(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガムベースの少なくとも第１の領域と、ガムベースを有さない完全に水溶性の少なくとも第２の領域とからなるチューインガムであって、前記ガムが、
ａ）コウボク抽出物、緑茶抽出物、およびそれらの組合せから選択される、有効量の植物抽出物と、
ｂ）完全に水溶性の微小顆粒に少なくとも部分的に含有される、有効量の亜鉛イオンとの相乗的組合せの存在を特徴とするチューインガム。
【請求項２】
前記植物抽出物が、マグノロールおよびホノキオールを、該抽出物に対して８０重量％を超える濃度で含むコウボク抽出物である、請求項１に記載のチューインガム。
【請求項３】
前記植物抽出物が、カテキンを、該抽出物に対して４０重量％を超える濃度で含む緑茶抽出物である、請求項１に記載のチューインガム。
【請求項４】
前記植物抽出物が、前記第２の領域に含有される、請求項１から３のいずれか一項に記載のチューインガム。
【請求項５】
前記植物抽出物が、前記第１の領域に含有される、請求項１から３のいずれか一項に記載のチューインガム。
【請求項６】
亜鉛が、前記第１の領域に含有される、請求項１から５のいずれか一項に記載のチューインガム。
【請求項７】
前記完全に水溶性の微小顆粒が、１種または複数の多価アルコール、親水コロイド、香料、着色料、甘味料、および他の賦形剤を単独でまたはそれらの混合物で含み、前記微小顆粒が、１０００μｍ未満の平均粒径分布を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載のチューインガム。
【請求項８】
亜鉛イオンの含有量が、０．０００５重量％から０．０５重量％の範囲であり、前記植物抽出物の含有量が、０．０２％から２％の範囲である、請求項１から７のいずれか一項に記載のチューインガム。
【請求項９】
１回分あたり、０．０１２ｍｇから１．２ｍｇの亜鉛イオン、および０．５ｍｇから５０ｍｇのコウボク抽出物を含有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のチューインガム。
【請求項１０】
口腔内の空気において７５ｐｐｂという最小ＶＳＣ値を有する摂取者により１０分間噛まれた１回分のチューインガムが、噛んだ直後、噛む前の値と比較して、口腔内空気中の揮発性硫黄化合物の平均濃度を少なくとも４０％減少させることができる、請求項１から９のいずれか一項に記載のチューインガム。
【請求項１１】
口腔内の空気において７５ｐｐｂという最小ＶＳＣ値を有する摂取者により１０分間噛まれた１回分のチューインガムが、噛み始めてから１時間後、噛む前の値と比較して、口腔内空気中の揮発性硫黄化合物の平均濃度を少なくとも１５％減少させることができる、請求項１から１０のいずれか一項に記載のチューインガム。
【請求項１２】
亜鉛イオンが、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、乳酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、酪酸亜鉛、グリセリン酸亜鉛、グリコール酸亜鉛、ギ酸亜鉛、乳酸亜鉛、ピコリン酸亜鉛、プロピオン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、酒石酸亜鉛、硫酸亜鉛、アスコルビン酸亜鉛、ビスグリシン酸亜鉛、リシン酸亜鉛、リンゴ酸亜鉛、モノ−Ｌ−メチオニン硫酸亜鉛、ピドロ酸亜鉛、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩として存在する、請求項１から１１のいずれか一項に記載のチューインガム。
【請求項１３】
追加の亜鉛塩が存在し、オレイン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、リン酸亜鉛、炭酸亜鉛、ホウ酸亜鉛、シュウ酸亜鉛、アスパラギン酸亜鉛、酸化亜鉛、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８または９に記載のチューインガム。
【請求項１４】
１回分のチューインガムが、０．１から１０ｍｇの亜鉛を与えるような量の前記追加の亜鉛塩を含有する、請求項１３に記載のチューインガム。
【請求項１５】
ガムベースを有する前記第１の領域がコアを形成し、ガムベースを有さない完全に水溶性の前記第２の領域が、該第１の領域を少なくとも部分的にコーティングするコーティング層を形成する、請求項１から１４のいずれか一項に記載のチューインガム。
【請求項１６】
前記コーティング層の７０乾燥重量％超が、マルチトール、またはグルコピラノシルマンニトールとグルコピラノシルソルビトールとの混合物からなる、請求項１５に記載のチューインガム。
【請求項１７】
充填物が、前記第１の領域の内側にも存在する、請求項１５または１６に記載のチューインガム。
【請求項１８】
前記充填物が、多価アルコール、賦形剤、乳化剤、ビタミン、亜鉛塩を含めた無機塩、緑茶抽出物およびコウボク抽出物、着色料、酸性化剤、ならびに香料のうちの１種または複数を含有する、請求項１７に記載のチューインガム。
【請求項１９】
