(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
0006417568.tif 000042
式中、
Ｒ１が、
【化２】
0006417568.tif 000043
から選択され、
Ｒ２が、単結合、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ３が、単結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ１０）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｓ）、ＯＣ（＝ＮＲ１０）、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）であり、
Ｒ４が、ＯＨまたはＮ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ５が、ＨまたはＮ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ６が、Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、またはＳＯ２−Ｒ１１であり、
Ｒ７が、ＨまたはＲａであり、ここで、Ｒａは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒａは、低級アルキル、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ１１、及びＯ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２から選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ８が、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ９が、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｂが、単結合、Ｒ１２、Ｒ１２−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｒ１３−Ｒ１４、Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｓ−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）２−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｓ）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｓ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝ＮＲ１０）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−ＳＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｓ）−ＳＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝ＮＲ１０）−ＳＲ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）−ＯＲ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）−ＳＲ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）−ＳＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｓ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝ＮＲ１０）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｏ）−ＳＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｓ）−ＳＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝ＮＲ１０）−ＳＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、またはＲ１２−ＳＣ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の各々は、１つ以上のＲ１５で任意に置換され、
Ｒ１０が独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１１、またはＮ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ１１が独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１２が独立して、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３が独立して、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１４が独立して、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１５が独立して、ハロゲン、Ｒ１０、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ１１、ＯＣ（＝ＮＲ１０）Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ１１、ＯＣ（＝ＮＲ１０）ＯＲ１１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＯＣ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、もしくはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１１）２である。
【請求項２】
Ｒ７が、Ｈまたは前記Ｒａであり、ここで、Ｒａは、低級アルキル、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、及びＯ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２から選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ８が、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ１１、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｂが、単結合、Ｒ１２、Ｒ１２−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｒ１３−Ｒ１４、Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、またはＲ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３であり、ここでＲ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の各々は、１つ以上のＲ１５で任意に置換され、および
Ｒ１１が独立して、Ｈ、または１つ以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリールで任意に置換された低級アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が、単結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｒ４が、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ５が、ＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ６が、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、またはＳＯ２−Ｒ１１であり、
Ｒ７が、低級アルキル、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、及びＯ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２から選択される１つ以上の基で任意に置換された低級アルキルであり、
Ｒ８が、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１１）２、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ９が、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｂが、単結合、Ｒ１２、Ｒ１２−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、またはＲ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の各々は、１つ以上のＲ１５で任意に置換され、
Ｒ１１が独立して、Ｈであるか、または１つ以上の低級アルキルで任意に置換された低級アルキルであり、および
Ｒ１５が独立して、Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ６がＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１であり、および
Ｒ８が、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１１）２、またはＮ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化３】
0006417568.tif 000044
であり、  
Ｒ６がＣ（＝Ｏ）−低級アルキルであり、
Ｒ７が、１つ以上の低級アルキルで置換された低級アルキルであり、
Ｒ８がＮ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、および
Ｒ９が、ＨまたはＯＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６がＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３であり、
Ｒ７が−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２であり、および
Ｒ９がＯＨである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が、単結合またはＣ（＝Ｏ）であり、
Ｂが、単結合、Ｒ１２、Ｒ１２−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１３、またはＲ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３の各々は、Ｒ１５で任意に置換され、
Ｒ１１が独立して、Ｈ、または低級アルキルであり、
Ｒ１２が独立して、低級アルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３が独立して、低級アルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、および
Ｒ１５が独立して、低級アルキル、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、もしくはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、単結合またはＯであり、
Ｒ４がＮＨ２であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｂが、単結合、低級アルキレン、低級アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、Ｒ１５で任意に置換され、
Ｒ１３が低級アルキレンであり、および
Ｒ１５が、低級アルキル、Ｎ（Ｒ１１）２、もしくはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、
【化４】
0006417568.tif 000045
であり、
Ｒ６がＣ（＝Ｏ）−低級アルキルであり、
Ｒ７が、１つ以上の低級アルキルで置換された低級アルキルであり、および
Ｒ８がＮＨ２である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ６がＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３であり、および
Ｒ７が−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が、単結合またはＣ（＝Ｏ）であり、
Ｂが、単結合、Ｒ１２、Ｒ１２−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１３、またはＲ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３の各々は、Ｒ１５で任意に置換され、
Ｒ１１が独立して、Ｈ、または低級アルキルであり、
Ｒ１２が独立して、低級アルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３が独立して、低級アルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、および
Ｒ１５が独立して、低級アルキル、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、もしくはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、単結合またはＯであり、
Ｒ４がＮＨ２であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｂが、単結合、低級アルキレン、低級アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はＲ１５で任意に置換され、
Ｒ１３が低級アルキレンであり、および
Ｒ１５が、低級アルキル、Ｎ（Ｒ１１）２、もしくはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、
【化５】
0006417568.tif 000046
であり、
Ｒ６がＣ（＝Ｏ）−低級アルキルであり、
Ｒ７が、１つ以上のＯＲ１１で置換された低級アルキルであり、および
Ｒ８がＮＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ６がＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３であり、および
Ｒ７が１，２，３−トリヒドロキシプロピルである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、単結合またはＣ（＝Ｏ）であり、
Ｂが、単結合、Ｒ１２、Ｒ１２−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１３、またはＲ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３の各々は、Ｒ１５で任意に置換され、
Ｒ１１が独立して、Ｈ、または低級アルキルであり、
Ｒ１２が独立して、低級アルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３が独立して、低級アルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、および
Ｒ１５が独立して、低級アルキル、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、もしくはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１である、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、単結合またはＯであり、
Ｒ４がＮＨ２であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｂが、単結合、低級アルキレン、低級アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はＲ１５で任意に置換され、
Ｒ１３が低級アルキレンであり、および
Ｒ１５が、低級アルキル、Ｎ（Ｒ１１）２、もしくはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
前記化合物が、
【化６】
0006417568.tif 000047
であり、式中、ｎが１〜６の整数である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記化合物が、
【化７】
0006417568.tif 000048
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
前記化合物が、
【化８】
0006417568.tif 000049
であり、式中、ｎが１〜６の整数である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
前記化合物が、
【化９】
0006417568.tif 000050
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０いずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０いずれか１項に記載の化合物を含む、対象において、ウイルス感染を阻害、治療、または抑制するための組成物。
【請求項２３】
前記ウイルス感染がインフルエンザである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記化合物が、さらなる抗ウイルス剤と組み合わせて投与される、請求項２２または２３記載の組成物。
【請求項２５】
前記さらなる抗ウイルス剤が、リマンタジンまたはアマンタジンである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記式Ｉの化合物が経口投与される、請求項２２〜２５いずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記式Ｉの化合物が静脈内投与される、請求項２２〜２５いずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記式Ｉの化合物が筋肉内投与される、請求項２２〜２５いずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記対象が哺乳動物である、請求項２２〜２８いずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記対象がヒトである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記対象がトリである、請求項２２〜２８いずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２０１３年５月１４日出願の米国仮特許出願第６１／８２３，１３３号及び２０１３年５月１４日出願の米国仮特許出願第６１／８２３，１３５号に対する優先権の利益を主張し、これらの出願の両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、抗インフルエンザ組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
