(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソニデジブまたは薬学的に許容されるその塩、充填剤、流動促進剤、滑沢剤、油、およびフレーバーまたは甘味料を含む経口懸濁医薬組成物。
【請求項２】
前記油が、中鎖トリグリセリドである、請求項１に記載の経口懸濁医薬組成物。
【請求項３】
前記中鎖トリグリセリドが、Ｍｉｇｌｙｏｌである、請求項２に記載の経口懸濁医薬組成物。
【請求項４】
前記フレーバーまたは甘味料が、トゥッティフルッティまたはスクラロースである、請求項１から３のいずれか一項に記載の経口懸濁医薬組成物。
【請求項５】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ＰＥＧ、モノステアリン酸グリセリン、安息香酸カリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の経口懸濁医薬組成物。
【請求項６】
第１容器および第２容器を含む経口懸濁剤用医薬キットであって、前記第１容器が、乾燥形態のソニデジブ、充填剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、前記第２容器が油を含み、前記懸濁剤が前記第１容器の前記乾燥形態に前記第２容器の前記油を添加することと、振盪または混合することとによって形成される、医薬キット。
【請求項７】
前記第２容器の前記油が、中鎖トリグリセリドである、請求項６に記載のキット。
【請求項８】
前記中鎖トリグリセリドが、ココナッツ油に由来する、請求項７に記載のキット。
【請求項９】
前記充填剤が、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸水素カルシウム、サッカライド、またはそれらの混合物である、請求項６に記載のキット。
【請求項１０】
前記滑沢剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸である、請求項６に記載のキット。
【請求項１１】
前記第１容器の前記乾燥形態が、重量が約１７ｇの粉末である、請求項６に記載のキット。
【請求項１２】
前記第２容器の前記油が、約８０ｍｌである、請求項６に記載のキット。
【請求項１３】
前記第１容器が、１種以上のフレーバーまたは甘味料をさらに含む、請求項６に記載のキット。
【請求項１４】
前記フレーバーまたは甘味料が、トゥッティフルッティまたはスクラロースである、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
少なくとも１つの測定器、例えば、分注シリンジ、投与シリンジ、またはその両方をさらに含む、請求項６に記載のキット。
【請求項１６】
前記第１容器の前記乾燥形態に前記第２容器の前記油を添加することと、振盪または混合して、懸濁剤を形成することとを含む、請求項６に記載のキットを使用して懸濁剤を形成する方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法によって形成される懸濁剤。
【請求項１８】
形成された前記懸濁剤の濃度が約５０ｍｇ／ｍｌのソニデジブである、請求項１７に記載の懸濁剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
薬物は様々な理由から懸濁剤として製剤化されるが、その最も一般的な理由は不十分な薬物溶解性である。懸濁剤はまた、薬物が溶液に溶解したことで生じる悪味を覆い隠すのに使用することができる。しかし、懸濁剤は、薬物が完全に溶解されるシロップ剤と異なり、投与前に容器を十分に振って薬物を均一に再懸濁させる必要がある。沈澱または最悪の場合固化を原因とする薬物の再分散のしにくさは、過少投与および過剰投与を招くであろう。この投与のばらつき問題はまた、患者または介護者が投与前に容器を振り忘れた場合にも起こる。したがって、長期保管の状態で振らずに均一性を維持することができる懸濁剤を製造することが望ましい。
【０００２】
ソニデジブはまた、その化学名２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドまたはＮ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドにより知られている。
【０００３】
