(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高トリグリセリドレベルを有する対象において、アテローム性動脈硬化症を治療、予防又は改善するための医薬組成物であって、
【化１】
0006310581.tif 000133
である化合物；又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
高トリグリセリドレベルを有する対象において、ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させ、ＬＤＬコレステロールレベルを低下させるための医薬組成物であって、
【化２】
0006310581.tif 000134
である化合物；又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物又は薬学的に許容されるその塩が少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて投与される請求項１又は２に記載の医薬組成物であって、前記他の治療薬が、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、アポＡ−Ｉ上方調節因子／誘導因子、プレ−ベータＨＤＬ模倣薬、ＡＢＣＡ１安定剤又は誘導剤、ＬＸＲアゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、リン脂質転移タンパク質（ＰＬＴＰ）阻害剤、アルドステロン合成酵素阻害剤（ＡＳＩ）、フィブリン酸誘導体、魚油、ＤＧＡＴ１阻害剤及び内皮リパーゼ阻害剤から選択される、医薬組成物。
【請求項４】
前記高トリグリセリドレベルを有する対象におけるトリグリセリドレベルが、２００ｍｇ／ｄＬを超える空腹時トリグリセリドレベルである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記高トリグリセリドレベルを有する対象におけるトリグリセリドレベルが、５００ｍｇ／ｄＬを超える空腹時トリグリセリドレベルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＨＤＬ−Ｃレベルを１００％上昇させる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物が、正常な血漿トリグリセリドを有する対象と比べた場合、高血漿トリグリセリドを有する対象において、ＣＥＴＰ阻害活性の≧５０％の阻害を維持する能力を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールを含む特定の血漿中脂質レ
ベルを上昇させ、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールなどの他の血漿中脂質
レベルを低下させるための、従って、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症及び循環器疾
患などの、低レベルのＨＤＬコレステロール及び／又は高レベルのＬＤＬコレステロール
によって影響を受ける疾患を治療するための、高トリグリセリドレベルを有する対象にお
けるコレステリルエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）の阻害剤の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症及びその臨床的帰結である冠状動脈性心疾患は、工業化社会に
おける主な死亡原因である。循環リポタンパク質プロファイルの変化が、アテローム性動
脈硬化症及び冠状動脈性心疾患のリスクと関連があることが、長い間認められてきた。高
いＬＤＬ−Ｃは、脂質異常症の最も認められた形態であり得るが、低いＨＤＬ−Ｃも、冠
状動脈性心疾患の知られているリスク要因である。
リポタンパク質レベルの代謝調節は、多くの因子を巻き込む複雑で動的なプロセスである
。多くの因子の中で、ヒトにおける１つの重要な代謝調節は、コレステリルエステル転送
タンパク（ＣＥＴＰ）である。
【０００３】
ＣＥＴＰは、７４ＫＤの糖ペプチドであり、それは肝臓によって分泌され、様々な血漿
中のリポタンパク質の間で脂質の転送を促進する上での中心的存在である。ＣＥＴＰの主
要な機能は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低
密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、及びカイロミクロンを含むリポタンパク質粒子の間で
コレステリルエステル（ＣＥ）及びトリグリセリドを再分配することである。Assmann, G
ら、「HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis」、Circulation、
109巻: 1118-1114頁(2004年)を参照されたい。ＣＥＴＰ活性の最終結果は、ＨＤＬコレス
テロールの低下及びＬＤＬコレステロールの増加である。リポタンパク質プロファイルへ
のこの効果は、特に脂質プロファイルが冠状動脈性心疾患の増加したリスクを構成する対
象において、アテローム誘発性（pro-atherogenic）であることが示されている。冠状動
脈性心疾患リスクに関するＣＥＴＰ活性の自然変異の効果に関する多数の疫学研究が実施
されている（Hirano, K.I.ら、(2000年)、「Pros and Cons of inhibiting cholesteryl 
ester transfer protein」、Curr. Opin. Lipidol. 11巻(6号)、589-596頁を参照された
い）。これらの研究は、血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度とＣＥＴＰ活性との間の逆相関関係を明らか
に実証しており（Inazu A.ら、(2000年)、「Cholesteryl ester transfer protein and a
therosclerosis」、Curr. Opin. Lipidol. 11巻(4号)、389-396頁を参照されたい）、Ｃ
ＥＴＰ脂質転送活性の薬理学的阻害は、ＬＤＬの濃度を低下させると同時にＨＤＬ−Ｃの
レベルを増加させる上でヒトに有益であるという仮説をもたらす。
【発明の概要】
【０００４】
Ｍｅｒｃｋによって開発されたＣＥＴＰ阻害剤であるアナセトラピブ（Anacetrapib）
は、現在、脂質異常症及び冠状動脈性心疾患の治療のための第ＩＩＩ相臨床開発中である
。インビトロデータは、アナセトラピブは、高いトリグリセリド濃度の対象から得られた
血漿中においてＣＥＴＰ阻害のその有効性を保持しないことを示している。これは、脂質
異常症の対象のかなりの部分を構成する高トリグリセリドを有する患者におけるアナセト
ラピブの効力低下につながり得る。概して、米国の成人人口の３１％が、高い血漿トリグ
リセリド濃度（≧１５０ｍｇ／ｄＬ）を有する（Carroll MD. Trends in serum lipids a
nd lipoproteins of adults, 1960-2002、Journal of the American Medical Associatio
n 2005年; 294巻: 1773-81頁）。高い（≧２００ｍｇ／ｄＬ）及び非常に高い（≧５００
ｍｇ／ｄＬ）空腹時トリグリセリドレベルが、それぞれ、成人の１６．２％及び１．１％
に見い出される。従って、高血漿トリグリセリドを有する患者におけるＣＥＴＰ活性に関
連する疾患及び状態の治療及び予防のための改善された療法の明らかなニーズが存在する
。これまで、Ｍｅｒｃｋは、血漿トリグリセリド濃度によって階層化された患者における
アナセトラピブの効力についての情報を提供していない。
【０００５】
本発明の目的は、高トリグリセリドレベルを有する対象において、アテローム性動脈硬
化症又は脂質異常症を治療、予防又は改善する方法、あるいはＨＤＬ−Ｃを増加及び／又
はＬＤＬ−Ｃを低下させる方法であって、治療有効量の次の式Ｉの化合物又は薬学的に許
容されるその塩を対象に投与することを含む方法を提供することである：
【０００６】
【化１】
0006310581.tif 000002
式中、
Ｃは、
【０００７】
【化２】
0006310581.tif 000003
から選択されるコア構造であり、
Ｙ及びＺは、独立にＣＨ又はＮであり；
環Ａ及びＢは、独立にフェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、フ
ェニル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ
１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ
１〜７アルキルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７シクロアルコキシから独立
に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており；
Ｄは、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５又は６員ヘテロアリールであり、ここで
、フェニル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ
２、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ
−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ
、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７シクロアルコキシから独立に選択される１〜３個
の置換基で任意に置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜７アルキル（直鎖又は分枝）から選択されるリンカー又は
【０００８】
【化３−１】
0006310581.tif 000004
【化３−２】
0006310581.tif 000005
から選択されるリンカーであるが、コアＣ及びＬは、Ｎ−Ｎ結合もＮ−Ｏ結合も形成しな
いことを条件とし；
Ｘ１は、存在しないかＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｒ１と一緒に次の環：
【０００９】
【化４】
0006310581.tif 000006
を形成し、
Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ（Ｃ
１〜７アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ若しくは−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキルで任意に置
換されている）、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ、アミ
ノ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ−Ｃ１〜７アルキル、ジ−Ｃ１〜７アル
キルアミノ−Ｃ１〜７アルキル、（ヒドロキシＣ１〜７アルキル）アミノ、ハロ、ベンジ
ルオキシ、５若しくは６員ヘテロシクリル又は５若しくは６員ヘテロアリール（ここで、
それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７
アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されて
いる）から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｏ−アル
キル、Ｃ（Ｏ）−アルキル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ＮＯ２又は
ＣＮであり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立にＨ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１
〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル又はＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜７アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１〜７アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル又はＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜７アル
キル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜７アルキルであり；
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立にＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ
、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ
３〜７シクロアルキルオキシ、フェニル、５若しくは６員環ヘテロアリール又はヒドロキ
シであり；
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ａｋは、直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキルであり；
Ｃｙは、Ｃ３〜７シクロアルキルである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義：
本明細書を解釈する目的で、他に特に規定がなければ、以下の定義が当てはまり、適切
な場合であれば、単数形で使用される用語は、複数形も含み、逆もまた同様である。
【００１１】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を含む完全に飽和し
た、分枝した又は分枝していない（又は直鎖又は線状）炭化水素部分を指す。好ましくは
、アルキルは、１〜７個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。アルキ
ルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメ
チルペンチル、ｎ−ヘプチルが挙げられる。用語「Ｃ１〜７アルキル」は、１〜７個の炭
素原子を有する炭化水素を指す。用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指し、ここで
、アルキルは、先に定義されたとおりである。
【００１２】
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義された１種以上のハロ
基で置換されている、本明細書で定義されたアルキルを指す。好ましくは、ハロアルキル
は、モノハロアルキル、ジハロアルキル又はペルハロアルキルを含むポリハロアルキルで
あってよい。モノハロアルキルは、アルキル基中に１個のヨード、ブロモ、クロロ又はフ
ルオロを有してよい。ジハロアルキル及びポリハロアルキル基は、アルキル中に同じハロ
原子の２個以上又は異なるハロ基の組合せを有してよい。好ましくは、ポリハロアルキル
は、１２、又は１０、又は８、又は６、又は４、又は３、又は２個以下のハロ基を含有す
る。より好ましくは、ポリハロアルキルは、ＣＦ３である。ハロアルキルの代表例は、フ
ルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル
、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロ
ロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロ
エチル及びジクロロプロピルである。ペルハロアルキルは、全ての水素原子をハロ原子で
置換したアルキルを指す。用語「ハロ−Ｃ１〜７アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有
し、１個以上のハロ基で置換されている炭化水素を指す。
【００１３】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシで置換されている本
明細書で定義されたアルキルである。
【００１４】
本明細書で使用される用語「アミノアルキル」は、アミノ（−ＮＨ２）で置換されてい
る本明細書で定義されたアルキルを指す。同様に、用語「アルキルアミノアルキル」は、
アルキルアミノ（アルキル−ＮＨ−）で置換されているアルキルを指す。
【００１５】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を指し、ここで、アルキ
ルは、本明細書で上記に定義されている。アルコキシの代表例としては、それだけには限
らないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオ
キシ−などが挙げられる。好ましくは、アルコキシ基は、約１〜７、より好ましくは約１
〜４個の炭素を有する。
【００１６】
本明細書で使用される用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で定義された１個以上のハ
ロ基で置換されている本明細書で定義されたアルコキシを指す。好ましくは、ハロアルコ
キシは、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ又はペルハロアルコキシを含むポリハロ
アルコキシであってよい。
【００１７】
本明細書で使用される用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されたアルコキ
シで置換されている本明細書で定義されたアルキルを指す。用語「Ｃ１〜７アルコキシ−
Ｃ１〜７アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素を指し、この炭化水素は、
１〜７個の炭素原子を有するアルコキシで置換されている。
【００１８】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルコキシ」は、ヒドロキシで置換されている
本明細書で定義されたアルコキシを指す。用語「ヒドロキシＣ１〜７アルコキシ」は、ヒ
ドロキシで置換されている１〜７個の炭素原子を有するアルコキシを指す。
【００１９】
本明細書で使用される用語「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。用語「アルキルアミノ」は
、アルキル−ＮＨ−を指す、用語「ジアルキルアミノ」は、（アルキル）２Ｎ−を指し、
ここで、アルキルは本明細書に定義されたとおりである。
【００２０】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、飽和又は部分不飽和単環式炭化水素
基を指す。用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和又は
部分不飽和単環式炭化水素基を指す。例示的な単環式炭化水素基には、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニ
ルが含まれる。
【００２１】
本明細書で使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルで置換され
ている本明細書で定義されたアルキルを指す。用語「Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜７ア
ルキル」は、環中に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルで置換されている、１〜
７個の炭素原子を有する炭化水素を指す。
【００２２】
本明細書で使用される用語「シクロアルコキシ」又は「シクロアルキルオキシ」は、シ
クロアルキル−Ｏ−を互換的に指し、ここで、シクロアルキルは、本明細書で定義された
とおりである。
【００２３】
用語「アリール」は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族
炭化水素基を指す。用語「アリール」は、芳香族環が、シクロアルキル環に縮合している
基を指し、ここで、結合基は、芳香族環又は縮合シクロアルキル環上にある。アリールの
代表例は、フェニル、ナフチル、ヘキサヒドロインジル、インダニル又はテトラヒドロナ
フチルである。用語「Ｃ６〜１０アリール」は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する
芳香族炭化水素基を指す。
【００２４】
用語「アリールアルキル」は、アリールで置換されているアルキルである。アリールア
ルキルの代表例は、ベンジル又はフェニル−ＣＨ２ＣＨ２−である。用語「Ｃ６〜１０ア
リール−Ｃ１〜７アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素を指し、この炭化
水素は、６〜１０個の炭素原子を有するアリールで置換されている。
【００２５】
本明細書で使用される用語「ベンジルオキシ」は、ベンジル−Ｏ−を指し、ここで、ベ
ンジルは、フェニルＣＨ２−である。
【００２６】
本明細書で使用される用語「アルカノイル」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで
、アルキルは、本明細書で定義されたとおりである。
【００２７】
用語「ヘテロアリール」には、炭素原子及び１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜
１０環員を含有し、各ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ又はＳ（ここで、Ｓ及びＮは、種々の酸化状
態に酸化されていてよい）から独立に選択される単環式又は二環式ヘテロアリールが含ま
れる。単環式ヘテロアリールには、Ｏ、Ｎ又はＳ（ここで、Ｓ及びＮは、種々の酸化状態
に酸化されていてよい）から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する５又は６
員ヘテロアリールが含まれる。二環式ヘテロアリール系について、該系は、完全に芳香族
である（即ち、全ての環が芳香族である）。
【００２８】
典型的な単環式５又は６員ヘテロアリール基には、チエニル、フリル、ピロリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、
１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジ
アゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チ
アジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾー
ル−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４
−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４
−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，
４−トリアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリ
アゾール−５−イル、テトラゾリル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、又はピリジ
ル−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−３−イル、２
−ピラジン−２−イル、ピラジン−４−イル、ピラジン−５−イル、２−、４−、又は５
−ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルが含まれる。用
語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環が、１個以上のアリール環と縮合している基も指
し、ここで、結合基又は点は、芳香族複素環又は縮合アリール環上にある。二環式ヘテロ
アリールの代表例は、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プ
リニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナ
フチリジニル、キナゾリニル、キナキサリニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル
、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾイソキノリニル、チエノ
［２，３−ｂ］フラニル、フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］
−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［
４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ
］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］
チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサ
ピニル、ベンゾオキサジニル、１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニル、ベ
ンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニ
ル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，
２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラ
ゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジ
ニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、ピリ
ド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−
ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニ
ル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ
［２，３−ｂ］ピラジニル、又はピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニルである。
【００２９】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」は、４、５、６、
又は７員の単環式であり、Ｏ、Ｓ及びＮ（ここで、Ｎ及びＳは、種々の酸化状態に任意に
酸化されていてもよい）から選択される少なくとも１種のヘテロ原子を含有する、任意に
置換されている飽和又は不飽和の非芳香族（部分不飽和）環を指す。二環式及び三環式ヘ
テロシクリル環系について、非芳香族環系は、不完全に又は部分的に不飽和な環系である
として定義される。従って、二環式及び三環式ヘテロシクリル環系には、縮合環の１つは
芳香族であるが、その他（複数可）は非芳香族であるヘテロシクリル環系が含まれる。一
実施形態において、ヘテロシクリル部分は、５〜７個の環原子を含有し、Ｏ、Ｓ又はＮか
ら選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する飽和単環式環を表す。複素環基は、ヘ
テロ原子又は炭素原子において結合することができる。複素環の例としては、ジヒドロフ
ラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒ
ドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノ、オキ
シラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフ
ラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニ
ル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサアゼパニル、オキサ
チアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニル、及びジアゼパニルが挙げられる。
【００３０】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」には、フルオロ、ブロモ、クロロ及びヨードが含まれる
。用語「過ハロゲン化された」は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子によって置き換
えられた部分を指す。
【００３１】
用語「ヘテロ原子」には、炭素又は水素以外の任意の元素の原子が含まれる。好ましい
ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄及びリンである。一実施形態において、ヘテロ原子は、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。
【００３２】
Ｒ１〜２は、１又は２個のＲ基を意味する。従って、例えば、（Ｒｂ）１〜２は、１又
は２個のＲｂ基を表し、同様に、（Ｒｄ）１〜２は、１又は２個のＲｄを表す。
【００３３】
本発明の方法のための化合物
本発明の様々な実施形態が本明細書に記載される。各実施形態において特定されている
特徴を、他の特定の特徴と組み合わせてさらなる実施形態を提供することができることは
理解されよう。
【００３４】
実施形態１において、本発明は、高トリグリセリドレベルを有する対象における、アテ
ローム性動脈硬化症又は脂質異常症の治療、予防及び／又は改善における使用のための、
あるいはＨＤＬ−Ｃを増加及び／又はＬＤＬ−Ｃを低下させる上での使用のための、次の
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩に関わる：
【００３５】
【化５】
0006310581.tif 000007
式中、
Ｃは、
【００３６】
【化６】
0006310581.tif 000008
から選択されるコア構造であり、
Ｙ及びＺは、独立にＣＨ又はＮであり；
環Ａ及びＢは、独立にフェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、フ
ェニル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ
１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ
１〜７アルキルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７シクロアルコキシから独立
に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており；
Ｄは、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５又は６員ヘテロアリールであり、ここで
、フェニル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ
２、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ
−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ
、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７シクロアルコキシから独立に選択される１〜３個
の置換基で任意に置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜７アルキル（直鎖又は分枝）から選択されるリンカー又は
【００３７】
【化７−１】
0006310581.tif 000009
【化７−２】
0006310581.tif 000010
から選択されるリンカーであるが、コアＣ及びＬは、Ｎ−Ｎ結合もＮ−Ｏ結合も形成しな
いことを条件とし；
Ｘ１は、存在しないかＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｒ１と一緒に次の環：
【００３８】
【化８】
0006310581.tif 000011
を形成し、
Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ア
ミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１〜７アルキ
ル、Ｃ１〜７アルキルアミノ−Ｃ１〜７アルキル、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ−Ｃ１〜
７アルキル、（ヒドロキシＣ１〜７アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルコキシ
、ハロ、ベンジルオキシ、５若しくは６員ヘテロシクリル又は５若しくは６員ヘテロアリ
ール（ここで、それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１〜７アル
キル、Ｃ１〜７アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任
意に置換されている）から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されているＣ
（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ＮＯ２又は
ＣＮであり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立にＨ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１
〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル又はＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜７アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１〜７アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル又はＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜７アル
キル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜７アルキルであり；
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立にＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ
、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ
３〜７シクロアルキルオキシ、フェニル、５若しくは６員環ヘテロアリール又はヒドロキ
シであり；
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ａｋは、直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキルであり；
Ｃｙは、Ｃ３〜７シクロアルキルである。
【００３９】
実施形態１Ａにおいて、本発明は、高トリグリセリドレベルを有する対象においてアテ
ローム性動脈硬化症又は脂質異常症を治療、予防又は改善する方法、あるいはＨＤＬ−Ｃ
を上昇及び／又はＬＤＬ−Ｃを低下させる方法であって、治療有効量の次の式Ｉの化合物
又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む方法を提供する：
【００４０】
【化９】
0006310581.tif 000012
式中、
Ｃは、
【００４１】
【化１０】
0006310581.tif 000013
から選択されるコア構造であり；
Ｙ及びＺは、独立にＣＨ又はＮであり；
環Ａ及びＢは、独立にフェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、フ
ェニル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ
１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ
〜７アルキルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７シクロアルコキシから独立に
選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており；
Ｄは、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５又は６員ヘテロアリールであり、ここで
、フェニル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ
２、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ
−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ
、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７シクロアルコキシから独立に選択される１〜３個
の置換基で任意に置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜７アルキル（直鎖又は分枝）から選択されるリンカー又は
【００４２】
【化１１−１】
0006310581.tif 000014
【化１１−２】
0006310581.tif 000015
から選択されるリンカーであるが、コアＣ及びＬは、Ｎ−Ｎ結合もＮ−Ｏ結合も形成しな
いことを条件とし；
Ｘ１は、存在しないかＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｒ１と一緒に次の環：
【００４３】
【化１２】
0006310581.tif 000016
を形成し、
Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ア
ミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１〜７アルキ
ル、Ｃ１〜７アルキルアミノ−Ｃ１〜７アルキル、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ−Ｃ１〜
７アルキル、（ヒドロキシＣ１〜７アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルコキシ
、ハロ、ベンジルオキシ、５若しくは６員ヘテロシクリル又は５若しくは６員ヘテロアリ
ール（ここで、それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１〜７アル
キル、Ｃ１〜７アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任
意に置換されている）から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されているＣ
（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ＮＯ２又は
ＣＮであり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立にＨ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１
〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル又はＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜７アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１〜７アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル又はＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜７アル
キル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜７アルキルであり；
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立にＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ
、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ
３〜７シクロアルキルオキシ、フェニル、５若しくは６員環ヘテロアリール又はヒドロキ
シであり；
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ａｋは、直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキルであり；
Ｃｙは、Ｃ３〜７シクロアルキルである。
【００４４】
実施形態２において、本発明は、アテローム性動脈硬化症又は脂質異常症を治療する方
法、あるいはＨＤＬ−Ｃを上昇及び／又はＬＤＬ−Ｃを低下させる方法であって、
１．高トリグリセリドレベルを有する対象を選択することと、
２．前記対象に治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与すること
と
を含む方法を提供する：
【００４５】
【化１３】
0006310581.tif 000017
式中、
Ｃは、
【００４６】
【化１４】
0006310581.tif 000018
から選択されるコア構造であり；
Ｙ及びＺは、独立にＣＨ又はＮであり；
環Ａ及びＢは、独立にフェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、フ
ェニル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ
１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ
１〜７アルキルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７シクロアルコキシから独立
に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており；
Ｄは、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５又は６員ヘテロアリールであり、ここで
、フェニル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ
２、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ
−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ
、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７シクロアルコキシから独立に選択される１〜３個
の置換基で任意に置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜７アルキル（直鎖又は分枝）から選択されるリンカー又は
【００４７】
【化１５−１】
0006310581.tif 000019
【化１５−２】
0006310581.tif 000020
から選択されるリンカーであるが、コアＣ及びＬは、Ｎ−Ｎ結合もＮ−Ｏ結合も形成しな
いことを条件とし；
Ｘ１は、存在しないかＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｒ１と一緒に次の環：
【００４８】
【化１６】
0006310581.tif 000021
を形成し、
Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ア
ミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１〜７アルキ
ル、Ｃ１〜７アルキルアミノ−Ｃ１〜７アルキル、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ−Ｃ１〜
７アルキル、（ヒドロキシＣ１〜７アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルコキシ
、ハロ、ベンジルオキシ、５若しくは６員ヘテロシクリル又は５若しくは６員ヘテロアリ
ール（ここで、それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１〜７アル
キル、Ｃ１〜７アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任
意に置換されている）から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されているＣ
（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ＮＯ２又は
ＣＮであり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立にＨ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１
〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル又はＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜７アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１〜７アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル又はＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜７アル
キル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜７アルキルであり；
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立にＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ
、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ
３〜７シクロアルキルオキシ、フェニル、５若しくは６員環ヘテロアリール又はヒドロキ
シであり；
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ａｋは、直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキルであり；
Ｃｙは、Ｃ３〜７シクロアルキルである。
【００４９】
実施形態３において、本発明は、Ｃが、
【００５０】
【化１７】
0006310581.tif 000022
から選択されるコア構造であり、
Ｙ及びＺは、独立にＣＨ又はＮであり；
環Ａ及びＢは、独立にフェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、フ
ェニル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ
１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ
１〜７アルキルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７シクロアルコキシから独立
に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており；
Ｄは、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５又は６員ヘテロアリールであり、ここで
、フェニル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ
２、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ
−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ
、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７シクロアルコキシから独立に選択される１〜３個
の置換基から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜７アルキル（直鎖又は分枝）から選択されるリンカー又は
【００５１】
【化１８−１】
0006310581.tif 000023
【化１８−２】
0006310581.tif 000024
から選択されるリンカーであるが、コアＣ及びＬは、Ｎ−Ｎ結合もＮ−Ｏ結合も形成しな
いことを条件とし；
Ｘ１は、存在しないかＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｒ１と一緒に次の環：
【００５２】
【化１９】
0006310581.tif 000025
を形成し、
Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ア
ミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１〜７アルキ
ル、Ｃ１〜７アルキルアミノ−Ｃ１〜７アルキル、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ−Ｃ１〜
７アルキル、（ヒドロキシＣ１〜７アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルコキシ
、ハロ、ベンジルオキシ、５若しくは６員ヘテロシクリル又は５若しくは６員ヘテロアリ
ール（ここで、それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１〜７アル
キル、Ｃ１〜７アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任
意に置換されている）から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されているＣ
（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ＮＯ２又は
ＣＮであり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立にＨ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１
〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル又はＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜７アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１〜７アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル又はＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜７アル
キル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜７アルキルであり；
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立にＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ
、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ
３〜７シクロアルキルオキシ、フェニル、５若しくは６員環ヘテロアリール又はヒドロキ
シであり；
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ａｋは、直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキルであり；
