(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔炎症および酸化ストレスの処置において有用な、ビタミンＤとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物であって、
唾液可溶性無水エマルション担体と、
有効レベルのビタミンＤとユビキノールのサプリメントと、
ユビキノールサプリメント向け安定化用組成物と、
経口腔粘膜吸収促進剤と、
スピランサス抽出物と
を含み、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物は、唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ビタミンＤとユビキノールのサプリメント混合物、ユビキノールサプリメント向け前記安定化用組成物、前記経口腔粘膜吸収促進剤、および前記スピランサス抽出物の前記口腔粘膜に対する制御放出を実現し、
前記ビタミンＤとユビキノールのサプリメント混合物、スピランサス抽出物、および経口腔粘膜吸収促進剤は、前記口腔粘膜と接触すると、前記口腔粘膜を介して受動的に拡散して、
（ａ）ビタミンＤとユビキノールのサプリメントのｉｎ  ｖｉｖｏ利用能および免疫応答を制御し、
（ｂ）ビタミンＤおよびユビキノールの循環を妥当なレベルに回復および維持し、
（ｃ）高カルシウム血症のリスクを最小限に抑え、
（ｄ）口腔炎症および酸化ストレスを処置し、
ユビキノールサプリメント向け前記安定化用組成物が、パルミチン酸アスコルビル、プロピレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースを含み、
前記カルボキシメチルセルロースが、ユビキノールに対して、約１．５〜２．５の重量比で存在している、
局所用口腔サプリメント組成物。
【請求項２】
前記唾液可溶性無水エマルションが、唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成し得る非イオン性界面活性剤に乳化させたポリジメチルシロキサンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
混合物中の前記ビタミンＤサプリメントが、
ビタミンＤ、
１、３および２５炭素位にヒドロキシル基を有するビタミンＤ化合物、
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のエステル、
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のエステル、
１，２５（ＯＨ）2Ｄ3、１，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体、
カルシトリオール、２５（ＯＨ）Ｄ3、２５（ＯＨ）Ｄ3の類似体、および
これらの組合せからなる群から選択され、
前記ユビキノールサプリメントが、構造式
【化１】
0006278417.tif 000006
によって表される、
請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記経口腔粘膜吸収促進剤が、デクスパンテノール、ｄ−リモネン、ポロキサマー、ＰＥＧ、ベンジルアルコール、カルボポール、キトサン、Ｎ−トリメチルキトサン、メントール、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ビタミンＤとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物のための適用手段が、前記組成物でコーティングされた歯間デバイス、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔シーラント、口腔リンス液、口腔液、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記歯間デバイス適用手段が、圧縮コーティングされたデンタルテープ、マルチフィラメントもしくはモノフィラメントデンタルフロスまたは歯間デバイス、コーティングされた片手用の歯科用具、デンタルピック、デンタルスティミュレーター（ｄｅｎｔａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ポリジメチルシロキサンが、１５００ｃｓ、１２，５００ｃｓ、１００，０００ｃｓ、２５０，０００ｃｓ、５００，０００ｃｓ、７５０，０００ｃｓ、１５０万ｃｓ、２２０万ｃｓ、２５０万ｃｓのポリジメチルシロキサン、およびこれらの組合せからなる群から選択される。請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成し得る前記非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
前記ビタミンＤサプリメントが、抗菌ペプチドであるカテリシジンを上向き制御することにより生得免疫を強化する一方、ユビキノールサプリメントがユビキノールレベルを補助的に向上させることにより酸化ストレスを低減する、請求項１に記載のビタミンＤとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物。
【請求項１０】
前記ビタミンＤサプリメントが、そのホルモン活性型である１α，２５−ジヒドロロキシビタミンＤ形態で、抗菌特性の分泌を刺激することにより、炎症性サイトカイン産生の調節による抗炎症および抗菌効果を示し、ユビキノールサプリメントが、ユビキノールレベルを補助的に補い酸化ストレスを低減する、請求項１に記載のビタミンＤとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物。
【請求項１１】
前記ホルモン活性型である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤが、免疫調節特性を示すカルシトリオールである、請求項１０に記載のビタミンＤとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物。
【請求項１２】
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤの前記抗炎症および抗菌効果が、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）を通して調節される、請求項１０に記載のビタミンＤの局所用口腔サプリメント組成物。
【請求項１３】
免疫系に対する前記１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤの前記効果が、
ＴＣＲを調節する、
ＴＨ１／ＴＨ１／ＣＤ４およびＴ細胞ならびにサイトカインを減少させる、
制御性Ｔ細胞を増加させる、
Ｔ細胞によって引き起こされる産生を下向き制御する、および
樹状細胞分化を阻害する
ことを包含し、
前記ユビキノールサプリメントが、酸化ストレスを低減しながら、ユビキノールレベルを補助的に補う、
請求項１０に記載のビタミンＤの局所用口腔サプリメント組成物。
【請求項１４】
口腔粘膜に局所投与され、口腔炎症および酸化ストレスを処置するために使用されるビタミンＤとユビキノールのサプリメント組成物を調製するための、
唾液可溶性無水エマルション担体、
有効レベルのビタミンＤとユビキノールのサプリメント、
経口腔粘膜吸収促進剤、
スピランサス抽出物、及び
ユビキノールサプリメント向け安定化用組成物の使用であって、
前記ユビキノールサプリメント向け安定化用組成物が、パルミチン酸アスコルビル、プロピレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースを含み、
前記カルボキシメチルセルロースが、ユビキノールに対して、約１．５〜２．５の重量比で存在し、
口腔粘膜に適用されると、前記サプリメント組成物は、唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ビタミンＤとユビキノールのサプリメント、前記ユビキノール向け安定化用組成物、前記経口腔粘膜吸収促進剤、および前記スピランサス抽出物の前記口腔粘膜に対する制御放出を実現し、
前記ビタミンＤとユビキノールのサプリメント、前記スピランサス抽出物、および前記経口腔粘膜吸収促進剤は、前記口腔粘膜と接触すると、前記口腔粘膜を介して受動的に拡散して、
（ａ）ビタミンＤおよびユビキノールのｉｎ  ｖｉｖｏ利用能および免疫応答を制御し、
（ｂ）ビタミンＤおよびユビキノールの循環を妥当なレベルに維持し
（ｃ）高カルシウム血症のリスクを最小限に抑え、
（ｄ）口腔炎症を治療および酸化ストレスを低減する、
使用。
【請求項１５】
前記唾液可溶性無水エマルションが、唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成し得る非イオン性界面活性剤に乳化させたポリジメチルシロキサンを含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
混合物中の前記ビタミンＤサプリメントが、
ビタミンＤ、
１、３および２５炭素位にヒドロキシル基を有するビタミンＤ化合物、
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のエステル、
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のエステル、
１，２５（ＯＨ）2Ｄ3、１，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体、
カルシトリオール、２５（ＯＨ）Ｄ3、２５（ＯＨ）Ｄ3の類似体、および
これらの組合せからなる群から選択され
前記ユビキノールサプリメントが、構造式
【化２】
0006278417.tif 000007
によって表される、
請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記経口腔粘膜吸収促進剤が、デクスパンテノール、ｄ−リモネン、ポロキサマー、ＰＥＧ、ベンジルアルコール、カルボポール、キトサン、Ｎ−トリメチルキトサン、メントール、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
前記ビタミンＤとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物のための適用手段が、前記サプリメント組成物でコーティングされた歯間デバイス、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔シーラント、口腔リンス液、口腔液、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
前記サプリメント組成物が、前記サプリメント組成物でコーティングされた歯科用具を用いる毎日の局所投与と組み合わされて、ビタミンＤとユビキノールのサプリメントゲルにより、１日中、繰り返して適用される請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、口腔炎症の治療および酸化ストレスの低減に有用な、ビタミンＤとユビキノールの局所用サプリメント組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近の研究により、ヒト歯肉上皮細胞（ＧＥＣ）は、その両方が抗菌性を示し、かつ生得免疫応答を調節する、デフェンシンおよびカテリシジンＬＬ−３７などのペプチドを産生することが示されている。Diamond, G, et. al. (2008) 「Hold defense peptides in the oral cavity and the lung: similarities and differences」 J. Dent. Res. 87:915-927を参照されたい。研究により、これらの抗菌ペプチドは、細菌学的原因である歯周病を予防および制御する上で、重要であることも実証されている。具体的には、これらのペプチドは、免疫応答の向上を引き起こすこと、および歯周病の原因菌であるアグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス（Ａｇｇｒｅｇａｉｔｂａｃｔｅｒ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）の存在下で、抗菌活性を実証することを示す。これらの抗菌ペプチドの産生を担う遺伝子は、補助的に投与されたビタミンＤサプリメント、すなわちビタミンＤ３［１，２５（ＯＨ）２Ｄ３］およびその前駆体および誘導体の存在下で、上向き制御されるかまたは誘発されて、こうした防御物質（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）の発現の向上が生じ得ることも実証されている。McMahone, L, et. al. (Jun 2011) 「Vitamin D-mediated induction of innate immunity in gingival epithelial cells」 Infect. Immun., 79(6) 2250-7を参照されたい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、口腔炎症の治療および酸化ストレスの低減に有用な、局所用のビタミンＤとユビキノールのサプリメント混合物を対象とする。
本発明の目的に適したビタミンＤサプリメントには、
ビタミンＤ、
１、３および２５位の炭素上にヒドロキシル基を有するビタミンＤ化合物、
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のエステル、
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のエステル、
１，２５（ＯＨ）2Ｄ3  １，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体、
カルシトリオール、２５（ＯＨ）Ｄ3、２５（ＯＨ）Ｄ3の類似体、および
これらの組合せが含まれる。
【０００４】