インフルエンザ等のウイルス性疾患は、世界的規模の流行病及び例年の季節的流行の両方に関与する。大流行は、強化された病毒性を特徴とし得、突発して、深刻な死亡率をもたらす場合がある。重要なことには、ウイルス性疾患は、ヒトには限定されない。例えば、インフルエンザはまた、家畜及び鳥類をも侵し、これはヒトへの伝染の危険性を増加させることに加えて、食料供給に多大な影響を及ぼし得る。
【０００４】
インフルエンザウイルスは、マトリクスタンパク質及び脂質二重層からなるエンベロープ内に封入されたウイルスＲＮＡ分子を含有する。ＨＡ（赤血球凝集素）及びＮＡ（ノイラミニダーゼ）として知られている糖タンパクは、脂質膜内に入り込む。ＨＡは、シアル酸受容体を介して宿主細胞へのウイルスの結合に関与し、ＮＡは、感染細胞の細胞膜からウイルス粒子を放出するように作用し、子孫ウイルス粒子が他の細胞に感染して、感染を伝播する。ＨＡ及びＮＡはまた、ウイルスに対する免疫応答に重要であるため、それらに対する抗体は、感染から保護する可能性がある。ノイラミニダーゼは、オセルタミビル、ペラミビル、及びザナミビル等の多くの抗ウイルス剤の標的である。
【０００５】
ウイルス粒子の内部で、インフルエンザＡウイルスのゲノムは、３つのサブユニット（ＰＡ、ＰＢ１、及びＰＢ２）からなるヘテロ三量体の複合体であるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを有する。ＲＮＡポリメラーゼは、ウイルスＲＮＡの転写及び複写を触媒する。ウイルスの転写及び複製がＲＮＡポリメラーゼの活性に応じて異なるため、この酵素はまた、特に薬物耐性ウイルスの出現を考慮すると、新規抗ウイルス化合物の開発の潜在的標的である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ウイルス性ノイラミニダーゼ及び核酸ポリメラーゼの阻害のための化合物、方法、及び組成物、ならびに対象におけるウイルス感染及びウイルス感染に関連する状態を治療、抑制、及び／または予防するのに有用な方法及び組成物を提供する。本発明の化合物は、化学的リンカーを介して核酸ポリメラーゼ阻害剤に結合されるノイラミニダーゼ阻害剤からなる。対象に投与されるとき、このリンカーが切断されて、ノイラミニダーゼ阻害剤及びポリメラーゼ阻害剤を放出し得る。
【０００７】
本方法は、対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む。本組成物及び／または方法は、任意に、１つ以上のさらなる抗ウイルス剤を含み得る。
【０００８】
本発明は、ポリメラーゼ阻害剤と併用したノイラミニダーゼ阻害剤による治療時に、細胞中のウイルス価のレベルが著しく低減されたという発見に部分的に基づいており、これらの阻害剤の両方が式Ｉの化合物内に具体化される。ノイラミニダーゼ阻害剤及び核酸ポリメラーゼ阻害剤に加えて、式Ｉの化合物は、各阻害剤部分に共有結合しているリンカーをさらに含む。リンカー部分と阻害剤部分との間の接続のうちの一方または両方は、対象への投与後に切断され、このようにして、例えば、対象内に個々のノイラミニダーゼ阻害剤及び核酸ポリメラーゼ阻害剤を放出し得る。
【０００９】
本発明はまた、体液または細胞中のウイルス価を低減するための方法であって、該体液または細胞を式Ｉの化合物により処理することからなる、方法も提供する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、対象におけるウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼを阻害するための方法であって、阻害有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、ＲＮＡウイルス感染を患っている対象を治療するための方法であって、該患者に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００１２】
一実施形態において、体液は血液である。別の実施形態において、体液は血漿である。さらに別の実施形態において、体液は血清である。
【００１３】
一実施形態において、対象は哺乳動物である。別の実施形態において、対象はヒトである。さらに別の実施形態において、対象はトリである。さらに別の実施形態において、対象はブタまたは家畜ブタである。
【００１４】
本発明のこれらの及び他の実施形態は、詳細な説明、実施例、特許請求の範囲、及び図を含む、本出願の以下の項にさらに記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ヒト肝細胞癌（Ｈｕｈ−７）細胞内の化合物１のリン酸化を示す。
【図２】Ｈｕｈ−７細胞内のアデノシンのリン酸化を示す。
【図３】Ｈｕｈ−７細胞内の化合物Ａのリン酸化を示す。
【図４】Ｈｕｈ−７細胞内の化合物１及びアデノシンの全ＲＮＡ及びゲノムＤＮＡによる組み込みを示す。
【図５】インビトロでのインフルエンザにおける化合物１とペラミビル（ノイラミニダーゼ阻害剤）の組み合わせ効果を示す。
【図６】Ｈ３Ｎ２  Ａ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／３／７５のインフルエンザウイルスに感染したマウスにおける体重減少に対する化合物１（筋肉内）の効果を示す。
【図７】Ｈ３Ｎ２  Ａ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／３／７５のインフルエンザウイルスに感染したマウスにおける体重減少に対する化合物１（経口）の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、ＲＮＡ及びＤＮＡポリメラーゼ等のウイルス核酸ポリメラーゼの阻害のための方法及び組成物、ならびに対象におけるウイルス感染を治療するのに有用な方法及び組成物を提供する。本方法は、対象に、有効量の、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む。本組成物または方法は、任意に、１つ以上のさらなる抗ウイルス剤を含み得る。
【００１７】
特に、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含むウイルス感染に関連する疾患または状態の治療、抑制または及び／または予防の方法に関する。
【００１８】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
【化１】
0006417568.tif 000002
式中、Ｒ１は、
【化２】
0006417568.tif 000003
から選択され、
Ｒ２は、単結合、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ３は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ１０）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｓ）、ＯＣ（＝ＮＲ１０）、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）であり、
Ｒ４は、ＯＨ、またはＮ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ５は、ＨまたはＮ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ６は、Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、またはＳＯ２−Ｒ１１であり、
Ｒ７は、ＨまたはＲａであり、ここで、Ｒａは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒａは、任意に、低級アルキル、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ１１、及びＯ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２から選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ８は、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｂは、単結合、Ｒ１２、Ｒ１２−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｒ１３−Ｒ１４、Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｓ−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）２−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｓ）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｓ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝ＮＲ１０）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−ＳＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｓ）−ＳＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝ＮＲ１０）−ＳＲ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）−ＯＲ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）−ＳＲ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）−ＳＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｓ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝ＮＲ１０）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｏ）−ＳＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｓ）−ＳＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝ＮＲ１０）−ＳＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、またはＲ１２−ＳＣ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の各々は、１つ以上のＲ１５で任意に置換され、
Ｒ１０は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１１、またはＮ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ１１は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１２は独立して、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は独立して、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１４は独立して、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１５は独立して、ハロゲン、Ｒ１０、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ１１、ＯＣ（＝ＮＲ１０）Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ１１、ＯＣ（＝ＮＲ１０）ＯＲ１１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＯＣ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１１）２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１９】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化３】
0006417568.tif 000004
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２０】
略語及び定義
略語「ＰＮＰ」は、プリンヌクレオシドホスホリラーゼを指す。
【００２１】
本明細書に使用される「本発明の化合物（複数可）」という用語は、式Ｉの化合物ならびにその塩及び互変異性型を意味する。
【００２２】
本明細書に使用される「溶媒和物」という用語は、適切な溶媒の分子が結晶格子内に組み込まれている、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を意味する。適切な溶媒は、投与された投薬量で生理的に認容性がある。適切な溶媒の例は、エタノール、水等である。水が溶媒である場合、この分子は、「水和物」と称される。
【００２３】
「薬学的組成物」は、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグと、生理的に許容される担体及び賦形剤等の他の化学成分との混合物を指す。薬学的組成物の目的は、生物への化合物の投与を促進することである。
【００２４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２スルホン酸及び他の酸を含む無機もしくは有機酸または塩基に由来する塩、またはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム等の金属を含む塩を含むことを意図している。
【００２５】
「酸」という用語は、すべての薬学的に許容される無機酸または有機酸を企図する。無機酸には、ハロゲン化水素酸等の鉱酸、例えば、臭化水素酸及び塩酸、硫酸、リン酸、及び硝酸が挙げられる。有機酸には、すべての薬学的に許容される脂肪族及び脂環式及び芳香族カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、及び脂肪酸が挙げられる。好ましい酸は、ハロゲン基またはヒドロキシル基によって任意に置換される直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ２０脂肪族カルボン酸、またはＣ６−Ｃ１２芳香族カルボン酸である。そのような酸の例は、炭酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、グリコール酸及び乳酸等のアルファ−ヒドロキシ酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びサリチル酸である。ジカルボン酸の例には、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、及びマレイン酸等が挙げられる。トリカルボン酸の一例は、クエン酸である。脂肪酸は、４〜２４個の炭素原子を有するすべての薬学的に許容される飽和または不飽和の脂肪族カルボン酸または芳香族カルボン酸を含む。例には、酪酸、イソ酪酸、ｓｅｃ−ブチル酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレン酸、及びフェニルステリック酸が挙げられる。他の酸には、グルコン酸、グリコヘプトン酸、及びラクトビオン酸が挙げられる。
【００２６】
「塩基」という用語は、すべての薬学的に許容される無機塩基または有機塩基を企図する。無機塩基には、鉱物塩基、例えば、臭化物及び塩化物等のハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、ならびに硝酸塩が含まれる。有機塩基には、すべての薬学的に許容される脂肪族アミン、脂環式アミン、及び芳香族アミン、ならびに二塩基性アミノ酸が含まれ、これらの例には、トリエチルアミン等が含まれる。
【００２７】
「低級アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を企図する。Ｃ１−Ｃ８の直鎖または分枝鎖のアルキル基の例には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「低級アルケニル」という用語は、２〜８個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖の非環状炭化水素を企図する。代表的な直鎖及び分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルケニルには、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチルエニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル等が挙げられる。
【００２９】
「低級アルキニル」という用語は、２〜８個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖の非環状炭化水素を企図する。代表的な直鎖及び分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルキニルには、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−ヘプチニル、−２−ヘプチニル、−６−ヘプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル等が挙げられる。
【００３０】
「低級シクロアルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子からなり、かつ３〜７個の炭素原子を有する単環式または二環式の飽和環を企図する。低級シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「アリール」という用語は、炭素環式芳香族基を企図する。アリール基の環原子はすべて、炭素原子である。アリール基には、単環式、二環式、または三環式化合物等の１つ以上の環構造、ならびに５，６，７，８−テトラヒドロナフチル等のベンゾ融合の炭素環部分を有する化合物が含まれる。一実施形態において、アリール基は、単環式環または二環式環である。代表的なアリール基には、フェニル、トリル、アントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントリル、及びナフチルが挙げられる。炭素環式アリール基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００３２】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環内に少なくとも１つの非炭素原子からなる芳香族基を企図する。代表的なヘテロアリール基には、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル等が挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００３３】
「アミノ酸」という用語は、アミン及び酸を含有する有機化合物を企図する。アミノ酸は、ＤＮＡによってコードされる「天然」アミノ酸であり得、また、天然アミノ酸の非天然異性体を含むＤＮＡによってコードされない「非天然」アミノ酸であり得る。ＤＮＡによってコードされるアミノ酸は、当該技術分野で周知であり、例えば、グリシン、セリン、アラニン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン等を含む。非天然アミノ酸には、例えば、別の官能基でさらに置換されるあらゆる天然アミノ酸か、またはアミン官能基と酸性官能基との間に少なくとも１つのさらなる炭素原子を含有するあらゆる天然アミノ酸（すなわち、β−アミノ酸）を含む。非天然アミノ酸の例には、例えば、サルコシン、Ｎ−メチルフェニルアラニン等のＮ−アルキル誘導体、β−アラニン等が含まれる。
【００３４】
