(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006310923.tif 000008
の化合物又はその互変異性体の結晶形であって
前記結晶形が、形Ｂ、形Ｃ、形Ｈ又は形Ｉであり、
前記結晶形が、２θの度で表して６．６８°±０．２°、１３．３９°±０．２°、１９．６５°±０．２°、２０．２６°±０．２°、２２．４５°±０．２°、２４．８０°±０．２°、２５．０１°±０．２°、２６．１９°±０．２°、２６．６１°±０．２°及び２８．７９°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｂであるか、又は
前記結晶形が、２θの度で表して５．３９°±０．２°、１３．２５°±０．２°、１６．００°±０．２°、１７．２７°±０．２°、２１．３３°±０．２°、２１．９２°±０．２°、２２．５３°±０．２°、２３．４７°±０．２°、２６．５６°±０．２°、２６．８７°±０．２°、２９．４１°±０．２°及び３２．２２°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｃであるか、又は
前記結晶形が、２θの度で表して７．５８°±０．２°、１０．２９°±０．２°、１２．００°±０．２°、１９．０７°±０．２°、１９．９３°±０．２°、２０．７８°±０．２°、２１．３３°±０．２°、２１．４８°±０．２°、２４．７６°±０．２°、２５．５９°±０．２°、２５．８２°±０．２°、２６．０１°±０．２°及び２６．５８°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｈであるか、又は
前記結晶形が、２θの度で表して９．４１°±０．２°、１７．５９°±０．２°、２１．３７°±０．２°、２１．７２°±０．２°、２２．１５°±０．２°、２２．５０°±０．２°、２３．９０°±０．２°、２４．５９°±０．２°、２４．９９°±０．２°、２６．３２°±０．２°、２７．０９°±０．２°、２９．６８°±０．２°及び３０．５３°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｉである
結晶形。
【請求項２】
前記結晶形が、２θの度で表して６．６８°±０．２°、９．７７°±０．２°、９．９８°±０．２°、１１．８８°±０．２°、１３．３９°±０．２°、１６．６５°±０．２°、１７．６６°±０．２°、１９．０８°±０．２°、１９．６５°±０．２°、２０．２６°±０．２°、２０．８１°±０．２°、２０．９７°±０．２°、２２．４５°±０．２°、２４．８０°±０．２°、２５．０１°±０．２°、２６．１９°±０．２°、２６．６１°±０．２°、２８．７９°±０．２°、２９．７８°±０．２°、３０．１３°±０．２°、３１．６１°±０．２°、３１．９２°±０．２°及び３２．４５°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｂである請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
前記結晶形が、２θの度で表して６．６８°±０．２°、９．７７°±０．２°、９．９８°±０．２°、１１．８８°±０．２°、１３．３９°±０．２°、１４．６２°±０．２°、１６．６５°±０．２°、１７．６６°±０．２°、１９．０８°±０．２°、１９．６５°±０．２°、２０．２６°±０．２°、２０．８１°±０．２°、２０．９７°±０．２°、２２．０７°±０．２°、２２．４５°±０．２°、２４．８０°±０．２°、２５．０１°±０．２°、２５．４５°±０．２°、２６．１９°±０．２°、２６．６１°±０．２°、２７．８５°±０．２°、２８．１５°±０．２°、２８．７９°±０．２°、２９．３５°±０．２°、２９．７８°±０．２°、３０．１３°±０．２°、３０．５１°±０．２°、３１．２９°±０．２°、３１．６１°±０．２°、３１．９２°±０．２°、３２．４５°±０．２°及び３５．４１°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｂである請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
前記結晶形が、１６５．８℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｂである請求項１に記載の結晶形。
【請求項５】
前記結晶形が、２θの度で表して５．３９°±０．２°、１３．２５°±０．２°、１６．００°±０．２°、１７．２７°±０．２°、２０．３１°±０．２°、２１．３３°±０．２°、２１．９２°±０．２°、２２．５３°±０．２°、２３．４７°±０．２°、２３．５８°±０．２°、２６．５６°±０．２°、２６．８７°±０．２°、２９．４１°±０．２°、３０．５２°±０．２°、３１．３５°±０．２°、３２．０５°±０．２°及び３２．２２°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｃである請求項１に記載の結晶形。
【請求項６】
前記結晶形が、２θの度で表して５．３９°±０．２°、１０．４２°±０．２°、１０．６９°±０．２°、１２．０４°±０．２°、１３．２５°±０．２°、１３．５６°±０．２°、１６．００°±０．２°、１７．２７°±０．２°、１９．６１°±０．２°、１９．８６°±０．２°、２０．０２°±０．２°、２０．３１°±０．２°、２１．３３°±０．２°、２１．９２°±０．２°、２２．１７°±０．２°、２２．２９°±０．２°、２２．５３°±０．２°、２３．４７°±０．２°、２３．５８°±０．２°、２４．３５°±０．２°、２４．９６°±０．２°、２５．１０°±０．２°、２６．３９°±０．２°、２６．５６°±０．２°、２６．８７°±０．２°、２７．２５°±０．２°、２７．６４°±０．２°、２９．４１°±０．２°、２９．９０°±０．２°、３０．３１°±０．２°、３０．５２°±０．２°、３１．３５°±０．２°、３２．０５°±０．２°、３２．２２°±０．２°、３２．９６°±０．２°、３３．７１°±０．２°、３４．１１°±０．２°、３４．８８°±０．２°、３６．２３°±０．２°及び３６．４６°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｃである請求項１に記載の結晶形。
【請求項７】
前記結晶形が、１７２．６℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｃである請求項１に記載の結晶形。
【請求項８】
前記結晶形が、２θの度で表して７．５８°±０．２°、１０．２９°±０．２°、１２．００°±０．２°、１４．７８°±０．２°、１７．６９°±０．２°、１８．３２°±０．２°、１９．０７°±０．２°、１９．９３°±０．２°、２０．１３°±０．２°、２０．７８°±０．２°、２１．３３°±０．２°、２１．４８°±０．２°、２２．６０°±０．２°、２４．４０°±０．２°、２４．５８°±０．２°、２４．７６°±０．２°、２５．５９°±０．２°、２５．８２°±０．２°、２６．０１°±０．２°、２６．５８°±０．２°、２７．１５°±０．２°、２７．３１°±０．２°、２７．４９°±０．２°、２７．７８°±０．２°、３１．６９°±０．２°及び３１．９８°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｈである請求項１に記載の結晶形。
【請求項９】
前記結晶形が、２θの度で表して７．５８°±０．２°、１０．２９°±０．２°、１２．００°±０．２°、１４．７８°±０．２°、１５．８３°±０．２°、１６．４９°±０．２°、１７．６９°±０．２°、１８．３２°±０．２°、１９．０７°±０．２°、１９．２４°±０．２°、１９．９３°±０．２°、２０．１３°±０．２°、２０．７８°±０．２°、２１．３３°±０．２°、２１．４８°±０．２°、２１．８８°±０．２°、２２．３５°±０．２°、２２．６０°±０．２°、２３．３７°±０．２°、２３．７７°±０．２°、２４．４０°±０．２°、２４．５８°±０．２°、２４．７６°±０．２°、２５．５９°±０．２°、２５．８２°±０．２°、２６．０１°±０．２°、２６．５８°±０．２°、２７．１５°±０．２°、２７．３１°±０．２°、２７．４９°±０．２°、２７．７８°±０．２°、２９．２８°±０．２°、２９．７７°±０．２°、３０．１７°±０．２°、３１．６９°±０．２°、３１．９８°±０．２°、３２．３０°±０．２°及び３３．２８°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｈである請求項１に記載の結晶形。
【請求項１０】
前記結晶形が、１３２．１℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｈである請求項１に記載の結晶形。
【請求項１１】
前記結晶形が、２θの度で表して、９．４１°±０．２°、１０．１３°±０．２°、１２．６４°±０．２°、１３．０４°±０．２°、１７．５９°±０．２°、２１．３７°±０．２°、２１．７２°±０．２°、２１．９０°±０．２°、２２．１５°±０．２°、２２．５０°±０．２°、２３．７６°±０．２°、２３．９０°±０．２°、２４．５９°±０．２°、２４．９９°±０．２°、２６．３２°±０．２°、２６．９５°±０．２°、２７．０９°±０．２°、２７．９０°±０．２°、２８．５４°±０．２°、２９．１０°±０．２°、２９．６８°±０．２°、３０．５３°±０．２°、３２．１８°±０．２°及び３３．０３°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｉである請求項１に記載の結晶形。
【請求項１２】
前記結晶形が、２θの度で表して４．４１°±０．２°、９．２６°±０．２°、９．４１°±０．２°、１０．１３°±０．２°、１１．２５°±０．２°、１２．６４°±０．２°、１３．０４°±０．２°、１７．５９°±０．２°、１８．２９°±０．２°、２０．１７°±０．２°、２０．２９°±０．２°、２１．３７°±０．２°、２１．７２°±０．２°、２１．９０°±０．２°、２２．１５°±０．２°、２２．５０°±０．２°、２３．７６°±０．２°、２３．９０°±０．２°、２４．５９°±０．２°、２４．９９°±０．２°、２５．７１°±０．２°、２６．３２°±０．２°、２６．９５°±０．２°、２７．０９°±０．２°、２７．６６°±０．２°、２７．９０°±０．２°、２８．５４°±０．２°、２９．１０°±０．２°、２９．６８°±０．２°、３０．５３°±０．２°、３０．９３°±０．２°、３２．１８°±０．２°、３３．０３°±０．２°及び３３．５６°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｉである請求項１に記載の結晶形。
【請求項１３】
前記結晶形が、８２．０℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｉである請求項１に記載の結晶形。
【請求項１４】
前記結晶形が、図３に示すピーク位置の数の少なくとも９５％、若しくは少なくとも９９％を有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｂであるか；
前記結晶形が、図５に示すピーク位置の数の少なくとも９５％、若しくは少なくとも９９％を有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｃであるか；
前記結晶形が、図９に示すピーク位置の数の少なくとも９５％、若しくは少なくとも９９％を有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｈであるか；
前記結晶形が、図１１に示すピーク位置の数の少なくとも９５％、若しくは少なくとも９９％を有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｉである
請求項１に記載の結晶形。
【請求項１５】
前記結晶形が、図４に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｂであるか；
前記結晶形が、図６に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｃであるか；
前記結晶形が、図１０に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｈであるか；
前記結晶形が、図１２に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｉである
請求項１に記載の結晶形。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の結晶形、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せを含むウイルス性疾患又はＢ型肝炎感染症を予防し、処置し、治療し又はその重症度を軽減するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
この出願は、ここに本明細書の一部としてその全内容を援用する、２０１２年９月２７日に提出された中国特許出願第２０１２１０３６９０１９．４号、及び２０１３年４月４日に提出された同第２０１３１０１１７０７６．８号の利益を主張する。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、本明細書に開示されている、ジヒドロピリミジン誘導体の結晶形、及び該結晶形又はその互変異性体を含む医薬組成物に関し、これは、患者におけるウイルス性疾患を予防し、処置し、治療し又はその重症度を軽減するために使用し得、ここでそのウイルス性疾患は、Ｂ型肝炎感染症又はＢ型肝炎感染症により引起される疾患である。