ソニデジブは、強力で選択的な脳浸透性の、生物学的利用が可能な経口スムーズンド（Ｓｍｏ）拮抗剤であり、ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路を正に調節する。ソニデジブは、血液／脳関門を通過することから、髄芽細胞腫、主に小児に見られる脳腫瘍などのＨｈ依存性脳腫瘍のために開発することができる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、ソニデジブの経口懸濁製剤ならびにこの経口懸濁剤用の医薬キットに関する。本発明はまた、このような組成物を調製するプロセスに関する。本発明はさらに、この経口懸濁剤を使用する方法に関する。ソニデジブは、水溶性および湿潤性が不十分なために製剤化が困難であった。本明細書において提供する製剤は、これらの難題を克服するものである。
【０００５】
第１容器および第２容器を含む医薬キットを提供するが、ここで、第１容器は、乾燥形態のソニデジブ、充填剤、流動促進剤（glident）、および滑沢剤を含み、第２容器は、油を含む。懸濁剤は、使い捨てまたは複数回使用用のボトルにおいて粉末形態のソニデジブを事前定義量の再構成媒体（油）中に分散させることによって調製することができる。患者の個々の用量を、投与シリンジを使用して施用する。シリンジ中の懸濁剤を小児の口へ直接与えることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、ソニデジブ、充填剤、流動促進剤、および滑沢剤を含む医薬組成物に関する。本明細書において提供する製剤は、不十分な溶解性および湿潤性問題を克服するものである。この医薬組成物は、髄芽細胞腫などのヘッジホッグ依存性脳腫瘍を含む様々な異なる疾患の治療に有用である。ソニデジブの構造は、以下のとおりである。
【０００７】
【化１】
0006310484.tif 000002
【０００８】
本明細書では、「ソニデジブ」は、遊離塩基形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩としての化合物を指す。ソニデジブの薬学的に許容される塩形態の一例はリン酸塩であり、これには一リン酸および二リン酸塩が含まれ得る。
【０００９】
本発明の一態様では、医薬組成物を開示するが、これは、ソニデジブまたは薬学的に許容されるその塩、充填剤、流動促進剤、滑沢剤、および油を含む。本発明の別の一態様では、ソニデジブ、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、およびＭｉｇｌｙｏｌ８１２を含む医薬組成物を本明細書において提供される。
【００１０】
別の一態様によれば、医薬組成物は、ソニデジブ、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウム、ならびにＭｉｇｌｙｏｌ８１２の総重量に対して、約３０重量％のソニデジブ、約６８重量％の微結晶性セルロース、約０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００１１】
さらに別の一態様では、医薬キットを本明細書において提供するが、これは、ソニデジブ、充填剤、流動促進剤、および滑沢剤の混合物を含む第１容器；油を含む第２容器；ならびに分注シリンジ、投与シリンジ、またはその両方で構成される。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、油状ビヒクルでの再構成による経口懸濁剤用粉末の小児用剤形に関する。粉末は、粉末形態のソニデジブで構成され得る。あるいは、粉末は、粉末形態のソニデジブに加えて、充填剤、流動促進剤、および／または滑沢剤を含む化合物の組成物でもよい。油状ビヒクルの使用により、患者にとって現在のカプセル形態よりも用量柔軟性に適し、生体利用能がより高い剤形を製造することが可能になる（健常なボランティアにおける相対的ＰＫ研究の結果）。
【００１３】
不十分な溶解性および湿潤性の問題は、油状ビヒクルを使用することで改善された。好ましい油状ビヒクルは、グリセロールの中鎖（６〜１２個の炭素）脂肪酸エステルである中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）をベースとしたものである。ＭＣＴの一例は、ココナッツ油の様々な蒸留留分から作製されるＭＩＧＬＹＯＬである。例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２は、中鎖脂肪酸トリグリセリドである。ＭＩＧＬＹＯＬ８１２は、５５％のＣ８脂肪酸トリグリセリドおよび４５％のＣ１０脂肪酸トリグリセリドから構成されている。ＭＩＧＬＹＯＬ中性油は、飽和ココナッツおよびパーム核油由来のカプリル脂肪酸およびカプリン脂肪酸の透明でわずかに黄色がかったエステルである。この油は、特性のない臭味の、透明な事実上無色の液体である。
【００１４】