本明細書に使用される「有効量」、「十分な量」、または「治療有効量」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分である化合物の量である。したがって、有効量は、例えば、ウイルス感染の重症度及び／もしくは持続時間、または１つ以上のその症状を低減または軽減するか、ウイルス感染の進行を阻止するか、ウイルス感染に関連する１つ以上の症状の再発、発症、または発病を阻止するか、ウイルスの複製または増殖を阻止または低減するか、ウイルス粒子の産生及び／もしくは放出を阻止または低減するか、別の療法の予防もしくは治療効果（複数可）を増強するかあるいは向上させるのに十分なものであり得る。また、有効量は、望ましくない副作用を回避または実質的に減弱する式Ｉの化合物の量を含む。
【００３５】
本明細書に使用され、当該技術分野で十分理解されるように、「治療」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能であろうと検出不可能であろうと、１つ以上の症状または状態の軽減または改善、疾患の範囲の縮小、疾患の安定化した（すなわち、悪化しない）状態、疾患の蔓延の阻止、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、及び（部分的であろうと全体的であろうと）寛解が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予期される生存期間と比較して、生存期間を延長させることも意味し得る。
【００３６】
「担体」という用語は、化合物を投与するのに用いる希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような薬学的担体の非限定的な例には、水及び油等の液体、石油、動物、植物、もしくは合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油等が挙げられる。薬学的担体はまた、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であってもよい。加えて、補助剤、安定化剤、濃化剤、滑沢剤、及び着色剤を用いてもよい。適切な薬学的担体の他の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【００３７】
本明細書に使用される「動物」、「対象」、及び「患者」という用語は、鳥類、哺乳動物、動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、及びブタ）、及びヒトが挙げられるが、これらに限定されない動物界のすべての仲間を含む。
【００３８】
「化合物１」及び「ＢＣＸ４４３０」という用語は、互換的に使用され、化合物：
【化４】
0006417568.tif 000005
を指す。
【００３９】
説明
特に、本発明は、式Ｉの化合物、ならびにウイルス感染に関連する疾患または状態の治療、抑制または及び／または予防の方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００４０】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化５】
0006417568.tif 000006
であり、
式中、Ｒ１は、
【化６】
0006417568.tif 000007
から選択され、
Ｒ２は、単結合、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ３は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ１０）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｓ）、ＯＣ（＝ＮＲ１０）、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）であり、
Ｒ４は、ＯＨまたはＮ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ５は、ＨまたはＮ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ６は、Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、またはＳＯ２−Ｒ１１であり、
Ｒ７は、Ｈまたは前記Ｒａであり、ここで、Ｒａは、任意に、低級アルキル、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ１１、及びＯ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２から選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ８は、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｂは、単結合、Ｒ１２、Ｒ１２−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｒ１３−Ｒ１４、Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｓ−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）２−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｓ）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｓ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝ＮＲ１０）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−ＳＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｓ）−ＳＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝ＮＲ１０）−ＳＲ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）−ＯＲ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）−ＳＲ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）−ＳＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｓ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝ＮＲ１０）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｏ）−ＳＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｓ）−ＳＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝ＮＲ１０）−ＳＲ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−ＳＣ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、またはＲ１２−ＳＣ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の各々は、任意に、１つ以上のＲ１５で置換され、
Ｒ１０は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１１、またはＮ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ１１は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１２は独立して、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は独立して、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１４は独立して、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１５は独立して、ハロゲン、Ｒ１０、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ１１、ＯＣ（＝ＮＲ１０）Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ１１、ＯＣ（＝ＮＲ１０）ＯＲ１１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＯＣ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１１）２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４１】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｒ１は、
【化７】
0006417568.tif 000008
から選択され、
Ｒ２は、単結合、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ３は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ１０）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｓ）、ＯＣ（＝ＮＲ１０）、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）であり、
Ｒ４は、ＯＨまたはＮ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ５は、ＨまたはＮ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ６は、Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、またはＳＯ２−Ｒ１１であり、
Ｒ７は、Ｈまたは前記Ｒａであり、ここで、Ｒａは、任意に、低級アルキル、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、及びＯ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２から選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ８は、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ１１、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｂは、単結合、Ｒ１２、Ｒ１２−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｒ１３−Ｒ１４、Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、またはＲ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の各々は、任意に、１つ以上のＲ１５で置換され、
Ｒ１０は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１１、またはＮ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ１１は独立して、Ｈ、または１つ以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリールで任意に置換される低級アルキルであり、
Ｒ１２は独立して、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は独立して、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１４は独立して、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１５は独立して、ハロゲン、Ｒ１０、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ１１、ＯＣ（＝ＮＲ１０）Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ１１、ＯＣ（＝ＮＲ１０）ＯＲ１１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＯＣ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１１）２である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４２】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、
【化８】
0006417568.tif 000009
から選択され、
Ｒ２は、単結合、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ３は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｒ４は、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ５は、ＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ６は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、またはＳＯ２−Ｒ１１であり、
Ｒ７は、低級アルキルであり、任意に、低級アルキル、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、及びＯ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２から選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ８は、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１１）２、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｂは、単結合、Ｒ１２、Ｒ１２−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、またはＲ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の各々は、任意に、１つ以上のＲ１５で置換され、
Ｒ１０は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１１、またはＮ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ１１は独立して、Ｈであるか、または１つ以上の低級アルキルで任意に置換された低級アルキルであり、
Ｒ１２は独立して、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は独立して、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１４は独立して、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１５は独立して、Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４３】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化９】
0006417568.tif 000010
から選択され、
Ｒ２は、単結合、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ３は、単結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｒ４は、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ５は、ＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ６はＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１であり、
Ｒ７は、低級アルキルであり、任意に、低級アルキル、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、及びＯ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２から選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ８は、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｒ１１）２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１１）２、またはＮ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｂは、単結合、Ｒ１２、Ｒ１２−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｏ−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、Ｒ１２−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１３、またはＲ１２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１３であり、式中、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の各々は、任意に、１つ以上のＲ１５で置換され、
Ｒ１０は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１１、またはＮ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ１１は独立して、Ｈであるか、または１つ以上の低級アルキルで任意に置換された低級アルキルであり、
Ｒ１２は独立して、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は独立して、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１４は独立して、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
Ｒ１５は独立して、Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、またはＮ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４４】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１０】
0006417568.tif 000011
である。
【００４５】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１１】
0006417568.tif 000012
である。
【００４６】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２】
0006417568.tif 000013
である。
【００４７】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１３】
0006417568.tif 000014
である。
【００４８】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１４】
0006417568.tif 000015
である。
