(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（VI）の化合物、
0006332818.tif 000030
（式中、Ｒは水素またはヒドロキシル保護基である）。
【請求項２】
ヒドロキシル保護基がトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから成る群から選択される、請求項１に記載の式（VI）の化合物。
【請求項３】
式（VIII）の化合物を式（VII）の化合物またはその塩と反応させる工程を含む、請求項１又は請求項２に記載の式（VI）の化合物の製造法：
0006332818.tif 000031
（式中、Ｒは請求項1で定義したとおりである）。
【請求項４】
式（VII）の化合物の塩がL-酒石酸塩、D-酒石酸塩、L-ジベンゾイル酒石酸塩、D-ジベンゾイル酒石酸塩、L-マンデル酸塩、D-マンデル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩または馬尿酸塩である、請求項３に記載の製造法。
【請求項５】
式（VII）の化合物の塩がL-酒石酸塩ある、請求項４に記載の製造法。
【請求項６】
さらに式（VI）の化合物から酸の存在下にヒドロキシル保護基を取り除いて式（VI’）の化合物を得る工程を含むことを特徴とする、請求項３〜５のいずれか1項に記載の製造法：
0006332818.tif 000032
（式中、Ｒはヒドロキシル保護基である）。
【請求項７】
ヒドロキシル保護基がトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから成る群から選択される、請求項６に記載の製造法。
【請求項８】
反応が塩基の存在下に行われることを特徴とする、請求項３〜５のいずれか1項に記載の製造法。
【請求項９】
塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは2,3,4-モノアルキル化ピリジンである、請求項８に記載の製造法。
【請求項１０】
反応温度が０℃〜１００℃の範囲であることを特徴とする、請求項３〜５のいずれか1項に記載の製造法。
【請求項１１】
反応が溶媒中で行われ；そして該溶媒がメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン、メチル tertiary-ブチル エーテル、シクロペンチル メチル エーテルおよびそれらのいずれかの組合せから成る群から選択されることを特徴とする、請求項３〜５のいずれか1項に記載の製造法。
【請求項１２】
さらに式（IX）の化合物をトリフルオロアセチル化剤と反応させて式（VIII）の化合物を得る工程を含むことを特徴とする、請求項３〜５のいずれか1項に記載の製造法；
0006332818.tif 000033
（式中、トリフルオロアセチル化剤は酢酸トリフルオロエチル、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロアセトキシスクシンイミド、（トリフルオロアセチル）ベンゾトリアゾール、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルおよび2-（トリフルオロアセトキシ）ピリジンから成る群から選択される）。
【請求項１３】
反応が塩基の存在下に行われることを特徴とする、請求項１２に記載の製造法。
【請求項１４】
塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2，3，4−モノアルキル化ピリジン、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム、無水リン酸ナトリウムおよび無水リン酸カリウムから成る群から選択される、請求項１３に記載の製造法。
【請求項１５】
反応が溶媒中で行われ；そして該溶媒がメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル tertiary-ブチル エーテル、シクロペンチル メチル エーテルおよびそれらのいずれかの組合せから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の製造法。
【請求項１６】
式（VIII）の化合物：
0006332818.tif 000034
。
【請求項１７】
請求項３〜１５のいずれか１項に記載の式（VI）の化合物を製造する工程および式（VI）の化合物からチカグレロルを製造する工程を含み；式（VI）において、Ｒがヒドロキシル保護基であることを特徴とする、チカグレロルの製造法。
【請求項１８】
ヒドロキシル保護基がトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから成る群から選択される、請求項１７に記載の製造法。
【請求項１９】
式（VI）の化合物からチカグレロルを製造する工程が、式（VI）の化合物を塩基と反応させて式（V）の化合物を得る工程とさらに式（V）の化合物からチカグレロルを製造する工程を含む、多段階であることを特徴とする、請求項１７に記載の製造法：
0006332818.tif 000035
（式中、Ｒは請求項１７で定義した通りである）。
【請求項２０】
塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2，3，4−モノアルキル化ピリジン、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム、無水リン酸ナトリウムおよび無水リン酸カリウムから成る群から選択される、請求項１９に記載の製造法。
【請求項２１】
式（VI）の化合物を溶媒中で塩基と反応させ；そして該溶媒がメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル tertiary-ブチル エーテル、シクロペンチル メチル エーテルおよびそれらのいずれかの組合せから成る群から選択される、請求項１９に記載の製造法。
