(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
0006417338.tif 000331
式中、
Ｘが、Ｏであり、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ６−８アリール、
−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＲｅＲｅ）ｎ３〜８員ヘテロシクロアルキル、
−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
【化２】
0006417338.tif 000332
であり、
いずれのヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基も、Ｏ、Ｎ、またはＳより独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有し、いずれのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはアリール基も、非置換であり得るか、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＲｅＲｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＯＲｅより独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得、
Ｑが、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ６−８アリール、−（ＣＲｅＲｅ）ｎ３〜８員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｅＲｅ）ｎ５〜８員ヘテロアリール、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ３−８シクロアルキル、
−ＣＮ、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲｅＲｅ、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ、
−Ｎ（Ｒｅ）（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（ＣＲｅＲｅ）ｎＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（ＣＲｅＲｅ）ｎ３〜８員ヘテロシクロアルキル、
−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲｅＲｅ）ｎＯＨ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、
−Ｃ（＝Ｏ）３〜８員ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２３〜８員ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（ＣＲｅＲｅ）ｎ５〜８員ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲｅＲｅ）ｎ５〜８員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）３〜８員ヘテロシクロアルキル（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、または
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｅであり、いずれのヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基も、Ｏ、Ｎ、またはＳより独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有し、いずれのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはアリール基も、非置換であり得るか、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＲｅＲｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＯＲｅより独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＮＲｅＲｅ、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ、
−（ＣＲｅＲｅ）ｎＯＨ、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｈ、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ６−８アリール、−（ＣＲｅＲｅ）ｎ３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｅＲｅ）ｎ５〜８員ヘテロアリール、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣＮ、
−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）５〜８員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（ＣＲｅＲｅ）ｎ３〜８員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｅＲｅ）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ５〜８員ヘテロアリール、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣＨ＝ＣＲｅＲｅ、
−（ＣＲｅＲｅ）ｎＯＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＯＳ（＝Ｏ）ＯＲｅ、または−（ＣＲｅＲｅ）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｅであり、いずれのヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基も、Ｏ、Ｎ、またはＳより独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有し、いずれのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはアリール基も、非置換であり得るか、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＲｅＲｅ）ｎハロ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−５〜８員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ６−８アリール、５〜８員ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＲｅＲｅ、または−ＯＲｅより独立して選択される１〜３の置換基で置換され得、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
Ｒ４が、１〜３個のハロ基で置換されたフェニルであり、
Ｒ５が、１〜３個のハロ基で置換されたフェニルであり、
Ｒ６が、水素またはメチルであり、
Ｒ７が、水素またはメチルであり、
各Ｒａが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ３−８シクロアルキル、または
−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ６−８アリールであり、いずれのシクロアルキルもしくはアリール基も、非置換であり得るか、Ｃ１−６アルキル、ハロ、
−ＣＮ、−ＳＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＲｅＲｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、
−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＯＲｅより独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得、
各Ｒｅが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または−ＯＨであり、
各Ｒｆが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または−ＯＨであり、
各ｎが、独立して、０、１、２、３、または４であり、
各ｍが、独立して、０、１、２、３、または４であるが、
ただし、Ｒ２及びＲ３が、双方水素となることはないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＲｅＲｅ、または−ＯＲｅより独立して選択される１〜３個の置換基で置換された−ＣＨ２フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−ブロモベンジル）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブロモベンジル）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（３−メトキシベンジル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（３−メトキシベンジル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）モルホリン−３−オン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、
（２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒドアセトアルデヒド、
（２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒドアセトアルデヒド、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン、
（２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
（２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（メチルアミノ）エチル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（メチルアミノ）エチル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、
３−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸、
３−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソブチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソブチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ペンタンアミド、
１−（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノイル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノイル）アゼチジン−３−カルボン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ヘプタン酸、
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ヘプタン酸、
４−（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド）ブタン酸、
３−（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド）プロパン酸、
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド、
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）モルホリン−３−オン、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリン−３−オン、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）モルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）モルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−モルホリノプロピル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−フェニルモルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−フェニルモルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（ピリジン−４−イル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（ピリジン−４−イル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）モルホリン−３−オン、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−シアノブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シアノブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シアノブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−シアノブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）チオモルホリン−３−オン、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジメチルチオモルホリン−３−オン  １，１−ジオキシド、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピルチオモルホリン−３−オン、
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−１，１−ダイオキシド−３−オキソチオモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−１，１−ダイオキシド−３−オキソチオモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）モルホリン−３−オン、または
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、より選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレート、
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレート、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（２−プロペン−１−イル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（２−プロペン−１−イル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−シクロプロピル−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−シクロプロピル−３−モルホリノン
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２，４−ジメチル−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２，４−ジメチル−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−シクロプロピル−２−（フェニルメチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−シクロプロピル−２−（フェニルメチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−フェニル−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−フェニル−３−モルホリノン、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）グリシン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−１−メチル−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−１−メチル−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（３−メチル−２−ブテン−１−イル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（３−メチル−２−ブテン−１−イル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−フェニルプロパン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（４−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（４−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（４−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（４−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチルカルバメート、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチルカルバメート、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチルカルバメート、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチルカルバメート、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−メチルブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−メチルブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−メチルブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−メチルブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（４−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（４−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（４−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（４−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−クロロフェニル）エタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−クロロフェニル）エタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−クロロフェニル）エタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−クロロフェニル）エタンアミド、
メチル  ４−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）ブタノエート、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−クロロフェニル）エタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−クロロフェニル）エタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−クロロフェニル）エタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−クロロフェニル）エタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−メチルペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−メチルペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
（５Ｒ，６Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（アミノメチル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−（アミノメチル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−４−（（１Ｓ）−１−（アミノメチル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−４−（（１Ｒ）−１−（アミノメチル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（２−プロペン−１−イル）−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（２−プロペン−１−イル）−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（２−プロペン−１−イル）−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（２−プロペン−１−イル）−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−メトキシベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（２−プロペン−１−イル）−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（２−プロペン−１−イル）−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−カルバモイルブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−カルバモイルブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）ペンタンアミド、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（４−モルホリニルメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（４−モルホリニルメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）メタンスルホンアミド、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｓ）−１−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｒ）−１−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｓ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｒ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−（アミノメチル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（アミノメチル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルスルホニル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルスルホニル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｓ）−１−（４−モルホリニルメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｒ）−１−（４−モルホリニルメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−２−フェニル−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−２−フェニル−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−２−フェニル−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−２−フェニル−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−（４−モルホリニル）エチル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（フェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（フェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（フェニル）エタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（フェニル）エタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−３−チオモルホリノン１，１−ジオキシド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
２−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
２−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−３−モルホリノン、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）グリシン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）グリシン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
３−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）プロパンニトリル、
３−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）プロパンニトリル、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）アセトアミド、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）アセトアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ブチル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−ブチル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）アセトヒドラジド、
Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）アセトヒドラジド、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）エチルカルバメート、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）エチルカルバメート、
（２Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（３−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（３−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（３−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（３−クロロフェニル）エタン酸、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
４−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）ブタン酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、及び（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸、
３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−モルホリニル）ベンゾニトリル、
３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−モルホリニル）ベンゾニトリル、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）グリシン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）グリシン、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）グリシン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）グリシン、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
エチル（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−（４−モルホリニル）プロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノエート、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−４−ペンテン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−４−ペンテン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−４−ペンテン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−４−ペンテン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンニトリル、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンニトリル、
４−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（１Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）メチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル）メチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）メチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル）メチル）−３−モルホリノン、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルスルホニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルスルホニル）−３−モルホリノン、
４−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンズアミド、
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンズアミド、
（３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）オキシ）酢酸、
（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）オキシ）酢酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
４−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル、
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（４−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（４−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２，２，６−トリメチル−４−（１−メチルエチル）−３−チオモルホリノン１，１−ジオキシド、
（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２，２，６−トリメチル−４−（１−メチルエチル）−３−チオモルホリノン１，１−ジオキシド、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２，２，６−トリメチル−４−（１−メチルエチル）−３−チオモルホリノン１，１−ジオキシド、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２，２，６−トリメチル−４−（１−メチルエチル）−３−チオモルホリノン１，１−ジオキシド、
３−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）アミノ）−３−オキソプロパン酸、
３−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）アミノ）−３−オキソプロパン酸、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）グリシン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）グリシン、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ペンタンアミド、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルカルボニル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルカルボニル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−チオモルホリノン１，１−ジオキシド、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）エチルメタンスルホネート、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）エチルメタンスルホネート、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ペンタンアミド、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド、
４−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）ブタン酸、
４−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）ブタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２−（メチルスルファニル）−４−ピリミジニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２−（メチルスルファニル）−４−ピリミジニル）−３−モルホリノン、
１−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−４−ピペリジンカルボン酸、
１−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−４−ピペリジンカルボン酸、
（４−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−１−ピペラジニル）酢酸、
（４−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−１−ピペラジニル）酢酸、
（２Ｓ）−４−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−２−ヒドロキシブタン酸、
（２Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−２−ヒドロキシブタン酸、
（３Ｒ）−４−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸、
（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸、
（３Ｓ）−４−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸、
（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸、
（２Ｒ）−３−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−２−メチルプロパン酸、
（２Ｒ）−３−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−２−メチルプロパン酸、
（２Ｓ）−３−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−２−メチルプロパン酸、
（２Ｓ）−３−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−２−メチルプロパン酸、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｌ−アラニン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｄ−アラニン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｄ−アラニン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｌ−アラニン、
メチル４−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾエート、
メチル  ４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾエート、
３−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン、
３−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）−３−モルホリノン、
４−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
（４−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−１−ピペラジニル）酢酸、
（４−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−１−ピペラジニル）酢酸、
３−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸、
３−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２−クロロ−４−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２−クロロ−４−ピリジニル）−３−モルホリノン、
３−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンズアミド、
３−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンズアミド、
３−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−Ｄ−アラニン、
３−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−Ｄ−アラニン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
３−（４−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−１−ピペラジニル）プロパン酸、
３−（４−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−１−ピペラジニル）プロパン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−モルホリノン、
４−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）安息香酸、
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）安息香酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、
１−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｄ−プロリン、
１−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｄ−プロリン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２−ピラジニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２−ピラジニル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロペンチル−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロペンチル−３−モルホリノン、
メチル  １−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｌ−プロリネート、
メチル  １−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｌ−プロリネート、
１−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−４−ピペリジンカルボン酸、
１−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−４−ピペリジンカルボン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−（アミノメチル）ベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−（アミノメチル）ベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−モルホリノン、
３−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）アミノ）−３−オキソプロパン酸、
３−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）アミノ）−３−オキソプロパン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１−シアノシクロプロピル）メチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１−シアノシクロプロピル）メチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
１−（（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸、
１−（（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸、
（３Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（３Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−ビフェニルイルメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ビフェニルイルメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
エチル（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノエート、
エチル（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノエート、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−６−メチル−３−モルホリノン及び（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−６−メチル−３−モルホリノン
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−カルバモイルベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−カルバモイルベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル）−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル）−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（３−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（３−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−（１−メチルエチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−（１−メチルエチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（フェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（フェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（フェニル）エタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（フェニル）エタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）アセトニトリル、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）アセトニトリル、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−フェニル−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−フェニル−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−４−メチルペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−４−メチルペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−４−メチルペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−４−メチルペンタン酸、
４−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）ブタン酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（４Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘプタン酸、
及び（４Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘプタン酸、
（４Ｒ）−４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘプタン酸、
（４Ｓ）−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘプタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ブタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ブタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ブタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ブタン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−エチル−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−エチル−３−モルホリノン、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）アセトアミド、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）アセトアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−フルオロベンジル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−フルオロベンジル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−フルオロベンジル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−フルオロベンジル）ペンタン酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチル−３−モルホリノン、
１−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
１−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｎ−メチルグリシン、
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−プロピル−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−プロピル−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｎ−メチル−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｎ−メチル−ベータアラニン、
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−６−（２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル、
４−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−６−（２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）プロパン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）プロパン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）プロパン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）プロパン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−メチルブタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−メチルブタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−メチルブタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−メチルブタン酸、
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−２−（４−ヨードベンジル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−２−（４−ヨードベンジル）−３−モルホリノン、
（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−プロピル−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−プロピル−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
１−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−３−アゼチジンカルボン酸、
１−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−３−アゼチジンカルボン酸、
３−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）安息香酸、
３−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）安息香酸、
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ピリジニル）−３−モルホリノン、
４−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
３−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
３−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ペンタンアミド、または
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ペンタンアミド、より選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
（５Ｓ，６Ｒ，Ｚ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イルメチレン）モルホリン−３−オン、
（５Ｒ，６Ｓ，Ｚ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イルメチレン）モルホリン−３−オン、
（３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピルテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン、
（３Ｒ，４Ｓ，８Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピルテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
３−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン、
３−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン、
１−（（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸、
１−（（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２−モルホリンカルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−プロピル−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−プロピル−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−６−（２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンアミド、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−２−（４−ヨードベンジル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−２−（４−ヨードベンジル）−３−モルホリノン、
（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−プロピル−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン，（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−プロピル−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
４−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、または
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、より選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に癌の治療のための、治療剤として有用なＭＤＭ２阻害剤である化合物に関する。本発明はまた、ＭＤＭ２阻害剤を含有する薬学的組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ｐ５３は、細胞周期停止、アポトーシス、老化、及びＤＮＡ修復に関与する多数の遺伝子の転写を活性化することにより細胞ストレスに応答する、腫瘍抑制因子及び転写因子である。ｐ５３活性化の原因となることがまれな正常な細胞とは異なり、腫瘍細胞は、低酸素症及びアポトーシス促進性癌遺伝子活性化をはじめとする様々な障害からの絶え間ない細胞ストレス下にある。したがって、腫瘍内のｐ５３経路の不活性化の強力な選択的利点があり、ｐ５３機能を排除することが、腫瘍生存にとって必須条件であり得ることが提案されている。この考えの裏づけとして、３つのグループの研究者らは、マウスモデルを使用して、定着腫瘍の維持には、ｐ５３機能の欠如が継続して要求されることを示している。研究者が、不活化ｐ５３を有する腫瘍にｐ５３機能を戻すと、腫瘍は退縮した。
【０００３】
ｐ５３は、固形腫瘍の５０％及び液性腫瘍の１０％において、突然変異及び／または喪失により不活化される。ｐ５３経路の他の主要成員もまた、癌内で遺伝子的または後成的に変化させられる。腫瘍性タンパク質であるＭＤＭ２はｐ５３機能を阻害し、それは、遺伝子増幅により、１０％という高さであると報告されている発現率で活性化される。ＭＤＭ２は、次いで、別の腫瘍抑制因子であるｐ１４ＡＲＦにより阻害される。ｐ５３の下流の変化が、ｐ５３ＷＴ腫瘍（ｐ５３野生型）内でｐ５３経路を少なくとも部分的に不活化する原因であり得ることが示唆されている。この概念の裏づけとして、いくつかのｐ５３ＷＴ腫瘍は、低減したアポトーシス能力を示すように見えるが、細胞周期停止を経るそれらの能力は、元の状態のままである。１つの癌治療戦略は、ＭＤＭ２に結合し、かつｐ５３とのその相互作用を無効にする、小分子の使用を伴う。ＭＤＭ２は、３つの機序によりｐ５３活性を阻害する：１）Ｅ３ユビキチンリガーゼとして機能して、ｐ５３分解を促進すること、２）ｐ５３転写性活性化ドメインに結合すること、及びそれをブロックすること、ならびに３）ｐ５３を細胞核から細胞質へ搬出すること。これら３つの機序の全ては、ＭＤＭ２とｐ５３との相互作用を無効にすることによりブロックされるだろう。特に、この治療戦略は、ｐ５３ＷＴである腫瘍に適用され得、小分子ＭＤＭ２阻害剤を用いた研究は、インビトロ及びインビボ両方における腫瘍成長の有望な減退をもたらしている。さらには、ｐ５３不活化腫瘍を有する患者においては、ＭＤＭ２阻害による正常な組織内での野生型ｐ５３の安定化が、細胞分裂毒からの正常な組織の選択的保護を可能にするかもしれない。
【０００４】
本発明は、ｐ５３及びＭＤＭ２間の相互作用を阻害すること、及びｐ５３下流エフェクター遺伝子を活性化することができる化合物に関する。そのため、本発明の化合物は、癌、細菌感染症、ウイルス感染症、潰瘍、及び炎症の治療に有用であろう。特に、本発明の化合物は、乳房、結腸、肺、及び前立腺腫瘍等の固形腫瘍、ならびにリンパ腫及び白血病等の液性腫瘍を治療することに有用である。本明細書において使用される場合、ＭＤＭ２は、ヒトＭＤＭ２タンパク質を意味し、ｐ５３は、ヒトｐ５３タンパク質を意味する。ヒトＭＤＭ２は、ＨＤＭ２またはｈＭＤＭ２とも称され得ることに留意されたい。
【発明の概要】
【０００５】
実施形態１において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【０００６】
【化１】
0006417338.tif 000002
式中、
Ｘが、Ｏまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ６−８アリール、
−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＲｅＲｅ）ｎ３〜８員ヘテロシクロアルキル、
−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
【０００７】
【化２】
0006417338.tif 000003
であり、
いずれのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基も、Ｏ、Ｎ、またはＳより独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有し、いずれのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはアリール基も、非置換であり得るか、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＲｅＲｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＯＲｅより独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得、
Ｑが、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ６−８アリール、−（ＣＲｅＲｅ）ｎ３〜８員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｅＲｅ）ｎ５〜８員ヘテロアリール、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ３−８シクロアルキル、
−ＣＮ、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲｅＲｅ、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ、
−Ｎ（Ｒｅ）（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（ＣＲｅＲｅ）ｎＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（ＣＲｅＲｅ）ｎ３〜８員ヘテロシクロアルキル、
−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲｅＲｅ）ｎＯＨ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、
−Ｃ（＝Ｏ）３〜８員ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２３〜８員ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（ＣＲｅＲｅ）ｎ５〜８員ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲｅＲｅ）ｎ５〜８員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）３〜８員ヘテロシクロアルキル（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、または
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｅであり、いずれのヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基も、Ｏ、Ｎ、またはＳより独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有し、いずれのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはアリール基も、非置換であり得るか、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、
