(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３５００〜４６２２ｍＭのナトリウム、
１０５〜１８０ｍＭのカリウム、
５６．３〜９６．７５ｍＭのカルシウム、
１７．５〜２２．５ｍＭのマグネシウム、
３５〜４５ｇ／Ｌのグルコース、
電気的中性度によって決定される塩化物イオン、及び、
クエン酸とクエン酸塩の混合物を含み、２．２未満のｐＨを有する酸濃縮透析組成物であって、クエン酸塩の全濃度が３５ｍＭ〜２７０ｍＭであり、クエン酸の量がクエン酸塩の全濃度の７５％を超える酸濃縮透析組成物。
【請求項２】
前記組成物がクエン酸とクエン酸塩の混合物を含み、クエン酸の量がクエン酸塩の全濃度の約７５％〜約８５％である、請求項１に記載の酸濃縮透析組成物。
【請求項３】
クエン酸対クエン酸塩の比が約３：１〜約１０：１、好ましくは約３：１〜約６：１である、請求項１〜２の何れか一項に記載の酸濃縮透析組成物。
【請求項４】
前記クエン酸塩がクエン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、またはマグネシウム塩から選択される、請求項１〜３の何れか一項に記載の酸濃縮透析組成物。
【請求項５】
前記クエン酸塩がクエン酸二水素ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウム二水和物、クエン酸二水素カリウム、クエン酸水素二カリウム、クエン酸カルシウム、およびクエン酸マグネシウムから選択され、好ましくは前記クエン酸塩がクエン酸三ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、およびクエン酸二水素一ナトリウムから選択される、請求項１〜４の何れか一項に記載の酸濃縮透析組成物。
【請求項６】
前記酸濃縮透析組成物が希釈され、重炭酸塩含有溶液と混合されて、クエン酸塩の全濃度が１〜６ｍＭ、好ましくは１〜５ｍＭ、より好ましくは１．５〜４ｍＭである透析溶液とされる、請求項１〜５の何れか一項に記載の酸濃縮透析組成物。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか一項に記載の酸濃縮透析組成物を、生理学的に許容される電解質とともに希釈することを含む、クエン酸塩含有透析溶液の製造方法。
【請求項８】
前記透析溶液が１〜６ｍＭのクエン酸塩の全濃度を有する、請求項７に記載のクエン酸塩含有透析溶液の製造方法。
【請求項９】
前記透析溶液が、
６ｍＭまでのクエン酸塩、好ましくは１．５〜６．０ｍＭのクエン酸塩、
約１３０〜１５０ｍＭのナトリウム、好ましくは１３５〜１４５ｍＭのナトリウム、またはより好ましくは１４０ｍＭのナトリウム、および
２０〜４０ｍＭの重炭酸塩、好ましくは２５〜３５ｍＭの重炭酸塩、
を含有する、請求項８に記載のクエン酸塩含有透析溶液の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜６の何れか一項に記載の酸濃縮透析組成物を製造するための方法であって、前記方法が、
ａ）塩化ナトリウムを水に溶解する工程、
ｂ）電解質をａ）の混合物と混合することによって溶解する工程、
ｃ）クエン酸を溶解する工程、
ｄ）ａ、ｂおよびｃの塩化ナトリウム、電解質、およびクエン酸を混合する工程、
クエン酸塩をｄ）で得られた生成物に添加する工程を含み、
工程ａ）、ｂ）、ｃ）、およびｄ）を逐次的に、任意の順序で、または２つ以上の工程を同時に実施する方法。
【請求項１１】
透析液を調製するための請求項１〜６の何れか一項に記載の酸濃縮物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜６の何れか一項に記載の酸濃縮透析組成物を含むパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、透析組成物、より具体的にはクエン酸およびクエン酸塩を含む透析組成物に関する。
【背景】
【０００２】
透析は腎機能不全を有する患者のためのよく確立された治療技術である。透析治療は腎機能を人工的に置きかえるものである。透析には２つの異なった種類、即ち血液透析と腹膜透析がある。
【０００３】
透析には、血液を体から取り出すことおよび体外血液回路で血液を浄化すること、ならびに浄化された血液を次に体に戻すことが含まれる。体外血液回路には、半透膜を収容する透析器が含まれる。半透膜は血液側と透析液側を有し、老廃物および過剰の液体が、半透膜の血液側を通過する血液から半透膜を通って、半透膜の透析液側に除去される。
【０００４】
血液透析は３つの異なった処置モード、即ち血液透析、血液濾過、および血液透析濾過で実施され得る。３つの処置モードの全てに共通なことは、患者が血液ラインによって透析装置に連結され、透析装置によって血液が連続的に患者から取り出されることである。次いで血液は流動様式で透析器の内部の半透膜の血液側と接触する。
【０００５】
血液透析においては、透析液と呼ばれる水溶液が反対側の膜表面、即ち透析液側と流動様式で接触する。老廃物（毒素）および溶質は、主として拡散によって除去／制御される。過剰の液体は半透膜に膜間圧力を加えることによって除去される。溶質および栄養素は、透析液から反対方向に半透膜を通って血液中に拡散し得る。
【０００６】
血液濾過においては、透析液は半透膜の透析液側と接触させられない。代わりに、膜間圧力のみが半透膜に加えられ、それにより液体および老廃物が、血液から半透膜の壁を通って、その透析液側へと除去される（対流）。次いで液体および老廃物は排液管に流される。除去された液体のいくらかを置きかえるため、正しくバランスされた電解質／緩衝透析液（注入液または置換液とも名付けられる）が体外血液回路に注入される。この注入は透析器の上流に（前注入モード）、もしくは透析器の下流に（後注入モード）、または両方に行なってもよい。
【０００７】
血液透析濾過は血液透析と血液濾過の組合せであり、拡散と対流の両方による、半透性の壁を通る老廃物と過剰の液体の輸送を組み合わせた処置モードである。したがって、ここでは透析液は連続的流動様式で半透膜の透析液側と接触させられ、透析液（注入液または置換液とも名付けられる）は前注入モード、後注入モード、またはその両方で体外血液回路への注入に用いられる。
【０００８】
多くの患者について、血液透析は３〜５時間、週に３回実施される。透析は通常、透析センターで実施されるが、家庭透析も可能である。家庭透析を実施する場合には、患者はより頻繁に、また処置時間を長くしたより穏やかな処置、即ち１回の処置あたり４〜８時間、週に５〜７回の処置で、自由に透析を実施することができる。用量および処置時間は、患者の異なった要求に応じて調節してもよい。
