(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（４）の化合物：
【化１】
0006310918.tif 000025
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、
Ｒ２は、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＣＯ−Ｒ１′（Ｒ１′はＲ１について定義の通りであり、Ｒ１′はＲ１と同一であるか異なっている。）、
−ＣＯ−Ｘ（ＸはＯＲ１″、ＳＲ１″またはＮＲ２′Ｒ２″であり、
Ｒ１″はＲ１について定義の通りであり、Ｒ１″はＲ１と同一であるか異なっており、
Ｒ２′およびＲ２″はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり、またはＲ２′とＲ２″が環を形成している。）、
−ＳＯ（ｎ）−Ｒ１″′（Ｒ１″′はＲ１について定義の通りであり、各Ｒ１″′はＲ
１と同一であるか異なっており、ｎは０、１または２である。）、
−アリール、および
−ヘテロアリール
からなる群から選択される電子吸引性もしくは活性化置換基であり、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、
Ｒ４ａからＲ４ｄはそれぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ２および
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（前記アルキル基は置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル（前記シクロアルキル基は置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（前記アルコキシ基は置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシ（前記シクロアルコキシ基は置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）、
ＣＯ−Ｘ（ＸはＯＲ１″、ＳＲ１″またはＮＲ２′Ｒ２″であり、Ｒ１″はＲ１につ
いて定義の通りであり、Ｒ１″はＲ１と同一であるか異なっており、Ｒ２′およびＲ２″はＲ３について定義の通りであり、Ｒ２′およびＲ２″はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり、あるいはＲ２′とＲ２″が環を形成している。）、
フェニルまたは１−ナフチルもしくは２−ナフチルまたは１から２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環（前記ヘテロ原子はそれぞれ独立にＯおよびＮからなる群から選択され、前記アリールもしくはヘテロアリール基は置換されていないか、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）
からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたは置換されたアリールである。］を連続的に製造する方法であって、
有機溶媒の存在下にフローリアクターで使用される反応物が、
−アニリン（Ｑ）
【化２】
0006310918.tif 000026
［式中、
Ｒ４ａからＲ４ｄ、およびＲ５は、それぞれ式（４）の化合物について定義の通りである。］および
−チオエーテル（Ｗ）
【化３】
0006310918.tif 000027
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（４）の化合物について定義の通りである。］
であり、
式（Ｑ）および（Ｗ）の反応物を、
−塩素化剤および
−ＮＨ基を持たない少なくとも一つの窒素塩基
の存在下に変換する方法。
【請求項２】
前記反応温度が−６５℃から０℃の範囲である、請求項１に記載のフローリアクターでの式（４）の化合物の製造方法。
【請求項３】
前記反応温度が−５５℃から−１０℃または−４５℃から−２０℃の範囲である、請求項１に記載のフローリアクターでの式（４）の化合物の製造方法。
【請求項４】
前記窒素塩基または複数の窒素塩基が、
−三級アミンＮ（Ｒ６０）３ （前記Ｒ６０基は置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ１８アルキルおよび置換されているか置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アリール基の群から選択される。）、
−前記環状三級アミンの２つのアルキル基がつながって環を形成する環状三級アミン、
−置換されたおよび置換されていないピリジン、および
−置換されているか置換されていないピリジンのベンゾ縮合環系
からなる群から選択される、請求項１から３のうちのいずれか１項に記載のフローリアクターでの式（４）の化合物の製造方法。
【請求項５】
前記窒素塩基のうちの少なくとも一つが三級アミンＮ（Ｒ６０）３  であり、前記Ｒ６０基がそれぞれ置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ１８アルキルであり、前記Ｒ６０基のうちの少なくとも一つが少なくともＣ６−Ｃ１８の鎖長を有し、前記Ｒ６基が一緒になって少なくともＣ６−Ｃ１８の合計鎖長を有する、請求項４に記載のフローリアクターでの式（４）の化合物の製造方法。
【請求項６】
前記窒素塩基が、
−トリブチルアミン、
−２−メチル−５−エチルピリジン、および
−置換されていないキノリン
からなる群から選択される、請求項１から５のうちのいずれか１項に記載のフローリアクターでの式（４）の化合物の製造方法。
【請求項７】
−トリブチルアミン、
−２−メチル−５−エチルピリジンおよび
−置換されていないキノリン
からなる群からの前記窒素塩基のうちの少なくとも二つからなる混合物を用いる、請求項１から５のうちのいずれか１項に記載のフローリアクターでの式（４）の化合物の製造方法。
【請求項８】
前記使用される溶媒が、
−クロロアルカン類、
−芳香族、
−ハロ芳香族、
−置換された芳香族および
−前記非極性無機溶媒のうちの１以上を含む混合物
からなる群から選択される、請求項１から７のうちのいずれか１項に記載のフローリアクターでの式（４）の化合物の製造方法。
【請求項９】
前記塩素化剤が、
−次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、
−塩化スルフリル、または
−次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび塩化スルフリルの混合物
からなる群から選択される、請求項１から８のうちのいずれか１項に記載のフローリアクターでの式（４）の化合物の製造方法。
【請求項１０】
式（Ｑ）および式（Ｗ）の前記二つの反応物のうちの少なくとも一つを、前記塩素化剤の添加の前に、
−有機溶媒に溶かし、
−ＮＨ基を持たず、個々の反応温度で選択された有機溶媒に溶解して存在する少なくとも一つの窒素塩基と混合する、請求項１から９のうちのいずれか１項に記載のフローリアクターでの式（４）の化合物の製造方法。
【請求項１１】
前記窒素塩基またはいずれもＮＨ基を持たない各種窒素塩基を含む混合物を、フローリアクターの一部を形成する各種の貯留槽チャンバ（ＲＣ）および／または混合チャンバ（Ｍ）および／または滞留要素（ＤＥ）に複数回、すなわち繰り返し供給する、請求項１から１０のうちのいずれか１項に記載のフローリアクターでの式（４）の化合物の製造方法。
【請求項１２】
フローリアクターの第１の貯留槽チャンバ（ＲＣ１）に最初に、
−アニリン（Ｑ）：
【化４】
0006310918.tif 000028
（Ｒ４ａからＲ４ｄ基、およびＲ５基は、それぞれ式（４）で定義の通りである。）、
−アニリン（Ｑ）が溶解する有機溶媒、および
−ＮＨ基を持たない少なくとも一つの窒素塩基
を少なくとも含む貯留槽混合物１（ＲＭ１）に入れ、
フローリアクターの第２の貯留槽チャンバ（ＲＣ２）に最初に、
−液体塩素化剤および
−前記第１の貯留槽チャンバ中に存在する溶媒に相当する有機溶媒
を少なくとも含む貯留槽混合物２（ＲＭ２）を入れ、
次に、貯留槽混合物１（ＲＭ１）および貯留槽混合物２（ＲＭ２）を、−６５℃から０℃または−４５℃から−２０℃の範囲の反応温度で第１の混合チャンバ（Ｍ１）中で混合し、
−次に、第１の混合チャンバ（Ｍ１）からの反応混合物を、第２の混合チャンバ（Ｍ２）中にて、フローリアクターの第３の貯留槽チャンバ（ＲＣ３）に最初に入れた、
−チオエーテル（Ｗ）：
【化５】
0006310918.tif 000029
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基はそれぞれ式（４）で定義の通りである。）、
−第１の貯留槽チャンバに最初に入れた溶媒に相当する有機溶媒、および
−ＮＨ基を持たず、第１の貯留槽チャンバに最初に入れた窒素塩基に相当する窒素塩基
を少なくとも含む貯留槽混合物３（ＲＭ３）と組み合わせ、
そのようにして得られた、式（１）
【化６】
0006310918.tif 000030
（式中、各記号は前記に同じである）
の化合物と前記チオエーテルとを含む混合物を、
−次に、フローリアクターの第１の滞留要素１（ＤＥ−１）中で変換し、式（２）の化合物
【化７】
0006310918.tif 000031
（式中、各記号は前記に同じである）
を得て、
−次に、滞留要素１（ＤＥ−１）中で変換して得られた式（２）の化合物を、フローリアクターの第３の混合チャンバ（Ｍ３）中にて、ＮＨ基を持たず、第１の貯留槽チャンバに最初に入れた窒素塩基に相当する窒素塩基と再度混合し、そのようにして得られた、式（２）の化合物と該窒素塩基との混合物を、
−次に、フローリアクターの第２の滞留要素２（ＤＥ−２）中で再度変換して、式（４）の化合物を得る、請求項１１に記載のフローリアクターでの式（４）の化合物の製造方法。
【請求項１３】
下記式（４−１）のＮ−アルキル−Ｎ−［２−（１，３，５−トリアジン−２−イルカルボニル）−フェニル］アルカンスルホンアミド類：
【化８】
0006310918.tif 000032
［式中、
Ｒ４ａからＲ４ｄはそれぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ２および
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（前記アルキル基は置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル（前記シクロアルキル基は置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（前記アルコキシ基は置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシ（前記シクロアルコキシ基は置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）、
ＣＯ−Ｘ（ＸはＯＲ１″、ＳＲ１″またはＮＲ２′Ｒ２″であり、Ｒ１″はＲ１について定義の通りであり、Ｒ１″はＲ１と同一であるか異なっており、Ｒ２′およびＲ２″はＲ３について定義の通りであり、Ｒ２′およびＲ２″はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり、あるいはＲ２′およびＲ２″が環を形成している。）、
