(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）約２．５％〜約４％のイオタ・カラギナン、
（ｂ）約０．５％〜約１％のカッパ・カラギナン、
（ｃ）約９％〜約１４％のヒドロキシプロピルデンプンフォスフェート、
（ｄ）約９％〜約１１％のメタクリル酸共重合体、
（ｅ）約９％〜約１２％のグリセロール、ソルビトール、コーンシロップ、又はクエン酸トリエチルを含む１種類以上の可塑剤、
（ｆ）約１％〜約２％のアンモニア、及び
（ｇ）水
を含む組成物を含む、経口腸溶性軟質カプセル殻。
【請求項２】
前記組成物中のカッパ・カラギナンに対するイオタ・カラギナンの重量パーセンテージ比の範囲が約３：１〜約４：１である、請求項１に記載の経口腸溶性軟質カプセル殻。
【請求項３】
メタクリル酸共重合体に対する、前記イオタ・カラギナンと前記カッパ・カラギナンとを含むカラギナン組成物の重量比の範囲が約３：９（約０．３）〜約４：３（約１．３）である、請求項１又は２に記載の経口腸溶性軟質カプセル殻。
【請求項４】
前記イオタ・カラギナン、前記カッパ・カラギナン及び前記メタクリル酸共重合体の総重量パーセンテージが前記組成物の約１２．５％〜約１５％を構成する、請求項１〜３の何れか一項に記載の経口腸溶性軟質カプセル殻。
【請求項５】
前記組成物が、以下：
（ａ）約２．５％のイオタ・カラギナン、
（ｂ）約０．６％のカッパ・カラギナン、
（ｃ）約９．２％のヒドロキシプロピルデンプンフォスフェート、
（ｄ）約９．７％のメタクリル酸共重合体、
（ｅ）約６．３％のグリセロール、
（ｆ）約２．９％のソルビトール又はコーンシロップ、
（ｇ）約１．２％のクエン酸トリエチル、
（ｈ）約１．２％のアンモニア、及び
（ｉ）約６３％の水
を含む、請求項１〜４の何れか一項に記載の経口腸溶性軟質カプセル殻。
【請求項６】
１種以上の有効成分を含むマトリックス充填材をさらに含む、請求項１〜５の何れか一項に記載の経口腸溶性軟質カプセル殻。
【請求項７】
前記マトリックス充填材が液体、半固体、又は固体である、請求項６に記載の経口腸溶性軟質カプセル殻。
【請求項８】
前記カプセル殻が擬似胃液（ｐＨ１．２）の中で少なくとも２時間溶解せず、擬似腸液（ｐＨ６．８）の中で約１０分以内に溶解し始める、請求項６に記載の経口腸溶性軟質カプセル殻。
【請求項９】
前記カプセル殻が明澄又は透明である、請求項６に記載の経口腸溶性軟質カプセル殻。
【請求項１０】
前記カプセル殻が透明であり、且つ、着色されている、請求項６に記載の経口腸溶性軟質カプセル殻。
【請求項１１】
腸溶性軟質カプセルゲル塊組成物を調製するための方法であって、請求項１に記載の組成物を含み、前記方法が、以下のステップ：
（ａ）イオタ・カラギナン、カッパ・カラギナン、ヒドロキシプロピルデンプンフォスフェート、及びメタクリル酸共重合体を一緒に混合して、乾燥混合物を形成させ、
（ｂ）撹拌しながら前記乾燥混合物にグリセリン、ソルビトール又はコーンシロップ、アンモニア、クエン酸トリエチル及び水を添加して湿潤混合物を形成させ、
（ｃ）撹拌し、且つ、陰圧を適用しながら前記湿潤混合物を加熱してゲル塊を形成させ、
（ｄ）前記ゲル塊を追加の期間にわたって加熱し、
（ｉ）前記加熱ゲル塊を押出成形機に移し、
（ｉｉ）前記ゲル塊を押し出してリボン又はフィルムを形成させ、そして
（ｉｉｉ）ロータリーダイ技術を用いて腸溶性軟質カプセルを形成させ、
又は
（ｉ）前記ゲル塊を冷却し、前記ゲル塊を粉砕してペレットにし、
（ｉｉ）前記冷却ゲル塊ペレットを押し出してリボン又はフィルムを形成させ、そして
（ｉｉｉ）ロータリーダイ技術を用いて腸溶性軟質カプセルを形成させ、そして
（ｅ）前記腸溶性軟質カプセルを乾燥させる
ことを含む、前記方法。
【請求項１２】
陰圧を約１時間〜約６時間の間にわたって適用している間に前記湿潤混合物を約３０℃〜約９０℃に加熱してゲル塊を形成する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ゲル塊を約０．５時間〜約７２時間の間にわたって約７５℃〜約９０℃に加熱する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
カプセル殻とマトリックス充填材とを含む、経口腸溶性軟質カプセル製剤であって、
前記カプセル殻が、以下：
（ａ）約２．５％〜約４％のイオタ・カラギナン；
（ｂ）約０．５％〜約１％のカッパ・カラギナン；
（ｃ）約９％〜約１４％のヒドロキシプロピルデンプンフォスフェート；
（ｄ）約９％〜約１１％のメタクリル酸共重合体；
（ｅ）約９％〜約１２％のグリセロール、ソルビトール、コーンシロップ又はクエン酸トリエチルを含む１種以上の可塑剤；
（ｆ）約１％〜約２％のアンモニア；及び
（ｇ）水；
を含み、
前記マトリックス充填材が、以下：
（ｈ）１種以上の有効成分、及び
（ｉ）任意に、１種以上の医薬的に許容される賦形剤、
を含む、経口腸溶性軟質カプセル製剤。
【請求項１５】
前記マトリックス充填材が液体、半固体、又は固体である、請求項１４に記載の経口腸溶性軟質カプセル製剤。
【請求項１６】
前記カプセル殻が、ｐＨ１．２において少なくとも２時間安定である、請求項１４又は１５に記載の経口腸溶性軟質カプセル製剤。
【請求項１７】
前記カプセル殻が、ｐＨ６．８において３０分以内に溶解する、請求項１５〜１６のいずれか一項に記載の経口腸溶性軟質カプセル製剤。
【請求項１８】
前記カプセル殻が、明澄、透明、又は着色されている、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の経口腸溶性軟質カプセル製剤。
【請求項１９】
前記カプセル殻の厚さが、約０．０１０インチ〜約０．０５０インチである、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の経口腸溶性軟質カプセル製剤。
【請求項２０】
請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の経口腸溶性軟質カプセル製剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は２０１３年３月１５日に提出された米国仮特許出願番号第６１／７９２５２１号の優先権を主張し、その仮特許出願の全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
皮膜形成重合体としてゼラチンを含まない医薬用腸溶性軟質カプセルが本明細書に記載される。とりわけ、皮膜形成重合体としてカラギナンを含む腸溶性軟質カプセルを製造するための組成物と方法が記載される。
【背景技術】
【０００３】
カラギナンは天然のヒドロコロイド、より具体的には多糖ヒドロコロイドであり、食用赤色海藻、特に紅藻綱（Ｒｈｏｄｏｐｈｙｃｅａｅ）の種の食用赤色海藻に由来する。カラギナンはガラクトースと３，６−アンヒドロガラクトース（糖）の繰返し単位からなる、直鎖状であって、且つ、分岐又は置換の数が少ない炭水化物重合体である。カラギナン分子上のガラクトース単位の全てではないとしてもほとんどが硫酸化エステル基を有する。硫酸基の正確な位置、硫酸基上の陽イオン、及び分子上に無水架橋が存在する可能性によって様々な種類のカラギナンが区別される。それらの分子は大きく、且つ、非常に柔軟であり、らせん状構造体を形成することができる。このことがそれらの分子に外界温度でゲルを形成する能力をもたらす。
【０００４】
軟質カプセル製造のためのゼラチン代替物の必要性が近年生じている。この必要性は主に、軟質カプセルにおいて使用されるゼラチンの主要な供給源である畜牛に牛海綿状脳症（ＢＳＥ）が見つかったことによって引き起こされた。加えて、菜食主義者及び動物起源の物を消費することに宗教的な制限を有する消費者が非動物性軟質カプセルの開発の必要性をさらに高めてきた。非動物性軟質カプセルは、そのような教示に関して各々が参照により本明細書に完全に援用される国際特許出願公開第２００５／００４８４０号パンフレット及び米国特許第６２１４３７６号明細書、第６９４９２５６号明細書、及び第７８８７８３８号明細書に記載されるように開発されてきた。そのような軟質ゲル技術は胃送達に有用ではあるが、腸溶性非ゼラチン性軟質カプセル技術の必要性は残されたままである。
【０００５】
以上より、皮膜形成剤としてゼラチンの代わりにカラギナンを含む腸溶性軟質カプセルの開発が望ましい。これにより非動物性腸溶性軟質カプセルの製造が可能になる。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書に記載される１つの実施形態は（ａ）カラギナン組成物、（ｂ）充填剤、（ｃ）メタクリル酸共重合体、（ｄ）１種類以上の可塑剤、（ｅ）アルカリ水性溶媒、及び（ｆ）水を含むゲル塊組成物から形成される経口腸溶性軟質カプセル殻である。本明細書に記載される１つの態様では前記カラギナン組成物は前記ゲル塊の約１％から約１５％を構成する。本明細書に記載される別の態様では前記カラギナン組成物は前記ゲル塊の約３％から約５％を構成する。本明細書に記載される別の態様では前記カラギナン組成物はイオタ・カラギナンとカッパ・カラギナンを含む。本明細書に記載される別の態様では前記ゲル塊中のカッパ・カラギナンに対するイオタ・カラギナンの重量パーセンテージ比の範囲は約２．５：１から約５：１である。本明細書に記載される別の態様では前記ゲル塊中のカッパ・カラギナンに対するイオタ・カラギナンの重量パーセンテージ比の範囲は約３：１から約４：１である。本明細書に記載される別の態様では前記イオタ・カラギナンは前記ゲル塊の約０．５重量％から約１２重量％までを構成する。本明細書に記載される別の態様では前記イオタ・カラギナンは前記ゲル塊の約９重量％から約１２重量％までの量で存在する。本明細書に記載される別の態様では前記イオタ・カラギナンは前記ゲル塊の約２．５重量％から約４重量％までを構成する。