粒子の走査型電子顕微鏡写真である。３枚の走査型電子顕微鏡写真は、倍率が異なる。
【図１Ｃ】図１Ａ、図１Ｂ及び図１Ｃは、調製例１で調製された多孔質重合体コア粒子の走査型電子顕微鏡写真である。３枚の走査型電子顕微鏡写真は、倍率が異なる。
【図２】図２は、実施例２Ｂで調製された多孔質重合体複合粒子の走査型電子顕微鏡写真である。
【図３】図３は、実施例４で調製された多孔質重合体複合粒子の走査型電子顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
様々な生物活性剤の貯蔵及び送達のために使用され得る重合体複合粒子が提供される。重合体複合粒子は、重合体コア、及び重合体コアの周囲のコーティング層を含有する。重合体複合粒子の重合体コアは多孔質である。すなわち、空隙又は自由体積が、重合体コア内に存在する。重合体コアは典型的には、外表面に細孔を有し、及び／又は内部領域へのチャネルを有する。少なくともいくつかの実施形態では、重合体コアは中空である。用語「多孔質重合体コア」、「多孔質重合体コア粒子」、「重合体コア」、及び「重合体コア粒子」は、互換的に使用される。重合体複合粒子が多孔質重合体コアを含むので、重合体複合粒子自体が多孔質であると考えられる。用語「多孔質重合体複合粒子」、「重合体複合粒子」、及び「複合粒子」は、互換的に使用される。
【０００９】
生物活性剤を含有する多孔質重合体コア粒子（すなわち、多孔質重合体コア粒子内に配置又は充填された生物活性剤）は、互換的に「充填粒子」、「充填コア粒子」、「充填重合体コア粒子」、及び「充填多孔質重合体コア粒子」と呼ぶことができる。生物活性剤は充填重合体コア粒子の重合体コア粒子に共有結合していない。好適な条件下で、生物活性剤は、充填重合体コア粒子から放出（すなわち送達）されることができ、重合体複合粒子を形成することができる。
【００１０】
本明細書で使用するとき、用語「ポリマー（ｐｏｌｙｍｅｒ）」及び「重合体（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ）」、並びに「重合体材料」は互換的に使用され、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー又はこれらに類するものである物質を指す。
【００１１】
本明細書で使用するとき、用語「及び／又は」は、一方又は両方を意味する。例えば、熱可塑性ポリマー及び／又はワックスという表現は、熱可塑性ポリマー単独、ワックス単独、又は熱可塑性ポリマー及びワックスの両方を指す。
【００１２】
多孔質重合体粒子の周囲のコーティング層は、熱可塑性物質、ワックス、又はこれらの混合物を含有する。熱可塑性ポリマー及びワックスは両方とも、熱に曝露されると軟化し、室温に冷却されると元の形態に戻る。用語「熱可塑性」は通常、合成重合体材料に適用されるが、分子量が大抵の天然由来ワックスよりも大きい天然由来の重合体材料も含み得る。本明細書で使用するとき、用語「ワックス」は、典型的には、熱可塑性物質に分類される重合体材料よりも分子量が小さい材料を指す。ワックスは通常、少なくとも１つの長鎖アルキル（例えば４〜２４個の炭素原子）を有し、多くの場合脂質に分類される。いくつかのワックスは炭化水素（例えば、パラフィン及びポリエチレン）であるが、多くの天然のワックスは、脂肪酸及び長鎖アルコール（例えば４〜２４個の炭素原子）のエステルである。分子量の違いにより、ワックスは典型的には明瞭な融点を有するのに対し、熱可塑性物質はガラス転移温度を有する。
【００１３】
多孔質重合体コア粒子は典型的には、第１相と、第１相中で分散した第２相と、を含む、反応混合物の重合生成物から形成され、第１相の体積は、第２相の体積よりも大きい。すなわち、第１相は連続相であると考えられ、第２相は連続相内の分散相であると考えられる。第１相は、第２相を反応混合物内の液滴として懸濁させるための非重合性媒体を提供する。第２相の液滴は、重合できるモノマー組成物と、ポロゲンとを含み、ポロゲンはポリ（プロピレングリコール）である。
【００１４】
言い換えると、多孔質重合体コア粒子を形成するために使用される反応混合物は、非重合性媒体を含む第１相と、第１相中に液滴として懸濁した第２相とを含む。第２相は、少なくとも式（ＩＩ）のモノマーと、ポロゲンとして機能するのに適したサイズのポリ（プロピレングリコール）とを含む。重合生成物を洗浄してポリ（プロピレングリコール）を除去することにより、多孔質重合体コア粒子が提供される。
【００１５】
反応混合物の第１相は典型的には、１）水及び水中に溶解した多糖類、又は２）界面活性剤及び式（Ｉ）の化合物のいずれかを含む。
ＨＯ［−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−Ｈ
（Ｉ）
式（Ｉ）の変数ｎは、少なくとも１に等しい整数である。第１相は典型的には、第２相を第１相内の液滴として分散させるために好適な粘度及び体積をもたらすように配合される。第１相の粘度が高すぎると、第２相を分散させるのに必要なせん断力を提供することが困難であり得る。しかし、粘度が低すぎると、第２相を懸濁させること、及び／又は、比較的均一で、互いによく分離した重合体コアを形成することが困難であり得る。
【００１６】
いくつかの実施形態では、第１相は、水及び水中に溶解した多糖類の混合物を含有する。多糖類は例えば、水溶性デンプン又は水溶性セルロースであり得る。好適な水溶性デンプン及び水溶性セルロースは多くの場合、２重量パーセントの水溶液での粘度が、室温（すなわち、２０〜２５℃）で６〜１０センチポアズの範囲内である。水溶性デンプンは典型的には、デンプンの部分的な酸加水分解により調製される。水溶性デンプンの例としては、例えば、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ（Ｌｅｓｔｒｅｍ、Ｆｒａｎｃｅ）から商品名ＬＹＣＯＡＴで市販されているものが挙げられる。水溶性セルロースの例としては、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルメチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース）、及びカルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
これらの実施形態では、第１相は、第１相の総重量に基づいて最大５０重量パーセントの多糖類を含有し得る。例えば、第１相は、最大４０重量パーセント、最大３０重量パーセント、最大２５重量パーセント、最大２０重量パーセント、最大１５重量パーセント、又は最大１０重量パーセントの多糖類を含有し得る。第１相は典型的には、少なくとも５重量パーセント、少なくとも１０重量パーセント、又は少なくとも１５重量パーセントの多糖類を含む。いくつかの実施形態では、第１相は、第１相の総重量に基づいて、５〜５０重量パーセント、５〜４０重量パーセント、１０〜４０重量パーセント、５〜３０重量パーセント、１０〜３０重量パーセント、５〜２５重量パーセント、１０〜２５重量パーセント、又は１５〜２５重量パーセントの多糖類を含有する。第１相の残り（すなわち、多糖類でない第１相の部分）は、典型的には水又は主として水である。
【００１８】
いくつかの例では、第１相は、５〜５０重量パーセントの多糖類及び５０〜９５重量パーセントの水、５〜４０重量パーセントの多糖類及び６０〜９５重量パーセントの水、１０〜４０重量パーセントの多糖類及び６０〜９０重量パーセントの水、５〜３０重量パーセントの多糖類及び７０〜９０重量パーセントの水、１０〜３０重量パーセントの多糖類及び７０〜９０重量パーセントの水、５〜２５重量パーセントの多糖類及び７５〜９５重量パーセントの水、１０〜２５重量パーセントの多糖類及び７５〜９０重量パーセントの水、又は１５〜２５重量パーセントの多糖類及び７５〜８５重量パーセントの水を含有する。このパーセント重量は、第１相の総重量に基づく。多くの例では、第１相は、水及び溶解した多糖類のみを含む。他の例では、第１相に含まれる唯一の他の材料は、任意の有機溶媒である。
【００１９】
任意の有機溶媒が水／多糖類の第１相中で使用される場合、有機溶媒は水と混和性であるように選択される。好適な有機溶媒としては、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、若しくはイソプロパノール）、又は式（Ｉ）の化合物などのポリオールが挙げられる。任意の有機溶媒の量は通常、第１相の総重量に基づいて、１０重量パーセント以下、５重量パーセント以下、又は１重量パーセント以下である。いくつかの例では、第１相は任意の有機溶媒を含まないか、又は実質的に含まない。第１相の任意の有機溶媒に関して本明細書で使用するとき、用語「実質的に含まない」とは、有機溶媒は第１相に意図的に添加されないが、第１相の他の成分のうちの１つの不純物として存在してもよいことを意味する。例えば、任意の有機溶媒の量は、第１相の総重量に基づいて、１パーセント未満、０．５重量パーセント未満、又は０．１重量パーセント未満である。
【００２０】
他の実施形態では、第１相は、水及び溶解した多糖類の混合物ではなく、式（Ｉ）の化合物及び界面活性剤の混合物を含有する。少なくともいくつかの第２相組成物では、より高い気孔率（例えば、より大きな気孔体積）を有する重合体コア粒子は、式（Ｉ）の化合物及び界面活性剤を含有する第１相を使用して得ることができる。
【００２１】
式（Ｉ）の好適な化合物は典型的には、ｎの値が、１〜２０の範囲、１〜１６の範囲、１〜１２の範囲、１〜１０の範囲、１〜６の範囲、又は１〜４の範囲である。多くの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、変数ｎが１に等しいグリセロールである。式（Ｉ）の化合物の他の例は、ジグリセロール（ｎが２に等しい）、ポリグリセロール−３（ｎが３に等しい）、ポリグリセロール−４（ｎが４に等しい）、又はポリグリセロール−６（ｎが６に等しい）である。ポリグリセリンと呼ばれることもあるポリグリセロールは多くの場合、様々な分子量の材料（すなわち、ｎが異なる値の材料）の混合物である。ポリグリセロール、ジグリセロール、及びグリセロールは、例えば、Ｓｏｌｖａｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｂｒｕｓｓｅｌｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）及びＷｉｌｓｈｉｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）から市販されている。
【００２２】
界面活性剤は典型的には、第１相で式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用される。界面活性剤は多くの場合、非イオン性界面活性剤である。非イオン性界面活性剤は通常、最終的な重合体粒子の表面の気孔率を増加する。第１相は多くの場合、第２相内のモノマーの重合反応を妨げ得るイオン性界面活性剤を含まないか、又は実質的に含まない。イオン性（すなわちアニオン性又はカチオン性）界面活性剤に関して本明細書で使用するとき、用語「実質的に含まない」とは、イオン性界面活性剤は第１相に意図的に添加されないが、第１相の他の成分のうちの１つの微量不純物として存在してもよいことを意味する。任意の不純物は典型的には、第１相の総重量に基づいて、０．５重量パーセント以下、０．１重量パーセント以下、又は０．０５重量パーセント以下の量で存在する。
【００２３】
任意の好適な非イオン性界面活性剤は、第１相で使用することができる。非イオン性界面活性剤は多くの場合、分子の一部分に１つ以上のヒドロキシル基又はエーテル結合（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−）を有し、これは、反応混合物の他の成分と水素結合できる。好適な非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルコシド、アルキルグルカミド、アルキルポリグルコシド、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、並びにポリソルベートが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアルキルグルコシドの例としては、オクチルグルコシド（オクチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシドとも呼ばれる）及びデシルグルコシド（デシル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシドとも呼ばれる）が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアルキルグルカミドとしては、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、及びデカノイル−Ｎ−メチルグルカミドが挙げられるが、これらに限定されない。これらの界面活性剤は、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）又はＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ、ＵＳＡ）から得ることができる。好適なアルキルポリグルコシドの例としては、Ｃｏｇｎｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ、ＵＳＡ）から商品名ＡＰＧ（例えば、ＡＰＧ  ３２５）として市販されているもの、並びにＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ、ＵＳＡ）から商品名ＴＲＩＴＯＮ（例えば、ＴＲＩＴＯＮ  ＢＧ−１０及びＴＲＩＴＯＮ  ＣＧ−１１０）として市販されているものが挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールアルキルエーテルの例としては、商品名ＢＲＩＪ（例えば、ＢＲＩＪ  ５８及びＢＲＩＪ  ９８）としてＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）から市販されているものが挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのブロックコポリマーの例としては、商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣとしてＢＡＳＦ（Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ、ＮＪ、ＵＳＡ）から市販されているものが挙げられるが、これに限定されない。ポリソルベートの例としては、商品名ＴＷＥＥＮとしてＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ、ＵＳＡ）から市販されているものが挙げられるが、これに限定されない。
【００２４】
第１相が、式（Ｉ）の化合物及び界面活性剤の混合物を含有する場合、界面活性剤は任意の好適な量で存在してもよい。多くの場合、界面活性剤は、第１相の総重量に基づいて、少なくとも０．５重量パーセント、少なくとも１重量パーセント、又は少なくとも２重量パーセントに等しい量で存在する。界面活性剤は、第１相の総重量に基づいて、最大１５重量パーセント、最大１２重量パーセント、又は最大１０重量パーセントの量で存在してもよい。例えば、界面活性剤は多くの場合、第１相中に、典型的には、第１相の総重量に基づいて、０．５〜１５重量パーセントの範囲、１〜１２重量パーセントの範囲、０．５〜１０重量パーセントの範囲、又は１〜１０重量パーセントの範囲の量で存在する。第１相の残り（界面活性剤でない第１相の部分）は、典型的には、式（Ｉ）の化合物又は主として式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
いくつかの例では、第１相は、０．５〜１５重量パーセントの界面活性剤及び８５〜９９．５重量パーセントの式（Ｉ）の化合物、１〜１２重量パーセントの界面活性剤及び８８〜９９重量パーセントの式（Ｉ）の化合物、０．５〜１０重量パーセントの界面活性剤及び９０〜９９．５重量パーセントの式（Ｉ）の化合物、又は１〜１０重量パーセントの界面活性剤及び９０〜９９重量パーセントの式（Ｉ）の化合物を含有し得る。このパーセント重量は、第１相の総重量に基づく。多くの例では、第１相は、界面活性剤及び式（Ｉ）の化合物のみを含有する。他の例では、第１相に含まれる唯一の他の材料は、任意の有機溶媒又は任意の水である。
【００２６】
第１相が、式（Ｉ）の化合物及び界面活性剤を含有する場合、式（Ｉ）の化合物と混和性の任意の有機溶媒が、反応混合物中に存在してもよい。好適な有機溶媒としては、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、又はイソプロパノールが挙げられる。加えて、任意の水を第１相に添加してもよい。任意の水又は有機溶媒の量は、第１相の所望の粘度を達成できるように選択される。任意の水又は有機溶媒の量は通常、第１相の総重量に基づいて、１０重量パーセント以下、５重量パーセント以下、又は１重量パーセント以下である。これより多い量の水が含まれる場合、気孔率が減少することがある。いくつかの実施形態では、第１相は任意の水又は有機溶媒を含まないか、又は実質的に含まない。第１相の任意の水又は有機溶媒に関して本明細書で使用するとき、用語「実質的に含まない」とは、水又は有機溶媒は第１相に意図的に添加されないが、第１相の他の成分のうちの１つの不純物として存在してもよいことを意味する。例えば、任意の水又は有機溶媒の量は、第１相の総重量に基づいて、１パーセント未満、０．５重量パーセント未満、又は０．１重量パーセント未満である。
【００２７】
反応混合物は、第１相中に分散した第２相を含む。第１相の体積は第２相の体積よりも大きい。第１相の体積は、第２相の体積と比較して十分に大きいので、第２相は第１相内で液滴の形態で分散できる。各液滴内でモノマー組成物が重合して、重合生成物を形成する。第２相から重合体粒子を形成するために、第１相対第２相の体積比は、典型的には少なくとも２：１である。体積比が増加するほど（例えば、比率が少なくとも３：１、少なくとも４：１、又は少なくとも５：１のとき）、比較的均一なサイズ及び形状を有する重合体粒子を形成できる。しかし、体積比が大きすぎる場合、反応効率が低下する（すなわち、より少量の重合体粒子が製造される）。体積比は一般に、２５：１以下、２０：１以下、１５：１以下、又は１０：１以下である。
【００２８】
第２相は、モノマー組成物と、重量平均分子量が少なくとも５００グラム／モルであるポリ（プロピレングリコール）との両方を含む。ポリプロピレングリコールは、重合生成物がモノマー組成物から形成される際、重合生成物内に部分的に混入するポロゲンとして機能する。ポリプロピレングリコールは重合性基を有さないので、この材料は重合生成物の形成後に除去され得る。先に混入したポリプロピレングリコールが除去されると、細孔（すなわち、空隙体積又は自由体積）が形成される。混入したポリプロピレングリコールの除去から生じる重合体コア粒子は、多孔質である。少なくともいくつかの実施形態では、これらの多孔質重合体コア粒子は中空中心を有する。細孔の存在、又は細孔及び中空中心の両方の存在により、重合体コア粒子は、様々な生物活性剤の貯蔵及び送達に非常に適する。
【００２９】
第２相内のモノマー組成物は、式（ＩＩ）の第１モノマーを含有する
ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１）−（ＣＯ）−Ｏ［−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｐ−（ＣＯ）−Ｃ（Ｒ１）＝ＣＨ２
（ＩＩ）
（式中、変数ｐは、少なくとも１に等しい整数である）。いくつかの実施形態では、変数ｐは、３０以下、２０以下、１６以下、１２以下、又は１０以下の整数である。モノマーのエチレンオキシド部分（すなわち、−［ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ］ｐ−基）の数平均分子量は、多くの場合、１２００グラム／モル（ダルトン）以下、１０００グラム／モル以下、８００グラム／モル以下、６００グラム／モル以下、４００グラム／モル以下、２００グラム／モル以下、又は１００グラム／モル以下である。Ｒ１基は水素又はメチルである。第２相の式（ＩＩ）のモノマーは、典型的には、第１相と混和性ではない。
【００３０】
式（ＩＩ）の好適な第１モノマーは、Ｓａｒｔｏｍｅｒ（Ｅｘｔｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡ）から、エチレングリコールジメタクレートについて商品名ＳＲ２０６、ジエチレングリコールジメタクリレートについてＳＲ２３１、トリエチレングリコールジメタクリレートについてＳＲ２０５、テトラエチレングリコールジメタクリレートについてＳＲ２０６、ポリエチレングリコールジメタクリレートについてＳＲ２１０及びＳＲ２１０Ａ、ポリエチレングリコール（２００）ジアクリレートについてＳＲ２５９、ポリエチレングリコール（４００）ジ（メタ）アクリレートについてＳＲ６０３及びＳＲ３４４、ポリエチレングリコール（６００）ジ（メタ）アクリレートについてＳＲ２５２及びＳＲ６１０、並びにポリエチレングリコール（１０００）ジメタクリレートについてＳＲ７４０として市販されている。