フェニルまたは１−ナフチルもしくは２−ナフチルまたは１から２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環（前記ヘテロ原子はそれぞれ独立にＯおよびＮからなる群から選択され、前記アリールもしくはヘテロアリール基は置換されていないか、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）
からなる群から選択され、
Ｒ８は、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（該アルキル基は置換されていないかフッ素によって完全置換もしくは部分置換されている。）、
（Ｃ１−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシアルキル（これらの基はそれぞれ置換されていないかフッ素によって完全置換もしくは部分置換されている。）
であり、
Ｒ２０は、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（該アルキル基は置換されていないかフッ素によって完全置換もしくは部分置換されている。）または
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル（該シクロアルキル基は置換されていないかフッ素によって完全置換もしくは部分置換されている。）
であり、
Ｒ４０およびＲ５７はそれぞれ独立に、
水素、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（該アルキル基は置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（該アルコキシ基は分岐しているか未分岐であり、置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）
である。］の多段階製造方法であって、
下記式（７−１）の３−（アルキルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン：
【化９】
0006310918.tif 000033
［式中、
Ｒ４ａからＲ４ｄはそれぞれ、式（４）について定義の通りであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は式（４）においてＲ１について定義の通りである。］から出発し、
前記式（７−１）の３−（アルキルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、第１段階で
−還元によって、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６−１）：
【化１０】
0006310918.tif 000034
［式中、Ｒ４ａからＲ４ｄ、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ、式（７−１）について定義の通りである。］を得て、
前記式（６−１）の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン：
【化１１】
0006310918.tif 000035
［式中、Ｒ４ａからＲ４ｄ、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ、式（７−１）について定義の通りである。］を、第２段階で、
−アリール化によって変換して、下記式（５−１）のトリアジニル−置換されたオキシインドール：
【化１２】
0006310918.tif 000036
［式中、Ｒ４ａからＲ４ｄ、Ｒ４０およびＲ５７は、それぞれ式（４−１）について定義の通りであり、Ｒ３およびＲ５は式（６−１）について定義の通りである。］を得て、
前記式（５−１）のアリール化生成物を、第３段階で、
−スルホニル化によって変換して、下記式（２−１）のＮ−スルホニル−置換された３−トリアジニルオキシインドール類：
【化１３】
0006310918.tif 000037
［式中、Ｒ４ａからＲ４ｄ、Ｒ２０およびＲ４０およびＲ５７はそれぞれ、式（４−１）で定義の通りであり、Ｒ３は式（６−１）について定義の通りである。］を得て、
前記式（２−１）のスルホニル化生成物を、第４段階で、
−酸化的開環によって変換して、下記式（１−１）の２−（トリアジニルカルボニル）スルホンアニリド：
【化１４】
0006310918.tif 000038
［式中、Ｒ４ａからＲ４ｄ、Ｒ２０およびＲ４０およびＲ５７はそれぞれ、式（４−１）について定義の通りである。］を得て、
前記式（１−１）の酸化生成物を、第５段階で、
アルキル化によって変換して、下記式（４−１）のＮ−アルキル−Ｎ−［２−（１，３，５−トリアジン−２−イルカルボニル）フェニル］アルカンスルホンアミド：
【化１５】
0006310918.tif 000039
［式中、各記号は前記に同じである。］を得る方法であり、
ここで、使用されるアルキル化剤が、
−Ｘ−Ｒ８（Ｘは塩素、臭素、ヨウ素またはＯＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ８は式（４−１）について上記で定義の通りであり、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールである。）、または
−（Ｒ８）２ＳＯ４（Ｒ８は式（４−１）について上記で定義の通りである。）
であり、
前記の式（７−１）反応物は、式（４）の化合物
【化１６】
0006310918.tif 000040
（ここで、Ｒ２は、ＣＯ２Ｒを表し、ＲはＲ１と同義であり、他の記号は、前記に同じである）をアルコール性ＨＣｌ溶液と混合し、その混合物を０℃から４０℃の温度で撹拌することにより得られ、そして式（４）の化合物は、請求項１から１２のうちのいずれか１項に記載のフローリアクター中での連続工程形態で製造される、多段階製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、工業規模での生理活性化合物の化学合成の分野に関するものであり、詳細には合成を連続的に実施するためのフローリアクターを用いる、後のファインケミカル製造および農業用有効成分の製造のための中間体としてのオルト置換されたアニリン類の合成に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
置換された炭素原子における芳香族系での水素の選択的交換は、有機化学における基本的反応の一つであり、従って公知である。
【０００３】
そのようにして製造することができる化合物の種類には、２−オキシインドール類（ジヒドロインドール−２−オン類）およびそれの前駆体などがある。オキシインドール類およびそれの前駆体は、有効成分合成における多用途の中間体である（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００６，  １６，  ２１０９；ＪＰ２００８−１０１０１４；ＷＯ９６／４１７９９Ａ１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＪＰ２００８−１０１０１４
【特許文献２】ＷＯ９６／４１７９９Ａ１
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００６，  １６，  ２１０９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ストレ合成（図式１（ａ）参照）と称される報告されているオキシインドール類の合成のほとんどがフリーデル−クラフツ反応の変形型を用いる（Ｓｔｏｌｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗ．  Ｃ．  Ｓｕｍｐｔｅｒ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９４５，  ３７，  ４４３−４４９）。しかしながら、ストレ合成を行うには、強酸性条件および電子豊富アニリンの使用が必要であることから、ストレ合成にはごく限られた用途しかない。
【０００７】
さらに、フリーラジカル反応（図式１（ｂ）参照）、ニトレニウムイオン反応および有機リチウム反応および光化学的方法も知られている。しかしながら、それらの有用性も同様に、各場合で製造されるオキシインドール類の種類、基質の適合性、反応条件および芳香族がすでに置換可能なハロゲン置換基を有していなければならないという条件によって制限される。
【０００８】
フリーラジカル法（図式１（ｂ）参照）が、Ｚａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９４，  ３５，  ９５５３−９５５６；  Ｚａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９４，  ３５，  １７１９−１７２２；  Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９４，  ３５，  ７６７３−７６７６；  Ｋｉｋｕｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８７，  １７７１−１７７４；  Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９１，  ８７１−８７８；  Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  １９８１，  ２９，  １２８−１３６に記載されている。
【０００９】
図式１−公知のオキシインドール合成：
【化１】
0006310918.tif 000002
【００１０】
塩素化および−７０℃でのトリエチルアミンによる処理（図式２参照）を介してアニリンおよびチオ酢酸メチルエステルから開始するガスマン（Ｇａｓｓｍａｎ）らの方法（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏｌｌ．，  Ｖｏｌ．  ６，  ６０１およびＶｏｌ．５６，  ７２）は、実行可能性、反応物の入手可能性、反応期間（反応速度）および再現性に関して好適であるように思われる。
【００１１】
しかしながら、良好な収率は、低温の場合でのみ得られることが知られており、すなわち反応中に生じる不安定なＮ−クロロ（１）またはＮ−スルホニウム（２）中間体が−６５℃以下で生成する場合（図式２参照）、通常は−７８℃である（Ｇａｓｓｍａｎ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９７４，  ９６（１７），  ５５０８；Ｇａｓｓｍａｎ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９７４，  ９６（１７），  ５５１２；ＷＯ９６／４１７９９Ａ１）。しかしながら、−６５℃以下の温度で工業的規模で反応を実施するということは、すでに装置の複雑さがより高いということであり、冷却によって生じる高い運転コストのためにさらに不利である。
【００１２】
図式２−アニリン塩素化を介したガスマンによる反応プロファイル：