本発明の目的のための安定なユビキノールサプリメントは、以下の構造式によって表される。
【化１】
0006278417.tif 000002
本発明の目的に適したユビキノールサプリメントには、パルミチン酸アスコルビル、プロピレングリコール、およびカルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｅｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）を含む安定化用組成物が、ユビキノールに対して約１．５〜２．５の間の重量比で含まれる。
【０００５】
ビタミンＤとユビキノールのサプリメント混合物は、無水エマルション中に、経口腔粘膜吸収促進剤と共に含まれている。
本発明は、口腔炎症の治療および酸化ストレスの低減に有用な、ビタミンＤとユビキノールの局所用サプリメント組成物であって、
唾液可溶性無水エマルション担体、
有効レベルのビタミンＤとユビキノールのサプリメント混合物、
ユビキノールサプリメント向け安定化用組成物、
スピランサス抽出物、および、経口腔粘膜吸収促進剤
を含み、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物が、前記口腔粘膜に対して永続的な唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ビタミンＤとユビキノールのサプリメント混合物、前記経口腔粘膜吸収促進剤、およびスピランサス抽出物の前記口腔粘膜に対する制御放出を実現し、
前記ビタミンＤとユビキノールのサプリメント混合物、経口腔粘膜吸収促進剤およびスピランサス抽出物は、前記口腔粘膜と接触すると、前記口腔粘膜を介して受動的に拡散して、
（ａ）ビタミンＤおよびユビキノールのｉｎ  ｖｉｖｏ利用能および免疫応答を制御し、
（ｂ）ビタミンＤおよびユビキノールの循環を妥当なレベルに維持し、
（ｃ）高カルシウム血症のリスクを最小限に抑える、
組成物に関する。
【０００６】
本発明のビタミンＤとユビキノールのサプリメント組成物は、無水エマルション組成物中で口腔粘膜に局所適用されると、口腔粘膜に対して永続的なゲルを形成する。これらのゲルは、唾液の存在下で徐々に溶解して、一緒にすると口腔粘膜を介してビタミンＤとユビキノールのサプリメントの受動拡散をもたらす、安定化用組成物、経口腔粘膜吸収促進剤およびスピランサス抽出物と共に、ビタミンＤおよびユビキノールを放出する。
【０００７】
早期の歯周の炎症、すなわち歯ぎん炎は、歯牙組織の全領域において、微生物バイオフィルムの存在により放出されるエンドトキシンに対する炎症反応に起因することが知られている。この状態は、治療しないままにしておくと、歯周炎として知られている一層毒性の高い病態へと進行することが多い。本発明のビタミンＤの局所用サプリメント組成物を頻繁に使用することにより、炎症部位においてビタミンＤ組成物を継続的に放出する粘膜付着性ゲルを形成することによって保護され、これにより、粘膜中にビタミンＤの受動拡散が誘発され、ひいては、抗菌ペプチドの産生を高めて、推定上の治療的な免疫調節応答を引き起こすものと考えられる。同時に、粘膜内にユビキノールサプリメントが受動拡散すると、口腔炎症を伴う酸化ストレスが低減される。
拡散したビタミンＤサプリメント混合物およびユビキノールは、高カルシウム血症のリスクを最小限に抑えながら、ビタミンＤおよびユビキノールの循環を妥当なレベルに維持し、ビタミンＤおよびユビキノールのｉｎ  ｖｉｖｏ利用能および免疫応答を制御する。
【０００８】
本発明の組成物中の歯周衛生維持におけるビタミンＤの役割
歯周病は、プロ−ビング（ｐｒｏｂｉｎｇ）の際の出血、歯周付着の喪失、ならびに骨および歯牙喪失をもたらす、局部（ｌｏｃａｌ）炎症応答を誘発する、口腔微生物のコンソーシアによって始まる。それらは、心臓疾患、糖尿病、肥満および代謝症候群を含む、全身性状態にリンクしている。歯周病とこれらの全身性状態との間の関連性は、一般的な病態生理学的メカニズムによってそれらをリンクする、低グレードの炎症負荷によるものと思われる。恐らく、局部的に分泌されたサイトカインおよび歯周病原菌は、血流に入り、身体の至るところで損傷を与える一因となる恐れがあり、そうした負荷に対する証拠の一部のように思われる。
【０００９】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）およびインターロイキン６（ＩＬ−６）は、歯周炎の進行および重症度に関わる全身性炎症の開始および維持における、重要なサイトカインである。さらに、歯周が健全な個体よりも歯周炎患者の方が、これらのサイトカインの血清レベルが高いことが観察されている。
レプチン、アジポネクチン、およびレジスチンは、脂肪組織によって主に分泌されるアジポカインであるが、単球およびマクロファージによっても産生され、炎症に直接影響を及ぼすことができる。Teles, et. al. Journal of Periodontology, 2011を参照されたい。
【００１０】
ビタミンＤは、骨成長および維持における重要な役割を有しており、歯周衛生の維持に有益となり得るものである。最近、骨代謝に対するビタミンＤの作用によってではなく、むしろ抗炎症メカニズムによって、歯周病、歯牙喪失、および歯肉炎に対する正の効果を有することが示唆された。したがって、局所的な補助ビタミンＤサプリメント組成物により、ビタミンＤを血清中で妥当な値に維持することは、歯周病の予防および治療において重要となり得る。
ビタミンＤは、カルシウムホメオスタシス、骨成長および保存において重要な役割を有する。抗原誘発性Ｔ細胞増殖、および免疫調節剤として作用するサイトカイン産生を阻害することが知られている。
最近、ビタミンＤは、抗炎症特性も有することが提唱されている。６，７００人の対象（Dietrich, et. al., Am. J. Clin. Nutr. 2005, 82:575-580を参照されたい）の解析により、血清中のビタミンＤが最高の五分位値にある個体は、出血が有意に少ないこと、平均ポケット深度および臨床的アタッチメントロス、喪失歯数およびＢＭＩ数がより低いことが示された。ビタミンＤ（およびカルシウム）の経口補給は、歯周衛生に対して、特に、プロ−ビングの際の出血、歯肉炎指数およびＰＤに対して正の効果を有し得ることも示唆されている。Garcia, et. al. J. Periodontol. 82:25-32およびMiley, et. al. J. Periodontol., 2009; 80:1433-1439を参照されたい。
【００１１】
興味深いことに、ビタミンＤ受容体における多形性は、広汎型侵襲性歯周炎（ＧＡｇＰ）（Park, et. al. J. Clin. Periodontol. 2006; 33:524-528を参照されたい）および重症な慢性歯周炎（Wang, et. al. J. Periodontol. 2009; 80:603-608）にリンクしている。プロ−ビングの際の出血がより少ないこと、平均ＰＤ、ＣＡＬ、および喪失歯数がより低いこと、ならびに病原性微生物レベルがより低いことを示す個体間で、高レベルのビタミンＤが循環していることが検出された。さらに、提唱されているビタミンＤの抗炎症の役割が、アジポネクチンとの正の相関、ならびにＩＬ−６およびレプチンとの負の相関により確認された。
ビタミンＤ、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３［１，２５（ＯＨ）２Ｄ３］の活性型は、カルシウムおよび骨代謝を調節する、細胞増殖および分化を制御する、および免疫調節活性を発揮する、セコステロイドホルモンである。この機能範囲は、続発性副甲状腺機能亢進症から骨粗鬆症、乾癬などの自己免疫疾患に及ぶ様々な状態の治療に、臨床的に利用されている。１，２５（ＯＨ）２Ｄ３の機能およびその免疫調節特性のメカニズムに関する新規な洞察の理解における最近の進歩により、口腔炎症の治療における、このホルモンの一層幅広い適用可能性が示唆される。
【００１２】
カルシトリオールとしても知られている、ビタミンＤ3の生物活性なジ−ヒドロキシ化活性型は、カルシウムホメオスタシスおよび骨代謝における中心的なホルモンであるが、他のいくつかの機能および特筆すべき強力な免疫調節特性も有しており、補助的な局所補給に魅力的なものである。
【００１３】
米国特許第５，９５２，３１７号は、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｉｏｌ）誘導体およびその使用を開示している。カルシトリオールは、加水分解可能な基を変えるかまたは修飾することにより制御され、こうしてｉｎ  ｖｉｖｏで経時的にビタミンＤの制御放出を実現することができる。構造上、望ましい生物的性質を有する修飾ビタミンＤ化合物の重要な特徴は、それらが２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の誘導体、または２５−ジヒドロキシビタミンＤ類似体の誘導体である点であり、この場合、加水分解可能な基が、炭素２５のヒドロキシル基に結合しており、また分子中に存在している他の任意のヒドロキシル基に結合していてもよい。様々な構造因子、例えば、結合している基のタイプ、サイズ、構造的な複雑性に応じて、これらの誘導体は、様々な部位においてｉｎ  ｖｉｖｏで、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、または２５−ジヒドロキシビタミンＤ３類似体に加水分解され、こうして、身体中で生物的に活性なビタミンＤ化合物（すなわち、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３またはその類似体）の「ゆっくりとした放出」が実現されると考えられる。こうした化合物の「ゆっくりと放出する」ｉｎ  ｖｉｖｏ活性プロファイルは、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３に由来する化学修飾されている分子と一緒に、誘導体の混合物（例えば、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の様々な誘導体の混合物、または１，２５ジヒドロキシビタミンＤ類似体の様々な誘導体の混合物）の使用、または１種または複数のビタミンＤ誘導体からなる混合物の使用によって、さらに調節することができる。所望の特性を有する類似体を得るために、分子全体にわたり修飾が行われた。１０００を超える様々なビタミンＤ類似体が全世界的に合成されてきた。これらの類似体はすべて、本発明において議論され、かつ特許請求されている、ビタミンＤの説明に含まれる。
【００１４】
ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）：ステロイドホルモンおよびレチノイド酸に対する核内受容体のスーパーファミリーメンバー。このＶＤＲは、最終的にＲＮＡポリメラーゼ媒介性転写速度に影響を及ぼす、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３活性化転写因子として機能する。ＶＤＲは、カルシウムおよび骨代謝に通常、関与する細胞だけでなく、免疫系細胞などの他の細胞タイプにも存在している。“The coming age of 1,25-dihydroxyvitamin D3 analogs as immunomodulatory agents,” TRENDS in Molecular Medicine. Vol 8, No 4, April 2002を参照されたい。
【００１５】
ビタミンＤに対する免疫調節の役割が、２つの重要な観察に基づいて、２５年以上も前に、最初に提唱された。第１に、肉芽腫性疾患であるサルコイドーシスの患者由来の単球／マクロファージは、前駆体である２５−ヒドロキシビタミンＤ（２５ＯＨＤ）から、ビタミンＤの活性型である１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ（１，２５（ＯＨ）2Ｄ）を構成的に合成することが示された。第２に、１，２５（ＯＨ）2Ｄに対する受容体（ビタミンＤ受容体、ＶＤＲ）は、活性化されている増殖中のリンパ球において検出可能である。これらの観察により、単球により１，２５（ＯＨ）2Ｄが産生されるメカニズムは、隣接Ｔ−細胞またはＢ−細胞に作用することができるが、正常な免疫系制御に対するこうしたシステムの影響は定かではないことが示唆された。実際に、免疫応答性の決定因子として、ビタミンＤの役割のかなり一層明確な状況が浮かび上がっているのは、最近だけである。新しい２つの概念が、こうした変化を促した。第１に、生得免疫の研究により、ビタミンＤによる抗菌活性のイントラクライン（ｉｎｔｒａｃｉｎｅ）誘発が、感染に対する単球／マクロファージ応答の極めて重要な構成要素であることが示された。第２に、最適とは言えないビタミンＤの状態が、全世界で多くの母集団の一般的特徴となっており、２５ＯＨＤの単球／マクロファージ代謝およびその後の１，２５（ＯＨ）2Ｄの作用を損なう可能性を伴うことが今や明らかである。より最近の総説は、ビタミンＤによる生得免疫制御、および口腔炎症を含むヒト疾患に対する関連性に関係している、代謝メカニズムおよびシグナル伝達メカニズムに対する具体的な言及を含めた、これらの新しい進展を詳述している。Martin Hewison, “Review: Vitamin D and the intracrinology of innate immunity,” Molecular and Cellular Endocrinology 321 (2010) 103-111を参照されたい。
【００１６】
この主題の最近の総説において、Holick (2007) N. Engl. J. Med., 357:266-281により、ビタミンＤの不足は、ビタミンＤ欠乏症（５０ｎＭまたは２０ｎｇ／ｍｌ）よりも高いが、７５ｎＭ（３０ｎｇ／ｍｌ）未満となる２５ＯＤＨの循環レベルにより、特徴づけることができることが示された。Holick 2009, Ann. Epidemiol. 19: 73-7を参照されたい。