−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＲｅＲｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＯＲｅより独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＮＲｅＲｅ、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ、
−（ＣＲｅＲｅ）ｎＯＨ、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｈ、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ６−８アリール、−（ＣＲｅＲｅ）ｎ３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲｅＲｅ）ｎ５〜８員ヘテロアリール、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣＮ、
−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）５〜８員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（ＣＲｅＲｅ）ｎ３〜８員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｅＲｅ）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ５〜８員ヘテロアリール、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣＨ＝ＣＲｅＲｅ、
−（ＣＲｅＲｅ）ｎＯＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＯＳ（＝Ｏ）ＯＲｅ、または−（ＣＲｅＲｅ）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｅであり、いずれのヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基も、Ｏ、Ｎ、またはＳより独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有し、いずれのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはアリール基も、非置換であり得るか、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＲｅＲｅ）ｎハロ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−５〜８員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ６−８アリール、５〜８員ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＲｅＲｅ、または−ＯＲｅより独立して選択される１〜３の置換基で置換され得、
Ｒ３が、水素、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｃ６−８アリールまたは５〜９員ヘテロアリールであり、いずれのヘテロアリール基も、Ｏ、Ｎ、またはＳより独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有し、該アリールもしくはヘテロアリール基が、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＲｅＲｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＯＲｅより独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ５が、Ｃ６−８アリールまたは５〜９員ヘテロアリールであり、いずれのヘテロアリール基も、Ｏ、Ｎ、またはＳより独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有し、該アリールもしくはヘテロアリール基が、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＲｅＲｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＯＲｅ、より独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ６が、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７が、水素またはＣ１−６アルキルであり、
各Ｒａが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ３−８シクロアルキル、または
−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ６−８アリールであり、いずれのシクロアルキルまたはアリール基も、非置換であり得るか、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＲｅＲｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＯＲｅより独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得、
各Ｒｅが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または−ＯＨであり、
各Ｒｆが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または−ＯＨであり、
各ｎが、独立して、０、１、２、３、または４であり、
各ｍが、独立して、０、１、２、３、または４であるが、
ただし、Ｒ２及びＲ３が、双方水素となることはないことを条件とする。
【０００８】
実施形態２において、本発明は、ＸがＯである、実施形態１に従う化合物を提供する。
【０００９】
実施形態３において、本発明は、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２−である、実施形態１に従う化合物を提供する。
【００１０】
実施形態４において、本発明は、Ｒ３が水素である、実施形態１〜３のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００１１】
実施形態５において、本発明は、Ｒ３がＣ１−６アルキルである、実施形態１〜３のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００１２】
実施形態６において、本発明は、Ｒ３がメチルである、実施形態１〜３のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００１３】
実施形態７において、本発明は、Ｒ６が水素である、実施形態１〜６のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００１４】
実施形態８において、本発明は、Ｒ６がメチルである、実施形態１〜６のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００１５】
実施形態９において、本発明は、Ｒ７が水素である、実施形態１〜８のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００１６】
実施形態１０において、本発明は、Ｒ７がメチルである、実施形態１〜８のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００１７】
実施形態１１において、本発明は、Ｒ４が置換Ｃ６−８アリールである、実施形態１〜１０のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００１８】
実施形態１２において、本発明は、Ｒ４が置換フェニルである、実施形態１〜１０のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００１９】
実施形態１３において、本発明は、Ｒ４が１〜３個のハロ基で置換されたフェニルである、実施形態１〜１０のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００２０】
実施形態１４において、本発明は、Ｒ４がフッ素で置換されたフェニルである、実施形態１〜１０のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００２１】
実施形態１５において、本発明は、Ｒ４が臭素で置換されたフェニルである、実施形態１〜１０のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００２２】
実施形態１６において、本発明は、Ｒ４が４−クロロフェニルまたは４−ブロモフェニルである、実施形態１〜１０のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００２３】
実施形態１７において、本発明は、Ｒ５が置換Ｃ６−８アリールである、実施形態１〜１６のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００２４】
実施形態１８において、本発明は、Ｒ５が置換フェニルである、実施形態１〜１６のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００２５】
実施形態１９において、本発明は、Ｒ５が１〜３個のハロ基で置換されたフェニルである、実施形態１〜１６のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００２６】
実施形態２０において、本発明は、Ｒ５がフッ素で置換されたフェニルである、実施形態１〜１６のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００２７】
実施形態２１において、本発明は、Ｒ５が臭素で置換されたフェニルである、実施形態１〜１６のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００２８】
実施形態２２において、本発明は、Ｒ５が４−クロロフェニルまたは４−ブロモフェニルである、実施形態１〜１６のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００２９】
実施形態２３において、本発明は、Ｒ５が３−クロロフェニルまたは３−ブロモフェニルである、実施形態１〜１６のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００３０】
実施形態２４において、本発明は、Ｒ２が水素である、実施形態１〜２３のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００３１】
実施形態２５において、本発明は、Ｒ２がＣ１−６アルキルである、実施形態１〜２３のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００３２】
実施形態２６において、本発明は、Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、実施形態１〜２３のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００３３】
実施形態２７において、本発明は、Ｒ２が−ＣＨ２フェニルである、実施形態１〜２３のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００３４】
実施形態２８において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＲｅＲｅ）ｎハロ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ６−８アリール、−ＣＦ３、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＲｅＲｅ、または−ＯＲｅより独立して選択される１〜３個の置換基で置換された−ＣＨ２フェニルである、実施形態１〜２３のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００３５】
実施形態２９において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＲｅＲｅ、または−ＯＲｅより独立して選択される１〜３個の置換基で置換された−ＣＨ２フェニルである、実施形態１〜２３のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００３６】
実施形態３０において、本発明は、Ｒ２が−ＣＨ２ピリジルである、実施形態１〜２３のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００３７】
実施形態３１において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＲｅＲｅ、または−ＯＲｅより独立して選択される１〜３個の置換基で置換された−ＣＨ２ピリジルである、実施形態１〜２３のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００３８】
実施形態３２において、本発明は、Ｒ１がＣ１−６アルキルである、実施形態１〜３１のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００３９】
実施形態３３において、本発明は、Ｒ１がメチルである、実施形態１〜３１のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００４０】
実施形態３４において、本発明は、Ｒ１が−（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ３−８シクロアルキルである、実施形態１〜３１のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００４１】
実施形態３５において、本発明は、Ｒ１が、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２シクロブチル、または−ＣＨ２シクロヘキシルである、実施形態１〜３１のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００４２】
実施形態３６において、本発明は、Ｒ１が
【００４３】
【化３】
0006417338.tif 000004
である、実施形態１〜３１のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００４４】
実施形態３７において、本発明は、Ｒ１が
【００４５】
【化４】
0006417338.tif 000005
である、実施形態１〜３１のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００４６】
実施形態３８において、本発明は、Ｒ１が
【００４７】
【化５】
0006417338.tif 000006
であり、
Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ（ＣＲｅＲｅ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、または５〜８員ヘテロアリールである、実施形態１〜３１のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００４８】
実施形態３９において、本発明は、Ｒ１が５〜８員ヘテロアリールである、実施形態１〜３１のいずれか一項に従う化合物を提供する。
【００４９】
実施形態４０において、本発明は、
ＸがＯであり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
Ｒ４が、１〜３個のハロ基で置換されたフェニルであり、
Ｒ５が、１〜３個のハロ基で置換されたフェニルであり、
Ｒ６が、水素またはメチルであり、
Ｒ７が、水素またはメチルである、実施形態１に従う化合物を提供する。
【００５０】
実施形態４１において、本発明は、Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、実施形態４０に従う化合物を提供する。
【００５１】
実施形態４２において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＲｅＲｅ、または−ＯＲｅより独立して選択される１〜３個の置換基で置換された−ＣＨ２フェニルである、実施形態４０に従う化合物を提供する。
【００５２】
実施形態４３において、本発明は、以下より選択される化合物、または薬学的に許容される塩を提供する：
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−ブロモベンジル）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブロモベンジル）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（３−メトキシベンジル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（３−メトキシベンジル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）モルホリン−３−オン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、
（２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒドアセトアルデヒド、
（２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒドアセトアルデヒド、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン、
（２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
（２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（メチルアミノ）エチル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（メチルアミノ）エチル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、
３−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸、
３−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソブチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソブチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ペンタンアミド、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ペンタンアミド、
１−（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノイル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノイル）アゼチジン−３−カルボン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ヘプタン酸、
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ヘプタン酸、
４−（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド）ブタン酸、
３−（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド）プロパン酸、
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド、
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）モルホリン−３−オン、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリン−３−オン、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）モルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）モルホリノ）ペンタン酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−モルホリノプロピル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−フェニルモルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−フェニルモルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（ピリジン−４−イル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（ピリジン−４−イル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）モルホリン−３−オン、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−シアノブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シアノブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シアノブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−シアノブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）チオモルホリン−３−オン、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジメチルチオモルホリン−３−オン  １，１−ジオキシド、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピルチオモルホリン−３−オン、
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−１，１−ダイオキシド−３−オキソチオモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−１，１−ダイオキシド−３−オキソチオモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）モルホリン−３−オン、または
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸。
【００５３】
実施形態４４において、本発明は、以下より選択される化合物、または薬学的に許容される塩を提供する：
１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレート、
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレート、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（２−プロペン−１−イル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（２−プロペン−１−イル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−シクロプロピル−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−シクロプロピル−３−モルホリノン
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２，４−ジメチル−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２，４−ジメチル−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−シクロプロピル−２−（フェニルメチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−シクロプロピル−２−（フェニルメチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−フェニル−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−フェニル−３−モルホリノン、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）グリシン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−１−メチル−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−１−メチル−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（３−メチル−２−ブテン−１−イル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（３−メチル−２−ブテン−１−イル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−フェニルプロパン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（４−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（４−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（４−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（４−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−フェニルプロパン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチルカルバメート、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチルカルバメート、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチルカルバメート、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチルカルバメート、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−メチルブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−メチルブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−メチルブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−メチルブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（４−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（４−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（４−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（４−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−クロロフェニル）エタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−クロロフェニル）エタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−クロロフェニル）エタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−クロロフェニル）エタンアミド、
メチル  ４−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）ブタノエート、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−クロロフェニル）エタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−クロロフェニル）エタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−クロロフェニル）エタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−クロロフェニル）エタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−メチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−メチルペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−メチルペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−プロピルペンタンアミド、
（５Ｒ，６Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（アミノメチル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−（アミノメチル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−４−（（１Ｓ）−１−（アミノメチル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−４−（（１Ｒ）−１−（アミノメチル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（２−プロペン−１−イル）−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（２−プロペン−１−イル）−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（２−プロペン−１−イル）−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（２−プロペン−１−イル）−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−メトキシベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（２−プロペン−１−イル）−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（２−プロペン−１−イル）−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−カルバモイルブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−カルバモイルブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）ペンタンアミド、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（４−モルホリニルメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（４−モルホリニルメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）メタンスルホンアミド、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｓ）−１−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｒ）−１−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｓ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｒ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−（アミノメチル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（アミノメチル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルスルホニル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルスルホニル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｓ）−１−（４−モルホリニルメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｒ）−１−（４−モルホリニルメチル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−２−フェニル−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−２−フェニル−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−２−フェニル−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−２−フェニル−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−（４−モルホリニル）エチル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（フェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（フェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（フェニル）エタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（フェニル）エタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−３−チオモルホリノン１，１−ジオキシド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
２−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
２−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−３−モルホリノン、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）グリシン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）グリシン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
３−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）プロパンニトリル、
３−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）プロパンニトリル、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）アセトアミド、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）アセトアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ブチル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−ブチル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）アセトヒドラジド、
Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）アセトヒドラジド、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）エチルカルバメート、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）エチルカルバメート、
（２Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（３−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（３−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（３−クロロフェニル）エタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（３−クロロフェニル）エタン酸、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
４−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）ブタン酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、及び（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸、
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸、
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸、
３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−モルホリニル）ベンゾニトリル、
３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−モルホリニル）ベンゾニトリル、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）グリシン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）グリシン、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）グリシン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）グリシン、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
エチル（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−（４−モルホリニル）プロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノエート、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−４−ペンテン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−４−ペンテン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−４−ペンテン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−４−ペンテン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンニトリル、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタンニトリル、
４−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（１Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−（（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）メチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル）メチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）メチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル）メチル）−３−モルホリノン、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−ベータアラニン、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルスルホニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルスルホニル）−３−モルホリノン、
４−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンズアミド、
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンズアミド、
（３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）オキシ）酢酸、
（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）オキシ）酢酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
４−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル、
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（４−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（４−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２，２，６−トリメチル−４−（１−メチルエチル）−３−チオモルホリノン１，１−ジオキシド、
（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２，２，６−トリメチル−４−（１−メチルエチル）−３−チオモルホリノン１，１−ジオキシド、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２，２，６−トリメチル−４−（１−メチルエチル）−３−チオモルホリノン１，１−ジオキシド、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２，２，６−トリメチル−４−（１−メチルエチル）−３−チオモルホリノン１，１−ジオキシド、
３−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）アミノ）−３−オキソプロパン酸、
３−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）アミノ）−３−オキソプロパン酸、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）グリシン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）グリシン、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ペンタンアミド、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルカルボニル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルカルボニル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−チオモルホリノン１，１−ジオキシド、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）エチルメタンスルホン酸塩、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）エチルメタンスルホン酸塩、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ペンタンアミド、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド、
４−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）ブタン酸、
４−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）ブタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２−（メチルスルファニル）−４−ピリミジニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２−（メチルスルファニル）−４−ピリミジニル）−３−モルホリノン、
１−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−４−ピペリジンカルボン酸、
１−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−４−ピペリジンカルボン酸、
（４−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−１−ピペラジニル）酢酸、
（４−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−１−ピペラジニル）酢酸、
（２Ｓ）−４−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−２−ヒドロキシブタン酸、
（２Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−２−ヒドロキシブタン酸、
（３Ｒ）−４−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸、
（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸、
（３Ｓ）−４−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸、
（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸、
（２Ｒ）−３−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−２−メチルプロパン酸、
（２Ｒ）−３−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−２−メチルプロパン酸、
（２Ｓ）−３−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−２−メチルプロパン酸、
（２Ｓ）−３−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−２−メチルプロパン酸、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｌ−アラニン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｄ−アラニン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｄ−アラニン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｌ−アラニン、
メチル４−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾエート、
メチル  ４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾエート、
３−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン、
３−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）−３−モルホリノン、
４−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
（４−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−１−ピペラジニル）酢酸、
（４−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−１−ピペラジニル）酢酸、
３−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸、
３−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２−クロロ−４−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２−クロロ−４−ピリジニル）−３−モルホリノン、
３−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンズアミド、
３−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンズアミド、
３−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−Ｄ−アラニン、
３−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−Ｄ−アラニン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
３−（４−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−１−ピペラジニル）プロパン酸、
３−（４−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−１−ピペラジニル）プロパン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−モルホリノン、
４−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）安息香酸、
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）安息香酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、
１−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｄ−プロリン、
１−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｄ−プロリン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２−ピラジニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２−ピラジニル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロペンチル−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロペンチル−３−モルホリノン、
メチル  １−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｌ−プロリネート、
メチル  １−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｌ−プロリネート、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−モルホリノン、
１−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−４−ピペリジンカルボン酸、
１−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−４−ピペリジンカルボン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−（アミノメチル）ベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−（アミノメチル）ベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−モルホリノン、
３−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）アミノ）−３−オキソプロパン酸、
３−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）アミノ）−３−オキソプロパン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１−シアノシクロプロピル）メチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１−シアノシクロプロピル）メチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
１−（（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸、
１−（（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸、
（３Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（３Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−ビフェニルイルメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ビフェニルイルメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
エチル（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノエート、
エチル（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノエート、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−６−メチル−３−モルホリノン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−６−メチル−３−モルホリノン
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−カルバモイルベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−カルバモイルベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル）−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル）−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（３−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（３−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−（１−メチルエチル）−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−（１−メチルエチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（フェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（フェニル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（フェニル）エタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（フェニル）エタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｓ）−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）（シクロプロピル）エタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）アセトニトリル、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）アセトニトリル、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−フェニル−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−フェニル−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘキサン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−４−メチルペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−４−メチルペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−４−メチルペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−４−メチルペンタン酸、
４−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）ブタン酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（４Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘプタン酸、
及び（４Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘプタン酸、
（４Ｒ）−４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘプタン酸、
（４Ｓ）−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ヘプタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ブタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ブタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ブタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ブタン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−エチル−３−モルホリノン、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−エチル−３−モルホリノン、
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）アセトアミド、
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）アセトアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−フルオロベンジル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−フルオロベンジル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−フルオロベンジル）ペンタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−２−（４−フルオロベンジル）ペンタン酸、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチル−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチル−３−モルホリノン、
１−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
１−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｎ−メチルグリシン、
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−プロピル−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−プロピル−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｎ−メチル−ベータアラニン、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−Ｎ−メチル−ベータアラニン、
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−６−（２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル、
４−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−６−（２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）プロパン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）プロパン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）プロパン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）プロパン酸、
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）−３−モルホリノン、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ペンタンアミド、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−メチルブタン酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−メチルブタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−メチルブタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−３−メチルブタン酸、
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−モルホリノン、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−２−（４−ヨードベンジル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−２−（４−ヨードベンジル）−３−モルホリノン、
（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−プロピル−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−プロピル−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
１−（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−３−アゼチジンカルボン酸、
１−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）−３−アゼチジンカルボン酸、
３−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）安息香酸、
３−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）安息香酸、
（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ピリジニル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ピリジニル）−３−モルホリノン、
４−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
３−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
３−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ペンタンアミド、または
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ペンタンアミド。
【００５４】
実施形態４５において、本発明は、以下より選択される化合物、または薬学的に許容される塩を提供する：
（５Ｓ，６Ｒ，Ｚ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イルメチレン）モルホリン−３−オン、
（５Ｒ，６Ｓ，Ｚ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イルメチレン）モルホリン−３−オン、
