(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式２で表示される化合物またはその塩から、下記化学式３で表示される化合物を製造する工程（Ｓ１）と、
前記化学式３で表示される化合物から、下記化学式４で表示される化合物を製造する工程（Ｓ２）と、
前記化学式４で表示される化合物から、下記化学式１で表示される化合物を製造する工程（Ｓ３）と、を含んでなる、カルコブトロールの製造方法。
【化１】
0006389565.tif 000012
【化２】
0006389565.tif 000013
【化３】
0006389565.tif 000014
【化４】
0006389565.tif 000015
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４の直鎖状または分岐状のアルキルである。）
【請求項２】
前記工程（Ｓ１）は、水とＣ４−Ｃ１１のエーテルとの混合溶媒および無機塩基の存在下で前記化学式２の化合物と下記化学式５の化合物とを反応させる工程を含む、請求項１に記載の製造方法。
【化５】
0006389565.tif 000016
（式中、Ｒは化学式３のＲと同じであり、Ｘはハロゲン、ＴｓＯ−またはＭｓＯ−である。）
【請求項３】
前記エーテルがテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記無機塩基が炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）またはこれらの混合物である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
前記工程（Ｓ１）が結晶化工程をさらに含む、請求項２に記載の製造方法。
【請求項６】
前記結晶化工程の溶媒が塩化メチレン、Ｃ４−Ｃ１１のエーテル、Ｃ５−Ｃ８のアルカンまたはこれらの混合物である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記結晶化工程の溶媒が塩化メチレンとｎ−ヘキサンとの混合物である、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記工程（Ｓ１）の前記化学式２の化合物の塩が下記化学式６の四塩酸塩である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【化６】
0006389565.tif 000017
【請求項９】
前記工程（Ｓ１）の前記化学式３の化合物が下記化学式７の化合物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【化７】
0006389565.tif 000018
【請求項１０】
前記工程（Ｓ２）が酸加水分解反応で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記工程（Ｓ２）は樹脂を用いて前記化学式４の化合物を精製する工程を含む、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記工程（Ｓ２）が結晶化工程をさらに含む、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記結晶化工程に使用される溶媒がメタノール、アセトンまたはこれらの混合物である、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記工程（Ｓ３）では前記化学式４の化合物とカルシウムイオン供給源とを反応させる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記カルシウムイオン供給源が炭酸カルシウム、塩化カルシウム、シュウ酸カルシウム、リン酸カルシウムまたは水酸化カルシウムである、請求項１４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はカルコブトロールの新規な製造方法に関する。具体的には、本発明は、簡単な工程のみで高純度のカルコブトロールを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガドリニウム（Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）含有造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔ）の分野において、ガドブトロール（Ｇａｄｏｂｕｔｒｏｌ）は、全世界的にガドビスト（Ｇａｄｏｖｉｓｔ）またはガダビスト（Ｇａｄａｖｉｓｔ）という商品名で市販されている。
ガドブトロールは、大環状リガンドである１０−（２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロデカン−１，４，７−三酢酸（ブトロール）とガドリニウム（III）の非イオン性錯体である。これは、特に臨床的に推奨される用量で組織水中のプロトンの緩和時間の短縮を誘発する。
一方、ガドブトロールを含む殆どのガドリニウム含有造影剤の場合、製剤中に過大量の錯体形成リガンドをカルシウム錯体の形で適用することが有利であると明らかになった。カルシウム錯体の役割は、（例えば、ガラスに由来する外来イオンとの再錯体化を用いた数年間の貯蔵によって）製剤中の遊離ガドリニウムの放出を防止することである。
【０００３】
下記化学式１のカルコブトロール（Ｃａｌｃｏｂｕｔｒｏｌ）は、１０−（２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ブトロール）とカルシウムの錯体であって、ガドブトロールからの遊離ガドリニウムの放出を防止することによりガドリニウムイオンの毒性問題を解決し、ガドビストに添加剤（カルコブトロールナトリウム塩）として含まれる。
