(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ−Ａ）：
【化１】
0006431061.tif 000343
［式中、
Ｒ１は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｘ１は、窒素およびＣ−Ｒ２から選択され；
Ｘ２は、窒素およびＣ−Ｒ３から選択され；
Ｘ３は、窒素およびＣ−Ｒ４から選択され；
Ｘ４は、窒素およびＣ−Ｒ５から選択され；
ただしＸ１からＸ４のうちの０、１もしくは２個が窒素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いから独立に、
水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５から６員ヘテロアリール（当該５から６員ヘテロアリールはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）、およびフェニル（当該フェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）、または
−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２，−ＳＲ１０、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ２ＯＲ１０から選択される式の基から選択され、
Ｒ７およびＲ８は互いから独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６アリール、および５から６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６アリール、および５から６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ１１およびＲ１２は互いから独立に、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
ただしＲ２からＲ５のうちの０、１、２もしくは３個は水素と異なる。］の化合物ならびに塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載された式（Ｉ−Ａ）の化合物の塩である下記式（Ｉ−Ｂ）：
【化２】
0006431061.tif 000344
［式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は請求項１で定義のとおりであり、Ｘは式（Ｉ−Ａ）の化合物に対する酸のモル比である。］
の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｘ１が、窒素およびＣ−Ｒ２から選択され；
Ｘ２が、窒素およびＣ−Ｒ３から選択され；
Ｘ３が、窒素およびＣ−Ｒ４から選択され；
Ｘ４が、窒素およびＣ−Ｒ５から選択され；
ただしＸ１からＸ４のうちの０、１または２個が窒素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が互いから独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５から６員ヘテロアリール（当該５から６員ヘテロアリールはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）、およびフェニル（当該フェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ２からＲ５のうちの０、１、２もしくは３個が水素と異なる、請求項１で定義の式（Ｉ−Ａ）の化合物ならびに塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物または請求項２で定義の式（Ｉ−Ｂ）の化合物およびその溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素およびメチルから選択され；
Ｘ１がＣ−Ｒ２であり；
Ｘ２がＣ−Ｒ３であり；
Ｘ３がＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４がＣ−Ｒ５であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が互いから独立に、水素およびフッ素から選択され；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、トリアゾリル（Ｎを介して結合）、チアゾリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル（ＮまたはＣを介して結合）（当該ピラゾリルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、およびフェニル（当該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ２からＲ５のうちの０個、１個もしくは２個が水素と異なる、請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物または式（Ｉ−Ｂ）の化合物およびその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が水素であり；
Ｘ１がＣ−Ｒ２であり；
Ｘ２がＣ−Ｒ３であり；
Ｘ３がＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４がＣ−Ｒ５であり；
Ｒ２からＲ４が水素であり；
Ｒ５が塩素である、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物または式（Ｉ−Ｂ）の化合物およびその溶媒和物。
【請求項６】
下記式（ＩＶ）：
【化３】
0006431061.tif 000345
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、請求項１から５のいずれか１項
で定義の意味を有し、Ｒ６はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、メチルもしくはエチルカーバメート、トリメチルシリルエチルカーバメート（Ｔｅｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルカーバメート（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）および９−フルオレニルメチルカーバメート（Ｆ−Ｔｅｏｃ）からなる群より選択されるアミノ保護基を表す。）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］下記式（ＩＩ−Ａ）：
【化４】
0006431061.tif 000346
（式中、Ｒ１は上記の意味を有し、Ｒ６は上記アミノ保護基を表す。）の化合物を、不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、下記式（ＩＩＩ）：
【化５】
0006431061.tif 000347
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、上記の意味を有する。）の化合物と反応ささせて、下記式（ＩＶ）：
【化６】
0006431061.tif 000348
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、上記の意味を有する。）
の化合物を得る方法、
または
［Ｂ］下記式（ＩＩ−Ｂ）：
【化７】
0006431061.tif 000349
（式中、Ｒ１は上記の意味を有し、Ｒ６は上記アミノ保護基を表す。）の化合物を不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、下記式（ＩＩＩ）：
【化８】
0006431061.tif 000350
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、上記の意味を有する。）の化合物と反応させて、下記式（ＩＶ）：
【化９】
0006431061.tif 000351
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ請求項１から５のいずれか１項で定義の意味を有し、Ｒ６は上記アミノ保護基を表す。）の化合物を得る、方法。
【請求項７】
下記式（Ｉ−Ｂ）：
【化１０】
0006431061.tif 000352
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４ならびにＸはそれぞれ、請求項１から５のいずれか１項で定義の意味を有する。）の化合物の製造方法であって、
下記式（ＩＶ）：
【化１１】
0006431061.tif 000353
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ、請求項１から５のいずれか１項で定義の意味を有し、Ｒ６はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、メチルもしくはエチルカーバメート、トリメチルシリルエチルカーバメート（Ｔｅｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルカーバメート（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）および９−フルオレニルメチルカーバメート（Ｆ−Ｔｅｏｃ）からなる群より選択される酸開裂性アミノ保護基を表す。）の化合物を、酸を加えることで反応させて、下記式（Ｉ−Ｂ）：
【化１２】
0006431061.tif 000354
の化合物とする方法。
【請求項８】
請求項２から６のいずれか１項で定義の式（Ｉ−Ｂ）の化合物を塩基で処理する、請求項１から５のいずれか１項で定義の式（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法。
【請求項９】
基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される、請求項１から５のいずれか１項で定義の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項１０】
前記出血が、月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連する、請求項９に記載の基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される請求項１から５のいずれか１項で定義の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項１１】
不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて請求項１から５のいずれか１項で定義の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬。
【請求項１２】
因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、因子ＶＩＩａ、活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）またはプロトロンビン複合体濃縮製剤（ＰＣＣ）、ε−アミノカプロン酸、エタンシラート、パラアミノブチル安息香酸、トラネキサム酸、デスモプレッシン、ダナゾール、複合経口避妊薬（ＣＯＣＰ）、プロゲスチン子宮内システム、糖質コルチコイド受容体作働薬、鎮痛薬および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される別の活性化合物と組み合わせて請求項１から５のいずれか１項で定義の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬。
【請求項１３】
基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための請求項１１または１２に記載の医薬。
【請求項１４】
有効量の少なくとも一つの請求項１から５のいずれか１項で定義の式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物または請求項１１から１３のいずれか１項で定義の医薬を用いる、非ヒト動物での基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある動物もしくはない動物における急性および再発性出血の治療および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規な置換されている（アザ）ピリドピラゾロピリミジノン類およびインダゾロピリミジノン類、それらの製造方法、疾患の治療および／または予防方法、特には遺伝性もしくは後天性の基礎出血障害のあるまたはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法での単独使用もしくは併用のための化合物に関する。本発明は、遺伝性もしくは後天性の基礎出血障害のあるまたはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための本発明による化合物を含む医薬であって、前記出血が月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、および滑膜炎および関節血症後の軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連する医薬に関するものでもある。
【背景技術】
【０００２】
出血は、遺伝性および後天性出血障害、外傷、手術、卒中、月経過多（重度月経出血、ＨＭＢとも称される）、分娩後出血、および肝臓疾患における一般的な臨床的特徴である。組織が損傷を受けると、血管が破裂する可能性があり、直ちに止血機序を誘発して、安定なフィブリンネットワークが生じる。線溶系はフィブリンの沈着によって活性化され、損傷を受けた血管における開口管腔の維持を助ける。傷ついた血管壁が修復される数日の間、止血シールを維持および再生するのに、フィブリンの形成と溶解の間のバランスが必要である。
【０００３】
線維素溶解は、血塊を溶解させる生理的機序である。線溶系は、プラスミノーゲン、プラスミンの循環不活性前駆体、フィブリン血栓の溶解に関与する強力なセリンプロテアーゼを含む。組織型プラスミノーゲン活性化物質（ｔＰＡ）およびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化物質（ｕＰＡ）が多くの細胞型および組織で発現される２種類の主要プラスミノーゲン活性化物質である（Ｌｅｖｉ  ＪＨ，  Ｌａｎｃｅｔ  ２０１０，  ３７６，  ９７３４，  ３−４）。プラスミノーゲンは、フィブリン表面のリジン残基に結合し、同時にフィブリンに結合する内皮細胞から放出される活性化物質ｔＰＡによってプラスミンに変換される。止血性バランスの一部として、プラスミンの発生および活性は、プラスミノーゲン活性化物質阻害剤（ＰＡＩ−１）、トロンビン活性化可能な線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）およびα２−抗プラスミンなどの複数の阻害剤によっても調節される（Ｃｅｓａｒｍａｎ−Ｍａｕｓ  Ｇ，  Ｈａｊｊａｒ  ＫＡ，  Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２００５；１２９：３０７−２１）。
【０００４】
線維素溶解の活性化物質を治療的に用いて、心筋梗塞または虚血性脳卒中のような血栓状態における血塊を溶解させ、周囲組織の劣化を回避することができる（Ｆｌｅｍｍｉｎｇ  Ｍ，  Ｍｅｌｚｉｇ  ＭＦ，  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１２，  ６４（８）：１０２５−３９）。他方、線維素溶解の阻害は、出血の管理良好かつ安全に使用可能であり、使用される。外傷または手術によって生じる広範な組織損傷後は、平衡が移動し、線維素溶解は出血および凝固障害の重要な要素であると考えられる。手術患者において、多くの研究で、抗線維素溶解薬を用いて、出血を減らし、同種血輸血の必要性を下げることが報告されている。最も一般的に使用されるものは、プラスミンを活性化させるのに必要なプラスミノーゲンのフィブリンへの結合を妨害するリジン類縁体、ε−アミノカプロン酸およびトラネキサム酸である（Ｌｅｖｉ  ＪＨ，  Ｌａｎｃｅｔ  ２０１０，  ３７６，  ９７３４，  ３−４）。
【０００５】
抗線維素溶解薬は、例えば血友病およびフォン・ヴィレブランド病のような出血障害の管理、月経過多（重度月経出血、ＨＭＢ）および各種手術条件で、血栓事象リスクの増加なく、失血および再出血を減らすための安全かつ有効な立証された概念である。
【０００６】
グランツマン血小板無力症および血小板減少症ならびに抗凝血薬誘発出血およびＰＡＩ−１欠乏症のような血小板障害／機能障害による出血が可能な使用分野となると考えられる。非常に多くの場合、重度の出血を生じる急性前骨髄球性白血病患者も、抗線維素溶解薬による療法の恩恵を受けられるものと考えられる。さらに、線維素溶解の遮断は、アテローム性血栓症および炎症状態、癌および他の疾患時に生理的に妥当である可能性があるプラスミン誘発タンパク質分解を遮断するのに有用であり得ることが示唆されている。
【０００７】
さらに、血友病およびフォンウィルブランド病などの基礎出血障害を有する患者における関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷を治療するのに抗プラスミンを用いることが可能であることが報告されている（Ｌ．  Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｉｚｅｎ  Ｌ，  Ｒｏｏｓｅｎｄａａｌ  Ｇ，  Ｍａｓｔｅｒｂｅｒｇｅｎ  ＳＣ，  Ｃｏｅｌｅｖｅｌｄ  Ｋ，  Ｂｉｅｓｍａ  ＤＨ，  Ｌａｆｅｂｅｒ  ＦＰＪＧ，  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｔｈｅｎｓ，  ＲＥＧ，  Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ２０１３，  １２：２３７−２４５）。
【０００８】
抗線維素溶解薬のさらなる可能な使用分野は、血友病およびフォンウィルブランド病などの基礎出血障害も伴う、外傷および他の原因によって生じる鼻血の治療である。
【０００９】
抗線維素溶解薬は、遺伝性血管浮腫の治療に良好に使用されており、その場合に、トラネキサム酸処置を受けた患者における浮腫の数および重度の低下を示すことができるものと考えられる（Ｄｕｎｎ  ＣＪ，  Ｇｏａ  ＫＬ，  Ｄｒｕｇｓ  １９９９，  ５７（６）：１００５−１０３２）。
【００１０】
女性が経血量（ＭＢＬ）変化を経験するか、ＭＢＬの程度もしくは膣出血パターンが年齢を一致させた一般女性群が経験するものと異なる場合に、異常子宮出血（ＡＵＢ）を診断することができる（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ  Ｃｅｎｔｒｅ  ｆｏｒ  Ｗｏｍｅｎ’ｓ  ａｎｄ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈ（ＮＣＣＷＣＨ）：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ（ＮＩＣＥ）  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．  ＣＧ４４  Ｈｅａｂｙ  Ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ：ｆｕｌｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．  ２４  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００７）。正常な月経は、２８±７日の周期で起こり、４±２日間続き、平均ＭＢＬ  ４０±２０ｍＬである。ＡＵＢは、不規則、重度もしくは長期月経出血または出血パターンの変化などの異常月経出血パターンの範囲を提供する。ＡＵＢは、排卵周期または無排卵周期に関連し得る。使用の条件は、機能障害性子宮出血（ＤＵＢ）、月経過多（規則的間隔（長くなる場合もあり得る）での異常重度月経出血）、子宮出血（特には予想される月経期間間の不規則な間隔での子宮出血）、および子宮月経過多（ｍｅｔｒｏｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ）（両方の組み合わせ）である。
【００１１】
ＡＵＢは、一般医および婦人科医によって観察される最も高頻度の婦人科疾患の一つである。ＡＵＢは除外診断であり、器質的原因は常に除外しなければならない。ＡＵＢの器質的原因には、良性子宮新形成、特には子宮頸および子宮内膜ポリープおよび筋腫、腺筋症、ならびに子宮頸および子宮内膜の悪性腫瘍などがある。
【００１２】
月経過多（重度月経出血、ＨＭＢ）は、医学文献において広く、月経期当たり８０ｍＬ以上の失血（ＭＢＬ）と定義されている（Ｈａｌｌｂｅｒｇ  Ｌ，  Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｌ．  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ．  Ｓｃａｎｄｉｎａｖ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９６４；１６：２４４−８，  Ｈａｌｌｂｅｒｇ  Ｌ，  Ｈｏｇｄａｈｌ  ＡＭ，  Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｌ，  Ｒｙｂｏ  Ｇ．  Ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ−−ａ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ．  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ａｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ａｇｅｓ  ａｎｄ  ａｔｔｅｍｐｔｓ  ｔｏ  ｄｅｆｉｎｅ  ｎｏｒｍａｌｉｔｙ．  Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｓｃａｎｄ  １９６６；  ４５（３）：  ３２０−５１，  Ｏ’Ｆｌｙｎｎ  Ｎ，  Ｂｒｉｔｔｅｎ  Ｎ．  Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ  ｉｎ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ−ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｒ  ｉｌｌｎｅｓｓ．  Ｓｏｃ  Ｓｃｉ  Ｍｅｄ  ２０００；  ５０（５）：  ６５１−６１）。本発明の意味の範囲内で、月経過多は、１周期当たり経血量６０ｍＬ以上、例えば周期当たり６０から８０ｍＬと定義される。ＮＩＣＥによれば、月経過多は、臨床的には、女性の身体的、情緒的、社会的および物質的な生活の質に悪影響を与え、単独でまたは他の症状と組み合わせて生じ得る過剰経血量と定義されるべきである。介入は、生活の質の尺度を改善することを目的とすべきである。月経過多の世界的な罹患率は、１８の疫学的試験に基づくと、４％から５２％の範囲である（Ｆｒａｓｅｒ  ＩＳ，  Ｌａｎｇｈａｍ  Ｓ，  Ｕｈｌ−Ｈｏｃｈｇｒａｅｂｅｒ  Ｋ．  Ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ａｎｄ  ｅｃｏｎｏｍｉｃ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ａｂｎｏｒｍａｌ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００９；  ４（２）：  １７９−８９）。各試験によって使用される各種評価方法および群標本によって、広い変動を説明することができる。主観的評価を用いる試験での罹患率は、ＭＢＬを直接測定した試験での９から１１％と比較して常に高いことが認められている。しかしながら、月経過多を患う女性の推定３０％が、より代表的であるように思われる（Ｈｕｒｓｋａｉｎｅｎ  Ｒ，  Ｇｒｅｎｍａｎ  Ｓ，  Ｋｏｍｉ  Ｉ，  Ｋｕｊａｎｓｕｕ  Ｅ，  Ｌｕｏｔｏ  Ｒ，  Ｏｒｒａｉｎｅｎ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ．  Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ２００７；  ８６（６）：  ７４９−５７，  Ｅｌ−Ｈｅｍａｉｄｉ  Ｉ，  Ｇｈａｒａｉｂｅｈ  Ａ，  Ｓｈｅｈａｔａ  Ｈ．  Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ  ａｎｄ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００７；  １９（６）：  ５１３−２０）。月経過多は、出産年齢範囲の両端の女性（すなわち、思春期の少女および閉経近くもしくは閉経中の女性）での罹患率が高い（Ｓｈａｐｌｅｙ  Ｍ，  Ｊｏｒｄａｎ  Ｋ，  Ｃｒｏｆｔ  ＰＲ．  Ａｎ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ｍｅｎｓｔｒ���ａｌ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｇｅｎ  Ｐｒａｃｔ  ２００４；  ５４（５０２）：  ３５９−６３）。
【００１３】
基礎出血障害、例えば血友病およびフォンウィルブランド病、グランツマン血小板無力症および血小板減少症などの血小板障害／機能障害ならびにＰＡＩ−１欠乏症などの遺伝性もしくは後天性の出血障害は、重度月経出血の原因となり得る。月経および排卵は、出産年齢女性で月１回起こる特有の止血問題である。これら事象中の過剰出血を抑制するのに、統合的な止血システムが必要である。軽度の遺伝性出血障害のある男性は多くの場合無症候性であるが、女性は、主として月経関係の出血によって罹患率が高くなり、生活の質が低下する。月経過多は、基礎出血障害の主たる症状である場合が多く、女性においては唯一の出血症状であり得る。月経過多は、出血障害の診断の貴重な予兆と認識されていた。月経過多を発症している女性１５０名の予報的研究で診断未確定の出血障害頻度が１７％であることが認められ、フォンウィルブランド病が最も一般的であり、発生率は１３％であった。次に、文献の系統的総覧により、１１の研究における女性９８８名において、フォンウィルブランド病の全体発生率が１３％であることが確認された（９５％ＣＩ１１％、１５．６％）。軽度の血小板機能欠損も、月経過多の女性において高頻度で認められる遺伝性出血障害である。しかしながら、血小板機能の障害は、新鮮な検体を必要とする複雑かつ特殊な試験のために、診断未確定のままとなる可能性が高い。月経過多の女性における血小板機能障害の発生率を評価する文献中の研究はごくわずかである。これらの研究では、血小板機能欠損がフォンウィルブランド病より高頻度であることが報告されており、月経過多を示す女性の約５０％で認められた。従って、女性における月経過多と遺伝性出血障害の関連は十分確立されている（Ｋａｄｉｒ  ＲＡ，  Ｄａｖｉｅｓ  Ｊ．  Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ．  Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ２０１３，  １１  （Ｓｕｐｐｌ．１）：  １７０−９）。
【００１４】
トラネキサム酸は、月経過多および各種手術出血状態の治療について承認されている。非常に高い複数用量のトラネキサム酸が必要であり、経口投与後の最も一般的に報告される薬剤関連有害事象は、吐き気、嘔吐、下痢および消化不良などの消化系である（Ｗｅｌｌｉｎｇｔｏｎ  Ｋ，  Ｗａｇｓｔａｆｆ  ＡＪ，  Ｄｒｕｇｓ  ２００３，  ６３  （１３）：  １４１７−１４３３），  （Ｄｕｎｎ  ＣＪ，  Ｇｏａ  ＫＬ，  Ｄｒｕｇｓ  １９９９，  ５７（６）：  １００５−１０３２）。ＷＯ２００６／０２３０００Ａ１は、放出調節経口トラネキサム酸製剤およびそれによる治療方法に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０２３０００Ａ１
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｌｅｖｉ  ＪＨ，  Ｌａｎｃｅｔ  ２０１０，  ３７６，  ９７３４，  ３−４
【非特許文献２】Ｃｅｓａｒｍａｎ−Ｍａｕｓ  Ｇ，  Ｈａｊｊａｒ  ＫＡ，  Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２００５；１２９：３０７−２１
【非特許文献３】Ｆｌｅｍｍｉｎｇ  Ｍ，  Ｍｅｌｚｉｇ  ＭＦ，  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１２，  ６４（８）：１０２５−３９
【非特許文献４】Ｌ．  Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｉｚｅｎ  Ｌ，  Ｒｏｏｓｅｎｄａａｌ  Ｇ，  Ｍａｓｔｅｒｂｅｒｇｅｎ  ＳＣ，  Ｃｏｅｌｅｖｅｌｄ  Ｋ，  Ｂｉｅｓｍａ  ＤＨ，  Ｌａｆｅｂｅｒ  ＦＰＪＧ，  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｔｈｅｎｓ，  ＲＥＧ，  Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ２０１３，  １２：２３７−２４５
【非特許文献５】Ｄｕｎｎ  ＣＪ，  Ｇｏａ  ＫＬ，  Ｄｒｕｇｓ  １９９９，  ５７（６）：１００５−１０３２
【非特許文献６】Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ  Ｃｅｎｔｒｅ  ｆｏｒ  Ｗｏｍｅｎ’ｓ  ａｎｄ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈ（ＮＣＣＷＣＨ）：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ（ＮＩＣＥ）  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．  ＣＧ４４  Ｈｅａｂｙ  Ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ：ｆｕｌｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．  ２４  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００７
【非特許文献７】Ｈａｌｌｂｅｒｇ  Ｌ，  Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｌ．  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ．  Ｓｃａｎｄｉｎａｖ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９６４；１６：２４４−８
【非特許文献８】Ｈａｌｌｂｅｒｇ  Ｌ，  Ｈｏｇｄａｈｌ  ＡＭ，  Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｌ，  Ｒｙｂｏ  Ｇ．  Ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ−−ａ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ．  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ａｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ａｇｅｓ  ａｎｄ  ａｔｔｅｍｐｔｓ  ｔｏ  ｄｅｆｉｎｅ  ｎｏｒｍａｌｉｔｙ．  Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｓｃａｎｄ  １９６６；  ４５（３）：  ３２０−５１
【非特許文献９】Ｏ’Ｆｌｙｎｎ  Ｎ，  Ｂｒｉｔｔｅｎ  Ｎ．  Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ  ｉｎ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ−ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｒ  ｉｌｌｎｅｓｓ．  Ｓｏｃ  Ｓｃｉ  Ｍｅｄ  ２０００；  ５０（５）：  ６５１−６１
【非特許文献１０】Ｆｒａｓｅｒ  ＩＳ，  Ｌａｎｇｈａｍ  Ｓ，  Ｕｈｌ−Ｈｏｃｈｇｒａｅｂｅｒ  Ｋ．  Ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ａｎｄ  ｅｃｏｎｏｍｉｃ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ａｂｎｏｒｍａｌ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００９；  ４（２）：  １７９−８９
【非特許文献１１】Ｈｕｒｓｋａｉｎｅｎ  Ｒ，  Ｇｒｅｎｍａｎ  Ｓ，  Ｋｏｍｉ  Ｉ，  Ｋｕｊａｎｓｕｕ  Ｅ，  Ｌｕｏｔｏ  Ｒ，  Ｏｒｒａｉｎｅｎ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ．  Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ２００７；  ８６（６）：  ７４９−５７
【非特許文献１２】Ｅｌ−Ｈｅｍａｉｄｉ  Ｉ，  Ｇｈａｒａｉｂｅｈ  Ａ，  Ｓｈｅｈａｔａ  Ｈ．  Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ  ａｎｄ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００７；  １９（６）：  ５１３−２０
【非特許文献１３】Ｓｈａｐｌｅｙ  Ｍ，  Ｊｏｒｄａｎ  Ｋ，  Ｃｒｏｆｔ  ＰＲ．  Ａｎ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｇｅｎ  Ｐｒａｃｔ  ２００４；  ５４（５０２）：  ３５９−６３
【非特許文献１４】Ｋａｄｉｒ  ＲＡ，  Ｄａｖｉｅｓ  Ｊ．  Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ．  Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ２０１３，  １１  （Ｓｕｐｐｌ．１）：  １７０−９
【非特許文献１５】Ｗｅｌｌｉｎｇｔｏｎ  Ｋ，  Ｗａｇｓｔａｆｆ  ＡＪ，  Ｄｒｕｇｓ  ２００３，  ６３  （１３）：  １４１７−１４３３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
ＷＯ２０１０／１１７３２３Ａ１およびＷＯ２０１２／０４７１５６Ａ１は、プラスミノーゲン阻害剤としてのイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン類縁体および遺伝性出血障害、卒中、月経過多および肝臓疾患などの線維素溶解関連疾患の治療におけるそれらの使用に関する。ＷＯ２０１０／１１７３２３Ａ１およびＷＯ２０１２／０４７１５６Ａ１に記載の化合物は、本発明の化合物と構造的に無関係である。
【００１８】
ＷＯ２０１２／０８０２３７は、置換されているピリミド［１，２−Ｂ］インダゾール類および癌の治療のためのＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の調節剤としてのそれらの使用に関する。本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、ＷＯ２０１２／０８０２３７の式（Ｉ）の化合物とは構造的に異なっている。
【００１９】
本発明の目的は、線維素溶解の阻害剤として作用し、それ自体で、疾患の治療および／または予防に好適である新規な物質を提供することにあった。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、下記一般式（Ｉ−Ａ）の化合物ならびに塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。
【化１】
0006431061.tif 000002
【００２１】
式中、
Ｒ１は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｘ１は、窒素およびＣ−Ｒ２から選択され；
Ｘ２は、窒素およびＣ−Ｒ３から選択され；
Ｘ３は、窒素およびＣ−Ｒ４から選択され；
Ｘ４は、窒素およびＣ−Ｒ５から選択され；
ただしＸ１からＸ４のうちの０、１もしくは２個が窒素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いから独立に、
水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５から６員ヘテロアリール（当該５から６員ヘテロアリールはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）、およびフェニル（当該フェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）、または
−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２，−ＳＲ１０、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ２ＯＲ１０から選択される式の基
から選択され、
Ｒ７およびＲ８は互いから独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６アリール、および５から６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６アリール、および５から６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ１１およびＲ１２は互いから独立に、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
ただしＲ２からＲ５のうちの０、１、２もしくは３個は水素と異なる。
【００２２】
本発明は、下記一般式（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびに塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。
【化２】
0006431061.tif 000003
【００２３】
式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は上記で定義の通りである。
【００２４】
本発明による化合物は、式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物、下記で言及の式の式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）に含まれる化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）に含まれ、下記で実施形態例として言及される化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物（式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）に含まれ、下記で言及の化合物は、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない。）である。
【００２５】
本発明の意味の範囲内で、全ての式における「ｘ酸」という用語は、酸および個々の化合物の規定の化学量論比を示すものではない。従って、例えば個々の化合物のアルカリ度に応じて、「ｘ酸」という用語は、各種の化合物の酸に対する比を指し、例えば１０：１から１：１０、８：１から１：８、７：１から１：７、５：１から１：５、４．５：１から１：４．５、４：１から１：４、３．５：１から１：３．５、３：１から１：３、２．５：１から１：２．５、２：１から１：２、１．５：１から１：１．５、および１：１である。
【００２６】
本発明の文脈における好ましい塩は、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の生理的に許容される塩である。自体は医薬としての使用には好適でないが、例えば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の単離もしくは精製には使用可能である塩も含まれる。
【００２７】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、シュウ酸、アスコルビン酸およびサリチル酸の塩などがある。
【００２８】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の生理的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例えば、例を挙げるとおよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニウムまたは１から１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例えば、例を挙げるとおよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなどもある。
【００２９】
本発明の１実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の生理的に許容される塩には、塩酸、硫酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、サリチル酸、およびリジンの塩などがある。
【００３０】
本発明の１実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の生理的に許容される塩には、塩酸、硫酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、アスコルビン酸およびサリチル酸の塩などがある。
【００３１】
本発明の１実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の生理的に許容される塩には、塩酸およびトリフルオロ酢酸の塩などがある。
【００３２】
本発明の１実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の生理的に許容される塩は、塩酸の塩である。
【００３３】
本発明の１実施形態は、上記で定義の生理的に許容される塩の形態での化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）でもある。
【００３４】
本発明の１実施形態は、塩酸、硫酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、サリチル酸およびリジンの塩の群から選択される生理的に許容される塩の形態での化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）でもある。
【００３５】
本発明の１実施形態は、塩酸、硫酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、アスコルビン酸およびサリチル酸の塩の群から選択される生理的に許容される塩の形態での化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）でもある。
【００３６】
本発明の１実施形態は、塩酸およびトリフルオロ酢酸の塩の群から選択される生理的に許容される塩の形態での化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）でもある。
【００３７】
本発明の１実施形態は、°２θの次の好ましいピーク最大値：９．６、１３．５、１７．４、２２．１、２３．１、２３．７および２６．７を示すマレイン酸塩の形態での化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）でもある。
【００３８】
本発明の１実施形態は、°２θの次の好ましいピーク最大値：８．３、９．１、１２．３、２４．３、２５．０、２６．７、２８．３を示す化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）でもある。
【００３９】
本発明の１実施形態は、°２θの次の好ましいピーク最大値：５．６、１０．７、１３．８、２０．３、２０．８、２５．８、２７．６を示す化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）でもある。
【００４０】
本発明の１実施形態は、上記で定義の生理的に許容される塩の形態での化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）でもある。
【００４１】
本発明の１実施形態は、疾患の治療および／または予防のための化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩でもある。
【００４２】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される、化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩でもある。
【００４３】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される、化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩でもある。
【００４４】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性止血障害のある患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される、化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩でもある。
【００４５】
本発明の１実施形態は、希な基礎出血障害のある患者における急性および再発性の出血の治療および／または予防方法で使用される、化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩でもある。
【００４６】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩であって、前記出血が月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連するものである塩でもある。
【００４７】
本発明の意味の範囲内で、「重度月経出血、ＨＭＢ」および「月経過多」という用語は互換的に使用される。
【００４８】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩であって、前記出血が重度月経出血（ＨＭＢ）、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連する塩でもある。
【００４９】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩であって、前記出血が月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連する塩でもある。
【００５０】
本発明の文脈において、「医学的介入」という用語には、手術および移植などの出血関連の医学的介入などがある。「医学的介入」という用語の定義は、抜歯、歯根膜（歯ぐき）手術、歯科インプラント埋植、生検、例えば歯科、前立腺および泌尿器生検、および尿路結石摘出などの出血を引き起こし得る軽度の医学的介入も含む。
【００５１】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための医薬を製造するための、化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩の使用でもある。
【００５２】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための医薬を製造するための化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩の使用でもある。
【００５３】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための医薬を製造するための化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩の使用であって、前記出血が月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連する使用でもある。
【００５４】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための医薬を製造するための化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩の使用であって、前記出血が疾患または医学的介入からなる群から選択される月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷に関連する使用でもある。
【００５５】
本発明の１実施形態は、不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を含む医薬でもある。
【００５６】
本発明の１実施形態は、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、因子ＶＩＩａ、活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）またはプロトロンビン複合体濃縮製剤（ＰＣＣ）、ε−アミノカプロン酸、エタンシラート、パラアミノブチル安息香酸、トラネキサム酸、デスモプレッシン、ダナゾール、組み合わせ経口避妊薬（ＣＯＣＰ）、プロゲスチン子宮内システム、糖質コルチコイド受容体作働薬、鎮痛薬および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される別の活性化合物と組み合わせた化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を含む医薬でもある。
【００５７】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を含む医薬でもある。
【００５８】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を含む医薬でもある。
【００５９】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を含む医薬であって、前記出血が月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連する医薬でもある。
【００６０】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を含む医薬であって、前記出血が月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連する医薬でもある。
【００６１】
本発明の１実施形態は、有効量の化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を用いる、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のあるもしくはないヒトおよび動物における急性および再発性出血の治療および／または予防方法でもある。
【００６２】
本発明の１実施形態は、有効量の化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を用いる、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のあるヒトおよび動物における急性および再発性出血の治療および／または予防方法でもある。
【００６３】
本発明の１実施形態は、有効量の化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を用いる、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のあるまたはないヒトおよび動物における急性および再発性出血の治療および／または予防方法であって、前記出血が月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連する方法でもある。
【００６４】
本発明の１実施形態は、有効量の化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を用いる、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のあるヒトおよび動物における急性および再発性出血の治療および／または予防方法であって、前記出血が月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連する方法でもある。
【００６５】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体もしくは液体中で錯体を形成する本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の形態として設計される。水和物は、配位が水と生じる溶媒和物の特定の形態である。水和物は、本発明の文脈での好ましい溶媒和物である。
【００６６】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、構造に応じた各種立体異性体型で、すなわち立体配置異性体の形態で、または適宜にコンホメーション異性体（アトロプ異性体の場合のものを含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）としても存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの特定の混合物を含む。立体異性体的に均一な構成成分は、既知の方法でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのそのような混合物から単離することができ、好ましくはそれには、クロマトグラフィー法、特にはアキラルもしくはキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーが使用される。
【００６７】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物が互変異型で得られる可能性がある場合、本発明は全ての互変異型を含む。
【００６８】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）または（ＩＶ）の化合物の立体異性体型の例は、置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する、上記で定義の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物、および下記で定義の式（ＩＶ）の化合物である。
【００６９】
置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ａ）は、下記のトランス異性体を含む。
【化３】
0006431061.tif 000004
【００７０】
置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ａ）はさらに、下記のシス異性体を含む。
【化４】
0006431061.tif 000005
【００７１】
置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ｂ）は、下記のトランス異性体を含む。
【化５】
0006431061.tif 000006
【００７２】
置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ｂ）はさらに、下記のシス異性体を含む。
【化６】
0006431061.tif 000007
【００７３】
置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する式（ＩＶ）は、下記のトランス異性体を含む。
【化７】
0006431061.tif 000008
【００７４】
置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する式（ＩＶ）はさらに、下記のシス異性体を含む。
【化８】
0006431061.tif 000009
【００７５】
本発明は、立体異性が全く示されていない場合も、全ての可能な立体異性体型を含む。
【００７６】
本発明の１実施形態によれば、置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、および（ＩＶ）の化合物は、シスおよびトランス異性体の混合物として存在する。
【００７７】
本発明の１実施形態によれば、置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＶ）の化合物はシスおよびトランス異性体の混合物として存在し、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、および（ＩＶ）の化合物の５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９７％超、９８％、または９９％超がトランス異性体として存在する。
【００７８】
本発明の１実施形態によれば、置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＶ）の化合物は、エナンチオマー的に純粋なトランス異性体として存在する。
【００７９】
本発明はまた、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明による化合物の同位体形態は本明細書において、本発明のによる化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明による化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明による化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで、例えば身体中での半減期が長くなり、必要な活性成分用量が減ることで、治療上特に有益となり得る。従って、本発明による式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ−Ｂ）の化合物のそのような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形態を構成することができる。本発明による式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ−Ｂ）の化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えば下記に記載の方法および作業例に記載の方法によって、特定の試薬および／または出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
【００８０】
本発明はさらに、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物のプロドラッグも含む。この場合の「プロドラッグ」という用語は、生理的に活性もしくは不活性であることができるが、身体での滞留時間中に本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換される（例えば、代謝的または加水分解的に）化合物を指す。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）のマレイン酸塩のＸ線ディフラクトグラムである。
【図２】１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の酢酸塩のＸ線ディフラクトグラムである。
【図３】１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の硫酸塩のＸ線ディフラクトグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
本発明の文脈において、置換基は、別段の断りがない限り、下記の意味を有する。
【００８３】
本発明の文脈におけるアルキルは、各場合で言及の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す。例を挙げると、そして好ましいものとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチルを挙げることができる。
【００８４】
本発明の文脈におけるハロアルキルは、可能な最大置換基数までモノもしくは多ハロゲン化された上記で定義のアルキル基を表す。多ハロゲン化の場合、ハロゲン原子は同一であるか異なっていることができる。この場合、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を表す。
【００８５】
本発明の文脈におけるシクロアルキルまたは炭素環は、各場合で言及の環炭素原子数を有する単環式飽和アルキル基を表す。例を挙げると、そして好ましいものとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを挙げることができる。
【００８６】
本発明の文脈におけるアルケニルは、２から６個の炭素原子および１個もしくは２個の二重結合を有する直鎖もしくは分岐のアルケニル基を表す。好ましいものは、２から４個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖もしくは分岐のアルケニル基である。例を挙げると、そして好ましいものとして、ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブタ−２−エン−１−イルを挙げることができる。
【００８７】
本発明の文脈におけるアルコキシは、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基を表す。例を挙げると、そして好ましいものとして、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを挙げることができる。
【００８８】
本発明の文脈におけるハロアルコキシは、可能な最大置換基数以下でモノもしくは多ハロゲン化されている上記で定義のアルコキシ基を表す。多ハロゲン化の場合、ハロゲン原子は同一であるか異なっていることができる。ここで、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にはフッ素、塩素または臭素を表す。
【００８９】
本発明の文脈におけるアルキルアミノには、モノおよびジアルキルアミノなどがあり、１個もしくは２個の水素原子がアルキル基で置換されているアミノ基を表す。
【００９０】
本発明の文脈における５から６員ヘテロアリールは、合計５個もしくは６個の環原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの３個以下の同一もしくは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または適切な場合は環窒素原子を介して結合している単環式芳香族複素環（ヘテロ芳香族）を表す。例を挙げると、そして好ましいものとして、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルを挙げることができる。
【００９１】
本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。好ましいものは、塩素、臭素またはフッ素である。
【００９２】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物における基が置換されている場合、その基は、別段の断りがない限り、モノ置換もしくは多置換されていることができる。本発明の文脈において、複数個ある全ての基は、互いに独立に定義される。１個、２個もしくは３個の同一もしくは異なる置換基による置換が好ましい。
【００９３】
本発明の文脈において、「治療」または「治療する」には、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達、経過もしくは進行の阻害、遅延、抑制、緩和、減弱、制限、低減、抑止、対抗または治癒などがある。本明細書において、「療法」という用語は、「治療」という用語と同義であると理解される。
【００９４】
「防止」、「予防」および「阻止」という用語は、本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題を被る、かかる、患うまたは有するリスク、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達もしくは進行の回避もしくは軽減を指す。
【００９５】
疾患、状態、障害、外傷または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であっても良い。
【００９６】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびに塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は次のように定義される。
【００９７】
Ｒ１は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｘ１は、窒素およびＣ−Ｒ２から選択され；
Ｘ２は、窒素およびＣ−Ｒ３から選択され；
Ｘ３は、窒素およびＣ−Ｒ４から選択され；