【００３１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の第１モノマーが、第２相のモノマー組成物中の唯一のモノマーである。他の実施形態では、式（ＩＩ）の第１モノマーは、少なくとも１つの第２モノマーと組み合わせて使用できる。第２モノマーは、単一のエチレン性不飽和基を有し、これは多くの場合、式Ｈ２Ｃ＝ＣＲ１−（ＣＯ）−の（メタ）アクリロイル基であり、式中Ｒ１は水素又はメチルである。好適な第２モノマーは通常、第１相と混和性ではないが、式（ＩＩ）の第１モノマーとは、混和性であっても混和性でなくてもよい。
【００３２】
いくつかの第２モノマーの例は、式（ＩＩＩ）のモノマーである。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ２
（ＩＩＩ）
この式では、Ｒ１基は水素又はメチルである。多くの実施形態では、Ｒ１は水素である。Ｙ基は、単結合、アルキレン、オキシアルキレン、又はポリ（オキシアルキレン）である。Ｒ２基は炭素環状基又は複素環状基である。これらの第２モノマーは、第２相中の式（Ｉ）の第１モノマーと混和性である傾向があるが、第１相とは混和性でない。
【００３３】
本明細書で使用するとき、用語「アルキレン」は、アルカンのラジカルであり、直鎖、分枝状、環状、二環状の基、又はそれらの組み合わせを含む、二価の基を指す。本明細書で使用するとき、用語「オキシアルキレン」は、アルキレン基に直接結合したオキシ基である二価の基を指す。本明細書で使用するとき、用語「ポリ（オキシアルキレン）」は、多数のオキシアルキレンユニットを有する二価の基を指す。好適なＹアルキレン及びオキシアルキレン基は典型的に、１〜２０個の炭素原子、１〜１６個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜３個の炭素原子を有する。オキシアルキレンは多くの場合、オキシエチレン又はオキシプロピレンである。好適なポリ（オキシアルキレン）基は典型的に、２〜２０個の炭素原子、２〜１６個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、又は２〜４個の炭素原子を有する。ポリ（オキシアルキレン）基は多くの場合、ポリ（オキシエチレン）であり、これはポリ（エチレンオキシド）又はポリ（エチレングリコール）と呼ばれることがある。
【００３４】
炭素環状Ｒ２基は単一の環を有し得、又は縮合環若しくは二環状環等の多数の環を有し得る。各環は飽和、部分的に不飽和、又は不飽和であってよい。各環の炭素原子は、アルキル基で置換されても置換されなくてもよい。炭素環状基は多くの場合、５〜１２個の炭素原子、５〜１０個の炭素原子、又は６〜１０個の炭素原子を有する。炭素環状環の例としては、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソボルニル、及びこれに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。これらの炭素環状基のいずれかは、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で置換され得る。
【００３５】
複素環状Ｒ２基は、単一の環、又は縮合環若しくは二環状環等の多数の環を有し得る。各環は飽和、部分的に不飽和、又は不飽和であってよい。複素環状基は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する。複素環状基は多くの場合、３〜１０個の炭素原子及び１〜３個のへテロ原子、３〜６個の炭素原子及び１〜２個のへテロ原子、又は３〜５個の炭素原子及び１〜２個のへテロ原子を有する。複素環状環の例としては、テトラヒドロフルフリルが挙げられるが、これに限定されない。
【００３６】
第２モノマーとしての使用のための式（ＩＩＩ）の例示的なモノマーとしては、ベンジル（メタ）アクリレート、２−フェノキシエチル（メタ）アクリレート（商品名ＳＲ３３９及びＳＲ３４０でＳａｒｔｏｍｅｒから市販）、イソボルニル（メタ）アクリレート、テトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレート（商品名ＳＲ２８５及びＳＲ２０３でＳａｒｔｏｍｅｒから市販）、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル（メタ）アクリレート（商品名ＣＤ４２１及びＣＤ４２１ＡでＳａｒｔｏｍｅｒから市販）、並びにエトキシル化ノニルフェノールアクリレート（商品名ＳＲ５０４、ＣＤ６１３、及びＣＤ６１２でＳａｒｔｏｍｅｒから市販）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
他の第２モノマーの例は、式（ＩＶ）のアルキル（メタ）アクリレートである。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ３
（ＩＶ）
式（ＩＶ）では、Ｒ１基は水素又はメチルである。多くの実施形態では、Ｒ１は水素である。Ｒ３基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝状アルキルである。これらの第２モノマーは、第２相中の式（Ｉ）の第１モノマーと混和性である傾向があるが、第１相とは混和性でない。
【００３８】
式（ＩＶ）のアルキルメタ（アクリレート）の例としては、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−プロピル（メタ）アクリレート、イソプロピル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、イソブチル（メタ）アクリレート、ｎ−ペンチル（メタ）アクリレート、２−メチルブチル（メタ）アクリレート、ｎ−ヘキシル（メタ）アクリレート、４−メチル−２−ペンチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、２−メチルヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ−オクチル（メタ）アクリレート、イソオクチル（メタ）アクリレート、２−オクチル（メタ）アクリレート、イソノニル（メタ）アクリレート、イソアミル（メタ）アクリレート、ｎ−デシル（メタ）アクリレート、イソデシル（メタ）アクリレート、２−プロピルヘプチル（メタ）アクリレート、イソトリデシル（メタ）アクリレート、イソステアリル（メタ）アクリレート、オクタデシル（メタ）アクリレート、２−オクチルデシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、及びヘプタデカニル（メタ）アクリレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
いくつかの実施形態では、モノマー組成物中のモノマーは、式（ＩＩ）の第１モノマー及び式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、又は両方の第２モノマーのみである。任意の好適な量の第１モノマー及び第２モノマーが使用され得る。モノマー組成物は多くの場合、モノマー組成物中のモノマーの総重量に基づいて、１０〜９０重量パーセントの第１モノマーと、１０〜９０重量パーセントの第２モノマーと、を含有する。例えば、第２相は、モノマー組成物中のモノマーの総重量に基づいて、２０〜８０重量パーセントの第１モノマー及び２０〜８０重量パーセントの第２モノマー、２５〜７５重量パーセントの第１モノマー及び２５〜７５重量パーセントの第２モノマー、３０〜７０重量パーセントの第１モノマー及び３０〜７０重量パーセントの第２モノマー、又は４０〜６０重量パーセントの第１モノマー及び４０〜６０重量パーセントの第２モノマーを含有し得る。
【００４０】
重合体コア粒子内に配置される具体的な生物活性剤によって、少なくとも１つの親水性第２モノマーを、モノマー組成物中に含むことが望ましいことがある。親水性第２モノマーの添加により、重合体コア粒子は、親水性生物活性剤の貯蔵及び送達により好適になる傾向がある。親水性第２モノマーは、第１相と混和性でないように選択される。これらのモノマーは、式（ＩＩ）の第１モノマーと混和性であってもそうでなくてもよい。
【００４１】
いくつかの親水性第２モノマーの例は、式（Ｖ）のヒドロキシル含有モノマーである。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ４
（Ｖ）
式（Ｖ）では、Ｒ１基は水素又はメチルである。多くの実施形態では、Ｒ１は水素である。Ｒ４基は、１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、又は式−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＨの基（式中ｑは少なくとも１に等しい整数である）である。アルキル基は典型的には、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子又は１〜３個の炭素原子を有する。ヒドロキシル基の数は、多くの場合、１〜３個の範囲にある。変数ｑは多くの場合、１〜２０の範囲、１〜１５の範囲、１〜１０の範囲、又は１〜５の範囲にある。多くの実施形態では、式（ＩＶ）の第２モノマーは、単一のヒドロキシル基を有する。
【００４２】
式（Ｖ）のモノマーの例としては、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、及び４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート）、２−ヒドロキシルブチル（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート（例えば、Ｓａｒｔｏｍｅｒ（Ｅｘｔｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡ）から商品名ＣＤ５７０、ＣＤ５７１、及びＣＤ５７２として市販されているモノマー）、及びグリコールモノ（メタ）アクリレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
他の親水性第２モノマーの例は、式（ＶＩ）のヒドロキシル含有モノマーである。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ５−Ｏ−Ａｒ
（ＶＩ）
式（ＶＩ）では、Ｒ１基は水素又はメチルである。多くの実施形態では、Ｒ１は水素である。Ｒ５基は、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたアルキレンである。好適なアルキレン基は多くの場合、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有する。アルキレン基Ｒ５は、１〜３個のヒドロキシル基で置換されてもよいが、多くの場合、単一のヒドロキシル基で置換される。Ａｒ基は６〜１０個の炭素原子を有するアリール基である。多くの実施形態では、Ａｒ基はフェニルである。式（ＶＩ）のモノマーの一例は、２−ヒドロキシ−２−フェノキシプロピル（メタ）アクリレートである。
【００４４】
第２モノマーが式（Ｖ）又は（ＶＩ）のモノマーでありヒドロキシル含有モノマーである場合、式（ＩＩ）の第１モノマーと組み合わせることのできるこのモノマーの量は、多くの場合、モノマー組成物中のモノマーの総重量に基づいて、２重量パーセント以下である。約２重量パーセントよりも多い、式（Ｖ）又は（ＶＩ）の第２モノマーが使用される場合、結果として生じる重合体粒子の気孔率は減少する傾向がある。
【００４５】
結果として生じる重合体コア粒子の気孔率を減少させずに、他の親水性モノマーを第２モノマーとして、式（Ｖ）又は（ＶＩ）の第２モノマーよりも多い量で使用できる。例えば、式（ＶＩＩ）のスルホニル含有モノマー又はその塩を、モノマー組成物中で、式（ＩＩ）の第１モノマーと共に含んでもよい。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ６−ＳＯ３Ｈ
（ＶＩＩ）
式（ＶＩＩ）では、Ｒ１基は水素又はメチルである。多くの実施形態では、Ｒ１は水素である。Ｒ６基は、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンである。式（ＶＩＩ）のスルホニル含有モノマーの例としては、スルホエチル（メタ）アクリレート及びスルホプロピル（メタ）アクリレートが挙げられるが、これらに限定されない。スルホニル含有モノマーは、いくつかのｐＨ条件下で塩であり得る。すなわち、モノマーは負電荷を有し、正電荷を帯びた対イオンと関係し得る。対イオンの例としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムイオン、及びテトラアルキルアンモニウムイオンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
第２モノマーが式（ＶＩＩ）のスルホニル含有モノマーである場合、モノマー組成物は、モノマー組成物中のモノマーの総重量に基づいて、最大２０重量パーセントのこのモノマーを含有し得る。いくつかの実施形態では、モノマー組成物中のモノマーは、式（ＩＩ）の第１モノマー及び式（ＶＩＩ）の第２モノマーのみである。任意の好適な量の第１モノマー及び第２モノマーが使用され得る。モノマー組成物は多くの場合、モノマー組成物中のモノマーの総重量に基づいて、８０〜９９重量パーセントの式（ＩＩ）の第１モノマーと、１〜２０重量パーセントの式（ＶＩＩ）の第２モノマーと、を含有する。例えば、モノマー組成物は、モノマー組成物中のモノマーの総重量に基づいて、８５〜９９重量パーセントの第１モノマー及び１〜１５重量パーセントの第２モノマー、９０〜９９重量パーセントの第１モノマー及び１〜１０重量パーセントの第２モノマー、及び９５〜９９重量パーセントの第１モノマー及び１〜５重量パーセントの第２モノマーを含有し得る。
【００４７】
他の実施形態では、モノマー組成物は、式（ＩＩ）の第１モノマー並びに２つの第２モノマーを含み、これはスルホニル含有モノマー、例えば式（ＶＩＩ）のモノマー、及びヒドロキシル含有モノマー、例えば式（Ｖ）又は（ＶＩ）のモノマーである。ヒドロキシル含有モノマーがスルホニル含有モノマーと組み合わせられる場合、結果として生じる重合体粒子の気孔率を実質的に減少させずに、より多量のヒドロキシル含有モノマーがモノマー組成物に添加され得る。すなわち、ヒドロキシル含有モノマーの量は、モノマー組成物中のモノマーの重量に基づいて、２重量パーセントより多くてもよい。このようなモノマー組成物は多くの場合、８０〜９９重量パーセントの式（ＩＩ）の第１モノマーと、１〜２０重量パーセントの第２モノマーとを含有し、この第２モノマーは、スルホニル含有モノマーとヒドロキシル含有モノマーとの混合物である。最大５０重量パーセント、最大４０重量パーセント、最大２０重量パーセント、又は最大１０重量パーセントの第２モノマーがヒドロキシル含有モノマーであり得る。
【００４８】
更に他の実施形態では、モノマー組成物は、式（ＩＩ）の第１モノマー並びに２つの第２モノマーを含み、これはスルホニル含有モノマー、例えば式（ＶＩＩ）のモノマー、及び式（ＩＩＩ）のモノマーである。このようなモノマー組成物は多くの場合、１〜２０重量パーセントの式（ＶＩＩ）のモノマーと、８０〜９９重量パーセントの式（ＩＩ）のモノマー及び式（ＩＩＩ）のモノマーの混合物を含有する。例えば、モノマー組成物は、１〜１０重量パーセントの式（ＶＩＩ）のモノマー、及び９０〜９９重量パーセントの式（ＩＩ）のモノマーと式（ＩＩＩ）のモノマーとの混合物を含有し得るか、又は１〜５重量パーセントの式（ＶＩＩ）のモノマー、及び９５〜９９重量パーセントの式（ＩＩ）のモノマーと式（ＩＩＩ）のモノマーとの混合物を含有し得る。これらの組成物は、疎水性又は親水性の生物活性剤のいずれかを充填するために使用できるため、有利であり得る。
【００４９】
いくつかのより具体的な例では、モノマー組成物は、１〜２０重量パーセントの式（ＶＩＩ）のモノマーと、１〜９８重量パーセントの式（ＩＩ）のモノマーと、１〜９８重量パーセントの式（ＩＩＩ）のモノマーとを含有し得る。別の例では、モノマー組成物は、１〜２０重量パーセントの式（ＶＩＩ）のモノマーと、５〜９５重量パーセントの式（ＩＩ）のモノマーと、５〜９５重量パーセントの式（ＩＩＩ）のモノマーとを含有し得る。別の例では、モノマー組成物は、１〜１０重量パーセントの式（ＶＩＩ）のモノマーと、２０〜８０重量パーセントの式（ＩＩ）のモノマーと、２０〜８０重量パーセントの式（ＩＩＩ）のモノマーとを含有する。更に別の例では、モノマー組成物は、１〜１０重量パーセントの式（ＶＩＩ）のモノマーと、３０〜７０重量パーセントの式（ＩＩ）のモノマーと、３０〜７０重量パーセントの式（ＩＩＩ）のモノマーとを含有する。更に別の例では、モノマー組成物は、１〜１０重量パーセントの式（ＶＩＩ）のモノマーと、４０〜６０重量パーセントの式（ＩＩ）のモノマーと、４０〜６０重量パーセントの式（ＩＩＩ）のモノマーとを含有する。
【００５０】
式（ＶＩＩ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のモノマーを含有するこれらのモノマー組成物では、式（ＶＩＩ）のモノマーの量は、多孔質重合体コア粒子の平均サイズを制御するために使用され得る。例えば、約５重量パーセントの式（ＶＩＩ）のモノマーが含まれる場合、結果として生じる多孔質重合体コア粒子は、平均直径がおおよそ１０マイクロメートルである。約１重量パーセントの式（ＶＩＩ）のモノマーが含まれる場合、結果として生じる多孔質重合体コア粒子は、平均直径がおおよそ３マイクロメートルである。
【００５１】
更に他の第２モノマーの例は、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）を有するカルボキシル含有モノマー、又はその塩である。これらのカルボキシル含有モノマーの例としては、（メタ）アクリル酸並びにカルボキシアルキル（メタ）アクリレート、例えば２−カルボキシエチル（メタ）アクリレート、３−カルボキシプロピル（メタ）アクリレート、及びこれに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。カルボキシル含有モノマーは、いくつかのｐＨ条件下で塩であり得る。すなわち、これらのモノマーは負電荷を有し、正電荷を帯びた対イオンと関係し得る。対イオンの例としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムイオン、及びテトラアルキルアンモニウムイオンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
更に他の第２モノマーは、第４級アンモニウム塩、例えば、（メタ）アクリルアミドアルキルトリメチルアンモニウム塩（例えば、３−メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド及び３−アクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド）、並びに（メタ）アクリロキシアルキルトリメチルアンモニウム塩（例えば、２−アクリロキシエチルトリメチルアンモニウムクロリド、２−メタクリロキシエチルトリメチルアンモニウムクロリド、３−メタクリロキシ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、３−アクリロキシ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、及び２−アクリロキシエチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート）である。
【００５３】
式（ＩＩ）の第１モノマー、又は式（ＩＩ）の第１モノマーと１つ以上の上記の第２モノマーとの混合物に加えて、モノマー組成物は任意で、少なくとも２つの重合性基を有する第３モノマーを含有し得る。重合性基は、典型的には（メタ）アクリロイル基である。多くの実施形態では、第３モノマーは、２つ又は３つの（メタ）アクリロイル基を有する。第３モノマーは典型的には、第１相と混和性ではなく、また式（ＩＩ）の第１モノマーとは、混和性であっても混和性でなくてもよい。
【００５４】
いくつかの第３モノマーは、ヒドロキシル基を有する。このようなモノマーは、式（ＩＩ）の第１モノマーのように架橋剤として機能し得るが、より高い親水性を有する重合体粒子を提供し得る。これは、親水性活性剤の貯蔵及び送達にとって、望ましいものであり得る。ヒドロキシル含有第３モノマーの例は、グリセロールジ（メタ）アクリレートである。
【００５５】
いくつかの第３モノマーは、少なくとも３つの重合性基を有するように選択される。このような第３モノマーは、結果として生じる重合体粒子に、より高い剛性をもたらすために添加され得る。これらの第３モノマーの添加は、活性剤に曝露される際に、又は水分に曝露される際に、重合体粒子の膨潤を最小化する傾向がある。好適な第３モノマーとしては、エトキシル化（１５）トリメチロールプロパントリアクリレート（Ｓａｒｔｏｍｅｒから商品名ＳＲ９０３５で市販）及びエトキシル化（２０）トリメチロールプロパントリアクリレート（Ｓａｒｔｏｍｅｒから商品名ＳＲ４１５で市販）等のエトキシル化トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、プロポキシル化（３）トリメチロールプロパントリアクリレート（Ｓａｒｔｏｍｅｒから商品名ＳＲ４９２で市販）及びプロポキシル化（６）トリメチロールプロパントリアクリレート（Ｓａｒｔｏｍｅｒから商品名ＣＤ５０１で市販）等のプロポキシル化トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、トリス（２−ヒドロキシエチル）イソシアヌレートトリアクリレート（Ｓａｒｔｏｍｅｒから商品名ＳＲ３６８及びＳＲ３６８Ｄで市販）等のトリス（２−ヒドロキシエチル）イソシアヌレートトリ（メタ）アクリレート、並びにプロポキシル化（３）グリセロールトリアクリレート（Ｓａｒｔｏｍｅｒから商品名ＳＲ９０２０及びＳＲ９０２０ＨＰで市販）等のプロポキシル化グリセリルトリ（メタ）アクリレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