【請求項２２】
式（V）の化合物からさらにチカグレロルを製造する工程が、次の工程：
0006332818.tif 000036
を含むことを特徴とする、請求項１９に記載の製造法。
【請求項２３】
請求項３〜１５のいずれか１項に記載の式（VI）の化合物を製造する工程、または請求項６に記載の式（VI’）の化合物を製造する工程、および式（VI’）の化合物からチカグレロルを製造する工程を含み；式（VI）の化合物において、Ｒが水素であることを特徴とする、チカグレロルの製造法。
【請求項２４】
式（VI’）の化合物からチカグレロルを製造する工程が、式（VI’）の化合物を強酸または塩基と反応させて式（IV’）の化合物を得る工程、およびさらに式（IV’）の化合物からチカグレロルを製造する工程を含む、多段階である、請求項２３に記載の製造法：
【化８】
0006332818.tif 000037
。
【請求項２５】
強酸が塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸および硫酸から成る群から選択され；そして塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2，3，4−モノアルキル化ピリジン、N-メチルモルホリン、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム、無水リン酸ナトリウム、無水リン酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムから成る群から選択される、請求項２４に記載の製造法。
【請求項２６】
式（IV’）の化合物を溶媒中で塩基と反応させ；そして該溶媒がメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル tertiary-ブチル エーテル、シクロペンチル メチル エーテルおよびそれらのいずれかの組合せから成る群から選択される、請求項２４に記載の製造法。
【請求項２７】
式（IV’）の化合物を溶媒中で強酸と反応させ；そして該溶媒が炭素原子数６以下の脂肪族アルコールから選ばれる、請求項２４に記載の製造法。
【請求項２８】
脂肪族アルコールがメタノールまたはエタノールである、請求項２７に記載の製造法。
【請求項２９】
さらに式（IV’）の化合物からチカグレロルを製造する工程が以下の工程：
0006332818.tif 000038
を含む、請求項２４に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チカグレロル、選択的抗血液凝固剤およびそのキーとなる中間体の新規な合成法に関し、医薬品製造の技術分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
化学名が(1S,2S,3R,5S)-3-(3-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ)-5-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン-1,2-ジオールであるチカグレロル（商品名）は、次の式（Ｉ）に示した構造式を有する化学物質である。
【化１】
0006332818.tif 000002
【０００３】
この化学物質はシクロペンチル−トリアゾロ−ピリミジン誘導体であり、アストラゼネカ（ＵＫ）により開発された新規な選択的抗血液凝固剤であって、Ｐ２Ｙ１２レセプターを標的とする初めての可逆的に結合するアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）拮抗薬である。この化学物質は血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）にあるプリン受容体２のサブタイプＰ２Ｙ１２に可逆的に作用することができる。この化学物質はＡＤＰによって引き起こされる血小板凝集に大きな抑制効果を持っており、急性冠疾患症状を効果的に改善することができる。この化学物質の抗血小板作用は可逆的であるため、特に手術に先立って抗凝固療法を必要とする患者に適用することができる。競合品のクロピドグレルと比べて、チカグレロルは心筋梗塞、脳卒中または循環器疾患の症状を明らかに取り除く面から優れており、それ故将来が有望な抗血液凝固剤である。
【０００４】
先行技術において、チカグレロル合成法に関する特許文献としては特許文献１〜８などが挙げられる。これらの特許/特許出願はチカグレロルの多くの合成法や製造法を開示している。
特許文献６（アストラゼネカ、原開発会社）はチカグレロル（Ｉ）を製造する合成ルートを開示しており、出発物質として式（I-1）の2-[[(3AR, 4S, 6R, 6AS)-6-アミノテトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ[d]-1,3-ジオキソ―ルアルケニル-4-イル]オキシ]エタノールおよび4,6-ジクロロ-2-プロピルチオピリミジン-5-アミンを用いてキー中間体（I-2）を得；適当なアルカリ金属亜硝酸塩の存在下に中間体（I-2）を閉環して中間体（I-3）を得；中間体（I-3）を(1R,2S)-REL-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミンの適当な塩と反応させ；そして最後に保護基を除去するという工程から成っている。
【化２】
0006332818.tif 000003
合成ルート１（特許文献６、WO0192263）
開示によると、特許文献６およびWO0192263のルートは、チカグレロルの大量の医薬品を製造するために原開発会社によって開発された現在の工業的生産方法である。キー中間体（I-2）の合成が工程のキーとなるコントロールポイントである。反応は、酸素フリーの環境と長時間の一定の圧力条件とともに、高い温度が必要であり、従って反応は特定の装置に限られる。反応は高い温度と圧力条件下で長時間行われるので、工業生産においては危険を伴う可能性がある。