本明細書に記載される別の態様では前記カッパ・カラギナンは前記ゲル塊の約０．５重量％から約４重量％までを構成する。本明細書に記載される別の態様では前記カッパ・カラギナンは前記ゲル塊の約０．５重量％から約１重量％までを構成する。本明細書に記載される別の態様では前記メタクリル酸共重合体は前記ゲル塊の約８％から約２０％を構成する。本明細書に記載される別の態様では前記メタクリル酸共重合体は前記ゲル塊の約９％から約１１％を構成する。本明細書に記載される別の態様ではメタクリル酸共重合体に対する前記カラギナン組成物の重量比の範囲は約３：９（約０．３）から約４：３（約１．３）である。本明細書に記載される別の態様では前記カラギナン組成物とメタクリル酸共重合体の重量パーセンテージは前記ゲル塊の約１２．５％から約１５％を構成する。本明細書に記載される別の態様では前記充填剤は加工デンプンを含む。本明細書に記載される別の態様では前記充填剤はヒドロキシプロピルデンプンリン酸を含む。本明細書に記載される別の態様では充填剤の重量パーセンテージの範囲は約９％から約１４％である。本明細書に記載される別の態様では前記１種類以上の可塑剤はソルビトール、非結晶化ソルビトール、ソルビトール・スペシャル（登録商標）、コーンシロップ、マルチトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、クエン酸、クエン酸エステル、クエン酸トリエチル、又はそれらの組み合わせを含む。本明細書に記載される別の態様では前記１種類以上の可塑剤はグリセロール、ソルビトール、コーンシロップ、又はクエン酸トリエチルを含む。本明細書に記載される別の態様では可塑剤の総重量パーセンテージは前記ゲル塊の約９％から約１２％を構成する。本明細書に記載される別の態様では前記アルカリ性中和剤はアンモニアを含む。本明細書に記載される別の態様ではアルカリ性中和剤の重量パーセンテージは前記ゲル塊の約１％から約２％までを構成する。
【０００７】
本明細書に記載される１つの態様では本組成物は次の任意の成分：密封剤、乳白剤、着色料、着香料、又は医薬的に許容される賦形剤のうちのいずれかをさらに含む。本明細書に記載される１つの態様では本組成物は密封剤をさらに含む。
【０００８】
本明細書に記載される別の実施形態は（ａ）約３％から約５％のカラギナン組成物、（ｂ）約９％から約１４％のヒドロキシプロピルデンプンリン酸、（ｃ）約９％から約１１％のメタクリル酸共重合体、（ｄ）約９％から約１２％のグリセロール、ソルビトール、コーンシロップ、又はクエン酸トリエチルを含む１種類以上の可塑剤、（ｅ）約１％から約２％のアンモニア、及び（ｆ）水を含む腸溶性軟質カプセル殻組成物である。本明細書に記載される１つの態様では前記ゲル塊中のカッパ・カラギナンに対するイオタ・カラギナンの重量パーセンテージ比の範囲は約３：１から約４：１である。本明細書に記載される１つの態様では前記イオタ・カラギナンは前記ゲル塊の約２．５重量％から約４重量％までを構成し、且つ、前記カッパ・カラギナンは前記ゲル塊の約０．５重量％から約１重量％までを構成する。本明細書に記載される１つの態様ではメタクリル酸共重合体に対する前記カラギナン組成物の重量比の範囲は約３：９（約０．３）から約４：３（約１．３）である。本明細書に記載される１つの態様では前記カラギナン組成物とメタクリル酸共重合体の総重量パーセンテージは前記ゲル塊の約１２．５％から約１５％を構成する。
【０００９】
本明細書に記載される別の実施形態は（ａ）約２．５％のイオタ・カラギナン、（ｂ）約０．６％のイオタ・カラギナン、（ｃ）約９．２％のヒドロキシプロピルデンプンリン酸、（ｄ）約９．７％のメタクリル酸共重合体、（ｅ）約６．３％のグリセロール、（ｆ）約２．９のソルビトール又はコーンシロップ、（ｇ）約１．２％のクエン酸トリエチル、（ｈ）約１．２％のアンモニア、及び（ｉ）約６３％の水を含む組成物である。
【００１０】
本明細書に記載される別の実施形態は前記の組成物のいずれかを含む腸溶性軟質カプセル又は本明細書に記載される腸溶性軟質カプセルである。
【００１１】
本明細書に記載される別の実施形態は、前記の組成物のいずれかを含む腸溶性軟質カプセル又は本明細書に記載される腸溶性軟質カプセルであって、前記マトリックス充填材中に有効成分をさらに含む前記腸溶性軟質カプセルである。本明細書に記載される１つの態様では前記カプセルは液体、半固体、又は固体である充填材を含む。本明細書に記載される別の態様では前記カプセル殻は擬似胃液（ｐＨ１．２）の中で少なくとも２時間溶解せず、擬似腸液（ｐＨ６．８）の中で約１０分以内に溶解し始める。本明細書に記載される別の態様では前記カプセル殻は明澄又は透明である。本明細書に記載される別の態様では前記カプセル殻は透明であり、且つ、着色されている。本明細書に記載される別の態様では前記カプセル殻の厚さは約０．０１０インチ（０．２５４ｍｍ）から約０．０５０インチ（１．２７ｍｍ）までである。
【００１２】
本明細書に記載される別の実施形態は、腸溶性軟質カプセルゲル塊組成物を調製するための方法であって、（ａ）カラギナン、充填剤、及びメタクリル酸共重合体を含む乾燥殻成分を一緒に混合して乾燥混合物を形成すること、（ｂ）撹拌しながら前記乾燥混合物に可塑剤、溶媒、及びアルカリ性中和剤を添加して湿潤混合物を形成すること、（ｃ）撹拌し、且つ、陰圧を適用しながら前記湿潤混合物を加熱してゲル塊を形成すること、（ｄ）前記ゲル塊を追加の期間にわたって加熱すること、（ｉ）前記加熱ゲル塊を押出成形機に移すこと、（ｉｉ）前記ゲル塊を押し出してリボン又はフィルムを形成すること、及び（ｉｉｉ）ロータリーダイ技術を用いて腸溶性軟質カプセルを形成すること、又は（ｉ）前記ゲル塊を冷却し、前記ゲル塊を粉砕してペレットにすること、（ｉｉ）前記冷却ゲル塊ペレットを押し出してリボン又はフィルムを形成すること、及び（ｉｉｉ）ロータリーダイ技術を用いて腸溶性軟質カプセルを形成すること、並びに（ｅ）前記腸溶性軟質カプセルを乾燥することを含む前記方法である。本明細書に記載される１つの態様では陰圧を約１時間から約６時間の間にわたって適用している間に前記湿潤混合物を約３０℃〜約９０℃に加熱してゲル塊を形成する。本明細書に記載される別の態様では前記ゲル塊を約０．５時間から約７２時間の間にわたって約７５℃〜約９０℃に加熱する。
【００１３】
本明細書に記載される別の実施形態は、前記の組成物又は本明細書に記載される組成物のいずれかよりなる前記腸溶性軟質カプセル組成物を含み、前記の方法又は本明細書に記載されるあらゆる適切な方法に従って形成される腸溶性軟質カプセルである。本明細書に記載される別の実施形態では前記の腸溶性軟質カプセルは前記マトリックス充填材の中に有効成分をさらに含む。本明細書に記載される別の態様では前記腸溶性軟質カプセル殻はｐＨ１．２で少なくとも２時間安定である。本明細書に記載される別の態様では前記腸溶性軟質カプセル殻はｐＨ６．８で３０分以内に溶解する。本明細書に記載される別の態様では前記カプセルは液体、半固体、又は固体である充填材を含む。本明細書に記載される別の態様では前記カプセル殻は明澄又は透明である。本明細書に記載される別の態様では前記カプセル殻は透明であり、且つ、着色されている。本明細書に記載される別の態様では前記カプセル殻の厚さは約０．０１０インチ（０．２５４ｍｍ）から約０．０５０インチ（１．２７ｍｍ）までである。
【００１４】
本明細書に記載される別の実施形態は本明細書に記載される腸溶性軟質カプセルを備える医薬組成物である。
【００１５】
本明細書に記載される別の実施形態は、必要としている対象に活性薬剤をさらに含む医薬組成物を提供することによる医学的状態を治療するための、医学的状態の症状を改善するための、又は医学的状態の発症を遅らせるための方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
皮膜形成重合体としてゼラチンを含まない腸溶性軟質カプセルを製造するための組成物と方法が本明細書に記載される。
【００１７】
本明細書に記載される１つの実施形態は皮膜形成重合体としてカラギナンを含む腸溶性軟質カプセル組成物である。その腸溶性軟質カプセル殻は１種類以上の皮膜形成重合体、１種類以上の腸溶性重合体、１種類以上の可塑剤、１種類以上の中和剤、１種類以上の溶媒、及び所望により密封剤、着色料、着香料、又は他の従来的に許容される医薬用賦形剤若しくは添加物を含み得る。
【００１８】
本明細書において使用される場合、「腸溶性軟質ゲルカプセル組成物」、「腸溶性軟質カプセルゲル塊」、「ゲル塊」、又は「腸溶性軟質カプセル殻」という語句は互換的に使用され、同じ意味、すなわち、皮膜形成重合体としてゼラチンを含まない非動物性腸溶性軟質カプセル組成物という意味を有する。本明細書において使用される場合は典型的には、「腸溶性軟質ゲルカプセル組成物」又は「ゲル塊」は腸溶性軟質カプセルを形成する前の腸溶性軟質ゲルカプセル組成物を指し、「腸溶性軟質カプセル殻」は例えばロータリーダイカプセル形成法を用いることにより腸溶性軟質カプセルに形成された後の腸溶性カプセル殻を指す。
【００１９】
胃に刺激を与える、胃の酸性に敏感である、又は不快な味若しくは臭いを有する活性薬剤の経口送達に本明細書に記載される腸溶性軟質カプセルを使用することができる。本明細書に記載される腸溶性軟質カプセルは胃の環境（ｐＨ約１．２）では溶解しないが、腸の環境（ｐＨ約６．８）では容易に溶解する。
【００２０】
腸溶性軟質カプセルは国際特許出願公開第２００４／０３０６５８号パンフレット及び米国特許出願公開第２００６／０１６５７７８号に概略的に記載されており、そのような教示に関してそれらの両方を参照により本明細書に援用する。
【００２１】
本明細書に記載される非動物性／非ゼラチン性腸溶性軟質カプセルの作製に有用な皮膜形成重合体の例はカッパ・カラギナン、イオタ・カラギナン、ラムダ・カラギナン、又はそれらの組み合わせである。
【００２２】