第３モノマーがモノマー組成物中に存在する場合、任意の好適な量を使用できる。第３モノマーは多くの場合、モノマー組成物中のモノマーの総重量に基づいて、最大２０重量パーセントの量で使用される。いくつかの実施形態では、第３モノマーの量は、最大１５重量パーセント、最大１０重量パーセント、又は最大５重量パーセントである。
【００５７】
モノマー組成物は多くの場合、モノマー組成物中のモノマーの総重量に基づいて、１０〜１００パーセントの第１モノマーと、０〜９０重量パーセントの第２モノマーと、０〜２０重量パーセントの第３モノマーとを含有する。例えば、モノマー組成物は、１０〜９０重量パーセントの第１モノマーと、１０〜９０重量パーセントの第２モノマーと、０〜２０重量パーセントの第３モノマーとを含有し得る。モノマー組成物は多くの場合、モノマー組成物の総重量に基づいて、１０〜８９重量パーセントの第１モノマーと、１０〜８９重量パーセントの第２モノマーと、１〜２０重量パーセントの第３モノマーとを含有し得る。
【００５８】
モノマー組成物に加えて、第２相は、ポロゲンとして機能するポリ（プロピレングリコール）を含有する。ポリ（プロピレングリコール）は第２相内のモノマー組成物中で可溶性であるが、第１相内では分散性である。言い換えると、ポリ（プロピレングリコール）は、第２相とは完全に混和性であり、第１相とは部分的に混和性である。ポリ（プロピレングリコール）は、モノマー組成物の重合後に除去され、重合体粒子中に細孔（例えば、空隙体積又は自由体積）を提供する。ポリ（プロピレングリコール）は重合性基を有さず（すなわち、それはモノマーではない）、かつ一般に、第２相内で形成する重合体コア粒子に共有結合されない。ポリ（プロピレングリコール）の一部は、重合生成物内に混入し得ると考えられる。混入したポリ（プロピレングリコール）の除去により、中空の重合体コア粒子が形成され得る。更に、ポリ（プロピレングリコール）の一部は、第２相中で重合生成物が形成される際、第１相と第２相との間の界面に配置され得ると考えられる。形成中の重合生成物の表面でのポリ（プロピレングリコール）の存在により、表面多孔質を有する重合体粒子が形成され得る。表面多孔質は、図１Ａ、図１Ｂ、及び図１Ｃのように、重合体粒子の電子顕微鏡写真から見ることができる。
【００５９】
任意の好適な分子量のポリ（プロピレングリコール）をポロゲンとして使用することができる。分子量は、重合体コア粒子中に形成される細孔のサイズに影響し得る。すなわち、細孔サイズは、ポリ（プロピレングリコール）の分子量に伴って増大する傾向がある。重量平均分子量は多くの場合、少なくとも５００ｇ／モル、少なくとも８００ｇ／モル、又は少なくとも１０００ｇ／モルである。ポリ（プロピレングリコール）の重量平均分子量は、最大１０，０００ｇ／モル、又はそれ以上であり得る。使用を容易にするために、室温で液体であるポリ（プロピレングリコール）が選択されることが多い。重量平均分子量が最大約４０００ｇ／モル又は５０００ｇ／モルであるポリ（プロピレングリコール）は、室温で液体である傾向がある。室温で液体でないポリ（プロピレングリコール）は、アルコール（例えば、エタノール、ｎ−プロパノール、又はイソプロパノール）等の好適な有機溶媒中に初めに溶解される場合に使用することができる。ポリ（プロピレングリコール）の重量平均分子量は多くの場合、５００〜１０，０００ｇ／モルの範囲内、１０００〜１０，０００ｇ／モルの範囲内、１０００〜８０００ｇ／モルの範囲内、１０００〜５０００ｇ／モルの範囲内、１０００〜４０００ｇ／モルの範囲内にある。
【００６０】
第２相は、最大５０重量パーセントのポリ（プロピレングリコール）を含有し得る。より多量のポリ（プロピレングリコール）が使用される場合、第２相中に含まれるモノマー組成物の量は、均一に形作られる重合体コア粒子を形成するには不十分であり得る。多くの実施形態では、第２相は、第２相の総重量に基づいて、最大４５重量パーセント、最大４０重量パーセント、最大３５重量パーセント、最大３０重量パーセント、又は最大２５重量パーセントのポリ（プロピレングリコール）を含有し得る。第２相は典型的には、少なくとも５重量パーセントのポリ（プロピレングリコール）を含有する。より少量のポリ（プロピレングリコール）が使用される場合、結果として生じる重合体粒子の気孔率は不十分であり得る。すなわち、その重合体コア粒子の空隙体積は、有効量の生物活性剤を充填及び送達するのに不十分であり得る。第２相は典型的には、少なくとも１０重量パーセント、少なくとも１５重量パーセント、又は少なくとも２０重量パーセントのポリ（プロピレングリコール）を含有し得る。いくつかの実施形態では、第２相は、第２相の総重量に基づいて、５〜５０重量パーセント、１０〜５０重量パーセント、１０〜４０重量パーセント、１０〜３０重量パーセント、２０〜５０重量パーセント、２０〜４０重量パーセント、又は２５〜３５重量パーセントのポリ（プロピレングリコール）を含有する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、第２相は、第２相の総重量に基づいて、５０〜９０重量パーセントのモノマー組成物及び１０〜５０重量パーセントのポリ（プロピレングリコール）、６０〜９０重量パーセントのモノマー組成物及び１０〜４０重量パーセントのポリ（プロピレングリコール）、５０〜８０重量パーセントのモノマー組成物及び２０〜５０重量パーセントのポリ（プロピレングリコール）、又は６０〜８０重量パーセントのモノマー組成物及び２０〜４０重量パーセントのポリ（プロピレングリコール）を含有する。
【００６２】
モノマー組成物及びポリ（プロピレングリコール）に加えて、第２相は多くの場合、モノマー組成物のフリーラジカル重合のための反応開始剤を含有する。本分野において既知の任意の好適な反応開始剤を使用することができる。反応開始剤は、熱反応開始剤、光反応開始剤、又はその両方であり得る。使用される具体的な反応開始剤は多くの場合、第２相中での溶解度に基づいて選択される。反応開始剤は多くの場合、モノマー組成物中のモノマーの重量に基づいて、濃度０．１〜５重量パーセント、０．１〜３重量パーセント、０．１〜２重量パーセント、又は０．１〜１重量パーセントで使用される。
【００６３】
熱反応開始剤が反応混合物に添加される場合、重合体粒子は室温（すなわち、２０〜２５℃）で又は高温で形成され得る。重合に必要な温度は、多くの場合、使用される特定の熱反応開始剤に依存する。熱反応開始剤の例としては、有機過酸化物及びアゾ化合物が挙げられる。
【００６４】
光反応開始剤が反応混合物に添加される場合、重合体粒子は化学放射の適用により形成され得る。好適な化学放射としては、赤外線領域、可視領域、紫外線領域、又はそれらの組み合わせでの電磁放射が挙げられる。
【００６５】
紫外線領域において好適な光反応開始剤の例としては、ベンゾイン、ベンゾインアルキルエーテル（例えば、ベンゾインメチルエーテル及び、アニソインメチルエーテルのような置換ベンゾインアルキルエーテル）、フェノン（例えば、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノンなどの置換アセトフェノン及び２−メチル２−ヒドロキシプロピオフェノンなどの置換α−ケトール）、ホスフィンオキシド、重合体光反応開始剤、並びにこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
市販の光反応開始剤としては、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オン（例えば、Ｃｉｂａ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商品名ＤＡＲＯＣＵＲ  １１７３で市販）、２，４，６−トリメチルベンゾイル−ジフェニル−ホスフィンオキシドと２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オンとの混合物（例えば、Ｃｉｂａ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商品名ＤＡＲＯＣＵＲ  ４２６５で市販）、２，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタン−１−オン（例えば、Ｃｉｂａ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商品名ＩＲＧＡＣＵＲＥ  ６５１で市販）、ビス（２，６−ジメトキシベンゾイル）−２，４，４−トリメチル−ペンチルホスフィンオキシドと１−ヒドロキシ−シクロヘキシル−フェニル−ケトンとの混合物（例えば、Ｃｉｂａ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商品名ＩＲＧＡＣＵＲＥ  １８００で市販）、ビス（２，６−ジメトキシベンゾイル）−２，４，４−トリメチル−ペンチルホスフィンオキシドの混合物（例えば、Ｃｉｂａ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商品名ＩＲＧＡＣＵＲＥ  １７００で市販）、２−メチル−１［４−（メチルチオ）フェニル］−２−モルホリノプロパン−１−オン（例えば、Ｃｉｂａ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商品名ＩＲＧＡＣＵＲＥ  ９０７で市販）、１−ヒドロキシ−シクロヘキシル−フェニル−ケトン（例えば、Ｃｉｂａ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商品名ＩＲＧＡＣＵＲＥ  １８４で市販）、２−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１−ブタノン（例えば、Ｃｉｂａ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商品名ＩＲＧＡＣＵＲＥ  ３６９で市販）、ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキシド（例えば、Ｃｉｂａ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商品名ＩＲＧＡＣＵＲＥ  ８１９で市販）、エチル−２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィネート（例えば、ＢＡＳＦ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）から商品名ＬＵＣＩＲＩＮ  ＴＰＯ−Ｌで市販）、及び２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド（例えば、ＢＡＳＦ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）から商品名ＬＵＣＩＲＩＮ  ＴＰＯで市販）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
反応混合物は多くの場合、少なくとも５重量パーセントの第２相（分散相）と、最大９５重量パーセントの第１相（連続相）とを含む。いくつかの実施形態では、反応混合物は５〜４０重量パーセントの第２相及び６０〜９５重量パーセントの第１相、５〜３０重量パーセントの第２相及び７０〜９５重量パーセントの第１相、１０〜３０重量パーセントの第２相及び７０〜９０重量パーセントの第１相、又は５〜２０重量パーセントの第２相及び８０〜９５重量パーセントの第１相を含有する。重量パーセントは、反応混合物の総重量に基づく。
【００６８】
重合体コア粒子を調製するために、第２相の液滴が第１相中に形成される。第２相の成分は多くの場合、第１相への添加前に混合される。例えば、モノマー組成物、反応開始剤、及びポリ（プロピレングリコール）は一緒にブレンドすることができ、その後、第２相であるブレンドした組成物を第１相に添加することができる。結果として生じる反応混合物は多くの場合、高せん断下で混合されて、微小エマルジョンを形成する。分散された第２相液滴のサイズは、せん断力の量、混合速度、又は組成により制御され得る。液滴の大きさは、重合前に光学顕微鏡下に混合物のサンプルを置くことにより決定することができる。任意の所望の液滴の大きさが使用され得るが、平均液滴直径は多くの場合、２００μｍ未満、１００μｍ未満、５０μｍ未満、２５μｍ未満、１０μｍ未満、又は５μｍ未満である。例えば、平均液滴直径は、１〜２００μｍ、１〜１００μｍ、５〜１００μｍ、５〜５０μｍ、５〜２５μｍ、又は５〜１０μｍの範囲内であり得る。
【００６９】
光反応開始剤が使用される場合、反応混合物は多くの場合、所望の化学放射が貫通することができる厚みになるように、非反応性表面上に広げられる。反応混合物は、液滴の融合を引き起こさない方法を用いて広げられる。例えば、反応混合物は押し出し方法を用いて形成され得る。多くの場合、化学放射は電磁スペクトルの紫外線領域内である。紫外線が反応混合物層の上部表面からのみ適用される場合、層の厚みは最大約１０ｍｍであり得る。反応混合物層が上部表面及び下部表面の両方から紫外線に露出される場合、その厚みは最大約２０ｍｍ等、より大きくてもよい。モノマー組成物を反応させ、重合体粒子を形成するのに十分な時間、反応混合物を化学放射にかける。反応混合物層は、化学放射源の強度及びその反応混合物層の厚みにより、多くの場合、５分以内、１０分以内、２０分以内、３０分以内、４５分以内、又は１時間以内に重合される。
【００７０】
熱反応開始剤が使用される場合、液滴は反応混合物を混合し続ける間に重合され得る。あるいは、反応混合物は、任意の所望の厚みになるように非反応性表面上に広げられ得る。反応混合物層は、上部表面から、下部表面から、又は両方から加熱されて、重合体コア粒子を形成し得る。その厚みは多くの場合、紫外線等の化学放射の使用を伴うその使用に相当するよう選択される。
【００７１】
多くの実施形態では、光反応開始剤は、より低い温度が重合に使用され得るので、熱反応開始剤より好ましい。すなわち、紫外線等の化学放射の使用は、熱反応開始剤での使用に必要とされる温度に感受性であり得る反応混合物の様々な成分の分解を最小限にするために使用することができる。更に、熱反応開始剤の使用に通常関連する温度は、第１相と分散された第２相との間の反応混合物の様々な成分の溶解度を不必要に変えることがある。
【００７２】
重合反応中、モノマー組成物は、第１相中に懸濁した分散された第２相液滴内で反応する。重合が進むにつれ、第２相中に含まれるポリ（プロピレングリコール）は重合生成物内に部分的に混入する。ポリ（プロピレングリコール）のいくらかの部分が連鎖移動反応によって重合体生成物に共有結合され得ることが可能であるが、ポリ（プロピレングリコール）が重合体生成物に結合されていないことが好ましい。重合生成物は粒子の形態である。いくつかの実施形態では、粒子は、比較的均一なサイズ及び形状を有する重合体ビーズである。
【００７３】
重合生成物（すなわち、混入したポリ（プロピレングリコール）を含有する重合体粒子）の形成後、重合生成物は第１相から分離され得る。任意の好適な分離方法を使用することができる。例えば、第１相の粘度を低下させるために、多くの場合、水が添加される。重合生成物の粒子は、デカンテーション、ろ過、又は遠心分離により分離することができる。重合生成物の粒子は、水中にそれらを懸濁し、デカンテーション、ろ過、遠心分離、又は乾燥により再びそれらを回収することにより、更に洗浄することができる。
【００７４】
重合生成物の粒子はその後、ポリ（プロピレングリコール）ポロゲンを除去するために、１回以上の洗浄工程にかけられ得る。ポリ（プロピレングリコール）を除去するために好適な溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、トルエン、及びエタノール、ｎ−プロパノール、又はイソプロパノール等のアルコールが挙げられる。言い換えると、混入したポリ（プロピレングリコール）は溶媒抽出法を用いて重合生成物から除去される。前にポリ（プロピレングリコール）が存在していた場所に、細孔が形成される。
【００７５】
多くの実施形態では、結果として生じる多孔質重合体コア粒子（ポリ（プロピレングリコール）ポロゲンの除去後の重合生成物）は、平均直径が２００μｍ未満、１００μｍ未満、５０μｍ未満、２５μｍ未満、１０μｍ未満、又は５μｍ未満である。例えば、多孔質重合体コア粒子は、平均直径が１〜２００μｍ、１〜１００μｍ、５〜１００μｍ、５〜５０μｍ、５〜２５μｍ、又は５〜１０μｍの範囲内であり得る。
【００７６】
図１Ａ、図１Ｂ、及び図１Ｃに見られるように、重合体コア粒子は通常、粒子表面に分布した多数の細孔を有する。粒子の直径及び細孔の寸法に基づいて、重合体コア粒子は、マイクロ粒子（平均直径が典型的には、１〜２００マイクロメートルの範囲、１〜１００マイクロメートルの範囲、又は１〜５０マイクロメートルの範囲である）、及びナノ多孔質（細孔は寸法がナノメートルの範囲、例えば１〜２００ナノメートルの範囲、１０〜２００ナノメートルの範囲、２０〜２００ナノメートルの範囲、又は５０〜２００ナノメートルの範囲である）であるとして記述され得る。いくつかの実施形態では、重合体コア粒子は、粒子の表面に分布した多数の細孔を有することに加え、中空である。本明細書で使用するとき、用語「中空」は、重合体でない内側領域（空洞又はコア）を囲む重合体外側部を有する重合体粒子を指す。
【００７７】
多孔質重合体コア粒子又は中空かつ多孔質重合体コア粒子は、生物活性剤の貯蔵及び送達に非常に適する。すなわち、ある一定の実施形態では、多孔質重合体コア粒子は更に、生物活性剤を含む。特に、モノマー組成物中のモノマーの全てが疎水性である場合、重合体コア粒子は疎水性である傾向があり（すなわち、疎水性重合体コア粒子）、疎水性の生物活性剤を受け入れ得る（例えば、疎水性の生物活性剤で充填され得る）。しかし、モノマー組成物中のモノマーの一部が親水性である場合、重合体コア粒子は、親水性の生物活性剤を受け入れるのに十分な親水性を有する傾向がある（すなわち、親水性重合体コア粒子）。更に、モノマー組成物が、疎水性モノマー及び親水性モノマーの両方の混合物を含む場合、重合体コア粒子は、疎水性及び親水性の両方の生物活性剤を受け入れるのに十分な疎水性及び親水性を有する傾向がある。いくつかの実施形態では、疎水性及び親水性の両方を有する重合体コア粒子が望ましいことがある。
【００７８】
本明細書で使用するとき、用語「生物活性剤」は、例えば、細菌又は他の微生物、植物、魚類、昆虫、又は哺乳類等の生物系に対してある既知の効果を有する化合物を指す。生物活性剤は、生物系の代謝に影響を及ぼす等の、生物系に影響を及ぼす目的で添加される。生物活性剤の例としては、薬物、除草剤、殺虫剤、抗菌剤、殺菌剤及び防腐剤、局所麻酔剤、収れん剤、抗真菌剤（すなわち、防かび剤）、抗細菌剤、成長因子、薬草抽出物、酸化防止剤、ステロイド若しくは他の抗炎症剤、創傷治癒を促進する化合物、血管拡張剤、剥離剤、酵素、タンパク質、炭水化物、銀塩並びにこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。更に他の生物活性剤としては、人工日焼け剤、日焼け加速剤、皮膚をなめらかにする剤、皮膚引き締め剤、抗しわ剤、皮膚修復剤、かゆみ止め剤、育毛剤、抗ニキビ剤、脱毛剤、うおのめ除去剤、たこ除去剤、いぼ除去剤、日焼け止め剤、虫除け剤、防臭剤及び発汗抑制剤、染毛剤又は脱色剤、並びに抗ふけ剤が挙げられる。本分野において既知の任意の他の好適な生物活性剤を使用することができる。いくつかの具体的な実施形態では、生物活性剤は、例えば除草剤及び防かび剤などの農薬である。
【００７９】
ポロゲンが除去されたら、生物活性剤を多孔質重合体コア粒子内に配置する（すなわち充填する）ために、任意の好適な方法を使用することができる。生物活性剤は典型的には、重合体コア粒子の周囲にコーティングポリマー層を形成する前に、重合体コア粒子内に配置される。いくつかの実施形態では、生物活性剤は液体であり、重合体コア粒子がその液体と混合され、生物活性剤が充填される（例えば、生物活性剤が重合体コア粒子内に配置される）。他の実施形態では、生物活性剤を好適な有機溶媒又は水に溶解させてもよく、重合体コア粒子は結果として生じる溶液に曝露される。使用される任意の有機溶媒は典型的には、その有機溶媒が重合体コア粒子を溶解しないように選択される。有機溶媒又は水が使用されるとき、生物活性剤に加えて、少なくともいくらかの有機溶媒又は水が、重合体コア粒子に充填され得る。
【００８０】