【０００５】
特許文献５はチカグレロル（Ｉ）を製造する合成ルートを開示しており、出発物質としてアルコキシまたはシリル試薬で保護された2-[[(3AR, 4S, 6R, 6AS)-6-アミノテトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ [d]-1,3-ジオキソールアルケニル-4-イル]オキシ]エタノール（II-1）および4,6-ジクロロ-2-プロピルチオピリミジン-5-アミンを用いてキー中間体（II-2）を製造し；適当なアルカリ金属亜硝酸塩の存在下に中間体（II-2）を閉環して中間体（II-3）を製造し；中間体（II-3）を(1R,2S)-REL-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミンの適当な塩と反応させ；そして最後に保護基を除去する工程から成っている。
【化３】
0006332818.tif 000004
合成ルート２（特許文献５）
この方法は、合成戦略に関して原開発会社の特許（特許文献6およびWO0192263）のものと同じ特徴を有している。この方法の欠点は、反応がなお長時間の酸素フリーの環境と特定の圧力条件のみならず、高い温度を必要とする点にあり；得られた中間体は純度が低くて黒ずんだ色であり、最終生成物を精製するのを厄介にし、色を除くのが困難であって、工程の全体の収率は全く低い。
【０００６】
特許文献１はチカグレロル（Ｉ）を製造する合成ルートを開示しており、4,6-ジクロロ-5-ニトロ-2-(プロピルチオ)ピリミジンを(3AR, 4S, 6R, 6AS)-6-アミノテトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ[d]-1,3- ジオキソールアルケニル-4-オール（III-1）と反応させて中間体（III-2）を得；中間体（III-2）を鉄パウダー／酢酸系中で還元し；亜硝酸塩の存在下に得られた生成物を閉環し；そして最後にアンモニア処理、ブロム化および置換反応を含む一連の反応を行う工程から成っている。
【化４】
0006332818.tif 000005
合成ルート３（特許文献１）
この方法は長いルートを有していて、ニトロ基の強い電子吸引効果により、4,6-ジクロロ-5-ニトロ-2-(プロピルチオ)ピリミジンの４，６位の塩素は高い活性があって、（III-1）の分子のアミノ基およびヒドロキシル基と容易に反応することができる。反応系は通常は複雑で、生成した中間体は精製するのが困難である。全体のルートにはブロム化、アンモニア処理およびブチルリチウム試薬の適用などの厳しい条件下での多くの反応が含まれている。他の不利益と共にこれら全てを考慮すると、このルートが生産に適していないことは明らかである。
【０００７】
特許文献９は式（Ｉ）のチカグレロルを製造する合成ルートを開示しており、4,6-ジクロロ-5-ニトロ-2-(プロピルチオ)ピリミジンを式（IV-2）の保護されたアミノアルコールと反応させて式（IV-3）の中間体を得；パラジウム‐炭素の触媒下で中間体（IV-3）のニトロ基を還元して式（IV-4）の中間体を得；亜硝酸塩の存在下で中間体（IV-4）を閉環して式（IV-5）の中間体を得；中間体（IV-5）をキラルシクロプロピルアミンと反応させて式（IV-6）の中間体を得；臭化ナトリウム触媒の下、水素化ホウ素ナトリウムで中間体（IV-6）を還元して式（IV-7）の中間体を得；そして最後に酸性条件下でプロピリデン保護基を除去する工程から成っている。
【化５】
0006332818.tif 000006
合成ルート４（特許文献９）
このルートは特許文献１のものと同様の問題を有している。最初の工程において反応の選択性をコントロールすることは困難であり；また、式（IV-2）の中間体、アミノ−酸エステルは、厄介な分子間のアミノ‐エステル交換反応のために本来安定性が悪く、その結果工業的容易性に劣っていて；さらに、パラジウム‐炭素触媒下での式（IV-3）の中間体の水素化中に、ピリミジン環上の塩素原子が水素化により除去される傾向があり、生成した混入物を完全に取り除くのは困難であって、最終的に生成物に取り込まれてしまい、その結果生成物の精製が非常に難しくなり、低収率、高コストとなる。従って、このルートは工業的製造には適していない。
【０００８】
特許文献８は式（Ｉ）のチカグレロルを製造する合成ルートを開示しており、クラシックな芳香族アミン保護法により4,6-ジクロロ-5-ニトロ-2-(プロピルチオ)ピリミジンから出発して4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)-5-ホルムアミドピリミジン（V-1）を得；適当な塩基の存在下、V-1を式（V-2）のキラルアミノ酸と反応させて式（V-3）の中間体を得；適当な酸性条件下で中間体（V-3）の側鎖上のホルミル基とヒドロキシル保護基を除去して式（V-4）の中間体を得；中間体（V-4）をアルカリ金属亜硝酸塩と反応させて式（V-5）の中間体を得；中間体（V-5）をキラルシクロプロピルアミンと反応させて式（V-6）の中間体を製造し；そして最後に水素化ホウ素ナトリウムで中間体（V-6）を還元する工程から成っている。
【化６】
0006332818.tif 000007
合成ルート５（特許文献８）
このルートは簡潔であるという利点がある。ホルミル基保護の採用はニトロピリミジン分子における塩素原子を活性化することができ、それにより置換反応をマイルドな条件にすることができる。しかしながら、次の工程でホルミル基を除去するために酸性系を採用することは側鎖のプロピリデン保護基を除去することが避けられなくなり、その結果得られる中間体の極性が大きくなって、中間体の精製にとって好ましくない。さらに、数個の保護されていないヒドロキシル基の存在は中間体（V-5）の安定性を減少させ、分子間の自動反応が起こりやすくなり、それにより最終生成物の精製が困難になる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】US6525060