Ｘ４は、窒素およびＣ−Ｒ５から選択され；
ただしＸ１からＸ４のうちの０、１または２個が窒素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いから独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノもしくはジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５から６員ヘテロアリール（当該５から６員ヘテロアリールはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）、およびフェニル（当該フェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ２からＲ５のうちの０、１、２もしくは３個は水素と異なる。
【００９８】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびに塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は次のように定義される。
【００９９】
Ｒ１は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｘ１は、窒素およびＣ−Ｒ２から選択され；
Ｘ２は、窒素およびＣ−Ｒ３から選択され；
Ｘ３は、窒素およびＣ−Ｒ４から選択され；
Ｘ４は、窒素およびＣ−Ｒ５から選択され；
ただしＸ１からＸ４のうちの０、１または２個が窒素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いから独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５から６員ヘテロアリール（当該５から６員ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）およびフェニル（当該フェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ２からＲ５のうちの０、１、２もしくは３個は水素と異なる。
【０１００】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は、下記のように定義される。
【０１０１】
Ｒ１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ１は、窒素およびＣ−Ｒ２から選択され；
Ｘ２は、窒素およびＣ−Ｒ３から選択され；
Ｘ３は、窒素およびＣ−Ｒ４から選択され；
Ｘ４は、窒素およびＣ−Ｒ５から選択され；
ただしＸ１からＸ４のうちの０個、１個もしくは２個が窒素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いから独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、トリアゾリル（Ｎを介して結合）、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル（ＮまたはＣを介して結合）（当該ピラゾリルはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、イミダゾリル、ピロリル、およびフェニル（当該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ２からＲ５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。
【０１０２】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は、下記のように定義される。
【０１０３】
Ｒ１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ１は、窒素およびＣ−Ｒ２から選択され；
Ｘ２は、窒素およびＣ−Ｒ３から選択され；
Ｘ３は、窒素およびＣ−Ｒ４から選択され；
Ｘ４は、窒素およびＣ−Ｒ５から選択され；
ただしＸ１からＸ４のうちの０個、１個もしくは２個は窒素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いから独立に、水素、ハロゲン、メチル、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、トリアゾリル（Ｎを介して結合）、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル（ＮまたはＣを介して結合）（当該ピラゾリルは１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良い。）、イミダゾリル、ピロリル、およびフェニル（当該フェニルは、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素および塩素から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ２からＲ５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。
【０１０４】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は、下記のように定義される。
【０１０５】
Ｒ１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ１は、窒素およびＣ−Ｒ２から選択され；
Ｘ２は、窒素およびＣ−Ｒ３から選択され；
Ｘ３は、窒素およびＣ−Ｒ４から選択され；
Ｘ４は、窒素およびＣ−Ｒ５から選択され；
ただしＸ１からＸ４のうちの０個、１個もしくは２個が窒素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いから独立に、水素、ハロゲン、およびフェニルから選択され、当該フェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
ただしＲ２からＲ５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。
【０１０６】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびに塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は下記のように定義される。
【０１０７】
Ｒ１は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｘ１は、窒素およびＣ−Ｒ２から選択され；
Ｘ２は、窒素およびＣ−Ｒ３から選択され；
Ｘ３は、窒素およびＣ−Ｒ４から選択され；
Ｘ４は、窒素およびＣ−Ｒ５から選択され；
ただしＸ１からＸ４のうちの０個、１個もしくは２個が窒素であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５から６員ヘテロアリール（当該５から６員ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）、およびフェニル（当該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）、または
−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２，−ＳＲ１０、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ２ＯＲ１０から選択される式の基から選択され、
Ｒ７およびＲ８は互いから独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６アリール、および５から６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６アリール、および５から６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ１１およびＲ１２は互いから独立に、水素、およびＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
ただしＲ２からＲ５のうちの０、１、２もしくは３個は水素と異なる。
【０１０８】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は下記のように定義される。
【０１０９】
Ｒ１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ１はＣ−Ｒ２であり；
Ｘ２はＣ−Ｒ３であり；
Ｘ３はＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いから独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５から６員ヘテロアリール（当該５から６員ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）、およびフェニル（当該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ２からＲ５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。
【０１１０】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は、下記のように定義される。
【０１１１】
Ｒ１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ１はＣ−Ｒ２であり；
Ｘ２はＣ−Ｒ３であり；
Ｘ３はＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いから独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、トリアゾリル（Ｎを介して結合）、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル（ＮまたはＣを介して結合）（当該ピラゾリルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、およびフェニル（当該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ２からＲ５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。
【０１１２】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は下記のように定義される。
【０１１３】
Ｒ１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ１はＣ−Ｒ２であり；
Ｘ２はＣ−Ｒ３であり；
Ｘ３はＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いから独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、トリアゾリル（Ｎを介して結合）、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル（ＮまたはＣを介して結合）（当該ピラゾリルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、イミダゾリル、ピロリルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、およびフェニル（当該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ２からＲ５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。
【０１１４】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は下記のように定義される。
【０１１５】
Ｒ１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ１はＣ−Ｒ２であり；
Ｘ２はＣ−Ｒ３であり；
Ｘ３はＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いから独立に、水素、ハロゲン、メチル、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシシアノ、アミノ、ニトロ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、トリアゾリル（Ｎを介して結合）、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル（ＮまたはＣを介して結合）（当該ピラゾリルは、１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良い。）、イミダゾリル、ピロリル、およびフェニル（当該フェニルは、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素および塩素から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ２からＲ５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。
【０１１６】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は下記のように定義される。
【０１１７】
Ｒ１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ１はＣ−Ｒ２であり；
Ｘ２はＣ−Ｒ３であり；
Ｘ３はＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いから独立に、水素およびフッ素から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、トリアゾリル（Ｎを介して結合）、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル（ＮまたはＣを介して結合）（当該ピラゾリルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、イミダゾリル、ピロリル、およびフェニル（当該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ２からＲ５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。
【０１１８】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は下記のように定義される。
【０１１９】
Ｒ１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ１はＣ−Ｒ２であり；
Ｘ２はＣ−Ｒ３であり；
Ｘ３はＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ２はフッ素であり；Ｒ３およびＲ４は水素であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、トリアゾリル（Ｎを介して結合）、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル（ＮまたはＣを介して結合）（当該ピラゾリルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、イミダゾリル、ピロリル、およびフェニル（当該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ２からＲ５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。
【０１２０】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は下記のように定義される。
【０１２１】
Ｒ１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ１はＣ−Ｒ２であり；
Ｘ２はＣ−Ｒ３であり；
Ｘ３はＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いから独立に、水素、ハロゲン、およびフェニルから選択され、当該フェニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素および塩素から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
ただしＲ２からＲ５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。
【０１２２】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は下記のように定義される。
【０１２３】
Ｘ１はＣ−Ｒ２であり；
Ｘ２はＣ−Ｒ３であり；
Ｘ３はＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上記で定義の通りである。
【０１２４】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は下記のように定義される。
【０１２５】
Ｒ１は水素またはメチルであり；
Ｘ１はＣ−Ｒ２であり；
Ｘ２はＣ−Ｒ３であり；
Ｘ３はＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ２からＲ４は水素およびフッ素から選択され；
Ｒ５は、ハロゲンから選択される。
【０１２６】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は下記のように定義される。
【０１２７】
Ｒ１は水素またはメチルであり；
Ｘ１はＣ−Ｒ２であり；
Ｘ２はＣ−Ｒ３であり；
Ｘ３はＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ２からＲ４は水素およびフッ素から選択され；
Ｒ５は、塩素および臭素から選択される。
【０１２８】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は下記のように定義される。
【０１２９】
Ｒ１は水素であり；
Ｘ１はＣ−Ｒ２であり；
Ｘ２はＣ−Ｒ３であり；
Ｘ３はＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ２からＲ４は水素であり；
Ｒ５は塩素である。
【０１３０】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、塩酸塩の形態で、下記のように定義される。
【０１３１】
Ｒ１は水素であり；
Ｘ１はＣ−Ｒ２であり；
Ｘ２はＣ−Ｒ３であり；
Ｘ３はＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒ５は塩素である。
【０１３２】
本発明の１実施形態によれば、の化合物式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は、下記のように定義される。
【０１３３】
Ｒ１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は上記で定義の通りである。
【０１３４】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は、下記のように定義される。
【０１３５】
Ｒ１は水素であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は上記で定義の通りである。
【０１３６】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は、下記のように定義される。
【０１３７】
Ｘ１はＮであり；
Ｘ２はＣ−Ｒ３であり；
Ｘ３はＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。
【０１３８】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物物は、下記のように定義される。
【０１３９】
Ｘ１はＣ−Ｒ２であり；
Ｘ２はＮであり；
Ｘ３はＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。
【０１４０】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は、下記のように定義される。
【０１４１】
Ｘ１はＣ−Ｒ２であり；
Ｘ２はＣ−Ｒ３であり；
Ｘ３はＮであり；
Ｘ４はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記で定義の通りである。
【０１４２】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は、下記のように定義される。
【０１４３】
Ｘ１はＣ−Ｒ２であり；
Ｘ２はＣ−Ｒ３であり；
Ｘ３はＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４はＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。
【０１４４】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は、下記のように定義される。
【０１４５】
Ｘ１はＮであり；
Ｘ２はＣ−Ｒ３であり；
Ｘ３はＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４はＮであり；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。
【０１４６】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は、下記のように定義される。
【０１４７】
Ｘ１はＮであり；
Ｘ２はＮであり；
Ｘ３はＣ−Ｒ４であり；
Ｘ４はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。
【０１４８】
基の個々の組み合わせで具体的に示された基の定義は、それらの基について示された特定の組み合わせとは無関係に、所望に応じて、やはり他の組み合わせの基の定義によっても代えられる。
【０１４９】
本発明の１実施形態によれば、上記で言及した２以上の実施形態を組み合わせる。
【０１５０】
本発明はさらに、式（ＩＶ）の化合物：
【化９】
0006431061.tif 000010
【０１５１】
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、上記の意味を有し、Ｒ６はアミノ保護基を表す。）の製造方法であって、
［Ａ］下記式（ＩＩ−Ａ）の化合物：
【化１０】
0006431061.tif 000011
【０１５２】
（式中、Ｒ１およびＲ６はそれぞれ、上記の意味を有する。）を、不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１１】
0006431061.tif 000012
【０１５３】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、上記の意味を有する。）と反応ささせて、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化１２】
0006431061.tif 000013
【０１５４】
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、上記の意味を有する。）を得る方法、
または
［Ｂ］下記式（ＩＩ−Ｂ）の化合物：
【化１３】
0006431061.tif 000014
【０１５５】
（式中、Ｒ１は上記の意味を有し、Ｒ６はアミノ保護基を表す。）を不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１４】
0006431061.tif 000015
【０１５６】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、上記の意味を有する。）と反応させて、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化１５】
0006431061.tif 000016
【０１５７】
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、上記の意味を有する。）を得る方法を提供する。
【０１５８】
本発明はさらに、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化１６】
0006431061.tif 000017
【０１５９】
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ上記の意味を有し、Ｒ６はアミノ保護基を表す。）の製造方法であって、
［Ｂ］下記式（ＩＩ−Ｂ）の化合物：
【化１７】
0006431061.tif 000018
【０１６０】
（式中、Ｒ１およびＲ６はそれぞれ、上記の意味を有する。）を、不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１８】
0006431061.tif 000019
【０１６１】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、上記の意味を有する。）を反応させて、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化１９】
0006431061.tif 000020
【０１６２】
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、上記の意味を有する。）を得る方法を提供する。
【０１６３】
本発明はさらに、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化２０】
0006431061.tif 000021
【０１６４】
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ上記の意味を有し、Ｒ６はアミノ保護基を表す。）の位置選択的製造方法であって、
［Ｂ］下記式（ＩＩ−Ｂ）の化合物：
【化２１】
0006431061.tif 000022
【０１６５】
（式中、Ｒ１は上記の意味を有し、Ｒ６はアミノ保護基を表する。）を、不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２２】
0006431061.tif 000023
【０１６６】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、上記の意味を有する。）と反応させて、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化２３】
0006431061.tif 000024
【０１６７】
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ上記の意味を有し、Ｒ６はアミノ保護基を表す。）を得る方法を提供する。
【０１６８】
本発明の意味の範囲内で、「位置選択的方法」という用語は、式（ＩＶ）の化合物の２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満または０％が下記に示した式ＩＶの化合物の位置異性体として存在する、式（ＩＶ）の化合物を生じる方法と定義される。
【化２４】
0006431061.tif 000025
【０１６９】
本発明の１実施形態によれば、Ｒ６は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの酸開裂性アミノ保護基であり、反応［Ａ］または［Ｂ］で得られる式（ＩＶ）の化合物を、酸を加えることで反応させて、下記式（Ｉ−Ｂ）の化合物とする。
【化２５】
0006431061.tif 000026
【０１７０】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を塩基で処理することで、式（Ｉ−Ａ）の化合物が得られる。
【０１７１】
塩基性溶離液を用いることで、好適なクロマトグラフィー法によって式（Ｉ−Ｂ）の化合物を処理することで、本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）の化合物が得られる。
【０１７２】
本発明の１実施形態によれば、Ｒ６は酸によって開裂できず、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、例えば水素化によって式（ＩＶ）の化合物のアミノ保護基を開裂することで、式（ＩＶ）の化合物から得られる。この反応の例は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および適宜に置換されているベンジルの開裂である。
【０１７３】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）の化合物を酸で処理することで得られる。
【０１７４】
得られた式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適宜に、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸もしくは塩基で、それの溶媒和物、塩および／またはその塩の溶媒和物に変換する。
【０１７５】
本発明はまた、Ｒ１、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ上記の意味を有する一般式（ＩＶ）の化合物を提供する。
【化２６】
0006431061.tif 000027
【０１７６】
本発明は、
Ｒ１が、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ６がアミノ保護基である、下記一般式（ＩＩ−Ｂ）の化合物も提供する。
【化２７】
0006431061.tif 000028
【０１７７】
本発明は、
Ｒ１が、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）から選択される、一般式（ＩＩ−Ｂ）の化合物も提供する。
【化２８】
0006431061.tif 000029
【０１７８】
本発明は、
Ｒ１が、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ６がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、一般式（ＩＩ−Ｂ）の化合物も提供する。
【化２９】
0006431061.tif 000030
【０１７９】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の別の化合物は、上記方法によって得られる式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物を原料として個々の置換基の官能基を変換することで製造しても良い。これらの変換は、当業者に公知の一般的な方法によって行い、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミド形成などの反応、さらには一時的保護基の保護および除去などがある。
【０１８０】
記載の製造方法は、下記の合成図式（図式１および２）により、例示的に示すことができる。
【０１８１】
図式１（反応［Ａ］）：ピペリジニル−β−ケトエステルを介した（アザ）ピリドピラゾロピリミジノン類またはインダゾロピリミジノン類の合成
【化３０】
0006431061.tif 000031
【０１８２】
［ａ）１−メトキシ−２−プロパノール、リン酸カリウム、マイクロ波、１５分、１８０℃、ｂ）ＨＣｌ  ４Ｎ／ジオキサン、ＲＴまたはＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ］
図式２（反応［Ｂ］）：ピペリジニルメルドラム酸誘導体を介した（アザ）ピリドピラゾロピリミジノン類またはインダゾロピリミジノン類の合成
【化３１】
0006431061.tif 000032
【０１８３】
［ｂ）アセトニトリル、６０℃；ｃ）溶媒留去、ｄ）１−メトキシ−２−プロパノール、リン酸カリウム、１１０℃、ｅ）ＨＣｌ  ４Ｎ／ジオキサン、ＲＴまたはＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ．］
式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）および（ＩＶ）中の好適なアミノ保護基（置換基Ｒ６）は、濃強酸によって除去されるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、加水分解によって除去されるベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ＴＭＳＩ／ＣＨＣｌ３もしくはＨＢｒ／ＡｃＯＨによって除去されるメチルもしくはエチルカーバメート、フルオリドによって除去されるトリメチルシリルエチルカーバメート（Ｔｅｏｃ）、加水分解によって除去されるｐ−メトキシベンジルカーバメート（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、塩基によって除去される９−フルオレニルメチルカーバメート（Ｆ−Ｔｅｏｃ）、および加水分解によって除去される置換されていても良いベンジルもしくはベンジルアミンである。アミノ保護基として使用するのに好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【０１８４】
本発明の１実施形態によれば、アミノ保護基Ｒ６は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）から選択される。アミノ保護基としての使用に好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【０１８５】
その反応は、アミノ基を保護せずに行うこともできる。この場合、Ｒ６は水素である。
【０１８６】
本発明の１実施形態によれば、その反応は、アミノ基を保護せずに実施される。この実施形態では、Ｒ６は水素である。
【０１８７】
本発明はさらに、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ上記の意味を有し、Ｒ６が水素である式（ＩＶ）の化合物：
【化３２】
0006431061.tif 000033
【０１８８】
の製造方法であって、
［Ａ］Ｒ１が上記の意味を有し、Ｒ６が水素である式（ＩＩ−Ａ）の化合物：
【化３３】
0006431061.tif 000034
【０１８９】
を、不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ上記の意味を有する式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３４】
0006431061.tif 000035
【０１９０】
と反応させて、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ上記の意味を有し、Ｒ６が水素である式（ＩＶ）の化合物：
【化３５】
0006431061.tif 000036
【０１９１】
を得る方法、
または
［Ｂ］Ｒ１が上記の意味を有し、Ｒ６が水素である式（ＩＩ−Ｂ）の化合物：
【化３６】
0006431061.tif 000037
【０１９２】
を、不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ上記の意味を有する式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３７】
0006431061.tif 000038
【０１９３】
と反応させて、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ上記の意味を有し、Ｒ６が水素である式（ＩＶ）の化合物：
【化３８】
0006431061.tif 000039
【０１９４】
を得る方法を提供する。
【０１９５】
工程段階（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）＋（（ＩＶ）の位置異性体）に好適な溶媒は、不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどの脂肪族アルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、またはアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。挙げた溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいものは、トルエン、１−メトキシ−２−プロパノールおよびジオキサン、またはこれら溶媒の混合物などの高沸点の極性溶媒である。
【０１９６】
縮合工程（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）＋（ＩＶの位置異性体）は、塩基の非存在下に、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下に、または無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウムまたは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のリン酸塩および炭酸塩などがある。好ましくは、リン酸カリウムを存在させる。
【０１９７】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下に、特に無機塩基の存在下に、好ましくはリン酸カリウムの存在下に反応させる。
【０１９８】
縮合工程（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）＋（ＩＶの位置異性体）は通常、５０℃から２５０℃の温度範囲で、好ましくは１００℃から２００℃の範囲内で行う。加熱の選択肢には、密閉バイアル中、またはマイクロ波リアクターを用いた密閉バイアル中での、溶媒の沸点以下での、還流下での、または溶媒の沸点より高い温度での従来の加熱などがある。好ましくは、マイクロ波バイアル中の反応液を１６０℃から２００℃で加熱する。
【０１９９】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ）の化合物を、５０℃から２５０℃の温度で、好ましくは１００℃から２００℃の温度で反応させる。
【０２００】
縮合工程（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）＋（ＩＶの位置異性体）は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０．５から２５バール）で行うことができる。概して、それらの反応は各場合で、大気圧から１５バールで行う。
【０２０１】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ）の化合物を、大気圧から１５バールの圧力で反応させる。
【０２０２】
代表的には、縮合工程（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）＋（ＩＶの位置異性体）によって、位置異性体の混合物が得られる。所望の位置異性体を、シリカゲルでのクロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィーまたは分取薄層クロマトグラフィーなどの好適なクロマトグラフィー法によって単離する。液相として使用される不活性溶媒には、酢酸エチル、シクロヘキサン、ジクロロメタン、メタノール、超臨界二酸化炭素、水、アセトニトリルおよびこれらの混合物などがある。所望の位置異性体を、結晶化によってさらに単離することができる。
【０２０３】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＶ）の化合物を、位置異性体の混合物から単離する。
【０２０４】
縮合工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→［（Ｖ）］→（ＩＶ）は、中間体（Ｖ）の単離をせずに単一段階で、（ＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ）からの（Ｖ）の生成および中間体（Ｖ）の精製をせずに（Ｖ）からの（ＩＶ）の生成について反応条件を変えることで二つの別個の段階で、または中間体（Ｖ）の精製が関与する二つの別個の段階で行うことができる。好ましくは、中間体の精製をせずに二つの別個の段階を行う手順である。
【０２０５】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ）の化合物を第１の段階で反応させて、式（Ｖ）の化合物とする。式（Ｖ）の化合物を第２の段階で反応させて、中間体（Ｖ）の分離および精製は行わずに式（ＩＶ）の化合物を得る。本発明の別の実施形態によれば、第１の段階と第２の段階の間で溶媒を変える。
【０２０６】
工程段階（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（Ｖ）に好適な溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどの脂肪族アルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、またはアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。挙げた溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、溶媒としてアセトニトリルもしくはトルエンを用いるか、これら溶媒の混合物を用いる。
【０２０７】
工程段階（Ｖ）→（ＩＶ）に好適な溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどの脂肪族アルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、またはアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。挙げた溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、溶媒として１−メトキシ−２−プロパノールもしくはトルエンを用いるか、これらの溶媒の混合物を用いる。
【０２０８】
工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（Ｖ）は、塩基の非存在下に、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下に、または無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウムもしくは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のリン酸塩および炭酸塩などがある。好ましくは、塩基の非存在下に式（ＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ）の化合物を反応させる。
【０２０９】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ）の化合物を塩基の非存在下に反応させる。
【０２１０】
縮合工程（Ｖ）→（ＩＶ）は、塩基の非存在下に、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下に、または無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、または炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のリン酸塩および炭酸塩などがある。好ましくは、リン酸カリウムの存在下に式（Ｖ）の化合物を反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る。
【０２１１】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｖ）の化合物を、塩基の存在下に、特にリン酸カリウムの存在下に反応させて、式（ＩＶ）の化合物とする。
【０２１２】
式（ＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ）の化合物を反応させて式（Ｖ）の化合物とし、中間体（Ｖ）を単離せずに単一段階で式（Ｖ）の化合物を反応させて式（ＩＶ）の化合物とする本発明の１実施形態によれば、その反応は塩基の存在下に行う。
【０２１３】
工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（Ｖ）は通常、０℃から１００℃、好ましくは４０℃から８０℃の温度範囲で行う。
【０２１４】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ）の化合物は、０℃から１００℃、好ましくは４０℃から８０℃の温度で反応させる。
【０２１５】
工程（Ｖ）→（ＩＶ）は通常、０℃から１５０℃、好ましくは６０℃から１３０℃の温度範囲で行う。
【０２１６】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｖ）の化合物を、０℃から１５０℃、好ましくは６０℃から１３０℃の温度で反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る。
【０２１７】
Ｒ６がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの酸開裂性アミノ保護基である本発明の１実施形態によれば、反応［Ａ］または［Ｂ］で得られる式（ＩＶ）の化合物を、酸を加えることで反応させて、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を得る。この反応は、ジオキサンなどの好適な溶媒中で行う。
【０２１８】
概して、式（Ｉ−Ｂ）の塩は、当業者に公知の何らかの方法によって、式（Ｉ−Ａ）の個々の遊離塩基に変換することができる。
【０２１９】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物を塩基で処理することで、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物とすることができる。好ましい塩基はアンモニウム、水酸化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３、およびＮａ２ＣＯ３である。これは、塩基性溶離液を用いることで好適なクロマトグラフィー法によっても行うことができる。
【０２２０】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＶ）の化合物から式（Ｉ−Ｂ）の化合物を得るのに用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、アスコルビン酸およびサリチル酸から選択される。
【０２２１】
Ｒ６が酸によって開裂されない本発明の１実施形態によれば、例えば水素化による式（ＩＶ）の化合物のアミノ保護基の開裂によって、式（ＩＶ）の化合物から式（Ｉ−Ａ）の化合物を得る。この反応の例には、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および置換されていても良いベンジルの開裂がある。
【０２２２】
式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、市販されているか、文献から公知であるか、文献から公知であるか、下記の図式３から７に記載の方法と同様にして製造することができる。図式８および９は、個々のハロゲン化化合物からアルキルまたは（ヘテロ）アリール化合物を得る方法に関する。
【０２２３】
図式３：メチルピペリジニルメルドラム酸誘導体の合成
【化３９】
0006431061.tif 000040
【０２２４】
ａ）２，４−ルチジン、ＫＭｎＯ４、水、８０℃；ｂ）塩化チオニル、メタノール、還流；ｃ）ＡｃＯＨ、酸化白金（ＩＶ）、２０バール、ＲＴ；ｄ）クロルギ酸ベンジル、ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタン、ＲＴ、次にキラル相でのクロマトグラフィーによる立体異性体の分離；ｅ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、エタノール、ＲＴ；ｆ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、テトラヒドロフラン、ＲＴ；ｇ）水酸化リチウム、テトラヒドロフラン／水、ＲＴ；ｈ）２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、ＤＭＡＰ、ＥＤＣＩ、ジクロロメタン、ＲＴ。
【０２２５】
図式４：フルオロ−シアノ−アレン類のヒドラジンとのＳＮＡｒを介した置換されている（アザ）アミノインダゾール類の合成
【化４０】
0006431061.tif 000041
【０２２６】
ａ）ヒドラジン水和物、エタノール、７０℃、８時間。
【０２２７】
図式５：４−クロロアミノインダゾールとのスズキ反応を介した４−（ヘテロ）アリールアミノインダゾール類の合成
【化４１】
0006431061.tif 000042
【０２２８】
ａ）（ヘテロ）アリールボロン酸またはボロン酸エステル、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（＝Ｘｐｈｏｓプレ触媒）、エタノール／水／トルエン１：１：１、１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液、８０℃、４時間。
【０２２９】
図式６：４−ジ／トリアゾリルアミノインダゾール類の合成
【化４２】
0006431061.tif 000043
【０２３０】
ａ）ジアゾールまたはトリアゾール、ジメチルスルホキシド、Ｃｓ２ＣＯ３、５０℃、１１ｈ。ｂ）ヒドラジン水和物、エタノール、７０℃、７時間。
【０２３１】
図式７：４−クロロおよび４−ブロモアミノインダゾールのメチル−およびフルオロ−類縁体の合成
【化４３】
0006431061.tif 000044
【０２３２】
ａ）リチウムジイソプロピルアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、−７８℃、次に酢酸、水、ｂ）ラウリル硫酸ナトリウム、（ジアセトキシヨード）ベンゼン、酢酸アンモニウム、水、７０℃、３０分、ｃ）ヒドラジン水和物、エタノール、７０℃、７時間。
【０２３３】
図式８：クロロ中間体のネギシカップリングを介した１０−アルキルインダゾロピリミジノン類の合成
【化４４】
0006431061.tif 000045
【０２３４】
ａ）アルキル亜鉛ブロマイド、［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（＝ＣＰｈｏｓプレ触媒）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（＝ＣＰｈｏｓ）、テトラヒドロフラン、ＲＴ、１６時間。ｂ）４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン
図式９：ブロモ中間体のスズキカップリングを介した１０−（ヘタ）アリールインダゾロピリミジノン類の合成
【化４５】
0006431061.tif 000046
【０２３５】
ａ）（ヘテロ）アリールボロン酸またはボロン酸エステル、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（＝Ｘｐｈｏｓプレ触媒）、テトラヒドロフラン、１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液、４０℃、３時間、ｂ）４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン。
【０２３６】
図の説明：
図１：１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の酢酸塩のＸ線ディフラクトグラム
図２：１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）のマレイン酸塩のＸ線ディフラクトグラム
図３：１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の硫酸塩のＸ線ディフラクトグラム
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は有用な薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および治療に用いることができる。本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、さらなる治療選択肢を開拓するものであることから、薬学の充実につながる。
【０２３７】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、血塊溶解（線維素溶解）の阻害をもたらし、血塊安定性（血塊の堅さ）上昇を生じることで、出血、再出血および失血を減らすものである。これらの効果は、フィブリン血塊の溶解に関与する強力なセリンプロテアーゼであるプラスミンの中心的前駆体であるプラスミノーゲンの直接阻害によるものである。
【０２３８】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防に好適である。本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、基礎遺伝性もしくは後天性止血障害のあるもしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防にも好適である。本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、遺伝性の希な基礎遺伝性出血障害のあるまたはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防にも好適である。本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、遺伝性もしくは後天性出血障害、遺伝性もしくは後天性止血障害、および希な出血障害の治療および／または予防にも好適である。
【０２３９】
本発明の意味の範囲内で、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害という用語は、フォンウィルブランド病、グランツマン血小板無力症および血小板減少症のような血小板障害／機能障害、およびビタミンＫ欠乏症、ＰＡＩ−１欠乏症、軽度および中等度血友病、例えば血友病Ａ（因子ＶＩＩＩ欠乏症）、血友病Ｂ（因子ＩＸ欠乏症）、および血友病Ｃ（因子ＸＩ欠乏症）、血友病および他の遺伝性出血障害の症候性キャリア、凝固因子に対する抗体の形成を生じる自己免疫障害、血液癌、骨髄疾患、感染症、腎不全、肝臓疾患、投薬、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびワーファリンなどのクマリン誘導体等の投薬、多量失血を生じ別の非手術的出血合併症（例えば、凝固障害性出血）に至り得る凝固因子レベルの重大な低下を生じる偶発的傷害および外科的介入、自己免疫性、リンパ増殖性もしくは骨髄増殖性、悪性、心血管その他の障害に続発するフォンウィルブランド因子（ＶＷＦ）の構造的もしくは機能性欠陥を特徴とする後天性フォンウィルブランド症候群（ＡＶＷＳ）を含む。
【０２４０】
本発明の意味の範囲内で、軽度血友病という用語は正常レベルの５％から５０％の個々の不足因子の凝固因子活性のレベルと定義され、中等度の血友病という用語は、正常レベルの１％から５％の個々の不足因子の凝固因子活性のレベルと定義される。
【０２４１】
本発明の意味の範囲内で、基礎遺伝性もしくは獲得性止血障害という用語は、異常な出血または凝固を生じる生理プロセスと定義される。
【０２４２】
本発明の意味の範囲内で、希な基礎遺伝性出血障害（ＲＢＤ）という用語は、例えば血友病ＡおよびＢまたはフォンウィルブランド病ほど一般的ではない遺伝性障害によって引き起こされる出血障害と定義される。希な出血障害には、フィブリノゲン、プロトロンビン、因子Ｖ、複合因子Ｖ＋ＶＩＩＩ、因子ＶＩＩ、因子Ｘ、因子ＸＩまたは因子ＸＩＩＩの欠乏症などがある。
【０２４３】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、上部消化管出血、抗線維素溶解薬によって生じる出血、ならびに月経過多（重度月経出血、ＨＭＢ）、胎盤出血、分娩後出血および子宮膣部円錐切除術などの婦人科出血適応症のような広範囲の出血状態で用いることができる。
【０２４４】
本発明の意味の範囲内で、月経過多（重度月経出血、ＨＭＢ）は、周期当たり６０ｍＬ以上、例えば周期当たり６０から８０ｍＬ、特には周期当たり８０ｍＬ強の経血量と定義される。やはり本発明の意味の範囲内で、そして国立医療技術評価機構（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ：ＮＩＣＥ）ガイドラインによれば、月経過多は、臨床的には、女性の身体的、情緒的、社会的および物質的な生活の質に悪影響を与え、単独でまたは他の症状と組み合わせて生じ得る過剰経血量と定義される。
【０２４５】
特に、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、基礎出血障害、例えば遺伝性もしくは獲得性出血障害、フォンウィルブランド病、グランツマン血小板無力症および血小板減少症のような血小板障害／機能障害、およびビタミンＫ欠乏症、ＰＡＩ−１欠乏症、血友病Ａ（因子ＶＩＩＩ欠乏症）、血友病Ｂ（因子ＩＸ欠乏症）および血友病Ｃ（因子ＸＩ欠乏症）などの軽度および中等度血友病、血友病の症候性キャリアおよびフィブリノゲン、プロトロンビン、因子Ｖ、複合因子Ｖ＋ＶＩＩＩ、因子ＶＩＩ、因子Ｘ、因子ＸＩもしくは因子ＸＩＩＩの欠乏症などの他の遺伝性出血障害、自己免疫障害、血液癌、骨髄疾患、感染症、腎不全、肝臓疾患、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびワーファリンなどのクマリン誘導体等の投薬、多量失血を生じ凝固因子レベルの重大な低下を生じる偶発的傷害および外科的介入、ならびに後天性フォンウィルブランド症候群（ＡＶＷＳ）によって生じる月経過多（重度月経出血、ＨＭＢ）で用いることができる。
【０２４６】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、基礎出血障害のあるまたはない患者における術中および術後失血および冠動脈バイパス術のような心血管手術、脊髄手術、外傷手術、同所性肝移植のような移植および子宮摘出術などの各種外科的介入時および後の再出血、ならびに輸血の必要性を減らすのにも用いることができる。さらに、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における前立腺切除および経尿道前立腺手術のような前立腺手術、婦人科手術、泌尿器手術、扁桃摘出術のような耳鼻咽喉科（ＥＮＴ）手術、およびアデノイド切除、口腔手術、および歯科手術などの選択的小手術後の患者における出血の再発防止に用いることができる。
【０２４７】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、基礎出血障害のあるまたはない患者における末期肝臓疾患患者などの肝臓疾患患者における急性および再発性出血の治療および／または予防に用いることもできる。
【０２４８】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、外傷および／または外傷性前房出血、出血性脳卒中、急性前骨髄球性白血病患者における急性および再発性出血の治療および／または予防に、そして基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者におけるアテローム性血栓症および炎症状態、癌および他の疾患時の生理的関連性があり得るプラスミン誘発タンパク質分解を遮断するのに用いることもできる。
【０２４９】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、フォンウィルブランド病、グランツマン血小板無力症および血小板減少症のような血小板障害／機能障害、およびビタミンＫ欠乏症、ＰＡＩ−１欠乏症、血友病Ａ（因子ＶＩＩＩ欠乏症）、血友病Ｂ（因子ＩＸ欠乏症）、および血友病Ｃ（因子ＸＩ欠乏症）などの軽度および中等度血友病、血友病の症候性キャリアおよびフィブリノゲン、プロトロンビン、因子Ｖ、複合因子Ｖ＋ＶＩＩＩ、因子ＶＩＩ、因子Ｘ、因子ＸＩもしくは因子ＸＩＩＩの欠乏症などの他の遺伝性出血障害、自己免疫障害、血液癌、骨髄疾患、感染症、腎不全、肝臓疾患、投薬、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびワーファリンなどのクマリン誘導体などの投薬、多量失血を生じ凝固因子レベルの重大な低下を生じる偶発的傷害および外科的介入、ならびに後天性フォンウィルブランド症候群（ＡＶＷＳ）などの患者における遺伝性もしくは獲得性出血障害の治療および／または予防に用いることもできる。
【０２５０】
本発明の化合物は、単独療法として単独で、または出血障害を処置するための他の療法と組み合わせて使用することができる。例えば、１以上の本発明の化合物と因子ＶＩＩａ、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸもしくはデスモプレッシンなどの血漿由来もしくは組換え凝固因子との併用投与が、血友病治療において有用であると考えられている。
【０２５１】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、滑膜炎の治療に用いることもでき、滑膜炎は軟骨損傷に関連するものであることができ、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における関節血症に関連する。
【０２５２】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における外傷その他の原因によって生じる鼻血（鼻出血）の治療に用いることもできる。
【０２５３】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、患者における遺伝性もしくは獲得性出血障害の治療および／または予防にも使用可能である。
【０２５４】
本発明はさらに、疾患、特には上記疾患の治療および／または予防のための本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の使用に関する。
【０２５５】
本発明の１実施形態は、疾患の治療および／または予防方法で使用される本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物でもある。
【０２５６】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物でもある。
【０２５７】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物でもある。
【０２５８】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物でもあり、その出血は月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、耳鼻咽喉科、心血管および脊髄手術などの手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、および滑膜炎からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連するものである。
【０２５９】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物でもあり、その出血は月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、耳鼻咽喉科、心血管および脊髄手術などの手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、および滑膜炎からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連するものである。
【０２６０】
本発明の１実施形態は、不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬でもある。
【０２６１】
本発明の１実施形態は、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、因子ＶＩＩａ、活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）またはプロトロンビン複合体濃縮製剤（ＰＣＣ）、ε−アミノカプロン酸、エタンシラート、パラアミノブチル安息香酸、トラネキサム酸、デスモプレッシン、ダナゾール、複合経口避妊薬（ＣＯＣＰ）、プロゲスチン子宮内システム、糖質コルチコイド受容体作働薬、鎮痛薬、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される別の活性化合物と組み合わせて本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬でもある。
【０２６２】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための、上記のような本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬でもある。
【０２６３】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための上記のような本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬でもある。
【０２６４】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための上記で定義の本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬でもあり、前記出血は月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連するものである。