生物活性剤が有機溶媒又は水に溶解するとき、好適な量の生物活性剤を重合体コア粒子内に充填するのに必要とされる時間を短くするために、濃度は典型的には、可能な限り高いよう選択される。充填される生物活性剤の量、及び充填（すなわち、重合体コア粒子内への配置）に必要とされる時間は多くの場合、例えば、重合体コア粒子を形成するのに使用されるモノマーの組成、重合体コア粒子の剛性（例えば、架橋結合の量）、及び生物活性剤と重合体コア粒子との適合性によって決まる。充填時間は多くの場合、２４時間未満、１８時間未満、１２時間未満、８時間未満、４時間未満、２時間未満、１時間未満、３０分未満、１５分未満、又は５分未満である。充填後、粒子は典型的には、デカンテーション、ろ過、遠心分離、又は乾燥により、生物活性剤を含有する溶液から分離される。
【００８１】
充填される生物活性剤の体積は最大で、重合体コア粒子を形成するために使用され、重合生成物から除去されるポリ（プロピレングリコール）の体積であり得る。すなわち、生物活性剤は、ポリ（プロピレングリコール）の除去後に残された空隙を満たし得る。多くの実施形態では、充填される生物活性剤の量は、充填後の重合体コア粒子（すなわち、重合体コア粒子＋充填された生物活性剤）の総重量に基づいて、最大５０重量パーセントであり得る。充填された重合体コア粒子のいくつかの例では、生物活性剤の量は、最大４０重量パーセント、最大３０重量パーセント、２５重量パーセント、最大２０重量パーセント、最大１５重量パーセント、最大１０重量パーセント、又は最大５重量パーセントであり得る。生物活性剤の量は、典型的には、少なくとも０．１重量パーセント、少なくとも０．２重量パーセント、少なくとも０．５重量パーセント、少なくとも１重量パーセント、少なくとも５重量パーセント又は少なくとも１０重量パーセントである。一部の充填重合体コア粒子は、０．１〜５０重量パーセント、０．５〜５０重量パーセント、１〜５０重量パーセント、５〜５０重量パーセント、１〜４０重量パーセント、５〜４０重量パーセント、１０〜４０重量パーセント、又は２０〜４０重量パーセントの生物活性剤を含有する。多孔質重合体コア粒子は高度に架橋される傾向があるので、生物活性剤の充填後であっても、ほとんど膨潤しない傾向がある。すなわち、多孔質重合体コア粒子の平均サイズは、生物活性剤の充填の前後で同等である。
【００８２】
充填重合体コア粒子から放出されるために、生物活性剤は典型的には、重合体コア粒子の周囲に配置されたコーティング層を通じて拡散する。拡散は、例えば、コーティング層の重合体マトリックス内の開口を通じて、コーティング層の欠陥を通じて、又は他の任意の機構によって起こり得る。コーティング層の厚さ及び組成は、重合体複合粒子を囲む環境と同様に、生物活性材料が多孔質重合体コアの外へ、コーティング層を通じて拡散する速度に影響し得る。
【００８３】
環境及び他の要因によって、放出は直ちに起こってもそうでなくてもよい。すなわち、生物活性剤の放出の開始は、直ちに始まってもよく、又はある一定の時間の後に始まってもよい。しかし、一度放出が始まると、放出される生物活性剤の量は通常、最初に最も多く、その後経時的に減少する。このような放出プロファイルは、生物活性剤が、充填された多孔質重合体コア粒子の外縁でより濃縮されている場合に発生し得る。このような放出プロファイルは、生物活性剤が、コア重合体粒子全体に亘って均一に分布している場合にも発生し得る。これは、重合体コア粒子の内側領域から拡散するために、追加の時間が必要とされるからである。
【００８４】
大抵の例では充填重合体コア粒子である、重合体コア粒子の周囲のコーティング層は、熱可塑性ポリマー、ワックス、又はこれらの混合物を含有する。任意の好適な熱可塑性ポリマー及び／又はワックスを使用でき、これは生物活性剤が多孔質重合体コア粒子からコーティング層を通じて放出されることを可能にする。熱可塑性重合体材料及び／又はワックスは典型的には、水、有機溶媒、又はこれらの混合物に可溶又は分散可能であるように選択される。熱可塑性重合体材料もワックスも、粘着性ではない（すなわち、ガラス転移温度は典型的には、低くても２０℃である）。熱可塑性ポリマーは典型的には、ゴム状であり、脆性でないように選択される。熱可塑性ポリマーは典型的には、直鎖ポリマーであり、架橋されていないか、又は、水、有機溶媒若しくはこれらの混合物中にまだ溶解若しくは分散し得る程度の少量で架橋される。
【００８５】
コーティング層は、熱可塑性ポリマー及び／又はワックスを含有するコーティング溶液からの堆積により形成され得る。すなわち、熱可塑性ポリマー及び／又はワックスは、好適な液体媒体中に溶解している。生物活性剤が非極性化合物（例えば疎水性化合物）であれば、多くの場合、水、極性有機溶媒又はこれらの混合物などの極性液体を使用して、コーティング層を形成するために使用されるコーティング溶液を調製することが好ましく、熱可塑性ポリマー及び／又はワックスは、極性液体に可溶であるように選択される。逆に、生物活性剤が極性化合物（例えば親水性化合物）であれば、多くの場合、非極性有機溶媒などの非極性液体を使用して、コーティング溶液を調製することが好ましく、熱可塑性ポリマーは、非極性有機溶媒に可溶であるように選択され得る。
【００８６】
あるいは、コーティング層は、熱可塑性ポリマー及び／又はワックスを含有するコーティング分散体からの堆積により形成され得る。多くの実施形態では、熱可塑性ポリマー及び／又はワックスは、水に分散される。このような水系分散体は、極性又は非極性の生物活性剤と共に使用できる。すなわち、分散体が十分に高い重量パーセントの固体含有量を有する（例えば、１０重量パーセントよりも多い、２０重量パーセントよりも多い、又は２５重量パーセントよりも多い、又は３０重量パーセントよりも多い）場合、生物活性剤の極性にかかわらず、多孔質コア粒子からの生物活性剤の抽出は最小化される。
【００８７】
コーティング溶液又はコーティング分散体の組成は、熱可塑性ポリマー及び／又はワックスの堆積中に、著しい量の生物活性剤が充填重合体コア粒子から抽出されないように選択される。いくつかの実施形態では、コーティング溶液又はコーティング分散体は、１０重量パーセント未満、５重量パーセント未満、３重量パーセント未満、２重量パーセント未満、又は１重量パーセント未満の生物活性剤を、充填重合体コア粒子から抽出する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、生物活性剤は極性化合物であり、コーティング溶液は、非極性有機溶媒、例えば、アルカン（例えば、ペンタン、ヘキサン、又はシクロヘキサン）、ベンゼン、トルエン、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、又はメチルイソブチルケトン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル又は１，４−ジオキサン）、クロロホルム、ジクロロメタン、又はこれらに類するものを含有する。コーティング溶液中の熱可塑性ポリマー及び／又はワックスの量は、非極性有機溶媒中の溶解性、溶液の所望の粘度、及びコーティング層の所望の厚さに依存する。多くの実施形態では、熱可塑性ポリマー及び／又はワックスは、コーティング溶液の総重量に基づいて、少なくとも５重量パーセント、少なくとも１０重量パーセント、又は少なくとも１０重量パーセント、及び最大５０重量パーセント、最大４０重量パーセント、最大３０重量パーセント、又は最大２０重量パーセントに等しい量で存在する。
【００８９】
生物活性剤が極性化合物である場合、コーティング溶液での使用に好適な熱可塑性ポリマーとしては、シリコーン系熱可塑性ポリマー、（メタ）アクリレート系熱可塑性ポリマー、オレフィン系熱可塑性ポリマー、及びスチレン系熱可塑性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
好適なシリコーン系熱可塑性ポリマーとしては、少なくとも１つの式（−Ｓｉ（Ｒ７）２Ｏ−）ａのポリジオルガノシロキサンユニット（式中、ａは少なくとも３に等しい整数であり、Ｒ７はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、又はアルキル、アルコキシ、若しくはハロで置換されたアリールである）が挙げられる。シリコーン系熱可塑性ポリマーは多くの場合、尿素系シリコーンコポリマー、オキサミド系シリコーンコポリマー、アミド系シリコーンコポリマー、ウレタン系シリコーンコポリマー、又はこれらの混合物である。本明細書で使用するとき、用語「尿素系」は、少なくとも１つの尿素結合を有するセグメント化コポリマーを指し、用語「オキサミド系」は、少なくとも１つのオキサミド結合を有するセグメント化コポリマーを指し、用語「アミド系」は、少なくとも１つのアミド結合を有するセグメント化コポリマーを指し、用語「ウレタン系」は、少なくとも１つのウレタン結合を有するセグメント化コポリマーを指す。
【００９１】
これらのシリコーン系熱可塑性ポリマーは多くの場合、式（ＶＩＩＩ）で表されるポリジオルガノシロキサンジアミンから調製される。
【００９２】
【化１】
0006316944.tif 000002
式（ＶＩＩＩ）では、各Ｒ７は、独立してアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、又はアルキル、アルコキシ、若しくはハロで置換されたアリールである。各Ｙは、独立して、上記式（Ｉ）で定義されたアルキレン、アリーレン、又はアラルキレンである。変数ｎは０〜１５００の整数である。例えば、下付文字ｎは、最大１０００、最大５００、最大４００、最大３００、最大２００、最大１００、最大８０、又は最大６０の整数であり得る。ｎの値は、多くの場合、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０、又は少なくとも５５である。例えば、下付文字ｎは、４０〜１５００、４０〜１０００、４０〜５００、５０〜５００、５０〜４００、５０〜３００、５０〜２００、５０〜１００、５０〜８０、又は５０〜６０の範囲内であり得る。
【００９３】
式（ＶＩＩＩ）のＲ７の好適なアルキル基は、典型的には、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有する。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、及びイソ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ７に好適なハロアルキル基は、多くの場合、対応するアルキル基の水素原子の一部のみがハロゲンで置換されている。例示的なハロアルキル基としては、１〜３個のハロ原子及び３〜１０個の炭素原子を有するクロロアルキル及びフルオロアルキル基が挙げられる。Ｒ７に好適なアルケニル基は、多くの場合、２〜１０個の炭素原子を有する。例示的なアルケニル基は、多くの場合、２〜８個、２〜６個、又は２〜４個の炭素原子を有する。Ｒ７に好適なアリール基は、多くの場合、６〜１２個の炭素原子を有する。フェニルは、代表的なアリール基である。アリール基は、非置換であっても、アルキル（例えば、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル）、アルコキシ（例えば、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ）、又はハロ（例えば、クロロ、ブロモ、又はフルオロ）で置換されていてもよい。Ｒ７に好適なアラルキル基は、多くの場合、６〜１２個の炭素原子を有するアリール基で置換された１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を有する。代表的なアラルキル基としては、フェニル基で置換された、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が挙げられる。
【００９４】
多くの実施形態で、Ｒ７基の少なくとも５０パーセントがメチルである。例えば、Ｒ７基の少なくとも６０パーセント、少なくとも７０パーセント、少なくとも８０パーセント、少なくとも９０パーセント、少なくとも９５パーセント、少なくとも９８パーセント、又は少なくとも９９パーセントが、メチルであり得る。残りのＲ６基は、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルケニル、アリール、又はアルキル、アルコキシ、若しくはハロで置換されたアリールから選択することができる。例えば、全てのＲ７基がアルキル（例えば、メチル若しくはエチル）又はアリール（例えば、フェニル）であり得る。
【００９５】
式（ＶＩＩＩ）の各Ｙは、独立して、アルキレン、アラルキレン、アリーレン、又はこれらの組み合わせである。直鎖又は分枝状であってよい代表的なアルキレンは、多くの場合、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有する。代表的なアリーレンは、多くの場合、６〜２０個の炭素原子、６〜１２個の炭素原子、又は６個の炭素原子（すなわち、フェニレン）を有する。代表的なアラルキレンは、多くの場合、７〜２０個の炭素原子、７〜１８個の炭素原子、７〜１２個の炭素原子を有する。アラルキレンは、多くの場合、１〜１２個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子を有するアルキレンが結合したフェニレン基を含む。多くの実施形態では、Ｙはアルキレン基である。
【００９６】
ポリジオルガノシロキサンジアミンの具体的な例としては、ポリジメチルシロキサンジアミン、ポリジフェニルシロキサンジアミン、ポリトリフルオロプロピルメチルシロキサンジアミン、ポリフェニルメチルシロキサンジアミン、ポリジエチルシロキサンジアミン、ポリジビニルシロキサンジアミン、ポリビニルメチルシロキサンジアミン、ポリ（５−ヘキセニル）メチルシロキサンジアミン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
式（ＶＩＩＩ）のポリジオルガノシロキサンジアミンは、任意の既知の方法により調製でき、任意の好適な分子量、例えば７００〜１５０，０００グラム／モル（ダルトン）の範囲、１，０００〜１００，０００グラム／モルの範囲、５，０００〜５０，０００グラム／モルの範囲、又は１０，０００〜４０，０００グラム／モルの範囲、又は２０，０００〜３０，０００グラム／モルの範囲の分子量を有し得る。
【００９８】
好適なポリジオルガノシロキサンジアミン及びポリジオルガノシロキサンジアミンの製造方法については、例えば、米国特許第３，８９０，２６９号（Ｍａｒｔｉｎ）、同第４，６６１，５７７号（Ｌａｎｅら）、同第５，０２６，８９０号（Ｗｅｂｂら）、同第５，２７６，１２２号（Ａｏｋｉら）、同第５，２１４，１１９号（Ｌｅｉｒら）、同第５，４６１，１３４号（Ｌｅｉｒら）、同第５，５１２，６５０号（Ｌｅｉｒら）、及び同第６，３５５，７５９号（Ｓｈｅｒｍａｎら）に記載されている。いくつかのポリジオルガノシロキサンジアミンは、例えば、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）及びＧｅｌｅｓｔ  Ｉｎｃ．（Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ、ＰＡ、ＵＳＡ）から市販されている。
【００９９】
有用なシリコーン系シリコーンポリマーの第１の例は、シリコーンポリ尿素ブロックコポリマーである。シリコーンポリ尿素ブロックコポリマーは、式（ＶＩＩＩ）のポリジオルガノシロキサンジアミン（シリコーンジアミンとも呼ばれる）と、ポリイソシアネートと、任意の有機ポリアミンとの反応生成物である。本明細書で使用するとき、用語「ポリイソシアネート」は、２つ以上のイソシアネート基を有する化合物を指す。本明細書で使用するとき、用語「ポリアミン」は、２つ以上のアミノ基（例えば、第一級アミノ基、第二級アミノ基、又はこれらの組み合わせ）を有する化合物を指す。用語「有機ポリアミン」は、シリコーン基を含まないポリアミンを指す（すなわち、有機ポリアミンは式（ＶＩＩＩ）のポリアミンではない）。
【０１００】
上記のポリジオルガノシロキサンジアミンと反応できる任意のポリイソシアネートを使用することができる。ポリイソシアネートは典型的には、ジイソシアネートであるが、少量のトリイソシアネートを含んでもよい。好適なジイソシアネートの例としては、２，６−トルエンジイソシアネート、２，５−トルエンジイソシアネート、２，４−トルエンジイソシアネート、ｍ−フェニレンジイソシアネート、ｐ−フェニレンジイソシアネート、メチレンジフェニレン−４，４’−ジイソシアネート、ポリカルボジイミド修飾メチレンジフェニレンジイソシアネート、（４，４’−ジイソシアネート−３，３’，５，５’−テトラエチル）ジフェニルメタン、４，４−ジイソシアネート−３，３’−ジメトキシビフェニル（ｏ−ジアニシジンジイソシアネート）、５−クロロ−２，４−トルエンジイソシアネート、１−クロロメチル−２，４−ジイソシアネートベンゼン、ｍ−キシレンジイソシアネート、及びテトラメチル−ｍ−キシレンジイソシアネートなどの芳香族ジイソシアネート、並びに１，４−ジイソシアネートブタン、１，６−ジイソシアネートヘキサン、１，１２−ジイソシアネートドデカン、及び２−メチル−１，５−ジイソシアネートペンタンなどの脂肪族ジイソシアネート、並びにメチレンジシクロヘキシレン−４，４’−ジイソシアネート、３−イソシアネートメチル−３，５，５−トリメチルシクロヘキシルイソシアネート（イソホロンジイソシアネート）、及びシクロヘキシレン−１，４−ジイソシアネートなどの脂環式ジイソシアネートが挙げられる。好適なトリイソシアネートの例としては、ビウレット、イソシアヌレート、及び付加物から生成されるものが挙げられる。市販のポリイソシアネートの例には、Ｂａｙｅｒから商品名ＤＥＳＭＯＤＵＲ及びＭＯＮＤＵＲで、並びにＤｏｗ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ（Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ、ＵＳＡ）から商品名ＰＡＰＩで、入手可能なポリイソシアネートのシリーズの一部が挙げられる。
【０１０１】
有用な任意の有機ポリアミンの例としては、Ｈｕｎｓｔｍａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ、ＵＳＡ）から商品名Ｄ−２３０、Ｄ−４００、Ｄ−２０００、Ｄ−４０００、ＥＤ−２００１、及びＥＤＲ−１４８で市販されているようなポリオキシアルキレンジアミン、Ｈｕｎｓｔｍａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商品名Ｔ−４０３、Ｔ−３０００、及びＴ−５０００で市販されているようなポリオキシアルキレントリアミン、エチレンジアミンのようなアルキレンジアミン、並びにＩＮＶＩＳＴＡ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ、ＵＳＡ）から商品名ＤＹＴＥＫ（例えば、ＤＹＴＥＫ  Ａは２−メチルペンタメチレンジアミン、ＤＹＴＥＫ  ＥＰは１，３−ペンタンジアミン）で市販されているような、多様なポリアミンが挙げられる。
【０１０２】
シリコーンポリ尿素ブロックコポリマーは、式−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＤ−の尿素結合を有する式（ＩＸ）の繰り返し単位によって表され得る。
【０１０３】
【化２】
0006316944.tif 000003
【０１０４】
Ｒ７基及びＹ基、並びに変数ｎは、式（ＶＩＩＩ）のポリジオルガノシロキサンについて上で定義したものと同じである。各Ｄは、水素、アルキル（例えば、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル）、６〜１２個の炭素原子（例えば、フェニル）を有するアリール、又はＢ若しくはＹを含む環構造を完成してヘテロ環を形成するラジカルから選択される。各Ｄは、多くの場合、水素又はアルキル基である。
【０１０５】
式（ＩＸ）の各Ｚ基は、ポリイソシアネートから複数のイソシアネート基を差し引いたもの（例えば、２つのイソシアネート基を差し引いたもの）と同等である。多くの実施形態では、各Ｚは独立して、アリーレン、アラルキレン、又はアルキレンである。代表的なアリーレンは６〜２０個の炭素原子を有し、代表的なアラルキレンは７〜２０個の炭素原子を有する。アリーレン及びアラルキレンは、非置換であっても、又は、アルキル（例えば、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル）、アルコキシ（例えば、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ）、若しくはハロ（例えば、クロロ、ブロモ、又はフルオロ）で置換されていてもよい。アルキレンは、直鎖、分枝状、環状、又はこれらの組み合わせであってよく、１〜２０個の炭素原子を有することができる。いくつかの実施形態では、Ｚは２，６−トリレン、４，４’−メチレンジフェニレン、３，３’−ジメトキシ−４，４’−ビフェニレン、テトラメチル−ｍ−キシリレン、４，４’−メチレンジシクロヘキシレン、３，５，５−トリメチル−３−メチレンシクロヘキシレン、１，６−ヘキサメチレン、１，４−シクロヘキシレン、２，２，４−トリメチルヘキシレン、及びこれらの混合物である。
【０１０６】
任意の有機ポリアミンが使用されない場合は、式（ＩＸ）中の変数ｍはゼロと等しい。有機ポリアミンが使用される場合は、式（Ｉ）中の変数ｍはゼロより大きい値である。例えば、ｍは０〜１０００の範囲、０〜５００の範囲、０〜２００の範囲、０〜１００の範囲、０〜５０の範囲、０〜２０の範囲、又は０〜１０の範囲にある。
【０１０７】