（３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピルテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン、
（３Ｒ，４Ｓ，８Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピルテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（（シクロプロピルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）プロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）酢酸、
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタン酸、
３−（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン、
３−（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン、
１−（（（（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸、
１−（（（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）ペンタノイル）アミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２−モルホリンカルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−プロピル−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−プロピル−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−６−（２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル、
（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンアミド、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソ−４−モルホリニル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンアミド、
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−２−（４−ヨードベンジル）−３−モルホリノン、
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−２−（４−ヨードベンジル）−３−モルホリノン、
（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−プロピル−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−プロピル−２，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
４−（（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル、または
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル）カルボニル）ブチル）−３−オキソ−２−モルホリニル）メチル）ベンゾニトリル。
【００５５】
実施形態４６において、本発明は、実施形態１〜４５のいずれか一項の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【００５６】
実施形態４７において、本発明は、治療を必要とする対象における癌の治療方法あって、該対象に、有効な投薬量の実施形態１〜４５のいずれか一項に従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００５７】
実施形態４８において、本発明は、該癌が、膀胱、乳房、結腸、直腸、腎臓、肝臓、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚、甲状腺、前立腺、皮膚、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性及び慢性骨髄性白血病、黒色腫、子宮内膜癌、頭頸部癌、膠芽腫、または骨肉腫より選択される、実施形態４７の方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
本発明は、上に定義されるような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物、ならびに癌等の疾患及び／または病態を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用して治療する方法も提供する。
【００５９】
「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。典型的なアルキル基は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、この基は、Ｃ１−８アルキルとして一般的に表される。
【００６０】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、及びイソブトキシが挙げられる。一般的なアルコキシ基は、Ｃ１−８アルコキシである。
【００６１】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００６２】
「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する、分岐または直鎖炭化水素を意味する。アルケニル基の代表例としては、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニル、及び４−メチルブテニルが挙げられる。一般的なアルケニル基は、Ｃ２−８アルケニルである。
【００６３】
「アルキニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する、分岐または直鎖炭化水素を意味する。アルキニル基の代表例としては、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、及びブチニルが挙げられる。一般的なアルキニル基は、Ｃ２−８アルキニルである。
【００６４】
「シクロアルキル」という用語は、環式の非芳香族炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は、１つ以上の二重結合を含むことができる。二重結合を含むシクロアルキル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、及びシクロブタジエニルが挙げられる。一般的なシクロアルキル基は、Ｃ３−８シクロアルキル基である。シクロアルキル基はまた、アリールまたはヘテロアリール環と縮合したシクロアルキル環を含む二環式基であり得る。そのような縮合二環式基の例は、テトラヒドロナフタリンである。
【００６５】
「ペルフルオロアルキル」という用語は、全ての水素原子がフッ素原子に置き換えられているアルキル基を意味する。一般的なペルフルオロアルキル基は、Ｃ１−８ペルフルオロアルキルである。一般的なペルフルオロアルキル基の例は、＿ＣＦ３である。
【００６６】
「アシル」という用語は、ヒドロキシ基（−ＯＨ）を除去することによって有機酸から誘導される基を意味する。例えば、アシル基ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）＿は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからヒドロキシ基を除去することによって形成される。
【００６７】
「アリール」という用語は、環式の芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。一般的なアリール基は、６〜１３員環である。
【００６８】
本明細書において使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素、または硫黄原子を意味する。
【００６９】
「ヘテロアリール」という用語は、アリール基の１個以上の炭素原子がヘテロ原子と置き換えられている、環式の芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基が１個を超えるヘテロ原子を含有する場合、そのヘテロ原子は同じか、または異なってもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾニル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリル、及びベンゾ［ｂ］チエニルが挙げられる。一般的なヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１３員環である。１〜３個のヘテロ原子を含有する、５及び６員環のヘテロアリール基が、特に一般的である。
【００７０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個以上がヘテロ原子と置き換えられているシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が１個を超えるヘテロ原子を含有する場合、そのヘテロ原子は同じか、または異なってもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は１つ以上の二重結合を有することも可能であるが、芳香族ではない。二重結合を含むヘテロシクロアルキル基の例としては、ジヒドロフランが挙げられる。一般的なヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のヘテロ原子を含有する、３〜１０員環である。１〜２個のヘテロ原子を含有する、５及び６員環のヘテロシクロアルキル基が、特に一般的である。ヘテロシクロアルキル基はまた、アリールまたはヘテロアリール環と縮合したヘテロシクロアルキル環を含む二環式基であり得る。そのような縮合二環式環の例としては、テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロイソキノリンが挙げられる。
【００７１】
環式環基、すなわち、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つを超える環を含み得ることにも留意されたい。例えば、ナフチル基は、縮合二環式環系である。本発明は、架橋原子を有する環基、またはスピロ配向を有する環基を含むことも意図される。
【００７２】
１または２個のヘテロ原子を任意に有する、５〜６員芳香環の代表例は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、及びピラジニルである。
【００７３】
１〜３個のヘテロ原子を任意に有する、部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５〜８員環の代表例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びフェニルである。さらなる例示的な５員環は、フリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジザオリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリザオリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル、及び１，３−オキサチオリルである。
【００７４】
さらなる例示的な６員環は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピンダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−（３オキサチアジニル、及び１，４，２−オキサジアジニルである。
【００７５】
さらなる例示的な７員環は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、及び１，２，４−トリアゼピニルである。
【００７６】
さらなる例示的な８員環は、シクロオクチル、シクロオクテニル、及びシクロオクタジエニルである。
【００７７】
１〜４個のヘテロ原子を任意に有する、２個の縮合部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５及び／または６員環を含む例示的な二環式環は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾニル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニル、及び４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルである。
【００７８】
環式環基は、１つを超える方式で別の基に結合されてもよい。具体的な結合配置が指定されない場合、あらゆる可能な配置が意図される。例えば、「ピリジル」という用語には、２−、３−、または４−ピリジルが含まれ、「チエニル」という用語には、２−、または３−チエニルが含まれる。
【００７９】
「置換された」という用語は、分子上の水素原子または基が、基または原子と置き換えられることを意味する。典型的な置換基としては、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＲｘＲｘ、ニトロ、シアノ、ハロもしくはペルハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＳＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘが挙げられ、式中、各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。置換基が−ＮＲｘＲｘであるとき、Ｒｘ基は、窒素原子と一緒に結合されて環を形成し得ることに留意されたい。
【００８０】
「オキソ」という用語は、置換基として使用されるときは、＝Ｏ基を意味し、典型的には炭素原子に結合している。
【００８１】
水素原子を置き換える基または原子は、置換基とも称される。
【００８２】
特定の分子または基は、置き換えられ得る水素原子の数によって、１つ以上の置換基を有し得る。
【００８３】
「−」という記号は、共有結合を表し、別の基との連結点を示すためにラジカル基においても使用され得る。化学構造において、この記号は、分子内のメチル基を表すために一般的に使用される。
【００８４】
「含む」という用語は、示された構成要素を含むが他の要素を除外せず、無制限であることが意図される。
【００８５】
「治療上有効量」という用語は、特定の疾患もしくは病態の１つ以上の症状を緩和、減衰、もしくは排除する、または特定の疾患もしくは病態の１つ以上の症状の発症を予防するもしくは遅らせる、化合物の量を意味する。
【００８６】
「患者」及び「対象」という用語は、互換的に使用されてもよく、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヒト等の動物を意味する。特定の患者は哺乳動物である。患者という用語には、オス及びメスが含まれる。
【００８７】
「薬学的に許容される」という用語は、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物の塩、または式Ｉの化合物を含有する製剤、または特定の賦形剤等の参照物質が、患者への投与に好適であることを意味する。
【００８８】
「治療すること」、「治療する」、「治療」等の用語は、予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））及び緩和治療を含む。
【００８９】
「賦形剤」という用語は、製剤及び／または患者への投与に典型的に含まれる、医薬品有効成分（ＡＰＩ）以外の、任意の薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、または他の成分を意味する。
【００９０】
本発明の化合物は、治療上有効量で患者に投与される。本化合物は、単独で、または薬学的に許容される組成物または製剤の一部として、投与され得る。加えて、本化合物または組成物は、例えばボーラス注射により、すべて同時に投与されるか、一連の錠剤等により複数回投与されるか、または、例えば、経皮送達を使用する等、一定期間にわたって実質的に均一に送達され得る。本化合物の用量は、時間とともに変化し得ることにも留意されたい。
【００９１】
加えて、本発明の化合物は、単独で、または本発明の他の化合物と組み合わせて、または他の薬学的に活性な化合物とともに、投与され得る。他の薬学的に活性な化合物は、本発明の化合物と同じ疾患もしくは病態、または異なる疾患もしくは病態を治療することが意図され得る。患者に複数の薬学的に活性な化合物を投与する予定、または投与している場合、化合物は同時または順次に投与され得る。例えば、錠剤の場合、活性化合物は、１つの錠剤または別個の錠剤内に含まれていてもよく、同時または任意の順番で順次に投与され得る。加えて、本組成物は異なる形態であってもよいことを認識されたい。例えば、１つ以上の化合物は、錠剤を介して送達されてもよく、別の１つの化合物は注射、またはシロップとして経口で投与される。全ての組み合わせ、送達方法、及び投与順序が企図される。
【００９２】
「癌」という用語は、未制御の細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理状態を意味する。癌の一般的な分類としては、癌腫、リンパ腫、肉腫、及び芽細胞腫が挙げられる。
【００９３】
本発明の化合物を、癌治療に使用することができる。癌治療の方法は、それを必要とする患者に、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００９４】
本発明の化合物を、腫瘍治療に使用することができる。腫瘍治療の方法は、それを必要とする患者に、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００９５】
本発明はまた、癌等の病態の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用にも関係する。
【００９６】
本発明の化合物を用いて治療され得る癌としては、膀胱、乳房、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌、及び非小細胞肺癌）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚、甲状腺、前立腺、及び皮膚（扁平上皮細胞癌を含む）の癌等の癌腫、リンパ系統の造血器腫瘍（白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性リンパ腫、及びバーキットリンパ腫を含む）、骨髄系統の造血器腫瘍（急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び前骨髄球性白血病を含む）、間葉性由来の腫瘍（繊維肉腫、及び横紋筋肉腫、ならびに、他の肉腫、例えば、軟部組織及び骨）、中枢及び末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫を含む）、及び他の腫瘍（黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、及びカポジ肉腫を含む）等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物を用いて治療することができる他の癌としては、子宮内膜癌、頭頸部癌、膠芽腫、悪性腹水、及び造血癌が挙げられる。
【００９７】
本発明の化合物によって治療することができる特定の癌としては、軟部組織肉腫、骨肉腫等の骨癌、乳房腫瘍、膀胱癌、リーフラウメニ症候群、脳腫瘍、横紋筋肉腫、副腎皮質癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が挙げられる。
【００９８】
癌治療に関する本発明の特定の実施形態において、癌は、ｐ５３野生型（ｐ５３ＷＴ）として特定される。別の特定の実施形態において、癌は、ｐ５３ＷＴ及びＣＤＫＮ２Ａ突然変異体として特定される。別の態様において、本発明は、どの患者に本発明の化合物を投与すべきかを決定するための診断を提供する。例えば、患者の癌細胞の試料を採取し、分析して、ｐ５３及び／またはＣＤＫＮ２Ａに関して癌細胞の状態を決定し得る。１つの態様において、ｐ５３に関して突然変異する癌を有する患者よりも、ｐ５３ＷＴである癌を有する患者が、治療のために選択される。別の態様において、ｐ５３ＷＴであり、かつ突然変異体ＣＤＮＫ２Ａタンパク質を有する癌の患者が、これらの特性を有しない患者よりも、選択される。分析のために癌細胞を採取することは、当業者に周知である。「ｐ５３ＷＴ」という用語は、ゲノムＤＮＡ配列番号ＮＣ＿００００１７バージョン９（７５１２４４５．．７５３１６４２）（ＧｅｎＢａｎｋ）によってコードされるタンパク質、ｃＤＮＡ配列番号ＮＭ＿０００５４６（ＧｅｎＢａｎｋ）によってコードされるタンパク質、またはＧｅｎＢａｎｋ配列番号ＮＰ＿０００５３７．３を有するタンパク質を意味する。「ＣＤＮＫ２Ａ突然変異体」という用語は、野生型でないＣＤＮＫ２Ａタンパク質を意味する。「ＣＤＫＮ２Ａ野生型」という用語は、ゲノムＤＮＡ配列番号９：２１９５７７５１−２１９８４４９０（Ｅｎｓｅｍｂｌ  ＩＤ）によってコードされるタンパク質、ｃＤＮＡ配列番号ＮＭ＿００００７７（ＧｅｎＢａｎｋ）もしくはＮＭ＿０５８１９５（ＧｅｎＢａｎｋ）によってコードされるタンパク質、またはＧｅｎＢａｎｋ配列番号ＮＰ＿００００６８もしくはＮＰ＿４７８１０２を有するタンパク質を意味する。
【００９９】
本発明の化合物はまた、甲状腺過形成（特に、グレーブス病）等の過剰増殖性障害、及び嚢胞（多嚢胞性卵巣症候群（シュタインレベンタール症候群）に特有の卵巣支質の血管過剰等）を治療するために使用することもできる。
【０１００】
本発明の化合物はまた、以下の疾患または病態を治療するために使用することもできる：喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、乾癬、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、及びハンチントン病。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、炎症性疾患、低酸素症、潰瘍、ウイルス感染症、細菌感染症、及び細菌性敗血症の治療にも使用することができる。
【０１０２】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物／薬剤と組み合わせて投与してもよい。特定の実施形態において、追加の薬学的に活性な薬剤は、癌を治療するために使用することができる薬剤である。例えば、追加の薬学的に活性な薬剤は、抗腫瘍薬、抗血管新生剤、化学療法剤、及びペプチド系（ｐｅｐｔｉｄａｌ）癌治療剤より選択することができる。さらに別の実施形態において、抗腫瘍薬は、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、キナーゼ阻害剤、混合型薬剤、及びそれらの組み合わせより選択される。追加の薬学的に活性な化合物／薬剤は、従来の有機化学小分子であってもよく、または、タンパク質、抗体、ペプチド体、ＤＮＡ、ＲＮＡ等の高分子、もしくはそのような高分子の断片であり得ることにも留意されたい。
【０１０３】
癌治療に使用することができ、１つ以上の本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、具体的な薬学的に活性な薬剤の例としては、メトトレキサート、タモキシフェン、フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パシタクセル（ｐａｃｉｔａｘｅｌ）、チオグアニン、イダルビシン、ダクチノマイシン、イマチニブ、ゲムシタビン、アルトレタミン、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カペシタビン、カルムスチン、ｃｌａｄｉｓａｔ．ＮａＣｌ水溶液、シクロホスファミン、シタラビン、デカラジン、ドセタキセル、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、フルダラビン、ミトスマイシン（ｍｉｔｏｓｍｙｃｉｎ）、ミトキサン（ｍｉｔｏｘａｎｅ）、ミトキサントロン、トポテカン、ビノレルビン、アドリアマイシン、ミスラム（ｍｉｔｈｒａｍ）、イミキモド、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｍａｂ）、エキセメスタン、ベバシズマブ、セツキシマブ、アザシチジン、クロファラビン、デシタビン、デサチニブ（ｄｅｓａｔｉｎｉｂ）、デクスラゾキサン、ドセタキセル、エピルビシン、オキサリプラチン、エルロチニブ、ラロキシフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、イキサベピロン、ラパチニブ、レナリドマイド、アミノレブリン酸、テモゾロミド、ネララビン、ソラフェニブ、ニロチニブ、ペグアスパラガーゼ、ペメトレキセド、リツキシマブ、ダサチニブ、サリドマイド、ベキサロテン、テムシロリムス、ボルテゾミブ、ボリノスタット、カペシタビン、ゾレドロン酸、アナストロゾール、スニチニブ、アプレピタント、及びネララビン、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０４】
癌治療に使用することができ、１つ以上の本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、追加の薬学的に活性な薬剤としては、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、肝細胞成長因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）阻害剤、アンジオポエチン１及び／または２阻害剤、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）アゴニスト、組換えヒトａｐｏ２リガンド（ＴＲＡＩＬ）、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦＲ−１）阻害剤、ｃＦＭＳ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ｃ−ｍｅｔ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＣＤＫ４及び／または６阻害剤、及びＢ−ｒａｆ阻害剤が挙げられる。
【０１０５】
癌治療に使用することができ、１つ以上の本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、さらなる追加の薬学的に活性な薬剤としては、好ましくは癌細胞上のタンパク質と結合する抗体が、リンカーを使用して癌細胞に対して有害な化学化合物と結合する、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）が挙げられる。癌細胞に対して有害な化学化合物の例としては、マイタンシノイド誘導体及びオーリスタチン誘導体が挙げられる。
【０１０６】
癌治療に使用することができ、１つ以上の本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、依然としてさらなる追加の薬学的に活性な薬剤としては、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、パニツムマブ、ペグフィルグラスチム、パリフェルミン、フィルグラスチム、デノスマブ、アンセスチム、ＡＭＧ  １０２、ＡＭＧ  ３１９、ＡＭＧ  ３８６、ＡＭＧ  ４７９（ガニツマブ）、ＡＭＧ  ５１１、ＡＭＧ  ９００、ＡＭＧ  ６５５（コナツブマブ）、ＡＭＧ  ７４５、ＡＭＧ  ９５１、及びＡＭＧ  ７０６（モテサニブ）、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０７】
別の態様において、本発明は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路内のタンパク質の阻害剤である１つ以上の医薬品と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。本発明の化合物とＰＩ３Ｋ経路内のタンパク質の阻害剤との組み合わせは、癌細胞成長アッセイにおいて、増強されたアポトーシス及び細胞死滅をはじめとする相乗作用を示している。ＰＩ３Ｋ経路内のタンパク質の例としては、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、及びＰＫＢ（Ａｋｔとしても知られる）が挙げられる。ＰＩ３Ｋタンパク質は、α、β、δ、またはγを含むいくつかのイソ型で存在する。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＰＩ３Ｋ阻害剤は、１つ以上のイソ型に関して選択的であり得ることが企図される。選択的とは、化合物が１つ以上のイソ型を他のイソ型よりも阻害することを意味する。選択性は、当業者に周知の概念であり、インビトロもしくは細胞に基づくアッセイの周知の活性で測定することができる。好ましい選択性は、１つ以上のイソ型について他のイソ型よりも２倍超、好ましくは１０倍、またはより好ましくは１００倍大きい選択性を含む。１つの態様において、本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤である。別の態様において、本化合物は、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤である。
【０１０８】
本発明の１つ以上の化合物と組み合わせて使用することができるＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、以下に開示されるものが挙げられる：ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２０１０／１５１７９１、ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２０１０／１５１７３７、
ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２０１０／１５１７３５、ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２０１０１５１７４０、ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２００８／１１８４５５、ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２００８／１１８４５４、ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２００８／１１８４６８、米国公開出願番号ＵＳ２０１００３３１２９３、米国公開出願番号ＵＳ２０１００３３１３０６、米国公開出願番号ＵＳ２００９００２３７６１、米国公開出願番号ＵＳ２００９００３０００２、米国公開出願番号ＵＳ２００９０１３７５８１、米国公開出願番号ＵＳ２００９／００５４４０５、米国公開出願番号ＵＳ２００９／０１６３４８９、米国公開出願番号ＵＳ２０１０／０２７３７６４、米国公開出願番号ＵＳ２０１１／００９２５０４、またはＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２０１０／１０８０７４。
【０１０９】
本発明の化合物と組み合わせた使用に好ましいＰＩ３Ｋ阻害剤としては、
【０１１０】
【化６】
0006417338.tif 000007
、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１１１】
下記の式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もまた好ましく、
【０１１２】
【化７】
0006417338.tif 000008
式中、Ｘ１は、フッ素または水素であり、Ｙ１は、水素またはメチルであり、Ｚ１は、水素またはメチルである。
【０１１３】
ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲの両方を阻害する化合物（二重阻害剤）は公知である。依然として別の態様において、本発明は、本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲ二重阻害剤の使用を提供する。
【０１１４】
ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋ経路内のタンパク質である。本発明の１つ以上の化合物と組み合わせてｍＴＯＲ阻害剤を使用することが、本発明の別の態様である。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるｍＴＯＲ阻害剤としては、以下の文書に開示されているものが挙げられる：ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２０１０／１３２５９８、またはＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２０１０／０９６３１４。
【０１１５】
ＰＫＢ（Ａｋｔ）もまた、ＰＩ３Ｋ経路内のタンパク質である。本発明の１つ以上の化合物と組み合わせてｍＴＯＲ阻害剤を使用することが、本発明の別の態様である。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＰＫＢ阻害剤としては、以下の文書に開示されるものが挙げられる：米国特許番号７，３５４，９４４、米国特許番号７，７００，６３６、米国特許番号７，９１９，５１４、米国特許番号７，５１４，５６６、米国特許出願公開番号ＵＳ２００９／０２７０４４５  Ａ１、米国特許番号７，９１９，５０４、米国特許番号７，８９７，６１９、またはＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２０１０／０８３２４６  Ａ１。
【０１１６】
本発明の化合物は、ＣＤＫ４及び／または６阻害剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＣＤＫ４及び／または６阻害剤としては、以下の文書に開示されるものが挙げられる：ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２００９／０８５１８５、または米国特許出願公開番号ＵＳ２０１１／００９７３０５。
【０１１７】
本発明の化合物は、吐き気を治療する薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用することもできる。吐き気を治療するために使用することができる薬剤の例としては、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジン、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１１８】
加えて、本発明の化合物は、癌治療に使用することができる他の薬剤、例えばアセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、ＢＡＭ  ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ビカルタミド、ブロクスウリジン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、ＤＡ  ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、ジラゼプ、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ブロモクリプチン、シタラビン、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エクシスリンド、ファドロゾール、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの合剤、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、インターフェロンアルファ、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、天然型インターフェロンガンマ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、ヨーベングアン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ  ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナン硫酸、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチンアミド、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、塩化ストロンチウム８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、���ガフール、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、天然型腫瘍壊死因子アルファ、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫ライセートワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマー、アバレリクス、ＡＥ  ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ  ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デキサミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ  ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ  ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ  ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ  ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５モノクローナル抗体（ＭＡｂ）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２及びＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形性上皮性ムチン−イットリウム９０  ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ  ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ノラトレキシド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポイエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫オンコライセートワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞ライセートワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールと組み合わせて使用することができる。また、上に引用された薬剤を、適切な場合、薬学的に許容される塩として投与してもよい。
【０１１９】
本発明の化合物を、放射線療法、ホルモン療法、外科手術、及び免疫療法と組み合わせて使用してもよく、それらの療法は当業者に周知である。
【０１２０】
本発明の１つの態様は、別個に投与され得る薬学的に活性な化合物の組み合わせを用いた疾患／病態の治療を企図するので、本発明は、別個の薬学的組成物をキット形態に組み合わせることにさらに関する。本キットは、本発明の化合物、及び第２の薬学的化合物という、２つの別個の薬学的組成物を含む。本キットは、別個の組成物を包含するための容器、例えば分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットを含む。容器の追加の例としては、注射器、箱、バッグが挙げられる。典型的に、本キットは、別個の構成成分の使用のための指示書を含む。キット形態は、別個の構成成分が、好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与されるとき、異なる投与間隔で投与されるとき、または処方する医師もしくは獣医師により、その組み合わせの個々の構成成分の滴定が望まれるとき、特に有利である。
【０１２１】
そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートから成る。包装工程中、プラスチックホイル内に凹所が形成される。この凹所は、包装される錠剤またはカプセルのサイズ及び形状を有する。次に、錠剤またはカプセルがこの凹所内に置かれ、比較的硬い材料のシートが、凹所が形成された方向とは反対側のホイルの前面において、プラスチックホイルに封をする。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間の凹所内に密封される。好ましくは、シートの強度は、凹所に対して手で圧力を加え、それによってシート内の凹所がある場所に開口部が形成されることにより、錠剤またはカプセルを取り出すことができる程のものである。次いで、錠剤またはカプセルは、該開口部を介して取り出され得る。
【０１２２】
キット上に記憶補助を提供することが望ましい場合があり、例えば、錠剤またはカプセルの隣に数字がある形態では、投薬計画の日付に対応した数字によって、どの錠剤またはカプセルを摂取すべきか特定される。そのような記憶補助の別の例は、例えば、「第１週、月、火、．．．等．．．第２週、月、火、．．．」等のような、カードに印刷されるカレンダーである。記憶補助の他の変形は、容易に明らかであるだろう。「１日用量」は、所与の一日に摂取される１つの錠剤もしくはカプセル、またはいくつかの丸剤もしくはカプセルであり得る。また、本発明の化合物の１日用量は、１つの錠剤またはカプセルから成り得る一方、第２の化合物の１日用量は、いくつかの錠剤またはカプセルから成り得、及びその反対もあり得る。記憶補助は、これを反映して、活性薬剤の正しい投与を援助すべきである。
【０１２３】
本発明の別の特定の実施形態において、１日用量を意図された使用の順に一つずつ分注するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーは、投薬計画の遵守をさらに促進するために、記憶補助を備える。そのような記憶補助の一例は、分注された１日用量の数を示す機械式カウンタである。そのような記憶補助の別の例は、例えば、最後の一日量が摂取された日を読み出す、及び／またはいつ次の用量を摂取すべきか気付かせる、液晶読出しまたは可聴の注意信号と一体となった蓄電式マイクロチップメモリである。
【０１２４】
本発明の化合物及び他の薬学的に活性な化合物を、所望であれば、患者に対して、経口的に、直腸に、非経口的に（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、嚢内に、膣内に、腹腔内に、膀胱内に、局所的に（例えば、粉末剤、軟膏剤、または点滴薬）、または口腔もしくは鼻腔噴霧剤として、投与できる。薬学的に活性な薬剤を投与するために当業者によって使用されるすべての方法が企図される。
【０１２５】
非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される無菌性水性もしくは非水性溶液、分散体、懸濁液、または乳化剤、及び無菌性注射可能溶液もしくは分散体への再構成のための無菌性粉末剤を含んでもよい。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、及びエチルオレエート等の注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチン等のコーティングの使用により、分散体の場合は要求される粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。
【０１２６】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等のアジュバントを含有してもよい。微生物汚染は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の様々な抗菌薬及び抗真菌薬を添加することにより、防止することができる。また、例えば、糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことが望ましい場合もある。注射可能な薬学的組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレート、及びゼラチンの使用によりもたらすことができる。
【０１２７】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、粉末剤、及び顆粒剤を含む。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性の慣例的賦形剤（または担体）、または（ａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア、（ｃ）保水剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複雑ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（ａ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、及びグリセロールモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン、及びベントナイト、ならびに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物、と混合される。カプセル、及び錠剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
【０１２８】
類型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖といった賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用した軟及び硬充填ゼラチンカプセル内で充填剤として使用されてもよい。
【０１２９】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤等の固体剤形は、当該技術分野において周知の腸溶コーティング等、コーティング及びシェルを用いて調剤することができる。それらは、不透明化剤も含有してもよく、本活性化合物（複数可）を遅延式で腸管のある特定の部分内に放出するような組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物は、高分子物質及びワックスである。本活性化合物はまた、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１つ以上とともに、マイクロカプセル化形態であり得る。
【０１３０】
経口投与のための液状剤形は、薬学的に許容される乳化剤、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤を含む。本活性化合物に加え、液状剤形は、水もしくは他の溶媒等の当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油、ならびに胡麻油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、またはそれらの物質の混合物等を含有してもよい。
【０１３１】
そのような不活性希釈剤の他に、本組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、着香料、ならびに芳香剤等のアジュバントも含み得る。懸濁液は、本活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールならびにソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、及びトラガント、またはそれらの物質の混合物等を含有してもよい。
【０１３２】
直腸投与のための組成物は、好ましい坐剤であり、本発明の化合物と、通常室温では固体だが体温では液体であるため、直腸または膣腔内で溶けて本活性構成成分を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックス等の適切な非刺激性賦形剤もしくは担体とを混合することによって調製することができる。
【０１３３】
本発明の化合物の局所投与のための剤形は、軟膏剤、粉末剤、噴霧剤、及び吸入剤を含む。本活性化合物または適切な化合物は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、もしくは噴射剤と混合される。眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末剤、及び溶液もまた、本発明の範囲内にあるものとして企図される。
【０１３４】
本発明の化合物を、１日当たり約０．１〜約３，０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する正常な成人にとっては、体重１キログラム当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の用量が、典型的に十分である。使用され得る具体的な用量及び用量範囲は、患者の要件、治療する病態もしくは疾患の重症度、及び投与される化合物の薬学的活性を含む、いくつかの要因に依存する。特定の患者のための用量範囲及び最適用量の決定は、当該技術分野の範囲内である。
【０１３５】
本発明の化合物を、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグとして投与することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機及び有機塩を指す。化合物の最終分離及び精製中に、または、精製した化合物を、その遊離塩基もしくは酸性型において、適切な有機もしくは無機塩基もしくは酸と別々に反応させ、かように形成される塩を分離することによって、塩をインサイツで調製することができる。代表的な塩としては、水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｉａｔｅ）、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ及びアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびに非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含むがそれらに限定されない、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含んでもよい。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６６：１−１９（１９７７）を参照のこと。
【０１３６】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例としては、Ｃ１〜Ｃ８アルキルエステルが挙げられる。許容されるエステルとしてはさらに、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルエステル、ならびにベンジル等のアリールアルキルエステルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが一般に使用される。本発明の化合物のエステルは、当該技術分野において周知の方法に従って調製され得る。
【０１３７】
本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例としては、アンモニアから誘導されるアミド、第一級Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミン、及び第二級Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミンが挙げられる。第二級アミンの場合、アミンは、少なくとも１個の窒素原子を含有する５または６員ヘテロシクロアルキル基の形態であってもよい。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ１〜Ｃ３第一級アルキルアミン、及びＣ１〜Ｃ２ジアルキル第二級アミンが、一般に使用される。本発明の化合物のアミドは、当業者に周知の方法に従って調製され得る。
【０１３８】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで転換されて本発明の化合物をもたらす化合物を意味する。転換は、血液中の加水分解を介する等、様々な機序によって生じ得る。プロドラッグ使用の考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓによって、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供される。
【０１３９】
例示すると、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びピペリジノ−、ピロリジノ−、もしくはモルホリノ（Ｃ２−３）アルキル等の基で置き換えることにより形成されるエステルを含有することができる。
【０１４０】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、または各α−アミノアシル基が、天然起源Ｌ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去により生じるラジカル）から独立して選択されるα−アミノアシル−α−アミノアシル等の基で置き換えることにより形成することができる。
【０１４１】
本発明の化合物は、不斉もしくはキラル中心を含有してもよく、それ故に、異なる立体異性形態で存在する。本化合物の全ての立体異性形態、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物が、本発明の部分を形成することが企図される。加えて、本発明は、全ての幾何及び位置異性体を企図する。例えば、本化合物が二重結合を含む場合、シス型及びトランス型の両方（それぞれＺ及びＥと指定される）、ならびに混合物が企図される。
【０１４２】
ジアステレオ異性混合物等の立体異性体の混合物を、クロマトグラフィ及び／または分別結晶等の公知の方法により、それらの物理的化学差異に基づいて、それらの個々の立体化学的構成成分に分離することができる。鏡像異性体もまた、鏡像異性混合物を適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）と反応させてジアステレオ異性混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体へと変換すること（例えば、加水分解すること）により、分離することができる。また、いくつかの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよい。
【０１４３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水（水和物）、エタノール等の薬学的に許容される溶媒とともに溶媒和形態で存在してもよい。本発明は、溶媒和及び非溶媒和の両方の形態を企図及び包含する。
【０１４４】
本発明の化合物が異なる互変異性形態で存在し得ることも可能である。本発明の化合物の全ての互変異性体が企図される。例えば、テトラゾール部分の全ての互変異性形態が本発明に含まれる。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールまたはイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。
【０１４５】
当業者は、本明細書に含まれる化合物名及び構造が、化合物の特定の互変異性体に基づき得ることを認識するであろう。特定の互変異性体のみの名称または構造が使用され得るが、別途記載されない限り、全ての互変異性体が本発明により包含されることが意図される。
【０１４６】
本発明は、合成化学者に周知の方法等の検査技法を使用してインビトロで合成される、または新陳代謝、発酵、消化等を介する等インビボ技術を使用して合成される化合物を包含することも意図される。本発明の化合物が、インビトロ及びインビボ技術の組み合わせを使用して合成され得ることも企図される。
【０１４７】
本発明はまた、１個以上の原子が通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書内に引用されるものと同一の同位体的標識化化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。１つの態様において、本発明は、１個以上の水素原子が重水素（２Ｈ）原子と置き換わる化合物に関する。
【０１４８】
前述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体的標識化化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれるようなものが、薬物及び／または物質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体が、それらの調製及び検出の容易性により特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈ等のより重い同位体との置換が、より優れた代謝安定性から生じるある特定の療法的有利、例えば、増加したインビボ半減期または低減された投薬量要件を与えることができるため、いくつかの状況において好まれる場合がある。本発明の同位体的標識化化合物は、一般的に、容易に入手可能な同位体的標識化試薬を非同位体的標識化試薬の代わりに用いることにより調製することができる。
【０１４９】
本発明の化合物は、結晶状態を含む、ならびに非晶状態として、様々な固体状態で存在してもよい。本発明化合物の、多形とも称される異なる結晶状態、及び非晶状態は、本発明の部分として企図される。
【０１５０】
本発明の化合物の合成において、ある特定の脱離基を使用することが望ましい場合がある。「脱離基」（「ＬＧ」）という用語は、一般的に、求核基により置き換え可能な基を指す。そのような脱離基は、当該技術分野において公知である。脱離基の例としては、ハロゲン化合物（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸塩（例えば、メシル酸塩、トシル酸塩）、硫化物（例えば、ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられるが、それらに限定されない。求核基の例としては、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン種（例えば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５１】
本明細書内に引用される全ての特許、公開特許出願、及び他の刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５２】
以下に提示される実施例は、本発明の特定の実施形態を例示する。これらの実施例は、代表的であることが意図され、いかなる様式においても特許請求の範囲を制限することを目的としない。別途記述がない限り、本明細書内で固体に対してパーセントが使用されるとき、それは参照される固体組成物に対する重量パーセントである。本明細書内で液体に対してパーセントが使用されるとき、それは参照される溶液に対する容量パーセントである。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、概して、ｚ−軸勾配を有するＢｒｕｋｅｒ  ５ｍｍ  ＰＡＢＢＩプローブを装着し、５００．１３ＭＨｚの１Ｈ周波数で作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００分析計システム（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｂｉｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）、またはｚ−軸勾配を有するＢｒｕｋｅｒ  ５ｍｍ  ＰＡＢＢＯプローブを装着し、４００．２３ＭＨｚの１Ｈ周波数で作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ、もしくはＡｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００分析計上で獲得した。試料を、概して、ＮＭＲ分析のために、５００μＬのＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤ３ＯＤのいずれかの中に溶解させた。１Ｈ化学シフトは、例えば、δ２．５０でＤＭＳＯ−ｄ６、及びδ３．３０でＣＤ３ＯＤからの残留溶媒信号を参照した。
【０１５４】
有意なピークを集計し、それは、概して、プロトンの数、多重度（ｓは一重項、ｄは二重項、ｄｄは二重項の二重項、ｔは三重項、ｑは四重項、ｍは多重項、ｂｒ  ｓは広幅一重項）、及びヘルツ単位の結合定数（複数可）を含む。
【０１５５】
電子イオン化（ＥＩ）質量スペクトルを、概して、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１４０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ質量分析計上で記録した。質量分析結果を、電荷に対する質量の比率として報告し、時としてその後に各イオンの比存在度が続く（括弧内）。下記の実施例内の出発原料は、概して、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ等の商用供給源からか、または文献手順を介するかのいずれかで入手可能である。
【０１５６】
本明細書内では、以下の略称が使用され得る：
【０１５７】
【表１】
0006417338.tif 000009
0006417338.tif 000010
0006417338.tif 000011
0006417338.tif 000012
【実施例】
【０１５８】
一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、一般的に、市販の出発原料で開始し、当業者に公知の合成技術を使用して調製することができる。以下の概略は、本発明の化合物の調製に好適ないくつかの反応スキームである。さらなる例証は、提供される特定の実施例内で見出される。
【０１５９】
実施例１〜３
【０１６０】
【化８】
0006417338.tif 000013
【０１６１】
実施例４〜９及び１１〜１３
【０１６２】
【化９】
0006417338.tif 000014
【０１６３】
実施例１０、２９〜３０、３８、及び４４〜４９
【０１６４】
【化１０】
0006417338.tif 000015
【０１６５】
実施例１４〜２２
【０１６６】
【化１１】
0006417338.tif 000016
【０１６７】
実施例２３〜２６
【０１６８】
【化１２】
0006417338.tif 000017
【０１６９】
実施例２７
【０１７０】
【化１３】
0006417338.tif 000018
【０１７１】
実施例２８
【０１７２】
【化１４】
0006417338.tif 000019
【０１７３】
実施例３１
【０１７４】
【化１５】
0006417338.tif 000020
【０１７５】
実施例３２
【０１７６】
【化１６】
0006417338.tif 000021
【０１７７】
実施例３３
【０１７８】
【化１７】
0006417338.tif 000022
【０１７９】
実施例３４
【０１８０】
【化１８】
0006417338.tif 000023
【０１８１】
実施例３５〜３６
【０１８２】
【化１９】
0006417338.tif 000024
【０１８３】
実施例３７
【０１８４】
【化２０】
0006417338.tif 000025
【０１８５】
実施例３９
【０１８６】
【化２１】
0006417338.tif 000026
【０１８７】
実施例４０
【０１８８】
【化２２】
0006417338.tif 000027
【０１８９】
実施例４１
【０１９０】
【化２３】
0006417338.tif 000028
【０１９１】
実施例４２
【０１９２】
【化２４】
0006417338.tif 000029
【０１９３】
実施例４３
【０１９４】
【化２５】
0006417338.tif 000030
【０１９５】
実施例５０〜５４
【０１９６】
【化２６】
0006417338.tif 000031
【０１９７】
実施例５５〜５６
【０１９８】
【化２７】
0006417338.tif 000032
【０１９９】
実施例５７
【０２００】
【化２８】
0006417338.tif 000033
【０２０１】
実施例５８〜６３
【０２０２】
【化２９】
0006417338.tif 000034
【０２０３】
実施例６４
【０２０４】
【化３０】
0006417338.tif 000035
【０２０５】
実施例６５〜６６
【０２０６】
【化３１】
0006417338.tif 000036
【０２０７】
実施例６７〜６９
【０２０８】
【化３２】
0006417338.tif 000037
【０２０９】
実施例７０〜７１
【０２１０】
【化３３】
0006417338.tif 000038
【０２１１】
実施例７２〜７５
【０２１２】
【化３４】
0006417338.tif 000039
【０２１３】
実施例７６〜７７
【０２１４】
【化３５】
0006417338.tif 000040
【０２１５】
