(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で表され、純粋なジアステレオ異性体の形態およびジアステレオ異性体の混合物の形態を有する化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【化１】
0006389463.tif 000135
（式中、
−Ａ１およびＡ２がＨであるか、Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨであるか、Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方がＯＨであり、
−Ａ３およびＡ４のうちの一方がＨであって他方がＯＨであり、
−Ａ５は、Ｈ、ＣＲａＲｂＯＨ、ＦまたはＯＨであるか、あるいは、ＸがＣＨである場合にはＸと二重結合を形成しており、
−Ａ６は、ＨまたはＦであり、
−Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＯＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、または単結合であるか、あるいは、Ａ５と二重結合を形成する場合にはＣＨであり、
−Ｙは、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）またはＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）であり、
−Ｖは、ＯまたはＳであり、
−Ａ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲａであり、
−Ａ８は、ＯＨまたはＨであり、
−ＲａおよびＲｂは、互いに同一又は異なり、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。）
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）において、ＹがＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である請求項１に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）において、ＸがＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＯＨまたはＯである、請求項１または２に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）において、Ｗが、請求項１に記載のＷ１である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）において、Ａ５がＨまたはＦである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）において、Ａ７がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【請求項７】
当該化合物が：
Ｄ−アルトロノヒドロキサム酸６−（二水素リン酸エステル）；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ−１−デオキシ−Ｄ−リビトール−５−リン酸エステル；
［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−２，３，４−トリヒドロキシ−ペンチル］−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，５−ジデオキシ−Ｄ−リビトール］−５−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−５，６−ジヒドロキシ−Ｄ−リボ−ヘキシトール］−６−ホスホン酸；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−３，４，５，７−テトラヒドロキシ−ヘプチル］−ホスホン酸（ジアステレオ異性体ＤＩＡ１及びＤＩＡ２）；
［１−フルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル］−ホスホン酸；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル］−ホスホン酸；
［１，１−ジフルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，６−ジデオキシ−Ｄ−アロ／Ｌ−タロ−ヘキシトール］−６−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−Ｄ−リボ−５−（Ｅ）−ヘキセニトール］−６−ホスホン酸；もしくは
（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル）ホスホン酸；である、請求項１に記載の化合物ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【請求項８】
前記酸および／または塩基付加塩がナトリウム塩である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【請求項９】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物
【化２】
0006389463.tif 000136
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｗ１およびＷ２の定義は請求項１の記載と同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＧはＨまたはＰＧであり、Ｑ１はＨまたはＯＧである。）
を得る工程、および
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換する工程、を含み、各工程が下記の少なくとも１種の反応：
反応性官能基の保護；
保護された官能基の脱保護；
ハロゲン化；
メタセシス；
エポキシ化；
エポキシド開環；
脱ハロゲン化；
脱アルキル化；
アルキル化；
酸化；
カルボニル基に対するウィッティヒ型の反応；
光延型の反応；
炭素−炭素二重結合のジヒドロキシ化反応；
ニトロ、エステル、シアノ、カルボニル、チオエーテル、二重結合、三重結合、およびヒドロキシからなる群から選択される少なくとも一種の、還元；
脱酸素；
遷移金属触媒反応；
エーテル化；
アシル化；
スルホニル化（スルホニル基の導入）；
ケン化（エステル基の加水分解）；
ハロゲン交換；
アミン、チオールまたはアルコールを用いた求核置換；
還元的アミノ化；
リン酸化；
硫酸化；
亜リン酸化、アルブゾフ反応、ミカエリス−ベッカー反応；
ホスホニル化、（フルオロ）メチルホスホニル化；
アミド化；
ホスホルアミド化；
ケト基に対するヒドロキシルアミンの付加またはニトログリカールの還元によるオキシム形成；
Ａ５、Ａ７、ＸまたはＹに対するＲａ，Ｒｂの導入；
ＧがＰＧである場合の当該Ｇを水素原子とする脱保護；
ジアステレオ異性体の単離；および
塩化；
を適切な順番で実行することにより、Ｗおよび／またはＸおよび／またはＹおよび／またはＡ１および／またはＡ２および／またはＡ３および／またはＡ４および／またはＡ５および／またはＡ６および／またはＡ７および／またはＧに所望の変換を施す工程、
である、製造方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の製造方法であって、
前記反応が下記の少なくとも１種の反応：
反応性官能基の保護；
保護された官能基の脱保護；
ハロゲン化；
脱アルキル化；
アルキル化；
酸化；
カルボニル基に対するウィッティヒ型の反応；
炭素−炭素二重結合のジヒドロキシ化反応；
ニトロ、エステル、シアノ、カルボニル、チオエーテル、二重結合、三重結合、およびヒドロキシからなる群から選択される少なくとも一種の、還元；
脱酸素；
遷移金属触媒反応；
アシル化；
ケン化（エステル基の加水分解）；
アミン、チオールまたはアルコールを用いた求核置換；
還元的アミノ化；
リン酸化；
亜リン酸化、アルブゾフ反応、ミカエリス−ベッカー反応；
ホスホニル化、（フルオロ）メチルホスホニル化；
アミド化；
ホスホルアミド化；
Ａ５、Ａ７、ＸまたはＹに対するＲａ，Ｒｂの導入；
ＧがＰＧである場合の当該Ｇを水素原子とする脱保護；
ジアステレオ異性体の単離；および
塩化；
である、製造方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物
【化３】
0006389463.tif 000137
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｗ１およびＷ２の定義は請求項１の記載と同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＧはＨまたはＰＧであり、Ｑ１はＨまたはＯＧである。）
に、下記の少なくとも１種の反応：
保護された官能基の脱保護；
脱アルキル化；
炭素−炭素二重結合のジヒドロキシ化反応；
ニトロ、エステル、シアノ、カルボニル、チオエーテル、二重結合、三重結合、およびヒドロキシからなる群から選択される少なくとも一種の、還元；
ＧがＰＧである場合の当該Ｇを水素原子とする脱保護；および
塩化；
を適切な順番で実行することにより、Ｗおよび／またはＸおよび／またはＹおよび／またはＡ１および／またはＡ２および／またはＡ３および／またはＡ４および／またはＡ５および／またはＡ６および／またはＡ７および／またはＧに所望の変換を施す工程、
を含む、製造方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）で表される化合物またはその塩に、Ｐ（ＯＲａ）３、ＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）またはＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）を、任意で適切な塩基および／または触媒の存在下で反応させる工程を含み；
【化４】
0006389463.tif 000138
（ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｗ１およびＷ２の定義は請求項１に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＧはＨまたはＰＧであり、ＸはＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２であり、ＬＧ２は脱離基であり、ＲａおよびＲｂの定義は請求項１の記載に同じ）
さらに、適宜、
請求項９に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩に、Ｙ−ＸＨ、Ｐ（ＯＲａ）３、ＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）、ＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）または［Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）］２ＣＨ２を、任意で適切な塩基および／または触媒の存在下で反応させる工程を含み；
【化５】
0006389463.tif 000139
（ここで、Ｙ、Ｘ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｗ１およびＷ２の定義は請求項１に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＧはＨまたはＰＧであり、ＬＧ２は脱離基であり、ＲａおよびＲｂの定義は請求項１の記載に同じ）
さらに、適宜、
請求項９に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩に、Ａ７−Ｃ（Ｖ）ＬＧ３をカップリングさせて反応させる工程を含み、
【化６】
0006389463.tif 000140
（ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＶの定義は請求項１に記載されたものと同じであり、Ｚ１はＹまたはＧであり、ＧはＨまたはＰＧであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＬＧ３は脱離基である）
さらに、適宜、
請求項９に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＸＶ）もしくは（ＸＶＩ）で表される化合物
【化７】
0006389463.tif 000141
（ここで、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＸの定義は請求項１に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、Ｚ１はＧまたは請求項１に記載のＹであり、ＧはＨまたはＰＧである。）
に、ＮＨ２−ＯＧ（式中、Ｇの定義は上記のとおりである。）を反応させ、その後、適切な還元剤を任意で適切な塩基および／または触媒との存在下で反応させる工程、
を含み、この工程後、
Ａ７−Ｃ（Ｖ）ＬＧ３（式中、Ａ７およびＶの定義は請求項１に記載されたものと同じであり、ＬＧ３の定義は請求項１４に記載されたものと同じである）を用いてアシル化を実行し、
さらに、適宜、
請求項９に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
【請求項１６】
薬剤として用いられる、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
【請求項１７】
薬剤として用いられる、請求項２から６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
【請求項１８】
薬剤として用いられる、請求項７または８に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその医薬的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
【請求項１９】
グラム陰性菌によるヒトまたは動物の感染の、予防用および／または治療処置用の薬剤として用いられる、請求項１〜８および１６〜１８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
【請求項２０】
抗菌剤、抗病原性物質剤、宿主の自然免疫を増強する薬剤またはこれらの組合せとの併用の薬剤として用いられる、請求項１〜８および１６〜１９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
【請求項２１】
マクロライド類、ストレプトグラミン類、プレウロムチリン類、ＦａｂＩ阻害剤、リファマイシン類、リポペプチド類、ＧＭ−ＣＳＦまたはこれらの組合せとの併用の薬剤として用いられる、請求項１〜８および１６〜２０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
【請求項２２】
請求項１〜８および１６〜２１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩と、
抗菌剤、抗病原性物質剤、宿主の自然免疫を増強する薬剤またはこれらの組合せと
を有効成分として含有する、混合物または併用医薬。
【請求項２４】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩と、
マクロライド類、ストレプトグラミン類、プレウロムチリン類、ＦａｂＩ阻害剤、リファマイシン類、リポペプチド類、ＧＭ−ＣＳＦまたはこれらの組合せと
を有効成分として含有する、混合物または併用医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の抗菌性化合物、その製法およびその中間体、薬剤としての使用ならびに該抗菌性化合物を含有する医薬組成物としての使用に関する。
【０００２】
本発明は、さらに、細菌のヘプトース生合成を阻害することによって細菌の病原性を低下させる又は抑制することが可能な新規の化合物、および予防処置、治療処置又は併用療法における当該化合物の抗菌医薬用途に関する。
【０００３】
具体的に述べると、本発明は、細菌のヘプトース合成に用いられるＧｍｈＡ酵素を阻害することによって細菌の病原性を低下させる又は抑制することが可能な新規の化合物、および当該化合物の抗菌医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００４】
リポ多糖（ＬＰＳ）は、グラム陰性菌の外膜の主成分である。リポ多糖は、リピドＡ、コアオリゴ多糖およびＯ抗原からなる３つの領域で構成されている。コアオリゴ多糖は、インナーコアとアウターコアとに分けられる。インナーコアは、２つのＫｄｏ（Ｋｄｏ：３−デオキシ−Ｄ−ｍａｎｎｏ−オクツロソン酸）と３つの連続するヘプトースとの５つの糖からなるモチーフで構成される。第一のヘプトース（ＨｅｐＩ）の転移は、ヘプトシルトランスフェラーゼＩ（タンパク質ＷａａＣ）によって触媒され、第二のヘプトース（ＨｅｐＩＩ）の転移は、ヘプトシルトランスフェラーゼＩＩ（タンパク質ＷａａＦ）によって触媒される。これらの転移酵素は、ＡＤＰヘプトースを天然の供与体としている。このＡＤＰヘプトースは、細菌内での一連の酵素反応により、セドヘプツロース−７−リン酸から合成される。これらの酵素的反応は：ＧｍｈＡ；ＨｌｄＥ−Ｋ（過去の命名法またはその他の命名法では「ＲｆａＥ−Ｋ」）；ＧｍｈＢ；ＨｌｄＥ−ＡＴ（過去の命名法またはその他の命名法では「ＲｆａＥ−ＡＴ」）；およびＨｌｄＤ（過去の命名法またはその他の命名法では「ＲｆａＤ」や「Ｗａａｄ」）；によって触媒される（非特許文献１を参照）。
【０００５】
ヘプトース合成経路は、グラム陰性菌の種間で保存されており、完全なＬＰＳの合成にとって必須である。また、グラム陰性菌が病原性を発揮するには、完全なＬＰＳが必要であることが証明されている。ヘプトースを欠いたグラム陰性菌は、アウターコアおよびＯ抗原の欠如により、いわゆる「ディープラフ（表面の粗い）表現型」を呈する。このようなグラム陰性菌は、片利共生細菌として生存可能ではあるものの、宿主内で増殖性感染を引き起こすことはできず、洗浄剤や疎水性抗生物質に対する感受性、さらには、宿主の補体の殺菌性作用に対する感受性が高くなる（非特許文献２を参照）。
【０００６】
細菌のＧｍｈＡの阻害剤は、完全なＬＰＳをグラム陰性菌が産生できないようにすることにより、宿主の補体に対するグラム陰性菌の感受性を高め、細菌感染を予防又は阻害することが期待される。そのような阻害剤は、その他の共生細菌に悪影響を及ぼさず、さらに、従来の抗菌剤よりも低い選択圧で病原性グラム陰性菌による血流感染を予防又は治療可能な、新たな技術をもたらし得る。
【０００７】
細菌のヘプトース合成を阻害する阻害剤としては、ＧｍｈＡを標的とする阻害剤（非特許文献３および特許文献１を参照）、ＨｌｄＥを標的とする阻害剤（非特許文献３、非特許文献４、特許文献２、特許文献３、非特許文献５、特許文献４および特許文献１を参照）、Ｗａａｃ／Ｗａａｆを標的とする阻害剤（非特許文献６および非特許文献７を参照）などが幾つか報告されている。しかし、これらの阻害剤は、細菌のＬＰＳ生合成の阻害作用に関する詳細なデータが報告されていないため、果たして有効濃度で細胞内標的（cytosolic target）に到達できるのかに疑問が残る。また、現時点では、臨床試験フェーズが進行中のものもなければ、薬剤として上市されているわけでもないので、極めて魅力的であるにもかかわらず、上記の各種阻害剤の細胞内標的（bacterial target）は、ほぼ活用されていないというのが現実である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０７３２１４号
【特許文献２】国際公開第２００６／０５８７９６号
【特許文献３】国際公開第２００８／０３８１３６号
【特許文献４】国際公開第２０１０／００１２２０号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Journal of Bacteriology, 2002, 184, 363
【非特許文献２】Annu. Rev. Biochem. 2002, 635
【非特許文献３】Chem. Eur. J. 2011, 11305
【非特許文献４】Chem. Biol. 2006, 437
【非特許文献５】Bioorg. Med. Chem. 2009, 1276
【非特許文献６】Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 4022
【非特許文献７】Chem. Eur. J. 2008, 9530
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
以上を鑑みて、本発明の目的の一つは、前述の標的に作用する化合物であって、臨床的に意義を有するグラム陰性菌のＬＰＳ形成を阻害できることが立証されている新規の化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、下記の一般式（Ｉ）で表される新規化合物、または前記化合物がカルボニル基及びヒドロキシ基を有する場合には、その環式へミケタール体もしくは環式ヘミアセタール体、ならびにそれらの酸および／または塩基付加塩に関する。
【００１２】
【化１】
0006389463.tif 000002
【００１３】
（式中、
−Ａ１およびＡ２は、互いに同一又は異なり、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂまたはＣＯＲａであり、
−Ａ３は、ＨまたはＯＨであるか、あるいは、Ａ４とカルボニルを形成しており、
−Ａ４は、ＨまたはＯＨであるか、あるいは、Ａ３とカルボニルを形成しており、
−Ａ５は、Ｈ、ＣＲａＲｂＯＨ、ＦまたはＯＨであるか、あるいは、ＸがＣＨである場合にはＸと二重結合を形成しており、
−Ａ６は、ＨまたはＦであり、
−Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＯＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、または単結合であるか、あるいは、Ａ５と二重結合を形成する場合にはＣＨであり、
−Ｙは、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）またはＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）であり、
−Ｖは、ＯまたはＳであり、
−Ａ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲａであり、
−Ａ８は、ＯＨまたはＨであり、
−ＲａおよびＲｂは、互いに同一又は異なり、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。）
【００１４】
なお、本明細書において、ＲａおよびＲｂは、置換基Ａ１、Ａ２、Ａ５、Ａ７、ＸおよびＹのそれぞれの定義に用いられる場合も、これらの置換基の定義と脱離基の定義との両方に用いられる場合も、互いに同一であってもよいし、互いに異なっていてもよい。
【００１５】
ただし、本発明は、Ａ５がＯＨであってＸがＯ、ＳまたはＮＲａである化合物、さらには、Ａ６がＦであってＡ５がＯＨである化合物を包含しない。
【００１６】
上記の一般式（Ｉ）において、位置が明示されていないヒドロキシ基は、立体配置がＲ、ＳまたはＲＳになり得る。つまり、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物について、単一のジアステレオ異性体およびジアステレオ異性体の混合物を包含する。
【００１７】
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、その酸付加塩を形成するための酸として、特に：無機酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）；有機酸類（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸など）；アルカンスルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）；アリールスルホン酸類（例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）等が挙げられる。
【００１８】
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、その塩基付加塩を形成するための塩基として、特に：無機アルカリ類（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなど）；アンモニウム；有機塩基類（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンなど）等が挙げられる。
【００１９】
本明細書において、上記の一般式（Ｉ）での「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、直鎖状、分岐鎖状、単環式または二環式の、炭素数１〜６（環式の場合は炭素数３〜６）のあらゆる炭化水素基であり、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン、スピロ［２．２］ペンタン、またはスピロ［２．３］ヘキサン）；あるいは低級シクロアルキル（これ自体がアルキルで置換されている場合もある）を含有する又はこれで置換されたアルキル鎖；あるいはアルキルで置換された低級シクロアルキルを指す。
【００２０】
本明細書において、「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」および「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」とは、直鎖状、分岐鎖状または環式の、炭素数２〜６のあらゆる炭化水素基であって、それぞれ少なくとも１個の二重結合、少なくとも１個の三重結合を有する炭化水素基であり、好ましくは、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル、エチニル、プロパルギル、またはブチニルを指す。
【００２１】
本明細書において、「（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル」とは、直鎖状、分岐鎖状または環式の、あらゆるモノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキルであり、好ましくは、モノフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、またはトリフルオロアルキルを指す。
【００２２】
「環式へミケタール体または環式ヘミアセタール体」とは、前記化合物がカルボニル基及びヒドロキシ基を有する場合に、これらの基が糖化学（carbohydrate chemistry）で一般的に見受けられるように分子内で反応することで形成されるラクトール体であって、開環体と平衡状態で存在する、想定され得るあらゆるラクトール体のことを指す（例えば、Monosaccharides: Their chemistry and their roles in natural products. P. Collins and R. Ferrier 1995 John Wiley & Sons or Carbohydrate Chemistry B.G. Davis and A.J. Fairbanks 2002 Oxford University press等を参照）。
【００２３】
好ましい一実施形態において、ＹはＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【００２４】
好ましい他の実施形態において、ＸはＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＯＨまたはＯである。
【００２５】
好ましい他の実施形態において、Ｗは前述したＷ１である。
【００２６】
好ましい他の実施形態では、Ａ１およびＡ２がＨであるか、Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方がフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲａであるか、Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲａであるか、Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方がＣＯＲａであるか（式中、Ｒａの定義は前述したものと同じ）、あるいは、Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方がＯＨである。
【００２７】
好ましい他の実施形態では、Ａ３がＡ４とカルボニルを形成する場合には、Ａ５がＯＨまたはＣＲａＲｂＯＨであり（式中、ＲａおよびＲｂの定義は前述したものと同じ）、Ａ３がＡ４とカルボニルを形成しない場合には、Ａ５がＨまたはＦである。
【００２８】
好ましい他の実施形態において、Ａ７はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００２９】
好ましい他の実施形態において、Ａ８はＯＨである。
【００３０】
本発明にかかる化合物として：
Ｄ−アルトロノヒドロキサム酸６−（二水素リン酸エステル）；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ−１−デオキシ−Ｄ−リビトール−５−リン酸エステル；
［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［５−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−ペンチル］−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，５−ジデオキシ−Ｄ−リビトール］−５−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−５，６−ジヒドロキシ−Ｄ−リボ−ヘキシトール］−６−ホスホン酸；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−３，４，５，７−テトラヒドロキシ−ヘプチル］−ホスホン酸（ジアステレオ異性体ＤＩＡ１及びＤＩＡ２）；
［１−フルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル］−ホスホン酸；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル］−ホスホン酸；
［１，１−ジフルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，６−ジデオキシ−Ｄ−ａｌｌｏ／Ｌ−ｔａｌｏ−ヘキシトール］−６−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−Ｄ−リボ−５−（Ｅ）−ヘキセニトール］−６−ホスホン酸；
（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル）ホスホン酸；
およびこれらの酸および／または塩基付加塩（特に、ナトリウム塩）が挙げられ得る。
【００３１】
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法としては、当該化合物と化学的に関連する化合物に適用可能な、既知のあらゆる製造方法を利用することができる（具体例として：Chem. Rev. 2006, 106, 3868；Tetrahedron 1997, 53, 16609；J. Med. Chem. 2010, 53, 5342；J. Med. Chem. 2010, 53, 7836；等に記載された製造方法が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない）。また、そのような製造方法の出発材料や中間体には、有機化学の一般的な手法で得られる、既知の出発材料や中間体を使用可能な場合もあり得る。以下では、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法および当該化合物の中間体の製造方法に関する、様々な製造経路を説明する（ただし、必ずしもこれらに限定されない）。
【００３２】
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造する方法は、一例として、
下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物を、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物に変換することを含み得る。
【００３３】
具体的に述べると、その変換は、下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物：
【００３４】
【化２】
0006389463.tif 000003
【００３５】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｗ１およびＷ２の定義は前述したものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく；ＧはＨまたはＰＧであり；Ｑ１はＨまたはＯＧであ。ＰＧは、保護可能である限り、特に限定されないが、例えば、任意で置換されてもよい、アルキル、アリール、アラルキル、シリル、アシルおよび保護基担持高分子（supported polymer resin）が含まれ；具体的には、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチルシリル、トリフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、ベンゾイル、およびベンジルオキシカルボニルが含まれる。）
【００３６】
に、下記の少なくとも１種の反応を適切な順番で実行することにより、Ｗおよび／またはＸおよび／またはＹおよび／またはＡ１および／またはＡ２および／またはＡ３および／またはＡ４および／またはＡ５および／またはＡ６および／またはＡ７および／またはＧに所望の変換を施すことにより達成され得るが、必ずしもこれに限定されない。
なお、前記反応としては、例えば、以下の反応が挙げられる。
反応性官能基の保護；
保護された官能基の脱保護；
ハロゲン化；
メタセシス；
エポキシ化；
エポキシド開環；
脱ハロゲン化；
脱アルキル化；
アルキル化；
酸化；
カルボニル基に対するウィッティヒ型の反応；
光延型の反応；
炭素−炭素二重結合のジヒドロキシ化反応；
ニトロ、エステル、シアノ、カルボニル、チオエーテル、二重結合、三重結合、およびヒドロキシからなる群から選択される少なくとも一種の、還元；
脱酸素；
遷移金属触媒反応；
エーテル化；
アシル化；
スルホニル化（スルホニル基の導入）；
ケン化（エステル基の加水分解）；
ハロゲン交換；
アミン、チオールまたはアルコールを用いた求核置換；
還元的アミノ化；
リン酸化；
硫酸化；
亜リン酸化、アルブゾフ反応、ミカエリス−ベッカー反応；
ホスホニル化、（フルオロ）メチルホスホニル化；
アミド化；
ホスホルアミド化；
ケト基に対するヒドロキシルアミンの付加またはニトログリカールの還元によるオキシム形成；
Ａ１、Ａ２、Ａ５、Ａ７、ＸまたはＹに対するＲａ，Ｒｂの導入；
ＧがＰＧである場合の当該Ｇを水素原子とする脱保護；
ジアステレオ異性体の単離；および
塩化(salification)。
【００３７】
先に列挙した「少なくとも１種の反応」は、いずれも、古典的な反応であって、熟練の化学者に公知である。それらを記載した一般的な文献としては：Michael B. Smith, Jerry March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Edition, Wiley, 2007；が挙げられ、より詳細な文献としては：
反応性官能基の保護及び脱保護に関する、Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley, 2006)；
ハロゲン化反応に関する、Hanessian, Preparative Carbohydrate Chemistry, CRC Press, 1997；
脱離基がヒドロキシ基であり、これをフッ素化する場合には、ＤＡＳＴを使用する；
ヒドロキサメート部位形成に関する、J. Org. Chem. 1998, 63, 1910；
ハロゲノアシル化反応に関する、Journal of Carbohydrate Chemistry 2007, 26, 141；
ハロゲノヒドロキシ化に関する、Journal of Carbohydrate Chemistry 2001, 20, 359；
エポキシド形成及びエポキシド開環に関する、J. Org. Chem. 1993, 58, 3761; Tet. Lett. 1994, 35, 8433；
ハロゲノリン酸化反応に関する、Chem. Eur. J. 2008, 14, 9530；
メタセシス反応に関する、Tet. Lett. 2011, 52, 6767；
酸化反応に関する、Chem. Eur. J., 2010, 16, 8545；
ケト基に対するヒドロキシルアミンの付加によるオキシム形成に関する、Carbohydr. Res. 2009, 344, 2127；Carbohydr. Res. 1999, 320, 250；Tetrahedron 2001, 57, 7919；Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 109；
ニトログリカールの還元によるオキシム形成に関する、Eur. J. Org. Chem. 2010, 3579；
カルボニル基に対するウィッティヒ型の反応及びグリニャール試薬を用いた増炭に関する、J. Org. Chem. 2000, 65, 6493；Chem. Eur. J. 2008, 14, 9530；Pol. J. Chem. 1996, 70, 45；Angew. Chem. 2008, 120, 1731；Carbohydr. Res. 2005, 340, 2808；Carbohydr. Res. 1986, 152, 329；J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8078；Tet. Lett. 2011, 52, 6767；Carbohydr. Res. 2001, 332, 225；
炭素−炭素二重結合のジヒドロキシ化反応に関する、Noe, M. C., Letavic, M. A., Snow, S. L. 2005；
アルケン部位の非対称ジヒドロキシ化に関する、Organic Reactions. 109-625；
遷移金属触媒反応に関する、Matthias Beller, Carsten Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley, 2004；
光延反応の条件に関する、J. Org. Chem. 1998, 63, 1910；
リン酸化反応に関する、Chem. Eur. J. 2011, 17, 11305 - 11313；Carbohydrate Research 2005, 340, 2808；Carbohydrate Research 2003, 338, 2571；Tetrahedron Letters 1999, 40, 1869；Org. Lett. 2001, 3, 2009；J. Org. Chem. 2000, 65, 4498；およびEur. J. Org. Chem. 2000, 3433；
が挙げられる。
【００３８】
Ａ１、Ａ２、Ａ５、Ａ７、ＸまたはＹに対するＲａ，Ｒｂの導入は、既知のアルキル化反応、アシル化反応、アルコキシ化反応、スルフェニル化反応またはアミノ化反応によって実行することができる。
【００３９】
ジアステレオ異性体の単離は、当業者にとって公知の手法（特に、クロマトグラフィー法、結晶化など）により実行することができる。
【００４０】
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、または上記の一般式（Ｉ）で表される化合物の合成経路における中間体は、一例として、
下記の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩に、変換を施すことで製造され得て、その変換は、下記の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物
【００４１】
【化３】
0006389463.tif 000004
【００４２】
に、Ｙ−ＬＧ１、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＣｌ３、ＰＯＢｒ３、ＰＢｒ３、Ｐ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）ＬＧ１またはＰ（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）ＬＧ１を反応させて、
さらに、適宜、
先に列挙した反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行することにより達成され得るが、必ずしもこれに限定されない。
【００４３】
ここで、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｗ１、Ｗ２、ＧおよびＱ１の定義は前述したものと同じであり、ＸはＯ、ＳまたはＮＲａであり、ＬＧ１は、適切な脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｗ１およびＷ２は、互いに同一の又は異なる、前述した少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよい。また、ＬＧ１の例には：ヒドロキシ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、ハロゲン等が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００４４】
反応には、例えば：Ｐ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）ＬＧ１、Ｐ（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）ＬＧ１または（ＲａＯ）（ＲｂＯ）Ｐ（Ｏ）−ＬＧ１を用いたリン酸化等が含まれ得るが、必ずしもこれに限定されない。そのようなリン酸化は、例えば、ＬＧ１がハロゲンまたはジイソプロピルアミンの場合には求核置換により、また、ＬＧ１がヒドロキシの場合には光延反応により行うことができる。Ｐ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）ＬＧ１またはＰ（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）ＬＧ１を用いてホスファイト類が合成された場合には、その後でホスフェート類への酸化が実施され得る。そのような酸化は、例えば、ｍＣＰＢＡまたはＤＤＱを用いて、ホスファイトをホスフェート誘導体に酸化することを含み得るが、必ずしもこれに限定されない。
【００４５】
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、または上記の一般式（Ｉ）で表される化合物の合成経路における中間体は、一例として、
下記の一般式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）で表される化合物またはその塩に、変換を施すことで製造され得る。具体的に述べると、その変換は、下記の一般式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）で表される化合物またはその塩
【００４６】
【化４】
0006389463.tif 000005
【００４７】
に、Ｐ（ＯＲａ）３、ＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）またはＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）を、任意で適切な塩基および／または触媒の存在下で反応させて、
さらに、適宜、
先に列挙した反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行することにより達成され得るが、必ずしもこれに限定されない。
【００４８】
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｗ１、Ｗ２、ＧおよびＱ１の定義は前述したものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、前述した少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＸはＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２であり、ＬＧ２は適切な脱離基である。ＬＧ２の例には：ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、フルオロアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオアルキル、チオアリール、ジアゾニウム、フルオロスルホニルオキシ、トリアルキルアンモニウム、Ｏ−アシル、ホスホニウム等が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００４９】
一般式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）で表される化合物との反応としては、例えば：ハロゲン化物とトリアルキルホスファイト類とを用いたアルブゾフ反応；ヘキサメチルシラザンカリウム又は水素化ナトリウムを用いて、ハロゲン化物又はアルデヒド類と、Ｈ−ホスホネートジエステル類とを反応させる塩基触媒反応（米国特許第４６９３７４２号明細書、西独国特許出願公開第２７３３６５８号明細書、Tet. Lett. 1993, 34, 8543等を参照）；アルデヒド類及びアルジミン類へのホスファイト類の付加（J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10521等を参照）；等が含まれ得るが、必ずしもこれらに限定されない。
【００５０】
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、または上記の一般式（Ｉ）で表される化合物の合成経路における中間体は、一例として、
下記の一般式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩に、変換を施すことで製造され得るが、それに限定されない。
【００５１】
具体的に述べると、その変換は、下記の一般式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩
【００５２】
【化５】
0006389463.tif 000006
【００５３】
に、Ｙ−ＸＨ、Ｐ（ＯＲａ）３、ＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）、ＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）または［Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）］２ＣＨ２を、任意で適切な塩基および／または触媒の存在下で反応させて、
さらに、適宜、
先に列挙した反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行することにより達成され得るが、必ずしもこれに限定されない。
【００５４】
ここで、Ｙ、Ｘ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｗ１、Ｗ２、ＧおよびＱ１の定義は前述したものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、前述した少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＬＧ２は脱離基である。ＬＧ２の例には、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、フルオロアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオアルキル、チオアリール、ジアゾニウム、フルオロスルホニルオキシ、トリアルキルアンモニウム、Ｏ−アシル、ホスホニウム等が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００５５】
上記の一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）で表される化合物との前記反応には、例えば：ＢｕＬｉ、ＬＤＡ等の塩基の存在下での、メチルホスホニル化、フルオロメチルホスホニル化またはジフルオロメチルホスホニル化；ハロゲン化物とトリアルキルホスファイト類とを用いたアルブゾフ反応；ヘキサメチルシラザンカリウム又は水素化ナトリウムを用いて、ハロゲン化物又はアルデヒド類とＨ−ホスホネートジエステル類とを反応させる塩基触媒反応（米国特許第４６９３７４２号明細書、西独国特許出願公開第２７３３６５８号明細書、Tet. Lett. 1993, 34, 8543等を参照）；アルデヒド類及びアルジミン類へのホスファイト類の付加（J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10521等を参照）；等が含まれ得るが、必ずしもこれらに限定されない。
【００５６】
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、または上記の一般式（Ｉ）で表される化合物の合成経路における中間体は、一例として、
下記の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩
【００５７】
【化６】
0006389463.tif 000007
【００５８】
に、Ａ７−Ｃ（Ｖ）ＬＧ３をカップリングさせて、
さらに、適宜、
先に列挙した反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行することにより製造され得るが、必ずしもこれに限定されない。
【００５９】
ここで、Ｚ１はＹまたはＧであり、Ｘ、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、ＧおよびＱ１の定義は前述したものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、前述した少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＬＧ３は、カルボニル基を活性化させてアシル化を促すのに典型的に用いられる脱離基である。ＬＧ３の例には：ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｏ−アシル、ウロニウム、ホスホニウム、イミダゾリウム、スクシンイミド−Ｎ−オキシ、フタルイミド−Ｎ−オキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ等が含まれる（Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 2077等を参照）が、必ずしもこれらに限定されない。
【００６０】
上記の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、一例として、
下記の一般式（ＩＸ）もしくは（Ｘ）で表される化合物またはその塩：
【００６１】
【化７】
0006389463.tif 000008
【００６２】
に、ＮＨＧ−ＯＧを、任意で適切な塩基および／または触媒の存在下で（上記の一般式（Ｘ）で表される化合物の場合には、任意で適切な還元剤の存在下で）反応させて、
さらに、適宜、