【０００９】
急性腎不全に罹患している患者の場合には、全日の大部分の時間から数週間までの連続処置、連続的腎置換療法（ＣＲＲＴ）、または間欠的腎置換療法（ＩＲＲＴ）が患者の状態に応じた適応処置となる。ここでも患者からの老廃物および過剰の液体の除去は、血液透析、血液濾過および血液透析濾過という処置モードの何れかまたはそれらの組合せによって達成される。
【００１０】
腹膜透析処置においては、高張の透析液が患者の腹腔に注入される。この処置においては、溶質および水が患者の腹膜の毛細血管において前記高張透析液と交換される。この方法の原理は、移送される溶質の濃度勾配による拡散および腹膜をわたる浸透圧差による水の移動である。
【００１１】
上記の透析手法の全てにおいて用いられる透析液は、主としてナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム等の電解質、酸／塩基緩衝系および任意にグルコースまたはグルコース様化合物を含む。透析液中の全ての成分は、血液中の電解質レベルおよび酸−塩基平衡を制御し、血液から老廃物を除去するように選択される。
【００１２】
今日、透析液は種々の種類の濃縮物から調製される。これらは酸／電解質部分が緩衝剤部分から分離された種々の濃度の液体濃縮物であってもよい。
【００１３】
濃縮物はさらに、バッグに入れられた１〜８Ｌの高濃縮物、またはキャニスターに入れられた５〜２０Ｌのより希釈された濃縮物として提供されてもよい。バッグは、即ち液体調製ユニットの中で混合して即時使用可能な透析液にするために、ベッドサイド用であってもよい。
【００１４】
濃縮物は、希釈して液体濃縮物とし、液体調製ユニットの中でさらに混合して透析液とするための乾燥濃縮物として提供してもよい。
【００１５】
濃縮物は、典型的には３００〜１０００Ｌの体積で、中央タンク内で調製してもよい。
【００１６】
あるいは、ここで説明した濃縮物は、多区画バッグの中で異なった区画に分割された液体濃縮物として提供してもよい。これらの液体濃縮物は次に即時使用可能な透析液を調製するために混合される。この混合は異なった区画の間のシールを破壊することによって実施されてもよいが、異なった液体濃縮物を異なった区画から液体調製ユニットに導き、そこで混合して透析液にすることによって実施してもよい。たとえば、多区画バッグは１つの区画にクエン酸塩含有濃縮物を含んでもよく、一方カルシウムおよびマグネシウム等の電解質は別の区画に保持される。
【００１７】
上述のように、透析液は酸／塩基緩衝系のための酸を含む。歴史的に透析液中で用いられる酸は酢酸であった。しかし近年、透析液における酢酸の代替としてクエン酸が登場した。血漿中の酢酸イオンの濃度が上がると全身倦怠感、透析中の低血圧および吐き気等の症状が誘起され得るのに対し、クエン酸塩は全ての細胞の天然のエネルギー源であり、また体内の酸−塩基調節の一部である。さらに、クエン酸塩は抗凝固剤かつ抗酸化剤であり、抗炎症特性も有し、患者の治療への耐性を改善し得る。
【００１８】
しかし、酢酸をクエン酸に置きかえることは正当ではないことが臨床試験によって示された。クエン酸には考慮すべき特有の効果、即ち透析液中で電解質と複合体を形成する能力がある。透析液中の全ての成分の濃度を決定する際には、この複合体形成を補正しなければならない。
【００１９】
ヘパリンは透析中の抗凝固のための薬剤として用いられる。最も一般的な投与法はヘパリンの注入であるが、その代わりに透析処置の開始に先立って急速投与することもある。しかし、ある患者では、ヘパリン誘起血小板減少症（ＨＩＴ）および患者の全身性出血のリスクの増大等のヘパリン注入に伴う難点がある。
【００２０】
ヘパリンは上述の血液透析法において抗凝固剤として一般的に用いられるが、その難点のため、血液透析における代替の抗凝固剤としてクエン酸塩が導入され、開発されてきた。
【００２１】
体外回路において所望の抗凝固効果を達成するため、血中のクエン酸塩濃度は約３ｍＭとすべきである。しかし今日ではクエン酸塩濃度が約１ｍＭしかない透析液が市販されている。より完全な抗凝固を達成するため、ヘパリンを添加してクエン酸塩と組み合わせて作用させるか、あるいは透析組成物中のクエン酸塩の濃度を増加させなければならない。上述のように、透析液は、透析溶液としての使用の前に２部または多部溶液として提供される。２部溶液は酸溶液および塩基溶液を含む。しかし、これらの２部溶液中の酸溶液は、濃縮溶液中で複合体を形成して沈殿し得る成分を含んでいる。両方の溶液は混合されて中性で患者に適合する溶液を形成する。
【００２２】
ＷＯ０１／２１２３３  Ａ１において、高クエン酸塩透析液とその使用が開示されている。本出願は、濃度範囲が２．４〜２０ｍＥｑ／Ｌ（クエン酸塩０．８〜６．６７ｍＭに等しい）のクエン酸塩、濃度範囲が２．５〜５ｍＥｑ／Ｌ（カルシウム１．２５〜２．５ｍＭに等しい）のカルシウム、および濃度範囲が１〜２ｍＥｑ／Ｌ（マグネシウム０．５〜１．０ｍＭに等しい）のマグネシウムを含む透析液組成物を開示している。
【００２３】
この文献は、クエン酸とクエン酸塩を特定の比で含む酸濃縮物を開示していない。
【００２４】
ＵＳ５２５２２１３において、クエン酸塩を含む乾燥透析液組成物が記述されている。乾燥組成物は乾燥混合物、ペレットまたは錠剤の形態であってもよい。乾燥組成物は酸、重炭酸塩および塩を含む。酸は好ましくはクエン酸である。乾燥組成物を溶解した後、透析液は、約１３０〜約１５０ｍＥｑのＮａ、０〜約４．０ｍＥｑのＫ、約２．０〜３．５ｍＥｑのＣａ、０〜約１．５ｍＥｑのＭｇ、約２５〜約４５ｍＥｑの重炭酸塩、０〜約２ｇのグルコース、および約９０〜約１２０ｍＥｑの塩化物イオンを含む。クエン酸は約２〜１２ｍＥｑの濃度で添加され、透析液の酸性ｐＨが得られ得る。成分は段階的に溶解し、それにより不溶性沈殿物、たとえばカルシウム塩の生成を防止する化学的環境が創成される。透析液中に存在するクエン酸とクエン酸塩の特定の比についての開示はない。
【００２５】
したがって、ヘパリンを置きかえるという目的のため、透析液中のクエン酸塩の含量を増大させるニーズがある。また、ヘパリンを受容しない患者のための患者適合性を増大させるニーズがある。
【００２６】
対応する量のクエン酸塩を添加することによってヘパリンを単に置きかえることは容易な対策のように見えるかもしれない。しかし、クエン酸塩と、透析液中に通常存在するカルシウムイオンおよびマグネシウムイオン等の二価イオンとから形成される複合体の沈殿のため、この置きかえは単純な置きかえよりも複雑であることが示された。
【００２７】
本発明により、パラメータを詳細に推敲することによって酸濃縮透析溶液中のクエン酸およびクエン酸塩の濃度を増大させ、望ましくない複合体の沈殿を避けることができることが示された。