Ｃｙは、Ｃ３〜７シクロアルキルである；又は薬学的に許容されるその塩
である、実施形態１、１Ａ又は２による方法又は使用に関する。
【００５３】
実施形態４において、本発明は、化合物が、式ＩＩ
【００５４】
【化２０】
0006310581.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｃ、Ｌ及びｐは、上記の実施形態１、１Ａ、２及び３に定義された
とおりである）又は薬学的に許容されるその塩を有する、実施形態１、１Ａ、２及び３の
いずれか１つによる方法又は使用に関する。
【００５５】
実施形態５において、本発明は、化合物が、式ＩＩＩ又は薬学的に許容されるその塩を
有する、実施形態１、１Ａ、２、３及び４のいずれか１つによる方法又は使用に関する：
【００５６】
【化２１】
0006310581.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｌ及びｐは、上記の実施形態１、１Ａ、２又は３に定義されたとお
りであり；Ｒｅは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ
、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシであり、ｑは、０又は１であり；ｓは、０、１、
２又は３であり、Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜７アルキルである）。
【００５７】
実施形態５Ａにおいて、本発明は、それらのそれぞれが、参照により本明細書に組み込
まれている米国出願ＵＳ２００７／２４４０９５及びＵＳ２００８／２６９２８４（ＷＯ
２００６／００２３４２に対応する）及びＰＣＴ国際出願公開ＷＯ  ２０１１／００２
６９６に開示された、化合物が、ｑが１である式ＩＩＩの化合物である実施形態５による
方法又は使用に関する。ＷＯ  ２００６／００２３４２に開示された式ＩＩＩの化合物の
例は、実施例３１、３２、８９、９１、９２、９４、１０１、１１１、１２２、１２３、
１２５、１３０、１３４、１４１〜１４３、１５３、１５４、１７５、１７６、１９７、
１９８及び２０１〜２０４の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００５８】
実施形態５Ｂにおいて、本発明は、参照により組み込まれているＵＳ  ２００６／００
６３８０３に開示された、化合物が、ｑが０である式ＩＩＩの化合物である実施形態５に
よる方法又は使用に関する。ＵＳ  ２００６／００６３８０３に開示された式ＩＩＩの化
合物の例は、実施例５、６、７、１０、１８、２６、６９、７０〜７４、７８及び８２〜
８４の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００５９】
実施形態５Ｃにおいて、本発明は、式ＩＩＩＡ：
【００６０】
【化２２】
0006310581.tif 000028
（式中、Ｒ５、Ｒ１、Ｌ、Ｒｅ、ｐ及びｓは、上記の実施形態１、１Ａ、２、３、４及び
５に定義されたとおりである）又は薬学的に許容されるその塩によって表される、ｑが１
でありＲ８がＨである実施形態５による方法又は使用に関する。
【００６１】
実施形態６において、本発明は、リンカーＬが、Ｃ１〜６アルキル又は
【００６２】
【化２３】
0006310581.tif 000029
から選択されるリンカーである、実施形態５又は５Ｃに関する。
【００６３】
実施形態７において、本発明は、Ｌが、
【００６４】
【化２４】
0006310581.tif 000030
から選択される、実施形態５、５Ｃ又は６による方法又は使用に関する。
【００６５】
実施形態８において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルで任意に置換されているテ
トラゾールである；又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態４〜７までのいずれ
かによる方法又は使用に関する。
【００６６】
実施形態８Ａにおいて、本発明は、式ＩＩＩの化合物が、
【００６７】
【化２５】
0006310581.tif 000031
である実施形態８の方法又は使用に関する。
【００６８】
実施形態９において、本発明は、化合物が、式ＩＶ：
【００６９】
【化２６】
0006310581.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｌ及びｐは、上記の実施形態１、１Ａ又は２に定義さ
れたとおりである）又は薬学的に許容されるその塩を有する、実施形態１、１Ａ、２、３
及び４のいずれか１つによる方法又は使用に関する。
【００７０】
実施形態１０において、本発明は、化合物が、式ＩＶＡ：
【００７１】
【化２７】
0006310581.tif 000033
又は薬学的に許容されるその塩を有する、実施形態９による方法又は使用に関する。
【００７２】
実施形態１０Ａにおいて、本発明は、式ＩＶ又はＩＶＡの化合物が、参照により本明細
書に組み込まれているＵＳ  ２００９／０１１８２８７（ＷＯ  ２００９／０５９９４３
）に開示された化合物である、実施形態１０による方法又は使用に関する。
【００７３】
実施形態１１において、本発明は、Ｌが、
【００７４】
【化２８】
0006310581.tif 000034
から選択される、実施形態９又は１０による方法又は使用に関する。
【００７５】
実施形態１２において、本発明は、Ｌが、
【００７６】
【化２９】
0006310581.tif 000035
から選択される、実施形態１１による方法又は使用に関する。
【００７７】
実施形態１３において、本発明は、Ｒ１が５又は６員ヘテロアリールであり、ここで、
前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、
ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、５若しくは６員ヘテロシクリル又は
５若しくは６員ヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており
、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アル
カノイル又はヒドロキシから選択される１〜３個の置換基でさらに任意に置換されている
、実施形態９〜１２までのいずれか１つによる方法又は使用に関する。
【００７８】
実施形態１４において、本発明は、Ｒ１が、モルホリノ、イミダゾリル、ピラゾイル（
pyrazoyl）又はテトラゾリルで置換されているピリミジンであり、ここで、イミダゾリル
、ピラゾイル及びテトラゾリルは、Ｃ１〜７アルキルで任意に置換されている、実施形態
１３による方法又は使用に関する。
【００７９】
実施形態１５において、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、独立にＣ１〜４アルキルである、
実施形態９〜１４までのいずれか１つによる方法又は使用に関する。
【００８０】
実施形態１６において、本発明は、化合物が、式Ｖ：
【００８１】
【化３０】
0006310581.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ及びｐは、上記の実施形態１、１Ａ又は２のとおり
である）又は薬学的に許容されるその塩を有する、実施形態１、１Ａ、２、３及び４のい
ずれか１つによる方法又は使用に関する。
【００８２】
実施形態１７において、本発明は、化合物が、式ＶＡ：
【００８３】
【化３１】
0006310581.tif 000037
又は薬学的に許容されるその塩を有する実施形態１６による方法又は使用に関する。
【００８４】
実施形態１７Ａにおいて、本発明は、化合物が、参照により本明細書に組み込まれてい
るＵＳ  ２０１０／０３１１７５０（ＷＯ  ２００９／０７１５０９）に開示された式Ｖ
又はＶＡの化合物である実施形態１７による方法又は使用に関する。
【００８５】
実施形態１８において、本発明は、Ｌが、
【００８６】
【化３２】
0006310581.tif 000038
から選択される実施形態１６又は１７による方法又は使用に関する。
【００８７】
実施形態１９において、本発明は、Ｌが、
【００８８】
【化３３】
0006310581.tif 000039
から選択される実施形態１８による方法又は使用に関する。
【００８９】
実施形態２０において、本発明は、Ｒ３が、Ｃ１〜７アルキルであり、Ｒ４がＨである
、実施形態１６〜１９までのいずれか１つによる方法又は使用に関する。
【００９０】
実施形態２１において、本発明は、Ｒ１が５又は６員ヘテロアリールであり、ここで、
前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、
ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、５若しくは６員ヘテロシクリル又は
５若しくは６員ヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており
、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アル
カノイル又はヒドロキシから選択される１〜３個の置換基でさらに任意に置換されている
、実施形態１６〜２０までのいずれか１つによる方法又は使用に関する。
【００９１】
実施形態２２において、本発明は、Ｒ１が、モルホリノ、イミダゾリル、ピラゾイル又
はテトラゾリルで置換されているピリミジンであり、ここで、イミダゾリル、ピラゾイル
及びテトラゾリルは、Ｃ１〜７アルキルで任意に置換されている、実施形態２１による方
法又は使用に関する。
【００９２】
実施形態２３において、本発明は、化合物が、式ＶＩ：
【００９３】
【化３４】
0006310581.tif 000040
（式中、Ｒ５、Ｒ１、Ｌ及びｐが、上記の実施形態１、１Ａ又は２に定義されたとおりで
あり；Ｘ３が、ＣＨ又はＮであり；
Ｒｄ１及びＲｄ２が、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキルから独立に
選択され；又はＲｄ１及びＲｄ２が、それらが結合している原子と一緒になってハロ、Ｃ
１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意
に置換されているフェニルを形成する）又は薬学的に許容されるその塩を有する、実施形
態１、１Ａ、２、３又は４による方法又は使用に関する。
【００９４】
実施形態２３Ａにおいて、本発明は、化合物が、それらのそれぞれが参照により本明細
書に組み込まれているＵＳ  ２００９／００７５９６８（ＷＯ  ２００７／０７３９３４
）；ＵＳ  ２００９／０２２７５８０（ＷＯ  ２００７／１２８５６８）及びＷＯ  ２０
０４／０２０３９３に開示された式ＶＩの化合物である実施形態２３による方法又は使用
に関する。
【００９５】
実施形態２４において、本発明は、Ｌが、
【００９６】
【化３５】
0006310581.tif 000041
から選択される実施形態２３による方法又は使用に関する。
【００９７】
実施形態２５において、本発明は、Ｌが、
【００９８】
【化３６】
0006310581.tif 000042
から選択される実施形態２４による方法又は使用に関する。
【００９９】
実施形態２６において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルで任意に置換されている
テトラゾールである、実施形態２３〜２５までのいずれか１つによる方法又は使用に関す
る。
【０１００】
実施形態２７において、本発明は、Ｘ３がＮであり、Ｒｄ１がＨであり、Ｒｄ２がハロ
−Ｃ１〜７アルキルであり；又はＲｄ１及びＲｄ２が、それらが結合している原子と一緒
になってハロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキルから独立に選択される１〜２
個の置換基で任意に置換されているフェニルを形成する、実施形態２３〜２６までのいず
れか１つによる方法又は使用に関する。
【０１０１】
実施形態２７Ａにおいて、本発明は、Ｘ３がＣＨであり、Ｒｄ１がＨ又はＣ１〜７アル
キルであり、Ｒｄ２がハロ又はハロ−Ｃ１〜７アルキルである実施形態２３〜２６までの
いずれか１つによる方法又は使用に関する。実施形態２７Ａのさらなる一態様において、
本発明は、化合物が、ＷＯ２００４／０２０３９３に開示された式ＶＩの化合物である方
法又は使用に関する。
【０１０２】
実施形態２７Ｂにおいて、本発明は、化合物が、式ＶＩＡ：
【０１０３】
【化３７】
0006310581.tif 000043
（式中、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１、Ｌ及びｐは、上記の実施形態１、１Ａ又は２に定義されたと
おりであり；
Ｘ３は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒｄ１及びＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキルから独立に
選択される）又は薬学的に許容されるその塩を有する実施形態１、１Ａ、２又は３による
方法又は使用に関する。
【０１０４】
実施形態２７Ｃにおいて、本発明は、Ｌが、
【０１０５】
【化３８】
0006310581.tif 000044
から選択される実施形態２７Ｂによる方法又は使用に関する。
【０１０６】
実施形態２７Ｄにおいて、本発明は、化合物が、参照により本明細書に組み込まれてい
るＵＳ２００９／０８２３５２に開示された式ＶＩＡの化合物である方法又は使用に関す
る。
【０１０７】
実施形態２７Ｅにおいて、本発明は、Ｒ７が、アルキルであり、Ｒ１が、Ｃ１〜７アル
コキシで任意に置換されているピリミジンであり、ここで、アルコキシが、−Ｓ（Ｏ）２
−Ｃ１〜４アルキルでさらに任意に置換されている、実施形態２７Ｂ、２７Ｃ又は２７Ｄ
による方法又は使用に関する。
【０１０８】
実施形態２７Ｆにおいて、本発明は、Ｘ３が、ＣＨであり、Ｒｄ１が、Ｈ又はＣ１〜７
アルキルであり、Ｒｄ２が、ハロ−Ｃ１〜７アルキルである、実施形態２７Ｂ、２７Ｃ、
２７Ｄ又は２７Ｅによる方法又は使用に関する。
【０１０９】
実施形態２８において、本発明は、式ＶＩＩ：
【０１１０】
【化３９】
0006310581.tif 000045
（式中、Ｒ５、Ｒ７、Ｌ及びｐは、上記の実施形態１、１Ａ又は２に定義されたとおりで
ある）又は薬学的に許容されるその塩を有する実施形態１、１Ａ、２又は３による方法又
は使用に関する。
【０１１１】
実施形態２９において、本発明は、式ＶＩＩＡ：
【０１１２】
【化４０】
0006310581.tif 000046
（式中、Ｘ２は、ＣＲｄ４若しくはＮであり、Ｒｄ３は、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７
アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシであり、Ｒｄ４は、Ｈで
あり、又はＲｄ３及びＲｄ４は、一緒になって５若しくは６員ヘテロシクリル若しくはヘ
テロアリール、フェニル又はシクロアルキルを形成し得る）又は薬学的に許容されるその
塩を有する実施形態２８による方法又は使用に関する。
【０１１３】
実施形態２９Ａにおいて、本発明は、化合物が、それらのそれぞれが参照により組み込
まれている米国出願ＵＳ２００９／０７５９７９（ＷＯ２００７／０８１５７１に対応す
る）及びＵＳ２００９／０４２８９２（ＷＯ２００７／０８１５６９に対応する）に開示
された式ＶＩＩの化合物である実施形態２９による方法又は使用に関する。ＷＯ  ２００
７／０８１５７１に開示された式ＶＩＩの化合物の例は、実施例１３〜１５、６３〜６７
、６９〜７７、７９〜８２、８４、８７及び８９の化合物、又は薬学的に許容されるそれ
らの塩である。ＷＯ  ２００７／０８１５６９に開示された式ＶＩＩの化合物の例は、実
施例６２、６４、１０８〜１１１、１１３〜１１８、１２０、１２１、１２３、１２５及
び１２７の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０１１４】
実施形態３０において、本発明は、Ｌが、
【０１１５】
【化４１】
0006310581.tif 000047
から選択される請求項２８又は２９に記載の方法又は使用に関する。
【０１１６】
実施形態３１において、本発明は、Ｌが、
【０１１７】
【化４２】
0006310581.tif 000048
（式中、Ｒｃは、Ｃ１〜７アルコキシ又はハロ−Ｃ１〜７アルコキシである）である実施
形態２８〜３０までのいずれか１つによる方法又は使用に関する。
【０１１８】
実施形態３２において、本発明は、化合物が、
【０１１９】
【化４３−１】
0006310581.tif 000049
【化４３−２】
0006310581.tif 000050
【化４３−３】
0006310581.tif 000051
【化４３−４】
0006310581.tif 000052
【化４３−５】
0006310581.tif 000053
【化４３−６】
0006310581.tif 000054
から選択される実施形態１、１Ａ又は２による方法又は使用に関する。
【０１２０】
実施形態３４において、本発明は、化合物が、
【０１２１】
【化４４】
0006310581.tif 000055
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される実施形態１、１Ａ又は２による方法又
は使用に関する。
【０１２２】
実施形態３４Ａにおいて、本発明は、化合物が、
【０１２３】
【化４５】
0006310581.tif 000056
又は薬学的に許容されるその塩である実施形態１、１Ａ又は２による方法又は使用に関す
る。
【０１２４】
実施形態３５において、本発明は、治療における同時、個別又は逐次使用のための複合
製剤として、少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせた、前述の実施形態のいずれか１
つによる方法又は化合物の使用に関する。
【０１２５】
実施形態３６において、本発明は、他の治療薬が、スタチン、コレステロール吸収阻害
剤、アポＡ−Ｉ上方調節因子／誘導因子、プレ−ベータＨＤＬ模倣薬、ＡＢＣＡ１安定剤
又は誘導剤、ＬＸＲアゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、リン脂質転移タンパク質（ＰＬＴＰ
）阻害剤、アルドステロン合成酵素阻害剤（ＡＳＩ）、フィブリン酸誘導体、魚油、ＤＧ
ＡＴ１阻害剤及び内皮リパーゼ阻害剤、又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択され
る実施形態３５による方法又は使用に関する。
【０１２６】
実施形態３７において、本発明は、トリグリセリドレベルが、１５０ｍｇ／ｄＬを超え
る空腹時トリグリセリドレベルである、前述の実施形態のいずれか１つによる方法又は使
用に関する。
【０１２７】
実施形態３８において、本発明は、トリグリセリドレベルが、２００ｍｇ／ｄＬを超え
る空腹時トリグリセリドレベルである、前述の実施形態のいずれか１つによる方法又は使
用に関する。
【０１２８】
実施形態３９において、本発明は、トリグリセリドレベルが、５００ｍｇ／ｄＬを超え
る空腹時トリグリセリドレベルである、前述の実施形態のいずれか１つによる方法又は使
用に関する。
【０１２９】
実施形態４０において、本発明は、ＨＤＬ−Ｃを１００％上昇させる前述の実施形態の
いずれか１つによる方法又は使用に関する。
【０１３０】
本発明における使用のための化合物のいくつかの構造は、不斉炭素原子を含むことに気
付かれよう。従って、このような不斉に起因する異性体（例えば、全ての鏡像異性体及び
ジアステレオマー）は、他に指示がない限り、本発明の範囲に含まれることは理解された
い。このような異性体は、伝統的な分離技術及び立体化学的に制御された合成によって実
質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本出願において考察された構造及び他の
化合物及び部分は、全てのそれらの互変異性体も含む。
【０１３１】
本明細書で使用される用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配列及び配置
が異なる様々な化合物を指す。本明細書で同様に使用される用語「光学異性体」又は「立
体異性体」は、本発明の所与の化合物のために存在し得る様々な立体異性配置のいずれも
指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合し得ることは理解され
る。従って、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー又はラセミ化合物を含む
。「鏡像異性体」は、重ね合わせることができない互いの鏡像である一組の立体異性体で
ある。一組の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切
な場合にラセミ混合物を表すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも
２個の不斉原子を有する立体異性体であるが、互いの鏡像ではない。絶対立体化学は、カ
ーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓシステムに従って規定される。化合物が純粋な鏡像
異性体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかによ
って規定することができる。絶対配置が知られていない分割された化合物は、それらが、
ナトリウムＤ線の波長において平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性の）に応じ
て（＋）又は（−）を指定することができる。本明細書に記載された化合物のいくつかは
、１つ以上の不斉中心又は軸を含有し、従って、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び（
Ｒ）又は（Ｓ）として絶対立体化学に関して定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。
本発明は、ラセミ混合物、任意に光学的に純粋な形態及び中間混合物を含む全てのこのよ
うな可能な異性体を含むことを意図する。光学活性（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、キラルシ
ントン又はキラル試薬を使用して調製し、又は従来の技術を使用して分割することができ
る。化合物が、二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が
、二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配
置を有し得る。全ての互変異性形態も含まれることを意図されている。
【０１３２】
本発明の化合物（複数可）の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミで又は鏡
像異性的に濃縮された、例えば（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ、Ｓ）配置で存在し得る。いくつ
かの実施形態において、それぞれの不斉原子は、（Ｒ）又は（Ｓ）配置において、少なく
とも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０
％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像
異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像異性
体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能なら、シス−（Ｚ）
又はトランス−（Ｅ）形態で存在してよい。
【０１３３】
従って、本明細書で使用される本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シス
又はトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ化合物又はそ
れらの混合物として、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれ
らの混合物の１つの形態であってよい。
【０１３４】
任意の得られる異性体の混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶法
によって、成分の物理化学的な差異に基づいて、純粋な又は実質的に純粋な幾何又は光学
異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離することができる。
【０１３５】
最終生成物又は中間体の任意の得られるラセミ化合物は、既知の方法によって、例えば
、光学活性酸又は塩基を用いて得られるそれらのジアステレオマー塩の分離及び光学活性
酸又は塩基化合物を遊離させることによって光学対掌体に分割することができる。特に、
従って、塩基性部分は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ
アセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカン
ファー−１０−スルホン酸を用いて形成された塩の分別結晶法によって、本発明の化合物
をそれらの光学対掌体に分割するために使用することができる。ラセミ生成物は、同様に
、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）によって分割することができる。
【０１３６】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的効果及び本発明の化
合物の特性を保持し、典型的には、生物学的に又は他の面で有害ではない塩を指す。多く
の場合、本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基又はそれらに類似の基の存
在によって酸性塩及び／又は塩基性塩を形成し得る。
【０１３７】
本発明における使用のための薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用い
て形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、
臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩
、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒプル酸塩、ヨウ化水素酸
塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸
塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸
塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸
塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ポリガラクツロ
ン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、酒石酸塩、ト
シル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩であり得る。
【０１３８】
それらから塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、リン酸などが含まれる。
それらから塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリ
コール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ス
ルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基を
用いて形成することができる。それらから塩を誘導することができる無機塩基には、例え
ば、アンモニウム塩及び周期表のＩ列〜ＸＩＩ列の金属が含まれる。いくつかの実施形態
において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄
、銀、亜鉛、及び銅から誘導され；特に好適な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリ
ウム、カルシウム及びマグネシウム塩が含まれる。
【０１３９】
それらから塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級、及び第
三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹
脂などが含まれる。いくつかの有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリ
ネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピ
ペラジン及びトロメタミンが含まれる。
【０１４０】
本発明における使用のための薬学的に許容される塩は、従来の化学的手法によって親化
合物、塩基性又は酸性部分から合成することができる。一般的に、このような塩は、これ
らの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、若しくはＫの
水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、又はこれらの化合物の遊
離塩基形態を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。
このような反応は、典型的に、水中で又は有機溶媒中で、又は両方の混合物中で実施され
る。一般的に、実際的な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、
又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。さらなる好適な塩のリストは
、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第２０版、Mack Publishing Com
pany、Easton、Pa.、(1985年)；及びStahl and Wermuthによる「Handbook of Pharmaceut
ical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年
)に見い出すことができる。
【０１４１】
本明細書に与えられた任意の式は、同様に、化合物の標識されていない形態及び同位体
標識された形態を表すことを意図されている。例えば、本明細書の式のいずれにもおける
「Ｈ」で表された任意の水素は、水素の全ての同位体形態（例えば、１Ｈ、２Ｈ又はＤ、
３Ｈ）を表すことを意図されており；本明細書の式のいずれにもおける「Ｃ」で表された
任意の炭素は、炭素の全ての同位体形態（例えば、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ）を
表すことを意図されており；「Ｎ」によって表された任意の窒素は、窒素の全ての同位体
形態（例えば、１４Ｎ、１５Ｎ）を表すことを意図されている。本発明に含まれる同位体
の他の例としては、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの酸素、
硫黄、リン、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が挙げられる。本発明は、本明細書で定義
された様々な同位体標識された化合物、例えば、それらの中に３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃ
などの放射性同位体が存在するものなどを含む。一実施形態において、本明細書の式中の
原子は、それらの天然存在量で存在する。別の実施形態において、１種以上の水素原子に
、２Ｈを豊富にすることができ；又は／且つ、１種以上の炭素原子に、１１Ｃ、１３Ｃ又
は１４Ｃを豊富にすることができ；又は／且つ、１種以上の窒素に、１４Ｎを豊富にする
ことができる。このような同位体標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反
応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検知又は撮像技術、例えば陽電子放出
型断層撮影（ＰＥＴ）又は薬物又は基質組織分布アッセイを含む単光子放出コンピュータ
断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、又は患者の放射活性処置において有用である。特に、１８Ｆ又
は標識された化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいことがある。本発明の
同位体標識された化合物及びそれらのプロドラッグは、一般的に、容易に入手できる同位
体標識された試薬で、同位体標識されていない試薬を置換することによって、下記に記載
されたスキーム又は実施例及び調製に開示された手順を実施することによって調製するこ
とができる。
【０１４２】
さらに、重い同位体、特に重水素（即ち、２Ｈ又はＤ）の濃縮は、より大きい代謝的安
定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、増加したインビボ半減期又は減少した必要
用量又は治療指数における改善を提供し得る。これに関連して重水素は、式Ｉ〜ＶＩＩＡ
までのいずれか１つによる化合物の置換基としてみなされると理解される。このような重
い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって規定することができる。本明細
書で使用される用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度と
の比を意味する。本発明の化合物における置換基が、重水素を表す場合、このような化合
物は、少なくとも３５００（それぞれの指定された重水素原子における５２．５％の重水
素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（
６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少な
くとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素
組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６
．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、又
は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）のそれぞれの指定された重水
素の同位体濃縮係数を有する。
式Ｉ〜ＶＩＩＡまでのいずれか１つによる同位体濃縮された化合物は、一般的に、以前に
使用された濃縮されていない試薬の代わりに適切に同位体濃縮された試薬を使用して、当
業者に知られている従来技術によって又は添付の実施例及び調製に記載されたものと類似
のプロセスによって調製することができる。
【０１４３】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が、同位体で置換され得る、
例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【０１４４】
水素結合の供与体及び／又は受容体として機能を果たし得る、本発明における使用のた
めの化合物、即ち、基を含有する式Ｉ〜ＶＩＩＡまでのいずれか１つによる化合物は、好
適な共結晶形成剤（co-crystal former）と共に共結晶を形成することができる。これら
の共結晶は、既知の共結晶形成手順によって式Ｉ〜ＶＩＩＡまでのいずれか１つによる化
合物から調製することができる。このような手順には、粉砕、加熱、共昇華、共融解、又
は式Ｉ〜ＶＩＩＡまでのいずれか１つによる化合物を溶液中において結晶化条件下で共結
晶形成剤と接触させ、それにより形成された共結晶を単離することが含まれる。好適な共
結晶形成剤には、ＷＯ  ２００４／０７８１６３に記載されたものが含まれる。従って、
本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩＡまでのいずれか１つによる化合物又は薬学的に許容されるその
塩を含む共結晶をさらに提供する。
【０１４５】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される担体」には、当業者に知られているよ
うに（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１８版、Mack Printing Compa
ny、1990年、1289-1329頁を参照されたい）、いずれか及び全ての溶媒、分散媒体、コー
ティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸
収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、
着香剤、染料など及びそれらの組合せが含まれる。任意の通常の担体が、活性成分と相溶
性がない場合を除いて、治療又は医薬組成物におけるその使用が考えられる。
【０１４６】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的反応、例え
ば、酵素若しくはタンパク質活性の低減若しくは阻害、又は症状の改善、状態の軽減、緩
慢な若しくは遅れた疾患の進行、又は疾患の予防などを誘発する本発明の化合物の量を指
す。限定されない一実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与された場合、
（１）（ｉ）ＣＥＴＰの阻害によって改善される若しくは（ｉｉ）ＣＥＴＰ活性に関連す
る、若しくは（ｉｉｉ）ＣＥＴＰの異常活性によって特徴付けられる状態、障害若しくは
疾患若しくはそれらの症状を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防及び／若しくは改善す
るために；又は（２）ＣＥＴＰの活性を低減若しくは阻害するために；又は（３）ＣＥＴ
Ｐの発現を低減若しくは阻害するために有効である本発明の化合物の量を指す。別の限定
されない実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞性生体
物質、又は培地に投与された場合、ＣＥＴＰの活性を少なくとも部分的に低減若しくは阻
害するために；又はＣＥＴＰの発現を少なくとも部分的に低減若しくは阻害するために有
効である本発明の化合物の量を指す。
【０１４７】
本明細書で使用される用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物で
ある。対象は、同様に、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、
イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを指す。特定の実施形態において、対
象は霊長類である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書で使用される用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所与の状態
、症状、若しくは障害、若しくは疾患の低減若しくは抑止、又は生物活性若しくはプロセ
スのベースライン活性の著しい減少を指す。
【０１４８】
任意の疾患又は障害の本明細書で使用される用語「治療する」、「治療すること」又は
「治療」は、一実施形態において、疾患又は障害を改善すること（即ち、疾患又はその臨
床症状の少なくとも１つの発生を遅らせること又は止めること又は低減すること）を指す
。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、患者によっ
て認識できないものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを軽減すること又は改善
することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「
治療」は、身体的（例えば、認識できる症状の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメ
ーターの安定化）のいずれかで、又は両方で疾患若しくは障害を調節することを指す。さ
らに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は
障害の発症又は発生又は進行を妨げること又は遅らせることを意味する。
【０１４９】
本明細書で使用される対象は、このような対象が、このような治療から生物学的に、医
学的に又は生活の質において利益を受ける場合、治療を「必要としている」。
【０１５０】
本明細書で使用される本発明の関連において（特に特許請求の範囲の関連において）使
用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「前記（ｔｈｅ）」及び類似の用
語は、本明細書で他に指示がない限り又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形
及び複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。
【０１５１】
本明細書に記載された全ての方法は、本明細書で他に指示がない限り又は文脈によって
別の面で明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順で実施することができる。本明細書に
提供される、いずれか及び全ての例、又は例示的な言葉（例えば、「〜などの」）の使用
は、単に本発明をより良く明らかにすることを意図されており、別に特許請求の範囲に記
載された本発明の範囲に制限を提示するものではない。
【０１５２】
本発明における使用のための化合物は、遊離形態で、それらの塩として使用される。
【０１５３】
塩基性基及び酸性基の両方が、同一分子に存在する場合、本発明の化合物は、分子内塩
（internal salt）、例えば、両性イオン分子を形成することもある。
【０１５４】
さらに、本発明の化合物は、それらの塩を含めて、それらの水和物の形態で得ることも
でき、又はそれらの結晶化のために使用される他の溶媒を含むこともできる。
【０１５５】
別の態様において、本発明は、高トリグリセリドレベルを有する対象におけるアテロー
ム性動脈硬化症若しくは脂質異常症の予防、改善若しくは治療における使用のための、又
はＨＤＬ−Ｃを上昇及び／若しくはＬＤＬ−Ｃを低下させるための、本発明の化合物又は
薬学的に許容されるその塩及び１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提
供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び直腸投与などの特定の投与経路のた
めに処方することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠
剤、丸剤、顆粒剤、散剤又は坐剤を含むがこれらに限定されない）に、又は液体形態（液
剤、懸濁剤又は乳剤を含むがこれらに限定されない）に作ることができる。医薬組成物は
、滅菌などの通常の製薬工程にかけることができ、且つ／又は通常の不活性希釈剤、滑沢
剤、又は緩衝剤、及びアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝
液などを含有することができる。
【０１５６】
典型的には、医薬組成物は、活性成分を、
ａ）希釈剤、例えば、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロ
ース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム
塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤用に同様に
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラ
ガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビ
ニルピロリドン；必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡混
合物；及び／又は
ｅ）吸収剤、着色剤、着香料及び甘味料
と一緒に含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である。
【０１５７】
錠剤は、当技術分野で知られている方法に従ってフィルムコート又は腸溶コートするこ
とができる。
【０１５８】
経口投与に適する組成物は、錠剤、舐剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しく
は顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤の形態
の有効量の本発明の化合物を含む。経口用途を対象とした組成物は、医薬組成物の製造の
ための技術分野で知られている任意の方法に従って調製され、このような組成物は、薬学
的に上質の味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる
群から選択される１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する
非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有することができる。これら
の賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リ
ン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、又
はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び滑沢剤、例
えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、コートされて
いないか、又は胃腸管中で崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって持続し
た作用を提供するために既知の技術によってコートされている。例えば、モノステアリン
酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる
。経口用途の製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム若しくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が
、水若しくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混
合された軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【０１５９】
特定の注射組成物は、水性の等張液又は懸濁液であり、坐剤は、脂肪乳濁液又は懸濁液
から有利に調製される。前記組成物は、滅菌することができ、且つ／又はアジュバント、
例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶解促進剤（solution promoter）
、浸透圧を調節するための塩及び／若しくは緩衝液を含有することができる。さらに、そ
れらは、他の治療に有益な物質を含有することもできる。前記組成物は、それぞれ、通常
の混合、造粒又はコーティング法によって調製され、約０．１〜７５％の活性成分を含有
し、又は１〜５０％の活性成分を含有する。
【０１６０】
経皮塗布に適した組成物は、好適な担体と共に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送
達に適する担体は、宿主の皮膚を通した通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容され
る溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材、任意に担体と共に化合物を含有す
る貯蔵器、任意に長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚の化合物を送達す
るための速度調節バリア、及び皮膚にデバイスを固定する手段を含む包帯の形態をしてい
る。
【０１６１】
例えば、皮膚及び眼への局所適用に適する組成物には、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、ク
リーム剤、ゲル剤又は、例えばエアゾールなどによる送達のための噴霧用製剤が含まれる
。このような局所送達系は、特に、皮膚適用に適する。従って、それらは、当技術分野で
よく知られている化粧料を含む局所製剤における使用に特に適する。このようなものは、
可溶化剤、安定剤、張性増強剤（tonicity enhancing agent）、緩衝液及び保存料を含有
することができる。
【０１６２】
本明細書で使用される局所適用は、吸入又は鼻腔内適用に関わることもある。それらは
、粉末剤吸入器からの粉末剤（単独で、混合物、例えば乳糖とのドライブレンド、又は例
えばリン脂質との混合成分粒子として）の形態で、又は好適な噴射剤を用いた又は用いな
い、加圧容器、ポンプ、噴霧、噴霧器又はネブライザーからのエアゾールスプレープレゼ
ンテーション（aerosol spray presentation）の形態で好都合に送達することができる。
【０１６３】
水が特定の化合物の分解を促進することがあるため、本発明は、本発明における使用の
ための、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物及び剤形をさらに提供する
。
【０１６４】
本発明における使用のための無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分を使
用し、低水分又は低湿度条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その
無水の性質が維持されるように調製及び保存することができる。従って、無水組成物は、
それらが適切な処方キット（formulary kit）に含まれ得るように、水への曝露を防ぐこ
とが知られている材料を使用して包装する。好適な包装の例としては、それだけには限ら
ないが、密封ホイル（hermetically sealed foil）、プラスチック、単位用量容器（例え
ば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパック（strip pack）が挙げられる
。
【０１６５】
本発明は、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を減少させる１種以上の薬
剤を含む医薬組成物及び剤形をさらに提供する。本明細書で「安定剤」と呼ばれるこのよ
うな薬剤には、それだけには限らないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤
、又は塩緩衝剤が含まれる。
【０１６６】
好適な医薬組成物には、熱溶融押出プロセス（hot melting extrusion process）によ
って調製される固体非晶質分散体（solid amorphous dispersion）を含む組成物が含まれ
る。固体非晶質分散体の例が以下に示されている。
【０１６７】
【表Ａ】
0006310581.tif 000057
【０１６８】
【表Ｂ】
0006310581.tif 000058
【０１６９】
本発明における使用のための化合物
本発明の化合物は、それらのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれている以下の
出願、ＵＳ  ２００９／００７５９６８、ＵＳ  ２００９／０２２７５８０、ＵＳ  ２０
０６／００６３８０３、ＵＳ  ２００９／０７５９７９、ＵＳ  ２００９／０４２８９２
、ＵＳ  ２００７／２４４０９５、ＷＯ  ２０１１／０２８３９５、ＷＯ  ２００９／０
２７７８５及びＵＳ  ２００８／２６９２８４に記載された方法を使用して合成すること
ができる。
【０１７０】
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態の、本発明の方法における使用のための式Ｉ〜