前記第１の領域および前記第２の領域が、重なり合う、交互に重なる層の形態の領域として構成される、請求項１から１４のいずれか一項に記載のチューインガム。
【請求項２０】
ハッカ属、ミカン属、スピランテス属の種およびメントール、清涼剤および唾液分泌剤として作用する人工および天然香料、ならびにそれらの組合せに由来するものから選択される少なくとも１種の香料を含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載のチューインガム。
【請求項２１】
全亜鉛のうちの割合として、少なくとも１０％の亜鉛が、前記完全に水溶性の微小顆粒に含有され、残りの亜鉛が、ガムベースを有する前記第一の領域に直接含まれる塩に含有される、請求項１から２０のいずれか一項に記載のチューインガム。
【請求項２２】
口臭の症状の治療に使用するための、請求項１から２１のいずれか一項に記載のチューインガム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チューインガムに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術
口臭(halitosis)は、患者の社会生活を制限する状態である。人口の１５％から４０％が中等度の口臭を患っていると推測されている（Ｒｏｓｉｎｇ  ＣＫら、Ｂｒａｚ  Ｏｒａｌ  Ｒｅｓ  ２０１１；２５（５）：４６６〜７１）。臭い息(bad breath)は、一般的に、揮発性硫黄化合物(ＶＳＣ)の存在によって引き起こされる（Ｋｌｅｉｎｂｅｒｇ  Ｉら、Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９９０；１（４）：２４７〜５９）。前記化合物は、口内細菌による、タンパク質の異化により生じる（Ｄｅ  Ｂｏｅｖｅｒ  ＥＨら、Ｊ  Ａｍ．Ｄｅｎｔ．Ａｓｓｏｃ  １９９５；１２６（１０）：１３８４〜９３）。鼻は、非常に低い濃度のＶＳＣを不快臭として認識でき、臨床診療では、吐き出された空気中のＶＳＣ、７５ｐｐｂ（パーツ・パー・ビリオン）が、中等度の口臭の分類のための最小閾値であると考えられている（ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒｏｅｋ  ＡＭ．ら、Ｊ  Ｄｅｎｔ．２００７；３５：６２７〜６３５）。
【０００３】
いくつかの食物、例えばニンニクおよび芽キャベツは、口臭を増加させ得る（Ｔａｎｇｅｒｍａｎ  Ａ、Ｈａｌｉｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｉｎｔ．Ｄｅｎｔ  Ｊ．２００２；５２  Ｓｕｐｐｌ．３：２０１〜２０６）。さらに、「起床時口臭」は、夜の間に起こる唾液の停滞によって主に引き起こされる、１日の始めに存在し得るものである（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｄｅｎｔ．Ａｓｓｏｃ．１９９６；１２７：４７５〜４８２）。ほとんどの調査および特許発明は、１日の特定の時間（朝）での口臭、または特定の食物（ニンニクもしくはメチオニンをベースにした洗口液など）を食べた後の口臭の原因を除菌することに集中している。
【０００４】
植物抽出物が、口臭に対するいくつかの特性を理由に、使用および記載されている。例えば、植物抽出物を含有する、波形の(corrugated)無糖トローチの形態のコーティングされた製品を市場でみることができる（０．３６％の生コーヒー豆および０．３６％のゴボウを含有する、Ｈａｌｉ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（商標））。
【０００５】
緑茶抽出物を含有するキャンディおよびチューインガムは、ニンニクベースの洗口液によって生じる口臭を軽減することが知られている（Ｈ．Ｙａｓｕｄａら、日本歯周病学会会誌、３７、１４１、１９９５）（非特許文献１）。コウボク（ｍａｇｎｏｌｉａ  ｂａｒｋ）抽出物（ＭＥＢ）を含有するチューインガムおよび錠剤も、口臭の原因と考えられるいくつかの細菌の唾液中濃度を減少させることが知られている（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  Ｍら、Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．２００７；５５（２３）：９４６５〜９）（非特許文献２）。しかし、人工的に発生させていない口臭の症状に対して使用される、および前記植物抽出物と亜鉛塩との相乗的配合物を使用するチューインガムは知られていない。
【０００６】
含硫アミノ酸であるシステインで口をゆすいで人工的に発生させた揮発性硫黄化合物を減少させる、亜鉛塩をベースにした洗口液の能力についての論文が公表されている。前記論文において、亜鉛（酢酸亜鉛二水和物として投与された）の有効量は、最小３ｍｇから最大３０ｍｇの範囲であった（Ｙｏｕｎｇ，Ａら（２００３）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒａｌ  Ｓｃｉ．１１１（５）：４００〜４０４）。
【０００７】
