(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体分散体を含む組成物であって、前記固体分散体が、
（ａ）分散ポリマー；
（ｂ）ｐＫａを有する塩基性低水溶性活性物質であって、前記固体分散体中の前記活性物質が実質的に非晶質である前記活性物質；および
（ｃ）前記活性物質に対するアニオン性対イオン
を含み、
ここで、前記分散ポリマー、前記活性物質、および前記アニオン性対イオンは合計で、前記固体分散体の少なくとも５０ｗｔ％を占め、
前記アニオン性対イオンは、少なくとも２００ダルトンの分子量、少なくとも２のＬｏｇＰ値、および前記活性物質の最大ｐＫａより少なくとも１．５単位低いｐＫａを有し、
前記活性物質と前記アニオン性対イオンは、塩の形態を形成することが可能であり、
前記組成物は、前記活性物質との塩の形態を形成するための前記アニオン性対イオンの化学量論量の少なくとも８０％を含む前記組成物。
【請求項２】
前記アニオン性対イオンは、少なくとも４００ダルトンの分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記アニオン性対イオンは、少なくとも３のＬｏｇＰ値を有する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記アニオン性対イオンは、前記活性物質の最大ｐＫａより少なくとも２単位低いｐＫａを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記塩の形態は、０．０１Ｍ  ＨＣｌを含有する３７℃でｐＨ２．０の水溶液中で測定された場合、０．０１Ｍ  ＨＣｌを含有する３７℃でｐＨ２．０の水溶液中で測定された時の前記活性物質のＨＣｌ塩の水溶解度より低い水溶解度を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記アニオン性対イオンは、少なくとも８個の炭素原子、および少なくとも１個の酸性
基を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記アニオン性対イオンは、少なくとも１８個の炭素原子、ならびにスルフェート、ホスフェート、およびカルボキシレートから選択される少なくとも１個の基を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記アニオン性対イオンは、１，４−ビス（２−エチルヘキシルオキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−スルホネート、硫酸コレステリル、リン酸コレステリル、硫酸トコフェロール、リン酸トコフェロール、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−スルホン酸、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１，４−ジシクロヘキシルオキシ−１，４−ジオキソブタン−２−スルホン酸、１，４−ジイソペンチルオキシ−１，４−ジオキソブタン−２−スルホン酸、またはこれらの任意の組合せである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
純粋な形態の前記塩の形態は、前記活性物質のＨＣｌ塩の形態の溶融温度より少なくとも１０℃低い溶融温度を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
純粋な形態の前記塩の形態は、純粋な形態の、前記活性物質の遊離の塩基の溶融温度より少なくとも１０℃低い溶融温度を有する、請求項１または９に記載の組成物。
【請求項１１】
純粋な形態の前記塩の形態は、実質的に非晶質である、請求項１、９または１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記分散ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプロピオネートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）、メチルセルロースアセテートスクシネート（ＭＣＡＳ）、デキストラン、デキストランアセテート、デキストランプロピオネート、デキストランスクシネート、デキストランアセテートプロピオネート、デキストランアセテートスクシネート、デキストランプロピオネートスクシネート、デキストランアセテートプロピオネートスクシネート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）１：１、またはこれらの任意の組合せである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記活性物質と塩の形態を形成するためのアニオン性対イオンの少なくとも化学量論量を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記活性物質と塩の形態を形成するためのアニオン性対イオンの化学量論的過剰量を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
（ａ）ｐＫａを有する塩基性低水溶性活性物質、アニオン性対イオン、分散ポリマー、および溶媒を含む噴霧溶液を形成する工程であって、ここで、前記アニオン性対イオンは、少なくとも２００ダルトンの分子量、少なくとも２のＬｏｇＰ値、および前記活性物質の最大ｐＫａより少なくとも１．５単位低いｐＫａを有し、そして前記活性物質と前記アニオン性対イオンは、塩の形態を形成することが可能である、前記工程と、
（ｂ）前記噴霧溶液を噴霧乾燥させて、乾燥粉末を形成する工程と
を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、それぞれ参照によって本明細書に組み入れる、２０１３年２月１２日に出願した米国仮出願第６１／７６３，８６３号、および２０１３年３月１５日に出願した米国仮出願第６１／７９２，４２０号の利益を主張するものである。
【０００２】
分散ポリマー、塩基性低水溶性活性物質、およびアニオン性対イオンを含む固体分散体を含む組成物、ならびに該組成物を製造および使用する方法が開示される。
【背景技術】
【０００３】
低水溶性活性物質の塩の形態は、当業界で公知である。塩の形態を形成する典型的な目的は、活性物質の水溶性を改良して、経口で摂取した場合、そのバイオアベイラビリティを改良するためである。
【０００４】
低水溶性活性物質とポリマーの固体分散体は、胃腸（ＧＩ）管中の活性物質の濃度を高めること、または活性物質の溶解速度を増加させることによって、活性物質のバイオアベイラビリティを改良することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、低水溶性活性物質のバイオアベイラビリティを改良するための方法および組成物を開発する継続的な必要性があることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
分散ポリマー、塩基性低水溶性活性物質、およびアニオン性対イオンを含む固体分散体を含む組成物の実施形態が開示される。該組成物を製造および使用する方法も開示される。
【０００７】
