(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
43Ｓｃを生成する方法であって、
ａ）５０％またはそれより高い43Ｃａの含有率を有する、ＣａＣＯ3、Ｃａ（ＮＯ3）2、ＣａＦ2もしくはＣａＯの粉末またはＣａ金属の形の濃縮された43Ｃａターゲットに陽子線を５ＭｅＶ〜２４ＭｅＶの陽子線エネルギーで照射することで、その43Ｃａ含分を43Ｓｃへと変え、
ｂ）照射後の濃縮された43Ｃａターゲットを酸性溶液中に溶解させ、そして得られた溶液を、ＤＧＡ樹脂を装填した第一のカラムに通すことで、その43Ｓｃイオンを吸収させ、
ｃ）その吸収された43Ｓｃイオンを、第一のカラムをＨＣｌですすぐことによって、カチオン交換樹脂を装填した第二のカラム中へと溶出させて、該第二のカラム中で43Ｓｃを吸着させ、そして
ｄ）該第二のカラムからの43Ｓｃの溶出を、ＮＨ4酢酸塩／ＨＣｌまたはＮａＣｌ／ＨＣｌを用いて実施する、前記方法。
【請求項２】
43Ｓｃを生成する方法であって、
ａ）５０％またはそれより高い42Ｃａの含有率を有する、ＣａＣＯ3、Ｃａ（ＮＯ3）2、ＣａＦ2もしくはＣａＯの粉末またはＣａ金属の形の濃縮された42Ｃａターゲットに重陽子線を３ＭｅＶ〜１２ＭｅＶの重陽子線エネルギーで照射することで、その42Ｃａ含分を43Ｓｃへと変え、
ｂ）照射後の濃縮された42Ｃａターゲットを酸性溶液中に溶解させ、そして得られた溶液を、ＤＧＡ樹脂を装填した第一のカラムに通すことで、その43Ｓｃイオンを吸収させ、
ｃ）その吸収された43Ｓｃイオンを、第一のカラムをＨＣｌですすぐことによって、カチオン交換樹脂を装填した第二のカラム中へと溶出させて、該第二のカラム中で43Ｓｃを吸着させ、そして
ｄ）該第二のカラムからの43Ｓｃの溶出をＮＨ4酢酸塩／ＨＣｌまたはＮａＣｌ／ＨＣｌを用いて実施する、前記方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、
工程ｃ）において、第二のカラム中のカチオン交換樹脂としてＳＣＸを使用し、かつその後に、
工程ｄ）において、ＮａＣｌ／ＨＣｌを用いて、43Ｓｃを第二のカラムから溶出させる、前記方法。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法であって、
ａ）該当する価値のある濃縮されたＣａ同位体を含む第一のカラムからの溶出液を蒸発乾涸させることで、白色の生成残分を形成させ、
ｂ）その白色の生成残分を、脱イオン水中に溶解させ、そしてアンモニア溶液およびＨＣｌをそれぞれ用いて４．５〜５のｐＨに調整することで、溶解されたＣａ（ＩＩ）イオンを含む溶液を形成させ、
ｃ）そのＣａ（ＩＩ）の溶解された含分を、シュウ酸アンモニウム溶液の添加によってシュウ酸カルシウムとして沈殿させ、そして
ｄ）該沈殿したシュウ酸カルシウムを濾過し、そして濾過されたシュウ酸カルシウムをゆっくりと加熱することによって該シュウ酸塩を炭酸塩へと変化させる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、陽電子放出断層撮影法で使用するための43Ｓｃ放射性核種およびその放射性医薬品の様々な製造方法に関する。
【０００２】
陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）は、Ｘ線コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）または核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）のようなその他の生物医学的な撮像法と共に、心臓病学、神経病学、腫瘍学または免疫学における生体内プロセスの可視化のための核医学において通常用いられる診断分子イメージング法のうちの一つである。
【０００３】
最も広く用いられる放射性核種は、１．８３時間の半減期を有する18Ｆであり、大抵は、２−デオキシ−２−（18Ｆ）フルオロ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）の形で用いられる。この理由は、その原子核崩壊特性と、生物医学的サイクロトロンの数が絶えず増え続けていることによるその利用可能性からである。18Ｆ標識された化合物は、ＧＭＰ（適性製造規範）認定の中央集中型の放射性薬局で大量に合成されて、ＰＥＴセンターを運営する病院へと比較的長距離にわたって運搬することができる。18Ｆは、小さい有機分子を標識するのに適しているが、ペプチド類またはタンパク質類を標識するにあたっては幾つかの欠点を有する。
【０００４】
放射性金属は、これらの種類の分子のためにより見込みのあるものである。近年では、68Ｇｅ／68Ｇａ放射性核種ジェネレータシステムから得られ、また１．１３時間の半減期を有する68Ｇａは、多くの68Ｇａ標識化合物の形でＰＥＴ用に知名度を上げている。68Ｇａ標識化合物が有するＰＥＴ診断のための多くの利点にもかかわらず、幾つかの関連した欠点が存在する。一つ目に、比較的短い半減期は、ＰＥＴスキャナーを稼働するそれぞれの場所に加えて、法制によって課される全ての要件を満たす放射性医薬品生産施設の立ち上げも必要とする。二つ目に、68Ｇｅ／68Ｇａジェネレータは、限られた量の放射活性、つまり１回の溶出あたり最大で約２回分ないし３回分の患者用量しか提供できない。更に、68Ｇａ標識されたソマトスタチン類似体は、治療に用いられる177Ｌｕ標識および90Ｙ標識されたそれらの対照物と比べて、ヒトソマトスタチン受容体サブタイプＳＳＴＲ１〜ＳＳＴＲ５に対して異なる親和性プロフィールを有することが示されている。結果として、68Ｇａ  ＰＥＴ撮像法に基づいた正しい治療計画および患者の用量決定には疑問の余地があるように思われる。