様々な塩形態のＺｎを６．８ｍｇ含有するチュアブル錠の一研究は、システインでの洗口によって人工的に発生させたＶＳＣに対する効果が、塩の溶解度係数と無関係であると結論を出した（Ｙｏｕｎｇ，Ａ．、Ｇ．Ｊｏｎｓｋｉら（２００２）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒａｌ  Ｓｃｉ．１１０（１）：３１〜３４）。
【０００８】
最後に、１１人のボランティアで行われたｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、プラセボのチューインガムを噛んだ後のＶＳＣの減少が１４％であるのに対して、酢酸亜鉛を２ｍｇまたは０．５ｍｇ含有するチューインガムが、ＶＳＣをそれぞれ４５％および１６％減少させることを発見した。実際には、０．５ｍｇの亜鉛を使用した場合、効果はプラセボと変わらなかった（Ｗａｌｅｒ  ＳＭ、Ａｃｔａ  Ｏｄｏｎｔｏｌ．Ｓｃａｎｄ．１９９７；５５（３）：１９８〜２００）。
【０００９】
亜鉛または植物抽出物と、抗口臭作用を有する他の成分との組合せが、いくつかの特許で説明されている。それらは、混合物をチューインガムに組み入れることを含む。
【００１０】
ＥＰ１９９８７３６は、コウボク抽出物と、抗菌作用を有する精油との組合せを開示している。
【００１１】
ＥＰ２０４６２７４は、コウボク抽出物と、精油中に天然に含まれるいくつかの香料化合物（特に、メントンおよびイソメントン）との組合せを開示している。前記組合せは、口臭の原因となる食物の摂取によって引き起こされる口臭を軽減するのに特に有効であると述べられている。
【００１２】
ＥＰ１９０１７０４およびＥＰ１９５７１６９は、コウボク抽出物と界面活性剤との組合せを開示している。
【００１３】
ＷＯ０２０９１８４８は、緑茶抽出物およびコウボク抽出物を含めたハーブ抽出物と、他の口腔衛生成分、例えば、キシリトール（抗歯垢）および亜鉛（抗口臭）との併用を開示している。しかし、植物抽出物と亜鉛との併用についての最適な量は、説明されていない。その２種の機能的成分は、別々に処理されている。実のところ、植物抽出物の目的は、口臭に対抗することであるのに対して、他の機能的成分（口腔ケア活性物質）の目的は、口腔衛生領域におけるさらなる利益を与えることである。
【００１４】
ハーブ抽出物は、抗菌効果によってその作用を発揮すると述べられているが、ＶＳＣに対する効果は報告されていない。
【００１５】
ＥＰ１３８７６６２は、２種の異なる金属イオンと、ポリリン酸塩および任意選択のＭＢＥとの併用を開示している。ＥＰ１８４３７３１も、ＭＢＥとポリリン酸塩との併用を開示しているが、抗歯石作用に関する使用である。
【００１６】
ＷＯ２００６／０７９３４３は、亜鉛塩および緑茶抽出物を含有する、タブレット状のガムを開示している。
【００１７】
ＷＯ２００７／０６７３４０は、チューインガムにおける、モクレン抽出物、および任意選択での亜鉛の使用を報告している（特許文献１）。
【００１８】
ＫＲ２００４／００１９１４５は、亜鉛塩および緑茶を含有する洗口液を報告している。チューインガムにおける、ＭＢＥと亜鉛との相乗的組合せに関する、特に、真性口臭、すなわち、硫酸化アミノ酸またはニンニクを含有する洗口液によって引き起こされず、１日の特定の時間（朝）と関連しない口臭を患う患者によるチューインガムの単独使用後の、長続きする対症療法を保証できる最適な用量に関する教示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】国際公開第２００７／０６７３４０号パンフレット
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｈ．Ｙａｓｕｄａら、日本歯周病学会会誌、３７、１４１、１９９５
【非特許文献２】Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  Ｍら、Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．２００７；５５（２３）：９４６５〜９
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の説明
ガムベースを有する少なくとも１つの第１の領域と、ガムベースを有さない完全に水溶性の第２の領域とからなるチューインガムであって、コウボク抽出物、緑茶抽出物、およびそれらの組合せから選択される有効量の植物抽出物と、完全に水溶性である微小顆粒に少なくとも部分的に含有されている、有効量の亜鉛イオンとの相乗的組合せを含むチューインガムを作製することが可能であることが、今や判明した。
【００２２】
本発明は、文献で教示されているものよりも少ない量の亜鉛の使用を可能にする。これは、経済的な利益をもたらすだけでなく、亜鉛が、治療との適合性を高めることができる顕著な収斂力を有するので、官能的利点をもたらす。
【００２３】
本発明は、口臭の症状を治療するために、すなわち、吐き出される空気中の揮発性硫黄化合物（ＶＳＣ）を減少させるために有利に使用することができる。換言すると、一度に摂取するのに適した１回分のチューインガムが、上述の効果をもたらす。
【００２４】