ＭＣＴが豊富な他の源には、パーム核油およびクスノキ核果がある。ＭＣＴ中に見られる脂肪酸は、中鎖脂肪酸と呼ばれる。ＭＣＴ中に見られる中鎖脂肪酸の名称（および対応する炭素数）は、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、およびラウリン酸（Ｃ１２）である。すべてのトリグリセリド（脂肪および油）と同様に、ＭＣＴは、グリセロール骨格および３つの脂肪酸から構成されており、それ故、トリグリセリドという名前がついている。ＭＣＴの場合、グリセロールに結合した脂肪酸鎖のうちの２または３つが、中鎖の長さである。ココナッツ油に由来する市販のＭＣＴ製品におけるこれらの脂肪酸のおよその比は、２（Ｃ６）：５５（Ｃ８）：４２（Ｃ１０）：１（Ｃ１２）である。
【００１５】
粉末および油状ビヒクル（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２）は、単一の容器で一緒に保存することができる。あるいは、粉末（すなわち、粉末形態のソニデジブ、または粉末形態のソニデジブに加えて、充填剤、流動促進剤、および／または滑沢剤を含む化合物の組成物）は、各投与時に適正量の医薬組成物が患者に確実に提供されるように、油状ビヒクルとは別の容器に保存されていてもよい。本発明の一態様では、ソニデジブ、充填剤、流動促進剤、および滑沢剤の混合物を含む第１容器；油を含む第２容器；ならびに分注シリンジ、投与シリンジ、またはその両方を含む医薬キットを提供する。一実施形態では、分注シリンジまたは投与シリンジは、所定量のソニデジブ混合物を第１容器から第２容器に移動させて、懸濁剤を形成するのに使用される。懸濁剤は、使い捨てまたは複数回使用用のボトルにおいて粉末形態のソニデジブを事前定義量の再構成媒体（油）中に分散させることによって調製することができる。患者の個々の用量を、投与シリンジを使用して与える。シリンジ中の懸濁剤を小児の口へ直接与えることができる。
【００１６】
一実施形態によれば、油は、中鎖トリグリセリドである。一実施形態では、中鎖トリグリセリドは、ココナッツ油に由来する。別の一実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｍｉｇｌｙｏｌである。さらに別の一実施形態では、Ｍｉｇｌｙｏｌは、Ｍｉｇｌｙｏｌ８０８、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１８、Ｍｉｇｌｙｏｌ８２９、Ｍｉｇｌｙｏｌ８４０、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１０８、およびＭｉｇｌｙｏｌ８８１０からなる群から選択され。実施形態によれば、中鎖トリグリセリドは、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２である。
【００１７】
本発明の一実施形態では、充填剤は、ラクトース、リン酸水素カルシウム、サッカライド、微結晶性セルロース、スクロース、デキストロース、デンプン、マンニトール、およびソルビトール、またはそれらの混合物からなる群から選択される。別の一実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロースである。
【００１８】
別の一実施形態では、流動促進剤は、ヒュームド二酸化ケイ素、アルミノケイ酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、タルク、金属ステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ラウリル硫酸マグネシウム、および酸化マグネシウム、またはそれらの混合物からなる群から選択される。さらに別の一実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【００１９】
一実施形態によれば、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ＰＥＧ、モノステアリン酸グリセリン、安息香酸カリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、またはそれらの混合物からなる群から選択される。別の一実施形態によれば、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００２０】
本発明の一実施形態によれば、ソニデジブと充填剤の重量比は、１：１．４〜２．８の範囲内にあり、ソニデジブと流動促進剤の重量比は、１：０．００７〜０．０２５の範囲内にあり、ソニデジブと滑沢剤の重量比は、１：０．０２１〜０．０４３の範囲内にある。
【００２１】
本発明の別の一実施形態によれば、ソニデジブと充填剤の重量比は、約１：２．２３であり、ソニデジブと流動促進剤の重量比は、約１：０．０１６７であり、ソニデジブと滑沢剤の重量比は、約１：０．０３である。