【００４９】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１５】
0006417568.tif 000016
である。
【００５０】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１６】
0006417568.tif 000017
であり、
Ｒ２は、単結合、またはＯであり、
Ｒ３は、単結合またはＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ４はＮＨ２であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６はＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３であり、
Ｒ７は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２であり、
Ｒ８はＮ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ９はＯＨであり、
Ｂは、単結合、低級アルキレン、低級アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３は、任意に、Ｒ１５で置換され、
Ｒ１１は独立して、Ｈ、または低級アルキルであり、
Ｒ１３は低級アルキレンであり、
Ｒ１５は、低級アルキル、Ｎ（Ｒ１１）２、またはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５１】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１７】
0006417568.tif 000018
であり、
Ｒ２は、単結合またはＯであり、
Ｒ３は、単結合またはＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ４はＮＨ２であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６はＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３であり、
Ｒ７は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２であり、
Ｒ８はＮＨ２であり、
Ｂは、単結合、低級アルキレン、低級アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３は、任意に、Ｒ１５で置換され、
Ｒ１１は独立して、Ｈ、または低級アルキルであり、
Ｒ１３は低級アルキレンであり、
Ｒ１５は、低級アルキル、Ｎ（Ｒ１１）２、またはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５２】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１８】
0006417568.tif 000019
であり、
Ｒ２は、単結合またはＯであり、
Ｒ３は、単結合またはＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ４はＮＨ２であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６はＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３であり、
Ｒ７は１，２，３−トリヒドロキシプロピルであり、
Ｒ８はＮＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｂは、単結合、低級アルキレン、低級アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３であり、式中、Ｒ１３は、任意に、Ｒ１５で置換され、
Ｒ１１は独立して、Ｈ、または低級アルキルであり、
Ｒ１３は低級アルキレンであり、
Ｒ１５は、低級アルキル、Ｎ（Ｒ１１）２、またはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５３】
本発明の化合物は、核酸ポリメラーゼ阻害剤骨格への化学的リンカーを介して結合されるノイラミニダーゼ阻害剤骨格からなる。したがって、本発明の化合物は、式Ｉの化合物内に一体化される２つに抗ウイルス化合物からなる。一実施形態において、式Ｉの化合物は、プロドラッグである。対象に投与されるとき、このリンカーは、ノイラミニダーゼ阻害剤及びポリメラーゼ阻害剤を放出するために、切断され得る。ノイラミニダーゼ阻害剤及びポリメラーゼ阻害剤は、異なる作用機構を介して作用する。１つを超える抗ウイルス化合物によるＨＩＶ等のウイルス感染の治療は、ウイルス耐性の発達を抑制することが証明されている。したがって、式Ｉの化合物は、ノイラミニダーゼ阻害剤またはポリメラーゼ阻害剤の個々の投与を含む、方法に関して耐性及び有効性を向上させ得る。
【００５４】
一実施形態において、ノイラミニダーゼ阻害剤は、対象への投与後に式Ｉの化合物から生成され得る。
【００５５】
一実施形態において、ポリメラーゼ阻害剤は、対象への投与後に式Ｉの化合物から生成され得る。
【００５６】
一実施形態において、ノイラミニダーゼ阻害剤及びポリメラーゼ阻害剤は両方とも、対象への投与後に式Ｉの化合物から生成され得る。
【００５７】
一実施形態において、ノイラミニダーゼ阻害剤はザナミビルである。別の実施形態において、ノイラミニダーゼ阻害剤はオセルタミビルである。さらに別の実施形態において、ノイラミニダーゼ阻害剤はペラミビルである。
【００５８】
一実施形態において、ポリメラーゼ阻害剤は、化合物Ａ、
【化１９】
0006417568.tif 000020
であり、
式中、Ｒ４は、ＯＨまたはＮ（Ｒ１５）２であり、Ｒ５は、ＨまたはＮ（Ｒ１５）２である。
【００５９】
一実施形態において、化合物Ａは、式Ｉの化合物からインビボで生成される。
【００６０】
一実施形態において、Ｒ４は、ＯＨまたはＮ（Ｒ１５）２であり、Ｒ５は、ＨまたはＮ（Ｒ１５）２である。
【００６１】
別の実施形態において、Ｒ４はＮ（Ｒ１５）２である。別の実施形態において、Ｒ４はＮＨ２である。さらに別の実施形態において、Ｒ４はＯＨである。
【００６２】
別の実施形態において、Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ５はＮ（Ｒ１５）２水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ５はＮＨ２である。
【００６３】
一実施形態において、Ｂは、Ｒ２及びＲ３に結合されるアミノ酸基またはその誘導体からなる。別の実施形態において、アミノ酸基またはその誘導体は、アミノ酸基の側鎖を介してＲ２に結合する。さらに別の実施形態において、アミノ酸基またはその誘導体は、アミノ酸基のアシル基を介してＲ３に結合する。
【００６４】
Ｂの特定の実施形態には、
【化２０】
0006417568.tif 000021
が含まれるが、これらに限定されず、式中、ｎは、１〜８の整数である。
【００６５】
アミノ酸基は、ＤＮＡによってコードされるアミノ酸由来の基または天然に存在するアミノ酸に限定される必要がなく、Ｄ構造またはＬ構造のいずれかであり得る。
【００６６】
別の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化２１】
0006417568.tif 000022
であり、式中、ｎは、１〜６の整数である。
【００６７】
さらに別の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化２２】
0006417568.tif 000023
である。
【００６８】
さらに別の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化２３】
0006417568.tif 000024
であり、式中、ｎは、１〜６の整数である。
【００６９】
さらに別の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化２４】
0006417568.tif 000025
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７０】
式Ｉの化合物は、異性体、例えば、鏡像異性体及びジアステレオマーならびにそれらの混合物等の立体異性体、互変異性体、溶媒和物、及び水和物で存在し、これらのすべてが、本発明の範囲内で具体化される。
【００７１】
したがって、一実施形態において、式Ｉの化合物はラセミ混合物である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、１つ以上のジアステレオマー異性体の混合物である。さらに別の実施形態において、式Ｉの化合物は、１つの鏡像異性体に富んでいる。さらに別の実施形態において、式Ｉの化合物は、１つのジアステレオマーに富んでいる。
【００７２】
本発明の化合物は、異なる形態、例えば、塩、水和物、溶媒和物、または複合体として調製され、本発明は、あらゆる異型の化合物を包含する化合物、組成物、及び方法を含む。
【００７３】
別の実施形態において、本発明は、ウイルス感染症を患う対象を治療するための方法であって、該対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００７４】
さらに別の実施形態において、本発明は、対象におけるウイルス感染を抑制するための方法であって、該対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００７５】
一実施形態において、本方法は、インビトロで行われる。別の実施形態において、本方法は、インビボで行われる。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、細胞内の核酸ポリメラーゼを阻害するための方法であって、該細胞を式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。一実施形態において、本方法は、インビトロで行われる。別の実施形態において、本方法は、インビボで行われる。一実施形態において、該細胞は、体液内にある。一実施形態において、体液は血液である。別の実施形態において、体液は血漿である。さらに別の実施形態において、体液は血清である。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、細胞内のノイラミニダーゼを阻害するための方法であって、該細胞を式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。一実施形態において、本方法は、インビトロで行われる。別の実施形態において、本方法は、インビボで行われる。一実施形態において、該細胞は、体液内にある。一実施形態において、体液は血液である。別の実施形態において、体液は血漿である。さらに別の実施形態において、体液は血清である。
【００７８】
別の実施形態において、対象は哺乳動物である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。さらに別の実施形態において、対象はトリである。さらに別の実施形態において、対象はブタまたは家畜ブタである。
【００７９】
別の実施形態において、化合物または組成物は、静脈内投与される。
【００８０】
別の実施形態において、化合物または組成物は、筋肉内投与される。
【００８１】
別の実施形態において、化合物または組成物は、経口投与される。
【００８２】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、ウイルスに関連するウイルス感染を治療または予防するために使用される。別の実施形態において、本発明の化合物は、ウイルスの複製または感染力を抑制するために使用される。さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、ウイルスに感染した細胞の増殖を抑制するために使用される。該ウイルスの例には、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、及びコロナウイルス科ファミリーのウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。ウイルスの特定の例には、インフルエンザＡ及びＢ（その亜型を含む）、フニン、デング熱、黄熱病、はしか、及びＳＡＲＳ−ＣｏＶが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
したがって、一実施形態において、ウイルスは、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、及びコロナウイルス科ファミリーのウイルスからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、ウイルス感染は、インフルエンザＡ及びＢ（その亜型を含む）、フニン、デング熱、黄熱病、及びはしかからなる群から選択されるウイルスを含む。さらに別の実施形態において、ウイルス感染は、インフルエンザＡもしくはＢ、またはその亜型である。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、対象におけるウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼを阻害するための方法であって、該対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００８５】
一実施形態において、ＲＮＡウイルスポリメラーゼは、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、及びコロナウイルス科ファミリーのポリメラーゼからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、ＲＮＡウイルスポリメラーゼは、インフルエンザＡ及びＢ（その亜型を含む）、フニン、デング熱、黄熱病、及びはしかのポリメラーゼからなる群から選択されるポリメラーゼを含む。さらに別の実施形態において、ＲＮＡウイルスポリメラーゼは、インフルエンザＡもしくはＢ、またはその亜型である。
【００８６】
組成物または方法は、式Ｉの化合物と組み合わせて１つ以上のさらなる抗ウイルス剤をさらに含み得る。そのような抗ウイルス剤の例には、サイトベン（Ｃｙｔｏｖｅｎｅ）、ガンシクロビル、ホスホノぎ酸トリナトリウム、リバビリン、インターフェロン、ｄ４Ｔ、ｄｄＩ、ＡＺＴ、及びアマンタジン、リマンダチン、及び他の抗インフルエンザ剤；アシクロビル及び関連薬剤、ホスカネット、ならびに他の抗ヘルペスウイルス剤が挙げられるが、これらに限定されない。ノイラミニダーゼ阻害剤の非限定的な例には、ラニナミビル、オセルタミビル、ザナミビル、及びペラミビルが挙げられる。
【００８７】
インフルエンザポリメラーゼの阻害に関連する化合物は、例えば、米国特許第７，３８８，００２号、同第７，５６０，４３４号、及び米国特許出願第１２／４４０，６９７号、同第１２／３９８，８６６号の各明細書において記載されており、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。これまでのところ、Ｔ−７０５（ファビピラビル；６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド）として知られている、臨床試験中の少なくとも１つのインフルエンザポリメラーゼ阻害剤がある。Ｔ−７０５は、インビトロ及びインビボで複数のインフルエンザウイルス感染株に対する強力かつ広範囲の抗ウイルス活性を有する（Ｋｉｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２０１０，１０７，８８２−８８７）。Ｔ−７０５は、ほとんどの抗インフルエンザウイルス薬剤とは異なる作用機構を特徴とする。
【００８８】
抗ウイルス剤として使用される別の種類の化合物は、Ｍ２阻害剤である（Ｐｉｅｌａｋ，Ｒ．，Ｓｃｈｎｅｌｌ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｃｈｏｕ，Ｊ．ＰＮＡＳ  ２００９，１０６（１８），７３７９−７３８４を参照のこと）。この種類の例示的なメンバーには、アマンタジン及びリマンタジンが含まれる。
【００８９】
したがって、一実施形態において、本発明の前述の方法は、１つ以上のさらなる抗ウイルス剤の投与をさらに含む。
【００９０】
一実施形態において、さらなる抗ウイルス剤は、サイトベン、ガンシクロビル、ホスホノぎ酸トリナトリウム、リバビリン、インターフェロン、ｄ４Ｔ、ｄｄＩ、ＡＺＴ、及びアマンタジン、リマンダチン、Ｔ−７０５、及び他の抗インフルエンザ剤；アシクロビル及び関連薬剤、ホスカネット、ならびに他の抗ヘルペスウイルス剤からなる群から選択される。
【００９１】
一実施形態において、さらなる抗ウイルス剤は、抗インフルエンザ剤である。別の実施形態において、さらなる抗ウイルス剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤である。別の実施形態において、さらなる抗ウイルス剤は、ラニナミビル、オセルタミビル、ザナミビル、及びペラミビルからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、さらなる抗ウイルス剤は、ペラミビルである。
【００９２】
一実施形態において、さらなる抗ウイルス剤は、Ｍ２阻害剤である。別の実施形態において、さらなる抗ウイルス剤は、アマンタジン及びリマンダチンからなる群から選択される。
【００９３】
一実施形態において、本発明の方法は、２つのさらなる抗ウイルス剤の投与を含む。別の実施形態において、さらなる抗ウイルス剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤及びＭ２阻害剤である。別の実施形態において、さらなる抗ウイルス剤は、１）ラニナミビル、オセルタミビル、ザナミビル、及びペラミビル、ならびに２）アマンタジン及びリマンダチンからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、さらなる抗ウイルス剤は、ペラミビル及びアマンタジンである。さらに別の実施形態において、さらなる抗ウイルス剤は、ペラミビル及びリマンタジンである。
【００９４】
本発明は、ＲＮＡ及びＤＮＡポリメラーゼ等のウイルス核酸ポリメラーゼの阻害のための化合物、方法、及び組成物、ならびに対象におけるウイルス感染を治療するのに有用な方法及び組成物を提供する。本方法は、投与を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む。本組成物または方法は、任意に、１つ以上のさらなる抗ウイルス剤を含み得る。
【００９５】
特に、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含むウイルス感染に関連する疾患または状態の治療、抑制または及び／または予防の方法に関する。
【００９６】
本発明は、ＤＮＡ及び／またはＲＮＡウイルスポリメラーゼ等のウイルス核酸ポリメラーゼの阻害のための方法及び組成物、ならびに対象におけるウイルス感染を治療するのに有用な方法及び組成物を提供する。本方法は、対象に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、あるいは式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む。本組成物または方法は、任意に、１つ以上のさらなる抗ウイルス剤を含み得る。
【００９７】