ＶＩＩＡのいずれか１つによる化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩は、有用な薬
理学的特性、例えば、次節で提供されるインビトロ及びインビボ試験で示されたＣＥＴＰ
阻害特性を示し、従って、高トリグリセリドレベルを有する対象において、アテローム性
動脈硬化症又は脂質異常症の治療、改善及び／又は予防、あるいはＨＤＬ−Ｃを上昇及び
／若しくはＬＤＬ−Ｃを低下させることが意図される。
本発明の方法における使用のための本発明の医薬組成物又は組合せは、約５０〜７０ｋ
ｇの対象について約１〜１０００ｍｇの活性成分（複数可）、又は約１〜５００ｍｇ又は
約１〜２５０ｍｇ又は約１〜１５０ｍｇ又は約０．５〜１００ｍｇ、又は約１〜５０ｍｇ
の活性成分の単位用量であってよい。化合物、医薬組成物、又はそれらの組合せの治療上
有効な用量は、対象の種、体重、年齢及び個別の状態、障害の重症度によって決まる。当
業者である内科医、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防、治療又は阻害するた
めに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１７１】
上述された用量の特性は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又は単離さ
れた器官、組織及びそれらの組織標本を有利に使用して、インビトロ及びインビボ試験で
実証できる。本発明の化合物は、溶液、例えば水性溶液の形態で、インビトロで適用する
ことができ、また、例えば、懸濁剤として又は水性液剤として、経腸的に、非経口で、有
利には静脈内にインビボで適用することができる。インビトロの用量は、約１０−３モル
〜１０−９モル濃度の範囲にわたり得る。インビボの治療有効量は、投与の経路に応じて
、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲にわたり得る。
【０１７２】
発明の方法：
インビトロ及びインビボアッセイ：
ヒトプロアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（プロアポＡ−Ｉ）の調製
ヒトプロアポＡＩ（ＮＣＢＩ受託番号：ＮＭ＿００００３９）のｃＤＮＡを、ヒト肝臓
Ｑｕｉｃｋ−Ｃｌｏｎｅ（商標）ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、ＣＡ、カタログ番号７１
１３−１）からクローニングし、細菌発現のためにｐＥＴ２８ａベクター（Ｎｏｖａｇｅ
ｎ、ドイツ）に挿入した。ＢＬ−２１  Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）（Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ、Ｃ
Ａ）におけるＮ末端における６ｘＨｉｓタグとの融合タンパク質としての発現タンパク質
を、ＨｉＴｒａｐ  Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＣＴ）を使用し
て精製した。
【０１７３】
ドナーマイクロエマルジョンの調製
ドナー粒子としてマイクロエマルジョンを含有するプロアポＡ−Ｉを、先の報告書（J.
Biol. Chem.、280:14918-22）に従って調製した。グリセリルトリオレエート（５００ｕ
ｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｔ７１４０）、３−ｓｎ−ホスファチジ
ルコリン（４６８０ｕｇ、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ２７７２）、及びコレステリルＢ
ＯＤＩＰＹ  ＦＬ  Ｃ１２（２ｍｇ、Iｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＣＡ、カタログ番号Ｃ−３
９２７ＭＰ）を、１．５ｍＬのクロロホルム中に溶解した。溶液を蒸発させ、残った溶媒
を、室温で１時間超、真空下で除去した。乾燥した脂質混合物を、７ｍｌのアッセイ緩衝
液（１５０ｍＭのＮａＣｌ及び２ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（
ｐＨ７．４））中に溶解し、水浴中で１時間、超音波処理した。溶液をそれぞれ３．５ｍ
ｌの２本の管に分けた。それぞれの管を、１０分間（２５秒おきに）、出力００６でｍｉ
ｃｒｏｔｉｐ（ＭＩＣＲＯＳＯＮＴＭ  ＵＬＴＲＡＳＯＮＩＣ  ＣＥＬＬ  ＤｌＳＲＵＰ
ＴＯＲ、Ｍｉｓｏｎｉｘ、Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ、ＮＹ）を用いて５０℃で超音波処理
した。溶液を４０℃に冷却し、４００ｕｇのプロアポＡ−１を、各管（４ｍＬの合計体積
）に添加した。次いで、溶液を、２０分間（３０秒おきに）、出力００４で超音波処理し
た。最終濃度：グリセリルトリオレエート：６２．５ｕｇ／ｍｌ、ＰＣ：５８５ｕｇ／ｍ
ｌ、Ｂｏｄｉｐｙ  ＣＥ：２５０ｕｇ／ｍｌ、プロアポＡ−１：１００ｕｇ／ｍｌ。５分
間、５２００×ｇで溶液を遠心分離し、４℃で上清を保存する。
【０１７４】
（１）インビトロ実験：
ヒト血清試料
ヒト血清試料を、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｆｏｒ  ＢｉｏＭｅｄｉ
ｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｄｏｎｏｒ  ｐｒｏｇｒａｍ（正常なトリグリセリド試料）
から入手するか、Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）又はＵｎｉ
ｇｉｏｂｅ（Ｒｅｓｅｄａ、ＣＡ）から購入した。ヒト血清ドナーへの一般要求事項は、
以下を含んだ。２０〜５５歳の、脂質を変化させる薬物治療を現在受けておらず、採血時
に空腹ではなく、２００〜３００ｍｇ／ｄＬの総コレステロールレベルである男性。ドナ
ー試料は、主として血清トリグリセリドレベルに基づいて、次の分類：正常トリグリセリ
ド（＜１５０ｍｇ／ｄＬ）；高グリセリド（３００〜５００ｍｇ／ｄＬ）；及び非常に高
いトリグリセリド（７５０〜１２００ｍｇ／ｄＬ）を使用して選択した。各分類からの４
つの個別の血清試料の合計をこれらの実験で使用した。３つのトリグリセリド分類のそれ
ぞれについて、２つの血清試料プールを用意した。プールの平均血漿トリグリセリド濃度
（ｍｇ／ｄＬ）は、正常：１０１．３５；高：３４７．５；非常に高い１、８６８．４５
；非常に高い２、１２６９．３５であった。
【０１７５】
ヒト血漿中のインビトロＣＥＴＰ活性アッセイ
ドナー溶液を、アッセイ緩衝液によるドナーマイクロエマルジョンの希釈（１．７ｕｌ
ドナー＋８．３ｕｌ緩衝液）によって調製する。ヒト血清（２５μＬ）、アッセイ緩衝液
（１４μＬ）及び１００％ジメチルスルホキシド中に溶解された５０×試験化合物（１μ
Ｌ）を、３８４ウェル黒色透明底プレート（ＮＵＮＣ．Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  ＃
２４２７６４）の各ウェルに加える。反応を、ドナー溶液（１０μＬ）の各ウェルへの添
加によって開始する。蛍光強度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖ
ａｌｅ、ＣＡ）製ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５を使用して、８０分間にわたって、４８５
ｎｍの励起波長及び５１５ｎｍの発光波長で３７℃において１０分毎に測定する。ＣＥＴ
Ｐ活性（ＲＦＵ／分）は、蛍光強度の４０から７０分への変化として定義される。ＣＥＴ
Ｐ阻害パーセントは、次のように計算される。（（１００％Ａｃｔ−Ｗｅｌｌｃｍｐｎｄ
）／１００％Ａｃｔ））＊１００。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソ
フトウェアを用いて計算した。
【０１７６】
試験アッセイ（上述された）を使用して、本発明の化合物は、以下に示された表１によ
る阻害効率を示した。
【０１７７】
【表１】
0006310581.tif 000059
【０１７８】
これらのデータは、本発明の化合物は、アナセトラピブ（現在、Ｍｅｒｃｋによって開
発されている）と対照的に、高トリグリセリド血症のヒトの対象から単離された血漿中で
ＣＥＴＰ阻害活性を保持することを実証している。データは、正常なトリグリセリドの（
triglyceridemic）血漿からの高トリグリセリドの血漿へのＩＣ５０シフトが、アナセト
ラピブについての対応するＩＣ５０シフトと比べて小さいことを示している。ＩＣ５０シ
フトは、
【０１７９】
【数１】
0006310581.tif 000060
として定義される。
【０１８０】
式Ｉの化合物のＩＣ５０シフトは、５未満、１０未満、２０未満又は３０未満である。
好ましくは、本発明の化合物のＩＣ５０シフトは、５未満である。
【０１８１】
（２）インビボ実験
動物及び実験条件
９〜１０週齢の雄のゴールデンシリアンハムスターを、Ｊａｐａｎ  ＳＬＣ  Ｉｎｃ．
（静岡、日本）から購入した。動物は、次の条件下の１週間を超える順応期間を経験した
。８：００／２０：００明／暗サイクル、室温２３±２℃（範囲）、５５±１５％（範囲
）の湿度。この時間中、動物は、自由に濾過した（０．５μｍ）水及び標準の固形飼料を
受けた。
【０１８２】
血漿トリグリセリドレベルレベルの急激な増加を誘発するために、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ
−１３３９（カタログ番号３５４１８−１２、ナカライテスク株式会社、京都、日本）を
、２．５〜１０％（重量／重量）の濃度で生理食塩水（Ｏｔｓｕｋａ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｓ
ａｌｉｎｅ、大塚製薬、徳島、日本）に溶解し、イソフラン（ＦＯＲＡＮＥ（登録商標）
、アボットジャパン株式会社、東京、日本）の吸入麻酔下で尺側皮静脈から２ｍＬ／ｋｇ
の体積で静脈内投与した。全血試料を、イソフラン（アボットジャパン株式会社）の吸入
麻酔下で静脈穿刺によって腹部静脈からヘパリン洗浄したシリンジ（ヘパリンナトリウム
注射液「Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ」；味の素、東京、日本）を使用して採取した。４℃におけ
る１０分間の１５，０００ｒｐｍの遠心分離後、ヘパリン添加血漿を調製し、使用するま
で−８０℃で保存した。
【０１８３】
化合物（ＣＥＴＰ阻害剤）を、０．５％メチルセルロース（メチルセルロース４００ｃ
Ｐ、カタログ番号１３８−０５０７２、和光純薬工業、大阪、日本）溶液中に懸濁し、こ
れを、ビヒクルとして使用した。化合物又はビヒクル（１０ｍＬ／ｋｇ）を、Ｔｒｉｔｏ
ｎ  ＷＲ−１３３９の投与の５時間前に経口胃管栄養法によって１回投与した。
【０１８４】
血漿中の総コレステロール及びトリグリセリド濃度の測定
血漿及び血清中のコレステロール及びトリグリセリド濃度を、キット（Ｃｈｏｌｅｓｔ
ｅｒｏｌ  Ｅ−ｔｅｓｔ、カタログ番号４３９−１７５０１、及びＴｒｉｇｌｙｃｅｒｉ
ｄｅ  Ｅ−ｔｅｓｔ、カタログ番号４３２−４０２０１、和光純薬、大阪、日本）を用い
て手動で測定した。
【０１８５】
血漿中のエクスビボＣＥＴＰ活性
エクスビボの血漿ＣＥＴＰ活性を、次のとおり測定した。５０μＬのハムスター血漿（
最終８０％血漿）を、９６ウェルハーフエリア黒色平底プレート（カタログ番号３６８６
、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）中で１５０ｍＭのＮａＣｌ及び２ｍＭのＥＤ
ＴＡを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）からなるアッセイ緩衝液で希釈
された１０μＬのドナー溶液と混合した。蛍光強度を、ＡＲＶＯ  ＳＸ＋Ｌ（Ｐｅｒｋｉ
ｎＥｌｍｅｒ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）を使用して、３７℃で１２０分間、４８５ｎ
ｍの励起波長及び５３５ｎｍの発光波長で１５分毎に測定した。ＣＥＴＰ活性（ＲＦＵ／
分）は、３０から９０分への蛍光強度の変化として定義された。
【０１８６】
血漿ＣＥＴＰ濃度
血漿ＣＥＴＰ濃度を、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）キット（カタログ番号２７８１８
１、第一化学薬品、東京、日本）を使用して測定した。組換えヒトＣＥＴＰタンパク質を
、標準として使用した。ハムスター血漿を、キット中の希釈緩衝液によって２５０倍に希
釈し、次いで、ＣＥＴＰ濃度を、製造者の手順に従って測定した。
【０１８７】
ハムスター血漿中のリポタンパク質分析のための高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ
）システム
脂質のオンライン酵素二重検出システムを備えたＨＰＬＣサイズ排除クロマトグラフィ
ーシステムを、リポタンパク質分析のために使用した。血漿試料を、濾過（０．４５μｍ
、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏ、カタログ番号ＵＦＣ３０ＨＶ００）後の生理食塩水で希釈
（５倍）し、オートサンプラーを使用して９５分毎に１００μＬ（２０μＬの血漿として
）の体積でＨＰＬＣシステムに注入した。血漿リポタンパク質を、０．５ｍＬ／分の流速
で単一のＳｕｐｅｒｏｓｅ６カラム及び濾過したリン酸緩衝生理食塩水（０．４５μｍ、
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏ．、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ、カタログ番号ＳＪＨＶＭ４７１０
；ＰＢＳ、大日本製薬、大阪、日本、カタログ番号２８−１０３−０５  ＦＮ）を使用し
て分離した。各酵素試薬を、０．２５ｍＬ／分の流速で、ポンプで注入した。両方の酵素
反応が、カラムオーブン中で、リアクターコイル（Ｔｅｆｌｏｎ  ｔｕｂｅ、１５ｍ×０
．４ｍｍ内径）中で３７℃において進んだ。酵素反応後に生じた色を、５８０ｎｍにおい
て測定し、電気シグナルをモニターした（０．５秒毎に）。
【０１８８】
対照であるプールしたＥＤＴＡ−血漿試料を、リポタンパク質中のコレステロール及び
リン脂質レベルを標準化するために使用した。対照血漿中のコレステロール及びリン脂質
レベルを、キット（それぞれ、Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅ−ｔｅｓｔ、カタログ番号４
３９−１７５０１、及びＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  Ｃ−ｔｅｓｔ、カタログ番号４３３
−３６２０１、和光純薬工業）を用いて手動で測定し、濃度は、それぞれ１２１．８及び
２１６．８ｍｇ／ｄＬであった。ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、及びＨＤＬのコレステロール及びリ
ン脂質のレベルを、対照ハムスター血漿試料について観察されたクロマトグラム面積を使
用して計算した。この方法を用いて、対照ハムスターのＶＬＤＬ、ＬＤＬ、及びＨＤＬの
保持時間は、それぞれ、１８．５〜２４．０、２４．０〜３０．５、及び３１．５〜４２
．０分であった。
【０１８９】
データ分析
データは、平均及び平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表される。複数群についての統計
的有意性を評価するために、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）の後、ダネットの多重比較
試験を使用した。２つの群間の統計分析のために、スチューデントｔ検定を使用した。統
計的有意性は、Ｐ＜０．０５として定義された。
【０１９０】
ハムスターにおける急性高トリグリセリド血症
インビボのＣＥＴＰ活性への血漿トリグリセリドレベルの急激な変化の効果を求めるた
めに、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９を、標準固形飼料で飼われたハムスターに静脈注射
した。Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９は、リポタンパク質リパーゼ経路の阻害によって血
漿トリグリセリドレベル及び、同様に、ＶＬＤＬ脂肪分解を増加させる（Borensztajn、R
one、及びKotlar、「The inhibition in vivo of lipoprotein lipase (clearing-factor
lipase) activity by triton WR-1339」、Biochem J. 1976年; 156巻:539-543頁）。
【０１９１】
５０、１００、又は２００ｍｇ／ｋｇの用量におけるＴｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９の
静脈内投与は、生理食塩水で処理された群と比較して血漿トリグリセリドレベルの用量依
存的な増加をもたらした。トリグリセリドレベルの最大増加は、Ｔｒｉｔｏｎの投与８時
間後に観察された。トリグリセリドレベルの増加と共に、血漿ＣＥＴＰ活性も用量依存的
に増加した。これらの結果に基づき、薬力学的パラメーターは、後続の研究においてＴｒ
ｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９の投与３時間後に求めた。
【０１９２】
投与３時間後、５０及び１００ｍｇ／ｋｇの用量におけるＴｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３
９は、統計的有意性を伴って、トリグリセリドの血漿濃度（２．０及び４．０倍）、総コ
レステロール（１．２及び１．４倍）及びＣＥＴＰ活性（１．７及び３．７倍）を増加さ
せた。ＣＥＴＰ活性の増加は、総コレステロールレベルの変化に比べてトリグリセリドレ
ベルの変化とより強く関連した。興味深いことに、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９は、い
ずれの用量においても血漿ＣＥＴＰ濃度に有意に影響を与えず、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１
３３９によるＣＥＴＰ活性の増加は、コレステロール転換プロセスにおける受容体の急激
な増加によるが、ＣＥＴＰタンパクの産生の増加によるものではないことを示唆している
。
【０１９３】
血漿リポタンパク質プロファイルへのＴｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９の静脈内投与の効
果は、ＨＰＬＣ分析によって求めた。生理食塩水の群と比較して、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ−
１３３９は、ＶＬＤＬのコレステロール含有率を増加させ、ＶＬＤＬ粒径を増加させた。
特に、ＨＤＬ−コレステロールは、５０ｍｇ／ｋｇの処理によって変化しなかったが、１
００ｍｇ／ｋｇの群において減少した。ＬＤＬ−コレステロールは、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ
−１３３９の投与によって減少した。これらの結果は、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９処
理は、主としてトリグリセリド高含有粒子を増加させることによってＣＥＴＰ活性を増加
させたことを示唆している。
【０１９４】
トルセトラピブ（Torcetrapib）によるＣＥＴＰ活性の阻害へのＴｒｉｔｏｎ  ＷＲ−
１３３９による処理の影響
トルセトラピブの血漿ＣＥＴＰ活性、トリグリセリド及び総コレステロールレベルを変
える能力に対する、インビボの血漿トリグリセリドの急激な増加（トリグリセリド高含有
粒子の急激な増加）の影響を調査した。３、１０若しくは３０ｍｇ／ｋｇの用量のトルセ
トラピブ又はビヒクルを、標準固形飼料で飼われたハムスターに胃管栄養法によって１回
投与した。Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９（５０若しくは１００ｍｇ／ｋｇ）又は生理食
塩水を、トルセトラピブの投与５時間後に静脈注射した。血漿パラメーターを、Ｔｒｉｔ
ｏｎ  ＷＲ−１３３９の注射３時間後に測定した。
【０１９５】
トルセトラピブは、用量依存的、且つ有意に、生理食塩水の群における血漿ＣＥＴＰ活
性を阻害した。３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇの用量における阻害効果は、それぞれ、３８
、７４、及び８８％であった。生理食塩水の群と比べて、トルセトラピブのＣＥＴＰ活性
を阻害する能力は、ＷＲ−１３３９で処理された動物において減少した。トルセトラピブ
の３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量で観察された阻害の程度における生理食塩水群と
Ｗ−１３３９群との差異は、それぞれ、５．５％、１３％、３５％（Ｐ＜０．０１）であ
った。さらに、１０ｍｇ／ｋｇの用量におけるトルセトラピブの阻害効果は、Ｔｒｉｔｏ
ｎ  ＷＲ−１３３９による処理によって減少した。生理食塩水群（７４％阻害）と比べて
、阻害の程度は、それぞれ５０及び１００ｍｇ／ｋｇの用量において４４及び１３％減少
した。
【０１９６】
生理食塩水群及びＴｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９群における血漿トリグリセリド及び総
コレステロールレベルに対するトルセトラピブの影響も求めた。トルセトラピブ処理は、
３及び３０ｍｇ／ｋｇ用量において生理食塩水群における血漿トリグリセリドレベルを、
わずかに、しかし有意に低下させた。他方、トルセトラピブは、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１
３３９処理群において血漿トリグリセリドレベルに影響を与えなかった。総コレステロー
ルレベルは、生理食塩水群又はＴｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９群のいずれにおいてもトル
セトラピブによる処理によって変化しなかった。
【０１９７】
これらの結果に基づき、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９の１００ｍｇ／ｋｇ用量が、Ｃ
ＥＴＰ阻害剤のさらなる比較研究用に選択された。
【０１９８】
アナセトラピブ、実施例４９の化合物及び実施例８の化合物によって引き起こされるＣＥ
ＴＰ活性の阻害に対するＴｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９の影響
トルセトラピブ、アナセトラピブ、実施例４９の化合物又は実施例８の化合物によって
引き起こされるＣＥＴＰ阻害の程度に対するインビボの血漿トリグリセリドの急激な増加
の影響を調査した。化合物又はビヒクルを、標準固形飼料で飼われたハムスターに胃管栄
養法によって１回投与した。Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９（１００ｍｇ／ｋｇ）又は生
理食塩水を、化合物の投与５時間後に静脈注射した。血漿パラメーターを、Ｔｒｉｔｏｎ
ＷＲ−１３３９の注射３時間後に測定した。各阻害剤に２つの用量が選択された。生理
食塩水群におけるＣＥＴＰ活性の約５５〜７５％（低用量）又は７５〜８０％（高用量）
阻害。
【０１９９】
低用量群において、トルセトラピブ（５ｍｇ／ｋｇ）、アナセトラピブ（１．５ｍｇ／
ｋｇ）、実施例４９の化合物（１．５ｍｇ／ｋｇ）及び実施例８の化合物（０．７５ｍｇ
／ｋｇ）は、それぞれ、生理食塩水群において、６０、５６、６３、及び７２％だけ、Ｃ
ＥＴＰ活性を有意に阻害した。Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９は、ビヒクル群と比べて統
計的有意性を伴わず、それぞれ、最大で１３、８、２６、及び２０％まで、全ての化合物
の阻害効果を減少させた。
【０２００】
低用量群と対照的に、高用量群において、トルセトラピブ（１０ｍｇ／ｋｇ）、アナセ
トラピブ（３ｍｇ／ｋｇ）、実施例４９の化合物（３ｍｇ／ｋｇ）及び実施例８の化合物
（１．５ｍｇ／ｋｇ）は、それぞれ、生理食塩水群において７５、７８、７７、及び７９
％だけＣＥＴＰ活性を有意に阻害した。Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９は、ビヒクル群と
比べて統計的有意性を伴わず、それぞれ、最大で８及び１３％、ＣＥＴＰ活性におけるト
ルセトラピブ及びアナセトラピブの阻害効果を著しく減少させた。しかし、Ｔｒｉｔｏｎ
ＷＲ−１３３９の投与が、穏やかにそれらの阻害効果を減少させて、実施例４９の化合
物及び実施例８の化合物は、３８及び４７％だけＣＥＴＰ活性を有意に阻害した。
【０２０１】
これらの結果は、トルセトラピブ及びアナセトラピブによるＣＥＴＰ活性の阻害は、高
用量においてさえ、Ｔｒｉｔｏｎ−ＷＲ−１３３９で処理されたハムスターにおける血漿
トリグリセリドの急激な増加によって減少したことを示唆している。トルセトラピブ及び
アナセトラピブと比べて、高トリグリセリド血症は、ＣＥＴＰ阻害に関して、実施例４９
の化合物及び実施例８の化合物の有効性に対して少ししか影響を有さなかった。
【０２０２】
最大阻害を求めるため、エクスビボアッセイにおいて、トルセトラピブ又は実施例４９
の化合物を、外から添加した（なぜなら、アッセイ条件の差異が、インビトロ（５０％血
漿）とエクスビボ（８０％血漿）血漿ＣＥＴＰ活性アッセイとの間にあったからである。
１０μＭの濃度における両方の化合物は、生理食塩水群においてほぼ１００％阻害した。
Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９群において、実施例４９の化合物は、ほぼ１００％阻害し
たが、トルセトラピブによる阻害は、約７５％であった。これらの結果は、インビボ研究
における化合物による選択的なＣＥＴＰ阻害は、ＣＥＴＰ活性の化合物に依存する減少し
た阻害によるものではなく、他の機序によるようであることを示唆した。
【０２０３】
さらに、高炭水化物飼料で飼われた正常なサルにおいて実施例８及びアナセトラピブ（
Ｍｅｒｃｋ）の曝露及び効力を評価するために、インビボ実験を行った。