【０２６５】
本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための上記で定義の本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含み医薬でもあり、前記出血は月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連するものである。
【０２６６】
本発明の１実施形態は、有効量の少なくとも一つの本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物または上記で定義の本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬を用いる、ヒトおよび動物における基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者での急性および再発性出血の治療および／または予防方法でもある。
【０２６７】
本発明の１実施形態は、有効量の少なくとも一つの本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物または上記で定義の本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬を用いる、ヒトおよび動物における基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者での急性および再発性出血の治療および／または予防方法でもある。
【０２６８】
本発明の１実施形態は、有効量の少なくとも一つの本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物または上記で定義の本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬を用いる、ヒトおよび動物における基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者での急性および再発性出血の治療および／または予防方法でもあり、前記出血は月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連するものである。
【０２６９】
本発明の１実施形態は、有効量の少なくとも一つの本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物または上記で定義の本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬を用いる、ヒトおよび動物における基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者での急性および再発性出血の治療および／または予防方法でもあり、前記出血は月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連するものである。
【０２７０】
遺伝性もしくは獲得性出血障害、および基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防における本発明による式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物の効力（前記出血は、月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連するものである。）は、例えば失血低減（定量値および臨床検査値）により、出血期間の短縮により、血塊堅固さ上昇により、出血再発の発生率低下により、月経過多の場合には月経過多影響アンケート、医療機関来院回数によって決定できる生活の質の向上により、および／または例えばトラネキサム酸およびε−アミノカプロン酸などのリジン類縁体と比較して投与回数低下による服用遵守向上により示すことができる。
【０２７１】
式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、必要ではないが、対象の障害を予防もしくは治療するのに現在使用される１以上の薬剤とともに投与しても良い。そのような他薬剤の有効量は、存在する本発明の化合物の量、障害もしくは治療の種類によって決まる。これらは通常、前記で使用されたのと同じ用量および投与経路で、または従来使用される用量の約１％から９９％で用いられる。本発明はさらに、特には上記疾患の治療および／または予防のための、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物のうちの少なくとも一つおよび１以上の別の活性物質を含む医薬組成物に関する。好適な併用活性物質としては、例えばおよび好ましくは、
因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、因子ＶＩＩａ、活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）またはプロトロンビン複合体濃縮製剤（ＰＣＣ）、ε−アミノカプロン酸、エタンシラート、パラアミノブチル安息香酸、トラネキサム酸、デスモプレッシン、ダナゾール、複合経口避妊薬（ＣＯＣＰ）、プロゲスチン子宮内システム、糖質コルチコイド受容体作働薬、鎮痛薬、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を挙げることができる。
【０２７２】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、因子ＶＩＩＩとして一般に知られてる凝固因子、それの誘導体、断片、変異タンパク質または複合体と併用投与される。
【０２７３】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、因子ＩＸとして一般に知られてる凝固因子、それの誘導体、断片、変異タンパク質または複合体と併用投与される。
【０２７４】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、因子ＶＩＩａとして一般に知られてる凝固因子、それの誘導体、断片、変異タンパク質または複合体と併用投与される。
【０２７５】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）またはプロトロンビン複合体濃縮製剤（ＰＣＣ）と併用投与される。
【０２７６】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、例を挙げるとおよび好ましくは、ε−アミノカプロン酸、エタンシラート、パラアミノブチル安息香酸、およびトラネキサム酸などの抗線維素溶解薬と併用投与される。
【０２７７】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、デスモプレッシンと併用投与される。
【０２７８】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、ダナゾールと併用投与される。
【０２７９】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、例を挙げるとおよび好ましくは、エストロゲン、例えば合成エストロゲンエチニルエストラジオールまたは天然エストロゲン類エストラジオールおよびエストラジオール誘導体、好ましくはエストラジオールエステル、例えば吉草酸エストラジオールおよびエストラジオール水和物、およびゲスターゲン例えばプロゲステロン、トリメゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、ネストロン、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、デソゲストレル、エトノゲストレル（３−ケトデソゲストレル）、酢酸ノメゲストロール（ＮＯＭＡＣ）、酢酸ノルエチステロン（ＮＥＴＡ）、ドロスピレノン、ゲストデン、ジエノゲスト、ダナゾール、ノルゲストレル、およびタナプロゲットの組み合わせなどの複合経口避妊薬（ＣＯＣＰ）と併用で投与される。
【０２８０】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、プロゲスチン含浸子宮内機器、例えばＬＮＧ−ＩＵＳレボノルゲストレル子宮内システムなどの子宮内機器と併用で投与される。
【０２８１】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、例を挙げるとおよび好ましくは、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチル−プレドニゾロン、プレドニリデン、デフラザコート、フルオコルトロン、トリアムシノロン、デキサメタゾンまたはベタメタゾンなどの糖質コルチコイド受容体作働薬と併用で投与される。
【０２８２】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、例を挙げるとおよび好ましくはアセチルサリチル酸、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、メクロフェナム酸およびナプロキセンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と併用で投与される。
【０２８３】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、例を挙げるとおよび好ましくは、アセトアミノフェン、アセトアニリド、アミノ安息香酸、アンチピリン、サリチル酸カルシウムもしくはコリン、コデイン、フェナテシン（ｐｈｅｎａｔｅｃｉｎ）、フェニルトロキサミンクエン酸塩、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、およびパラ−アミノ安息香酸ナトリウムなどの鎮痛薬と併用で投与される。
【０２８４】
本発明の１実施形態は、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、因子ＶＩＩａ、活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）またはプロトロンビン複合体濃縮製剤（ＰＣＣ）、ε−アミノカプロン酸、エタンシラート、パラアミノブチル安息香酸、トラネキサム酸、デスモプレッシン、ダナゾール、複合経口避妊薬（ＣＯＣＰ）などのホルモン療法、プロゲスチン子宮内システム、糖質コルチコイド受容体作働薬、鎮痛薬、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される別の活性化合物と組み合わせて上記で定義の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬でもある。
【０２８５】
本発明の１実施形態は、遺伝性もしくは獲得性出血障害、外傷、手術、卒中、基礎出血障害女性における重度月経出血などの月経過多、分娩後出血、肝臓疾患、および遺伝性血管浮腫の治療および／または予防のための上記で定義の医薬でもある。
【０２８６】
本発明の１実施形態は、有効量の少なくとも一つの上記で定義の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物または上記で定義の医薬を用いる、ヒトおよび動物での遺伝性もしくは獲得性出血障害、外傷、手術、卒中、基礎出血障害女性における重度月経出血などの月経過多、分娩後出血、肝臓疾患、および遺伝性血管浮腫の治療および／または予防方法でもある。
【０２８７】
本発明はさらに、通常は１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤とともに少なくとも一つの本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬、ならびに上記目的のためのそれの使用に関する。
【０２８８】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、全身および／または局所投与後に有効であり得る。そのためには、それらは、好適な形態で、例えば経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌上（ｌｉｎｇｕａｌ）、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳投与で、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０２８９】
これらの投与経路においては、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は好適な製剤で投与することができる。
【０２９０】
結晶形および／または非晶質形および／または溶解形で本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む、本発明による化合物の急速および／または放出調節のための先行技術に従って機能する製剤、例えば、錠剤（素錠または例えば本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の放出を制御する腸溶コーティングまたは遅延溶解性コーティングまたは不溶性コーティングでコートされた錠剤）、口腔内で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤が、経口投与には好適である。
【０２９１】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心腔内、髄腔内または腰椎内）または吸収を伴って（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉剤の形態での注射および注入製剤が特に、経口投与用製剤として好適である。静脈投与は、ボラス投与により、または連続注入によって行うことができる。
【０２９２】
例えば、吸入医薬製剤（粉末吸入器、ネブライザーなど）、点鼻薬、点鼻液または鼻腔用スプレー、錠剤、舌上、舌下もしくは口腔投与用のフィルム／ウェハまたはカプセル、坐剤、耳もしくは眼球製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローション、振盪混合物（ｓｈａｋｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ)）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、貼付剤）、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラントまたはステントが、他の投与経路には好適である。
【０２９３】
１実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、患者での、特に基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者での急性および再発性鼻血の治療および／または予防のために点鼻薬、点鼻液または鼻腔用スプレーの形態で投与することができる。
【０２９４】
１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に浸漬した貼付剤の形態で投与することができ、患者で、特に基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者で急性および再発性出血の治療および／または予防のために創傷に貼ることができる。１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、外傷および他の形態の急性出血のある患者における、特には基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のために筋肉、直腸または経膣投与される。
【０２９５】
１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、患者における、特に基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者における急性および再発性口内出血の治療および／または予防のために、塗りおよび嚥下またはロゼンジ剤の形態で投与される。塗りおよび嚥下投与経路は、一定時間にわたり口内に薬剤を塗り、次に嚥下させることで液体物質を口腔粘膜に投与することと定義される。薬剤の作用は、局所性および全身性の両方である。
【０２９６】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、イン・ビトロまたはエクス・ビボで用いて、例えばイン・ビトロ／エクス・ビボアッセイのために線維素溶解を阻害し、血液および血漿製品中の線維素溶解を阻害し、表面コーティングのためまたは生体サンプルでカテーテルおよび他の医療機器および装置を前処理することもできる。
【０２９７】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、上記の製剤に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と混和することによって行うことができる。これらの補助剤には、特には、担体（例えば微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば酸化鉄）および矯味剤および／または矯臭剤などがある。
【０２９８】
本発明の１実施形態は、好ましくは少なくとも一つの不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤とともに少なくとも一つの本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬組成物、および上記目的のためのこれら医薬組成物の使用である。
【０２９９】
疾患の予防または治療においては、本発明の化合物の適切な用量（単独で使用される場合、または他薬剤と併用される場合）は、治療すべき疾患の種類、化合物の種類、疾患の重度および経過、化合物を予防目的で投与するか治療目的で投与するか、治療歴、患者の病歴および化合物に対する応答、および担当医の裁量によって決まる。当該化合物は好適には、１回または一連の処置にわたって患者に投与される。疾患の種類および重度に応じて、例えば１以上の別個の投与によるか、連続注入によるかに拘わらず、当該化合物約０．１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇが、患者への投与の初期候補用量である。代表的な１日用量は、上記で言及の要素に応じて、約０．１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であると考えられる。数日間またはそれ以上にわたる繰り返し投与の場合、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで、処置を維持する。最初に相対的に高い負荷用量とし、次に１以上の相対的に低い用量を投与することができる。しかしながら、他の投与方法が有用な場合がある。この療法の進行は、従来の技術およびアッセイによって容易にモニタリングされる。
【０３００】
概して、非経口投与の場合、約２から３００ｍｇ／ｋｇの量を２４時間ごとに投与して、有効な結果を得ることが有利であることがわかっている。経口投与の場合、その用量は、２４時間当たり約２から６００ｍｇ／ｋｇである。
【０３０１】
別の実施形態によれば、経口もしくは非経口投与の場合、２４時間ごとに０．１から３００または０．５から５０または１から５０または２から１０ｍｇ／ｋｇの範囲の量を投与して、有効な結果を得ることが有利であることが分かっている。
【０３０２】
そうではあっても、所定の量を逸脱することが必要となる可能性があり、すなわちそれは体重、投与経路、活性物質に対する個々の応答、製剤の種類および投与を行う場合の時間点もしくは間隔によって決まる。従って、場合により、上記最小量より少ない量を用いることで十分である可能性があるが、他の場合には所定の上限を超えなければならない。より大きい量を用いる場合、これらを１日を通じて数回の個々の用量に分けることが望ましい場合がある。
【０３０３】
別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、１日１回、または２回、または３回経口投与される。別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、１日１回または２回経口投与される。別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、１日１回投与される。経口投与では、急速放出製剤または放出調節製剤を用いることができる。
【０３０４】
別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、１月当たり１日または２日または３日または４日または５日または６日または７日または８日または９日または１０日に１日１回または２回または３下位経口投与する。別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、１月当たり２または３または４または５または６または７または８または９または１０連続日に１日１回または２回または３回経口投与される。別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、１月当たり３または４または５または６または７日に１日１回または２回または３回経口投与される。別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、１月当たり３または４または５または６または７連続日に１日１回または２回または３回経口投与される。
【０３０５】
下記の実施例は、本発明を説明するものである。本発明は、これら実施例に限定されるものではない。
【０３０６】
下記の試験および実施例におけるパーセントは、別段の断りがない限り重量パーセントであり、部は重量部である。溶媒の割合、希釈比および液／液溶液における濃度は、各場合で体積を指す。
【０３０７】
Ａ．実施例
略称および同義語
［α］：比旋光度値
ＡｃＯＨ：酢酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ．：広いシグナル（ＮＭＲカップリングパターン）
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
Ｃｏｎｃ．：濃
ＣＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１′−ビフェニル
δ：ＮＭＲシフト（単位：ｐｐｍ）
ｄ：二重線（ＮＭＲカップリングパターン）
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ：エレクトロスプレーオン化（ＭＳ）
ＧＣ−ＭＳ：ガスクロマトグラフィー−質量分析
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍ：多重線（ＮＭＲカップリングパターン）
ＭＳ：質量分析
ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｑ：四重線（ＮＭＲカップリングパターン）
Ｒｔ：保持時間
ＲＴ：室温
ｓ：一重線（ＮＭＲカップリングパターン）
ｔ：三重線（ＮＭＲカップリングパターン）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＵＶ：紫外線
ＷＬ：波長
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル。
【０３０８】
分取ＨＰＬＣ
方法１Ａ
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  ４８μｍ  １００×３０  ５μｍ、流量：５０ｍＬ／分、溶離液：Ａ：アセトニトリルＢ：水／０．１％ギ酸、勾配２０％Ａ→９０％Ａ
方法２Ａ
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  １００×３０  ５μｍ、流量：５０ｍＬ／分、溶離液：Ａ：アセトニトリルＢ：水／０．２％アンモニウム、勾配１０％Ａ→９５％Ａ
ＬＣ−ＭＳ法：
方法１Ｂ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．２５ｍＬ９９％ＨＣＯＯＨ、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル＋０．２５ｍＬ９９％ＨＣＯＯＨ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０３０９】
方法２Ｂ
装置ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；装置ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ  ３．５μｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．０１ｍｏｌ炭酸アンモニウム、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０３１０】
方法３Ｂ
装置：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ搭載Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．５ｍＬ５０％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル＋０．５ｍＬ５０％ギ酸；勾配：０．０分９７％Ａ→０．５分９７％Ａ→３．２分５％Ａ→４．０分５％Ａオーブン：５０℃；流量：０．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０３１１】
方法４Ｂ
装置ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ；装置ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；溶離液Ａ：１Ｌ水＋０．０１ｍｏｌ炭酸アンモニウム、溶離液Ｂ：１Ｌアセトニトリル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０３１２】
方法５Ｂ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ３０×２ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａオーブン：５０℃；流量：０．６０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０３１３】
方法６Ｂ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸；勾配：０．０分９５％Ａ→６．０分５％Ａ→７．５分５％Ａオーブン：５０℃；流量：０．３５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０３１４】
方法７Ｂ
装置ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）  ＱＭ；装置ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；溶離液Ａ：１Ｌ水＋０．０１ｍｏｌ炭酸アンモニウム、溶離液Ｂ：１Ｌアセトニトリル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０３１５】
方法８Ｂ
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  Ｑｕａｄ  ６１５０；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→０．３分９０％Ａ→１．７分５％Ａ→３．０分５％Ａオーブン：５０℃；流量：１，２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０５−３０５ｎｍ。
【０３１６】
ジアステレオマーの分取分離：
方法１Ｃ
相：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ  ２５ｍｍ×５０ｍｍ、溶離液：ＣＯ２／メタノール８１：１９；圧力：１３５バール、温度溶離液：３８℃；温度ｚｙｋｌｏｎ：４０℃、圧力ｚｙｋｌｏｎ：２４バール、流量：２００ｇ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０３１７】
方法２Ｃ
相：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、溶離液：イソ−ヘキサン／エタノール７／３；温度：２５℃；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
【０３１８】
方法３Ｃ
相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、溶離液：イソ−ヘキサン／エタノール６：４；温度：２５℃；流量：１５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０３１９】
方法４Ｃ
相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液：イソ−ヘキサン／イソプロパノール１／１；温度：２５℃；流量：３５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
【０３２０】
方法５Ｃ
相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ５μｍ  ２５ｍｍ×２０ｍｍ；溶離液：イソ−ヘキサン／エタノール７０：３０；温度：２５℃；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０３２１】
エナンチオマーの分取分離：
方法１Ｄ
相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、溶離液：イソ−ヘキサン／イソプロパノール７０：３０；温度：３０℃；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
【０３２２】
ジアステレオマーの分析分離：
方法１Ｅ
相：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ、溶離液：メタノール、温度：３５℃、流量：４ｍＬ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０３２３】
方法２Ｅ
相：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ、溶離液：イソ−ヘキサン／エタノール１／１、温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０３２４】
方法３Ｅ
相：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ、溶離液：イソ−ヘキサン／エタノール／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ６０％／４０％／０．２％／１％、温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０３２５】
方法４Ｅ
相：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ、溶離液：イソ−ヘキサン／２−プロパノール１／１、温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０３２６】
方法５Ｅ
相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ５μｍ  ２５ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離液：イソ−ヘキサン／エタノール７０：３０；温度：３０℃、流量：１ｍＬ／分、ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０３２７】
エナンチオマーの分析分離：
方法１Ｆ
相：２５０ｍｍ×４．６ｍｍＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ  ５μｍ、溶離液：イソ−ヘキサン／エタノール９／１、温度：４５℃、流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０３２８】
ＧＣ−ＭＳ法：
方法１Ｇ
装置：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＤＳＱＩＩ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５ＭＳ、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；一定ヘリウム流量：１．２０ｍＬ／分；オーブン：６０℃；注入口：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（３．３３分間保持）。
【０３２９】
方法２Ｇ
装置：Ｔｈｅｒｍｏ  ＤＦＳ、Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；一定ヘリウム流量：１．２０ｍＬ／分；オーブン：６０℃；注入口：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（３．３３分間保持）。
【０３３０】
他の備考
マイクロ波装置：Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ
原料および中間体：
一般手順：
一般手順１Ａ：標準的条件下での（アザ）アミノインダゾール類の縮合
４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）および相当する（アザ）アミノインダゾール（１当量）のアセトニトリル中混合物を、ＨＰＬＣおよび／またはＬＣ−ＭＳによって原料が完全に消費されたことが示されるまで６０℃で撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、粗生成物を１−メトキシ−２−プロパノールに溶かし、次にリン酸カリウム（２当量）を混合物に加えた。反応混合物を、中間体が完全に消費されるまで１１０℃で撹拌した。後処理は、各実施例について個別に記載している。
【０３３１】
実施例１Ａ
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４６】
0006431061.tif 000047
【０３３２】
ｂｏｃ−イソニペコチン酸（１５０ｇ、６５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１００ｍＬ）中溶液に、室温でジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタノン（１５９ｇ、９８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４０．０ｇ、３２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した（注意：中等度のガス発生）。第２のフラスコ中、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（２００ｇ、１．１８ｍｏｌ）および二塩化マグネシウム（１１２ｇ、１．１８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１００ｍＬ）中懸濁液を加熱して５０℃として１５時間経過させた。得られた温懸濁液を、最初のフラスコに高撹拌下にてゆっくり加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下に留去し、水（１５００ｍＬ）および酢酸エチル（１５００ｍＬ）を加えた。混合物を冷却して１０℃とし、ｐＨ１となるまで３Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（７５０ｍＬ）および１０％ＮａＣｌ水溶液（７５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物（１８２ｇ、５０５ｍｍｏｌ）を純度８３％で得た。
【０３３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．００分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例２Ａ
４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４７】
0006431061.tif 000048
【０３３５】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６．９ｇ、４７．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（８．０ｇ、６５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とした後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１．７ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水５０ｍＬで処理し、層を分離した。有機層をＨＣｌ  １Ｍで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物（１４ｇ、理論値の８６％）を得た。
【０３３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３７】
実施例３Ａ
２−メチルイソニコチン酸
【化４８】
0006431061.tif 000049
【０３３８】
２，４−ルチジン（２８０ｇ、２．６１ｍｏｌ）の水（３．０リットル）中溶液に８０℃で、過マンガン酸カリウム（８２６ｇ、５．２３ｍｏｌ）を３時間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物をシリカゲルで濾過し、体積が約２０ｍＬとなるまで濾液を減圧下に溶媒留去した。次に、その溶液を、ｐＨ３から４となるまでＨＣｌ３７％（４５０ｍＬ）で処理した。溶液を０℃で１時間維持し、得られた固体を濾過し、０℃の水で洗浄し、最後に五酸化リン上で終夜真空乾燥して、標題生成物を得た（１３０ｇ、理論値の３６％）。
【０３３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝０．２０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例４Ａ
２−メチルイソニコチン酸メチル
【化４９】
0006431061.tif 000050
【０３４１】
−１０℃のメタノール（１．５４リットル）に、塩化チオニル（４０１ｇ、３．３７ｍｏｌ）をゆっくり加え、溶液を０℃で１０分間撹拌した。次に、２−メチルイソニコチン酸（１５４ｇ、１．２０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で終夜撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、次に酢酸エチルで希釈し、最後にｐＨ７となるまで１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。層を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。全ての回収有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空乾燥下に溶媒留去した。粗生成物をそれ以上精製せずに、次の段階で用いた（１１３．０ｇ、理論値の４８％）、純度７２％）。
【０３４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．４３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例５Ａ
２−メチルピペリジン−４−カルボン酸メチル
【化５０】
0006431061.tif 000051
【０３４４】
酢酸（７００ｍＬ）に、２−メチルイソニコチン酸メチル（７９ｇ、５２３ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（７．８３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をオートクレーブ中にて室温および２０バールで２日間水素化した。その後、酸化白金（ＩＶ）（５．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を室温でおよび２０バールでさらに２日間水素化した。触媒濾過後、濾液を減圧下に溶媒留去して、標題化合物を定量的収率で得た。
【０３４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例６Ａ
（−）−シス−１−ベンジル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレートおよび（＋）−シス−１−ベンジル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【化５１】
0006431061.tif 000052
【０３４７】
２−メチルピペリジン−４−カルボン酸メチル（１３８ｇ、３９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３１ｇ、２．５６ｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、クロルギ酸ベンジル（８０．６ｇ、４７３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、混合物に水を加えた。層の分離後、水相をジクロロメタンで抽出し、回収した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル８／２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、最後に、立体異性体をキラル相でのクロマトグラフィー（方法１Ｄ）によって分離して、標題化合物をエナンチオマー的に純粋な形で得た。
【０３４８】
（−）−シス−１−ベンジル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート：
収量：（２６．７ｇ、理論値の２３％）
ＨＰＬＣ（方法１Ｆ）：Ｒｔ＝１４．４８分
［α］２３Ｄ＝−５４．２（ｃ０．９、アセトニトリル）
（＋）−シス−１−ベンジル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート：
収量：（２３．３ｇ、理論値の２０％）
ＨＰＬＣ（方法１Ｆ）：Ｒｔ＝１１．２１分
［α］２３Ｄ＝＋６０．０（ｃ０．３６５、アセトニトリル）。
【０３４９】
実施例７Ａ
シス−メチル２−メチルピペリジン−４−カルボキシレート
【化５２】
0006431061.tif 000053
【０３５０】
（−）−シス−１−ベンジル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２５．００ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）中溶液を、水素雰囲気下に常圧および室温で１６時間にわたり、パラジウム／活性炭１０％（１．８３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をセライトで濾過し、濾液を溶媒留去し、真空乾燥して、標題化合物を得た（１３．９５ｇ、理論値の９６％）。
【０３５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例８Ａ
シス−１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【化５３】
0006431061.tif 000054
【０３５３】
実施例７Ａ（１２．９５ｇ、８２．３４ｍｍｏｌ）で得られたシス−メチル２−メチルピペリジン−４−カルボキシレートのテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２１．５８ｇ、９８．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、粗生成物を酢酸エチルに溶かし、１０％クエン酸水溶液で処理した。層の分離後、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後にブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物（２７．１６ｇ、理論値の９６％）、ＮＭＲにより純度７５％）を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに、次の段階で用いた。
【０３５４】
ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例９Ａ
シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸
【化５４】
0006431061.tif 000055
【０３５６】
実施例８Ａ）で得られたシス−１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２７．１６ｇ、７９．１６ｍｍｏｌ、７５％純度）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）混合物中溶液に水酸化リチウム（１０．１ｇ、４２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、水および酢酸エチルで希釈した。層の分離後、水相をｐＨ４となるまでＨＣｌ  ３７％で処理し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（１８．４ｇ、理論値の９５％）。
【０３５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．２７（ｂｓ、１Ｈ）、４．０７−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．０６−２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）。
【０３５８】
実施例１０Ａ
（−）−シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化５５】
0006431061.tif 000056
【０３５９】
シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸で得られた実施例９Ａ（１７．３ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１１．３ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１９０ｍＬ）中溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１３．１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９．１３ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で処理し、層を分離した。有機層をＨＣｌ  １Ｍで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（２０．８ｇ、理論値の７９％）。
【０３６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
［α］２０＝−７１．３６（ｃ．０．６２５、メタノール）ＷＬ＝５８９ｎｍ。
【０３６２】
実施例１１Ａ
６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
【化５６】
0006431061.tif 000057
【０３６３】
３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボニトリル（２．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（３６ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（１．０４ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。混合物を加熱して７０℃として１５時間経過させた。冷却して室温とした後、得られた懸濁液を溶媒留去した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧下に１６時間乾燥して、標題化合物６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを得た（０．５６ｇ、純度８０％、理論値の８０％）。
【０３６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄｔ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、５．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０３６６】
実施例１２Ａ
４−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化５７】
0006431061.tif 000058
【０３６７】
２−エトキシ−６−フルオロベンゾニトリル（２．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．８８４ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。混合物を加熱して７０℃として３０時間経過させた。冷却して室温とした後、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、で脱水しＭｇＳＯ４、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をで磨砕しＭＴＢＥ（１０ｍＬ）、濾過し、残留物を５０℃で減圧下に１６時間乾燥させて、標題化合物４−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを得た（１．０１ｇ、理論値の４７％）。
【０３６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．７６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、３Ｈ）。
【０３７０】
実施例１３Ａ
７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化５８】
0006431061.tif 000059
【０３７１】
３，５−ジブロモピリジン−４−カルボニトリル（２．１０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．９０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍＬ）中溶液をマイクロ波装置において１２５℃で１時間加熱した。沈澱を回収し、石油エーテルおよびエタノールの混合物で洗浄して、標題化合物を得た（１．２７ｇ、理論値の７２％）。
【０３７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．３７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
実施例１４Ａ
７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化５９】
0006431061.tif 000060
【０３７４】
２，３−ジフルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．５４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃で１６時間撹拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．９８ｇ、理論値の９１％）。
【０３７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．４５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例１５Ａ
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化６０】
0006431061.tif 000061
【０３７７】
３−フルオロ−イソニコチノニトリル（０．５０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．３１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃で１６時間撹拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．６６ｇ、理論値の１００％）。
【０３７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０．５１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例１６Ａ
７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化６１】
0006431061.tif 000062
【０３８０】
２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（１１ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．４０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た（１．０７ｇ、理論値の１００％）。
【０３８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
実施例１７Ａ
４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６２】
0006431061.tif 000063
【０３８３】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、１当量）、１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１．００ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびリン酸カリウム（２．１３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１５ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで懸濁液を中和し（ｐＨ６から７）、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回、１００ｍＬおよび５０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）で磨砕した。沈澱を濾過し、アセトニトリル（８ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧下に２時間乾燥させて、標題化合物を得た（２３９ｍｇ、理論値の１３％）。
【０３８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例１８Ａ
４−［２−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６３】
0006431061.tif 000064
【０３８６】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、純度８１％、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２４５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびリン酸カリウム（５１７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、ジオキサン（４．３ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１５０℃で１時間加熱した。追加の４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１当量を加え、混合物をマイクロ波装置において１５０℃で１時間加熱した。再度、１当量の４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを加え、混合物をマイクロ波装置において１５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回、５０ｍＬおよび２５ｍＬ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を水酸化アンモニウム水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下に留去した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を固体として得た（４７ｍｇ、理論値の９％）。
【０３８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例１９Ａ
４−（１０−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６４】
0006431061.tif 000065
【０３８９】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．１１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３．４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（８．６１ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、２当量）を１−メトキシ−２−プロパノール（７０ｍＬ）に懸濁させ、７個の２０ｍＬマイクロ波バイアルに分け入れた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波中にて１８０℃で１５分間加熱した。追加の１．５当量の４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１−メトキシ−２−プロパノール（各バイアルにつき２ｍＬ）に加え、混合物をマイクロ波装置で１８０℃で１５分再加熱した。冷却して室温とした後、合わせた懸濁液を減圧下に溶媒留去し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ６）、酢酸エチルで抽出した（２回、２００ｍＬ）。合わせた有機相を水（１００ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に溶媒留去した。部分的に結晶性の残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で磨砕した。沈澱を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧下に１６時間乾燥させて、標題化合物を得た（２．６３ｇ、純度９６％、理論値の３１％）。
【０３９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
実施例２０Ａ
４−（１０−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６５】
0006431061.tif 000066
【０３９２】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）、４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびリン酸カリウム（０．９３６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中で１−メトキシ−２−プロパノール（９ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ５から６）、酢酸エチルで抽出した（２回、１５ｍＬ）。合わせた有機相を減圧下に溶媒留去した。残留物を水（３０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、残留物をアセトニトリル（３０ｍＬ）に再懸濁させた。沈澱を濾過し、アセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（６２ｍｇ、理論値の７％）を得た。
【０３９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
実施例２１Ａ
４−（９−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６６】
0006431061.tif 000067
【０３９５】
２０ｍＬマイクロ波バイアル中、４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、純度８１％、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）、５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２０４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびリン酸カリウム（５１７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、２当量）をジオキサン（４．３ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１５０℃で１時間加熱し。追加の１当量の４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを加え、混合物をマイクロ波装置において１５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回、５０ｍＬおよび２５ｍＬ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を水酸化アンモニウム水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下に留去した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物（３０ｍｇ、理論値の６％）を固体として得た。
【０３９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．９７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
実施例２２Ａ
４−（８，１０−ジクロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６７】
0006431061.tif 000068
【０３９８】
４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（２７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬマイクロ波バイアルにおいてＤＭＦ（１．５ｍＬ）で希釈した。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を水酸化アンモニウム水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下に留去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１７．３ｍｇ、理論値の２９％）。
【０３９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
実施例２３Ａ
４−（９−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６８】
0006431061.tif 000069
【０４０１】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６４ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ、１当量）、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびリン酸カリウム（３７４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２当量）を、マイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（２．６ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ５から６）、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機相を減圧下に溶媒留去した。残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）で磨砕した。沈澱を濾過し、アセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下に５０℃で２時間乾燥させて、標題化合物を得た（６１．３ｍｇ、理論値の１８％）。
【０４０２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
実施例２４Ａ
４−（１０−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６９】
0006431061.tif 000070