【化２】
0006310918.tif 000003
【００１３】
Ｑ＝アニリン
Ａ＝塩素化剤（例：：次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−ＢｕＯＣｌ）
Ｗ＝チオエーテル（Ｒ１−Ｓ−ＣＨＲ２Ｒ３）
Ｃ＝三級アミン塩基（例：：トリエチルアミン）。
【００１４】
文献に従って選択される塩素化剤は、不安定で爆発性の次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルであり、その場合、塩素化の副生成物は中性のｔｅｒｔ−ブチルアルコールを与える。塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２）を塩素化剤として用いている数例で、「プロトンスポンジ」などの第２の非求核性塩基を用いている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９０，  ５５，  １３７４；Ｗａｒｐｅｈｏｓｋｉ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９８６，  ２７，  ４１０３）。しかしながら、両方の変法とも低温で行う必要があることから、工業的規模で反応を実施するための有利な解決法ではない。ガスマン法では、三級アミン塩基（Ｃ）は最終段階まで加えられず（図式２参照）、中間体（２）を脱プロトン化して、中間体（２）のオルト置換されたアニリン（４）への変換を開始する役割を果たす。
【００１５】
ＷＯ２０１２／０２８１６２Ａ１には、使用される塩素化剤が同様にスルホニルクロライド（ＳＯ２Ｃｌ２）である、同様にチオエーテルおよび式（Ｑ）のアニリンから開始する、式（４）の化合物製造のための改善されたバッチプロセスが開示されている。
【００１６】
ＷＯ２０１２／０２８１６２Ａ１に開示されている記述の核心は、過剰量の驚くほど電子不足のアニリン類が式（４）の生成物の形成において温和な塩基として機能するという所見に関係するものである。これは、さらなる三級アミンを最後に添加する標準的なガスマン反応に関して驚くべきものである（参照：図式２および３：Ｃ＝三級アミン塩基、例えば：トリエチルアミン）。そのアニリンは、明らかに式（４）の生成物への転位を触媒することができることから、式（３）のクロロスルホニウム中間体からＨＣｌを脱離させて副反応のみを生じさせるることも可能である。引用の文書には、連続的に合成を実施するためにフローリアクターを用いるＷＯ２０１２／０２８１６２Ａ１に開示の反応を行うための特定の手段を示す記載はない。
【００１７】
ＵＳ３，９７２，８９４には、最初にオルト置換されたアニリン類を中間体として製造することでオキシインドールを製造する、ガスマンによって開発されたさらなるバッチプロセスが開示されている。オルト置換されたアニリン類を得るのに使用される反応物は、Ｎ−ハロアニリン類およびβ−チオチオエステル類もしくはβ−チオアミド類である。これら反応物の変換によって、同様に式（２）のアザスルホニウム化合物が中間体として形成され、これは同様に、塩基とのみ反応して、最終段階でオルト置換されたアニリンを与える（図式２参照）。挙げられた好適な塩基は、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンおよび芳香族アミン類、例えばピリジンなどの比較的短鎖のアルキルアミン類である。引用の文書には、連続的に合成を実施するためにフローリアクターを用いるＵＳ３，９７２，８９４に開示の反応を行うための特定の手段を示す記載はない。
【００１８】
オキシインドール類の合成においては、ガスマン反応を用いることで得られる生成物（４）が重要な前駆体である。化合物（４）の個々のオキシインドールへのさらなる変換についての新たな代替法がＷＯ２０１０／１２７７８６Ａ１に記載されている。
【００１９】
式（４）のオルト置換されたアニリン類の製造のさらに別の代替法がライト（Ｗｒｉｇｈｔ）らによって記載されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９６，  ３７，  ４６３１）。これには、スルホキシドおよびオキサリルクロライドからのクロロスルホニウム中間体（３）の製造と、式（４）の生成物へのさらなる変換が関与する（図式３参照）。ライト（Ｗｒｉｇｈｔ）らによって記載されている方法では、最終段階まで三級アミン塩基（Ｃ）は加えられない（図式３参照）。
【００２０】
しかしながら、クロロスルホニウム中間体（３）も同様に不安定である。さらに、この反応に関して、最初にスルホキシドを製造し、単離しなければならない。安定性のため、その反応は同様に、低温で、すなわち−７８℃で進行させなければならない。さらに、その反応は、アニリンとオキサリルクロライドとの間の反応を回避するために段階的に行わなければならない。
【００２１】
図式３−クロロスルホニウム中間体を介した反応プロファイル：
【化３】
0006310918.tif 000004
【００２２】
Ｗ＝チオエーテル（Ｒ１−Ｓ−ＣＨＲ２Ｒ３）
Ａ＝塩素化剤（例：：次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−ＢｕＯＣｌ）
Ｑ＝アニリン
Ｃ＝三級アミン塩基（例：：トリエチルアミン）
Ｅ＝オキサリルクロライド（ＣＯＣｌ）２。
【００２３】
比較的高い反応温度、すなわち−７０℃を超える反応温度に対する図式３に示した反応の感受性の理由および反応を常に段階的に実施する必要性の理由は多様である。
【００２４】
第１に重要なことは、図式３に示した反応における官能基、すなわちアニリンの窒素原子およびチオエーテルの硫黄原子が、生成物（４）および反応物の両方で変化せずに得られるということである。
【００２５】
この背景では、生成物（４）が直接、すなわち反応時に、そして同時に高収率で、すなわち定量的に形成される選択的塩素化は予想されないと考えられる。これも、文献から公知の全ての方法が段階的反応法を使用もしくは提案する理由を説明するものである。
【００２６】
さらに、アニリン類などの化合物の塩素化において、環塩素化の問題、すなわち所望のアミノ置換基の塩素化ではなく芳香族ベンゼン環の望ましくない塩素化が生じる。環塩素化の結果として、Ｎ−クロロアニリンを、−６５℃を超える反応温度で環塩素化芳香族に変換することができる（図式４参照）。
【００２７】
レンギエル（Ｌｅｎｇｙｅｌ）らによれば、アセトアニリドの例によって、環塩素化の問題を説明することができる。環塩素化の確率は、ベンゼン環が電子豊富であるか電子不足であるかによって決まる。アセトアニリドはＮ−クロロアニリンと比較してかなり電子豊富であり、従って環塩素化の傾向が大幅に低いはずであるが、反応温度０℃であっても塩素化剤としての次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルによって環塩素化が進行する（Ｌｅｎｇｙｅｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍ．，  １９９８，  ２８（１０），  １８９１−１８９６）。
【００２８】
さらに、塩基の存在下に、スルホニウム中間体（２）または（３）は、脱離によって反応性副生成物（５）を形成することができる。その反応性副生成物（５）は、例えばアニリンと縮合し得る。この場合、Ｒ２−ＣＨ−Ｒ３基のプメラー酸化によって二次成分（６）が不可逆的に製造された（図式４参照）。さらに、他の酸化生成物（二量体）も生成し得る。
【００２９】
図式４−式（４）の化合物の製造における可能な副反応：
【化４】
0006310918.tif 000005
【００３０】
（図式４における反応物および他の試薬の呼称は、図式３からの呼称に相当する。）
ＷＯ２０１０／１２７７８６Ａ１には、上記の欠点の一部を克服可能とする方法が記載され、実施例によって工業的バッチ反応が実施可能であることが示されている。しかしながら、ＷＯ２０１０／１２７７８６Ａ１によるバッチ反応実施の場合、−２０℃以下の温度が必要と見なされていることから、工業的規模でのそのバッチ反応の実施によって、高いエネルギーコストが生じる。さらに、室温から−２０℃以下で進行するバッチ容器の冷却が繰り返し要求されることで、多くの時間が費やされる。
【００３１】
この背景からすると、フローリアクターで式（４）の化合物を製造する反応を行うことが可能であれば、非常に有利であることが考えられる。
【００３２】
フローリアクターでは、バッチ反応と比べて低温とする必要がある体積が小さく、さらなる反応を連続的に、すなわち中断なく行うことができる。フローリアクター使用の利点は、一般論としては、簡素化された工程手順による生産性の向上に存する。
【００３３】
しかしながら、バッチ反応の実施について想到され、ＷＯ２０１０／１２７７８６Ａ１に開示の反応条件をフローリアクターでの条件に適用すること、すなわちフローリアクターでの反応の連続実施にその条件を適用することは、反応混合物単独ではやや溶けにくい塩が生成するため、問題があり、実用的ではないことが認められている。
【００３４】
実際、塩が形成される反応は、これらの塩が固体として沈澱する場合、フローリアクターで行うことは非常に困難である。フローリアクター中でのそのような固体は、微小流路および小体積混合チャンバの蓄積および閉塞を生じさせる。しかしながら、フローリアクターシステムの機能は、具体的にはこれらの微小流路および混合チャンバのアクセス性に基づくものである。従って、その反応中に生成する沈澱およびそれから生じる懸濁液は、反応を中断なくフローリアクター中で、信頼性のある方法で実行可能としたい場合は必ず回避されなければならない。さらに、工業的に妥当な濃度で、すなわち工業的規模で反応を実行したい場合は、やや溶けにくい塩および／または粘稠性懸濁液が生じることは特に好ましくない。
【００３５】
フローリアクターでの反応の連続実施では、バッチプロセス実行のみに関するＷＯ２０１０／１２７７８６Ａ１に開示の条件の使用は、非常に問題があることが認められた。
【００３６】
これらの問題は、本方法で反応物として使用されるアニリンが、それの塩基性のために反応中に塩素化剤存在下に塩素化されること基づくものであると考えられる。その塩素化はＨＣｌを生じるが、それの存在下に、塩素化アニリンの少なくとも一部が、固体ＨＣｌ塩として沈澱する。
【００３７】
バッチ反応では、アニリンのＨＣｌ塩が遊離アニリンと平衡状態にあることから、これらの沈澱は、フローリアクターでの同じ反応の実施とは対照的に、あまり問題にならない。塩の溶解度のために平衡がごくゆっくり確立される場合であっても、それは当てはまる。バッチ反応では、この平衡は塩素化の進行に伴って何度も再確立され得ることから、遊離アニリンの量が減るにも拘わらず、新たなアニリンが繰り返し、反応に利用可能とされる。
【００３８】
対照的に、フローリアクターで同じ反応を実施する場合、平衡の新たな確立のための境界条件は存在しない。これの主要な理由は、フローリアクターでの反応の実行のために提供される個々のリアクターセクションにおける反応物の滞留時間が比較的短いことにある。従って、化学平衡の確立は、フローリアクターの個々のセクターでは、あったとしてもごく限られた程度でのみ進行し得る。
【００３９】