したがって、サルコイドーシスの元来の研究以来初めて、単球／マクロファージによる感染に対する生得免疫応答に関する、２５ＯＨＤのイントラクライン代謝の有益性を詳述するメカニズムを提唱することが可能である。Ｍ．ｔｂによる感染などの免疫攻撃（challenge）にもかかわらず、ＴＬＲなどの病原体感知受容体は、１α−ヒドロキシラーゼおよびＶＤＲの発現の増強を引き起こす。利用可能な２５ＯＨＤが十分に存在する場合、次に、これは、局部１，２５（ＯＨ）2Ｄレベルを引き上げ、これにより、ｈＣＡＰ遺伝子の転写が刺激されることになり、得られた抗菌性タンパク質は、リソソームに取り込まれて、細菌の死滅を促進する。当初、ｈＣＡＰは、細菌の細胞膜を分裂させることにより、主に作用すると考えられた。Nizet and Gallo, Scan. J. Infect. Dis., 2003; 35:670-676を参照されたい。
【００１７】
ビタミンＤとヒト免疫との間の相互作用に関する新しい見地により、その免疫調節活性に対して中心的なイントラクラインメカニズムが明らかになった。重要なことに、これらのメカニズムは、古典的免疫系、特に皮膚、肺、腸、胎盤および口腔粘膜などの「バリア」部位の外側の様々な組織に由来する細胞にも共通していることが、今や明らかである。ビタミンＤに対するイントラクライン応答の媒介に関与する細胞のタイプに関わりなく、これらの研究により、不適切なビタミンＤの状態から生じる恐れがある、潜在的な問題が強調された。この後者の問題は、世界中の地域において流行している状態と思われ、ビタミンＤの不足の生理的結果および疾患結果、ならび本発明により記載されており、かつ特許請求されている、局部炎症性状態にビタミンＤサプリメントを局所投与することの可能性を評価することを目的とした新規な臨床的研究の必要性がさらに強調される。
【００１８】
ビタミンＤ欠乏症は、感染率の増加と関連している。１９世紀前半以来、環境（すなわち、日光）とビタミンＤの食物源（すなわち、タラの肝臓）の両方が、ＴＢの治療として認定されてきた。ビタミンＤが抗菌ペプチド遺伝子発現を誘発するという最近の発見により、ビタミンＤの「抗菌的な」作用が部分的に説明され、免疫機能を改善するビタミンＤの能力に新たな関心を強く持たせる。その後の研究により、この制御は、口腔感染を含む傷および感染に対する生得免疫系の応答にとって生物的に重要であること、ならびに欠乏により、細菌性およびウイルス性感染に対する応答が不十分となる恐れがあることが示されている。口腔炎症に応答するためのビタミンＤを局所補給する可能性は、最も有望である。
２５（ＯＨ）Ｄは、ビタミンＤ−結合タンパク質に結合している血液中を循環し、ビタミンＤの状態の信頼できる指標である。完全に活性化されている状態になるためには、２５（ＯＨ）Ｄは、ミトコンドリアの１α−ヒドロキシラーゼ酵素（ＣＹＰ２７８１）により、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ（１，２５（ＯＨ）２Ｄ）に変換される。身体の１，２５（ＯＨ）２Ｄの大部分は、腎臓の主要な尿細管中で合成されるが、この合成は、ＣＹＰ２７８１を発現する細胞によって、腎臓外の多数の部位でも行われる。
１，２５（ＯＨ）２Ｄのゲノム作用は、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）を通して調節され、転写因子は、ステロイド／ホルモン受容体ファミリーに属している。
【００１９】
ビタミンＤの欠乏症は、骨の健康からがんに及ぶ多数の健康状態に関係しているが、ビタミンＤ経路による抗菌ペプチド遺伝子の制御が発見されたことにより、免疫系に対するビタミンＤの影響に新たな関心がその後に高まった。一生を通じて妥当なビタミンＤレベルにより、加齢するにつれて起こる慢性疾病の多くが緩和され得ることを実感するのは特に魅力的である。「局部」ビタミンＤレベルは、１日中、ビタミンＤサプリメントを繰り返して局所投与することにより、影響を受けることがある。
【００２０】
口腔粘膜、腸管、皮膚、尿路および生殖器などの多くの上皮組織は、環境に常に曝されており、これらの組織中の病原体からの防御をもたらす、ビタミン−Ｄ−カテリシジン経路の重要性が、既に主な着眼点となっている。これには、本発明において開示され、かつ特許請求されている通り、口腔粘膜に、経口腔粘膜による継続的な吸収をもたらす組成物から、１日中、ビタミンＤサプリメントを局所適用するステップが含まれる。
ほとんどのヒトは、ビタミンＤのレベルが不十分であること、および全世界でほぼ１０億人に不足があることを考慮に入れると、ヒトにおいて適切に設計された補給研究は、ビタミンＤの血清中レベルの向上から得られる恩恵を決めるのに重要となろう。Adrian F. Gombart. The Vitamin D-antimicrobial peptide pathway and its role in protection against infection. Future Microbial. (2009) 4(9):1151-1166を参照されたい。
【００２１】
ビタミンＤは、カルシウムホメオスタシスを調節することが知られており、電解質および血圧を調節する役割を有している。ビタミンＤの最も活性な代謝産物である１，２５（ＯＨ）2Ｄ3は、免疫応答を調節すること、および抗炎症活性を有することを示す証拠の数が今やますます増えている。Current Opinion in Gastroentarology. 2010; 26:591-595を参照されたい。
免疫機能におけるビタミンＤおよびビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）の特徴に重要な進展があった。感染および炎症への応答に関与するシグナル伝達経路に関する研究は、ＶＤＲによるビタミンＤに対する細胞応答の一層の詳細な理解につながった。本発明は、ビタミンＤおよびＶＤＲが粘膜免疫、細菌感染、および炎症に影響を及ぼす分子メカニズムに特に関連して、口腔粘膜に局所投与されたビタミンＤが、どのように粘膜の免疫機能に寄与するかを理解する最近の進歩に基づいている。
【００２２】
最近、ビタミンＤは、Ｔ細胞抗原受容体を調節することが示され、さらに、これによりビタミンＤが免疫調節において非古典的な役割を有することを実証している。ビタミンＤに関する抗炎症機能および抗感染機能が新たに特定され、非常に顕著な活性が本発明の局所ビタミンＤサプリメント組成物によって依存する。ビタミンＤ／ＶＤＲは、腸のホメオスタシス、密着結合、病原体侵入、片利共生的な細菌のコロニー形性、抗菌ペプチド分泌、および口腔粘膜の防御に対する応答を制御する上で、複数の重要な機能を有する。興味深いことに、微生物は、ＶＤＲシグナル伝達経路を調節する。
ビタミンＤは、カルシウムホメオスタシス、および電解質、および血圧の制御における重要なプレーヤーとして知られている。最近、ビタミンＤの非標準型活性が、どのように、ヒトの疾患の病因および予防に影響を及ぼすのかを理解するのに重要な進歩がなされた。ビタミンＤおよびＶＤＲは、Ｔ細胞抗原受容体シグナル伝達に直接関与する。抗炎症および抗感染症にビタミンＤ／ＶＤＲが関与していることは、ＶＤＲに対して、新たに特定された非常に重要な活性があることを示している。研究により、ＶＤＲの制御異常により過度の炎症応答がもたらされて、ビタミンＤが欠乏する可能性を高めること、およびＶＤＲシグナル伝達は、歯周炎を含む細菌性感染症および慢性炎症にリンクし得ることが示された。
【００２３】
全体として、１，２５（ＯＨ）2Ｄ3の免疫系に対する効果として、ＴＣＲを調節すること、Ｔｈ１／Ｔｈ１７ＣＤ４＋Ｔ細胞およびサイトカインを減少させること、制御性Ｔ細胞を増加させること、Ｔ細胞によって引き起こされる産生の下向き制御、ならびに樹状細胞分化の阻害が挙げられる。
【００２４】
その抗炎症の役割と一致して、１，２５（ＯＨ）2Ｄ3は様々な細胞タイプにおける、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、およびＴＮＦ−αなどの多くの炎症誘発性サイトカインの発現を下向き制御する。マクロファージ、樹状細胞、および活性化Ｔ細胞を含む免疫細胞は、細胞内ＶＤＲを発現し、１，２５（ＯＨ）2Ｄ3に応答する。
ビタミンＤ欠乏症は、感染率の増加と相関がある。さらに、１，２５（ＯＨ）2Ｄ3は、カテリシジン（ｃａｒｈｅｌｉｃｉｄｉｎ）などの抗菌ペプチドの発現を誘発する。したがって、最近の研究により、本発明の局所用サプリメント組成物において使用するための、１，２５（ＯＨ）2Ｄ3の抗感染活性に新たな強い関心が持たれた。Gombert A.F. Future Microbial. 2009; 4:1151-1165を参照されたい。
局所補給によって、身体中の１，２５（ＯＨ）2Ｄ3レベルを操作すること、およびＶＤＲの機能を回復することは、本発明の局所用サプリメント組成物によって依存する歯周炎の治療に対する新規な手法となる。１，２５（ＯＨ）2Ｄ3は、歯周炎を含む感染性疾患の予防および治療における使用可能性を促進する、強力な免疫調節特性を有する。Newsson M. Mol. Cell Endocrinol. 2010; 321:103-111を参照されたい。
【００２５】
歯周の外科手術時のビタミンＤ欠乏症は、１年以内に負の治療転帰をもたらす。データ解析により、ビタミンＤの状態が、外科手術後の治癒にとって重要となり得ることが示唆される。（臨床）試験は、政府番号ＣＴ００２７７０６５である。
ビタミンＤの主要源は、ビタミンＤ２およびＤ３の形態での、食物摂取および日光暴露であり、これらのビタミンは、肝臓中で２５−ヒドロキシビタミンＤ［２５（ＯＨ）Ｄ］に代謝される。腎臓中でさらに代謝されて、ビタミンＤの活性型である１，２５−ジヒドロキシビタミンＤを産生する。
【００２６】
歯周炎は、細菌による損傷における宿主免疫応答によって誘発される歯槽骨の喪失を特徴とする。ビタミンＤが骨の維持および免疫性に重要な役割を果たしているので、ビタミンＤ欠乏症が歯周組織に悪影響を及ぼす恐れがあるという疑念に対する生物的な論理的根拠が存在する。ビタミンＤ欠乏症の診断は、２５（ＯＨ）Ｄレベルの血清解析によって行われる。血清中の２５（ＯＨ）Ｄレベルの正常範囲は、２０〜７４ｎｇ／ｍＬである。欠乏症の状態に関して世界的に認められている絶対的な閾値はないが、ほとんどの権威者は、２０〜３０ｎｇ／ｍＬ未満のレベルが、少なくとも中程度の欠乏症を引き起こし、１２ｎｇ／ｍＬのレベルで重度のビタミンＤ欠乏症が起こることについて意見が一致している。Bashutski, et. al.  J. Dent. Res. 90(8). 1007-1012, 2011を参照されたい。本発明の組成物でのビタミンＤの局所補給は、攻撃を受けた細胞の「局部」ビタミンＤレベルに影響を及ぼす。
横断的研究において、ビタミンＤレベルが低いことは、妊娠中に、歯肉炎、歯牙喪失、臨床的アタッチメントロス、および実質的な（ｍａｔｅｒｉａｌ）歯周病が増加することと関連している。「局部」ビタミンＤレベルを増加させるため、本発明の局所用サプリメント組成物によるビタミンＤの毎日投与を計画する。
興味深いことに、外科手術時にビタミンＤを補給しても、ベースラインの欠乏症に関連する負の臨床的転帰を予防しない。６週間だけ患者にビタミンＤを補給し、ビタミン摂取量の増加後、血清中の２５（ＯＨ）Ｄレベルが安定するのに最大３か月かかっている。Veith R, et. al. Am. J. Clin. Nutr. 2001 Feb; 73(2):288-94を参照されたい。プラセボ患者において、血清中の２５（ＯＨ）Ｄレベルが、６か月までにベースラインレベルに戻ったので、ビタミンＤを単独で６週間補給しても、長期的な作用を及ぼさなかった。
【００２７】
データの解析により、個体にビタミンＤが不足している場合、歯周の外科手術から最小限の利益しか得ることができないことが示唆される。さらに、外科手術時にビタミンＤを補給しても、この影響を予防することができない。ビタミンＤ欠乏症は、非常に流行しているので、可能な最良の結果を得るために、歯周の外科手術の前に、妥当なビタミンＤレベルを十分に確保することが賢明となり得る。歯周の外科手術の前に、ビタミンＤの口腔補給を、本発明の局所用ビタミンＤサプリメント組成物と組み合わせて、長期間、毎日投与することが推奨される。
【００２８】
疫学的研究により、ビタミンＤレベルが低いと、呼吸器ウイルス感染症のリスクおよび重症度が高まり得ることが示唆されている。一研究により、呼吸系発疹ウイルス（ＲＳＶ）に感染したヒト気道上皮細胞に対するビタミンＤの作用が検討された。気道上皮は、２５−ヒドロキシビタミンＤ3（貯蔵型）を１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（活性型）に変換する。組織中で局部的に産生する活性ビタミンＤは、免疫応答に対するその影響を含めた、ビタミンＤの非骨格作用にとって重要である。ビタミンＤは、気道上皮における、ｉｘＢα、すなわちＮＦ−ｘＢ阻害物質を誘発し、ＩＦＮ−βおよびＣＸＣＬ１０などのＮＦ−ｘＢ推進性遺伝子のＲＳＶ誘導を低下させることが見いだされた。気道上皮細胞をビタミンＤに曝すと、重要な抗ウイルス活性を有するＩＦＮ刺激タンパク質（例えば、ミクソウイルス耐性Ａタンパク質、および１５ｋＤａのＩＦＮ刺激タンパク質）の誘導を低下させることがさらに見いだされた。ＲＳＶ誘発性遺伝子発現とは対照的に、ビタミンＤは、ＩＦＮシグナル伝達には影響を及ぼさず、単離されたＩＦＮは遺伝子発現を誘発した。非分解型のＩｋＢａを発現するアデノウイルスベクターを有するＮＦ−ｋＢを阻害することにより、ビタミンＤの作用が模倣された。ビタミンＤ受容体が低分子干渉ＲＮＡにより発現抑制された場合、ビタミンＤの作用が消滅した。最も重要なことに、１ｋＢａを誘発し、ケモカインおよびＩＦＮ−βを低下させるにもかかわらず、ウイルスのｍＲＮＡもしくはタンパク質、またはウイルス複製は何ら増加しないことが見いだされた。
【００２９】
ビタミンＤは、ウイルスのクリアランスを危険に曝すことなく、気道上皮中のウイルス感染に対する炎症応答を低下させると結論づけられた。これは、妥当なビタミンＤレベルは、ＲＳＶに感染した個体における炎症の低減および重症度がより低い疾患の一因となることを示唆する。