【０００５】
これらの制限を乗り越えるために、本発明の課題は、68Ｇａに対するより適切な代替物を提供することであり、それは以下の特性、すなわち数時間の半減期を有する陽電子を放出する放射性核種であること、高い陽電子収率を有するが、低い陽電子エネルギーを有すること（高いＰＥＴ解像度をもたらす）、少数の低エネルギーガンマ線が（あるとしても）低い強度でしか生じないこと、そして現存の臨床関連の放射性医薬品を使用した診断アプローチへの導入を可能にする（治療に用いられる）90Ｙまたは177Ｌｕに類似した複合化学的特性を有することを必要とすることとなる。更に、その生産は、生物医学的なサイクロトロンで大きな活性において経済的に達成されるとともに、その化学的単離は、それが後続の標識反応のために直接的に用いることができるように比較的単純な短い手順で達成されるべきである。
【０００６】
前記課題は、本発明によれば43Ｓｃを生成する方法であって、以下の方法：
ａ）濃縮された43Ｃａを５ＭｅＶ〜２４ＭｅＶの陽子線エネルギーで使用する、43Ｃａ（ｐ，ｎ）43Ｓｃ、
ｂ）濃縮された42Ｃａおよび３ＭｅＶ〜１２ＭｅＶの重陽子線エネルギーを使用する、42Ｃａ（ｄ，ｎ）43Ｓｃ、
ｃ）濃縮された46Ｔｉおよび１０ＭｅＶ〜２４ＭｅＶの陽子線エネルギーを使用する、46Ｔｉ（ｐ，α）43Ｓｃ、
の１つが利用される前記方法によって解決される。
【０００７】
これらの３つの生成経路は、43Ｓｃ放射性核種を、容量および純度の点で望ましい程度で、上述の放射性核種、特に18Ｆおよび68Ｇａと比較して競争力のある価格で生成するために見込みのある選択肢である。
【０００８】
上述の一番目の選択肢のために好ましい方法は、以下の生成ステップによって達成できる：
ａ）５０％またはそれより高い43Ｃａの含有率を有する、ＣａＣＯ3、Ｃａ（ＮＯ3）2、ＣａＦ2もしくはＣａＯの粉末またはＣａ金属の形の濃縮された43Ｃａターゲットに陽子線を照射することで、その43Ｃａ含分を43Ｓｃへと変えるステップ、
ｂ）照射後の濃縮された43Ｃａターゲットを酸性溶液中に溶解させ、そして得られた溶液を、ＤＧＡ樹脂を装填した第一のカラムに通すことで、その43Ｓｃイオンを吸収させるステップ、
ｃ）その吸収された43Ｓｃイオンを、第一のカラムをＨＣｌですすぐことによって、カチオン交換樹脂、例えばＤＯＷＥＸ  ５０Ｗ−Ｘ２またはＳＣＸのいずれかのカチオン交換樹脂を装填した第二のカラム中へと溶出させて、該第二のカラム中で43Ｓｃを吸着させるステップ、および
ｄ）該第二のカラムからの43Ｓｃの溶出をＮＨ4酢酸塩／ＨＣｌまたはＮａＣｌ／ＨＣｌを用いて実施するステップ。
【０００９】
上述の二番目の選択肢のために好ましい方法は、以下の生成ステップによって達成できる：
ａ）５０％またはそれより高い42Ｃａの含有率を有する、ＣａＣＯ3、Ｃａ（ＮＯ3）2、ＣａＦ2もしくはＣａＯの粉末またはＣａ金属の形の濃縮された42Ｃａターゲットに重陽子線を照射することで、その42Ｃａ含分を43Ｓｃへと変えるステップ、
ｂ）照射後の濃縮された42ＣａターゲットをＨＣｌ中に溶解させ、そして溶解した溶液を、ＤＧＡ樹脂を装填した第一のカラムに通すことで、その43Ｓｃイオンを吸収させるステップ、
ｃ）その吸収された43Ｓｃイオンを、第一のカラムをＨＣｌですすぐことによって、カチオン交換樹脂、例えばＤＯＷＥＸ  ５０Ｗ−Ｘ２またはＳＣＸのいずれかのカチオン交換樹脂を装填した第二のカラム中へと溶出させて、該第二のカラム中で43Ｓｃを吸着させるステップ、および
ｄ）該第二のカラムからの43Ｓｃの溶出をＮＨ4酢酸塩／ＨＣｌまたはＮａＣｌ／ＨＣｌを用いて実施するステップ。
【００１０】
照射後に43Ｓｃへと変換されなかった42Ｃａまたは43Ｃａの部分を再循環するために、以下のステップを利用することができる：
ａ）該当する価値のある濃縮されたＣａ同位体を含む第一のカラムからの溶出液を蒸発乾涸させることで、生成残分を形成するステップ、
ｂ）その生成残分を、脱イオン水中に溶解させ、そしてアンモニア溶液およびＨＣｌをそれぞれ用いて４．５〜５のｐＨに調整することで、溶解されたＣａ（ＩＩ）イオンを含む溶液を形成するステップ、
ｃ）そのＣａ（ＩＩ）の溶解された含分を、シュウ酸アンモニウム溶液の添加によってシュウ酸カルシウムとして沈殿させるステップ、ならびに
ｄ）該沈殿したシュウ酸カルシウムを濾過し、そして濾過されたシュウ酸カルシウムをゆっくりと加熱することによって該シュウ酸塩を炭酸塩へと変化させるステップ。
【００１１】
上述の三番目の選択肢のために好ましい方法は、以下の生成ステップによって達成できる：
ａ）５０％またはそれより高い46Ｔｉの含有率を有するチタニア粉末の形の濃縮された46ＴｉターゲットをＴｉ金属に還元させて、陽子線を照射することで、その46Ｔｉ含分を43Ｓｃへと変えるステップ、
ｂ）照射後の46ＴｉターゲットをＨＣｌ中に溶解させ、脱イオン水を添加することで、該溶液を３Ｍ〜５ＭのＨＣｌへと希釈するステップ、