【発明の背景】
【０００３】
薬剤物質の化学的安定性、固体安定性及び「貯蔵期間」は、医薬品の製造における特に重要なファクターである。好都合な製造、調製及び患者へ適用され得る薬剤の形の同定は、非常に重要である。理想的な薬剤物質及びその組合せは、評価期間中効果的に貯蔵され得、活性成分の物理的及び化学的性質（例えば、化学組成、密度、吸水率、溶解性及び溶解速度等）における明らかな変化がない。
【０００４】
既知の非晶質形の薬剤物質は、上記問題を十分に解決できない。例えば、非晶質形の薬剤物質は、管理及び調製することが困難であり、その溶解性は信頼できないものであり、その化学的及び物理的性質は通常不安定である。
【０００５】
従って、技術研究・開発の専門家が薬剤の開発過程で安定な結晶形を見いだすならば、上記の問題の多くが解決できる。市販の薬学的に許容され得る医薬組成物の調製において、可能であれば、結晶質で安定な形態にある薬剤を提供することが重要である。しかしながら、ここに記載した目標は、常に達成されるというものではない。実際、分子構造のみに基づいて化合物の結晶化挙動及び結果を予測することは通常困難であり、有用な結果を得るためには大量の実験による探求を行うことが必要である。
【０００６】
特許ＷＯ２００８／１５４８１７は、患者におけるウイルス性疾患、特にＢ型肝炎感染症又はＢ型肝炎感染症により引起される疾患を予防し、処置し、治療し又はその重症度を軽減するために使用される一連の化合物を開示している。特許ＷＯ２００８／１５４８１７は、特定の化合物４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（モルホリノメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸４［Ｒ，Ｓ］−エチル（式（ＩＩ））を開示し、式（ＩＩ）の化合物は、同時に、互変異性体６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（モルホリノメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸６［Ｒ，Ｓ］−エチル（式（ＩＩa））を有する。この化合物及び互変異性体は、周囲温度においてより高い変換速度を有し、これは、室温において、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（モルホリノメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸４［Ｒ，Ｓ］−エチルの構造として存在する。式（ＩＩ）及び（ＩＩa）は、以下に示される通りである：
【化１】
0006310923.tif 000002
【発明の概要】
【０００７】
式（ＩＩ）の化合物及びそのメタンスルホン酸塩のＸ線単結晶回折パターンについて研究し、本発明は、該塩が６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（モルホリノメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸６［Ｒ，Ｓ］−エチル・メシル酸塩（式（Ｉ））の構造として存在することを見いだしている。式（Ｉ）及び（Ｉａ）は以下に示す通りである：
【化２】
0006310923.tif 000003
【０００８】
６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（モルホリノメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸６［Ｒ，Ｓ］−エチル・メシル酸塩（式（Ｉ））は、遊離分子（式（ＩＩ））及びその塩の他の普通の形に比べ、優れた溶解性、安定性及びドラッガビリティを有する。
【０００９】
１つの側面において、本明細書には、大量の実験に基づき、式（Ｉ）により表される化合物、その互変異性体（式（Ｉａ））又はそれらの組合せの結晶形が提供される。
【００１０】
他の側面において、式（Ｉ）により表される化合物の結晶形は、形Ａ、形Ｂ、形Ｃ、形Ｇ、形Ｈ、形Ｉ又はそれらの組合せである。
【００１１】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、２θの度で表して６．５７°±０．２°、１３．１３°±０．２°、１３．３８°±０．２°、１９．７３°±０．２°、２０．１８°±０．２°、２０．９０°±０．２°、２４．９０°±０．２°、２６．６３°±０．２°及び２９．０１°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ａである。
【００１２】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、２θの度で表して６．５７°±０．２°、１３．１３°±０．２°、１３．３８°±０．２°、１９．７３°±０．２°、２０．１８°±０．２°、２０．９０°±０．２°、２２．４３°±０．２°、２４．３８°±０．２°、２４．９０°±０．２°、２６．６３°±０．２°、２７．９３°±０．２°及び２９．０１°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ａである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、２θの度で表して６．５７°±０．２°、９．７３°±０．２°、１１．１４°±０．２°、１３．１３°±０．２°、１３．３８°±０．２°、１９．７３°±０．２°、２０．１８°±０．２°、２０．９０°±０．２°、２２．４３°±０．２°、２３．２０°±０．２°、２４．３８°±０．２°、２４．９０°±０．２°、２６．６３°±０．２°、２７．９３°±０．２°、２９．０１°±０．２°、２９．８４°±０．２°、３０．７８°±０．２°及び３１．６８°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ａである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、図１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ａである。
【００１５】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、約１６２．３℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ａである。
【００１６】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、図２に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ａである。
【００１７】
ある側面において、本明細書には、前記結晶形Ａ、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せを含む医薬組成物が提供される。
【００１８】
他の側面において、本明細書には、患者におけるＢ型肝炎感染症及びＢ型肝炎感染症により引起される疾患を予防し、処置し、治療し又はその重症度を軽減するための医薬品の製造のための、前記結晶形Ａ又は前記結晶形Ａを含む医薬組成物の使用が提供される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、２θの度で表して６．６８°±０．２°、１３．３９°±０．２°、１９．６５°±０．２°、２０．２６°±０．２°、２２．４５°±０．２°、２４．８０°±０．２°、２５．０１°±０．２°、２６．１９°±０．２°、２６．６１°±０．２°及び２８．７９°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｂである。
【００２０】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、２θの度で表して６．６８°±０．２°、９．７７°±０．２°、９．９８°±０．２°、１１．８８°±０．２°、１３．３９°±０．２°、１６．６５°±０．２°、１７．６６°±０．２°、１９．０８°±０．２°、１９．６５°±０．２°、２０．２６°±０．２°、２０．８１°±０．２°、２０．９７°±０．２°、２２．４５°±０．２°、２４．８０°±０．２°、２５．０１°±０．２°、２６．１９°±０．２°、２６．６１°±０．２°、２８．７９°±０．２°、２９．７８°±０．２°、３０．１３°±０．２°、３１．６１°±０．２°、３１．９２°±０．２°及び３２．４５°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｂである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、２θの度で表して６．６８°±０．２°、９．７７°±０．２°、９．９８°±０．２°、１１．８８°±０．２°、１３．３９°±０．２°、１４．６２°±０．２°、１６．６５°±０．２°、１７．６６°±０．２°、１９．０８°±０．２°、１９．６５°±０．２°、２０．２６°±０．２°、２０．８１°±０．２°、２０．9７°±０．２°、２２．０７°±０．２°、２２．４５°±０．２°、２４．８０°±０．２°、２５．０１°±０．２°、２５．４５°±０．２°、２６．１９°±０．２°、２６．６１°±０．２°、２７．８５°±０．２°、２８．１５°±０．２°、２８．７９°±０．２°、２９．３５°±０．２°、２９．７８°±０．２°、３０．１３°±０．２°、３０．５１°±０．２°、３１．２９°±０．２°、３１．６１°±０．２°、３１．９２°±０．２°、３２．４５°±０．２°及び３５．４１°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｂである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、図３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｂである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、約１６５．８℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｂである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、図４に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｂである。
【００２５】
ある側面において、本明細書には、前記結晶形Ｂ、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せを含む医薬組成物が提供される。
【００２６】
他の側面において、本明細書には、患者におけるＢ型肝炎感染症又はＢ型肝炎感染症により引起される疾患を予防し、処置し、治療し又はその重症度を軽減するための医薬品の製造のための、前記結晶形Ｂ又は前記結晶形Ｂを含む医薬組成物の使用が提供される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、結晶形は、２θの度で表して５．３９°±０．２°、１３．２５°±０．２°、１６．００°±０．２°、１７．２７°±０．２°、２１．３３°±０．２°、２１．９２°±０．２°、２２．５３°±０．２°、２３．４７°±０．２°、２６．５６°±０．２°、２６．８７°±０．２°、２９．４１°±０．２°及び３２．２２°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｃである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、２θの度で表して５．３９°±０．２°、１３．２５°±０．２°、１６．００°±０．２°、１７．２７°±０．２°、２０．３１°±０．２°、２１．３３°±０．２°、２１．９２°±０．２°、２２．５３°±０．２°、２３．４７°±０．２°、２３．５８°±０．２°、２６．５６°±０．２°、２６．８７°±０．２°、２９．４１°±０．２°、３０．５２°±０．２°、３１．３５°±０．２°、３２．０５°±０．２°及び３２．２２°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｃである。
【００２９】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、２θの度で表して５．３９°±０．２°、１０．４２°±０．２°、１０．６９°±０．２°、１２．０４°±０．２°、１３．２５°±０．２°、１３．５６°±０．２°、１６．００°±０．２°、１７．２７°±０．２°、１９．６１°±０．２°、１９．８６°±０．２°、２０．０２°±０．２°、２０．３１°±０．２°、２１．３３°±０．２°、２１．９２°±０．２°、２２．１７°±０．２°、２２．２９°±０．２°、２２．５３°±０．２°、２３．４７°±０．２°、２３．５８°±０．２°、２４．３５°±０．２°、２４．９６°±０．２°、２５．１０°±０．２°、２６．３９°±０．２°、２６．５６°±０．２°、２６．８７°±０．２°、２７．２５°±０．２°、２７．６４°±０．２°、２９．４１°±０．２°、２９．９０°±０．２°、３０．３１°±０．２°、３０．５２°±０．２°、３１．３５°±０．２°、３２．０５°±０．２°、３２．２２°±０．２°、３２．９６°±０．２°、３３．７１°±０．２°、３４．１１°±０．２°、３４．８８°±０．２°、３６．２３°±０．２°及び３６．４６°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｃである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、図５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｃである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、約１７２．６℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｃである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、図６に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｃである。