一実施形態において、（ａ）分散ポリマー；（ｂ）ｐＫａを有する塩基性低水溶性活性物質であって、前記固体分散体中の前記活性物質が実質的に非晶質である前記活性物質；および（ｃ）前記活性物質に対するアニオン性対イオンを含む前記固体分散体を含む組成物が開示されている。「実質的に非晶質」とは、少なくとも９０ｗｔ％の非晶質、または１０ｗｔ％未満の結晶質を意味する。分散ポリマー、塩基性低水溶性活性物質およびアニオン性対イオンは合計で、分散体の少なくとも５０ｗｔ％を占める。アニオン性対イオンは、少なくとも２００ダルトンの分子量、少なくとも２のＬｏｇＰ値、および活性物質の最大ｐＫａより少なくとも１．５単位低いｐＫａを有する。組成物は、塩基性低水溶性活性物質の塩の形態を形成するのに必要なアニオン性対イオンの化学量論量の少なくとも８０％を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本開示は、分散ポリマー、塩基性低水溶性活性物質、およびアニオン性対イオンを含む固体分散体を含む組成物に関する。様々な実施形態が、本明細書に開示される。以下の説明は、本来例示的であり、決して本発明の範囲、適用性、または構成を限定するものではない。本発明の範囲を逸脱することなく、本明細書に記載の要素の機能および配置において、記載されている実施形態への様々な変更を加えることができる。
【０００９】
本出願および特許請求の範囲に使用される場合、単数の形態「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別の指示がない限り、複数の形態を含む。加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」を意味する。さらに、「結合された（ｃｏｕｐｌｅｄ）」という用語は、一般に、電気的に、電磁的に、および／または物理的に（例えば、機械的にまたは化学的に）結合または連結されたことを意味し、そうではないことを示す具体的な言葉がなければ、結合または会合したものの間の中間的なの要素の存在を排除しない。
【００１０】
成分の量、分子量や百分率等のような特性を表す全ての数値は、別の指示がない限り、本明細書または特許請求の範囲に使用される場合、「約」という用語によって修飾されていると理解されるものとする。したがって、暗黙的にまたは明示的に別の指示がない限り、示された数字のパラメーターは、求められる所望の特性および／または標準的な試験条件／方法の下での検出限界により決まり得る近似値である。考察された従来技術から実施形態を直接的および明示的に区別する場合、「約」という語が付いていなければ、実施形態の数値は近似値ではない。
【００１１】
本出願および特許請求の範囲に使用される場合、「ｐＫａ」は、酸のイオン化定数（Ｋ）の負の対数と定義され、これは、酸分子の半分がイオン化した溶液のｐＨである。「ｐＫｂ」という用語は、塩基のイオン化定数（Ｋ）の負の対数と定義される。当業者であれば理解していると予想されるが、塩基のｐＫｂは、１４−酸のｐＫａに等しい。したがって、本明細書および特許請求の範囲に使用される場合、塩基性活性物質のｐＫａは、１４−塩基のｐＫｂに等しい。したがって、アニオン性対イオンが活性物質の最小ｐＫｂより少なくとも１．５単位低いｐＫａを有する場合、これは、アニオン性対イオンが、活性物質の最大ｐＫａより少なくとも１．５単位低いｐＫａを有すると言うことに等しい。
【００１２】
活性薬剤
開示された組成物の実施形態は、活性薬剤を必要とする患者に投与することが望ましい任意の生物学的に活性な化合物と共に使用するのに適している。組成物は、１種またはそれ以上の活性薬剤を含有していてもよい。本明細書で使用される場合、「活性物質」または「活性薬剤」は、薬物、薬剤、医薬品、治療薬、栄養補助食品、または身体に投与することが望ましい可能性がある他の化合物を意味する。活性物質は、一般に２０００ダルトンまたはそれ未満の分子量を有する「小分子」であってもよい。活性物質はまた、「生物学的活性物質」であってもよい。生物学的活性物質には、タンパク質、抗体、抗体断片、ペプチド、オリゴヌクレオチド、ワクチン、およびこのような物質の様々な誘導体が含まれる。一実施形態において、活性物質は小分子である。別の実施形態において、活性物質は生物学的活性物質である。さらに別の実施形態において、活性物質は小分子と生物学的活性物質の混合物である。
【００１３】
「塩基性活性物質」とは、１個またはそれ以上のプロトン化可能基を含有する活性物質を意味する。一実施形態において、塩基性活性物質は、３から１４の範囲のｐＫｂを有する。別の実施形態において、塩基性活性物質は、３から１０の範囲または４から８の範囲のｐＫｂを有する。一実施形態において、塩基性活性物質は、０から１１の範囲のｐＫａを有する。別の実施形態において、塩基性活性物質は、４から１１の範囲または６から１０の範囲のｐＫａを有する。
【００１４】
本明細書で使用される「塩基性低水溶性活性物質」は、ｐＨ５．０からｐＨ７．０の範囲の任意のｐＨにおいて、本質的に完全に水不溶性または難水溶性である活性物質である。一実施形態において、塩基性低水溶性活性物質は、ｐＨ５．０からｐＨ７．０の範囲の任意のｐＨにおいて、５ｍｇ／ｍＬ未満の水溶性を有する。活性薬剤は、ｐＨ５．０からｐＨ７．０の範囲の任意のｐＨにおいて、３ｍｇ／ｍＬ未満、２ｍｇ／ｍＬ未満、１ｍｇ／ｍＬ未満、０．１ｍｇ／ｍＬ未満、およびさらに０．０１ｍｇ／ｍＬ未満のような、さらに低い水溶性を有していてもよい。
【００１５】
活性薬剤は、活性物質のイオン化していない形態を含むことを理解するべきである。一実施形態において、活性物質は、活性物質の薬学的に許容される形態を含む。「薬学的に許容される」という用語は、対象に有意の有害な毒物学的作用を及ぼすことなく対象に摂取され得る物質を表す。「薬学的に許容される形態」とは、活性物質の立体異性体、立体異性体混合物、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、仮像体（ｐｓｅｕｄｏｍｏｒｐｈ）、中性形、およびプロドラッグを含めて、任意の薬学的に許容される誘導体または変形を意味する。
【００１６】
活性薬剤のクラスの例には、限定するものではないが、以下の治療分野に使用するための化合物が含まれる：抗高血圧薬、抗不安薬、抗不整脈薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、血中グルコース降下薬、鬱血除去薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗悪性腫瘍薬、抗癌剤、抗腫瘍薬、βブロッカー、抗炎症薬、抗精神病薬、認知エンハンサー、抗アテローム性動脈硬化薬、コレステロール降下薬、トリグリセリド降下薬、抗肥満薬、自己免疫障害薬、抗インポテンツ薬、抗菌薬および抗真菌薬、睡眠薬、抗パーキンソニズム薬、抗アルツハイマー病薬、抗生物質、抗血管新生薬、抗緑内障薬、抗鬱薬、気管支拡張薬、グルココルチコイド、ステロイド、ならびに抗ウイルス薬。
【００１７】
アニオン性対イオン
