(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
0006389517.tif 000170
（式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２、−ＯＲ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、又は３である）
で表される化合物（以下を除く：
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−３−フェニル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（３−クロロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
４−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリル；及び
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール）、
又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
各Ｒ１が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
以下：
【化２】
0006389517.tif 000171
である、請求項１又は２記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
ｎが、１である、請求項３記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
以下：
【化３】
0006389517.tif 000172
である、請求項４記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｆである、請求項５記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が、ＣＮである、請求項５記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
ｎが、２である、請求項３記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項９】
以下：
【化４】
0006389517.tif 000173
である、請求項８記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
ｎが、３である、請求項３記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
以下：
【化５】
0006389517.tif 000174
である、請求項１０記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
以下：
【化６】
0006389517.tif 000175
0006389517.tif 000176
0006389517.tif 000177
0006389517.tif 000178
から選択される請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化７】
0006389517.tif 000179
（式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２、−ＯＲ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、又は３である）
で表される化合物（以下を除く：
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−３−フェニル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（３−クロロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
４−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリル；及び
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール）、
又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
各Ｒ１が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される、請求項１３記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
以下：
【化８】
0006389517.tif 000180
である、請求項１３又は１４記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項１６】
ｎが、１である、請求項１５記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項１７】
以下：
【化９】
0006389517.tif 000181
である、請求項１６記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｆである、請求項１７記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ１が、ＣＮである、請求項１７記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項２０】
ｎが、２である、請求項１５記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項２１】
以下：
【化１０】
0006389517.tif 000182
である、請求項２０記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項２２】
ｎが、３である、請求項１５記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項２３】
以下：
【化１１】
0006389517.tif 000183
である、請求項２２記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項２４】
以下：
【化１２】
0006389517.tif 000184
0006389517.tif 000185
0006389517.tif 000186
0006389517.tif 000187
から選択される請求項１３記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項２５】
式（Ｉ）：
【化１３】
0006389517.tif 000188
（式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２、−ＯＲ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、又は３である）
で表される化合物（以下を除く：
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−３−フェニル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（３−クロロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール；
４−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリル；及び
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール）、
又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項２６】
各Ｒ１が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される、請求項２５記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項２７】
以下：
【化１４】
0006389517.tif 000189
である、請求項２５又は２６記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項２８】
ｎが、１である、請求項２７記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項２９】
以下：
【化１５】
0006389517.tif 000190
である、請求項２８記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ１が、Ｆである、請求項２９記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ１が、ＣＮである、請求項２９記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項３２】
ｎが、２である、請求項２７記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項３３】
以下：
【化１６】
0006389517.tif 000191
である、請求項３２記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項３４】
ｎが、３である、請求項２７記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項３５】
以下：
【化１７】
0006389517.tif 000192
である、請求項３４記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項３６】
以下：
【化１８】
0006389517.tif 000193
0006389517.tif 000194
0006389517.tif 000195
0006389517.tif 000196
から選択される請求項２５記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項３８】
酸付加塩である、請求項３７記載の薬学的に許容し得る塩。
【請求項３９】
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、第三ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、又はバルプロ酸塩である、請求項３７記載の薬学的に許容し得る塩。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項４１】
静脈内注射、皮下注射、経口投与、又は局所投与用に製剤化される、請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４２】
錠剤、丸剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、液剤、乳剤、軟膏剤、又はローション剤である、請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４３】
哺乳類の癌を処置するための、請求項４０〜４２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項４４】
癌が、エストロゲン受容体調節因子による処置を受け入れられる、請求項４３記載の医薬組成物。
【請求項４５】
癌が、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、肺癌、又は子宮癌である、請求項４３記載の医薬組成物。
【請求項４６】
哺乳類の血液サンプル中のＣＡ−１２５レベルの分析と組み合わせて使用することを特徴とする、請求項４３〜４５のいずれか一項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１３年６月１９日出願の米国仮出願第６１／８３７，０９１号（発明の名称「AZETIDINE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF」）及び２０１４年３月１３日出願の米国仮出願第６１／９５２，６５１号（発明の名称「AZETIDINE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF」）の利益を主張し、これらの全文を参照により本明細書に組み入れる。
【０００２】
技術分野
化合物（その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、代謝物、プロドラッグを含む）、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含む医薬組成物、及びエストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性、又はエストロゲン受容体介在性である疾患又は病態を治療、予防、又は診断するためにこのような化合物を使用する方法を本明細書に記載する。
【０００３】
背景技術
エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、その内因性エストロゲンとの相互作用を通して様々な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写制御タンパク質である。内因性エストロゲンは、１７β−エストラジオール及びエストロンを含む。ＥＲは、２つのアイソフォームＥＲ−α及びＥＲ−βを有することが見出されている。
【０００４】
エストロゲン及びエストロゲン受容体は、乳癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮癌、及び他の疾患又は病態等、多数の疾患又は病態に関与している。
【０００５】
発明の概要
１つの態様では、エストロゲン受容体を用いてエストロゲンの効果を減弱させる及び／又はエストロゲン受容体の濃度を低下させるので、エストロゲン及び／又はエストロゲン受容体の作用がその疾患又は病態の病因又は病状に関与しているか、あるいはその疾患又は病態の少なくとも１つの症状の一因となる疾患又は病態であって、該エストロゲン及び／又はエストロゲン受容体の作用が望ましくない疾患又は病態を治療又は予防するための剤として有用である、式（Ｉ）、（II）、及び（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグについて本明細書に提示する。幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、エストロゲン受容体劣化剤（degrader）化合物である。
【０００６】
１つの態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、癌（骨癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣及び子宮癌）、中枢神経系（ＣＮＳ）の欠陥（アルコール依存症、偏頭痛）、心血管系の欠陥（大動脈瘤、心筋梗塞易罹患性、大動脈弁硬化、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧）、血液系の欠陥（深部静脈血栓）、免疫及び炎症性疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症（mulitple sclerosis）、肝硬変）、感染症易罹患性（Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）、代謝欠陥（骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節炎、骨減少症、骨粗鬆症）、神経欠陥（アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、眩暈）、精神欠陥（拒食症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病）、子宮疾患（例えば、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症、子宮内膜症）、及び生殖欠陥（初経の年齢、子宮内膜症、不妊）に関連するＥＲ−α機能不全を含むがこれらに限定されないＥＲ関連疾患又は病態の処置に有用である。
【０００７】
１つの態様では、式（Ｉ）、（II）、及び（III）で表される化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、代謝物、及びプロドラッグについて本明細書に記載する。本明細書に記載する化合物は、エストロゲン受容体調節因子である。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、又は（III）で表される化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、又は（III）で表される化合物は、エストロゲン受容体劣化剤である。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、又は（III）で表される化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストかつエストロゲン受容体劣化剤である。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、又は（III）で表される化合物は、エストロゲン受容体アゴニスト活性を最低限しか又は全く示さない。幾つかの実施態様では、癌の処置において、式（Ｉ）、（II）、又は（III）で表される化合物は、完全な若しくはより長く続く腫瘍退縮、処置に対する耐性発現の発生率若しくは速度の低下、及び／又は腫瘍侵襲性の低下を特徴とする改善された処置活性を提供することができる。
【０００８】
幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、エストロゲン受容体に対する高い特異性を有し、そして、望ましい組織選択的薬理活性を有する。望ましい組織選択的薬理活性は、乳腺細胞におけるＥＲアンタゴニスト活性及び子宮細胞における非ＥＲアゴニスト活性を含むがこれらに限定されない。幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、無視できるほどの又は最低限のエストロゲン受容体アゴニスト活性しか有しない、完全エストロゲン受容体アンタゴニスト活性を示すエストロゲン受容体劣化剤である。
【０００９】
幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、エストロゲン受容体劣化剤である。幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、最低限の又は無視できるほどのエストロゲン受容体アゴニスト活性しか有しない。
【００１０】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、又は（III）で表される化合物の活性代謝物、互変異性体、薬学的に許容し得る溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、又はプロドラッグから選択される化合物を本明細書に提示する。
【００１１】
１つの態様では、式（Ｉ）：
【化１】
0006389517.tif 000002
（式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２、−ＯＲ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、又は３である）
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグについて本明細書に記載する。
【００１２】
幾つかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、及び−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択され；各Ｒ２は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、及び−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択される。
【００１３】
幾つかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される。
【００１４】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化２】
0006389517.tif 000003
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００１５】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化３】
0006389517.tif 000004
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００１６】
幾つかの実施態様では、ｎは、１である。
【００１７】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化４】
0006389517.tif 000005
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００１８】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化５】
0006389517.tif 000006
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００１９】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｆである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、ＣＮである。
【００２０】
幾つかの実施態様では、ｎは、２である。
【００２１】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化６】
0006389517.tif 000007
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００２２】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化７】
0006389517.tif 000008
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００２３】
幾つかの実施態様では、ｎは、３である。
【００２４】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化８】
0006389517.tif 000009
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００２５】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化９】
0006389517.tif 000010
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００２６】
別の態様では、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得る塩について本明細書に記載する。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、酸付加塩である。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、第三ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、又はバルプロ酸塩である。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩である。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、該化合物を無機酸と反応させることによって形成される。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、該化合物を無機酸と反応させることによって形成され、該無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、又はメタリン酸である。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、該化合物を有機酸と反応させることによって形成される。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、該化合物を有機酸と反応させることによって形成され、該有機酸は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、又はバルプロ酸である。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される構造を有する化合物の塩酸塩について本明細書に記載する。
【００２７】
別の態様では、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグについて本明細書に記載する。更に別の態様では、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグの薬学的に許容し得る塩について本明細書に記載する。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグの薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩である。
【００２８】
更に別の態様では、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはプロドラッグを含む医薬組成物について本明細書に記載する。幾つかの実施態様では、該医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、又は局所投与用に製剤される。幾つかの実施態様では、該医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、液剤、乳剤、軟膏剤、又はローション剤である。
【００２９】
別の態様では、式（II）：
【化１０】
0006389517.tif 000011
（式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２、−ＯＲ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、又は３である）
で表される構造を有する化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグについて本明細書に記載する。
【００３０】
幾つかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、及び−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択され；各Ｒ２は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、及び−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択される。
【００３１】
幾つかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される。
【００３２】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化１１】
0006389517.tif 000012
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００３３】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化１２】
0006389517.tif 000013
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００３４】
幾つかの実施態様では、ｎは、１である。
【００３５】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化１３】
0006389517.tif 000014
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００３６】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化１４】
0006389517.tif 000015
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００３７】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｆである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、ＣＮである。
【００３８】
幾つかの実施態様では、ｎは、２である。
【００３９】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化１５】
0006389517.tif 000016
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００４０】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化１６】
0006389517.tif 000017
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００４１】
幾つかの実施態様では、ｎは、３である。
【００４２】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化１７】
0006389517.tif 000018
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００４３】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化１８】
0006389517.tif 000019
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００４４】
また、式（II）で表される化合物の薬学的に許容し得る塩について本明細書に記載する。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、酸付加塩である。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、第三ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、又はバルプロ酸塩である。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩である。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、該化合物を無機酸と反応させることによって形成される。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、該化合物を無機酸と反応させることによって形成され、該無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、又はメタリン酸である。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、該化合物を有機酸と反応させることによって形成される。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、該化合物を有機酸と反応させることによって形成され、該有機酸は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、又はバルプロ酸である。幾つかの実施態様では、式（II）で表される構造を有する化合物の塩酸塩について本明細書に記載する。
【００４５】
また、式（II）で表される化合物のプロドラッグについて本明細書に記載する。また、式（II）で表される化合物のプロドラッグの薬学的に許容し得る塩について本明細書に記載する。幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物のプロドラッグの薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩である。
【００４６】
別の態様では、式（II）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはプロドラッグを含む医薬組成物について本明細書に記載する。幾つかの実施態様では、該医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、又は局所投与用に製剤される。幾つかの実施態様では、該医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、液剤、乳剤、軟膏剤、又はローション剤である。幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９０：１０を超える。幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９５：５を超える。幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９９：１を超える。
【００４７】
別の態様では、式（III）：
【化１９】
0006389517.tif 000020
（式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２、−ＯＲ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、又は３である）
で表される構造を有する化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグについて本明細書に記載する。
【００４８】
幾つかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、及び−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択され；各Ｒ２は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、及び−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択される。
【００４９】
幾つかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される。
【００５０】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化２０】
0006389517.tif 000021
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００５１】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化２１】
0006389517.tif 000022
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００５２】
幾つかの実施態様では、ｎは、１である。
【００５３】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化２２】
0006389517.tif 000023
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００５４】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化２３】
0006389517.tif 000024
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００５５】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｆである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、ＣＮである。
【００５６】
幾つかの実施態様では、ｎは、２である。
【００５７】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化２４】
0006389517.tif 000025
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００５８】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化２５】
0006389517.tif 000026
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００５９】
幾つかの実施態様では、ｎは、３である。
【００６０】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化２６】
0006389517.tif 000027
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００６１】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化２７】
0006389517.tif 000028
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００６２】
また、式（III）で表される化合物の薬学的に許容し得る塩について本明細書に記載する。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、酸付加塩である。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、第三ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、又はバルプロ酸塩である。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩である。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、該化合物を無機酸と反応させることによって形成される。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、該化合物を無機酸と反応させることによって形成され、該無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、又はメタリン酸である。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、該化合物を有機酸と反応させることによって形成される。幾つかの実施態様では、該化合物の薬学的に許容し得る塩は、該化合物を有機酸と反応させることによって形成され、該有機酸は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、又はバルプロ酸である。幾つかの実施態様では、式（III）で表される構造を有する化合物の塩酸塩について本明細書に記載する。
【００６３】
また、式（III）で表される化合物のプロドラッグについて本明細書に記載する。また、式（III）で表される化合物のプロドラッグの薬学的に許容し得る塩について本明細書に記載する。幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物のプロドラッグの薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩である。
【００６４】
別の態様では、式（III）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはプロドラッグを含む医薬組成物について本明細書に記載する。幾つかの実施態様では、該医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、又は局所投与用に製剤される。幾つかの実施態様では、該医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、液剤、乳剤、軟膏剤、又はローション剤である。幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９０：１０を超える。幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９５：５を超える。幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９９：１を超える。
【００６５】
幾つかの実施態様では、本明細書に記載する医薬組成物は、式（Ｉ）、（II）、又は（III）で表される化合物に加えて、コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される１つ以上の更なる処置活性剤を更に含む。
【００６６】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはプロドラッグを、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体介在性、又はエストロゲン受容体依存性である疾患又は病態を有するヒトに投与することを含む方法を本明細書に提供する。幾つかの実施態様では、ヒトは、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはプロドラッグ以外の１つ以上の更なる処置活性剤を既に投与されている。幾つかの実施態様では、該方法は、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはプロドラッグ以外の１つ以上の更なる処置活性剤を投与することを更に含む。
【００６７】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはプロドラッグ以外の１つ以上の更なる処置活性剤は、コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される。
【００６８】
本明細書に記載する医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、頬側、局所、又は経皮投与経路を含むがこれらに限定されない様々な方法で哺乳類に投与される。本明細書に記載する医薬製剤は、水性液体分散剤、自己乳化分散剤、固溶剤、リポソーム分散剤、固体剤形、散剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速融解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、並びに即時放出及び制御放出混合製剤を含むがこれらに限定されない。
【００６９】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、経口投与される。
【００７０】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、全身投与される。
【００７１】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、静脈内投与される。
【００７２】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、皮下投与される。
【００７３】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、局所投与される。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、液剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、シャンプー、スクラブ、塗布剤（rubs）、塗抹剤（smears）、薬用スティック、薬用包帯、香膏、クリーム剤、又は軟膏剤等の様々な局所投与可能な組成物に製剤される。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、哺乳類の皮膚に局所投与される。
【００７４】
別の態様は、エストロゲン受容体の活性がその疾患又は病態の病因及び／又は症状の一因となる疾患、疾病、又は病態を処置するための、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用である。１つの態様では、該疾患又は病態は、本明細書で指定する疾患又は病態のいずれかである。
【００７５】
別の態様は、エストロゲン受容体の活性がその疾患又は病態の病因及び／又は症状の一因となる疾患、疾病、又は病態を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用である。１つの態様では、該疾患又は病態は、本明細書で指定する疾患又は病態のいずれかである。
【００７６】