【発明の概要】
【００２８】
本発明の１つの目的は、クエン酸塩を含み、クエン酸塩と電解質との複合体の形成を低減または除去した酸濃縮透析組成物を提供することである。
【００２９】
本発明の１つの態様は、クエン酸とクエン酸塩の混合物を含み、３．０未満のｐＨを有する酸濃縮透析組成物である。より具体的には、これはクエン酸とクエン酸塩の混合物を含み、３．０未満のｐＨを有する酸濃縮透析組成物であって、クエン酸塩の全濃度が３５ｍＭ〜４５０ｍＭであり、クエン酸の量がクエン酸塩の全濃度の５０％（モル）を超える酸濃縮透析組成物である。１つの例は、クエン酸とクエン酸塩の混合物を含み、３．０未満のｐＨを有する酸濃縮透析組成物であって、クエン酸塩の全濃度が３５ｍＭ〜２７０ｍＭであり、クエン酸の量がクエン酸塩の全濃度の５０％を超える酸濃縮透析組成物である。
【００３０】
クエン酸とクエン酸塩の混合物を含む酸濃縮物は３．０未満のｐＨを有し、沈殿しにくいことが示された。
【００３１】
酸濃縮透析組成物がクエン酸とクエン酸塩の混合物を含み、３．０未満のｐＨを有し、クエン酸の量がクエン酸塩の全濃度の５０％（モル）を超える別の態様が提供される。
【００３２】
さらに、組成物はクエン酸とクエン酸塩の混合物を含み、クエン酸の量はクエン酸塩の全濃度の６０％以上、好ましくは全濃度の７０％を超え、より好ましくは全濃度の７５％を超え、たとえばクエン酸塩の全濃度の８０％である。さらなる例はクエン酸とクエン酸塩の混合物を含む組成物であって、クエン酸の量がクエン酸塩の全濃度の約７０％〜約８５％、たとえばクエン酸塩の全濃度の約７５％〜約８５％である組成物である。
【００３３】
クエン酸塩の全濃度が３５ｍＭ〜２７０ｍＭである別の態様が提供される。
【００３４】
別の態様においては、酸濃縮透析組成物が希釈され、重炭酸塩含有溶液と混合されて、クエン酸塩の全濃度が１〜６ｍＭ、好ましくは１〜５ｍＭ、より好ましくは１．０〜４ｍＭ、たとえば１．５〜４ｍＭである透析溶液とされる酸濃縮透析組成物が提供される。
【００３５】
本発明の別の態様は、ここに記載した酸濃縮透析組成物であって、クエン酸対クエン酸塩の比が、１より大きい：１である酸濃縮透析組成物である。たとえば、クエン酸対クエン酸塩の比は約１：１〜約１０：１、好ましくは約２：１〜６：１、より好ましくは約３：１〜約６：１である。
【００３６】
本発明の別の態様は、ここに記載したクエン酸およびクエン酸塩を含む酸濃縮透析組成物であって、クエン酸塩の全濃度が３５ｍＭ〜４５０ｍＭであり、クエン酸の濃度がクエン酸塩の全濃度の５０％を超え、クエン酸対クエン酸塩の比が、１より大きい：１であり、ｐＨが３．０未満である酸濃縮透析組成物である。より具体的には、本発明の態様はクエン酸およびクエン酸塩を含む酸濃縮透析組成物であって、クエン酸塩の全濃度が３５ｍＭ〜２７０ｍＭであり、クエン酸の濃度がクエン酸塩の全濃度の５０％を超え、クエン酸対クエン酸塩の比が、１より大きい：１であり、ｐＨが３．０未満である酸濃縮透析組成物である。
【００３７】
本発明の別の態様は、クエン酸およびクエン酸塩を含む酸濃縮透析組成物であって、クエン酸塩の全濃度が３５ｍＭ〜４５０ｍＭであり、クエン酸の濃度がクエン酸塩の全濃度の６０％以上であり、クエン酸対クエン酸塩の比が、１より大きい：１であり、ｐＨが２．８以下である酸濃縮透析組成物である。より具体的には、本発明の態様はクエン酸およびクエン酸塩を含む酸濃縮透析組成物であって、クエン酸塩の全濃度が３５ｍＭ〜２７０ｍＭであり、クエン酸の濃度がクエン酸塩の全濃度の６０％以上であり、クエン酸対クエン酸塩の比が、１より大きい：１であり、ｐＨが２．８以下である酸濃縮透析組成物である。
【００３８】
より具体的には、酸濃縮透析組成物はクエン酸塩をクエン酸三ナトリウムの形態で含み、クエン酸塩の全濃度が３５〜４５０ｍＭであり、クエン酸の濃度が全クエン酸塩濃度の６０％以上であり、ｐＨが０．５〜２．８の間に保たれている。例としては、クエン酸塩をクエン酸三ナトリウムの形態で含み、クエン酸塩の全濃度が３５〜２７０ｍＭであり、クエン酸の濃度が全クエン酸塩濃度の６０％以上であり、ｐＨが０．５〜２．８の間に保たれている、酸濃縮透析組成物がある。
【００３９】
酸濃縮透析溶液は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2）、グルコース、および塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）等の成分および電解質を含んでもよい。
【００４０】
本発明の別の態様は、クエン酸塩の全濃度が３５ｍＭ〜２７０ｍＭの酸濃縮透析組成物である。即ち酸濃縮透析組成物はクエン酸とクエン酸塩の混合物を含み、３．０未満のｐＨを有し、クエン酸塩の全濃度が３５ｍＭ〜２７０ｍＭである。
【００４１】
本発明のさらなる態様は、上述の組成物であって、組成物中のクエン酸の量がクエン酸塩の全濃度の６０％以上である組成物である。
【００４２】
本発明のさらなる態様は、好ましくは生理学的に許容される電解質と組み合わせた、ここに記載した酸濃縮透析組成物を含むクエン酸塩含有溶液である。
【００４３】
ここで説明する別の態様は、ここで定義した酸濃縮透析組成物を含む透析溶液である。特に、６ｍＭまでのクエン酸塩、好ましくは１．５〜６．０ｍＭのクエン酸塩を含んでもよい透析溶液である。たとえば、透析溶液は１．０、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．５、４、５、または６ｍＭのクエン酸塩を含んでもよい。
【００４４】
１つの態様においては、透析溶液は６ｍＭまでのクエン酸塩、好ましくは１．５〜６．０ｍＭのクエン酸塩、約１３０〜１５０ｍＭのナトリウム、好ましくは１３５〜１４５ｍＭのナトリウム、またはより好ましくは１４０ｍＭのナトリウム、２０〜４０ｍＭの重炭酸塩、好ましくは２５〜３５ｍＭの重炭酸塩、またはより好ましくは３４ｍＭの重炭酸塩、０〜４ｍＭのカリウム、０〜１．５ｍＭのマグネシウム、０〜３ｍＭのカルシウム、０〜２ｇ／Ｌのグルコース、および電気的中性度によって決定される量の塩化物イオン（chloride）を含む。
【００４５】
別の態様は、ここで定義した酸濃縮透析組成物を製造するための方法である。
【００４６】
さらに、別の態様においては、透析溶液を調製するための酸濃縮透析組成物の使用が提供される。
【００４７】
本発明の１つの態様においては、ここで定義した酸濃縮透析組成物を含むパッケージが提供される。
【００４８】
本発明のその他の態様は以下の記載から明白である。開示された態様の全てが開示された目的を満たさなくてもよい。
【定義】
【００４９】