先に列挙した反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行することにより製造され得るが、必ずしもこれに限定されない。
【００６３】
ここで、Ｚ１はＹまたはＧであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｘ、Ｙ、ＬＧ２、ＧおよびＱ１の定義は前述したものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、前述した少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよい。
【００６４】
上記の一般式（ＩＸ）および（Ｘ）で表される化合物との前記反応には、例えば：ＬＧ２がＯＨの場合にはアゾジカルボン酸ジアルキルとトリアリール／（シクロ）アルキルホスフィン（トリアリールホスフィン、トリアルキルホスフィン、および／またはトリシクロアルキルホスフィン）との存在下での光延型の反応（Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 1145、国際公開第２００６／０００２９４号、米国特許第６９１１４５０号明細書等を参照）；水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下での求核置換型の反応（国際公開第２０１１／１２４７１２号）；シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いた、上記の一般式（Ｘ）で表される化合物の、サブシークエント（subsequent）又はワンポットでの還元的アミノ化（J. Med. Chem. 2001, 44, 937、Eur. J. Med. Chem. 2012, 51, 277等を参照）等が含まれ得るが、必ずしもこれらに限定されない。
【００６５】
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、ＷがＷ１である化合物またはその塩、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、ＷがＷ１である化合物の合成経路における中間体またはその塩は、一例として、
下記の一般式（ＩＸ）で表される化合物またはその塩：
【００６６】
【化８】
0006389463.tif 000009
【００６７】
に、ＮＨ（ＣＶＡ７）−ＯＧを、任意で適切な塩基および／または触媒の存在下で反応させて、
さらに、適宜、
先に列挙した反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行することにより製造され得るが、必ずしもこれに限定されない。
【００６８】
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｘ、Ｚ１、ＬＧ２、ＧおよびＱ１の定義は前述したものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、前述した少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよい。
【００６９】
上記の一般式（ＩＸ）で表される化合物との前記反応には、例えば、炭酸カリウムなどの塩基の存在下での、ＮＨ（ＣＶＡ７）−ＯＰＧを用いた、上記の一般式（ＩＸ）で表される化合物の置換型反応（Tet. Lett. 2004, 45, 491を参照）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの塩基の存在下での、Ｎ−アシルワング−Ｏ−ヒドロキシルアミン樹脂(N-acyl Wang-O-hydoroxylamine resin)を用いた固相合成（Org. Lett. 2005, 7, 3761を参照）；ＬＧ２がＯＨの場合にはジアルキルアゾジカルボキシレート（又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジアミン）とトリアリール／（シクロ）アルキルホスフィンとの存在下での、ＮＨ（ＣＶＡ７）−ＯＰＧ又はＮ−アシルワング−Ｏ−ヒドロキシルアミン樹脂を用いた光延型の反応（J. Org. Chem. 1998, 63, 1910、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 965、国際公開第２００８／０３３７４７号、Org. Lett. 2005, 7, 3761等を参照）；等が含まれ得るが、必ずしもこれらに限定されない。
【００７０】
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、ＷがＷ２である化合物またはその塩、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、ＷがＷ２である化合物の合成経路における中間体またはその塩は、一例として、
下記の一般式（ＸＩ）で表される化合物またはその塩：
【００７１】
【化９】
0006389463.tif 000010
【００７２】
に、ＨＮＡ７−ＯＧを、任意で適切な塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、リチウムヘキサメチルジシラザン等が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない）および／またはカルボニル基を活性化させてアシル化を促すのに典型的に用いられる試薬［例えば、ベンゾトリアゾール−１−オール（ＨＯＢＴ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＩ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸メタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、１−エチル−（３−（３−ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）等が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。］の存在下でカップリングさせて、
さらに、適宜、
先に列挙した反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行することにより製造され得るが、必ずしもこれに限定されない。
【００７３】
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、ＬＧ３、Ｇ、Ｑ１、Ｚ１およびＸの定義は前述したものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、前述した少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよい。
【００７４】
なお、ＬＧ３は、上記の一般式（ＸＩ）で表される化合物において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４またはＡ５に属する酸素原子であってもよいし、ＯＧに含まれる酸素原子であってもよく（この場合、ＯＧにおけるＧは存在しなくなる）、ラクトンを形成する。後者の場合も、そのラクトンが、ＨＮＡ７−ＯＧを用いたカップリングによって同様に置換される。このようなラクトン系の中間体については、後述の実施例において詳述する。
【００７５】
上記の一般式（ＸＩ）で表される化合物に対して実行され得る前記反応を記載した文献として、特に：Eur. J. Med. Chem. 2012, 51, 277；国際公開第２０１１／０４５７０３号；J. Med. Chem. 2011, 54, 6796；J. Med. Chem. 2012, 55, 6566；およびJ. Org. Chem. 2010, 75, 3203；が挙げられる。
【００７６】
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、ＷがＷ１である化合物またはその塩、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、ＷがＷ１である化合物の合成経路における中間体またはその塩は、一例として、
下記の一般式（ＸＩＩ）で表される化合物またはその塩：
【００７７】
【化１０】
0006389463.tif 000011
【００７８】
に、ＮＨＧ−ＯＧ又はＮＨ（ＣＶＡ７）−ＯＧを、任意で適切な塩基および／または触媒の存在下で反応させて、
さらに、適宜、
先に列挙した反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行することにより製造され得るが、必ずしもこれに限定されない。
【００７９】
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｘ、Ｚ１、ＧおよびＱ１の定義は前述したものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、前述した少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよい。
【００８０】
なお、この反応は、Ａ１、Ａ２またはＡ４がＯＨである場合の化合物には拡張されない。
【００８１】
反応には、例えば：トリエチルアミンなどの塩基の存在下での、ＮＨ２−ＯＧを用いた、エポキシド開環反応（Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15, 3201を参照）等が含まれ得るが、必ずしもこれに限定されない。
【００８２】
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、または上記の一般式（Ｉ）で表される化合物の合成経路における中間体は、一例として、
下記の一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩に、変換を施すことで製造され得る。
具体的に述べると、その変換は、下記の一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩：
【００８３】
【化１１】
0006389463.tif 000012
【００８４】
に、Ｙ−ＸＨまたはＰ（ＯＲａ）３を、任意で適切な塩基および／または触媒の存在下で反応させて、
さらに、適宜、
先に列挙した反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行することにより達成され得るが、必ずしもこれに限定されない。
【００８５】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｒａ、Ｗ１、Ｗ２、ＧおよびＱ１の定義は前述したものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、前述した少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよい。
【００８６】
なお、この反応は、Ａ５またはＡ６がＯＨである場合の化合物には拡張されない。
【００８７】
反応には、例えば：ＢｕＬｉ、ＬＤＡ等の塩基を用いて、任意で三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートの存在下で行われる、メチルホスホニル化、フルオロメチルホスホニル化または、ジフルオロメチルホスホニル化（J. Med Chem. 2006, 49, 5309、J. Org. Chem. 1993, 58, 5779等を参照）；リン酸を用いて、任意でＣｕＩの存在下で行われる、リン酸化（米国特許第６９４９５２８号明細書を参照）等が含まれ得るが、必ずしもこれらに限定されない。
【００８８】
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、ＸがＣＨ２である化合物、その塩、または上記の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、ＸがＣＨ２である化合物の合成経路における中間体は、一例として、
下記の一般式（ＸＩＶ）で表される化合物またはその塩に、変換を施すことで製造され得る。
具体的に述べると、その変換は、下記の一般式（ＸＩＶ）で表される化合物またはその塩：
【００８９】
【化１２】
0006389463.tif 000013
【００９０】
に、Ｐ（ＯＲａ）３、ＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）またはＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）を、任意で適切な塩基および／または触媒の存在下で反応させて、
さらに、適宜、
先に列挙した反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行することにより達成され得るが、必ずしもこれに限定されない。
【００９１】
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｗ１、Ｗ２、ＧおよびＱ１の定義は前述したものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、前述した少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＸはＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２である。
【００９２】
反応には、例えば：塩基として例えばＢｕＬｉ等を用いた、エポキシド類とＨ−ホスホネートジエステル類との塩基触媒ホスホニル化反応（Org. Lett. 2010, 12, 2302を参照）等が含まれ得るが、必ずしもこれに限定されない。
【００９３】
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、ＷがＷ１である化合物、その塩、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、ＷがＷ１である化合物の合成経路における中間体、またはその塩は、一例として、
下記の一般式（ＸＶ）もしくは（ＸＶＩ）で表される化合物：
【００９４】
【化１３】
0006389463.tif 000014
【００９５】
に、ＮＨ２−ＯＧを、適切な還元剤の存在下ならびに任意で適切な塩基および／または触媒との存在下で反応させた後、
Ａ７−Ｃ（Ｖ）ＬＧ３を用いてアシル化を実行し、
さらに、適宜、
先に列挙した反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行することにより製造され得るが、必ずしもこれに限定されない。
【００９６】
ここで、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｘ、Ｚ１、ＬＧ３、ＧおよびＱ１の定義は前述したものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、前述した少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよい。
【００９７】
反応には、例えば：保護されたヒドロキシルアミンと、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリス（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤とを用いた還元的アミノ化（Tet. Lett. 1998, 39, 2571を参照）等が含まれ得るが、必ずしもこれに限定されない。
【００９８】
既述したどの製造方法においても、ジアステレオ異性体の単離は、当業者にとって公知の手法（特に、クロマトグラフィー法および／または結晶化）により、必要に応じて実行することができる。
【００９９】
上記の一般式（ＩＩ）〜（ＸＶＩ）で表される中間体は、いずれも、既知の化合物であるか、あるいは、既知の化合物から、熟練の化学者であれば知っている古典的な手法により容易に調製可能な化合物である。
【０１００】
これらの中間体の合成または当該合成に利用可能な手法を記載した文献として、例えば：Tet. Lett. 1996, 37, 1221；J. Med. Chem. 1984, 27, 717；Tet. Lett. 1998, 39, 287；Tet. Lett. 1998, 39, 2571；米国特許第５１５７０４１号明細書（１９９２年）；ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 101；Chem. Eur. J. 2004, 10, 1527；Tet. Lett. 1994, 35, 4935；J. Org. Chem. 2005, 70, 2398；J. Org. Chem. 1994, vol. 59, # 20 p. 6063；Tet. Lett. 2005, 46, 2129；J. Org. Chem. 2006, 71, 3935；J. Org. Chem. 2005, 70, 2398；J. Org. Chem. 1987, 52, 1946；およびTet. Lett. 40 (1999) 5095が挙げられる。
【０１０１】
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物は、細菌のヘプトース合成を阻害することができるので、細菌感染の予防用および／または治療用の薬剤として有用である。
【０１０２】
本発明の他の目的は、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物の、薬剤としての使用、特に、血中で播種可能なグラム陰性菌による重症感染の、予防用および／または治療処置用の薬剤としての使用である。そのようなグラム陰性菌の菌種として、例えば：大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）；エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属種；サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）属種；赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）属種；シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属種；バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属種；アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）属種；ナイセリア（Ｎｉｓｓｅｒｉａ）属種；クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属種；セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属種；シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）属種；プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属種；エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）属種；ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）属種；レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）属種；モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）属種；ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）；等が挙げられる。
【０１０３】
本発明は、さらに、有効量の上記の一般式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。
【０１０４】
有利なことに、このような医薬組成物は、局所投与用、経口投与用または非経口投与用（好ましくは注射による経路での投与用）に、処置を受ける対象（patient）に合った用量（individual dose）で、製剤化または処方することができる。
【０１０５】
本発明にかかる組成物は、固体であっても液体であってもよく、ヒト用医薬品（human medicine）で一般的に用いられる剤形に配合され得る。そのような剤形として、例えば：素錠；糖衣錠；ゼラチンカプセル剤；顆粒剤；坐剤；吸入スプレー剤（inhalation spray）；注射剤；軟膏剤；クリーム剤；ゲル剤等が挙げられる。これらの剤形は、慣習的な方法で製剤化することができる。同じ剤形内に、少なくとも１種の有効成分を配合することができ、その場合、医薬組成物の製剤に一般的に用いられる賦形剤（例えば：タルク、アラビアゴム、ラクトース、スターチ）；マグネシウムステアレート；カカオ脂；水性又は非水性媒体（vehicle）；動物又は植物由来の油脂性物質；パラフィンおよびパラフィン誘導体；グリコール類；各種湿潤剤；分散剤又は乳化剤；保存剤等を使用することができる。
【０１０６】
具体例として、本発明にかかる医薬組成物は、適切な媒体（vehicle）に、使用事に（extemporaneously）溶解可能な散剤の形態に製剤化することができる。そのような媒体としては、例えば：発熱性物質（パイロジェン）不含滅菌水等が挙げられる。
【０１０７】
投与量は、処置すべき症状、投与を受ける対象、投与経路および製品（製剤）形態によって変わり得る。一例として、ヒトの経口経路の場合、あるいは、筋肉内経路または静脈内経路の場合、投与量は０．０１〜１０ｇ／日に設定され得る。
【０１０８】
また、本発明にかかる薬剤は、抗菌剤(antibacterials)、抗病原性物質剤(antivirulence agents)、または宿主の自然免疫を増強する薬剤と併用することにより、細菌感染の予防用および／または治療処置用の薬剤としても使用することができる。特に、親水性のＬＰＳ領域を通り抜けることが困難な親油性化合物と併用することによる相乗作用は、極めて有利である。そのような親油性化合物としては、例えば：マクロライド類；ストレプトグラミン類；プレウロムチリン類；ＦａｂＩ阻害剤；リファマイシン類；リポペプチド類等が挙げられる。また、承認済みの白血球増幅因子であるＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子）との併用も有利である。
【０１０９】
すなわち、本発明のさらなる他の目的は、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物と、抗菌剤および／または抗病原性物質剤(antivirulence agents)および／または宿主の自然免疫を増強する薬剤との併用医薬（pharmaceutical association）であり、特には、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物と、マクロライド類、ストレプトグラミン類、プレウロムチリン類、ＦａｂＩ阻害剤、リファマイシン類、リポペプチド類などの抗菌性物質またはＧＭ−ＣＳＦとの併用医薬である。
【０１１０】
本発明のさらなる他の目的は、前記併用医薬と、医薬的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物である。
【０１１１】
このような医薬組成物は、有利には、前述したように製剤化または処方することができる。
【０１１２】
前記化合物を併用投与する場合、当該化合物の投与量は、処置すべき症状、投与を受ける対象、投与経路、および当該化合物と併用する有効成分によって変わり得る。具体的に述べると、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物の投与量は、既述した投与量である。当該化合物と併用する有効成分については、その有効成分の一般的な処方量である。一例として、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物とエリスロマイシンとを併用投与する場合、一般式（Ｉ）で表される化合物は、ヒトに対して（経口投与で）６時間ごとに２５０〜５００ｍｇの量で投与されるか、ヒトに対して（静脈内投与で）１〜４ｇ／日の量を１日あたり６時間ごとに分けて投与されるか、あるいは、持続投与される。
【０１１３】
後述の実施例により、本発明を詳細に説明する。
【０１１４】
本発明にかかる化合物の薬理学的研究結果については、図１を参照されたい。図１は、ゲル電気泳動法を用いて得られた、（１）大腸菌Ｃ７−ΔｇｍｈＡのＬＰＳ；および（２）野生型大腸菌Ｃ７のＬＰＳについて、陽性コントロールおよび陰性コントロールを示す。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】図１は、ＬＰＳのゲル電気泳動でのバンドを示し、１は大腸菌Ｃ７−ΔｇｍｈＡのＬＰＳであり、２は、野生型大腸菌Ｃ７のＬＰＳである。図中、ＬＰＳ  ｆｕｌｌは、完全ＬＰＳであり、Ｃｏｒｅ−ＬＰＳはＬＰＳのコア領域である。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１１６】
（使用する材料および手法）
実施例では、どの化学物質も、特記しない限り、市販製品を更に精製することなくそのまま使用した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚについて、Ｂｒｕｋｅｒ社製の装置を用いて記録した。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として、低磁場側の化学シフト（ｐｐｍ）を算出している。ＮＭＲデータの略称は、次のとおりである：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｑ＝カルテット；ｑｕｉｎｔ＝クインテット；ｓｅｘｔ＝セクステット；ｍ＝マルチプレット；ｄｄ＝ダブレットオブダブレット；ｄｔ＝ダブレットオブトリプレット；ｔｄ＝トリプレットオブダブレット；ｔｔ＝トリプレットオブトリプレット；およびｂｒ＝ブロード。Ｊは、ＮＭＲカップリング係数（Ｈｚでの測定）を指す。ＣＤＣｌ３は、ジュウテリオクロロホルムを指す。ＤＭＳＯ−ｄ６は、ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドを指す。ＣＤ３ＯＤは、テトラジュウテリオメタノールを指す。質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣＭＳおよびＷａｔｅｒｓ２７９５ＡｌｌｉａｎｃｅＬＣＭＳを用いて、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法で得た。薄層クロマトグラフィー法には、ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦ薄層板およびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層板を使用した。フラッシュクロマトグラフィー法は、ＦｌａｓｈｓｍａｒｔＰａｃｋカートリッジの、不規則形状シリカ（４０〜６０μｍ）または球状シリカ（２０〜４０μｍ）を用いて実行した。分取薄層クロマトグラフィー法は、ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦ（１０００μｍ；２０×２０ｃｍ）を用いて実行した。
【０１１７】
その他の略称についても説明する：ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化法を指す。ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー）法を指す。ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー法と質量分析計との組合せを指す。質量分析法におけるＭは、分子量を指す。ＭＳは、質量分析法を指す。ＥＳＩまたはＥＳは、エレクトロスプレーイオン化法を指す。ＡＰＣＩは、大気圧化学イオン化法を指す。ＨＲＭＳは、高分解能質量分析法を指す。ＮＭＲは、核磁気共鳴法を指す。ｐＨは、水素イオン濃度指数を指す。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を指す。ＴＥＡは、トリエチルアミンを指す。ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指す。ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを指す。ＤＣＭは、ジクロロメタンを指す。ＡＣＮまたはＭｅＣＮは、アセトニトリルを指す。ＥｔＯＡｃまたはＡｃＯＥｔは、酢酸エチルを指す。ＤＭＥは、１，２−ジメトキシエタンを指す。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。ＴＭＳＢｒは、トリメチルシリルブロミドを指す。ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを指す。ＮＩＳは、Ｎ−ヨードスクシンイミドを指す。ＥＤＣ、ＥＤＣＩまたはＥＤＡＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を指す。ＤＭＡＰまたは４−ＤＭＡＰは、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを指す。Ｍｅは、メチルを指す。Ｅｔは、エチルを指す。Ｂｕは、ブチルを指す。ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを指す。ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳは、テトラブチルジメチルシリルを指す。ＴＩＰＳは、トリイソプロピルシリルを指す。ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルを指す。ＴＢＡＦは、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを指す。Ａｃは、アセチルを指す。Ｐｈは、フェニルを指す。Ｂｎは、ベンジルを指す。Ｔｆは、トリフレートを指す。Ｃｂｚは、クロロギ酸ベンジルを指す。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを指す。ＡＩＢＮは、アゾビスイソブチロニトリルを指す。２，４−ＤＮＰまたはＤＮＰは、２，４−ジニトロフェノールを指す。ＮＭＯは、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを指す。ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィー法を指す。ＲＴは、室温を指す。「フロリジル」とは、活性ケイ酸マグネシウムの一種に対する商標である。
【０１１８】
［実施例１：Ｄ−アルトロノヒドロキサム酸６−（二水素リン酸エステル）］
工程１：１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−アルトロピラノース（１ａ）
【０１１９】
【化１４】
0006389463.tif 000015
【０１２０】
Ｄ−アルトロース（２ｇ，１１ｍｍｏｌ）のピリジン（ｐｙ，６０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ，５０ｍＬ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。混合物を室温(r.t.)で３０分間撹拌した。その際、ＴＬＣ（３：２，ヘキサン／酢酸エチル）によると、完全な転換を示していた。これに酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、混合物を１規定の塩酸溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。そして水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られた混合有機相を、水およびブラインで洗浄し、そして、硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後溶媒を留去した。この残渣に、ジエチルエーテルを加え、得られた溶液を、フロリジルの短パッドでろ過した。得られた溶出液を濃縮し、淡黄色のオイル（４．３ｇ，quant.定量）として、標記化合物（α−ピラノース／β−ピラノース／フラノース：１：０．０７：０．０８）を得て、次の工程に用いた。
【０１２１】
工程２：フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−アルトロピラノシド（１ｂ）
【０１２２】
【化１５】
0006389463.tif 000016
【０１２３】
ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−アルトロース１ａ（４．３ｇ，１１ｍｍｏｌ，α−ピラノース／β−ピラノース／フラノース：１：０．０７：０．０８）の無水ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２，６０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、チオフェノール（ＰｈＳＨ，１６．５ｍｍｏｌ，１．７ｍＬ）を加えた。ついで０℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５５ｍｍｏｌ，６．８ｍＬ）を滴下により加えた。反応混合物を室温程度に温め、一晩中撹拌した。その際、さらにチオフェノール（８．８ｍｍｏｌ，０．９ｍＬ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．０４ｍｍｏｌ，５．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物をさらに４時間撹拌した。そして、これをジクロロメタンで希釈し、０℃に冷却した後、炭酸水素塩の飽和水溶液で洗浄した。その後ジクロロメタンで水相を抽出した。得られた混合有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで水分を除去した。ろ過及び溶媒を留去した後、粗製物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／酢酸エチル，７：３  to  ３：２）、無色のオイルとして、フェニルチオグリコシド（４ｇ，８２％，α−ピラノース／β−ピラノース／フラノース，１：０．１：０．１５）を得るとともに、出発物質（２４４ｍｇ，６％）を回収した。
【０１２４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，α−ａｎｏｍｅｒ）δ：７．５７−７．４５（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ），７．３５−７．２３（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ），５．４１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｈ−１），５．３３（ｔｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ１，３＝０．９Ｈｚ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝３．４Ｈｚ），５．２４−５．１７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−４），４．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ４，５＝１０．２Ｈｚ，Ｊ５，６ａ＝５．７Ｈｚ，Ｊ５，６ｂ＝２．２Ｈｚ），４．３６（ｄｄ，ｐａｒｔＡ  ｏｆ  ＡＢＸ  ｓｙｓｔｅｍ，１Ｈ，Ｈ−６ａ，Ｊ６ａ，６ｂ＝１２．２Ｈｚ），４．２０（ｄｄ，ｐａｒｔＢ  ｏｆ  ＡＢＸ  ｓｙｓｔｅｍ，１Ｈ，Ｈ−６ｂ）．
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ，α−ａｎｏｍｅｒ）δ：１７０．７，１６９．６，１６９．４，１６９．４（ＣＯ，Ａｃ），１３５．２（Ｃｑ，Ｐｈ），１３１．９，１２９．２，１２７．９，（ＣＨ，Ｐｈ），８６．１（Ｃ−１），７１．４（Ｃ−２），６６．９（Ｃ−３），６５．６，６５．３（Ｃ−４，Ｃ−５），６２．８（Ｃ−６）．
【０１２５】
工程３：フェニル１−チオ−α−Ｄ−アルトロピラノシド（１ｃ）
【０１２６】
【化１６】
0006389463.tif 000017
【０１２７】
フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−アルトロピラノシド  １ｂ（９７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（MeOH）／水／トリエチルアミン(NEt3)（８：１：１，１５ｍＬ）に溶解させ、一晩中室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を凍結乾燥し、白色固体として脱保護されたチオグリコシド（６０ｍｇ，定量）を得た。また、この手順をα−ピラノシド／フラノシドの１：０．１１混合物（１．５５１ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）に適用し、９１％の収率で標記生成物（８７３ｍｇ）が得られた。
【０１２８】
［α］Ｄ２３＝＋６２（ｃ＝１，ｉｎ  ＭｅＯＨ）
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：７．５８−７．４８（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ），７．３３−７．１５（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ），５．２７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ１，２＝１．６Ｈｚ），４．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ１，２＝１．６Ｈｚ，Ｊ２，３＝３．６Ｈｚ），３．９６−３．７４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４，ＣＨ２−６，Ｊ３，４＝３．６Ｈｚ，Ｊ４，５＝９．７Ｈｚ，Ｊ５，６ａ＝２．９Ｈｚ，Ｊ５，６ｂ＝５．２Ｈｚ，Ｊ６ａ，６ｂ＝１１．７Ｈｚ）．
１３ＣＮＭＲ（ＭｅＯＤ，７５ＭＨｚ）δ：１３９．０（Ｃｑ，Ｐｈ），１３２．２，１２９．８，１２７．８，（ＣＨ，Ｐｈ），８９．７（Ｃ−１），７４．４（Ｃ−２），７１．７，７１．４（Ｃ−３，Ｃ−５），６６．０（Ｃ−４），６３．０（Ｃ−６）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１２Ｈ１６Ｏ５Ｓ［Ｍ＋ＮＨ４］＋計算値２９０．１０５７，実績値２９０．１０５６．
【０１２９】
工程４：フェニル１−チオ−６−Ｏ−トリイソプロピルシリル−α−Ｄ−アルトロピラノシド（１ｄ）
【０１３０】
【化１７】
0006389463.tif 000018
【０１３１】
フェニル１−チオ−Ｄ−アルトロシド  １ｃ（８２３ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ，α−ピラノシド／フラノシド：１：０．１１）の乾燥ピリジン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。ついで０℃でＴＩＰＳＣｌ（２当量，６．０５ｍｍｏｌ，１．１６ｇ，１．３ｍＬ）を滴下により加えた。混合物を室温に加温し、３時間撹拌した後、さらにＴＩＰＳＣｌ（１当量，０．７ｍＬ）とＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。反応混合物を一晩中撹拌した。その際、さらに一欠片(spatula tip)のＤＭＡＰおよびＴＩＰＳＣｌ（１当量，０．７ｍＬ）を加えた。７時間後、ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール，１：９）によると、実質的に完全な転換を示していた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。得られた混合有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで水分を除去した。ろ過及び溶媒を留去した後、残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，２：３）で精製し、無色のオイルとして標記化合物（１．２２２ｇ，９４％：α−ピラノシド／フラノシドの１：０．０７混合物：９６３ｍｇ；単離α−ピラノシド：１９９ｍｇ；単離フラノシド：６０ｍｇ）を得た。
【０１３２】
［α］Ｄ２２＝＋１５４（ｃ＝１．２，ｉｎ  ＣＨＣｌ３）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ），７．３３−７．２０（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ１，２＝２．４Ｈｚ），４．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５），４．１８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２），４．１１−３．９８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−６ａ，Ｊ５，６ａ＝４．８Ｈｚ，Ｊ６ａ，６ｂ＝１０．０Ｈｚ），３．９３（ｄｄ，ｐａｒｔＢ  ｏｆ  ＡＢＸｓｙｓｔｅｍ，１Ｈ，Ｈ−６ｂ，Ｊ５，６ｂ＝７．７Ｈｚ），３．７１（ｄ，１Ｈ，ＯＨ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．８５（ｄ，１Ｈ，ＯＨ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．１８（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−２，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１４−１．０５（ｍ，２１Ｈ，３×ｉ−Ｐｒ，ＴＩＰＳ）．
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ：１３６．３（Ｃｑ，Ｐｈ），１３１．２，１２９．１，１２７．３，（ＣＨ，Ｐｈ），８７．９（Ｃ−１），７１．９（Ｃ−３），７０．１（Ｃ−２），６９．５（Ｃ−４），６８．４（Ｃ−５），６６．３（Ｃ−６），１８．０（Ｍｅ，ｉ−Ｐｒ，ＴＩＰＳ），１１．９（ＣＨ，ｉ−Ｐｒ，ＴＩＰＳ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ３６Ｏ５ＳＳｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値４５１．１９４５，実績値４５１．１９５８．
【０１３３】
工程５：フェニル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−チオ−６−Ｏ−トリイソプロピルシリル−α−Ｄ−アルトロピラノシド（１ｅ）
【０１３４】
【化１８】
0006389463.tif 000019
【０１３５】
６−Ｏ−ＴＩＰＳフェニル１−チオ−α−アルトロシド（９６３ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ，α−ピラノシド／フラノシド：１：０．０７）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でＮａＨ（６０％，６当量，１３．５ｍｍｏｌ，５４０ｍｇ）を加えた。数分後、ベンジルブロミド（ＢｎＢｒ，６当量，１３．５ｍｍｏｌ，１．６ｍＬ）を滴下により加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。その際、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン，１：２）によると、完全な転換を示していた。混合物を０℃に冷却し、水を加えた。各相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。得られた混合有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで水分を除去した。ろ過及び減圧下で溶媒を留去した後、残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル／ヘキサン，１：２３）、無色のオイルとして標記化合物（１．５ｇ，９６％：α−ピラノシド／フラノシドの１：０．０８混合物：１．３６９ｇ；単離α−ピラノシド：１３１ｍｇ）を得た。
【０１３６】
［α］Ｄ２０＝＋７０（ｃ＝１，ｉｎ  ＣＨＣｌ３）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：７．５３−７．５０（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ），７．３９−７．１７（ｍ，１８Ｈ，Ｐｈ），５．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｈ−１），４．７１（ｄ，ｐａｒｔＡｏｆＡＢｓｙｓｔｅｍ，１Ｈ，Ｈ−ａ，Ｂｎ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．６２（ｄ，ｐａｒｔＢｏｆＡＢｓｙｓｔｅｍ，１Ｈ，Ｈ−ｂ，Ｂｎ），４．５７（ｄ，ｐａｒｔＡｏｆＡＢｓｙｓｔｅｍ，１Ｈ，Ｈ−ａ，Ｂｎ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．５４−４．４７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２，Ｂｎ，Ｈ−５），４．３９（ｄ，ｐａｒｔＢ  ｏｆ  ＡＢｓｙｓｔｅｍ，１Ｈ，Ｈ−ｂ，Ｂｎ），４．０３−３．９５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４，ＣＨ２−６，Ｊ５，６ａ＝４．０Ｈｚ，Ｊ６ａ，６ｂ＝１１．０Ｈｚ）３．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ１，２＝１．５Ｈｚ，Ｊ２，３＝４．１Ｈｚ），３．８３（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ２，３＝Ｊ３，４），１．１４−１．０４（ｍ，２１Ｈ，３×ｉ−Ｐｒ，ＴＩＰＳ）．
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１３８，７，１３８．４，１３８．３，１３８．１（４×Ｃｑ，Ｐｈ），１３０．５，１２８．８，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２８．１，１２８．０，１２７．９，１２７．８，１２７．７，１２７．６，１２６．６（ＣＨ，Ｐｈ），８５．６（Ｃ−１），７８．１（Ｃ−２），７３．７（Ｃ−３），７２．９（Ｃ−４），７２．６，７２．３，７２．０，７２．０，７０．２（４×ＣＨ２Ｐｈ，Ｃ−５），６３．２（Ｃ−６），１８．２，１８．１（Ｍｅ，ｉ−Ｐｒ，ＴＩＰＳ）１２．２（ＣＨ，ｉ−Ｐｒ，ＴＩＰＳ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ４２Ｈ５４Ｏ５ＳＳｉ［Ｍ＋ＮＨ４］＋計算値７１６．３７９９，実績値７１６．３８０３．
【０１３７】
工程６：フェニル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−チオ−α−Ｄ−アルトロピラノシド（１ｆ）
【０１３８】
【化１９】
0006389463.tif 000020
【０１３９】
ベンジル化６−Ｏ−ＴＩＰＳフェニルチオアルトロピラノシド（３４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液，０．２ｍｍｏｌ，０．２ｍＬ）を加えた。反応物を一晩中室温で撹拌した。溶液をジエチルエーテルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。水相をジエチルエーテルで抽出した。得られた混合有機相は、硫酸マグネシウムで水分を除去した。ろ過及び溶媒を留去した後、残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／酢酸エチル，１：５  to  １：２．５）、無色のオイルとして標記化合物（１７ｍｇ，６４％）を得た。また、この手順をα−ピラノシド／フラノシドの１：０．０８混合物（１．３６９ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）に適用し、反応は１時間以内に完結し、脱保護されたフェニルチオアルトロシド６２８ｍｇ（６０％収率）を得た。
【０１４０】
［α］Ｄ２５＝＋１０３（ｃ＝０．６，ｉｎ  ＣＨＣｌ３）
１ＨＮＭＲ（トルエン−ｄ８，６００ＭＨｚ）δ：７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ），７．２３−７−２０（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ），７．１７−６．９７（ｍ，１４Ｈ，Ｐｈ），５．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｈ−１），４．７９（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５，６ａ＝Ｊ５，６ｂ＝３．３Ｈｚ，Ｊ４，５＝９．８Ｈｚ），４．６５（ｄ，ｐａｒｔＡｏｆＡＢｓｙｓｔｅｍ，１Ｈ，Ｈ−ａ，Ｂｎ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．５６（ｄ，ｐａｒｔＢｏｆＡＢｓｙｓｔｅｍ，１Ｈ，Ｈ−ｂ，Ｂｎ），４．３４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｂｎ），４．２６（ｄ，ｐａｒｔＡ  ｏｆ  ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，１Ｈ，Ｈ−ａ，Ｂｎ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ｂ，Ｂｎ，Ｈ−４，Ｊ３，４＝２．９Ｈｚ），４，００（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ２，３＝３．７Ｈｚ），３．８８−３．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−６），３．８１（ｄｄ，ｐａｒｔＢ  ｏｆ  ＡＢＸ  ｓｙｓｔｅｍ，１Ｈ，Ｈ−６ｂ，Ｊ５，６ａ＝４．０Ｈｚ，Ｊ６ａ，６ｂ＝１１．７Ｈｚ）．
１３ＣＮＭＲ（トルエン−ｄ８，１５０ＭＨｚ）δ：８６．５（Ｃ−１），７８．８（Ｃ−２），７４．０（Ｃ−３），７３．６，７３．１，７２．１，７１．８（Ｃ−４，３×ＣＨ２Ｐｈ），６９．５（Ｃ−５），６２．６（Ｃ−６）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ３３Ｈ３４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋ＮＨ４］＋計算値５６０．２４６５，実績値５６０．２４６７；［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値５６５．２０１９，実績値５６５．２０２４．
【０１４１】
工程７：フェニル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−［ビス（フェノキシ）ホスホリル］−１−チオ−α−Ｄ−アルトロピラノシド（１ｇ）
【０１４２】
【化２０】
0006389463.tif 000021
【０１４３】