バッチ反応について確立された条件をフローリアクターでの同じ反応の実施に適用すると、反応物はアニリン−ＨＣｌ塩として沈澱する。この塩形成によって、粘稠な、すなわち高粘度の懸濁液が生じる。この懸濁液は運搬できないことから、フローリアクターを形成する構成要素を反応混合物が通過することが非常に困難になったり、不可能になったりする。
【００４０】
さらに、塩形成によって、アニリン反応物は反応液から除去されることから、フローリアクターの次の反応セクションで過剰な塩素化剤が生じる。この過剰によって、望ましくない副反応が起こる確率が高まり、詳細には、反応物として同様に使用されるチオエーテルの望ましくない塩素化が生じる。
【００４１】
この背景から、本発明の目的は、フローリアクターを用いて工業的規模で式（Ｑ）のアニリンから開始する式（４）のオルト置換されたアニリン類の製造を可能とする変法を提供することにある。詳細には、本発明の目的は、フローリアクターでの反応実施中に粘稠な固体含有懸濁液を回避しながら式（４）のオルト置換されたアニリン類を製造する連続方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００４２】
当該目的を達成するための初期の検討の過程で、驚くべきことに、反応開始という早期に、ＮＨ基を持たない少なくとも一つの窒素塩基を加えることで、全体的な反応混合物の可溶性が改善されることが認められた。
【００４３】
そこで本発明は、下記式（４）の化合物：
【化５】
0006310918.tif 000006
【００４４】
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、
Ｒ２は、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＣＯ−Ｒ１′（Ｒ１′はＲ１について定義の通りであり、Ｒ１′はＲ１と同一であるか異なっている。）、
−ＣＯ−Ｘ（ＸはＯＲ１″、ＳＲ１″またはＮＲ２′Ｒ２″であり、
Ｒ１″はＲ１について定義の通りであり、Ｒ１″はＲ１と同一であるか異なっており、
Ｒ２′およびＲ２″はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり、あるいはＲ２′とＲ２″が環を形成している。）、
−ＳＯ（ｎ）−Ｒ１″′（Ｒ１″′はＲ１について定義の通りであり、各Ｒ１″′はＲ１と同一であるか異なっており、ｎは０、１または２である。）、
−アリール、および
−ヘテロアリール
からなる群から選択される電子吸引性もしくは活性化置換基であり、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、
Ｒ４ａからＲ４ｄはそれぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ２および
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（前記アルキル基は置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル（前記シクロアルキル基は置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（前記アルコキシ基は置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシ（前記シクロアルコキシ基は置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）、
ＣＯ−Ｘ（ＸはＯＲ１″、ＳＲ１″またはＮＲ２′Ｒ２″であり、Ｒ１″はＲ１について定義の通りであり、Ｒ１″はＲ１と同一であるか異なっており、Ｒ２′およびＲ２″はＲ３について定義の通りであり、Ｒ２′およびＲ２″はそれぞれＲ３と同一であるか異なっており、またはＲ２′とＲ２″が環を形成している。）、
フェニルまたは１−ナフチルもしくは２−ナフチルまたは１から２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環（前記ヘテロ原子はそれぞれ独立にＯおよびＮからなる群から選択され、前記アリールもしくはヘテロアリール基は置換されていないか、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）
からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたは置換されたアリールである。］を連続的に製造する方法であって、
有機溶媒の存在下にフローリアクターで使用される反応物が、
−アニリン（Ｑ）
【化６】
0006310918.tif 000007
【００４５】
［式中、
Ｒ４ａからＲ４ｄおよびＲ５はそれぞれ、式（４）の化合物について定義の通りである。］および
−チオエーテル（Ｗ）
【化７】
0006310918.tif 000008
【００４６】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（４）の化合物について定義の通りである。］
であり、
式（Ｑ）および（Ｗ）の反応物を、
−塩素化剤および
−ＮＨ基を持たない少なくとも一つの窒素塩基
の存在下に変換する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
好ましいものは、Ｒ４ａからＲ４ｄ基がそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２またはＣＯ−Ｘであり、ＸがＯＲ１″、ＳＲ１″またはＮＲ２′Ｒ２″であり、Ｒ１″がＲ１について定義の通りであり、Ｒ１″がＲ１と同一であるか異なっており、Ｒ２′およびＲ２″がそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたは置換されたアリールである式（４）の化合物である。あるいは、Ｒ２′およびＲ２″基は環を形成していても良い。
【００４８】
式（４）の化合物から開始して、下記式（７−１）のオキシインドール化合物：
【化８】
0006310918.tif 000009
【００４９】
を、式（４）の化合物を含む反応溶液からの三級アミンの抽出によって、または式（４）の化合物を含む反応溶液の濃縮とそれに続く濃縮物のアルコール性ＨＣｌ溶液、好ましくは０．４Ｎ  ＨＣｌとの混合と、０℃から４０℃の範囲の温度でのさらなる撹拌によって得る。
【００５０】
本発明による方法の一つの特徴は、開始時から、ＮＨ基を持たない窒素塩基を反応混合物に加えることである。窒素塩基を加えることで、すでに塩素化されたアニリン分子のＨＣｌ塩としての沈澱が防止される。
【００５１】
反応開始時にすでに加えられ、反応途中で繰り返し加えても良い窒素塩基の特徴は、それが窒素に結合した水素を持たないこと、すなわちＮＨ基を持たないことである。ＮＨ基を持たない窒素塩基は、「遊離ＮＨを持たないアミン」と称することもできる。ＮＨ基を持たない窒素塩基の大きい群は、三級アミンのものである。本発明による方法の実施に使用可能なアミン類も、それの基本的特性のゆえに重要である。
【００５２】
三級アミンだけでなく、置換されていないピリジン類または置換されているか置換されていないキノリン類も窒素塩基であり、それぞれが同様にＮＨ基を持たず、本発明による方法の実施に好適である。
【００５３】
本発明の核心は、塩素化剤、特には塩素化剤存在下に生成した前段落で言及の好ましい窒素塩基の一つのＨＣｌ塩の存在下に形成されるＮＨ基を持たない窒素塩基のＨＣｌ塩が、反応全体にわたり式（４）の化合物の製造のために選択される溶媒に溶解して存在するという予想外で同時に非常に有利な事実に関係するものである。
【００５４】
その利点は、窒素塩基が、自体は塩素化されずに塩素化剤の存在下に生成するＨＣｌを取り込み、残りは式（４）の化合物の製造のための反応を実施するために選択された溶媒に溶解するという事実に基づくものである。従って、挙げた窒素塩基のうちの一つを加えることで、アニリン反応物が不溶性のＨＣｌ塩として沈澱しないという効果が得られる。
【００５５】
いずれもＮＨ基を持たない窒素塩基を用いることで、他の副反応も回避される。例えば、塩素化剤の存在下に、「遊離Ｈ」を有するアミン塩基の場合、例えば２級アミンの場合、Ｎ−Ｃｌ結合が形成され得る。塩素化アミンは、チオエーテルが所望の主反応からの反応物として除去されるように、チオエーテル（Ｗ）との望ましくない副反応で反応し得る。
【００５６】
さらに、やや溶けにくいまたは粘稠性の反応混合物を回避した後に使用可能なフローリアクターの構造により、反応物および生成物の急速な空間的分離が生じる。フローリアクター中での生成物からの反応物の急速な空間的分離により、式（４）のすでに塩素化された反応生成物の新たな塩素化をさらに回避することができる。
【００５７】
化学反応中の固体で沈澱するアニリン−ＨＣｌ塩の生成の問題の有無とは無関係に、本発明の方法に関して最初に考慮すべきことは、現在までの既知知識によれば、副反応を回避するために、図式２による反応での塩素化が終了する前に反応混合物に三級アミンを加えることは考えられないであろうということである（図式４参照）。
【００５８】
さらに、公知の（元の）ガスマン法からの本発明の限界に関して（図式２参照）、三級アミンを反応混合物に加える前に、化合物（２）の生成が元のガスマン法ですでに完了していることがわかる。元のガスマン法では、三級アミンを単独で加えて、脱プロトン化による式（２）の化合物の式（４）の化合物への変換を触媒する。
【００５９】
図式２による反応で、反応開始という早期に三級アミンを加えることで、三級アミンの望ましくない塩素化が生じることは予想されたと考えられる。塩素化によって生成する三級アミンの塩素塩は、非不活性、すなわち反応性化学種である。この反応性化学種により、望ましくない副反応、例えば反応物として使用されるチオエーテルの塩素化またはアミノ化が生じることが予想されたと考えられる。恐らくこれらの理由から、図式２による反応の場合、反応の開始という早期にＮＨ基を持たない窒素塩基を加えることは、今日まで知られていなかった。
【００６０】
ＮＨ基を持たない窒素塩基の存在下にフローリアクター中で式（４）のオルト置換されたアニリンを連続製造する本発明の方法は、使用される窒素塩基のＨＣｌ塩が、反応を通じて、すなわちフローリアクターの個々の構成要素に存在する異なる温度で反応に選択された有機溶媒に溶解して存在するという大きな利点を伴うものである。
【００６１】
従って、本発明に関する本質的な側面は、好適な窒素塩基の選択だけでなく、窒素塩基のＨＣｌ塩の溶解度に対する注意および事前の評価、すなわち反応で使用される塩素化剤の存在下に各場合で選択される窒素塩基から生成する塩の溶解度の評価である。
【００６２】
反応物の溶解性および混和性は、フローリアクターが連続反応法に基づくものであるという点で、フローリアクター中の反応物の変換に必須の必要条件である。窒素塩基のＨＣｌ塩の溶解精のゆえに、アニリン（Ｑ）、塩素化剤およびチオエーテル（Ｗ）を一緒に急速におよび／または順次に混合し、それらを直接式（４）の化合物に変換することが可能である。
【００６３】
さらに高純度で生成物を生じる反応の選択的進行は、窒素塩基が塩素化の途中で塩素原子に関してアニリンと競合することから特に驚くべきことである。望ましくない副反応では、塩素化窒素塩基がチオエーテルと反応し得る。この望ましくないが同様に起こり得る場合では、チオエーテルはもはや、アニリンの共反応物としては利用できないと考えられる。この文脈では、三級アミン（Ｐ）の添加が、先行する塩素化剤の添加後の反応物間の反応、すなわちアニリン（Ｑ）とチオエーテル（Ｗ）の間の反応の選択性に悪影響を与えるか否か、またはどの程度悪影響があるかを予測することは、当業者であってもできない。