「１回分のチューインガム」は、１個のチューインガム、または同時に摂取できる複数個のチューインガムを意味する。１個のチューインガムは、以下の形および重さ、すなわち、１ｇから３ｇの棒、１ｇから４ｇのペレット、１ｇから５ｇの充填物を含むペレット、１ｇから９ｇの液体充填物を含む風船ガム、または１．５ｇから９ｇの多層の棒から選択することができる。１回分を形成する、同時に摂取できる複数個のガムは、先述の形から選択することができるが、複数個のガムは、１回分を形成するのに組み合わされる場合、１個の重さが、好ましくは３ｇ未満、より好ましくは２．５ｇ未満、実施形態のいくつかの形態においては、１ｇ未満である。本発明による実施形態において、無糖チューインガムの使用が特に有利である。ガム組成物に発酵性糖が存在しないので、チューインガムは、ＶＳＣ産生に関わる微生物に発酵可能基質を供給することができない。同時に、噛むことにより、唾液の分泌が増え、その清浄作用が、ＶＳＣを減少させる第１の効果をもたらす。
【００２５】
該チューインガムは、香料、および添加剤、例えば、甘味料、酸性化剤、増粘剤、湿潤剤、乳化剤、抗酸化剤、安定剤、およびコーティング剤を含む。
【００２６】
特に、前記第１の領域がコアを構成し、完全に水溶性の前記第２の領域が、第１の領域を少なくとも部分的に覆うコーティングを構成するチューインガムが好ましい。前記形態は、ペレットとしても知られている。
【００２７】
様々な形、例えば、クッション、球、立方体、および円盤形のチューインガムを製造することができる。
【００２８】
ガムベースを含有する、本発明によるチューインガムの第１の領域を得る方法は、既知である。
【００２９】
ガムベースを含有する、本発明によるチューインガムの第１の領域の成分は、ガムベース、甘味料、例えば、糖、多価アルコール、甘みの強い(intensive)甘味料、添加剤、例えば、着色料、酸性化剤、乳化剤、固体または液体形態の香料、湿潤剤、技術的な補助剤、例えば、乳化剤または可塑剤、活性な薬理成分、植物抽出物、機能的成分、例えばビタミンまたは無機塩、および着色料から選択することができる。
【００３０】
本発明による実施形態の形態が、ペレット形態のチューインガムである場合、第１の領域をコアと呼び、完全に水溶性である第２の領域をコーティングと呼ぶ。
【００３１】
コーティングの主な２つの種類は、ハードコーティングおよびソフトコーティングである。
【００３２】
ハードコーティングにおいて、コアは、コーティングパンに入れられ、そこでは、回転すると、コアは、シロップ噴霧および乾燥のサイクルを繰り返し受ける。これらの段階のいくつかにおいて、粉末を適用することができる。
【００３３】
シロップは、糖または多価アルコール、水、結合剤、ならびに任意選択で色素、甘みの強い甘味料、および香料の混合物によって構成される。
【００３４】
多価アルコールは、無糖チューインガムをコーティングするために使用される。最も一般的に使用される多価アルコールとしては、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、およびキシリトールが挙げられる。
【００３５】
好ましい結合剤は、親水コロイド、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン（加工デンプンを含む）、およびそれらの混合物である。
【００３６】
粉末は、単純に、微粒状に砕かれた結晶状態のポリオール、または、多価アルコールと結合剤との混合物、例えば、キシリトールとアラビアゴムとの混合物、マンニトールとアラビアゴムとの混合物、もしくはマルチトールとアラビアゴムとの混合物からなり得る。
【００３７】
コーティングは、完全に水溶性の第２の領域を構成することができる。本発明に従って前記第２の領域に植物抽出物を組み入れることは特に有利である。実施形態の他の形態において、前記第２の領域は、以下に示す通り、コーティングからならない。
【００３８】
実施形態のいくつかの形態において、植物抽出物は、チューインガムの第１の領域に含有される。
【００３９】
コーティングの７０乾燥重量％を超える量の、マルチトール、またはグルコピラノシルマンニトールとグルコピラノシルソルビトールとの混合物からなるコーティングが、特に有利である。
【００４０】
本発明の実施形態のいくつかの形態において、第１の領域は、固体、例えば、ハードキャンディ、タフィー、チョコレート、マーチパンまたはフォンダンであってもよい、あるいは、結晶状態のキシリトールもしくは他の多価アルコールまたは結晶状態のデキストロースを含有する粒子状物質からなっていてもよい、少なくとも１種の充填物を含有することができる。あるいは、前記充填物は、シロップなどの流体の形態をとることができる。例として記述した形態間の組合せが可能である。充填物は、１種または複数の多価アルコール、添加剤、ビタミン、無機塩（亜鉛塩を含む）、植物抽出物（緑茶抽出物を含む）、コウボク抽出物、着色料、酸性化剤、および香料を含むことができる。
【００４１】
充填物は、通常、押し出し成形の間に、ガムベースを含む第１の領域に入れられる。
【００４２】
コアおよび充填材料の種類、ならびにチューインガムの形状に応じて、充填物を、チューインガムの中に完全に組み入れることもできるし、１つまたは複数の面で、チューインガムの外側から可視化することもできる。