【００２２】
さらに別の一実施形態では、ソニデジブ、充填剤、流動促進剤、および滑沢剤の重量パーセンテージは、ソニデジブ、充填剤、流動促進剤、および滑沢剤の総重量に対して、それぞれ２５〜３５％、５５〜７５％、０．３〜０．７％、および０．５〜１．５％の範囲内にある。
【００２３】
さらに別の一実施形態では、ソニデジブ、充填剤、流動促進剤、および滑沢剤の重量パーセンテージは、ソニデジブ、充填剤、流動促進剤、および滑沢剤の総重量に対して、それぞれ約３０％、約６８％、約０．５％、および約１％である。
【００２４】
ソニデジブと充填剤の比は、変わり得る。一実施形態では、ソニデジブと充填剤の比は、重量で約１：１である。別の一実施形態では、ソニデジブと充填剤の比は、重量で約１：１．５である。さらに別の一実施形態では、ソニデジブと充填剤の比は、重量で約１：２である。さらに別の一実施形態では、ソニデジブと充填剤の比は、重量で約１：２．５である。さらに別の一実施形態では、ソニデジブと充填剤の比は、重量で約１：２．８である。さらなる一実施形態では、ソニデジブと充填剤の比は、重量で１：３である。
【００２５】
ソニデジブと流動促進剤の比もまた、変わり得る。一実施形態では、ソニデジブと流動促進剤の比は、重量で約１：０．００７である。さらに別の一実施形態では、ソニデジブと流動促進剤の比は、重量で約１：０．００８である。さらなる一実施形態では、ソニデジブと流動促進剤の比は、重量で約１：０．００９である。別の一実施形態によれば、ソニデジブと流動促進剤の比は、重量で約１：０．０１である。さらに別の一実施形態によれば、ソニデジブと流動促進剤の比は、重量で約１：０．０１６７である。さらに別の一実施形態では、ソニデジブと流動促進剤の比は、重量で約１：０．０２である。別の一実施形態によれば、ソニデジブと流動促進剤の比は、重量で約１：０．０３である。
【００２６】
ソニデジブと滑沢剤の比は、変わり得る。一実施形態では、ソニデジブと滑沢剤の比は、重量で１：０．０２である。別の一実施形態では、ソニデジブと滑沢剤の比は、重量で約１：０．０３である。さらなる一実施形態では、ソニデジブと滑沢剤の比は、重量で約１：０．０４である。さらに別の一実施形態では、ソニデジブと滑沢剤の比は、重量で約１：０．０４３である。別の一実施形態によれば、ソニデジブと滑沢剤の比は、重量で約１：０．０５である。
【００２７】
さらに、油状ビヒクルの量は、懸濁剤が形成されるように、一用量あたりに処方される粉末の量に応じて変わり得る。一実施形態では、油は、約８０ｍＬである。別の一実施形態では、油は、約５０ｍＬ〜約１００ｍＬである。他の実施形態では、油の量は、約７ｍＬ、１０ｍＬ、１５ｍＬ、２０ｍＬ、２５ｍＬ、３０ｍＬ、３５ｍＬ、４０ｍＬ、４５ｍＬ、５０ｍＬ、５５ｍＬ、６０ｍＬ、６５ｍＬ、７０ｍＬ、７５ｍＬ、８０ｍＬ、８５ｍＬ、９０ｍＬ、８５ｍＬ、１００ｍＬ、もしくはそれ以上、またはそこから導出される任意の量であり得る。油状ビヒクルは、粉末とは別に容器に保存し得る。薬を患者に投与するとき、適正量の粉末を適正量の油状ビヒクルと混合して、懸濁剤を作製することができる。あるいは、薬がいつでも投与できるように、油状ビヒクルを粉末と一緒に容器に保存してもよい。
【００２８】
したがって、これらは、錠剤およびカプセル剤のような固形の経口用剤形の嚥下が困難な患者、特に髄芽細胞腫患者の平均的な部分である小児集団に好まれる投与用剤形を構成する。患者のコンプライアンスを向上させるために、トゥッティフルッティフレーバーおよびスクラロースの両方が製剤中に加えられる。これらの２種の化合物は懸濁剤の嗜好性も向上させる。というのは、これは１００％油性懸濁剤だからである。ビヒクルのＭｉｇｌｙｏｌ８１２は、特定の芳香または味を有しない。
【００２９】
したがって、一実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、フレーバーまたは甘味料をさらに含む。適切なフレーバー付与剤として、天然、「天然様」、および人工のフレーバーなど、当業者に公知のものを挙げることができる。これらのフレーバーは、例えば、合成フレーバー油、フレーバー付与芳香物、含油樹脂および抽出物、例えば、植物、葉、花、または果物に由来するものから選択することができる。