フェニル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−チオ−α−Ｄ−アルトロピラノシド（２４５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（ＮＥｔ３，０．１ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。溶液を０℃に冷却し、クロロリン酸ジフェニル（（ＰｈＯ）２ＰＯＣｌ，０．１ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、一晩中撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した後、炭酸水素塩の飽和水溶液（８ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで水分を除去した。ろ過及び溶媒を留去した後、残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／酢酸エチル，１：４，ＮＥｔ３１％含有）、標記化合物（３３８ｍｇ，９７％）を無色のオイルとして得た。
【０１４４】
［α］Ｄ２４＝＋２０．７（ｃ＝０．５，ｉｎ  ＣＨＣｌ３）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ），７．４０−７．１５（ｍ，２８Ｈ，Ｐｈ），５．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｈ−１），４．７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５），４．６８（ｄ，ｐａｒｔＡ  ｏｆ  ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，１Ｈ，Ｈ−ａ，Ｂｎ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．６１−４．４９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−６，Ｈ−ｂ，Ｂｎ，Ｈ−ａ，Ｂｎ），４．３８（ｄ，ｐａｒｔＢ  ｏｆ  ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，１Ｈ，Ｈ−ａ，Ｂｎ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ２，３＝３．５Ｈｚ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ３，４＝２．９Ｈｚ，Ｊ４，５＝１０．０Ｈｚ），３．８２（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３）．
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ：１５０．７，１３７．９，１３７．６（Ｃｑ，Ｐｈ），１３０．７，１２９．８，１２９．７，１２９．７，１２９．０，１２８．６，１２８．５，１２８．５，１２８．１，１２８．０，１２７．９，１２７．８，１２６．９，１２５．３，１２０．４，１２０．３，１２０．３，１２０．３（ＣＨ，Ｐｈ），８５．９（Ｃ−１），７７．４（Ｃ−２），７２．６，７２．４，７２．３，７２．１（２ｘＣＨ２Ｐｈ，Ｃ−３，Ｃ−４），７１．５（ＣＨ２Ｐｈ），６８．５（Ｃ−６，ＪＣ−６，Ｐ＝５．６Ｈｚ），６７．３（Ｃ−５，ＪＣ−５，Ｐ＝８．２Ｈｚ）．
３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２１．５ＭＨｚ）δ：−１１．９７
【０１４５】
工程８：２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−［ビス（フェノキシ）ホスホリル］−Ｄ−アルトロピラノース（１ｈ）
【０１４６】
【化２１】
0006389463.tif 000022
【０１４７】
フェニルチオグリコシド（３３１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のアセトン／水（３６ｍＬ，５：１）溶液に、−１１℃で，Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，５当量，２ｍｍｏｌ，３８０ｍｇ）を遮光下で加えた。−１１℃から０℃で１０分間反応後、ＴＬＣにより完全な転換を確認し、反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し，炭酸水素塩の飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄後、さらに飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。混合水相をジクロロメタンで抽出した。得られた混合有機相を、硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過した。真空下で濃縮した後、残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル／ヘキサン，１：２）、無色のオイルとして標記化合物（２８４ｍｇ，収率９８％）を得た。
【０１４８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．３９−７．０６（ｍ，Ｐｈ），５．０６（ｂｒ．ｓ，Ｈ−１α），５．０４（ｄ，Ｈ−１β，Ｊ１，２（β）＝１．８Ｈｚ），４．７１（ｄ，ｐａｒｔＡ  ｏｆ  ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，Ｈ−ａ，Ｂｎ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．６５−４．２３（ｍ，ＣＨ２−６α，ＣＨ２−６β，Ｈ−５α，ＣＨ２Ｐｈ−α，ＣＨ２Ｐｈ−β），４．１１（ｄｄｄ，Ｈ−５β），３．９５−３．８７（ｍ，Ｈ−３α，Ｈ−４α，Ｊ３，４（α）＝２．８Ｈｚ，Ｊ４，５（α）＝１０．７Ｈｚ），３．７８−３．７１（ｍ，Ｈ−３β，Ｈ−４β，Ｊ３，４（β）＝２．８Ｈｚ，Ｊ４，５（β）＝１０．７Ｈｚ），３．６０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｈ−２α，Ｊ２，３（α）＝３．６Ｈｚ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２β，Ｊ２，３（β）＝３．５Ｈｚ）．
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ：１５０．８，１５０．７，１３８．０，１３７．８，１３７．７，１３７．６，１３７．０（Ｃｑ，Ｐｈ），１２９．８，１２９．８，１２８．８，１２８．８，１２８．７，１２８．６，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２８．２，１２８．２，１２８．１，１２８．１，１２８．１，１２８．０，１２５．３，１２５．３，１２０．５，１２０．４，１２０．４，１２０．３（ＣＨ，Ｐｈ），９３．１（Ｃ−１α），９２．０（Ｃ−１β），７６．９（Ｃ−２β），７４．９（Ｃ−２α），７４．３，７４．３，７３．６，７３．３，７２．３，７２．２，７２．２，７２．０，７１．９（ＣＨ２Ｐｈ，Ｃ−３，Ｃ−４，α，β），７１．３（Ｃ−５β，ＪＣ−５，Ｐ＝８．２Ｈｚ），６８．５（Ｃ−６β，ＪＣ−６，Ｐ＝６．２Ｈｚ），６８．４（Ｃ−６α，ＪＣ−６，Ｐ＝５．９Ｈｚ），６６．１（Ｃ−５α，ＪＣ５，Ｐ＝８．２Ｈｚ）．
３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２１．５ＭＨｚ）δ：−１１．８７，−１２．０２．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ３９Ｈ３９Ｏ９Ｐ［Ｍ＋ＮＨ４］＋計算値７００．２６７，実績値７００．２６６８．
【０１４９】
工程９：２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−［ビス（フェノキシ）ホスホリル］−Ｄ−アルトロノ−δ−ラクトン（１ｉ）
【０１５０】
【化２２】
0006389463.tif 000023
【０１５１】
ラクトール（２８０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、モレキュラーシーブ４Ａ（３３０ｍｇ，事前に２００℃で一晩活性化させた後、高真空下で室温に冷却した）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。その後、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ，９当量，７９８ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。３時間後、さらにクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ，１．９当量，１７０ｍｇ）を加え、２時間で反応を完結させた。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルとともに粉砕し、フロリジルのパッドでろ過した。得られた溶出液を減圧下で濃縮し、アルドノラクトン（１８８ｍｇ，６７％）を、無色のオイルとして得た。
【０１５２】
［α］Ｄ２２＝−４．０（ｃ＝０．５，ｉｎ  ＣＨＣｌ３）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．３８−７．１０（ｍ，２３Ｈ，Ｐｈ），６．９５−６．８７（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ），４．８１−４．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−ａ，Ｂｎ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．５７−４．４８（ｍ，Ｈ−ｂ，Ｂｎ，ＣＨ２−６，ＣＨ２Ｐｈ），４．３５（２ｄ，ＡＢｓｙｓｔｅｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ３，４＝２．４Ｈｚ，Ｊ４，５＝８．９Ｈｚ），４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ２，３＝４．２Ｈｚ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３）．
３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２１．５ＭＨｚ）δ：−１２．１８．
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ：１６７．２（ＣＯ），１５０．６，１５０．４，１３７．４，１３７．２（Ｃｑ，Ｐｈ），１３０．０，１３０．０，１３０．０，１２９．８，１２８．３，１２８．３，１２８．２，１２８．０，１２５．７，１２５．７，１２５．６，１２０．８，１２０．４，１２０．３，１２０．３，１２０．３（ＣＨ，Ｐｈ），７６．４（Ｃ−５，ＪＣ−５，Ｐ＝８．４Ｈｚ），７４．９（Ｃ−２），７３．３（Ｃ−３），７３．２（ＣＨ２Ｐｈ），７２．９，７２．６（２ｘＣＨ２Ｐｈ），７０．６（Ｃ−２），６７．０（Ｃ−６，ＪＣ−５，Ｐ＝５．４Ｈｚ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ３９Ｈ３７Ｏ９Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６８１．２２４８，実績値６８１．２２６６；［Ｍ＋ＮＨ４］＋計算値６９８．２５１３，実績値６９８．２５３．
【０１５３】
工程１０：Ｄ−アルトロノ−δ−ラクトン６−（二水素リン酸エステル）（１ｊ）
【０１５４】
【化２３】
0006389463.tif 000024
【０１５５】
アルドノラクトン１ｉ（９３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を加えた。混合物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩撹拌した。その際、ＴＬＣ（酢酸エチル）により完全な転換を示していた。その後、触媒をろ過で除去し、得られた溶出液を減圧下で濃縮し、凍結乾燥した。得られた粗生成物（５２ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、ＰｔＯ２（触媒量）を加えた。混合物を水素雰囲気下で一晩中撹拌した。その際、ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール／水，５：４．５：０．５）により完全な転換を示していた。触媒をろ過で除去し、得られた溶出液を減圧下で濃縮した。残渣を水で溶解させジエチルエーテルで洗浄した。水相を凍結乾燥させ、吸湿性の白色固体を得た。その後、水（ＨＰＬＣグレード）に溶解させ、ＰＤ−１０  Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ  ２５カラム（溶離液として水）を用いてゲルろ過を行った。溶離液を凍結乾燥し、標記化合物（３２．６ｍｇ，９０％）が得られた。
【０１５６】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，６００ＭＨｚ，ｌａｃｔｏｎｅ）δ：４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ２，３＝８．６Ｈｚ），４．４１（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３），４．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ３，４＝８．１Ｈｚ，Ｊ２，３＝３．９Ｈｚ），４．２０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５），４．０８−４．０１（ｍ，Ｈ−６ａ），３．９９−３．９４（ｄｄｄ，Ｈ−６ｂ）．
１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１５０ＭＨｚ，ｌａｃｔｏｎｅ）δ：１７６．７（Ｃ−１），８０．７（Ｃ−４），７７．８（Ｃ−２），７３．６（Ｃ−３），６９．９（ｄ，Ｃ−５，ＪＣ−５，Ｐ＝７．７Ｈｚ），６６．２（ｄ，Ｃ−６，ＪＣ−６，Ｐ＝４．９Ｈｚ）．
３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２４２．９ＭＨｚ）δ：０．２７．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５９；［Ｍ＋Ｎａ］＋２８１；［Ｍ−Ｈ］＋２５７．
Ａｃｉｄ：［Ｍ−Ｈ］＋２７５
【０１５７】
工程１１：Ｄ−アルトロノヒドロキサム酸６−（二水素リン酸エステル）（１ｋ）
【０１５８】
【化２４】
0006389463.tif 000025
【０１５９】
Ｄ−アルトロノ−δ−ラクトン６−（二水素リン酸エステル）（１０ｍｇ，３９μｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）に５０％ヒドロキシルアミン水溶液（ＮＨ２ＯＨ，０．４ｍｍｏｌ，２４μＬ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した後、凍結乾燥した。残渣を、ゲルろ過クロマトグラフィー（Ｂｉｏ−ｇｅｌ  Ｐ−２）を行い、目的の化合物（１０ｍｇ，８８％）が得られた。
【０１６０】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，６００ＭＨｚ）δ：４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ２，３＝１．７Ｈｚ），４．０６−３．９１（ｍ，Ｈ−３，Ｈ−５，ＣＨ２−６，Ｊ３，４＝８．６Ｈｚ），３．８１（ｄｄ，Ｈ−４，Ｊ４，５＝４．９Ｈｚ）．
３１ＰＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２４２．９ＭＨｚ）δ：２．６７．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９２；［Ｍ−Ｈ］−２９０．
【０１６１】
［実施例２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ−１−デオキシ−Ｄ−リビトール−５−リン酸（ナトリウム塩）］
工程１：トリイソプロピル−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５，５−ビス−エチルスルファニル−ペンチルオキシ）−シラン（２ａ）
【０１６２】
【化２５】
0006389463.tif 000026
【０１６３】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，１９４６を参照して調製した化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５，５−ビス−エチルスルファニル−ペンタン−１−オール（３００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２ｍＬ）に溶解させた。ＤＭＡＰ（７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびＴＩＰＳＣｌ（１８３μＬ，０．８５ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。さらにＤＭＡＰ（７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびＴＩＰＳＣｌ（１８３μＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を９時間続けた。メタノール（７０μＬ，１．７３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３０分間続けた。反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮した後、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機相は、硫酸マグネシウムで水分を除去し、濃縮し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１５ｇ，トルエン：ヘキサン  ２：１ to ５：１）で精製し、無色のオイルとして標記化合物（３５６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，９３％）を得た。
【０１６４】
［α］Ｄ２０＋２０．７（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．２２（１５Ｈ，３ｘＰｈ），４．９８−４．５７（ｍ，６Ｈ，３ｘＯＣＨ２Ｐｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝３．３Ｈｚ，Ｈ−１），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝７．５Ｈｚ，Ｊ３，４＝１．９Ｈｚ，Ｈ−３），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，１＝３．３Ｈｚ，Ｊ２，３＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２），３．９９−３．９１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−５ａ），３．８９−３．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５ｂ），２．７０−２．５５（ｍ，４Ｈ，２ｘＳＣＨ２ＣＨ３），１．２４−１．１３（ｍ，６Ｈ，２ｘＳＣＨ２ＣＨ３），１．０５−０．９５［ｍ，２１Ｈ，Ｓｉ（ＣＨＭｅ２）３］．
１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３９．００，１３８．６２，１３８．５１（３ｘａｒｏｍ．Ｃ），１２８．２５，１２８．１５，１２８．１１，１２７．８２，１２７．６８，１２７．４７，１２７．８０，１２７．２８，１２７．２６（ａｒｏｍＣ），８２．７８（Ｃ−２），８１．０４（Ｃ−４），７８．８１（Ｃ−３），７４．７５，７３．１５，７２．９３（３ｘＯＣＨ２Ｐｈ），６４．１０（Ｃ−５），５４．１４（Ｃ−１），２６．２１，２４．９５（２ｘＳＣＨ２ＣＨ３），１８．０２［Ｓｉ（ＣＨＭｅ２）３］，１４．４６，１４．４４［２ｘＳｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２］３，１１．９１［Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）３］．
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ＋Ｃ３９Ｈ５８Ｏ４Ｓ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋：計算値：７０５．３４３８実績値：７０５．３４３７．
【０１６５】
工程２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−トリイソプロピルシリルオキシ−ペンタナール（２ｂ）
【０１６６】
【化２６】
0006389463.tif 000027
【０１６７】
ＮＢＳ（４６４ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を、トリイソプロピル−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５，５−ビスエチルスルファニル−ペンチルオキシ）−シラン（３５６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の５：１  アセトン：水混合溶媒の溶液（１２ｍＬ）に加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残りの水相をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。得られた混合有機相を、硫酸マグネシウムで水分を除去し、濃縮し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２ｇ，トルエン：ヘキサン  １：１ to １：０）で直接精製し、無色のオイルとして標記化合物（２９２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，９７％）を得た。
【０１６８】
［α］Ｄ２０＋１２．２（ｃ１．５，ＣＨＣｌ３）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，ＣＨＯ），７．３６−７．２４（ｍ，１５Ｈ，３ｘＰｈ），４．８５−４．４７（ｍ，６Ｈ，３ｘＯＣＨ２Ｐｈ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝２．１Ｈｚ，Ｈ−２），４．０３−３．９１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５ａ），３．８４−３．７６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−５ｂ），１．１３−０．９６［ｍ，２１Ｈ，Ｓｉ（ＣＨＭｅ２）３］．
１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０１．４１（ＣＨＯｑ），１３８．２７，１３７．７７，１３７．５９（３ｘａｒｏｍＣ），１２８．４６，１２８．３９，１２８．２１，１２７．９４，１２７．８９，１２７．８５，１２７．８０，１２７．４４（ａｒｏｍＣＨ），８２．６０（Ｃ−２），８０．８７（Ｃ−３），７８．６３（Ｃ−４），７３．１７，７３．１１，７２．７４（３ｘＯＣＨ２Ｐｈ），６３．５３（Ｃ−５），１８．０４，１８．０３［Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）３］，１１．９５８［Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）３］．
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７７．４５．
【０１６９】
工程３：Ｏ−ベンジル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−トリイソプロピルシリルオキシ−ペンチル）−ヒドロキシルアミン（２ｃ）
【０１７０】
【化２７】
0006389463.tif 000028
【０１７１】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−トリイソプロピルシリルオキシ−ペンタナール（２８５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（Ｈ２ＮＯＢｎ，８６μＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を１：６．５  ピリジン：メタノール（６ｍＬ）中、６０℃で一晩中撹拌した。１２時間後ヒドロキシルアミン（２０μＬ）を加え、さらに１２時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（２ｇ，ヘキサン：酢酸エチル  １０：１）により精製し、無色のオイルとしてオキシム（３１７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を得て、さらなる精製をせずにそのまま用いた。オキシム（１５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を酢酸（ＡｃＯＨ，１．５ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３，１２４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を出発物質が消費されるまで少しずつ加えた。２０分後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで水分を除去し、濃縮した。粗製オイルをクロマトグラフィー（２ｇ，ヘキサン：酢酸エチル  １５：１）でさらに精製し、無色のオイルとして標記化合物（１２３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，７５％２工程収率）を得た。
【０１７２】
［α］Ｄ２０−２５．８（ｃ１．１，ＣＨＣｌ３）．
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−７．２１（２０Ｈ，４ｘＰｈ），５．９２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．８０−４．４８（ｍ，８Ｈ，４ｘＯＣＨ２Ｐｈ），４．１２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ１ｂ，２＝８．０Ｈｚ，Ｊ１ａ，２＝３．３Ｈｚ，Ｈ−２），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５ａ，５ｂ＝１０．７Ｈｚ，Ｊ５ａ，４＝３．７Ｈｚ，Ｈ−５ａ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝３．４Ｈｚ，Ｊ３，４＝６．１Ｈｚ，Ｈ−３），３．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５ｂ，４＝６．０Ｈｚ，Ｈ−５ｂ），３．６２（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−４），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１ａ，１ｂ＝１３．７Ｈｚ，Ｊ１ａ，２＝３．３Ｈｚ，Ｈ−１ａ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１ｂ，２＝８．１，Ｈ−１ｂ），１．１４−０．９６［ｍ，２１Ｈ，Ｓｉ（ＣＨＭｅ２）３］．
１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚＣＤＣｌ３）：δ１３８．６７，１３８．５６，１３８．５１，１３８．２１（４ｘａｒｏｍＣ），１２８．３４，１２８．２８，１２８．２６，１２８．２３，１２７．９２，１２７．８９，１２７．８４，１２７．６１，１２７．５３，１２７．５１，１２７．４１（ａｒｏｍＣＨ），８０．２５（Ｃ−４），７８．６７（Ｃ−３），７６．２８（Ｃ−２），７５．６２（ＮＯＣＨ２Ｐｈ），７３．５５，７３．１９，７２．２０（３ｘＯＣＨ２Ｐｈ），６４．１６（Ｃ−５），５２．３０（Ｃ−１），１８．０６［Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）３］，１１．９５（Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）３）．
ＨＲＭＳＥＳＩ＋：Ｃ４２Ｈ５７ＮＯ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６８４．４０７９，実績値６８４．４０７８．
【０１７３】
工程４：Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−トリイソプロピルシリルオキシ−ペンチル）−ホルムアミド（２ｄ）
【０１７４】
【化２８】
0006389463.tif 000029
【０１７５】
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ，１７５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に０℃でギ酸（ＨＣＯＯＨ，４１μＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃で３０分間撹拌した。その後、Ｏ−ベンジル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−トリイソプロピルシリルオキシ−ペンチル−ヒドロキシルアミン（１４８ｍｇ，２１６μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、その溶液をＴＬＣで完全な転換を示すまで室温で６０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（２ｇ，ヘキサン：酢酸エチル  ３：１）で精製し、標記化合物（１４６ｍｇ，２０５μｍｏｌ，９４％）を無色のオイルとして得た。
【０１７６】
［α］Ｄ２０−５．４（ｃ０．９，ＣＨＣｌ３）．
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，トルエン，８０℃）：δ８．０７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＣＨＯ），７．３３−７．０２（２０Ｈ，４ｘＰｈ），４．７９−４．５５（ｍ，８Ｈ，４ｘＯＣＨ２Ｐｈ），４．２３−４．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），４．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５ａ，５ｂ＝１０．６Ｈｚ，Ｊ５ａ，４＝３．７Ｈｚ，Ｈ−５ａ），３．９３−３．８８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５ｂ），３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４，ＣＨ２Ｎ），１．０８−１．０３［ｍ，２１Ｈ，Ｓｉ（ＣＨＭｅ２）３］．１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，トルエン−ｄ８，８０℃，ＨＳＱＣｄａｔａ＊）：δ１３９．５４，１３９．３３，１３９．１２（3 x arom C, トルエンシグナルと重複），１２９．５６，１２９．２７，１２８．７４，１２８．７０，１２８．６０，１２８．５５，１２８．３６，１２８．３２，１２７．８４，１２７．８０（ａｒｏｍＣＨ），８１．３０（Ｃ−４），８０．１０（Ｃ−３），７７．２３（Ｃ−２），７７．３３（ＮＯＣＨ２Ｐｈ），７３．９８，７３．８３，７２．２９（３ｘＯＣＨ２Ｐｈ），６４．８７（Ｃ−５），４８．９４＊（Ｃ−１），１８．４２［Ｓｉ（ＣＨ（Ｍｅ２）３］，１２．７６［Ｓｉ（ＣＨＭｅ２）３］．
ＨＲＭＳＥＳＩ＋：Ｃ４３Ｈ５７ＮＯ６Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値７１２．４０２８，実績値７１２．４０３７．
【０１７７】
工程５：Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−ペンチル）−ホルムアミド（２ｅ）
【０１７８】
【化２９】
0006389463.tif 000030
【０１７９】
化合物Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−トリイソプロピルシリルオキシ−ペンチル）−ホルムアミド（１４６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（３０８μＬ，１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＴＬＣによると完全な転換を示していた。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（２ｇ）のショートプラグを通してろ過し、さらにＨＰＬＣ（２０×２５０  ＳＩＬ  ０６，フラクションサイズ２０ｍＬ，流量１０ｍＬ，ヘキサン：酢酸エチル  ２：１ to １：１）により精製し、無色のオイルとして標記化合物（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，８７％）を得た。
【０１８０】
［α］Ｄ２０＋４４（ｃ０．５，ＣＨＣｌ３）．
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，トルエン，８０℃）：δ８．０６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＣＨＯ），７．２５−７．０２（２０Ｈ，４ｘＰｈ），４．６５−４．４０（ｍ，８Ｈ，４ｘＯＣＨ２Ｐｈ），４．１２−４．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），３．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｈ−３），３．７５−３．６２（ｍ，４Ｈ，Ｈ−Ｈ−５ａ，Ｈ−５ｂ，ＮＨ２），３．６０−３．５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）．
１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，トルエン，８０℃）：δ１２９．１９，１２８．９１，１２８．３９，１２８．３６，１２８．３４，１２８．２６，１２８．１０，１２８．００，１２７．９６（ａｒｏｍＣＨ），７９．９２（Ｃ−４），７９．８４（Ｃ−３），７７．１１（ＮＯＣＨ２Ｐｈ），７６．９４（Ｃ−２＊），７３．９６，７２．９１，７２．５６（３ｘＯＣＨ２Ｐｈ），６１．５２（Ｃ−５），４８．６６＊（Ｃ−１）．＊ＨＳＱＣにより決定．
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ＋：Ｃ３４Ｈ３７ＮＯ６［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５６．２６９４，実績値５５６．２７０２．
【０１８１】
工程６：リン酸ジベンジル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−ペンチルエステル（２ｆ）
【０１８２】
【化３０】
0006389463.tif 000031
【０１８３】
Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−ペンチル）−ホルムアミド（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を２回トルエンと一緒に濃縮し、１２時間高真空下で乾燥し、無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ，１．１ｐｐｍ）に溶解させた。ジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト試薬（phosphoramidite，９１μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｈ−テトラゾール（tetrazole，０．４５Ｍ  アセトニトリル溶液，６００μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その溶液をＴＬＣで出発物質が完全な転換を示すまで室温で４０分間撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃に冷却し、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ，７０％，７１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、それを反応混合物にゆっくり加え、所定の温度で２０分間撹拌した。ＴＥＡ（４０μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで水分を除去し、乾燥させた。粗製物をシリカゲルのショートプラグ（２ｇ，ヘキサン：酢酸エチル  １：２）に通した後、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＳＩＬ  ０６  ２０×２５０，ヘキサン：酢酸エチル  ２：１ to １：１，流量１０ｍＬ）により精製し、無色のオイルとして標記化合物（１３７ｍｇ，９３％）を得た。
【０１８４】
［α］Ｄ２０−４４（ｃ０．５，ＣＨＣｌ３）．
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，トルエン，８０℃）：δ８．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＣＨＯ），７．３３−６．９９（３０Ｈ，６ｘＰｈ），４．９５−４．８７（ｍ，２Ｈ，Ｐ（Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ），４．６６−４．４１（ｍ，９Ｈ，４ｘＯＣＨ２Ｐｈ，Ｈ−５ａ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５ｂ），４．１２−４．０９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），３．８４−３．７９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４），３．７５−３．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）．
１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，トルエン，８０℃）：δ１２９．５９，１２９．２８，１２８．７７，１２８．６８，１２８．６５，１２８．６３，１２８．５３，１２８．５０，１２８．３６（ＯＣＨ２ＰｈＣＨ），７９．５６（Ｃ−３），７８．８６（ＪＰ＝６．２Ｈｚ，Ｃ−４），７７．４５（ＮＯＣＨ２Ｐｈ），７７．１７（Ｃ−２），７４．１７，７３．３３，７３．１９（３ｘＯＣＨ２Ｐｈ），６９．４８（２ｘＰＯＣＨ２Ｐｈ），６７．０５（ＪＰ＝５．４４，Ｃ−５），４９．６３＊（Ｃ−１）．＊ＨＳＱＣにより決定．
ＨＲＭＳ  ＥＳＩ＋：Ｃ４８Ｈ５０ＮＯ９Ｐ［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値８３８．３１１５，実績値８３８．３１１６．
【０１８５】
工程７：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ−１−デオキシ−Ｄ−リビトール−５−リン酸（一ナトリウム塩）
【０１８６】
【化３１】
0006389463.tif 000032
【０１８７】
リン酸ジベンジル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−ペンチル（１５ｍｇ，１８μｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３．４ｍｇ，４０μｍｏｌ）の酢酸エチル：エタノール：水（０．５：１：１）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％，２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温中、大気圧で４８時間撹拌した。反応混合物を、シリンジフィルターを通してろ過し、シリンジフィルターを水：エタノール（６：１）（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を凍結乾燥した。Ｂｉｏ−Ｇｅｌ  Ｐ２での精製により、標記化合物（２．６ｍｇ，４７％）を得た。
【０１８８】
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ  ｆｏｒ  ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），４．１４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，１ａ＝２．８，Ｊ２，１ｂ＝８．８，Ｊ２，３＝５．１Ｈｚ，Ｈ−２），３．９６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５ｂ，５ａ＝１１．３，Ｊ５ａ，４＝３．２，ＪＰ，５ａ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−５ａ），３．９２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５ｂ，４＝５．１，ＪＰ，５ｂ＝７．１Ｈｚ，Ｈ−５ａ），３．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，３＝８．２Ｈｚ，Ｈ−４），３．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３），３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１ａ，１ｂ＝１４．９Ｈｚ，Ｈ−１ａ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）．
１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１６０．２（ＮＣＨＯ），７３．６４（Ｃ−３），７２．４１（ＪＣ，Ｐ＝６．５Ｈｚ，Ｃ−４），６８．６６（Ｃ−２），，６６．７４（ＪＣ，Ｐ＝４．４Ｈｚ，Ｃ−５），５４．２７（Ｃ−１）．
３１ＰＮＭＲ（２４２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２．９７，２．９２．
ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］−：２７３．９０．
【０１８９】
［実施例３：［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸（一ナトリウム塩）］
合成法Ｉ：
工程１：２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−５−オキソ−Ｄ−リビトール（３ａ）
【０１９０】
【化３２】
0006389463.tif 000033
【０１９１】
化合物２ｅ（１７０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，実施例２の工程５で得られた）のジクロロメタン（ＤＣＭ，４ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した（ＴＬＣ；酢酸エチル／ヘキサン  １：３）。反応終了後、得られた粗製物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を最後にブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。そして、−７８℃、アルゴン雰囲気下で保存した。無色のシロップ状として得られたアルデヒド３ａの収量：１６８ｍｇ（定量）
【０１９２】
［α］Ｄ２０＋４．９（ｃ０．６１，ＣＨＣｌ３）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４７（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），８．２８−７．２６（ｍ，２１Ｈ，Ｈ−Ａｒ，Ｈ−ｆｏｒｍｙｌ），５．３０（ｓ，０．４Ｈ），５．０６−４．４０（ｂｒ．ｍ，８Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），４．３１−３．２０（ｂｒ．ｍ，５Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−１ａ，Ｈ−１ｂ）．ＨＲ−ＭＳ：Ｃ３４Ｈ３５ＮＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値：５７６．２３５７；実績値５７６．２３６５
【０１９３】
工程２：［２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−Ｄ−リボ−５（Ｅ）−ヘキサ−エニトール）］６−ホスホン酸ジベンジル（３ｂ）
【０１９４】
【化３３】
0006389463.tif 000034
【０１９５】
（ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチル）−ホスホン酸ジベンジル（４５０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18,4789を参照して得た）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。その後、ＢｕＬｉ（０．３５ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を滴下により加え、反応混合物を同様の温度で３０分間撹拌した。その後、アルデヒド３ａ（２３５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を一度で加え、反応物を９０分間撹拌し、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン  １：２）により確認した。室温で一晩撹拌した後、溶液に塩化アンモニウム水溶液を加えることにより反応を停止した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー酢酸エチル／ヘキサン  １：２により精製し、化合物３ｂを得た。収量：２２５ｍｇ（７６％）；
【０１９６】
［α］Ｄ２０＋３．３（ｃ＝０．７２，ＣＨＣｌ３）．
１ＨＮＭＲ（トルエン−ｄ８，７０℃）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｏ），７．２８-６．９１（ｍ，３１Ｈ，３０ｘＨ−Ａｒ，Ｈ−５），６．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６），４．９５-４．８９（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ２−Ａｒ），４．６０-４．５０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２−Ａｒ），４．４４（ＡＢ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．２９（ＡＢ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．１３（ｂｔ，１Ｈ，Ｈ−４），３．９８（ｂｔ，１Ｈ，Ｈ−２），３．６７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−１ａ，Ｈ−１ｂ），１３ＣＮＭＲ（トルエン−ｄ８，７０℃）：δ１４９．４（Ｃ−ｆｏｒｍｙｌ），１３７．１（６ｘＣ−ｐＡｒ），１２９．０-１２４．３（２４ｘＣＡｒ），１２１．５（Ｃ−５），１２０．３（Ｃ−６），８１．６（Ｃ−３），７９．６（Ｃ−４），７７．２（Ｃ−２），７６．７（ＣＨ２−Ａｒ），７３．６，７２．６，７１．９（３ｘＣＨ２−Ａｒ），６６．９（ＣＨ２−Ａｒ），４７．３（Ｃ−１）．ＨＲ−ＭＳ：Ｃ５６Ｈ４７Ｎ２Ｏ４Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８１２．３６０９，実績値：８１２．３６２３．
【０１９７】
工程３：［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸（実施例３）
【０１９８】
【化３４】
0006389463.tif 000035
【０１９９】
化合物３ｂ（３５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール／水（１：１：２）の混合溶媒１ｍＬに溶解させ、触媒Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ（７ｍｇ，２０％ｗ／ｗ）を加えた。反応物を水素雰囲気下、室温で週末中撹拌した。その後、ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール  ３：１およびクロロホルム／メタノール／水  １０：１０：３）ではいくつかのスポットを示した。２４時間ごとに触媒（常に７ｍｇ）を新しく加えた。７２時間後、ＬＣ−ＭＳによると生成物のほとんどが生成していた。得られた懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液２．１当量で処理し、ろ過した。ろ液を濃縮し、最後に凍結乾燥した。ＨＩＬＩＣカラム（２ｘ）により精製することで、最終化合物実施例３を１ｍｇ得た。
【０２００】
［α］Ｄ２０−３４．７（ｃ０．２１，ｗａｔｅｒ）
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ratio of rotamers５．５：１）：δ８．４２（ｓ，Ｈ−formyl minor rotamer），７．９７（ｓ，Ｈ−formyl major rotamer），４．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２），３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，Ｈ−１ａ），３．７６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，Ｊ＝６．３，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｈ−４），３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，Ｈ−１ｂ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３），１．９６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，Ｊ＝４．６，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｈ−５ａ），１．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｈ−６ａ），１．６９（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｈ−５ｂ），１．６１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）．３１ＰＮＭＲ：δ２５．４７．１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１６０．９（ＣＨＯ），７６．０（Ｃ−３），７２．８（ｄ，Ｃ−４），６８．２（Ｃ−２），５４．０（Ｃ−１），２７．２（Ｃ−５），２５．３（Ｃ−６）．ＨＲ−ＭＳ：Ｃ７Ｈ１６ＮＯ８Ｐ［Ｍ］−計算値：２７２．０５４１，実績値：２７２．０５５２．