上述の態様のいずれかは、有効量の式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが、（ａ）哺乳類に全身投与される、及び／又は（ｂ）哺乳類に経口投与される、及び／又は（ｃ）哺乳類に静脈内投与される、及び／又は（ｄ）哺乳類に注射により投与される、及び／又は（ｅ）哺乳類に局所投与される、及び／又は（ｆ）哺乳類に非全身若しくは局部投与される更なる実施態様である。
【００７７】
上述の態様のいずれかは、（ｉ）該化合物を１回投与する、（ii）該化合物を１日間にわたって複数回哺乳類に投与する、（iii）該化合物を頻繁に投与する、又は（iv）該化合物を連続的に投与する更なる実施態様を含む、有効量の該化合物を単回投与することを含む更なる実施態様である。
【００７８】
上述の態様のいずれかは、（ｉ）該化合物を単一用量等で連続的に又は間欠的に投与する、（ii）複数回投与の間隔が６時間毎である、（iii）該化合物を８時間毎に哺乳類に投与する、（iv）該化合物を１２時間毎に哺乳類に投与する、（ｖ）該化合物を２４時間毎に哺乳類に投与する更なる実施態様を含む、有効量の該化合物を複数回投与することを含む更なる実施態様である。更なる又は別の実施態様では、前記方法は、該化合物の投与を一時的に中止するか、又は投与される該化合物の用量を一時的に減少させる休薬期間を含み、該休薬期間の終わりに、該化合物の投与を再開する。１つの実施態様では、休薬期間の長さは、２日間〜１年間で変動する。
【００７９】
また、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される構造を有する少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるＥＲ活性化を低減する方法を提供する。幾つかの実施態様では、該方法は、哺乳類の乳腺細胞、肺細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞、又は子宮細胞におけるＥＲ活性化を低減することを含む。幾つかの実施態様では、該方法は、哺乳類の乳腺細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞、又は子宮細胞におけるＥＲ活性化を低減することを含む。幾つかの実施態様では、哺乳類におけるＥＲ活性化を低減する方法は、哺乳類におけるエストロゲンのエストロゲン受容体に対する結合を低減することを含む。幾つかの実施態様では、哺乳類におけるＥＲ活性化を低減する方法は、哺乳類におけるＥＲ濃度を低減することを含む。
【００８０】
１つの態様は、哺乳類における子宮の疾患又は病態の治療又は予防における、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用である。幾つかの実施態様では、該子宮の疾患又は病態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症、又は子宮内膜症である。幾つかの実施態様では、該子宮の疾患又は病態は、子宮の癌性の疾患又は病態である。幾つかの他の実施態様では、該子宮の疾患又は病態は、子宮の非癌性の疾患又は病態である。
【００８１】
１つの態様は、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性、又はエストロゲン受容体介在性である疾患又は病態を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用である。幾つかの実施態様では、該疾患又は病態は、乳癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、又は子宮癌である。幾つかの実施態様では、該疾患又は病態は、本明細書に記載される。
【００８２】
幾つかの場合では、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性、又はエストロゲン受容体介在性である疾患又は病態の治療又は予防における、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用について本明細書に開示する。幾つかの実施態様では、前記疾患又は病態は、本明細書に記載される。
【００８３】
本明細書に開示する実施態様のいずれかでは、哺乳類は、ヒトである。
【００８４】
幾つかの実施態様では、本明細書に提供する化合物は、エストロゲン受容体の活性を減弱、低減、又は排除するために用いられる。
【００８５】
包装材料；該包装材料内の式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、活性代謝物、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容し得る溶媒和物、あるいはこれらの組成物；及び該化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、活性代謝物、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容し得る溶媒和物、あるいはこれらの組成物が、エストロゲン受容体の作用を低減、減弱、若しくは排除するため、又はエストロゲン受容体の活性の低減若しくは排除により恩恵を受ける疾患若しくは病態の１つ以上の症状を治療、予防、若しくは寛解するために用いられることを示すラベルを含む製品が提供される。
【００８６】
本明細書に記載する化合物、方法、及び組成物の他の目的、特徴、及び利点は、以下の発明を実施するための形態から明らかになるであろう。しかし、本開示の趣旨及び範囲内の様々な変更及び改変がこの発明を実施するための形態から当業者に明らかになるので、発明を実施するための形態及び具体的な実施例は、具体的な実施態様を示すものの、例示のためだけに与えられるものであることを理解すべきである。
【００８７】
発明を実施するための形態
エストロゲン受容体アルファ（ＥＲ−α；ＮＲ３Ａ１）及びエストロゲン受容体ベータ（ＥＲ−β；ＮＲ３Ａ２）は、ステロイドホルモン受容体であり、該受容体は、大きな核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。核内受容体は、共通のモジュール構造を共有しており、該受容体は、最低限のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）及びリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含む。ステロイドホルモン受容体は、リガンド制御転写因子として作用する可溶性の細胞内タンパク質である。脊椎動物は、５つの密接な近縁関係にあるステロイドホルモン受容体（エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、糖質コルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体）を有し、これらは、広範囲にわたる生殖、代謝、及び発生の活動を制御する。ＥＲの活性は、１７β−エストラジオール及びエストロンを含む内因性エストロゲンの結合によって制御される。
【００８８】
ＥＲ−α遺伝子は、６ｑ２５．１に位置し、そして、５９５アミノ酸のタンパク質をコードしている。ＥＲ−β遺伝子は、染色体１４ｑ２３．３に位置し、そして、５３０アミノ酸のタンパク質を生成する。しかし、オルタナティブスプライシング及び翻訳開始部位により、これら各遺伝子から複数のアイソフォームが生じ得る。ＤＮＡ結合ドメイン（Ｃドメインと呼ばれる）及びリガンド結合ドメイン（Ｅドメイン）に加えて、これら受容体は、Ｎ−末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、ＣドメインとＥドメインとを連結するヒンジ（Ｄ）ドメイン、及びＣ−末端伸長（Ｆドメイン）を含有する（Gronemeyer and Laudet; Protein Profile 2: 1173-1308, 1995）。ＥＲ−α及びＥＲ−βのＣ及びＥドメインはかなり保存されているが（それぞれ、９５％及び５５％のアミノ酸同一性）、Ａ／Ｂ、Ｄ、及びＦドメインの保存性は低い（３０％未満のアミノ酸同一性）。両受容体は、女性の生殖器官の制御及び発生に関与しているが、中枢神経系、心血管系、及び骨代謝においても様々な役割を果たしている。
【００８９】
ステロイドホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合ドメインに深く埋め込まれている。結合すると、リガンドは、このドメインの疎水性コアの一部になる。その結果、大部分のステロイドホルモン受容体は、ホルモンの非存在下では不安定であり、そして、ホルモン結合能を維持するために、Ｈｓｐ９０等のシャペロンからの支援を必要とする。また、Ｈｓｐ９０との相互作用は、これら受容体の核移行を制御する。リガンド結合は、受容体を安定化させる。また、該リガンド結合は、シャペロンを放出し、様々な受容体ドメインとの間の相互作用を変化させると共に、これら受容体を核に移行させ、ＤＮＡに結合させ、そして、クロマチン再構築複合体及び転写装置との相互作用に関与させるタンパク質相互作用面を再構築する、一連の立体構造変化を開始させる。ＥＲは、Ｈｓｐ９０と相互作用し得るが、この相互作用は、ホルモン結合にとって必須ではなく、そして、細胞状況に応じて、ａｐｏ−ＥＲは、細胞質性及び核性の両方であり得る。リガンド結合ではなくＤＮＡ結合が受容体の安定性に寄与していることが生物物理学的研究によって示された（Greenfield et al., Biochemistry 40: 6646-6652, 2001）。
【００９０】
ＥＲは、エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）と呼ばれる特定のＤＮＡ配列モチーフに結合することによって直接（古典的経路）、又はタンパク質−タンパク質相互作用を介して間接的に（非古典的経路）ＤＮＡと相互作用し得る（Welboren et al., Endocrine-Related Cancer 16: 1073-1089, 2009）。非古典的経路では、ＥＲは、ＳＰ−１、ＡＰ−１、及びＮＦ−κＢを含む他の転写因子に繋ぎ止められることが示されている。これら相互作用は、細胞の増殖及び分化を制御するＥＲの能力において重要な役割を果たしていると考えられる。
【００９１】
いずれのタイプのＥＲ  ＤＮＡ相互作用からも、それぞれのＥＲ−ＥＲＥ複合体によって動員される転写制御補助因子に応じて遺伝子が活性化又は抑制され得る（Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000）。制御補助因子の動員は、主に、２つのタンパク質相互作用面ＡＦ２及びＡＦ１によって媒介される。ＡＦ２は、ＥＲのＥドメインに位置し、そして、その立体構造は、リガンドによって直接制御される（Brzozowski et al., Nature 389: 753-758, 1997）。完全アゴニストは、活性化補助因子の動員を促進すると考えられるが、一方、弱いアゴニスト及びアンタゴニストは、抑制補助因子の結合を促進する。ＡＦ１によるタンパク質の制御についてはあまりよく理解されていないが、セリンリン酸化によって制御されている可能性がある（Ward and Weigel, Biofactors 35: 528-536, 2009）。関与しているリン酸化部位（Ｓ１１８）の１つは、乳癌の処置において重要な役割を果たすタモキシフェン等のアンタゴニストの非存在下でＥＲの転写活性を制御すると考えられている。完全アゴニストは、特定の立体構造のＥＲを抑止すると考えられるが、弱いアゴニストは、異なる立体構造間の平衡状態でＥＲを維持する傾向があるので、制御補助因子レパートリーにおける細胞依存的差によって細胞依存的にＥＲの活性を調節させることができる（Tamrazi et al., Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602, 2003）。ＥＲとＤＮＡとの相互作用は、動的であり、そして、プロテアソームによるＥＲの劣化を含むがこれらに限定されない（Reid et al., Mol Cell 11: 695-707, 2003）。リガンドによるＥＲの劣化は、エストロゲン感受性である及び／又は利用可能な抗ホルモン処置に対して耐性である疾患又は病態のための魅力的な処置ストラテジーを提供する。
【００９２】
ＥＲシグナル伝達は、乳房を含む女性の生殖器官の発生及び維持、排卵、並びに子宮内膜の肥厚に不可欠である。また、ＥＲシグナル伝達は、骨量、脂質代謝、癌等においても役割を有している。乳癌の約７０％がＥＲ−αを発現し（ＥＲ−α陽性）、そして、成長及び生存についてエストロゲンに依存している。また、例えば、卵巣癌及び子宮内膜癌等の他の癌も、成長及び生存についてＥＲ−αシグナル伝達に依存していると考えられる。ＥＲ−αアンタゴニストであるタモキシフェンは、閉経前及び閉経後の女性における初期及び進行ＥＲ−α陽性乳癌を処置するために用いられている。フルベストラント（Faslodex（商標））ステロイド系ＥＲアンタゴニストは、タモキシフェンによる処置にもかかわらず進行した女性の乳癌を処置するために用いられる。ステロイド性及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤もヒトの癌を処置するために用いられる。幾つかの実施態様では、ステロイド性及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性においてアンドロステンジオン及びテストステロンからのエストロゲンの生成をブロックし、それによって、癌におけるＥＲ依存性成長をブロックする。これら抗ホルモン剤に加えて、進行性ＥＲ陽性乳癌は、一部の例では、例えば、アントラサイクリン、プラチン、タキサン等の様々な他の化学療法剤で処置される。一部の例では、ＥＲＢ−Ｂ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ受容体の遺伝子増幅を有するＥＲ陽性乳癌は、モノクローナル抗体トラスツズマブ（Herceptin（商標））又は低分子ｐａｎ−ＥＲＢ−Ｂ阻害剤ラパチニブで処置される。この抗ホルモン療法、化学療法、並びに低分子及び抗体に基づく一連の標的療法にもかかわらず、ＥＲ−α陽性乳を有する多くの女性は、進行性転移性疾患を発現し、そして、新規療法を必要としている。重要なことに、既存の抗ホルモン療法及び他の療法において進行するＥＲ陽性腫瘍の大部分は、依然として成長及び生存についてＥＲ−α依存性であると考えられる。したがって、転移性疾患及び獲得耐性の環境において活性を有する新規ＥＲ−α標的剤が必要とされている。１つの態様では、選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）である化合物について本明細書に記載する。具体的な実施態様では、本明細書に記載するＳＥＲＭは、選択的エストロゲン受容体劣化剤（ＳＥＲＤ）である。幾つかの実施態様では、細胞ベースアッセイにおいて、本明細書に記載する化合物により、定常状態のＥＲ−αレベルが低下し（すなわち、ＥＲの劣化）、そして、該化合物は、エストロゲン感受性疾患若しくは病態及び／又は抗ホルモン療法に対して耐性を発現している疾患若しくは病態の処置において有用である。
【００９３】
乳癌の発現及び進行におけるＥＲ−αの中心的な役割を鑑みて、本明細書に開示する化合物は、単独で、又はＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ｅｒＢ−Ｂ２及び３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ軸、ＨＳＰ９０、ＰＡＲＰ、若しくはヒストンデアセチラーゼを標的とするものを含むがこれらに限定されない、乳癌における他の重要な経路を調節することができる他の剤と組み合わせた、乳癌の処置において有用である。
【００９４】
乳癌の発現及び進行におけるＥＲ−αの中心的な役割を鑑みて、本明細書に開示する化合物は、単独で、又はアロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンを含むがこれらに限定されない、乳癌を処置するために用いられる他の剤と組み合わせた、乳癌の処置において有用である。乳癌を処置するために用いられる例示的な剤は、パクリタキセル、アナストロゾール、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、イクサベピロン、及び本明細書に記載する他の剤を含むがこれらに限定されない。
【００９５】
ＥＲ関連疾患又は病態は、癌（骨癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣及び子宮癌）、中枢神経系（ＣＮＳ）の欠陥（アルコール依存症、偏頭痛）、心血管系の欠陥（大動脈瘤、心筋梗塞易罹患性、大動脈弁硬化、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧）、血液系の欠陥（深部静脈血栓）、免疫及び炎症性疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変）、感染症易罹患性（Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）、代謝欠陥（骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症）、神経欠陥（アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、眩暈）、精神欠陥（拒食症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病）、及び生殖欠陥（初経の年齢、子宮内膜症、不妊）に関連するＥＲ−α機能不全を含む。
【００９６】
幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、哺乳類におけるエストロゲン受容体依存性若しくはエストロゲン受容体介在性の疾患又は病態の処置において用いられる。
【００９７】
幾つかの実施態様では、エストロゲン受容体依存性若しくはエストロゲン受容体介在性の疾患又は病態は、癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の欠陥、心血管系の疾患、血液系の欠陥、免疫及び炎症性疾患、感染症易罹患性、代謝欠陥、神経欠陥、精神欠陥、及び生殖欠陥から選択される。
【００９８】
幾つかの実施態様では、エストロゲン受容体依存性若しくはエストロゲン受容体介在性の疾患又は病態は、骨癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、アルコール依存症、偏頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞易罹患性、大動脈弁硬化、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧、深部静脈血栓、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、眩暈、拒食症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病、初経の年齢、子宮内膜症、及び不妊から選択される。
【００９９】
幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、哺乳類における癌を処置するために用いられる。幾つかの実施態様では、該癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、又は子宮癌である。幾つかの実施態様では、該癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、又は子宮癌である。幾つかの実施態様では、該癌は、乳癌である。幾つかの実施態様では、該癌は、ホルモン依存性癌である。幾つかの実施態様では、該癌は、エストロゲン受容体依存性癌である。幾つかの実施態様では、該癌は、エストロゲン感受性癌である。幾つかの実施態様では、該癌は、抗ホルモン処置に対して耐性である。幾つかの実施態様では、該癌は、抗ホルモン処置に対して耐性であるエストロゲン感受性癌又はエストロゲン受容体依存性癌である。幾つかの実施態様では、該癌は、抗ホルモン処置に対して耐性であるホルモン感受性癌又はホルモン受容体依存性癌である。幾つかの実施態様では、該抗ホルモン処置は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害剤、及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも１つの剤による処置を含む。
【０１００】
幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、抗エストロゲン療法後に疾患が進行している閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳癌を処置するために用いられる。
【０１０１】
幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、哺乳類における乳房又は生殖器官のホルモン依存性の良性又は悪性の疾患を処置するために用いられる。幾つかの実施態様では、該良性又は悪性の疾患は、乳癌である。
【０１０２】
幾つかの実施態様では、本明細書に記載する方法のいずれかにおいて用いられる化合物は、エストロゲン受容体劣化剤である；エストロゲン受容体アンタゴニストである；最低限の若しくは無視できるほどのエストロゲン受容体アゴニスト活性しか有しない；又はこれらの組み合わせである。
【０１０３】
幾つかの実施態様では、本明細書に記載する化合物を用いて処置する方法は、哺乳類に放射線療法を施すことを含む処置レジメンを含む。
【０１０４】
幾つかの実施態様では、本明細書に記載する化合物を用いて処置する方法は、外科手術前又は後に該化合物を投与することを含む。
【０１０５】
幾つかの実施態様では、本明細書に記載する化合物を用いて処置する方法は、少なくとも１つの更なる抗癌剤を哺乳類に投与することを含む。
【０１０６】
幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、哺乳類における癌を処置するために用いられ、該哺乳類は、化学療法未経験である。
【０１０７】
幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、哺乳類における癌の処置において用いられる。幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、哺乳類における癌を処置するために用いられ、該哺乳類は、少なくとも１つの抗癌剤による癌の処置を受けている。１つの実施態様では、癌は、ホルモン不応性癌である。
【０１０８】
幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、哺乳類における子宮の疾患又は病態の治療又は予防において用いられる。幾つかの実施態様では、該子宮の疾患又は病態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症、又は子宮内膜症である。幾つかの実施態様では、該子宮の疾患又は病態は、子宮の癌性の疾患又は病態である。幾つかの他の実施態様では、該子宮の疾患又は病態は、子宮の非癌性の疾患又は病態である。
【０１０９】
幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、哺乳類における子宮内膜症の処置において用いられる。
【０１１０】
幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、哺乳類における平滑筋腫の処置において用いられる。幾つかの実施態様では、該平滑筋腫は、子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫、又は小腸平滑筋腫である。幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、哺乳類における類線維腫の処置において用いられる。幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、哺乳類における子宮類線維症の処置において用いられる。
【０１１１】
化合物
式（Ｉ）、（II）、及び（III）で表される化合物（その薬学的に許容し得る塩、プロドラッグ、活性代謝物、及び薬学的に許容し得る溶媒和物を含む）は、エストロゲン受容体調節因子である。具体的な実施態様では、該化合物は、エストロゲン受容体劣化剤である。具体的な実施態様では、該化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。具体的な実施態様では、該化合物は、エストロゲン受容体劣化剤でありかつエストロゲン受容体アゴニスト活性を最低限しか又は全く有しないエストロゲン受容体アンタゴニストである。
【０１１２】
幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、エストロゲン受容体アゴニズムを示さない；及び／又は乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌の細胞株に対して抗増殖活性を示す；及び／又はインビトロにおいて乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌の細胞株に対して最大限の抗増殖効果を示す；及び／又はヒト子宮内膜（Ishikawa）細胞株において最低限のアゴニズムしか示さない；及び／又はヒト子宮内膜（Ishikawa）細胞株においてアゴニズムを示さない；及び／又はインビボにおける幼体ラット子宮アッセイにおいてアゴニズムを示さない；及び／又はインビボにおける幼体ラット子宮アッセイにおいてインバースアゴニズムを示す；及び／又は乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌の細胞株において、インビボ若しくはこれら癌の他のげっ歯類モデルにおける異種移植アッセイにおいて抗腫瘍活性を示す、エストロゲン受容体劣化剤及びエストロゲン受容体アンタゴニストである。
【０１１３】
幾つかの実施態様では、本明細書に記載する化合物は、ｈＥＲＧ（ヒトEther-a-go-go関連遺伝子）チャネルとの相互作用が低減されているか若しくは最低限である、並びに／又はＱＴ延長の可能性低減及び／若しくはトルサード・ド・ポアンツ等の心室性頻拍性不整脈のリスク低減を示す。
【０１１４】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、又は（III）で表される化合物は、視床下部にアクセスする能力が低下しているか若しくは最低限である、及び／又は視床下部−下垂体−卵巣（ＨＰＯ）軸を調節する能力が低下しているか若しくは最低限である、及び／又は卵巣の過剰刺激を引き起こす能力が低下している、及び／又は卵巣毒性の可能性が低減されている。
【０１１５】
幾つかの実施態様では、閉経前の女性における疾患又は病態の処置において用いるための式（Ｉ）、（II）、又は（III）で表される化合物は、視床下部にアクセスする能力が低下しているか若しくは最低限である、及び／又は視床下部−下垂体−卵巣（ＨＰＯ）軸を調節する能力が低下しているか若しくは最低限である、及び／又は卵巣の過剰刺激を引き起こす能力が低下している、及び／又は卵巣毒性の可能性が低減されている。幾つかの実施態様では、該閉経前の女性における疾患又は病態は、子宮内膜症である。幾つかの実施態様では、該閉経前の女性における疾患又は病態は、子宮の疾患又は病態である。
【０１１６】
１つの態様では、式（Ｉ）：
【化２８】
0006389517.tif 000029
（式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２、−ＯＲ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、又は３である）
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグについて本明細書に記載する。
【０１１７】
幾つかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、及び−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択され；各Ｒ２は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、及び−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択される。
【０１１８】
幾つかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群より選択される。幾つかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群より選択される。幾つかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、−ＣＮ、及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群より選択される。
【０１１９】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化２９】
0006389517.tif 000030
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１２０】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化３０】
0006389517.tif 000031
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１２１】
幾つかの実施態様では、ｎは、１である。
【０１２２】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化３１】
0006389517.tif 000032
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１２３】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化３２】
0006389517.tif 000033
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１２４】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｆである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、ＣＮである。
【０１２５】
幾つかの実施態様では、ｎは、２である。
【０１２６】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化３３】
0006389517.tif 000034
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１２７】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化３４】
0006389517.tif 000035
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１２８】
幾つかの実施態様では、ｎは、３である。
【０１２９】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化３５】
0006389517.tif 000036
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１３０】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化３６】
0006389517.tif 000037
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１３１】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化３７】
0006389517.tif 000038
0006389517.tif 000039
0006389517.tif 000040
0006389517.tif 000041
0006389517.tif 000042
のうちの１つを有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１３２】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化３８】
0006389517.tif 000043
のうちの１つを有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１３３】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化３９】
0006389517.tif 000044
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１３４】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化４０】
0006389517.tif 000045
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１３５】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造：
【化４１】
0006389517.tif 000046
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１３６】
式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、あるいは式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む組成物の使用に対する言及は、該化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグのラセミ混合物に関する。
【０１３７】
別の態様では、式（Ｉ）で表される化合物の（Ｒ）−鏡像異性体について本明細書に記載し、該式（Ｉ）で表される化合物の（Ｒ）−鏡像異性体は、式（II）：
【化４２】
0006389517.tif 000047
（式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２、−ＯＲ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、又は３である）
で表される構造を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１３８】
幾つかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、及び−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択され；各Ｒ２は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、及び−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択される。
【０１３９】
幾つかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群より選択される。幾つかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群より選択される。幾つかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、−ＣＮ、及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群より選択される。
【０１４０】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化４３】
0006389517.tif 000048
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１４１】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化４４】
0006389517.tif 000049
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１４２】
幾つかの実施態様では、ｎは、１である。
【０１４３】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化４５】
0006389517.tif 000050
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１４４】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化４６】
0006389517.tif 000051
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１４５】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｆである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、ＣＮである。
【０１４６】
幾つかの実施態様では、ｎは、２である。
【０１４７】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化４７】
0006389517.tif 000052
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１４８】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化４８】
0006389517.tif 000053
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１４９】
幾つかの実施態様では、ｎは、３である。
【０１５０】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化４９】
0006389517.tif 000054
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１５１】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化５０】
0006389517.tif 000055
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１５２】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化５１】
0006389517.tif 000056
0006389517.tif 000057
0006389517.tif 000058
0006389517.tif 000059
0006389517.tif 000060
0006389517.tif 000061
のうちの１つを有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１５３】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化５２】
0006389517.tif 000062
のうちの１つを有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１５４】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化５３】
0006389517.tif 000063
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１５５】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化５４】
0006389517.tif 000064
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１５６】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物は、以下の構造：
【化５５】
0006389517.tif 000065
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１５７】
式（II）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、あるいは式（II）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む組成物の使用に対する言及は、該組成物中の任意の光学純度の式（II）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ（光学的に純粋な化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含むがこれらに限定されない）に関する。
【０１５８】
幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９０：１０を超える。幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９５：５を超える。幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９９：１を超える。幾つかの実施態様では、式（II）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、光学的に純粋である。
【０１５９】
更に別の態様では、式（Ｉ）で表される化合物の（Ｓ）−鏡像異性体について本明細書に記載し、該式（Ｉ）で表される化合物の（Ｓ）−鏡像異性体は、式（III）：
【化５６】
0006389517.tif 000066
（式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２、−ＯＲ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、又は３である）
で表される構造を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１６０】
幾つかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２、−ＯＲ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、及び−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択され；各Ｒ２は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、及び−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択される。幾つかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群より選択される。幾つかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、−ＣＮ、及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群より選択される。
【０１６１】
幾つかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、及び−ＣＦ３からなる群より選択される。
【０１６２】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化５７】
0006389517.tif 000067
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１６３】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化５８】
0006389517.tif 000068
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１６４】
幾つかの実施態様では、ｎは、１である。
【０１６５】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化５９】
0006389517.tif 000069
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１６６】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化６０】
0006389517.tif 000070
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１６７】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｆである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、ＣＮである。
【０１６８】
幾つかの実施態様では、ｎは、２である。
【０１６９】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化６１】
0006389517.tif 000071
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１７０】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化６２】
0006389517.tif 000072