【００４３】
ペレット形の代替として、本発明によるチューインガムは、前記第１の領域および前記第２の領域が、重なり合う、交互に重なる層に配置されるように構成させることができる。前記特定の構成のための方法および配合は、既知である（ＵＳ５４３７８７９）。
【００４４】
本発明によるチューインガムの実施形態の形態にかかわらず、好ましい香料は、ハッカ属、ミカン属、スピランテス属の種およびメントール、爽快化および唾液分泌刺激剤の機能を有する人工および天然香料、ならびにそれらの組合せに由来するものである。ミントの様々な種（ペパーミント、スペアミントなど）および柑橘系の果実（オレンジ、レモン、グレープフルーツ、ライムなど）から得られる香料、清涼剤の機能を有する人工または天然香料は、清涼感および清浄感に関連し、それらの心地よい香りは、臭い息の感覚を効果的に隠すことができ、したがって、口臭の症状の軽減の官能的に認知できる効果を完全なものにする。
【００４５】
清涼剤の機能を有する香料は、典型的には、メントールエステル、例えば、乳酸メンチル、コハク酸メンチル、およびグルタル酸メンチル、またはアミド、例えば、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、２−イソプロピル−Ｎ，２，３−トリメチルブチルアミド、３−（ｐ−メンタン−３−カルボキサミド）−酢酸エチル、Ｎ−ｐ−ベンゼン−アセトニトリルメンタンカルボキサミド、およびＮ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドであるが、他の化合物、例えばイソプレゴール、および（−）−メントキシプロパン−１，２−ジオールも存在し得る。
【００４６】
唾液分泌刺激特性を有する化合物、例えば、ペリトリンおよびサンショオールが近年は添加されている、唾液分泌刺激特性を有する香料化合物、例えば、スピラントールは、スピランテス属から得られる。
【００４７】
亜鉛はイオンの形態でチューインガムに含有される。したがって、以後、「亜鉛」はイオン形態のものを意味する。
【００４８】
ガムベースを含有する第１の領域に亜鉛を含むことが特に有利である。ガムベースを有する区域に含む結果、放出が遅くなり、本発明によるガムの効果が長く続くことにつながる。
【００４９】
亜鉛は、完全な水溶性の微小顆粒に少なくとも部分的に含有される。完全に水溶性の微小顆粒は、ガムベースの製造に使用されるポリマーを含有しない。好ましくは、該微小顆粒は、１種または複数の多価アルコール、親水コロイド、香料、着色料、甘味料、および他の添加剤を単独でまたは混合して含む。実施形態の好ましい形態において、該微小顆粒は、８０％超のソルビトール、２％未満のアラビアゴム、および１％超の亜鉛塩を含有する。「微小顆粒」は、ガムの製造前に作製される、１０００μｍ未満の平均粒径を有する粒子状物質を意味する。特に、少なくとも９０％の顆粒が８００μｍから３００μｍの間であるような粒径が好ましい。微小顆粒は、ガムベースを有する部分、または完全に水溶性の領域中に導入することができるが、それらは、好ましくは、ガムベースを有する領域に含有される。
【００５０】
植物抽出物と亜鉛との相乗効果は、イオン状態の亜鉛の含有量が０．０００５重量％から０．０５重量％の間の範囲であり、植物抽出物が０．０２％から２％の間の範囲である（最終生成物の割合）場合に、より効率的である。
【００５１】
１回分のチューインガムは、０．０１２ｍｇから１．２ｍｇの間の範囲の亜鉛イオン、および０．５ｍｇから５０ｍｇの間のコウボク抽出物を含有した場合に、特に有効である。モクレン抽出物の代替として、緑茶抽出物を、単独でまたはコウボク抽出物と混合して使用することができる。
【００５２】
本発明によるチューインガムは、好ましくは、ガムベースを有する少なくとも１つの領域と、ガムベースを有さない完全に水溶性である１つの領域とからなる。ガムベースを有する領域は、最終製品の０．００５％から０．０４％の亜鉛イオンを含み、ガムベースを有さない領域は、最終製品の０．０７％から０．５％の範囲のコウボク抽出物を含有する。
【００５３】
亜鉛は、上記の微小顆粒によって、全部または一部運ばれ得る。好ましくは、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％の亜鉛が、上記の微小顆粒によって運ばれ、残りは、ガムベースを有する領域に直接含まれる塩によって運ばれる。
【００５４】
亜鉛がイオンの形態で運ばれるためには、亜鉛イオンは、好ましくは、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、乳酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、酪酸亜鉛、グリセリン酸亜鉛、グリコール酸亜鉛、ギ酸亜鉛、乳酸亜鉛、ピコリン酸亜鉛、プロピオン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、酒石酸亜鉛、硫酸亜鉛、アスコルビン酸亜鉛、ビスグリシン酸(bisglycinate)亜鉛、リシン酸(lysinate)亜鉛、リンゴ酸亜鉛、モノ−Ｌ−メチオニン硫酸亜鉛、ピドロ酸亜鉛、およびそれらの混合物から選択される塩として存在する。