【００３３】
ある側面において、本明細書には、前記結晶形Ｃ、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せを含む医薬組成物が提供される。
【００３４】
他の側面において、本明細書には、患者におけるＢ型肝炎感染症及びＢ型肝炎感染症により引起される疾患を予防し、処置し、治療し又はその重症度を軽減するための医薬品の製造のための、前記結晶形Ｃ又は前記結晶形Ｃを含む医薬組成物の使用が提供される。
【００３５】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、２θの度で表して１６．４７°±０．２°、１９．４０°±０．２°、２０．６１°±０．２°、２２．３７°±０．２°、２２．８２°±０．２°、２３．２１°±０．２°、２５．６６°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２６．８７°±０．２°、２７．０２°±０．２°、２８．１１°±０．２°及び３０．２７°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｇである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、２θの度で表して９．９９°±０．２°、１０．３０°±０．２°、１６．４７°±０．２°、１７．３０°±０．２°、１９．４０°±０．２°、２０．６１°±０．２°、２１．２６°±０．２°、２２．３７°±０．２°、２２．８２°±０．２°、２３．２１°±０．２°、２３．５８°±０．２°、２５．６６°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２６．８７°±０．２°、２７．０２°±０．２°、２７．１８°±０．２°、２８．１１°±０．２°、２８．４０°±０．２°、２９．９８°±０．２°、３０．２７°±０．２°、３１．１４°±０．２°、３２．４２°±０．２°、３３．１１°±０．２°及び３３．３４°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｇである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、２θの度で表して７．０７°±０．２°、７．８０°±０．２°、９．９９°±０．２°、１０．３０°±０．２°、１１．１４°±０．２°、１４．２０°±０．２°、１５．３６°±０．２°、１６．４７°±０．２°、１７．３０°±０．２°、１９．４０°±０．２°、１９．７３°±０．２°、１９．８５°±０．２°、２０．４０°±０．２°、２０．６１°±０．２°、２１．２６°±０．２°、２２．３７°±０．２°、２２．８２°±０．２°、２３．２１°±０．２°、２３．５８°±０．２°、２３．８３°±０．２°、２４．５８°±０．２°、２５．６６°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２６．８７°±０．２°、２７．０２°±０．２°、２７．１８°±０．２°、２７．７９°±０．２°、２８．１１°±０．２°、２８．４０°±０．２°、２９．９８°±０．２°、３０．２７°±０．２°、３０．６６°±０．２°、３１．１４°±０．２°、３２．１１°±０．２°、３２．４２°±０．２°、３２．７６°±０．２°、３３．１１°±０．２°及び３３．３４°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｇである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、図７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｇである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、約１３４．３℃±３℃吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｇである。
【００４０】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、図８に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｇである。
【００４１】
ある側面において、本明細書には、前記結晶形Ｇ、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せを含む医薬組成物が提供される。
【００４２】
他の側面において、患者におけるＢ型肝炎感染症及びＢ型肝炎感染症により引起される疾患を予防し、処置し、治療し又はその重症度を軽減するための医薬品の製造のための、前記結晶形Ｇ又は前記結晶形Ｇを含む医薬組成物の使用が提供される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、２θの度で表して７．５８°±０．２°、１０．２９°±０．２°、１２．００°±０．２°、１９．０７°±０．２°、１９．９３°±０．２°、２０．７８°±０．２°、２１．３３°±０．２°、２１．４８°±０．２°、２４．７６°±０．２°、２５．５９°±０．２°、２５．８２°±０．２°、２６．０１°±０．２°及び２６．５８°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｈである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、２θの度で表して７．５８°±０．２°、１０．２９°±０．２°、１２．００°±０．２°、１４．７８°±０．２°、１７．６９°±０．２°、１８．３２°±０．２°、１９．０７°±０．２°、１９．９３°±０．２°、２０．１３°±０．２°、２０．７８°±０．２°、２１．３３°±０．２°、２１．４８°±０．２°、２２．６０°±０．２°、２４．４０°±０．２°、２４．５８°±０．２°、２４．７６°±０．２°、２５．５９°±０．２°、２５．８２°±０．２°、２６．０１°±０．２°、２６．５８°±０．２°、２７．１５°±０．２°、２７．３１°±０．２°、２７．４９°±０．２°、２７．７８°±０．２°、３１．６９°±０．２°及び３１．９８°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｈである。
【００４５】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、２θの度で表して７．５８°±０．２°、１０．２９°±０．２°、１２．００°±０．２°、１４．７８°±０．２°、１５．８３°±０．２°、１６．４９°±０．２°、１７．６９°±０．２°、１８．３２°±０．２°、１９．０７°±０．２°、１９．２４°±０．２°、１９．９３°±０．２°、２０．１３°±０．２°、２０．７８°±０．２°、２１．３３°±０．２°、２１．４８°±０．２°、２１．８８°±０．２°、２２．３５°±０．２°、２２．６０°±０．２°、２３．３７°±０．２°、２３．７７°±０．２°、２４．４０°±０．２°、２４．５８°±０．２°、２４．７６°±０．２°、２５．５９°±０．２°、２５．８２°±０．２°、２６．０１°±０．２°、２６．５８°±０．２°、２７．１５°±０．２°、２７．３１°±０．２°、２７．４９°±０．２°、２７．７８°±０．２°、２９．２８°±０．２°、２９．７７°±０．２°、３０．１７°±０．２°、３１．６９°±０．２°、３１．９８°±０．２°、３２．３０°±０．２°及び３３．２８°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｈである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、図９に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｈである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、約１３２．１℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｈである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、図１０に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｈである。
【００４９】
ある側面において、本明細書には、前記結晶形Ｈ、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せを含む医薬組成物が提供される。
【００５０】
他の側面において、患者におけるＢ型肝炎感染症及びＢ型肝炎感染症により引起される疾患を予防し、処置し、治療し又はその重症度を軽減するための医薬品の製造のための、前記結晶形Ｈ又は前記結晶形Ｈを含む医薬組成物の使用が提供される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、２θの度で表して、９．４１°±０．２°、１７．５９°±０．２°、２１．３７°±０．２°、２１．７２°±０．２°、２２．１５°±０．２°、２２．５０°±０．２°、２３．９０°±０．２°、２４．５９°±０．２°、２４．９９°±０．２°、２６．３２°±０．２°、２７．０９°±０．２°、２９．６８°±０．２°及び３０．５３°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｉである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、２θの度で表して９．４１°±０．２°、１０．１３°±０．２°、１２．６４°±０．２°、１３．０４°±０．２°、１７．５９°±０．２°、２１．３７°±０．２°、２１．７２°±０．２°、２１．９０°±０．２°、２２．１５°±０．２°、２２．５０°±０．２°、２３．７６°±０．２°、２３．９０°±０．２°、２４．５９°±０．２°、２４．９９°±０．２°、２６．３２°±０．２°、２６．９５°±０．２°、２７．０９°±０．２°、２７．９０°±０．２°、２８．５４°±０．２°、２９．１０°±０．２°、２９．６８°±０．２°、３０．５３°±０．２°、３２．１８°±０．２°及び３３．０３°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｉである。
【００５３】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、２θの度で表して４．４１°±０．２°、９．２６°±０．２°、９．４１°±０．２°、１０．１３°±０．２°、１１．２５°±０．２°、１２．６４°±０．２°、１３．０４°±０．２°、１７．５９°±０．２°、１８．２９°±０．２°、２０．１７°±０．２°、２０．２９°±０．２°、２１．３７°±０．２°、２１．７２°±０．２°、２１．９０°±０．２°、２２．１５°±０．２°、２２．５０°±０．２°、２３．７６°±０．２°、２３．９０°±０．２°、２４．５９°±０．２°、２４．９９°±０．２°、２５．７１°±０．２°、２６．３２°±０．２°、２６．９５°±０．２°、２７．０９°±０．２°、２７．６６°±０．２°、２７．９０°±０．２°、２８．５４°±０．２°、２９．１０°±０．２°、２９．６８°±０．２°、３０．５３°±０．２°、３０．９３°±０．２°、３２．１８°±０．２°、３３．０３°±０．２°及び３３．５６°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｉである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、図１１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｉである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、約８２．０℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｉである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、前記結晶形は、図１２に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｉである。
【００５７】
ある側面において、本明細書には、前記結晶形Ｉ、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せを含む医薬組成物が提供される。
【００５８】
他の側面において、本明細書には、患者におけるＢ型肝炎感染症及びＢ型肝炎感染症により引起される疾患を予防し、処置し、治療し又はその重症度を軽減するための医薬品の製造のための、前記結晶形Ｉ又は前記結晶形Ｉを含む医薬組成物の使用が提供される。