「透析組成物」という用語は、血液透析、血液透析濾過、血液濾過、および腹膜透析のための透析液、腎集中治療における透析液、通常緩衝物質を含む置換または注入のための液の組成物を意味する。
【００５０】
「透析組成物の酸濃縮物」という用語は、ここでは塩基性組成物と混合して最終の透析組成物、即ち即時使用可能な透析液を形成させることを意図した透析液の酸性部分を意味する。
【００５１】
「クエン酸塩」という用語は、この成分がクエン酸の塩、たとえば、そのナトリウム、マグネシウム、カルシウム、またはカリウム塩、即ちクエン酸塩の形態であることを意味する。ここで、鉄、セレンおよび亜鉛のクエン酸塩の形態も含まれる。クエン酸（Ｃ6Ｈ8Ｏ7と表わされる）は逐次的に脱プロトン化され、したがってクエン酸塩には全ての異なった形態、クエン酸イオン（Ｃ6Ｈ5Ｏ73-と表わされる）、クエン酸水素イオン（Ｃ6Ｈ6Ｏ72-と表わされる）、およびクエン酸二水素イオン（Ｃ6Ｈ7Ｏ7-と表わされる）が含まれる。
【００５２】
「クエン酸塩の全濃度」という用語は、透析液の酸濃縮物、または透析液の中に存在するクエン酸およびその任意の塩、たとえばそのナトリウム、マグネシウム、カルシウムまたはカリウム塩の全量を意味する。しかし、これらを緩衝剤等のその他の成分と混合した後では、クエン酸は通常、液中でクエン酸塩に変換される。
【００５３】
「電解質」という用語は、ここでは溶液中でイオンに解離して電導性を獲得する物質を意味する。ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、塩化物イオンは電解質の例である。
【００５４】
「比」という用語は、ここでは言及した成分の間のモル比を意味する。
【００５５】
「百分率」または「％」という用語は、ここでは他に特定しない限り、モル百分率を意味する。
【発明の詳細な説明】
【００５６】
慢性腎機能障害を有する患者のためには、改善された治療が必要である。ヘパリンを避けるべき透析患者には、可能な処置方法の選択は限られている。可能な選択肢としては、クエン酸塩とともにヘパリンを用いる処置の組合せがあり得る。しかし、ヘパリンをクエン酸塩によって完全に置きかえることができれば、それは患者への適合性の改善であろう。上述のように、透析組成物中でクエン酸塩を用いる場合には、特定の影響、即ちそれが特にカルシウムおよびマグネシウム等の二価の電解質と複合体を形成して液中で沈殿することができるということを考慮しなければならない。クエン酸塩１ｍＭを超える濃度でクエン酸塩を含む透析溶液を提供することは困難である。少なくとも３ｍＭの濃度を有する溶液が最も好ましく、その場合にはヘパリンをクエン酸塩で置きかえることが可能であろう。
【００５７】
１つの態様においては、本発明の酸濃縮透析組成物は、３．０未満のｐＨを有するクエン酸とクエン酸塩の混合物を含む。
【００５８】
驚くべきことに、クエン酸溶液を含む酸濃縮透析組成物は、特定の濃度および／または比でクエン酸塩をも含み、ｐＨ３．０未満の酸性であるべきであることが分かった。酸濃縮透析組成物を所望のｐＨにするには、たとえば液を特定したｐＨにするための量で塩基を添加するなどの他の選択も可能である。好適な塩基の例としては、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）および重炭酸塩、たとえば重炭酸ナトリウムがある。
【００５９】
クエン酸およびクエン酸塩を含む酸濃縮物、および溶液のｐＨを３．０未満に維持すれば、溶液は沈殿しにくく、塩複合体（たとえばカルシウムおよびマグネシウムの）の形成が低減されることが見出された。沈殿は実質的に低減され、または完全に回避されてもよい。
【００６０】
クエン酸およびクエン酸塩を含む酸濃縮透析組成物は、組成物中のクエン酸の量がクエン酸塩の全濃度の５０％を超える量で成分を含んでもよい。たとえば、クエン酸の量はクエン酸塩の全濃度の６０％以上であり、さらなる例では全濃度の７０％を超え、全濃度の７５％を超え、たとえば全濃度の８０％である。クエン酸およびクエン酸塩を含む酸濃縮透析組成物は、組成物中のクエン酸が７０〜８５％、たとえば７５〜８５％である量で成分を含んでもよい。酸濃縮物はクエン酸を７０、７５、８０、または８５％の量で含んでもよい。
【００６１】
本発明の１つの態様はクエン酸とクエン酸塩の混合物を含む酸濃縮透析組成物であって、組成物中のクエン酸の量がクエン酸塩の全濃度の６０％以上であり、２．８未満のｐＨを有する酸濃縮透析組成物である。
【００６２】
さらに、ここに記載した酸濃縮透析溶液は、クエン酸およびクエン酸塩を特定した比で含む。酸濃縮透析組成物は、クエン酸およびクエン酸塩をバランスのとれた形態で含み、クエン酸対クエン酸塩の比は、１より大きい：１であり、即ち２つの特定した成分の等量を超える。別の例としてはクエン酸対クエン酸塩の比は、２より大きい：１である。
【００６３】
別の例としてはクエン酸対クエン酸塩の比は約１：１〜約１０：１、たとえば約１：１〜約６：１である。好適な比の例は、１：１、１．５：１、２：１、２．５：１、３：１、３．５：１、４：１、４．５：１、５：１、５．５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、および１０：１である。
【００６４】
カルシウムのクエン酸塩との複合体の沈殿を避けるためにクエン酸とクエン酸塩の含量の特定の比を選択することが有利であることが示された。
【００６５】
本発明の別の態様は、クエン酸とクエン酸塩の混合物を含む酸濃縮透析組成物であって、クエン酸対クエン酸塩の比が、１より大きい：１であり、３．０未満のｐＨを有する酸濃縮透析組成物である。
【００６６】
酸濃縮透析組成物のさらなる安定性は、クエン酸塩とクエン酸の混合物を特定した濃度で含み、クエン酸とクエン酸塩の特定の比を有し、クエン酸塩の所定の全濃度を有する組成物において達成されてもよい。
【００６７】
本発明の１つの態様は、クエン酸とクエン酸塩の混合物を含む酸濃縮透析組成物であって、組成物中のクエン酸の量がクエン酸塩の全濃度の５０％を超え、クエン酸対クエン酸塩の比が、１より大きい：１であり、３．０未満のｐＨを有する酸濃縮透析組成物である。
【００６８】
カルシウム複合体の形成を回避し、より安定な濃縮組成物を得るためには、酸濃縮透析組成物のｐＨは３．０未満であるべきである。ここで記載した酸濃縮透析組成物は２．８未満のｐＨを有すべきであり、たとえば濃縮組成物のｐＨは２．６未満、たとえば２．５未満である。たとえば、酸濃縮透析組成物は０．５〜２．８のｐＨ、好ましくは１．０〜２．６のｐＨ、より好ましくは１．５〜２．５のｐＨを有する。
【００６９】