【０４０４】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３６３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ５から６）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（方法１Ａ）。合わせた生成物分画を水酸化アンモニウム水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下に留去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（１２８ｍｇ、理論値の１４％）を明黄色固体として得た。
【０４０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。 
実施例２５Ａ
４−（９−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［３′，２′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７０】
0006431061.tif 000071
【０４０６】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１当量）、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびリン酸カリウム（２１０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ、２当量）を、マイクロ波バイアルにおいて１−メトキシ−２−プロパノール（１．５ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ５から６）、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機相を減圧下に溶媒留去した。残留物を水（４０ｍＬ）で磨砕した。沈澱を濾過し、アセトニトリル（６ｍＬ）で磨砕し、濾過し、アセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を水酸化アンモニウム水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下に留去した。水相を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して標題化合物を得た（１５ｍｇ、理論値の８％）。
【０４０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
実施例２６Ａ
４−（１０−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７１】
0006431061.tif 000072
【０４０９】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（４７２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１．８ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和した（ｐＨ６）。沈澱を濾過し、水（１０ｍＬ）、ＭＴＢＥ（４ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（２２２ｍｇ、理論値の２２％）。
【０４１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
実施例２７Ａ
４−［２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７２】
0006431061.tif 000073
【０４１２】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（４４８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１．８ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ５から６）、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。褐色残留物を超音波照射下にＭＴＢＥ（４ｍＬ）で磨砕した。沈澱を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（３８１ｍｇ、純度９５％、理論値の３７％）をオフホワイト固体として得た。
【０４１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
実施例２８Ａ
４−（１０−（トリフルオロメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７３】
0006431061.tif 000074
【０４１５】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（４４８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１．８ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ５）、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。褐色残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に溶媒留去して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（１１６ｍｇ、理論値の１２％）を無色固体として得た。
【０４１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
実施例２９Ａ
４−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７４】
0006431061.tif 000075
【０４１８】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（４４８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１．８ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ６）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相を水（２０ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。褐色残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（方法１Ａ）。合わせた生成物分画を減圧下に溶媒留去して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（５６．６ｍｇ、純度９０％、理論値の５％）を得た。
【０４１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝２．０７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
実施例３０Ａ
４−（８−（トリフルオロメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７５】
0006431061.tif 000076
【０４２１】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（４４８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１．８ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和した（ｐＨ５から６）。沈澱を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬで２回）、１Ｎ  ＮａＯＨを加えることでｐＨ８から９に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬで２回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。黄色残留物を超音波照射下にＭＴＢＥ（５ｍＬ）で磨砕し、濾過し、ＭＴＢＥ（４ｍＬ）および酢酸エチル（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に溶媒留去し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に溶媒留去して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（１２３ｍｇ、理論値の１２％）をオフホワイト固体として得た。
【０４２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
実施例３１Ａ
４−（９−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７６】
0006431061.tif 000077
【０４２４】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（３２８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。黄色残留物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で磨砕し、濾過し、酢酸エチル（１ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（１４８ｍｇ、純度９５％、理論値の１７％）を黄色固体として得た。
【０４２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
実施例３２Ａ
４−（８−アミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７７】
0006431061.tif 000078
【０４２７】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（３３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。黄色残留物をアセトニトリル（４ｍＬ）で磨砕し、濾過し、アセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（３１ｍｇ、理論値の４％）を黄色固体として得た。
【０４２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．８１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
実施例３３Ａ
４−（３，４−ジメチル−８−オキソ−５，８−ジヒドロピリミド［１′，２′：１，５］ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７８】
0006431061.tif 000079
【０４３０】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−アミン（３６３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＭＴＢＥ（４ｍＬ）で磨砕し、濾過し、酢酸エチル（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に溶媒留去し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に溶媒留去して、アセトニトリルを除去し、凍結乾燥して、標題化合物を得た（６２．３ｍｇ、理論値の７％）。
【０４３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
実施例３４Ａ
４−（８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７９】
0006431061.tif 000080
【０４３３】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（３３７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＭＴＢＥ／酢酸エチル（１：１）４ｍＬで磨砕し、濾過し、酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（６６ｍｇ、理論値の７％）を無色固体として得た。
【０４３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
実施例３５Ａ
４−（９−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８０】
0006431061.tif 000081
【０４３６】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（４７２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＭＴＢＥ／酢酸エチル（１：１）４ｍＬで磨砕し、濾過し、酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（３７ｍｇ、理論値の３％）を得た。
【０４３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
実施例３６Ａ
４−（１０−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８１】
0006431061.tif 000082
【０４３９】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（４７２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（７０９ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に溶媒留去して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（５６ｍｇ、理論値の７％）。
【０４４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
実施例３７Ａ
４−（８−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８２】
0006431061.tif 000083
【０４４２】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（４７２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に溶媒留去して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（９４ｍｇ、９％理論値の）を黄色様固体として得た。
【０４４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
実施例３８Ａ
４−（７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８３】
0006431061.tif 000084
【０４４５】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（３７３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に濃縮して５ｍＬとした。得られた懸濁液を濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（８３ｍｇ、理論値の９％）を得た。
【０４４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
実施例３９Ａ
４−（８，１０−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８４】
0006431061.tif 000085
【０４４８】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（３７７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に溶媒留去して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（２７ｍｇ、純度９０％、理論値の３％）。
【０４４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．９２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
実施例４０Ａ
４−（８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８５】
0006431061.tif 000086
【０４５１】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（３３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法２Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を凍結乾燥して、標題化合物を得た（６４ｍｇ、理論値の７％）。
【０４５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．６４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
実施例４１Ａ
４−（３−フルオロ−９−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［３′，２′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８６】
0006431061.tif 000087
【０４５４】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）、６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（３９５ｍｇ、純度８０％、２．０７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（８８１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に濃縮して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（５９．２ｍｇ、純度９５％、理論値の７％）を黄色様固体として得た。
【０４５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
実施例４２Ａ
４−（１０−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８７】
0006431061.tif 000088
【０４５７】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０７ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（４２３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（１．０１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で磨砕し、濾過し、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（１６１ｍｇ、理論値の１５％）を得た。
【０４５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
実施例４３Ａ
４−（７−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８８】
0006431061.tif 000089
【０４６０】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（４７４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）で磨砕し、濾過した。残留物をＤＭＳＯ（６ｍＬ）で磨砕し、アセトニトリル（８ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（１１６ｍｇ、理論値の１２％）を得た。
【０４６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
実施例４４Ａ
４−（７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８９】
0006431061.tif 000090
【０４６３】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３３６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和した（ｐＨ６）。混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で磨砕し、濾過し、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）で洗浄した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に溶媒留去して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧下に２時間乾燥させて、標題化合物（９２ｍｇ、理論値の１１％）をオフホワイト固体として得た。
【０４６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
実施例４５Ａ
４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９０】
0006431061.tif 000091
【０４６６】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（２９９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和した（ｐＨ７）。沈澱を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１６９ｍｇ、純度７５％、理論値の１６％）。
【０４６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
実施例４６Ａ
４−［２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９１】
0006431061.tif 000092
【０４６９】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２９９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ６）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で磨砕し、濾過し、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１２２ｍｇ、理論値の１２％）。
【０４７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
実施例４７Ａ
４−［１０−ニトロ−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９２】
0006431061.tif 000093
【０４７２】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５４８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を２０ｍＬジクロロメタン／メタノール（４：１）で希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に濃縮して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（９０．８ｍｇ、理論値の８％）。
【０４７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
実施例４８Ａ
４−（８，１０−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９３】
0006431061.tif 000094
【０４７５】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（３６１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（９ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ５から６）、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相を水（２５ｍＬで２回）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をアセトニトリル（４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）で磨砕した。沈澱を濾過し、アセトニトリルで洗浄し（２ｍＬで２回）、５０℃で減圧下に２時間乾燥させて、標題化合物（５０ｍｇ、理論値の５％）を黄色固体として得た。
【０４７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
実施例４９Ａ
４−（１０−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋なトランス−異性体］
【化９４】
0006431061.tif 000095
【０４７８】
４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン０．９２ｇ（５．１３ｍｍｏｌ）および（−）−シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート２．０２ｇ（５．１３ｍｍｏｌ）を原料として、一般手順１Ａに従って標題化合物を製造した。次に、混合物を溶媒留去し、粗生成物をＨＣｌ  １Ｎで処理し、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去し、真空乾燥した。粗生成物をアセトニトリル中で撹拌し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を２種類のジアステレオマーの混合物として得た（９５０ｍｇ、理論値の１００％）。混合物をメタノール（６．６ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ  ４Ｎ／ジオキサン（６．６ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１５分間超音波処理した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をメタノール中で撹拌した。得られた固体を濾過し、ジオキサンで洗浄し、真空乾燥して、２種類の脱保護されたジアステレオマーを有する粗生成物（６７７ｍｇ）を得て、それはクロマトグラフィーによって互いから分離することができなかった。このため、粗生成物を再度ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．３８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｇ、１．７７ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、撹拌せずに室温で３９時間放置した。次に、溶媒を減圧下に留去し、粗生成物を水で処理し、酢酸エチルで数回抽出した。回収した有機相を１０％クエン酸水溶液、水およびブラインで洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去し、真空乾燥した。その時点で、方法４Ｃによって分離して、標題化合物を得ることができた（２７３ｍｇ、理論値の３７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．１８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
ＨＰＬＣ（方法４Ｅ）：Ｒｔ＝８．７７分。
【０４８０】
実施例５０Ａ
４−（７−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９５】
0006431061.tif 000096
【０４８１】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３５４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（７０９ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和した（ｐＨ６から７）。得られた水系懸濁液を濾過し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（４２．３ｍｇ、理論値の７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
実施例５１Ａ
４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９６】
0006431061.tif 000097
【０４８３】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（２９９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで酸性とした（ｐＨ５）。得られた懸濁液を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法２Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を凍結乾燥して、標題化合物を得た（３６．３ｍｇ、理論値の４％）。
【０４８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
実施例５２Ａ
４−（１０−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９７】
0006431061.tif 000098
【０４８６】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２４６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（７０９ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ６）、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機相を水、（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に濃縮して、アセトニトリルを得た。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（６３．８ｍｇ、理論値の１０％）。
【０４８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
実施例５３Ａ
４−［２−オキソ−１０−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９８】
0006431061.tif 000099
【０４８９】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３６３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（７０９ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ６）、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機相を水、（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に濃縮して、アセトニトリルを得た。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（６４ｍｇ、理論値の８％）をオフホワイト固体として得た。
【０４９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝２．５１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
実施例５４Ａ
４−（９−オキソ−９，１０−ジヒドロピラジノ［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９９】
0006431061.tif 000100
【０４９２】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン（２２６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（７０９ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（３：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（３：１）１５０ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を凍結乾燥して、標題化合物（３１．１ｍｇ、理論値の５％）を黄色固体として得た。
【０４９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．８５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
実施例５５Ａ
４−（８−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１００】
0006431061.tif 000101
【０４９５】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、純度８１％、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）、６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２０４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびリン酸カリウム（５１７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中で、ジオキサン（４．３ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に溶媒留去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２回、５０ｍＬおよび２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法２Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に溶媒留去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって再度精製した。合わせた生成物分画を水酸化アンモニウム水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下に溶媒留去した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（５．２ｍｇ、理論値の１％）。
【０４９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
実施例５６Ａ
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，４−ジアミン
【化１０１】
0006431061.tif 000102
【０４９８】
２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２７０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にピリジン（４ｍＬ）に懸濁させた。得られた懸濁液を１００℃で加熱した。ヒドラジン水和物（１．３８ｇ、２７．５３ｍｍｏｌ）を、１０分間の期間をかけてゆっくり加え、反応混合物を１１５℃で２時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。回収した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を真空乾燥して、標題化合物を得た（３０３ｍｇ、理論値の５７％）。
【０４９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．３７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
実施例５７Ａ
４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１０２】
0006431061.tif 000103
【０５０１】
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２０５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にピリジン（５ｍＬ）に懸濁させた。得られた懸濁液を９５℃で加熱した。ヒドラジン水和物（１．０４ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）を、１０分間の期間をかけてゆっくり加え、反応混合物を１１５℃で２時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、ｐＨ６となるまでＨＣｌ  ４Ｎを加えることでそれを酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、回収した有機相を水およびブライン洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を真空乾燥して、標題化合物を得た（０．５４ｇ、理論値の９９％）。
【０５０２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
実施例５８Ａ
６−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
【化１０３】
0006431061.tif 000104
【０５０４】
２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（０．４０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下に、室温でヒドラジン水和物（０．１３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１５時間加熱した。冷却して室温とした後、水を加え、得られた沈澱を濾過し、水で再度洗浄し、５０℃で２時間真空乾燥して、標題化合物を得た（０．３６ｇ、理論値の８９％）。
【０５０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
実施例５９Ａ
４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
【化１０４】
0006431061.tif 000105
【０５０７】
２−クロロ−４−メチルニコチノニトリル（５００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３１２ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にピリジン（７．５ｍＬ）に懸濁させた。得られた懸濁液を１００℃で加熱した。ヒドラジン水和物（１．６２ｇ、３１．７９ｍｍｏｌ）を１０分間の期間をかけてゆっくり加え、得られた混合物を１０５℃で５時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、ｐＨ６となるまでＨＣｌ  １Ｎを加えることで酸性とした。混合物をジクロロメタンで抽出し、回収した有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を真空乾燥して、標題化合物を得た（０．２７ｇ、理論値の５９％）。
【０５０８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．２１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
実施例６０Ａ
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化１０５】
0006431061.tif 000106
【０５１０】
アルゴン雰囲気下に、４−クロロニコチノニトリル（１．００ｇ、７．００ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、室温でヒドラジン水和物（０．７１ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して７０℃として５時間経過させた。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相中、淡黄色固体が沈澱し、それを濾過によって回収し、真空乾燥して、標題化合物を得た（０．４３ｇ、理論値の４６％）。
【０５１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０．４９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
実施例６１Ａ
６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
【化１０６】
0006431061.tif 000107
【０５１３】
アルゴン雰囲気下に、２−クロロ−６−フェニルニコチノニトリル（１．００ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、室温でヒドラジン水和物（０．４８ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１５時間加熱した。その後、ヒドラジン水和物（０．２３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それをさらに７０℃で２時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（０．８３ｇ、理論値の８４％）。
【０５１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
実施例６２Ａ
４−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
【化１０７】
0006431061.tif 000108
【０５１６】
アルゴン雰囲気下、２−クロロ−４−フェニルニコチノニトリル（１．００ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（９．５ｍＬ）中溶液に、室温でヒドラジン水和物（０．４５ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１５時間加熱した。その後（０．１１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物を混合物に加え、それを７０℃で２時間さらに撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（０．８３ｇ、理論値の８９％）。
【０５１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
実施例６３Ａ
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
【化１０８】
0006431061.tif 000109
【０５１９】
アルゴン雰囲気下に、２−クロロ−５−フェニルニコチノニトリル（１．００ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、室温でヒドラジン水和物（０．４８ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１５時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（０．８８ｇ、理論値の８９％）。
【０５２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
実施例６４Ａ
４−［１０−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０９】
0006431061.tif 000110
【０５２２】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，４−ジアミン（３０３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６６１ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（７ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、溶媒を留去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。２層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。水層を、ｐＨ７となるまでＨＣｌ  １Ｎで酸性とし、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を３３％アンモニウム溶液で中和し、アセトニトリルを留去した。得られた水相を酢酸エチルで抽出し、回収した有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた固体を真空乾燥して、標題化合物を得た（１１ｍｇ、理論値の２％）。
【０５２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
実施例６５Ａ
４−［１０−クロロ−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１０】
0006431061.tif 000111
【０５２５】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８１１ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中で、１−メトキシ−２−プロパノール（９ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、溶媒を留去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。層の分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。回収した有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を３３％アンモニウム溶液で中和し、次にアセトニトリルを留去した。水相中で得られた固体を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（２８７ｍｇ、理論値の３２％）。
【０５２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
実施例６６Ａ
４−［８−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１０−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１１】
0006431061.tif 000112
【０５２８】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、６−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（３５２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４９４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。この期間後、混合物をＭＷ装置において１８０℃で３０分間さらに加熱した。冷却して室温とした後、溶媒を留去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。層の分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。回収した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を３３％アンモニウム溶液で中和し、アセトニトリルを留去した。水相中の得られた固体を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（６２ｍｇ、理論値の１０％）。
【０５２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
実施例６７Ａ
４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１２】
0006431061.tif 000113
【０５３１】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（４７４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることでｐＨ６となるまで中和した。得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、６０℃で終夜真空乾燥して、標題化合物の第一の分画を得た。濾液層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。回収した有機層を水およびブライン溶液で洗浄した。有機相中で生成した得られた沈澱を濾過し、６０℃で２時間真空乾燥して、標題化合物の第二の分画を得た。全体収量（１７６ｍｇ、理論値の１８％）。
【０５３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
実施例６８Ａ
４−（２−オキソ−８−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１３】
0006431061.tif 000114
【０５３４】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（３９３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７８５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和した（ｐＨ６）。得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥した。固体をＤＭＳＯ／水の混合物中で撹拌し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物の第一の分画を得た。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法２Ａ）によって精製して、標題化合物の第二の分画を得た。全体収量：１１２ｍｇ、１４％。
【０５３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
実施例６９Ａ
４−（２−オキソ−９−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１４】
0006431061.tif 000115
【０５３７】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（３８９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７８５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和した（ｐＨ６）。得られた固体を濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、真空乾燥した。固体を水およびＤＭＳＯ混合液中で撹拌し、濾過し、真空乾燥した。固体を水、アンモニウムおよびアセトニトリル混合液中で再度撹拌した。得られた固体を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ方法２Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（７０ｍｇ、理論値の８％）。
【０５３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
実施例７０Ａ
４−（２−オキソ−１０−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１５】
0006431061.tif 000116
【０５４０】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、４−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（３８９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７８５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和した（ｐＨ６）。得られた固体を濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、真空乾燥した。固体を水、アンモニウムおよびアセトニトリルの混合液中で撹拌した。固体を濾去し、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法２Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（４９ｍｇ、理論値の６％）。
【０５４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
実施例７１Ａ
４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１６】
0006431061.tif 000117
【０５４３】
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン３７ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を原料として、一般手順１Ａに従って標題化合物を製造した。
【０５４４】
後処理：混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ  １Ｈで処理した。層を分離し、水層をｐＨ１０となるまでＮａＯＨ  １Ｎで処理した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（１３ｍｇ、理論値の１２％）。
【０５４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
実施例７２Ａ
４−（１０−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１７】
0006431061.tif 000118
【０５４７】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（２２４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６４２ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（８ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和した（ｐＨ６）。得られた固体を濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、真空乾燥した。固体を水、アンモニウムおよびアセトニトリル中混合液中で撹拌した。固体をを濾去し、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法２Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（４０ｍｇ、理論値の７％）。
【０５４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．７５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
実施例７３Ａ
４−（９−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１８】
0006431061.tif 000119
【０５５０】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５０４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７８５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、残留物を水で希釈し、エチルで抽出した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。回収した有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を水酸化アンモニウム水溶液で中和した。アセトニトリルの留去後、白色固体が水相で生成し、それを濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（１０８ｍｇ、理論値の１２％）。
【０５５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝２．４６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
実施例７４Ａ
４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋なトランス−異性体］
【化１１９】
0006431061.tif 000120
【０５５３】
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン１．００ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）および（−）−シス−４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．７７ｍｇ（４．４８ｍｍｏｌ）を原料として、一般手順１Ａに従って標題化合物を製造した。
【０５５４】
後処理：混合物を溶媒留去し、粗生成物を水および酢酸エチルで処理した。層の分離後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を３３％アンモニウム溶液で中和し、次にアセトニトリルを留去した。水相で固体が沈澱し、それを濾過し、真空乾燥した。反応後、エピマー化が観察されて、ジアステレオマーの混合物を得て、それを方法１Ｃによって分離して、標題化合物を得た（１．００ｇ、理論値の４９％）。
【０５５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ）：Ｒｔ＝７．０４分。
【０５５７】
実施例７５Ａ
４−（１０−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋なトランス−異性体］
【化１２０】
0006431061.tif 000121
【０５５８】
４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン０．２６ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）および（−）−シス−４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．５０ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）を原料として、一般手順１Ａに従って標題化合物を製造した。
【０５５９】
後処理：混合物を溶媒留去し、粗生成物を水および酢酸エチルで処理した。層の分離後、水層を酢酸エチルで抽出し、回収した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中室温で１５分間超音波処理し、濾去し、濾液を溶媒留去し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を３３％アンモニウム溶液で中和し、アセトニトリルを留去した。水相で固体が沈澱し、それを濾過し、真空乾燥した。反応後、エピマー化が認められ、ジアステレオマーの混合物が得られ、それを方法２Ｃによって分離して、標題化合物を得た（９９ｍｇ、理論値の１８％）。
【０５６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝２．４５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
ＨＰＬＣ（方法２Ｅ）：Ｒｔ＝５．７５分。
【０５６２】
実施例７６Ａ
２−メチル−４−（２−オキソ−１０−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋なトランス−異性体］
【化１２１】
0006431061.tif 000122
【０５６３】
４−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン２００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）および（−）−シス−４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３６３ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、一般手順１Ａに従って標題化合物を製造した。
【０５６４】
後処理：混合物を溶媒留去し、粗生成物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。相の分離後、黄色固体が水相で沈澱した。固体を濾過し、真空乾燥した。反応後、エピマー化が認められ、ジアステレオマーの混合物が得られ、それを方法３Ｃによって分離した。標題化合物を含む分画を、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって再度精製した。合わせた生成物分画を３３％アンモニウム溶液で中和し、アセトニトリルを留去した。水相で固体が沈澱し、それを濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（８１ｍｇ、理論値の２０％）。
【０５６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒｔ＝８．１８分。
【０５６７】
実施例７７Ａ
３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
【化１２２】
0006431061.tif 000123
【０５６８】
３−フルオロフタロニトリル（１．００ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）をに溶かしエタノール（１０ｍＬ）、で処理したヒドラジン水和物（１．３７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）。７０℃で８時間撹拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合液に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．５１ｇ、理論値の４７％）。
【０５６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．４７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
実施例７８Ａ
４−（１０−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２３】
0006431061.tif 000124
【０５７１】
３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（０．５１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（１．３７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）による精製によって、標題化合物を得た（０．３２ｇ、理論値の２５％）。
【０５７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
実施例７９Ａ
４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１２４】
0006431061.tif 000125
【０５７４】
アルゴン下に、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．６８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール、水およびトルエンの脱気混合液（１：１：１、合計体積２０ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（０．２８ｇ、理論値の４０％）。
【０５７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．８４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