本明細書に記載される腸溶性酸不溶性重合体の例はアクリル酸共重合体及びメタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸酪酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、アルギン酸ナトリウム又はアルギン酸カリウムのようなアルギン酸塩、又はシェラックである。メタクリル酸とメタクリル酸メチルがベースのポリ（メタクリル酸・メタクリル酸メチル）陰イオン性共重合体が特に安定であり、幾つかの実施形態において好ましい。オイドラギット（登録商標）（ＥｖｏｎｉｋインダストリーズＡＧ、エッセン、ドイツ）の商品名で入手可能なポリ（メタ）アクリレート（メタクリル酸共重合体）が粉末又は水性分散体として提供されている。幾つかの態様ではそのメタクリル酸共重合体はオイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００、オイドラギット（登録商標）Ｌ１２．５、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００、オイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５、オイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００、オイドラギット（登録商標）Ｅ１２．５、オイドラギット（登録商標）Ｅ  ＰＯ、オイドラギット（登録商標）ＲＬ１００、オイドラギット（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、オイドラギット（登録商標）ＲＬ１２．５、オイドラギット（登録商標）ＲＳ１００、オイドラギット（登録商標）ＲＳ  ＰＯ、オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、オイドラギット（登録商標）ＲＳ１２．５、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、オイドラギット（登録商標）ＮＥ４０Ｄ、オイドラギット（登録商標）ＮＭ３０Ｄ、又は他のポリ（メタ）アクリレート重合体であり得る。１つの実施形態ではその腸溶性重合体はＡ型メタクリル酸共重合体であるオイドラギット（登録商標）Ｌ１００ポリ（メタ）アクリレートである。酸不溶性重合体の明細は米国薬局方及び様々な研究論文に詳細に記述されている。
【００２３】
本明細書に記載される有用な可塑剤はグリセロール、ソルビトール、ソルビトール・スペシャル（登録商標）（ＳＰＩファーマ）、非結晶化ソルビトール、Ｐｏｌｙｓｏｒｂ（登録商標）ソルビトール８５／７０／００（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）、コーンシロップ、ポリエチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、ポリデキストロース、マルトデキストリン、クエン酸、クエン酸トリエチルなどのクエン酸エステル、又はそれらの組み合わせである。皮膜形成重合体、酸不溶性腸溶性重合体、充填剤、及び可塑剤の間の重量比はゲル塊が流動性を有し、あまり粘度が無く、腸溶性軟質カプセルに作製され得るように調節される。本明細書に記載される１つの特定の実施形態では可塑剤はグリセロール、ソルビトール、コーンシロップ、マルトール、クエン酸トリエチル、又はそれらの混合物若しくは組み合わせのうちの少なくとも１つを含む。
【００２４】
本明細書に記載される有用な充填剤又は増量剤はヒドロキシプロピルデンプンリン酸、アカシア、アルギン酸、ミクロクリスタリンセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、アルファデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、米デンプン、コーンスターチ、小麦デンプン、エンドウ豆デンプン、加工デンプン、アルファデンプン、ミクロクリスタリンセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、マルトデキストリン、グルコース、ショ糖、粉糖、ショ糖シロップ、マンニトール、キサンタンガム、トラガカント、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ガルバナム（Ｆｅｒｕｌａ  ｇｕｍｍｏｓａ  Ｂｏｉｓｓ）、オリバナムガム、アカハダクスノキ・シードガム、ベルノキガム、オクラガム、セイロンセンナ（Ｃａｓｓｉａ  ｒｏｘｂｕｒｇｈｉｉ）・シードガムのようなガム類、カオリン、タルク、ベントナイト、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、水素化塩化ナトリウム、塩化カリウム、それらの組み合わせ又は混合物、及び当技術分野において知られている他のものである。他の有用な充填剤はＮ−Ｌｏｋ（登録商標）、（オクテニルコハク酸デンプンナトリウム）、Ｈｉ−Ｃａｐ（商標）、及びＵｌｔｒａ  Ｓｐｅｒｓｅ（登録商標）Ｍである。
【００２５】
幾つかの実施形態では本腸溶性軟質カプセル殻組成物はカプセル殻に水分保護性を付与する密封剤重合体を含む。１つの態様ではその密封剤はメタクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はコリコート（登録商標）プロテクト（ＢＡＳＦ）などの商標で保護されている密封剤であり得る。本明細書に記載される１つの態様ではその密封剤はコリコート（登録商標）プロテクトである。
【００２６】
本明細書に記載される１つの実施形態ではアンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はトリエタノールアミン若しくはエチレンジアミンなどの液体アミンのようなアルカリ性中和剤の水溶液に腸溶性酸不溶性重合体を溶解することによって腸溶性軟質カプセル殻組成物を作製することができる。アルカリの量はゲル塊の最終ｐＨ値を約ｐＨ９．０以下にするように調節される。１つの実施形態では最終ｐＨは８．５を超えない。１つの実施形態では揮発性アルカリ性中和剤であるアンモニアが好ましい。皮膜形成重合体と充填剤を可塑剤及び溶媒と混合し、次に酸不溶性ゲルと混合して熱制御容器内で均一な最終混合物を作製することができ、且つ、真空を用いることにより脱気することができる。その消失しやすいアンモニアが脱気中に蒸発する。前記の工程を用いることでそれらのアルカリ濃度はゲル塊を中和するために酸を用いる中和などの追加ステップを必要とすることがない。
【００２７】
本明細書に記載される別の実施形態では水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、他のアルカリ、又はそれらの組み合わせなどの腸溶性酸不溶性重合体を溶解させることになるアルカリ性物質を添加することで酸不溶性重合体の水性分散体を使用することによって本腸溶性軟質カプセル殻を作製することができる。その後、可塑剤で湿潤した皮膜形成重合体と充填剤をその酸不溶性重合体の溶液と混合することができる。１つの実施形態では上述した塩基又はアルカリの塩の形態の腸溶性酸不溶性重合体を直接的に水に溶解し、可塑剤で湿潤した皮膜形成重合体と混合することができる。
【００２８】
本明細書に記載される１つの実施形態では本腸溶性軟質カプセルは表１の組成を有し、総重量パーセンテージを１００％にするその特定された範囲のあらゆる可能な繰返しを含み、任意の密封剤、着色料、着香料、又は賦形剤を含む、又は除外する。
【００２９】
【表１】
0006389237.tif 000002
【００３０】
本明細書に記載される別の実施形態では本腸溶性軟質ゲル組成物中の全カラギナン（例えば、カラギナン組成物）の重量パーセンテージは約１％から約１５％である。別の実施形態では前記ゲル塊中の全カラギナン組成物の重量パーセンテージは約３％から約１０％である。別の実施形態では前記ゲル塊中の全カラギナン組成物の重量パーセンテージは約３％から約５％である。幾つかの実施形態では前記ゲル塊中の全カラギナン組成物の重量パーセンテージは約３％から約４％である。別の実施形態では前記ゲル塊中の全カラギナン組成物の重量パーセンテージは約３％である。
【００３１】
本明細書に記載される別の実施形態では本腸溶性軟質ゲル組成物中のカッパ・カラギナンに対するイオタ・カラギナンの重量パーセンテージ比の範囲は約２．５：１から約５：１であり、その特定された範囲内の全ての整数を含む。別の実施形態では前記ゲル塊中のカッパ・カラギナンに対するイオタ・カラギナンの重量パーセンテージ比の範囲は約２．５：１から約４：１であり、その特定された範囲内の全ての整数を含む。１つの態様では前記ゲル塊中のカッパ・カラギナンに対するイオタ・カラギナンの比率は約４：１である。別の態様では前記ゲル塊中のカッパ・カラギナンに対するイオタ・カラギナンの比率は約３：１である。別の態様では前記ゲル塊中のカッパ・カラギナンに対するイオタ・カラギナンの比率は約３．５：１である。別の態様では前記ゲル塊中のカッパ・カラギナンに対するイオタ・カラギナンの比率は約３．８：１である。
【００３２】
本明細書に記載される別の実施形態では本腸溶性軟質ゲル組成物中のイオタ・カラギナンの重量パーセンテージは約０．５％から約１２％であり、その特定された範囲内の全ての整数を含む。別の実施形態では前記ゲル塊中のイオタ・カラギナンの重量パーセンテージは約２％から約１０％であり、その特定された範囲内の全ての整数を含む。別の実施形態では前記ゲル塊中のイオタ・カラギナンの重量パーセンテージは約２．５％から約４％であり、その特定された範囲内の全ての整数を含む。１つの態様では前記ゲル塊中のイオタ・カラギナンの重量パーセンテージは約４％である。別の態様では前記ゲル塊中のイオタ・カラギナンの重量パーセンテージは約３％である。別の態様では前記ゲル塊中のイオタ・カラギナンの重量パーセンテージは約２．５％である。