【００６４】
フローリアクターでの反応実施の途中での反応温度は、好ましくは−６５℃から０℃である。反応温度が−５５℃から−１０℃である場合が特に好ましい。最も好ましくは、−４５℃から−２０℃の反応温度である。
【００６５】
ＮＨ基を持たない窒素塩基（Ｐ）の好ましい群は、三級アミンの群である。特に好ましい三級アミンは、アルキル基がＣ１−Ｃ１８の鎖長を有するトリアルキルアミンである。
【００６６】
これらの三級アミンのアルキル基がつながって環を形成することで、環状三級アミンを与えても良い。好ましい環状三級アミンはピペリジンである。本発明による方法に関しては、ピリジンは、三級アミンが代表的に参加する同一または少なくとも同様の反応に参加することから、置換されたピリジンは三級アミンと等価である。例えば、ピリジンのベンゾ縮合環系を用いることも可能である。
【００６７】
ピリジン類の場合、それらが少なくとも１個のアルキル、アルコキシまたはハロゲン基によって置換されて、それらの可溶性が確保される場合が好ましい。ピリジンの特に好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ１８の鎖長を有するアルキル基およびアルコキシ基である。
【００６８】
ピリジン同様、本発明による方法の実施には、他のヘテロ芳香族も基本的に好適である。この場合、これらヘテロ芳香族の塩基性は、アニリン（Ｑ）の塩基性と同等またはそれより高いものでなければならない。
【００６９】
これらのＮＨ基を持たない窒素塩基は、択一的に用いることができるか、互いに組み合わせて用いることができる。混合物は、三級アミンと同様に、置換されたピリジンおよび／またはピリジンのベンゾ縮合環系を含むことができる。あるいは、塩基混合物は、置換されたピリジンおよび／またはピリジンのベンゾ縮合環系を含むことができる。
【００７０】
ピリジン置換基は好ましくはアルキル、アルコキシおよびハロゲン基からなる群から選択され、特に好ましくはアルキル基およびアルコキシ基の場合はＣ１−Ｃ１８である。
【００７１】
特に好ましい三級アミンは、アルキル基がＣ１−Ｃ１８の鎖長を有し、その基のうちの少なくとも一つが少なくともＣ４−Ｃ１８の鎖長を有するトリアルキルアミン類である。トリアルキルアミンの３個の基のうちの少なくとも１個における６個の炭素原子の最小鎖長は、選択される有機溶媒中の三級アミンの溶解性を確保する上で十分に親油性である。トリアルキルアミンの基のうちの残りの２個の基が同様に６炭素原子の最小鎖長を有する場合、アミンの親油性はそれに応じて高くなる。この文脈において、少なくともＣ４−Ｃ１８の合計鎖長を与える全てのアルキル基の鎖長の適切な組み合わせも、ＨＣｌ塩の溶解性を確保する上で十分なものとなり得る。この場合のトリアルキルアミンのアルキル基はそれぞれ、置換されていないか置換されていることができる。
【００７２】
本発明の方法に非常に特に好ましいトリアルキルアミンはトリブチルアミンである。
【００７３】
非常に特に好ましいピリジンは２−メチル−５−エチルピリジンである。
【００７４】
ピリジンの非常に特に好ましいベンゾ縮合環系は、置換されているか置換されていないキノリンであり、置換されていないキノリンが最も好ましい。
【００７５】
当該方法を窒素塩基の混合物中で行うことも想到可能であり、その場合に当該混合物は、
−トリブチルアミンおよび２−メチル−５−エチルピリジン、
−トリブチルアミンおよび置換されていないキノリン、または
−２−メチル−５−エチルピリジンおよび置換されていないキノリンの混合物
からなる。
【００７６】
あるいは、これらの窒素塩基のうちの３種類からなる混合物も使用可能である。３種類の窒素塩基を含む最も好ましい塩基混合物は、トリブチルアミン、置換されていないキノリンおよび２−メチル−５−エチルピリジンを含む。
【００７７】
本発明による方法は、各種溶媒を用いて行うことができるが、ただし窒素塩基のＨＣｌ塩が選択される反応温度でその溶媒に溶解するものである。
【００７８】
上記の必要条件の満足が、当該方法を実施する上で必須である。さらに、その溶媒は塩素化剤と適合性でなければならない。
【００７９】
これらの要求は、下記のような非極性有機溶媒によって満足される。
【００８０】
−クロロアルカン類（例えばジクロロメタンおよびジクロロエタン）、
−芳香族類（例えばベンゼン、トルエン、キシレン）、
−ハロ芳香族類（例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン）、
−置換された芳香族類（例えばベンゾトリフルオリド、クロロベンゾトリフルオリド、クロロトルエン、クロロキシレン）単独または
−上記非極性無機溶媒のうちの１以上を含む混合物。
【００８１】
非極性有機溶媒だけでなく、ＷＯ２０１０／１２７７８６Ａ１に記載のように、本発明の反応を行う上で好適な溶媒には、極性有機溶媒、好ましくはエステル溶媒、例えば酢酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸２−メチルプロパ−１−イル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ブタ−２−イル、酢酸ペンチル、酢酸ヘキシルおよび酢酸シクロアルキル；プロピオン酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびシクロアルキル；ｎ−酪酸、イソ酪酸、ペンタン酸およびヘキサン酸およびシクロペンタン酸およびシクロヘキサン酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびシクロアルキル）；または上記非極性有機溶媒のうちの１以上を含む混合物もある。
【００８２】
有用な塩素化剤には、有機溶媒に可溶であって、それに関して当業者に公知である全ての塩素化剤が含まれる。
【００８３】
好ましい塩素化剤は、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび塩化スルフリルであり、その両者とも、有利に液体であり、挙げられた溶媒のうちのいずれかに良好な溶解性も有する。列挙した二つの塩素化剤は、一緒に、すなわち互いの混合物で用いることもできる。塩素化剤はより好ましくは、塩化スルフリルである（ＳＯ２Ｃｌ２）。
【００８４】
本発明の好ましい実施形態において、第１の混合チャンバ中、二つの反応物の組み合わせの前に、そして塩素化剤を加える前に、二つの反応物のうちの少なくとも一つを
−有機溶媒に溶かし、
−ＮＨ基を持たず、個々の反応温度で選択された有機溶媒に溶解して存在する少なくとも一つの窒素塩基と混合することが想到される。
【００８５】
本発明による方法の本質的な側面は、フローリアクター中で連続反応として実施することに関係する。各種反応段階での、ＮＨ基を持たない窒素塩基またはそれの混合物の複数回添加、すなわち繰り返し添加ができるか否かは、当該工程形態で非常に重要なパラメータである。フローリアクター中で連続反応を行う場合、反応段階は、フローリアクターの一部を形成し、反応順序に従って連続的に配置されている各種貯留槽チャンバ、混合チャンバおよび遅延ゾーンによって規定される。
【００８６】
基本的に、塩基は、貯留槽チャンバで反応物にすでに加えておく。
【００８７】
好ましい実施形態では、二つの反応物の組み合わせを有機溶媒に溶かした後、そして塩素化剤を加えた後、しかしフローリアクターの一部を形成する滞留ゾーンに反応混合物を入れる前に、前記窒素塩基を反応混合物に再度加えても良い。
【００８８】
窒素塩基を繰り返し加えることで、反応混合物の粘度がフローリアクターの個々のセクションでの、すなわち貯留槽チャンバ、混合チャンバおよび滞留ゾーンでの操作要件を満足するようにする。
【００８９】
フローリアクターの滞留ゾーンでの反応混合物の溶解性は、フローリアクターの有用性において特に重要である。これは、フローリアクターの一部を形成する第１の滞留ゾーンの操作条件の満足を確実にする上で特に言えることである。
【００９０】
従って、ＮＨ基を持たず、それのＨＣｌ塩が個々の反応温度で選択された有機溶媒に溶解して存在する窒素塩基を、それがフローリアクターの一部を形成する第１の滞留ゾーンを通過した後、そしてフローリアクターの一部を形成する第２の滞留ゾーンに反応混合物を入れる前に、反応混合物に再度加えることは、本発明による方法の範囲に包含される。
【００９１】
その新たな添加の効果は、反応混合物の粘度がフローリアクターの操作要件、特にはフローリアクターの一部を形成する第２の滞留ゾーンの操作要件を満足するという点である。
【００９２】
個々の反応混合物が滞留ゾーンを出たらその都度、すなわち下流の滞留ゾーンに入る前に、ＮＨ基を持たず、それのＨＣｌ塩が個々の反応温度で選択された有機溶媒に溶解して存在する窒素塩基を、その反応混合物に再度加えることは、本発明の範囲に包含される。
【００９３】
窒素塩基のその新たな添加、すなわち繰り返し添加の実施は、合成実施例１によって示されており、下記で明らかにされる本発明による方法の非常に特に好ましい実施形態に相当するものである。
【００９４】
当該方法の非常に特に好ましい実施形態では、フローリアクターの第１の貯留槽チャンバ（ＲＣ１）に最初に、
−アニリン（Ｑ）：
【化９】
0006310918.tif 000010
【００９５】
（Ｒ４ａからＲ４ｄおよびＲ５基はそれぞれ式（４）で定義の通りである。）、
−アニリン（Ｑ）が溶解する有機溶媒、および
−ＮＨ基を持たない少なくとも一つの窒素塩基
を少なくとも含む貯留槽混合物１（ＲＭ１）に入れ、
フローリアクターの第２の貯留槽チャンバ（ＲＣ２）に最初に、
−液体塩素化剤および
−前記第１の貯留槽チャンバ中に存在する溶媒に相当する有機溶媒
を少なくとも含む貯留槽混合物２（ＲＭ２）を入れ、
−次に、貯留槽混合物１（ＲＭ１）および貯留槽混合物２（ＲＭ２）を、−６５℃から０℃の範囲の反応温度で第１の混合チャンバ（Ｍ１）中で混合し、
−次に、第１の混合チャンバ（Ｍ１）からの反応混合物を、第２の混合チャンバ（Ｍ２）中にて、フローリアクターの第３の貯留槽チャンバ（ＲＣ３）に最初に入れた、
−チオエーテル（Ｗ）：
【化１０】
0006310918.tif 000011
【００９６】
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基はそれぞれ式（４）で定義の通りである。）、
−第１の貯留槽チャンバに最初に入れた溶媒に相当する有機溶媒、および
−ＮＨ基を持たず、第１の貯留槽チャンバに最初に入れた窒素塩基に相当する窒素塩基
を少なくとも含む貯留槽混合物３（ＲＭ３）と組み合わせ、
そのようにして得られた混合物を、
−次に、フローリアクターの第１の滞留要素１（ＤＥ−１）で変換し、
−次に、滞留要素１（ＤＥ−１）で変換した混合物を、フローリアクターの第３の混合チャンバ（Ｍ３）中にて、ＮＨ基を持たず、第１の貯留槽チャンバに最初に入れた窒素塩基に相当する窒素塩基と再度混合し、そのようにして得られた混合物を、
−次に、フローリアクターの第２の滞留要素２（ＤＥ−２）中で再度変換して、式（４）の化合物を得ることが想到される。
【００９７】