ビタミンＤは、カルシウムホメオスタシスにおけるその古典的役割を逸脱する機能を有する、多分化能ホルモンとして、認識がますます高まっている。疫学的および基礎研究検討からの急速に増えている証拠により、ビタミンＤが免疫応答を調節することができることが明らかにされている。ビタミンＤ欠乏症は、非常に流行しており、歯周炎を含めた、いくつかの炎症性疾患のリスクと感染症への感受性の増加の両方に関連している。活性ビタミンＤの限定的な組織特異的産生は、本発明のサプリメント組成物に依存する、非古典的なビタミンＤ機能の重要な構成要素になると思われる。以前に公開されたデータにより、正常な肺の上皮は、２５−ヒドロキシビタミンＤ3（ビタミンＤの貯蔵型）を１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（１，２５Ｄ）（ビタミンＤの活性型）に構成的に変換すること、および活性なビタミンＤの産生は、ウイルス感染の存在下で増加することが示された。
【００３０】
炎症は、宿主防御の必須な構成要素である。しかし、微生物または炎症に対して強すぎる応答は宿主に有害となり、臓器機能の障害に至る恐れがある。ビタミンＤは、多発性硬化症および１型糖尿病などの炎症性疾患の動物モデルにおいて、炎症性ケモカインの産生を阻害することが知られている。
【００３１】
ＮＦ−ｋＢ転写制御因子のファミリーは、免疫応答を制御する幅広い範囲の遺伝子発現を調和する際に、中心的な役割を有する。ＮＦ−ｋＢタンパク質は、１ｘＢに関連する細胞質中に存在している。ＩｘＢは、細胞刺激後の１ｘＢキナーゼによってリン酸化され、それらは、ユビキチン／プロテアソーム分解経路による破壊を標的としている。１ｘＢの分解により、ＮＦ−ｋＢタンパク質の核への移動、それらのＤＮＡ結合部位への結合、および様々な遺伝子の活性化を可能にする。Sif Hansdottir, et. al., The Journal of Immunology. 2010; 184: 965-974を参照されたい。
【００３２】
ビタミンＤのホルモン形態は、抗菌ペプチドすなわちカテリシジンを上向き制御し、様々なバリア部位および免疫細胞中の細菌のクリアランスを増強する。ビタミンＤは、Ｔ細胞活性化、ならびに抗原提示細胞（ＡＣＰ）、特にＤＣの表現型および機能に対する直接的な作用によって、適応免疫系を調節する。
ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）、および免疫系の細胞によって発現される重要なビタミンＤ代謝性酵素の発見に伴い、免疫系における細胞制御に関するビタミンＤの重要性の認識が、過去十年間にわたり高まっている。動物研究、初期の疫学的かつ臨床研究により、免疫系バランスを維持する際のビタミンＤに関する潜在的な役割が支持された。
ビタミンＤは、感染に応答するカテリシジンなどの抗菌ペプチドを上向き制御することによって、生得免疫を強化すると、現在信じられている。本発明の局所用サプリメント組成物により、抗菌ペプチドのこうした上向き制御が依存される。
【００３３】
したがって、カテリシジンなどの抗菌ペプチドは、とりわけ口腔粘膜などのバリア部位において、様々な感染に対する生得免疫応答の不可欠な部分を構成している。
総合すると、これらの知見により、１，２５（ＯＨ）2Ｄ3が、様々な異なる細胞上で、抗菌ペプチド産生、主にカテリシジンを上向き制御すること、および本発明のビタミンＤサプリメント組成物中で依存し得ることが示唆される。
要約すると、免疫系に対する１，２５（ＯＨ）2Ｄの作用には、Ｔｈ１／Ｔｈ１７  ＣＤ４＋Ｔ細胞およびサイトカインの減少、制御性Ｔ細胞の増加、Ｔ細胞推進性ＩｇＧ産生の下向き制御、および樹状細胞の分化の阻害が含まれる。１，２５（ＯＨ）2Ｄは、防御的生得免疫応答を増強しながら、適度に熱心な適応免疫応答を制御することによって、自己耐性を維持する一助となる。Diane L. Kamen and Via Taagpricha. Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity. J. Mol. Med. (2010) 88:441-450を参照されたい。
【００３４】
本発明の局所用サプリメント組成物によって投与されたビタミンＤは、微生物による炎症メディエーターの放出によって、宿主防御細胞の活性化が関与する炎症状態である、歯周病（これは、接合組織および歯槽骨を含む歯周支持組織の破壊をもたらす）の治療に有益となり得る。
１２，０００名の成人を含めた、第３回全国健康栄養調査（ＮＨＡＮＥＳ  ＩＩＩ）により、歯周衛生とビタミンＤとカルシウム摂取量との間の有意な相関関係が明らかになった。したがって、この大きなコホートからのデータは、食物によるビタミンＤおよびカルシウムの摂取量がより少ないと、用量依存的に歯周衛生が悪くなる一因になり得るという仮説を支持していると思われる。
【００３５】
定期的な歯周ケアプログラムに参加している患者においては、食物によるカルシウムまたはビタミンＤサプリメントにかかわらず、歯周衛生が改善している。しかし、カルシウムの摂取およびビタミンＤの補給は、そのようなサプリメントをとらない場合に比べて、より優れた歯周衛生を伴う。以前の報告は、ビタミンＤが抗炎症効果によって歯肉炎に対する感受性を低下させ得ることを示唆しており、一研究は、２５（ＯＨ）ＤとＢＯＰとの間には逆直線性相関があることを実証した。この報告と一致して、本発明者らは、サプリメントの摂取者において、ＢＯＰがより少ないことおよび炎症がより少ないこと、対象が歯周の維持療法を受けている間、ベースラインにおいて明白で、かつ１年間有意性がある差異を観察した。様々な共変数を含むため、ここで報告されたベースライン解析の結果は、同じ母集団中で以前に報告されたものとは、わずかに異なることに留意すべきである。M. Nathalia Garcia, et. al. one-Year Effects of Vitamin D and Calcium Supplementation on Chronic Periodontitis. J. Periodontol. 2011; 82:25-32を参照されたい。
【００３６】
ビタミンＤの最適レベルは、歯周病に対する免疫抑制効果を有するべきである。D. Dixon, et. al. Calcium and vitamin D use among adults in periodontal disease maintenance programmes. British Dental Journal. 2009: 208:827-831を参照されたい。
骨格ホメオスタシスに対するビタミンＤの作用に加え、ビタミンＤ、特にそのホルモン活性型である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、免疫細胞、および単球−マクロファージ系細胞による抗菌作用を有するペプチドの刺激分泌による炎症性サイトカイン産生の調節によって、抗炎症および抗菌効果を有している。これらの特性は、「局部」口腔感染症治療用の局所用サプリメント組成物に役立つ。
臨床的およびＸ線写真測定はすべて、ビタミンＤおよびカルシウムの口腔補給をした対象に関すると、より優れた歯周衛生を示している。さらに、対象がすべて、歯周維持プログラムに登録されているので、これらのデータは、ビタミンＤおよびカルシウムのサプリメントの摂取は、標準的な歯周ケアの他に、有益な効果を示し得るという見解と一致している。
【００３７】
結果は、ビタミンＤおよびカルシウム補給が、歯周病管理の構成要素として、支持され得ることを示唆している。D. Douglas, et. al., J. Periodontol. Sept. 2009; 80:1433-1439を参照されたい。補給には、１日中、繰り返して適用される、局所サプリメントが含まれる。
得られた推奨は、広く変わる。しかし、ビタミンＤは、筋力、結腸がんおよび炎症性疾患などの、骨の健康以外の様々な転帰に対する有益な作用を有する可能性がある。現在の研究において、本発明者らは、歯肉炎との相関が、それより高い濃度で横ばい状態になる、２５（ＯＨ）Ｄの血清中濃度の閾値に関する証拠を見いださなかった。したがって、ビタミンＤの抗炎症効果は、恐らく９０〜１００ｎｍｏｌ／Ｌの血清中濃度まで広がり得る。これらの結果は、歯肉炎に対するビタミンＤの抗炎症効果と一致しており、これは、ビタミンＤが歯周病予防に有益となり得る代替経路となり得る。
【００３８】
本発明の組成物によるビタミンＤの局所補給により、その抗炎症効果によって歯肉炎に対する感受性が低下し得る。歯ぎん炎は、局所用ビタミンＤサプリメント組成物の抗炎症効果を評価する、有用な臨床モデルになることがある。Thomas Dietrich, et. al. Am. J. Clin. Nutr. 2005;82-575を参照されたい。
前記の参照の全体はすべて、参照により本発明に組み込まれている。
酸化ストレスの低減における、本発明の組成物中のユビキノールの役割
ＣｏＱ１０は、生体中のすべての細胞、組織、および臓器中で見いだされる、必須の脂溶性キノン分子である。ＣｏＱ１０は、生体中の他の酵素とパートナーを組み、エネルギー生成および遊離ラジカル生成を含めた、細胞および身体の健康に重大な役割を果たしている。生体内のＣｏＱ１０産生は、加齢と共に減少する。ＣｏＱ１０は、抗酸化剤の可能性を有すること、およびミトコンドリア内膜中のＡＴＰ産生を促進することが示されている。
【００３９】
ＣｏＱ１０に関して、酸化（ユビキノン）および還元（ユビキノール）型が特定されている。ユビキノンは、電子供与体としてＮＡＤＰＨを使用するＮＡＤＰＨ依存性ＣｏＱ１０還元により、ユビキノールに変換される。ユビキノールは、生体内で補酵素の活性型として存在することが知られている。ユビキノンがラットに経口投与された研究において、リンパ液から検出されたＣｏＱ１０分子のほとんどは、ユビキノールの形態をしており、このことは、この補酵素が、腸管から吸収された直後に還元されることを示唆している。生体内で循環しているユビキノール分子は、肝臓においてリポタンパク質に取り込まれ、血流によって身体の至るところの組織に分布される。
【００４０】
これらの分子は、様々な要因により引き起こされる酸化ストレスに曝されると、血液中で、酸化された分子へと変換されるように思われる。しかし、ユビキノン分子が、肝臓内で再還元されるので、健常なヒトの血液中に存在しているすべてのＣｏＱ１０分子の９０％より多くの分子が、ユビキノールの形態にあり、この分子が強力な還元状態にあることが示唆される。
ＣｏＱ１０（ユビキノン）は、論文審査のある多数の科学雑誌において公開されている通り、生体内にはうまく吸収されないことが十分に確定されている。還元型ＣｏＱ１０（ユビキノール）は、２つの追加水素を有しているので、該分子の作用部分上の２つのケトン基がヒドロキシル基に変換される。これは、ＣｏＱ１０分子の極性増加を引き起こし、ユビキノールの観察された生体利用率の向上の背後にある、重要な要因であり得る。経口的には、ユビキノールはユビキノンよりも大きな生体利用率を示す。１日あたり１５０ｍｇのソフトゲル中のユビキノールにより、２８日以内に血中の最大値が３．８４ｍｃｇ／ｍｌになった。還元型ＣｏＱ１０は、酸化型ＣｏＱ１０よりも迅速かつ多量に吸収される。株式会社カネカに譲渡された、米国特許第６，１８４，２５５号を参照されたい。
【００４１】
酸化ストレスは、血漿中ＣｏＱ１０濃度および組成の変化として検出可能であり、「危険性のある」患者により受ける口腔炎症において、重要な役割を果たす。例えば、コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）（酸化型（ユビキノン）と還元型（ユビキノール）の両方）の不足は、歯ぎん炎および歯周炎に関連する歯ぎん、歯肉、および粘膜に関与している。「局部」酸化ストレスは、粘膜炎、stomatitis、鵞口瘡などを含む、「危険性のある」患者が受ける口腔の炎症性状態に関係しており、本発明の局所用口腔サプリメント組成物の標的である。
ユビキノールは、酸化ストレスに関連する口の抗酸化剤防御に利用可能な最初の脂質可溶性抗酸化剤である。本発明の無水エマルション組成物によって、口腔粘膜に局所適用されるユビキノールサプリメントは、口腔において酸化ストレスに応答する、最初の脂質可溶性抗酸化剤と思われる。この点において、口腔の「局部」体循環中のユビキノールの血漿中の酸化還元状態は、「局部」全身性酸化ストレスの尺度を提供する。
【００４２】
本発明の局所用サプリメント組成物を用いる、「局部」の口腔炎症のマーカーに対する補助的なユビキノール媒介性作用は、いくつかの炎症誘発性サイトカインの分泌の低下を示すことが予期される。バイオフィルムの酸化ストレスによって引き起こされるミトコンドリアの機能異常によって示される、核またはミトコンドリアＤＮＡへの損傷は、様々な口腔の炎症性状態の中で共通するリンクであると提唱されている。
歯ぎん炎および歯周炎は、バイオフィルムに生存している細菌によって引き起こされる炎症性障害である。血流および歯肉中の酸化ストレスは、歯ぎん炎および歯周炎を含む、口腔の炎症性障害によって増加することが知られている。この酸化ストレス、すなわちユビキノール欠乏の正味の影響は、本発明の組成物により緩和されることになる。以下を参照されたい。
Littaru, et. al. 「Deficiency of coenzyme Q10 in gingival tissue from patients with periodontal disease.」 (1971) Proc. Nat. Acad. Science USA 68:2332-2335。
Nakamura, et. al. 「Deficiency of coenzyme Q10 in gingiva of patients with periodontal disease.」(1973) Int. J. Vit. Nut. Res. 43:84-92。
【００４３】
ユビキノールおよびコエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）による歯肉疾患の治療が、以下によって報告されている。
Folkers K (1992) 「A critique of 25 years of research which culminated in the successful therapy of periodontal disease with coenzyme Q10.」 J. Dent. Health 42:258-263。
McCree, et. al. (1993) 「Therapy with coenzyme Q10 for patients with periodontal disease.