【０２０４】
動物及び飼料
８〜１４ｋｇの体重の正常な雄カニクイザル（ｎ＝１７）を、高炭水化物、低脂肪飼料
で飼育する。飼料のカロリー組成は、約１３．４％のタンパク質、７９．１％の炭水化物
（糖デンプン比  ５０：５０）及び７．５％の脂肪である。カロリーは、タンパク質及び
脂肪の所要量を満たすために必要な量の標準サル飼料（ＬａｂＤｉｅｔ（登録商標）５０
４７、ＰＭＩ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＩＮ又はＬａｂＤｉｅｔ（登録商標）５０００、Ｂａ
ｌａｎｃｅｄ  Ｆｉｂｅｒ  ｄｉｅｔ、ＰＭＩ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＩＮ）から得、残り
のカロリーは、砂糖入りシリアル、キャンディ、及び果物（バナナ、オレンジ、カンタル
ープメロン、カンロメロン、パイナップル）によって得られた。高炭水化物（ＣＨＯ）飼
料を、１８日間（４日の投薬前飼料、１４日の投薬処理）与え、この後、それらを、１４
日の洗浄期間、それらの正常な飼料に戻し、次いで、研究の第二の１４日の投薬段階（正
常な飼料）を行う。
【０２０５】
【表Ｃ】
0006310581.tif 000061
【０２０６】
化合物処理群の割り当ては、高炭水化物飼料の３日間に対するトリグリセリド反応に基
づく。動物は、高ＣＨＯ投薬段階及び正常固形飼料投薬段階の間、それら自体の対照の機
能を果たす。
【０２０７】
化合物配合
実施例８の化合物を、１ＭのＮａＯＨ＋エタノール：コーン油グリセリド（maisoel gl
yceride）：プロピレングリコール：クレモフォールＲＨ４０（１０：３６：９：４５）
中に３０ｍｇ／ｍＬで溶解し、ｄｄＨ２Ｏ中に１：１０で希釈する。アナセトラピブを、
クレモフォールＥＬ：Ｓｐａｎ８０：トウモロコシ油（１：１：１）中に８５ｍｇ／ｍＬ
で溶解し、ｄｄＨ２Ｏ中に１０ｍｇ／ｍＬに希釈する。配合物を、毎日調製（週末の用量
は、金曜日に調製する）し、投薬するまで室温で光から保護し撹拌しながら保存する。人
工香料及び着色料は、調製時に用量に添加する。
【０２０８】
化合物の投与
動物は、毎日、ほぼ午前８時にそれらの生育ケージで提供されるプラスチックシリンジ
から任意に化合物（１ｍＬ／ｋｇ）を摂取する。動物は、用量が投与されて６０分後に飼
料を与えられる。
【０２０９】
血液採取
血液採取は、それぞれの投薬段階において毎週行われる。動物は、血液採取の前、一晩
（約１６時間）絶食させる。血液試料は、伏在静脈から針とシリンジによって採取し、２
ｍＬのＥＤＴＡコートした管に入れ、これらの管は、直ちに遠心分離まで冷蔵される。試
料は、２０分間、３，０００ｒｐｍで遠心分離する。血漿を回収し、アリコート（以下に
列挙された）に分け、分析まで−７０℃で保存する。
【０２１０】
試料分配
１００μｌ  血漿薬物濃縮物        １５０μｌ  ＦＰＬＣ
１００μｌ  ＴＧ、アポＡ−Ｉ、アポＢ（Ｃｈａｄ）        １００μｌ  予備の血漿
（×２又は３）
１００μｌ  ＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＴＧ（Ｄａｎ）        １００μｌ  Ｃ
ＥＴＰ活性
【０２１１】
体重
飼料を与えられていない体重（ＢＷ）が、研究所の動物科によって毎週１回、測定され
記録される。
結果を下表２に要約する。
【０２１２】
【表２】
0006310581.tif 000062
【０２１３】
結果は、飼料に誘発された高トリグリセリド血症のサル（ＴＧ＞５００ｍｇ／ｄＬ）に
おいて、実施例８の化合物は、ＣＥＴＰ阻害活性を保持し、アナセトラピブと比べた場合
、ＣＥＴＰ活性のより大きな最大阻害値を示したことを示している。
【０２１４】
結論として、インビボ及びインビトロデータは、本発明の化合物は、現在又は以前に開
発された他のＣＥＴＰ阻害剤化合物（アナセトラピブ及びトルセトラピブ）とは対照的に
阻害活性を保持していることを示している。
【０２１５】
臨床実験
初期の概念実証（ＰｏＣ）研究において、混合型脂質異常症及び重篤な高グリセリド血
症を有し、急性冠症候群（ＡＣＳ）、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、心筋梗塞（ＭＩ）、又は脳
卒中の履歴がない対象を登録する。これらの患者における空腹時脂質パラメーターは、次
の基準を満たさなければならない。ＬＤＬ−Ｃ  １００〜１５０ｍｇ／ｄＬ、ＨＤＬ−Ｃ
＜４０ｍｇ／ｄＬ、ＴＧ＞５００ｍｇ／ｄＬ。ＰｏＣ研究は、血圧、血漿アルドステロン
及びコルチゾール濃度への影響を評価するための同時の携帯型２４時間血圧モニター（Ａ
ＢＰＭ）と共に、高トリグリセリド血症（ＴＧ＞５００ｍｇ／ｄＬ）患者における薬物動
態及び薬力学パラメーターを評価するための無作為化、二重盲式、プラセボ対照２期間ク
ロスオーバー計画（各期間における１４日の処理及び中間の１４日の洗浄）として計画さ
れる。
【０２１６】
式ＩのＣＥＴＰ阻害剤による処理後、脂質パラメーターを、正常な空腹時トリグリセリ
ドレベルの患者及び高い空腹時トリグリセリドレベルの人について求め、比較する。本明
細書に示されたインビトロ及びインビボデータに基づき、高い又は非常に高いトリグリセ
リド患者における式Ｉの化合物の薬力学効果は、正常なトリグリセリドレベルの患者と比
べてＣＥＴＰ阻害及びＨＤＬ増加において類似していることが予想される。
【０２１７】
この研究は、高トリグリセリド患者における式Ｉの化合物の保持されたＣＥＴＰ阻害効
率及び標的とする患者集団における安全性（増加した血圧又はアルドステロンの非存在）
を実証することを目的としている。保持されたＣＥＴＰ阻害効率は、正常な血漿トリグリ
セリドを有する対象と比べた場合、高血漿トリグリセリドを有する対象において、ＣＥＴ
Ｐ阻害活性の≧５０％、好ましくは≧６５％、又はより好ましくは、≧７５％以上を維持
する式Ｉの化合物の能力として定義することができる。好ましい一実施形態において、保
持されたＣＥＴＰ阻害効率は、正常な血漿トリグリセリドを有する対象と比べた場合、高
血漿トリグリセリドを有する対象において、用量増加を必要とせずに、ＣＥＴＰ阻害活性
の≧５０％、好ましくは≧６５％、又はより好ましくは、≧７５％以上の阻害を維持する
式Ｉの化合物の能力として定義することができる。この研究は、式Ｉの化合物が、高トリ
グリセリドレベル（＞３００ｍｇ／ｄＬ）を有する患者及び、最も好ましくは、非常に高
いトリグリセリドレベル（＞７５０ｍｄ／ｄＬ）を有する患者においてＨＤＬ−Ｃレベル
を、８０％、９０％又は１００％だけ増加することを実証することも目的としている。
【０２１８】
高いトリグリセリドレベルを有する対象には、空腹時血清トリグリセリドレベルが、１
５０ｍｇ／ｄＬ（ミリグラム毎デシリットル）より高い患者が含まれる。高い及び非常に
高い空腹時トリグリセリドレベルは、それぞれ、≧２００ｍｇ／ｄＬ及び≧５００ｍｇ／
ｄＬと定義される。
【０２１９】
ＮＣＥＰ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏ
ｇｒａｍ（全米コレステロール教育プログラム））に従った空腹時トリグリセリドレベル
についての現在の指定は次のとおりである。１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬは高境界値であり
；２００〜４９９ｍｇ／ｄＬは高く、≧５００ｍｇ／ｄＬは非常に高いとみなされる（Tr
iglyceride and cardiovascular diseases、Journal of the American Heart Associatio
n、Circulation、2011年、123巻、2293-2333頁）。
【０２２０】
高トリグリセリドレベルを有する対象には、空腹時血清トリグリセリドレベルが、１５
０ｍｇ／ｄＬ（ミリグラム毎デシリットル）より高い患者が含まれる。一実施形態におい
て、高トリグリセリドレベルを有する対象には、空腹時トリグリセリドレベルが、２００
ｍｇ／ｄＬより高い、又は３００ｍｇ／ｄＬより高い、又は７５０ｍｇ／ｄＬより高い患
者が含まれる。
【０２２１】
患者集団：
疫学的及び比較臨床試験の証拠は、トリグリセリドレベルは、体重状態及び体脂肪分布
によって著しく影響を受けることを実証している。Ford ES、Li C、Zhao G、Pearson WS
、Mokdad AH.、Hyperglyceridemia and its pharmacologic treatment among US adults
、Arch Intern Med.、2009年; 169巻: 572-578頁。この研究において、過体重（ＢＭＩ  
２５〜３０Ｋｇ／ｍ２）及び肥満（ＢＭＩ＞３０Ｋｇ／ｍ２）と分類された参加者の８０
％は、１５０ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリドレベルを有し、トリグリセリドレベル＞
２００ｍｇ／ｄＬの切点で、参加者の８３％は、過体重に分類されたことが実証された。
【０２２２】
高トリグリセリド血症は、低ＨＤＬ−Ｃをしばしば伴う、まれな遺伝性疾患である脂肪
異栄養症を有する多くの患者に見られる（Simha V、Gard A. Lipodystrophy: lessons in
lipid and energy metabolism、Curr Opin Lipidol、2006年; 77巻:162-169頁）。
【０２２３】
高トリグリセリドレベルは、正常又は異常な空腹時血糖値のいずれかを伴うことも知ら
れている。２型糖尿病の成人の３５％は、減少したＨＤＬ−Ｃを伴う＞２００ｍｇ／ｄＬ
の空腹時トリグリセリドレベルを有する（Resnick HE、Foster GL、Bardsley J、Ratner 
RE.、Achievement of American Diabetes Association clinical practice recommendati
ons among US adults with diabetes, 1999-2002: The National Health and Nutrition 
Examination Survey、Diabetes Care、2006年; 29巻:531 -537頁）。管理不良の１型糖尿
病の患者は、脂質異常症の類似のパターンを示すことがある。糖尿病患者における高トリ
グリセリド血症の原因は、肝臓ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）の産生増加及びカイ
ロミクロン及びＣＭＲ（カイロミクロンレムナント）の不完全な除去を含む（Kreisberg 
RA.、Diabetic dyslipidemia、Am. J. Cardiol. 1998年; 82巻:67U-73U）。
【０２２４】
高トリグリセリドレベルは、増加した胴回り、高空腹時血糖値、高血圧、又は減少した
ＨＤＬ−Ｃレベルと共に、メタボリックシンドロームのリスク因子であることが知られて
いる（Ninomiya JK、L'ltalien G、Criqui MH、Whyte JL、Gamst A、Chen RS.、Associat
ion of the metabolic syndrome with history of myocardial infarction and stroke i
n the third national health and nutrition examination Survey、Circulation. 2004
年; 109巻:42-46頁）。高トリグリセリドレベルの有病率は、メタボリックシンドローム
を有する対象において、メタボリックシンドロームを有さない対象に比べて２倍近い（Sc
hwartz GG、Olson AG、Szarek M、Sasiela WJ.、Relation of characteristics of metab
olic syndrome to short-term prognosis and effects of intensive statin therapy af
ter acute coronary syndrome: and analysis of the myocardial ischemia reduction w
ith aggressive cholesterol lowering (MIRACL) trial、Diabetes Care、2005年; 28巻:
2508-2513頁）。メタボリックシンドロームの構成要素を有する個人において、高トリグ
リセリドレベルは、高血圧に次いで２番目に最も一般的であった。（Kasai T、Miyauchi 
K、Kurata T、Ohta H、Okazaki S、Miyazaki T、Kajimoto K、Kubota N、Daida H、Progn
ostic value of the metabolic syndrome for long-term outcomes in patients undergo
ing percutaneous coronary intervention、Circ. J. 2006年; 70巻:1531 -1537頁）。
【０２２５】
著しく高いトリグリセリドレベルは、トリグリセリド代謝の遺伝的症候群を有する患者
においても見られる。これらの遺伝的症候群には、リポタンパク質リパーゼの欠乏による
、又はアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩの欠乏による又はＡＰＯＡ５及びＧＰ１  ＨＢＰ１機
能喪失型突然変異体によるカイロミクロン血症候群が含まれる。（Brunzell JD、Familia
l lipoprotein lipase deficiency and other causes of chylomicronemia syndrome、In
: Scriver CRら、The metabolic and molecular base of inherited diseases、New York
、NY: McGraw-Hill; 1995年; 1913-1932頁; Priore Oliva C.ら、inherited apolipoprot
ein A-V deficiency in severe hypertriglyceridemia、Arterioscler Thromb Vasc Biol
.、2005年; 25巻:411 -417頁; Olivecrona Gら、Mutation of conserved cysteines in L
y6 domain of GPIHBP1 in familial chylomicronemia、J. Lipid Res. 2010年; 51巻:153
5-1545頁; Beigneux APら、Chylmicronemia with a mutant GPIHBP1 (Q115P) which can 
not bind lipoprotein lipase、Arterioscler Thromb Vase. Biol. 2009年; 29巻:956-96
2頁）。高トリグリセリド血症を伴う、さらなる遺伝性症候群には、家族性高トリグリセ
リド血症、家族性複合型脂質異常症又はＩＩＩ型異ベータリポタンパク血症が含まれる。
（Goldstein JLら、genetic analysis of lipid levels in 176 families and delineati
on of a new inherited disorder, combined hyperlipidemia、J. Clin. Invest. 1973年
; 52巻: 1544-1568頁; Brunzell JDら、Myocardial infraction in the familial forms 
of hypertriglyceridemia、Metabolism. 1976年; 25巻: 313-320頁）。
【０２２６】
従って、高トリグリセリドレベルを有する対象は、リポタンパク質リパーゼの欠乏によ
る、又はアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩの欠乏による又はＡＰＯＡ５及びＧＰ１  ＨＢＰ１
機能喪失型突然変異体による家族性カイロミクロン血症候群の患者、冠動脈疾患の患者、
急性冠症候群の患者、心筋梗塞の患者、糖尿病の患者、肥満の患者、リポジストロフィー
障害（lipodystrophic disorder）の患者、慢性腎疾患の患者、メタボリックシンドロー
ムの患者、家族性高トリグリセリド血症、家族性複合型脂質異常症又はＩＩＩ型異ベータ
リポタンパク血症などのトリグリセリドを上昇させるための後天的原因を通常必要とする
他の遺伝性症候群の患者を含むことができる。
【０２２７】
本発明の使用における化合物は、１種以上の他の治療薬と、同時に、又はその前に、又
はその後に投与することができる。本発明の化合物は、他の薬剤と、別々に、同一又は異
なる投与経路によって、又は一緒に同じ医薬組成物で投与することができる。
【０２２８】
一実施形態において、本発明は、治療における同時、個別又は逐次使用のための複合製
剤としての、式Ｉ〜ＶＩＩＡまでのいずれか１つによる化合物又は薬学的に許容されるそ
の塩、及び少なくとも１種の他の治療薬を含む製品を対象に投与することを含む、実施形
態１〜３４Ａまでのいずれか１つによる方法又は使用に関する。
【０２２９】
本発明の方法における使用のための複合製剤として提供される製品には、同一医薬組成
物中に一緒に式Ｉ〜ＶＩＩＡまでのいずれか１つによる化合物、若しくは薬学的に許容さ
れるその塩、及び他の治療薬（複数可）を含む、又は別々の形態、例えば、キットの形態
で式Ｉ〜ＶＩＩＡまでのいずれか１つによる化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩
、及び他の治療薬（複数可）を含む組成物が含まれる。
【０２３０】
一実施形態において、本発明は、治療における同時、個別又は逐次使用のための複合製
剤として、式Ｉ〜ＶＩＩＡまでのいずれか１つによる化合物、又は薬学的に許容されるそ
の塩、及び少なくとも１種の他の治療薬を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、
実施形態１〜３４Ａまでのいずれか１つによる方法又は使用に関する。任意に、本発明の
方法における使用のための医薬組成物は、上述された薬学的に許容される賦形剤を含むこ
とができる。
【０２３１】
一実施形態において、本発明は、２種以上の別々の医薬組成物を含み、これらの少なく
とも１種は、式Ｉ〜ＶＩＩＡまでのいずれか１つによる化合物、又は薬学的に許容される
その塩を含有する、本発明の方法における使用のためのキットを提供する。一実施形態に
おいて、キットは、前記組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分割ボトル、
又は分割ホイルパケット（foil packet）などを含む。このようなキットの一例は、錠剤
、カプセル剤などの包装に典型的に使用されるブリスターパックである。
【０２３２】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口を投与するために、異なる投
薬間隔で別々の組成物を投与するために、又は別々の組成物を互いに滴定するために使用
することができる。コンプライアンスを補助するため、本発明のキットは、投与のための
指示書を典型的に含む。
【０２３３】
本発明の併用療法において、本発明の化合物及び他の治療薬は、同一又は異なる製造者
によって製造及び／又は処方され得る。さらに、本発明の化合物及び他の治療薬は、（ｉ
）医師への併用製品の公開前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療薬を含むキットの
場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（又は医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）
例えば、本発明の化合物及び他の治療薬の逐次投与の間に患者自身において併用療法にす
ることができる。
【０２３４】
従って、本発明は、薬剤が別の治療薬との投与のために調製される、式Ｉ〜ＶＩＩＡま
でのいずれか１つによる化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、
実施形態１〜３４Ａまでのいずれか１つによる方法又は使用を提供する。
【０２３５】
本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩＡまでのいずれか１つによる化合物、又は薬学的に許容される
その塩が、別の治療薬との投与のために調製される、本発明の方法における使用のための
、式Ｉ〜ＶＩＩＡまでのいずれか１つによる化合物、又は薬学的に許容されるその塩も提
供する。本発明は、他の治療薬が、式Ｉ〜ＶＩＩＡまでのいずれか１つによる化合物又は
薬学的に許容されるその塩との投与のために調製される、本発明の方法における使用のた
めの別の治療薬も提供する。
【０２３６】
本発明は、患者が、以前に（例えば、２４時間以内に）、別の治療薬で治療されている
、高トリグリセリドレベルを有する対象における、アテローム性動脈硬化症若しくは脂質
異常症の治療、予防及び／若しくは改善のための、又はＨＤＬ−Ｃを上昇及び／若しくは
ＬＤＬ−Ｃを低下させるための、式Ｉ〜ＶＩＩＡまでのいずれか１つによる化合物、又は
薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。本発明は、患者が、以前に（例えば、２４
時間以内に）、式Ｉ〜ＶＩＩＡまでのいずれか１つによる化合物、又は薬学的に許容され
るその塩で治療されている、高トリグリセリドレベルを有する患者におけるアテローム性
動脈硬化症若しくは脂質異常症の治療、予防及び／若しくは改善のための、又はＨＤＬ−
Ｃを上昇及び／若しくはＬＤＬ−Ｃを低下させるための、別の治療薬の使用も提供する。
【０２３７】
一実施形態において、他の治療薬は、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、アポＡ−
Ｉ上方調節因子／誘導因子、プレ−ベータＨＤＬ模倣薬、ＡＢＣＡ１安定剤又は誘導剤、
ＬＸＲアゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、リン脂質転移タンパク質（ＰＬＴＰ）阻害剤、ア
ルドステロン合成酵素阻害剤（ＡＳＩ）、フィブリン酸誘導体、魚油、ＤＧＡＴ１阻害剤
及び内皮リパーゼ阻害剤から選択される。
【０２３８】
第二の薬剤又は治療「と組み合わせた」という用語は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ
〜ＶＩＩＡのいずれか１つによる化合物又は本明細書に別に記載された化合物）の第二の
薬剤又は治療との共投与、最初の本発明の化合物の投与とその後の第二の薬剤又は治療の
投与、及び最初の第二の薬剤又は治療の投与とその後の本発明の化合物の投与を含む。
【０２３９】
用語「第二の薬剤」には、アテローム性動脈硬化症又は脂質異常症の症状を治療、予防
、又は低減することが、当技術分野で知られている任意の薬剤が含まれる。
【０２４０】
第二の薬剤の例としては、以下が挙げられる。
ｉ）スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としても知られている）；
ｉｉ）コレステロール吸収阻害剤；
ｉｉｉ）アポＡ−Ｉ上方調節因子／誘導因子;
ｉｖ）プレ−ベータＨＤＬ模倣薬；
ｖ）ＡＢＣＡ１安定剤又は誘導剤；
ｖｉ）ＬＸＲアゴニスト；
ｖｉｉ）ＦＸＲアゴニスト；
ｖｉｉｉ）リン脂質転移タンパク（ＰＬＴＰ）阻害剤；
ｉｘ）アルドステロン合成酵素阻害剤；
ｘ）フィブリン酸誘導体；
ｘｉ）魚油；
ｘｉｉ）ＤＧＡＴ１阻害剤；
ｘｉｉｉ）内皮リパーゼ阻害剤；
又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【０２４１】
ｉ）スタチン（又はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）は、肝臓におけるコレステロール
の産生において中心的役割を果たすＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することによってコレ
ステロールレベルを低減するために使用される薬物のクラスである。増加したコレステロ
ールレベルは、循環器疾患と関連があり、従って、スタチンは、これらの疾患の予防にお
いて使用されている。例としては、アトルバスタチン（atorvastatin）、セリバスタチン
（cerivastatin）、コンパクチン（compactin）、ダルバスタチン（dalvastatin）、ジヒ
ドロコンパクチン（dihydrocompactin）、フルインドスタチン（fluindostatin）、フル
バスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、ピタバスタチン（pitavasta
tin）、メバスタチン（mevastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、リバスタチン（
rivastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、及びベロスタチン（velostatin）、又
は、薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
【０２４２】
ｉｉ）コレステロール吸収阻害剤は、小腸から循環系へのコレステロールの取り込みを
阻み、同様に、血漿ＬＤＬ−Ｃ濃度を低減する化合物のクラスである。増加したコレステ
ロールレベルは、増加したＣＶＤリスクと関連があり；従って、コレステロール吸収阻害
剤は、ＣＶＤリスクを低減する目的で使用される。コレステロール吸収阻害剤の一例は、
以前に「Ｓｃｈ−５８２３５」として知られていたエゼチミブ（Ezetimibe）である。別
の例は、Ｓｃｈ−４８４６１である。両方の化合物が、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ
によって開発されている。
【０２４３】
ｉｉｉ）アポリポタンパク質Ａ−１は、ヒトにおいてＡＰＯＡ１遺伝子によってコード
されるタンパク質である。それは、脂質代謝に特異的な役割を有する。アポリポタンパク
質Ａ−１は、血漿中の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の主要なタンパク質成分である。
腸細胞から分泌されるカイロミクロンも、ＡｐｏＡ１を含有するが、それは、血流中でＨ
ＤＬに急速に転送される。タンパク質は、排出のための組織から肝臓へのコレステロール