たとえばｐＨはｐＨ１．５を超え、ｐＨ２．６未満である。好ましくは、ｐＨは１．５〜２．５、より好ましくはｐＨは２〜２．４、たとえば２〜２．２である。
【００７０】
さらに、本発明の１つの態様においては、酸濃縮透析組成物であって、クエン酸塩の全濃度が４５０ｍＭまでであり、クエン酸対クエン酸塩の比が、１より大きい：１であり、ｐＨが３．０未満であり、好ましくはクエン酸塩の全濃度が２７０ｍＭまでである酸濃縮透析組成物が提供される。
【００７１】
さらに、本発明の１つの態様においては、酸濃縮透析組成物であって、クエン酸塩の全濃度が４５０ｍＭまでであり、クエン酸対クエン酸塩の比が１：１〜約１０：１であり、ｐＨが１．５〜２．５であり、好ましくはクエン酸塩の全濃度が２７０ｍＭまでである酸濃縮透析組成物が提供される。
【００７２】
提供される酸濃縮透析組成物は、クエン酸塩の全濃度が３５〜２７０ｍＭ、クエン酸対クエン酸塩の比が２：１〜約６：１であってもよく、ｐＨは１．５〜２．５である。
【００７３】
ここに記載した酸濃縮透析組成物においては、クエン酸およびクエン酸塩の全濃度は３５ｍＭ〜２７０ｍＭの間で選択されてもよい。
【００７４】
クエン酸塩はクエン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、またはマグネシウム塩の形態で存在してもよい。鉄、セレンおよび亜鉛の塩も、ここで説明した酸濃縮透析組成物に好適である。ここで定義した酸濃縮透析組成物に使用可能な種々の塩がある。これらは、たとえばクエン酸二水素ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウム二水和物、クエン酸二水素カリウム、クエン酸水素二カリウム、クエン酸カルシウム、およびクエン酸マグネシウムから選択される。より具体的には、酸濃縮透析組成物は、クエン酸三ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、およびクエン酸二水素一ナトリウムから選択される。
【００７５】
１つの態様においては、クエン酸三ナトリウムを含む酸濃縮透析組成物が提供される。
【００７６】
本発明の別の態様においては、酸濃縮透析組成物であって、クエン酸塩がクエン酸三ナトリウムであり、クエン酸塩の全濃度が２７０ｍＭ未満であり、クエン酸がクエン酸塩の全濃度の６０％の量で存在し、ｐＨが０．５〜２．８である酸濃縮透析組成物が提供される。
【００７７】
本発明の別の態様においては、酸濃縮透析組成物であって、クエン酸塩がクエン酸三ナトリウムであり、クエン酸塩の全濃度が３５ｍＭ〜２７０ｍＭであり、クエン酸の濃度が３５ｍＭ以上であり、ｐＨが０．５〜２．８であり、好ましくはｐＨが１．０〜２．６であり、より好ましくはｐＨが１．５〜２．５である酸濃縮透析組成物が提供される。
【００７８】
酸濃縮透析組成物において用いられるべきクエン酸の塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、またはマグネシウム塩、即ちクエン酸塩を形成させることによって形成させてもよい。クエン酸塩は三価なので、クエン酸の塩として入手可能な異なった形態がある。これらの異なった形態の全ては、ここで提示される発明に包含されることを意図している。クエン酸塩の異なった形態は、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウム二水和物、クエン酸二水素カリウム、クエン酸水素二カリウム、クエン酸カルシウム、およびクエン酸マグネシウムである。
【００７９】
好ましくは、ここに記載した組成物に含まれるべきクエン酸塩は、クエン酸三ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、およびクエン酸二水素一ナトリウムから選択される。
【００８０】
酸濃縮透析組成物は、好適な透析溶液を形成させるために１つ以上の電解質を含んでもよい。クエン酸およびクエン酸塩とともに含まれるべき成分は、生理学的に許容されるカチオン、たとえば、ナトリウム（Ｎａ+）、カリウム（Ｋ+）、カルシウム（Ｃａ2+）、マグネシウム（Ｍｇ2+）および塩化物イオン（Ｃｌ-）である。
【００８１】
透析溶液はグルコース等の成分を含んでもよい。したがって本発明の酸濃縮透析組成物はある量のグルコースを、たとえば０〜１１ｍＭの濃度で含んでもよい。
【００８２】
酸濃縮透析組成物は生理学的に許容される緩衝アニオン等の成分を含んでもよい。そのような好適な成分の例としては、酢酸イオン、乳酸イオン、またはそれらの塩がある。これらの成分は、酸濃縮透析組成物中に０．０１〜１５０ｍＭの量で存在してもよい。酸濃縮透析組成物から調製される透析液は、生理学的に許容される緩衝アニオンを０．２〜０．５ｍＭの濃度で含んでもよい。
【００８３】
即ち、酸濃縮組成物は、塩基、たとえば重炭酸塩を含む塩基性溶液と組み合わせ、混合されて最終の透析組成物を形成することを意図した酸濃縮組成物を形成するために、クエン酸塩およびクエン酸の他に、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、塩化物イオン、グルコース、カルシウム等のさらなる成分を含んでもよい。その結果、提供される溶液はここに記載した透析処置に好適となる。
【００８４】
酸濃縮透析組成物の例としては、酸濃縮物がある。
【００８５】
本発明の組成物は、透析処置における使用の前に希釈されることを意図した酸濃縮透析溶液である。濃縮組成物はその使用の前に３０倍（即ち濃縮物１部が水２９部と混合される）を超えて希釈されることになる。たとえば酸濃縮透析組成物は３５倍（１：３５）に希釈され、即ち１＋３４に従って希釈される。別の選択では酸濃縮透析組成物は４５倍（１：４５）に希釈され、即ち１＋４４に従って希釈される。さらなる選択は２００倍（１：２００）希釈のための酸濃縮物である。この酸濃縮物は塩化ナトリウムを何ら含まない。塩化ナトリウムは、即時使用可能な透析溶液を調製する際に別の供給源から提供される。これらの希釈は何ら限定するものではなく、例として考慮すべきである。
【００８６】
酸濃縮透析組成物は以下の一般的組成を有してもよい。
【表Ａ】
0006425661.tif 000002
【００８７】
酸濃縮透析組成物は、組成Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩで示される以下の組成を有してもよい。提示した濃縮物は、それぞれ１：３５および１：４５の希釈のために好適である。
【表Ｂ】
0006425661.tif 000003
【表Ｃ】
0006425661.tif 000004
【表Ｄ】
0006425661.tif 000005
【表Ｅ】