Effect of coenzyme Q10 on subgingival microorganisms.」J. Dent. Health 43:659-666」。
Hanioka, et. al. 「Effect of Topical Application of Coenzyme Q10 on Adult Periodontitis.」 (1994 Molec. Aspects of Med. Vo. 85 (Supplement) pp. S241-S248。
【００４４】
２０１１年６月４日および５日に広島において開催された、「第６３回日本ビタミン学会」に、Ｋ．ＳｕｇａｗａｒａおよびＮ．Ｓｕｇａｎｏによって発表された、「Effect of the reduced form of coenzyme Q10 (ubiquinol) on oral environment for periodontal disease」に関する、株式会社カネカ／日本大学の共同研究。
【００４５】
歯ぎん炎、歯周炎を含む、口腔炎症は、コエンザイムＱ１０（酸化型と還元型の両方）の欠乏を伴うことがよく確立されている。Ｈａｎｉｏｋａら（１９９４年）は、６週間、シリンジによって、歯肉部位に、毎週１回、ＣｏＱ１０を局所適用した。著者は、以下を報告した。
「機械的デブリードマンと組み合わせて局所適用された後の、ＣｏＱ１０による治療部位におけるプロ−ビング時の出血に、著しい改善が見られた。」
「０日目に出血のあった部位は、６週目には出血を示さなかった。この治療の効果は、歯肉下の機械的デブリードマン後の実験部位にしか統計的な有意性がなかった。」
「局所適用が単独治療として提供された場合、歯周のプロ−ビング深度、臨床的アッタッチメントレベル、および歯肉溝滲出液流は、ＣｏＱ１０による治療部位にしか改善を示さなかった。」
【００４６】
「したがって、ＣｏＱ１０の局所適用により、歯周病原性微生物に対する、歯周組織の耐性が増強される。」
「成人の歯周炎が、単独治療としてだけではなく、従来的な非外科的歯周治療と組み合わせても改善する。」
しかし、歯肉組織に吸収されたＣｏＱ１０の量は、このパイロット研究では求めなかった。
２０１１年６月に、株式会社カネカ／日本大学は、２か月間、カプセルのユビキノール＠１５０ｍｇ／日を経口投与すると、「歯周病に関する口腔環境の改善に有効である。」と報告している。
【００４７】
Ｆｏｌｋｅｒｓ  Ｋ．（１９９２年）は、以下を述べている。
「したがって、ＣｏＱ１０は、歯周病の予防的処置と治療的処置の両方に推奨される。」
「ＣｏＱ１０の歯周病患者への投与に起因する、並外れた治癒および歯科的利益に基づくものとして、生体エネルギー論において内因性ＣｏＱ１０が不可欠であることが強調される。」
「ＣｏＱ１０が生体エネルギー論を改善することができること、および型にはまった歯周治療中、並外れた治癒のために、予防的かつ補助的に使用することができると結論づけた。」
「歯周病および特に微生物を低減する、このＣｏＱ１０治療は、免疫メカニズムを改善して疾患を制御するので、抗菌剤と組み合わせた通常の治療よりも好ましいと結論づけた。」
【００４８】
１９９４年から現在まで、株式会社カネカによるＣｏＱ１０に関する公表されている広範な研究により、以下が確立されている。
（ａ）  酸化型ＣｏＱ１０（ユビキノン）と比較して、還元型コエンザイムＱ１０（ユビキノール）は血流への吸収速度が速い。
（ｂ）  空気および／または光に曝されると、ユビキノールの利用能に影響を及ぼす安定性問題が存在する。
（ｃ）  ユビキノンおよびユビキノールの血漿中レベルを正確にモニターする手順が開発された。および、
（ｄ）  歯周炎患者の歯肉下の微生物の割合のシフトは、ユビキノールの補助療法に起因する。注意：これは、本発明において記載されており、かつ特許請求されている通り、口腔粘膜上に補助的なユビキノール無水エマルション組成物を投与することに基づいて、酸化ストレスを軽減する提案を行うための重要な知見である。
【００４９】
追加的な関連参照文献には、以下が含まれる。
Nylander M. and Nordlund M. (1991). Clinical effects on periodontal status after given oral supplement of ubiquinone. Swed. J. Biol. Med. 1, 6-11。
Wilkinson E.G., Arnold R.M., Folkers K., Hansen I. and Kishi H. (1975). Bioenergetics in clinical medicine. II. Adjunctive treatment with coenzyme Q10 in periodontal therapy. Res. Com. Chem. Path. Pharm. 12, 111-124。
Wilkinson E.G., Arnold R.M. and Folkers K. (1976). Bioenergetics in clinical medicine. VI. Adjunctive treatment of periodontal disease with coenzyme Q10. Res. Com. Chem. Path. Pharm. 13, 715-719。
【００５０】
Hanioka T., Tanaka M., Ojima M., Shizukulski S. and Folkers K. (1994). Effect of topical application of coenzyme Q10 on adult periodontitis. Molec. Aspects Med. Vol. 15 (Supplement) S241-S248。
Kishi T., et. al. (1993). Journal of Dental Health. 43:667-672。
Shimura Y., et. al. (1981). Rinsho-to-Kenkyu, 58, 1349-1352。
米国特許：第７，８９７，１６９号、第７，３０３，９２１号、および第６，１８４，２５５号。
【００５１】
炎症一般およびユビキノールサプリメント
本発明は、「酸化ストレス」、および還元型ユビキノールレベルを通常伴う、口腔内の炎症を緩和することを対象としている。本発明の組成物によって「局部」口腔粘膜へ局所適用される、補助的なユビキノールサプリメントは、炎症の循環マーカーの減少によって証明される、抗炎症効果をもたらしつつも、酸化ストレスを低減する。以下を参照されたい。X. Wang, et. al. Am. J. Clinical.Nutr. 2004, September; 80(3):649-655。
「ビタミンＥおよびコエンザイムＱ１０による共補給により、ヒヒ類において、炎症の循環マーカーが減少する。」ビタミンＥが、本発明の組成物に添加されてもよい。
「炎症および酸化ストレスは、血管疾患における、早期の代謝異常に印をつける過程である。
食物によるビタミンＥの補給は、健常なヒヒ類において、ＣＲＰ濃度によって示されるベースラインの炎症状態を低下させる。ＣｏＱ１０による共補給により、ビタミンＥのこうした抗炎症効果が顕著に増強される。」
Schmelzer, et. al. J. Clin. Biochem. Nutr. 44:62-66、January 2009によって、ユビキノールを用いて行われた、その後の「炎症」研究により、以下が示された。
「ヒト単球細胞系ＴＨＰ−１においてＬＰＳに応答する、ＴＮＦ−αおよびケモカインの分泌レベルに対する、還元型コエンザイムＱ１０のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効果」
【００５２】
「結論として、我々の結果により、還元型ＣｏＱ１０は、様々な炎症性サイトカインおよびケモカインに対して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで抗炎症効果があることが示された。」
「還元型コエンザイムＱ１０であるユビキノールは、脂質膜の強力な抗酸化剤として働く。」
本発明の無水エマルション組成物を局所投与すると、唾液の存在下で、粘膜付着性ゲルが形成され、このゲルは、唾液によって溶解するまで、口腔粘膜上に安定なユビキノールサプリメントを継続的に放出する。この抑制投与量は、循環しているリポタンパク質内で、「局部」ユビキノール欠乏を、全身性「摂取」速度で補助的に回復させることにより、ユビキノールの治療可能性を最大限にするよう設計される。１日中の、本発明の無水エマルション／ユビキノール組成物を含む口腔ゲルの局所多回用量により、酸化ストレスによって引き起こされる「局部」ユビキノール欠乏に対して、継続的な補助的応答がもたらされる。これらの局所多回用量は、全身性ユビキノール摂取に応答するよう企画される。酸化ストレスによって引き起こされる局部ユビキノール欠乏に対するこうした制御された補助的投与による応答は、１個または複数のユビキノールカプセルを毎日使用して経口投与されるユビキノールサプリメントからは得ることができないものである。
【００５３】
安定なユビキノールサプリメントの水溶性の低さ（０．１ｍｇ／ｍｌ未満）および８６５という高い分子量により、以下がもたらされる。
（１）  ユビキノールサプリメントは消化管からゆっくりと吸収される、すなわちピーク濃度に到達するのに約６時間が必要であり
（２）  治療の２週間以内に、定常状態濃度に達する。
【００５４】
対照的に本発明の安定なユビキノールサプリメント組成物の局所多回用量の投与は、口腔ゲルおよび歯科用具による１日１回のフロスからの継続的な経口腔粘膜（舌下）吸収に依存し、「局部」体循環（リンパ系、血流、歯肉など）に直接入る。本発明の安定なユビキノールサプリメント組成物のこうした代替投与により、薬物が代謝を受ける場所において、経口投与された薬物が受ける「初回通過薬物効果」が回避される。この「初回通過薬物効果」により、経口投与された安定なユビキノールサプリメントは、体循環に到達する前に、生体利用率が低下する。＞３．５μｇ／ｍｌという、血漿中の治療的ユビキノールレベルの目標値（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ）が、酸化ストレスに関連した口腔内の炎症誘発性サイトカインの分泌を減少するのに十分であると見積もられる。口腔内の全身性酸化ストレスのレベルは、血漿中のユビキノールの酸化還元状態によって確定することができる。
【００５５】
カプセルによる同等量の安定なユビキノールサプリメントの単回経口投与に対する、酸化ストレス下、口腔ゲルから「局部」口腔粘膜に、１日中、反復用量で適用される本発明の安定なユビキノールサプリメント組成物の局所多回投与について提唱される利点には、
・用量レベルが低下するにつれ、吸収効率は向上する
・生体利用率は、「初回通過薬物効果」の回避により最適化される
・安定なユビキノールの最大の治療可能性は、より長期間にわたり、より早く達成される。
・身体全体にわたるユビキノール欠乏を標的とするのに対して、「局部」ユビキノールの全身性欠乏が直接、標的とされる
・局所投与の制御は、様々な口腔組織に対して変動するユビキノールの血漿中の閾値を受け入れるように行うことができる
・小腸において経粘膜吸収を受けて、身体全体のユビキノール欠乏から回復することを目標とする、安定なユビキノールサプリメントの経口投与であるのに対して、口腔粘膜への安定なユビキノールサプリメントの局所投与は、経口腔粘膜吸収による「局部」ユビキノール欠乏を回復すること目標としている
・口腔ゲルからの、本発明の安定なユビキノールサプリメント組成物１０〜２０ｍｇの「局部」局所単回投与は、口腔粘膜上での唾液可溶性無水エマルションの寿命を延長する（すなわち３０〜６０分）。こうした制御放出性多回投与は、体循環中への安定なユビキノールサプリメントの摂取、および酸化ストレスによって引き起こされる継続的な微生物相の攻撃に応答する。これは、安定なユビキノールサプリメントカプセル１００〜２００ｍｇを単回経口投与するのとは、対照的である
・８〜１２時間かけて、局部的に総量５０〜２００ｍｇとなる安定なユビキノールサプリメントの局所多回投与は、酸化ストレスによって引き起こされる継続的な炎症攻撃に対して一層効果的に応答する。この延長された局所投与は、継続した酸化ストレスに起因する局部ユビキノール欠乏に応答しながら、生体利用率の最適化を意図したものである
が含まれる。
【００５６】
ユビキノールは、生合成される、脂質可溶性の最も強力な抗酸化剤であり、脂質、タンパク質およびＤＮＡに対する酸化損傷に対して、攻勢防御をもたらすと考えられる。
ユビキノールサプリメントは、酸素の存在下では不安定であり、２００８年に経口カプセルが導入されて以来、その使用が限定されてきた。２００８年から現在まで、多数の会社の局所投与用のユビキノールを安定化する試みによる、研究開発努力は成功していない。