実施例７８〜７９
【０２１６】
【化３６】
0006417338.tif 000041
【０２１７】
実施例８０及び８１
【０２１８】
【化３７】
0006417338.tif 000042
【０２１９】
実施例８２
【０２２０】
【化３８】
0006417338.tif 000043
【０２２１】
［実施例１］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン
【０２２２】
【化３９】
0006417338.tif 000044
【０２２３】
ステップＡ．（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール、及び（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール
【０２２４】
【化４０】
0006417338.tif 000045
メチルアミン（５．２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の１，２−ビス（４−ブロモフェニル）エタン−１，２−ジオン（７．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。その混合物を５時間還流し、溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムボロヒドリド（３．８ｇ、９９ｍｍｏｌ）を１０分かけて小分けに添加した。１時間の撹拌後、混合物を水で反応停止処理し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．３２−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，４Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ステップＢ．（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン
【０２２７】
【化４１】
0006417338.tif 000046
塩化２−クロロアセチル（０．２５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール、及び（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ、実施例１、ステップＡ）、ならびにトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、窒素下で添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（２回）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、水素化ナトリウム（０．３１ｇ、７．８ｍｍｏｌ、油中６０％懸濁液）を室温で５分かけて添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（２回）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：７０％酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製により、表題化合物を白色固体として得た。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．２５−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ステップＣ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン
【０２３０】
【化４２】
0006417338.tif 000047
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０２３μＬ、１０２３μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン（９０ｍｇ、６８２μｍｏｌ、実施例１、ステップＢ）の溶液に、−７８℃で滴加した。その明るい黄色の溶液を、−７８℃で２０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）ベンゼン（８９μＬ、７５０μｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、冷却槽を除去し、混合物を室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。その溶液を酢酸エチルで希釈し、抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：４０％酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製により、表題化合物を白色固体として得た。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．３６−７．２４（ｍ，９Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）、ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１Ｂｒ２ＮＯ２に対する計算値、５１４．００１２；実測値、５１４．０００９。
【０２３２】
［実施例２］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン
【０２３３】
【化４３】
0006417338.tif 000048
鏡像異性体（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン（１５０ｍｇ、実施例１、ステップＣ）を、キラルＨＰＬＣ（ＯＤ−Ｈカラム、流量：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ３０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、５μｍカラム（Ｄａｉｃｅｌ  Ｉｎｃ．、Ｆｏｒｔ  Ｌｅｅ、ＮＪ）上で１８ｍＬ／分、溶離液：ヘキサン中１０％のＩＰＡ）により分離し、表題化合物を第１の（速い方の）溶離異性体、［α］Ｄ２３＋１６０．２°（ｃ０．６５、ＤＣＭ）として得た。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．３６−７．２４（ｍ，９Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）、ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１Ｂｒ２ＮＯ２に対する計算値、５１４．００１２；実測値、５１４．０００９。
【０２３５】
［実施例３］
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン
【０２３６】
【化４４】
0006417338.tif 000049
実施例２からのさらなる溶離により、表題化合物を第２の（遅い方の）溶離異性体、［α］Ｄ２３−１５４．７°（ｃ１．０、ＤＣＭ）として得た。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．３６−７．２４（ｍ，９Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）、ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１Ｂｒ２ＮＯ２に対する計算値、５１４．００１２；実測値、５１４．０００９。
【０２３８】
［実施例４］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン
【０２３９】
【化４５】
0006417338.tif 000050
【０２４０】
ステップＡ．（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸、及び（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸
【０２４１】
【化４６】
0006417338.tif 000051
１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（２００ｍＬ：１００ｍＬ）中の２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）酢酸（２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で添加した。５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（４．２ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。室温で２４時間撹拌した後、反応物を真空下で蒸発させ、次いでＫＨＳＯ４でｐＨ４まで酸性化した。分離した有機層を酢酸エチルで抽出し、その分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、表題化合物を透明な油として得た。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：１２．９１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｒｓ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２４３】
ステップＢ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロフェニル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメート、及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロフェニル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメート
【０２４４】
【化４７】
0006417338.tif 000052
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（８．５ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸、及び（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（１４ｇ、４９ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＡ）、ＨＴＢＵ（１９ｇ、４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）、及びヒューニッヒ塩基（８．５ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、１０分かけて滴加した。その反応物を一晩室温まで温めた。真空下で溶媒を除去した後、結果として生じた油を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。分離した有機層をＮａＣｌ（飽和溶液、１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチルの勾配溶離）により、表題化合物を白色固体として得た。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．３５（ｓ，４Ｈ），５．８０−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．７３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０２４６】
ステップＣ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルカルバメート、及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルカルバメート
【０２４７】
【化４８】
0006417338.tif 000053
臭化４−クロロフェニルマグネシウム（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロフェニル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメート、及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロフェニル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメート（４ｇ、１２ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＢ）の撹拌溶液に、０℃で５分かけて滴加した。その反応物を、３時間の期間をかけて室温まで温め、次いで酢酸エチル（２５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で処理した。分離した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルで勾配溶離）により、表題化合物を白色固体として得た。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０２４９】
ステップＤ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート
【０２５０】
【化４９】
0006417338.tif 000054
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のナトリウムボロヒドリド溶液（０．１０ｇ、３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルカルバメート、及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルカルバメート（１ｇ、３ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＣ）の撹拌溶液に滴加した。その反応物を室温で２時間撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で処理した。分離した有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：７．３９−７．２５（ｍ，８Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０２５２】
ステップＥ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ビス（４−クロロフェニル）エタノール、及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ビス（４−クロロフェニル）エタノール
【０２５３】
【化５０】
0006417338.tif 000055
ＴＦＡ（３ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（７００ｍｇ、１８３１μｍｏｌ、実施例４、ステップＤ）の撹拌溶液に、０℃で５分かけて滴加した。室温で１．５時間撹拌した後、その反応物を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４まで塩基化した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨが９：１）により、表題化合物を白色固体として得た。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：７．３０−７．１３（ｍ，８Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０２５５】
ステップＦ．（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン
【０２５６】
【化５１】
0006417338.tif 000056
トリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ビス（４−クロロフェニル）エタノール、及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ビス（４−クロロフェニル）エタノール（０．９５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＥ）の撹拌溶液に、０℃で添加した。その反応物を５分間撹拌し、次いで塩化２−クロロアセチル（０．２７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を３分かけて滴加した。室温で１時間撹拌した後、その反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで希釈した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、残渣を得た。その粗残渣（４００ｍｇ、１１１５μｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に希釈し、水素化ナトリウム（５８．９ｍｇ、２４５４μｍｏｌ、油中６０％懸濁液）を、室温で、Ｎ２雰囲気下で３分かけて滴加した。室温で３時間撹拌した後、その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（２回）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により、表題化合物を白色固体として得た。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：８．７５（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５８】
ステップＧ．（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン
【０２５９】
【化５２】
0006417338.tif 000057
水素化ナトリウム（９．７ｍｇ、４０３μｍｏｌ、油中６０％懸濁液）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン（１００ｍｇ、３１０μｍｏｌ、実施例４、ステップＦ）の撹拌溶液に、０℃で２分かけて少量ずつ添加した。この温度で１０分後、ヨードメタン（２５μＬ、４０３μｍｏｌ）を１分かけて滴加した。その反応物を４時間かけて室温まで温めた。次いでその反応物を酢酸エチル及び水で処理した。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０％〜７５％の酢酸エチルの勾配溶離）により、表題化合物を得た。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）、ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ２に対する計算値、３３６．０５５３；実測値、３３６．０５６４。
【０２６１】
ステップＨ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン
【０２６２】
【化５３】
0006417338.tif 000058
表題化合物を、（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン（実施例４、ステップＧ）から、実施例１、ステップＣで記載されるように調製した。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０９−６．９３（ｍ，９Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例５〜９を、実施例１、ステップＣ中の１−（ブロモメチル）ベンゼンの代わりに当量の適切な臭化アルキルを用いて、（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン（実施例１、ステップＢ）から、実施例１、ステップＣに記載されるように調製した。
【０２６５】
【表２】
0006417338.tif 000059
【０２６６】
［実施例５］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−ブロモベンジル）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブロモベンジル）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．３８−７．２４（ｍ，８Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０２６７】
［実施例６］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−メチルモルホリン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．３３−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２０Ｂｒ２ＦＮＯ  ２に対する計算値、５３１．９９１８；実測値、５３１．９９２８。
【０２６８】
［実施例７］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−４−メチルモルホリン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．３４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，２Ｈ），６．７５−６．８０（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）５４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
［実施例８］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）モルホリン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７７．４１−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．９０−６．７６（ｍ，６Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）６００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
［実施例９］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（３−メトキシベンジル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−（３−メトキシベンジル）−４−メチルモルホリン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．３１−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）５４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
［実施例１０］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０２７２】
【化５４】
0006417338.tif 000060
【０２７３】
ステップＡ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０２７４】
【化５５】
0006417338.tif 000061
水素化ナトリウム（４３６ｍｇ、１０９１３μｍｏｌ、鉱油中６０％）を、ＤＭＦ（２３ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン（２９３０ｍｇ、９０９４μｍｏｌ、実施例４、ステップＦ）の溶液に、０℃で添加した。２０分間の撹拌後、２−ブロモ吉草酸エチル（２３２６μＬ、１３６４１μｍｏｌ）を、０℃で小分けに添加し、結果として生じた溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（３回）で抽出し、ブライン（３回）で洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中３０％〜５０％のＭＴＢＥの勾配溶離）による残渣の精製により、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエートを、より極性の小さい生成物として得た。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１７−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，４Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６，３Ｈ），１．２０−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）４２２．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７６】
ステップＢ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０２７７】
【化５６】
0006417338.tif 000062
（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例１０、ステップＡ）を、キラルＨＰＬＣ  ＯＤ−Ｈカラム（流量：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５０μｍ、５μｍカラム（Ｄａｉｃｅｌ  Ｉｎｃ．、Ｆｏｒｔ  Ｌｅｅ，ＮＪ）上で１８ｍＬ／分、ヘキサン中５％のＩＰＡで溶離）により分離し、表題化合物を第１の（速い方の）溶離異性体として得た。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１７−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，４Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６，３Ｈ），１．２０−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）４２２．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７９】
ステップＣ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０２８０】
【化５７】
0006417338.tif 000063
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．７ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、ＴＨＦ（８．２ｍＬ、０．３Ｍ）中の（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（１．１５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、実施例１０、ステップＢ）、及び１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（４６４μＬ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で滴加した。−７８℃で２時間撹拌した後、その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（２回）で抽出し、ブラインで洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０％〜１５％の酢酸エチルの勾配溶離）による残渣の精製により、表題化合物を無色フィルムとして得た。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１６−７．１３（ｍ，６Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，６Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），５．００−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
ステップＤ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０２８３】
【化５８】
0006417338.tif 000064
Ｈ２Ｏ（２０２μＬ、４０５μｍｏｌ）中の２Ｍの水酸化リチウム溶液を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１／１、２ｍＬ、０．１Ｍ）中の（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート（１１３ｍｇ、２０２μｍｏｌ、実施例１０、ステップＣ）の溶液に添加した。２５℃で４時間撹拌した後、その反応物を減圧下で濃縮し、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化した。その生成物をＤＣＭ（３回）で抽出し、ブラインで洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．２０−７．１０（ｍ，６Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，４Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）、ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２ＦＮＯ４に対する計算値、５３０．１２９６；実測値、５３０．１３１６。
【０２８５】
［実施例１１］
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン
【０２８６】
【化５９】
0006417338.tif 000065
【０２８７】
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルカルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルカルバメート
【０２８８】
【化６０】
0006417338.tif 000066
臭化３−クロロフェニルマグネシウム（２００ｍＬ、９９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロフェニル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメート、及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロフェニル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメート（１３．００ｇ、４０ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＢ）の溶液に、０℃で徐々に添加した。２５℃で一晩撹拌した後、その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中５％〜２０％の酢酸エチルの勾配溶離）により、表題化合物を得た。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２９０】
ステップＢ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート
【０２９１】
【化６１】
0006417338.tif 000067
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のナトリウムボロヒドリド（０．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルカルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルカルバメート（７ｇ、１８ｍｍｏｌ、実施例１１、ステップＡ）の撹拌溶液に、０℃で３分かけて滴加した。その反応物を３時間２５℃まで温めながら撹拌した。この時間の後、反応物を酢酸エチル及び飽和炭酸ナトリウム溶液で処理した。分離した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：７．２０−７．３８（ｍ，８Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
【０２９３】
ステップＣ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール、及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール
【０２９４】
【化６２】
0006417338.tif 000068
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（６．２ｇ、１６ｍｍｏｌ、実施例１１、ステップＢ）の溶液に、０℃で２０分かけて徐々に添加した。２５℃で３時間撹拌した後、反応混合物を４ＭのＮａＯＨ（ｐＨ１４）で反応停止処理し、ＤＣＭ（３回）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により、表題化合物を得た。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４，δ  ｐｐｍ）：６．９５−７．２１（ｍ，８Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．４８  Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．２８  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９６】
ステップＤ．（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン
【０２９７】
【化６３】
0006417338.tif 000069
表題化合物を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール、及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール（実施例１１、ステップＣ）から、実施例４、ステップＦに記載される手順を使用して調製した。
【０２９８】
１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０２−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．８８−７．００（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８８（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝３．３３  Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１６．８２  Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
ステップＥ．（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン
【０３００】
【化６４】
0006417338.tif 000070
表題化合物を、（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン（実施例１１、ステップＤ）から、実施例４、ステップＧに記載される手順を使用して調製した。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０６−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝１．９６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．８７（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝３．１３  Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１６．８２  Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１６．８２  Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝３．１３  Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．９７（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
［実施例１２］
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）モルホリン−３−オン
【０３０３】
【化６５】
0006417338.tif 000071
水素化ナトリウム（０．２ｇ、６ｍｍｏｌ、油中６０％懸濁液）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ、実施例１１、ステップＤ）の撹拌溶液に、０℃で２分かけて少量ずつ添加した。その反応物をこの温度で２０分間撹拌し、臭化シクロプロピルメチル（０．８ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理した。２５℃で４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０％〜６０％の酢酸エチルの勾配溶離）により、表題化合物を得た。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０２−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．８７−７．００（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．８７（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝３．１３  Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２８，６．４６  Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１８，７．７３  Ｈｚ，１Ｈ），０．７９−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．４４（ｍ，１Ｈ），０．１１−０．２１（ｍ，１Ｈ），−０．０１−０．１１（ｍ，１Ｈ）、ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ２に対する計算値、３７６．０８６８；実測値、３７６．０８６８．
【０３０５】
［実施例１３］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン
【０３０６】
【化６６】
0006417338.tif 000072
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（８０３μＬ、８０３μｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン（１８０ｍｇ、５３５μｍｏｌ、実施例１１、ステップＥ）の溶液に、注射器を介して、−７８℃で４分かけて滴加した。その反応物をこの温度で２０分間撹拌し、次いで１−（ブロモメチル）ベンゼン（９５μＬ、８０３μｍｏｌ）を添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及び酢酸エチルで反応停止処理した。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチルの勾配溶離）により、表題化合物を得た。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０９−６．９３（ｍ，９Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
［実施例１４］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン
【０３０９】
【化６７】
0006417338.tif 000073
【０３１０】
ステップＡ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）モルホリン−３−オン
【０３１１】
【化６８】
0006417338.tif 000074
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）モルホリン−３−オン（３３０ｍｇ、８７７μｍｏｌ、実施例１２）の溶液を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（９６５μＬ、９６５μｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の撹拌溶液に、−７８℃で４分かけて滴加した。その反応物をこの温度で２５分間撹拌し、次いで臭化アリル（８３μＬ、９６５μｍｏｌ）で処理した。−７８℃で４時間撹拌した後、その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及び酢酸エチルで反応停止処理した。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチルの勾配溶離）により、表題化合物を得た。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０５−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９３−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．６３，１．７６  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０９，１０．１５，７．０２，７．０２  Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝３．１３  Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０９，６．４６  Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２８，７．６３  Ｈｚ，１Ｈ），０．７８−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．１４−０．２７（ｍ，１Ｈ），０．３３−０．４６（ｍ，１Ｈ），−０．０１−０．１４（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
ステップＢ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン
二水カリウムオスミウム酸塩（ＶＩ）（１０．６ｍｇ、２８．８μｍｏｌ）、ならびにアセトン（１ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）モルホリン−３−オン（２４０ｍｇ、５７６μｍｏｌ、実施例１４、ステップＡ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の４−メチルモルホリンＮ−オキシド（５４０ｍｇ、４６１２μｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。２５℃で一晩撹拌した後、その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０％〜６７％の酢酸エチルの勾配溶離）により、表題化合物を得た。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１０−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．１７−０．２３（ｍ，１Ｈ），０．０６−０．１３（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
［実施例１５］
（２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒドアセトアルデヒド、及び（２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒドアセトアルデヒド
【０３１６】
【化６９】
0006417338.tif 000075
過ヨウ素酸ナトリウム（４７ｍｇ、２２２μｍｏｌ）、及びｐＨ７緩衝水溶液（０．５ｍＬ）を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン（２０ｍｇ、４４μｍｏｌ、実施例１４、ステップＢ）の撹拌溶液に添加した。その反応物を２５℃で４時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈した。分離した水層をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層を乾燥させ、真空下で蒸発させて、表題化合物を得た。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：９．８３（ｔ，Ｊ＝１．６６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．８９−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．８４（ｍ，３Ｈ），５．２１−５．４０（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０９，７．８３  Ｈｚ，１Ｈ），０．８３−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．１３−０．２７（ｍ，１Ｈ），０．０２−０．１３（ｍ，１Ｈ）。
【０３１８】
［実施例１６］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン
【０３１９】
【化７０】
0006417338.tif 000076
ナトリウムボロヒドリド（１．８ｍｇ、４８μｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の（２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒドアセトアルデヒド、及び（２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒドアセトアルデヒド（２０ｍｇ、４８μｍｏｌ、実施例１５）の撹拌溶液に添加した。２５℃で３時間撹拌した後、その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及び酢酸エチルで反応停止処理した。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０％〜７０％の酢酸エチルの勾配溶離）により、表題化合物を得た。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０６−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．６３，１．７６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝３．１３  Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２．９３  Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．９２（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１８，７．７３  Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．２０（ｄｑ，Ｊ＝９．７６，４．８３  Ｈｚ，１Ｈ），０．０５−０．１３（ｍ，１Ｈ）、ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ３に対する計算値、４２０．１１２８；実測値、４２０．１１３２。
【０３２１】
［実施例１７］
（２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び（２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０３２２】
【化７１】
0006417338.tif 000077
亜塩素酸ナトリウム（３０ｍｇ、３３０μｍｏｌ）、及びリン酸二水素モノナトリウム（３４ｍｇ、２８７μｍｏｌ）の水溶液を、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（２．５ｍＬ）、及び２−メチル−２−ブテン（１．５ｍＬ）中の（２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒドアセトアルデヒド、及び（２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒドアセトアルデヒド（６０ｍｇ、１４３μｍｏｌ、実施例１５）の撹拌溶液に、０℃で添加した。その反応物を、４時間２５℃まで温めながら暗中で撹拌した。この時間の後、その反応物を酢酸エチル及び水で希釈した。分離した水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０％〜７０％酢酸エチルの勾配溶離）により、表題化合物を白色固体として得た。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０８−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．６３，１．５６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝３．１３  Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０９，６．４６  Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２４，５．０９  Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２４，７．８３  Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０９，７．６３  Ｈｚ，１Ｈ），０．８４−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．２０（ｄｑ，Ｊ＝９．７６，４．７７  Ｈｚ，１Ｈ），０．０５−０．１３（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
［実施例１８］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（メチルアミノ）エチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（メチルアミノ）エチル）モルホリン−３−オン
【０３２５】
【化７２】
0006417338.tif 000078
メチルアミン（２５１μＬ、５０２μｍｏｌ）、及びメチルアミン塩酸塩（２３ｍｇ、３３５μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒドアセトアルデヒド、及び（２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒドアセトアルデヒド（７０ｍｇ、１６７μｍｏｌ、実施例１５）の撹拌溶液に添加した。その反応物を１時間撹拌し、０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のナトリウムシアノボロヒドリド（１３μＬ、２５１μｍｏｌ）で処理した。その反応物を２時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により、表題化合物を得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１０−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．９０−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝３．１３  Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．８３（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０８，６．４６  Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．９０（ｍ，５Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．１１−０．１８（ｍ，１Ｈ），−０．０３−０．０７（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
［実施例１９］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン
【０３２８】
【化７３】
0006417338.tif 000079
９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナン（１４４１μＬ、７２１μｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を、ＴＨＦ中の（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）モルホリン−３−オン（１００ｍｇ、２４０μｍｏｌ、実施例１４、ステップＡ）の撹拌溶液に、０℃で２分かけて滴加した。その反応物をこの温度で３時間撹拌し、追加の９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナン（１４４１μＬ、７２１μｍｏｌ）で処理し、２５℃まで温めた。２時間後、過酸化水素（４４μＬ、１４４１μｍｏｌ）、及び３ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。２５℃で２時間後、その反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応停止処理し、エーテルで希釈した。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ、０％〜１００％アセトニトリルの勾配溶離を使用、両方の溶離液が０．１％のＴＦＡを含有、４５分）により、表題化合物を得た。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０７−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝１．９６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．６３，１．７６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝３．１３  Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．７１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１８，６．３６  Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１８，７．７３  Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８７（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．１５−０．２３（ｍ，１Ｈ），０．０５−０．１３（ｍ，１Ｈ）。
【０３３０】
［実施例２０］
３−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸、及び３−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸
【０３３１】
【化７４】
0006417338.tif 000080
【０３３２】
ステップＡ．（３−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパナール、及び（３−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパナール
【０３３３】
【化７５】
0006417338.tif 000081
炭酸水素ナトリウム（１７ｍｇ、２０７μｍｏｌ）、及びデス−マーチンペルヨージナン（２６ｍｇ、６２μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン（１８ｍｇ、４１μｍｏｌ、実施例１９）の撹拌溶液に添加した。その反応物を室温で３時間撹拌し、次いで追加のデス−マーチン試薬（２６ｍｇ、６２μｍｏｌ）で処理した。２５℃で１時間撹拌した後、その反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。その混合物を３０分間撹拌し、次いで分離した有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物を得た。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：９．７４（ｔ，Ｊ＝１．２７  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．６３，１．７６  Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝３．１３  Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０９，６．４６  Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０８，７．６３  Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．５１（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４７（ｍ，１Ｈ），０．１５−０．２３（ｍ，１Ｈ），０．０５−０．１３（ｍ，１Ｈ）。
【０３３５】
ステップＢ．（３−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸、及び（３−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパン酸
亜塩素酸ナトリウム（５ｍｇ、５２μｍｏｌ）及びリン酸二水素モノナトリウム（６ｍｇ、５２μｍｏｌ）の水溶液を、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（２．５ｍＬ）及び２−メチル−２−ブテン（１．５ｍＬ）中の（３−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパナール、及び（３−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）プロパナール（９ｍｇ、２１μｍｏｌ、実施例２０、ステップＡ）の撹拌溶液に、０℃で添加した。その反応物を、２５℃まで徐々に温めながら、暗中で４時間撹拌した。その反応物を、酢酸エチル及び水で希釈した。分離した水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ、水中１０％〜９０％のアセトニトリルの勾配溶離を使用、両方の溶媒が０．１％のＴＦＡを含有、４５分）により、表題化合物を白色固体として得た。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０２−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝１．９６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．４８，１．７４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝３．１３  Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．６６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１８，６．３６  Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．６１（ｍ，５Ｈ），０．８４−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．１５−０．２３（ｍ，１Ｈ），０．０５−０．１２（ｍ，１Ｈ）、ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ４に対する計算値、４４８．１０７７；実測値、４４８．１０８１。
【０３３７】
［実施例２１］
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０３３８】
【化７６】
0006417338.tif 000082
（２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び（２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（実施例１７）からの鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（流量：１８ｍＬ／分、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ、５μｍカラム（Ｄａｉｃｅｌ  Ｉｎｃ．、Ｆｏｒｔ  Ｌｅｅ、ＮＪ）、溶離液：ヘキサン中４０％のイソプロピルアルコール）により分離し、表題化合物を第１の（速い方の）溶離異性体（ｔＲ＝８．２分、［α］Ｄ２３＋１５８°（ｃ１．１２、ＭｅＯＨ）として、得た。
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０８−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．６３，１．５６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝３．１３  Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０９，６．４６  Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２４，５．０９  Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２４，７．８３  Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０９，７．６３  Ｈｚ，１Ｈ），０．８４−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．２０（ｄｑ，Ｊ＝９．７６，４．７７  Ｈｚ，１Ｈ），０．０５−０．１３（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
［実施例２２］
２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０３４１】
【化７７】
0006417338.tif 000083
実施例２１からのさらなる溶離により、表題化合物を第２の（遅い方の）溶離異性体（ｔＲ＝１２．４分、［α］Ｄ２３−１５６°（ｃ１．１３、ＭｅＯＨ）として、得た。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０８−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．６３，１．５６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝３．１３  Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０９，６．４６  Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２４，５．０９  Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２４，７．８３  Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０９，７．６３  Ｈｚ，１Ｈ），０．８４−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．２０（ｄｑ，Ｊ＝９．７６，４．７７  Ｈｚ，１Ｈ），０．０５−０．１３（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
［実施例２３］
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０３４４】
【化７８】
0006417338.tif 000084
【０３４５】
ステップＡ．（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）モルホリン−３−オン
【０３４６】
【化７９】
0006417338.tif 000085