ｃ）その溶液を、ＤＧＡ樹脂を含む第一のカラムであってＳＣＸカチオン交換樹脂を含む第二のカラムに直接的に連結されているカラムに通すことで、ＳＣＸ樹脂上で43Ｓｃを吸着させるステップ、および
ｄ）その吸着された43Ｓｃを、ＳＣＸカラムからＳＣＸ溶出剤（ＮａＣｌ／ＨＣｌ）を用いて溶出するステップ。
【００１２】
従って、陽電子放出断層撮影法で利用されるべき放射性医薬品は、放射性金属を基礎とする放射性医薬薬剤を含み、該医薬薬剤は、標的用媒介体（例えば抗体、ペプチド、ナノ粒子、ビタミンおよびそれらの誘導体）に結合された二官能性キレート化剤、例えばＤＯＴＡ配位子（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）と、該キレート化剤に結合されている43Ｓｃとを含有する。好ましくは、この放射性医薬品は、43Ｓｃを、１回の陽電子放出断層撮影法のための１用量につき１００ＭＢｑ〜５００ＭＢｑの、好ましくは約２００ＭＢｑの放射能量で含む。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態を、以下で、特に以下の図面への参照とともにより詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】黒鉛粉末と一緒に圧縮した後のターゲット材料の位置と相対厚さを示す考えられるターゲットの図案を示す。
【図２】濃縮されたＣａを使用する43Ｓｃ生成パネル画の概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
そのような長寿命の陽電子を放出する放射性核種を探し出すにあたり、本発明は、68Ｇａよりも適切な候補として、よりＹおよびランタニドと類似した化学特性を有するため、そのＧａ対照物よりも適合性が高い43Ｓｃを割り出している。43Ｓｃの放射性崩壊は、０．４７６ＭｅＶの低い平均陽電子エネルギー（68Ｇａ：０．８３０ＭｅＶ）、８８．１％の高い全陽電子収率（68Ｇａ：８８．９％）、および３．８９時間の理想的な半減期（68Ｇａ：１．１３時間）で生ずるため、消費者への長距離にわたる（すなわち５００ｋｍを超える）その輸送が可能となる。その崩壊は、３７３ｋｅＶの比較的低エネルギーのガンマ線および２３％の存在度（68Ｇａ：１０７７ｋｅＶ、３．２％）を伴うが、最近のＰＥＴスキャナーは比較的狭いエネルギー窓（すなわち４４０ｋｅＶ〜６６５ｋｅＶ）を用いて運転できるため、それはＰＥＴ撮像に悪影響を及ぼさない。結果として、この放射性核種は、上述の68Ｇａの制限を乗り越える可能性を有する一方で、優れた特性を与える。スカンジウムは、非常に高い安定度定数でＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）、つまり放射性医薬品化学における放射性金属のために広く用いられるキレート化剤と錯体を形成することが知られている。その安定度定数は、全て、四方逆プリズム型の形態を有する錯体を形成するため、ルテチウムまたはイットリウムに匹敵するものであるが、その一方で、歪んだ八面体形状を有するガリウムの場合には、前記安定度定数はより低いものである。従って、63Ｇａは、ＤＯＴＡキレート化剤を用いる放射性医薬品において容易に43Ｓｃと置き換えることができるとともに、ＧＭＰに準拠したカセット標識システム、例えばＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ、ＤＯＴＡ−ＴＯＣ、ＤＯＴＡ−ＢＡＳＳ、ＤＯＴＡ−ＰＳＭＡ、ＤＯＴＡ−フォレート等の形のＤＯＴＡ配位子の標識のためのＥｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ社によって供給されるシステムに直接導入することができる。
【００１６】
本発明は、また十分な量および高い放射性核種純度で、生物医学的なサイクロトロンによって、すなわち１０ＭｅＶ〜２４ＭｅＶのエネルギー範囲の陽子線（または３ＭｅＶ〜１２ＭｅＶのエネルギー範囲の重陽子線）を用いて43Ｓｃを生成するための様々な方法を記載している。
【００１７】
本発明は、また43Ｓｃをそのターゲット材料から、直接的な標識反応とその後の医療用途に適した品質と量で抽出するために必要な放射化学的手順を記載している。更に、価値のある濃縮されたターゲット材料を回収する手順を開示する。
【００１８】
当該分野における最近の研究状況
金属性放射性核種を含む放射性医薬品は、診断的な核医療と治療的な核医療において重要性を増している。最も重要な一例は、99mＴｃであり、それは最近では核医学において最も一般的に普及した診断的な金属性放射性核種であって、世界的な供給危機を理由に関心が高まっている。代替手段を探すことが最重要である。治療的な金属性放射性核種の例は、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）（90Ｙで標識されたイブリツモマブチウキセタン）において使用される90Ｙ、Ｌｕｔａｔｈｅｒａ（登録商標）［177Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ（177Ｌｕ−ＤＯＴＡ0−Ｔｙｒ3−オクトレオテート（Ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅ）；177Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ；ＤＯＴＡ：１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）としても知られる］における177Ｌｕ、あるいは前立腺癌および骨転移を伴う患者の治療のためのＸｏｆｉｇｏ（登録商標）における223Ｒａ（223ＲａＣｌ2）である。