式Ｉの化合物中のイミノ−リビトール成分は、イムシリンとして一般的に知られている９−デアザアデニン誘導体であり、例えば、国際公開第０３／８０６２０号、及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００，５６，３０５３及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６（１７），５７２３においてＥｖａｎｓらによって記載されている。同様の構造の合成は、例えば、米国特許第５，９８５，８４８号、同第６，０６６，７２２号、同第６，２２８，７４１号の各明細書、ならびに国際公開第２００３／０８０６２０号及び同第２００８／０３０１１９号において論じられており、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。イムシリン誘導体は、ＰＮＰ阻害剤として研究されている（Ｋｉｃｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７，３２１９−３２２５及びＫｉｃｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７，３２２６−３２３１を参照のこと）。一部のイムシリンはまた、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）または５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ（ＭＴＡＮ）阻害剤として研究されている。そのような機構は、癌及び細菌感染の治療に関与している（国際公開第０３／０８０６２０号を参照されたく、参照により組み込まれる）。
【００９８】
式Ｉの化合物中のノイラミニダーゼ阻害剤の成分は、Ｒ１内に一般に包含する炭素環式または複素環式誘導体であり、例えば、米国特許第５，３６０，８１７号、同第５，６４８，３７９号、同第５，８６６，６０１号、同第５，９５２，３７５号、同第６，２９４，５７２号、同第６，４９５，７１１号、同第６，５０３，７４５号、及び同第６，５６２，８６１号の各明細書に記載されており、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９９】
式Ｉの化合物は、互変異性の特性を示し得る。したがって、本発明はまた、式Ｉの化合物の互変異性体及びその混合物も包含する。一部の化合物が、薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物として存在し、これらの各々が、本発明の実施形態内にあることがさらに理解されよう。
【０１００】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩として存在する。
【０１０１】
したがって、本開示の化合物は、宿主または対象におけるウイルス感染を治療及び／または予防するのに有用である。本発明の方法は、そのようなウイルス感染によって生じた及び／またはそれに関連する疾患状態または状態を治療及び／または予防する際に使用され得る。そのようなウイルス感染の例には、肝臓炎、免疫不全ウイルス、ポリオ、はしか、エボラ、コクサッキー、ライノ、ウエストナイル、天然痘、脳炎、黄熱病、デング熱、ならびにインフルエンザ（ヒト、トリ、及びブタを含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本発明は、ウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼを阻害するための方法であって、ポリメラーゼを、阻害有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明は、ＲＮＡウイルス感染症を患う対象を治療するための方法であって、該対象に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０４】
一実施形態において、本開示は、ウイルス感染、ならびに／またはそのようなウイルス感染によって生じるまたはそれに関連する疾患状態及び／もしくは状態を治療する方法において、式Ｉの化合物からなる薬学的組成物及び／または薬物の使用を提供する。
【０１０５】
一実施形態において、治療は、ウイルスＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼの阻害によりもたらされる。
【０１０６】
別の実施形態において、治療方法は、（ｉ）そのような治療を必要とする対象を特定するステップと、（ｉｉ）式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供するステップと、（ｉｉｉ）対象におけるウイルス感染を治療するために、またはそのような治療を必要とする対象におけるウイルスＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼの活性を阻害するために、治療有効量で該化合物または組成物を投与するステップと、を含む。
【０１０７】
一実施形態において、ウイルス感染または疾患状態の予防または抑制は、ウイルスＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼの阻害によりもたらされる。
【０１０８】
本方法は、対象に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む。薬学的に許容される担体は、当業者には周知であり、例えば、アジュバント、希釈剤、賦形剤、充填剤、滑沢剤、及びビヒクルが含まれる。しばしば、薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に無害であり、使用条件下で非毒性である。薬学的に許容される担体の例には、例えば、水または食塩溶液、ポリエチレングリコール等のポリマー、炭水化物、及びその誘導体、油、脂肪酸、またはアルコールが含まれ得る。
【０１０９】
別の実施形態において、ウイルス感染または疾患状態の予防または抑制の方法は、（ｉ）そのような治療を必要とする対象を特定するステップと、（ｉｉ）式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供するステップと、（ｉｉｉ）対象におけるウイルス感染または疾患状態を予防または抑制するために、またはそのような治療を必要とする対象におけるウイルスＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼの活性を阻害するために、治療有効量で該化合物または組成物を投与するステップと、を含む。
【０１１０】
本発明の化合物は、異なる形態、例えば、塩、水和物、溶媒和物、または複合体として調製され、本発明は、あらゆる異型の化合物を包含する方法を含む。
【０１１１】
本発明の化合物は、すべての幾何異性体及び光学異性体を含み、これには、それらのジアステレオマー及び鏡像異性体、ならびにシス異性体やトランス異性体、及びそれらの混合物、例えば、ラセミ化合物等が含まれる。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明の方法は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を含む。式Ｉの化合物はまた、例えば、酸付加塩、及びその複合体等の薬学的に許容される塩として製剤化され得る。そのような塩の調製は、その生理学的効果を妨げることなく、薬剤の物理的特性を変化させることによって薬理学的使用を促進することができる。物理的特性の有用な変化の例には、経粘膜投与を促進するために融点を低下させること、及びより高い濃度の薬物の投与を促進するために溶解度を増加させることが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
本発明の対象は、インビトロ及びインビボ系であり、例えば、単離または培養細胞または組織、非細胞のインビトロアッセイ系、及び動物（例えば、両生類、トリ、魚、哺乳動物、有袋動物、ヒト、家庭用動物、例えば、ネコ、イヌ、サル、マウス、もしくはラット、または商業用動物、例えば、ウシもしくはブタ）が含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物は、インビボでの投与に適している生物学的に適合した形態で対象への投与のために薬学的組成物に製剤化される。別の態様によれば、本発明は、薬学的に許容される希釈剤及び／または担体と混和して、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。薬学的に許容される担体は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で「許容され」なければならない。本明細書で使用される薬学的に許容される担体は、薬学的製剤のための材料として使用され、かつ、鎮痛剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、乳化剤、賦形剤、増量剤、流動促進剤、可溶化剤、安定剤、懸濁化剤、等張化剤、ビヒクル、及び粘性増加剤として組み込まれる、様々な有機または無機材料から選択され得る。薬学的添加剤、例えば、抗酸化剤、芳香剤、着色剤、風味改善剤、保存剤、及び甘味剤もまた、添加され得る。許容される薬学的担体の例には、とりわけ、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、グリセリン、アラビアゴム、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、散剤、生理食塩水、アルギン酸ナトリウム、スクロース、デンプン、タルク、及び水が挙げられる。一実施形態において、「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府もしくは州政府の管理機関による承認、または動物、及びより具体的には、ヒトで用いる米国薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に記載されているものを意味する。
【０１１５】
界面活性剤（Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ）、例えば、界面活性剤（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ）もまた、製剤で用いるのに適している。界面活性剤の特定の例には、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニル及びビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、またはポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチンまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース；またはメタクリル酸塩等のアクリル誘導体、アニオン界面活性剤、例えば、アルカリ性ステアレート、特にステアリン酸ナトリウム、カリウム、もしくはアンモニウム；ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸トリエタノールアミン；アルキル硫酸塩、特にラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；または脂肪酸、特にヤシ油由来のもの、カチオン界面活性剤、例えば、式Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’Ｙ−（式中、Ｒ基は、同一または異なり、任意に、ヒドロキシル化した炭化水素基であり、Ｙ−は、ハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン、及びスルホン酸アニオン等の強酸のアニオンである）の水溶性第４級アンモニウム；臭化セチルトリメチルアンモニウムは、使用することができるカチオン界面活性のうちの１つである、式Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’（式中、Ｒ基は、同一または異なり、任意に、ヒドロキシル化した炭化水素基である）のアミン塩；塩酸オクタデシルアミンは、使用することができるカチオン界面活性のうちの１つである、非イオン性界面活性剤、例えば、任意に、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、特にポリソルベート８０、またはポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、両性界面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物、が挙げられる。
【０１１６】
対象に投与するときに、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体は、滅菌であり得る。一実施形態において、式Ｉの化合物が静脈内投与されるときに、水は、担体である。食塩溶液及び水性デキストロース及びグリセリン溶液も、液体担体として、特に注射可能溶液用に利用され得る。また、好適な薬学的担体には、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、ポリエチレングリコール３００、水、エタノール、ポリソルベート２０等が含まれ得る。本発明の組成物はまた、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含み得る。
【０１１７】
本発明の薬学的製剤は、製薬分野で周知の方法によって調製される。例えば、式Ｉの化合物は、懸濁液または溶液として、担体及び／または希釈剤と関連させる。任意に、１つ以上の副成分（例えば、緩衝剤、香味剤、表面活性剤等）もまた、添加される。担体の選択は、化合物の溶解性及び化学的性質、選択された投与経路、及び標準的な薬務によって決定される。
【０１１８】
さらに、本発明の化合物は、経口投与、舌下または口腔投与、非経口投与、経皮投与、吸入を介してまたは鼻腔内、膣内、直腸、及び筋肉内の投与が挙げられるが、これらに限定されない、公知の手順によって、ヒトまたは動物対象に投与される。本発明の化合物は、筋膜上、嚢内、頭蓋内、皮内、鞘内、筋肉内、眼窩内、腹腔内、髄腔内、胸骨内、血管内、静脈内、実質、皮下、もしくは舌下注射によって、またはカテーテルによって、非経口投与される。一実施形態において、薬剤は、筋肉内送達によって対象に投与される。別の実施形態において、薬剤は、静脈内送達によって対象に投与される。さらに別の実施形態において、薬剤は、経口投与される。
【０１１９】
経口投与のために、本発明の化合物の製剤は、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤として、または懸濁液もしくは溶液として提示され得る。カプセル製剤は、ゼラチン、軟ゲル、または固体であってもよい。錠剤及びカプセル製剤は、１つ以上のアジュバント、結合剤、希釈剤、崩壊剤、賦形剤、充填剤、または滑沢剤をさらに含有してもよく、これらの各々は、当該技術分野で知られている。そのような例には、炭水化物、例えばラクトースもしくはスクロース、二塩基性リン酸カルシウム無水物、コーンスターチ、マンニトール、キシリトール、セルロースもしくはその誘導体、微結晶性セルロース、ゼラチン、ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、タルク、デンプングリコール酸ナトリウム、アカシア、香味剤、保存剤、緩衝剤、崩壊剤、及び着色剤が挙げられる。経口投与された組成物は、薬学的に味の良い処方を提供するために、１つ以上の任意の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、もしくはサッカリン等の甘味剤；ペパーミント、冬緑油、もしくはサクランボ等の香味剤；着色剤；及び保存剤等を含有してもよい。
【０１２０】
非経口投与（すなわち、消化管以外の経路を通して注射による投与）のために、本発明の化合物は、対象の血液と等張する滅菌水溶液と混合される。そのような製剤は、水溶液を生じるように、塩化ナトリウム、グリシン等の生理学的に適用する物質を含有し、かつ、生理学的条件に適合する緩衝されたｐＨを有する水中で固体活性成分を溶解し、次いで、当該溶液を滅菌させることによって調製される。製剤は、密閉アンプルまたはバイアル等の単位または複数回用量容器中に存在してもよい。製剤は、筋膜上、嚢内、頭蓋内、皮内、鞘内、筋肉内、眼窩内、腹腔内、髄腔内、胸骨内、血管内、静脈内、実質、皮下、もしくは舌下が挙げられるが、これらに限定されない、注射の任意の様式によって、または対象の体内にカテーテルによって送達され得る。
【０１２１】
非経口投与には、水性及び非水性の溶液が含まれる。それらの例には、例えば、水、生理食塩水、水糖または糖アルコール溶液、アルコール（エチルアルコール、イソプロパノール、グリコール等）、エーテル、油、グリセリド、脂肪酸、及び脂肪酸エステルが含まれる。非経口注射用油には、動物油、植物油、合成油、または石油系油が含まれる。溶液用糖の例には、スクロース、ラクトース、デキストロース、マンノース等が含まれる。油の例には、鉱油、ペトロラタム、大豆、トウモロコシ、綿実、ピーナッツ等が含まれる。脂肪酸及びエステルの例には、オレイン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、及びそのエステルが挙げられる。
【０１２２】
経皮投与のために、本発明の化合物は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、エタノール、オレイン酸、Ｎ−メチルピロリドン等の皮膚浸透エンエンサーと混合し、これにより、本発明の化合物に対する皮膚の浸透性を増加し、該化合物が皮膚を貫通し、血流に浸透することを可能にする。化合物／エンハンサー組成物はまた、塩化メチレン等の溶媒中に溶解し、所望の粘性まで蒸着し、次いで、裏当て材に塗布し、パッチを提供する、ゲル形態で該組成物を提供するために、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸エチレン／酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン等のポリマー物質とさらに混合してもよい。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、組成物は、錠剤、カプセル剤、または単回用量バイアル等の単位剤形である。好適な単位用量、すなわち、治療有効量は、選択された化合物の投与を示す状態の各々に適切に設計された臨床試験中、決定され得、当然ながら、所望の臨床エンドポイントにより異なるであろう。
【０１２４】
本発明はまた、対象におけるウイルス性疾患等の障害を治療及び予防するための製品も提供する。本製品は、式Ｉの化合物の薬学的組成物を含み、任意に、本明細書に記載される少なくとも１つのさらなる抗ウイルス性化合物をさらに含有する。本製品は、薬学的組成物が治療及び／または予防することができる様々な障害の表示と共に包装される。例えば、本製品は、ある障害を治療または予防することができる本明細書に開示される単位用量の化合物、及びその単位用量が、ある障害、例えばウイルス感染を治療または予防することができる表示を含む。
【０１２５】
本発明の方法に従って、式Ｉの化合物を、対象における、特に対象の細胞中のウイルスのレベルの低下を制限または阻止するのに有効な量で、対象に投与する（または対象の細胞と接触させる）。この量は、インビボで構築された滴定曲線の分析、ならびに本明細書に開示される方法及びアッセイを含む、公知の手順に基づいて、当業者により容易に決定される。一実施形態において、対象におけるウイルス粒子のレベルの低下を制限または阻止するのに有効な本発明の化合物の好適な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、及び／または約３００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬまたはそれ以上の範囲である血漿中濃度を達成するのに十分な量である。一実施形態において、本発明による化合物の量は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。別の実施形態において、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日が投与される。別の実施形態において、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日が投与される。別の実施形態において、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日が投与される。別の実施形態において、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日が投与される。別の実施形態において、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日が投与される。別の実施形態において、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日が投与される。
