(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン、そのアノマー又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、対象におけるＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害をするための医薬組成物。
【請求項２】
２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン、そのアノマー又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、対象におけるＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害によって治療可能ながんの治療をするための医薬組成物。
【請求項３】
２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン、そのアノマー又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、対象における固形腫瘍癌腫の治療をするための医薬組成物。
【請求項４】
前記固形腫瘍癌腫は、乳癌、非小細胞肺癌、結腸癌、腎癌、卵巣癌、及び大腸癌からなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン、そのアノマー又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む、対象における血液系腫瘍の治療をするための医薬組成物。
【請求項６】
前記血液系腫瘍は白血病である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記白血病は、デシタビン（５−アザデオキシシチジン）に耐性がある、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記対象は、ヒトである、請求項１〜７の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン、そのアノマー又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
対象における固形腫瘍癌腫の治療のための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記固形腫瘍癌腫は、乳癌、非小細胞肺癌及び結腸癌からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
対象における血液系腫瘍の治療のための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記血液系腫瘍は白血病である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記対象は、ヒトである、請求項１１〜１４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロゼブラリン、そのアノマー又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
対象における固形腫瘍癌腫の治療のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記固形腫瘍癌腫は、乳癌、非小細胞肺癌、結腸癌及び大腸癌からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
対象における血液系腫瘍の治療のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記血液系腫瘍は白血病である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記対象は、ヒトである、請求項１８〜２１の何れか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
異常ＤＮＡメチル化は、腫瘍化を抑制する遺伝子の発現を不活性化することができるエピジェネティック機構である。関与する遺伝子としては、腫瘍抑制遺伝子、アポトーシス、転移及び血管新生を抑制する遺伝子、ＤＮＡを修復する遺伝子、及び腫瘍関連抗原を発現させる遺伝子が挙げられる。遺伝子サイレンシング発現の分子機構は、メチル化プロモーターに５−メチルシトシン結合タンパク質が付着することにより、転写因子の作用がブロックされることによると考えられている（図１を参照されたい）。
【０００２】
このエピジェネティック変化は可逆性であるため、化学療法薬の介入の興味深い標的となる。５−アザシチジンは、新生物の治療として、ＦＤＡによって認可された最初の低メチル化剤であり、デオキシ類縁体である５−アザデオキシシチジン又はデシタビンは、さらに近年、同じ適応症に対して認可された（図２を参照されたい）。いずれの薬物も、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）治療患者の半数を超える患者において、寛解又は臨床的改善を生み出す。応答の特徴としては、複数サイクルの治療法、緩徐な応答及び実際のクローン排除の要件が挙げられる。治療の最適化には、（１）細胞毒性を超える有望な低メチル化として、投与量を減少させること、（２）投与スケジュールを持続させること、及び（３）細胞毒性に到達することなく、投与強度を上昇させること、が挙げられる。分子的には、低メチル化及び遺伝子再活性化が示され、応答が必要であると考えられる。ＭＤＳのデータにより、エピジェネティック治療法の原理の証明が示される。治療法は有効であるが、一部の患者では、完全な応答が数ヶ月から数年継続し、患者の大部分において、耐性が発現すると考えられるが、耐性のメカニズムは、不明である。
【０００３】
現在認可されている２つの薬物のデータから、骨髄性悪性腫瘍は、ＤＮＡメチル化の阻害剤に対して最も敏感な新生物であることがわかる。しかし、固形腫瘍が同様に応答しないこと示す理由は公知ではない。近年では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＮＭＴＩ）を用いた前臨床試験により、これらも、効力のある血管新生抑制剤であり、インビトロ及びインビボでは腫瘍内皮細胞及び血管形成を阻害し、これらのことが、このような薬剤により固形腫瘍を治療するための理論的根拠に加えられることが明かになった。
【０００４】