【０２０１】
合成法ＩＩ：
工程１：メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−トリフルオロメチルスルホニル−ｂｅｔａ−Ｄ−リボフラノシド（３−ＩＩ−ａ）
【０２０２】
【化３５】
0006389463.tif 000036
【０２０３】
ピリジン（Pyridine，４．４ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）の溶液を窒素下、−１０℃に冷却した。トリフルオロメチルスルホン酸無水物（（ＣＦ３ＳＯ）２Ｏ，８．６ｍＬ，５０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液をシリンジポンプにより３０分かけて加えた。添加中に、白色懸濁液が生じた。その後、メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−ｂｅｔａ−Ｄ−リボフラノシド（５ｇ，２３．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３２ｍＬ）をシリンジポンプにより３０分かけて加えた。結果として得られた溶液をＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル  ８０：２０）により完全な転換を示すまで−１０℃で３時間さらに撹拌した。反応混合物を、冷水（２５０ｍＬ）により反応を停止させ、相を分離した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と、その後、水（２ｘ１００ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮し、標記化合物３−ＩＩ−ａ（７．７５ｇ，２０．７ｍｍｏｌ，８６％単離収率）をややピンク色のオイルとして得た（純度＝９０％，１ＨＮＭＲから算出）。
【０２０４】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０（ｓ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ−ＯＣＨ３），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４７（ｂｒｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），１．４９（ｓ，３Ｈ，Ｃ−ＣＨ３），１．３２（ｓ，３Ｈ，Ｃ−ＣＨ３）
１９ＦＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−７４．５（ＣＦ３）
【０２０５】
工程２：［２−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチル（３−ＩＩ−ｂ）
【０２０６】
【化３６】
0006389463.tif 000037
【０２０７】
メチルホスホン酸ジメチル（３．４２ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２６ｍＬ）の溶液を撹拌しながら、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（２．７Ｍ  ヘキサン溶液，７．９３ｍＬ，２１．４２ｍｍｏｌ）をシリンジポンプにより１０分以上かけて加えた。添加中に、反応混合物は黄色に変化した。（３−ＩＩ−ａ）（４．０ｇ，１０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液を−７８℃でシリンジポンプにより１０分以上かけて加え、反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム（５０ｍＬ）により反応を停止させ、相を分離した。水相を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラム  １６０ｇ，シクロヘキサン：酢酸エチル  １０：９０  ｔｏ  ８０：２０）により精製し、標記化合物（２．６１ｇ，８．０ｍｍｏｌ，７５％単離収率）を無色のオイルとして得た（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出）。
【０２０８】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．９５（ｓ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ−ＯＣＨ３），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．５４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１７−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），３．３４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），１．９９−１．７７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２），１．４７（ｓ，３Ｈ，Ｃ−ＣＨ３），１．３１（ｓ，３Ｈ，Ｃ−ＣＨ３）
【０２０９】
工程３：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチル（３−ＩＩ−ｃ）
【０２１０】
【化３７】
0006389463.tif 000038
【０２１１】
化合物３−ＩＩ−ｂ（２．０４ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を撹拌しながら、２２℃でＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（２．９ｇ，事前に水で洗浄，１．４当量ｗ／ｗ）を加えた。結果として得られた懸濁液をＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール  ８０：２０）とＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）で完全な転換を示すまで６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ物（樹脂）を水で洗浄した。０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えることによりｐＨをｐＨ＝６．９に調整した。溶液を約３ｍＬに濃縮し、標記化合物（５．９１ｍｍｏｌ理論値）を水溶液として得、さらに精製することなく次工程に使用した。化合物はジアステレオマーの３：１混合物として得られた。
【０２１２】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ５．３７（ｂｒｓ，０．２５Ｈ，Ｏ−ＣＨ−ＯＨ，minor diastereomer），５．２２（ｂｒｓ，０．７５Ｈ，Ｏ−ＣＨ−ＯＨ，major diastereomer），４．１２−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７６（ｂｒｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．１２−１．７５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ８Ｈ１８Ｏ７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２５７．１，実績値２５７．１
【０２１３】
工程４：（６−ベンジルオキシイミノ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル）−ホスホン酸ジメチル（３−ＩＩ−ｄ）
【０２１４】
【化３８】
0006389463.tif 000039
【０２１５】
前工程で得られた化合物３−ＩＩ−ｃ（５．９ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を撹拌しながら、メタノール（８ｍＬ）を加えた。ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩（１．９２ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．０５ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃に加温し、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール  ９０：１０）で完全な転換を示すまで、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣にアセトニトリル（３０ｍＬ）を加え、懸濁液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラム  ４０ｇ，酢酸エチル：メタノール  ９９：１  ｔｏ  ９７：３）により精製し、標記化合物（１．２３ｇ，３．０６ｍｍｏｌ，２工程での単離収率：５２％）を無色のオイルとして得た（純度＝９０％，１ＨＮＭＲから算出）。化合物はオキシムのＥ体：Ｚ体  ４：１の混合物として得られた。
【０２１６】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．６３（ｄ，０．８Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＨＣ＝ＮＯＢｎ，Ｅ），７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），６．９２（ｄ，０．２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＨＣ＝ＮＯＢｎ，Ｚ），５．１２（ｂｒｓ，０．４Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ，Ｚ），５．０８（ｂｒｓ，１．６Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ，Ｅ），４．４０（ｔａｐｐ．，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．０１−３．５６（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７０（ｂｒｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．０７−１．７３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ１５Ｈ２５ＮＯ７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６２．１実績値３６２．３
【０２１７】
工程５：（６−ベンジルオキシアミノ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル）−ホスホン酸ジメチル（３−ＩＩ−ｅ）
【０２１８】
【化３９】
0006389463.tif 000040
【０２１９】
オキシム３−ＩＩ−ｄ（９１０ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液に撹拌しながら、窒素雰囲気下、０℃でＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ，１１．３ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下により加えた。溶液をＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール  ９５：５）とＬＣ−ＭＳで完全な転換を示すまで、さらに０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃（水素放出）で、メタノール（１０ｍＬ）を注意深く加えることにより反応を停止させ、その後、１時間で６０℃に加温した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラム  ４０ｇ，酢酸エチル：メタノール  ９７：３  ｔｏ  ９０：１０）により精製し、標記化合物（６１５ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ，７１％単離収率）を無色のオイルとして得た（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出）。
【０２２０】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．３９（ｂｒｓ，５Ｈ，Ｐｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．６６−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，６．１Ｈｚ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，２．５Ｈｚ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，９．２Ｈｚ），２．１８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６４．１５，実績値３６４．０２．
【０２２１】
工程６：［６−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸ジメチル（３−ＩＩ−ｆ）
【０２２２】
【化４０】
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【０２２３】
ヒドロキシルアミン３−ＩＩ−ｅ（５８０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を撹拌しながら、窒素雰囲気下、２３℃でギ酸トリフルオロエチル（ＨＣＯ２ＣＨ２ＣＦ３，３．１ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃に加温し、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール  ９５：５）とＬＣ−ＭＳで完全な転換を示すまで、２０時間撹拌した。２３℃に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラム  ４０ｇ，ジクロロメタン：メタノール  ９７：３  ｔｏ  ９５：５）により精製し、標記化合物（４６０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，７４％単離収率）を淡黄色のオイルとして得た（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出）。
【０２２４】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．１０（ｓ，０．２６Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，minor rotamer），７．８８（ｓ，０．７Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，major rotamer），７．５０−７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．０２−３．８０（ｍ，１．７Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，１．３Ｈ），２．１８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ１６Ｈ２６ＮＯ８Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９２．１５，実績値３９１．９．
【０２２５】
工程７：［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸ジメチル（３−ＩＩ−ｇ）
【０２２６】
【化４１】
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【０２２７】
オートクレーブ中で、化合物３−ＩＩ−ｆ（９３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（０．９ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ  １０％  Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ  Ｅ１０１（１９ｍｇ，２０％ｗ／ｗ）を加えた。オートクレーブを窒素（２ｂａｒ）で３回、次いで、水素（２ｂａｒ）で３回パージした。圧力を水素１ｂａｒに設定し、反応混合物を２２℃で１時間撹拌した。オートクレーブの圧力を開放し、窒素でパージした。反応混合物を、セライト（登録商標）パッドを通してろ過し、残渣を減圧下で濃縮し、標記化合物（７２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，９５％単離収率）を淡黄色のオイルとして得（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出）、さらに精製することなく使用した。
【０２２８】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．３３（ｓ，０．１６Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，minor rotamer），７．８８（ｓ，０．８Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，major rotamer），４．０６−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．７３−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，１Ｈ）
１５ＮＮＭＲ（５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１７２ｐｐｍ（ｄ，２Ｊ＝２５Ｈｚ）
ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：Ｃ９Ｈ２０ＮＮａＯ８Ｐ［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値３２４．１，実績値３２３．８．
【０２２９】
工程８：［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸（一ナトリウム塩）
【０２３０】
【化４２】
0006389463.tif 000043
【０２３１】
３−ＩＩ−ｇ（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液撹拌しながら、窒素雰囲気下、０℃でピリジン（１７３μＬ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＭＳＢｒ（２９０μＬ，２．１ｍｍｏｌ）を滴下により５分かけて加え、反応混合物をＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）で完全な転換を示すまで、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下、０℃で濃縮した。残渣に０℃で水（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）を加え、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．５に中和した。脱シリル化の完結をＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）により測定できるまで、溶液を２０℃で撹拌した。その後、反応混合物を凍結乾燥し、結果として得られた粉末をセミ分取液体クロマトグラフィー（カラム：  Ｍｏｄｕｌｏｃａｒｔ  ＱＳ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  １０ＲＰ  ２１．２ｘ２５０ｍｍ，ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ，グラジエント  水：ＣＨ３ＣＮ  ３：９７  ｔｏ  ４０：６０  ｏｖｅｒ  １５ｍｉｎ，流量１２ｍＬ／ｍｉｎ，フラクションサイズ５ｍＬ，検出器：ＭＳ−ＥＳＩ−）により精製し、標記化合物（５１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，６４％）を黄色固体として得た（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出；Ａｒｅａ％＝９４％，ＴＩＣ  Ｍｏｄｅ  ｉｎ  ＬＣ−ＭＳ）。
【０２３２】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．３３（ｓ，０．１５Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，minor rotamer），７．８９（ｓ，０．８Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，major rotamer），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．５４（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２），１．６９−１．４４（ｍ，２ＨＣＨ２−ＣＨ２）
３１ＰＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２５．８ｐｐｍ
ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：Ｃ７Ｈ１５ＮＯ８Ｐ［Ｍ−Ｈ］−計算値２７２．０，実績値２７２．１
【０２３３】
［実施例４：［［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１，３，４，５−テトラ−ヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸（一ナトリウム塩）］
工程１：［１−ベンジルオキシ−２−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチル（４ａ）
【０２３４】
【化４３】
0006389463.tif 000044
【０２３５】
ジイソプロピルアミン（ｉＰｒ２ＮＨ，１．７１ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，６．７ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ）をシリンジポンプで滴下することにより１５分かけて加え、反応混合物を３０分で−１０℃に加温し、さらにこの温度で３０分間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、（フェニルメトキシ）−メチル−ホスホン酸ジエチル（４．９ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１１ｍＬ）をシリンジポンプにより１５分かけて加えた。添加中、白色懸濁液が生じた。５分後、メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−トリフルオロメチルスルホニル−ｂｅｔａ−Ｄ−リボフラノシド３−ＩＩ−ａ（３．８ｇ，１０．２ｍｍｏｌ，実施例３の合成法ＩＩの工程１で得られた）のＴＨＦ溶液（１７ｍＬ）を懸濁液に−７８℃でシリンジポンプにより１０分かけて加えた後、溶液を１時間かけて０℃に加温した。反応混合物を、塩化アンモニウム（５０ｍＬ）により反応を停止させ、相を分離した。水相を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで水分を除去し，ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラム  ２００ｇ，シクロヘキサン：酢酸エチル  ５０：５０）により精製し、標記化合物（２．９ｇ，６．２ｍｍｏｌ，６１％単離収率）を無色のオイルとして得た（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出）。化合物はジアステレオマーの２：１混合物として得られた。
【０２３６】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），５．０（ｂｒｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝１．０，１０．５Ｈｚ，major diastereomer），４．９４（ｂｒｓ，０．６Ｈ，major diastereomer），４．９３（ｂｒｓ，０．４Ｈ，minor diastereomer），４．９０（ｂｒｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，minor diastereomer），４．６４−４．５６（ｍ，３Ｈ），４．４５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，４Ｈ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３），３．９７（ｄｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝２．５，３．８，１０．８Ｈｚ，major diastereomer），３．８５−３．７７（ｍ，０．４Ｈ，minor diastereomer），３．３３（ｓ，１．８Ｈ，ＯＣＨ３，major diastereomer），３．２８（ｓ，１．２Ｈ，ＯＣＨ３，minor diastereomer），２．１２−１．８６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ２），１．４８（ｓ，１．８Ｈ，major diastereomer），１．４７（ｓ，１．２Ｈ，minor diastereomer），１．３８−１．３０（ｍ，９Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：Ｃ２１Ｈ３４Ｏ８Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４５．２，実績値４４４．８；［Ｍ＋ＮＨ４］＋実績値４６１．８
【０２３７】
工程２：［１−ヒドロキシ−２−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチル（４ｂ）
【０２３８】
【化４４】
0006389463.tif 000045
【０２３９】
オートクレーブ中で、化合物４ａ（１．２ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ  １０％  Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ  Ｅ１０１（３６０ｍｇ，３０％ｗ／ｗ）を加えた。オートクレーブを窒素（５ｂａｒ）で３回、次いで、水素（５ｂａｒ）で３回パージした。圧力を水素１０ｂａｒに設定し、反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。オートクレーブの圧力を開放し、窒素でパージした。反応混合物はセライト（登録商標）パッドを通してろ過し、残渣を減圧下で濃縮し、標記化合物（９５３ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ，９５％単離収率）を無色のオイルとして得（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出）、さらに精製することなく使用した。化合物はジアステレオマーの３：１混合物として得られた。
【０２４０】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ５．０（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．０４（ｍ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３＋２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．０６−１．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ２），１．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３２−１．２７（ｍ，９Ｈ，ＣＨ３＋２ｘＯＣＨ２ＣＨ３）
ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：Ｃ１４Ｈ２８Ｏ８Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５５．１，実績値３５５．０
【０２４１】
工程３：［１−ヒドロキシ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチル（４ｃ）
【０２４２】
【化４５】
0006389463.tif 000046
【０２４３】
化合物４ｂ（６０６ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を撹拌しながら、２２℃でＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（７８８ｍｇ，事前に水で洗浄したもの，１．３当量ｗ／ｗ）を加えた。結果として得られた懸濁液をＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール  ９０：１０）とＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）で完全な転換を示すまで、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ物（樹脂）を水で洗浄した。０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、ｐＨをｐＨ＝６．５に調整した。溶液を約３ｍＬに濃縮し、標記化合物（１．５４ｍｍｏｌ理論値）の水溶液を得、さらに精製することなく使用した。化合物はジアステレオマーの３：１混合物として得られた。
【０２４４】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ５．３４−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９５−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０６（ｍ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３＋２Ｈ），４．０１−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．７７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ２），１．３０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３）
ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：Ｃ１０Ｈ２２Ｏ８Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３０１．１，実績値３００．９，［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値３２３．１，実績値３２２．９
【０２４５】
工程４：（６−ベンジルオキシイミノ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシ−ヘキシル）−ホスホン酸ジエチル（４ｄ）
【０２４６】
【化４６】
0006389463.tif 000047
【０２４７】
前工程で得られた化合物４ｃ（１．５３ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を撹拌しながら、エタノール（３ｍＬ）を加えた。ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２９６ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１８２ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃に加温し、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール  ９５：５）で完全な転換を示すまで、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラム  １５ｇ，ジクロロメタン：メタノール  ９５：５）により精製し、標記化合物（３８４ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ，２工程での単離収率：５６％）を無色のオイルとして得た（純度＝９０％，１ＨＮＭＲから算出）。化合物はジアステレオマーの３：１混合物、オキシムＥ体：Ｚ体  ９：１の混合物として得られた。
【０２４８】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．５６（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＨＣ＝ＮＯＢｎ，major diastereomer，Ｅ），７．５４（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＨＣ＝ＮＯＢｎ，minor diastereomer，Ｅ），７．４７−７．３１（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），６．８８（ｄ，０．０８Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＨＣ＝ＮＯＢｎ，major diastereomer，Ｚ），６．８６（ｄ，０．０４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＨＣ＝ＮＯＢｎ，minor diastereomer，Ｚ），５．１（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．３３（ｄｄ，０．９Ｈ，Ｊ＝５．２，６．５Ｈｚ，Ｅ），４．２３−４．０７（ｍ，５．１Ｈ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３＋Ｈ），３．８８−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，０．１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｚ），２．２０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３）
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ１７Ｈ２９ＮＯ８Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０６．２，実績値４０６．２
【０２４９】
工程５：（６−ベンジルオキシアミノ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシ−ヘキシル）−ホスホン酸ジエチル（４ｅ）
【０２５０】
【化４７】
0006389463.tif 000048
【０２５１】
オキシム４ｄ（３８４ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を撹拌しながら、窒素雰囲気下、０℃でＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ，５．１ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）をシリンジポンプでの滴下により１０分かけて加えた。溶液をＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール  ９０：１０）とＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）で完全な転換を示すまで、さらに０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃（水素放出）で、メタノール（１０ｍＬ）を注意深く加えることにより反応を停止させ、６０℃で１時間加温した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラム  １５ｇ，ジクロロメタン：メタノール  ９４：６）により精製し、標記化合物（２８５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，７８％単離収率）を無色のオイルとして得た（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出）。化合物はジアステレオマーの３：１混合物として得られた。
【０２５２】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．３９（ｂｒｓ，５Ｈ，Ｐｈ），４．７３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．２７−４．１０（ｍ，５Ｈ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３＋Ｈ），３．９５−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｂｒｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１３．５Ｈｚ），２．８１（ｂｒｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１３．５Ｈｚ），１．９８−１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３）
３１ＰＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２７．３（major diastereomer），２６．２（minor diastereomer）
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ１７Ｈ３１ＮＯ８Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０８．２，実績値４０８．０．
【０２５３】
工程７：［６−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸ジエチル（４ｆ）
【０２５４】
【化４８】
0006389463.tif 000049
【０２５５】
ヒドロキシルアミン４ｅ（２７２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を撹拌しながら、窒素雰囲気下、２３℃でギ酸トリフルオロエチル（１．３ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃に加温し、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール  ９０：１０）とＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）で完全な転換を示すまで、１６時間撹拌した。２３℃に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラム  １５ｇ，ジクロロメタン：メタノール  ９４：６）により精製し、標記化合物（１８７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，６５％単離収率）を白色固体として得た（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出）。化合物はジアステレオマーの３：１混合物として得られた。
【０２５６】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．１１（ｓ，０．２５Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，minor rotamer），７．８９（ｓ，０．７Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，major rotamer），７．５１−７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），４．９６（ｂｒｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．２６−４．１１（ｍ，５Ｈ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３＋Ｈ），４．０−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．４７（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，０．３Ｈ），１．９６−１．６９（ｍ，１．７Ｈ），１．３０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３）
３１ＰＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２７．２（major diastereomer），２６．１（minor diastereomer）
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ１８Ｈ３１ＮＯ９Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３６．２，実績値４３５．７
【０２５７】
工程８：［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸ジエチル（４ｇ）
【０２５８】
【化４９】
0006389463.tif 000050
【０２５９】
オートクレーブ中で、化合物４ｆ（１８５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（４．５ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ  １０％  Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ  Ｅ１０１（３７ｍｇ，２０％ｗ／ｗ）を加えた。オートクレーブを窒素（２ｂａｒ）で３回、次いで、水素（２ｂａｒ）で３回パージした。圧力を水素１ｂａｒに設定し、反応混合物を２２℃で１時間撹拌した。オートクレーブの圧力を開放し、窒素でパージした。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通してろ過し、残渣を減圧下で濃縮し、標記化合物（１４２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，９７％単離収率）を白色固体として得（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出）、さらに精製することなく使用した。化合物はジアステレオマーの３：１混合物として得られた。
【０２６０】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．３３（ｓ，０．１４Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，minor rotamer），７．８８（ｓ，０．８Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，major rotamer），４．２５−４．１１（ｍ，５Ｈ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３＋Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．５７（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，０．３Ｈ），１．９９−１．７０（ｍ，１．７Ｈ），１．３０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３）
３１ＰＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２７．３（major diastereomer），２６．２（minor diastereomer）
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ１１Ｈ２５ＮＯ９Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３４６．１，実績値３４５．９
【０２６１】
工程９：［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸，一ナトリウム塩（実施例４）
【０２６２】
【化５０】
0006389463.tif 000051
【０２６３】
化合物４ｇ（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン懸濁液（４ｍＬ）を撹拌しながら、窒素雰囲気下、０℃でピリジン（Pyridine １４３μＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＭＳＢｒ（２４０μＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を滴下により５分かけて加え、反応混合物を０℃で２時間、次いで、５℃で１５時間撹拌した。この際、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）ではまだ出発物質が検出されていた。５℃で、ピリジン（１０７μＬ，１．３２ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＭＳＢｒ（１８０μＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５℃でＬＣ−ＭＳで完全な転換を示すまで７時間撹拌した。反応混合物を減圧下、０℃で濃縮した。残渣に水（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）を０℃で加え、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．５に中和した。脱シリル化の完結をＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）により測定できるまで、溶液を２０℃で撹拌した。反応混合物を凍結乾燥し、結果として得られた粉末をセミ分取液体クロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ：  Ｍｏｄｕｌｏｃａｒｔ  ＱＳ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  １０ＲＰ  ２１．２ｘ２５０ｍｍ，ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ，グラジエント  水：アセトニトリル  ３：９７  ｔｏ  ４０：６０  ｏｖｅｒ  １５ｍｉｎ，流量１２ｍＬ／ｍｉｎ，フラクションサイズ５ｍＬ，検出器：ＭＳ−ＥＳＩ−）により精製し、標記化合物（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，４５％単離収率）を黄色固体として得た（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出；Ａｒｅａ％＝９６％，ＴＩＣ  Ｍｏｄｅ  ｉｎ  ＬＣ−ＭＳ）。化合物はジアステレオマーの３：１混合物として得られた。
【０２６４】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．２６（ｓ，０．１２Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，minor rotamer），７．８０（ｓ，０．８Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，major rotamer），４．０９−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．５４（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，０．３Ｈ），１．９２−１．６８（ｍ，１．７Ｈ）
３１ＰＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１７．８（major diastereomer），１６．９（minor diastereomer）
ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：Ｃ７Ｈ１５ＮＯ９Ｐ［Ｍ−Ｈ］−計算値２８８．１，実績値２８８．１
【０２６５】
［実施例５：［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−２，３，４−トリヒドロキシ−ペンチル］−ホスホン酸ナトリウム塩（［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，５−ジデオキシ−Ｄ−リビトール］５−ホスホン酸ナトリウム塩）］
工程１：２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，５−ジデオキシ−５−ヨード−Ｄ−リビトール
【０２６６】
【化５１】
0006389463.tif 000052
【０２６７】
イミダゾール（Ｉｍ，４４ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３，１４２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（Ｉ２，１３７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および化合物２ｅ（２５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，実施例２の工程５で得られた）の無水トルエン（５ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣにより出発物質が完全に消費されたことが示された。暗黄色の反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、コットンを通してろ過し、チオ硫酸ナトリウム（５％，２ｘ５ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で再び抽出し、得られた混合有機相を、硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過した。シリカゲル（３ｇ）をろ液に加え、溶媒を留去した。残ったシリカゲルを、事前に準備したシリカゲルカラムに直接使用した。ヘキサン／酢酸エチル  ２：１を溶離液とした溶出から目的の化合物５ａ（２４０ｍｇ，６６％）が無色のオイルとして得られた；
【０２６８】