【００１９】
近年では、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）のソマトスタチン受容体を標的とした放射性核種療法が大きな注目を集めている。90Ｙおよび177Ｌｕを用いた療法は非常に効果的であると証明され、国際原子力機関（ＩＡＥＡ）は、最近、ＥＡＮＭおよびＳＮＭＭＩと協力して、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）のためのペプチド受容体放射性核種療法（ＰＲＲＮＴ）についての実践的な手引きを発行した。ペプチド受容体放射性核種療法（ＰＲＲＮＴ）は、１９９６年にスイスのバーゼルで初めて行われた。ペプチドを用いたＧタンパク質共役受容体を標的とする療法、葉酸受容体を標的とする療法または適切な金属性放射性核種に結合されたモノクローナル抗体を使用する療法といった他の療法は、現在、前臨床試験および臨床試験の段階にあるか、または既に放射性医薬品として許可されている。かなり頻繁に、これらの医薬品は、特に薬物動態が素早いのであれば、比較的短寿命の診断的放射性核種で標識されることもある。研究努力の中核をなすものは、診断目的と治療目的のために理想的な放射性核種の対をなす元素の同位体である（セラノスティクスまたはセラグノスティクス）。こうして、同じ医薬品実体を診断的核種か治療的核種のどちらかで標識することができ、同位体効果が僅かであるため、撮像法によって前もって特定された位置で治療効果が起きるであろうことが想定できる。そのようなアプローチが、今日まで効果的に解消されていなかった、正しい治療計画および患者の用量決定といった問題を楽にすることが望まれる。
【００２０】
核種の一覧の調査によって、特に診断的な放射性核種がＰＥＴに適していなければならないことが一つの要件であるならば、そのような「合致した対」は非常に僅かしか存在しないことが分かっている。ＰＲＲＮＴにおいて最も広く用いられる２つの治療的な放射性核種、つまり90Ｙと177Ｌｕについては、適切な合致した陽電子放出体は存在しない（86Ｙは３１．９％の低い陽電子分岐を有していて、多量の高強度の高エネルギーガンマ線は、修正法を利用するとともに患者および作業者への線量も考慮しなければ特に適しているとみなすことはできないが、それでも患者には使用されている）。
【００２１】
従って、化学的に同様に振る舞い、生物学的な振る舞いが同等のものとなる放射性核種を考慮に入れるべきである。最近では、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の診断は、オクトレオチドの68Ｇａ放射線標識された誘導体を使用して効果的に行われている。68Ｇａは、68Ｇｅ／68Ｇａ放射性核種ジェネレータシステムから得られ、１．１３時間の半減期を有する。診断結果は、111Ｉｎ放射性標識された誘導体の単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）に対してはるかに優れているが、68Ｇａの使用では欠点を有する。比較的短い半減期は、ＰＥＴスキャナーを稼働するそれぞれの場所に加えて、ＧＭＰに関連する法制によって課される全ての新しい要件を満たす放射性医薬品生産場所の立ち上げも必要とする。更に、最近の68Ｇｅ／68Ｇａ放射性核種ジェネレータシステムは、約２ＧＢｑの活性に制限されており、その結果、ジェネレータ溶出あたりに２回分ないし３回分以下の患者用量しか得られない。68Ｇｅの半減期（２７０．８２日）は、最良でもジェネレータの年一回の取り替えを必要とする。最近のシステムは、68Ｇａ標識された放射性医薬品およびその必要とされるインフラに大きな労働力を要するものとするため、本出願人が68Ｇａ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥの最近の導入によって経験したように、実用に費用がかかると思われる。
【００２２】
例えばＧＭＰ認定の放射性薬局で合成でき、ＰＥＴセンターを運営する病院へと更なる距離にわたって運搬することができる18Ｆ標識された化合物と比較すると、上述の68Ｇａの欠点は、ＰＥＴ撮像法のためにこの放射性核種を広く一般に利用することを制限するかもしれない。更に、68Ｇａ標識されたソマトスタチン類似体は、治療に用いられる177Ｌｕおよび90Ｙのそれらの対照物と比べて、ヒトソマトスタチン受容体サブタイプＳＳＴ１〜ＳＳＴ５に対して異なる親和性プロフィールを示すことが裏付けられている。結果として、68Ｇａ撮像法に基づいた正しい治療計画および患者の用量決定には疑問の余地があるように思われる。
【００２３】
上述の内容を考慮に入れると、44Ｓｃ放射性標識された放射性医薬品は、特にＳｃの化学的挙動がそのＧａ対照物に比べてＹおよびＬｕと類似性が高いと予想されるので、一つの選択肢として考慮された。３．９２時間という魅力的な半減期を有するこの放射性核種は、44Ｔｉ／44Ｓｃ放射性核種ジェネレータシステムから得ることができ、または44Ｃａ（ｐ，ｎ）44Ｓｃ核反応を介して１０ＭｅＶ〜２０ＭｅＶの生物医学的なサイクロトロンで生成でき、こうしてジェネレータからそれを取り出すよりもはるかに高い収率が得られる。