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１７１】
幾つかの実施態様では、ｎは、３である。
【０１７２】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化６３】
0006389517.tif 000073
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１７３】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化６４】
0006389517.tif 000074
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１７４】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化６５】
0006389517.tif 000075
0006389517.tif 000076
0006389517.tif 000077
0006389517.tif 000078
0006389517.tif 000079
のうちの１つを有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１７５】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化６６】
0006389517.tif 000080
のうちの１つを有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１７６】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化６７】
0006389517.tif 000081
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１７７】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化６８】
0006389517.tif 000082
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１７８】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物は、以下の構造：
【化６９】
0006389517.tif 000083
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１７９】
式（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、あるいは式（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む組成物の使用に対する言及は、該組成物中の任意の光学純度の式（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ（光学的に純粋な化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含むがこれらに限定されない）に関する。
【０１８０】
幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９０：１０を超える。幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９５：５を超える。幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９９：１を超える。幾つかの実施態様では、式（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、光学的に純粋である。
【０１８１】
本明細書に記載する方法、使用、製剤、又は組成物のいずれかにおいて使用するための更なる化合物は、３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。幾つかの実施態様では、３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの（Ｒ）鏡像異性体が、本明細書に記載する方法、使用、製剤、又は組成物のいずれかにおいて用いられる。該（Ｒ）−鏡像異性体、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、あるいは該（Ｒ）−鏡像異性体、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む組成物の使用に対する言及は、該組成物中の任意の光学純度の化合物の（Ｒ）−鏡像異性体、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ（光学的に純粋な化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含むがこれらに限定されない）に関する。幾つかの実施態様では、該化合物の（Ｒ）−鏡像異性体又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９０：１０を超える。幾つかの実施態様では、該化合物の（Ｒ）−鏡像異性体又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９５：５を超える。幾つかの実施態様では、該化合物の（Ｒ）−鏡像異性体又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９９：１を超える。幾つかの実施態様では、該化合物の（Ｒ）−鏡像異性体、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、光学的に純粋である。幾つかの実施態様では、３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの（Ｓ）鏡像異性体が、本明細書に記載する方法、使用、製剤、又は組成物のいずれかにおいて用いられる。該（Ｓ）−鏡像異性体、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、あるいは該（Ｓ）−鏡像異性体、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む組成物の使用に対する言及は、該組成物中の任意の光学純度の化合物の（Ｓ）−鏡像異性体、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ（光学的に純粋な化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含むがこれらに限定されない）に関する。幾つかの実施態様では、該化合物の（Ｓ）−鏡像異性体又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９０：１０を超える。幾つかの実施態様では、該化合物の（Ｓ）−鏡像異性体又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９５：５を超える。幾つかの実施態様では、該化合物の（Ｓ）−鏡像異性体又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９９：１を超える。幾つかの実施態様では、該化合物の（Ｓ）−鏡像異性体又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの鏡像異性体比は、９９：１を超える。幾つかの実施態様では、該化合物の（Ｓ）−鏡像異性体、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、光学的に純粋である。
【０１８２】
合成
本明細書に記載する化合物は、本明細書に記載する方法と組み合わせて、標準的な合成技術を用いて又は当技術分野において公知の方法を用いて合成される。更に、本明細書に提示する溶媒、温度、及び他の反応条件は、変動し得る。
【０１８３】
本明細書に記載する化合物を合成するために用いられる出発物質は、合成するか、又はSigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar等であるがこれらに限定されない商業的供給元から入手する。本明細書に記載する化合物、及び異なる置換基を有する他の関連する化合物は、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992)；Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)、及びGreen and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999)にみられるものを含む、本明細書に記載するか又はそうでなければ公知である技術及び材料を用いて合成される。化合物を調製するための一般法は、本明細書に提供する式にみられる様々な部分を導入するために適切な試薬及び条件を用いることによって改変し得る。
【０１８４】
幾つかの実施態様では、以下のスキームに概説する通り、本明細書に記載する化合物を調製する。
【化７０】
0006389517.tif 000084
【０１８５】
好適な溶媒中で、好適なルイス酸の存在下にて、構造Ｉで表されるフェノールを構造IIで表されるフェニル酢酸で処理して、構造IIIで表されるケトンを与える。ＰＧは、任意の好適なフェノール保護基を表す。幾つかの実施態様では、ＰＧは、メチル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、又はテトラヒドロフランである。幾つかの実施態様では、好適なルイス酸は、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏである。幾つかの実施態様では、好適な溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、又はジクロロエタンである。幾つかの実施態様では、反応物を加熱する。幾つかの実施態様では、反応物を９０℃〜１００℃に加熱する。好適な塩基及び好適な溶媒の存在下で、構造IIIで表されるケトンを構造IVで表されるベンズアルデヒドと反応させて、構造Ｖで表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、好適な塩基は、ピペリジン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。幾つかの実施態様では、好適な溶媒は、ｓ−ブタノール、ｎ−ブタノール、及び／又はｉ−プロパノールである。幾つかの実施態様では、３時間還流させながら、ｓ−ブタノール中でピペリジン、ＤＢＵの存在下にて、構造IIIで表されるケトンを構造IVで表されるベンズアルデヒドと反応させ、次いで、ｉ−プロパノールを添加し、そして、反応物を室温で１〜３日間撹拌する。好適な溶媒中で、構造Ｖで表される化合物を好適な有機金属試薬で処理して、第三アルコールを与え、次いで、脱水して、構造VIで表されるクロメンを与える。幾つかの実施態様では、好適な有機金属試薬は、メチルリチウム、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、又はヨウ化メチルマグネシウムである。幾つかの実施態様では、第三アルコールの形成に好適な溶媒は、非プロトン性溶媒である。幾つかの実施態様では、非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランである。次いで、生成される第三アルコールを酢酸／水で処理してクロメンを除去する。幾つかの実施態様では、約９０℃で第三アルコールを酢酸／水で処理してクロメンを除去する。次いで、標準的な反応条件下で保護基を除去する。例えば、ＰＧがベンジル基であるとき、メタノール又は酢酸エチル又は酢酸中で、Ｐｄ／Ｃ、水素ガスを用いてベンジル基を除去する。あるいは、ＰＧがベンジル基であるとき、三塩化アルミニウム等のルイス酸を用いてベンジル基を除去する。幾つかの実施態様では、ＰＧが、パラ−メトキシベンジル基であるとき、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸を用いてパラ−メトキシベンジル基を除去する。幾つかの他の実施態様では、ＰＧがテトラヒドロピラン基であるとき、水中８０％ 酢酸を用いてテトラヒドロピラン基を除去する。幾つかの実施態様では、ＰＧがメチル基であるとき、ジクロロメタン中トリフルオロボラン−硫化ジメチルを用いてメチル基を除去する。
【０１８６】
幾つかの実施態様では、スキーム２に概説する通り、構造IVで表されるベンズアルデヒドを調製する。
【化７１】
0006389517.tif 000085
【０１８７】
幾つかの実施態様では、好適なカップリング条件下で、構造VIIaで表される４−ヒドロキシベンズアルデヒドを構造VIIIで表される化合物とカップリングさせる。幾つかの実施態様では、好適なカップリング条件は、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、及びテトラヒドロフランの使用を含む。幾つかの実施態様では、カップリングは、室温で実施される。
【０１８８】
幾つかの実施態様では、好適なカップリング条件下で、構造VIIbで表される４−ハロベンズアルデヒド（例えば、式中、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）を構造VIIIで表される化合物とカップリングさせる。幾つかの実施態様では、Ｘ１がＩであるとき、好適なウルマン反応条件を用いて構造VIIb及びVIIIで表される化合物をカップリングさせて、構造IVで表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、Ｘ１がＩであるとき、好適な反応条件は、約１２５℃に加熱しながらＣｕＩ、炭酸カリウム、ブチロニトリルを使用することを含む。別の実施態様では、Ｘ１がＩであるとき、好適な反応条件は、約１２５℃に加熱しながらＣｕＩ、１，１０−フェナントロリン、炭酸セシウム、ｍ−キシレンを使用することを含む。幾つかの他の実施態様では、Ｘ１がＣｌ、Ｂｒ、又はＩであるとき、好適なパラジウム媒介反応条件を用いて構造VIIb及びVIIIで表される化合物をカップリングさせて、構造IVで表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、Ｘ１がＢｒであるとき、好適な反応条件は、約１００℃に加熱しながらＰｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、炭酸セシウム、及びジオキサンを使用することを含む。
【０１８９】
幾つかの実施態様では、Ｘ１がＦ又はＣｌであるとき、好適なＳＮＡｒ反応条件を用いて構造VIIb及びVIIIで表される化合物をカップリングさせて、構造IVで表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、ＳＮＡｒ反応条件に好適な条件は、塩基（例えば、水素化ナトリウム又は炭酸セシウム）及び溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又は任意の他の好適な非プロトン性溶媒）の使用を含む。幾つかの実施態様では、Ｘ１がＦであるとき、好適な反応条件は、加熱しながら水素化ナトリウム及びジメチルホルムアミド又は炭酸セシウム及びジメチルスルホキシドを使用することを含む。幾つかの実施態様では、Ｘ１がＣｌであるとき、好適な反応条件は、加熱しながら水素化ナトリウム及びジメチルホルムアミドを使用することを含む。
【０１９０】
幾つかの実施態様では、スキーム３に概説する通り、化合物を調製する。
【化７２】
0006389517.tif 000086
【０１９１】
幾つかの実施態様では、スキーム１に概説する通り構造IIIで表されるケトンを調製し、次いで、好適な塩基及び好適な溶媒の存在下で、構造の４−ヨードベンズアルデヒドと反応させて、構造IXで表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、好適な塩基は、ピペリジン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。幾つかの実施態様では、好適な溶媒は、ｓ−ブタノール及びｉ−プロパノールである。他の実施態様では、１，４−ジメトキシベンゼン（Ia）及び構造IIaで表される化合物（式中、Ｒ１１０は、ハロゲン化物、−ＯＨ、又は−Ｏアルキルである）で出発することによって、スキーム３に概説する通り、構造IIIで表されるケトンを調製する。幾つかの実施態様では、Ｒ１１０がクロロである場合、構造IIaで表される化合物及び１，４−ジメトキシベンゼンを好適なルイス酸及び好適な溶媒で処理して、構造IIIaで表されるケトンを与える。幾つかの実施態様では、好適なルイス酸は、三塩化アルミニウムであり、そして、好適な溶媒は、ジクロロメタンである。幾つかの実施態様では、Ｒ１１０が−ＯＨである場合、構造IIaで表される化合物及び１，４−ジメトキシベンゼンをポリリン酸で処理し、そして、加熱する。構造IIIaで表されるケトンからメチル基を除去して、構造IIIbで表されるケトンを与える。幾つかの実施態様では、メチル基の除去は、好適なルイス酸を用いて行われる。幾つかの実施態様では、メチル基を除去するための好適なルイス酸は、三臭化ホウ素（broron tribromide）である。構造IIIbで表されるケトンの立体障害の少ないヒドロキシル基の保護により、構造IIIで表されるケトンを与える。幾つかの実施態様では、構造IIIで表されるケトンのＰＧは、テトラヒドロピランである。他の好適な保護基が企図される。
【０１９２】
次いで、構造IXで表される化合物を好適な有機金属試薬で処理して構造IXaで表される第三アルコールを与え、次いで、該第三アルコールを脱水して構造Xaで表されるクロメンを与える。幾つかの実施態様では、好適な有機金属試薬は、メチルリチウム、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、又はヨウ化メチルマグネシウムである。幾つかの実施態様では、脱水は、約９０℃の温度で水中８０％ 酢酸を用いて行われる。構造Xaで表されるクロメンの遊離ヒドロキシル基を、保護基で保護する。幾つかの実施態様では、好適な保護基は、テトラヒドロピランである。
【０１９３】
幾つかの実施態様では、ウルマン反応条件下で、構造VIIIで表される化合物を構造Ｘで表されるクロメンと反応させて構造XIで表される化合物を与え、次いで、保護基ＰＧを除去して、構造VIで表されるクロメンを与える。ウルマン反応条件は、銅塩の使用を含む。幾つかの実施態様では、ウルマン反応条件は、約１２５℃に加熱しながらＣｕＩ、Ｋ２ＣＯ３、及びブチロニトリルを使用することを含む。幾つかの実施態様では、ウルマン反応条件は、約１２５℃に加熱しながらＣｕＩ、Ｃｓ２ＣＯ３、１，１０−フェナントロリン、及びｍ−キシレンを使用することを含む。
【０１９４】
別の実施態様では、ウルマン反応条件下で、構造Ｘで表されるクロメンをエタン−１，２−ジオールと反応させて、構造XIIで表されるクロメンを与え、次いで、−ＯＨを好適な脱離基（ＬＧ１）に変換して、構造XIIaで表されるクロメンを与える。幾つかの実施態様では、ウルマン反応条件は、約１２５℃に加熱しながらＣｕＩ、１，１０−フェナントロリン、炭酸カリウム、及びｍ−キシレンを使用することを含む。好適な脱離基（ＬＧ１）の例は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｆ、−ＯＭｓ、及び−ＯＴｓを含む。幾つかの実施態様では、約０℃でジクロロメタン中にて塩化メタンスルホニル及びトリエチルアミンで−ＯＨを処理することによって、該−ＯＨを−ＯＭｓに変換する。次いで、構造XIIaで表されるクロメンの脱離基を構造XIIIで表されるアゼチジンで置換して、構造XIで表されるクロメンを与える。構造XIで表されるクロメンの保護基ＰＧを除去して、構造VIで表されるクロメンを与える。
【０１９５】
幾つかの実施態様では、スキーム４に概説する通り、構造IIIで表されるケトンを調製する。
【化７３】
0006389517.tif 000087
【０１９６】
構造XIVで表される安息香酸化合物を構造XVで表されるワインレブアミドに変換する。幾つかの実施態様では、構造XIVで表される安息香酸を室温で約２時間、塩化オキサリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で処理し、次いで、０℃〜室温で１時間、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン−ＨＣｌ、ＤＣＭで処理して、構造XVで表されるワインレブアミドを与える。次いで、構造XVで表されるワインレブアミドを構造XVIで表される好適な有機金属試薬で処理して、構造IIIaで表されるケトンを与える。幾つかの実施態様では、構造IIIaで表されるケトンを−７８℃〜０℃で約３０分間、ＢＢｒ３、ＤＣＭで処理して、構造IIIbで表されるケトンを与える。あるいは、構造IIIaで表されるケトンを０℃〜室温で約３０分間、ＡｌＣｌ３、ＤＣＭで処理して、構造IIIbで表されるケトンを与える。幾つかの実施態様では、構造IIIbで表されるケトンの立体障害の少ないヒドロキシル基を、テトラヒドロピラン等の好適な保護基で保護する。
【０１９７】
幾つかの実施態様では、スキーム５に概説する通り、構造IIIで表されるケトンを調製する。
【化７４】
0006389517.tif 000088
【０１９８】
幾つかの実施態様では、構造XVIIIで表される好適に保護されたフェノールをポリリン酸及び構造IIで表されるフェニル酢酸で処理して、構造XVIIで表されるケトンを与える。幾つかの実施態様では、Ｒ１００は、フェノール保護基である。幾つかの実施態様では、Ｒ１００は、メチルである。次いで、スキーム４に概説する通り、構造XVIIで表されるケトンを構造IIIで表されるケトンに変換する。
【０１９９】
幾つかの実施態様では、スキーム６に概説する通り、構造IIIで表されるケトンを調製する。
【化７５】
0006389517.tif 000089
【０２００】
構造XIXで表される化合物等のフェニル酢酸のアルキルエステルを好適な塩基で処理し、次いで、構造XXで表される酸塩化物と反応させてケトエステルを与え、これを脱炭酸して構造XVIIで表されるケトンを与える。幾つかの実施態様では、Ｒ１００は、アルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１００は、メチルである。幾つかの実施態様では、好適な塩基は、水素化ナトリウムである。幾つかの実施態様では、０℃〜室温で、テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムの存在下にて、構造XIXで表される化合物を構造XXで表される酸塩化物と反応させる。他の実施態様では、好適な塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）である。幾つかの実施態様では、−７８℃でテトラヒドロフラン中にて構造XIXで表される化合物をＬｉＨＭＤＳで処理し、次いで、構造XXで表される酸塩化物と反応させ、そして、反応混合物を室温まで加熱する。幾つかの実施態様では、ケトエステルの脱炭酸は、クラプコ脱炭酸条件を用いて行われる。幾つかの実施態様では、クラプコ脱炭酸条件は、約１５０℃に加熱しながら、ジメチルスルホキシド、ブライン、又は塩化リチウムを含む。他の脱炭酸条件は、加熱しながら水又はエタノール中で濃塩酸を使用することを含む。次いで、スキーム４に記載の通り、構造XVIIで表されるケトンからＲ１００を除去して、構造IIIで表されるケトンを与える。
【０２０１】
幾つかの実施態様では、スキーム７に概説する通り、構造IIIで表されるケトンを調製する。
【化７６】
0006389517.tif 000090
【０２０２】
幾つかの実施態様では、好適なアセトフェノンとフェニルハロゲン化物との間のパラジウム媒介カップリング反応により、構造XVIIで表されるケトンを与える。幾つかの実施態様では、パラジウム媒介カップリング条件は、７０℃でＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、ナトリウムtert−ブトキシド、テトラヒドロフランを使用することを含む。次いで、上記の通り、構造XVIIで表されるケトンを構造IIIで表されるケトンに変換する。
【０２０３】
幾つかの実施態様では、スキーム８に概説する通り、置換アゼチジンを調製する。
【化７７】
0006389517.tif 000091
【０２０４】
幾つかの実施態様では、構造XXI（式中、Ｒ３００は、ｔ−ＢＯＣ又はＣｂｚ等の保護基である）で表されるアゼチジンをまず脱保護し、次いで、好適な反応条件下で、構造XXII（式中、ＬＧ１は、脱離基である）で表される化合物と反応させて、構造XXIIIで表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、Ｒ３００がｔ−ＢＯＣであるとき、脱保護は、室温でメタノール又はジオキサン中にて塩酸を用いるか、又は室温でジクロロメタン中にてトリフルオロ酢酸を用いて実施する。幾つかの他の実施態様では、Ｒ３００がＣｂｚであるとき、脱保護は、Ｐｄ／Ｃ、水素ガス、メタノール又は塩酸、ジオキサン及び熱を用いて実施する。幾つかの実施態様では、ＬＧ１が−ＯＭｓであるとき、好適な反応条件は、任意で加熱しながら、炭酸カリウム（又は炭酸セシウム又は水酸化ナトリウム又はジイソプロピルエチルアミン）及びアセトニトリル（又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、又はジオキサン）を使用することを含む。幾つかの実施態様では、ＬＧ１が−ＯＭｓであるとき、好適な反応条件は、加熱しながら反応を無溶媒で（neat）（すなわち、アミンを溶媒として）実施することを含む。幾つかの実施態様では、ＬＧ１が−ＯＴｆであるとき、好適な反応条件は、ジイソプロピルエチルアミン及びジクロロメタンを使用することを含み、該反応はまず−７８℃で実施し、次いで室温に加熱する。幾つかの実施態様では、ＬＧ１がＢｒであり、そして、Ｒ２００がＨであるとき、好適な反応条件は、室温でテトラヒドロフラン／水中にて水酸化ナトリウムを使用することを含む。幾つかの他の実施態様では、ＬＧ１がＢｒであり、そして、Ｒ２００がＨであるとき、好適な反応条件は、室温でテトラヒドロフラン中にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を使用することを含む。幾つかの他の実施態様では、ＬＧ１がＢｒであり、そして、Ｒ２００がＨであるとき、反応条件は、室温で無溶媒のトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン中にて反応を実施することを含む。
【０２０５】
幾つかの実施態様では、Ｒ２００は、好適な保護基であり、そして、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ベンジル、トリアルキルシリル、又はトリチルを含むがこれらに限定されない。幾つかの実施態様では、構造XXIIIで表される化合物からＲ２００を除去してVIIIを与える。幾つかの実施態様では、Ｒ２００がベンジルであるとき、メタノール又は酢酸エチル又は酢酸中で、Ｐｄ／Ｃ、水素ガスを用いてベンジルを除去する。幾つかの他の実施態様では、Ｒ２００がベンジルであるとき、ＡｌＣｌ３等のルイス酸を用いてベンジルを除去する。幾つかの実施態様では、Ｒ２００がＴＨＰであるとき、水中８０％ 酢酸を用いてＴＨＰを除去する。幾つかの実施態様では、Ｒ２００がトリチルであるとき、テトラヒドロフラン／水中塩酸を用いてトリチルを除去する。
【０２０６】
別の実施態様では、まず構造XXIで表されるアゼチジンの保護基Ｒ３００を除去し、そして、得られるアミンを遷移金属媒介反応条件下でエタン−１，２−ジオールと反応させて、構造VIIIで表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、遷移金属媒介反応条件は、ルテニウム又はイリジウム触媒の使用を含む。
【０２０７】
あるいは、好適な反応条件下で、構造XXIVで表されるアミンを構造XXV（式中、ＬＧ２は、好適な脱離基である）で表される活性化アルカンと反応させて、構造XXIIIで表される化合物を与える。好適な脱離基は、クロロ、ブロモ、ヨード、トシラート（−ＯＴｓ）、メシラート（−ＯＭｓ）、及びトリフラート（−ＯＴｆ）を含む。幾つかの実施態様では、ＬＧ２がＯＭｓであるとき、好適な反応条件は、炭酸カリウム及びアセトニトリルを使用することを含み、該反応は、室温〜８０℃で実施される。幾つかの実施態様では、ＬＧ２がＯＴｆであるとき、好適な反応条件は、−７８℃でジクロロメタン及びジイソプロピルエチルアミンを使用し、次いで、加熱することを含む。幾つかの実施態様では、ＬＧ２がハロゲンであるとき、好適な反応条件は、室温で炭酸カリウム及びアセトニトリルを使用し、次いで加熱することを含む。他の実施態様では、好適な反応条件は、溶媒又は塩基を添加することなく（すなわち、ニート条件で）反応を実施することを含む。
【０２０８】
あるいは、約８５℃で約３０分間、構造XXVI（Ｒ＝Ｈ）で表される二酸と無水酢酸とを反応させて無水物を与え、次いで、構造XXIVで表されるアミンで処理し、次いで、無水酢酸で処理して、構造XXVIIで表されるイミドを与える。幾つかの他の実施態様では、０℃でジクロロメタン中ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、構造XXVIで表される二酸塩化物を構造XXIVで表されるアミンと反応させて、構造XXVIIで表されるイミドを与える。更に他の実施態様では、加熱しながらエタノール若しくはイソプロパノールの存在下で、又はトルエン中三塩化アルミニウム若しくはトリメチルアルミニウムの存在下で、構造XXVIで表されるアルキルジエステルを構造XXIVで表されるアミンと反応させる。次いで、構造XXVIIで表されるイミドを還元して、構造XXIIIで表されるアミンを与える。幾つかの実施態様では、還元は、テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウム、又はテトラヒドロフラン中ＤＩＢＡＬを用いて実施する。他の好適な還元条件は、加熱しながらＢＨ３−ＳＭｅ２、ジクロロメタンを使用することを含む。
【０２０９】
幾つかの実施態様では、好適な反応条件下で、構造XXIVで表されるアミンを構造XXVIIIで表される化合物と反応させて、構造XXIXで表されるアミド化合物を与える。幾つかの実施態様では、好適な反応条件は、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中炭酸カリウムの使用を含む。幾つかの実施態様では、ＬＧ２がＯＭｓであるとき、好適な反応条件は、室温〜約８０℃で炭酸カリウム及びアセトニトリルを使用することを含む。幾つかの実施態様では、ＬＧ２がＯＴｆであるとき、好適な反応条件は、−７８℃でジクロロメタン及びジイソプロピルエチルアミンを使用し、加熱することを含む。幾つかの実施態様では、ＬＧ２がハロゲンであるとき、好適な反応条件は、室温で炭酸カリウム及びアセトニトリルを使用し、加熱することを含む。幾つかの実施態様では、次いで、上記の通り、構造XXIXで表されるアミンを還元して、構造XXIIIで表されるアミンを与える。
【０２１０】
幾つかの実施態様では、スキーム９に概説する通り、フッ素化アゼチジンを調製する。
【化７８】
0006389517.tif 000092
【０２１１】
Ｒ３００は、アゼチジンの窒素原子のための好適な保護基である。幾つかの実施態様では、Ｒ３００は、ｔ−ＢＯＣ又はＣＢｚである。幾つかの実施態様では、Ｒ３００がｔ−ＢＯＣであるとき、０℃で、構造XXXで表される化合物を塩化メタンスルホニル、トリエチルアミン、及びジクロロメタンで処理して、構造XXXI（式中、ＬＧ３は、ＯＭｓである）で表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、Ｒ３００がＣｂｚであるとき、−７８℃で、構造XXXで表される化合物を無水トリフリン酸、ジイソプロピルエチルアミン、及びジクロロメタンで処理して、構造XXXI（式中、ＬＧ３は、ＯＴｆである）で表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、Ｒ３００がｔ−ＢＯＣであり、そして、ＬＧ３がＯＭｓであるとき、還流させながら、構造XXXIで表される化合物をテトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウムで処理して、構造XXIで表される化合物を与える。あるいは、−７８℃〜室温でジクロロメタン中三フッ化ジエチルアミノ硫黄を使用することによって、構造XXXで表される化合物から直接構造XXIで表される化合物を調製することができる。
【０２１２】
幾つかの実施態様では、スキーム１０に概説する通り、構造VIIIで表されるアゼチジンを調製する。
【化７９】
0006389517.tif 000093
【０２１３】
構造XXI（式中、Ｒ３００は、ｔ−ＢＯＣ又はＣｂｚ等の保護基である）で表されるアゼチジンを脱保護して、構造XIIIで表されるアゼチジンを与える。幾つかの実施態様では、Ｒ３００がｔ−ＢＯＣであるとき、脱保護は、室温でメタノール又はジオキサン中塩酸を用いるか、又は室温でジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いて実施する。幾つかの他の実施態様では、Ｒ３００がＣｂｚであるとき、脱保護は、Ｐｄ／Ｃ、水素ガス、メタノール又は塩酸、ジオキサン及び熱を用いて実施する。
【０２１４】
幾つかの実施態様では、好適な反応条件下で、構造XIIIで表されるアゼチジンを構造XXXIIIで表されるエポキシドと反応させて、構造VIIIで表されるアゼチジンを与える。幾つかの実施態様では、好適な反応条件は、室温でジイソプロピルエチルアミン及びジクロロメタンを使用することを含むか、又は好適な反応条件は、室温で水酸化ナトリウム及びテトラヒドロフラン／水を使用することを含むか、あるいは、好適な反応条件は、０℃〜室温でトリエチルアミン、ＬｉＣｌＯ４、及びアセトニトリル又はジクロロメタンを使用することを含む。
【０２１５】
他の実施態様では、好適な反応条件下で、構造XIIIで表されるアゼチジンを構造XXXIVで表される化合物と反応させて、構造VIIIで表されるアゼチジンを与える。ＬＧ１は、好適な脱離基である。好適な脱離基は、クロロ、ブロモ、ヨード、トシラート（−ＯＴｓ）、メシラート（−ＯＭｓ）、及びトリフラート（−ＯＴｆ）を含む。幾つかの実施態様では、ＬＧ1がＢｒ又はＩであるとき、好適な反応条件は、以下のうちの任意の１つを使用することを含む：（ｉ）水酸化ナトリウム、テトラヒドロフラン／水；又は（ii）水酸化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラヒドロフラン／水；又は（iii）水酸化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、テトラヒドロフラン／水、室温〜５０℃；又は（iv）ジイソプロピルエチルアミン、アセトニトリル、室温〜８０℃；（ｖ）トリエチルアミン、テトラヒドロフラン、室温〜還流；又は（ｖｉ）室温でテトラヒドロフラン中１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）；vii）無溶媒のアミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）。
【０２１６】
幾つかの他の実施態様では、スキーム１１に概説する通り、構造VIIIで表されるアゼチジンを調製する。
【化８０】
0006389517.tif 000094
【０２１７】
幾つかの実施態様では、好適な還元条件下で、構造XIIIで表されるアゼチジンを構造XXXVで表されるアルデヒドと反応させて、構造XXIIIで表される化合物を与える。好適な還元条件は、（ｉ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、酢酸、及びテトラヒドロフラン；又は（ii）０℃〜室温におけるＮａＣＮＢＨ４、ＮａＯＡｃ、及びエタノールの使用を含む。構造XXIIIで表される化合物のＲ２００基の除去をスキーム８に概説する通り進行させて、構造VIIIで表されるアゼチジン化合物を与える。
【０２１８】
幾つかの他の実施態様では、構造XIIIで表されるアゼチジンを構造XXXVII（式中、Ｒ２００は、好適なアルコール保護基であり、そして、Ｒは、アルキルである）で表される化合物とカップリングさせて、構造XXXVIIIで表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、カップリング条件は、０℃〜室温でトリエチルアミン及びテトラヒドロフランを使用するか、又は室温でジイソプロピルエチルアミン及びジクロロメタンを使用するか、又は０℃でピリジン及びジクロロメタンを使用することを含む。アミドを還元し、そして、構造XXXVIIIで表される化合物のＲ２００保護基を脱保護して、構造VIIIで表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、Ｒ２００はアセチルであり、そして、構造XXXVIIIで表される化合物のアミドの還元を、０℃でテトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムを用いて実施して、構造VIIIで表される化合物を与える。
【０２１９】
別の実施態様では、構造XIIIで表されるアゼチジンを、（ｉ）還元的アミノ化条件下で、構造XXXIXで表されるアルデヒドと；又は（ii）構造XLで表される化合物（式中、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ等の脱離基である）とカップリングさせて、構造XLIで表される化合物を与える。構造XLIで表される化合物のアルキルエステルをアルコールに還元してVIIIを与える。幾つかの実施態様では、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＯＡｃ、及びジクロロメタンを用いることを含む還元的アミノ化条件下で、構造XIIIで表されるアゼチジンを構造XXXIXで表されるアルデヒドとカップリングさせる。幾つかの実施態様では、室温で炭酸カリウム及びアセトニトリルを用いて、又は０℃〜室温でトリエチルアミン及びテトラヒドロフランを用いて、又は室温でジイソプロピルエチルアミン及びジクロロメタンを用いて、構造XIIIで表されるアゼチジンを構造XLで表されるアルキルエステルとカップリングさせる。アルキルエステルをアルコールに還元するための好適な反応条件は、好適な溶媒中で水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化ジイソブチルアルミニウムを使用することを含む。
【０２２０】
幾つかの実施態様では、スキーム１２に概説する通り、構造VIIIで表されるアゼチジンを調製する。
【化８１】
0006389517.tif 000095
【０２２１】
構造XLIIIで表されるトリス（ヒドロキシメチル）メタンをベンズアルデヒド、トルエンスルホン酸、ジクロロメタン、及び熱で処理して、構造XLIVで表される化合物を与える。次いで、ヒドロキシル基を好適な脱離基に活性化し、次いで、好適なフッ化物イオン源で処理することを含む２段階プロセスによって、構造XLIVで表される化合物のヒドロキシル基をフッ化物基に変換する。幾つかの実施態様では、０℃で、構造XLIVで表される化合物を塩化メタンスルホニル、トリエチルアミン、ジクロロメタンで処理し、次いで、還流させながら、フッ化テトラブチルアンモニウム、テトラヒドロフランで処理して、構造XLVで表される化合物を与える。次いで、構造XLVで表される化合物を酸で処理して、構造XLVIで表されるジオールを与える。１つの実施態様では、構造XLVで表される化合物を、（ｉ）室温で、塩酸、メタノールで、又は（ii）室温で塩酸、水で処理して、構造XLVIで表されるジオールを与える。
【０２２２】
幾つかの実施態様では、０℃〜室温で、構造XLVIで表されるジオールを塩化メタンスルホニル、トリエチルアミン、ジクロロメタンで処理して、構造XXV（式中、ＬＧ２は、ＯＭｓである）で表される化合物を与える。あるいは、−７８℃〜室温で、構造XLVIで表されるジオールを無水トリフリン酸、ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタンで処理して、構造XXV（式中、ＬＧ２は、ＯＴｆである）で表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、構造XXVで表される化合物を、加熱しながら２−アミノエタノール、アセトニトリル、炭酸カリウムで処理して、構造VIIIで表されるアゼチジンを与える。スキーム８に概説する通り、他のアミノアルコール(例えば、２−(ベンジルオキシ)エタンアミン又は構造XXIVで表される化合物)を構造XXVで表される化合物と反応させて、構造VIIIで表されるアゼチジンを与える。幾つかの実施態様では、ＬＧ２がＯＭｓであるとき、構造XXVで表される化合物を無溶媒条件下で好適なアミノアルコールで処理する。
【０２２３】
幾つかの実施態様では、スキーム１３に記載の通り、構造VIで表される化合物を調製する。
【化８２】
0006389517.tif 000096
【０２２４】
幾つかの実施態様では、好適なカップリング条件下で、構造XLVIIで表される化合物を構造VIIIで表される化合物で処理して、構造XIで表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、好適なカップリング条件は、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、及びテトラヒドロフランの使用を含む。幾つかの実施態様では、カップリングは、室温で実施される。幾つかの実施態様では、ＰＧは、メチル又はテトラヒドロピランである。
【０２２５】
あるいは、好適な反応条件下で、構造XLVIIで表されるフェノールを構造VIIIa（式中、ＬＧは、好適な脱離基である）で表される活性化アルカンと反応させて、構造XIで表される化合物を与える。好適な脱離基は、クロロ、ブロモ、ヨード、トシラート（−ＯＴｓ）、メシラート（−ＯＭｓ）、及びトリフラート（−ＯＴｆ）を含む。幾つかの実施態様では、ＬＧがＣｌ又はＢｒであるとき、好適な反応条件は、炭酸カリウム及びアセトニトリル（又はアセトン）を使用することを含み、該反応は還流のために室温で実施される。
【０２２６】
構造XIで表される化合物から保護基を脱保護して、構造VIで表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、ＰＧがテトラヒドロピランであるとき、室温で水中８０％ 酢酸を用いて脱保護反応を実施する。幾つかの実施態様では、ＰＧがメチルであるとき、室温でジクロロメタン中三フッ化ホウ素−硫化ジメチルを用いて脱保護反応を実施する。
【０２２７】
幾つかの実施態様では、スキーム１４に概説する通り、構造XLVIIで表されるフェノールを調製する。
【化８３】
0006389517.tif 000097
【０２２８】
幾つかの実施態様では、好適な溶媒中で、構造XLVIIIで表される化合物を好適な有機金属試薬で処理して、構造XLIXで表される第三アルコールを与える。幾つかの実施態様では、好適な有機金属試薬は、メチルリチウム、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、又はヨウ化メチルマグネシウムである。幾つかの実施態様では、第三アルコールの形成に好適な溶媒は、非プロトン性溶媒である。幾つかの実施態様では、非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランである。
【０２２９】
幾つかの実施態様では、ＰＧがテトラヒドロピランであり、そして、ＰＧ１がアリル又はベンジルであるとき、約９０℃で、構造XLIXで表される第三アルコールを水中８０％ 酢酸で処理して、構造Ｌで表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、構造Ｌで表される化合物を、室温でジクロロメタン中ジヒドロピラン、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）で処理して、構造LI（式中、ＰＧは、テトラヒドロピランである）で表される化合物を与える。
【０２３０】
幾つかの実施態様では、構造LIで表される化合物からＰＧ１保護基を選択的に除去して、構造XLVIIで表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、ＰＧ１がアリルであり、そして、ＰＧがテトラヒドロピランであるとき、構造LIで表される化合物を室温でテトラヒドロフラン中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ピロリジンで処理して、構造XLVIIで表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、ＰＧ１がベンジルであり、そして、ＰＧがテトラヒドロピランであるとき、構造LIで表される化合物を室温でメタノール中パラジウム炭素、水素ガスで処理して、構造XLVIIで表される化合物を与える。
【０２３１】
幾つかの実施態様では、構造XLIXで表される化合物の保護基は、酸性条件下で安定であり、そして、第三アルコールの脱水工程中も損なわれないままである。幾つかの実施態様では、酸性条件下で安定である好適な保護基は、ＰＧがメチル又はベンジルである場合及びＰＧ１がアリルである場合を含む。
【０２３２】
構造LIで表される化合物にアクセスする別の方法は、銅触媒反応条件下で、構造Ｘで表される化合物を好適なアルコールと反応させることを含む。幾つかの実施態様では、約１１０〜１２０℃の温度で、ヨウ化銅、炭酸カリウム、１，１０−フェナントロリン、トルエン（又はキシレン）の存在下にて、構造Ｘで表される化合物をアリルアルコール又はベンジルアルコールと反応させて、構造LIで表される化合物を与える。
【０２３３】