【特許文献２】US20030148888
【特許文献３】WO2011017108
【特許文献４】CN102659815A
【特許文献５】CN102675321A
【特許文献６】CN102149716A
【特許文献７】WO2012085665
【特許文献８】WO2012138981
【特許文献９】CN102875537A
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
チカグレロル合成の先行技術についての分析に基づくと、母核としてのピリミジン環の５位の置換基の電子効果がオルソハロゲン原子の脱離能に大きな影響を持っていることが判る。５位に強い電子吸引能を持つニトロ基があると、オルソハロゲン原子は親核試薬によって容易に置換され、その結果厳しい反応条件（低温、酸素フリーおよび無水条件など）をもたらし、通常は種々の副生成物や中間体の精製が困難になる。逆に、５位にフリーのアミノ基があると、アミノ基の強い電子供与効果がピリミジン環上のハロゲン原子の脱離能を不動態化し、その結果置換反応を行うためには高温、高圧および長時間の反応などの強力な条件が必要となる。従って、適当なアミノ保護基を選択してオルソハロゲン原子の脱離能を活性化することが必要であり、それにより置換反応のマイルドな条件を達成して中間体の精製を容易にできる。アミノ保護基を注意深くスクリーニングすることにより、トリフルオロアセチル化剤をピリミジン環上のアミノ基を保護するために用いた場合、トリフルオロアセチル基を導入する反応がマイルドな条件下で行えるのみならず（例えば、保護試薬として無水トリフルオロ酢酸を用いた場合、室温で１時間以内に保護された中間体を定量的に得ることができる）、トリフルオロアセチル基がアミノ基の保護に用いられた後もオルソハロゲン原子の脱離能は効果的に活性化され、マイルドな条件下、例えば、３０℃〜８０℃の反応温度、１時間〜５時間の反応時間、反応系の不活性雰囲気による保護の不必要などで置換反応を行うことができることが判った。また、発明者は特許文献８記載の方法も試みたが、この方法ではホルミル基がアミノ基を保護するために用いられている。試験結果はピリミジン環上のアミノ基にホルミル基を選択的に導入する反応は溶媒系として大過剰の無水のギ酸および無水酢酸の存在下に行うべきであり、反応時間は長く、そして保護されたアミノ基を持つ得られた中間体は通常アセチルで保護された副生成物と混ざっていて、中間体の精製は困難で、通常は約７０％の収率であることを示していた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一つの実施態様において、本発明は式（VI）の化合物を提供する：
【化７】
0006332818.tif 000008
式中、Ｒは水素またはヒドロキシル保護基であり、該ヒドロキシル保護基は好ましくはトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから成る群から選択される。
式（VI）の化合物はチカグレロルの製造に容易に使用することができる。
【００１２】
他の実施態様において、本発明は式（VI）の化合物の製造方法を提供し、これには式（VIII）の化合物を式（VII）の化合物またはその塩と反応させる工程を含んでいる：
【化８】
0006332818.tif 000009
式中、Ｒは式（VI）の化合物で定義した通りである。
特に、適当な塩基を添加して、溶媒中の化合物（VIII）は化合物（VII）またはその適当な塩と０‐１００℃で反応して化合物（VI）を生成する。該溶媒はメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン、メチル tertiary-ブチル エーテル、シクロペンチル メチル エーテルおよびそれらのいずれかの組合せから成る群から選択され、好ましくはジオキサンであり；該塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、ピリジンまたは2,3,4-モノアルキル化ピリジンであり、好ましくはDIPEAであり；そして該化合物（VII）の適当な塩はL-酒石酸塩、D-酒石酸塩、L-ジベンゾイル酒石酸塩、D-ジベンゾイル酒石酸塩、L-マンデル酸塩、D-マンデル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩または馬尿酸塩であり、好ましくはL-酒石酸塩である。
【００１３】
式（VI）において、Ｒが水素のとき、即ち式（VI）の化合物が特に式（VI’）の化合物である場合、上記の直接の製造法の他、上記の方法を適用してヒドロキシル保護基であるＲを持った式（VI）の化合物を製造し、次いでヒドロキシル保護基を除去して式（VI’）の化合物を得ることもできる：
【化９】
0006332818.tif 000010
【００１４】
式（VIII）の化合物は次の方法に従って製造することができる：式（IX）の化合物をトリフルオロアセチル化剤と反応させて式（VIII）の化合物を得る：
【化１０】
0006332818.tif 000011
上記の反応において、該トリフルオロアセチル化剤は酢酸トリフルオロエチル、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロアセトキシスクシンイミド、（トリフルオロアセチル）ベンゾトリアゾール、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルおよび2-（トリフルオロアセトキシ）ピリジンから成る群から選ぶことができ、好ましくは無水トリフルオロ酢酸である。
【００１５】
他の実施態様において、本発明は式（VIII）の化合物を提供する：
【化１１】
0006332818.tif 000012
【００１６】
また他の実施態様において、本発明は、上記の式（VI）の化合物を製造する工程、および式（VI）の化合物からチカグレロルを製造する更なる工程を含む、チカグレロルの製造方法を提供する。