組成物はアニオン性対イオンも含む。「アニオン性対イオン」とは、対イオンが活性物質の最小ｐＫｂより少なくとも１．５単位低いｐＫａを有することを意味する。（このことは、アニオン性対イオンは、活性物質の最大ｐＫａより少なくとも１．５単位低いｐＫａを有すると言うことに等しい。）一実施形態において、アニオン性対イオンのｐＫａは、活性物質の最小ｐＫｂより少なくとも２単位低い（または、アニオン性対イオンのｐＫａは、活性物質の最大ｐＫａより少なくとも２単位低い）。別の実施形態において、アニオン性対イオンのｐＫａは、活性物質の最小ｐＫｂより少なくとも３単位低い（または、アニオン性対イオンのｐＫａは、活性物質の最大ｐＫａより少なくとも３単位低い）。
【００１８】
一実施形態において、アニオン性対イオンは、５またはそれ未満のｐＫａを有する。別の実施形態において、アニオン性対イオンは、４またはそれ未満のｐＫａを有する。さらに別の実施形態において、アニオン性対イオンは、３またはそれ未満のｐＫａを有する。さらに別の実施形態において、アニオン性対イオンは２またはそれ未満のｐＫａを有する。
【００１９】
一実施形態において、アニオン性対イオンは、少なくとも２、もしくは少なくとも３、またはさらに少なくとも４のＬｏｇＰ値を有する親油性である。ＬｏｇＰ値は、（２）水相中の薬物濃度に対する（１）オクタノール相中の薬物濃度の比の、２つの相が相互に平衡状態にある場合における１０を底とする対数と定義され、広く認められている疎水性の測度である。ＬｏｇＰ値は、実験的に測定してもよいし、または当業界で公知の方法を用いて計算してもよい。ＬｏｇＰ値は、薬物の水への溶解度に対する薬物のオクタノールへの溶解度の比を決定することによって実験的に推定してもよい。ＬｏｇＰ値に対して計算値を用いる場合、任意の一般に認められているＬｏｇＰを計算する方法を用いて計算した最大値が使用される。ＬｏｇＰ計算値は、ＣｌｏｇＰ、ＡｌｏｇＰ、およびＭｌｏｇＰのような計算方法で呼ばれることが多い。ＬｏｇＰ値はまた、Ｃｒｉｐｐｅｎの断片化法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．、２７、２１頁（１９８７年））；Ｖｉｓｗａｎａｄｈａｎの断片化法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．、２９、１６３頁（１９８９年））；またはＢｒｏｔｏの断片化法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｏｒ．、１９、７１頁（１９８４年））のような断片化法を用いて推定してもよい。いくつかの実施形態において、ＬｏｇＰ値は、Ｃｒｉｐｐｅｎの、Ｖｉｓｗａｎａｄｈａｎの、およびＢｒｏｔｏの断片化法を用いて推定した平均値を用いることによって計算される。
【００２０】
一実施形態において、アニオン性対イオンは、少なくとも８個の炭素原子および少なくとも１個の酸性基を含む。別の実施形態において、アニオン性対イオンは、少なくとも１０個の炭素原子および少なくとも１個の酸性基を含む。さらに別の実施形態において、アニオン性対イオンは、少なくとも１２個の炭素原子および少なくとも１個の酸性基を含む。さらに別の実施形態において、アニオン性対イオンは、少なくとも１４個の炭素原子および少なくとも１個の酸性基を含む。別の実施形態において、アニオン性対イオンは、少なくとも１６個の炭素原子および少なくとも１個の酸性基を含む。さらに別の実施形態において、アニオン性対イオンは、少なくとも１８個の炭素原子および少なくとも１個の酸性基を含む。一実施形態において、酸性基は、スルフェート、ホスフェート、およびカルボキシレート基から選択される。別の実施形態において、アニオン性対イオンは、少なくとも１８個の炭素原子、ならびにスルフェート、ホスフェートおよびカルボキシレートから選択される少なくとも１個の基を含む。
【００２１】
別の実施形態において、アニオン性対イオンは、活性物質の最大ｐＫａより少なくとも１．５単位低いｐＫａ、少なくとも２００ダルトンである分子量、および少なくとも２であるＬｏｇＰ値を有する。さらに別の実施形態において、アニオン性対イオンは、活性物質の最大ｐＫａより少なくとも２単位低いｐＫａ、少なくとも３００ダルトンである分子量、および少なくとも３であるＬｏｇＰ値を有する。
【００２２】
塩基性低水溶性活性物質とアニオン性対イオンは、塩の形態を形成することが可能である。「塩の形態を形成することが可能である」とは、塩基性低水溶性活性物質とアニオン性対イオンを、適正な条件下で反応させて、活性物質との対応する塩の形態を形成することを意味し、塩基性低水溶性活性物質上のプロトンが、対応する対イオンで置換されていることを意味する。一実施形態において、塩基性低水溶性活性物質の少なくとも８０ｗｔ％をアニオン性対イオンと反応させて、対応する塩の形態を形成している。別の実施形態において、塩基性低水溶性活性物質の少なくとも９０ｗｔ％をアニオン性対イオンと反応させて、対応する塩の形態を形成している。さらに別の実施形態において、塩基性低水溶性活性物質の少なくとも９５ｗｔ％をアニオン性対イオンと反応させて、対応する塩の形態を形成している。さらに別の実施形態において、本質的に全ての塩基性低水溶性活性物質をアニオン性対イオンと反応させて、対応する塩の形態を形成している。
【００２３】
別の実施形態において、純粋な形態の、活性物質とアニオン性対イオンの塩の形態は、０．０１Ｍ  ＨＣｌを含有する３７℃でｐＨ２．０の水溶液中で測定された場合、０．０１Ｍ  ＨＣｌを含有する３７℃でｐＨ２．０の水溶液中で測定された時の対応するＨＣｌ塩の形態の水溶解度より低い水溶解度を有する。「純粋な形態」という用語は、塩の形態は、別の成分と化合しておらず、即ち、塩の形態は、本質的に活性物質とアニオン性対イオンからなり、または活性物質とアニオン性対イオンからなることを意味する。一実施形態において、純粋な形態の、活性物質とアニオン性対イオンの塩の形態は、０．０１Ｍ  ＨＣｌを含有する３７℃でｐＨ２．０の水溶液中で測定された場合、対応するＨＣｌ塩の形態の水溶解度の０．９倍未満である水溶解度を有する。別の実施形態において、純粋な形態の、活性物質とアニオン性対イオンの塩の形態は、０．０１Ｍ  ＨＣｌを含有する３７℃でｐＨ２．０の水溶液中で測定された場合、対応するＨＣｌ塩の形態の水溶解度の０．８５倍未満である水溶解度を有する。
【００２４】
さらに別の実施形態において、純粋な形態の、活性物質とアニオン性対イオンの塩の形態は、０．０１Ｍ  ＨＣｌを含有する３７℃でｐＨ２．０の水溶液中で測定された場合、０．０１Ｍ  ＨＣｌを含有する３７℃でｐＨ２．０の水溶液中で測定された時の活性物質の遊離の塩基の水溶解度より低い水溶解度を有する。一実施形態において、純粋な形態の、活性物質とアニオン性対イオンの塩の形態は、０．０１Ｍ  ＨＣｌを含有する３７℃でｐＨ２．０の水溶液中で測定された場合、遊離の塩基の水溶解度の０．９倍未満である水溶解度を有する。別の実施形態において、純粋な形態の、活性物質とアニオン性対イオンの塩の形態は、０．０１Ｍ  ＨＣｌを含有する３７℃でｐＨ２．０の水溶液中で測定された場合、活性物質の遊離の塩基の水溶解度の０．８５倍未満である水溶解度を有する。
【００２５】