幾つかの実施態様では、スキーム１５に概説する通り、構造XLVIIIで表される化合物を調製する。
【化８４】
0006389517.tif 000098
【０２３４】
幾つかの実施態様では、構造LIIで表される塩化ベンゾイルを構造IIIで表される化合物と反応させて、構造LIVで表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、構造LIVで表される化合物を調製する反応条件は、０℃〜０室温でテトラヒドロフラン中トリエチルアミンを使用することを含む。構造LIVで表される化合物を、−７８℃〜室温でテトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理して、構造LVで表される化合物を与える。構造LVで表される化合物を、０℃〜室温でジクロロメタン中トリフルオロ酢酸及びトリエチルシランで処理して、構造XLVIIIで表される化合物を与える。
【０２３５】
あるいは、好適な反応条件下で、構造IIIで表される化合物を構造LIIIで表されるベンズアルデヒドと反応させて、構造XLVIIIで表される化合物を与える。幾つかの実施態様では、好適な反応条件は、約１２０℃の温度で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピペリジン、及びｓ−ブタノールを使用することを含む。
【０２３６】
１つの態様では、本明細書に記載する化合物は、実施例に概説する通り合成される。
【０２３７】
明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を与えるために当業者によって選択される。
【０２３８】
保護基の作製及びその除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999及びKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に記載されており、このような開示については参照により本明細書に組み入れられる。
【０２３９】
化合物の更なる形態
１つの態様では、本明細書に記載する化合物は、ラセミ混合物として、又は鏡像異性的に富化された形態若しくは鏡像異性的に純粋な形態として存在する。特定の実施態様では、本明細書に記載する化合物は、該化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させてジアステレオマー化合物／塩の対を形成し、該ジアステレオマーを分離し、そして、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することによって、個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施態様では、鏡像異性体の分割は、本明細書に記載する化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて実施される。別の実施態様では、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて分離／分割技術によって分離される。特定の実施態様では、本明細書に記載する化合物は、酵素的分割によって個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施態様では、個々の立体異性体の分割は、リパーゼ又はエステラーゼを用いて実施される。幾つかの実施態様では、個々の立体異性体の分割は、リパーゼ又はエステラーゼ触媒不斉脱アシル化によって実施される。他の実施態様では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、又はジアステレオマー塩を形成し、そして、再結晶化若しくはクロマトグラフィーにより分離することによって、又はこれらの任意の組み合わせによって実施される。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.幾つかの実施態様では、立体異性体は、立体選択的合成によって得られる。
【０２４０】
本明細書に記載する方法及び組成物は、非晶質形態及び結晶質形態（多形としても知られている）を使用することを含む。１つの態様では、本明細書に記載する化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態である。同様に、同種の活性を有するこれら化合物の活性代謝物も本開示の範囲に含まれる。更に、本明細書に記載する化合物は、非溶媒和形態に加えて、水及びエタノール等の薬学的に許容し得る溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本明細書に提示する化合物の溶媒和形態も本明細書に開示されているとみなされる。
【０２４１】
幾つかの実施態様では、本明細書に開示する化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」とは、インビボにおいて親薬物に変換される剤を指す。プロドラッグは、一部の状況において、親薬物よりも投与が容易である場合があるので、有用であることが多い。例えば、プロドラッグは、経口投与によって生物が利用可能であるが、親薬物は、そうではない。また、プロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物への可溶性が改善されている場合がある。幾つかの実施態様では、プロドラッグの設計は、有効水溶性を増大させる。プロドラッグの例は、これらに限定されるわけではないが、本明細書に記載する化合物であり、これは、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで、代謝的に加水劣化されて活性実体を与える。幾つかの実施態様では、該活性実体は、本明細書に記載するフェノール化合物である。プロドラッグの更なる例は、酸基に結合している短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得、この場合、該ペプチドが代謝されて活性部分が露わになる。特定の実施態様では、インビボで投与したとき、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、又は処置的活性型に化学的に変換される。特定の実施態様では、プロドラッグは、１つ以上の段階又はプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的、又は処置的活性型に酵素的に代謝される。
【０２４２】
本明細書に記載する化合物のプロドラッグは、エステル、エーテル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、及びスルホン酸エステルを含むがこれらに限定されない。例えば、Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985、及びMethod in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.；Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396；Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191；及びBundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38を参照。これらは、それぞれ、参照により本明細書に組み入れられる。幾つかの実施態様では、プロドラッグを形成するために本明細書に開示する化合物におけるヒドロキシル基が用いられ、該ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、及びエーテル等に組み込まれる。幾つかの実施態様では、プロドラッグを形成するために本明細書に開示する化合物におけるヒドロキシル基が用いられ、該ヒドロキシル基は、アルキルエステルに組み込まれる。幾つかの実施態様では、該アルキルエステルは、イソプロピルエステル又はtert−ブチルエステルである。幾つかの実施態様では、該アルキルエステルは、イソプロピルエステルである。
【０２４３】
本明細書に記載する化合物のプロドラッグ形態であって、該プロドラッグがインビボにおいて代謝されて本明細書に記載する式（Ｉ）、（II）、又は（III）で表される化合物を生成するプロドラッグ形態も、特許請求の範囲内に含まれる。一部の例では、本明細書に記載する化合物の幾つかは、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグであり得る。
【０２４４】
幾つかの実施態様では、本明細書に記載する化合物の芳香環部分における部位は、様々な代謝反応を受けやすい。芳香環構造に適切な置換基を組み込むことにより、この代謝経路は低減、最小化、又は排除される。特定の実施態様では、芳香環の代謝反応の受けやすさを減少又は排除するのに適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素、又はアルキル基である。
【０２４５】
別の実施態様では、本明細書に記載する化合物は、同位体で（例えば、放射性同位体を用いて）標識されるか、あるいは発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない別の手段によって標識される。
【０２４６】
本明細書に記載する化合物は、同位体で標識されている化合物を含み、これは、自然界で通常みられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１つ以上の原子が置換されていることを除いて、本明細書に提示する様々な式及び構造で表されるものと同一である。本化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等を含む。１つの態様では、同位体で標識されている本明細書に記載する化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。１つの態様では、重水素等の同位体による置換は、より高い代謝安定性から得られる特定の処置上の利点、例えば、インビボにおける半減期の延長又は必要用量の低減等を与える。幾つかの実施態様では、本明細書に記載する化合物中に存在する１つ以上の水素原子が１つ以上の重水素原子で置換されている。
【０２４７】
追加の又は更なる実施態様では、本明細書に記載する化合物は、必要としている生物に投与されたときに代謝されて代謝物を生成し、これは、次いで、所望の処置効果を含む所望の効果を生じさせるために用いられる。
【０２４８】
「薬学的に許容し得る」とは、本明細書で使用するとき、化合物の生物活性又は特性を抑制せず、そして、比較的無毒である担体又は希釈剤等の材料、すなわち、望ましくない生物学的作用を引き起こすこともなく、含有されている組成物の成分のいずれとも有害に相互作用することもなく個体に投与することができる材料を指す。
【０２４９】
用語「薬学的に許容し得る塩」とは、投与される生物に著しい刺激を引き起こすことなく、そして、化合物の生物活性及び特性を抑制しない化合物の製剤形態を指す。幾つかの実施態様では、薬学的に許容し得る塩は、本明細書に記載する化合物を酸と反応させることによって得られる。また、薬学的に許容し得る塩は、本明細書に記載する化合物を塩基と反応させて塩を形成することによっても得られる。
【０２５０】
本明細書に記載する化合物は、薬学的に許容し得る塩として形成及び／又は使用することができる。薬学的に許容し得る塩の種類は、以下を含むがこれらに限定されない：（１）化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容し得る無機酸と反応させて、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、及びメタリン酸塩等の塩を形成することによって形成されるか、又は有機酸と反応させて、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、第三ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、及びバルプロ酸塩等の塩を形成することによって形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオンで置換されたときに形成される塩、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム塩、又はカルシウム塩）、若しくはアルミニウムイオン（例えば、アルミニウム塩）。一部の例では、本明細書に記載する化合物は、有機塩基を配位させて、例えば、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、又はトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩等であるがこれらに限定されない塩を形成し得る。他の例では、本明細書に記載する化合物は、アルギニン塩及びリジン塩等であるがこれらに限定されないアミノ酸と塩を形成し得る。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成させるために用いられる許容し得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウム等を含むがこれらに限定されない。
【０２５１】
薬学的に許容し得る塩に対する言及は、溶媒付加形態を含むことを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的量の溶媒を含有し、そして、水及びエタノール等の薬学的に許容し得る溶媒を用いた結晶化プロセス中に形成され得る。水和物は、溶媒が水であるときに形成され、又はアルコラートは、溶媒がアルコールであるときに形成される。本明細書に記載する化合物の溶媒和物は、簡便に調製することができるか、又は本明細書に記載するプロセス中に形成される。更に、本明細書に提供する化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在することができる。
【０２５２】
特定の用語
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で用いられる以下の用語は、下記定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。特に指示しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法を使用する。本願では、「又は」又は「及び」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。更に、用語「含んでいる」に加えて他の形態、例えば、「含む」、「含んだ」、及び「含まれる」等の使用は、限定を意味するものではない。本明細書で使用する表題は、構造化する目的のためだけのものであり、本明細書に記載する発明主題を限定すると解釈されるべきではない。
【０２５３】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分枝状であっても直鎖状であってもよい。「アルキル」基は、１〜６個の炭素原子を有し得る（本明細書における出現位置を問わず、「１〜６」等の数値範囲は、所与の範囲における各整数を指し；例えば、「１〜６個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、６個以下の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が設定されない用語「アルキル」の出現も網羅する）。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、第三ブチル、ペンチル、ネオペンチル、及びヘキシル等を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施態様では、アルキルの１個以上の水素原子が１個以上の重水素原子で置換されている。
【０２５４】
用語「ハロ」、あるいは「ハロゲン」又は「ハロゲン化物」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を意味する。
【０２５５】
用語「結合」又は「単結合」とは、２個の原子間、又は結合によって連結している原子がより大きな部分構造の一部であるとみなされるときには２個の部分間の化学結合を指す。１つの態様では、本明細書に記載する基が結合であるとき、参照される基は存在せず、それによって、残りの同定された基間で結合が形成される。
【０２５６】
用語「部分」とは、分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学部分は、多くの場合、分子に埋め込まれているか又は付加されている化学実体と認識される。
【０２５７】
本明細書に記載する方法及び製剤は、式（Ｉ）、（II）、又は（III）で表される構造を有する化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶質形態（多形としても知られている）、又は薬学的に許容し得る塩、及び同種の活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの実施態様では、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に提示する化合物の範囲内に含まれる。特定の実施態様では、本明細書に記載する化合物は、水及びエタノール等の薬学的に許容し得る溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施態様では、本明細書に記載する化合物は、非溶媒和形態で存在する。
【０２５８】
用語「鏡像異性体比」とは、混合物中の一方の鏡像異性体の他方の鏡像異性体に対する百分率の比を指す。幾つかの実施態様では、本明細書に開示する組成物は、少なくとも８０％−（Ｓ）：２０％−（Ｒ）、少なくとも８５％−（Ｓ）：１５％−（Ｒ）、少なくとも９０％−（Ｓ）：１０％−（Ｒ）、少なくとも９５％−（Ｓ）：５％−（Ｒ）、少なくとも９９％−（Ｓ）：１％−（Ｒ）、又は９９％−（Ｓ）：１％−（Ｒ）を超える鏡像異性体比で、式（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む。幾つかの実施態様では、本明細書に記載する組成物は、式（III）で表される鏡像異性的に純粋な化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む。幾つかの実施態様では、本明細書に開示する組成物は、少なくとも８０％−（Ｒ）：２０％−（Ｓ）、少なくとも８５％−（Ｒ）：１５％−（Ｓ）、少なくとも９０％−（Ｒ）：１０％−（Ｓ）、少なくとも９５％−（Ｒ）：５％−（Ｓ）、少なくとも９９％−（Ｒ）：１％−（Ｓ）、又は９９％−（Ｒ）：１％−（Ｓ）を超える鏡像異性体比で、式（II）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む。幾つかの実施態様では、本明細書に記載する組成物は、式（II）で表される鏡像異性的に純粋な化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを含む。
【０２５９】
製剤、組成物、又は成分に関して、用語「許容し得る」とは、本明細書で使用するとき、処置される被験体の全身健康に対して持続的に有害作用を有しないことを意味する。
【０２６０】
用語「調節する」とは、本明細書で使用するとき、ほんの一例として、標的の活性を強化する、標的の活性を阻害する、標的の活性を限定する、又は標的の活性を延長することを含む、標的の活性を変化させるために直接又は間接的に標的と相互作用することを意味する。
【０２６１】
用語「調節因子」とは、本明細書で使用するとき、直接又は間接的に標的と相互作用する分子を指す。該相互作用は、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、劣化剤、又はこれらの組み合わせの相互作用を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施態様では、調節因子は、アンタゴニストである。幾つかの実施態様では、調節因子は、劣化剤である。
【０２６２】
「選択的エストロゲン受容体調節因子」又は「ＳＥＲＭ」とは、本明細書で使用するとき、異なる組織においてエストロゲン受容体の活性を異なって調節する分子を指す。例えば、幾つかの実施態様では、ＳＥＲＭは、一部の組織ではＥＲアンタゴニスト活性を示し、そして、他の組織ではＥＲアゴニスト活性を示す。幾つかの実施態様では、ＳＥＲＭは、一部の組織ではＥＲアンタゴニスト活性を示し、そして、他の組織ではＥＲアゴニスト活性を最低限しか又は全く示さない。幾つかの実施態様では、ＳＥＲＭは、乳房組織、卵巣組織、子宮内膜組織、及び／又は頸部組織ではＥＲアンタゴニスト活性を示すが、子宮組織ではＥＲアゴニスト活性を最低限しか又は全く示さない。
【０２６３】
用語「アンタゴニスト」とは、本明細書で使用するとき、核内ホルモン受容体に結合し、次いで、該核内ホルモン受容体のアゴニスト誘導性転写活性を低下させる低分子剤を指す。
【０２６４】
用語「アゴニスト」とは、本明細書で使用するとき、核内ホルモン受容体に結合し、次いで、公知のアゴニストの非存在下で核内ホルモン受容体転写活性を上昇させる低分子剤を指す。
【０２６５】
用語「インバースアゴニスト」とは、本明細書で使用するとき、核内ホルモン受容体に結合し、次いで、公知のアゴニストの非存在下で存在する核内ホルモン受容体転写活性の基底レベルを低下させる低分子剤を指す。
【０２６６】
用語「劣化剤」とは、本明細書で使用するとき、核内ホルモン受容体に結合し、次いで、該受容体の定常状態のタンパク質レベルを低下させる低分子剤を指す。幾つかの実施態様では、本明細書に記載する劣化剤は、定常状態のエストロゲン受容体レベルを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下させる。幾つかの実施態様では、本明細書に記載する劣化剤は、定常状態のエストロゲン受容体レベルを少なくとも６５％低下させる。幾つかの実施態様では、本明細書に記載する劣化剤は、定常状態のエストロゲン受容体レベルを少なくとも８５％低下させる。
【０２６７】
用語「選択的エストロゲン受容体劣化剤」又は「ＳＥＲＤ」とは、本明細書で使用するとき、他の受容体に対してエストロゲン受容体に優先的に結合し、次いで、定常状態のエストロゲン受容体レベルを低下させる低分子剤を指す。
【０２６８】
用語「ＥＲ依存性」とは、本明細書で使用するとき、エストロゲン受容体の非存在下では発生しないか又は同程度には発生しない疾患又は病態を指す。
【０２６９】
用語「ＥＲ介在性」とは、本明細書で使用するとき、エストロゲン受容体の非存在下では発生しないが、エストロゲン受容体の存在下では発生し得る疾患又は病態を指す。
【０２７０】
用語「ＥＲ感受性」とは、本明細書で使用するとき、エストロゲンの非存在下では発生しないか又は同程度には発生しない疾患又は病態を指す。
【０２７１】
用語「癌」とは、本明細書で使用するとき、制御されていない方法で増殖し、そして、場合によっては、転移する（伝播する）傾向がある細胞の異常成長を指す。癌の種類は、転移を伴う又は伴わない疾患の任意の段階における固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、子宮、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、又は他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫又は基底細胞癌）又は血液腫瘍（例えば、白血病及びリンパ腫）を含むがこれらに限定されない。
【０２７２】
更なる癌の非限定的な例は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳及び脊髄腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリーの腫瘍、眼癌、網膜芽腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島細胞腫瘍（膵島）、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング肉腫ファミリーの腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍を含む。
【０２７３】
用語「同時投与」等は、本明細書で使用するとき、選択された複数の処置剤を１人の患者に投与することを包含することを意味し、そして、該剤が同じ若しくは異なる投与経路によって、又は同じ又は異なる時点で投与される処置レジメンを含むことを意図する。
【０２７４】
用語「有効量」又は「処置上有効な量」とは、本明細書で使用するとき、処置される疾患又は病態の症状の１つ以上をある程度軽減するのに十分な、投与される剤又は化合物の量を指す。その結果、疾患の徴候、症状、若しくは原因が低減及び／若しくは緩和され得るか、又は生体系の任意の他の所望の変化が生じ得る。例えば、処置用途のための「有効量」は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるのに必要な、本明細書に開示する化合物を含む組成物の量である。任意の個体の症例における適切な「有効」量は、用量増加試験等の技術を用いて決定することができる。
【０２７５】
用語「増強する」又は「増強」とは、本明細書で使用するとき、所望の効果の効力又は期間を増大又は延長することを意味する。したがって、処置剤の効果の増強に関して、用語「増強」とは、系に対する他の処置剤の効果の効力又は期間を増大又は延長する能力を指す。「増強有効量」とは、本明細書で使用するとき、所望の系において別の処置剤の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０２７６】
用語「医薬組み合わせ物」とは、本明細書で使用するとき、１を超える活性成分の混合又は組み合わせから得られる製品を意味し、そして、該活性成分の固定された組み合わせ物及び固定されていない組み合わせ物を含む。用語「固定された組み合わせ物」とは、活性成分、例えば、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩と助剤とを、単一の実体又は剤形で患者に同時に投与することを意味する。用語「固定されていない組み合わせ物」とは、活性成分、例えば、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩と助剤とを、特定の間隔期限なしに同時に、一斉に、又は逐次、別個の実体として患者に投与することを意味し、このような投与は、患者の体内において２つの化合物の有効レベルを提供する。また、後者は、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与に適用される。
【０２７７】
用語「キット」及び「製造品」は、同義語として用いられる。
【０２７８】
本明細書に開示する化合物の「代謝物」は、該化合物が代謝されたときに形成される該化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」とは、化合物が代謝されたときに形成される該化合物の生物活性誘導体を指す。用語「代謝される」とは、本明細書で使用するとき、特定の物質が生物によって変化するプロセス全体（加水劣化反応及び酵素によって触媒される反応を含むがこれらに限定されない）を指す。したがって、酵素は、化合物に特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、チトクロムＰ４５０は、様々な酸化的及び還元的反応を触媒するが、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフィドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書に開示する化合物の代謝物は、場合により、ホストに化合物を投与し、そして、該ホストの組織サンプルを分析することによって、又はインビトロにおいて化合物を肝細胞と共にインキュベートし、そして、得られた化合物を分析することによって同定される。
【０２７９】
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳類を包含する。哺乳類の例は、哺乳綱の任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー及び他の類人猿、並びにサルの種）；家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）；ドメスティックアニマル（例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ）；実験動物（ラット、マウス、及びモルモット等のげっ歯類を含む）等を含むがこれらに限定されない。１つの態様では、哺乳類は、ヒトである。
【０２８０】
用語「処置する」、「処置している」、又は「処置」とは、本明細書で使用するとき、疾患又は病態の少なくとも１つの症状を緩和、寛解、又は回復させる、更なる症状を予防する、該疾患又は病態を阻害する、例えば、該疾患又は病態の発現を阻止する、該疾患又は病態を軽減する、該疾患又は病態を後退させる、該疾患又は病態によって引き起こされる病態を軽減する、あるいは、該疾患又は病態の症状を予防的に及び／又は治療的に停止させることを含む。
【０２８１】
投与経路
好適な投与経路は、経口、静脈内、直腸内、エアゾール、非経口、眼内、肺内、経粘膜、経皮、膣内、耳内、鼻腔内、及び局所投与を含むがこれらに限定されない。更に、ほんの一例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射に加えて、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内注射を含む。
【０２８２】
特定の実施態様では、本明細書に記載する化合物は、例えば、多くの場合、デポー製剤又は徐放製剤で、化合物を器官に直接注射することを介して、全身ではなく局部に投与される。特定の実施態様では、長時間作用型製剤は、移植(例えば、皮下又は筋肉内)又は筋肉内注射によって投与される。更に、他の実施態様では、薬物は、標的薬物送達系、例えば、器官特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。このような実施態様では、リポソームは、器官を標的とし、該器官によって選択的に取り込まれる。更に他の実施態様では、本明細書に記載する化合物は、速放性製剤の形態で、持続放出製剤の形態で、又は中放出性製剤の形態で提供される。更に他の実施態様では、本明細書に記載する化合物は、局所投与される。
【０２８３】
医薬組成物／製剤
幾つかの実施態様では、本明細書に記載する化合物は、医薬組成物に製剤される。医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用し得る調合剤への加工を容易にする１つ以上の薬学的に許容し得る不活性成分を用いて従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載する医薬組成物の概要は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)に見出すことができ、これらの開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【０２８４】
式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る不活性成分とを含む医薬組成物を本明細書に提供する。幾つかの実施態様では、本明細書に記載する化合物は、併用療法等の場合、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が他の活性成分と混合されている医薬組成物として投与される。他の実施態様では、医薬組成物は、他の薬剤若しくは医薬、担体、補助剤、保存剤、安定剤、湿潤又は乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を制御するための塩類、及び／又はバッファを含む。更に他の実施態様では、医薬組成物は、他の処置上有用な物質を含む。
【０２８５】
医薬組成物は、本明細書で使用するとき、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩と、他の化学成分（すなわち、薬学的に許容し得る不活性成分）（例えば、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、着香剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤、又はこれらの１つ以上の組み合わせ）との混合物を指す。医薬組成物は、化合物の哺乳類への投与を容易にする。
【０２８６】
処置上有効な量は、疾患の重篤度、被験体の年齢及び関連する健康、用いられる化合物の効力、及び他の要因に依存して広く変動し得る。化合物は、単独で、又は混合物の成分として１つ以上の処置剤と組み合わせて用いてよい。
【０２８７】
本明細書に記載する医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸内、又は経皮投与経路を含むがこれらに限定されない適切な投与経路によって被験体に投与される。本明細書に記載する医薬製剤は、水性液体分散剤、自己乳化分散剤、固溶剤、リポソーム分散剤、エアゾール剤、固体剤形、散剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速融解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、並びに即時放出及び制御放出混合製剤を含むがこれらに限定されない。
【０２８８】
式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物は、例えば、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、封入、捕捉、又は圧縮のプロセスを用いて、従来の方法で製造される。
【０２８９】
医薬組成物は、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される少なくとも１つの化合物を、遊離酸若しくは遊離塩基の形態、又は薬学的に許容し得る塩の形態の活性成分として含む。更に、本明細書に記載する方法及び医薬組成物は、同種の活性を有するこれら化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶質形態、非晶質形態、及び活性代謝物の使用を含む。幾つかの実施態様では、本明細書に記載する化合物は、非溶媒和形態で、又は水及びエタノール等の薬学的に許容し得る溶媒との溶媒和形態で存在する。本明細書に提示する化合物の溶媒和形態も本明細書に開示されているとみなされる。
【０２９０】
式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を含む本明細書に記載する医薬組成物は、水性経口分散体、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤、固体経口剤形、制御放出製剤、速融解製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、並びに即時放出及び制御放出混合製剤を含むがこれらに限定されない任意の好適な剤形に製剤される。
【０２９１】
経口投与される医薬調合剤は、ゼラチンで作製される押し込み型（push-fit）カプセル剤、及びゼラチンとグリセロール又はソルビトール等の可塑剤とで作製される密閉軟カプセル剤を含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、並びに任意で安定剤との混合物中に活性成分を含有する。幾つかの実施態様では、押し込み型カプセル剤は、カプセルシェル及び活性成分の他には任意の他の成分を含まない。軟カプセル剤では、活性化合物を好適な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール）に溶解又は懸濁させる。幾つかの実施態様では、安定剤を添加する。
【０２９２】
経口投与用の全ての製剤は、このような投与に好適な剤形である。
【０２９３】
１つの態様では、固体経口剤形は、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を、酸化防止剤、着香剤、並びに結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、及び希釈剤等の担体材料のうちの１つ以上と混合することによって調製される。
【０２９４】
幾つかの実施態様では、本明細書に開示する固体剤形は、錠剤（懸濁錠剤、速融解錠剤、咬合崩壊錠剤、速崩壊錠剤、発泡錠、又はカプレット）、丸剤、散剤、カプセル剤、固体分散体、固溶剤、生体内劣化性剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多粒子剤形、ビーズ剤、ペレット剤、顆粒剤の形態である。他の実施態様では、医薬製剤は、散剤の形態である。更に他の実施態様では、医薬製剤は、錠剤の形態である。他の実施態様では、医薬製剤は、カプセル剤の形態である。
【０２９５】
幾つかの実施態様では、固体剤形、例えば、錠剤、発泡錠、及びカプセル剤は、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の粒子を１つ以上の薬学的賦形剤と混合してバルクブレンド組成物を形成することによって調製される。バルクブレンドは、等しく有効な単位剤形（例えば、錠剤、丸剤、及びカプセル剤）に容易に細分される。幾つかの実施態様では、個々の単位剤形は、フィルムコーティングを含む。これら製剤は、従来の製剤技術によって製造される。
【０２９６】
従来の製剤技術は、例えば、（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾式、すなわち、非湿式造粒、（５）湿式造粒、又は（６）融合の方法のうちの１つ又は組み合わせを含む。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティング（例えば、ワースターコーティング）、タンゼンシャルコーティング、トップ噴霧、打錠、押出成形等を含む。
【０２９７】
幾つかの実施態様では、錠剤は、最終圧縮錠剤を取り囲むフィルムを含む。幾つかの実施態様では、フィルムコーティングは、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を製剤から遅延放出させることができる。他の実施態様では、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスに役立つ（例えば、Opadry（登録商標）コーティング又は糖衣）。Opadry（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的に、錠剤重量の約１％〜約３％である。
【０２９８】
カプセル剤は、例えば、上記化合物の製剤のバルクブレンドをカプセル内部に入れることによって調製することができる。幾つかの実施態様では、製剤（非水性懸濁剤及び液剤）を軟ゼラチンカプセルに入れる。他の実施態様では、製剤を標準的なゼラチンカプセル、又はＨＰＭＣを含むカプセル等の非ゼラチンカプセルに入れる。他の実施態様では、製剤をスプリンクルカプセルに入れ、該カプセル全体を嚥下するか、又は該カプセルを開け、そして、食する前に内容物を食品に振りかける。
【０２９９】
様々な実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の粒子と１つ以上の賦形剤とを乾式ブレンドし、そして、経口投与後約３０分間未満、約３５分間未満、約４０分間未満、約４５分間未満、約５０分間未満、約５５分間未満、又は約６０分間未満に実質的に崩壊し、それによって、製剤を胃腸液に放出する組成物を提供するのに十分な硬さを有する錠剤等の塊に圧縮する。
【０３００】
更に他の実施態様では、発泡散剤も調製される。発泡性塩は、経口投与用に医薬を水に分散させるために用いられている。
【０３０１】
幾つかの実施態様では、薬学的固体経口剤形は、活性化合物を制御放出するように製剤される。制御放出とは、長期間にわたって所望のプロファイルに従って、活性化合物が組み込まれている剤形から該活性化合物を放出することを指す。制御放出プロファイルは、例えば、徐放、持効性放出、パルス放出、及び遅延放出プロファイルを含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、所定のプロファイルに従って長期間にわたって剤を被験体に送達することができる。このような放出速度は、長期間にわたって処置上有効なレベルの剤を提供することができ、それによって、従来の速放性剤形と比べて副作用を最小化しながら、長期間薬理学的応答を提供することができる。このような長期間にわたる応答は、対応する短時間作用型の即時放出調合剤ではなしえない多くの特有の効果を提供する。
【０３０２】
幾つかの実施態様では、本明細書に記載する固体剤形は、腸溶性コーティングされている遅延放出経口剤形として、すなわち、小腸又は大腸で放出させるために腸溶性コーティングを利用する本明細書に記載の医薬組成物の経口剤形として製剤される。１つの態様では、腸溶性コーティングされている剤形は、活性成分及び／又は他の組成物成分（これら自体は、コーティングされているか又はされていない）の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、又は粒子を含有する圧縮又は成形又は押出成形された錠剤／成形品（コーティングされているか又はされていない）である。１つの態様では、腸溶性コーティングされている経口剤形は、ペレット、ビーズ、又は顆粒を含有するカプセルの形態である。
【０３０３】
噴霧又はパンコーティング等の従来のコーティング技術を使用してコーティングを塗布する。コーティング厚は、腸管における局所送達の所望の部位に到達するまで経口剤形が確実に原型を保つのに十分でなければならない。
【０３０４】
他の実施態様では、本明細書に記載する製剤は、パルス剤形を用いて送達される。パルス剤形は、制御された時間差後の所定の時点で又は特定の部位で１つ以上の即時放出パルスを提供することができる。例示的なパルス剤形及びその製造方法は、米国特許第５，０１１，６９２号、同第５，０１７，３８１号、同第５，２２９，１３５号、同第５，８４０，３２９号、及び同第５，８３７，２８４号に開示されている。１つの実施態様では、パルス剤形は、それぞれが本明細書に記載する製剤を含有している少なくとも２つの群の粒子（すなわち、多粒子）を含む。粒子の第１の群は、哺乳類によって摂取されたときに実質的に即時に活性化合物の用量を提供する。粒子の第１の群は、コーティングされていなくてもよく、コーティング及び／又は密封材を含んでいてもよい。１つの態様では、粒子の第２の群は、コーティングされている粒子を含む。粒子の第２の群におけるコーティングは、摂取後約２時間〜約７時間の遅延の後、第２の用量を放出する。医薬組成物用の好適なコーティングは、本明細書又は当技術分野において記載されている。
【０３０５】
幾つかの実施態様では、被験体に経口投与するための、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の粒子と、少なくとも１つの分散剤又は懸濁化剤とを含む医薬製剤を提供する。該製剤は、懸濁させるための散剤及び／又は顆粒剤であってよく、水と混合したとき、実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０３０６】
１つの態様では、経口投与用の液体製剤剤形は、薬学的に許容し得る水性経口分散剤、乳剤、液剤、エリキシル剤、ゲル剤、及びシロップ剤を含むがこれらに限定されない群から選択される水性懸濁剤の形態である。例えば、Singh et al.., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)を参照。式（Ｉ）で表される化合物の粒子に加えて、液体剤形は、（ａ）崩壊剤、（ｂ）分散剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも１つの保存剤、（ｅ）増粘剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、及び（ｇ）少なくとも１つの着香剤等の添加剤を含む。幾つかの実施態様では、水性懸濁剤は、更に、結晶阻害剤を含んでよい。
【０３０７】
式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を含む頬側製剤は、当技術分野において公知の様々な製剤を用いて投与される。例えば、このような製剤は、米国特許第４，２２９，４４７号、同第４，５９６，７９５号、同第４，７５５，３８６号、及び同第５，７３９，１３６号を含むがこれらに限定されない。更に、本明細書に記載する頬側剤形は、更に、頬粘膜に剤形を接着させる機能も有する生体内劣化性（加水劣化性）高分子担体を含んでもよい。頬側又は舌下投与については、該組成物は、従来の方法で製剤された錠剤、ロゼンジ剤、又はゲル剤の形態をとってよい。
【０３０８】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、経皮剤形として調製される。１つの実施態様では、本明細書に記載する経皮製剤は、少なくとも３つの成分：（１）式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の製剤；（２）浸透促進剤；及び（３）水性補助剤を含む。幾つかの実施態様では、経皮製剤は、ゲル化剤、クリーム、及び軟膏基剤等であるがこれらに限定されない追加成分を含む。幾つかの実施態様では、経皮製剤は、更に、吸収を増強し、そして、経皮製剤が皮膚から除去されるのを防ぐために織布又は不織布の裏材を含む。他の実施態様では、本明細書に記載する経皮製剤は、皮膚への拡散を促進するために飽和又は過飽和の状態を維持することができる。