【００３３】
本明細書に記載される１つの実施形態では本腸溶性軟質ゲル組成物中のカッパ・カラギナンの重量パーセンテージは約０．５％から約４％であり、その特定された範囲内の全ての整数を含む。別の実施形態では前記ゲル塊中のカッパ・カラギナンの重量パーセンテージは約０．５％から約２．５％であり、その特定された範囲内の全ての整数を含む。別の実施形態では前記ゲル塊中のカッパ・カラギナンの重量パーセンテージは約０．５％から約１％であり、その特定された範囲内の全ての整数を含む。１つの態様では前記ゲル塊中のカッパ・カラギナンの重量パーセンテージは約１％である。別の態様では前記ゲル塊中のカッパ・カラギナンの重量パーセンテージは約０．８％である。別の態様では前記ゲル塊中のカッパ・カラギナンの重量パーセンテージは約０．５％である。
【００３４】
本明細書に記載される別の実施形態では本腸溶性軟質ゲル組成物中の腸溶性酸不溶性重合体の重量パーセンテージは約８％から約２０％である。別の実施形態では前記ゲル塊中の全カラギナンの重量パーセンテージは約９％から約１１％である。別の実施形態では前記ゲル塊中の全カラギナンの重量パーセンテージは約９％から約１０％である。幾つかの実施形態では前記ゲル塊中の全カラギナンの重量パーセンテージは約９．８％である。別の実施形態では前記ゲル塊中の全カラギナンの重量パーセンテージは約９．７％である。
【００３５】
本明細書に記載される１つの実施形態では本明細書に記載される腸溶性軟質カプセル組成物の全重合体成分（すなわち、皮膜形成重合体（例えば、全カラギナン成分）と腸溶性酸不溶性重合体）の重量パーセンテージ範囲は約９％から約３５％であり、その特定された範囲内の全ての整数を含む。別の実施形態では前記ゲル塊中の全重合体の重量パーセンテージの範囲は約１２％から約２０％である。別の実施形態では前記ゲル塊中の全重合体の重量パーセンテージの範囲は約１２．５％から約１５％である。１つの態様では前記ゲル塊中の全重合体の重量パーセンテージは約１６％である。別の態様では前記ゲル塊中の全重合体の重量パーセンテージは約１５％である。別の態様ではその全重合体重量パーセンテージは約１４％である。別の態様では前記ゲル塊中の全重合体の重量パーセンテージは約１３％である。１つの態様では前記ゲル塊中の全重合体の重量パーセンテージは約１２．８％である。
【００３６】
本明細書に記載される１つの実施形態では本腸溶性軟質カプセル組成物中の全可塑剤の重量パーセンテージの範囲は約４％から約２０％であり、その特定された範囲内の整数のあらゆる繰返しを含む。別の実施形態では前記ゲル塊中の全可塑剤の重量パーセンテージの範囲は約９％から約１２％であり、その特定された範囲内の整数のあらゆる繰返しを含む。１つの態様では前記ゲル塊中の全可塑剤の重量パーセンテージは約１１％である。別の態様ではその全可塑剤の重量パーセンテージは約１０％である。別の態様では前記ゲル塊中の全可塑剤の重量パーセンテージは約１０．５％である。別の態様では前記ゲル塊中の全可塑剤の重量パーセンテージは約９％である。１つの態様では前記ゲル塊中の全可塑剤の重量パーセンテージは約１０．４％である。別の態様では前記ゲル塊中の全可塑剤の重量パーセンテージは約１０．５％である。
【００３７】
本明細書に記載される１つの実施形態では本腸溶性軟質カプセル組成物中の充填剤又は増量剤の重量パーセンテージの範囲は約８％から約２０％であり、その特定された範囲内の整数のあらゆる繰返しを含む。別の実施形態では前記ゲル塊中の充填剤の重量パーセンテージの範囲は約９％から約１４％であり、その特定された範囲内の整数のあらゆる繰返しを含む。別の実施形態では前記ゲル塊中の充填剤の重量パーセンテージの範囲は約９％から約１２％であり、その特定された範囲内の整数のあらゆる繰返しを含む。１つの態様では前記ゲル塊中の充填剤の重量パーセンテージは約１３％である。別の態様では前記ゲル塊中の充填剤の重量パーセンテージは約１２％である。別の態様ではその全可塑剤の重量パーセンテージは約１１％である。別の態様では前記ゲル塊中の充填剤の重量パーセンテージは約１０％である。１つの態様ではその充填剤の重量パーセンテージは約９％である。別の態様では前記ゲル塊中の全可塑剤の重量パーセンテージは約９．２％である。
【００３８】
本明細書に記載される１つの実施形態では前記アルカリ性中和剤は腸溶性軟質カプセル組成物全体の約１〜約５％の重量パーセンテージを含むように添加されるアンモニア（例えば、水酸化アンモニウム；３０（重量／体積）％）である。そのアンモニアはそのまま添加され、希釈度は重量パーセンテージの計算に考慮されておらず、したがって表示されている重量パーセンテージはその組成物に添加された３０％水酸化アンモニウムの重量パーセンテージである。１つの態様ではアンモニアは前記ゲル塊の約２％の重量パーセンテージを構成する。別の態様ではアンモニアは前記ゲル塊の約１．７％の重量パーセンテージを構成する。１つの態様ではアンモニアは本腸溶性軟質カプセル組成物中に約９の最終ｐＨをもたらすように添加される。別の態様ではアンモニアは本腸溶性軟質カプセル組成物中に約８．５の最終ｐＨをもたらすように添加される。別の態様ではそのカプセルが充填され、乾燥した後にアンモニア濃度がその揮発性アルカリの消失しやすい性質のためにかなり低下する。幾つかの態様ではその消失しやすいアンモニアの事実上全てが前記組成物の他の成分との塩を含むアンモニウムイオンを除いて前記ゲル塊から蒸発する。
【００３９】
本明細書に記載される１つの実施形態では本腸溶性軟質ゲル組成物中の腸溶性酸不溶性重合体に対する皮膜形成重合体（すなわち、全カラギナン組成物）の重量比（皮膜形成性：腸溶性）の範囲は約３：９（約０．３）から約４：３（約１．３）（すなわち、約０．３〜１．３）であり、その特定された範囲内の全ての比率を含む。幾つかの態様では前記ゲル塊中の腸溶性酸不溶性重合体に対する皮膜形成重合体の比率は約１：３（約０．３３）、約１：２．５（約０．４）、約１：２（約０．５）、約１：１．６（約０．６）、約１：１．２５（約０．８）、約１：１（約１）、約１．１：１（約１．１）、約１．２１（約１．２）、又は約１．３：１（約１．３）である。１つの態様では前記ゲル塊中の腸溶性酸不溶性重合体に対する皮膜形成重合体の比率は約１：２．５（約０．４）である。別の態様では腸溶性酸不溶性重合体に対する皮膜形成重合体の比率は約１：３（約０．３）である。
【００４０】
本明細書に記載される１つの実施形態では本腸溶性軟質ゲル組成物中の充填剤（例えば、ヒドロキシプロピルデンプンリン酸）に対する皮膜形成重合体（すなわち、全カラギナン組成物）の重量比の範囲は約３：９（約０．３）から約４：３（約１．３）（すなわち、約０．３〜１．３）であり、その特定された範囲内の全ての比率を含む。幾つかの態様では前記ゲル塊中の充填剤に対する皮膜形成重合体の比率は約１：３（約０．３３）、約１：２．５（約０．４）、約１：２（約０．５）、約１：１．６（約０．６）、約１：１．２５（約０．８）、約１：１（約１）、約１．１：１（約１．１）、約１．２１（約１．２）、又は約１．３：１（約１．３）である。１つの態様では前記ゲル塊中の充填剤に対する皮膜形成重合体の比率は約１：２．５（約０．４）である。別の態様では前記ゲル塊中の充填剤に対する皮膜形成重合体の比率は約１：３（約０．３）である。
【００４１】
本明細書に記載される１つの実施形態では本腸溶性軟質ゲル組成物中の充填剤（例えば、ヒドロキシプロピルデンプンリン酸）に対する腸溶性重合体の重量比の範囲は約１：１．４（約０．７）から約１．２：１（約１．２）（すなわち、約０．７〜１．２）であり、その特定された範囲内の全ての比率を含む。幾つかの態様では前記ゲル塊中の充填剤に対する皮膜形成重合体の比率は約１：１．４（約０．７）、約１：１．２５（約０．８）、約１：１．１（約０．９）、約１：１（約１）、又は約１．１：１（約１．１）である。１つの態様では前記ゲル塊中の充填剤に対する皮膜形成重合体の比率は約１．１：１（約１．１）である。
【００４２】
本明細書に記載される１つの実施形態では本腸溶性軟質ゲル組成物中の皮膜形成重合体（全カラギナン）に対する全可塑剤の重量比の範囲は約１：１．２５から４：１（すなわち、約０．８〜４）であり、その特定された範囲内の全ての比率を含む。１つの態様では前記ゲル塊中の皮膜形成重合体に対する全可塑剤の重量比は約３．４：１（約３．４）である。別の態様では前記ゲル塊中の皮膜形成重合体に対する全可塑剤の重量比は約３．１：１（約３．１）である。別の態様では前記ゲル塊中の皮膜形成重合体に対する全可塑剤の重量比は約２．７：１（約２．７）である。別の態様では前記ゲル塊中の皮膜形成重合体に対する全可塑剤の重量比は約１．４：１（約１．４）である。別の態様では前記ゲル塊中の皮膜形成重合体に対する全可塑剤の重量比は約１：１．２５（約０．８）である。
【００４３】
本明細書に記載される１つの実施形態では本腸溶性軟質ゲル組成物中の腸溶性重合体に対する全可塑剤の重量比の範囲は約１：１．２４から約１．１：１（約０．８〜１．１）であり、その特定された範囲内の全ての比率を含む。１つの態様では前記ゲル塊中の腸溶性重合体に対する全可塑剤の重量比は約１．１：１（約１．１）である。別の態様では前記ゲル塊中の腸溶性重合体に対する全可塑剤の重量比は約１：１（約１）である。別の態様では前記ゲル塊中の腸溶性重合体に対する全可塑剤の重量比は約１：１．１（約０．９）である。
【００４４】
本明細書に記載される１つの実施形態では本腸溶性軟質ゲル組成物中の全重合体（すなわち、皮膜形成性及び腸溶性）に対する全可塑剤の重量比の範囲は約１：２から約１：１．１（すなわち、約０．５０〜０．９）であり、その特定された範囲内の全ての比率を含む。１つの態様では前記ゲル塊中の全重合体に対する全可塑剤の重量比の範囲は約１：１．２５（約０．８０）である。別の態様では前記ゲル塊中の全重合体に対する全可塑剤の重量比の範囲は約１：１．４（約０．７）である。別の態様では前記ゲル塊中の全重合体に対する全可塑剤の重量比の範囲は約１．１．６（約０．６）である。別の態様では前記ゲル塊中の全重合体に対する全可塑剤の重量比の範囲は約１：２（約０．５）である。