式（VI）の化合物からチカグレロルをさらに製造する方法は次の工程を含んでいる：まず、化合物（VI）を水または適当な溶媒中、０−１５０℃で塩基と反応させて化合物（V）を調製し、次いで公知の方法、例えば特許文献６に開示の方法に従って化合物（V）からチカグレロルを製造する。
【化１２】
0006332818.tif 000013
【００１７】
好ましい実施態様において、化合物（VI）から化合物（V）を製造する工程で、該溶媒は水、C1-C8低級脂肪族一価アルコール、C1-C8低級脂肪族二価アルコール、メチルベンゼン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン、メチル tertiary-ブチル エーテル、シクロペンチル メチル エーテルおよびそれらのいずれかの組合せから成る群から選択され、好ましくはエタノールと水の混合溶媒であり；そして該塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウムまたは水酸化バリウムであり、好ましくは炭酸カリウムである。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様において、本発明のチカグレロル製造法の全体のルートは、以下に示すとおりである：
【化１３】
0006332818.tif 000014
式中、化合物（IV）から化合物（II）を経てチカグレロルを製造する反応について、以下に詳述する。
【００１９】
化合物（IV）の製造：
適当な酸性の水中で、化合物（V）をアルカリ金属亜硝酸塩と−10℃~30℃で反応させて化合物（IV）を得る。
該酸はギ酸、酢酸、希塩酸、希硫酸、希リン酸またはそれらのいずれかの組合せであり、好ましくは酢酸であり；そして該アルカリ金属亜硝酸塩は亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムであり、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。
【００２０】
化合物（II）の製造：
適当な塩基を添加して、溶媒中で化合物（IV）を(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミン（III）と反応させて化合物（II）を製造する。
該溶媒はC1-C8低級脂肪族一価アルコール、C1-C8低級脂肪族二価アルコール、メチルベンゼン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン、メチル tertiary-ブチル エーテル、シクロペンチル メチル エーテルおよびそれらのいずれかの組合せから成る群から選択され、好ましくはメチルベンゼンであり；そして該塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2，3，4−モノアルキル化ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウムであり、好ましくはトリエチルアミンである。
【００２１】
化合物（I）（チカグレロル）の製造：
水または溶媒中で、適当な酸性の脱保護試薬を添加して化合物（II）の保護基を取り除き、チカグレロル（I）を製造する；
該溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、エチレングリコール  モノメチルエーテル、エチレングリコール  モノブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルおよびそれらのいずれかの組合せから成る群から選択され；そして酸性の脱保護試薬は一定濃度の塩酸または一定濃度のトリフルオロ酢酸であり、好ましくは塩酸である。
Ｒがヒドロキシル保護基である場合、好ましくはトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから成る群から選択される。
【００２２】
上記の方法の他、ヒドロキシル保護基Ｒは前もって取り除くこともできる、即ちヒドロキシル保護基を得られた化合物（VI）から取り除いて式（VI’）の化合物を得て、次いでこれを同様の方法に従ってチカグレロルを製造するために使用する；あるいは、化合物（VII）においてＲが水素である、即ち化合物（VII’）を出発物質として使用して化合物（VI’）を製造し、次いでチカグレロルを上記のルートと同様の方法に従って製造する。チカグレロルの具体的な製造方法を以下に示す：
【化１４】
0006332818.tif 000015
上記式（VI’）の化合物から式（IV’）の化合物を製造する反応において、該酸は塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸および硫酸から成る群から選択され；または塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2，3，4−モノアルキル化ピリジン、N-メチルモルホリン、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム、無水リン酸ナトリウム、無水リン酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムから成る群から選択される。
【００２３】
式（IV’）の化合物は溶媒中で塩基と反応させ；そして該溶媒はメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル tertiary-ブチル エーテル、シクロペンチル メチル エーテルおよびそれらのいづれかの組合せから成る群から選択される。
式（IV’）の化合物は溶媒中で塩基と反応させ；そして該溶媒は炭素原子数6以下の脂肪族アルコールから選択され、好ましくはメタノールまたはエタノールである。
【００２４】