0006425661.tif 000006
【表Ｆ】
0006425661.tif 000007
【表Ｇ】
0006425661.tif 000008
【００８８】
酸濃縮透析溶液は、血液透析、たとえば血液濾過または血液透析濾過等の透析方法において用いることが意図されている。
【００８９】
透析溶液として即時使用可能な溶液中の６ｍＭ未満のクエン酸塩およびクエン酸の含量は完全な抗凝固効果を提供するために好適であると考えられ、用いることが意図されている。好ましくは、血液透析処置において通常用いられるヘパリンは、クエン酸塩を含む製品によって置きかえられる。
【００９０】
ここに記載した酸濃縮透析組成物は、生理学的に許容される希釈剤と混合されることが意図されている。
【００９１】
本発明の別の態様は、酸濃縮透析組成物および生理学的に許容される希釈剤を含むクエン酸塩含有透析溶液である。
【００９２】
生理学的に許容される希釈剤は、たとえば重炭酸塩含有溶液である。
【００９３】
酸濃縮透析組成物は希釈されてクエン酸塩の全濃度を有する透析溶液、即ちクエン酸塩およびクエン酸の全濃度が１ｍＭ〜６ｍＭである透析液となり、たとえば全濃度は１〜５ｍＭ、好ましくは１．５〜４ｍＭ、たとえば１．５〜３ｍＭである。たとえば、透析溶液は１．５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．５、４、５、または６ｍＭを含んでもよい。
【００９４】
本発明の別の態様は、クエン酸塩１〜６ｍＭを含むクエン酸塩含有透析溶液である。
【００９５】
酸濃縮透析組成物であって、酸濃縮透析組成物が重炭酸塩含有溶液と混合され、希釈されて、クエン酸塩の全濃度が１〜６ｍＭ、好ましくは１〜５ｍＭ、より好ましくは１．５〜４ｍＭであり、生理学的に許容されるｐＨが６．５〜８、より好ましくはｐＨが６．８〜７．５、たとえばｐＨが７．０〜７．４である透析溶液になる酸濃縮透析組成物が提供される。
【００９６】
酸濃縮透析組成物は塩基溶液と混合されて、
６ｍＭまでのクエン酸塩、
約１３０〜１５０ｍＭのナトリウム、好ましくは１３５〜１４５ｍＭのナトリウム、またはより好ましくは１４０ｍＭのナトリウム、
および２０〜４０ｍＭの重炭酸塩、好ましくは２５〜３５ｍＭの重炭酸塩、またはより好ましくは３４ｍＭの重炭酸塩、
０〜４ｍＭのカリウム、
０〜１．５ｍＭのマグネシウム、
０〜３ｍＭのカルシウム、
０〜２ｇ／Ｌのグルコース、および
電気的中性度によって決定される量の塩化物イオンを含み、
生理学的に許容されるｐＨが６．５〜８、より好ましくはｐＨが６．８〜７．５、たとえばｐＨが７．０〜７．４であってもよい
最終透析液となることが意図されている。
【００９７】
透析液はカリウムイオンを０〜４ｍＭの濃度で含んでもよい。たとえば、透析液は０、１、２、３、または４ｍＭのカリウムを含む。カリウムイオンは塩化カリウムとして、または任意の他の生理学的に許容される形態で添加してもよい。
【００９８】
透析液はマグネシウムイオンを０〜１．５ｍＭの濃度で、たとえば、０、０．５、０．７５、１．０、１．２５、または１．５ｍＭの濃度で含んでもよい。マグネシウムイオンは塩化マグネシウムとして、または任意の他の生理学的に許容される形態で添加してもよい。
【００９９】
透析液はカルシウムイオンを０〜３ｍＭの濃度で、たとえば、０、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、および３ｍＭの濃度で含んでもよい。カルシウムイオンは塩化カルシウムとして、または任意の他の生理学的に許容される形態で添加してもよい。
【０１００】
透析液中の全クエン酸量を増加する場合には、重炭酸塩の量を上述の範囲の下限に向けて調節しなければならない。このことは特に、組成物にクエン酸塩を添加する場合に適用される。
【０１０１】
ここに記載した酸濃縮透析組成物を含むクエン酸塩含有透析溶液は、本発明の態様の１つである。この透析溶液は、クエン酸塩の全濃度が１〜６ｍＭであってもよい。
【０１０２】
説明した態様にはクエン酸およびクエン酸塩を含む酸濃縮透析組成物があり、ここでクエン酸塩の全濃度は３５ｍＭ〜２７０ｍＭであり、クエン酸の濃度はクエン酸塩の全濃度の５０％を超え、クエン酸対クエン酸塩の全濃度の比は、１より大きい：１であり、ｐＨは３．０未満である。
【０１０３】
説明した別の態様にはクエン酸およびクエン酸塩を含む酸濃縮透析組成物があり、ここでクエン酸塩の全濃度は３５ｍＭ〜２７０ｍＭであり、クエン酸の濃度はクエン酸塩の全濃度の６０％以上であり、クエン酸対クエン酸塩の全濃度の比は、１より大きい：１であり、ｐＨは２．８以下である。
【０１０４】
酸濃縮透析組成物は以下の工程：
ａ）塩化ナトリウムを水に溶解する工程、
ｂ）電解質（即ちカリウム、カルシウム、マグネシウム）をａ）の混合物と混合することによって溶解する工程、
ｃ）クエン酸を溶解する工程、
ｄ）ａ、ｂおよびｃの溶解したイオンを混合する工程、
ｅ）クエン酸塩を溶解し、溶解したクエン酸塩をｄ）で得られた生成物に添加する工程、
を含む方法であって、工程ａ）、ｂ）、ｃ）、およびｄ）を逐次的に、任意の順序で、または２つ以上の工程を同時に実施する方法によって製造してもよい。
【０１０５】
酸濃縮透析組成物はパッケージで提供されてもよい。パッケージは、たとえばバッグ、またはキャニスターであってもよい。パッケージは多区画バッグの形態、または上で定義した成分を収容する分離されたバッグの形態であってもよい。ここで説明した１つの態様には多区画バッグがあり、ここでクエン酸およびクエン酸塩を含む酸濃縮透析組成物は１つの区画に保持されており、カルシウムおよびマグネシウムはパッケージの分離された区画に保持されている。より具体的には、第１の区画には塩化ナトリウム、塩化カリウム、グルコース、クエン酸、およびクエン酸塩が含まれ、第２の区画には塩化カルシウム、および塩化マグネシウムが含まれている。
【実施例】
【０１０６】
例として、範囲を限定するものではないが、以下の例によって本発明の態様による種々の透析組成物を特定する。
【０１０７】
透析液の酸濃縮物は、クエン酸およびクエン酸塩に加えてさらなる成分を含む。これらの追加的な成分は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、塩化物イオン、グルコースであってもよい。より具体的には、成分は塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2）、グルコース、塩化カルシウム、クエン酸、および好ましくはクエン酸三ナトリウムの形態であるクエン酸塩として存在してもよい。
【０１０８】
塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムについては、利用可能な種々の水和形態、たとえばＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ、ＭｇＣｌ2・４．５Ｈ2Ｏ、および無水ＭｇＣｌ2、ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ、およびＣａＣｌ2がある。グルコースは無水グルコースまたは水和グルコースとして存在してもよい。
【０１０９】
以下の例において、上記の組成物を調製した。組成物中に含まれるそれぞれの成分の量は、以下の例において特定される。
【０１１０】
ここに記載した組成物は以下のスキームに従って作成した。
【０１１１】
−  塩化ナトリウムを水に溶解する、
−  クエン酸、塩化カルシウム、および塩化マグネシウムを添加する、および
−  クエン酸塩を混合物に添加する。
【０１１２】
クエン酸、クエン酸塩およびカルシウムの添加量を変動させる一方、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、およびグルコースは一定に保った。
【０１１３】
その後、組成物のｐＨの測定を行なった。ｐＨの測定はｐＨメーター  Ｏｒｉｏｎ、Ｍｏｄｅｌ  ４２０Ａを用いて実施した。
【０１１４】
例１
【表Ｈ】
0006425661.tif 000009
【０１１５】
例２
【表Ｉ】
0006425661.tif 000010
【０１１６】
例３
【表Ｊ】
0006425661.tif 000011
【０１１７】
例４
【表Ｋ】
0006425661.tif 000012
【０１１８】
例５
【表Ｌ】
0006425661.tif 000013
【０１１９】
例６
【表Ｍ】
0006425661.tif 000014
【０１２０】
例７
【表Ｎ】
0006425661.tif 000015
【０１２１】
例８
【表Ｏ】
0006425661.tif 000016
【０１２２】
例９
【表Ｐ】
0006425661.tif 000017
【０１２３】
例１０
【表Ｑ】
0006425661.tif 000018
【０１２４】
例１１
【表Ｒ】
0006425661.tif 000019
【０１２５】
例１２
【表Ｓ】
0006425661.tif 000020
【０１２６】
例１３
【表Ｔ】
0006425661.tif 000021
【０１２７】
例１４
【表Ｕ】
0006425661.tif 000022
【０１２８】
例１５
【表Ｖ】
0006425661.tif 000023
【０１２９】
例１６
【表Ｗ】
0006425661.tif 000024
【０１３０】
例１７
【表Ｘ】
0006425661.tif 000025
【０１３１】
例１８
【表Ｙ】
0006425661.tif 000026
【０１３２】
例１９
【表Ｚ】
0006425661.tif 000027
【０１３３】
例２０
【表ａ】
0006425661.tif 000028
【０１３４】
例２１
【表ｂ】
0006425661.tif 000029
【０１３５】
例２２
【表ｃ】
0006425661.tif 000030
【０１３６】
例２３
【表ｄ】
0006425661.tif 000031
【０１３７】
例２４
【表ｅ】
0006425661.tif 000032
【０１３８】
例２５
【表ｆ】
0006425661.tif 000033
【０１３９】
例２６
【表ｇ】
0006425661.tif 000034
【０１４０】
例２７
【表ｈ】
0006425661.tif 000035
【０１４１】
例２８
【表ｉ】
0006425661.tif 000036
【０１４２】
例２９
【表ｊ】
0006425661.tif 000037
【０１４３】
例３０
【表ｋ】
0006425661.tif 000038
【０１４４】
例３１
【表ｌ】
0006425661.tif 000039
【０１４５】
例３２
【表ｍ】
0006425661.tif 000040
【０１４６】
例３３
【表ｎ】
0006425661.tif 000041
【０１４７】
例３４
【表ｏ】
0006425661.tif 000042
【０１４８】
例３５
【表ｐ】
0006425661.tif 000043
【０１４９】
例３６
【表ｑ】
0006425661.tif 000044
【０１５０】
例３７
【表ｒ】
0006425661.tif 000045
【０１５１】
例３８
【表ｓ】
0006425661.tif 000046
【０１５２】
例３９
【表ｔ】
0006425661.tif 000047
【０１５３】
例４０
【表ｕ】
0006425661.tif 000048
【０１５４】
例４１
【表ｖ】
0006425661.tif 000049
【０１５５】
例４２
【表ｗ】
0006425661.tif 000050
【０１５６】
例４３
【表ｘ】
0006425661.tif 000051
【０１５７】
例４４
【表ｙ】
0006425661.tif 000052
【０１５８】
例４５
【表ｚ】
0006425661.tif 000053
【０１５９】
例４６
【表Ａ−１】
0006425661.tif 000054
例４７
【表Ｂ−１】
0006425661.tif 000055
例４８
【表Ｃ−１】
0006425661.tif 000056
例４９
【表Ｄ−１】
0006425661.tif 000057
例５０
【表Ｅ−１】
0006425661.tif 000058
例１〜１２によって調製した溶液は３５倍希釈を意図している。これらをそれぞれ４０±２℃および３０±２℃で保存した。例８においては沈殿が観察された。
【０１６０】
例１３〜１６によって調製した溶液は４５倍希釈を意図していた。濃縮溶液を１ヵ月間、それぞれ４０±２℃および３０±２℃で保存した。沈殿は観察されなかった。
【０１６１】
例１７〜２３は４５倍希釈のために調製した。濃縮溶液はそれぞれ室温および４０±２℃で保存した。これらの例においては沈殿が観察された。
【０１６２】
例２４〜２８による溶液は４５倍希釈を意図していた。濃縮溶液を２ヵ月間、それぞれ３０±２℃および４０±２℃で保存した。沈殿は観察されなかった。
【０１６３】
例２９〜３２による濃縮物も４５倍希釈を意図している。
【０１６４】
例３３〜３８によって３５倍希釈用の酸濃縮物を調製した。これらの中で、例３３、３６および３８による酸濃縮物は７５±５％ＲＨの雰囲気で、４０±２℃の加速老化条件下に保存した。沈殿は見られなかった。
【０１６５】
例３９〜４８によって４５倍希釈用の酸濃縮物を調製した。
【０１６６】