【００４５】
本明細書に記載される１つの実施形態では本腸溶性軟質ゲル組成物中の充填剤又は増量剤（例えば、ヒドロキシプロピルデンプンリン酸）に対する全可塑剤の重量比の範囲は約１：１．１６から約１．２：１（約０．６〜１．２）であり、その特定された範囲内の全ての比率を含む。１つの態様では前記ゲル塊中の腸溶性重合体に対する全可塑剤の重量比は約１．１：１（約１．１）である。別の態様では前記ゲル塊中の腸溶性重合体に対する全可塑剤の重量比は約１：１．１（約０．９）である。別の態様ではその腸溶性重合体に対する全可塑剤の重量比は約１：１．１４（約０．７）である。別の態様では前記ゲル塊中の腸溶性重合体に対する全可塑剤の重量比は約１：１．１６（約０．６）である。
【００４６】
本明細書に記載される１つの実施形態では前記溶媒は本腸溶性軟質カプセル組成物の約５０％から約７０％を構成し、その特定された範囲内の全ての整数を含む。１つの実施形態ではその溶媒は水である。前記組成物中の水の量は他の成分の量に応じて変化する。例えば、乳白剤、着色料、着香料、又は他の賦形剤の量がその組成物中に存在する水のパーセンテージを変えることがあり得る。１つの実施形態では水の重量パーセンテージは総重量パーセンテージを１００％にするのに充分である量（すなわち、適量；ｑ．ｓ．）である。別の実施形態ではその水は本腸溶性軟質カプセル組成物の約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、又は約３０％を構成する。別の実施形態では水が本腸溶性軟質カプセル組成物の約５０％から約７０％を構成する。別の実施形態では水が本ゲル塊組成物の約６０％を構成する。１つの実施形態では水が本ゲル塊組成物の約６３％を構成する。
【００４７】
本明細書に記載される１つの実施形態では本明細書に記載される組成物から形成される本腸溶性軟質カプセル殻の最終水分（水）含量は約８％から約１５％までであり、その特定された範囲内の全ての整数を含む。別の実施形態では本腸溶性軟質カプセル殻の水分含量は約８％から約１２％であり、その特定された範囲内の全ての整数を含む。１つの態様では本腸溶性軟質カプセル殻の最終水分含量は約８％である。１つの態様では本腸溶性軟質カプセルの最終水分含量は約９％である。１つの態様では本腸溶性軟質カプセル殻の最終水分含量は約１０％である。１つの態様では本腸溶性軟質カプセル殻の最終水分含量は約１１％である。別の態様では本腸溶性軟質カプセル殻の最終水分含量は約１２％である。
【００４８】
本明細書に記載される１つの実施形態では本明細書に記載される腸溶性軟質カプセルは約３％の皮膜形成重合体、約１０％の腸溶性酸不溶性重合体、約１０％の充填剤、約１０％の可塑剤、約１％のアルカリ性中和剤、約２％の密封剤、及び約６０％の溶媒からなる組成を備える。
【００４９】
本明細書に記載される１つの実施形態では本腸溶性軟質カプセルは表２に示されている例となる組成を有する。
【００５０】
【表２】
0006389237.tif 000003
【００５１】
本明細書に記載される１つの実施形態では本腸溶性軟質カプセルは約３％のカラギナン、約９％のヒドロキシプロピルデンプンリン酸、約６％のグリセロール、約３％のソルビトール、約１％のクエン酸トリエチル、約２％のアンモニア、約１０％のポリ（メチル）アクリレート共重合体、約６０％の水、及び所望により約２％の密封剤（例えば、コリコート（登録商標）プロテクト）を含む。
【００５２】
幾つかの実施形態ではそのソルビトールの代わりにコーンシロップ又はマルトール（例えば、Ｌｙｃａｓｉｎ（登録商標）；水素化グルコースシロップ）を使用することができる。
【００５３】
本明細書に記載される他の実施形態ではそのヒドロキシプロピルデンプンリン酸の代わりにエンドウ豆、ジャガイモ、又はトウモロコシのデンプンを使用することができる。幾つかの実施形態ではそのデンプンは加工デンプンである。
【００５４】
本腸溶性軟質カプセル組成物は所望により密封剤、乳白剤、保存剤、着香料、着色料、又は他の医薬的に許容される賦形剤などのような１種類以上の添加物を含むことができる。
【００５５】
本明細書に記載される別の実施形態は、比較的に低い腸溶性酸不溶性重合体の濃度（例えば、湿潤ゲル塊組成物全体の約８％から約２０％まで）において本軟質ゲル組成物全体に腸溶性酸不溶性特性をもたらし、過剰量のアルカリの必要とせず、したがって本腸溶性軟質カプセル殻の完全性を弱め得る皮膜形成重合体の変性又は分解を回避する、皮膜形成重合体ゲル塊内に分散した腸溶性酸不溶性重合体を提供する。
【００５６】
本腸溶性軟質カプセル殻の皮膜は、その殻成分の大部分（すなわち、５０％超）が通常は酸に溶解するか、又は酸と混和するという事実にもかかわらず、０．１規定の塩酸又は擬似胃酸（約ｐＨ１．２）のような酸の中で溶解又は崩壊しない。本明細書に記載される組成物を使用して作製された腸溶性軟質カプセルは塩酸又は擬似胃酸の中で少なくとも２時間にわたって原形を保つ。それらのカプセルは溶液のｐＨを例えば擬似腸液のｐＨである約６．８に変えると容易に内容物を放出する。
【００５７】
本明細書に記載される別の実施形態ではその完成した腸溶性カプセル組成物は皮膜の弾力性を実質的に損なうことなく強度が上昇した皮膜を提供する。また、本明細書に記載される腸溶性軟質カプセル組成物から作製された皮膜は伝統的な軟質ゲルカプセルの作製に通常使用される一般的な温度範囲において密封され得る。１つの態様では米国特許第５４５９９８３号明細書、第５１４６７３０号明細書、及び第６４８２５１６号明細書に記載されるようにロータリーダイ装置を使用して腸溶性軟質カプセルが作製される。そのような教示に関してそれらの文献の各々を参照により本明細書に援用する。
【００５８】
本明細書に記載される別の実施形態は、本明細書に記載される医薬組成物を含む腸溶性軟質カプセルの製造過程を含む。その過程は皮膜形成性水溶性重合体及び腸溶性酸不溶性重合体を含むゲル塊組成物を調製し、適切な可塑剤及び溶媒と混合すること、熱制御ドラム又は熱制御面を使用して前記ゲル塊をフィルム又はリボンに成形すること、及びロータリーダイ技術を使用してマトリックス充填材を含む軟質カプセルを製造することを含む。本腸溶性カプセル殻を形成するフィルム又はリボンの厚さは約０．０１０インチ（約０．２５４ｍｍ）から約０．０５０インチ（約１．２７ｍｍ）までであり、その特定された範囲内の全ての整数を含む。その殻の厚さは約０．０１０インチ（約０．２５４ｍｍ）、約０．０１５インチ（約０．３８１ｍｍ）、約０．０２インチ（約０．５０８ｍｍ）、約０．０３インチ（約０．７６２ｍｍ）、約０．０４インチ（約１．０２ｍｍ）、又は約０．０５インチ（約１．２７ｍｍ）であり得る。１つの実施形態ではその厚さは約０．０２インチ（約０．５０８ｍｍ）から約０．０４０インチ（約１．０２ｍｍ）である。１つの実施形態ではその殻の厚さは約０．０２８インチ（約０．７１１ｍｍ）である。別の実施形態ではその殻の厚さは約０．０３３インチ（約０．８３８ｍｍ）である。別の実施形態ではその殻の厚さは約０．０３８インチ（約０．９６５ｍｍ）である。
【００５９】
本明細書に記載される腸溶性軟質カプセルは液体、半固体、又は固体であるマトリックス充填材を含み得る。本明細書に記載されるように調製されたカプセルは疎水性の溶液又は懸濁液、例えば、植物油又はショートニング、又は蝋、又はそれらの組み合わせを含み得る。そのマトリックス充填材はカプセル殻成分との相互作用を防ぎ、特定の速度で医薬組成物を放出するように処方され得る。
【００６０】
そのマトリックス充填材は１種類以上の有効成分及び所望により１種類以上の医薬的に許容される賦形剤を含み得る。
【００６１】
適切な有効成分には、例えば、医薬品（例えば、治療薬、予防薬、及び診断薬）、栄養補助食品、ビタミン、ミネラル、又はそれらの組み合わせが含まれ得る。
【００６２】
本明細書に記載される幾つかの実施形態では前記組成物は投与される有効成分の一投与量を提供することができる。その剤形は例えば対象又はその有効成分を必要とする対象に投与され得る。１つの態様ではその対象は哺乳類動物又はその有効成分を必要とする哺乳類動物であり得る。１つの態様ではその剤形は例えばヒト又はその有効成分を必要とするヒトに投与され得る。１つの態様ではそのヒト対象又はその有効成分を必要とするヒト対象は患者である。別の態様ではそのヒト対象又はその有効成分を必要とするヒト対象はある医学的状態を有する患者、又はある医学的状態の治療若しくは診断を必要とする患者である。
【００６３】
本明細書に記載される１つの実施形態は単数の医薬品又は複数の医薬品を含む本明細書に記載される腸溶性軟質カプセルを備える医薬組成物である。
【００６４】
本明細書に記載される別の実施形態は、必要としている対象に単数の医薬品又は複数の医薬品を有効成分として含む本明細書に記載される腸溶性軟質カプセルを備える医薬組成物を提供することによる医学的状態を治療するための、医学的状態の症状を改善するための、又は医学的状態の発症を遅らせるための方法である。本明細書において使用される場合、医学的状態は、対象が医療を求める、又は医療を必要とすることがあり得るあらゆる実際の、又は疑われる疾患、障害、又は健康状態を含み得る。本明細書に記載される１つの実施形態は、所望の治療活性又は生物活性を有する医薬品、又は所望の治療活性又は生物活性を有することが考えられる医薬品を必要とする対象にその医薬品を投与することによって医学的状態を治療する、医学的状態の症状を改善する、又は医学的状態の発症を遅らせる方法である。１つの態様では医薬品の投与は活性薬剤又は活性成分を含む本明細書に記載される腸溶性軟質カプセルによるものであり得る。
【００６５】