実施例８０Ａ
４−［１０−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２５】
0006431061.tif 000126
【０５７７】
４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．２８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．５２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）による精製によって、標題化合物を得た（０．３１ｇ、理論値の５４％）。
【０５７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
実施例８１Ａ
４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１２６】
0006431061.tif 000127
【０５８０】
アルゴン下に、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．８５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール、水およびトルエンの脱気混合物（１：１：１、総体積２０ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（０．１８ｇ、理論値の２２％）。
【０５８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
実施例８２Ａ
４−｛２−オキソ−１０−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２７】
0006431061.tif 000128
【０５８３】
４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．１８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．２９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．１８ｇ、理論値の５３％）。
【０５８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．３８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
実施例８３Ａ
４−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１２８】
0006431061.tif 000129
【０５８６】
アルゴン下に、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．５５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール、水およびトルエンの脱気混合物（１：１：１、総体積２０ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（０．３５ｇ、理論値の５７％）。
【０５８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．８３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
実施例８４Ａ
４−（２−オキソ−１０−フェニル−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２９】
0006431061.tif 000130
【０５８９】
４−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．３５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．７５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．４７ｇ、理論値の６０％）。
【０５９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
実施例８５Ａ
４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１３０】
0006431061.tif 000131
【０５９２】
アルゴン下に、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．６３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール、水、およびトルエンの脱気混合物（１：１：１、総体積２０ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して（方法１Ａ）、標題化合物を得た（０．４５ｇ、理論値の６６％）。
【０５９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝２．０７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
実施例８６Ａ
４−［１０−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３１】
0006431061.tif 000132
【０５９５】
４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．４５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．９８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．５９ｇ、理論値の５５％）。
【０５９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝２．６２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
実施例８７Ａ
４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１３２】
0006431061.tif 000133
【０５９８】
アルゴン下に、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（０．５５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール、水およびトルエンの脱気混合物（１：１：１、２０ｍＬ総体積）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して（方法１Ａ）、標題化合物を得た（０．４８ｇ、理論値の７７％）。
【０５９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．６３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
実施例８８Ａ
４−［２−オキソ−１０−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３３】
0006431061.tif 000134
【０６０１】
４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．４８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（３０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．９７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（０．４８ｇ、理論値の４７％）。
【０６０２】
実施例８９Ａ
４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１３４】
0006431061.tif 000135
【０６０３】
アルゴン下に、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（０．５５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール、水およびトルエンの脱気混合物（１：１：１、総体積２０ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（０．３３ｇ、理論値の５３％）。
【０６０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．６２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
実施例９０Ａ
４−（３−オキソ−３−｛［４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝プロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３５】
0006431061.tif 000136
【０６０６】
４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．３３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．０７ｇ、理論値の１０％）。
【０６０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
実施例９１Ａ
４−［２−オキソ−１０−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３６】
0006431061.tif 000137
【０６０９】
４−（３−オキソ−３−｛［４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝プロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１−メトキシ−２−プロパノール（２ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．０６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．０３ｇ、理論値の６７％）。
【０６１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．８６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
実施例９２Ａ
４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３７】
0006431061.tif 000138
【０６１２】
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２．００ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６９ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９０ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（２５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（４．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流攪拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を純度９３％で得た。固体をメタノール中に懸濁させ、濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．８６ｇ、理論値の２０％）。
【０６１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝２．３７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋、４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
実施例９３Ａ
４−（１０−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３８】
0006431061.tif 000139
【０６１５】
アルゴン下に、４−（１０−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．７ｍｇ、７μｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（６．５ｍｇ、１５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を冷却して０℃とした。シクロプロピル亜鉛ブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１．２４ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で４時間撹拌後、追加のシクロプロピル亜鉛ブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１．２４ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（２０ｍｇ、理論値の２０％）。
【０６１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
実施例９４Ａ
４−（１０−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３９】
0006431061.tif 000140
【０６１８】
アルゴン下に、４−（１０−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に懸濁させた。塩化リチウム（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、５．００ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。イソプロピル亜鉛ブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、５．００ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．０３ｇ、理論値の３３％）。
【０６１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
実施例９５Ａ
４−（１０−シクロペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４０】
0006431061.tif 000141
【０６２１】
アルゴン下に、４−（１０−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に懸濁させた。塩化リチウム（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、５．００ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。シクロペンチル亜鉛ブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、５．００ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．０２ｇ、理論値の２０％）。
【０６２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．３２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
実施例９６Ａ
４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１４１】
0006431061.tif 000142
【０６２４】
アルゴン下に、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（０．７０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール、水およびトルエンの脱気混合物（１：１：１、２０ｍＬ総体積）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（０．３１ｇ、理論値の４２％）。
【０６２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．８６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
実施例９７Ａ
４−［１０−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４２】
0006431061.tif 000143
【０６２７】
４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．３０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．５２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（０．３０ｇ、理論値の５１％）。
【０６２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
実施例９８Ａ
４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１４３】
0006431061.tif 000144
【０６３０】
アルゴン下に、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（０．６８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール、水およびトルエンの脱気混合物（１：１：１、総体積２０ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（０．５２ｇ、理論値の７２％）。
【０６３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
実施例９９Ａ
４−［１０−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４４】
0006431061.tif 000145
【０６３３】
４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１１ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（９ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．９０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．２０ｇ、理論値の２０％）。
【０６３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
実施例１００Ａ
４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１４５】
0006431061.tif 000146
【０６３６】
アルゴン下に、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．８５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール、水およびトルエンの脱気混合物（１：１：１、総体積２０ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して（方法１Ａ）、標題化合物を得た（０．３１ｇ、理論値の３７％）。
【０６３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．８９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
実施例１０１Ａ
４−｛２−オキソ−１０−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４６】
0006431061.tif 000147
【０６３９】
４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．３１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．４７ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．１０ｇ、理論値の１８％）。
【０６４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
実施例１０２Ａ
２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド
【化１４７】
0006431061.tif 000148
【０６４２】
２−クロロ−４−フルオロ−１−メチルベンゼン（５．００ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍテトラヒドロフラン中溶液、２１．１ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、酢酸（８ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を１Ｍ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって、標題化合物（３．２５ｇ、理論値の４９％）を純度９０％で得た。
【０６４３】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝３．９０分、ＭＳ（ＥＳＩ陰性）：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ−Ｈ］−。
【０６４４】
実施例１０３Ａ
２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【化１４８】
0006431061.tif 000149
【０６４５】
２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（純度９０％、３．２５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１．０９ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（９．１０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（７．２６ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。冷却して室温とした後、チオ硫酸ナトリウム（３．３３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の水（３．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（１．２６ｇ、理論値の３９％）。
【０６４６】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝３．９４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４７】
実施例１０４Ａ
４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１４９】
0006431061.tif 000150
【０６４８】
２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１．２６ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（１．４９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物（１．０６ｇ、理論値の７９％）を純度７５％で得た。
【０６４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．８５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
実施例１０５Ａ
４−（１０−クロロ−９−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５０】
0006431061.tif 000151
【０６５１】
４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（純度７５％、１．０６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２９ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（２．３６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流攪拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮およびアセトニトリル／メタノールからの再結晶によって、標題化合物を得た（０．７６ｇ、理論値の３３％）。
【０６５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５３】
実施例１０６Ａ
２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド
【化１５１】
0006431061.tif 000152
【０６５４】
２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼン（５．００ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１５．８ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、酢酸（６ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を１Ｍ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって、標題化合物（２．７２ｇ、理論値の４２％）を純度９０％で得た。
【０６５５】
ＧＣ−ＭＳ（方法２Ｇ）：Ｒｔ＝３．４０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
実施例１０７Ａ
２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンゾニトリル
【化１５２】
0006431061.tif 000153
【０６５７】
２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド（純度９０％、２．７２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．７１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（５．９５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４．７４ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の水（１３ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。冷却して室温とした後、チオ硫酸ナトリウム（２．１８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の水（２．３ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（１．３２ｇ、理論値の４４％）。
【０６５８】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝３．７３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５９】
実施例１０８Ａ
４−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１５３】
0006431061.tif 000154
【０６６０】
２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．３２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（１．２１ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物（１．２５ｇ、理論値の８３％）を純度９２％で得た。
【０６６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．７８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６２】
実施例１０９Ａ
４−（１０−ブロモ−９−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５４】
0006431061.tif 000155
【０６６３】
４−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（純度９２％、１．２５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（２．４２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流攪拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮およびアセトニトリル／メタノールからの再結晶によって、標題化合物を得た（０．７０ｇ、理論値の２９％）。
【０６６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
実施例１１０Ａ
６−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド
【化１５５】
0006431061.tif 000156
【０６６６】
４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼン（５．００ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１５．８ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、酢酸（６ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を１Ｍ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって、標題化合物を得た（２．５９ｇ、理論値の５２％）。
【０６６７】
ＧＣ−ＭＳ（方法２Ｇ）：Ｒｔ＝３．２８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
実施例１１１Ａ
６−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾニトリル
【化１５６】
0006431061.tif 000157
【０６６９】
６−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（２．５９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．６８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（５．６６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４．５２ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。冷却して室温とした後、チオ硫酸ナトリウム（２．０８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の水（２．２ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．７８ｇ、理論値の３１％）。
【０６７０】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝３．５９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
実施例１１２Ａ
４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１５７】
0006431061.tif 000158
【０６７２】
６−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾニトリル（０．７８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．７２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．７７ｇ、理論値の９４％）。
【０６７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．８３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
実施例１１３Ａ
４−（１０−ブロモ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５８】
0006431061.tif 000159
【０６７５】
４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．７７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（１．３７ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流攪拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮およびアセトニトリル／メタノールからの再結晶によって、標題化合物を得た（０．４８ｇ、理論値の３２％）。
【０６７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７７】
実施例１１４Ａ
４−（１０−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５９】
0006431061.tif 000160
【０６７８】
アルゴン下に、４−（１０−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０２ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に懸濁させた。塩化リチウム（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、５．５０ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。イソプロピル亜鉛ブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、５．５０ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（２８ｍｇ、理論値の２４％）。
【０６７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８０】
実施例１１５Ａ
４−（１０−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６０】
0006431061.tif 000161
【０６８１】
アルゴン下に、４−（１０−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に懸濁させた。塩化リチウム（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、９．９０ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。イソプロピル亜鉛ブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、９．９０ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（９８ｍｇ、理論値の４７％）。
【０６８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．３０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８３】
実施例１１６Ａ
２−ブロモ−６−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド
【化１６１】
0006431061.tif 000162
【０６８４】
２−ブロモ−４−フルオロ−１−メチルベンゼン（５．００ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１６．２ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、酢酸（６ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を１Ｍ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって、標題化合物（６．０５ｇ、理論値の８４％）を純度８０％で得た。
【０６８５】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝４．３８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
実施例１１７Ａ
２−ブロモ−６−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【化１６２】
0006431061.tif 000163
【０６８７】
２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド（純度８０％、６．０５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１．６１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１３．５ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１０．７ｇ、１３９．４ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。冷却して室温とした後、チオ硫酸ナトリウム（４．９４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物の一部を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（１．０３ｇ）。
【０６８８】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝４．４６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８９】
実施例１１８Ａ
４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１６３】
0006431061.tif 000164
【０６９０】
２−ブロモ−６−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（０．３０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．２８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物（０．２８ｇ、理論値の６２％）を純度７０％で得た。
【０６９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．９０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９２】
実施例１１９Ａ
４−（１０−ブロモ−９−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６４】
0006431061.tif 000165
【０６９３】
４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（７０％純度、０．２８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．５３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．２２ｇ、理論値の５６％）。
【０６９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９５】
実施例１２０Ａ
６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド
【化１６５】
0006431061.tif 000166
【０６９６】
４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルベンゼン（５．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１６．２ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、酢酸（６ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を１Ｍ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって、標題化合物（５．６３ｇ、理論値の８３％）を純度８５％で得た。
【０６９７】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝４．３５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
実施例１２１Ａ
６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【化１６６】
0006431061.tif 000167
【０６９９】
６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（８５％純度、５．６３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１．５０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１２．５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１０．０ｇ、１２９．７ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。冷却して室温とした後、チオ硫酸ナトリウム（４．６０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物の一部を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（０．４５ｇ）。
【０７００】
実施例１２２Ａ
４−（１０−ブロモ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６７】
0006431061.tif 000168
【０７０１】
６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（０．４５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．４２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした．水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。
【０７０２】
残留物および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（９ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．８９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．４７ｇ、理論値の４９％）。
【０７０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０４】
実施例１２３Ａ
４−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１６８】
0006431061.tif 000169
【０７０５】
２−フルオロ−６−イソプロポキシベンゾニトリル（０．５０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．５６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）で処理した。８時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物（０．５３ｇ、理論値の９０％）を純度９０％で得た。
【０７０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．９０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０７】
実施例１２４Ａ
４−（１０−イソプロポキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６９】
0006431061.tif 000170
【０７０８】
４−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（純度９０％、０．５２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．８２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．１４ｇ、理論値の１８％）。
【０７０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１０】
実施例１２５Ａ
４−（９−フルオロ−２−オキソ−１０−フェニル−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７０】
0006431061.tif 000171
【０７１１】
アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−９−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０４３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（８ｍｇ、１０μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（３ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（６９ｍｇ、理論値の４６％）。
【０７１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
実施例１２６Ａ
２′，３，６′−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル
【化１７１】
0006431061.tif 000172
【０７１４】
アルゴン下に、２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（０．５０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（０．４４３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（６３ｍｇ、０，０８ｍｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（１４．８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．１９ｇ、理論値の３２％）。
【０７１５】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝５．３４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ］。
【０７１６】
実施例１２７Ａ
４−［１０−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７２】
0006431061.tif 000173
【０７１７】
２′，３，６′−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（０．１９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．１６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、追加のヒドラジン水和物（０．１６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、撹拌を還流した再開して４時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（５ｍＬ）に溶かしｔ。リン酸カリウム（０．３３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．１１ｇ、理論値の２８％）。
【０７１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１９】
実施例１２８Ａ
２−クロロ−６−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド
【化１７３】
0006431061.tif 000174
【０７２０】
１−クロロ−３−フルオロ−５−メチルベンゼン（５．００ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍテトラヒドロフラン中溶液、２１．１ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、酢酸（８ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を１Ｍ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって、標題化合物（２．８３ｇ、理論値の４３％）を純度９０％で得た。
【０７２１】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝３．９１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２２】
実施例１２９Ａ
２−クロロ−６−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル
【化１７４】
0006431061.tif 000175
【０７２３】
２−クロロ−６−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（純度９０％、２．８０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．９４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（７．４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（６．２５ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（１．３４ｇ）。
【０７２４】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝３．９２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２５】
実施例１３０Ａ
４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１７５】
0006431061.tif 000176
【０７２６】
２−クロロ−６−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（１．３３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（１．５７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た（１．２０ｇ、理論値の８５％）。
【０７２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．８８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２８】
実施例１３１Ａ
４−（１０−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７６】
0006431061.tif 000177
【０７２９】
４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．４０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８ｍＬ）で希釈し、２時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１８ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．７４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（０．３２ｇ、理論値の４５％）。
【０７３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３１】
実施例１３２Ａ
４−｛２−オキソ−１０−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７７】
0006431061.tif 000178
【０７３２】
アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（４ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（２．５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（１０７ｍｇ、理論値の４５％）。
【０７３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３４】
実施例１３３Ａ
２−ブロモ−４，６−ジフルオロベンズアルデヒド
【化１７８】
0006431061.tif 000179
【０７３５】
１−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ヨードベンゼン（５．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。イソプロピルマグネシウムクロライド塩化リチウム錯体（１．３Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１２．７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０分間撹拌後、４−ホルミルモルホリン（１．９９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、室温で４時間撹拌した。混合物を塩酸（１Ｍ水溶液）で反応停止し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩酸（１Ｍ水溶液）、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって標題化合物（２．７０ｇ、理論値の７０％）を純度９２％で得た。
【０７３６】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝３．３７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３７】
実施例１３４Ａ
２−ブロモ−４，６−ジフルオロベンゾニトリル
【化１７９】
0006431061.tif 000180
【０７３８】
２−ブロモ−４，６−ジフルオロベンズアルデヒド（９２％純度、２．６８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．７０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（５．８６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４．６７ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物（０．５０ｇ、理論値の１６％）を純度９０％で得た。ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝３．３６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３９】
実施例１３５Ａ
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１８０】
0006431061.tif 000181
【０７４０】
２−ブロモ−４，６−ジフルオロベンゾニトリル（純度９０％、０．４５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．４１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、純度２５％で標題化合物を含む混合物（０．３８ｇ、理論値の２０％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．８６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４２】
実施例１３６Ａ
４−（１０−ブロモ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８１】
0006431061.tif 000182
【０７４３】
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２５％純度、０．３８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、２時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．４９ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（２３ｍｇ、理論値の１７％）。
【０７４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４５】
実施例１３７Ａ
２−フルオロ−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１８２】
0006431061.tif 000183
【０７４６】
アルゴン下に、２−ピリジル亜鉛ブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１２７ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（７２ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（２６３ｍｇ、理論値の２７％）。
【０７４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．８１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４８】
実施例１３８Ａ
４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１８３】
0006431061.tif 000184
【０７４９】
２−フルオロ−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．２６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）で処理した。２時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物（０．３１ｇ、理論値の８３％）を純度７５％で得た。
【０７５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５１】
実施例１３９Ａ
４−［２−オキソ−１０−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８４】
0006431061.tif 000185
【０７５２】
４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（７５％純度、０．３１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、２時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．８０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（０．３４ｇ、理論値の５４％）。
【０７５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５４】
実施例１４０Ａ
２−フルオロ−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル
【化１８５】
0006431061.tif 000186
【０７５５】
アルゴン下に、２−チアゾロ亜鉛ブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１２７ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（７２ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（２４８ｍｇ、理論値の２４％）。
【０７５６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．８７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５７】
実施例１４１Ａ
４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１８６】
0006431061.tif 000187
【０７５８】
２−フルオロ−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（０．２５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．２４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）で処理した。２時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物（０．２９ｇ、理論値の７６％）を純度７０％で得た。
【０７５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６０】
実施例１４２Ａ
４−［２−オキソ−１０−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８７】
0006431061.tif 000188
【０７６１】
４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（７０％純度、０．２９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、２時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．７４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（０．２８ｇ、理論値の５０％）。
【０７６２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６３】
実施例１４３Ａ
４−［２−オキソ−１０−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８８】
0006431061.tif 000189
【０７６４】
アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、３−チエニルボロン酸（６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（４ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（２．５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（９８ｍｇ、理論値の４９％）。
【０７６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
実施例１４４Ａ
４−［１０−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８９】
0006431061.tif 000190
【０７６７】
アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（４ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（２．５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（１５０ｍｇ、理論値の７３％）。