一実施形態において、純粋な形態の、活性物質とアニオン性対イオンの塩の形態は、活性物質の対応するＨＣｌ塩の形態より少なくとも１０℃低い溶融温度を有する。別の実施形態において、純粋な形態の、活性物質とアニオン性対イオンの塩の形態は、活性物質の対応するＨＣｌ塩の形態より少なくとも２０℃低い、または活性物質の対応するＨＣｌ塩の形態より少なくとも３０℃低い溶融温度を有する。一実施形態において、対イオンは、活性物質と会合した場合、実質的に非晶質であり、即ち、活性物質と結合された場合、対イオンの少なくとも９０ｗｔ％は非晶質である。別の実施形態において、対イオンは、活性物質と結合された場合、主として、即ち、少なくとも８０ｗｔ％は非晶質である。さらに別の実施形態において、活性物質と結合された場合、対イオンの過半数（即ち、少なくとも６０ｗｔ％）は、非晶質である。したがって、活性物質と結合された場合、対イオンの１０ｗｔ％未満、２０ｗｔ％未満、または４０ｗｔ％未満は結晶性であってもよい。
【００２６】
別の実施形態において、純粋な形態の、活性物質とアニオン性対イオンの塩の形態は、活性物質の遊離の塩基の溶融温度より少なくとも１０℃低い溶融温度になる。別の実施形態において、純粋な形態の、活性物質とアニオン性対イオンの塩の形態は、活性物質の遊離の塩基の溶融温度より少なくとも２０℃低い、または活性物質の遊離の塩基の溶融温度より少なくとも３０℃低い溶融温度になる。
【００２７】
一実施形態において、純粋な形態の、活性物質とアニオン性対イオンの塩の形態は、（ｉ）活性物質の対応するＨＣｌ塩の形態より少なくとも１０℃低い溶融温度、（ｉｉ）活性物質の遊離の塩基より少なくとも１０℃低い溶融温度、または（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）の両方の少なくとも１つになる。
【００２８】
一実施形態において、アニオン性対イオンは、１，４−ビス（２−エチルヘキシルオキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−スルホネート（ドキュセート（ｄｏｃｕｓａｔｅ）としても知られている）、硫酸コレステリル、リン酸コレステリル、硫酸トコフェロール、リン酸トコフェロール、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）（パモ酸）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−スルホン酸、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１，４−ジシクロヘキシルオキシ−１，４−ジオキソブタン−２−スルホン酸、１，４−ジイソペンチルオキシ−１，４−ジオキソブタン−２−スルホン酸、およびこれらの組合せから選択される。上述で列挙したものは、全ての実施形態が、同等である、および／または等しく適していることを示すものではない。
【００２９】
一実施形態において、アニオン性対イオンは、１，４−ビス（２−エチルヘキシルオキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−スルホネートであり、以下の構造を有する：
【化１】
0006396333.tif 000002
【００３０】
一実施形態において、アニオン性対イオンは、硫酸コレステリルであり、以下の構造を有する：
【化２】
0006396333.tif 000003
【００３１】
一実施形態において、アニオン性対イオンは、リン酸コレステリルであり、以下の構造を有する：
【化３】
0006396333.tif 000004
【００３２】
一実施形態において、アニオン性対イオンは、硫酸トコフェロールであり、以下の構造を有する：
【化４】
0006396333.tif 000005
【００３３】
一実施形態において、アニオン性対イオンは、リン酸トコフェロールであり、以下の構造を有する：
【化５】
0006396333.tif 000006
【００３４】
一実施形態において、アニオン性対イオンは、パモ酸であり、以下の構造を有する：
【化６】
0006396333.tif 000007
【００３５】
一実施形態において、アニオン性対イオンは、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−スルホン酸であり、以下の構造を有する：
【化７】
0006396333.tif 000008
【００３６】
一実施形態において、アニオン性対イオンは、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１，５−ジスルホン酸であり、以下の構造を有する：
【化８】
0006396333.tif 000009
【００３７】
一実施形態において、アニオン性対イオンは、１，４−ジシクロヘキシルオキシ−１，４−ジオキソブタン−２−スルホン酸であり、以下の構造を有する：
【化９】
0006396333.tif 000010
【００３８】
一実施形態において、アニオン性対イオンは、１，４−ジイソペンチルオキシ−１，４−ジオキソブタン−２−スルホン酸であり、以下の構造を有する：
【化１０】
0006396333.tif 000011
【００３９】
表１は、アニオン性対イオンの一部の特性を列挙する。
【００４０】
【表１】
0006396333.tif 000012
【００４１】
一実施形態において、組成物は、塩基性低水溶性活性物質と塩の形態を形成するのに必要なアニオン性対イオンの化学量論量の少なくとも８０％を含む。別の実施形態において、組成物は、塩基性低水溶性活性物質の塩の形態を形成するのに必要なアニオン性対イオンの化学量論量の少なくとも９０％を含む。さらに別の実施形態において、組成物は、塩基性低水溶性活性物質の塩の形態を形成するのに必要なアニオン性対イオンの化学量論量の少なくとも１００％を含む。別の実施形態において、組成物は、塩基性低水溶性活性物質に対してアニオン性対イオンの化学量論的過剰量を含む。
【００４２】
一実施形態において、活性物質と対イオンの塩の形態は、適切な溶媒中で、対イオンの化学量論量を活性物質に添加することによって形成してもよい。別の実施形態において、適切な溶媒中で、対イオンの化学量論的過剰量が活性物質に添加される。本発明者らは、アニオン性対イオンの化学量論的過剰量を含むことは、組成物が、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏの使用環境のような水性の使用環境に投与された場合、性能を改良することができることを見出している。
【００４３】
分散ポリマー
開示されている組成物の実施形態は、少なくとも１種の分散ポリマー、即ち、塩基性低水溶性活性物質とアニオン性対イオンがその中に分散されるポリマーを含む。例示的なポリマーには、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマーとも称される）、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルからなるグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）のような）、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、硫酸コンドロイチン、ヘパリン、フコイダン、ペントサンポリスルフェート、スピルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプロピオネートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）、メチルセルロースアセテートスクシネート（ＭＣＡＳ）、デキストラン、デキストランアセテート、デキストランプロピオネート、デキストランスクシネート、デキストランアセテートプロピオネート、デキストランアセテートスクシネート、デキストランプロピオネートスクシネート、デキストランアセテートプロピオネートスクシネート、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）１：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５）、およびこれらの混合物が含まれる。上述で列挙したものは、全ての実施形態が、同等である、および／または等しく適していることを示すものではない。