代表的なフレーバーとして、スペアミント油、ケイ皮油、ハッカ油、チョウジ油、ベイ油、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグ油、セージ油、クヘントウ油、バニラ、チョコレート、コーヒー、ココアおよび柑橘油、レモン、オレンジ、チェリー、ブドウ、ライムまたはグレープフルーツ、ならびにフルーツのエッセンス、例えば、リンゴ、西洋ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、またはアプリコット；ペパーミントなどのミント（メントール、特にレボメントールを含む）、アルデヒドおよびエステル、例えば、酢酸シンナミル、シンナムアルデヒド、シトラール、ジエチルアセタール、酢酸ジヒドロカルビル、ギ酸オイゲニル、またはｐ−メチルアニソール；α−シトラール（ゲラニアール）およびβ−シトラール（ネラール）；デカナール；エチルバニリン；ピペロナール（ヘリオトロピン）；バニリン；α−アミルシンナムアルデヒド；ブチルアルデヒド；バレルアルデヒド；シトロネラール；デカナール；アルデヒドＣ−８；アルデヒドＣ−９；アルデヒドＣ−１２；２−エチルブチルアルデヒド；ヘキセナール、すなわち、ｔｒａｎｓ−２；トリルアルデヒド；ベラトルアルデヒド；２，６−ジメチル−５−ヘプテナール（メロナール）；または２−６−ジメチルオクタナール；２−ドデケナールのうちの１種以上を挙げることができる。
【００３０】
本発明の一態様によれば、医薬組成物は、リン酸ソニデジブ、微結晶性セルロース、トゥッティフルッティフレーバー、ステアリン酸マグネシウム、スクラロース、コロイド状二酸化ケイ素を含む。本発明は、保存剤を含まなくてよい。
【００３１】
本発明の一実施形態では、医薬組成物は、約１４１０ｍｇのリン酸ソニデジブ、約２１４９ｍｇの微結晶性セルロース、約４７ｍｇのトゥッティフルッティフレーバー、約４７ｍｇのステアリン酸マグネシウム、約２３．５ｍｇのスクラロース、約２３．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、および５０〜１００ｍＬのＭｉｇｌｙｏｌ８１２を含み、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２は、医薬組成物と組み合わせても、または医薬組成物とは別に保存し、投与前に医薬組成物と混合してもよい。
【００３２】
別の一実施形態によれば、医薬組成物は、約５２０６ｍｇのリン酸ソニデジブ、約１１６２７ｍｇの微結晶性セルロース、約１７４ｍｇのトゥッティフルッティフレーバー、約８７ｍｇのステアリン酸マグネシウム、約８７ｍｇのスクラロース、約１７４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、および５０〜１００ｍＬのＭｉｇｌｙｏｌ８１２を含み、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２は、医薬組成物と組み合わせても、または医薬組成物とは別に保存し、投与前に医薬組成物と混合してもよい。
【００３３】
本発明の別の一態様では、医薬組成物は、ソニデジブ、微結晶性セルロース、トゥッティフルッティフレーバー、スクラロース、Ａｅｒｏｓｉｌ２００、ステアリン酸マグネシウム、およびＭｉｇｌｙｏｌ８１２を含む。一実施形態によれば、医薬組成物は、約３００ｍｇのソニデジブ、約６７０ｍｇの微結晶性セルロース、約１０ｍｇのトゥッティフルッティフレーバー、約５ｍｇのスクラロース、約５ｍｇのＡｅｒｏｓｉｌ２００、約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウム；および５０〜１００ｍＬのＭｉｇｌｙｏｌ８１２を含み、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２は、医薬組成物と組み合わせても、一緒にして保存しても、または医薬組成物とは別に保存し、投与前に医薬組成物と混合してもよい。本発明の医薬組成物の一例は、ソニデジブ、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、およびＭｉｇｌｙｏｌ８１２である。
【００３４】
治療方法
ソニデジブは、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害することが示されており、固形腫瘍、癌、脳、筋肉および皮膚、前立腺のがん、神経膠腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫および他の初期ＣＮＳの悪性神経外胚葉性腫瘍、腺癌をはじめとする膵がんを含む消化管腫瘍、乳癌、基底細胞癌、小細胞肺癌、血液悪性腫瘍、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬを含む白血病、多発性骨髄腫、骨髄線維症、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、黒色腫を含むがこれらだけに限らないがんおよび増殖性疾患を治療できる可能性がある。ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化の増強は、いくつかの疾患の病状および／または症状の原因となる。したがって、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性を調節する分子は、このような疾患の治療における治療剤として有用である。