本発明は、ドライマウスおよび酸化ストレスに起因する口腔の不快感を軽減するための、口腔粘膜への局所適用向けＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントの安定化および調剤化における、研究開発および製造上の主要な技術躍進を示す。
【００５７】
本発明は、無水エマルション技法に依存しており、この技法には、「局部」循環系に拡散させるための、ＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントを口腔粘膜に輸送する粘膜粘着特性が含まれる。所有権：製剤化、加工、およびこれを組み合わせるための調剤化条件により、ＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントの酸化特性が損なわれないこと、および「還元型」ＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールは、口腔粘膜に局所的に送達されることが確実となる。
現在まで、ドライマウスを伴うユビキノール欠乏からの回復は、経口投与される補助的なＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントカプセルによるものが主である。同封されている参照文献を参照されたい。
【００５８】
本発明の「集中ケア」用の口腔ゲルサプリメント組成物は、粘膜上の粘膜付着性ゲルを形成する、ユビキノール／無水エマルションの局所投与に依存している。この所有権である粘膜付着性ゲルは、継続的に、
（１）  唾液の流動性を増強するためのスピランサス抽出物、および
（２）  経口腔粘膜吸収促進剤と一緒になった、ＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメント（還元状態）
を放出する。
安定なＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントは、その粘膜への吸収促進剤と組み合わされて、粘膜付着性ゲルから継続的に放出され、次いで、粘膜を介してユビキノールサプリメントが拡散する。吸収促進剤と組み合わせた、安定化ＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントは、「局部」血流、リンパ、歯肉、および／または口腔粘膜を介する「受動拡散」によって唾液腺に入る。このユビキノールの「集中ケア」用口腔ゲルの補助的な局所投与は、「局部」ユビキノール欠乏からの回復、唾液の流動性の向上、酸化ストレスによって損傷を受けた唾液腺の回復の一助となり、引用参照文献において議論されている口腔の不快感の軽減をもたらすよう企画されている。
【００５９】
還元状態にあるＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントのこうした経口腔粘膜による吸収は、粘膜付着性ゲルが唾液によって溶解されるまで続く。粘膜付着性ゲルの口腔粘膜への持続性は、粘膜付着性ゲルに様々な樹脂製修飾物を用いて延長することができる。最適結果に関すると、ユビキノールの「集中ケア」用口腔ゲルの多回局所適用は、１日中、推奨される。
【００６０】
本発明の局所用口腔サプリメント組成物の特徴：
・所有権である無水エマルション中に維持されている、還元状態のＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントは、このエマルションが唾液に曝されて、唾液およびユビキノールサプリメントによって最終的に溶解する粘膜付着性ゲルを形成するまで、口腔粘膜中に受動的に拡散する。
・口腔粘膜において「局地的」に消費されるユビキノールレベルを、直接かつ迅速で補助的に局所補給することにより、健全な酸化還元バランスが回復する。
・口腔粘膜の吸収促進剤と組み合わせた、ＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントは、「局部」口腔粘膜による、迅速で最適な吸収および同化を確実にする。
・局部口腔粘膜における遊離ラジカルを中和し、これにより普通なら、「集中ケア」患者の疾患の一因となるか、またはこれを悪化させると思われる、粘膜の細胞損傷を予防する。
・「集中ケア」患者の「局部」口腔粘膜に、脂質、タンパク質、およびＤＮＡへの酸化的損傷に対する継続的な攻勢防御を提供する。
・以下を含む、酸化ストレスに関連する一連の経口状態にある「集中ケア」患者に、口腔の不快感を緩和する一助となる。
・ドライマウス、口内乾燥、シェーグレン病、狼瘡など
・炎症：歯ぎん炎、歯周炎、歯周炎、インプラント周囲炎、粘膜炎、stomatitisなど
・歯周治療専門医、歯科矯正医、歯内治療医、口腔外科医などによる口腔ケア専門医による治療、
・がん、糖尿病、ＣＯＰＤ、心臓血管状態などに対する医療的手順、および／または
・「集中ケア」患者の、「遊離ラジカルをベースとする」酸化ストレスをもたらす様々な全身性状態。
【００６１】
「集中ケア」ドライマウス患者のための、本発明の局所用サプリメント組成物を含む局所補助的補給：
・酸化ストレスおよびドライマウスに対する強力な保護的防御を特徴とする、非常に強力な抗酸化剤による、「局部」口腔粘膜細胞を保護する。
・酸化ストレスおよびドライマウスに関連する口腔の不快感を迅速で継続的に「局部」緩和をもたらしつつ、「局部」口腔粘膜への、ユビキノールサプリメントの迅速で直接的な拡散をもたらすだけでなく、経口投与されたＫａｎｅｋａＱＨ（商標）ユビキノールサプリメントカプセルに関連する、「初回通過効果」も回避する。
・健康なライフスタイルの維持を求める、「集中ケア」ドライマウス患者のための、重要な局所用サプリメントと考えられる。
【００６２】
本明細書において引用されている参照文献はすべて、その全体が、参照により本発明に組み込まれている。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
本発明の好ましい実施形態では、ビタミンＤとユビキノールのサプリメント混合物は、本発明の局所用口腔サプリメント組成物中に含まれており、この場合、ビタミンＤサプリメントは、抗菌ペプチドであるカテリシジンを上向き制御することにより生得免疫を強化し、かつユビキノールサプリメントは、「局部」ユビキノールレベルを向上させることにより、酸化ストレスを低減する。
【００６４】
本発明の特に好ましい実施形態では、ビタミンＤのホルモン活性型である１α，２５−ジヒドロロキシ（ｄｉｈｙｄｏｘｙ）ビタミンＤである、ビタミンＤの局所用口腔サプリメントは、抗菌特性（ｐｒｏｐｅｒｔｙ）の分泌を刺激することによって、炎症性サイトカイン産生の調節による抗炎症および抗菌効果を示す一方、ユビキノールは、ユビキノールの補助的補給により、炎症に関連する酸化ストレスを低減する。このビタミンＤサプリメント組成物は、ビタミンＤのホルモン活性型である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ（カルシトリオール）で、免疫調節特性を示す一方、ユビキノールサプリメントは、ユビキノールの補助的補給により、炎症カスケードを妨害して酸化ストレスを低減する。
【００６５】
本発明の別の実施形態では、ビタミンＤサプリメントの抗炎症性、および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤの抗菌効果は、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）を通して調節される。
本発明の好ましい実施形態では、免疫系に対する、ビタミンＤサプリメントである、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤの効果として、
ＴＣＲを調節する、
ＴＨ１／ＴＨ１７ＣＰ４およびＴ細胞ならびにサイトカインを減少させる、
制御性Ｔ細胞を増加させる、
Ｔ細胞によって引き起こされる産生を下向き制御する、および
樹状細胞分化を阻害する
ことが挙げられる。
【００６６】
本発明には、
有効レベルのビタミンＤとユビキノールのサプリメントとの混合物、
サプリメント混合物向け唾液可溶性無水エマルション担体、
パルミチン酸アスコルビル（ａｃｏｒｂｙｌ）、プロピレングリコール、およびカルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｏｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）を、ユビキノールに対して約１．５〜２．５の重量比で含む、ユビキノール向け安定化用組成物、
経口腔粘膜吸収促進剤、および
スピランサス抽出物、
を含む組成物において、口腔粘膜にビタミンＤとユビキノールのサプリメント混合物を局所投与するステップを含む、口腔炎症の治療および酸化ストレスの低減のための方法であって、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物は、前記口腔粘膜に対して永続的な唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ビタミンＤとユビキノールのサプリメント混合物、前記経口腔粘膜吸収促進剤、およびスピランサス抽出物の前記口腔粘膜に対する制御放出を実現し、
前記ビタミンＤとユビキノールの局所用口腔サプリメント混合組成物のための適用手段が、前記組成物でコーティングされた歯間デバイス、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔液、口腔シーラント、口腔リンス液、およびこれらの組合せからなる群から選択され、
口腔炎症の治療が、ビタミンＤとユビキノールのサプリメント混合物を含有している前記組成物でコーティングされた歯科用具を用いる毎日の局所投与と組み合わされて、ビタミンＤとユビキノールのサプリメントゲルにより、１日中、繰り返して適用される組成物中のビタミンＤとユビキノールのサプリメント混合物を局所投与するステップを含む、
方法が含まれる。
【００６７】
口腔粘膜への局所投与に適したビタミンＤとユビキノールの組成物は、サプリメント混合物用の無水エマルション担体を含み、このサプリメント混合物はまた、ユビキノール、経口腔粘膜吸収促進剤、およびスピランサス抽出物のための安定化用組成物も含有しており、この場合、前記無水エマルションは、唾液に曝されると、口腔粘膜に対して永続的な粘膜付着性ゲルを形成する。この粘膜付着性ゲルが唾液に溶解すると、ビタミンＤとユビキノールの混合物／経口腔粘膜吸収促進剤／スピランサス抽出物の混合物は、粘膜付着性ゲルから徐々に放出されて、口腔粘膜を介して受動的に拡散し、これにより、血清中にシステムレベルのビタミンＤを補給し、ユビキノールレベルを向上させる。
【００６８】
本発明の組合せ物の中のビタミンＤとユビキノールのサプリメント混合物の口腔粘膜への局所投与は、好ましくは、ビタミンＤとユビキノールとの混合組成物によりコーティングされた、口腔ゲルまたは歯科用具を用いて実施される。特に好ましい口腔粘膜へのサプリメント混合物の局所投与は、本発明のビタミンＤとユビキノールのサプリメント組成物によりコーティングされた歯科用具を用いて、毎日１回または２回フロスするステップと組み合わせて、１日中、局所用ゲル中のサプリメント混合物を数回投与するステップを組み合わせることにより行われる。
本発明の目的のため、唾液可溶性無水（ａｑｕｏｕｓ−ｆｒｅｅ）エマルションには、それらのすべてが参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，０３２，３８７号、第５，０９８，７１１号、第５，５３８，６６７号、および第５，６５１，９５９号において記載されている非イオン性界面活性剤中のポリジメチルシロキサンを含むエマルションを含む。
【００６９】
唾液の存在下で、粘膜付着性ゲルを形成し得る本発明の好ましい非イオン性界面活性剤。これらは、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
本発明の目的のため、経口腔粘膜吸収促進剤は、デクスパンテノール、ｄ−リモネン、ポロキサマー、ＰＥＧ、ベンジルアルコール、カルボポール、キトサン、Ｎ−トリメチルキトサン、メントール、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
本発明の組成物において、ビタミンＤとユビキノールのサプリメント混合物の担体として使用するための、好ましい唾液可溶性無水エマルションには、約１５００ｃｓ〜約２５０万ｃｓの間の範囲の粘度のポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）のエマルションが含まれる。特に好ましい無水エマルションは、米国特許第５，６５１，９５９号において詳述されている、非イオン性界面活性剤を連続相として含む、１０，５００ｃｓ〜２５０万ｃｓの間の粘度のＰＤＭＳを不連続相として含む。