【化１】
0006389565.tif 000002
カルコブトロールの合成は、非特許文献１に詳細に記述されている。しかし、この文献に開示された工程は、高純度を有するカルコブトールを提供しない。この文献の反応式３の工程を正確に再現すると、ＨＰＬＣ（固定相：ＳＨＡＮＤＯＮのＨｙｐｅｒｓｉｌ  ｐｈｅｎｙｌ（５μｍ）；移動相：アセトニトリル／ホウ酸塩緩衝液（ｐＨ８）（容量比２０／１００）；検出：ＵＶ検出器（２００ｎｍ）；注入量：１０μｌ）により測定した場合にわずか約９０％の純度を有する物質が得られるだけである。
【０００４】
一方、ガトブトロールの合成経路から得られるリガンド（ブトロール）は、結晶化により精製することは不可能であるため、これをカルシウム錯体へと直接誘導するために必要な高純度を有しない。中性のガドリニウム錯体であるガドブトロールは、ブトロールとガドリニウムとの反応の後、イオン交換カラムにて精製された後、非常に効率的な結晶化によって非常に高純度（＞９９．７％）で得られる。しかし、カルコブトロールの場合、別の酸官能性により精製が容易ではない。よって、ブトロールから直接カルコブトロールを製造する経路は純度の面で適さないと認識されてきた。
かかる問題点を解決するために、特許文献１では、高純度のカルコブトロールを製造するために、既に得られたガドブトロールを出発物質として選択し、ガドブトロールを脱錯体化させ、ガドリニウムイオンを除去してブトロールを製造した後、さらにカルシウムを錯体化させてカルコブトロールを製造する方法を開示している。しかし、この特許文献１の製造方法は、ガドブトロールをカルコブトロール合成の中間体として用いるので、経済的ではないうえに、工程が非常に複雑であるという欠点がある。
【０００５】
したがって、より製造工程が単純で、経済的でかつ穏和な方法によって高純度のカルコブトロールを高収率で製造することができる新規な製造方法の開発が求められてきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】韓国公開特許第２０１１−００５８７４６号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ３６， ６０８６−６０９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、従来の合成方法である、高純度のガドブトロールを製造し、製造したガドブトロールからガドリニウムイオンを除去してカルコブトロールを製造する方法に比べて工程が短く、且つ、ガドブトロールの中間体を用いた従来の工程に比べて高い純度でカルコブトロールを製造することができる、経済的で穏和な方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の目的を達成するために、本発明は、カルコブトロールの新規な製造方法を提供する。
本発明の製造方法は、下記化学式２で表示される化合物またはその塩から、下記化学式３で表示される化合物を製造する工程（Ｓ１）と、前記化学式３で表示される化合物から、下記化学式４で表示される化合物を製造する工程（Ｓ２）と、前記化学式４で表示される化合物から、下記化学式１で表示される化合物を製造する工程（Ｓ３）とを含んでなる。
【化２】
0006389565.tif 000003
【化３】
0006389565.tif 000004
【化４】
0006389565.tif 000005
【化５】
0006389565.tif 000006
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４の直鎖状または分岐状のアルキルである。）
【００１０】
以下、各工程について詳細に説明する。
工程（Ｓ１）：カルボキシメチル化反応
本発明の製造方法において、前記工程（Ｓ１）は、前記化学式２の化合物またはその塩と下記化学式５の化合物とを反応（カルボキシメチル化）させて前記化学式３の化合物を製造する工程である。
【化６】
0006389565.tif 000007
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４の直鎖状または分岐状のアルキルであり、Ｘはハロゲン、ＴｓＯ−またはＭｓＯ−である。）
【００１１】
本発明の実施形態によれば、前記工程（Ｓ１）の前記化学式２の化合物の塩は、下記化学式６の四塩酸塩であり得る。
【化７】
0006389565.tif 000008
また、本発明の実施形態によれば、前記工程（Ｓ１）の前記化学式３の化合物は、Ｒがｔ−ブチルである下記化学式７の化合物であり得る。
【化８】
0006389565.tif 000009
また、本発明の実施形態によれば、前記化学式５の化合物は、ＸがＢｒであり且つＲがｔ−ブチルである下記化学式８の化合物であり得る。
【化９】
0006389565.tif 000010
【００１２】
前記工程（Ｓ１）は、アルキル化（カルボキシルメチル化）反応で通常使用される有機溶媒の存在下で反応を行うことができる。好ましくは、水とＣ４−Ｃ１１のエーテルとの混合溶媒を使用することができ、より好ましくは、水とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合溶媒を使用することができる。但し、これに限定されない。
また、前記工程（Ｓ１）は、塩基、特に無機塩基の存在下で反応を行うことができる。好ましくは、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）、またはこれらの混合物を使用することができ、より好ましくは、炭酸カリウムを使用することができる。但し、これに限定されない。
前記工程（Ｓ１）の反応は５０〜８０℃、好ましくは６５〜７０℃、より好ましくは６３〜６８℃で行うことができる。但し、これに限定されない。