有効成分として含まれ得る医薬品の例には、例えば、副腎皮質ステロイド、副腎皮質抑制剤、アルドステロンアンタゴニスト、アミノ酸、アナボリックステロイド、アンドロゲン、アンタゴニスト、駆虫薬、抗ニキビ薬、抗アドレナリン作動薬、抗アレルギー薬、抗アメーバー薬、抗アンドロゲン薬、抗貧血症薬、抗狭心症薬、抗関節炎薬、抗ぜんそく薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗菌剤、抗胆石症薬、抗胆石形成薬、抗コリン作用薬、抗凝血剤、抗コクシジウム薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、抗利尿薬、解毒剤、抗エストロゲン剤、抗線維素溶解薬、抗真菌剤、抗緑内障薬、抗血友病薬、抗出血薬、抗ヒスタミン薬、抗脂質異常症薬、抗高リポタンパク質血症薬、抗高血圧薬、抗低血圧薬、抗感染薬、抗感染薬、抗炎症薬、抗角化薬、抗マラリア薬、抗菌薬、抗有糸分裂剤、抗真菌薬、抗新生物薬、抗好中球減少治療薬、抗寄生虫薬、逆ぜん動薬、抗ニューモシスチス肺炎薬、抗増殖剤、抗前立腺肥大症薬、抗原虫薬、痒み止め、乾癬治療薬、抗リウマチ薬、抗住血吸虫薬、抗脂漏薬、抗分泌薬、抗痙攣薬、抗血栓薬、咳止め、抗潰瘍薬、抗尿路結石薬、抗ウイルス薬、食欲抑制剤、良性前立腺過形成治療薬、骨吸収阻害剤、気管支拡張剤、炭酸脱水酵素阻害剤、心抑制薬、心保護剤、強心薬、心血管作動薬、胆汁分泌促進薬、コリン作用性薬、コリン作用性薬アゴニスト、コリンエステラーゼ不活性化剤、抗コクシジウム剤、造影剤、診断補助薬、利尿剤、外部寄生虫撲滅薬、酵素阻害剤、エストロゲン、線維素溶解薬、遊離酸素ラジカル捕捉剤、グルココルチコイド、性腺刺激成分、毛髪成長刺激物質、止血薬、ホルモン、コレステロール低下薬、血糖低下薬、脂質低下薬、血圧降下薬、イメージング剤、免疫剤、免疫修飾剤、免疫調節剤、免疫刺激剤、免疫抑制剤、性的不能治療補助剤、阻害剤、角質溶解薬、ＬＨＲＨアゴニスト、肝臓障害治療薬、黄体融解素、粘液溶解薬、散瞳薬、鼻粘膜充血除去薬、神経筋遮断薬、非ホルモン性ステロール誘導体、分娩促進薬、プラスミノーゲン活性化因子、血小板活性化因子アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤、増強物質、プロゲスチン、プロスタグランジン、前立腺成長阻害剤、プロサイロトロピン、放射活性薬、調節薬、弛緩薬、再分配剤、殺疥癬虫薬、硬化薬、選択的アデノシンＡ１アンタゴニスト、ステロイド、抑制剤、症候性多発性硬化症、共力剤、甲状腺ホルモン、甲状腺阻害剤、甲状腺ホルモン模倣薬、筋萎縮性側索硬化症薬、ページェット病薬、不安定狭心症薬、尿酸排泄薬、血管収縮薬、血管拡張薬、傷薬、創傷治癒薬、及びキサンチン酸化酵素阻害剤として分類される薬剤が含まれる。適切な医薬品のその他の例にはメルク・インデックス（第１３版、Ｗｉｌｅｙ、２００１年）、米国薬局方・国民医薬品集（ＵＳＰ−ＮＦ）、及びＦＤＡオレンジブックに記載されるものが含まれる。医薬活性剤についてのそれらの文献の教示に関してそれらの文献の各々を参照により本明細書に援用する。
【００６６】
栄養補助食品の例にはアミノ酸、テルペノイド（例えば、カロテノイドテルペノイド及び非カロテノイヂテルペノイド）、ハーブサプリメント、ホメオパシーサプリメント、腺サプリメント、ポリフェノール、フラボノイドポリフェノール、フェノール酸、クルクミン、レスベラトロール、リグナン、グルコシノレート、イソチオシアネート、インドール、チオスルホネート、ファイトステロール、アントラキノン、カプサイシン、ピペリン、クロロフィル、ベタイン、シュウ酸、アセチル−Ｌ−カルニチン、アラントイン、アンドロステンジオール、アンドロステンジオン、ベタイン（トリメチルグリシン）、カフェイン、ピルビン酸カルシウム（ピルビン酸）、カルニチン、カルノシン、カロテン、カロテノイド、コリン、クロロゲン酸、コール酸、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸、コレスタン、クリシン、補酵素Ｑ１０、共役リノール酸、コロソリン酸、クレアチン、デヒドロエピアンドロステロン、ジクロロフェン、ジインドリルメタン、ジメチルグリシン、ジメルカプトコハク酸、エブセレン、エラグ酸、酵素、フィセチン、ホルモネチン、グルカル酸（グルカ酸）、グルコサミン（ＨＣｌ又は硫酸）、グルコサミン（Ｎ−アセチル）、グルタチオン、ヘスペリジン、ヒドロキシ−３−メチル酪酸、５−ヒドロキシトリプトファン、インドール−３−カルビノール、イノシトール、イソチオシアネート、リノレン酸−ガンマ、リポ酸（アルファ）、メラトニン、メチルスルホニルメタン、ミネラル、ナリンギン、パンクレアチン、パラアミノ安息香酸、パラベン（メチル又はプロピル）、フェノール類、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、リン脂質、ファイトステロール、プロゲステロン、プレグネノロン、オメガ−３脂肪酸、クェルセチン、レスベラトロール、Ｄ−リボース、ルチン、Ｓ−アデノシルメチオニン、サリチル酸、スルフォラファン、酒石酸、タキシフォリン、テトラヒドロパルマチン、テオフィリン、テオブロミン、チゴゲニン、トロキセルチン、トリプトファン、トコトリエノール（アルファ、ベータ、及びガンマ）、ゼアキサンチン、イチョウ、ショウガ、キャッツクロー、オトギリソウ、アロエベラ、マツヨイグサ、ニンニク、トウガラシ、ドンカイ、オタネニンジン、フィーバービュー（feverview）、フェヌグリーク、ムラサキバレンギク、緑茶、マシュマロ、ノコギリヤシ、ティーツリーオイル、フィッシュオイル、ペイリウム（payllium）、カバカバ、カンゾウ根、マノニア・アウイフォリウム（manonia aquifolium）、ホーソン、ホヒンブル（ｈｏｈｉｍｂｒ）、ウコン、アメリカマンサク、セイヨウカノコソウ、ヤドリギ、ビルベリー、ビーポーレン、ハッカ油、βカロテン、ゲニステイン、ルテイン、リコペン、ポリフェノールなどが含まれるが、これらに限定されない。適切な栄養補助食品のその他の例にはＲｏｂｅｒｔ  Ｅ．Ｃ．  Ｗｉｌｄｍａｎ編集の「栄養補助食品及び機能性食品ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｏｄｓ）」、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（２００１年）に記載されるものが含まれる。栄養補助食品についての教示に関してその文献を参照により本明細書に援用する。
【００６７】
有効成分として含まれ得る他の有用な医薬品にはフィッシュオイル、卵油、イカ油、オキアミオイル、ナッツオイル、シードオイル、大豆油、アボカド油、シーバックソーンの種又は果実の油、クラリセージ・シードオイル、藻類油、亜麻仁油、サチャ・イチ（sacha ichi）オイル、エキウムオイル、ヘンプオイル、オメガ−３脂肪酸、多価不飽和オメガ−３脂肪酸、ヘキサデカトリエン酸（ＨＴＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、ティムノドン酸）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、クルパノドン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、セルボン酸）、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸（ニシン酸）、及びそれらの遊離酸、エテイル（etheyl）エステル、又は他のエステル又は塩が含まれる。幾つかの態様ではその医薬品はよく精製されたオメガ−３脂肪酸、そのエステル又は塩である。
【００６８】
ビタミンは本明細書に記載される腸溶性軟質カプセルを使用して投与され得る。ビタミンには対象（例えば、その組成物が投与される予定であるヒト又は非ヒト動物の患者）の正常な成長及び活性にとって必須であると通常は考えられている有機物質が含まれる。ビタミンの例にはビタミンＡ（レチノール）、Ｂ１（チアミン）、Ｂ２（リボフラビン）、Ｂ複合体、Ｂ６（ピリドキシン）、Ｂ１２（コバラミン）、Ｃ（アスコルビン酸）、Ｄ（コレカルシフェロール）、Ｅ（トコフェロール）、Ｆ（リノール酸）、Ｇ、Ｈ（ビオチン）、及びＫ、並びにコリン、葉酸、イノシトール、ナイアシン、パントテン酸、並びにパラアミノ安息香酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
ビタミンには対象（例えば、その組成物が投与される予定であるヒト又は非ヒト動物の患者）の正常な成長及び活性にとって必須であると通常は考えられている天然無機物質も含まれ得る。無機物の例にはホウ素、カルシウム、クロム、銅、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、ニッケル、リン、セレン、シリコン、スズ、バナジウム、及び亜鉛が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書に記載される腸溶性軟質カプセルのマトリックス充填材は所望により１種類以上の医薬的に許容される賦形剤を含み得る。医薬的に許容される賦形剤の例にはリン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、及び他の有機酸を使用する緩衝剤などの緩衝剤；アスコルビン酸をはじめとする抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性重合体；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン又はリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンをはじめとする単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトール又はソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成性対イオン；及び／又は非イオン性界面活性剤、例えば、ツイーン（登録商標）（ＩＣＩ社；ブリッジウォーター、ニュージャージー州）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）（ＢＡＳＦ；フローラムパーク、ニュージャージー州）が含まれる。当技術分野において一般的に使用される希釈剤を殻の内部にカプセル封入することもでき、それらの希釈剤には水又は他の溶媒、可溶化剤、及び、乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、とりわけ、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの物質の混合物が含まれる。