本発明によって提供される中間体（VI）の合成方法はシンプルである。トリフルオロアセチル基をアミノピリミジンの定量的な選択的保護を実現するために使用しているため、アミノピリミジンの塩素原子の反応性は非常に高くなっている。その結果、化合物（VIII）は保護されたヒドロキシル基を持つキラルアミノアルコール（VII）またはその適当な塩と非常にマイルドな条件下で反応することができ、これにより従来法における高温下での長時間の反応が必要という欠点を回避できる。本方法は工業的大量生産に適しており、エネルギー消費を減らし、環境汚染を減少させ、そして３つの廃棄物の排出を効果的に減少させる。
【００２５】
「ヒドロキシル保護基」は、技術分野内でヒドロキシル基を保護するために用いるのに適した公知の基である。“Protective Groups in Organic Synthesis”, 5th Ed., T. W. Greene & P. G. M. Wutsに開示のヒドロキシル保護基参照。例として、好ましくは、該ヒドロキシル保護基は、(C1-10アルキルまたはアリール)３アルキルシリル基、例えばトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t-ブチルジメチルシリルまたはt-ブチルジフェニルシリルでもよく；C1-10アルキルまたは置換アルキル基、例えばメチル、t-ブチル、アリル、ベンジル、メトキシメチル、エトキシエチルまたは２-テトラヒドロピラニル（THP）でもよく；(C1-10アルキルまたはアリール)アシル基、例えばホルミル、アセチルまたはベンゾイルでもよく；(C1-６アルキルまたはC6-10アリール)スルホニル基でもよく；または(C1-６アルコキシまたはC6-10アリールオキシ)カルボニル基であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
具体的な実施形態
以下の具体例は当業者がより理解するため、本発明を詳細に記述したものである。各具体例は本発明の技術的解決法を説明するために用いられるものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例１】
【００２７】
化合物(VIII)の調製
【化１５】
0006332818.tif 000016
【００２８】
A法：化合物(IX)（476.3 g, 2.0 mole）(上海皓元化工科技有限公司より購入)をジクロロメタン4.0 Lに溶解し、その溶液にトリエチルアミン（404 g, 4.0 mole）を加えた。反応系の内部温度が10℃以下になるまで溶液を氷水の中で冷却させた。次に、この溶液に無水トリフルオロ酢酸（630 g, 3.0 mole）をゆっくり滴下した。トリフルオロ酢酸の滴下が完了した後、この溶液を放置し、室温になるまで自然に温め、その後１時間撹拌した。HPLCにより反応を観測し、原料の変換が完了した後、水道水2.0 Lを反応溶液に加えた。水層に残渣が残らなくなるまでジクロロメタン1.0 Lで水層を２回抽出した。有機層を飽和食塩水1.0 Lで洗浄したのち、３時間以上乾燥させた。濾過した後に濃縮を行い、化合物(VIII) 645 gを得た。収率は96％であった。この生成物は直接に次のステップに用いた。
MS: m/z, (ESI): 335.2 [M+1]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.10 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 1.73 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J = 4.8 Hz);
【００２９】
化合物(VI-A)の調製
【化１６】
0006332818.tif 000017
【００３０】
化合物(VII-A)のL-酒石酸塩（662.3 g, 1.5 mole）（化合物(VII-A)は上海皓元化工科技有限公司より購入）及び化合物(VIII) (626.5 g, 1.75 mole)をジオキサン12.5 Lに溶解し、それにトリエチルアミン(758 g, 7.5 mole）を数回に分けて加えた。トリエチルアミンの全量を加えた後、この溶液を加熱し、12時間還流させた。HPLCにより反応を観測し、化合物(VII)の反応が完了したのち濃縮を行い、ほとんどの溶媒を除去した。その後、撹拌しながら脱イオン水5 Lを反応系に加え、淡黄色の固体を析出させた。次にこれを濾過し、乾燥を行い化合物(VI-A) 802 gを得た。収率は85%であった。
MS: m/z, (ESI): 629.2 [M+1]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10 (s, 1H), 6.19 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.58 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 3.97 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 3.75 (d, 2H, J = 3.0 Hz), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 2.23-2.29 (m, 1H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.02-1.05 (t, 3H), 0.873 (s, 9H), 0.05 (s, 6H);
【００３１】
化合物(V-A)の調製
【化１７】
0006332818.tif 000018
【００３２】
化合物(VI-A)(500 g, 0.8 mole)をエタノール5.0 Lに溶解し、その溶液に炭酸カリウムの固体(220 g, 1.6 mole)を1回で加えた。この溶液を加熱し、24時間還流させた。HPLCにより反応を観測し、反応が完了した後濃縮を行い、エタノールを除去した。残渣を脱イオン水5 Lに注ぎ入れ、大量の淡黄色固体が反応系から析出した。次に、これを濾過し、真空下で乾燥を行い化合物(V-A) 405  gを得た。収率は95%であった。