【００４４】
さらに別の実施形態において、ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＴ、ＣＡＳ、ＭＣＡＳ、デキストラン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、およびこれらの混合物から選択される。
【００４５】
特定の実施形態において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプロピオネートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）、メチルセルロースアセテートスクシネート（ＭＣＡＳ）、およびこれらの混合物から選択されるセルロースポリマーである。他の実施形態において、ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＴ、ＣＡＳ、ＭＣＡＳ、およびこれらの混合物から選択される。別の実施形態において、ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、およびこれらの混合物から選択される。
【００４６】
特定の実施形態において、ポリマーは、５０％の相対湿度（ＲＨ）で測定された場合、高いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。５０％ＲＨにおけるポリマーのＴｇは、少なくとも５０℃、少なくとも６０℃、少なくとも７０℃、または少なくとも８０℃であってもよい。本発明者らは、高いＴｇを有するポリマーを選択することは、５０％ＲＨにおいて高いＴｇの分散体を生じて、分散体の物理的安定性の改良をもたらすものと判断している。ガラス転移温度、Ｔｇは、ガラスまたはポリマーのようなアモルファス（非晶質）固体が、冷却する時脆くまたは強くなり、加熱する時柔らかくまたは曲げやすくなる温度である。Ｔｇは、例えば、示差走査熱分析（ＤＳＣ）によって決定することができる。ＤＳＣは、試料および基準物質の温度を上昇させるのに必要な熱量の差異を、温度の関数として測定する。アモルファス状態から結晶状態への変化のような相転移の間に、必要な熱量は変化する。結晶性成分を有さない固体に対して、単一のガラス転移温度は、固体が均一であるかまたは分子分散体であることを示している。相対湿度は、特定の温度において空気が保持することができる水分量と比較した、空気中の水分量の測度である。相対湿度は、例えば、空気・水蒸気混合物の乾球温度と湿球温度の両方が知られている場合は、湿り空気線図の使用で測定することもできる。こうした温度は、振り回し式乾湿計を用いて決定することができる。
【００４７】
一実施形態において、ポリマーはＨＰＭＣＡＳである。別の実施形態において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプロピオネートスクシネートである。別の実施形態において、ポリマーはＣＡＰである。別の実施形態において、ポリマーはＣＭＥＣである。別の実施形態において、ポリマーはＨＰＭＣである。別の実施形態において、ポリマーはＨＰＭＣＡＰである。別の実施形態において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプロピオネートフタレートである。別の実施形態においてポリマーは、ＨＰＭＣＡＴである。別の実施形態において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプロピオネートトリメリテートである。別の実施形態において、ポリマーはＣＡＳである。別の実施形態において、ポリマーはＭＣＡＳである。別の実施形態において、ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００である。別の実施形態において、ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００である。別の実施形態において、ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５である。別の実施形態において、ポリマーはＰＶＰである。別の実施形態において、ポリマーはＰＶＰ−ＶＡである。
【００４８】
特定の実施形態において、活性物質、アニオン性対イオンおよびポリマーの分散体は、５０％ＲＨにおいて測定した場合、少なくとも３０℃のガラス転移温度を有する。他の実施形態において、開示されている分散体は、５０％ＲＨにおいて少なくとも４０℃、５０％ＲＨにおいて少なくとも５０℃、５０％ＲＨにおいて少なくとも６０℃、５０％ＲＨにおいて少なくとも７０℃、またはさらに５０％ＲＨにおいて少なくとも８０℃のガラス転移温度を有する。本発明者らは、これらの基準を満たす分散体は、これらの基準を満たさない分散体に比較して、改良された物理的安定性を有することを見出している。
【００４９】
組成物
開示されている組成物の実施形態は、分散ポリマー、塩基性低水溶性活性物質、およびアニオン性対イオンを含む分散体を含む。一実施形態において、分散ポリマー、塩基性低水溶性活性物質、およびアニオン性対イオンは合計で、分散体の少なくとも５０ｗｔ％を占める。別の実施形態において、分散ポリマー、塩基性低水溶性活性物質、およびアニオン性対イオンは合計で、分散体の少なくとも８０ｗｔ％を占める。さらに別の実施形態において、分散ポリマー、塩基性低水溶性活性物質、およびアニオン性対イオンは合計で、分散体の少なくとも９０ｗｔ％を占める。
【００５０】
一実施形態において、開示されている組成物は、本質的に分散ポリマー、塩基性低水溶性活性物質、およびアニオン性対イオンからなる。他の実施形態において、開示されている組成物は、分散ポリマー、塩基性低水溶性活性物質、およびアニオン性対イオンからなる。
【００５１】
一実施形態において、分散体中の塩基性低水溶性活性物質の量は、分散体の総重量、即ち、活性物質、アニオン性対イオン、および分散ポリマーを合わせた重量に対して、０．０１ｗｔ％から９９ｗｔ％の活性物質の範囲であってもよい。他の実施形態において、活性物質の量は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％、または０．１から６０ｗｔ％、または１から４０ｗｔ％の範囲であってもよい。他の実施形態において、分散体中の活性物質の量は、少なくとも１ｗｔ％、少なくとも５ｗｔ％、少なくとも１０ｗｔ％、少なくとも１５ｗｔ％、少なくとも２０ｗｔ％、少なくとも２５ｗｔ％、少なくとも３０ｗｔ％、少なくとも４０ｗｔ％、少なくとも４５ｗｔ％、またはさらに少なくとも５０ｗｔ％であってもよい。
【００５２】