Ｒｆ０．６（ヘキサン：酢酸エチル２：１）；［α］Ｄ２０−１２（０．５，ＣＨＣｌ３）．１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，トルエンｄ８，８５℃）δ：８．０３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）Ｈ），７．２８−６．９２（ｍ，２０Ｈ，４ｘＯＣＨ２Ｐｈ），４．６７−４．２７（ｍ，８Ｈ，４ｘＯＣＨ２Ｐｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），３．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），３．７２−３．５５（２ｘｂｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ（Ｏ）Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５ａ，５ｂ１０．７，Ｊ５ａ，４４．０，Ｈ−５ａ），３．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），３．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５ｂ，５ａ１０．６，Ｊ５ｂ，４３．７，Ｈ−５ｂ）．１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，トルエン−ｄ８，８５℃）δ１３８．９５，１３８．８７，１３８．５０（Ｃｑ，３ｘＯＣＨ２Ｐｈ），１３６．０１（Ｃｑ，ＮＯＣＨ２Ｐｈ），１２９．５７−１２８．００（ＣＨ４ｘＯＣＨ２Ｐｈ），８１．７８（Ｃ−３），７８．０６（Ｃ−４），７７．５２（ＯＣＨ２Ｐｈ），７７．１２（Ｃ−２），７４．５２，７３．３６，７２．７２（３ｘＯＣＨ２Ｐｈ），８．２５（Ｃ−５）．ＨＲＥＳＩ＋ＭＳ：Ｃ３４Ｈ３６ＩＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６６６．１７１１，実績値６６６．１７１６．
【０２６９】
工程２：［２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，５−ジデオキシ−Ｄ−リビトール］５−ホスホン酸ジエチル（５ｂ）
【０２７０】
【化５２】
0006389463.tif 000053
【０２７１】
化合物５ａ（２２２ｍｇ，０．３３ｍｏｌ）とＰ（ＯＥｔ）３（３００μＬ）の溶液を１５０℃で３時間加温した。反応混合物を室温に冷却し、残りのＰ（ＯＥｔ）３を減圧することにより除去した。残渣オイルを、シリカゲルのショートプラグ（２ｇ，ヘキサン／酢酸エチル  ２：１）を通した。留分を含んだ生成物を集め、濃縮し、ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ  Ｓｉ  １０ｘ２５０，ヘキサン／酢酸エチル  ２：１，フラクションサイズ５ｍＬ，流量５ｍＬ）により精製し、無色のオイルとして目的の化合物５ｂ（１００ｍｇ，４４％）が得られた。
【０２７２】
Ｒｆ０．２６（ヘキサン／酢酸エチル２：１）；［α］Ｄ２０＋０．５（０．９，ＣＨＣｌ３）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ，９０℃）δ８．１４（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ（＝Ｏ）Ｈ），７．０−７．２４（ｍ，２０Ｈ，４ｘＯＣＨ２Ｐｈ），４．９２−４．８９（ｍ，２Ｈ，ＮＯＣＨ２Ｐｈ），４．７４−４．５６（ｍ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ２Ｐｈ），４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），４．０３−３．９５（ｍ，６Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３），３．８８−３．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１ａ，Ｈ−１ｂ），２．２３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５ａ，５ｂ１５．８，Ｊ５ａ，４４．４，Ｊ５ａ，Ｐ１８．４Ｈｚ，Ｈ−５ａ），２．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５ｂ，５ａ１５．８，Ｊ５ｂ，４７．４，Ｊ５ｂ，Ｐ１７．６Ｈｚ，Ｈ−５ｂ），１．２４−１．２０（ｍ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３）．
３１ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２４２ＭＨｚ，９０℃）δ２８．７８（Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２）．
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１５０ＭＨｚ，９０℃）：δ１３７．６４，１３７．５２，１３７．３７（Ｃｑ，３ｘＣ−Ａｒ），１３４．３８（Ｃｑ，ＮＯＣＨ２Ｂｎ），１２８．９２，１２８．８８，１２８．２６，１２７．６７，１２７．５１，１２７．３９，１２７．３１，１２７．２６，１２６．８５，１２６．８３，１２６．７９，１２６．６４，１２６．６１，１２６．５４（Ｃ−Ａｒ），７９．８８（ｄ，ＪＣ４，Ｐ１０．３Ｈｚ，Ｃ−３），７５．３７（ＯＣＨ２Ｐｈ），７４．７２（Ｃ−２），７４．１５（Ｃ−４），７１．９４，７１．１０，７１．０５（ＯＣＨ２Ｐｈ），６０．２５（ｄ，ＪＰ，ＯＣＨ２ＣＨ３６Ｈｚ，ＰＯＣＨ２ＣＨ３），６０．１５（ｄ，ＪＰ，ＯＣＨ２ＣＨ３６Ｈｚ，ＰＯＣＨ２ＣＨ３），４６．８２＊（＊ｄｅｔ  ｂｙ  ＨＳＱＣ，ＮＣＨ２），２７．０２（ｄ，ＪＰ，Ｃ−５１３９Ｈｚ，Ｃ−５），１５．３１，１５．２７，１５．２４（２ｘＯＣＨ２ＣＨ３）；ＨＲＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ３８Ｈ４６ＮＯ８Ｐ［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値６９８．２８５３，実績値６９８．２５８２．
【０２７３】
工程３：［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，５−ジデオキシ−Ｄ−リビトール］５−ホスホン酸ナトリウム塩（実施例５）
【０２７４】
【化５３】
0006389463.tif 000054
【０２７５】
化合物５ｂ（４４．５ｍｇ，６４μｍｏｌ）を無水ジクロロメタンに溶解させ、ピリジン（２１μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）とＴＭＳＢｒ（３４μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、反応物を室温で２９時間撹拌した。反応物をＨＰＬＣ  ＭＳ（Ｃ−４，グラジエント  アセトニトリル／水  ５  ｔｏ  １００％  アセトニトリル）により追跡し、完全に生成物への転換を示した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、クエン酸（０．２５Ｍ）で洗浄した。水相をジクロロメタンで再び抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで水分を除去し、濃縮し、白色固体（３６ｍｇ）を得、１％酢酸（２ｍＬ）を含有するＴＨＦ／水  ５：１に溶解させた。Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ（６．２ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（１ｂａｒ）、室温で７時間撹拌した。新しい触媒（６．２ｍｇ）を加え、反応完了までさらに１５時間撹拌を続けた（生成物のＲｔ１３．５分）。反応物をＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｓｅｑｕａｎｔ  ＺＩＣ  ＨＩＬＩＣ  ４．６ｘ１５０ｍｍ，グラジエント  アセトニトリル／水  ８５  ｔｏ  ４０％  アセトニトリル）により追跡した。反応混合物シリンジフィルターを通してろ過し、フィルターをメタノール／水  １：１（１５ｍＬ）で連続して洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を水に溶解させ、炭酸ナトリウム（１０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）で中和し、濃縮した。残渣を、ＺＩＣ−ＨＩＬＩＣシリカゲルのショートプラグ（５００ｍｇ）を通した（アセトニトリル／水  １：１）。留分を含んだ生成物を濃縮し、アセトニトリル／水  ３：１（２００μＬ）に溶解させ、ＺＩＣ−ＨＩＬＩＣクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ：  Ｓｅｑｕａｎｔ  ＺＩＣ  ＨＩＬＩＣ  １０ｘ２５０ｍｍ，Ｍｅｒｃｋ，グラジエント  アセトニトリル／水  ８５  ｔｏ  ４０％，流量３ｍＬ，フラクションサイズ２ｍＬ）を繰り返すことによって精製した。留分を濃縮し、１ＨＮＭＲ分析に従って、目的の化合物Example 5（４ｍｇ，２３％）を白色固体として得た。
【０２７６】
［α］Ｄ２０−６．７（０．４，Ｈ２Ｏ）
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．３３（ｓ，０．２Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，minor rotamer），７．８９（ｓ，０．８Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，major rotamer），４．０７−４．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），４．０２−３．９８（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−３），３．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１ａ，１ｂ１４．９，Ｊ１ａ，２２．２Ｈｚ，Ｈ−１ａ），３．６７−３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−１ｂ），１．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５ａ，５ｂ１４．９，Ｊ５ａ，４３．７，Ｊ５ａ，Ｐ１７．８Ｈｚ，Ｈ−５ａ），１．６１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５ｂ，５ａ１５．０，Ｊ５ｂ，４９．４，Ｊ５ｂ，Ｐ１５．１Ｈｚ，Ｈ−５ｂ）．３１ＰＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２４２ＭＨｚ）δ２０．５４（Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１５０ＭＨｚ）：δ１６１．０８（ＣＨＯ），７６．７２（ｄ，Ｊ１１．９Ｈｚ，Ｃ−３），６９．１９（ｄ，Ｊ３．３Ｈｚ，Ｃ−４），６８．４４（Ｃ−２，minor rotamer），６７．７６（Ｃ−２，major rotamer），５４．１２（Ｃ−１，major rotamer），５０．０７（Ｃ−１，minor rotamer），３１．５３（ｄ，Ｊ１２８．３９，Ｃ−５）；ＨＲＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ６Ｈ１４ＮＯ８Ｐ［Ｍ−Ｈ］−計算値２５８．０３８４，実績値２５８．０３８３．
【０２７７】
［実施例６：［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−５，６−ジヒドロキシ−Ｄ−リボ−ヘキシトール）］６−ホスホン酸ナトリウム塩］
工程１：［２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−５，６−ジヒドロキシ−Ｄ−リボ−ヘキシトール）］６−ホスホン酸ジベンジル（６ａ）
【０２７８】
【化５４】
0006389463.tif 000055
【０２７９】
ヘキセニトール３ｂ（５０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，実施例３の工程２で得られたもの）を２：１  アセトン／水（０．７５ｍＬ）に溶解させ、ＮＭＯ（１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、オスミウム酸カリウム（Ｋ２ＯｓＯ４，２．２５ｍｇ，６．２μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩中撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン  １：２）ではごく小さな転化率しか示さなかったため、新しく０．１当量のオスミウム酸カリウムと１．６当量のＮＭＯを加えた。これを許容範囲の転化率に達するまで（５日後）３回繰り返した。反応物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えることにより、反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を４％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで水分を除去し、濃縮し、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：１：２）により単離し、シロップ状として６ａを得た。収量：４１ｍｇ（７９％）。
【０２８０】
［α］Ｄ２０＋１１．９（ｃ０．５６，ＣＨＣｌ３）
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，トルエン−ｄ８８０℃）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ｆｏｒｍｙｌ），７．３０-６．９６（ｍ，３０Ｈ，Ｈ−Ａｒ），５．０２（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．８７（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ）４．７０-４．６２（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２−Ａｒ），４．５４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ），４．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−５），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，Ｈ−６），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｈ−３），４．０８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−２），３．８０（ｂｓ，２Ｈ，Ｈ−１ａ，Ｈ−１ｂ）；１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ）：δ１３８．５-１２４．５（３０ｘＣ−Ａｒ），８０．４（Ｃ−４），７９．４（Ｃ−２），７６．８（Ｃ−３），７６．４（ＣＨ２−Ａｒ），７４．５（ＣＨ２−Ａｒ），７３．５，７２．７（２ｘＣＨ２−Ａｒ），７０．６（Ｃ−５），６８．８（ＣＨ２−Ａｒ），６８．５（Ｃ−６），６７．５（ＣＨ２−Ａｒ），４８．９（Ｃ−１）．ＨＲ−ＭＳ：Ｃ７Ｈ１６ＮＯ８Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８４６．３４０２，実績値：８４６．３４０１．
【０２８１】
工程２：［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−５，６−ジヒドロキシ−Ｄ−リボ−ヘキシトール）］６−ホスホン酸ナトリウム塩（実施例６）
【０２８２】
【化５５】
0006389463.tif 000056
【０２８３】
化合物６ａ（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を１：２  ＴＨＦ／水混合溶媒に溶解させ、Ｐｄ（ＯＨ）２触媒（４ｍｇ，２０％ｗ／ｗ）を加えた。反応物を水素雰囲気下（１ｂａｒ）で一晩中撹拌し、ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／水  １０：１０：３）により確認した。反応完結後、炭酸水素ナトリウム（４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の固体を加え、すべての揮発物質を除去した。その後、粗製物を、ＺＩＣ−ＨＩＬＩＣクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ：  Ｓｅｑｕａｎｔ  ＺＩＣ  ＨＩＬＩＣ  １０ｘ２５０ｍｍ，Ｍｅｒｃｋ，グラジエント  アセトニトリル／水  ８５  ｔｏ  ４０％，流量３ｍＬ，フラクションサイズ２ｍＬ）を繰り返すことにより精製した。留分の純度を１ＨＮＭＲにより確認し、留分を含んだ生成物を集め、凍結乾燥し、標記化合物（０．９ｍｇ，２．５μｍｏｌ，９％）を白色固体として得た。
【０２８４】
［α］Ｄ２０-２０．５（ｃ０．２４，ｗａｔｅｒ）
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，６００ＭＨｚ，ｐＨ＝７）：δ８．２９（ｓ，０．２Ｈ，ＮＣ（Ｏ）Ｈ，minor rotamer），７．８４（ｓ，０．８Ｈ，ＮＣ（Ｏ）Ｈ，major rotamer），４．２２（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｈ−２），４．０１（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−５），３．８８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４），３．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝２．５Ｈｚ，Ｊ６，Ｐ＝１０Ｈｚ，Ｈ−６），３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１ａ，２＝２Ｈｚ，Ｊ１ｂ，１ａ＝１５Ｈｚ，Ｈ−１ａ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１ｂ，２＝９Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）．１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ）：δ１５９．７（ＣＨ＝Ｏ），７４．６５（Ｃ−３），７２．８５（Ｃ−５），７２．１（Ｃ−４），６９．３（Ｃ−６），６８．４（Ｃ−２）ａｎｄ５４．４（Ｃ−１）．ＬＣ−ＭＳ（ＨＩＬＩＣ）計算値Ｃ７Ｈ１６ＮＯ１０Ｐ（３０５．０５１２），実績値：３０５．９（Ｍ＋Ｈ）＋，３０３．８（Ｍ−Ｈ）−
【０２８５】
［実施例７：［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−３，４，５，７−テトラヒドロキシ−ヘプチル］−ホスホン酸（ジアステレオ異性体１）］
工程１：トリイソプロピル−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−ヘキサ−５−エニルオキシ）−シラン（７ａ）
【０２８６】
【化５６】
0006389463.tif 000057
【０２８７】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３７．３ｇ，１０４ｍｍｏｌ，２．６４当量）およびｔ−ＢｕＯＫ（１２．７ｇ，１１３ｍｍｏｌ，２，８６当量）のジエチルエーテル（４００ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下で１時間還流した。室温に冷却後、化合物２ｂ（２２．８ｇ，３９．６ｍｍｏｌ，１当量，実施例２の工程２で得られたもの）のエーテル（２００ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、減圧下で濃縮した。得られたオイル状の残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン／酢酸エチル  ９８／２）により精製し、化合物７ａ（２０．５ｇ；９０％）を黄色のオイルとして得た。
【０２８８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．２８（ｍ，１５Ｈ，３ｘＰｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１ａ，２＝８Ｈｚ，Ｈ−１ａ），５．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１ｂ，２＝１８Ｈｚ，Ｈ−１ｂ），４．８８−４．３９（ｍ，６Ｈ，３ｘＯＣＨ２Ｐｈ），４．２１−４．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），４．０７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６ａ），３．９１−３．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ｂ，Ｈ−４），３．６６−３．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），１．０９−１．０６［ｍ，２１Ｈ，Ｓｉ（ＣＨＭｅ２）３］．
【０２８９】
工程２：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−トリイソプロピルシリルオキシ−ヘキサン−１，２−ジオール（７ｂ）
【０２９０】
【化５７】
0006389463.tif 000058
【０２９１】
化合物７ａ（２０．１ｇ，３５．０ｍｍｏｌ，１当量）のアセトン／水／ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４７０ｍＬ／２８０ｍＬ／９５ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、Ｎ−メチル−モルホリンオキシド（ＮＭＯ，８．２ｇ，７０ｍｍｏｌ，２当量）およびオスミウムテトラオキシド（ＯｓＯ４，４％水溶液，１ｍＬ，触媒）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間、次いで、室温で７−１０日撹拌した。ブラインを加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、減圧下で濃縮した。得られたオイル状の残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン／酢酸エチル  １／０  ｔｏ  ７／３）により精製し、化合物７ｂ（２０．２ｇ，９４％）を茶色のオイルとして得た。
【０２９２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．２８（ｍ，１５Ｈ，３ｘＰｈ），４．８３−４．５８（ｍ，６Ｈ，３ｘＯＣＨ２Ｐｈ），４．０２−３．６９（ｍ，８Ｈ，Ｈ−１ｔｏＨ−６），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，ＯＨ＝４Ｈｚ，ＯＨ），２．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ１，ＯＨ＝４Ｈｚ，ＯＨ），１．０９−１．０６［ｍ，２１Ｈ，Ｓｉ（ＣＨＭｅ２）３］．
【０２９３】
工程３：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリスベンジルオキシ−６−トリイソプロピルシリルオキシ−１−トリチルオキシヘキサン−２−オール（７ｃ）．
【０２９４】
【化５８】
0006389463.tif 000059
【０２９５】
化合物７ｂ（２０．２ｇ，３３．２ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（２９０ｍＬ）溶液に、トリチルクロリド（ＴｒＣｌ，１３．１ｇ，８２．９ｍｍｏｌ，２．５当量）、ＤＭＡＰ（１．６２ｇ，１３．２ｍｍｏｌ，０．４当量）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ，４７ｇ，３３２ｍｍｏｌ，１０当量）をアルゴン雰囲気下で加え、混合物を２０時間撹拌しながら、還流した。ブラインを加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、減圧下で濃縮した。得られたオイル状の残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５／５）により精製し、化合物７ｃ（２１．１ｇ，７５％）を黄色のオイルとして得た。
【０２９６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．０９（ｍ，３０Ｈ，６ｘＰｈ），４．８３−４．５５（ｍ，６Ｈ，３ｘＯＣＨ２Ｐｈ），４．１２−３．８５（ｍ，６Ｈ，Ｈ−２ｔｏＨ−６），３．３９−３．２６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１），３．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，ＯＨ＝４Ｈｚ，ＯＨ），１．０９−１．０５［ｍ，２１Ｈ，Ｓｉ（ＣＨＭｅ２）３］．
【０２９７】
工程４：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−トリイソプロピルシリルオキシ−１−トリチルオキシ−ヘキサン−２−オン（７ｄ）
【０２９８】
【化５９】
0006389463.tif 000060
【０２９９】
化合物７ｃ（１５．３ｇ，１８．７ｍｍｏｌ，１当量）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチル−モルホリンオキシド（ＮＭＯ，４．３８ｇ，３７．４ｍｍｏｌ，２当量）およびテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ，６５９ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ，０．１当量）を加え、混合物を室温で、２０時間撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。得られたオイル状の残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン／酢酸エチル  ９８／２）により精製し、化合物７ｄ（１４．１ｇ，８８％）を黄色のオイルとして得た。
【０３００】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２−７．１３（ｍ，３０Ｈ，６ｘＰｈ），４．６８−４．４３（ｍ，６Ｈ，３ｘＯＣＨ２Ｐｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝５Ｈｚ，Ｈ−３），４．０７−３．９４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−４ｔｏＨ−６），３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１），１．０９−１．０３［ｍ，２１Ｈ，Ｓｉ（ＣＨＭｅ２）３］．
【０３０１】
工程５：Ｏ−ベンジル−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−トリイソプロピルシリルオキシ−１−トリチルオキシメチル−ペンチル）−ヒドロキシルアミン（７ｅ）
【０３０２】
【化６０】
0006389463.tif 000061
【０３０３】
化合物７ｄ（３９．０ｇ，４５．９ｍｍｏｌ，１当量）のメタノール（５３０ｍＬ）溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（Ｈ２ＮＯＢｎ，１４．７ｇ，９１．９ｍｍｏｌ，２当量）およびピリジン（１４．８ｍＬ，１８４ｍｍｏｌ，４当量）をアルゴン雰囲気下で加え、混合物を２０時間撹拌しながら還流し、減圧下で濃縮した。残渣を水／酢酸エチルの混合溶媒で希釈し、酢酸エチルで抽出し、集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、減圧下で濃縮した。得られたオイル状の残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン／酢酸エチル  ９８／２）により精製し、中間体のオキシム（３５．５ｇ，８１％）を得た。そのオキシム（４．８ｇ，５．０３ｍｍｏｌ，１当量）のジクロロメタン（ＤＣＭ、１６０ｍＬ）溶液に、シアノホウ素化水素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ，６．３ｇ，１００．６ｍｍｏｌ，２０当量）および酢酸（ＡｃＯＨ，１７．４ｍＬ，３０１ｍｍｏｌ，６０当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃で１時間３０分撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによって、塩基性化した。分離した層と水層をジクロロメタンで抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、減圧下で濃縮し、粗生成物７ｅが得られ、精製せずに次工程に使用した。
【０３０４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４−７．１４（ｍ，３５Ｈ，７ｘＰｈ），５．１５−５．１４（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．７１−３．８２（ｍ，１３Ｈ，３ｘＯＣＨ２ＰｈｅｔＨ−１aＨ−６），１．０６−１．０１［ｍ，２１Ｈ，Ｓｉ（ＣＨＭｅ２）３］．
【０３０５】
工程６：Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−トリイソプロピルシリルオキシ−１−トリチルオキシメチル−ペンチル）−ホルムアミド（７ｆ）
【０３０６】
【化６１】
0006389463.tif 000062
【０３０７】
ギ酸（１．９０ｍＬ，５０．３ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ，８．１６ｇ，５０．３ｍｍｏｌ，１０当量）を０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、化合物７ｅ（５．０３ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を滴下により加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し（ＴＬＣでは完全な転換を示していなかった）、さらにＣＤＩ／ギ酸（１０当量）の溶液を加え、混合物を室温でさらに２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られたオイル状の残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５／５）により精製し、化合物７ｆ（３．３６ｇ，６８％）が黄色のオイルとして得られた。
【０３０８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５４，８．４８，７．９０，７．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＯ，回転異性体＋ジアステレオ異性体），７．３６−６．９３（ｍ，３５Ｈ，７ｘＰｈ），５．２２，５．０７（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．７８−３．２０（ｍ，１５Ｈ，４ｘＯＣＨ２Ｐｈ  ａｎｄ  ７Ｈ），１．０６−１．０２［ｍ，２１Ｈ，Ｓｉ（ＣＨＭｅ２）３］．
【０３０９】
工程７：Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−１−トリチルオキシメチル−ペンチル）−ホルムアミド（７ｈ，ジアステレオ異性体１および２）．
【０３１０】
【化６２】
0006389463.tif 000063
【０３１１】
化合物７ｆ（３．３６ｇ，３．４１ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（２．１５ｇ，６．８２ｍｍｏｌ，２当量）を０℃で加え、混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られたオイル状の残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン／酢酸エチル  ８０／２０）により精製し、化合物７ｈ−ＤＩＡ１（１．４０ｇ，４９％）および７ｈ−ＤＩＡ２（１．０７ｇ，３８％）が白色泡状物質(white foam)として得られた。この２つの分離したジアステレオ異性体はキラル中心である１位で異なる立体配置を持つが、各ジアステレオ異性体の立体化学を帰属させるための、さらなる分析を行わなかった。分子の一位における各ジアステレオ異性体の立体配置をランダムに帰属し、それぞれを並行して合成するためにＤＩＡ−１およびＤＩＡ−２と付した。
【０３１２】
７ｈ−ＤＩＡ１：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４９（ｓ，０．３Ｈ，ＮＣＨＯ，minor rotamer），７．９１（ｓ，０．７Ｈ，ＮＣＨＯ，major rotamer），７．４０−７．０２（ｍ，３５Ｈ，７ｘＰｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．７３−４．４３（ｍ，７Ｈ），４．１８−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，５Ｈ），３．４４−３．２８（ｍ，２Ｈ）．
７ｈ−ＤＩＡ２：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（ｓ，０．２１Ｈ，ＮＣＨＯ，minor rotamer），７．７３（ｓ，０．７９Ｈ，ＮＣＨＯ，major rotamer），７．２８−６．８６（ｍ，３５Ｈ，７ｘＰｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．５２−４．０１（ｍ，１０Ｈ），３．７４−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ６，ＯＨ＝４Ｈｚ，ＯＨ），３．４４−３．２８（ｍ，２Ｈ）．
【０３１３】
工程８：Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−オキソ−１−トリチルオキシメチル−ペンチル）−ホルムアミド（７ｉ−ＤＩＡ１）
【０３１４】
【化６３】
0006389463.tif 000064
【０３１５】
化合物７ｈ−ＤＩＡ１（１．３５ｇ，１．６３ｍｍｏｌ，１当量）のジクロロメタン（３８ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチル−モルホリンオキシド（３８１ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ，２当量）およびテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（５７ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ，０．１当量）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。得られたオイル状の残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン／酢酸エチル  ９０／１０）により精製し、７ｉ−ＤＩＡ１（１．００ｇ，７４％）を白色泡状物質(white foam)として得た。
【０３１６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４５，９．４３（２ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ，rotamers），８．５６（ｓ，０．４７Ｈ，ＮＣＨＯ，minor rotamer），７．８８（ｓ，０．５３Ｈ，ＮＣＨＯ，major rotamer），７．４１−７．２０（ｍ，３５Ｈ，７ｘＰｈ），５．１４−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．５０（ｍ，５Ｈ），４．３５−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．３８（ｍ，２Ｈ）．
【０３１７】
工程９：［（Ｅ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−７−トリチルオキシ−ヘプト−１−エニル］−ホスホン酸ジベンジル（７ｊ−ＤＩＡ１）
【０３１８】
【化６４】
0006389463.tif 000065
【０３１９】
ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチル）−ホスホン酸ジベンジル（２．４９ｇ，４．６５ｍｍｏｌ，１．７５当量，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，ｖｏｌ．６６，ｐ．３７０４−３７０８を参照して得られた）のＴＨＦ溶液（４８ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ，１．２Ｍヘキサン溶液，３．８７ｍＬ，４．６５ｍｍｏｌ，１．７５当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分撹拌した後、化合物７ｉ−ＤＩＡ１（２．２０ｇ，２．６５ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（４８ｍＬ）溶液を滴下により加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることにより反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、減圧下で濃縮した。得られたオイル状の残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン／酢酸エチル  ８０／２０  ｔｏ  ７０／３０）により精製し、化合物７ｊ−ＤＩＡ１（２．６４ｇ，９２％）を白色泡状物質(white foam)として得た。
【０３２０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｓ，０．３Ｈ，ＮＣＨＯ，minor rotamer），７．８３（ｓ，０．７Ｈ，ＮＣＨＯ，major rotamer），７．３３−６．７４（ｍ，４５Ｈ，９ｘＰｈ），６．００−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，５Ｈ），４．７１−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．０８（ｍ，８Ｈ），３．８５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．２８（ｍ，３Ｈ）．
【０３２１】
工程１０：［（Ｅ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−７−ヒドロキシ−ヘプト−１−エニル］−ホスホン酸ジベンジル（７ｋ−ＤＩＡ１）
【０３２２】
【化６５】
0006389463.tif 000066
【０３２３】
７ｊ−ＤＩＡ１（２．４５ｇ，２．２５ｍｍｏｌ，１当量）の酢酸エチル（５２ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１１．５ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ，６４５ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。反応混合物を５５℃で３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。相を分離させ、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、減圧下で濃縮した。得られたオイル状の残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０／５０  ｔｏ  ２０／８０）により精製し、化合物７ｋ−ＤＩＡ１（６８０ｍｇ，３６％）を無色のオイルとして得た。
【０３２４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｓ，０．５５Ｈ，ＮＣＨＯ，major rotamer），７．７６（ｓ，０．４５Ｈ，ＮＣＨＯ，minor rotamer），７．３２−６．８７（ｍ，３０Ｈ，６ｘＰｈ），６．１０−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，５Ｈ），４．７９−４．４４（ｍ，８Ｈ），４．４１−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，１Ｈ）．
３１ＰＮＭＲ（１６１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８．６５．
ＬＣＭＳ［［Ｍ＋Ｈ］＋−ＢｎＯＨ］＋：７３４．２．
【０３２５】
工程１１：［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−３，４，５，７−テトラヒドロキシ−ヘプチル］−ホスホン酸（７ｌ−ＤＩＡ１，ジアステレオ異性体１，実施例７）
【０３２６】
【化６６】
0006389463.tif 000067
【０３２７】
化合物７ｋ−ＤＩＡ１（２００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）とｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、水（０．２２ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ  １０％（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）、２０時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより管理した。さらにＰｄ／Ｃ  １０％（２０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）でさらに２０時間撹拌した後、ミリポアフィルターを通してろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、ＨＩＬＩＣ−ｔｙｐｅカラムを用いたセミ分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  ＰｒｅｐＡｍｉｄｅ  ５μｍ，ＯＢＤ  １９ｘ５０ｍｍ）（水／アセトニトリル  １／２の混合溶媒４ｍＬに溶解させたサンプル；グラジエント  水／アセトニトリル  １５／８５  ｔｏ  ６０／４０（１２分間）次いで６０／４０）により精製した。生成物を含んだ留分を凍結乾燥し、同様のクロマトグラフィー条件で再び精製し、化合物７ｌ−ＤＩＡ１（実施例７）（１５ｍｇ，２０％）を白色泡状物質(white foam)として得た。
【０３２８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．３８（ｓ，０．１７Ｈ，ＮＣＨＯ，minor rotamer），７．８９（ｓ，０．８３Ｈ，ＮＣＨＯ，major rotamer），３．９６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝４Ｈｚ），１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，２Ｈ）．
３１ＰＮＭＲ（１６１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２６．７２．
ＭＳ  ＥＳＩ−：３０２．
【０３２９】
［実施例８：［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−３，４，５，７−テトラヒドロキシ−ヘプチル］−ホスホン酸（８ｌ−ＤＩＡ１，ジアステレオ異性体２）］
工程１：Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−オキソ−１−トリチルオキシメチル−ペンチル）−ホルムアミド（８ｉ−ＤＩＡ２）
【０３３０】
【化６７】
0006389463.tif 000068
【０３３１】
実施例７の工程８の手順に類似した手順に従って、７ｈ−ＤＩＡ２（２．８５ｇ，３．４４ｍｍｏｌ，１当量）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液、Ｎ−メチル−モルホリンオキシド（８０５ｍｇ，６．８８ｍｍｏｌ，２当量）およびテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（１２１ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ，０．１当量）を用いて、化合物８ｉ−ＤＩＡ２を準備した。オイル状の粗生成物の精製を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン／酢酸エチル  ８０／２０）により行い、化合物８ｉ−ＤＩＡ２（１．８５ｇ，６５％）を白色固体として得た。
【０３３２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．３９，９．３８（２ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ，rotamers），８．４２（ｓ，０．２Ｈ，ＮＣＨＯ，minor rotamer），７．８８（ｓ，０．８Ｈ，ＮＣＨＯ，major rotamer），７．３５−７．１１（ｍ，３５Ｈ，７ｘＰｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．２９（ｍ，８Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０３３３】
工程２：［（Ｅ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−７−トリチルオキシ−ヘプト−１−エニル］−ホスホン酸ジベンジル（８ｊ−ＤＩＡ２）
【０３３４】
【化６８】
0006389463.tif 000069
【０３３５】
実施例７の工程９の手順に類似した手順に従って、ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチル）−ホスホン酸ジベンジル（１．５２ｇ，２．８５ｍｍｏｌ，１．７５当量，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，ｖｏｌ．６６，ｐ．３７０４−３７０８を参照した得られた）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液、ｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ，１．２Ｍヘキサン溶液，２．３８ｍＬ，２．８５ｍｍｏｌ，１．７５当量）および化合物８ｉ−ＤＩＡ２（１．３５ｇ，１．６３ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を用いて、化合物８ｊ−ＤＩＡ２を準備した。オイル状の粗生成物の精製を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン／酢酸エチル  ８０／２０  ｔｏ  ７０／３０）により行い、化合物８ｊ−ＤＩＡ２（１．５７ｇ，８９％）を黄色泡状物質(yellow foam)として得た。
【０３３６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｓ，０．１Ｈ，ＮＣＨＯ，minor rotamer），７．７０（ｓ，０．９Ｈ，ＮＣＨＯ，major rotamer），７．２６−６．９３（ｍ，４５Ｈ，９ｘＰｈ），５．９７−５．８７（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．８９−４．８６（ｍ，４Ｈ），４．４１−３．９９（ｍ，１０Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，１Ｈ）．
【０３３７】
工程３：［（Ｅ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−７−ヒドロキシ−ヘプト−１−エニル］−ホスホン酸ジベンジル（８ｋ−ＤＩＡ２）
【０３３８】
【化６９】
0006389463.tif 000070
【０３３９】
実施例７の工程１０の手順に類似した手順に従って、８ｊ−ＤＩＡ２（１．５７ｇ，１．４５ｍｍｏｌ，１当量）の酢酸エチル（３３ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１３ｍＬ）混合溶媒の溶液およびｐ−トルエンスルホン酸（pTsOH,４１３ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ，１．５当量）を用いて、化合物８ｋ−ＤＩＡ２を準備した。オイル状の粗生成物の精製を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０／５０  ｔｏ  ２０／８０）により行い、標記化合物８ｋ−ＤＩＡ２（３９０ｍｇ，３２％）を黄色がかった泡状物質(yellowish foam)として得た。
【０３４０】
として得た。
【０３４１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１６，７．８９，７．８１（３ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＯ，３rotamers），７．３５−６．８３（ｍ，３０Ｈ，６ｘＰｈ），６．０７−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．０２−４．９９（ｍ，５Ｈ），４．６０−４．２６（ｍ，１０Ｈ），３．４９−３．９７（ｍ，５Ｈ）．
３１ＰＮＭＲ（１６１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８．７２．
ＬＣ  ＭＳ［［Ｍ＋Ｈ］＋−ＢｎＯＨ］＋：７３４．２．
【０３４２】
工程４：［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−３，４，５，７−テトラヒドロキシ−ヘプチル］−ホスホン酸（８ｌ−ＤＩＡ２，ジアステレオ異性体２，実施例８）
【０３４３】
【化７０】
0006389463.tif 000071
【０３４４】
実施例７の工程１１の手順に類似した手順に従って、化合物８ｋ−ＤＩＡ２（２００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）とｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）の混合溶媒の溶液、水（０．２２ｍＬ）および２回分のＰｄ／Ｃ  １０％（２０ｍｇ）を用いて化合物８ｌ−ＤＩＡ２を準備した。オイル状の粗生成物の精製（２回）を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより行い、ＨＩＬＩＣ−ｔｙｐｅカラムを用いたセミ分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  ＰｒｅｐＡｍｉｄｅ  ５μｍ，ＯＢＤ  １９ｘ５０ｍｍ）（水／アセトニトリル  １／２の混合溶媒４ｍＬで溶解させたサンプル；グラジエント  水／アセトニトリル  １５／８５  ｔｏ  ６０／４０  １２分間、次いで６０／４０）により行い、化合物８ｌ−ＤＩＡ２（実施例８）（８ｍｇ；１１％）を白色泡状物質(white foam)として得た。