表題化合物を、（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン（実施例１１、ステップＤ）から、実施例１２に記載される方法を使用して、臭化シクロプロピルメチルの代わりに臭化シクロブチルメチルを用いて調製した。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１８−７．０７（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１  Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．６０（ｍ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）３９０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
ステップＢ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）モルホリン−３−オン
【０３４９】
【化８０】
0006417338.tif 000086
表題化合物を、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）モルホリン−３−オン（実施例２３、ステップＡ）から、実施例１４、ステップＡに記載される方法を使用して調製した。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．２０−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．８０−６．００（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
ステップＣ．２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０３５２】
【化８１】
0006417338.tif 000087
過ヨウ素酸ナトリウム（６０ｍｇ、２７９μｍｏｌ）、及び三塩化ルテニウム水和物（０．８ｍｇ、３．６μｍｏｌ）を、ＣＣｌ４：アセトニトリル：水（１ｍＬ：１ｍＬ：２ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロブチルメチル）モルホリン−３−オン（３０ｍｇ、７０ｕｍｏｌ、実施例２３、ステップＢ）の撹拌溶液に添加した。その反応物を室温で４時間撹拌し、酢酸エチルで処理し、１ＭのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。分離した水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ、０％〜１００％のアセトニトリルの勾配溶離、両方の溶離液が０．１％のＴＦＡを含有、４５分）によって精製し、表題化合物を得た。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１．６１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１４，５．３８  Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７９，７．５３  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝２．９３  Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．１７（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２８（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
［実施例２４］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソブチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソブチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０３５５】
【化８２】
0006417338.tif 000088
表題化合物を、（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン（実施例１１、ステップＤ）から、実施例２３、ステップＡ〜Ｃに記載される方法を使用して、ステップＡ中の臭化シクロプロピルメチルの代わりに臭化イソブチルを用いて調製した。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：０．８９−１．００（ｍ，６Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６０，６．９４  Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３３，７．７３  Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．３３，４．９９  Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５０，８．４１  Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝２．９３  Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，４．９９  Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．３６（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．６３，１．６６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝１．９６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２１（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
［実施例２５］
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０３５８】
【化８３】
0006417338.tif 000089
表題化合物を、（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン（実施例１１、ステップＤ）から、実施例２３、ステップＡ〜Ｃに記載される方法を使用して、ステップＡ中の臭化シクロプロピルメチルの代わりに臭化シクロヘキシルメチルを用いて調製した。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４，δ  ｐｐｍ）：０．８９−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，６．８５  Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，７．６３  Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝３．１３  Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，４．０１  Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝３．１３  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
［実施例２６］
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０３６１】
【化８４】
0006417338.tif 000090
表題化合物を、（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン（実施例１１、ステップＤ）から、実施例２３、ステップＡ〜Ｃに記載される方法を使用して、ステップＡ中の臭化シクロプロピルメチルの代わりに臭化ベンジルを用いて調製した。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：３．００−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１４．４８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．３５，０．５９  Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．３４（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．５９（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７９（ｍ，３Ｈ），６．８１−６．８８（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
［実施例２７］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ペンタンアミド、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ペンタンアミド
【０３６４】
【化８５】
0006417338.tif 000091
【０３６５】
ステップＡ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０３６６】
【化８６】
0006417338.tif 000092
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例１０、ステップＡ）から、実施例１０、ステップＣ及びＤに記載される方法を使用して調製した。
【０３６７】
ステップＢ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ペンタンアミド、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ペンタンアミド
メタンスルホンアミド（６５ｍｇ、６７９μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１０ｍｇ、６７９μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１５１μＬ、８４８μｍｏｌ）、ならびに（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップＡ）の溶液に添加した。その反応物を還流で１２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）、（４０分、水中５０％〜９０％のアセトニトリルの溶離勾配、両方の溶媒が０．１％のＴＦＡを含有）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：７．２６−７．１８（ｍ，６Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），５．０（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４１（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
［実施例２８］
１−（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノイル）アゼチジン−３−カルボン酸、及び１−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノイル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０３７０】
【化８７】
0006417338.tif 000093
【０３７１】
ステップＡ．メチル１−（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノイル）アゼチジン−３−カルボキシレート、及びメチル１−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノイル）アゼチジン−３−カルボキシレート
【０３７２】
【化８８】
0006417338.tif 000094
Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（２２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸（７０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップＡ）、ならびにメチルアゼチジン−３−カルボキシレート（１８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、順次添加した。室温で１８時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液５０％酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製により、表題化合物を得た。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１６−７．０６（ｍ，６Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７５（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．８３−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．２２（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．２５（ｍ，３Ｈ），０．６０（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）６２７．１  ［Ｍ＋Ｈ］−。
【０３７４】
ステップＢ．１−（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノイル）アゼチジン−３−カルボン酸、及び１−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノイル）アゼチジン−３−カルボン酸
表題化合物を、メチル１−（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノイル）アゼチジン−３−カルボキシレート、及びメチル１−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノイル）アゼチジン−３−カルボキシレート（実施例２８、ステップＡ）から、実施例１０、ステップＤに記載される方法を使用して調製した。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１６−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．９５（ｍ，４Ｈ），４．８５−５．５０（ｍ，４Ｈ），３．９０−４．６０（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．６０（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
［実施例２９］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、または、（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０３７７】
【化８９】
0006417338.tif 000095
【０３７８】
ステップＡ．（５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン
【０３７９】
【化９０】
0006417338.tif 000096
表題化合物を、実施例４、ステップＡ〜Ｆに記載されるように、ステップＣ中の臭化４−クロロフェニルマグネシウムの代わりに臭化３−フルオロ−４−クロロフェニルマグネシウムを用いて調製した。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：８．７７（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８０（ｍ，３Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
ステップＢ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、または、（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
表題化合物を、（５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン（実施例２９、ステップＡ）から、実施例１０、ステップＡ、Ｃ、及びＤに記載される方法で調製した。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１５−７．０４（ｍ，５Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．４９（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）５４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
［実施例３０］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、または、（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０３８４】
【化９１】
0006417338.tif 000097
【０３８５】
ステップＡ．（５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン
【０３８６】
【化９２】
0006417338.tif 000098
表題化合物を、実施例４、ステップＡ〜Ｆに記載されるように、ステップＣ中の臭化４−クロロフェニルマグネシウムの代わりに臭化４−クロロ−２−メチルフェニルマグネシウムを用いて調製した。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：８．７０（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０３８８】
ステップＢ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、または、（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
表題化合物を、（５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン（実施例３０、ステップＡ）から、実施例１０、ステップＡ、Ｃ、及びＤに記載される方法で調製した。
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．３２−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８０−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）５４２．０［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３９０】
［実施例３１］
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ヘプタン酸、及び（Ｓ）−４−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ヘプタン酸
【０３９１】
【化９３】
0006417338.tif 000099
【０３９２】
ステップＡ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０３９３】
【化９４】
0006417338.tif 000100
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例１０、ステップＡ）から、実施例１０、ステップＣに記載される方法で調製した。
【０３９４】
ステップＢ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）モルホリン−３−オン
【０３９５】
【化９５】
0006417338.tif 000101
ナトリウムボロヒドリド（８１．３ｍｇ、２１４９μｍｏｌ）を、ＤＭＥ／ＭｅＯＨ（５：１、１５ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート（４００ｍｇ、７１６μｍｏｌ、実施例３１、ステップＡ）の溶液に、０℃で添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出し、１ＮのＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．２０−７．１２（ｍ，６Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７２（ｍ，４Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９７】
ステップＣ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタナール、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタナール
【０３９８】
【化９６】
0006417338.tif 000102
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（４５μＬ、６３９μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の二塩化オキサリル（２８μＬ、３２０μｍｏｌ）の溶液に、−６０℃で、Ｎ２下で添加した。その混合物を−６０℃で２分間撹拌し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）モルホリン−３−オン（１５０ｍｇ、２９０μｍｏｌ、実施例３１、ステップＢ）の溶液を添加した。結果として生じた溶液を１５分間撹拌し、トリエチルアミン（２０３μＬ、１４５２μｍｏｌ）を添加した。−６０℃で５分間撹拌した後、反応物を室温まで温め、次いで５ｍＬの水を添加した。その溶液をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：９．４６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，６Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，４Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）５１４．２［Ｍ＋Ｈ］−。
【０４００】
ステップＤ．（Ｒ）−エチル  ４−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ヘプト−２−エノアート、及び（Ｓ）−エチル  ４−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ヘプト−２−エノアート
【０４０１】
【化９７】
0006417338.tif 000103
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル  ２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（６２μＬ、３０３μｍｏｌ）、及びＤＭＰＵ（０．３ｍＬ）の溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１１ｍｇ、２７８μｍｏｌ、６０％鉱油中分散）のよく撹拌した懸濁液に、０℃で添加した。その混合物を３０分間撹拌し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタナール、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタナール（１３０ｍｇ、２５３μｍｏｌ、実施例３１、ステップＣ）の溶液で処理した。１２時間の撹拌後、反応物を水で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。
【０４０２】
ステップＥ．（Ｒ）−エチル  ４−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）エプタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ４−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）エプタノエート
【０４０３】
【化９８】
0006417338.tif 000104
１０％パラジウム炭素（１５ｍｇ、１４μｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４．４ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル  ４−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ヘプト−２−エノアート、及び（Ｓ）−エチル  ４−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ヘプト−２−エノアート（８０ｍｇ、１３７μｍｏｌ、実施例３１、ステップＤ）の溶液に、室温で添加した。その反応混合物を、室温で、大気圧下で、水素化した。室温で１時間撹拌した後、混合物をシリカゲルのショートプラグを通して濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。その濾液を濃縮して、表題化合物を得た。
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１５−７．０５（ｍ，６Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６５（ｍ，４Ｈ），４．８０−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．２５−０．７５（ｍ，７Ｈ），０．５６（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０５】
ステップＦ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）モルホリン−３−オン
【０４０６】
【化９９】
0006417338.tif 000105
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ４−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）エプタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ４−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）エプタノエート（実施例３１、ステップＥ）から、実施例１０、ステップＤに記載される方法で調製した。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：７．２４−７．１５（ｍ，６Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，４Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．６０（ｍ，５Ｈ），０．４９（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）５５８．１［Ｍ＋Ｈ］−。
【０４０８】
［実施例３２］
４−（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド）ブタン酸
【０４０９】
【化１００】
0006417338.tif 000106
【０４１０】
ステップＡ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０４１１】
【化１０１】
0006417338.tif 000107
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例１０、ステップＢ）から、実施例１０、ステップＣに記載される方法で、臭化４−フルオロベンジルの代わりに臭化４−ヨードベンジルを用いて調製した。
【０４１２】
ステップＢ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０４１３】
【化１０２】
0006417338.tif 000108
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例３２、ステップＡ）から、実施例１０、ステップＤに記載される方法で調製した。
【０４１４】
ステップＣ．エチル  ４−（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド）ブタノエート
【０４１５】
【化１０３】
0006417338.tif 000109
ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−ヨードベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸（２．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、実施例３２、ステップＢ）、及びエチル  ４−アミノブタノエート塩酸塩（１．５８ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．８０ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１．２８ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（１．５８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）で、順次処理した。２５℃で１２時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（２回）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブライン（２回）で洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。
【０４１６】
ステップＤ．エチル  ４−（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド）ブタノエート
【０４１７】
【化１０４】
0006417338.tif 000110
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のエチル  ４−（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−ヨードベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンアミド）ブタノエート（１．２５０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、実施例３２、ステップＣ）、ｄｐｐｆ（０．０４６１ｇ、０．０８３２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３８１ｇ、０．０４１６ｍｍｏｌ）、及びシアン化亜鉛（０．１９５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンを封入し、１２０℃で一晩撹拌した。その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（２回）で抽出し、ブラインで洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を茶色の油として得た。
【０４１８】
ステップＥ．４−（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド）ブタン酸
【０４１９】
【化１０５】
0006417338.tif 000111
水酸化トリメチルスズ（０．９４５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（６．０ｍＬ）中のエチル  ４−（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−シアノベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンアミド）ブタノエート（０．８５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、実施例３２、ステップＤ）の溶液に添加した。８０℃で１８時間撹拌した後、反応物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（２回）及びブラインで洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）、４５分、水中１０％〜９０％のアセトニトリルの溶離勾配、両方の溶媒が０．１％のＴＦＡを含有）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０４２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．５３（ｍ，Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．６５−６．７５（ｍ，Ｊ＝８．０２  Ｈｚ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．００  Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝２．３５  Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．３０  Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．３９，５．４８  Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝２．７４  Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｔｄ，Ｊ＝９．４９，４．５０  Ｈｚ，１Ｈ），０．８６−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，４Ｈ），０．７１（ｔ，Ｊ＝７．４３  Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）６２０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２１】
［実施例３３］
３−（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド）プロパン酸
【０４２２】
【化１０６】
0006417338.tif 000112
【０４２３】
ステップＡ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０４２４】
【化１０７】
0006417338.tif 000113
ＤＭＦ（１．３５ｍＬ、０．６Ｍ）中の（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−ヨードベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート（５３９ｍｇ、８０９μｍｏｌ、実施例３２、ステップＡ）、シアン化亜鉛（１０４ｍｇ、８９０μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７．０ｍｇ、４０．４μｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２２．４ｍｇ、４０．４μｍｏｌ）の溶液に、アルゴンを封入し、１２０℃で６時間撹拌した。その反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（２回）で抽出し、ブラインで洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０％〜２５％の酢酸エチルの勾配溶離）によって精製し、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−シアノベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエートを黄色がかった固体として得た。その固体をＤＣＥ（５ｍＬ）中に溶解させ、水酸化トリメチルスズ（２７６ｍｇ、１５２８μｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃まで温めた。８０℃で１６時間撹拌した後、反応物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（３回）及びブラインで洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）、４５分、水中６５％〜９０％のアセトニトリルの溶離勾配、両方の溶媒が０．１％のＴＦＡを含有）による分離により、表題化合物を白色の泡として得た。
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０  Ｈｚ，４Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．４  Ｈｚ，４Ｈ），４．９４−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．６０（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．０３−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５３７．１［Ｍ  ＋  Ｈ］＋。
【０４２６】
ステップＢ．３−（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド）プロパン酸
０℃の、ＤＭＦ（０．５３ｍＬ、０．４Ｍ）中の（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−シアノベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸（１１４ｍｇ、２１２μｍｏｌ）、及びβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（４８．９ｍｇ、３１８μｍｏｌ、実施例３３、ステップＡ）の溶液を、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１．３ｍｇ、４２４μｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（５７．７ｍｇ、４２４μｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（５３．５ｍｇ、６３６μｍｏｌ）で、順次処理した。２５℃で１４時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（２回）で抽出し、１ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＥ（２ｍＬ、０．１Ｍ）中に溶解させ、水酸化トリメチルスズ（１１５ｍｇ、６３６μｍｏｌ）を添加した。その混合物を９０℃で６時間撹拌し、室温まで冷却した。その反応物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（３回）及びブラインで洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）、２５分、水中６５％〜９０％のアセトニトリルの溶離勾配、両方の溶媒が０．１％のＴＦＡを含有）による分離により、表題化合物を白色の泡として得た。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．４４−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．０，３．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．４，３．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９２−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）６０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
［実施例３４］
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド、及び（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド
【０４２９】
【化１０８】
0006417338.tif 000114
【０４３０】
ステップＡ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−シアノベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−シアノベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０４３１】
【化１０９】
0006417338.tif 000115
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例１０、ステップＡ）から、実施例３２、ステップＡ、Ｄ、及びＥに記載されるように調製した。
【０４３２】
ステップＢ．（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド、及び（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド
【０４３３】
【化１１０】
0006417338.tif 000116
５０℃の、ＤＭＦ（０．５ｍＬ、０．１Ｍ）中の（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−シアノベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−シアノベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸（０．０３０ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、実施例３４、ステップＡ）の溶液を、炭酸水素ナトリウム（０．０４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０１６ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（０．０１１ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、及びグリシンアミド塩酸塩（０．０１９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を順次添加した。５０℃で１２時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（２回）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブライン（２回）で洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）、４５分、水中１０％〜９０％のアセトニトリルの溶離勾配、両方の溶媒が０．１％のＴＦＡを含有）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（２ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４３５】
［実施例３５］
４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【０４３６】
【化１１１】
0006417338.tif 000117
【０４３７】
ステップＡ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−フルオロ−４−ヨードベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０４３８】
【化１１２】
0006417338.tif 000118
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例１０、ステップＢ）から、実施例１０、ステップＣに記載される方法を使用して、臭化４−フルオロベンジルの代わりに臭化３−フルオロ−４−ヨードベンジルを用いて調製した。
【０４３９】
ステップＢ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−フルオロ−４−ヨードベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンアミド
【０４４０】
【化１１３】
0006417338.tif 000119
封管内で、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−ヨードベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート（０．３０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、実施例３５、ステップＡ）を、アンモニア（１５ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｎ）で処理した。その管を密閉し、２５℃で７日間撹拌した。ＮＨ３及びＭｅＯＨを、減圧下で除去し、表題化合物を無色の油として得た。
【０４４１】
ステップＣ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−フルオロ−４−ヨードベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタンニトリル
【０４４２】
【化１１４】
0006417338.tif 000120
ＴＨＦ（３ｍＬ、０．０５Ｍ）中の（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−ヨードベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンアミド（０．１４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例３５、ステップＢ）、及びトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸無水物（０．０７５ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で３時間撹拌した後、反応物を１０％クエン酸で反応停止処理し、酢酸エチル（２回）で抽出し、ブラインで洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中１５％〜２０％の酢酸エチルの勾配溶離）による残渣の精製により、表題化合物を得た。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４４】
ステップＤ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロ−４−ヨードベンジル）モルホリン−３−オン
【０４４５】
【化１１５】
0006417338.tif 000121
ナトリウムアジド（１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（１２．９ｍｇ、２４１μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ、０．４Ｍ）中の（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−ヨードベンジル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンニトリル（０．１１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例３５、ステップＣ）の溶液に添加した。結果として生じた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。追加のナトリウムアジド（１６ｍｇ）及び塩化アンモニウム（１３ｍｇ）を添加した。９０℃でさらに８時間撹拌した後、反応物を１０％クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル（２回）で抽出し、ブラインで洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６７８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４６】
ステップＥ．４−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【０４４７】
【化１１６】
0006417338.tif 000122
ＤＭＦ（０．５ｍＬ、０．３Ｍ）中の（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロ−４−ヨードベンジル）モルホリン−３−オン（０．０９４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例３５、ステップＤ）、ｄｐｐｆ（０．００１５ｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００１３ｇ、０．００１４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンを封入し、１２０℃で一晩撹拌した。その反応物を１０％クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル（２回）で抽出し、ブラインで洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）、４５分、水中１０％〜９０％のアセトニトリルの溶離勾配、両方の溶媒が０．１％のＴＦＡを含有）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０４４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．２５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），６．６５−６．６８（ｍ，４Ｈ），５．７５−５．８５（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）５７７．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４９】
［実施例３６］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）モルホリン−３−オン
【０４５０】
【化１１７】
0006417338.tif 000123
【０４５１】
ステップＡ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０４５２】
【化１１８】
0006417338.tif 000124
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例１０、ステップＡ）から、実施例３２、ステップＡ及びＢに記載されるように調製した。
【０４５３】
ステップＢ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）モルホリン−３−オン
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例３６、ステップＡ）から、実施例３５、ステップＡ〜Ｅに記載されるように調製した。
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），５．３１−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．３３（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．２７（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）６６１．７［Ｍ＋Ｈ］−。
【０４５５】
［実施例３７］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０４５６】
【化１１９】
0006417338.tif 000125
ＮａＯＨ（１Ｍ、０．２５０ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）の水溶液を、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（５８４ｍｇ、２．７９３ｍｍｏｌ、実施例１０、ステップＢ）の溶液に添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１％〜１０％のＭｅＯＨの勾配溶離）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，４Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，４Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝０．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．３，９．６，４．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋１］。
【０４５８】
［実施例３８］
（保留）
【０４５９】
［実施例３９］
（５Ｓ，６Ｒ，Ｚ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イルメチレン）モルホリン−３−オン、及び（５Ｒ，６Ｓ，Ｚ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イルメチレン）モルホリン−３−オン
【０４６０】
【化１２０】
0006417338.tif 000126
水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散）を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン（２９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＧ）、ならびにニコチンアルデヒド（１４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。その混合物を７０℃まで一晩加熱し、冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％〜１００％の酢酸エチルの勾配溶離）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋１］。
【０４６２】
［実施例４０］
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）モルホリン−３−オン
【０４６３】
【化１２１】
0006417338.tif 000127
【０４６４】
ステップＡ．（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン
【０４６５】
【化１２２】
0006417338.tif 000128
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２８５ｍＬ、１．２８５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン（３６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＧ）の溶液に、−７８℃で添加した。−７８℃で２０分間撹拌した後、臭化アリル（０．１３０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（２回）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％〜９０％の酢酸エチルの勾配溶離）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４６６】
ステップＢ．２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒド、及び２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒド
【０４６７】
【化１２３】
0006417338.tif 000129
４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２３０ｍｇ、１．９６７ｍｍｏｌ）、及びカリウムオスミウム酸塩（７．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びアセトン（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン（１４８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、実施例４０、ステップＡ）のスラリー状溶液に、室温で、Ｎ２（ｇ）下で添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応停止処理した。室温で１０分間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（２）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及び一塩基性リン酸カリウム／水酸化ナトリウム緩衝剤（１ｍＬ、ｐＨ７．００  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）で希釈した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（１３６ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。その混合物をＤＣＭで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。
【０４６８】
ステップＣ．（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）モルホリン−３−オン
【０４６９】
【化１２４】
0006417338.tif 000130
モルホリン（１３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒド、及び２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒド（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、実施例４０、ステップＢ）の溶液に添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、酢酸エチルで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２％〜５％のＭｅＯＨの勾配溶離）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１１−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．７  Ｈｚ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，６Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，１Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４９。
【０４７１】
［実施例４１］
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリン−３−オン
【０４７２】
【化１２５】
0006417338.tif 000131
【０４７３】
ステップＡ．（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）−４−メチルモルホリン−３−オン
【０４７４】
【化１２６】
0006417338.tif 000132
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３２６ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチルモルホリン−３−オン（７３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＧ）の溶液に、−７８℃で添加した。その混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０３７ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物の色は、４−ピリジンカルボキシアルデヒドの添加後、黄色から無色へ変化した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％〜１００％の酢酸エチル、次いで酢酸エチル中３％Ｅｔ３Ｎ、の勾配溶離）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４７５】
ステップＢ．（Ｓ）−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メチルアセテート、及び（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メチルアセテート
【０４７６】
【化１２７】
0006417338.tif 000133
無水酢酸（０．０３５ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．７ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）−４−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）−４−メチルモルホリン−３−オン（５５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、実施例４１、ステップＡ）の溶液に添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、水で反応停止処理し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル中０％〜３％のＥｔ３Ｎの勾配溶離）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４７７】
ステップＣ．（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリン−３−オン
【０４７８】
【化１２８】
0006417338.tif 000134
ヨウ化サマリウム（ＩＩ）（ＴＨＦ中０．１Ｍ、６．３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（０．０３０ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メチルアセテート、及び（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メチルアセテート（１０２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、実施例４１、ステップＢ）に、室温で添加した。ヨウ化サマリウム（ＩＩ）溶液の色は、添加時に青色から黄色へ変化した。その混合物を室温で１０分間撹拌し、水で反応停止処理し、飽和ＮａＨＣＯ３及び酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１％〜２％のＭｅＯＨの勾配溶離）によって精製した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（水中４５％〜８０％のアセトニトリルの勾配溶離、両方の溶媒が０．１％のＴＦＡを含有、２５分）によりさらに精製し、表題化合物を得た。
【０４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．３７−８．６１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．６２−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．４８−６．５４（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２７。
【０４８０】
［実施例４２］
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリノ）ペンタン酸
【０４８１】
【化１２９】
0006417338.tif 000135
【０４８２】
ステップＡ．（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０４８３】
【化１３０】
0006417338.tif 000136
表題化合物を、（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例１０、ステップＡ）から、（実施例４１、ステップＡ）に記載されるものと類似した手順で調製した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン中２５％の酢酸エチル、次いでＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４８４】