【０７６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６９】
実施例１４５Ａ
４−［１０−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９０】
0006431061.tif 000191
【０７７０】
アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（４ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（２．５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で４８時間撹拌した。追加の（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間還流攪拌した。相を分離し、有機相について分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）を行って、標題化合物を得た（１４０ｍｇ、理論値の７０％）。
【０７７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７２】
実施例１４６Ａ
４−［１０−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９１】
0006431061.tif 000192
【０７７３】
アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（６２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（４ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（２．５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で４８時間撹拌した。追加の（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間還流攪拌した。相を分離し、有機相について分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）を行って、標題化合物を得た（１２１ｍｇ、理論値の６０％）。
【０７７４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７５】
実施例１４７Ａ
４−［２−オキソ−１０−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９２】
0006431061.tif 000193
【０７７６】
アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−チエニルボロン酸（６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（４ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（２．５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で４８時間撹拌した。追加の（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間還流攪拌した。相を分離し、有機相について、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）を行って、標題化合物を得た（１２１ｍｇ、理論値の６０％）。
【０７７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７８】
実施例１４８Ａ
２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド
【化１９３】
0006431061.tif 000194
【０７７９】
１−ブロモ−３−フルオロ−５−メチルベンゼン（５．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１６．２ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、酢酸（６ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を１Ｍ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（５．４５ｇ、理論値の９５％）。
【０７８０】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝４．３９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８１】
実施例１４９Ａ
２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル
【化１９４】
0006431061.tif 000195
【０７８２】
２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（５．４５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１．４５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１２．１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（９．６８ｇ、１２５．６ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（４．２６ｇ、理論値の７９％）。
【０７８３】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝４．４３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８４】
実施例１５０Ａ
４−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１９５】
0006431061.tif 000196
【０７８５】
２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（４．２６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（３．９９ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物（４．４０ｇ、理論値の４１％）を純度４２％で得た。
【０７８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８７】
実施例１５１Ａ
４−（１０−ブロモ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９６】
0006431061.tif 000197
【０７８８】
４−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（純度４２％、３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．５６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（０．４０ｇ、理論値の８９％）。
【０７８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９０】
実施例１５２Ａ
２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド
【化１９７】
0006431061.tif 000198
【０７９１】
２−クロロ−１，４−ジフルオロベンゼン（１．７８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍテトラヒドロフラン中溶液、７．３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、酢酸（３ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を１Ｍ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（１．５１ｇ、理論値の７１％）。
【０７９２】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝３．２５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９３】
実施例１５３Ａ
２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾニトリル
【化１９８】
0006431061.tif 000199
【０７９４】
２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１．５１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．４９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（４．１２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３．２９ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物（０．４２ｇ、理論値の２８％）を純度６０％で得た。
【０７９５】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝２．８０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９６】
実施例１５４Ａ
４−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１９９】
0006431061.tif 000200
【０７９７】
２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾニトリル（純度６０％、０．４２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．４９ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物（０．３２ｇ、理論値の９９％）を純度８５％で得た。
【０７９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９９】
実施例１５５Ａ
４−（１０−クロロ−９−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２００】
0006431061.tif 000201
【０８００】
４−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（純度８５％、３１９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６７ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．７３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（０．４３ｇ、理論値の７０％）。
【０８０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０２】
実施例１５６Ａ
２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【化２０１】
0006431061.tif 000202
【０８０３】
アルゴン下に、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶かし、１，２，４−トリアゾール（０．５２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．４４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌した。冷却して室温とした後、水（２０ｍＬ）を加え、撹拌を１５分間続けた。沈澱を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。固体をジクロロメタン／水に取り、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配）による精製によって標題化合物を得た（０．２５ｇ、理論値の１８％）。
【０８０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０５】
実施例１５７Ａ
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化２０２】
0006431061.tif 000203
【０８０６】
２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２．５ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．２７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃で９時間撹拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．１８ｇ、理論値の６６％）。
【０８０７】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝８．０４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０８】
実施例１５８Ａ
４−［２−オキソ−１０−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０３】
0006431061.tif 000204
【０８０９】
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．５ｍＬ）で希釈し、５時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．３９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で４時間撹拌した。冷却して室温とした後、水（２４ｍＬ）を加え、混合物を塩化水素水溶液（１Ｍ）で中和した。沈澱を濾過によって回収し、水およびアセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（９６ｍｇ、理論値の２３％）。
【０８１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１１】
実施例１５９Ａ
４−［９−フルオロ−１０−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０４】
0006431061.tif 000205
【０８１２】
アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−９−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（純度７０％、０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（４ｍｇ、５μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（２ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（０．９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（４３ｍｇ、理論値の５７％）。
【０８１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１４】
実施例１６０Ａ
４−［１０−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０５】
0006431061.tif 000206
【０８１５】
アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−エトキシフェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（４ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（２．６５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。相を分離し、有機相について、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）を行って、標題化合物を得た（１５１ｍｇ、理論値の６９％）。
【０８１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１７】
実施例１６１Ａ
４−［１０−（２−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０６】
0006431061.tif 000207
【０８１８】
アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−イソプロポキシフェニルボロン酸（８９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（４ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（２．６５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。相を分離し、有機相について、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）を行って、標題化合物を得た（１３４ｍｇ、理論値の５９％）。
【０８１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．３３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２０】
実施例１６２Ａ
２−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【化２０７】
0006431061.tif 000208
【０８２１】
アルゴン下に、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（４．００ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１６ｍＬ）に溶かし、ピラゾール（２．０４ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．７４ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１１時間撹拌後、追加のピラゾール（１．１８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５０℃で再開して６時間経過させた。冷却して室温とした後、水（８０ｍＬ）を加え、撹拌を１５分間続けた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配）による精製によって標題化合物（４．１６ｇ、理論値の７０％）を純度９０％で得た。
【０８２２】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝５．２８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２３】
実施例１６３Ａ
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化２０８】
0006431061.tif 000209
【０８２４】
２−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（純度９０％、４．１６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（４５ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（４．０５ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃で７時間撹拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配）による精製によって標題化合物を得た（２．６５ｇ、理論値の６６％）。
【０８２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２６】
実施例１６４Ａ
４−［２−オキソ−１０−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０９】
0006431061.tif 000210
【０８２７】
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．５ｍＬ）で希釈し、５時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．３９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で４時間撹拌した。冷却して室温とした後、水（２４ｍＬ）を加え、混合物を塩化水素水溶液（１Ｍ）で中和した。沈澱を濾過によって回収し、水およびアセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（９６ｍｇ、理論値の２３％）。
【０８２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２９】
実施例１６５Ａ
４−［１０−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１０】
0006431061.tif 000211
【０８３０】
アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１０４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）で希釈し、リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間撹拌後、２−フルオロ−６−メトキシボロン酸（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の脱気テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を加え、撹拌を室温で再開して１５分間経過させた。混合物を水および酢酸エチルの混合物に取った。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。カラムクロマトグラフィー（勾配シクロヘキサン／酢酸エチル）による分離と、次に分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（２１ｍｇ、理論値の３６％）。
【０８３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３２】
実施例１６６Ａ
２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルおよび２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルの異性体混合物
【化２１１】
0006431061.tif 000212
【０８３３】
アルゴン下に、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（５．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶かし、１，２，３−トリアゾール（２．５８ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２．１８ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１０時間撹拌後、追加の１，２，３−トリアゾール（１．２５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５０℃で再開して６時間経過させた。冷却して室温とした後、水（９０ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間続けた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物の異性体の混合物（約７：１、９．７３ｇ、理論値の６５％）を純度４６％で得た。
【０８３４】
主要異性体（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル）：ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝５．５６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３５】
少量異性体（２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル）：ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝５．９２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３６】
実施例１６７Ａおよび１６８Ａ
４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンおよび４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化２１２】
0006431061.tif 000213
【０８３７】
実施例１６６Ａで得られた２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルおよび２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルの７：１混合物（純度４６％、９．７３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（７．２５ｇ、１４４．８ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃で７時間撹拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分離およびカラムクロマトグラフィー（溶離液ジクロロメタン、次にジクロロメタン／エタノール）による精製によって、２種類の異性体４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１．１３ｇ、理論値の２３％）および４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．２９ｇ、理論値の６％）を得た。
【０８３８】
４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン：ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．６４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３９】
４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン：ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．６７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４０】
実施例１６９Ａ
４−［２−オキソ−１０−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１３】
0006431061.tif 000214
【０８４１】
４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．５ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．９４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で４時間撹拌した。冷却して室温とした後、水を加え、混合物を塩化水素水溶液（１Ｍ）で中和した。沈澱を濾過によって回収し、アセトニトリルで磨砕し、乾燥させ、標題化合物を得た（７５０ｍｇ、理論値の７７％）。
【０８４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４３】
実施例１７０Ａ
４−［２−オキソ−１０−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１４】
0006431061.tif 000215
【０８４４】
４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２８０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．５ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。追加の４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．７０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で４時間撹拌した。冷却して室温とした後、水を加え、混合物を塩化水素水溶液（１Ｍ）で中和した。水相を酢酸エチルで洗浄し、終夜静置した。沈澱を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（２４０ｍｇ、理論値の２３％）。
【０８４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４６】
実施例１７１Ａ
６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド
【化２１５】
0006431061.tif 000216
【０８４７】
４−クロロ−２−フルオロトルエン（５．００ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍテトラヒドロフラン中溶液、２１．１ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、酢酸（８ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を１Ｍ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（５．９３ｇ、理論値の９４％）。
【０８４８】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝３．８６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４９】
実施例１７２Ａ
６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
【化２１６】
0006431061.tif 000217
【０８５０】
６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（５．９０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１．９７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１６．５ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１３．２ｇ、１７０．９ｍｍｏｌ）の水（３５ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（１．１２ｇ、理論値の１９％）。
【０８５１】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒｔ＝３．９０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５２】
実施例１７３Ａ
４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化２１７】
0006431061.tif 000218
【０８５３】
６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１．１２ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（１．３２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃で６時間撹拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物（１．２５ｇ、理論値の９９％）を純度９５％で得た。
【０８５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．８７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５５】
実施例１７４Ａ
４−（１０−クロロ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１８】
0006431061.tif 000219
【０８５６】
４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（純度９５％、２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、２時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．３０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で４時間撹拌した。減圧下の濃縮後、分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（２３０ｇ、理論値の７７％）。
【０８５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５８】
実施例１７５Ａ
シス−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸メチル
【化２１９】
0006431061.tif 000220
【０８５９】
（＋）−シス−１−ベンジル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２１．１５ｇ、７２．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）中溶液を、水素雰囲気下に常圧および室温で１６時間にわたりパラジウム／活性炭１０％（１．５４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をセライトで濾過し、濾液を溶媒留去し、真空乾燥して、標題化合物を得た（１１．４２ｇ、理論値の９５％）。
【０８６０】
ＬＣ−ＭＳ（ＭＣＷ−ＺＱ３−ＥＸＴ−Ｂ）：Ｒｔ＝１．１０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６１】
実施例１７６Ａ
シス−１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【化２２０】
0006431061.tif 000221
【０８６２】
シス−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸メチルで得られた実施例１７５Ａ（１１．７０ｇ、７４．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１９．４９ｇ、８９．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、粗生成物を酢酸エチルに溶かし、１０％クエン酸水溶液で処理した。層の分離後、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および最後にブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物を得た（２３．６９ｇ、理論値の９０％、ＮＭＲにより純度７３％）。粗生成物をそれ以上精製せずに、次の段階で用いた。
【０８６３】
ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６４】
実施例１７７Ａ
シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸
【化２２１】
0006431061.tif 000222
【０８６５】
実施例１７６Ａで得られたシス−１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２３．６９ｇ、９２．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）混合液中溶液に、水酸化リチウム（８．８２ｇ、３６８．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、水および酢酸エチルで希釈した。層の分離後、水相をｐＨ４となるまでＨＣｌ  １Ｍで処理し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（１４．８５ｇ、理論値の６６％）。
【０８６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．４５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ−Ｈ］−。
【０８６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．３３（ｂｓ、１Ｈ）、４．０７−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）。
【０８６８】
実施例１７８Ａ
（＋）−シス−４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２２】
0006431061.tif 000223
【０８６９】
実施例１７７Ａで得られたシス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．６５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．７５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とした後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ  １Ｍで処理した。その後、層を分離した。有機層をＨＣｌ  １Ｍ、水およびブラインで洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（１．４９ｇ、理論値の９４％）。
【０８７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７１】
［α］２０＝＋６５．３３（ｃ．０．３７５、メタノール）ＷＬ＝５８９ｎｍ。
【０８７２】
実施例１７９Ａ
（＋）−シス−４−（１０−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋なシス−異性体］
【化２２３】
0006431061.tif 000224
【０８７３】
４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン０．２６ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）および（＋）−シス−４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．５５ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を原料として、一般手順１Ａに従って標題化合物を製造した。次に、混合物を水で希釈し、ｐＨ５となるまで１Ｎ塩酸で処理し、最後に酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去し、真空乾燥した。粗取得物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を溶媒留去し、終夜凍結乾燥した。エピマー化が認められ、ジアステレオマーの混合物が得られ、それを方法５Ｃによって分離して標題化合物を得て、その後、アセトニトリル中で撹拌した。得られた固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、夜間に減圧下に６０℃で脱水して、標題化合物を得た。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を溶媒留去し、終夜凍結乾燥して、標題化合物を得た（６５ｍｇ、理論値の１０％）。
【０８７４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．１８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７５】
ＨＰＬＣ（方法５Ｅ）：Ｒｔ＝７．１９分。
【０８７６】
［α］２０＝＋２４．９（ｃ．０．３０、メタノール）ＷＬ＝５８９ｎｍ。
【０８７７】
実施例１８０Ａ
（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アセトニトリル
【化２２４】
0006431061.tif 000225
【０８７８】
２−（シアノメチル）−６−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）中溶液にアルゴン下で、ヒドラジン水和物（２．３８ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を加熱して７０℃として５時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を得た（０．８０ｇ、理論値の６２％、ＬＣ−ＭＳによれば純度８０％）。
【０８７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．５４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８０】
実施例１８１Ａ
４−［１０−（シアノメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２５】
0006431061.tif 000226
【０８８１】
（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アセトニトリル（純度８０％、５８９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．６ｍＬ）で希釈し、６０℃で５時間撹拌した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（８．６ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（９６９ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ６）、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、最後に分取ＨＰＬＣ（方法２Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、理論値の２％）。
【０８８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８３】
実施例１８２Ａ
４−｛２−オキソ−１０−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２６】
0006431061.tif 000227
【０８８４】
４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（１８７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ水溶液、０．８９ｍＬ）で処理した。溶液の脱気後、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）クロライド（１６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１６時間撹拌後、混合物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水勾配）を介して分離し、それによって標題化合物を得た（５５．４ｍｇ、理論値の２５％）。
【０８８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．８４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝５１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８６】
実施例１８３Ａ
４−｛１０−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２７】
0006431061.tif 000228
【０８８７】
４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］ボロン酸（１４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ水溶液、０．８９ｍＬ）で処理した。溶液の脱気後、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）クロライド（１６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１６時間撹拌後、混合物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水勾配）を介して分離し、それによって標題化合物を得た（１４９ｍｇ、理論値の６１％）。
【０８８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．２６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝５３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８９】
実施例１８４Ａ
４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−カルボン酸
【化２２８】
0006431061.tif 000229
【０８９０】
４−（１０−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７８Ａ）（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ水溶液、２５ｍＬ、５０．８ｍｏｌ）を水（５ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）で希釈した。１００℃で４時間および室温で２日間撹拌後、酢酸エチルで３回およびクエン酸溶液（１０％水溶液）によって混合物を後処理した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。真空乾燥によって標題化合物を得た（１８７ｍｇ、理論値の８４％）。
【０８９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．９５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９２】
実施例１８５Ａ
４−［２−オキソ−１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２９】
0006431061.tif 000230
【０８９３】
４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）および４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（１５ｍＬ）で希釈し、３時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（３６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を１００℃で４時間撹拌した。減圧下の濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有アセトニトリル／水勾配）による精製によって標題化合物を得た（１９０ｍｇ、理論値の４７％）。
【０８９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９５】
実施例１８６Ａ
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化２３０】
0006431061.tif 000231
【０８９６】
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．８８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、４当量）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、加熱して７０℃として終夜経過させた。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物の逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水勾配）による精製によって標題化合物を得た（４３０ｍｇ、理論値の３５％）。
【０８９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ｂ）：Ｒｔ＝１．８９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９８】
化合物例の製造：
実施例１
４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２３１】
0006431061.tif 000232
【０８９９】
４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）をに溶かし４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）および５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、残留物をジオキサン（５０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１．３５ｇ、純度９２％、４．０７ｍｍｏｌ、理論値の１００％）。
【０９００】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ様、２Ｈ）、７．００（５重線様、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、１Ｈ）、３．３１（ｔ、２Ｈ）、２．４３（ｄ、２Ｈ）、１．９６（ｑｍ、２Ｈ）。
【０９０２】
実施例２
４−（ピペリジン−４−イル）−９−（トリフルオロメチル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２３２】
0006431061.tif 000233
【０９０３】
４−［２−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８．３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．２ｍＬ）に溶かし、５分間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。メタノール（５ｍＬ）を加え、溶液を再度溶媒留去した。残留物をメタノール（０．５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥して、標題化合物を得た（３８．７ｍｇ、理論値の９４％）。
【０９０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、２Ｈ）、３．１７（ｑ、２Ｈ）、２．３０（ｄ、２Ｈ）、１．９２（ｑ、２Ｈ）。
【０９０６】
実施例３
１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２３３】
0006431061.tif 000234
【０９０７】
４−（１０−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．３ｍＬ）に溶かし、５分間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。メタノール（５ｍＬ）を加え、溶液を再度溶媒留去した。残留物をメタノール（０．５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥して標題化合物を得た（４０．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、理論値の１００％）。
【０９０８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．３６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、１Ｈ）、３．３２（ｔ、２Ｈ）、２．４４（ｄ、２Ｈ）、１．９７（ｑｍ、２Ｈ）。
【０９１０】
実施例４
１０−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２３４】
0006431061.tif 000235
【０９１１】
４−（１０−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶かし、１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物ジオキサン（２ｍＬ）をで洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（６４ｍｇ、理論値の９５％）。
【０９１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．２４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．３９（ｑ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．７２−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｔ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｑｍ、２Ｈ）。
【０９１４】
実施例５
９−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２３５】
0006431061.tif 000236
【０９１５】
４−（９−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、１分間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。メタノール（５ｍＬ）を加え、溶液を再度溶媒留去した。残留物をメタノール（０．５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥して標題化合物（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、理論値の１００％）を得た。
【０９１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｔ、２Ｈ）、２．４８（ｄ、２Ｈ）、２．００（ｑｍ、２Ｈ）。
【０９１８】
実施例６
７，９−ジクロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２３６】
0006431061.tif 000237
【０９１９】
４−（８，１０−ジクロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．９ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）に溶かし、３０分間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。メタノール（それぞれ５ｍＬ）を加え、溶液を２回溶媒留去して、標題化合物を得た（１３．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、理論値の１００％）。
【０９２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）：δ＝８．０１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｔｍ、１Ｈ）、２．１０（ｄｍ、２Ｈ）、３．２３（ｔｍ、２Ｈ）、２．３３（ｄ、２Ｈ）、１．９１（ｄｑ、２Ｈ）。
【０９２２】
実施例７
９−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２３７】
0006431061.tif 000238
【０９２３】
４−（９−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶かし、１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（５３ｍｇ、純度９２％、理論値の９９％）。
【０９２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．２９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．５２（ｄｔ、１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｔ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｑｍ、２Ｈ）。
【０９２６】
実施例８
１０−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２３８】
0006431061.tif 000239
【０９２７】
４−（１０−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶かし、１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１０２ｍｇ、純度９８％、理論値の９９％）。
【０９２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．２７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．３２（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、１Ｈ）、３．２９（ｔ、２Ｈ）、２．４２（ｄ、２Ｈ）、１．９４（ｄｍ、２Ｈ）。
【０９３０】
実施例９
７−（ピペリジン−４−イル）ピリド［３′，２′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−９（１０Ｈ）−オン塩酸塩
【化２３９】
0006431061.tif 000240
【０９３１】
４−（９−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［３′，２′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶かし、１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１６ｍｇ、９２％純度、理論値の９９％）。
【０９３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．０７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、３．３２（ｔ、２Ｈ）、２．４９（ｄ、２Ｈ）、２．０２（ｑｍ、２Ｈ）。
【０９３４】
実施例１０
１０−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２４０】
0006431061.tif 000241
【０９３５】
４−（１０−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）に溶かし、１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、残留物をジオキサン（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１７５ｍｇ、純度９３％、理論値の９９％）。
【０９３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．４４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４７／３４９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、２Ｈ）、１．９８（ｑｍ、２Ｈ）。
【０９３８】
実施例１１
４−（ピペリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２４１】
0006431061.tif 000242
【０９３９】
４−［２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５３ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、残留物をジオキサン（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（２３１ｍｇ、理論値の７６％）。
【０９４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．６１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｄｍ、２Ｈ）。
【０９４２】
実施例１２
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（トリフルオロメチル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２４２】
0006431061.tif 000243
【０９４３】
４−（１０−（トリフルオロメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をメタノール（３ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（９０．６ｍｇ、純度９７％、理論値の９９％）。
【０９４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．５５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ）、３．３２（ｄｄ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、２Ｈ）、２．００（ｑｍ、２Ｈ）。
【０９４６】
実施例１３
８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２４３】
0006431061.tif 000244
【０９４７】
４−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた黄色溶液を溶媒留去し、残留物をジオキサン／メタノール（２０：１）４ｍＬで磨砕し、濾過し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（５１．４ｍｇ、純度９０％、理論値の７６％）。
【０９４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．５７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝８．８２（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、３．３３（ｄｄ、２Ｈ）、２．４９（ｄ、２Ｈ）、２．０５（ｑｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。
【０９５０】
実施例１４
１０−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２４４】
0006431061.tif 000245
【０９５１】
４−（８−（トリフルオロメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、残留物をジオキサン（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（７１．８ｍｇ、理論値の７２％）。
【０９５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄｔ様、１Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｄ、２Ｈ）、２．０５（ｑｍ、２Ｈ）。
【０９５４】
実施例１５
９−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２４５】
0006431061.tif 000246
【０９５５】
４−（９−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１０８ｍｇ、理論値の９８％）。
【０９５６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．３２−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ）、３．４８（ｔ様、１Ｈ）、３．３０（ｔ、２Ｈ）、２．４１（ｄ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｑｍ、２Ｈ）。