５−アザシチジン及びデシタビンは、水中では不安定であり、水中で、シトシン環の６位（図３ＩＩＩａを参照されたい）で、塩基の開裂があることが公知である。両ヌクレオシドは、いずれも半減期が短い欠点があることが公知である。５−アザシチジンの皮下投与後の半減期は、４１分であり、デシタビンの半減期は３０分であることが報告されている。シチジンデアミナーゼにとっては、いずれの薬物も、良好な基質であり、半減期が短いことは、主に、塩基の脱アミノ反応により、ウラシルが不活性化することによる。
【０００５】
ゲムシタビンは、２’位での二フッ素化糖がシチジンと異なる。表４を参照されたい。
【０００６】
ゲムシタビンの細胞毒性効果は、ＤＮＡ合成の阻害をもたらすヌクレオシド二リン酸及びヌクレオシド三リン酸の２つの作用の組み合わせに起因する。まず、ゲムシタビン二リン酸は、ＤＮＡ合成のためのデオキシヌクレオシド三リン酸を生成する反応の触媒を担うリボヌクレオチドレダクターゼを阻害する。二リン酸ヌクレオシドによるこの酵素の阻害により、ｄＣＴＰなど、デオキシヌクレオチドの濃度が低下する。次に、ゲムシタビン三リン酸は、ＤＮＡへの取り込みについて、ｄＣＴＰと競合する。ｄＣＴＰの細胞内濃度の低下（二リン酸の作用による）により、ゲムシタビン三リン酸のＤＮＡへの取り込みが向上する（自己相乗作用）。ゲムシタビンヌクレオチドがＤＮＡに取り込まれた後、１つの更なるヌクレオチドのみ、成長ＤＮＡ鎖に付加される。こうした付加の後、更なるＤＮＡ合成の阻害が存在する。ＤＮＡポリメラーゼエプシロンは、ゲムシタビンヌクレオチドの除去及び成長ＤＮＡ鎖の修復を行うことができない（マスクされた連鎖停止反応）。
【０００７】
効果、安全性及び／又は薬物動態学的プロフィールの改善が得られる新規のがん療法が必要とされている。本発明は、がんの治療のための新規フッ化ピリミジン類縁体及び組成物を提供する。
【発明の概要】
【０００８】
一側面では、本発明は、フッ化ピリミジン類縁体を提供する。
【０００９】
一態様において、本発明は、２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン、そのアノマー及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン、そのアノマー及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
更なる態様において、本発明は、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロゼブラリン、そのアノマー及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
別の側面では、本発明は、フッ化ピリミジン類縁体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、１つ以上のフッ化ピリミジン類縁体、薬学的に許容される担体又は希釈剤、及び任意により、１つ以上の更なる治療剤を含む。医薬組成物は、フッ化ピリミジン類縁体を投与して、がんを治療するのに有用である。
【００１３】
本発明の他の側面において、フッ化ピリミジン類縁体を用いた、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害方法及びがんの治療方法を提供する。
【００１４】
一側面において、本発明は、対象に、治療有効量の２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン、そのアノマー及び薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害方法を提供する。
【００１５】
別の側面において、本発明は、それを必要とする対象に、治療有効量の２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン、そのアノマー及び薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害によって治療可能ながんの治療方法を提供する。
【００１６】
更なる側面では、本発明は、それを必要とする対象に、治療有効量の２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン、そのアノマー及び薬学的に許容される塩を投与することを含む、固形腫瘍癌腫の治療方法を提供する。特定の態様においては、固形腫瘍癌腫は、乳癌、非小細胞肺癌、結腸癌、腎癌、卵巣癌、及び大腸癌から選択される。
【００１７】
別の態様では、それを必要とする対象に、治療有効量の２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン、そのアノマー及び薬学的に許容される塩を投与することを含む、血液系腫瘍の治療方法を提供する。特定の態様において、血液系腫瘍は白血病である。特定の態様において、白血病は、デシタビン（５・アザデオキシシチジン）に耐性がある。
【００１８】
一側面では、本発明は、それを必要とする対象に、治療有効量の２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン、そのアノマー及び薬学的に許容される塩を投与することを含む、固形腫瘍癌腫の治療方法を提供する。特定の態様においては、固形腫瘍癌腫は、乳癌、非小細胞肺癌及び結腸癌から選択される。
【００１９】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象に、治療有効量の２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン、そのアノマー及び薬学的に許容される塩を投与することを含む、血液系腫瘍の治療方法を提供する。特定の態様において、血液系腫瘍は白血病である。
【００２０】
更なる側面では、本発明は、それを必要とする対象に、治療有効量の２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロゼブラリン、そのアノマー及び薬学的に許容される塩を投与することを含む、固形腫瘍癌腫の治療方法を提供する。特定の態様においては、固形腫瘍癌腫は、乳癌、非小細胞肺癌、結腸癌及び大腸癌から選択される。
【００２１】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象に、治療有効量の２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロゼブラリン、そのアノマー及び薬学的に許容される塩を投与することを含む、血液系腫瘍の治療方法を提供する。特定の態様において、血液系腫瘍は白血病である。
【００２２】
上記の任意の方法において、対象は、ヒト対象であり得る。
【００２３】