【００５９】
そして、本明細書には、本明細書に開示されている結晶形、例えば形Ａ、形Ｂ、形Ｃ、形Ｇ、形Ｈ、形Ｉ又はその互変異性体又は組合せ、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せを含む医薬組成物が提供される。
【００６０】
また、本明細書には、患者におけるウイルス性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための医薬品の製造のための、本明細書に開示されている結晶形又はその互変異性体もしくは組み合わせ、又は医薬組成物の使用が提供される。
【００６１】
ある実施形態において、本明細書には、ウイルス性疾患がＢ型肝炎感染症又はＢ型肝炎感染症により引起される疾患である前記使用が提供される。
【００６２】
他の実施形態において、本明細書には、前記Ｂ型肝炎感染症により引起される疾患が肝硬変又は肝細胞癌である前記使用が提供される。
【００６３】
他の側面において、本明細書には、患者におけるウイルス性疾患を予防し、処置し、治療し又はその重症度を軽減する方法であって、前記患者に、治療効果量の本明細書に開示されている結晶形又は医薬組成物を投与することを含む該方法が提供される。
【００６４】
ある実施形態において、本明細書には、ウイルス性疾患がＢ型肝炎感染症又はＢ型肝炎感染症により引起される疾患である前記方法が開示される。
【００６５】
他の実施形態において、本明細書には、Ｂ型肝炎感染症により引起される疾患が肝硬変又は肝細胞癌である前記方法が開示される。
【００６６】
他の側面において、本明細書には、ウイルス性疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減する上で使用するための本明細書に開示されている結晶形又はその互変異性体又はそれらの組合せ又は医薬組成物が提供される。
【００６７】
ある実施形態において、本明細書には、前記ウイルス性疾患がＢ型肝炎感染症又はＢ型肝炎感染症により引起される疾患である本明細書に開示されている結晶形又はその互変異性体又はそれらの組合せ又は医薬組成物が開示される。
【００６８】
他の実施形態において、本明細書には、前記Ｂ型肝炎感染症により引起される疾患が肝硬変又は肝細胞癌である本明細書に開示されている結晶形又はその互変異性体又はそれらの組合せ又は医薬組成物が開示される。
【００６９】
そして、本明細書には、Ｂ型肝炎感染症又はＢ型肝炎感染症により引起される疾患を予防し、処置し、治療し又はその重症度を軽減するための医薬品の製造のための、本明細書に開示されている結晶形、その組合せ又は医薬組成物の使用が提供され、その医薬品の治療効果量を患者に投与することを含むものである。
【００７０】
よく知られているように、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）の領域において、ＸＲＰＤパターンの相対的ピーク高さは、試料の調製及び機器の幾何学形状に関連する多くの要因に依存する一方、ピーク位置は実験の詳細に対しては比較的無感応である。従って、いくつかの実施形態において、いくつかのピーク位置を持つＸＲＰＤパターンにより特性決定される本明細書に開示されている結晶質化合物は、本発明の添付の図面に提示されたＸＲＰＤパターンと本質的に同じ特性を有する。実験用の機器の状態に従い、特性ピークの２θの許容誤差は、±０．２°である。
【００７１】
同様に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の領域でよく知られているように、ＤＳＣサーモグラムの相対的ピーク高さは、試料の調製及び機器の幾何学形状に関連する多くの要因に依存する一方、ピーク位置は実験の詳細に対しては比較的無感応である。従って、いくつかの実施形態において、いくつかのピーク位置を持つＤＳＣサーモグラムにより特性決定される本明細書に開示されている結晶質化合物は、本発明の添付の図面に提示されたＤＳＣサーモグラムと本質的に同じ特性を有する。実験用の機器の状態に従い、溶解ピークの許容誤差は、±３℃である。
【００７２】
値Ｎを持つ数が開示されているときはいつも、値Ｎ±０．０１、Ｎ±０．０２、Ｎ±０．０３、Ｎ±０．０５、Ｎ±０．０７、Ｎ±０．０８、Ｎ±０．1、Ｎ±０．１５、Ｎ±０．２、Ｎ±１、Ｎ±２、Ｎ±１．５、Ｎ±３、Ｎ±４、Ｎ±５、Ｎ±６、Ｎ±７、Ｎ±８、Ｎ±９、Ｎ±１０、Ｎ±１５、又はＮ±２０を持ついずれかの数が具体的に開示され、ここで「±」はプラス又はマイナスをいう。下限ＲＬ及び上限ＲＵを有する数値範囲が開示されているときはいつも、当該範囲内に入るいずれかの数が具体的に開示される。
【００７３】
本明細書に開示されている新規な６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（モルホリノメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸６［Ｒ，Ｓ］−エチル・メシル酸塩の結晶形は、実質的に純粋であり、ここで前記結晶形は、形Ａ、形Ｂ、形Ｃ、形Ｇ、形Ｈ又は形Ｉである。
【００７４】
本明細書で使用するとき、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンのＸ軸は、度単位の２θである。
【００７５】
本明細書で使用するとき、図に「示されるものと実質的に同じ」である粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムとは、当該図に示されるピークの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％を有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムをいう。
【００７６】
本明細書で使用するとき、「実質的に純粋」である結晶形とは、１種又はそれ以上の他の結晶形が実質的にない結晶形をいい、すなわち当該結晶形は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、又は少なくとも約９９．９％の純度を有するか、あるいは当該結晶形は、当該結晶形と１種又はそれ以上の他の結晶形の総体積若しくは総重量に基づいて、２０％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、又は０．０１％未満の１種又はそれ以上の他の結晶形を有する。
【００７７】
本明細書で使用するとき、１種又はそれ以上の他の結晶形が「実質的にない」結晶形とは、当該結晶形と１種又はそれ以上の他の結晶形の総体積若しくは重量に基づいて、２０％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、又は０．０１％未満の１種又はそれ以上の他の結晶形を含有する結晶形をいう。
【００７８】
本明細書で使用するとき、用語「相対強度」とは、１００％とみなされる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける最強ピークの強度に対するピークの強度をいう。
【００７９】
本明細書で使用するとき、用語「組合せ」とは、その互変異性体を含有する結晶形をいう（すなわち、該結晶形は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、又は少なくとも約９９．９％の純度を有する）か、１種又はそれ以上の他の結晶形を含有する結晶形をいう（すなわち、該結晶形は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、又は少なくとも約９９．９％の純度を有する）か、又は他の結晶形を含有する結晶形をいう（すなわち、該他の結晶形は、該結晶形と１種又はそれ以上の他の結晶形との合計体積若しくは重量に基づいて、２０％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、又は０．０１％未満の該結晶形を有する）。
【００８０】
本明細書で使用するとき、スペクトルに及び／又はグラフに提供されるデータに言及する場合、用語「ピーク」は、当業者がバックグラウンドノイズに寄与しないとして認識する特性をいう。
【００８１】
本明細書で使用するとき、本明細書に開示されているすべての数は、それとともに語句「約」が用いられているか否かに拘わらず、近似値である。各数の値は、１％、２％、５％、7％、8％、１０％、1５％又は２０％異なり得る。従って、値Ｎを有する数が開示されているときはいつも、値Ｎ＋／−１％、Ｎ＋／−２％、Ｎ＋／−３％、Ｎ＋／−５％、Ｎ＋／−7％、Ｎ＋／−8％、Ｎ＋／−１０％、Ｎ＋／−1５％又はＮ＋／−２０％を有するいずれかの数が具体的に開示され、ここで、「＋／−」は、プラス又はマイナスをいう。下限ＲＬ及び上限ＲＵを有する数値範囲が開示されるときはいつも、その範囲内に入るいずれかの数が具体的に開示されている。特に、上記範囲内の以下の数が具体的に開示されている：Ｒ＝ＲＬ＋Ｋ*（ＲＵ−ＲＬ）。ここで、Ｋは、１％増分をもって１％から１００％までにわたる変数である、すなわち、Ｋは、１％、２％、３％、4％、５％、...、５０％、５１％、５２％、...、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％である。さらに、また、上に定義した通りの２つのＲ数によって規定されるいずれかの数値範囲が具体的に開示されている。
【００８２】
特に明記しない限り、本明細書に記載されている構造は、また、その構造のすべての異性（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性、及び幾何異性（又は配座異性）形態を含むことを意味し、例えば各不斉中心についてのＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体である。従って、本化合物の単独の立体化学異性体並びに鏡像異性、ジアステレオ異性、又は幾何異性（又は配座異性）混合物は、本明細書に開示されている範囲内にある。
【００８３】
特に明記しない限り、本明細書に開示されている化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書に記載した構造は、また、１種又はそれ以上の同位体富化元素の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味している。
【００８４】
本明細書で使用している立体化学の定義及び約束事は、一般に、パーカー（Parker）らの化学用語のマグローヒル辞典（McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms）（１９８４）、マグローヒル・ブックカンパニー、ニューヨーク、及びエリール（Eliel）らの「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」、ジョン・ワイリー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９４に従っている。本明細書に開示されている化合物は、不斉又はキラル中心を含有し得、従って異なる立体異性形態で存在し得る。ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体、並びにそれらの混合物例えばラセミ混合物を含むがそれらに限定されない、本明細書に開示されている化合物のすべての立体異性形態が本発明の部分を構成することが意図されている。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記述する際、分子のそのキラル中心回りの絶対配置を示すために、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが用いられる。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を表示するために採用され、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に付される化合物は、右旋性である。所与の化学構造については、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であること以外は同一である。具体的な立体異性体は、また、鏡像異性体ということができ、かかる異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体同士の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ化合物と呼ばれ、化学反応若しくはプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」又は「ラセミ化合物」は、光学活性がない、２種の鏡像異性種の等モル混合物をいう。
【００８５】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）のいくつかの非限定的例は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合性電子の一部の再配列による相互変換を含む。
【００８６】