【００３５】
一実施形態では、患者の髄芽細胞腫を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の医薬組成物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を開示する。一実施形態では、患者は、０〜１９歳である。
【００３６】
下記に従って、本発明はさらに、上述の疾患または障害の治療を必要とする対象においてそのような疾患または障害のいずれかを予防または治療する方法であって、前記対象に本明細書に提供する治療有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。上記用途のいずれの場合でも、必要な投与量は、投与様式、治療すべき特定の状態、および所望の効果に応じて変わる。
【００３７】
一実施形態では、本明細書に提供する医薬組成物を使用して、治療有効量の薬剤を対象に与える。用語「治療有効」量はさらに、任意のパラメータまたは臨床症状の改善をもたらす量を定義するものである。実際の用量は、各患者に応じて変わり、必ずしも全疾患症状がすべて消えることを示すものではない。
【００３８】
本明細書に記載の治療において使用される治療有効量の組成物は、当業者のような診断専門医によって、従来技術の使用によって、および類似の状況下で得られる所見結果によって容易に決定することができる。有効用量を決定する場合、診断専門医によっていくつかの因子が考慮され、この因子としては、哺乳動物の種；そのサイズ、年齢、および全身状態；具体的に関与する疾患；疾患の関与の程度または重症度；個々の患者の応答；投与する特定の化合物または組成物；投与様式；投与する調製物の生体利用能の特徴；選択した用量レジメン；併用薬の使用；ならびに他の関連する状況が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００３９】
小児への投与
小児の経口投与に懸濁剤の使用が好まれるのは、都合がよく、投与量が正確に管理できるからである。適切な計量システム、例えば、較正済みシリンジ、ピペットと組み合わせて、経口懸濁剤は、投与量を管理する際の柔軟性を高める。これは、必要投与量の変化と共に、様々な大きさの小児または疾患の種々の段階にある小児への投与を容易にする。さらに、経口懸濁剤のおかげで、患者の承諾およびコンプライアンスを促し得、小児に慢性的に投薬する場合に特に有利になり得るフレーバー付与剤および／または食味向上剤の使用が可能になる。
【００４０】
したがって、これらは、錠剤およびカプセル剤のような固形の経口用剤形の嚥下が困難な患者、特に髄芽細胞腫患者の平均的な部分である小児集団に好まれる投与用剤形を構成する。患者のコンプライアンスを向上させるために、トゥッティフルッティフレーバーおよびスクラロースの両方が製剤中に加えられる。これらの２種の化合物は懸濁剤の嗜好性も向上させる。というのは、これは１００％油性懸濁剤だからである。ビヒクルのＭｉｇｌｙｏｌ８１２は、特定の芳香または味を有しない。
【００４１】
添加剤の濃度は、１００ｍｇから約６５０ｍｇまで５０ｍｇずつ増加させながら用量に柔軟性を持たせるように決定する。端数を最も近い５０ｍｇの用量に丸めて、ｍｇ／ｍ２基準で患者に投与する。液体製剤は、嚥下が困難な可能性があるよちよち歩きの幼児および小児にとって好ましい。
【００４２】
患者の髄芽細胞腫を治療する方法であって、患者に本明細書に提供する治療有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を開示する。一実施形態では、患者は、０〜１９歳である。
【００４３】
「治療する」、「治療している」、および「治療」は、疾患および／またはその付随する症状を軽減または緩和する方法を指す。本発明は、ヘッジホッグ、パッチド（Ｐｔｃ）、ｇｌｉおよび／またはスムーズンドにより変調されるシグナル伝達経路が、ここに含まれる医薬組成物によって調節することができるという発見に関する。
【実施例】
【００４４】
Ｎ−（６−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（ソニデジブ、ＬＤＥ２２５）の調製および性質は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６８２９２（この中で「化合物１５３」と称される）に提供されており、この内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【００４５】