式（Ｉ）のＢ基は、ポリアミンから複数のアミン基を差し引いたもの（例えば、２つのアミン基を差し引いたもの）と同等である。Ｂ基は多くの場合、アルキレン（例えば、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン）、アラルキレン、フェニレンのようなアリーレン、又はヘテロアルキレンから選択される。ヘテロアルキレンの例としては、ポリエチレンオキシド（ポリ（オキシエチレン）とも呼ばれる）、ポリプロピレンオキシド（ポリ（オキシプロピレン）とも呼ばれる）、ポリテトラメチレンオキシド（ポリ（オキシテトラメチレン）とも呼ばれる）の二価のラジカル、並びにこれらのコポリマー及び混合物が挙げられる。
【０１０８】
変数ｐは、少なくとも１、例えば１〜１０、１〜５、又は１〜３の数である。各アスタリスク（＊）は、繰り返し単位がコポリマー内の別の基、例えば式（ＩＸ）の別の繰り返し単位などへ結合する部位を示す。
【０１０９】
有用なシリコーンポリ尿素ブロックコポリマーは、米国特許第５，５１２，６５０号（Ｌｅｉｒら）、同第５，２１４，１１９号（Ｌｅｉｒら）、同第５，４６１，１３４号（Ｌｅｉｒら）、同第６，４０７，１９５号（Ｓｈｅｒｍａｎら）、同第６，４４１，１１８号（Ｓｈｅｒｍａｎら）、同第６，８４６，８９３号（Ｓｈｅｒｍａｎら）、同第７，１５３，９２４号（Ｋｕｅｐｆｅｒら）、並びに国際公開特許第９７／４０１０３号（Ｐａｕｌｉｃｋら）に開示されている。
【０１１０】
有用なシリコーン系シリコーンポリマーの第２の例は、ポリジオルガノシロキサンポリオキサミドブロックコポリマーである。ポリジオルガノシロキサンポリオキサミドブロックコポリマーは典型的には、式（ＶＩＩＩ）に示されるようなシリコーンジアミンと、オキサレート化合物と、有機ポリアミン（例えば、有機ジアミン）との反応生成物である。ポリジオルガノシロキサンポリオキサミドブロックコポリマーの例は、例えば、米国特許出願第２００７／０１４８４７４号（Ｌｅｉｒら）に記載されている。ポリジオルガノシロキサンポリオキサミドブロックコポリマーは、式（Ｘ）の繰り返し単位を少なくとも２つ含有する。
【０１１１】
【化３】
0006316944.tif 000004
式（Ｘ）において、Ｙ基、Ｒ７基、及び変数ｎは、式（ＶＩＩＩ）について上で記載したものと同じである。すなわち、各Ｒ７は、独立してアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルケニル、アリール、又はアルキル、アルコキシ、若しくはハロで置換されたアリールである。各アスタリスク（＊）は、繰り返し単位がコポリマー内の別の基、例えば式（ＩＩＩ）の別の繰り返し単位などへ結合する部位を示す。
【０１１２】
下付文字ｑは、１〜１０の整数である。例えば、ｑの値は、多くの場合、最大９、最大８、最大７、最大６、最大５、最大４、最大３、又は最大２の整数である。ｑの値は、１〜８、１〜６、又は１〜４の範囲内であってよい。
【０１１３】
式（Ｘ）のＧ基は、式Ｒ８ＨＮ−Ｇ−ＮＨＲ８のジアミン化合物から、２つのアミノ基（すなわち、−ＮＨＲ８基）を差し引いたものに等しい残基単位である。基Ｒ８は、水素若しくはアルキル（例えば、１〜１０個、１〜６個、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル）であるか、又はＲ８は、Ｇと共にこれら両方が結合している窒素と一緒になって複素環状基（例えば、Ｒ８ＨＮ−Ｇ−ＮＨＲ８はピペラジン又はこれに類するものである）を形成する。ジアミンは、第一級又は第二級アミノ基を有し得る。大抵の実施形態では、Ｒ８は水素又はアルキルである。多くの実施形態では、ジアミンの両方のアミノ基は、第一級アミノ基であり（すなわち、両方のＲ８基が水素である）、ジアミンは、式Ｈ２Ｎ−Ｇ−ＮＨ２のジアミンである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｇは、アルキレン、ヘテロアルキレン、ポリジオルガノシロキサン、アリーレン、アラルキレン、又はこれらの組み合わせである。好適なアルキレンは、多くの場合、２〜１０個、２〜６個、又は２〜４個の炭素原子を有する。例示的なアルキレン基としては、エチレン、プロピレン、ブチレン、及びこれに類するものが挙げられる。好適なヘテロアルキレンは多くの場合、少なくとも２つのエチレン単位を有するポリオキシエチレン、少なくとも２つのプロピレン単位を有するポリオキシプロピレン、又はこれらのコポリマー等のポリオキシアルキレンである。好適なポリジオルガノシロキサンとしては、上記した式（ＶＩＩＩ）のポリジオルガノシロキサンジアミンから２個のアミノ基を差し引いたものが挙げられる。例示的なポリジオルガノシロキサンとしては、アルキレンＹ基を有するポリジメチルシロキサンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアラルキレン基は、通常、１〜１０個の炭素原子を有するアルキレン基に結合している６〜１２個の炭素原子を有するアリーレン基を含有する。いくつかの例示的なアラルキレン基は、フェニレン−アルキレンであり、この場合、フェニレンは、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンに結合している。Ｇ基に関して本明細書で使用するとき、「これらの組み合わせ」とは、アルキレン、ヘテロアルキレン、ポリジオルガノシロキサン、アリーレン、及びアラルキレンから選択される２つ以上の基の組み合わせを指す。組み合わせは、例えば、アルキレンに結合したアラルキレン（例えば、アルキレン−アリーレン−アルキレン）であってよい。１つの例示的なアルキレン−アリーレン−アルキレンの組み合わせでは、アリーレンはフェニレンであり、各アルキレンは、１〜１０個、１〜６個、又は１〜４個の炭素原子を有する。
【０１１５】
ポリジオルガノシロキサンポリオキサミドは、式−Ｒａ−（ＣＯ）−ＮＨ−（式中、Ｒａは、アルキレンである）を有する基を含まない傾向がある。コポリマー材料の骨格に沿った全てのカルボニルアミノ基は、オキサリルアミノ基（すなわち、−（ＣＯ）−（ＣＯ）−ＮＨ−基）の一部である。すなわち、コポリマー材料の骨格に沿った任意のカルボニル基は、別のカルボニル基に結合しており、かつオキサリル基の一部である。より具体的には、ポリジオルガノシロキサンポリオキサミドは、複数のアミノオキサリルアミノ基を有する。
【０１１６】
有用なシリコーン系シリコーンポリマーの第３の例は、アミド系シリコーンコポリマーである。このようなポリマーは、尿素系ポリマーと類似であるが、尿素結合（−Ｎ（Ｄ）−（ＣＯ）−ＮＨ−）の代わりにアミド結合（アルキレン又はアリーレン基に結合されたカルボニル基を伴う−Ｎ（Ｄ）−（ＣＯ）−）を含有する。Ｄ基は、式（ＩＸ）について上で定義されたものと同じであり、多くの場合、水素又はアルキルである。
【０１１７】
アミド系シリコーンコポリマーは、多様な異なる方法で調製することができる。式（ＶＩＩＩ）に上述したポリジオルガノシロキサンジアミンから出発し、アミド系コポリマーは、ポリ（カルボン酸）又は例えばポリ（カルボン酸）のエステルなどのポリ（カルボン酸）誘導体との反応によって調製することができる。いくつかの実施形態では、アミド系シリコーンエラストマーは、ポリジオルガノシロキサンジアミンとアジピン酸のジメチルサリチレートとの反応によって調製される。
【０１１８】
アミド系シリコーンエラストマーへの代替の反応経路は、カルボン酸エステルなどのシリコーンジカルボン酸誘導体を利用する。シリコーンカルボン酸エステルは、シリコーンヒドリド（すなわち、ケイ素−ヒドリド（Ｓｉ−Ｈ）基を末端に有するシリコーン）とエチレン性不飽和エステルとのヒドロシリル化反応によって調製できる。例えば、シリコーンジヒドリドは、例えば、ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｖ−（ＣＯ）−ＯＲ（式中、−（ＣＯ）−はカルボニル基を表し、ｖは最大１５の整数であり、Ｒはアルキル、アリール、又は置換されたアリール基である）などのエチレン性不飽和エステルと反応させることができ、−Ｓｉ−（ＣＨ２）ｖ＋２−（ＣＯ）−ＯＲで保護されたシリコーン鎖をもたらす。−（ＣＯ）−ＯＲ基は、シリコーンジアミン、ポリアミン、又はこれらの組み合わせと反応させることができるカルボン酸誘導体である。好適なシリコーンジアミン及びポリアミンは、上で説明したものであり、脂肪族、芳香族、又はオリゴマーのジアミン（例えば、エチレンジアミン、フェニレンジアミン、キシレンジアミン、ポリオキシアルキレンジアミンなど）を含む。
【０１１９】
シリコーンエラストマーの別の有用な分類は、シリコーンポリ尿素−ウレタンブロックコポリマーなどのウレタン系シリコーンポリマーである。シリコーンポリ尿素−ウレタンブロックコポリマーは、ポリジオルガノシロキサンジアミン（シリコーンジアミンとも呼ばれる）と、ジイソシアネートと、有機ポリオールとの反応生成物を含む。このような材料は、構造上、−Ｎ（Ｄ）−Ｂ−Ｎ（Ｄ）−結合が−Ｏ−Ｂ−Ｏ−結合で置換されている点を除いて式（ＩＸ）の構造に非常に類似している。このようなポリマーの例は、米国特許第５，２１４，１１９号（Ｌｅｉｒら）に更に記載されている。これらのウレタン系シリコーンポリマーは、尿素系シリコーンポリマーと同じ方法で調製されるが、有機ポリアミンの代わりに有機ポリオールが用いられる点で異なる。典型的に、アルコールとイソシアネートとの間の反応はアミンとイソシアネートとの間の反応より遅いので、触媒が使用される。触媒は、多くの場合、スズ含有化合物である。
【０１２０】
生物活性剤が極性（例えば親水性）である場合、コーティング溶液で使用するための熱可塑性ポリマーの別の分類は、（メタ）アクリレート系ポリマーである。多くの実施形態では、（メタ）アクリレート系ポリマーを形成するために使用されるモノマーは、アルキル（メタ）アクリレートである。例えば、少なくとも９０重量パーセント、少なくとも９５重量パーセント、少なくとも９８重量パーセント、少なくとも９９重量パーセント、又は１００重量パーセントのモノマーがアルキル（メタ）アクリレートである。これらのポリマーは、有機溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、アルカン（例えば、ペンタン、シクロヘキサン、又はヘキサン）、並びに塩素化溶媒、例えば、クロロホルム及びジクロロメタンに溶解させてもよい。
【０１２１】
アルキル（メタ）アクリレートは典型的には、１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基を有するものである。このアルキル基は、直鎖、分枝状、環状、又はこれらの組み合わせであり得る。好適な例としては、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−プロピル（メタ）アクリレート、イソプロピル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、イソブチル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔ−ブチル（メタ）アクリレート、ｎ−ペンチル（メタ）アクリレート、イソペンチル（メタ）アクリレート、２−メチルブチル（メタ）アクリレート、ｎ−ヘキシル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、４−メチル−２−ペンチル（メタ）アクリレート、２−メチルヘキシル（メタ）アクリレート、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル（メタ）アクリレート、イソボルニル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ−オクチル（メタ）アクリレート、イソオクチル（メタ）アクリレート、２−オクチル（メタ）アクリレート、イソノニル（メタ）アクリレート、イソアミル（メタ）アクリレート、ｎ−デシル（メタ）アクリレート、イソデシル（メタ）アクリレート、２−プロピルヘプチル（メタ）アクリレート、イソトリデシル（メタ）アクリレート、イソステアリル（メタ）アクリレート、オクタデシル（メタ）アクリレート、２−オクチルデシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、及びヘプタデカニル（メタ）アクリレートが挙げられるが、これらに限定されない。多くの実施形態では、アルキル（メタ）アクリレートはアルキルメタクリレートである。
【０１２２】
アルキルメタクリレートは、アルキルアクリレートよりも高いガラス転移温度を有する傾向があるので、（メタ）アクリレート系ポリマーの調製での使用により適する。しかし、いくつかのアルキルアクリレートは、ガラス転移温度が低くても２０℃、低くても４０℃、低くても５０℃、低くても６０℃、低くても８０℃、又は低くても１００℃である限り、（メタ）アクリレートに含まれ得る。（メタ）アクリレートポリマーの具体的な例としては、様々なホモポリマー、例えば、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、及びポリブチルメタクリレート、並びにコポリマー、例えば、ポリ（ブチルメタクリレート）−コ−ポリ（イソブチルメタクリレート）、並びにこれに類するものが挙げられる。このようなポリマーは、例えば、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡ）から得ることができる。
【０１２３】
（メタ）アクリレート系ポリマーについては、任意の好適な分子量を使用できる。分子量は、フィルムを形成するために十分に高くあるべきであるが、（メタ）アクリレート系ポリマーが有機溶媒に難溶であるほどに、又は結果として生じる溶液の粘度が、多孔質コア重合体粒子への堆積のために高すぎるほどに、分子量は高くあるべきではない。重量平均分子量は多くの場合、少なくとも１，０００ダルトン（グラム／モル）、少なくとも２，０００ダルトン、少なくとも５，０００ダルトン、少なくとも１０，０００ダルトン、又は少なくとも２０，０００ダルトンである。重量平均分子量は、例えば、例えば、最大５００，０００ダルトン以上、最大４００，０００ダルトン、最大２００，０００ダルトン、又は最大１００，０００ダルトンであり得る。
【０１２４】
充填される生物活性剤が極性化合物である他の実施形態では、コーティング溶液は、有機溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、アルカン、アルコール、又はこれに類するものに溶解したワックスを含有し得る。ワックスは、天然由来又は合成材料であり得る。ワックスの例としては、動物性ワックス、例えば蜜蝋及びラノリン、植物性ワックス、例えばカルナウバ（Ｃａｒｎａｕｂａ）ワックス、石油系ワックス、例えばパラフィン、並びに水素添加油、例えば水素添加植物油が挙げられるが、これらに限定されない。水素添加油の例としては、水素添加ヒマシ油、例えば商品名ＣＡＳＴＯＲＷＡＸとしてＶｅｒｔｅｌｌｕｓ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ、ＵＳＡ））から市販されているものが挙げられる。更に他のワックスは、低密度ポリエチレン、例えば、式ＣＨ３−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３（式中、ｍは約５０〜１００の範囲にある）のものである。
【０１２５】
更に他の実施形態では、生物活性剤は非極性化合物（例えば、疎水性化合物）であり、コーティング溶液は、水又は極性有機溶媒、例えばアルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、及びこれに類するもの）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメンチルスルホキシド、ジクロロメタン、プロピレンカルボネート、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、又はこれに類するものに溶解した熱可塑性ポリマーを含有する。多くの実施形態では、コーティング溶液は、水及び／又はアルコールを含有する。溶液中の熱可塑性ポリマーの量は、溶液の所望の粘度、及び熱可塑性ポリマーの水及び／又は極性有機溶媒中での溶解性に依存する。多くの実施形態では、熱可塑性ポリマーは、熱可塑性ポリマー溶液の総重量に基づいて、少なくとも５重量パーセント、少なくとも１０重量パーセント、又は少なくとも１５重量パーセント、及び最大５０重量パーセント、最大４０重量パーセント、最大３０重量パーセント、又は最大２０重量パーセントに等しい量で存在する。
【０１２６】
好適な熱可塑性ポリマーとしては、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、酸性基を有する（メタ）アクリレート系ポリマー（例えば、上記のアルキル（メタ）アクリレート及び（メタ）アクリル酸のコポリマー）、ポリエステル、ポリアミド、並びにポリビニルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。重量平均分子量は多くの場合、少なくとも１，０００ダルトン、少なくとも２，０００ダルトン、少なくとも５，０００ダルトン、又は少なくとも１０，０００ダルトンである。重量平均分子量は、最大５００，０００ダルトン以上であり得る。例えば、重量平均分子量は、最大３００，０００ダルトン、最大２００，０００ダルトン、最大１００，０００ダルトン、最大５０，０００ダルトン、最大２０，０００ダルトンであり得る。いくつかの当該熱可塑性ポリマーは、例えば、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡ）から得ることができる。
【０１２７】
更に他の実施形態では、コーティング分散体を使用してコーティング層が形成される。コーティング分散体は多くの場合、ワックス及び／又は熱可塑性ポリマーの水系分散体である。熱可塑性ポリマーの水系分散体の例としては、フェノキシ樹脂（ポリヒドロキシエーテル）、例えばエピクロロヒドリン及びビスフェノールＡから形成されるものが挙げられる。このような水系分散体は、ＩｎＣｈｅｍＲｅｘから商品名ＰＫＨＷ（例えば、ＰＫＨＷ  ３４、ＰＫＨＷ  ３５、及びＰＫＨＷ  ３８）として市販されている。ワックス分散体は典型的には、親水基を有するワックスを含有し、この親水基は水中での分散を可能にする。例としては、ポリエチレン、パラフィンワックス、カルナウバワックス、及びこれに類するものの分散体が挙げられる。このような材料は、商品名ＳＹＮＣＥＲＡとしてＰａｒａｍｅｌｔ（Ｍｕｓｋｅｇｏｎ、ＭＩ、ＵＳＡ）から、商品名ＬＩＱＵＩＴＲＯＮとしてＬｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．（ＭｃＣｏｏｋ、ＩＬ、ＵＳＡ）から、及び商品名ＣＡＲＮＡＵＢＡ  ＭＩＬＫとしてＫｏｓｔｅｒ  Ｋｅｕｎｅｎ（Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ、ＣＴ、ＵＳＡ）から市販されている。これらの分散体は多くの場合、固体の割合が１０〜６０重量パーセント、２０〜５０重量パーセント、又は３０〜４０重量パーセントの範囲にある。生物活性剤が水に可溶の場合であっても、水系分散体の固体含有量の割合が高いことにより、生物活性剤が多孔質重合体コアから抽出されることが不利になる傾向がある。
【０１２８】
任意の好適な方法を使用して、コーティングを重合体コア粒子の周囲に堆積できる。大抵の実施形態では、コーティング層が堆積される時に、多孔質重合体コア粒子は充填される生物活性剤を含有する。すなわち、コーティング層が充填重合体コア粒子の周囲に形成される。コーティング溶液又はコーティング分散体は、多孔質重合体コア粒子（例えば、充填重合体コア粒子）と混合される。十分な混合の後、溶媒が除去され、コーティング層がもたらされる。重合体コア粒子が生物活性剤で充填されていた場合、結果として生じる粒子は重合体複合粒子である。
【０１２９】
重合体複合粒子の多くの実施形態では、コーティング層は多孔質重合体コア粒子をシェル層として囲む。言い換えると、重合体複合粒子はコアシェル重合体粒子である。生物活性剤の放出前に、多孔質重合体複合粒子はコアシェル構造を有し、多孔質重合体コア粒子は充填された生物活性剤を含有する。いくつかの実施形態では、シェル層（コーティング層）は単一の多孔質重合体コア粒子を囲む。すなわち、多孔質重合体複合粒子は単一の多孔質重合体コア粒子を含有する。しかし、他の実施形態では、シェルは複数の重合体コア粒子を囲む。すなわち、重合体複合粒子は、共通のシェル層（コーティング層）内に複数の重合体コア粒子を含有する。
【０１３０】
充填重合体コア粒子を含む重合体コア粒子は、粘着性ではない。これにより、コーティング層の形成前又は形成中に、複数の重合体コア粒子が一緒に接着され得ない可能性が増大する。すなわち、重合体コア粒子の粘着性の欠如により、コーティング層が、複数の重合体コア粒子の周囲ではなく、単一の重合体コア粒子の周囲に配置されるであろう可能性が増大する。
【０１３１】
コーティング層は、コーティング溶液又はコーティング分散体を、多孔質重合体コア粒子（例えば、充填重合体コア粒子）と混合することにより形成される。コーティング溶液又はコーティング分散体は、重合体コア粒子との良好な混合を可能にする、任意の所望の割合の固体を有し得る。多くの実施形態では、固体の最高割合は多くの場合、ポンプを使用できる最高粘度を有するコーティング溶液又は分散体に対応する。高い割合の固体は、コーティング層を形成するプロセス中に、除去する必要のある溶媒又は水がより少ないため、望ましいことがある。しかし、固体の割合が高すぎる場合、コーティング層が複数の重合体コア粒子を囲むであろう可能性が高くなる。多くの実施形態では、希釈されたコーティング溶液又はコーティング分散体が使用されることで、単一の重合体コア粒子を含有する重合体複合粒子を形成する可能性を増大させる。