【００３３】
化合物(IV-A)の調製
【化１８】
0006332818.tif 000019
【００３４】
化合物(V-A)(400 g, 0.75 mole)を氷酢酸3.5 Lに溶解し、その溶液に脱イオン水600 mLを加えた。反応系の内部温度が10℃以下になるまでこの溶液を氷食塩浴の中で冷却させた。この反応混合物に硝酸ナトリウム水溶液400 mL (77.6  g, 1.13 mole)をゆっくり滴下した。硝酸ナトリウムが完全に滴下した後、反応混合物を放置し、室温になるまで自然に温めた。HPLCにより反応を観測し、反応が完了した後、溶液のpHが中性になるまで炭酸カリウムの固体を加えた。酢酸エチル3 Lで反応溶液を2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち乾燥させ、濃縮を行い化合物(IV-A)367 gを得た。収率は90%であった。
【００３５】
化合物(II-A)の調製
【化１９】
0006332818.tif 000020
【００３６】
化合物(IV-A)(350 g, 0.64 mole)及び化合物(III)のシュウ酸塩(168.5 g, 0.65 mole)をメチルベンゼン2.0 Lに溶解し、その溶液に炭酸カリウム(270 g, 1.95 mole)を加えた。この溶液を室温下で24時間撹拌した。HPLCにより反応を観測し、反応が完了した後に脱イオン水500 mLを反応系に加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、乾燥させ、濃縮を行い化合物(II-A)367 gを得た。収率は85%であった。
【００３７】
化合物(I)の調製
化合物(II-A)(100 g, 0.15 mole)をメタノール3.0 Lに溶解し、反応溶液に3M塩酸溶液1.0 Lを加えた。この反応溶液を24時間30℃まで加熱した。HPLCにより反応を観測し、反応が完了した後、濃縮を行いほとんどの溶媒を除去した。残留溶液に酢酸エチル2.0 Lを加えた。水層を分離し、そして酢酸エチル1.0 Lで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を乾燥させ、濃縮を行い化合物(I)の粗生成物70.0 gを得た。収率は90%であった。この粗生成物を酢酸エチル300 mLに溶解し、50℃まで加熱した。粗生成物が完全に溶解した後、この溶液にn-ヘプタン500 mLを加え、20℃までゆっくり冷却させた。次に濾過を行い、精製された化合物(I)の白色固体60 gを得た。その純度は99%であり、収率は85%であった。
[0061] MS: m/z, (ESI): 523.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20-7.35 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.50-4.60 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.75-3.00 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 0.5H), 1.30-1.60 (m, 4H), 1.20-1.30 (m, 0.5H), 0.81 (t, 3H).
【実施例２】
【００３８】
化合物(VIII)の調製
【化２０】
0006332818.tif 000021
【００３９】
B法：化合物(IX)(150 g, 0.6 mole) (上海皓元化工科技有限公司より購入)をN,N-ジメチルホルムアミド(DMF) 1.0 Lに溶解し、その溶液にピリジン(69.3 g, 1.0 mole)を加えた。反応系の内部温度が10℃以下までこの溶液を氷水の中で冷却させた。この溶液にトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル(184.5 g, 0.66 mole)をゆっくり滴下した。トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルが完全に滴下したのち、溶液を放置し、室温になるまで自然に温め、そして5時間撹拌した。HPLCにより反応を観測し、原料の変換が完了した後、水道水2.0 Lを反応溶液に加えた。この反応溶液をメチルターシャリーブチルエーテル1.0 Lで2回抽出した。有機層を飽和食塩水0.5 Lで洗浄し、そして３時間以上乾燥させた。その後濾過し、濃縮を行い化合物(VIII)186.2 gを得た。収率は93%であった。この生成物は次のステップに直接に用いた。
【００４０】
化合物(VI-B)の調製
【化２１】
0006332818.tif 000022
【００４１】
化合物(VII-B)のL-酒石酸塩(200 g, 0.4 mole)（化合物(VII-B)は上海皓元化工科技有限公司より購入したもの）及び化合物(VIII) (147 g, 0.44 mole)をジオキサントリエチルアミン(155.4 g, 1.4 mole) 3.5 Lに溶解し、トリエチルアミンを数回に分けて加えた。全量のトリエチルアミンを加えた後、この溶液を80℃まで３時間加熱した。HPLCにより反応を観測し、化合物（VII）の反応が完了した後濃縮し、ほとんどの溶媒を除去した。撹拌下で反応系に脱イオン水1 Lを加え、淡黄色固体が析出した。次にこれを濾過し、乾燥を行い化合物(VI-B)196.2 gを得た。収率は78%であった。
【００４２】
化合物(V-B)の調製
【化２２】
0006332818.tif 000023
【００４３】
化合物(VI-B) (100 g, 0.16 mole)をメタノール1.0 Lに溶解し、その溶液に炭酸カリウムの固体(110 g, 0.8 mole)を１回で加えた。この溶液を加熱し、24時間還流させた。HPLCにより反応を観測し、反応が完了した後、濃縮しメタノールを除去した。残渣を脱イオン水1 Lに注ぎ入れ、反応系から淡黄色の固体が大量に析出した。そしてこれを濾過し、真空下で乾燥を行い化合物(V-B)72.4 gを得た。収率は85%であった。