他の側面では、本発明は、フッ化ピリミジン類縁体の製造方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、がん細胞に発生するときの過剰発現のＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）の略図であり、腫瘍抑制及び増殖制御遺伝子のプロモーターの過剰メチル化及び不活性化を引き起こし得る。
【図２】図２は、５−アザシチジン及びデシタビンの化学構造を図示する。
【図３】図３は、溶液中のＤＮＡにおける５−アザシトシジン残基の開環及び加水分解の反応経路（ａ）、及びＤＮＭＴの活性部位への共有結合による連結後のその反応経路を図示する。
【図４】図４は、ゲムシタビンＨＣｌの化学構造を図示する。
【図５】図５は、２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（ＮＵＣ０１３）の化学構造を図示する。
【図６】図６は、ＮＵＣ０１３及び５−アザシチジンの結腸がん細胞（ＨＣＴ１１６）におけるＤＮＭＴ阻害を比較する。
【図７】図７は、ＴＨＰ−１白血病細胞株でのＮＵＣ０１３及びデシタビン（ＤＡＣ）の活性を比較する。
【図８】図８は、Ｋａｓｕｍｉ−１白血病細胞株でのＮＵＣ０１３及びデシタビン（ＤＡＣ）の活性を比較する。
【図９】図９は、ＴＨＰ−１及びＫａｓｕｍｉ−１細胞株中のデシタビンのＤＮＭＴ１及びＮＵＣ０１３に対する阻害活性を比較するウエスタンブロットを図示する。
【図１０】図１０は、ビヒクル対照と比較したデシタビン又はＮＵＣ０１３で処理したＴＨＰ−１細胞のギムザ染色を比較する。
【図１１】図１１は、ビヒクル対照と比較したデシタビン又はＮＵＣ０１３で処理したＫａｓｕｍｉ−１細胞のギムザ染色を比較する。
【図１２】図１２は、２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン（ＮＵＣ０１４）の化学構造を図示する。
【図１３】図１３は、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロゼブラリン（ＮＵＣ０１９）の化学構造を図示する。
【発明の詳細な説明】
【００２５】
本発明は、がんの治療に有用な治療薬化合物を提供する。本発明の治療薬化合物は、フッ化ピリミジン類縁体である。また、本発明は、フッ化ピリミジン類縁体を含む組成物、フッ化ピリミジン類縁体の製造方法及びフッ化ピリミジン類縁体を用いるがんの治療方法を提供する。
【００２６】
治療薬化合物は、天然糖に関して、ゲムシタビンから糖部分を置換するＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＮＭＴＩ）ファミリーである。
【００２７】
一側面では、本発明は、フッ化ピリミジン類縁体を提供する。本発明の代表的フッ化ピリミジン類縁体としては、
２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（本明細書では「ＮＵＣ０１３」と称する）、
２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン（本明細書では「ＮＵＣ０１４」と称する）、及び
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロゼブラリン（本明細書では「ＮＵＣ０１９」と称する）が挙げられる。
【００２８】
一態様において、本発明は、２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン、そのアノマー（α及びβ）、及びその塩を提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン、そのアノマー（α及びβ）、及びその塩を提供する。
【００３０】
更なる態様において、本発明は、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロゼブラリン、そのアノマー（α及びβ）、及びその塩を提供する。
【００３１】
好適な塩としては、薬学的に許容される塩が挙げられる。代表的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸エステル、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、１，２−エタン二硫酸塩（エジシラート）、エタンスルホン酸塩（エシレート）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）、２−ナフタレンスルホン酸塩（ナプシラート）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。
【００３２】
別の側面では、本発明は、本発明の少なくとも１つのフッ化ピリミジン類縁体を、ヒト又は動物対象に投与するのに好適な、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に、単独で又は他の治療剤及び／又は抗がん剤と共に、含む医薬組成物を提供する。本発明のフッ化ピリミジン類縁体は、賦形剤及び哺乳類対象へのフッ化ピリミジン類縁体の投与を容易にする他の化合物など、好適な薬学的に許容される担体をさらに含む組成物に製剤化されていてもよい。医薬組成物は、フッ化ピリミジン類縁体を投与してがんを治療するのに有用である。
【００３３】
本発明の１つ以上のフッ化ピリミジン類縁体を含む組成物は、治療有効量のフッ化ピリミジン類縁体を送達するために投与される。治療有効量のフッ化ピリミジン類縁体（複数可）は、一般的には、最大許容薬用量以下の範囲とするが、濃度は、重要ではなく、幅広く異なっていてもよい。主治医によって使用される正確な量は、当然ながら、化合物、投与経路、患者の健康状態及び他の要因に依存して、異なる。１日投与量は、単回として投与してもよく、又は複数回投与に分割してもよい。本発明のフッ化ピリミジン類縁体の投与は、任意の効果的な経路、例えば、非経口的又は経口的に達成される。
【００３４】
本発明のフッ化ピリミジン類縁体の実際の投与量は、治療有効量であり、この用語は、ここでは、実質的に有益な効果を生み出すのに必要な量を示すために使用される。有効用量は、インビトロ又は動物モデル試験から導き出される用量反応曲線から外挿することができる。また、動物モデルは、典型的に、所望の投与量範囲及び投与経路を決定するために使用される。次いで、このような情報は、ヒト又は他の哺乳類で投与するための有用な用量及び経路を決定するために使用することもできる。有効量の決定は、十分、当業者の能力内である。したがって、実際の投与量は、治療が適用される予定の個人に依存し、好ましくは、重要な副作用なく、所望の効果が得られる最適な量となる。
【００３５】