【０３４５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．３１（ｓ，０．１３Ｈ，ＮＣＨＯ，minor rotamer），７．９０（ｓ，０．８７Ｈ，ＮＣＨＯ，major rotamer），３．９６−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ），１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，２Ｈ）．
３１ＰＮＭＲ（１６１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２５．９５．
ＭＳ  ＥＳＩ−：３０２．
【０３４６】
実施例９：［１−フルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸，一ナトリウム塩
工程１：トリフルオロ−メタンスルホン酸１−（ジエトキシ−ホスホリル）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−エチル（９ａ）
【０３４７】
【化７１】
0006389463.tif 000072
【０３４８】
アルコール４ｂ（２．１ｇ，５．５９ｍｍｏｌ，実施例４の工程２で得られた）の無水ジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液を撹拌しながら、窒素雰囲気下でピリジン（０．７３ｍＬ，８．９４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−１０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１４ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液をシリンジポンプにより１５分かけて加えた。溶液をさらに５分間撹拌し、水（３０ｍＬ）を加え、層を分離させた。水層をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、０．５Ｍ塩酸（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮し、標記化合物（２．８６ｇ，５．５９ｍｍｏｌ，定量  単離収率）を黄色オイルとして得（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出）、さらに精製することなく使用した。化合物はジアステレオマーの１．５：１混合物として得られた。
【０３４９】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．２８−５．１３（ｍ，１Ｈ），５．０（ｓ，０．６Ｈ，major diastereomer），４．９８（ｓ，０．４Ｈ，minor diastereomer），４．６４−４．４９（ｍ，２．６Ｈ），４．２９−４．１９（ｍ，５．４Ｈ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３＋１Ｈ＋０．４Ｈ），３．３８（ｓ，１．２Ｈ，ＯＣＨ３，minor diastereomer），３．３６（ｓ，１．８Ｈ，ＯＣＨ３，major diastereomer），２．３６−２．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ２−），１．４７（ｓ，１．８Ｈ，Ｃ−ＣＨ３，major diastereomer），１．４６（ｓ，１．２Ｈ，Ｃ−ＣＨ３，minor diastereomer），１．３８（ｔ，２．４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３，minor diastereomer），１．３７（ｔ，３．６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３，major diastereomer），１．３１（ｂｒｓ，３Ｈ，Ｃ−ＣＨ３，ｔｗｏ  ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ１５Ｈ２７Ｆ３Ｏ１０ＰＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８７．１，実績値４８６．６
【０３５０】
工程２：［１−フルオロ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチル（９ｂ）
【０３５１】
【化７２】
0006389463.tif 000073
【０３５２】
トリフラート９ａ（２．８６ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、窒素雰囲気下でフッ化セシウム（ＣｓＦ，２．１５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４０℃に加温し、ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル  ４０：６０）で完全な転換を示すまで、３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラム  ４０ｇ，シクロヘキサン：酢酸エチル  ５０：５０）により精製し、標記化合物（１．２２ｇ，３．２５ｍｍｏｌ，５８％  ２工程での単離収率）を黄色オイルとして得た（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出）。化合物はジアステレオマーの１．５：１混合物として得られた。
【０３５３】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１０−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６５−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１０（ｍ，４Ｈ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３），３．５３（ｓ，１．８Ｈ，ＯＣＨ３，major diastereomer），３．２３（ｓ，１．２Ｈ，ＯＣＨ３，minor diastereomer），２．３３−２．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ２−），１．４８（ｓ，３Ｈ，Ｃ−ＣＨ３），１．３９−１．３４（ｍ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３，），１．３２（ｂｒｓ，３Ｈ，Ｃ−ＣＨ３）
３１ＰＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７．８（ｄ，Ｊ３１Ｐ−１９Ｆ＝７５Ｈｚ，０．４Ｐ，minor diastereomer），１７．２（ｄ，Ｊ３１Ｐ−１９Ｆ＝７５Ｈｚ，０．６Ｐ，major diastereomer）
１９ＦＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−２０８．４５（ｄ，Ｊ３１Ｐ−１９Ｆ＝７５Ｈｚ，０．６Ｆ，major diastereomer），−２１３．０（ｄ，Ｊ３１Ｐ−１９Ｆ＝７５Ｈｚ，０．４Ｆ，minor diastereomer）
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ１４Ｈ２７ＦＯ７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５７．１，実績値３５６．９
【０３５４】
工程３：［１−フルオロ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチル（９ｃ）
【０３５５】
【化７３】
0006389463.tif 000074
【０３５６】
化合物９ｂ（５１９ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を撹拌しながら、２２℃でＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（６７５ｍｇ，事前に水で洗浄したもの，１．３当量ｗ／ｗ）を加えた。結果として得られた懸濁液をＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール  ９０：１０）とＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）で完全な転換を示すまで、６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ物を水で洗浄した。０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２．４ｍＬを加えることにより、ｐＨ＝６．８に調整した。溶液を約３ｍＬに濃縮し、標記化合物（１．３１ｍｍｏｌ理論値）の水溶液を得て、さらに精製することなく使用した。
【０３５７】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ５．３５−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．２９−３．９４（ｍ，７Ｈ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３＋３Ｈ），２．４２−１．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ２），１．３２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３）
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ１０Ｈ２１ＦＯ７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３０３．１，実績値３０２．９
【０３５８】
工程４：（６−ベンジルオキシイミノ−１−フルオロ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル）−ホスホン酸ジエチル（９ｄ）
【０３５９】
【化７４】
0006389463.tif 000075
【０３６０】
前工程で得られた化合物９ｃ（３９０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を撹拌しながら、エタノール（８ｍＬ）を加えた。ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２７１ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（１２０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラム  １５ｇ，ジクロロメタン：酢酸エチル  ２０：８０）により精製し、標記化合物（４７１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，２工程での単離収率８１％）を無色のオイルとして得た（純度＝９０％，１ＨＮＭＲから算出）。化合物はジアステレオマーの１．５：１混合物、オキシムＥ体とＺ体  ４：１の混合物として得られた。
【０３６１】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．５９（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＨＣ＝ＮＯＢｎ，minor diastereomer，Ｅ），７．５８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＨＣ＝ＮＯＢｎ，major diastereomer，Ｅ），７．４８−７．３８（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），６．９１（ｄ，０．０８Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＨＣ＝ＮＯＢｎ，minor diastereomer，Ｚ），６．９０（ｄ，０．１２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＨＣ＝ＮＯＢｎ，major diastereomer，Ｚ），５．２８−５．２０（ｍ，０．４Ｈ，−ＣＨＦ−，minor diastereomer），５．４１（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．１０−５．０２（ｍ，０．６Ｈ，−ＣＨＦ−，major diastereomer），４．４２−４．３．３８（ｍ，０．８Ｈ，major diastereomer），４．３１−４．２０（ｍ，４．２Ｈ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３＋０．２Ｈ），３．８９−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｂｒｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３）
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ１７Ｈ２８ＦＮＯ７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０８．１，実績値４０７．７
【０３６２】
工程５：（６−ベンジルオキシアミノ−１−フルオロ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル）−ホスホン酸ジエチル（９ｅ）
【０３６３】
【化７５】
0006389463.tif 000076
【０３６４】
オキシム９ｄ（８４３ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を撹拌しながら、窒素雰囲気下、０℃でＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ，９．３ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）をシリンジポンプでの滴下により１０分かけて加えた。溶液をＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール  ９０：１０）とＬＣ−ＭＳで完全な転換を示すまで０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃（水素放出）で、メタノール（１５ｍＬ）を注意深く加えることにより反応を停止させ、６０℃で２時間加温した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラム  １５ｇ，酢酸エチル：メタノール  １００：０  ｔｏ  ９８：２）により精製し、標記化合物９ｅ（５７５ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，７１％  単離収率）を無色のオイルとして得た（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出）。化合物はジアステレオマーの１．５：１混合物として得られた。
【０３６５】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．４７−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），５．３１−５．１０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＦ−），４．７６（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．３２−４．２０（ｍ，４Ｈ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３），３．９８−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝２．７，１３．８Ｈｚ，minor diastereomer），３．２６（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝２．７，１３．８Ｈｚ，major diastereomer），２．８７（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝９．０，１３．７Ｈｚ，major diastereomer），２．８６（ｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝９．０，１３．７Ｈｚ，minor diastereomer），２．３６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｂｒｔ，６Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３）
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ１７Ｈ３０ＦＮＯ７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１０．２，実績値４１０．０．
【０３６６】
工程６：［６−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−１−フルオロ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸ジエチル（９ｆ）
【０３６７】
【化７６】
0006389463.tif 000077
【０３６８】
ヒドロキシルアミン９ｅ（５４５ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、窒素雰囲気下、２３℃でギ酸トリフルオロエチル（２．５ｍＬ，２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６５℃で加温し、ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール  ９０：１０）とＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）で完全な転換を示すまで、１６時間撹拌した。２３℃で冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラム  １５ｇ，ジクロロメタン：メタノール  ９５：５）により精製し、標記化合物９ｆ（３６５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，６３％  単離収率）を白色固体として得た（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出）。化合物はジアステレオマーの５５：４５混合物として得られた。
【０３６９】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．１３（ｓ，０．２５Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，minor rotamer），７．９０（ｓ，０．７Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，major rotamer），７．５２−７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），５．３１−５．２４（ｍ，０．６Ｈ，−ＣＨＦ−，major rotamer），５．１２−５．０６（ｍ，０．４Ｈ，−ＣＨＦ−，minor rotamer），４．９７（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．３１−４．１７（ｍ，４Ｈ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３），４．０２−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．４８（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３．６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３，major rotamer），１．３２（ｔ，２．４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３，minor rotamer）
１９ＦＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−２０７．６（ｄ，Ｊ３１Ｐ−１９Ｆ＝７９Ｈｚ，０．６Ｆ，major diastereomer），−２１３．２（ｄ，Ｊ３１Ｐ−１９Ｆ＝７６Ｈｚ，０．４Ｆ，minor diastereomer）
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ１８Ｈ３０ＦＮＯ８Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３８．２，実績値４３７．８．
【０３７０】
工程７：［１−フルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸ジエチル（９ｇ）
【０３７１】
【化７７】
0006389463.tif 000078
【０３７２】
オートクレーブ中、化合物９ｆ（１９０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（１．８ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ  １０％  Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ  Ｅ１０１（３８ｍｇ）を加えた。オートクレーブを窒素（２ｂａｒ）で３回、次いで、水素（２ｂａｒ）で３回パージした。圧力を水素１ｂａｒに設定し、反応混合物を２２℃で１時間撹拌した。オートクレーブの圧力を開放し、窒素でパージした。反応混合物セライト（登録商標）パッドを通してろ過し、残渣を減圧下で濃縮し、標記化合物（１３６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，９０％  単離収率）を白色固体として得（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出）、さらに精製することなく使用した。化合物はジアステレオマーの５５：４５混合物として得られた。
【０３７３】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．３４（ｓ，０．１７Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，minor rotamer），７．９０（ｓ，０．８Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，major rotamer），５．３４−５．２６（ｍ，０．５５Ｈ，−ＣＨＦ−，major rotamer），５．１５−５．０７（ｍ，０．４５Ｈ，−ＣＨＦ−，minor rotamer），４．３１−４．１８（ｍ，４Ｈ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３），４．０６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，３Ｈ），２．３２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３）
３１ＰＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２０．５（ｄ，Ｊ３１Ｐ−１９Ｆ＝７７Ｈｚ，０．４５Ｐ，minor diastereomer），１９．８（ｄ，Ｊ３１Ｐ−１９Ｆ＝７９Ｈｚ，０．５５Ｐ，major diastereomer）
１９ＦＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−２０７．５（ｄ，Ｊ３１Ｐ−１９Ｆ＝７９Ｈｚ，０．５５Ｆ，major diastereomer），−２１３．４（ｄ，Ｊ３１Ｐ−１９Ｆ＝７６Ｈｚ，０．４５Ｆ，minor diastereomer）
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ１１Ｈ２４ＦＮＯ８Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３４８．１，実績値３４７．９
【０３７４】
工程８：［１−フルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸，一ナトリウム塩（実施例９）
【０３７５】
【化７８】
0006389463.tif 000079
【０３７６】
化合物９ｇ（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、窒素雰囲気下、０℃でピリジン（pyridine，１６０μＬ，１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＭＳＢｒ（２６８μＬ，１．９７ｍｍｏｌ）を滴下により５分かけて加え、反応混合物を０℃で２時間、次いで、５℃で１５時間撹拌した。この時、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）でまだ出発物質が検出されていた。５℃で、ピリジン（１２０μＬ，１．４７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＢｒ（２００μＬ，１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に加温し、ＬＣ−ＭＳで完全な転換を示すまで、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下、０℃で濃縮した。残渣に水（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）を０℃で加え、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液によりｐＨ＝７．５に中和した。脱シリル化の完結をＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）により測定できるまで、溶液を２０℃で撹拌した。その後、反応混合物を凍結乾燥し、結果として得られた粉末をセミ分取液体クロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ：Ｍｏｄｕｌｏｃａｒｔ  ＱＳ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  １０ＲＰ  ２１．２ｘ２５０ｍｍ，ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ，グラジエント  水：アセトニトリル  ３：９７  ｔｏ  ４０：６０  ｏｖｅｒ  １５ｍｉｎ，流量１２ｍＬ／ｍｉｎ，フラクションサイズ５ｍＬ，検出器：ＭＳ−ＥＳＩ−）により精製し、標記化合物（３４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，４０％  単離収率）を白色固体として得た（純度＝９６％，１ＨＮＭＲから算出；Ａｒｅａ％＝９４％，ＴＩＣ  Ｍｏｄｅ  ｉｎ  ＬＣ−ＭＳ）。化合物はジアステレオマーの５５：４５混合物として得られた。
【０３７７】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．１７（ｓ，０．１０Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，minor rotamer），７．７１（ｓ，０．７５Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，major rotamer），４．７０−４．５９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＦ），４．１１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，３Ｈ），２．３４−１．６６（ｍ，２Ｈ）
３１ＰＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１２．３（ｄ，Ｊ３１Ｐ−１９Ｆ＝６２Ｈｚ，０．４５Ｐ，minor diastereomer），１２．０（ｄ，Ｊ３１Ｐ−１９Ｆ＝６４Ｈｚ，０．５５Ｐ，major diastereomer）
１９ＦＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−２００．３（ｄ，Ｊ３１Ｐ−１９Ｆ＝６４Ｈｚ，０．５５Ｆ，major diastereomer），−２０４．８（ｄ，Ｊ３１Ｐ−１９Ｆ＝６２Ｈｚ，０．４５Ｆ，minor diastereomer）
ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：Ｃ７Ｈ１４ＦＮＯ８Ｐ［Ｍ−Ｈ］−計算値２９０．０，実績値２９０．０
【０３７８】
［実施例１０：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）ヘキシル）ホスホン酸］
工程１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−５，５−ビス（エチルチオ）ペンタン−１，２，３，４−テトラオール（１０ａ）の合成．
【０３７９】
【化７９】
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【０３８０】
Ｄ−リキソース（２０ｇ，１３３．３３ｍｍｏｌ）の濃塩酸（８０ｍＬ）の冷却した溶液（０℃）にエタンチオール（ＥｔＳＨ，１６．５６ｇ，２６６．６６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２００ｍｌのメタノールに注ぎ、炭酸鉛で中和した。その後、鉛塩をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物１０ａ（２８．８ｇ，８４．７％）を薄茶色固体として得た。
【０３８１】
ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４）２７４．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２５−４．１７（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．７３−３．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），３．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．１６（ｍ，６Ｈ）．
【０３８２】
工程２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１，１−ビス（エチルチオ）−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ペンタン−２，３，４−トリオール（１０ｂ）の合成
【０３８３】
【化８０】
0006389463.tif 000081
【０３８４】
化合物１０ａ（２８．５ｇ，１１１．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（３００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１３．５ｇ，１１１．３２ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルシリルクロリド（ＴＩＰＳＣｌ，２１．４ｇ，１１１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲル（１００−２００ｍｅｓｈ）および溶離液として０−５０％  酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、標記生成物１０ｂ（３６．０ｇ，７８．０％）を薄黄色液体として得た。
【０３８５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８０−３．５９（ｍ，５Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，６Ｈ），１．０８−０．９８（ｍ，２１Ｈ）．
【０３８６】
工程３：トリイソプロピル（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５，５−ビス（エチルチオ）ペンチル）オキシ）シラン（１０ｃ）の合成．
【０３８７】
【化８１】
0006389463.tif 000082
【０３８８】
化合物１０ｂ（３６．０ｇ，８７．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）の冷却した溶液（０℃）にＮａＨ（６０％鉱油分散物）（９．７８ｇ，２４４．６６ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ベンジルブロミド（ＢｎＢｒ，４１．８ｇ，２４４．６６ｍｍｏｌ）滴下により反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル（１００−２００ｍｅｓｈ）および溶離液として０−１０％  酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、標記生成物１０ｃ（３８．０ｇ，６３．７％）を薄黄色オイルとして得た。
【０３８９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３７−７．２４（ｍ，１５Ｈ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．４８−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．９０−３．７７（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．１２（ｍ，６Ｈ），１．０７−０．９４（ｍ，２１Ｈ）．
【０３９０】
工程４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ペンタナール（１０ｄ）の合成．
【０３９１】
【化８２】
0006389463.tif 000083
【０３９２】
化合物１０ｃ（３８．０ｇ，５５．６３ｍｍｏｌ）のアセトン：水（５：１）（２４０ｍＬ）の冷却した溶液（０℃）に、ＮＢＳ（４９．５ｇ，２７８．１ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮し、所望の生成物１０ｄ（３１．２ｇ，９７％）を得て、さらなる精製をせずに次工程に使用した。
【０３９３】
ＥＳＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４）５９４．
Ｃｒｕｄｅ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，１５Ｈ），４．７０−４．４５（ｍ，６Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８０−３．７５（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．９３（ｍ，２１Ｈ）．
【０３９４】
工程５：Ｏ−ベンジル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ペンチル）ヒドロキシルアミン（１０ｅ）の合成．
【０３９５】
【化８３】
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【０３９６】
化合物１０ｄ（３０．０ｇ，５２．０８ｍｍｏｌ）のピリジン：メタノール（１：６．５）（１５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（Ｈ２ＮＯＢｎ．ＨＣｌ，１２．４ｇ，７８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  シリカゲルカラム（１００ｇ）と溶離液として０−１０％  酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体のオキシム（２５ｇ）を無色のオイルとして得た。中間体のオキシム（２５ｇ）を酢酸（ＡｃＯＨ，１３０ｍＬ）に溶解させ、シアノ化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３，１２．９ｇ，２０８．３３ｍｍｏｌ）を小分けして反応混合物に加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、シリカゲル（１００−２００ｍｅｓｈ）と溶離液として０−１０％  酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、標記生成物１０ｅ（１８．０ｇ，５３％）を無色のオイルとして得た。
【０３９７】
ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  ６８４．４７．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．２６（ｍ，２０Ｈ），５．９２−５．９２（ｂｓ，１Ｈ），４．７５−４．５０（ｍ，８Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６６−６．６３（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９８（ｍ，２１Ｈ）．
【０３９８】
工程６：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ペンチル）ホルムアミド（１０ｆ）の合成．
【０３９９】
【化８４】
0006389463.tif 000085
【０４００】
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ，１５．３ｇ，９５．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）の冷却した溶液（０℃）にギ酸（ＨＣＯＯＨ，３．３６ｇ，７３．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．９５ｇ，２９．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。化合物１０ｅ（１０ｇ，１４．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に滴下により加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  シリカゲルカラム（１００ｇ）と溶離液として０−２０％  酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いて精製し、標記生成物１０ｆ（６．５ｇ，６２．５％）を無色のオイルとして得た。
【０４０１】
ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）７１２．４０．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１８−７．９１（ｂｓ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２０Ｈ），４．９５−４．３９（ｍ，８Ｈ），４．１１−３．６７（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｂｓ，２Ｈ），１．０３−０．９２（ｍ，２１Ｈ）．
【０４０２】
工程７：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシペンチル）ホルムアミド（１０ｇ）の合成
【０４０３】
【化８５】
0006389463.tif 000086
【０４０４】
化合物１０ｆ（６．５ｇ，９．１２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液を撹拌しながら、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）（１３．６ｍｌ，１３．６９ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物の反応混合物を、シリカゲル（１００−２００ｍｅｓｈ）と溶離液として０−３０％  酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、標記生成物１０ｇ（４．６ｇ，９０．０％）を無色のオイルとして得た。
【０４０５】
ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５５６．２．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７−７．９７（ｂｓ，１Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，２０Ｈ），４．８９−４．８２（ｍ，３Ｈ），４．７０−４．６７（ｍ，３Ｈ），４．５３−４．３８（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，４Ｈ），不純物として酢酸エチル．
【０４０６】
工程８：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−オキソペンチル）ホルムアミド（１０ｈ）の合成．
【０４０７】
【化８６】
0006389463.tif 000087
【０４０８】
化合物１０ｇ（１．５ｇ，２．７０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を撹拌しながら、デス−マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ，１．７ｇ，４．０５４ｍｍｏｌ）を小分けにして０℃で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、セライトベッドを通してろ過した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  シリカゲルカラム（４０ｇ）と溶離液として０−５０％  酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いて精製し、純粋な生成物Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−オキソペンチル）ホルムアミド（０．８５ｇ，６０％）を無色のオイルとして得た。
【０４０９】
ＥＳＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４）５７１．２７．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６８−９．６７（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），８．１７−７．８８（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．３４−７．２４（ｍ，２０Ｈ），４．９５−４．９２（ｂｓ，１Ｈ），４．７１−４．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．５５−４．４１（ｍ，５Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．５９（ｂｓ，１Ｈ）．
【０４１０】
工程９：（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）ヘキシ−１−エン−１−イル）ホスホン酸ジメチル（１０ｉ）の合成．
【０４１１】
【化８７】
0006389463.tif 000088
【０４１２】
メチレンジホスホン酸テトラメチル（０．５３４ｇ，２．３０５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８ｍＬ）の冷却した溶液（０℃）にＮａＨ（６０％鉱油分散物）（０．０９２ｇ，２．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。化合物１０ｈ（０．８５ｇ，１．５３７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２ｍＬ）で希釈し、反応混合物に滴下により加えた。反応混合物を、水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物の反応混合物を、シリカゲルカラム（４０ｇ）と溶離液として０−５％  メタノール：ジクロロメタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記生成物１０ｉ（０．７５ｇ，７５％）を無色のオイルとして得た。
【０４１３】
ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６６０．１１．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０−７．９５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＣＨＯ），７．３５−７．２３（ｍ，２０Ｈ），６．７３（ｂｓ，１Ｈ），６．０９（ｂｓ，１Ｈ），４．８８−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．３８（ｍ，７Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｓ，１Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，６Ｈ）．
【０４１４】
工程１０：（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）ヘキシル）ホスホン酸ジメチル（１０ｊ）の合成．
【０４１５】
【化８８】
0006389463.tif 000089
【０４１６】
化合物１０ｉ（０．７４ｇ，１．１２２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）溶液を撹拌しながら、１０％  Ｐｔ／Ｃ（０．３８ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した後、セライトベッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）と溶離液として０−５％  メタノール：ジクロロメタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製し、標記生成物１０ｊ（０．５６ｇ，７５．６％）を無色のオイルとして得た。
【０４１７】
ＥＳＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４）６７９．２１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７−７．９９（ｂｓ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２０Ｈ），４．８７−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．２６（ｍ，６Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，８Ｈ），１．７８−１．５６（ｍ，４Ｈ）．
【０４１８】
工程１１：（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）ヘキシル）ホスホン酸（１０ｋ）の合成．
【０４１９】
【化８９】
0006389463.tif 000090
【０４２０】
化合物１０ｊ（０．５５ｇ，０．８３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）の冷却した溶液（０℃）にピリジン（０．３９４ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルブロミド（０．７６３ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃から室温で２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮し、純粋な生成物１０ｋ（０．４５ｇ，８５．７％）を白色固体として得た。
【０４２１】
ＥＳＭＳ（Ｍ−Ｈ）６３２．４１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０−７．９４（ｂｓ，１Ｈ），７．２４−６．８６（ｍ，２０Ｈ），４．８４−４．３４（ｍ，８Ｈ），３．８４−３．５７（ｍ，５Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３７（ｍ，２Ｈ）．
【０４２２】
工程１２：（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）ヘキシル）ホスホン酸の合成
【０４２３】
【化９０】
0006389463.tif 000091
【０４２４】
化合物１０ｋ（０．２ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）と５％酢酸水溶液（２ｍＬ）の混合溶媒の溶液を撹拌しながら、水酸化パラジウムＰｄ（ＯＨ）２（０．０５３ｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１４時間撹拌した。３時間毎に、反応混合物をろ過し、新しいＰｄ（ＯＨ）２（０．０５３ｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応の進行度合いをダイレクト質量分析法により追跡した。反応物をミクロフィルターでろ過し、濃縮し、粗生成物をＺｉｃ  Ｈｉｌｌｉｃカラム（１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ）と２０：８０  ５ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリルを用いた、流量２５ｍＬの分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、所望の留分を凍結乾燥し、標記化合物（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）ヘキシル）ホスホン酸（０．０２４ｇ，２８％）を灰白色固体として得た。
【０４２５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．８３（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＯ），３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４０（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．４６（ｍ，４Ｈ）．３１ＰＮＭＲＤ２Ｏ：δ２３．９６
ＥＳ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）２７２．０．
【０４２６】
［実施例１１：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）ヘキシルホスホン酸］
工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５，５−ビス（エチルチオ）ペンタン−１，２，３，４−テトラオール（１１ａ）
【０４２７】
【化９１】
0006389463.tif 000092
【０４２８】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタナール（５０ｇ，３３３．３３ｍｍｏｌ）の濃塩酸（５００ｍＬ）の冷却した溶液（０℃）にエタンチオール（ＥｔＳＨ，４１．８８ｇ，６６６．６６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を０℃で１６時間撹拌した後、メタノールに溶解させ、炭酸鉛で中和した。鉛塩をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物１１ａ（７０．０１ｇ，８３．０４％）を薄茶色固体として得た。