【０９５８】
実施例１６
８−アミノ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２４６】
0006431061.tif 000247
【０９５９】
４−（８−アミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１４ｍｇ、理論値の６４％）。
【０９６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．１８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．９１（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、３．３１（ｄｄ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｑｍ、２Ｈ）。
【０９６２】
実施例１７
３，４−ジメチル−８−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１′，２′：１，５］ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−６（５Ｈ）−オン塩酸塩
【化２４７】
0006431061.tif 000248
【０９６３】
４−（３，４−ジメチル−８−オキソ−５，８−ジヒドロピリミド［１′，２′：１，５］ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（４３．６ｍｇ、理論値の８５％）。
【０９６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．０２（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｔ様、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．３４（ｄｄ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｄ、２Ｈ）、２．０８（ｑｍ、２Ｈ）。
【０９６６】
実施例１８
８−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２４８】
0006431061.tif 000249
【０９６７】
４−（８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７．１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（４０．３ｍｇ、理論値の８４％）。
【０９６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．３０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．６７（ｄｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄｔ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ）、３．５８（ｔ様、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、２Ｈ）、２．４０（ｄ、２Ｈ）、１．９３（ｑｍ、２Ｈ）、２個の交換可能なプロトンが見えない。
【０９７０】
実施例１９
９−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２４９】
0006431061.tif 000250
【０９７１】
４−（９−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、残留物をメタノール（０．５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１１ｍｇ、理論値の４２％）。
【０９７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．４８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４７／３４９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、３．７４−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｔ様、２Ｈ）、２．４８（ｄ、２Ｈ）、２．００（ｑｍ、２Ｈ）。
【０９７４】
実施例２０
１０−ヨード−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２５０】
0006431061.tif 000251
【０９７５】
４−（１０−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（３４ｍｇ、理論値の９０％）。
【０９７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．５２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．６１（ｔ様、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、２Ｈ）、１．９８（ｑｍ、２Ｈ）。
【０９７８】
実施例２１
８−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２５１】
0006431061.tif 000252
【０９７９】
４−（８−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（５８ｍｇ、理論値の７８％）。
【０９８０】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．５０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４７／３４９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．５６（ｔ様、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｑｍ、２Ｈ）。
【０９８２】
実施例２２
７−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２５２】
0006431061.tif 000253
【０９８３】
４−（７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）中に懸濁させた。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を３０分間超音波照射した。得られた黄色懸濁液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン／メタノール（１：１）２ｍＬで洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（６０ｍｇ、理論値の９５％）。
【０９８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．４１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、２Ｈ）、３．２８−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｄ、２Ｈ）、１．９０（ｑｍ、２Ｈ）。
【０９８６】
実施例２３
８，１０−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２５３】
0006431061.tif 000254
【０９８７】
４−（８，１０−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）中に懸濁させた。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間超音波照射した。得られた黄色懸濁液を濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１３ｍｇ、純度９５％、理論値の５７％）。
【０９８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．３６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９１（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．７４（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄｔ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒｔ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄ、２Ｈ）、２．３１（ｄ、２Ｈ）、１．９４（ｄｍ、２Ｈ）。
【０９９０】
実施例２４
８−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２５４】
0006431061.tif 000255
【０９９１】
４−（８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（４３ｍｇ、理論値の９３％）。
【０９９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝８．８２（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｔ様、１Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ）、３．３１（ｄｄ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｄ、２Ｈ）、２．０４（ｑｍ、２Ｈ）。
【０９９４】
実施例２５
３−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）ピリド［３′，２′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−９（１０Ｈ）−オン塩酸塩
【化２５５】
0006431061.tif 000256
【０９９５】
４−（３−フルオロ−９−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［３′，２′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．９ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（３８．９ｍｇ、理論値の８２％）。
【０９９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【０９９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｔ様、１Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、３．３１（ｄｄ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、２Ｈ）、２．０１（ｑｍ、２Ｈ）。
【０９９８】
実施例２６
１０−エトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２５６】
0006431061.tif 000257
【０９９９】
４−（１０−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１２０ｍｇ、純度９５％、０．３３ｍｍｏｌ、理論値の１００％）。
【１０００】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．４０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１００１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、３．５４（ｔ様、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ、２Ｈ）、２．４４（ｄ、２Ｈ）、１．９６（ｑｍ、２Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）。
【１００２】
実施例２７
７−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［４′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２５７】
0006431061.tif 000258
【１００３】
４−（７−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（９０ｍｇ、理論値の９１％）。
【１００４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１００５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｔ様、１Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ）、３．２０（ｄｄ、２Ｈ）、２．３４（ｄ、２Ｈ）、２．０１（ｄｑ、２Ｈ）。
【１００６】
実施例２８
７−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２５８】
0006431061.tif 000259
【１００７】
４−（７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２．６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１５分間超音波照射した。得られた溶液を減圧下に溶媒留去し、ジオキサン（２ｍＬ）で磨砕し、濾過し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（６９．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、理論値の１００％）を黄色様塩酸塩として得た。
【１００８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．３０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１００９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄｔ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．７４．３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．３３（ｄｄ、２Ｈ）、２．４８（ｄ、２Ｈ）、２．００（ｑｍ、２Ｈ）。
【１０１０】
実施例２９
４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２５９】
0006431061.tif 000260
【１０１１】
４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０．０ｍｇ、純度７５％、０．１５２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（４２．４ｍｇ、理論値の７９％）。
【１０１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．０４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｔ様、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、２Ｈ）、２．５２（ｄ、２Ｈ）、２．０７（ｑｍ、２Ｈ）。
【１０１４】
実施例３０
４−（ピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２６０】
0006431061.tif 000261
【１０１５】
４−［２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０９ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１５分間超音波照射した。得られた溶液を減圧下に溶媒留去し、ジオキサン（２ｍＬ）で磨砕し、濾過し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（８６ｍｇ、理論値の９１％）。
【１０１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．６２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｔ様、１Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ）、３．３４（ｄｄ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、２Ｈ）、１．９８（ｑｍ、２Ｈ）。
【１０１８】
実施例３１
１０−ニトロ−４−（ピペリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２６１】
0006431061.tif 000262
【１０１９】
４−［１０−ニトロ−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．３ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．３ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、５０℃で１６時間真空乾燥した。粗生成物を再度メタノール（１ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を減圧下に溶媒留去した。メタノール（５ｍＬ）を加え、溶液を減圧下に溶媒留去した。メタノール（５ｍＬ）を加え、溶液を再度減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（４０ｍｇ、理論値の５８％）。
【１０２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．７１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｔ様、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．３６（ｄｄ、２Ｈ）、２．５２（ｄ、２Ｈ）、２．０５（ｑｍ、２Ｈ）。
【１０２２】
実施例３２
８，１０−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２６２】
0006431061.tif 000263
【１０２３】
４−（８，１０−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、メタノール（３ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（６５．２ｍｇ、理論値の８８％）。
【１０２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．３９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ）、３．２９−３．１４（３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｄ、２Ｈ）、２．０４（ｑｍ、２Ｈ）。
【１０２６】
実施例３３
２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
【化２６３】
0006431061.tif 000264
【１０２７】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−（１０−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に溶媒留去し、水（１５ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥して、標題化合物を得た（２０ｍｇ、理論値の８６％）。
【１０２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．３４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ−ｘＴＦＡ］＋。
【１０２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｔ様、１Ｈ）、３．４８（ｄ、２Ｈ）、３．２６−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、２Ｈ）、１．９４（ｑｍ、２Ｈ）。
【１０３０】
実施例３４
７−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２６４】
0006431061.tif 000265
【１０３１】
４−（７−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（４０．８ｍｇ、理論値の９４％）。
【１０３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｔ様、１Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、３．３５（ｄｄ、２Ｈ）、２．５１（ｄ、２Ｈ）、２．０１（ｑｍ、２Ｈ）。
【１０３４】
実施例３５
４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２６５】
0006431061.tif 000266
【１０３５】
４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５．９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（５．７ｍｇ、理論値の１８％）。
【１０３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０．９７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝８．９５−８．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｔ様、１Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、３．３２（ｄｄ、２Ｈ）、２．４８（ｄ、２Ｈ）、２．１６−１．９５（ｍ、２Ｈ）。
【１０３８】
実施例３６
１０−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２６６】
0006431061.tif 000267
【１０３９】
４−（１０−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４．１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（３９．７ｍｇ、理論値の８８％）。
【１０４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．３５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．３３−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．７５−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ）、３．６０（ｔ様、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｄ、２Ｈ）、１．９７（ｑｍ、２Ｈ）。
【１０４２】
実施例３７
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（トリフルオロメトキシ）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２６７】
0006431061.tif 000268
【１０４３】
４−［２−オキソ−１０−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２．３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（４３．８ｍｇ、理論値の９３％）。
【１０４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．６０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．４７−７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、３．７３−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｄｄ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、２Ｈ）、２．００（ｑｍ、２Ｈ）。
【１０４６】
実施例３８
７−（ピペリジン−４−イル）ピラジノ［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−９（１０Ｈ）−オン塩酸塩
【化２６８】
0006431061.tif 000269
【１０４７】
４−（９−オキソ−９，１０−ジヒドロピラジノ［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８．２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（４３．８ｍｇ、理論値の９３％）。
【１０４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０．８７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝８．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９０−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．４９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０４（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【１０５０】
実施例３９
８−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２６９】
0006431061.tif 000270
【１０５１】
４−（８−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、１分間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。メタノール（５ｍＬ）を加え、溶液を再度溶媒留去した。残留物をメタノール（０．５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥して標題化合物を得た（２．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、理論値の１００％）。
【１０５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、１Ｈ）、３．３２（ｔ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、２Ｈ）、１．９８（ｑ、２Ｈ）、２個の交換可能なプロトンが見えない。
【１０５３】
実施例４０
１０−（ジメチルアミノ）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２７０】
0006431061.tif 000271
【１０５４】
４−［１０−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．０６ｍＬ）中溶液をＨＣｌ  ４Ｎ／ジオキサン（０．０６ｍＬ）で処理し、反応混合物を撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（３．８ｍｇ、理論値の４９％）。
【１０５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．２１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．８８（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、３．７５−３．４８（ｍ、９Ｈ）、３．３０（ｄｄ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、２Ｈ）、２．０１（ｄｄ、２Ｈ）。
【１０５７】
実施例４１
１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２７１】
0006431061.tif 000272
【１０５８】
４−［１０−クロロ−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５１ｍＬ）中溶液を、ＨＣｌ  ４Ｎ／ジオキサン（０．５１ｍＬ）で処理し、反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（４０ｍｇ、理論値の５４％）。
【１０５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．１９（ｄｄ、２Ｈ）、２．３４（ｄ、２Ｈ）、２．００（ｄｄ、２Ｈ）。
【１０６１】
実施例４２
８−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（トリフルオロメチル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２７２】
0006431061.tif 000273
【１０６２】
４−［８−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１０−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（０．２６ｍＬ）中溶液をＨＣｌ  ４Ｎ／ジオキサン（０．２６ｍＬ）で処理し、反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥した（２１ｍｇ、理論値の４９％）。
【１０６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、２Ｈ）、３．２４（ｄ、２Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｄｄ、２Ｈ）。
【１０６５】
実施例４３
１０−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２７３】
0006431061.tif 000274
【１０６６】
４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ  ４Ｎ／ジオキサン（３．０ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１５分間超音波処理した。得られた沈澱を濾過し、ジオキサンで洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１４３ｍｇ、理論値の９１％）。
【１０６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．３３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、２Ｈ）、１．９８（ｄｄ、２Ｈ）。
【１０６９】
実施例４４
８−フェニル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２７４】
0006431061.tif 000275
【１０７０】
４−（２−オキソ−８−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５９ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ  ４Ｎ／ジオキサン（０．５９ｍＬ）で処理し、反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（６８ｍｇ、理論値の９０％）。
【１０７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．５５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ、３Ｈ）、６．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ）、３．１９（ｄｄ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、２Ｈ）、１．９４（ｄｄ、１Ｈ）。
【１０７３】
実施例４５
９−フェニル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２７５】
0006431061.tif 000276
【１０７４】
４−（２−オキソ−９−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３７ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ  ４Ｎ／ジオキサン（０．３７ｍＬ）で処理し、反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（４５ｍｇ、理論値の９３％）。
【１０７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．５４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０８（ｄ、１Ｈ）、８．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ）、３．２０（ｄｄ、２Ｈ）、２．３２（ｄ、２Ｈ）、１．９６（ｄｄ、２Ｈ）。
【１０７７】
実施例４６
１０−フェニル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２７６】
0006431061.tif 000277
【１０７８】
４−（２−オキソ−１０−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（０．２５ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ  ４Ｎ／ジオキサン（０．２５ｍＬ）で処理し、反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（３２ｍｇ、理論値の９７％）。
【１０７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝８．６６（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄ、２Ｈ）、２．３８（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｄｄ、２Ｈ）。
【１０８１】
実施例４７
１０−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２７７】
0006431061.tif 000278
【１０８２】
４−（１０−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３０ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ  ４Ｎ／ジオキサン（０．３０ｍＬ）で処理し、反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（２７ｍｇ、理論値の８１％）。
【１０８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、３．８９−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．９７−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、２Ｈ）。
【１０８５】
実施例４８
９−ヨード−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２７８】
0006431061.tif 000279
【１０８６】
４−（９−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４８ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ  ４Ｎ／ジオキサン（０．４８ｍＬ）で処理し、反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（７７ｍｇ、理論値の１００％）。
【１０８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ）：δ＝８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、２Ｈ）、３．９６（ｄｄ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄ、２Ｈ）。
【１０８９】
実施例４９
４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［４′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２７９】
0006431061.tif 000280
【１０９０】
化合物４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．７８ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ  ４Ｎ／ジオキサン（０．７８ｍＬ）で処理し、反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥した。固体を少量の水で希釈し、アンモニウムで処理した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（２４ｍｇ、理論値の３３％）。
【１０９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．０３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ）：δ＝９．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、２Ｈ）、３．８４（ｄｄ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ）。
【１０９３】
実施例５０
（−）−トランス−１０−ブロモ−４−（２−メチルピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２８０】
0006431061.tif 000281
【１０９４】
４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７４Ａ、エナンチオマー的に純粋なトランス−異性体）（１．０７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１１．０ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ  ４Ｎ／ジオキサン（１１．０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間超音波処理した。混合物を溶媒留去し、粗生成物をジオキサン／メタノール１／１の混合物中で撹拌した。固体を濾過し、ジオキサンで洗浄し、７０℃で終夜真空乾燥した。その後、固体を水に溶かし、終夜凍結乾燥して、標題化合物を得た（３７３ｍｇ、理論値の４０％）。
【１０９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１０９６】
［α］２０＝−１３．１６（ｃ．０．３８０、メタノール）ＷＬ＝４３６ｎｍ。
【１０９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、４．１２−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ）。
【１０９８】
実施例５１
（−）−トランス−４−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１０−フェニルピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２８１】
0006431061.tif 000282
【１０９９】
２−メチル−４−（２−オキソ−１０−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７６Ａ、エナンチオマー的に純粋なトランス−異性体）（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４６ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ  ４Ｎ／ジオキサン（０．４６ｍＬ）で処理した。反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた固体を濾過し、ジオキサンで洗浄し、最後に真空乾燥して、標題化合物を得た（４８ｍｇ、理論値の７７％）。
【１１００】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１０１】
［α］２０＝−２６．８０（ｃ．０．４９、メタノール）ＷＬ＝５８９ｎｍ。
【１１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、１Ｈ）、８．００−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）。
【１１０３】
実施例５２
（−）−トランス−１０−エトキシ−４−（２−メチルピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２８２】
0006431061.tif 000283
【１１０４】
４−（１０−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７５Ａ、エナンチオマー的に純粋なトランス−異性体）（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．６１ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ  ４Ｎ／ジオキサン（０．６１ｍＬ）で処理した。反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。混合物を溶媒留去し、残留物をジオキサン中で超音波処理した。塩を濾過し、ジオキサンで洗浄し、終夜真空乾燥して、標題化合物を得た（６６ｍｇ、理論値の８５％）。
【１１０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１０６】
［α］２０＝−６．４２０（ｃ．０．４０５、メタノール）ＷＬ＝５７８ｎｍ。
【１１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｑ、２Ｈ）、３．７４−３．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３５−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．００（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）。
【１１０８】
実施例５３
２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−カルボニトリル塩酸塩
【化２８３】
0006431061.tif 000284
【１１０９】
４−（１０−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、２．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（２７５ｍｇ、理論値の９２％）。
【１１１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．４６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１３−８．７０（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．００−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２０（ｄ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｄ、２Ｈ）。
【１１１２】
実施例５４
１０−（４−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２８４】
0006431061.tif 000285
【１１１３】
４−［１０−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、１．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た（２４４ｍｇ、理論値の７８％）。
【１１１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０４−８．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、２Ｈ）、１．９８（ｄ、２Ｈ）。
【１１１６】
実施例５５
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２８５】
0006431061.tif 000286
【１１１７】
４−｛２−オキソ−１０−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、０．９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た（１４４ｍｇ、理論値の８４％）。
【１１１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．８０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０６−８．８１（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ）、３．２２（ｄ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｄｄ、２Ｈ）。
【１１２０】
実施例５６
１０−フェニル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２８６】
0006431061.tif 000287
【１１２１】
４−（２−オキソ−１０−フェニル−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、２．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た（３７５ｍｇ、理論値の８５％）。
【１１２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．８３−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．５８−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０７−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、２Ｈ）、２．００（ｄ、２Ｈ）。
【１１２４】
実施例５７
１０−（２−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２８７】
0006431061.tif 000288
【１１２５】
４−［１０−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、３．２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た（５０１ｍｇ、理論値の９０％）。
【１１２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６１−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．４０−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｄｄ、２Ｈ）。
【１１２８】
実施例５８
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（ピリジン−３−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２８８】
0006431061.tif 000289
【１１２９】
４−［２−オキソ−１０−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、２．５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た（３４９ｍｇ、理論値の８３％）。
【１１３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．３６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．２７（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、１Ｈ）、８．９１−８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ）、３．３１−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、２Ｈ）、２．０９−１．８７（ｍ、２Ｈ）。
【１１３２】
実施例５９
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（ピリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２８９】
0006431061.tif 000290
【１１３３】
４−［２−オキソ−１０−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、０．３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄した。残留物をメタノールに溶かし、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、理論値の９７％）。
【１１３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．２５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝８．８５（ｄ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、２Ｈ）、３．３５（ｄｄ、２Ｈ）、２．５０（ｄ、２Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、２Ｈ）。
【１１３６】
実施例６０
１０−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２９０】
0006431061.tif 000291
【１１３７】
４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、４．８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（８０５ｍｇ、理論値の１００％）。
【１１３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．４０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９７−８．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５０−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．８８（ｍ、２Ｈ）。
【１１４０】
実施例６１
１０−シクロプロピル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２９１】
0006431061.tif 000292
【１１４１】
４−（１０−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、０．１５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で７２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、理論値の９４％）。
【１１４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．３６−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．７２−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．４０−６．３５（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．０３（ｍ、２Ｈ）、０．７６−０．６９（ｍ、２Ｈ）。
【１１４４】
実施例６２
１０−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２９２】
0006431061.tif 000293
【１１４５】
４−（１０−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、０．２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、理論値の９７％）。
【１１４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．６３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０１−８．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５１−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。
【１１４８】
実施例６３
１０−シクロペンチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２９３】
0006431061.tif 000294
【１１４９】
４−（１０−シクロペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、０．１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（２１ｍｇ、理論値の９７％）。
【１１５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９４−８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．７８−８．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２８−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．２８−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．５９（ｍ、７Ｈ）。
【１１５２】
実施例６４
１０−（２−クロロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２９４】
0006431061.tif 000295
【１１５３】
４−［１０−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、１．６ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（２２０ｍｇ、理論値の７８％）。
【１１５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．２４−９．０６（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０−７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２７−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、２Ｈ）、２．０１（ｄ、２Ｈ）。
【１１５６】
実施例６５
１０−（２−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２９５】
0006431061.tif 000296
【１１５７】
４−［１０−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、１．１ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、理論値の１２％）。
【１１５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．５１（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．２９−６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【１１６０】
実施例６６
１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン
【化２９６】
0006431061.tif 000297
【１１６１】
１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（４．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を塩酸（１．０Ｍ水溶液）に溶かし、水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｍ水溶液）で処理した。沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（３．０５ｇ、理論値の８５％）。
【１１６２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．４７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＣＯＯＤ）：δ＝７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、２Ｈ）、３．３９（ｄｄ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、２Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ、２Ｈ）。
【１１６４】
実施例６７
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２９７】
0006431061.tif 000298
【１１６５】
４−｛２−オキソ−１０−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、１．０ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（１０２ｍｇ、理論値の５４％）。
【１１６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、３．３２（ｄｄ、２Ｈ）、２．４４（ｄ、２Ｈ）、２．０６−１．８９（ｍ、２Ｈ）。
【１１６８】
実施例６８
（−）−トランス−１０−クロロ−４−（２−メチルピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２９８】
0006431061.tif 000299
【１１６９】
４−（１０−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４９Ａ、エナンチオマー的に純粋なトランス−異性体）（２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．８ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ  ４Ｎ／ジオキサン（１．８ｍＬ）で処理した。反応混合物を撹拌せずに室温で１６時間静置した。混合物を溶媒留去し、粗生成物をジオキサン中で撹拌した。固体を濾過し、ジオキサンで洗浄し、６０℃で終夜真空乾燥した。その後、固体を水およびメタノールに溶かし、終夜凍結乾燥して、標題化合物を得た（１１７ｍｇ、理論値の７７％）。
【１１７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝０．５３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１７１】
［α］２０＝−３．０４（ｃ．０．４６、メタノール）ＷＬ＝５８９ｎｍ。
【１１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１３−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ）。
【１１７３】
実施例６９
１０−クロロ−９−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２９９】
0006431061.tif 000300
【１１７４】
４−（１０−クロロ−９−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、１．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（１８２ｍｇ、理論値の８９％）。
【１１７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．１０−８．８０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９７−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｄ、２Ｈ）、２．０６−１．８６（ｍ、２Ｈ）。
【１１７７】
実施例７０
１０−ブロモ−９−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３００】
0006431061.tif 000301
【１１７８】
４−（１０−ブロモ−９−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、２．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（３５０ｍｇ、理論値の９９％）。
【１１７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．１４−８．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、２Ｈ）、２．３３（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｄ、２Ｈ）。
【１１８１】
実施例７１
１０−ブロモ−７−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３０１】
0006431061.tif 000302
【１１８２】
４−（１０−ブロモ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、２．３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（３３０ｍｇ、理論値の８３％）。
【１１８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．６９−１２．４９（ｍ、１Ｈ）、８．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２９−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｄ、２Ｈ）、２．０６−１．８８（ｍ、２Ｈ）。
【１１８５】
実施例７２
１０−ｓｅｃ−ブチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３０２】
0006431061.tif 000303
【１１８６】
４−（１０−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、０．２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（２６ｍｇ、理論値の１００％）。
【１１８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０４−８．９３（ｍ、１Ｈ）、８．９１−８．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．００−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、２Ｈ）、２．０６−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