本開示の別の側面では、フッ化ピリミジン類縁体の製造方法が提供される。２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（ＮＵＣ０１３）の調製は、例１に記述されている。２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン（ＮＵＣ０１４）の調製は、例２に記述されている。２’，２’−ジフルオロゼブラリン（ＮＵＣ０１９）の調製は、例３に記述されている。
【００３６】
別の側面では、本発明は、細胞増殖疾患、例えばがんを患うヒト又は動物対象における本発明のフッ素化化合物を用いた治療方法を提供する。本発明の化合物によって治療可能な代表的細胞増殖疾患としては、血液がん、例えば白血病、リンパ腫及び骨髄腫のほか、非血液がん、例えば固形腫瘍癌腫（例えば、乳癌、卵巣癌、膵癌、結腸癌、大腸癌、非小細胞肺癌、腎癌及び膀胱癌）、並びに肉腫及び神経膠腫が挙げられる。治療有効量の本発明の１つ以上のフッ化ピリミジン類縁体を、単独で又は１つ以上の他の治療剤及び／又は抗がん剤と併用して対象に投与することを含む、こうした治療を必要とするヒト又は動物対象の治療方法を提供する。
【００３７】
代表的フッ化ピリミジン化合物
このような分子ファミリーの発現に関する主要な理論的原理は、ゲムシタビンにより著名な自己増強機構に基づくが、このような分子は、他の目的の特性を示してもよい。
【００３８】
ＮＵＣ０１３。２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（ＮＵＣ０１３）（表５を参照されたい）は、５−アザシチジン及びデシタビン関連の新規のシチジン類縁体であり、このため、既知の代謝産物を生成する。既知の代謝産物を有することにより、予期しない毒性リスクの低減によって、臨床開発が容易になる。例えば、代謝産物の毒性により、５−フルオロデオキシシチジンのＤＮＭＴＩとしての臨床開発が複雑になる。
【００３９】
ＮＵＣ０１３は、細胞株でのその活性について、スクリーニングし、５−アザシチジン及びデシタビンと比較した。表１を参照されたい。
【表１】
0006431520.tif 000002
【００４０】
表１からわかるように、種々の腫瘍細胞株（固形及び血液学的のいずれも）に対するＮＵＣ０１３の細胞毒性は、固有のプロファイルを有する。ＮＵＣ０１３は、デシタビンに耐性のある細胞株、特に固形腫瘍細胞株に対して活性である。
【００４１】
また、ＮＵＣ０１３は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害について、試験を行った（表６を参照されたい）。結腸がん細胞では、ＮＵＣ０１３は、ＤＮＭＴＩとしての５−アザシチンと比較して、約１０倍以上の効力を有する。しかし、５−アザシチジンは、この細胞株において、ＮＵＣ０１３よりもさらに細胞毒性が高いので（ＧＩ50は、それぞれ、０．６２μＭ対４．５４μＭ）、ＮＵＣ０１３では、５−アザシチジンと比較して、毒性が少ない薬物濃度で、ＤＮＭＴの実質的な阻害を得ることができる。
【００４２】
図７では、白血病細胞株ＴＨＰ−１及びＫａｓｕｍｉ−１でのＮＵＣ０１３の活性をデシタビンのそれと比較している。図８では、Ｋａｓｕｍｉ−１白血病細胞株でのＮＵＣ０１３及びデシタビン（ＤＡＣ）の活性を比較している。ＮＵＣ０１３は、等モル濃度で、デシタビンに比較して、さらに強いＴＨＰ−１白血病細胞の増殖への阻害効果を示したが、Ｋａｓｕｍｉ−１細胞においては、わずかに弱い効果を示した。図９には、ＴＨＰ−１及びＫａｓｕｍｉ−１細胞株中での、デシタビンのＤＮＭＴ１及びＮＵＣ０１３に対する阻害活性を比較した、ウエスタンプロットを図示する。
【００４３】
デシタビンと比較する場合、ＮＵＣ０１３によるＤＮＭＴ１の欠乏は、図５及び図６に示す細胞減少に関連すると考えられる。実際に、図７において試験した２つの濃度では、ＮＵＣ０１３は、ＴＨＰ−１細胞中で等モルのデシタビンで比較した、ウエスタンブロットによる、類似のＤＮＭＴ阻害を示し、さらに強い細胞減少を示したが、Ｋａｓｕｍｉ−１上では、より弱い細胞減少に相関して、より弱いＤＮＭＴ１阻害を示した。これらのデータから、ＮＵＣ０１３はＤＮＭＴ阻害剤であることがさらに確認される。
【００４４】
図１０は、ビヒクル対照と比較したデシタビン又はＮＵＣ０１３で処理したＴＨＰ−１細胞のギムザ染色を比較している。図１１では、ビヒクル対照と比較したデシタビン又はＮＵＣ０１３で処理したＫａｓｕｍｉ−１細胞のギムザ染色を比較している。
【００４５】
図８及び図９に示すとおり、ＮＵＣ０１３又はデシタビンによりＴＨＰ−１細胞又はＫａｓｕｍｉ−１細胞を処理することにより、細胞分化を連想させる形態学的変化が生じ、ＮＵＣ０１３により処理されたＴＨＰ−１細胞は、Ｋａｓｕｍｉ−１細胞と比較すると、より効果が大きいことが観察され、ＴＨＰ−１細胞中において、ＤＮＭＴ１阻害がより大きいことと対応する。
【００４６】
２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（ＮＵＣ０１３）の調製は、例１に記述されている。ＮＵＣ０１３のインビトロ細胞毒性（非小細胞肺がん、大腸がん、白血病及び乳がん）は、例４に記述されている。ＮＵＣ０１３のインビトロＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害は、例５に記述されている。
【００４７】
ＮＵＣ０１４。ＮＵＣ０１４は、ＮＵＣ０１３の５，６−ジヒドロ誘導体である。図１２は、２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン（ＮＵＣ０１４）の化学構造を図示する。水性の環境においては安定であり、シトシンの６位では、加水分解開裂を受けないことが明らかになっている。ＮＵＣ０１４の代表的インビトロ細胞毒性は、表２にまとめる。
【表２】
0006431520.tif 000003
【００４８】
ＮＵＣ０１４は、白血病細胞株Ｌ１２１０に対して、中程度の細胞毒性を示す。デシタビンと比較して、５，６−ジヒドロ−５−アザ−２’−デオキシシチジン（ＤＨＡＤＣ）の細胞毒性がより少ないことを示す入手可能なデータに基づけば、驚くことではないが、ＮＵＣ０１４の細胞毒性も、ＮＵＣ０１３より小さい。
【００４９】
２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン（ＮＵＣ０１４）の調製は、例２に記述されている。
【００５０】
ＮＵＣ０１９及びＮＵＣ０２０。ＮＵＣ０１９は、ゼブラリンの誘導体である。図１３は、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロゼブラリン（ＮＵＣ０１９）の化学構造を図示する。ゼブラリン及びゼブラリン誘導体ＮＵＣ０１９及びそのα−アノマーＮＵＣ０２０の代表的インビトロ細胞毒性は、表３にまとめる。