【００４４】
化合物(IV-B)の調製
【化２３】
0006332818.tif 000024
【００４５】
化合物(V-B) (50 g, 0.15 mole)を氷酢酸1.25 Lに溶解し、その溶液に脱イオン水600 mLを加えた。反応系の内部温度が10℃以下になるまでこの溶液を氷食塩浴の中で冷却させた。反応混合物に硝酸ナトリウム水溶液(13.8 g, 0.2 mole) 400 mLをゆっくり滴下した。硝酸ナトリウムが完全に滴下したのち、反応混合物を室温になるまで自然に温めた。HPLCにより反応を観測し、反応が完了した後、溶液のpHが中性になるまでに炭酸カリウムの固体を加えた。反応溶液を酢酸エチル1.5 Lで2回抽出した。飽和食塩水で有機層を洗浄した後乾燥させ、濃縮を行い化合物(IV-B) 63.6 gを得た。収率は78%であった。
【００４６】
化合物(II-B)の調製
【化２４】
0006332818.tif 000025
【００４７】
化合物(IV-B) (54 g, 0.1 mole)及び化合物(III)の塩酸塩(21 g, 0.105 mole)をアセトニトリル1.0 Lに溶解し、その溶液に無水炭酸水素ナトリウム(32 g, 0.3 mole)を加えた。これを室温下で16時間撹拌した。HPLCにより反応を観測し、反応が完了した後、反応系に脱イオン水500 mLを加え、酢酸エチル500 mLで抽出した。飽和食塩水で有機層を洗浄したのち乾燥させ、濃縮を行い化合物(II-B) 57.5 gを得た。収率は85%であった。
MS: m/z, (ESI): 677.91 [M+1]
【実施例３】
【００４８】
化合物(V)の調製
【化２５】
0006332818.tif 000026
【００４９】
化合物(VI-A) (100 g, 0.16 mole)を無水メタノール1.0 Lに溶解し、その溶液にトリフルオロ酢酸を滴下し、温度を50℃以下に制御した。トリフルオロ酢酸を完全に滴下した後、溶液を室温で24時間撹拌した。HPLCにより反応を観測し、反応が完了した後、濃縮を行いほとんどの溶媒を除去した。残留溶液に脱イオン水1 kgを加え、大量の黄色固体が析出した。これを濾過し、真空下で乾燥を行い化合物(V) 73 gを得た。収率は96%であった。
MS: m/z, (ESI): 475.91 [M+1]
【００５０】
化合物(IV)の調製
【化２６】
0006332818.tif 000027
【００５１】
化合物(V) (50 g, 0.11 mole)をエタノール500 mLに溶解し、その溶液に炭酸カリウムの固体(53 g, 0.385 mole)を１回で加えた。この溶液を加熱し24時間還流させた。HPLCにより反応を観測し、反応が完了した後、濃縮しエタノールを除去した。残渣を脱イオン水1.0 Lに注ぎ入れ、反応系から淡黄色の固体が析出した。次にこれを濾過し、真空下で乾燥を行い化合物(IV) 37 gを得た。収率は90%であった。
MS: m/z, (ESI): 379.87 [M+1]+
【００５２】
化合物(III)の調製
【化２７】
0006332818.tif 000028
【００５３】
化合物(IV) (50 g, 0.12 mole)を氷酢酸1.5 Lに溶解し、その溶液に脱イオン水600 mLを加えた。反応系の内部温度が10℃以下になるまでこの溶液を氷食塩浴の中で冷却させた。反応混合物に硝酸ナトリウム水溶液(12.4 g, 0.18 mole) 100 mLをゆっくり滴下した。硝酸ナトリウムが完全に滴下した後、反応混合物を室温になるまで自然に温めた。HPLCにより反応を観測し、反応が完了した後、溶液のpHが中性になるまで炭酸カリウムの固体を加えた。反応溶液を酢酸エチル3 Lで２回抽出した。飽和食塩水で有機層を洗浄し、そして乾燥させ、濃縮を行い化合物(III)44.5 gを得た。収率は95%であった。
MS: m/z, (ESI): 390.87 [M+1]
【００５４】
化合物(I)の調製
【化２８】
0006332818.tif 000029
【００５５】
化合物(III) (40 g, 0.10 mole)及び化合物(II)の塩酸塩 (30.8 g, 0.15 mole)を乾燥テトラヒドロフラン1.0 Lに溶解し、その溶液に炭酸カリウム(42 g, 0.3 mole)を加えた。この溶液を室温下で24時間撹拌した。HPLCにより反応を観測し、反応が完了したのち、脱イオン水500 mLを反応系に加えた。飽和食塩水で有機層を洗浄し、そして乾燥させ、濃縮を行い化合物（I）46.5 gを得た。収率は89%であった。この粗生成物を酢酸エチル150 mLに溶解し、50℃まで加熱した。この生成物が完全に溶解したのち、n-ヘプタン300 mLを溶液に加えた。この溶液をゆっくり20℃まで冷却させ、そして濾過を行い精製された化合物(I）の白色固体、即ちチカグレロール 60 gを得た。その純度は99%であり、収率は95%であった。
MS: m/z, (ESI): 523.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20-7.35 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.50-4.60 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.75-3.00 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 0.5H),1.30-1.60 (m, 4H), 1.20-1.30 (m, 0.5H), 0.81 (t, 3H).
【００５６】
上記において具体的な実施形態に基づいて本発明について説明したが、本発明に基づいていくつかの改良又は同等なバリエーションが可能であることは当業者には明らかとなろう。これらはいずれも本発明に属するものである。