本発明の実施形態によれば、前記工程（Ｓ１）は、前記化学式３の化合物の結晶化工程をさらに含むことができる。
前記結晶化工程で使用される結晶化溶媒は、塩化メチレン、Ｃ４−Ｃ１１のエーテル、Ｃ４−Ｃ８のアルカンまたはこれらの混合物を使用することができ、塩化メチレンとｎ−ヘキサンとの混合物を使用することが好ましい。
前記工程（Ｓ１）から前記化学式３の化合物を、純度９９％以上、好ましくは９９．５％以上、より好ましくは９９．７％以上の高純度で得ることができる。
【００１３】
工程（Ｓ２）：酸加水分解反応
本発明の製造方法において、前記工程（Ｓ２）は、高純度で得られた化学式３の化合物を酸加水分解反応させて、化学式４の化合物（ブトロール）を高純度で製造する工程である。
前記酸加水分解反応は、エステルの通常の酸加水分解反応条件を用いて行うことができる。好ましくは、前記化学式３の化合物に希塩酸水溶液または希硫酸水溶液を加えて行うことができる。
また、前記酸加水分解反応は５０〜７０℃、好ましくは５５〜６５℃、より好ましくは５７〜６３℃で行うことができる。但し、これに限定されない。
本発明の好適な実施形態によれば、前記工程（Ｓ２）は、樹脂を用いて前記化学式４の化合物を精製する工程を含むことができる。
また、本発明の好適な実施形態によれば、前記工程（Ｓ２）は結晶化工程をさらに含むことができる。
前記結晶化工程での溶媒は、メタノール、アセトンまたはこれらの混合物を使用することができ、メタノールとアセトンとの混合溶媒を使用することが好ましい。
前記工程（Ｓ２）から前記化学式４の化合物（ブトロール）を、純度９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上の高純度で得ることができる。
【００１４】
工程（Ｓ３）：カルシウム錯体の形成
本発明の製造方法において、前記工程（Ｓ３）は、高純度で得られた化学式４の化合物（ブトロール）にカルシウムイオン供給源を反応させて、カルシウム錯体であるカルコブトロールを製造する工程である。
前記カルシウムイオン供給源は、カルシウムイオンを供給することができるすべての化合物を使用することができ、好ましくは炭酸カルシウム、塩化カルシウム、シュウ酸カルシウム、リン酸カルシウムまたは水酸化カルシウムを使用することができる。但し、これに限定されない。
前記工程（Ｓ３）の反応は８０〜１００℃、好ましくは８５〜９５℃、より好ましくは８７℃〜９３℃で行うことができる。但し、これに限定されない。
前記工程（Ｓ３）では、カルコブトロールの結晶化工程をさらに含むことができる。
前記工程（Ｓ３）から前記化学式１の化合物（カルコブトロール）を、純度９９％以上、好ましくは９９．３％以上、より好ましくは９９．５％以上の高純度で得ることができる。
【００１５】
本発明の好適な実施形態によれば、カルコブトロールは、下記反応式１で表示される方法によって製造できる。
【化１０】
0006389565.tif 000011
【発明の効果】
【００１６】
本発明の製造方法は、従来のガドブトロールの合成方法とは異なり、ガドブトロールを反応経路に含まないので、有毒なガドリニウムを処理する工程がなく、反応工程が非常に穏和である。
また、本発明の製造方法は、従来の合成方法とは異なり、簡単な工程のみでカルコブトロールを高純度で製造することができるので、大量生産に非常に適する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の理解を助けるために好適な実施例を提示する。しかし、これらの実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、本発明の内容を限定するものではない。
また、後述する試薬および溶媒は特別な記載がない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｋｏｒｅａから購入したものであり、ＩＲはＪａｓｃｏ社製のＦＴ−ＩＲ  ４１００ｓｅｒｉｅｓを用いて測定し、ＨＰＬＣはＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｉｇｅｓ社製の１２００  Ｓｅｒｉｅｓを用いて測定し、１Ｈ  ＮＭＲはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社製Ｏｘｆｏｒｄ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて測定した。純度はＨＰＬＣの面積％で測定した。
【実施例１】
【００１８】
工程（Ｓ１）：ｔｅｒｔ−ブチル  ２，２’，２’’−（１０−（１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテートの製造
３−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）ブタン−１，２，４−トリオール四塩酸塩（１００ｇ、０．２３６８ｍｏｌ）を精製水５００ｍｌとテトラヒドロフラン１５００ｍｌに溶解攪拌した後、常温で炭酸カリウム（３２７ｇ、２．３６８４ｍｏｌ）を添加し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１４３．２ｇ、０．７３４ｍｏｌ）をゆっくりと投入した。投入が完了したら、６３〜６８℃で反応を行い、反応が完了したら、精製水１０００ｍｌを投入し、攪拌した後、水層を分離した。分離した有機層は、減圧下で濃縮して除去した後、精製水１５００ｍｌとトルエン１０００ｍｌを用いて有機層を分離し、分離した有機層に塩酸５５０ｍｌを投入して水層を分離した。分離した水層に塩化メチレン５００ｍｌを投入し、炭酸ナトリウム（１００ｇ）を用いてｐＨを９．３〜９．８に調節した後、有機層を分離した。分離した有機層は１０％食塩水で洗浄して有機層を分離し、脱水を行った後、減圧下で濃縮した。濃縮残渣に塩化メチレン（４００ｍｌ）とｎ−ヘキサン（１６００ｍｌ）を加えて生成された固体を濾過、乾燥させてｔｅｒｔ−ブチル  ２，２’，２’’−（１０−（１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテート１１７．３ｇを得た。