【表３】
0006431520.tif 000004
【００５１】
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロゼブラリン（ＮＵＣ０１９）の調製は、例３に記述されている。ＮＵＣ０１９のインビトロ細胞毒性（非小細胞肺がん、大腸がん、白血病及び乳がん）は、例４に記述されている。
【００５２】
以下の例は、本発明を例示するために提供するものであって、本発明を限定することを目的にするものではない。
【００５３】
例１
２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（ＮＵＣ０１３）の調製
スキーム１に示す二つの代替経路を用いて、２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物ＩＶ）（ＮＵＣ０１３）を調製した。
【００５４】
Ａ．１−ブロモ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾエート（化合物Ｉ）を介した３’，５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物ＩＩＩ）の調製
（１）当該技術分野で公知（Ｃｈｏｕら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９２、ｖ．ｐ．５６５−５７０）の出発原料２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾネートは、国際特許出願ＷＯ２００６／０７０９８５号に記述されている方法と類似の方法により、１−ブロモ類縁体に変換した。出発リボース（３．９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を３１ｍｌのトルエンに溶解させ、乾燥トリエチルアミン（１．４３ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、８ｍｌのトルエン中ジフェニルホスホリルクロリド（２．６４ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。反応混合物を室温まで温め、３．５時間インキュベートした。反応物を、１Ｍ  ＨＣｌ（１０．２ｍｌ）を添加することによってクエンチし、トルエン層を分離させ、水層を１０ｍｌエーテルで逆抽出した。有機層を合わせ、結果的に水、飽和ＮａＨＣＯ3及び飽和ＮａＣｌ（それぞれ、２０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、生成物をヘキサン−酢酸エチル勾配、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。収率４．６ｇ、７３％。
【００５５】
（２）ステップ（１）に記述されているように調製した中間体リン酸ジフェニル類縁体（４．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）に対して、酢酸中のＨＢｒ（３０％、１６．２ｍｌ、８１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６．５時間、室温でインキュベートした。反応混合物を８０ｍｌ塩化メチレンで希釈し、氷水、飽和ＮａＨＣＯ3及び飽和ＮａＣｌ（それぞれ、１００ｍｌ）で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、α異性体対β異性体の混合比が９：１である１−ブロモ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾエート（化合物Ｉ、３．１ｇ、９３％）を得た。
【００５６】
（３）５−アザシトシン（９８％、Ａｌｄｒｉｃｈ、５．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）及び硫酸アンモニウム（２５ｍｇ）をヘキサメチルジシラザン（２５ｍｌ）中に懸濁し、クロロトリメチルシラン（０．２ｍｌ）を添加した。反応混合物を１７時間、加熱還流した。透明溶液を冷却し、蒸発させ、乾燥キシレンと共に２回共蒸発させ、真空乾燥させて、白っぽいシリル化５−アザシトシン（〜７ｇ）固体を得た。これらは、すべて次のグリコシル化ステップで使用する。
【００５７】
（４）グリコシル化ステップでは、ステップ（２）に記述されているように調製した１−ブロモ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾエート（化合物Ｉ）（０．７８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を４ｍｌアニソールに溶解させ、ステップ（３）のように調製されたシリル化５−アザシトシン固体に移した。懸濁液を１５０℃まで加熱させて、２ｍｌアニソールを添加し、すべての固体を完全に溶解させる。４時間後、反応混合物を冷却して、ＳｎＣｌ4（０．２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６時間、１５０℃まで再加熱し、室温まで冷却して、塩化メチレン（３０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）及びシリカゲル（２０ｇ）を添加することによってクエンチし、乾燥させて、３’，５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物ＩＩＩ）を得た。その結果得られた粉末を、シリカゲル充填カラムの最上部に入れ、生成物は、クロロホルム−メタノール勾配を用いた、フラッシュクロマトグラフィーにより単離した。まず、β−異性体を溶出し、その後α−異性体を溶出した（部分の単離のみ達成された。収率はβ−異性体１２％、α−異性体５％）。Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５ｕ（２１．２×２５０ｍｍカラム）、５０ｍＭトリエチルアンモニウム酢酸塩（ｐＨ７．５）−アセトニトリル勾配を用いたＲＰ  ＨＰＬＣにより、異性体の完全単離が得られた。
【００５８】
1H NMR、CDCl3中、化合物III β-異性体: 8.12 ppm (s, 1H, H6), 7.8-8.1 (m, 4H, ベンゾイル), 7.4-7.6 (m, 2H, ベンゾイル), 7.2-7.4 (m, 4H, ベンゾイル), 6.38 (br.t, J=8.0 Hz, 1H, H1'), 5.65 (m, 1H, H3'), 4.70 (m, 2H, H5'), 4.58 (m, 1H, H4'). ESI MS: 473.3 [M+H]+, 471.1 [M-H]-.