【００５５】
酢酸亜鉛、乳酸亜鉛およびグルコン酸亜鉛、ならびにそれらの混合物が特に好ましい。
【００５６】
亜鉛イオンが、中性ｐＨ、２５℃で、０．５ｇ／１００ｇを超える水溶性を特徴とする塩から選択される塩として存在することが好ましい。それらは、結果的に水溶性の塩であり、微小顆粒中に有利に含めることができ、微小顆粒は、ガムベースを有する領域に含めることができる。
【００５７】
本発明のいくつかの実施形態において、チューインガムは、オレイン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、リン酸亜鉛、炭酸亜鉛、ホウ酸亜鉛、シュウ酸亜鉛、アスパラギン酸亜鉛、酸化亜鉛、およびそれらの混合物から選択される、追加の亜鉛塩を含有する。
【００５８】
１回分のチューインガムは、好ましくは、０．１〜１０ｍｇの亜鉛を与える量の前記追加の亜鉛塩を含有する。
【００５９】
実施形態の好ましい形態において、微小顆粒に入れられる亜鉛塩と微小顆粒に入れられない亜鉛塩とは、等しい。
【００６０】
実施形態の代替の形態において、微小顆粒に入れられる亜鉛塩は、微小顆粒に入れられない亜鉛塩とは異なる。
【００６１】
本発明によるチューインガムは、前記機能的成分がないガム、および２種の機能的成分のうち１種しか含有しないガムよりも、口腔内の揮発性硫酸化合物の量を減少させる。効果は、下に示す通り、噛んだ後も経時的にもより大きい。
【００６２】
コウボク抽出物は、特に好ましい。
【００６３】
コウボク抽出物は、その活性成分と考えられている、２種のネオリグナン、すなわち、マグノロールおよびホノキオールを含有する。中国の異なる地域原産の伝統的抽出物の分析は、マグノロールの濃度が、最小０．００５％から最大９．２％の範囲であり、ホノキオールの濃度が、最小０．００８％から最大９．７％の範囲であることを示す。２つの合計は、常に、２０％よりも低い（Ｊｉａｎｇ，Ｙ．ら、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍ．Ａｎａｌ、２０１１、ＤＯＩ１０．１００２／ｐｃａ．１３６９）。
【００６４】
樹皮から抽出される２種のネオリグナンは、記載されている方法（ＰＲＣ薬局方（英語版）、１９８８、Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｈｏｕｓｅ、Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｃｏｒｔｅｘ  Ｍａｇｎｏｌｉａｅ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、２３〜２４頁）に従って用意された樹皮から抽出される。抽出は、有機溶媒で、最近では、超臨界二酸化炭素で行うことができる。
【００６５】
超臨界二酸化炭素における抽出、その後のエタノールにおける結晶化により得られる抽出物が好ましい。
【００６６】
マグノロールの含有率が８０％から８８％の間の範囲であり、ホノキオールの含有率が８％から１８％の間の範囲であり、２種のネオリグナンの合計が、好ましくは８５％を超え、より好ましくは９５％を超える抽出物が、好ましくは使用される。
【００６７】
コウボク抽出物は、ホウノキおよびカラホウノキを含めたモクレン属に属する様々な植物から得ることができ、その樹皮は、植物の枝、幹および根に由来し得る。亜種のオウヨウコウボク（Ｍａｇｎｏｌｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ  Ｒｅｈｄｅｒ  ｓｐｐ．Ｂｉｌｏｂａ）から得られる抽出物を使用することが好ましい。その抽出物は、好ましくは、幹の樹皮から得られる。
【００６８】
コウボク抽出物はコーティングに存在し、亜鉛は無糖チューインガムペレットのコアに存在する。コウボク抽出物は、好ましくは１回分のチューインガムあたり０．５ｍｇから５０ｍｇの範囲の量、より好ましくは１回分のチューインガムあたり１〜５ｍｇの範囲の量で存在する。亜鉛は、上記した通り、８０％超のソルビトールおよび２％未満のアラビアゴムを含有する微小顆粒に少なくとも部分的に入れられ、１回分のチューインガムは、好ましくは０．０１２ｍｇから１．２ｍｇの亜鉛、より好ましくは０．０５から０．５ｍｇの亜鉛を含有する。ソルビトールを含有する微小顆粒中の亜鉛の濃度は、好ましくは０．０６％から６％の間、より好ましくは０．５％から３％の間の範囲（微小顆粒の重量のうちの割合）である。
【００６９】
微小顆粒は、食用添加剤、例えば、着色料、増粘剤、酸性化剤、甘味料、香料、ビタミン、および他の無機塩を含有することができる。
【００７０】
今述べた好ましい形態に従って作製された１回分のチューインガムは、臨床的口臭を有する人により吐き出される空気中の揮発性硫酸化合物を減らす驚くべき能力を示し、したがって、口臭の症状を治療するために使用することができる。
【００７１】
実際に、ガムを噛む直前に吐き出された空気において７５ｐｐｂという最小ＶＳＣ値を有する摂取者で、１０分間噛まれた１回分のチューインガムは、噛んだ後、噛む前の値と比較して、吐き出される空気中の揮発性硫黄化合物の平均濃度を最小でも４０％減少させる。
【００７２】