上に記載したように、本明細書に開示されている薬学的に許容され得る組成物は、さらに、本明細書で使用されるとき、所望の個々の剤形に適した、あらゆる溶媒、希釈剤、希釈剤、又は他の液状ビヒクル、分散又は懸濁化助剤、界面活性剤、等張剤、増稠又は乳化剤、防腐剤、固体バインダー、潤滑剤等を含む薬学的に許容され得る担体、アジュバント、又はビヒクルを含む。ここに本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用するトロイ（Troy）ら、レミントン：薬学の化学と実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）、２１版、２００５、リッピンコット・ウイリアムズ＆ウィルキンズ、フィラデルフィア、及びスワーブリック（Swarbrick）ら、薬理学テクノロジー百科事典（Encyclopedia of Pharmaceutical Technology）、１９８８−１９９９年版、マーセル・デッカー、ニューヨークは、薬学的に許容され得る組成物を処方する上で使用される種々の担体及びその調製のための既知の技術を開示している。いずれかの通常の担体媒体が、例えばいずれかの望ましくない生物学的効果を生じるか又は薬学的に許容され得る組成物のいずれかの他の成分と有害な様式で相互作用することにより、本明細書に開示されている化合物と相容性でないことを除いて、その使用が本発明の範囲内であることが企図されている。
【００８７】
薬学的に許容され得る担体として役立ち得る物質のいくつかの非限定的な例は、イオン交換体、アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質例えばホスファート、グリシン、ソルビン酸又はソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質例えばプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖例えばラクトース、グルコース及びスクロース；スターチ例えばコーンスターチ及びポテトスターチ；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びその誘導体例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセタート；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤例えばココアバター及び座剤ワックス；油例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；エステル例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール、及びホスファート緩衝液、並びに他の非毒性相溶性潤滑剤例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤を含む。
【００８８】
本明細書に開示されている化合物を含む医薬組成物は、経口、非経口、局所、頬側で又は外植レザーバを用いて投与することができる。本明細書で用いるとき、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、骨膜内、胸骨内、髄腔内、眼内、胆内、病変内及び頭蓋内の注射又は輸液を含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、腹腔内又は静脈内投与することが好ましい。本明細書に開示されている組成物の滅菌注射剤形は、水性又は油性の懸濁剤を含む。これらの懸濁剤は、適切な分散若しくは湿潤剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られている技術に従って処方することができる。
【００８９】
本明細書に開示されている薬学的に許容され得る組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤若しくは液剤を含むがこれらに限定されないいずれもの経口的に許容され得る剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、普通に使用される担体は、ラクトース及びコーンスターチを含む。潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムも、典型的に、添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。経口使用のために水性懸濁剤が必要な場合、活性成分を乳化及び懸濁化剤と組み合わせる。所望ならば、ある種の甘味剤、着香剤又は着色剤も添加することができる。
【００９０】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容され得る乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含むが、それらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該分野で普通に用いられている不活性希釈剤例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、、トウモロコシ油、微生物油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含んでいてもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、また、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤を含むことができる
注射製剤、例えば滅菌注射水性又は油性懸濁剤は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて既知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、また、非毒性非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射液剤、懸濁剤又は乳剤であり得、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてである。使用することができる許容され得るビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁化剤として通常用いられている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含み、いずれもの無菌の不揮発性油をも用いることができる。さらに、注射剤の調製には、脂肪酸、例えばオレイン酸が用いられる。
【００９１】
注射製剤は、例えば、バクテリア保持性フィルタを通じる濾過により、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌注射媒体中に溶解又は分散さえることができる滅菌固形組成物の形態で滅菌剤を含めることによって、滅菌することができる。本明細書に開示されている化合物の効果を延長させるために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性の低い結晶質又は非晶質物質の液状懸濁液を使用することにより達成することができる。その場合、化合物の吸収速度は、結晶サイズ及び結晶形に依存し得るその溶解速度に依存する。あるいは、油ビヒクル中に化合物を溶解又は検索させることが非経口投与化合物剤形の遅延吸収を達成する。
【００９２】
注射デポ剤は、生分解性ポリマー例えばポリラクチド−ポリクリコリド中の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作られる。ポリマーに対する化合物の比及び使用する個々のポリマーの性質に依存して、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーのいくつかの非限定的な例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（酸無水物）を含む。デポ剤注射製剤は、また、化合物を、身体組織と相溶するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に封入することによって調製される。
【００９３】
経口投与のための固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を含む。このような固形剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容され得る賦形剤又は担体例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸カルシウム、及び／又はａ）フィラー又は増量剤、例えばスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸；ｂ）バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポビドン、スクロース、及びアラビアゴム；ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカスターチ、アルギン酸、ある種のシリケート、及び炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアラート；ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレー；並びにｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、当該剤形は、また、緩衝剤を含んでいてもよい。
【００９４】
類似のタイプの固形組成物は、また、ラクトース又は乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いた軟及び硬ゼラチンカプセル中のフィラーとして使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤という固形剤形は、剤皮及び外皮例えば腸溶剤皮及び医薬処方の分野でよく知られた他の剤皮をもって調製することができる。それらは、任意に、不透明剤を含むことができ、そしてまた、活性成分を腸管のある部位においてのみか又は優先的に、任意に遅延様態で、放出する組成のものであり得る。使用し得る包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
【００９５】
活性化合物は、また、上に示した通りの１種又はそれ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤という固形剤形は、剤皮及び外皮例えば腸溶剤皮、放出制御剤皮及び医薬処方の分野でよく知られた他の剤皮をもって調製することができる。そのような固形剤形において、活性成分は、少なくとも１種の不活性希釈剤例えばスクロース、ラクトース又はスターチと混合することができる。かかる剤形は、また、通常のプラクティスであるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば打錠滑沢剤及び他の打錠補助剤例えばステアリン酸マグネシウム及び結晶セルロースを含むことができる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、当該剤形は、緩衝剤を含むことができる。それらは、任意に、不透明剤を含むことができ、そしてまた、活性成分を、それだけを、又は他の実施形態においては腸管のある部位において、任意に遅延様態で、放出する組成のものであり得る。使用し得る包埋組成物のいくつかの非限定的な例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
【００９６】
本明細書で開示している化合物の局所又は経皮投与のための剤形は、軟膏剤、バスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤又はパッチ剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容され得る担体及び必要に応じていずれかの必要とされる防腐剤又は緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤及び点眼剤もこの発明の範囲内にあるものとして企図されている。さらに、本明細書では、経皮パッチ剤の使用が企図されており、これは、化合物の身体への制御された送達という追加の利点を有する。そのような剤形は、本化合物を適切な媒体中に溶解又は分配することによって作ることができる。化合物の皮膚透過流束を増加させるために、吸収向上剤を使用することもできる。その速度は、速度制御膜を設けるか、あるいは化合物をポリマーマトリックス又はげる中に分散させることにって制御することができる。
【００９７】