【０３０９】
１つの態様では、本明細書に記載する化合物の経皮投与に好適な製剤は、経皮送達装置及び経皮送達パッチを使用し、そして、ポリマー又は接着剤に溶解及び／又は分散している親油性エマルション又は緩衝水溶液であってよい。１つの態様では、このようなパッチは、薬剤を連続、パルス、又はオンデマンド送達するために構築される。更に、本明細書に記載する化合物の経皮送達は、イオン導入パッチ等を用いて達成することができる。１つの態様では、経皮パッチは、活性化合物を制御送達させる。１つの態様では、経皮装置は、裏材と、任意で担体と共に該化合物を含有するリザーバと、任意で長期間にわたって制御された所定の速度でホストの皮膚に該化合物を送達するための速度制御バリアと、該装置を皮膚に固定するための手段とを含む包帯の形態である。
【０３１０】
１つの態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、筋肉内、皮下、又は静脈内注射に好適な医薬組成物に製剤される。１つの態様では、筋肉内、皮下、又は静脈内注射に好適な製剤は、生理学的に許容し得る水性又は非水性の滅菌液剤、分散剤、懸濁剤、又は乳剤、及び滅菌注射液若しくは分散剤に再構成するための滅菌散剤を含む。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、及びcremophor等）、植物油、及び有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含む。幾つかの実施態様では、皮下注射に好適な製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤等の添加剤を含有する。注射可能な医薬形態の持続性吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の遅延吸収される剤の使用によってもたらされ得る。
【０３１１】
静脈内注射については、本明細書に記載する化合物は、好ましくは生理学的に適合するバッファ（例えば、ハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩水バッファ）等の水性溶液として製剤される。
【０３１２】
経粘膜投与については、浸透するバリアに適切な浸透剤を製剤で用いる。このような浸透剤は、一般的に、当技術分野において公知である。他の非経口注射については、適切な製剤は、水性又は非水性の溶液を含み、好ましくは、生理学的に適合するバッファ又は賦形剤を含む。このような賦形剤は、公知である。
【０３１３】
非経口注射は、ボーラス注射又は持続注入を含んでよい。注射用製剤は、添加される保存剤と共に、例えば、アンプル又は多用量容器等の単位剤形で提示され得る。本明細書に記載する医薬組成物は、油性又は水性のビヒクルにおける滅菌懸濁液、溶液、又はエマルションとして非経口注射に好適な形態であってよく、そして、懸濁化剤、安定剤、及び／又は分散剤等の製剤用の剤を含有してよい。１つの態様では、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末形態である。
【０３１４】
特定の実施態様では、例えば、リポソーム及びエマルション等の医薬化合物の送達系を使用してよい。特定の実施態様では、本明細書に提供する組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含んでもよい。
【０３１５】
幾つかの実施態様では、本明細書に記載する化合物は、局所投与してよく、そして、液剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、香膏、クリーム剤、又は軟膏剤等の様々な局所投与可能な組成物に製剤することができる。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、浸透圧増強剤、バッファ、及び保存剤を含有し得る。
【０３１６】
投与方法及び処置レジメン
１つの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、エストロゲン受容体活性の低下から恩恵を受ける哺乳類における疾患又は病態を処置するための医薬の調製において用いられる。このような処置を必要としている哺乳類における本明細書に記載する疾患又は病態のいずれかを処置する方法は、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、活性代謝物、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容し得る溶媒和物を含む医薬組成物を、処置上有効な量で該哺乳類に投与することを含む。
【０３１７】
特定の実施態様では、本明細書に記載する化合物を含有する組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。特定の処置用途では、該組成物は、疾患又は病態の症状のうちの少なくとも１つを治癒させるか又は少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で、該疾患又は病態に既に罹患している患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は病態の重篤度及び経過、前処置、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する応答、並びに処置する医師の判断に依存する。処置上有効な量は、場合により、用量増加臨床試験を含むがこれらに限定されない方法によって決定される。
【０３１８】
予防用途では、本明細書に記載する化合物を含有する組成物は、特定の疾患、疾病、又は病態に罹患しやすいか又はそうでなければリスクを有する患者に投与される。このような量は、「予防上有効な量又は用量」であると定義される。また、この使用では、正確な量は、患者の健康状態及び体重等に依存する。患者において使用されるとき、この使用に有効な量は、疾患、疾病、又は病態の重篤度及び経過、前処置、患者の健康状態、及び薬物に対する応答、並びに処置する医師の判断に依存する。１つの態様では、予防的処置は、疾患又は病態の症状の再発を防ぐために、処置される疾患の少なくとも１つの症状を既に経験しており、そして、現在は緩解期にある哺乳類に、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０３１９】
患者の病態が改善しない特定の実施態様では、患者の疾患又は病態の症状を寛解させるか又は他の方法で制御若しくは制限するために、医師の裁量で、化合物を慢性的に、すなわち、患者の全生涯を含む長期間にわたって投与する。
【０３２０】
患者の状態が改善しない特定の実施態様では、投与される薬物の用量を特定の期間にわたって一時的に減少させるか又は一時的に中止してもよい（すなわち、「休薬期間」）。特定の実施態様では、休薬期間の長さは、２日間〜１年間であり、ほんの一例として、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、又は２８日間超を含む。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％を含む、１０〜１００％である。
【０３２１】
一旦患者の病態が改善されると、必要に応じて維持用量を投与する。次いで、特定の実施態様では、投与量若しくは投与頻度、又はこれらの両方を、症状に応じて、改善された疾患、疾病、又は病態が保持されるレベルに低減する。しかし、特定の実施態様では、患者は、症状の任意の再発時には、長期的に間欠的な処置を必要とする。
【０３２２】
このような量に対応する所与の剤の量は、具体的な化合物、疾患の病態及びその重篤度、処置を必要としている被験体又はホストのアイデンティティ（例えば、体重、性別）等の要因に応じて変動するが、それにもかかわらず、例えば、投与される具体的な剤、投与経路、処置される病態、及び処置される被験体又はホストを含む、症例を取り巻く具体的な状況に従って決定することができる。
【０３２３】
しかし、一般的には、成人のヒトの処置に使用される用量は、典型的に、０．０１mg/日〜５０００mg/日である。１つの態様では、成人のヒトの処置に使用される用量は、約１mg/日〜約１０００mg/日である。幾つかの実施態様では、本明細書に記載する式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に適切な１日投与量は、約１mg/日〜約１０００mg/日である。幾つかの実施態様では、本明細書に記載する式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に適切な１日投与量は、約１０mg/日〜約１０００mg/日、約１０mg/日〜約９００mg/日、約１０mg/日〜約８００mg/日、約１０mg/日〜約７００mg/日、約１０mg/日〜約６００mg/日、約１０mg/日〜約５００mg/日、約１０mg/日〜約４００mg/日、約５０mg/日〜約５００mg/日、又は約１００mg/日〜約４００mg/日である。幾つかの実施態様では、本明細書に記載する式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に適切な１日投与量は、約５０mg/日〜約３００mg/日である。幾つかの実施態様では、本明細書に記載する式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に適切な１日投与量は、約１mg/日、５mg/日、１０mg/日、２０mg/日、３０mg/日、４０mg/日、５０mg/日、６０mg/日、７０mg/日、８０mg/日、９０mg/日、１００mg/日、１１０mg/日、１２０mg/日、１３０mg/日、１４０mg/日、１５０mg/日、１６０mg/日、１７０mg/日、１８０mg/日、１９０mg/日、２００mg/日、２１０mg/日、２２０mg/日、２３０mg/日、２４０mg/日、２５０mg/日、２６０mg/日、２７０mg/日、２８０mg/日、２９０mg/日、３００mg/日、３１０mg/日、３２０mg/日、３３０mg/日、３４０mg/日、３５０mg/日、３６０mg/日、３７０mg/日、３８０mg/日、３９０mg/日、４００mg/日、４１０mg/日、４２０mg/日、４３０mg/日、４４０mg/日、４５０mg/日、４６０mg/日、４７０mg/日、４８０mg/日、４９０mg/日、５００mg/日、５１０mg/日、５２０mg/日、５３０mg/日、５４０mg/日、５５０mg/日、５６０mg/日、５７０mg/日、５８０mg/日、５９０mg/日、６００mg/日、６１０mg/日、６２０mg/日、６３０mg/日、６４０mg/日、６５０mg/日、６６０mg/日、６７０mg/日、６８０mg/日、６９０mg/日、７００mg/日、７１０mg/日、７２０mg/日、７３０mg/日、７４０mg/日、７５０mg/日、７６０mg/日、７７０mg/日、７８０mg/日、７９０mg/日、８００mg/日、８１０mg/日、８２０mg/日、８３０mg/日、８４０mg/日、８５０mg/日、８６０mg/日、８７０mg/日、８８０mg/日、８９０mg/日、９００mg/日、９１０mg/日、９２０mg/日、９３０mg/日、９４０mg/日、９５０mg/日、９６０mg/日、９７０mg/日、９８０mg/日、９９０mg/日、又は１０００mg/日である。１つの実施態様では、所望の用量は、単一用量で、又は例えば、１日当たり２、３、４、若しくはそれ以上のサブ用量として、同時に若しくは適切な間隔で投与される分割用量で便利に提示される。
【０３２４】
幾つかの実施態様では、本明細書に記載する式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に適切な１日投与量は、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。幾つかの実施態様では、本明細書に記載する式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に適切な１日投与量は、１日１回投与される。幾つかの実施態様では、本明細書に記載する式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に適切な１日投与量は、１日２回投与される。
【０３２５】
１つの実施態様では、本明細書に記載する式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に適切な１日投与量は、約０．０１〜約１０mg/kg（体重）である。幾つかの実施態様では、剤形中の活性物質の１日投与量又は量は、個々の処置レジメンに関する多数の変動要因に基づいて、本明細書で指定する範囲よりも少ないか又は多い。様々な実施態様では、１日投与量及び単位投与量は、用いられる化合物の活性、処置される疾患又は病態、投与モード、個々の被験体の要件、処置される疾患又は病態の重篤度、及び医師の判断を含むがこれらに限定されない多数の変動要因に応じて変更される。
【０３２６】
このような処置レジメンの毒性及び処置効力は、ＬＤ５０及びＥＤ５０の決定を含むがこれらに限定されない、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。毒性作用と処置効果との間の用量比が、処置指数であり、そして、ＬＤ５０とＥＤ５０との比として表される。特定の実施態様では、細胞培養アッセイ及び動物実験から得られるデータが、ヒトを含む哺乳類で用いるための処置上有効な１日投与量範囲及び／又は処置上有効な単位投与量の製剤において用いられる。幾つかの実施態様では、本明細書に記載する化合物の１日投与量は、毒性が最低限であるＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施態様では、１日投与量範囲及び／又は単位投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動する。
【０３２７】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を投与した（又は該化合物若しくは塩による処置の候補として考えられている）ヒトにおいてＣＡ−１２５血中レベルをモニターする。ＣＡ−１２５（ムチン−１６としても知られている）は、ヒトにおける糖タンパク質である。幾つかの実施態様では、ＣＡ−１２５レベルは、特定の種類の癌の患者の血中で上昇する。幾つかの実施態様では、ＣＡ−１２５は、特定の種類の癌の患者において血清バイオマーカーとして用いられる。幾つかの実施態様では、該特定の種類の癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜（子宮）癌、前立腺細胞、及び肺癌を含むがこれらに限定されない。幾つかの実施態様では、血中ＣＡ−１２５レベルのモニタリングを用いて、ヒトにおける全身腫瘍組織量を決定する。幾つかの実施態様では、血中ＣＡ−１２５レベルのモニタリングを用いて、いつヒトに抗癌療法（例えば、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩）を施すかを決定する。幾つかの実施態様では、血中ＣＡ−１２５レベルのモニタリングを用いて、ヒトが抗癌療法（例えば、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩）に対してどの程度応答するかを決定する。幾つかの実施態様では、ＣＡ−１２５は、卵巣癌の診断及び管理のためのバイオマーカーとして用いられる。検出不可能な転移に対する放射線療法又は外科手術後のＣＡ−１２５レベルの上昇は、卵巣癌の再発及び抗癌処置を開始する必要性を示し得る。
【０３２８】
特定の実施態様では、ＣＡ−１２５レベルを用いて、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩で処置するための癌を有する患者を選択する。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、癌と診断されたヒトであって、該ヒト由来の血液サンプル中のＣＡ−１２５レベルが上昇しているヒトに投与される。幾つかの実施態様では、該癌は、乳癌又は卵巣癌又は子宮内膜癌である。幾つかの実施態様では、該癌は、卵巣癌である。幾つかの実施態様では、卵巣癌を有するヒトは、子宮摘出及び／又は両側卵管卵巣摘出を既に受けている。幾つかの実施態様では、卵巣癌患者は、既に化学療法による処置を受けている。幾つかの実施態様では、該卵巣癌は、再発卵巣癌である。幾つかの実施態様では、該再発卵巣癌は、転移が発現し、そして、化学療法による処置が必要になる前に、内分泌療法（例えば、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩）で処置される。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩による処置は、遠隔転移の発現を遅延させる。
【０３２９】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、癌と診断され、そして、ＣＡ−１２５血清濃度倍加時間が１０日間未満、２０日間未満、３０日間未満、４０日間未満、５０日間未満、６０日間未満、７０日間未満、８０日間未満、９０日間未満、又は１００日間未満であるヒトに投与される。幾つかの実施態様では、ＣＡ−１２５倍加時間は、４０日間未満である。幾つかの実施態様では、該癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜（子宮）癌、前立腺癌、又は肺癌である。幾つかの実施態様では、該癌は、卵巣癌である。
【０３３０】
併用処置
特定の例では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を、１つ以上の他の処置剤と組み合わせて投与することが適切である。
【０３３１】
１つの実施態様では、本明細書に記載する化合物のうちの１つの処置効力は、補助剤の投与によって増強される（すなわち、補助剤自体は最低限の処置効果しか有し得ないが、別の処置剤と組み合わせると、患者に対する全体の処置効果が増強される）。あるいは、幾つかの実施態様では、本明細書に記載する化合物のうちの１つを、同様に処置効果を有する別の処置剤（同様に処置レジメンを含む）と共に投与することによって、患者が経験する効果が増大する。
【０３３２】
１つの特定の実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、第２の処置剤と同時投与され、該式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩と該第２の処置剤とは、処置される疾患、疾病、又は病態の異なる局面を調節し、それによって、いずれかの処置剤単独で投与するよりも大きな全体効果を提供する。
【０３３３】
いずれの場合も、処置される疾患、疾病、又は病態にかかわらず、患者が経験する全体効果は、単に、２つの処置剤の相加効果である場合もあり、患者は、相乗効果を経験する場合もある。
【０３３４】
特定の実施態様では、本明細書に開示する化合物を１つ以上の更なる剤（例えば、更なる処置上有効な薬物又は補助剤等）と組み合わせて投与するとき、様々な処置上有効な投与量の本明細書に開示する化合物が、医薬組成物の製剤及び／又は処置レジメンにおいて利用される。併用処置レジメンにおいて使用するための薬物及び他の剤の処置上有効な投与量は、活性物質自体について上記したのと同様の手段によって決定することができる。更に、本明細書に記載する予防／治療の方法は、メトロノミック投与の使用、すなわち、毒性副作用を最小化するためにより高頻度でより低用量を提供することを包含する。幾つかの実施態様では、併用処置レジメンは、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の投与を、本明細書に記載する第２の剤による処置の前、中、又は後に開始し、そして、該第２の剤による処置を行っている間の任意の時点又は該第２の剤による処置の終了後まで続ける処置レジメンを包含する。また、併用される式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩と第２の剤とを同時に投与するか、あるいは処置期間中の異なる時点で及び／又は短縮若しくは延長される間隔で投与する処置も含む。併用処置は、更に、患者の臨床管理を支援するために様々な時点で開始及び停止する周期的処置を含む。
【０３３５】
軽減が求められる病態を治療、予防、又は寛解するための投与量レジメンは、様々な要因（例えば、被験体が罹患している疾患、疾病、又は病態；被験体の年齢、体重、性別、食生活、及び病状）に従って改変されることが理解される。したがって、幾つかの例では、実際に使用される投与量レジメンは、変動し、そして、幾つかの実施態様では、本明細書に記載する投与量レジメンから逸脱する。
【０３３６】
本明細書に記載する併用療法については、同時投与される化合物の投与量は、使用される補助薬物の種類、使用される具体的な薬物、処置される疾患又は病態等に応じて変動する。更なる実施態様では、１つ以上の他の処置剤と同時投与するとき、本明細書に提供する化合物は、該１つ以上の他の処置剤と同時に又は逐次投与される。
【０３３７】
併用療法では、複数の処置剤（そのうちの１つは、本明細書に記載する化合物のうちの１つである）は、任意の順序で又は更には同時に投与される。投与が同時である場合、複数の処置剤は、ほんの一例として、単一の一体化した形態で、又は複数の形態で（例えば、単一の丸剤として又は２つの別個の丸剤として）提供される。
【０３３８】
式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、及び併用療法は、疾患又は病態の発生前、中、又は後に投与され、そして、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動する。したがって、１つの実施態様では、本明細書に記載する化合物は、予防的に用いられ、そして、疾患又は病態の発生を防ぐために、該病態又は該疾患を発現する傾向を有する被験体に連続して投与される。別の実施態様では、該化合物及び該組成物は、症状の発症している間に又は発症後できるだけ速やかに、被験体に投与される。特定の実施態様では、本明細書に記載する化合物は、疾患又は病態の発生が検出されたか又は疑われた後可能な限り速やかに、そして、該疾患の処置に必要な期間、投与される。幾つかの実施態様では、処置に必要な期間は変動し、そして、処置期間は、各被験体の具体的な要求に適するように調整される。例えば、特定の実施態様では、本明細書に記載する化合物又は該化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月間〜約５年間投与される。
【０３３９】
併用療法で用いるための例示的な剤
幾つかの実施態様では、癌を含む増殖性疾病等のエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体介在性の病態又は疾患を処置する方法は、少なくとも１つの更なる処置剤と組み合わせて、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳類に投与することを含む。
【０３４０】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、免疫系の調節因子、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される１つ以上の更なる処置活性剤と組み合わせて用いられる。
【０３４１】
特定の例では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を、１つ以上の他の処置剤と組み合わせて投与することが適切である。特定の実施態様では、該１つ以上の他の処置剤は、抗癌剤である。
【０３４２】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、化学療法、又はこれらの任意の組み合わせと組み合わせて用いられる。
【０３４３】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、ホルモンブロッキング療法、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体、又はこれらの組み合わせと組み合わせて用いられる。
【０３４４】
ホルモンブロッキング療法は、エストロゲンの生成をブロックするか又はエストロゲン受容体をブロックする剤を使用することを含む。幾つかの実施態様では、ホルモンブロッキング療法は、エストロゲン受容体調節因子及び／又はアロマターゼ阻害剤を使用することを含む。エストロゲン受容体調節因子は、トリフェニルエチレン誘導体（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、３−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、ＴＡＴ−５９（４−ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化誘導体）、及びＧＷ５６３８（タモキシフェンのカルボン酸誘導体））；非ステロイド性エストロゲン受容体調節因子（例えば、ラロキシフェン、ＬＹ３５３３８１（ＳＥＲＭ３）、及びＬＹ３５７４８９）；ステロイド性エストロゲン受容体調節因子（例えば、ＩＣＩ−１８２、７８０）を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、このようなエキセメスタンを含むがこれらに限定されない。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール及びレトロゾールを含むがこれらに限定されない。
【０３４５】
化学療法は、抗癌剤の使用を含む。
【０３４６】
モノクローナル抗体は、トラスツズマブ（Herceptin）を含むがこれらに限定されない。
【０３４７】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、以下から選択される少なくとも１つの更なる処置剤と組み合わせて用いられる：アビラテロン；アバレリックス；アドリアマイシン；アクチノマイシン（aactinomycin）；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アロプリノール；アリトレチノイン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アミホスチン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アプレピタント；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；ＡＺＤ６２４４；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；塩酸ベンダムスチン；ベンゾデパ；ベバシズマブ；ベキサロテン；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；メシル酸ビスナフィド；ビセレシン；ブレオマイシン；硫酸ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ボスチニブ；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カボザンチニブ；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；カペシタビン；セデフィンゴール；セツキシマブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダサチニブ；塩酸ダウノルビシン；ダクチノマイシン；ダルベポエチンアルファ；デシタビン；デガレリクス；デニロイキンジフチトクス；ディナシクリブ；デキソルマプラチン；塩酸デクスラゾキサン；テザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エルトロンボパグオラミン；エンロプラチン；ＥＮＭＤ−２０７６；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エポエチンアルファ；エルブロゾール；塩酸エルロチニブ；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；エベロリムス；エキセメスタン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォレチニブ；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ゲムシタビン−シスプラチン；ゲムツズマブオゾガマイシン；酢酸ゴセレリン；ＧＳＫ１１２０２１２；酢酸ヒストレリン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン（iimofosine）；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；イミキモド；インターロイキンＩｌ（組み換えインターロイキン又はｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−ｌａ；インターフェロンガンマ−ｌｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；イクサベピロン；酢酸ランレオチド；ラパチニブ；レナリドミド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；ロイコボリンカルシウム；酢酸ロイプロリド；レバミゾール；リポソームシタラビン；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトキサレン；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシンＣ；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ＭＭ−１２１；ミコフェノール酸；フェンプロピオン酸ナンドロロン；ネララビン；ニロチニブ；ノコダゾール（nocodazoie）；ノフェツモマブ；ノガラマイシン；オファツムマブ；オナルツズマブ；オプレルベキン；オルマプラチン；オキサリプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）；パリフェルミン；塩酸パロノセトロン；パミドロネート；ペグフィルグラスチム；ペメトレキセド二ナトリウム；ペントスタチン；パニツムマブ；塩酸パゾパニブ；ペメトレキセド二ナトリウム；プレリキサホル；プララトレキサート；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；キナクリン；塩酸ラロキシフェン；ラスブリカーゼ；組み換えＨＰＶ二価ワクチン；組み換えＨＰＶ四価ワクチン；リボプリン；ログレチミド；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチム；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；サラカチニブ；サルグラモスチム；セリシクリブ；セムスチン；シムトラゼン；シプロイセル−Ｔ；ソラフェニブ；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；リンゴ酸スニチニブ；タリソマイシン；クエン酸タモキシフェン；テコガランナトリウム；ＴＡＫ−７３３；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモゾロマイド；テモポルフィン；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；サリドマイド；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ及びＩ  １３１ヨウ化トシツモマブ；トラスツズマブ；酢酸トレストロン；トレチノイン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；Ｕ３−１２８７；ウラシルマスタード；ウレデパ；バルルビシン；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボリノスタット；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾレドロン酸；又は塩酸ゾルビシン。
【０３４８】
幾つかの実施態様では、少なくとも１つの更なる化学療法剤は、ほんの一例として、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化又は非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、白金系化合物（例えば、シスプラチン）、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニン、又はホルモンを含む薬物の分類（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又はゴナドトロピン放出ホルモン類似体）、インターフェロン（例えば、アルファインターフェロン）、ナイトロジェンマスタード（例えば、ブスルファン又はメルファラン又はメクロレタミン）、レチノイド（例えば、トレチノイン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン又はトポテカン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ（gefinitinib）又はイマチニブ）、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含むこのような療法によって誘導される徴候若しくは症状を処置するための剤から選択される。
【０３４９】
１つの態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、１つ以上の抗癌剤と組み合わせて投与又は製剤される。幾つかの実施態様では、抗癌剤のうちの１つ以上は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例は、ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全てのtrans−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全てのtransレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ  １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、又はＰＤ１８４３５２、パクリタキセル、及びパクリタキセルの類似体のうちのいずれかを含むがこれらに限定されない。また、共通構造特徴として基本タキサン骨格を有する化合物は、微小管の安定化に起因してＧ２−Ｍ期の細胞を停止させる能力を有することが示されており、そして、本明細書に記載する化合物と組み合わせて癌の処置に有用であり得る。
【０３５０】
式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩と組み合わせて用いるための抗癌剤の更なる例は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ワートマニン、又はＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えば、リツキサン）を含む。
【０３５１】
式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩と組み合わせて用いるための抗癌剤の更なる例は、アロマターゼ阻害剤を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタンを含むがこれらに限定されない。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール及びレトロゾールを含むがこれらに限定されない。幾つかの実施態様では、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、レトロゾール、又はエキセメスタンである。
【０３５２】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施態様では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）、ＬＥＥ０１１又はＬＹ２８３５１９である。幾つかの実施態様では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＬＥＥ０１１である。幾つかの実施態様では、ＬＥＥ０１１は、約１０mg/日〜約１０００mg/日の用量で投与される。幾つかの実施態様では、ＬＥＥ０１１は、約４００mg/日、約５００mg/日、又は約６００mg/日の用量で投与される。幾つかの実施態様では、ＬＥＥ０１１の日用量は、経口投与される。幾つかの実施態様では、ＬＥＥ０１１の日用量は、３週間にわたって１日１回経口投与され、次いで、ＬＥＥ０１１を投与しない１週間の休薬期間を設ける。
【０３５３】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施態様では、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、エベロリムス、テムシロリムス、ＢＥＺ２３５、ＢＹＬ７１９、ＧＤＣ００３２、ＢＫＭ１２０、ＢＧＴ２２６、ＧＤＣ００６８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ０９４１、ＩＮＫ１２８（ＭＬＮ０１２８）、ＩＮＫ１１１７、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵ−９０６、ＡＺＤ−２０１４、又はＣＵＤＣ−９０７である。幾つかの実施態様では、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、エベロリムスである。幾つかの実施態様では、エベロリムスは、約１mg/日〜約２０mg/日の用量で投与される。幾つかの実施態様では、エベロリムスは、約２．５mg/日、約５mg/日、又は約１０mg/日の用量で投与される。幾つかの実施態様では、エベロリムスの日用量は、１日１回投与される。幾つかの実施態様では、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、ＢＫＭ１２０である。幾つかの実施態様では、ＢＫＭ１２０は、約５mg/日〜約５００mg/日の用量で投与される。幾つかの実施態様では、ＢＫＭ１２０は、約５０mg/日〜約１００mg/日の用量で投与される。幾つかの実施態様では、ＢＫＭ１２０は、約１００mg/日の用量で投与される。幾つかの実施態様では、ＢＫＭ１２０の日用量は、１日１回投与される。幾つかの実施態様では、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、ＢＹＬ７１９である。幾つかの実施態様では、ＢＹＬ７１９は、約２５mg/日〜約１０００mg/日の用量で投与される。幾つかの実施態様では、ＢＹＬ７１９は、約２５０mg/日又は約３５０mg/日の用量で投与される。幾つかの実施態様では、ＢＹＬ７１９の日用量は、１日１回投与される。
【０３５４】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）と組み合わせて投与される。幾つかの実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤は、エンチノスタット、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、パノビノスタット、又はモセチノスタットである。幾つかの実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤は、エンチノスタットである。幾つかの実施態様では、エンチノスタットは、約０．１mg/日〜約１００ mg/日の用量で投与される。幾つかの実施態様では、エンチノスタットは、約４mg/日〜約１５mg/日の用量で投与される。幾つかの実施態様では、エンチノスタットは、２８日サイクルの１日目及び１５日目に経口投与される。幾つかの実施態様では、エンチノスタットは、４週間サイクルで３週間にわたって１週間に１回経口投与され、次いで、１週間中断する。幾つかの実施態様では、エンチノスタットは、２８日サイクルの３日目及び１０日目に経口投与される。幾つかの実施態様では、エンチノスタットは、１、８、１５、２２、及び２９日目に１日１回投与される。幾つかの実施態様では、１０mg又は１５mgのエンチノスタットを１週間おきに投与するか、又は２８日サイクル毎に１、８、及び１５日目に１５mg投与する。幾つかの実施態様では、エンチノスタットは、４mg〜８mgの用量で１日目及び８日目に経口投与される。幾つかの実施態様では、５mgのエンチノスタットを１週間に１回経口投与する。
【０３５５】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、ＨＥＲ−２阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施態様では、ＨＥＲ−２阻害剤は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はＴＤＭ−１である。
【０３５６】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施態様では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ＯＳＩ−６３２、バンデタニブ、アファチニブ、ＭＰ−４１２、ＡＥＥ−７８８、ネラチニブ、ＸＬ−６４７、ダコミチニブ、ＡＺＤ−８９３１、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＰ−２６１１３、ＭＥＨＤ７９４５Ａ、又はＣＯ−１６８６である。
【０３５７】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、抗血管新生剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施態様では、抗血管新生剤は、ＶＥＧＦＲ阻害剤である。幾つかの実施態様では、抗血管新生剤は、多キナーゼ標的剤である。幾つかの実施態様では、抗血管新生剤は、ベバシズマブ、ＡＢＲ−２１５０５０（タスキニモッド）、ＣＨＩＲ−２５８（ドビチニブ）、ＥＸＥＬ−７６４７、ＯＳＩ−９３０、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＡＹ−７３−４５０６、ＢＭＳ−５８２６６４（ブリバニブ）、ＲＯ−４９２９０９７、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＡＺＤ−２１７１（セジラニブ）、ソラフェニブ、アフリベルセプト、エンザスタウリン、ＡＧ−０１３７３６（アキシチニブ）、ＧＳＫ−７８６０３４（パゾパニブ）、ＡＰ−２３５７３、又はスニチニブである。
【０３５８】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、抗ＰＤ−１剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施態様では、抗ＰＤ−１剤は、ＭＫ−３４７５、ニボルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、又はＭＥＤＩ４７３６である。
【０３５９】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、ＡＫＴ阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施態様では、ＡＫＴ阻害剤は、ＧＤＣ００６８、ＭＫ−２２０６、ＡＴ７８６７、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、ＡＺＤ５３６３、又はＧＳＫ６９０６９３である。
【０３６０】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、ＩＧＦＲ阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施態様では、ＩＧＦＲ阻害剤は、シクスツムマブ、ダロツズマブ、ＢＭＳ−７５４８０７、又はＭＥＤＩ−５７３である。
【０３６１】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施態様では、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＣＨＩＲ−２５８（ドビチニブ）、Ｅ−３８１０、又はＡＺＤ４５４７である。
【０３６２】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、ドキソルビシン、シクロホスファミド、カペシタビン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル（doxetaxel）、又はシスプラチンと組み合わせて投与される。
【０３６３】
式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩と組み合わせて用いるための更に他の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物、又はホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン（mechloroethamine）、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン（lomusitne）等）、又はトリアゼン（ダカルバジン（decarbazine）等）を含む。代謝拮抗物質の例は、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）又はピリミジン類似体（例えばシタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含むがこれらに限定されない。