収率８０％、純度９９．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９０〜３．１０（ｍ，１１Ｈ），３．２０〜３．８０（ｍ，１７Ｈ）
赤外線スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３５０，２９８０，２９６０，２８６０，２８２０，１７３０，１４５５
【００１９】
工程（Ｓ２）：２，２’，２’’−（１０−（１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（ブトロール）の製造
工程（Ｓ１）で製造されたｔｅｒｔ−ブチル  ２，２’，２’’−（１０−（１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテート（３０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を精製水６０ｍｌに溶解攪拌しながら、内部温度を５７〜６３℃に昇温する。昇温が完了したら、予め製造しておいた精製水６０ｍｌと硫酸６ｍｌとの混合液を滴加し、同じ温度で４時間反応を行い、反応終結を確認し、室温（２０〜２５℃）に冷却した。冷却完了の後、樹脂処理し、濃縮を行った。濃縮残渣にメタノール（９０ｍｌ）とアセトン（３００ｍｌ）を加えて生成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄した。濾過した結晶を内部温度５０℃で真空乾燥して２，２’，２’’−（１０−（１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸２０．１ｇを得た。
収率９２％、純度９８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．９２〜３．１５（ｍ，１１Ｈ），３．２３〜３．８８（ｍ，１７Ｈ）
赤外線スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３５０，２９８０，２９６０，２８６０，２８２０，１７３０，１４５５
【００２０】
工程（Ｓ３）：１０−（２，３−ジヒドロキシ−１（ヒドロキシメチル）プロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のカルシウム錯体（カルコブトロール）の製造
工程（Ｓ２）で製造された２，２’，２’’−（１０−（１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（１５．４ｇ、０．０３４２ｍｏｌ）を精製水１５４ｍｌに溶解攪拌し、炭酸カルシウム（３．４２ｇ、０．０３３５ｍｏｌ）を投入した。内部温度を８７〜９３℃に昇温し、同じ温度で１時間攪拌した。反応終結を確認した後、反応液を珪藻土を用いて濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮残渣にエタノール２３１ｍｌを投入し、還流撹拌した。室温（２０〜２５℃）に冷却し、同じ温度で１時間攪拌し、窒素雰囲気中で濾過を行った。濾過した結晶を内部温度５０℃以下で真空乾燥して１０−（２，３−ジヒドロキシ−１（ヒドロキシメチル）プロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のカルシウム錯体１３．０ｇを得た。
収率７４．３％、純度９９．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．９０〜２．３０（ｍ），２．４０〜２．９０（ｍ），３．０〜３．８０（ｍ），３．９１（ｄ）
赤外線スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４００，２９６０，２８４０，１６００，１４１０，１２９０，１２７５
【実施例２】
【００２１】
実施例１の工程（Ｓ２）で製造された２，２’，２’’−（１０−（１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（１８．０ｇ、０．０３９９ｍｏｌ）を精製水１４４ｍｌに溶解し、攪拌して炭酸カルシウム（４．００ｇ、０．０３９９ｍｏｌ）を投入した。内部温度を８７〜９３℃に昇温し、同じ温度で１時間攪拌した。反応終結を確認した後、反応液を珪藻土を用いて濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮残渣にエタノール１８０ｍｌとアセトン１８０ｍｌを投入し、還流撹拌した。０〜５℃に冷却し、同じ温度で１時間攪拌し、窒素雰囲気中で濾過を行った。濾過した結晶を内部温度５０℃以下で真空乾燥して１０−（２，３−ジヒドロキシ−１（ヒドロキシメチル）プロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のカルシウム錯体１３．０ｇを得た。
収率６２．９％、純度９９．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．９０〜２．３０（ｍ），２．４０〜２．９０（ｍ），３．０〜３．８０（ｍ），３．９１（ｄ）
赤外線スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４００，２９６０，２８４０，１６００，１４１０，１２９０，１２７５
【産業上の利用可能性】
【００２２】
本発明は、反応工程が非常に穏和であり、簡単な工程のみでカルコブトロールを高純度で製造することができるため、大量生産に非常に適する。