一実施形態において、活性物質は、活性物質とアニオン性対イオンの塩の形態として分散体中に存在し、この塩の形態は分散ポリマー中に分散される。
【００５３】
一実施形態において、分散体中の活性物質（および／または活性物質とアニオン性対イオンの塩の形態）は、非晶質の状態で存在する。一実施形態において、非晶質活性物質は、純粋な活性物質相（即ち、活性物質および／または活性物質とアニオン性対イオンの塩の形態）として、ポリマー中に均一に分散された活性物質の固溶体として、または、これらの状態もしくはこれらの間の中間にあるものの任意の組合せとして存在することができる。「固溶体」は、少なくとも１種の固体成分が、別の固体成分内に分子的に分散された場合に形成されて、均一なまたは実質的に均一な固体物質を生じる。一実施形態において、分散体中の活性物質の過半数（少なくとも６０ｗｔ％）が非晶質の状態で存在する。別の実施形態において、分散体中の活性物質の少なくとも８０ｗｔ％が非晶質の状態で存在する。別の実施形態において、分散体中の活性物質の少なくとも９０ｗｔ％が非晶質の状態で存在し、即ち、活性物質は、実質的に非晶質の状態で存在する。さらに別の実施形態において、分散体中の活性物質の少なくとも９５ｗｔ％が非晶質の状態で存在する。さらに別の実施形態において、分散体中の本質的に全ての活性物質が非晶質の状態である。一実施形態において、非晶質活性物質が、ポリマー中に均一に分散された活性物質の固溶体として存在する。
【００５４】
分散体中の非晶質活性物質の量を、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）もしくは変調型示差走査熱分析（ｍＤＳＣ）、または任意の他の標準的な定量的測定法によって測定してもよい。
【００５５】
特定の実施形態において、開示されている組成物は、複数の粒子を含む固体乾燥粉末の形態である。本明細書で使用される場合、「粒子」という用語は、３０００μｍ未満の特徴的な直径を有する物質の小片を意味する。別の実施形態において、粒子は、乾式造粒、湿式造粒、高せん断造粒等のような当業界で公知の標準的な方法を用いて微粒に粒状化される。
【００５６】
一実施形態において、粒子の平均サイズは、５００μｍ未満である。別の実施形態において粒子の平均サイズは２００μｍ未満である。さらに別の実施形態において、粒子の平均サイズは、１００μｍ未満である。一実施形態において、粒子の平均サイズは、０．５から５００μｍの範囲である。別の実施形態において、粒子の平均サイズは、０．５から２００μｍの範囲である。一実施形態において、粒子の平均サイズは、０．５から１００μｍの範囲である。一実施形態において、粒子の平均サイズは、１０から１００μｍの範囲である。一実施形態において、粒子の平均サイズは、１０から７０μｍの範囲である。一実施形態において、粒子の平均サイズは、１０から５０μｍの範囲である。一実施形態において、粒子の平均サイズは、０．５から１０μｍの範囲である。一実施形態において、粒子の平均サイズは、０．５から７μｍの範囲である。
【００５７】
一実施形態において、活性物質と対イオンとの塩の形態を作製し、単離し、続いて本明細書に開示された組成物を形成してもよい。別の実施形態において、活性物質と対イオンの塩の形態を適切な溶媒中においてｉｎ  ｓｉｔｕで形成し、その後本明細書に開示された組成物に形成してもよい。
【００５８】
開示されている、組成物の実施形態を形成する一方法において、塩基性低水溶性活性物質、アニオン性対イオン、およびポリマーを溶媒と混合して、液体溶液または液体懸濁液を形成する。次いで、固体分散体を液体溶液または液体懸濁液から、混和性の非溶媒中における沈殿、非混和性非溶媒中での乳化、または液滴を形成し、続いて蒸発によって溶媒を除去して、粒子を生じさせることを含めて、任意の公知の方法によって形成してもよい。
【００５９】
一実施形態において、固体分散体を含む粒子は、噴霧乾燥によって形成される。活性物質、分散ポリマー、およびアニオン性対イオンを溶媒に添加してもよい。したがって、噴霧乾燥される流体は、懸濁液もしくは均一な溶液、または溶解された物質と懸濁された物質の組合せであってもよい。一実施形態において、噴霧乾燥される流体は、溶媒に一緒に溶解された活性物質、ポリマー、およびアニオン性対イオンの均一な溶液を含む。
【００６０】
溶媒は、１５０℃未満の沸点を有する、任意の薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物であってもよい。適した溶媒には、水、アセトン、メタノール、エタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、および溶媒の混合物が含まれる。上述で列挙したものは、全ての溶媒が、同等である、および／または等しく適していることを示すものではない。噴霧乾燥させる溶液が、アセトンまたはメタノールのような水混和性である有機溶媒を含む場合、該溶液に水を添加してもよい。次いで、噴霧乾燥させる溶液を、圧力ノズルまたは二流体ノズルのような噴霧器を介して、噴霧乾燥チャンバー中に噴霧する。液滴を、乾燥窒素のような加熱された乾燥ガスと接触させる。液滴は、急速に乾燥し、分散ポリマー、塩基性低水溶性活性物質、およびアニオン性対イオンを含む固体分散体を含む粒子を形成する。粒子は、噴霧乾燥器を出て、サイクロン中等に回収される。粒子からあらゆる残留溶媒を除去するために、後続のプロセスを使用してもよい。噴霧乾燥された固体分散体を形成するための例示的な装置および手順はまた、米国特許第８，２６３，１２８号、米国特許出願公開第２０１２／００１５９２４号、ＰＣＴ公開第２０１２／０３１１３３号、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／０３１１２９、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／０４０５０２、およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／１３２８２７（これらのそれぞれは、参照によって本明細書に組み入れる）に記載されている。
【００６１】
このようにして、いくつかの実施形態において、固体分散体を作製する方法は、（１）活性物質、ポリマー、およびアニオン性対イオンを溶媒に添加して、溶液または懸濁液を形成する工程と、（２）溶液または懸濁液を噴霧乾燥装置に向かわせ、噴霧乾燥装置中で溶液または懸濁液を液滴に霧化する工程と、（３）液滴を乾燥ガスと接触させて、粒子を固化させる工程と、（４）粒子を回収する工程とを含む。あるいは、固体分散体を作製する方法は、（１）塩基性低水溶性活性物質とアニオン性対イオンの塩の形態を形成する工程と、（２）塩の形態および分散ポリマーを溶媒に添加して、溶液または懸濁液を形成する工程と、（３）溶液または懸濁液を噴霧乾燥装置に向かわせ、噴霧乾燥装置中で溶液または懸濁液を液滴に霧化する工程と、（４）液滴を乾燥ガスと接触させて、粒子を固化させる工程と、（５）粒子を回収する工程とを含む。
【００６２】
使用方法