【０１２６】
組成物に利用される正確な用量はまた、投与経路及び感染または障害の重症度によっても異なり、医師の判断及び各患者の状況に応じて決定されるべきである。しかしながら、筋肉内投与に好適な有効投薬範囲は、通常、体重１キログラム当たり約０．５〜約１０００ｍｇの式Ｉの化合物である。特定の実施形態において、筋肉内投与は、約５００〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約３００〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約２００〜約３００ｍｇ／ｋｇ、約１００〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０〜約５０ｍｇ／ｋｇ（または体表面積１平方メートル当たりに表される同等の用量）である。あるいは、静脈内投与のための好適な用量範囲は、患者の体重または体表面積に対して調節することなく、約１０〜約１０００ｍｇの用量を用いて得られ得る。経口組成物は、単独で、または別の治療剤と組み合わせて、１つ以上の式Ｉの化合物を約１０重量％〜約９５重量％含有することができる。本発明の特定の実施形態において、経口投与に好適な用量範囲は、通常、体重１キログラム当たり約１０〜約１０００ｍｇ、好ましくは約３０〜約５００ｍｇの化合物または体表面積１平方メートル当たりで表されるそれらの同等の用量である。特定の実施形態において、経口用量は、約１０〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０〜約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３５０〜約４５０ｍｇ／ｋｇ、約４５０〜約５５０ｍｇ／ｋｇ、約５５０〜約７００ｍｇ／ｋｇ、約７００〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（または体表面積１平方メートル当たりで表される同等の用量）である。別の実施形態において、経口投与に好適な用量範囲は、患者の体重または体表面積に対して調節することなく、約２０〜約２０００ｍｇである。他の有効な用量は、インビトロまたは動物モデルの試験系から導かれた用量反応曲線から外挿され得る。そのような動物モデル及び系は、当該技術分野で周知である。
【０１２７】
ある態様において、ウイルス感染の文脈の中では、化合物の「有効量」は、細胞へのウイルス粒子の結合、細胞へのウイルス遺伝情報の導入、ウイルスタンパクの発現、新しいウイルス粒子の産生、及び細胞からウイルス粒子の放出の工程のような、ウイルスのライフサイクルの工程のうちの１つ以上を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％減少させるのに十分な量である。別の特定の実施形態において、ウイルス感染の文脈の中では、化合物の有効量は、ウイルスの複製、増殖、または蔓延を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％減少させる。
【０１２８】
本発明の化合物は、以下の例示的な方法によって生成され得る。
【０１２９】
方法１
【化２５】
0006417568.tif 000026
【０１３０】
化合物１−１（式中、Ｒ１は示される通りである）は、例えば、本明細書に提供される、そして、例えば、米国特許第５，３６０，８１７号、同第５，６４８，３７９号、同第５，８６６，６０１号、同第５，９５２，３７５号、同第６，２９４，５７２号、同第６，４９５，７１１号、同第６，５０３，７４５号、または同第６，５６２，８６１号の各明細書（これらの全内容は参照により組み込まれる）における方法及び実施例に従って、合成され得る。化合物が酸である化合物１−１は、例えば、カップリング剤の存在下で、アルコール（１−２）と結合する。代替として、化合物がアルコールである化合物１−１は、脱離基を含有する化合物１−２の類似体でアルキル化される。例示的なカップリング剤、脱離基、及び方法は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）及びＭｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００７）に記載されている。例えば、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ＆  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００６）に記載されるもの等の標準的な方法に従って、カップリング後、保護基の除去を行う。
【０１３１】
方法２
【化２６】
0006417568.tif 000027
化合物がアルコールである化合物１−１は、例えば、上に論じられるような、脱離基を含有する末端ハロゲン化物または任意の他のアルキル化剤でアルキル化される。アルキル化後、化合物２−１は、例えば、酸を生成するために、水素化によって脱ベンジル化され得る。この酸は、化合物２−３を提供するために、上の方法１と同様に変換され得る。方法１と同様に、化合物２−４を生成するために、保護基の除去が行われ得る。
【０１３２】
方法３
【化２７】
0006417568.tif 000028
化合物３−２は、例えば、Ｃａｎｔａｃｕｚｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８９，４５（３），７４１−７４８において提供される方法に従って合成され得る。上の方法に開示されるものと同様の工程後、化合物３−６は、合成され得る。
【０１３３】
当業者は、日常の実験以上のものを用いないで、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内であることを意図する。
【０１３４】
本発明は、以下の非限定的な例によってさらに説明される。
【実施例】
【０１３５】
実施例１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（４−５）の合成
【化２８】
0006417568.tif 000029
【０１３６】
工程１
化合物（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−１−アミノ−２−エチルブチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロシクロペンタンカルボン酸塩（４−１）［（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４（２５），４３７９−４３９２におけるＣｈａｎｄ，Ｐｏｏｒａｎ；Ｋｏｔｉａｎ，Ｐｒａｖｉｎ  Ｌ．；Ｄｅｈｇｈａｎｉ，Ａｌｉ；Ｅｌ−Ｋａｔｔａｎ，Ｙａｈｙａ；Ｌｉｎ，Ｔｓｕ−Ｈｓｉｎｇ；Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ，Ｔｒａｃｙ  Ｌ．；Ｂａｂｕ，Ｙ．Ｓｕｄｈａｋａｒ；Ｂａｎｔｉａ，Ｓｈａｎｔａ；Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ａｒｔｈｕｒ  Ｊ．；Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ａ．により報告された手順に従って調製）２１．１６ｇ、０．０６０ｍｏｌ］を、トルエン（８８ｇ）中に懸濁し、０〜５℃まで冷却した。無水酢酸（７ｇ、６９ｍｍｏｌ）を０〜３０℃で１０分間にわたり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（５ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液で抽出した。有機相を乾燥するまで濃縮し、白色固体として生成物の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロシクロペンタンカルボン酸塩（４−２）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）４０１．４８，（Ｍ＋１）。
【０１３７】
工程２
メタノール（４Ｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロシクロペンタンカルボン酸塩（４−２）（８００．８ｇ、２ｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３８０ｍＬ）を滴加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で乾燥するまで濃縮し、乾燥後、白色固体として（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸塩（４−３）（７１４ｇ、９８％）を得た；融点１００〜１０５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｍ，３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３６４，２９６３，１７１２，１６５１，１５４２，１４３９，１３７１，１２０９，１１８０ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０１．４３（１００％Ｍ＋１）。
【０１３８】
工程３
乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−アミノ−２−ヒドロシクロペンタンカルボン酸塩（４−３）（５３．３９ｇ、７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３１．５ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオ偽尿素（２６．１５ｇ、９０ｍｍｏｌ）及びＨｇＣｌ２（２４．４４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、セライドを通して濾過し、濾液を水（２×２５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、５０ｇの粗生成物を得た。粗物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１ｋｇ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色発泡体として（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸塩（４−４）（１５．８ｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），４．４４−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．９，１Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．２（ｍ，１Ｈ），１．１１−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｑ，Ｊ＝７．２，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）５４１．１。
【０１３９】
工程４
メタノール（６０ｍＬ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−２−ヒドロシクロペンタンカルボン酸塩（４−４）（１５．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、メタノール及びＴＨＦを除去した。水層をＨＣｌ（４０ｍＬ、１Ｎ）でｐＨ４になるまで酸性化し、得られた固体を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、白色発泡体として、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（４−５）（１２．５３ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．４０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１０Ｈ），１．４９（ｍ，１３Ｈ），０．９９−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１４．４，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３０．２（Ｍ＋１），５５１．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５２７．０（Ｍ−１）
【０１４０】
実施例２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール（５−８：化合物１のＨＣｌ塩、化合物１は化合物Ａであり、式中、Ｒ４はＮＨ２であり、Ｒ５は水素である）の合成
【化２９】
0006417568.tif 000030
【０１４１】
工程１：
水及びメタノール（１：１、２．４Ｌ）中の７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（５−１）［（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６（１７），５７２３−５７３０においてＥｖａｎｓ，Ｇａｒｙ  Ｂ．；Ｆｕｒｎｅａｕｘ，ＲｉｃｈａｒｄＨ．；Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ，Ｔｒａｃｙ  Ｌ．；Ｋｅｚａｒ，Ｈｏｌｌｉｓ  Ｓ．；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｅ．，Ｊｒ．；Ｓｃｈｒａｍｍ，Ｖｅｒｎ  Ｌ．；及びＴｙｌｅｒ，Ｐｅｔｅｒ  Ｃ．により報告された手順に従って調製）１１５ｇ、３９０ｍｍｏｌ］の溶液に、トリエチルアミン（１１３ｍＬ、１．１２ｍｏｌ）を室温で添加し、続いて、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２２７ｇ、１．０４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体生成物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、白色固体として、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（５−２）（１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．５３（ｍ，２Ｈ），１．３６及び１．０４（ｓ，３Ｈ，６Ｈ  ロトマー）。
【０１４２】
工程２：
ピリジン（１８４ｍｍｏｌ、２．２６ｍｏｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（５−２）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．７９ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１０７ｍＬ、１１３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水、水性ＨＣｌ、水、及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３，４−ジイルジアセテート（５−３）（１５０ｇ）を得、これは次の工程でそのまま使用するのに十分な純度であった。ＭＳ（ＥＳ＋）４９３．１（Ｍ＋１），５１５．１（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）４９１．４（Ｍ−１）。
【０１４３】
工程３：
アセトニトリル（６６０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３，４−ジイルジアセテート（５−３）（１５０ｇ、３００ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１３７ｇ、６００ｍｍｏｌ）、ジメチルアニリン（５７ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＰＯＣｌ３（１６４ｍＬ、１８００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をクロロホルム中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３，４−ジイルジアセテート（５−４）の残渣を、さらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．５４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，９Ｈ），１．１９（２ｂｓ，９Ｈ，ロトマー）。
【０１４４】
工程４：
ＤＭＦ（５４０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３，４−ジイルジアセテート（５−４）（３００ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（９７．５ｇ、１５００ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をクロロホルム中に溶解した。クロロホルム層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。（アセトン：ヘキサン＝１：２）からの結晶化による精製により、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−５−（４−アジド−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３，４−ジイルジアセテート（５−５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．５６−１３．００（ｂｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．２６−５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．０３（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．１４（ｂｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５４０．０（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５１５．９（Ｍ−１）。
【０１４５】
工程５：
メタノール（１Ｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−５−（４−アジド−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３，４−ジイルジアセテート（５−５）（３００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（３０ｇ）を添加した。反応混合物を（１６０ｐｓｉ）で一晩水素化し、セライドを通して濾過し、触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−５−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３，４−ジイルジアセテート（５−６）（１１３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．４７−１１．９２（ｍ，１Ｈ），８．８４−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．９０−７．６８（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．００（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４９２．１（Ｍ＋１），（ＥＳ−）４９０．０（Ｍ−１）。