アニリン（Ｑ）とＮＨ基を持たない窒素塩基の、またはチオエーテル（Ｗ）とＮＨ基を持たない窒素塩基の上記混合物は好ましくは、予め溶媒または溶媒混合物で希釈し、その場合には、当該混合物は、混合チャンバ（Ｍ）への供給ラインを予冷することで予め冷却することができる。
【００９８】
溶媒、あるいは溶媒混合物で窒素塩基（量Ｚ″）のみを前希釈し、さらに混合チャンバ（Ｍ）への供給ラインの予冷によってそれをさらに予冷することも同様に可能である。
【００９９】
塩素化剤も、溶媒または溶媒混合物で前希釈しすることができ、好ましくは混合チャンバへの供給ラインの予冷によって予冷することができる。
【０１００】
使用される二つの反応物の量、すなわち式（Ｑ）のアニリンおよび式（Ｗ）のチオエーテルの量と、使用される塩素化剤および窒素塩基の量はそれぞれ、広い範囲で変動可能である。
【０１０１】
好ましくは、次の使用量である。すなわち、フローリアクターの混合チャンバ中、１当量以下、好ましくは０．５から１．０当量、より好ましくは０．７から１．０当量、特に好ましくは０．８から０．９５当量の塩素化剤を、１当量のアニリン（Ｑ）および１当量以下、好ましくは０．１から０．９当量、より好ましくは０．２から０．５当量、特に好ましくは０．２５から０．３５当量の窒素塩基（量Ｚ）を含む混合物と混合する。
【０１０２】
そのようにして得られた混合物を、フローリアクターの混合チャンバ中、各場合で、１当量のチオエーテル（Ｗ）および１当量以下、好ましくは０．１から０．９当量、より好ましくは０．５から０．８当量、特に好ましくは０．６５から０．７５当量の窒素塩基（量Ｚ′）の混合物と直接混合し、アミン（Ｚ＋Ｚ′）の総量は塩素化剤の当量より大きいかそれに等しい。滞留ゾーンを通過した後、その混合物を、２当量以下、好ましくは０．５から１．８当量、より好ましくは１．０から１．６当量の窒素塩基（量Ｚ″）と混合する。
【０１０３】
本発明との関連で使用される反応物および本記載で使用される化学用語について、下記で詳細に説明する。
【０１０４】
本発明による方法で使用されるアニリン（Ｑ）は、下記の構造を有する。
【化１１】
0006310918.tif 000012
【０１０５】
式中、
Ｒ４ａからＲ４ｄはそれぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ２および
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（前記アルキル基は置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル（前記シクロアルキル基は置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（前記アルコキシ基は置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシ（前記シクロアルコキシ基は置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）、
ＣＯ−Ｘ（ＸはＯＲ１″、ＳＲ１″またはＮＲ２′Ｒ２″であり、Ｒ１″はＲ１について定義の通りであり、Ｒ１″はＲ１と同一であるか異なっており、Ｒ２′およびＲ２″はＲ３について定義の通りであり、Ｒ２′およびＲ２″はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールもしくは置換されたアリールであり、またはＲ２′およびＲ２″が環を形成している。）、
フェニルまたは１−ナフチルもしくは２−ナフチルまたは１から２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環（前記ヘテロ原子はそれぞれ独立にＯおよびＮからなる群から選択され、前記アリールもしくはヘテロアリール基は置換されていないか、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）
からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたは置換されたアリールである。
【０１０６】
本記載が「アニリン」に言及する場合、これは上記の式（Ｑ）の化合物のうちの一つを意味するものである。その方法を実施する上での必要条件は、使用されるアニリンがアミノ基に対してオルト位に水素原子を有するということであり、それは使用されるアニリンがオルト位では置換されていないものでなければならないことを意味している。さらに、アニリンの芳香環は、アミノ基は別として、４個以下のさらなる置換基Ｒ４ａからＲ４ｄを有していても良い。特に好ましいものはアニリン（Ｑ）のジ置換であり、それはＲ４ａからＲ４ｄ基のうちの２個がＨ以外であることを意味している。
【０１０７】
特に好ましいものは、Ｒ４ａからＲ４ｄ基がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２またはＣＯ−Ｘであり、ＸがＯＲ１″、ＳＲ１″またはＮＲ２′Ｒ２″であり、Ｒ１″がＲ１について定義されており、Ｒ１″がＲ１と同一であるか異なっており、Ｒ２′およびＲ２″がＲ２について定義の通りであり、Ｒ２′およびＲ２″がそれぞれＲ２と同一であるか異なっており、またはＲ２′とＲ２″が環を形成している式（Ｑ）のアニリン類である。
【０１０８】
非常に特に好ましいものは、モノ置換のみされたアニリンであり、それはＲ４ａからＲ４ｄ基のうちの一つがＨ以外であることで、アニリン反応物がアニリンの芳香環上にアミノ基以外にさらに一つの置換基を有することを意味する。
【０１０９】
特に好ましいＲ４ａからＲ４ｄ基はフッ素である。Ｒ４ａ、すなわちアミノ基に対してオルト位にある基がフッ素であり、アニリンの芳香環の残りの部分が置換されていない場合が非常に特に好ましい。
【０１１０】
本記載が「チオエーテル」に言及する場合、それは、上記の式（Ｗ）の化合物のうちの一つを意味する。本発明による方法で使用されるチオエーテル（Ｗ）は、下記の構造を有する。
【化１２】
0006310918.tif 000013
【０１１１】
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、
Ｒ２は、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＣＯ−Ｒ１′（Ｒ１′はＲ１について定義の通りであり、Ｒ１′はＲ１と同一であるか異なっている。）、
−ＣＯ−Ｘ（ＸはＯＲ１″、ＳＲ１″またはＮＲ２′Ｒ２″であり、
Ｒ１″はＲ１について定義の通りであり、Ｒ１″はＲ１と同一であるか異なっており、
Ｒ２′およびＲ２″はそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、あるいはＲ２′とＲ２″が環を形成している。）、
−ＳＯ（ｎ）−Ｒ１″′（Ｒ１″′はＲ１について定義の通りであり、各Ｒ１″′はＲ１と同一であるか異なっており、ｎは０、１または２である。）、
−アリール、および
−ヘテロアリール
からなる群から選択される電子吸引性もしくは活性化置換基であり、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたは置換されたアリールである。
【０１１２】
本発明に従って使用可能な式（Ｑ）および（Ｗ）の化合物は、当業者に公知の方法によって製造可能である。
【０１１３】
本記載で使用される化学用語との関連で、別の形で具体的に定義されていない限り、当業者には慣習的な定義が適用される。
【０１１４】
炭素骨格中のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルチオ基および相当する不飽和および／または置換された基はそれぞれ、直鎖もしくは分岐であることができる。具体的な記載がない限り、これらの基の場合、好ましいものは、例えば１から６個の炭素原子を有する低級炭素骨格であり、または不飽和基の場合は２から６個の炭素原子を有するものである。アルコキシ、ハロアルキルなどの複合定義に含まれるアルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｔ−もしくは２−ブチル、ペンチル類、ヘキシル（例えばｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシルおよび１，３−ジメチルブチル）、ヘプチル類（例えばｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシルおよび１，４−ジメチルペンチル）である。
【０１１５】
シクロアルキルは、好ましくは３から８個の炭素原子を有する炭素環飽和環系であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１１６】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。ハロアルキルは、ハロゲンにより、好ましくはフッ素、塩素および／または臭素により、特別にはフッ素および／または塩素によって部分置換もしくは完全置換されたアルキルであり、例えばモノハロアルキル、パーハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＨ２ＦＣＨＣｌ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌであり；ハロアルコキシは例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＦ３ＣＦ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌであり；同じことが他のハロゲン置換された基にも当てはまる。
【０１１７】
アリールは、単環式、二環式もしくは多環式芳香族系、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、フルオレニルなど、好ましくはフェニルである。
【０１１８】
置換されたアルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンからなる群から選択される１以上の基によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１１９】
置換されたアリールは、Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンからなる群から選択される１以上の置換基にょって置換された単環式、二環式もしくは多環式芳香族系、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、フルオレニルなど、好ましくはフェニルである。
【０１２０】
複素環基または複素環の環（複素環）は、飽和、不飽和またはヘテロ芳香族であることができ；それは好ましくは複素環に１以上、特別には１、２または３個の好ましくはＮ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子を含み；それは好ましくは、３から７個の環原子を有する脂肪族複素環基または５もしくは６個の環原子を有するヘテロ芳香族基である。複素環基は例えば、ヘテロ芳香族基またはヘテロ芳香族環（ヘテロアリール）、例えば少なくとも１個の環が１以上のヘテロ原子を含む単環式、二環式もしくは多環式芳香族系であることができ、例えばピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、ピロリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルであり、またはそれは、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジオキソラニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリルなどの部分水素化基もしくは完全水素化基である。置換された複素環基において可能な置換基は、下記で言及の置換基、そしてさらにはオキソも含む。オキソ基は、例えばＮおよびＳの場合に、各種酸化状態で存在し得る環ヘテロ原子上にあっても良い。