例４９によって２００倍希釈用の酸濃縮物を調製した。
【０１６７】
酸濃縮物４９は３０日間、３０±２℃で保存した。沈殿は見られなかった。
【０１６８】
他に特記しなければ、３０℃で保存した上記の酸濃縮物は６５±５％ＲＨの雰囲気に保ち、４０℃で保存した酸濃縮物は４０±５％ＲＨの雰囲気に保った。
【０１６９】
ｐＨ安定性の試験
例１〜６および８〜９による濃縮溶液についてｐＨ測定を実施した。結果を表１に提示する。例１〜６および８〜９による溶液は、４０℃の温度でガラスボトル中に保存した。４週間の期間の間、溶液のｐＨ値を測定した。
【表１】
0006425661.tif 000059
【０１７０】
酸濃縮透析組成物は、希釈して好適な濃度にすることを意図している。たとえば、濃縮された酸透析組成物は、透析組成物１部＋水３４部（全量３５部）（「１×３５」）、あるいは１部と水４４部（「１×４５」）に従って希釈される。
【０１７１】
水は透析に適した品質のもので、水道水として利用可能なものまたは浄水システムで浄化されて透析に適した品質を有するものである。
【０１７２】
酸透析組成物を、重炭酸塩（重炭酸ナトリウム、ＮａＨＣＯ3）を含む塩基組成物と混合した。
【０１７３】
しかし、これら全ての透析液、即ち酢酸塩含有透析液とクエン酸塩含有透析液の両方は、約１３０〜１５０ｍＭのナトリウム、１３５〜１４５ｍＭのナトリウムまたは１４０ｍＭのナトリウム、および２０〜４０ｍＭの重炭酸塩、２５〜３５ｍＭの重炭酸塩または３４ｍＭの重炭酸塩、ならびに電気的中性度によって決定される塩化物イオンをさらに含む。
【０１７４】
現在のところ最も実際的で好ましい態様であると考えられるものと関連して本発明を記述したが、本発明は開示した態様に限定されるべきではなく、それどころか添付した特許請求の範囲の精神および範囲の中に含まれる種々の改変および等価の配置を包含することを意図していることを理解されたい。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
［１］  クエン酸とクエン酸塩の混合物を含み、３．０未満のｐＨを有する酸濃縮透析組成物であって、クエン酸塩の全濃度が３５ｍＭ〜４５０ｍＭであり、クエン酸の量がクエン酸塩の全濃度の５０％を超える酸濃縮透析組成物。
［２］  クエン酸塩の全濃度が３５ｍＭ〜２７０ｍＭである、［１］に記載の酸濃縮透析組成物。
［３］  前記組成物がクエン酸とクエン酸塩の混合物を含み、クエン酸の量がクエン酸塩の全濃度の６０％以上、好ましくはクエン酸塩の全濃度の７０％を超え、より好ましくはクエン酸塩の全濃度の７５％を超える、［１］に記載の酸濃縮透析組成物。
［４］  前記組成物がクエン酸とクエン酸塩の混合物を含み、クエン酸の量がクエン酸塩の全濃度の約７０％〜約８５％、好ましくはクエン酸塩の全濃度の約７５％〜約８５％である、［１］に記載の酸濃縮透析組成物。
［５］  クエン酸対クエン酸塩の比が、１より大きい：１であり、好ましくはクエン酸対クエン酸塩の比が、２より大きい：１である、［１］〜［４］の何れか一項に記載の酸濃縮透析組成物。
［６］  クエン酸対クエン酸塩の比が約１：１〜約１０：１、好ましくは約２：１〜６：１、より好ましくは約３：１〜約６：１である、［１］〜［５］の何れか一項に記載の酸濃縮透析組成物。
［７］  前記透析組成物が２．８未満のｐＨ、好ましくは２．６未満のｐＨ、好ましくは２．５未満のｐＨ、好ましくは０．５〜２．８のｐＨ、好ましくは１．０〜２．６のｐＨ、好ましくは１．５〜２．５のｐＨを有する、［１］〜［６］の何れか一項に記載の酸濃縮透析組成物。
［８］  前記クエン酸塩がクエン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、またはマグネシウム塩から選択される、［１］〜［７］の何れか一項に記載の酸濃縮透析組成物。
［９］  前記クエン酸塩がクエン酸二水素ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウム二水和物、クエン酸二水素カリウム、クエン酸水素二カリウム、クエン酸カルシウム、およびクエン酸マグネシウムから選択され、好ましくは前記クエン酸塩がクエン酸三ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、およびクエン酸二水素一ナトリウムから選択される、［１］〜［８］の何れか一項に記載の酸濃縮透析組成物。
［１０］  前記酸濃縮透析組成物が希釈され、重炭酸塩含有溶液と混合されて、クエン酸塩の全濃度が１〜６ｍＭ、好ましくは１〜５ｍＭ、より好ましくは１．５〜４ｍＭである透析溶液とされる、［１］〜［９］の何れか一項に記載の酸濃縮透析組成物。
［１１］  クエン酸およびクエン酸塩を含む［１］〜［１０］の何れか一項に記載の酸濃縮透析組成物であって、
クエン酸塩の全濃度が３５ｍＭ〜４５０ｍＭであり、
クエン酸の量がクエン酸塩の全濃度の５０％を超え、
クエン酸対クエン酸塩の比が、１より大きい：１であり、ｐＨが３．０未満である酸濃縮透析組成物。
［１２］  ［１］〜［１１］の何れか一項に記載の酸濃縮透析組成物および生理学的に許容される電解質を含むクエン酸塩含有透析溶液。
［１３］  前記透析溶液が１〜６ｍＭのクエン酸塩の全濃度を有する、［１２］に記載のクエン酸塩含有透析溶液。
［１４］  ［１３］に記載のクエン酸塩含有透析溶液であって、
透析液が、［１］〜［１１］の何れか一項に記載の酸濃縮透析組成物を含み、
６ｍＭまでのクエン酸塩、好ましくは１．５〜６．０ｍＭのクエン酸塩、
約１３０〜１５０ｍＭのナトリウム、好ましくは１３５〜１４５ｍＭのナトリウム、またはより好ましくは１４０ｍＭのナトリウム、および
２０〜４０ｍＭの重炭酸塩、好ましくは２５〜３５ｍＭの重炭酸塩、
０〜４ｍＭのカリウム、
０〜１．５ｍＭのマグネシウム、
０〜３ｍＭのカルシウム、
０〜２ｇ／Ｌのグルコース、および電気的中性度によって決定される塩化物イオンを含んでもよい、クエン酸塩含有透析溶液。
［１５］  ［１］〜［１１］の何れか一項に記載の酸濃縮透析組成物を製造するための方法であって、前記方法が、
ａ）塩化ナトリウムを水に溶解する工程、
ｂ）電解質をａ）の混合物と混合することによって溶解する工程、
ｃ）クエン酸を溶解する工程、
ｄ）ａ、ｂおよびｃの塩化ナトリウム、電解質、およびクエン酸を混合する工程、
クエン酸塩をｄ）で得られた生成物に添加する工程を含み、
工程ａ）、ｂ）、ｃ）、およびｄ）を逐次的に、任意の順序で、または２つ以上の工程を同時に実施する方法。
［１６］  透析液を調製するための［１］〜［１１］の何れか一項に記載の酸濃縮物の使用。
［１７］  ［１］〜［１１］の何れか一項に記載の酸濃縮透析組成物を含むパッケージ。