【１１８９】
実施例７３
１０−イソブチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３０３】
0006431061.tif 000304
【１１９０】
４−（１０−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、０．６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（８５ｍｇ、理論値の９９％）。
【１１９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．７３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０７−８．８０（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２０（ｄ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、２Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｄｄ、２Ｈ）、０．９４（ｄ、６Ｈ）。
【１１９３】
実施例７４
１０−ブロモ−９−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３０４】
0006431061.tif 000305
【１１９４】
４−（１０−ブロモ−９−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、２０．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（１８４ｍｇ、理論値の９７％）。
【１１９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０９−８．７９（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、３．９９−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｄ、２Ｈ）、１．９７（ｄ、２Ｈ）。
【１１９７】
実施例７５
１０−ブロモ−７−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３０５】
0006431061.tif 000306
【１１９８】
４−（１０−ブロモ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、２０．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（１４５ｍｇ、理論値の７６％）。
【１１９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９７−８．８４（ｍ、１Ｈ）、８．８３−８．６６（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ）、３．３０−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．３８（ｄ、２Ｈ）、２．０６−１．８９（ｍ、２Ｈ）。
【１２０１】
実施例７６
１０−イソプロポキシ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３０６】
0006431061.tif 000307
【１２０２】
４−（１０−イソプロポキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、３．６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（１２５ｍｇ、理論値の９９％）。
【１２０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．５５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、４．８３−４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、６Ｈ）。
【１２０５】
実施例７７
９−フルオロ−１０−フェニル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３０７】
0006431061.tif 000308
【１２０６】
４−（９−フルオロ−２−オキソ−１０−フェニル−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、１．６ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（６２ｍｇ、理論値の９８％）。
【１２０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．７０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．５６（ｄｄ、３Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．３３−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ、２Ｈ）。
【１２０９】
実施例７８
１０−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３０８】
0006431061.tif 000309
【１２１０】
４−［１０−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、２０．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（６６ｍｇ、理論値の７３％）。
【１２１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５４−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．７３−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．３７−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．８６（ｍ、２Ｈ）。
【１２１３】
実施例７９
１０−クロロ−８−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３０９】
0006431061.tif 000310
【１２１４】
４−（１０−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、８．８ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（２９０ｍｇ、理論値の９７％）。
【１２１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．５０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．５６−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｄ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．９１（ｍ、２Ｈ）。
【１２１７】
実施例８０
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３１０】
0006431061.tif 000311
【１２１８】
４−｛２−オキソ−１０−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（７０ｍｇ、理論値の７４％）。
【１２１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９３−８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．７０−８．４８（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．４５（ｍ、６Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０６−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．８４（ｍ、２Ｈ）。
【１２２１】
実施例８１
１０−ブロモ−８−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３１１】
0006431061.tif 000312
【１２２２】
４−（１０−ブロモ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、０．６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（２１ｍｇ、理論値の９７％）。
【１２２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０３−８．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ）、６．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９６−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２６−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｄ、２Ｈ）、２．０５−１．８７（ｍ、２Ｈ）。
【１２２５】
実施例８２
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（ピリジン−２−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３１２】
0006431061.tif 000313
【１２２６】
４−［２−オキソ−１０−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、３．８ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（３０６ｍｇ、理論値の９６％）。
【１２２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．８９（ｂｒｓ、３Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．２７−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、３．９１−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、２Ｈ）、３．２６−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｄ、２Ｈ）、２．０４−１．８８（ｍ、２Ｈ）。
【１２２９】
実施例８３
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３１３】
0006431061.tif 000314
【１２３０】
４−［２−オキソ−１０−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、３．８ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（２５９ｍｇ、理論値の９９％）。
【１２３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１３−８．６７（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、３．８７−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、２Ｈ）、３．２６−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｄ、２Ｈ）、１．９６（ｄ、２Ｈ）。
【１２３３】
実施例８４
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（３−チエニル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３１４】
0006431061.tif 000315
【１２３４】
４−［２−オキソ−１０−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、１．１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（３４ｍｇ、理論値の４０％）。
【１２３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ）、３．４８−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、２Ｈ）、１．９７−１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【１２３７】
実施例８５
１０−（２−メチルフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３１５】
0006431061.tif 000316
【１２３８】
４−［１０−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、１．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（１２３ｍｇ、理論値の９５％）。
【１２３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、３．８７−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、５Ｈ）。
【１２４１】
実施例８６
１０−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３１６】
0006431061.tif 000317
【１２４２】
４−［１０−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、３．６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（１１０ｍｇ、理論値の９２％）。
【１２４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、４Ｈ）、３．６９（ｄ、２Ｈ）、３．３９−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、２Ｈ）、２．０７−１．９５（ｍ、２Ｈ）。
【１２４５】
実施例８７
１０−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３１７】
0006431061.tif 000318
【１２４６】
４−［１０−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、３．１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（１２８ｍｇ、理論値の９９％）。
【１２４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、２Ｈ）、３．３３−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｄ、２Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ、２Ｈ）。
【１２４９】
実施例８８
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（２−チエニル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３１８】
0006431061.tif 000319
【１２５０】
４−［２−オキソ−１０−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、２．６ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（８５ｍｇ、理論値の９８％）。
【１２５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、２Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｔ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、２Ｈ）、１．９１−１．７７（ｍ、２Ｈ）。
【１２５３】
実施例８９
１０−ブロモ−８−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３１９】
0006431061.tif 000320
【１２５４】
４−（１０−ブロモ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（３６０ｍｇ、理論値の９５％）。
【１２５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．９１（ｍ、２Ｈ）。
【１２５７】
実施例９０
１０−クロロ−９−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３２０】
0006431061.tif 000321
【１２５８】
４−（１０−クロロ−９−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、１１．７ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（３７８ｍｇ、理論値の９１％）。
【１２５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、２Ｈ）、３．５７−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｄ、２Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ、２Ｈ）。
【１２６１】
実施例９１
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３２１】
0006431061.tif 000322
【１２６２】
４−［２−オキソ−１０−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、０．５５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（７２ｍｇ、理論値の８７％）。
【１２６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．４３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、２Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｄ、２Ｈ）、２．０５−１．９１（ｍ、２Ｈ）。
【１２６５】
実施例９２
９−フルオロ−１０−（２−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３２２】
0006431061.tif 000323
【１２６６】
４−［９−フルオロ−１０−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（３６ｍｇ、理論値の８６％）。
【１２６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．６３−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、３．６９−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．３４−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．８６（ｍ、２Ｈ）。
【１２６９】
実施例９３
１０−（２−エトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３２３】
0006431061.tif 000324
【１２７０】
４−［１０−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、３．５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（１７３ｍｇ）。
【１２７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０７−８．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．００（ｑ、２Ｈ）、３．６１−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２９−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、２Ｈ）、２．０４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｔ、３Ｈ）。
【１２７３】
実施例９４
１０−（２−イソプロポキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３２４】
0006431061.tif 000325
【１２７４】
４−［１０−（２−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（１５３ｍｇ）。
【１２７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０７−８．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５５−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、２Ｈ）、２．０３−１．８８（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｄ、６Ｈ）。
【１２７７】
実施例９５
１０−（２−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン
【化３２５】
0006431061.tif 000326
【１２７８】
１０−（２−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を塩酸（１．０Ｍ水溶液）に溶かし、水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｍ水溶液）で処理した。沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（３５ｍｇ、理論値の４２％）。
【１２７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８０】
実施例９６
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３２６】
0006431061.tif 000327
【１２８１】
４−［２−オキソ−１０−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で８時間撹拌した。減圧下の濃縮およびアセトニトリルでの磨砕によって標題化合物を得た（３３８ｍｇ）。
【１２８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０９−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ、２Ｈ）。
【１２８３】
実施例９７
１０−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３２７】
0006431061.tif 000328
【１２８４】
４−［１０−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（１８ｍｇ、理論値の９６％）。
【１２８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．６６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．１７−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、３．８８−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９４（ｍ、２Ｈ）。
【１２８７】
実施例９８
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３２８】
0006431061.tif 000329
【１２８８】
４−［２−オキソ−１０−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、８．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（７３０ｍｇ、理論値の９６％）。
【１２８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、２Ｈ）、２．３２（ｄ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、２Ｈ）。
【１２９１】
実施例９９
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３２９】
0006431061.tif 000330
【１２９２】
４−［２−オキソ−１０−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、１．４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃で６時間撹拌した。沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を得た（２１０ｍｇ、理論値の８８％）。
【１２９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．４４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、１Ｈ）、３．３１（ｔ、２Ｈ）、２．４０（ｄ、２Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ、２Ｈ）。
【１２９５】
実施例１００
１０−クロロ−７−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３３０】
0006431061.tif 000331
【１２９６】
４−（１０−クロロ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、１．４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。沈澱を濾過によって回収し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（１９４ｍｇ、理論値の９０％）。
【１２９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．５８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０１−８．７１（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９８−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｄ、２Ｈ）、２．３７（ｄ、２Ｈ）、１．９８（ｄ、２Ｈ）。
【１２９９】
実施例１０１
（＋）−シス−１０−クロロ−４−（２−メチルピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩［エナンチオマー的に純粋なシス−異性体］
【化３３１】
0006431061.tif 000332
【１３００】
（＋）−シス−４−（１０−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋なシス−異性体］（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（０．０５３ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ  ４Ｎ／ジオキサン（０．３５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を溶媒留去し、粗取得物をジクロロメタン中で撹拌し、溶媒留去し、真空乾燥して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、理論値の６６％）。
【１３０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：ＲＴ＝０．５４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１３０２】
［α］２０＝＋０．３７（ｃ．０．２７、メタノール）ＷＬ＝５８９ｎｍ。
【１３０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．０８−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄｍ、１Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ、１Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、３Ｈ）。
【１３０４】
実施例１０２
［２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−イル］アセトニトリル塩酸塩
【化３３２】
0006431061.tif 000333
【１３０５】
４−［１０−（シアノメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（０．０８ｍＬ）に溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０７ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をメタノールで洗浄し、１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（５ｍｇ、理論値の５３％）。
【１３０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．３０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１３０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、２Ｈ）、３．５１（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、２Ｈ）、１．８９（ｄｄ、２Ｈ）。
【１３０８】
実施例１０３
１０−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３３３】
0006431061.tif 000334
【１３０９】
４−｛２−オキソ−１０−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、０．５３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を除去し、残留物をアセトニトリルで処理した。得られた固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、標題化合物を得た（３６．５ｍｇ、理論値の８２％）。
【１３１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝０．９０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１３１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ１５．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０９−９．３９（ｍ、３Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．８４−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．１５（ｍ、２Ｈ）。
【１３１２】
実施例１０４
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３３４】
0006431061.tif 000335
【１３１３】
４−｛１０−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、１．３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を除去し、残留物をアセトニトリルで処理した。得られた固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、標題化合物を得た（７９．４ｍｇ、理論値の７４％）。
【１３１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．４８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１３１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ１３．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３４−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｔ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．０６−３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｄ、２Ｈ）、１．８８−２．１３（ｍ、２Ｈ）。
【１３１６】
実施例１０５
１０−ヒドロキシ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン臭化水素酸塩
【化３３５】
0006431061.tif 000336
【１３１７】
１０−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（実施例８）（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶かし、臭化水素酸（５８％水溶液、０．５ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を加熱して１２５℃として１６時間経過させ、溶媒を除去し、得られた固体を高真空乾燥して、標題化合物を得た（３２．５ｍｇ、定量的）。
【１３１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ｂ）：Ｒｔ＝１．１４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＢｒ］＋。
【１３１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ６．８９−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．９３−５．９９（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．２０−２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．８９（ｍ、２Ｈ）。
【１３２０】
実施例１０６
２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−カルボン酸塩酸塩
【化３３６】
0006431061.tif 000337
【１３２１】
４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−カルボン酸（１８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、２．２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）で室温にて１８時間処理した。得られた固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、標題化合物を得た（９９．５ｍｇ、理論値の６４％）。
【１３２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．３３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３１３．２［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１３２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ１３．９０−１４．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．７３−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｄ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）。
【１３２４】
実施例１０７
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３３７】
0006431061.tif 000338
【１３２５】
４−［２−オキソ−１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、１．３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、理論値の９２％）。
【１３２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法８Ｂ）：Ｒｔ＝０．７１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１３２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３０−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、２Ｈ）、３．７５−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｄ、２Ｈ）、１．９８（ｄ、２Ｈ）。
【１３２８】
実施例１０８
１０−アミノ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３３８】
0006431061.tif 000339
【１３２９】
４−｛１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、１．３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）で３日間処理した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンおよびアセトニトリルで洗浄して、標題化合物を得た（４６ｍｇ、理論値の７８％）。
【１３３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ｂ）：Ｒｔ＝１．１３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］＋。
【１３３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ９．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８８−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．５３−６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．２８−６．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）。
【１３３２】
Ｘ線回折法：
１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）マレイン酸塩の合成
１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）約１００ｍｇを、加熱せずにヘキサフルオロイソプロパノールに溶かした。この溶液を、水に溶かした等モル量のマレイン酸溶液に加えた。この溶液を室温および大気圧で溶媒留去した。得られた固体を、Ｘ線粉末回折によって分析したところ、マレイン酸塩の形での１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）に相当する。
【１３３３】
１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）酢酸塩の合成
１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）約１００ｍｇを、加熱せずにヘキサフルオロイソプロパノールに溶かした。この溶液を、水に溶かした等モル量の酢酸溶液に加えた。この溶液を室温および大気圧で溶媒留去した。得られた固体を、Ｘ線粉末回折によって分析したところ、酢酸塩の形での１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）に相当する。
【１３３４】
１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）硫酸塩の合成
１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）約１００ｍｇを、加熱せずにヘキサフルオロイソプロパノールに溶かした。この溶液を、水に溶かした等モル量の硫酸溶液に加えた。この溶液を室温および大気圧で溶媒留去した。得られた固体を、Ｘ線粉末回折によって分析したところ、硫酸塩の形での１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）に相当する。
【１３３５】
Ｘ線回折法の測定条件：
ＰＩＸｃｅｌカウンターを搭載した透過回折計ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ｀Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ（マルチチャンネル）：
生データ入手源：ＸＲＰＤ測定
走査−軸：Ｇｏｎｉｏ
開始位置［°２θ］：２，００６６
終了位置［°２θ］：３７，９９０６
アノード材料：Ｃｕ
波長Ｋ−α１［Å］：１，５４０６０
波長Ｋ−α２［Å］：１，５４４４３
Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１比：０，５００００
発生装置：４０ｍＡ、４０ｋＶ
一次モノクロメータ：集束Ｘ線ミラー
サンプル回転：あり。
【１３３６】
表１：１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）のマレイン酸塩、酢酸塩および硫酸塩のＸ線ディフラクトグラム
【表１】
0006431061.tif 000340
【１３３７】
Ｂ．薬理活性の評価
下記の略称を用いる。
【１３３８】
Ｂｒｉｊ：ポリオキシエチレンラウリルエーテル
ＣａＣｌ２：塩化カルシウム
ＣＦＴ：血塊形成時間
ＣＭ５：カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ
ＣＴ：凝固時間
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
ＦＶＩＩＩ：因子８
ＨＥＰＥＳ：ヒドロキシエチル−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＣｌ：塩酸
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
ＫＤ：解離定数
ＭＣＦ：最大血塊硬度
ＭＬ：最大溶解
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮＨＳ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
ＯＤ：光学密度
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
Ｐ−２０：ｈｙｂｏｎｄ  Ｐ２０
Ｒｍａｘ：飽和応答
ＲＵ：応答単位
ＳＰＲ：表面プラズモン共鳴
ＴＦ：組織因子
ｔＰＡ：組織プラスミノーゲン活性化物質
ｖ／ｖ：体積／体積。
【１３３９】
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の薬理効果を下記のアッセイで示すことができる。
【１３４０】
Ｂ−１．Ｂｉｏａｃｏｒｅアッセイ
アッセイの説明：表面プラズモン共鳴プラスミノーゲンＩｎｈ
定義
本明細書で使用される「表面プラズモン共鳴」という用語は、例えばＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて、バイオセンサー基質内でリアルタイムで生体分子の可逆的会合の分析を可能とする光学的現象を指す。Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学特性を用いて、溶液中の分子が表面上に固定化された標的と相互作用すると変化する緩衝液の屈折率における変動を検出するものである。すなわち、タンパク質がデキストラン基質に既知濃度で共有結合されており、そのタンパク質に対するリガンドをデキストラン基質から注入する。センサーチップ表面の反対側に向かう近赤外線が反射され、さらに金膜でエバネセント波を誘導し、そそれによって次に、共鳴角と称される特定の角度で反射光に強度減少が生じる。センサーチップ表面の屈折率が変わると（例えば、表面に結合したタンパク質への化合物結合により）、共鳴角に変化が起こる。この角度変化を測定することができる。これらの変化は、センサーグラムのｙ軸方向で時間に関して示され、それは生体反応の会合および解離を描くものである。詳細な説明については、Ｊｏｅｎｓｓｏｎ  Ｕ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３  Ａｎｎ  Ｂｉｏｌ  Ｃｌｉｎ．；５１（１）：１９−２６．；  Ｊｏｈｎｓｓｏｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９９１；１９８（２）：２６８−７７．；  Ｄａｙ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００２；１１，  １０１７−１０２５；  Ｍｙｓｋｚａ  ＤＧ，  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ２００４；  ３２９，  ３１６−３２３を参照する。
【１３４１】
本明細書で使用される「ＫＤ」という用語は、特定の化合物／標的タンパク質複合体の解離定数を指すものである。
【１３４２】
生理活性
本発明の化合物の生理活性（例えば、プラスミノーゲンの阻害剤として）は、下記の実施例、例えば実施例１に記載の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）実験に記載のアッセイを用いて測定することができる。ＳＰＲアッセイである化合物が示す活性レベルを、ＫＤ値で定義することができる。
【１３４３】
実施例１
本発明の化合物がヒトプラスミノーゲンタンパク質に結合する能力を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いて求めることができる。ＫＤ値は、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００またはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）４０００装置（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて測定することができる。
【１３４４】
組換えヒトプラスミノーゲンクリングル１ドメインタンパク質のクローニング、発現および精製は、公開されている方法（Ｍｅｎｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９１，  ３０，  １９４８−１９５７）に基づくプロトコールで次のように変更を加えたものに従って行う。すなわち、アミノ酸配列ＭＫＹＬＬＰＴＡＡＡＧＬＬＬＬＡＡＱＰＡＭＡＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＭＤＹＤＩＰＴＴＥＮＬＹＦＱＧ、次にヒトプラスミノーゲンクリングル１ドメインタンパク質配列アミノ酸１０１から１８１（Ｕｎｉｐｒｏｔ  ａｃｃ  ｎｏ  Ｐ００７４７に基づく番号付け）および停止コドンをコードする大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）発現構築物を合成し（ＧｅｎｅＡｒｔ，  Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、修飾ｐＥＴ２２ｂベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ，  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にクローニングして大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）における周辺質発現およびデカ−ヒスチジン標識を用いる固定化金属イオンアフィニティクロマトグラフィーができるようにする。大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）ＢＬ２１ＤＥ３細胞（Ｎｏｖａｇｅｎ）をトランスフォームし、増殖させ、回収し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８および５００ｍＭショ糖を含む緩衝液を用いて周辺質画分を放出させる（Ｍｅｎｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９１，  ３０，  １９４８−１９５７から変更）。次に、周辺質画分を８μｍ、３μｍおよび１．２μｍ硝酸セルロースフィルター（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｓｔｅｄｉｍ，  Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて順次濾過し、濾液について、製造者の説明書に従ってＮｉ−セファロースＨＰクロマトグラフィー（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を行う。次に、得られた溶出物について、緩衝液（１００ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ８、３００ｍＭ  ＮａＣｌ）で平衡としたＤｅｓａｌｔｉｎｇ  Ｈｉ  Ｐｒｅｐ  ２６／１０カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）と、次に製造者の説明書によるリジンセファロース４Ｂ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）クロマトグラフィー段階を行う。濃度約０．５ｍｇ／ｍＬの高精製タンパク質の得られた分画を、緩衝液（１００ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ８、３００ｍＭ  ＮａＣｌ）に対して緩衝液交換し、−８０℃で貯蔵する。
【１３４５】
ＳＰＲ測定を行うには、標準的なアミンカップリングを用いて組換えヒトプラスミノーゲンクリングル１タンパク質を固定化する（Ｊｏｈｎｓｓｏｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９９１  Ｎｏｖ  １；１９８（２）：２６８−７７）。すなわち、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を、供給者の説明書に従ってＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＮＨＳ）で活性化する。精製組換えヒトプラスミノーゲンクリングル１タンパク質を１０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ４．５で希釈して１０μｇ／ｍＬとし、活性化チップ表面に注入した。次に、１Ｍエタノールアミン−ＨＣｌ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を注入して、未反応基を遮断して、固定化タンパク質の約４００応答単位（ＲＵ）とする。ＮＨＳ−ＥＤＣおよびエタノールアミン−ＨＣｌで処理することで、基準表面を作る。化合物を１体積％酢酸水溶液に溶かして２０ｍＭの濃度とし、次に１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）１体積を加えて、化合物濃度１０ｍＭとし、次にランニング緩衝液（ＰＢＳ  ｐＨ７．４、０．０５体積％界面活性剤Ｐ−２０（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、１体積％ＤＭＳＯ）で希釈する。アフィニティ測定を行うには、化合物の５倍連続希釈液（０．６４ｎＭから１０μＭ）を固定化タンパク質上に注入する。得られたセンサーグラムは、基準表面とブランク注入に対して二重参照される。二重参照定常状態応答を試験化合物濃度に対してプロットし、等式「応答＝Ｒｍａｘ＊［化合物］／（［化合物］＋ＫＤ）＋オフセット」を用いる適合を行う。パラメータＲｍａｘ（飽和応答）、ＫＤ（解離定数）およびオフセットパラメータは、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）評価ソフトウェア（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で実行される非線形最小二乗を用いて計算される。
【１３４６】
Ｂ−２．血漿に基づく血塊溶解アッセイ（５％）
血塊溶解試験系はイン・ビトロでの血塊形成および分解の動態を構成するものであり、選択された試験化合物によるそのプロセスの変化を定量することが可能となる。
【１３４７】
試験化合物を１％酢酸で希釈し、さらに等体積のＤＭＳＯを補充する。得られた原液を０．５％酢酸／５０％ＤＭＳＯで連続希釈した。これら溶液１μＬずつを３８４ウェルマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、黒色、透明底）に入れ、次に希釈クエン酸処理ヒト血漿（血小板不足、最終濃度：５％；フィブリノゲン補充、最終濃度：３μＭ；希釈緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０，０１％Ｂｒｉｊ（ｐＨ７））３０μＬを加えた。ＣａＣｌ２（最終濃度：１０ｍＭ）２０μＬ、および希釈緩衝液中のｔＰＡ（組織プラスミノーゲン活性化物質、最終濃度：０．２ｎＭ）を加えることで反応を開始し、次に混合を改善するために追加の希釈緩衝液２０μＬを加えた。反応液を３７℃でインキュベートした。血塊の形成および分解を、４０５ｎｍでの動的光学密度測定によって分光光度的にモニタリングした。得られた経時変化をブランク対照反応の経時変化と比較することで、ＩＣ５０値を求めた。
【１３４８】
結果Ｂ−２．
【表２】
0006431061.tif 000341
0006431061.tif 000342
【１３４９】
Ｂ−３．血漿に基づく血塊溶解アッセイ（８５％）
血塊形成とそれに続く血塊溶解（線維素溶解）の誘発のため、組織因子（１ｐＭ）および組織プラスミノーゲン活性化物質（ｔＰＡ、０．０４μＭ）の混合物を、ヒト血漿に加えた（最終濃度８５％）。試験化合物または生理食塩水対照を、同時にＴＦおよびｔＰＡに加えた。機能活性をＣａＣｌ２（１２．５ｍＭ）で誘発し、４０５ｎＭ（ＯＤ４０５）での光学密度を測定することでモニタリングした。線維素溶解を最大血塊形成後の相対的ＯＤ低下として評価した（Ｓｐｅｒｚｅｌ  Ｍ、Ｈｕｅｔｔｅｒ  Ｊ，  ２００７，  Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ５（１０）：２１１３−２１１８）。
【１３５０】
Ｂ−４．トロンボエラストメトリー（ｔｈｒｏｍｂｅｌａｓｔｏｍｅｔｒｙ）
全血トロンボエラストメトリー（ｔｈｒｏｍｂｅｌａｓｔｏｍｅｔｒｙ）測定を行って、例えばＲＯＴＥＭ（登録商標）システム（Ｔｅｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＧＭＢＨ，  Ｍｕｎｉｃｈ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、化合物が線維素溶解を阻害し、血塊の堅さを向上させる能力を確認する（血漿に基づくアッセイにある方法で）。ＲＯＴＥＭ（登録商標）システムは、鬱血に関する情報を提供する診断（粘弾性）技術である。それは、四チャンネル装置、コンピュータ、活性化物質ならびに使い捨てのカップおよびピンを含む。血液サンプルにおける動態変化を光学的に（光反射）検出し、次に、反射光から得られるデータを組込コンピューターによって処理してグラフ的に出力する。特徴的曲線および数的パラメータを得る。ＲＯＴＥＭ（登録商標）止血システムのトロンボエラストグラフィーパラメータには、血液凝固を開始する反応時間（データ収集開始から大きさ２ｍｍを得るのに要する時間）を反映する凝固時間（ＣＴ）；血塊形成の動態についての情報を提供する血塊形成時間（ＣＦＴ）；凝固伝播を反映するα角などがある。最大血塊硬度（ＭＣＦ）は、血塊の硬さ（血塊の性質）を反映する最大の大きさと定義され、最大溶解（ＭＬ）は線維素溶解を示す。血塊の形成とその後の血塊溶解を誘発するため、組織因子（ＴＦ）および組織プラスミノーゲン活性化物質（ｔＰＡ）の混合物を、採血したばかりのクエン酸処理した全血３００μＬに加える。凝血障害患者からの血液および凝固因子に対する抗体（例えば、ＦＶＩＩＩ活性を中和し、血液を血友病性とするため）を用いることができる。各種状態および全血を採取する生物種に応じて、ＴＦおよびｔＰＡ濃度を調節する。コンピュータ制御ＲＯＴＥＭ（登録商標）システムを用いて、データを２時間収集する。
【１３５１】
ヒト全血またはヒト因子ＶＩＩＩ欠乏全血における血塊形成およびそれに続く血塊溶解の誘発においては、組織因子（最終濃度０．５ｐＭ）および組織プラスミノーゲン活性化物質（ｔＰＡ、最終濃度１０ｎＭ）の混合物を、クエン酸処理ヒト全血３００μＬに加える。試験化合物または対照を同時にＴＦおよびｔＰＡを加える。
【１３５２】
ラット全血における血塊形成およびその後の血塊溶解（線維素溶解）の誘発においては、組織因子（最終濃度１ｐＭ）および組織プラスミノーゲン活性化物質（ｔＰＡ、最終濃度５０ｎＭ）の混合物を、クエン酸処理ラット全血３００μＬに加える。試験化合物または対照を同時にＴＦおよびｔＰＡに加える。あるいは、エクス・ビボ実験の場合、試験化合物を動物に投与し、投与後の異なる時間点で採血を行い、試験カップに加える。
【１３５３】
血友病Ａイヌ血漿または全血における血塊形成およびその後の血塊溶解（線維素溶解）の誘発においては、組織因子（ＴＦ）および組織プラスミノーゲン活性化物質（ｔＰＡ）の混合物を、クエン酸処理血友病Ａ全血または血漿３００μＬに加える。ＴＦおよびｔＰＡ濃度を滴定し、現在のニーズおよび技術的要件に従って調節する。異なる濃度のｒＦＶＩＩＩを、イン・ビトロで試験系に加える（１から１００％）。試験化合物または対照を同時に、ＴＦおよびｔＰＡに加える。エクス・ビボ実験の場合、試験化合物を動物に投与し、投与後の異なる時間点で採血を行い、試験カップに加える。
【１３５４】
Ｂ−５．イン・ビトロアッセイ
イン・ビボでの血塊の安定性および血液損失に対する化合物の保護効果を確認するため、異なる生物種での異なる出血モデルを用いる。異なる抗凝血薬で動物に抗凝固処理を行って、出血傾向を誘発することができる。血液凝固障害を模倣するよう遺伝子改変された動物を用いることができるか、異なる凝固因子の活性を中和する抗体を投与することができる。本発明の化合物を、各種指定用量で、外傷前の多用な時間経過で経口投与または非経口投与する。外傷およびエンドポイントは、模倣される疾患状態に応じて変わり得る。
【１３５５】
Ｂ−５．１  線溶亢進ラットでの尾出血
麻酔を施したラットで、右尾静脈からの２５分間にわたるｔＰＡの連続注入（８ｍｇ／ｋｇ／ｈ）によって線溶亢進を誘発する。右尾静脈を露出させ、生理食塩水を充填したポリエチレン製カテーテルをカニューレ挿入する。カテーテルに、ｔＰＡの注入用にシリンジポンプ（Ｂｒａｕｎ、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）をつなぐ。８ｍｇ／ｋｇ／ｈ  ｔＰＡを連続注入して対照値より出血時間を長くするラット出血モデルで、止血効力を評価する。試験化合物または媒体を異なる時間点で強制経口投与によって投与してから麻酔を誘発するか、ｔＰＡ注入から１０分後から始めて反対側尾静脈での第２のカテーテルから投与を行う。ｔＰＡ投与開始から２５分後に、全ての注入を停止する。ｔＰＡ注入開始から２５分後に、ラットの尾を、尾先端から２ｍｍ完全に切断する。尾を３７℃の生理食塩水に浸し、出血を３０分間観察する。出血時間は、最初の切断から肉眼観察される出血停止までの期間と定義される。全観察期間中に出血が停止しない動物には、３０分という値を割り当てる。
【１３５６】
Ｂ−５．２  ダビガトラン抗凝固剤処理したラットでの尾出血
異なる時間点で動物に経口処理を行ってから、出血を誘発する。麻酔を施し抗凝固剤処理したラットにおいて、トロンビン−阻害剤ダビガトランのボラスおよび１５分にわたる連続注入（尾静脈）（ボラス１ｍｇ／ｋｇ、次に０．３ｍｇ／ｋｇ／ｍＬ／ｈの注入）によって出血を誘発する。ダビガトラン注入から１５分後に、ラットの尾を尾先端から２ｍｍ完全に切断する。尾を３７℃の生理食塩水に浸してから３０分間、出血を観察する。評点システム（０＝血液流なし；１＝弱く、途切れがちないし停止する血液流；２＝少ない血液流；３＝連続血液流；４＝強く、連続的な血液流）を用いて、３０秒間隔で肉眼で血液損失を評価する。最初の肉眼で認められる出血停止までの初期出血時間ならびに３０分間の全観察期間にわたる累積出血時間を評価する。
【１３５７】
Ｃ．医薬組成物の例示的実施形態
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、下記のように医薬製剤に変換することができる。
【１３５８】
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、乳糖（１水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（自然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ，  Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙから）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
【１３５９】
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【１３６０】
製造：
本発明による化合物、乳糖およびデンプンの混合物を、５％強度（ｍ／ｍ）ＰＶＰの水溶液を用いて造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混和する。この混合物を従来の錠剤プレスで圧縮する（錠剤の形態については上記を参照）。圧縮におけるガイドライン圧縮力は１５ｋＮである。
【１３６１】
経口投与可能な懸濁液：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（ＦＭＣ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，  ＵＳＡからのキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
【１３６２】
経口懸濁液１０ｍＬは、本発明による化合物１００ｍｇの単一用量に相当する。
【１３６３】
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁させ、本発明による化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで約６時間にわたって、混合物を撹拌する。
【１３６４】
経口投与可能な液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２．５ｇおよびポリエチレングリコール４００  ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単一用量に相当する。
【１３６５】
製造：
ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら、本発明による化合物を懸濁させる。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌工程を続ける。
【１３６６】
静注液：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張性生理食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度以下の濃度で溶解させる。得られた溶液を濾過によって滅菌し、無菌で発熱物質を含まない注射容器に充填するのに用いる。
【図１】
0006431061.tif 000355
【図２】
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【図３】
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