【０４２９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５０−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７３−３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６１−３．４４（ｍ，１Ｈ）３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．１６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０４３０】
工程２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１，１−ビス（エチルチオ）−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）ペンタン−２，３，４−トリオール（１１ｂ）
【０４３１】
【化９２】
0006389463.tif 000093
【０４３２】
化合物１１ａ（５０ｇ，２９２．５３ｍｍｏｌ）のピリジン（５００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，３５．７４ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルシリルクロリド（３７．５９ｇ，１９５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲル（１００−２００ｍｅｓｈ）と溶離液として０−２０％酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、標記生成物１１ｂ（７０．０ｇ，８７．５％）を無色のオイルとして得た。
【０４３３】
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ−１）：４１１．１７．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，１Ｈ）２．６５−２．５９（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．１５（ｍ，６Ｈ），１．１０−０．９９（ｍ，２１Ｈ）．
【０４３４】
工程３：トリイソプロピル（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５，５−ビス（エチルチオ）ペンチルオキシ）シラン（１１ｃ）
【０４３５】
【化９３】
0006389463.tif 000094
【０４３６】
化合物１１ｂ（４０．０ｇ，９６．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）の冷却した溶液（０℃）にＮａＨ（６．９７ｇ，２９０．７５ｍｍｏｌ）を小分けにして１５分かけて加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物にベンジルブロミド（ＢｎＢｒ，４９．８ｇ，２９０．７５ｍｍｏｌ）を滴下により加え、室温で１５時間撹拌した後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（１００−２００ｍｅｓｈ）と溶離液として０−５％酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記生成物１１ｃ（３４．５ｇ，５１．１２％）を無色のオイルとして得た。
【０４３７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５−７．２６（ｍ，１５Ｈ），４．７８−４．６５（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．１８−３．６５（ｍ，６Ｈ），２．６９−２．５４（ｍ，４Ｈ），１．１７−０．９８（ｍ，２７Ｈ）．
【０４３８】
工程４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）ペンタナール（１１ｄ）
【０４３９】
【化９４】
0006389463.tif 000095
【０４４０】
化合物１１ｃ（２５．０ｇ，３６．６５ｍｍｏｌ）のアセトン：水（５：１）（３００ｍＬ）の冷却した溶液（０℃）にＮＢＳ（３６．６２ｇ，１８３．２６ｍｍｏｌ）を小分けにして１５分かけて加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物の反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮し、所望の生成物１１ｄ（１７．８８ｇ）を得た。その生成物はさらなる精製をすることなく、次工程に使用した。
【０４４１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７０−９．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），７．４４−７．２７（ｍ，１５Ｈ），４．７１−４．４１（ｍ，６Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，３Ｈ），１．０７−１．０１（ｍ，２１Ｈ）．
【０４４２】
工程５：Ｏ−ベンジル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）ペンチル）ヒドロキシルアミン（１１ｅ）
【０４４３】
【化９５】
0006389463.tif 000096
【０４４４】
粗製物１１ｄ（１７．７ｇ，３０．６８ｍｍｏｌ）のピリジン：メタノール（１：６．５）（２００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．３２ｇ，４６．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  シリカゲルカラム（１００ｇ）と溶離液として０−１０％  酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体のオキシム（１５ｇ）を無色のオイルとして得た。中間体のオキシム（１４．９ｇ）を酢酸（ＡｃＯＨ，１５０ｍｌ）に溶解させ、シアノ化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３，７．７ｇ，１２２．５ｍｍｏｌ）を小分けにして反応混合物に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物の反応混合物をシリカゲル（１００−２００ｍｅｓｈ）と溶離液として０−１０％酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、標記生成物１１ｅ（１２．０ｇ，６０％）を無色のオイルとして得た。
【０４４５】
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋１）：６８４．５８．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．２２（ｍ，２０Ｈ），５．８５−５．８２（ｂｓ，１Ｈ），４．７７−４．４８（ｍ，８Ｈ），４．０６−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．３６−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０１（ｍ，２１Ｈ）．
【０４４６】
工程６：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）ペンチル）ホルムアミド（１１ｆ）
【０４４７】
【化９６】
0006389463.tif 000097
【０４４８】
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ，１２．７ｇ，７８．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）の冷却した溶液（０℃）にギ酸（ＨＣＯＯＨ，２．７９ｇ，６０．６７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．４５ｇ，１２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。化合物１１ｅ（８．３ｇ，１２．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に滴下により加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  シリカゲル（１００ｇ）と溶離液として０−２０％  酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記生成物１１ｆ（１０．２ｇ，７７．２％）を無色のオイルとして得た。
【０４４９】
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋１）：６８４．５８．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１ａｎｄ７．９６（２ｘｓ，１Ｈ，１：１rotamers，Ｎ−ＣＨＯ），７．４７−７．２３（ｍ，２０Ｈ），４．９１−４．４４（ｍ，８Ｈ），４．１２−３．５４（ｍ，７Ｈ），１．０９−０．９７（ｍ，２１Ｈ）．
【０４５０】
工程７：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシペンチル）ホルムアミド（１１ｇ）
【０４５１】
【化９７】
0006389463.tif 000098
【０４５２】
化合物１１ｆ（１０．０ｇ，１８．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）（６ｍｌ）を滴下により加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物の残渣をシリカゲル（１００−２００ｍｅｓｈ）と０−３０％酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、標記生成物１１ｇ（７．１ｇ，９１％）を無色のオイルとして得た。
【０４５３】
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋ＮＨ４）：５７３．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０ａｎｄ７．９６（ｓ，１Ｈ，１：１rotamers，Ｎ−ＣＨＯ），７．３９−７．２１（ｍ，２０Ｈ），４．９１−４．４２（ｍ，８Ｈ），４．０６−３．５２（ｍ，７Ｈ）．
【０４５４】
工程８：Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−オキソペンチル）ホルムアミド（１１ｈ）
【０４５５】
【化９８】
0006389463.tif 000099
【０４５６】
化合物１１ｇ（６．９ｇ，１２．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、デス−マーチンペルヨージナン（１０．５４ｇ，１２．４３ｍｍｏｌ）を小分けにして０℃で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、セライトベッドを通してろ過した。ろ液をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物の残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  シリカゲルカラム（４０ｇ）と溶離液として０−５０％酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いて精製し、純粋な生成物１１ｈ（３．３ｇ，４８．５％）を無色のオイルとして得た。
【０４５７】
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋ＮＨ４）：５７１．１２．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６９ａｎｄ９．５８（ｓ，１Ｈ，rotamers  ｏｆ  ＣＨＯ），８．１８ａｎｄ７．８８（ｓ，１Ｈ，rotamers  ｏｆ  Ｎ−ＣＨＯ），７．４４−７．２１（ｍ，２０Ｈ），４．９７−３．７１（ｍ，１３Ｈ）．
【０４５８】
工程９：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）ヘキシ−１−エニルホスホン酸ジメチル（１１ｉ）
【０４５９】
【化９９】
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【０４６０】
メチレンジホスホン酸テトラメチル（２．０１ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）の冷却した溶液（０℃）にＮａＨ（６０％鉱油分散物）（０．２０８ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。化合物１１ｈ（３．２ｇ，５．７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に滴下により加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物の反応混合物をシリカゲルカラム（４０ｇ）と溶離液として０−８０％酢酸エチル：ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標記生成物１１ｉ（２．１ｇ，５５．４０％）を無色のオイルとして得た。
【０４６１】
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋１）：６６０．４６．ＬＣ−ＭＳで所望の生成物と一致
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１７ａｎｄ７．７３（２ｘｓ，１Ｈ，１：１rotamers，Ｎ−ＣＨＯ），７．３４−７．２６（ｍ，２０Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８８−３．５１（ｍ，１９Ｈ），異性体の混合物．
【０４６２】
工程１０：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド）ヘキシルホスホン酸ジメチル（１１ｊ）
【０４６３】
【化１００】
0006389463.tif 000101
【０４６４】
化合物１１ｉ（２．０ｇ，３．０２５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、１０％  Ｐｔ／Ｃ（１ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した後、セライトベッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラム（４０ｇ）と溶離液として０−１００％酢酸エチル：ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製し、純粋な生成物１１ｊ（１．７ｇ，８５％）を薄黄色オイルとして得た。
【０４６５】
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋１）：６６２．４５．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９ａｎｄ７．８２（ｓ，１Ｈ，１：１rotamers，Ｎ−ＣＨＯ），７．３３−７．２６（ｍ，２０Ｈ），４．７９−４．４１（ｍ，８Ｈ），３．９１−３．３３（ｍ，１１Ｈ），２．０５−１．６４（ｍ，４Ｈ）．
【０４６６】
工程１１：エチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（Ｎ−ベンジルオキシホルムアミド）ヘキシル）ホスホン酸（１１ｋ）
【０４６７】
【化１０１】
0006389463.tif 000102
【０４６８】
化合物１１ｊ（１．６ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）の冷却した溶液（０℃）にピリジン（１．１４ｇ，１４．５２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルブロミド（ＴＭＳＢｒ、２．２２ｇ，１４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮し、生成物１１ｋ（１．２ｇ，７８．１３％）を薄茶色固体として得た。
【０４６９】
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋１）：６３４．４０．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４ａｎｄ７．９２（２ｘｂｓ，１Ｈ，rotamersｏｆＮＣＨＯ），７．３０−７．２３（ｍ，２０Ｈ），４．９２−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．３４（ｍ，５Ｈ），４．０１−３．２７（ｍ，５Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．４３（ｍ，２Ｈ）．
【０４７０】
工程１２：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）ヘキシルホスホン酸（実施例１１）．
【０４７１】
【化１０２】
0006389463.tif 000103
【０４７２】
化合物１１ｋ（０．８ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）と５％酢酸水溶液（３ｍＬ）の溶液を撹拌しながら、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２１２ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１４時間撹拌した。３時間毎に、反応混合物をろ過し、新たなＰｄ（ＯＨ）２（０．２１２ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応の進行度合いをダイレクト質量分析法により追跡した。反応物をミクロフィルターでろ過し、濃縮し、粗生成物をＺｉｃ−Ｈｉｌｉｃカラムを用いた分取ＨＰＬＣ（１９×２５０ｍｍ，５μｍ，グラジエント  アセトニトリル／５Ｍ酢酸アンモニウム，８０  ｔｏ  ３０％，流量２５ｍＬ／ｍｉｎ）によりさらに精製し、所望の留分を凍結乾燥し、標記化合物（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）ヘキシルホスホン酸（０．０５ｇ，６．９％）を白色固体として得た。
【０４７３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ  ｆｏｒ  ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ）：δ８．２６ａｎｄ７．８５（２ｘｓ，１Ｈ，１：７rotamers，Ｎ−ＣＨＯ），４．２０−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，２Ｈ）．
３１ＰＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ２５．６（Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）．Ｃ６Ｈ１６ＮＯ８Ｐ．
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２．０（Ｍ−Ｈ）．
【０４７４】
［実施例１２．［１，１−ジフルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸（一ナトリウム塩）］
工程１：［１，１−ジフルオロ−２−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチル（１２ａ）
【０４７５】
【化１０３】
0006389463.tif 000104
【０４７６】
ジイソプロピルアミン（３．２ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）とトリス（Ｎ，Ｎ−テトラメチレン）ホスホン酸トリアミド（８．３ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１２．８ｍＬ，３１．９ｍｍｏｌ）をシリンジポンプでの滴下により１５分かけて加え、反応混合物を２５分で−５℃に温めた。溶液を−７８℃に冷却し、ジエチル（ジフルオロメチル）ホスホネート（６．２ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液をシリンジポンプにより１０分かけて加えた。添加中、白色懸濁液が生じた。３分後、化合物３−ＩＩ−ａ（３．６ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を懸濁液にシリンジポンプにより−７８℃で１０分かけて加えた後、溶液を−６０℃まで１５分かけて加温した。反応混合物を、塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で反応を停止させ、層を分離した。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラム  ３３０ｇ，シクロヘキサン：酢酸エチル  ７５：２５  ｔｏ  ６０：４０）により精製し、標記化合物１２ａ（７６５ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ，１８％単離収率）を黄色がかったオイルとして得た（純度＝８３％，１ＨＮＭＲから算出）。
【０４７７】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．９６（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．２２（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２ＣＨ３），３．３４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．５１−２．２９（ｍ，２Ｈ，，ＣＨ２−ＣＦ２），１．４８（ｓ，３Ｈ，Ｃ−ＣＨ３），１．４１−１．３５（ｍ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３），１．３１（ｓ，３Ｈ，Ｃ−ＣＨ３）
ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：Ｃ１４Ｈ２６Ｆ２Ｏ７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７５．１，実績値３７４．９
【０４７８】
工程２：［１，１−ジフルオロ−（２Ｒ）−２−（３Ｒ，４Ｒ）−（３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−ホスホン酸ジエチル（１２ｂ）
【０４７９】
【化１０４】
0006389463.tif 000105
【０４８０】
化合物１２ａ（１．２５ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を撹拌しながら、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（１．６ｇ，事前に水で洗浄した，１．３当量ｗ／ｗ）を２２℃で加えた。結果として得られた懸濁液をＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール  ９５：５）とＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）で完全な転換を示すまで、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ物を水で洗浄した。０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を５ｍＬ加えることにより、ｐＨ＝６．５に調整した。溶液を約５ｍＬに濃縮し、標記化合物（２．６７ｍｍｏｌ  理論値）の水溶液を得て、さらなる精製をすることなく、次工程にそのまま使用した。
【０４８１】
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ１０Ｈ２０Ｆ２Ｏ７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２１．１，実績値３２１．２
【０４８２】
工程３：（６−ベンジルオキシイミノ−１，１−ジフルオロ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル）−ホスホン酸ジエチル（１２ｃ）
【０４８３】
【化１０５】
0006389463.tif 000106
【０４８４】
前工程で得られた化合物１２ｂ（８５０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を撹拌しながら、エタノール（５ｍＬ）を加えた。ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（５４５ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸水素ナトリウム（２４２ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラム  ４０ｇ，ジクロロメタン：酢酸エチル  ６０：４０）により精製し、標記化合物１２ｃ（８５３ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ，２工程での単離収率７３％）を無色のオイルとして得た（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出）。化合物はオキシムのＥ体：Ｚ体  ４：１混合物として得られた。
【０４８５】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．５５（ｄ，０．８Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＨＣ＝ＮＯＢｎ，Ｅ），７．４２−７．３６（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），６．８７（ｄ，０．２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＨＣ＝ＮＯＢｎ，Ｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．３８−４．２５（ｍ，４．８Ｈ，２ｘＣＨ２ＣＨ３＋０．８Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，１．２Ｈ），３．６７（ｂｒｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，６．７Ｈｚ），２．６３−２．１１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＦ２），１．３４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ｘＣＨ２ＣＨ３）
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ１７Ｈ２７Ｆ２ＮＯ７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２６．１，実績値４２６．２
【０４８６】
工程４：（６−ベンジルオキシアミノ−１，１−ジフルオロ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル）−ホスホン酸ジエチル（１２ｄ）
【０４８７】
【化１０６】
0006389463.tif 000107
【０４８８】
オキシム１２ｃ（８３０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を撹拌しながら、窒素雰囲気下、０℃でＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ，９．３ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）をシリンジポンプでの滴下により１０分かけて加えた。溶液をＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール  ９０：１０）およびＬＣ−ＭＳで完全な転換を示すまで、さらに０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃でメタノール（１５ｍＬ）を注意深く加えることにより反応を停止させた後、６０℃で２時間加温した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラム  １５ｇ，酢酸エチル  １００％）により精製し、標記化合物（６２６ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，７１％単離収率）を無色のオイルとして得た（純度＝９０％，１ＨＮＭＲから算出）。
【０４８９】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．４２−７．３６（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），４．３８−４．２６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２ＣＨ３），４．１９−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔａｐｐ．，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１３．８Ｈｚ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，１３．８Ｈｚ），２．５７−２．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＦ２），１．３４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ｘＣＨ２ＣＨ３）
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ１７Ｈ２９Ｆ２ＮＯ７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２８．２，実績値４２７．８
【０４９０】
工程５：（６−ベンジルオキシアミノ−１，１−ジフルオロ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル）−ホスホン酸エチルナトリウム塩（１２ｅ）
【０４９１】
【化１０７】
0006389463.tif 000108
【０４９２】
化合物１２ｄ（２５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を撹拌しながら、２３℃で０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＬＣ−ＭＳで完全な転換を示すまで、２３℃で１時間撹拌した。反応混合物を凍らせ、凍結乾燥し、標記化合物１２ｅ（２０５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，８４％単離収率）を白色固体として得た（純度＝９０％，１ＨＮＭＲから算出）。
【０４９３】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．４２−７．３６（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），４．７４（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．３７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．７３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３＋Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＦ２），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）
ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ＋：Ｃ１５Ｈ２３Ｆ２ＮＯ７Ｐ［Ｍ−Ｈ］−計算値３９８．１，実績値３９８．０
【０４９４】
工程６：［６−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−１，１−ジフルオロ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸エチルナトリウム塩（１２ｆ）
【０４９５】
【化１０８】
0006389463.tif 000109
【０４９６】
ヒドロキシルアミン１２ｅ（２００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を撹拌しながら、窒素雰囲気下、２５℃でギ酸トリフルオロエチル（１．２１ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＬＣ−ＭＳで完全な転換を示すまで、２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をセミ分取液体クロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ：Ｍｏｄｕｌｏｃａｒｔ  ＱＳ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  １０ＲＰ  ２１．２ｘ２５０ｍｍ，ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ，グラジエント  水：アセトニトリル  ９５：５  ｔｏ  ５０：５０  ｏｖｅｒ  ２０  ｍｉｎ，流量１２ｍＬ／ｍｉｎ，フラクションサイズ５ｍＬ，検出器：ＭＳ−ＥＳＩ−）により精製し、標記化合物（６３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，２９％単離収率）を白色固体として得た（純度＝９０％，ａｒｅａ％  ＬＣ−ＭＳ  ａｎｄ  １ＨＮＭＲ）。
【０４９７】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．１１（ｓ，０．３Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，minor rotamer），７．９０（ｓ，０．７Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，major rotamer），７．５１−７．４１（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．１９−３．９２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３＋２Ｈ），３．７２−３．４７（ｍ，３Ｈ）２．５１−２．０１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＦ２），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）
ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：Ｃ１６Ｈ２３Ｆ２ＮＯ８Ｐ［Ｍ−Ｎａ］−計算値４２６．１，実績値４２５．９
【０４９８】
工程７：［１，１−ジフルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸エチルナトリウム塩（１２ｈ）
【０４９９】
【化１０９】
0006389463.tif 000110
【０５００】
オートクレーブ中、化合物１２ｆ（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（０．６ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ  １０％  Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ  Ｅ１０１（１２ｍｇ，２０％ｗ／ｗ）を加えた。オートクレーブを窒素（２ｂａｒ）で３回、次いで、水素（２ｂａｒ）で３回パージした。圧力を水素１ｂａｒに設定し、反応混合物を２２℃で１時間撹拌した。オートクレーブの圧力を開放し、窒素でパージした。反応混合物を、セライト（登録商標）パッドを通してろ過し、残渣を減圧下で濃縮し、標記化合物（４２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，８５％単離収率）を白色固体として得て（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出）、さらに精製することなく使用した。
【０５０１】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．３３（ｓ，０．１３Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，minor rotamer），７．８８（ｓ，０．８Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，major rotamer），４．２４−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３＋１Ｈ），３．７６−３．５８（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．０３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＦ２），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）
ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：Ｃ９Ｈ１７Ｆ２ＮＯ８Ｐ［Ｍ−Ｈ］−計算値３３６．１，実績値３３６．０
【０５０２】
工程８：［１，１−ジフルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸（一ナトリウム塩）（実施例１２）
【０５０３】
【化１１０】
0006389463.tif 000111
【０５０４】
１２ｈ（３８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、窒素雰囲気下、０℃でピリジン（６５μＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＭＳＢｒ（１０９μＬ，０．８ｍｍｏｌ）を滴下により５分かけて加え、反応混合物を０℃で２時間、次いで、２２℃で１７時間撹拌した。この際、出発物質がＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）でまだ検出されていた。２２℃で、ピリジン（４９μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＭＳＢｒ（８２μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃に加温し、ＬＣ−ＭＳで完全な転換を示すまで、５時間撹拌した。反応混合物を減圧下、０℃で濃縮した。水（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）を残渣に０℃で加え、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液によりｐＨ＝７．５に中和した。溶液をＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）により脱シリル化が完結を示すまで、２０℃で撹拌した。その後、反応混合物を凍結乾燥した。結果として得られた粉末を水（５００μＬ）に溶解させ、混合物に酢酸を加えることにより、ｐＨをｐＨ＝４．５に調整した。その後、化合物をセミ分取液体クロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ：  Ｍｏｄｕｌｏｃａｒｔ  ＱＳ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  １０ＲＰ  ２１．２ｘ２５０ｍｍ，ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ，グラジエント  水：アセトニトリル  ３：９７  ｔｏ  ４０：６０  ｏｖｅｒ  １５ｍｉｎ，流量１２ｍＬ／ｍｉｎ，フラクションサイズ５ｍＬ，検出器：ＭＳ−ＥＳＩ−）により精製し、標記化合物（２２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，６６％  単離収率）を黄色固体として得た（純度＝９５％，１ＨＮＭＲから算出；Ａｒｅａ％＝９１％，ＴＩＣ  Ｍｏｄｅ  ｉｎ  ＬＣ−ＭＳ）。
【０５０５】
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．３１（ｓ，０．１２Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，minor rotamer），７．８５（ｓ，０．７１Ｈ，ＮＣ（＝Ｏ）Ｈ，major rotamer），４．１（ｂｒｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，８．２Ｈｚ），４．０６−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．５６（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．０１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＦ２）
３１ＰＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ５．４（ｔａｐｐ．，Ｊ３１Ｐ−１９Ｆ＝８６Ｈｚ）
１９ＦＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−１０８．０（ｄｄ，Ｊ３１Ｐ−１９Ｆ＝８６ＨｚａｎｄＪ１９Ｆ−１９Ｆ＝２８２Ｈｚ，１Ｆ），−１１０．２（ｄｄ，Ｊ３１Ｐ−１９Ｆ＝８６ＨｚａｎｄＪ１９Ｆ−１９Ｆ＝２８２Ｈｚ，１Ｆ）
ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：Ｃ７Ｈ１３Ｆ２ＮＯ８Ｐ［Ｍ−Ｈ］−計算値３０８．０，実績値３０７．９
【０５０６】
［実施例１３：［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，６−ジデオキシ−Ｄ−ａｌｌｏ／Ｌ−ｔａｌｏ−ヘキシトール）］６−ホスホン酸ナトリウム］
工程１：［２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，６−ジデオキシ−Ｄ−ａｌｌｏ／Ｌ−ｔａｌｏ−ヘキシトール）］６−ホスホン酸ジベンジル（１３ａ）
【０５０７】
【化１１１】
0006389463.tif 000112
【０５０８】
メチルホスホン酸ジベンジル（１３４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，Tet. Lett. 1999, 40, 1869-1872を参照して得た）ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。その後、２Ｍ  ＢｕＬｉヘキサン溶液（１９０μＬ）を滴下により加え、反応物を同じ温度で、３０分間撹拌した。その後、アルデヒド３ａ（１８０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，実施例３の合成法１の工程１で得られた）を滴下により加え、反応物を−７８℃で撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン，１：２）により３０分ごとに追跡し、９０分後に塩化アンモニウム水溶液を加えることにより反応を停止させた。懸濁液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相の水分を除去し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー酢酸エチル／ヘキサン  １：２で精製し、回収したアルデヒド３ａを５０ｍｇ（２８％）、脱ホルミル化生成物１３ａ’を５５ｍｇ（２２％）および生成物１３ａを２５ｍｇ（１０％）シロップ状として得た。
【０５０９】
Ｄａｔａ  ｆｏｒ  １３ａ：［α］Ｄ２０＋８．６（ｃ０．４５，ＣＨＣｌ３）；１ＨＮＭＲ−Ｄａｔａ（トルエンｄ８，９０℃）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ｆｏｒｍｙｌ），７．３０-６．９４（ｍ，３０Ｈ，Ｈ−Ａｒ），４．９５-４．４４（１３Ｈ，６ｘＣＨ２−Ａｒ，Ｈ−２），４．２０（ｂｔ，１Ｈ，Ｈ−５），３．９３（ｂｔ，１Ｈ，Ｈ−４），３．８３（ｂｔ，１Ｈ，Ｈ−３），３．７７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａ，Ｈ−６ｂ），２．２１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０  ａｎｄ  ２．５Ｈｚ，Ｈ−１ａ），２．１２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）．１３ＣＮＭＲ：δ１６１．０（Ｃ−ｆｏｒｍｙｌ），１３７．４-１２４．６（３６Ｃ−Ａｒ），８２．５（ｄ，Ｃ−Ｐｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｃ−４），７９．８（Ｃ−３），７６．８（Ｃ−２），７６．７（ＣＨ２−Ａｒ），７４．２，７３．５，７２．７（３ｘＣＨ２−Ａｒ），６７．５（ｄ，Ｃ−Ｐｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｃ−５），６７．０，６７．０（２ｘＣＨ２−Ａｒ），４８．３（Ｃ−１），２９．８（ｄ，Ｃ−ＰｃｏｕｐｌｉｎｇＪ＝１３８Ｈｚ，Ｃ−６）．３１ＰＮＭＲ：δ２５．２（ｓ）．ＬＣ−ＭＳデータでの予想値：８２９．３３，実績値８３０．４（Ｍ＋＋Ｈ）．
１ＨＮＭＲ−Ｄａｔａ  ｆｏｒ  １３ａ’（トルエン−ｄ８９０℃，ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ）：δ７．２７-６．９５（ｍ，３０Ｈ，Ｈ−Ａｒ），４．９２-４．８０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２−Ａｒ），４．６８-４．４８（ｍ，９Ｈ，４ｘＣＨ２−Ａｒ，Ｈ−５），４．１３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２），３．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｈ−３），３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｈ−４），３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｈ−１ａ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ−１ｂ），２．２６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｈ−６ａ），２．１４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）．１３ＣＮＭＲ：δ１３７．４-１２４．４（３６Ｃ−Ａｒ），８２．４（ｄ，Ｃ−Ｐｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｃ−４），８０．２（Ｃ−３），７７．１（Ｃ−２），７５．７，７４．０，７３．５，７２．４（４ｘＣＨ２−Ａｒ），６７．６（ｄ，Ｃ−Ｐｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ−５），６７．０，６６．９（２ｘＣＨ２−Ａｒ），５２．８（Ｃ−１），２９．９（ｄ，Ｃ−ＰｃｏｕｐｌｉｎｇＪ＝１４０Ｈｚ，Ｃ−６）．３１ＰＮＭＲ（２４２ＭＨｚ）：δ３２．５（ｓ）．ＬＣ−ＭＳデータでの予想値８０１．３４，実績値８０２．４（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０５１０】
副生成物１３ａ’を標記化合物１３ａに変換するために、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ，６２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。その後、ギ酸（１５μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を保護雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。その間に、１３ａ’（６０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を準備した。そしてＣＤＩとギ酸の溶液を加え、混合物を室温で３６時間撹拌した（ＴＬＣ：酢酸エチル／ヘキサン  １：７）。反応の完結後、すべての揮発物質を蒸発させ、トルエンと共沸させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより１３ａを４５ｍｇ（７３％）得た。
【０５１１】
工程２：［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，６−ジデオキシ−Ｄ−ａｌｌｏ／Ｌ−ｔａｌｏ−ヘキシトール）］６−ホスホン酸ナトリウム（実施例１３）．
【０５１２】
【化１１２】
0006389463.tif 000113
【０５１３】
化合物１３ａ（２０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を１：２  ＴＨＦ／水に溶解させ、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ触媒（４ｍｇ）を加えた。反応物を水素雰囲気下（１ｂａｒ）で一晩中（１８時間）撹拌し、ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／水  １０：１０：３）により確認した。触媒をろ過し、ろ液を１：１  水／メタノールの混合溶媒で洗浄し、ＨＩＬＩＣ分離（ｃｏｌｕｍｎ：  Ｓｅｑｕａｎｔ  ＺＩＣ  ＨＩＬＩＣ  １０ｘ２５０ｍｍ，Ｍｅｒｃｋ，グラジエント  アセトニトリル／水  ８５  ｔｏ  ４０％，流量３ｍＬ，フラクションサイズ２ｍＬ）により分離精製した。留分の純度は１ＨＮＭＲにより確認し、留分を含んだ生成物を溜め、凍結乾燥し、標記化合物（０．６５ｍｇ，１０％）を白色固体として得た。
【０５１４】