経口懸濁剤の溶解が即座に起こり、比表面積が高く、湿潤性が不十分で、高用量（６００ｍｇまで）である難溶性原薬の送達が示された。本発明は、生体利用能を向上させ、同じ効果に達するのに必要な薬物製品の量を減少させた。
【００４６】
実施例１
【表Ａ】
0006310484.tif 000003
【００４７】
実施例２
【表Ｂ】
0006310484.tif 000004
【００４８】
実施例３
ソニデジブは極めて強力なので、穏やかな製造プロセスを使用する。添加剤およびソニデジブをブレンドする場合、別々に秤量し、容器に移す。組成物をスクリーニングし、次いで、再度ブレンドする。次いで、組成物を秤量して、ボトルに入れる。組成物をボトルに入れた後、個々のアダプターを付け加える。ボトルをキャップで閉じる。ボトルにラベルを付け、アルミニウムバッグに入れ、次いで、それにインダクションシールおよびラベルを付ける。
【００４９】
実施例４
相対的生体利用能の臨床研究において、２００ｍｇのカプセル剤を２００ｍｇの錠剤および２００ｍｇに相当する経口懸濁剤と比較した。結果は、以下の表１および２に示している。
【００５０】
【表１】
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【００５１】
【表２】
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【００５２】
実施例５
【表３】
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【００５３】
実施例６
【表４】
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本発明は、以下の態様を含む。
［１］
ソニデジブまたは薬学的に許容されるその塩、充填剤、流動促進剤、滑沢剤、油、およびフレーバーまたは甘味料を含む医薬組成物。
［２］
前記油が、中鎖トリグリセリドである、［１］に記載の医薬組成物。
［３］
前記中鎖トリグリセリドが、Ｍｉｇｌｙｏｌである、［２］に記載の医薬組成物。
［４］
前記フレーバーまたは甘味料が、トゥッティフルッティまたはスクラロースである、［１］から［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ＰＥＧ、モノステアリン酸グリセリン、安息香酸カリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、またはそれらの混合物からなる群から選択される、［１］から［４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［６］
第１容器および第２容器を含む医薬キットであって、前記第１容器が、乾燥形態のソニデジブ、充填剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、前記第２容器が油を含む、医薬キット。
［７］
前記第２容器の前記油が、中鎖トリグリセリドである、［６］に記載のキット。
［８］
前記中鎖トリグリセリドが、ココナッツ油に由来する、［７］に記載のキット。
［９］
前記充填剤が、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸水素カルシウム、サッカライド、またはそれらの混合物である、［６］に記載のキット。
［１０］
前記滑沢剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸である、［６］に記載のキット。
［１１］
前記第１容器の前記乾燥形態が、重量が約１７ｇの粉末である、［６］に記載のキット。
［１２］
前記第２容器の前記油が、約８０ｍｌである、［６］に記載のキット。
［１３］
前記第１容器が、１種以上のフレーバーまたは甘味料をさらに含む、［６］に記載のキット。
［１４］
前記フレーバーまたは甘味料が、トゥッティフルッティまたはスクラロースである、［１３］に記載のキット。
［１５］
少なくとも１つの測定器、例えば、分注シリンジ、投与シリンジ、またはその両方をさらに含む、［６］に記載のキット。
［１６］
前記第１容器の前記乾燥形態に前記第２容器の前記油を添加することと、振盪または混合して、懸濁剤を形成することとを含む、［６］に記載のキットを使用して懸濁剤を形成する方法。
［１７］
［１６］に記載の方法によって形成される懸濁剤。
［１８］
形成された前記懸濁剤の濃度が約５０ｍｇ／ｍｌのソニデジブである、［１７］に記載の懸濁剤。