【００２４】
陽電子放出性の放射性核種としての44Ｓｃの唯一の重大な欠点は、９９．９％の強度で１１５７ｋｅＶのガンマ線を一緒に放出することである。コンプトン散乱されたガンマ線は、陽電子の対消滅反応位置の正しい画像再構成を妨げるため、得られるＰＥＴ撮像を損ねることがある。その高エネルギーガンマ線は、また患者および作業者の放射線曝露を大きくする。それにもかかわらず、一緒に放出される44Ｓｃの１１５７ｋｅＶのガンマ線は、検出媒体としての液体キセノンによるβ+γの同時計数の検出を使用した「３γイメージング」のために使用されたことが述べられるべきである。初めてのヒトの患者は、３７ＭＢｑの44Ｓｃ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣ（44Ｓｃ−ＤＯＴＡ0−Ｔｙｒ3−オクトレオチド；44Ｓｃ−ＤＯＴＡ−ＤＰｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（ｏｌ））を投与することによって診断した。高品質のＰＥＴ／ＣＴ画像は、注射の１８時間後（ｐ．ｉ．）でさえも記録された。そのことは、取り込みの動力学が、68Ｇａ標識された類似体に比べて比較的長い期間にわたり継続できることと、より長寿命の90Ｙ類似体または177Ｌｕ類似体を用いた引き続いての治療用途の個々の用量決定を可能にしうることを裏付けている。
【００２５】
18Ｆの生成のために主に使用される生物医学的なサイクロトロンは、陽子と、かなり頻繁に重陽子も加速するように設計されている。本発明によれば、43Ｓｃの臨床に関連した活性を生成するために、生物医学的なサイクロトロンを使用した３種の核反応が使用される。提案される反応は、
ａ）市販される濃縮された43Ｃａ（天然存在量０．１５３％）を５ＭｅＶ〜２４ＭｅＶの陽子線エネルギーで使用する、43Ｃａ（ｐ，ｎ）43Ｓｃ、
ｂ）市販される濃縮された42Ｃａ（天然存在量０．６４７％）および３ＭｅＶ〜１２ＭｅＶの重陽子線エネルギーを使用する、42Ｃａ（ｄ，ｎ）43Ｓｃ、
ｃ）市販される濃縮された46Ｔｉ（天然存在量８．２５％）および１０ＭｅＶ〜２４ＭｅＶの陽子線エネルギーを使用する、46Ｔｉ（ｐ，α）43Ｓｃ、
である。
【００２６】
比較的低い線エネルギーのため、43Ｓｃの生成は、固形ターゲットステーションを備えた殆どの生物医学的なサイクロトロンで達成でき、その結果、中央集中型の製造により全体の費用の削減がもたらされる。そのより長い半減期のため、43Ｓｃ放射性医薬品は、同時に、または18Ｆ標識されたものより早くに製造できるとともに、一緒に顧客へと発送することができる。
【００２７】
本開示は、種々の生成経路を使用した43Ｓｃの生成を記載しており、生成物を臨床評価用の化合物の標識のために使用できる最も適切なものを確立している。主としてＳＳＴＲ２に結合する配位子を基礎とする種々の43Ｓｃ標識されたＤＯＴＡペプチドは、結合親和性、インターナリゼーション、安定性および生体内特性の点で177Ｌｕで、90Ｙで、そして68Ｇａで標識された対照物に匹敵するものである。
【００２８】
43Ｓｃは、生物医学的なサイクロトロンで、より詳細に論じられる３つの異なる生成経路を使用して生成することができる。反応40Ｃａ（α，ｎ）43Ｔｉ→β+→43Ｓｃでアルファ粒子線を使用するその生成は一つの選択肢であるが、アルファ粒子線を出力できる加速器は不足しており、稼働により高い費用がかかる。更に、活性ターゲットの厚さは、アルファ粒子線ではより大幅に制限されるため、全体の生成収率は大きく低下する。
【００２９】
結果として、43Ｃａ（ｐ，ｎ）43Ｓｃ、42Ｃａ（ｄ，ｎ）43Ｓｃまたは46Ｔｉ（ｐ，α）43Ｓｃの反応が検討される。ＴＥＮＤＬ−２０１３計算、つまりＴＡＬＹＳを基礎として評価された核データライブラリを、市販の濃縮されたターゲット材料の照射によって得ることができる活性および放射性核種の純度を見積もるために使用した。利用できるときには、予想されるＴＥＮＤＬ−２０１３計算を、実験的に測定された生成反応断面積と比較した。１０ｍｇ／ｃｍ2の濃縮されたターゲット元素が、予測される励起関数の極大値に相当する線エネルギーで２時間にわたって、かつ２５μＡの強度で照射されると想定した。照射後に、１時間の待機時間は、化学的処理と、医薬品の標識を含む１時間の処理時間との前に検討される。Ｓｃ／Ｃａ分離の８５％の化学的収率と標識手順の８５％の収率を仮定すると、上述の条件下で、第１表に列挙される理論的生成物収率が期待できる。これらの収率は、市販の濃縮されたターゲット材料の以下の同位体組成に基づくものであった。
【００３０】
43Ｃａターゲット：
40Ｃａ（２８．５０％）、42Ｃａ（１．０５％）、43Ｃａ（５７．９％）、44Ｃａ（１２．３６％）、46Ｃａ（０．００３％未満）、48Ｃａ（０．１９％）
42Ｃａターゲット：
40Ｃａ（１７．７９％）、42Ｃａ（８０．８０％）、43Ｃａ（０．３９％）、44Ｃａ（０．９７％）、46Ｃａ（０．０１％未満）、48Ｃａ（０．０５％未満）
46Ｔｉターゲット：
46Ｔｉ（９６．９％）、47Ｔｉ（０．４５％）、48Ｔｉ（２．３２％）、49Ｔｉ（０．１７％）、50Ｔｉ（０．１６％）。