Ｂ．２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物ＩＶ）の調製
ステップＡで調製された３’，５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物ＩＩＩ）（１５ｍｇ、α及びβ異性体の３：１の混合物）を２ｍｌの無水ＭｅＯＨに溶解させ、ＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮａＯＭｅ（０．１ｍｌ）を添加した。室温で、１時間後、反応混合物を蒸発させて、５０ｍＭトリエチルアンモニウム酢酸塩（ｐＨ７．５）−アセトニトリル勾配、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５ｕ（２１．２×２５０ｍｍカラム）を用いたＲＰ  ＨＰＬＣにより、脱保護異性体を単離した。分離直後、β異性体に対応する画分を貯留し、１０℃未満で蒸発させ、２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物ＩＶ）０．４ｍｇ（１９％）を得た。
【００５９】
1H NMR、DMSO-d6中、化合物V β-異性体: 8.48 ppm (s, 1H, H6), 7.79 (br, 2H, NH2), 6.35 (br, 1H, 3'-OH), 6.07 t, J=8.0 Hz, 1H, H1'), 5.30 (br, 1H, 5'-OH), 4.90 (br, 1H, 5'-OH), 4.23 (br. m, 1H, H3'), 3.85 (m, 1H, H4'), 3.78 (m, 1H, H5'), 3.63 (m, 1H, H5'), UV 240 nm (sh)、50mM酢酸トリエチルアンモニウム(pH 7.5)中。
【００６０】
Ｃ．１−メチルスルホニル−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾネート（化合物ＩＩ）を介した、３’，５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物ＩＩＩ）の調製
ステップＡ（３）に記述されているように調製されたシリル化５−アザシトシン（２．３ｇ、９ｍｍｏｌ）を２ｍｌアニソールに、１３０℃で溶解させた。当分野で記載されている（Ｃｈｏｕら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｖ．ｐ．５６５−５７０，１９９２）ように調製した１−メチルスルホニル−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾネート（化合物ＩＩ）（０．４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を１ｍｌアニソールに溶解させ、シリル化５−アザシトシン熱溶液に添加した。反応混合物を７時間、１５０℃でインキュベートし、室温まで冷却して、１５ｍｌ塩化メチレン、１５ｇシリカゲル、５ｍｌメタノールを添加することによってクエンチし、その懸濁液を真空乾燥させた。得られた粉末を、シリカゲル充填カラムの最上部に入れ、生成物を、クロロホルム−メタノール勾配を用いた、フラッシュクロマトグラフィーにより単離した。適切な画分を貯留して、蒸発させ、α−及びβ−異性体（１００ｍｇ、収率２５％）の２：１混合物として、３’，５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物ＩＩＩ）を得た。
【００６１】
Ｄ．２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物ＩＶ）の調製。
ステップＣで調製された３’，５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物ＩＩＩ）（８０ｍｇ、α及びβ異性体の２：１混合物）を２ｍｌの無水ＭｅＯＨに溶解させ、ＭｅＯＨ中の１Ｍ  ＮａＯＭｅ（０．１ｍｌ）を添加した。室温で１時間後、反応混合物を蒸発させて、５０ｍＭトリエチルアンモニウム酢酸塩（ｐＨ７．５）−アセトニトリル勾配、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５ｕ（２１．２×２５０ｍｍカラム）を用いたＲＰ  ＨＰＬＣにより、脱保護異性体を単離した。分離直後、β異性体に対応する画分を貯留し、１０℃未満で蒸発させて、２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物ＩＶ）２．１ｍｇ（１３％）を得た。
【００６２】
化合物ＩＶのＲＰ  ＨＰＬＣ保持時間及びスペクトル特性（すなわち、１Ｈ  ＮＭＲ及びＵＶ）は、ステップＢのものと同じであった。ＥＳＩ  ＭＳ：２６５．２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【化１】
0006431520.tif 000005
【００６３】
例２
２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン（ＮＵＣ０１４）の調製
２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン（化合物ＶＩ）（ＮＵＣ０１４）の調製は、スキーム２に示す。
【００６４】
Ａ．３’，５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物Ｖ）の調製。例１のように調製された３’，５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物ＩＩＩ）（１４４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の純粋なβ−異性体を３ｍｌの塩化メチレン及びトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）に溶解させ、クロロトリメチルシラン（０．１ｍｌ）を添加した。０．５時間後、反応混合物を５ｍｌ酢酸で希釈して、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を粉末として添加した。室温で１時間後、反応混合物を蒸発させて、５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ７．５）−アセトニトリル勾配、ＧｅｍｉｎｉＣ１８５ｕ（２１．２×２５０ｍｍカラム）を用いた、ＲＰ  ＨＰＬＣにより分離した。生成物に対応する画分を貯留して、蒸発させて、３’，５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物Ｖ）８３ｍｇ（５７％）を得た。
【００６５】
1H NMR、DMSO-d6中、化合物V β-異性体: 7.93-8.07 (m, 4H, ベンゾイル), 7.64-7.77 (m, 2H, ベンゾイル), 7.47-7.62 (m, 4H, ベンゾイル), 6.08 (t, J=7.2 Hz, 1H, H1'), 5.63 (m, 1H, H3'), 4.55-4.70 (m, 3H, H4'およびH5'), 4.48 (s, 2H, CH2). ESI MS: 475.4 [M+H]+.