【０１３２】
コーティング溶液又はコーティング分散体は多くの場合、少なくとも５重量パーセント、少なくとも１０重量パーセント、少なくとも１５重量パーセント、又は少なくとも２０重量パーセントの固体を含有する。固体の重量パーセントは、コーティング溶液又はコーティング分散体中の熱可塑性ポリマー及び／又はワックスの重量パーセントに対応する。固体の重量パーセントは、最高７０重量パーセント又は更にそれ以上、最高６０重量パーセント、最高５０重量パーセント、最高４０重量パーセント、又は最高３０重量パーセントであり得る。例えば、固体の重量パーセントは、１０〜７０重量パーセント、２０〜６０重量パーセント、２０〜５０重量パーセント、又は２０〜４０重量パーセントの範囲にあり得る。
【０１３３】
噴霧乾燥（噴霧コーティング及び乾燥）又は同様のプロセス、例えば流動層コーティング及び乾燥であって、重合体コア粒子の周囲に比較的均一な厚さを有するコーティング層を形成し得るものは多くの場合、好ましいと考えられる。条件が適切に選択される場合、これらのプロセスは、複数ではなく単一の多孔質重合体コア粒子を有する重合体複合粒子を提供するために使用できる。すなわち、重合体複合粒子はコアシェル配置を有し、コーティング層が単一の多孔質重合体コア粒子の周囲にある。
【０１３４】
噴霧乾燥では、重合体コア粒子（例えば、生物活性剤で充填された重合体コア粒子）は、コーティング溶液又はコーティング分散体と混合され、スラリーを形成する。このスラリーはその後、噴霧器を含む乾燥チャンバにポンプで送られ、液滴及び乾燥ガスを形成する。いくつかの一般的な種類の噴霧としては、回転ホイール（遠心）噴霧、単一流体／圧力ノズル（油圧（ｈｙｄｒａｕｌｉｃ））噴霧、２流体ノズル（空気圧（ｐｎｅｕｍａｔｉｃ））噴霧、及び超音波噴霧が挙げられる。乾燥させた重合体複合粒子である生成物は、様々な手段により、例えば重力により、又はサイクロン、フィルタ及びバッグ、静電分離、若しくはこれに類するものの使用により回収され得る。
【０１３５】
任意の好適な噴霧プロセスが使用できるが、多くの場合、２流体ノズル噴霧器が使用される。これらの噴霧器では、一次流体（例えばスラリー）が、小さなオリフィスを通じてポンプで送られ、典型的には空気又は窒素である二次流体が、小さなオリフィスの近くに供給されて、一次流体を更に霧状にする。二次流体対一次流体の比率の増加は通常、スラリー液滴サイズを減少させ、コーティング層内に単一の重合体コア粒子を有する可能性を増大させる。
【０１３６】
２流体システムは、内部混合（二次流体は、最終オリフィスを出る前に、一次流体に導入される）又は外部混合（二次流体は、一次流体が最終オリフィスを出た後に、一次流体に導入される）のいずれを有してもよい。複数の異なる構成が、一次流体に対して二次流体を導入するために使用され得る。例えば、構成はラウンドスプレー（一次流体オリフィスを囲む二次流体の同心環）、円錐／中空スプレー、アングル／フラット（ａｎｇｌｅ／ｆｌａｔ）スプレー、渦巻（ｓｗｉｒｌ）スプレー、又はこれに類するものであり得る。これらの異なる構成を有する噴霧器は、Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．（Ｗｈｅａｔｏｎ、ＩＬ、ＵＳＡ）などの様々な供給元から入手可能である。
【０１３７】
バルク乾燥ガスが乾燥チャンバの内外へと流れるために、多数の選択肢を使用できる。十分な熱エネルギーを維持し、乾燥ガスに十分な乾燥能力（例えば、低い露点）をもたらすために、乾燥空気は通常、連続的に乾燥チャンバ中を循環する。噴霧液滴（インプット材料）に対する乾燥ガスのフローパターンの主な分類は、並流、向流、及び混合流である。並流は、バルク乾燥ガスと同じ方向に進むインプット材料を含み、これは多くの場合、噴霧の直後に下方に進む（例えば下方に噴霧される）インプット材料、及び下方に進むバルク乾燥ガスとして実施される。向流は、バルク乾燥ガスと逆方向に進むインプット材料を含み、これは多くの場合、バルク乾燥ガスが上方に進む一方、噴霧の直後に下方に進む（例えば下方に噴霧される）インプット材料として実施される。混合流は並流及び向流の組み合わせであり、インプット材料は、いくつかの領域ではバルク乾燥ガスと同じ方向に進むが、他の領域では逆方向に進む。最も多くの場合、このフローパターンは、インプット材料が上方向に噴霧されるときに見られ、インプット材料は最初、噴霧により付与されたエネルギーから上方に進むが、その後重力により下方に引っ張られる。インプット材料が２方向に進むので、バルク乾燥ガスが下方又は上方のどちらに進むかにかかわらず、いくつかの場所ではバルク乾燥ガスはインプット材料と共に進むが、他の場所ではインプット材料に逆らって進むであろう。
【０１３８】
乾燥温度は通常、充填重合体コア粒子及びコーティング溶液又は分散体の組成に基づいて選択される。多くの実施形態では、乾燥チャンバの出口でのバルク乾燥ガスは、（コーティング溶液又は分散体の）スラリーで使用される水又は有機溶媒の沸点に近い温度を有し、適切な乾燥を確実にする。しかしこれにより、乾燥された固体が、水又は有機溶媒の沸点に近い温度に達する。大抵の例では、これは有益であり得る。なぜなら、残留液体を最小化することにより、流動性を改善し、存在する揮発性の有機溶媒からの危険を減少させ、不必要な質量を減少することにつながり得るからである。
【０１３９】
しかし、いくつかの重合体複合粒子では、このような高い乾燥温度の使用が望ましくないことがある。これは、例えば、重合体複合粒子のいずれかの成分において、ガラス転移温度、溶融温度、又は分解温度が、スラリーに含有される水又は有機溶媒の沸点に近い状況であり得る。特に、重合体複合粒子からの生物活性剤の放出を防ぐ又は最小化するための注意を払わなければならない。このような状況では、乾燥温度を典型的に、重合体複合粒子の望ましくない任意の変化が起こり得る温度未満に低下させる。乾燥は、例えば、乾燥チャンバ中での滞留時間の増加、乾燥ガスの流速の増加、蒸発負荷の減少、又はフローパターンの変更により、より低温で達成され得る。
【０１４０】
複数のコーティング層が、多孔質重合体コア粒子の周囲に配置され得る。多くの場合、より厚いコーティング層を提供するために、又は多孔質重合体複合粒子からの生物活性剤の放出性を変化させるために、複数の層が追加される。複数のコーティング層が使用される場合、通常、互いに適合（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）するように選択される。多くの実施形態では、同じ熱可塑性材料及び／又はワックスが使用され、複数のコーティング層が形成される。
【０１４１】
コーティング層は、任意の所望の厚さを有することができる。いくつかの実施形態では、厚さは、少なくとも０．１マイクロメートル、少なくとも０．２マイクロメートル、少なくとも０．５マイクロメートル、少なくとも０．７５マイクロメートル、又は少なくとも１．０マイクロメートルである。厚さは、最大５マイクロメートル以上、最大４マイクロメートル、最大３マイクロメートル、又は最大２マイクロメートルであり得る。重合体複合粒子内の生物活性剤の放出プロファイルは通常、コーティング層の厚さにより制御され得る。すなわち、厚さが厚い程、コーティング層を通じた生物活性剤の放出速度が遅くなる。その一方で、生物活性剤の放出速度は、コーティング層の厚さの減少により増加し得る。
【０１４２】
噴霧乾燥又は同様のプロセスの代案として、重合体コア粒子（例えば充填重合体コア粒子）と、コーティング溶液又はコーティング分散体のいずれかとの混合物を、乾燥目的のために、薄層に広げてもよい。任意の好適な乾燥方法を使用することができる。乾燥させた層はその後、重合体複合粒子を提供するために、粉々にすることができる。例えば、乾燥させた層をブレンダ内に置いて、粒子を互いに分離することができる。薄層中の固体の割合は、典型的には、同じ多孔質重合体複合粒子内に複数の重合体コア粒子を有する可能性を減少させるために、比較的低い。この方法は、比較的均一なコーティング層の厚さが必要でない場合、又は生物活性剤の放出速度のより広い分布を提供するために、様々なコーティング厚さが望まれ得る場合に、使用できる。加えて、この方法は、放出速度の分布を提供するために、同じコーティング層に囲まれる複数の重合体コア粒子を有することが有益であり得る場合に使用できる。
【０１４３】
重合体複合粒子は典型的には、多孔質重合体複合粒子の総重量に基づいて、少なくとも２０重量パーセントの多孔質重合体コア粒子と、少なくとも０．１重量パーセントの生物活性剤と、少なくとも１０重量パーセントのコーティング層とを含有する。いくつかの例では、重合体複合粒子は、少なくとも３０重量パーセントの多孔質重合体コア粒子と、少なくとも０．５重量パーセントの生物活性剤と、少なくとも２０重量パーセントのコーティング層とを含有し得る。他の例では、重合体複合粒子は、少なくとも４０重量パーセントの多孔質重合体コア粒子と、少なくとも１重量パーセントの生物活性剤と、少なくとも３０重量パーセントのコーティング層とを含有し得る。
【０１４４】
重合体複合粒子は典型的には、最大９０重量パーセントの多孔質重合体コア粒子と、最大４０重量パーセントの生物活性剤と、最大８０重量パーセントのコーティング層とを含有する。いくつかの例では、重合体複合粒子は典型的には、最大８０重量パーセントの多孔質重合体コア粒子と、最大３０重量パーセントの生物活性剤と、最大７０重量パーセントのコーティング層とを含有し得る。他の例では、重合体複合粒子は典型的には、最大７０重量パーセントの多孔質重合体コア粒子と、最大２０重量パーセントの生物活性剤と、最大６０重量パーセントのコーティング層とを含有し得る。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、重合体複合粒子は典型的には、２０〜９０重量パーセントの多孔質重合体コア粒子と、０．１〜４０重量パーセントの生物活性剤と、１０〜８０重量パーセントのコーティング層とを含有する。いくつかの例では、重合体複合粒子は典型的には、３０〜８０重量パーセントの多孔質重合体粒子と、０．１〜４０重量パーセントの生物活性剤と、２０〜７０重量パーセントのコーティング層とを含有する。他の例では、重合体複合粒子は典型的には、４０〜７０重量パーセントの多孔質重合体粒子と、１〜４０重量パーセントの生物活性剤と、３０〜６０重量パーセントのコーティング層とを含有する。
【０１４６】
多孔質複合粒子は、様々な生物活性剤を貯蔵及び送達するための様々な用途で直接使用できる。これらの多孔質複合粒子は、生物活性剤の送達を提供するために、単独で使用できる。例えば、多孔質複合粒子を植物の近くの地面に置き、生物活性剤を放出することができる。あるいは、多孔質複合粒子を様々な組成物、例えば薬剤、ローション、ゲル、クリーム、軟膏、液体、又はこれに類するものの中に置き、経時的な生物活性剤の放出を提供することができる。このような組成物は、最大５０重量パーセント以上の多孔質重合体複合粒子を含有し得る。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、重合体複合粒子は重合体バインダと組み合わせられ、コーティング組成物が調製される。コーティング組成物は、任意の好適な基材表面に適用することができる。好適なバインダとしては、例えば、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリ（エチレングリコール）、ポリエステル、ポリ（乳酸）、アルギン酸、セルロース又はセルロース誘導体、及びこれに類するものが挙げられる。バインダは直鎖であるか、又は架橋されていてもよい。いくつかの実施形態では、多孔質重合体複合粒子のコーティング層、基材、又はその両方に存在する基と化学的に反応できるバインダが選択される。
【０１４８】
コーティング組成物中のバインダの量は、多くの場合、基材上にフィルムを形成するのに十分な量であるが、重合体複合粒子の表面の細孔の全てを覆うほど十分ではないように選択される。典型的には、コーティング組成物は、最大８５重量パーセント以上の重合体複合粒子を含有する。例えば、コーティング組成物は、最大８０重量パーセント、最大７０重量パーセント、又は最大６０重量パーセントの重合体複合粒子を含有し得る。コーティング組成物は典型的には、少なくとも１０重量パーセント、少なくとも２０重量パーセント、少なくとも３０重量パーセント、又は少なくとも４０重量パーセントの重合体複合粒子を含有する。いくつかの実施形態では、コーティングは、コーティング組成物の総重量に基づいて、２０〜８５重量パーセント、４０〜８５重量パーセント、５０〜８５重量パーセント、又は６０〜８５重量パーセントの重合体複合粒子を含有する。より多量の重合体複合粒子は、貯蔵及び送達され得る生物活性剤の量を増大させる傾向がある。
【０１４９】
コーティング組成物は、任意の好適な基材に適用することができる。いくつかの実施形態では、基材は多孔質である。例えば、基材は繊維状であることがあり、繊維基材は織布又は不織布であることがある。重合体複合粒子は、繊維基材の表面上に、若しくは繊維基材全体に亘って、又はその両方に分布できる。繊維基材で使用される繊維は、任意の好適な材料で構成することができ、多くの場合、１つ以上の材料の組み合わせである。いくつかの実施形態では、繊維基材で使用される繊維のうちの少なくとも１つは、重合体複合粒子を含有するコーティング組成物で使用される重合体バインダと相互作用できる基を有する。
【０１５０】
別の態様では、多層重合体粒子が提供される。この粒子は、生物活性剤が重合体コア粒子内に配置されないことを除き、上記の重合体複合粒子と同様である。多層重合体粒子は、重合体コア粒子に生物学的薬剤を充填せずに調製される粒子であるか、又は生物活性剤が複合重合体粒子から完全に放出された後に残る粒子である。
【０１５１】
多層重合体粒子は、ａ）多孔質重合体コアと、ｂ）多孔質重合体コアの周囲のコーティング層であって、熱可塑性ポリマー、ワックス、又はこれらの混合物を含む、コーティング層とを含む。多孔質重合体コアは、ｉ）第１相と、ｉｉ）第１相中で分散した第２相であって、第１相の体積は、第２相の体積よりも大きい、第２相と、を含む、反応混合物の重合生成物を含有する。第１相は、１）水及び水中に溶解した多糖類、又は２）界面活性剤及び式（Ｉ）の化合物を含む
ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｈ
（Ｉ）
（式中、変数ｎは、少なくとも１に等しい整数である）。第２相は、１）式（ＩＩ）の第１モノマーを含む、第１モノマー組成物と、
ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１）−（ＣＯ）−Ｏ［−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｐ−（ＣＯ）−Ｃ（Ｒ１）＝ＣＨ２
（ＩＩ）
（式中、ｐは少なくとも１に等しい整数であり、Ｒ１は水素又はアルキルである）、２）重量平均分子量が少なくとも５００グラム／モルであるポリ（プロピレングリコール）と、を含み、ポリ（プロピレングリコール）は、多孔質重合体コアを提供するために重合生成物から除去される。
【０１５２】
多層重合体粒子を形成するために使用される成分及び方法は全て、生物活性剤が使用されなかったことを除き、複合粒子について記載されたものと同じである。
【０１５３】
複合重合体粒子、又は複合重合体粒子を使用して生物活性剤を送達する方法である、様々な実施形態が提供される。
【０１５４】
実施形態１は、ａ）多孔質重合体コアと、ｂ）多孔質重合体コア内に配置される生物活性剤であって、多孔質重合体コアに共有結合していない生物活性剤と、ｃ）多孔質重合体コアの周囲のコーティング層であって、熱可塑性ポリマー、ワックス、又はこれらの混合物を含むコーティング層と、を含む重合体複合粒子である。多孔質重合体コアは、ｉ）第１相と、ｉｉ）第１相中で分散した第２相であって、第１相の体積は、第２相の体積よりも大きい、第２相と、を含む、反応混合物の重合生成物を含有する。第１相は、１）水及び水中に溶解した多糖類、又は２）界面活性剤及び式（Ｉ）の化合物のいずれかを含む
ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｈ
（Ｉ）
（式中、変数ｎは、少なくとも１に等しい整数である）。第２相は、１）式（ＩＩ）の第１モノマーを含む、第１モノマー組成物と、
ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１）−（ＣＯ）−Ｏ［−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｐ−（ＣＯ）−Ｃ（Ｒ１）＝ＣＨ２
（ＩＩ）
（式中、ｐは少なくとも１に等しい整数であり、Ｒ１は水素又はアルキルである）、２）重量平均分子量が少なくとも５００グラム／モルであるポリ（プロピレングリコール）と、を含み、ポリ（プロピレングリコール）は、多孔質重合体コアを提供するために重合生成物から除去される。
【０１５５】
実施形態２は、コアシェル構造を有する重合体複合粒子であって、コアが多孔質重合体コアであり、シェルがコーティング層である、実施形態１の重合体複合粒子である。
【０１５６】
実施形態３は、第１相が、水と、第１相の総重量に基づいて１０〜３０重量パーセントの多糖類とを含む、実施形態１又は２の重合体複合粒子である。多糖類は水に溶解している。
【０１５７】
実施形態４は、第１相が、非イオン性界面活性剤と、式（Ｉ）の化合物とを含む、実施形態１又は２の重合体複合粒子である。
【０１５８】
実施形態５は、式（Ｉ）の化合物がグリセロールである、実施形態４の重合体複合物である。
【０１５９】
実施形態６は、モノマー組成物が、１つの（メタ）アクリロイル基を有する第２モノマーを更に含む、実施形態１〜５のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０１６０】
実施形態７は、モノマー組成物が、式（ＩＩＩ）の第２モノマーを更に含む、実施形態１〜６のいずれか１つの重合体複合粒子である。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ２
（ＩＩＩ）
式（ＩＩＩ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｙは単結合、アルキレン、オキシアルキレン、又はポリ（オキシアルキレン）であり、Ｒ２は炭素環状基又は複素環状基である。
【０１６１】
実施形態８は、式（ＩＩＩ）の第２モノマーがベンジル（メタ）アクリレート、２−フェノキシエチル（メタ）アクリレート、イソボルニル（メタ）アクリレート、テトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレート、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル（メタ）アクリレート、又はエトキシル化ノニルフェノールアクリレートである、実施形態６又は７の重合体複合粒子である。
【０１６２】
実施形態９は、モノマー組成物が、式（ＩＶ）の第２モノマーを更に含む、実施形態１〜８の重合体複合粒子である。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ３
（ＩＶ）
式（ＩＶ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ３は直鎖又は分枝状アルキルである。
【０１６３】
実施形態１０は、式（ＩＶ）の第２モノマーが、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−プロピル（メタ）アクリレート、イソプロピル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、イソブチル（メタ）アクリレート、ｎ−ペンチル（メタ）アクリレート、２−メチルブチル（メタ）アクリレート、ｎ−ヘキシル（メタ）アクリレート、４−メチル−２−ペンチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、２−メチルヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ−オクチル（メタ）アクリレート、イソオクチル（メタ）アクリレート、２−オクチル（メタ）アクリレート、イソノニル（メタ）アクリレート、イソアミル（メタ）アクリレート、ｎ−デシル（メタ）アクリレート、イソデシル（メタ）アクリレート、２−プロピルヘプチル（メタ）アクリレート、イソトリデシル（メタ）アクリレート、イソステアリル（メタ）アクリレート、オクタデシル（メタ）アクリレート、２−オクチルデシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、又はヘプタデカニル（メタ）アクリレートである、実施形態９の重合体複合粒子である。
【０１６４】
実施形態１１は、モノマー組成物が、式（Ｖ）の第２モノマーを更に含む、実施形態１〜１０の重合体複合粒子である。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ４
（Ｖ）
式（Ｖ）では、Ｒ１基は水素又はメチルであり、Ｒ４は１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、又は式−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＨの基（式中ｑは少なくとも１に等しい整数である）である。