【００３１】
第１表：43Ｓｃの生成のための３種の異なる反応の計算された収率と放射性核種の純度
【表１】
0006429899.tif 000002
【００３２】
1)  ターゲットの回収収率を８０％と仮定した場合の１回の患者用量（２００ＭＢｑ）についての濃縮されたターゲット材料の価格
【００３３】
43Ｃａ（ｐ，ｎ）43Ｓｃ核反応：
該励起反応の計算された最大値は、９ＭｅＶの線エネルギーで約３８８ｍｂ（１０-27ｃｍ2）に相当する。計算された断面積は、実験データおよび本出願人自身による測定値と妥当な一致を示している。第１表から理解できるように、２ＧＢｑの43Ｓｃの収率は良好であるが、44gＳｃの同時生成が著しい。44gＳｃがほぼ同一の半減期を有することと、適切なＰＥＴ用核種として論じられていることを考慮すると、全ての他のＳｃ核種は、全Ｓｃ活性の０．１２％未満に寄与しており、長寿命の46gＳｃは、全体の活性の２．１×１０-5％未満を成すにすぎない。
【００３４】
42Ｃａ（ｄ，ｎ）43Ｓｃ核反応：
該励起反応の計算された最大値は、５ＭｅＶの線エネルギーで約２８０ｍｂ（１０-27ｃｍ2）に相当する。43Ｓｃの２ＧＢｑの収率は良好であり、44gＳｃの同時の生成は１％未満である。43Ｓｃ＋44gＳｃに対して、全ての他のＳｃ放射性核種は全Ｓｃ活性の０．１１％未満に寄与しており、その際、最も大きく寄与しているのは、わずか５７．２分の半減期を有する49Ｓｃである。長寿命の46gＳｃは、全体の活性の３．５×１０-6％未満を成すにすぎない。約８０ｍｂ（１０-27ｃｍ2）のみの最大生成断面積しか報告されていなかった。自身での測定は、３．６ＭｅＶから７．８ＭｅＶの間の線エネルギーの場合に、１２５ｍｂ〜２２５ｍｂ（１０-27ｃｍ2）の範囲の生成断面積を示している。
【００３５】
46Ｔｉ（ｐ，α）43Ｓｃ核反応：
該励起反応の計算された最大値は、１６ＭｅＶの線エネルギーで約３１ｍｂ（１０-27ｃｍ2）に相当する。利用できる実験的な反応断面積データは、１６ＭｅＶで約４０ｍｂであり（１００％の46Ｔｉ同位体存在量に繰り込まれる）、従って妥当な一致を示している。43Ｓｃの０．２ＧＢｑの収率は、他の２種類の生成反応と比べて一桁小さいが、44gＳｃの同時生成は１％未満である。43Ｓｃ＋44gＳｃに対して、全ての他のＳｃ放射性核種は全Ｓｃ活性の０．０２％未満に寄与している。長寿命の46gＳｃは、全体の活性の３．６×１０-4％を成すにすぎない。
【００３６】
全ての３種類の核反応について、濃縮されたターゲット材料を量的に回収する化学的手続を確立した。保存的な回収の収率が８０％であると仮定して、患者用量（２００ＭＢｑの43Ｓｃ）当たりの材料費用が第１表に示されている。それらのターゲット材料の最近の価格は、以下の通りである：43Ｃａ  ９４．５０ＣＨＦ／ｍｇ、42Ｃａ  ５４．００ＣＨＦ／ｍｇ、および46Ｔｉ  １３．６５ＣＨＦ／ｍｇ。比較のために、68Ｇｅの漏出が起き始める前にジェネレータを２００回溶出できると仮定して、68Ｇｅの価格は、８５ＣＨＦ／用量で計算された。上記のことを考慮すると、43Ｓｃの生成費用は、特に生物医学的なサイクロトロンが通常18Ｆの生成のために毎日数時間だけしか稼働されないことを考慮に入れると、放射性医薬製品の費用と比較してあまり大きくないことが裏付けられる。
【００３７】
43Ｓｃの収率と長寿命の混在物としての46gＳｃの同時生成を考慮に入れると、42Ｃａ（ｄ，ｎ）43Ｓｃ反応が目下、最も好適であるように思われる。46Ｔｉ（ｐ，α）43Ｓｃ反応はまた、比較的純粋な生成物を提供する。この理由のため、断面積の慎重な実験的評価が必要であった。43Ｃａ（ｐ，ｎ）43Ｓｃ反応は、特により高度に濃縮された43Ｃａが利用可能となれば見込みのあるものとなる。従って、全ての３種の反応の生成物スペクトルを実験的に調査するとともに、43Ｓｃの生成を、長寿命の46gＳｃに対して線エネルギーの最適化によって最適化することが必須である。
【００３８】
ターゲットは、金属の形またはＣａ化合物の形の濃縮された42Ｃａまたは43Ｃａのいずれか、例えばＣａＣＯ3、Ｃａ（ＮＯ3）2、ＣａＦ2もしくはＣａＯの粉末またはＣａ金属を、ターゲットホルダの溝の中に圧縮することによって製造される。該ターゲットホルダは、該当する濃縮された同位体１００ｍｇまでを収容できる０．２８ｃｍ3までの体積を提供する。Ｔｉターゲットの場合に、その濃縮された材料は、ＴｉＯ2の形でしか購入できない。ホットセル環境におけるＴｉＯ2の素早い溶解は、熱した硫酸または濃縮ＨＦを避けることが望ましいのであれば重大な問題となる。結果として、該濃縮されたＴｉターゲット材料は、まずＴｉ金属へと定量的に還元される。第１表から理解できるように、約１００ｍｇの濃縮された46Ｔｉの使用は、１回の照射当たりに１０回分より多くの患者用量の生産をもたらすこととなり、したがって、生成断面積が小さいにもかかわらず、46Ｔｉ（ｐ，α）反応は見込みのある選択肢となる。
【００３９】
照射後のターゲット材料から43Ｓｃを、放射性医薬品用途のために十分な量および質で単離するための、該当する価値のあるターゲット材料の回収を含む化学的な方策が提供される。その生成物は、後続の標識過程のために直接的に使用できる化学的な形でなければならない。
【００４０】
濃縮されたＣａターゲット材料からの43Ｓｃの生成のための化学的な方策は、44Ｓｃについて確立されたものと同様となる。