一実施形態において、開示されている、分散体を含む組成物は、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、懸濁剤のための粉剤、クリーム剤、経皮パッチ、デポー等のような適した剤形に製剤化することができる。開示されている、組成物の実施形態に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０版、２０００年）に記載されているもののような、当業界で公知の賦形剤を含めて、慣用の製剤用賦形剤を使用してもよい。通常、充填剤、崩壊剤、顔料、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、香味料等のような賦形剤を、通例の目的のために、組成物の特性に悪影響を及ぼすことなく典型的な量で使用してもよい。
【００６３】
実施例
活性薬剤
以下の構造を有する、エルロチニブ（Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンとしても知られている）を、実施例に使用した。
【化１１】
0006396333.tif 000013
エルロチニブは、１５７℃の溶融温度および３７℃のガラス転移温度を有する。ＬｏｇＰ値は２．７であり、エルロチニブは５．４２のｐＫａを有する。エルロチニブは、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．５）中で約１μｇ／ｍＬの溶解度を有する。
【実施例１】
【００６４】
ナトリウム１，４−ビス（２−エチルヘキシルオキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−スルホネートの試料０．２２６ｇを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬを有する２０ｍＬガラス容器に入れ、完全に溶解するまで磁気撹拌子で撹拌した。メタノール中の１．２５Ｍ  ＨＣＬの試料０．４１ｍＬを撹拌しながら添加して、白色沈殿を得た。混合物を約０℃まで冷却して、塩化ナトリウムの完全な沈殿を確実にした。次いで、混合物を０．２ミクロンフィルターを通してろ過して、塩化ナトリウムを除去し、続いて、ＴＨＦ１０ｍＬの追加のすすぎ洗いを行なって、全ての１，４−ビス（２−エチルヘキシルオキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−スルホネートを抽出した。溶液をロータリー・エバポレーターに入れ、溶媒を除去して、そのプロトン化された（イオン化していない）形態の１，４−ビス（２−エチルヘキシルオキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−スルホネートの透明な膜が生じた。プロトン化された１，４−ビス（２−エチルヘキシルオキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−スルホネートの全試料をＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、ＴＨＦ１０ｍＬ中にエルロチニブの遊離の塩基２００．１ｍｇを含有する別の溶液に定量的に添加した。得られた透明な溶液を数分間撹拌した。溶媒をロータリー・エバポレーションによって除去した。残留物を真空ライン（ｖａｃｕｕｍ  ｌｉｎｅ）に一晩入れて、残留溶媒を除去した。試料をアセトン１０ｍＬに溶解し、次いで、ロータリー・エバポレーションを行なって溶媒を除去した。試料をアセトン１０ｍＬに二度目の溶解をし、続いてロータリー・エバポレーションを行ない、次いで、真空下で一晩乾燥させた。生成物、エルロチニブ、１，４−ビス（２−エチルヘキシルオキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−スルホネートは、室温で透明なシロップ状／ガラス質であり、ｍＤＳＣによって分析した場合、融点を示さなかった。
【００６５】
分散体１
アセトン１７．０ｍＬ中の、エルロチニブ、１，４−ビス（２−エチルヘキシルオキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−スルホネート０．１６２９ｇの溶液を調製した。この溶液に、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍポリマー０．２１６５ｇを添加した。混合物を一晩撹拌した。この溶液を、垂直方向に向いた直径１１ｃｍのステンレス鋼パイプの上蓋に噴霧器が構成されている、小規模の噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥させた。噴霧器は二流体ノズルであり、ここで、霧化ガスは、６５℃において３１標準Ｌ／分（ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌ／ｍｉｎ）（ＳＬＰＭ）の流量でノズルに供給される窒素であり、噴霧乾燥される溶液は、室温においてシリンジポンプを用いて１．３ｍＬ／分の流量でノズルに供給された。乾燥ガスおよび蒸発された溶媒の流出口温度は、３０．５℃であった。支持スクリーンを有するろ紙（１１ミクロンＷｈａｔｍａｎ（登録商標）＃１）をパイプの底端に固定して、固体の噴霧乾燥された物質を回収し、窒素および蒸発された溶媒を排出させた。
【００６６】
分散体２
メタノール７．９１ｇ中で、エルロチニブ、１，４−ビス（２−エチルヘキシルオキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−スルホネート０．１５５ｇの溶液を調製した。この溶液に、塩化メチレン１６．０ｇを添加し、続いてＨＰＭＣ  Ｅ−３ポリマー０．２０４９ｇを添加した。混合物を一晩撹拌した。次いで、溶液を小規模の噴霧乾燥器で、分散体１に関して報告されたのと同じ条件を用いて噴霧した。
【００６７】
対照１
対照１は、エルロチニブの遊離の塩基の結晶性の形態からなる。
【００６８】
分散体１および２、ならびに対照１の溶解
分散体１を、以下の手順を用いて、微量遠心機溶解試験を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価した。最初に、分散体１の試料を微量遠心チューブに入れた。分散体中の全ての活性物質が溶解した場合に、濃度が２０００μｇ／ｍＬとなるように、３７℃の、水中の０．０１Ｎ  ＨＣｌからなる人工胃緩衝（ＧＢ）溶液を各チューブに添加した。チューブを１分間ボルテックスした。全ての操作を、３７℃に温度制御されたボックス中で実施した。９分後、チューブを、１３，０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。遠心分離された上清アリコート５０μＬを各チューブから採取し、ＨＰＬＣグレードのメタノール２５０μＬを含有するＨＰＬＣバイアルに添加した。試料採取の後、チューブを３０秒間ボルテックスした。次の試料までチューブを静置させて、上記の遠心分離／試料採取／ボルテックス工程を繰り返して、ＧＢ溶液を試料に添加後２５分に試料を得た。
【００６９】