【０１６５】
実施形態１２は、式（Ｖ）のモノマーが２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、及び４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート）、２−ヒドロキシルブチル（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、又はグリコールモノ（メタ）アクリレートである、実施形態１１の重合体複合粒子である。
【０１６６】
実施形態１３は、モノマー組成物が、式（ＶＩ）の第２モノマーを更に含む、実施形態１〜１１のいずれか１つの重合体複合粒子である。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ５−Ｏ−Ａｒ
（ＶＩ）
式（ＶＩ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ５は少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたアルキレンであり、Ａｒは６〜１０個の炭素原子を有するアリール基である。
【０１６７】
実施形態１４は、式（ＶＩ）の第２モノマーが２−ヒドロキシ−２−フェノキシプロピル（メタ）アクリレートである、実施形態１３の重合体複合粒子である。
【０１６８】
実施形態１５は、モノマー組成物が、式（ＶＩＩ）の第２モノマー又はその塩を更に含む、実施形態１〜１４のいずれか１つの重合体複合粒子である。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ６−ＳＯ３Ｈ
（ＶＩＩ）
式（ＶＩＩＩ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ６はアルキレンである。
【０１６９】
実施形態１６は、式（ＶＩＩ）の第２モノマーがスルホエチル（メタ）アクリレート又はスルホプロピル（メタ）アクリレートである、実施形態１５の重合体複合粒子である。
【０１７０】
実施形態１７は、モノマー組成物が、式（ＩＩ）のモノマー、式（ＩＩＩ）のモノマー、及び式（ＶＩＩ）のモノマー、又はその塩を更に含む、実施形態１〜６のいずれか１つの重合体複合粒子である。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ２
（ＩＩＩ）
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ６−ＳＯ３Ｈ
（ＶＩＩ）
式（ＩＩＩ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｙは単結合、アルキレン、オキシアルキレン、又はポリ（オキシアルキレン）であり、Ｒ２は炭素環状基又は複素環状基である。式（ＶＩＩ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ６はアルキレンである。
【０１７１】
実施形態１８は、モノマー組成物が、２０〜８０重量パーセントの式（ＩＩ）のモノマーと、２０〜８０重量パーセントの式（ＩＩＩ）のモノマーと、１〜２０重量パーセントの式（ＶＩＩ）のモノマーとを含む、実施形態１７の重合体複合粒子である。
【０１７２】
実施形態１９は、モノマー組成物が、４０〜６０重量パーセントの式（ＩＩ）のモノマーと、４０〜６０重量パーセントの式（ＩＩＩ）のモノマーと、１〜１０重量パーセントの式（ＶＩＩ）のモノマーとを含む、実施形態１８の重合体複合粒子である。
【０１７３】
実施形態２０は、
重合体コアの平均直径が、１〜２００マイクロメートルの範囲にある、実施形態１〜１８のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０１７４】
実施形態２１は、重合体コアが有する細孔の平均サイズが１〜２００ナノメートルの範囲にある、実施形態２０の重合体複合粒子である。
【０１７５】
実施形態２２は、生物活性剤が、除草剤、殺虫剤、防かび剤、又はこれらの混合物である、実施形態１〜２１のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０１７６】
実施形態２３は、コーティング層が、シリコーン系熱可塑性ポリマー、（メタ）アクリレート系熱可塑性ポリマー、オレフィン系熱可塑性ポリマー、スチレン系熱可塑性ポリマー、又はフェノキシ系樹脂を含む、実施形態１〜２２のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０１７７】
実施形態２４は、コーティング層が、動物性ワックス、植物性ワックス、石油系ワックス、水素添加植物油、又はポリエチレンを含む、実施形態１〜２２のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０１７８】
実施形態２５は、コーティング層の厚さが０．１マイクロメートル〜５マイクロメートルの範囲にある、実施形態１〜２４のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０１７９】
実施形態２６は、２０〜９０重量パーセントの多孔質重合体コア、０．１〜４０重量パーセントの生物活性剤、及び１０〜８０重量パーセントのコーティング層を含む、実施形態１〜２４のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０１８０】
実施形態２７は、生物活性剤を送達する方法である。方法は、重合体複合粒子を準備する工程を含み、重合体複合粒子は、ａ）多孔質重合体コアと、ｂ）多孔質重合体コア内に配置される生物活性剤であって、多孔質重合体コアに共有結合していない生物活性剤と、ｃ）多孔質重合体コアの周囲のコーティング層であって、熱可塑性ポリマー、ワックス、又はこれらの混合物を含むコーティング層と、を含む。方法は、コーティング層を通じた拡散によって、生物活性剤を重合体複合粒子から放出する工程を更に含む。多孔質重合体コアは、ｉ）第１相と、ｉｉ）第１相中で分散した第２相であって、第１相の体積は、第２相の体積よりも大きい、第２相と、を含む、反応混合物の重合生成物を含有する。第１相は、１）水及び水中に溶解した多糖類、又は２）界面活性剤及び式（Ｉ）の化合物のいずれかを含む
ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｈ
（Ｉ）
（式中、変数ｎは、少なくとも１に等しい整数である）。第２相は、１）式（ＩＩ）の第１モノマーを含む、第１モノマー組成物と、
ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１）−（ＣＯ）−Ｏ［−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｐ−（ＣＯ）−Ｃ（Ｒ１）＝ＣＨ２
（ＩＩ）
（式中、ｐは少なくとも１に等しい整数であり、Ｒ１は水素又はアルキルである）、２）重量平均分子量が少なくとも５００グラム／モルであるポリ（プロピレングリコール）と、を含み、ポリ（プロピレングリコール）は、多孔質重合体コアを提供するために重合生成物から除去される。
【０１８１】
実施形態２８は、第１相が、水と、第１相の総重量に基づいて１０〜３０重量パーセントの多糖類とを含む、実施形態２７の方法である。
【０１８２】
実施形態２９は、第１相が、式（Ｉ）の化合物と、非イオン性界面活性剤とを含む、実施形態２７の方法である。
【０１８３】
実施形態３０は、重合体複合粒子を準備する工程が、多孔質重合体コア粒子を形成する工程と、生物活性剤を多孔質重合体コア内に配置して、充填重合体粒子を形成する工程と、コーティング層を充填重合体粒子の周囲に堆積させる工程とを含む、実施形態２７〜２９のいずれか１つの方法である。
【０１８４】
実施形態３１は、コーティング層を堆積させる工程が、コーティング溶液又はコーティング分散体を調製する工程と、充填重合体粒子をコーティング溶液又はコーティング分散体と混合して、スラリーを形成する工程と、噴霧乾燥又は流動層乾燥によってスラリーを乾燥させる工程とを含む、実施形態３０の方法である。
【０１８５】
実施形態３２は、重合体複合粒子がコアシェル構造を有し、コアが多孔質重合体コアであり、シェルがコーティング層である、実施形態２７〜３１のいずれか１つに記載の方法である。
【０１８６】
実施形態３３は、重合体複合粒子が、単一の多孔質ポリマーコアの周囲にコーティング層を有する、実施形態２７〜３１のいずれか１つの方法である。
【０１８７】
実施形態３４は、重合体複合粒子が、複数の多孔質重合体コアの周囲にコーティング層を有する、実施形態２７〜３１のいずれか１つに記載の方法である。
【０１８８】
実施形態３５は、モノマー組成物が、１つの（メタ）アクリロイル基を有する第２モノマーを更に含む、実施形態２７〜３４のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０１８９】
実施形態３６は、モノマー組成物が、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、又はその両方の第２モノマーを更に含む、実施形態２７〜３５のいずれか１つの重合体複合粒子である。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ２
（ＩＩＩ）
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ３
（ＩＶ）
式（ＩＩＩ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｙは単結合、アルキレン、オキシアルキレン、又はポリ（オキシアルキレン）であり、Ｒ２は炭素環状基又は複素環状基である。式（ＩＶ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ３は直鎖又は分枝状アルキルである。
【０１９０】
実施形態３７は、モノマー組成物が、式（Ｖ）の第２モノマーを更に含む、実施形態２７〜３６のいずれか１つの方法である。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ４
（Ｖ）
式（Ｖ）では、Ｒ１基は水素又はメチルであり、Ｒ４は１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、又は式−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＨの基（式中ｑは少なくとも１に等しい整数である）である。
【０１９１】
実施形態３８は、モノマー組成物が、式（ＶＩ）の第２モノマーを更に含む、実施形態２７〜３７のいずれか１つの方法である。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ５−Ｏ−Ａｒ
（ＶＩ）
式（ＶＩ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ５は少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたアルキレンであり、Ａｒは６〜１０個の炭素原子を有するアリール基である。
【０１９２】
実施形態３９は、モノマー組成物が、式（ＶＩＩ）の第２モノマー又はその塩を更に含む、実施形態２７〜３８のいずれか１つの方法である。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ６−ＳＯ３Ｈ
（ＶＩＩ）
式（ＶＩＩＩ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ６はアルキレンである。
【０１９３】
実施形態４０は、モノマー組成物が、式（ＩＩ）の第１モノマー、式（ＩＩＩ）の第２モノマー、及び式（ＶＩＩ）の別の第２モノマー、又はその塩を含む、実施形態２７〜３９のいずれか１つの方法である。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ２
（ＩＩＩ）
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ６−ＳＯ３Ｈ
（ＶＩＩ）
式（ＩＩＩ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｙは単結合、アルキレン、オキシアルキレン、又はポリ（オキシアルキレン）であり、Ｒ２は炭素環状基又は複素環状基である。式（ＶＩＩ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ６はアルキレンである。
【０１９４】
実施形態４１は、モノマー組成物が、２０〜８０重量パーセントの式（ＩＩ）のモノマーと、２０〜８０重量パーセントの式（ＩＩＩ）のモノマーと、１〜２０重量パーセントの式（ＶＩＩ）のモノマーとを含む、実施形態４０の方法である。
【０１９５】
実施形態４２は、モノマー組成物が、４０〜６０重量パーセントの式（ＩＩ）のモノマーと、４０〜６０重量パーセントの式（ＩＩＩ）のモノマーと、１〜１０重量パーセントの式（ＶＩＩ）のモノマーとを含む、実施形態４１の方法である。
【０１９６】
実施形態４３は、
重合体コアの平均直径が、１〜２００マイクロメートルの範囲にある、実施形態２７〜４２のいずれか１つの方法である。
【０１９７】
実施形態４４は、重合体コアが有する細孔の平均サイズが１〜２００ナノメートルの範囲にある、実施形態４３の方法である。
【０１９８】
実施形態４５は、生物活性剤が、除草剤、殺虫剤、防かび剤、又はこれらの混合物である、実施形態２７〜４４のいずれか１つの方法である。
【０１９９】
実施形態４６は、コーティング層が、シリコーン系熱可塑性ポリマー、（メタ）アクリレート系熱可塑性ポリマー、オレフィン系熱可塑性ポリマー、スチレン系熱可塑性ポリマー、又はフェノキシ系樹脂を含む、実施形態２７〜４５のいずれか１つの方法である。
【０２００】
実施形態４７は、コーティング層が、動物性ワックス、植物性ワックス、石油系ワックス、水素添加植物油、又はポリエチレンを含む、実施形態２７〜４６のいずれか１つの方法である。
【０２０１】
実施形態４８は、コーティング層の厚さが０．１マイクロメートル〜５マイクロメートルの範囲にある、実施形態２７〜４７のいずれか１つの方法である。
【０２０２】
実施形態４９は、２０〜９０重量パーセントの多孔質重合体コア、０．１〜４０重量パーセントの生物活性剤、及び１０〜８０重量パーセントのコーティング層を含む、実施形態２７〜４８のいずれか１つの方法である。
【０２０３】
実施形態５０は、ａ）多孔質重合体コアと、ｂ）多孔質重合体コア内に配置される生物活性剤であって、多孔質重合体コアに共有結合していない生物活性剤と、ｃ）多孔質重合体コアの周囲のコーティング層であって、熱可塑性ポリマー、ワックス、又はこれらの混合物を含むコーティング層と、を含む重合体複合粒子である。多孔質重合体コアは、ｉ）第１相と、ｉｉ）第１相中で分散した第２相であって、第１相の体積は、第２相の体積よりも大きい、第２相と、を含む、反応混合物の重合生成物を含有する。第１相は、１）水及び水中に溶解した多糖類、又は２）界面活性剤及び式（Ｉ）の化合物のいずれかを含む。
ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｈ
（Ｉ）
（式中、変数ｎは、少なくとも１に等しい整数である）。第２相は、１）モノマー組成物と、２）重量平均分子量が少なくとも５００グラム／モルであるポリ（プロピレングリコール）と、を含み、ポリ（プロピレングリコール）は、多孔質重合体コアを提供するために重合生成物から除去される。モノマー組成物は、式（ＩＩ）のモノマー及び式（ＶＩＩ）のモノマー又はその塩を含む。
ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１）−（ＣＯ）−Ｏ［−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｐ−（ＣＯ）−Ｃ（Ｒ１）＝ＣＨ２
（ＩＩ）
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ６−ＳＯ３Ｈ
（ＶＩＩ）
式（ＩＩ）では、変数ｐは、少なくとも１に等しい整数であり、Ｒ１は水素又はアルキルである。式（ＶＩＩ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ６はアルキレンである。
【０２０４】
実施形態５１は、モノマー組成物が、式（ＩＩＩ）のモノマーを更に含む、実施形態５０の重合体複合粒子である。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ２
（ＩＩＩ）
式（ＩＩＩ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｙは単結合、アルキレン、オキシアルキレン、又はポリ（オキシアルキレン）であり、Ｒ２は炭素環状基又は複素環状基である。
【０２０５】
実施形態５２は、第１相が、水と、第１相の総重量に基づいて１０〜３０重量パーセントの多糖類とを含む、実施形態５１の重合体複合粒子である。
【０２０６】
実施形態５３は、第１相が、式（Ｉ）の化合物と、非イオン性界面活性剤とを含む、実施形態５１の重合体複合粒子である。
【０２０７】
実施形態５４は、式（Ｉ）の化合物がグリセロールである、実施形態５３の重合体複合粒子である。
【０２０８】
実施形態５５は、式（ＩＩＩ）のモノマーがベンジル（メタ）アクリレート、２−フェノキシエチル（メタ）アクリレート、イソボルニル（メタ）アクリレート、テトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレート、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル（メタ）アクリレート、又はエトキシル化ノニルフェノールアクリレートである、実施形態５０又は５４の重合体複合粒子である。
【０２０９】
実施形態５６は、式（ＶＩＩ）のモノマーがスルホエチル（メタ）アクリレート又はスルホプロピル（メタ）アクリレートである、実施形態５０〜５５のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０２１０】
実施形態５７は、式（ＩＩＩ）のモノマーが２−フェノキシ（メタ）アクリレートであり、式（ＶＩＩ）のモノマーがスルホエチル（メタ）アクリレートである、実施形態５０〜５６のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０２１１】
実施形態５８は、モノマー組成物が、２０〜８０重量パーセントの式（ＩＩ）のモノマーと、２０〜８０重量パーセントの式（ＩＩＩ）のモノマーと、１〜２０重量パーセントの式（ＶＩＩ）のモノマーとを含む、実施形態５０〜５７のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０２１２】
実施形態５９は、モノマー組成物が、４０〜６０重量パーセントの式（ＩＩ）のモノマーと、４０〜６０重量パーセントの式（ＩＩＩ）のモノマーと、１〜１０重量パーセントの式（ＶＩＩ）のモノマーとを含む、実施形態５０〜５８のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０２１３】
実施形態６０は、
重合体の平均直径が、１〜２００マイクロメートルの範囲にある、実施形態５０〜５９のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０２１４】
実施形態６１は、重合体コアが有する細孔の平均サイズが１〜２００ナノメートルの範囲にある、実施形態５０〜６０のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０２１５】
実施形態６２は、生物活性剤が、除草剤、殺虫剤、防かび剤、又はこれらの混合物である、実施形態５０〜６１のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０２１６】
実施形態６３は、コーティング層が、シリコーン系熱可塑性ポリマー、（メタ）アクリレート系熱可塑性ポリマー、オレフィン系熱可塑性ポリマー、スチレン系熱可塑性ポリマー、又はフェノキシ系樹脂を含む、実施形態５０〜６２のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０２１７】
実施形態６４は、コーティング層が、動物性ワックス、植物性ワックス、石油系ワックス、水素添加植物油、又はポリエチレンを含む、実施形態５０〜６３のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０２１８】
実施形態６５は、コーティング層の厚さが０．１マイクロメートル〜５マイクロメートルの範囲にある、実施形態５０〜６４のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０２１９】
実施形態６６は、２０〜９０重量パーセントの多孔質重合体コア、０．１〜４０重量パーセントの生物活性剤、及び１０〜８０重量パーセントのコーティング層を含む、実施形態５０〜６５のいずれか１つの重合体複合粒子である。
【０２２０】
実施形態６７は、ａ）多孔質重合体コアと、ｂ）多孔質重合体コアの周囲のコーティング層であって、熱可塑性ポリマー、ワックス、又はこれらの混合物を含む、コーティング層とを含む、多層重合体粒子である。多孔質重合体コアは、ｉ）第１相と、ｉｉ）第１相中で分散した第２相であって、第１相の体積は、第２相の体積よりも大きい、第２相と、を含む、反応混合物の重合生成物を含有する。第１相は、１）水及び水中に溶解した多糖類、又は２）界面活性剤及び式（Ｉ）の化合物のいずれかを含む