【０１４６】
工程６：
メタノール（５００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−５−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３，４−ジイルジアセテート（５−６）（１１１ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（メタノール中２５ｗ／ｗ％、４．８８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（５−７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．４０−１０．７３（ｂｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３９（２ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、３Ｈ）、１．３１及び０．９９（ｓ、３Ｈ、６Ｈ、ロトマー）；ＭＳ（ＥＳ＋）３６６．０（Ｍ＋１）、３８８．０（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）３６３．８（Ｍ−１）。
【０１４７】
工程７：
水性ＨＣｌ（１６０ｍＬの濃ＨＣｌ及び４００ｍＬの水）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（５−７）の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、乾燥するまで真空下で濃縮した。得られた残渣を水中に溶解し、活性炭で処理し、３０分間還流した。熱溶液を、セライドを通して濾過し、真空下で濃縮し、半固体生成物を得、これを水及びエタノールから再結晶し、白色結晶として、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール（５−８）（５０ｇ、７つの工程における全収率４２．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２６６．２（Ｍ＋１），（ＥＳ−）２６４．０（Ｍ−１）；分析：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５Ｏ３・２ＨＣｌに対する計算値：Ｃ，３９．０７；Ｈ，５．０７；Ｎ，２０．７１；Ｃｌ，２０．９７；実測値：Ｃ，３９．０９；Ｈ，５．１０；Ｎ，２０．４９；Ｃｌ，２０．８４。
【０１４８】
実施例３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−グアニジノ−２−ヒドロシクロペンタンカルボン酸塩（６−５）の合成
【化３０】
0006417568.tif 000031
【０１４９】
工程１
１５０ｍＬのメタノール中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３，４−ジイルジアセテート（５−４）（１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（メタノール中２５ｗ／ｗ％溶液、２．２８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中０〜１０％のメタノールにより溶出）によって精製し、発泡体として、生成物（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（７−１）（９ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５３（ｍ，２Ｈ），１．３５及び１．０１（２ｓ，３Ｈ及び６Ｈロタマー）；
【０１５０】
工程２
アセトン（２５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（７−１）（９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（６．１ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣ分析が完了するまで、反応混合物を室温で撹拌した。Ｅｔ３Ｎを添加し、乾燥するまで真空下で濃縮することによって、基本的に反応を行った。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色発泡体として、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボン酸塩（７−２）（１０．３ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．５９−１２．２３（ｂｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．２０（ｂｓ，９Ｈ）。
【０１５１】
工程３
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボン酸塩（７−２）（５．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（３．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＭＦを除去し、得られた残渣をクロロホルム中に溶解した。クロロホルム層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アジド−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボン酸塩（７−３）（５ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．３６−１３．０８（ｂｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．４７（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），４．０６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．２３（ｂｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４５４（Ｍ＋Ｎａ），８６３．１（２Ｍ＋１），８８５．２（２Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）４２９．７（Ｍ−１）。
【０１５２】
工程４
ＤＭＦ及びＤＣＭ（５ｍＬ及び３０ｍＬ）の混合物中の（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アジド−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボン酸塩（７−３）（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（４−５）（５２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（９６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止させ、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル／メタノール（９：１）により２回溶出］によって精製し、白色固体として、（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボニル）オキシ）メチル）−６−（４−アジド−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボン酸塩（７−５）（９０ｍｇ  １０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），５．３８−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，６Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，３０Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．８６（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）９４３．４（Ｍ＋１），９６４．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）９４０．５（Ｍ−１）。
【０１５３】
工程５
２０ｍＬのメタノール中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボニル）オキシ）メチル）−６−（４−アジド−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボン酸塩（７−５）（９０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、３０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０重量％）を添加し、水素下で一晩撹拌した。触媒を、セライドを通して濾過することにより除去し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル／メタノール（９：１）により溶出］によって精製し、白色固体として、（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボニル）オキシ）メチル）−６−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボン酸塩（７−６）（４５ｍｇ、４７％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４８（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．１９−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，５Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．３０（ｍ，２３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１２−０．９１（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）９１６．５（Ｍ＋１），（ＥＳ−）９１４．６（Ｍ−１）。
【０１５４】
工程６
１０ｍＬのＤＣＭ中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボニル）オキシ）メチル）−６−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボン酸塩（７−６）（４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬのＴＦＡを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、乾燥するまで真空下で濃縮した。得られた残渣をＡｃＯＨ及び水の混合物（３：２、５ｍＬ）中に溶解し、保護基の加水分解が完了するまで、６０℃で加熱し、次いで、乾燥するまで真空下で濃縮し、白色固体として、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−グアニジノ−２−ヒドロシクロペンタンカルボン酸塩（６−５）（４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），４．５６−４．３０（ｍ，５Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．７６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５７６．１１（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５７４．１８（Ｍ−１）。
【０１５５】
実施例４：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−グアニジノ−２−ヒドロシクロペンタンカルボン酸塩（６−５）の合成
【化３１】
0006417568.tif 000032
【０１５６】
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボニル）オキシ）メチル）−６−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボン酸塩（７−６）（３００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで真空下で濃縮した。得られた残渣を氷酢酸（１０ｍＬ）中に溶解し、三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５分間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで真空下で濃縮し、得られた残渣を水（５ｍＬ）中に溶解した。水層を凍結乾燥し、白色固体として、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−グアニジノ−２−ヒドロシクロペンタンカルボン酸塩（６−５）（２００ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．３０（ｍ，５Ｈ），４．２０−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．００−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（５７６．１４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５７４．３４；Ｃ２６Ｈ４１Ｎ９Ｏ６・３ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏに対する元素分析による計算値：Ｃ，４２．７７；Ｈ，６．７６；Ｃｌ，１４．５７；Ｎ，１７．２７。実測値：Ｃ，４２．４９；Ｈ，６．６５；Ｃｌ，１４．９０；Ｎ，１６．９３。
【０１５７】
実施例５：化合物７−４の合成
【化３２】
0006417568.tif 000033
【０１５８】
実施例３に例示されるものと同様の手順に従って、化合物７−４は、上のスキームによって合成され得る。
【０１５９】
実施例６：化合物１（化合物Ａ、式中、Ｒ４はＮＨ２であり、Ｒ５はＨである）のリン酸化及びＤＮＡ／ＲＮＡの組み込み研究
【０１６０】
ヒト肝細胞癌（Ｈｕｈ−７）細胞を３Ｈ−化合物１により２４時間インキュベートし、続いて、ＳＡＸカラム及び放射線検出器を用いて、メタノールを抽出し、ＨＰＬＣ分析を行った。図１は、Ｈｕｈ−７細胞内の化合物１のリン酸化を示し、これは細胞内の有効なリン酸化を示唆する。
【０１６１】
図２〜４は、化合物１がリン酸化されるが、哺乳動物ＲＮＡまたはＤＮＡには組み込まれないことを示す。図２は、Ｈｕｈ−７細胞内のアデノシンのリン酸化を示す。図３は、Ｈｕｈ−７細胞内の化合物１のリン酸化を示す。図４は、Ｈｕｈ−７細胞内の化合物１及びアデノシンの全ＲＮＡ及びゲノムＤＮＡによる組み込みを示す。
【０１６２】
実施例７：インフルエンザウイルスの複製に対する化合物１（化合物Ａ、式中、Ｒ４はＮＨ２であり、Ｒ５はＨである）の効果。
【０１６３】
材料及び方法
細胞及びウイルス
アフリカミドリザル腎臓細胞（ＭＡ−１０４）をＷｈｉｔａｋｅｒ  ＭＡ  Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）から得た。すべてのベロ細胞（アフリカミドリザル腎細胞、ヒト喉頭癌細胞（Ａ−５４９）、及びＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。Ａ−５４９細胞を、０．１５％  ＮａＨＣＯ３（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ，ＵＳＡ）及び１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ，Ｈｙｃｌｏｎｅ）で補完したダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。残りの細胞を、５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ，Ｈｙｃｌｏｎｅ）で補完した最小必須培地（０．１５％  ＮａＨＣＯ３を含むＭＥＭ；Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ，ＵＳＡ）で日常的に継代した。
【０１６４】
化合物を評価する場合、この血清を２．５％の最終濃度まで低下させ、ゲンタマイシンを、５０μｇ／ｍＬの最終濃度になるまで試験液に添加した。インフルエンザアッセイのための試験培地は、血清を含まないＭＥＭ、０．１８％  ＮａＨＣＯ３、２０μｇのトリプシン／ｍＬ、２．０μｇのＥＤＴＡ／ｍＬ、及び５０μｇのゲンタマイシン／ｍＬからなった。
【０１６５】
活発に増殖している細胞内における毒性の評価のために、細胞毒性を、いくつかの濃度の化合物に３日間曝露した後のＮＲ取り込みアッセイによって反映されるように、細胞の総数を決定することによって評価した。薬物の存在または不在下での７２時間での細胞増殖を定量化するために、１×１０３ＭＤＣＫ細胞をプレートに播種し、（すべての細胞をプレートウェルに付着させた）４時間後、ＭＥＭまたはＭＥＭ中の選択された濃度の薬物またはＭＥＭに曝露した。７２時間後、これらのプレートを、ＮＲアッセイについて上で記載されるように処理した。吸光度の値を、未処理の対照の割合として表し、ＣＣ５０値を回帰分析によって計算した。
【０１６６】
すべてのインフルエンザウイルスをＣｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）から入手した。抗ウイルス試験の手順
細胞変性効果阻害アッセイ（視覚アッセイ）
細胞を、９６ウェルの平底組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｇｌａｓｓ  Ｗｏｒｋｓ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）、０．２ｍＬ／ウェルの適切な細胞濃度で播種し、細胞単層を樹立させるために、３７℃で一晩インキュベートした。単層が樹立した時、増殖培地をデカントし、試験化合物の様々な希釈物を各ウェルに加えた（３ウェル／希釈物、０．１ｍＬ／ウェル）。化合物希釈媒体を、細胞及びウイルスの対照ウェル（０．１ｍＬ／ウェル）に加えた。試験培地で希釈したウイルスを、０．１ｍＬ／ウェルで、化合物試験ウェル（３ウェル／化合物の希釈物）及びウイルス対照ウェル（６ウェル）に加えた。ウイルス（ウイルスＭＯＩ＝０．００１）を、化合物の添加から約５分後に加えた。ウイルスを含まない試験培地を、０．１ｍＬ／ウェルで、すべての毒性対照ウェル（２ウェル／各試験化合物の希釈物）及び細胞対照ウェル（６ウェル）に加えた。ウイルス対照ウェルが、適切な細胞毒性効果（ＣＰＥ）測定値（８０〜１００％の細胞破壊）を有するまで、これらのプレートを、５％  ＣＯ２、９５％空気雰囲気の加湿インキュベーター内で、３７℃でインキュベートした。これは、ウイルスに応じて、細胞へのウイルス曝露後４〜１１日目に達成された。次いで、ＣＰＥについて細胞を顕微鏡で調べ、これを、０（正常細胞）〜４（最大、１００％、ＣＰＥ）にスコア化した。毒性対照ウェル中の細胞を、細胞毒性に起因する形態学的変化について顕微鏡によって観察した。この細胞毒性（細胞破壊及び／または形態変化）も、１００％毒性、８０％細胞毒性）、６０％細胞毒性、４０％細胞毒性、２０％細胞毒性、及び０（正常細胞）に分類した。５０％有効用量（ＥＣ５０）及び５０％細胞毒性用量（ＩＣ５０）を、それぞれ、ウイルスのＣＰＥデータ及び毒性制御データの回帰分析によって計算した。試験した各化合物の選択指数（ＳＩ）を、以下の式を用いて計算した：ＳＩ＝ＣＣ５０÷ＥＣ５０。