本明細書に開示されている化合物は、好ましくは、投与の容易さ及び用量の均一性のために、投与単位形態に処方される。表現「投与単位形態」は、治療すべき患者に適切な剤の物理的に個別の単位をいう。しかしながら、本明細書に開示されている化合物及び組成物の合計の毎日の使用量は、しっかりした医学的判断の範囲内で主治医により決定されることが理解されるであろう。いずれかの特定の患者又は生物についての具体的な効果的用量レベルは、治療すべき疾患及び疾患の重症度、使用する具体的化合物の活性、使用する具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別及び食生活、使用する具体的な化合物の投与時期、投与経路及び排泄速度、治療の持続時間、使用する具体的化合物と組合せて又は同時に使用される薬剤、及び医学の分野でよく知られている同様の要因を含む種々の要因に依存する。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】図１は、本発明に従って調製されたジヒドロピリミジン誘導体の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】図２は、本発明に従って調製されたジヒドロピリミジン誘導体の結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図３】図３は、本発明に従って調製されたジヒドロピリミジン誘導体の結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図４】図４は、本発明に従って調製されたジヒドロピリミジン誘導体の結晶形Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図５】図５は、本発明に従って調製されたジヒドロピリミジン誘導体の結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図６】図６は、本発明に従って調製されたジヒドロピリミジン誘導体の結晶形Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図７】図７は、本発明に従って調製されたジヒドロピリミジン誘導体の結晶形Ｇの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図８】図８は、本発明に従って調製されたジヒドロピリミジン誘導体の結晶形Ｇの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図９】図９は、本発明に従って調製されたジヒドロピリミジン誘導体の結晶形Ｈの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１０】図１０は、本発明に従って調製されたジヒドロピリミジン誘導体の結晶形Ｈの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図１１】図１１は、本発明に従って調製されたジヒドロピリミジン誘導体の結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１２】図１２は、本発明に従って調製されたジヒドロピリミジン誘導体の結晶形Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【実施例】
【００９９】
本発明を以下の例によりさらに説明するが、それは、本発明の範囲を限定するものとして解されるものではない。
【０１００】
本発明による前記結晶形は、以下に示す通りの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特性決定した。
【０１０１】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）:粉末Ｘ線回折図は、Ｃｕ−Ｋα線を用いてパナリティカル（PANalytical）のエンピリアン（Empyrean）Ｘ線回折装置（４５ＫＶ、４０ｍＡ）上に記録する。粉末試料から薄層を単結晶シリコンウエハ上に作製し、試料スピナーを使用する。角度範囲は、２θで、０°から４０°までにわたり、２θで０．０１６８°のステップサイズである。
【０１０２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）:示差走査熱量測定サーモグラムは、熱分析コントローラーを有するＴＡ Ｑ２０００機器上に記録する。データを集め、ＴＡインスツルメント（TA Instruments）のサーマル・ソリューションズ（Thermal Solutions）ソフトウエアで解析する。カバー蓋を有する特別のアルミニウムパンに約１〜５ｍｇの試料を正確に量り入れ、乾燥窒素パージ下に加熱する。走査速度は、１０℃／分であり、試料は周囲温度から２００℃まで加熱する。
【０１０３】
例１
非晶質６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（モルホリノメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸６［Ｒ，Ｓ］−エチル・メシル酸塩（化合物Ｚ）の調製
マグネチックスターラーを備えた１００0ｍＬのナス型ボトルに、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（モルホリノメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸４［Ｒ，Ｓ］−エチル（１００ｇ、１９６ｍｍｏｌ、この化合物は特許ＷＯ２００８／１５４８１７に記載された手法に従い合成した）及びアセトン（６００ｍＬ）を仕込んだ。この攪拌した懸濁液を、すべての固形分が溶解するまで、加熱して還流させた後、濾過した。濾液をゆっくりとメタンスルホン酸（２５．５ｍＬ、３９２ｍｍｏｌ）に添加すると、溶液の色が徐々に深まった。その色は、最終的に、黄色からオレンジ色に変化した。この溶液をさらに１時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００0ｍＬ）に溶解し、その溶液を、清澄後、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、泡状固形物を得、これを真空オーブン中５５℃で乾燥して、生成物を黄色固体として得た（７６．８g、６４．８％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.18 (br.s, 1H), 9.67 (br.s, 1H), 8.13 (br.s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.31-7.61 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.97 (br.s, 4H), 3.49 (br.s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)。
【０１０４】
例２
結晶形Ａの調製
５００ｍＬのナス型ボトルに、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（モルホリノメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸４［Ｒ，Ｓ］−エチル（５g、９．８ｍｍｏｌ、この化合物は、特許ＷＯ２００８／１５４８１７に記載された手法に従って合成した）及び２,２−ジメトキシプロパン（２００ｍＬ）を仕込んだ。この懸濁液を、すべての固形分が溶解するまで、Ｎ2下に９０℃で加熱した後、その溶液をメタンスルホン酸（１．８８g、１９．６ｍｍｏｌ）に滴下した。この混合物を還流下に４時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却することによって、結晶が析出し、これを濾過により集め、２,２−ジメトキシプロパンで洗浄し、真空オーブン中５５℃で乾燥して、生成物を黄色固体として得た（２．９g、４８．９％）。
【０１０５】
結晶形Ａの同定
１）結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ−Ｋα線を用いるエンピリアン粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を使用して分析し、同定して、２θの度で表して、以下の、６．５７°、９．７３°、１１．１４°、１３．１３°、１３．３８°、１９．７３°、２０．１８°、２０．９０°、２２．４３°、２３．２０°、２４．３８°、２４．９０°、２６．６３°、２７．９３°、２９．０１°、２９．８４°、３０．７８°及び３１．６８°に特性ピークを有するものであった。特性ピークの２θにおける許容誤差は、±０．２°である。
【０１０６】
２）結晶形ＡのＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度でＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて分析し、同定して、１６２．３℃に吸熱ピークを含むものであった。溶融ピークにおける許容誤差は、±３℃である。
【０１０７】
例３
結晶形Ｂの調製
１００0ｍＬのナス型ボトルに、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（モルホリノメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸４［Ｒ，Ｓ］−エチル（５g、９．８ｍｍｏｌ、この化合物は、特許ＷＯ２００８／１５４８１７に記載された手法に従って合成した）及びイソプロピルエーテル（５００ｍＬ）を仕込んだ。この懸濁液を、すべての固形分が溶解するまで、Ｎ2下、７５℃で加熱し、その溶液をメタンスルホン酸（２．３５g、２４．５ｍｍｏｌ）に滴下した。この混合物を還流下に３時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却することによって、結晶が析出し、これを濾過により集め、イソプロピルエーテルで洗浄し、真空オーブン中５０℃で乾燥して、生成物を黄色固体として得た（３．３g、５５．６％）。
【０１０８】
結晶形Ｂの同定
１）結晶形のＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ−Ｋα線を用いるエンピリアン粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を使用して分析し、同定して、２θの度で表して、以下の、６．６８°、９．７７°、９．９８°、１１．８８°、１３．３９°、１４．６２°、１６．６５°、１７．６６°、１９．０８°、１９．６５°、２０．２６°、２０．８１°、２０．9７°、２２．０７°、２２．４５°、２４．８０°、２５．０１°、２５．４５°、２６．１９°、２６．６１°、２７．８５°、２８．１５°、２８．７９°、２９．３５°、２９．７８°、３０．１３°、３０．５１°、３１．２９°、３１．６１°、３１．９２°、３２．４５°及び３５．４１°に特性ピークを有するものであった。特性ピークの２θにおける許容誤差は、±０．２°である。
【０１０９】
２）結晶形ＢのＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度でＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて分析し、同定して、１６５．８℃における吸熱ピークを含むものであった。溶融ピークにおける許容誤差は、±３℃である。
【０１１０】
例４
結晶形Ｃの調製
１００ｍＬのナス型ボトルに、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（モルホリノメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸４［Ｒ，Ｓ］−エチル（５g、９．８ｍｍｏｌ、この化合物は、特許ＷＯ２００８／１５４８１７に記載された手法に従って合成した）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）を仕込んだ。この懸濁液を、すべての固形分が溶解するまで加熱して還流させ、アセトニトリル（５ｍＬ）のメタンスルホン酸（２．１７g、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を還流下に３時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却することによって、結晶が析出し、これを濾過により集め、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン中５０℃で乾燥して、生成物を黄色固体として得た（３．５６g、６０．0％）。
【０１１１】
結晶形Ｃの同定
１）結晶形ＣのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ−Ｋα線を用いるエンピリアン粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を使用して分析し、同定して、２θの度で表して、以下の、５．３９°、１０．４２°、１０．6９°、１２．０４°、１３．２５°、１３．５６°、１６．００°、１７．２７°、１９．６１°、１９．８６°、２０．０２°、２０．３１°、２１．３３°、２１．９２°、２２．１７°、２２．２９°、２２．５３°、２３．４７°、２３．５８°、２４．３５°、２４．９６°、２５．１０°、２６．３９°、２６．５６°、２６．８７°、２７．２５°、２７．６４°、２９．４１°、２９．９０°、３０．３１°、３０．５２°、３１．３５°、３２．０５°、３２．２２°、３２．９６°、３３．７１°、３４．１１°、３４．８８°、３６．２３°及び３６．４６°に特性ピークを有するものであった。特性ピークの２θにおける許容誤差は、±０．２°である。
【０１１２】
２）結晶形ＣのＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度でＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて分析し、同定して、１７２．６℃における吸熱ピークを含むものであった。溶融ピークにおける許容誤差は、±３℃である。
【０１１３】
例５
結晶形Ｇの調製
２５０ｍＬのナス型ボトルに、化合物Ｚ（３０g、４９．５ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（３０ｍＬ）を仕込んだ。この懸濁液を、すべての固形分が溶解するまで８０℃で加熱した。ついで、これを室温に冷却した後、１２０ｍＬのエチレングリコールを添加した。この混合物を室温で１２時間攪拌した後、濾過した。固形物を石油エーテルで洗浄し、真空オーブン中５０℃で乾燥して、生成物を黄色固体として得た（１５g、４２.２％）。