【００７０】
好ましいポリジメチルシロキサンは、１５００ｃｓ、１２，５００ｃｓ、１００，０００ｃｓ、２５０，０００ｃｓ、５００，０００ｃｓ、７５０，０００ｃｓ、１５０万ｃｓ、２２０万ｃｓ、２５０万ｃｓのポリジメチルシロキサン、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
本発明のビタミンＤとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物の好ましい適用手段には、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔液、口腔シーラントおよび口腔用リンス、ならびに前記ビタミンＤとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物によりコーティングされた歯間デバイスが含まれる。
本発明の目的のための好ましい口腔ゲルは、それらのすべてが参照により本明細書に含まれている、米国特許第５，００９，８８１号、第５，０３２，３８７号、第５，０５７，３０６号、第５，０５７，３０７号、第５，０５７，３０９号、第５，５３８，６６７号、および第５，６５１，９５９号において開示されているゲルを含む。
【００７１】
ビタミンＤとユビキノールの口腔サプリメント組成物を歯間に放出するのに適した、好ましいコーティングされた歯間デバイスには、それらのすべてが参照により本明細書に含まれている、以下の米国特許第４，９１１，９２７号、第４，９４２，０３４号、第５，０９８，７１１号、第５，１６５，９１３号、第５，６６５，３７４号、第５，７１１，９３５号、第６，５４５，０７７号、第６，５７５，１７６号、第７，０１７，５９１号、第７，０２５，９８６号、および第７，１５２，６１１号に記載されている歯間デバイスである。
【００７２】
歯科デバイス使用は、非常に重要な、適切な口腔衛生への補助である。歯科用具は、各歯の間、および歯肉縁下の空間を効果的に清潔にするために、長い間使用されている。歯科用具は、適切に使用すると、虫歯および歯肉疾患を阻害するのに有効であることが見いだされている。それらの装具は、日々の口腔衛生のため、歯科医によって推奨されるものである。
歯科デバイス有効性を高めるため、デバイス一部には、ある種の医療成分または歯磨き剤の構成要素が含まれ、酸の攻撃から歯のエナメル質を保護するのを助ける。殺細菌剤も歯周病を阻害するために、デンタルフロスと連携して使用されている。
【００７３】
本発明の歯科用具上のビタミンＤとユビキノールのサプリメント組成物はまた、歯のヒドロキシアパタイト構造の再石灰化を引き起こすことが知られているイオンを含有している塩と連携して使用することができ、また該塩によりコーティングすることができる。そのような化合物には、歯磨き剤などの形態のカルシウム塩、リン塩、およびフッ素塩が含まれる。そのような塩の例には、以下に限定されないが、フッ素、またはフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、二フッ化ナトリウム、二フッ化カリウム、二フッ化アンモニウム、ケイフッ化ナトリウム、フッ化亜鉛、およびフッ化スズなどのフッ素含有化合物が含まれる。他の歯磨き剤には、例えば、ウレアーゼ、酸性リン酸塩、炭酸カルシウム、および炭酸マグネシウムが含まれる。使用することができる酸性リン酸塩の例には、例えば、オルトリン酸、リン酸一ナトリウム、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一アンモニウム、リン酸ヘミナトリウム、およびヘキサメタリン酸ナトリウムの塩が含まれる。歯磨き剤には、好ましくは、歯の表面において有効局所濃度をもたらすのに十分な量で歯科用具に含まれる。
【００７４】
歯間デバイス内に取り込ませることができる、他の活性な構成要素には、過酸化水素、またはＰＶＰ  Ｈ2Ｏ2もしくはカルバミドＨ2Ｏ2フルオライドなどの他の過酸化物を生成する構成要素、緩衝化または酸性化ホスホフルオライド、一フルオロリン酸ナトリウムなどの歯の酸性化剤、プラーク防除剤、歯石防除剤、膿漏および歯ぎん炎を治療するための抗生物質、歯の美白剤および漂白剤、ｐＨ緩衝剤、抗真菌剤、再石灰化剤、止血剤、免疫剤、ならびに塩化ベンゼトニウム、臭化アセチルトリメチルアンモニウム、サングイナリア、トリクロサン（非イオン性）、テトラサイクリン、塩化セチルピリジニウム、および塩化ベンジトニウムなどの非イオン性および陽イオン性抗細菌剤が含まれる。
本発明の歯科用具に含ませることができる追加の活性な構成要素には、ビタミンＡ、界面活性剤、および抗がん剤、刺激剤、骨成長剤、抗原、ホルモン、ステロイド、抗炎症剤および鎮痛剤などの薬剤が含まれる。
別の実施形態では、この歯科用具は、フロスによって生じ得る任意の出血を阻害するための血液凝固剤を含む。好ましくは、この血液凝固剤は、歯肉組織に直接接触するよう、ワックスコーティング剤と混合される。この血液凝固剤には、ビタミンＫ、水溶性カルシウム塩の形態にあるカルシウムイオン、および血液凝固カスケードを開始する血液因子が含まれ得る。あるいは、血液凝固剤は、エタノール、ポリエチレンテレフタレート、またはジエチルエーテルなどの、非毒性溶媒中に可溶なことがある。
【００７５】
押出し後の装具に着香剤を直接加えるなどの当分野で公知な技法により、またはデバイス表面にフレーバー付けしたコーティング剤を適用することにより、またはフレーバーのリザーバーから装具に揮発性フレーバーを移すことにより、着香剤を本発明の歯科用具に添加してもよい。ＩＦＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｄａｙｔｏｎ、ＮＪを含む様々な供給業者から市販のミント、シナモン、および風船ガムなどの公知の着香剤が、本発明の歯科用具において使用するに適している。他の着香剤も、引用されている参照文献中に記載されている圧縮コーティング加工によって加えることもできる。
【００７６】
消費者への視覚的な刺激を提供するために、歯科用具を着色するため、本発明の歯科用具に着色剤を加えてもよい。着色剤は、押出しを始める前に、ストランドを形成させるために使用する、ナイロンまたは他のペレットに加えることができる。ナイロン樹脂と一緒に使用するための市販の、ＦＤＡにより承認されている着色剤のいずれか１つを使用することができる。色は、歯科デバイスフレーバーに対応するものとすることができる（例えば、シナモンは赤色、またはミントは緑色）。さらに、複数の色を同時に押し出して、例えばフィラメントの片側を赤色に、もう一方を緑色にしてもよい。装具は、着色剤または蛍光色素をさらに取り込ませて、例えば、赤色３号（ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  ３）および赤色４号（ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  ４）などの残存プラークの堆積物を特定するようにしてもよい。
【００７７】
（例１〜１３）
本発明は、本発明のビタミンＤとユビキノールのサプリメント組成物をそれぞれ口腔粘膜および歯間表面に適用するために使用される、追加的に同封されている局所ゲルおよびデンタルテープの例によってさらに説明される。
実例１−カルシトリオールを含む局所用口腔ゲル
１ガロンのステンレス鋼製ボウルおよび窒素ブランケットを取り付けたＨｏｂａｒｔ  Ｎ−５０ミキサーを使用して、以下を混合した。ＰＥＧ４００  ２７２グラム、カルボポール９７４Ｐ  １６グラム、グリセリン  ５８０．７２グラム、キシリトール粉末４８グラム、アセスルファムＫ４．８グラム、二酸化チタン１６グラム、ｚｅｏｄｅｎｔ１１３を８０グラム、ｓｉｐｅｒｎａｔ２２Ｓを１２０グラム、ｐｅｒｌａｓｔｉｎ  Ｌを８グラム、スクラロース２．４グラム、およびフレーバー２１．６グラムを、室温で５分間撹拌した。窒素ブランケット下、１８３．２グラムのポロキサマー４０７および６４ｍｇの無水エマルション［ポロキサマー４０７／ポリジメチルシロキサン（９０：１０）］とともにオーバーヘッド型撹拌器を含む別の２５０ｍＬステンレス製容器を、摂氏８０℃に加熱し、この２５０ｍＬ容器に５ｍｇのカルシトリオールを加えた。この内容物を、窒素下、上記の１ガロン容器に加えた。２分間撹拌した後、この１ガロン容器の内容物を、４０グラムの使用管に分注した。口腔粘膜に１グラムのゲルを適用すると、口腔粘膜にカルシトリオールが５０ＩＵ送達される。
【００７８】
実例２−ビタミンＤ  ＰＲＯＰＨＹ  ＴＡＰＥ（登録商標）
２ガロンのステンレス鋼製容器に、オーバーヘッド型撹拌器を取り付け、ホットプレート上に置いた。窒素ブランケット下、撹拌しながら、無水エマルション［ポロキサマー４０７／ポリジメチルシロキサン（１２，５００ＣＳ）９０：１０］２０６２．４グラムを上記の容器に入れて溶融させた。摂氏９０度に昇温し、以下の成分を加えた。Ｐｌｕｒａｃａｒｅ  Ｌ−１２２０を１２０グラム、ステアリルアルコール６００グラム、ｍｉｃｒｏｗａｘ  ＭＬ４４５を２８０グラム、およびＰＥＧ８０００を４４６グラムを、この溶融無水エマルションに加えた。ホモジナイザーを容器に入れ、１０分間作動させると乳化した。次に、下記の成分を撹拌しながら加えた。シリカ１６０グラム、サッカリンナトリウム９６グラム、ＥＤＴＡ８グラム、およびフレーバー２２４グラム、カルシトリオール１００ｍｇを撹拌しながら加えた。次に、乳化したテープコーティング用バッター（ｂａｔｔｅｒ）を摂氏９０度のデンタルテープコーティング用タンクに分注した。超高分子量ポリエチレン製デンタルテープの圧縮コーティングが完了すると、６５ｍｇ／ヤードの唾液可溶性のコーティング済みデンタルテープが得られた。このデンタルテープを１ヤード使用すると、口腔粘膜にカルシトリオール５０ＩＵが送達される。
【００７９】
例３
ポロキサマー４０７／ポリジメチルシロキサン（２５０万ｃｓ）の無水エマルション５グラムを８０〜９０℃で溶融しながら、３０ｍＬグラス製バイアルに磁気撹拌器および窒素置換器を取り付けた。パルミチン酸アスコルビル１グラムを撹拌しながら加えた。次に、窒素下、１０〜１５分間、継続して加熱撹拌しながら、ユビキノール１グラムを加え、最後に、プロピレングリコール８．３７グラムを加えた。このバイアルを撹拌および加熱から取り出して、室温にした。ユビキノールの最初の試料は、ユビキノールの目盛り付きパッケージを開放した結果、空気に曝されたために、かすかに黄色を有していた。実験用バイアルの相対色は、最初に添加した時の初期の黄色レベルと比較した。室温で２４時間に設定した後、色を評価した。試料の色は、メジアムイエローをしており、ＣｏＱ１０の混入物がパルミチン酸アスコルビルによりごくわずかに還元されていることを示している。
【００８０】
いくつかの例を、５グラムの無水エマルション（２５０万ｃｓのポリジメチルシロキサンにより乳化されている８０％ポロキサマー４０７）、パルミチン酸アスコルビル１グラム、およびユビキノール１グラムを用いて、上記の通り、例４に関して記載されているものと同一の条件下で調製した。
【００８１】
例３〜１１
【表１】
0006278417.tif 000003
【００８２】
これらの結果により、ユビキノール、パルミチン酸アスコルビル、プロピレングリコール、および約１．５〜２．５の間の重量比の量のカルボキシメチルセルロースを含む無水エマルションを含む製剤は、ユビキノールに安定性を付与し、これにより局所用ユビキノール組成物が、ユビキノールレベルを補助的に補給することができることが示されている。
【００８３】
実例１２−カルシトリオールおよびユビキノールを含む局所用口腔ゲル
窒素フラッシュしながら、５００ｍＬのステンレス鋼製ビーカーに、オーバーヘッド型撹拌器および蓋を取り付けた。水１３５．８３４グラムを加え、中程度の撹拌を開始した。この容器に関して、以下の追加成分を加えた。ソルビトール７０％  １０２グラム、グリセリン１５グラム、ソルビン酸カリウム０．４５グラム、サッカリンナトリウム０．２２５グラム、スクラロース０．６グラム、およびフレーバー０．９５２５グラムを、室温で中程度に撹拌しながら加えた。
【００８４】
磁気撹拌しながら、無水エマルション［ポロキサマー４０７／ポリジメチルシロキサン（２５０万ＣＳ）］（９０：１０）９．５４グラムを含有している１００ｍビーカーを、９５℃に加熱した。このビーカーに、窒素ブランケット下、カルシトリオール０．１５グラム、およびユビキノール０．１５グラム、およびパルミチン酸アスコルビル０．１５グラムを加えた。
【００８５】
磁気撹拌および加熱をしながら、５０ｍＬビーカーにプロピレングリコール３０グラムおよびメチルパラベン０．４５グラムを加えた。温度が５０℃に到達すると、カルボキシメチルセルロース９Ｈ４ＸＦ  ４．６５グラムを３分間かけて、ゆっくりと加えた。５分間の撹拌後、内容物を、無水エマルションを含有している１００ｍＬビーカーにゆっくりと加えた。撹拌を継続して４０℃まで冷却した後、この内容物を３分間かけてステンレス鋼製ビーカーにゆっくり加えた。さらに２０分後、この局所用口腔ゲルを局所用に調剤化するために、ヘッド部を窒素下にして、パッケージングした。