【０３６４】
式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩と組み合わせて用いるための天然物の例は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン（vinblastin）、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、又は生物学的応答調節物質（例えば、インターフェロンアルファ）を含むがこれらに限定されない。
【０３６５】
式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩と組み合わせて用いるためのアルキル化剤の例は、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン（meiphalan）等）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン（lomusitne）、セムスチン、ストレプトゾシン等）、又はトリアゼン（ダカルバジン（decarbazine）等）を含むが、これらに限定されない。
【０３６６】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、第２の抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）と組み合わせて癌を処置するために用いられる。
【０３６７】
癌を治療又は予防するための本明細書に記載する方法及び組成物において用いることができる他の剤は、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラアセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換ウレア（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）を含む。
【０３６８】
微小管の安定化に起因してＧ２−Ｍ期の細胞を停止させることによって作用する抗癌剤の例は、以下の市販薬及び開発中の薬物を含むが、これらに限定されるわけではない：エルブロゾール、ドラスタチン１０、イセチオン酸ミボブリン、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド、ＡＢＴ−７５１、アルトリルチン（Altorhyrtin）（例えば、アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンギスタチン（例えば、スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、及びスポンギスタチン９）、塩酸セマドチン、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ、２１−ヒドロキシエポチロンＤ、２６−フルオロエポチロン、アウリスタチンＰＥ、ソブリドチン、硫酸ビンクリスチン、クリプトフィシン５２、ビチレブアミド（Vitilevuamide）、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシジンＡ１  フィジアノリドＢ、ラウリマライド、ナルコシン、ノスカピン（Nascapine）、ヘミアステリン、バナドセンアセチルアセトナート、インダノシン  エリュテロビン（例えば、デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン（Desaetyleleutherobin）、イソエリュテロビンＡ、及びＺ−エリュテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タッカロノリドＡ、ジオゾスタチン（Diozostatin）、（−）−フェニルアヒスチン、ミオセベリンＢ、レスベラスタチンリン酸ナトリウム。
【０３６９】
１つの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、又は組織プラスミノーゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、第Xa因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス（draparinux）、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７、又はＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、又はＢＩＢＲ  １０４８と同時投与される。
【０３７０】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、抗癌剤、及び／又は放射線療法の使用により生じ得る吐き気又は嘔吐を処置するために制吐剤と組み合わせて用いられる。
【０３７１】
制吐剤は、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、及びザチセトロン（zatisetron）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（例えば、バクロフェン）、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、又はその他）、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミド等であるがこれらに限定されない）、抗ヒスタミン剤（Ｈ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えば、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジン等であるがこれらに限定されない）、カンナビノイド（例えば、大麻、マリノール、ドロナビノール等であるがこれらに限定されない）、及びその他（例えば、トリメトベンズアミド；ショウガ、エメトロール、プロポフォール等であるがこれらに限定されない）を含むが、これらに限定されない。
【０３７２】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、貧血の処置に有用な剤と組み合わせて用いられる。このような貧血処置剤は、例えば、持続性エリスロポエチン（eythropoiesis）受容体活性化剤（例えば、エポエチン−α）である。
【０３７３】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、好中球減少症の処置に有用な剤と組み合わせて用いられる。好中球減少症の処置に有用な剤の例は、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）等の好中球の生成及び機能を制御する造血成長因子を含むがこれらに限定されない。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを含む。
【０３７４】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、コルチコステロイドと共に投与される。コルチコステロイドは、ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン／プレドニゾン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、及びウロベタゾールを含むがこれらに限定されない。
【０３７５】
１つの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて哺乳類に投与される。ＮＳＡＩＤは、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、コリンマグネシウムサリチル酸、サリチル酸コリン、コリンマグネシウムサリチル酸、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（nabutone）、ケトロラク（ketolorac）、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７、及びＮＳ３９８を含むがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない。
【０３７６】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、鎮痛剤と同時投与される。
【０３７７】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、放射線療法（又は放射療法）と組み合わせて用いられる。放射線療法は、電離放射線による癌及び他の疾患の処置である。放射線療法を用いて、皮膚、舌、喉頭、脳、乳房、前立腺、結腸、子宮、及び／又は頸部の癌等の限局性固形腫瘍を処置することができる。また、白血病及びリンパ腫（それぞれ、造血細胞及びリンパ系の癌）を処置するために用いることもできる。
【０３７８】
放射線を癌細胞に送達する技術は、腫瘍又は体腔に直接放射性インプラントを留置することである。これは、内部放射療法と呼ばれる（近接照射療法、組織内照射、及び腔内照射は、内部放射療法の種類である）。内部放射療法を用いて、放射線量を小さな領域に集中させ、そして、患者は数日間入院する。内部放射療法は、多くの場合、舌、子宮、前立腺、結腸、及び頸部の癌に用いられる。
【０３７９】
用語「放射療法」又は「電離放射線」は、α線、β線、及びγ線並びに紫外線を含むがこれらに限定されない放射線の全ての形態を含む。
【０３８０】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、乳癌についての少なくとも１つの更なる処置の選択肢と組み合わせて、乳癌の処置において用いられる。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、単独で、又はアロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタード、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシド類似体、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、及びＨＳＰ９０阻害剤を含むがこれらに限定されない乳癌を処置するために用いられる他の剤と組み合わせて用いられる。乳癌を処置するために用いられる例示的な剤は、フルベストラント、タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ＧＤＣ００３２、ゴセレリン、ロイプロリド、ラロキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、バゼドキシフェン、シスプラチン、カルボプラチン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、フィルグラスチム、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イクサベピロン、ＬＥＥ０１１、ＬＹ２８３５２１９、ミトキサントロン、メトトレキサート、パクリタキセル、パミドロネート、ビノレルビン、ペグフィルグラスチム、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ラパチニブ、エベロリムス、ベバシズマブ、テムシロリムス、及びこれらの組み合わせ、並びに本明細書に記載する他の剤を含むがこれらに限定されない。乳癌を処置するための更なる非限定的な例示的な剤は、本明細書の他の箇所に提供される。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、単独で、又は乳癌の外科手術と組み合わせて用いられる。幾つかの実施態様では、該乳癌の外科手術は、腫瘍摘出術、乳房切除術、前哨リンパ節生検、又は腋窩部リンパ節切除術を含む。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、単独で、又は放射線療法と組み合わせて用いられる。幾つかの実施態様では、放射線は、遠隔照射又は近接照射療法を含む。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、単独で、又はホルモン療法（すなわち、ホルモンブロッキング療法）と組み合わせて用いられる。幾つかの実施態様では、ホルモン療法は、選択的エストロゲン受容体調節因子（例えば、タモキシフェン）、アロマターゼ阻害剤、又はフルベストラントの使用を含む。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、単独で、又は卵巣を摘出する外科手術若しくは卵巣によるエストロゲンの産生を停止させる医薬と組み合わせて用いられる。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、���独で、又はトラスツズマブ、ラパチニブ、若しくはベバシズマブと組み合わせて用いられる。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、単独で、又は乳癌の再発を防ぐための骨形成薬（例えば、ゾレドロン酸（リクラスト、ゾメタ））と組み合わせて用いられる。
【０３８１】
キット／製造品
本明細書に記載する処置用途で用いるために、キット及び製造品についても本明細書に記載する。このようなキットは、バイアル及びチューブ等の１つ以上の容器を受容するために区画化された運搬容器、パッケージ、又は容器を含んでよく、各容器は、本明細書に記載する方法で用いられる別個の要素のうちの１つを含む。好適な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。該容器は、例えば、ガラス又はプラスチックを含む任意の許容し得る材料から形成される。
【０３８２】
例えば、該容器は、場合により、組成物中の又は本明細書に開示する別の剤と組み合わせて、本明細書に記載する１つ以上の化合物を含んでよい。該容器は、場合により、滅菌アクセスポートを有する（例えば、該容器は、皮下注射用針によって穴を開けることができる栓を有する静脈注射溶液バッグ又はバイアルであってよい）。このようなキットは、場合により、本明細書に記載する方法におけるその使用に関する識別用解説書又はラベル又は説明書と共に化合物を含む。
【０３８３】
キットは、典型的に、１つ以上の更なる容器を含み、各容器は、本明細書に記載する化合物を使用するための商業的な及びユーザの観点から望ましい様々な材料（任意で濃縮形態の試薬及び／又は装置）のうちの１つ以上を含む。このような材料の非限定的な例は、バッファ、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ；運搬容器、パッケージ、容器、バイアル、及び／又はチューブの内容物を列挙するラベル、及び／又は使用説明書、並びに使用説明書を含む添付文書を含むがこれらに限定されない。また、典型的に、説明書のセットも含まれる。
【０３８４】
ラベルは、容器上に存在してもよく、容器に添付してもよい。ラベルは、該ラベルを形成する文字、数字、又は他の記号が容器自体に付着、成形、又はエッチングされているとき、容器上に存在し得；ラベルは、容器も保持する入れ物又は運搬容器内に、例えば、添付文書として存在するとき、容器に添付し得る。ラベルを用いて、内容物が特定の処置用途に用いられることを示すことができる。また、ラベルは、例えば、本明細書に記載する方法における、内容物の使用についての指示を示すことができる。
【０３８５】
実施例
これら実施例は、例示目的のためだけに提供され、本明細書に提供する特許請求の範囲を限定するものではない。
【０３８６】
中間体１
２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノール
【化８５】
0006389517.tif 000099
工程１：tert−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化８６】
0006389517.tif 000100
塩化メタンスルホニル（３２mL、４０１mmol）を、３０分間かけて、０℃のtert−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（５０ｇ、２６７mmol）、トリエチルアミン（７４mL、５３４mmol）、及びジクロロメタン（５００mL）の溶液に添加した。得られた濁った橙色の混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１０％ クエン酸水溶液（２００mL）で希釈した。層を分離させ、そして、有機相を１０％ クエン酸水溶液（２００mL）、飽和重炭酸ナトリウム（２００mL×２）、次いで、水（１００mL）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、濃い橙色の油状物としてtert−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラートを与えた。この物質を更に精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.33 (d, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
【０３８７】
工程２：tert−ブチル３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化８７】
0006389517.tif 000101
tert−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（７０ｇ、２６７mmol）を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１M、５００mL、５００mmol）の溶液に溶解させた。得られた橙色の溶液を１時間還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒の半分をロータリーエバポレータで除去した。得られた粘度の高い油状物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、次いで、ブライン（２００mL×２）で洗浄した。合わせたブライン層を酢酸エチル（２００mL）で抽出した。有機物を合わせ、そして、水（２００mL）で洗浄した。この水相を酢酸エチル（１５０mL×３）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、黄色の油状物としてtert−ブチル３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート ４２ｇを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.52 (dd, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
【０３８８】
工程３：３−（フルオロメチル）アゼチジンヒドロクロリド
【化８８】
0006389517.tif 000102
ＨＣｌ水溶液（６M、１１１mL、６６６mmol）を、０℃のtert−ブチル３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（４２ｇ、２２２mmol）及びメタノール（４５０mL）の溶液にゆっくり添加した。反応物を一晩撹拌し（浴がなくなったら室温に加熱する）、次いで、濃縮した。粘度の高い油状物が得られるまで、ロータリーエバポレータでメタノール（４００mL×３）を用いて残留水を共沸により除去した。この油状物を高真空下で固化させて、吸湿性の白色の固体として３−（フルオロメチル）アゼチジンヒドロクロリド ２７ｇを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (bs, 2H), 4.56 (dd, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.11 (m, 1H).
【０３８９】
工程４：２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノール
【化８９】
0006389517.tif 000103
ＮａＯＨ水溶液（５M、１０２mL、５１０mmol）を、室温の３−（フルオロメチル）アゼチジンヒドロクロリド（２０．０ｇ、１５９mmol）及びＴＨＦ（６４０mL）の混合物に添加した。１０分間撹拌した後、２−ブロモエタノール（１２．４mL、１７５mmol）を滴下した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、層を分離させた。有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、薄黄色の油状物を与えた。減圧下で蒸留（沸点：２torrで６８〜７１℃）して、透明な油状物として２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノールを与えた。1H NMR (DMSO-d6): δ 4.49 (dd, 2H), 4.37 (br, 1H), 3.31 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.76-2.61 (m, 1H), 2.41 (t, 2H).
【０３９０】
注記：２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノールは、シリカゲルクロマトグラフィー［酢酸エチル／ヘキサン（１０：７）→酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／トリエチルアミン（１０：７：２：１）］によって精製してもよい。
【０３９１】
中間体２
２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エタノール
【化９０】
0006389517.tif 000104
無水ＴＨＦ（４６mL）中３−メチルアゼチジンヒドロクロリド（２．５ｇ、２３．２mmol）、２−ブロモエタノール（５．８０ｇ、４６．４mmol）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１０．６１ｇ、６９．７mmol）の混合物を室温で４０時間撹拌した。得られた固体を濾取し、そして、濾液をロータリーエバポレータで濃縮して残渣を得、これをヘキサン：酢酸エチル：メタノール：ＴＥＡ＝１０：７：２：１で溶出するシリカゲルカラムで精製して、薄黄色の油状物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.32 (br, 1H), 3.33-3.26 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.37 (t, 2H), 1.07 (d, 3H).
【０３９２】
実施例１
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化９１】
0006389517.tif 000105
工程１：１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン
【化９２】
0006389517.tif 000106
ポリリン酸（３３０ｇ）を７５℃で４．５時間加熱し、次いで、１，４−ジメトキシベンゼン（４８．０ｇ、３４７mmol）及び４−フルオロフェニル酢酸（３０．１ｇ、１９５mmol）を添加した。反応物を均質になるまでスパチュラで十分混合し、７５℃で１７時間加熱し、５０℃に冷却し、次いで、スパチュラで撹拌しながら水（１６０mL）を少しずつ添加することによってクエンチした。混合物を氷／水浴で室温に冷却し、氷水（１６０mL）で希釈し、次いで、酢酸エチル（４００mL×１，２００mL×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ 酢酸エチル）によって精製して、桃色の固体として１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン １８．９ｇを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.27-7.20 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 5H), 4.26 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
【０３９３】
工程２：１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン
【化９３】
0006389517.tif 000107
−７８℃の１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン（１８．９ｇ、６８．９mmol）及びジクロロメタン（２７５mL）の溶液を３サイクルの真空／Ｎ２で脱気した。三臭化ホウ素（２０．０mL、２０８mmol）を４０分間かけて滴下した。反応物を−７８℃で２０分間撹拌し、０℃で４０分間撹拌し、−７８℃に再冷却し、次いで、５５分間かけてメタノール（３５mL）を滴下することによってクエンチした。混合物を氷水（４００mL）、酢酸エチル（１５０mL）、次いで、更なる水（２００mL）で希釈した。層を分配し、有機抽出物をＮａＨＣＯ３（４００mL）で洗浄し、ブライン（４００mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮した。粗物質（１７．１ｇ）を精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.03-6.93 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.23 (s, 2H).
【０３９４】
工程３：２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
【化９４】
0006389517.tif 000108
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（３．５０ｇ、１３．９mmol）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１９．０mL、２０８mmol）を、１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン（１７．２ｇ、６９．６mmol）及びジクロロメタン（３４５mL）の混合物に添加した。２．５時間撹拌した後、溶液をＮａＨＣＯ３（４００mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１００mL）で逆抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色／桃色の固体として２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン １８．８ｇを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.31 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (t, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.44-5.38 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 1.94-1.68 (m, 3H), 1.68-1.48 (m, 3H); LCMS: 329 (M-H)-.
【０３９５】
工程４：３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）クロマン−４−オン
【化９５】
0006389517.tif 000109
ピペリジン（４．０mL、０．３３mmol）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６．０mL、０．３３mmol）を、２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン（４０．５ｇ、１２３mmol）、４−ヨードベンズアルデヒド（２８．５ｇ、１２３mmol）、及びｓ−ブタノール（１３０mL）の混合物に添加した。反応物で１３５℃に加熱し、そして、２時間かけてディーン・スタークトラップを介して溶媒（約４２mL）を除去した［注記：溶媒を約３０mL除去した後、生成物が沈殿し始めた］。反応物を８０℃に冷却し、ｉ−プロパノール（１３０mL）を添加し、次いで、反応物を室温に冷却した。３日間撹拌した後、濾過によって沈殿物を回収して、白色の固体として３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）クロマン−４−オン ６３．８ｇを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64 (d, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 4H), 7.07 (d, 1H), 7.02 (t, 2H), 5.89 (dd, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 4.71 (d, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 1.93-1.69 (m, 3H), 1.69-1.48 (m, 3H); LCMS: 545 (M+H)+.
【０３９６】
工程５：３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化９６】
0006389517.tif 000110
塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３M、１２０mL、３６０mmol）を、２時間かけて、０℃の３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）クロマン−４−オン（６３．８ｇ、１１７mmol）及びＴＨＦ（３３０mL）の混合物に滴下した。反応物を０℃で４０分間撹拌し、次いで、室温に加熱した。更に１．７５時間撹拌した後、反応物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（１００mL）を滴下することによってクエンチし、次いで、酢酸エチル（６００mL）及び水（７００mL）で希釈した。層を分離させ、そして、有機層をブライン（５００mL）で洗浄し、水（５００mL）で洗浄し、最初のブライン洗浄液で再度洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いで、高真空下で乾燥させた。粗物質をジクロロメタンと共に研和して、白色の固体を与えた。この固体の酢酸／水（４：１、４００mL）溶液を１００℃で４日間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、次いで、酢酸エチル（４００mL）で希釈した。この溶液をＮａＨＣＯ３（３００mL×２）、水（２００mL）、次いでブライン（２００mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、桃色の固体として３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール ４１．１ｇを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.18 (t, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.55-6.50 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 2.01 (s, 3H); LCMS:459 (M+H)+.
【０３９７】
工程６：３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン
【化９７】
0006389517.tif 000111
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（４．５０ｇ、１７．９mmol）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６．０mL、１７５mmol）を、１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン（４１．１ｇ、８９．７mmol）及びジクロロメタン（４００mL）の混合物に添加した。２．５時間撹拌した後、反応物をジクロロメタン（２００mL）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（３００mL）で洗浄し、ブライン（３００mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、桃色の発泡体として３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン ３７．１ｇを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (d, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.09 (dd, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.92-1.65 (m, 3H), 1.65-1.45 (m, 3H); LCMS:543 (M+H)+.
【０３９８】
工程７：３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン
【化９８】
0006389517.tif 000112
３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン（２２．１ｇ、４０．８mmol）、中間体１（８．２３ｇ、６１．８mmol）、ＣｕＩ（１．５６ｇ、８．１９mmol）、Ｋ２ＣＯ３（１１．３ｇ、８１．６mmol）、及びブチロニトリル（８２mL）の混合物を、３サイクルの真空／Ｎ２で脱気し、２２時間還流させながら加熱し、次いで、室温に冷却した。更なるＣｕＩ（７７５mg、４．０７mmol）を添加した。反応物を３サイクルの真空／Ｎ２で脱気し、１５時間還流させながら加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（３００mL）で希釈し、次いで、更なる酢酸エチル（５００mL）と共にCeliteで濾過した。濾液を水（２５０mL×３）で洗浄し、ブライン（２５０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、橙色の発泡体として３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン １７．９ｇを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.30 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.82-6.74 (m, 3H), 6.60 (dd, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.37-5.33 (m, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.86-3.75 (m, 3H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.27 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.75-2.61 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.92-1.66 (m, 3H), 1.66-1.48 (m, 3H); LCMS:548 (M+H)+.
【０３９９】
工程８：２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化９９】
0006389517.tif 000113
３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン（１２．７ｇ、２３．１mmol）の酢酸／水（４：１、２３０mL）溶液を室温で１５時間撹拌し、濃縮し、次いで、酢酸エチル（３００mL）で希釈した。この溶液をＮａＨＣＯ３（１５０mL×３）で洗浄し、ブライン（１５０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜７％ ＣＨ３ＯＨ）によって精製して、褐色の発泡体として２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール ６．９ｇを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 4H),6.77-6.73 (m, 3H), 6.51-6.46 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.74-2.62 (m, 3H), 2.01 (s, 3H); LCMS:464 (M+H)+.
【０４００】
実施例２
（Ｒ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１００】
0006389517.tif 000114
実施例１をRegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール＋０．５％ ジエチルアミン（８０／２０）］で分離したとき、最初に溶出された鏡像異性体が標題化合物であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.78-6.73 (m, 3H), 6.52-6.46 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.74-2.61 (m, 3H), 2.01 (s, 3H); LCMS:464 (M+H)+；鏡像異性体比：９９：１。
【０４０１】
実施例３
（Ｓ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１０１】
0006389517.tif 000115
実施例１をRegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール＋０．５％ ジエチルアミン（８０／２０）］で分離したとき、２番目に溶出された鏡像異性体が標題化合物であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 4H), 6.78-6.73 (m, 3H), 6.52-6.46 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.75-2.62 (m, 3H), 2.01 (s, 3H); LCMS:464 (M+H)+；鏡像異性体比：９９：１。
【０４０２】
実施例４
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１０２】
0006389517.tif 000116
実施例１に概説した手順に従って、４−クロロフェニル酢酸から標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.75 (m, 3H), 6.5 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.46 (dd, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.66 (t, 2H), 2.01 (s, 3H); LCMS:480 (M+H)+.
【０４０３】
実施例５
（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１０３】
0006389517.tif 000117
実施例４のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４０４】
実施例６
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１０４】
0006389517.tif 000118
実施例４のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４０５】
実施例７
４−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリル
【化１０５】
0006389517.tif 000119
工程１：４−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリル
【化１０６】
0006389517.tif 000120
１−（２−（４−（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）−３−（フルオロメチル）アゼチジン（２４０mg、０．４３mmol、実施例４の中間体）、ラセミ−２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノー１，１’−ビナフチル（１７０mg、０．４３mmol）、亜鉛粉末（２０mg、０．３１mmol）、シアン化亜鉛（１０５mg、０．８９mmol）、及びＤＭＡ（２．９mL）の混合物を３サイクルの真空／Ｎ２で脱気し、次いで、酢酸パラジウム（II）（１４１mg、０．４３mmol）を添加した。反応物を更に３サイクルの真空／Ｎ２で脱気し、９５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、次いで、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水（×２）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として４−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリル １５８mgを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.81 (d, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.83-6.75 (m, 3H), 6.62 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.82-3.77 (m, 3H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.25 (t, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.95-1.66 (m, 3H), 1.65-1.47 (m, 3H); LCMS:555 (M+H)+.
【０４０６】
工程２：４−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリル
【化１０７】
0006389517.tif 000121
実施例１の工程８の手順に従って、４−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリルから標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.01 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.77-6.74 (m, 3H), 6.54-6.49 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.74-2.66 (m, 3H), 2.03 (s, 3H); LCMS:471 (M+H)+.
【０４０７】
実施例８
（Ｒ）−４−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリル
【化１０８】
0006389517.tif 000122
実施例７のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４０８】
実施例９
（Ｓ）−４−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリル
【化１０９】
0006389517.tif 000123
実施例７のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４０９】
実施例１０
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１１０】
0006389517.tif 000124
実施例１に概説した手順に従って、３，４−ジフルオロフェニル酢酸から標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 3H), 6.54-6.47 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.76-2.62 (m, 3H), 2.03 (s, 3H); LCMS:482 (M+H)+.