【０１１４】
結晶形Ｇの同定
１）結晶形ＧのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ−Ｋα線を用いるエンピリアン粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を使用して分析し、同定して、２θの度で表して、以下の、７．０７°、７．８０°、９．９９°、１０．３０°、１１．１４°、１４．２０°、１５．３６°、１６．４７°、１７．３０°、１９．４０°、１９．７３°、１９．８５°、２０．４０°、２０．６１°、２１．２６°、２２．３７°、２２．８２°、２３．２１°、２３．５８°、２３．８３°、２４．５８°、２５．６６°、２５．９４°、２６．８７°、２７．０２°、２７．１８°、２７．７９°、２８．１１°、２８．４０°、２９．９８°、３０．２７°、３０．６６°、３１．１４°、３２．１１°、３２．４２°、３２．７６°、３３．１１°及び３３．３４°に特性ピークを有するものであった。特性ピークの２θにおける許容誤差は、±０．２°である。
【０１１５】
２）結晶形ＧのＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度でＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて分析し、同定して、１３４．３℃に吸熱ピークを含むものであった。溶融ピークにおける許容誤差は、±３℃である。
【０１１６】
例６
結晶形Ｈの調製
２５０ｍＬのナス型ボトルに、化合物Ｚ（３０g、４９．５ｍｍｏｌ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍＬ）を仕込んだ。この懸濁液を、すべての固形分が溶解するまで８０℃で加熱した。ついで、これを室温まで冷却した後、１００ｍＬのジエチルエーテルを添加した。この混合物を室温で１２時間攪拌した後、濾過した。固形物をジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中５０℃で乾燥して、生成物を黄色固体として得た（１８ｇ、５０．６％）。
【０１１７】
結晶形Ｈの同定
１）結晶形ＨのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ−Ｋα線を用いるエンピリアン粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を使用して分析し、同定して、２θの度で表して、以下の、７．５８°、１０．２９°、１２．００°、１４．７８°、１５．８３°、１６．４９°、１７．６９°、１８．３２°、１９．０７°、１９．２４°、１９．９３°、２０．１３°、２０．７８°、２１．３３°、２１．４８°、２１．８８°、２２．３５°、２２．６０°、２３．３７°、２３．７７°、２４．４０°、２４．５８°、２４．７６°、２５．５９°、２５．８２°、２６．０１°、２６．５８°、２７．１５°、２７．３１°、２７．４９°、２７．７８°、２９．２８°、２９．７７°、３０．１７°、３１．６９°、３１．９８°、３２．３０°及び３３．２８°に特性ピークを有するものであった。特性ピークの２θにおける許容誤差は、±０．２°である。
【０１１８】
２）結晶形ＨのＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度でＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて分析し、同定して、１３２．１℃に吸熱ピークを含むものであった。溶融ピークにおける許容誤差は、±３℃である。
【０１１９】
例７
結晶形Ｉの調製
５０００ｍＬのナス型ボトルに、化合物Ｚ（３０0ｇ、４９５ｍｍｏｌ）及び水（３０００ｍＬ）を仕込んだ。その攪拌した懸濁液を、すべての固形分が溶解するまで５０℃で加熱した。これを室温でさらに１時間攪拌した。ついで、この反応混合物をゆっくりと１０℃に冷却し、１２時間攪拌し、濾過した。固形物を水で洗浄し、真空オーブン中５０℃で乾燥して、生成物を黄色固体として得た（２５０g、７０．３％）。
【０１２０】
結晶形Ｉの同定
１）結晶形ＩのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ−Ｋα線を用いるエンピリアン粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を使用して分析し、同定して、２θの度で表して、以下の、４．４１°、９．２６°、９．４１°、１０．１３°、１１．２５°、１２．６４°、１３．０４°、１７．５９°、１８．２９°、２０．１７°、２０．２９°、２１．３７°、２１．７２°、２１．９０°、２２．１５°、２２．５０°、２３．７６°、２３．９０°、２４．５９°、２４．９９°、２５．７１°、２６．３２°、２６．９５°、２７．０９°、２７．６６°、２７．９０°、２８．５４°、２９．１０°、２９．６８°、３０．５３°、３０．９３°、３２．１８°、３３．０３°及び３３．５６°に特性ピークを有するものであった。特性ピークの２θにおける許容誤差は、±０．２°である。
【０１２１】
２）結晶形ＩのＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度でＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて分析し、同定して、８２．０℃に吸熱ピークを含むものであった。溶融ピークにおける許容誤差は、±３℃である。
【０１２２】
例８
溶解性試験
約６００ｍｇの結晶形試料を水（２ｍＬ）に添加した。試料の溶解を、２５±５℃での超音波振動で達成した。可視溶質粒子がないことは、試料が水中で完全溶解を有することを意味し、他方、可視溶質粒子は、試料が水中に析出することを意味する。試料の試験結果を表１に示す。
【表１】
0006310923.tif 000004
【０１２３】
表１におけるデータは、結晶形Ｂ及びＣの両者が良好な水中溶解性を有することを示している。
【０１２４】
例９
安定性試験
結晶形試料を、≦５ｍｍの薄層の形態で時計皿に入れた。安定性試験は、異なる条件下で行った：それぞれ、高温（６０±２℃）３０日間、促進条件（４０±２℃、７５％±５％湿度）３０日間、中間条件（３０±２℃、６５％±５％湿度）３０日間、高湿（２５±２℃、９０％±５％）１０日間、及び照明条件（可視光４５００ｌｘ±５００ｌｘで、紫外光は０．7Ｗ・ｈ／ｍ2以上、２５±２℃、６０％±５％相対湿度）１０日間である。結晶形Ｂ及びＣの不純物含有率を、種々の時点（０、１０、２０、及び３０日）で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定し、ピーク面積を正規化した。データを表２及び表３に示す。
【表２】
0006310923.tif 000005
【０１２５】
【表３】
0006310923.tif 000006
【０１２６】
表２及び３における結果は、結晶形Ｂ及びＣが特定された実験条件下では劣化又は変化しなかったことを示している。結晶形Ｂ及びＣ中の不純物含有率は、これらの条件では不変のままであった。結晶形Ｂ及びＣの両者は、良好な安定性を有し、これは公的要件を満たすものである。
【０１２７】
以上は、基本的な教示を含んで本発明を記述している。当業者に明らかないずれもの変更も本発明の範囲内にある。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］    
式（Ｉ）：
【化３】
0006310923.tif 000007
の化合物の結晶形又はその互変異性体若しくは組合せ。
［２］
前記結晶形が、形Ａ、形Ｂ、形Ｃ、形Ｇ、形Ｈ、形Ｉ又はそれらの組合せである［１］に記載の結晶形。
［３］
前記結晶形が、２θの度で表して６．５７°±０．２°、１３．１３°±０．２°、１３．３８°±０．２°、１９．７３°±０．２°、２０．１８°±０．２°、２０．９０°±０．２°、２４．９０°±０．２°、２６．６３°±０．２°及び２９．０１°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ａである［２］に記載の結晶形。
［４］
前記結晶形が、２θの度で表して６．５７°±０．２°、１３．１３°±０．２°、１３．３８°±０．２°、１９．７３°±０．２°、２０．１８°±０．２°、２０．９０°±０．２°、２２．４３°±０．２°、２４．３８°±０．２°、２４．９０°±０．２°、２６．６３°±０．２°、２７．９３°±０．２°及び２９．０１°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ａである［２］に記載の結晶形。
［５］
前記結晶形が、２θの度で表して６．５７°±０．２°、９．７３°±０．２°、１１．１４°±０．２°、１３．１３°±０．２°、１３．３８°±０．２°、１９．７３°±０．２°、２０．１８°±０．２°、２０．９０°±０．２°、２２．４３°±０．２°、２３．２０°±０．２°、２４．３８°±０．２°、２４．９０°±０．２°、２６．６３°±０．２°、２７．９３°±０．２°、２９．０１°±０．２°、２９．８４°±０．２°、３０．７８°±０．２°及び３１．６８°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ａである［２］に記載の結晶形。
［６］
前記結晶形が、図１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ａである［２］に記載の結晶形。
［７］
前記結晶形が、約１６２．３℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ａである［２］に記載の結晶形。
［８］
前記結晶形が、図２に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ａである［２］に記載の結晶形。
［９］
前記結晶形が、２θの度で表して６．６８°±０．２°、１３．３９°±０．２°、１９．６５°±０．２°、２０．２６°±０．２°、２２．４５°±０．２°、２４．８０°±０．２°、２５．０１°±０．２°、２６．１９°±０．２°、２６．６１°±０．２°及び２８．７９°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｂである［２］に記載の結晶形。
［１０］
前記結晶形が、２θの度で表して６．６８°±０．２°、９．７７°±０．２°、９．９８°±０．２°、１１．８８°±０．２°、１３．３９°±０．２°、１６．６５°±０．２°、１７．６６°±０．２°、１９．０８°±０．２°、１９．６５°±０．２°、２０．２６°±０．２°、２０．８１°±０．２°、２０．９７°±０．２°、２２．４５°±０．２°、２４．８０°±０．２°、２５．０１°±０．２°、２６．１９°±０．２°、２６．６１°±０．２°、２８．７９°±０．２°、２９．７８°±０．２°、３０．１３°±０．２°、３１．６１°±０．２°、３１．９２°±０．２°及び３２．４５°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｂである［２］に記載の結晶形。
［１１］
前記結晶形が、２θの度で表して６．６８°±０．２°、９．７７°±０．２°、９．９８°±０．２°、１１．８８°±０．２°、１３．３９°±０．２°、１４．６２°±０．２°、１６．６５°±０．２°、１７．６６°±０．２°、１９．０８°±０．２°、１９．６５°±０．２°、２０．２６°±０．２°、２０．８１°±０．２°、２０．９７°±０．２°、２２．０７°±０．２°、２２．４５°±０．２°、２４．８０°±０．２°、２５．０１°±０．２°、２５．４５°±０．２°、２６．１９°±０．２°、２６．６１°±０．２°、２７．８５°±０．２°、２８．１５°±０．２°、２８．７９°±０．２°、２９．３５°±０．２°、２９．７８°±０．２°、３０．１３°±０．２°、３０．５１°±０．２°、３１．２９°±０．２°、３１．６１°±０．２°、３１．９２°±０．２°、３２．４５°±０．２°及び３５．４１°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｂである［２］に記載の結晶形。
［１２］
前記結晶形が、図３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｂである［２］に記載の結晶形。
［１３］
前記結晶形が、約１６５．８℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｂである［２］に記載の結晶形。
［１４］
前記結晶形が、図４に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｂである［２］に記載の結晶形。
［１５］
前記結晶形が、２θの度で表して５．３９°±０．２°、１３．２５°±０．２°、１６．００°±０．２°、１７．２７°±０．２°、２１．３３°±０．２°、２１．９２°±０．２°、２２．５３°±０．２°、２３．４７°±０．２°、２６．５６°±０．２°、２６．８７°±０．２°、２９．４１°±０．２°及び３２．２２°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｃである［２］に記載の結晶形。
［１６］
前記結晶形が、２θの度で表して５．３９°±０．２°、１３．２５°±０．２°、１６．００°±０．２°、１７．２７°±０．２°、２０．３１°±０．２°、２１．３３°±０．２°、２１．９２°±０．２°、２２．５３°±０．２°、２３．４７°±０．２°、２３．５８°±０．２°、２６．５６°±０．２°、２６．８７°±０．２°、２９．４１°±０．２°、３０．５２°±０．２°、３１．３５°±０．２°、３２．０５°±０．２°及び３２．２２°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｃである［２］に記載の結晶形。