流出を促進する。それは、大部分の血漿コレステリルエステルの形成に関与するレシチン
コレステロールアシル転移酵素（ＬＣＡＴ）の補因子である。ヒトへのアポＡ−１の変異
体の注入は、血管内超音波法によって評価して、動脈硬化性プラークを退行させることが
示されており；従って、アポＡ−１は、ＣＶＤリスクを低減し、アテローム性動脈硬化症
の進行を遅らせると共に、退行を誘発するという両方の能力を有する。アポＡ−Ｉ上方調
節因子／誘導因子の一例は、ＲＶＸ２０８である。
【０２４４】
ｉｖ）プレ−ベータＨＤＬ模倣薬の一例は、ＣＥＲ−００１である。ＣＥＲ−００１は
、組換えヒトアポＡ−１、ＨＤＬの主要な構造タンパク質、及びリン脂質の革新的な複合
体である。それは、アテローム性動脈硬化症を防ぐと考えられている、プレ−ベータＨＤ
Ｌとしても知られている天然の新生ＨＤＬの構造及び機能を模倣するよう設計されている
。ＣＥＲ−００１は、血管壁からのコレステロールの除去を促進することによって、高リ
スク患者における心血管系イベントをさらに低減すると見込まれる。
【０２４５】
ｖ）コレステロール排出制御タンパク質（ＣＥＲＰ）としても知られているＡＴＰ結合
カセットトランスポーターＡＢＣＡ１（ヒトトランスポーターサブファミリーＡＢＣＡの
メンバー１）は、ヒトにおいてＡＢＣＡ１遺伝子によってコードされるタンパク質である
。このトランスポーターは、細胞コレステロール及びリン脂質恒常性の主要な調節因子で
ある。ＡＢＣＡ１調節因子の一例は、プロブコールである。プロブコールは、ＬＤＬ異化
の速度を増加することによって血流中のコレステロールのレベルを低下させる。さらに、
プロブコールは、コレステロール合成を阻害し、コレステロール吸収を遅らせることがあ
る。プロブコールは、ＬＤＬ中のコレステロールの酸化を阻害する強力な抗酸化剤であり
；これは、動脈硬化性プラークの一因となる泡沫細胞の形成を遅らせる。
【０２４６】
ｖｉ）肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、転写因子の核内受容体ファミリーのメンバーであり
、ＰＰＡＲ、ＦＸＲ及びＲＸＲなどの核内受容体と密接な関係がある。肝臓Ｘ受容体（Ｌ
ＸＲ）は、コレステロール、脂肪酸及びグルコース恒常性の重要な調節因子である。ＬＸ
Ｒアゴニストは、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、消炎及びアルツハイマー病のマウス
モデルの治療に有効である。ＬＸＲアゴニスト（ヒポコラミド（hypocholamide）、Ｔ０
９０１３１７、ＧＷ３９６５、又はＮ，Ｎ−ジメチル−３ベータ−ヒドロキシ−コレンア
ミド（ＤＭＨＣＡ））による処理は、血清及び肝臓中のコレステロールレベルを低下させ
、マウス疾患モデルにおけるアテローム性動脈硬化症の発生を阻害する。ＬＸＲアゴニス
トの例は、ＧＷ３９６５（合成非ステロイド系肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト／アク
チベーター）及びＴ０９０１３１７（二重ＬＸＲ、ＦＸＲアゴニスト）である。
【０２４７】
ｖｉｉ）ＮＲ１Ｈ４（核内受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４）として
も知られているファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、エストロゲン又はプロゲステロン
などの他のステロイド受容体に見られるものと類似した活性を有するが、形態においてＰ
ＰＡＲ、ＬＸＲ及びＲＸＲにより類似している核ホルモン受容体である。核内受容体ＦＸ
Ｒの活性化は、高血糖症及び脂質異常症を改善することが知られている。ＦＸＲアゴニス
トの一例は、ＧＷ４０６４（３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（３’−カルボキ
シ−２−クロロスチルベン−４−イル）オキシメチル−５−イソプロピルイソオキサゾー
ル）である。
【０２４８】
ｖｉｉｉ）リン脂質転移タンパク質（ＰＬＴＰ）は、ヒトにおけるＰＬＴＰ遺伝子によ
ってコードされるタンパク質である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ヒ
トの血漿中に見いだされた少なくとも２種の脂質転移タンパク質の１つであり、ＣＥＴＰ
がもう１つである。コードされるタンパク質は、リン脂質を、トリグリセリド高含有リポ
タンパク質から高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）に転送する。ＨＤＬ粒子のサイズを調節
することに加えて、このタンパク質は、コレステロール代謝に関与し得る。異なるイソ型
をコードする少なくとも２種の転写変異体が、この遺伝子について見い出されている。Ｐ
ＬＴＰが、トリグリセリド高含有リポタンパク質及びＨＤＬの両方の代謝に影響を与える
ので、この輸送タンパク質の調節は、循環器疾患リスクを変える潜在力を有する。
【０２４９】
ｉｘ）アルドステロン合成酵素阻害剤のクラスは、ステロイド系及び非ステロイド系ア
ルドステロン合成酵素阻害剤の両方を含み、後者が最も好ましい。
【０２５０】
好ましいのは、市販のアルドステロン合成酵素阻害剤又は保健機関によって承認されて
いるアルドステロン合成酵素阻害剤である。
【０２５１】
アルドステロン合成酵素阻害剤のクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。
最も好ましい非ステロイド系アルドステロン合成酵素阻害剤は、式
【０２５２】
【化４６】
0006310581.tif 000063
のファドロゾール（米国特許第４６１７３０７号及び４８８９８６１号）の塩酸塩又は、
適切な場合、薬学的に許容されるその塩の（＋）−鏡像異性体である。
【０２５３】
前記組合せにおいて有用なアルドステロン合成酵素阻害剤は、例えば、ＵＳ２００７／
００４９６１６、特に、化合物の特許請求の範囲及び実施例の最終製品に一般的且つ具体
的に開示された化合物及び類似体であり、最終製品の目的物、医薬製剤及び特許請求の範
囲は、この公開の参照により、これによって本出願に組み込まれている。本発明における
使用に適する好ましいアルドステロン合成酵素阻害剤には、４−（６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−メチルベンゾニトリル；５−
（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］
イミダゾール−５−カルボン酸（４−メトキシベンジル）メチルアミド；４’−フルオロ
−６−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−５−
イル）ビフェニル−３−カルボニトリル；５−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−カルボン酸ブチルエ
ステル；４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル
）−２−メトキシベンゾニトリル；５−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−カルボン酸４−フルオロベン
ジルエステル；５−（４−シアノ−２−トリフルオロメトキシフェニル）−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；５−
（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ
］イミダゾール−５−カルボン酸２−イソプロポキシエチルエステル；４−（６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−２−メチルベンゾニト
リル；４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）
−３−フルオロベンゾニトリル；４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］
イミダゾール−５−イル）−２−メトキシベンゾニトリル；３−フルオロ−４−（７−メ
チレン−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）ベン
ゾニトリル；ｃｉｓ−３−フルオロ−４−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾニトリル；
４’−フルオロ−６−（９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［
１，５−ａ］アゼピン−５−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル；４’−フルオロ−
６−（９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼ
ピン−５−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル又は、いずれの場合も、それらの（Ｒ
）若しくは（Ｓ）鏡像異性体；又は、適切な場合、薬学的に許容されるそれらの塩が含ま
れるがこれらに限定されない。
【０２５４】
アルドステロン合成酵素阻害剤という用語には、ＷＯ２００８／０７６８６０、ＷＯ２
００８／０７６３３６、ＷＯ２００８／０７６８６２、ＷＯ２００８／０２７２８４、Ｗ
Ｏ２００４／０４６１４５、ＷＯ２００４／０１４９１４、ＷＯ２００１／０７６５７４
に開示された化合物及び類似体も含まれる。
【０２５５】
さらに、アルドステロン合成酵素阻害剤は、米国特許出願ＵＳ２００７／０２２５２３
２、ＵＳ２００７／０２０８０３５、ＵＳ２００８／０３１８９７８、ＵＳ２００８／０
０７６７９４、ＵＳ２００９／００１２０６８、ＵＳ２００９００４８２４１及びＰＣＴ
国際出願公開ＷＯ２００６／００５７２６、ＷＯ２００６／１２８８５３、ＷＯ２００６
１２８８５１、ＷＯ２００６／１２８８５２、ＷＯ２００７０６５９４２、ＷＯ２００７
／１１６０９９、ＷＯ２００７／１１６９０８、ＷＯ２００８／１１９７４４及び欧州特
許出願ＥＰ１８８６６９５に開示された化合物及び類似体も含まれる。本発明における使
用に適する好ましいアルドステロン合成酵素阻害剤には、Ｓｐｅｅｄｅｌによって開発さ
れた８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ１
［１，４１オキサジン；４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，
４］オキサジン−８−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；４−（５，６−ジヒドロ−
８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−２，６−ジフルオロ
ベンゾニトリル；４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オ
キサジン−８−イル）−２−メトキシベンゾニトリル；３−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−
イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル；４−（５，
６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）フタロ
ニトリル；４−（８−（４−シアノフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５
，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル；４−（５，６−ジヒドロ
−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル；４
−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル
）ナフタレン−１−カルボニトリル；８−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル１−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン又は、
それぞれの場合において、それらの（Ｒ）若しくは（Ｓ）鏡像異性体；又は、適切な場合
、薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるがこれらに限定されない。
【０２５６】
前記組合せにおいて有用なアルドステロン合成酵素阻害剤は、例えば、ＷＯ  ２００９
／１５６４６２及びＷＯ  ２０１０／１３０７９６に、特に、化合物の特許請求の範囲及
び実施例の最終製品、最終製品の目的物、医薬製剤及び特許請求の範囲に一般的且つ具体
的に開示された化合物及び類似体である。本発明における組合せに適する好ましいアルド
ステロン合成酵素阻害剤には、３−（６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イ
ル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩、１−（４−メタンス
ルホニル−ベンジル）−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール、２−
（５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インド
ール、５−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ニコチン酸エチ
ルエステル、Ｎ−［５−（６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２
−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−エタンスルホンアミド、ピロリジン−１−スル
ホン酸５−（６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピ
リジン−３−イルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−
２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、６−クロロ−１−メ
チル−２−｛５−［（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン
−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、６−クロロ−２−［５−（４−
メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル
−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、６−クロロ−１−メチル−２−｛５−［（１
−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−イ
ンドール−３−カルボニトリル、モルホリン−４−カルボン酸［５−（６−クロロ−３−
シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ア
ミド、Ｎ−［５−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン
−３−イルメチル］−エタンスルホンアミド、Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−［５−（
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスル
ホンアミド、Ｎ−［５−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］
−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［５−（３−クロロ−４−シ
アノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド、Ｎ−
（５−（３−クロロ−４−シアノフェニル）ピリジン−３−イル）ブタン−１−スルホン
アミド、Ｎ−（１−（５−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）
エチル）エタンスルホンアミド、Ｎ−（（５−（３−クロロ−４−シアノフェニル）ピリ
ジン−３−イル）（シクロプロピル）メチル）エタンスルホンアミド、Ｎ−（シクロプロ
ピル（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）エタンスルホ
ンアミド、Ｎ−（シクロプロピル（５−ナフタレン−１−イル−ピリジン−３−イル）メ
チル）エタンスルホンアミド、エタンスルホン酸［５−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド及
びエタンスルホン酸｛［５−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−ピリジン−３−イ
ル］−シクロプロピル−メチル｝−エチル−アミドが含まれる。
【０２５７】
ｘ）フィブリン酸誘導体は、トリグリセリドを低下させ、ＨＤＬコレステロールを上昇
させる。それらは、ＬＤＬコレステロールへの効果をほとんど有さないことがある。例え
ば、ゲムフィブロジル又はフェノフィブラートが、非常に高いトリグリセリドを有する又
は低いＨＤＬ及び高トリグリセリドを有する人に処方される。ゲムフィブロジルは、低い
ＨＤＬ及び高トリグリセリドを有する冠動脈疾患（ＣＡＤ）の人における心臓発作のリス
クを低減するために使用することができる。
【０２５８】
ｘｉ）魚油は、油分の多い魚の組織から得られる油である。魚油は、多くの健康上の利
益を有することが知られている、オメガ３脂肪酸  エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、及
びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサノイドの前駆体を含有する。魚油及び他のオ
メガ３源は、次の状態：高トリグリセリド血症、続発性循環器疾患及び高血圧の予防に最
も高く推奨される。例えば、Ｌｏｖａｚａは、血液中の非常に高いトリグリセリド（脂肪
）を低下させるために低脂肪及び低コレステロールの食事と一緒に使用される。
【０２５９】
ｘｉｉ）ＤＧＡＴは、トリアシルグリセロール生合成の最終ステップを触媒する酵素で
ある。ＤＧＡＴは、１，２−ジアシルグリセロールの脂肪酸アシルＣｏＡとのカップリン
グを触媒し、補酵素Ａ及びトリアシルグリセロールをもたらす。ＤＧＡＴ活性を示す２つ
の酵素が確認されている。ＤＧＡＴ１（アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシルトラ
ンスフェラーゼ１、Casesら、Proc. Natl. Acad. Sci. 95巻:13018-13023頁、1998年を参
照されたい）及びＤＧＡＴ２（アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシルトランスフェ
ラーゼ２、Casesら、J. Biol. Chem. 276巻:38870-38876頁、2001年を参照されたい）。
ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２は、著しいタンパク質配列の一致を共有しない。重要なことに
は、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスは、高脂肪飼料によって誘発される体重増及びインス
リン耐性から保護される（Smithら、Nature Genetics 25巻:87-90頁、2000年）。ＤＧＡ
Ｔ１ノックアウトマウスの表現型は、ＤＧＡＴ１阻害剤は、肥満及び肥満に関連した合併
症の治療に有用性を有することを示唆している。前記組合せにおいて有用なＤＧＡＴ１阻
害剤は、例えば、ＷＯ２００７／１２６９５７及びＷＯ２００９／０４０４１０に、特に
、化合物の特許請求の範囲及び実施例の最終製品、最終製品の目的物、医薬製剤及び特許
請求の範囲に一般的且つ具体的に開示された化合物及び類似体である。本発明における使
用に適する好ましいＤＧＡＴ１阻害剤には、｛４−［４−（３−メトキシ−５−フェニル
アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、（４−｛４−［
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェ
ニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、（４−｛４−［５−（５−フルオロ−６−メトキシ−
ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−
酢酸、（４−｛５−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピ
リジン−２−イル］−スピロシクロヘキシリデニル−１，１’−インダニル｝−酢酸、（
４−｛４−［５−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フ
ェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、４−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミ
ノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酪酸、（４−｛４−
［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］
−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、（６−｛４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５
−イルメチル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−ピリダジン−３−イル）−（６−トリ
フルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン、３−（４−｛４−［６−（６−トリフ
ルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シ
クロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、（１−｛４
−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェ
ニル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸、（４−｛４−［４−メチル−６−（６−トリフ
ルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シ
クロヘキシル）−酢酸、（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−
イルアミノ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、６−［５
−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２
，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、６−（５−シクロヘキシル−
［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール、６−（５−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−
イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−（２，
６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，３
，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、６−［５−（４−ク
ロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジメ
チル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、６−［５−
（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（３，
５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、３−（４−｛５−［
５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル
−プロピオン酸、３−（４−｛６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］
オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメ
チル−フェニル）−プロピオン酸、３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニルアミ
ノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−
イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸、［３−（４−｛６−［５−（４−
クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸、２−
（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（４，５−ジフェニル−オキサゾール−２−イル
）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，
３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，
５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸、２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（５−