【００７１】
例となる脂質物質又は親油性物質には鉱物油；軽鉱物油；天然油（例えば、植物油、トウモロコシ油、菜種油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ココナッツ油、ココア油、ピーナッツ油、アーモンド油、綿実油、杏仁油、ゴマ油、スクワラン、ヒマシ油、タラ肝油等）水素化植物油；部分水素化油；蜜蝋；ポリエトキシル化蜜蝋；パラフィン；通常の蝋；中鎖中鎖モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド；脂肪族高級アルコール；高級脂肪族系酸；長鎖脂肪酸；飽和又は不飽和脂肪酸；水素化脂肪酸；脂肪酸グリセリド；ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド；モノグリセリド及びジグリセリド；モノ置換、バイ置換又はトリ置換グリセリド；グリセロールモノオレエートエステル；グリセロールモノカプレート；グリセリルモノカプリレート；プロピレングリコールジカプリレート；プロピレングリコールモノラウレート；グリセリルパルミトステアレート；ベヘン酸グリセリル；ジエチレングリコールパルミトステアレート；ポリエチレングリコールステアレート；ポリオキシエチレングリコールパルミトステアレート；グリセリルモノパルミトステアレート；パルミチン酸セチル；ポリエチレングリコールパルミトステアレート；ジメチルポリシロキサン；ベヘン酸モノグリセリル又はベヘン酸ジグリセリル；ポリエトキシレート脂肪族アルコールと関連の脂肪族アルコール；セチルアルコール；オクチルドデカノール；ミリスチルアルコール；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸、ステアリルアルコール、及び当技術分野において知られている他のものが含まれる。
【００７２】
マトリックス充填材に有用な他の溶媒又は溶解度増強剤にはキャプムル（Ｃａｐｍｕｌ）（登録商標）ＭＣＭ、キャプテックス（Ｃａｐｔｅｘ）（登録商標）３５５、クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０、クロスカルメロース、クロスポビドン、クロスポビドンＣＬ、クロスポビドンＣＬ−Ｆ、クロスポビドンＣＬ−Ｍ、インウィトール（登録商標）７４２、コリドン（登録商標）ＣＬ、コリドン（登録商標）ＣＬ−Ｆ、コリドン（登録商標）ＣＬ−Ｍ、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（商標）脂溶性ＷＬ１３４９、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ、ラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（登録商標）、ルトロール（登録商標）Ｆ６８、マイシン（Ｍａｉｓｉｎｅ）（商標）３５−１、マンニトール、ミグリオール（登録商標）８１２、ペアリトール（登録商標）フラッシュ、ペセオール（Ｐｅｃｅｏｌ）（登録商標）、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール３３５０、プルロール（登録商標）オレイク（Ｏｌｅｉｑｕｅ）ＣＣ４９７、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ３０、プロピレングリコール、及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【００７３】
幾つかの実施形態ではマトリックス充填材は脂肪酸塩、脂肪酸エステル、又は脂肪酸ポリオキシエチレン誘導体などの放出調節剤を含み得る。その放出調節剤は約２と約４０の間の親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する界面活性剤でもあり得る。界面活性剤のＨＬＢ特性はＡ．  Ｍａｒｔｉｎ編集の「物理薬学：製薬科学における物理化学原理（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」第４版、３７１〜３７３頁、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、フィラデルフィア（１９９３年）に従って決定され得る。そのような教示に関してその文献を参照により本明細書に援用する。
【００７４】
その他の製薬用賦形剤には、例えば、次のもの：酸性化剤（酢酸、氷酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、希塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、希リン酸、硫酸、酒石酸）；アルカリ性化剤（アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トロラミン）；消泡剤（ジメチコン、シメチコン）；抗菌保存剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム溶液、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール）；抗酸化剤（アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、トコフェロール賦形剤）；緩衝剤（酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム溶液、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム）；キレート剤（エデト酸２ナトリウム、エチレンジアミンテトラ酢酸及び塩、エデト酸）；被覆剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、製薬用グレーズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸共重合体、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、ショ糖、二酸化チタン、カルナウバ蝋、ミクロクリスタリン蝋、ゼイン）；着色料（カラメル、赤色、黄色、黒色又はブレンド、酸化鉄）；錯体形成剤（エチレンジアミンテトラ酢酸及び塩（ＥＤＴＡ）、エデト酸、ゲンチシン酸エタノールアミド、硫酸オキシキノリン）；乾燥剤（塩化カルシウム、硫酸カルシウム、二酸化シリコン）；乳化及び／又は安定化剤（アカシア、コレステロール、ジエタノールアミン（補助剤）、グリセリルモノステアレート、ラノリンアルコール、レシチン、モノグリセリド及びジグリセリド、モノエタノールアミン（補助剤）、オレイン酸（補助剤）、オレイルアルコール（安定化剤）、ポロキサマー、ポリオキシエチレン５０ステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル４０ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコールモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ステアリン酸、トロラミン、乳化蝋）；濾過助剤（セルロース粉末、精製珪質土）；着香料及び芳香料（アネトール、ベンズアルデヒド、エチルバニリン、メントール、サリチル酸メチル、グルタミン酸ナトリウム、オレンジフラワーオイル、ハッカ、ハッカ油、ハッカ精、ローズオイル、強力ローズウォーター、チモール、トールバルサム・チンキ、バニラ、バニラ・チンキ、バニリン）；湿潤剤（グリセリン、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール）；可塑剤（ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノアセチル化モノグリセリド及びジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル）；重合体（例えば、酢酸セルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキル重合体及び共重合体、アクリル重合体及び共重合体）；溶媒（アセトン、アルコール、希釈アルコール、アミレンヒドラート、安息香酸ベンジル、ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、メチルイソブチルケトン、鉱物油、ピーナッツ油、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ゴマ油、注射用水、滅菌注射用水、洗浄用滅菌水、精製水）；吸着剤（セルロース粉末、チャコール、精製珪質土）；二酸化炭素吸着剤（水酸化バリウム・ライム、ソーダ石灰）；剛化剤（水素化ヒマシ油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステル蝋、硬質脂