［１７］
前記結晶形が、２θの度で表して５．３９°±０．２°、１０．４２°±０．２°、１０．６９°±０．２°、１２．０４°±０．２°、１３．２５°±０．２°、１３．５６°±０．２°、１６．００°±０．２°、１７．２７°±０．２°、１９．６１°±０．２°、１９．８６°±０．２°、２０．０２°±０．２°、２０．３１°±０．２°、２１．３３°±０．２°、２１．９２°±０．２°、２２．１７°±０．２°、２２．２９°±０．２°、２２．５３°±０．２°、２３．４７°±０．２°、２３．５８°±０．２°、２４．３５°±０．２°、２４．９６°±０．２°、２５．１０°±０．２°、２６．３９°±０．２°、２６．５６°±０．２°、２６．８７°±０．２°、２７．２５°±０．２°、２７．６４°±０．２°、２９．４１°±０．２°、２９．９０°±０．２°、３０．３１°±０．２°、３０．５２°±０．２°、３１．３５°±０．２°、３２．０５°±０．２°、３２．２２°±０．２°、３２．９６°±０．２°、３３．７１°±０．２°、３４．１１°±０．２°、３４．８８°±０．２°、３６．２３°±０．２°及び３６．４６°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｃである［２］に記載の結晶形。
［１８］
前記結晶形が、図５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｃである［２］に記載の結晶形。
［１９］
前記結晶形が、約１７２．６℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｃである［２］に記載の結晶形。
［２０］
前記結晶形が、図６に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｃである［２］に記載の結晶形。
［２１］
前記結晶形が、２θの度で表して１６．４７°±０．２°、１９．４０°±０．２°、２０．６１°±０．２°、２２．３７°±０．２°、２２．８２°±０．２°、２３．２１°±０．２°、２５．６６°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２６．８７°±０．２°、２７．０２°±０．２°、２８．１１°±０．２°及び３０．２７°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｇである［２］に記載の結晶形。
［２２］
前記結晶形が、２θの度で表して９．９９°±０．２°、１０．３０°±０．２°、１６．４７°±０．２°、１７．３０°±０．２°、１９．４０°±０．２°、２０．６１°±０．２°、２１．２６°±０．２°、２２．３７°±０．２°、２２．８２°±０．２°、２３．２１°±０．２°、２３．５８°±０．２°、２５．６６°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２６．８７°±０．２°、２７．０２°±０．２°、２７．１８°±０．２°、２８．１１°±０．２°、２８．４０°±０．２°、２９．９８°±０．２°、３０．２７°±０．２°、３１．１４°±０．２°、３２．４２°±０．２°、３３．１１°±０．２°及び３３．３４°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｇである［２］に記載の結晶形。
［２３］
前記結晶形が、２θの度で表して７．０７°±０．２°、７．８０°±０．２°、９．９９°±０．２°、１０．３０°±０．２°、１１．１４°±０．２°、１４．２０°±０．２°、１５．３６°±０．２°、１６．４７°±０．２°、１７．３０°±０．２°、１９．４０°±０．２°、１９．７３°±０．２°、１９．８５°±０．２°、２０．４０°±０．２°、２０．６１°±０．２°、２１．２６°±０．２°、２２．３７°±０．２°、２２．８２°±０．２°、２３．２１°±０．２°、２３．５８°±０．２°、２３．８３°±０．２°、２４．５８°±０．２°、２５．６６°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２６．８７°±０．２°、２７．０２°±０．２°、２７．１８°±０．２°、２７．７９°±０．２°、２８．１１°±０．２°、２８．４０°±０．２°、２９．９８°±０．２°、３０．２７°±０．２°、３０．６６°±０．２°、３１．１４°±０．２°、３２．１１°±０．２°、３２．４２°±０．２°、３２．７６°±０．２°、３３．１１°±０．２°及び３３．３４°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｇである［２］に記載の結晶形。
［２４］
前記結晶形が、図７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｇである［２］に記載の結晶形。
［２５］
前記結晶形が、約１３４．３℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｇである［２］に記載の結晶形。
［２６］
前記結晶形が、図８に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｇである［２］に記載の結晶形。
［２７］
前記結晶形が、２θの度で表して７．５８°±０．２°、１０．２９°±０．２°、１２．００°±０．２°、１９．０７°±０．２°、１９．９３°±０．２°、２０．７８°±０．２°、２１．３３°±０．２°、２１．４８°±０．２°、２４．７６°±０．２°、２５．５９°±０．２°、２５．８２°±０．２°、２６．０１°±０．２°及び２６．５８°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｈである［２］に記載の結晶形。
［２８］
前記結晶形が、２θの度で表して７．５８°±０．２°、１０．２９°±０．２°、１２．００°±０．２°、１４．７８°±０．２°、１７．６９°±０．２°、１８．３２°±０．２°、１９．０７°±０．２°、１９．９３°±０．２°、２０．１３°±０．２°、２０．７８°±０．２°、２１．３３°±０．２°、２１．４８°±０．２°、２２．６０°±０．２°、２４．４０°±０．２°、２４．５８°±０．２°、２４．７６°±０．２°、２５．５９°±０．２°、２５．８２°±０．２°、２６．０１°±０．２°、２６．５８°±０．２°、２７．１５°±０．２°、２７．３１°±０．２°、２７．４９°±０．２°、２７．７８°±０．２°、３１．６９°±０．２°及び３１．９８°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｈである［２］に記載の結晶形。
［２９］
前記結晶形が、２θの度で表して７．５８°±０．２°、１０．２９°±０．２°、１２．００°±０．２°、１４．７８°±０．２°、１５．８３°±０．２°、１６．４９°±０．２°、１７．６９°±０．２°、１８．３２°±０．２°、１９．０７°±０．２°、１９．２４°±０．２°、１９．９３°±０．２°、２０．１３°±０．２°、２０．７８°±０．２°、２１．３３°±０．２°、２１．４８°±０．２°、２１．８８°±０．２°、２２．３５°±０．２°、２２．６０°±０．２°、２３．３７°±０．２°、２３．７７°±０．２°、２４．４０°±０．２°、２４．５８°±０．２°、２４．７６°±０．２°、２５．５９°±０．２°、２５．８２°±０．２°、２６．０１°±０．２°、２６．５８°±０．２°、２７．１５°±０．２°、２７．３１°±０．２°、２７．４９°±０．２°、２７．７８°±０．２°、２９．２８°±０．２°、２９．７７°±０．２°、３０．１７°±０．２°、３１．６９°±０．２°、３１．９８°±０．２°、３２．３０°±０．２°及び３３．２８°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｈである［２］に記載の結晶形。
［３０］
前記結晶形が、図９に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｈである［２］に記載の結晶形。
［３１］
前記結晶形が、約１３２．１℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｈである［２］に記載の結晶形。
［３２］
前記結晶形が、図１０に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｈである［２］に記載の結晶形。
［３３］
前記結晶形が、２θの度で表して９．４１°±０．２°、１７．５９°±０．２°、２１．３７°±０．２°、２１．７２°±０．２°、２２．１５°±０．２°、２２．５０°±０．２°、２３．９０°±０．２°、２４．５９°±０．２°、２４．９９°±０．２°、２６．３２°±０．２°、２７．０９°±０．２°、２９．６８°±０．２°及び３０．５３°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｉである［２］に記載の結晶形。
［３４］
前記結晶形が、２θの度で表して、９．４１°±０．２°、１０．１３°±０．２°、１２．６４°±０．２°、１３．０４°±０．２°、１７．５９°±０．２°、２１．３７°±０．２°、２１．７２°±０．２°、２１．９０°±０．２°、２２．１５°±０．２°、２２．５０°±０．２°、２３．７６°±０．２°、２３．９０°±０．２°、２４．５９°±０．２°、２４．９９°±０．２°、２６．３２°±０．２°、２６．９５°±０．２°、２７．０９°±０．２°、２７．９０°±０．２°、２８．５４°±０．２°、２９．１０°±０．２°、２９．６８°±０．２°、３０．５３°±０．２°、３２．１８°±０．２°及び３３．０３°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｉである［２］に記載の結晶形。
［３５］
前記結晶形が、２θの度で表して４．４１°±０．２°、９．２６°±０．２°、９．４１°±０．２°、１０．１３°±０．２°、１１．２５°±０．２°、１２．６４°±０．２°、１３．０４°±０．２°、１７．５９°±０．２°、１８．２９°±０．２°、２０．１７°±０．２°、２０．２９°±０．２°、２１．３７°±０．２°、２１．７２°±０．２°、２１．９０°±０．２°、２２．１５°±０．２°、２２．５０°±０．２°、２３．７６°±０．２°、２３．９０°±０．２°、２４．５９°±０．２°、２４．９９°±０．２°、２５．７１°±０．２°、２６．３２°±０．２°、２６．９５°±０．２°、２７．０９°±０．２°、２７．６６°±０．２°、２７．９０°±０．２°、２８．５４°±０．２°、２９．１０°±０．２°、２９．６８°±０．２°、３０．５３°±０．２°、３０．９３°±０．２°、３２．１８°±０．２°、３３．０３°±０．２°及び３３．５６°±０．２°における各ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｉである［２］に記載の結晶形。
［３６］
前記結晶形が、図１１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する形Ｉである［２］に記載の結晶形。
［３７］
前記結晶形が、約８２．０℃±３℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｉである［２］に記載の結晶形。
［３８］
前記結晶形が、図１２に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形Ｉである［２］に記載の結晶形。
［３９］
［１］〜［３８］のいずれか１つに記載の結晶形、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せを含む医薬組成物。
［４０］
患者におけるウイルス性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための医薬品の製造のための、［１］〜［３８］のいずれか１つに記載の結晶形又は［３９］に記載の医薬組成物の使用。
［４１］
ウイルス性疾患が、Ｂ型肝炎感染症又はＢ型肝炎感染症により引起される疾患である［４０］に記載の使用。
［４２］
前記Ｂ型肝炎感染症により引起される疾患が、肝硬変又は肝細胞癌である［４０］に記載の使用。
［４３］
患者におけるウイルス性疾患を予防し、処置し、治療し又はその重症度を軽減する方法であって、前記患者に、治療効果量の［１］〜［３８］のいずれか１つに記載の結晶形又は［３９］に記載の医薬組成物を投与することを含む該方法。
［４４］
前記ウイルス性疾患が、Ｂ型肝炎感染症又はＢ型肝炎感染症により引起される疾患である［４３］に記載の方法。
［４５］
前記Ｂ型肝炎感染症により引起される疾患が、肝硬変又は肝細胞癌である［４４］に記載の方法。
［４６］
ウイルス性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する上での使用のための［１］〜［３８］のいずれか１つに記載の結晶形又は［３９］に記載の医薬組成物。
［４７］
前記ウイルス性疾患が、Ｂ型肝炎感染症又はＢ型肝炎感染症により引起される疾患である［４６］に記載の結晶形又は医薬組成物。
［４８］
前記Ｂ型肝炎感染症により引起される疾患が、肝硬変又は肝細胞癌である［４７］に記載の結晶形又は医薬組成物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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