ステップＢ．（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−アセトキシ（ピリジン−４−イル）メチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−アセトキシ（ピリジン−４−イル）メチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０４８５】
【化１３１】
0006417338.tif 000137
表題化合物を、（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例４２、ステップＢ）から、（実施例４１、ステップＢ）に記載されるものと類似した手順で調製した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％〜１００％の酢酸エチルの勾配溶離）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４８６】
ステップＣ．（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリノ）ペンタノエート
【０４８７】
【化１３２】
0006417338.tif 000138
表題化合物を、（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−アセトキシ（ピリジン−４−イル）メチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｒ）−アセトキシ（ピリジン−４−イル）メチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例４２、ステップＢ）から、（実施例４１、ステップＣ）に記載されるものと類似した手順で調製した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％〜１００％の酢酸エチルの勾配溶離）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４８８】
ステップＤ．（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリノ）ペンタン酸
【０４８９】
【化１３３】
0006417338.tif 000139
表題化合物を、（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（ピリジン−４−イルメチル）モルホリノ）ペンタノエート（実施例４２、ステップＣ）から、（実施例１０、ステップＤ）に記載されるものと類似した手順で調製した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：２．５％Ｅｔ３Ｎを有するＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．３５−８．４９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．４３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，２Ｈ），０．８４−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１３。
【０４９１】
［実施例４３］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０４９２】
【化１３４】
0006417338.tif 000140
【０４９３】
ステップＡ．（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（メトキシ）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−オール、及び（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（メトキシ）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−オール
【０４９４】
【化１３５】
0006417338.tif 000141
ｎ−ブチルリチウム（３２．６ｍＬ、８２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を、無水エーテル（１００ｍＬ）中の（トリイソプロピルシリル）アセチレン（１７．１５ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、アルゴン下で１５分かけて添加漏斗から滴加した。別のフラスコ内で、１，２−ジブロモエタン（１７．５７ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）を、無水エーテル（１００ｍＬ）中のマグネシウム（４．９５ｇ、２０４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、穏やかな還流を維持する速度で徐々に添加した。ＭｇＢｒ２溶液を室温まで冷却してから、それを、リチウム化アセチレンを含有する溶液に、−７８℃で、アルゴン下でカニューレを介して添加した。大量の固体白色原料が形成された。その溶液を０℃まで温めた。その固体を溶解させ、緑がかった灰色の溶液を得た。別のフラスコ内で、ＤＩＢＡＬ（４０．８ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ、トルエン中１．５Ｍ溶液）を、無水エーテル（２００ｍＬ）中のメトキシメチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−（メトキシ）アセテート（１４．００ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）（Ｈａｄｄａｄ，Ｍ．；Ｉｍｏｇａｉ，Ｈ．；Ｌａｒｃｈｅｖｅｑｕｅ，Ｍ．Ｔｈｅ  Ｆｉｒｓｔ  Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｉｓ−２−ｃａｒｂｏｘｙ−５−ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，５６８０−５６８３．）の溶液に、−７８℃で、アルゴン下で添加漏斗から３５分かけて滴加した。１．５時間後、グリニャール溶液を、ＤＩＢＡＬ溶液に、カニューレを介して１５分かけて添加した。添加中、大量の白色沈殿物が形成された。添加が完了してから、その反応混合物をドライ氷浴から取り出し、室温まで温めた。８時間後、反応混合物を−２０℃まで冷却し、１０％ＨＣｌ（２００ｍＬ）で反応停止処理し、水（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（７５０ｇ  ＳｉＯ２、０％〜３５％酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶離）により、無色の油を得た。
【０４９５】
ステップＢ．（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（メトキシ）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−イルメタンスルホン酸塩、及び（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（メトキシ）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−イルメタンスルホン酸塩
【０４９６】
【化１３６】
0006417338.tif 000142
トリエチルアミン（４．８１ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２３０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（メトキシ）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−オール、及び（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（メトキシ）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−オール（９．１４ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ、実施例４３、ステップＡ）、ならびに塩化メタンスルホニル（１．９７３ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。添加完了後、氷浴を除去した。２時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の油を得た。
【０４９７】
ステップＣ．（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジド−４−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシ）ブタ−１−イン−１−イル）トリイソプロピルシラン、及び（（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジド−４−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシ）ブタ−１−イン−１−イル）トリイソプロピルシラン
【０４９８】
【化１３７】
0006417338.tif 000143
ナトリウムアジド（１．６４７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２３０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（メトキシ）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−イルメタンスルホン酸塩、及び（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（メトキシ）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−イルメタンスルホン酸塩（１０．９４ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ、実施例４３、ステップＢ）の溶液に、室温で添加した。その反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで１２時間６０℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２回）で抽出し、有機物をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、無色の液体を得た。その液体をＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（３３０ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン中０％〜２５％の酢酸エチルで勾配溶離）によって精製して、無色の油を得た。
【０４９９】
ステップＤ．（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（メトキシ）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−アミン、及び（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（メトキシ）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−アミン
【０５００】
【化１３８】
0006417338.tif 000144
水素化リチウムアルミニウム（１０．６６ｍＬ、２１．３３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、無水ＴＨＦ（１４２ｍＬ）中の（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジド−４−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシ）ブタ−１−イニル）トリイソプロピルシラン、及び（（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジド−４−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシ）ブタ−１−イニル）トリイソプロピルシラン（６．００ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、実施例４３、ステップＣ）の溶液に、０℃で、窒素下で滴加した。その反応混合物を０℃で１時間４０分撹拌し、水（０．９ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．９ｍＬ）、及び水（２．７ｍＬ）の順次添加により反応停止処理した。氷浴を除去し、混合物を室温で３０分間激しく撹拌し、真空下で濾過し、真空下で濃縮して、オレンジ色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（３３０ｇ  ＳｉＯ２、０％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で勾配溶離）により、黄色の油を得た。
【０５０１】
ステップＥ．（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−１−オール、及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−１−オール
【０５０２】
【化１３９】
0006417338.tif 000145
塩酸（ＭｅＯＨ中１０％）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（メトキシ）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−アミン、及び（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（メトキシ）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−アミン（４．３２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、実施例１、ステップＤ）の溶液に、室温で添加した。その反応混合物を５０℃で２２時間加熱し、次いで真空下で濃縮して、ベージュ色の固体を得た。その固体をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に溶解させ、層を分離した。水層をＤＣＭ（２回）で抽出し、有機物をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、ベージュ色の固体を得た。
【０５０３】
ステップＦ．２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−イル）アセトアミド、及び２−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−イル）アセトアミド
【０５０４】
【化１４０】
0006417338.tif 000146
塩化クロロアセチル（０．６１６ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（６９．９ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−１−オール、及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−１−オール（２．４６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、実施例４３、ステップＥ）、ならびにトリエチルアミン（１．４６１ｍＬ、１０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、窒素下で添加した。２時間後、その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２回）で抽出し、有機物をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ベージュ色の固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（３３０ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン中５％〜３５％の酢酸エチルで勾配溶離により、オフホワイトの固体を得た。
【０５０５】
ステップＧ．（５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）モルホリン−３−オン
【０５０６】
【化１４１】
0006417338.tif 000147
水素化ナトリウム（０．８２９ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散）を、無水ＴＨＦ（５１．８ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−イル）アセトアミド、及び２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−２−イル）アセトアミド（２．２２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、実施例４３、ステップＦ）の溶液に、０℃で、窒素下で添加した。添加完了後、氷浴を除去した。室温で１７時間後、その反応物を、氷冷水（５０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の添加により反応停止処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。有機物をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（、１２０ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン中３０％〜７０％の酢酸エチルで勾配溶離）により、オフホワイトの固体を得た。
【０５０７】
ステップＨ．（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−３−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）モルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−３−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）モルホリノ）ペンタノエート
【０５０８】
【化１４２】
0006417338.tif 000148
水素化ナトリウム（０．１１７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散）を、無水ＤＭＦ（１９．４９ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）モルホリン−３−オン（０．７６４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、実施例４３、ステップＧ）の溶液に、０℃で、窒素下で添加した。３０分後、２−ブロモ吉草酸エチル（０．６６８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応停止処理し、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機物をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（８０ｇ  ＳｉＯ２、溶離液：ヘキサン中３０％のＭＴＢＥ）による精製により、所望の異性体（上に示される表題化合物）の、プロピル基ｓｙｎを有するそのジアステレオ異性体からアルキンへの分離をもたらした。最初に所望の生成物を溶離して無色の油を得、次にジアステレオ異性体を溶離して白色固体を得た。
【０５０９】
ステップＩ．（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−エチニル−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−エチニル−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０５１０】
【化１４３】
0006417338.tif 000149
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．４１４ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３．７７ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−３−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）モルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−３−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）モルホリノ）ペンタノエート（０．１９６ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、実施例４３、ステップＨ）の溶液に、０℃で、アルゴン下で添加した。１５分後、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２回）で抽出し、有機層をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、無色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１２ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチルで勾配溶離による精製により、無色の油を得た。
【０５１１】
ステップＪ．（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（２−アセタミドフェニル）エチニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アセタミドフェニル）エチニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０５１２】
【化１４４】
0006417338.tif 000150
無水ＴＨＦ（６．１０ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−エチニル−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−エチニル−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（０．２２２ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、実施例４３、ステップＩ）の溶液を、１０分間その溶液にアルゴンを放出することにより脱気した。トリエチルアミン（０．２５５ｍＬ、１．８３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヨードフェニル）アセトアミド（０．１５９ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２１ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（５．８１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液をさらに１０分間脱気した。その反応混合物を、８０℃で、アルゴン下で１２時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液を酢酸エチル（３回）で抽出し、有機層をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン中１０％〜５０％の酢酸エチルで勾配溶離による精製により、無色の油を得た。
【０５１３】
ステップＫ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０５１４】
【化１４５】
0006417338.tif 000151
水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１００ｍｇ）の溶液を、ＭｅＯＨ中の（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アセタミドフェニル）エチニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（２−アセタミドフェニル）エチニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（０．０４６ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、実施例４３、ステップＪ）の溶液に、室温で添加した。その反応混合物を９０℃で４日間加熱した。その反応混合物を冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌの添加により酸性化した（ｐＨ＝４）。この溶液を酢酸エチル（３回）で抽出し、有機層をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、茶色の油を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、４０％〜７０％のアセトニトリル／水で勾配溶離）による精製により、表題化合物を得た。
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：０．６２（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，３Ｈ）０．８４−０．９２（ｍ，１Ｈ）０．９９−１．１５（ｍ，１Ｈ）１．４６（ｍ，１Ｈ）１．９６−２．１２（ｍ，１Ｈ）４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．０  Ｈｚ，１Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝１７．０  Ｈｚ，１Ｈ）４．８３（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１Ｈ）４．９９（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）７．０２−７．１１（ｍ，３Ｈ）７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｍ，２Ｈ）７．４４−７．５２（ｍ，２Ｈ）８．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０５１６】
［実施例４４］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０５１７】
【化１４６】
0006417338.tif 000152
【０５１８】
ステップＡ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０５１９】
【化１４７】
0006417338.tif 000153
水素化ナトリウム（３．７３ｇ、９３．２ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散）を、無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン（２０．０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＦ）の溶液に、０℃で、窒素下で添加した。１時間後、ｒａｃ−２−ブロモ吉草酸エチル（２１．２ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応停止処理し、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、オレンジ色の油を得た。その化合物をＳｉＯ２（１４０ｍＬ）に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（３つの積層３３０ｇ  ＳｉＯ２カラム）によって精製して、１１．３８ｇの所望の異性体を得た。キラルＳＦＣ（Ｔｈａｒ  ３５０  ＳＦＣ（Ｔｈａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ、ＰＡ）上で２８ｇ／分のＭｅＯＨ＋０．２％ジエチルアミン＋７２ｇ／分のＣＯ２を用いて、２５０ｘ３０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ及びＯＤ−Ｈカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ、ＵＳＡ）を順番に）によるさらなる精製により、表題化合物を第１の溶離鏡像異性体（５．０２ｇ）、［α］Ｄ２２＝＋１９６．１ｏとして得た。
【０５２０】
ステップＢ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０５２１】
【化１４８】
0006417338.tif 000154
１０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（０．１６５ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、実施例４４、ステップＡ）、無水ＴＨＦ（２．４４３ｍＬ）、及び臭化ベンジル（０．０４８ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）を充填した。その溶液中に１０分間アルゴンを放出することにより、この溶液を脱気した。その反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＬＨＭＤＳ（０．４０３ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。その反応混合物を、−７８℃で、アルゴン下で３時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応停止処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、無色のガラス状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１２ｇ  ＳｉＯ２、溶離液：ベンゼン中２．５％の酢酸エチルによる精製により、無色の油を得た。
【０５２２】
ステップＣ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０５２３】
【化１４９】
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水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（１００．０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート（０．０８２ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、実施例４４、ステップＢ）の溶液に、室温で添加した。２時間後、１ＮのＨＣｌの添加によりｐＨを調整し、その混合物を激しく撹拌した。結果として生じた沈殿物を、真空濾過により収集して、表題化合物を白色固体として得た。
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６０  ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ  １４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．９  ａｎｄ  １４．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２５】
［実施例４５］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０５２６】
【化１５０】
0006417338.tif 000156
【０５２７】
ステップＡ．２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾニトリル
【０５２８】
【化１５１】
0006417338.tif 000157
四塩化炭素（３７ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（５００ｍｇ、３７００μｍｏｌ）、ＮＢＳ（６５９ｍｇ、３７００μｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（３０．４ｍｇ、１８５μｍｏｌ）の溶液を、３時間還流で加熱した。その混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止処理し、室温まで冷却した。その混合物をＤＣＭ（２回、１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン中０％〜４０％のＤＣＭ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０５２９】
ステップＢ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０５３０】
【化１５２】
0006417338.tif 000158
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例４４、ステップＡ）、及び２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾニトリル（実施例４５、ステップＡ）から、実施例１０、ステップＣに記載されるものと類似した手順で調製した。
【０５３１】
ステップＣ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０５３２】
【化１５３】
0006417338.tif 000159
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例４５、ステップＢ）から、（実施例１０、ステップＤ）に記載されるものと類似した手順で調製した。
【０５３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．４０−７．４６（ｍ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，４Ｈ），６．７１−６．８１（ｍ，４Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．２０（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋１］。
【０５３４】
実施例４６〜４９もまた、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例４４、ステップＡ）から、（実施例１０、ステップＣ及びＤ）に記載されるように、実施例１０、ステップＣ中の１−（ブロモメチル）４−フルオロベンゼンの代わりに当量の適切な臭化アルキルを用いて調製した。
【０５３５】
【表３】
0006417338.tif 000160
【０５３６】
［実施例４６］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．７３−６．８１（ｍ，４Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．８７（ｍ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．７２（ｍ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋１］。
【０５３７】
［実施例４７］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１５−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９  Ｈｚ，４Ｈ），５．３３−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．０２−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．７６（ｍ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋１］。
【０５３８】
［実施例４８］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−フルオロベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０８−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．７２−６．８１（ｍ，４Ｈ），５．０４−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．７３（ｍ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋１］。
【０５３９】
［実施例４９］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．６８−６．８０（ｍ，４Ｈ），４．９４−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．０１−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋１］。
【０５４０】
［実施例５０］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０５４１】
【化１５４】
0006417338.tif 000161
【０５４２】
ステップＡ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−ヨードベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０５４３】
【化１５５】
0006417338.tif 000162
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例４４、ステップＡ）、及び１−（ブロモメチル）−３−ヨードベンゼンより、（実施例１０、ステップＣ）に記載されるものと類似した手順で調製した。
【０５４４】
ステップＢ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０５４５】
【化１５６】
0006417338.tif 000163
キャップ付バイアル中、ＤＭＦ（１２１６μＬ）中の（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−ヨードベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（８１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、実施例５０、ステップＡ）、ナトリウムメタンスルフィナート（４９．６ｍｇ、４８６μｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（３４．７ｍｇ、１８２μｍｏｌ）の溶液を、１２５℃で一晩撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過した。その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（３回、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、分取薄層シリカゲルクロマトグラフィ（溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。
【０５４６】
ステップＣ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例５０、ステップＢ）から、（実施例３２、ステップＥ）に記載されるものと類似した手順で調製した。
【０５４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．７２−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．７０−６．８１（ｍ，４Ｈ），５．０６−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．６５（ｍ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋１］。
【０５４８】
【化１５７】
0006417338.tif 000164
【０５４９】
実施例５１〜５４もまた、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例４４、ステップＡ）から、（実施例５０、ステップＡ〜Ｃ）に記載されるように、実施例５０、ステップＡ中の１−（ブロモメチル）−３−ヨードベンゼンの代わりに当量の適切な臭化アルキルを用いて調製した。必要とされる臭化アルキルは、個々の実施例に記載されるように調製する。
【０５５０】
【表４】
0006417338.tif 000165
【０５５１】
［実施例５１］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．４  Ｈｚ，４Ｈ），５．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０７−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，９．７，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．２０−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．７０（ｍ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋１］。
【０５５２】
［実施例５２］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．７９（ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．２１（ｍ，６Ｈ），６．７０−６．８２（ｍ，４Ｈ），５．１０−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．７，４．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．１４−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９３−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．６２（ｍ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０８［Ｍ＋１］。
【０５５３】
１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−ヨードベンゼンの合成
【０５５４】
【化１５８】
0006417338.tif 000166
表題化合物を、４−フルオロ−２−ヨードトルエンから、実施例４５、ステップＡに記載されるものと類似した手順で調製した。
【０５５５】
［実施例５３］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．７１−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，６Ｈ），６．７０−６．８１（ｍ，４Ｈ），４．８９−５．０７（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｑ，Ｊ＝９．６，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．１８−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５５６】
４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−ヨードベンゼンの合成
【０５５７】
【化１５９】
0006417338.tif 000167
表題化合物を、２−フルオロ−４−ヨードトルエン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ）から、（実施例４５、ステップＡ）に記載されるものと類似した手順で調製した。
【０５５８】
［実施例５４］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，４Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．４  Ｈｚ，４Ｈ），４．９４−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０９（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，９．７，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．１８−１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９８−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋１］。
【０５５９】
［実施例５５］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−シアノ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０５６０】
【化１６０】
0006417338.tif 000168
【０５６１】
ステップＡ．２−メチル−５−（メチルチオ）ベンゾニトリル
【０５６２】
【化１６１】
0006417338.tif 000169
ＤＭＦ（２７９ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（３．７７０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（７．８２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。その混合物を１００℃まで加熱し、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、エーテル（２Ｌ）で希釈した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３回、３００ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。
【０５６３】
ステップＢ．２−（ブロモメチル）−５−（メチルチオ）ベンゾニトリル
【０５６４】
【化１６２】
0006417338.tif 000170
表題化合物を、２−メチル−５−（メチルチオ）ベンゾニトリル（実施例５５、ステップＡ）から、実施例４５、ステップＡに記載されるものと類似した手順で調製した。
【０５６５】
ステップＣ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−シアノ−４−（メチルチオ）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０５６６】
【化１６３】
0006417338.tif 000171
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例４４、ステップＡ）、及び２−（ブロモメチル）−５−（メチルチオ）ベンゾニトリル（実施例５５、ステップＢ）から、実施例１０、ステップＣに記載されるものと類似した手順で調製した。
【０５６７】
ステップＤ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−シアノ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０５６８】
【化１６４】
0006417338.tif 000172
４−クロロベンゾペルオキシ酸（１２７ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−シアノ−４−（メチルチオ）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（１２５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、実施例５５、ステップＣ）の溶液に、室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％〜３％のＭｅＯＨで勾配溶離）によって精製して、表題化合物を得た。
【０５６９】
ステップＥ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−シアノ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０５７０】
【化１６５】
0006417338.tif 000173
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（２−シアノ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例５５、ステップＤ）から、実施例３２、ステップＥに記載されるものと類似した手順で調製した。
【０５７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．０３−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，４Ｈ），５．３７−５．４７（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．６６（ｍ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋１］。
【０５７２】
［実施例５６］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）モルホリノ）ペンタン酸
【０５７３】
【化１６６】
0006417338.tif 000174
【０５７４】
ステップＡ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）モルホリノ）ペンタノエート
【０５７５】
【化１６７】
0006417338.tif 000175
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例４４、ステップＡ）、及び臭化４−（トリフルオロメチルチオｌ）ベンジルより、実施例１０、ステップＣに記載されるものと類似した手順で調製した。
【０５７６】
ステップＢ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）モルホリノ）ペンタノエート
【０５７７】
【化１６８】
0006417338.tif 000176
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）モルホリノ）ペンタノエート（実施例５６、ステップＡ）から、実施例５５、ステップＤに記載されるものと類似した手順で調製した。
【０５７８】
ステップＣ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）モルホリノ）ペンタン酸
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）モルホリノ）ペンタノエート（実施例５６、ステップＢ）から、実施例３２、ステップＥに記載されるものと類似した手順で調製した。
【０５７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．６４−６．８０（ｍ，４Ｈ），４．９９−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．７２（ｍ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４４［Ｍ＋１］。
【０５８０】
［実施例５７］
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−モルホリノプロピル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０５８１】
【化１６９】
0006417338.tif 000177
【０５８２】
ステップＡ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０５８３】
【化１７０】
0006417338.tif 000178
炉乾燥フラスコ中、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、実施例４４、ステップＡ）、及び臭化アリル（０．３７６ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４．８ｍＬ）中に溶解させ、その溶液に１０分間アルゴンを放出することにより脱気した。その混合物を、アルゴン下で、−７８℃まで冷却した。次いで、ＬｉＨＭＤＳ（３．３３ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を混合物に添加し、その混合物を−７８℃で３時間撹拌した。その混合物を５０％飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。その混合物を室温まで暖め、一晩撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２倍、１００ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％〜１００％のＤＣＭで勾配溶離）によって精製し、表題化合物を得た。
【０５８４】
ステップＢ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０５８５】
【化１７１】
0006417338.tif 000179
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１６２２μＬ、０．８１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を、ＴＨＦ（７９５μＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート（２３４ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、実施例５７、ステップＡ）の溶液に、０℃で、Ｎ２（ｇ）下で滴加した。その混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温まで温めた。その混合物を室温で２日間撹拌した。過酸化水素水（１４．６２μＬ、０．４７７ｍｍｏｌ、３０％溶液）及びｐＨ７緩衝剤を、その溶液に添加し、反応物を６０℃で３時間撹拌させた。その混合物を水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中６０％〜１００％の酢酸エチルで勾配溶離）によって精製して、表題化合物を得た。
【０５８６】
ステップＣ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（３−オキソプロピル）モルホリノ）ペンタノエート
【０５８７】
【化１７２】
0006417338.tif 000180
デス−マーチンペルヨージナン（２２２ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３７３７μＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（１９０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、実施例５７、ステップＢ）の撹拌溶液に、室温で添加した。その混合物を室温で４時間撹拌した。その混合物を水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を１００ｍＬのＤＣＭで逆抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗残渣を、分取薄層クロマトグラフィ（溶離液：１００％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得た。
【０５８８】
ステップＤ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−モルホリノプロピル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０５８９】
【化１７３】
0006417338.tif 000181
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６４．４ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１４．６６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソ−６−（３−オキソプロピル）モルホリノ）ペンタノエート（７５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、実施例５７、ステップＣ）、及びモルホリン（２５．６μＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止処理し、ＤＣＭ（２回、１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、分取薄層クロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。
【０５９０】
ステップＥ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−モルホリノプロピル）−５−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０５９１】
【化１７４】
0006417338.tif 000182
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（３−モルホリノプロピル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（実施例５７、ステップＤ）から、（実施例１０、ステップＤ）に記載されるものと類似した手順で調製した。
【０５９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４，δ  ｐｐｍ）：７．０８−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９５−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，４Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，６Ｈ），２．０８−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．４６（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋１］。
【０５９３】
［実施例５８］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロベンジル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロベンジル）モルホリン−３−オン
【化１７５】
0006417338.tif 000183
１，４−ジオキサン（０．１６３ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）モルホリン−３−オン（７ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ、実施例８０、ステップＣ）、ＴＭＥＤＡ（０．０００９８ｍＬ、０．００６５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヨードピリジン（１２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、及び二塩基カリウムリン酸（１１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間その溶液にアルゴンを放出することにより脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．６２ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、粗残渣を真空下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィ（溶離液：１００％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得た。
【０５９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．２５（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．２２（ｍ，６Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９１（ｍ，４Ｈ），５．９９−６．１６（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．８５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４２，５４４［Ｍ＋１］。
【０５９５】
実施例５９、６０、及び６１もまた、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）モルホリン−３−オン（実施例８０、ステップＣ）から、実施例５８に記載されるように、実施例５８の２−クロロ−４−ヨードピリジンの代わりに当量の適切なヨウ化物を用いて調製した。
【０５９６】
【表５】
0006417338.tif 000184
【０５９７】
［実施例５９］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−フェニルモルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−フェニルモルホリン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．７９−６．８９（ｍ，４Ｈ），６．０２−６．０９（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝４．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，１Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋１］。
【０５９８】
［実施例６０］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０８−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．８９−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，３．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０５９９】
［実施例６１］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（ピリジン−４−イル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（ピリジン−４−イル）モルホリン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．３３−８．６０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９８−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．９１（ｍ，４Ｈ），５．９８−６．１１（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．４  Ｈｚ，１Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋１］。
【０６００】
［実施例６２］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン
【０６０１】
【化１７６】
0006417338.tif 000185
【０６０２】
ステップＡ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−Ｂビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン
【０６０３】
【化１７７】
0006417338.tif 000186
表題化合物を、（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン（実施例８０、ステップＡ）、ならびに１−（ブロモメチル）−４−ヨードベンゼンから、（実施例８０、ステップＢ）に記載されるものと類似した手順で調製した。