【０１２１】
置換されたアルキル、アリール、フェニル、ベンジル、複素環およびヘテロアリール基などの置換された基は、例えば、置換されていない基本構造から誘導される置換された基であり、その置換基は、例えば、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アジド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、カルバモイル、モノおよびジアルキルアミノカルボニル、スルファモイル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、置換されたアミノ（例えばアシルアミノ、モノおよびジアルキルアミノ）およびアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、および環状基の場合にはさらにアルキルおよびハロアルキルの群からの１以上、好ましくは１、２もしくは３個の基であり；置換されたアルキルなどの「置換された基」という用語は、置換基として、言及した飽和炭化水素系基以外に、置換されていても良いフェニル、フェノキシなどの相当する不飽和脂肪族および芳香族基を含む。炭素原子を有する基の場合、好ましいものは、１から４個の炭素原子、特別には１個もしくは２個の炭素原子を有するものである。好ましいものは概して、ハロゲン、例えばフッ素もしくは塩素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、好ましくはメトキシまたはエトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノの群からの置換基である。特に好ましいものは、置換基メチルおよびフッ素である。
【０１２２】
式（４）は、適用可能な場合、全ての立体異性体も含む。そのような化合物は一般式で特定されない１以上の不斉炭素原子を含む。エナンチオマー、ジアステレオマーなどのそれの特定の三次元形状によって定義される可能な立体異性体は、慣例的な方法によって立体異性体の混合物から得ることができるか、立体化学的に純粋な原料の使用と組み合わせて立体選択的反応によって製造することができる。
【０１２３】
本発明に従って使用される式（Ｑ）のアニリン類および式（Ｗ）のチオエーテル類は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
【０１２４】
本発明のさらに別の態様は、式（４）の化合物または式（４′）の化合物から開始して、それぞれ除草活性を有する式（１−１）の化合物または式（４−１）の化合物を製造する多段階法に関するものである。
【０１２５】
その多段階法では、式（４）の化合物を最初に酸触媒の存在下に式（７−１）のオキシインドールに変換する。次に、式（７−１）のオキシインドールを、図式５による段階で、式（１−１）の化合物および式（４−１）のＮ−アルキル−Ｎ−［２−（１，３，５−トリアジン−２−イルカルボニル）フェニル］アルカンスルホンアミドに変換する。
【０１２６】
図式５：植物保護に好適な一般式（１−１）および（４−１）の化合物を製造する多段階法
【化１３】
0006310918.tif 000014
【０１２７】
すでに知られているＮ−アルキル−Ｎ−［２−（１，３，５−トリアジン−２−イルカルボニル）フェニル］アルカンスルホンアミド（４−１）および２−（トリアジニルカルボニル）スルホンアニリド（１−１）の製造方法に関して、使用される反応物または中間体がフローリアクターでの連続反応法によって得られる式（４）のオルト置換されたアニリンまたは式（７−１）のオキシインドール化合物であることが、多段階法の特徴である。従って、本発明の１態様は、式（４−１）のＮ−アルキル−Ｎ−［２−（１，３，５−トリアジン−２−イルカルボニル）フェニル］アルカンスルホンアミドの製造におけるフローリアクターで得られる式（４）のオルト置換されたアニリンの使用も包含する。
【０１２８】
フローリアクターの使用は、式（４−１）の化合物の製造方法が、すでに公知の方法と比較して工業的規模でさらにより効率的に行うことができ、同時に高い収率を得ることができるという利点を有する。
【０１２９】
その多段階法（工程全体）の実施について、下記で説明する。最初に、請求項１によりフローリアクターを用いる連続法で得られる式（４）の化合物を、酸触媒の存在下に式（７−１）の３−（アルキルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンに変換する。式（４）またはこの場合の例として式（４′）（Ｒ２は好ましくはＣＯ２Ｒであり、そしてＲはより好ましくはメチルまたはエチルである。）の化合物から開始する式（７−１）のオキシインドールの製造（下記図式参照）は、三級アミンの抽出後に、請求項１に従って製造される式（４）の化合物を
−反応溶液中で直接、または
−反応溶液の濃縮後に、
アルコール性ＨＣｌ溶液と混合し、
その混合物を０℃から４０℃の温度で撹拌することを特徴とする。
【化１４】
0006310918.tif 000015
【０１３０】
あるいは、式（７−１）のオキシインドールは、Ｒ２がＣＯ−Ｘであり、ＸがＳＲ１″またはＮＲ２′Ｒ２″であり、Ｒ１″がＲ１について定義の通りであり、Ｒ１″がＲ１と同一であるか異なっており、Ｒ２′およびＲ２″がそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、またはＲ２′とＲ２″が環を形成している式（４）の化合物から開始して製造される。
【０１３１】
次に、式（４）または（４′）の化合物：
【化１５】
0006310918.tif 000016
【０１３２】
［式中、
Ｒ１は、置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていないアリールまたは置換されたアリールであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４ａからＲ４ｄはそれぞれ式（４）について定義の通りであり、
Ｒ５は水素である。］
から出発して上記の手順によって得られる式（７−１）の３−（アルキルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、
−還元によって、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６−１）：
【化１６】
0006310918.tif 000017
【０１３３】
［式中、Ｒ４ａからＲ４ｄ、Ｒ３およびＲ７はそれぞれ式（７−１）について定義の通りである。］に変換する。
【０１３４】
好ましいものは、Ｒ５が置換されていないもしくは置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ベンジルまたはＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである式（７−１）の化合物の反応である。
【０１３５】
還元によって得られる式（６−１）の化合物を、図式５にまとめた反応段階によって、すなわちアリール化、スルホニル化、酸化およびアルキル化の段階によって、式（４−１）の除草剤に変換する。
【０１３６】
下記式（４−１）のＮ−アルキル−Ｎ−［２−（１，３，５−トリアジン−２−イルカルボニル）フェニル］アルカンスルホンアミド：
【化１７】
0006310918.tif 000018
【０１３７】
［式中、
Ｒ４ａからＲ４ｄはそれぞれ、式（４）または式（Ｑ）の化合物について定義の通りであり、
Ｒ８は、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（アルキル基は、置換されていないか、フッ素によって完全置換もしくは部分置換されている。）、
（Ｃ１−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシアルキル（これらの基のそれぞれは、置換されていないか、フッ素によって完全置換もしくは部分置換されている。）
であり、
Ｒ２０は、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（アルキル基は、置換されていないか、フッ素によって完全置換もしくは部分置換されている。）または
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル（シクロアルキル基は、置換されていないか、フッ素によって完全置換もしくは部分置換されている。）
であり、
Ｒ４０およびＲ５７はそれぞれ独立に、
水素、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（アルキル基は、置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシもしくは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（アルコキシ基は分岐もしくは未分岐であり、置換されていないか、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシもしくは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている。）
である。］の製造のために、
式（６−１）の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン：
【化１８】
0006310918.tif 000019
【０１３８】
［式中、
Ｒ４ａからＲ４ｄはそれぞれ式（４）について定義の通りであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ５は水素である。］から出発して、
−アリール化による第１段階で、下記式（５−１）のトリアジニル−置換されたオキシインドール：
【化１９】
0006310918.tif 000020
【０１３９】
［式中、
Ｒ４ａからＲ４ｄならびにＲ４０およびＲ５７はそれぞれ、式（４−１）について定義の通りであり、Ｒ３およびＲ７はそれぞれ式（６−１）について定義の通りである。］を得て、
式（５−１）のアリール化生成物を
−スルホニル化による第２段階で変換して、下記式（２−１）のＮ−スルホニル−置換された３−トリアジニルオキシインドール：
【化２０】
0006310918.tif 000021
【０１４０】
［式中、
Ｒ４ａからＲ４ｄ、Ｒ２０およびＲ４０およびＲ５７はそれぞれ、式（４−１）で定義の通りであり、Ｒ３は式（６−１）について定義の通りである。］を得て、
式（２−１）のスルホニル化生成物を、
−酸化的開環による第３段階で変換して、式（１−１）の２−（トリアジニルカルボニル）スルホンアニリド：