【００８６】
実例１３−ＳＯＦＴ  ＡＢＲＡＳＩＶＥＳ（登録商標）を有する、ビタミンＤとユビキノールのサプリメント  ＰＲＯＰＨＹ  ＴＡＰＥ（登録商標）
２ガロンのステンレス鋼製容器に、オーバーヘッド型撹拌器を取り付け、ホットプレート上に置いた。蓋をして撹拌している容器に、窒素フラッシュを加えた。撹拌しながら、無水エマルション［ポロキサマー４０７／ポリジメチルシロキサン（１２，５００ＣＳ）］（９０：１０）１９６４グラムを上記の容器に入れて、溶融させた。９０℃に昇温し、以下の成分を加えた。Ｐｌｕｒａｃａｒｅ  Ｌ−１２２０を１２０グラム、ステアリルアルコール６００グラム、ｍｉｃｒｏｗａｘ  ＭＬ４４５およびポリエチレングリコールを、この溶融無水エマルションに加えた。ホモジナイザーを容器に入れ、１０分間作動させると乳化した。次に、撹拌しながら、下記の成分を加えた。歯磨き剤グレードのリン酸二カルシウム二水和物２４０グラム、没食子酸プロピル４グラム、サッカリンナトリウム７２グラム、ＥＤＴＡ８グラム、次に、フレーバー２４８グラムを加えた。最後に、カルシトリオール２グラム、ユビキノール１２グラム、パルミチン酸アスコルビル１２グラムを、乳化済みコーティング剤に加えた。次に、乳化済みテープコーティング用バッターをテープコーティング用タンクに分注した。超高分子量ポリエチレン製デンタルテープの圧縮コーティングを完了し、次いで、生体ガラスＳＯＦＴ  ＡＢＲＡＳＩＶＥ（登録商標）により上塗りした。
【００８７】
得られた、無水エマルション中にビタミンＤおよびユビキノールを含有している、唾液可溶性の圧縮コーティングを有しており、生体ガラスＳＯＦＴ  ＡＢＲＡＳＩＶＥＳ（登録商標）により上塗りされているＰＲＯＰＨＹ  ＴＡＰＥ（登録商標）を、単回使用片でパッケージングし、フレーバーを封印したパッケージ中にまとめてパッケージングし、揮発性フレーバー２０滴を含有しているフレーバーのリザーバーによってフレーバー付けした。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕口腔炎症および酸化ストレスの処置において有用な、ビタミンＤとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物であって、
唾液可溶性無水エマルション担体と、
有効レベルのビタミンＤとユビキノールのサプリメントと、
ユビキノールサプリメント向け安定化用組成物と、
経口腔粘膜吸収促進剤と、
スピランサス抽出物と
を含み、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物は、前記口腔粘膜に対して永続的な唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ビタミンＤとユビキノールのサプリメント混合物、ユビキノールサプリメント向け前記安定化用組成物、前記経口腔粘膜吸収促進剤、および前記スピランサス抽出物の前記口腔粘膜に対する制御放出を実現し、
前記ビタミンＤとユビキノールのサプリメント混合物、スピランサス抽出物、および経口腔粘膜吸収促進剤は、前記口腔粘膜と接触すると、前記口腔粘膜を介して受動的に拡散して、
（ａ）ビタミンＤとユビキノールのサプリメントのｉｎ  ｖｉｖｏ利用能および免疫応答を制御し、
（ｂ）ビタミンＤおよびユビキノールの循環を妥当なレベルに回復および維持し、
（ｃ）高カルシウム血症のリスクを最小限に抑え、
（ｄ）口腔炎症および酸化ストレスを処置する、
局所用口腔サプリメント組成物。
〔２〕前記唾液可溶性無水エマルションが、唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成し得る非イオン性界面活性剤に乳化させたポリジメチルシロキサンを含む、前記〔１〕に記載の組成物。
〔３〕混合物中の前記ビタミンＤサプリメントが、
ビタミンＤ、
１、３および２５炭素位にヒドロキシル基を有するビタミンＤ化合物、
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のエステル、
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のエステル、
１，２５（ＯＨ）2Ｄ3  １，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体、
カルシトリオール、２５（ＯＨ）Ｄ3、２５（ＯＨ）Ｄ3の類似体、および
これらの組合せからなる群から選択され、
前記ユビキノールサプリメントが、構造式
0006278417.tif 000004
によって表される、
前記〔１〕に記載の組成物。
〔４〕ユビキノールサプリメント向け前記安定化用組成物が、パルミチン酸アスコルビル、プロピレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースを含む、前記〔１〕に記載の組成物。
〔５〕前記経口腔粘膜吸収促進剤が、デクスパンテノール、ｄ−リモネン、ポロキサマー、ＰＥＧ、ベンジルアルコール、カルボポール、キトサン、Ｎ−トリメチルキトサン、メントール、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔１〕に記載の組成物。
〔６〕前記ビタミンＤとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物のための適用手段が、前記組成物でコーティングされた歯間デバイス、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔シーラント、口腔リンス液、口腔液、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔１〕に記載の組成物。
〔７〕前記歯間デバイス適用手段が、圧縮コーティングされたデンタルテープ、マルチフィラメントもしくはモノフィラメントデンタルフロスまたは歯間デバイス、コーティングされた片手用の歯科用具、デンタルピック、デンタルスティミュレーター（ｄｅｎｔａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔６〕に記載の組成物。
〔８〕前記ポリジメチルシロキサンが、１５００ｃｓ、１２，５００ｃｓ、１００，０００ｃｓ、２５０，０００ｃｓ、５００，０００ｃｓ、７５０，０００ｃｓ、１５０万ｃｓ、２２０万ｃｓ、２５０万ｃｓのポリジメチルシロキサン、およびこれらの組合せからなる群から選択される。前記〔２〕に記載の組成物。
〔９〕唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成し得る前記非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔２〕に記載の組成物。
〔１０〕前記ビタミンＤサプリメントが、抗菌ペプチドであるカテリシジンを上向き制御することにより生得免疫を強化する一方、ユビキノールサプリメントがユビキノールレベルを補助的に向上させることにより酸化ストレスを低減する、前記〔１〕に記載のビタミンＤとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物。
〔１１〕前記ビタミンＤサプリメントが、そのホルモン活性型である１α，２５−ジヒドロロキシビタミンＤ形態で、抗菌特性の分泌を刺激することにより、炎症性サイトカイン産生の調節による抗炎症および抗菌効果を示し、ユビキノールサプリメントが、ユビキノールレベルを補助的に補い酸化ストレスを低減する、前記〔１〕に記載のビタミンＤとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物。
〔１２〕前記ホルモン活性型である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤが、免疫調節特性を示すカルシトリオールである、前記〔１１〕に記載のビタミンＤとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物。
〔１３〕１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤの前記抗炎症および抗菌効果が、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）を通して調節される、前記〔１１〕に記載のビタミンＤの局所用口腔サプリメント組成物。
〔１４〕免疫系に対する前記１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤの前記効果が、
ＴＣＲを調節する、
ＴＨ１／ＴＨ１／ＣＤ４およびＴ細胞ならびにサイトカインを減少させる、
制御性Ｔ細胞を増加させる、
Ｔ細胞によって引き起こされる産生を下向き制御する、および
樹状細胞分化を阻害する
ことを包含し、
前記ユビキノールサプリメントが、酸化ストレスを低減しながら、ユビキノールレベルを補助的に補う、
前記〔１１〕に記載のビタミンＤの局所用口腔サプリメント組成物。
〔１５〕唾液可溶性無水エマルション担体と、
有効レベルのビタミンＤとユビキノールのサプリメントと、
経口腔粘膜吸収促進剤と、
スピランサス抽出物と
を含むビタミンＤとユビキノールのサプリメント組成物を口腔粘膜に局所投与するステップを含む、口腔炎症および酸化ストレスを処置する方法であって、
口腔粘膜に適用されると、前記組成物は、前記口腔粘膜に対して永続的な唾液可溶性粘膜付着性ゲルを形成し、
前記唾液可溶性粘膜付着性ゲルが唾液流に継続して曝されると、前記粘膜付着性ゲルは、徐々に溶解して、前記ビタミンＤとユビキノールのサプリメント混合物、ユビキノール向け前記安定化用組成物、前記経口腔粘膜吸収促進剤、およびスピランサス抽出物の前記口腔粘膜に対する制御放出を実現し、
前記ビタミンＤとユビキノールのサプリメント混合物、スピランサス抽出物、および経口腔粘膜吸収促進剤は、前記口腔粘膜と接触すると、前記口腔粘膜を介して受動的に拡散して、
（ａ）ビタミンＤおよびユビキノールのｉｎ  ｖｉｖｏ利用能および免疫応答を制御し、
（ｂ）ビタミンＤおよびユビキノールの循環を妥当なレベルに維持し
（ｃ）高カルシウム血症のリスクを最小限に抑え、
（ｄ）口腔炎症を治療および酸化ストレスを低減する、
方法。
〔１６〕前記唾液可溶性無水エマルションが、唾液の存在下で粘膜付着性ゲルを形成し得る非イオン性界面活性剤に乳化させたポリジメチルシロキサンを含む、前記〔１５〕に記載の方法。
〔１７〕混合物中の前記ビタミンＤサプリメントが、
ビタミンＤ、
１、３および２５炭素位にヒドロキシル基を有するビタミンＤ化合物、
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のエステル、
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のエステル、
１，２５（ＯＨ）2Ｄ3  １，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体、
カルシトリオール、２５（ＯＨ）Ｄ3、２５（ＯＨ）Ｄ3の類似体、および
これらの組合せからなる群から選択され
前記ユビキノールサプリメントが、構造式
0006278417.tif 000005
によって表される、
前記〔１５〕に記載の方法。
〔１８〕前記経口腔粘膜吸収促進剤が、デクスパンテノール、ｄ−リモネン、ポロキサマー、ＰＥＧ、ベンジルアルコール、カルボポール、キトサン、Ｎ−トリメチルキトサン、メントール、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔１５〕に記載の方法。
〔１９〕前記ビタミンＤとユビキノールの局所用口腔サプリメント組成物のための適用手段が、前記組成物でコーティングされた歯間デバイス、口腔ゲル、口腔軟膏、口腔ペースト、口腔ワニス、口腔シーラント、口腔リンス液、口腔液、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔１５〕に記載の方法。
〔２０〕前記〔１５〕に記載のビタミンＤとユビキノールのサプリメント組成物を局所投与するステップを含む、口腔炎症および酸化ストレスの処置方法であって、前記組成物が、前記組成物でコーティングされた歯科用具を用いる毎日の局所投与と組み合わされて、ビタミンＤとユビキノールのサプリメントゲルにより、１日中、繰り返して適用される方法。
〔２１〕前記カルボキシメチルセルロースが、ユビキノールに対して、約１．５〜２．５の重量比で存在している、前記〔４〕に記載の組成物。