Ｂ．２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン（化合物ＶＩ）の調製。
【００６６】
ステップＡのように調製された３’，５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物Ｖ）（８０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を６ｍｌの無水ＭｅＯＨに溶解させ、ＭｅＯＨ中の１Ｍ  ＮａＯＭｅ（０．３ｍｌ）を添加した。室温で１時間後、反応混合物を、酢酸（０．０２ｍｌ）を添加することによってクエンチし、蒸発させて、５０ｍＭトリエチルアンモニウム酢酸塩（ｐＨ７．５）−アセトニトリル勾配、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５ｕ（２１．２×２５０ｍｍカラム）を用いたＲＰ  ＨＰＬＣにより、脱保護生成物を単離した。適切な画分を貯留して、蒸発させ、２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン（化合物ＶＩ）４９ｍｇ（収率９５％）を得た。
【００６７】
1H NMR、DMSO-d6中、化合物VI: 5.87 (dd, J1=9.6 Hz, J2=10.8 Hz, 1H, H1'), 4.51および4.29 (AB, 2H, CH2), 3.98 (ddd, J1=8.4 Hz, J2=12.8 Hz, J3=12.8 Hz, 1H, H3'), 3.67 (m, 1H, H5'), 3.58 (m, 1H, H4'), 3.52 (m, 1H, H5'). ESI MS: 267.0 [M+H]+.
【化２】
0006431520.tif 000006
【００６８】
例３
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロゼブラリン（ＮＵＣ０１９）の調製
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロゼブラリン（化合物ＶＩＩＩ）（ＮＵＣ０１９）の調製は、スキーム３に示す。
【００６９】
（１）例１に記述されているとおり、出発原料１−ブロモ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾエート（化合物Ｉ）を調製した。
【００７０】
（２）２−ヒドロキシピリミジン塩酸塩（０．５７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をヘキサメチルジシラザン（１０ｍｌ）に懸濁した。反応混合物を１．５時間、加熱還流した。透明溶液をアルゴン下においてデカントし、蒸発させ、乾燥キシレンと共に２回共蒸発させ、真空乾燥した。
【００７１】
（３）グリコシル化ステップでは、ステップ（１）のように調製した１−ブロモ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾエート（化合物Ｉ）（１．２０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロエタンに溶解させ、シリル化２−ヒドロキシピリミジンの入ったフラスコに移した。反応混合物を、アルゴン下で１６時間還流させ、その後ジクロロエタンを１０ｍＬのアニソールに置きかえ、温度を１５０℃まで上昇させた。反応混合物を１５０℃で１８時間攪拌し、室温まで冷却し、生成物、１−β−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル）−ピリミジン−２−オン（化合物ＶＩＩ）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、メタノール／クロロホルム（３：９７）中で、β及びα−異性体（１：６）混合物として単離させた。収量：０．０９ｇ又は７％。
【００７２】
（４）ステップ（１）〜（３）のように調製した１−β−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル）−ピリミジン−２−オン（化合物ＶＩＩ）（８５ｍｇ、α及びβ異性体の６：１混合物）を２ｍｌの無水ＭｅＯＨに溶解させ、ＭｅＯＨ中の１Ｍ  ＮａＯＭｅ（０．１ｍｌ）を添加した。４℃で、１時間後、反応混合物を蒸発させて、５０ｍＭトリエチルアンモニウム酢酸塩（ｐＨ７．５）−アセトニトリル勾配、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５ｕ（２１．２×２５０ｍｍカラム）を用いて、脱保護異性体をＲＰ  ＨＰＬＣにより単離した。分離直後、β異性体に対応する画分を貯留し、蒸発させ、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロゼブラリン（化合物ＶＩＩＩ）３．４ｍｇ（７．４％）を得た。
【００７３】
1H NMR、DMSO-d6中、化合物VIII β-異性体: 8.66 ppm (dd, J1=4 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 8.57 (dd, J1=6.8 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 6.62  (dd, J1=6.8 Hz, J2=4 Hz, 1H), 6.07 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.42-4.29 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H). ESI MS: 249 [M+H]+.