【０４１０】
実施例１１
（Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１１１】
0006389517.tif 000125
実施例１０のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４１１】
実施例１２
（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１１２】
0006389517.tif 000126
実施例１０のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４１２】
実施例１３
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１１３】
0006389517.tif 000127
工程１：２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノン
【化１１４】
0006389517.tif 000128
２，５−ジメトキシアセトフェノン（８．１ｇ、４５．１mmol）及び１−ブロモ−３−クロロ−４−フルオロベンゼン（９．４ｇ、４５．１mmol）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６２０mg、０．６８mmol）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１０１２mg、１．６３mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５．９ｇ、６１．７mmol）、及びＴＨＦ（１１０mL）の混合物に添加した。３サイクルの真空／Ｎ２で脱気した後、混合物を７０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、そして、エーテルで抽出した（×２）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノン ４．７ｇを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44 (dd, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
【０４１３】
工程２：３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１１５】
0006389517.tif 000129
実施例１の工程２〜８に概説した手順に従って、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノンから標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.76-6.74 (m, 3H), 6.52-6.47 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.71-2.63 (m, 3H), 2.01 (s, 3H); LCMS:498 (M+H)+.
【０４１４】
実施例１４
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１１６】
0006389517.tif 000130
実施例１３のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４１５】
実施例１５
（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１１７】
0006389517.tif 000131
実施例１３のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４１６】
実施例１６
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１１８】
0006389517.tif 000132
実施例１３に概説した手順に従って、４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼンから標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 6.76-6.74 (m, 3H), 6.53-6.48 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.29-3.28 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 3H), 2.04 (s, 3H); LCMS:498 (M+H)+.
【０４１７】
実施例１７
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１１９】
0006389517.tif 000133
実施例１６のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４１８】
実施例１８
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１２０】
0006389517.tif 000134
実施例１６のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４１９】
実施例１９
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１２１】
0006389517.tif 000135
実施例１３に概説した手順に従って、５−ブロモ−１，２，３−トリフルオロベンゼンから標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.79-6.73 (m, 3H), 6.55-6.48 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.74-2.62 (m, 3H), 2.05 (s, 3H); LCMS:500 (M+H)+.
【０４２０】
実施例２０
（Ｒ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１２２】
0006389517.tif 000136
実施例１９のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４２１】
実施例２１
（Ｓ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１２３】
0006389517.tif 000137
実施例１９のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４２２】
実施例２２
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１２４】
0006389517.tif 000138
実施例１３に概説した手順に従って、1−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンから標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.80-6.74 (m, 3H), 6.56-6.49 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.75-2.62 (m, 3H), 2.04 (s, 3H); LCMS:514 (M+H)+.
【０４２３】
実施例２３
（Ｒ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１２５】
0006389517.tif 000139
実施例２２のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４２４】
実施例２４
（Ｓ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１２６】
0006389517.tif 000140
実施例２２のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４２５】
実施例２５
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール
【化１２７】
0006389517.tif 000141
工程１：１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン
【化１２８】
0006389517.tif 000142
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（３５５mL、３．０mL）中無水レゾルシノール（１１０ｇ、１．０mol）及び（４−フルオロフェニル）酢酸（１３０．０ｇ、０．９mol）を、Ｎ２下で１．５時間還流下にて撹拌した。次いで、反応容器を氷浴中で冷却し、そして、反応混合物を過剰の氷水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、濾過した。濾液を濃縮して標題化合物（２３０ｇ、粗、収率１００％）を与えた。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.45 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.14 (t, 2H), 6.40 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.08 (d, 2H).
【０４２６】
工程２：２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
【化１２９】
0006389517.tif 000143
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２６５ｇ、３．１５mol）を、５〜８℃で３０分間かけて、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン（２３０ｇ、０．９mol）のＤＣＭ（５００mL）溶液に添加し、次いで、ＰＰＴＳ（３７．７ｇ、０．１５１mol）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、そして、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製して、白色の固体として標題化合物（１１０ｇ、収率３７％）を与えた。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.30 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.14 (t, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.75-3.58 (m, 2H), 1.90-1.49 (m, 6H).
【０４２７】
工程３：３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）クロマン−４−オン
【化１３０】
0006389517.tif 000144
２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン（６４ｇ、０．１９４mol）のｎ−ＢｕＯＨ（６００mL）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８．９６ｇ、０．０６mol）、４−ヨードベンズアルデヒド（４９．５ｇ、０．２１mol）及びピペリジン（５．２ｇ、０．０６mol）を添加した。混合物を１２０℃で７時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を室温で７２時間撹拌して沈殿物を与えた。沈殿物を濾過して、白色の固体として標題化合物（６４．０ｇ、収率６０．７％）を与えた。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.77 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.02 (t, 2H), 6.78 (dt, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.95-5.87 (m, 1H), 5.65-5.60 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.74-3.55 (m, 2H), 1.92-1.48 (m, 6H).
【０４２８】
工程４：３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）クロマン−４−オール
【化１３１】
0006389517.tif 000145
内部温度を約０℃で維持しながら、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３M、１５４mL、４６０mmol）の溶液を、Ｎ２下で０℃の３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）クロマン−４−オン（７２ｇ、１３２mmol）の無水ＴＨＦ（６００mL）溶液に添加した（発熱反応）。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００mL）を３０分間かけて添加した。混合物を酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、黄色の固体として標題化合物（５８ｇ、収率７８．２％）を与えた。
【０４２９】
工程５：３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン-7−オール
【化１３２】
0006389517.tif 000146
３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）クロマン−４−オール（２６ｇ、４６mmol）のＨ２Ｏ（５０mL）懸濁液に、ＡｃＯＨ（２００mL）を一度に添加し、そして、反応混合物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、そして、酢酸エチル（３×２５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００mL）、ブライン（２００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）によって精製して、橙色の固体として標題化合物（１５．５ｇ、収率７２．８％）を与えた。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.56 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 1.24 (s, 3H).
【０４３０】
工程６：３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン
【化１３３】
0006389517.tif 000147
３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール（１５．５ｇ、３４mmol）のＤＣＭ（１８０mL）懸濁液に、氷浴中にて５〜８℃で１０分間かけて、未希釈の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．５ｇ、１０１mmol）を添加し、次いで、ＰＰＴＳ（２．５４ｇ、１０mmol）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４０／１）によって精製して、白色の固体として標題化合物（１０．８ｇ、収率５９％）を与えた。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.55 (dd, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 4H), 6.67-6.61 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.38-5.33 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.57 (m, 6H)
【０４３１】
工程７：３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン
【化１３４】
0006389517.tif 000148
３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン（５５０mg、１．０１mmol）、２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノール（２６６mg、２．００mmol；中間体１）、ＣｕＩ（４０mg、０．２１mmol）、Ｋ２ＣＯ３（３００mg、２．１７mmol）、及びブチロニトリル（２mL）の混合物を、３サイクルの真空／Ｎ２で脱気し、次いで、１３０℃で６５時間加熱した。冷却後、反応混合物をシリカゲル上で直接濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー（１：０→０：１；４％ トリエチルアミンを含有するヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン ５０８mgを与えた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32-7.24 (m, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.16 (app t, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.59 (app dt, 1H), 6.34 (app dd, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.42-5.34 (m, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.27 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.88-1.69 (m, 2H), 1.69-1.42 (m, 4H); LCMS:548.1 [M+H]+.
【０４３２】
工程８：２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン-7−オール
【化１３５】
0006389517.tif 000149
精製に逆相ＨＰＬＣを用いたことを除いて、実施例１の工程８に概説した手順に従って、３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジンから標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.51 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.18-7.12 (m, 3H), 6.77 (d, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.00 (s, 3H); LCMS:464.1 [M+H]+.
【０４３３】
実施例２６
（Ｓ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン-7−オール
【化１３６】
0006389517.tif 000150
実施例２５のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４３４】
実施例２７
（Ｒ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール
【化１３７】
0006389517.tif 000151
実施例２５のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４３５】
実施例２８
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン-7−オール
【化１３８】
0006389517.tif 000152
実施例２５に概説した手順に従って、レゾルシノール及び４−クロロフェニル酢酸から標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 6.77 (m, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.77-2.64 (m, 3H), 2.01 (s, 3H); LCMS:480.0 [M+H]+.
【０４３６】
実施例２９
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール
【化１３９】
0006389517.tif 000153
実施例２８のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４３７】
実施例３０
（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール
【化１４０】
0006389517.tif 000154
実施例２８のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４３８】
実施例３１
３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（３−（メチルアゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１４１】
0006389517.tif 000155
工程１：２−（３−メトキシフェニル）アセチルクロリド
【化１４２】
0006389517.tif 000156
塩化チオニル（１Ｌ）を、３０分間かけて、氷浴中の２−（３−メトキシフェニル）酢酸（５３０ｇ、３．１９mol）及び乾燥ジクロロメタン（３Ｌ）の懸濁液に添加した。内部温度を２０℃未満に維持しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）を１０分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、そして、ガスの発生が止まるまで反応混合物を撹拌した。混合物を還流させながら（約５０℃）３時間加熱し、室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮して、黄色の油状物を与え、これを次の工程で直接用いた。
【０４３９】
工程２：１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）エタノン
【化１４３】
0006389517.tif 000157
１，４−ジメトキシベンゼン（４００ｇ、３．１９mol）を、氷／ドライアイス浴中のＡｌＣｌ３（４００ｇ、３．５mol）及び乾燥ジクロロメタン（１０Ｌ）の懸濁液に添加した。内部温度０℃未満に維持しながら、２−（３−メトキシフェニル）アセチルクロリド（６０６ｇ、３．１９mol）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液を３時間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、撹拌しながら３０分間かけて氷水（５Ｌ）に注ぎ（発熱）、次いで、ジクロロメタン（５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を１N ＨＣｌ水溶液（２Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｌ）、次いでブライン（２Ｌ）で洗浄した。得られた溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル（沸点：６０〜９０℃）／ＥｔＯＡｃ−５：１］によって精製して、１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）エタノン（５００ｇ）を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.19 (dd, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H), 6.74-6.79 (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 6H).
【０４４０】
工程３：１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン
【化１４４】
0006389517.tif 000158
三臭化ホウ素（３３２mL、３．５mol）を、−７８℃の１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）エタノン（２６４ｇ、０．９２mol）の乾燥ジクロロメタン（１Ｌ）溶液に滴下した（内部温度＜−６０℃）。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、３０分間かけて０℃に加熱し、次いで、０℃で更に１時間撹拌した。内部温度を２０℃未満に維持しながら、メタノール（１００mL）、次いで、水（１００mL）を滴下し、そして、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水（５００mL）で洗浄し、乾燥させて、１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（１２５ｇ）を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.50 (br, 1H), 9.29 (br, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.70-6.62 (m, 3H), 4.24 (s, 2H).LCMS:243.0 [M-H]-.
【０４４１】
工程４：１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
【化１４５】
0006389517.tif 000159
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（５３．６ｇ、０．２mol）を、１時間かけて、５〜８℃の１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（２８０ｇ、１．０６mol）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６２８ｇ、７．４８mol）、及びジクロロメタン（２．５Ｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル（沸点：６０〜９０℃）／ＥｔＯＡｃ−１０：１］によって精製して、１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン（３０５ｇ）を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.37 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 6.87-6.94 (m, 4H), 5.39-5.42 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 1.46-1.85 (m, 12H); LCMS:413.2 [M+H]+.
【０４４２】
工程５：２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン
【化１４６】
0006389517.tif 000160
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５４．３ｇ、０．３２mol）、４−ヨードベンズアルデヒド（２６４ｇ、１．０９mol）、及びピペリジン（３０．３ｇ、０．３２mol）を、１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン（４４６ｇ、１．０８mol）のｎ−ＢｕＯＨ（６００mL）溶液に添加した。混合物を１２０℃で６時間加熱し、室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。石油エーテル（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物を３０分間撹拌し、そして、得られた沈殿物を濾過によって回収して、２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン（４００ｇ）を与えた。濾液を濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル（沸点：６０〜９０℃）／ＥｔＯＡｃ−２０：１］によって精製して更に１１０ｇを与えた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.62 (d, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.05-7.30 (m, 4H), 6.71-6.81 (m, 3H), 5.83-5.87 (m, 1H), 5.46-5.48 (m, 1H), 5.30-5.32 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 3.51-3.75 (m, 4H), 1.51-1.85 (m, 12H).
【０４４３】
工程６：２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オール
【化１４７】
0006389517.tif 000161
塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３M、４８５mL、１．４２mol）を、１時間かけて（内部温度＜０℃）、Ｎ２下で氷／ドライアイス浴中の２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン（２３０ｇ、０．３６７mol）及び乾燥テトラヒドロフラン（１Ｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で４時間撹拌し、次いで、氷浴で再冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００mL）を３０分間かけて添加し、そして、混合物をＥｔＯＡｃ（３００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル（沸点：６０〜９０℃）／ＥｔＯＡｃ−２０：１］によって精製して、２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オール（２３０ｇ）を与えた。LCMS:643.0 [M+H]+.
【０４４４】
工程７：３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１４８】
0006389517.tif 000162
酢酸（３．２Ｌ）を２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オール（２００ｇ、０．３１mol）の水（０．８Ｌ）懸濁液に添加した。反応混合物を９０℃で４８時間加熱し、次いで、濃縮して、大部分のＡｃＯＨを除去した。水性残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００mL）で洗浄し、ブライン（５００mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル（沸点：６０〜９０℃）／ＥｔＯＡｃ−４：１］によって精製して、３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（９５ｇ）を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.46 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.75-6.62 (m, 4H), 6.51 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 2.03 (s, 3H).LCMS:455.0 [M-H]-.
【０４４５】
工程８：２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン
【化１４９】
0006389517.tif 000163
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（３２ｇ、０．１３mol）を、１０分間かけて（５〜８℃）、氷浴中の３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（１５０ｇ、０．４２mol）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２１８ｇ、２．５３mol）、及びジクロロメタン（３．５Ｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル（沸点：６０〜９０℃）／ＥｔＯＡｃ−４０：１→２０：１］によって精製して、２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン（１４５ｇ）を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.62 (dd, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.90-6.94 (m, 3H), 6.80 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.39-5.45 (m, 1H), 5.35 (t, 1H), 3.70-3.81 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.52-1.87 (m, 12H).
【０４４６】
工程９：３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（３−（メチルアゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１５０】
0006389517.tif 000164
２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン（６２０mg、１．０mmol）、２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エタノール（０．１７ｇ、１．５mmol、中間体２）、ＣｕＩ（３８mg、０．２mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２８０mg、２．０mmol）、及びブチロニトリル（２mL）の混合物を、３サイクルの真空／Ｎ２で脱気し、次いで、１３０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Celiteで濾過した。濾液を水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濾過した。濾液を濃縮して、粘度の高いゴム状物として粗３−メチル−１−（２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジンを与えた。この粗物質を水中８０％ 酢酸（１０mL）に懸濁させ、そして、室温で１６時間撹拌した。過剰の溶媒をロータリーエバポレータで除去して、残渣を得、これを酢酸エチルに再溶解させ、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。粗物質をジクロロメタン中０〜１０％ メタノールで溶出するシリカゲルで精製して、３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（３−（メチルアゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オールを与えた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:9.43 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.80-6.73 (m, 3H), 6.69-6.60 (m, 3H), 6.52-6.45 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.06 (d, 3H); LCMS:444.0 [M+H]+.
【０４４７】
実施例３２
（Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１５１】
0006389517.tif 000165
実施例３１のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４４８】
実施例３３
（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
【化１５２】
0006389517.tif 000166
実施例３１のラセミ混合物から鏡像異性体を分離して、標題化合物を与える。好適な分離技術は、キラルクロマトグラフィー（例えば、RegisCellカラム［ＣＯ２／メタノール  ｗ／ジエチルアミン］又はCHIRALPAK IAカラム［ヘキサン／エタノール／テトラヒドロフラン  ｗ／ジエチルアミン］）を含む。
【０４４９】
実施例３４：３×ＥＲＥ  ＭＣＦ−７レポーターアッセイ
ＭＣＦ７細胞を、１０％ ＦＣＳを添加したＲＰＭＩ１６４０中で維持した。１０％ チャコール処理血清を添加した９６ウェル細胞培養プレートにおけるＲＰＭＩ１６４０に、２５０，０００細胞/mLの密度で細胞 １００μLを播種し、そして、一晩付着させることによって転写アッセイを実施した。製造業者のプロトコールに従ってリポフェクチン（Life Technologies）を用いて細胞を一過的にトランスフェクトした。３×ＥＲＥ−ＴＫ−Ｌｕｃ（レポーターベクター） ３００ng、ＣＭＶｐＲＬ（標準化ベクター） ５０ng、及びｐＣＭＸ（フィルタＤＮＡ） １３０ngを用いて、トランスフェクションを３連で実施した。トランスフェクトされた細胞を一晩インキュベートし、次いで、リガンドで処理した。ＥＲアゴニストアッセイについては、化合物を連続希釈し、そして、化合物＋チャコール処理血清を添加したＲＰＭＩ１６４０ ５０μLを細胞に添加した。ＥＲアンタゴニストアッセイについては、化合物を連続希釈し、そして、化合物及びチャコール処理血清を添加したＲＰＭＩ＋１７β−エストラジオール ５０μLを細胞に添加した。アンタゴニストアッセイで用いた１７β−エストラジオールの最終濃度は、０．１nMであった。２４時間インキュベートした後、培地を除去し、そして、溶解バッファ（２５mM トリスリン酸、２mM ＣＤＴＡ、１０％ グリセロール、０．５％ TritonＸ−１００、２mM ＤＴＴ）４０μLに細胞を溶解させた。ルシフェラーゼバッファ（２０mM トリシン、０．１mM ＥＤＴＡ、１．０７mM （ＭｇＣＯ３）４Ｍｇ（ＯＨ）２・５Ｈ２Ｏ、２．６７mM ＭｇＳＯ４、３３．３mM ＤＴＴ、２７０μM 補酵素Ａ、４７０μM ルシフェリン、５３０μM ＡＴＰ） ４０μLを添加した直後に、ホタルルシフェラーゼ活性を測定した。セレンテラジン（colelenterazine）バッファ（１．１M ＮａＣｌ、２．２mM Ｎａ２ＥＤＴＡ、０．２２M ＫｘＰＯ４（pH ５．１）、０．４４mg/mL ＢＳＡ、１．３mM ＮａＮ３、１．４３μM セレンテラジン、最終pH ５．０に調整） ４０μLを添加した後、ウミシイタケルシフェラーゼを測定した。