［α］Ｄ２０＋１７．４（ｃ０．２，ｗａｔｅｒ）；１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，６００ＭＨｚ，ｒａｔｉｏ  ｏｆ  rotamers  ４．１：１）：δ８．３１（ｓ，ＣＨＯ，ｍｉｎｏｒ  ｆｏｒｍ），７．８６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ），４．２７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｈ−２），４．１９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６（２ｘ），Ｊ＝９．８ＨｚＨ−５），３．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｈ−３），３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｈ−４），３．７２−３．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１ａ，Ｈ−１ｂ），１．１１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，Ｈ６ａ），１．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）．３１ＰＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ２９．４．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２５ＭＨｚ）：δ７５．１３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｃ−４），７３．６２（Ｃ−３），６９．８２（Ｃ−５），６８．５３（Ｃ−２），５４．０６（Ｃ−１），３０．７９（ｄ，Ｊ＝１０４．１Ｈｚ，Ｃ−６）．ＭａｓｓＤａｔａ：ＬＣ−ＭＳ（ＨＩＬＩＣ）計算値：Ｃ７Ｈ１６ＮＯ９Ｐ（２８９．０５６３）ｍ／ｚ：２９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋，２８７．９（Ｍ−Ｈ）−．
【０５１５】
［実施例１４：１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−Ｄ−リボ−５−（Ｅ）−ヘキセニトール６−ホスホン酸ナトリウム］
【０５１６】
【化１１３】
0006389463.tif 000114
【０５１７】
化合物３ｂ（２０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ四塩化スズ（ＳｎＣｌ４）のジクロロメタン（０．１７ｍｍｏｌ）溶液を滴下により加えた。反応物を室温で一晩中撹拌した。この後、別で試薬の分割量（０．１ｍｍｏｌ）を加え、もう３時間撹拌した。その後、混合物に計算量の炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を注ぎ、１０分間撹拌した。その後、ジクロロメタンを蒸発させ、不溶のスズ（ＩＶ）塩を含んだ残渣をコットンおよびミクロフィルター（２ｘ）を通してろ過した。ろ液を濃縮し、ＺＩＣ−ＨＩＬＩＣ  クロマトグラフィー（ｃｏｌｕｍｎ：  Ｓｅｑｕａｎｔ  ＺＩＣ  ＨＩＬＩＣ  １０ｘ２５０ｍｍ，Ｍｅｒｃｋ，グラジエント  アセトニトリル／水  ８５  ｔｏ  ４０％，流量３ｍＬ，フラクションサイズ２ｍＬ）により精製した。留分の純度は１ＨＮＭＲにより確認し、留分を含んだ生成物を溜め、凍結乾燥し、標記化合物（３．５６ｍｇ，５４％）を白色固体として得た。残りの炭酸水素ナトリウムを除去するために、その物質をＤＯＷＥＸ−５０（Ｈ＋）に通し、ろ液のｐＨを、０．０１Ｍ水酸化ナトリウムを加えることにより７．０に調整した。
【０５１８】
［α］Ｄ２０＋４．１（ｃ０．４，Ｄ２Ｏ）；１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ６００ＭＨｚ，ｒａｔｉｏ  ｏｆ  rotamers７．５：１）：δ８．２８（ｓ，ＣＨ＝Ｏ，minor rotamer），７．８２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｏ，major rotamer），６．２５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，Ｈ−５），６．０８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１ＨｚＨ−６），４．３７（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｈ−４），４．０７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−２），３．７４−３．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−１ａ），３．６４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２５ＭＨｚ）：δ１５６．０７（Ｃ＝Ｏ），１３７．０９（Ｃ−５），１３１．６８（ｄ，Ｊ＝１６７．０Ｈｚ，Ｃ−６），７５．０９（Ｃ−３），７２．９９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，Ｃ−４），６７．４６（Ｃ−２），５４．３４（Ｃ−１）．３１ＰＮＭＲ（２４２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９．６２（ｓ）．ＬＣ−ＭＳ（ＨＩＬＩＣ）ｍ／ｚ：計算値：Ｃ７Ｈ１４ＮＯ８Ｐ（２７１．０４５７），実績値２７１．９（Ｍ＋Ｈ）＋，５４３．１（２Ｍ＋Ｈ）＋，２６９．８（Ｍ−Ｈ）−，５４１．０（２Ｍ−Ｈ）−．
【０５１９】
［実施例１５：（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル）ホスホン酸］
工程１：ジチオ炭酸Ｏ−［（５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］Ｓ−メチル（１５ａ）
【０５２０】
【化１１４】
0006389463.tif 000115
【０５２１】
１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（３０．０ｇ，１１５．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液に、イミダゾール（０．０７８ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，０．０１当量）を加え、次いで、ＮａＨ（６．９２ｇ，１７３．０ｍｍｏｌ，１．５当量）を０℃で一部ずつ加え、混合物を同じ温度で、２０分間撹拌した。混合物に二硫化炭素（ＣＳ２，１７．５ｇ，２３０．７６ｍｍｏｌ，２．０当量）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（１９．３３ｇ，１３６．１４ｍｍｏｌ，１．１８当量）を０℃で加えた。反応物を撹拌しながら、室温に温め、ＴＬＣ（１０％酢酸エチル：ヘキサン、１０％硫酸：エタノールで発色）により追跡した。反応の完結後、反応物を、酢酸により（１５ｍＬ）反応を停止させ、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、分離した水相を廃棄した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ブラインで洗浄した。組み合わせた分離有機層を、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮し、標記化合物１５ａ（４０．０ｇ，粗収量）を黄色のオイルとして得た。そして、それをさらに精製することなく、次工程に使用した。
【０５２２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．９１−５．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６７−４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．３４−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．
【０５２３】
工程２：（５Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール
【０５２４】
【化１１５】
0006389463.tif 000116
【０５２５】
アルゴン雰囲気下の化合物１５ａ（４０．０ｇ，１１４．２８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．１８７ｇ，１．１４２ｍｍｏｌ，０．０１当量）の乾燥トルエン溶液に、不活性雰囲気下で、水素化トリブチルスズ（Ｂｕ３Ｓｎ−Ｈ，６６．５１ｇ，２２８．５７ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。反応混合物を１１５℃で２時間加温し（進行をＴＬＣ：２０％酢酸エチル：ヘキサンで追跡、１０％硫酸：エタノールで発色）、減圧下で濃縮した。残渣を１００−２００ｍｅｓｈのシリカゲルを用い、溶離液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサンのグラジエント溶出によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記生成物１５ｂ（２１．２０ｇ，７６．０％）を無色のオイルとして得た。
【０５２６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８１−５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．７６−４．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．１８−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．
【０５２７】
工程３：１−（（５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−エタン−１，２−ジオール
【０５２８】
【化１１６】
0006389463.tif 000117
【０５２９】
化合物１５ｂ（２１．０ｇ，８６．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（２５２ｍＬ）溶液に、０．８％硫酸水溶液（１１１．３ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（８０％酢酸エチル：ヘキサン、１０％硫酸：エタノールで発色）により追跡した。反応の完結後、混合物を炭酸バリウム粉末により中和し、セライトベッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、黄色がかったオイルを得た。その後、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、化合物１５ｃ（１０．６１ｇ，６０．４５％）を無色のオイルとして得た。
【０５３０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８０−５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．７６−４．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０５３１】
工程４：（５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（１５ｄ）
【０５３２】
【化１１７】
0006389463.tif 000118
【０５３３】
化合物１５ｃ（１０．６ｇ，５１．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４，１３．３４ｇ，６２．３５ｍｍｏｌ，１．２当量）を０℃で一部ずつ加えた。添加後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（８０％酢酸エチル：ヘキサン、１０％硫酸：エタノールおよび２，４−ＤＮＰで発色）により追跡した。反応の完結後、混合物を、セライト（登録商標）パッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、化合物１５ｄ（９．６ｇ，粗収量）を無色のオイルとして得た。粗製物をさらに精製することなく、次工程に使用した。
【０５３４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６８（ｓ，１Ｈ），５．８４−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．
【０５３５】
工程５：  ［（Ｅ）−２−（（５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−ビニル］−ホスホン酸ジメチル（１５ｅ）
【０５３６】
【化１１８】
0006389463.tif 000119
【０５３７】
メチレンジホスホン酸テトラメチル（ＣＨ２［ＰＯ（ＯＭｅ）２］２，１０．５２ｇ，４５．３２ｍｍｏｌ，１．３当量）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油分散物）（１．６７ｇ，４１．８６ｍｍｏｌ，１．２当量）を０℃で一部ずつ加え、混合物を０℃で４５分間撹拌した。この混合物にジエチルエーテル（４０ｍＬ）で溶解させた化合物１５ｄ（６．０ｇ，３４．８８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。添加後、反応混合物を室温に加温し、２０分間撹拌し（反応の完結はＴＬＣ：８０％酢酸エチル：ヘキサン（１０％硫酸：エタノールで発色）により追跡した）、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。集めた有機層は、硫酸ナトリウムで水分を除去し、減圧下で濃縮し、黄色のオイルとして得た。そして、１００−２００ｍｅｓｈのシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサンと酢酸エチルのグラジエント）により精製し、標記化合物１５ｅ（５．８４ｇ，６０．２６％）を無色のオイルとして得た。
【０５３８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８６−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６４−５．９２（ｍ，１Ｈ），５．８６−５．８５（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０５３９】
工程６：［２−（（５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチル（１５ｆ）
【０５４０】
【化１１９】
0006389463.tif 000120
【０５４１】
化合物１５ｅ（６．５ｇ，２３．３８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．９５ｇ，５０％水湿潤品）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）、３時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（１００％酢酸エチル、１０％硫酸：エタノールで発色）により追跡した。反応の完結後、混合物を、セライトベッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、化合物１５ｆ（５．６ｇ，粗収量）を黄色がかったオイルとして得た。粗製物はさらに精製することなく次工程に使用した。
【０５４２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７８−５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．７１−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０５４３】
工程７：［２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチル（１５ｇ）
【０５４４】
【化１２０】
0006389463.tif 000121
【０５４５】
化合物１５ｆ（５．５ｇ，１９．６４ｍｍｏｌ）の７０％酢酸（ＡｃＯＨ，２４７ｍＬ，４５ｍＬ／ｇ）溶液を８０℃で２６時間加温した。反応の進行はＥＬＳＤおよびＴＬＣ（１０％メタノール：ジクロロメタン、１０％硫酸：エタノールで発色）により追跡した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールのグラジエント）により精製し、標記化合物１５ｇ（１．９２ｇ，４０．８０％）を無色のオイルとして得た。
【０５４６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ５．１１（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．７４（ｍ，６Ｈ）．
【０５４７】
工程８：（（３Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシイミノ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−ホスホン酸ジメチル（１５ｈ）
【０５４８】
【化１２１】
0006389463.tif 000122
【０５４９】
化合物１５ｇ（１．９０ｇ，７．９１６ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８９ｇ，１１．８７ｍｍｏｌ，１．５０当量）のメタノール：ピリジン（６．５：１）混合溶媒の溶液を６５℃で６時間加温した（反応をＴＬＣ：１０％メタノール：ジクロロメタン（１０％硫酸：エタノールで発色）により追跡した）。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールのグラジエント）により精製し、標記化合物１５ｈ（１．８２ｇ，６６．６０％）を無色のオイルとして得た。
【０５５０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２８−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．００（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．４７（ｂｒ，１Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．４４（ｍ，１Ｈ）．
【０５５１】
工程９：（（３Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシアミノ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−ホスホン酸ジメチル（１５ｉ）
【０５５２】
【化１２２】
0006389463.tif 000123
【０５５３】
化合物１５ｈ（１．８０ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３、１．２９ｇ，２０．８６ｍｍｏｌ，４．０当量）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。集めた分離有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールのグラジエント）により精製し、標記化合物１５ｉ（１．６２ｇ，８８．３９％）を無色のオイルとして得た。
【０５５４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．４７（ｂｒ，１Ｈ），４．６２−４．６０（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｂｒ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｂｒ，１Ｈ），２．７０−２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，３Ｈ）．
【０５５５】
工程１０：［（３Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸ジメチル（１５ｊ）
【０５５６】
【化１２３】
0006389463.tif 000124
【０５５７】
化合物１５ｉ（１．５ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）および２，２，２−ギ酸トリフルオロエチル（５．５３ｇ，４３．２２ｍｍｏｌ，１０．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、６５℃で２６時間加温した（ＬＣＭＳにより追跡）。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールのグラジエント）により精製し、標記化合物１５ｊ（０．８２０ｇ，５０．６１％）を無色のオイルとして得た。
【０５５８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．２３ａｎｄ７．８９（２＊ｓ，１Ｈ，１：１．３rotamers，ＣＨＯ），７．４２−７．３９（ｍ，５Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｍ，３Ｈ），４．６８−４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２３（ｍ，３Ｈ）．
【０５５９】
工程１１：［（３Ｓ，５Ｒ）−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸ジメチル（１５ｋ）
【０５６０】
【化１２４】
0006389463.tif 000125
【０５６１】
化合物１５ｊ（０．２００ｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：５％ＡｃＯＨ（５：１混合溶媒，６ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０５０ｇ，２０％ｗ／ｗ，５０％水湿潤品）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温で１時間撹拌した（ＭＳおよびＴＬＣ：２０％メタノール：ジクロロメタンにより追跡、１０％硫酸：エタノールで発色）。その後、混合物を、セライトベッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗標記化合物１５ｋ（０．１４６ｇ，粗収量）を茶色オイルとして得た。そして、さらに精製することなく次工程に使用した。
【０５６２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４８ａｎｄ９．４８（２＊ｓ，１Ｈ，１：２rotamers，Ｎ−ＯＨ），８．２６ａｎｄ７．８１（２＊ｓ，１Ｈ，１：２rotamers，ＣＨＯ），４．８０−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），１．８７−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，３Ｈ）．
【０５６３】
工程１２：（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル）ホスホン酸（１５ｌ，実施例１５）
【０５６４】
【化１２５】
0006389463.tif 000126
【０５６５】
不活性雰囲気下のブロモトリメチルシラン（０．５７９ｇ，３．７８ｍｍｏｌ，６．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．２９８ｇ，３．７８ｍｍｏｌ，６．０当量）を０℃で加えた。その後、化合物１５ｋ（０．１８０ｇ，０．６３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を上記溶液に滴下により０℃で加え、得られた反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した（進行はＭＳにより追跡した）。反応の完結後、混合物を減圧下、３０℃で乾固するまで濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合溶媒に溶解させたサンプル，ｃｏｌｕｍｎ−  ＺＩＣ  ＨＩＬＩＣ  ２１．２×２５０ｍｍ，５μｍ；  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｐｈａｓｅ：  Ａ−アセトニトリル，Ｂ−５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液，流量−１５ｍＬ／ｍｉｎ，ＥＬＳＤ検出）により精製し、標記化合物１５ｌ，実施例１５（０．０２０ｇ，収率１２．３４％）を得た。
【０５６６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．３４ａｎｄ７．９１（２＊ｓ，１Ｈ，１：６rotamers，ＣＨＯ），４．２−４．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６−３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５３（ｍ，６Ｈ）．
３１ＰＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ２５．６１（Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）．
ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６．０（Ｍ−Ｈ）．
【０５６７】
（医薬組成物の実施例）
エリスロマイシン（１〜５ｍｇ／ｍＬ）の添加または非添加条件で、生理学的食塩水（発熱性物質不含水の０．９％塩化ナトリウム水溶液）中またはグルコース溶液（発熱性物質不含水の１〜５％グルコース水溶液）中に、実施例２の化合物を１〜２０ｍｇ／ｍＬで希釈することにより、静脈内投与用の溶液を準備した。
【０５６８】
また、１００ｍＬの生理学的食塩水（発熱性物質不含水の０．９％塩化ナトリウム水溶液）またはグルコース溶液（発熱性物質不含水の５％グルコース水溶液）に対し、実施例２の化合物を５００ｍｇ希釈することにより、他の静脈内投与用の溶液を準備した。
【０５６９】
（本発明の化合物の薬理学的研究）
ＧｍｈＡの酵素活性の抑制（発光アッセイ）：
アッセイバッファー「ＡＢ」は、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１ｍＭの塩化マンガン、２５ｍＭの塩化カリウム、０．０１２％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）および０．１μＭのミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）を含んでいた。以下の構成成分を、白色ポリスチレンコースタープレート中に、３０μＬになるまで加えた。３０μＬ中、１０μＬはＤＭＳＯ／水（ＤＭＳＯ／水＝５０／５０）中に溶解された抑制剤であり、２０μＬはアッセイバッファー中の大腸菌のＧｍｈＡであった。室温で３０分間予備培養した後、アッセイバッファー中の基質混合物（substrate mix）３０μＬを加え、プレートの各穴の最終容量を６０μＬとした。この反応混合物には、アッセイバッファー中、２ｎＭのＧｍｈＡ、３μＭのセドヘプツロース−７−リン酸（Ｓｉｇｍａ），３μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）および５０ｎＭの大腸菌のＨｌｄＥが含まれていた。室温で３０分間培養した後、さらに１００μＬの検出用混合液（revelation mix）を最終的な容量が１６０μＬとなるまで添加した。前記検出用混合液は、各構成成分を最終的な濃度として、１００００光単位／ｍＬのルシフェラーゼ（Ｓｉｇｍａ）、２０μＭのＤ−ルシフェリン（Ｓｉｇｍａ）、１００μＭのＮ−アセチルシステアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）で含んでいた。添加後、発光強度を速やかにルミノスキャン（サーモフィッシャー）で測定し、抑制率へと変換した。ＩＣ５０の判断に当たり、６〜１０の異なる濃度で抑制剤の試験を行い、ＸＬＦＩＴ（ＩＤＢＳ）を用いて、関連する抑制率を、典型的なラングミラー型平衡モデルによりフィッティングした。
【０５７０】
（大腸菌のＣ７（０１８：Ｋ１：Ｈ７）のＬＰＳ生合成の抑制）
原理：大腸菌のＣ７（０１８：Ｋ１：Ｈ７）は、新生児髄膜炎大腸菌（Newborn Meningitidis E. coli  （ＮＭＥＣ））株であり、この株は、典型的な、リピドＡと、これに続いて結合する内側および外側のコアオリゴ糖と、さらに結合するＯ抗原繰り返し単位とで構成されるリポ多糖（ＬＰＳ）を呈する。内側コアは、複数のヘプトース残基を含む。ＬＰＳのヘプトシレーション経路の抑制剤は、それゆえ、画期的にＬＰＳの大きさを低減させ、完全長から、いわゆる「Ｒｅ−ＬＰＳ」と呼ばれる、リピドＡにＫｄｏ２残基が付加した構造へと低減させるであろう。ＬＰＳのサイズおよび組成をモニターする簡単な方法は、ＬＰＳのゲル電気泳動を行うことである（図１）。図１では野生型大腸菌株は、完全なＬＰＳおよびコア部を含む複数のバンドを呈しているが、Ｒｅ−ＬＰＳではバンドを呈しない。なお、ＬＰＳ−ヘプトシレーション生合成について欠損しているｄｅｌｔａ−ｈｌｄＥ変異体は、Ｒｅ−ＬＰＳバンドのみを呈している。
【０５７１】
細菌培養：ヘプトシレーション抑制剤の大腸菌ＬＰＳに対する効果を、以下に述べるように調査した。調査対象の化合物は、脱イオン水／ＤＭＳＯ（５０／５０）を溶媒として調製し、滅菌培地マイクロチューブに２５μＬを添加した。この実験で用いられた株は、大腸菌Ｃ７（０１８：Ｋ１：Ｈ７）であった。細菌は、トリプシン大豆寒天（ＴＳＡ）上で一晩かけて分離した。分離されたコロニーを、３７℃で光学濃度（ＯＤ）になるまで（典型的には０．１５）、１０ｍＬのルリア−ベルターニ培地（ＬＢ培地）で培養した。これらの指数的に生長する細菌は、最終的に５ｅ５  ｃｆｕ／ｍＬになるまで希釈し、各穴（２２５μＬ）に添加した後、光学濃度が約０．２〜０．４となるまで、３７℃で化合物とともに約５時間培養した。化合物（例えば、リン−糖）の中には、リン−糖輸送体（ＵｈｐＴ）を介して細菌のサイトゾルへの能動輸送を活性化するために、グルコース−６−リン酸（Ｇ６Ｐ、Ｓｉｇｍａ製）が培養培地に添加されることを要求するものがあった。これは、１０ｍＭのＧ６Ｐ水溶液を２．５μＬ培養チューブに添加する（最終濃度：１００μＭ）ことにより達成できた。
【０５７２】
ＬＰＳ抽出：細菌の培養は、ＯＤ判定を介して正常化し、ペレットを得て、１ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。ペレットは、次いで、０．２％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、１％のベータ−メルカプトエタノール、３６％のグリセロール、３０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）および０．００１％のブロモフェノールブルーを含む混合液５０μＬを用いて９５〜１００℃で１０分間処理することにより変性させた。室温まで冷却したサンプルに２０ｍｇ／ｍＬのプロテイナーゼＫ１．５μＬを加え、５５℃で１時間インキュベートした後、２５℃、１３０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。得られた上澄み液は、ＬＰＳを含んでおり、最終的にＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動により分析した。
【０５７３】
ＬＰＳ  ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動：ポリアクリルアミドゲル（１６％／４％分離用アクリルアミド／濃縮用アクリルアミド）を用意し、８μＬのＬＰＳ抽出液をロードして泳動させた。
【０５７４】
銀染色：ゲルを５％酢酸／４０％エタノール／脱イオン化水中で一晩インキュベートし、１％過ヨウ素酸／５％酢酸により１５分処理し、脱イオン化水中で洗浄を１０分間４回行い、暗黒下、硝酸銀溶液中で１８分インキュベートした。硝酸銀溶液は、０．１ＮのＮａＯＨ（５６ｍＬ）、３３％のアンモニア（４ｍＬ）、５％のＡｇＮＯ３（４５ｍＬ）（ＴｓａｉとＦｒａｓｃｈ）、及び１９５ｍＬの脱イオン水から構成されていた。その後、ゲルは、脱イオン水で３０分間広範囲に洗浄され、検出用混合液中で１０〜１５分間（ＬＰＳバンドが発生するまで）インキュベートした。検出用混合液は、３００ｍＬの脱イオン水、３６．５％のホルムアルデヒド（３００μＬ）（Ｆｌｕｋａ製）、および２．３Ｍのクエン酸（１００μＬ）で構成されていた。１０％酢酸中で５分間ゲルをインキュベートすることにより染色操作を停止した。ゲルを最終的に脱イオン水で洗浄した後、サムスン製ＰＬ５１カメラで数値化し、イメージＪソフトウェアにより分析した。ＬＰＳヘプトシレーションの抑制割合を、Ｒｅ−ＬＰＳバンドとコア−ＬＰＳバンドの合計面積に対するＲｅ−ＬＰＳバンドの相対面積として規定した。
【０５７５】
（選択化合物の抑制活性）
実施例５、６、１０、１１および１５で得られた化合物は、大腸菌ＧｍｈＡに関し、ＩＣ５０値が５００ｎＭ〜１００μＭである。
実施例１〜４、７〜９および１２〜１４で得られた化合物は、大腸菌ＧｍｈＡに関し、ＩＣ５０値が５００ｎＭ未満である。
実施例２、４、７〜９、１２および１３に記載された化合物は、１００μＭのＧ６Ｐの存在下で、濃度１ｍＭ未満での大腸菌Ｃ７のＬＰＳヘプトシレーションを少なくとも５０％抑制する。
一部の実施例の化合物の抑制活性のデータを、以下の表に示す。
【０５７６】
【表１】
0006389463.tif 000127
【０５７７】
大腸菌Ｃ７（０１８：Ｋ１：Ｈ７）に対する、抗生物質との組み合わせ：
供試化合物を、１０ｍＭの原液から、５０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）中で希釈した。次いで５μＬの化合物希釈液またはバッファーを、無菌状態の透明丸底９６ウェルポリスチレンマイクロプレート（コーニング）中に供給した。
参照抗生物質［エリスロマイシン（Ｆｌｕｋａ）、リファンピシン（Ｆｌｕｋａ）またはシナシッド（Ｓｙｎｅｒｃｉｄ）（モナーク・ファーマシューティカルズ製）］をＤＭＳＯ中で連続２倍希釈した希釈液５μＬを加えた。ＬＢ中で指数関数的に成長している大腸菌Ｃ７（Ｏ１８：Ｋ１：Ｈ７）の前培養物（preculture）を１ｅ４  ｃｆｕ／ｍＬへ希釈し、１００μＭのＧ６Ｐを加え、得られた懸濁物９０μＬを、前記マイクロプレートへ添加した。３７℃で一晩培養後、供試化合物の各濃度に対して、拡大せずに細菌ペレットを目視できない場合を最も低い抗生物質濃度として、前記抗生物質の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を判定した。
【０５７８】
（大腸菌Ｃ７に対する、抗生物質と組み合わせた場合の選択化合物の活性）
実施例２の化合物は、１ｍＭ未満の濃度で、１００μＭのＧ６Ｐの存在下、エリスロマイシンを３２倍増強し（ＭＩＣ：３２μｇ／ｍＬが１μｇ／ｍＬへ）、リファンピシンを１６倍増強し（ＭＩＣ：４μｇ／ｍＬが０．２５μｇ／ｍＬへ）、シナシッドを１６倍増強する（ＭＩＣ：１２８μｇ／ｍＬが８μｇ／ｍＬへ）。
【０５７９】
本出願人は、本発明において、ＬＰＳヘプトシレーションターゲットに対して活性があ
る新規化合物、さらに臨床的に重要なグラム陰性菌の細胞質ゾル中のこのターゲットに到
達し抑制する能力を証明する新規化合物を提供する。
ヘプトースを欠如する細菌に対して得られたデータによると、このような化合物は、宿
主の補体または洗浄剤および疎水性抗生物質に対して、グラム陰性菌の感度を高くする可
能性があることを示す。したがって、本発明の新規化合物は、単独でまたは抗生物質、抗
ウィルス剤、あるいは免疫促進剤(Annu. Rev. Biochem. 2002, 635)と組み合わせて、細
菌の感染の予防力または抑制力を有している。
このような抑制剤は、片利共生叢（commensal flora）に影響を与えることなく、従来
の抗生物質より低い選択圧で、病原性のグラム陰性菌によって引き起こされる血流伝染病
を治療または予防するための新規な方法を提供する。
なお、本発明は、実施の態様として以下の内容を含む。
〔態様１〕
下記の一般式（Ｉ）で表され、純粋なジアステレオ異性体の形態およびジアステレオ異性体の混合物の形態、またはカルボニル基及びヒドロキシ基を有する場合には環式へミケタール体もしくは環式ヘミアセタール体の形態を有する化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【化１２６】
0006389463.tif 000128
（式中、
−Ａ１およびＡ２は、互いに同一又は異なり、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂまたはＣＯＲａであり、
−Ａ３は、ＨまたはＯＨであるか、あるいは、Ａ４とカルボニルを形成しており、
−Ａ４は、ＨまたはＯＨであるか、あるいは、Ａ３とカルボニルを形成しており、
−Ａ５は、Ｈ、ＣＲａＲｂＯＨ、ＦまたはＯＨであるか、あるいは、ＸがＣＨである場合にはＸと二重結合を形成しており、
−Ａ６は、ＨまたはＦであり、
−Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＯＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、または単結合であるか、あるいは、Ａ５と二重結合を形成する場合にはＣＨであり、
−Ｙは、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）またはＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）であり、
−Ｖは、ＯまたはＳであり、
−Ａ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲａであり、
−Ａ８は、ＯＨまたはＨであり、
−ＲａおよびＲｂは、互いに同一又は異なり、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。）
〔態様２〕
前記一般式（Ｉ）において、ＹがＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である態様１に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
〔態様３〕
前記一般式（Ｉ）において、ＸがＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＯＨまたはＯである、態様１または２に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
〔態様４〕
前記一般式（Ｉ）において、Ｗが、態様１に記載のＷ１である、態様１から３のいずれか一態様に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
〔態様５〕
前記一般式（Ｉ）において（式中、Ｒａの定義は態様１と同じ）、
Ａ１およびＡ２がＨであるか、
Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、
Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方がフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、
Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲａであるか、
Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲａであるか、
Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方がＣＯＲａであるか、あるいは、
Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方がＯＨである、
態様１から４のいずれか一態様に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
〔態様６〕
前記一般式（Ｉ）において（式中、ＲａおよびＲｂの定義は態様１と同じ）、
Ａ３がＡ４とカルボニルを形成する場合、Ａ５がＯＨまたはＣＲａＲｂＯＨであり、
Ａ３がＡ４とカルボニルを形成しない場合、Ａ５がＨまたはＦである、
態様１から５のいずれか一態様に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
〔態様７〕
前記一般式（Ｉ）において、Ａ７がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、態様１から６のいずれか一態様に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
〔態様８〕
当該化合物が：
Ｄ−アルトロノヒドロキサム酸６−（二水素リン酸エステル）；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ−１−デオキシ−Ｄ−リビトール−５−リン酸エステル；
［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−２，３，４−トリヒドロキシ−ペンチル］−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，５−ジデオキシ−Ｄ−リビトール］−５−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−５，６−ジヒドロキシ−Ｄ−リボ−ヘキシトール］−６−ホスホン酸；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−３，４，５，７−テトラヒドロキシ−ヘプチル］−ホスホン酸（ジアステレオ異性体ＤＩＡ１及びＤＩＡ２）；
［１−フルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル］−ホスホン酸；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル］−ホスホン酸；
［１，１−ジフルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，６−ジデオキシ−Ｄ−アロ／Ｌ−タロ−ヘキシトール］−６−ホスホン酸；もしくは
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−Ｄ−リボ−５−（Ｅ）−ヘキセニトール］−６−ホスホン酸；
（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル）ホスホン酸；である、態様１に記載の化合物ならびにその酸および／または塩基付加塩（特に、ナトリウム塩）。
〔態様９〕
態様１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物
【化１２７】
0006389463.tif 000129
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｗ１およびＷ２の定義は態様１の記載と同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＧはＨまたはＰＧであり、Ｑ１はＨまたはＯＧである。）
に、下記の少なくとも１種の反応：
反応性官能基の保護；
保護された官能基の脱保護；
ハロゲン化；
メタセシス；
エポキシ化；
エポキシド開環；
脱ハロゲン化；
脱アルキル化；
アルキル化；
酸化；
カルボニル基に対するウィッティヒ型の反応；
光延型の反応；
炭素−炭素二重結合のジヒドロキシ化反応；
ニトロ、エステル、シアノ、カルボニル、チオエーテル、二重結合、三重結合、およびヒドロキシからなる群から選択される少なくとも一種の、還元；
脱酸素；
遷移金属触媒反応；
エーテル化；
アシル化；
スルホニル化（スルホニル基の導入）；
ケン化（エステル基の加水分解）；
ハロゲン交換；
アミン、チオールまたはアルコールを用いた求核置換；
還元的アミノ化；
リン酸化；
硫酸化；
亜リン酸化、アルブゾフ反応、ミカエリス−ベッカー反応；
ホスホニル化、（フルオロ）メチルホスホニル化；
アミド化；
ホスホルアミド化；
ケト基に対するヒドロキシルアミンの付加またはニトログリカールの還元によるオキシム形成；
Ａ１、Ａ２、Ａ５、Ａ７、ＸまたはＹに対するＲａ，Ｒｂの導入；
ＧがＰＧである場合の当該Ｇを水素原子とする脱保護；
ジアステレオ異性体の単離；および
塩化；
を適切な順番で実行することにより、Ｗおよび／またはＸおよび／またはＹおよび／またはＡ１および／またはＡ２および／またはＡ３および／またはＡ４および／またはＡ５および／またはＡ６および／またはＡ７および／またはＧに所望の変換を施す工程、
を含む、製造方法。
〔態様１０〕
態様１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）で表される化合物またはその塩に、Ｐ（ＯＲａ）３、ＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）またはＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）を、任意で適切な塩基および／または触媒の存在下で反応させる工程を含み；
【化１２８】
0006389463.tif 000130
（ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｗ１およびＷ２の定義は態様１に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＧはＨまたはＰＧであり、ＸはＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２であり、ＬＧ２は脱離基であり、ＲａおよびＲｂの定義は態様１の記載に同じ）
さらに、適宜、
態様９に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
〔態様１１〕
態様１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩に、Ｙ−ＸＨ、Ｐ（ＯＲａ）３、ＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）、ＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）または［Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）］２ＣＨ２を、任意で適切な塩基および／または触媒の存在下で反応させる工程を含み；
【化１２９】
0006389463.tif 000131
（ここで、Ｙ、Ｘ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｗ１およびＷ２の定義は態様１に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＧはＨまたはＰＧであり、ＬＧ２は脱離基であり、ＲａおよびＲｂの定義は態様１の記載に同じ）
さらに、適宜、
態様９に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
〔態様１２〕
態様１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩に、Ａ７−Ｃ（Ｖ）ＬＧ３をカップリングさせて反応させる工程を含み、
【化１３０】
0006389463.tif 000132
（ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＶの定義は態様１に記載されたものと同じであり、Ｚ１はＹまたはＧであり、ＧはＨまたはＰＧであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＬＧ３は脱離基である）
さらに、適宜、
態様９に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
〔態様１３〕
態様１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩に、Ｙ−ＸＨまたはＰ（ＯＲａ）３を反応させる工程を含み、
【化１３１】
0006389463.tif 000133
（ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｗ１およびＷ２の定義は態様１に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＧはＨまたはＰＧであり、Ｒａの定義は態様１に記載されたものと同じである。）
さらに、適宜、
態様９に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
〔態様１４〕
態様１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＸＶ）もしくは（ＸＶＩ）で表される化合物
【化１３２】
0006389463.tif 000134
（ここで、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＸの定義は態様１に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、Ｚ１はＧまたは態様１に記載のＹであり、ＧはＨまたはＰＧである。）
に、ＮＨ２−ＯＧ（式中、Ｇの定義は上記のとおりである。）を、適切な還元剤の存在下ならびに任意で適切な塩基および／または触媒との存在下で反応させる工程、
を含み、この工程後、
Ａ７−Ｃ（Ｖ）ＬＧ３（式中、Ａ７およびＶの定義は態様１に記載されたものと同じであり、ＬＧ３の定義は態様１２に記載されたものと同じである）を用いてアシル化を実行し、
さらに、適宜、
態様９に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
〔態様１５〕
薬剤として用いられる、態様１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
〔態様１６〕
薬剤として用いられる、態様２から７のいずれか一態様に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
〔態様１７〕
薬剤として用いられる、態様８に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその医薬的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
〔態様１８〕
グラム陰性菌によるヒトまたは動物の感染の、予防用および／または治療処置用の薬剤として用いられる、態様１〜８および１５〜１７のいずれか一態様に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
〔態様１９〕
抗菌剤、抗病原性物質剤、宿主の自然免疫を増強する薬剤またはこれらの組合せとの併用の薬剤として用いられる、態様１〜８および１５〜１８のいずれか一態様に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
〔態様２０〕
マクロライド類、ストレプトグラミン類、プレウロムチリン類、ＦａｂＩ阻害剤、リファマイシン類、リポペプチド類、ＧＭ−ＣＳＦまたはこれらの組合せとの併用の薬剤として用いられる、態様１〜８および１５〜１９のいずれか一態様に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
〔態様２１〕
態様１〜８および１５〜２０のいずれか一態様に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
〔態様２２〕
態様１〜８のいずれか一態様に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩と、
抗菌剤、抗病原性物質剤、宿主の自然免疫を増強する薬剤またはこれらの組合せと
を有効成分として含有する、混合物または併用医薬。
〔態様２３〕
態様１〜８のいずれか一態様に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩と、
マクロライド類、ストレプトグラミン類、プレウロムチリン類、ＦａｂＩ阻害剤、リファマイシン類、リポペプチド類、ＧＭ−ＣＳＦまたはこれらの組合せと
を有効成分として含有する、混合物または併用医薬。
【図１】
0006389463.tif 000142