【０１６７】
ＣＰＥ阻害及び化合物の細胞毒性のニュートラルレッド（ＮＲ）取り込みアッセイ
ＮＲレッドを、Ｓｍｅｅら（上記参照）の発見に基づき、抗ウイルス薬物を評価するための色素定量法として選択した。このアッセイを、上記の同じＣＰＥ阻害試験プレートで行い、目視観察によって観察された阻害活性及び細胞毒性を検証した。ＮＲアッセイを、Ｂａｒｎａｒｄら（上記参照）によって記載されるように、Ｃａｖｅｎａｕｇｈら（上記参照）の改良法を用いて行った。簡潔に言えば、ＣＰＥ阻害アッセイのＣＰＥについてスコア化されたプレートの各ウェルから培地を除去し、０．０３４％  ＮＲを、そのプレートの各ウェルに加え、このプレートを暗所で、３７℃で２時間インキュベートした。次いで、ＮＲ溶液を、これらのウェルから除去した。すすぎ（プレートから脱落した細胞は、ニュートラルレッドの誤った低いアップを引き起こすこともある）、吸引乾燥した後、セーレンセンクエン酸緩衝液で緩衝した無水エタノールを用いて、これらの細胞から残留する色素を、暗所で、室温で３０分間抽出した。５４０ｎｍ／４０５ｎｍの吸光度を、マイクロプレートリーダー（Ｏｐｓｙｓ  ＭＲ（商標）、Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ，ＶＡ，ＵＳＡ）を用いて読み取る。吸光度の値を、未処理の対照の割合として示し、ＥＣ５０値、ＣＣ５０値、及びＳＩ値を、上記の通りに計算した。
【０１６８】
結果及び考察
インフルエンザウイルスは、化合物１（化合物Ａ、式中、Ｒ４はＮＨ２であり、Ｒ５はＨである）によって強力に阻害された。視覚アッセイによるインフルエンザウイルスに対するＥＣ５０は、０．６３〜１．８μｇ／ｍＬの範囲であり、ＮＲアッセイで測定されるＥＣ５０は、１．８〜５．６μｇ／ｍＬの範囲であった（表１）。すべてのインフルエンザウイルスは、化合物１による阻害の影響を同等に受けやすかった。
【表１】
0006417568.tif 000034
【０１６９】
化合物１は、インフルエンザウイルス株の小集団に対して試験し、複数の株に対して抗ウイルス活性を示した（表２）。
【表２】
0006417568.tif 000035
【０１７０】
実施例８：ＭＤＣＫ細胞中の化合物１（化合物Ａ、式中、Ｒ４はＮＨ２であり、Ｒ５はＨである）とノイラミニダーゼ阻害剤の相乗抗ウイルス活性
【０１７１】
Ｍａｄｉｎ  Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞を、インフルエンザウイルスＨ３Ｎ２（Ａ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／３／７５）ウイルスで感染させ、化合物１及びペラミビルの様々な組み合わせにより７２時間処理した。データを表３に示す。
【表３】
0006417568.tif 000036
【０１７２】
実験データを、Ｍａｃ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＩＩ（商標）ソフトウェアプログラム（Ｐｒｉｃｈａｒｄ  ａｎｄ  Ｓｈｉｐｍａｎ，１９９０）を用いて、三次元解析によって評価した。このソフトウェアは、個々の薬物の用量反応曲線から理論的な添加剤の相互作用を計算する。次いで、期待される相互作用よりも大きい（相乗効果）または小さい（拮抗作用）の領域を明らかにするために、予測された添加剤の相互作用を表す添加剤表面の計算値を、表面の実験値から減算する。細胞培養研究におけるペラミビルと化合物１の組み合わせは、９２ｕＭ２ユニット％に等しい相乗効果体積で相乗的な抗ウイルス効果を示した（図５）。
【０１７３】
実施例９：マウスインフルエンザモデルにおける化合物１（化合物Ａ、式中、Ｒ４はＮＨ２であり、Ｒ５はＨである）の筋肉内注射（ＩＭ）の有効性
【０１７４】
６〜８週齢のＢａｌｂ／Ｃマウスを、Ｈ３Ｎ２ウイルス（Ａ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／３／７５）に順応させた。０、３０、１００、及び３００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を、１日１回、感染する１時間前から開始し、５日間、筋肉内（ＩＭ）注射により与えた。Ｎ＝５０動物。すべての動物を、１６日間追跡調査した。エンドポイントには、致死率、死亡までの平均日数、及び体重減少が含まれた。これらの効果を図６に示す。
【０１７５】
インフルエンザウイルスマウスモデルにおける化合物１（筋肉内）の結果も表４に示す。筋肉内注射した化合物１は、インフルエンザウイルスに感染したマウスの生存率及び体重減少を改善する。
【表４】
0006417568.tif 000037
【０１７６】
実施例１０：インフルエンザマウスモデルにおける化合物１（化合物Ａ、式中、Ｒ４はＮＨ２であり、Ｒ５はＨである）の経口投与の有効性
【０１７７】
６〜８週齢のＢａｌｂ／Ｃマウスを、Ｈ３Ｎ２ウイルス（Ａ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／３／７５）に順応させた。０、３０、１００、及び３００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を、１日１回、１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を、１日２回、経口投与した。Ｎ＝６０動物。すべての動物を、１６日間追跡調査した。エンドポイントには、致死率、死亡までの平均日数、及び体重減少が含まれた。Ｈ３Ｎ２  Ａ／Ｖｉｃ／３／７５のインフルエンザウイルス感染マウスの体重減少に対する、経口投与した化合物１の有効性を図７に示す。
【０１７８】
インフルエンザウイルスマウスモデルにおける化合物１の経口投与の結果も表５に示す。経口投与した化合物１は、インフルエンザウイルスに感染したマウスの生存率及び体重減少を改善する。
【表５】
0006417568.tif 000038
【０１７９】
実施例１１：マウスにおける薬物動態研究
【０１８０】
雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｎ＝３０）に、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１を経口投与した。マウスを、ｔ＝０．１７、０．５、１．０、３、６、及び２４時間（１時点当たり各５匹のマウス）で、後眼窩洞を通して出血させ、遠心分離し、血漿を−８０℃で保存した。血漿薬物レベルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により測定した。
【０１８１】
経口投与後の化合物１（化合物Ａ、式中、Ｒ４はＮＨ２であり、Ｒ５はＨである）のマウス血漿レベルを表６に示す。
【表６】
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【０１８２】
実施例１２：化合物（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ペンタン−３−イルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸（９−３）の合成
【化３３】
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【０１８３】
工程１
水（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−エチル４−アセトアミド−５−アミノ−３−（ペンタン−３−イルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸塩（９−１）（オセルタミビルリン酸塩、２．５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．４６ｍＬ、１７．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル炭酸塩（Ｂｏｃ無水物、２．８７ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた固体生成物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、白色固体として、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−エチル４−アセトアミド−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ペンタン−３−イルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸塩（９−２）（１．９５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｐ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．３１（ｍ，１３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄｔ，Ｊ＝１９．７，７．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４１３．２２（Ｍ＋１，４３５．２０（Ｍ＋Ｎａ），８４７．４４（２Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）４１０．６４（Ｍ−１），４４６．７１（Ｍ＋Ｃｌ）；Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２Ｏ６に対する元素分析による計算値：Ｃ，６１．１４；Ｈ，８．８０；Ｎ，６．７９。実測値：Ｃ，６１．１１；Ｈ，８．９０；Ｎ，６．７５。
【０１８４】
工程２
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−エチル４−アセトアミド−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ペンタン−３−イルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸塩（９−２）（１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（４．８５ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、有機溶媒を除去した。水層を酢酸で酸性化し、得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させ、白色固体として、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ペンタン−３−イルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸（９−３）（８２３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
【０１８５】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．４５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．８０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４０７．２（Ｍ＋Ｎａ），７９１．４（２Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）７６７．５（２Ｍ−１）。Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ６に対する元素分析による計算値：Ｃ，５９．３６Ｈ，８．３９；Ｎ，７．２９；実測値：Ｃ，５９．３２；Ｈ，８．５５；Ｎ，７．３５。
【０１８６】
実施例１３：化合物（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル４−アセトアミド−５−アミノ−３−（ペンタン−３−イルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸塩（１０−３）の合成
【化３４】
0006417568.tif 000041
【０１８７】
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アジド−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボン酸塩（７−３）（０．８６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ペンタン−３−イルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸（９−３）（０．７７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０７３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５日間撹拌し、水で反応停止させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）によって２回精製して、（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）−３−（ペンタン−３−イルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボニル）オキシ）メチル）−６−（４−アジド−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボン酸塩（１０−１）（０．６５ｇ、６１％）を得、これを（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アジド−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボン酸塩（７−３）で汚染した。生成物を次の工程にそのまま進めた。ＭＳ（ＥＳ＋）８２０．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）７９６．８（Ｍ−１）。
【０１８８】
工程２
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）−３−（ペンタン−３−イルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボニル）オキシ）メチル）−６−（４−アジド−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボン酸塩（１０−１）（５００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＭｅ３（６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、室温で５時間撹拌し、乾燥するまで真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇｍ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）によって２回精製し、白色固体として、（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ペンタン−３−イルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボニル）オキシ）メチル）−６−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボン酸塩（１０−２）（３２０ｍｇ、６９％）を得た。
【０１８９】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ，２Ｈ），４．１４−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７７２．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）７６９．７（Ｍ−１）；Ｃ３８Ｈ５７Ｎ７Ｏ１０．１．５Ｈ２Ｏに対する元素分析による計算値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，７．５７；Ｎ，１２．２７；実測値：Ｃ，５６．８９；Ｈ，７．５４；Ｎ，１１．９８。
【０１９０】
工程３
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ペンタン−３−イルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボニル）オキシ）メチル）−６−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボン酸塩（１０−２）（３００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで真空下で濃縮した。得られた残渣をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＢＣｌ３（２ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で４分間撹拌し、水（５ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を乾燥するまで真空下で濃縮し、得られた残渣を凍結乾燥させて、白色固体として、生成物（１０−３）（２８８ｍｇ、７４％）を得た。生成物（１０−３）（２００ｍｇ）を３ｍＬの水中に溶解し、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｅｓｔｅｒ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ（ＭＷＣＯ：１００〜５００Ｄ）で透析し、次いで、凍結乾燥させて、白色固体として、１２５ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル４−アセトアミド−５−アミノ−３−（ペンタン−３−イルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸塩（１０−３）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．２５（ｍ，４Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３２．１（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ３７Ｎ７Ｏ６．３ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏに対する元素分析による計算値：Ｃ，４４．３５；Ｈ，６．５５；Ｎ，１４．４８；実測値：Ｃ，４４．０３；Ｈ，６．７２；Ｎ，１４．２８。
【０１９１】
本発明は、前述の例示的な実施形態に説明され、例証されているが、本開示がほんの例としてなされており、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の実装の詳細の多くの変化が行われ得、この本発明の趣旨及び範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることが理解される。開示された実施形態の特徴は、本発明の範囲及び趣旨内で様々な方法で組み合わせ、再構成することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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