【０６０４】
ステップＢ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）モルホリン−３−オン
【０６０５】
【化１７８】
0006417338.tif 000187
表題化合物を、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン（実施例６２、ステップＡ）から、（実施例８０、ステップＣ）に記載されるものと類似した手順で調製した。
【０６０６】
ステップＣ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン
【０６０７】
【化１７９】
0006417338.tif 000188
表題化合物を、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）モルホリン−３−オン（実施例６２、ステップＢ）から、実施例５８に記載されるものと類似した手順で調製した。
【０６０８】
ステップＤ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン
表題化合物を、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−ヨードベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン（実施例６２、ステップＣ）から、実施例５０、ステップＢに記載されるものと類似した手順で調製した。
【０６０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．４３−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．１２−６．２４（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋１］。
【０６１０】
［実施例６３］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン
【０６１１】
【化１８０】
0006417338.tif 000189
【０６１２】
ステップＡ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン
【０６１３】
【化１８１】
0006417338.tif 000190
表題化合物を、（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン（実施例８０、ステップＡ）、ならびに１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（実施例５３）から、実施例８０、ステップＢに記載されるものと類似した手順で調製した。
【０６１４】
ステップＢ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ４−ヨードベンジル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）モルホリン−３−オン
【０６１５】
【化１８２】
0006417338.tif 000191
表題化合物を、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン（実施例６３、ステップＡ）から、実施例８０、ステップＣに記載されるものと類似した手順で調製した。
【０６１６】
ステップＣ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン
【０６１７】
【化１８３】
0006417338.tif 000192
表題化合物を、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）モルホリン−３−オン（実施例６３、ステップＢ）から、実施例５８に記載されるものと類似した手順で調製した。
【０６１８】
ステップＤ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン
表題化合物を、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン（実施例６３、ステップＣ）から、実施例５０、ステップＢに記載されるものと類似した手順で調製した。
【０６１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．３８−８．５７（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．３７−６．４５（ｍ，２Ｈ），５．４３−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８５［Ｍ＋１］。
【０６２０】
［実施例６４］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）モルホリン−３−オン
【０６２１】
【化１８４】
0006417338.tif 000193
４−メチルピペラジン（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例１７）の撹拌溶液に添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。この時間の後、反応物を酢酸エチルと水との間で分割した。分離した有機層をＬｉＣｌ（１Ｍの水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ；水中１０％〜９０％のアセトニトリルで勾配溶離、両方の溶離液が０．１％のＴＦＡを含有）による精製により、表題化合物を得た。
【０６２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０７−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，３．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），０．８２−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．６  Ｈｚ，１Ｈ），０．３５−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．１９（ｄｔ，Ｊ＝９．６，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），０．０８（ｔｄ，Ｊ＝９．８，４．８  Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
［実施例６５］
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、または、２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０６２４】
【化１８５】
0006417338.tif 000194
【０６２５】
ステップＡ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、または、（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０６２６】
【化１８６】
0006417338.tif 000195
水素化ナトリウム（５６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、６０％油中分散）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン（４５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、実施例１１、ステップＤ）の撹拌溶液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、少量ずつ１分かけて添加した。その反応物をこの温度で１５分間撹拌し、エチル−２−ブロモ吉草酸（２９２μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その反応物を室温で４時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで希釈した。分離した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１２ｇ  ＳｉＯ２、１：０〜１：１のヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離）により、一対の表題化合物を第１の溶離生成物として得た。
【０６２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０４−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．８６（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．３，９．５，４．８，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２８】
ステップＢ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート、または、（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート
【０６２９】
【化１８７】
0006417338.tif 000196
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１７９μＬ、１７９μｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、または、（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）ペンタノエート（７０ｍｇ、１５５μｍｏｌ、実施例６５、ステップＡの第１の溶離異性体）、ならびに臭化アリル（１３μＬ、１５５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で、Ｎ２雰囲気下で１分かけて滴加した。その反応物を−７８℃で２時間撹拌した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び酢酸エチルで処理した。分離した水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（４ｇ  ＳｉＯ２、１：０〜２：１のヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離）により、表題化合物を得た。
【０６３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０７−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８５（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．１，７．０，７．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．４６（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．３２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔｔ，Ｊ＝６．７，０．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６３１】
ステップＣ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンアミド、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンアミド、または、（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンアミド、及び（Ｒ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンアミド
【０６３２】
【化１８８】
0006417338.tif 000197
メタノール（３．１ｍＬ、１８３．５ｍｍｏｌ、７Ｎ）中のアンモニア溶液を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート、または、（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート（３０ｍｇ、６１μｍｏｌ、実施例６５、ステップＢ）に添加し、反応物を室温で２日間撹拌した。その溶媒を真空下で蒸発させ、生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ；水中１０％〜９０％のアセトニトリルで勾配溶離、両方の溶離液が０．１％のＴＦＡを含有）によって精製して、表題化合物を得た。
【０６３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０６−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．１，７．０，７．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．７６（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．２２（ｍ，３Ｈ），０．６６（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６３４】
ステップＤ．２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、または、２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０６３５】
【化１８９】
0006417338.tif 000198
過ヨウ素酸ナトリウム（１９ｍｇ、８７μｍｏｌ）、続いて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．５ｍｇ、２μｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）、アセトニトリル（０．５ｍＬ）、及びＣＣｌ４（０．５ｍＬ）の混合物中の（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンアミド、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンアミド、または、（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンアミド、及び（Ｒ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンアミド（１０ｍｇ、２２μｍｏｌ、実施例６５、ステップＣ）の急速撹拌溶液に添加した。２時間激しく撹拌した後、反応部を１０％クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで希釈した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ；水中１０％〜９０％のアセトニトリルの溶離勾配、両方の溶媒が０．１％のＴＦＡを含有）によって精製し、表題化合物を無色フィルムとして得た。
【０６３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１１−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，３．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１６．６  Ｈｚ，１Ｈ），０．９７−１．４０（ｍ，４Ｈ），０．６２−０．７５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３７】
［実施例６６］
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−シアノブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シアノブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、または、２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シアノブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−シアノブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０６３８】
【化１９０】
0006417338.tif 000199
【０６３９】
ステップＡ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンニトリル、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンニトリル、または、（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンニトリル、及び（Ｒ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンニトリル
【０６４０】
【化１９１】
0006417338.tif 000200
無水トリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンアミド、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンアミド、または、（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンアミド、及び（Ｒ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンアミド（２３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、実施例６５、ステップＣ）、ならびにＥｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で添加した。その反応物を０℃で３時間撹拌し、次いでそれを、酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液との間で分割した。分離した水層を酢酸エチル（２回、２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。
【０６４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０６−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８８（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．１，７．０，７．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．５０（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．２１（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
ステップＢ．２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−シアノブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シアノブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、または、２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シアノブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−シアノブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
表題化合物を、（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンニトリル、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンニトリル、または、（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンニトリル、及び（Ｒ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンニトリル（実施例６６、ステップＡ）から、実施例６５、ステップＤで使用される手順に従って調製した。その生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ；水中１０％〜９０％アセトニトリルの勾配溶離、両方の溶離液が０．１％のＴＦＡを含有）によって精製し、表題化合物を得た。
【０６４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，３Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．８６（ｍ，３Ｈ），５．４５−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．２１（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．４４（ｍ，４Ｈ），０．６７−０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
［実施例６７］
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、または、２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０６４５】
【化１９２】
0006417338.tif 000201
【０６４６】
ステップＡ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、または、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン
【０６４７】
【化１９３】
0006417338.tif 000202
ナトリウムアジド（１７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）の（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンニトリル、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンニトリル、または、（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンニトリル、及び（Ｒ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンニトリル（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例６６、ステップＡ）の撹拌溶液に添加した。その混合物を９０℃で２４時間加熱した。その反応物を、追加分のナトリウムアジド（１７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、９５℃でさらに３時間加熱した。追加分のナトリウムアジド（８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を９５℃で一晩撹拌した。その反応物を室温まで冷却させ、酢酸エチルとクエン酸（０．１Ｍ水溶液）との間で分割した。分離した水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物を得た。
【０６４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０５−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，３Ｈ），５．９４（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．１，６．９，６．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．７０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４９】
ステップＢ．２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、または２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
表題化合物を、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、または、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン（実施例６７、ステップＡ）から、実施例２、ステップＤで使用される手順に従って調製した。生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ；水中１０％〜９０％のアセトニトリルで勾配溶離、両方の溶離液が０．１％のＴＦＡを含有）によって精製して、表題化合物を得た。
【０６５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０６−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．７２−６．８６（ｍ，４Ｈ），６．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，３．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．７０（ｍ，１Ｈ），０．８９−１．２１（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５１】
［実施例６８］
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、または、２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０６５２】
【化１９４】
0006417338.tif 000203
【０６５３】
ステップＡ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸、または、（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｒ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸
【０６５４】
【化１９５】
0006417338.tif 000204
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート、または、（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタノエート（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、実施例６５、ステップＢ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１０．７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を追加分の水酸化リチウム（１０．７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を１時間撹拌した。最終的に、反応物を追加分の水酸化リチウム（２１．４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理し、その反応物を３時間撹拌した。この時間の後、反応物を、酢酸エチル及び０．１Ｍのクエン酸水溶液で希釈した。分離した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物を得た。
【０６５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：９．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０６−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８６（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．１，７．０，７．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．５７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．３，９．６，９．６，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．７１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
ステップＢ．（Ｒ）−Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンヒドラジド、及び（Ｓ）−Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンヒドラジド、または、（Ｓ）−Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンヒドラジド、及び（Ｒ）−Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンヒドラジド
【０６５７】
【化１９６】
0006417338.tif 000205
アセトヒドラジド（３８．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（８８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸、または、（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸、及び（Ｒ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタン酸（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、実施例６８、ステップＡ）の撹拌溶液に添加した。その反応物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。分離した水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を１ＭのＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発した。カラムクロマトグラフィ（２４ｇ  ＳｉＯ２、１：１〜０：１のヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離）による精製により、表題化合物を得た。
【０６５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：８．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０１−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．１，６．９，６．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．６４（ｍ，１Ｈ），０．８８−１．１６（ｍ，３Ｈ），０．４４−０．６２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５９】
ステップＣ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）モルホリン−３−オン、または、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）モルホリン−３−オン
【０６６０】
【化１９７】
0006417338.tif 000206
バージェス試薬（３６８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンヒドラジド、及び（Ｓ）−Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンヒドラジド、または、（Ｓ）−Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンヒドラジド、及び（Ｒ）−Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）ペンタンヒドラジド（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、実施例６８、ステップＢ）の撹拌溶液に添加した。その反応物を、マイクロ波反応器中、１２０℃で２０分間加熱し、次いでＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（１２ｇ  ＳｉＯ２、１：０〜１：２のヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離）により、表題化合物を得た。
【０６６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１２−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８４（ｍ，３Ｈ），５．８３−５．９６（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６２】
ステップＤ．２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、または、２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
表題化合物を、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）モルホリン−３−オン、または、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）モルホリン−３−オン（実施例６８、ステップＣ）から、実施例６５、ステップＤに記載されるものと類似した手順で調製した。生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ；水中１０％〜９０％アセトニトリルの勾配溶離、両方の溶離液が０．１％のＴＦＡを含有）によって精製し、表題化合物を得た。
【０６６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１３−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，４．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６４】
［実施例６９］
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、または、２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０６６５】
【化１９８】
0006417338.tif 000207
【０６６６】
ステップＡ．エチル  ２−ブロモ−２−シクロプロピルアセテート
【０６６７】
【化１９９】
0006417338.tif 000208
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル  ２−シクロプロピルアセテート（４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＬＤＡ（２３ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、１．８Ｍ溶液）の撹拌溶液に、−７８℃で５分かけて滴加した。その反応物をこの温度で２０分間撹拌し、次いでトリメチルクロロシラン（７ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を２分かけて滴加した。その反応物を−７８℃で２０分間撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮＢＳ（１４ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液を３分かけて滴加した。その反応物を一晩室温まで温めた。その反応物を酢酸エチル及び水で処理した。分離した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（８０ｇ、ＳｉＯ２、１：０〜１：１のヘキサン：酢酸エチルで勾配溶離）により、ラセミ表題化合物を得た。
【０６６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．５４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．３６（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．６０（ｍ，  １Ｈ），０．３９−０．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０６６９】
ステップＢ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、または、（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート
【０６７０】
【化２００】
0006417338.tif 000209
水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、６０％油中分散）を、ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン（１．０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、実施例１１、ステップＤ）の撹拌溶液に添加した。その反応物を室温で１０分間撹拌し、（±）−エチル  ２−ブロモ−２−シクロプロピルアセテート（７０７ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、実施例６９、ステップＡ）で処理した。１６時間後、その反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）及び酢酸エチルで処理した。分離した有機層を１．０ＭのＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１：０〜２：１のヘキサン：酢酸エチルで勾配溶離）により、一対の表題化合物を第１の溶離異性体として得た。
【０６７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０  Ｈｚ，３Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），５．２４−５．２８（ｍ，  １Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１７．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１７．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１０．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ），０．４６−０．６８（ｍ，３Ｈ），−０．０９−０．０２（ｍ，１Ｈ），−０．３２−−０．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０６７２】
ステップＣ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、または、（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート
【０６７３】
【化２０１】
0006417338.tif 000210
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、または、（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート（実施例６９、ステップＢ）から、実施例２、ステップＢに記載されるものと類似した手順で調製した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１：０〜１：１のヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離）によって精製した。
【０６７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．７７（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．１，６．９，６．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．３０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ），０．４５−０．７２（ｍ，３Ｈ），−０．１０−０．０２（ｍ，１Ｈ），−０．３７−  −０．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０６７５】
ステップＤ．（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、または、（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、及び（Ｒ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸
【０６７６】
【化２０２】
0006417338.tif 000211
表題化合物を、（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、または、（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート（実施例６９、ステップＣ）から、実施例６８、ステップＡに記載されるものと類似した手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ４６０．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋。
【０６７７】
ステップＥ．（Ｒ）−Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセトヒドラジド、及び（Ｓ）−Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセトヒドラジド、または、（Ｓ）−Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセトヒドラジド、及び（Ｒ）−Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセトヒドラジド
【０６７８】
【化２０３】
0006417338.tif 000212
表題化合物を、（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、または、（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、及び（Ｒ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸（実施例６９、ステップＤ）から、実施例６８、ステップＢに記載されるものと類似した手順で調製した。
【０６７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．００−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７７（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．１，７．０，７．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），０．６９−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｄｑ，Ｊ＝９．８，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），−０．１０−０．１０（ｍ，１Ｈ），−０．４４−  −０．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０６８０】
ステップＦ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）モルホリン−３−オン、または、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）モルホリン−３−オン
【０６８１】
【化２０４】
0006417338.tif 000213
表題化合物を、（Ｒ）−Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセトヒドラジド、及び（Ｓ）−Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセトヒドラジド、または、（Ｓ）−Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセトヒドラジド、及び（Ｒ）−Ｎ’−アセチル−２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセトヒドラジド（実施例６９、ステップＥ）から、実施例６８、ステップＣに記載されるものと類似した手順で調製した。
【０６８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０５−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．８７（ｍ，３Ｈ），５．８９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．１，７．０，７．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．５０（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），−０．２１−０．７７（ｍ，５Ｈ）。
【０６８３】
ステップＧ．２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、または、２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０６８４】
【化２０５】
0006417338.tif 000214
表題化合物を、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）モルホリン−３−オン、または、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−シクロプロピル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）モルホリン−３−オン（実施例６９、ステップＦ）から、実施例６５、ステップＤに記載されるものと類似した手順で調製した。生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ；水中１０％〜９０％のアセトニトリルで勾配溶離、両方の溶離液が０．１％のＴＦＡを含有）によって精製し、表題化合物を得た。
【０６８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．０７−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝９．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１５．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．６５（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ），０．５０（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），０．０９−０．２２（ｍ，１Ｈ），−０．２５−  −０．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０６８６】
［実施例７０］
（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、及び（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、または、（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸
【０６８７】
【化２０６】
0006417338.tif 000215
【０６８８】
ステップＡ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、または、（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート
【０６８９】
【化２０７】
0006417338.tif 000216
表題化合物を、（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン（実施例４、ステップＦ）から、実施例６９、ステップＢに記載されるものと類似した手順で調製して、一対の表題化合物を第１の溶離異性体として得た。
【０６９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．３９（ｍ，３Ｈ），０．４４−０．６９（ｍ，３Ｈ），−０．０８−０．０１（ｍ，１Ｈ），−０．３３−  −０．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０６９１】
ステップＢ．（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、または、（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート
【０６９２】
【化２０８】
0006417338.tif 000217
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、または、（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート（６０ｍｇ、１３４μｍｏｌ、第１の溶離異性体、実施例７０、ステップＡ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４７μＬ、１４７μｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液）の撹拌溶液に、−７８℃で添加した。その反応物を−７８℃で２０分間撹拌し、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の４−（ヨードメチル）ベンゾニトリル（３９ｍｇ、１６１μｍｏｌ）の溶液で処理した。−７８℃で１時間撹拌した後、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び酢酸エチルで処理した。分離した水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１２ｇ  ＳｉＯ２、１：０〜２：１のヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離）により、表題化合物を得た。
【０６９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，４Ｈ），５．０３−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｑ，Ｊ＝１０．８，７．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｑ，Ｊ＝１０．８，７．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｔｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，６．１，４．９  Ｈｚ，１Ｈ），０．４７−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．４６（ｍ，１Ｈ），−０．１０−０．００（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
ステップＣ．（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、及び（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、または、（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸
水酸化リチウム（５３μＬ、１０６μｍｏｌ、２Ｍ水溶液）を、ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）、及び水（０．７ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、及び（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、または、（Ｓ）−エチル  ２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、及び（Ｒ）−エチル  ２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート（３０ｍｇ、５３μｍｏｌ、実施例７０、ステップＢ）の撹拌溶液に添加した。その反応物を室温で一晩撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで処理した。分離した水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ；水中１０％〜９０％のアセトニトリルの溶離勾配、両方の溶媒が０．１％のＴＦＡを含有）によって精製し、一対の表題化合物を第１の溶離異性体として得た。
【０６９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．７３−６．８６（ｍ，４Ｈ），５．０２−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝０．６  Ｈｚ，２Ｈ），０．４２−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．４２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
［実施例７１］
（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、及び（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、または、（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸、及び（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２，３−ビス（４−クロロフェニル）−６−（４−シアノベンジル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピル酢酸
【０６９７】
【化２０９】
0006417338.tif 000218
実施例７０のさらなる溶離により、一対の表題化合物を異性体の第２の溶離組として得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．５１（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），０．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），０．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），−０．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），−０．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
［実施例７２］
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）チオモルホリン−３−オン
【０６９９】
【化２１０】
0006417338.tif 000219
【０７００】
ステップＡ．１−クロロ−４−（ニトロメチル）ベンゼン
【０７０１】
【化２１１】
0006417338.tif 000220
ジエチルエーテル（１．６Ｌ）中のＡｇＮＯ２（３９２ｇ）の懸濁液を、０℃まで冷却し、ジエチルエーテル（１．６Ｌ）中の臭化４−クロロベンジル（３９５ｇ、１．９２ｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて滴加した（添加中、温度は３℃未満に維持）。その反応混合物を、０℃で１６時間、暗中で撹拌した。その混合物を濾過し、固体をジエチルエーテル（３回）で洗浄し、組み合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン中０％〜１０％の酢酸エチルで勾配溶離）によって精製して、表題化合物を得た。
【０７０２】
ステップＢ．（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール塩酸塩、及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール塩酸塩
【０７０３】
【化２１２】
0006417338.tif 000221
１−クロロ−４−（ニトロメチル）−ベンゼン（２０５ｇ、１．１９ｍｏｌ、実施例７２、ステップＡ）、アルミナ（１３５ｇ）、ピリジン（９６ｍＬ、１．１９ｍｏｌ）、及びクロロトリエチルシラン（２００ｍＬ、１８０ｇ、１．１９ｍｏｌ）を、３−クロロベンズアルデヒド（１３５ｍＬ、１６８ｇ、１．１９ｍｏｌ）を含むフラスコに添加した。フラスコをアルミニウムホイルで覆い、ロータリーエバポレータ上で１６時間、室温で、暗中で回転させた。その濃厚なペーストを濾過し、イソプロパノールで洗浄した。濾液を２つの均等なバッチに分け、それらを並列処理した。各バッチに、塩酸（７Ｌ、７ｍｏｌ、１Ｍ）、続いて亜鉛粉末（８００ｇ、１２．３ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。その反応混合物を、観察された発熱（３５℃まで）反応が完了するまで、９０分間撹拌した。その混合物を０℃まで冷却し、３０％ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基化した。懸濁液を珪藻土のパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（１．５Ｌ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。次いで、ＨＣｌ（３７５ｍＬ、１．５ｍｏｌ、ジオキサン中４Ｎ）を滴加した。固体を濾過によって収集し、ジオキサン／エタノールからの結晶化によって精製して、表題化合物をラセミ混合物として得た。
【０７０４】
ステップＣ．（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール、及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール
【０７０５】
【化２１３】
0006417338.tif 000222
ナトリウム水酸化水溶液（５００ｍＬ、１ｍｏｌ、２Ｍ）を、酢酸エチル（５００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール塩酸塩、及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール塩酸塩（６５．５ｇ、０．２０５ｍｏｌ、実施例７２、ステップＢ）混合物に添加した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、ラセミ表題化合物を白色固体として得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０６】
ステップＤ．（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール
【０７０７】
【化２１４】
0006417338.tif 000223
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール、及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール（５７ｇ、０．２ｍｏｌ、実施例７２、ステップＣ）の混合物を、エタノール（２．６５Ｌ）中に溶解させ、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（６８．４ｇ、０．１６９ｍｏｌ）を添加した。その混合物を加熱して還流させ、溶液が透明になるまで水（１７５ｍＬ）を添加した。その混合物に種子結晶を蒔き（ｅ．ｅ．９５％）、１６時間の期間をかけて室温まで冷却した。その混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、乾燥させて、塩、ｅｅ．７５％を得た。この塩を、結晶化を開始するために種子結晶を使用して、１２．５：１のＥｔＯＨ：水（３６ｍＬ／グラムの塩）から２回再結晶化させ、９７．６％ｅｅにある塩を得た。その塩を１：１の酢酸エチル：ＮａＯＨ（２Ｎ）水溶液中に溶解させた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、９７．８％ｅｅで表題化合物を得た。鏡像異性体過剰は、２５０ｘ４６ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ、ＵＳＡ）を使用し、室温で、Ｒ＝２１．７分、５％ＩＰＡ／ヘキサンで溶離する、ＨＰＬＣによって決定した。［α］Ｄ２３．５＋９２．７ｏ（ｃ０．３８５，ＭｅＯＨ）。（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール：室温、ｔＲ＝２０．１分。
【０７０８】
ステップＥ．（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）エタノール
【０７０９】
【化２１５】
0006417338.tif 000224
シクロプロパンカルボアルデヒド（８９μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３３５ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール（実施例７２、ステップＤ）の撹拌溶液に添加し、その反応物を、室温で、Ｎ２雰囲気下で一晩撹拌した。追加分のナトリウムボロヒドリド（７９ｍｇ、２．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。１０分後、その反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）水溶液でｐＨ２まで酸性化し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分割した。分離した水層をＤＣＭ（２回）で希釈し、組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
【０７１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１３−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．３  Ｈｚ，１Ｈ），−０．０９−０．９９（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１１】
ステップＦ．（４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン  ２−オキシド
【０７１２】
【化２１６】
0006417338.tif 000225
イミダゾール（３２３ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６７μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）エタノール（３９９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、実施例７２、ステップＥ）の撹拌溶液に添加した。その反応物を０℃まで冷却し、塩化チオニル（１００μＬ、１．３６５ｍｍｏｌ）を２分かけて滴加した。その反応物を０℃で８０分間撹拌し、水で反応停止処理した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物を得た。生成物を、さらなる精製をせずに、次のステップで直ちに使用した。
【０７１３】
ステップＧ．（４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン  ２，２−ジオキシド
【０７１４】
【化２１７】
0006417338.tif 000226
塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（２．６５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（３０２ｍｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）、及び水（６ｍＬ）を、アセトニトリル（６ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン  ２−オキシド（４５０ｍｇ，１．１７７ｍｍｏｌ、実施例７２、ステップＦ）の撹拌溶液に、０℃で添加した。その反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分割した。分離した水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（１２ｇ  ＳｉＯ２、１：０〜２：１のヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離）により、表題化合物を得た。
【０７１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），０．９２−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．４４（ｍ，１Ｈ），−０．１５−０．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０７１６】
ステップＨ．メチル  ２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）エチル）チオ）アセテート
【０７１７】
【化２１８】
0006417338.tif 000227
メチル  ２−メルカプトアセテート（５１．２μＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１８４ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、実施例７２、ステップＧ）の撹拌溶液に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分割した。分離した有機層を１ＭのＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
ステップＩ．（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）チオモルホリン−３−オン
水（１．０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（０．１２１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ水）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のメチル  ２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）エチル）チオ）アセテート（０．１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、実施例７２、ステップＨ）の撹拌溶液に、室温で順次添加した。３時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１．０ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。結果として生じた中間物をＤＣＭ（３５ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ２雰囲気下で、０℃まで冷却した。塩化オキサリル（０．１９ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（２滴）を添加し、反応物を室温まで温め、３０分間撹拌した。追加の塩化オキサリル（０．１９ｍＬ）及びＤＭＦ（２滴）を添加し、反応物を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分割した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１２ｇ  ＳｉＯ２、１：０〜７：３のヘキサン：酢酸エチル勾配溶離）により、表題化合物を得た。
【０７１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．１１−０．２０（ｍ，１Ｈ），０．００−０．０９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２０】
［実施例７３］
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジメチルチオモルホリン−３−オン  １，１−ジオキシド
【０７２１】
【化２１９】
0006417338.tif 000228
【０７２２】
ステップＡ．（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジメチルチオモルホリン−３−オン
【０７２３】
【化２２０】
0006417338.tif 000229
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３８２μＬ、０．３８２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に添加し、その溶液を冷却した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）チオモルホリン−３−オン（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、実施例７２、ステップＩ）を、５分かけて、注射器を介して滴加した。−７８℃で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のヨウ化メチル（１９．９２μＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）を、３分かけて、注射器を介して滴加した。その反応物を、−７８℃で３時間、及び室温で３０分間撹拌した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び酢酸エチルで反応停止処理した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４ｇ、１：０〜４：１のヘキサン：酢酸エチルで勾配溶離）により、表題化合物を得た。
【０７２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝４．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），０．８５−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．１６（ｄｑ，Ｊ＝９．４，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），０．０７（ｔｄ，Ｊ＝９．７，５．０  Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２５】
ステップＢ．（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジメチルチオモルホリン−３−オン  １，１−ジオキシド
過ヨウ素酸ナトリウム（８．９５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．４２９ｍｇ、１．９０３μｍｏｌ）、及び水（０．４ｍＬ）を、アセトニトリル（０．６ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−２，２−ジメチルチオモルホリン−３−オン（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、実施例７３、ステップＡ）の撹拌溶液に、順次添加した。室温で１時間後、その反応物を、酢酸エチルと水との間で分割した。分離した水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物を得た。
【０７２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．１１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），０．８９−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．０５−０．１７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２７】
［実施例７４］
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピルチオモルホリン−３−オン
【０７２８】
【化２２１】
0006417338.tif 000230
【０７２９】
ステップＡ．（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）エタノール
【０７３０】
【化２２２】
0006417338.tif 000231
アセトン（７８μＬ、１．０６３ｍｍｏｌ）、酢酸（１５４μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）、及びナトリウムシアノボロヒドリド（１１１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、メタノール（７ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、実施例７２、ステップＤ）の撹拌溶液に、順次添加した。その反応物を６５℃で１４時間加熱した。次いでその反応物を室温まで冷却し、真空下で蒸発させた。結果として生じた白色固体を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分割した。分離した水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
【０７３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１８−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７３２】
ステップＢ．（４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−１，２，３−オキサチアゾリジン  ２−オキシド
【０７３３】
【化２２３】
0006417338.tif 000232
表題化合物を、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）エタノール（実施例７４、ステップＡ）から、実施例７２、ステップＦに記載されるものと類似した手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３９２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７３４】
ステップＣ．（４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−１，２，３−オキサチアゾリジン  ２，２−ジオキシド
【０７３５】
【化２２４】
0006417338.tif 000233
表題化合物を、（４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−１，２，３−オキサチアゾリジン  ２−オキシド（実施例７４、ステップＢ）から、実施例７２、ステップＧに記載されるものと類似した手順で調製した。
【０７３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．３７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７３７】
ステップＤ．メチル  ２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）エチル）チオ）アセテート
【０７３８】
【化２２５】
0006417338.tif 000234
表題化合物を、（４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−１，２，３−オキサチアゾリジン  ２，２−ジオキシド（実施例７４、ステップＣ）から、実施例７２、ステップＨに記載されるものと類似した手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３９】
ステップＥ．（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピルチオモルホリン−３−オン
【０７４０】
【化２２６】
0006417338.tif 000235
表題化合物を、メチル  ２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）エチル）チオ）アセテート（実施例７４、ステップＤ）から、実施例７２、ステップＩに記載されるものと類似した手順で調製した。
【０７４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１７．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１７．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４２】
［実施例７５］
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−１，１−ダイオキシド−３−オキソチオモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−１，１−ダイオキシド−３−オキソチオモルホリン−２−イル）酢酸
【０７４３】
【化２２７】
0006417338.tif 000236
【０７４４】
ステップＡ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピルチオモルホリン−３−オン
【０７４５】
【化２２８】
0006417338.tif 000237
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５２６μＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２００ｍｇ（０．５２６ｍｍｏｌ）の（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピルチオモルホリン−３−オン（実施例７４、ステップＥ）の溶液を、注射器を介して、−７８℃で、Ｎ２雰囲気下で、３分かけて滴加した。その反応物をこの温度で１０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の臭化アリル（４５．５μＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液を、注射器を介して、１分かけて滴加した。その反応物を−７８℃で４０分間撹拌し、次いでそれを、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）の添加により反応停止処理した。その混合物を室温まで温め、次いでそれを、酢酸エチルと水との間で分割した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（１２ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチルが１：０〜８：２）により、表題化合物を得た。
【０７４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．１，７．０，７．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−３．００（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．３４（ｍ，３Ｈ），０．８５−０．９６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４７】
ステップＢ．２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−１，１−ダイオキシド−３−オキソチオモルホリン−２−イル）酢酸、及び２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−１，１−ダイオキシド−３−オキソチオモルホリン−２−イル）酢酸
ＣＣｌ４：アセトニトリル：水（０．６ｍＬ：０．６ｍＬ：１ｍＬ）中の７０ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピルチオモルホリン−３−オン（実施例７５、ステップＢ）の撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１７８ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（３．７５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で２時間撹拌した。この時間の後、反応物を酢酸エチルと水との間で分割した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ；水＋０．１％ＴＦＡ中２０〜７０％アセトニトリルの溶離液、勾配溶離）による精製により、表題化合物を立体異性体の１：１混合物として得た。
【０７４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．３５−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．７５−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８２−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．３２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４９】
［実施例７６］
（３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピルテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【０７５０】
【化２２９】
0006417338.tif 000238
【０７５１】
ステップＡ．（Ｒ）−エチル  １−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）エチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート
【０７５２】
【化２３０】
0006417338.tif 000239
水素化ナトリウム（３６．４ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、６０％油中分散）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−１，２，３−オキサチアゾリジン  ２，２−ジオキシド（２１５ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、実施例７４、ステップＣ）、及び（Ｒ）−エチル  ５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（８７ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で添加した。油浴内にて８０℃で２時間加熱した後、反応物を室温まで冷却し、追加分のＮａＨ（３６．４ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、６０％油中分散）で処理し、８０℃で１時間加熱した。その反応物を冷却し、酢酸エチルと１．０ＭのＬｉＣｌとの間で分割した。分離した有機層を１．０ＭのＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５３】
ステップＢ．（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）エチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸
【０７５４】
【化２３１】
0006417338.tif 000240
水（１．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２１６ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：水（１．０ｍＬ：０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル  １−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）エチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、実施例７６、ステップＡ）の撹拌溶液に、室温で添加した。その反応物を室温で１時間撹拌し、次いで５時間還流で加熱した。その混合物を室温まで温め、酢酸エチルと水との間で分割した。分離した水層を１．０ＭのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５５】
ステップＣ．（３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピルテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【０７５６】
【化２３２】
0006417338.tif 000241
塩化オキサリル（０．０５３ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３滴）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）エチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（３１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、実施例７６、ステップＢ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３との間で分割した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ；水中２０％〜７５％のアセトニトリルで勾配溶離、両方の溶離液が０．１％のＴＦＡを含有）による精製により、表題化合物を得た。
【０７５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．２１−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２５−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．４０（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５８】
［実施例７７］
（３Ｒ，４Ｓ，８Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピルテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【０７５９】
【化２３３】
0006417338.tif 000242
【０７６０】
ステップＡ．（Ｓ）−メチル  １−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）エチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート
【０７６１】
【化２３４】
0006417338.tif 000243
表題化合物を、（４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−１，２，３−オキサチアゾリジン  ２，２−ジオキシド（実施例７４、ステップＣ）、及び（Ｓ）−メチル  ５−オキソピロリジン−２−カルボキシレートから、実施例７６、ステップＡに記載されるものと類似した手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６２】
ステップＢ．（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）エチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸
【０７６３】
【化２３５】
0006417338.tif 000244
表題化合物を、（Ｓ）−メチル  １−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）エチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（実施例７７、ステップＡ）から、実施例７６、ステップＢに記載されるものと類似した手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６４】
ステップＣ．（３Ｒ，４Ｓ，８Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピルテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【０７６５】
【化２３６】
0006417338.tif 000245
表題化合物を、（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）エチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（実施例７７、ステップＢ）から、実施例７６、ステップＣに記載されるものと類似した手順で調製した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ；水中２５％〜７０％のアセトニトリルで勾配溶離、両方の溶離液が０．１％のＴＦＡを含有）による精製により、表題化合物を得た。
【０７６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．７０（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．５４（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６７】
［実施例７８］
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、または、２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０７６８】
【化２３７】
0006417338.tif 000246
【０７６９】
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート
【０７７０】
【化２３８】
0006417338.tif 000247
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（実施例１１、ステップＢ）を、キラルＳＦＣ（Ｔｈａｒ  ３５０  ＳＦＣ（Ｔｈａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ、ＰＡ）上で、５０ｇ／分のＭｅＯＨ＋２０ｍＭのＮＨ３＋１２５ｇ／分のＣＯ２を用いた、１５０ｘ５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  ＣｈＣｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ、ＵＳＡ）によって分離して、表題化合物を第２の（遅い方の）溶離異性体として得た。
【０７７１】
ステップＢ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【０７７２】
【化２３９】
0006417338.tif 000248
トリフルオロ酢酸（５７６μＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２８６ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、実施例７８、ステップＡ）の溶液に、室温で添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。
【０７７３】
ステップＣ．ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセテート、及びｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセテート
【０７７４】
【化２４０】
0006417338.tif 000249
（Ｅ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタ−２−エン酸（１４８ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ、ＡＭＲＩ、Ａｌｂａｎｙ、ＮＹ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３９０μＬ、２．２４１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール  ２，２，２−トリフルオロアセテート（２９６ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、実施例７８、ステップＢ）の溶液に、室温で添加した。８時間後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＭのＬｉＣｌ、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（７．５ｍＬ）中に溶解させ、水素化ナトリウム（４４．８ｍｇ、１．１２１ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散）を添加した。混合物は黄色がかったオレンジ色に変化し、気体発生が観察された。その混合物を室温で２時間撹拌すると、濁った。その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮して、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
【０７７５】
ステップＤ．（Ｒ）−１−（（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ）ブタン−２−オール
【０７７６】
【化２４１】
0006417338.tif 000250
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３，４−ジメトキシベンジルアルコール（２９．４ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（８．９１ｇ、２２３ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散）の懸濁液に、６０℃で、３０分かけて滴加した。その混合物を、気体発生が終わるまで、６０℃で０．５時間撹拌した。混合物を４５℃まで冷却し、（Ｒ）−２−エチルオキシラン（１７．６１ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）を滴加した。４５℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。残渣を３部に分け、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（３３０ｇカラム、ヘキサン中１０％〜４０％のアセトンで勾配溶離）によって精製して、表題化合物をオフホワイトの油として得た。
【０７７７】
ステップＥ．（Ｒ）−１−（（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ）ブタン−２−イル  ４−ブロモベンゼンスルホン酸塩
【０７７８】
【化２４２】
0006417338.tif 000251
塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（２０．７４ｇ、８１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（１４．５４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）−１−（（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ）ブタン−２−オール（１３．０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ、実施例７８、ステップＤ）の溶液に添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）との間で分割した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を０．１ＭのＨＣｌ（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。残渣を２部に分け、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（３３０ｇカラム、ヘキサン中１０％〜３０％のアセトンで勾配溶離）によって精製して、表題化合物を得た。
【０７７９】
ステップＦ．ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセテート、及びｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセテート
【０７８０】
【化２４３】
0006417338.tif 000252
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０．３ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７１６μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセテート、及びｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセテート（１２５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、実施例７８、ステップＣ）、ならびに（Ｒ）−１−（（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ）ブタン−２−イル  ４−ブロモベンゼンスルホン酸塩（１４５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、実施例７８、ステップＥ）の溶液に、室温で添加した。その薄オレンジ色のスラリーを、８５℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却し、水で反応停止処理した。その混合物を酢酸エチル（３回）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇカラム、ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチルで勾配溶離）によって精製して、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
【０７８１】
ステップＧ．ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセテート、またはｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセテート
【０７８２】
【化２４４】
0006417338.tif 000253
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（３９．７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１３８５μＬ）及び水（７２．９μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセテート、及びｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−（（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ）ブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセテート（９６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、実施例７８、ステップＦ）の０℃溶液に添加した。その深緑色の混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止処理し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（４ｇカラム、ヘキサン中７０％〜９０％のＭＴＢＥで勾配溶離）によって精製して、表題化合物を第１の（速い方の）溶離異性体として得た。
【０７８３】
ステップＨ．２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、または２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０７８４】
【化２４５】
0006417338.tif 000254
トリフルオロ酢酸（１５μＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１９７μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセテート、またはｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセテート（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、実施例７８、ステップＧ）の溶液に、室温で添加した。室温で４．５時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１７２μＬ）及び水（３５μＬ）中に溶解させた。炭酸水素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を７０℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸（１２μＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その混合物をＤＣＭとブラインとの間で分割し、水層をＤＣＭ及び酢酸エチルで逆抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）、水中０％〜１００％のアセトニトリルで勾配溶離、両方の溶離液が０．１％のＴＦＡを含有、２０分）によって精製し、表題化合物を得た。
【０７８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１３−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８９−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．７６−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，２Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋１］。
【０７８６】
［実施例７９］
２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、または２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０７８７】
【化２４６】
0006417338.tif 000255
【０７８８】
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセテート、またはｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセテート
【０７８９】
【化２４７】
0006417338.tif 000256
【０７９０】
表題化合物を、ステップＧ、実施例７８において、第２の（遅い方の）溶離異性体として単離した。
【０７９１】
ステップＢ．２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、または２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
表題化合物を、出発原料としてｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセテート、またはｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセテート（実施例７９、ステップＡ）を使用して、実施例７８、ステップＨに記載されるものと類似した手順により得た。
【０７９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ，δ  ｐｐｍ）：７．０２−７．１８（ｍ，６Ｈ），６．８７−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３０（ｍ，３Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，３Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋１］。
【０７９３】
［実施例８０］
（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）モルホリン−３−オン
【０７９４】
【化２４８】
0006417338.tif 000257
【０７９５】
ステップＡ．（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン
【０７９６】
【化２４９】
0006417338.tif 000258
水素化ナトリウム（０．３５８ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散）を、ＤＭＦ（２４．８３ｍＬ、１２．４２ｍｍｏｌ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン（２．０００ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＦ）の溶液に添加した。室温で２０分間撹拌した後、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（２．１４７ｍＬ、１４．９０ｍｍｏｌ）を滴加した。その混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及び酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２回）で洗浄した。組み合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇカラム、ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチルで勾配溶離）によって精製して、表題化合物をラセミ混合物として得た。
【０７９７】
ステップＢ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン
【０７９８】
【化２５０】
0006417338.tif 000259
炉乾燥フラスコ中、脱気したＴＨＦ（３０．１ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン（１．０００ｇ、２．２６１ｍｍｏｌ、実施例８０、ステップＡ）の溶液を、Ｎ２下で、−７８℃まで冷却した。１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１．２３９ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を−７８℃で５分間撹拌した。ＬｉＨＭＤＳ（６．７８ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加し、その混合物を−７８℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブライン洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇカラム、ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチルで勾配溶離）によって精製して、表題化合物をラセミ混合物として得た。
【０７９９】
ステップＣ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）モルホリン−３−オン
【０８００】
【化２５１】
0006417338.tif 000260
硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（６５７３ｍｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン（８２５ｍｇ、１．４９９ｍｍｏｌ、実施例８０、ステップＢ）の溶液に、０℃で添加した。その混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。その混合物を水で反応停止処理し、酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇカラム、ヘキサン中５０％〜７０％の酢酸エチルで勾配溶離）によって精製した。生成物を、キラルＳＦＣ（Ｔｈａｒ  ３５０  ＳＦＣ（Ｔｈａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ、ＰＡ）上で４８ｇ／分のＭｅＯＨ＋７２ｇ／分のＣＯ２を用いた、２５０ｘ３０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ、ＵＳＡ））によって精製して、表題化合物を最終的な（最も遅い）溶離異性体として得た。
【０８０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１０−７．２１（ｍ，６Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０８−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，  １Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋１］。
【０８０２】
［実施例８１］
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）モルホリン−３−オン
【０８０３】
【化２５２】
0006417338.tif 000261
実施例８０、ステップＣからの高速溶離ピークを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇカラム、ヘキサン中０％〜１０％のアセトンで勾配溶離）によってさらに精製して、表題化合物を得た。
【０８０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１１−７．１９（ｍ，６Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋１］。
【０８０５】
［実施例８２］
２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０８０６】
【化２５３】
0006417338.tif 000262
【０８０７】
ステップＡ．（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
【０８０８】
【化２５４】
0006417338.tif 000263
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（１．６７０ｍＬ、１１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４５．０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロフェニル））プロパン−１−オールＨＣｌ塩（５ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ、Ｎｅｔ  Ｃｈｅｍ、Ｂｒａｎｔｆｏｒｄ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）、及びトリエチルアミン（９．４ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１時間かけて滴加した。その混合物を、０℃で２時間、及び室温で一晩撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、１時間撹拌した。層を分離した。水層をＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（１２０ｇカラム、ヘキサン中１０％〜３０％のアセトンで勾配溶離）によって精製して、表題化合物を薄黄色の油として得た。
【０８０９】
ステップＢ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボキシレート
【０８１０】
【化２５５】
0006417338.tif 000264
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．９８ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４３．５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（４．６ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップＡ）、ＤＭＡＰ（０．２６６ｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４．５３ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、次いでそれを、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（１２０ｇカラム、ヘキサン中１０％〜３０％のアセトンで勾配溶離）によってさらに精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０８１１】
ステップＣ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート
【０８１２】
【化２５６】
0006417338.tif 000265
炭酸カリウム（２．７６ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジンｅ−３−カルボキシレート（５．７ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップＢ）の溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３回、３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。その溶液を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（１２０ｇカラム、ヘキサン中５％〜３５％のアセトンの勾配溶離）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０８１３】
ステップＤ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
【０８１４】
【化２５７】
0006417338.tif 000266
デス−マーチンペルヨージナン（１３．３６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３１２０μＬ）及び水（３１２μＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（４．５ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップＣ）の懸濁液に、室温で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、混合物をエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（２５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を１０分間激しく撹拌し、層を分離した。水層をエーテルで抽出し、組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０８１５】
ステップＥ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート
【０８１６】
【化２５８】
0006417338.tif 000267
臭化（３−クロロフェニル）マグネシウム（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（５．６６ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップＤ）の溶液に、室温で添加した。一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、酢酸エチル（３回）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（３３０ｇカラム、ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチルで勾配溶離）によって精製して、表題化合物を異性体の３：１混合物として得た。
【０８１７】
ステップＦ．（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール
【０８１８】
【化２５９】
0006417338.tif 000268
塩酸（３４．１ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ、ジオキサン中４．０Ｍ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（３．０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップＥ）に添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基化した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（１２０ｇカラム、溶離液：７０：２５：５のＤＣＭ：アセトン：ＭｅＯＨ＋０．１％トリエチルアミン）によって精製して、表題化合物を第２の（遅い方の）溶離異性体として得た。
【０８１９】
ステップＧ．（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）プロパン−１−オール
【０８２０】
【化２６０】
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酢酸（１４３μＬ、２．４９６ｍｍｏｌ）、及びシクロプロパンカルボアルデヒド（１９９μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２９７１μＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール（２６４ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップＦ）の撹拌溶液に、室温で添加した。次いで、ナトリウムシアノボロヒドリド（１４０ｍｇ、２．２２８ｍｍｏｌ）を添加し、気体の発生が観察された。その混合物を６０℃まで温め、一晩撹拌した。その反応物を室温まで冷却し、１ＭのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分割した。分離した水層をＤＣＭ（３回）で抽出し、組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。
【０８２１】
ステップＨ．メチル  ２−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（シクロｐｏｐｙｌメチル）アミノ）プロポキシ）アセテート
【０８２２】
【化２６１】
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水素化ナトリウム（３５．６ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散）を、ＴＨＦ（４４５４μＬ）中の１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）プロパン−１−オール（３１２ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップＧ）の溶液に、室温で添加した。その薄黄色／灰色のスラリーを室温で３０分間撹拌し、メチル  ２−ブロモアセテート（８５μＬ、０．８９１ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で４時間後、水素化ナトリウム（３５．６ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散）、及びメチル  ２−ブロモアセテート（８５μＬ、０．８９１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、追加の水素化ナトリウム（３５．６ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散）、及びメチル  ２−ブロモアセテート（８５μＬ、０．８９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃で６．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、酢酸エチル（２回）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。
【０８２３】
ステップＩ．（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−メチルモルホリン−３−オン
【０８２４】
【化２６２】
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３Å分子ふるいを、蒸留キシレン（１８ｍＬ）中のメチル  ２−（（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）プロポキシ）アセテート（３７６ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップＨ）の溶液に、室温で添加した。その混合物を１３５℃で２日間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濾過した。その濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇカラム、ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチルで勾配溶離）によって精製して、表題化合物を得た。
【０８２５】
ステップＪ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−メチルモルホリン−３−オン
【０８２６】
【化２６３】
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（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−メチルモルホリン−３−オン（６４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップＩ）を、トルエン中に溶解させ、真空下で３倍に濃縮した。結果として生じた残渣を、ＴＨＦ（１６４０μＬ）中に溶解させ、その溶液中に１０分間アルゴンを放出することにより脱気した。次いで、その混合物をアルゴン下で−７８℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５９０μＬ、０．５９０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴加した。混合物はオレンジ色に変化した。臭化アリル（５１．１μＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、室温まで温め、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（４ｇカラム、ヘキサン中０％〜２５％の酢酸エチルで勾配溶離）によって精製して、表題化合物を得た。
【０８２７】
ステップＫ．２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【０８２８】
【化２６４】
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過ヨウ素酸ナトリウム（１１３ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．４３８ｍｇ、１．９４３μｍｏｌ）を、酢酸エチル（６３１μＬ）、及びアセトニトリル（６３１μＬ）、及び水（９４６μＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）−５−メチルモルホリン−３−オン（３８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップＪ）の溶液に、室温で添加した。１時間の撹拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）、０％〜１００％のアセトニトリルの勾配溶離、両方の溶離液が０．１％のＴＦＡを含有、２０分）によって精製し、表題化合物を得た。
【０８２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：７．１７−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），０．８３−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．２８（ｍ，２Ｈ）。スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋１］。
【０８３０】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、以下のアッセイにおいて、ＨＤＭ２とｐ５３との相互作用の阻害を示す。
【０８３１】
ホモジニアス時間分解蛍光アッセイ（ＨＴＲＦ１アッセイ）
インビトロＨＴＲＦアッセイのための標準アッセイ条件は、１Ｘ  ＰＢＳ緩衝剤ｐＨ７．４中のブラック３８４ウェルＣｏｓｔａｒポリプロピレンプレート内の５０μｌ合計反応量、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％  ＢＳＡ、２．５ｎＭｇ  ＳＴ−ｈＭＤＭ２（ａａ  １−１８８）、５ｎＭ  ビチオン化ｐ５３（ａａ  １−８３）、１．８ｎＭ  ＳＡ−ＸＬｅｎｔ（Ｃｉｓｂｉｏ；Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）、０．６ｎＭ  抗ＧＳＴクリプテートモノクローナル抗体（Ｃｉｓｂｉｏ；Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）、及び２００ｍＭ  ＫＦで構成された。ヒトＭＤＭ２のアミノ酸残基１〜１８８を、アミノ末端グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質（ＧＳＴ−ｈＭＤＭ２）として、大腸菌内において発現させた。ヒトｐ５３の残基１〜８３を、アミノ末端ＡｖｉＴａｇ（商標）−ＴｒｘＡ−６ｘＨｉｓ融合タンパク質（ビチオン化ｐ５３）として、大腸菌内において発現させた。各タンパク質は、親和クロマトグラフィによって、細胞ペーストから精製した。
【０８３２】
具体的には、１０μＬのＧＳＴ−ｈＭＤＭ２を、１０％ＤＭＳＯ中１０μｌの希釈化合物（さまざまな濃度、段階希釈される）とともに、室温で２０分間インキュベートした。２０μＬのビチオン化ｐ５３を、ＧＳＴ−ｈＭＤＭ２＋化合物混合物に添加し、次いで室温で６０分間インキュベートした。ＳＡ−ＸＬｅｎｔ、抗ＧＳＴクリプテート抗体、及びＫＦからなる１０μＬの検出用緩衝剤を、ＧＳＴ−ｈＭＤＭ２、ビチオン化ｐ５３、及び化合物反応物に添加し、平衡に達するよう４時間を越えて室温で放置した。反応物中のＤＭＳＯの最終的な濃度は２％であった。時間分解蛍光示数を、マイクロプレートマルチラベルリーダー上で測定した。阻害のパーセンテージは、ｎｕｔｌｉｎ−３に対して計算された。
【０８３３】
ＨＴＲＦ２アッセイ
ＨＤＭ２阻害剤の効能が増強したことに伴い、改善したＨＴＲＦアッセイ（ＨＴＲＦ２アッセイ）を開発した。全てのアッセイ条件は上記と同じままであり、例外として試薬の濃度において以下の変化があった：０．２ｎＭ  ＧＳＴ−ｈＭＤＭ２（１〜１８８）、０．５ｎＭ  ビチオン化ｐ５３（１〜８３）、０．１８ｎＭ  ＳＡ−ＸＬｅｎｔ、及び１００ｍＭ  ＫＦ。
【０８３４】
ＨＴＲＦ３アッセイ
このアッセイは、２０μＬのＧＳＴ−ｈＭＤＭ２を１．０μｌの希釈化合物とともにインキュベートするという点以外は、ＨＴＲＦ１と同じ条件を使用して実行された。
【０８３５】
結果を以下の表１に提示する。
【０８３６】
【表６】
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【０８３７】
以下の化合物を、実施例１〜８２のプロセスに類似したプロセスを使用して作製し、上に記載した様々なＨＴＲＦアッセイにおいて試験を行った。その結果を以下の表２中に記載する。
【０８３８】
【表７】
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