さらに、吐き出された空気において７５ｐｐｂという最小ＶＳＣ値を有する摂取者により１０分間噛まれた１回分のチューインガムは、噛み始めてから１時間後、吐き出される空気中の揮発性硫黄化合物の平均濃度を少なくとも１５％減少させる。
【００７３】
ＶＳＣは、市場で容易に入手できるＯｒａｌＣｈｒｏｍａポータブルガスクロマトグラフ（著作権）（ＯｒａｌＣｈｒｏｍａ（商標）、アビリット株式会社、大阪、日本）で測定される。
【００７４】
亜鉛、モクレンまたはその両方を含まないチューインガム配合物（参照配合物Ａ、ＢおよびＣ）を、亜鉛およびモクレン抽出物の両方を含有する本発明による配合物（配合物Ｄ、ＦおよびＥ）と比較した。その他の点では、配合物の組成は同一であった。特に、ベレット形態のガムを使用し、亜鉛をコア（第１の領域）における微小顆粒中に導入し、コウボク抽出物をコーティング（第２の領域）中に導入した。亜鉛およびコウボク抽出物の量を表１に示す。
【００７５】
揮発性硫黄化合物を、（１日の時間にかかわらず、ならびにアミノ酸および特定の食物でＶＳＣ産生を刺激せずに）７５ｐｐｂという最小ＶＳＣレベルを有する１０人のボランティアで評価した。評価は、噛む前、１回分を（１０分）噛んだ直後、および１時間後に記述した方法によって行った。表１は、最初の状態と比較した、ＶＳＣの減少（％）を示す。噛み終わった時に、ボランティアは、チューインガムの感覚評価を行った。
【００７６】
同様に、少なくとも１５％の亜鉛（全亜鉛のうちの割合として）が、上記した通り、８０％のソルビトールおよび２％未満のアラビアゴムを含有する微小顆粒に入れられ、好ましくは、１回分のチューインガムが、０．０１２ｍｇから１．２ｍｇの亜鉛、より好ましくは０．０５〜０．５ｍｇの亜鉛を含有する、実施形態の好ましい形態（配合物Ｇ）において、ＶＳＣを減らす能力を評価した。微小顆粒によって運ばれる亜鉛は、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、乳酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、およびそれらの混合物から選択される塩のイオンとして入れられる。８５％以下（全亜鉛のうちの割合）の残りの亜鉛は、ガムベースを含有する領域、またはコア（チューインガムペレットの場合）に直接入れられる、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、乳酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、およびそれらの混合物の１種または複数によって運ばれる。
【００７７】
【表１】
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【００７８】
【表２】
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【００７９】
データは、チューインガムＡ（参照）が、特に、噛んだ後に、口腔内ＶＳＣを減らすある種の効果を有するが、この効果が１時間後に大きく低下することを示す。この効果は、恐らく、歯での機械的な擦り合わせ動作と共に臭い息を引き起こす細菌のいくつかを洗い流す、唾液分泌の刺激によるものである。亜鉛を単独で含有する参照のガムは、口腔内ＶＳＣの減少を改善するが、主に長い時間においてである。コウボク抽出物を単独で含有する参照のガムは、噛んだ直後はより効果的であるが、１時間後には、モクレンおよび亜鉛を含まないガムと同じように作用する。
【００８０】
亜鉛とコウボク抽出物との相乗的組合せを有するガム（Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ）は、１０分噛んだ直後、および１時間後、口腔内ＶＳＣの割合を著しく減少させる。両方の時間および４つのすべての配合物（Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ）におけるその減少は、亜鉛およびＭＢＥを含まないガム、ならびに２種の機能的成分の１種しか含有しない２種のガムＢおよびＣによって生じる減少よりも大きく、噛んだ直後のおよび長い時間（１時間後のデータを参照されたい）での相乗効果を示す。
【００８１】
本発明による、亜鉛およびモクレンを有する配合物の相乗効果のさらなる実証のために、相乗効果の割合を計算することができる。それは、機能的成分を全く含有しないチューインガムの効果を引いた、２種の機能的成分のうち１種しか含有しないガムのＶＳＣ減少効果の合計を超える、ガムによるＶＳＣ減少の割合であると考えることができる。ガムの効果（発明でも参照でも）を足したときは、バックグラウンドノイズで使用される手順と同様に、プレーンなチューインガム（表１のガムＡ）の効果を引くことが特に重要である。相乗効果を表２に示す。０を超える数字は、本発明の配合物における亜鉛と植物抽出物と組合せの相乗効果を示す。
【００８２】
配合物ＤおよびＦで使用される用量を超える用量は、配合物の味における不快な変化（渋味、苦味）をもたらし、それは、口臭の症状を軽減することを意図した治療との適合性を低下させ得る。
【００８３】