【００４１】
濃縮された42ＣａＣＯ3または43ＣａＣＯ3ターゲットの設計、製造および照射：
該ターゲットの製造のために、１０±１ｍｇの濃縮された42ＣａＣＯ3または43ＣａＣＯ3粉末を、約１６０ｍｇの黒鉛粉末（９９．９９９９％）の上に置き、１０ｔの圧力で圧縮する。該ターゲットは、０．４ｍｍ〜０．５ｍｍの厚さおよび１６ｍｍの直径の寸法を有する（圧縮された42ＣａＣＯ3または43ＣａＣＯ3粉末は、ディスクの中心で１９０μｍの計算された厚さと６ｍｍの直径を有する）。封入された42ＣａＣＯ3または43ＣａＣＯ3の圧縮されたターゲットを、照射設備に導入する前にターゲットホルダシステム中に入れる（図１を参照のこと）。該ターゲットの厚さは、濃縮された材料の高い費用によって決められるため、従って生産運転の場合には大きくすることができる。
【００４２】
図１は、黒鉛粉末と一緒に圧縮した後のターゲット材料の位置と相対厚さを示す考えられるターゲットの図案を示す。ターゲット材料は、膨らんだ形（ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）のアルミニウム蓋によって覆われる。
【００４３】
樹脂カラムの準備
カラム（２０μｍフリットを備えた１ｍＬカートリッジ、２７ｍｍの長さに切断）に、約７０ｍｇのＤＧＡ樹脂（Ｔｒｉｓｋｅｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、フランス）を充填し、２０μｍフリットはその樹脂の上に位置している。ＤＧＡカラムを３ＭのＨＣｌでプレコンディショニングする。43Ｓｃを濃縮するために第二のカラムを使用する。生成物の濃縮のために、引き続き２つの方法を行うことができる。方法Ａ：第二のカラム（２０μｍフリットを備えた１ｍＬカートリッジ）に、約１４０μＬのＤＯＷＥＸ  ５０Ｗ−Ｘを充填した。２０μｍフリットはその樹脂の上に位置している。そのカラムを０．１ＭのＨＣｌ溶液でプレコンディショニングする。方法Ｂ：あるいは、ＳＣＸ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、米国）カートリッジを、濃縮ステップのために使用する。該カートリッジは、購入したままでプレコンディショニングなしで使用できる。
【００４４】
カルシウムターゲット材料からの43Ｓｃの分離：
活性化されたターゲットを、そのアルミニウム封入から取り出し、ガラスバイアル（反応容器）中に移し、２．５ｍＬの３ＭのＨＣｌ中に溶解させ、事前に１０ｍｍ長のフィルタ（２０μｍフリットを備えた１ｍＬカートリッジ）に通過させて、ＤＧＡカラムにロードする。そのターゲット容器を２．５ｍＬの３ＭのＨＣｌですすぎ、その溶液をＤＧＡ樹脂に通過させる。残留Ｃａ（ＩＩ）の完全な除去を保証するために、更なる４ｍＬの３ＭのＨＣｌを、直接ＤＧＡカラムへと適用する。シリンジと三方弁のシステムを使用して、溶液を外部からホットセル中に移動させる（図２）。第一のカラムは第二のカラムと直接的に連結されており、43Ｓｃは、ＤＧＡ樹脂から４ｍＬの０．１ＭのＨＣｌで溶出させる。その溶液は、ＤＯＷＥＸ  ５０Ｗ−Ｘ２（方法Ａ）またはＳＣＸ（方法Ｂ）カチオン交換樹脂のいずれかを含む第二のカラムに吸着される。43Ｓｃの溶出は、別個の弁（図２）を介して、方法Ａのためには１．５ｍＬの０．７５ＭのＮＨ4酢酸塩／０．２ＭのＨＣｌ（ｐＨ４．５〜５．０）を、方法Ｂのためには０．７ｍＬの５ＭのＮａＣｌ／０．１３ＭのＨＣｌ（ｐＨ０〜０．５）をそれぞれ用いて実施する。43Ｓｃを適切な少量で回収するためには、酢酸塩／ＨＣｌ溶出物（方法Ａ）を、それぞれ約５００μＬを収容する３つのエッペンドルフバイアル中に分別する。溶出されたフラクションの活性を、放射活性センサでモニタリングする。方法Ｂの場合には分別回収は必要ない。Ｓｃの化学的収率は、９８％を上回る。
【００４５】
図２は、濃縮されたＣａを使用する43Ｓｃ生成パネル画（方法Ｂ）の概略図を示す。
【００４６】
濃縮された42ＣａＣＯ3または43ＣａＣＯ3ターゲット材料の再循環：
関連の価値のある濃縮されたＣａ同位体を含む、幾つかの生産運転のＤＧＡカラムからの溶出物を蒸発乾涸させる。得られた白色の残留物を、２０ｍＬの脱イオン水中に溶解させ、２．５％のアンモニア溶液と１ＭのＨＣｌでそれぞれｐＨ４．５〜５に調整する。Ｃａ（ＩＩ）を、２０ｍＬの０．３Ｍシュウ酸アンモニウム溶液の添加によってシュウ酸カルシウムとして沈殿させる。該混合物を、完全な沈殿を保証するために２時間にわたり静置し、磁器製のフィルタるつぼ（８μｍの孔径）を通じて濾過し、そして５００℃にゆっくりと加熱することによって該シュウ酸塩を炭酸塩へと変える。このように、価値のある濃縮された材料を、再び製造ターゲットに利用することができる。事前のＩＣＰ−ＯＥＳ分析は、４５０ｐｐｍのＣａ濃度と、少量の金属混在物（２ｐｐｍのＡｌおよび１ｐｐｍのＳｒ）を示した。そのシュウ酸アンモニウム沈殿法で、９８％の全体の回収収率が得られた。その回収されたターゲット材料は、当初購入した43ＣａＣＯ3からなるターゲットで得られたのと同じ品質の43Ｓｃをもたらした。
【００４７】
46Ｔｉ（ｐ，α）43Ｓｃ反応を使用した43Ｓｃの生成は、ＳｃのＴｉからの分離と、濃縮された46Ｔｉターゲット材料のための再循環ステップを必要とする。化学的分離の方策は、文献データおよびＰＳＩで進行中の研究開発に基づくものである。44Ｔｉ／44gＳｃジェネレータシステムの開発では、既にＴｉとＳｃの化学的分離は、一部の研究努力の議題となっている。