【０４５０】
実施例３５：乳癌細胞生存率アッセイ
１０％ ＦＢＳ及び２０mM ＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩで、ＭＣＦ−７細胞を濃度４０，０００細胞/mLに調整した。細胞懸濁液（６４０細胞） １６マイクロリットルを３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、そして、細胞を一晩インキュベートして細胞を付着させた。次の日、各化合物の１０点連続１：５希釈物を、１０〜０．０００００５μMの最終濃度で細胞 １６μLに添加した。５日間化合物に曝露した後、CellTiter-GLo(Promega, Madison WI) １６μLを細胞に添加し、そして、各ウェルの相対蛍光単位（ＲＬＵ）を測定した。細胞を含んでいない培地 ３２μLに添加したCellTiter-GLoを用いて、バックグラウンド値を得た。各サンプルの生存率を以下の通り求めた：（ＲＬＵサンプル−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ未処理細胞−ＲＬＵバックグラウンド）×１００＝生存率（％）。
【０４５１】
「フルベストラントに対する生存率（％）」は、以下の通り計算する：１００−｛１００×［（１００−実施例の生存率（％））／（１００−フルベストラントの生存率（％））］｝。
【０４５２】
ＢＴ４７４、ＣＡＭＡ１、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＺＲ−７５−１、Ｔ４７Ｄを含む、更なるＥＲ＋乳癌細胞株における生存率効果は、実施例３５と同様のアッセイでプロファイルすることができる。
【０４５３】
本明細書に開示する代表的な化合物についての例示的な生物学的データを以下の表に提示する：
【０４５４】
【表１】
0006389517.tif 000167
【０４５５】
実施例３６：乳癌細胞ＥＲ−αのIn-Cellウエスタンアッセイ（ＳＰ１）
ＭＣＦ７細胞をトリプシン処理し、そして、５％ チャコールデキストラン処理血清を含有するフェノールレッド不含ＲＰＭＩ中で、２０mM ＨＥＰＥＳ及びＮＥＡＡで２回洗浄し、次いで、同血清で２００，０００細胞/mLの濃度に調整した。次に、細胞懸濁液（３２００細胞） １６μLをポリ−Ｄ−リシンでコーティングした３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、そして、細胞を３７℃で４日間にわたってインキュベートして細胞を付着及び成長させた。４日目、各化合物の１０点連続１：５希釈物を、最終濃度１０−５M〜５．１２×１０−１２M又はフルベストラントについては１０−６M〜５．１２×１０−１３Mで細胞 １６μLに添加した。化合物を添加した４時間後、３０％ ホルマリン １６μLを細胞及び化合物 ３２μLに添加することによって２０分間固定した（最終ホルマリン濃度１０％）。次いで、細胞をＰＢＳ  Tween ０．１％で２回洗浄し、次いで、ＰＢＳ ０．１％ Triton（５０μL/ウェル）中で更に１５分間透過処理した。ＰＢＳ ０．１％ Tritonをデカントし、そして、細胞を洗浄した：LI-CORブロッキングバッファ（５０μL/ウェル）を添加し、プレートを３０００rpmで回転させ、次いで、ブロッキングバッファをデカントした。更なるLI-CORブロッキングバッファ（５０μL/ウェル）を添加し、そして、細胞を４℃で一晩インキュベートした。ブロッキングバッファをデカントし、そして、細胞を、LI-CORブロッキングバッファ／０．１％ Tween−２０で１：１０００希釈したＳＰ１（Thermo Scientific）抗ＥＲウサギモノクローナル抗体と共に４℃で一晩インキュベートした。ブロッキングバッファ、Tweenで処理したが、抗体では処理しなかったウェルをバックグラウンド対照として用いた。ウェルをＰＢＳ  Tween ０．１％で２回洗浄して、遊離ＳＰ１抗体を除去し、そして、室温で６０〜９０分間、０．１％ Tween−２０及び０．０１％ ＳＤＳを含有するLI-CORブロッキングバッファで希釈したLI-CORヤギ抗ウサギIRDye（商標）８００ＣＷ（１：１０００）及びDRAQ5  ＤＮＡ色素（５mM 原液の１：１００００）中で細胞をインキュベートした。次いで、細胞を０．１％ Tween−２０／ＰＢＳで３回洗浄した。プレートをLI-COR Odyssey赤外線イメージングシステムでスキャンした。８００nm チャネル及び７００nm チャネルにおける積分強度を測定して、それぞれ、ＥＲ−α及びＤＮＡのレベルを求めた。ＥＲレベル（％）を以下の通り求めた：
（積分強度８００nm サンプル／積分強度７００nm サンプル）／（積分強度８００nm 未処理細胞／積分強度７００nm 未処理細胞）×１００＝ＥＲ−αレベル（％）
【０４５６】
「フルベストラントに対するＥＲ−α残存率（％）」は、以下の通り計算する：１００−｛１００×［（１００−実施例のＥＲ−αレベル（％））／（１００−フルベストラントのＥＲ−αレベル（％））］｝。
【０４５７】
ＢＴ４７４、ＣＡＭＡ１、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＺＲ−７５−１、Ｔ４７Ｄを含む、更なるＥＲ＋乳癌細胞株におけるＥＲ−αの定常状態レベルに対する効果は、実施例３６と同様のアッセイでプロファイルすることができる。
【０４５８】
本明細書に開示する代表的な化合物についての例示的な生物学的データを以下の表に提示する：
【０４５９】
【表２】
0006389517.tif 000168
【０４６０】
実施例３７：Ishikawa子宮細胞アルカリホスファターゼアッセイ
Ｔ２２５中のサブコンフルエントなIshikawa細胞を、５％ チャコールデキストラン処理ＦＢＳ及び２０mM ＨＥＰＥＳを含有するＤＭＥＭ：Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２  ５０：５０フェノールレッド不含基本培地からなるエストロゲン不含基本培地（ＥＦＢＭ）中で２４時間インキュベートする。次の日、２．５×１０５細胞/mLの濃度、１６μL/ウェル（４０００細胞/ウェル）で透明な３８４ウェルプレート内のＥＦＢＭに細胞をプレーティングする。各化合物の１２点片対数希釈をＤＭＳＯで実施し、次いで、ＥＦＢＭで希釈した。細胞をプレーティングした直後にＥＦＢＭ中等体積の化合物を添加し、そして、細胞を３日間インキュベートする。細胞を５％ ホルマリンで固定し、そして、ＰＢＳですすぐ。アルカリホスファターゼ基質４−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム塩六水和物を、２mM ＭｇＣｌ２、１M ジエタノールアミンを含有する溶液に添加し（最終濃度１mg/mL）、そして、pH ９．０に調整する。基質溶液を細胞培養物（１６μL/ウェル）に添加し、そして、濃度１〜３０nMの１７β−エストラジオールで処理した細胞の４０５nmの波長における光学密度が１．０〜１．２吸光度単位に達したとき、マルチウェルプレート分光光度計においてＯＤ４０５を測定する。ＤＭＳＯのみで処理した細胞は、バックグラウンド対照として機能する。バックグラウンドを減じたサンプルにおける活性（％）は、以下の通り測定する：活性率（％）＝ＯＤ４０５ サンプル／１７β−エストラジオール処理細胞のＯＤ４０５ｍａｘ×１００。
【０４６１】
実施例３８：乳癌細胞生存率アッセイ
ＢＧ−１細胞を１０％ ＦＢＳ及び２０mM ＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩで希釈する。細胞懸濁液 １６マイクロリットルを３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、そして、細胞を一晩インキュベートする。次の日、各化合物の１１点段階片対数希釈物を、最終濃度０．３〜０．０００００３μMで細胞 １６μLに添加する。５〜７日間化合物に曝露した後、CellTiter-GLo (Promega, Madison WI) １６μLを細胞に添加し、そして、各ウェルの相対蛍光単位（ＲＬＵ）を測定する。細胞を含んでいない培地 ３２μLに添加したCellTiter-GLoを用いて、バックグラウンド値を得る。各サンプルの生存率を以下の通り求める：（ＲＬＵサンプル−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ未処理細胞−ＲＬＵバックグラウンド）×１００＝生存率（％）。
【０４６２】
Ａ１８４７、ＳＫＯＶ３、ＳＷ６２６、Ａ２７８０を含む、更なるＥＲ＋卵巣癌細胞株における生存率効果は、実施例３８と同様のアッセイでプロファイルすることができる。
【０４６３】
実施例３９：卵巣癌細胞ＥＲ−αのIn Cellウエスタンアッセイ
ＢＧ−１細胞を１０％ チャコール処理ＦＢＳ及び２０mM ＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩで希釈する。細胞懸濁液 １６マイクロリットルをポリ−Ｄ−リシン３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、そして、細胞を一晩インキュベートする。次の日、各化合物の１１点連続片対数希釈物を、最終濃度０．３〜０．０００００３μMで細胞 １６μLに添加する。化合物を添加した４又は２４時間後、細胞を２０分間固定する（ＰＢＳ中１０％ ホルマリン）。固定後、細胞をＰＢＳ ０．１％ Tritonで透過処理し、そして、ＬＩＣＯＲブロッキングバッファ（５０μL/ウェル、９０’）でブロッキングする。次いで、ウェルを、ＬＩＣＯＲブロッキングバッファ／０．１％ Tween−２０で１：１０００希釈したＳＰ１ウサギモノクローナルＡｂ（Thermo Scientific）と共に４℃で一晩インキュベートする。ブロッキングバッファ、Tweenで処理したが、抗体では処理しなかったウェルをバックグラウンド対照として用いる。全てのウェルを０．１％ Tween−２０／ＰＢＳで洗浄し、次いで、０．１％ Tween−２０及び０．０１％ ＳＤＳを含有するＬＩＣＯＲブロッキングバッファで希釈したヤギ抗マウスIRDye（商標）８００ＣＷ（LICOR Inc.；１：１００００）及びDRAQ5 ＤＮＡ色素（２mM 原液で１：２０００）中で６０分間インキュベートする。次いで、細胞を０．１％Tween−２０／ＰＢＳで洗浄する（５０μL/ウェル、各５’）。プレートをLICOR Odyssey赤外線イメージングシステムでスキャンする。８００nm チャネル及び７００nm チャネルにおける積分強度を測定して、それぞれ、ＥＲ及びＤＮＡのレベルを求める。ＥＲレベル（％）を以下の通り求める：
（積分強度８００nm サンプル／積分強度７００nm サンプル）／（積分強度８００nm 未処理細胞／積分強度７００nm 未処理細胞）×１００＝ＥＲレベル（％）。
【０４６４】
Ａ１８４７、ＳＫＯＶ３、ＳＷ６２６、Ａ２７８０を含む、更なるＥＲ＋卵巣癌細胞株におけるＥＲ−αの定常状態レベルに対する効果は、実施例３９と同様のアッセイでプロファイルすることができる。
【０４６５】
本明細書に記載する化合物を試験するために検討される他の癌細胞株は、以下を含む：ＥＲ陽性子宮内膜細胞株（Ｉｓｈｉｋａｗａ、ＥＣＣ１、ＨＥＣ−１、ＥｎＣａ−１０１）及びＥＲ陽性頸部細胞株（Ｃａｓｋｉ、ＨｅＬａ、ＳｉＨａ）。
【０４６６】
実施例４０：ＰＥＯ細胞生存率アッセイ
ＰＥＯ−１、ＰＥＯ−４、及びＰＥＯ−６卵巣癌細胞株を、１０％ ＦＢＳを含有するＲＰＭＩで２０，０００細胞/mLの濃度に調整した。細胞懸濁液（３２０細胞） １６マイクロリットルを３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、そして、細胞を一晩インキュベートして細胞を付着させた。次の日、各化合物の１０点連続１：５希釈物を、最終濃度1〜０．００００００５μMで細胞 １６μLに添加した。７日間化合物に曝露した後、CellTiter-GLo (Promega, Madison WI) １６μLを細胞に添加し、各ウェルの相対蛍光単位（ＲＬＵ）を測定した。細胞を含んでいない培地 ３２μLに添加したCellTiter-GLoを用いて、バックグラウンド値を得た。各サンプルの生存率を以下の通り求めた：（ＲＬＵサンプル−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ未処理細胞−ＲＬＵバックグラウンド）×１００＝生存率（％）。
【０４６７】
実施例４１：ＰＥＯ  ＥＲウエスタンアッセイ
細胞をＲＰＭＩ ５％ ＣＳＳ中で４８時間プレーティングし、次いで、４又は２４時間化合物で処理した。Ｈａｌｔプロテアーゼ及びホスファターゼ単回使用阻害剤カクテル（Thermo Scientific、カタログ番号７８４４２）を含有する変法放射性免疫沈降バッファ（ｍＲＩＰＡ；１０mM トリス、１５０mM ＮａＣｌ、１％（v/v） ＮＰ−４０、０．５％デオキシコラート、０．１％ ＳＤＳ、５mM ＥＤＴＡ、pH７．４）で細胞を溶解させた。清澄した溶解物の全タンパク質をLowryアッセイ（Biorad DCタンパク質アッセイ）によって定量した。NuPAGE（登録商標）ＬＤＳサンプルバッファ及びサンプル還元剤を溶解物に添加し、そして、１０分間かけて７０℃に加熱した。全細胞タンパク質 １５μgをＭＯＰＳ ＳＤＳランニングバッファ中でNuPAGE ４〜１２％ ビストリスゲルにおいて電気泳動で分離し、次いで、Xcell IIブロットモジュールを用いて転写バッファ中でニトロセルロースメンブレンに転写した。メンブレンをブロッキングバッファ（LI-COR、Lincoln, NE）中で室温にて３０分間インキュベートし、次いで、ＥＲアルファに対するウサギ抗体（ＳＰ−１、Thermo Fisher Scientific、カタログ番号ＲＭ−９１０１）、ＥＲベータ（Cell Signaling Technology、カタログ番号５５１３）、又はアルファチューブリンに対するマウス抗体（Sigma、カタログ番号Ｔ６１９９）と共に６０分間インキュベートした。IRDye（商標）コンジュゲートヤギ抗マウス又は抗ウサギＩｇＧ（LI-COR）と共にインキュベートした後、Odyssey（登録商標）赤外線イメージングシステムを用いてタンパク質のバンドを定量した。Graphpad PRISM（登録商標）ソフトウェアを用いて、ＥＲレベルを求めるためのデータをグラフ化した。ＥＲレベル（％）を以下の通り計算した：
ＥＲ（％）＝（サンプルの蛍光ＥＲバンド−バックグラウンド／サンプルの蛍光チューブリンバンド−バックグラウンド）／（未処理細胞の蛍光ＥＲバンド−バックグラウンド／未処理細胞の蛍光チューブリン−バックグラウンド）。
【０４６８】
実施例４２：乳癌モデル；異種移植アッセイ（ＭＣＦ−７）
１７−βエストラジオール ０．７２mgを含有する徐放性ペレットを、ｎｕ／ｎｕマウスに皮下移植した。ＭＣＦ−７細胞を、５％ ＣＯ２、３７℃で、１０％ ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ中で成長させた。細胞をスピンダウンし、そして、１×１０７細胞/mLで５０％ ＲＰＭＩ（血清不含）及び５０％ Matrigelに再懸濁させた。ペレット移植の２〜３日後、ＭＣＦ−７細胞を右側腹部に皮下注射（１００μL/動物）した。腫瘍体積（長さ×幅２／２）を１週間に２回モニタリングした。腫瘍の平均体積が約２００mm３に達したとき、動物を無作為化し、そして、処理を開始した。動物を４週間にわたって毎日ビヒクル又は化合物で処理した。試験全体を通して、腫瘍体積及び体重を１週間に２回モニタリングした。処理期間の終わりに、それぞれ、薬物動態解析及び薬力学的解析のために血漿及び腫瘍のサンプルを採取した。
【０４６９】
実施例４３：乳癌モデル；異種移植アッセイ（ＭＣＦ−７誘導体）
ＭＣＦ−７腫瘍（平均腫瘍体積２００mm３）を有する雌のｎｕ／ｎｕマウス（１７−βエストラジオールペレットを追加；０．７２mg；６０日間緩効性放出）を、経口栄養によってタモキシフェン（クエン酸塩）で処理した。腫瘍体積（長さ×幅２／２）及び体重を１週間に２回モニタリングした。腫瘍体積が変化しないままであった著しい抗腫瘍応答に続いて、処理の約１００日目に明らかな腫瘍成長が最初に観察された。処理の１２０日目に、タモキシフェンの用量を増加させた。急速に成長する腫瘍は、タモキシフェン耐性であると考えられ、そして、新たなホスト動物にインビボ継代するために選別した。タモキシフェン耐性腫瘍の腫瘍断片（約１００mm３/動物）を雌のｎｕ／ｎｕマウスの右側腹部に皮下移植した（１７−βエストラジオールペレット（０．７２mg；６０日緩効性放出）と共に）。継代した腫瘍を一定のタモキシフェン選択下で維持し、そして、腫瘍体積（長さ×幅２／２）を１週間に１回モニタリングした。腫瘍体積が約１５０〜２５０mm3に達したとき、動物を処理群（平均腫瘍体積２００mm３）に無作為化し、そして、タモキシフェン処理を終了した（タモキシフェン対照アームを除いて）。動物を４週間にわたって毎日ビヒクル又は化合物で処理した。試験の期間中、腫瘍体積及び体重を１週間に２回モニタリングした。処理期間の終わりに、それぞれ、薬物動態解析及び薬力学的解析のために血漿及び腫瘍のサンプルを採取した。
【０４７０】
【表３】
0006389517.tif 000169
【０４７１】
実施例４４：乳癌モデル；異種移植アッセイ（ＢＧ−１）
徐放性ペレット（１７−βエストラジオール ０．７２mg／６０日）を、雌のｎｕ／ｎｕマウスに皮下移植した。５％ ＣＯ２、３７℃で、１０％ ＦＢＳ、１０mM ピルビン酸ナトリウム、１０mM 非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２ ５０／５０中でＢＧ−１細胞を成長させた。注射前に、細胞をトリプシン処理し、そして、５×１０７細胞/mLで５０％ ＤＭＥＭ Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２（血清不含）及び５０％ Matrigelに懸濁させる。ペレット移植の２〜３日後、ＢＧ−１細胞を右側腹部に皮下注射（１００μL/動物）する。腫瘍体積（長さ×幅２／２）を１週間に２回モニタリングする。腫瘍の平均体積が約２５０mm３に達したとき、動物を無作為化し、そして、処理を開始する。動物を毎日ビヒクル又は化合物で処理する。試験全体を通して、腫瘍体積及び体重を１週間に２回モニタリングする。処理期間の終わりに、それぞれ、薬物動態解析及び薬力学的解析のために血漿及び腫瘍のサンプルを採取する。
【０４７２】
実施例４６：子宮内膜癌モデル；異種移植アッセイ（ＥＣＣ−１）
１０％ ＣＯ２、３７℃で、１０％ ＦＢＳ、１％ 非必須アミノ酸、及びペニシリン／ストレプトマイシン １００ユニットを含有するＤＭＥＭ（フェノールレッド、４．５g/L グルコース及びＬ−グルタミン）中でＥＣＣ−１細胞を成長させる。細胞をスピンダウンし、そして、５×１０７細胞/mLで５０％ ＤＭＥＭ（血清不含）及び５０％ Matrigel（ＢＤ、高濃度）に再懸濁させた。徐放性ペレット（１７−βエストラジオール ０．７２mg／６０日）を、雌のｎｕ／ｎｕマウスに皮下移植した。ペレット移植の２〜３日後、ＥＣＣ−１細胞を右側腹部に皮下注射（１００μL/動物）した。腫瘍体積をモニタリングし、そして、腫瘍が移植に好適なサイズに達したとき、腫瘍を摘出した。摘出した腫瘍を小片（約１００mm3）に切断し、そして、２〜３日間エストラジオールペレット（１７−βエストラジオール ０．７２mg/６０日）を含有する雌のｎｕ／ｎｕに逐次移植した（１０Ｇ外套針、右側腹部）。腫瘍体積（長さ×幅×幅／２）をモニタリングし、そして、触知できる腫瘍が観察されたとき、動物を無作為化し、そして、処理を開始した。動物を４週間にわたって又は腫瘍体積が２０００mm3に達するまで（いずれか早い方）、動物をビヒクル又は化合物で毎日処理した。試験全体を通して、腫瘍体積及び体重を１週間に２回モニタリングした。処理期間の終わりに、それぞれ、薬物動態解析及び薬力学的解析のために血漿及び腫瘍のサンプルを採取した。
【０４７３】
実施例４６：幼体子宮湿潤重量−アンタゴニストモード
雌の幼体ＣＤ−ＩＧＳラット（到着時２１日齢）を３日間処理した。動物に３日間毎日投与を行った。ビヒクル又は試験化合物を経管栄養により経口投与し、１５分間後、０．１mg/kg エチニルエストラジオールを経口投与した。４日目、投与の２４時間後に、薬物動態解析用に血漿を採取した。血漿を採取した直後、動物を安楽死させ、そして、子宮を摘出及び計量した。
【０４７４】
実施例４７：幼体子宮湿潤重量−アゴニストモード
雌の幼体ＣＤ−ＩＧＳラット（到着時２１日齢）を３日間処理した。動物に３日間毎日投与を行った。ビヒクル又は試験化合物を経管栄養により経口投与した。４日目、投与の２４時間後に、薬物動態解析用に血漿を採取した。血漿を採取した直後、動物を安楽死させ、そして、子宮を摘出及び計量した。
【０４７５】
実施例４８：成体子宮湿潤重量−１０日
雌のＣＤ−ＩＧＳラット（６９日齢、Charles River Laboratories）を購入し、そして、群に分けた。群１は、６０日齢で供給元（Charles River Laboratories）において卵巣切除され、そして、外科手術の２週間後に試験を開始したが、群２〜８は、無処置であった。ビヒクル又は試験化合物を１０日間経口投与した。１０回目及び最後の投与の２時間後、心臓穿刺を実施し、そして、薬物動態解析及びエストラジオール分析のために血清を採取した。血清を採取した直後、動物を安楽死させ、そして、子宮及び卵巣を摘出及び計量した。１群当たり２頭の動物の子宮及び卵巣を１０％ 中性緩衝ホルマリンで固定し、そして、Ｈ＆Ｅ（SDPath）に送付してパラフィン包埋、切片作製、及び染色した。染色された組織を社内で分析し、次いで、有資格の病理学者によって読み取らせるために送付した。１群当たり４頭の動物の子宮及び卵巣を、転写解析のために液体Ｎ２で急速冷凍させ、エストロゲン受容体によって調節される遺伝子の選択セットについて調べた。
【０４７６】
実施例４９：乳癌臨床試験
目的：この試験の目的は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性転移性乳癌の一次又は二次処置として式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の効力を評価し、該化合物が引き起こし得る任意の副作用に関する情報を収集し、そして、該化合物の薬物動態特性を評価することである。
【０４７７】
介入：１〜５０mg/kg 式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を１日当たり又は１日２回患者に投与する。
【０４７８】
評価項目：主要評価項目：腫瘍応答及び／又は疾患管理。
【０４７９】
副次評価項目：（ａ）副作用；（ｂ）薬物動態特性；（ｃ）所定の時点で完全寛解又は部分応答又は安定病態を有する患者の比率；（ｄ）無増悪期間及び全生存；並びに（ｅ）臨床応答を予測するバイオマーカー。
【０４８０】
詳細な説明：式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を１日１回又は２回患者に経口投与する。各投与サイクル前に、理学的検査、血液検査、及び任意の副作用の評価を行う。１２週間毎に、ＣＴスキャン又はＭＲＩのいずれかを用いて患者の癌を再評価して、処置が効いているかどうかを決定する。この試験への参加は、疾患が進行するか又は許容できない毒性が生じるまで続く。
【０４８１】
適格性：１８歳以上の女性被験者。
【０４８２】
組み入れ基準：浸潤性乳癌の病期IVと組織学的又は細胞学的に確定診断；予め局部療法による処置を受けていないＲＥＣＩＳＴによって定義する少なくとも１つの測定可能な標的病変；閉経後状態；ＥＲ陽性乳癌；ＨＥＲ２陰性乳癌；事前に進行又は転移性疾患に対するホルモン療法を１回以下しか受けていない；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０〜１；平均余命＞１２週間；適切な肝臓及び骨髄の機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００/μL；血小板数＞１００，０００/μL；正常ＰＴ及びＰＴＴ；前回の放射線から少なくとも２週間、そして、治療関連毒性から回復。
【０４８３】
除外基準：ＨＥＲ２−陽性乳癌；事前に転移性疾患に対する化学療法レジメン；脳転移の病歴又は存在；同時治験薬処置；事前の骨髄又は幹細胞の移植；子宮頸癌又は非黒色腫皮膚癌のインサイチュにおいて治癒的に処置された癌を含まない、過去５年間以内の他の悪性腫瘍の病歴；管理されていない感染症；活動性の出血又は輸血を必要とする出血の病歴；活動性の心疾患；重篤な内科的疾患又は精神疾患。
【０４８４】
実施例５０：子宮内膜癌臨床試験
目的：この試験の目的は、進行又は転移性の子宮内膜癌の処置における、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の効力を評価し、該化合物が引き起こし得る任意の副作用に関する情報を収集し、そして、該化合物の薬物動態特性を評価することである。
【０４８５】
介入：１〜５０mg/kg 式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を１日当たり又は１日２回患者に投与する。
【０４８６】
評価項目：主要評価項目：腫瘍応答及び／又は疾患管理。副次評価項目：（ａ）副作用；（ｂ）薬物動態特性；（ｃ）所定の時点で完全寛解又は部分応答又は安定病態を有する患者の比率；（ｄ）無増悪期間及び全生存；並びに（ｅ）臨床応答を予測するバイオマーカー。
【０４８７】
詳細な説明：式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を１日１回又は２回患者に経口投与する。各投与サイクル前に、理学的検査、血液検査、及び任意の副作用の評価を行う。１２週間毎に、ＣＴスキャン又はＭＲＩのいずれかを用いて患者の癌を再評価して、処置が効いているかどうかを決定する。この試験への参加は、疾患が進行するか又は許容できない毒性が生じるまで続く。
【０４８８】
適格性：１８歳以上の女性被験者。
【０４８９】
組み入れ基準：進行又は転移性子宮内膜癌と組織学的又は細胞学的に確定診断；予め局部療法により処置されていないＲＥＣＩＳＴによって定義する少なくとも１つの測定可能な標的病変；ホルモン受容体陽性子宮内膜癌；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０〜１；平均余命＞１２週間；適切な肝臓及び骨髄の機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００/μL；血小板数＞１００，０００/μL；正常ＰＴ及びＰＴＴ；前回の放射線から少なくとも２週間、そして、事前に施された外科手術又は治療関連毒性から回復。
【０４９０】
除外基準：脳転移の病歴又は存在；同時治験薬処置；事前の骨髄又は幹細胞の移植；子宮頸癌又は非黒色腫皮膚癌のインサイチュにおいて治癒的に処置された癌を含まない、過去５年間以内の他の悪性腫瘍の病歴；管理されていない感染症；活動性の出血又は輸血を必要とする出血の病歴；活動性の心疾患；重篤な内科的疾患又は精神疾患。
【０４９１】
実施例５１：卵巣癌臨床試験
目的：この試験の目的は、進行卵巣癌の処置における、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の効力を評価し、該化合物が引き起こし得る任意の副作用に関する情報を収集し、そして、該化合物の薬物動態特性を評価することである。
【０４９２】
介入：１〜５０mg/kg 式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を１日当たり又は１日２回患者に投与する。
【０４９３】
評価項目：主要評価項目：腫瘍応答及び／又は疾患管理。
【０４９４】
副次評価項目：（ａ）副作用；（ｂ）薬物動態特性；（ｃ）所定の時点で完全寛解又は部分応答又は安定病態を有する患者の比率；（ｄ）無増悪期間及び全生存；並びに（ｅ）臨床応答を予測するバイオマーカー。
【０４９５】
詳細な説明：式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を１日１回又は２回患者に経口投与する。各投与サイクル前に、理学的検査、血液検査（例えば、ＣＡ−１２５等の腫瘍マーカーを含む）、及び任意の副作用の評価を行う。１２週間毎に、ＣＴスキャン又はＭＲＩのいずれかを用いて患者の癌を再評価して、処置が効いているかどうかを決定する。この試験への参加は、疾患が進行するか又は許容できない毒性が生じるまで続く。
【０４９６】
適格性：１８歳以上の女性被験者。
【０４９７】
組み入れ基準：進行卵巣癌と組織学的又は細胞学的に確定診断；予め局部療法により処置されていないＲＥＣＩＳＴによって定義する少なくとも１つの測定可能な標的病変；ＥＲ陽性卵巣癌；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０〜１；平均余命＞１２週間；適切な肝臓及び骨髄の機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００/μL；血小板数＞１００，０００/μL；正常ＰＴ及びＰＴＴ；前回の放射線から少なくとも２週間、そして、事前に施された外科手術又は治療関連毒性から回復。
【０４９８】
除外基準：脳転移の病歴又は存在；同時治験薬処置；事前の骨髄又は幹細胞の移植；子宮頸癌又は非黒色腫皮膚癌のインサイチュにおいて治癒的に処置された癌を含まない、過去５年間以内の他の悪性腫瘍の病歴；管理されていない感染症；活動性の出血又は輸血を必要とする出血の病歴；活動性の心疾患；重篤な内科的疾患又は精神疾患。
【０４９９】
実施例５２：ＥＲ陽性ＮＳＣＬＣ臨床試験
目的：この試験の目的は、進行又は転移性のエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置における単剤として又は併用における式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の効力を評価し、単剤として又は併用で該化合物が引き起こし得る任意の副作用に関する情報を収集し、そして、単剤として又は併用で該化合物の薬物動態特性を評価することである。
【０５００】
介入：１〜５０mg/kg 式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を単剤として又は併用して１日当たり又は１日２回患者に投与する。
【０５０１】
評価項目：主要評価項目：腫瘍応答及び／又は疾患管理。副次評価項目：（ａ）副作用；（ｂ）薬物動態特性；（ｃ）所定の時点で完全寛解又は部分応答又は安定病態を有する患者の比率；（ｄ）無増悪期間及び全生存；並びに（ｅ）臨床応答を予測するバイオマーカー。
【０５０２】
詳細な説明：式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を単剤として又は併用して１日１回又は２回患者に経口投与する。各投与サイクル前に、理学的検査、血液検査、及び任意の副作用の評価を行う。１２週間毎に、ＣＴスキャン又はＭＲＩのいずれかを用いて患者の癌を再評価して、処置が効いているかどうかを決定する。この試験への参加は、疾患が進行するか又は許容できない毒性が生じるまで続く。
【０５０３】
適格性：１８歳以上の男性及び女性の被験者。
【０５０４】
組み入れ基準：進行又は転移性のＥＲ陽性ＮＳＣＬＣと組織学的又は細胞学的に確定診断；予め局部療法により処置されていないＲＥＣＩＳＴによって定義する少なくとも１つの測定可能な標的病変；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０〜１；平均余命＞１２週間；適切な肝臓及び骨髄の機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００/μL；血小板数＞１００，０００/μL；正常ＰＴ及びＰＴＴ；前回の放射線から少なくとも２週間、そして、事前に施された外科手術又は治療関連毒性から回復。
【０５０５】
除外基準：脳転移の病歴又は存在；同時治験薬処置；事前の骨髄又は幹細胞の移植；子宮頸癌又は非黒色腫皮膚癌のインサイチュにおいて治癒的に処置された癌を含まない、過去５年間以内の他の悪性腫瘍の病歴；管理されていない感染症；活動性の出血又は輸血を必要とする出血の病歴；活動性の心疾患；重篤な内科的疾患又は精神疾患。
【０５０６】
実施例５３：子宮内膜症臨床試験
目的：この試験の目的は、症候性／重篤な子宮内膜症の患者の処置における単剤として又は併用における式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の効力を評価し、単剤として又は併用で該化合物が引き起こし得る任意の副作用に関する情報を収集し、そして、単剤として又は併用で該化合物の薬物動態特性を評価することである。
【０５０７】
介入：１〜５０mg/kg 式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を単剤として又は併用して１日当たり又は１日２回患者に投与する。
【０５０８】
評価項目：この試験の評価項目は、症状改善及び／又は疼痛軽減、並びに子宮内膜組織の収縮である。
【０５０９】
詳細な説明：式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を単剤として又は併用して１日１回又は２回患者に経口投与する。各投与サイクル前に、理学的検査、血液検査、及び任意の副作用の評価を行う。
【０５１０】
適格性：１８歳以上の女性被験者。
【０５１１】
組み入れ基準：症候性子宮内膜症と診断；閉経前又は閉経前後の状態；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０〜１；適切な肝臓及び骨髄の機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００/μL；血小板数＞１００，０００/μL；正常ＰＴ及びＰＴＴ；前回の外科手術又は治療関連毒性から少なくとも２週間。
【０５１２】
除外基準：妊娠又は授乳中；子宮頸癌又は非黒色腫皮膚癌のインサイチュにおいて治癒的に処置された癌を含まない、過去５年間以内の他の悪性腫瘍の病歴；同時治験薬処置；管理されていない感染症；活動性の心疾患；重篤な（aerious）内科的疾患又は精神疾患。
【０５１３】
実施例５４：子宮平滑筋腫臨床試験
目的：この試験の目的は、症候性子宮平滑筋腫の患者の処置における単剤として又は併用における式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の効力を評価し、単剤として又は併用で該化合物が引き起こし得る任意の副作用に関する情報を収集し、そして、単剤として又は併用で該化合物の薬物動態特性を評価することである。
【０５１４】
介入：１〜５０mg/kg 式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を単剤として又は併用して１日当たり又は１日２回患者に投与する。
【０５１５】
評価項目：この試験の評価項目は、症状改善及び／又は疼痛軽減、並びに平滑筋腫の収縮である。
【０５１６】
詳細な説明：式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を単剤として又は併用して１日１回又は２回患者に経口投与する。各投与サイクル前に、理学的検査、血液検査、及び任意の副作用の評価を行う。
【０５１７】
適格性：１８歳以上の女性被験者。
【０５１８】
組み入れ基準：症候性子宮平滑筋腫と診断；閉経前又は閉経前後の状態；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０〜１；適切な肝臓及び骨髄の機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００/μL；血小板数＞１００，０００/μL；正常ＰＴ及びＰＴＴ；前回の外科手術又は治療関連毒性から少なくとも２週間。
【０５１９】
除外基準：妊娠又は授乳中；子宮頸癌又は非黒色腫皮膚癌のインサイチュにおいて治癒的に処置された癌を含まない、過去５年間以内の他の悪性腫瘍の病歴；同時治験薬処置；管理されていない感染症；活動性の心疾患；重篤な内科的疾患又は精神疾患。
【０５２０】
実施例５５：非経口医薬組成物
注射（皮下、静脈内）による投与に好適な非経口医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される水溶性化合物、又はその薬学的に許容し得る塩 １００mgを滅菌水に溶解させ、次いで、０．９％ 滅菌生理食塩水 １０mLと混合する。混合物を、注射による投与に好適な単位剤形に組み込む。
【０５２１】
別の実施態様では、以下の成分を混合して注射製剤を形成する：式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩 １．２ｇ、酢酸ナトリウムバッファ溶液（０．４M） ２．０mL、ＨＣｌ（１N）又はＮａＯＨ（１M）（好適なpHになるまで適量）、水（蒸留、滅菌）（２０mLになるまで適量）。水を除く上記成分を全て合わせ、そして、必要に応じてわずかに加熱しながら撹拌する。次いで、十分な量の水を添加する。
【０５２２】
実施例５６：経口液剤
経口送達用の医薬組成物を調製するために、２０％ プロピレングリコール水溶液を調製する。これに、十分な量の式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を添加して、２０mg/mL 溶液を与える。
【０５２３】
実施例５７：経口カプセル剤
経口送達用の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩 １０〜１５００mgをデンプンと混合する。混合物を、経口投与に好適な硬ゼラチンカプセル等の経口投与単位に組み込む。
【０５２４】
別の実施態様では、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩 １０〜１５００mgをサイズ４のカプセル又はサイズ１のカプセル（ヒプロメロース又は硬ゼラチン）に入れ、そして、カプセルを閉じる。
【０５２５】
実施例５８：経口錠剤
４８重量％ 式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、４５重量％ 微結晶性セルロース、５重量％ 低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び２重量％ ステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。錠剤は、直接圧縮によって調製される。圧縮錠剤の全重量は、２５０〜５００mgで維持する。
【０５２６】
実施例５９：局所ゲル組成物
局所ゲル医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、（II）、若しくは（III）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、及び精製アルコールＵＳＰと混合する。次いで、得られたゲル混合物を、局所投与に好適なチューブ等の容器に入れる。
【０５２７】
本明細書に記載する実施例及び実施態様は、単に例示目的のためだけに提供され、当業者に提案される様々な改変又は変更は、本願の趣旨及び範囲、並びに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。