ガムベースを有さない完全に水溶性の領域が、７０乾燥重量％超、好ましくは８５乾燥重量％超のマルチトール（コーティング全体のうちの割合）からなるコーティングからなることが特に有利である。実施形態の代替であるが、同等に有利な形態では、マルチトールが、グルコピラノシルマンニトールとグルコピラノシルソルビトールとの混合物、またはキシリトールとマンニトールとの混合物に置きかえられる。
【００８４】
このように配合されたチューインガムから１０分噛んで放出されるＭＢＥは、（全ＭＢＥの）５０％から８０％の範囲である。
【００８５】
ガムベースを含有する区域に添加される、８０％超のソルビトール、２％未満のアラビアゴム、および１％超の亜鉛塩（微小顆粒全体のうちの割合）を含有する微小顆粒によって、チューインガムの０．０００５％から０．０５％の間の範囲の量の亜鉛を加えることが有利である。このように配合されたチューインガムから１０分噛んで放出される亜鉛は、（全亜鉛の）５０％から８０％の間の範囲である。
【００８６】
少なくとも１５％の亜鉛（全亜鉛のうちの割合として）が、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、乳酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、およびそれらの混合物から選択される塩のイオンとして、ガムベースを含有する領域に直接入れられる微小顆粒に入れられ、残りの量の亜鉛が、ガムベースを含有する領域に直接入れられる塩化亜鉛、酢酸亜鉛、乳酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、およびそれらの混合物のうちの１種または複数によって運ばれるチューインガムも、同様の経時的放出を有する。
【００８７】
したがって、説明する実施形態は、口腔内で相乗作用を発揮できる類似量のＭＢＥおよびＺｎの同時放出を可能にする。
【００８８】
スピラントールまたはペリトリンを含有する香料の添加は、活性物質の放出を促進し、ミント香料との組合せで、特に示される。
【００８９】
本発明はまた、ヒトの口臭の症状を治療する方法に関し、以下の工程を含む：
１）少なくとも、
ａ）微小顆粒により与えられる亜鉛の含有量が、チューインガムの０．０００５％から０．０５％の範囲であり、前記微小顆粒が、８０％超のソルビトール、２％未満のアラビアゴム、および１％超の亜鉛塩（全微小顆粒のうちの割合）を含有する、ガムベースを有する第１の領域；
ｂ）完全に水溶性のコーティングからなる、ガムベースを有さない第２の領域であって、該コーティングが、７５％超のマルチトール、グルコピラノシルソルビトールとグルコピラノシルマンニトールとの混合物、またはキシリトールとマンニトールとの混合物を含有し、チューインガムの０．０２％から２％の範囲のコウボク抽出物を含有する第２の領域；
からなる１個のチューインガムを、口臭患者の口腔内に入れるステップと、
２）前記１個のチューインガムを１０分間噛むステップ。
【００９０】
前記ガムが、１０分噛んで、４０％から８０％の間のコウボク抽出物（全抽出物のうちの割合として）、および５０％から８０％の間の亜鉛（全亜鉛のうちの割合として）を口腔内に放出でき、結果として、前記成分が口臭の症状に対する相乗作用を発揮する。
【００９１】
亜鉛を含有する、本発明による微小顆粒の例、比較例、および効能評価試験を以下に示す。
【００９２】
例１：本発明によるガムにおいて使用される微小顆粒の組成物
【００９３】
【表３】
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【００９４】
以下の表３は、本発明によるチューインガム組成物（例３）および参照組成物（例２）を示す。前記ガムは、３つの別々の領域、すなわち、充填物（ガムベースを有さない領域）、コア（ガムベースを有する領域）、およびコーティング（ガムベースを有さない領域）からなる、充填されたペレットの形態をとる。
【００９５】
割合を、１回分の全体に関連させて表す。ｍｇ単位の値は、例において、１個に相当する、２．２ｇの重量の部分に関する。
【００９６】
【表４−１】
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【００９７】
【表４−２】
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【００９８】
口臭の症状の治療についての活性試験
試験は、ＯｒａｌＣｈｒｏｍａで、参照ガム（例２）と比較して本発明によるガム（例３）に関して行なわれ、７５ｐｐｂという最小の口腔内ＶＳＣ値を有するボランティアの口腔内ＶＳＣを測定した。ハーブ抽出物（０．３６％の生コーヒー豆、および０．３６％のゴボウ）を含む波形の無糖錠剤からなる、市場で入手できる製品を試験した。ＶＳＣを測定するのに使用する方法論は、上記の通りである。
【００９９】
結果を以下の表４にまとめる。
【０１００】
【表５】
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【０１０１】
本発明によるガムは、噛んだ直後でも、１時間または２時間後でも、（ｉ）機能的成分を全く含有しないガムおよび（ｉｉ）市販の製品より多く、口腔内ＶＳＣ濃度を明らかに減少させることができる。