肪、パラフィン、ポリエチレン賦形剤、ステアリルアルコール、乳化蝋、白蝋、黄蝋）；沈殿防止及び／又は粘度増加剤（アカシア、寒天、アルギン酸、アルミニウムモノステアレート、ベントナイト、精製ベントナイト、ベントナイトマグマ、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１２、カラギナン、ミクロクリスタリン及びカルボキシメチルセルロースナトリウムセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ペクチン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム）；甘味剤（アスパルテーム、デキストレート、ブドウ糖、ブドウ糖賦形剤、フルクトース、マンニトール、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、ソルビトール、ソルビトール溶液、ショ糖、圧縮糖、粉糖、シロップ）；錠剤用結合剤（アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ミクロクリスタリンセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、アルファデンプン、シロップ）；錠剤及び／又はカプセル用希釈剤（炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、ミクロクリスタリンセルロース、セルロース粉末、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、アルファデンプン、ショ糖、圧縮糖、粉糖）；錠剤崩壊剤（アルギン酸、ミクロクリスタリンセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、アルファデンプン）；錠剤及び／又はカプセル用滑沢剤（ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、軽鉱物油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、精製ステアリン酸、タルク、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛）；等張化剤（ブドウ糖、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム）；着香及び／又は加糖ベヒクル（芳香エリキシル、合成ベンズアルデヒドエリキシル、イソアルコールエリキシル、ハッカ水、ソルビトール溶液、シロップ、トールバルサム・シロップ）；油性ベヒクル（アーモンド油、トウモロコシ油、綿実油、エチルオレエート、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、軽鉱物油、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、オリーブ油、ピーナッツ油、杏仁油、ゴマ油、大豆油、スクワラン）；固体担体ベヒクル（粒状糖）；滅菌ベヒクル（静菌性注射用水、静菌性塩化ナトリウム注射液）；粘度増加剤（沈殿防止剤を参照のこと）；防水剤（シクロメチコン、ジメチコン、シメチコン）；並びに湿潤及び／又は可溶化剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドキュセートナトリウム、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポロキサマー、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０、水素化ヒマシ油、ポリオキシル５０ステアレート、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０、セトステアリルエーテル、ポリオキシル４０ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、チロキサポール）が含まれる。このリストは限定的であることを意図されておらず、その代わりに本明細書に記載される経口剤形において使用され得る医薬的に許容される賦形剤の分類を単に表すだけのものである。
【００７５】
ある特定の実施形態ではマトリックス充填材は液体（例えば、溶液、懸濁液、又は分散液）又は半固体（例えば、ペースト又はゲル）である。幾つかの事例では有効成分は本質的に液体又は半固体であり得る。ある特定の事例では、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセロール、グリコール（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）、エタノール、脂肪酸、グリセリド、油、ステロール、リン脂質などのような担体の中に有効成分と所望により１種類以上の製薬用アジュバントを例えば溶解するか、そうでなければ混合することによって溶液を形成して有効成分を液体又は半固体として調製することができる。
【００７６】
本明細書に記載される幾つかの実施形態では本明細書に記載される腸溶性軟質カプセルは制御放出特性又は徐放性特性を有するマトリックス充填材を含む。そのような制御放出性又は徐放性マトリックス充填材は国際特許出願公開第２００５／００９４０９号パンフレット及び米国特許出願公開第２００６／０１１５５２７号に記載されており、そのような教示に関してそれらの両方を参照により本明細書に援用する。幾つかの態様ではそのマトリックスは制御性放出、徐放性放出、持続性放出、遅延性放出、又はそれらの組み合わせをもたらすように構成され得る。
【００７７】
よって、本明細書に記載される１つの実施形態は、殻とマトリックス充填材を有し、そのマトリックス充填材が有効成分を含んでいる制御放出性腸溶性軟質カプセルである。
【００７８】
幾つかの実施形態ではその有効成分は液体担体中に分散又は懸濁され得る。幾つかの実施形態ではその有効成分は自己乳化／微小乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ）中に調製され得る。所望によりＳＥＤＤＳシステムは油、界面活性剤、共界面活性剤又は可溶化剤と有効成分を含み得る。
【００７９】
０．００５％から１００％の範囲で有効成分を含み、残りを非毒性の担体で仕上げるようにマトリックス充填材を調製することができる。これらの組成物の調製方法は当業者に知られている。例えば、そのような教示に関して参照により本明細書に援用される「レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」第１５版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、イーストン、ペンシルバニア州、１９７５年を参照のこと。液体充填材は０．００１重量％から１００重量％、０．１重量％から９５重量％、１重量％から９０重量％、５重量％から７０重量％、又は１０重量％から５０重量％の有効成分を含み得る。
【００８０】
本明細書に記載される組成物、方法、及び用途に対してそれらのあらゆる実施形態又は態様の範囲から逸脱することなく適切な改変と改作を行うことができることが当業者に容易に明らかになる。提供された組成物と方法は例であって、請求される実施形態の範囲を限定することを意図されてはいない。本明細書において開示された様々な態様、実施形態、及び選択肢の全てをあらゆるバリエーションで組み合わせることができる。本明細書に記載される組成物と方法の範囲は本明細書において記載された実施形態、態様、実施例、及び優先傾向の全ての実際の、又は可能な組み合わせを含む。本明細書において引用された全ての特許及び特許公開はそれらの特定の教示について参照により本明細書に完全に援用される。
【実施例】
【００８１】
実施例１
表３に示されている組成を使用して本明細書に記載される腸溶性軟質カプセルを調製した。
【００８２】
【表３】
0006389237.tif 000004
【００８３】
実施例２
製造過程
殻成分を撹拌しながら加熱された容器に投入した。混合中に熱と真空を１〜５時間適用した。調合が完了したところでそのゲル塊を別の加熱された容器に移し、８０℃で０．５〜７２時間の間にわたって保持した。その融解したゲル塊を容積分析ポンプにより押出成形機に直接的に移すことができる。あるいは、前記ゲル塊を５〜３０℃の間にまで冷却し、その後に粉砕して０．１２５インチ（３．１７５ｍｍ）から０．７５インチ（１９．０５ｍｍ）のペレットにすることもできる。その冷却され、粉砕されたゲル塊ペレットを容積分析供給器により押出成形機に供給した。
【００８４】
フィルム押出しによりリボンを形成した。それらの形成されたリボンをロータリーダイカプセル形成機に供給して軟質ゲルカプセルを形成した。ゼラチンカプセルと比較してウェッジ温度とドラム温度はずっと高かった（７５℃超）。接着により閉じ目の形成が生じた。形成されたカプセルをタンブラー式乾燥機中で１５〜９０分の間にわたって乾燥し、その後に温度／湿度制御トンネルの中のトレイ上で１２〜９６時間の間にわたって乾燥した。
【００８５】
完成したカプセルは酸性媒体（ｐＨ１．２）中で少なくとも２時間にわたってＵＳＰパドル崩壊テストに持ちこたえ、且つ、緩衝媒体（ｐＨ６．８）中で活性薬剤を放出することができる。
【００８６】
実施例３
非動物性腸溶性軟質カプセルの作製に有用なゲル塊組成物の例が下に示されている。ゲル塊組成物の総重量についての重量パーセンテージによって組成物成分が表されている。
【００８７】
【表４】
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【００８８】
【表５】
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