ＧＢ溶液中で３０分後、ｐＨ６．５に調整した、ダブルストレングスのリン酸緩衝液食塩水（０．１６６Ｍ  ＮａＣｌ、０．０４０Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４、および０．０９３Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４）中の、ダブルストレングス（１ｗｔ％）の人工腸液粉末（ＳＩＦ粉末、Ｐｈａｒｅｓ  ＡＧ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから入手可能）０．８ｍＬを各チューブに添加した。チューブを１分間ボルテックスした。試験溶液組成物は、絶食時を人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）の模擬試験を行なうために使用した。ＦａＳＳＩＦ粉末は、４対１のモル比の胆汁酸塩（タウロコレート）およびリン脂質（レシチン）、加えて緩衝剤および浸透調整剤を含有する。各チューブ中の活性物質濃度は、全ての活性物質が溶解された場合１０００μｇ／ｍＬであった。ＦａＳＳＩＦ溶液中で３分後、チューブを１３，０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。前述の通り、遠心分離した上清アリコート５０μＬを採取し、メタノール２５０μＬを含有するＨＰＬＣバイアルに添加した。次いで、チューブを３０秒間ボルテックスし、次の時点まで静置させた。この手順を繰り返して、チューブにＦａＳＳＩＦを添加した後１０、２０、４０、９０、および１８０分において試料を収集した。
【００７０】
活性物質の溶解された濃度をＨＰＬＣによって測定した。ＨＰＬＣを、Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍカラム、および２０ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル（４３／５７ｖｏｌ／ｖｏｌ）を含む移動相を用いて３０℃で実施した。流量は１．０ｍＬ／分であった。各溶液１０μＬを注入し、３３２ｎｍにおいて吸光度を測定した。
【００７１】
分散体２を、上記と同じ手順を用いて試験した。結果を表２に示す。対照１を上記と同じ手順を用いて試験した。結果を表２に示す。
【００７２】
【表２】
0006396333.tif 000014
【００７３】
結果は、分散体１は、ＧＢ溶液への暴露の間に溶解された活性物質濃度を示さなかったが、１２０分後（ＦａＳＳＩＦ溶液の添加後９０分）に、対照１に対して２．４倍の溶解された活性物質濃度を示したことを明らかにしている。分散体２は、１２０分後に、対照１に対して２倍の溶解された活性物質濃度を示した。これらのデータは、本発明の組成物の有用性を実証している。
【００７４】
組成物の実施形態は、（ａ）分散ポリマー、（ｂ）ｐＫａを有する塩基性低水溶性活性物質であって、固体分散体中の活性物質が実質的に非晶質である前記活性物質、および（ｃ）活性物質に対するアニオン性対イオンを含む固体分散体を含み、ここで、分散ポリマー、活性物質、およびアニオン性対イオンは合計で、固体分散体の少なくとも５０Ｗｔ％を占め、アニオン性対イオンは、少なくとも２００ダルトンの分子量、少なくとも２のＬｏｇＰ値、および活性物質の最大ｐＫａより少なくとも１．５単位低いｐＫａを有し、組成物は、活性物質と塩の形態を形成するためのアニオン性対イオンの化学量論量の少なくとも８０％を含む。
【００７５】
任意のまたは全ての上記実施形態において、活性物質とアニオン性対イオンは、塩の形態を形成し得る。いくつかの実施形態において、純粋な形態の塩の形態は、活性物質のＨＣｌ塩の形態の溶融温度より１０℃低い溶融温度、および／または純粋な形態の、活性物質の遊離の塩基より１０℃低い溶融温度を有する。任意のまたは全ての前述の実施形態において、純粋な形態の塩の形態は、実質的に非晶質であってもよい。
【００７６】
任意のまたは全ての上記実施形態において、アニオン性対イオンは、少なくとも４００ダルトンの分子量を有していてもよい。任意のまたは全ての上記実施形態において、アニオン性対イオンは、少なくとも３のＬｏｇＰ値を有していてもよい。任意のまたは全ての上記実施形態において、アニオン性対イオンは、活性物質の最大ｐＫａより少なくとも２単位低いｐＫａを有する。任意のまたは全ての上記実施形態において、塩の形態は、０．０１Ｍ  ＨＣｌを含有する３７℃でｐＨ２．０の水溶液中で測定された場合、０．０１Ｍ  ＨＣｌを含有する３７℃でｐＨ２．０の水溶液中で測定された時の活性物質のＨＣｌ塩の水溶解度より低い水溶解度を有していてもよい。
【００７７】
任意のまたは全ての上記実施形態において、アニオン性対イオンは、少なくとも８個の炭素原子、および少なくとも１個の酸性基を含んでもよい。任意のまたは全ての上記実施形態において、アニオン性対イオンは、少なくとも１８個の炭素原子、ならびにスルフェート、ホスフェート、およびカルボキシレートから選択される少なくとも１個の基を含んでもよい。任意のまたは全ての上記実施形態において、アニオン性対イオンは、１，４−ビス（２−エチルヘキシルオキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−スルホネート、硫酸コレステリル、リン酸コレステリル、硫酸トコフェロール、リン酸トコフェロール、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−スルホン酸、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１，４−ジシクロヘキシルオキシ−１，４−ジオキソブタン−２−スルホン酸、１，４−ジイソペンチルオキシ−１，４−ジオキソブタン−２−スルホン酸、またはこれらの任意の組合せであってもよい。
【００７８】
任意のまたは全ての上記実施形態において、分散ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプロピオネートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）、メチルセルロースアセテートスクシネート（ＭＣＡＳ）、デキストラン、デキストランアセテート、デキストランプロピオネート、デキストランスクシネート、デキストランアセテートプロピオネート、デキストランアセテートスクシネート、デキストランプロピオネートスクシネート、デキストランアセテートプロピオネートスクシネート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）１：１、またはこれらの任意の組合せであってもよい。
【００７９】
任意のまたは全ての上記実施形態において、組成物は、活性物質と塩の形態を形成するためのアニオン性対イオンの少なくとも化学量論量を含んでもよい。任意のまたは全ての上記実施形態において、組成物は、活性物質と塩の形態を形成するためのアニオン性対イオンの化学量論的過剰量を含んでもよい。
【００８０】
開示されている、組成物を製造する方法の実施形態には、塩基性低水溶性活性物質、アニオン性対イオン、分散ポリマー、および溶媒を含む噴霧溶液を形成する工程と、噴霧溶液を噴霧乾燥させて、乾燥粉末を形成する工程とが含まれる。該方法の実施形態は、製品を製造するのに使用してもよい。いくつかの実施形態において、製品は、該方法によって製造された組成物と賦形剤とを含む。
【００８１】
前述の明細書に使用されている用語および表現は、説明の用語として本明細書に使用されており、限定するものではなく、このような用語および表現の使用において、明らかにされ、記載されている特徴の等価物またはそれらの一部を排除する意図はなく、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によってのみ定義され、限定されることを認識されたい。