ピロリジン−１−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール、及び３，５−ジメチル−４−｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェ
ニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−イル｝−フェノールが含まれる。
【０２６０】
ｘｉｉｉ）内皮リパーゼ（ＥＬ）活性は、ＨＤＬ異化、血管炎症、及びアテローム発生
に関わっている。ＥＬノックアウトマウスは、野生型マウスに比べてＨＤＬコレステロー
ルの目立った上昇を有する。従って、阻害剤が、循環器疾患の治療に有用であると期待さ
れる。
【０２６１】
特に興味深い第二の薬剤には、スタチン及びコレステロール吸収阻害剤が含まれる。
【実施例】
【０２６２】
発明の例示
以下の実施例は、本発明を例示することを意図されており、それに対する制限であると
解釈されるべきではない。
【０２６３】
発明の例示：
実施例１〜２７は、ＵＳ  ２００９／０１１８２８７（ＷＯ  ２００９／０５９９４３
）で米国において開示された化合物である。
【０２６４】
【表３−１】
0006310581.tif 000064
【表３−２】
0006310581.tif 000065
【表３−３】
0006310581.tif 000066
【表３−４】
0006310581.tif 000067
【０２６５】
実施例２８〜４１は、ＵＳ  ２０１０／０３１１７５０（ＷＯ  ２００９／０７１５０
９）に開示された化合物である。
【０２６６】
【表４】
0006310581.tif 000068
【０２６７】
実施例４２〜４６は、ＵＳ  ２００９／００７５９６３（ＷＯ  ２００７／０７３９３
４）に開示された化合物である。
実施例４２
【０２６８】
【化４７】
0006310581.tif 000069
実施例４３
【０２６９】
【化４８】
0006310581.tif 000070
【０２７０】
【表５−１】
0006310581.tif 000071
【表５−２】
0006310581.tif 000072
実施例４４
【０２７１】
【化４９】
0006310581.tif 000073
【０２７２】
【表６】
0006310581.tif 000074
実施例４５
【０２７３】
【化５０】
0006310581.tif 000075
実施例４６
【０２７４】
【化５１】
0006310581.tif 000076
【０２７５】
実施例４７〜５２は、ＵＳ  ２００９／０２２７５８０（ＷＯ  ２００７／１２８５６
８）に開示された化合物である。
実施例４７
【０２７６】
【化５２】
0006310581.tif 000077
実施例４８
【０２７７】
【化５３】
0006310581.tif 000078
【０２７８】
【表７】
0006310581.tif 000079
実施例４９
【０２７９】
【化５４】
0006310581.tif 000080
実施例５０
【０２８０】
【化５５】
0006310581.tif 000081
【０２８１】
【表８】
0006310581.tif 000082
実施例５１
【０２８２】
【化５６】
0006310581.tif 000083
実施例５２
【０２８３】
【化５７】
0006310581.tif 000084
【０２８４】
【表９】
0006310581.tif 000085
実施例５３
ＷＯ  ２００６／００２３４２（ＵＳ  ２００８／２６９２８４）に開示されている
【０２８５】
【化５８】
0006310581.tif 000086
実施例５４
ＷＯ  ２００７／０８１５６９（ＵＳ  ２００９／０４２８９２）に開示されている
【０２８６】
【化５９】
0006310581.tif 000087
実施例５５
ＷＯ  ２００７／０８１５７１（ＵＳ  ２００９／０７５９７９）−実施例６４に開示
されている
【０２８７】
【化６０】
0006310581.tif 000088
実施例５６
ＷＯ  ２００９／０８２３５２−実施例４５に開示されている
【０２８８】
【化６１】
0006310581.tif 000089
実施例５７
【０２８９】
【化６２】
0006310581.tif 000090
実施例５８
ＷＯ２００４／０２０３９３に開示されている
【０２９０】
【化６３】
0006310581.tif 000091
【０２９１】
本発明の化合物は、高トリグリセリドレベルを有する対象において、ＣＥＴＰ阻害剤と
して有用であり、本明細書に開示された疾患などのＣＥＴＰ活性に関連した疾患及び状態
の治療において有用であることがわかる。
【０２９２】
本発明が、例示の目的でのみ記載されてきたが、本発明の範囲及び精神にとどまったまま変更を行い得ることは理解されよう。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  高トリグリセリドレベルを有する対象において、アテローム性動脈硬化症又は脂質異常症を治療、予防又は改善する方法、あるいはＨＤＬ−Ｃを上昇及び／又はＬＤＬ−Ｃを低下させる方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記対象に投与することを含む方法：
【化６４】
0006310581.tif 000092
式中、
Ｃは、
【化６５】
0006310581.tif 000093
から選択されるコア構造であり、
Ｙ及びＺは、独立にＣＨ又はＮであり；
環Ａ及びＢは、独立にフェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７シクロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており；
Ｄは、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５又は６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７シクロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜７アルキル（直鎖又は分枝）から選択されるリンカー又は
【化６６−１】
0006310581.tif 000094
【化６６−２】
0006310581.tif 000095
から選択されるリンカーであるが、コアＣ及びＬは、Ｎ−Ｎ結合もＮ−Ｏ結合も形成しないことを条件とし；
Ｘ１は、存在しないかＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｒ１と一緒に次の環：
【化６７】
0006310581.tif 000096
を形成し、
Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ（Ｃ１〜７アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ若しくは−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキルで任意に置換されている）；アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ−Ｃ１〜７アルキル、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ−Ｃ１〜７アルキル、（ヒドロキシＣ１〜７アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ベンジルオキシ、５若しくは６員ヘテロシクリル又は５若しくは６員ヘテロアリール（ここで、それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ＮＯ２又はＣＮであり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立にＨ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル又はＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜７アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１〜７アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル又はＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜７アルキルであり；
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立にＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、フェニル、５若しくは６員環ヘテロアリール又はヒドロキシであり；
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ａｋは、Ｃ１〜６直鎖又は分枝アルキルであり；
Ｃｙは、Ｃ３〜７シクロアルキルである。
［２］  アテローム性動脈硬化症又は脂質異常症を治療する方法、あるいはＨＤＬ−Ｃを上昇及び／又はＬＤＬ−Ｃを低下させる方法であって、
１．高トリグリセリドレベルを有する対象を選択することと、
２．前記対象に治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することと
を含む方法：
【化６８】
0006310581.tif 000097
式中、
Ｃは、
【化６９】
0006310581.tif 000098
から選択されるコア構造であり、
Ｙ及びＺは、独立にＣＨ又はＮであり；
環Ａ及びＢは、独立にフェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７シクロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており；
Ｄは、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５又は６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７シクロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており；
Ｌは、Ｃ１〜７アルキル（直鎖又は分枝）から選択されるリンカー又は
【化７０−１】
0006310581.tif 000099
【化７０−２】
0006310581.tif 000100
から選択されるリンカーであるが、コアＣ及びＬは、Ｎ−Ｎ結合もＮ−Ｏ結合も形成しないことを条件とし；
Ｘ１は、存在しないかＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｒ１と一緒に次の環：
【化７１】
0006310581.tif 000101
を形成し、
Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ−Ｃ１〜７アルキル、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ−Ｃ１〜７アルキル、（ヒドロキシＣ１〜７アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ベンジルオキシ、５若しくは６員ヘテロシクリル又は５若しくは６員ヘテロアリール（ここで、それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ＮＯ２又はＣＮであり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立にＨ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル又はＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜７アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１〜７アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル又はＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜７アルキルであり；
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立にＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、フェニル、５若しくは６員環ヘテロアリール又はヒドロキシであり；
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ａｋは、直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキルであり；
Ｃｙは、Ｃ３〜７シクロアルキルである。
［３］  Ｃが、
【化７２】
0006310581.tif 000102
から選択されるコア構造であり、
Ｙ及びＺが、独立にＣＨ又はＮであり；
環Ａ及びＢが、独立にフェニル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７シクロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており；
Ｄが、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５又は６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ３〜７シクロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており；
Ｌが、直鎖又は分枝のＣ１〜７アルキルから選択されるリンカー又は
【化７３−１】
0006310581.tif 000103
【化７３−２】
0006310581.tif 000104
から選択されるリンカーであるが、コアＣ及びＬは、Ｎ−Ｎ結合もＮ−Ｏ結合も形成しないことを条件とし；
Ｘ１が、存在しないかＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｒ１と一緒に次の環：
【化７４】
0006310581.tif 000105
を形成し、
Ｒ１が、Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ−Ｃ１〜７アルキル、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ−Ｃ１〜７アルキル、（ヒドロキシＣ１〜７アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ベンジルオキシ、５若しくは６員ヘテロシクリル又は５若しくは６員ヘテロアリール（ここで、それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アルキル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ５が、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ＮＯ２又はＣＮであり；
ｐが、０、１又は２であり；
ｎが、０、１又は２であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、独立にＨ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル又はＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜７アルキルであり；
Ｒ７が、Ｈ又はＣ１〜７アルキルであり；
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル又はＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜７アルキルであり；
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが、独立にＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、フェニル、５若しくは６員環ヘテロアリール又はヒドロキシであり；
Ｒｆが、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ａｋが、直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキルであり；
Ｃｙが、Ｃ３〜７シクロアルキルである、［１］又は［２］に記載の方法。
［４］  前記化合物が、式ＩＩ：
【化７５】
0006310581.tif 000106
又は薬学的に許容されるその塩を有する、［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］  前記化合物が、式ＩＩＩＡ：
【化７６】
0006310581.tif 000107
（式中、Ｒｅは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、ヒドロキシであり、ｓは、０、１、２又は３である）、又は薬学的に許容されるその塩を有する、［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］  前記リンカーＬが、Ｃ１〜６アルキル又は
【化７７】
0006310581.tif 000108
から選択されるリンカーである、［５］に記載の方法。
［７］  Ｌが、
【化７８】
0006310581.tif 000109
から選択される、［５］又は［６］に記載の方法。
［８］  Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルで任意に置換されているテトラゾールである、［４］から［７］のいずれかに記載の方法。
［９］  前記化合物が、式ＩＶ：
【化７９】
0006310581.tif 000110
又は薬学的に許容されるその塩を有する、［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［１０］  前記化合物が、式ＩＶＡ：
【化８０】
0006310581.tif 000111
又は薬学的に許容されるその塩を有する、［９］に記載の方法。
［１１］  Ｌが、
【化８１】
0006310581.tif 000112
から選択される、［９］又は［１０］に記載の方法。
［１２］  Ｌが、
【化８２】
0006310581.tif 000113
から選択される、［１１］に記載の方法。
［１３］  Ｒ１が、５又は６員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、５若しくは６員ヘテロシクリル又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルカノイル又はヒドロキシから選択される１〜３個の置換基でさらに任意に置換されている、［９］〜［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］  Ｒ１が、モルホリノ、イミダゾリル、ピラゾリル又はテトラゾリルで置換されているピリミジンであり、ここで、イミダゾリル、ピラゾイル及びテトラゾリルは、Ｃ１〜７アルキルで任意に置換されている、［１３］に記載の方法。
［１５］  Ｒ２及びＲ３が、独立にＣ１〜４アルキルである、［９］〜［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］  前記化合物が、式Ｖ：
【化８３】
0006310581.tif 000114
又は薬学的に許容されるその塩を有する、［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［１７］  前記化合物が、式ＶＡ：
【化８４】
0006310581.tif 000115
又は薬学的に許容されるその塩を有する、［１６］に記載の方法。
［１８］  Ｌが、
【化８５】
0006310581.tif 000116
から選択される、［１６］又は［１７］に記載の方法。
［１９］  Ｌが、
【化８６】
0006310581.tif 000117
から選択される、［１８］に記載の方法。
［２０］  Ｒ３がアルキルであり、Ｒ４がＨである、［１６］〜［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］  Ｒ１が、５又は６員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル、ジ−Ｃ１〜７アルキルアミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、５若しくは６員ヘテロシクリル又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルカノイル又はヒドロキシから選択される１〜３個の置換基でさらに任意に置換されている、［１６］〜［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］  Ｒ１が、モルホリノ、イミダゾリル、ピラゾイル又はテトラゾリルで置換されているピリミジンであり、ここで、イミダゾリル、ピラゾイル及びテトラゾリルは、Ｃ１〜７アルキルで任意に置換されている、［２１］に記載の方法。
［２３］  前記化合物が、式ＶＩ又は薬学的に許容されるその塩を有する、［１］〜［４］のいずれかに記載の方法：
【化８７】
0006310581.tif 000118
式中、
Ｘ３は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒｄ１及びＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１〜７アルキルから独立に選択され；又は、Ｒｄ１及びＲｄ２は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されているフェニルを形成する。
［２４］  Ｌが、
【化８８】
0006310581.tif 000119
から選択される、［２３］に記載の方法。
［２５］  Ｌが、
【化８９】
0006310581.tif 000120
から選択される、［２４］に記載の方法。
［２６］  Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルで任意に置換されているテトラゾールである、［２３］〜［２５］のいずれかに記載の方法。
［２７］  Ｘ３がＮであり、Ｒｄ１がＨであり、Ｒｄ２がハロ−Ｃ１〜７アルキルであり；又は、Ｒｄ１及びＲｄ２が、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で任意に置換されているフェニルを形成する、［２３］〜［２６］のいずれかに記載の方法。
［２８］  式ＶＩＩ：
【化９０】
0006310581.tif 000121
又は薬学的に許容されるその塩を有する、［１］、［２］又は［３］に記載の方法。
［２９］  式ＶＩＩＡ又は薬学的に許容されるその塩を有する、［２８］に記載の方法：
【化９１】
0006310581.tif 000122
（式中、Ｘ２は、ＣＲｄ４又はＮであり、Ｒｄ３は、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシであり、Ｒｄ４は、Ｈであり、又は、Ｒｄ３及びＲｄ４は、一緒になって、５若しくは６員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール、フェニル又はシクロアルキルを形成し得る）。
［３０］  Ｌが、
【化９２】
0006310581.tif 000123
から選択される、［２８］又は［２９］に記載の方法。
［３１］  Ｌが、
【化９３】
0006310581.tif 000124
（式中、Ｒｃは、Ｃ１〜７アルコキシ又はハロ−Ｃ１〜７アルコキシである）である、［２８］〜［３０］のいずれかに記載の方法。
［３２］  前記化合物が、
【化９４−１】
0006310581.tif 000125
【化９４−２】
0006310581.tif 000126
【化９４−３】
0006310581.tif 000127
【化９４−４】
0006310581.tif 000128
【化９４−５】
0006310581.tif 000129
【化９４−６】
0006310581.tif 000130
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、［１］又は［２］に記載の方法。
［３３］  前記化合物が、
【化９５】
0006310581.tif 000131
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、［１］、［２］又は［３］に記載の方法。
［３４］  前記化合物が、
【化９６】
0006310581.tif 000132
又は薬学的に許容されるその塩である、［１］、［２］又は［３］に記載の方法。
［３５］  少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて、式Ｉの化合物を前記対象に投与することを含む、［１］〜［３４］のいずれかに記載の方法。
［３６］  他の治療薬が、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、アポＡ−Ｉ上方調節因子／誘導因子、プレ−ベータＨＤＬ模倣薬、ＡＢＣＡ１安定剤又は誘導剤、ＬＸＲアゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、リン脂質転移タンパク質（ＰＬＴＰ）阻害剤、アルドステロン合成酵素阻害剤（ＡＳＩ）、フィブリン酸誘導体、魚油、ＤＧＡＴ１阻害剤及び内皮リパーゼ阻害剤、又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、［３５］に記載の方法。
［３７］  前記トリグリセリドレベルが、１５０ｍｇ／ｄＬを超える空腹時トリグリセリドレベルである、［１］〜［３６］のいずれかに記載の方法。
［３８］  前記トリグリセリドレベルが、２００ｍｇ／ｄＬを超える空腹時トリグリセリドレベルである、［１］〜［３７］のいずれかに記載の方法。
［３９］  前記トリグリセリドレベルが、５００ｍｇ／ｄＬを超える空腹時トリグリセリドレベルである、［１］〜［３８］のいずれかに記載の方法。
［４０］  ＨＤＬ−Ｃレベルを１００％上昇させるための、［１］〜［３９］のいずれかに記載の方法。