【化２１】
0006310918.tif 000022
【０１４１】
［式中、
Ｒ４ａからＲ４ｄ、Ｒ２０およびＲ４０およびＲ５７はそれぞれ、式（４−１）について定義の通りである。］を得て、
式（１−１）の酸化生成物を、
−アルキル化による第４段階で変換して、下記式（４−１）のＮ−アルキル−Ｎ−［２−（１，３，５−トリアジン−２−イルカルボニル）フェニル］アルカンスルホンアミド：
【化２２】
0006310918.tif 000023
【０１４２】
［式中、
Ｒ４ａからＲ４ｄ、Ｒ２０およびＲ４０およびＲ５７はそれぞれ、式（４−１）について定義の通りである。］を得るが、
使用されるアルキル化試薬は、
−Ｘ−Ｒ８（Ｘは塩素、臭素、ヨウ素またはＯＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ８は式（４−１）について上記で定義の通りであり、Ｒ９はＲ１について上記で定義の通りである。）、または
−（Ｒ８）２ＳＯ４（Ｒ８は式（４−１）について上記で定義の通りである。）
である。
【０１４３】
従って、式（４−１）のＮ−アルキル−Ｎ−［２−（１，３，５−トリアジン−２−イルカルボニル）フェニル］アルカンスルホンアミドを製造する多段階方法、ならびに本発明の請求項１によるフローリアクターで実施される式（７−１）のオキシインドールの製造方法は、それぞれが先行出願の手段であった５つのさらなる構成段階を含む。これらの構成段階およびそれらの実行について、下記で簡単に説明する。
【０１４４】
−置換されているか置換されていない３−（アルキルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（７−１）の置換されているか置換されていない１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６−１）への還元。この方法は工業的規模で可能であり、出願番号ＥＰ１０１６２３８１．７を有する特許出願に記載されている。還元の実行可能性に関しては、出願番号ＥＰ１０１６２３８１．７を有する特許出願の内容を参照する。
【０１４５】
その還元は、
ａ）式（７−１）の化合物を極性溶媒に溶かすか懸濁させ、
ｂ）硫黄含有塩をその溶液もしくは懸濁液に加え、
ｃ）反応混合物を、極性溶媒の沸点以下に相当する温度で還流下に加熱することを特徴とする。
【０１４６】
還元を行う上で特に好ましい硫黄含有塩は、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜チオン酸ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムからなる群から選択されるナトリウム塩である。
【０１４７】
−置換されているか置換されていない１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６−１）のアリール化によるトリアジニル置換されたオキシインドール（５−１）の取得。この方法は、工業的規模で可能であり、出願番号ＥＰ１０１９６２０５．８を有する特許出願に記載されている。アリール化の実行可能性に関しては、出願番号ＥＰ１０１９６２０５．８を有する特許出願の内容を参照する。
【０１４８】
そのアリール化は、
−炭酸塩または
−水酸化物または
−リン酸塩
の存在下に、または少なくとも二つの上記塩基を含む混合物中で行うことを特徴とする。
【０１４９】
好ましくは、アリール化で使用される塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは２種類の炭酸塩：炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムのうちの少なくとも一つおよび２種類の水酸化物：水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのうちの少なくとも一つからなる少なくとも２成分の混合物である。
【０１５０】
−トリアジニル置換されたオキシインドール（５−１）のスルホニル化によるＮ−スルホニル−置換された３−トリアジニルオキシインドール（２−１）の取得。この方法は、工業的規模で可能であり、出願番号ＥＰ１１１５９８７５．１を有する特許出願に記載されている。スルホニル化の実行可能性に関しては、出願番号ＥＰ１１１５９８７５．１を有する特許出願の内容を参照する。
【０１５１】
そのスルホニル化は、それを、
−１−置換されたイミダゾール塩基または
−少なくとも一つの１−置換されたイミダゾール塩基を含む塩基混合物
の存在下に行うことを特徴とする。
【０１５２】
スルホニル化を行う上で特に好ましいイミダゾール塩基は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、１−ブチル−１Ｈ−イミダゾールまたは１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾールであり、それは個々にまたは混合物で用いることができ、非常に特に好ましくは１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを用いる。
【０１５３】
−Ｎ−スルホニル−置換された３−トリアジニルオキシインドール（２−１）の酸化的開環による２−（トリアジニルカルボニル）スルホンアニリド（１−１）の取得。この方法は、工業的規模で可能であり、参照番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０７３２８７を有する特許出願の主題である。
【０１５４】
−２−（トリアジニルカルボニル）スルホンアニリド（１−１）のアルキル化によるＮ−アルキル−Ｎ−［２−（１，３，５−トリアジン−２−イルカルボニル）フェニル］アルカンスルホンアミド（４−１）の取得。この方法は、特許出願ＷＯ２００６／００８１５９Ａ１に記載されている。そのアルキル化の実行可能性に関しては、出願番号ＷＯ２００６／００８１５９Ａ１の内容を参照する。
【０１５５】
そのアルキル化は、標準的なアルキル化剤を用いて行うことができる。メチル化の場合、好ましくはものは、硫酸ジメチルを用いる。
【０１５６】
式（４−１）のＮ−アルキル−Ｎ−［２−（１，３，５−トリアジン−２−イルカルボニル）フェニル］アルカンスルホンアミドの除草作用（参照ＷＯ２００７／０３１２０８Ａ２）および殺菌作用（参照ＷＯ２００６／００８１５９Ａ１）が以前から知られている。
【０１５７】
従って、フローリアクターでの式（４）の化合物の製造、式（４）の化合物の式（７−１）のオキシインドールへの変換、およびその後のそれのアリール化、スルホニル化、酸化およびアルキル化を含む多段階法の実行可能性の上記の詳細は、式（４−１）の作物保護剤製造における式（４）の化合物の好適性ならびに式（７−１）、（６−１）、（５−１）、（２−１）のオキシインドールおよび式（１−１）の化合物の好適性を示すものである。
【０１５８】
実施例
下記の実施例は、本発明による方法を詳細に説明するものであるが、本発明を限定するものではない。
【０１５９】
当該実施例の説明では、記載の量は、具体的に別段の定義がない限り重量基準である（記載において、重量％＝重量百分率がこれに関して同様に用いた。）。測定単位、物理パラメータなどに関しては、標準的な略称を用い、例えばｈ＝時間（ｓ）、ｍｐｔ．＝融点、ｌ＝リットル、ｍｌ＝ミリリットル、ｇ＝グラム、ｍｉｎ＝分、ｉｎ  ｖａｃｕｏ＝減圧下に、理論値の＝理論に従ったパーセント収率。
【０１６０】
合成１：
窒素塩基キノリンを用いるガスマン反応の連続実施
下記の図式６は、本発明による方法の実施に好適なフローリアクターの構造を示す。
【０１６１】
フローリアクターの貯留槽１（ＲＣ１）に、２−フルオロアニリン（２−ＦＡ）７．５質量部、キノリン（ＱＬ）１．６６質量部およびジクロロメタン（ＤＣＭ）９０．８４質量部の溶液を入れる。塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２；図式６ではＳＯ２Ｃｌ２）７．５質量部およびジクロロメタン９２．５質量部の溶液をフローリアクターの貯留槽２（ＲＣ２）に導入する。メチルチオ酢酸メチル（ＭＭＴＡ）７．９６質量部、キノリン４．８８質量部およびジクロロメタン８７．１６質量部の溶液をフローリアクターの貯留槽３（ＲＣ３）に導入する。純粋なキノリンをフローリアクターの貯留槽４（ＲＣ４）に導入する。
【０１６２】
図式６−フローリアクターの構造
【化２３】
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【０１６３】
フローリアクターの個々の構成要素ならびに連続反応で使用される反応物および溶媒は、下記に説明の略称によって呼ばれる。
【０１６４】
−ＲＣ：貯留槽／貯留槽チャンバ
−ＲＭ：貯留槽混合物
−Ｍ：混合チャンバ
−ＤＥ：滞留要素
−ＣＶ：回収容器
−２−ＦＡ：２−フルオロアニリン
−ＱＬ：キノリン
−ＤＣＭ：ジクロロメタン
−ＭＭＴＡ：メチルチオ酢酸メチル
−ＳＯ２Ｃｌ２：スルホニルクロライド（ＳＯ２Ｃｌ２）。
【０１６５】
貯留槽１および２から、調製された基質溶液を供給温度制御ゾーンによって冷却して反応温度（−４０℃）とし、体積０．３ｃｍ３を有する第１の静的混合チャンバ（Ｍ１）で反応させる。ポンプの運搬能力を選択して、滞留時間０．１６秒が得られるようにし、２−フルオロアニリン／塩化スルフリルの化学量論比１．０５が存在するようにする。反応混合物が第１の静的混合チャンバ（Ｍ１）を出て、体積０．６ｃｍ３を有する第２の静的混合チャンバ（Ｍ２）に直接流れ込む。
【０１６６】
第２の静的混合チャンバ（Ｍ２）で、その反応溶液を、貯留槽３からのメチルチオ酢酸メチル、キノリンおよびジクロロメタンからなる反応温度とされた基質流と反応させる。ポンプの運搬性能を選択して、滞留時間０．２２秒が得られるようにし、メチルチオ酢酸メチル／塩化スルフリルの化学量論比１．０５が存在するようにする。
【０１６７】
反応混合物が第２の混合チャンバを出て、体積９０．８４ｃｍ３および滞留時間３２．６秒を有する第１の滞留要素（ＤＥ１）に流れ込む。滞留要素ＤＥ１には、体積０．３ｃｍ３のさらなる第３の静的混合チャンバ（Ｍ３）が接続されている。第３の静的混合チャンバ（Ｍ３）では、反応溶液が、反応温度にされている貯留槽４（ＲＣ４）からのキノリン流と反応する。ポンプの運搬性能を選択して、滞留時間０．１５秒が得られるようにし、塩化スルフリル／キノリンの化学量論比１．００が存在するようにする。
【０１６８】
反応混合物は第３の混合チャンバを出て、体積５．７ｃｍ３および滞留時間２秒を有する第２の滞留要素（ＤＥ２）に流れ込む。次に、反応混合物を回収容器（ＣＶ１）に回収する。反応はＨＰＬＣによって定期的にモニタリングする。
【０１６９】
反応混合物は０℃の０．４Ｎ  ＨＣｌに入る。淡黄色有機相を水相から分離する。有機相を０．４Ｎ  ＨＣｌで抽出して、生成物４がジクロロメタン中の溶液として存在するようにする。
【０１７０】
次に、メタノール性ＨＣｌを加え、反応混合物を室温で５時間撹拌する。反応溶液を４０℃で２６ｍｂａｒまで濃縮する。残留物を酢酸ブチルで希釈し、ｎ−ヘプタンと混合する。反応混合物を室温で４時間撹拌後、結晶化が完了する。生成物を濾過し、ｎ−ヘプタンで２回洗浄する。上記の最終処理から得られる式（７−１）の変換生成物を、全体収率７８％で単離した。