ＨＯ（−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｈ
（Ｉ）
（式中、変数ｎは、少なくとも１に等しい整数である）。第２相は、１）式（ＩＩ）の第１モノマーを含む、第１モノマー組成物と、
ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１）−（ＣＯ）−Ｏ［−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｐ−（ＣＯ）−Ｃ（Ｒ１）＝ＣＨ２
（ＩＩ）
（式中、ｐは少なくとも１に等しい整数であり、Ｒ１は水素又はアルキルである）、２）重量平均分子量が少なくとも５００グラム／モルであるポリ（プロピレングリコール）と、を含み、ポリ（プロピレングリコール）は、多孔質重合体コアを提供するために重合生成物から除去される。
【０２２１】
実施形態６８は、重合体複合粒子がコアシェル構造を有し、コアが多孔質重合体コアであり、シェルがコーティング層である、実施形態６７の多層重合体粒子である。
【０２２２】
実施形態６９は、第１相が、水と、第１相の総重量に基づいて１０〜３０重量パーセントの多糖類とを含む、実施形態６７又は６８の多層重合体粒子である。多糖類は水に溶解している。
【０２２３】
実施形態７０は、第１相が、非イオン性界面活性剤と、式（Ｉ）の化合物とを含む、実施形態６７又は６８の多層重合体粒子である。
【０２２４】
実施形態７１は、式（Ｉ）の化合物がグリセロールである、実施形態７０の多層重合体粒子である。
【０２２５】
実施形態７２は、モノマー組成物が、１つの（メタ）アクリロイル基を有する第２モノマーを更に含む、実施形態６７〜７１のいずれか１つの多層重合体粒子である。
【０２２６】
実施形態７３は、モノマー組成物が、式（ＩＩＩ）の第２モノマーを更に含む、実施形態６７〜７２のいずれか１つの多層重合体粒子である。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ２
（ＩＩＩ）
式（ＩＩＩ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｙは単結合、アルキレン、オキシアルキレン、又はポリ（オキシアルキレン）であり、Ｒ２は炭素環状基又は複素環状基である。
【０２２７】
実施形態７４は、モノマー組成物が、式（ＩＶ）の第２モノマーを更に含む、実施形態６７〜７３のいずれか１つの多層重合体粒子である。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ３
（ＩＶ）
式（ＩＶ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ３は直鎖又は分枝状アルキルである。
【０２２８】
実施形態７５は、モノマー組成物が、式（Ｖ）の第２モノマーを更に含む、実施形態６７〜７４のいずれか１つの多層重合体粒子である。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ４
（Ｖ）
式（Ｖ）では、Ｒ１基は水素又はメチルであり、Ｒ４は１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、又は式−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２ＯＨの基（式中ｑは少なくとも１に等しい整数である）である。
【０２２９】
実施形態７６は、モノマー組成物が、式（ＶＩ）の第２モノマーを更に含む、実施形態６７〜７５のいずれか１つの多層重合体粒子である。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ５−Ｏ−Ａｒ
（ＶＩ）
式（ＶＩ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ５は少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたアルキレンであり、Ａｒは６〜１０個の炭素原子を有するアリール基である。
【０２３０】
実施形態７７は、モノマー組成物が、式（ＶＩＩ）の第２モノマー又はその塩を更に含む、実施形態６７〜７６のいずれか１つの多層重合体粒子である。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ６−ＳＯ３Ｈ
（ＶＩＩ）
式（ＶＩＩＩ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ６はアルキレンである。
【０２３１】
実施形態７８は、モノマー組成物が、式（ＩＩ）のモノマー、式（ＩＩＩ）のモノマー、及び式（ＶＩＩ）のモノマー、又はその塩を更に含む、実施形態６７〜７７のいずれか１つの多層重合体粒子である。
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ２
（ＩＩＩ）
ＣＨ２＝ＣＲ１−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ６−ＳＯ３Ｈ
（ＶＩＩ）
式（ＩＩＩ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｙは単結合、アルキレン、オキシアルキレン、又はポリ（オキシアルキレン）であり、Ｒ２は炭素環状基又は複素環状基である。式（ＶＩＩ）では、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ６はアルキレンである。
【０２３２】
実施形態７９は、モノマー組成物が、２０〜８０重量パーセントの式（ＩＩ）のモノマーと、２０〜８０重量パーセントの式（ＩＩＩ）のモノマーと、１〜２０重量パーセントの式（ＶＩＩ）のモノマーとを含む、実施形態７８の多層重合体粒子である。
【０２３３】
実施形態８０は、
重合体コアの平均直径が、１〜２００マイクロメートルの範囲にある、実施形態６７〜７９のいずれか１つの多層重合体粒子である。
【０２３４】
実施形態８１は、重合体コアが有する細孔の平均サイズが１〜２００ナノメートルの範囲にある、実施形態６７〜８０のいずれか１つの多層重合体粒子である。
【０２３５】
実施形態８２は、コーティング層が、シリコーン系熱可塑性ポリマー、（メタ）アクリレート系熱可塑性ポリマー、オレフィン系熱可塑性ポリマー、スチレン系熱可塑性ポリマー、又はフェノキシ系樹脂を含む、実施形態６７〜８１のいずれか１つの多層重合体粒子である。
【０２３６】
実施形態８３は、コーティング層が、動物性ワックス、植物性ワックス、石油系ワックス、水素添加植物油、又はポリエチレンを含む、実施形態６７〜８２のいずれか１つの多層重合体粒子である。
【０２３７】
実施形態８４は、コーティング層の厚さが０．１マイクロメートル〜５マイクロメートルの範囲にある、実施形態６７〜８３のいずれか１つの多層重合体粒子である。
【０２３８】
実施形態８５は、２０〜９０重量パーセントの多孔質重合体コア、０．１〜４０重量パーセントの生物活性剤、及び１０〜８０重量パーセントのコーティング層を含む、実施形態６７〜８４のいずれか１つの多層重合体粒子である。
【実施例】
【０２３９】
特に言及されない限り、実施例中で使用した全ての化学物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．（Ｓａｉｎｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手できる。
【０２４０】
【表１】
0006316944.tif 000005
【０２４１】
ＴＭＸ充填粒子又はＰＨＭＢ充填粒子の放出テスト方法
ＴＭＸ充填粒子（すなわち、ＴＭＸで充填された多孔質重合体コア粒子）からのＴＭＸの水中での放出を、下記の方法を使用して評価した。ＴＭＸ充填粒子の複数の１０ミリグラムのサンプルを、別々の１２５ｍＬの透明なガラス広口瓶内に秤量した。ホールピペットを使用して、１００ｍＬの水（Ｂ＆ＪからのＨＰＬＣグレード）をそれぞれの広口瓶に加えた。サンプル容器にキャップを取り付け、機械式リストアクションシェーカー（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｗｒｉｓｔ−ａｃｔｉｏｎ  ｓｈａｋｅｒ）で、０．５時間、７時間、２４時間、又は４８時間、室温で振とうした。各時点の調査のため、二重サンプル（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ  ｓａｍｐｌｅ）を用意した。液体クロマトグラフィ−質量分析（ＬＣ−ＭＳ：ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）の分析のため、（溶解していない粒子を含まない）液相のアリコートを取り出した。
【０２４２】
水中のＴＭＸの参照標準も、校正範囲１．０〜１５．０マイクログラム／ｍＬで調製し、これらの参照標準もＬＣ−ＭＳで分析した。
【０２４３】
Ａｇｉｌｅｎｔ  ６２２４  ＬＣ−ＴＯＦシステムを使用して、ＬＣ−ＭＳ分析を実施した。ＬＣ−ＴＯＦにデュアルスプレーエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）源を取り付け、これを陽イオンフルスキャンモード（ｍ／ｚは１０５〜１７００の範囲）で作動させた。加えて、ＥＳＩ−ＭＳによる検出前に、オンラインでＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒを使用して、ＵＶ吸収データを取得した。２５４ｎｍの信号をＴＭＸの定量に使用した。ＨＰＬＣカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、１５０ｍｍ×３．０ｍｍ、５マイクロメートルの粒子径。ＨＰＬＣカラム温度は、４０℃に設定した。ＨＰＬＣの移動相は溶液（Ａ）、６ｍＭのアンモニウムアセテートが溶解した水、及び／又は溶液（Ｂ）、６ｍＭのアンモニウムアセテートが溶解したアセトニトリル−水、９８／２、ｖ／ｖとした。勾配法（ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄ）を使用した。勾配には、１５分かけて、１０重量パーセントの溶液Ｂ及び９０重量パーセントの溶液Ａを含有する最初の移動相から、１００重量パーセントの溶液Ｂを含有する最終的な移動相まで、直線的に変化させることを含ませた。最終的な移動相は、更に１５分間使用した。ＨＰＬＣ流速は０．５ｍＬ／分に設定した。サンプル注入量は１０マイクロリットルであった。結果は各時点の二重サンプルの平均として報告した（すなわち、ｎ＝２）。
【０２４４】
ＰＨＭＢ充填粒子（すなわち、ＰＨＭＢで充填された多孔質重合体コア粒子）からのＰＨＭＢの水中での放出は、ＴＭＸ充填粒子について上記した方法と同じ方法で実施した。
【０２４５】
調製例１（ＰＥ−１）多孔質コア粒子の調製
モノマーＳＲ  ３３９（５０グラム）、ＳＲ  ６０３０Ｐ（５０グラム）及び２−スルホエチルメタクリレート（５グラム）をＰＰＧ４０００（４３グラム）及びＩＲＧＡＣＵＲＥ  ８１９（２５０ミリグラム）と混合した。混合物を２０分間、約４０℃〜５０℃で激しく撹拌した。この混合物をその後、予め７．５ｇのＡＰＧ  ３２５  Ｎと混合した７５０グラムのグリセロールに添加した。混合物をその後、２０分間剪断混合した。混合物をその後、２枚のポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）の間で薄く広げ、硬化材料の表面から約１５センチメートル（６インチ）のところに置かれた１００ワット、長波長のＢＬＡＣＫ  ＲＡＹ  ＵＶランプ（Ｕｐｌａｎｄ、ＣＡのＵＶＰ，ＬＬＣから入手可能）を使用して、１０〜１５分間紫外光で硬化した。
【０２４６】
その後、硬化した混合物を５００ｍＬのＩＰＡ中に分散させ、３０分間振とうし、ＥＰＰＥＮＤＯＲＦ  ５８１０  Ｒ遠心分離器（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）で３０００ｒｐｍにて遠心分離した。上清を除去し、結果として生じる粒子をその後、２回目のすすぎのために別の５００ｍＬのＩＰＡ中に再懸濁させ、遠心分離し、上清を廃棄した。粒子を一晩７０℃でオーブン乾燥させた。図１Ａ、図１Ｂ、及び図１Ｃは、乾燥させたナノ多孔質マイクロ粒子（すなわち、多孔質重合体コア粒子）のＳＥＭ画像を示す。
【０２４７】
調製例２（ＰＥ−２）ＰＨＭＢ充填粒子の調製
ＰＥ−１にしたがって作られた多孔質重合体コア粒子（２５グラム）に、約１０分間、３０ｍＬのメタノールに溶解させた１２５ｍｇのＰＨＭＢの溶液を吸収させた。結果として生じる粒子をその後、３時間空気乾燥させ、更に１時間真空乾燥させた。生成物はＰＨＭＢ充填粒子であった。理論上の充填量は、１グラムの多孔質重合体コア粒子当たり５ミリグラムのＰＨＭＢであった。
【０２４８】
調製例３（ＰＥ−３）ＴＭＸ充填粒子の調製
ＰＥ−１にしたがって作られた多孔質重合体コア粒子（２４０グラム）を、２時間、９００グラムのジクロロメタンに溶解させた１００グラムのＴＭＸの溶液に浸漬した。結果として生じる粒子をその後、１時間空気乾燥させ、一晩４０℃でオーブン乾燥させた。最終生成物はＴＭＸ充填粒子であった。理論上の充填量は、約４０重量パーセント（１グラムの多孔質重合体コア粒子当たり０．４グラムのＴＭＸ）であった。
【０２４９】
調製例４（ＰＥ−４）ＳＰＯｘエラストマーの調製
シリコーンポリオキサミド（ＳＰＯｘ）エラストマーを２工程で調製した。第１の工程では、分子量２５，０００グラム／モルのα，ω−ビス（アミノプロピル）ポリジメチルシロキサンジアミンをジエチルオキサレートで保護して、α，ω−オキサミドオキサレートエステルで保護された前駆体を得た。この工程は米国特許第７，３７１，４６４号（Ｓｈｅｒｍａｎら）の調製例１についての一般的な手順にしたがって完了させた。ジエチルオキサレートをジアミンに対してモル過剰に使用して、α，ω−オキサミドオキサレートエステルで保護された前駆体を得た。この前駆体を、エチレンジアミンを使用してシリコーンポリオキサミドエラストマーに鎖延長した。この鎖延長は、米国特許第７，３７１，４６４号（Ｓｈｅｒｍａｎら）の調製例３についての一般的な手順にしたがって行ったが、ただし上記α，ω−オキサミドオキサレートエステルで保護された前駆体を、前駆体の混合物の代わりに使用し、反応時間を４日間としたことは例外とした。前駆体対エチレンジアミンのモル比は１対１であった。結果として生じるＳＰＯｘエラストマーは、硬さを決定せずに、そのまま（ｎｅａｔ）使用した。
【０２５０】
実施例１（ＥＸ−１）ＳＰＯｘ被覆ＰＨＭＢ充填粒子
ＰＥ−２のＰＨＭＢ充填粒子（２５グラム）を、５００グラムのヘプタンに溶解した２５グラムのＰＥ−２のＳＰＯｘポリマーと混合した。この混合物をその後、ガラス皿に広げ、３時間空気乾燥させた。乾燥させた生成物を、ブレンダで小さな粒子（約１０〜１００マイクロメートルの範囲）に粉砕し、ＳＰＯｘ被覆ＰＨＭＢ充填粒子を得た。ＰＨＭＢ充填レベルを計算すると、約０．５重量パーセント（１グラムの多孔質重合体コア粒子当たり５ミリグラムＰＨＭＰ）、又は重合体複合粒子（ＳＰＯｘ被覆ＰＨＭＢ充填粒子）について約０．２５重量パーセントであった。
【０２５１】
水中でのＰＨＭＢ放出プロファイルを、ＰＥ−２のＰＨＭＢ充填粒子（コーティング層無し）及びＥＸ−１のＳＰＯｘ被覆ＰＨＭＢ充填粒子について、上記の放出テスト方法を使用して決定した。結果を、表２に要約する。表の値は抽出溶液１ｍＬ当たりのマイクログラムである。
【０２５２】
【表２】
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【０２５３】
実施例２Ａ及び２Ｂ（ＥＸ−２Ａ及びＥＸ−２Ｂ）：メタクリレート被覆ＴＭＸ充填粒子
ＥＸ−２Ａ材料を次のように調製した。３４０グラムのＰＥ−３のＴＭＸ充填粒子のサンプルを、予め３０００グラムのトルエンに溶解させた２７２グラムのＩＢＭＡ／ＢＭＡポリマー（メタクリレートポリマー）と組み合わせて、懸濁液を形成した。この懸濁液をその後噴霧乾燥させて（入口温度約１７０℃、出口温度約７０℃）、ＴＭＸ充填粒子上におおよそ０．７５マイクロメートルのメタクリレートコーティングを形成した。この複合粒子は、理論上、２２重量パーセントのＴＭＸを含有した。
【０２５４】
ＥＸ−２Ｂ材料を次のように調製した。３４０グラムのＰＥ−３のＴＭＸ充填粒子のサンプルを、予め２０００グラムのトルエンに溶解させた８９０グラムのＩＢＭＡ／ＢＭＡポリマーと組み合わせて、懸濁液を形成した。この懸濁液をその後、ＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｌｏｍｂｉａ、ＭＤ）から得られるＭＯＢＩＬＥ  ＭＩＮＯＲ型噴霧乾燥機を使用して、噴霧乾燥させた。噴霧乾燥機を、２流体ラウンドスプレーノズル噴霧、入口温度約１７０℃、及び出口温度約７０℃で、並流を使用して作動させ、ＴＭＸ充填粒子上におおよそ２マイクロメートルのメタクリレートコーティングを形成した。複合粒子は、理論上、１１重量パーセントのＴＭＸを含有した。
【０２５５】
図２は、噴霧乾燥させたＥＸ−２Ｂの粒子のＳＥＭ画像を示す。ＳＥＭ画像中で、様々な粒子径が観測された。これは、複合粒子の一部に、複数のコア粒子が含まれたことを示唆する。
【０２５６】
ＥＸ−２Ａ及びＥＸ−２Ｂのメタクリレート被覆ＴＭＸ充填粒子のＴＭＸ放出プロファイルを、上記の放出テスト方法を使用して決定した。結果を表３及び表４にそれぞれ要約する。表３及び表４のＴＭＸ  ％（ｗｔ／ｗｔ）値は、メタクリレート被覆ＴＭＸ充填粒子の総重量に基づく、抽出されたＴＭＸの重量パーセントを示す。
【０２５７】
【表３】
0006316944.tif 000007
【０２５８】
【表４】
0006316944.tif 000008
【０２５９】
実施例３（ＥＸ−３）ＰＭＭＡ被覆ＴＭＸ充填粒子
２５グラムのＰＥ−３のＴＭＸ充填粒子のサンプルを、予め８０グラムのトルエンに溶解させた２５グラムのＰＭＭＡと組み合わせた。この混合物をその後、ガラス皿に広げ、３時間空気乾燥させた。乾燥させた生成物を、ブレンダで小さな粒子に粉砕し、ＰＭＭＡ被覆ＴＭＸ充填粒子を得た。複合粒子は、理論上、約２０重量パーセントのＴＭＸを含有した。
【０２６０】
上記の放出テスト方法を使用して、ＴＭＸ放出プロファイルを決定した。結果を表５に要約する。表５のＴＭＸ  ％（ｗｔ／ｗｔ）値は、ＰＭＭＡ被覆ＴＭＸ充填粒子の総重量に基づく、抽出されたＴＭＸの重量パーセントを示す。
【０２６１】
【表５】
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【０２６２】
実施例４（ＥＸ−４）フェノキシ被覆ＴＭＸ充填粒子
２５グラム分のＰＥ−３のＴＭＸ充填粒子を、１８１グラムの３４重量パーセントのＰＫＨＷ−３４フェノキシ樹脂分散体の混合物に添加し、追加の８３グラムの蒸留水で更に希釈した。結果として生じる分散体をブレンドし、チーズクロスで濾過した。濾過した分散体をその後、Ｂｕｃｈｉ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ（Ｆｌａｗｉｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から得られるＢ−１９１小型噴霧乾燥機で噴霧乾燥させた。Ｃｏｌｅ  Ｐａｌｍｅｒ（Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ、ＩＬ、ＵＳＡ）から得られるモデルＣ−１１Ｖ１４１Ｘ０００Ｖ００の外部変速容積式ポンプ（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ｓｐｅｅｄ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｐｕｍｐ）で、流体供給速度おおよそ２０グラム／分を使用して、噴霧乾燥機を作動させた。噴霧乾燥機の入口及び出口温度はそれぞれ、おおよそ１７０℃及び７５℃であった。複合重合体粒子は、理論上、約１１．５重量パーセントのＴＭＸを含有した。
【０２６３】
図３は、噴霧乾燥させたＥＸ−４の粒子のＳＥＭ画像を示す。
【０２６４】
上記の放出テスト方法を使用して、ＴＭＸ放出プロファイルを決定した。結果を、表６に要約する。表６のＴＭＸ  ％（ｗｔ／ｗｔ）値は、フェノキシ被覆ＴＭＸ充填粒子の総重量に基づく、抽出されたＴＭＸの重量パーセントを示す。
【０２６５】
【表６】
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【０２６６】
実施例５（ＥＸ−５）ワックス被覆ＴＭＸ充填粒子
０．４グラム分のＰＥ−３のＴＭＸ充填粒子を、８グラムのジクロロメタンに溶解させた２グラムのＣＡＳＴＯＲＷＡＸの溶液に添加した。この混合物をその後、ガラス皿に広げ、３時間空気乾燥させた。乾燥させた生成物をブレンダで小さな粒子に粉砕した。複合重合体粒子は、理論上、約６．７重量パーセントのＴＭＸを含有した。
【０２６７】
その後、上記の放出テスト方法を使用して、ＴＭＸ放出プロファイルを決定した。結果を表７に要約する。表７のＴＭＸ  ％（ｗｔ／ｗｔ）値は、ワックス被覆ＴＭＸ充填粒子の総重量に基づく、抽出されたＴＭＸの重量パーセントを示す。
【０２６８】
【表７】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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