【化３】
0006431520.tif 000007
【００７４】
例４
ピリミジン類縁体のインビトロ細胞毒性
本例では、以下のピリミジン類縁体のＧＩ50（増殖を５０％阻害する）によって測定されたインビトロ細胞毒性を、当業者に公知であるアッセイを用いて測定した。ゲムシタビン、５−アザデオキシシチジン、５−アザシチジン、２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（ＮＵＣ０１３）、５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン及び２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロゼブラリン（ＮＵＣ０１９）。
【００７５】
以下の細胞株におけるインビトロ細胞毒性を測定した。ＮＣＩ−Ｈ４６０（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−１７７）（非小細胞肺）、ＨＣＴ−１１６（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ−２４７）（大腸）、ＨＬ−６０（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ−２４０）（白血病）及びＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−２６）（乳房）。
【００７６】
算出したＧＩ50値を表４に示す。
【表４】
0006431520.tif 000008
【００７７】
例５
インビトロＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害
がん細胞株ＨＣＴ−１１６（ＡＴＣＣ  ＃ＣＣＬ−２４７）（大腸）におけるＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）の活性を測定し、５−アザシチジン（５−アザ−Ｃ）又は２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物ＩＶ）（ＮＵＣ０１３）を用いて処理された細胞から得られたＤＮＭＴ阻害率を算出した。ＥｐｉＱｕｉｃｋ  ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性／阻害アッセイキット（Ｅｐｉｇｅｎｔｅｋ、Ｂｒｏｏｋｌｙｎ、ＮＹ）を用いて、アッセイを実施した。ＨＴ−１１６細胞は、各薬物とも濃度１μＭ及び１０μＭで２４時間、インキュベートした。ＤＮＭＴ阻害率は、表５に示す。
【表５】
0006431520.tif 000009
【００７８】
表８の結果から、２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（ＮＵＣ０１３）は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤であることがわかる。
【００７９】
本発明の好ましい態様を例示し、記述したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、ここに種々の変化が行われ得ることは理解されよう。
【００８０】
独占的所有又は恩恵が請求される本発明の態様は、以下のとおり定義される。
なお、本願の出願当初の請求項を、以下に付記する。
［１］  ２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン、そのアノマー及びその薬学的に許容される塩。
［２］  ［１］に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［３］  対象に、治療有効量の［１］に記載の化合物を投与することを含む、前記対象におけるＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害方法。
［４］  それを必要とする対象に、治療有効量の［１］に記載の化合物を投与することを含む、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害によって治療可能ながんの治療方法。
［５］  それを必要とする対象に、治療有効量の［１］に記載の化合物を投与することを含む、固形腫瘍癌腫の治療方法。
［６］  前記固形腫瘍癌腫は、乳癌、非小細胞肺癌、結腸癌、腎癌、卵巣癌、及び大腸癌からなる群から選択される、［５］に記載の方法。
［７］  それを必要とする対象に、治療有効量の［１］に記載の化合物を投与することを含む、血液系腫瘍の治療方法。
［８］  前記血液系腫瘍は白血病である、［７］に記載の方法。
［９］  前記白血病は、デシタビン（５−アザデオキシシチジン）に耐性がある、［８］に記載の方法。
［１０］  前記対象は、ヒトである、［３］〜［９］の何れか一項に記載の方法。
［１１］  ２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン、そのアノマー及びその薬学的に許容される塩。
［１２］  ［１１］に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［１３］  それを必要とする対象に、治療有効量の［１１］に記載の化合物を投与することを含む、固形腫瘍癌腫の治療方法。
［１４］  前記固形腫瘍癌腫は、乳癌、非小細胞肺癌及び結腸癌からなる群から選択される、［１３］に記載の方法。
［１５］  それを必要とする対象に、治療有効量の［１１］に記載の化合物を投与することを含む、血液系腫瘍の治療方法。
［１６］  前記血液系腫瘍は白血病である、［１５］に記載の方法。
［１７］  前記対象は、ヒトである、［１３］〜［１６］の何れか一項に記載の方法。
［１８］  ２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロゼブラリン、そのアノマー及びその薬学的に許容される塩。
［１９］  ［１８］に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［２０］  それを必要とする対象に、治療有効量の［１８］に記載の化合物を投与することを含む、固形腫瘍癌腫の治療方法。
［２１］  前記固形腫瘍癌腫は、乳癌、非小細胞肺癌、結腸癌及び大腸癌からなる群から選択される、［２０］に記載の方法。
［２２］  それを必要とする対象に、治療有効量の［１８］に記載の化合物を投与することを含む、血液系腫瘍の治療方法。
［２３］  前記血液系腫瘍は白血病である、［２２］に記載の方法。
［２４］  前記対象は、ヒトである、［２０］〜［２３］の何れか一項に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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