【００４８】
ＴｉとＳｃとの化学的分離は、Ｔｉが酸化されやすく、その酸化物が熱した濃硫酸を使用してしか効果的に溶解されないため、困難であることが分かっている。更なる頭痛の種は、硫酸を蒸発させるために、それが３００℃を上回る沸点を有するため大量の熱が必要とされるということである。これらの２つの元素の分離に際してのより最近の試みは、フッ化水素酸（ＨＦ）の使用を伴う。ＨＦを、ターゲット材料を溶解させるために使用し、その後に、それを希釈して、アニオン交換樹脂カラムへとロードした。Ｔｉは留まり、溶出するＳｃ（希ＨＦおよび希硝酸）をカチオン交換樹脂へとロードし、希酢酸アンモニウムで溶出させる。44ＴｉのＳｃターゲット材料からの分離を伴う別のシステムは、Ｔｉを留まらせて、Ｓｃを通過させるアニオン交換樹脂に通すために、塩化水素酸の濃縮溶液を使用することを検討した。
【００４９】
照射後のＴｉターゲット材料から46Ｔｉ（ｐ，α）反応で生成される43Ｓｃを、放射性医薬品用途のために十分な量および質で単離するための、該当する価値のあるターゲット材料の回収を含む化学的な方策が提供される。その生成物は、後続の標識過程のために直接的に使用できる化学的な形でなければならない。
【００５０】
46ＴｉＯ2の還元：
２５０ｍｇまでの46ＴｉＯ2と４０％過剰のＣａＨ2のそれらの金属主成分を酸素不含のアルゴン環境中で混ぜる。タブレットを５ｔの圧力で２分間にわたり、アルゴンを充満させたオーブン中に挿入されたモリブデンるつぼ中で圧縮する。そのオーブンを、約３０分で９００℃まで加熱し、その温度を１時間にわたり９００℃で維持する。そのオーブンを１００℃にまで冷やす。それには約２時間〜３時間を費やす。還元が完了するとＴｉＯ2が黒色のＴｉへと変わる。該タブレットをブフナー漏斗中のミリポアフィルタ（０．４５μｍ）上に置き、約２０ｍｌの脱イオン水で洗浄すると、そのタブレットは崩壊する。ＣａＯを、１００ｍＬ〜１５０ｍＬのスプラピュア（ｓｕｐｒａｐｕｒ）酢酸で（１：４）、３時間の期間にわたり洗浄することによって溶解させる。そのフィルタを脱イオン水で、ブフナー漏斗の溶出液のｐＨが中性になるまですすぐ。得られたＴｉ粉末をデシケータ中で一晩乾燥させる。
【００５１】
濃縮された46Ｔｉ金属ターゲットの設計、製造および照射：
46Ｔｉ金属ターゲットの製造は、濃縮されたＣａＣＯ3ターゲットの製造と同様に進める。該ターゲットの製造のために、１０±１ｍｇの濃縮された46Ｔｉ金属粉末を、約１６０ｍｇの黒鉛粉末（９９．９９９９％）の上に置き、１０ｔの圧力で圧縮する。得られたタブレットをアルミニウム中に封入し、ターゲットホルダシステム中に入れる。
【００５２】
樹脂カラムの準備
カラム（２０μｍフリットを備えた１ｍＬカートリッジ、２７ｍｍの長さに切断）に、約７０ｍｇのＤＧＡ樹脂（Ｔｒｉｓｋｅｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、フランス）を充填し、２０μｍフリットはその樹脂の上に位置している。ＤＧＡカラムを洗浄し、４ｍＬの６ＭのＨＣｌおよび９ｍＬの４ＭのＨＣｌでプレコンディショニングする。
【００５３】
チタンターゲット材料からの43Ｓｃの分離：
照射後の46Ｔｉ−黒鉛ターゲットを、５ｍＬの６ＭのＨＣｌ中に１８０℃で１０分間にわたり溶解させ、２ｍＬの脱イオン水を添加して、その溶液を４ＭのＨＣｌへと希釈する。その出発溶液をＤＧＡ樹脂カラムに通過させる。バイアルを、その樹脂カラムを通過した３ｍＬの４ＭのＨＣｌでフラッシングし、その際、一切の残留不純物をＤＧＡカラムから追加の８ｍＬの４ＭのＨＣｌで除去する。ＤＧＡカラムは、ＳＣＸカチオン交換樹脂を収容する第二のカラムに直接連結されている。43ＳｃはそのＤＧＡカラムから１０ｍＬの０．０５ＭのＨＣｌで溶出され、ＳＣＸカラムへと吸着される。ＳＣＸカラムからの７００μＬのＳＣＸ溶出剤（４．８ＭのＮａＣｌ／０．１ＭのＨＣｌ）での溶出により、標識反応のために直接利用できる43Ｓｃが得られる。Ｓｃの化学的収率は、９８％を上回る。
【００５４】
標識反応：
前記生成物を、２ｍＬの２Ｍの酢酸ナトリウムバッファーおよび１０μｇのペプチド（ＤＯＴＡ−キレート化剤）を収容するリアクティバイアル中に入れる。得られた溶液を１００℃で１０分間にわたり加熱し、その後にそれをＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｃ１８  Ｌｉｔｅカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）に通過させる。該カートリッジを２ｍＬの０．９％生理食塩水ですすぎ、その後に生成物を２ｍＬの５０％エタノールで溶出させる。ゲンチジン酸の添加は、標識された生成物の放射線分解が起こらないことを保証する。
【００５５】
本出願人は、43Ｓｃは、高い期待が持てる放射性核種であり、独特かつ重要な科学的、臨床的、かつ工業的な潜在的重要性を有すると考える。
【図１】
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【図２】
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